(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）中心の、丸味をおびたまたは球状のコア；
ｂ）水溶性ポリマーおよびイトラコナゾールのコーティングフィルム、および
ｃ）シールコーティングポリマー層、
を含んでなるペレット剤であって、コアが250〜355μｍの直径を有することを特徴とするペレット剤。
【請求項２】
ペレット剤の全重量に基づく重量％で、
ａ）10〜25％のコア物質；
ｂ）39〜60％の水溶性ポリマー；
ｃ）26〜40％のイトラコナゾール；および
ｄ）４〜７％のシールコーティングポリマー、
を含んでなる請求項１に記載のペレット剤。
【請求項３】
コア物質が250〜355μｍの直径を有する糖のスフェアーであり、そして水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項２に記載のペレット剤。
【請求項４】
イトラコナゾール：水溶性ポリマーの重量対重量比率が1:1〜1:2である請求項３に記載のペレット剤。
【請求項５】
シールコーティングポリマーがポリエチレングリコールである請求項２に記載のペレット剤。
【請求項６】
ａ）16.5〜19％の糖のコア；
ｂ）43〜48％のヒドロキシプロピルメチルセルロース2910  5mPa.s.、
ｃ）29〜33％のイトラコナゾール；および
ｄ）５〜６％のポリエチレングリコール20000、
を含んでなる請求項３に記載のペレット剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のペレット剤の抗真菌有効量を含んでなる医薬投与製剤。
【請求項８】
製剤が硬質ゼラチンカプセル剤である請求項７に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
本発明はイトラコナゾールの新規な小さいペレット剤、該ペレット剤の製造方法、およびかかるペレット剤の治療的有効量を含んでなる経口剤形に関し、該剤形によって、単一のかかる剤形は真菌性感染症に罹患している患者に１日１回投与することができる。
イトラコナゾールのようなアゾール抗真菌剤の有効な医薬組成物の開発は、該抗真菌剤が水に極めて微量しか溶けないという事実によってかなり妨げられている。該化合物の溶解性および生物学的利用能は、国際公開第85/02767号明細書および米国特許第4,764,604号明細書に記載されているように、シクロデキストリンまたはそれらの誘導体との複合体形成反応によって向上させることができる。
国際公開第94/05263号明細書、1994年３月17日公開には、抗真菌剤、さらに詳しくはイトラコナゾール（またはサペルコナゾール）、およびポリマー、さらに具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースでコーティングされた25−30メッシュの糖のコア（600−710μｍ）を有するビーズが開示されている。シーリングフィルムコーティングで仕上げられるので、かかるコアはビーズと呼称される。ビーズは経口投与に適するカプセル中に充填される。イトラコナゾールはコーティングビーズの表面から容易に放出され、イトラコナゾール（またはサペルコナゾール）の生物学的利用能はイトラコナゾールの当時既知の経口剤形よりも改良されている。
国際公開第94/05263号明細書に記載のコーティングビーズの製造方法は、特別の目的の目的のために建てられたプラントにおける特殊の技法および特殊の装置を必要とする。実際に、先行技術に記載のビーズは、多くの操作工程を要する非常に複雑な方式で製造されている。最初に、薬物コーティング溶液は、適当な溶媒系中に、抗真菌剤および親水性ポリマー、好適にはヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）の適当量を溶解することによって製造される。適当な溶媒系は塩化メチレンおよびアルコールの混合物を含んでなる。該混合物は、薬物のための溶媒として働く少なくとも50重量％の塩化メチレンを含んでなるべきである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは塩化メチレン中に完全には溶解しないから、少なくとも10％のアルコールが添加されなければならない。引き続いて、25−30メッシュの糖のコアは、底部噴霧装着物を備える流動床顆粒機中で薬物コーティングされる。噴霧速度は注意深く調節されるべきであるのみならず、流動床顆粒機中の温度調節も重要である。それ故、この方法は、良好な品質の製品を再現性をもって得るためには、多くの調節が必要である。さらに、この技法は、コーティング中に存在している塩化メチレンおよびメタノールもしくはエタノールのような残留有機溶媒の問題点を、適切ではあるがまだ部分的にしか解決していない。薬物コーティング中間生成物中に残留するかも知れないいずれの溶媒をも除去するためには、余分な乾燥工程が必要になる。その後、シールコーティングが適用される。
国際公開第94/05263号明細書はさらに、コアの大きさが非常に重要であることを指摘している。一方、コアが大きすぎる場合、薬物コーティング層を適用するために利用できる表面積が小さくなり、コーティング層が厚くなる。このことは、コーティング層中の残留溶媒レベルを減少させるために強力な乾燥工程で必要になるから、製造方法に問題点を生起する。強力な乾燥条件はペレット剤からの薬物の溶解に逆に作用する可能性があり、それ故製造工程の間極度にうまく調節されなければならなくなる。他方、小さいコアは、コーティングに利用できる大きい全表面積を有し、コーティング層が薄くなる。その結果として、はるかに低い強度の乾燥工程が、残留溶媒水準を減少させるのに使用することができる。しかし、あまりに小さすぎるコア、例えば、500〜600μｍ（30−35メッシュ）のコアは、コーティング工程中に凝集する顕著な傾向を示すという欠点を有する。それ故、凝集または強力な乾燥工程が過度に製造方法に拘束されない600〜710μｍ（25−30メッシュ）のコアが最適の大きさに相当するものと結論付けられた。
