(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の、スマトリプタン量を遊離塩基の重量として表すと20mgから150mgの範囲となる量を含む、
投与によって胃腸管内で崩壊および分散する経口投与用フィルムコート化固体剤形医薬組成物であって、
発泡性結合体の塩基性コンポーネント、崩壊剤および不溶性充填剤を含む、ここで、剤形の乾燥重量に基づく、該塩基性コンポーネント含有量は５から５０重量％であり、該崩壊剤含有量は０．５から１０重量％であり、そして不溶性充填剤含有量は３５から８０重量％であり、該不溶性充填剤はウィッキング剤をその１から９９重量％含んでいる、そして
70%を超える該有効成分が、USPII装置内、特定のパドルスピード10rpmにて５分以内に人工胃液(SGF)に溶解することに特徴付けられる該組成物。
【請求項２】
スマトリプタンが、水性環境下で酸性を示すコンポーネントを提供し得る医薬的に許容される塩として存在する請求項１の組成物。
【請求項３】
塩基性コンポーネントが7から20重量%含まれる請求項１または２の組成物。
【請求項４】
発泡性結合体の酸性コンポーネントを更に含み、当該酸性コンポーネント、ここで酸性コンポーネントは酸性コンポーネントとして作用するスマトリプタンの医薬的に許容される塩を含む、は55重量%まで含まれる、請求項１から３の何れか１つの組成物。
【請求項５】
発泡性結合体の塩基性コンポーネントには重炭酸ナトリウムが含まれ、崩壊剤にはクロスカルメロースナトリウムが含まれ、そして不溶性充填剤には無水二塩基性リン酸カルシウム、微結晶性セルロースまたはそれらの混合物が含まれる、請求項１から４の何れか１つの組成物。
【請求項６】
スマトリプタンが、1:1のコハク酸塩型で存在する、請求項１から５の何れか１つの組成物。
【請求項７】
錠剤型の請求項１から６の何れか１つの組成物。
【請求項８】
頭痛に伴う病状の治療に使用のための請求項１から７の何れか１つの組成物。
【請求項９】
頭痛が、群発性頭痛、慢性発作性片頭痛、血管障害に伴う頭痛、薬物またはその離脱に伴う頭痛、反動性頭痛、緊張性頭痛および片頭痛からなる群から選択される請求項８の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、胃腸管内で直ちに崩壊し分散し得、有効成分として５ＨＴ１レセプターアゴニストを含む経口投与用医薬組成物、特に、飲み込むため固体の剤形を有する組成物に関する。
【０００２】
５ＨＴ１レセプターアゴニストは、片頭痛、群発性頭痛、慢性発作性片頭痛、血管障害に伴う頭痛、薬物またはその離脱に伴う頭痛、反動性頭痛(rebound headache)および緊張性頭痛のような頭痛に伴う病状の治療に有用である。５ＨＴ１レセプターアゴニストは当分野で熟知されており、その用語には、全てのタイプの５ＨＴ１レセプターアゴニストが含まれると広く理解されており、そのタイプには、以下に限らないが、５ＨＴ１様レセプターアゴニスト、５ＨＴ１Ｂレセプターアゴニスト、５ＨＴ１Ｄレセプターアゴニストおよび５ＨＴ１Ｆレセプターアゴニストが含まれる。特定の文献では、化合物スマトリプタン(例えば、英国特許番号2162522(引用により本明細書に含める)に開示)、ナラトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、フロバトリプタン(frovatriptan)、エレトリプタン、アルモトリプタン(almotriptan)、アビトリプタン(avitriptan)、ドニトリプタン(donitriptan)、アルニジタン(alniditan)、ALX-0646、LY334370、U1092291、IS159およびPNY142633について開示されている。特に化合物スマトリプタンについて開示されている。
【０００３】
世界中の臨床試験プログラムによって、片頭痛の迅速な治療としてスマトリプタン(皮下、経口、鼻腔内および直腸製剤で市販)の効力および許容性が示されている。
【０００４】
スマトリプタン皮下注射(6mg)を用いると、頭痛緩和において統計的に有意なプラシーボとの相違が、投与後１０分という早い時期に見られる；この剤形を用いた患者の70-82%が注射後２時間で頭痛は緩和すると言っている。
【０００５】
スマトリプタンのスプレー式点鼻薬(20mg)を用いると、頭痛緩和において統計的に有意なプラシーボとの相違が、投与後１５分という早い時期に見られる；この剤形を用いた患者の55-64%が投与後２時間で頭痛は緩和すると言っている。
【０００６】
現在、市販のスマトリプタン錠剤(50mgおよび100mg)を用いると、頭痛緩和において統計的に有意なプラシーボとの相違が、投与後３０分で見られる；この剤形を用いた患者の約65-78%が投与後４時間で頭痛は緩和すると言っている。
【０００７】
WO92/15295 (Glaxo Group Limited)(引用により本明細書に含める)は、頭痛に伴う病状の治療に有用な、既知の固体の剤形の医薬組成物および特にフィルムコート錠剤を開示する。
【０００８】
スマトリプタンの薬物動力学は熟知されている。スマトリプタン溶液を健常な志願者に経口投与すると薬物吸収は早く、約１時間で最大血漿中濃度となる。現在、市販の錠剤製剤(Imigran(登録商標)およびImitrex(登録商標)として市販)では、少し遅く、投与後２時間までのある時間が最大血漿中濃度に達するメジアン値となる。液を含むスマトリプタンの種々の経口製剤の従前の動力学的研究では、同様の時間０から無限大の濃度−時間曲線下、面積(ＡＵＣ)により測定されるような薬物放出が認められ、および現在市販されている錠剤と比して同様の最大血漿中濃度が示された。食物には、経口投与されたスマトリプタンのバイオアベイラビリティー全体に有意に影響しないが、Ｔｍａｘ(最大血漿中濃度までの時間)が約０．５時間遅れる；これは、食物は胃内容物排出を遅延させるため、小腸で吸収される殆どの化合物によくあることである。同様の遅延が、片頭痛発作を起こしている患者にスマトリプタンを投与する際に見られる。片頭痛発作の結果である胃内容鬱滞(gastric stasis)が薬物動力学プロファイルの変化の要因となると考えられる。この遅延により、最初の吸収フェーズでの全身的な濃度が減少する。現在市販のスマトリプタン錠剤の胃内における崩壊速度(錠剤侵食)の低下および胃内容物排出の遅延により、胃内容鬱滞となるようである。片頭痛の治療での吸収の遅延は何れの場合も、鎮痛の開始を遅らせるようである。
【０００９】
Fuseau E. et al., Clinical Therapeutics., 23(2), 242-51, Feb. 2001では、健常者の志願者および片頭痛患者でのスマトリプタン錠剤の吸収においてカプセル化の効果が研究されている。その文献では、カプセル化はスマトリプタン吸収を遅延する；投与後最初の２時間の濃度は同じではなく、錠剤のカプセル化により低下すると結論づけている。そのため、カプセル化は、頭痛および吐き気の緩和および有意な緩和までの時間により測定される、作用の開始(onset of efficacy)が遅延するという傾向をともなう。
【００１０】
経口投与は医薬の投与に好ましい経路である。この経路は特に患者にとって都合がよく受け入れやすいからである。残念なことに、上記のように、現在市販されている５ＨＴ１レセプターアゴニストの経口用組成物が、頭痛に伴う病状の治療に不利な点を有しているのかもしれない。例えば、そのような病状、特に片頭痛は、薬物吸収速度の遅延および／または障害を生ずる可能性のある吐き気、嘔吐および胃運動減少型および胃内容排出遅延型の胃腸異常をともなう。
【００１１】
WO92/11003(Laboratoires Glaxo)(引用により本明細書に含める)は、頭痛と関連する病状の治療に有用な経口用途の発泡性医薬組成物を開示する。その発泡性組成物は、患者に投与する前に水性溶媒に溶解および／または分散することを目的としている。WO92/11003に開示の発泡性組成物により、当該薬物は、通常の錠剤製剤と比較して血漿により早く吸収されることとなる。
【００１２】
しかし、発泡性錠剤製剤は、医薬を摂取するのに水が必要であり、すなわち、飲み込む前に分散／懸濁させなければならない。患者の便宜という点からこれは商業的な魅力とは言えず、日常的に、例えば片頭痛の患者にそのような剤形を用いさせるのは配慮がないと言えるかもしれない。
