(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003627973.tif 000018
〔ただし式中、Ｘは＞ＣＲ３Ｒ４または＞Ｃ＝Ｏであり；Ｚは＞ＣＨ２または＞ＮＲ１であり；Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは式：
【化２】
0003627973.tif 000019
で示される基であり；ｎは１ないし６の整数であり；Ｒ２は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その場合の各（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール部分はさらなる結合を形成し得る環上炭素原子のいずれかが１環当たり１個またはそれ以上の置換基により任意に置換されており、該置換基は独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシから選択されるものであり；Ｑは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その場合の各（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール部分はさらなる結合を形成し得る環上炭素原子のいずれかが１環当たり１個またはそれ以上の置換基により任意に置換されており、該置換基は独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシから選択されるものであるが；ただし、Ｘが＞Ｃ＝Ｏで、Ｚが＞ＮＲ１の場合、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルでなければならない〕で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｚが＞ＮＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが＞Ｃ＝Ｏである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
当該Ｑの任意の置換基が水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
当該Ｑの任意の置換基が末端環のパラ位にある請求項５記載の化合物。
【請求項８】
当該化合物が、［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、および［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミドから選択される請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明はジオキソシクロペンチル・ヒドロキシアミド誘導体、かかる誘導体を含んでなる医薬組成物、および関節炎、癌およびその他の疾患の治療におけるかかる誘導体の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の化合物は、亜鉛メタロエンドペプチダーゼ、とりわけ、マトリックス・メタロプロティナーゼ（ＭＭＰまたはマトリキシンとも呼称する）に属するプロティナーゼ、およびメトジンシン（ｍｅｔｚｉｎｃｉｎｓ）のレプロリシン（アダミルシンとしても知られる）サブファミリー（ロウリングス（Ｒａｗｌｉｎｇｓ）ら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２４８、１８３〜２２８（１９９５）およびストッカー（Ｓｔｏｃｋｅｒ）ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、４、８２３〜８４０（１９９５））のインヒビターである。
酵素のＭＭＰサブファミリーは現時点で１７種類ある（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）。ＭＭＰは細胞外マトリックスタンパク質の代謝回転においてその役割がよく知られており、それ自体、生殖、増殖および分化などの正常生理過程において重要な役割を果たしている。さらに、ＭＭＰは異常な結合組織の代謝回転が起こっている多くの病的状態に際して発現される。例えば、タイプＩＩコラーゲン（軟骨における基本コラーゲン）の分解に際して強力な活性を示す酵素ＭＭＰ−１３は、骨関節症軟骨において過剰発現されることが証明されている（ミッチェル（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ）ら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、９７、７６１（１９９６））。他のＭＭＰ類（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２）も骨関節症軟骨において過剰発現し、これらＭＭＰ類の一部または全部について阻害することが、骨関節症またはリューマチ性関節炎などの関節疾患に典型的な軟骨の加速された喪失を減速またはブロックすると期待される。
【０００３】
哺乳動物レプロリシンはＡＤＡＭ（Ａ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ａｎｄ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ；  ディスインテグリンおよびメタロプロティナーゼ）は既知であり（ウオルフバーグ（Ｗｏｌｆｂｅｒｇ）ら、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１３１、２７５〜２７８（１９９５））、メタロプロティナーゼ様ドメインに加えてディスインテグリン・ドメインを含んでいる。これまで２３種の異なるＡＤＡＭが同定されている。
ＡＤＡＭ−１７は、腫瘍壊死因子α変換酵素（ＴＡＣＥ）としても知られ、最もよく知られたＡＤＡＭである。ＡＤＡＭ−１７（ＴＡＣＥ）は細胞結合腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α、カケクチンとしても知られる）の開裂に関与している。ＴＮＦ−αは多くの感染性および自己免疫性疾患に関わっていることが認められる（フリアース（Ｗ．Ｆｒｉｅｒｓ）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２８５、１９９（１９９１））。さらに、ＴＮＦ−αは敗血症および敗血症ショックに見られる炎症性応答の開始メディエーターであることが示されている（スプーナー（Ｓｐｏｏｎｅｒ）ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、６２  Ｓ１１（１９９２））。ＴＮＦ−αには２種の形状があるが、その一つは相対分子量２６，０００（２６ｋＤ）のタイプＩＩ膜タンパク質であり、もう一つはタンパク分解切断により細胞結合タンパク質から生成する１７ｋＤの可溶性形状のものである。ＴＮＦ−αからの１７ｋＤ可溶性形状のものは該細胞により放出され、ＴＮＦ−αの有害な効果と関連している。ＴＮＦ−αのこの形状のものは合成部位から離れた部位に作用することができる。このように、ＴＡＣＥのインヒビターはＴＮＦ−αの形成を阻止し、可溶性因子の有害な影響を阻止する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の選択された化合物は軟骨アグリカンの分解に重要な酵素、アグリカナーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）の強力なインヒビターである。アグリカナーゼはＡＤＡＭであると信じられている。軟骨マトリックスからのアグリカンの喪失は、骨関節症およぶリューマチ性関節炎などの関節疾患進行における重要な因子であり、アグリカナーゼの阻害がこれら疾患における軟骨喪失を減速または阻止すると期待される。
病的状況において発現を示す他のＡＤＡＭは、ＡＤＡＭ  ＴＳ−１（クノ（Ｋｕｎｏ）ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２、５５６〜５６２（１９９７））およびＡＤＡＭ１０、１２および１５（ウー（Ｗｕ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．、２３５、４３７〜４４２（１９９７））である。ＡＤＡＭの発現、生理的基質および疾患との関係の知識が増大するに従い、この種酵素阻害の役割の完全な意義が認識されるようになるだろう。
【０００５】
本発明の化合物は、関節炎（骨関節症およびリューマチ性関節炎を含む）、炎症性大腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含む充実性腫瘍癌、および白血病とリンパ腫を含む造血性悪性腫瘍など）、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、移植人工関節の弛緩、アテローム性動脈硬化症（アテローム性プラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、知力または認識力増大、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜傷害、黄斑変性、異常外傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍侵入、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、エイズ、敗血症、または敗血症ショックの治療に有用である。
【０００６】
また、本発明の化合物は、マトリックス・メタロプロティナーゼまたはＡＤＡＭの発現により特徴づけられる疾患など、ＭＭＰおよび／またはＡＤＡＭの阻害が治療利益をもたらすような疾患の治療に有用である。
また、本発明は哺乳動物、とりわけヒトの上記疾患の治療に本発明化合物を使用する方法、およびそれ故に有用な医薬組成物に関する。
ＭＭＰとＡＤＡＭの異なる組み合わせが、異なる病的状態において発現されることが認められている。したがって、個々のＡＤＡＭおよび／またはＭＭＰに対して特異的選択性をもつインヒビターがそれぞれの疾患に対して好ましい。例えば、リューマチ性関節炎は過剰なＴＮＦレベルと関節マトリックス組成の喪失により特徴づけられる炎症性関節疾患である。この場合、ＴＡＣＥとアグリカナーゼ並びにＭＭＰ−１３などのＭＭＰを阻害する化合物は治療に好適な化合物である。それに対し、炎症の弱い関節病である骨関節症などでは、ＭＭＰ−１３などのマトリックス崩壊性ＭＭＰは阻害するが、ＴＡＣＥを阻害しない化合物が好適である。
【０００７】
本発明者らは、特異性のあるメタロプロティナーゼ活性をもつインヒビターを設計することが可能であることを発見した。特に、本発明者らは例えば、ＭＭＰ−１に対してよりも優先して選択的にマトリックス・メタロプロティナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を阻害する分子を設計することができた。
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化３】
0003627973.tif 000002
【０００９】
〔ただし式中、
Ｘは＞ＣＲ３Ｒ４または＞Ｃ＝Ｏであり；
Ｚは＞ＣＨ２または＞ＮＲ１であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは式：
【００１０】
【化４】
0003627973.tif 000003
【００１１】
で示される基であり；
ｎは１ないし６の整数であり；
Ｒ２は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その場合の各（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール部分はさらなる結合を形成し得る環上炭素原子のいずれかが１環当たり１個またはそれ以上の置換基により任意に置換されており、該置換基は独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシから選択されるものであり；
【００１２】
Ｑは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その場合の各（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール部分はさらなる結合を形成し得る環上炭素原子のいずれかが１環当たり１個またはそれ以上の置換基により任意に置換されており、該置換基は独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシから選択されるものであるが；
【００１３】
ただし、Ｘが＞Ｃ＝Ｏで、Ｚが＞ＮＲ１の場合、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルでなければならない〕
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。
【００１４】
「アルキル」という用語は、本明細書にて用いる場合、特に断りのない限り、直鎖、分枝または環状部分またはその組み合わせを有する飽和の一価炭化水素基を意味する。
「アルコキシ」という用語は、本明細書にて用いる場合、Ｏ−アルキル基を意味し、その「アルキル」が上記定義のとおりのものである。
「アリール」という用語は、本明細書にて用いる場合、特に断りのない限り、芳香族炭化水素から水素１個を除去して誘導される有機基、例えば、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００１５】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書にて用いる場合、特に断りのない限り、芳香性ヘテロ環状化合物から水素１個を除去して誘導される有機基、例えば、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルなどを意味する。好ましいヘテロアリールは、ピリジル、フリル、チエニル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリルである。最も好ましいヘテロアリールはピリジル、フリルまたはチエニルである。
【００１６】
「末端環」という用語は置換基の結合点から最も遠い環をいう（すなわち、基（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールの末端環はアリールである）。
式（Ｉ）で示される化合物はキラル中心をもつ場合があり、したがって、異なる鏡像異性体として存在することがある。本発明は本発明化合物においてビシクロ［３．３．０］環系がシス融合である場合、その光学異性体、互変異性体および立体異性体およびそれらの混合物すべてに関する。
【００１７】
本発明の他の化合物は式（Ｉ）においてＸが−ＣＨ２−で、Ｚが−ＣＨ２−である化合物に関する。
