(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド、その酸付加塩、またはそれらの水和物。
【請求項２】
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導体、その製造方法、およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤に関する。
さらに詳しくは、一般式（Ｉ）
0003620644.tif 000002
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるアミノ酸誘導体、それらの非毒性塩およびそれらの水和物、それらの製造方法、およびそれらを有効成分として含有するＮ型カルシウムチャネル阻害剤に関する。
背景技術
カルシウムイオンは細胞内伝達物質の一つとして知られており、細胞内でのカルシウム濃度の変化が引き金となって、様々な生理機能が発現することが示唆されている。細胞内カルシウム濃度が上昇する要因として、細胞外からのカルシウムイオンの流入が挙げられる。その流入の入り口に相当するのが膜電位依存性カルシウムチャネルである。膜電位依存性カルシウムチャネルは、膜電位の脱分極により開き、電気化学的勾配に従って細胞外のカルシウムイオンを選択的に流入させる。膜電位依存性カルシウムチャネルは、現在、Ｎ型、Ｌ型、Ｐ型、Ｑ型、Ｔ型に分類されている。Ｌ型およびＴ型カルシウムチャネルは多種多様に存在しているが、Ｌ型は特に平滑筋および心筋細胞に多く存在することが知られている。一方、Ｎ型およびＰ型カルシウムチャネルは主として、神経系に存在しており、種々の神経伝達物質の放出に関与している。この神経伝達物質は通常、神経終末のシナプス小胞に貯蔵されているが、情報伝達により神経の活動電位がシナプス前線維を伝導し神経終末に達すると、膜電位依存性カルシウムチャネルが活性化され、神経終末にカルシウムイオンが流入する。これにより、シナプス小胞がシナプス前膜に融合し、神経伝達物質が放出される。放出された神経伝達物質はシナプス後膜の受容体に作用し、シナプス伝達に関与する。以上のことから、Ｎ型カルシウムチャネル阻害剤は神経伝達物質の大量放出によって引き起こされる種々の疾患に有用であると考えられるため、例えば、脳梗塞（J．Cereb．Blood Flow Metab.，17，421-429，1997）、一過性脳虚血発作、心臓手術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧（Science.，239，57-61，1988）、神経症、てんかん、喘息、頻尿等の予防および／または治療、または鎮痛剤（Pain.，60，83-90，1995）としても有用であると考えられる。
Ｎ型カルシウムチャネル阻害剤としては、イモ貝の毒から単離されたω−コノトキシンＧＩＶＡ、ω−コノトキシンＭＶＩＩＡが知られている。
しかし、これらのω−コノトキシン類はペプチド化合物であるため、例えば、生体内への移行性等といった、種々の問題点が予想される。このため、これらの阻害剤を非ペプチド化、言い換えれば低分子化することが望まれており、以下に示すような低分子化合物の報告がいくつかされている。
例えば、特開平8-217671号明細書には、一般式（Ａ）
R1ACH(OCOR2A)CH2CONHCH2CO2H    (A)
（式中、Ｒ1AおよびＲ2Aは同一もしくは異なって、炭素数１乃至１９個を有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または炭素数２乃至１９個を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示す。）で示されるグリシン誘導体およびその塩がＮ型カルシウムチャネル阻害剤である旨の開示がある。
ＥＰ805147号明細書には、一般式（Ｂ）
0003620644.tif 000003
（式中、Ｒ1Bはアルキルを表わし、Ｒ2Bは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、Ｒ3Bは水素原子、ＣＮを表わし、ＸBは単結合またはＳＯ2を表わし、Ｒ4B、Ｒ5B、Ｒ6B、Ｒ8B、Ｒ9BおよびＲ10Bはそれぞれ水素原子またはアルキルを表わし、ＡBはＣＨ2またはＹBＣＯ（基中、ＹBは単結合を表わす。）を表わし、Ｒ7Bはアミノ酸のＣ−α置換基またはそれらのエステルを表わし、Ｒ6BおよびＲ7Bは一緒になって、Ｃ１〜４アルキルまたは水酸基で置換されていてもよいＣ３〜５アルキレン、またはＣＨ2−ＺB−ＣＨ2（基中、ＺBはＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2を表わす。）を表わし、Ｒ7BおよびＲ8Bは一緒になって、Ｃ１〜４アルキルまたは水酸基で置換されていてもよいＣ３〜５アルキレンを表わし、ＢBはＣＯＮ（Ｒ21B）を表わし、ｍＢは０〜２を表わし、Ｒ11Bは水素原子またはアルキルを表わし、Ｒ12Bは水素原子、アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、Ｒ13Bはアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、Ｒ12BおよびＲ13Bは一緒になってＣ３〜８シクロアルキルを表わす。）で示される化合物、それらの塩またはそれらのエステルがカルシウムチャネル調節作用を有していることが記載されている（式中の基の説明は必要な部分を抜粋した。）。
また、特開昭61-200950号明細書には、一般式（Ｃ）
0003620644.tif 000004
（式中、ＲCおよびＲ1Cは、各々独立して少なくとも１つの電子吸引基もしくは少なくとも１つの電子供与基で置換された、または置換されない低級アルキル、アリール低級アルキルまたはフェニル、Ｒ2CおよびＲ3Cは、各々独立して水素、または少なくとも１つの電子吸引基もしくは少なくとも１つの電子供与基で置換された、または置換されない低級アルキル、アリール低級アルキルまたはフェニル、およびｎＣは１〜４を意味する）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が抗痙攣剤である旨の開示がある。
また、本発明者（出願人）はＮ型カルシウムチャネル阻害剤について、すでに国際出願（ＷＯ公開99/02146）を行なっている。
さらに、Ｎ型カルシウムチャネル阻害剤についての出願としてＷＯ公開98/54123が挙げられる。
上記以外の出願として、ＷＯ公開99/25686（ケモカインの作用を阻害する環状アミン誘導体）が挙げられる。
発明の開示
本発明者らは、Ｎ型カルシウムチャネルに対して阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、新規なアミノ酸誘導体が目的を達成することを見出した。
本発明は、
（１）  一般式（Ｉ）
0003620644.tif 000005
［式中、
Ｒ1は、
１）Ｃ１〜１５アルキル基、
２）Ｃ１〜８アルコキシ基、
３）フェニル基、
４）Ｃ３〜８シクロアルキル基、
５）ヘテロ環基、
６）フェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基、
７）フェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルコキシ基、または
８）フェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、またはヘテロ環基で置換されたＣ２〜４アルケニル基を表わし、
上記Ｒ1基中のすべてのフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、およびヘテロ環基は以下の（i）〜（xi）から選択される１〜３個の基で置換されてもよく：
（i）Ｃ１〜４アルキル基、
（ii）Ｃ１〜４アルコキシ基、
（iii）フェニル基、
（iv）フェノキシ基、
（v）ベンジルオキシ基、
（vi）−ＳＲ5基（基中、Ｒ5は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（vii）Ｃ２〜５アシル基、
（viii）ハロゲン原子、
（ix）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、
（x）ニトロ基、
（xi）−ＮＲ6Ｒ7基（基中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わすか、またはＲ6とＲ7は結合している窒素原子と一緒になって、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環を表わす。）、
Ａは、単結合、−ＣＯ−基または−ＳＯ2−基を表わし、
Ｒ2は、水素原子、または１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｄは、Ｃ１〜４アルキレン基、またはＣ２〜４アルケニレン基を表わし、
Ｅは、
１）−ＣＯＯ−基、
２）−ＯＣＯ−基、
３）−ＣＯＮＲ8−基（基中、Ｒ8は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
４）−ＮＲ9ＣＯ−基（基中、Ｒ9は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
５）−Ｏ−基、
６）−Ｓ−基、
７）−ＳＯ−基、
８）−ＳＯ2−基、
９）−ＮＲ10−基（基中、Ｒ10は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
１０）−ＣＯ−基、
１１）−ＳＯ2ＮＲ11−基（基中、Ｒ11は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、または
１２）−ＮＲ12ＳＯ2−基（基中、Ｒ12は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、
Ｒ3は、
１）炭素環基、
２）ヘテロ環基、または
３）炭素環基、またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、上記Ｒ3基中のすべての炭素環基、およびヘテロ環基は以下の（i）〜（xi）から選択される１〜３個の基で置換されてもよく：
（i）Ｃ１〜４アルキル基、
（ii）Ｃ１〜４アルコキシ基、
（iii）フェニル基、
（iv）フェノキシ基、
（v）ベンジルオキシ基、
（vi）−ＳＲ13基（基中、Ｒ13は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（vii）Ｃ２〜５アシル基、
（viii）ハロゲン原子、
（ix）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、
（x）ニトロ基、
（xi）−ＮＲ14Ｒ15基（基中、Ｒ14およびＲ15はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わすか、またはＲ14とＲ15は結合している窒素原子と一緒になって、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環を表わす。）、
ＪはＪ1またはＪ2を表わし、
Ｊ1は、
１）−Ｏ−基、または
２）−ＮＲ16−基（基中、Ｒ16は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、
Ｊ2は、
１）−ＮＲ17−基（基中、Ｒ17は１個のフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、ＮＲ18Ｒ19基（基中、Ｒ18およびＲ19はそれぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、水素基、Ｃ１〜４アルコキシ基、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基、または−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜５アシル）基を表わす。）、
２）−ＮＲ20−ＮＲ21−基（基中、Ｒ20およびＲ21はそれぞれ独立して、水素原子、または１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
３）−ＮＲ22−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ23−基（基中、Ｒ22およびＲ23はそれぞれ独立して、水素原子、または１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
４）−ＮＲ24−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−基（基中、Ｒ24は水素原子、または１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基を表わす。）、または
５）−ＮＲ25−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｓ−基（基中、Ｒ25は水素原子、または１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、
Ｒ4はＲ4-1、Ｒ4-2またはＲ4-3を表わし、
Ｒ4-1は、
１）Ｃ１〜８アルキル基、
２）炭素環基、
３）ヘテロ環基、
４）下記（i）〜（v）から選択される１〜３個の基で置換されたＣ１〜８アルキル基；
（i）炭素環基、
（ii）ヘテロ環基、
（iii）ＣＯＯＲ26基（基中、Ｒ26は水素原子、または１個のフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基（基中、フェニルはＣ１〜４アルコキシ基で置換されてもよい。）、
（iv）ＳＲ27基（基中、Ｒ27は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（v）ＯＲ28基（基中、Ｒ28は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、
また、Ｊが−ＮＲ17−基、−ＮＲ20−ＮＲ21−基、または−ＮＲ22−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ23−基を表わすとき、Ｒ4-1とＲ17、Ｒ4-1とＲ21およびＲ4-1とＲ23はそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環基を表わしてもよく、
上記Ｒ4-1基中のすべての炭素環基およびヘテロ環基、および、Ｒ4-1とＲ17、Ｒ4-1とＲ21およびＲ4-1とＲ23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基は以下の（i）〜（xi）から選択される１〜３個の基で置換されてもよく：
（i）Ｃ１〜４アルキル基、
（ii）Ｃ１〜４アルコキシ基、
（iii）フェニル基、
（iv）フェノキシ基、
（v）ベンジルオキシ基、
（vi）−ＳＲ29基（基中、Ｒ29は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（vii）Ｃ２〜５アシル基、
（viii）ハロゲン原子、
（ix）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、
（x）ニトロ基、
（xi）−ＮＲ30Ｒ31基（基中、Ｒ30およびＲ31はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わすか、またはＲ30とＲ31は結合している窒素原子と一緒になって、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環を表わす。）、
Ｒ4-2は、
１）炭素環基、
２）ヘテロ環基、
３）下記（i）〜（v）から選択される１〜３個の基で置換されたＣ１〜８アルキル基；
（i）炭素環基、
（ii）ヘテロ環基、
（iii）ＣＯＯＲ32基（基中、Ｒ32は水素原子、または１個のフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基（基中、フェニルはＣ１〜４アルコキシ基で置換されてもよい。）、
（iv）ＳＲ33基（基中、Ｒ33は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（v）ＯＲ34基（基中、Ｒ34は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、
また、Ｊが−ＮＲ16−基、−ＮＲ17−基、−ＮＲ20−ＮＲ21−基、または−ＮＲ22−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ23−基を表わすとき、Ｒ4-2とＲ16、Ｒ4-2とＲ17、Ｒ4-2とＲ21およびＲ4-2とＲ23はそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環基を表わしてもよく、
上記Ｒ4-2基中のすべての炭素環基およびヘテロ環基、およびＲ4-2とＲ16、Ｒ4-2とＲ17、Ｒ4-2とＲ21およびＲ4-2とＲ23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基のうち、少なくとも１つの環は１個の水酸基または１個の−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基で置換されており、さらに以下の（i）〜（xiii）から選択される１〜２個の基で置換されてもよく：
（i）Ｃ１〜４アルキル基、
（ii）Ｃ１〜４アルコキシ基、
（iii）フェニル基、
（iv）フェノキシ基、
（v）ベンジルオキシ基、
（vi）−ＳＲ35基（基中、Ｒ35は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（vii）Ｃ２〜５アシル基、
（viii）ハロゲン原子、
（ix）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、
（x）ニトロ基、
（xi）−ＮＲ36Ｒ37基（基中、Ｒ36およびＲ37はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わすか、またはＲ36とＲ37は結合している窒素原子と一緒になって、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環を表わす。）、
（xii）水酸基、
（xiii）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基、Ｒ4-3は−Ｌ−Ｍ基を表わし、
−Ｌ−は、
１）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環）−基、
２）−（１〜３個の置換基で置換されてもよいヘテロ環）−基、または
３）−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）−基を表わし、
また、Ｊが−ＮＲ16−基、−ＮＲ17−基、−ＮＲ20−ＮＲ21−基、または−ＮＲ22−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ23−基を表わすとき、ＬとＲ16、ＬとＲ17、ＬとＲ21およびＬとＲ23はそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、−（１〜３個の置換基で置換されてもよいヘテロ環）−基を表わしてもよく、
Ｍは、
１）１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環基またはヘテロ環基（ただし、炭素環基がフェニル基を表わすときは少なくとも１個の置換基で置換されているものとし、ヘテロ環基が
0003620644.tif 000006
で示されるように窒素原子からＬ基に結合し、かつ別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環を表わすときは少なくとも１個の置換基で置換されているものとする）、
２）以下の（i）〜（ii）から選択される１〜２個の基で置換されたＣ１〜４アルキル基；
（i）１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環基、
（ii）１〜３個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基、
３）−Ｏ−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基（ただし、炭素環がフェニル基を表わすときは少なくとも１個の置換基で置換されているものとする）、
４）−Ｓ−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基、
５）−ＮＲ38−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基（基中、Ｒ38は水素原子、または１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
６）−Ｏ−ＣＨ2−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環）基（ただし、炭素環がフェニル基を表わすときは少なくとも１個の置換基で置換されているものとする）、
７）−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環）基、
８）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよいヘテロ環）基、
９）−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基、
１０）−ＮＲ39−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基（基中、Ｒ39は水素原子、１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２〜５アシル基を表わす。）または
１１）−ＣＯ−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基を表わし、
上記ＬおよびＭ基中の炭素環基およびヘテロ環基、およびＬとＲ16、ＬとＲ17、ＬとＲ21およびＬとＲ23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基は以下の（i）〜（xiv）から選択される；
（i）Ｃ１〜４アルキル基、
（ii）Ｃ２〜４アルケニル基、
（iii）水酸基、
（iv）Ｃ１〜４アルコキシ基、
（v）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ基、
（vi）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基、
（vii）ハロゲン原子、
（viii）ＮＲ40Ｒ41基（基中、Ｒ40およびＲ41はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わすか、またはＲ40とＲ41は結合している窒素原子と一緒になって、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環を表わす。）、
（ix）ＳＲ42基（基中、Ｒ42は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（x）ニトロ基、
（xi）トリフルオロメチル基、
（xii）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、
（xiii）オキソ基
（xiv）Ｃ２〜５アシル基。
ただし、ＪがＪ1を表わすとき、Ｒ4はＲ4-1を表わさないものとする。］
で示されるアミノ酸誘導体、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物、
（２）一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導体、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有するＮ型カルシウムチャネル阻害剤、および
（３）一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導体、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物の製造方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル基、アルキレン基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1によって表わされるＣ１〜１５アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ17によって表わされるＣ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1によって表わされるＣ１〜８アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1によって表わされるＣ３〜８シクロアルキル基、Ｒ1基中のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基およびＣ２〜４アルケニル基の置換基であるＣ３〜８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル基を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42によって表わされるＣ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1基中のフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基およびヘテロ環基の置換基であるＣ１〜４アルキル基、またはＲ3、Ｒ4、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基およびヘテロ環基、およびＲ4-1とＲ17、Ｒ4-1とＲ21、Ｒ4-1とＲ23、Ｒ4-2とＲ16、Ｒ4-2とＲ17、Ｒ4-2とＲ21、Ｒ4-2とＲ23、ＬとＲ16、ＬとＲ17、ＬとＲ21およびＬとＲ23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるＣ１〜４アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1によって表わされるフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基とは、フェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ2、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ38、Ｒ39によって表わされる１個のフェニル基で置換されてもよいＣ１〜４アルキル基とは、１個のフェニル基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ17、Ｒ26、Ｒ32によって表わされる１個のフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基とは、１個のフェニル基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ3によって表わされる炭素環基またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基とは、炭素環基またはヘテロ環基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ17によって表わされる−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基中のＣ１〜４アルキル基、またはＲ4-2、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＲ4-2とＲ16、Ｒ4-2とＲ17、Ｒ4-2とＲ21、Ｒ4-2とＲ23、ＬとＲ16、ＬとＲ17、ＬとＲ21およびＬとＲ23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基である−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基中のＣ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｍによって表わされる（i）〜（ii）から選択される１〜２個の基で置換されたＣ１〜４アルキル基とは、（i）〜（ii）から選択される１〜２個の基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ4-1によって表わされるＣ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ4-1、Ｒ4-2によって表わされる（i）〜（v）から選択される１〜３個の基で置換されたＣ１〜８アルキル基とは、i）〜（v）から選択される１〜３個の基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、プロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1にって表わされるフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルコキシ基とは、フェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1基中のフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基およびヘテロ環基の置換基であるＣ１〜４アルコキシ基、またはＲ3、Ｒ4、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＲ4-1とＲ17、Ｒ4-1とＲ21、Ｒ4-1とＲ23、Ｒ4-2とＲ16、Ｒ4-2とＲ17、Ｒ4-2とＲ21、Ｒ4-2とＲ23、ＬとＲ16、ＬとＲ17、ＬとＲ21およびＬとＲ23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるＣ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ26、Ｒ32基中の１個のフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基のフェニル基の置換基であるＣ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1によって表わされるフェニル基、シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたＣ２〜４アルケニル基とは、フェニル基、シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたＣ２〜４アルケニル基で置換されたエテニル、プロペニル、ブテニル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＬとＲ16、ＬとＲ17、ＬとＲ21およびＬとＲ23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるＣ２〜４アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ17によって表わされる−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜５アシル）基中のＣ２〜５アシル基とは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ39によって表わされる１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２〜５アシル基とは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1基中のフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基およびヘテロ環基の置換基であるＣ２〜５アシル基、またはＲ3、Ｒ4、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＲ4-1とＲ17、Ｒ4-1とＲ21、Ｒ4-1とＲ23、Ｒ4-2とＲ16、Ｒ4-2とＲ17、Ｒ4-2とＲ21、Ｒ4-2とＲ23、ＬとＲ16、ＬとＲ17、ＬとＲ21およびＬとＲ23