(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0003627068.tif 000019
で表されるフェニルプロパノイド配糖体（但し、フォルシチアシドを除く）を含有することを特徴とするテストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤。
【請求項２】
フェニルプロパノイド配糖体がプランタマジョシドである請求項１のテストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤。
【請求項３】
フェニルプロパノイド配糖体がエキナコシドである請求項１のテストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかの項に記載されたテストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤を含有することを特徴とする男性型脱毛症改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はフェニルプロパノイド配糖体を有効成分として含有するテストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤及び男性型脱毛症改善剤に関する。本発明における男性型脱毛症改善剤とは男性型脱毛を防止し、発毛、育毛を促進し得る目的で利用される。
【０００２】
【従来の技術】
従来、男性型脱毛症および円形脱毛症などの治療・改善を目的として、血行促進剤、細胞賦活剤、ビタミン剤、抗男性ホルモン剤を有効成分とする育毛剤が知られている。しかしながら、脱毛および発毛のメカニズムについては未だ不明な点が多く、十分な治療・改善効果は得られていない。また、テストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤は、脱毛症やにきび等男性ホルモンが関わる病気に有効であるが充分なものは得られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、脱毛を防止し、発毛、育毛を促進する優れた有効成分の開発と、その育毛剤への応用が望まれている。また、優れたテストステロンー５α−レダクターゼ阻害剤の開発も望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
斯かる事情に鑑み、本発明者は多くの天然物および化合物について育毛効果を検討した結果、下記一般式（１）で表されるフェニルプロパノイド配糖体（但し、フォルシチアシドを除く）が強いテストステロン−５α−レダクターゼ阻害作用及び育毛効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【化１】
0003627068.tif 000002
本発明で用いられるフェニルプロパノイド配糖体は植物の成分であり、シャゼンソウ、ニクジュヨウ、ジオウ、チョロギ、ハシドイ、キンモクセイ、ヒイラギ、イボタノキ等から得ることができる。例えば、植物材料を水、エタノール、メタノール等の水溶性溶媒の単独あるいは混合液で抽出し、得られた抽出物を、セファデックスＬＨ−２０、ダイヤイオンＨＰ−２０、ＭＣＩゲルＨＣＰ２０Ｐ等によるカラムクロマトグラフィーやＯＤＳゲルによる分取高速液体クロマトグラフィー等に供することによって精製することができる。抽出は、常温でも加熱してもよい。クロロフィルや油溶性成分等が含まれる場合はクロロホルムやヘキサン等による分配抽出で除去してもよい。本発明で用いるフェニルプロパノイド配糖体は必ずしも精製品である必要はなく粗精製品でもよく、また、溶媒を含む状態でもよい。
本発明で用いるフェニルプロパノイド配糖体としては、プランタマジョシド（Ｒ１＝グルコース、Ｒ２＝水素、シャゼンソウ由来）、エキナコシド（Ｒ１＝ラムノース、Ｒ２＝グルコース、ニクジュヨウ由来）等が挙げられる。
【０００５】
本発明に用いられるフェニルプロパノイド配糖体は、男性型脱毛症改善剤全組成中の配合量は０．００１〜１０重量％（以下単に％で示す）であればよく、より好ましくは０．０１〜５％である。０．００１％未満では本発明の目的とする効果が十分でなく、一方上限を越えても、その増加分に見合った効果の向上は望めないものである。
また、本発明の男性型脱毛症改善剤はフェニルプロパノイド配糖体の他に必要に応じて、添加剤および育毛剤として慣用されている他の薬剤を本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。添加剤としては、例えば、ヒノキチオール、塩化ベンザルコニウム、ヘキサクロロフェン、ウンデシレン酸等の抗菌剤、メントール等の清涼剤、高級脂肪酸、高級アルコール類、界面活性剤、香料、酸化防止剤、エタノール、精製水、保湿剤等が挙げられる。また、育毛剤として慣用されている他の薬剤としては、例えば、センブリエキス、アセチルコリン誘導体等の血管拡張剤、スウエチノーゲン、ビタミンEニコチン酸エステル、トウガラシチンキ、朝鮮ニンジン等を挙げることができ、これらを１種または２種以上使用することができる。
