(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
単位用量形の合成トリピコリン酸クロムを含んでなる、ヒトにおける高血糖の治療および／または血清グルコース濃度の安定化のための医薬であって、各用量が約１，０００−約１０，０００μｇのクロムを有する上記医薬。
【請求項２】
各用量が約１，０００−約５，０００μｇのクロムを含む、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
経口投与に適した形の請求項１または２記載の医薬。
【請求項４】
非経口投与に適した形の請求項１または２記載の医薬。
【請求項５】
薬学的に許容しうる担体中の請求項１または２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、成人（開始）型非インシュリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療に関する。さらに詳しくは、本発明は、ピコリン酸クロムの形のクロムの高用量投与によるこの形の糖尿病の治療に関する。
背景
糖尿病は少なくとも１０００万人の米国人を冒していることが知られており、１００万人以上が知らずにこの疾病を持っている。タイプII、非インシュリン依存性、すなわち成人型（若年型糖尿病に対するものとして）として知られるこの疾病の形において、膵臓はしばしば正常な量のインシュリンを分泌し続ける。しかしながら、このインシュリンは、過血糖症、炭水化物代謝の減少、糖尿およびインシュリン感応性の減少を含む糖尿病の症状の予防には効果がない。もし治療しないままにしておくならば、これらの症状はしばしば重い余病をひき起こす。
クロムは栄養学的には必須の微量元素である。食事におけるクロムの本質的重要性は、Ｐｒｅｓｅｎｔ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  ｉｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（栄養学における現代の知識）、第５７１頁、第５版（１９８４、ニュートリションファンデーション（Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、ワシントン、ＤＣ）に引用されているようにシュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）により１９５９年に明確にされた。クロムの減少は、グルコース、脂質およびタンパク質代謝の障害および寿命の短縮により特徴づけられる。クロムは、すべての既知のインシュリン依存性の系における最適インシュリン活性に不可欠である（ボイル（Ｂｏｙｌｅ）等、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｍｅｄ．Ｊ．，７０：１４４９−１４５３，１８７７）。食物中のクロムの不足は、成熟開始型の糖尿病と心臓血管疾病の両方に関連がある。
身体のための主要なエネルギー源はグルコースと脂肪酸である。クロムの減少の結果としては、生物学的に効果のないインシュリンと減弱したグルコース代謝を生じる。これらの条件下では、身体はそのエネルギー所要量を満たすために主として脂質代謝に依存しなければならず、その結果として、過剰量のアセチルＣｏＡとケトン体の生産を生じる。蓄積されたアセチル・ＣｏＡのうちのいくらかはコレステロール生合成の増加に向けられ、その結果過コレステロール血症を生じる。真性糖尿病は、その大部分は、糖尿、過コレステロール血症そしてしばしばケト酸性症により特徴付けられる。糖尿病患者に見られる加速されたローム性動脈硬化の課程は過コレステロール血症と関連性がある（ボイル等、上記）。
タイプII糖尿病にうまく対処するために使用される現在の医薬は二群の化合物、すなわちビグアニドとスルホニル尿素とに分かれる。ビグアニド、例えば、メトホルミンは、乳酸酸性症の誘発により米国において使用が認められた。スルホニル尿素、例えば、トルブタミドおよびグリブリドは、主としてインシュリン分泌を刺激することにより、いくつかの標的組織におけるインシュリン効果を高めることにより、および肝性グルコース合成を抑制することにより血漿グルコースを低下させる。
正常な個人へのクロムの補充は、高密度リポタンパク質コレステロール、インシュリンおよびインシュリン結合を含むグルコース負荷、血清脂質濃度の改善を導くことが報告されている（アンダーソン（Ａｎｄｅｓｏｎ）、Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，４：３１−４１，１９８６）．３価の形の補充クロム、例えば塩化クロムは、成人型糖尿病および心臓血管糖尿病に関連した危険因子の改善と関連性がある。
クロムはインシュリンの作用に対する補助因子として機能することが知られている。それはインシュリンに結合し、その機能の多く、おそらくは全部を増強する（ボイル等、上記）。これらの機能は、炭化水素および脂質の代謝の調節を包含するが、これに限定されない（Ｐｒｅｓｅｎｔ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  ｉｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、上掲、５７３−５７５頁）。
個人への無機クロム化合物そのものの導入は特に有益ではない。クロムは生体内で、有機錯体に変換されなければならないか、または生物学的に活性な分子として消費されなければならない。摂取された有機クロムの約０．５％だけが体内に消化吸収される（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｄａｉｌｙ  Ａｌｌｏｗａｎｃｅｓ）（推奨される１日許容量）、第９版、国立科学アカデミー（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１６０頁、１９６０年）。たいていのクロム化合物の１−２％だけが体内に消化吸収される。
