(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
電解質、有機酸及びブドウ糖を含有する透析用剤であって、前記有機酸が酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、イソクエン酸及びリンゴ酸からなる群から選ばれた一種又は二種以上であり、積層製剤が、核、第一層、第二層及び第三層の順に積層される多層構造を有し、核が塩化ナトリウムである透析用剤において、第一層はカルシウム塩又は／及びマグネシウム塩を含み有機酸及び重炭酸塩を含まない層であり、第二層は有機酸を含みカルシウム塩、マグネシウム塩及び重炭酸塩を含まない層であり、第三層は重炭酸塩を含みカルシウム塩、マグネシウム塩及び有機酸を含まない層であることを特徴とする重曹透析用剤。
【請求項２】
前記第二層が内層及び外層の二層に分けて積層され、内層に少なくとも有機酸が含まれることを特徴とする請求項１に記載の重曹透析用剤。
【請求項３】
前記第二層が内層、中間層及び外層の三層に分けて積層され、内層又は中間層に少なくとも有機酸が含まれ、外層に少なくとも塩化ナトリウムが含まれることを特徴とするとする請求項１に記載の重曹透析用剤。
【請求項４】
積層製剤が、防湿を施した容器に乾燥剤と共に収納され、かつ容器内が、炭酸ガスで置換されることを特徴とする請求項１、２又は３に記載の重曹透析用剤。
【請求項５】
結合剤としてブドウ糖溶液を用いて積層することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の重曹透析用剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、炭酸水素イオンを含有する透析液、すなわち重曹透析液を調製するための積層製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、血液透析を行う場合、以下に示すような組成の重曹透析液が用いられている。
Ｎａ+            １２０〜１５０  ｍＥｑ／ｌ
Ｋ+              ０．５〜３．０  ｍＥｑ／ｌ
Ｃａ++           １．５〜４．５  ｍＥｑ／ｌ
Ｍｇ++               ０〜２．０  ｍＥｑ／ｌ
Ｃｌ-              ９０〜１３５  ｍＥｑ／ｌ
ＨＣＯ3-           ２０〜  ３５  ｍＥｑ／ｌ
ＣＨ3ＣＯ2-          ５〜  １０  ｍＥｑ／ｌ
ブドウ糖             ０〜２．５  ｇ／ｌ
しかし、このような組成の透析液は、一人一回の透析に約３５０リットルもの大量が使用され、しかも製剤的に不安定なことから、使用直前に調製せざるを得ず、煩雑な作業を要するものであった。
【０００３】
そこで前記作業を軽減するものとして、一人一回分の包装単位で、必要成分中の炭酸水素ナトリウムを別にした濃厚原液（約１１リットル）が市販されるようになった。しかし、組成中の炭酸水素ナトリウムがカルシウム塩やマグネシウム塩と反応して炭酸塩の沈澱を生じるため、現在使用されている透析液は、原液を一液にすることができず、二液に分けて製品化されている。そのため、運搬、保管場所、取扱い等において十分改良されたとは言えず、その後も種々の提案がなされている。
このような点に鑑み、透析用剤を粉末化しようとする試みがなされている。例えば、特開平３−７４３３１号公報には透析液に必要な成分を、カルシウム成分を含み重曹を含まない群からなる造粒物と、重曹を含みカルシウム成分を含まない群からなる造粒物との混合物について開示されている。これは、所定量の透析用剤を単に水に溶解するだけで透析液の調製ができるようにしたものであるが、ｐＨ調整剤として用いられている酢酸が、カルシウム塩、マグネシウム塩及び重炭酸塩と同時に溶解するため、不溶性の沈澱が生じたり、炭酸ガスが発生してｐＨが高くなり易いという欠点がある。また、長期保存中にも反応が進行して、凝集が生じたり、含量の低下を引き起こす等の問題を有している。一方、特開平２−３１１４１８号公報には透析用固体電解質及び液体酸よりなる粉末状組成物と、炭酸水素ナトリウム及びブドウ糖の粉末状組成物と二つの組成物よりなる粉末状透析用製剤が開示されている。また、特開平４−２５７５２２号公報には透析用電解質成分のうち重曹以外の成分から選ばれた１種以上からなる群と、重曹を主成分とする群からなる二剤の造粒物、特開平５−７０３５７号公報には、透析用電解質、ブドウ糖及び重曹の三成分を別々の顆粒状組成物とした透析用剤が開示されている。