【０００６】
本発明の男性型脱毛症改善剤は、外用剤として用いられるものであればその剤型については制限されるものでなく、例えば、ヘアトニック、ヘアローション、ヘアクリーム、ヘアコンディショナー、ヘアジェル、ヘアミスト、ヘアフォーム、シャンプー、リンスなどが挙げられる。
【０００７】
【実施例】
つぎに、代表的な実施例によって本発明に用いるフェニルプロパノイド配糖体の精製方法及び本発明の男性型脱毛症改善剤の製剤化方法を具体的に挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
製造例−１    フォルシチアシド
日局レンギョウ５００ｇに４Ｌのメタノールを加え１週間室温で抽出した。濾過後、残さに４Ｌのメタノールを加え同様に抽出した。得られた抽出液を合わせ濃縮乾固し、メタノール抽出物を７７．８ｇ得た。この抽出物の水可溶画分をセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（カラム：５×５０ｃｍ、溶出液：０〜３０％メタノール水溶液、流速：１００ｍｌ／ｈｒ）に供した。４−アミノアンチピリン溶液（４−ＡＡ）での発色が陽性な画分を集め、メタノールを留去後、ＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐカラムクロマトグラフィー（カラム：３×２５ｃｍ、溶出液：０〜５０％メタノール水溶液、流速：５０ｍｌ／ｈｒ）に供した。そして４−ＡＡ陽性の画分を集めメタノール留去後凍結乾燥することによってフォルシチアシドを１．３ｇ得た。
【０００８】
製造例−２  プランタマジョシド
日局シャゼンソウ５００ｇに５Ｌのメタノールを加え１週間、室温で抽出した。濾過後、残さに４Ｌのメタノールを加え同様に抽出した。得られた抽出液を合わせ濃縮乾固し、メタノール抽出物を８９．８ｇ得た。この抽出物を２００ｍｌの水に溶解後、４００ｍｌのクロロホルムで３回分配抽出し、クロロフィル等を除いた。この水層をセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（カラム：５×５０ｃｍ、溶出液：０〜２０％メタノール水溶液、流速：１００ｍｌ／ｈｒ）に供した。４−アミノアンチピリン溶液（４−ＡＡ）での発色が陽性な画分を集め、メタノールを留去後、ＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐカラムクロマトグラフィー（カラム：３×２５ｃｍ、溶出液：０〜５０％メタノール水溶液、流速：５０ｍｌ／ｈｒ）に供した。そして４−ＡＡ陽性の画分を集めメタノール留去後凍結乾燥することによってプランタマジョシドを２．１ｇ得た。
【０００９】
製造例−３  エキナコシド
ニクジュヨウ５００ｇに４Ｌのメタノールを加え１週間、室温で抽出した。濾過後、残さに４Ｌのメタノールを加え同様に抽出した。得られた抽出液を合わせ濃縮乾固し、メタノール抽出物を２０３．２ｇ得た。この抽出物の水可溶画分を３回に分けてセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（カラム：５×５０ｃｍ、溶出液：０〜３０％メタノール水溶液、流速：１００ｍｌ／ｈｒ）に供した。４−アミノアンチピリン溶液（４−ＡＡ）での発色が陽性な画分を集め、メタノールを留去後、ＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐカラムクロマトグラフィー（カラム：３×２５ｃｍ、溶出液：０〜５０％メタノール水溶液、流速：５０ｍｌ／ｈｒ）に供した。そして４−ＡＡ陽性の画分を集めメタノール留去後凍結乾燥することによってエキナコシドを１．０ｇ得た。
【００１０】
0003627068.tif 000003
［製法］成分１〜７および成分８〜１０をそれぞれ  ７０〜７５゜Ｃに加温溶解した後、成分１〜７に成分８〜１０を加えて乳化し、３０゜Ｃまで冷却してヘアローションとする。
【００１１】
0003627068.tif 000004
［製法］フォルシチアシドをエタノールに溶解し、グリセリン、精製水を加え、十分攪拌混合し、ヘアトニックとする。
【００１２】
0003627068.tif 000005
［製法］成分４に成分５を均一に融解した後、成分１および３を加え、７０〜７５゜Ｃで加熱溶解した後、成分２を加え、冷却途上に成分６を加え３０゜Ｃまで冷却しシャンプーとする。
【００１３】
0003627068.tif 000006
［製法］成分１〜８を６０゜Ｃで溶解し、攪拌して３０゜Ｃまで冷却しリンスとする。
【００１４】
0003627068.tif 000007
［製法］成分１〜７および成分８〜１０をそれぞれ  ７０〜７５゜Ｃに加温溶解した後、成分１〜７に成分８〜１０を加えて乳化し、３０゜Ｃまで冷却してヘアローションとする。
【００１５】
0003627068.tif 000008
