(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0003727359.tif 000012
〔式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＯＯＹ、
Ｙは、水素または原子番号２１〜３２、３７〜３９、４２〜５１または５７〜８３の元素の金属イオン等価物であって、ただし少なくとも２個の置換基Ｙが金属等価物を表し、
ｎは、数字２または３、
Ｒ２は、基
【化２】
0003727359.tif 000013
（式中、
Ｒ４およびＲ５は、たがいに独立で、それぞれ水素原子、必要ならば１〜１０個の酸素原子、フェニレン−、フェニレノキシ−またはフェニレンジオキシ基で中断されているＣ１〜Ｃ２０−アルキル基であって、これは必要ならば１〜３個のＣ１〜Ｃ６−アルキル−、１〜３個のトリフルオロメチル−、１〜７個のヒドロキシル−、１〜３個のＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−Ａｒ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−、１〜２個のＣＯ２Ｒ６−基で置換されており、ここで、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−またはＣ６〜Ｃ１０−Ａｒ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す）
を表し、ここで場合により存在するヒドロキシル基は必要ならば保護された形で存在する〕のＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−またはＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンの金属錯体あるいは前記金属錯体と無機および／または有機塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドとの塩を製造する場合に、
１，４，７，１０−テトラアザシクロデカンまたは１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンから得られた一般式ＩＩ
【化３】
0003727359.tif 000014
〔式中、ｎは、数字２または３を表す〕の化合物と、一般式ＩＩＩ
【化４】
0003727359.tif 000015
〔式中、
Ｒ４およびＲ５は上記のものを表し、ここで場合により存在するヒドロキシル−またはカルボキシル基は必要ならば保護されている〕のエポキシドとを反応させて、一般式ＩＶ
【化５】
0003727359.tif 000016
〔式中、
Ｒ２は上記のものを表し、ここで、場合により存在するヒドロキシル基および／またはカルボキシル基は必要ならば保護されている〕の中間体にし、
これを鹸化して中間体Ｖ
【化６】
0003727359.tif 000017
にし、さらに、これを、酸捕捉剤の存在で、式ＶＩ
Ｘ−ＣＨ２ＣＯＯＺ                        （ＶＩ）
〔式中、
Ｘは脱離基、
Ｚは水素、カルボキシル保護基または金属陽イオンを表す〕の化合物と一緒に、必要ならば（Ｖ）中に場合により存在するヒドロキシル−またはカルボキシル基を保護した後、極性溶剤中、−１０〜１７０℃で１〜１００時間以内に反応させ、必要ならば保護基を分離させ、このようにして得られた式ＶＩＩ
【化７】
0003727359.tif 000018
の錯生成体を、原子番号２１〜３２、３７〜３９、４２〜５１または５７〜８３の元素の金属酸化物または金属塩と反応させ、場合によりなお存在している水素原子を無機および／または有機の塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドの陽イオンにより置換させるか、またはさらに存在する酸基を全てまたは部分的にエステルまたはアミドに変じることを特徴とする、Ｎ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−またはＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンの金属錯体あるいは前記金属錯体と無機および／または有機塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドとの塩の製法。
【請求項２】
一般式（ＩＶ）の化合物への変換を、温度２０℃〜２１０℃の間で、溶剤を使用せず、または非プロトン性溶剤中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式（Ｖ）の化合物への変換を、温度２０℃〜１２０℃の間、含水アルコール中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたは塩酸を加えて行う、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（ＶＩ）の化合物はクロロ酢酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
一般式（ＶＩＩ）の化合物への変換を、ヒドロキシル−またはカルボキシル基を保護をせず、温度４０℃〜１００℃の間、水中で３〜２４時間以内で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）
【化８】
0003727359.tif 000019
〔式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＯＯＹ、
Ｙは、原子番号２１〜３２、３７〜３９、４２〜５１または５７〜８３の元素の金属イオン等価物であり、
ｎは、数字２、
Ｒ２は、基
【化９】
0003727359.tif 000020