しかし、これらはいずれも二剤あるいは三剤に分けて製造されていることから取り扱いについての問題点は何ら解決されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、長期保存に対して安定性に優れ、しかも使用時に各成分が順次溶解することにより沈澱の析出を防止でき、かつ容易に調製できる重曹透析用剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、透析用剤に必要な各電解質及びブドウ糖の安定性及び吸湿性について考慮しながら、ｐＨ調整剤も含めた安定な積層製剤を提供することについて鋭意研究した。その結果、核に塩化ナトリウムを用いて、カルシウム塩又は／及びマグネシウム塩を含み有機酸及び重炭酸塩を含まない群、有機酸を含みカルシウム塩、マグネシウム塩及び重炭酸塩を含まない群及び重炭酸塩を含みカルシウム塩、マグネシウム塩及び有機酸を含まない群を積層するとき、カルシウム塩、マグネシウム塩、有機酸及び重炭酸塩以外の成分から選ばれた群を介して順次積層することにより前記課題が解決できることを見い出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、電解質、有機酸及びブドウ糖を含有する透析用剤であって、前記有機酸が酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、イソクエン酸及びリンゴ酸からなる群から選ばれた一種又は二種以上であり、積層製剤が、核、第一層、第二層及び第三層の多層構造を有し、核が塩化ナトリウムである透析用剤において、第一層はカルシウム塩又は／及びマグネシウム塩を含み有機酸及び重炭酸塩を含まない層であり、第二層は二層以上に分けて積層され、かつ有機酸を含みカルシウム塩、マグネシウム塩及び重炭酸塩を含まない層であり、第三層は重炭酸塩を含みカルシウム塩、マグネシウム塩及び有機酸を含まない層であることを特徴とする重曹透析用剤である。この積層製剤は、炭酸ガス気流中防湿を施した気密容器内に充填し、乾燥剤と共に収納される。
【０００７】
本発明の重曹透析用剤に含まれる成分の好ましい配合範囲を、透析液調製後の組成範囲で示せば下記の如くであり、そのｐＨは７．０〜８．０、より好ましくは７．２〜７．６である。
Ｎａ+            １２０〜１５０  ｍＥｑ／ｌ
Ｋ+                  ０〜    ４  ｍＥｑ／ｌ
Ｃａ++               １〜    ６  ｍＥｑ／ｌ
Ｍｇ++               ０〜    ２  ｍＥｑ／ｌ
Ｃｌ-              ９０〜１３５  ｍＥｑ／ｌ
ＣＨ3ＣＯ2-          ２〜  １５  ｍＥｑ／ｌ
ＨＣＯ3-           １０〜  ４０  ｍＥｑ／ｌ
ブドウ糖             ０〜  １０  ｇ／ｌ
【０００８】
本発明の重曹透析用剤の製造に当たり、化合物を選択し配合割合を設定する場合は、例えば上記に基づいて各成分の濃度を設定し、各成分を供給できる化合物の組合せにより逆算すればよい。
【０００９】
本発明に使用される電解質は、薬理学的に許容されるものでなければならない。例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、グルコン酸カルシウム等をあげることができる。
本発明を構成する積層製剤は、上記のような電解質と共に、血中に含まれるその他の成分、例えばブドウ糖を含むことができる。
【００１０】
前記積層製剤は、カルシウム塩及び／又はマグネシウム塩を含み有機酸及び重炭酸塩を含まない群（第一層）、有機酸を含みカルシウム塩、マグネシウム塩及び重炭酸塩を含まない群（第二層）及び重炭酸塩を含みカルシウム塩、マグネシウム塩及び有機酸を含まない群（第三層）が重要である。すなわち、カルシウム塩及び／又はマグネシウム塩を含み有機酸及び重炭酸塩を含まない群と重炭酸塩を含みカルシウム塩、マグネシウム塩及び有機酸を含まない群をカルシウム塩、マグネシウム塩、有機酸及び重炭酸塩以外の成分から選ばれた群を介して接触しないように積層することにより、カルシウム塩及びマグネシウム塩が重炭酸塩と反応することを防止することができる。また有機酸を含みカルシウム塩、マグネシウム塩及び重炭酸塩を含まない群と重炭酸塩を含みカルシウム塩、マグネシウム塩及び有機酸を含まない群をカルシウム塩、マグネシウム塩、有機酸及び重炭酸塩以外の成分から選ばれた群を介して接触しないように積層することにより重炭酸塩と有機酸の反応を防ぐことができる。すなわち、透析液の調製の際に、積層製剤の外層から蒸留水に順次溶解して、ｐＨが中性から微アルカリに調整されるため、炭酸ガスの発生を、またカルシウム塩やマグネシウム塩が最後に溶解するため、炭酸カルシウム及び炭酸マグネシウムの沈澱生成を防ぐことができる。また所望により積層順序を変えてもよいし、前記第一層、第二層及び第三層は、さらに二層以上の多層より構成されていてもよい。