約100mgのイトラコナゾールに相当する、約460mgのビーズは、硬質ゼラチンカピセル（サイズ０）中に充填され、そしてこれらのカプセル剤の２個が真菌性感染症に罹患している患者に１日１回投与されなければならなかった。１日に摂取される薬剤の全重量は２×（460＋97）の約1010mgに達する。カプセルは多数の国で商標Sporanox（商標）で市販されている。残念ながら、所望の抗真菌効果を達成するためには、２個のカプセル剤を食事の終了時に摂取することが必須である。かかる２単位の代わりに、その１単位が１日必要用量の活性成分を含有する医薬剤形を手にすることが強く望まれている。
イトラコナゾール即ち（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジクロロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル−メチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンは、経口、非経口および局所使用のために開発された広域スペクトルの抗真菌化合物であり、そして米国特許第4,267,179号明細書に開示されている。そのジフルオロ類似体、サペルコナゾール即ち（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メトキシプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンは、アスペルギルス・エスピーピー（Aspergillus  spp.）に対して良好な活性を有し、そして米国特許第4,916,134号明細書に開示されている。イトラコナゾールおよびサペルコナゾールの両方は４種のジアステレオマーの混合物よりなり、それの製造方法および効用は国際公開第93/19061号明細書に記載され：イトラコナゾールおよびサペルコナゾールのジアステレオマーは、［2R−［２α,4α,4（Ｒ＊）］］、［2R−［２α,4α,4（Ｓ＊）］］、［2S−［２α,4α,4（Ｓ＊）］］および［2S−［２α,4α,4（Ｒ＊）］］と表示される。本明細書の下記に使用されるように、用語「イトラコナゾール」は広く解釈されるべきであり、そしてイトラコナゾール、またはその立体異性体、またはその立体異性体の２種もしくは３種の混合物の遊離塩基型および薬学的に許容されうる付加塩を含んでなる。好適なイトラコナゾール化合物は遊離塩基型の（±）−（シス）型である。酸付加型は、塩基型を適当な酸と反応させることによって得ることができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などのような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−ブテン二酸、（Ｅ）−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、2,3−ジヒドロキシ−ブタン二酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような有機酸を含んでなる。
イトラコナゾールの治療的有効血中濃度は、その半減期が十分高いから、少なくとも24時間容易に維持することができることは注目されてもよい。条件はイトラコナゾールが血漿に到達しなければならない点である。溶解したイトラコナゾールの胃からの吸収それ自体は問題ではない。従って、イトラコナゾールの徐放性剤形についての必要性はなく、即時放出型でさしつかえない。換言すれば、イトラコナゾールの治療的有効量での投与についての主要な問題点は、まず第一に、イトラコナゾールの十分量が循環し始める程度に長く溶液中に残留し、そして容易には生物学的利用されえない型特に結晶性イトラコナゾール（それは例えばイトラコナゾールが水性媒体中で沈殿する場合に生成する）に変換しないことを確保することに関する。
意外なことに、国際公開第94/05263号明細書に記載のペレット剤よりかなり小さくそして良好な生物学的利用能を有するペレット剤が便宜的に結局製造することができることが今回見出された。これらの新規なペレット剤では、コアの嵩は先行技術のビーズより相当に少なくそして200mgのイトラコナゾールの全容積は２個のカプセルの代わりに、１個のカプセル中に充填することができる。さらに、１日に摂取される薬剤の全重量は1010mg未満である。
本発明は、真菌性感染症を罹患している患者に投与することができる、イトラコナゾール（またはサペルコナゾール）および水溶性ポリマーの医薬組成物を提供し、単一のかかる剤形は１日１回投与することができる。剤形は、本明細書の下記に詳細に記載するように、新規なペレット剤の治療的有効量を含んでなる。
特に、本発明は、コアが約250〜約600μｍ（30−60メッシュ）、好適には約250〜約500μｍ（35−60メッシュ）、さらに好適には約250〜約425μｍ（40−60メッシュ）、そして最適には約250〜約355μｍ（45−60メッシュ）の直径を有することを特徴とする、ａ）中心の、丸味をおびたまたは球状のコア、ｂ）水溶性ポリマーおよび抗真菌剤のコーティングフィルム、およびｃ）シールコーティングポリマー層を含んでなるペレット剤に関する。
