(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉ
【化１】
0003704362.tif 000024
〔式中、
Ｒ1はＣ1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオおよびＮＲ5Ｒ6から選択された１個または２個の置換基で置換されていることもある４−ピリジル(式中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれＣ1-4アルキル)；
Ｒ2は５個までの置換基で置換されていることもあるフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル；
Ｒ3は水素；そして
Ｒ4は２,３,５,６−テトラフルオロピリジン−４−イル、２−アミノ−３,５,６−トリフルオロピリジン−４−イルまたは２,６−ジアミノ−３,５−ジフルオロピリジン−４−イルである；
但し、Ｒ2はアルキルスルホニルまたはアミノスルホニルで置換されたフェニルではない。〕
の化合物。
【請求項２】
化合物が次の群から選択されるものである、請求項１記載の化合物：
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−２−(２,３,５,６−テトラフルオロピリジン−４−イル)イミダゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−２−(２−アミノ−３,５,６−トリフルオロピリジン−４−イル)イミダゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−２−(２,６−ジアミノ−３,５−ジフルオロピリジン−４−イル)イミダゾール。
【請求項３】
請求項１記載の式Iの化合物を製造するにあたり、
式VIII
【化２】
0003704362.tif 000025
〔式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１で定義の通り。〕
の化合物を、Ｒ’4−ハライド(式中、Ｒ’4はペンタフルオロピリジルである。)と反応させて、Ｒ4が２,３,５,６−テトラフルオロピリジン−４−イルである式Iの化合物(Ｉａ)を生成させ、Ｒ4が２−アミノ−３,５,６−トリフルオロピリジン−４−イルまたは２,６−ジアミノ−３,５−ジフルオロピリジン−４−イルである式Iの化合物(Ｉｂ)または(Ｉｃ)を目的物とする場合には、さらに化合物(Ｉａ)の２,３,５,６−テトラフルオロピリジニル基におけるフルオロ基をアミノ基に変換して、化合物(Ｉｂ)または(Ｉｃ)を生成せしめ、このようにして生成した化合物(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)を遊離形または塩形で取得することを特徴とする方法。
【請求項４】
遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉ
【化３】
0003704362.tif 000026
〔式中、
Ｒ1はＣ1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオおよびＮＲ5Ｒ6から選択された１個または２個の置換基で置換されていることもある４−ピリジル(式中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれＣ1-4アルキル)；
Ｒ2は５個までの置換基で置換されていることもあるフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル；
Ｒ3は水素；そして
Ｒ4は２,３,５,６−テトラフルオロピリジン−４−イル、２−アミノ−３,５,６−トリフルオロピリジン−４−イルまたは２,６−ジアミノ−３,５−ジフルオロピリジン−４−イルである；
但し、Ｒ2はアルキルスルホニルまたはアミノスルホニルで置換されたフェニルではない。〕
の化合物を有効成分とする、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害用薬剤。
【請求項５】
可溶性ＴＮＦの産生阻害または炎症状態緩和のための、請求項４に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、２−置換４,５−ジアリールイミダゾールならびに、慢性関節リウマチのようなTNFαおよびIL−１介在疾病および骨代謝の疾病、例えば骨粗鬆症の処置のためのそれらの使用に関する。
従って、本発明は：
i)１位の窒素原子がトリアルキルシリル含有置換基で置換されている、または
