(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉで表される２−アミノアゾール誘導体またはその製薬上許容し得る塩：
【化１】
0003714633.tif 000016
ここでＲ１は水素、アルキル、アルケニル、環状アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２はヒドロキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、アシル、ヘテロアリールまたは一般式Ａ：
【化２】
0003714633.tif 000017
（ここでＲ４はアルキル、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属）であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、環状アルキル、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリールまたは上記一般式Ａであり；ＸはＳ、ＯまたはＮ−Ｒ（ここでＲは水素、置換されていてもよいアルキル、または環状アルキル）であり；Ｙはヒドロキシカルボニルまたはヘテロアリールである。
【請求項２】
Ｒ２がヒドロキシカルボニルである、請求項１に記載の２−アミノアゾール誘導体またはその製薬上許容し得る塩。
【請求項３】
ＸがＳである、請求項１または２に記載の２−アミノアゾール誘導体またはその製薬上許容し得る塩。
【請求項４】
一般式Ｉで表される２−アミノアゾール誘導体またはその製薬上許容し得る塩：
【化４】
0003714633.tif 000018
ここでＲ１は水素、アルキル、アルケニル、環状アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、環状アルキル、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリールまたは一般式Ａ：
【化５】
0003714633.tif 000019
（ここでＲ４はアルキル、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属）であり；
ＸはＮ−Ｒ
（ここでＲは水素、置換されていてもよいアルキル、または環状アルキル）であり；
Ｙはヒドロキシカルボニルまたはヘテロアリールである。
【請求項５】
一般式Ｉで表される２−アミノアゾール誘導体またはその製薬上許容し得る塩：
【化６】
0003714633.tif 000020
ここでＲ１は水素、アルキル、アルケニル、環状アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、環状アルキル、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリールまたは一般式Ａ：
【化７】
0003714633.tif 000021
（ここでＲ４はアルキル、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属）であり；
Ｒ３は上記一般式Ａであり；
ＸはＳ、Ｏ、またはＮ−Ｒ
（ここでＲは水素、置換されていてもよいアルキル、または環状アルキル）であり；Ｙはヒドロキシカルボニルまたはヘテロアリールである。
【請求項６】
Ｒ１がアルキル、Ｒ２がヒドロキシカルボニルまたはテトラゾリル、Ｒ３がアルキル、ＸがＳ、Ｙがテトラゾリルである請求項１に記載の２−アミノアゾール誘導体またはその製薬上許容し得る塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の２−アミノアゾール誘導体またはその製薬上許容し得る塩を含有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の２−アミノアゾール誘導体またはその製薬上許容し得る塩を含有する降圧剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はアンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全などの治療において有用な新規な２−アミノアゾール誘導体に関する。本発明は上記化合物を含有する降圧剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アンジオテンシンIIは体内にあって血圧、体液量、電解質バランスなどを調節するレニン−アンジオテンシン系の活性物質である。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して血管を収縮させて血圧を上昇させる。このためアンジオテンシンIIは種々の哺乳動物において高血圧を生じさせる原因物質とされている。すでにアンジオテンシンIIを生成させるアンジオテンシンII変換酵素の阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）が実用化されている。
【０００３】
アンジオテンシンII受容体拮抗剤も、ＡＣＥ阻害剤同様にアンジオテンシンIIによって起こる高血圧の治療剤、すなわち降圧剤として有用である。しかも作用が強力で、ＡＣＥ阻害剤で問題となる空咳などの副作用もないと考えられる。これまでにサララシンなどのペプチド性アンジオテンシンII類縁体が研究されてきており、これらは強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有することが報告されている。しかしその拮抗特性のために、サララシンは一般には高血圧がアンジオテンシンIIによるものでない場合には昇圧作用を示す。さらにこのようなペプチド性拮抗剤は、非経口投与では作用時間が短く、経口投与では無効であることが報告されている。[M. A. Ondetti and D. W. Cushman, Annual Reports in  Medicinal Chemistry, 13, 82-91(1978)]。
【０００４】
これらのペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤の持つ問題点を解決するため、非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤の研究が行われている。非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤としては、特開昭５６−７１０７３号公報、同５６−７１０７４号公報、ヨーロッパ特許出願公開第０３２４３７７号、同第５０５９５４号、および同第０４０３１５９号にイミダゾール誘導体が開示されている。特開平４−２６１１５６号公報、同４−１２００７２号公報、同３−１３３９６４号公報、ヨーロッパ特許出願公開第４９９４１５号、および同第５１５２６５号にアミノアジン誘導体が開示されている。特開平３−１４３２１４号公報にはアミノキノリン誘導体が、米国特許第５，１８７，１６８号にはアミノキナゾリン誘導体が開示されている。これらの化合物はいずれもアンジオテンシンII受容体拮抗活剤としての効果が認められているが、さらに新規な非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤の開発が望まれている。
【０００５】
【発明の目的】
本発明の目的はアンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全などの治療において有用な、新規２−アミノアゾール誘導体を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、これらの化合物を含有する降圧剤を提供することにある。
