(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡまたは式ＩＢ
【化１】
0003721023.tif 000096
（式中、Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、Ｈｅｔ1、アルキルＨｅｔ1、アリールまたはアルキルアリールであり、これらは全て、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10bおよびＳＯ2ＮＲ11aＲ11bより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ2は、Ｈまたは低級アルキルであり、この後者の基は、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6およびＳＯ2ＮＲ11aＲ11bより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ3は、Ｈまたは低級アルキルであり、この後者の基は、アリール、Ｈｅｔ1、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10bおよびＳＯ2ＮＲ11aＲ11bより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ4は、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13であり；
Ｒ12およびＲ13は、独立して、Ｈ；アリール、Ｈｅｔ1、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10bおよびＳＯ2ＮＲ11aＲ11bより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい低級アルキル；またはＨｅｔ1であり；またはＲ12およびＲ13は、それらが結合している窒素と一緒になってＨｅｔ2または式IIａ
【化２】
0003721023.tif 000097
（式中、Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7またはＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9である）で表される構造フラグメントを形成し；
Ｈｅｔ1は、置換されていてよい４〜１２員複素環式基であり、この基は、少なくとも１個の窒素原子および、場合により窒素、酸素および硫黄より選択される１個またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有し；
Ｈｅｔ2は、置換されていてよい３〜１２員複素環式基であり、この基は、少なくとも１個の窒素原子および、場合により窒素、酸素および硫黄より選択される１個またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有し；そして
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ11aおよびＲ11bは、独立して、Ｈまたは低級アルキルである）
で表される化合物；またはその薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩または溶媒和物であって；
但し、Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよいピペラジン−４−イル基ではないという条件付きである化合物。
【請求項２】
Ｒ1がＣ1-6アルキルＨｅｔ1であり、ここにおいて、Ｈｅｔ1が、１個またはそれ以上の窒素を含有する６員芳香族複素環式基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、直鎖状、分岐状、環状または非環状の低級アルキルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、ＯＲ5（式中、Ｒ5は、Ｈまたは直鎖状、分岐状若しくは環状のＣ1〜Ｃ3アルキルである）で置換されていてよい直鎖状、分岐状、環状または非環状の低級アルキルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ12およびＲ13が、独立して、Ｈ；直鎖状、分岐状、環状または非環状の低級アルキルであって、このアルキル基が、ＯＲ5（式中、Ｒ5は、Ｈまたは直鎖状、分岐状若しくは環状のＣ1〜Ｃ3アルキルである）、Ｈｅｔ1（但し、Ｈｅｔ1は、１個またはそれ以上の窒素を含有する６員芳香族複素環式基である）またはＮＲ10Ｒ11より選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよいもの；またはＨｅｔ1（但し、Ｈｅｔ1は、１個または２個の窒素を含有する６員複素環式基である）であり；またはＲ12およびＲ13が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、テトラヒドロチアジニル、アザ−またはジアザシクロ−（Ｃ3〜Ｃ8）アルキル（これら後者の基はいずれも、オキソ、エチレンケタール、ＯＲ5（式中、Ｒ5は、Ｈまたは直鎖状、分岐状若しくは環状のＣ1〜Ｃ3アルキルである）、ＮＲ10Ｒ11または低級アルキルより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい）または請求項１で記載の式IIａ（式中、Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｈ、直鎖状、分岐状、環状若しくは非環状のＣ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ7であり、但し、Ｒ7は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ4アルキルである）で表される構造フラグメントである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
医薬品として用いるための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
動物用薬剤として用いるための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的にまたは獣医学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む製剤。
【請求項９】
医薬製剤である請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
獣医学用製剤である請求項８に記載の製剤。
【請求項１１】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の阻害が望まれる医学的状態の治癒的または予防的処置のための薬剤の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の阻害が望まれる医学的状態を処置するまたは予防するための、治療的有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
前記状態が、雄性勃起機能障害、雌性性的機能障害、早産、月経困難症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞症、失禁、安定若しくは不安定異型（プリンズメタル型）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、減少した血管開存状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、腸の運動障害を特徴とする疾患、子癇前症、川崎病、硝酸塩耐性、多発性硬化症、末梢糖尿病性神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、または皮膚壊死である請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記状態が、雄性勃起機能障害、雌性性的機能障害、早産、月経困難症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞症、失禁、安定若しくは不安定異型（プリンズメタル型）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、減少した血管開存状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、腸の運動障害を特徴とする疾患、子癇前症、川崎病、硝酸塩耐性、多発性硬化症、末梢糖尿病性神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、または皮膚壊死である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式ＩＡまたは式ＩＢで表される化合物の製造方法であって、式IIIＡまたは式IIIＢ
【化３】
0003721023.tif 000098
（式中、Ｙは脱離基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは、請求項１で定義の通りである）
で表されるそれぞれ該当する化合物と式IV
Ｒ12Ｒ13ＮＨ          IV
（式中、Ｒ12およびＲ13は、請求項１で定義の通りである）
で表される化合物との反応を含む前記方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の式ＩＡまたは式ＩＢで表される化合物の製造方法であって、式XVIＡまたは式XVIＢ
【化４】
0003721023.tif 000099
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、請求項１で定義の通りである）
で表されるそれぞれ該当する化合物の環化を含む前記方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の式ＩＡまたは式ＩＢで表される化合物の製造方法であって、式ＩＡまたはＩＢの化合物のフェニル／ピリジニルまたはピラゾロ単位中または上のアリール、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2基上の置換基の変換、除去または導入を含む前記方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の式ＩＡまたは式ＩＢで表される化合物の製造方法であって、アルコキシド交換による１個の基Ｒ3の別の基への変換を含む前記方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の式ＩＡまたは式ＩＢで表される化合物の製造方法であって、
式ＩＡまたは式ＩＢで表される化合物の保護誘導体の脱保護を含む方法。
【請求項２０】
請求項１５に記載の式IIIＡまたは式IIIＢで表される化合物。
【請求項２１】
請求項１６に記載の式XVIＡまたは式XVIＢで表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬学的に有用な化合物、特に、５型サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５）などのサイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ）の阻害において有用である化合物に関する。これら化合物は、したがって、雄性勃起機能障害（ＭＥＤ）を含めた様々な治療分野において有用である。
【０００２】
【従来の技術】
国際特許出願第ＷＯ９４／２８９０２号は、不能症の治療における若干のピラゾロピリミジノン化合物の使用を開示している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
本発明の第一の態様により、式ＩＡおよびＩＢ
【０００４】
【化６】
0003721023.tif 000002
【０００５】
（式中、Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、Ｈｅｔ1、アルキルＨｅｔ1、アリールまたはアルキルアリールであり、これらは全て、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10bおよびＳＯ2ＮＲ11aＲ11bより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、この後者の基は、アリール、Ｈｅｔ1、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10bおよびＳＯ2ＮＲ11aＲ11bより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよくおよび／または終結していてよく；
Ｒ4は、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13であり；
Ｒ12およびＲ13は、独立して、Ｈ；アリール、Ｈｅｔ1、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10bおよびＳＯ2ＮＲ11aＲ11bより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよいおよび／または終結していてよい低級アルキル；またはＨｅｔ1であり；またはそれらが結合している窒素と一緒になってＨｅｔ2または式IIａ
【０００６】
【化７】
0003721023.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7またはＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9である）
を有する構造フラグメントを形成し；
Ｈｅｔ1は、置換されていてよい４〜１２員複素環式基であり、この基は、少なくとも１個の窒素原子および、場合により窒素、酸素および硫黄より選択される１個またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有し；
Ｈｅｔ2は、置換されていてよい３〜１２員複素環式基であり、この基は、少なくとも１個の窒素原子および、場合により窒素、酸素および硫黄より選択される１個またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有し；そして
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ11aおよびＲ11bは、独立して、本明細書中で用いられるそれぞれの場合に、Ｈまたは低級アルキルである）
を有する化合物；
またはその薬学的にまたは獣医学的に許容しうる誘導体であって；
但し、Ｒ2がＣ1-6アルキルであり、しかも
（ａ）ＡがＣＨであり；Ｒ1が、Ｈｅｔ1またはＣＨ2Ｈｅｔ1（どちらの場合も、Ｈｅｔ1は、１個または２個の窒素原子を含有するモノ−Ｎ−オキシドの形であってよいＣ結合６員複素環式基、または窒素、酸素および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するＣ結合５員複素環式基であり、これら複素環式基はどちらも、Ｃ1-4アルキルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、このアルキル基は、Ｃ1-4アルコキシ、ハロまたはＮＨ2で置換されていてよい）、フェニルまたはベンジル（これら二つの基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ2およびＳＯ2ＮＨ2より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）であり；そしてＲ3が、Ｃ1-4アルコキシで置換されていてよいＣ1-6アルキルである場合；Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシまたはＣＯＮＨ2で置換されていてよいＣ1-4アルキルで４（Ｎ）位が置換されていてよいピペラジニル基ではない；および
（ｂ）ＡがＮであり；Ｒ1が、ＣＨ2Ｈｅｔ1（ここにおいて、Ｈｅｔ1は、１個または２個の窒素原子を含有するモノ−Ｎ−オキシドの形であってよいＣ結合６員複素環式基、または２個または３個の窒素原子を含有するＣ結合５員複素環式基であり、これら複素環式基はどちらも、Ｃ1-4アルキルで置換されていてよい）またはベンジルであり；そしてＲ3が、Ｃ1-4アルキル（ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｒ5aＲ6a（但し、Ｒ5aおよびＲ6aは、それぞれ独立して、ＨおよびＣ1-4アルキルより選択され、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基を形成する）、フェニル、フラニルまたはピリジニルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）、Ｃ3-6シクロアルキルまたは１−（Ｃ1-4アルキル）ピペリジニルである場合；Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または２個のＣ1-4アルキル基で置換されていてよく、４−Ｎ−オキシドの形であってよく、しかもＯＨ、ＮＲ5aＲ6a、ＣＯＮＲ5aＲ6a（どちらの場合も、Ｒ5aおよびＲ6aは上に定義の通りである）より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ1-4アルキルで４（Ｎ）位が置換されていてよい４−ピペラジニル基ではないという条件付きであり；
