(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．５０〜８０重量％のグルロン酸を含むアルギン塩繊維からなると共に、
（ｉ）９０〜９８％のアルギン酸繊維からなる繊維を製造するためにアルギン酸塩繊維を適当な酸で処理する工程、
（ii）該アルギン酸繊維を１価又は２価の陽イオンの飽和水溶液で処理する工程、
（iii）該繊維による水の吸収が事実上終わるまで該繊維を水で洗う工程、及び
（iv）水溶性アルギン酸塩を形成することができる陽イオン源で該繊維を処理する工程からなる方法によって製造されるアルギン酸塩繊維からなることを特徴とする非免疫原性であり且つ生分解性の移植組成物。
【請求項２】
工程（ii）で得られる該アルギン酸塩繊維が第一及び第二の陽イオンをもつ混合アルギン酸塩からなり、該第一の陽イオンは不溶性アルギン酸塩を形成することができ、そして該第二の陽イオンは可溶性アルギン酸塩を形成することができ、該第一の陽イオン（不溶性）：第二の陽イオン（可溶性）の重量比が２０以上：８０以下の範囲内にある請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該繊維の吸収性が繊維１グラム当たり脱イオン水の少なくとも４０．０グラムである請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
該組成物が、温度対温度による繊維のパーセンテージ重量損失の一次導関数のプロットにおいて１００℃〜４００℃の範囲に分裂した極大をもつことを特徴とするアルギン酸塩繊維からなる請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
該組成物が温度対温度による繊維のパーセント重量損失の一次導関数のプロットにおいて２２０℃〜２９０℃の範囲に２つの極大をもつことを特徴とするアルギン酸塩繊維からなる請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
工程（iv）の後に、水不溶性アルギン酸塩を形成することができる陽イオン源で繊維を処理する追加の工程を含む請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
工程（ｉ）のアルギン酸塩繊維がアルギン酸カルシウムである請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
他のイオン及び／又は薬剤を工程（ｉｖ）の後又は該工程中で含む請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
該繊維がヒアルロン酸又はその製薬上許容し得る塩を含有する請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
該繊維が３０℃より低いガラス転移温度範囲をもつ請求項１〜９のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
該繊維が０〜１５Ｈｚの範囲内のＴａｎδ値をもつ請求項１〜１０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
免疫応答の防止用の哺乳動物体内での移植用物品の製造に使用する請求項１〜１１に記載の生分解性アルギン酸塩繊維からなる非免疫原性であり且つ生分解性の移植組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物からなる生分解性縫線。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物からなる生分解性支持構造物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物からなる生分解性医薬伝達システム。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、アルギン酸塩繊維、その製造法及びそれれの用途に関する。特に、本発明は、アルギン酸塩繊維を含む移植組成物に関する。
背景技術
