(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨形成能が要求される、人工骨又は人工骨充填材として使用する人工生体材料であって、酸化チタン及び／又はチタン系複酸化物からなり、外径：５〜８０ｎｍのナノチューブ体を全成分又は主体成分とすることを特徴とする人工生体材料。
【請求項２】
前記ナノチューブ体に、さらに、金属イオン、リン酸イオン、チタン系複酸化物から選ばれた一種以上が担持されてなることを特徴とする請求項１記載の人工生体材料。
【請求項３】
前記金属イオンとして、カルシウム、ナトリウム、カリウムから選ばれた一種以上が担持されてなることを特徴とする請求項２記載の人工生体材料。
【請求項４】
請求項２記載の人工生体材料を製造する方法であって、前記ナノチューブ体を、金属イオン及び／又はリン酸イオンの含有水溶液と接触させて前記各イオンの担持を行うことを特徴とする人工生体材料の製造方法。
【請求項５】
骨形成能が要求される、人工骨又は人工骨充填材として使用する複合人工生体材料であって、基材上に酸化チタン及び／又はチタン系複酸化物からなり、外径：５〜８０ｎｍのナノチューブ体を全成分又は主体成分とするナノチューブ層が前面又は部分的に形成されてなることを特徴とする複合人工生体材料。
【請求項６】
前記ナノチューブ体に、さらに、金属イオン、リン酸イオン、チタン系複酸化物から選ばれた一種以上が担持されてなることを特徴とする請求項５記載の複合人工生体材料。
【請求項７】
前記金属イオンとして、カルシウム、ナトリウム、カリウムから選ばれた一種以上が担持されてなることを特徴とする請求項６記載の複合人工生体材料。
【請求項８】
前記基材が、チタン、チタン合金、アルミナ、ジルコニア、リン酸カルシウム系材料、酸化チタンのいずれかであることを特徴とする請求項５記載の複合人工生体材料。
【請求項９】
請求項１記載の人工生体材料を製造する方法において、前記チタン系複酸化物からなるナノチューブ体を、結晶チタニアをアルカリ処理した後、中和処理の段階で金属イオン又はリン酸イオンを含有する水溶液を用いて製造することを特徴とする人工生体材料の製造方法
【請求項１０】
請求項５記載の複合人工生体材料を製造する方法において、前記チタン系複酸化物からなるナノチューブ体を、結晶チタニアをアルカリ処理した後、中和処理の段階で金属イオン、リン酸イオンを含有する水溶液を用いることを特徴とする複合人工生体材料の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、人工骨、人工骨充填材などに好適な人工生体材料に関する。
【０００２】
【背景技術】
骨欠損部等を修復する人工生体材料として、金属、セラミックス材料が知られている。例えばチタン、チタン合金、コバルト−クロム合金、ステンレスなどの金属、アルミナ、ジルコニア、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）等からなる材料は、生体親和性に優れた材料として知られている。これらの生体親和性に優れた材料を生体内の骨欠損部に埋入すると、数週間から数ヶ月間で自家骨（自然骨）と化学的に結合する。治癒期間の短縮の点から、これら人工骨と自家骨の早期の接合（結合：融合）が望まれていた。
【０００３】
このような事情から、生体親和性だけでなく、生体活性をも有する材料が求められており、例えばアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６ＯＨ２）、リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）等のリン酸カルシウム系結晶、酸化チタン（粒状）、シリカゲルなどの表面にＯＨ基、ＣＯＯＨ基などの親水基を有した被膜が形成された人工生体材料が提案されている（特開平６−２３０３０号公報等）。
【０００４】
しかし、これらの生体材料においても未だ生体活性が十分でなく、自然骨と結合するのに長時間を要した（４〜８週間：上記公報表１〜３参照）。このため初期固定の際、金属ワイヤ、プレート等の治具を用いる必要がある等の問題点があり、さらに短期間で自然骨と結合可能な人工生体材料の出現が希求されている。
【０００５】
【発明の開示】
本発明は、上記にかんがみて、高い生体活性を有し、自然骨と従来に比して短期間で結合可能な人工生体材料を提供することを目的とする。
【０００６】
