(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨活性ホスホネートとエストロゲンホルモンとの組合せ投与を特徴とする骨粗鬆症の治療用薬剤であって、
１日当たり０．１以上１．０未満のLEDレベルで骨活性ホスホネートを投与し、１日当たり０．３〜０．６LEDのレベルでエストロゲンホルモンを投与することからなる上記薬剤。
【請求項２】
骨活性ホスホネートが１日当たり０．１〜０．９LEDのレベルで投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
骨活性ホスホネートが周期的方法で投与される、請求項１又は２に記載の薬剤。
【請求項４】
エストロゲンホルモンが１日当たり０．５LEDのレベルで投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項５】
骨活性ホスホネートがビスホスホン酸又はその薬学上許容される塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項６】
骨活性ホスホネートが下記式のビスホスホン酸：
【化１】
0003727332.tif 000008
〔上記式中：ｎは０〜７の整数である；Ｒ1は水素、クロロ、アミノ又はヒドロキシである；Ｘは−ＮＨ−、酸素又は単結合である；Ｒ2は１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロ環、アミノ、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されたアミノ又は水素である〕又はその薬学上許容される塩又はエステルである、請求項５に記載の薬剤。
【請求項７】
ビスホスホン酸が、１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸；ジクロロメタンビスホスホン酸；３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸；６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ビスホスホン酸；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ビスホスホン酸；２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸；２−（Ｎ−イミダゾイル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ−ピロリジノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸；Ｎ−シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸；Ｓ−（ｐ−クロロフェニル）チオメタンビスホスホン酸；（７−ジヒドロ−１−ピリジン）メタンビスホスホン酸；（７−ジヒドロ−１−ピリジン）ヒドロキシメタンビスホスホン酸；（６−ジヒドロ−２−ピリジン）ヒドロキシメタンビスホスホン酸；２−（６−ピロロピリジン）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸；２−（２−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸；それらの薬学上許容される塩及びエステルからなる群より選択される、請求項５に記載の薬剤。
【請求項８】
骨活性ホスホネートが、ホスホノアルキルホスホネートであり、Ｎ−〔２′−（３′−メチル）ピリジニル〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；Ｎ−〔２′−（５′−メチル）ピリジニル〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；Ｎ−〔２′−（３′−メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；Ｎ−〔２′−（５′−メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；２−（２′−ピリジニル）エタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；２−（２′−ピペリジニル）エタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；２−（ｐ−アミノフェニル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；２−（ｍ−アミノフェニル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；Ｎ−〔１−（５−アミノ−２−メチル−１−オキソ）ペンチル〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；Ｎ−〔２′−（３′−メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンホスホノブチルホスフィン酸；Ｓ−（２′−ピリジニル）チオメタンホスホノメチルホスフィン酸；２−（２−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；２−（Ｎ−イミダゾイル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；３−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；３−（Ｎ−ピロリジノ）−１−ヒドロキシプロパン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；Ｎ−シクロへプチルアミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；Ｓ−（ｐ−クロロフェニル）チオメタンホスホノメチルホスフィン酸；（７−ジヒドロ−１−ピリジン）メタンホスホノメチルホスフィン酸；（７−ジヒドロ−１−ピリジン）ヒドロキシメタンホスホノメチルホスフィン酸；（６−ジヒドロ−２−ピリジン）ヒドロキシメタンホスホノメチルホスフィン酸；２−（６−ピロロピリジン）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；それらの薬学上許容される塩及びエステルからなる群より選択される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項９】
エストロゲンホルモンが、エストラジオール、エストロン、エストリオール、エキリン、エキレニン、エストラジオールシピオネート、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、リン酸ポリエストラジオール、エストロピペート、ジエチルスチルベストロール、ジエネストロール、クロロトリアニセン及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１０】
(a)０．１以上１．０未満のLEDの骨活性ホスホネート；
(b)０．３〜０．６LEDのエストロゲンホルモン；及び
(c)薬学上許容されるキャリア；
からなる骨粗鬆症治療用の単位剤形組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明はヒト及び他の動物において骨を構築する方法、即ち骨粗鬆症及び関連障害の治療方法に関する。特に、本発明は骨活性ホスホネート類及びエストロゲンの投与によるこのような治療方法に関する。
最も一般的な代謝性骨障害は骨粗鬆症である。骨粗鬆症は骨量の減少又は骨格組織の萎縮として一般に定義できる。一般に、２タイプ、即ち一次及び二次の骨粗鬆症がある。“二次骨粗鬆症”は確認しうる疾患プロセス又は作因の結果である。しかしながら、全骨粗鬆症ケースの約９０％は特発性“一次骨粗鬆症”である。このような一次骨粗鬆症としては閉経後骨粗鬆症、年齢関連骨粗鬆症（７０〜８０代における大部分の個人に影響を与える）と中年、若年及び女性に影響を与える特発性骨粗鬆症がある。
一部の骨粗鬆症個人の場合、骨組織の喪失は骨構造の機械的破損を起こすほど十分大きい。骨折は例えば閉経後骨粗鬆症にかかった女性の股関節及び背骨でよく生じる。脊柱後弯（胸椎の異常な弯曲増加）も起きることがある。
骨粗鬆症における骨喪失のメカニズムは“骨改造”のプロセスで不均衡を伴うと考えられる。骨改造は一生にわたり生じ、骨格を再生させて、骨の強度を維持する。この改造は“基本的多細胞単位”又は“ＢＭＵ”と呼ばれる細胞の組織群により骨の表面において別々の部位の侵食及び充填を伴う。ＢＭＵは主に“破骨細胞”、“骨芽細胞”及びそれらの細胞前駆体からなる。改造サイクルにおいて、骨は破骨細胞により“活性化された”ＢＭＵの部位で吸収され、吸収腔を形成する。次いでこの空洞は骨芽細胞により骨で充填される。