本発明の他の化合物は式（Ｉ）においてＸが＞Ｃ＝Ｏで、Ｚが−ＣＨ２−である化合物に関する。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物において、Ｚが＞ＮＲ１である化合物、より好ましくはＲ１が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物に関する。
【００１８】
本発明の他の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物においてＸが−ＣＨ２−で、Ｚが＞ＮＲ１である化合物、より好ましくはＲ１が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物に関する。
本発明の他の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物においてＸが＞Ｃ＝Ｏで、Ｚが＞ＮＲ１である化合物、より好ましくはＲ１が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物に関する。
【００１９】
本発明のより好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物において、Ｑが任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、好ましくは任意の置換基が０ないし３個の置換基（最も好ましくは０、１または２個の置換基）であって、独立に水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される置換基である化合物に関する。式（Ｉ）で示される化合物が置換基を有する場合、該置換基は、最も好ましくは末端環のパラまたはオルト位にある。
【００２０】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい特定化合物は、以下の群から選択される：
［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００２１】
［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００２２】
［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド。
式（Ｉ）で示される他の化合物は以下の群から選択される：
５−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００２３】
５−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（４−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００２４】
５−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００２５】
５−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００２６】
５−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（２−クロロチアゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００２７】
５−［５−（４−フルオロフェノキシ）−フラン−２−スルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルアミノ）−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００２８】
５−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００２９】
５−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（４−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００３０】
５−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００３１】
５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００３２】
５−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（２−クロロチアゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００３３】
５−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［５−（４−フルオロフェノキシ）−フラン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００３４】
３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（５−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ］プロピオン酸、
３−［［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（５−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ］プロピオン酸、
３−［［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−（５−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ］プロピオン酸、
【００３５】
３−［［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−（５−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ］プロピオン酸、
３−［［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−（５−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ］プロピオン酸、
３−［［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−（５−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ］プロピオン酸、
【００３６】
３−［［４−（４−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−（５−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ］プロピオン酸、
３−［［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−（５−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ］プロピオン酸、
【００３７】
５−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（３−メチルブチル）−アミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−チアゾール−４−イルメチルアミノ｝−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００３８】
５−｛［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−チアゾール−４−イルメチルアミノ｝−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−｛（４−フルオロベンゼンスルホニル）−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−アミノ｝−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−ベンゼンスルホニル］−（３−メチルブチル）−アミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００３９】
５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００４０】
５−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００４１】
５−［４−（４−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００４２】
５−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００４３】
５−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルメチル｝−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００４４】
５−［４−（２−クロロチアゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルメチル）−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［５−（４−フルオロフェノキシ）−フラン−２−スルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００４５】
５−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルメチル）−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００４６】
５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００４７】
５−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（４−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００４８】
５−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００４９】
５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００５０】
５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルメチル｝−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（２−クロロチアゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルメチル）−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００５１】
５−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
２−ベンジル−５−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
２−（２−メトキシエチル）−５−［４−（キノリン−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００５２】
５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（２−メトキシエチル）−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−フラン−２−イルメチル−２−メチルテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−エトキシメチルテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００５３】
３−［（５−ヒドロキシカルバモイル−２−フェネチルテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イル）−（４−フェノキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオン酸、
５−［５−（４−フルオロフェノキシ）−フラン−２−スルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
５−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルメチル）−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【００５４】
また、本発明は式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩に関する。本発明の前記塩基性化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩調製に使用される酸としては、非毒性酸付加塩を形成する酸であり、すなわち、薬理的に許容し得るアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酸性酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］などを形成する酸である。
【００５５】
本発明はまた式（Ｉ）の塩基付加塩に関する。本来酸性である式（Ｉ）で示される化合物の医薬として許容し得る塩基塩を調製するために試薬として使用し得る化学的塩基はかかる化合物と非毒性塩を形成する塩基である。かかる非毒性塩基塩は、かかる薬理的に許容し得るカチオン、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）から誘導される塩、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）付加塩、および低級アルカノールアンモニウム塩、および医薬的に許容し得る有機アミンの他の塩基塩などであるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