【０００６】
【発明の構成】
本明細書における略号の意義を次に示す。
【０００７】
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｔｒ：トリチル
Ｔｅｔ：テトラゾリル
（ただし、Ｈ−ＴｅｔまたはＴｅｔ−Ｈと表記される場合は、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを示し、Ｔｒ−Ｔｅｔは２−トリチルテトラゾール−５−イルを示す。）
本発明の２−アミノアゾール誘導体は下記一般式Ｉで示される。
【０００８】
【化３】
0003714633.tif 000002
【０００９】
ここでＲ1は水素、アルキル、アルケニル、環状アルキル、アリール、または ヘテロアリールであり；
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素；ハロゲン；置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルケニル；環状アルキル；アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；アルコキシカルボニル；置換されていてもよいアミノ；アシル；アリール；ヘテロアリール；または一般式Ａ：
【００１０】
【化４】
0003714633.tif 000003
【００１１】
（ここでＲ4はアルキル、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属）であり；
ＸはＳ、Ｏ、またはＮ−Ｒ
（ここでＲは水素；置換されていてもよいアルキル；または環状アルキル）であり；
Ｙはヒドロキシカルボニルまたはヘテロアリールである。
【００１２】
上記Ｒ1のアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状あるいは分枝したアルキル基であ り、このようなアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プ ロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。上記アルキル基は置換されていてもよく、その置換基としてはアルコキシ、ハロゲンなどがあげられる。すなわち、置換されたアルキル基としてメトキシメチル、エトキシエチルなどのアルコキシアルキル基、およびトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどのフルオロアルキル基などがあげられる。
【００１３】
上記Ｒ1のアルケニル基はＣ2〜Ｃ7の直鎖状または分枝したアルケ ニル基であり、このようなアルケニル基としてはビニル、アリル、iso-プロペニル、ペンテニルなどがあげられる。上記アルケニル基は置換されていてもよく、その置換基としてはアルコキシ、ハロゲンなどがあげられる。
【００１４】
上記Ｒ1の環状アルキル基はＣ3〜Ｃ7の環状アルキル基であり、シクロプロピ ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげられる。
【００１５】
上記Ｒ1のアリールは置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基などであ り、ここで置換基としてはフッ素、塩素、臭素などのハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状あるいは分枝したアルキル基、アルコキシ基などがあげられる。上記Ｒ1のヘ テロアリールとしてはチエニル、ピリジル、テトラゾリル、チアゾリルなどがあげられる。
【００１６】
上記一般式ＩにおけるＲ2およびＲ3のハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
【００１７】
上記Ｒ2およびＲ3の置換されていてもよいアルキル基とは、上記Ｒ1について あげられたものと同様のＣ1〜Ｃ6の直鎖状あるいは分枝したアルキル基である。このアルキル基はハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、またはヘテロアリールなどの置換基で置換されていてもよい。この置換基のハロゲンおよびアルコキシ基としては、上記Ｒ1のアルキル基 の置換基としてあげられたものと同様のものがあげられる。この置換基のアルコキシカルボニル基としては、そのアルコキシ部分がＣ1〜Ｃ6の直鎖状および分枝のアルコキシ基であるもの、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルがあげられる。この置換基のアリールとしては上記Ｒ1のアリールと同様のものがあげられる。この置換基のヘテロアリールとして はテトラゾリルなどがあげられる。
【００１８】
上記Ｒ2およびＲ3の置換されていてもよいアルケニル基とは、上記Ｒ1につい てあげられたものと同様のＣ2〜Ｃ7の直鎖状または分枝したアルケニル基である。このアルケニル基は、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、またはヘテロアリールなどの置換基で置換されていてもよい。この置換基の、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、およびヘテロアリールとしては、上記Ｒ2およびＲ3の置換されていてもよいアルキル基の置換基と同様のものがあげられる。
【００１９】
上記Ｒ2およびＲ3の環状アルキル基は上記Ｒ1についてあげられたものと同様 である。上記Ｒ2およびＲ3のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシなどがあげられる。上記Ｒ2およびＲ3のアルコキシカルボニル基としては、そのアルコキシ部分がＣ1〜Ｃ6の直鎖状および分枝のアルコキシ基であるもの、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなどがあげられる。
【００２０】
上記Ｒ2およびＲ3の置換されていてもよいアミノ基としてはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、モルホリノなどがあげられる。上記Ｒ2およびＲ3のアシル基は、Ｃ1〜Ｃ7の脂肪族アシル基であり、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどがあげられる。上記Ｒ2およ びＲ3のアリールおよびヘテロアリールは上記Ｒ1であげられたものと同様である。
【００２１】
上記一般式ＡのＲ4のアルキル基としては、メチル、エチルなどがあげられ、 アルカリ金属としてはナトリウム、カリウムなどが、アルカリ土類金属としてはカルシウムなどがあげられる。
【００２２】
上記Ｎ−ＲにおけるＲの置換されていてもよいアルキル基とはＣ1 〜Ｃ6の直 鎖状あるいは分枝したアルキル基であり、上記Ｒ1のアルキル基と同様のものが あげられる。このアルキル基はアルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニルなどの置換基で置換されていてもよい。この置換基のアルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアルコキシカルボニルとしては、上記Ｒ2およびＲ3の置換されていてもよいアルキル基の置換基と同様のものがあげられる。上記Ｒの環状アルキル基はＣ3〜Ｃ7の環状アルキル基であり、上記Ｒ1の環状アルキルと同様のものがあげられる。
【００２３】
上記Ｙのヘテロアリールとしてはテトラゾリル基などがあげられる。
【００２４】