通常成人の場合で、改造サイクルは吸収腔の不完全充填のせいで骨のわずかな不足を生じる。このため、健常な成人であっても、年齢関連骨喪失が生じる。しかしながら、骨粗鬆症において活性化されたＢＭＵの数に増加がある。この増加活性化は骨改造を促進し、異常に高い骨喪失を生じる。
その病因は完全に理解されていないが、骨粗鬆症に関連すると考えられる多数のリスクファクターがある。これらには低い体重、低いカルシウム摂取、身体的不活動及びエストロゲン欠乏がある。
多くの組成物及び方法が骨粗鬆症の“治療”に関する医学文献で記載されている。これら組成物及び方法の多くは骨の喪失を遅くするか又は骨質量の正味増加を生じさせようとしている。例えば、R.C.Haynes,Jr.ら，"Agents affecting Calcification"(石灰化に影響を与える剤),The Pharmacological Basis of Therapeutics,7th Edition(A.G.Gilman,L.S.Goodmanら,Editors,1985);G.D.Whedonら,"An Analysis of Current Concepts and Research Interest in Osteoporosis"(骨粗鬆症に関する現行概念及びリサーチの分析),Current Advances in Skeletogenesis(A.Ornoyら,Editors,1985);W.A.Peckら,Physician's Resource Manual on Osteoporosis(1987),National Osteoporosis Foundation発行参照。
文献で示された骨粗鬆症に関する治療の中にはビスホスホネート類又は他の骨活性ホスホネート類の投与がある。例えば、Stormら,"Effect of Intermittent yclical Etidronate Therapy on Bone Mineralization and Fracture Rate in Women with Post-Menopausal Osteoporosis"(閉経後骨粗鬆症の女性における骨無機質化及び骨折率に関する断続周期的エチドロネート療法の効果),322,New England Journal of Medicine,1265(1990);Wattsら,"Intermittent Cyclical Etidronate Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis"(閉経後骨粗鬆症の断続周期的エチドロネート治療),323,New England Journal of Medicine,73(1990)参照。様々なビスホスホネート類を用いるこのような治療は１９８８年８月２日付で発行されたFloraらの米国特許第４，７６１，４０６号；１９８９年３月１４日付で発行されたAndersonらの米国特許第４，８１２，３０４号；１９８９年３月１４日付で発行されたUchtmanの米国特許第４，８１２，３１１号；１９８９年４月１８日付で発行されたFloraの米国特許第４，８２２，６０９号明細書で記載されている。異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う骨粗鬆症及び他の障害の治療に関するこのようなホスホネート類の使用は１９７２年８月８日付で発行されたFrancisの米国特許第３，６８３，０８０号；１９８０年１０月２８日付で発行されたFrancisの米国特許第４，３３０，５３７号；１９８１年５月１２日付で発行されたBlumらの米国特許第４，２６７，１０８号；１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５３号明細書；Francisら,"Chemical,Biochemical and Medicinal Properties of the Diphosphonates"(ジホスホネート類の化学、生化学及び医学的性質),The Role of Phosphonates in Living Systems,55(1983)でも記載されている。
エストロゲンの投与も閉経後の女性で骨粗鬆症を防止する手段として用いられる。この療法は典型的には約０．６２５〜約１．２５mgの抱合エストロゲン又は相当量の他のエストロゲンホルモンの連日投与からなる。エストロゲンは骨粗鬆症を治療（即ち、骨粗鬆症で骨を現実的に構築）するために用いてもよいが、これは十分に確立されていない。例えば、Barzel,"Estrogens in the Prevention and Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis:a Review"(閉経後骨粗鬆症の予防及び治療におけるエストロゲン：総説),85,American Journal of Medicine,847(1988);Barzel,"Estrogen Therapy for Osteoporosis:Is it Effective ?"(骨粗鬆症のエストロゲン療法：それは有効か？),Hospital Practice,95(1990);Ettingerら,"Post-Menopausal Bone Loss is Prevented by Treatment with Low-Dosage Estrogen with Calcium"(閉経後骨喪失はカルシウムと共に低用量エストロゲンでの治療により防止される),106,Annals in Internal Medicine,40(1987);Lindsayら,"The Minimum Effective Dose of Estrogen for Prevention of Post-Menopausal Bone Loss"(閉経後骨喪失の予防に関するエストロゲンの最少有効用量),63,Obstetrics and Gynecology,759(1984);"Estrogen"(エストロゲン),Drug Information,1765(1990)参照。更に、エストロゲンの使用は子宮出血のようなある副作用に関連している。Rudy,"Hormone Replacement Therapy-How to Select the Best Preparation and Regimen"(ホルモン代替療法−最もよい製剤及び方法をどのように選択するか),88,Postgraduate Medicine 157(1990)参照。
本出願人は骨粗鬆症が、低くてこれだけでは無効な用量のエストロゲンと共に骨活性ホスホネート類を投与することで予防または治療されることを意外にも発見した。更に、これらの方法では低くてこれだけではわずかに有効であるか又は無効な用量のホスホネート類も使用する。したがって、本発明の方法は骨粗鬆症を予防及び治療する有効な方法を提供するが、これは当業界で知られるこのような方法と比較して副作用が低い。
発明の要旨
本発明はヒト又は他の動物患者における骨粗鬆症の治療方法を提供するが、これは上記治療の１日当たり少くとも約０．１LEDのレベルで上記患者に骨活性ホスホネートを投与し、上記治療の１日当たり約０．２〜約０．８LEDのレベルで上記患者にエストロゲンホルモンを投与することからなる。骨活性ホスホネートはビスホスホネート又はホスホノアルキルホスホネートであることが好ましい。
発明の説明
本発明の方法はヒト又は他の動物被験者への骨活性ホスホネート類及びエストロゲンホルモンの投与からなる。したがって、これらのプロセスで用いられる具体的な化合物及び組成物は薬学上許容されねばならない。ここで用いられるこのような“薬学上許容される”成分とは妥当な利益／危険比で釣り合った過度の（毒性、刺激及びアレルギー反応のような）有害副作用なしにヒト及び／又は動物での使用に適する成分である。更に、ここで用いられる“安全有効量”という用語は本発明の方法で用いられた場合に妥当な利益／危険比で釣り合った過度の（毒性、刺激又はアレルギー反応のような）有害副作用なしに望ましい治療応答を生じる上で十分な量の成分に関する。具体的な“安全有効量”は治療される具体的症状、患者の身体条件、治療期間、（もしあれば）併用療法の性質及び用いられる具体的処方のようなファクターに応じて明らかに変動する。
活性物質
骨活性ホスホネート類：
本発明の方法は骨活性ホスホネートの投与からなる。ここで言及される“骨活性ホスホネート”には１種以上の下記一般式の化合物：
0003727332.tif 000002
とその薬学上許容される塩及びエステルを含み、上記式中Ａ、Ｂ及びＲは後記で定義されるとおりである。
式(１)において“Ｒ”は（ビスホスホネート類の場合）ヒドロキシであるかあるいは（ホスホノアルキルホスフィネート類の場合）水素又はアルキルである。ホスホノアルキルホスフィネート類において、Ｒは好ましくは非置換アルキル、特に低級アルキルである。Ｒが置換アルキルである場合、好ましい置換基としてはハロゲン、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換ピリジニル、非置換アミノ、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されたアミノ、ヒドロキシ又はカルボキシがある。更に好ましい置換基はフルオロ、フェニル、非置換アミノ及びヒドロキシである；フルオロ（特にトリフルオロメチルとして存在する場合）及びフェニルが最も好ましい。
