(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
0003727613.tif 000035
［式中、Ｒ１はハロゲン、ＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ１４、およびＮＨＣＯ２Ｒ１４よりなる群から選択され；
Ｒ２は水素およびハロゲンよりなる群から選択され；
ＸはＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、およびＣＯＮＨＲ１５よりなる群から選択され；
Ｒ１４は低級アルキルを表し；および
Ｒ１５は水素、ヒドロキシ置換の低級アルキル、またはアリールであり；
但し、Ｒ１がハロゲンであってＲ２＝水素である場合、ＸはＣＯ２ＣＨ３または
ＣＨ２ＯＨではなく；Ｒ１およびＲ２がハロゲンである場合、ＸはＣＯ２ＣＨ３ではなく；およびＲ１およびＲ２がＢｒである場合、ＸはＣＯＮＨＣ６Ｈ５ではない］
で示される化合物。
【請求項２】
式（ＩＶ）：
【化２】
0003727613.tif 000036
［式中、ＸはＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＨ２ＳＲ１６、ＣＨ＝ＮＮ（Ｒ１７）２、
ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１８、およびＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３よりなる群から選択され；ここに、Ｒ１６はアリールまたは含窒素原子複素環基を表し、Ｒ１７はアリールを表し、およびＲ１８は低級アルキルまたはアリールを表す］
で示される化合物。
【請求項３】
式（V）：
【化３】
0003727613.tif 000037
［式中、Ｒ１９およびＲ２０の双方はアリルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０のうちの一方は水素であって、Ｒ１９およびＲ２０のうちの他方はアリルを意味する］
で示される化合物。
【請求項４】
該化合物が医薬上許容される塩の形態である請求の範囲第１、第２、または第３項記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ−３５：
【化４】
0003727613.tif 000038
で示される化合物。
【請求項６】
式Ｉ−３７：
【化５】
0003727613.tif 000039
で示される化合物。
【請求項７】
式Ｉ−４０：
【化６】
0003727613.tif 000040
で示される化合物。
【請求項８】
式Ｉ−４２：
【化７】
0003727613.tif 000041
で示される化合物。
【請求項９】
式Ｉ−４３：
【化８】
0003727613.tif 000042
で示される化合物。
【請求項１０】
式ＩＩ−１：
【化９】
0003727613.tif 000043
で示される化合物。
【請求項１１】
式ＩＩ−２：
【化１０】
0003727613.tif 000044
で示される化合物。
【請求項１２】
式ＩＩ−３：
【化１１】
0003727613.tif 000045
で示される化合物。
【請求項１３】
以下の式：
【化１２】
0003727613.tif 000046
［式中、Ｒ１はＣＨ（ＳＣ６Ｈ５）２、ＣＨ（−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ−）、ＣＨ２ＳＲ２４（Ｒ２４はベンズイミダゾール−２−イル、フルフリル、２−ジメチルアミノエチル、または１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルである）、またはＣＨ＝ＮＲ２５(Ｒ２５はピロリジン−１−イル、ピリジン−２−イルアミノ、グアニジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、または４−メチルピペラジン−１−イルである）を表す］
によって表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
式Ｉ−５８：
【化１３】
0003727613.tif 000047
で示される化合物。
【請求項１５】
式Ｉ−５９：
【化１４】
0003727613.tif 000048
で示される化合物。
【請求項１６】
式Ｉ−６７：
【化１５】
0003727613.tif 000049
で示される化合物。
【請求項１７】
式Ｉ−６８：
【化１６】
0003727613.tif 000050
で示される化合物。
【請求項１８】
式Ｉ−６９：
【化１７】
0003727613.tif 000051
で示される化合物。
【請求項１９】
式Ｉ−７０：
【化１８】
0003727613.tif 000052
で示される化合物。
【請求項２０】
式Ｉ−７１：
【化１９】
0003727613.tif 000053
で示される化合物。
【請求項２１】
式Ｉ−７２：
【化２０】
0003727613.tif 000054
で示される化合物。
【請求項２２】
式Ｉ−７３：
【化２１】
0003727613.tif 000055
で示される化合物。
【請求項２３】
式Ｉ−７４：
【化２２】
0003727613.tif 000056
で示される化合物。
【請求項２４】
式Ｉ−７５：
【化２３】
0003727613.tif 000057
で示される化合物。
【請求項２５】
式Ｉ−７６：
【化２４】
0003727613.tif 000058
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、前立腺の病理疾患を治療するための、インドロカルバゾール化合物Ｋ−２５２ａ、またはその好ましい誘導体の使用に関する。
【０００２】
前立腺の障害は、老齢の男性に共通するものである。例えば、前立腺過形成は８０歳までの男性のうち９０％に影響する。過形成疾患が泌尿器閉塞を引き起こす場合、外科的技術によって苦痛が緩和される。今や、男性で最も頻繁に診断される前立腺癌は、外科手術によって、放射線療法によって、あるいはアンドロゲン遮断、例えば、去勢によって、エストロゲン療法によって、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の類似体の投与によって（ハリソンズ・プリンシプルズ・オブ・インターナル・メディシン（Harrison's Principles of Internal Medicine)、第１２版、ウィルソン（Wilson)ら編、マグローヒル（MacGraw-Hill)、ニューヨーク、１６２９−３２頁）、または非特異的かつ高毒性の成長因子阻害剤であるスラミン（Suramin)の投与によって頻繁に治療されてきた。
【０００３】
成長因子のニューロトロフィンファミリーは神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）およびニューロトロフィン４／５(ＮＴ−４／５)を含む。これらの塩基性蛋白質は約１２０個のアミノ酸長で、約５０％の配列相同性を有し、哺乳動物の種間で高度に保存されている(イサックソン(Issackson)ら、エフ・イー・ビイ・エス・レターズ（FEBS Lett.) ２８５：２６０−６４、１９９１）。ＮＧＦは発見された最初の成長因子であって、最も特徴付けられたニューロトロフィンである。ＮＧＦは感覚神経および交感神経の正常な成長および成人の生活におけるこれらの細胞の正常な機能に必要である（レビ−モンタルシニィ（Levi-Montalcini)、アニュアル・レビューズ・オブ・ニューロサイエンシズ(Annu. Rev. Neurosci.)５：３４１−３６２、１９８２；ヤンクナー(Yankner)ら、アニュアル・レビューズ・オブ・バイオケミストリー(Annu. Rev. Biochem.)５１：８４５−８６８、１９８２)。
【０００４】
ニューロトロフィンの結合および一連の高親和性受容体(ｔｒｋ)の活性化は、ニューロトロフィンの生物効果のほとんどを媒介するのに必要かつ十分である。該ｔｒｋは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜内配列、および細胞質チロシンキナーゼドメインを含む膜内蛋白質である。該ｔｒｋは、個々のニューロトロフィンにつき優先的結合特異性を持つ構造的に関連する蛋白質のファミリーである。しばしばｔｒｋと呼ばれるｔｒｋＡはＮＧＦについての高度に親和性の受容体であるが、特定の条件下で、ＮＴ−３に対する生物学的応答も媒介できる（カプラン（Kaplan)ら、サイエンス（Science)２５２：５５４−５５８、１９９１；クライン（Klein)ら、セル（Cell)６５：１８９−１９７、１９９１；コルドン−カルド（Cordon-Cardo)ら、セル（Cell)６６：１７３−１８３、１９９１）。ｔｒｋＢはＢＤＮＦ、ＮＴ−３、およびＮＴ４／５に結合し、その機能を媒介する（クライン（Klein)ら、セル（Cell)６６：３９５−４０３、１９９１；スキント（Squinto)ら、セル（Cell)６５：８８５−８９３、１９９１；クライン（Klein)ら、ニューロン（Neuron)８：９４７−９５６、１９９２）。ｔｒｋＣはＮＴ−３に対しては比較的特異的である(ランバレ（Lamballe)ら、セル（Cell)６６：９６７−９７９、１９９１）。
【０００５】
ノカルジオシス（Nocardiosis)種およびアクチノマデュラ（Actinomadula)種の培養ブロスから単離したアルカロイド様物質であるＫ−２５２ａは、プロテインキナーゼＣ、Ａ、およびＧ、ならびにミオシン軽鎖キナーゼおよびホスホリラーゼキナーゼの阻害剤である。
【０００６】
発明の概要
本発明は、哺乳動物における前立腺の病理疾患を治療する方法であって、該疾患が前立腺細胞の過剰増殖に由来するものである当該治療方法をその要旨とする。該方法は、インドロカルバゾール化合物、例えば、Ｋ−２５２ａ、またはその機能的誘導体の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含む。
【０００７】
Ｋ−２５２ａのある種の機能的誘導体は前立腺組織の増殖を防げ、それにより、前立腺細胞の病理学的増殖、例えば、良性前立腺肥大、または前立腺癌、すなわち、局所的に限定されたまたは転移性前立腺癌によって呈される疾患を緩和し、またはその退縮を引き起こすために使用できる。前立腺細胞の過剰または病理学的な増殖は、限定されるものではないが悪性形質転換、前立腺における上皮（分泌）細胞に対する繊維筋性（間質）細胞の比率の変更を含めた多数の細胞の変化のうちいずれかによって、あるいは前立腺の拡大または膨潤の程度の大きな変化によって示すことができる。この結果、排尿躊躇、貧弱な尿流、間欠的な尿流動、または器官皮膜外部の細胞の増殖のごとき症状となり得る。
【０００８】
「Ｋ−２５２ａの機能的誘導体」とは、ニューロトロフィン受容体、例えば、ｔｒｋＡ、ｔｒｋＢまたはｔｒｋＣに関連するチロシンキナーゼ（ＴＫ）活性を阻害するＫ−２５２ａ誘導体を意味する。好ましくは、該ニューロトロフィン受容体はｔｒｋＡであり、ＮＧＦが接触すると活性化される。Ｋ−２５２ａ誘導体の存在下におけるｔｒｋのＴＫ活性は、好ましくは、Ｋ−２５２ａ誘導体の不存在下におけるｔｒｋのＴＫ活性よりも小さい。ｔｒｋのＴＫ活性は本明細書に開示した方法によって測定できる。
本発明の範囲内にある機能的誘導体は式Ｉによって表すことができる。好ましい式Ｉの化合物は、以下、化合物Ｉ−１ないしＩ−７６という。式Ｉによって表される機能的誘導体は：
【０００９】
【化５】
0003727613.tif 000002
【００１０】
［式中、
ａ）Ｚ１およびＺ２は共に水素：
１）ＲはＯＨ、１−６個の炭素原子のＯ−ｎ−アルキル、および２−６個の炭素原子のＯ−アシルよりなる群から選択され；
２）Ｘは下記の群より選択される：
Ｈ；
ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、但し、Ｒ１およびＲ２は共にはＢｒでない；
ＣＨ２Ｙ、ここに、Ｙは、
ＯＲ７、ここに、Ｒ７はＨまたは２−５個の炭素原子のアシル、好ましくは、アセチル；
ＳＯＲ８、ここに、Ｒ８は、１−３個の炭素原子のアルキル、アリール、または窒素原子を含む複素環基；
ＮＲ９Ｒ１０、ここに、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、１−３個の炭素原子のアルキル、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、または２−５個の炭素原子のアシル、但し、Ｒ９およびＲ１０のうちの一方のみがＰｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓまたはアシル；
ＳＲ１６、ここに、Ｒ１６はアリール、１−３個の炭素原子のアルキル、または窒素原子を含む複素環基；Ｎ３；ＣＯ２ＣＨ３；Ｓ−Ｇｌｃ；
ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ここに、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、１−６個の炭素原子のアルキル、Ｃ６Ｈ５、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって
-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２-ＣＨ２-を形成する；ＣＯ２ＣＨ３；ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＮＨ２;
ＣＯＮＨＯＨ；ＣＨ＝ＮＯＨ；ＣＨ＝ＮＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２；
【００１１】
【化６】
0003727613.tif 000003
【００１２】
Ｒ１７がアリールであるＣＨ＝ＮＮ（Ｒ１７）２；Ｒ１８が低級アルキルもしくはアリールであるＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１８；あるいは
ＸおよびＲは一緒になって−ＣＨ２ＮＨＣＯ２−、−ＣＨ２ＯＣ(ＣＨ３)２Ｏ−、＝Ｏ、または−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ２−を形成する;
３）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＨであるか、あるいはそれらのうち２つまではＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ；ＮＨＣＯＮＨＲ１３、ここに、Ｒ１３はＣ６Ｈ５または１−３個の炭素原子のアルキル、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６のうち１つのみがＮＨＣＯＮＨＲ１３；ＣＨ２ＯＲ１３；１−３個の炭素原子のアルキル；ＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ１４；ＮＨＣＯ２Ｒ１４、ここに、Ｒ１４は低級アルキル；ＣＨ（ＳＣ６Ｈ５）２；またはＣＨ（−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ−）；あるいはＲ１はＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲ２１、ここに、ｐは０もしくは１であって、Ｒ２１はアリール、１−３個の炭素原子のアルキル、窒素原子を含む複素環基、
【００１３】
【化７】
0003727613.tif 000004
【００１４】
またはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であって、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６はＨ；あるいはＲ１はＣＨ＝ＮＮＲ２２Ｒ２３、ここに、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立してＨ、１−３個の炭素原子のアルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または窒素原子を含む複素環基、あるいはＲ２２およびＲ２３は一緒になって−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２)−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２）−を形成し、但し、Ｒ２２およびＲ２３は共にはＨではあり得ず、かつ双方がアルキルである場合を除いてＲ２２またはＲ２３のうち少なくとも一方はＨであって、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６はＨ；および
ｂ）Ｚ１およびＺ２が一緒になってＯを表す場合；ＸはＣＯ２ＣＨ３；ＲはＯＨであってＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は各々水素を意味する］
である。
【００１５】
本発明の範囲内にある機能的誘導体は式ＩＩによっても表すことができる。好ましい式ＩＩ誘導体は、以下、化合物ＩＩ−１ないしＩＩ−４という。式ＩＩによって表される機能的誘導体は：
【００１６】
【化８】
0003727613.tif 000005
【００１７】
［式中、
ａ）Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨ、１−６個の炭素原子のアルキル、１−３個の炭素原子のヒドロキシアルキル、および３−６個の炭素原子のアルケニルよりなる群から選択され、但し、Ｒ３およびＲ４は共にはＨではない；
ｂ）Ｚ１およびＺ２は共に水素であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＨ、またはそれらのうち２つまではＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、またはＯＨ；ＮＨＣＯＮＨＲ１３、ここに、Ｒ１３はＣ６Ｈ５または１−３個の炭素原子のアルキル、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６のうち１つのみがＮＨＣＯＮＨＲ１３；ＣＨ２ＯＲ１３；１−３個の炭素原子のアルキル；ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣ２Ｈ５；またはＮＨＣＯ２ＣＨ３；および
ｃ）Ｚ１およびＺ２が一緒になってＯを表す場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は各々水素を意味する］
である。
【００１８】
本発明の種々の方法のいずれかで用いる好ましい式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、および式ＶＩの化合物はテーブル１およびテーブル１Ａに示されるものであり、ここに、以下の置換がなされている。
