(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003730170.tif 000053
で示される化合物に、添加剤及び塩基の存在下、ＸＣＨ2ＣＯＯＲ1（Ｘはハロゲン、Ｒ1はアルキルを表わす）を反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）：
【化２】
0003730170.tif 000054
（式中、Ｒ1は前記と同意義である）
で示される化合物の製造法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
0003730170.tif 000055
（式中、Ｒ1は前記と同意義、Ｒ2は水素又はアルキルを表わす）
で示される化合物を、水素化アルミニウムで還元することを特徴とする、式（ＩＶ）：
【化４】
0003730170.tif 000056
で示される化合物の製造法。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化５】
0003730170.tif 000057
（式中、Ｒ1は前記と同意義である）
で示される化合物に、ＮＨ2ＯＲ2（Ｒ2は前記と同意義である）を反応させ、式（ＩＩＩ）：
【化６】
0003730170.tif 000058
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同意義である）
で示される化合物を得、該式（ＩＩＩ）で示される化合物を、水素化アルミニウムで還元することを特徴とする、式（ＩＶ）：
【化７】
0003730170.tif 000059
で示される化合物の製造法。
【請求項４】
請求の範囲第１項記載の方法により式（ＩＩ）：
【化８】
0003730170.tif 000060
（式中、Ｒ1は前記と同意義である）
で示される化合物を得、該式（ＩＩ）で示される化合物に、ＮＨ2ＯＲ2（Ｒ2は前記と同意義である）を反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）：
【化９】
0003730170.tif 000061
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同意義である）
で示される化合物の製造法。
【請求項５】
請求の範囲第４項記載の方法により式（ＩＩＩ）：
【化１０】
0003730170.tif 000062
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同意義である）
で示される化合物を得、該式（ＩＩＩ）で示される化合物を、水素化アルミニウムで還元することを特徴とする、式（ＩＶ）：
【化１１】
0003730170.tif 000063
で示される化合物の製造法。
【請求項６】
水素化アルミニウムが、ルイス酸と水素化リチウムアルミニウムの反応、または濃硫酸と水素化リチウムアルミニウムの反応により生成したものである請求の範囲第２、３、又は５項のいずれかに記載の製造法。
【請求項７】
式（ＩＸ）：
【化１２】
0003730170.tif 000064
（式中、Ｒ5はそれぞれ独立してアルキルである）で示される化合物に、硝酸アンモニウムセリウム（IV）の存在下、Ｒ6ＯＨ（Ｒ6はアルキルである）溶媒中で、式：ＣＨ2＝ＣＨＯＲ6（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物を反応させることを特徴とする、式（Ｘ）：
【化１３】
0003730170.tif 000065
（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物の製造法。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化１４】
0003730170.tif 000066
で示される化合物に、塩基の存在下、式：（Ｒ5）3ＳｉＸ（式中、Ｒ5はそれぞれ独立してアルキルであり、Ｘはハロゲンである）で示される化合物を反応させ、式（ＩＸ）：
【化１５】
0003730170.tif 000067
（式中、Ｒ5は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（ＩＸ）で示される化合物に、硝酸アンモニウムセリウム（IV）の存在下、Ｒ6ＯＨ（Ｒ6は前記と同意義である）溶媒中で、式：ＣＨ2＝ＣＨＯＲ6（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物を反応させることを特徴とする、式（Ｘ）：
【化１６】
0003730170.tif 000068
（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物の製造法。
【請求項９】
請求の範囲第２、３、５、又は６項のいずれかに記載の方法により式（ＩＶ）：
【化１７】
0003730170.tif 000069
で示される化合物を得、該式（ＩＶ）で示される化合物又はその塩を、式（Ｖ）：
【化１８】
0003730170.tif 000070
（式中、Ｒ3は水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、又はアリールスルホニルを表わす）で示される化合物又はその反応性誘導体を反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）：
【化１９】
0003730170.tif 000071
（式中、Ｒ3は前記と同意義である）で示される化合物の製造法。
【請求項１０】
請求の範囲第９項記載の方法により式（ＶＩ）：
【化２０】
0003730170.tif 000072
（式中、Ｒ3は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（ＶＩ）で示される化合物を酸化することを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
【化２１】
0003730170.tif 000073
（式中、Ｒ3は前記と同意義である）で示される化合物の製造法。
【請求項１１】
請求の範囲第７項または第８項記載の方法により、式（Ｘ）：
【化２２】
0003730170.tif 000074
（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（Ｘ）で示される化合物に、ＮＨ2ＯＲ2（Ｒ2は前記と同意義である）を反応させ、式（ＸＩ）：
【化２３】
0003730170.tif 000075
（式中、Ｒ2およびＲ6は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（ＸＩ）で示される化合物を還元して、式（ＸＩＩ）：
【化２４】
0003730170.tif 000076
（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（ＸＩＩ）で示される化合物に、式（Ｖ）：
【化２５】
0003730170.tif 000077
（式中、Ｒ3は前記と同意義である）で示される化合物又はその反応性誘導体を反応させて、式（ＸＩＩＩ）：
【化２６】
0003730170.tif 000078
（式中、Ｒ3およびＲ6は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に酸を反応させることを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
【化２７】
0003730170.tif 000079
（式中、Ｒ3は前記と同意義である）で示される化合物の製造法。
【請求項１２】
請求の範囲第１０項または第１１項記載の方法により、式（ＶＩＩ）：
【化２８】
0003730170.tif 000080
（式中、Ｒ3は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（ＶＩＩ）で示される化合物を、式：Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ2）3ＣＯＯＲ4（式中、Ｒ4は水素又はアルキルである）で示されるイリドと反応させ、所望により、脱保護することを特徴とする式（ＶＩＩＩ）：
【化２９】
0003730170.tif 000081
（式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義であり、二重結合はＥ配置又はＺ配置を表わす）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
ビシクロ環系アミノアルコールの製造法に関する。
背景技術
式（ＩＶ）で示されるビシクロ環系アミノアルコールの製造法としては、以下に示す工程が開示されている（Chem.Pharm.Bull.,37(6),1524-1533(1989)）。