ii)２位の置換基がアリールアルキル、アリールスルホニル、アリールチオアリールセレノ、アリールテルロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アミノまたはヒドラジノ、またはN含有環が６員環である単または二環式N−ヘテロクリルであるが、但し、２位の置換基は、更にN原子の場所のみを置換されたピペリジン−４−イル、１−カルボン酸−tert−ブチル−エステル−４−ベンジル−ピペリジン−４−イル、１,４−ジメチル−ピペリジン−４−イル、４−ベンジル−ピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルではない、更に、４−または５−アリール置換基がいずれもアルキルスルホニルまたはアミノスルホニルから選択された基で置換されたフェニルではない
新規２−置換４,５−ジアリールイミダゾール、およびその薬学的に許容される酸付加塩およびその生理学的に開裂可能なエステルを提供する。
４−または５−アリール置換基は、当分野で既知のものであり得る；例えば、WO95/03297およびWO97/12876に記載のもの。例えば、４−および５−アリール置換基は、以後、式IのR1およびR2として定義のものであり得、ヘテロアリール置換基を含む。
１位の窒素原子がトリアルキルシリル含有置換基で置換されているとき、置換基は適当にはトリアルキルシリルアルコキシアルキル置換基である。
２位の置換基がアリールアルキルである場合、簡便にはフェニルアルキルである。
２位の置換基がアリールアルキル、アリールスルホニル、アリールチオアリールセレノ、アリールテルロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アミノまたはヒドラジノ、もしくは単または二環式N−ヘテロシクリルであるとき、ハロ、OH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルボキシレートまたはエステルから選択される、例えば、６個までの置換基で更に置換され得る。
上記および本明細書に記載のハロまたはハロゲンは、I、Br、ClまたはF、好ましくはFを意味する。
具体的な態様において、本発明は式I
0003704362.tif 000002
〔式中、
R1は、所望によりC1-4アルキル、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、NR5R6または５個から７個の環原子を有し、所望によりO、SまたはNから選択される付加的ヘテロ原子を含んでもよいN−ヘテロシクリル環から独立して選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい４−ピリジル、ピリミジニル、キナゾリン−４−イル、キノリル、イソキノリル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズアミダゾリル(式中、R5およびR6は各々独立してC1-4アルキル)；
R2は、所望により５個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル；
R3は水素、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルC1-10アルキル、
トリC1-4アルキルシリルC1-10アルコキシC1-4アルキル、
所望によりハロ置換されていてもよいC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10アルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールC1-10アルキル、
C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキルで所望により置換されていてもよい所望によりモノ−またはジC1-4アルキル置換されていてもよいC0-10アルキル−オキシカルボニルまたは−オキシチオカルボニルまたは
所望により
シアノ、
ニトロ、
ヒドロキシ、C1-10アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、ヘテロシクロキシ、ヘテロシクリルC1-10アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-10アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールC1-10アルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルボキシレート、チオカルボキシレート、カルボニルまたはチオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルで置換されていてもよいモノまたはジＣ1-4アルキル置換C1-10アルキル
R4は−ハロ、−OH、−C1-4アルキル、−C1-4アルコキシ、−C1-4チオアルコキシ、−ニトロ、−アミノ、−C1-4アルキルスルフィニル、−C-4アルキルスルホニル、−カルボキシレートまたは−エステルで置換されていてもよい、モノ−またはジ−C3-7シクロアルキル−C0-4アルキル、
−NR7R8、NHNHR9(式中、R7、R8またはR9の各々は、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-6アルキニル)、