また、本発明はヒトを含む哺乳動物において、関節炎（骨関節症およびリューマチ性関節炎を含む）、炎症性大腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含む充実性腫瘍癌、および白血病とリンパ腫を含む造血性悪性腫瘍など）、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、移植人工関節の弛緩、アテローム性動脈硬化症（アテローム性プラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、知力または認識力増大、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜傷害、黄斑変性、異常外傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍侵入、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、エイズ、敗血症、または敗血症ショックからなる群より選択される症状の治療用医薬組成物に関し、該組成物はかかる治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩および医薬的に許容し得る担体を含んでなる。
【００５７】
また、本発明はヒトを含む哺乳動物において、メタロプロティナーゼ活性により特徴づけられる疾患および哺乳動物レプロリシン活性により特徴づけられる他の疾患の治療用医薬組成物に関し、該組成物はかかる治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩および医薬的に許容し得る担体を含んでなる。
また、本発明はヒトを含む哺乳動物において、（イ）マトリックス分解に関与するマトリックス・メタロプロティナーゼまたは他のメタロプロティナーゼ、あるいは（ロ）哺乳動物レプロリシン（例えば、アグリカナーゼまたはＡＤＡＭ  ＴＳ−１、１０、１２、１５および１７、最も好ましくはＡＤＡＭ−１７）阻害のための医薬組成物に関し、該組成物は有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる。
【００５８】
また、本発明はヒトを含む哺乳動物において、関節炎（骨関節症およびリューマチ性関節炎を含む）、炎症性大腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含む充実性腫瘍癌、および白血病とリンパ腫を含む造血性悪性腫瘍など）、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、移植人工関節の弛緩、アテローム性動脈硬化症（アテローム性プラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、知力または認識力増大、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜傷害、黄斑変性、異常外傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍侵入、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、エイズ、敗血症、または敗血症ショックからなる群より選択される症状の治療法に関し、該方法はかかる症状の治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を当該哺乳動物に投与することからなる。
【００５９】
また、本発明はヒトを含む哺乳動物において、メタロプロティナーゼ活性により特徴づけられる疾患および哺乳動物レプロリシン活性により特徴づけられる他の疾患の治療に関し、該治療はかかる症状の治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を当該哺乳動物に投与することからなる。
また、本発明はヒトを含む哺乳動物において、（イ）マトリックス分解に関与するマトリックス・メタロプロティナーゼまたは他のメタロプロティナーゼ、あるいは（ロ）哺乳動物レプロリシン（例えば、アグリカナーゼまたはＡＤＡＭ  ＴＳ−１、１０、１２、１５および１７、好ましくはＡＤＡＭ−１７）を阻害する方法に関し、該方法は有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を当該哺乳動物に投与することからなる。
【００６０】
また、本発明は式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグを含む医薬組成物を包含する。また、本発明はマトリックス・メタロプロティナーゼの阻害または哺乳動物レプロリシンの阻害により治療または予防し得る疾患の治療または予防方法を包含し、該方法は式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグを投与することからなる。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式（Ｉ）で示される化合物がプロドラッグに変換し得る。プロドラッグはアミノ酸残基が、または２またはそれ以上（例えば、２、３または４）のアミノ酸残基がペプチドを介して共有結合したポリペプチド鎖が式（Ｉ）で示される化合物のアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシル基に結合している化合物を含む。該アミノ酸残基は一般に３文字シンボルで指定される２０種の天然産アミノ酸を含み、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンを含む。また、プロドラッグは炭酸塩、カルバミン酸塩、アミドおよびアルキルエステルである化合物を含み、式（Ｉ）の上記置換基にカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して共有結合している化合物を含む。
【００６１】
本発明の化合物が多様な一連の疾患を治療するのに有用であることは当業者も正しく認識するであろう。当業者はまた本発明の化合物を特定の疾患の治療に使用する際に、当該疾患に使用されている種々の現存治療薬と本発明化合物を組み合わせ得ることも正しく認識するであろう。
リューマチ性関節炎の治療のために、本発明化合物は、抗−ＴＮＦモノクローナル抗体およびＴＮＦレセプター免疫グロブリン分子（エンブレル（登録商標）など）などのＴＮＦ−αインヒビター、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは経口金剤などの薬物と組合わせることができる。
【００６２】
また、本発明化合物は骨関節症治療用の現存治療薬と組み合わせて使用することもできる。組み合わせに使用し得る適切な薬物は、標準的な非ステロイド性抗炎症性薬（以下ＮＳＡＩＤ）、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナック；プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン；フェナメート、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン；ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン；サリチレート、例えば、アスピリン；ＣＯＸ−２インヒビター、例えば、セレコキシブおよびレフェコキシブ；鎮痛剤および関節内治療剤、例えば、コルチコステロイドおよびヒアウロン酸（ヒアルガン、シンビスクなど）などである。
【００６３】
また、本発明化合物は抗癌剤、例えば、エンドスタチンおよびアンギオスタチン、または細胞毒性剤、例えば、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテアーおよびアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、および抗代謝産物、例えば、メトトレキセートなどと組合わせて使用することもできる。
また、本発明化合物は心臓血管薬、例えば、カルシウム・チャンネル・ブロッカー、脂質低下剤、例えば、スタチン、フィブレート、ベータ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン−２レセプター・アンタゴニスト、および凝集阻害剤などと組合わせて使用することもできる。
【００６４】
また、本発明化合物はＣＮＳ剤、例えば、抗うつ剤（セルトラリンなど）、抗パーキンソン薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レクイップ、ミラペックス、ＭＡＯＢインヒビター、例えば、セゲリンおよびラサギリン、ｃｏｍＰインヒビター、例えば、タスマー、Ａ−２インヒビター、ドーパミン再取込みインヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン・アゴニスト、ドーパミン・アゴニストおよびニューロン性一酸化窒素シンターゼの阻害剤）、および抗アルツハイマー病薬、例えば、ドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２インヒビター、プロペントフィリンまたはメトリフォネートなどと組合わせて使用することもできる。
【００６５】
本発明化合物はロロキシフェン、ドロロキシフェンまたはフォソマックスなどの骨粗鬆症剤およびＦＫ−５０６およびラパマイシンなどの免疫抑制剤などと組合わせて使用することもできる。
【００６６】以下の反応工程図は本発明化合物の製造について説明する。特に断りのない限り、以下に続く反応工程図および考察におけるｎ、Ｘ、Ｚ、Ｑおよび  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりである。
【００６７】
【化５】
0003627973.tif 000004
【００６８】
【化６】
0003627973.tif 000005
【００６９】
【化７】
0003627973.tif 000006
【００７０】
【化８】
0003627973.tif 000007
【００７１】
【化９】
0003627973.tif 000008
【００７２】
工程図１は、式（Ｉ）においてＺが＞ＮＲ１であり、Ｒ１が水素である化合物の製造につき言及する。工程図１について説明すると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボン酸部分を活性化し、次いで活性化された酸をヒドロキシルアミンまたは脱保護によりヒドロキサム酸を形成する保護されたヒドロキシルアミン等価物で処理することにより、式（ＩＩ）の化合物から製造される。式（ＩＩ）のカルボキシル基の活性化は適切な活性化剤、例えば、ジアルキルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシル−トリス（ジアルキルアミノ）ホスホニウム塩または塩化オギザリルなどの作用により、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に実施する（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートが好ましい）。一般に、ヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシルアミン等価物は塩の形状、例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩から、アミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にその場で生成させる。適切な保護されたヒドロキシルアミンは、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｏ−アリルヒドロキシルアミン、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン、Ｏ−トリメチルシリルエチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、またはＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンである。該保護基の除去は、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンを用いる場合には水素化分解（５％パラジウム／硫酸バリウムが好ましい触媒である）により、またはＯ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンまたはＯ−トリメチルシリルエチルヒドロキシルアミンを用いる場合には、トリフルオロ酢酸などの強酸での処理により実施する。Ｏ−アリルヒドロキシルアミンが使用される場合、該アリル基は水性アセトニトリル中、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下に６０℃でギ酸アンモニウムと処理することにより、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、触媒量の塩化アリルパラジウム二量体およびジフェニルホスフィノエタンの存在下に約０℃ないし約３５℃、好ましくは約２３℃でピペリジンと処理することにより好適に除去される。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンを用いる場合には（好ましくは、塩化トリメチルシリルとヒドロキシルアミン塩酸塩から、ピリジン中約０℃にてその場で生成させる）、シリル保護基を１Ｎ塩酸などの希酸性水で処理することにより除去する。上記の活性化とヒドロキシルアミン反応に適した溶媒は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランであり、好ましくはジクロロメタンである。上記の活性化とヒドロキシルアミン反応は約０℃と約６０℃の間の温度（２３℃が好ましい）で約１時間ないし約２０時間にわたって（４時間が好ましい）実施する。
【００７３】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から保護基ＰＧ１を除去し、カルボン酸を形成させることにより調製する。保護基ＰＧ１がメチルまたはエチルである場合、その変換は水酸化ナトリウムまたはリチウム（水酸化リチウムが好ましい）などの適切な水酸化物源での鹸化により達成される。好ましくは、鹸化は水性溶媒混合物、例えば、テトラヒドロフラン−メタノール−水または１，４−ジオキサン−メタノール−水などの溶媒中、約０℃ないし溶媒系の沸点付近（約６０℃が好ましい）の温度で攪拌下に実施する。該保護基ＰＧ１がベンジルである場合、その変換はベンジル基の水素化分解により達成する。水素化分解は、例えば、エタノール、メタノール、または酢酸エチルなどの適切な溶媒中、水素気流下、触媒、例えば、１０％パラジウム−炭素の存在下に実施する。一般に、保護基ＰＧ１の除去に関わる反応は、約３０分ないし約８時間、好ましくは約４時間実施する。特に断らない限り、上記反応は約０℃ないし約２５℃、好ましくは約２３℃の温度で実施する。
【００７４】
別途、式（ＩＩＩ）で示される化合物はヒドロキシルアミンの作用を介して式（Ｉ）の化合物に直接変換することができる。好ましくは、保護基ＰＧ１はメチルである。適切な溶媒はメタノール、エタノール、または２−プロパノール、であり、好ましくはメタノールである。この反応のために、ヒドロキシルアミンを生成させる好ましい方法はヒドロキシルアミン塩酸塩を水酸化カリウムで処理することによる。この反応は約０℃ないし約２３℃の温度（０℃が好ましい）で約１０分ないし約４時間（２時間が好ましい）にわたり実施する。