【００１９】
【表１】
0003727613.tif 000006
【００２０】
【表２】
0003727613.tif 000007
【００２１】
【表３】
0003727613.tif 000008
【００２２】
【表４】
0003727613.tif 000009
【００２３】
【表５】
0003727613.tif 000010
【００２４】
【表６】
0003727613.tif 000011
【００２５】
従って、関連する態様において、本発明は、哺乳動物において前立腺の病理疾患を治療する方法をその要旨とする。該方法は、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−３３、Ｉ−３４、Ｉ−３５、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−３９、Ｉ−４０、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４３、Ｉ−４４、Ｉ−４５、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−４９、Ｉ−５０、ならびにＩ−５１、Ｉ−５２、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５５、Ｉ−５６、Ｉ−５７、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６０、Ｉ−６１、Ｉ−６２、Ｉ−６３、Ｉ−６４、Ｉ−６５、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−６９、Ｉ−７０、Ｉ−７１、Ｉ−７２、Ｉ−７３、Ｉ−７４、Ｉ−７５、およびＩ−７６よりなる群から選択されるインドロカルバゾール化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含む。
【００２６】
従って、関連する態様において、本発明は哺乳動物において前立腺の病理疾患を治療する方法をその要旨とする。該方法は、Ｉ−５２、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５５、Ｉ−５６、Ｉ−５７、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６０、Ｉ−６１、Ｉ−６２、Ｉ−６３、Ｉ−６４、Ｉ−６５、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−６９、Ｉ−７０、Ｉ−７１、Ｉ−７２、Ｉ−７３、Ｉ−７４、Ｉ−７５、およびＩ−７６よりなる群から選択されるインドロカルバゾール化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含む。
【００２７】
もう１つの具体例において、該インドロカルバゾール化合物はＩ−６、Ｉ−９、Ｉ−１１、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−２７、Ｉ−３１、Ｉ−３３、Ｉ−３４、Ｉ−３５、Ｉ−３７、Ｉ−４０、Ｉ−４１、Ｉ−４３、Ｉ−４５、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−４９、Ｉ−５０、およびＩ−５１よりなる群から選択される。
好ましい具体例において、該インドロカルバゾール化合物はＩ−１、Ｉ−５、Ｉ−８、Ｉ−１２、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２２、またはＩ−４２である。
もう１つの好ましい具体例において、Ｚ１およびＺ２は共に水素である。
【００２８】
さらなる関連態様において、本発明は、哺乳動物において前立腺の病理疾患を治療する方法をその要旨とする。該方法は、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、およびＩＩ−４よりなる群から選択されるインドロカルバゾール化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含む。
本発明の種々の方法のうちいずれにおいても、該インドロカルバゾール誘導体は薬理学的賦形剤と組み合わせて、あるいは医薬上許容される塩の形態で投与できる。
【００２９】
また、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００３０】
【化９】
0003727613.tif 000012
【００３１】
［式中、Ｒ１はハロゲン、ＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ１４、またはＮＨＣＯ２Ｒ１４（Ｒ１４は低級アルキルを表す）を表し；Ｒ２は水素またはハロゲンを表し；およびＸはＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＮＨＲ１５（Ｒ１５は水素、ヒドロキシで置換された低級アルキル、またはアリール）を表し、但し、Ｒ１＝ハロゲン、Ｒ２＝水素、およびＸ＝ＣＯ２ＣＨ３またはＣＨ２ＯＨの組合せ、Ｒ１＝Ｒ２＝ハロゲンおよびＸ＝ＣＯ２ＣＨ３の組合せ、およびＲ１＝Ｒ２＝ＢｒおよびＸ＝ＣＯＮＨＣ６Ｈ５の組合せは除外される。］
によって表される化合物をその要旨とする。式ＩＩＩ化合物の医薬上許容される塩は本発明に含まれる。
【００３２】
また、本発明は、以下の式（ＩＶ）：
【００３３】
【化１０】
0003727613.tif 000013
【００３４】
［式中、ＸはＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｒ１６（Ｒ１６はアリールまたは窒素原子を含む複素環基を表す）、ＣＨ２ＳＲ１６、ＣＨ＝ＮＮ(Ｒ１７)２(Ｒ１７はアリールを表す)、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１８（Ｒ１８は低級アルキルもしくはアリールを表す）、またはＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３を表す］
によって表される化合物をその要旨とする。式ＩＶ化合物の医薬上許容される塩は本発明に含まれる。
【００３５】
また、本発明は、以下の式（Ｖ）：
【００３６】
【化１１】
0003727613.tif 000014
【００３７】
［式中、Ｒ１９およびＲ２０のうちの一方は水素であって他方はアリルであるか、あるいはそれらの双方はアリルである］
によって表される化合物またはその医薬上許容される塩をその要旨とする。
【００３８】
また、本発明は、以下の式ＶＩ：
【００３９】
【化１２】
0003727613.tif 000015
【００４０】
［式中、Ｒ１はＣＨ（ＳＣ６Ｈ５）２、ＣＨ（−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ−）、ＣＨ２ＳＲ２４（Ｒ２４はベンズイミダゾール−２−イル、フルフリル、２−ジメチルアミノエチル、または１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルである）、またはＣＨ＝ＮＲ２５（Ｒ２５はピロリジン−１−イル、ピリジン−２−イルアミノ、グアニジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、または４−メチルピペラジン−１−イルである）を表す］
によって表される化合物またはその医薬上許容される塩をその要旨とする。
【００４１】
好ましい具体例において、本発明は、以下の新規組成物：化合物Ｉ−３５、Ｉ−３７、Ｉ−４０、Ｉ−４２、およびＩ−４３をその要旨とする。また、本発明は、新規化合物ＩＩ−１、ＩＩ−２、およびＩＩ−３を含む。また、本発明は、新規化合物Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６０、Ｉ−６１、Ｉ−６２、Ｉ−６３、Ｉ−６４、Ｉ−６５、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−６９、Ｉ−７０、Ｉ−７１、Ｉ−７２、Ｉ−７３、Ｉ−７４、Ｉ−７５、およびＩ−７６を含む。
【００４２】
他の好ましい具体例において、哺乳動物における前立腺の病理疾患は、良性前立腺肥大または前立腺癌であり；化合物Ｉまたは化合物ＩＩの存在下におけるｔｒｋの活性は化合物Ｉまたは化合物ＩＩの不存在下におけるｔｒｋの活性よりも小さい。
【００４３】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）での基における定義において、低級アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルのごとき、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。アリールは、フェニルおよびナフチルのごとき、６ないし１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する。複素環基の例はピロリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、プリニル、およびベンゾチアゾリルである。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
好ましくは、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、および化合物(ＶＩ)の医薬上許容される塩は医薬上許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、およびアミノ酸付加塩を含む。
【００４４】
医薬上許容される酸付加塩の例は、塩酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩のごとき無機酸付加塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、およびクエン酸塩のごとき有機酸付加塩である。医薬上許容される金属塩の例はナトリウム塩およびカリウム塩のごときアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のごときアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩である。医薬上許容されるアンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。医薬上許容される有機アミン付加塩の例はモルホリンおよびピペリジンとの塩である。医薬上許容されるアミノ酸付加塩の例は、リシン、グリシン、およびフェニルアラニンとの塩である。
本発明の他の特徴および利点は、以下のその好ましい具体例の記載および請求の範囲から明らかであろう。
【００４５】
詳細な記載
出願人は、ｔｒｋの自己リン酸化を阻害する候補化合物の能力は前立腺の病理疾患を治療するその能力を予測すると判断した。本明細書中に示すごとく、これは、ｔｒｋ阻害剤での薬理学的介入はin vivoにて前立腺細胞の増殖を明らかに阻害できるからである。増殖する前立腺細胞はこの点で特別である。何故ならば、ｔｒｋは非前立腺増殖性細胞タイプの大きなサブセットに存在するにも拘わらず、それは必ずしも原因力ではなく、また、増殖を駆動する維持力でもないからである。かくして、前立腺の病理疾患の治療に有用な化合物の選択は、ｔｒｋ自己リン酸化を阻害する化合物の能力に従って、実質的に狭くなり得る。
ｔｒｋ自己リン酸化スリクーニングにおいて陽性の結果を示す化合物は、前立腺細胞の増殖を阻害するその能力につき、前立腺由来細胞系および適当なin vivo動物モデル双方において特別にテストする。本明細書中に開示する該テスト結果は、in vitroにて自己リン酸化を阻害する化合物の能力と、前立腺細胞増殖を阻害する能力との間の直接的な相関を示す。
以下に述べるのは、ｔｒｋの自己リン酸化を阻害するその能力に基づく病理学的前立腺細胞増殖を阻害するキナーゼ阻害剤Ｋ−２５２ａのある種の誘導体の能力の分析である。
【００４６】
実施例１：ｔｒｋの阻害剤の選択
前立腺細胞増殖の阻害のための候補化合物は、ｔｒｋに関連するチロシンキナーゼ活性を阻害するその能力に従って選択した。ＮＧＦの結合に際し、ｔｒｋＡは、そのチロシンキナーゼドメインの活性化の結果として自己リン酸化を受ける（カプラン（Kaplan)ら、ネイチャー（Nature)３５０：１５８−１６０、１９９１）。ｔｒｋの自己リン酸化の程度は測定でき、それは、ｔｒｋキナーゼ活性についての信頼できるアッセイとして認識されている（カプラン（Kaplan)、１９９１、前掲）。
【００４７】
ＰＣ１２細胞(ＡＴＣＣ番号 ＣＲＬ１７２１)は、ｔｒｋＡを担持し、ＮＧＦで処理した場合に交感神経に分化するラット・クロム親和性細胞腫細胞である。この細胞は７.５％ウシ胎児血清、７.５％ウマ血清、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸塩を含有するＤＭＥＭ培地（ギブコ（GIBCO)）にて１００ｍｍの皿中で増殖させた。１０％ＣＯ２および９０％空気の湿潤雰囲気中、３７℃で細胞をインキュベートした。密集下細胞培養を無血清培地中で１時間インキュベートし、１００ｎＭまたは５００ｎＭの濃度のＫ−２５２ａ誘導体化合物と共に１時間インキュベートし、次いで、５０ｎｇ／ｍｌの濃度のＮＧＦで５分間刺激した。各培養中の細胞を破壊し、当業者に公知の標準的な技術によって細胞溶解物を調製した。各溶解物を抗−ｔｒｋ抗体と共にインキュベートし、それにより、免疫複合体が形成された。ｔｒｋのＣ−末端の１６個のアミノ酸に対して、ポリクローナル抗−ｔｒｋＡ、ＢおよびＣ抗体を調製した（カプラン（Kaplan)ら、１９９１、前掲）。該免疫複合体をプロテインＡ−セファロースビーズ上に収集し、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によって分離し、当業者によく知られた技術を用いて、二フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）膜（ミリポア・コーポレイション（Millipore Corp.)、ベッドフォード（Bedford)、マサチューセッツ州）に移行させた。該膜を、チロシンリン酸化ｔｒｋに結合するが、ｔｒｋの非リン酸化形態には結合しない抗−ホスホチロシン抗体と共にインキュベートした。抗−ホスホチロシン抗体に結合した蛋白質を増感化された化学ルミネッセンス（ＥＬＣ、アマーシャム（Amersham)）で可視化し、これを図１にて暗色の「スポット」として示す。
【００４８】
ｔｒｋの自己リン酸化の測定により、ｔｒｋチロシンキナーゼ活性の良好な指標、それにより、ｔｒｋ刺激の良好な指標が提供される。候補阻害剤の不存在下で添加されたＮＧＦの結果、ｔｒｋのチロシンリン酸化の増加が起こった。図１のＤＭＳＯ（＋）（ジメチルスルホキシド）との見出しがあるカラムを参照し、該ビヒクルは、ＮＧＦの存在下であって候補阻害剤化合物の不存在下でのｔｒｋＡの実質的なリン酸化を示す。細胞培養を１００ｎＭ濃度の化合物Ｉ−９、Ｉ−７、またはＩ−１の存在下、ＮＧＦで刺激した場合、リン酸化応答は存在しなかった（スポットは観察されず）。１００ｎＭ濃度の化合物Ｉ−２０およびＩ−３９の存在下で、リン酸化応答は幾分減少した（より小さなスポットが観察された）。１００ｎＭ濃度のＫ−２５２ａ誘導体である化合物７３４の存在下では、自己リン酸化に対する効果はなかった。誘導体化合物７３４は非活性の陰性対照として含まれ、これは、他のテストした誘導体の阻害活性は非特異的毒性には帰せられないことを示す。
【００４９】
ｔｒｋのチロシンキナーゼドメインの自己リン酸化を阻害するその能力につき前記したごとく、Ｋ−２５２ａ化合物Ｉ−１および１３０の異なるＫ−２５２ａ誘導体化合物をテストした（該誘導体化合物の濃度は１００ｎＭおよび／または５００ｎＭであった）。阻害は、図の左側に示されるｔｒｋマーカーと共に移動するスポットの不存在によって示された。部分的阻害は、減少したサイズのスポットによって示された。７３の化合物が５００ｎＭまたはそれ以下の濃度でリン酸化の少なくとも部分的阻害を示した。テーブル２に掲げたこれらの化合物は前立腺の細胞の異常増殖の治療用の機能的Ｋ−２５２ａ誘導体であると予測される。
【００５０】
【表７】
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【００５１】
【表８】
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【００５２】
【表９】
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【００５３】
実施例２：培養中の癌性ヒト前立腺細胞の増殖阻害
アンドロゲン非依存性ヒト前立腺癌細胞系Ｔｓｕ−Ｐｒ１(イイズミ(Ｉizumi)ら、ジャーナル・オブ・ウロロジー（J. Urol.)１３７：１３０４−１３０６、１９８７）、ＤｕＰｒｏ−１（ギングリッチ（Gingrich)ら、ジャーナル・オブ・ウロロジー（J. Urol.)１４６：９１５−９１９、１９９１）、ＰＣ−３（ＡＴＣＣ番号  ＣＲＬ１４３５）およびＤＵ−１４５(ＡＴＣＣ番号  ＨＴＢ８１)の、培養における、増殖を阻害するその能力についてＫ−２５２ａの機能的誘導体をテストした。実験を通じ、Ｔｓｕ−Ｐｒ１およびＤｕ−Ｐｒｏ１細胞を、１０％ウシ胎児血清（ハイクローン(Hyclone))、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ギブコ（GIBCO)）中に維持した。ＰＣ−３細胞を、１０％ウシ胎児血清（ハイクローン（Hyclone))、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するハム（Ｈａｍ）のＦ１２Ｋ培地（アービン・サイエンティフィック（Irvine Scientific)）中で維持した。すべての細胞系を５％ＣＯ２を含有する湿潤雰囲気中、３７℃に維持した。ＤＵ−１４５細胞を、１０％ウシ胎児血清（ハイクローン（Hyclone))および２ｍＭグルタミンを含有する無抗生物質最小必須培地（ギブコ（GIBCO)）中に維持した。
【００５４】
候補化合物による増殖阻害についてのテストは以下の手順で行った。９６−ウェル・プレート（ファルコン(Falcon)）の各ウェルに０.１ｍｌ培地中の２,５００細胞を入れた。培養を一晩インキュベートし、しかる後、培地０.１ｍｌ分を各ウェルに添加した。各０.１ｍｌ分は異なる濃度の１０の代表的候補化合物（Ｉ−１、Ｉ−５、Ｉ−８、Ｉ−１２、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２２、およびＩ−４２）を含有するものであった。２のさらなる０.１ｍｌ分はＫ−２５２ａ誘導体ｃｍｐ７００またはｃｍｐ７８３を含有するものであって、これは、実施例１に記載したテストにおいてｔｒｋのチロシンキナーゼドメインの自己リン酸化を阻害することは見い出されなかった。従って、該誘導体ｃｍｐ７００およびｃｍｐ７８３は、癌由来前立腺細胞の増殖の阻害がｔｒｋのチロシンキナーゼドメインの自己リン酸化の阻害に相関することを示す陰性対照として含まれた。他の対照ウェルにはいずれのＫ−２５２ａ誘導体化合物も含まない培地を与えた。インキュベーションは３日間継続した。３日目に、カルセイン蛍光分析法（ボジスジコ−コイネ（Bozyczko-Coyne)ら、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・メソッズ（J. Neurosci. Meth.)５０、２０５−２１６（１９９３））を用いて、各ウェル中の細胞の数を測定した。