（式中、Ｒ４およびＲ５は、たがいに独立で、それぞれ水素原子、必要ならば１〜５個の酸素原子、フェニレン、フェニレノキシまたはフェニレンジオキシ基で中断されているＣ１〜Ｃ１０−アルキル基であって、これは必要ならば１〜３個のＣ１〜Ｃ６−アルキル−、１〜３個のトリフルオロメチル−、１〜５個のヒドロキシル−、１〜３個のＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−または１〜２個のＣＯ２Ｒ６−基、および／または１〜２個の必要ならば１〜２個のニトロ基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で置換されているフェノキシ−またはフェニル基で置換されており、ここでＲ６は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、またはベンジル基を表す）を表わす〕の化合物を得る、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
１０−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの金属錯体の製造のための、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの金属錯体の製造のための、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
１０−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウムまたはジスプロシウム錯体の製造のための、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウムまたはジスプロシウム錯体の製造のための、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、特許請求の範囲に記載したＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−およびＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体の金属錯体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
造影診断薬（Bildgebende Diagnostika ）〔ドイツ特許出願公開（ＤＥ−ＯＳ）第３６２５４１７号）、特にＮＭＲ診断薬として重要なために、Ｎ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−およびＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体の金属錯体の製造は、種々の方法で研究されているが、これまでには満足すべき合成法、特に商業規模での製造のための合成法は発見されていない。
【０００３】
ドイツ特許出願公開（ＤＥ）第３６２５４１７Ａ１号明細書中には、Ｎ−置換トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン誘導体の金属錯体の製造が記載されており、ここでは第４番目の窒素原子に１個の置換基を有するトリ−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン誘導体が、残存しているカルボキシル保護基の離脱の後に金属錯体に換えられている。この方法に必要な環状の出発物質は、目標を定めた環合成により得られる。この場合に２個の反応成分から出発し、これを文献から公知の方法〔例えばリッチマン（Richman, Org. Synthesis 58, 86(1978));アトキンス (Atkins, J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268(1974)〕により環化させる。この両者の反応成分の１個は保護された窒素原子を有し、鎖末に２個の離脱基（例えば臭素−、メシロキシ−、トシロキシ−、トリフラート−またはアルコキシカルボニル基）を有し、これらは第２の反応成分（第１の反応成分とは異なる）トリアザ化合物の末端窒素原子により、保護された求核的に排除される。
【０００４】
ドイツ特許出願公開（ＤＥ）第３６２５４１７Ａ１号明細書中で使用されている保護基化学の方法では、保護基を再び除去しなければならない常に余分の反応工程が増える。更に、分割の際に大量の塩類が生成し、これは後で処理しなければならない。したがって、保護基を回避することは商業規模で使用できるような方法にまさに望ましいことである。
【０００５】
トウィードル（Tweedle ）と共同研究者とは、ヨーロッパ特許出願第２９２６８９Ａ１号明細書ならびに公開文献Inorg. Chem. 1991, 30, 1265 〜1269頁中で、非置換大環状化合物、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンから出発して、三環性の中間工程を経てＮ−ホルミル化合物を得ることができることを記載している。まだ非保護の窒素３個を含んでいるこの化合物は、次にハロゲノ酢酸エステル誘導体でトリアルキル化し、脱ホルミル化して、四置換テトラアザ大環状体に変じることができる。カルボキシル保護基を分別した後に、四置換錯生成体が得られ、これは錯体に変換できる。
【０００６】