従来のアルギン酸塩繊維を製造する多数の方法は、当業者において記述されている。カルシウムイオンを含む水溶液中にアルギン酸塩溶液を押し出してアルギン酸カルシウムフィラメントを形成することは、例えば、英国特許第５６７６４１、５６８１７７、５７１６５７及び６２４８９７号から周知である。さらに可溶性の繊維を製造するために、ナトリウムイオンによりアルギン酸カルシウム中のカルシウムイオンの一部を置換することは、英国特許第６５３３４１号から周知である。
アルギン酸塩は、１−４結合β−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）及びそのＣ−５エピマーであるδ−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）の線状の二元共重合体の不均一群である。単量体は、重合体状鎖に沿ってブロック状のパターンで配置されており、ホモ重合体状領域（Ｍブロック及びＧブロック）は、両方の単量体を含む配列（ＭＧブロック）を間に挟んでいる。アルギン酸塩中のウロン酸の割合及び配列の配置は、藻の種類、並びにそれから物質が製造される藻の組織の種類に依存する。
市販のアルギン酸塩は、Ｌａｍｉｎａｒｉａ  ｈｙｐｅｒｂｏｒｅａ、Ｍａｃｒｏｃｙｓｔｉｓ  ｐｙｒｉｆｅｒａ、Ｌａｍｉｎａｒｉａ  ｄｉｇｉｔａｔａ、Ａｓｃｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｎｏｄｏｓｕｍ、Ｌａｍｉｎａｒｉａ  ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｅｃｌｏｎｉａ  ｍａｘｉｍａ、Ｌｅｓｏｎｉａ  ｎｅｇｒｅｓｃｅｎｓ及びＳａｒａｇａｓｓｕｍ  ｓｐ．から主として生成される。
アルギン酸塩繊維は、長い間、外傷手当材の製造に有用であることが知られている。例えば、ヨーロッパ特許第４３３３５４号は、裏打ち層及び外傷接触パッドからなり、後者は混合したアルギン酸塩を含む外傷手当材を記載している。ヨーロッパ特許第４７６７５６号は、外傷及び火傷の手当材の製造に有用な不織アルギン酸塩布帛を記載し、布帛は、その吸収性の条件を特徴とし、それにより布帛の吸収性は、布帛１ｇ当たり脱イオン水２５．０ｇ又は塩水１９．０ｇより大きい。
アルギン酸塩は、また、移植（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）及び埋め込み（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）の組成物に使用されているが、しかし、アルギン酸塩のこの使用は、観察されてきた免疫応答により、やや問題がある。例えば、Ｌｉｍ及びＳｕｎ（（１９８０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１０、９０８）は、アルギン酸塩ゲル、ポリ−Ｌ−リジン及びポリエチレンイミンを使用して島をマイクロカプセル化した。カプセル化した島は、糖尿病のラット中に腹腔内注射された。動物の血糖のレベルは、２−３週間正常に低下し、カプセル化のプロセスが、島を受容者の免疫原系による侵入から保護したことを示唆する。しかし、これらの研究は、マイクロカプセルが、繊維形成、又はマイクロカプセルの回りの繊維芽細胞の定式化（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の結果として事実上拒絶されることを示し、それは、マイクロカプセルに含まれる細胞への栄養素の流れ、さらにその中に配置される島細胞により生ずるマイクロカプセルからの物質の外へ流れを実際に制限する。
ＷＯ９１／０７９５１号は、減少した免疫応答を発生させしかも５０％より多いＬ−グルロン酸を含むアルギン酸塩を使用する移植又は埋め込みの組成物を記載している。ＷＯ９１／０７９５１号により記載された組成物は、しかし、身体の洞内に配合されるとき、生分解性ではなかった。
発明の開示
上記の問題を解消するアルギン酸塩繊維が見いだされ、そして本発明により、アルギン酸塩繊維を含む非免疫原性且つ生分解性の移植組成物が提供される。