【００５５】
可視染料フルオレセインジアセテートの類似体であるカルセインＡＭ（モレキュラー・プローブズ（Molecular Probes)、ユーゲン（Eugene)、オレゴン州）を細胞に取り込ませ、細胞内で分解して蛍光性塩とし、これを可視細胞の無傷膜によって保持させる。かくして、この方法は細胞生存の信頼できかつ定量的な測定を与える。カルセインＡＭをダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）に希釈して(２×）最終アッセイ濃度（６μＭ）の２倍とし、１００μｌ培地を含む培養ウェルに１００μｌを添加した。次いで、該プレートを３７℃で１時間インキュベートした。次いで、細胞を４回Ｄ−ＰＢＳで洗浄して、細胞に取り込まれなかった過剰のカルセインを除去した。発光＝４８５ｎｍおよび励起＝５３８ｎｍにて、ミリポア（Millipore)プレートリーディング蛍光光度計（Cytofluor2350）を用いて該プレートを読み取った。ブランク値（培地を含むが細胞を含まないウェル）を差し引いた後、相対蛍光値は細胞生存の定量的測定を反映する。
【００５６】
機能的誘導体を含有するウェル中の細胞数を対照ウェル中の細胞数と比較した。細胞増殖を５０％阻害した濃度を計算し、これを「ＩＣ５０」という。結果をテーブル３に示す。
【００５７】
【表１０】
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【００５８】
テーブル３に掲載したすべての化合物は１またはそれ以上の前立腺癌由来細胞系で細胞増殖を阻害した。各化合物についての現実のＩＣ５０濃度はテストした細胞系の間で変化したものの、阻害の一般的パターンはすべての細胞系を通じて同一であった（テーブル３）。例えば、Ｉ−１２、Ｉ−５およびＩ−１９は、異なる能力を有するが、すべての４つの細胞系で増殖を阻害する最も優れた化合物であった。対照的に、ｔｒｋを阻害しない化合物７００および７８３は、明らかに、前立腺細胞系増殖の能力の劣る阻害剤であった。ＰＣ−３細胞系の増殖は、ｔｒｋの阻害剤によって最も影響されないようであった。ｔｒｋの数、タイプおよび／または分布は、用いた他の細胞系と比較して、ＰＣ−３細胞で異なり得る。テーブル３に示したデータは、ｔｒｋの自己リン酸化を阻害する化合物はアンドロゲン−非依存性ヒト前立腺癌細胞の増殖を阻害するという結論を支持する。
【００５９】
実施例３：性的に未熟なマウスにおける前立腺成長の阻害
以下の動物モデルは、増殖的前立腺疾患の治療についての機能的誘導体の効力をテストするために用いることができる。各々１５−２０ｇの性的に未熟な雄マウス（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories)、ローリィ(Raleigh)、ノースカロライナ州）を以下のin vivo実験で用いた。該マウスを購入の少なくとも３日後に割り当て、すべての実験で用いる前に順化させた。  化合物Ｉ−１、Ｉ−１２、およびｃｍｐ７００を１０％Tween２０、５％エタノール、および８５％リン酸緩衝生理食塩水（ＴＥＰＢＳ）に溶解することによって、その溶液を毎日調製した。各テスト群は１２匹のマウスを含むものであった。マウスにＴＥＰＢＳ、１または１０ｍｇ／ｋｇの濃度の化合物Ｉ−１を含有するＴＥＰＢＳ、１または１０ｍｇ／ｋｇの濃度の化合物Ｉ−１２を含有するＴＥＰＢＳ、あるいは１または１０ｍｇ／ｋｇの濃度のｃｍｐ７００を含有するＴＥＰＢＳを２１日間毎日皮下注射した。２１日間の投与期間の最後に、マウスを犠牲にし、身体の全血液、背面前立腺、腹側前立腺、凝固腺（coagulating glands)、精嚢、心臓、肝臓、胃、肺、腎臓および精巣を別々に収集し、秤量した。
【００６０】
Coat-A-Count Total Testosterone RIAキット（ダイアグノスティック・プロダクツ・コーポレイション（Diagnostic Products Corporation)、ロスアンゼルス、カリフォルニア州９００４５）を用いて血漿内テストステロンの濃度を測定した。これは、当該化合物が、血清中テストステロンのレベルの変調に関与しない機構を通じて上皮細胞増殖を妨げることを示すために行った。
【００６１】
各組織の平均重量をテーブル４、５、６および７に示す。DunnetteのＴ−検定または群ｔ−検定を用い、化合物Ｉ−１を含むＴＥＰＢＳ、化合物Ｉ−１２を含むＴＥＰＢＳ、またはｃｍｐ７００を含むＴＥＰＢＳの注射を摂取したマウスからの結果を、ＴＥＰＢＳ単独を摂取したマウスからの結果と比較した（テーブル４および５）。DunnetteのＴ−検定、ニューマン−ケル（Newman−Keul）検定、または群ｔ−検定を用い、化合物Ｉ−１９を含むＴＥＰＢＳの注射を摂取したマウスからの結果を、ＴＥＰＢＳ単独を摂取したマウスからの結果と比較した（テーブル６および７）（タラリダ（Tallarida)ら、マニュアル・オブ・ファルマコロジ−・キャルキュレーション・ウイズ・コンピュータ・プログラムズ（Manual of Pharmacologie Caluculation with Computer Programs)、第２版、シュプリンゲル・フェアラーク（Springer Verlag)、ニューヨーク、１９８７、１２１−１２５頁、１３１−１３４頁、１４５−１４８頁）。
【００６２】
【表１１】
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【００６３】
【表１２】
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【００６４】
【表１３】
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【００６５】
【表１４】
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【００６６】
テストしたいずれの化合物も体重ならびに胃、心臓、肺、精巣、腎臓または肝臓の重量を有意に減少させなかった(テーブル５および７）。対照的に、(テーブル４および６に示すように）、投与量１ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−１は腹側前立腺および精嚢の重量を有意に減少させた。高投与量の化合物Ｉ−１は大きな効果を生じなかった。投与量１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−１２は腹側前立腺および精嚢の重量を減少させた。背面前立腺の重量は１ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−１２での処理後に減少したのみであった。濃度１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−１９は腹側前立腺、背面前立腺、精嚢、および凝固腺の重量を有意に減少させた。ｔｒｋのチロシンキナーゼ活性を阻害しなかった誘導体ｃｍｐ７００は前立腺組織の増殖を阻害しなかったが、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で精嚢重量を減少させなかったものの１ｍｇ／ｋｇでは減少させた。
いずれの群間においても血漿内テストステロンの濃度に有意な差異はなかった。かくして、腹側前立腺、背面前立腺、または精嚢の重量の減少は循環テストステロンの量の減少によるものではなかった。
【００６７】
実施例４：機能的誘導体での前立腺癌の阻害
前記実施例３で提供した方法に加え、本明細書中で提供するＫ−２５２ａ誘導体の特に前立腺癌の治療のための有用性はいくつかの動物モデルで評価できる。これらのうちの２つは、１）ヌードマウスにおけるヒト前立腺癌細胞系の増殖に対する機能的誘導体の効果のテスト；および２）ラットにおけるDunning前立腺腫瘍の増殖に対する機能的誘導体の効果を含む。
【００６８】
ヌードマウスで化合物をテストするために、ヒト前立腺細胞系、例えば、実施例２に記載したＴｓｕ−Ｐｒ１、ＤｕＰｒｏ−１、ＰＣ−３、またはＤＵ−１４５細胞系は標準的な条件下で増殖させ、成体意識喪失ヌードマウスの後方臀部に（１×１０６細胞／０.１ｍｌ−１０７細胞／ｍｌ）皮下注射できる（グリーブ（Gleave)ら、キャンサー・リサーチ（Cancer Res.)５１：３７５３−３７６１、１９９１）。腫瘍の増殖に対するテスト化合物の効果は、テスト化合物の存在下および不存在下で腫瘍のサイズおよび成長速度を測定することによって評価される。
【００６９】
Dunningラット前立腺腫瘍系は、潜在的癌治療の評価についての標準的なモデルとなっている移植可能なラット腫瘍である。潜在的抗癌性化合物の効果を評価するためにDunning腫瘍を用いる１つの方法は詳細に記載されている（イサックス（Issacs)、キャンサー・リサーチ（Cancer Res.)４９：６２９０−６２９４、１９８９）。このモデルにおいて腫瘍を減少させるための本明細書中で提供されるＫ−２５２ａ誘導体の利用性は、腫瘍の増殖速度に対するテスト化合物の効果を測定することを含む。テスト化合物を溶解させ、前記したごとくに注射する。
【００７０】
実施例５
前立腺癌の動物モデルにおけるｔｒｋ拮抗剤の効果
in vitroにおいてアンドロゲン−非依存性前立腺癌細胞の増殖阻害におけるｔｒｋ拮抗剤の効果は、当該分子はアンドロゲン−非依存性前立腺癌のin vivoモデルで効果的であろうことを示した。本発明者らは、in vivoにおけるアンドロゲン−非依存性DunningＲ−３３２７  ＡＴ−２ラット前立腺腫瘍の増殖に対する化合物Ｉ−１９およびＩ−５の効果を調べることを選択した。該ＡＴ−２腫瘍は、元のゆっくりと増殖するアンドロゲン−依存性Dunning  Ｒ−３３２７  Ｈラット前立腺腫瘍に由来する高度に未分化の細胞系である（イサックス（Issacs)ら、プロステート（Prostate)９：２６１−２８１、１９８６）。該ＡＴ−２腫瘍モデルはリノミド（linomide)（イチカワ(Ichikawa)ら、キャンサー・リサーチ（Cancer Research)５２：３０２２−３０２８、１９９２）およびアンドロゲン−非依存性前立腺癌について臨床試行で評価を受けている（アイゼンバーガー（Eisenberger)ら、ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（J. Natl. Can. Inst.)８５：６１１−６２１、１９９３）スラミン（suramin)（モートン（Morton)ら、プロステート（Prostate)１７：３２７−３３６、１９９０）を含めた他の潜在的抗前立腺癌剤を特徴付けるのに使用されてきた。
【００７１】
実験プロトコル：２４匹の同系雄Copenhagenラットの側腹部に１×１０６のＡＴ−２.１腫瘍生細胞を皮下接種した。すべての動物で約２.７ｃｍ３のサイズまで腫瘍を成長させ(約１４日)、しかる後、各々動物８匹の３群にランダムに割り当てた。群１はビヒクル単独の皮下注射を毎日摂取させた(１ｍｌ／ｋｇ体重）。群２は化合物Ｉ−１９（Ｉ−１９を１０ｍｇ／ｍｌにて含有する溶液１ｍｌ／ｋｇ）の皮下注射を毎日摂取させた。群３は化合物Ｉ−５（Ｉ−５を３ｍｇ／ｍｌにて含有する溶液１ｍｌ／ｋｇ）の皮下注射を毎日摂取させた。すべての動物につきその腫瘍サイズを１６日間評価した。腫瘍容量は式（１×ｗ２）×０.５を用いて計算した。
【００７２】
結果：実験の結果はテーブル８に示す。化合物Ｉ−１９（１０ｍｇ／ｋｇ／日）および化合物Ｉ−５（３ｍｇ／ｋｇ／日）の両化合物は、ＡＴ−２.１腫瘍の増殖の阻害において約５０−６０％効果的であった。これらの結果は、in vivoにての前立腺癌増殖の阻害におけるこれらの化合物の有用性を示す。
【００７３】
【表１５】
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【００７４】
化合物の合成
化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、および化合物（ＶＩ）の製法を以下に記載する。
【００７５】
実施例６
化合物Ｉ−４５
化合物（Ａ-２-１；図２；Ｒ１ａ＝Ｂｒ、Ｒ２＝Ｈ）（２５０ｍｇ、０.４６mmol)をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解させ、次いで、水酸化ナトリウム２３.５ｍｇの水溶液０.２５ｍｌを添加し、続いて、室温で４時間撹拌した。１Ｎ塩酸を添加して該溶液のｐＨを１〜２に調整した後、沈殿を濾過によって収集して、２２３ｍｇ（収率９１％）の化合物（Ｂ−１；Ｒ１ａ＝Ｂｒ、Ｒ２＝Ｈ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：２.００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.１，１４.０Ｈｚ），２.２２（３Ｈ，ｓ），５.０１（２Ｈ，ｓ），７.１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.７，７.０Ｈｚ)，７.２６−８.０８（６Ｈ，ｍ)，８.６５（１Ｈ，ｓ)，９.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００７６】
化合物（Ｂ−１；Ｒ１ａ＝Ｂｒ、Ｒ２＝Ｈ）（２１０ｍｇ、０.３９mmol)をピリジン３ｍｌに溶解させ、次いで、無水酢酸０.４４ｍｌ（４.７mmol)を添加し、続いて、室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、１Ｎ塩酸４ｍｌを残渣に添加し、沈殿を濾過によって収集して２２３ｍｇ（収率９９％）の化合物（Ｃ−１；Ｒ１ａ＝Ｂｒ、Ｒ２＝Ｈ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１.６６（３Ｈ，ｓ），２.４８（３Ｈ，ｓ），５.０２（２Ｈ，ｓ），７.１６−８.０８（７Ｈ，ｍ），８.６９（１Ｈ，ｓ），９.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００７７】
化合物（Ｃ−１；Ｒ１ａ＝Ｂｒ、Ｒ２＝Ｈ）（１００ｍｇ、０.１７mmol)を塩化チオニル３ｍｌに懸濁し、続いて、９０℃で４.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ジエチルエーテルを残渣に添加し、沈殿を濾過によって収集して８４ｍｇ（収率８３％）の化合物（Ｄ−１；Ｒ１ａ＝Ｂｒ、Ｒ２＝Ｈ）を得た。
【００７８】
化合物（Ｄ−１；Ｒ１ａ＝Ｂｒ、Ｒ２＝Ｈ）（８４ｍｇ、０.３９mmol)を二塩化エチレン２ｍｌに溶解し、次いで、０.８％ ＮＨ３／テトラヒドロフランの３ｍｌを氷冷下で添加し、続いて、同温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をテトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール０.５ｍｌの混合液に溶解し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ １ｍｌを添加し、続いて、室温で３時間撹拌した。該溶液に１Ｎ 塩酸（１.２ｍｌ）を添加して中和し、続いて、テトラヒドロフランで希釈した。混合物を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発の後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）に付して５４ｍｇ（収率７２％）の化合物Ｉ−４５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：２.０１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.６，１３.７Ｈｚ），２.１８３（３Ｈ，ｓ），４.９８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.０Ｈｚ），５.０５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ），６.３０８（１Ｈ，ｓ），７.０５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，７.５Ｈｚ），７.３５３−８.０９２（８Ｈ，ｍ），８.６９６（１Ｈ，ｓ），９.３８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）
ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋１）＋
【００７９】
実施例７
化合物Ｉ−３５
化合物（Ｆ；図３）（７０ｍｇ、０.１２mmol)をテトラヒドロフラン３ｍｌおよびジメチルホルムアミド１ｍｌの混合液に溶解し、次いで、トリエチルアミン３４μｌ（０.２４mmol)およびイソシアン酸エチル１９μｌ（０.２４mmol)を添加し、続いて、５０℃で６時間撹拌した。クロロホルムで希釈した後、混合物を順次水および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）に付して７１ｍｇ（収率９１％）の化合物（Ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：１.１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），１.８００（３Ｈ，ｓ），２.１５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.１，１４.５Ｈｚ），２.２８２（３Ｈ，ｓ），２.８４９（３Ｈ，ｓ），３.２７３（１Ｈ，ｍ），３.９７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，１４.５Ｈｚ），４.０１１（３Ｈ，ｓ），５.３５５（２Ｈ，ｂｒｓ），５.４０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ），５.４４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ），７.００７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.１，７.４Ｈｚ），７.４２７−８.０９８（６Ｈ，ｍ），９.２４５（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５２（Ｍ）＋
【００８０】