【００１３】
加えて、有効成分に本来的に苦みがある場合(および特に、スマトリプタンおよびその医薬的に許容されるその塩およびその溶媒和物の場合のように苦みのある有効成分が推奨の用量２５ｍｇまたはそれより多くを有する場合)、製剤(発泡性錠剤は飲み込む前に先ず水に溶かす)の不利な点は、苦みにより当該溶液が不味くなることである；その溶液の味をマスキングすることは難しい。不味い医薬を飲むことは、頭痛および特に片頭痛の患者にとっては特に問題となる。吐き気をもよおし嘔吐しやすくなるからである。
【００１４】
加えて、従来の発泡性錠剤は、一般的に、特に乾燥環境下で作成する必要があり、すなわち、よりきびしく製造管理される必要がある。従来の発泡性錠剤はまた、特に砕けやすく、一般的に商業上の製造においては、水分が入らないよう、および／または錠剤が崩壊しないように非透水性パッケージに迅速にパックされなければならない。
【００１５】
理論的には、従来の発泡性錠剤は直接飲み込めるが、実際にはこれは勧められず、加えて、更なる不利点となる。その発泡性錠剤は比較的大きく、そのため飲み込みにくい；その発泡性錠剤はまた一般的にコートされておらず(従来の方法で容易にフィルムコートはされず、特に水性フィルムコートされ得ない)、そして上記のように特に砕けやすい。そのため、有効成分に本来的に苦みがある場合(および特に、スマトリプタンおよびその医薬的に許容されるその塩およびその溶媒和物の場合のように苦みのある有効成分を推奨の用量２５ｍｇまたはそれより多くを有する場合)、これらの特徴から、この方法で飲まれる錠剤は不味くなるであろう。加えて、胃が膨張し、食道で気体が膨らみ、そして吐き気をもよおすという点で、その錠剤を直接飲み込むことにより生ずる発泡は不利点となる。更に、これらの不利点は、頭痛および特に片頭痛の患者にとっては特に問題となる。すなわち、不味い味および／または気体の増大および／または吐き気が増すことで嘔吐しやすくなる。
【００１６】
丸ごと飲み込むことができるという患者にとっての錠剤製剤の利便性と、発泡性製剤の早い吸収特性という利点とを兼ね備えた医薬を作成することは非常に利点となる。その製剤は、片頭痛のような胃腸異常に伴う病状および経口投与した組成物の迅速な崩壊および分散が必要とされる病状の治療に特に利点となる。
【００１７】
本発明は、現在、市販されている５ＨＴ１レセプターアゴニスト固体剤形(特に、現在、市販されているスマトリプタン固体剤形錠剤)と比べて薬物動力学的プロファイルが改善されている(吸収速度の増大)、迅速に崩壊および分散する固体製剤医薬組成物に関する；その組成物は、頭痛、特に片頭痛の患者で、作用の開始がより早くなり、および／または効率がより高くなると予測される。そのため、本発明は、かかる患者の胃内容鬱滞の問題のユニークな解決手段を提供するものである。
【００１８】
経口投与した組成物からの５ＨＴ１レセプターアゴニストの溶解速度は、崩壊剤、不溶性充填剤およびウィッキング剤と組み合わせた発泡性結合体(effervescent couple)の使用により促進され得ることが驚くべきことに発見された。促進された溶解速度により、インビボでの吸収も改善された。
【００１９】
従って、第一の態様の本発明は、発泡性結合体の塩基性コンポーネント、崩壊剤および不溶性充填剤と共に有効成分として、５ＨＴ１レセプターアゴニストとして作用する化合物、または医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、当該剤形の乾燥重量に基づき、当該塩基性コンポーネントは約５から５０重量％含まれ、当該崩壊剤は約０．５から約１０重量％含まれ、そして不溶性充填剤は約３０から９９重量％含まれ、当該不溶性充填剤にはウィッキング剤(約１から約９９重量％含まれる)が含まれ、そして約７０％、好ましくは約８０％、より好ましくは約９０％を超える有効成分が、USPII装置内、特定のパドルスピード約１０ｒｐｍにて５分以内に人工胃液(simulated gastric fluid)(SGF)に溶解する。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様では、発泡(気体の体積)の生じる程度は、従来の発泡性錠剤により発生する程度よりもかなり少ない。特に、以下に示すように、塩基性コンポーネントの％量(% amount)は５０％よりかなり低くなり得、また、剤形一単位中のこのコンポーネントの絶対量は、当該単位剤形が全体的により小さく(典型的に、一単位の剤形は、約１００ｍｇから約６００ｍｇの間、好ましくは１５０ｍｇから４５０ｍｇの間の目的の圧縮重量(target compression weight)を有する。)ことから、従来の発泡性錠剤よりもかなり少なくなるであろう。
【００２１】
本発明の解説において、"経口投与用"とは、当該医薬組成物が丸ごと飲み込むことを目的とする剤形であることを意味し、本来的に投与前に水に溶解または懸濁することを目的とするものではない；しかし、本発明の組成物は、特定の実施態様では、European Pharmacopoeiaおよび／またはBritish Pharmacopoeiaで定義されるような分散の細かさ(fineness of dispersion)および分散速度の点で、分散性錠剤の要件を満たしているかもしれない。その剤形は錠剤およびカプセルの形をし得、そして固体剤形製造の製薬の分野に既知の通常の技術により作成され得る。好ましくは、本発明の組成物は、'飲み込める'錠剤である。疑義を避けるために言うと、'飲み込める'錠剤とは、丸ごと飲み込む(一般的に少量の液体、例えば水と共に)ことを目的とする錠剤をいう；本来的には投与前に水に溶解または懸濁することを目的とするものではない(例えば、WO92/11003に開示されており、実質的な量の、発泡性結合体の両コンポーネントをも含む錠剤など)；そして、本来的には'口の中で'('口内溶解'形で)溶解することを目的とするものでもない。
【００２２】
医薬的に許容される誘導体は、医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはアミド、５ＨＴ１レセプターアゴニストのエステルまたはアミドの塩または溶媒和物のうちの何れか、またはレシピエントへの投与において５ＨＴ１レセプターアゴニストまたはその活性な代謝産物または残留物を(直接または間接的に)供与できる他の化合物のうちの何れかを意味する。
【００２３】
本発明による、医薬的に許容される適当な塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸のような無機酸により、および有機酸、例えば、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびスルホン酸により形成される酸付加塩が含まれる。
【００２４】
本発明による使用のための適当な５ＨＴ１レセプターアゴニストには、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、アビトリプタン、ドニトリプタン、アルニジタン、ALX-0646、LY334370、U1092291、IS159およびPNY142633が含まれる。ナラトリプタンおよびナラトリプタンが好ましく、特にスマトリプタンが好ましい。好ましいスマトリプタン型はコハク酸塩、特に１：１のコハク酸塩である。５ＨＴ１レセプターアゴニストは単独でまたは互いに組み合わせて使用し得る。
【００２５】
好適には、本発明で使用するとき５ＨＴ１レセプターアゴニストは、剤形の乾燥重量に基づき、約0.001から約55重量%、好ましくは約0.01から約45重量%、より好ましくは約0.1から約40重量%、特に約1から約35重量%、より特に約20から約35重量%含まれる。
【００２６】
本明細書で使用する用語、崩壊および分散は、当業者によく知られているだろう。
【００２７】
本発明の１つの実施態様では、医薬組成物は更に発泡性結合体の酸性コンポーネントを含む。
【００２８】