−X−C5-10アリール(ヘテロアリールを含む)(式中、XはS、SO2、Se、TeまたはC1-4アルキル)、
N含有環が６員環である単または二環式N−ヘテロシクリル、
もしくは所望により４個までの置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであるが、
但し、
R3がトリC1-4アルキルシリルC1-10アルコキシC1-4アルキルではないとき、R4がN含有環が６員環である単または二環式N−ヘテロシクリルであるとき以外、R4は所望により３個までの置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールではない、そして
R4が更にN原子の場所のみ置換されているピペリジン−４−イル、１−カルボン酸−tert−ブチル−エステル−４−ベンジル−ピペリジン−４−イル、１,４−ジメチルピペリジン−４−イル、４−ベンジル−ピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルではない、
そして更にR2がアルキルスルホニルまたはアミノスルホニルから選択される基で置換されたフェニルではない〕
の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩およびその生理学的に開裂可能なエステルを提供する。
R2は、当分野で既知の置換基である得る５個までの置換基で置換されている；例えば、WO95/03297のR4に記載のものおよびWO97/12876の置換基R。
R4が−X−C5-10アリールであるとき、C5-10アリールまたはX(C1-4アルキルであるとき)は、ハロ、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルボキシレートまたはエステルから選択される６個までの置換基で置換され得る。
R4がN含有環が６員環である単または二環式N−ヘテロシクリルであるとき、それは飽和または不飽和、例えば芳香族、ヘテロシクリルであり得る。
R4が所望により４個までの置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであるとき、R4は当分野で使用する慣用的なアリールまたはヘテロアリール置換基の一つを含み得る；例えば、WO93/03297の置換基R3で定義のもの。
１位の窒素原子がトリアルキルシリル含有置換基でされている、例えば、上記で定義のR4のような２−置換基を有する、およびまた、例えば、上記で定義のR1およびR2のような４位および５位の両方にアリール置換基を有するイミダゾールは、完全に新規である。
従って、更なる態様で、本発明は式I'
0003704362.tif 000003
〔式中、R3'はトリC1-4アルキルシリルC1-10アルコキシC1-4アルキル、およびR1、R2およびR4は上記で定義の通り〕
の化合物およびその薬学的に許容される酸不可塩およびその生理学的に開列可能なエステルを提供する。
R4がH、およびR2、R3'およびR4が上記で定義のものである式I'の化合物は、上記のようにR3がトリC1-4アルキルシリルC1-10アルコキシC1-4アルキルではない他の式Iの化合物の合成の重要な中間体である。
置換基R1、R2、R3、R3'およびR4'は、独立して以下の好ましい意味を有する。
好ましくは、R1は４−ピリジルまたはピリミジル、特に４−ピリジルである。
R2は好ましくは、置換フェニルを含むフェニルである。
最も好ましくは、R3'はトリメチルシリルエトキシメチルである。
R3がトリC1-4アルキルシリルC1-10アルコキシC1-4アルキルであるとき、R1は好ましくは４−ピリジルである。
R3がトリC1-4アルキルシリルC1-10アルコキシC1-4アルキルであるとき、R2は好ましくは４−フルオロフェニルである。
R3がトリC1-4アルキルシリルC1-10アルコキシC1-4アルキルであるとき、R4は好ましくはHである。
更に好ましい本発明の態様において、R4は−X−C5-10アリール、好ましくは−X−フェニル(Xは前記で定義の通り)、例えば式III
0003704362.tif 000004
〔式中、R1、R2、R3およびXは上記で定義の通り、R11は、H、ハロ、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルボキシレートまたはエステルから独立して選択される１−４個の置換基〕
の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩およびその生理学的に開裂可能なエステルである。
本発明の更に好ましい態様において、R4はシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、またはN含有環が６員環である単または二環式N−ヘテロシクリル、例えば、式IV
0003704362.tif 000005
