(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
0003646225.tif 000018
〔式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、R5' は低級アルキル基を示し、Ｘは同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示す。〕
で表される芳香族エステル誘導体。
【請求項２】
一般式(V)
【化２】
0003646225.tif 000019
〔式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘは同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｚはシアノ基又は-CONH2を示す。〕
で表される化合物を酸性物質の存在下に一般式(IV)
【化３】
0003646225.tif 000020
〔式中、R5' は低級アルキル基を示す。〕
で表されるアルコ−ル類と反応させ、次いでｐＨ４以下で加水分解することを特徴とする一般式(I)
【化４】
0003646225.tif 000021
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5' 、X 及び mは前記に同じ。〕
で表される芳香族エステル誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式(II)
【化５】
0003646225.tif 000022
〔式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、R5' は低級アルキル基を示し、Ｘは同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示す。〕
で表される化合物を酸性物質の存在下に一般式(IV)
【化６】
0003646225.tif 000023
〔式中、R5' は低級アルキル基を示す。〕
で表されるアルコ−ル類と反応させることを特徴とする一般式(I)
【化７】
0003646225.tif 000024
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5' 、X 及び mは前記に同じ。〕
で表される芳香族エステル誘導体の製造方法。
【請求項４】
一般式(III)
【化８】
0003646225.tif 000025
〔式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、R5' は低級アルキル基を示し、Ｘは同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示す。〕
で表される化合物を酸性物質の存在下に一般式(IV)
【化９】
0003646225.tif 000026
〔式中、R5' は低級アルキル基を示す。〕
で表されるアルコ−ル類と反応させ、次いでｐＨ４以下で加水分解することを特徴とする一般式(I)
【化１０】
0003646225.tif 000027
（式中、R1、R2、R3、R4、R5' 、X 及び mは前記に同じ。）
で表される芳香族エステル誘導体の製造方法。
【請求項５】
一般式(II')
【化１１】
0003646225.tif 000028
〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘは同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示す。〕
で表される化合物。
【請求項６】
一般式(III')
【化１２】
0003646225.tif 000029
〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘは同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示す。〕
で表される化合物を酸性物質と反応させることを特徴とする一般式(II')
【化１３】
0003646225.tif 000030
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、X 及び mは前記に同じ。〕
で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
一般式(III'')
【化１４】
0003646225.tif 000031
〔式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘは同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示す。〕
で表される化合物を酸性物質の存在下に一般式(IV)
【化１５】
0003646225.tif 000032
〔式中、R5' は低級アルキル基を示す。〕
で表されるアルコ−ル類と反応させることを特徴とする一般式(II)
【化１６】
0003646225.tif 000033
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5' 、X 及び mは前記に同じ。〕
