(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
室温硬化性シリコーン接着剤とリン脂質との混合組成物の被膜を、シリコーン樹脂からなる基材表面に形成させてなる抗血栓性医療用具。
【請求項２】
リン脂質の室温硬化性シリコーン接着剤に対する混合割合が、重量比で１５〜５０％である請求項１に記載の抗血栓性医療用具。
【請求項３】
室温硬化性シリコーン接着剤を溶剤に溶解し、これにさらにリン脂質を溶解し、作製された溶液をシリコーン樹脂からなる医療用具の基材表面に塗布し、乾燥させることを特徴とする抗血栓性医療用具の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗血栓性医療用具に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カテーテル等の体内留置用医療用具は、長期の体内留置によって血栓を生じ、その機能が低下することが知られており、従来、このような血栓形成に対して、医療用具の表面改質が種々検討されている。抗血栓性付与の基本的な考え方として、（１）血液と形成材料との相互作用を弱める、（２）抗凝固剤を利用する、（３）生体組織を利用する、がある。
これらの中でも経済的に最も有利な方法は（１）の方法であり、以下に示すような様々な方法が検討されている。
▲１▼表面エネルギーが低く、不活性な高分子を用いる方法。
▲２▼血管内壁を真似て負のゼータ電位を持たせる方法。
▲３▼ハイドロゲルおよび親水性モノマーをグラフト重合などにより材料表面に修飾する方法。
▲４▼材料表面に疎水性高分子と親水性高分子からなるミクロドメイン構造を持たせる方法。
▲５▼材料表面にリン脂質を修飾する方法。
【０００３】
▲１▼の方法は、疎水性の表面ほど血液凝固時間が長くなることから、材料としてシリコーンゴム、フルオロシリコーンゴム、ポリテトラフルオロエチレン等を用いる方法である。体内安定性は良いが、これだけでは抗血栓性が不十分であることが分かっている。
【０００４】
▲２▼の方法は、界面の電荷の変化が血栓形成に関係することから、活性炭等の導入により導電性を良くしたり、血管内壁と同様に負の微小電流が流れるようにする方法である。持続性に問題があり、組織を損傷するという欠点がある。
【０００５】
▲３▼の方法は、有形成分による血栓形成は、材料と血液との作用ではなく、材料表面に吸着した蛋白質との作用であることから、蛋白質を吸着しないようにしたものであり、水との界面エネルギーが少ないほど蛋白質の吸着が少ないという考えから、親水性材料を利用する方法である。親水性材料自体は機械的強度を持たないので材料表面に修飾される。合成上、含水率やゲルの大きさについて再現性に乏しい、長期使用時には血漿蛋白がグラフト層内部に入り込む、という欠点を有している。
【０００６】
▲４▼の方法は、ミクロドメイン構造の形態およびサイズを制御することで、組織化された蛋白質吸着層を形成する方法であり、この蛋白質吸着層が血小板の粘着、活性化および血漿蛋白成分の構造変化を最小限にする。器質化が遅れ生体組織と密着せず剥離する場合がある、抗凝血活性に乏しいので血流低速時には効果が不安定になる、等の欠点を有している。
【０００７】
▲５▼の方法は、リン脂質が、血管内皮細胞の膜表面を形成しており、血液との接触面を親水性に保っていることから発想された方法である。この方法では、リン脂質が材料表面で生体膜類似構造を形成しているため、蛋白質や血小板などの生体分子の吸着が高度に抑制されることが確認されている。親水性ゲルを修飾した材料に吸着した蛋白質で見られる構造変化が、リン脂質共重合体を修飾した材料表面の蛋白質には見られなかったという報告もある（石原ら、生体材料、Vol.9,No.6,296,1991 ）。また、リン脂質の２−メタクリロイルオキシエチルホスホルコリン（ＭＰＣ）とメタクリル酸の共重合体を材料表面に修飾する方法（特開平３−３９３０９号公報）や、リン脂質を可塑剤として高分子中に混和する方法（特表昭６３−５０１２９８号公報）、スチレン系エラストマー及び／またはジエン系合成ゴムを用いてリン脂質をコーティングする方法（特開平６−９８９３３号公報）等が提案されている。
しかしながら、この方法（特開平３−３９３０９号）は、材料表面への導入に水酸基などの官能基の存在が必要であり、修飾反応に強酸を使用するため作業性が悪い等の欠点を有している。
【０００８】
一方、前記（２）の抗凝固剤を利用する方法としては、ヘパリンやウロキナーゼなどの抗凝固剤を材料表面に結合させ、材料表面から徐放させる方法などがある。この方法は、結合させる抗凝固剤の量により抗凝固効果が規定されるため、長期使用には適さない、ヘパリンは有機溶剤に溶けにくく、反応条件が制約される、ヘパリンの水酸基が多価のため反応が複雑になる、結合したヘパリンは、滅菌時の加熱や生体内の酵素による分解により構造が変化し、失活してしまう、等の欠点を有している。
【０００９】
また、前記（３）の生体組織を利用する方法としては、ダクロン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ゴアテックス、コラーゲンなどからなる補綴材を体内に埋め込み、その表面に形成される繊維芽細胞や内皮細胞等を利用する方法がある。人工血管など既に臨床で応用されているものもあるが、補綴材の表面から内皮細胞が剥離したり、器質化する前に血栓形成が生じる場合があるなど、欠点も多い。
【００１０】