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるＣ２〜５アシル基とは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ39によって表わされるＣ２〜５アシル基の置換基であるハロゲン原子、またはＲ1基中のフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基およびヘテロ環基の置換基であるハロゲン原子、またはＲ3、Ｒ4、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＲ4-1とＲ17、Ｒ4-1とＲ21、Ｒ4-1とＲ23、Ｒ4-2とＲ16、Ｒ4-2とＲ17、Ｒ4-2とＲ21、Ｒ4-2とＲ23、ＬとＲ16、ＬとＲ17、ＬとＲ21およびＬとＲ23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ40、Ｒ41によって表わされるＣ１〜４アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1基中のフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基およびヘテロ環基の置換基であるＣ１〜４アルコキシカルボニル基、またはＲ3、Ｒ4、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＲ4-1とＲ17、Ｒ4-1とＲ21、Ｒ4-1とＲ23、Ｒ4-2とＲ16、Ｒ4-2とＲ17、Ｒ4-2とＲ21、Ｒ4-2とＲ23、ＬとＲ16、ＬとＲ17、ＬとＲ21およびＬとＲ23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基であるＣ１〜４アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｄによって表わされるＣ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｊ2によって表わされる−ＮＲ22−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ23−基、−ＮＲ24−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−基および−ＮＲ25−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｓ−基中のＣ１〜４アルキレン基、またはＲ17によって表わされる−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基および−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜５アシル）基中のＣ１〜４アルキレン基、またはＬによって表わされる−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）−基中のＣ１〜４アルキレン基、またはＭによって表わされる−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよいヘテロ環）基、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基および−ＮＲ39−（Ｃ１〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環またはヘテロ環）基中のＣ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｍによって表わされる−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−（１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環）基中のＣ２〜４アルキレン基とは、エチレン、プロピレン、ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ4、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＲ4-2とＲ16、Ｒ4-2とＲ17、Ｒ4-2とＲ21、Ｒ4-2とＲ23、ＬとＲ16、ＬとＲ17、ＬとＲ21およびＬとＲ23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基である−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基中のＣ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基、ヘテロ環基、およびＬとＲ16、ＬとＲ17、ＬとＲ21およびＬとＲ23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基である−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ基中のＣ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｄによって表わされるＣ２〜４アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ6とＲ7、Ｒ14とＲ15、Ｒ30とＲ31、Ｒ36とＲ37、およびＲ40とＲ41が結合している窒素原子と一緒になって表わす、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環とは、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ペルヒドロアゼピンを意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ、Ｍ基中の炭素環基とは、Ｃ３〜１０の単環、二環式炭素環および架橋式炭素環を表わす。例えば、Ｃ３〜１０の単環、二環式炭素環および架橋式炭素環としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ペルヒドロナフタレン、インダン（ジヒドロインデン）、ペルヒドロインデン、ビシクロペンタン、ビシクロヘキサン、ビシクロヘプタン（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、ビシクロヘプテン（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン）、ビシクロオクタン、ビシクロノナン、ビシクロデカン、アダマンタン等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ、Ｍ基中のヘテロ環基とは、１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む不飽和、一部または全部飽和の５〜１５員の単環または二環式複素環基（以下、定義（Ａ）で定義した複素環基と表示する。）を表わす。例えば、１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む不飽和、一部または全部飽和の５〜１５員の単環または二環式複素環基としては、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトライソチアゾール、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ペルヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ペルヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ペルヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ペルヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ペルヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ペルヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ペルヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ペルヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ペルヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ペルヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ペルヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、キヌクリジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、オキサゼピン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサアゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、オキサテトラヒドロフラン等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ4-1とＲ17、Ｒ4-1とＲ21、Ｒ4-1とＲ23、Ｒ4-2とＲ16、Ｒ4-2とＲ17、Ｒ4-2とＲ21、Ｒ4-2とＲ23、ＬとＲ16、ＬとＲ17、ＬとＲ21およびＬとＲ23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基とは、１個の窒素原子を必ず含み、さらに１個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含んでもよい不飽和、一部または全部飽和の５〜１５員の単環または二環式複素環基を表わす。例えば、１個の窒素原子を必ず含み、さらに１個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含んでもよい一部または全部飽和の５〜１５員の単環または二環式複素環基としては、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ペルヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ペルヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ペルヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ペルヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ペルヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ペルヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ペルヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ペルヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ペルヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ペルヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ペルヒドロベンゾイミダゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール等が挙げられる。
Ｒ1として好ましくは、Ｃ１〜８アルコキシ基、フェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ヘテロ環基、またはフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基であり、より好ましくはヘテロ環基（ただし、前記したすべてのすべてのフェニル基、シクロアルキル基およびヘテロ環基は置換されていてもよい。）である。このようなヘテロ環基として、先述した定義（Ａ）で定義した複素環基が挙げられるが、好ましくは１〜２個の窒素原子、および１〜２個の酸素原子または１個の硫黄原子を含む不飽和、一部または全部飽和の５〜１５員の単環または二環式複素環基（例えば、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトライソチアゾール、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ペルヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ペルヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、オキサゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサアゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール等）であり、より好ましくは、１個の窒素原子、および１個の酸素原子または１個の硫黄原子を含む不飽和、一部または全部飽和の５〜７員の単環式複素環基（例えば、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトライソチアゾール、モルホリン、チオモルホリン、オキサゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、オキサアゼピン、チアジン、チアゼピン等）であり、最も好ましくはテトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）である。
Ａとして好ましくは、単結合または−ＣＯ−基であり、より好ましくは−ＣＯ−基である。
Ｄとしていずれの基も好ましいが、より好ましくは、Ｃ１〜４アルキレン基であり、最も好ましくはメチレン基である。
Ｒ2としていずれの基も好ましいが、より好ましくは、水素原子または１個のフェニル基で置換されたメチル基であり、最も好ましくは水素原子である。
Ｅとして好ましくは、−ＣＯＯ−基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、または−ＳＯ2−基であり、より好ましくは−Ｏ−基または−Ｓ−基であり、最も好ましくは−Ｓ−基である。
Ｒ3基として好ましくは炭素環基または炭素環基で置換されたＣ１〜４アルキル基（ただし、前記したすべての炭素環基は置換されてもよい。）であり、より好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンで表わされるＣ３〜１０シクロアルキル基またはＣ３〜１０シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基（ただし、前記したすべてのシクロアルキル基は置換されてもよい。）である。さらに、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル基、またはシクロペンチルまたはシクロヘキシル基で置換されたメチル基であり、最も好ましくはシクロヘキシル基で置換されたメチル基である。
Ｊとして好ましくは、−ＮＲ16−基（基中、Ｒ16は前記と同じ意味を表わす。）または−ＮＲ22−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ23−基（基中、Ｒ22およびＲ23は前記と同じ意味を表わす。）であり、より好ましくは−ＮＲ16−基である。
Ｒ4として好ましくは、Ｒ4-3で表わされる基（−Ｌ−Ｍ基）である。
上記の場合、Ｌとしてはいずれの基も好ましいが、より好ましくは、１〜３個の置換基で置換されてもよいヘテロ環基である。このようなヘテロ環基としては先述した定義（Ａ）で定義した複素環基が挙げられるが、好ましくは１〜２個の窒素原子を含む不飽和、一部または全部飽和の５〜１５員の単環または二環式複素環基（例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ペルヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ペルヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ペルヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ペルヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ペルヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ペルヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ペルヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ペルヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ペルヒドロベンゾイミダゾール、キヌクリジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾイミダゾール等）であり、より好ましくは、１〜２個の窒素原子を含む不飽和、一部または全部飽和の５〜７員の単環式複素環基（例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロアゼピン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン等）であり、最も好ましくは、ピペリジンである。
また、Ｍとしてはいずれの基も好ましいが、より好ましくは、１〜３個の置換基で置換されてもよい炭素環基およびヘテロ環基からなる群から選択される１〜２個の基で置換されたＣ１〜４アルキル基である。さらに好ましくは、１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基およびＣ３〜１０のシクロアルキル基からなる群から選択される１〜２個の基で置換されたＣ１〜４アルキル基あり、最も好ましくは、１個のフェニル基で置換されたメチル基である。
Ｒ1中の各種の環は、無置換、置換基を有する場合のいずれも好ましいが、より好ましくは無置換であるか、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基で置換された環であり、最も好ましくはＣ１〜４アルコキシカルボニル基で置換された環である。
Ｒ4中の各種の環の置換基、またはＪとＲ4が一緒になってヘテロ環を表わす時にそのヘテロ環が有する置換基としては、いずれの置換基も好ましい（無置換の環が含まれる場合には、無置換の環も好ましい。）。
Ｒ4のうち、Ｒ4-2基中のすべての炭素環基およびヘテロ環基、およびＲ4-2とＲ16、Ｒ4-2とＲ17、Ｒ4-2とＲ21およびＲ4-2とＲ23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基のうち、少なくとも１つの環が１個の水酸基で置換されており、さらに以下の（i）〜（xii）から選択される１〜２個の基で置換されてもよいヘテロ環基が好ましい：
（i）Ｃ１〜４アルキル基、
（ii）Ｃ１〜４アルコキシ基、
（iii）フェニル基、
（iv）フェノキシ基、
（v）ベンジルオキシ基、
（vi）−ＳＲ35基（基中、Ｒ35は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（vii）Ｃ２〜５アシル基、
（viii）ハロゲン原子、
（ix）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、
（x）ニトロ基、
（xi）−ＮＲ36Ｒ37基（基中、Ｒ36およびＲ37はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わすか、またはＲ36とＲ37は結合している窒素原子と一緒になって、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環を表わす。）、
（xii）水酸基。
また、Ｒ4のうち、ＬおよびＭ基中の炭素環基およびヘテロ環基、およびＬとＲ16、ＬとＲ17、ＬとＲ21およびＬとＲ23が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基の置換基としては、以下の（i）〜（v）および（vii）〜（xiv）から選択される基が好ましい。
（i）Ｃ１〜４アルキル基、
（ii）Ｃ２〜４アルケニル基、
（iii）水酸基、
（iv）Ｃ１〜４アルコキシ基、
（v）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ基、
（vii）ハロゲン原子、
（viii）ＮＲ40Ｒ41基（基中、Ｒ40およびＲ41はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わすか、またはＲ40とＲ41は結合している窒素原子と一緒になって、別に１個の窒素原子または１個の酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和ヘテロ環を表わす。）、
（ix）ＳＲ42基（基中、Ｒ42は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
（x）ニトロ基、
（xi）トリフルオロメチル基、
（xii）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、
（xiii）オキソ基
（xiv）Ｃ２〜５アシル基。
［塩］
本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。
例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、
一般式（Ｉａ）
0003620644.tif 000007
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉｂ）
0003620644.tif 000008
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉｃ）
0003620644.tif 000009
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉｄ）
0003620644.tif 000010
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉｅ）
0003620644.tif 000011
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉｆ）
0003620644.tif 000012
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉｇ）
0003620644.tif 000013
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉｈ）
0003620644.tif 000014
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、それらの非毒性塩またはそれらの水和物が挙げられる。より好ましくは、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、それらの非毒性塩またはそれらの水和物が挙げられる。
具体的な化合物としては、以下の表１から表４０に記載した化合物、それらの非毒性塩およびそれらの水和物、および実施例に記載した化合物が挙げられる。なお、以下に示す具体的な化合物は、不斉炭素の存在によって生じる異性体、すなわち、Ｒ体、Ｓ体、およびＲＳ体も含むものとする。また、以下の各表中、Ｍｅはメチル基を表わし、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表わし、ｉ−Ｂｕはイソブチル基を表わし、Ａｃはアセチル基を表わす。
0003620644.tif 000015
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［本発明化合物の製造方法］
（ａ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｅが−ＣＯＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＣＯＮＲ8−基、−ＮＲ9ＣＯ−基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、または−ＣＯ−基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ）
0003620644.tif 000055
（式中、Ｒ1-1はＲ1と同じ意味を表わすが、Ｒ1-1によって表わされる基に含まれるアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとし、Ｒ3-1はＲ3と同じ意味を表わすが、Ｒ3-1によって表わされる基に含まれるアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとし、Ｒ4-4はＲ4と同じ意味を表わすが、Ｒ4-4によって表わされる基に含まれる−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとし、Ｊ3はＪと同じ意味を表わすが、Ｊ3によって表わされる基に含まれるアミノ基または水酸基は保護が必要な場合には保護されているものとし、Ｅ1は−ＣＯＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＣＯＮＲ8−基、−ＮＲ9ＣＯ−基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、または−ＣＯ−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される本発明化合物は、一般式（II）
0003620644.tif 000056
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（III）
0003620644.tif 000057
（式中、Ｊ4は−ＯＨ基、−ＮＨＲ16基、−ＮＨＲ17基、−ＮＲ21−ＮＨＲ20基、−ＮＲ23−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＨＲ22基、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＨＲ24基、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＨＲ25基またはＮＨ基を有するヘテロ環基（このヘテロ環基は前記のＲ4-2とＲ16、ＬとＲ16、Ｒ4-1とＲ17、Ｒ4-2とＲ17、ＬとＲ17がそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環基と同じ意味を表わす。）を表わし（各基中すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、Ｒ4-4は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化またはエステル化反応に付することにより、製造することができるか、または一般式（IV）
0003620644.tif 000058
（式中、Ｅ2は−ＣＯＯＨ基、−ＮＨＲ9基（基中、Ｒ9は前記と同じ意味を表わす。）、または−ＯＨ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（Ｖ）
0003620644.tif 000059
（式中、Ｅ3は−ＯＨ基、−ＮＨＲ8基（基中、Ｒ8は前記と同じ意味を表わす。）、または−ＣＯＯＨ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化またはエステル化反応に付すことにより製造することができる。
前記アミド化反応は公知であり、例えば
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等）中または無溶媒で、酸ハライド（オキザリルクロリド、チオニルクロリド、クロロギ酸イソブチル等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリド、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、−２０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、相当するアミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ等）を混合して用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）を用いるか、または用いないで、縮合剤を用い、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨｏＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
また、エステル化反応も上記アミド化反応と同様の方法により、行なうことができる。
また、一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物のうち、Ｅ1が−Ｓ−基で示される化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ−１）
0003620644.tif 000060
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、
一般式（VI）
0003620644.tif 000061
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（VII）
0003620644.tif 000062
（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させることにより、製造することもできる。
一般式（VI）で示される化合物と一般式（VII）で示される化合物の反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジメチルホルムアミド、アセトン等）中、塩基（炭酸カリウム等）存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（ｂ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｅが−ＳＯ−基、−ＳＯ2−基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｂ）
0003620644.tif 000063
（式中、Ｅ4は−ＳＯ−基、または−ＳＯ2−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、前記一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物のうち、Ｅ1が−Ｓ−基である化合物を酸化反応に付すことにより、製造することができる。
前記酸化反応は公知であり、スルフィド基をスルホキシド基に酸化する場合には、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、ｔ−ブチルアルコール等）中、１当量の酸化剤（過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ素酸ナトリウム、過酸（ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等）等）の存在下、数分間、−７８〜０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
また、スルフィド基をスルホン基に酸化する場合には、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、ｔ−ブチルアルコール等）中で、過剰の酸化剤（過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム、過硫酸水素カリウム、過酸（ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等）等）の存在下、数時間、−７８〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