化合物（Ｇ）（４４ｍｇ、０.０６７mmol)を二塩化エチレン１ｍｌおよびメタノール０.５ｍｌの混合液に溶解し、次いで、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール１３μｌを添加し、続いて、室温で２０分間撹拌した。Amberlist１５を混合物に添加して中和し、不溶性物質を濾去した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取用ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝９５／５）に付して６８.９ｍｇ（収率２４％）の化合物Ｉ−３５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：１.１０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），２.１６３（３Ｈ，ｓ），２.２８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，１４.３Ｈｚ），３.１８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），３.２８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，１４.３Ｈｚ），４.０２３（３Ｈ，ｓ），４.８６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.０Ｈｚ)，４.９３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ），５.２３０（２Ｈ，ｓ）,６.８５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，７.５Ｈｚ），７.３０６−７.８８２（６Ｈ，ｍ），９.１４８（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９（Ｍ＋１）＋
【００８１】
実施例８
化合物Ｉ−３７
化合物（Ｎ；図４）（９８ｍｇ、０.１７mmol)を二塩化エチレン５ｍｌに溶解し、次いで、クロロギ酸メチル３９μｌおよびトリエチルアミン７１μｌを添加し、続いて、室温で１.５時間撹拌した。メタノール（１ｍｌ）を溶液に添加し、溶媒を蒸発させた。残渣を分取用ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝９８／２）に付し、得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶して１８ｍｇ（収率１７％）の化合物（Ｏ−１；Ｒ１４＝ＣＨ３）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：１.７８３（３Ｈ，ｓ），２.１２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，１４.６Ｈｚ），２.２６９ (３Ｈ，ｓ），２.８１０（３Ｈ，ｓ），３.８２８（３Ｈ，ｓ），３.９６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.４，１４.６Ｈｚ），４.００７（３Ｈ，ｓ），５.３５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈｚ），５.４０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ），６.９６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，７.６Ｈｚ），７.４１１−８.０７１（６Ｈ，ｍ），８.９４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）
【００８２】
前記にて得られた化合物（Ｏ−１；Ｒ１４＝ＣＨ３）８ｍｇ（０.０１３mmol)を用い、実施例７と実質的に同一の方法を繰り返して５ｍｇ（収率７１％）の化合物Ｉ−３７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１.９９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.６，１３.９Ｈｚ），２.１４６（３Ｈ，ｓ），３.３７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.７，１４.２Ｈｚ)，３.６８８（３Ｈ，ｓ），３.９２４（３Ｈ，ｓ），４.９５９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ），５.０２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ)，６.３１１(１Ｈ，ｓ)，７.０８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，７.０Ｈｚ），７.３３３−８.０５２（６Ｈ，ｍ），８.５５３（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋１）＋
【００８３】
実施例９
化合物Ｉ−４２
化合物（Ａ−１−１、プロセス１；Ｒ１ａ＝Ｒ２ａ＝Ｂｒ）（６２.５ｍｇ，０.１mmol)をテトロヒドロフラン３ｍｌおよびメタノール１ｍｌの混合液に溶解し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム１９ｍｇ（０.５mmol)を添加し、続いて、室温で１２時間撹拌した。１Ｎ塩酸でｐＨ１〜２に調整した後、混合物を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発の後、残渣を分取用ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝９５／５）に付して３７ｍｇ（収率６２％）の化合物Ｉ−４２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１.９１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，５.１Ｈｚ），２.１４０（３Ｈ，ｓ），３.１４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.３，７.６Ｈｚ），３.７２８−３.８３６（２Ｈ，ｍ），５.００９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈｚ）,５.０７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.５Ｈｚ），５.１４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ），５.４３９（１Ｈ，ｓ），６.９９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，７.５Ｈｚ），７.５７３−８.１８４（５Ｈ，ｍ），８.７０１（１Ｈ，ｓ），９.３８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；５９８（Ｍ＋１）＋
【００８４】
実施例１０
化合物Ｉ−４３
６７ｍｇ(０.１mmol)の化合物（Ｄ−２；Ｒ１ａ＝Ｒ２＝Ｂｒ）および１２０μｌのエタノールアミンを用い、実施例６と実質的に同様のアミド化手法を繰り返し、次いで、実施例７と実質的に同様の脱アセチル化方法を繰り返して３０ｍｇの化合物Ｉ−４３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：２.００９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.７，１３.９Ｈｚ），２.１０２（３Ｈ，ｓ)，４.８３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），５.００４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），５.０７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），６.５０９（１Ｈ，ｓ），７.０５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.７，７.３Ｈｚ），７.５８６−８.２７０（６Ｈ，ｍ），８.６９５（１Ｈｓ），９.３８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５（Ｍ＋１）＋
【００８５】
実施例１１
化合物Ｉ−４６
化合物（Ｊ，プロセス７）（４３.８ｍｇ，０.１mmol)をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、次いで、イソシアン酸エチル１２μｌ（０.１５mmol)およびトリエチルアミン２８μｌ（０.２mmol)を添加し、続いて、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取用ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝９／１）に付して１１ｍｇ（収率２２％）の化合物Ｉ−４６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１.０５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），１.９６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.３，１３.５Ｈｚ），２.１４５（３Ｈ，ｓ），２.９５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６，１３.８Ｈｚ），３.１１１（２Ｈ，ｍ），４.９６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ），５.０３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ），５.８３５（１Ｈ，ｓ），６.１３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），６.２６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ），６.９２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.４，７.４Ｈｚ），７.２５３−８.０５９（７Ｈ，ｍ），８.５８４（１Ｈ，ｓ），９.２００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋１）＋
【００８６】
実施例１２
化合物Ｉ−４７
４３.８ｍｇ（０.１mmol)の化合物（Ｊ）および１３μｌのイソシアン酸フェニルを用い、実施例１１と実質的に同様の方法を繰り返して１３ｍｇ（収率２３％）の化合物Ｉ−４７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：２.０６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.２，１３.４Ｈｚ），２.１８０（３Ｈ，ｓ），２.９９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.３，１３.６Ｈｚ），３.６３５−３.７２７（２Ｈ，ｍ），４.９６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ），５.０４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ），５.７７６（１Ｈ，ｓ），６.４４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.６，６.６Ｈｚ），６.９２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），７.００７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.５，７.３Ｈｚ)，７.２４３−８.０７４（１１Ｈ,ｍ），８.５８３（１Ｈ，ｓ），８.８３０（１Ｈ，ｓ），９.１９８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋１）＋
【００８７】
実施例１３
化合物Ｉ−４８
化合物（Ｋ，プロセス８)(４４ｍｇ，０.１mmol)をテトラヒドロフラン３ｍｌおよび水０.３ｍｌの混合液に溶解し、次いで、１,１−ジフェニルヒドラジン−塩酸塩１１０ｍｇ（０.５mmol）を添加し、続いて、室温で４時間撹拌した。クロロホルムで希釈した後、混合物を順次塩化水素の１０％水溶液、水、および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取用ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝９７／３）に付して３０ｍｇの化合物Ｉ−４８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：２.０１２（３Ｈ，ｓ），２.１３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.２，１３.５Ｈｚ)，３.５８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.４，１３.２Ｈｚ），４.９７３（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝１７.３Ｈｚ)，５.０３１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ)，６.０８６（１Ｈ，ｓ），６.８８５（１Ｈ，ｓ），７.１０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.４，７.３Ｈｚ），７.２５０−８.０４５（１７Ｈ，ｍ），８.５９０（１Ｈ，ｓ），９.２３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４（Ｍ＋１）＋
【００８８】
実施例１４
化合物Ｉ−４９
化合物（Ｈ，プロセス５）（５９.３ｍｇ，０.１mmol）をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、次いで、チオフェノール２１μｌおよび水素化ナトリウム（６０％）８ｍｇ（０.２mmol）を添加し、続いて、室温で３.５時間撹拌した。クロロホルムで希釈した後、混合物を順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）に付して２２ｍｇ（収率４１％）の化合物Ｉ−４９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２.２１１（３Ｈ，ｓ），２.６６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.７，１４.４Ｈｚ），３.４２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６，１４.５Ｈｚ），３.５３７（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝１３.０Ｈｚ)，３.７３４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ),４.５４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），４.７６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ)，６.５６８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.５，７.４Ｈｚ），７.０９１−８.００３（１２Ｈ，ｍ），８.７３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋１）＋
【００８９】
実施例１５
化合物Ｉ−５０
化合物（Ｈ）５９.３ｍｇおよび２−メルカプトピリジン２２.２ｍｇを用い、実施例１４と実質的に同様の方法を繰り返して３８.７ｍｇ（収率７３％）の化合物Ｉ−５０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２.３２６（３Ｈ，ｓ），２.４０１（１Ｈ，ｍ），３.３３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.４，１４.５Ｈｚ），３.５７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ），４.１３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.８Ｈｚ），４.９１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ），５.００２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ），６.７２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.０,７.４Ｈｚ)，７.１７３−８.４６８（１１Ｈ，ｍ），９.１７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋１）＋
【００９０】
実施例１６
化合物Ｉ−５１、プロセス６参照
化合物Ｉ−４９（プロセス５；１５ｍｇ、０.０２８mmol）をクロロホルム０.３８ｍｌに溶解し、次いで、ｍ−クロロ過安息香酸４.８ｍｇを含有するクロロホルム０.２ｍｌを−４８℃で添加し、続いて、室温で２時間撹拌した。クロロホルムでの希釈の後、混合物を順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発の後、残渣をクロロホルムから再結晶して６.１ｍｇ（収率４０％）の化合物Ｉ−５１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：２.１００（０.８７Ｈ，ｓ），２.１８９(２.１３Ｈ，ｓ）,４.９８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ),５.０３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.９Ｈｚ)，６.０５６（０.７１Ｈ，ｓ），６.３３７（０.２９Ｈ，ｓ），７.１４５−８.０７３（１２Ｈ，ｍ），８.５８３（１Ｈ，ｓ）,９.２００（０.２９Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），９.２０７（０.７１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋１）＋