発泡性結合体は特に酸性コンポーネントおよび塩基性コンポーネントからなり、そのコンポーネントは、水存在下で反応し気体を発生する。当該酸性コンポーネントは、例えば、５ＨＴ１レセプターアゴニストまたは医薬的に許容されるその誘導体(酸性であるかまたは水性環境下でコンポーネントを酸性とする)、または脂肪族カルボン酸またはその塩(クエン酸または酒石酸およびその塩など)を含み得る。他に、当該酸性コンポーネントは一部の医薬組成物以外に胃酸により供せられ得る。好ましくは、当該酸性コンポーネントは、５ＨＴ１レセプターアゴニストまたは医薬的に許容されるその誘導体(スマトリプタンまたはナラトリプタン、特にそれらの塩型、例えば、コハク酸スマトリプタンのようなコハク酸塩(1:1))である。当該酸性コンポーネントは単独でまたは互いに組み合わせて使用し得る。好適には、当該酸性コンポーネントは、５ＨＴ１レセプターアゴニストまたは医薬的に許容されるその誘導体を、脂肪族カルボン酸またはその塩(クエン酸または酒石酸およびその塩など)と共に含む。好適には、当該酸性コンポーネント(酸性コンポーネントとして作用するときの５ＨＴ１レセプターアゴニストまたは医薬的に許容されるその誘導体)は、当該剤形の乾燥重量に基づき、約55重量%まで、好ましくは約5から約50重量%、より好ましくは約10から約45重量%、特に約15から約40重量%、より特に約20から約35重量%含まれる。当該塩基性コンポーネントは、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩を含み得る。当該塩基性コンポーネントは好ましくは重炭酸ナトリウムである。当該塩基性コンポーネントは単独でまたは互いに組み合わせて使用され得る。好適には、当該塩基性コンポーネントは、当該剤形の乾燥重量に基づき、約5から約50重量%、好ましくは約7から約20重量%、より好ましくは約8から約15重量%、特に、約9から約12重量%含まれる。酸は一価(monoprotic)または多価(polyprotic)であり得る；同様に、塩基は一価(monobasic)または多価(polybasic)であり得る。酸／塩基の規定度(Ｎ)を算出すると、塩基性コンポーネントに対する酸性コンポーネントの比は、通常、約1:10から約10:1、好ましくは約1:5から約5:1、より好ましくは約1:3から約3:1、最も好ましくは約1:2から約2:1の範囲内であり得る。
【００２９】
本発明の組成物に使用する崩壊剤は水と接触すると膨張する。適当な崩壊剤が当業者に既知であり、その例には、クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)、デンプングリコール酸ナトリウム(sodium starch glycollate)、架橋ポリビニルピロリドン、ポビドン、デンプン(例えば、メイズデンプン、事前にゼラチン化したデンプン)、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、三塩基性リン酸カルシウム(tribasic calcium phosphate)、硫酸カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース 、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ドキュセート・ナトリウム、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、マグネシウムケイ酸アルミニウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム(polacrilin potassium)、およびポリビニルピロリドンが含まれるがこれらに限らない。クロスカルメロースナトリウムが好ましい。崩壊剤は単独でまたは互いに組み合わせて使用し得る。好適には、崩壊剤は、剤形の乾燥重量に基づき、約0.5から約10重量%、好ましくは約2から約8重量%、より好ましくは約3から約7重量%、特に約4から約6重量%、より特に5重量%を超えて含まれる。
【００３０】
不溶性充填剤は、本発明の組成物に使用される場合、体積を大きくし、安定性を供する不活性な物質である。幾つかの不溶性充填剤はウィッキング剤としても作用し得る。本発明の組成物に使用される場合、ウィッキング剤は、多孔性であり、固体剤形全体に水を引きつける。適当なウィッキング剤は当業者に既知であり、その例には、微結晶性セルロース(例えば、Avicel(登録商標)として入手可能である)、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(crospovidone)、デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ化微結晶性セルロース、酸化マグネシウムおよびトラガカントゴムが含まれるがこれらに限らない。微結晶性セルロースが好ましい。当該ウィッキング剤は単独でまたはお互いに組み合わせて使用し得る。好適には、当該ウィッキング剤は、剤形の乾燥重量に基づき、約1から約99重量%、好ましくは約1から約80重量%、より好ましくは約5から約65重量%、特に約12から約55重量%、より特に約18から約50重量%含まれる。他の適当な不溶性充填剤には、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、無水二塩基性リン酸カルシウム(例えば、Emcompress(登録商標)として利用される)、三塩基性リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、粉末セルロース、カオリン、ポリメタクリレートおよびタルクが含まれる。無水二塩基性リン酸カルシウムが好ましい。不溶性充填剤は単独でまたは互いに組み合わせて使用し得る。好適には、当該不溶性充填剤(ウィッキング剤を含む)は、剤形の乾燥重量に基づき、約30から約99重量%、好ましくは約35から約80重量%、より好ましくは約40から約70重量%、特に約45から約65重量%含まれる。
【００３１】
そのため、本発明の実施態様では、上記のような固体剤形医薬組成物を提供し、ここで、剤形の乾燥重量に基づき、５ＨＴ１レセプターアゴニストまたは医薬的に許容されるその誘導体は約0.001から約55重量%、好ましくは約0.01から約45重量%、より好ましくは約0.1から40重量%、特に約1から約35重量%、より特に約20から約35重量%含まれ、発泡性結合体の塩基性コンポーネントは約5から約50重量%、好ましくは約7から約20 %、より好ましくは約8から約15 %、特に約9から約12%含まれ、崩壊剤は約0.5から約10重量%、好ましくは約2から約8 %、より好ましくは約3から約7 %、特に約4から約6 %、より特に約5%含まれ、不溶性充填剤(ウィッキング剤を含む)は約35から約80重量%、好ましくは約40から約70 %、より好ましくは約45から約65 %含まれ、そしてウィッキング剤は約1から約80重量%、好ましくは約5から約65 %、より好ましくは約12から約55 %、特に約18から約50 %含まれる。
【００３２】
本発明の更に実施態様では、上記のような医薬組成物を提供し、ここで、５ＨＴ１レセプターアゴニストまたは医薬的に許容されるその誘導体は、スマトリプタンまたはナラトリプタンまたは医薬的に許容されるそれらの誘導体、好ましくはスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体、より好ましくはそのコハク酸(1:1)塩型を含み、当該発泡性結合体の当該塩基性コンポーネントは重炭酸ナトリウムを含み、当該崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含み、そして当該不溶性充填剤は微結晶性セルロースを含む。
【００３３】
本発明の更なる実施態様では、上記のような固体剤形型医薬組成物を提供し、ここで５ＨＴ１レセプターアゴニストまたは医薬的に許容されるその誘導体はスマトリプタンまたはナラトリプタンまたは医薬的に許容されるそれらの誘導体、好ましくはスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体、より好ましくはそのコハク酸(1:1)塩型を含み、当該発泡性結合体の当該塩基性コンポーネントは重炭酸ナトリウムを含み、当該崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含み、そして不溶性充填剤は二塩基性リン酸カルシウム、好ましくは無水二塩基性リン酸カルシウムを含む。