【００７５】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は式（ＩＶ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物のシス−ジオール部分を活性メチレン源または活性カルボニル源、または式Ｒ３Ｒ４Ｃ＝Ｏで示される化合物と反応させることにより製造する。活性メチレン源とはホルムアルデヒド、ジメトキシメタン、およびジブロモメタンなどである。活性カルボニル源とはホスゲン、１，１’−カルボジイミダゾール、およびトリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）などである。式（ＩＩＩ）においてＸがＣＨ２である化合物を調製する好ましい方法は、強酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、またはアンバーリスト（登録商標）１５など（アンバーリスト（登録商標）１５が好ましい）の存在下、式（ＩＶ）の化合物をジメトキシメタンと反応させることによる。好ましくは、このメチレン化反応はベンゼンまたはジクロロメタンなどの溶媒（ジクロロメタンが好ましい）中、約２３℃ないし溶媒混合物の沸点の温度（好ましくは４０℃）で約２時間ないし約２４時間、好ましくは約１７時間実施する。好ましくは、上記反応は４オングストローム（Å）のシーブを充填したディーン・シュターク・トラップを用いて実施する。式（ＩＩＩ）においてＸがＣＯである化合物の好適な製造法は式（ＩＶ）の化合物を１，１−カルボニルジイミダゾールと反応させることによる。好ましくは、このカルボニル化反応はトルエン、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランなどの溶媒（ジクロロメタンが好ましい）中、約０℃ないし約３５℃の温度（約２３℃が好ましい）で約１時間ないし約２日間（１日が好ましい）実施する。式（ＩＩＩ）においてＸが＞ＣＲ３Ｒ４であり、Ｒ３またはＲ４が水素以外である化合物の好適な製造法は、式（ＩＶ）の化合物を式Ｒ３Ｒ４Ｃ＝Ｏで示されるアルデヒドまたはケトン化合物と反応させるが、その際、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、トルエンまたはベンゼンなどの高沸点溶媒中、ディーン・シュターク・トラップまたは４Åのモレキュラーシーブを用い反応混合物を還流するなどの脱水条件下、反応を実施する。式Ｒ３Ｒ４Ｃ＝Ｏで示されるアルデヒドまたはケトンは市販品として入手し得るか、当業者周知の方法で製造することができる。
【００７６】
式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）の化合物から二元ヒドロキシル化反応により製造される。好ましくは、該二元ヒドロキシル化反応は四酸化オスミウムを用い、適切な溶媒または溶媒混合物、例えば、ピリジン、アセトン−水、またはテトラヒドロフラン−水など中で実施する。触媒量の四酸化オスミウムと化学当量の酸化助剤、例えば、４−メチルモルホリンＮ−オキシドまたはトリメチルアミンＮ−オキシドなどをテトラヒドロフラン−水混合物中で使用するのが好ましい。上記反応は約０℃ないし約３５℃の温度、好ましくは約２３℃で、約１時間ないし約８時間（２時間が好ましい）行う。この方法で製造される式（ＩＶ）の化合物はジアステレオマーの混合物として得られ、結晶化、クロマトグラフィー手段、または化学的方法により分離することができる。化学的方法ではジアステレオマーの混合物をラクトン形成条件に付し、次いで得られるラクトンと残余のジオール異性体をクロマトグラフィーにより分離する。ラクトン形成の好ましい方法は、式（ＩＶ）のジアステレオマー混合物を、ｐ−トルエンスルホン酸またはアンバーリスト（登録商標）１５の存在下、４オングストロームのシーブを充填したディーン・シュターク・トラップを用いて約２０時間、トルエン中で加熱還流することからなる。
【００７７】
式（Ｖ）においてＰＧ１がメチル、エチルまたはベンジルである化合物は式（ＶＩ）の化合物から式ＱＳＯ２Ｃｌで示される化合物と反応させることにより製造する。好ましくは、上記反応は適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施する。適切な塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。溶媒としてジクロロメタンを、塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下に使用するのが好ましい。反応混合物は約０℃ないし約３５℃の温度、好ましくは約２３℃で、約２時間ないし約１日、好ましくは約１２時間攪拌する。式（ＶＩ）においてＰＧ１がメチル、エチルまたはベンジルである化合物は文献既知であるか（パーク、オルムシュテッド、カース（Ｐａｒｋ，  Ｋ．−Ｈ．；  Ｏｌｍｓｔｅａｄ，  Ｍ．Ｍ．；  Ｋｕｒｔｈ，  Ｍ．Ｊ．）、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、１１３〜１１７；コーサ、スリーニヴァサチャリー（Ｋｏｔｈａ，  Ｓ．，  Ｓｒｅｅｎｉｖａｓａｃｈａｒｙ，  Ｎ．）、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．１９９８、８、２５７〜２６０も参照）または類似の方法で製造することができる。式ＱＳＯ２Ｃｌで示される化合物は既知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）および／またはＰＣＴ公開ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）に記載された方法に従って製造するか、市販品として入手し得るか、または当業者周知の方法により調製することができる。
【００７８】
工程図２は、式（Ｉ）においてＺが＞ＣＨ２である化合物の製造につき言及する。工程図２について説明すると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）で示される化合物からイオウの酸化により製造される。適切な酸化剤はｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム、またはオクソン（登録商標）などである（オクソン（登録商標）が好ましい）。好ましくは、本反応は適切な溶媒または溶媒混合物、例えば、メタノール−水、ジオキサン−水、テトラヒドロフラン−水、塩化メチレン、またはクロロホルム、好ましくはメタノール−水中で実施する。上記反応に対する適切な温度は約０℃ないし約６０℃の範囲であり、好ましくは、該温度は約２０℃ないし約２５℃（すなわち、室温）の範囲である。反応は約０．５時間ないし約２４時間、好ましくは約１６時間以内に完了する。
【００７９】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造について示す工程図１記載のように、式（ＶＩＩＩ）の化合物から製造する。
【００８０】
式（ＶＩＩＩ）においてＸが＞ＣＯである化合物は、式（ＩＸ）の化合物から保護基Ｐの除去と、引き続く環状カーボネートの形成により製造することができる。好適な保護基であるＰが＞ＣＭｅ２である場合の除去は水解反応により達成される。好ましくは、この水解はテトラヒドロフランと水の混合物中、約２３℃の温度で塩酸により実施する。環状カーボネートの形成は製造法１に記載したとおりに実施する。式（ＶＩＩＩ）においてＸが＞ＣＲ３Ｒ４である化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、工程図１の式（ＩＶ）から式（ＩＩＩ）への変換法と類似の方法により製造することができる。式（ＩＸ）においてＰがＣＨ２である化合物は、式（ＶＩＩＩ）においてＸがＣＨ２である化合物であり、上記のように式（ＶＩＩ）の化合物に直接変換することができる。
【００８１】
式（ＩＸ）で示される化合物は式（Ｘ）の化合物から、強塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中で、式ＱＳＨの化合物（ただし、Ｑは上記定義のとおり）と反応させることにより製造することができる。適切な塩基は水素化ナトリウム、リチウム・ジイソプロピルアミド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミドまたは水素化カリウムであり、好ましくは、水素化ナトリウムである。適切な溶媒はエーテル類（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、または１，２−ジメトキシエタン）、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、好適な溶媒はＴＨＦである。上記反応は約−７８℃ないし０℃、好ましくは−２２℃で、３０分ないし約２４時間、好ましくは約２時間実施する。
【００８２】
式（Ｘ）で示される化合物は式（ＸＩ）の化合物から、三級アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、任意には４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下、不活性溶媒中脱水剤での脱水反応により製造する。適切な脱水剤は、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水メタンスルホン酸、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルまたは塩化ベンゼンスルホニル、好ましくは塩化ベンゼンスルホニルである。適切な溶媒はジエチルエーテルまたはジクロロメタンである。反応は約−８０℃ないし約０℃の温度、好ましくは約０℃で実施する。反応は約１０分ないし４時間、好ましくは約１時間行う。
【００８３】
式（ＸＩ）で示される化合物は式（ＸＩＩ）のＰＧ２がメチルまたはエチルである化合物から、溶媒混合物中、水酸化リチウムなどの塩基で鹸化することにより製造する。適切な溶媒は水とメタノール、または水、メタノールおよびＴＨＦである。反応は約６０℃ないし約１２０℃の温度、好ましくは使用した溶媒混合物の略還流の温度で実施する。反応は約３０分ないし２４時間、好ましくは約１６時間行う。
【００８４】
式（ＸＩＩ）で示される化合物は式（ＸＩＩＩ）の化合物から還元反応により製造する。一般に、式（ＸＩＩＩ）の化合物の溶液を不活性芳香族溶媒、好ましくはベンゼンまたはトルエンに溶かし、約−４０℃ないし−２０℃、好ましくは−４０℃に冷却する。冷却した溶液に、適切な束縛性還元剤、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムを不活性芳香族溶媒中に添加し、温度を−２５℃以下に維持する。添加終了後、反応を約３時間０℃以下に維持する。約−１５℃で、プロトン性溶媒、好ましくはエタノールを加える。−１５℃で約１時間かき混ぜた後、水素化ホウ素ナトリウムを加え、２ないし２４時間、好ましくは約１６時間かき混ぜながら反応を略室温にもどす。この方法で製造した式（ＸＩＩ）の化合物はジアステレオマーの混合物として得られ、結晶化、クロマトグラフィー手段、または化学的方法により分離することができる。
【００８５】
式（ＸＩＩＩ）においてＰがジオール保護基である化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から適切な保護基試薬との反応により製造する。適切な保護基試薬とはジメトキシメタン、ジメトキシプロパン、ベンズアルデヒドおよび２−メトキシプロパンである。式（ＸＩＩＩ）においてＰがＣＨ２である化合物を製造する好適な方法は、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、またはアンバーリスト（登録商標）１５などの強酸（アンバーリスト（登録商標）１５が好ましい）の存在下、式（ＸＩＶ）の化合物をジメトキシエタンと反応させることによる。好ましくは、このメチレン化反応はベンゼンまたはジクロロメタンなどの溶媒中（ジクロロメタンが好ましい）、２３℃ないし溶媒混合物の沸点の温度（好ましくは４０℃）で約２時間ないし約２４時間、好ましくは約１７時間実施する。好ましくは、前記反応は４オングストローム（Å）のシーブを充填したディーン・シュターク・トラップを用いて実施する。ＰがＣＨ２でない場合の好適な保護基Ｐはアセトニドまたはイソプロピリデンケタール（Ｐは式（ＸＩＩＩ）において＞ＣＭｅ２）である。Ｐが＞ＣＭｅ２である場合、式（ＸＩＩＩ）の化合物の好適な製造法は、式（ＸＩＶ）の化合物を２−メトキシプロペンおよびｐ−トルエンスルホン酸と反応させることによる。好ましくは、上記反応はベンゼン、トルエンまたはジクロロメタンなどの溶媒中（ジクロロメタンが好ましい）、約３０分ないし約２４時間、約０℃ないし約３５℃（約２３℃が好ましい）で実施する。
【００８６】
式（ＸＩＶ）においてＰＧ２がエチルまたはメチルである化合物は、式（ＸＶ）の化合物から二元ヒドロキシル化反応により製造される。好ましくは、この二元ヒドロキシル化反応は適切な溶媒または溶媒混合物中、例えば、ピリジン、アセトン−水、またはテトラヒドロフラン−水など中で四酸化オスミウムを用い実施する。触媒量の四酸化オスミウムと化学当量の酸化助剤、例えば、４−メチルモルホリンＮ−オキシドまたはトリメチルアミンＮ−オキシドなどをテトラヒドロフラン−水混合物中で使用するのが好ましい。上記反応は約０℃ないし約２３℃の温度、好ましくは約２３℃で、約１時間ないし約８時間（２時間が好ましい）行う。
【００８７】
式（ＸＶ）の化合物は市販品として入手し得る（フリントン・ラボ、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ２４２８、ヴァインランド、ＮＪ、０８３６０）か、文献既知である（デプレス、グリーン（Ｄｅｐｒｅｓ，  Ｊ．−Ｐ；  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ａ．Ｅ．）  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８４、４９，９２８〜９３１；チャン、ジョーン、チャンミン、ローレンス、グラブス（Ｃｈａｎｇ，  Ｓ．；  Ｊｏｎｅｓ  ＩＩ，  Ｌ．；  Ｃｈｕｎｍｉｎｇ，  Ｗ．Ｌ．，  Ｌａｗｒｅｎｃｅ，  Ｈ．Ｍ．；  Ｇｒｕｂｂｓ，  Ｒ．Ｈ．）  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １９９８、３４６０〜３４６５；ナジェント、フェルドマン、カラブレーゼ（Ｎｕｇｅｎｔ，  Ｗ．Ａ．；  Ｆｅｌｄｍａｎ，  Ｊ．；  Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，  Ｊ．Ｃ．）  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１９９５、１１７、８９９２〜８９９８）。