本明細書に記載の寸法のペレット、ビーズまたはコアは、公式標準試験篩を通して、CRC  Handbook,64版，第Ｆ−114頁に記載の通りに篩別することによって得ることができる。公式標準篩は、メッシュ／ホール幅（μｍ）、DIN4188（mm）、ASTM  E11−70（No）、Tyler（商標）（メッシュ）またはBS410（メッシュ）標準値を特徴とする。この説明文および請求の範囲を通して、粒子のサイズは、メッシュ／ホール幅（μｍ）およびASTM  E11−70標準中の対応するSieve  Noに、引用することによって、指定される。
本発明によるペレット剤中のコアとしての使用に適する物質は多種類であるが、但し、該物質は薬学的に許容可能でありそして適当な寸法（約45−60メッシュ）および堅固性を有することを前提とする。かかる物質の例は、例えば、プラスチック樹脂；無機物質、例えば、シリカ、ガラス、ヒドロキシアパタイト、塩（塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウム）など；有機物質、例えば、活性炭、酸（クエン酸、フマル酸、酒石酸、アルコルビン酸など）、並びに糖およびそれらの誘導体である。特に適する物質は、糖、オリゴ糖、多糖およびそれらの誘導体のような糖類、例えば、グルコース、ラムノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、デキストリン、マルトデキストリン、セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、澱粉（トウモロコシ、コメ、ジャガイモ、コムギ、タピオカ）などの糖類である。
本発明によるペレット剤中のコアとしての使用に適する特に好適な物質は、45−60メッシュの糖のスフェアー（USP22/NF  XVII,第1989頁）に相当し、それは62.5％〜91.5％（w/w）のスクロースよりなり、残余は澱粉および多分またデキストリンであり、そしてそれは薬学的に不活性または中性である。その結果として、それらのコアはまた中性ペレット剤として当該技術分野で既知である。
45−60メッシュの糖質コアから得られうるペレット剤は、ペレット剤の全重量に基づく重量％で、およそ：（ａ）10〜25％のコア物質；（ｂ）39〜60％の水溶性ポリマー；（ｃ）26〜40％の抗真菌剤；および（ｄ）４〜７％のシールコーティングポリマーを含んでなる。
本発明によるペレット剤中の水溶性ポリマーは、２％水溶液中に20℃で溶解した場合、１〜100mPa.sの見掛けの粘度を有するポリマーである。例えば、水溶性ポリマーは、
−メチルセルロースのようなアルキルセルロース、
−ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース、
−ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース、
−カルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロース、
−カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなカルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、
−カルボキシメチルエチルセルロースのようなカルボキシアルキルアルキルセルロース、
−カルボキシアルキルセルロースエステル、
−澱粉、
−カルボキシメチルアミロペクチンナトリウムのようなペクチン、
−キトサンのようなキチン誘導体、
−アルギン酸、それらのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲナン、ガラクトマンナン、トラガカンス、寒天、アラビアゴム、グアゴム、およびキサンタンゴムのような多糖類、
−ポリアクリル酸およびそれらの塩、
−ポリメタクリル酸およびそれらの塩、メタクリレートコポリマー、
−ポリビニルアルコール、
−ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー
−ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドのようなポリアクキレンオキシド並びにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、
を含んでなる群から選ぶことができる。
薬学的に許容可能でありそして本明細書の上記に定義したような適当な物理化学特性を有する列挙されていないポリマーも等しく本発明による粒子を製造するのに適している。
薬物コーティング層は好適には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel（商標）、Pharmacoat（商標）、メタクリレート（Eudragit  Ｅ（商標））、ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel（商標））、またはポリビドンのような水溶性ポリマーを含んでなる。好適な水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース、即ちHPMCである。該HPMCは、それが水溶性になるのに十分なヒドロキシプロピルおよびメトキシ基を含有する。約0.8〜約2.5のメトキシ置換度および約0.05〜約3.0のヒドロキシプロピルモル置換度を有するHPMCは一般的に水溶性である。メトキシ置換度とは、セルロース分子のアンヒドログルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシプロピルモル置換度とは、セルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を指す。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロースのための米国採用名称（the  United  States  Adopted  Name）である（Martindale,The  Extra  Pharmacopoeia,29版，第1435頁を参照）。好適には低粘度、即ち、約5mPa.sを有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910  5mPa.sが使用される。４桁の数字「2910」では、最初の２桁はメトキシ基の概算パーセントを表し、そして第３および第４桁はヒドロキシプロピル基の概算パーセント組成を表す。5mPa.sは２％水溶液の20℃での見掛けの粘度を示す数値である。