本発明の化合物の製薬上許容し得る塩としては、医学上許容し得る非毒性塩があげられる。この塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などがあげられる。以下、本明細書中では、本発明の化合物という場合に、本発明の化合物（Ｉ）の他にその製薬上許容し得る塩も含める。
【００２５】
本発明の２−アミノアゾール誘導体（Ｉ）の好ましい例としては、以下の式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物があげられる。
【００２６】
【化５】
0003714633.tif 000004
【００２７】
本発明の２−アミノアゾール誘導体化合物（Ｉ）は、例えば（スキ−ム１）に示すような方法で得られる。
【００２８】
【化６】
0003714633.tif 000005
【００２９】
ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、およびＹは化学式(I)で定義されたのと同様である。Ｙ’はシアノ基、保護されたテトラゾリル基、または保護されたヒドロキシカルボニル基などであり、任意の反応によりＹに変換し得る基である。Ｚは塩素、臭素、またはヨウ素などのハロゲン、あるいはパラトルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ）、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）などである。Ｒ2'およびＲ3'はそれぞれ独立して、上記Ｒ2またはＲ3と同様であるか、あるいは任意の反応によりＲ2またはＲ3に変換し得る基、例えば上記Ｚと同様の基、または、シアノ基、保護されたテトラゾリル基、保護されたヒドロキシカルボニル基などである。
【００３０】
この方法においては出発物質（II）として、例えばＲ2'がシアノ基であり、Ｒ3'が塩素であり、ＸがＳであり、そしてＺが塩素であるものなどが知られている。化合物（II）を、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールなどの適当な溶媒を用いて、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、ビフェニルメチル置換アミン（III）と 反応させることにより、化合物（IV）を得る。この化合物（IV）の置換基Ｒ2'、Ｒ3'およびＹ’を任意の反応によりＲ2、Ｒ3、およびＹに変換し、本発明の２−アミノアゾール誘導体（Ｉ）を得る。この置換基の変換方法としては、例えば、スキーム１中のルート１に示すように、Ｒ3'をＲ3に変換したのち、Ｒ2'および Ｙ’をＲ2およびＹに変換する方法や、ルート２に示すように、Ｒ2'、Ｒ3'およ びＹ’を、同時にＲ2、Ｒ3、およびＹに変換する方法があるが、これらに限定されない。
【００３１】
例えば、Ｒ3'がハロゲン、トシルオキシ、またはメシルオキシなどであり、  Ｒ2'およびＹがシアノ基、保護されたテトラゾリル基、または保護されたヒドロキシカルボニル基などである場合には、ルート１に従い、化合物（IV）を、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールなどの適当な溶媒を用いて、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなどの塩基存在下で任意のアルコールまたはアミンと反応させることにより、化合物（I'）を得る。ここで得られる（I'）の置換基Ｒ3は、（IV）とアルコールとを 反応させた場合は、そのアルコールに対応するアルコキシ基であり、（IV）とアミンを反応させた場合は対応するアミノ基である。あるいは化合物（IV）のＲ3 ' を適当な還元反応により水素に変換することにより、Ｒ3が水素である化合物（ Ｉ）が得られる。
【００３２】
このようにして得られた化合物（I'）の置換基Ｒ2'とＹ’とを、任意の反応で目的とする置換基Ｒ2およびＹにそれぞれ変換する。例えばＲ2'またはＹ’が保 護されたテトラゾリル基または保護されたヒドロキシカルボニル基である場合には加水分解などの方法により、保護基を外して遊離のテトラゾリル基またはカルボン酸とすることが可能である。Ｒ2'またはＹ’がシアノ基である場合には、これにアジド化合物を反応させてテトラゾリル基を導入することが可能である。このようにして、Ｒ2およびＹがそれぞれ独立してヒドロキシカルボニル基または テトラゾリル基であり、Ｒ3がアルコキシ、アミノ、または水素であるような、 本発明の２−アミノアゾール誘導体（Ｉ）が得られる。
【００３３】
あるいは、化合物（IV）においてＲ3'がハロゲンである場合には、ルート２で示されるように化合物（IV）の置換基Ｒ2'およびＹ’をスキーム１と同様に任意の反応で目的とする置換基Ｒ2およびＹに変換することにより、Ｒ3がハロゲンである、本発明の２−アミノアゾール誘導体（Ｉ）が得られる。
【００３４】
上記の反応例の他、目的とする置換基に応じて、任意の公知の反応が組み合わせて用いられ得る。
【００３５】
本発明の２−アミノアゾール誘導体のうち２−アミノチアゾール誘導体、すなわち一般式（Ｉ）においてＸがＳである化合物（Ｉ−Ａ）は、以下のスキーム２に示すような方法によっても得られる。
【００３６】
【化７】
0003714633.tif 000006
【００３７】
ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹは化学式（I）で定義されたのと同様である。Ｙ’、Ｚ1、およびＺ2はそれぞれ独立してスキーム１のＺで定義されたものと同様である。
【００３８】
この方法においては、Ｎ置換チオ尿素（Ｖ）とケトン誘導体（VI）とを無溶媒あるいはアセトン、エタノール、クロロホルムなどの適当な溶媒中で８０〜１００℃で加熱することにより環化して、チアゾール誘導体（VII）を得る。得られ たチアゾール誘導体（VII）を、溶媒としてＴＨＦなどを用い、リチウムジイソ プロピルアミドまたはリチウムビス−（トリメチルシリル）アミドなどの塩基存在下、室温以下、例えば−７８℃〜室温の温度でビフェニル誘導体（VII）と反 応させ、化合物（I'−Ａ）を得る 。この化合物（I'−Ａ）のビフェニル基の２ ’位に位置する置換基Ｙ’を、スキーム１でＹ’をＹに変換するのと同様に、任意の反応により目的とする置換基Ｙに変換することにより、本発明の２−アミノチアゾール誘導体（Ｉ−Ａ）が得られる。
【００３９】
本発明の２−アミノチアゾール誘導体（Ｉ−Ａ）は、以下のスキーム３に示すような方法でも得られる。特にＲ2および／またはＲ3がアシル基またはアルコキシカルボニルアルキル基である場合は、上記スキーム２に示した方法では合成が困難な場合があるため、このスキーム３の方法で得ることが望ましい。
【００４０】
【化８】
0003714633.tif 000007
【００４１】
ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ、およびＹ’はスキーム２で定義されたのと同様である。 Ｚはスキーム２のＺと同様である。この方法においては、公知の方法により得ることのできるチオ尿素誘導体（IX）とケトン誘導体（VI）とを、無溶媒あるいはアセトン、エタノール、クロロホルムなどの適当な溶媒中で８０〜１００℃で加熱することにより環化して、化合物（I'−Ａ）を得る。この化合物（I'−Ａ）の置換基Ｙ’を、スキーム２と同様に任意の反応で目的とする置換基Ｙに変換することにより、本発明の２−アミノチアゾール誘導体（Ｉ−Ａ）が得られる。
【００４２】
本発明の１−アミノチアゾール誘導体において、Ｒ2および／またはＲ3が水素、ハロゲン、アルコキシ、またはアミノ基である場合には上記のスキーム２およびスキーム３では合成が困難な場合があるので、上記のスキーム１で示した方法で得るのが望ましい。
