(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)
【化１】
0003699769.tif 000007
で示される化合物のマレイン酸塩、塩酸塩またはジベンゾイル酒石酸塩。
【請求項２】
式(Ｉ)
【化２】
0003699769.tif 000008
で示されるリシノプリルの製造方法であって、式(II)
【化３】
0003699769.tif 000009
で示される化合物のマレイン酸塩、塩酸塩またはジベンゾイル酒石酸塩を接触水素化し、式(Ｉａ)
【化４】
0003699769.tif 000010
で示される化合物を得、上記化合物を加水分解に付すことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、式(II)
【化７】
0003699769.tif 000002
で示される新規化合物およびその塩ならびにその製造方法に関する。
【０００２】
本発明の別の目的は、上記新規化合物またはその塩の、所望により、分離されることのある式(Ｉａ)
【化８】
0003699769.tif 000003
で示される中間体を経由する式(Ｉ)
【化９】
0003699769.tif 000004
で示されるリシノプリルの製造における使用である。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
アンジオテンシン変換酵素を阻害するリシノプリルおよび他の関連化合物は、最初にＥＰ特許第１２,４０１号に記載されている。その中に記載の全ての方法では、最終生成物がジアステレオ異性体の混合物として生成し、それから所望のＳ,Ｓ,Ｓ−ジアステレオマーをクロマトグラフィーにより単離している。
【０００４】
更なる研究の一つの方向は、高ジアステレオマー選択性を達成することである。この種の例は、ＥＰ特許第１６８,７６９号に記載されている。ここで、４−フェニル−２−オキソ酪酸エチルをＮ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンと反応させ、主生成物の式(Ｉａ)で示されるＮ2−(１Ｓ)−ジアステレオマーと共に、多少のＮ2−(１Ｒ)−ジアステレオマーが生成する。しかしながら、個々のジアステレオマーの分離は、５１％の低収率である。
【０００５】
研究の別の方向は、高ジアステレオマー選択性と合成初期のジアステレオマーの分離の組み合わせである。すなわち、ＨＵ特許第２０７,８３７号に記載の方法によると、式(III)
【化１０】
0003699769.tif 000005
で示される化合物が良好な収率でＳ,Ｓ−立体配置で得られる。この化合物を、更にＨＵ特許第２０７,７３６号にしたがって、プロリンエチルエステルと反応させる。しかしながら、この工程は、実験室では容易に行えるが、プロリンエチルエステルの不安定性のため、工場規模では欠点を有する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、式(III)で示される化合物を、式(IV)
【化１１】
0003699769.tif 000006
で示される化合物のプロリンベンジルエステルまたはその酸付加塩と反応させた場合、式(II)で示される、Ｓ,Ｓ,Ｓ−立体配置を有する新規化合物が、工場規模でさえ、安定性の問題がなく得られることが判明した。所望により、新規化合物の塩が、例えば塩酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、ジベンゾイル酒石酸等で形成され得る。
【０００７】
式(III)で示される化合物と式(IV)で示される化合物の反応は、ペプチド化学で既知の方法(例えば、Ｍ.ボダンスキー：Principles of the Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin, 1984)で行うことができる。
【０００８】
反応の好ましい態様によると、式(IV)で示されるプロリンベンジルエステルの酸付加塩を出発物質として使用し、そこから塩基を遊離し、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび不活性溶媒の存在下、式(III)で示される化合物と反応させる。反応は、室温または０℃〜２５℃の範囲で行う。
【０００９】
別法として、式(III)で示される化合物をホスゲンと反応させ、適当なＮ−カルボン酸無水物を生成させ、それを好ましくはそのまま式(IV)で示される化合物と反応させる。本反応は、不活性有機溶媒、例えば塩素化炭化水素、エーテルまたはエステル型溶媒等の中で行う。
【００１０】
８０−８５％の収率で得られた式(II)で示される新規化合物を、次いで接触水素化に付し、実質上定量的収率で、式(Ｉａ)で示される化合物を得る。続いて式(Ｉａ)で示される化合物を、既知の方法で加水分解すると、例えば放棄されたＥＰ特許第１６８,７６９号に記載の方法に従って、式(Ｉ)が得られる。
本発明を、更に、以下の実施例により説明するが、これに限定されるものではない。
【００１１】
【実施例】
実施例１
Ｎ2−(１Ｓ)−(１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル)−Ｎ6−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジル−(Ｌ)−プロリンベンジルエステルマレイン酸塩[式(II)で示される化合物]