【００３４】
本発明の更なる実施態様では、上記のような固体剤形型医薬組成物を提供し、ここで、５ＨＴ１レセプターアゴニストまたは医薬的に許容されるその誘導体はスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体、好ましくはそのコハク酸(1:1)塩型を含み、当該発泡性結合体の当該塩基性コンポーネントは重炭酸ナトリウムを含み、当該崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含み、そして不溶性充填剤は無水二塩基性リン酸カルシウムまたは微結晶性セルロース またはその混合物を含む。
【００３５】
本発明の組成物に１以上の不溶性充填剤を含めることによっても、従来の錠剤(例えば、WO92/15295に開示のような製剤)と比べて、製造中、当該組成物が取り扱いやすくなる。
【００３６】
上記の成分に加えて、本発明の医薬組成物は、結合剤(例えば、事前にゼラチン化したデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)および滑剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、安息香酸ナトリウムおよび水素化植物油)のような医薬的に許容される担体および賦形剤を更に含み得る。
【００３７】
本発明の医薬組成物、および特に錠剤組成物は、一般的に、市販のための長期保存には非透水性のパッケージを必要とするが、特定の実施態様(および特に５ＨＴ１レセプターアゴニストがスマトリプタン(1:1)コハク酸塩であり、他のおよび／またはより強力な共役酸は存在しない態様)では、その組成物は、少なくとも１月間、30℃/60% RH環境下、開放容器で保存可能であり、標準の錠剤製造施設で一般的に製造可能である。すなわち、通常の調節で可能であり、特に、湿度を低下させるという厄介な作業の必要はない。
【００３８】
多くの薬物物質には独自の苦みがある。５ＨＴ１レセプターアゴニストを含む組成物または医薬的に許容されるその誘導体の経口投与と時折関係する望ましくないその味を、固体コア上にフィルムコートすることにより実質的に除くことができる。固体コアは、５ＨＴ１レセプターアゴニストまたは医薬的に許容されるその誘導体を含む。更に、本発明の組成物に使用すると、当該フィルムコートは、固体剤形が胃に到着するまでその崩壊を遅延させる。フィルムコートは飲み込むことをも助け得、固体剤形を美的により楽しむことができ、一般的に、固体剤形を砕けにくくする。
【００３９】
従って、ある実施態様では、本発明は、フィルムコートした状態の上記のような医薬組成物を提供する。
【００４０】
フィルムコーティーングは、好適にはポリマーを含み得る。適当なポリマーは、当業者に既知であり、その例には、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメチルセルロース、およびメタクリル酸およびメタクリル酸メチルが含まれるが、これらに限らない。好ましくは、フィルムコーティーングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むだろう。
【００４１】
フィルムコーティーング固体は、一般的には固体剤形、例えば、錠剤コアに適用され、その総量は、当該固体剤形の乾燥重量に基づき、約0.5から10重量%、好ましくは約1から約4%、より好ましくは約2から約3%である。例えば約8mgのコートは約300または約400mgの錠剤コアに使用され、そして約4mgのコートは約175mgの錠剤コアに使用される。
【００４２】
当該フィルムコーティーングには、水溶性色素、水溶性色素のアルミニウム・レーキおよび二酸化チタンおよび酸化鉄のような無機性色素を含む、医薬的に許容される任意のカラーラントまたはオパシファイアーが含まれ得る。
【００４３】
当該フィルムコーティーングは、ポリマー性フィルムコーティーングに通常使用する１以上の可塑剤(plasticising agent)、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、ミネラルオイル、ゴマ油、フタル酸ジエチルおよびトリアセチンをも含み得る。Colorcon Ltd., UKから入手可能なOpasprayおよびOpadryのような独占的に市販されているフィルムコーティーング物質を使用し得る。
【００４４】
経口組成物の味は、香料および／または甘味料の使用によってまた改善され得る。適当な香料は当業者に既知であり、その例にはレモン、オレンジ、グレープフルーツ、バニラ、カラメル、バタースコッチ、ヘーゼルナッツまたはミントの香料が含まれるがこれらに限らない。本発明の組成物での使用に適当な甘味料は当業者に既知であり、その例にはシュクロース、サッカリン、シクラミン酸およびそのアルカリまたはアルカリ土類金属塩、マンニトール、アセスルファム-K、ステビオシド、タウマチンおよびアスパルテームが含まれるがこれらに限らない。香料および／または甘味料は単独でまたは互いに組み合わせて使用し得る。
【００４５】
第二の態様では、本発明は、群発性頭痛、慢性発作性片頭痛、血管障害に伴う頭痛、薬物またはその離脱に伴う頭痛、反動性頭痛、緊張性頭痛および特に片頭痛のような頭痛に伴う病状の治療に使用のための上記のような経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。好適には、５ＨＴ１レセプターアゴニストまたは医薬的に許容されるその誘導体は、スマトリプタンまたはナラトリプタンまたは医薬的に許容されるそれらの誘導体、好ましくはスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体、より好ましくはスマトリプタンコハク酸(1:1)塩である。
【００４６】
治療と言う時には、確立した症状の予防および緩和を含むことを意図するすると認識されるであろう。
【００４７】
本発明の第三の態様により、群発性頭痛、慢性発作性片頭痛、血管障害に伴う頭痛、薬物またはその離脱に伴う頭痛、反動性頭痛、緊張性頭痛および特に片頭痛のような頭痛に伴う病状の治療のための医薬の製造における上記のような経口投与用固体剤形医薬組成物の使用が提供される。好適には、５ＨＴ１レセプターアゴニストまたは医薬的に許容されるその誘導体は、スマトリプタンまたはナラトリプタンまたは医薬的に許容されるそれらの誘導体、好ましくはスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体、より好ましくはスマトリプタンコハク酸(1:1)塩である。
【００４８】
本発明の第四の態様は、群発性頭痛、慢性発作性片頭痛、血管障害に伴う頭痛、薬物またはその離脱に伴う頭痛、反動性頭痛、緊張性頭痛および特に片頭痛のような頭痛に伴う病状を患うか、またはその疑いのある哺乳類(ヒトを含む)を治療する方法(上記のような固体剤形医薬組成物の経口投与を含む)を提供する。好適には、５ＨＴ１レセプターアゴニストまたは医薬的に許容されるその誘導体は、スマトリプタンまたはナラトリプタンまたは医薬的に許容されるそれらの誘導体、好ましくはスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体、より好ましくは スマトリプタンコハク酸(1:1)塩である。
【００４９】
本発明の固体剤形組成物中に有効成分として用いる化合物の量は、使用する特定化合物に依存するであろうと認識される。更に、用いる正確な治療用量は、年齢および患者の状態および治療する病状の性質に依存し、関与する医師の最終的な判断に依存するであろう。
【００５０】
５ＨＴ１レセプターアゴニストがスマトリプタンまたはナラトリプタンであるとき、本発明の組成物に使用する化合物量は、0.1mgから250mgの範囲となるであろう。当該組成物は、例えば、一日あたり、１から４回、好ましくは１回または２回、投与され得る。５ＨＴ１レセプターアゴニストがスマトリプタンであるとき、スマトリプタン、好ましくは医薬的に許容されるその塩型の量は、遊離塩基の重量として表すと、1mgから200mg、好ましくは20mgから150mgの範囲、例えば、25、50または100mgとなるであろう。５ＨＴ１レセプターアゴニストがナラトリプタンであるとき、ナラトリプタン、好ましくは医薬的に許容されるその塩型の量は、遊離塩基の重量として表すと、0.1mgから25mgの範囲、好ましくは1または2.5mgとなるであろう。典型的に、頭痛、特に片頭痛の治療では、当該組成物は、単回投与で投与される；患者が反動性の痛みを訴えるかまたは再発するならば、関与する医師による指示された適当な期間の後に更に単回投与で投与され得る。そのため、本発明に関連して認識される、頭痛、特に片頭痛の治療は、実質的に、当該有効成分の急性投与(単回投与)による。