【００８８】
式ＱＳＨで示される化合物は、ジェリー・マーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）記載のとおりに、ハロゲン化アルキルまたはアリールをナトリウム・スルフヒドリドと反応させることにより製造することができる（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６０および５８９（第３版、１９８５））。別法として、式ＱＳＨで示される化合物はマーチが上記文献６０１ページに記載のように、アリールジアゾニウム塩とナトリウム・スルフヒドリドとの反応により製造することができる。別法として、式ＱＳＨで示される化合物はマーチが上記文献５５０ページに記載のように、グリニャール試薬とイオウとを反応させることにより製造することができる。別法として、式ＱＳＨで示される化合物はマーチが上記文献１１０７および１１１０ページに記載のように、塩化スルホニル、スルホン酸またはジスルフィドの還元により製造することもできる。
【００８９】
工程図３は、式（Ｉ）においてＺが＞ＮＲ１で、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは式−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ２（ただし、ｎは１、３、４、５、または６、そしてＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）で示される基である化合物の製造につき言及する。
工程図３について説明すると、式（Ｉ）においてＸがＣＨ２であり、Ｚが＞ＮＲ１であり、そしてＲ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは式−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ２（ただし、ｎは１、３、４、５、または６、そしてＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）で示される基である化合物は、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造する工程について示す工程図１記載のように、式（ＸＶＩ）で示される化合物から製造する。
【００９０】
式（ＸＶＩ）で示される化合物は式（ＸＶＩＩ）の化合物からベンジル保護基を除去することにより製造する。特に、ベンジル保護基はパラジウムまたはパラジウム炭素を用いる水素化分解により除去するが、該反応はメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、約２０℃ないし約２５℃の温度（例えば、室温）で、約３０分ないし約４８時間、好ましくは１６時間実施する。
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、ＰＧ１がベンジルである式（ＩＩＩ）の化合物から製造されるが、その場合、式（ＩＩＩ）の化合物をＲ１ＯＨで示されるアルコールの反応性誘導体、例えば、メタンスルホン酸、トシル酸、クロロ、ブロモまたはヨード誘導体、好ましくはヨード誘導体と、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基、好ましくは水素化ナトリウム、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒の存在下に反応させる。反応混合物は室温で約６０分ないし約４８時間、好ましくは約１６時間かき混ぜる。
【００９１】
式（ＩＩＩ）においてＰＧ１がベンジルである化合物は工程図１記載の方法に従って製造する。
【００９２】
工程図４は、式（Ｉ）においてＸがＣＨ２であり、Ｚが＞ＮＲ１で、Ｒ１が式−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｒ２（すなわち、ｎが２である）であり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物の製造につき言及する。
工程図４について説明すると、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＶＩＩＩ）においてＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物から、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、塩化オギザリルまたは塩化チオニル、好ましくは塩化オギザリル、および触媒、好ましくは約２％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させてその場で酸塩化物を形成させ、次いで、塩基、例えば、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミン、好ましくはピリジンの存在下にＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンと反応させることにより製造する。該反応は約２２℃の温度（すなわち、室温）にて約１ないし約１２時間、好ましくは約１時間実施する。
【００９３】
式（ＸＶＩＩＩ）においてＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物は、式（ＸＩＸ）においてＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物から、極性溶媒中の還元により製造することができる。適切な還元剤はパラジウム上水素またはパラジウム炭素上水素、好ましくはパラジウム炭素上水素である。適切な溶媒はメタノール、エタノールおよびイソプロパノールであり、好ましくはエタノールである。上記反応は約２２℃の温度（すなわち、室温）にて約１日ないし約７日間、好ましくは約２日間実施する。
式（ＸＩＸ）においてＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物は、式（ＩＩＩ）においてＰＧ１がベンジルである化合物から、極性溶媒中塩基の存在下、プロピオレートエステルへのミカエル付加反応により製造される。適切なプロピオレートは式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ２Ｒ２（ただし、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）で示される。適切な塩基は弗化テトラブチルアンモニウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムであり、好ましくは弗化テトラブチルアンモニウムである。適切な溶媒はテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、好ましくはテトラヒドロフランである。上記反応は約−１０℃ないし約６０℃の温度、好ましくは０℃ないし約２２℃（すなわち、室温）の範囲である。式（ＸＩＸ）で示される化合物はオレフィン二重結合についての幾何異性体混合物として得られる；異性体を分離する必要はない。
【００９４】
式（ＩＩＩ）においてＰＧ１がベンジルである化合物は工程図１の方法に従って製造することができる。
当該式（Ｉ）において、ＸがＣＨ２であり、Ｚが＞ＮＲ１で、Ｒ１が式−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ２、ｎが１ないし６、そしてＲ２が水素である化合物は、式（Ｉ）において、Ｚが＞ＮＲ１で、Ｒ１が式−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ２、ｎが１ないし６、そしてＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物から、水酸化ナトリウムなどの塩基を用い、プロトン性溶媒、例えば、エタノール、メタノールまたは水、またはその混合物、例えば、水とエタノール、水とトルエン、または水とＴＨＦ、などの溶媒中、鹸化することにより製造する。好ましい溶媒系は水とエタノールである。該反応は３０分ないし２４時間、好ましくは約２時間実施する。
【００９５】
本来塩基性である式（Ｉ）の化合物は、種々の無機酸および有機酸との多様な異なる塩を形成することができる。かかる塩は動物への投与のために医薬的に許容し得るものでなければならないが、実際には当初、式（Ｉ）の化合物を反応混合物から医薬的に許容し得ない塩として単離し、それをアルカリ性試薬で処理して遊離塩基化合物に事実上戻し、次いでその遊離塩基を医薬的に許容し得る酸付加塩に変換することが場合により望ましい。本発明塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒系またはメタノールまたはエタノールなどの適切な有機溶媒中、該塩基化合物を実質的に当量の選択した鉱酸または有機酸と処理することにより容易に製造することができる。溶媒を注意深く留去することにより、所望の固形塩が得られる。
【００９６】
本発明塩基化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩の調製に使用される酸は非毒性酸付加塩を形成する酸であり、すなわち、薬理的に許容し得るアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酸性酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］などを形成する酸である。
【００９７】
本来酸性である式（Ｉ）の化合物は、種々の医薬的に許容し得るカチオンと塩基塩を形成することができる。かかる塩の例はアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であり、特にナトリウム塩およびカリウム塩である。これらの塩はすべて常套の技法で製造することができる。本発明の医薬的に許容し得る塩基塩の調製に試薬として使用される化学的塩基は、本明細書に記載した式（Ｉ）の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。これら非毒性塩基塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの医薬的に許容し得るカチオンから誘導される塩である。これらの塩は対応する酸性化合物を所望の医薬的に許容し得るカチオン含有の水溶液で処理し、次いで得られる溶液を、好ましくは減圧下に蒸発乾固することにより容易に製造することができる。
【００９８】
別法として、これらは該酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを混合し、次いで得られる溶液を上記同様に蒸発乾固することによっても製造することができる。いずれの場合にも、化学当量の試薬を好適に使用し、反応の完結と最大の生成収率を確かなものとする。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩（以下、本発明化合物ともいう）の能力がメタロプロティナーゼまたは哺乳動物レプロリシンを阻害し、結果としてメタロプロティナーゼまたは腫瘍壊死因子の産生により特徴づけられる疾患の治療に有効であることの証明を以下の生体外検定試験により示す。
【００９９】
生物検定
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害
ヒト組換えコラゲナーゼをトリプシンで活性化する。トリプシン量はコラゲナーゼ−１の各ロットに対し最適化するが、代表的な反応では以下の比を用いる：コラゲナーゼ１００μｇ当たりトリプシン５μｇ。トリプシンとコラゲナーゼを室温で１０分間培養し、次いで５倍過剰（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシン）の大豆トリプシンインヒビターを添加する。
【０１００】
インヒビターの原液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシドで調製し、次いで以下の工程に従い希釈する：
１０ｍＭ  →  １２０μＭ  →  １２μＭ  →  １．２μＭ  →  ０．１２μＭ
各濃度の溶液２５μｌを９６穴マイクロフルオアープレートの適切なウエルに３ウエル１組として加える。インヒビターの最終濃度を酵素および基質添加後、１：４希釈とする。陽性コントロール（酵素あり；インヒビターなし）はウエルＤ７〜Ｄ１２とし、陰性コントロール（酵素なし；インヒビターなし）はウエルＤ１〜Ｄ６とする。
コラゲナーゼ−１を２４０ｎｇ／ｍｌに希釈し、２５μｌをマイクロフルオアープレートの適切なウエルに加える。アッセイにおけるコラゲナーゼの最終濃度を６０ｎｇ／ｍｌとする。
【０１０１】
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２）を５ｍＭジメチルスルホキシド原液として調製し、２０μＭアッセイバッファーに希釈する。マイクロフルオアープレートの１ウエル当たり５０μｌの基質を添加することによりアッセイを開始し、最終濃度１０ｍＭとする。
蛍光読取り（３６０ｎｍ励起、４６０ｎｍ発光）は０分および次いで２０分ごとに実施する。アッセイは室温で実施し、代表的アッセイ時間を３時間とする。
【０１０２】
次いで、経時的蛍光をブランクとコラゲナーゼ含有サンプルの両方についてプロットする（３ウエル１組の測定値の平均）。良好なシグナルを与え（少なくともブランクの５倍値）、曲線の直線部分となる（通常１２０分近辺）時点を選定し、ＩＣ５０値を定量する。各濃度の各化合物に対するブランクとして０時を用い、１２０分のデータから差し引く。データはインヒビター濃度対％コントロールとしてプロットする（インヒビター蛍光をコラゲナーゼのみの蛍光で割り、×１００）。ＩＣ５０値は、コントロールの５０％となるシグナルを与えるインヒビターの濃度から決定する。
ＩＣ５０値が０．０３ｍＭ以下であると報告されるならば、該インヒビターは０．３ｍＭ、０．０３ｍＭ、および０．００３ｍＭの濃度でアッセイする。
【０１０３】
ゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害
ヒト組換え７２ｋＤゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゲラチナーゼＡ）を１ｍＭのｐ−アミノフェニル水銀酢酸（０．２Ｎ  ＮａＯＨ中新たに調製した１００ｍＭ原液から）により、４℃でゆるやかに揺動させながら１６〜１８時間活性化する。
インヒビターの１０ｍＭジメチルスルホキシド原液を以下の工程に従いアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ２、２０μＭ  ＺｎＣｌ２および０．０２％ＢＲＩＪ−３５（容量／容量））で段階希釈する：