上記目的（課題）を解決するために、本発明者らは、鋭意開発に努力をした結果、酸化チタン及び／又はチタン系複酸化物からなるナノチューブ体が高い生体活性を有することを見出し、また、該ナノチューブ体に金属イオン、リン酸イオン、チタン系複酸化物から選ばれた一種以上を担持させれば、さらに生体活性が高性能化されることを見出して、各請求項記載の人工生体材料及び複合人工生体材料に想到した。
【０００７】
酸化チタン及び／又はチタン系複酸化物からなるナノチューブ体は、骨形成に重要な役割を果たす膠原細繊維と同様の形状をしておりアパタイト結晶の早期の析出が見込まれること、２００〜４００ｍ２／ｇの大きな比表面積を有し、かつその表面に多くのＯＨ基を有しており生体との馴染みが良いため、骨欠損箇所に埋植した場合、従来の酸化チタン（粒状など）では考えられなかった生体親和性及び生体活性を有し、短期間で自然骨と結合することが可能となった。
【０００８】
そして、酸化チタン及び／又はチタン系複酸化物からなるナノチューブ体に生体中に含まれる金属イオン又はリン酸イオンを担持させることにより、生体内でこれらのイオンが除放されて人工生体材料近傍のイオン濃度が高くなることで、アパタイト結晶に対する過飽和度が大きくなるため、アパタイト結晶が析出し易くなる。このことは、生体骨が、このアパタイト結晶を介して材料と結合するので好ましい。
【０００９】
特に、金属イオンとしてＣａを担持することが望ましい。形成成分である酸化チタンにＣａが担持されているため、生体中に埋入すると、人工生体材料付近の骨に対する過飽和度が大きくなるのみならず、Ｃａイオンと体液中のリン酸イオン（ＰＯ４２−）が反応して材料表面に生体類似のアパタイトが生成し易くなり、後述の試験例（実施例）で示す如く、Ｃａイオンが担持されていない場合に比べて、極めて短期間のうちに自然骨（自家骨）と結合する。
【００１０】
ナノチューブ体表面に担持される金属イオンの形態としては、ナノチューブ体を構成する酸化チタンの結晶構造に影響（変化）を与えずに化合物（例えば、水酸化物等）の形態で付着／吸着（配位を含む。）しているものばかりでなく、上記ナノチューブ体の酸化チタンの結晶構造に実質的な影響（変化）を与えるチタン系複酸化物の形態で担持されているものも含む。チタン系複酸化物としては、例えば、２Ｋ２Ｏ・１１ＴｉＯ２・３Ｈ２Ｏ、ＣａＯ・ＴｉＯ２を挙げることができる。
【００１１】
上記酸化チタン及び／又はチタン系複酸化物からなるナノチューブ体は、例えば、外径：５〜８０ｎｍのものを用いることができる。
【００１２】
上記金属イオン、リン酸イオン、チタン系複酸化物の担持は、酸化チタン及び又はチタン系複酸化物からなるナノチューブ体を生体に含まれる無機イオン（金属イオンとリン酸イオン）を含有する水溶液により行う。この水溶液は、単独の金属イオンあるいはリン酸イオン成分から構成される水溶液、また金属イオン及びリン酸イオンの複数成分から構成される水溶液でもよい。また、ナノチューブ体へのイオン担持は、異なる金属イオン及び／又はリン酸イオンから構成される水溶液を用いて繰り返しおこなってもよい。
【００１３】
上記イオンの酸化チタン及び／又はチタン系複酸化物からなるナノチューブ体への担持は、好ましくは、濃度０．１〜１０ｍｏｌ／Ｌの金属イオン及び／又はリン酸イオンを含む水溶液で、温度：室温〜８０℃の条件下で行う。
【００１４】
本発明は、基材上に前記ナノチューブ体を全成分又は主体成分とするナノチューブ体層が全面又は部分的に形成されてなる複合人工生体材料とすることもできる。
【００１５】
該複合人工生体材料のより好ましい構成は、それぞれ、下記の如くになる。
【００１６】
▲１▼酸化チタン及び／又はチタン系複酸化物からなるナノチューブ体に、金属イオン、リン酸イオン、チタン系複酸化物から選ばれた一種以上が担持されてなるものであることを特徴とする複合人工生体材料。
【００１７】
▲２▼基材が、チタン、チタン合金、アルミナ、ジルコニア、リン酸カルシウム系材料、酸化チタンのいずれかであることを特徴とする。
【００１８】
上記構成のないし上記製造方法で製造した本発明の人工生体材料又は複合人工生体材料は、極めて高い生体活性を示すため、短期間で自然骨と強固に結合することができる。このため初期固定の際に治具を用いる必要がなく、人工骨さらには充填骨として好適である。
【００１９】