【００５１】
本発明の組成物の作成のため、有効成分、酸性コンポーネント(もしあれば)および塩基性コンポーネントは、不溶性充填剤および崩壊剤とブレンドされ得る。望ましいならば、１以上の当該コンポーネントのこの粉末ブレンドを粒状化し得る。錠剤は、例えば、成形を容易にするステアリン酸マグネシウムのような滑剤を必要ならば使用して粉末ブレンドを圧縮することにより、作成し得る。カプセルは、例えば、カプセルの充填を容易にするステアリン酸マグネシウムのような滑剤を必要ならば使用して適当な速溶解性(fast-dissolving)カプセルシェルに粉末ブレンドを満たすことにより、作成し得る。
【００５２】
次いで、固体剤形(特に錠剤)は、適当な溶媒中に適当なポリマーを含む懸濁液を用いフィルムコートし得る。フィルムコーティーングコンポーネントに好ましい溶媒は精製水であるが、アルコール、ケトン、エーテルおよび塩素化炭化水素、例えば、エタノール、アセトン、ジクロロメタンなどのような当分野で通常使用する種々クラスの有機溶媒も使用し得る。溶媒は最終生成物には残らない。
【００５３】
医薬組成物が良好なバイオアベイラビリティーを有し、作用を迅速に開始することは、片頭痛のような急性の病状の治療に大いに望ましい。本発明の固体剤形組成物は、薬物動力学的パラメーターを改善する良好な崩壊および分散を有すると確認された。通常の錠剤と比較すると、本発明の組成物はより迅速に崩壊および分散し、その結果、有効成分はより迅速に放出する。薬物放出のこのスピード増加は、血漿中へのより早い吸収を生じ、そのため、作用開始が促進されると予測される。
【００５４】
更に本発明を解説するために、表１Ａおよび１Ｂは、通常の錠剤組成物と比較した本発明組成物の溶解データを示す。すべての組成物は、有効成分としてスマトリプタンコハク酸(1:1)塩を含み、フィルムコートしたものである。
【００５５】
【表１】
0003699969.tif 000002
【００５６】
【表２】
0003699969.tif 000003
【００５７】
表１Ａのデータは、溶出溶媒として37.0℃±0.5℃の人工胃液(SGF)900mLを用い、特定の(discriminating)パドルスピード10rpmで、USP (25-NF20 Supplement 2) <711 Dissolution>により、USP II装置で得た。SGFは、2g/L 塩化ナトリウムと0.01M 塩酸水溶液を含んでいた。この溶解試験は、典型的には、50rpmで行われるものであるが、その特定のパドルスピード10rpmは、胃運動性が低下した患者のモデルとして選択した。同様の溶解プロファイルが、水を溶媒として使用したときにも、見られた。
【００５８】
表１Ｂのデータは、同じ溶出溶媒を用い、特定のパドルスピード30rpmで、USP (25-NF20 Supplement 2) <711 Dissolution>により、USP II装置で得た。
【００５９】
図１は、特定のパドルスピード10rpmでUSPII装置で得た本発明の製剤(実施例４)の溶解プロファイルを、WO92/15295に開示の対応する製剤と比較して図示する(すなわち、表１Ａに示すように)。
【００６０】
本発明の第五の態様では、剤形の乾燥重量に基づき、約5から約50重量%、好ましくは約7から約20重量%、より好ましくは約8から約15重量%、最も好ましくは約9から約12重量%含まれる発泡性結合体の塩基性コンポーネント、約0.5から約10重量%、好ましくは約2から約8重量%、より好ましくは約3から約7重量%、最も好ましくは約4から約6重量%、特に約5重量%含まれる崩壊剤、約30から99重量%、好ましくは約35から80重量%、より好ましくは約40から70重量%、特に約45から約65重量%含まれる不溶性充填剤(ウィッキング剤自体を約1から約99重量%、好ましくは約1から約80重量%、より好ましくは約5から約65重量%、特に約12から55重量%、より特に約18から50重量%含む当該ウィッキング剤を含む)の使用であって、５ＨＴ１レセプターアゴニストまたは医薬的に許容されるその誘導体の経口投与用固体剤形医薬組成物の製造における当該使用を提供し、ここで、当該組成物は、胃腸管で迅速に崩壊および分散でき、および／または当該組成物により、単回投与で、有効成分が迅速にインビボ吸収され得る。
【００６１】
従って、本発明の第六の態様のように、有効成分である５ＨＴ１レセプターアゴニストとして作用するまたは医薬的に許容されるその誘導体として作用する化合物を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供し、ここで、約70%を超える、好ましくは約80%を超える、より好ましくは約90%を超える有効成分が、USPII装置内、特定のパドルスピード約１０ｒｐｍにて５分以内に人工胃液(SGF)に溶解する。
【００６２】
従って、本発明の第七の態様として、有効成分である５ＨＴ１レセプターアゴニストとして作用するまたは医薬的に許容されるその誘導体として作用する化合物を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供し、ここで、約90%を超える、好ましくは約95%を超える、有効成分が、USPII装置内、特定のパドルスピード約30rpmにて５分以内に人工胃液(SGF)に溶解する。
【００６３】
表２Ａおよび２Ｂの例は、５ＨＴ１レセプターアゴニストが、コハク酸(1:1)塩として存在するスマトリプタンである本発明の組成物を示すが、これに限らない。５ＨＴ１レセプターアゴニストとして作用する他の化合物は同様の方法で製剤され得る。そのため、コハク酸スマトリプタンは、本明細書に開示の何れかの適当な５ＨＴ１レセプターアゴニストで置き換えられ得、例えば、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、アビトリプタン、ドニトリプタン、アルニジタン、ALX-0646、LY334370、U1092291、IS159およびPNY142633に置き換えられ得る。
【００６４】
更に、これらの例は、二塩基性リン酸カルシウムおよび／または微結晶性セルロースを、ウィッキング剤として作用する微結晶性セルロースと共に不溶性充填剤として用い、クロスカルメロースナトリウムを崩壊剤として用い、重炭酸ナトリウムが、発泡性結合体の塩基性コンポーネントであり、コハク酸スマトリプタンおよび／またはクエン酸が、酸性コンポーネントである発泡性結合体であり、そしてステアリン酸マグネシウムが滑剤である、本発明の組成物を示すが、これらに限らない。
【００６５】
表１、２Ａおよび２Ｂで示すデータは更に、特定量の発泡性結合体の塩基性コンポーネント、崩壊剤および不溶性充填剤が、有効成分としての５ＨＴ１レセプターアゴニストとどのように組み合わされて、迅速に崩壊し分散する医薬組成物が製造されるのかを示す。
【００６６】
【表３】
0003699969.tif 000004
【００６７】
【表４】
0003699969.tif 000005
【００６８】
本発明を更に説明するため、薬物動力学的データを得、本発明の固体製剤と、対応する通常の錠剤製剤とを比較する(適当な臨床試験により行う)。
【００６９】
以下に示す各薬物動力学的特性については、対象とした個々人(志願者かまたは患者)で得られるそれぞれの値から、各特性を平均値またはメジアン値の何れか妥当な値として算出した(但し、好ましくは、以下の表３から６に示すように)。一般的にその平均値またはメジアン値は、少なくとも１５人、好ましくは少なくとも２０人、および典型的に１５人から３０人、より典型的には２０から３５人による試験によって算出する。
【００７０】