0003730170.tif 000002
すなわち、ミルテノールを出発原料として、まずオルトギ酸エチルを反応させてエキソメチレン体を得る。次にオゾン酸化を行いケトン体（化合物（ＩＩ−１））を得、さらにO−メチルヒドロキシルアミンを反応させてO−メチルオキシム体（化合物（ＩＩＩ−１））を得る。得られたO−メチルオキシム体（化合物（ＩＩＩ−１））をn−プロパノール中で金属ナトリウムで還元することによりビシクロ環系アミノアルコール（化合物（ＩＶ））を得る工程である。
また、上記文献には、以下に示すように、ノピノン（化合物（Ｉ））のアルキル化は、原料、ジ置換体、及びモノ置換体の混合物を生じることが開示されている。さらにモノ置換体は、２つの立体異性体の混合物であることが開示されている。
0003730170.tif 000003
発明の開示
上記のビシクロ環系アミノアルコールの製造法においては、出発原料であるミルテノールが高価であり、供給面でも問題があり、別ルートでのケトン体（化合物（ＩＩ−１））の製造が望まれている。また、O−メチルオキシム体（化合物（ＩＩＩ−１））からビシクロ環系アミノアルコール（化合物（ＩＶ））への還元においては、上記方法では純度が悪く、安息香酸を用いて塩として結晶化し精製した場合、収率は３９．６％に過ぎない。
式（ＶＩＩＩ）：
0003730170.tif 000004
（式中、Ｒ3は水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、又はアリールスルホニル、Ｒ4は水素又はアルキル、二重結合はＥ配置又はＺ配置を表わす）で示されるベンゾチオフェンカルボン酸アミド誘導体は、選択性の高いＰＧＤ2受容体拮抗剤である。式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の製造法として、以下の方法がある（ＷＯ９８／２５９１９）。
0003730170.tif 000005
（式中、Ｒ3は水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、又はアリールスルホニル、Ｒ4は水素又はアルキル、二重結合はＥ配置又はＺ配置を表わす）
従って、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の中間体である式（ＩＶ）：
0003730170.tif 000006
で示されるビシクロ環系アミノアルコールは、有用な化合物であり、安価に製造し、安定に供給する必要がある。
しかし、式（ＩＶ）で示されるビシクロ環系アミノアルコールを製造する従来技術には、上記の問題点がある。
また、O−メチルオキシム体（化合物（ＩＩＩ−１））からビシクロ環系アミノアルコール（化合物（ＩＶ））への還元においては、以下に示すように、ルイス酸の存在下、アルカリ金属置換水素化ホウ素又はアルカリ土類金属置換水素化ホウ素を用いる方法がある。
0003730170.tif 000007
しかし、アルカリ金属置換水素化ホウ素又はアルカリ土類金属置換水素化ホウ素を用いる方法は、ジボランの発生が危惧され安全性の点から工業的製法としては問題が有る。
そこで、ノピノン（化合物（Ｉ））からケトン体（化合物（ＩＩ））を製造する方法、およびO−メチルオキシム体や更に安価なオキシム体（化合物（ＩＩＩ））のビシクロ環系アミノアルコール（化合物（ＩＶ））への新規な還元法を見出し、安全にビシクロ環系アミノアルコールを供給できる製造法を開発した。
すなわち、本発明は、
１）  式（Ｉ）：
0003730170.tif 000008
で示される化合物に、添加剤及び塩基の存在下、ＸＣＨ2ＣＯＯＲ1（Ｘはハロゲン、Ｒ1はアルキルを表わす）を反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）：
0003730170.tif 000009
（式中、Ｒ1は前記と同意義である）で示される化合物の製造法、
２）  式（ＩＩＩ）：
0003730170.tif 000010
（式中、Ｒ1は前記と同意義、Ｒ2は水素又はアルキルを表わす）で示される化合物を、水素化アルミニウムで還元することを特徴とする、式（ＩＶ）：
0003730170.tif 000011
で示される化合物の製造法、
３）  式（ＩＩ）：
0003730170.tif 000012
（式中、Ｒ1は前記と同意義である）で示される化合物に、ＮＨ2ＯＲ2（Ｒ2は前記と同意義である）を反応させ、式（ＩＩＩ）：
0003730170.tif 000013
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（ＩＩＩ）で示される化合物を、水素化アルミニウムで還元することを特徴とする、式（ＩＶ）：
0003730170.tif 000014
で示される化合物の製造法、
４）  上記１）記載の方法により式（ＩＩ）：
0003730170.tif 000015
（式中、Ｒ1は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（ＩＩ）で示される化合物に、ＮＨ2ＯＲ2（Ｒ2は前記と同意義である）を反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）：
0003730170.tif 000016
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同意義である）で示される化合物の製造法、
５）  上記４）記載の方法により式（ＩＩＩ）：
0003730170.tif 000017
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（ＩＩＩ）で示される化合物を、水素化アルミニウムで還元することを特徴とする、式（ＩＶ）：
0003730170.tif 000018
で示される化合物の製造法、
６）  水素化アルミニウムが、ルイス酸と水素化リチウムアルミニウムの反応、または濃硫酸と水素化リチウムアルミニウムの反応により生成したものである上記２）、３）、又は５）のいずれかに記載の製造法、
７）  式（Ｉ）：
0003730170.tif 000019
で示される化合物に、塩基の存在下、式：（Ｒ5）3ＳｉＸ（式中、Ｒ5はそれぞれ独立してアルキルであり、Ｘはハロゲンである）で示される化合物を反応させることを特徴とする、式（ＩＸ）：
0003730170.tif 000020
（式中、Ｒ5は前記と同意義である）で示される化合物の製造法、
８）  式（ＩＸ）：
0003730170.tif 000021
（式中、Ｒ5はそれぞれ独立してアルキルである）で示される化合物に、硝酸アンモニウムセリウム（IV）の存在下、Ｒ6ＯＨ（Ｒ6アルキルである）溶媒中で、式：ＣＨ2＝ＣＨＯＲ6（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物を反応させることを特徴とする、式（Ｘ）：
0003730170.tif 000022
（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物の製造法、
９）  上記７）記載の方法により式（ＩＸ）：
0003730170.tif 000023
（式中、Ｒ5は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（ＩＸ）で示される化合物に、硝酸アンモニウムセリウム（IV）の存在下、Ｒ6ＯＨ（Ｒ6は前記と同意義である）溶媒中で、式：ＣＨ2＝ＣＨＯＲ6（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物を反応させることを特徴とする、式（Ｘ）：
0003730170.tif 000024
（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物の製造法、
１０）  上記２）、３）、５）、又は６）のいずれかに記載の方法により式（ＩＶ）：
0003730170.tif 000025
で示される化合物を得、該式（ＩＶ）で示される化合物又はその塩に、式（Ｖ）：
0003730170.tif 000026
（式中、Ｒ3は水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、又はアリールスルホニルを表わす）で示される化合物又はその反応性誘導体を反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）：
0003730170.tif 000027
（式中、Ｒ3は前記と同意義である）で示される化合物の製造法、
１１）  上記１０）記載の方法により式（ＶＩ）：
0003730170.tif 000028