適当なHPMCは、約１〜約100mPa.s、特に約３〜約15mPa.s、好適には約5mPa.sの粘度を有するそれらを含む。5mPa.sの粘度を有するHPMCの最も好適な種類は、市販のHPMC2910  5mPa.sである。
該薬物コーティング層中の薬物としての使用のために好適な抗真菌剤は、親油性アゾール抗真菌剤、特にイトラコナゾールである。最適溶解性の結果は、薬物物質が固体分散液または溶液状態中に存在する場合に得られ、示差走査熱量計によって確認することができる。
薬物：ポリマーの重量対重量比は、1:1〜1:12、好適には1:1〜1:5の範囲内にある。（イトラコナゾール）：（HPMC2910  5mPa.s）の場合には、該比率は、約1:1〜約1:2の範囲内にあり、そして最適には約1:1.5（または2:3）である。イトラコナゾール対水溶性ポリマーの重量対重量比は当業者によって簡単な実験によって決定できる。下方の限界は実際の検討によって決定される。実際には、イトラコナゾールの治療的有効量（１日約50mg〜約300mg、好適には約200mg）の場合、比率の下方の限界は、実用的サイズの一つの剤形に加工することができる混合物の最大値によって決定される。水溶性ポリマーの相対量が大きすぎる場合、治療レベルに達するのに要する混合物の絶対量が大きすぎて、１個のカプセル剤または錠剤に加工することができない。例えば、カプセル剤は約0.95mlの最大容積を有し（サイズ00）、そしてペレット剤は最大でそれらの約70％（w/v）を占めることができ、それは約0.665gの重量に相当する。その結果として、イトラコナゾール対ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量の下方限界は約1:12（50mgのイトラコナゾール＋600mgの水溶性ポリマー）である。
他方、比率が高過ぎる場合、これは、イトラコナゾールの量が水溶性ポリマーの量と比較して相対的に高く、その場合イトラコナゾールが水溶性ポリマー中で十分には溶解せず、従って必要な生物学的利用能が得られないという危険性があることを意味する。1:1の上方限界は、該比率以上では、イトラコナゾールは必ずしもすべてがHPMC中で溶解しなかったことが観察されたという事実によって決定される。1:1の下方の限界は特定の水溶性ポリマーについて少なく見積られてもよいものと理解されている。これは、実験時間を必要とするが、容易に達成することができるから、薬物：ポリマー比が1:1より大きい固体分散液もまた本発明の範囲内に包含されることを意味する。
本明細書の上記に記載したようなペレット剤の薬物コーティング層はさらに、例えば、可塑剤、香味剤、着色剤、保存剤などのような一種またはそれ以上の薬学的に許容されうる賦形剤を含んでいてもよい。
該賦形剤は不活性であるべきであり、換言すれば、それらは製造条件下でいずれの劣化または分解を示してはならない。
本イトラコナゾール:HPMC2910  5mPa.s製剤では、可塑剤の量は好適には、０％〜15％（w/w）、好適には５％（w/w）未満、最も好適には０％（w/w）の位数で、少量である。他の水溶性ポリマーを用いると、可塑剤は種々のしばしば高い量で使用されてもよい。適当な可塑剤は薬学的に許容可能であり、そしてエチレングリコール、プロピレングリコール、1,2−ブチレングリコール、2,3−ブチレングリコール、スチレングリコールのような低分子量ポリアルコール；ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールのようなポリエチレングリコール;1,000g/モル未満の分子量を有する他のポリエチレングリコール;200g/モル未満の分子量を有するポリプロピレングリコール；モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテルのようなグリコールーテル；プロピレングリコールモノエチルエーテル；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、グリコール酸アリルのようなエステル型可塑剤；およびモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミンのようなアミン；トリエチレンテトラアミン、２−アミノ−２−メチル−1,3−プロパンジオールを含む。これらの内、低分子量のポリエチレングリコール、エチレングリコール、低分子量のポリプロピレングリコールおよび特にプロピレングリコールは好適である。
シールコーティングポリマー層を薬物コーティングコアに適用し、溶解速度および生物学的利用能の低下が同時に起こるという望ましくない効果を有するペレット剤の付着を防止する。好適には、ポリエチレングリコール（PEG）、特にポリエチレングリコール20000（Macrogol20000）の薄層はシールコーティングポリマー層として使用される。
好適なペレット剤はおよそ、（ａ）16.5〜19％の糖のコア；（ｂ）43〜48％のヒドロキシプロピルメチルセルロース2910  5mPa.s;（ｃ）29〜33％のイトラコナゾール；および（ｄ）５〜６％のポリエチレングリコール20000を含んでなる。