［製法］プランタマジョシドをエタノールに溶解し、グリセリン、精製水を加え、十分攪拌混合し、ヘアトニックとする。
【００１６】
0003627068.tif 000009
［製法］成分４に成分５を均一に融解した後、成分１および３を加え、７０〜７５゜Ｃで加熱溶解した後、成分２を加え、冷却途上に成分６を加え３０゜Ｃまで冷却しシャンプーとする。
【００１７】
0003627068.tif 000010
［製法］成分１〜８を６０゜Ｃで溶解し、攪拌して３０゜Ｃまで冷却しリンスとする。
【００１８】
0003627068.tif 000011
［製法］成分１〜７および成分８〜１０をそれぞれ  ７０〜７５゜Ｃに加温溶解した後、成分１〜７に成分８〜１０を加えて乳化し、３０゜Ｃまで冷却してヘアローションとする。
【００１９】
0003627068.tif 000012
［製法］エキナコシドをエタノールに溶解し、グリセリン、精製水を加え、十分攪拌混合し、ヘアトニックとする。
【００２０】
0003627068.tif 000013
［製法］成分４に成分５を均一に融解した後、成分１および３を加え、７０〜７５゜Ｃで加熱溶解した後、成分２を加え、冷却途上に成分６を加え３０゜Ｃまで冷却しシャンプーとする。
【００２１】
0003627068.tif 000014
［製法］成分１〜８を６０゜Ｃで溶解し、攪拌して３０゜Ｃまで冷却しリンスとする。
【００２２】
【発明の効果】
本発明のテストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤は優れたテストステロン−５α−レダクターゼ阻害作用を有するため、男性型脱毛症を対象とした育毛剤やにきび治療薬等に利用できる。また、本発明の男性型脱毛症改善剤は、男性型脱毛症に対して優れた育毛効果を示す。
【００２３】
【実験例】
つぎに、本発明の効果を詳細に説明するため、実験例を挙げる。
実験例−１  テストステロン−５α−レダクターゼ活性阻害試験
ＳＤ系雄ラット（生後７週）の肝臓から抽出したテストステロン−５α−レダクターゼを用い、下記の反応系における条件で測定した。
テストステロン（終濃度１８７．７μＭ）をプロピレングリコール１０滴で溶解した後、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．２）５ｍｌを加え、ついで試料及びＮＡＤＰＨ５ｍｇそしてテストステロン−５α−レダクターゼ２ｍｌを順に加え、３７℃で３０分間反応させた。反応後、塩化メチレンを加えて反応を停止した後、全量５０ｍｌの塩化メチレンで抽出する。ついで塩化メチレン層を減圧下で留去し、ガスクロマトグラフィーにて反応量を測定した。
（ガスクロマトグラフィーの条件：カラムＯＶ−１７  ２ｍ；カラム温度  ２５０℃；検出器ＦＩＤ）
阻害率：試料を加えないものを対照とし、対照の反応率を１００％（阻害率  ０％）と見なし、試料を加えた反応量を算出して阻害率を求める。算式は次の通りである。
0003627068.tif 000015
ａ：テストステロンのピーク面積（対照）
ｂ：デヒドロテストステロン、アンドロスタンジオールのピーク面積（対照）
ａ’：テストステロンのピーク面積（試料添加）
ｂ’：デヒドロテストステロン、アンドロスタンジオールのピーク面積（試料添加）
なお、デヒドロテストステロンはさらに代謝されてアンドロスタンジオールを生成するため、テストステロン−５α−レダクターゼ代謝物のピーク面積（量）にはアンドロスタンジオールも計算上含めて記載（計算）した。これらの結果をまとめて表１に示す。
【００２４】
【表１】
0003627068.tif 000016
【００２５】
実験例−２  マウスに対する育毛効果
３週齢ＩＣＲ系雄性マウスの背部毛を皮膚に損傷を与えないように注意深く毛刈および剃毛し、これらのマウス１２匹を１群とし、１群にフォルシチアシドを１．３％含有する８０％エタノール溶液を、またもう１群には対照としての８０％エタノール溶液を１日２回、１回につき約０．５ｍｌそれぞれ塗布した。
判定は剃毛部における再生毛の認められた面積を測定することにより行い、下記の式に従って再生率を算出した。
以下余白
0003627068.tif 000017
【００２６】
【表２】
0003627068.tif 000018
試料塗布開始後、２３日目、２５日目、２７日目、２８日目、２９日目および３０日目の各群における再生率を求めた結果を表２に示したが、フォルシチアシドは対照と比較した場合、毛の再生を明らかに速め、顕著な発毛促進効果が認められた。また、プランタマジョシド及びエキナコシドについても同様に試験を行ったところ、顕著な発毛促進効果が認められた。
【００２７】
実験例−３    ヒトに対する育毛効果
脱毛に悩む男性１５人に対し、実施例−２のフォルシチアシドを配合したヘアトニックを３ヶ月間毎日１回塗布の使用テストを実施したところ、７人に有効、６人にやや有効の結果が得られ、かつ皮膚に異常は見られなかった。また、プランタマジョシド、エキナコシドをそれぞれ配合したヘアトニック（実施例−６、実施例−１０）も同様にして使用試験を行ったところ、優れた育毛効果が見られた。