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の人工生体材料は、酸化チタン及び／又はチタン系複酸化物からなるナノチューブ体を全成分又は主体成分（機能成分）とするものであるが、望ましい機能は、ナノチューブ体に生体内に存在する金属イオン、リン酸イオン、チタン系複酸化物から選ばれた一種以上が担持されてなることを特徴とするもの、特に、金属イオンとしてＣａを担持させたものが最良の形態である。
【００２０】
なお、ナノチューブ体を主体成分（機能成分）にするとは、ナノチューブ体に他の生体材料、例えばポリ乳酸、コラーゲン、ジルコニア、アルミナ、リン酸カルシウム系結晶などを混合したものをいう。
【００２１】
ここで、ナノチューブ体としては、特開平１０−１５２３２３号公報で提案されている酸化チタンからなるナノチューブ体、チタニア系複酸化物からなるナノチューブ体、あるいはこの双方からなるナノチューブ体でもよいが、ナノチューブ体は（例えば、外径５〜８０ｎｍ、内径３〜７０ｎｍ）、比表面積が大であり、生体内に埋入したとき、体液と接する面積が大きくなり短期に自然骨（自家骨）との接合が可能となることから望ましい。
【００２２】
酸化チタンナノチューブ体の製造は、結晶チタニアをアルカリ処理して製造する。具体的には、ＮａＯＨ水溶液のＮａＯＨ濃度：１３〜６５ｗｔ％×温度：１８〜１６０℃×時間：１〜５０時間、望ましくはＮａＯＨ濃度：１８〜５５ｗｔ％×温度：１８〜１２０℃×時間：１〜５０時間、さらに望ましくは、ＮａＯＨ濃度：３０〜５０ｗｔ％×温度：５０〜１２０℃×時間：２〜２０時間の条件下で行う。
【００２３】
また、本発明で使用する酸化チタンナノチューブ体は、上記公報に記載されている如く、当該アルカリ処理（水洗浄を含む）後、図１で示す如く、中和処理・水処理（洗浄）をおこなったものでもよいが、当該工程（図中の〔  〕工程）を経ないで製造したものでもよい。金属イオン又はリン酸イオンを担持する場合、中和処理の段階で各イオンを含有する水溶液を用いると（この段階で金属イオンを担持すると、ナノチューブに取り込まれるイオン量が増大する。この時、チタン酸カルシウム等の複酸化物が形成されやすくなる。このため、酸化チタンナノチューブ体の全体又はその一部が、チタン酸カルシウムなどのチタン系複酸化物のナノチューブ体に変わる。このことは、Ｃａ以外の金属を用いても同様である）、各イオンがナノチューブ内に取り込まれ易くなり、担持量を大きくできる。
【００２４】
金属イオンとしては、Ｃａ、Ｎａ、Ｋ等を挙げることができる。それらをナノチューブ体に担持させる場合、通常、水溶性の大きい塩化物、酢酸物、硝酸物などが望ましい。例えば、Ｃａの場合、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ３）２）、酢酸カルシウム（Ｃａ（ＣＨ３ＣＯＯ）２）水溶液が望ましいが、人体に悪影響を与えない他のＣａ化合物（カルシウム塩）なら任意である。例えば、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム等を挙げることができる。Ｎａ、Ｋについても同様である。
【００２５】
担持処理の条件は、例えば塩化カルシウム水溶液を使用して浸漬処理する場合、ＣａＣｌ２の濃度を１〜５０ｗｔ％×温度：室温〜８０℃×時間：５分〜２４時間、望ましくは濃度：２〜３５ｗｔ％×温度：室温〜６０℃×時間：５分〜５時間とする。なお、担持の方法は、他の慣用手段、例えば、噴霧（スプレー）などによってもよい。
【００２６】
チタン系複酸化物の担持は、上記方法により金属イオンを担持した後、２００〜８００℃で加熱処理をすることによりなされる。
【００２７】
上記方法で作製した酸化チタン及び／又はチタン系複酸化物からなるナノチューブ体をそのまま骨欠損箇所、治療箇所に適用（埋入）する利用法の他、上記ナノチューブ体粉末を所望の形にプレス成型することも可能である。更にはプレス体を温度：２００〜１２００℃×時間：１０〜４００分、望ましくは３００〜８００℃×６０〜１６０分の条件で加熱処理（焼成処理）を行うことにより高強度のナノチューブ体からなる成形体を得ることができる。さらに焼結体にイオン担持してもよい。イオンの担持法は、上記で示した方法と同様の方法で行うことができる。
【００２８】
次に、本発明の別態様である複合人工生体材料について説明をする。
【００２９】
図２に示す如く、基材１２上にナノチューブ体１４を全成分又は主体成分とするナノチューブ体塗膜（ナノチューブ体層）１６が全面又は部分的に形成したものである。
【００３０】