１０ｍＭ  →  １２０μＭ  →  １２μＭ  →  １．２μＭ  →  ０．１２μＭ
必要に応じこの同じ工程に従いさらに希釈する。各化合物に対する最少４段階のインヒビター濃度で各アッセイにつき実施する。各濃度の溶液２５μＬを黒色９６穴Ｕ型底マイクロフルオアープレートのウエルに３ウエル１組として加える。最終アッセイ容量を１００μＬとし、インヒビターの最終濃度をさらに１：４希釈したものとする（すなわち、３０μＭ  →  ３μＭ  →  ０．３μＭ  →  ０．０３μＭなど）。ブランク（酵素なし、インヒビターなし）および陽性酵素コントロール（酵素あり、インヒビターなし）を３ウエル１組として調製する。
【０１０４】
活性化酵素をアッセイバッファーにより１００ｎｇ／ｍＬに希釈し、１ウエル当たり２５μＬをマイクロプレートの適切なウエルに加える。アッセイにおける酵素の最終濃度を２５ｎｇ／ｍＬ（０．３４ｎＭ）とする。
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）の５ｍＭジメチルスルホキシド原液をアッセイバッファーで希釈して２０μＭとする。希釈した基質５０μＬを加え、最終基質濃度１０μＭとしてアッセイを開始する。０時にて直ちに蛍光（３２０励起；３９０発光）を読み取り、以降、１５分ごとに読み取る。読取りは室温で９０単位のゲインをもつパーセプティブ・バイオシステムズ・サイトフルオアー・マルチウエル・プレートリーダーにより実施する。
【０１０５】
酵素とブランクの蛍光値平均を経時的にプロットする。この曲線の直線部分上初期時点をＩＣ５０定量値として選定する。各希釈での各化合物に対する０時点を後の時点から差し引き、そのデータを酵素コントロールのパーセントで表す（インヒビター蛍光を陽性酵素コントロールの蛍光で割り、×１００）。データはインヒビター濃度対酵素コントロールのパーセントとしてプロットする。ＩＣ５０値は、陽性酵素コントロールの５０％となるシグナルを与えるインヒビターの濃度として規定する。
【０１０６】
ストロメリシン活性の阻害（ＭＭＰ−３）
ヒト組換えストロメリシン（ＭＭＰ−３、ストロメリシン−１）を２ｍＭのｐ−アミノフェニル水銀酢酸（０．２Ｎ  ＮａＯＨ中新たに調製した１００ｍＭ原液から）により、３７℃で２０〜２２時間活性化する。
インヒビターの１０ｍＭジメチルスルホキシド原液を以下の工程に従いアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．０５％ＢＲＩＪ−３５（容量／容量））で段階希釈する：
１０ｍＭ  →  １２０μＭ  →  １２μＭ  →  １．２μＭ  →  ０．１２μＭ
必要に応じこの同じ工程に従いさらに希釈する。各化合物に対する最少４段階のインヒビター濃度で各アッセイにつき実施する。各濃度の溶液２５μＬを黒色９６穴Ｕ型底マイクロフルオアープレートのウエルに３ウエル１組として加える。最終アッセイ容量を１００μＬとし、インヒビターの最終濃度をさらに１：４希釈したものとする（すなわち、３０μＭ  →  ３μＭ  →  ０．３μＭ  →  ０．０３μＭなど）。ブランク（酵素なし、インヒビターなし）および陽性酵素コントロール（酵素あり、インヒビターなし）を３ウエル１組として調製する。
【０１０７】
活性化酵素をアッセイバッファーにより２００ｎｇ／ｍＬに希釈し、１ウエル当たり２５μＬをマイクロプレートの適切なウエルに加える。アッセイにおける酵素の最終濃度を５０ｎｇ／ｍＬ（０．８７５ｎＭ）とする。
基質（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２）の１０ｍＭジメチルスルホキシド原液をアッセイバッファーで希釈して６μＭとする。希釈した基質５０μＬを加え、最終基質濃度３μＭとしてアッセイを開始する。０時にて直ちに蛍光（３２０励起；３９０発光）を読み取り、以降、１５分ごとに読み取る。読取りは室温で９０単位のゲインをもつパーセプティブ・バイオシステムズ・サイトフルオアー・マルチウエル・プレートリーダーにより実施する。
【０１０８】
酵素とブランクの蛍光値平均を経時的にプロットする。この曲線の直線部分上初期時点をＩＣ５０定量値として選定する。各希釈での各化合物に対する０時点を後の時点から差し引き、そのデータを酵素コントロールのパーセントで表す（インヒビター蛍光を陽性酵素コントロールの蛍光で割り、×１００）。データはインヒビター濃度対酵素コントロールのパーセントとしてプロットする。ＩＣ５０値は、陽性酵素コントロールの５０％となるシグナルを与えるインヒビターの濃度として規定する。
【０１０９】
ＭＭＰ−１３の阻害
ヒト組換えＭＭＰ−１３を２ｍＭのＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル水銀酢酸）により、３７℃で２．０時間活性化し、アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭ塩化亜鉛、および０．０２％ｂｒｉｊ３５）で２４０ｎｇ／ｍｌに希釈する。希釈酵素溶液２５μｌを９６穴マイクロフルオアープレートの１ウエル当たりに加える。該酵素はインヒビターおよび基質を添加することによりアッセイ中１：４に希釈し、アッセイ中の最終濃度を６０ｎｇ／ｍｌとする。
インヒビターの原液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中で調製し、次いでヒトコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）を阻害するためにインヒビター希釈工程に従ってアッセイバッファーに希釈する：各濃度溶液２５μｌをマイクロフルオアープレートに３穴１組として加える。
アッセイでの最終濃度は３０ｍＭ、３ｍｍＭ、０．３ｍｍＭ、および０．０３ｍｍＭである。
【０１１０】
基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）阻害用に調製し、その５０μｌを各ウエルに加えて最終アッセイ濃度を１０μＭとする。蛍光読み取り（３６０ｎｍ励起、４５０ｎｍ発光）を０時とその後の１時間は５分ごとに行う。
陽性コントロールおよび陰性コントロールをＭＭＰ−１のアッセイで概括したように３穴１組として設定する。
ＩＣ５０値はヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害同様に定量する。
もしＩＣ５０値が０．０３ｍＭ以下であると報告されるならば、インヒビターは０．３ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．００３ｍＭおよび０．０００３ｍＭの最終濃度でアッセイする。
【０１１１】
ＴＮＦ産生阻害
該化合物またはその医薬的に許容し得る塩の能力がＴＮＦの産生を阻害し、結果としてＴＮＦの産生が関与する疾患の治療に有効であることの証明を以下の生体外検定試験により示す。
ヒト単核細胞を１工程ファイコール−ハイパック技法により抗凝集ヒト血液から単離した。（２）単核細胞を、二価カチオンを有するハンクスバランス塩溶液（ＨＢＳＳ）で３回洗浄し、１％ＢＳＡ含有ＨＢＳＳ中に２×１０６／ｍｌの密度で再懸濁した。アボット・セル・ダイン３５００アナライザーにより定量したディファレンシャル計測は、単核がこれら調製物中、全細胞の１７ないし２４％の範囲にあることを示した。
【０１１２】
細胞懸濁液１８０μｌを平坦底９６穴プレート（コスター）に分割した。化合物およびＬＰＳを添加し（１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度）、最終容量２００μｌとした。すべての条件を３ウエル１組として実施した。３７℃湿潤ＣＯ２インキュベーター中４時間培養した後、プレートを取り出し、遠心し（約２５０×ｇで１０分）、上清を除き、Ｒ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦａにつき検定した。
【０１１３】
可溶性ＴＮＦ−α産生阻害
該化合物またはその医薬的に許容し得る塩の能力がＴＮＦ−αの細胞放出を阻害し、結果として可溶性ＴＮＦ−αの調整異常が関係する疾患の治療に有効であることの証明を以下の生体外検定試験により示す。
【０１１４】
ヒト単球の検定
ヒト単核細胞を１工程ファイコール−ハイパック技法により抗凝集ヒト血液から単離した。（２）単核細胞を、二価カチオンを有するハンクスバランス塩溶液（ＨＢＳＳ）で３回洗浄し、１％ＢＳＡ含有ＨＢＳＳ中に２×１０６／ｍｌの密度で再懸濁した。アボット・セル・ダイン３５００アナライザーにより定量したディファレンシャル計測は、単核がこれら調製物中、全細胞の１７ないし２４％の範囲にあることを示した。
細胞懸濁液１８０μｌを平坦底９６穴プレート（コスター）に分割した。化合物およびＬＰＳを添加し（１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度）、最終容量２００μｌとした。すべての条件を３ウエル１組として実施した。３７℃湿潤ＣＯ２インキュベーター中４時間培養した後、プレートを取り出し、遠心し（約２５０×ｇで１０分）、上清を除き、Ｒ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦ−αにつき検定した。
【０１１５】
アグリカナーゼ検定
ブタ関節軟骨の一次軟骨細胞を、連続的なトリプシンおよびコラゲナーゼでの消化と、それに続くコラゲナーゼでの一夜消化により単離し、タイプＩコラーゲンを被覆し５μＣｉ／ｍｌ３５Ｓ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）イオウを容れた４８穴プレート中に１ウエル当たり２×１０５細胞ずつ塗布する。３７℃、５％ＣＯ２気流下、細胞のプロテオグリカン・マトリックス中に標識物を取り込ませる（約１週間）。
アッセイ開始前夜、軟骨細胞単層をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中２度洗浄し、次いで新たなＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中一夜培養する。
翌朝、軟骨細胞はＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中１度洗浄する。最終洗浄はインキュベーター内にプレートを置いたまま、希釈しながら行う。
培地および希釈については以下の表に記載したとおりに実施することができる。
【０１１６】
【表１】
0003627973.tif 000009
【０１１７】
プレートに印を付し、プレート内側の２４ウエルのみを使用する。プレート１枚については、数個のカラムをＩＬ−１（薬物なし）およびコントロール（ＩＬ−１なし、薬物なし）と指定する。これらのコントロールカラムについて定期的に計測し、３５Ｓ−プロテオグリカンの放出をモニターする。コントロールとＩＬ−１培地をウエル（４５０μｌ）に加え、次いで化合物（５０μｌ）を加えてアッセイを開始する。プレートは３７℃、５％ＣＯ２気流下に培養する。
【０１１８】
培地サンプルの液体シンチレーション・カウンティング（ＬＳＣ）により評価したときに、４０〜５０％の放出時点（ＩＬ−１培地からのＣＰＭがコントロール培地の４〜５倍であるとき）で、アッセイを終了する（９〜１２時間）。培地をすべてのウエルから取り出し、シンチレーション管に入れる。シンチレートを加え、放射活性を捕捉する（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化するために、５００μｌのパパイン消化バッファー（０．２Ｍ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．０、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ、および１ｍｇ／ｍｌパパイン）を各ウエルに加える。消化液を容れたプレートを６０℃で一夜培養する。翌日、細胞層をプレートから取り出し、シンチレーション管に入れる。次いで、シンチレートを加え、サンプルを計測する（ＬＳＣ）。
【０１１９】
各ウエルに存在する全量から放出された計数のパーセントを定量する。３ウエル１組の平均値は各ウエルからバックグランドコントロールを差し引いて算出する。化合物阻害のパーセントは０％阻害としたＩＬ−１サンプル（総計数１００％）に基づく。
試験した化合物はすべて上記アッセイの少なくとも一つにおいて３０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。本発明の好適な化合物は上記アッセイの少なくとも一つにおいて１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。
【０１２０】
マトリックス・メタロプロティナーゼまたは哺乳動物レプロシンを阻害するために、ヒトを含む哺乳動物に投与するには、種々の簡便な経路、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、バッカル、肛門および局所などの経路が用い得る。一般に、本発明の化合物（以下では活性化合物ともいう）は、治療すべき被験者の体重当たり１日約０．１ないし２５ｍｇ／ｋｇの用量、好ましくは約０．３ないし５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。好ましくは、活性化合物を経口または非経口で投与する。しかし、投与量は治療すべき被験者の症状に応じてある程度の変更が必要となることがある。いずれにしても、投与の責任者が個々の被験者に対して適当な用量を決定する。
【０１２１】
本発明の化合物は多様な異なる投与形態で投与することができるが、一般に、本発明の治療有効化合物をかかる投与形態に重量で約５．０％ないし約７０％の範囲の濃度レベルで存在せしめる。
【０１２２】
経口投与には種々の賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンなどを含む錠剤を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（および好ましくは、とうもろこし、馬鈴薯またはタピオカデンプン）、アルギン酸およびある種複合けい酸塩、並びに造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に採用される。さらに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどが時に錠剤調製の目的に非常に有用である。同様タイプの固形組成物もゼラチンカプセルの増量剤として採用し得る；これに関連して好ましい物質はラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールである。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与に望ましい場合には、活性成分を種々の甘味剤または矯味剤、着色物質または色素、また所望により、乳化剤および／または懸濁剤、同様に水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびその種々類似の組合わせ、などの希釈剤と組合わせてもよい。動物の場合には、これらを、有利には、動物飼料または飲料水に５〜５０００ｐｐｍ、好ましくは２５ないし５００ｐｐｍの濃度で含有させる。
