(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(II)
【化１】
0003646223.tif 000023
〔式中、Ｘ1 又はＸ2 は同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、Ｒは
【化２】
0003646223.tif 000024
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｚはシアノ基、 -CO-OR3（式中、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基を示す。）又は -CO-N(R4)R5（式中、Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ4 及びＲ5 は一緒になってアルキレン基を示すこともできる。）を示す。）を示す。〕
で表される化合物と求電子試薬を反応させることを特徴とする一般式(I)
【化３】
0003646223.tif 000025
〔式中、Ｘ1 、Ｘ2 及びＲは前記に同じくし、Ｙはニトロ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基又は
【化４】
0003646223.tif 000026
（式中、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を示す。）を示す。〕
で表される芳香族化合物の製造方法。
【請求項２】
求電子試薬がニトロ化剤である請求項第１項記載の芳香族化合物の製造方法。
【請求項３】
求電子試薬がハロゲン化剤である請求項第１項記載の芳香族化合物の製造方法。
【請求項４】
求電子試薬がルイス酸及び一般式(III)
【化５】
0003646223.tif 000027
一般式(IV)
【化６】
0003646223.tif 000028
又は一般式(V)
C(X4)4                    (V)
〔式中、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を示し、Ｘ3 はハロゲン原子を示し、Ｘ4 は同一又は異なっても良いハロゲン原子を示す。〕
で表される化合物との組み合わせである請求項第１項記載の芳香族化合族の製造方法。
【請求項５】
一般式(I)
【化８】
0003646223.tif 000029
〔式中、Ｘ1 又はＸ2 は同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、Ｒは
【化９】
0003646223.tif 000030
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｚはシアノ基又は -CO-N(R4)R5（式中、Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ4 及びＲ5 は一緒になってアルキレン基を示すこともできる。）を示す。）を示し、Ｙはハロアルキル基又は
【化１０】
0003646223.tif 000031
（式中、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を示す。）を示す。〕
で表される芳香族化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は一般式(II)
【化１３】
0003646223.tif 000002
〔式中、Ｘ1 又はＸ2 は同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示し、Ｒは
【化１４】
0003646223.tif 000003
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｚはシアノ基、 -CO-OR3（式中、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基を示す。）又は -CO-N(R4)R5（式中、Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なっても良く、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ4 及びＲ5 は一緒になってアルキレン基を示すこともできる。）を示す。）を示す。〕
で表される化合物と求電子試薬を反応させることを特徴とする一般式(I)
【化１５】
0003646223.tif 000004
〔式中、Ｘ1 、Ｘ2 及びＲは前記に同じくし、Ｙはニトロ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基又は
【化１６】
0003646223.tif 000005
（式中、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を示す。）を示す。〕
で表される芳香族化合物の製造方法及び芳香族化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ベンゼン環への求電子置換反応は古くから知られているが、本発明の一般式(II)で表される化合物から一般式(I) で表される１，２，４，５−置換のベンゼン誘導体を選択的に得られる方法は見られず、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．７５、１９０（１９５６）には下記の方法が開示されている。
【化１７】
0003646223.tif 000006