トウィードルと共同研究者とが記載したＮ−置換トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン誘導体の金属錯体の合成法は、満足できないほどの多数の中間段階があるという欠点の他に、中間段階における精製に経費がかかり、また商業規模で実施するためには多量に必要となるイオン交換体の経費が高いことから、好適性が低い。。さらに、トリ−Ｎ−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン〔Ｄ０３Ａ、Inorg. Chem.  第30巻、第６号、1991, 1267頁中の化合物（２）〕と第一級エポキシドとの反応は可能ではあるけれども、第二級エポキシドとの反応のためには収率はより悪く、商業規模での利用には適しない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、Ｎ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−およびＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体の金属錯体の製造方法であって、反応の方法で必要とする求電子試薬の選択ができるだけ制限されず、なかでもこれが大量の物質量の反応に適する方法を提供するという課題が存在する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
この課題は本方法により解決される。
【０００９】
ところで、一般式Ｉ
【００１０】
【化１０】
0003727359.tif 000002
【００１１】
〔式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＯＯＹ、
Ｙは、水素、原子番号２１〜２３、３７〜３９、４２〜５１または５７〜８３の元素の金属イオン当量であって、ただし少なくとも２個の置換基Ｙが金属当量を表し、
ｎは、数字２または３、
Ｒ２は、基
【００１２】
【化１１】
0003727359.tif 000003
【００１３】
（式中、
Ｒ４およびＲ５は、たがいに独立で、それぞれ水素原子、必要ならば１〜１０個の酸素原子、フェニレン−、フェニレノキシ−またはフェニレンジオキシ基で中断されているＣ１〜Ｃ２０−アルキル基であって、これは必要ならば１〜３個のＣ１〜Ｃ６−アルキル−、１〜３個のトリフルオロメチル−、１〜７個のヒドロキシル−、１〜３個のＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−または（Ｃ６〜Ｃ１０）−Ａｒ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−、１〜２個のＣＯ２Ｒ６−基（ここで、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−またはＣ６〜Ｃ１０−Ａｒ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す）で置換されている）
を表し、ここで場合により存在するヒドロキシル基は必要ならば保護された形で存在する〕のＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−およびＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体の金属錯体の製造法を発見し、これは、
１，４，７，１０−テトラアザシクロデカンまたは１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンから得られた一般式ＩＩ
【００１４】
【化１２】
0003727359.tif 000004
【００１５】
〔式中、ｎは、数字２または３を表す〕の化合物と、一般式ＩＩＩ
【００１６】
【化１３】
0003727359.tif 000005
【００１７】
〔式中、Ｒ4およびＲ5は上記のものを表し、ここで必要ならば存在するヒドロキシル−またはカルボキシル基は必要ならば保護されている〕のエポキシドとを反応させて、一般式ＩＶ
【００１８】
【化１４】
0003727359.tif 000006
【００１９】
〔式中、
Ｒ2は上記のものを表し、
ここで、場合により存在するヒドロキシル基および／またはカルボキシル基は必要ならば保護さている〕の中間体に変換させ、これを鹸化して中間体Ｖ
【００２０】
【化１５】
0003727359.tif 000007
【００２１】
にし、さらにこれを、塩基の存在で、式ＶＩ
Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯＺ                        （ＶＩ）
〔式中、
Ｘは脱離基、
Ｚは水素、カルボキシル保護基または金属陽イオンを表す〕の化合物と反応させ、必要ならばヒドロキシル−またはカルボキシル基を保護した後、極性溶剤中、−１０〜１７０℃で１〜１００時間以内に反応させ、必要ならば保護基を離脱させ、このようにして得られた式ＶＩＩ
【００２２】
【化１６】
0003727359.tif 000008
【００２３】
の錯生成体を原子番号２１〜３２、３７〜３９、４２〜５１または５７〜８３の元素の金属酸化物または金属塩と反応させ、また必要ならば、なお存在している水素原子を無機および／または有機の塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドの陽イオンで置換させるか、またはなお存在する酸基を全てまたは部分的にエステルまたはアミドに変じることより成る。
【００２４】
本発明の方法は、以下のような意外な効果を示す。
【００２５】
１）一般式（Ｉ）の希望する金属錯体が、「滴下反応」により有利な商業技術的条件下で、従来の技術の方法より高い収率で得られる、
２）中間体は意外なほど高い純度で得られ、その分離と精製は不要になるほどである、
３）トウィードル等の方法とは異なり、この反応は第二級エポキシドとでも良い収率で進行する、
４）従来の技術と比較して、本発明による方法はより少ない工程である、
５）保護基の利用は、本発明による方法で可能ではあるが、必要ではない。
【００２６】
有利に、式（Ｉ）
【００２７】
【化１７】
0003727359.tif 000009
【００２８】
〔式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＯＯＹ，
Ｙは、原子番号２１〜２３、３７〜３９、４２〜５１または５７〜８３の元素の金属イオン当量であり、ただし少なくとも２個の置換基Ｙが金属当量を表し、