本発明による移植組成物は、４〜６ケ月の滞留時間で哺乳動物の体内に移植されるとき、実質的に何等の免疫応答を誘発しないことが知られる。本発明による組成物で使用されるアルギン酸塩繊維は高いグルコン酸含有量をもち、その高いグルコン酸含有量は５０〜８０重量％のグルコン酸を含む繊維を意味する。従って、本発明は、５０〜８０重量％のグルロン酸を含むアルギン塩繊維からなると共に、（ｉ）９０〜９８％のアルギン酸繊維からなる繊維を製造するためにアルギン酸塩繊維を適当な酸で処理する工程、（ｉｉ）該アルギン酸繊維を１価又は２価の陽イオンの飽和水溶液で処理する工程、（ｉｉｉ）該繊維による水の吸収が事実上終わるまで該繊維を水で洗う工程、及び（ｉｖ）水溶性アルギン酸塩を形成することができる陽イオン源で該繊維を処理する工程からなる方法によって製造される、アルギン酸塩繊維からなることを特徴とする非免疫原性であり且つ生分解性の移植組成物を提供する。
本発明による組成物は、哺乳動物の身体に存在するとき、それらが、身体内に実質的に検出できないアルギン酸塩繊維を残すことなく、その場で生分解可能であることが分かる点で、上述されたように「生分解性」である。例えば、赤外線分析は、移植後２８日で、肝臓組織の移植部位に存在する本発明により用いられる検出可能なアルギン酸塩繊維（混合塩）が見いだせないことを示した。
本発明による組成物の代表的な分解時間は、特に使用されるアルギン酸塩の性質に依存して、約１週間から数か月まで、例えば４−６か月変化するだろう。不溶解性（ｉｎｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ）イオンの量の増加は、組成物の分解時間を延長させるが、逆に溶解性（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ）のイオンの量の増加は、分解時間を短縮するだろう。
溶解性イオンが使用される場合、哺乳動物の身体中の代表的な分解時間は、約１−３週間のオーダーのものであろう。好適な溶解性イオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、マグネシウムなどを含み、ナトリウムが好ましい。アルギン酸塩が不溶解性イオン例えばカルシウム、亜鉛など、代表的にはカルシウムを使用する場合、哺乳動物の身体中の分解時間は、数か月例えば３−５か月又はさらに６か月までのオーダーのものであろう。溶解性及び不溶解性のイオン例えばナトリウム及びカルシウムを使用する混合アルギン酸塩の場合では、本発明による組成物の代表的な分解時間は、３週間から２か月のオーダーのものであろう。上記の分解時間は、さらに、他のファクター例えば移植部位における代謝活性の速度に依存するだろう。
好ましくは、本発明によるアルギン酸塩繊維は、第一及び第二の陽イオンを有する混合アルギン酸塩を含み、第一の陽イオンは、不溶性のアルギン酸塩を形成でき、そして第二の陽イオンは、可溶性のアルギン酸塩を形成できる。好適には、第一の陽イオンは、カルシウムであるが、他の陽イオン例えば亜鉛なども使用できることは理解されるだろう。代表的には、第二の陽イオンは、溶解性の陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、マグネシウムなどを含み、ナトリウムが好ましい。
第一の陽イオン（不溶解性）対第二の陽イオン（溶解性）の好ましい比は、２０重量％：８０重量％−１００重量％：０重量％の範囲にある。
本発明の移植組成物に使用されるアルギン酸塩繊維の生分解の特徴は、それ故、組成物の要求される適用に依存して調整できる。熟練した研究者は、このやり方で移植組成物の生分解の特徴を選択できることが極めて有利であることを理解するだろう。
本発明による組成物の例示的な適用は、生分解可能な縫線、手術の適用に使用される生分解可能な支持構造物例えば脾臓、肝臓又は腎臓の修復などの間に都合良く器官を支持するのに使用される手術用ネット、例示の医薬は実質的に以下に記述される生分解可能な医薬伝達システム、例えば外部からの空洞の閉止の結果としてこれら空洞中に細菌を捕捉することを避けるための空洞における使用、内部の止血スワブとしての使用などを含む。
代表的には、縫線は、好適には直径２．５−３．５ｍｍ、長さ２．５−３．５ｃｍの好ましくはロープの形状で提供されるアルギン酸塩繊維からなる。好ましくは、縫線に使用されるアルギン酸塩繊維は、溶解性イオン、又は溶解性及び不溶解性の両方のイオンを含む。これら縫線は、概して、アルギン酸塩繊維が溶解性イオン例えばナトリウムを使用するとき、６−１０日間にわたって、又は混合したアルギン酸塩例えばアルギン酸ナトリウム／カルシウムを使用するとき、４−６週間にわたって分解するだろう。