〔式中、R1、R2およびR3は上記で定義の通り、DはC3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニルまたはN含有環が６員環である単または二環式N−ヘテロシクリルおよびX'は直接結合または−CR12R13−(式中、R12はHまたはC1-4アルキルおよびR13はHまたは所望によりC3-7シクロアルキルまたはC3-7シクロアルケニルで置換されていてもよいC1-4アルキルであるが、
DがN含有環が６員環である単または二環式N−ヘテロシクリルである場合、X'は直接結合である〕
の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩およびその生理学的に開裂可能なエステルである。
式IVにおいて、X'およびDは更に、例えば、ハロ、OH、C1-4アルキル、C1-6アルコキシ、C1-4チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルボキシレートまたはエステルから選択される６個までの置換基で置換され得る。
好ましくは、Dはシクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロプロピル、ピリジニル(例えば、４−ピリジニル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−４−イル)、ピペリデニル(例えば、ピペリデン−４−イル)、アザビシクロ［３,２,１］オクタニル、アザビシクロ［３,３,１］ノニルまたはトロパニル二環式N−複素環(およびこのような二環式N−複素環のエニルアナログ、例えば８−アザビシクロ{３.２.１}オクト−２−エン−３−イル)である。特に好ましい態様において、−X'−Dは１−ヒドロキシシクロヘキシル、１−アミノシクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、シクロプロピルメチル、１,２−ジシクロプロピルエチル、２,３,５,６−テトラフルオロピリジニル、２−アミノ−３,５,６−トリフルオロピリジニル、２,６−ジアミノ−３,５−ジフルオロピリジニル、トロパン−３−オリル、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジニル、４−C1-6アルコキシ−１−メチルピペリジニル、例えば、４−n−ブチルオキシ−１−メチルピペリジニル、８−メチル−８−アザビシクロ{３.２.１}オクト−２−エン−３−イル)、１−メチル−４−ピペリジニルである。
R4が−X−アリールまたは−X'−Dであるとき、R1は好ましくは４−ピリジルである。
R4が−X−アリールまたは−X'−Dであるとき、R2は好ましくはハロ置換フェニル、特に４−フルオロ−フェニルである。
R4が−X−アリールまたは−X'−Dであるとき、R3は好ましくはHである。
特に好ましい式IVの化合物は、X'が直接結合およびDが所望により置換されていてもよいピリジニル、例えば４−ピリジニル、またはピペリジニル、例えばピペリジン−４−イルであるものである。
本発明の新規２−置換４,５−ジアリールイミダゾール、特に式IからIVの化合物および実施例１−１９の具体的な化合物を、以後“本発明の化合物”と呼ぶ。
遊離ヒドロキシル基を有する本発明の化合物は、また薬学的に許容される、生理学的に開裂可能なエステルの形でも存在し得、それ自体本発明の範囲内に含まれる。このような薬学的に許容されるエステルは、好ましくはプロドラッグエステル誘導体であり、加溶媒分解または生理学的条件下での開裂により、遊離ヒドロキシル基を有する本発明の化合物に変換できる。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸から由来するものであり、有利には、エステルは所望により置換されていてもよい低級アルカノン酸またはアリールカルボン酸由来である。
本発明の化合物は、また薬学的に許容される塩の形でも存在し得、それ自体本発明の範囲内に含まれる。薬学的に許容される塩は、慣用の酸、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、または有機酸、例えば脂肪族または芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマール酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルスルファミン酸；またアルギニンおよびリジンのようなアミノ酸との酸付加塩を含む。酸性基、例えば、遊離カルボキシ基を有する本発明の化合物に関して、薬学的に許容される塩はまたアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、およびアンモニアまたは適当な有機アミンと形成されるアンモニウム塩のような金属またはアンモニウム塩も示す。
上記で定義のような式IIIおよびIVの本発明の化合物は、式III
0003704362.tif 000006
〔式中、R1およびR2は上記で定義の通り〕