ホスホノアルキルホスフィネート類において特に好ましいＲ部分は非置換低級アルキル基、特に非置換直鎖飽和低級アルキル基である。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びｎ−ヘキシルも好ましいＲ部分である。更に好ましくは、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである。最も好ましくは、Ｒはメチルである。
式(１)において、“Ａ”は水素；ハロゲン；ニトロ；アルキル；ヘテロ環；アリール；ヘテロアリール；非置換アミノ又は置換基のカルボン酸から誘導されるそのアミド；１つの置換基で置換されたアミノ又は置換基のカルボン酸から誘導されるそのアミド；１つのアルキル基及び１つの置換基で独立して置換されたアミノ；ヒドロキシ又は置換基のカルボン酸から誘導されるそのエステル；置換基を有するエーテル；チオール又は置換基のカルボン酸から誘導されるそのチオールエステル；置換基を有するチオエーテル又はそのスルホキシド及びスルホン誘導体；−ＳＯ３Ｈ、その薬学上許容される塩、置換基のアルコールから誘導されるそのエステル、その非置換アミド又は１もしくは２個のアルキル基で置換されたそのアミド；−ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、置換基のアルコールから誘導されるそのエステル、その非置換アミド又は１もしくは２個のアルキル基で置換されたそのアミド；アルデヒド；置換基を有するケトン；非置換又は１もしくは２個のアルキル基で置換されたカルバメート；約１〜約１００のアミノ酸部分を有するペプチドである；あるいはＡ及びＢ部分は共有結合して窒素、イオウ、リン及び酸素からなる群より選択される０〜３のヘテロ原子を含む３〜７の原子を有する環を形成し、その環は非置換であるか又はＡの１以上の上記置換基で置換されている；あるいはＡ及びＢ部分は二重結合によりgem-炭素（前記構造(１)で示された炭素）に結合された非置換又は置換アルキル部分で置き換えられている。
好ましくは、Ａは下記部分のうち１つである。
(１)水素
(２)ハロゲン（好ましくはフルオロ又はクロロ、更に好ましくはフルオロ）
(３)下記一般構造を有する置換又は非置換アルキル：
0003727332.tif 000003
上記式中：
(a)ｎは１〜１０、好ましくは１〜５、更に好ましくは１又は２、更に好ましくは１の整数である；
(b)各Ｒ１は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、非置換アミノ又は低級アルキル基のカルボン酸から誘導されるそのアミド、１つの低級アルキル基で置換されたアミノ又は低級アルキル基のカルボン酸から誘導されるそのアミド、２つの低級アルキル基で独立して置換されたアミノ、ヒドロキシ又は低級アルキル基のカルボン酸から誘導されるそのエステル、−ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、低級アルキル基のアルコールから誘導されるそのエステル、その非置換アミド又は１もしくは２個の低級アルキル基で置換されたそのアミド、低級アルキル基を有するエーテル、−ＰＯ３Ｈ２又はその薬学上許容される塩及びニトロであるか、あるいは同一炭素原子上における２つのＲ１は＝Ｏ又は＝ＮＲ９（Ｒ９は低級アルキルであるか又は＝ＮＲ９部分と同一の炭素原子に結合された窒素原子がもう１つ存在する場合に水素であってもよい）であるか、あるいは隣接炭素原子上における２つのＲ１は炭素原子間の付加結合で置き換えられてもよい；あるいは（前記構造(２)の右側から）一番目の炭素原子上におけるＲ１及びＢ（前記構造(１)参照）は付加結合で置き換えられてもよい；及び
(c)Ｙはハロゲン；ニトロ；シアノ；ヘテロ環；アリール；ヘテロアリール；非置換アミノ、及びアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基のカルボン酸から誘導されるそのアミド；１つのアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基で置換されたアミノ、及びアルキル基のカルボン酸から誘導されるそのアミド；１つのアルキル基及び１つのアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基で独立して置換されたアミノ；ヒドロキシ，及びアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基のカルボン酸から誘導されるそのエステル；アルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基を有するエーテル；チオール、及びアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基のカルボン酸から誘導されるそのチオールエステル；アルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基を有するチオエーテル、そのスルホキシド及びスルホン誘導体；−ＳＯ３Ｈ、その薬学上許容される塩、アルキル基のアルコールから誘導されるそのエステル、その非置換アミド、及び１又は２個のアルキル基で置換されたそのアミド；−ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、アルキル基のアルコールから誘導されるそのエステル、その非置換アミド、及び１又は２個のアルキル基で置換されたそのアミド；ＰＯ３Ｈ２、その薬学上許容される塩、アルキル基のアルコールから誘導されるそのエステル、その非置換アミド、及び１又は２個のアルキル基で置換されたそのアミド；−（Ｒ８）ＰＯ２Ｈ（Ｒ８は水素又は非置換低級アルキルである）、その薬学上許容される塩、アルキル基のアルコールから誘導されるそのエステル、その非置換アミド、及び１又は２個のアルキル基で置換されたそのアミド；アルデヒド；アルキル基を有するケトン；非置換又は１もしくは２個のアルキル基で置換されたカルバメート；又はペプチジルである。ビスホスホネート類の場合、Ｙは好ましくはヘテロ環（好ましくは１又は２個の窒素原子を有する５〜７員ヘテロ環）、アミノ及び置換アミノである。特に好ましいＹ部分としてはピリジル、アミノ及び１又は２個の低級アルキル基で置換されたアミノがある。好ましくは、ホスホノアルキルホスフィネート類の場合、Ｙはハロゲン（好ましくはフルオロ）；トリフルオロメチル；低級アルキル基を有するエーテル；非置換アミノ、低級アルキル基のカルボン酸から誘導されるそのアミド、１つの低級アルキル基で置換されたアミノ、及び低級アルキル基のカルボン酸から誘導されるそのアミド；２つの低級アルキル基で独立して置換されたアミノ；又は１〜約６のアミノ酸部分を有するペプチジルである。
(４)４〜１０の炭素原子、好ましくは５又は６の炭素原子を有するシクロアルキル
(５)環内に５又は６個の原子、更に好ましくは環内に１又は２個の窒素原子、更に好ましくは環内に１つの窒素原子を有するヘテロ環。特に好ましいヘテロ環は非置換又は置換ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルである。
(６)非置換及び置換フェニル及びナフチル
(７)１又は２個のヘテロ原子（特に窒素ヘテロ原子）を有する非置換及び置換５及び６員環ヘテロアリール、好ましくはピリジニル
(８)下記一般構造を有するアミン含有部分：
0003727332.tif 000004
上記式中
(a)ｍは０〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好ましくは０の整数である；
(b)Ｒ１及びＹは前記のとおりである；及び
(c)Ｒ２は水素、低級アルキル、又は低級アルキルのカルボン酸から誘導されるアシルである；
(９)下記一般構造を有する酸素含有部分：
0003727332.tif 000005
上記式中
(a)ｍは０〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好ましくは０の整数である；及び
(b)Ｒ１及びＹは前記のとおりである；
(10)下記一般構造を有するイオウ含有部分：
0003727332.tif 000006
上記式中
(a)ｍは０〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好ましくは０の整数である；及び
(b)Ｒ１及びＹは前記のとおりである。