以下、ひとまとめに“本発明の化合物”と称される化合物を提供する。
【０００８】
本明細書中で用いられる“アリール”という用語は、フェニルおよびナフチルなどの６〜１０員炭素環式芳香族基を含む。本明細書中で使用される“アリール”基はそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10b、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11b、Ｎ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ11aおよび低級アルキルより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく、最後の基は、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10b、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11bおよびＮ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ11aより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよいおよび／または終結していてよい。
【０００９】
本明細書中で用いられる“Ｈｅｔ1”という用語は、４〜１２員、好ましくは、４〜１０員の環系を含み、これは、芳香族性であってよい。本明細書中で使用される“Ｈｅｔ1”基はそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10b、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11b、Ｎ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ11aおよび低級アルキルより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく、この最後の基は、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10b、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11bおよびＮ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ11aより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよいしおよび／または終結していてよい。したがって、“Ｈｅｔ1”という用語には、置換されていてよいアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニルおよびピペラジニルなどの基が含まれる。
【００１０】
本明細書中で用いられる“Ｈｅｔ2”という用語は、３〜１２員、好ましくは、４〜１０員の環系を含み、これは、芳香族性であってよい。本明細書中で使用される“Ｈｅｔ2”基はそれぞれ、オキソ、エチレンケタール、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10b、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11b、Ｎ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ11aおよび低級アルキルより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく、この最後の基は、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10b、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11bおよびＮ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ11aより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよいしおよび／または終結していてよい。したがって、Ｈｅｔ2の用語には、イミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロチアジニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニル、およびアザ−およびジアザシクロ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキル基、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザ−またはジアザシクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、−シクロデシル、−シクロウンデシルおよび−シクロドデシルなどの基が含まれる。
【００１１】
Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2基は全て、Ｎ−オキシドの形であってもよい。
不正確を避けるために、Ｒ12およびＲ13が一緒になってＨｅｔ2である場合、それらが結合している窒素原子は、この環中に存在すべき窒素原子である。
【００１２】
本明細書中で用いられる“低級アルキル”という用語は、Ｃ1-6アルキルを含む。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15でありうる、およびＲ1、Ｒ12、Ｒ13、アリールおよびＨｅｔ（Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2）が置換されうるアルキル基は、充分な数の炭素原子が存在する場合、直鎖状若しくは分岐状であってよいし、飽和若しくは不飽和であってよいし、環状、非環状若しくは部分環状／非環状であってよいし、酸素で中断されていてよいしおよび／または１個若しくはそれ以上のハロ原子で置換されていてよい。
【００１３】
“アルキルＨｅｔ1”および“アルキルアリール”という用語は、Ｃ1-6アルキルＨｅｔ1およびＣ1-6アルキルアリールを含む。アルキルＨｅｔ1およびアルキルアリールのアルキル基（例えば、Ｃ1-6アルキル基）は、充分な数の炭素原子が存在する場合、直鎖状若しくは分岐状であってよいし、飽和若しくは不飽和であってよいしおよび／または酸素で中断されていてよい。この文脈中で用いられる場合、Ｈｅｔ1”および“アリール”という用語は、本明細書中で前に定義の通りである。
【００１４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、Ｒ13、アリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2および上述のアルキル基が置換されうるまたは終結しうるハロ基には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００１５】
“薬学的におよび獣医学的に許容しうる誘導体”という用語は、塩および溶媒和化合物を含む。挙げることができる塩には、酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、カルボン酸または有機スルホン酸で形成される塩；塩基付加塩；塩基で形成される金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。薬学的に許容しうる誘導体には、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアンモニウム塩も含まれる。
【００１６】
本発明の好ましい化合物には、Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよいピペラジン−４−イル基ではない化合物が含まれる。
【００１７】
本発明の好ましい化合物には、
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキルＨｅｔ1であり、ここにおいて、Ｈｅｔ1が、１個またはそれ以上の窒素を含有する６員芳香族複素環式基であり；
Ｒ2が、直鎖状、分岐状、環状または非環状の低級アルキルであり；
Ｒ3が、ＯＲ5（式中、Ｒ5は、Ｈまたは直鎖状、分岐状若しくは環状のＣ1〜Ｃ3アルキルである）で置換されていてよいまたは終結していてよい直鎖状、分岐状、環状または非環状の低級アルキルであり；
Ｒ12およびＲ13が、独立して、Ｈ；直鎖状、分岐状、環状または非環状の低級（例えば、Ｃ1-5）アルキルであって、このアルキル基が、ＯＲ5（式中、Ｒ5は、Ｈまたは直鎖状、分岐状若しくは環状のＣ1〜Ｃ3アルキルである）、Ｈｅｔ1（但し、Ｈｅｔ1は、１個またはそれ以上の窒素を含有する６員芳香族複素環式基である）またはＮＲ10Ｒ11より選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよいおよび／または終結していてよいもの；またはＨｅｔ1（但し、Ｈｅｔ1は、１個または２個の窒素を含有する６員複素環式基である）であり；またはＲ12およびＲ13が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、テトラヒドロチアジニル、アザ−またはジアザシクロ−（Ｃ3〜Ｃ8）アルキル（これら後者の基はいずれも、オキソ、エチレンケタール、ＯＲ5（式中、Ｒ5は、Ｈまたは直鎖状、分岐状若しくは環状のＣ1〜Ｃ3アルキルである）、ＮＲ10Ｒ11または低級（例えば、Ｃ1-4）アルキルより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい）または本明細書中で前に定義の式IIａ（式中、Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｈ、直鎖状、分岐状、環状若しくは非環状のＣ1〜Ｃ3アルキルまたはＣＯ（Ｏ）Ｒ7であり、但し、Ｒ7は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ4アルキルである）を有する構造フラグメントである化合物が含まれる。
【００１８】
本発明のより好ましい化合物には、
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ3アルキルピリジニルであり；
Ｒ2が、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3が、Ｃ1-2アルコキシで終結していてよい直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒ12およびＲ13が、独立して、Ｈ（但し、それら両方ともがＨではないという条件付きである）；直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ3アルキルであって、このアルキル基が、Ｃ1-2アルコキシ、ピリジニルまたはＮＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10およびＲ11は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルである）より選択される１個またはそれ以上の置換基で終結していてよいもの；ピペリジニル（ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ4アルキルである）で１（Ｎ）位置換されていてよい）；またはピラジニルであり；またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、１，４−ジアザシクロヘプチル（これらはいずれも、直鎖状若しくは分岐状のＣ1〜Ｃ3アルキル、オキソ、エチレンケタール、ＯＨ、Ｃ1-2アルコキシまたはＮＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10およびＲ11は、独立して、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ3アルキルである）より選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてよい）、または式IIｂまたはIIｃ
【００１９】
【化８】
0003721023.tif 000004
【００２０】
（式中、Ｒ14およびＲ15は、両方ともＨであるかまたは、一方がＨであり、もう一方が直鎖状若しくは分岐状のＣ1〜Ｃ3アルキルまたはＣＯ（Ｏ）Ｒ7であり、但し、Ｒ7は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ4アルキルである）
を有する構造フラグメントである化合物が含まれる。
【００２１】
本発明の特に好ましい化合物には、
Ｒ1が、Ｃ1-2アルキルピリジン−２−イル（例えば、メチルピリジン−２−イル）であり；
Ｒ2が、直鎖状Ｃ2-3アルキル（例えば、エチルまたはｎ−プロピル）であり；
Ｒ3が、ＯＣＨ3で終結していてよいＣ2〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒ12およびＲ13が、独立して、Ｈ（但し、それら両方ともがＨではないという条件付きである）；メチルまたはエチル（これらは両方とも、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨ（エチル）、Ｎ（メチル）2またはピリジン−２−イルで終結していてよい）；１−エチルオキシカルボニルピペリジニル；ピラジン−２−イルであり；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、４−ピペリジニル（Ｃ1-2アルキル、エチレンケタール、オキソおよびＣ1-2アルコキシで置換されていてよい）、１，４−ジアザシクロヘプチル（Ｃ1-2アルキルで置換されていてよい）、アゼチジニル（ＯＨ、Ｎ（メチル）2またはＮＨ（エチル）で置換されていてよい）、テトラヒドロ−１，４−チアジニル（ジオキソで（１．１−位が）置換されていてよい）、または式IIｄ、IIｅまたはIIｆ
【００２２】
【化９】
0003721023.tif 000005
【００２３】
を有するフラグメントである化合物が含まれる。
本発明の最も好ましい化合物には、以下に記載の実施例１〜２５の化合物が含まれる。
【００２４】
本発明の化合物は、互変異性を示すことがありうる。式ＩＡおよびＩＢの化合物の全ての互変異性体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子も含有しうるので、光学および／またはジアステレオ異性を示すことがありうる。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法を用いて、例えば、分別結晶またはクロマトグラフィーによって分離することができる。種々の立体異性体は、慣用的な技法、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣを用いる化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離によって単離することができる。所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下での適当な光学活性出発物質の反応によって製造することができる。或いは、所望の光学異性体は、適当なキラル支持体を用いるラセミ体化合物のＨＰＬＣによるかまたは、適宜、ラセミ化合物と適当な光学活性酸または塩基との反応によって形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶による分割によって製造することができる。立体異性体は全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
本発明の範囲内に更に含まれるのは、生物学実験に適している式ＩＡおよびＩＢの化合物の放射性標識誘導体である。
製造
本発明のもう一つの態様により、下記で詳しく説明される本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００２６】
次の方法は、本発明の化合物を得るために用いることができる一般的な合成法を例示するものである。
１．  式ＩＡおよびＩＢを有する化合物は、式IIIＡおよびIIIＢ
【００２７】
【化１０】
0003721023.tif 000006
【００２８】
（式中、Ｙは、ハロ、好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨードなどの脱離基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは、式ＩＡおよびＩＢの化合物について前に定義の通りである）
を有するそれぞれ該当する化合物と式IV
Ｒ12Ｒ13ＮＨ          IV
（式中、Ｒ12およびＲ13は、式ＩＡおよびＩＢの化合物について前に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって製造することができる。
【００２９】