（ｃ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｅが−ＮＲ10−基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｃ）
0003620644.tif 000064
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、
一般式（VIII）
0003620644.tif 000065
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（IX）
0003620644.tif 000066
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式（VIII）で示される化合物と一般式（IX）で示される化合物との反応は公知であり、例えば、一般式（VIII）で示される化合物を有機溶媒（メタノール、エタノール等）中、還元剤（水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）、または必要に応じてｐＨ調節剤（酢酸等）を用いて、反応温度０℃〜４０℃で一般式（IX）で示される化合物と反応させることにより行なうことができる。
（ｄ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｅが−ＳＯ2ＮＲ11−基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｄ）
0003620644.tif 000067
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、
一般式（Ｘ）
0003620644.tif 000068
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（XI）
0003620644.tif 000069
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式（Ｘ）で示される化合物と一般式（XI）で示される化合物との反応は公知であり、例えば、一般式（Ｘ）で示される化合物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、塩基（トリフェニルホスフィン等）および酸ハライド（オキザリルクロリド、チオニルクロリド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、ついで、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、一般式（XI）で示される化合物と有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（ｅ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｅが−ＮＲ12ＳＯ2−基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｅ）
0003620644.tif 000070
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、
一般式（XII）
0003620644.tif 000071
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（XIII）
0003620644.tif 000072
（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させることにより、製造することができる。
一般式（XII）で示される化合物と一般式（XIII）で示される化合物の反応は、例えば、一般式（XII）で示される化合物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、反応温度０℃〜４０℃で、一般式（XIII）で示される化合物と反応させることにより、行なうことができる。
（ｆ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ａが−ＣＯ−基、または−ＳＯ2−基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｆ）
0003620644.tif 000073
（式中、Ａ1は−ＣＯ−基または−ＳＯ2−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（XIV）
0003620644.tif 000074
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（XV）
0003620644.tif 000075
（式中、Ａ2は−ＣＯＯＨ基または−ＳＯ3Ｈ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応またはスルホンアミド化反応に付すことにより、製造することができる。
アミド化反応およびスルホンアミド化反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
（ｇ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ａが単結合を表わし、Ｒ1がフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｇ）
0003620644.tif 000076
（Ｒ1-2はフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基（各環の置換基として、アミノ基が存在するとき、保護が必要な場合には保護されているものとする）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（XIV）
0003620644.tif 000077
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（XVI）
0003620644.tif 000078
（式中、Ｒ1-3はフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ヘテロ環基、またはフェニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、またはヘテロ環基で置換されたＣ１〜３アルキル基（各環の置換基として、アミノ基が存在するとき、保護が必要な場合には保護されているものとする）を表わす。）を反応させることにより、製造することができる。
この反応は、前記の一般式（VIII）で示される化合物と一般式（IX）で示される化合物の反応と同様の方法で行なうことができる。
（ｈ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ1が少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロ環基または少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、かつ当該ヘテロ環の置換基がＣ２〜５アシル基またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｈ）
0003620644.tif 000079
（式中、Ｒ43は単結合またはＣ１〜４アルキレン基を表わし、Ｒ44はＣ１〜４アルコキシカルボニル基またはＣ２〜５アシル基を表わし、Ｒ45はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、−ＳＲ5基、ハロゲン原子、ニトロ基または−ＮＲ6Ｒ7基を表わし、ｎは０〜２を表わし、
0003620644.tif 000080
はＲ1基中のヘテロ環基と同じ意味を表わすが、少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロ環基を意味する。また、Ｒ45で示される置換基にアミノ基が存在するとき、保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（XVII）
0003620644.tif 000081
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（XVIII）
0003620644.tif 000082
（式中、Ｒ44は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付すことにより、製造することができる。
アミド化反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
（ｉ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−Ｉ）
0003620644.tif 000083
（式中、Ｒ1-4、Ｒ3-2、Ｒ4-5、Ｊ4はそれぞれＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｊと同じ意味を表わすが、それらのうち少なくとも１個の基が−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基を含有する基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、前記一般式（Ｉ−Ａ）、一般式（Ｉ−Ａ−１）、一般式（Ｉ−Ｂ）、一般式（Ｉ−Ｃ）、一般式（Ｉ−Ｄ）、一般式（Ｉ−Ｅ）、一般式（Ｉ−Ｆ）、一般式（Ｉ−Ｇ）または一般式（Ｉ−Ｈ）で示される化合物を、アルカリ加水分解における脱保護反応、酸条件下における脱保護反応および／または加水素分解反応に付すことにより製造することができる。
アルカリ加水分解反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて０〜４０℃の温度で行なわれる。
酸性条件下での脱保護反応は公知であり、例えば有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中または無溶媒で、有機酸（トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ヨウ化トリメチルシリル等）、または無機酸（塩酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素酢酸等）中、０〜９０℃の温度で行なわれる。
加水素分解反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、メタノール、エタノール等）中、水素雰囲気下、触媒（パラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒、白金黒、ニッケル、ラネーニッケル等）を用いて、常圧または加圧下、０〜８０℃で反応させることにより行なわれる。
当業者には容易に理解できることであるが、カルボキシル基、水酸基の保護基としてはｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えばT．W．Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1991に記載されたものが用いられる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。またこれらの保護基を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造される。
一般式（II）、一般式（III）、一般式（IV）、一般式（Ｖ）、一般式（VI）、一般式（VII）、一般式（VIII）、一般式（IX）、一般式（Ｘ）、一般式（XI）、一般式（XII）、一般式（XIII）、一般式（XIV）、一般式（XV）、一般式（XVI）、一般式（XVII）、一般式（XVIII）で示される化合物は、それ自体公知であるか、または公知の方法、または実施例に記載した方法により製造することができるが、特にこれらに限定されるものではない。
例えば、一般式（Ｘ）で示される化合物は、Liebigs Ann．Chem，776-783，1979記載の方法により、製造することができる。
例えば、一般式（XII）で示される化合物は、J．Org．Chem.，Vol．44，No．10，1979記載の方法により、製造することができる。
例えば、一般式（XIV）で示される化合物のうち、Ｅが−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ2−基である化合物、すなわち一般式（XIV’）で示される化合物、および一般式（XVII）で示される化合物のうち、Ｅが−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ2−基である化合物、すなわち一般式（XVII’）で示される化合物は以下の反応工程式１および反応工程式２によって示される方法により、製造することができる。
また、一般式（II）で示される化合物のうち、一般式（II’）
0003620644.tif 000084
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は以下の反応工程式３によって示される方法によっても製造することができる。
0003620644.tif 000085
0003620644.tif 000086
0003620644.tif 000087
（各反応工程式中、Ｅ5は−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、またはＳＯ2−基を表わし、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表わし、（Ｂｏｃ）2Ｏはジ−ｔ−ブチルジカーボネートを表わし、Ｒ46は単結合またはＣ１〜３アルキレン基を表わし、Ｒ47は水酸基または２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
前記反応工程式中の反応は公知の方法により行なわれる。前記反応工程式において、出発物質として用いる化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
また、本発明における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法により製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［本発明化合物の薬理活性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がＮ型カルシウムチャネル阻害活性を有することは、以下の実験によって証明された。
Ｎ型カルシウムチャネル阻害活性：
FEBS Lett.，(1988)235，178-182に記載の方法に準じて細胞を分化誘導し、蛍光試薬Ｆｕｒａ−２・ＡＭ（最終濃度１０μＭ）を３７℃で３０分間負荷した後、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むクレブス緩衝液で置換し、細胞懸濁液とした。細胞懸濁液とニフェジピンおよび本発明化合物を含む溶液あるいは本発明化合物を含まない溶液を５分間インキュベーションした。ついで塩化カリウム溶液（最終濃度８０ｍＭ）を加えて細胞を脱分極させた後、励起波長３４０および３８０ｎｍのＵＶを交互に照射した際の蛍光波長５００ｎｍの強度を、細胞内カルシウム測定装置（日本分光、CAF-110）を用いて測定した。細胞内へのカルシウム流入に対する本発明化合物（最終濃度３μＭ）の阻害効果はピーク時の蛍光強度比変化量（ΔＲ）から次式により算出した。
本発明化合物（３μＭ）カルシウム流入阻害効果（％）＝
（１−本発明化合物を含む溶液を添加した群のΔＲの平均値／
本発明化合物を含まない溶液を添加した群のΔＲの平均値）×１００
結果を表４１に示す。
0003620644.tif 000088
また、Pflugers Archives，(1981)391，85-100に記載されているパッチクランプ法を用いて、本発明化合物を測定した結果、本発明化合物は１０μＭの濃度で、Ｎ型カルシウムチャネルを通過するバリウムイオンの移動（カルシウム電流）を明らかに阻害した。なお、測定に用いた細胞はFEBS Lett.，(1988)235，178-182に準じて培養した。
［毒性］
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
産業上の利用の可能性
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、Ｎ型カルシウムチャネルを阻害することで、脳梗塞、一過性脳虚血発作、心臓手術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧、神経症、てんかん、喘息、頻尿等の予防および／または治療薬、または鎮痛剤として有用である。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その非毒性の塩、酸付加塩、またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから1000ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０.１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
参考例１
（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパン酸
0003620644.tif 000089
Ｌ−システイン（１３３ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（1.1ｍｌ）、（ブロモメチル）シクロヘキサン（0.17ｍｌ）を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（0.6ｍｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（0.28ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。エタノールを留去後、１Ｎ−塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（酢酸エチル：酢酸：水＝９：１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  4.42-4.28(1H, m), 3.01(1H, dd, J=14.2, 5.2Hz), 2.92(1H, dd, J=14.2, 3.4Hz), 2.45(2H, d, J=7.0Hz), 1.91-0.81(20H, m)。
参考例２
（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメトキシプロパン酸
0003620644.tif 000090
（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン酸（10.11ｇ）のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ、以下ＤＭＦと略す）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％，3.95ｇ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合溶液に氷冷下で、（ブロモメチル）シクロヘキサン（9.0ｍｌ）を滴下し、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（９１０ｍｇ）を加え、室温で２３時間撹拌した。さらに、反応混合溶液に（ブロモメチル）シクロヘキサン（2.1ｍｌ）を滴下後、４時間撹拌し、再度（ブロモメチル）シクロヘキサン（2.1ｍｌ）を滴下後、室温で２５時間撹拌した。反応混合溶液を濃縮後、残留物を１Ｎ−塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.52ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  5.59-5.40(1H, m), 4.46-4.27(1H, m), 3.89-3.76(1H, m), 3.64(1H, dd, J=9.4, 4.6Hz), 3.27(2H, d, J=6.2Hz), 1.79-0.79(20H, m)。
実施例１
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジンー４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノー３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000091
参考例１で製造した化合物（７２６ｍｇ）および４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（0.47ｍｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩（５２７ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２１ｍｇ）を順次加え、３時間撹拌した。反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝３：９７）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（1.05ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.62（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.34-7.22(m, 5H), 6.31(d, J=7.8Hz, 1H), 5.37(d, J=6.0Hz, 1H), 4.17-4.11(m, 1H), 3.86-3.74(m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.94(dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 2.80-2.73(m, 3H), 2.47(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.43(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.19-2.10(m, 2H), 1.95-1.60(m, 8H), 1.58-1.38(m, 13H), 1.30-1.05(m, 3H), 1.00-0.85(m, 2H)。
実施例１（１）〜実施例１（３０）
実施例１において、参考例１または参考例２で製造した化合物に、４−アミノ−１−ベンジルピペリジンまたはそれに相当するアミン誘導体を実施例１と同様の目的の操作で反応させることにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例１（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000092
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.52（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.13-7.06(2H, m), 6.78-6.67(3H, m), 6.20(1H, s), 5.38(1H, d, J=7.2Hz), 4.36(2H, d, J=6.0Hz), 4.29-4.19(1H, m), 2.96(1H, dd, J=14.0, 6.0Hz), 2.83(1H, dd, J=14.0, 6.6Hz), 2.42(2H, d, J=6.6Hz), 1.85-0.78(20H, m)。
実施例１（２）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメトキシプロパンアミド
0003620644.tif 000093
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.23（メタノール：塩化メチレン＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.37-7.23(m, 5H), 6.47-6.35(m, 1H), 5.45-5.32(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 3.88-3.73(m, 2H), 3.50(s, 2H), 3.50-3.40(m, 1H), 3.26(d, J=6Hz, 2H), 2.84-2.72(m, 2H), 2.22-2.10(m, 2H), 1.95-1.84(m, 2H), 1.76-1.61(m, 5H), 1.50-1.37(m, 12H), 1.31-1.06(m, 3H), 1.00-0.83(m, 2H)。
実施例１（３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000094
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.31-7.20(m, 5H), 6.47(t, J=5.4Hz, 1H), 5.36(d, J=7.2Hz, 1H), 4.16(dd, J=12.6, 7.5Hz, 1H), 3.49(s, 2H), 3.23-3.09(m, 2H), 2.95(dd, J=14.1, 5.7Hz, 1H), 2.90-2.86(m, 2H), 2.78(dd, J=14.1, 7.2Hz, 1H), 2.47(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.42(dd, J=12.6, 6.6Hz, 1H), 1.99-1.90(m, 2H), 1.84-1.65(m, 7H), 1.55-1.05(m, 16H), 0.98-0.86(m, 2H)。
実施例１（４）
（２Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000095
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.07(d, J=1.8Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 6.84(d, J=8.4Hz, 1H), 6.65(t, J=6.0Hz, 1H), 5.37(d, J=6.6Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.38(d, J=6.0Hz, 2H), 4.29-4.19(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.52.(s, 3H), 2.98.(dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.82(dd, J=13.8, 7.0Hz, 1H), 2.52-2.35(m, 2H), 1.86-1.59(m, 5H), 1.53-1.36(m, 10H), 1.34-0.80(m, 5H)。
実施例１（５）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルメチル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000096
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.39（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.25-7.19(m, 2H), 6.89-6.81(m, 2H), 6.48(t, J=5.8Hz, 1H), 5.35(d, J=7.4Hz, 1H), 4.21-4.11(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.46(s, 2H), 3.19-3.11(m, 2H), 3.00-2.72(m, 4H), 2.44(d, J=6.6Hz, 2H), 2.04-0.97(m, 27H)。
実施例１（６）
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000097
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.33-7.20(m, 5H), 5.17-4.68(m, 2H), 3.73-3.49(m, 2H), 3.16 and 2.91-2.03(m, 12H), 1.98-1.59(m, 6H), 1.48-0.80(m, 15H)。
実施例１（７）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000098
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.25-7.18(m, 2H), 6.89-6.82(m, 2H), 6.31(d, J=8.4Hz, 1H), 5.36(d, J=7.4Hz, 1H), 4.19-4.09(m, 1H), 3.91-3.70(m, 4H), 3.43(s, 2H), 2.94(dd, J=13.6, 5.2Hz, 1H), 2.81-2.71(m, 3H), 2.45(d, J=6.6Hz, 2H), 2.19-2.05(m, 2H), 1.85-0.81(m, 24H)
実施例１（８）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000099
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.17（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.40-7.33(m, 2H), 6.93-6.89(m, 2H), 6.45(d, J=7.5Hz, 1H), 5.35(d, J=7.5Hz, 1H), 4.16(dd, J=12.9, 7.2Hz), 4.09-3.93(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.14-3.04(m, 2H), 2.95(dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.78(dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.47(dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.43(dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.03-1.91(m, 2H), 1.85-1.78(m, 2H), 1.75-1.63(m, 4H), 1.54-1.38(m, 13H), 1.30-1.06(m, 3H), 1.00-0.85(m, 2H)。
実施例１（９）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメチル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000100
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.31-7.20(m, 2H), 7.05-6.93(m, 2H), 6.48(t, J=5.8Hz, 1H), 5.36(d, J=7.2Hz, 1H), 4.17(td, J=7.0, 5.4Hz, 1H), 3.46(s, 2H), 3.20-3.13(m, 2H), 3.00-2.73(m, 4H), 2.45(d, J=6.6Hz, 2H), 2.00-0.78(m, 27H)。
実施例１（１０）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル
0003620644.tif 000101