式(１)において、“Ｂ”は水素；ハロゲン；非置換又は置換低級アルキル；環内に３〜７個の原子を有する非置換又は置換シクロアルキル；環内に３〜７個の原子を有する非置換又は置換ヘテロ環；非置換又は置換フェニル；ヒドロキシ、又は低級アルキル基のカルボン酸から誘導されるそのエステル；チオール；非置換アミノ、又は低級アルキル基のカルボン酸から誘導されるそのアミド；１つの低級アルキル基で置換されたアミノ、又は低級アルキル基のカルボン酸から誘導されるそのアミド；２つの低級アルキル基で独立して置換されたアミノ；−ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、低級アルキル基のアルコールから誘導されるそのエステル、その非置換アミド、又は１もしくは２個の低級アルキル基で置換されたそのアミドである。
これら化合物の化学安定性を維持するため、Ａ及びＢ部分は好ましくは双方ともホスホネート部分（即ち、リン原子で二重に置換された炭素原子）に結合されたヘテロ原子（窒素、酸素又はイオウ）又はヘテロ原子及びハロゲンを有することはない。このため、Ａ部分がリン置換メチレン炭素に結合された酸素、イオウ、窒素又はハロゲン原子を有する場合、Ｂは水素；非置換又は置換低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環（ヘテロ環の炭素原子はgem-炭素原子に結合されている）又はフェニル；−ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、低級アルキル基のアルコールから誘導されるそのエステル、その非置換アミド、及び１又は２個の低級アルキル基で置換されたそのアミドから選択される。
好ましくは、Ｂは水素、ハロゲン、非置換又は置換低級アルキル、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換ベンジル、ヒドロキシ又は低級アルキル基のカルボン酸から誘導されるそのエステル、チオール、非置換アミノ又は低級アルキル基のカルボン酸から誘導されるそのアミド、１つの低級アルキル基で置換されたアミノ又は低級アルキル基のカルボン酸から誘導されるそのアミド、２つの低級アルキル基で独立して置換されたアミノあるいは−ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、低級アルキル基のアルコールから誘導されるそのエステル、その非置換アミド又は１もしくは２個の低級アルキル基で置換されたそのアミドである。
更に好ましくは、Ｂは水素、クロロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、チオール、非置換アミノ、（Ｎ−メチル）アミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ、−ＣＯ２Ｈもしくはその薬学上許容される塩、−ＣＯ２ＣＨ３又は−ＣＯＮＨ２である。更に好ましくは、Ｂは水素、メチル、クロロ、アミノ又はヒドロキシ；更に好ましくは水素、ヒドロキシ、アミノ又はチオール；更に好ましくはヒドロキシである。特に好ましい骨活性ホスホネート類としてはＡが前記基(３)又は(８)の部分、Ｂがヒドロキシである場合がある。
ここで有用な特に好ましいビスホスホネート類は下記式：
0003727332.tif 000007
〔上記式中：ｎは０〜７（好ましくは０〜２、更に好ましくは１）の整数である；Ｒ１は水素、クロロ、アミノ又はヒドロキシ（好ましくは水素又はヒドロキシ）である；Ｘは−ＮＨ−、酸素又は単結合（好ましくは−ＮＨ−又は単結合）である；Ｒ２は１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロ環（好ましくは１又は２個の窒素原子を有する６員ヘテロ環）、アミノ、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されたアミノ又は水素である〕の化合物とそれらの薬学上許容される塩及びエステルである。
ここで用いられる“薬学上許容される塩及びエステル”という用語はそれらが誘導される酸形と同一の一般的薬理特性を有して薬学上許容される骨活性ホスホネート類の加水分解性エステル及び塩を意味する。薬学上許容される塩としては例えばアルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム及びマグネシウム）、無毒性重金属（例えばスズ及びインジウム）とアンモニウム及び低分子量置換アンモニウム（例えばモノ、ジ及びトリエタノールアミン）塩がある。好ましい化合物はナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩である。薬学上許容されるエステルとしては非置換及び置換アルキル、アリール及びホスホリルエステルがある。薬学上許容されるエステルの非制限例としては、例えばイソプロピル、tert-ブチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、グリシル、サルコシル、ベンジル、フェニル、１，２−ヘキサノイルグリセリル、ｐ−ニトロフェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソレン−４−メチル、イソペンテニル、ｏ−カルボメトキシフェニル、ピラロイルオキシメチルサリチリル、ジエチルアミドホスホリル、ピバロイルオキシメチル、アシルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ドデシル、オクタデシル及びイソプロピルオキシメチルがある。
式(１)〜(６)の化合物で有用な置換基に関する具体例及び定義は１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５３号明細書で記載されている（参考のためここに組み込まれる）。その出願は本発明の方法で有用なホスホノアルキルホスフィネート類（Ｒは水素又はアルキルである）及びこのような化合物の製造方法についても記載している。ホスホノアルキルホスフィネート類の製造方法は１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５５号明細書でも記載されている（参考のためここに組み込まれる）。
本発明の方法で有用なビスホスホネート類（Ｒはヒドロキシである）及びこのような化合物の製造方法はすべて参考のためここに組み込まれる下記特許文献で記載されている：１９７１年１月５日付で発行されたFrancisの米国特許第３，５５３，３１４号；１９７２年８月８日付で発行されたFrancisの米国特許第３，６８３，０８０号；１９７４年１１月５日付で発行されたWollmannらの米国特許第３，８４６，４２０号；１９７５年８月１２日付で発行されたSchindlerらの米国特許第３，８９９，４９６号；１９７６年３月２日付で発行されたPlogerらの米国特許第３，９４１，７７２号；１９７６年５月１８日付で発行されたPlogerらの米国特許第３，９５７，１６０号；１９７６年６月８日付で発行されたSchmidt-Dunkerの米国特許第３，９６２，４３２号；１９７６年９月７日付で発行されたWollmannらの米国特許第３，９７９，３８５号；１９７６年１０月２６日付で発行されたPlogerらの米国特許第３，９８８，４４３号；１９７７年１０月１８日付で発行されたBlumらの米国特許第４，０５４，５９８号；１９７８年９月１２日付で発行されたFleischらの米国特許第４，１１３，８６１号；１９７８年９月２６日付で発行されたPlogerの米国特許第４，１１７，０９０号；１９７９年１月１６日付で発行されたSchmidt-Dunkerの米国特許第４，１３４，９６９号；１９８１年５月１２日付で発行されたBlumらの米国特許第４，２６７，１０８号；１９８１年１２月８日付で発行されたJaryらの米国特許第４，３０４，７３４号；１９８２年５月１８日付で発行されたFrancisの米国特許第４，３３０，５３７号；１９８３年１０月４日付で発行されたBlumらの米国特許第４，４０７，７６１号；１９８４年９月４日付で発行されたAndrewsの米国特許第４，４６９，６８６号；１９８６年３月２５日付で発行されたRosiniの米国特許第４，５７８，３７６号；１９８６年８月２６日付で発行されたBlumらの米国特許第４，６０８，３６８号；１９８６年１１月４日付で発行されたRosiniらの米国特許第４，６２１，０７７号；１９８７年８月１８日付で発行されたBosiesらの米国特許第４，６８７，７６７号；１９８７年１０月１８日付で発行されたBenedictらの米国特許第４，６８７，７６８号；１９８７年１２月８日付で発行されたStahlらの米国特許第４，７１１，８８０号；１９８８年１月１２日付で発行されたBosiesらの米国特許第４，７１９，２０３号；１９９０年５月２２日付で発行されたGallらの米国特許第４，９２７，８１４号；１９９１年２月５日付で発行されたIsomuraらの米国特許第４，９９０，５０３号；１９７２年８月１７日付で公開されたWormsの西独特許公開第２，１０４，４７６号；１９７５年４月３日付で公開されたPloegerらの西独特許公開第２，３４３，１４７号；１９７５年６月２６日付で公開されたWormsらの西独特許公開第２，３６０，７９８号；１９７６年１０月７日付で公開されたSchmidt-Dunkerの西独特許公開第２，５１３，９６６号；１９７７年３月２４日付で公開されたEimersらの西独特許公開第２，５４１，９８１号；１９８５年４月４日付で公