米国特許第４，３１５，８２７号明細書は、選ばれた必須金属がピコリン酸の生体内で合成された配位錯体として哺乳類に投与されるとき、それらは他の金属と競合することなく組織中への吸収に対し直接利用できるという発見を記載している。この特許は、人の食事中の必須金属を選択的に補充するためおよび腸細胞によりこれらの金属の吸収を容易にするための組成物と方法を記載している。これらの錯体は安全、廉価で、生物学的適合性を有し、製造が容易である。ピコリン酸（ピリジン−２−カルボン酸）のこれらの生体外で合成された必須金属配位錯体は次の構造式を有する：
0003699124.tif 000002
式中、Ｍは金属カチオンを表わし、ｎはカチオンの原子価に等しい。例えば、ＭがＣｒでｎが３であるとき、この化合物はトリピコリン酸クロムである。他のピコリン酸クロムとしてはＭがＣｒ+3でｎが２のジピコリン酸クロムやｎが１のモノピコリン酸クロムが挙げられる。
クロムの米国推奨１日許容量（ＲＤＡ）は５０−２００μｇである。米国特許第５，０８７，６２３号は、５０−５００μｇの範囲に及ぶ用量の成人型糖尿病の治療のためのトリピコリン酸クロムの投与を記載している。トリピコリン酸クロムの形のクロムの２００μｇの投与は、対照に比較してグリコシル化ヘモグロビン、長期間血液グルコース制御の指数及び血液グルコース濃度の正確な指標の、小さいが統計的に有意の減少を生じる。正常な個人においては、グリコシル化ヘモグロビンの濃度は６％以下であるが、この数値は糖尿病患者では８−１２％に増加する。したがって、少量の減少が観察されるけれども、クロム治療の後に得られる１０．４％という数値は依然として十分に糖尿病の範囲内にあるのである。したがって、この程度の血糖濃度の低下は治療的に関係があると考えることはできない。したがって、許容しうる濃度まで血糖濃度を有意に低下させ得る安全で有効であり、廉価な組成物に対する要求がある。本発明は、この要求を満足させる。
発明の概要
本発明者等は、ＲＤＡよりも大量の用量で投与されたトリピコリン酸クロムが成人型糖尿病の個人の血液グルコース濃度を劇的に低下できることを思いがけなく発見した。
本発明は、必要とする人に合成トリピコリン酸クロムとしてクロムを１日当り約１，０００−１０，０００μｇ投与することからなる人の高血糖を減少し、血清グルコースの濃度を安定化させる方法を提供する。好ましくは、投与されるクロムの量は、合成トリピコリン酸クロムとして１日当り約１，０００−５，０００μｇのクロムである。トリピコリン酸クロムは、薬学的に許容しうる担体中で有利に提供される。この好ましい実施の一態様によれば、トリピコリン酸クロムは経口投与される。あるいは、トリピコリン酸クロムは非経口投与される。
発明の詳細な説明
本発明は、Ｕ．Ｓ．ＲＤＡよりも多量のトリピコリン酸クロムの形で投与されたクロムの用量が、タイプII糖尿病を持つ個人の血液グルコース濃度の有意な減少を促進するという発見に関する。この減少は、クロムのＲＤＡの範囲内にあるクロム用量の投与後に見られるものよりも著しく大きく、高用量のピコリン酸クロムが血液グルコース濃度を安定化させることに有効であることを示す。
クロムはインシュリンの作用を増強する補助因子であるから、ＲＤＡ範囲の上端のクロムの用量を受ける個人が利用できるインシュリンをすべて結合し、血液グルコース濃度の最大減少を生じることが期待される。これを考慮して、ＲＤＡより有意に高いクロム用量の投与は、利用できるインシュリンのすべてに関するクロム結合部位の飽和により、ＲＤＡ範囲の上端で見られるものを越えて血液グルコース低下効果を発揮することは期待できない。意外なことに、提案された推奨１日摂取量（クロムに関して１日当り１２０μｇ）の上限の５倍の、トリピコリン酸クロムとして投与されたクロムの１，０００μｇの１日の用量は、グリコシル化ヘモグロビンの減少により算定された血液グルコース濃度を有意に減少させた。逆に、トリピコリン酸クロムとしての２００μｇのクロムの投与は、プラセボによって得られたレベルを超える効果を示さなかった（実施例１）。同様に、テキサス大学、サン  アントニオで行った臨床試験は、トリピコリン酸クロムとして２００μｇのクロムの１日の投与後にグルコース低下効果を示さなかった（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（ＵＳＡ）１７（１２）：１４４８−１４５２）。したがってトリピコリン酸クロムの治療的利益は明らかに用量依存性であって、いわゆる「栄養範囲」内にある投与量は、タイプII糖尿病の治療に有意な治療的利益を有するものとは言えない。
ピコリン酸クロムの合成は、米国特許第５，０８７，６２３号に記載されている。インシュリンおよび／または糖尿病医薬の要件を減少し、タイプII糖尿病と関連したいくつかの重要な危険因子を減少するために、トリピコリン酸クロムの形で患者に投与されるクロムの投与量範囲は１日当り約１，０００−１０，０００μｇであることが予期される。好ましい実施態様において、この量は１日当り約１，０００−５，０００μｇである。
タイプII糖尿病の治療のためのトリピコリン酸クロムの投与は本明細書中に記載されているけれども、必要とする患者に対するモノピコリン酸クロムおよびジピコリン酸クロムの投与もまた本発明の範囲内にある。
経口投与のために、ピコリン酸クロムは錠剤、水性または油懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、シロップまたはエリキシルとして提供してもよい。経口使用を意図する組成物は、薬学的組成物の製造のための技術において知られているどのような方法によって調製してもよく、そのような組成物は一つまたそれ以上の次の薬剤：甘味剤、芳香剤、着色剤および防腐剤を含有してもよい。甘味剤と芳香剤は、調合物の味の良さを増加する。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物にトリピコリン酸クロムを含有する錠剤が好ましい。そのような賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸のような顆粒剤または壊変剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤を含む。錠剤は無被覆であってもよく、あるいは胃腸管内の壊変および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる持続作用を与えるために知られている技術により被覆されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステリン酸グリセリルのような時間遅延物質を単独でまたはワックスとともに使用してもよい。