【００４３】
本発明の２−アミノアゾール誘導体（I）はアンジオテシンII受容体拮抗剤、 特に降圧剤として使用し得、アンジオテシンIIにより誘発され、また悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全などの治療において有用である。
【００４４】
本発明の化合物（I）を含有する薬剤組成物は、経口または非経口で投与され る。非経口投与としては、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、点滴などの方法があげられる。上記薬剤組成物はプロドラッグとして投与し得る。上記薬剤組成物の製剤形態としては粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、懸濁剤、乳剤、座剤などがあげられる。上記製剤は本発明の化合物（I）に加えて、投与形 態に応じて製剤学的および薬理学的に許容し得る適当な賦形剤、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、その他の添加剤などの公知の化合物を任意に選択して使用し得る。
【００４５】
本発明の化合物（Ｉ）の投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法などによって異なるが、成人の本態性高血圧症治療剤として投与する場合、経口投与では１日量１〜５０ｍｇ、静注では１日量１〜３０ｍｇを１回〜３回に分けて投与するのが好ましい。
【００４６】
本発明の２−アミノアゾール誘導体（I）のアンジオテシンII受容体拮抗剤と しての効果は例えば以下に示すような方法で評価し得る。ヒトアンジオテンシンII受容体を発現させたアフリカミドリザル腎由来ＣＯＳ細胞培養物と125Ｉ−標 識アンジオテンシンIIとの混合物に本発明の化合物を濃度を変化させて添加し、インキュベートする。培養物と結合した125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの放射 活性から、培養物に対する125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの特異的結合を５０ ％阻害する本発明の化合物濃度（ＩＣ50）を得、次式により阻害定数(Ｋｉ)を求める。
【００４７】
【数１】
0003714633.tif 000008
【００４８】
ここでＣは125Ｉ−標識アンジオテンシンII濃度、ＫｄはアンジオテンシンII の解離定数である。
【００４９】
後述の実施例から明らかなように、本発明の２−アミノアゾール誘導体は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用を示す。
【００５０】
【実施例】
以下に、本発明を実施例および参考例に基づき説明する。
【００５１】
（参考例１）
エチル  ４−メチル−２−（ｎ−プロピル）アミノチアゾール−５−カルボキシラート（中間体）の製造
【００５２】
【化９】
0003714633.tif 000009
【００５３】
Ｎ−ｎ−プロピルチオ尿素（７３０ｍｇ，６．１８ｍｍｏｌ）と２−クロロアセト酢酸エチル（１ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃にて１５分加熱した後、この反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）にて精製し、さらに酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、表題化合物１．２ｇを無色針状晶として得た。
【００５４】
収率：８６．５％；  融点：１０３−１０４℃
元素分析：Ｃ10Ｈ16Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値（％）:Ｃ，５２．６１;Ｈ，７．０６;Ｎ，１２．２７;Ｓ，１４．０４
実測値（％）:Ｃ，５２．３５;Ｈ，６．９７;Ｎ，１２．２０;Ｓ，１４．０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３３（ ３Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ） ，２．５３（３Ｈ，ｓ ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２６ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．５−６．８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）。
【００５５】
（参考例２）
エチル  ４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート（中間体）の製造
【００５６】
【化１０】
0003714633.tif 000010
【００５７】
参考例１で得られたエチル  ４−メチル−２−（ｎ−プロピル）アミノチアゾール−５−カルボキシラート（２２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびジメチルエチレンウレア（０．４ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。この溶液に氷冷下１Ｎ−リチウムビストリメチルシリルアミドのＴＨＦ溶液（１．１ｍＬ，１．１ｍｏｌ）を滴下し、２０分間そのまま撹拌した。この溶液に４−ブロモメチル−２’−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（６６５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を氷冷下滴下した。室温で２０時間撹拌した後、この反応液を氷水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。得られた抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝３０：１）にて精製し、さらにｎ−ヘキサンから結晶化させて、表題化合物４６０ｍｇを白色針状晶として得た。
【００５８】
収率：６５．３％；  融点：７１−７５℃
元素分析：Ｃ43Ｈ40Ｎ6Ｏ2Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，７３．２７；Ｈ，５．７２；Ｎ，１１．９２；Ｓ，４．５５
実測値（％）：Ｃ，７３．１８；Ｈ，５．９６；Ｎ，１１．７９；Ｓ，４．４９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３２（ ３Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ，２．５６（３Ｈ，ｓ ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２５ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．８７−７．５８（２２Ｈ，ｍ），７．９０−７．９９（１Ｈ ，ｍ）。
【００５９】
（実施例１）
エチル  ４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート（Ｉ−４）の製造
【００６０】
【化１１】
0003714633.tif 000011
【００６１】