ｎは、数字２、
Ｒ２は、基
【００２９】
【化１８】
0003727359.tif 000010
【００３０】
（式中、Ｒ4およびＲ5は、たがいに独立で、それぞれ水素原子、必要ならば１〜５個の酸素原子、フェニレン、フェニレノキシまたはフェニレンジオキシ基で中断されているＣ1〜Ｃ10−アルキル基であって、これは必要ならば１〜３個のＣ1〜Ｃ6−アルキル−、１〜３個のトリフルオロメチル−、１〜５個のヒドロキシル−、１〜３個のＣ1〜Ｃ7−アルコキシ−または１〜２個のＣＯ2Ｒ6−基、および／または１〜２個の必要ならば１〜２個のニトロ基またはＣ1〜Ｃ6−アルコキシ基で置換されているフェノキシ−またはフェニル基で置換されており、ここでＲ6は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、またはベンジル基を表す）を表す〕の化合物が得られる。
【００３１】
殊に、１０−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの金属錯体、および１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの金属錯体の製造のための方法が有利である。
【００３２】
さらに、１０−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−またはジスプロシウム錯体、および１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−またはジスプロシウム錯体の製造のための方法が殊に有利である。
【００３３】
有利な基Ｒ4およびＲ5は、水素原子、メチル−、エチル−、２−ヒドロキシエチル−、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル−、１−（ヒドロキシメチル）エチル−、プロピル−、イソプロピル−、イソプロペニル−、２−ヒドロキシプロピル−、３−ヒドロキシプロピル−、２，３−ジヒドロキシプロピル−、ブチル−、イソブチル−、イソブテニル−、２−ヒドロキシブチル−、３−ヒドロキシブチル−、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルブチル、４−ヒドロキシ−２−メチルブチル、２−ヒドロキシイソブチル、３−ヒドロキシイソブチル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、１，２，４−トリヒドロキシブチル、ペンチル−、シクロペンチル−、２−メトキシエチル−、ヘキシル−、デシル−、テトラデシル−、トリエチレングリコールメチルエーテル−、テトラエチレングリコールメチルエーテル−およびメトキシベンジル基、ならびに
【００３４】
【化１９】
0003727359.tif 000011
【００３５】
である。
【００３６】
Ｒ4およびＲ5中のアルコキシ置換基としては、直鎖状または分枝状の基であって、炭素原子を１〜６個ならびに１〜７個を有するものと考えられ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。
【００３７】
炭素原子１〜６個を有するアルキル基Ｒ6としては、直鎖状または分枝状のアルキル基が該当し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルである。殊に有利にはメチル、エチル、ｔ−ブチルである。
【００３８】
有利なアリール基およびアラルキル基Ｒ6は、フェニル−、ナフチル−およびベンジル基である。
【００３９】
殊に有利な基Ｒ6は、水素、メチル基またはベンジル基である。
【００４０】
反応原料として使用される一般式ＩＩのテトラアザトリシクロトリデカン−ならびに−ペンタデカンは、文献から公知の方法にしたがって得られ、そこでは１，４，７−１０−テトラアザシクロデカンならびに１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンをジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールと反応させる（米国特許第４０８５１０６号および第４１３０７１５号明細書）。この反応過程は、本発明による方法に有利に取り入れられる。
【００４１】
製造工程の反応条件
１）（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）→（Ｖ）
式（ＩＩＩ）のエポキシドとの三環状中間体（ＩＩ）の反応は、溶剤を使用してまたは使用せずに、０℃〜２２０℃、有利には室温〜２１０℃の間で、１〜４８時間、有利には５〜１２時間以内に、必要ならば１００ａｔｍ以下の圧力で行われる。
【００４２】
化合物（ＩＶ）を含む反応混合物を、−２０℃〜８０℃、有利には０℃〜３０℃に冷却した後、水／有機溶剤の混合物と混合し、０．５〜１２時間、有利には０．５〜３時間、−２０℃〜室温、有利には０℃〜室温で攪拌する。
【００４３】
無機塩基または酸を加えることにより、０℃〜１５０℃、有利には室温〜１２０℃で１〜７２時間、有利には６〜２４時間以内に、攪拌しながら、必要ならば引き続き常法により保護基を除去し、式Ｖの中間体に変換させる。これは、所望の場合には塩としても、有利には塩酸塩としても分離できる。
【００４４】
溶剤としては、式ＩＩの化合物と式ＩＩの化合物との反応の場合には、特に非プロトン性溶剤、例えばベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサンまたはジエチルエーテルが好適である。
【００４５】
水と混合して用いられる溶剤は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンである。
【００４６】
塩基または酸としては、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩または鉱酸、例えば塩酸または硫酸またはメタンスルホン酸が好適である。