【００１１】
以下に本発明の積層操作を述べる。本発明の製造方法は、核に順次積層する工程からなり、一般的に使用される造粒及びコーティング装置によって実施される。
例えば、使用する群をカルシウム塩及び／又はマグネシウム塩を含み有機酸及び重炭酸塩を含まない群、有機酸を含みカルシウム塩、マグネシウム塩及び重炭酸塩を含まない群、重炭酸塩含みカルシウム塩、マグネシウム塩及び有機酸を含まない群及びカルシウム塩、マグネシウム塩、有機酸及び重炭酸塩以外の成分から選ばれた群に分け、各群の成分を適宜サンプルミル（不二パウダル社製）等の粉砕機で微粉化する。次に核の塩化ナトリウム結晶粒子を遠心流動型コーティング造粒装置に入れ、回転させ、結合剤として適量のブドウ糖溶液を噴霧しながら前記微粉末を順次粉末添加することによって球形の積層製剤が得られる。
【００１２】
本発明の重曹透析用剤の剤型としては、核の表面に、第一層から順次積層される球形の積層製剤が好ましい。
【００１３】
前記有機酸としては、例えば酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、イソクエン酸、リンゴ酸等をあげることができ、とりわけクエン酸が好ましい。酸の使用量は、透析液のｐＨが７．０〜８．０の範囲になるように加えるのが好ましい。より好ましい範囲はｐＨ７．２〜７．６である。これらの有機酸は１種のみならず２種以上を混合して用いることもできる。
【００１４】
本発明の積層製剤の製造方法に用いられる結合剤は、成分中のブドウ糖が使用されているため安全であり、また結合力が強いので高強度で粉状化しにくい積層製剤を得ることができる。ブドウ糖は溶媒に適宜溶解して用いられるが、好ましい濃度としては０．５〜５５W/W％が適当である。溶媒としては、製剤化に用いられ、ブドウ糖が溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは水あるいは水とエタノールの混合溶媒である。
【００１５】
本発明の重曹透析用剤の保存容器に用いられる素材としては、実質的に防湿性及びガス非透過性のものであれば特に限定されないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル等あるいはアルミニウムの如き金属箔、ナイロン、セロファン等を、適宜二層ないし多層に積層したラミネートフィルムがあげられる。
【００１６】
前記のような包装形態の気密性容器に、炭酸ガス気流中乾燥剤と共に密封すると、より安定性を向上させることができるので好都合である。乾燥剤としてはシリカゲル、塩化カルシウム、炭酸カルシウム等が用いられる。
【００１７】
【作用】
このようにして得られる重曹透析用剤は、有機酸と重炭酸塩を接触しないように積層しているので成分間の反応を防ぐことができる。また、透析液を調製する際は、特にｐＨ調整を行わなくても重炭酸塩から順次溶解して、液のｐＨが中性から微アルカリ性に調整され、最後にカルシウム塩及びマグネシウム塩が溶解するので、炭酸塩の沈澱が生成しない。
【００１８】
【実施例】
以下、実施例及び試験例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕
塩化マグネシウム17.9ｇ、塩化カルシウム38.7ｇ及び塩化カリウム26.1ｇを万能攪拌機（品川工業製、SD-02型）で攪拌し、サンプルミル（不二パウダル製、粉砕機ＫＩＩＷ-１）で粉砕して第一層の微粉末を得た。同様にして、クエン酸35ｇ、塩化ナトリウム105ｇを混合、粉砕して第二層（内層）の微粉末を得た。ブドウ糖91.0ｇ、酢酸ナトリウム85.9ｇ及び塩化ナトリウム100.9ｇを前記同様の操作を行い第二層（中間層）の微粉末を得た。第二層（外層）として塩化ナトリウム157.5ｇを粉砕し微粉末を得た。さらに第三層として炭酸水素ナトリウム441ｇを粉砕し微粉末を得た。次に粒子径350〜500μｍの塩化ナトリウム700ｇを遠心流動造粒コーチング装置（フロイント産業社製、CF-360S型）に入れ、回転させ（回転数200ｒｐｍ）、ブドウ糖溶液を噴霧しながら第一層、第二層（内層）、第二層（中間層）、第二層（外層）及び第三層の順に微粉末を添加し、球形の積層製剤を得た。得られた積層製剤を常法により乾燥し目的の透析用剤を得た。