（式中、Ｒ3は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（ＶＩ）で示される化合物を酸化することを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
0003730170.tif 000029
（式中、Ｒ3は前記と同意義である）で示される化合物の製造法、
１２）  上記８）または９）記載の方法により、式（Ｘ）：
0003730170.tif 000030
（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（Ｘ）で示される化合物に、ＮＨ2ＯＲ2（Ｒ2は前記と同意義である）を反応させ、式（ＸＩ）：
0003730170.tif 000031
（式中、Ｒ2およびＲ6は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（ＸＩ）で示される化合物を還元して、式（ＸＩＩ）：
0003730170.tif 000032
（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（ＸＩＩ）で示される化合物に、式（Ｖ）：
0003730170.tif 000033
（式中、Ｒ3は前記と同意義である）で示される化合物又はその反応性誘導体を反応させて、式（ＸＩＩＩ）：
0003730170.tif 000034
（式中、Ｒ3およびＲ6は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に酸を反応させることを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
0003730170.tif 000035
（式中、Ｒ3は前記と同意義である）で示される化合物の製造法、
１３）  上記１１）または１２）記載の方法により、式（ＶＩＩ）：
0003730170.tif 000036
（式中、Ｒ3は前記と同意義である）で示される化合物を得、該式（ＶＩＩ）で示される化合物を、式：Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ2）3ＣＯＯＲ4（式中、Ｒ4は水素又はアルキルである）で示されるイリドと反応させ、所望により、脱保護することを特徴とする式（ＶＩＩＩ）：
0003730170.tif 000037
（式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義であり、二重結合はＥ配置又はＺ配置を表わす）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物の製造法、
に関する。
アルキルとは、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。
アシルとは、水素又は上記アルキルの置換したカルボニルを包含し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等が挙げられる。特に、ホルミル、アセチルが好ましい。
アルキルスルホニルとは、上記アルキルの置換したスルホニルを包含し、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる。
アリールスルホニルとは、アリールの置換したスルホニルを包含する。アリールとは、単環芳香族炭素環式基又は多環芳香族炭素環式基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられる。アリールは上記アルキルで置換されていてもよい。アリールスルホニルの例としては、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル等が挙げられる。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
発明を実施するための最良の形態
0003730170.tif 000038
（式中、Ｒ1はアルキル、Ｒ2は水素又はアルキル、Ｘはハロゲンを表わす）
第１工程
ノピノン（化合物（Ｉ））からケトン体（化合物（ＩＩ））を製造する方法である。化合物（Ｉ）に、添加剤及び塩基の存在下、ＸＣＨ2ＣＯＯＲ1（Ｘ及びＲ1は前記と同意義である）を反応させることにより、前記の文献のような原料、ジ置換体、及びモノ置換体の混合物を生じることなく、高収率で、モノ置換体である化合物（ＩＩ）を得ることができる。
添加剤としては、立体を制御する試薬（例えば、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、N,N'-ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）等）等が挙げられる。特に、N,N'-ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）が好ましい。添加剤の量は、化合物（Ｉ）に対して、0.01〜10.0モル当量、特に0.5〜2.0モル当量、さらには、1.0〜1.5モル当量が好ましい。
塩基としては、リチオ化試薬（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、n−ブチルリチウム等）等が挙げられる。特に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が好ましい。ＬＤＡは市販の試薬を用いてもよく、ジイソプロピルアミンとn−ブチルリチウムから反応時に調製してもよい。塩基の量は、化合物（Ｉ）に対して、1.0〜10.0モル当量、特に1.0〜3.0モル当量、さらには、1.0〜1.5モル当量が好ましい。
ＸＣＨ2ＣＯＯＲ1（Ｘはハロゲン、Ｒ1はアルキルを表わす）としては、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸メチル等が挙げられる。特に、ブロモ酢酸エチルが好ましい。ＸＣＨ2ＣＯＯＲ1（Ｘ及びＲ1は前記と同意義である）の量は、化合物（Ｉ）に対して、1.0〜10.0モル当量、特に、1.0〜5.0モル当量、さらには、2.0〜3.0モル当量が好ましい。
また、ＸＣＨ2ＣＯＯＲ1（Ｘ及びＲ1は前記と同意義である）の量は、塩基の量よりも多いほうが好ましく、特に、化合物（Ｉ）に対して、添加剤1.0モル当量、塩基1.0〜1.2モル当量、ＸＣＨ2ＣＯＯＲ12.0〜3.0モル当量の場合が好ましい。
本工程は、化合物（Ｉ）、添加剤、及び塩基の存在下に、ＸＣＨ2ＣＯＯＲ1を加えて行うのが好ましい。また、化合物（Ｉ）、添加剤、及び塩基の加える順序は特に決まった順序はなく、例えば、化合物（Ｉ）、添加物、塩基の順、塩基、添加物、化合物（Ｉ）の順が挙げられる。
反応温度は、−１００℃〜１００℃、特に−７０℃〜室温が好ましい。
反応時間は、０．５〜５０時間、特に１〜２４時間が好ましい。
反応溶媒としては、エーテル類（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等）、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、又はエーテル類と炭化水素類の混合溶媒が挙げられる。
第２工程
ケトン体（化合物（ＩＩ））からオキシム体（化合物（ＩＩＩ））を製造する方法である。化合物（ＩＩ）に、ＮＨ2ＯＲ2（Ｒ2は前記と同意義である）を反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
ＮＨ2ＯＲ2（Ｒ2は前記と同意義である）としては、ヒドロキシルアミン、O−メチルヒドロキシルアミン等が挙げられる。
反応温度は、０℃〜１５０℃、特に５０℃〜１００℃が好ましい。ＮＨ2ＯＲ2としてヒドロキシルアミンを用いる場合は、高温で反応を行うと異性化の問題が生じるので、特に７０℃以下で行うのが好ましい。
反応時間は、０．５〜５０時間、特に１〜２４時間が好ましい。
第３工程
オキシム体（化合物（ＩＩＩ））からビシクロ環系アミノアルコール（化合物（ＩＶ））を製造する方法である。オキシム体（化合物（ＩＩＩ））のオキシム及びエステルを同時に、水素化アルミニウムで還元することにより、高収率、高立体選択的に、かつ安全に、ビシクロ環系アミノアルコール（化合物（ＩＶ））を製造することができる。
水素化アルミニウムは、例えば、ルイス酸又は濃硫酸と、水素化リチウムアルミニウムにより生成させることができる。水素化アルミニウムの生成は、化合物（ＩＩＩ）の存在下で行ってもよいが、化合物（ＩＩＩ）を加える前に生成させておくのが好ましい。
ルイス酸としては、スズ、亜鉛、アルミニウム、チタン、ホウ素、ベリリウム、ジルコニウム、ニッケル等のハロゲン化合物（例えば、塩化第一スズ、塩化第二スズ、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）、塩化ベリリウム（ＢｅＣｌ2）、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、四塩化ジルコニウム、二塩化ニッケル等）が挙げられる。特に、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、又は塩化ベリリウムが好ましい。