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.34-7.22(m, 5H), 4.70(t, J=6.9Hz, 1H), 3.74-3.44(m, 6H), 2.83(dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.63(dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.57-2.41(m, 6H), 1.86-1.64(m, 5H), 1.50-1.36(m, 10H), 1.33-1.09(m, 3H), 1.01-0.87(m, 2H)。
実施例１（１１）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル
0003620644.tif 000102
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（酢酸エチル：クロロホルム＝１：３９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.41(d, J=7.5Hz, 4H), 7.28(d, J=7.5Hz, 4H), 7.21-7.17(m, 2H), 5.42(d, J=10.2Hz, 1H), 4.76-4.68(m, 2H), 4.23(s, 2H), 3.69-3.50(m, 4H), 2.81(dd, J=14.4, 9.0Hz, 1H), 2.68(dd, J=14.4, 6.9Hz, 1H), 2.46-2.32(m, 6H), 1.86-1.57(m, 5H), 1.49-1.34(m, 10H), 1.30-1.05(m, 3H), 0.98-0.83(m, 2H)。
実施例１（１２）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000103
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.34-7.22(m, 5H), 6.88-6.72(br, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.79(s, 2H), 3.42-3.33(m, 2H), 2.94(dd, J=13.6, 5.6Hz, 1H), 2.85-2.75(m, 3H), 2.43(d, J=6.6Hz, 2H), 1.86-1.58(m, 5H), 1.55-1.35(m, 10H), 1.33-0.81(m, 5H)。
実施例１（１３）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル
0003620644.tif 000104
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  6.92-6.83(m, 4H), 5.43(d, J=9.0Hz, 1H), 4.82(dd, J=15.0, 7.5Hz, 1H), 3.83-3.72(m, 7H), 3.15-3.04(m, 4H), 2.87(dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.75(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 1.88-0.85(m, 20H)。
実施例１（１４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000105
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.31-7.23(m, 2H), 7.03-6.95(m, 2H), 6.32(d, J=7.8Hz, 1H), 5.37(d, J=6.6Hz, 1H), 4.14(dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 3.86-3.73(m, 1H), 3.45(s, 2H), 2.94(dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.80-2.73(m, 3H), 2.47(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.43(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.08(m, 2H), 1.95-1.60(m, 7H), 1.55-1.38(m, 12H), 1.30-1.05(m, 3H), 1.00-0.85(m, 2H)。
実施例１（１５）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000106
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.44-7.37(m, 2H), 7.14-7.06(m, 2H), 6.46(d, J=7.5Hz, 1H), 5.35(d, J=6.9Hz, 1H), 4.52(br.s, 1H), 4.20-4.13(m, 1H), 4.07-3.96(m, 1H), 3.75(br.s, 1H), 3.22-3.00(m, 2H), 2.95(dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.78(dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.51-2.39(m, 2H), 2.08-1.60(m, 7H), 1.54-1.06(m, 15H), 1.00-0.84(m, 2H)。
実施例１（１６）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル
0003620644.tif 000107
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.73（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.23-8.20(m, 1H), 7.56-7.47(m, 1H), 6.71-6.64(m, 2H), 5.44(d, J=8.8Hz, 1H), 4.82(dd, J=14.6, 6.6Hz, 1H), 3.83-3.52(m, 8H), 2.88(dd, J=13.4, 7.6Hz, 1H), 2.75(dd, J=13.4, 5.8Hz, 1H), 2.44(d, J=6.8Hz, 2H), 1.89-0.80(m, 20H)。
実施例１（１７）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル
0003620644.tif 000108
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.32(dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 6.67(dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 5.40(d, J=9.2Hz, 1H), 4.86-4.74(m, 1H), 3.86-3.75(m, 4H), 3.50-3.30(m, 4H), 2.87(dd, J=13.6, 7.8Hz, 1H), 2.76(dd, J=13.6, 5.8Hz, 1H), 2.44(d, J=6.6Hz, 2H), 1.88-0.80(m, 20H)。
実施例１（１８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000109
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.40(s, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 2H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 5.47(d, J=6.9Hz, 1H), 4.37-4.30(m, 1H), 3.71-3.68(m, 4H), 3.46(s, 2H), 3.04(dd, J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.88(dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.48(d, J=6.6Hz, 2H), 2.44-2.39(m, 4H), 1.86-1.60(m, 5H), 1.53-1.38(m, 10H), 1.29-1.04(m, 3H), 0.99-0.85(m, 2H)。
実施例１（１９）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−フェニルアミノピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル
0003620644.tif 000110
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.19(t, J=8.4Hz, 2H), 6.72(t, J=7.2Hz, 1H), 6.61(d, J=8.4Hz, 2H), 5.43(d, J=8.4Hz, 1H), 4.84-4.77(m, 1H), 4.52-4.42(br, 1H), 4.07-3.95(br, 1H), 3.66-3.44(m, 2H), 3.32-3.23(m, 1H), 3.00-2.82(m, 2H), 2.75-2.69(m, 1H), 2.46-2.42(m, 2H), 2.21-2.07(m, 2H), 1.87-1.07(m, 20H), 0.99-0.86(m, 2H)。
実施例１（２０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルアミノ）ベンジル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000111
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.31-7.24(m, 2H), 7.21-7.15(m, 2H), 7.04-6.93(m, 5H), 6.64(t, J=5.1Hz, 1H), 5.36(d, J=6.0Hz, 1H), 4.40(d, J=5.4Hz, 2H), 4.24(dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 2.99(dd, J=14.1, 5.7Hz, 1H), 2.82(dd, J=14.1, 6.9Hz, 1H), 2.46(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.41(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 1.85-0.83(m, 20H)。
実施例１（２１）
（２Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000112
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.22(s, 1H), 6.86-6.76(m, 4H), 6.05-5.90(b, 1H), 5.36(d, J=8Hz, 1H), 4.35-4.25(m, 1H), 3.76(s, 3H), 2.95(dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.84(dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.45(d, J=8Hz, 2H), 1.85-1.55(m, 5H), 1.55-1.35(m, 10H), 1.32-1.03(m, 3H), 1.00-0.84(m, 2H)。
実施例１（２２）
（２Ｒ）−Ｎ−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000113
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.77(s, 1H), 7.42-7.25(m, 5H), 5.32-5.22(d, J=8Hz, 1H), 5.00-4.75(b, 1H), 4.23-4.13(m, 1H), 3.98(s, 2H), 2.91(dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.78(dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.50-2.35(m, 2H), 1.85-1.55(m, 5H), 1.50-1.35(m, 10H), 1.35-1.04(m, 3H), 1.00-0.83(m, 2H)。
実施例１（２３）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000114
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.34-7.20(m, 5H), 6.32(d, J=7.8Hz, 1H), 5.37(d, J=7.0Hz, 1H), 4.19-4.07(m, 1H), 3.90-3.71(m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.94(dd, J=13.6, 5.6Hz, 1H), 2.84-2.69(m, 3H), 2.45(d, J=6.6Hz, 2H), 2.21-2.08(m, 2H), 1.95-0.79(m, 24H)。
実施例１（２４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000115
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.54（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.32-7.20(m, 5H), 6.32(d, J=8.2Hz, 1H), 5.37(d, J=7.4Hz, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 3.90-3.71.(m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.96(dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.83-2.73(m, 3H), 2.57(d, J=6.4Hz, 2H), 2.21-1.68(m, 7H), 1.66-1.40(m, 15H), 1.28-1.13(m, 2H)。
実施例１（２５）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘプチルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000116
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.40-7.20(m, 5H), 6.31(d, J=8.0Hz, 1H), 5.36(d, J=7.0Hz, 1H), 4.19-4.09(m, 1H), 3.89-3.70(m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.94(dd, J=13.4, 5.4Hz, 1H), 2.81-2.71(m, 3H), 2.48(d, J=6.6Hz, 2H), 2.21-2.09(m, 2H), 1.92-1.13(m, 26H)。
実施例１（２６）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000117
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.36-7.20(m, 5H), 5.39(d, J=8.7Hz, 1H), 4.83-4.72(m, 1H), 4.51-4.40 and 3.87-3.73(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.04-2.66(m, 7H), 2.44-2.41(m, 2H), 2.16-0.84(m, 26H)。
実施例１（２７）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000118
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.38-7.20(m, 5H), 5.36-5.26(m, 1H), 4.38-4.09(m, 2H), 3.87-3.24(m, 5H), 3.06-2.65(m, 4H), 2.44-2.38(m, 2H), 2.16-0.80(m, 29H)。
実施例１（２８）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオ−３−メチルブタンアミド
0003620644.tif 000119
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（メタノール：塩化メチレン＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.38-7.20(m, 5H), 6.65-6.55(m, 1H), 5.66-5.57(m, 1H), 4.14-4.04(m, 1H), 3.89-3.75(m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.83-2.72(m, 2H), 2.49(d, J=7Hz, 2H), 2.21-2.09(m, 2H), 1.98-1.60(m, 7H), 1.60-1.33(m, 15H), 1.33-1.10(m, 6H), 1.05-0.88(m, 2H)。
実施例１（２９）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−トリフルオロアセチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル
0003620644.tif 000120
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.41-7.11(m, 6H), 5.39-5.23(m, 1H), 4.84-4.48(m, 4H), 4.34-3.93(m, 2H), 3.21-2.23(m, 6H), 1.98-0.75(m, 23H)。
実施例１（３０）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−メチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）カルバミド酸・ｔ−ブチルエステル
0003620644.tif 000121
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（メタノール：クロロホルム＝１：４９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.40-7.20(m, 5H), 5.44(d, J=8.4Hz, 1H), 4.86-4.56(m, 2H), 4.16-3.99(m, 1H), 3.58(s, 2H), 3.16-2.40(m, 7H), 2.19(s, 3H), 2.00-0.80(m, 24H)。
参考例３
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−アミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド・２塩酸塩
0003620644.tif 000122
実施例１で製造した化合物（９３３ｍｇ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合溶液を濃縮し、粗製の標題化合物（９１６ｍｇ）を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
実施例２
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000123
参考例３で製造した化合物（９１６ｍｇ）および（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸（0.30ｍｌ）の塩化メチレン（１１ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩（４９５ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９６ｍｇ）を順次加え、３時間撹拌した。反応混合溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝３：９７）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（1.17ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.34-7.21(5H, m), 7.15(1H, d, J=6.6Hz), 6.77(1H, br.s), 4.67-4.40(4H, m), 3.81-3.69(1H, m), 3.49(2H, s), 3.35-3.12(3H, m), 2.82-2.69(3H, m), 2.49-2.37(2H, m), 2.16-2.09(2H, m), 1.93-1.36(19H, m), 1.30-1.05(3H, m), 0.96-0.85(2H, m)。
実施例３〜実施例３（３６）
実施例１〜実施例１（３０）で製造した化合物を、参考例３→実施例２（実施例２においては、（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸または相当する誘導体を用いた）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。なお、実施例３（３６）の化合物を製造するにおいて、（＋）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−２−イルカルボン酸を用いた。
実施例３
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000124
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.12(2H, d, J=8.4Hz), 6.71(2H, d, J=8.4Hz), 5.22(1H, br.s), 4.53-4.44(1H, m), 4.34(1H, d, J=14.8Hz), 4.23(1H, d, J=14.8Hz), 3.98-3.86(1H, m), 3.77-3.64(1H, m), 3.34-2.69(4H, m), 2.42(2H, d, J=7.0Hz), 1.90-0.83(20H, m)。
実施例３（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000125
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.12(2H, d, J=8.4Hz), 6.74-6.68(2H, m), 4.65-4.44(4H, m), 4.31(1H, d, J=14.8Hz), 4.23(1H, d, J=14.8Hz), 3.35(1H, dd, J=12.2, 7.4Hz), 3.12(1H, dd, J=12.2, 4.8Hz), 2.99-2.68(2H, m), 2.41(2H, d, J=7.0Hz), 1.88-0.81(20H, m)。
実施例３（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000126
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.32-7.20(5H, m), 7.11(1H, d, J=8.1Hz), 6.96(1H, br.s), 4.65-4.44(4H, m), 3.49(2H, s), 3.30-3.20(4H, m), 3.08-2.93(1H, m), 2.91-2.81(2H, m), 2.74(1H, dd, J=13.8, 6.6Hz), 2.49-2.32(2H, m), 1.98-1.88(2H, m), 1.84-1.04(23H, m), 0.98-0.82(2H, m)。
実施例３（３）
（２Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000127
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  6.86-6.70(3H, m), 4.65-4.45(4H, m), 4.25(2H, s), 3.81(3H, s), 3.35(1H, dd, J=7.2, 12.0Hz), 3.12(1H, dd, J=4.8, 12.0Hz), 3.03-2.67(2H, br), 2.41(2H, d, J=7.0Hz), 1.84-1.58(5H, m), 1.53-1.34(10H, m), 1.32-0.83(5H, m)。
実施例３（４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルメチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000128
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.22(2H, d, J=8.7Hz), 7.11(1H, d, J=8.1Hz), 6.97(1H, br.s), 6.87-6.82(2H, m), 4.65-4.45(4H, m), 3.80(3H, s), 3.45(2H, s), 3.30-3.21(4H, m), 3.04-2.86(3H, m), 2.74(1H, dd, J=13.8, 6.3Hz), 2.48-2.34(2H, m), 1.98-0.82(27H, m)。
実施例３（５）
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000129
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.33-7.22(m, 5H), 7.19-6.79(br, 1H), 5.24-4.97(br, 1.5H), 4.83-4.52(br, 2.5H), 4.38(d, J=9.6Hz, 1H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.50(d, J=12.9Hz, 1H), 3.37-3.16(m, 3.5H), 2.96-2.11(m, 10.5H), 1.93-1.64(m, 6H), 1.48-1.33(m, 10H), 1.28-0.81(m, 5H)。
実施例３（６）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000130
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.25-7.21(m, 2H), 7.14(d, J=6.6Hz, 1H), 6.87-6.83(m, 2H), 6.72(br.s, 1H), 4.66-4.43(m, 4H), 3.81-3.67(m, 4H), 3.44(s, 2H), 3.35-3.14(m, 3H), 2.81-2.69(m, 3H), 2.50-2.35(m, 2H), 2.16-2.05(m, 2H), 1.94-1.35(m, 19H), 1.30-1.04(m, 3H), 0.98-0.83(m, 2H)。
実施例３（７）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000131
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.38-7.34(m, 2H), 7.12(d, J=6.6Hz, 1H), 7.04(br.s, 1H), 6.91-6.87(m, 2H), 4.64-4.48(m, 4H), 4.05-3.92(m, 1H), 3.83(m, 3H), 3.37-3.25(m, 3H), 3.16-2.97(m, 2H), 2.75(dd, J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.47-2.34(m, 2H), 2.06-1.35(m, 21H), 1.31-1.06(m, 3H), 0.98-0.83(m, 2H)。
実施例３（８）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメトキシ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000132
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.19（メタノール：塩化メチレン＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.40-7.20(m, 5H), 6.99(d, J=7Hz, 1H), 6.83-6.65(m, 1H), 4.67-4.54(m, 2H), 4.45-4.36(m, 2H), 4.02-3.87(m, 1H), 3.85-3.70(m, 1H), 3.54-3.40(m, 3H), 3.33-3.15(m, 4H), 2.87-2.74(m, 2H), 2.20-2.05(m, 2H), 1.94-1.80(m, 2H), 1.78-1.62(m, 5H), 1.62-1.40(m, 12H), 1.31-1.06(m, 3H), 1.00-0.82(m, 2H)。
実施例３（９）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000133
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.36-7.21(m, 5H), 4.62(d, J=9.0Hz, 1H), 4.61-4.54(br, 1H), 4.45(d, J=9.0Hz, 1H), 4.42(t, J=6.9Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 3.48-3.27(m, 3H), 3.13(dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.96-2.75(br, 2H), 2.74(t, J=6.0Hz, 2H), 2.42(d, J=6.9Hz, 2H), 1.84-1.61(m, 5H), 1.57-1.34(m, 10H), 1.32-1.08(m, 3H), 0.99-0.86(m, 2H)。
実施例３（１０）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド
0003620644.tif 000134
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.33-7.22(m, 5H), 4.99(t, J=6.9Hz, 1H), 4.64-4.52(m, 2H), 4.46(d, J=9.0Hz, 1H), 3.72-3.43(m, 6H), 3.41-3.29(br, 1H), 3.10(dd, J=12.0, 4.5Hz, 1H), 2.92(dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 2.68(dd, J=13.5, 6.3Hz, 1H), 2.52-2.42(m, 6H), 1.85-1.63(m, 5H), 1.52-1.36(m, 10H), 1.33-1.09(m, 3H), 1.03-0.87(m, 2H)。
実施例３（１１）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド
0003620644.tif 000135