ここで基材１２としては、生体為害性のないものなら特に限定されない。例えば、酸化チタン、チタン、チタン合金、アルミナ、ジルコニア、リン酸カルシウム系材料等を好適に使用可能である。これらのうちで、チタンの上にチタニア層（酸化チタン層）を形成したものが、同じく酸化チタン及び／又はチタン系複合酸化物からなるナノチューブ体との密着性（シンタリングによる）を確保して望ましい。
【００３１】
そして、ナノチューブ体層（被膜）の形成は、前記と同様にして調製したナノチューブ体（イオン担持処理したものを含む。）の分散液を塗布（浸漬、スピンコート）した後、焼成して行う（図３参照）。この場合の焼成温度は、例えば温度：３００〜８００℃×時間１〜３時間とする。なお、塗布の代わりに、溶射によりナノチューブ体を被膜してもよい。また、ナノチューブ体層の厚みは通常１０ｎｍ〜１０μｍ程度とする。
【００３２】
なお、ナノチューブ体としてイオン担持処理していないものを使用する場合には、後工程としてイオン担持処理（図中の〔  〕工程）を行ってもよい。
【００３３】
【実施例】
以下、本発明の効果を確認するために行った各実施例及び比較例について説明をする。
【００３４】
＜ナノチューブ体の調製＞
各実施例におけるナノチューブ体は、以下方法により調製したものである。
【００３５】
図１に示す如く、市販各酸化チタン粉末、あるいはゾルゲル法で作製した酸化チタン粉末を原料として、
▲１▼アルカリ浸漬処理した後、蒸留水で洗浄する。
【００３６】
▲２▼アルカリ浸漬処理、蒸留水による洗浄に引き続きＨＣｌ、ＣａＣｌ２などの水溶液による中和処理、蒸留水で洗浄する。
【００３７】
ことで、ナノチューブ体（外径約８ｎｍ×肉厚約１．５ｎｍ）を調製した。
【００３８】
中和処理に金属イオンを含んだ水溶液を用いると、例えばＣａＣｌ２水溶液を用いた場合、Ｃａ−Ｔｉ−Ｏからなるチタン系複酸化物を形成し易くなる。
【００３９】
なお、「ゾルゲル」と表示した原料である酸化チタン粉末は、以下方法により調製したものである。
【００４０】
（１−ｘ）ＴｉＯ２・ＳｉＯ２（ｘ＝０．８）のモル比となるように、テトライソブトキシチタン及びテトラエトキシシランをエタノール及び水で溶解混合した加水分解ゾルを、希塩酸（０．１Ｎ）を加水分解触媒として、アルコキシド１００ｍＬ、水１００ｍＬに対して８ｍＬ加えて加水分解後、１５０ｈ放置してゲル化させた。該ゲル化物を、６００℃×２ｈの条件で電気炉により加熱処理を行った。そして、該加熱処理体をアルミナ乳鉢で粉砕してチタニア粉末（粒径＜３２０メッシュ：ＤＩＮ）を調製した。
【００４１】
＜実施例１＞
図１の方法に基づいて、ナノチューブ体を合成した。ゾルゲル法で作製した酸化チタン粉末を、表示の条件で化学処理した後、０．１ＭのＨＣｌ水溶液中で中和処理した後、洗浄処理を行って得た（イオン担持をしない）酸化チタンナノチューブ体を表１に示す条件で調製し、実施例１の人工生体材料とした。
【００４２】
＜実施例２＞
図１の方法に基づいて、ナノチューブ体を合成した。表１・２・３に示す各条件で調製した各ナノチューブ体を、同じく各条件の水溶液中に浸漬して、ナノチューブ体に各イオンを担持させた。そして、蒸留水を用いて、各イオン担持量が表示濃度（担持イオン濃度：ｗｔ％）になるまで洗浄して各実施例の人工生体材料を調製した。
【００４３】
イオン濃度は、得られたナノチューブ体を塩酸などで溶解し溶液とした後、原子吸光分析（ＡＡＳ：Ａｔｏｍｉｃ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）及び誘導結合プラズマ法（ＩＣＰ：Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ  Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｐｌａｓｍａ）により、粉末中に含まれるＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｓｉ、Ｐなどのイオン量を測定することにより求めた。
【００４４】
実施例２−１、２−４のナノチューブ体は、中和処理したチューブ体の一部又は全体が酸化チタン系複酸化物より構成されている。
【００４５】