Ｎ2−(１Ｓ)−(１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル)−Ｎ6−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジン[式(III)で示される化合物]３４.５６ｇ(８０mmol)および(Ｌ)−プロリンベンジル・塩酸塩[式(IV)で示される化合物]１９.３４ｇ(８０mmol)を乾燥ジクロロメタン２００mlに懸濁する。懸濁液を０℃〜５℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン８.８ml(８.８mmol)、次いで乾燥ジクロロメタン５０ml中ジシクロヘキシルカルボジイミド１８ｇ(８８mmol)を添加する。反応混合物を撹拌しながら０℃に６時間維持する。沈殿物を濾取し、乾燥ジクロロメタンで洗浄する。母液を、連続して、水、５％炭酸ナトリウム水溶液、１％酢酸水溶液および水で抽出する。次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。油状残渣をメチル−ｔ−ブチルエーテル２００mlに溶解し、マレイン酸９.２８ｇ(８０mmol)を溶液に加える。３時間０℃にて撹拌後、結晶性生成物を濾取し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで０℃にて洗浄し、標題化合物４.８２ｇ(８２％)を得る；m.p.１０６−１０７℃、[α]D25＝−３６°(ｃ＝１、メタノール)。
【００１２】
実施例２
[Ｎ2−(１Ｓ)−(１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル)−Ｎ6−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジル−(Ｌ)−プロリン]ベンジル塩酸塩[式(II)で示される化合物]
乾燥ジクロロメタン２５０ml中式(III)で示される化合物２１.６ｇ(５０mmol)の懸濁液に、ホスゲン２０ｇ(０.２mol)を−１０℃〜−２０℃の範囲の温度で添加する。反応混合物を４時間還流し、次いで溶媒および過剰のホスゲンを蒸発により除去し、残渣(該等するＮ−カルボン酸無水物)を乾燥ジクロロメタン１００mlに溶解する。溶液を０℃に冷却し、(Ｌ)−プロリンベンジルエステル塩酸塩１２.２ｇ(５０mmol)、Ｎ−メチルモルホリン１１ml(５０mmol)および乾燥ジクロロメタン１００mlからなる懸濁液に加える。添加中は、温度を０℃に維持し、次いで反応混合物を撹拌下８時間２０℃に保つ。反応混合物を、連続して、水、５％炭酸カリウム水溶液、２％酢酸水溶液および水で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をジエチルエーテル１５０mlに溶解し、エーテル中３Ｎ塩酸１６.６mlを溶液に加え、標題化合物の沈殿物を得る。
収率：２３.５ｇ(７６％)；m.p.５５−５８℃；[α]D25＝−３５.３°(ｃ＝１、メタノール)。
【００１３】
上記方法において、実施例１で得られるものと同じ物理的特性を有する式(II)で示される化合物のマレイン酸塩もまた製造できる。また、式(II)で示される化合物のジベンゾイル酒石酸塩も上記方法で製造できる；m.p.５９−６４℃、[α]D25＝−７６°(ｃ＝１、メタノール)。
【００１４】
実施例３
Ｎ2−(１Ｓ)−(１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル)−Ｎ6−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジル−(Ｌ)−プロリンジベンゾイル酒石酸塩[式(Ｉａ)で示される化合物]
ジクロロメタン１００ml中式(II)で示される化合物１４.７１ｇ(２０mmol)の溶液を５％炭酸カリウム水溶液８０mlで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をエタノール１００mlに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇの存在下、水素添加する。１当量の水素が取り込まれたら(約１５分)、触媒を濾去し、濾液を留去すると、生成物１０.５ｇ(約１００％)が無色油状物として塩基の形で生成する。これは、更に精製することなく、リシノプリル二水和物(実施例４参照)または、そのジベンゾイル酒石酸に下記のようにして変換できる：生成物２.１ｇ(４mmol)をジエチルエーテル１０mlに溶解する。この溶液にジベンゾイル−(Ｌ)−酒石酸１.５ｇ(４mmol)を加え、塩をｎ−ヘキサンの添加により沈殿させる。結晶塩を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物３.４５ｇ(９６％)を得る：m.p.９５−９７℃、[α]D25＝−６４.５°(ｃ＝１、メタノール)。
【００１５】
実施例４
リシノプリル二水和物[式(Ｉ)で示される化合物]
ジクロロメタン１００ml中式(II)で示される化合物１４.７１ｇ(２０mmol)の溶液を、５％炭酸カリウム水溶液８０mlで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をエタノール１００mlに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇの存在下、水素添加する。１モル当量の水素が取り込まれたら、触媒を濾去する。濾液を半分の量まで濃縮し、０℃に冷却し、２５％水酸化テトラメチルアンモニウム水溶液２３.４ml(６６mmol)を濃縮物に加える。混合物を撹拌下２０〜２５℃に８時間維持し、次いでエタノール５０mlを添加し、５０％トリフルオロ酢酸を添加することによりｐＨを６.５に調整する。結晶生成物を０℃に冷却し、濾取し、８５％エタノールと水の混合物で洗浄し、リシノプリル二水和物７.８５ｇを得る(８９％)。m.p.１６９−１７２℃、[α]D25＝−４１.２°(０.２５Ｍ酢酸亜鉛)。