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.48-6.90(m, 1H), 5.04-4.97(m, 1H), 4.84-4.55(m, 2H), 4.38(d, J=9.3Hz, 1H), 4.24(s, 1H), 3.77-3.52(m, 4H), 3.40-3.34(m, 1H), 3.26-3.14(m, 1H), 2.85(dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.70(dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 2.45-2.34(m, 6H), 1.84-1.32(m, 15H), 1.29-1.04(m, 3H), 0.98-0.82(m, 2H)。
実施例３（１２）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド
0003620644.tif 000136
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.15(br.s, 1H), 6.92-6.83(m, 4H), 5.13-5.07(m, 1H), 4.72-4.66(m, 2H), 4.40(d, J=9.3Hz, 1H), 3.85-3.71(m, 7H), 3.37(dd, J=11.4, 2.7Hz, 1H), 3.28-3.17(m, 1H), 3.12-3.03(m, 4H), 2.90(dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.76(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.44(d, J=6.6Hz, 2H), 1.86-1.59(m, 5H), 1.54-1.36(m, 10H), 1.29-1.05(m, 3H), 0.98-0.85(m, 2H)。
実施例３（１３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000137
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.56（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.32-7.23(m, 2H), 7.14(d, J=6.9Hz, 1H), 7.02-6.95(m, 2H), 6.79(br.s, 1H), 4.67-4.40(m, 4H), 3.82-3.68(m, 1H), 3.45(s, 2H), 3.35-3.16(m, 3H), 2.79-2.69(m, 3H), 2.50-2.34(m, 2H), 2.16-2.06(m, 2H), 1.93-1.36(m, 19H), 1.30-1.04(m, 3H), 0.98-0.82(m, 2H)。
実施例３（１４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000138
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.43-7.36(m, 2H), 7.12-7.05(m, 4H), 4.63-4.48(m, 5H), 4.07-3.94(m, 1H), 3.73(br.s, 1H), 3.37-3.25(m, 3H), 3.07(br.s, 2H), 2.75(dd, J=14.1, 6.0Hz, 1H), 2.47-2.34(m, 2H), 2.05-1.36(m, 19H), 1.32-1.05(m, 3H), 0.98-0.82(m, 2H)。
実施例３（１５）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド
0003620644.tif 000139
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.22-8.19(m, 1H), 7.55-7.49(m, 1H), 7.26(br.s, 1H), 6.70-6.65(m, 1H), 5.14-5.07(m, 1H), 4.86-4.50(m, 2H), 4.40(d, J=9.3Hz, 1H), 3.84-3.54(m, 8H), 3.38(dd, J=11.7, 2.7Hz, 1H), 3.26-3.16(m, 1H), 2.91(dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.77(dd, J=13.5, 5.7Hz, 1H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.58(m, 5H), 1.54-1.35(m, 10H), 1.28-1.05(m, 3H), 0.98-0.83(m, 2H)。
実施例３（１６）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド
0003620644.tif 000140
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.33-8.31(m, 2H), 7.10(br.s, 1H), 6.68-6.66(m, 2H), 5.12-5.04(m, 1H), 4.79-4.50(m, 2H), 4.39(d, J=9.3Hz, 1H), 3.91-3.61(m, 4H), 3.49-3.19(m, 6H), 2.90(dd, J=13.5, 7.8Hz, 1H), 2.77(dd, J=13.5, 5.7Hz, 1H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 1.89-1.60(m, 5H), 1.53-1.35(m, 10H), 1.30-1.05(m, 3H), 0.99-0.83(m, 2H)。
実施例３（１７）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（３ＲＳ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルチオモルホリン−３−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000141
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.39（塩化メチレン：メタノール＝９３：７）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.40-7.20(m, 5H), 7.12-6.93(m, 1H), 6.68-6.45(m, 1H), 5.11-4.93(m, 1H), 4.54-4.18(m, 2H), 3.86-3.70(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.34-2.60(m, 8H), 2.57-2.37(m, 3H), 2.21-2.07(m, 2H), 1.96-1.35(m, 19H), 1.31-1.05(m, 3H), 1.03-0.84(m, 2H)。
実施例３（１８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000142
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.57(d, J=8.1Hz, 2H), 7.31-7.27(m, 2H), 4.66-4.56(m, 3H), 4.50(d, J=9.3Hz, 1H), 3.68-3.65(m, 4H), 3.48(s, 2H), 3.39(dd, J=12.0, 8.1Hz, 1H), 3.22(dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 3.06-2.80(m, 2H), 2.47-2.42(m, 6H), 1.86-1.75(m, 2H), 1.73-1.58(m, 3H), 1.54-1.36(m, 10H), 1.30-1.05(m, 3H), 0.98-0.83(m, 2H)。
実施例３（１９）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−フェニルアミノピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド
0003620644.tif 000143
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.22-7.04(m, 3H), 6.77-6.71(br, 1H), 6.67-6.59(br, 2H), 5.12-5.05(m, 1H), 4.86-4.55(br, 2H), 4.48-4.37(m, 2H), 4.09-3.94(br, 1H), 3.59-3.50(m, 1H), 3.39-3.19(m, 3H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.78-2.70(m, 1H), 2.45-2.41(m, 2H), 2.22-2.06(br, 2H), 1.83-1.06(m, 20H), 0.98-0.85(m, 2H)。
実施例３（２０）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−ペルヒドロチアジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000144
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.40-7.23(m, 5H), 4.93-4.38(m, 4H), 3.73-3.57(m, 1H), 3.53(s, 2H), 3.05-2.71(m, 5H), 2.65-2.52(m, 1H), 2.50-2.34(m, 3H), 2.23-2.06(m, 2H), 2.06-1.78(m, 5H), 1.78-1.35(m, 15H), 1.31-1.07(m, 3H), 1.05-0.85(m, 2H)。
実施例３（２１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルアミノ）ベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000145
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.32-7.12(m, 6H), 7.00(d, J=8.4Hz, 2H), 6.97-6.92(m, 3H), 4.65(dd, J=6.6, 4.2Hz, 1H), 0.8(m, 2H), 4.45(d, J=9.6Hz, 1H), 4.41-4.30(m, 2H), 3.36-3.12(m, 6H), 2.79(dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.47-2.30(m, 2H), 1.84-1.56(m, 5H), 1.47-1.38(m, 10H), 1.30-1.04(m, 3H), 0.97-0.78(m, 2H)。
実施例３（２２）
（２Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000146
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.20（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.85-8.63(b, 1H), 7.22-7.08(m, 1H), 6.88-6.75(m, 4H), 6.07-5.90(m, 1H), 4.77-4.45(m, 4H), 3.74(s, 3H), 3.40-3.10(m, 3H), 2.82(dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.50-2.28(m, 2H), 1.84-1.58(m, 5H), 1.55-1.36(m, 10H), 1.31-1.04(m, 3H), 0.99-0.83(m, 2H)。
実施例３（２３）
（２Ｒ）−Ｎ−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000147
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.20（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.40-8.15(b, 1H), 7.39-7.24(m, 5H), 7.15-7.00(m, 1H), 4.64-4.40(m, 4H), 3.96(s, 2H), 3.34-3.20(m, 2H), 3.20-3.00(b, 1H), 2.76(dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.43(dd, J=12, 7Hz, 1H), 2.40(dd, J=14, 7Hz, 1H), 1.86-1.55(m, 5H), 1.55-1.35(m, 10H), 1.30-1.03(m, 3H), 0.98-0.83(m, 2H)。
実施例３（２４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000148
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.63（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.34-7.23(m, 5H), 7.14(d, J=6.9Hz, 1H), 6.58(br.s, 1H), 4.70(dd, J=6.3, 3.0Hz, 1H), 4.63(d, J=9.3Hz, 1H), 4.52-4.43(m, 2H), 3.84-3.71(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.35(dd, J=11.7, 3.0Hz, 1H), 3.26-3.04(m, 2H), 2.84-2.70(m, 3H), 2.49(dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 2.42(dd, J=12.9, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.07(m, 2H), 1.94-1.37(m, 19H), 1.32-1.04(m, 3H), 1.00-0.84(m, 2H)。
実施例３（２５）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000149
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.36-7.22(m, 5H), 7.13(d, J=7.2Hz, 1H), 6.58(br.s, 1H), 4.70(dd, J=6.3, 3.0Hz, 1H), 4.63(d, J=9.3Hz, 1H), 4.52-4.43(m, 2H), 3.83-3.70(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.35(dd, J=11.7, 3.0Hz, 1H), 3.24-3.06(m, 2H), 2.81-2.70(m, 3H), 2.49(dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 2.42(dd, J=12.9, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.07(m, 2H), 1.93-1.37(m, 19H), 1.31-1.04(m, 3H), 0.99-0.84(m, 2H)。
実施例３（２６）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000150
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.34-7.21(m, 5H), 7.15(d, J=6.9Hz, 1H), 6.78(br.s, 1H), 4.67-4.44(m, 4H), 3.82-3.68(m, 1H), 3.50(s, 2H), 3.32(dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.27(dd, J=12.0, 6.3Hz, 1H), 3.19(br.s, 1H), 2.82-2.69(m, 3H), 2.50-2.34(m, 2H), 2.17-2.08(m, 2H), 1.93-1.36(m, 19H), 1.31-1.04(m, 3H), 0.99-0.82(m, 2H)。
実施例３（２７）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロペンチルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000151
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.32-7.22(m, 5H), 4.64-4.43(m, 4H), 3.70-3.58(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.39-3.37(m, 1H), 3.14(dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.95-2.69(br, 4H), 2.56(d, J=7.2Hz, 2H), 2.17-1.96(m, 3H), 1.85-1.75(m, 4H), 1.68-1.46(m, 15H), 1.32-1.17(m, 2H)。
実施例３（２８）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘプチルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000152
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.33-7.00(m, 5H), 4.65-4.41(m, 4H), 3.72-3.58(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.37. (dd, J=12.0, 7.6Hz, 1H), 3.14(dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.95-2.67(br, 4H), 2.46(d, J=6.6Hz, 2H), 2.20-2.07(m, 2H), 1.87-1.16(m, 26H)。
実施例３（２９）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000153
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（塩化メチレン：メタノール＝９３：７）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.40-7.20(m, 5H), 4.69-4.39(m, 3H), 4.10(s, 1H), 3.70-3.58(m, 1H), 3.52(s, 2H), 2.96-2.65(m, 4H), 2.50-2.40(m, 2H), 2.19-2.04(m, 2H), 1.91-1.08(m, 28H), 1.03-0.87(m, 2H)。
実施例３（３０）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000154
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.36-6.80(m, 6H), 5.14-5.04(m, 1H), 4.85-4.53(m, 2H), 4.40-4.25(m, 1H), 4.22-4.10(m, 2H), 3.86-3.11(m, 7H), 3.04-2.65(m, 4H), 2.44-2.41(m, 2H), 2.16-0.82(m, 29H)。
実施例３（３１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−３−メチル−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）ブタンアミド
0003620644.tif 000155
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.18（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.40-7.20(m, 6H), 6.80-6.63(b, 1H), 4.66(dd, J=8, 3Hz, 1H), 4.69-4.52(m, 1H), 4.46(d, J=10Hz, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 3.84-3.69(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.33(dd, J=14, 3Hz, 1H), 3.25(dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.86-2.73(m, 2H), 2.55-2.32(m, 2H), 2.20-2.05(m, 2H), 1.96-1.60(m, 9H), 1.60-1.33(m, 13H), 1.33-1.05(m, 6H), 1.03-0.85(m, 2H)。
実施例３（３２）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−トリフルオロアセチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド
0003620644.tif 000156
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.56-6.80(m, 6H), 5.05-4.94(m, 1H), 4.77-4.56(m, 5H), 4.38-4.35(m, 1H), 4.25-3.96(m, 2H), 3.39-2.96(m, 3H), 2.91-2.35(m, 5H), 1.94-0.80(m, 24H)。
実施例３（３３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２ＲＳ，４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000157
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.35-7.20(m, 6H), 6.93-6.78(b, 1H), 5.19(q, J=6Hz, 1H), 4.68(t, J=6Hz, 1H), 4.54-4.42(m, 1H), 3.83-3.68(m, 1H), 3.50(s, 2H), 3.41-3.10(m, 3H), 2.85-2.68(m, 3H), 2.50-2.32(m, 2H), 2.18-2.07(m, 2H), 1.93-1.33(m, 22H), 1.33-1.03(m, 3H), 0.98-0.80(m, 2H)。
実施例３（３４）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−メチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド
0003620644.tif 000158
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.76（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.58-7.46(m, 5H), 5.08-4.95(m, 1H), 4.78-4.04(m, 7H), 3.74-3.57(m, 1H), 3.45-3.06(m, 3H), 3.01-2.86(m, 1H), 2.82-2.64(m, 5H), 2.50-2.43(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 2.06-0.86(m, 24H)。
実施例３（３５）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000159
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.37-7.20(m, 5H), 6.93-6.73(b, 1H), 6.73-6.35(b, 1H), 5.24(b)and 5.19(s)(1H), 4.48-4.35(m, 1H), 3.93-3.70(m, 3H), 3.53-3.47(m, 2H), 3.33-2.92(m, 3H), 2.85-2.63(m, 3H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.21-2.07(m, 2H), 1.95-1.35(m, 19H), 1.33-1.03(m, 3H), 1.00-0.83(m, 2H)。
実施例３（３６）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000160
（＊の絶対配置の決定は行なっていないが、単一の光学異性体である。）
［α］D＝＋27.26（ｃ 0.50，CHCl3）；
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.37-7.20(m, 5H), 6.90-6.76(b, 1H), 6.67-6.45(b, 1H), 5.20(s, 1H), 4.48-4.35(m, 1H), 3.93-3.70(m, 3H), 3.49(s, 2H), 3.34-2.94(m, 3H), 2.84-2.63(m, 3H), 2.56-2.41(m, 2H), 2.20-2.06(m, 2H), 1.94-1,36(m, 19H), 1.31-1.05(m, 3H), 1.01-0.84(m, 2H)。
実施例４
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルメチル）アミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000161
参考例３で製造した化合物（６００ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１３１ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルチアゾリジン（３０４ｍｇ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（１２４ｍｇ）を順次加えた。反応混合溶液に酢酸を加えて、ｐＨを５．５にした後、室温で一晩撹拌した。反応混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（５５３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.33-7.20(m, 5H), 4.55(d, J=9.3Hz, 1H), 4.38-4.22(m, 1H), 4.20(d, J=9.3Hz, 1H), 3.77-3.60(m, 1H), 3.53(s, 2H), 3.19(dd, J=7.5, 5.7Hz, 1H), 3.12-2.57(m, 8H), 2.42(d, J=6.6Hz, 2H), 2.24-2.08(m, 2H), 1.93-0.82(m, 15H), 1.47(s, 9H)。
実施例４（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−２−イルメチル）アミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000162
実施例４において、（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルチアゾリジンの代わりに、（＋）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ホルミルチアゾリジンを用いて、実施例４と同様の目的の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
（＊の絶対配置の決定は行なっていないが、単一の光学異性体である。）
［α］D＝−13.46（ｃ 0.50，CHCl3）；
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.48(d, J=10Hz, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 5.18-5.05(m, 1H), 4.10-3.88(m, 1H), 3.88-3.65(m, 1H), 3.61-3.47(m, 3H), 3.19-2.71(m, 8H), 2.58(dd, J=14, 9Hz, 1H), 2.41(dd, J=12.6Hz, 1H), 2.39(dd, J=12.6Hz, 1H), 2.23-2.05(m, 2H), 1.98-1.30(m, 19H), 1.30-1.05(m, 3H), 1.05-0.80(m, 2H)。
実施例５
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩
0003620644.tif 000163
実施例２で製造した化合物（６１５ｍｇ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩酸−ジオキサン（６ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合溶液を濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（５９０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  8.49-8.43(1H, m), 7.58-7.46(5H, m), 4.64-4.52(1H, m), 4.48-4.38(3H, m), 4.11-3.84(1H, m), 3.62-3.49(4H, m), 3.40-3.22(2H, m), 3.16-3.06(2H, m), 2.98-2.74(2H, m), 2.52-2.45(2H, m), 2.18-2.03(2H, m), 1.92-1.61(7H, m), 1.52-1.37(1H, m), 1.32-1.08(3H, m), 1.04-0.90(2H, m)。
実施例５（１）〜実施例５（１１）
実施例３（２）〜実施例３（６）、実施例３（８）〜実施例３（１０）、実施例３（１９）、実施例３（２９）および実施例３（３１）で製造した化合物を、実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例５（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩
0003620644.tif 000164
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.27（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  8.39(1H, t, J=12.0Hz), 7.57-7.46(5H, m), 4.60(1H, t, J=6.9Hz), 4.47-4.38(4H, m), 4.30(2H, s), 3.76-3.46(6H, m), 3.28-2.88(6H, m), 2.79(1H, dd, J=13.8, 7.8Hz), 2.47(2H, d, J=6.9Hz), 2.06-1.60(8H, m), 1.55-1.38(3H, m), 1.33-1.09(3H, m), 1.03-0.88(2H, m)。
実施例５（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルメチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩
0003620644.tif 000165