【０１２３】
非経口投与の場合には（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内用）、活性成分の無菌注射溶液を通常調製する。本発明治療用化合物の溶液はゴマ油または落花生油の溶液として、または水性プロピレングリコールの溶液として使用する。水溶液は適宜調整、緩衝化し、好ましくは要すればｐＨ８以上として、液状希釈剤を先ず等張とする。これらの水溶液は静脈内注射用として適当である。油性溶液は関節内、筋肉内および皮下注射用として適当である。これらの溶液のすべてを無菌条件下で調製するのは、当業者周知の標準的製剤技術により容易である。動物の場合には、化合物を約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベル、有利には０．２ないし１０ｍｇ／ｋｇ／日のレベルで、単回または３回までの分割により、筋肉内または皮下投与し得る。
【０１２４】
本発明の活性化合物は直腸用組成物、例えば、坐剤または貯留浣腸など、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの常用の坐剤用基剤を含む製剤に製剤化してもよい。
鼻腔内投与または吸入による投与のためには、本発明の活性化合物を患者自身が絞るかポンプ押出しするポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形状で簡便に送達するか、適当な推進薬、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用い、加圧容器またはネブライザーからエーロゾルスプレー噴射物として送達する。加圧エーロゾルの場合、用量単位は計量した量を送り出すバルブを用意することにより定量する。加圧容器またはネブライザーは該活性化合物の溶液または懸濁液を収容している。カプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンで調製）は吸入器または空気吸入器に用い、本発明化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との混合物を収容して製剤化する。
【０１２５】
以下の実施例により本発明の化合物製造につき説明する。融点は未補正である。ＮＭＲデータはｐｐｍ（δ）で記載し、標品溶媒（断わりのない限り重水素化クロロホルム）からの重水素ロックシグナルを基準とする。市販の試薬はさらに精製することなく利用した。ＴＨＦはテトラヒドロフランである。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。クロマトグラフィーはカラムクロマトグラフィーをいい、３２〜６３ｍｍシリカゲルを用い、窒素加圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実施した。室温または外界温度は２０〜２５℃をいう。非水系反応はすべて便宜上窒素気流下に実施し、収率を最大化した。減圧下での濃縮はロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。
【０１２６】
【実施例】
実施例１
［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０１２７】
【化１０】
0003627973.tif 000010
【０１２８】
Ａ）１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロペンタ−３−エンカルボン酸エチルエステル
１−アミノシクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸エチルエステル（７．０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）（パーク、オルムシュテッド、カース（Ｐａｒｋ，  Ｋ．−Ｈ．；  Ｏｌｍｓｔｅａｄ，  Ｍ．Ｍ．；  Ｋｕｒｔｈ，  Ｍ．Ｊ．）、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、１１３〜１１７；コーサ、スリーニヴァサチャリー（Ｋｏｔｈａ，  Ｓ．，  Ｓｒｅｅｎｉｖａｓａｃｈａｒｙ，  Ｎ．）、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．１９９８、８、２５７〜２６０も参照）をジクロロメタン１５０ｍＬに溶かし、この冷却（０℃）攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．４ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を加えた。塩化４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルを一度に加え、次いで触媒量（４５ｍｇ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えた。氷浴を除き、混合物を窒素気流下に２３℃で４８時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機抽出物を併合し、炭酸水素ナトリウム水（２×）、希塩酸（２×）、水（２×）、食塩水（１×）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過、濾液を濃縮して約１７ｇの褐色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出して１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロペンタ−３−エンカルボン酸エチルエステル９．９ｇ（５４％）を黄色油状物として得た。
【０１２９】
Ｂ）１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステル
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロペンタ−３−エンカルボン酸エチルエステル（６．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３．８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３３ｍＬおよび水１１ｍＬに溶かし、この激しく攪拌した混合物に四酸化オスミウム溶液（０．１９６Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．０ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を窒素気流下２３℃で加えた。混合物を２時間攪拌し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、さらに２分間かき混ぜた。混合物を綿栓濾過し、酢酸エチルで抽出した（３×）。併合した有機抽出物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２×）、水（２×）、食塩水（１×）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過して、濾液を濃縮すると黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル（２８：７２）で溶出すると１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステル５．６５ｇ（８２％）を白色泡状物として得た（ジオールのジアステレオマー比、約１．３：１；１Ｈ  ＮＭＲｄｍｓｏ−ｄ６）。
【０１３０】
Ｃ）１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（ジアステレオマー混合物；５．６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ）とベンゼン１００ｍＬおよびテトラヒドロフラン５０ｍＬからなる攪拌溶液を窒素気流下に加熱還流した（反応容器と還流冷却器との間に４オングストロームのモレキュラーシーブを充填したディーンシュタークトラップを装着した）。２時間後、さらに３００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を追加した。さらに４時間後、混合物を減圧下に濃縮した（テトラヒドロフランを除去するため）。残渣をベンゼン１５０ｍＬに取込んだ；さらに４００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、混合物を１７時間加熱攪拌した。混合物を２３℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×）。併合した有機抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）、水（１×）、食塩水（１×）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過して、濾液を濃縮すると黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル（３５：６５）で溶出し、混合フラクションを二次精製して［１α，３αＲ，４αＳ］−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステルのラクトン１．８ｇ（３６％）およびジオール１．１８ｇ（２１％）を得た。
【０１３１】
Ｄ）［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステル
［１α，３αＲ，４αＳ］−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏ）、アンバーリスト−１５（登録商標）（１３６ｍｇ）、ジメトキシメタン（０．６ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン２７ｍＬからなる混合物を攪拌下、窒素気流中４時間加熱還流した（反応容器と還流冷却器との間に４オングストロームのモレキュラーシーブを充填したディーンシュタークトラップを装着した）。この混合物を２３℃に冷却し、濾過、減圧濃縮し、透明残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン／酢酸エチル（５５：４５）で溶出）［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇ（８１％）を白色泡状物として得た。
【０１３２】
別法として、１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステルのジアステレオマー・ジオール混合物（２．１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、ジメトキシメタン（２．１ｍＬ、２３．８９ｍｍｏｌ）、および触媒量（５０ｍｇ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物をジクロロメタン１５ｍＬに溶かし、攪拌したこの溶液を窒素気流下、４０℃で２０時間加熱した。追加のｐ−トルエンスルホン酸一水和物５０ｍｇおよびジメトキシメタン４ｍＬを添加した。反応容器と還流冷却器との間に４オングストロームのモレキュラーシーブを充填したディーンシュタークトラップを装着し、該混合物を２０時間加熱還流した。混合物を２２℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×）。併合した有機抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１×）、希塩酸（２×）、水（２×）、食塩水（１×）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過して、濾液を濃縮すると褐色の固形物を得た。この物質を酢酸エチルに懸濁し、［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステルを沈殿させた。濾過と固形物の取得により［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステル６００ｍｇ（２７％）を白色固形物として得た。
【０１３３】
Ｅ）［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１８６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１７ｍＬ、メタノール９ｍＬおよび水２０ｍＬに溶かし、この攪拌溶液を窒素気流下、１５．５時間６０℃に加熱した。反応混合物を２３℃に冷却し、水で希釈し、そのｐＨを塩酸で３．５に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し（３×）、併合した有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過して、濾液を濃縮すると［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸４４９ｍｇ（９６％）を白色泡状物として得た。この物質を精製せずに次工程で使用した。
【０１３４】
Ｆ）［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（４４２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶かし、この攪拌冷却（０℃）溶液に、窒素気流下、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６μＬ）および塩化オギザリル（１０９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３℃で７時間攪拌した。他方、窒素気流下にヒドロキシルアミン塩酸塩（１４５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を収容した冷却（０℃）フラスコにピリジン（０．８４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、次いで塩化トリメチルシリル（０．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を除き、混合物を２３℃で７時間攪拌した。
【０１３５】