【００１９】
〔実施例２〕
塩化マグネシウム17.9ｇ、塩化カルシウム38.7ｇ及び塩化カリウム26.1ｇを万能攪拌機で攪拌し、サンプルミルで粉砕して第一層の微粉末を得た。同様にして、クエン酸35ｇ、塩化ナトリウム105ｇを混合、粉砕して第二層（内層）の微粉末を得た。ブドウ糖91.0ｇ及び塩化ナトリウム100.9ｇを前記同様の操作を行い第二層（中間層）の微粉末を得た。第二層（外層）として酢酸ナトリウム85.9ｇ及び塩化ナトリウム157.5ｇを粉砕し微粉末を得た。さらに第三層として炭酸水素ナトリウム441ｇを粉砕し微粉末を得た。次に粒子径350〜500μｍの塩化ナトリウム700ｇを遠心流動造粒コーチング装置（フロイント産業社製、CF-360S型）に入れ、回転させ（回転数200ｒｐｍ）、ブドウ糖溶液を噴霧しながら第一層、第二層（内層）、第二層（中間層）、第二層（外層）及び第三層の順に微粉末を添加し、球形の積層製剤を得た。得られた積層製剤を常法により乾燥し、目的の透析用剤を得た。
【００２０】
〔実施例３〕
転動流動造粒乾燥装置（マルチプレックス、MP-01型、パウレックス社製）に、粒子径350〜500μｍの塩化ナトリウム700ｇを入れ、塩化マグネシウム17.9ｇ、塩化カルシウム38.7ｇ及び塩化カリウム26.1ｇ精製水193ｇに溶解した第一層の液をコーティングした。次に、クエン酸35ｇ、塩化ナトリウム105ｇを326.7gの精製水に溶解した第二層（内層）の液をコーティングし、順次、ブドウ糖148.75ｇ、酢酸ナトリウム85.9ｇ及び塩化ナトリウム100.9ｇを精精水4139.1ｇに溶解した第二層（中間層）の液、塩化ナトリウム157.5ｇを水472.5ｇに溶解した第二層（外層）の液をコーティングした。上記積層された造粒物700ｇを遠心流動造粒コーチング装置（フロイント産業社製、CF-360S型）に入れ、回転させ（回転数200ｒｐｍ）、ブドウ糖溶液を噴霧しながらサンプルミルで粉砕した第三層の炭酸水素ナトリウムの微粉末214ｇ添加し、球形の積層製剤を得た。得られた積層製剤を常法により乾燥し目的の透析用剤を得た。
【００２１】
〔実施例４〕
塩化マグネシウム17.9ｇ、塩化カルシウム38.7ｇ及び塩化カリウム26.1ｇを万能攪拌機（品川工業製、SD-02型）で攪拌し、サンプルミル（不二パウダル製、粉砕機ＫＩＩＷ-１）で粉砕して第一層の微粉末を得た。同様にして、クエン酸35ｇ、塩化ナトリウム105ｇを混合、粉砕して第二層（内層）の微粉末を得た。ブドウ糖91.0ｇ、酢酸ナトリウム85.9ｇ及び塩化ナトリウム258.4ｇを前記同様の操作を行い第二層（外層）の微粉末を得た。さらに第三層として炭酸水素ナトリウム441ｇを粉砕し微粉末を得た。次に粒子径350〜500μｍの塩化ナトリウム700ｇを遠心流動造粒コーチング装置（フロイント産業社製、CF-360S型）に入れ、回転させ（回転数200ｒｐｍ）、ブドウ糖溶液を噴霧しながら第一層、第二層（内層）、第二層（外層）及び第三層の順に微粉末を添加し、球形の積層製剤を得た。得られた積層製剤を常法により乾燥し目的の透析用剤を得た。
【００２２】
〔試験例１〕安定性試験
実施例１で得られた透析用剤を、１）乾燥剤及び炭酸ガス置換なし、２）乾燥剤としてシリカゲルを収納、３）容器を炭酸ガス置換、４）乾燥剤としてシリカゲルを収納し、かつ容器を炭酸ガス置換の４条件で、それぞれガラス瓶に入れ、密封して40℃に保存した後、色差（△Ｅ）、凝集の有無、溶解後の炭酸水素イオン濃度及びｐＨを測定した。
なお、色差は標準白板をを対照とし、色差計（日本電色工業社製、Σ８０型）を用いて測定した。炭酸水素イオン及びｐＨは、試料10.76ｇを精製水に溶かして1000mlとし、それぞれイオンクロマトグラフィー（横川電機社製、IC-500S型）及びｐＨメータ（堀場製作所製、F-16型）を用いて測定した。
それらの結果を、表１に示した。
【００２３】
【表１】
0003647898.tif 000002
【００２４】
以上の結果から、シリカゲルと共に収納することにより着色が抑制され、炭酸ガスで置換することにより炭酸水素イオン含量が安定に維持されることが明らかとなった。また溶解に際し、いずれも数分以内に、速やかに溶解した。
【００２５】
【発明の効果】
本発明の重曹透析用剤は、前記のように多層に積層されているので、長期間の安定性に優れている。また、一剤中に必要な成分をすべて含んでいることから取扱いが容易である。