図２は、スマトリプタンの標準的な錠剤または本発明により製剤した錠剤の単回経口投与した２４人の健常志願者の初期状態について調査後の、スマトリプタンのインビボでの平均血漿中濃度-時間プロファイルを示す。ここで、いずれの錠剤もスマトリプタンを50mg含み(スマトリプタン塩基として算出)、いずれの錠剤も有効成分としてスマトリプタン1:1コハク酸塩を含み、そしていずれの錠剤もフィルムコートされたものである。
【００７１】
表３は、図２に示す、投与後最初の３０分間の調査から得た平均血漿中濃度−時間プロファイルを示す。
【００７２】
【表５】
0003699969.tif 000006
【００７３】
図３は、スマトリプタンの標準的な錠剤または本発明により製剤した錠剤の単回経口投与した３１人の健常志願者の初期状態について調査後の、スマトリプタンのインビボでの平均血漿中濃度-時間プロファイルを示す。ここで、いずれの錠剤もスマトリプタンを100mg含み(スマトリプタン塩基として算出)、いずれの錠剤も有効成分としてスマトリプタン1:1コハク酸塩を含み、そしていずれの錠剤もフィルムコートしていた。
【００７４】
表４は、図３に示す、投与後最初の３０分間の調査から得た平均血漿中濃度−時間プロファイルを示す。
【００７５】
【表６】
0003699969.tif 000007
【００７６】
表３および４の調査からのデータから、本発明の錠剤製剤は、AUC(0-無限大)およびCmaxに基づくと対応の従来の錠剤と同様のバイオアベイラビリティープロファイルを有し、投与後最初の３０分間で到達する血漿中濃度は従来の錠剤と比較すると顕著に増加していることが、示される。
【００７７】
特に、以下の表５(図２の調査と関連)および表６(図３の調査と関連)に示されるように、本発明の錠剤製剤では、対応の従来の錠剤と比べると、投与後初期段階に特徴的な多くのパラメーターで有意な改善が見られる。
【００７８】
【表７】
0003699969.tif 000008
【００７９】
【表８】
0003699969.tif 000009
【００８０】
そのため、本発明の第八の態様では、有効成分として５ＨＴ１レセプターアゴニスト、好ましくはスマトリプタン、または医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、ヒト患者への単回投与により、投与後約15分でインビボでの当該５ＨＴ１レセプターアゴニストの平均血漿中濃度において、当該５ＨＴ１レセプターアゴニストの標準的固体剤形製剤と比較して約20%以上、好ましくは約25%以上の増加が見られる。
【００８１】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、投与後15分での平均血漿中濃度は、標準製剤と比較すると、20%以上の割合で増加する。
【００８２】
更なる特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、投与後15分での平均血漿中濃度は、標準製剤と比較すると、25%以上の割合で増加する。
【００８３】
本発明の第九の態様では、有効成分として５ＨＴ１レセプターアゴニスト、好ましくはスマトリプタン、または医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、ヒト患者への単回投与により、投与後約20分でインビボでの当該５ＨＴ１レセプターアゴニストの平均血漿中濃度において、当該５ＨＴ１レセプターアゴニストの標準的固体剤形製剤と比較して約20%以上、好ましくは約25%以上の増加が見られる。
【００８４】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、投与後20分での平均血漿中濃度は、標準製剤と比較すると、20%以上の割合で増加する。
【００８５】
更に特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、投与後20分での平均血漿中濃度は、標準製剤と比較すると、25%以上の割合で増加する。
【００８６】
市販の製品である５ＨＴ１レセプターアゴニストに関して、標準的固体剤形製剤は、標準的な飲み込める錠剤、または'口の中で溶解する'／'口内溶解'錠剤の何れかであって、現在市販されているものである(例えば、Maxalt(商標)、Maxalt(商標)MLT、Zomig(商標)、Zomig(商標)ZLT、Naramig(商標)として市販されているもの、および上記の５ＨＴ１レセプターアゴニストの他の市販製剤)。特に、スマトリプタンに関して、標準的固体剤形製剤は、Imigran(登録商標)およびImitrex(登録商標)錠剤(25mg、50mgおよび100mg)として市販されるものであり、WO92/15295に開示の製剤を含む。
【００８７】
本発明の第十の態様では、有効成分としてスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、当該組成物はスマトリプタン50mg(スマトリプタン塩基として算出)を含み、ヒト患者への単回投与による、インビボでのスマトリプタンの平均血漿中濃度は、投与後約15分で、約7.0ng/mL以上、好ましくは約7.5ng/mL以上、より好ましくは約8.0ng/mL以上である。
【００８８】
本発明の第十一の態様では、有効成分としてスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、当該組成物はスマトリプタン50mg(スマトリプタン塩基として算出)を含み、ヒト患者への単回投与による、インビボでのスマトリプタンの平均血漿中濃度は、投与後約20分で約13.0ng/mL以上、好ましくは約13.5ng/mL以上、より好ましくは約14.0ng/mL以上である。
【００８９】
本発明の第十二の態様では、有効成分としてスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、当該組成物はスマトリプタン100mg(スマトリプタン塩基として算出)を含み、ヒト患者への単回投与による、インビボでのスマトリプタンの平均血漿中濃度は、投与後約15分で、約10.0ng/mL以上、好ましくは約11.0ng/mL以上、より好ましくは約12.0ng/mL以上、最も好ましくは約13.0ng/mL以上である。
【００９０】
本発明の第十三の態様では、有効成分としてスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、当該組成物はスマトリプタン100mg(スマトリプタン塩基として算出)を含み、ヒト患者への単回投与による、インビボでのスマトリプタンの平均血漿中濃度は、投与後約20分で、約18.0ng/mL以上、好ましくは約19.0ng/mL以上、より好ましくは約20.0 ng/mL以上、最も好ましくは約21.0ng/mL以上である。
【００９１】
本発明の第十四の態様では、有効成分として５ＨＴ１レセプターアゴニスト、好ましくはスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、ヒト患者への単回投与により、インビボのAUC(0-0.5h)のメジアン値は、当該５ＨＴ１レセプターアゴニストの標準的固体剤形製剤と比較すると、約20%以上、好ましくは約25%以上、より好ましくは約30%以上、最も好ましくは約35%以上の増加が見られる。
【００９２】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、血漿中濃度のAUC(0-0.5h)のメジアン値は、標準製剤と比較すると、20%以上の割合で増加する。
【００９３】
更なる特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、血漿のAUC(0-0.5h)のメジアン値は、標準製剤と比較すると、25%以上の割合で増加する。
【００９４】
更なる特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、血漿のAUC(0-0.5h)のメジアン値は、標準製剤と比較すると、30%以上の割合で増加する。
【００９５】
更なる特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、血漿のAUC(0-0.5h)のメジアン値は、標準製剤と比較すると、35%以上の割合で増加する。
【００９６】