この反応は、室温またはほぼ室温で、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、アセトン／水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒の存在下で、過剰の式IVの化合物を用いて、場合により、トリエチルアミンなどのもう一つ適当な塩基の存在下で行うことができる。或いは、その反応は、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中において室温で、式IVの化合物と適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）との反応によって適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中において室温またはほぼ室温で形成される過剰の式IVの化合物の陰イオンを用いて行うことができる。
【００３０】
ＡがＮである式IIIＡおよびIIIＢの化合物は、式ＶＡおよびＶＢ
【００３１】
【化１１】
0003721023.tif 000007
【００３２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式IIIＡおよびIIIＢの化合物について前に定義の通りである）
を有するそれぞれ該当する化合物から、アミノ基をＳＯ2Ｙ基（式中、Ｙは、式IIIＡおよびIIIＢの化合物について前に定義の通りである）に変換することについて当業者に知られている方法を用いて製造することができる。例えば、Ｙがクロロである式IIIＡおよびIIIＢの化合物は、式ＶＡまたはＶＢの該当する化合物と、約２倍過剰の亜硝酸ナトリウムとを、濃塩酸および氷酢酸の混合物中において約−２５℃〜約０℃で反応させた後、過剰の液体二酸化硫黄および水性酢酸中の約３倍過剰の塩化第二銅溶液を用いて約−１５℃〜ほぼ室温で処理することによって製造することができる。
【００３３】
式ＶＡおよびＶＢの化合物は、式VIＡおよびVIＢ
【００３４】
【化１２】
0003721023.tif 000008
【００３５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式ＶＡおよびＶＢの化合物について前に定義の通りである）
を有するそれぞれ該当する化合物の環化によって製造することができる。
【００３６】
この環化は、塩基性、中性または酸性の条件下において、ピリミドン環形成について知られている方法を用いて行なうことができる。好ましくは、環化は、カリウムtert−ブトキシドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルコールまたはアミンのアルカリ金属塩を用いる塩基性条件下において、適当な溶媒（例えば、アルコール）の存在下、場合により、モレキュラーシーブの存在下、例えば、高（例えば，環流）温度で（または密閉容器中で行うならば、環流温度を超えて）行われる。当業者は、アルコールを溶媒として選択する場合、式Ｒ3ＯＨの適当なアルコールまたは立体障害のあるアルコール、例えば、３−メチルペンタン−３−オールを、それがピリジン−３−イル置換基の２位でアルコキシド交換を緩和させるためならば用いることができることを理解するであろう。
【００３７】
式VIＡおよびVIＢの化合物は、式VIIＡおよびVIIＢ
【００３８】
【化１３】
0003721023.tif 000009
【００３９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式VIＡおよびVIＢの化合物について前に定義の通りである）
を有するそれぞれ該当する化合物を、ＳｎＣｌ2の存在下の接触水素添加または還元などの慣用的な技法によって還元することにより製造することができる。水素添加は、エタノールなどの適当な溶媒中でラニーニッケルを用いて、約４０℃〜約５０℃において約１５０ｋＰａ〜５００ｋＰａ、特に、３４５ｋＰａの水素圧で行なうことができる。
【００４０】
式VIIＡおよびVIIＢの化合物は、式VIIIＡおよびVIIIＢ
【００４１】
【化１４】
0003721023.tif 000010
【００４２】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、式VIIＡおよびVIIＢの化合物について前に定義の通りである）
を有するそれぞれ該当する化合物と、式IX
【００４３】
【化１５】
0003721023.tif 000011
【００４４】
（式中、Ｒ3は、式VIIＡおよびVIIＢの化合物について前に定義の通りである）
を有する化合物またはそのカルボン酸誘導体との反応によって製造することができる。
【００４５】
この反応は、当業者に周知である慣用的なアミド結合形成法によって行なうことができる。例えば、式IXの化合物のアシルハライド（例えば、塩化物）誘導体を、トリエチルアミンまたはピリジンなどの過剰の第三級アミンの存在下の、場合により、４−ジメチルアミノピリジンなどの適当な触媒の存在下の、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中において約０℃〜室温の温度で式VIIIＡまたはVIIIＢの化合物と反応させることができる。
【００４６】
様々な他のアミノ酸カップリング法を用いて、式VIIIＡまたはVIIIＢの化合物を式IXの化合物とカップリングさせることができる。例えば、式IXの酸またはその適当な塩（例えば、ナトリウム塩）は、適当な活性化試薬、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミドを、場合により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および／または４−ジアミノメチルピリジンなどの触媒；ブロモトリス（ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩などのハロトリスアミノホスホニウム塩；または塩化２−クロロ−１−メチルピリジニウムなどの適当なピリジニウム塩の存在下で用いて活性化させることができる。どちらの種類のカップリング反応も、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、場合により、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの第三級アミンの存在下において（例えば、式VIIIＡまたはVIIIＢの化合物かまたは活性化剤が酸付加塩の形で存在する場合）、約０℃〜ほぼ室温で行なうことができる。
【００４７】
或いは、式IXのカルボン酸基は、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールなどの過剰の試薬を用いて、適当な溶媒、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはブタン−２−オン中においてほぼ室温〜約８０℃で活性化後、その中間体イミダゾリドを式VIIIＡかまたはVIIIＢの化合物と約２０℃〜約９０℃で反応させることができる。
【００４８】
ＡがＣＨである式IIIＡおよびIIIＢの化合物は、式ＸＡおよびＸＢ
【００４９】
【化１６】
0003721023.tif 000012
【００５０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式IIIＡおよびIIIＢの化合物について前に定義の通りである）
を有するそれぞれ該当する化合物から、例えば、式ＸＡおよびＸＢの化合物と、式ＳＯ2Ｙの化合物および／または式ＹＳＯ3Ｈの化合物との反応のような、ＳＯ2Ｙ基を芳香環系に導入する慣用法を用いて製造することができる。Ｙがクロロである場合、過剰のクロロスルホン酸を、場合により過剰の塩化チオニルと一緒に、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中において約０℃〜室温で用いることができる。
【００５１】
Ｒ1がアルキルＨｅｔ1またはアルキルアリールである式ＸＡおよびＸＢの化合物は、式XIＡおよびXIＢ
【００５２】
【化１７】
0003721023.tif 000013
【００５３】
（式中、Ｒ2およびＲ3は、式ＸＡおよびＸＢの化合物について前に定義の通りである）
を有するそれぞれ該当する化合物のアルキル化により、当業者に周知である方法を用いて製造することができる。例えば、その反応は、式XIＡおよびXIＢの化合物と、式Ｒ1aＬ1（式中、Ｒ1aはアルキルＨｅｔ1またはアルキルアリールであり、Ｌ1は適当な脱離基である）を有する化合物との反応によって、当業者に周知である慣用的な技法を用いて行なうことができる。好ましくは、脱離基はハロ（好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨード）であり、このアルキル化は、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド）の存在下の適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエンまたはテトラヒドロフラン）中において、場合により、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下、ほぼ室温〜約５０℃で行なわれる。好ましくは、アルキル化は、約４０℃〜約５０℃で行なわれる。或いは、式XVＡおよびXVＢの化合物を、Ｒ1aがアルキルＨｅｔまたはアルキルアリールである式Ｒ1aＯＨの化合物と、古典的 Mitsunobu 法を用いて反応させることができる。
【００５４】
式XIＡおよびXIＢの化合物は、式XIIＡおよびXIIＢ
【００５５】
【化１８】
0003721023.tif 000014
【００５６】
（式中、Ｒ2およびＲ3は、式XIＡおよびXIＢの化合物について前に定義の通りである）
を有するそれぞれ該当する化合物の環化によって製造することができる。この環化は、式ＶＡおよびＶＢの化合物の製造について前に記載されたのと同様の条件を用いて行なうことができる。
【００５７】
式XIIＡおよびXIIＢの化合物は、式XIIIＡおよびXIIIＢ
【００５８】
【化１９】
0003721023.tif 000015
【００５９】
（式中、Ｒ2は、式XIIＡおよびXIIＢの化合物について前に定義の通りである）を有するそれぞれ該当する化合物を、式XIV
【００６０】
【化２０】
0003721023.tif 000016
【００６１】
（式中、Ｒ3は、式XIIＡおよびXIIＢの化合物について前に定義の通りである）
を有する化合物またはそのカルボン酸誘導体と、当業者に知られている技法を用いてカップリングさせることにより製造することができる。例えば、その反応は、式VIIＡおよびVIIＢの化合物の製造について前に記載されたのと同様のアミド結合形成法を用いて行なうことができる。
【００６２】
或いは、本明細書中で前に定義の式ＸＡおよびＸＢの化合物は、他に、式XVＡおよびXVＢ
【００６３】
【化２１】
0003721023.tif 000017
【００６４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式ＸＡおよびＸＢの化合物について前に定義の通りである）
を有するそれぞれ該当する化合物の環化によって製造することができる。この環化は、式ＶＡおよびＶＢの化合物の製造について前に記載されたのと同様の条件を用いて行なうことができる。
【００６５】
式XVＡおよびXVＢの化合物は、前に定義の式VIIIＡおよびVIIIＢの該当する化合物と、前に定義の式XIVの化合物またはそのカルボン酸誘導体とを反応させることによって製造することができる。その反応は、式VIIＡおよびVIIＢの化合物の製造について前に記載されたのと同様のアミド結合形成法を用いて行なうことができる。
【００６６】
式VIIIＡおよびVIIIＢの化合物は、既知の技法を用いて入手可能である。例えば、Ｒ1がアルキルＨｅｔ1またはアルキルアリールである式VIIIＡおよびVIIIＢの化合物は、式XIIIＡおよびXIIIＢの該当する化合物のアルキル化により、例えば、本明細書中で前に記載されたのと同様の方法を用いて製造することができる。例えば、式XIIIＡおよびXIIIＢの化合物を、前に定義の式Ｒ1aＬ1の化合物と、慣用的な技法を用いて反応させることができる。好ましくは、脱離基はハロ（好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨード）であり、このアルキル化は、適当な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下の適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中において、場合により、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下、ほぼ室温〜約８０℃で行なわれる。
【００６７】
２．  式ＩＡまたはＩＢの化合物は、式XVIＡおよびXVIＢ
【００６８】
【化２２】
0003721023.tif 000018
【００６９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、式ＩＡおよびＩＢの化合物について前に定義の通りである）
を有するそれぞれ該当する化合物の環化によって製造することができる。この環化は、式ＶＡおよびＶＢの化合物の製造について前に記載されたのと同様のピリミドン環形成法を用いて行なうことができる。
【００７０】
式XVIＡおよびXVIＢの化合物は、前に定義の式VIIIＡおよびVIIIＢの該当する化合物と、式XVII
【００７１】
【化２３】
0003721023.tif 000019
【００７２】
（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、式XVIＡおよびXVIＢの化合物について前に定義の通りである）
を有する化合物またはその酸誘導体との反応によって製造することができる。この反応は、式VIIＡおよび式VIIＢの化合物の製造について前に記載されたのと同様のアミド結合形成法を用いて行なうことができる。
【００７３】
３．  Ｒ1がアルキルＨｅｔまたはアルキルアリールである式ＩＡおよびＩＢの化合物は、式XVIIIＡおよび式XVIIIＢ
【００７４】
【化２４】
0003721023.tif 000020
【００７５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、式ＩＡおよびＩＢの化合物について前に定義の通りである）
を有するそれぞれ該当する化合物のアルキル化により、例えば、式ＸＡおよびＸＢの化合物の製造について前に記載されたのと同様の技法を用いて製造することができる。式XVIIIＡおよび式XVIIIＢの化合物は、本明細書中で記載の方法の類推によって製造することができる。
【００７６】
式IV、IX、XIIIＡおよびXIIIＢ、XVI、XVIIの化合物、および式ＨＮＲ12Ｒ13（式中、Ｒ12およびＲ13は、前に定義の通りである）およびＲ1aＬ1およびＲ1aＯＨ（式中、Ｒ1aおよびＬ1は、前に定義の通りである）の化合物並びにそれらの誘導体は、商業的に入手できないかまたは引続き記載されていない場合、本明細書中で記載された方法の類推によってかまたは標準的な技法による慣用的な合成法によって、容易に得られる出発物質から適当な試薬および反応条件を用いて得ることができる。
【００７７】
上述の化合物中のアリール基およびＨｅｔ（Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2）基上の置換基は、当業者に周知である技法を用いて導入すること、除去すること、および相互変換することができる。
【００７８】
当業者は、式ＩＡおよびＩＢの若干の化合物中での様々な標準的な置換基または官能基相互変換および転位が、式ＩＡおよびＩＢの別の化合物を提供するということも理解するであろう。例えば、アルコキシドは、５−フェニル置換基およびピリジン−３−イル置換基の２位で交換する。更に、式ＩＡおよびＩＢの若干の化合物、例えば、Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ−アルキルジアザシクロ−（Ｃ3−Ｃ12）−アルキル基を形成している化合物は、Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している窒素と一緒になってジアザシクロ−（Ｃ3−Ｃ12）−アルキル基を形成している式ＩＡおよびＩＢの該当する化合物から直接的に、標準的なアルキル化法を用いて製造することができる。
【００７９】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から慣用的な技法を用いて単離することができる。
上記の方法を実施中に、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要がありうることは当業者に理解されるであろう。
【００８０】
保護することが望まれる官能基には、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。オキソに適当な保護基には、アセタール、ケタール（例えば、エチレンケタール）およびジチアンが含まれる。ヒドロキシに適当な保護基には、トリアルキルシリル基およびジアリールアルキルシリル基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）およびテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノに適当な保護基には、tert−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適当な保護基には、Ｃ1-6アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。