例えば、以下の反応式により、水素化アルミニウム（ＡｌＨ3）が発生する。
３ＬｉＡｌＨ4＋ＡｌＣｌ3→３ＬｉＣｌ＋４ＡｌＨ3
２ＬｉＡｌＨ4＋Ｈ2ＳＯ4→Ｌｉ2ＳＯ4＋２ＡｌＨ3＋２Ｈ2
２ＬｉＡｌＨ4＋ＢｅＣｌ2→Ｌｉ2ＢｅＨ2Ｃｌ2＋２ＡｌＨ3
２ＬｉＡｌＨ4＋ＺｎＣｌ2→２ＬｉＣｌ＋ＺｎＨ2＋２ＡｌＨ3
反応溶媒としては、エーテル類（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等）、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、又はエーテル類と炭化水素類の混合溶媒が挙げられる。特に、テトラヒドロフランが好ましい。
水素化アルミニウムの量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、1.0〜10.0モル当量、特に2.0〜10.0モル当量、さらには2.0〜5.0モル当量が好ましい。
従って、水素化アルミニウムの調製に当たっては、ルイス酸の種類にもよるが、ルイス酸の量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、0.25〜2.5モル当量、特に0.5〜2.5モル当量、さらには0.5〜1.25モル当量が好ましい。この場合、水素化リチウムアルミニウムの量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、0.75〜7.5モル当量、特に1.5〜3.75モル当量が好ましい。
また、水素化アルミニウムの調製に濃硫酸を用いた場合、濃硫酸の量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、0.5〜5.0モル当量、特に1.0〜5.0モル当量、さらには1.0〜2.5モル当量が好ましい。この場合、水素化リチウムアルミニウムの量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、1.0〜10.0モル当量、特に2.0〜5.0モル当量が好ましい。
特に、水素化アルミニウムの量は、化合物（ＩＩＩ）に対して4.0モル当量の場合が好ましく、化合物（ＩＩＩ）に対して、水素化リチウムアルミニウム3.0〜4.0モル当量、塩化アルミニウム又は濃硫酸1.0〜2.0モル当量の場合が好ましい。
以下に、具体的な反応方法を説明する。化合物（ＩＩＩ）に対して２モル当量以上の水素化リチウムアルミニウムを０℃から室温で溶媒に加え、更にルイス酸又は濃硫酸を水素化リチウムアルミニウムに対して0.33〜0.5モル当量を加える。この際、ルイス酸又は濃硫酸を予め溶媒に混ぜたものを加えてもよい。この懸濁液に原料のオキシム体（化合物（ＩＩＩ））を２倍量以上の溶媒に溶解して加え入れる。また、オキシム体（化合物（ＩＩＩ））、水素化リチウムアルミニウム、ルイス酸又は濃硫酸の加える順序は違っていてもよい。次に反応混合物を０℃から１５０℃で数分から数時間、反応させる。後処理は、反応液に水、希鉱酸（例えば、希塩酸）を加え、攪拌して過剰の水素化リチウムアルミニウムや水素化アルミニウムを分解する。尚、希鉱酸中に反応液を注いでもよい。
次に、アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム等）で中和して、有機溶媒（例えば、酢酸エチル等）で抽出する。溶媒を留去して、ビシクロ環系アミノアルコール（化合物（ＩＶ））を得る。更に精製の必要があれば、適当な酸類（例えば、安息香酸等）で結晶性の塩として精製した後、アルカリで中和してビシクロ環系アミノアルコール（化合物（ＩＶ））を得てもよい。
上記の方法によれば、目的物であるビシクロ環系アミノアルコール（化合物（ＩＶ））を高収率、かつ高立体選択的に得ることができる。
上記に示したビシクロ環系アミノアルコールの製造法は新規であり、それ自体、有用であるが、以下に示すように、最終目的物質である化合物（ＶＩＩＩ）の製造法と組み合わせることにより、化合物（ＶＩＩＩ）の安全かつ効率的な生産を一層促進することができる。
0003730170.tif 000039
（式中、Ｒ3は水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、又はアリールスルホニル、Ｒ4は水素又はアルキル、二重結合はＥ配置又はＺ配置を表わす）
第４工程
本工程は、ビシクロ環系アミノアルコール（ＩＶ）又はその塩をカルボン酸（Ｖ）又はその反応性誘導体によりアシル化してアミド化合物（ＶＩ）を生成する工程である。
ビシクロ環系アミノアルコール（ＩＶ）の塩としては、有機酸（例えば、安息香酸等）、無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）との塩を挙げることができる。
アシル化に用いるカルボン酸（化合物（Ｖ））は、文献既知の方法（例えば、日本化学雑誌88巻7号758-763(1967);日本化学雑誌86巻10号1067-1072(1965);J.Chem.Soc.(C).1899-1905(1967);J.Heterocycle.Chem.Vol.10,679-681(1973)）に準じて合成することができる。
カルボン酸（Ｖ）の反応性誘導体とは、対応する酸ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、酸無水物（例えば、ギ酸若しくは酢酸との混合酸無水物）、活性エステル（例えば、N-ヒドロキシこはく酸イミドエステル）等を意味し、通常、アミノ基のアシル化に使用するアシル化剤を包含する。例えば、酸ハロゲン化物とするときは、カルボン酸をハロゲン化チオニル（例えば、塩化チオニル）、ハロゲン化リン（例えば、三塩化リン、五塩化リン）、ハロゲン化オキザリル（例えば、塩化オキザリル）等と公知の方法（例えば、新実験化学講座14巻1787頁(1978);Synthesis 852-854(1986);新実験化学講座22巻115頁(1992)）に従って反応させる。
アシル化反応は、通常のアミノ基のアシル化反応の条件に従って行うことができる。カルボン酸のハロゲン化物を用いる場合には、一般にショッテンバウマン(Schotten Baumann)反応として広く用いられている方法によって行う。即ち、アルカリ水溶液中でアシル化するアミンを冷却攪拌下に、通常、カルボン酸ハロゲン化物を滴下して反応させ、発生する酸をアルカリで除く。また、カルボン酸を反応性誘導体とはせずに、遊離のまま使用する場合には、アミンとカルボン酸の縮合反応に使用する縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、N,N'-カルボニルジイミダゾール）の存在下、常法通り行う。
第５工程
本工程は、アルコール体（化合物（ＶＩ））をアルデヒド体（化合物（ＶＩＩ））に酸化する工程である。クロム酸系の酸化剤、例えばジョーンズ試薬、コリンズ試薬、クロロクロム酸ピリジニウムを用いて行うことができる。また、二酸化マンガンを使用してもよく、ジメチルスルホキシドを用いてスワン酸化を行ってもよい。
また、ＴＥＭＰＯ類の存在下、ハロゲンオキソ酸等の酸化剤を用いて酸化してもよい。ＴＥＭＰＯ類としては、例えば、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル、4−メトキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル、4−アセチルアミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル、4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル、4−シアノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル等が用いられる。ハロゲンオキソ酸としては、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、高度さらし粉等が用いられる。
第６工程
本工程は、アルデヒド体（化合物（ＶＩＩ））とイリド（Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ2）3ＣＯＯＲ4（Ｒ4は水素又はアルキル））を反応させて二重結合を形成させる工程である。
二重結合を生成させる反応は、ウイッティッヒ反応の常法に従って行えばよい。反応に用いるイリドは、塩基存在下、トリフェニルホスフィン及び縮合させたいアルキルを持つハロゲン化アルキル、例えば、5−ブロモペンタン酸より合成したホスホニウム塩を処理して合成する。特に、Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ2）3ＣＯＯＨが好ましい。