さらに、本発明によるペレット剤はさらに、増粘剤、滑沢剤、界面活性剤、保存剤、錯生成剤およびキレート剤、電解質または他の活性成分、例えば、抗炎症剤、抗バクテリア剤、崩壊剤またはビタミン剤のような種々の添加剤を含有する。
本発明によるペレット剤は都合よくは種々の医薬剤形に製剤することができる。適当な剤形は、本明細書の上記に記載されたペレット剤の抗真菌有効量を含んでなる。好適には、ペレット剤は、活性成分量、例えば、100または200mgが剤形当たり利用されうるように、硬質ゼラチンカプセル中に充填される。例えば、サイズ00の硬ゼラチンカプセルは、約200mgの活性成分に相当する、29〜33重量％のイトラコナゾールまたはサペルコナゾールを含んでなるペレット剤を製剤するのに適している。
本発明によるペレット剤は都合よくは以下の方式で製造される。薬物コーティング溶液は、適当な溶媒系中に抗真菌剤および水溶性ポリマーの適当量を溶解することによって製造される。適当な溶媒系は、塩化メチレンとアルコール、好適には、例えば、ブタノンで変性されていてもよいエタノールとの混合物を含んでなる。該混合物は、薬物物質のために溶媒として働く少なくとも50重量％の塩化メチレンを含んでなる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは塩化メチレン中に完全には溶解しないから、少なくとも10％のアルコールを添加しなければならない。好適には、塩化メチレン／アルコールの比較的に低い比率、例えば、75/25（w/w）〜55/45（w/w）の範囲内、特に約60/40w/wの塩化メチレン／エタノール比が、コーティング溶液中で使用される。薬物コーティング溶液中の固体、即ち、抗真菌剤および水溶性ポリマーの量は、７〜10％（w/w）の範囲内であってよく、好適には約8.7％である。
薬物コーティング法（工業的規模における）は都合よくは、Wurster底部噴霧装着物を備えた流動床顆粒機（例えば、GlattWSG−30型またはGPCG−30型）中で行われる。試験室規模法の開発は、６インチのWurster底部装着物を備えたGlattWSG−１型で行うことができる。明らかに、工程パラメーターは使用される装置に依存する。
噴霧速度は注意深く調整されるべきである。噴霧速度があまりに低すぎると、薬物コーティング溶液の幾分かの噴霧乾燥が起こり、生成物が損失ることがある。噴霧速度があまりに高すぎると、その後の凝集によって過湿潤が起きる。凝集は最も重大な問題であるから、低い噴霧速度を最初に使用し、コーティング工程が進行しペレット剤が大きくなるに従って速度を増加させてもよい。
薬物コーティング溶液が適用される噴霧空気圧はまたコーティング効能に影響する。噴霧空気圧が低いと、大きい液滴が生成しそして凝集する傾向が増加する。噴霧空気圧が高いと多分、薬物溶液の噴霧乾燥の危険が生じるが、それは問題とならないことが見出された。その結果として、噴霧空気圧はほぼ最大の水準に設定されてもよい。
流動空気容積は、装置の排気空気のバルブを運転することによって監視することができ、そして最適のペレット循環が得られるように設定されるべきである。空気容積が少なすぎる、ペレットの不十分な流動性が起こり；空気容積が多すぎると、装置中で発生する向流空気流のためにペレットの循環が妨害される。本方法では、最適条件は、排気空気のバルブをその最高の約50％まで開きそしてコーティング工程が進行するに従ってその開口率を最高の約60％まで徐々に増加することによって得られた。
コーティング工程は有利的には、約50℃〜約55％の範囲内の入口空気温度を使用することによって行われる。これより高い温度では工程が加速されてもよいが、溶媒蒸発が非常に急速であるので、コーティング溶液がペレットの表面に均一に広がらないで、高い多孔性の薬物コーティング層が生成するという欠点である。コーティングペレットの嵩容積が増加するに従って、薬物の溶解性は許容されえない水準まで顕著に低下してもよい。明らかに、最適工程温度はさらに、使用される装置、コアおよび抗真菌剤の性質、バッチ容積、溶媒および噴霧速度に依存する。
最適なコーティング結果のためのパラメーター設定は本明細書の下記の実施例でさらに詳細に記載される。コーティング工程をそれらの条件下で行うことは、極めて再現性のある結果を得ることが見出された。
薬物コーティング層中の残留溶媒水準を低下させるために、薬物コーティングコアは都合よくは、いずれかの適当な乾燥装置中で乾燥することができる。良好な結果は、約60℃〜約90℃、好適には約80℃の温度で、約150〜400ミリバール（15−40kPa）、好適には200〜300ミリバール（20−30kPa）で、少なくとも24時間、好適には約36時間運転される真空タンブラー乾燥機を使用して得られてもよい。真空タンブラー乾燥機は都合よくはその最低速度、例えば、２〜3rpmで回転される。乾燥後、薬物コーティングコアは篩別されてもよい。
シールコーティングポリマー層は、薬物コーティングコアに、Wurster底部噴霧装着物を備えた流動床顆粒機中で適用される。シールコーティング溶液は、シールコーティングポリマーの適当量を適当な溶媒系中に溶解するこによって製造することができる。かかる系は、例えば、塩化メチレンと、好適には、例えば、ブタノンで変性されていてもよいアルコールとの混合物である。使用される塩化メチレン／アルコールの比率は薬物コーティング工程で使用される比率と同様であってもよく、従って約75/25（w/w）〜約55/45（w/w）の範囲内であることができ、特に約60/40（w/w）である。シールコーティング噴霧溶液中のシールコーティングポリマーの量は７〜12％（w/w）の範囲内であってもよく、好適には約10％である。シールコーティング噴霧溶液は有利的にはシールコーティング工程中撹拌される。この最終工程を行うためのパラメーター設定は、薬物コーティング工程で使用されたそれらと実質的に同様である。適当な条件は本明細書の下記の実施例でさらに詳細に記載される。