【００８１】
官能基の保護および脱保護は、前に記載の反応工程のいずれかの前または後に行なわれてよい。
保護基は、当業者に周知である技法によって除去することができる。
【００８２】
保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”，JWF McOmie監修，Plenum Press（1973）および“Protective Groups in Organic Synthesis”，第２版，TW Greene & PGM Wutz，Wiley-Interscience（1991）で充分に記載されている。
【００８３】
当業者は、式ＩＡおよびＩＢの化合物を別の方式で、多くの場合、より好都合な方式で得るために、前述の個々の処理工程を別の順序で行ってよいし、および／または個々の反応を全体の経路中の別の段階で行ってよい（すなわち、具体的な反応と一緒に本明細書中で前に述べられたものと異なった中間体に対して置換基を加えてよいしおよび／または化学転位を行なってよい）ということも理解するであろう。これは、特に、特定の基質中に存在する他の官能基の性質、鍵中間体の利用可能性、および（もしあれば）用いられる保護基戦略などの因子に依るであろう。明らかに、関与する化学の種類が、これら合成工程で用いられる試薬の選択、用いられる保護基の必要性および種類、および合成を行なう順序に影響を与えるであろう。
【００８４】
塩基性中心を含有する式ＩＡおよびＩＢの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩は、慣用法で製造することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、そのままかまたは適当な溶媒中の適当な酸で処理することができ、そして次に、得られた塩を真空下での反応溶媒の濾過によってかまたは蒸発によって単離することができる。薬学的に許容しうる塩基付加塩は、同様に、式ＩＡまたはＩＢの化合物の溶液を適当な塩基で処理することによって得ることができる。どちらの種類の塩も、イオン交換樹脂法を用いて形成することができるしまたは相互交換することができる。
【００８５】
最終脱保護段階の前に製造されうる式Ｉの化合物の若干の保護誘導体は、そのままで薬理活性を持たなくてよいが、若干の場合、経口または非経口で投与された後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成することができるということは当業者に理解されるであろう。このような誘導体は、したがって、“プロドラッグ”として記載されうる。更に、式Ｉの若干の化合物は、式Ｉの別の化合物のプロドラッグとして作用しうる。
【００８６】
式Ｉの化合物の保護誘導体およびプロドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。
医学的使用
本発明の化合物は、動物、特に、ヒトを含めた哺乳動物において薬理活性を有するので有用である。それらは、したがって、医薬品としても、動物用薬剤として用いるためにも必要とされる。
【００８７】
本発明のもう一つの態様により、医薬品として用いるためのおよび動物用薬剤として用いるための本発明の化合物を提供する。
特に、本発明の化合物は、例えば、下記の試験で示されるように、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５などのｃＧＭＰ  ＰＤＥの強力且つ選択的な阻害剤であることが判明したので、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５などのｃＧＭＰ  ＰＤＥが必要とされるおよびｃＧＭＰ  ＰＤＥ５などのｃＧＭＰ  ＰＤＥの阻害が望まれるヒトおよび動物の医学的状態の処置において有用である。
【００８８】
“処置”という用語により、本発明者は、治療的（治癒的）または予防的処置両方を包含している。
したがって、本発明のもう一つの態様により、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ（例えば、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５）が必要とされる医学的状態の処置用薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。更に、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ（例えば、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５）の阻害が望まれる医学的状態の処置用薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００８９】
本発明の化合物は、したがって、雄性勃起機能障害（ＭＥＤ）、雌性性的機能障害（ＦＳＤ）、早産、月経困難症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞症、失禁、安定若しくは不安定異型（プリンズメタル型）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、減少した血管開存状態（例えば、経管的冠動脈形成術後（ＰＴＣＡ後））、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸の運動障害を特徴とする疾患（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ））の治癒的または予防的処置に有用であると考えられる。挙げることができる他の状態には、子癇前症、川崎病、硝酸塩耐性、多発性硬化症、末梢糖尿病性神経障害、発作、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌転移、脱毛、ナットクラッカー食道、肛門裂創および低酸素性血管収縮が含まれる。特に好ましい状態には、ＭＥＤおよびＦＳＤが含まれる。
【００９０】
したがって、本発明は、動物（例えば、ヒトを含めた哺乳動物）におけるｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が必要とされる医学的状態を治療するまたは予防する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
医薬製剤
本発明の化合物は、通常、経口でまたは何等かの非経口経路によって、活性成分を、場合により無毒性の有機または無機の酸または塩基付加塩の形で薬学的に許容しうる剤形中に含む医薬製剤の形で投与されるであろう。処置される障害および患者並びに投与経路によって、組成物を種々の用量で投与することができる。
【００９１】
本発明の化合物は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ５などのｃＧＭＰ−ＰＤＥの阻害において有用な何等かの他の薬物と組合わせることもできる。
ヒト治療の場合、本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般的には、目的の投与経路および標準的な薬事慣例に関して選択された適当な医薬用賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。
【００９２】
例えば、本発明の化合物は、即時放出、徐放性または制御放出用途のための、着香剤または着色剤を含有してよい錠剤、カプセル剤、小卵剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形で経口、口腔内または舌下に投与することができる。本発明の化合物は、海綿体内注射によって投与することもできる。
【００９３】
このような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、ナトリウムデンプングリコラート、クロスカルメロースナトリウムおよび若干の錯ケイ酸塩などの崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの造粒結合剤を含有してよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリンおよびタルクなどの滑沢剤を含んでよい。
【００９４】
類似の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。この点について好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤については、本発明の化合物を、種々の甘味剤または着香剤、着色物質または色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの希釈剤、並びにそれらの組合わせと一緒に混合してよい。
【００９５】
本発明の化合物は、非経口で、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、胸骨内、頭蓋内、筋内または皮下に投与することもできるし、またはそれらを注入技術によって投与しうる。それらは、他の物質、例えば、血液と等張の溶液にする充分な塩類またはグルコースを含有しうる滅菌水溶液の形で最もよく用いられる。これら水溶液は、必要ならば、適当に（好ましくは、３〜９のｐＨに）緩衝されるべきである。無菌条件下での適当な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易に行なわれる。
【００９６】
ヒト患者への経口および非経口投与のために、本発明の化合物１日用量レベルは、通常、１０〜５００ｍｇ／ｋｇ（１回にまたは分割量で）であろう。
したがって、例えば、本発明の化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、１個でまたは一度に２個若しくはそれ以上投与するために５ｍｇ〜２５０ｍｇの活性化合物を含有してよい。いずせれにせよ、医師が、個々のどの患者にも最も適する実際の用量を決定するであろうし、その量は、特定の患者の年齢、体重および反応で異なるであろう。上の用量は平均的な場合を例示するものである。当然ながら、より高いまたはより低い用量範囲に価値があるそれぞれの場合がありうるし、これらは本発明の範囲内である。
【００９７】
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもでき、便宜上、加圧式容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからの乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレー投与の形で、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡTMまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡTM）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴って供給される。加圧式エアゾルの場合、その用量単位は、一定の計量された量を供給するバルブを与えることによって決定しうる。加圧式容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーには、例えば、滑沢剤、例えば、ソルビタントリオレエートを更に含有しうる、溶媒としてエタノールおよび噴射剤の混合物を用いた活性化合物の溶液または懸濁液が入っていてよい。吸入器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本発明の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末配合物を含有するように製剤化することができる。
【００９８】
エアゾルまたは乾燥粉末製剤は、好ましくは、計量された量すなわち“一吹き”がそれぞれ、患者に供給するための１〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有するように用意される。エアゾルを用いる全１日量は、１回量でまたはより普通には当日中に分割量で投与されうる１〜５０ｍｇの範囲内であろう。
【００９９】
或いは、本発明の化合物は、坐剤またはペッサリーの形で投与することができるし、またはそれらをローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の形で局所に適用してよい。本発明の化合物は、例えば、皮膚パッチの使用によって経皮投与してもよい。それらは、眼経路によって、特に、眼病を処置するために投与してもよい。
【０１００】
点眼使用には、本発明の化合物を、等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中の超微粉懸濁剤として、または好ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中の溶液剤として、場合により、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組合わせて製剤化することができる。或いは、それらは、ワセリン剤などの軟膏剤中で製剤化しうる。
【０１０１】
皮膚への局所塗布には、本発明の化合物を、例えば次の、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水の１種類またはそれ以上との混合物中に懸濁されたまたは溶解した活性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化することができる。或いは、それらは、例えば次の、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリール（cetearyl）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１種類またはそれ以上の混合物中に懸濁されたまたは溶解した適当なローション剤またはクリーム剤として製剤化することができる。
【０１０２】
当業者は、（ＭＥＤおよびＦＳＤを含めた）いくつかの状態の処置において、本発明の化合物を、“要求が生じた”場合を基準で（すなわち、必要に応じてまたは場合に）１回量として与えうることも理解するであろう。
【０１０３】
概して、ヒトの場合、本発明の化合物の経口投与は、最も好都合であり、例えば、ＭＥＤの場合、海綿体内（i.c.）投与に関係した周知の欠点を避ける場合に好ましい経路である。
【０１０４】
ＭＥＤの場合の典型的なヒトへの好ましい経口投与計画は、要求される場合に、２５〜２５０ｍｇの化合物を投与することである。
受容者に飲込み障害があるかまたは経口投与後の薬物吸収に障害がある状況では、薬物を非経口で、例えば、舌下または口腔内に投与することができる。
【０１０５】
獣医学的使用には、本発明の化合物を、通常の獣医学慣例によって適当に許容しうる製剤として投与しうるし、獣医が、具体的な動物に最も適する投与計画および投与経路を決定するであろう。
【０１０６】
したがって、本発明のもう一つの態様により、本発明の化合物を、薬学的にまたは獣医学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤を提供する。
【０１０７】
本発明の化合物は、サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ）を阻害し、そして特に、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の強力且つ選択的な阻害剤であるということに加えて、本発明の化合物は、先行技術において知られている化合物よりもそれらが有効であり、毒性が少なく、広範囲の活性を有し、強力であり、副作用を生じることが少なく、容易に吸収されうるし、または他の有用な薬理学的性質を有することができるという利点もありうる。
【０１０８】
本発明の化合物の生物学的活性を次の試験法で決定した。
生物学的試験
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害活性
サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸（ｃＧＭＰ）およびサイクリックアデノシン３′，５′−一リン酸（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに対する in vitro ＰＤＥ阻害活性を、それらのＩＣ50値（酵素活性の５０％阻害に必要とされる化合物の濃度）の測定によって決定した。
【０１０９】
必要なＰＤＥ酵素は、ヒト海綿体、ヒトおよびウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋およびウシ網膜を含めた種々の源から、本質的には、W.J.Thompson および M.M.Appleman（Biochem., 1971,10,311）の方法によって単離した。具体的には、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５）およびｃＧＭＰ阻害ｃＡＭＰ  ＰＤＥ（ＰＤＥ３）を、ヒト海綿体組織、ヒト血小板またはウサギ血小板から得；ｃＧＭＰ刺激ＰＤＥ（ＰＤＥ２）をヒト海綿体から得；カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）をヒト心室から；ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）をヒト骨格筋から；そして光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）をウシ網膜から得た。