参考例２で得られたエチル  ４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート（４３０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に８８％ぎ酸（８ｍＬ）を氷冷下滴下した。この反応溶液を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水に溶かし、炭酸水素ナトリウムを溶液のｐＨが中性になるまで加え、ジクロロメタンにて３回抽出した。得られた抽出溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）にて精製し、さらにジオキサンを用いて凍結乾燥することにより表題化合物（Ｉ−４）２６０ｍｇを白色紛体として得た。
【００６２】
収率：９２％
元素分析：Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ2Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６１．７２；Ｈ，５．７２；Ｎ，１７．９９；Ｓ，６．８７
実測値（％）：Ｃ，６１．７２；Ｈ，５．７２；Ｎ，１７．８７；Ｓ，６．７６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２９（ ３Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ） ，２．４９（３Ｈ，ｓ ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２５ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．６８（３Ｈ ，ｍ），８．００−８．０８（１Ｈ， ｍ）。
【００６３】
（実施例２）
４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボン酸（Ｉ−１）の製造
【００６４】
【化１２】
0003714633.tif 000012
【００６５】
実施例１で得られた４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート（２６０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）との混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム（１２０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を７０℃で６時間加熱撹拌した後、濃縮した。残渣を水に溶かし、氷冷下１Ｎ−塩酸（５．５ｍＬ）を加え、ジクロロメタンにて３回抽出した。得られた抽出溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をエーテル、ｎ−ヘキサンから結晶化することにより表題化合物（Ｉ−１）１４０ｍｇを得た。
【００６６】
収率：５７．６％
元素分析：Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ2Ｓ・０．１５ｉ−Ｃ3Ｈ7として
計算値（％）：Ｃ，６１．１４；Ｈ，５．４０；Ｎ，１８．６８；Ｓ，７．１３
実測値（％）：Ｃ，６０．８８；Ｈ，５．５８；Ｎ，１８．９７；Ｓ，７．１３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６９（ ２Ｈ，ｓｅ ｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２２（４Ｈ ，ｍ），７．４３−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．８０(１Ｈ，ｍ)。
【００６７】
（実施例３）
４−メチル−２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール（Ｉ−２）の製造
【００６８】
【化１３】
0003714633.tif 000013
【００６９】
Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチルチオ尿素（３１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と２−クロロアセトアセトニトリル（１３０ｍｇ，１． １ｍｏｌ）との混合物を８０℃で１５分間加熱した後、反応混合物 を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。この水層を酢酸エチルで２回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた油状残渣(３７０ｍｇ)をキシレン(８ｍＬ)に溶解し、トリメチルチンアジド（１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて１８時間加熱撹拌した。沈殿物を濾取しメタノールに溶解させ、濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応溶液を濃縮後、この濃縮物を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に溶かした。この溶液をジクロロメタンにて洗浄した後、酢酸にてｐＨ５〜６とし、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた抽出溶液を水にて３回洗浄し、さらに飽和食塩水にて１回洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１００：５：０．４）にて精製し、さらにジオキサンより凍結乾燥することにより、粉末として表題化合物(Ｉ−２)６０ｍｇを得た。
【００７０】
収率：１３．１％
元素分析：Ｃ22Ｈ22Ｎ10Ｓ・０．５Ｈ2Ｏ・０．５Ｃ4Ｈ8Ｏ2（ジオキサン）として
計算値（％）：Ｃ，５６．３４；Ｈ，５．３２；Ｎ，２７．３８；Ｓ，６．２７
実測値（％）：Ｃ，５６．３４；Ｈ，５．２１；Ｎ，２７．０８；Ｓ，６．３１
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７０（ ２Ｈ，ｓｅ ｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．０Ｈｚ），７．２８（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３−７．７０ （４Ｈ，ｍ）。
【００７１】
以下、同様に、下記の化合物を合成した。
【００７２】
（Ｉ−３）  ４−メチル−２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ10Ｓ・０．５Ｈ2Ｏ・０．１ジオキサンとして
計算値（％）：Ｃ，５７．３１；Ｈ，５．３０；Ｎ，２８．５６；Ｓ，６．５４
実測値（％）：Ｃ，５７．１０；Ｈ，５．３０；Ｎ，２８．２８；Ｓ，６．４２
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３６（ ２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．１１および７．２７（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０−７．７０（４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６０２，１５９１。
【００７３】
（Ｉ−５）  エチル  ４−エチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ25Ｈ28Ｎ6Ｏ2Ｓ・０．３Ｈ2Ｏ・０．４ジオキサンとして