両反応容器を０℃に冷却し、酸クロリドの溶液をシリンジにより攪拌下のＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミン懸濁液に加えた。冷浴を除き、混合物を２３℃で２０時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×）。併合した有機抽出物を水（２×）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過して、濾液を濃縮すると淡黄色の固形物を得た。この固形物をクロロホルムとジエチルエーテル中の懸濁液として攪拌した。固形物を濾過、取得し、乾燥して［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド３３１ｍｇ（７７％）を白色固形物として得た。
【０１３６】
Ｍ．ｐ．１８２〜１８３℃。ＭＳ：ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：ｄ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８〜７．３５（ｍ、６Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３３〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．７４（ｍ、２Ｈ）。
【０１３７】
実施例２
［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０１３８】
【化１１】
0003627973.tif 000011
【０１３９】
本化合物は実施例１の工程Ｄで得た［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸について述べたと同じ手法に従い調製した。別法として、この合成には工程Ｂでの結晶化により精製した形状で得た［１α，３βＳ，４βＲ］−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステルのジオール異性体を使用することができる。
Ｍ．ｐ．１４６〜１４９℃。ＭＳ：ｍ／ｚ４３７（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：ｄ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４〜７．２８（ｍ、６Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２９〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．８０（ｍ、２Ｈ）。
【０１４０】
実施例３
［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０１４１】
【化１２】
0003627973.tif 000012
【０１４２】
本化合物は実施例１の工程Ａで得た塩化４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルについて述べたと同じ手法に従い調製した。必要とする［１α，３αＲ，４αＳ］−１−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステルのジオール異性体はジオール混合物（工程Ｃ）のラクトン化と残余ジオール異性体のクロマトグラフィーによる単離により取得した。
ＭＳ：ｍ／ｚ４５３（Ｍ−１）。
【０１４３】
実施例４
［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０１４４】
【化１３】
0003627973.tif 000013
【０１４５】
本化合物は実施例１の工程Ａでの塩化４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルについて述べたと類似の方法に従い調製した。必要とする［１α，３βＳ，４βＲ］−１−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステルのジオール異性体は、工程Ｂにおいて精製した形状で結晶化した。
ＭＳ：ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋１）。
【０１４６】
実施例５
［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０１４７】
【化１４】
0003627973.tif 000014
【０１４８】
Ａ）［１α，３αＲ，４αＳ］−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸
［１α，３αＲ，４αＳ］−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（５７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ；実施例１工程ＡおよびＢと同様の手法に従い調製）をテトラヒドロフラン１７ｍＬに溶かし、この攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２１７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、メタノール（９ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。得られる混合物を４時間６０℃に加熱した。反応混合物を希塩酸に加えた。１Ｎ塩化水素水によりｐＨ２．５に調整し、混合物を酢酸エチルにて抽出した（３×）。併合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上乾燥し、濾過して、濾液を濃縮すると［１α，３αＲ，４αＳ］−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸を固形物として取得し、精製せずに次工程で用いた。
【０１４９】
Ｂ）［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
［１α，３αＲ，４αＳ］−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸（４２８ｍｇ、１００μｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、この攪拌冷却（０℃）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６９ｍｇ、１００μｍｏｌ）を添加した。４５分後に氷浴を除いた。懸濁液を窒素気流下に外気温度（２３℃）で７２時間攪拌した。水を加えて反応を止め、水層を分離した。水層を１Ｎ塩化水素水によりｐＨ４の酸性とし、酢酸エチルで抽出した（３×）。併合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上乾燥し、濾過して、濾液を濃縮した。得られる粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（塩化メチレン／メタノール（８５：１５）および１％酢酸により溶出）、［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸を固形物として得た。
【０１５０】
Ｃ）［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（７０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に懸濁し、これに冷却（０℃）、攪拌、窒素気流下に塩化オギザリル（１６μＬ、１９２μｍｏｌ）を滴下した。その間に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２ｍｇ、３２０μｍｏｌ）のピリジン（１２９μＬ、１．６ｍｍｏｌ）溶液に、攪拌、冷却下（０℃）、クロロトリメチルシラン（９１μＬ、７２０μｍｏｌ）を滴下した。両反応混合物は外界温度（２３℃）に昇温した。７２時間後、両反応混合物を０℃に冷却し、このビス（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミンの攪拌懸濁液にシリンジを経て該酸クロリド溶液を添加した。得られる混合物を、１Ｎ塩化水素水２００μＬの添加前に、外界温度（２３℃）で２４時間攪拌した。反応混合物を水に加えて７時間攪拌し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×）。併合した有機抽出物を水（２×）、食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥し、濾過して、濾液を濃縮した。得られる粗製物をジエチルエーテルに懸濁し、その混合物を１６時間攪拌した。固形物を濾過、取得し、［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド５２ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４５１（Ｍ−１）。
【０１５１】
実施例６
［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０１５２】
【化１５】
0003627973.tif 000015
【０１５３】
本化合物は実施例１の工程Ａでの塩化４−（４−ベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルについて述べたと類似の方法に従い調製した。必要とする［１α，３αＳ，４αＲ］−１−［４−（４−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステルのジオール異性体は、工程Ｂにおいて精製した形状で結晶化した。
ＭＳ：ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋１）。
【０１５４】
実施例７
［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０１５５】
【化１６】
0003627973.tif 000016
【０１５６】
Ａ）［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステル
［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ；実施例６の工程Ｄから得られる）および１０％パラジウム炭素の塩化メチレンとメタノール中混合物を、４５ｐｓｉの水素ガス気流中３時間振盪した。得られる混合物をナイロンで濾過し、濾液を減圧下濃縮して［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０１５７】
Ｂ）［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステル
［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステル（４３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶かし、その攪拌した溶液に炭酸セシウム（４３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、次いで臭化フルオロベンジル（１６５μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液は窒素気流下に外界温度（２３℃）で１９時間攪拌した。得られる物質を水に加え、水層を酢酸エチルで抽出した（３×）。併合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上乾燥し、濾過して、濾液を濃縮した。残渣をクロロホルムおよび酢酸エチルから結晶化し、［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステルを白色結晶として得た。
【０１５８】
Ｃ）［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステル（３６０ｍｇ、７７０μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（１３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）および水（１３ｍＬ）からなる溶液を４時間６０℃に加熱した。１Ｎ塩化水素水により水層をｐＨ３．５の酸性とし、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。併合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上乾燥し、濾過して、濾液を濃縮、［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸を得た。
【０１５９】
Ｄ）［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（３３６ｍｇ、７６８μｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に懸濁し、これに冷却（０℃）、攪拌、窒素気流下にジメチルホルムアミド（５０μＬ）を加え、次いで塩化オギザリル（８０μＬ、９２０μｍｏｌ）を滴下した。その間に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のピリジン（６２０μＬ、７．７ｍｍｏｌ）溶液に、攪拌、冷却下（０℃）、クロロトリメチルシラン（４３０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。両反応混合物は外界温度（２３℃）に昇温した。２４時間後、両反応混合物を０℃に冷却し、このビス（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミンの攪拌懸濁液にカニューレを介して該酸クロリド溶液を添加した。得られる混合物を、１Ｎ塩化水素水２ｍＬの添加前に、外界温度（２３℃）で４８時間攪拌した。反応混合物を水に加えて２時間攪拌し、水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥し、濾過して、濾液を濃縮した。得られる粗製物をジエチルエーテルおよび少量のクロロホルムとヘキサンに懸濁し、混合物を１６時間攪拌した。固形物を濾取し、［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド２８５ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋１）。
【０１６０】
実施例８
［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０１６１】
【化１７】
0003627973.tif 000017
【０１６２】
本化合物は、臭化２，５−ジフルオロベンジルを工程Ｂにて使用した以外、実施例７と類似の方法で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ４６９（Ｍ−１）。