【０１１０】
検定は、W.J.Thompson ら（Biochem., 1979,18,5228）の“バッチ”法の変法を用いて行なった。これら試験による結果は、本発明の化合物が、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５の強力且つ選択的な阻害剤であることを示している。
機能的活性
これは、S.A.Ballard ら（Brit.J.Pharmacol., 1996,118（補遺），抄録153Ｐ）によって記載されたように、予め収縮したウサギ海綿体組織細片のニトロプルシドナトリウムに誘発される弛緩を促進する本発明の化合物の能力を決定することによって in vitro で評価した。
in vivo 活性
化合物は、麻酔されたイヌにおいて、Trigo-Rocha ら（Neurourol.and Urodyn., 1994,13,71）によって記載された方法に基づく方法を用いて、ニトロプルシドナトリウムの海綿体内注射によって誘発される陰茎海綿体中の圧力上昇を促進する能力について、静脈内投与後に決定することによってスクリーニングすることができる。
安全性プロフィール
本発明の化合物は、マウスおよびイヌなどの動物において種々の静脈内および経口用量で、どんな不都合な作用についても観察することにより試験できる。
【０１１１】
【実施例】
実施例および製造例
本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間体を、次の実施例および製造例で詳しく説明する。
【０１１２】
1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Varian Unity ３００かまたは Varian Inova ４００スペクトロメーターを用いて記録したが、いずれの場合も、考えられた構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークの呼称の慣用略語、例えば、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広を用いて、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで与えられている。
【０１１３】
質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、Fisons Instruments Trio 質量分析計を用いてサーモスプレーイオン化法で記録した。
室温には、２０〜２５℃が含まれる。
中間体の合成
製造例１
３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
エタノール性ナトリウムエトキシド（２１％ｗ／ｗ；１４３ｍｌ，０．３９モル）を、シュウ酸ジエチル（５９．８ｍｌ，０．４４モル）の無水エタノール（２００ｍｌ）中撹拌氷冷溶液に窒素雰囲気下で滴加し、１５分間撹拌した。ブタン−２−オン（３９ｍｌ，０．４４モル）を滴加し、その反応混合物を室温まで加温しながら１８時間、続いて４０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を０℃まで冷却し、氷酢酸（２５ｍｌ，０．４４モル）を滴加し、０℃で３０分間撹拌した。ヒドラジン水和物（２０ｍｌ，０．４４モル）を滴加し、その反応混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物をジクロロメタン（３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（６６．０ｇ）を与えた。
【０１１４】
【化２５】
0003721023.tif 000021
【０１１５】
製造例２
３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ；１００ｍｌ）を、製造例１の標題化合物（６６．０ｇ，０．３９モル）のメタノール中撹拌懸濁液に滴加し、還流下で４時間加熱した。その反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去して約２００ｍｌにし、水（２００ｍｌ）で希釈し、トルエン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた水性層を濃塩酸でｐＨ４まで酸性にし、白色沈澱を濾過し、吸引乾燥させて、標題化合物を白色固体（３４．１ｇ）として与えた。
δ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．１３（３Ｈ，ｔ），２．５６（２Ｈ，ｑ），６．４２（１Ｈ，ｓ）。
製造例３
４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
発煙硫酸（１７．８ｍｌ）を、撹拌された氷冷発煙硝酸（１６．０ｍｌ）に滴加した。得られた溶液を５０℃まで加熱し、３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１６．４ｇ，０．１０６モル；Chem.Pharm.Bull., 1984,32,1568）を少量ずつ３０分間にわたって、反応温度を６０℃未満に維持しながら加えた。得られた溶液を６０℃で１８時間加熱し、冷却させた後、氷上に注いだ。白色沈澱を濾過し、水で洗浄し、吸引乾燥させて、標題化合物を白色固体（１５．４ｇ），ｍ．ｐ．１７０〜１７２℃として生成した。
【０１１６】
【化２６】
0003721023.tif 000022
【０１１７】
製造例４
３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
製造例３と同様の方法を用いて、製造例２の標題化合物から褐色固体（６４％）として得られた。
δ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．１８（３Ｈ，ｔ），２．８４（２Ｈ，ｍ），１３．７２（１Ｈ，ｓ）。
製造例５
４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例３の標題化合物（１５．４ｇ，０．０８モル）の塩化チオニル（７５ｍｌ）中溶液を、還流下で３時間加熱した。その反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をテトラヒドロフラン（２×５０ｍｌ）と一緒に共沸させた後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に懸濁させ、０℃で撹拌し、気体アンモニアで１時間処理した。水（５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮して固体を生じた。その固体を水で研和し、濾過し、吸引乾燥させて、標題化合物を白色固体（１４．３ｇ），ｍ．ｐ．１９７〜１９９℃として与えた。
【０１１８】
【化２７】
0003721023.tif 000023
【０１１９】
製造例６
３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例５と同様の方法を用いて、製造例４の標題化合物から白色固体（９０％）として得られた。
【０１２０】
【化２８】
0003721023.tif 000024
【０１２１】
製造例７
４−アミノ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例５の標題化合物（１０．０ｇ，０．０５モル）、１０％木炭上パラジウム（１．５ｇ）およびエタノール（４００ｍｌ）の撹拌混合物を、５０ｐｓｉおよび５０℃で１８時間水素化した後、濾過した。そのフィルターパッドをエタノール（２００ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させて橙色固体を生じ、これを酢酸エチル：メタノールから再結晶させて、標題化合物を白色固体（６．８ｇ）として与えた。
ｍ．ｐ．１９６〜２０１℃。
【０１２２】
【化２９】
0003721023.tif 000025
【０１２３】
製造例８
４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例７と同様の方法を用いて、製造例６の標題化合物から褐色固体（８０％）として得られた。
【０１２４】
【化３０】
0003721023.tif 000026
【０１２５】
製造例９
４−（２−ｎ−プロポキシベンズアミド）−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
塩化２−ｎ−プロポキシベンゾイル（５７．６ｇ，０．２９モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、製造例７の標題化合物（３５．０ｇ，０．２１モル）の乾燥ピリジン（３５０ｍｌ）中溶液に０℃で滴加し、室温で１８時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン（２×１００ｍｌ）と一緒に共沸させた。得られた褐色固体をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で研和して、標題化合物（８３．０ｇ）をベージュ色固体として生じた。
【０１２６】
【化３１】
0003721023.tif 000027
【０１２７】
製造例１０
３−エチル−４−（２−ｎ−プロポキシベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例９と同様の方法を用いて、製造例８の標題化合物および塩化２−ｎ−プロポキシベンゾイルからベージュ色固体（６８％）として得られた。
【０１２８】
【化３２】
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【０１２９】
製造例１１
４−（２−エトキシベンズアミド）−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例９と同様の方法を用いて、製造例７の標題化合物および塩化２−エトキシベンゾイルから白色固体（６４％），ｍ．ｐ．２０９〜２１１℃として得られた。
【０１３０】
【化３３】
0003721023.tif 000029
【０１３１】
製造例１２
５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウム tert−ブトキシド（９３．０ｇ，０．８３モル）を、製造例９の標題化合物（８３．０ｇ，０．２５モル）のプロパン−２−オール（８００ｍｌ）中撹拌溶液に窒素雰囲気下で少量ずつ加え、還流下で１８時間加熱した。その反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）を加えて均一溶液を生じ、これを塩酸（２Ｍ）でｐＨ６まで酸性にした。得られた白色沈澱を濾過し、吸引乾燥させて、標題化合物を白色固体（３７．４ｇ）として与えた。
【０１３２】
【化３４】
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【０１３３】
製造例１３
３−エチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２と同様の方法を用いて、製造例１０の標題化合物から白色固体（８５％）として得られた。
【０１３４】
【化３５】
0003721023.tif 000031
【０１３５】
製造例１４
５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２と同様の方法を用いて、製造例１１の標題化合物から白色固体（８８％），ｍ．ｐ．１９９〜２０１℃として得られた。
【０１３６】
【化３６】
0003721023.tif 000032
【０１３７】
製造例１５
５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；７０４ｍｇ，１７．６１ミリモル）を、製造例１２の標題化合物（５．０ｇ，１６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液に徐々に加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。２−（クロロメチル）ピリジン（１９．２１モルの塩酸塩２．４５ｇから得られた）をその反応混合物に加えた後、５０℃で１８時間撹拌した。その混合物を水（７５ｍｌ）で急冷し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。水性残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチルの勾配系（６５：３５〜５０：５０）で溶離して精製して、標題化合物を白色固体（２．５６ｇ）として与えた。
【０１３８】
【化３７】
0003721023.tif 000033
【０１３９】
製造例１６
３−エチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１３の標題化合物（２０ｇ，６７．３ミリモル）を、トルエン（４５０ｍｌ）中に懸濁させ、０℃まで冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ，１３５ｍｌ，６７．５ミリモル）を１０分間にわたって加え、その反応混合物を室温まで暖め、１時間撹拌した。２−（クロロメチル）ピリジン（塩酸塩８．６ｇ（６７．４ミリモル）から得られた）を加え、その反応混合物を４５℃で１８時間撹拌した。その反応を水（２００ｍｌ）で急冷後、水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（１０００ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ペンタン：酢酸エチル：トリエチルアミンの勾配系（５０：５０：０．５〜２５：７５：０．５）で溶離して精製後、酢酸エチルから再結晶させて、標題化合物を白色固体（１２．８ｇ）として与えた。
【０１４０】
【化３８】
0003721023.tif 000034
【０１４１】
製造例１７
５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１５と同様の方法を用いて、製造例１４の標題化合物および２−（クロロメチル）ピリジンから白色泡状物（６４％）として得られた。
【０１４２】
【化３９】
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【０１４３】
製造例１８
３−エチル−４−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
炭酸セシウム（１．４１４ｋｇ，４．３４モル）を、製造例６の標題化合物（８００ｇ，４．３４モル）のアセトニトリル（５Ｌ）中懸濁液に加え、その混合物を６０℃まで加温した。２−（クロロメチル）ピリジン（５．２３モル塩酸塩６６４．７ｇから得られた）を加え、その反応を７０℃で７時間加熱した。水（９．５Ｌ）を加え、その反応混合物を１０℃まで冷却した。この混合物は粒状の沈澱を生じ、これを濾過し、乾燥させて、３−エチル−４−ニトロ−１−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド（３６７ｇ）を与えた。塩化ナトリウム（１．５８ｋｇ）をその濾液に加え、その溶液を酢酸エチル（４×１．７５Ｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、約１０Ｌの溶媒を減圧下で除去した。トルエン（５．６Ｌ）を３５分間にわたってその熱（６９〜７６℃）溶液に加えた後、冷却させた。得られた懸濁液を＜１０℃で３０分間粒状にし、濾過し、その固体を酢酸エチル：トルエン（５０：５０）（６００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（６０℃）、標題化合物を淡褐色固体（６２４ｇ）として与えた。
【０１４４】
【化４０】
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【０１４５】
製造例１９
４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（２４．６ｇ，１５０ミリモル）を、製造例５の標題化合物（３０．０ｇ，１５０ミリモル）および炭酸セシウム（１２３．５ｇ，３８０ミリモル）のジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中溶液に少量ずつ加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水中に懸濁させ、得られた固体を濾過し、吸引乾燥させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）の溶媒系で溶離し、酢酸エチル：ペンタン（８０：２０）を用いて繰返して精製して、標題化合物を白色固体（１６．７ｇ）として与えた。
【０１４６】
【化４１】
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【０１４７】
製造例２０
４−アミノ−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