上記の方法では目的とする置換位置に置換基が導入されず、同時にメトキシ基も水酸基に変化し、本発明の一般式(I) に相当する置換位置に選択的に導入された化合物は得られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は芳香族環上に選択的に置換基を導入する方法に関して鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成させたものであり、本発明の製造方法による一般式(I) で表される芳香族化合物は文献未記載の新規化合物であり、医薬、農薬、化学品等の中間体として有用な化合物である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の一般式(I) で表される芳香族化合物の製造方法を以下に詳細に説明する。
▲１▼. ニトロ化反応
【化１８】
0003646223.tif 000007
〔式中、Ｘ1 、Ｘ2 及びＲは前記に同じ。〕
本反応は一般式(II)で表される化合物を不活性溶媒の存在下にニトロ化剤により選択的にニトロ化することにより、一般式(I-1) で表される芳香族化合物を製造することができる。
【０００５】
本反応で使用できる不活性溶媒としては本反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えば硝酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等を例示することができ、これらの不活性溶媒は単独で若しくは混合して使用することもできる。
ニトロ化剤としては、例えば硝酸、硝酸−硫酸、発煙硝酸、発煙硝酸−硫酸、硝酸−酢酸、硝酸−無水酢酸、硝酸−トリフルオロ酢酸、硝酸−トリフルオロメタンスルホン酸等を使用することができる。
ニトロ化剤の使用量は一般式(II)で表される化合物に対して等モル乃至過剰モルの範囲から適宜選択して使用すれば良い。
【０００６】
反応温度は−２０℃乃至１５０℃の範囲から選択すれば良く、好ましくは０℃〜５０℃の範囲である。
反応時間は、反応温度、反応規模等により一定しないが、数分乃至１００時間の範囲から選択すれば良い。
反応終了後、目的物を含む反応系から常法、例えば溶媒抽出等により単離し、必要に応じて再結晶等により精製することにより、目的物を製造することができる。
【０００７】
▲２▼. ハロゲン化反応
【化１９】
0003646223.tif 000008
〔式中、Ｘ1 、Ｘ2 及びＲは前記に同じくし、Ｙ1 はハロゲン原子を示す。〕
本反応は一般式(II)で表される化合物を不活性溶媒の存在下にハロゲン化剤により選択的にハロゲン化することにより、一般式(I-2) で表される芳香族化合物を製造することができる。
【０００８】
本反応で使用できる不活性溶媒としては本反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、スルホラン等を例示することができ、これらの不活性溶媒は単独で若しくは混合して使用することもできる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、塩素−臭素、臭素−塩化アルミニウム、臭素−鉄、臭素−硫酸銀等を使用することができる。
【０００９】
ハロゲン化剤の使用量は一般式(II)で表される化合物に対して等モル乃至過剰モルの範囲から適宜選択して使用すれば良い。
反応温度は０℃乃至１５０℃の範囲から選択すれば良く、好ましくは２０℃〜１００℃の範囲である。
反応時間は、反応温度、反応規模等により一定しないが、数分乃至１００時間の範囲から選択すれば良い。
反応終了後、目的物を含む反応系から常法、例えば溶媒抽出等により単離し、必要に応じて再結晶等により精製することにより、目的物を製造することができる。
【００１０】
▲３▼．フリ−デルクラフツ反応
【化２０】
0003646223.tif 000009
〔式中、Ｘ1 、Ｘ2 及びＲは前記に同じくし、Ｙ1 はハロアルキル基又は
【化２１】
0003646223.tif 000010
（式中、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を示す。）を示し、Ｘ3 はハロゲン原子を示し、Ｘ4 は同一又は異なっても良く、ハロゲン原子を示す。〕
本反応は一般式(II)で表される化合物を不活性溶媒の存在下又は不存在下及び塩類の存在下又は不存在下にルイス酸及び一般式(III) 、一般式(IV)又は一般式(V) で表される化合物と反応させることにより、一般式(I-3) で表される芳香族化合物を製造することができる。
【００１１】
本反応では不活性溶媒の存在下又は不存在下に反応は進行し、不活性溶媒を使用する場合は、例えばニトロメタン等のニトロアルカン類、ジクロロメタン、四塩化炭素、テトラクロロエタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、Ｎ，Ｎ，Ｎ' ，Ｎ' −テトラメチルウレア、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリノン等のウレア類、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の有機硫黄化合物、エタノ−ル、エチレングリコ−ル等のアルコ−ル類、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、オキシ塩化リン、ヘキサメチルホスホロアミド等の有機リン化合物等の不活性溶媒を使用することができ、これらの不活性溶媒は単独で若しくは混合して使用することもできる。
【００１２】
不活性溶媒の使用量は特に限定されるものではないが、好ましくは一般式(II)で表される化合物に対して０．５〜１０倍モルの範囲で使用するのが良い。