さらなる乾燥工程が、シールコーティングポリマー層を適用した後、要求されてもよい。過剰な溶媒は、噴霧が完了した後、装置を使用されたパラメーター設定で約５〜15分間運転している間に容易に除去されうる。
薬物コーティング工程およびシールコーティング工程の両方は好適には、不活性な、例えば、窒素の雰囲気下で行われる。コーティング装置は好適には、接地されそして効率的な濃縮システムを含有する適当な溶媒回収システムを備えるべきである。
薬物コーティングおよびシールコーティングされたペレット剤は、硬ゼラチンカプセル中に、標準自動式カプセル充填機を使用して充填されてもよい。適当な接地および脱イオン化装置は有利には、静電荷の発生を防止する。
カプセル充填速度は重量分布に影響しそして監視されるべきである。良好な結果は、装置を最高速度の約75％〜85％で運転した場合、多くの場合全速度で運転した場合に得られた。
錠剤のような経口投与のための医薬剤形がまた考えられる。それらは、通常の成分または賦形剤を用いそして通常の打錠機を用いる通常の打錠法によって製造することができる。さらに、それらは、低コストで製造することができる。錠剤の形状は円形、長円形または長方形であってもよい。患者が大きい剤形を飲み込むのを容易にするために、錠剤に適当な形状を与えることは有利である。それ故、楽に飲み込むことができる錠剤は好適には形状が円形よりむしろ伸長されたものである。両凸偏平錠剤は特別に好適である。本明細書の下記でさらに詳細に記載するように、錠剤上のフィルムコーティングはさらに、それが飲み込まれ得る容易さに寄与する。
経口摂取時に抗真菌剤の即時放出を与えそして良好な生物学的利用能を有する錠剤は、錠剤が胃内で急速に崩壊し（即時放出）そしてそれによって遊離される粒子が合着しないように相互に離され、抗真菌剤の局部的高濃度および薬物が沈殿する機会を与える（生物学的利用能）ように設計されている。所望の効果は、該粒子を崩壊剤および希釈剤の混合物の全体に均質に分布させることによって得ることができる。
適当な崩壊剤は大きい膨脹係数を有するそれらである。それらの例は、クロスポビドン（架橋性ポリビニルピロリドン）およびクロスカルメロース（架橋性カルボキシメチルセルロースナトリウム）のような親水性、不溶性または難溶性の架橋性ポリマーである。本発明による即時放出錠剤中の崩壊剤の量は都合よくは、約３〜約15％（w/w）の範囲内であってもよく、好適には約７〜９％、特に約8.5％（w/w）である。この量は、粒子が摂取時の胃内容物の大容積に亙って広がることを確保するために、錠剤中で通常よりも大きくなる傾向がある。崩壊剤はそれらの形質によって、大量で使用される場合、徐放性製剤を与えるから、それらを希釈剤または充填剤と呼ばれる不活性な物質で希釈することが有利である。
種々の物質が希釈剤または充填剤として使用されてもよい。例は噴霧乾燥または無水ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、澱粉、セルロース（例えば、微結晶性セルロースAvicel（商標））、二水和または無水の二塩基性リン酸カルシウム、および当該技術分野で既知の他のもの、並びにそれらの混合物である。Microcelac（商標）として市販されている、ラクトース一水和物（75％）と微結晶性セルロース（25％）との市販の噴霧乾燥混合物は好適である。錠剤中の希釈剤または充填剤の量は便宜的には、約20％〜約40％（w/w）の範囲内、好適には約25％〜約32％範囲内であってもよい。
錠剤は、結合剤、緩衝剤、滑沢剤、グライデント（glidant）、増粘剤、甘味剤、香味剤、および着色剤のような種々の一種またはそれ以上の他の通常の賦形剤を含んでもよい。幾つかの賦形剤は多目的に役立つ。
滑沢剤およびグライデントは一定の剤形の製造で使用することができ、そして通常錠剤を製造する場合に使用される。滑沢剤およびグライデントの例は、水素化植物油、例えば、水素化綿実油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド状シリカ、タルク、それらの混合物、および該技術分野で既知のその他のものである。興味を起こさせる滑沢剤およびグライデントはステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸マグネシウムとコロイド状シリカとの混合物である。好適な滑沢剤は、水素化植物油Ｉ型（微小化された）、最も好適には水素化、脱臭された綿実油（KarlshamnsからAkofine  NF（商標）（以前はSterotex（商標）を呼ばれた）として市販されている）である。滑沢剤およびグライデントは一般的に錠剤全重量の0.2〜7.0％を含んでなる。
着色剤および色素のような他の賦形剤はまた本発明の錠剤に添加されてもよい。着色剤および色素は二酸化チタンおよび食品に適する染料を含む。着色剤は本発明の錠剤中の任意の成分であるが、使用される場合、着色剤は錠剤全重量に基づいて3.5％までの量で存在することができる。
香味剤は組成物中任意であり、そして合成香味油および香味芳香族化合物または天然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物並びにそれらの組み合わせから選ばれてもよい。これらは桂皮油、ヒメコウジの油、ハッカ油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ油、タイム油を含んでもよい。