【００９１】
実施例１７
化合物Ｉ−４０
３０ｍｇの化合物Ｉ−５０および９.５ｍｇのｍ−クロロ過安息香酸を用い、実施例１６と実質的に同様の方法を繰り返して、１２.８ｍｇ（収率４２％）の化合物Ｉ−４０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ)：２.１３４(０.２５Ｈ，ｓ),２.１８５(０.７５Ｈ，ｓ），４.９８１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ)，５.０４０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ)，６.２１２（０.７５Ｈ，ｓ），６.４４９（０.２５Ｈ，ｓ），７.０８８−８.２２８（１１Ｈ，ｍ），８.５９８（１Ｈ，ｓ），８.８０９（０.２５Ｈ，ｍ），８.９１９（０.７５Ｈ，ｍ），９.１９８（０.２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），９.２１３（０.７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ＋１）＋
【００９２】
実施例１８
化合物Ｉ−３１
化合物（Ｈ；図５）（３６０ｍｇ）をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、次いで、シアン化ナトリウム９０ｍｇを添加し、続いて、８０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を対応する酸まで加水分解し、ジアゾメタンでエステル化した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）に付して３０ｍｇの化合物Ｉ−３１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６；９／１)  δ(ｐｐｍ)：２.２０（３Ｈ，ｓ），４.９０（２Ｈ，ｂｒｓ)，６.８４（１Ｈ，ｍ），７.１２−８.００（７Ｈ，ｍ），９.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ）＋
【００９３】
実施例１９
化合物ＩＩ−１、ＩＩ−２、およびＩＩ−３
化合物（Ｍ；図６）（３３７ｍｇ，０.８５mmol）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％）４１ｍｇ（１.０２mmol）を氷冷下で添加し、続いて、同温度で１０分間撹拌した。臭化アリル（８８μｌ，１.０２mmol）を添加し、溶液を氷冷下で１時間撹拌した。該溶液にメタノール１ｍｌを添加し、続いて、クロロホルムで希釈した。混合物を順次水および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発の後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝１／９）に付して、２１７ｍｇ（収率５４％）の化合物（Ｐ−１；Ｒ１９＝Ｒ２０＝アリル）ならびに１０９ｍｇ（収率３０％）の化合物（Ｐ−２；Ｒ１９＝Ｈ，Ｒ２０＝アリル）および化合物（Ｐ−３；Ｒ１９＝アリル、Ｒ２０＝Ｈ）の混合物（１／１.４）を得た。
【００９４】
化合物（Ｐ−１；Ｒ１９＝Ｒ２０＝アリル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：５.０４４−５.４７８（１１Ｈ，ｍ），６.０８４−６.２２３（２Ｈ，ｍ），７.２９５−８.１７６（７Ｈ，ｍ），９.４１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋１）＋
【００９５】
化合物（Ｐ−２；Ｒ１９＝Ｈ，Ｒ２０＝アリル）および化合物（Ｐ−３；Ｒ１９＝アリル、Ｒ２０＝Ｈ）の混合物（１／１.４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：４.６９４（０.５８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.３，１７.３Ｈｚ），４.７５７（０.４２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.０Ｈｚ），５.００３−５.１７２（３Ｈ，ｍ），４.４６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.７，１０.９Ｈｚ），５.５６５−５.６１９（２Ｈ，ｍ），６.１１１−６.２２２（１Ｈ，ｍ），７.１３５−８.１７７(７Ｈ，ｍ），９.３０２(０.４２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），９.３５３（０.５８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），１１.５５５（０.４２Ｈ，ｓ），１１.７１３（０.５８Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１）＋
【００９６】
化合物（Ｐ−１；Ｒ１９＝Ｒ２０＝アリル）（２０５ｍｇ，０.４３mmol）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、２Ｍ硫酸水溶液１６ｍｌを添加し、続いて、７０℃で８時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を順次水および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をクロロホルム／酢酸エチルから再結晶して１１２ｍｇ（収率６６％）の化合物ＩＩ−１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：４.９６５（２Ｈ，ｓ），５.０６７−５.３７１（８Ｈ，ｍ），６.０８０−６.２１１（２Ｈ，ｍ），７.２７６−８.０５１（７Ｈ，ｍ），８.５７１（１Ｈ，ｓ），９.４３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋１）＋
【００９７】
化合物（Ｐ−２；Ｒ１９＝Ｈ，Ｒ２０＝アリル）および化合物（Ｐ−３；Ｒ１９＝アリル、Ｒ２０＝Ｈ）の混合物（１／１.４）の１００ｍｇ（０.２３mmol）を用い、前記したのと実質的に同様の方法を繰り返して、３９ｍｇ（収率５０％）の化合物ＩＩ−３および化合物ＩＩ−２の混合物（１.５／１）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：４.６９４（０.６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ)，４.７５５(０.４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.２Ｈｚ),４.９６７（２Ｈ，ｓ），５.００８−５.５５６（３Ｈ，ｍ），６.１４５（１Ｈ，ｍ），７.２１９−８.２７８（７Ｈ，ｍ），８.４６３（１Ｈ，ｓ），９.３１８（０.４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ），９.３６９（０.６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；３５２（Ｍ＋１）＋
【００９８】
実施例２０
化合物Ｉ−５８
化合物（Ａ−３）（特開昭６３−２９５５８８号）（６９ｍｇ，０.１２mmol）をジクロロエタン３.５ｍｌに溶解し、次いで、チオフェノール６６μｌ（０.６mmol）および三フッ化ホウ素エーテル錯体２３μｌ（０.１８mmol）を氷冷下で添加し、続いて、同温度で４.５時間撹拌した。反応混合物を順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝９０／１０）に付して８４ｍｇ（収率９０％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物ＶＩ−１を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８１（Ｍ＋１）＋
【００９９】
Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物ＶＩ−１（７０ｍｇ，０.０９mmol）をクロロホルム６ｍｌおよびメタノール３ｍｌの混合液に溶解し、次いで、５.１Ｎナトリウムメトキシド１８μｌ（０.０９mmol）を添加し、続いて、室温で２０分間撹拌した。Amberlist１５（１００ｍｇ）を反応混合物に添加し、続いて、１時間撹拌し、不溶性物質を濾過によって分離した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝９７／３)に付して１５ｍｇ（収率２４％）の化合物Ｉ−５８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：２.０３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１４.１Ｈｚ），２.１３５（３Ｈ，ｓ），３.９２１（３Ｈ，ｓ），４.９８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ），５.０３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ）,６.２３１（１Ｈ，ｓ），６.３４８（１Ｈ，ｓ），７.０９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，７.３Ｈｚ)，７.１９６−８.０６０（１６Ｈ，ｍ），８.５７７（１Ｈ，ｓ），９.４５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９８（Ｍ＋１）＋
【０１００】
実施例２１
化合物Ｉ−５９
化合物（Ａ−３）５８ｍｇ（０.１mmol）およびエタンジチオール２５μｌ（０.３mmol）を用い、実施例２０と実質的に同様の方法を繰り返して５０ｍｇ（収率７６％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物ＶＩ−１を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ）：６５６（Ｍ＋１）＋
【０１０１】
Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物ＶＩ−Ｉの３５ｍｇ（０.０５mmol）を用い、実施例２０と実質的に同様の方法を繰り返して２６ｍｇ（収率９１％）の化合物Ｉ−５９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：２.０１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１４.０Ｈｚ），２.１４８（３Ｈ，ｓ），３.５９０−３.６４１（２Ｈ，ｍ），３.９２５（３Ｈ，ｓ），４.９８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ），５.０３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ），５.９３１（１Ｈ，ｓ），６.３３１（１Ｈ，ｓ），７.１１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，７.４Ｈｚ），７.３４５−８.０６０（６Ｈ，ｍ），８.５８８（１Ｈ，ｓ），９.３１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２（Ｍ＋１）＋
【０１０２】
実施例２２
化合物Ｉ−６７
化合物（Ａ−３）５０.１ｍｇ（０.０８６２mmol）および２−メルカプトベンズイミダゾール１２９.５ｍｇ（０.８６２mmol）を用い、後記するプロセス１６と実質的に同様の方法に従って、４６.０ｍｇ（収率７５％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６７を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１４（Ｍ＋１）＋
【０１０３】
３３.４ｍｇ（０.０４６８mmol）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６７を用い、実施例２０と実質的に同様の方法を繰り返して、１７.５ｍｇ（収率５９％）の化合物Ｉ−６７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：２.９９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１４.１Ｈｚ），２.１３９（３Ｈ，ｓ），３.９１４（３Ｈ，ｓ），４.７７９（２Ｈ，ｓ），４.９７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），５.０２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），６.３４２（１Ｈ，ｓ），７.１０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，７.３Ｈｚ），７.１２３−８.０５６（１０Ｈ，ｍ），８.６１７（１Ｈ，ｓ），９.２７８（１Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０（Ｍ＋１）＋
【０１０４】
実施例２３
化合物Ｉ−６８
５０ｍｇ（０.０８６１mmol）の化合物Ａ−３および０.０８６８ｍｌ（０.８６１mmol）のフルフリルメルカプタンを用い、後記するプロセス１６と実質的に同様の方法に従い、３６.０ｍｇ（収率６２％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６８を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７８（Ｍ＋１）＋
【０１０５】
２２.７ｍｇ（０.０３３５mmol）のＮ，Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６８を用い、実施例２０と実質的に同様の方法を繰り返して、１７.７ｍｇ（収率８９％）の化合物Ｉ−６８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２.２０９（３Ｈ，ｓ），２.６０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１４.５Ｈｚ），３.４０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，１４.５Ｈｚ），３.６７１（２Ｈ，ｓ），３.８５７（２Ｈ，ｓ），４.１０３（３Ｈ，ｓ），４.５３２（１Ｈ，ｂｒｓ），４.７８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ），４.８７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ），５.６９０(１Ｈ，ｓ），６.３７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.９，３.２Ｈｚ），６.４１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０.６，３.２Ｈｚ），６.８４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.５Ｈｚ），７.３３４−７.９３２（７Ｈ，ｍ），８.９６１（１Ｈ， ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ）＋
【０１０６】
実施例２４
化合物Ｉ−６９
化合物（Ａ−３）（１００ｍｇ，０.１７３mmol）をクロロホルム４ｍｌに溶解し、次いで、１−アミノピロリジン塩酸塩３４.０ｍｇ（０.２７７mmol）を添加し、続いて、室温で４時間撹拌した。減圧下での溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）に付して１００.５ｍｇ(収率９０％)のＮ，Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６９を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４８（Ｍ＋１）＋
【０１０７】
４０ｍｇ（０.０６１８mmol）のＮ，Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６９を用い、実施例２０と実質的に同様の方法を繰り返して、３０ｍｇ（収率８６％）の化合物Ｉ−６９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１.９１０−１.９３７（４Ｈ，ｍ)，２.０３１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１４.１Ｈｚ)，２.１４２（３Ｈ，ｓ），２.３２９−２.６３５（４Ｈ，ｍ），３.３９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.３，１４.１Ｈｚ），３.９２５（３Ｈ，ｓ），４.９８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.０Ｈｚ），５.０３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.０Ｈｚ），７.１１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，７.３Ｈｚ），７.３４５−８.０５７（６Ｈ，ｍ），７.４２５（１Ｈ，ｓ），８.５９６（１Ｈ，ｓ），９.２１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４（Ｍ＋１）＋
【０１０８】
実施例２５
化合物Ｉ−７０
４９.０ｍｇ（０.０８４６mmol）の化合物（Ａ−３）および２−ヒドラジノピリジン１５.８ｍｇ(０.１４５mmol）のクロロホルム溶液を用い、プロセス２０と実質的に同様の方法に従い、３５.８ｍｇ（収率６４％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７０を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１（Ｍ＋１）＋
【０１０９】