Lindlar 触媒（２ｇ）および製造例１８の標題化合物（２０ｇ，７２．７ミリモル）のエタノール（１６０ｍｌ）中混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）および５０℃で４８時間水素化した後、冷却し、濾過した。その濾液を、フィルターパッドのＩＭＳ洗液（５０ｍｌ）と一緒にし、減圧下で濃縮して１００ｍｌの容量にした。残留エタノールを蒸留によって除去し、７７℃の上部温度が得られるまで酢酸エチルと交換した。冷却した混合物を４℃で粒状にし、濾過し、乾燥させて、標題化合物を淡褐色固体（１３．１７ｇ，７３％）として与えた。
【０１４８】
【化４２】
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【０１４９】
製造例２１
４−アミノ−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例１９の標題化合物（１．０ｇ，３．４６ミリモル）およびラニーニッケル（１ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）および５０℃で１８時間水素化した後、冷却し、濾過した。その濾液を、フィルターパッドのエタノール（５０ｍｌ）洗液と一緒にし、その溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を結晶性固体（８３０ｍｇ）として与えた。
【０１５０】
【化４３】
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【０１５１】
製造例２２
４−（２−エトキシベンズアミド）−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
塩化エトキシベンゾイル（２ｇ，１０．８ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、製造例２０の標題化合物（２．４ｇ，９．７２ミリモル）およびトリエチルアミン（１．８ｍｌ，１２．９６ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌後、水（１０ｍｌ）で希釈した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（２Ｎ，１０ｍｌ）で抽出した。合わせた水性酸層をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、固体炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８まで塩基性にし、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体（３．６５ｇ，９５％）として与えた。
【０１５２】
【化４４】
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【０１５３】
製造例２３
５−（２−エトキシフェニル）−３−エチル−２−（ピリミジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウム tert−ブトキシド（４．１５ｇ，３７ミリモル）を、製造例２２の標題化合物（３．６４ｇ，９．２５ミリモル）のエタノール（５０ｍｌ）中撹拌溶液に窒素雰囲気下で少量ずつ加え、還流下で１８時間加熱した。その反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配し、層を分離し、有機層を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体（２．８ｇ）として与えた。
【０１５４】
【化４５】
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【０１５５】
製造例２４
４−エチルピペリジン
J.Med.Chem., 1991,34(5),1545 で記載の手順にしたがって製造された。
製造例２５
４−メトキシピペリジン
Chem.Soc.Perkin Trans. 2,1984,737 で記載の手順にしたがって製造された。
製造例２６
３−アゼチジノール
J.Med.Chem., 1993,36(4),460 で記載の手順にしたがって製造された。
製造例２７
（１Ｒ，５Ｓ）−３−endo−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イルカルバミン酸 tert−ブチル
欧州特許第０４１３４５５号で記載の手順にしたがって製造された。
製造例２８
５−［５−（４−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリミジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
下記の実施例１と同様の方法（方法Ｂ）を用いて、製造例１５の標題化合物および１−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチルから白色固体（６０％）として得られた。
【０１５６】
【化４６】
0003721023.tif 000042
【０１５７】
製造例２９
５−（｛５−［３−（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−１−エチルアミノスルホニル｝−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリミジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
下記の実施例１と同様の方法（方法Ｂ）を用いて、製造例１５の標題化合物および２−アミノエチルカルバミン酸 tert−ブチルから白色固体（４５％）として得られた。
【０１５８】
【化４７】
0003721023.tif 000043
【０１５９】
製造例３０
２−エトキシピリジン−３−カルボン酸
カリウム tert−ブトキシド（４４．９ｇ，０．４０モル）の無水エタノール（３００ｍｌ）中溶液を、２−クロロニコチン酸（３０ｇ，０．１９モル）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液に徐々に加え、その反応を密閉容器中において１７０℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２００ｍｌ）中に溶解させ、塩酸水溶液でｐＨ３まで酸性にした。その水溶液をジクロロメタン（４×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体（２７．４ｇ）として与えた。
【０１６０】
【化４８】
0003721023.tif 000044
【０１６１】
製造例３１
２−ｎ−プロポキシピリジン−３−カルボン酸
製造例３０と同様の方法を用いて、２−クロロニコチン酸および１−プロパノールから褐色固体（５６％）として得られた。
【０１６２】
【化４９】
0003721023.tif 000045
【０１６３】
製造例３２
２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−カルボン酸
製造例３０と同様の方法を用いて、２−クロロニコチン酸および２−メトキシエタノールから褐色固体（９２％）として得られた。
【０１６４】
【化５０】
0003721023.tif 000046
【０１６５】
製造例３３
２−エトキシピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
製造例３０の標題化合物（１６．４ｇ，９８ミリモル）および炭酸セシウム（３２ｇ，９８ミリモル）のジメチルホルムアミド（２４０ｍｌ）中懸濁液を、室温で２時間撹拌した。ヨウ化エチル（７．８５ｍｌ，９８ミリモル）を加え、その反応を更に２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（１８．０ｇ）として与えた。
【０１６６】
【化５１】
0003721023.tif 000047
【０１６７】
製造例３４
２−ｎ−プロポキシピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
製造例３３と同様の方法を用いて、製造例３１の標題化合物から黄色油状物（９９％）として得られた。
【０１６８】
【化５２】
0003721023.tif 000048
【０１６９】
製造例３５
２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
製造例３３と同様の方法を用いて、製造例３２の標題化合物から淡褐色油状物（９８％）として得られた。
【０１７０】
【化５３】
0003721023.tif 000049
【０１７１】
製造例３６
２−エトキシピリジン−５−ニトロ−３−カルボン酸エチルエステル
硝酸アンモニウム（５．３６ｇ，６６ミリモル）を、製造例３３の標題化合物（４．６６ｇ，２２．３ミリモル）の無水トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中氷冷溶液に少量ずつ加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を注意深く氷水（２００ｍｌ）上に注ぎ、得られた懸濁液を１時間撹拌した。沈澱を濾去し、水で洗浄し、吸引乾燥させて、標題化合物（３．２９ｇ）を与えた。
【０１７２】
【化５４】
0003721023.tif 000050
【０１７３】
製造例３７
５−ニトロ−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
製造例３６と同様の方法を用いて、製造例３４の標題化合物からクリーム色固体（９９％）として得られた。
【０１７４】
【化５５】
0003721023.tif 000051
【０１７５】
製造例３８
２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−５−ニトロ−３−カルボン酸エチルエステル
硝酸アンモニウム（１０．５７ｇ，０．１３モル）を、空気冷却器を備えた大型１リットルフラスコ中において製造例３５の標題化合物（１４．８０ｇ，０．０７モル）の無水トリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）中氷冷溶液に少量ずつ加えた。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、注意深く氷水（１２０ｇ）中に注ぎ、得られた溶液をジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色油状物を真空乾燥させて固体を生じ、これをジエチルエーテルで研和し、濾過して、標題化合物を白色固体として与えた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノールの勾配系（９９：１〜９７：３）で溶離して精製して、追加の標題化合物（合計１１．５ｇ）を与えた。
【０１７６】
【化５６】
0003721023.tif 000052
【０１７７】
製造例３９
５−アミノ−２−エトキシピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
製造例３６の標題化合物（５．３ｇ，２２ミリモル）およびラニーニッケル（２．５０ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）中混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）および５０℃で１８時間水素化した後、冷却し、濾過した。フィルターパッドをエタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、その濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで研和し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を黄褐色固体（４．５６ｇ）として与えた。
【０１７８】
【化５７】
0003721023.tif 000053
【０１７９】
製造例４０
５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−エトキシピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
製造例３９の標題化合物（１．５ｇ，７．１４ミリモル）の酢酸（３０ｍｌ）および濃塩酸（３０ｍｌ）中溶液を、−２０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（７４０ｍｇ，１０．７ミリモル）を加えた。その反応混合物を０℃まで２時間にわたって加温した後、−２０℃に冷却し戻した。二酸化硫黄（１７ｍｌ）を加えた後、塩化銅（II）（２．７８ｇ，２０．７ミリモル）の水（３ｍｌ）および酢酸（２５ｍｌ）中懸濁液を加えた。その反応混合物を０℃まで加温し、３０分間撹拌した後、室温まで加温し、２時間撹拌した。その反応混合物を氷（２５ｇ）上に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、その残留物をトルエンと一緒に共沸させた。得られた固体をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解させ、ジメチルアミン（５．１ｍｌ，２８．５４ミリモル）を加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノールの勾配系（１００：０〜９９：１）で溶離して精製して、標題化合物を白色固体（１．２８ｇ）として与えた。
【０１８０】
【化５８】
0003721023.tif 000054
【０１８１】
製造例４１
５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−エトキシピリジン−３−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ，１Ｎ）を、製造例４０の標題化合物（１．２５ｇ，４．１３ミリモル）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液に滴加し、その反応を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１５ｍｌ）中に懸濁させ、塩酸（６Ｎ）でｐＨ３まで酸性にした。得られた白色懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体（９４０ｍｇ）を与えた。
【０１８２】
【化５９】
0003721023.tif 000055
【０１８３】
製造例４２
５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−エトキシピリジン−３−カルボニルクロリド
塩化オキサリル（０．５９ｍｌ，６．７ミリモル）を、製造例４１の標題化合物（９２０ｍｇ，３．３５ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中冷却溶液に滴加した後、ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンと一緒に共沸させた後、ヘキサンで研和し、濾過して、標題化合物を白色固体（８４５ｍｇ）として与えた。
【０１８４】
【化６０】
0003721023.tif 000056
【０１８５】
製造例４３
４−｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）スルホニル］−２−エトキシピリジン−３−イルカルボキサミド｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例４２の標題化合物（２００ｍｇ，０．６８ミリモル）および製造例２１の標題化合物（１７７ｍｇ，０．６８ミリモル）のピリジン（５ｍｌ）中混合物を、窒素雰囲気下において室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノールの勾配系（９９：１〜９８：２）で溶離して精製して、標題化合物を白色固体（２３５ｍｇ）として与えた。
【０１８６】
【化６１】
0003721023.tif 000057
【０１８７】
製造例４４
２−エトキシピリジン−５−ニトロ−３−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ，５Ｎ）を、製造例３６の標題化合物（５．１ｇ，２０ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液に滴加し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（５０ｍｌ）中に懸濁させ、塩酸（６Ｎ）でｐＨ３まで酸性にした。この水溶液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させてベージュ色固体を生じた。その粗生成物を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶させて、標題化合物をベージュ色結晶（３．３２ｇ）として与えた。
δ（ＣＤＣｌ3）：１．５５（３Ｈ，ｔ），４．７８（２Ｈ，ｑ），９．１７（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ）。
製造例４５