手術用支持ネットの場合には、これらは、手術間に使用されて、外科医による身体の手術を助けることができる。別に、又はそれに加えて、本発明による移植組成物から製造される手術用支持物は、その非免疫原性及び生分解性からみて、手術後身体に維持されることができる。後者の適用では、これらの支持物の使用は、手術後の回復中に器官を支持するのに望ましい。好適には、ネットは、上記のように、概して直径２．５−３．５ｍｍ、長さ２．５−３．５ｃｍの好ましくはロープの形状のアルギン酸塩繊維を使用し、そして縫線に関連して記述したような分解の特徴を示す。
医薬伝達システムは、パッド又はスライバーの形状にできる。好適には、パッドの形状における医薬伝達システムの大きさ及び分解の特徴は、内部の止血スワブに関連して以下に記述されるようなものである。スライバーは、概して直径３−５ｃｍそして長さ１０−２０ｃｍのものであり、そして概して、溶解性、溶解性／不溶解性及び不溶解性のイオンが使用されるそれぞれの場合において、１−２週間、５−７週間及び３−４か月の期間にわたって分解する。
好ましくは、医薬伝達システムは、抗生物質例えば硫酸ゲンタマイシンを含み、本発明の有利な適用では、パッド又はスライバーの形状の伝達システムは、しばしば患者の骨の一部が取り除かれた場合において、感染の部位で使用される。本発明のさらなる有利な適用は、歯科の治療であって、好ましくは、既に記述されたようなアルギン酸塩繊維のスライバーが、患者の口腔の治療部位に投与される。この後者の適用では、好ましい医薬は、抗プロトゾア剤例えばメトロニダゾールを含む。
好適には、アルギン酸塩繊維のスライバーは、好適には、直径３−５ｍｍ及び長さ１０−２０ｃｍの空洞の治療に使用され、そして医薬伝達システムとして使用されるスライバーに関連して記述されたような分解の特徴を示す。
好適には、アルギン酸塩繊維のパッドは、内部の止血スワブとして使用され、そのサイズ及び形状は、それらの目的とする使用に適合され、好ましくは、スワブは、厚さ０．５−７．５ｍｍであり、望ましくは厚さ１−５ｍｍ例えば厚さ１．５−３ｍｍである。代表的なスワブのサイズは、辺が４−２０ｃｍ、例えば５−１５ｃｍ、１０−１０ｃｍなどの方形であるが、他の形状例えば円状、楕円状なども使用できる。概して、パッドは、もし所望ならば刺し子にされたか又は水圧をかけて縺れた繊維の湿ったパッドである。スワブは、概して、溶解性、溶解性／不溶解性及び不溶解性のイオンが使用されるそれぞれの場合において、２−３週間、６−８週間及び３−５か月の期間にわたる分解時間を有する。
本発明の別の態様では、実質的に前述したような非免疫原且つ生分解可能な移植組成物として使用されるアルギン酸塩繊維が提供され、さらに哺乳動物を治療する方法が提供され、その方法は、哺乳動物の身体に非免疫原且つ生分解可能なアルギン酸塩繊維を移植することからなる。繊維の性質及び移植の部位は、必要な治療に依存するだろう。
本発明による組成物の使用される繊維は、それらの独特な熱的性質に関する特徴を有し、温度に対する温度による繊維の重量損失％の一次導関数のプロットが、１００−４００℃の範囲における２個の極大を有する。
一般に、本発明の繊維に関する温度に対する温度による重量損失％の一次導関数のプロットにおける２個の極大は、２００−３００℃、好ましくは２２０−２９０℃の範囲内に入るだろう。
【図面の簡単な説明】
図１は、従来の方法により製造される８０：２０カルシウム：ナトリウムのアルギン酸塩繊維の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
図２は、図１の繊維と同じ原材料から製造された本発明による繊維の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
図３は、従来の８０：２０カルシウム：ナトリウムのアルギン酸塩繊維及び本発明による対応する繊維に関する温度による熱の流れの変化を示す。
図４は、従来の繊維、本発明による高吸収性の繊維及びカルシウムイオンにより処理されるこの繊維の熱重量分析を示す。
図５は、吸収性を決定するのに好適な装置を示す。
図６は、生分解可能な縫線として使用するのに好適なアルギン酸塩繊維の製造のための装置を示す。