で表される化合物の製造方法。
【請求項８】
一般式(III')
【化１７】
0003646225.tif 000034
〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘは同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示す。〕
で表される化合物。
【請求項９】
一般式(V'')
【化１８】
0003646225.tif 000035
〔式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘは同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示す。〕
で表される化合物を酸性又は塩基性物質の存在下に一般式(IV)
【化１９】
0003646225.tif 000036
〔式中、R5' は低級アルキル基を示す。〕
で表されるアルコ−ル類と反応させ、次いでｐＨ４以下で加水分解することを特徴とする一般式(III)
【化２０】
0003646225.tif 000037
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5' 、X 及び mは前記に同じ。〕
で表される化合物の製造方法。
【請求項１０】
一般式(V')
【化２１】
0003646225.tif 000038
〔式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘは同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示す。〕
で表される化合物を酸性又は塩基性物質の存在下に一般式(IV)
【化２２】
0003646225.tif 000039
〔式中、R5' は低級アルキル基を示す。〕
で表されるアルコ−ル類と反応させることを特徴とする一般式(III)
【化２３】
0003646225.tif 000040
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5' 、X 及び mは前記に同じ。〕
で表される化合物の製造方法。
【請求項１１】
一般式(III'')
【化２４】
0003646225.tif 000041
〔式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘは同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示す。〕
で表される化合物。
【請求項１２】
一般式(V')
【化２５】
0003646225.tif 000042
〔式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘは同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示す。〕
で表される化合物を酸性物質と反応させることを特徴とする一般式(III'')
【化２６】
0003646225.tif 000043
〔式中、R1、R2、R3、R4、X 及びm は前記に同じ。〕
で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は一般式(I)
【化２７】
0003646225.tif 000002
〔式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、R5' は低級アルキル基を示し、Ｘは同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示す。〕
で表される芳香族エステル誘導体及びその中間体並びにそれらの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
芳香族エステル類の製造方法は古くから知られており、例えばSandler and Karo “Organic Functional Group Preparations" Vol.13, p268-281(1972) 等に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は加溶媒分解による芳香族エステル類の製造方法に関して鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成させたものであり、本発明の製造方法による芳香族エステル類は医薬、農薬、化学品等の中間体として有用な化合物である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の一般式(I) で表される芳香族エステル誘導体の製造方法は以下に図示する方法により例示することができる。
【化２８】
0003646225.tif 000003
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5' 、X 、m 及び Zは前記に同じ。〕
【０００５】
１．一般式(V) →  一般式(I)