の化合物を、対応するアルデヒド、ケトン、ジスルホニルアミン、ジスルフィド、ジセレニド、ジテルリドまたはハライドと反応させ、必要により所望のR3置換基を挿入するか、更に得られた生産物を成分置換し、所望によりそれを遊離または塩形で得ることにより製造し得る。従って、例えば、式VIIIの化合物を対応するアルデヒド、ケトン、ジスルホニルアミン、ジスルフィド、ジセレニド、ジテルリドまたはハライドと、n−BuLi存在下、例えば冷却(例えば−４０℃)THF溶液中で処理する。
式VIIIの化合物を対応するアルデヒドまたはケトンと処理したとき、得られる最初の生産物は、R4置換基で１−ヒドロキシ置換され、例えば、ケトンがシクロヘキサノンのとき１−ヒドロキシシクロヘキシルである。対応する脱水化合物、例えばR4が１−シクロヘキセニルは、例えば、トルエン溶液中、還流下、pTsOHとの処理により得られ得る。
本発明は、式VIII
0003704362.tif 000007
〔式中、R1およびR2は上記で定義の通り〕
の化合物を、対応するアルデヒド、ケトン、ジスルホニルアミン、ジスルフィド、ジセレニド、ジテルリドまたはハライドと反応させ、必要により所望のR3置換基を挿入するか、更に得られた生産物を成分置換し、所望によりそれを遊離または塩形で回収することを含む。上記で定義の式IIIおよびIVの本発明の化合物または塩の製造法を含む。
式VIIIは、式Iの対応する１H−イミダゾール、即ち、R4がHである式Iの化合物と２(トリメチルシリル)エトキシメチル−ハライド(例えば、−クロライド)を、例えば、カリウムビス−(トリメチルシリル)−アミドの存在下、冷却(例えば、−７８℃)DMF／THF溶液中で処理することにより製造し得る。本方法は、式VIIIおよびIX
0003704362.tif 000008
〔式中、R1およびR2は上記で定義の通り〕
の対応する１−２(トリメチルシリル)−エトキシメチル−イミダゾールの混合物を製造する。
式VIIIの化合物は、他の本発明の化合物の製造のための新規中間体であり、それ自体本発明に含まれる。式IXの化合物は本発明の化合物である。
別の好ましい態様において、アルコキシアルキル窒素保護基、例えば、ジアルコキシアルキル窒素保護基、特にジエトキシメチル保護基を、トリメチルシリルエトキシメチル保護基の変わりに使用する。このようなアルコキシアルキル保護基は、対応する式Iの１H−イミダゾール、即ち、R4がHである式Iの対応する化合物を、トリアルキルオルトホルメート、例えばトリエチルオルトホルメートと、例えば、実施例に後記のように処理することにより挿入し得る。
本発明の化合物の合成を、下記の実施例に更に記載する。
実施例
実施例１および２：４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１−(２−(トリメチルシリル)−エトキシメチル)−イミダゾールおよび４−(４−ピリジル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル)イミダゾール
0003704362.tif 000009
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１H−イミダゾール(３)(１g ４．１８mmol)をDMF／THF(５０ml／２０ml)に溶解し、−７８℃に冷却する。カリウムビス−(トリメチルシリル)−アミド(トルエン中１５％；６．７ml ５mmol)を、−７８℃で挿入し、３０分撹拌し、次いで２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライドを添加し、反応混合物を室温に暖め、２時間後に水に注ぎ、３回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させてクロマトグラフィー(SiO2 アセトン／ヘキサン４／６から６／４)に付し、１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾールが最初に白色結晶として溶出し、(２１８mg １４％)、続いて４−(４−ピリジル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル)イミダゾールが白色結晶として溶出する(５９０mg ３８％)。構造の正確な割り当ては、ROESY、HSQCおよびHMBCスペクトルにより達成した。１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール(実施例１)の1H−NMR(３６０MHz CDCl3)：0.00(s,9H);0.92(t,2H);3.55(t,2H);5.15(s,2H);6.95(t,2H);7.36(d,2H);7.42(dd,2H);7.72(s,1H);8.68(d,2H)
４−(４−ピリジル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル)イミダゾール(実施例２)：0.00(s,9H);0.90(t,2H);3.48(t,2H);5.10(s,2H);7.20(t,2H);7.35-7.45(m,4H);7.75(s,1H);8.45(d,2H).
