(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを、塩化亜鉛、水および塩化水素からなる試薬と反応させることを特徴とする３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの製造方法。
【請求項２】
塩化亜鉛の量が３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド１ｋｇあたり１．５ｋｇ〜２５ｋｇであることを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項３】
塩化亜鉛の量が３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド１ｋｇあたり２．５ｋｇ〜４ｋｇであることを特徴とする請求の範囲第２項記載の方法。
【請求項４】
塩酸の量が塩化亜鉛１ｋｇあたり０．１７Ｌ〜０．６Ｌであり、塩酸の濃度が１０％〜４０％であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項５】
塩酸の量が塩化亜鉛１ｋｇあたり０．２２Ｌ〜０．４Ｌであり、塩酸の濃度が１０％〜４０％であることを特徴とする請求の範囲第４項記載の方法。
【請求項６】
塩酸の濃度が１０％〜４０％であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項７】
塩酸の濃度が２０％〜３８％であることを特徴とする請求の範囲第６項記載の方法。
【請求項８】
温度が７０℃〜１３０℃であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項９】
温度が８０℃〜１１０°であることを特徴とする請求の範囲第８項記載の方法。
【請求項１０】
粗生成物をさらにトルエンから結晶化することを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、５位が置換された３−ニトロカテコール構造を有する薬学的に重要ないくつかの化合物、たとえばエンタカポン（entacapone）、の重要な合成中間体である、３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの新規な製造方法に関する。
３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの既知の製造方法はいずれも４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの脱メチルにもとづいている。最も古い方法（ヘイダツク（Hayduck）、エフ  ケム  バー（F. Chem. Ber.）36（1903）、p.2930）では試薬として塩酸を用いている。この方法では、出発物質および（または）生成物が工程のあいだに分解（decompose）し、その結果収率が減少するため、適用が不可能である。また、この工程では不純な生成物（融点１０６℃）が生成し、反応は加圧下で行なわなければならない。
改良された方法が、EP237929およびGB2200109に記載されている。この方法では塩酸のかわりに臭化水素酸を用いている。この方法の特有の問題は環状の臭素化不純物（おそらく２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド）および特定されていない茶色がかった黒色の（brownish black）不純物が生成することである。さらに、この方法および前記塩酸にもとづく方法は、反応を完結させると不純物の量が非常に増加するという共通の（common）問題を有している。脱メチルを行なわずに完結したばあい、生成する３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドはかなりの（some）４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを含有している。この不純物は除去するのがきわめて困難であり、そのため３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドはさらなる処理に適さなくなる。
３番目の方法がＰＣＴ特許出願の国際公開第９３／００３２３号パンフレットに記載されている。この方法は水酸化リチウムとチオフェノールまたは２−メルカプトベンゾチアゾールとの組み合わせ（combination）を用いた極性非プロトン性溶媒中での脱アルキルにもとづいている。この方法（procedure）には反応媒体中での生成物の分解に関する問題はないので、反応を完結させることができる。この方法により純粋な３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの製造が可能になるが、なおその大規模な工業的利用が困難となる問題がたくさんある。まず、反応中に有機試薬および高価な水酸化リチウムが消費されるため、再循環することができない。つぎにこの工程では極性非プロトン性溶媒を別の有機溶媒および水と併用しなければならない。複数の溶媒を再循環するあいだ、２種の有機溶媒を相互に分離し、かつ極性非プロトン性溶媒をさらに利用するために充分乾燥させる方法を必要とする。