【００４７】
２）（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）
式Ｖの中間体と式ＶＩの化合物との引き続く反応の場合に酸捕捉剤として加えられる塩基は、第三級アミン（例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロ〔５，４．０〕−ウンデセ−５−エン（ＤＢＵ）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えばリチウム−、ナトリウム−、マグネシウム−、カルシウム−、バリウム−、カリウム−、−炭酸塩、−水酸化物および−炭酸水素塩）である。
【００４８】
反応は極性溶剤、例えば水、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドまたはテトラヒドロフラン中ならびに炭素原子８個以下の鎖長のアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール中で行われる。反応は、温度−１０℃〜１７０℃、有利には０〜１２０℃、殊に有利には４０〜１００℃、０．５〜４８時間、有利には３〜２４時間以内に実施する。
【００４９】
必要ならば行われるカルボキシル−またはヒドロキシ官能基の保護基導入は、文献から公知の方法で行う。
【００５０】
酸保護基としては、低級アルキル−、アリール−およびアラルキル基、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、ｎ−ブチル−、ｔ−ブチル−、フェニル−、ベンジル−、ジフェニルメチル−、トリフェニルメチル−、ビス（ｐ−ニトロフェニル）−メチル基ならびにトリアルキルシリル基が該当する。
【００５１】
保護基の離脱は、専門家に公知の方法、例えば加水分解、水素添加分解、含水アルコール溶液中のアルカリを用いて温度０〜５０℃で行うエステルのアルカリ性鹸化、鉱酸または例えばｔ−ブチルエステルの場合にはトリフルオロ酢酸を用いる酸性鹸化で行われる。金属陽イオンＺとしては、アルカリ金属ならびにアルカリ土類金属元素の金属陽イオンが可能である。
【００５２】
ヒドロキシル保護基としては、例えばベンジル−、４−メトキシベンジル−、４−ニトロベンジル−、トリチル−、ジフェニルメチル−、トリメチルシリル−、ジメチル−ｔ−ブチルシリル−、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル基が該当する。
【００５３】
ヒドロキシル基は、また例えばＴＨＰ−エーテル、α−アルコキシエチルエーテル、ＭＥＭ−エーテルまたは芳香族または脂肪族カルボン酸、例えば酢酸または安息香酸とのエステルとして存在していてもよい。ポリオールの場合には、ヒドロキシル基はまたケタールの形で、アセトン、アセトアルデヒド、シクロヘキサノンまたはベンズアルデヒドで保護されていてもよい。
【００５４】
ヒドロキシル保護基は、専門家に公知の文献の方法、例えば水素添加分解、リチウム／アンモニアを用いる還元的分解、エーテルおよびケタールの酸処理またはエステルのアルカリ処理により放出できる（例えば"Protective Groups in Organic Synthetics", T. W. Greene, Johon Wiley and Sons, 1981 参照）。
【００５５】
中間的に得られる式ＶＩＩの錯生成体は、有利にはイオン交換体により精製することができる。このためには、特別の陽イオン交換体（Ｈ+−形）が好適で、これを先ず水で洗浄し、引き続きアンモニア水溶液を用いて溶出すると希望する製品が得られる。特別の有利な交換体としては、ＩＲ１２０（Ｈ+）やＡＭＢ２５２ｃ（Ｈ+）ならびにライレックス（Reillex (登録商標)）が知られている。ライレックス(登録商標)）を用いると、錯生成体は水または含水アルコールで溶出できる。
【００５６】
３）（ＶＩＩ）→（Ｉ）
式Ｉによる金属錯体の製造は、自体公知の方法で行い、ここで一般式ＶＩＩの錯生成体を原子番号２１〜３２、３７〜３９、４２〜５１または５７〜８３の元素の金属酸化物または金属塩と一緒に有利には水中および／または低級アルコール（例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール）の水溶液中で、温度２０℃〜１１０℃、有利には８０℃〜１００℃で反応させる。殊に有利には、無機または有機の酸、有利には酢酸を０．１〜４当量、有利には０．２〜２当量添加することが知られている。
【００５７】
このようにして得られた金属錯体溶液は、有利には酸性陽イオン交換体（Ｈ+−形）および塩基性陰イオン交換体（ＯＨ-−形）、有利にはＩＲ１２０Ｈ+、ＡＭＢ２５２ｃ／ＩＲＡ６７から成るイオン交換体のカスケードまたはバッチ処理により精製できる。
【００５８】
最終精製は、有利には低級アルコールまたはアルコール−水−混合物からの晶出により行われる。アルコールとしては、メタノール、イソプロパノール、有利にはエタノールが挙げられる。
【００５９】
使用する金属塩は、例えば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物または硫酸塩であってよい。使用する金属酸化物または金属塩中に含まれている金属は、原子番号２１〜３２、３７〜３９、４２な５１または５７〜８３の元素であってよい。
【００６０】
下記の実施例は、本発明の目的を詳しく説明するためのものであるが、これを減縮するものではない。
【００６１】
【実施例】
例１
１０−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