開されたBlumらの西独特許公開第３，３３４，２１１号；１９７８年５月２９日付で公開されたSuzukiらの日本特許公開第７８／５９，６７４号；１９７９年１０月２２日付で公開されたSuzukiらの���本特許公開第７９／１３５，７２４号；１９８０年７月２５日付で公開されたSuzukiらの日本特許公開第８０／９８１９３号；１９８３年９月１４日付で公開されたBlumらの欧州特許公開第８８，３５９号；１９８４年２月１５日付で公開されたBreliereらの欧州特許公開第１００，７１８号；１９８６年７月２日付で公開されたBenedictらの欧州特許公開第１８６，４０５号；１９８６年１０月１５日付で公開されたBosiesらの欧州特許公開第１９７，４７８号；１９８７年７月２９日付で公開されたBenedictらの欧州特許公開第２３０，０６８号；１９８８年７月６日付で公開されたEbetinoらの欧州特許公開第２７３，５１４号；１９８８年７月１３日付で公開されたEbetinoらの欧州特許公開第２７４，１５８号；１９８８年９月１４日付で公開されたSakamotoらの欧州特許公開第２８２，３０９号；１９８８年９月１４日付で公開されたIsomuraらの欧州特許公開第２８２，３２０号；１９８７年６月１８日付で公開されたBinderupらのＰＣＴ特許公開第８７／０３５９８号；１９８８年１月２８日付で公開されたGallらのＰＣＴ特許公開第８８／００５９０号明細書。
本発明の方法で有用な好ましい骨活性ホスホネート類としてはＮ−〔２′−（３′−メチル）ピリジニル〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；Ｎ−〔２′−（５′−メチル）ピリジニル〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；Ｎ−〔２′−（３′−メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；Ｎ−〔２′−（５′−メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；２−（２′−ピリジニル）エタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；２−（２′−ピペリジニル）エタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；２−（ｐ−アミノフェニル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；２−（ｍ−アミノフェニル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；Ｎ−〔１−（５−アミノ−２−メチル−１−オキソ）ペンチル〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；Ｎ−〔２′−（３′−メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンホスホノブチルホスフィン酸；Ｓ−（２′−ピリジニル）チオメタンホスホノメチルホスフィン酸；２−（２−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；２−（Ｎ−イミダゾイル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；３−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；３−（Ｎ−ピロリジノ）−１−ヒドロキシプロパン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；Ｎ−シクロへプチルアミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；Ｓ−（ｐ−クロロフェニル）チオメタンホスホノメチルホスフィン酸；（７−ジヒドロ−１−ピリジン）メタンホスホノメチルホスフィン酸；（７−ジヒドロ−１−ピリジン）ヒドロキシメタンホスホノメチルホスフィン酸；（６−ジヒドロ−２−ピリジン）ヒドロキシメタンホスホノメチルホスフィン酸；２−（６−ピロロピリジン）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシペンタン−１，１−ビスホスホン酸；メタンビスホスホン酸；ジクロロメタンビスホスホン酸；ヒドロキシメタンビスホスホン酸；１−アミノエタン−１，１−ビスホスホン酸；２−アミノエタン−１，１−ビスホスホン酸；３−アミノプロパン−１，１−ビスホスホン酸；３−アミノプロパン−１−ヒドロキシ−１，１−ビスホスホン酸；３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸；３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸；フェニルアミノメタンビスホスホン酸；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンビスホスホン酸；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンビスホスホン酸；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ビスホスホン酸；５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−ビスホスホン酸；６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ビスホスホン酸；インダン−２，２−ビスホスホン酸；ヘキサヒドロインダン−２，２−ビスホスホン酸；２−メチルシクロブタン−１，１−ビスホスホン酸；３−クロロシクロペンタン−１，１−ビスホスホン酸；シクロヘキサン−１，１−ビスホスホン酸；２−（２−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸；Ｎ−〔２−（５−アミノ）ピリジル〕アミノメタンビスホスホン酸；Ｎ−〔２−（５−クロロ）ピリジル〕アミノメタンビスホスホン酸；Ｎ−〔２−（３−ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸；Ｎ−〔２−（４−ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸；Ｎ−〔２−（５−ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸；Ｎ−〔２−（６−ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸；Ｎ−〔２−（３，４−ルチジン）〕アミノメタンビスホスホン酸；Ｎ−（２−ピリミジル）アミノメタンビスホスホン酸；Ｎ−（２−ピリジル）−２−アミノエタン−１，１−ビスホスホン酸；２−（２−ピリジル）エタン−１，１−ビスホスホン酸；２−（３−ピリジル）エタン−１，１−ビスホスホン酸；２−（４−ピリジル）エタン−１，１−ビスホスホン酸；２−〔２−（３−ピコリル）〕オキサエタン−１，１−ビスホスホン酸；２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸；２−（Ｎ−イミダゾイル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ−ピロリジノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸；Ｎ−シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸；Ｓ−（ｐ−クロロフェニル）チオメタンビスホスホン酸；（７−ジヒドロ−１−ピリジン）メタンビスホスホン酸；（７−ジヒドロ−１−ピリジン）ヒドロキシメタンビスホスホン酸；（６−ジヒドロ−２−ピリジン）ヒドロキシメタンビスホスホン酸；２−（６−ピロロピリジン）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸；それらの薬学上許容される塩及びエステルがある。
本発明の方法で有用な特に好ましい骨活性ホスホネート類としては１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸；ジクロロメタンビスホスホン酸；３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸；６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ビスホスホン酸；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ビスホスホン酸；２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸；２−（Ｎ−イミダゾイル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ−ピロリジノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸；Ｎ−シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸；Ｓ−（ｐ−クロロフェニル）チオメタンビスホスホン酸；（７−ジヒドロ−１−ピリジン）メタンビスホスホン酸；（７−ジヒドロ−１−ピリジン）ヒドロキシメタンビスホスホン酸；（６−ジヒドロ−２−ピリジン）ヒドロキシメタンビスホスホン酸；２−（６−ピロロピリジン）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸；それらの薬学上許容される塩及びエステルがある。