計算値（％）：Ｃ，６１．７６；Ｈ，６．２０；Ｎ，１６．２４；Ｓ，６．２０
実測値（％）：Ｃ，６１．９１；Ｈ，６．０８；Ｎ，１６．５０；Ｓ，６．１８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１９（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．７０（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．７３（２Ｈ，ｓ），７．１３および７．２４（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．９９−８．０３（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６９７，１５３３。
【００７４】
（Ｉ−６）  ４−エチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボン酸
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ2Ｓ・０．５Ｈ2Ｏ・０．５ジオキサンとして
計算値（％）：Ｃ，５９．８６；Ｈ，５．８３；Ｎ，１６．７５；Ｓ，６．３９
実測値（％）：Ｃ，５９．５８；Ｈ，５．８３；Ｎ，１６．８３；Ｓ，６．３３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２４（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．１４および７．２４（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．８３−７．８７（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６５１，１６０２。
【００７５】
（Ｉ−７）  エチル  ４−トリフルオロメチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ24Ｈ23Ｎ6Ｆ3Ｏ2Ｓ・０．２Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５５．４２；Ｈ，４．５３；Ｎ，１６．１６；Ｓ，６．１６
実測値（％）：Ｃ，５５．２７；Ｈ，４．６２；Ｎ，１５．９０；Ｓ，６．０２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３４（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．２０および７．３３（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．０９−８．１４（１Ｈ，ｍ）。
【００７６】
（Ｉ−８）  ４−トリフルオロメチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボン酸
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ22Ｈ19Ｎ6Ｆ3Ｏ2Ｓ・０．２Ｈ2Ｏ・０．４ジオキサンとして
計算値（％）：Ｃ，５３．７５；Ｈ，４．３２；Ｎ，１５．９４；Ｓ，６．０８
実測値（％）：Ｃ，５３．６３；Ｈ，４．３５；Ｎ，１６．１７；Ｓ，６．３８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７０（ ２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），７．１４および７．２２（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４(１Ｈ，ｍ)
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６９０，１６０４。
【００７７】
（Ｉ−９）  エチル  ４−メチル−２−［Ｎ−アリル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ2Ｓ・０．３Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６１．８６；Ｈ，５．３２；Ｎ，１８．０４；Ｓ，６．８８
実測値（％）：Ｃ，６２．０５；Ｈ，５．４４；Ｎ，１７．８８；Ｓ，６．７１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４９（ ３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），７．０８−８．０８（８Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３９４，１６９１。
【００７８】
（Ｉ−１０）  ４−メチル−２−［Ｎ−アリル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボン酸
融点：１３０−１３１℃
元素分析：Ｃ22Ｈ20Ｎ6Ｏ2Ｓ・０．２５アセトン・０．２５Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６０．５２；Ｈ，４．９１；Ｎ，１８．６１；Ｓ，７．１０
実測値（％）：Ｃ，６０．４２；Ｈ，４．９４；Ｎ，１８．６３；Ｓ，７．０７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯd-6）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．０Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｍ），７．０８および７．２４（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０−７．５５（４Ｈ，ｍ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３１１０，１６６５。
【００７９】
（Ｉ−１１）  エチル  ４−メチル−２−［Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ26Ｈ28Ｎ6Ｏ2Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏ・０．２５ジオキサンとして
計算値（％）：Ｃ，６２．９５；Ｈ，５．９７；Ｎ，１６．３１；Ｓ，６．２２
実測値（％）：Ｃ，６２．８４；Ｈ，５．９８；Ｎ，１６．０５；Ｓ，６．１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０− １．８０（６Ｈ，ｍ），１．９５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ）４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４１−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．１１および７．１９（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．０３−８．１０(１Ｈ，ｍ)
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９６０，１６９７，１５１３。
【００８０】
（Ｉ−１２）  ４−メチル−２−［Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボン酸