本発明は驚くべき観察（observation）にもとづいており、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを、塩化亜鉛、水および塩化水素を含有する試薬で切断（cleave）して３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを形成するものである。脱アルキル反応を促進するためにルイス酸として塩化亜鉛を使用できることは、たとえルイス酸を用いてアルキルアリールエーテル類を切断できることが知られていても驚くべきことである（バット、エム  ヴィ（Bhatt, M. V.）およびクルカーニ、エス  ユー（Kulkarni, S. U.）、シンセシス（Synthesis）（1983）、p.249；バーウェル、アール  エル（Burwell, R. L.）、ケミカル  レビューズ（Chem. Rev.）54（1954）、p.615；カー−エフ  ヴェーデマイヤー  イン  メトーデン  デア  オルガニッシェン  ヘミー（フーベン−ヴァイル）（K.-F.Wedemeyer in Methoden der Organischen Chemie（Houben-Weyl））、Vol 6/1c、pp.340-358、ゲオルク  チーメ  フェルラーク（Georg Thieme Veralg）、シュツットガルト（Stuttgart）1976）。
反応を水性条件下で行ないうることも異例（exceptional）である。ここに記載する方法は３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドに特異的（specific）であり、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドには適用できず、使用される条件下では事実上不活性である。この発見は驚くべきである。なぜなら酸が触媒する（acid catalyzed）普通の脱アルキルにおいてエトキシ基はメトキシ基に比べて反応性が低いと報告されているからである（カー−エフ  ヴェーデマイヤー  イン  メトーデン  デア  オルガニッシェン  ヘミー（フーベン−ヴァイル）、Vol 6/1c、p.314、ゲオルク  チーメ  フェルラーク、シュツットガルト1976）。
本工程は単純（simple）であり、試薬類が安価でかつ容易に再循環できる。さらに、残存した出発化合物３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドは１回の結晶化で容易に除去されるため、高純度の生成物がえられる。反応は水中で行なってもよく、有機溶媒は不要である。工程のあいだに消費される試薬は塩化水素だけである。反応後混合物を水で希釈し、生成物を濾過して生成物を単離する。生成物はさらに従来の有機溶媒、好ましくはトルエンを用いて結晶化することにより精製してもよい。塩化亜鉛は濾液から蒸発乾固することにより回収できる。蒸発させる前に濾液を酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出して有機不純物を除去することが有利である。蒸発させた後の塩化亜鉛を融解することもでき、この工程により有機不純物が消失（destroy）する。
本工程は以下の条件を用いて行なえばうまくいく：塩化亜鉛の量は、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド１ｋｇあたり好ましくは１．５ｋｇ〜２５ｋｇであり、最も好ましくは２．５ｋｇ〜４ｋｇである。塩酸の量は、塩化亜鉛１ｋｇあたり好ましくは０．１７Ｌ（リットル）〜０．６Ｌであり、最も好ましくは０．２２Ｌ〜０．４Ｌである。反応混合物に加える塩酸の濃度は好ましくは１０％〜４０％であり、最も好ましくは２０％〜３８％である。温度は好ましくは７０℃〜１３０℃であり、最も好ましくは８０℃〜１１０℃である。
出発物質の調製
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド：発煙硝酸（２２．０ｍＬ）を３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（８３．０ｇ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）の撹拌された溶液に５〜１０℃で加えた（速度  約１．５ｍＬ／分）。そののち、混合物を３℃で３０分間撹拌し、濾過した。生成物をジクロロメタンおよび水で洗浄し、５０℃にて真空内で（in vacuo）乾燥した。収量７７．８ｇ（７３．７％）。
実施例
３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド：３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２０．０ｇ）、塩化亜鉛（６０．０ｇ）および塩酸（３７％、１５ｍＬ）の混合物を９０℃で１７時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ついで３℃に冷却した。１時間後生成物を濾過し、冷水で洗浄した。生成物を１００℃にて真空内で乾燥し、粗生成物１６．５ｇ（９５．１％）をえた。この粗生成物をトルエン（２７５ｍＬ）および活性炭（２．０ｇ）と混合し、えられた混合物を４５分間還流した。熱溶液を濾過し、３℃に冷却した。１時間後生成物を濾過し、冷トルエンで洗浄した。ついで５０℃にて真空内で乾燥し、純水な３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド１２．６ｇ（７２．６％）をえた（融点１４６〜１４８℃）。