本反応は一般式(V) で表される化合物を酸性物質の存在下、不活性溶媒の存在下又は不存在下に一般式(IV)で表されるアルコ−ル類と反応させ、次いでｐＨ４以下で加水分解することにより一般式(I) で表される化合物を製造することができる。
【０００６】
本反応で使用できる不活性溶媒としては本反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン、ジグリム、スルホラン、酢酸、トリフルオロ酢酸等を例示することができ、これらの不活性溶媒は単独で若しくは混合して使用することができる。
【０００７】
本発明で使用する酸性物質としては、例えば塩酸、硫酸、塩化水素ガス、臭化水素ガス、沃化水素ガス等を例示することができ、これらの酸性物質の使用量は一般式(V) で表される化合物に対して等モル乃至過剰モルの範囲から適宜選択して使用すれば良い。
【０００８】
一般式(IV)で表されるアルコ−ル類の使用量は一般式(V) で表される化合物に対して等モル以上使用することが好ましい。
反応温度は−２０℃〜１５０℃の範囲から選択して反応すれば良く、好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。
反応時間は反応温度、反応規模等により一定しないが、数分乃至１５０時間の範囲から選択すれば良い。
【０００９】
加水分解反応は常法に従って行えば良い。
反応終了後、目的物を含む反応系から常法、例えば溶媒抽出等により単離し、必要に応じて再結晶等により精製することにより目的物を製造することができる。
【００１０】
２．一般式(II)  →  一般式(I)
本反応は一般式(II)で表される化合物を酸性物質の存在下、不活性溶媒の存在下又は不存在下に一般式(IV)で表されるアルコ−ル類と反応させることにより一般式(I) で表される芳香族エステル類を製造することができる。
本反応で使用できる不活性溶媒、酸性物質としては、例えば１で例示の不活性溶媒、酸性物質を使用することができ、酸性物質の使用量は一般式(II)で表される化合物に対して等モル乃至過剰モルの範囲から適宜選択して使用すれば良い。
【００１１】
一般式(IV)で表されるアルコ−ル類の使用量は一般式(II)で表される化合物に対して等モル以上使用することが好ましいが、これより少なくても良い。
反応温度は−２０℃〜１５０℃の範囲から選択して反応すれば良い。
反応時間は反応温度、反応規模等により一定しないが、数分乃至１５０時間の範囲から選択すれば良い。
反応終了後、目的物を含む反応系から常法により単離することにより一般式(I) で表される芳香族エステル誘導体を製造することができる。
【００１２】
３．一般式(III) →  一般式(I)
本反応は一般式(III) で表される化合物を酸性物質の存在下、不活性溶媒の存在下又は不存在下に一般式(IV)で表されるアルコ−ル類と反応させ、次いでｐＨ４以下で加水分解することにより一般式(I) で表される芳香族エステル類を製造することができる。
これらの各反応は１と同様に行うことにより一般式(I) で表される芳香族エステル類を製造することができる。
本反応で得られた一般式(II)で表される化合物は反応終了後に単離し、又は単離せずして次の反応に供することができる。
【００１３】
４．一般式(III) →  一般式(II)
本反応は一般式(III) で表される化合物を不活性溶媒の存在下又は不存在下に酸性物質と反応させることにより一般式(II)で表される化合物を製造することができる。
本反応で使用できる不活性溶媒及び酸性物質は、例えば１に記載の不活性溶媒及び酸性物質を使用することができる。
【００１４】
反応温度は−２０℃〜１５０℃の範囲から選択して反応すれば良い。
反応時間は反応温度、反応規模等により一定しないが、数分乃至１５０時間の範囲から選択すれば良い。
反応終了後、目的物を含む反応系から常法により単離することにより一般式(II)で表される化合物を製造することができる。
本反応で得られた一般式(II)で表される化合物は単離せずして次の反応に供することができる。
【００１５】
５．一般式(III'') →  一般式(II)
本反応は一般式(III'') で表される化合物を不活性溶媒の存在下又は不存在下及び酸性物質の存在下に一般式(IV)で表されるアルコ−ル類と反応させることにより一般式(II)で表される化合物を製造することができる。
本反応で使用できる不活性溶媒及び酸性物質は例えば１に記載の不活性溶媒及び酸性物質を使用することができる。
一般式(IV)で表されるアルコ−ル類の使用量は一般式(III'') で表される化合物に対して等モル以上使用することが好ましい。
【００１６】
反応温度は−２０℃〜１５０℃の範囲から選択して反応すれば良い。
反応時間は反応温度、反応規模等により一定しないが、数分乃至１５０時間の範囲から選択すれば良い。
反応終了後、目的物を含む反応系から常法により単離することにより一般式(II)で表される化合物を製造することができる。
本反応で得られた一般式(II)で表される化合物は単離せずして次の反応に供することができる。
【００１７】
６．一般式(V'') →  一般式(III)
本反応は一般式(V'') で表される化合物を酸性又は塩基性物質の存在下、不活性溶媒の存在下又は不存在下に一般式(IV)で表されるアルコ−ル類と反応させ、次いでｐＨ４以下で加水分解することにより一般式(III) で表される化合物を製造することができる。