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ2Ｓ・０．１ヘキサンとして
計算値（％）：Ｃ，６２．９８；Ｈ，５．４６；Ｎ，１７．９１；Ｓ，６．８３
実測値（％）：Ｃ，６３．１０；Ｈ，５．５４；Ｎ，１７．７８；Ｓ，６．６０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５７−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．８８−２．１ ５（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．０−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．９２（１Ｈ，ｍ），１０．１０−１０．７０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９５８，１６５３，１５８７。
【００８１】
（Ｉ−１３）  エチル  ２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシラート
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ2Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６１．５９；Ｈ，５．３９；Ｎ，１８．７４；Ｓ，７．１５
実測値（％）：Ｃ，６１．３９；Ｈ，５．５２；Ｎ，１８．６０；Ｓ，６．９９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３４（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６７（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．９３および７．０２（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．９１−７．９６（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９５６，１６９５，１５６６。
【００８２】
（Ｉ−１４）  ２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボン酸
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ21Ｈ20Ｎ6Ｏ2Ｓ・０．１２イソプロピルエーテル・０．５Ｈ2Ｏと して
計算値（％）：Ｃ，５９．３１；Ｈ，５．２０；Ｎ，１９．１０；Ｓ，７．２９
実測値（％）：Ｃ，５９．３６；Ｈ，５．２８；Ｎ，１９．０９；Ｓ，７．２４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６１（ ２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９６６，１７０６，１６０４。
【００８３】
（Ｉ−１５）  エチル  ４−（４’−メトキシカルボニル）ブチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート
融点：アモルファス
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．１１および７．２０（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．９６−８．０１（１Ｈ，ｍ）。
【００８４】
（Ｉ−１６）  ４−（４’−カルボキシ）ブチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボン酸
融点：アモルファス
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５０− １．８０（６Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．０９および７．２１（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０−７．７０（４Ｈ，ｍ）。
【００８５】
（Ｉ−１７）  ５−アセチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−４−メチルチアゾール
融点：アモルファス
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７１（ ２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．１５および７．２３（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．０１−８．０６（１Ｈ，ｍ）。
【００８６】
（Ｉ−１８）  エチル  ２−［［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−４−イル］メトキシイミノアセテート
融点：１７１−１７２℃
元素分析：Ｃ25Ｈ27Ｎ7Ｏ3Ｓ・０．２ジエチルエーテル・０．５Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５８．５３；Ｈ，５．７１；Ｎ，１８．５２；Ｓ，６．０６
実測値（％）：Ｃ，５８．８４；Ｈ，５．６１；Ｎ，１８．５７；Ｓ，６．０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．８２（８Ｈ，ｍ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３１６，１７２９。
【００８７】
（Ｉ−１９）  ナトリウム  ２−［［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−４−イル］メトキシイミノアセテート
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ3ＳＮａ２・０．５メタノール・２Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，４９．２１；Ｈ，４．７５；Ｎ，１７．０９；Ｓ，５．５９
実測値（％）：Ｃ，４９．１１；Ｈ，４．８４；Ｎ，１６．６１；Ｓ，５．９６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯd-6）δ：０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６０ （２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．４０−８．０２（８Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６０７。
【００８８】
（Ｉ−２０）  エチル  ４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］オキサゾール−５−カルボキシラート
融点：アモルファス
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３４（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．０−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．９３（１Ｈ，ｍ）。
【００８９】
（Ｉ−２１）  ４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］オキサゾール−５−カルボン酸。