エストロゲンホルモン：
本発明の方法ではエストロゲンホルモンの投与も要する。ここで言及される“エストロゲンホルモン”とはエストロゲン活性を有する天然ホルモン、合成ステロイド系化合物、非ステロイド系化合物とそれらの抱合体、代謝産物及び誘導体に関する。天然エストロゲンホルモンはシクロペンタノペルヒドロフェナントレン環系を有するステロイド類である。このような天然エストロゲンホルモンは当業界で周知の方法を用いて妊娠雌馬尿から得られるか又は合成される。すべて参考のためここに組み込まれる"Estrogens",Drug Information,1765(1990);Rudy,"Hormone Replacement Therapy-How to Select the Best Preparation and Regimen",88,Postgraduate Medicine,157(1990);C.Christiansenら,"Estrogens,Bone Loss and Prevention"(エストロゲン類、骨喪失及び予防),1,Osteoporosis Int.7(1990)参照。
本発明の方法で有用なエストロゲンホルモンとしては例えばエストラジオール、エストロン、エストリオール、エキリン、エキレニン、エストラジオールシピオネート、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、リン酸ポリエストラジオール、エストロピペート、ジエチルスチルベストロール、ジエネストロール、クロロトリアニセン及びそれらの混合物がある。ここで有用な好ましいエストロゲンホルモンは“抱合エストロゲン”であり、これはエストロン及びエキリンの水溶性硫酸エステルのナトリウム塩の混合物である。このような抱合エストロゲンは１７α−ジヒドロエキリン、１７α−エストラジオール、エキレニン及び１７α−ジヒドロエキレニンのような妊娠雌馬尿でみられる他のエストロゲン物質も含有してよい。
治療方法
本発明はヒト又は他の動物被検者における骨粗鬆症の治療方法を提供するが、これは上記治療の１日当たり少くとも約０．１LEDのレベルで上記被検者に骨活性ホスホネートを投与し、上記治療の１日当たり約０．２〜約０．８LEDで上記被検者にエストロゲンホルモンを投与することからなる。好ましくはその方法は約０．１〜約２LEDの骨活性ホスホネートを投与することからなる。特に好ましい方法は約０．１〜約０．９LEDのホスホネートを投与することからなる。好ましくは約０．３〜約０．６LEDのエストロゲンホルモンが投与される。
ここで用いられる“ＬＥＤ”、即ち“最少有効用量”という用語は骨吸収を有意に阻害する上でそれだけで有効な活性剤の最少用量である（ここで用いられる“活性剤”という用語は骨活性ホスホネート、エストロゲンホルモン又は双方に関する）。いかなる薬学上活性な物質に関しても、活性剤の具体的ＬＥＤはそれらの化学組成及びそれらの投与方法（即ち、経口又は非経口）に応じて変動する。それにもかかわらず、ここで有用な具体的活性剤のＬＥＤは当業界で周知の方法を用いて決定できる。
特に、骨活性ホスホネート類のＬＥＤはいくつかの業界認識インビボモデルのいずれかを用いて決定できる。１つのこのようなモデルは甲状腺上皮小体切除("TPTX")ラットモデルである。このモデルにおいて、化合物は上皮小体が切除されたラットにおいて上皮小体ホルモンの投与に起因する血清カルシウムレベルの増加を阻害するそれらの能力を測定することによりインビボ骨吸収阻害力に関して評価される。このモデルはRussellら,6,Calcified Tissue Research,183(1970);Muhlbauerら,5,Mineral Electrolite Metabolism,296(1981)；１９８８年８月２日付で発行されたFloraらの米国特許第４，７６１，４０６号；１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５３号明細書で記載され、それらすべてが参考のためここに組み込まれる。
もう１つのモデルは若いラットの骨成長に関する骨活性ホスホネート類の効果を測定する“シェンク(Schenk)モデル”である。このモデルはSchenkら,11,Calcif.Tissue Res.196(1973);Shinodaら,35,Calcif.Tissue Int.87(1983)；１９８８年８月２日付で発行されたFloraらの米国特許第４，７６１，４０６号；１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５３号明細書で記載され、それらすべてが参考のためここに組み込まれる。
もう１つのモデルは卵巣切除で誘導された雌性ラットで骨の喪失を防止する骨活性ホスホネート類の能力を測定する“卵巣切除”又は“ＯＶＸ”ラットモデルである。このモデルは参考のためここに組み込まれるWronskiら,125,Endocrinology,810(1989)で記載されている。
ここで有用な好ましい骨活性ホスホネート類の非経口投薬用のＬＥＤは１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸の場合１．０mgＰ/kg;ジクロロメタンビスホスホン酸の場合０．５mgＰ/kg;３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸の場合０．０３mgＰ/kg;４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ビスホスホン酸の場合０．００１mgＰ/kg;６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ビスホスホン酸の場合０．１mgＰ/kg;Ｎ−（２−ピリジル）アミノメタン−１，１−ビスホスホン酸の場合０．０１mgＰ/kg;２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸の場合０．０００３mgＰ/kg;Ｎ−シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸の場合０．０００１mgＰ/kg;３−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸の場合０．０００１mgＰ/kg;３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸の場合０．０１mgＰ/kg;３−（Ｎ−ピロリジノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸の場合０．０１mgＰ/kg;Ｎ−シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸の場合０．０３mgＰ/kg;Ｓ−（ｐ−クロロフェニル）チオメタンビスホスホン酸の場合０．３mgＰ/kgである。（経口投薬用のＬＥＤはホスホネートの全身吸収に依存しているためもっと高い。典型的には、経口投与による吸収率は約１〜約１０％である。このため、経口ＬＥＤは典型的には非経口ＬＥＤよりも約１０〜１００倍高い。）
ここで用いられる“mgＰ/kg”という用語は治療される被験者のkg重量当たりにおける化合物中のリンmgとして表示される化合物の量に関する。そのリン含有量("mgＰ")による化合物量の表示は本発明の医薬組成物及び方法で用いられるホスホネート類の量を標準化するために行われる。例えば、２−（２′−ピペリジニル）エタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸は２７１g/モルの分子量を有し、その２２．９％（６２g/モル）はこの分子中に存在する２つのリン原子による。したがって、この化合物の１mgは０．２２９mgＰ（１mg×２２．９％）を有すると計算される。このため、この化合物１．０mgＰを含有する医薬組成物を製造するためには、その組成物は化学物約４．４mgを含有するべきである；この化合物１．０mgＰ/kgを５０kg患者に投薬するためには、患者はこの化合物約２２０mgで投薬される。