本発明で使用できる塩類としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化リチウム、テトラメチルアンモニウムクロリド等のアンモニウム塩、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸塩等を例示することができ、これらの塩類は単独で又は混合して使用することができる。
塩類の使用量は一般式(II)で表される化合物に対して０．５倍モル乃至１０倍モルの範囲から適宜選択して使用すれば良い。
ルイス酸としては、例えばＡｌＣｌ3 、ＡｌＢｒ3 、ＡｌＩ3 、ＦｅＣｌ3 、ＦｅＢｒ3 、ＴｉＣｌ4 、ＳｎＣｌ4 、ＺｎＣｌ2 、ＧａＣｌ3 等のルイス酸を使用することができる。
ルイス酸の使用量は一般式(II)で表される化合物に対して等モル乃至過剰モルの範囲から適宜選択して使用すれば良く、好ましくは３〜８倍モルの範囲である。
一般式(III) 、一般式(IV)又は一般式(V) で表される化合物の使用量は一般式(II)で表される化合物に対して０．５モル乃至２倍モルの範囲から適宜選択して使用すれば良い。
【００１３】
又、一般式(V) で表される化合物は反応剤及び不活性溶媒として使用することもでき、この場合には大過剰に使用することもできる。
反応温度は０℃乃至１８０℃の範囲から選択すれば良く、好ましくは６０℃〜１００℃の範囲である。
反応時間は、反応温度、反応規模等により一定しないが、数分乃至１００時間の範囲から選択すれば良い。
反応終了後、目的物を含む反応系から常法、例えば溶媒抽出等により単離し、必要に応じて再結晶等により精製することにより、目的物を製造することができる。
【００１４】
【実施例】
以下に本発明の代表的な実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１５】
実施例１  （２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）アセトアミドの製造（No１）
【化２２】
0003646223.tif 000011
（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトニトリル３．７ｇ（０．０２モル）を９７％硫酸８ｍｌに溶解し、この溶液に６０−６２％硝酸２．５ｍｌ及び９７％硫酸５．８ｍｌを混合した混酸を、攪拌下に１０℃以下で加えた後、室温で１．５時間反応を行った。
反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、析出する結晶を濾集して水洗・乾燥することにより目的物を黄色粗結晶として３．４ｇ得た（収率  ６８％）。
得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶することにより目的物を淡黄色結晶として２．５ｇ得た。
物性  m.p.１８２−１８２．５℃      収率  ５０．５％
ＮＭＲ〔DMSO/TMS, δ値(ppm) 〕
4.75(s,2H), 7.50(bd 2H,J=0.6Hz), 7.75(d,2H,J=7Hz),
７．９７（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝１１Ｈｚ）．
【００１６】
実施例２  （２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）アセトアミドの製造（No１）
【化２３】
0003646223.tif 000012
実施例１で使用した（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトニトリルにかえて、（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトアミド４．１ｇ（０．０２モル）を使用して、実施例１と同様にして５時間反応を行い、目的物３．６ｇを得た。
収率  ７２．４％
【００１７】
実施例３  （２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）酢酸の製造（No２）
【化２４】
0003646223.tif 000013
（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）酢酸エチル４．６ｇ（０．０２モル）を実施例１と同様にして１時間反応させた後、室温下に一昼夜放置した。
反応終了後、目的物を含む反応液を氷水中に注いで目的物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（CH2Cl2-CH3OH) で精製することにより黄土色結晶として１．３ｇの目的物を得た。
収率  ３０．２％
ＮＭＲ〔DMSO/TMS, δ値(ppm) 〕
4.57(s,2H), 7.50(bd,2H,J=0.6Hz), 7.75(d,2H,J=7Hz), 7.97(d,2H,J=11Hz)    , 13.90(bs,1H),
【００１８】
実施例４  （５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトニトリルの製造（No３）
【化２５】
0003646223.tif 000014
無水塩化アルミニウム１．０ｇ（７．５ミリモル）を塩化メチレン１０ｍｌに懸濁させ、該懸濁液に（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトニトリル１．０ｇ（５．４ミリモル）を加えて還流下に臭素０．９５ｇ（５．９ミリモル）を滴下し、滴下終了後に還流下で２時間反応を行った。
反応終了後、反応系を放冷して反応液を氷水中に注ぎ、目的物をエ−テルで抽出した。