塩基としては、ジムシルナトリウム、ジムシルカリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、カリウムtert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド等を挙げることができる。本反応は溶媒として、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等を用い、室温で数時間で完了する。
化合物（ＶＩＩＩ）のアルケニレン側鎖（５−ヘプテニレン側鎖）の２重結合は、Ｅ配置又はＺ配置のいずれでもよい。
Ｒ3は脱保護により、酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸、三臭化ホウ素等）、中性条件下（例えば、ヨウ化トリメチルシラン等）、又は塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等）で、Ｒ3＝水素である化合物へと導くことができる。溶媒としては、メタノール−水、エタノール−水、アセトン−水、アセトニトリル−水、ジメチルスルホキシド−水等が用いられ、数分〜数時間加温することにより完了する。ＯＲ3は、４位、５位、６位、７位のいずれであってもよいが、５位がより好ましい。
化合物（ＶＩＩＩ）は上記の工程により製造した後、塩としてもよい。化合物（ＶＩＩＩ）の塩としては、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基（例えば、トロメタミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、２−アミノブタン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−ブチルジメチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、フルフリルアミン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、１−ナフタレンメチルアミン、ジフェニルベンジルアミン、トリフェニルアミン、１−ナフチルアミン、１−アミノアントラセン、２−アミノアントラセン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等）との塩、又はアミノ酸塩（例えば、リジン塩、アルギニン塩等）を挙げることができる。
化合物（ＶＩＩＩ）又はその塩の水和物としては、１水和物、２水和物、ナトリウム塩・１水和物、１／２カルシウム塩・１水和物、１／２カルシウム塩・２水和物などが挙げられる。
0003730170.tif 000040
（式中、Ｒ2は水素又はアルキル、Ｒ5はそれぞれ独立してアルキル、Ｒ6はアルキル、Ｒ3は水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、又はアリールスルホニル、Ｘはハロゲンである）
第７工程
ノピノン（化合物（Ｉ））に、塩基の存在下、式：（Ｒ5）3ＳｉＸ（式中、Ｒ5はそれぞれ独立してアルキルであり、Ｘはハロゲンである）で示される化合物を反応させることにより、シリルエーテル体（化合物（ＩＸ））を製造する方法である。
塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのリチオ化試薬が挙げられる。塩基の量は、化合物（Ｉ）に対して1.0〜2.0モル当量、特に1.0〜1.5モル当量が好ましい。
式：（Ｒ5）3ＳｉＸで示される化合物としては、クロロトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン、クロロトリエチルシランなどが挙げられる。式：（Ｒ5）3ＳｉＸで示される化合物の量は、化合物（Ｉ）に対して1.0〜2.0モル当量、特に1.0〜1.5モル当量が好ましい。
本工程は、−１００℃〜１００℃、特に−７０℃〜室温で行うことが好ましく、反応は数時間〜数十時間行うのが好ましい。
また、本工程において、化合物（Ｉ）、塩基、および式：（Ｒ5）3ＳｉＸで示される化合物の添加順序は特に限定する必要はないが、冷却下で化合物（Ｉ）に塩基を添加し、数分から数時間反応させ、その後に、式：（Ｒ5）3ＳｉＸで示される化合物を加えるのが好ましい。なお、塩基の添加後、場合によっては一旦約０℃まで昇温し、再度冷却し、式：（Ｒ5）3ＳｉＸで示される化合物を加えて本工程を行ってもよい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどの無極性溶媒が好ましい。
第８工程
シリルエーテル体（化合物（ＩＸ））に、硝酸アンモニウムセリウム（IV）の存在下、Ｒ6ＯＨ（Ｒ6はアルキルである）溶媒中で、式：ＣＨ2＝ＣＨＯＲ6（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物を反応させることにより、式（Ｘ）で示される化合物を製造する方法である。
式：ＣＨ2＝ＣＨＯＲ6で示される化合物としては、メチルビニルエーテル（Ｒ6がメチル）、エチルビニルエーテル（Ｒ6がエチル）、n-プロピルビニルエーテル（Ｒ6がn-プロピル）、n-ブチルビニルエーテル（Ｒ6がn-ブチル）、ビニルアセテート（Ｒ6がアセチル）などが挙げられる。式：ＣＨ2＝ＣＨＯＲ6で示される化合物の量は、化合物（ＩＸ）に対して、1.0〜30.0モル当量、特に10.0〜20.0モル当量が好ましい。
Ｒ6ＯＨとしては、本工程で使用される式：ＣＨ2＝ＣＨＯＲ6で示される化合物のＲ6に対応するアルコールを用いればよい。例えば、使用される式：ＣＨ2＝ＣＨＯＲ6で示される化合物がメチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、n-プロピルビニルエーテル、n-ブチルビニルエーテルの場合は、それぞれＲ6ＯＨとして、メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノールを使用すればいい。
硝酸アンモニウムセリウム（IV）は、化合物（ＩＸ）に対して、1.0〜5.0モル当量、特に1.0〜2.0モル当量使用するのが好ましい。
なお、本工程は、塩基の存在下行うことが好ましく、塩基としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどを使用することができる。塩基の量は、化合物（ＩＸ）に対して1.0〜5.0モル当量、特に1.0〜3.0モル当量使用するのが好ましい。
本工程は、−１００℃〜１００℃、特に０℃〜室温で行うことが好ましく、反応は数時間〜数十時間行うのが好ましい。
また、本工程において、化合物（ＩＸ）、塩基、硝酸アンモニウムセリウム（IV）、Ｒ6ＯＨ、および式：ＣＨ2＝ＣＨＯＲ6で示される化合物の添加順序は特に限定する必要はないが、塩基および硝酸アンモニウムセリウム（IV）のＲ6ＯＨ溶液に、冷却下、化合物（ＩＸ）の式：ＣＨ2＝ＣＨＯＲ6で示される化合物の溶液を滴下するのが好ましい。
第９工程
ケトン体（化合物（Ｘ））に、ＮＨ2ＯＲ2（Ｒ2は前記と同意義である）を反応させ、オキシム体（化合物（ＸＩ））を製造する方法である。本工程は、第２工程とまったく同様に行うことができる。
第１０工程
オキシム体（化合物（ＸＩ））のオキシムを、還元剤で処理することにより、化合物（ＸＩＩ）を製造することができる。
本工程の還元は、化合物（ＸＩ）の式：−ＣＨ（ＯＲ6）2で示される基に影響を及ぼさない条件下で行う必要がある。このような還元としては、塩基性条件下で行うことができる還元反応が好ましく、例えば、アルコール中でナトリウムで還元する方法などを使用することができる。
反応は、−１００℃〜１００℃、特に−５０℃〜５０℃で行うのが好ましい。
第１１工程
化合物（ＸＩＩ）に、式（Ｖ）で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させ、化合物（ＸＩＩＩ）を製造する方法である。本工程は、第４工程とまったく同様に行うことができる。
第１２工程
化合物（ＸＩＩＩ）の式：−ＣＨ（ＯＲ6）2で示される基を加水分解して、アルデヒド体（化合物（ＶＩＩ））を製造する工程である。
本工程の加水分解は、酸性条件下で行うのが好ましく、−１００℃〜１００℃、特に０℃〜室温で行うことができる。反応は数分から数時間行えばよい。
なお、このようにして得られた化合物（ＶＩＩ）は、第５工程で得られた化合物（ＶＩＩ）と一致し、それらの化合物を使用し、第６工程を経て、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