長期留置を想定したカテーテルの材質としては生体適合性に優れたシリコーン樹脂が望ましいが、シリコーン樹脂のみでは抗血栓性が不十分である。シリコーン樹脂からなる医療用具の基材表面に抗血栓性材料を修飾する場合、シリコーン樹脂が化学的に安定なため、表面改質が難しく、接着強度が弱く剥がれやすいという問題がある。活性末端基の殆ど存在しないシリコーン樹脂の基材表面に、例えばコロナ放電照射等による表面改質が施されても得られる効果は少ない。
また、シリカ系樹脂のミクロドメイン共重合体として含フッ素・アクリル・スチレン・ウレタン・シリコーン共重合体も提案されているが（川人ら、人工臓器、Vol.23, No.3,712,1994 ）、このものは、シリコーン樹脂との接着性が悪く、また高価である。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記のような事情に鑑みてなされたもので、基材表面に容易に剥離し難いリン脂質の被膜を有するシリコーン樹脂製の抗血栓性医療用具、および医療用具の基材表面に容易に剥離し難いリン脂質の被膜を形成する方法を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意検討の結果、シリコーン樹脂の基材表面に、シリコーン接着剤にリン脂質を混合したものをコーティングすることにより、リン脂質を強固に基材表面に固定することができ、抗血栓性の著しい向上が見られることを見出した。すなわち、本発明は、室温硬化性シリコーン接着剤とリン脂質との混合組成物の被膜を、シリコーン樹脂からなる基材表面に形成させてなる抗血栓性医療用具に関する。ここで、リン脂質の室温硬化性シリコーン接着剤に対する混合割合は、重量比で１５〜５０％が好ましい。また、本発明は、室温硬化性シリコーン接着剤を溶剤に溶解し、これにさらにリン脂質を溶解し、作製された溶液をシリコーン樹脂からなる医療用具の基材表面に塗布し、乾燥させることを特徴とする抗血栓性医療用具の製造方法に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の抗血栓性医療用具は、溶剤に解かした室温硬化性シリコーン接着剤（RoomTemperature Curing Silicone Adhesive ：ＲＴＣＳＡ）の溶液にリン脂質を溶解し、これをシリコーン樹脂からなる医療用具の基材表面に塗布し、乾燥させることにより得られる。本発明において使用されるＲＴＣＳＡおよびリン脂質を溶解させる溶剤としては、両者を溶解可能であれば特に限定するものではないが、例えばエーテル、ジエチルエーテル、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、エタノール、ｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン等が挙げられ、製造上、毒性が少なく、低温で乾燥可能な揮発性の高いｔ−ブチルアルコール、ジクロロメタンが好ましい。
【００１４】
本発明において使用されるＲＴＣＳＡとしては、シリコーン樹脂との接着性が良いものであれば特に限定されず、また、１成分系であっても２成分系であってもかまわないが、製造上、接着性のよい１成分系のものが好ましい。１成分系のＲＴＣＳＡとしては、例えば脱アルコール型、脱アセトン型、脱酢酸型、脱オキシム型、熱付加型が挙げられるが、特に接着性の高い脱酢酸型と熱付加型が好ましい。
【００１５】
本発明において使用されるリン脂質は、リン脂質極性基のホスホリルコリン基を有する高分子であり、特に限定するものではないが、例えば、ＭＰＣやホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイシトール、スフィンゴミエリン、レシチン等が挙げられる。
【００１６】
〔試験例１〕
１成分脱酢酸型ＲＴＣＳＡ：ＭＥＤ−１５１１（Ｎｕｃｉｌ社製）２０ｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、この中に粉末状の卵黄レシチン（旭化成工業（株）製）をＲＴＣＳＡに対して重量比でそれぞれ０〜１００％になるように溶解させる。次にこの溶液をガラス製試験管に塗布し、これを恒温恒湿器で７５％、５０℃の雰囲気下で２４時間乾燥させて試料を作製した。つぎに、この試料の各々に、ウサギから採取した新鮮血液２ｍｌを速やかに注入し、３７℃恒温槽中で血液凝固時間を測定した（Ｌｅｅ  Ｗｈｉｔｅ法）。その結果を表１に示す。
表１からリン脂質の濃度が濃くなるにつれてウサギ血の凝固時間が長くなり、リン脂質のＲＴＣＳＡに対する重量比が１５〜５０％付近で最大となった。この時、無塗布（何も塗布していない状態）の結果と比較して約１０倍の血液凝固時間になっており、大幅に抗血栓性が改良されていることがわかる。
【００１７】
【表１】
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【００１８】
〔試験例２〕
表２に示すような１４Ｇ×４ｃｍのチューブをそれぞれ４個用意し、これらについてそれぞれウサギを用いたＡ−Ａシャント法により、血小板および白血球の付着状況を調べた。その結果を表３に示す。
表３から、本発明のチューブにおいて著しく抗血栓性が改良されていることがわかる。
【００１９】
【表２】
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【００２０】
【表３】
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【００２１】
【発明の効果】
以上説明してきたことから明らかなように、本発明を採用することにより、医療用具の抗血栓性を著しく向上させることができる。