あるいは、１H−イミダゾール出発物質を対応する４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１−(１,１−ジエトキシメチル)−イミダゾールおよび４−(４−ピリジル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(１,１−ジエトキシメチル)イミダゾール生産物に変換し得る。
１−(１,１−ジエトキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾールおよび１−(１,１−ジエトキシメチル−５−(４−フルオロフェニル)−４−(４−ピリジニル)イミダゾール)
0003704362.tif 000010
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)−イミダゾール(７２．７g；０．３０４mol)およびpTsOH.H2Ｏ(１．１g；５mmol)を、温トリエチルオルトホルメート(７７０ml)に溶解し、還流しながら約３００mlのトリエチルオルトホルメートおよびエタノールをゆっくり留去する。２時間後、反応混合物を蒸発乾固させ、tert.ブチルメチルエーテル(５００ml)に取り込む。ヘキサン(５１)をゆっくり添加し、沈殿を濾取し、tert.ブチルメチルエーテル／ヘキサン(１：９)で洗浄する。濾液を１N Na2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる。キシレンを２回添加し、再び蒸発させて、黄色−茶色がかった粘性油状物として標題化合物を得(７９．３g；７６％；〜１：１混合物)、それを更に精製せずに使用する。
実施例３：４−(４−フルオロフェニル)−２−((RS)−１−ヒドロキシ−４'−フルオロベンジル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
0003704362.tif 000011
ヘキサン中の１．６M n−BuLi(０．０８５ml ０．１３mmol)を、−４０℃で、１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール(実施例２：５０mg ０．１３mmol)のTHF(１．４ml)溶液に添加する。１５分、−４０℃の後、４−フルオロベンズアルデヒド(０．０１８ml、０．１８mmol)のTHF(０．４ml)溶液を反応混合物に添加し、それを室温まで暖め、１０分後水に注ぎ、３回、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて所望のN−保護標題化合物(６４mg)を得る。SEM保護基を除去するために、後者の物質をTHF(２ml)に溶解し、Bu４NF(４．３ml；THF中１M)で１時間、６０℃で処理し、NaHCO3の飽和溶液に注いで３回、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させてクロマトグラフィー(SiO2トルエン／EtOH／濃NH3 ９０／１０／０．６)を行い、白色結晶として標題化合物を得る(２段階で３２mg ６７％)。
1H-NMR(360MHz DMSO-d6):5.80(s,1H);6.30(bs,OH);7.15(t,2H);7.20-7.30(bs,1H);7.37(d,2H);7.42-7.48(m,2H);7.52-7.58(m,2H);8.38-8.51(bs,2H);12.50-12.60(bs,NH)
別の方法において、上記のように製造した１−(１,１−ジエトキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾールおよび３−(１,１−ジエトキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(ピリジニル)イミダゾールの混合物を、１−(２−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾールの代わりに使用し得る；例えば、下記に４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,３,５,６−テトラフルオロピリジニル)イミダゾールの製造に関して記載のように。
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,３,５,６−テトラフルオロピリジニル)イミダゾール
0003704362.tif 000012
１．６M nBuLi(６６ml；４５mmol)を、−４５℃で、１−(１,１−ジエトキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾールおよび１−(１,１−ジエトキシメチル)−５−(４−フルオロフェニル)−４−(４−ピリジニル)イミダゾール(１５g；４３mmol)の〜１：１混合物のTHF(２１０ml)溶液に添加する。−４５℃で１５分後、反応混合物を−５５℃に冷却し、ペンタフルオロピリジン(５．１ml；４７mmol)を急いで挿入する。冷却浴を除き、反応混合物を−１５℃に暖め、水(１l)に注ぎ、次いでそれを２N HCl(１００ml)で酸性化する。５分、撹拌後、混合物をNa2CO3の飽和溶液と合わせ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて茶色がかった結晶(１６．３g)として標題化合物を得る。クロマトグラフィー(SiO2；アセトン／ヘキサン１：１)により、幾分かの未反応の非保護イミダゾール出発物質と共に標題化合物を得、これをアセトンでの洗浄により除去して、標題化合物(８．７g；５２．４％)を得る。
1H-NMR(360Mhz CDCl3):7.30-7.40(bt,2H);7.45(d,2H);7.58(bq;2H);8.52(bs,2H).