同様に、エストロゲンホルモンのＬＥＤは骨粗鬆症を有する被験者で骨喪失を防止する上でそれだけで有効なホルモンのレベルである。そのレベルは約０．６２５mg／日の抱合エストロゲン又は相当用量の他のエストロゲンホルモン（例えば、２５μg/日のエチニルエストラジオール又は２mg／日の１７β−エストラジオール）であると通常認識される。すべて参考のためここに組み込まれるBarzel,"Estrogens in the Prevention and Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis:a Review",85,American Journal of Medicine,847(1988);Lindsayら,"The Minimum Effective Dose of Estrogen for Prevention of Post-Menopausal Bone Loss",63,Obstetrics and Gynecology,759(1984);Genantら,"Effect of Estron Sulfate on Postmenopausal Bone Loss"(閉経後骨喪失に関する硫酸エストロンの効果),76,Obstetrics and Gynecology,529(1990)参照。
骨活性ホスホネート及びエストロゲンホルモンは同時に又は逐次的に投与してもよい。好ましくは、エストロゲンホルモンは約０．２〜約０．８LEDの１日用量を与えるために連日投与される。メドロキシプロゲステロン（及び／又はプロゲステロンのような相当ホルモン）もエストロゲンホルモンで生じうる副作用を弱めるため同時に投与してもよい。エストロゲンホルモンも周期的方法で投与してよい。１つのこのような周期的方法では１日以上にわたりエストロゲンホルモンを投与し、しかる後活性剤が投与されない１日以上の“自由”期間が続き、そのサイクルが繰返される。エストロゲンホルモンを投与する１つのこのような周期的方法では約２１日間にわたりエストロゲンホルモンを投与し、しかる後約７日間の自由期間が続く。メドロキシプロゲステロンも自由期間中に投与してよい。エストロゲンホルモンを投与するもう１つのこのような周期的方法では約１４日間にわたりエストロゲンホルモンを投与し、しかる後約１１日間にわたりメドロキシプロゲステロンと一緒にエストロゲンホルモンを投与する。このような方法は参考のためここに組み込まれるRudy,"Hormone Replacement Therapy-How to Select the Best Preparation and Regimen",88,Postgraduate Medicine,157(1990)で一般的に記載されている。
骨活性ホスホネートの好ましい投与方法では少くとも約０．１LEDの活性剤を連日与える。骨活性ホスホネートのもう１つの好ましい投与方法では周期的方法において１日以上にわたり少くとも約０．１LEDの活性剤を投与し、しかる後１日以上にわたり骨活性ホスホネートが投与されず、そのサイクルが繰返される。このような周期的方法は１９８８年８月２日付で発行されたFloraらの米国特許第４，７６１，４０６号；１９８９年３月１４日付で発行されたAndersonらの米国特許第４，８１２，３０４号；１９８９年４月１８日付で発行されたFloraの米国特許第４，８２２，６０９号明細書で一般的に記載され、それらすべてが参考のためここに組み込まれる。本発明の好ましい方法では１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸又はその薬学上許容される塩の周期的投与を要し、サイクルとして約１４日間にわたるそのホスホネートの投与、しかる後約７６日間にわたる自由期間からなる。自由期間中、カルシウム栄養補給物も投与してよい。
本発明の方法は障害の全段階で骨粗鬆症を治療する。骨粗鬆症は別個の始点又は終点を有する障害というよりもむしろ骨喪失の進行プロセスであるため、ここで言及される“治療”は骨粗鬆症で生じる骨喪失のプロセスを停止、遅延又は逆転させるあらゆる方法からなる。したがって、本発明の好ましい方法は正味骨格質量の有意喪失が上記患者で生じる前における閉経後雌性患者の治療からなる。このような好ましい方法は本質的に骨粗鬆症の予防方法である。好ましくは、このような方法は上記患者で閉経時に開始する上記閉経後雌性患者の治療からなる。このような治療は少くとも５年間続けることが好ましい。
本発明の好ましい方法には既に骨格質量を喪失した患者における骨粗鬆症（ここでは“確立された骨粗鬆症”と称される）の治療も含む。確立された骨粗鬆症の治療に関する本発明のこのような方法は好ましくは上記患者の正味骨格質量を増加させる上で十分な期間にわたり活性剤を投与することからなる。質量の増加は皮質、海綿質でも又は双方であってもよい。正味骨格質量は好ましくは少くとも約１％、更に好ましくは少くとも約５％増加される。
患者の正味骨格質量を増加させる上で十分な具体的期間は様々なファクターに依存する。このようなファクターとしては、例えば用いられる具体的活性剤、投与される活性剤の量、患者の年齢及び性別、治療される具体的障害、（もしあれば）用いられる併用療法、患者の一般的健康度（他の障害の存在を含む）、個体における骨喪失の程度と個体の栄養習慣がある。
本発明の方法は少くとも約６月間、好ましくは少くとも約１２月間にわたり続けられることが好ましい。勿論、このような投与は健全な医療実務に従い無制限に続けてもよい。好ましくは、患者はその患者にとり骨折閾値以上であると臨床的に決定される正味骨格質量が得られるまで治療される。参考のためここに組み込まれるB.L.Riggsら,"Involutional Osteoporosis"（退行性骨粗鬆症）,314,New England J.of Medicine(1986)参照。
本発明の方法において、“投与”とは骨の構築上有効であるように健全な医療実務で治療される患者に本発明で用いられる活性剤を与えるあらゆる方法に関する。活性剤は様々な公知の投与方法のいずれかにより、例えば経口、経皮膚粘膜（例えば、皮膚、舌下、鼻内及び直腸）、非経口（例えば、皮下注射、筋肉内注射、関節内注射、静脈内注射）及び吸入により投与される。このように、具体的な投与方式としては例えば経口、経皮、粘膜、舌下、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下投与及び局所適用がある。
骨粗鬆症の治療に関して好ましい方法では障害の存在を調べるために初期診断ステップを含む。このため、本発明の好ましい方法では骨粗鬆症の検知のためヒト患者で診断を行うステップを含み、上記診断で陽性結果を得たときには本発明の方法に従い活性剤を投与する。有意の骨喪失前における閉経後雌性患者のこのような治療方法の場合、上記初期診断ステップでは閉経を調べるための診断を行う。このような方法は当業界で周知であり、骨質量及び骨改造速度の決定を含む。骨改造速度は生化学マーカーの測定により決定できる。参考のためここに組み込まれるHuiら，"The Contribution of Bone Loss to Postmenopausal Osteoporosis"（閉経後骨粗鬆症に対する骨喪失の寄与）,1,Osteoporosis Int.30(1990)参照。
確立された骨粗鬆症の検知に適した診断も当業界で周知である。このような方法としては骨格ラジオグラフの放射線密度の測定、定量コンピューター連動断層撮影法、単エネルギー光子吸光測定法及び二重エネルギー光子吸光測定法がある。ここで有用な診断技術はW.A.Peckら，Physician's Resource Manual on Osteoporosis(1987),National Osteoporosis Foundation発行（参考のためここに組み込まれる）で記載されている。
剤形：
骨活性ホスホネート及びエストロゲンホルモンは様々ないかなる薬学上許容される組成物で投与してもよい。このような組成物は一方の活性剤及び薬学上許容されるキャリアからなっても又は双方の活性剤及び薬学上許容されるキャリアからなっていてもよい。したがって、双方の活性剤を同時投与するための組成物は：
(a)少くとも約０．１LEDの骨活性ホスホネート；
(b)約０．２〜約０．８LEDのエストロゲンホルモン；及び
(c)薬学上許容されるキャリア；
からなる。
薬学上許容されるキャリアとしてはヒト又はより下等の動物への投与に適した固体又は液体のフィラー、希釈剤又はカプセル化物質及びそれらの混合物がある。ここで用いられる“適合性”という用語は、通常の使用状況下で医薬組成物の薬学的効力を実質上減少させる相互作用がないように、医薬組成物の諸成分が活性剤と及び互いに混じり合えることを意味する。薬学上許容されるキャリアは勿論それらが治療されるヒト又はより下等の動物への投与に適するほど十分高い純度及び十分に低い毒性でなければならない。
製剤キャリアとして役立つ物質の一部の例はラクトース、グルコース及びスクロースのような糖類；コーンスターチ及びポテトスターチのようなデンプン；セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びカカオ脂のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール類；寒天；アルギン酸；無発熱物質水；等張塩水；リン酸緩衝液；ラウリル硫酸ナトリウムのような保湿剤及び滑沢剤；着色剤；香味剤；保存剤である。他の適合性医薬添加剤及び活性剤も本発明の組成物で使用のため医学上許容されるキャリア中に含有させてよい。