本発明の第十五の態様では、有効成分としてスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、当該組成物はスマトリプタン50mg(スマトリプタン塩基として算出)を含み、ヒト患者への単回投与による、インビボでのAUC(0-0.5h)のメジアン値は、約3.5ng.h/mL以上、好ましくは約4.0ng.h/mL以上である。
【００９７】
本発明の第十六の態様では、有効成分としてスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、当該組成物はスマトリプタン100mg(スマトリプタン塩基として算出)を含み、ヒト患者への単回投与による、インビボでのAUC(0-0.5h)のメジアン値は、約6.0 ng.h/mL以上、好ましくは約6.5 ng.h/mL以上、より好ましくは約7.0 ng.h/mL以上である。
【００９８】
本発明の第十七の態様では、有効成分として５ＨＴ１レセプターアゴニスト、好ましくはスマトリプタン、または医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、ヒト患者への単回投与により、投与後約15分後インビボで当該５ＨＴ１レセプターアゴニストの平均Cmaxの約25%以上に達する。
【００９９】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、50mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、投与後15分で平均Cmaxの25%以上に達する。
【０１００】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、100mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、投与後15分で平均Cmaxの25%以上に達する。
【０１０１】
本発明の第十八の態様では、有効成分として５ＨＴ１レセプターアゴニスト、好ましくはスマトリプタン、または医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、ヒト患者への単回投与により、投与後約20分後インビボで当該５ＨＴ１レセプターアゴニストの平均Cmaxの約40%以上、好ましくは約45%以上に達する。
【０１０２】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、50mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、投与後20分で平均Cmaxの40%以上に達する。
【０１０３】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、50mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、投与後20分で平均Cmaxの45%以上に達する。
【０１０４】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、100mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、投与後20分で平均Cmaxの40%以上に達する。
【０１０５】
本発明の第十九の態様では、有効成分として５ＨＴ１レセプターアゴニスト、好ましくはスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、ヒト患者への単回投与による、投与後のインビボでの平均T5値(血漿中濃度5ng/mLに到達するまでの時間)は、当該５ＨＴ１レセプターアゴニストの標準的固体剤形製剤の当該値の、約90%以下、好ましくは約85%以下である。
【０１０６】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、50mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、投与後の平均T5値は、標準製剤と比較すると、約90%以下である。
【０１０７】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、100mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、投与後の平均T5値は、標準製剤と比較すると、約90%以下である。
【０１０８】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、50mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、投与後の平均T5値は、標準製剤と比較すると、約85%以下である。
【０１０９】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、100mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、投与後の平均T5値は、標準製剤と比較すると、約85%以下である。
【０１１０】
本発明の第二十の態様では、有効成分として５ＨＴ１レセプターアゴニスト、好ましくはスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、ヒト患者への単回投与による、投与後のインビボでの平均T10値(血漿中濃度10ng/mLに到達するまでの時間)は、当該５ＨＴ１レセプターアゴニストの標準的固体剤形製剤の当該値の、約90%以下、好ましくは約85%以下、より好ましくは約80%以下である。
【０１１１】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、50mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、投与後の平均T10値は、標準製剤と比較すると、約90%以下である。
【０１１２】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、100mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、投与後の平均T10値は、標準製剤と比較すると、約90%以下である。
【０１１３】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、50mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、投与後の平均T10値は、標準製剤と比較すると、約85%以下である。
【０１１４】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、100mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、投与後の平均T10値は、標準製剤と比較すると、約85%以下である。
【０１１５】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、50mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、投与後の平均T10値は、標準製剤と比較すると、約80%以下である。
【０１１６】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、100mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、投与後の平均T10値は、標準製剤と比較すると、約80%以下である。
【０１１７】
上記のように、本発明の製剤は、頭痛(および特に片頭痛)の患者において、より早く作用が開始するように、および／またはより高い効率となるように設計された。
【０１１８】
本発明の第二一の態様では、有効成分として５ＨＴ１レセプターアゴニスト、好ましくはスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、頭痛、特に片頭痛のヒト患者への単回投与により、投与後、約25分から約15分、好ましくは約20から約15分、より好ましくは約15分でその疼痛に作用し始める。