本反応で使用できる不活性溶媒としては、例えば１で使用できる不活性溶媒の他にジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等も使用することができる。
【００１８】
酸性物質としては１で例示の酸性物質の他に、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等も使用することができる。
塩基性物質としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子のアルコラ−ト等を使用することができ、本反応では塩基性物質の使用が好ましいが、これに限定されるものではない。
本反応は上記の不活性溶媒及び酸性又は塩基性物質を使用して１と同様にすることにより一般式(III) で表される化合物を製造することができる。
本反応で得られた一般式(III) で表される化合物は反応終了後に単離し、又は単離せずして次の反応に供することができる。
【００１９】
７．一般式(V')  →  一般式(III)
本反応は一般式(V')で表される化合物を酸性又は塩基性物質の存在下、不活性溶媒の存在下又は不存在下に一般式(IV)で表されるアルコ−ル類と反応させることにより一般式(III) で表される化合物を製造することができる。
本反応で使用できる不活性溶媒、酸性物質及び塩基性物質としては、例えば６で使用できる不活性溶媒、酸性物質及び塩基性物質を使用することができる。
本反応は上記の不活性溶媒及び酸性又は塩基性物質を使用して３と同様にすることにより一般式(III) で表される化合物を製造することができる。
本反応で得られた一般式(III) で表される化合物は反応終了後に単離し、又は単離せずして次の反応に供することができる。
【００２０】
８．一般式(V')  →  一般式(III'')
本反応は一般式(V')で表される化合物を不活性溶媒の存在下又は不存在下に酸性物質と反応させることにより一般式(III'') で表される化合物を製造することができる。
本反応は４と同様にすることにより一般式(III'') で表される化合物を製造することができる。
本反応で得られた一般式(III'') 又はで表される化合物は反応終了後に単離し、又は単離せずして次の反応に供することができる。
【００２１】
一般式(II') 及び(III')で表される化合物でR5が水素原子を示す場合、以下に示す製造方法により製造することができる。
【化２９】
0003646225.tif 000004
（式中、R1、R2、R3、R4、R5' 、X 及びm は前記に同じくし、Hal はハロゲン原子を示す。但しR5' は低級アルキル基を除く。）
【００２２】
一般式(VI') で表される化合物を不活性溶媒の存在下又は不存在下に酸性物質と反応させて一般式(VI'')で表される化合物とし、該化合物(VI'')を単離し、又は単離せずして不活性溶媒の存在下、又は不存在下にシアノ化剤と反応させて一般式(III')で表される化合物とし、該化合物(III')を単離し、又は単離せずして不活性溶媒の存在下、又は不存在下に酸性物質と反応させてることにより一般式(II') で表される化合物を製造することができる。
【００２３】
９．一般式(VI') →  一般式(VI'')  →  一般式(III')
第一工程では一般式(IV)で表されるアルコ−ル類を使用せずに５と同様にすることにより一般式(VI'')を製造することができる。
第二のシアノ化工程で使用できる不活性溶媒としては、本反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えば水、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル等のアルコ−ル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ−テル類、エチレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル等のグリコ−ル類、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ等のセロソルブ類、ピリジン、ピコリン、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンテトラアミド、ヘキサメチルホスホロアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリノン等を例示することができ、これらの不活性溶媒は単独で若しくは混合して使用することができる。
【００２４】
本反応で使用するシアノ化剤としては、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化カルシウム、シアン化銅、アンモニウムシアニド、トリエチルアンモニウムシアニド、テトラブチルアンモニウムシアニド、アセトシアンヒドリン等のシアン化剤を挙げることができ、その使用量は一般式(VI'')で表される化合物に対して等モル乃至過剰モルの範囲から選択することができ、好ましくは等モル乃至５倍モルの範囲である。
【００２５】