ａ）トルエン１４０リットル中のシクレン（＝１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）２０ｋｇ（１１６．１０モル）に、（窒素中で）ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２０リットル（１５０．５０モル）を加える。ゆっくりと加熱昇温し、メタノール／ジメチルアミン／トルエンから成る共沸混合物を蒸留除去する。引き続き真空として溶剤を完全に蒸留除去する。残った油状物を５０℃に冷却し、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ−〔５，１，０〕−オクタン１８．７ｋｇ（約９５％）（１３２．２２モル）を滴加する（窒素中で）。次に１２０℃で２４時間攪拌する。室温まで冷却し、水１００リットル／メタノール１５０リットルの混合物を滴下する。次に１時間５０℃で攪拌し、水酸化ナトリウム１３．９３ｋｇ（３４８．３モル）を加える。引き続き８時間還流しながら加熱する。溶液を完全に乾燥するまで濃縮し、水２００リットルを加え、再び水約１００リットルを蒸留除去する。再び水１００リットルを加え、この溶液に先ずｎ−ブタノール２００リットルで、引き続きｎ−ブタノール５０リットルで抽出する。集めたブタノール相を真空中で乾燥するまで濃縮し、残留物を水３００リットル中に取り込む。次にそれぞれ酢酸エステル５０リットルで抽出する。水相を分離し、約２００リットルの体積まで濃縮する。
【００６２】
ｂ）クロロ酢酸４３．８４ｋｇ（４６４．４モル）を水１５０リットル中に溶かし、５０％カセイソーダ水溶液でｐＨ７に調整する。この溶液に約２００リットルの体積まで濃縮した水相を加え、８０℃に加熱する。ｐＨ値は５０％カセイソーダ水溶液を加えてｐＨ９．５〜１０の間に保つ。１０時間後にさらにクロロ酢酸１０．９６ｋｇ（１１６．１モル）（あらかじめ上記のように水３５リットル中で５０％カセイソーダ水溶液で中和する）を加える。８０℃で１２時間攪拌し、ｐＨ値を９．５〜１０に保つ。室温まで冷却し、濃塩酸によりｐＨ０．８とする。引き続き６０℃で２時間攪拌する。溶液を真空中で完全に乾燥するまで濃縮する。残留物にメタノール２００リットル／エタノール２００リットルの混合物を２回加え乾燥するまで蒸発濃縮させる。引き続き残留物を１時間５０℃でメタノール４００リットルと一緒に十分攪拌する。沈殿する塩化ナトリウムを濾過分離し、メタノール１００リットルで２回洗浄し、一緒にした濾液を真空中で乾燥するまで濃縮する。残留物を水２００リットル中に溶かし、ＡＭＢ２５２ｃを充填したイオン交換体カラムに送る。十分な量の水で洗浄し、製品を１０％アンモニア水溶液で溶出させる。製品を含むフラクションを真空中で十分乾燥するまで蒸発濃縮させる。
【００６３】
ｃ）残留物を水２００リットル中に溶かし、酸化ガドリニウム１６．３１ｋｇ（４５モル）を加える。３時間還流しながら沸騰させる。引き続き氷酢酸２リットルを加え、さらに２時間還流しながら沸騰させる。活性炭５ｋｇを加え、９０℃で１時間攪拌する。溶液を濾過し、濾液を数回イオン交換カラムカスケード〔ＩＲＡ６７（ＯＨ-−型）、ＡＭＢ２５２ｃ（Ｈ+−型）から成る〕（ＨＰＬＣ制御をしながら）を通す。溶出物を体積３００リットルまで濃縮し、酸性イオン交換体ＩＲ１２０（Ｈ+）ならびに塩基性イオン交換体ＩＲＡ６７（ＯＨ-）それぞれ２リットルと一緒に３時間攪拌する。交換体を濾過分離し、水１０リットルで２回洗浄する。濾液に活性炭５ｋｇを加え、２時間８０℃で攪拌する。溶液を濾過し、溶液を真空中で濃縮させる。残留物を９５％含水エタノール（約４００リットル）から晶出させる。沈殿物を吸引濾過分離し、純エタノール８０リットルで２回洗浄し、４８時間、７０℃の乾燥器内で乾燥させる。
【００６４】
収率：無色の結晶性粉末４７．６ｋｇ（理論値の６５．０％）（水分補正／シクレンに対して）。
【００６５】
含水率：．４．１％
元素分析（無水物質に対して）
計算値  Ｃ３５．７５  Ｈ５．１７  Ｎ９．２７  Ｇｄ２６．００
実験値  Ｃ３５．９２  Ｈ５．２４  Ｎ９．２０  Ｇｄ２５．８３
例２
１０−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのジスプロシウム錯体
酸化ガドリニウムの代わりに相当する酸化ジスプロシウム１６．７８ｋｇ（４５モル）を用いて反応させると、同様の方法で相当するジスプロシウム錯体が製造できる。
【００６６】
収率：４６．３６ｋｇ（理論値の６２．７％）（水分補正／シクレンに対して）
含水率：３．９％
元素分析（無水物に対して）
計算値  Ｃ３５．４４  Ｈ５．１２  Ｎ９．１９  Ｄｙ２６．６４
実験値  Ｃ３５．３５  Ｈ５．２１  Ｎ９．１１  Ｄｙ２６．５７
例３
１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
ａ）トルエン１４０リットル中のシクレン（＝１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）２０ｋｇ（１１６．１０モル）に、（窒素中で）ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２０リットル（１５０．５０モル）を加える。ゆっくりと加熱昇温し、メタノール／ジメチルアミン／トルエンから成る共沸混合物を蒸留除去する。引き続き真空として溶剤を完全に蒸留除去する。残った油状物を５０℃に冷却し、酸化プロピレン１０．１１ｋｇ（１７４．１５モル）を滴下する（窒素中で）。次に２４時間還流しながら沸騰させ、引き続き過剰の酸化プロピレンを真空中で蒸留除去する。室温まで冷却し、水１００リットル／メタノール１５０リットルの混合物を滴下する。次に１時間、５０℃で攪拌し、水酸化ナトリウム１３．９３ｋｇ（３４８．３モル）を加える。引き続き８時間還流しながら加熱する。溶液を完全に乾燥するまで蒸発濃縮させ、水２００リットルを加え、再び水１００リットルを蒸留除去する。再び水１００リットルを加え、この溶液を先ずｎ−ブタノール２００リットルで、引き続きｎ−ブタノール１００リットルで抽出する。集めたブタノール相を真空中で乾燥するまで濃縮させ、残留物を水３００リットル中に取り込む。次にそれぞれ酢酸エステル５０リットルで２回抽出する。水相を分離し、約２００リットルの体積まで濃縮させる。