バニラ、カンキツ油、レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む、並びに果実エッセンス、リンゴ、バナナ、西洋ナシ、モモ、ストローベリー、キイチゴ、サクランボウ、スモモ、パイナップル、ホンアンズなどを含むもまた香味剤として有用である。香味剤の量は所望の感覚刺激性効果を含む多数の因子に依存してもよい。一般的に、香味剤は約０％〜約３％（w/w）の量で存在する。
該技術分野で周知であるように、錠剤配合物は、打錠する前に、乾式顆粒化または湿式顆粒化されてもよい。打錠工程自体はその他の点で標準法であり、そして通常の錠剤プレスを使用して、錠剤を成分の所望の配合物または混合物から適当な形状に成形することによって容易に実施される。
本発明の錠剤はさらに、呈味を改善し、飲み込み易さおよび優美な外観を与えるためにフィルムコーティングされてもよい。多くの適当なポリマーフィルムコーティング物質は当該技術分野で周知である。好適なフィルムコーティング物質はヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、特にHPMC2910  5mPa.sである。ヒドロキシプロピルセルロース、およびアクリレート−メタクリレートコポリマーを含む他の適当なフィルム形成性ポリマーもまた本明細書中で使用されてもよい。フィルム形成性ポリマーの外に、フィルムコーティングはさらに可塑剤（例えば、プロピレングリコール）および場合により色素（例えば、二酸化チタン）を含んでなってもよい。フィルムコーティング懸濁液もまたタルクを抗接着剤として含有してもよい。本発明による即時放出錠剤では、フィルムコーティングは少量でありそして重量の点から錠剤全重量の約3.5％（w/w）未満の割合を占める。
好適な剤形は、粒子の重量が全剤形の全重量の40％〜60％の範囲内にあり、希釈剤の重量が20〜40％の範囲内にあり、そして崩壊剤の重量が３〜10％の範囲内にあり、残余が本明細書の上記に記載した一種またはそれ以上の賦形剤によって占められている剤形である。
200mgのイトラコナゾールを含んでなる経口剤形の例として、以下の処方箋が与えられてもよい：
糖のスフェアー250〜355μｍ（45−60メッシュ/265mg）
イトラコナゾール（200mg）
HPMC2910  5mPa.s（200mg）
微結晶性セルロース（529mg）
水素化植物油Ｉ型（微小化された）（6mg）。
上記の工程パラメーターを使用して、45−60メッシュのコア、抗真菌剤および水溶性ポリマーの薬物コーティング層並びに薄シールコーティングポリマー層を含んでなるペレット剤を製造するための便宜で、再現されうる製造方法を得ることができる。薬物速度論的研究は、かくして得られたペレット剤は優れた溶解性および生物学的利用特性を有することを示した。
本発明による好適な剤形は、200mgのイトラコナゾールに相当する剤形が、USP試験＜711＞に示されるように、USP−２溶解装置中で、少なくとも以下のような厳密な条件下:900mlの人工胃液（1.8gのNaCl、6.3mlの濃HClおよび9gのポリソルベート20を蒸留水で900mlまで希釈したもの）、37℃、100rpmで回転するパドルで、試験される場合、利用されうるイトラコナゾールの少なくとも85％が60分間以内に溶解する剤形である。上記の定義に従うカプセル剤はＱ＞85％（60′）を有するということができる。好適には、本発明によるカプセル剤は急速に溶解しそしてＱ＞85％（30′）を有する。
本発明はまた、溶解媒体がポリソルベート20のような低分子量の非イオン性界面活性剤の約１％（w/w）を含んでなるという事実を特徴とするペレット製剤からの溶解速度を測定する改良方法に関する。これらの改良溶解媒体の当該技術分野で周知の溶解媒体より優れた利点は、意外にも、生体内実験から算出された薬物速度論的パラメーターと試験管内溶解性データーとの間に極めて大きい関連性を得られるという点である。
研究では、我々自身のペレット製剤の数バッチ、既知と新規のペレット製剤の両方、と多数の偽作の複写ペレット製剤とを比較した。
これらの製剤の人工胃液（1.8gのNaCl、6.3mlの濃HClを蒸留水で900mlまで希釈したもの）中の溶解速度を比較してAUC（血中濃度−時間曲線下面積〜生物学的利用能率）の比率およびCmax（最高血中濃度）の比率を測定した場合、相関係数はそれぞれ0.900（AUC）および0.8913（Cmax）であり；新規な方法では、これらの相関係数はそれぞれ0.957（AUC）および0.9559（Cmax）であった。
さらに、本発明は、真菌性感染症に罹患している患者に経口投与するための医薬剤形を製造するのに使用するための、本明細書の上記に記載したようなペレット剤に関し、単一のかかる剤形は該患者に１日１回投与することができる。
本発明はまた、真菌性感染症に罹患している患者に経口投与するための医薬剤形を製造するための、本明細書の上記の記載に従うペレット剤の使用に関し、単一のかかる剤形は該患者に１日１回投与することができる。
実施例
以下のコーティング法は、限定容量を有する小さい装置中で行う。それ故、方法をほぼ中途で中断し、材料を二つの均等な部分に分割し、それらをそれらから別個に加工する。工業的規模の製造に適する大きい装置中では、方法は中断する必要はなく、コーティング法を一つのステップで行うことができることは明白である。
ａ）イトラコナゾール噴霧溶液１
ステンレススチール容器（15l）に塩化メチレン（6.383kg）およびエタノール（4.255kg）をフィルター（５μ）を通して入れた。イトラコナゾール（370g）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910  5mPa.s（555g）を撹拌しながら添加した。完全に溶解するまで撹拌を続けた。
ｂ）イトラコナゾール噴霧溶液２および３