【００９０】
（Ｉ−２２）  エチル  ５−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］イミダゾール−４−カルボキシラート
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ24Ｈ27Ｎ7Ｏ2・０．２５ジオキサン・０．５Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．０１；Ｈ，６．３４；Ｎ，２０．５７
実測値（％）：Ｃ，６３．２５；Ｈ，６．３７；Ｎ，２０．４４
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．６２（４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９６５，１７００，１６６０，１６３９。
【００９１】
（Ｉ−２３）  ５−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］イミダゾール−４−カルボン酸。
【００９２】
（Ｉ−２４）  （Ｅ）エチル  ３−［２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−４−メチルチアゾール−５−イル］−２−プロペノエート
融点：アモルファス
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３０（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．１５−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），８．０８−８．１２(１Ｈ，ｍ)。
【００９３】
（Ｉ−２５）  （Ｅ）３−［２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−４−メチルチアゾール−５−イル］−２−プロペン酸
融点：アモルファス
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０− １．７０（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．０−７．６０（７Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．９０−８．０（１Ｈ，ｍ）。
【００９４】
（Ｉ−２６）  ４−クロロ−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ21Ｈ19Ｎ10ＣｌＳ・０．６５ジオキサン・０．８Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５１．４８；Ｈ，４．７２；Ｎ，２５．４４；Ｓ，５．８２
実測値（％）：Ｃ，５１．４６；Ｈ，４．６８；Ｎ，２５．６０；Ｓ，５．９１
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６９（ ２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．７３（８Ｈ，ｍ）。
【００９５】
（Ｉ−２７）  ４−メトキシ−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール。
【００９６】
（Ｉ−２８）  ４−フェニル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ27Ｈ24Ｎ10Ｓ・０．２ヘキサン・０．４Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６２．１４；Ｈ，５．１０；Ｎ，２５．７０；Ｓ，５．８８
実測値（％）：Ｃ，６２．２６；Ｈ，４．９２；Ｎ，２５．５６；Ｓ，５．７０
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７３（ ２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．７２（１３Ｈ，ｍ）。
【００９７】
（Ｉ−２９）  ４−（チアゾール−２−イル）−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ24Ｈ21Ｎ11Ｓ2・０．２Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ,５４．２６；Ｈ,４．０６；Ｎ,２９．００；Ｓ,１２．０７
実測値（％）：Ｃ,５４．６３；Ｈ,４．１０；Ｎ,２８．７３；Ｓ,１２．２２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８０（ ２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．６２（９Ｈ，ｍ），７．８４−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）。
【００９８】
（Ｉ−３０）  ２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ21Ｈ20Ｎ10Ｓ・０．２ヘキサン・０．５Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５６．６４；Ｈ，５．０９；Ｎ，２９．７５；Ｓ，６．８１
実測値（％）：Ｃ，５６．４９；Ｈ，４．９０；Ｎ，２９．５６；Ｓ，６．６１
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７２（ ２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．１２および７．２７（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
（実施例４）
125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの受容体結合に対する２−アミノアゾール誘 導体の阻害作用の評価
ヒトアンジオテンシンII受容体の遺伝子を発現ベクターｐｃＤＮＡＩに組み込み、アフリカミドリザル腎由来ＣＯＳ細胞にトランスフェクトし、２から３日培養し、アンジオテンシンII受容体を発現させた。この培養細胞に、本発明の化合物を１０-6〜１０-10Ｍの範囲で添加し、あるいは添加せずに１００ｐＭ125Ｉ−標識アンジオテンシンIIと２５℃で１時間インキュベートした。反応終了後、ガラス繊維濾紙により、培養細胞と結合した125Ｉ−標識アンジオテンシンIIを分 離し、ガンマカウンターにて放射活性を測定した。培養細胞への125Ｉ−標識ア ンジオテンシンIIの特異的結合は、非放射性アンジオテンシンIIを１０-6Ｍ含む条件下で得られる非特異的結合を、全結合から差し引くことにより求めた。培養細胞への125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの特異的結合を５０％阻害する本発明 化合物の濃度（ＩＣ50）から、次式により阻害定数（Ｋｉ）を求めた。
【００９９】
【数２】
0003714633.tif 000014
【０１００】
【表１】
0003714633.tif 000015
【０１０１】
ここでＣは125Ｉ−標識アンジオテンシンII濃度（１００ｐＭ）、Ｋｄはアン ジオテンシンIIの解離定数（１.３ｎＭ）とする。
【０１０２】
このように本発明の２−アミノアゾール誘導体は阻害作用が強く、効果的にアンジオテンシンIIの受容体と結合し得ることがわかる。