【００６７】
ｂ）クロロ酢酸４３．８４ｋｇ（４６４．４モル）を水１５０リットル中に溶かし、５０％カセイソーダ水溶液でｐＨ７に調整する。この溶液に体積約２００リットルまで濃縮した水相を加え、８０℃に加熱する。ｐＨ値は５０％カセイソーダ水溶液を加えてｐＨ９．５〜１０の間に保つ。１０時間後にさらにクロロ酢酸１０．９６ｋｇ（１１６．１モル）（あらかじめ上記のように水３５リットル中で５０％カセイソーダ水溶液により中和する）を加える。８０℃で１２時間攪拌し、ｐＨ値を９．５〜１０に保つ。室温に冷却し、濃塩酸によりｐＨ０．８とする。溶液を真空中で完全に乾燥するまで濃縮させる。残留物に２回メタノール２００リットル／エタノール２００リットルの混合物を加え、乾燥するまで蒸発濃縮させる。引き続き残留物を１時間５０℃でメタノール４００リットルと一緒に十分攪拌する。沈殿する塩化ナトリウムを濾過分離し、メタノール１００リットルで２回洗浄し、一緒にした濾液を真空中で乾燥するまで濃縮させる。残留物を水２００リットル中に溶かし、ＡＭＢ２５２ｃを充填したイオン交換体カラムに送る。十分な量の水で洗浄し、製品を１０％アンモニア水溶液で溶出させる。製品を含むフラクションを真空中で十分乾燥するまで蒸発濃縮させる。
【００６８】
ｃ）残留物を水２００リットル中に溶かし、酸化ガドリニウム１７．６２ｋｇ（４８．６モル）を加える。３時間還流しながら沸騰させる。引き続き氷酢酸２リットルを加え、さらに２時間還流しながら沸騰させる。活性炭５ｋｇを加え、１時間９０℃で攪拌する。溶液を濾過し、濾液を数回イオン交換カラムカスケード〔ＩＲＡ６７（ＯＨ-−型）、ＡＭＢ２５２ｃ（Ｈ+−型）から成る〕（ＨＰＬＣ制御をしながら）を通す。溶出物を体積３００リットルまで濃縮させ、酸性イオン交換体ＩＲ１２０（Ｈ+）ならびに塩基性イオン交換体ＩＲＡ６７（ＯＨ-）それぞれ２リットルと一緒に３時間攪拌する。交換体を濾過分離し、水１０リットルで２回洗浄する。濾液に活性炭５ｋｇを加え、２時間、８０℃で攪拌する。溶液を濾過し、真空中で濃縮させる。残留物をエタノール（約３００リットル）から晶出させる。沈殿物を吸引濾過分離し、純エタノール８０リットルで１回洗浄し、これを４８時間、７０℃の乾燥器内で乾燥させる。
【００６９】
収率：無色の結晶性粉末４５．２２ｋｇ（理論値の６７．２％）（水分補正／シクレンに対して）。
【００７０】
含水率：．３．５％
元素分析（無水物に対して）
計算値  Ｃ３６．５５  Ｈ５．２３  Ｎ１０．０３  Ｇｄ２８．１５
実験値  Ｃ３６．６８  Ｈ５．３１  Ｎ  ９．９１  Ｇｄ２８．０３
例４
１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのジスプロシウム錯体
酸化ガドリニウムの代わりに相当する酸化ジスプロシウム１８．１３ｋｇ（４８．６モル）を使用して反応させると、実施例３ｃ）と同じく相当するジスプロシウム錯体が製造できる。
【００７１】
収率：４７．１４ｋｇ（理論値の６５．３％）（水分補正／シクレンに対して）含水率：４．１％
元素分析（無水物に対して）
計算値  Ｃ３６．２０  Ｈ５．１８  Ｎ９．９４  Ｄｙ２８．８２
実験値  Ｃ３６．３２  Ｈ５．２７  Ｎ９．８７  Ｄｙ２８．６９
例５
１０−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
同じようにして、酸化プロピレンの代わりに２，３−エポキシプロピルメチルエーテルを用いて、実施例３の記載のように反応させることができる。このようにして例えば１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１００ｇ（０．５８モル）から標題化合物２１６．７ｇ（理論値の６１％）が無色の粉末として得られる（水性アセトンから晶出）。
【００７２】
含水率：３．８％
元素分析（無水物に対して）
計算値  Ｃ３６．７２  Ｈ５．７２  Ｎ９．５２  Ｇｄ２６．７１
実験値  Ｃ３６．５１  Ｈ５．８３  Ｎ９．３９  Ｇｄ２６．５７
例６
１０−（２−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
同じように、酸化プロピレンの代わりに２，３−エポキシプロピル−ベンジルエーテルを用いて、実施例３の記載のように反応させることができる。１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに対して、エポキシド１．１当量を使用する。１１０℃に１６時間加熱する（実施例３に記載のの２４時間の代わりに）。このようにして１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１００ｇ（０．５８モル）から標題化合物２４９．２ｇ（理論値の６２％）が無色の粉末として得られる（イソプロパノールから晶出）。
【００７３】
含水率：４．２％
元素分析（無水物に対して）
計算値  Ｃ４３．３６  Ｈ５．３１  Ｎ８．４３  Ｇｄ２３．６５
実験値  Ｃ４３．２１  Ｈ５．４０  Ｍ８．３２  Ｇｄ２３．４８
例７
１０−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体。
【００７４】
同じように、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ−〔５．１．０〕−オクタンの代わりに２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−エチレンオキシドを用いて、実施例１の記載のように反応させることができる。１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに対して、エポキシド１．１当量を使用する。１１０℃に１６時間加熱する（実施例１に記載の２４時間の代わりに）。このようにして１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１００ｇ（０．５８モル）から標題化合物２３２．８ｇ（理論値の６２％）が無色の結晶性粉末として得られる（９０％含水エタノールから晶出）。