２４.６ｍｇ（０.０３６７mmol）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７０を用い、実施例２０と実施的に同様の方法を繰り返して、１１.８ｍｇ（収率５５％）の化合物Ｉ−７０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：２.０３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，１３.９Ｈｚ），２.１５３（３Ｈ，ｓ），３.４１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.２，１３.９Ｈｚ），３.９３３（３Ｈ，ｓ），５.００１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.５Ｈｚ），５.０５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.５Ｈｚ），６.３６６(１Ｈ，ｓ），６.７４８（１Ｈ，ｍ)，７.１６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，７.２Ｈｚ），７.３０１−８.１２０（９Ｈ，ｍ），８.２４２（１Ｈ，ｓ），８.６５６（１Ｈ，ｓ），９.３６８（１Ｈ，ｓ），１０.７３８（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７（Ｍ＋１）＋
【０１１０】
実施例２６
化合物Ｉ−７１
５０ｍｇ（０.０８６１mmol）の化合物（Ａ−３）および２００ｍｇ（１.４１mmol）の２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩を用い、後記するプロセス１６と実質的に同様の方法に従い、５６.３ｍｇ（収率９８％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７１を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８（Ｍ＋１）＋
【０１１１】
３６.６ｍｇ（０.０５４８mmol）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７１を用い、実施例２０と実質的に同様の方法を繰り返して、２８.４ｍｇ（収率８９％）の化合物Ｉ−７１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：２.０１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１４.１Ｈｚ），２.１４２（９Ｈ，ｓ），２.４６０−２.５８４（４Ｈ，ｍ），３.４０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.３，１４.１Ｈｚ），３.９２３（３Ｈ，ｓ），３.９５０（２Ｈ，ｓ）,４.９５１−５.０５４（２Ｈ，ｍ），６.３３６（１Ｈ，ｓ），７.１１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，７.３Ｈｚ），７.３３８−８.０６０（６Ｈ，ｍ），８.５９５（１Ｈ，ｓ），９.１３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５（Ｍ＋１）＋
【０１１２】
実施例２７
化合物Ｉ−７２
３０ｍｇ（０.０５１６mmol）の化合物（Ａ−３）および５２.２ｍｇ（０.５１６mmol）の１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオールを用い、後記するプロセス１６と実質的に同様の方法に従い、３１.４ｍｇ（収率９２％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７２を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６５（Ｍ＋１）＋
【０１１３】
１５ｍｇ（０.０２２６mmol）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７２を用い、実施例２０と実質的に同様の方法を繰り返して粗製化合物Ｉ−７２を得た。クロロホルム／メタノール（９０／１０）を添加し、続いて撹拌して、１０.９ｍｇ（収率８３％）の化合物Ｉ−７２を沈殿として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：２.００６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１３.９Ｈｚ），２.１４４（３Ｈ，ｓ），３.３７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.３，１３.９Ｈｚ），３.９２１（３Ｈ，ｓ）,４.５５９(２Ｈ，ｂｒｓ）,４.９７７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ），５.０３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ），６.３３２（１Ｈ，ｓ），７.１０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，７.３Ｈｚ），７.３４１−８.０６２（６Ｈ，ｍ），８.６１４（１Ｈ，ｓ），９.２０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１（Ｍ＋１）＋
【０１１４】
実施例２８
化合物Ｉ−７３
化合物（Ａ−３）(９７.５ｍｇ，０.１６８mmol)をテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、次いで、アミノグアニジン硫酸塩２５.１ｍｇ（０.０９５０mmol）の水溶液を添加し、続いて、室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、続いて、撹拌し、不溶性物質を濾過によって収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８５／１５）に付して、８７.１ｍｇ（収率８２％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７３を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３６（Ｍ＋１）＋
【０１１５】
６９.６ｍｇ（０.１１０mmol）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７３を用い、実施例２０と実質的に同様の方法を繰り返して、３７.２ｍｇ（収率６２％）の化合物Ｉ−７３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：２.０４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１４.２Ｈｚ），２.１４８（３Ｈ，ｓ），３.４０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，１４.２Ｈｚ），３.９２９（３Ｈ，ｓ），４.９８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），５.０４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），５.６３７−６.１２９（４Ｈ，ｍ），６.３５０（１Ｈ，ｓ），７.１５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，７.５Ｈｚ），７.３４５−８.０９２（６Ｈ，ｍ），８.２０６（１Ｈ，ｓ），８.６０３（１Ｈ，ｓ），９.２７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２（Ｍ＋１）＋
【０１１６】
実施例２９
化合物Ｉ−７４
１０３.８ｍｇ（０.１７９mmol）の化合物（Ａ−３）および０.０２０ｍｌ（０.２０７mmol）の４−アミノモルホリンを用い、後記するプロセス２０と実質的に同様の方法に従い、８２.８ｍｇ（収率７０％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７４を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ）：６６３（Ｍ）＋
【０１１７】
５０.６ｍｇ（０.０７６３mmol）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７４を用い、後記する実施例２０と実質的に同様の手法を繰り返して３６.４ｍｇ（収率８２％）の化合物Ｉ−７４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：２.０４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，１４.３Ｈｚ），２.１４４（３Ｈ，ｓ），３.１３９−３.１６３（４Ｈ，ｍ），３.４０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，１４.３Ｈｚ），３.７９２−３.８１５（４Ｈ，ｍ），３.９２７（３Ｈ，ｓ），４.９８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），５.０４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），６.３５２（１Ｈ，ｓ），７.１３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.５Ｈｚ），７.３４４−８.０６５（６Ｈ，ｍ），７.８９７（１Ｈ，ｓ），８.６１０（１Ｈ，ｓ），９.３１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０（Ｍ＋１）＋
【０１１８】
実施例３０
化合物Ｉ−７５
１００ｍｇ（０.１７３mmol）の化合物Ａ−３および１６.７ｍｇ（０.１７３mmol）の１,１−ジメチルヒドラジン塩酸塩を用い、後記するプロセス２０と実質的に同様の方法に従い、５２.３ｍｇ（収率４９％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７５を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ）：６２２（Ｍ＋1）＋
【０１１９】
３８.４ｍｇ（０.０６１８mmol）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７５を用い、実施例２０と実質的同様の手法を繰り返して、１０.９ｍｇ（収率３３％）の化合物Ｉ−７５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：２.０３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，１４.１Ｈｚ），２.１４２（３Ｈ，ｓ），２.９３９（６Ｈ，ｓ)，３.３９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，１４.１Ｈｚ),３.９２６（３Ｈ，ｓ），４.９８１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ)，５.０３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ），６.３４２（１Ｈ，ｓ），７.１１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，７.５Ｈｚ），７.３４２−８.０６３（６Ｈ，ｍ），７.５３３（１Ｈ，ｓ），８.６０１（１Ｈ，ｓ），９.２５８（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ＋１）＋
【０１２０】
実施例３１
化合物Ｉ−７６
９９.５ｍｇ（０.１７２mmol）の化合物（Ａ−３）および４２.４ｍｇの１−アミノ−４−メチルピペラジンを用い、後記するプロセス２０と実質的に同様の方法に従い、Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７６を得た。
次いで、前記Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７６を用い、実施例２０と実質的に同様の方法を繰り返して１９.４ｍｇ［化合物（Ａ−３）からの収率１９％］の化合物Ｉ−７６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：２.０４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，１４.０Ｈｚ），２.１４４（３Ｈ，ｓ），２.２６８（３Ｈ，ｓ），２.５５３（４Ｈ，ｍ），３.１６７（４Ｈ，ｍ），３.４０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.２，１４.０Ｈｚ），３.９２７（３Ｈ，ｓ），４.９８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ=１７.１Ｈｚ），５.０３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ），６.３４５（１Ｈ，ｓ），７.１２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，７.２Ｈｚ），７.３４３−８.０６５（６Ｈ，ｍ），７.８２７（１Ｈ，ｓ），８.６０９（１Ｈ，ｓ），９.２９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ＋１）＋
【０１２１】
プロセス１
化合物（ＩＩＩ−１）［Ｒ１およびＲ２が、独立して、ハロゲンであって、ＸがＣＨ２ＯＨである化合物（ＩＩＩ）］は、以下の反応工程：
【０１２２】
【化１３】
0003727613.tif 000025
【０１２３】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは独立してハロゲンを表す）
によって調製できる。
Ｒ１ａおよびＲ２ａの定義におけるハロゲンは前記と同じ意味を有する。
出発化合物（Ａ−１）は、ここに参照して明細書の一部とみなす特開昭６２−１２０３８８号に開示されている。
化合物（ＩＩＩ−１）は化合物（Ａ−１）を不活性溶媒中、２ないし１０当量の還元剤で処理することによって得られる。還元剤の例は水素化ホウ素ナトリウムである。不活性溶媒の例はジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのごときエートルとメタノールまたはエタノールのごときアルコールとの混合溶媒である。アルコールに対するエーテルの比は、好ましくは、１：１ないし５：１である。反応は０ないし５０℃にて３ないし２４時間で完了する。
【０１２４】
プロセス２
化合物（ＩＩＩ−２）［Ｒ１がハロゲン、Ｒ２が水素またはハロゲンであって、ＸがＣＯＮＨＲ１５である化合物（ＩＩＩ）］は、図２に示す以下の反応工程によって調製できる（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ１５は前記と同じ意味を有する）。
出発化合物（Ａ−２）は特開昭６２−１２０３８８号公報（前掲）に開示されている。
化合物（Ｂ）は１ないし１.５当量のアルカリ金属水酸化物で化合物（Ａ−２）を加水分解することによって得られる。アルカリ金属水酸化物の例は水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド等を用いる。反応は０ないし５０℃にて１ないし２４時間で完了する。
化合物（Ｃ）は化合物（Ｂ）と３ないし２０当量のアセチル化剤との反応によって得られる。アセテル化剤の例は無水酢酸である。反応溶媒としては、ピリジン等を用いる。反応は０ないし５０℃にて１時間ないし４日で完了する。
化合物（Ｄ）は化合物（Ｃ）と、溶媒としても作用するカルボキシル基のハロゲン化剤との反応によって得られる。ハロゲン化剤の例は塩化チオニルおよび塩化オキサリルである。反応は５０ないし１００℃にて、１ないし３時間で完了する。
【０１２５】
化合物（Ｅ）は化合物（Ｄ）と５ないし３０当量のＲ１５ＮＨ２との反応によって得られる。反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムまたは二塩化エチレンのごときハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド等を用いる。反応は０ないし５０℃にて１ないし２４時間で完了する。
化合物（ＩＩＩ−２）は化合物（Ｅ）を０.５ないし１０当量の脱アセチル化剤で脱アセチル化することによって得られる。脱アセチル化剤の例はナトリウムメトキシドのごときアルカリ金属アルコキシドおよび水酸化ナトリウムのごときアルカリ金属水酸化物である。反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、または二塩化エチレンのごときハロゲン化炭化水素とメタノールまたはエタノールのごときアルコールとの混合溶媒、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのごときエーテルとメタノールまたはエタノールのごときアルコールとの混合溶媒等を用いる。アルコールに対するハロゲン化炭化水素の比、またはアルコールに対するエーテルのそれは１：５ないし１：１である。反応は０ないし５０℃にて５分ないし１時間で完了する。
【０１２６】
プロセス３
化合物（ＩＩＩ−３）［Ｒ１がＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ１４であって、ＸがＣＯ２ＣＨ３である化合物（ＩＩＩ）］は、図３に示す以下の反応工程によって調製できる（式中、Ｒ１４は低級アルキルを表す）。
出発化合物（Ｆ）は、（引用して本明細書の一部とみなす）特開昭６３−２９５５８８号に開示されている。
化合物（Ｇ）は、塩基存在下における化合物（Ｆ）と１ないし５当量のＲ１４ＮＣＯとの反応によって得られる。該塩基の例はトリエチルアミンである。反応溶媒としては、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの混合溶媒等を用いる。ジメチルホルムアミドに対するテトラヒドロフランの比は５：１ないし１：１である。反応は１０ないし７０℃にて５ないし２４時間で完了する。
化合物（ＩＩＩ−３）は化合物（ＩＩＩ−２）の調製と同様にして化合物（Ｇ）から得られる。
【０１２７】
プロセス４
化合物（ＩＩＩ−４）［Ｒ１がＮＨＣＯ２Ｒ１４であってＸがＣＯ２ＣＨ３である化合物ＩＩＩ］は、図４に示す以下の反応工程によって調製できる（式中、Ｒ１４は低級アルキルを表す）。
出発化合物（Ｎ）は、（引用して本明細書の一部とみなす）特開昭６３−２９５５８８号に開示されている。
化合物（Ｏ）は、１ないし５当量の塩基の存在下における化合物（Ｎ）と１ないし５当量のＣｌＣＯ２Ｒ１４との反応によって得られる。該塩基の例はトリエチルアミンである。反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、または二塩化エチレンのごときハロゲン化炭化水素等を用いる。反応は０ないし５０℃にて１ないし３時間で完了する。