発明を実施するための最良の形態
熱重量分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｄｅｌａｗａｒｅ米国により製造された２９５０ＴＧＡを使用して行われた。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒにより製造されたＤＳＣ７を使用して行われた。
図１は、温度の上昇による従来のアルギン酸塩繊維の重量損失％、及びその関数の一次導関数を示す。導関数は、約２４０℃での単一の極大を示す。対照的に、図２に示される、本発明による組成物で使用される対応する繊維に関する温度による重量損失％の一次導関数は、２個のピークを有し、一つは、従来の繊維について観察される最大より低い温度（約２２５℃）であり、そして一つは、従来の繊維について観察される最大より高い温度（約２８０℃）である。同じ組成の従来の繊維に関する導関数の最大のこの「分離」は、本発明により使用される繊維の特徴である。
図３は、また、従来のアルギン酸塩繊維及び本発明により使用される繊維の熱的性質における相違を示す。熱の流れは、有効に、転移、反応又は分解に伴うエントルピーの目安である。図３に示されるガラス転移温度（Ｔｇ）は、両方の繊維について同じである（２８８℃）。しかし、従来の繊維に関する転移は広く、約５０℃にわたって生ずるが、本発明による繊維のそれは、鋭く、２０℃より狭い温度にわたって生ずる。
本発明による組成物に使用されるアルギン酸塩繊維は、さらに、それらの転移温度の点で特徴を有し、そしてさらなる又は別の局面において、本発明は、それ故、３０℃より低い、例えば約２６℃のガラス転移温度を有するアルギン酸塩繊維を含む非免疫原且つ生分解可能な組成物を提供する。
本発明の組成物に使用されるアルギン酸塩繊維は、改良された吸収性を示し、そして本発明は、従って、繊維の吸収性が、本明細書に付属する図５に描かれたテスト方法に従って測定されるとき、布帛１ｇ当たり少なくとも４０．０ｇの脱イオン水であるアルギン酸塩繊維を含む非免疫原且つ生分解可能な組成物を提供する。
本発明に使用されるアルギン酸塩繊維は、望ましくは、それ自体の重量の脱イオン水の少なくとも４０倍、さらに好ましくは少なくとも６０倍、そして最も好ましくはそれ自体の重量の脱イオン水の少なくとも８０倍の吸収性を有する。概して、繊維は、これより遥かに大きい、例えばそれ自体の重量の８０−２８０倍、例えば繊維の１ｇ当たり約１２０ｇの脱イオン水の吸収性を有する。
本発明による組成物は、その中に薬剤を配合できる。本発明によるアルギン酸塩繊維に関連して使用される好適な薬剤は、抗菌剤、例えばビスビグアナイド誘導体例えば遊離の塩基の形及び酢酸塩、グルコン酸塩或いは塩酸塩としての両方のクロロヘキシジン、テトラサイクリン誘導体例えばクロロテトラサイクリン、細菌ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓの種々の菌株から天然より入手できるポリペプチドであるニシン、オキシテトラサイクリン及びテトラサイクリンそれ自体、及びスルホンアミド誘導体例えばスルファダイアジン、抗プロトゾア剤、例えばイミダゾール誘導体例えばメトロニダゾール、抗かび剤例えばクロロフェニシン、フェノチアジン誘導体例えばプロメタジン及びクロロプロマジン、ヌクレオシド例えばヨードウリジン、ホルモン例えばノルアドレナリン、インスリン、成長ホルモン、セクレチン、バソプレッシン、物質Ｐなど、抗生物質、例えば硫酸ゲンタマイシンなど、抗感染症剤、例えばステロイド誘導体例えばヒドロコーチゾン及びプレドニゾロン、脈管形成促進剤などを含む。薬剤を配合する組成物は、薬剤又はその塩の水溶液により繊維を処理することにより製造される。
ヒアルロン酸が、本発明による組成物のアルギン酸塩繊維中に配合できことがさらに分かった。