活性剤と共に用いられる薬学上許容されるキャリアの選択はその活性剤が投与される方法により決定される。活性剤が注射される場合、好ましい製剤キャリアは無菌水、生理塩水又はそれらの混合液である。このような非経口組成物のｐＨは約７．４に調整されることが好ましい。局所適用に適した薬学上許容されるキャリアとしてはクリーム、ゲル、テープ、パッチ及び類似の局所デリバリー手段で使用上当業界で知られたものがある。
活性剤と共に用いられる薬学上許容されるキャリアは投薬関係上実用的なサイズにするために十分な濃度で用いられる。薬学上許容されるキャリアは全体で本発明の医薬組成物の重量で約０．１〜約９９．９％、好ましくは約５〜約８０％、最も好ましくは約１０〜約５０％である。
活性剤の好ましい投与方法は単位剤形（即ち、健全な医療実務に従い１回分の用量で投与に適した量の活性剤を含有する剤形）として経口である。好ましい単位剤形としては安全有効量の活性剤を含む錠剤、カプセル、懸濁液及び溶液がある。経口投与用単位剤形の製造に適した薬学上許容されるキャリアは当業界で周知である。それらの選択は本発明の目的上重要でない味、コスト、貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存し、当業者により困難せずに行える。好ましくは、骨活性ホスホネートの経口単位剤形は約１〜約６００mgＰのホスホネートを含む。
キット：
本発明は本発明の方法を好都合かつ有効に実施するためのキットも提供する。このようなキットは１単位用量以上の骨活性ホスホネート、１単位用量以上のエストロゲンホルモン及び本発明の方法とのコンプライアンスを容易にするための手段からなる。このようなキットは治療される患者が正確な投薬量で正確に適切な活性剤を摂取することを保証する上で便利かつ有効な手段を提供する。このようなキットは一方又は双方の活性剤の投与に周期的方法を用いる本発明の方法で特に好ましい。
このようなキットのコンプライアンス手段としては本発明の方法に従い活性剤の投与を容易にするあらゆる手段がある。このようなコンプライアンス手段としては説明書、パッケージ化、分配手段及びそれらの組合せがある。パッケージ化及び分配手段の例は双方とも参考のためここに組み込まれる１９８８年８月２日付で発行されたFloraらの米国特許第４，７６１，４０６号；１９８９年３月１４日付で発行されたUchtmanの米国特許第４，８１２，３１１号明細書で記載されたものを含めて当業界で周知である。
下記非制限例は本発明の組成物、プロセス及び用法について説明する。
例１
閉経後骨粗鬆症にかかった体重約６０kg（１３２lb）の女性患者を本発明の方法により治療する。具体的には、２年間にわたり：
(１)１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸二ナトリウムを周期的方法で投与するが、各サイクルは１４日間にわたる連日のホスホネート２００mg含有錠剤1の経口投与、しかる後骨活性ホスホネートが投与されない７６日間の自由期間からなる；及び
(２)抱合エストロゲンを活性剤０．３mg含有錠剤2の連日投与により投与する。
この方法において、骨活性ホスホネートは約０．５LEDのレベルで投与し、エストロゲンホルモンは約０．５LEDのレベルで投与する。次いで患者椎骨の密度を二重エネルギー光子吸光測定法により測定したところ、骨質量の増加を示す。
1：ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース及びデンプンのキャリア中に活性剤２００mgを含有する錠剤として商標名“ジドロネル”(Didronel)でノリッジ・イートン・ファーマキューティカルズ社(Norwich Eaton Pharmaceuticals,Inc.)から販売
2：三塩基性ホスホン酸カルシウム、無水硫酸カルシウム、カルナウバロウ、モノオレイン酸グリセリル、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、スクロース、タルク及び二酸化チタンのキャリア中で商標名“プレマリン”(Premarin)としてワイエス・エアースト・ラボラトリーズ(Wyeth-Ayerst Laboratories)から販売
例２
閉経後骨粗鬆症にかかった体重約６０kg（１３２lb）の女性患者を本発明の方法により治療する。具体的には、１年間にわたり：
(１)２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸を活性剤１５mg含有錠剤で連日投与する；
(２)１７β−エストラジオールを活性剤０．０３mg／日放出経皮パッチから連日投与する。
この方法において、骨活性ホスホネートは約１．０LEDのレベルで投与し、エストロゲンホルモンは約０．５LEDのレベルで投与する。次いで患者椎骨の密度を二重エネルギー光子吸光測定法により測定したところ、骨質量の増加を示す。この例において、下記骨活性ホスホネート類：ジクロロメタンビスホスホン酸、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ビスホスホン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ビスホスホン酸、Ｎ−（２−ピリジル）アミノメタン−１，１−ビスホスホン酸、２−（２−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸、２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸、２−（Ｎ−イミダゾイル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸、３−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸、３−（Ｎ−ピロリジノ）−１−ヒドロキシプロパン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸、Ｎ−シクロヘプチルアミノメタンホスホノメチルホスフィン酸、Ｓ−（ｐ−クロロフェニル）チオメタンホスホノメチルホスフィン酸、（７−ジヒドロ−１−ピリジン）メタンホスホノメチルホスフィン酸、（７−ジヒドロ−１−ピリジン）ヒドロキシメタンホスホノメチルホスフィン酸、（６−ジヒドロ−２−ピリジン）ヒドロキシメタンホスホノメチルホスフィン酸、２−（６−ピロロピリジン）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸、２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸、２−（Ｎ−イミダゾイル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸、３−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸、３−（Ｎ−ピロリジノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸、Ｎ−シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸、Ｓ−（ｐ−クロロフェニル）チオメタンビスホスホン酸、（７−ジヒドロ−１−ピリジン）メタンビスホスホン酸、（７−ジヒドロ−１−ピリジン）ヒドロキシメタンビスホスホン酸、（６−ジヒドロ−２−ピリジン）ヒドロキシメタンビスホスホン酸、２−（６−ピロロピリジン）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸は同等のレベルで２−（２−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸の代わりに実質上同様の結果で用いられる。
例３
体重約６０kg（１３２lb）の女性患者を自然閉経の約６月間後に評価したところ、低い骨質量と異常に高い骨改造速度を有することがわかる。次いで患者を本発明の方法により治療して、骨粗鬆症を防止する。具体的には、５年間にわたり連日患者に下記からなる錠剤を投与する。
成    分  mg/錠剤
2-(2'-ピペリジニル)エタン-1-ホスホノ
-1-メチルホスフィン酸                     120
抱合エストロゲン                            0.5
ラクトース                                 80
微結晶セルロース                           50
デンプングリコール酸ナトリウム              7.5
ステアリン酸マグネシウム                    1.5
各錠剤はは約０．３LED骨活性ホスホネート及び約０．８LEDエストロゲンホルモンを含有する。次いで患者椎骨の密度を測定したところ、骨質量の有意喪失が生じなかったことを示す。