抽出液を水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンから再結晶することにより目的物１．１ｇを得た。
物性  m.p.  ７２．３℃              収率  ７７％
【００１９】
実施例５  （２−クロロ−５−クロロアセチル−４−フルオロフェノキシ）アセトアミドの製造（No６）
【化２６】
0003646223.tif 000015
無水塩化アルミニウム２．０ｇ（１５．０ミリモル）及び塩化クロロアセチル０．８５ｇ（７．５ミリモル）を混合して８０℃に加熱し、（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトアミド１．０ｇ（４．９ミリモル）を加えて９０℃で９時間反応を行った。
反応終了後、反応液を８０℃に冷却して酢酸５ｍｌを加えて内容物を氷水中に注ぎ、析出する結晶を濾集してエタノ−ルから再結晶することにより目的物を１．０ｇ得た。
物性  m.p.  １６６．３℃            収率  ７３％
【００２０】
実施例６  （２−クロロ−５−ジクロロアセチル−４−フルオロフェノキシ）アセトアミドの製造（No７）
【化２７】
0003646223.tif 000016
無水塩化アルミニウム２．０ｇ（１５．０ミリモル）及び塩化ジクロロアセチル０．９３ｇ（６．３ミリモル）を混合して５０℃に加熱し、（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトアミド１．０ｇ（４．９ミリモル）を加えて７０−８０℃で８時間反応を行った。
反応終了後，反応液を放冷して氷水を加えて２時間攪拌し、目的物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製することにより目的物を０．５ｇ得た。
物性  m.p.  １３２．３℃            収率  ３３％
【００２１】
実施例７  （２−クロロ−５−クロロアセチル−４−フルオロフェノキシ）アセトニトリルの製造（No１１）
【化２８】
0003646223.tif 000017
無水塩化アルミニウム２．０ｇ（１５．０ミリモル）及び塩化クロロアセチル０．８５ｇ（７．５ミリモル）を混合して６０℃に加熱し、（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトニトリル０．９ｇ（４．０ミリモル）を加えて７０℃で３時間反応を行った。
反応終了後、反応液を氷水中に注いで１時間攪拌をし、析出した結晶を濾集してエタノ−ルから再結晶することにより目的物を０．９３ｇ得た。
物性  m.p.  １２２．１℃            収率  ７３％
【００２２】
実施例８  （２−クロロ−５−ジクロロアセチル−４−フルオロフェノキシ）アセトニトリルの製造（No１３）
【化２９】
0003646223.tif 000018
無水塩化アルミニウム２．０ｇ（１５．０ミリモル）、塩化ジクロロアセチル０．９３ｇ（６．３ミリモル）及び（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトニトリル０．９ｇ（４．９ミリモル）を混合し６０℃で２時間反応を行った。
反応終了後，反応液を放冷してニトロメタン５ｍｌを加えて氷水中に注ぎ、目的物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製することにより目的物を０．９７ｇ得た。
物性  m.p.  ９８．７℃            収率  ６７％
【００２３】
実施例９  （２−クロロ−４−フルオロ−５−トリクロロメチルフェノキシ）アセトニトリルの製造（No１４）
【化３０】
0003646223.tif 000019
無水塩化アルミニウム１．５ｇ（１１．２ミリモル）を四塩化炭素１０ｍｌに懸濁させ、６０℃で（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトニトリル１．０ｇ（５．４ミリモル）を滴下し、滴下終了後６０℃で１時間反応を行った。
反応終了後，反応液を放冷して氷水を加えて１時間攪拌し、目的物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製することにより目的物を油状物として１．２ｇ得た。
物性  油状物                      収率  ７２％
ＮＭＲ〔CDCl3/TMS,δ値(ppm) 〕
4.88(s,2H), 7.09(d,1H,J=10.4Hz), 7.79(d,1H,J=7.1Hz).
【００２４】
実施例１０    （２−クロロ−５−シアノアセチル−４−フルオロフェノキシ）アセトニトリルの製造（No１７）
【化３１】
0003646223.tif 000020
無水塩化アルミニウム４．５ｇ（３３．６ミリモル）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．５７ｇ（７．８ミリモル）を加え、該反応液に（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトニトリル１．０ｇ（５．６ミリモル）を室温下に加え、次いでシアノアセチルクロリド２．９ｇ（２８．０ミリモル）を徐々に滴下し、滴下終了後、５５℃で３時間反応を行った。
反応終了後、反応液を薄層クロマトグラフィ−及びガスクロマトグラフィ−（面積百分率７．０％）により分析し、標品と一致することにより目的物の精製を確認した。
【００２５】
以下、一般式(I) で表される芳香族化合物を第１表に示す。
【表１】
0003646223.tif 000021
【００２６】
【表２】
0003646223.tif 000022