【０１１９】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、50mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、その作用開始時間は、投与後、約25分から約20分、好ましくは約20分、より好ましくは約20分から約15分、最も好ましくは約15である。
【０１２０】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、100mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、その作用開始時間は、投与後、約25分から約20分、好ましくは約20分、より好ましくは約20分から約15分、最も好ましくは約15である。
【０１２１】
本発明の第二二の態様では、ヒト患者で頭痛、特に片頭痛を治療する方法であって、上記のような固体剤形医薬組成物を経口投与(単回投与として)することを含む当該方法を提供する。ここで、当該組成物は、有効成分として５ＨＴ１レセプターアゴニスト、好ましくはスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体を含み、そして当該方法では、投与後、約25分から約15分、好ましくは約20分から約15分、より好ましくは約15分でその疼痛に作用し始める。
【０１２２】
頭痛(特に、片頭痛)の急性期治療の効率を調査する典型的な臨床試験では、当該疼痛は、標準的な４点分類尺度(4-point categorical scale)(IHS Guidelines for Clinical Trials, Cephalagia, 20, 2000, pp765-786)を用い評価する；この尺度は、酷い疼痛、中程度の疼痛、軽い疼痛および疼痛なしの４段階である。
【０１２３】
作用の開始は、４点分類尺度で緩和方向に１点移行する(例えば、酷い疼痛から中程度の疼痛)時間の評価(i)によるか、または酷い疼痛または中程度の疼痛から軽い疼痛または疼痛なしへと移行する時間の評価(ii)(頭痛緩和のより従来的な測定)によるか何れかにより示される。評価(ii)(上記のIHS Guidelinesでも言及されている)はより厳しい要求であることが判る；すなわち、評価(ii)で作用開始にかかった時間は、任意の特定の臨床試験では、評価(i)で作用開始にかかった時間よりも長くなり得る。評価(ii)を用いると、本発明の組成物および方法は、典型的に、投与後約25分から約20分、好ましくは約20分で作用開始するだろう。一方、評価(i)を用いると、本発明の組成物および方法は、典型的に、投与後約25分から約15分、好ましくは約20分から約15分、より好ましくは約15分で作用開始するだろう。
【０１２４】
作用の開始は、疼痛の緩和にプラシーボと統計学的に有意な差が生じたとき、とする。調査の下で有効成分で疼痛が緩和する患者の割合とプラシーボで疼痛が緩和する患者の割合は、典型的に、Mantel-Haenszel法で比較し、統計学的有意性が見られる時点を測定する。
【０１２５】
そのような臨床試験での疼痛緩和効率の実際の測定は典型的には２つの方法で行う；第一の方法は、ストップウォッチを用い、それにより、改善に気づく(例えば、疼痛が"酷い"から"中程度"へと移行する時点)正確な時間を患者が示す方法であり、その一方、第二の方法は、不連続の時点(例えば、15分、20分、25分)で患者の疼痛レベルを医療専門家が問診する(soliciting)方法である。上記参照のIHS Guidelinesはこれら両方の測定法を考察する。
【０１２６】
本発明の第二三の態様では、有効成分として５ＨＴ１レセプターアゴニスト、好ましくはスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体を含む経口投与用固体剤形医薬組成物を提供する。ここで、頭痛、特に片頭痛のヒト患者への単回投与により、55%以上の割合、好ましくは60%以上の割合、より好ましくは65%以上の割合、最も好ましくは70%以上の割合、および特に好ましくは75%以上の割合の患者で、投与後２時間で頭痛が緩和する。
【０１２７】
本発明の第二四の態様では、ヒト患者で頭痛、特に片頭痛を治療する方法であって、上記のような固体剤形医薬組成物を経口投与(単回投与として)することを含む当該方法を提供する。ここで、当該組成物は、有効成分として５ＨＴ１レセプターアゴニスト、好ましくはスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体を含み、そして当該方法により、55%以上の割合、好ましくは60%以上の割合、より好ましくは65%以上の割合、最も好ましくは70%以上の割合、および特に好ましくは75%以上の割合の患者で、投与後２時間で頭痛が緩和する。
【０１２８】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、50mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、そして55%以上の割合、好ましくは60%以上の割合、より好ましくは65%以上の割合、最も好ましくは70%以上の割合の患者で、投与後２時間で頭痛が緩和する。
【０１２９】
特定の実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストは、スマトリプタン1:1コハク酸塩として存在するスマトリプタンであり、100mgの量で存在し(スマトリプタン塩基として算出)、そして55%以上の割合、好ましくは60%以上の割合、より好ましくは65%以上の割合、最も好ましくは70%以上の割合、および特に好ましくは75%以上の割合の患者で、投与後２時間で頭痛が緩和する。
【０１３０】
本発明の第六から第二四の態様うちの何れか１つによる好ましい実施態様では、固体剤形医薬組成物は、当該組成物の乾燥重量に基づき、約5から約50重量%の量の発泡性結合体の塩基性コンポーネントを含む。
【０１３１】
本発明の第六から第二四の態様うちの何れか１つによるより好ましい実施態様では、固体剤形医薬組成物は上記のものであり、発泡性結合体の塩基性コンポーネント、崩壊剤および不溶性充填剤を含む。
【０１３２】
本発明の第六から第二四の態様うちの何れか１つによる最も好ましい実施態様では、５ＨＴ１レセプターアゴニストはスマトリプタンまたは医薬的に許容されるその誘導体、特にスマトリプタン1:1コハク酸塩である。
【０１３３】
本発明の組成物および方法での投与後の作用開始時間および／または本発明の組成物および方法での上記投与後２時間で頭痛が緩和する患者の％は、標準的な(現在市販の)固体製剤と比較すると改善されており、その値に近づくことおよび／または到達することにより、スマトリプタンの注射可能および鼻腔用スプレー製剤を使用することが可能となる。その改善は有意な臨床的利益となる。
【０１３４】
本発明の組成物の上記薬物動力学的特性および／または臨床的特性の両方における改善は、胃内容鬱滞の患者で特に見られる。
【０１３５】
本発明の組成物の上記薬物動力学的特性および／または臨床的特性の両方における改善は、食事した患者、例えば、食後２時間以内に片頭痛を生ずる患者でも見られ得る。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】図１は、USPII装置内、特定のパドルスピード10rpmにて得た本発明の製剤の溶解プロファイルを、WO92/15295に開示の対応する製剤と比較して図示する。
【図２】図２は、スマトリプタンの標準的な錠剤または本発明により製剤した錠剤の単回経口投与した２４人の健常志願者の初期状態について調査後の、スマトリプタンのインビボでの平均血漿中濃度-時間プロファイルを示す。
【図３】図３は、スマトリプタンの標準的な錠剤または本発明により製剤した錠剤の単回経口投与した３１人の健常志願者の初期状態について調査後の、スマトリプタンのインビボでの平均血漿中濃度-時間プロファイルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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