ヒアルロン酸（以下、ＨＡと呼ぶ）は、源、単離方法及び決定方法に依存して、３×１０3−８×１０6ダルトンの分子量範囲（約１３×１０6のような分子量を有するＨＡの報告もあるが）を有する天然の高粘度のムコ多糖である。ＨＡの単離及び特性の測定は、Ｍｅｙｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．１０７、６２９（１９３４）、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．１１４、６８９（１９３６）、Ｂａｌｚｓ、Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．１７、１０８６（１９５８）、Ｌａｕｒｅｎｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．４２、４７６（１９６０）、Ｗｅｉｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７６、１７５３（１９５４）及びＭｅｙｅｒ、Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．１７、１０７５（１９５８）に記載されている。
ＨＡは、通常、そのナトリウム塩として使用されるが、或る他の塩のイオン例えばカリウム又はカルシウムなども存在できる。総てのこれらの生理学的に許容できる形及び特にナトリウム塩は、ここで用語ＨＡ内に包含される。
ＨＡは、角膜下の流体及び硝子体液の置換として眼科手術でしばしば使用される。ＨＡは、また、手術、又は関節リウマチのような慢性の炎症疾患の結果として失われる滑液の置換として使用できる。ＨＡは、また、外傷の治癒及び脈管形成に使用されることも周知である。ヒアルロン酸の継続する放出をもたらすことのできる外傷手当材は、それ故、外傷の治癒及び／又は脈管形成を促進することが予想されるだろう。
本発明の繊維に使用されるＨＡに関する好適な平均分子量の範囲は、１．５×１０3−２×１０6、例えば１×１０4−１×１０6、好ましくは１．５×１０4−１×１０5、さらに好ましくは約７．５×１０4である。
本発明の組成物のアルギン酸塩繊維中に配合されるＨＡは、繊維の内部構造の空間又は「ポケット」に存在し、そして使用の周辺への繊維からのＨＡの放出は、繊維が使用の条件下で膨潤するにつれ継続するやり方で生ずるものと考えられる。
アルギン酸塩繊維中へのＨＡの配合は、ＨＡの水溶液による上記のように製造された繊維の接触、次に好適な水性のイオン性溶液例えばカルシウム、マグネシウム又は亜鉛の陽イオン、好ましくはカルシウム陽イオンの溶液、さらに好ましくは塩化カルシウム水溶液による接触により達成できる。
本発明による組成物を製造するのに好適なアルギン酸塩繊維は、概して、以下の工程により製造できる。
（１）約９０−９８％例えば９５−９８％の繊維を製造するために好適な酸によりアルギン酸塩繊維を処理する工程、
（２）１価又は２価の陽イオンの飽和水溶液によるアルギン酸繊維の処理工程、
（３）繊維による水の吸収が有効に終わるまで水により繊維を洗う工程、
（４）水溶性のアルギン酸塩を形成できる陽イオンの源により繊維を処理する工程。
本発明は、また、上記の方法に従って製造されるアルギン酸塩繊維を含む非免疫原且つ生分解可能な移植組成物を提供する。
工程１で原料として使用される繊維は、従来のアルギン酸塩繊維である（例えば、従来のやり方で製造されるナトリウム、カルシウム、混合ナトリウム／カルシウム繊維、例えば２−１０％ｗ／ｗ溶液、例えば４％溶液）。
最も好適には、工程（１）で使用されるアルギン酸塩繊維は、アルギン酸カルシウム繊維であり、それは、当業者にとり従来の技術を使用して、２−８重量％好適には４−６重量％のアルギン酸ナトリウムの紡糸溶液から紡糸される。
上記のように、アルギン酸塩は、好ましくは、中度又は高度のグルロン酸含量を有し、そして好ましくは、原料として使用される繊維は、Ｌ．Ｈｙｐｅｒｂｏｌａ又はＥｃｌｏｎｉａ  Ｍａｘｉｍａにより生成される。
工程（１）で使用される好適な酸は、アルギン酸をプロトン化できる酸を含み、そして有機酸及び無機酸の両方を含むことができる。好ましくは、塩酸が使用されるだろう。好ましくは、得られるアルギン酸繊維は、塩でない形で少なくとも９５％の酸残基を有する。
工程（２）で使用される好適な１価又は２価の陽イオンは、ナトリウム、カリウム及びマグネシウムの陽イオンの溶液を含む。好ましくは、製薬上許容できる１価の陽イオンが使用され、最も好ましくは、ナトリウムイオンである。
工程（３）は、好ましくは、脱イオン水の流れで繊維を洗うことにより行われる。望ましい工程（３）は、膨脹が終わったとき、完了する。