以下に実施例を挙げて本発明方法を詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。本実施例における略語は以下の通りである。
Ｐｈ：フェニル；Ａｃ：アセチル；ＴＭＥＤＡ：N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；ＤＭＰＵ：N,N'-ジメチルプロピレンウレア；ＤＭＩ：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン；ＣＡＮ：硝酸アンモニウムセリウム（IV）
実施例
参考例１  (1R)-(+)-ノピノン（２）の製造
0003730170.tif 000041
(1R)-(+)-ノピノン(2)は文献の方法（J.Grimshaw,J.T.Grimshaw,and G.R.Juneja,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1972,50）に従い合成した。
実施例１  [(1R,3R,5S)−２−オキソ−10−ノルピナン−３−イル]酢酸エチルエステル（３）の製造
0003730170.tif 000042
ジイソプロピルアミン（12.2ml,0.087mol）をテトラヒドロフラン（60ml）に溶解し、−70℃に冷却して1.57Ｍn-ブチルリチウムのヘキサン溶液（55.3ml,0.0868mol）を−60℃以下で滴下した。同温度で30分攪拌後1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（8.0ml,0.0732mol）を滴下し、次いで(R)-(+)-ノピノン（10.0g,0.0724mol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を−60℃以下で滴下した。冷却浴を取り0℃まで昇温し、氷冷下に30分攪拌後再度−70℃に冷却してブロモ酢酸エチルエステル（24.0ml,0.216mol）を−60℃以下で滴下した。冷却浴を取り0℃まで昇温し、氷冷下に２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水（10ml）、氷水（150ml）を加えトルエン（100ml）で２回抽出した。トルエン層は0.5mol dm-3塩酸（100ml）、水（50ml）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒と過剰のブロム酢酸エチルエステルを留去して黄色油状の表題化合物(３)を19.4g得た。粗収率119%。精製することなく次の反応に使用した。
300MHz 1H-NMR(CDCl3)δ：0.95 and 1.34(each 3H,each s),1.27(3H,t,J=7.0Hz),1.40(1H,d,J=9.9Hz),1.67(1H,m),2.25(1H,m),2.33-2.42(2H,m),2.56-2.65(2H,m),4.14-4.21(2H,m).
実施例２〜５  [(1R,3R,5S)−２−オキソ−10−ノルピナン−３−イル]酢酸エチルエステル（３）の製造
実施例１の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（ＤＭＩ）の代わりに、以下の各種添加剤（ＴＭＥＤＡ、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵ）を用いて[(1R,3R,5S)−２−オキソ−10−ノルピナン−３−イル]酢酸エチルエステル（３）の製造を行った。結果を表１に示す。なお、添加剤を用いない場合を比較例１として示した。
0003730170.tif 000043
実施例６  [(1R,3R,5S)−２−ヒドロキシイミノ−10−ノルピナン−３−イル]酢酸エチルエステル（４ａ）の製造
0003730170.tif 000044
化合物（３）（5.00g,0.0223mol）をエタノール（22.5ml）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（2.48g,0.0357mol）とピリジン（2.82g,0.0357mol）を加え、60℃で2.5時間加温攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、水で希釈して塩酸酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して無色油状の標題化合物（４ａ）を5.37g得た。粗収率100%。
[α]D24+55.3°(c=1.01%,CH3OH)
実施例７  [(1R,3R,5S)−２−メトキシイミノ−10−ノルピナン−３−イル]酢酸エチルエステル（４ｂ）の製造
0003730170.tif 000045
前工程で得た化合物（３）（19.4g,0.0724mol）をエタノール（80ml）に溶解し、塩酸O-メチルヒドロキシルアミン（7.86g,0.0941mol）とピリジン（7.44g,0.0941mol）を加え、2.5時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮し、水(50ml)と1mol dm-3塩酸（25ml）を加え、トルエン（100ml）で２回抽出した。トルエン層を水（50ml）、１％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して黄色油状の標題化合物（４ｂ）を18.12g得た。粗収率98.8%。
IR(Film):1738,1630cm-1.
[α]D24+69.5°(c=1.00%,CH3OH)
実施例８  [(1R,2R,3R,5S)−２−アミノ−10−ノルピナン−３−イル]エタノール安息香酸（５）の製造
0003730170.tif 000046
実施例８−１  化合物（４ａ）からの製造（その１）
水素化リチウムアルミニウム（455mg,0.012mol）をテトラヒドロフラン（8ml）に懸濁し、氷冷下に塩化アルミニウム（533mg,0.004mol）を加え、室温で30分攪拌した。次に氷冷下に化合物（４ａ）（960mg,0.004mol）のテトラヒドロフラン（2.5ml）溶液を滴下し、室温で30分攪拌後３時間加熱還流した。氷冷下反応液にメタノール（4ml）を徐々に滴下し、水（2ml）を加え30分加熱還流した。不溶物を濾去しメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧で濃縮した。残留物に10％食塩水（5ml）と１mol dm-3水酸化ナトリウム（1.5ml）を加え、酢酸エチル（15ml）で２回抽出した。有機層は10％食塩水（5ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して無色油状の残留物（694mg）を得た。この残留物をエチルエーテル（10ml）に溶解し、安息香酸（462mg,0.00379mol）のエチルエーテル（5ml）溶液を加えて攪拌した。析出した結晶を濾取してエチルエーテルで洗浄し、mp.177-183℃を示す無色のアミノアルコール−安息香酸塩(５)を968mg得た。収率79.2％。
[α]D25+24.8°(c=1.00%,CH3OH)
元素分析（C18H27NO3）
計算値（％）：C，70.79;H，8.91;N，4.59.
実測値（％）：C，70.63;H，8.81;N，4.60.
実施例８−２  化合物（４ａ）からの製造（その２）
水素化リチウムアルミニウム(607mg,0.016mol)をテトラヒドロフラン(10ml)に懸濁し、氷冷強攪拌下に濃硫酸（0.42ml,0.008mol）を滴下し、室温で１時間攪拌した。次に氷冷下に化合物（４ａ）（963mg,0.004mol）のテトラヒドロフラン（2.5ml）溶液を滴下し、室温で30分攪拌後２時間加熱還流した。氷冷下反応液にメタノール（4ml）を徐々に滴下し、水（2ml）を加え30分加熱還流した。不溶物を濾去しメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧で濃縮した。残留物に10％食塩水（5ml）と１mol dm-3水酸化ナトリウム（1.5ml）を加え、酢酸エチル（15ml）で２回抽出した。有機層は10％食塩水（5ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して無色油状の残留物（681mg）を得た。この残留物をエチルエーテル（10ml）に溶解し、安息香酸（454mg,0.00372mol）のエチルエーテル（5ml）溶液を加えて攪拌した。析出した結晶を濾取してエチルエーテルで洗浄し、mp.173-182℃を示す無色のアミノアルコール−安息香酸塩(５)を953mg得た。収率78.0％。
[α]D25+25.1°(c=1.01%,CH3OH)
元素分析（C18H27NO3）
計算値（％）：C，70.79;H，8.91;N，4.59.