経口使用のための処方もまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウムル、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油のような油性媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物になって本発明のトリピコリン酸クロム錯体を含有してもよい。そのような賦形剤は、懸濁剤、分散または湿潤剤、一つまたそれ以上の防腐剤、一つまたはそれ以上の着色剤、一つまたはそれ以上の芳香剤および一つまたはそれ以上のスクロースやサッカリンのような甘味剤を含む。
油懸濁液は、活性成分を落花生油、オリーブ油、ごま油や椰子油のような植物油中に、あるいは流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することにより処方してもよい。油懸濁液は、蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含有してもよい。上記のような甘味剤および芳香剤を、味の良い経口製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物をアスコルビン酸のような添加酸化防止剤により保存してのよい。水の添加による水性懸濁液の製造に適する本発明の分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤、および一つまたはそれ以上の防腐剤と混合して活性成分を提供する。追加の賦形剤、例えば甘味剤、芳香および着色剤もまた存在してもよい。
シロップおよびエリキシスは、グリセロール、ソルビトールやスクロースのような甘味剤と共に処方してもよい。そのような処方はまた緩和剤、防腐剤、芳香または着色剤を含有してもよい。
非経口投与のためのトリピコリン酸クロム製剤は、無菌注射可能な水性または油性懸濁液のような無菌注射可能製剤の形であってもよい。この懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用してこの技術分野において周知の方法によって処方してもよい。無菌注射可能製剤もまた、１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。適当な希釈剤としては、例えば、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌不揮発性油を溶媒または懸濁媒体として慣習的に使用してもよい。この目的のために合成モノまたはジグリセリドを含むいかなる刺激の少ない不揮発性油も使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射可能製剤の製造に使用してもよい。
薬学的組成物はまた水中油型エマルジョンの形であってもよい。油性相は、オリーブ油や落花生油のような植物油、流動パラフィンのような鉱油、またはそれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤は、アラビアゴムおよびトラガカントゴムのような天然産ゴム、大豆レシチンのような天然産リン脂質、モノオレイン酸ソルビタンのような脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンのようなこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物を含む。エマルジョンはまた甘味および芳香剤を含有してもよい。
単一投与形を生成するために担体材料と組合せてもよいトリピコリン酸クロムの量は、治療されるホストおよび投与の特定の様式に依存して変化する。
タイプII糖尿病に対するトリピコリン酸クロムの高用量の効果の臨床試験を次の実施例において説明する。
実施例  １
高用量トリピコリン酸クロム治療
タイプII糖尿病にかかっている１８０人の被験者のランダム化二重盲検出臨床試験を行った。被験者の３分の１にピコリン酸クロムの形の１，０００μｇのクロム（５００μｇカプセル２個）の経口一日用量を与え、３分の１に２００μｇのクロムを与え、そして３分の１にプラセボを与えた。これらの投与量を４ヵ月間投与した。研究の開始並びに２および４ヵ月後に、絶食および食後のグルコース濃度をグルコース負荷試験の遂行後２時間で測定した。グリコシル化ヘモグロビン濃度もまた標準方法により測定した。トリピコリン酸クロムとして１，０００μｇ用量のクロムを与えた被験者は、３０％のグリコシル化ヘモグロビンの平均減少並びに絶食および食後のグルコース濃度の同様の減少（それぞれ２８％と２７％）を示した。糖尿病の個人におけるグリコシル化ヘモグロビンの３０％の減少は、大多数の糖尿病患者で観察された８−１２の範囲以下である約６−８のグリコシル化ヘモグロビン値に相当する。逆に、１日当り２００μｇのクロムだけを与えられたグループは、プラセボを投与されたグループに比較してこれらのパラメータに統計的に有意な減少を示さなかった。
本発明に関する上記の説明は、もっぱら本発明の理解を助けるために示すものである。今や知られることになったか、またはあとで開発されるすべての同等物を包含する本発明の変形は、本発明の範囲内になるものとして考えられるべきであり、本発明はこれから先補正される特許請求の範囲によってのみ制限されることを理解すべきである。