水溶性のアルギン酸塩を形成できる陽イオンは、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム及びマグネシウムの陽イオンを含む。好ましくは、工程（４）で使用される水溶性のアルギン酸塩を形成可能な陽イオンの源は、ナトリウムの陽イオンの源、さらに好ましくは炭酸ナトリウムである。他の炭酸塩が同様なやり方で使用されて、別の塩を生成できる。
少量の他のイオン（例えば亜鉛又は銀）は、所望ならば、工程（４）で存在できるが、概してこれらは、もしそれらの存在が必要ならば、工程（４）の完了後繊維に含まれる。
他のイオンを含むように上記の方法の生成物を処理する方法は、イオンの源の水溶液により生成物を処理することである。
繊維は、濾過又は他の好適な方法により工程（４）の終わりで集められ、そして例えばアセトンにより処理しそして次に風乾することにより乾燥できる。高度に吸収性の繊維が、再湿潤化されるとき高度に吸収するそれらの能力を失うことなく、乾燥できることは、本発明の利点の一つである。
得られるべき最も高度の吸収性の生成物については、多重の二価のイオン例えばカルシウムイオンは、工程（４）又はそれ以後で添加されない。
繊維の溶解性は、溶解性イオンによる塩ではないカルボニル基の中和の度を選ぶことにより修飾できる。従って、例えば、もし高度に吸収性であるがゲル化した繊維としてそのままに維持される繊維のシート（例えば、手当材に使用されるようなもの）が要求されるならば、繊維は、小割合の残存カルボキシ基が保持される条件（例えば、完全な中和化を行うには不十分なＮａ2ＣＯ3などを使用することにより）下で生成される。別に、物質は、溶解性イオン例えばナトリウムにより塩になっていないカルボキシ基の本質的に総てを置換することにより（例えば、完全な中和化を行うには少なくとも不十分な量体のＮａ2ＣＯ3などを使用することにより）、完全に可溶になることができる。
十分なＮａ2ＣＯ3を使用する上記の方法により直接製造されるものより、不溶解性の陽イオン例えばカルシウムを高い含量で有する繊維を製造する方法は、ナトリウムイオンの或るものがカルシウムイオンにより置換されるように、例えば塩化カルシウム、硫酸カルシウムなどの溶液から、不溶解性のイオン例えばカルシウムイオンにより繊維を処理することである。好適には、塩化カルシウムが使用される。
本発明による組成物に使用される繊維の吸収性は、以下の方法により決定できる。
テスト方法  １
吸収性の決定に使用される装置は、図５に描かれ、そして０．９％（ｗ／ｗ）塩水溶液、又は脱イオン水を含む水浴１、吸収ストリップ２、ビューレット３、上皿天秤４及びオーバーフロー５からなる。
吸収ストリップ２の厚さは、手当材７のそれに実質的に等しい。濾紙８は、手当材７と実質的に同じ平面の大きさを有するが、必ずしも同じ厚さでなくてもよい。
装置は、上皿天秤４の上面を塩水の溶液又は水のレベルの表面６に設定される。ビューレット３からの液体の流れは、次に毎分約１．５ｍＬに調節される。吸収ストリップ２は、次に飽和され、そして図５に描かれるように、浴１と天秤４との間に置かれる。天秤４は次に風袋を除く。計量された手当材７及び濾紙８（サイズにカットされた）を、図５に描いたように置く。水浴１から最も離れた吸収ストリップ２の端が、図５に示すように、手当材の対応する端を越えて確実に延長しないように注意しなければならない。
６分後、天秤に示される重量を記録する。手当材７及び濾紙８は、次に、取り出され、そして天秤４上の総ての残存重量を記録する。
吸収性は、以下の式に基づいて計算される。
（吸収された液体の重量）＝（天秤上の全重量）−［（手当材の乾燥重量）＋
（飽和した濾紙の重量）＋（天秤上の残存重量）］
テスト方法  ２
繊維のＴａｎδの値は、Ｔｈｕｒｌｂｙ  Ｔｈａｎｄｏｒ  ＴＧ５０２スイープ／ファンクション発生器、Ｔｅｃｔｒｏｎｉｃｓ２２１２デジタルストレージオッシロスコープ及び容量テストセル（プレート面積１６平方ｃｍ、２２ｋΩ抵抗器を取り付け）を使用して測定された。テストされるべき材料は、小さいエンジニアズバイスにおき、そしてバイスを閉じた。プレート間の距離を、ノギスを使用して測定し、そしてバイスと容量テストセルの地面の末端との間にアースをした。ファンクション発生器及びオッシロスコープを次に接続し、そして抵抗器間の電圧の低下並びに適用された電圧信号と電流との間の相角度とともに、適用された正弦波電圧の振幅を測定した。適用された場の頻度は、次に変化され、そして測定は、５ｍＨｚ−５Ｍｈｚの範囲で多くの点で繰り返された。