実測値（％）：C，70.56;H，8.68;N，4.60.
実施例８−３  化合物（４ｂ）からの製造（その１）
水素化リチウムアルミニウム（4.07g,0.107mol）をテトラヒドロフラン（60ml）に懸濁し、氷冷下に塩化アルミニウム（4.77g,0.0358mol）を加え、室温で30分攪拌する。次に氷冷下に化合物（４ｂ）（9.06g,0.0358mol）のテトラヒドロフラン（60ml）溶液を滴下し、室温で30分攪拌後２時間加熱還流した。氷冷下反応液にメタノール（60ml）を徐々に滴下し、水（30ml）を加え30分加熱還流した。不溶物を濾去しメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧で濃縮した。残留物に10％食塩水（15ml）と４mol dm-3水酸化ナトリウム（2.6ml）を加え、酢酸エチル（50ml）で２回抽出した。有機層は10％食塩水（15ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して無色油状の残留物（6.09g）を得た。この残留物をエチルエーテル（50ml）に溶解し、安息香酸（4.05g,0.0332mol）のエチルエーテル（30ml）溶液を加えて攪拌した。析出した結晶を濾取してエチルエーテルで洗浄し、mp.175-183℃を示す無色のアミノアルコール−安息香酸塩(５)を8.80g得た。収率80.5％。
IR(KBr):3420,2600,1621,1523,1386cm-1.
300MHz 1H-NMR(CDCl3)δ：0.72(1H,d,J=9.9Hz),1.06 and 1.13(each 3H,each s),1.40(1H,m),1.56-1.92(3H,m),2.12-2.36(4H,m),3.29(1H,m),3.62(1H,m),3.78(1H,m),7.32-7.47(3H,m),7.97-8.04(2H,m).
[α]D25+23.7°(c=1.00%,CH3OH)
元素分析（C18H27NO3）
計算値（％）：Ｃ，70.79;Ｈ，8.91;Ｎ，4.59.
実測値（％）：Ｃ，70.57;Ｈ，8.86;Ｎ，4.62.
実施例８−４  化合物（４ｂ）からの製造（その２）
水素化リチウムアルミニウム(455mg,0.012mol)をテトラヒドロフラン(8ml)に懸濁し、氷冷強攪拌下に濃硫酸（0.32ml,0.006mol）を滴下し、室温で１時間攪拌した。次に氷冷下に化合物（４ｂ）（1.013mg,0.004mol）のテトラヒドロフラン（2.5ml）溶液を滴下し、室温で30分攪拌後２時間加熱還流した。氷冷下反応液にメタノール（4ml）を徐々に滴下し、水（2ml）を加え30分加熱還流した。不溶物を濾去しメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧で濃縮した。残留物に10％食塩水（5ml）と１mol dm-3水酸化ナトリウム（1.5ml）を加え、酢酸エチル（15ml）で２回抽出した。有機層は10％食塩水（5ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して無色油状の残留物（690mg）を得た。この残留物をエチルエーテル（10ml）に溶解し、安息香酸（460mg,0.00376mol）のエチルエーテル（5ml）溶液を加えて攪拌した。析出した結晶を濾取してエチルエーテルで洗浄し、mp.175-184℃を示す無色のアミノアルコール−安息香酸塩(５)を976mg得た。収率79.9％。
[α]D25+25.3°(c=1.01%,CH3OH)
元素分析（C18H27NO3）
計算値（％）：Ｃ，70.79;Ｈ，8.91;Ｎ，4.59.
実測値（％）：Ｃ，70.68;Ｈ，8.86;Ｎ，4.61.
実施例９  （1R,2R,3R,5S）−２−[(5−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ[b]チオフェン−３−イルカルボニルアミノ)−１０−ノルピナン−３−イル]エタノール（６）の製造
0003730170.tif 000047
実施例８で得られた(+)−２−[(1R,2R,3R,5S)−２−アミノ−10−ノルピナン−３−イル]エタノール安息香酸塩（５）（5.1g,16.7mmol）を水（10ml）に懸濁し１mol dm-3塩酸（17ml）を加え、析出した安息香酸は酢酸エチルで抽出して除いた。有機層は水（10ml）で洗浄した。水層を合併し氷冷下、４mol dm-3水酸化ナトリウム（9.2ml,36.8mmol）を加え、次いで５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ[b]チオフェン−３−カルボニルクロリド（5.89g,16.7mmol）のテトラヒドロフラン（36ml）溶液を攪拌下15分で滴下した。同温度で１時間攪拌を続けた後、１mol dm-3塩酸（４ml）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧で溶媒を留去した。無色アモルファス状の標題化合物（６）を8.00g（95.6％）得た。
1H NMRδ(CDCl3),300MHz;0.96(1H,d,J=9.9Hz),1.12 and 1.26(each 3H,each s),1.50〜2.42(9H,m),3.69〜3.82(2H,m),4.30(1H,m),6.21(1H,d,J=8.1Hz),7.06(1H,dd,J=2.4 and 8.7Hz),7.51〜7.56(2H,m),7.67(1H,m),7.73(1H,d,J=8.7Hz),7.85〜7.88(2H,m),7.88(1H,s),8.06(1H,d,J=2.4Hz).
[α]D25+35.7°(c=1.00%,CH3OH)
実施例１０  （1R,2R,3R,5S）−３−ホルミルメチル−２−[(5−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ[b]チオフェン−３−イルカルボニルアミノ)−１０−ノルピナン−３−イル]（７）の製造（その１）
0003730170.tif 000048
化合物（６）（9.72g,18.3mmol）を酢酸エチル（70ml）に溶解しＴＥＭＰＯ（2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル14.3mg,0.005モル当量）と臭化カリウム（218mg,0.1モル当量）を加え内温-1℃〜6℃に保ち0.41mol dm-3次亜塩素酸ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウムでpH9.5に調製した溶液45ml,1モル当量）を３分で攪拌下に滴下した。同温度で10分後、その２層を分液、水層は酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧で溶媒を留去した。無色アモルファス状の標題化合物（７）を9.10g（100%）得た。
IR(CHCl3);3443,3093,3066,3030,3016,2925,2871,2828,2729,1720,1655,1599,1558,1513,1377cm-1
1H NMRδ(CDCl3),300MHz;0.97(1H,d,J=10.2Hz),1.17 and 1.28(each 3H,each s),1.46(1H,m),2.03(1H,m),2.22(1H,m),2.36〜2.60(3H,m),2.69(1H,ddd,J=1.2,8.7 and 17.4Hz),3.14(1H,dd,J=4.5 and 17.4Hz),4.28(1H,m),6.18(1H,d,J=8.1Hz),7.09(1H,dd,J=2.4 and 8.7Hz),7.50〜7.55(2H,m),7.67(1H,m),7.75(1H,d,J=8.7Hz),7.85〜7.89(2H,m),7.89(1H,s),8.03(1H,d,J=2.4Hz),9.80(1H,d,J=1.2Hz).