【００７５】
含水率：３．５％
元素分析（無水物に対して）
計算値  Ｃ３５．７５  Ｈ５．１７  Ｎ９．２６  Ｇｄ２６．００
実験値  Ｃ３５．５５  Ｈ５．２３  Ｎ９．１４  Ｇｄ２５．８７
例８
１０−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブトキシ−プロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
同じように、酸化プロピレンの代わりに２，３−エポキシプロピル−ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例３の記載のように反応させることができる。１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに対して、エポキシド１．１当量を使用する。１１０℃に１６時間加熱する（実施例３に記載のの２４時間の代わりに）。このようにして１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１００ｇ（０．５８モル）から標題化合物２２５ｇ（理論値の５９％）が無色の結晶性粉末として得られる（アセトン／エタノールから晶出）。
【００７６】
含水率：４．０％
元素分析（無水物に対して）
計算値  Ｃ３９．９９  Ｈ５．９１  Ｎ８．８８  Ｇｄ２４．９３
実験値  Ｃ３９．８１  Ｈ６．０５  Ｎ８．７３  Ｇｄ２４．８２
例９
１０−（２，６，７−トリヒドロキシ−４−オキサヘプチル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
同じように、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキシビシクロ−〔５．１．０〕−オクタンの代わりに２，２−ジメチル−４−（２’，３’−エポキシ）−プロピル−メチル−１，３−ジオキソラン）を用いて、実施例１の記載のように反応させることができる。１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに対して、エポキシド１．１当量を使用する。１１０℃に１６時間加熱する（実施例１に記載の２４時間の代わりに）。このようにして１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１００ｇ（０．５８モル）から標題化合物２４２．２ｇ（理論値の６２％）が無色の結晶性粉末として得られる（エタノールから晶出）。
【００７７】
含水率：３．６％
元素分析（無水物に対して）
計算値  Ｃ３７．０３  Ｈ５．４４  Ｎ８．６４  Ｇｄ２４．２４
実験値  Ｃ３６．９１  Ｈ５．５８  Ｎ８．４９  Ｇｄ２４．１３
例１０
１０−（２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−プロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
同じように、酸化プロピレンの代わりに２，３−エポキシプロピルイソプロピルエーテルを用いて、実施例３の記載のように反応させることができる。１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに対して、エポキシド１．１当量を使用する。１１０℃に１６時間加熱する（実施例３に記載のの２４時間の代わりに）。このようにして１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１００ｇ（０．５８モル）から標題化合物２３２．５ｇ（理論値の６３％）が無色の結晶性粉末として得られる（イソプロパノールから晶出）。
【００７８】
含水率：３．１％
元素分析（無水物に対して）
計算値  Ｃ３８．９３  Ｈ５．７２  Ｎ９．０８  Ｇｄ２５．５０
実験値  Ｃ３８．８５  Ｈ５．８１  Ｎ８．９３  Ｇｄ２５．３５
例１１
１０−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
同じように、酸化プロピレンの代わりに酸化イソブチレンを用いて、実施例３の記載のように反応させることができる。このようにして例えば１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１００ｇ(０．５８モル)から標題化合物２０９．４ｇ(理論値の６０％)が無色の粉末として得られる(含水アセトンから晶出)。
【００７９】
含水率：４．０％
元素分析（無水物に対して）
計算値  Ｃ３７．７５  Ｈ５．４６  Ｎ９．７８  Ｇｄ２７．４６
実験値  Ｃ３７．６１  Ｈ５．５３  Ｍ９．７０  Ｇｄ２７．３８
例１２
１０−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
同じように、酸化プロピレンの代わりに２，３−エポキシプロピル−フェニルエーテルを用いて、実施例３の記載のように反応させることができる。１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに対して、エポキシド１．１当量を使用する。１６時間，１１０℃に加熱する（実施例３に記載の２４時間の代わりに）。このようにして１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１００ｇ（０．５８モル）から標題化合物２５２．４ｇ（理論値の６４％）が無色の結晶性粉末として得られる（水性アセトンから晶出）。
【００８０】
含水率：３．７％
元素分析（無水物に対して）
計算値  Ｃ４３．４９  Ｈ５．０２  Ｎ８．４５  Ｇｄ２３．７３
実験値  Ｃ４３．３１  Ｈ５．１１  Ｍ８．３８  Ｇｄ２３．６５