化合物（ＩＩＩ−４）は化合物（ＩＩＩ−２）の調製と同様の方法にて化合物（Ｏ）から得られる。
【０１２８】
プロセス５
化合物（ＩＶ−１）［ＸがＣＨ２ＳＲ１６である化合物（ＩＶ）］は、以下の反応工程によって調製できる：
【０１２９】
【化１４】
0003727613.tif 000026
【０１３０】
（式中、Ｒ１６は前記と同じ意味を有する）。
出発化合物（Ｈ）は、（引用して本明細書の一部とみなす）特開昭６２−１５５２８５号に開示されている。
化合物（ＩＶ−１）は１ないし５当量の塩基の存在下における化合物（Ｈ）と１ないし５当量のＲ１６ＳＨとの反応によって得られる。該塩基の例は水素化ナトリウムのごときアルカリ金属水素化物である。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド等を用いる。反応は０ないし５０℃にて２ないし５時間で完了する。
【０１３１】
プロセス６
化合物（ＩＶ−２）［ＸがＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｒ１６である化合物（ＩＶ）］は以下の反応工程によって調製できる：
【０１３２】
【化１５】
0003727613.tif 000027
【０１３３】
（式中、Ｒ１６はアリールまたは含窒素原子複素環基を表す）
化合物（ＩＶ−２）は化合物（ＩＶ−１）を１ないし１.５当量の酸化剤で処理することによって得られる。該酸化剤の例はｍ−クロロ過安息香酸である。反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、または二塩化エチレンのごときハロゲン化炭化水素等を用いる。反応は−７０ないし０℃にて１ないし８時間で完了する。
【０１３４】
プロセス７
化合物（ＩＶ−３）［ＸがＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１８である化合物（ＩＶ）］は、以下の反応工程によって調製できる：
【０１３５】
【化１６】
0003727613.tif 000028
【０１３６】
（式中、Ｒ１８は低級アルキルまたはアリールを表す）
出発化合物（Ｊ）は、（引用して本明細書の一部とみなす）特開昭６２−１５５２８５号に開示されている。
化合物（ＩＶ−３）は１ないし３当量の塩基の存在下における化合物（Ｊ）と１ないし３当量のＲ１８ＮＣＯとの反応によって得られる。該塩基の例はトリエチルアミンである。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン等を用いる。反応は０ないし５０℃にて１ないし５時間で完了する。
【０１３７】
プロセス８
化合物（ＩＶ−４）［ＸがＣＨ＝ＮＮ（Ｒ１７）２である化合物（ＩＶ）］は、以下の反応工程によって調製できる：
【０１３８】
【化１７】
0003727613.tif 000029
【０１３９】
（式中、Ｒ１７はアリールを表す）
出発化合物（Ｋ）は特開昭６３−２９５５８８号(前掲）に開示されている。
化合物（ＩＶ−４）は化合物（Ｋ）と２ないし１０当量のＲ１７２ＮＮＨ２・ＨＣｌとの反応によって得られる。反応溶媒としては、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのごときエーテルと水との混合溶媒等を用いる。水に対するエーテルの比は１：１０ないし１：２である。反応は０ないし５０℃にて２ないし８時間で完了する。
【０１４０】
プロセス９
化合物（ＩＶ−５）［ＸがＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３である化合物（ＩＶ）］は、図５に示す以下の反応工程によって調製できる。
化合物（Ｌ）は化合物（Ｈ）と１ないし５当量のシアン化剤との反応によって得られる。該シアン化剤の例はシアン化ナトリウムのごときアルカリ金属シアン化物である。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド等を用いる。反応は２０ないし１００℃にて１ないし２４時間で完了する。
化合物（ＩＶ−５）は化合物（Ｌ）を１０ないし５０ｍｌ／mmolのアルカリ金属水酸化物水溶液で加水分解し、続いて２ないし１０当量のＣＨ２Ｎ２で処理することによって得られる。アルカリ金属水酸化物水溶液の例は水酸化ナトリウムの３０％水溶液および水酸化カリウムの３０％水溶液である。加水分解においては、エチレングリコール等を反応溶媒として用い、反応は１２０ないし１８０℃にて１ないし３時間で完了する。ＣＨ２Ｎ２での処理においては、ジメチルホルムアミド等を反応溶媒として用い、反応は０ないし３０℃にて１ないし５時間で完了する。
【０１４１】
プロセス１０
化合物（Ｖ）は図６に示す以下の反応工程によって調製できる（式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルを表し；Ｒ１９およびＲ２０のうち一方は水素であって他方はアリルであるか、あるいは双方がアリルである）。
出発化合物（Ｍ）はジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイェティ・パーキン・トランスアクションズ（J. Chem. Soc. Perkin Trans.)Ｉ、２４７５（１９９０）に開示されている。
化合物（Ｐ）は１ないし１.５当量の塩基の存在下における化合物（Ｍ）と１ないし１.５当量の臭化アリルとの反応によって得られる。該塩基の例は水素化ナトリウムのごときアルカリ金属水素化物である。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド等を用いる。反応は−１０ないし１０℃にて１ないし５時間で完了する。
化合物（Ｖ）は化合物（Ｐ）を４ないし５０ｍｌ／mmolの酸水溶液で処理することによって得られる。酸水溶液の例は２Ｍ Ｈ２ＳＯ４である。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン等を用いる。反応は５０ないし１００℃にて５ないし２４時間で完了する。
【０１４２】
プロセス１１
化合物（ＶＩ−１）［Ｒ１がＣＨ（ＳＣ６Ｈ５）２またはＣＨ（−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ−）である化合物ＶＩ］は以下の反応工程によって調製できる：
【０１４３】
【化１８】
0003727613.tif 000030
【０１４４】
［式中、Ｒ１ｂはＣＨ（ＳＣ６Ｈ５）２またはＣＨ（−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ−）を表す］
出発化合物（Ａ−３）は特開昭６３−２９５５８８号に開示されている。
Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物（ＶＩ−１）は不活性溶媒中のルイス酸の存在下における化合物（Ａ−３）と１ないし１０当量の対応するメルカプタンとの反応によって得られる。ルイス酸の例は三フッ化ホウ素エーテル錯体である。不活性溶媒の例はジクロロエタンである。反応は０℃ないし室温にて１ないし２４時間で完了する。
次いで、化合物（ＶＩ−１）はＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物（ＶＩ−１）の１ないし５当量のアルカリ金属アルコキシドでの加水分解によって得られる。アルカリ金属アルコキシドの例はナトリウムメトキシドおよびカリウムエトキシドである。反応溶媒しては、クロロホルム、メタノール、その混合液等を用いる。反応は０ないし５０℃にて０.１ないし２４時間で完了する。
【０１４５】
プロセス１２
化合物（ＶＩ−２）［Ｒ１がＣＨ２ＳＲ２４である化合物（ＶＩ）］は、以下の反応工程によって調製できる：
【０１４６】
【化１９】
0003727613.tif 000031
【０１４７】
（式中、Ｒ１ｃはＣＨ２ＳＲ２４を表す）
Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物（ＶＩ−２）は、不活性溶媒中の酸の存在下における化合物（Ａ−３）と１ないし１０当量の対応するメルカプタンとの反応によって得られる。酸の例は（±）−１０−ショウノウスルホン酸である。不活性溶媒としては、クロロホルム、メタノール、その混合液等を用いる。反応は０ないし５０℃にて１ないし４８時間で完了する。
次いで、化合物（ＶＩ−２）はＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物（ＶＩ−２）の１ないし５当量のアルカリ金属アルコキシドでの加水分解によって得られる。アルカリ金属アルコキシドの例はナトリウムメトキシドおよびカリウムエトキシドである。反応溶媒としては、クロロホルム、メタノール、その混合液等を用いる。反応は０ないし５０℃にて０.１ないし２４時間で完了する。
【０１４８】
プロセス１３
化合物（ＶＩ−３）［Ｒ１がＣＨ＝ＮＲ２５である化合物（ＶＩ）］は以下の反応工程によって調製できる：
【０１４９】
【化２０】
0003727613.tif 000032
【０１５０】
（式中、Ｒ１ｄはＣＨ＝ＮＲ２５を表す）
Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物（ＶＩ−３）は不活性溶媒中の酸の存在下における化合物（Ａ−３）と１ないし１０当量の対応するヒドラジン誘導体との反応によって得られる。酸の例は塩酸である。不活性溶媒としては、クロロホルム、メタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合液等を用いる。反応は０ないし
５０℃にて１ないし４８時間で完了する。
【０１５１】
別法として、Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物（ＶＩ−３）は、化合物（Ａ−３）と、１ないし１０当量の対応するヒドラジン誘導体の酸付加塩との不活性溶媒中の反応によって得られる。酸の例は塩酸および硫酸である。不活性溶媒としては、クロロホルム、メタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合液等を用いる。反応は０ないし５０℃にて１ないし４８時間で完了する。
次いで、化合物（ＶＩ−３）はＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物を１ないし５当量のアルカリ金属アルコキシドで加水分解することによって得られる。アルカリ金属アルコキシドの例はナトリウムメトキシドおよびカリウムエトキシドである。反応溶媒としては、クロロホルム、メタノール、それらの混合液等を用いる。反応は０ないし５０℃にて０.１ないし２４時間で完了する。
【０１５２】
プロセス１４
化合物Ｉ−５７
化合物(Ｂ−１)［特開昭６２−１５５２８５号参照](３９３ｍｇ，０.９mmol)、α，ε−ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン（１.０６ｇ，２.６mmol）、４−メチルモルホリン（０.１ｍｌ，０.９mmol）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（３１２ｍｇ，２.７mmol）を２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド５５８ｍｇ（２.７mmol）を含有する６ｍｌのテトラヒドロフランを氷冷下に添加し、続いて、室温で１２時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）に付して、３８５ｍｇ（収率５１％）の保護された化合物Ｉ−５７を得た。化合物（Ｂ−１）は以下に示す。
【０１５３】
【化２１】
0003727613.tif 000033
【０１５４】
ＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３５（Ｍ＋１）＋
【０１５５】
前記保護された化合物Ｉ−５７（３５５ｍｇ，０.４２mmol）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、次いで、１０％パラジウム炭素５００ｍｇを添加し、続いて、水素雰囲気中、５０℃で１０時間撹拌した。セライト（Celite)で濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝８０／２０／２）に付し、１.７Ｎ塩酸／酢酸エチルで処理して、１２０ｍｇ（収率４４％）の化合物Ｉ−５７を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ＝１０／１）  δ（ｐｐｍ）：１.４０−２.３２（７Ｈ，ｍ），２.２２（３Ｈ，ｓ），２.６４−３.２４（３Ｈ，ｍ），３.４０−４.２０（３Ｈ，ｍ），５.０４（２Ｈ，ｓ)，７.１０(１Ｈ，ｍ)，７.３０−８.２０(７Ｈ，ｍ）,８.９６（１Ｈ，ｂｒｓ），９.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７（Ｍ＋１）＋
【０１５６】
プロセス１５
化合物Ｉ−６６
化合物Ｉ（Ｚ１、Ｚ２、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ；Ｒ＝ＯＨ；Ｘ＝ＣＯ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ２ＳＣ２Ｈ５）（ＷＯ  ９４／０２４８８参照）（１０ｍｇ，０.０１６mmol）をクロロホルム０.５ｍｌに溶解し、次いで、ｍ-クロロ過安息香酸５.６ｍｇ（０.０３２mmol）を−４８℃にて添加し、続いて、同温で０.５時間撹拌した。反応混合物を、順次、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クルルホルム／メタノール＝９０／１０）に付して、１０ｍｇ（収率は定量的）の化合物Ｉ−６６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝１０／１)δ（ｐｐｍ）：１.３３４−１.４２９（６Ｈ，ｍ），２.１２０，２.１３６，２.１４８，２.１５７（３Ｈ，４ｓ），３.２７０−３.３７２（１Ｈ，ｍ），４.０８２（３Ｈ，ｓ），４.６１９−４.７９２（２Ｈ，ｍ），６.８３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７.２２５−７.８５７（５Ｈ，ｍ），８.９３９（０.６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），８.９９７（０.４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４８（Ｍ＋１）＋
【０１５７】
プロセス１６
化合物Ｉ−６０
化合物（Ａ−３）（５８ｍｇ，０.１mmol)をクロロホルム３ｍｌに溶解し、次いで、２−メルカプトピリジン１１２ｍｇ（１mmol）および（±）−１０−ショウノウスルホン酸４９ｍｇ（０.２１mmol）を添加し、続いて、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、順次、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）に付して４４ｍｇ（収率６５％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６０を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５（Ｍ＋１）＋
【０１５８】
３８ｍｇ（０.０５６mmol）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６０を用い、実質的に実施例２０と同様の方法を繰り返して２９ｍｇ（収率８７％）の化合物Ｉ−６０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２.１６０（３Ｈ，ｓ），２.８４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１４.４Ｈｚ），４.０５４（３Ｈ，ｓ），４.５５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ），４.６２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ），４.６５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ)，４.７３４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ)，５.０４８（１Ｈ，ｂｒｓ），５.３５２（１Ｈ，ｓ），６.８０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.６，７.４Ｈｚ），７.０００−７.９４９（９Ｈ，ｍ），８.５３３−８.５５３（１Ｈ，ｍ），８.９１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９１（Ｍ＋１）＋
【０１５９】
プロセス１７
化合物Ｉ−６２
化合物（Ａ−３）５８ｍｇ（０.１mmol）および２−メルカプトピリミジン１１２ｍｇ（１mmol）を用い、実質的にプロセス１６と同様の手法を繰り返して６５ｍｇ（収率９６％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６２を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７６（Ｍ＋１）＋
【０１６０】
５８ｍｇ（０.０８６mmol）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６２を用い、実質的に実施例２０と同様の方法を繰り返して４９ｍｇ（収率９６％）の化合物Ｉ−６２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２.２００（３Ｈ，ｓ），４.０６６(３Ｈ，ｓ)，４.５９５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ），４.６５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ），４.７９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ)，４.８９２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７,１Ｈｚ)，６.８７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.４Ｈｚ），６.９８７−７.９２０（７Ｈ，ｍ)，８.５８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ），９.１６２（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２（Ｍ＋１）＋