５−ニトロ−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ，１Ｎ）を、製造例３７の標題化合物（１２ｇ，４７．８ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液に滴加し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１００ｍｌ）中に懸濁させ、塩酸（６Ｎ）でｐＨ４まで酸性にした。この水溶液を０℃まで冷却し、白色沈澱が形成した。２時間冷却後、固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体（７．８ｇ）として与えた。
δ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（３Ｈ，ｔ），１．９５（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｔ），９．１５（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）。
製造例４６
２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−５−ニトロ−３−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ，１Ｎ）を、製造例３８の標題化合物（４ｇ，１４．８ミリモル）のジオキサン（４０ｍｌ）中溶液に滴加し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（４０ｍｌ）中に懸濁させ、塩酸（６Ｎ）でｐＨ３まで酸性にした。得られた白色固体をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物をベージュ色固体（２．６１ｇ）として与えた。
【０１８８】
【化６２】
0003721023.tif 000058
【０１８９】
製造例４７
４−（２−エトキシ−５−ニトロピリジン−３−イルカルボキサミド）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
塩化オキサリル（２．７３ｍｌ，３１ミリモル）を、製造例４４の標題化合物（３．３１ｇ，１５．７ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中懸濁液に滴加した後、ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ヘキサンと一緒に共沸させて白色固体を生じた。その酸塩化物のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を、製造例２１の標題化合物（４．０６ｇ，１５．７ミリモル）およびトリエチルアミン（４．３７ｍｌ，３１ミリモル）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中懸濁液に滴加し、室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）とジクロロメタン（３００ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して紫色固体を生じた。その固体をジエチルーテルで研和し、吸引乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体（６．２６ｇ）として与えた。
【０１９０】
【化６３】
0003721023.tif 000059
【０１９１】
製造例４８
４−（５−ニトロ−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イルカルボキサミド）−３−ｎ−プロピル−２−（２−ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例４５の標題化合物（５００ｍｇ，２．２１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９９ｍｇ，２．２１ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２４ｍｇ，２．２１ミリモル）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．７７ｍｌ，４．４２ミリモル）を、製造例２１の標題化合物（５７３ｍｇ，２．２１ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中撹拌溶液に１０℃で加えた。その反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。得られた混合物を、水（１０ｍｌ）、塩酸水溶液（０．５Ｎ，１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノールの勾配系（９９：１〜９８：２）で溶離して精製して、標題化合物を白色固体（５９０ｍｇ）として与えた。
【０１９２】
【化６４】
0003721023.tif 000060
【０１９３】
製造例４９
４−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−ｎ−プロピル−２−（２−ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例４８と同様の方法を用いて、製造例４６の標題化合物および製造例２１の標題化合物から白色固体（５８％）として得られた。
【０１９４】
【化６５】
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【０１９５】
製造例５０
４−［５−アミノ−２−エトキシピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−ｎ−プロピル−２−（２−ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例４７の標題化合物（５ｇ，１１ミリモル）およびラニーニッケル（２．５ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）中撹拌混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）および５０℃で３時間、続いて室温で更に７２時間水素化した。得られた混合物を、Arbocel を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して淡黄色固体を生じた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノールの勾配系（９９：１〜９５：５）で溶離して精製した。得られた固体をジエチルエーテルで研和して、標題化合物をベージュ色固体（４．４ｇ）として与えた。
【０１９６】
【化６６】
0003721023.tif 000062
【０１９７】
製造例５１
４−［５−アミノ−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−ｎ−プロピル−２−（２−ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例５０と同様の方法を用いて、製造例４８の標題化合物から淡黄色固体（８６％）として得られた。
【０１９８】
【化６７】
0003721023.tif 000063
【０１９９】
製造例５２
４−［５−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−ｎ−プロピル−２−（２−ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例３９と同様の方法を用いて、製造例４９の標題化合物から灰色固体（１００％）として得られた。
【０２００】
【化６８】
0003721023.tif 000064
【０２０１】
製造例５３
５−（５−アミノ−２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウム tert−ブトキシド（２．３２ｇ，２０ミリモル）を、製造例５０の標題化合物（２．１１ｇ，５ミリモル）および４Åモレキュラーシーブのエタノール（５０ｍｌ）中懸濁液に注意深く加え、その反応を還流下で１８時間加熱した。冷却した混合物を、Arbocel を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を塩酸水溶液（３０ｍｌ，１Ｎ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留する褐色油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノールの勾配系（１００：０〜９６：４）で溶離して精製して、標題化合物を淡黄色固体（１．２２ｇ）として与えた。
【０２０２】
【化６９】
0003721023.tif 000065
【０２０３】
製造例５４
５−（５−アミノ−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウム tert−ブトキシド（４４１ｍｇ，３．９ミリモル）を、製造例５１の標題化合物（４３０ｍｇ，０．９８ミリモル）の１−プロパノール（１５ｍｌ）中懸濁液に注意深く加え、その反応を還流下で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（２Ｎ）でｐＨ５まで酸性にし、ジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留する褐色油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノールの溶媒系（９７：３）で溶離して精製して、標題化合物を黄色固体（２３７ｍｇ）として与えた。
【０２０４】
【化７０】
0003721023.tif 000066
【０２０５】
製造例５５
５−［５−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウム tert−ブトキシド（６．５８ｇ，３３ミリモル）を、製造例５２の標題化合物（２．９０ｇ，６．６０ミリモル）の２−メトキシエタノール（７０ｍｌ）中懸濁液に注意深く加え、その混合物を還流下で１８時間加熱した後、冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノールの勾配系（９８：２〜９５：５）で溶離して精製して、標題化合物を白色固体（２．２０ｇ）として与えた。
【０２０６】
【化７１】
0003721023.tif 000067
【０２０７】
製造例５６
５−［５−クロロスルホニル−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５５の標題化合物（１．５ｇ，７．１４ミリモル）の酢酸（３０ｍｌ）および濃塩酸（３０ｍｌ）中溶液を−２０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（７１４ｍｇ，１０．３５ミリモル）を加えた。その反応混合物を０℃まで２時間にわたって加温した後、−２０℃まで冷却し戻した。二酸化硫黄（２０ｍｌ）を加えた後、塩化銅（II）（２．０９ｇ，１５．５２ミリモル）の水（３ｍｌ）中懸濁液を加えた。その反応混合物を０℃まで加温し、３０分間撹拌した後、室温まで加温し、２時間撹拌した。その反応混合物を氷（６０ｇ）上に注ぎ、得られた懸濁液をジクロロメタン（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中で撹拌し、濾過して、標題化合物をベージュ色固体（２．２ｇ）として与えた。
【０２０８】
【化７２】
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【０２０９】
製造例５７
４−ベンジルテトラヒドロ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
ジビニルスルホン（０．８ｍｌ，１０ミリモル）を、ベンジルアミン（１．０９ｍｌ，１０ミリモル）のエタノール（４ｍｌ）中溶液に加え、還流下で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノールの勾配系（１００：０〜９９：１）で溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（０．９ｇ）として与えた。
【０２１０】
【化７３】
0003721023.tif 000069
【０２１１】
製造例５８
テトラヒドロ−１，４−チアジン１，１−ジオキシドアセテート
製造例５７の標題化合物（２５０ｍｇ，１．１ミリモル）および１０％木炭上パラジウム（３０ｍｇ）の酢酸（５ｍｌ）中撹拌混合物を、２０７ｋＰａ（３０ｐｓｉ）および室温で１８時間水素化した。水（５ｍｌ）を加え、その混合物を、Arbocel を介して濾過して触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体（２４０ｍｇ）として与えた。
【０２１２】
【化７４】
0003721023.tif 000070
【０２１３】
製造例５９
５−（２−エトキシ−５−｛３−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）エチルアミノ］−１−アゼチジンスルホニル｝ピリジン−３−イル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５３の標題化合物（６１３ｍｇ，１．５１ミリモル）の酢酸（６．２５ｍｌ）および濃塩酸（１０ｍｌ）中溶液を−２０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（２０３ｍｇ，３．０３ミリモル）を加えた。その反応混合物を０℃まで２時間にわたって加温した後、−２０℃まで冷却し戻した。二酸化硫黄（１１ｍｌ）を加えた後、塩化銅（II）（６０６ｍｇ，４．５０ミリモル）の水（２ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）中懸濁液を加えた。その反応混合物を０℃まで加温し、３０分間撹拌した後、室温まで加温し、１時間撹拌した。その反応混合物を氷水（９５ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテルで研和し、濾過して白色固体を生じた。この固体をエタノール（４０ｍｌ）中に溶解させ、Ｎ−（３−アゼチジニル）−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２８０ｍｇ，１．４２ミリモル；J.Med.Chem., 1993,36,9,808）のエタノール（５ｍｌ）中溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）中に懸濁させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノールの勾配系（１００：０〜９８：２）で溶離して精製した。得られた油状物をジエチルエーテル中に懸濁させ、減圧下で濃縮して（×３）、標題化合物を白色固体（４５０ｍｇ）として与えた。
【０２１４】
【化７５】
0003721023.tif 000071
【０２１５】
製造例６０
５−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−exo−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルスルホニル］−２−エトキシピリジン−３−イル｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５９と同様の方法により、製造例５３の標題化合物および（１Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イルカルバミン酸 tert−ブチル（ＥＰ４１３４５５）から白色固体（４５％）として得られた。
【０２１６】
【化７６】
0003721023.tif 000072
【０２１７】
式ＩＡおよびＩＢの化合物の合成
実施例１
５−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１５の標題化合物（２５０ｍｇ，０．６０ミリモル）をクロロスルホン酸（２ｍｌ，３０ミリモル）中に溶解させ、塩化チオニル（０．５０ｍｌ，６．９０ミリモル）を徐々に加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を、氷上に注ぐことによって急冷し、形成された白色沈澱を濾過し、真空乾燥させた。得られた固体をエタノール（１０ｍｌ）中に懸濁させ、ジメチルアミン（０．１４ｍｌ，３．０ミリモル）を加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール（９８：２）の溶媒系で溶離して精製して、標題化合物を白色固体（２０９ｍｇ）として与えた。
【０２１８】
【化７７】
0003721023.tif 000073
【０２１９】
実施例２〜１１
一般式
【０２２０】
【化７８】
0003721023.tif 000074
【０２２１】
を有する次の表で示された実施例の化合物を、実施例１の方法（方法Ａ）により、該当するピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび適当なアミンを用いて製造した。或いは、それら化合物を、１．２当量の適当なアミンおよび２当量のトリエチルアミンを用いたことを除き（方法Ｂ）、実施例１の方法を用いて製造した。