ステンレススチール容器（10l）に塩化メチレン（5.434kg）およびエタノール（3.623kg）をフィルター（５μ）を通して入れた。イトラコナゾール（315g）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910  5mPa.s（472.5g）を撹拌しながら添加した。完全に溶解するまでイトラコナゾール噴霧溶液２の撹拌を続けた。イトラコナゾール噴霧溶液３のためにこの方法を反復した。
ｃ）シールコーティング噴霧溶液１および２
ステンレススチール容器（5l）に塩化メチレン（472.5g）およびエタノール（315g）を撹拌しながら入れた。ポリエチレングリコール20000（Macrogol20000）（87.5g）を添加し、そして溶液１を均質になるまで撹拌した。溶液２を同一の方式で製造した。
ｄ）薬物コーティング工法
６インチのWurster（底部噴霧）装着物を備えた流動床顆粒機（Glatt,WSG1型）に250〜355μｍ（45−60メッシュ）糖質スフェアー（575g）を入れた。スフェアーを約50℃の乾燥空気で加温した。流動空気容積は、排気空気のバルブをその最大値の約45％まで開けることによって調節した。次いでイトラコナゾール噴霧溶液１を、装置中を移動しているスフェアーに噴霧した。溶液を約15g.min−１の送達速度で約1.9〜2.0バール（0.19〜0.2MPa）の噴霧空気圧下で噴霧した。噴霧工程が完了したとき、コーティングスフェアーを、さらに60℃の乾燥空気を約２分間供給することによって乾燥した。次いでコーティングスフェアーを、装置中で、20〜25℃の乾燥空気を約10〜20分間供給することによって冷却させた。装置を空にし、部分的薬物コーティングスフェアーを収集し、各約730gの二つの均等な部分に分割した。
装置に部分的薬物コーティングスフェアーの部分１を入れた。スフェアーを約50℃の乾燥空気で加温した。流動空気容積は、排気空気のバルブをその最大値の約45％まで開けることによって調節した。次いでイトラコナゾール噴霧溶液２を、装置中を移動しているスフェアーに噴霧した。溶液を約15g.min−１の送達速度で約1.9〜2.0バール（0.19〜0.2MPa）の噴霧空気圧下で噴霧した。噴霧工程が完了したとき、コーティングスフェアーを、さらに60℃の乾燥空気を約２分間供給することによって乾燥した。次いでコーティングスフェアーを、装置中で、20〜25℃の乾燥空気を約10〜20分間供給することによって冷却させた。装置を空にし、完全薬物コーティングスフェアーを収集し、ステンレススチールドラム中に貯蔵した。
部分的薬物コーティングスフェアーの部分２を、同一の方式で、イトラコナゾール噴霧溶液３を用いて、完全薬物コーティングスフェアーに転換した。
ｅ）イン−ビツイーン（In−between）乾燥
次いで、残留溶媒水準を最小にするために、コーティングスフェアーを乾燥工程処理した。コーティングスフェアーを24時間、約80℃の温度で、約200〜300ミリバール（20〜30kPa）の圧力下で乾燥した。乾燥コーティングスフェアーを、凝集体（300g）を除去するために、篩（Sweco  SW  U;篩メッシュ幅0.75mm）で篩別し、約2.594kgのペレット剤を得て、それを再び二つの均等な部分に分割した。
ｆ）シールコーティング工法
乾燥コーティングスフェアーの部分１を再びWurster装着物を備えた流動床顆粒機中に導入し、約50℃の乾燥空気で加温した。次いでシールコーティング噴霧溶液１を、装置中を移動しているコーティングスフェアーに噴霧した。溶液を、約15g.min−１の送達速度で、約1.6バール（0.16MPa）の噴霧空気圧下で噴霧した。噴霧工程が完了したとき、ペレット剤を、60℃の乾燥空気を４分間供給することによって乾燥した。次いでコーティングスフェアーを、装置中で、20〜25℃の乾燥空気を約５〜15分間供給することによって冷却させた。ペレット剤を装置から取り出し、適当な容器中に貯蔵した。乾燥コーティングスフェアーの部分２を、シールコーティング噴霧溶液２を用いて同一の方式でシールコーティングした。
ｇ）カプセル充填
薬物コーティングペレット剤を、硬質ゼラチンカプセル（サイズ00）中に、標準自動式カプセル充填機（例えば、Model  GFK−1500、Hoffliger  and  Karg.Germany）を使用して充填した。良好な重量分布を持つカプセル剤を得るために、カプセル充填速度を、最高速度の約75〜85％に減速した。各カプセル剤は、約200mgのイトラコナゾールに相当する約650mgペレット剤を受け入れた。上記の工程パラメーターを使用して、すべての要件、特に溶解性規格を満たすイトラコナゾール200mgの硬質ゼラチンカプセル剤を得た。
ｈ）溶解特性
試験管内溶解研究を200mgカプセル製剤について行った。媒体は、装置２（USP23,＜711＞溶解性，第1791−1793頁）パドル,100rpm）中の37℃の900mlの人工胃液（1.8gのNaCl、6.3mlの濃HClおよび9gのポリソルベート20を蒸留水で900mlまで希釈したもの）であった。以下の結果を得た：
0003608800.tif 000002
ｉ）錠剤製剤
本明細書の下記に記載の操作法に従って、（イトラコナゾール）：（HPMC2910  5mPa.s）の重量対重量比率＝1:1を有するペレット剤の１バッチを製造した。665mgのペレット剤（265mgの糖のスフェアー250〜355μm;200mgのイトラコナゾールおよび200mgのポリマーを含んでなる）を、529mgの微結晶性セルロースおよび6mgの水素化植物油タイプＩ（微小化された）と配合し、そしてExenterpress  Courtois27で圧縮した。20mm×9.5mm、オーバル、表面積＝167.26mm2のダイを、2700kg/cm2の圧縮圧で使用し、1200mgの公称重量および10.2DaNの硬度を有する錠剤を得た。かくして製造した錠剤は２分間未満で崩壊した。