MS(m/z):388.9(MH+)
実施例３に記載のものと実質的に同じ方法および適当な出発物質を使用して、以下の式Xの化合物を表Iに記載のように製造する。
0003704362.tif 000013
0003704362.tif 000014
0003704362.tif 000015
実施例１３：２−(１−シクロヘキセニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
0003704362.tif 000016
実施例７の生産物である２−((１−ヒドロキシ)シクロヘキシル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１H−イミダゾール(５０mg ０．１５mmol)をトルエン(１００ml)に溶解し、pTsOH(１００ml)で１５分環流する。反応混合物を飽和NaHCO3に溶解し、３回、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させてクロマトグラフィー(SiO2アセトン／ヘキサン ４／６)を行い、白色結晶(３８mg ８１％)として標題化合物を得る。
1H-NMR(360MHz DMSO-d6),8/2 NH−互換異性体の混合物:1.60(m,2H);1.68(m,2H);2.18(bs,2H);2.50(bs,2H);6.55(bs,0.8H);6.62(bs,0.2H);7.15-7.60(m,6H);8.40(d,1.6H);8.52(d,0.4H);12.25(bs,0.2H);12.37(bs,0.8H)
実施例１３に記載のものと実質的に同じ方法および適当な出発物質を使用して、以下の式Xの化合物を表２に記載のように製造する。
0003704362.tif 000017
0003704362.tif 000018
１  ピリジン中のSOCl2をトルエン中のpTsOHの代わりに使用した。
実施例１６および１７：４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２−アミノ−３,５,６−トリフルオロピリジニル)イミダゾールおよび４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,６−ジアミノ−３,５−ジフルオロピリジニル)イミダゾール
0003704362.tif 000019
実施例１０の生産物である４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,３,５,６−テトラフルオロピリジニル)イミダゾール(２g；５．１５mmol)を濃NH3(２５％；２００ml)に懸濁し、密封シリンダー中、１５０℃で５時間加熱する。水を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、TBME／MeOH／濃いNH3 ９８／２／０．２)をし、標題化合物４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２−アミノ−３,５,６−トリフルオロピリジニル)イミダゾール(８８０mg；４４．４％)および４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,６−ジアミノ−３,５−ジフルオロピリジニル)イミダゾール(６５０mg；３３％)をわずかに着色した結晶として得る。
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２−アミノ−３,５,６−トリフルオロピリジニル)イミダゾール：1H−NMR(４００MHz、DMSO−d６)互換異性体の混合物:6.80(s,2H);7.25(bt,0.6H);7.38(t,1.4H);7.45(d,2H);7.58(t,2H);8.49(d,1.4H);8.62(bd,0.6H)
MS(m/z):385(M+)
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(２,６−ジアミノ−３,５−ジフルオロピリジニル)イミダゾール:1H−NMR(４００MHz、DMSO−d６)互換異性体の混合物:5.75(s,2H);7.22(t,0.6H);7.33(t,1.4H);7.41-7.47(m,2H);7.52-7.58(m,2H);8.47(d,1.4H);8.58(d,0.6H)
MS(m/z):382(M+)
実施例１８：４−(４−フルオロフェニル)−２−((１−アミノ)シクロヘキシル−５−(４−ピリジル)イミダゾール
a)１−(４−フルオロフェニル)−２−ブロモ−２−(４−ピリジル)エタノン臭化水素酸塩
0003704362.tif 000020
臭素(７４．４g；０．４６mol)の酢酸溶液(１６０ml)を１０分以内に４−フルオロフェニル４−ピリジルメチルケトン(I．Lantos et al．J．Med．Chem．1984，27，72-75)(１００g；０．４６mol)の酢酸溶液(８００ml)に２１℃で添加する。黄色結晶を濾取し、酢酸、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いで減圧下乾燥させて所望の化合物の臭化水素酸塩(２５０g；７２％)を得る。