本反応で塩基を使用する場合に使用できる塩基としては無機塩基又は有機塩基を使用することができ、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウム、酢酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等の無機塩基、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン等の第一級アミン類、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の第二級アミン類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−オクチルアミン、トリエタノ−ルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン等の第三級アミン類、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、ピリジン等の芳香族アミン類等を例示することができ、これらの塩基の使用量は一般式(II)で表される化合物に対して等モル乃至過剰モルの範囲から適宜選択して使用することができるが、塩基を使用しなくても良い。
【００２６】
本反応で使用できる酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸類及び酢酸等の有機酸を使用することができ、その使用量は一般式(VI'')で表される化合物に対して等モル乃至過剰モルの範囲から選択すれば良く、好ましくは等モル乃至４倍モルの範囲であるが、同時に使用するシアノ化剤を過剰に使用した場合、該シアノ化剤の使用量より一当量程度少なく使用するのが良い。
本反応で使用できる無機塩としては、例えば塩化カルシウム、塩化マグネシウム、沃化ナトリウム、沃化カリウム等を使用することができ、その使用量は一般式(II)で表される化合物に対して等モル乃至過剰モルの範囲から適宜選択して使用することができる。
【００２７】
反応温度は−２０℃〜１５０℃の範囲から選択して反応すれば良く、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。
反応時間は反応温度、反応規模等により一定しないが、数分乃至１００時間の範囲から選択すれば良い。
反応終了後、目的物を含む反応系をそのまま又は塩酸等の鉱酸で酸性として常法、例えば濾過、溶媒抽出等により単離し、必要に応じて再結晶等により精製することにより目的物を製造することができる。
【００２８】
１０．一般式(III')  →  一般式(II')
本反応は４と同様にすることにより一般式(II') で表される化合物を製造することができる。
本発明の一般式(I) で表される芳香族エステル類を製造する際の原料化合物である一般式(V) で表される化合物は、例えば下記に例示する方法により製造することができる。
【００２９】
【化３０】
0003646225.tif 000005
〔式中、R1、R2、R3、R4、X 、m 及び Zは前記に同じくし、Hal はハロゲン原子を示し、n は０〜３の整数を示す。〕
【００３０】
一般式(XI)で表されるフェノ−ル類と一般式(IX)で表されるハライド類とを反応させて一般式(VIII)で表される化合物とし、該化合物(VIII)を単離し、又は単離せずして選択的ハロゲン化反応を行い一般式(VII) で表される化合物とするか、又は一般式(XI)で表されるフェノ−ル類を選択的にハロゲン化反応を行い一般式(X) で表される化合物とし、該化合物(X) を単離し、又は単離せずして一般式(IX)で表されるハライド類と反応させることにより一般式(VII) で表される化合物とし、該化合物(VII) を単離し、又は単離せずしてフリ−デルクラフト反応することにより一般式(VI)で表される化合物とし、該化合物(VI)を単離し、又は単離せずしてシアノ化することにより一般式(V) で表される化合物を製造することができる。
【００３１】
【実施例】
以下に本発明の代表的な実施例を例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
実施例１．  エチル  （４−クロロ−５−エトキシカルボニルメトキシ−２−フルオロベンゾイル）アセテ−トの製造
１−１．
【化３１】
0003646225.tif 000006
トルエン４０ｍｌに（４−クロロ−５−シアノメトキシ−２−フルオロベンゾイル）アセトニトリル１０ｇ（０．０４モル）及びエタノ−ル５．５ｇを加え、該溶液に塩化水素を１５〜２０℃で４時間（流速４０ｍｌ／ｍｉｎ）通じた後、塩化水素の吹き込みを停止し、更に２時間反応を行った。
その後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて４０〜５０℃で２時間反応を行った。
反応終了後、目的物を含む反応液を分液し、水層に更にトルエン４０ｍｌを加えて目的物を抽出し、先に分液した有機層と合わせて水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して得られた粗結晶をエ−テル／ｎ−ヘキサンより再結晶することにより褐色結晶として目的物１３．５ｇを得た。
物性  m.p.４０．０〜４１．５℃      収率  ９８．５％