【０２２２】
【表１】
0003721023.tif 000075
【０２２３】
【表２】
0003721023.tif 000076
【０２２４】
【表３】
0003721023.tif 000077
【０２２５】
【表４】
0003721023.tif 000078
【０２２６】
【表５】
0003721023.tif 000079
【０２２７】
【表６】
0003721023.tif 000080
【０２２８】
実施例１２
３−エチル−５−｛５−［（３−エチルアミノ）−１−エチルアミノスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１６の標題化合物（０．５ｇ，１．２８ミリモル）を、クロロスルホン酸（１ｍｌ，１５ミリモル）および塩化チオニル（０．１５ｍｌ，２ミリモル）の冷却混合物に加え、その反応を室温まで加温しながら４時間撹拌した。その反応混合物を氷上に注ぐことによって急冷し、形成された白色沈澱を濾過し、乾燥させた。得られた固体を、アセトン（１５ｍｌ）：水（１０ｍｌ）の混合物中に溶解させ、Ｎ−エチルエチレンジアミン（２ｍｌ，１９ミリモル）のアセトン（５ｍｌ）中溶液を１５分間にわたって滴加し、その反応混合物を室温で４５分撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、水性残留物をジクロロメタン（６０ｍｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，３０ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水性層を固体二酸化炭素の添加によって中和した。次に、水性層をジクロロメタン（３×６０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアの勾配系（９５：５：１〜８５：１５：１）で溶離して精製して、標題化合物を白色固体（２００ｍｇ）として与えた。
【０２２９】
【化７９】
0003721023.tif 000081
【０２３０】
実施例１３
５−［５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１６の標題化合物（２．０ｇ，５．１３ミリモル）を、クロロスルホン酸（６ｍｌ，９０ミリモル）に０℃で徐々に加え、室温まで加温しながら１８時間撹拌した。その反応混合物を氷（４０ｇ）上に注ぐことによって急冷し、得られた溶液を、０℃に温度を維持しながら水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ）の添加によってｐＨ９．０まで塩基性にした。ジエチルアミン（１．５ｇ，２０．５ミリモル）のアセトン（１０ｍｌ）中溶液を加え、その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、白色沈澱を濾過し、アセトン：水（１：１）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、標題化合物を白色固体（１．６ｇ）として与えた。
【０２３１】
【化８０】
0003721023.tif 000082
【０２３２】
実施例１４
５−［５−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
１０％木炭上パラジウム（５６０ｍｇ）を、Ｎ−（１−ベンズヒドリル−３−アゼチジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（２．９５ｇ，１１ミリモル）のメタノール（６５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下で加え、室温で撹拌した。ギ酸アンモニウム（３．０７ｇ，４８．７ミリモル）を加え、その反応を還流下で５時間撹拌した。冷却後、その混合物を、Arbocel のパッドを介して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で濾液から除去して、Ｎ−（３−アゼチジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの粗精製固体（１．７６ｇ）を生じた。製造例１５の標題化合物（０．８２ｇ，１．６２ミリモル）をクロロスルホン酸（２ｍｌ，３０ミリモル）中に溶解させ、塩化チオニル（０．５０ｍｌ，６．９０ミリモル）を徐々に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を氷上に注ぐことによって急冷し、形成された白色沈澱を濾過し、真空乾燥させた。得られ固体をエタノール（５ｍｌ）中に懸濁させ、予め製造されたＮ−（３−アゼチジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１．７６ｇ）を加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノールの勾配系（９９：１〜９７：３）で溶離して精製して、標題化合物を白色固体（３６４ｍｇ）として与えた。
【０２３３】
【化８１】
0003721023.tif 000083
【０２３４】
実施例１５
５−［２−エトキシフェニル−５−（２−ピラジンアミノスルホニル）］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例２３の標題化合物（２４０ｍｇ，０．６３ミリモル）をクロロスルホン酸（１ｍｌ，１５ミリモル）に徐々に加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を氷上に注ぐことによって急冷し、白色沈澱を形成させた。得られた混合物を、０℃で温度を維持しながら、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ）の添加によって中和した。白色沈澱を濾去し、水に続いてジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させた。２−アミノピラジン（１２６ｍｇ，１．３２ミリモル）を、水素化ナトリウム（４０ｍｇ，鉱油中８０％分散液，１．３２ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中懸濁液に窒素雰囲気下の室温で加え、１時間撹拌した。先に得られた白色固体を、この混合物に２分間にわたって少量ずつ加え、室温で７２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈し、層を分離し、水性層を塩酸（１Ｎ，１０ｍｌ）で酸性にした後、酢酸エチル（４０ｍｌ×２）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノールの勾配系（１００：０〜９５：５）で溶離して精製して、標題化合物を白色固体（３０ｍｇ）として与えた。
【０２３５】
【化８２】
0003721023.tif 000084
【０２３６】
実施例１６
５−｛５−［（３−アミノ）−１−エチルアミノスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン二塩酸塩
製造例２９の標題化合物（３８０ｍｇ，０．６０ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解させ、室温で撹拌しながら塩化水素ガスで飽和させた。撹拌を更に２時間続けた後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンと一緒に共沸させ、真空乾燥させて、標題化合物を白色固体（３２０ｍｇ）として与えた。
【０２３７】
【化８３】
0003721023.tif 000085
【０２３８】
実施例１７
５−［５−（４−オキソピペリジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５の標題化合物（４４０ｍｇ，０．７４ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（２Ｎ，２．５ｍｌ）を滴加し、その反応を室温で１．５時間撹拌し、５０℃で更に１８時間加温した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物に水（２０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を、固体炭酸水素ナトリウムの添加によって中和した。その水溶液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体（３５８ｍｇ）として与えた。
【０２３９】
【化８４】
0003721023.tif 000086
【０２４０】
実施例１８
５−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−endo−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１１の標題化合物（３２０ｍｇ，０．４８ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴加し、その反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンと一緒に、続いてジクロロメタンと一緒に共沸させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアの溶媒系（９５：５：１）で溶離して精製して、標題化合物を白色固体（１７０ｍｇ）として与えた。
【０２４１】
【化８５】
0003721023.tif 000087
【０２４２】
実施例１９
５−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウム tert−ブトキシド（１０２ｍｇ，０．９１ミリモル）を、製造例４３の標題化合物（２３５ｍｇ，０．４６ミリモル）のエタノール（１５ｍｌ）中懸濁液に加え、その反応混合物を密閉容器中において１００℃で加熱し、１８時間加熱した。冷却してから、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍｌ）中に懸濁させ、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノールの勾配系（９９：１〜９８：２）で溶離して精製して、標題化合物を褐色泡状物（７０ｍｇ）として与えた。
【０２４３】
【化８６】
0003721023.tif 000088
【０２４４】
実施例２０
５−（５−［（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−エチルアミノスルホニル］−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５４の標題化合物（１３０ｍｇ，０．３ミリモル）の酢酸（５ｍｌ）および濃塩酸（５ｍｌ）中溶液を−２０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（４２．８ｍｇ，０．６２ミリモル）を加えた。その反応混合物を０℃まで２時間にわたって加温した後、−２０℃まで冷却し戻した。二酸化硫黄（３ｍｌ）を加えた後、塩化銅（II）（１２５ｍｇ，０．９３ミリモル）の水（１ｍｌ）および酢酸（２ｍｌ）中懸濁液を加えた。その反応混合物を０℃まで加温し、３０分間撹拌した後、室温まで加温し、２時間撹拌した。その反応混合物を氷（１０ｇ）上に注ぎ、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をトルエンと一緒に共沸させた。得られた緑色固体をエタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０６８ｍｌ，０．６２ミリモル）を加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノールの勾配系（９７：３〜９５：５）で溶離して精製した。この生成物をペンタン中に懸濁させ、濾過して、標題化合物を黄色固体（９０ｍｇ）として与えた。
【０２４５】
【化８７】
0003721023.tif 000089
【０２４６】
実施例２１
３−エチル−５−｛［５−（３−エチルアミノ）−１−エチルアミノスルホニル］−２−［２−メトキシエトキシ］ピリジン−３−イル｝−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５６の標題化合物（１５０ｍｇ，０．３０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を、Ｎ−エチルエチレンジアミン（１２５μｌ，１．２０ミリモル）およびトリエチルアミン（１６６μｌ，１．２０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に１時間にわたって加え、室温で更に１時間撹拌した。その反応混合物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアの溶媒系（９７：３：０．３）で溶離して精製して、標題化合物を白色固体（４０ｍｇ）として与えた。
【０２４７】
【化８８】
0003721023.tif 000090
【０２４８】
実施例２２
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペリジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシメチル）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン実施例２１と同様の方法を用いて、製造例５６の標題化合物および４−エチルピペリジンから白色固体（２０％）として得られた。
【０２４９】
【化８９】
0003721023.tif 000091
【０２５０】
実施例２３
３−エチル−５−［２−（２−メトキシメチル）−５−（テトラヒドロ−１，４−チアジン  １，１−ジオキシドスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２１と同様の方法を用いて、製造例５６の標題化合物および製造例５８の標題化合物から白色固体（１３％）として得られた。
【０２５１】
【化９０】
0003721023.tif 000092
【０２５２】
実施例２４
５−｛２−エトキシ−５−［（３−Ｎ−エチルアミノ）−１−アゼチジンスルホニル］ピリジン−３−イル｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
水（１０ｍｌ）を、製造例５９の標題化合物（４２０ｍｇ，０．６５ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に加えた。飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加え、その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、追加の水（３０ｍｌ）を加えた。水性層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３×３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノールの勾配系（１００：０〜９７．５：２．５）で溶離して精製して油状物を与えた。この油状物をジエチルエーテル中に溶解させ、減圧下で濃縮し（３回繰返した）、続いて酢酸エチル：ヘキサンから再結晶させて、標題化合物を無色結晶（１８５ｍｇ）として与えた。
【０２５３】
【化９１】
0003721023.tif 000093
【０２５４】
実施例２５
５−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−exo−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルスルホニル］−２−エトキシピリジン−３−イル｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６０の標題化合物（３００ｍｇ，０．４６ミリモル）を酢酸エチル（４０ｍｌ）中に溶解させ、０℃で撹拌しながら、塩化水素ガスを２０分間通気した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルと一緒に共沸させた。固体を水（５０ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。次に、その水溶液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中に溶解させ、減圧下で濃縮し（３回繰返した）、続いて酢酸エチル：ヘキサンから再結晶させて、標題化合物を無色固体（１４５ｍｇ）として与えた。
【０２５５】
【化９２】
0003721023.tif 000094
【０２５６】
生物学的活性
本発明の化合物は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の阻害剤として約１００ｎＭ未満のＩＣ50値で in vitro 活性を有することが判明した。
【０２５７】
次の表は、一定範囲の本発明の化合物について、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の阻害剤としての in vitro 活性を例示する。
0003721023.tif 000095