実施例２−７〜２−９は、異なるイオンから成る水溶液を用いて２回のイオン担持処理を行った。実施例２−１０は、ＫとＣａイオンを含んだ水溶液（混合液）を用いてイオン担持処理を行った。実施例２−１１は、アルカリ処理、水洗浄、中和処理、水洗浄を行って酸化チタンナノチューブ体を合成した後、Ｃａイオンの担持をした。このイオン担持試料を、５００℃で焼成し、ナノチューブ表面層にチタン系複酸化物を担持させた。
【００４６】
＜実施例３＞
図１の方法に基づいて、Ｃａイオンの担持をしたナノチューブ体を表３に示す条件で合成した。該ナノチューブ体の分散溶液（濃度：１ｇ／５０ｍＬ）を基材（チタン金属板）に対して浸漬塗布を行った後、５００℃で４００分の条件で焼成を行った（担持処理なしの図３に基づく）。基材は、チタン金属板（２０ｍｍ□×１ｍｍｔ）を４００℃、２時間大気中で熱処理して表面にチタン酸化物層を形成したものである。
【００４７】
＜評価試験＞
上記で調製した各実施例及び比較例を試料とし、下記擬似体液中に１日浸漬して擬似骨生成能力を、擬似骨の生成量で評価した。
【００４８】
擬似体液・・・組成（単位ｍＭ／Ｌ）Ｎａ＋：１４２．０，Ｋ＋：５．０、Ｍｇ２＋：２．５，Ｃａ２＋：２．５，Ｃｌ−：１４７．８，ＨＣＯ３−：４．２，ＨＰＯ４２−：１．０，ＳＯ４２−：０．５
ｐＨ：７．４０、温度：３６．５℃
生成量の測定及びその評価基準はそれぞれ下記の如くとした。
【００４９】
▲１▼生成量測定方法：走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ：Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）
擬似生体液に浸漬した試料を取り出し、水洗・乾燥した後、顕微鏡観察した。観察視野中に存在する擬似骨を目視により評価した。
【００５０】
▲２▼評価基準：
×・・・生成せず、△・・・全体の約５０％前後、○・・・全体の８０％前後、
◎・・・全体の約１００％
上記（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）試験の評価結果を表１に示すが、各実施例のＣａ、Ｋ、Ｎａ等の金属イオンを又はリン酸イオン（ＰＯ４３−）を担持した試料は、比較例１・２の無担持試料および比較例３の市販のチタニアにＣａイオンを担持させた場合と比べ骨形成能力に著しく優れていることが分かる。
【００５１】
特に、原料粉末結晶型がアナタ−スに限ってみると、Ｃａイオンを担持（中和処理による担持を含む。）させた実施例２−１・４・６及び実施例３は、Ｃａを担持していない実施例１に比しては勿論、そうでないＣａ以外のイオン（カリウム又はリン酸）を担持させた実施例２−２・３に比しても、骨形成能力に優れていることが分かる。
【００５２】
また、原料粉末結晶型がアナタース／ルチルの場合、Ｃａイオンを担持させた実施例２−５・７は、アナタ−スにＣａ以外のイオンを担持させた実施例２−２・３と骨形成能力は同等であるが、Ｃａ及びリン酸イオンの双方を担持させた実施例２−９は骨形成能力に優れていることが分かる。
【００５３】
【表１】
0003608167.tif 000002
【００５４】
【表２】
0003608167.tif 000003
【００５５】
【表３】
0003608167.tif 000004
【００５６】
さらに、実施例２−６の試料をラットの大腿骨に人為的に形成した欠陥部に挿入し、手術後の経過を観察した。それらの結果、術後１〜２週間以内で自然骨との結合（融合）が見られた。
【００５７】
【産業上の利用可能性】
以上、本発明を人工骨、人工骨充填剤に適用する場合を例に採り説明したが、本発明の思想は、他の骨以外の組織（軟骨）における生体材料としての適用も期待できるものである。その場合は、生体親和性のある天然又は合成高分子材料を基材とし、該基材上に酸化チタン層を例えば前述の如く物理的薄膜形成法により形成する。合成高分子としては、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリメタクリル酸メチル、超高分子量ＰＥ等を挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の人工生体材料の製造流れ図である。
【図２】本発明の複合人工生体材料のイメージ図である。
【図３】本発明の複合人工生体材料の製造流れ図である。
【符号の説明】
１２・・・基材
１４・・・酸化チタン層
１６・・・ナノチューブ体層
【図１】
0003608167.tif 000005
【図２】
0003608167.tif 000006
【図３】
0003608167.tif 000007