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  8.39(1H, t, J=6.0Hz), 7.46-7.42(2H, m), 7.02-6.98(2H, m), 4.62-4.57(1H, m), 4.47-4.38(3H, m), 4.23(2H, s), 3.82(3H, s), 3.62-3.55(2H, m), 3.49-3.45(2H, m), 3.28-3.04(4H, m), 2.98-2.77(4H, m), 2.49-2.46(2H, m), 2.06-0.86(18H, m)。
実施例５（３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩
0003620644.tif 000166
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  8.44(d, J=6.9Hz, 1H), 7.48-7.43(m, 2H), 7.04-6.99(m, 2H), 4.64-4.54(m, 1H), 4.48-4.38(m, 3H), 4.24(s, 2H), 4.10-3.84(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.68-3.47(m, 3H), 3.36-3.22(m, 1H), 3.12-3.02(m, 2H), 2.98-2.74(m, 2H), 2.51-2.45(m, 2H), 2.18-2.01(m, 2H), 1.90-1.60(m, 7H), 1.52-1.37(m, 1H), 1.34-1.08(m, 3H), 1.05-0.87(m, 2H)。
実施例５（４）
（２Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000167
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  6.86-6.70(m, 3H), 4.62-4.49(m, 2H), 4.43(d, J=10.0Hz, 1H), 4.40(d, J=10.0Hz, 1H), 4.26(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.57(dd, J=12.0, 7.2Hz, 1H), 3.22(dd, J=12.0, 7.2Hz, 1H), 2.92(dd, J=14.0, 6.6Hz, 1H), 2.78(dd, J=14.0, 8.2Hz, 1H), 2.43(d, J=6.8Hz, 2H), 1.87-1.56(m, 5H), 1.54-0.80(m, 6H)。
実施例５（５）
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩
0003620644.tif 000168
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（クロロホルム：メタノール：アンモニア＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.58-7.43(m, 5H), 4.65-4.12(m, 6H), 3.95-3.19(m, 9H), 3.03-2.12(m, 7H), 1.90-1.59(m, 5H), 1.57-0.80(m, 6H)。
実施例５（６）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメトキシ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩
0003620644.tif 000169
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.60-7.47(m, 5H), 4.67-4.29(m, 6H), 4.13-3.86(m, 1H), 3.79-3.45(m, 6H), 3.40-3.20(m, 2H), 3.18-3.04(m, 2H), 2.18-2.00(m, 2H), 1.93-1.47(m, 8H), 1.36-1.07(m, 3H), 1.03-0.84(m, 2H)。
実施例５（７）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩
0003620644.tif 000170
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（クロロホルム：メタノール：アンモニア＝９：１：０．１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.55-7.43(m, 5H), 4.62(dd, J=7.5, 6.9Hz, 1H), 4.47(dd, J=8.1, 6.0Hz, 1H), 4.41(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.67-3.48(m, 3H), 3.31(dd, J=12.0, 6.9Hz, 1H), 3.22(t, J=6.0Hz, 2H), 2.97(dd, J=13.8, 6.0Hz, 1H), 2.83(dd, J=13.8, 8.1Hz, 1H), 2.47(d, J=6.6Hz, 2H), 1.85-1.62(m, 5H), 1.54-1.38(m, 1H), 1.33-1.08(m, 3H), 1.02-0.89(m, 2H)。
実施例５（８）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド・２塩酸塩
0003620644.tif 000171
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  12.20-11.56(br, 1H), 10.82-9.58(br, 1H), 9.37-9.14(br, 1H), 7.65-7.62(m, 2H), 7.44-7.42(m, 3H), 4.78(dd, J=14.1, 6.9Hz, 1H), 4.51-4.22(m, 5H), 4.15-3.04(m, 10H), 2.83(dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.65(dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.40(d, J=6.6Hz, 2H), 1.75-1.57(m, 5H), 1.44-1.29(m, 1H), 1.23-1.00(m, 3H), 0.92-0.80(m, 2H)。
実施例５（９）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−フェニルアミノピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド・２塩酸塩
0003620644.tif 000172
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.54（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.63-7.52(m, 5H), 5.02(t, J=7.2Hz, 1H), 4.65-4.38(m, 4H), 4.27-4.14(br, 1H), 3.92-3.82(m, 1H), 3.67-3.53(m, 1H), 3.35-3.17(m, 2H), 2.99-2.90(m, 1H), 2.79-2.69(m, 2H), 2.50-2.43(m, 2H), 2.14-2.00(m, 2H), 1.93-1.59(m, 7H), 1.53-1.08(m, 4H), 1.02-0.87(m, 2H)。
実施例５（１０）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩
0003620644.tif 000173
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.60-7.45(m, 5H), 4.55-4.46(m, 3H), 4.40 and 4.31(s, 2H), 4.20 and 4.18(s, 1H), 4.10-4.05 and 3.98-3.84(m, 1H), 3.56-3.45 and 3.41-3.33(m, 2H), 3.41-3.33 and 3.18-3.05(m, 2H), 3.00-2.76(m, 2H), 2.52 and 2.48(d, J=7Hz, 2H), 2.19-2.00(m, 2H), 1.95-1.56(m, 10H), 1.54-1.09(m, 7H), 1.06-0.88(m, 2H)。
実施例５（１１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−３−メチル−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）ブタンアミド・２塩酸塩
0003620644.tif 000174
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.60-7.45(m, 5H), 4.66-4.58(m, 1H), 4.51 and 4.31(s, 2H), 4.48-4.37(m, 2H), 4.13-4.06 and 3.98-3.85(m, 1H), 3.75-3.45 and 3.44-3.32(m, 4H), 3.44-3.32 and 3.25-3.04(m, 4H), 2.53 and 2.48(d, J=7Hz, 2H), 2.20-2.05(m, 2H), 1.93-1.60(m, 7H), 1.50-1.08(m, 10H), 1.08-0.89(m, 2H)。
実施例６
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド
0003620644.tif 000175
実施例５（８）で製造した化合物（５６６ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に分散し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて、室温で５分間撹拌した。反応混合溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物を減圧下乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（３７８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.34-7.22(m, 5H), 4.97(t, J=6.6Hz, 1H), 4.18(d, J=9.3Hz, 1H), 4.13(d, J=9.3Hz, 1H), 4.05(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.69-3.53(m, 6H), 3.15(dd, J=10.5, 4.8Hz, 1H), 3.03(dd, J=10.5, 7.5Hz, 1H), 2.90(dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.71(dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.57-2.40(m, 6H), 1.84-1.63(m, 5H), 1.49-1.09(m, 4H), 1.00-0.87(m, 2H)。
実施例６（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000176
実施例５（７）で製造した化合物を、実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（クロロホルム：メタノール：アンモニア＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.36-7.21(m, 5H), 4.40(dd, J=7.2, 6.0Hz, 1H), 4.21-4.40(m, 3H), 3.76(s, 2H), 3.39-3.34(m, 2H), 3.21(dd, J=10.5, 4.5Hz, 1H), 3.01(dd, J=10.5, 7.2Hz, 1H), 2.90(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.79(dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.74(t, J=6.3Hz, 2H), 2.40(d, J=6.9Hz, 2H), 1.83-1.62(m, 5H), 1.48-1.08(m, 4H), 0.98-0.85(m, 2H)。
実施例７〜実施例７（１１）
実施例３（７）、実施例３（１１）〜実施例３（１６）、実施例３（１８）〜実施例３（１９）、実施例３（２１）、実施例３（２３）および実施例４で製造した化合物を実施例５→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例７
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000177
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.54（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.86(d, J=7.5Hz, 1H), 7.39-7.35(m, 2H), 6.93-6.89(m, 2H), 6.65(d, J=7.5Hz, 1H), 4.41-4.33(m, 1H), 4.27(d, J=9.9Hz, 1H), 4.21-4.17(m, 1H), 4.06-3.95(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.43(dd, J=11.1, 4.2Hz, 1H), 3.15-3.02(m, 3H), 2.90(dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.79(dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.46(d, J=6.9Hz, 2H), 2.06-1.60(m, 7H), 1.53-1.38(m, 3H), 1.31-1.05(m, 3H), 0.99-0.86(m, 2H)。
実施例７（１）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド
0003620644.tif 000178
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.82(d, J=8.7Hz, 1H), 7.42-7.37(m, 4H), 7.31-7.26(m, 4H), 7.22-7.17(m, 2H), 5.03-4.95(m, 1H), 4.27-4.21(m, 2H), 4.14-4.10(m, 1H), 4.06(d, J=9.9Hz, 1H), 3.67-3.59(m, 4H), 3.41(dd, J=10.8, 4.5Hz, 1H), 3.11(dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.85(dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.69(dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.48-2.32(m, 6H), 1.84-1.32(m, 6H), 1.28-1.04(m, 3H), 0.96-0.82(m, 2H)。
実施例７（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000179
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.87(d, J=7.5Hz, 1H), 7.44-7.37(m, 2H), 7.14-7.06(m, 2H), 6.63(d, J=7.2Hz, 1H), 4.64-4.19(m, 4H), 4.07-3.96(m, 2H), 3.44(dd, J=10.5, 3.9Hz, 1H), 3.20-3.00(m, 3H), 2.90(dd, J=13.8, 6.6Hz, 1H), 2.79(dd, J=13.8, 7.5Hz, 1H), 2.46(d, J=6.9Hz, 2H), 2.06-1.62(m, 5H), 1.52-1.38(m, 3H), 1.31-1.06(m, 3H), 1.00-0.85(m, 2H)。
実施例７（３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000180
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.52（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.85(d, J=7.2Hz, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 7.04-6.97(m, 2H), 6.44(d, J=8.1Hz, 1H), 4.39-4.32(m, 1H), 4.26(d, J=9.6Hz, 1H), 4.17(dd, J=7.8, 3.9Hz, 1H), 4.05(d, J=9.6Hz, 1H), 3.86-3.73(m, 1H), 3.47(s, 2H), 3.42(dd, J=11.1, 4.2Hz, 1H), 3.12(dd, J=11.1, 7.8Hz, 1H), 2.89(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.83-2.72(m, 3H), 2.47(d, J=6.6Hz, 2H), 2.15(t, J=10.8Hz, 2H), 1.96-1.37(m, 10H), 1.32-1.05(m, 3H), 0.99-0.84(m, 2H)。
実施例７（４）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド
0003620644.tif 000181
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.85(d, J=8.7Hz, 1H), 6.92-6.83(m, 4H), 5.11-5.04(m, 1H), 4.27(d, J=9.9Hz, 1H), 4.15(dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 4.07(d, J=9.9Hz, 1H), 3.89-3.70(m, 7H), 3.44(dd, J=10.8, 4.2Hz, 1H), 3.18-3.01(m, 5H), 2.90(dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.76(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.42(d, J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.58(m, 5H), 1.49-1.35(m, 1H), 1.29-1.05(m, 3H), 0.98-0.83(m, 2H)。
実施例７（５）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド
0003620644.tif 000182
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.22-8.19(m, 1H), 7.85(d, J=8.4Hz, 1H), 7.55-7.49(m, 1H), 6.71-6.64(m, 2H), 5.12-5.04(m, 1H), 4.27(d, J=9.9Hz, 1H), 4.15(dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 4.07(d, J=9.9Hz, 1H), 3.85-3.54(m, 8H), 3.44(dd, J=10.8, 4.2Hz, 1H), 3.12(dd, J=10.8, 7.5Hz, 1H), 2.91(dd, J=13.2, 6.9Hz, 1H), 2.76(dd, J=13.2, 6.3Hz, 1H), 2.42(d, J=6.9Hz, 2H), 1.86-1.59(m, 6H), 1.50-1.35(m, 1H), 1.30-1.04(m, 3H), 0.99-0.84(m, 2H)。
実施例７（６）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド
0003620644.tif 000183
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51（メタノール：クロロホルム＝２：８）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.32(dd, J=5.1, 1.8Hz, 2H), 7.83(d, J=8.7Hz, 1H), 6.67(dd, J=5.1, 1.8Hz, 2H), 5.09-5.01(m, 1H), 4.27(d, J=9.9Hz, 1H), 4.19-4.14(m, 1H), 4.05(d, J=9.9Hz, 1H), 3.90-3.74(m, 4H), 3.52-3.32(m, 5H), 3.12(dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.90(dd, J=13.2, 7.5Hz, 1H), 2.77(dd, J=13.2, 6.3Hz, 1H), 2.42(d, J=6.9Hz, 2H), 2.02-1.60(m, 6H), 1.50-1.34(m, 1H), 1.30-1.04(m, 3H), 1.00-0.84(m, 2H)。
実施例７（７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000184
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.24（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.70(br.s, 1H), 7.99(d, J=7.8Hz, 1H), 7.50-7.45(m, 2H), 7.27(d, J=8.4Hz, 2H), 4.58(dd, J=14.4, 7.2Hz, 1H), 4.31-4.23(m, 2H), 4.08(d, J=9.9Hz, 1H), 3.71-3.68(m, 4H), 3.50-3.46(m, 3H), 3.14(dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 3.00(dd, J=13.8, 6.6Hz, 1H), 2.91(dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.49(d, J=6.9Hz, 2H), 2.44-2.41(m, 4H), 1.87-1.59(m, 5H), 1.54-1.38(m, 1H), 1.30-1.04(m, 3H), 1.00-0.84(m, 2H)。
実施例７（８）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−フェニルアミノピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド
0003620644.tif 000185
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.85(t, J=7.5Hz, 1H), 7.21-7.16(m, 2H), 6.73(t, J=7.2Hz, 1H), 6.61(d, J=7.5Hz, 2H), 5.11-5.02(m, 1H), 4.51-4.43(m, 1H), 4.27(d, J=9.9Hz, 1H), 4.18-4.01(m, 3H), 3.60-3.51(m, 1H), 3.46-3.40(m, 1H), 3.33-3.23(m, 1H), 3.13(dd, J=10.8, 7.5Hz, 1H), 3.01-2.85(m, 2H), 2.78-2.69(m, 1H), 2.44-2.40(m, 2H), 2.22-2.07(br, 2H), 1.82-1.06(m, 11H), 0.98-0.86(m, 2H)。
実施例７（９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルアミノ）ベンジル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000186
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.56（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.88(d, J=7.6Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 2H), 7.19-7.14(m, 2H), 7.05-6.92(m, 5H), 6.76(t, J=5.7Hz, 1H), 4.46(dd, J=14.7, 7.2Hz, 1H), 4.39-4.37(m, 2H), 4.26(d, J=9.9Hz, 1H), 4.15(dd, J=7.2, 3.9Hz, 1H), 4.05(d, J=9.9Hz, 1H), 3.40(dd, J=10.8, 3.9Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 3.09(dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.92(dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.83(dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.54-2.37(m, 3H), 1.86-1.58(m, 5H), 1.51-1.36(m, 1H), 1.30-1.04(m, 3H), 0.99-0.83(m, 2H)。
実施例７（１０）
（２Ｒ）−Ｎ−アミノ−ベンジル−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000187
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.88(bs, 1H), 7.78(d, J=8Hz, 1H), 7.39-7.25(m, 5H), 5.00-4.65(b, 1H), 4.37(q, J=8Hz, 1H), 4.25(d, J=11Hz, 1H), 4.12(dd, J=7, 4Hz, 1H), 4.02(d, J=11Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.41(dd, J=11, 4Hz, 1H), 3.09(dd, J=11, 8Hz, 1H), 2.85(dd, J=14, 6Hz, 1Hz), 2.80(dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.53-2.25(b, 1H), 2.42(d, J=7Hz, 2H), 1.85-1.50(m, 5H), 1.50-1.34(m, 1H), 1.30-1.03(m, 3H), 1.00-0.83(m, 2H)。
実施例７（１１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルメチル）アミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000188
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.47（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.33-7.20(m, 5H), 4.14(d, J=9.4Hz, 1H), 4.05(d, J=9.4Hz, 1H), 3.77-3.52(m, 2H), 3.52(s, 2H), 3.18(dd, J=7.5, 5.7Hz, 1H), 2.97(dd, J=10.2, 6.2Hz, 1H), 2.92-2.50(m, 7H), 2.42(d, J=6.6Hz, 2H), 2.23-2.07(m, 2H), 1.90-0.80(m, 15H)。
実施例８
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000189
実施例２で製造した化合物（1.241ｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に0.1Ｎ−塩酸−酢酸エチル（20.6ｍｌ）溶液を加え、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物（1.11ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  10.74(br.s, 1H), 8.39-8.14(m, 2H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.45-7.43(m, 3H), 4.59-4.21(m, 6H), 3.80-3.66(m, 1H), 3.42-3.12(m, 3H), 3.06-2.91(m, 3H), 2.75-2.56(m, 2H), 2.40(d, J=6.6Hz, 2H), 1.94-1.52(m, 9H), 1.45-1.00(m, 13H), 0.95-0.79(m, 2H)。
実施例９〜実施例９（４）
参考例３で製造した化合物、および実施例１（２６）で製造した化合物を参考例３と同様の目的の操作に付して製造した化合物を、実施例２→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例９
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−イソプロピルオキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000190
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.35-7.24(m, 5H), 4.98-4.82(m, 1H), 4.66(d, J=9.0Hz, 1H), 4.62(dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 4.51(d, J=9.0Hz, 1H), 4.44(dd, J=7.5, 6.3Hz, 1H), 3.74-3.58(m, 3H), 3.38(dd, J=12.0, 7.5Hz, 1H), 3.15(dd, J=12.0, 4.5Hz, 1H), 2.98-2.69(m, 4H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 2.30-2.20(m, 2H), 1.93-1.78(m, 4H), 1.76-1.36(m, 6H), 1.34-1.08(m, 9H), 1.02-0.86(m, 2H)。
実施例９（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000191
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.59-7.46(m, 5H), 5.10-4.89(m, 1H), 4.63-4.42(m, 4H), 4.35 and 4.32(s, 2H), 3.64-3.50(m, 2H), 3.42-3.28(m, 1H), 3.26-2.68(m, 8H), 2.47-2.42(m, 2H), 2.28-1.60(m, 8H), 1.54-0.84(m, 16H)。
実施例９（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−２，２−ジメチルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・２塩酸塩
0003620644.tif 000192