【０１６１】
プロセス１８
化合物Ｉ−６４
化合物Ｉ−６０（１９ｍｇ，０.０３２mmol）をクロロホルム０.５ｍｌに溶解し、次いで、ｍ−クロロ過安息香酸５.５ｍｇ（０.０３２mmol）を−４８℃にて添加し、続いて、同温で１.５時間撹拌した。反応混合物を、順次、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８５／１５）に付して１３ｍｇ（収率７６％）の化合物Ｉ−６４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２.１８４（１.５Ｈ，ｓ），２.１９１(１.５Ｈ，ｓ)，２.５７２(０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.６，１４．４Ｈｚ），２.６０９（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.５，１４.７Ｈｚ),３.４４９(０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.４，１１.６Ｈｚ）,３.４８５（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.７，１１.４Ｈｚ），４.０９５（３Ｈ，ｓ），４.１７３（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ），４.２３０（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ)，４.４８５(０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ）,４.５３８(０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ）,４.５８８−４.８２８（３Ｈ，ｍ），５.５８２（０.５Ｈ，ｂｒｓ)，５.７２３（０.５Ｈ，ｂｒｓ），６.８１９−６.８７３（１Ｈ，ｍ），７.２２７−７.８９４（９Ｈ，ｍ），８.３７１（０.５Ｈ，ｓ），８.６０７（０.５Ｈ，ｓ），８.７１６−８.７４７（１Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７（Ｍ＋１）＋
【０１６２】
プロセス１９
化合物Ｉ−６３
３６ｍｇ（０.０６mmol）の化合物Ｉ−６２を用い、実質的にプロセス１８と同様の方法を繰り返して２０ｍｇ（収率５５％）の化合物Ｉ−６３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２.１７０（３Ｈ，ｓ），２.５０１（０.６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.７，１４.６Ｈｚ），２.５６４（０.４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.６，１４.５Ｈｚ）,３.４１０−３.４８７(１Ｈ，ｍ），４.０７６（１.２Ｈ，ｓ），４.０８２(１.８Ｈ，ｓ），４.３２６−４.７６５（５Ｈ，ｍ），５.６８２（０.４Ｈ，ｂｒｓ），５.７９６（０.６Ｈ，ｂｒｓ），６.７８８−６.８３４（１Ｈ，ｍ），７.２０３−７.８７７（７Ｈ，ｍ），８.２６７（１Ｈ，ｓ），８.７３６−８.７５１（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８（Ｍ＋１）＋
【０１６３】
プロセス２０
化合物Ｉ−６１
化合物（Ａ−３）（５８ｍｇ，０.１mmol）をクロロホルム６ｍｌおよびメタノール３ｍｌの混合液に溶解し、次いで、２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン９１ｍｇ（０.５mmol）の水溶液０.５ｍｌおよび３Ｎ 塩酸０.０５ｍｌを添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、順次、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１００)に付して５７ｍｇ（収率８６％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６１を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２（Ｍ＋１）＋
【０１６４】
４７ｍｇ（０.０７mmol）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６１を用い、実質的に実施例２０と同様の方法を繰り返して３４ｍｇ（収率８４％）の化合物Ｉ−６１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２.０５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１４.０Ｈｚ），２.１５０（３Ｈ，ｓ），３.９３３（３Ｈ，ｓ），４.９９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），５.０４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），６.３７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７.１６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，７.２Ｈｚ），７.３５３−８.１６６（６Ｈ，ｍ），８.２１３（１Ｈ，ｓ），８.６１９（１Ｈ，ｓ），９.２１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ)
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８（Ｍ＋１）＋
【０１６５】
プロセス２１
化合物ＩＩ−４
【０１６６】
【化２２】
0003727613.tif 000034
【０１６７】
化合物（Ｄ−１）（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイェティ・パーキン・トランスアクション（J. Chem. Soc. Perkin Trans.)１：２４７５，１９９０）（８２３.７ｍｇ，２.０８３mmol）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％）１６６.４ｍｇ（４.１６mmol）を氷冷下に添加し、続いて、同温で１０分間撹拌した。臭化アリル（０.４５ｍｌ，５.２mmol）を添加し、溶液を氷冷下で２時間撹拌した。クロロホルムで希釈した後、水を添加し、有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝１／１５）に付して７３５.０ｍｇ（収率７４％）の化合物（Ｅ−１）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１.５６３−２.１５４（６Ｈ，ｍ），３.６５７（１Ｈ，ｍ），４.００８（１Ｈ，ｍ）,５.０４４−５.４７８（１１Ｈ，ｍ），６.１５３（２Ｈ，ｍ），７.２４０−７.６４０（６Ｈ，ｍ），８.１６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ），９.４１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋１）＋
【０１６８】
水素化ホウ素ナトリウム(７７.７ｍｇ，２.０５mmol)をテトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁し、アルゴン雰囲気下、０℃でヨウ素２３１.０ｍｇ（１.８２mmol）を添加し、続いて、同温度で１５分間撹拌した。化合物（Ｅ−１）（１３６.７ｍｇ，０.２８７mmol)を同温度で添加し、混合物を室温で４.５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム３.７ｍｌおよび過酸化水素の３５％水溶液３.７ｍｌを添加し、続いて、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、順次、水および生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝１５／１）に付して８８.９ｍｇ（収率６１％）の化合物(Ｆ−１)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ(ｐｐｍ)：１.６０−２.１１（１０Ｈ，ｍ），３.１２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），３.１９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ）,３.７９８(１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２.８，１１.７Ｈｚ），４.０９−４.１５（１Ｈ，ｍ），４.７２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），４.８０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），４.９４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ），５.１０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ),５.６５２(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.４，１０.５Ｈｚ)，７.１５−７.１８(１Ｈ，ｍ），７.３１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１.１，７.０，８.０Ｈｚ），７.３５−７.３９（１Ｈ，ｍ），７.４６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１.２，６.８，８.０Ｈｚ），７.５１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.０，８.０Ｈｚ)，７.６１０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.９５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），９.４９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋１）＋
【０１６９】
化合物（Ｆ−１）（８８.９ｍｇ，０.１７４mmol）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、４Ｎ硫酸８ｍｌを添加し、続いて、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷を添加し、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、順次、水および生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）に付して３７.６ｍｇ（収率５１％）の化合物ＩＩ−４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ(ｐｐｍ)：１.５９−１.６５(２Ｈ，ｍ)，１.７０−１.８２（２Ｈ，ｍ），３.０３−３.２７（２Ｈ，ｍ），３.０９−３.１４(２Ｈ，ｍ）,４.３７１(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ),４.４１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ），４.７８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），４.８１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），４.９７２（２Ｈ，ｓ），７.２８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０.８，７.０，７.８Ｈｚ），７.３７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），７.５０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１.２，７.０，８.２Ｈｚ），７.５６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１.１，７.２，８.３Ｈｚ），７.７７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），７.８４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），８.０４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），９.４１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０.８，７.８Ｈｚ)
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋１）＋
【０１７０】
Ｋ−２５２ａ誘導体の調製
Ｉ−１のさらなる機能的誘導体は、当業者に公知の方法を用いる化学合成によって、およびすべて引用して本明細書の一部とみなす以下の文献の手法によってde novoで調製できる。例えば、化合物Ｉの調製に用いる手法は、引用して本明細書の一部とみなすムラカタ（Murakata）ら（米国特許第４,９２３,９８６号）に記載されている。化合物ＩＩの調製に用いる手法は、ムーディ（Moody）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.)５７：２１０５−２１１４（１９９２）；シュテグリヒ（Steglich)ら、アンゲヴァンデ・ヘミー・インテルナツィオナル・エディツィオーン・イン・イングリッシュ（Angew. Chem. Int. Ed. Engl.)１９：４５９−４６０（１９８０）；ナカニシ(Nakanishi)ら、ジャーナル・オブ・アンティバイオティックス(J. Antibiotics)３９：１０６６−１０７１（１９８６）；および特願昭６０−２９５１７２号（１９８５）に記載されている。化合物Ｉのためのさらなる方法が特願昭６０−２９５１７３号（１９８５）、特願昭６２−３２７８５８号（１９８７）、特願昭６２−３２７８５９号（１９８７）および特願昭６０−２５７６５２号（１９８５）［メイジ・セイカ・カイシャ・リミテッド（Meiji Seika Kaisha Ltd.）]に記載されている。
【０１７１】
療法
本明細書で提供する化合物は、医薬上許容される非毒性賦形剤および担体と混合することによって医薬製剤に処方できる。前記したごとく、かかる組成物は非経口投与用に、特に、液状の溶液もしくは懸濁液の形態に調製でき；経口投与用に、特に、錠剤またはカプセル剤の形態に調製でき；または鼻孔内投与用に、特に、粉末剤、点鼻剤またはエアロゾルの形態に調製できる。
都合よくは、該組成物は単位投与形態で投与でき、医薬分野でよく知られた、あるいは例えばレミントンズ・ファルマシューティカル・サイエンシズ（Remington's Pharmaceutical Sciences)（マック・パブリッシング・カンパニー（Mack Pub. Co.)、イーストン（Easton)、ペンシルベニア州、１９８０）に記載されたいずれの方法によっても調製できる。非経口投与用の処方は、共通の賦形剤として、滅菌水または生理食塩水、ポリエチレングリコールのごときポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレン等を含有する。特に、生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリド共重合体、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体は、有効成分化合物の放出を制御するのに有用な賦形剤である。これらの有効成分化合物のための他の潜在的に有用な非経口デリバリ系はエチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、移植注入系、およびリポソームを包含する。吸入投与用の処方は賦形剤、例えば、ラクトースを含有し、あるいは、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレートを含有する水性溶液、または点鼻剤の形態の、もしくは鼻孔内に適用すべきゲルとしての投与用の油性溶液であってもよい。また、非経口投与用処方には、バッカル投与用のグリココレート、直腸投与用のメトキシサリシレート、または膣投与用のクエン酸を含ませることができる。
【０１７２】
治療用組成物において本明細書に記載した化合物の濃度は、投与すべき薬物の用量、使用する化合物の化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含めた多数の因子に応じて変化し得る。一般に、本発明の化合物は、非経口投与用には、約０.１ないし１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性の生理的緩衝液にて提供できる。典型的な用量は、１日当たり約１μｇ／ｋｇないし約１ｇ／ｋｇ体重の範囲であり；好ましい用量範囲は１日当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与すべき薬物の好ましい用量は前立腺疾患の進行のタイプおよび程度、個々の患者の総じての健康状態、選択した化合物の相対的生物学的効力、化合物賦形剤の処方、およびその投与経路のごとき変数に依存するであろう。
他の具体例は請求の範囲内のものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  Ｋ−２５２ａ誘導体によるリガンド−依存性ｔｒｋチロシンキナーゼリン酸化の阻害を示すウェスタンブロットのオートラジオグラムである。
【図２】  化合物ＩＩＩ−２の合成の模式図である。
【図３】  化合物ＩＩＩ−３の合成の模式図である。
【図４】  化合物ＩＩＩ−４の合成の模式図である。
【図５】  化合物ＩＶ−５の合成の模式図である。
【図６】  化合物Ｖの合成の模式図である。
【図１】
0003727613.tif 000059
【図２】
0003727613.tif 000060
【図３】
0003727613.tif 000061
【図４】
0003727613.tif 000062
【図５】
0003727613.tif 000063
【図６】
0003727613.tif 000064