【００３３】
１−２．
【化３２】
0003646225.tif 000007
（２−クロロ−５−シアノアセチル−４−フルオロフェノキシ）アセトアミド１．０ｇ（０．００３７モル）をエタノ−ル１．７ｇをトルエン４ｍｌに加え、該溶液に塩化水素ガスを通じながら４０〜５０℃で３．５時間反応を行い、その後水４０ｍｌを加えて同温度で１時間反応を行った。
反応終了後、目的物を含む反応液を分液し、水層に更にトルエン４０ｍｌを加えて目的物を抽出し、先に分液した有機層と合わせて水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して１．２ｇの褐色油状物を得た。
得られた褐色油状物をカラムクロマトグラフィ−で精製することにより目的物０．５３ｇを得た。
収率  ４１％
【００３４】
１−３．
【化３３】
0003646225.tif 000008
エタノ−ル１０ｍｌにエチル  （５−カルバモイルアセチル−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセテ−ト２ｇ（６．３ミリモル）及び濃硫酸１．２ｇ（１２．６ミリモル）を加えて加熱還流下に１．５時間反応を行った。
反応終了後、反応混合物を氷水中に注ぎ、目的物をエ−テルで抽出し、水洗及び無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより残渣を１．９ｇ得た。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−で精製することにより０．８ｇの目的物を得た。
収率  ３７％
【００３５】
１−４．
【化３４】
0003646225.tif 000009
エチル  （２−クロロ−５−シアノアセチル−４−フルオロフェノキシ）アセテ−ト５．０ｇ（０．０１７モル）及びエタノ−ル０．８ｇをトルエン１０ｍｌ中に加え、該溶液に塩化水素ガスを１５〜２０℃で３時間（流速２０ｍｌ／ｍｉｎ）を通じた後、塩化水素ガスの吹き込みを停止して同温度で２０時間反応を行った。
【００３６】
その後、トルエン１０ｍｌ及び水２０ｍｌを加えて４０〜５０℃で２時間反応を行った。
反応終了後、目的物を含む反応液を分液し、水層に更にトルエン２０ｍｌを加えて目的物を抽出し、先に分液した有機層と合わせて水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して得られた粗結晶をエ−テル／ｎ−ヘキサンから再結晶することにより目的物を褐色結晶として５．５ｇ得た。
物性  m.p.４０．０〜４１．５℃      収率９３．６％
【００３７】
実施例２．  エチル  （５−カルバモイルアセチル−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセテ−トの製造
【化３５】
0003646225.tif 000010
１００ｍｌの三角フラスコにエチル  （２−クロロ−５−シアノアセチル−４−フルオロフェノキシ）アセテ−ト２０ｇ（６６．７ミリモル）を入れ、濃硫酸５０ｍｌを加えて水浴上で一晩攪拌下に反応を行った。
反応終了後、反応液を氷水中に激しく攪拌下に注ぎ、析出した結晶を濾集して水洗し、乾燥することにより目的物１９．９ｇを得た。
物性  m.p.１２５．０−１２６．５℃    収率  ９４％
【００３８】
実施例３．  エチル  （５−カルバモイルアセチル−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセテ−ト及びエチル  （４−クロロ−５−エトキシカルボニルメトキシ−２−フルオロベンゾイル）アセテ−トエチルの製造
【化３６】
0003646225.tif 000011
（５−カルバモイルメトキシ−４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アセトアミド５ｇ（０．０１７モル）をエタノ−ル２０ｍｌに懸濁させ、該懸濁液に濃硫酸２．５ｇを加えて２時間加熱還流して反応を行った。
反応終了後、反応液を冷却してトルエン３０ｍｌ及び飽和食塩水３０ｍｌを加えて目的物を抽出した。
【００３９】
抽出液から析出する結晶を濾集して水洗し、乾燥することによりエチル  （５−カルバモイルアセチル−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセテ−ト１．７ｇを得た。
物性  m.p.１２５．０−１２６．５℃    収率３１％
更に濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ−で精製することによりエチル  （４−クロロ−５−エトキシカルボニルメトキシ−２−フルオロベンゾイル）アセテ−ト２．２ｇを得た。
物性  m.p.４０．０〜４１．５℃    収率  ３７％
【００４０】
実施例４．  エチル  （２−クロロ−５−シアノアセチル−４−フルオロフェノキシ）アセテ−トの製造
【化３７】
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４−１．
エタノ−ル１００ｍｌ中に塩化水素ガスを通じて飽和させた溶液にＮ−メチルピロリドン５０ｍｌに（４−クロロ−５−シアノメトキシ−２−フルオロベンゾイル）アセトニトリル２０ｇ（０．０７９モル）を溶解させた溶液を滴下して室温で２時間反応を行った。