実  施  例
以下の制限をしない実施例は、本発明を説明することを目的としている。
実施例  １
アルギン酸カルシウム繊維を、４−６％のアルギン酸ナトリウムを含む紡糸溶液から紡糸し、そして４ｇの得られるアルギン酸カルシウム繊維を２０−３０秒間１Ｍ塩酸（１Ｌ）に浸漬した。酸変換の度合を、赤外線スペクトルの１７２０ｃｍ-1及び１６００ｃｍ-1でのピークの相対強度から決定して、変換の度合を確実に９５％以上にした。繊維を次に水により洗い、そして飽和塩水溶液（２Ｌ）に浸漬した。繊維を次に必要なステープルの長さに切った。適切な長さに切った後、繊維を脱イオン水（２Ｌ）を含む撹拌容器中に分散した。繊維を、それらがそれらの最大の程度に膨潤し、そして塩化ナトリウムが溶出液中に検出されなくなるまで、流水の流れ中で洗った。炭酸ナトリウム溶液（０．１Ｍ）を次に１ｍＬの割合で加え、一方媒体のｐＨ及び導電度をモニターした。ｐＨが６．５を越えないように注意した。約１２ｍＬの炭酸ナトリウム溶液の添加後（導電メータの読みは、１８０−２００ミクロシーメンス）、材料を濾過し、そしてアセトン次に風乾により乾燥した。
生成物を次に水（２００ｃｍ3）に再懸濁し、そしてブッフナー漏斗を通して濾過した。塩化カルシウム溶液（０．１Ｍ）の三つの部分（５０ｃｍ3）を次にパッドを通して徐々に濾過し、次に水（２００ｃｍ3）により洗った。パッドを取り出し、カルシウム／ナトリウム含量を原子吸光スペクトル分析により測定した（９９％カルシウム、１％ナトリウム）。パッドを次に室温で風乾した。
得られるパッドは、本発明により移植組成物例えば止血スワブに使用するのに好適であった。
実施例  ２
本実施例は、生分解可能な縫線として使用するのに好適なアルギン酸塩繊維の製造を述べ、そして図６に描いた装置を使用する。
図６に関して、装置は、紡糸浴１２中への押し出しのために紡糸口金１へ貯槽９からドープ溶液の移動を行うポンプ１０へ接続しているドープ貯槽９を含む。ドープ溶液の移動のコントロールのために、ポンプコントローラ２０及び紡糸口金圧ゲージ１９が設けられる。
コントロールシステム１７、１８に設けられるゴデット１３、１４は、コントロールシステム２１に設けられる巻き取りローラ１５によるその採集前に、繊維の延伸を行う。ガイド１６は、ゴデット１３、１４の回りの繊維の通過をコントロールするように設けられる。
アルギン酸ナトリウム（２５ｇ）を水（５００ｃｍ3）に溶解した。溶液を２４時間放置し、さらに次に図６に示されている加圧ドープ貯槽９に加えた。溶液を次に塩化カルシウム溶液（０．２Ｍ）１０Ｌを含む紡糸浴１２中に、毎分１２０ｃｍ3の速度で、紡糸口金（５０００孔、７５μｍ）を経て押し出した。
ヤーンを１５０−１７０％の間に延伸し、そして巻き取りローラ１５に採取した。
ヤーン及びその巻き取りローラ１５を、次に２分間１Ｍ  ＨＣｌ中に浸漬し、塩化ナトリウムの飽和溶液（２Ｌ）を含む浴に移した。１０分後、ヤーン及びホルダーを、塩化ナトリウムが流出液中に検出できなくなるまで、流水下で十分に洗った。
ヤーン及びホルダーを、次に脱イオン水（２Ｌ）の浴に浸漬した。炭酸ナトリウム溶液（０．１Ｍ、１２ｃｍ3）を次に徐々に加え、一方ｐＨが確実に７．５を越えないようにした。生成物を次に取り出し、水（２０ｃｍ3）中で洗い、そして塩化カルシウムの浴（０．１Ｍ、２Ｌ）に入れ、生成物を次に風乾した。
実施例  ３
アルギン酸塩パッドを実施例１に記載したように製造したが、但し得られる生成物が５０重量％のカルシウム並びに５０重量％のナトリウムを含むように方法を改変した。
パッドを、ラット（死んだ）の肝小葉内に埋め込み、そして移植物を、異物反応及びその生分解性についてモニターした。
観察可能な有害な組織反応は、移植２か月以内に溶解した移植物について見られなかった。
実施例  ４
Ｔａｎδの値を、繊維サンプルの範囲について、上記のテスト方法２に従って測定した。結果は、以下の通りであった。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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