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（塩化メチレン：メタノール＝９３：７）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.60-7.45(m, 5H), 4.80-4.72(m, 1H), 4.63-4.57 and 4.50-4.43(m, 1H), 4.41 and 4.31(s, 2H), 4.13-4.06 and 3.99-3.86(m, 1H), 3.80-3.68(m, 1H), 3.56-3.33(m, 3H), 3.19-3.05(m, 2H), 3.00-2.74(m, 2H), 2.51 and 2.47(d, J=7Hz, 2H), 2.18-2.02(m, 2H), 1.95-1.60(m, 13H), 1.52-1.37(m, 1H), 1.37-1.08(m, 3H), 1.05-0.88(m, 2H)。
実施例９（３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000193
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.72（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  8.27-7.82(m, 2H), 7.54-7.48(m, 5H), 5.24(d, J=52.5Hz, 1H), 4.46-4.23(m, 4H), 4.05-3.67(m, 2H), 3.60-3.03(m, 5H), 2.99-2.68(m, 2H), 2.63-2.30(m, 4H), 2.22-0.86(m, 24H)。
実施例９（４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000194
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（メタノール：クロロホルム＝３：９７）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  8.46-8.02(m, 2H), 7.58-7.46(m, 5H), 4.47-4.31(m, 4H), 3.98-3.64(m, 3H), 3.56-3.46(m, 2H), 3.44-3.04(m, 5H), 2.94-2.64(m, 3H), 2.54-2.30(m, 3H), 2.18-2.00(m, 2H), 1.90-0.86(m, 24H)。
実施例１０
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000195
実施例５で製造した化合物（３５２ｍｇ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン（0.14ｍｌ）およびクロロぎ酸イソブチル（0.85ｍｌ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（３０４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.33-7.22(m, 5H), 4.69(d, J=9.0Hz, 1H), 4.64(dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 4.53(d, J=9.0Hz, 1H), 4.44(dd, J=7.8, 6.3Hz, 1H), 3.99-3.78(br, 2H), 3.69-3.58(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.42-3.36(m, 1H), 3.16(dd, J=11.7, 4.8Hz, 1H), 2.99-2.69(br, 4H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 2.17-2.09(m, 2H), 2.03-1.36(m, 1H), 1.33-1.09(m, 3H), 1.01-0.88(m, 8H)。
実施例１０（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−メトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000196
実施例５で製造した化合物を実施例１０と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.34-7.22(m, 5H), 7.10(d, J=7.8Hz, 1H), 6.65(br.s, 1H), 4.76-4.62(m, 2H), 4.52-4.40(m, 2H), 3.83-3.72(m, 4H), 3.50(s, 2H), 3.33(dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.27(dd, J=12.0, 6.9Hz, 1H), 3.16-3.02(m, 1H), 2.86-2.72(m, 3H), 2.48(dd, J=12.3, 6.6Hz, 1H), 2.43(dd, J=12.3, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.08(m, 2H), 1.94-1.36(m, 10H), 1.32-1.05(m, 3H), 1.00-0.84(m, 2H)。
実施例１１〜実施例１１（２）
実施例５で製造した化合物を、実施例１０→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例１１
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ピバロイルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000197
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（DMSO-d6, 100℃）：δ  10.94-10.63(br, 1H), 8.05-7.74(br, 2H), 7.67-7.57(m, 2H), 7.45-7.43(m, 3H), 5.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 4.98(d, J=9.0Hz, 1H), 4.53(d, J=9.0Hz, 1H), 4.44-4.33(br, 1H), 4.30-4.15(br, 2H), 3.83-3.66(br, 1H), 3.38-3.20(m, 3H), 3.09(dd, J=11.5, 4.5Hz, 1H), 3.06-2.92(br, 2H), 2.85-2.72(br, 2H), 2.43(d, J=6.5Hz, 2H), 2.12-1.84(br, 4H), 1.77-1.58(m, 5H), 1.46-1.38(m, 1H), 1.27-1.09(m, 12H), 0.99-0.91(m, 2H)。
実施例１１（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−（３−メチルブチリル）チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000198
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（DMSO-d6, 100℃）：δ  10.89-10.60(br, 1H), 8.14-7.74(br, 2H), 7.62-7.60(m, 2H), 7.48-7.43(m, 3H), 4.85(dd, J=7.0, 4.5Hz, 1H), 4.80(d, J=9.5Hz, 1H), 4.58-4.33(br, 2H), 4.32-4.16(br, 2H), 3.82-3.66(br, 1H), 3.39-3.24(br, 3H), 3.14-3.11(m, 1H), 3.09-2.92(br, 2H), 2.87-2.69(br, 2H), 2.43(d, J=7.0Hz, 2H), 2.32-2.14(br, 2H), 2.09-1.83(m, 5H), 1.77-1.57(m, 5H), 1.47-1.38(m, 1H), 1.26-1.10(m, 3H), 0.99-0.92(m, 8H)。
実施例１１（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−（２−メチルプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000199
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.52（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（DMSO-d6, 100℃）：δ  10.92-10.65(br, 1H), 8.06-7.71(br, 2H), 7.62-7.60(m, 2H), 7.45-7.43(m, 3H), 4.88-4.82(m, 2H), 4.56-4.46(br, 1H), 4.44-4.33(br, 1H), 4.31-4.14(br, 2H), 3.83-3.72(br, 1H), 3.40-3.26(br, 3H), 3.16-3.12(m, 1H), 3.10-2.92(br, 2H), 2.87-2.69(br, 2H), 2.51-2.48(m, 1H), 2.43(d, J=6.5Hz, 2H), 2.00-1.83(m, 9H), 1.46-1.38(m, 1H), 1.26-0.91(m, 11H)。
実施例１２
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000200
実施例３（３０）で製造した化合物（１６０ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（６４ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合溶液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：４０）で精製した。精製物を実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.49(s, 5H), 5.19-4.93(m, 1H), 4.66-4.54(m, 2H), 4.49-4.43(m, 1H), 4.34-3.98(m, 3H), 3.84-3.27(m, 8H), 3.22-2.87(m, 4H), 2.78-2.64(m, 1H), 2.47-2.28(m, 3H), 2.13-1.60(m, 8H), 1.53-1.09(m, 12H), 1.01-0.85(m, 3H)。
実施例１２（１）
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルアミノピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド・塩酸塩
0003620644.tif 000201
実施例３（３２）で製造した化合物を、実施例１２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.47（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.54-7.44(m, 5H), 5.04-4.94(m, 1H), 4.70-4.52(m, 3H), 4.48-4.43(m, 1H), 4.38-4.16(m, 3H), 3.56-3.32(m, 2H), 3.26-3.18(m, 1H), 3.17-3.07(m, 1H), 2.99-2.88(m, 1H), 2.80-2.67(m, 2H), 2.49-2.44(m, 2H), 2.36-2.18(m, 2H) 1.90-0.85(m, 22H)。
実施例１３
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（（４Ｒ）−３−（３−メチルブチリル）チアゾリジン−４−イルメチル）アミノ）プロパンアミド・２塩酸塩
0003620644.tif 000202
参考例３で製造した化合物を、実施例４→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（塩化メチレン：メタノール＝９３：７）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.60-7.45(m, 5H), 4.77-4.66(m, 2H), 4.63-4.55(m, 1H), 4.42 and 4.32(s, 2H), 4.24-4.18 and 4.09-3.94(m, 2H), 3.58-3.48(m, 2H), 3.42-3.22(m, 4H), 3.20-2.73(m, 4H), 2.62-2.50(m, 2H), 2.38-2.32(m, 2H), 2.25-2.03(m, 3H), 1.98-1.62(m, 7H), 1.58-1.42(m, 1H), 1.38-1,10(m, 3H), 1.08-0.90(m, 8H)。
実施例１４〜実施例４（１）
実施例１において、参考例１で製造した化合物またはそれに相当する誘導体に４−アミノ−１−ベンジルピペリジンまたはそれに相当するアミン誘導体を実施例１と同様の目的の操作で反応させることにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例１４
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000203
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.21-7.10(m, 4H), 4.16-4.09(m, 1H), 3.73-3.58(m, 1H), 3.47(s, 2H), 2.89-2.77(m, 3H), 2.66(dd, J=13.6, 7.8Hz, 1H), 2.43(d, J=6.8Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.17-2.05(m, 2H), 1.86-1.12(m, 22H), 1.03-0.84(m, 2H)。
実施例１４（１）
（２ＲＳ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロヘキシルチオブタンアミド
0003620644.tif 000204
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.74（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.40-7.20(m, 5H), 6.20-6.05(br, 1H), 5.25-5.10(br, 1H), 4.25-4.10(m, 1H), 3.90-3.68(m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.86-2.46(m, 5H), 2.21-1.15(m, 18H), 1.44(s, 9H)。
実施例１５
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルスルフィニルプロパンアミド
0003620644.tif 000205
実施例１で製造した化合物（９００ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、−７０℃に冷却後、ｍ−クロロ過安息香酸（３４４ｍｇ）を加えた。反応混合溶液を−７０℃から−５０℃に昇温しながら、３時間半撹拌した。反応混合溶液に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：３０→１：１０）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（714mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.33-7.22(m, 5H), 4.49-4.39(m, 1H), 3.73-3.60(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.28-3.20(m, 1H), 3.06-2.73(m, 4H), 2.63(dd, J=12.9, 9.0Hz, 1H), 2.20-2.08(m, 2H), 2.00-1.02(m, 15H), 1.44(s, 9H)。
実施例１６〜実施例１６（２０）
実施例１、実施例１（１)、実施例１（２）、実施例１（１２）、実施例１４、実施例１４（１）または実施例１５で製造した化合物を参考例３→実施例２（実施例２においては、（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸または相当する誘導体を用いた。）と同様の目的の操作に付し、さらに必要に応じて実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例１６
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000206
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  8.33-8.16(m, 1H), 7.90-7.86(m, 1H), 7.55-7.44(m, 5H), 5.80-5.60(m, 2H), 4.46-4.23(m, 3H), 4.16-3.76(m, 3H), 3.58-3.00(m, 4H), 2.91-2.35(m, 6H), 2.18-1.96(m, 2H), 1.88-1.08(m, 20H), 1.02-0.85(m, 2H)。
実施例１６（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000207
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  8.29(br.s, 1H), 7.79(br.s, 1H), 7.56-7.45(m, 5H), 4.68(d, J=3.0Hz, 1H), 4.44(dd, J=14.4, 7.5Hz, 1H), 4.31(s, 2H), 3.98-3.83(m, 2H), 3.60-3.00(m, 5H), 2.89(dd, J=13.2, 6.0Hz, 1H), 2.80-2.72(m, 1H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 2.20-1.95(m, 3H), 1.88-1.08(m, 24H), 1.02-0.85(m, 2H)。
実施例１６（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルオキサゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000208
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.14（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.33-7.20(m, 6H), 6.73(br.s, 1H), 4.96(br.s, 1H), 4.87(d, J=4.2Hz, 1H), 4.49(br.s, 1H), 4.36(t, J=6.0Hz, 1H), 4.20(d, J=6.0Hz, 2H), 3.83-3.70(m, 1H), 3.50(s, 2H), 3.13(br.s, 1H), 2.86-2.70(m, 3H), 2.49-2.37(m, 2H), 2.17-2.09(m, 2H), 1.94-1.36(m, 19H), 1.31-1.04(m, 3H), 0.98-0.82(m, 2H)。
実施例１６（３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000209
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.56（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  8.44-7.89(m, 2H), 7.54-7.46(m, 5H), 4.46-4.30(m, 3H), 4.24-4.12(m, 1H), 4.04-3.82(m, 1H), 3.60-3.02(m, 6H), 2.94-2.66(m, 2H), 2.48-2.38(m, 2H), 2.32-0.82(m, 28H)。
実施例１６（４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（２Ｓ，４ＲＳ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルチオピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000210
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.57（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.34-7.02(m, 7H), 4.62-4.52(m, 1H), 4.34-4.25(m, 1H), 3.90-3.66(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.45-3.24(m, 3H), 2.86-2.68(m, 3H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.48-2.32(m, 2H), 2.24-2.06(m, 6H), 1.94-1.34(m, 19H), 1.30-1.04(m, 3H), 1.00-0.82(m, 2H)。
実施例１６（５）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−３−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000211
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.71（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.32-7.22(m, 5H), 6.96(d, J=7.2Hz, 1H), 6.47(d, J=5.4Hz, 1H), 4.48-4.42(m, 3H), 3.88-3.72(m, 3H), 3.58(dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.53-3.44(m, 3H), 3.30-3.16(m, 1H), 3.10-2.96(m, 1H), 2.84-2.69(m, 3H), 2.54-2.42(m, 2H), 2.19-2.09(m, 2H), 1.94-1.38(m, 19H), 1.32-1.06(m, 3H), 1.01-0.85(m, 2H)。
実施例１６（６）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（２−フェノキシベンゾイルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000212
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.53(d, J=7.2Hz, 1H), 8.18(dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.44-7.16(m, 10H), 7.10-7.07(m, 2H), 6.88(d, J=8.4Hz, 1H), 6.44(d, J=8.1Hz, 1H), 4.73-4.66(m, 1H), 3.82-3.68(m, 1H), 3.46(s, 2H), 3.06(dd, J=13.5, 4.8Hz, 1H), 2.77-2.70(m, 3H), 2.46(dd, J=12.3, 6.6Hz, 1H), 2.40(dd, J=12.3, 6.9Hz, 1H), 2.16-2.05(m, 2H), 1.90-1.58(m, 7H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.26-1.03(m, 3H), 0.94-0.78(m, 2H)。
実施例１６（７）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（３−フェノキシベンゾイルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000213
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.51-7.10(m, 13H), 7.04-6.98(m, 2H), 6.55(d, J=7.8Hz, 1H), 4.59-4.52(m, 1H), 3.88-3.75(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.05(dd, J=13.8, 4.2Hz, 1H), 2.80-2.72(m, 3H), 2.58(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.53(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.21-2.11(m, 2H), 1.98-1.40(m, 10H), 1.31-1.05(m, 3H), 1.01-0.86(m, 2H)。
実施例１６（８）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（４−フェノキシベンゾイルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000214
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.83-7.76(m, 2H), 7.44-7.14(m, 9H), 7.08-6.97(m, 4H), 6.60(d, J=7.8Hz, 1H), 4.64-4.54(m, 1H), 3.92-3.74(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.07(dd, J=13.6, 4.4Hz, 1H), 2.84-2.72(m, 3H), 2.60(dd, J=12.8, 6.6Hz, 1H), 2.53(dd, J=12.8, 7.0Hz, 1H), 2.23-2.08(m, 2H), 2.00-0.83(m, 15H)。
実施例１６（９）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルチオフェン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000215
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.47（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.87(d, J=7.8Hz, 1H), 8.11(d, J=3.6Hz, 1H), 8.06(d, J=3.6Hz, 1H), 7.30-7.20(m, 5H), 7.01(d, J=8.1Hz, 1H), 4.76-4.69(m, 1H), 3.88-3.76(m, 1H), 3.48(s, 2H), 3.12(dd, J=13.8, 6.0Hz, 1H), 2.95(dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.81-2.76(m, 2H), 2.49(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.44(dd, J=12.6, 6.6Hz, 1H), 2.18-2.08(m, 2H), 1.96-1.36(m, 19H), 1.28-1.03(m, 3H), 0.98-0.82(m, 2H)。
実施例１６（１０）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000216
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.93-7.90(m, 1H), 7.58-7.41(m, 4H), 7.33-7.20(m, 5H), 6.53(d, J=7.8Hz, 1H), 4.73(dt, J=7.8, 5.7Hz, 1H), 3.90-3.76(m, 1H), 3.54-3.45(m, 2H), 3.27(dd, J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.93(dd, J=13.8, 6.0Hz, 1H), 2.86-2.81(m, 2H), 2.54-2.41(m, 2H), 2.16-2.05(m, 2H), 1.99-1.38(m, 19H), 1.30-1.04(m, 3H), 0.99-0.84(m, 2H)。
実施例１６（１１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000217
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.06-8.03(m, 2H), 7.86-7.83(m, 2H), 7.34-7.22(m, 5H), 6.57(d, J=7.8Hz, 1H), 4.61-4.54(m, 1H), 3.90-3.78(m, 1H), 3.50(s, 2H), 3.08(dd, J=14.1, 4.5Hz, 2H), 2.81-2.73(m, 3H), 2.65-2.53(m, 2H), 2.23-2.11(m, 2H), 1.99-1.43(m, 19H), 1.33-1.08(m, 3H), 1.05-0.89(m, 2H)。
実施例１６（１２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000218
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.39（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.39(t, J=1.8Hz, 1H), 8.17-8.12(m, 1H), 8.01-7.97(m, 1H), 7.51(t, J=7.4Hz, 1H), 7.34-7.24(m, 5H), 6.56(d, J=8.4Hz, 1H), 4.65-4.55(m, 1H), 3.93-3.75(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.08(dd, J=14.0, 4.8Hz, 1H), 2.85-2.72(m, 3H), 2.66-2.49(m, 2H), 2.25-2.09(m, 2H), 2.03-1.40(m, 19H), 1.35-0.85(m, 5H)。
実施例１６（１３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（１−フェニルシクロヘキシルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000219
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.67（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.45-7.22(m, 10H), 6.29(d, J=7.0Hz, 1H), 6.18(d, J=8.0Hz, 1H), 4.41-4.31(m, 1H), 3.78-3.57(m, 1H), 3.48(s, 2H), 2.88(dd, J=14.0, 5.4Hz, 1H), 2.76-2.69(m, 2H), 2.60(dd, J=14.0, 7.2Hz, 1H), 2.42-2.22(m, 4H), 2.18-0.79(m, 25H)。
実施例１６（１４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000220