[α]D23+31.8°(c=1.00%,CH3OH)
実施例１１  （1R,2R,3R,5S）−３−ホルミルメチル−２−[(5−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ[b]チオフェン−３−イルカルボニルアミノ)−１０−ノルピナン−３−イル]（７）の製造（その２）
ジメトキシエタン（50ml）にジメチルスルホキシド（3.16ml,44.5mmol）を溶解し-60℃〜-65℃に冷却下、塩化オキザリル（1.91ml,21.9mmol）を加えた後、アルコール体（６）（7.352g,14.7mmol）の1,2-ジメトキシエタン（58ml）溶液を同温度で滴下した。その混合物は-55℃〜-60℃で30分攪拌した後、トリエチルアミン（6.1ml）を加え30分後に冷却浴を除き室温に戻した。反応混合物は水（100ml）で希釈しトルエン抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧で溶媒を留去した。得られた残留物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：５〜４：６）で精製して先に記載したと同様の無色アモルファス状の標題化合物（７）を7.32g（100%）得た。
実施例１２  (5Z)−７−[(1R,2R,3S,5S)−２−(5−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ[b]チオフェン−３−イルカルボニルアミノ)−１０−ノルピナン−３−イル]−5−ヘプテン酸（８）の製造
0003730170.tif 000049
4−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウム  ブロミド（12.17g,27.5mmol）とカリウムt-ブトキシド（7.19g,64.1mmol）をテトラヒドロフラン（64ml）に懸濁し氷冷下、１時間攪拌した。その反応混合物へ前記で得た化合物（７）（9.11g,18.3mmol）のテトラヒドロフラン（27ml）溶液を15分で加え同温度で２時間攪拌を続けた。反応物を水（80ml）で希釈、トルエン（105ml）で２回洗浄した。水層は５mol dm-3塩酸（4.8ml）でpH8.1に調整した後、無水塩化カルシウム（8.1g,73mmol）を水（16ml）に溶かして加え、次いで酢酸エチル（100ml）で２回抽出した。有機層に水（100ml）を加え、水層を５mol dm-3塩酸でpH２以下に調整し酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去し化合物（８）を11.06g得た。精製することなしに次の反応にそのまま使用した。
実施例１３  (5Z)−７−[(1R,2R,3S,5S)−２−(5−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−３−イルカルボニルアミノ)−１０−ノルピナン−３−イル]−５−ヘプテン酸（９）の製造
0003730170.tif 000050
化合物（８）（11.06g,18.3mmol）をジメチルスルホキシド（22ml）に溶解し、４mol dm-3水酸化ナトリウム（27.5ml）を加え55℃で２時間加温攪拌した。反応物を水（130ml）で希釈、トルエン（65ml）で２回洗浄した。水層は５mol dm-3塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去し目的化合物（９）を8.26g得た。これをメタノール（40ml）、水（16ml）に溶解後、種晶を加え攪拌下徐々に冷却した。析出結晶をろ過、水：メタノール（２：５）で洗浄し6.35gの目的化合物（９）を得た。収率78.6％。この結晶をメタノール（40ml）に溶解後、水（12ml）を攪拌下７分で加え、次いで種晶を加え25℃で１時間攪拌を続けた。更に、水（7ml）を40分で加え25℃で1.5時間攪拌した。析出結晶をろ過、水：メタノール（3：5）（8ml）で洗浄し6.14gの殆ど無色の目的化合物（９）を得た。収率76.0％  mp 145-146℃
IR(Nujol);3313,3096,3059,3001,1717,1627,1603,1548,1469,1440cm-1
1H NMRδ(CDCl3),300MHz;1.02(1H,d,J=10.2Hz),1.12 and 1.24(each 3H,each s),1.56〜2.55(14H,m),4.29(1H,m),5.32〜5.51(2H,m),6.20(1H,d,J=9.3Hz),7.01(1H,dd,J=2.4 and 9.0Hz),7.66(1H,d,J=9.0Hz),7.69(1H,s),8.03(1H,d,J=2.4Hz).
[α]D24+50.7°(c=1.01,CH3OH)
元素分析（C25H31NO4Ｓとして）
計算値（％）：Ｃ，68.00;Ｈ，7.08;Ｎ，3.17;Ｓ，7.26.
実測値（％）：Ｃ，67.84;Ｈ，7.08;Ｎ，3.24;Ｓ，7.31.
実施例１４  (1R)-ノピノン-トリメチルシリルエノールエーテル（１０）の製造
0003730170.tif 000051
窒素気流下、(1R)-(+)-ノピノン（２）（1.0g,7.24mmol）のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、−78℃で2Ｍリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（5.4ml,10.8mmol）をゆっくり加えた。10分後、0℃まで昇温し30分間攪拌した。その後、反応液を−78℃まで冷却し、クロロトリメチルシラン(2.8ml,22.1mmol)を加え、１時間攪拌−78℃で飽和炭酸水素ナトリウムを加え室温まで昇温し、水層をヘキサンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた残留物はシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)で精製し淡黄色油状の標題化合物（１０）（1.25g,収率82％）を得た。
300MHz 1H-NMRδ(CDCl3):0.19(9H,s),0.93(3H,s),1.28(3H,s),1.30(1H,m),1.96〜2.25(4H,m),2.39(1H,dt,J=8.4 and 5.7Hz),4.56(1H,m).
IR(CHCl3):1605,1247cm-1.
[α]D25-15.1±0.6°(c=1.00,CHCl3)
実施例１５  [(1R,3R,5S)−２−オキソ−１０−ノルピナン−３−イル]アセトアルデヒドジエチルアセタールの製造
0003730170.tif 000052
窒素気流下、炭酸カルシウム(0.357g,3.57mmol)と硝酸アンモニウムセリウム（IV）（1.30g,2.37mmol）をエチルアルコール(2.0ml)に加えた。氷冷下、この溶液に化合物（１０）（0.25g,1.19mmol）のエチルビニルエーテル(2.30ml,23.76mmol)溶液を５分間かけてゆっくり滴下し、３時間攪拌した後、室温に昇温した。15時間後、反応液をセライトろ過し濃縮後、水を加え酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた残留物はシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)で精製し、淡黄色油状の標題化合物（１１）(0.1415g,11:2=68:32)を得た。
300MHz 1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,s),1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.22(3H,t,J=7.2Hz),1.35〜1.82(3H,m),2.22〜2.35(4H,m),2.46〜2.61(4H,m),3.47〜3.74(5H,m),4.71(1H,t,J=6.3Hz).
IR(CHCl3):2929,1699,1473,1456,1444,1389,1373,1346,1317,1296,1198,1061,1016cm-1.
[α]D25+31.2±0.7°(c=1.00,CHCl3)
元素分析（C15H26O3・0.1H2O）
計算値（％）：Ｃ，70.33;Ｈ，10.31.
実測値（％）：Ｃ，70.46;Ｈ，10.21.
産業上の利用可能性
本発明により、ノピノン（化合物（Ｉ））からビシクロ環系アミノアルコール（化合物（ＩＶ））を安価に安全に効率的に製造することができ、さらにはＰＧＤ2拮抗剤である化合物（ＶＩＩＩ）を安価に供給することができる。