その後、反応溶液を５００ｍｌの氷水に注ぎ目的物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗及び無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製することにより目的物を淡黄色結晶として１９．８ｇ得た。
物性  m.p.  ８３．５〜８５．５℃    収率  ８４％
【００４１】
４−２．
【化３８】
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２ｍｌのエタノ−ルにナトリウム９０ｍｇ（３．９ミリモル）を加え、更に（４−クロロ−５−シアノメトキシ−２−フルオロベンゾイル）アセトニトリル０．５ｇ（２．０ミリモル）を加えて室温下に３時間反応を行った。
反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、塩酸酸性とした後、目的物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去することにより目的物を０．５ｇ得た。
物性  m.p.  ８３．５〜８５．５℃  収率  ８４％
【００４２】
４−３．
【化３９】
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１００ｍｌのエタノ−ル中に（２−クロロ−５−シアノアセチル−４−フルオロフェノキシ）アセトアミド１０ｇ（０．０３７モル）及び５．４ｇの濃硫酸を加えて加熱還流下に２．５時間反応を行った。
その後、反応混合物を減圧下に濃縮し２００ｍｌの氷水に注ぎ、目的物を酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を水洗及び無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製することにより、淡黄色結晶として目的物１０．１ｇを得た。
物性  m.p.  ８３．５〜８５．５℃  収率９１．３％
【００４３】
実施例５．  （５−カルバモイルメトキシ−４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アセトアミドの製造
【化４０】
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５−１．
（２−クロロ−５−シアノアセチル−４−フルオロフェノキシ）アセトアミド３０ｇ（０．１１モル）に濃硫酸１２０ｇを加えて室温下に６時間反応を行った。
反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾集して水洗し、乾燥することにより目的物３１．２ｇを得た。
物性  m.p.２０４−２０５℃    収率  ９８％
【００４４】
５−２．
（２−クロロ−５−シアノアセチル−４−フルオロフェノキシ）アセトアミド２００ｇ及びトルエン４００ｍｌの懸濁液に濃硫酸６００ｍｌを攪拌下に反応温度１０〜２５℃で３０分間で滴下し、滴下終了後に室温下に２４時間反応させた。
反応終了後、反応溶液を２ｋｇの氷に攪拌下徐々に注入し、析出した結晶及び反応容器に残った残渣に水１Ｌ（リットル）を加えて析出した結晶を濾過、水洗し、得られた結晶を減圧下に６０℃で２４時間乾燥することにより目的物２００ｇを得た。
【００４５】
実施例６．  （２−クロロ−５−シアノアセチル−４−フルオロフェノキシ）酢酸の製造
【化４１】
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６−１．
（２−クロロ−５−クロロアセチル−４−フルオロフェノキシ）アセトアミド５０ｇを酢酸１５０ｍｌに懸濁させ、濃塩酸７５ｍｌを加えて還流下に１時間反応を行い、次いで濃塩酸７５ｍｌを加えて室温まで冷却した。
反応終了後、析出した結晶を濾過、水洗して得られた結晶を５０℃で減圧下に乾燥させることにより目的物４４．６ｇを得た。
物性  m.p.１７０〜１７４℃    収率  ８９％
【００４６】
６−２．
シアノ化ナトリウム０．２６ｇを水５ｍｌに溶解した溶液に６−１で得られた（２−クロロ−５−クロロアセチル−４−フルオロフェノキシ）酢酸０．５０ｇ及び炭酸ナトリウム１．７８ｇを２０ｍｌの水に溶解させた水溶液を室温下に滴下し、滴下終了後に室温下で６時間反応を行った。
反応終了後、反応液を６Ｎ−塩酸２ｍｌで塩酸酸性とし、酢酸エチル１０ｍｌ（×３）で抽出し、抽出液を水洗及び硫酸マグネシウムで乾燥後に減圧濃縮することにより淡褐色結晶０．４５ｇを得た。
物性  m.p.１８６．８−１９２．３℃    収率  ６９％
【００４７】
実施例７．  （２−クロロ−５−カルバモイル−４−フルオロフェノキシ）酢酸の製造
【化４２】
0003646225.tif 000017
（２−クロロ−５−シアノアセチル−４−フルオロフェノキシ）酢酸１０ｇ（０．０３７モル）に濃硫酸５０ｇを加えて室温下に２４時間反応を行った。
反応終了後、反応液に氷水２００ｍｌを注いで析出した結晶を濾過、乾燥することにより目的物９．６ｇを得た。
物性  m.p.１９８．０−１９９．０℃（分解）