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.18(d, J=8.1Hz, 2H), 7.12(d, J=8.1Hz, 2H), 4.64-4.53(m, 2H), 4.48-4.42(m, 2H), 3.69-3.59(m, 1H), 3.47(s, 2H), 3.39-3.33(m, 1H), 3.13(dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.91-2.68(br, 4H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.15-2.07(m, 2H), 1.88-1.77(br, 4H), 1.76-1.36(m, 15H), 1.33-1.09(m, 3H), 1.00-0.87(m, 2H)。
実施例１６（１５）
（２ＲＳ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）ブタンアミド
0003620644.tif 000221
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.40-7.20(m, 5H), 4.65-4.40(m, 4H), 3.75-3.55(m, 1H), 3.55 and 3.54(s, 2H), 3.45-3.28(m, 1H), 3.11(dd, J=12.0, 4.6Hz, 1H), 2.95-2.80(m, 2H), 2.73-2.40(m, 3H), 2.25-1.20(m, 27H)。
実施例１６（１６）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルスルフィニル−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000222
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.34-7.20(m, 5H), 4.84-4.70(m, 1H), 4.65-4.45(m, 3H), 3.74-3.56(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.44-3.00(m, 4H), 2.92-2.59(m, 4H), 2.20-1.00(m, 17H), 1.49(s, 9H)。
実施例１６（１７）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメトキシ−２−（（４Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルオキサゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000223
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.32-7.22(m, 5H), 4.90-4.86(m, 2H), 4.51-4.43(br, 1H), 4.33(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 4.22(t, J=7.5Hz, 1H), 4.07-3.96(br, 1H), 3.71-3.56(m, 3H), 3.51(s, 2H), 3.25(dd, J=9.0, 6.3Hz, 1H), 3.23(dd, J=9.0, 6.6Hz, 1H), 2.89-2.80(br, 2H), 2.13(dt, J=11.7, 2.4Hz, 2H), 1.84-1.39(m, 19H), 1.31-1.09(m, 3H), 0.99-0.86(m, 2H)。
実施例１６（１８）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−イソプロピルオキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000224
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.52-7.40(m, 5H), 4.94-4.82(m, 1H), 4.67-4.64(m, 2H), 4.48(d, J=9.0Hz, 1H), 4.53-4.28(br, 1H), 4.22(d, J=13.2Hz, 1H), 4.19(d, J=13.2Hz, 1H), 3.67-3.34(m, 3H), 3.23-3.09(m, 3H), 3.01-2.77(m, 2H), 2.45(d, J=7.2Hz, 2H), 1.86-1.63(m, 5H), 1.52-1.09(m, 10H), 1.01-0.88(m, 2H)。
実施例１６（１９）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−（３−メチルブチリル）チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000225
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  9.40-9.00(br, 2H), 8.25-7.90(br, 2H), 7.56-7.55(m, 2H), 7.43-7.40(m, 3H), 4.88-4.80(m, 2H), 4.47-4.36(m, 2H), 4.16(s, 2H), 3.53-3.41(m, 2H), 3.37-3.27(br, 1H), 3.20-3.14(m, 1H), 3.05-2.94(m, 2H), 2.91(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.78(dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 2.44(d, J=7.0Hz, 2H), 2.30-2.15(br, 2H), 2.09-2.01(m, 1H), 1.78-1.58(m, 5H), 1.47-1.39(m, 1H), 1.26-1.09(m, 3H), 0.99-0.90(m, 8H)。
実施例１６（２０）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000226
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.12(d, J=8.4Hz, 2H), 6.73(d, J=8.4Hz, 2H), 4.64-4.53(m, 2H), 4.48-4.42(m, 2H), 3.69-3.61(m, 1H), 3.43-3.33(m, 3H), 3.14(dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.90-2.71(br, 4H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 2.15-2.08(m, 2H), 1.89-1.77(br, 4H), 1.75-1.37(m, 15H), 1.33-1.09(m, 3H), 1.00-0.88(m, 2H)。
実施例１７
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルアミノピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−（３−メチルブチリル）チアゾリジン−４−イルカルボキサミド・塩酸塩
0003620644.tif 000227
実施例３（３２）で製造した化合物を、実施例５→実施例１０（実施例１０においては、クロロギ酸イソブチルの代わりに塩化イソバレリルを用いた。）→実施例１２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（メタノール：塩化メチレン＝７：９３）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.55-7.43(m, 5H), 5.07-4.93(m, 1H), 4.90-4.72(m, 2H), 4.70-4.50(m, 2H), 4.42-4.10(m, 3H), 3.56-3.08(m, 4H), 3.00-2.87(m, 1H), 2.82-2.66(m, 2H), 2.50-2.00(m, 7H), 1.90-1.60(m, 6H), 1.60-1.36(m, 2H), 1.36-1.09(m, 3H), 1.04-0.88(m, 8H)。
実施例１８
（４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルチオ−１−（４−ベンジルアミノピペリジン−１−イルカルボニル）エチル）−３−イソプロピルオキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボキサミド・塩酸塩
0003620644.tif 000228
実施例１（２９）で製造した化合物を、参考例３→実施例２（実施例２においては、（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸の代わりに（４Ｒ）−３−イソプロピルオキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸を用いた。）→実施例１２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（メタノール：塩化メチレン＝７：９３）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.58-7.40(m, 5H), 5.05-4.94(m, 1H), 4.93-4.80(m, 1H), 4.73-4.57(m, 3H), 4.48(d, J=9Hz, 1H), 4.36-4.16(m, 3H), 3.56-3.05(m, 4H), 3.01-2.87(m, 1H), 2.80-2.66(m, 2H), 2.50-2.42(m, 2H), 2.34-2.17(m, 2H), 1.90-1.61(m, 6H), 1.61-1.37(m, 2H), 1.36-1.10(m, 9H), 1.03-0.88(m, 2H)．
実施例１９
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（３−メチルブチル）チアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000229
参考例３で製造した化合物を実施例２（実施例２においては、（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸の代わりに（４Ｒ）−２，２−ジメチルチアゾリジン−４−イルカルボン酸・塩酸塩を用いた。）→実施例１０（実施例１０においては、クロロギ酸イソブチルの代わりに塩化イソバレリルを用いた。）→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（メタノール：塩化メチレン＝７：９３）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.58-7.43(m, 5H), 4.95-4.88 and 4.50-4.28(m, 1H), 4.50-4.28(m, 3H), 4.10-3.83(m, 1H), 3.56-3.33(m, 3H), 3.20-3.05(m, 3H), 2.95-2.70(m, 2H), 2.50-2.38(m, 3H), 2.27-1.98(m, 5H), 1.90-1.60(m, 10H), 1.53-1.35(m, 1H), 1.35-1.08(m, 3H), 1.05-0.85(m, 11H)。
実施例２０〜実施例２０（２）
実施例３（８）、実施例３（９）または実施例３（２７）で製造した化合物を、実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例２０
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメトキシ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000230
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.39（メタノール：塩化メチレン＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.60-7.43(m, 5H), 4.65-4.52(m, 2H), 4.52-4.37(m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.02-3.85(m, 1H), 3.79-3.05(m, 10H), 2.18-2.03(m, 2H), 1.96-1.62(m, 7H), 1.60-1.36(m, 10H), 1.33-1.10(m, 3H), 1.02-0.83(m, 2H)。
実施例２０（１）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000231
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.53-7.43(m, 5H), 4.63-4.59(m, 2H), 4.45(d, J=9.3Hz, 1H), 4.39-4.28(br, 1H), 4.27(d, J=12.9Hz, 1H), 4.23(d, J=12.9Hz, 1H), 3.74-3.32(br, 3H), 3.25-3.11(m, 3H), 2.99-2.74(br, 2H), 2.45(d, J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.63(m, 5H), 1.47-1.37(m, 10H), 1.34-1.09(m, 3H), 1.02-0.89(m, 2H)。
実施例２０（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロペンチルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩
0003620644.tif 000232
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.39（メタノール：塩化メチレン＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.60-7.43(m, 5H), 4.66-4.55(m, 2H), 4.51-4.39(m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.02-3.84(m, 1H), 3.58-3.02(m, 6H), 2.98-2.72(m, 2H), 2.57(d, J=8Hz, 2H), 2.20-1.95(m, 3H), 1.90-1.71(m, 3H), 1.71-1.35(m, 14H), 1.33-1.13(m, 2H)。
実施例２１〜実施例２１（５）
実施例２、実施例３（８）または実施例３（９）で製造した化合物を、公知の方法によって相当する塩に変換して、以下の本発明化合物を得た。
実施例２１
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・シュウ酸塩
0003620644.tif 000233
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.69（メタノール：クロロホルム＝１：１４）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.53-7.43(m, 5H), 4.62(d, J=9.2Hz, 1H), 4.57(dd, J=7.2, 4.5Hz, 1H), 4.47(d, J=9.2Hz, 1H), 4.40-4.39(m, 1H), 4.30(s, 2H), 3.98-3.85(m, 1H), 3.52-3.30(m, 3H), 3.20-3.05(m, 3H), 2.92-2.71(m, 2H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 2.15-2.03(m, 2H), 1.93-1.60(m, 7H), 1.52-1.08(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.02-0.86(m, 2H)。
実施例２１（１）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメトキシ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・シュウ酸塩
0003620644.tif 000234
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.48(S, 5H), 4.64-4.36(m, 4H), 4.29(s, 2H), 4.01-3.84(m, 1H), 3.80-3.04(m, 10H), 2.18-0.80(m, 24H)。
実施例２１（２）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・シュウ酸塩
0003620644.tif 000235
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  8.51-8.14(br, 2H), 7.48-7.38(m, 5H), 4.59-4.45(m, 2H), 4.36-4.30(m, 2H), 4.13(s, 2H), 3.41-3.24(m, 3H), 3.03-2.86(m, 3H), 2.79-2.55(m, 2H), 2.38(d, J=6.9Hz, 2H), 1.75-1.56(m, 5H), 1.41-1.24(m, 10H), 1.23-1.03(m, 3H), 0.92-0.80(m, 2H)。
実施例２１（３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・フマル酸塩
0003620644.tif 000236
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.69（メタノール：クロロホルム＝１：１４）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.50-7.42(m, 5H), 6.70(s, 2H), 4.62(d, J=9.2Hz, 1H), 4.57(dd, J=7.1, 4.7Hz, 1H), 4.47(d, J=9.2Hz, 1H), 4.40-4.39(m, 1H), 4.15(s, 2H), 3.92-3.81(m, 1H), 3.42-3.30(m, 3H), 3.15-3.10(m, 1H), 3.01-2.73(m, 4H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.88-1.60(m, 7H), 1.55-1.08(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.02-0.87(m, 2H)。
実施例２１（４）
（２Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメトキシ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・フマル酸塩
0003620644.tif 000237
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.45(S, 5H), 6.70(s, 2H), 4.64-4.36(m, 4H), 4.15(s, 2H), 3.97-3.79(m, 1H), 3.76-3.54(m, 2H), 3.43-3.22(m, 5H), 3.13(dd, J=12.0, 4.6Hz, 1H), 3.03-2.86(m, 2H), 2.13-1.96(m, 2H), 1.90-1.10(m, 20H), 1.04-0.80(m, 2H)。
実施例２１（５）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド・マロン酸塩
0003620644.tif 000238
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  8.39-8.00(br, 1H), 7.62-7.32(m, 6H), 4.64(t, J=5.0Hz, 1H), 4.55(d, J=9.2Hz, 1H), 4.39(d, J=9.2Hz, 1H), 4.32-4.26(m, 1H), 4.19(d, J=13.2Hz, 1H), 4.13(d, J=13.2Hz, 1H), 3.71-3.38(br, 2H), 3.30-3.10(m, 6H), 2.98-2.86(m, 2H), 2.38(d, J=6.9Hz, 2H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.54-1.35(m, 10H), 1.28-1.05(m, 3H), 0.94-0.83(m, 2H)。
参考例４
（４Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボン酸
0003620644.tif 000239
Ｌ−システイン（100.22ｇ）の水溶液（１８０ｍｌ）に、氷冷下、３５％ギ酸溶液（85.0ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、得られた結晶をエタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（105.4ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（D2O）：δ  4.32(1H, d, J=10.2Hz), 4.30(1H, dd, J=7.5, 5.7Hz), 4.20(1H, d, J=10.2Hz), 3.28(1H, dd, J=12.0, 7.5Hz), 3.18(1H, dd, J=12.0, 5.7Hz)。
参考例５
（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸
0003620644.tif 000240
参考例４で製造した化合物（１２２ｇ）のエタノール（５００ｍｌ）溶液に室温で２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４６０ｍｌ）を加えた。この溶液に氷冷下、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２３０ｍｌ）を滴下した。反応混合溶液を１時間半撹拌した後、減圧下濃縮し、氷冷下、２Ｎ−塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（２１４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  4.80-4.62(1H, m), 4.56(1H, d, J=8.7Hz), 4.43-4.38(1H, m), 3.44-3.32(1H, m), 3.25-3.14(1H, m), 1.47 and 1.43(9H, s)。
参考例６
（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパン酸
0003620644.tif 000241
Ｌ−システイン（4.24ｇ）のエタノール（３５ｍｌ）溶液に、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）を加えた。この溶液を還流させた後に（ブロモメチル）シクロヘキサン（5.4ｍｌ）を加えた。反応混合溶液を４時間撹拌した後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（8.8ｍｌ）を滴下し、２時間撹拌した。減圧下、エタノールを留去し、氷冷下、２Ｎ−塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物（10.5ｇ）を得た。なお、この標題化合物は参考例１で製造した化合物と同一である。
実施例２２
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド
0003620644.tif 000242
参考例６で製造した化合物（３１６ｇ）のジメチルホルムアミド（９５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５３ｇ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２０４ｍｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩（２３０ｇ）を順次加え、２時間半撹拌した。反応混合液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：１９）で精製し、本発明化合物（４２５ｇ）を得た。なお、この本発明化合物は実施例１で製造した化合物と同一である。
参考例７
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−アミノ−３−シクロヘキシルメチルチオプロパンアミド・２塩酸塩
0003620644.tif 000243
実施例２２で製造した化合物（４２３ｇ）に室温下、４Ｎ−塩化水素−ジオキサン溶液（1600ｍｌ）を加え、３時間撹拌した後、減圧下濃縮し、得られた固体をエーテルで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（４２７ｇ）を得た。なお、この標題化合物は参考例３で製造した化合物と同一である。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.61-7.47(m, 5H), 4.42 and 4.30(s, 2H), 4.25-4.14 and 4.02-3.91(m, 2H), 3.57-3.46(m, 2H), 3.38-3.32 and 3.12-2.84(m, 4H), 2.65-2.45(m, 2H), 2.19-1.83(m, 6H), 1.74-1.63(m, 3H), 1.58-1.41(m, 1H), 1.36-1.09(m, 3H), 1.05-0.90(m, 2H)。
実施例２３
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000244
参考例７で製造した化合物（４２６ｇ）のジメチルホルムアミド（1000ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン（１９０ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３２ｇ）、参考例５で製造した化合物（２０２ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩（１９９ｇ）を順次加えた。反応混合溶液を３時間撹拌後、氷水（4000ｍｌ）および酢酸エチル（1000ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体にエタノールおよび水を加えて再結晶し、本発明化合物（４２０ｇ）を得た。なお、この本発明化合物は実施例２で製造した化合物と同一である。
参考例８
（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボン酸・２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル
0003620644.tif 000245
参考例５で製造した化合物（２３３ｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（126.5ｇ）のジメチルホルムアミド（1000ｍｌ）溶液に氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩（210.9ｇ）を加えた。反応混合溶液を３時間撹拌した後、氷水（3000ｍｌ）にあけ、析出した結晶を減圧下ろ取した。ろ取物を氷水で洗浄し、減圧下乾燥した。残留物をイソプロピルアルコールで再結晶し、下記物性値を有する標題化合物（322.2ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.70（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  5.25-5.10 and 5.00-4.85(m, 1H), 4.75-4.40(m, 2H), 3.60-3.35(m, 2H), 2.85(s, 4H), 1.49(s, 9H)。
参考例９
（２Ｒ）−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルメチルチオプロパン酸
0003620644.tif 000246
Ｌ−システイン（30.3ｇ）のエタノール（５００ｍｌ）懸濁液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加えた。この溶液に（ブロモメチル）シクロヘキサン（40.1ｍｌ）を加えた。反応混合溶液を２時間還流した後室温に冷却し、参考例８で製造した化合物（82.6ｇ）およびジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を加えた。反応混合溶液を３時間撹拌した後減圧下濃縮した。得られた残渣に氷と２Ｎ−塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、下記物性値を有する標題化合物（109.2ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（メタノール：クロロホルム＝１：１０）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  4.83-4.57(m, 3H), 4.48-4.37(m, 1H), 3.47-3.14(m, 2H), 2.99(d, J=6Hz, 2H), 2.43(d, J=7Hz, 2H), 1.86-1.56(m, 5H), 1.56-1.370(m, 10H), 1.34-1.05(m, 3H), 1.05-0.80(m, 2H)。
実施例２４
（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド
0003620644.tif 000247
参考例９で製造した化合物（108.2ｇ）のアセトニトリル（1200ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン（27.5ｍｌ）およびクロロギ酸イソブチル（32.4ｍｌ）を順次滴下した。反応混合溶液を３０分間、氷冷下で撹拌し、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（47.6ｇ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合溶液を３０分撹拌した後、水（7000ｍｌ）にあけ、析出物を減圧下ろ取した。ろ取物を水で洗浄後、イソプロピルアルコール（1000ｍｌ）を加えて再結晶し、本発明化合物（98.3ｇ）を得た。なお、この本発明化合物は実施例２および実施例２３で製造した化合物と同一である。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド                                    ………5.0ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）        ………0.2ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                    ………0.1ｇ
・微結晶セルロース                                      ………4.7ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・（２Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルメチルチオ−２−（（４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−イルカルボニルアミノ）プロパンアミド                                    ………2.00ｇ
・マンニトール                                          ………２０ｇ
・蒸留水                                            ………５００ｍｌ