b)４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−N−カルボベンジルオキシシクロヘキシル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
0003704362.tif 000021
１−N−カルボベンジルオキシ−１−シクロヘキサンカルボン酸(E．Didier et al．Tetrahedron 1992，48(39)，8471)(１３．９g；５０mmol)、および炭酸アンモニウム(Fluka;４．８g；５０mmol)をDMF(５０ml)に溶解し、ガス発生が終わるまで、１１０℃で１０分加熱する。反応フラスコを６０℃に冷却し、１−(４−フルオロフェニル)−２−ブロモ−２−(４−ピリジル)エタノン臭化水素酸塩(３．７５g；１０mmol)を固体として添加し、１２５℃で２．５時間加熱する。反応混合物を１M Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて粗標題化合物(４．８g)を得、クロマトグラフィー(SiO2；酢酸エチル)後、明黄色結晶(１．４g；３０％)として純粋標題化合物を得る。
1H-NMR(400MHz;CDCl3):1.25-2.40(m,10H);5.12(s,2H);7.08-7.16(m,2H);7-30-7.50(m,9H);8.50(d,2H)
MS(m/z):471.2(MH+)
c)４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−アミノシクロヘキシル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール(２４３−６５３)
0003704362.tif 000022
４−(４−フルオロフェニル)−２−((１−N−カルボベンジルオキシ)シクロヘキシル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール(１．６g；４mmol)をEtOH(１４０mlに溶解し、Pd/C(１０％；０．７g)存在下、２時間、室温で１atmで水素化する。濾過および溶媒の蒸発、続く酢酸エチル／エーテルからの再結晶により、所望のアミンをオフホワイト色結晶として得る(０．６３g；４７％)。
1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):1.25-1.78(m,8H);1.95-2.10(bt,2H);7.25-7.34(bt,2H);7.40(d,2H);7.47-7.52(m,2H);8.43(d,2H)
MS(m/z):336(M+)
実施例１９：４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(４−n−ブチルオキシ−１−メチルぺピリジン−４−イル)イミダゾール
0003704362.tif 000023
実施例１２の生産物である４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)２−(４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール(２２．２g；６３mmol)を、１−ブタノール(１l)に４０℃に暖めて溶解する。濃H2SO4(２７．８g；２８３mmol)を滴下し、最初に得られた懸濁液を、３．５時間、〜２００mlの１−ブタノールを蒸留しながら還流する。反応混合物を室温まで冷却し、Na2CO3(５００ml)の飽和溶液に注ぐ。水相を酢酸エチルで抽出し、合せた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させる。クロマトグラフィー(SiO2;TBME／MeOH／濃NH3 ９６／４／０．４から７０／３０／１)による精製により、黄色結晶(１５．５g；６０．３％)として標題化合物を得る。サンプルをCH2Cl2／TBMEから再結晶させ、無色結晶を得る：m.p. １７７℃。
1H−NMR(４００MHz、DMSO−d６)：互換異性体の混合物、これは芳香族シグナルを倍にする。0.80(bt,3H);1.25-1.35(m,2H);1.38-1.48(m,2H);2.12(bs,4H);2.18(s,3H);2.35(m,2H);2.42(m,2H);3.12(t,2H);7.18(t,0.5H);7.32(t,1.5H);7.40(m,2H);7.48(m,2H);8.40(d,1.5H);8.53(d,0.5H).
MS(m/z):408(M+,20％);351(100％);335(95％).
薬理学的活性を示し、例えば、後記のような疾病および病態の処置における治療のために医薬として有用である遊離形または薬学的に許容される酸付加加塩または生理学的に開裂可能なエステル形の本発明の化合物は、以後、本発明の薬剤と呼ぶ。
特に、本発明の薬剤は、p38 MAPキナーゼ(Mitogen Activated Protein Kinase)阻害活性を有する。従って、本発明の薬剤は、TNF−αおよびIL−１のような炎症性サイトカインの産生の阻害に作用し、またこれらのサイトカインのその標的細胞における作用の阻害の可能性もある。本発明の薬剤のこれらおよび他の薬理活性は、例えば、下記のような標準試験法で証明し得る：
p38 MAPキナーゼアッセイ
基質(GST-ATF-2;E．coilでの発現により得たATF-2のアミノ酸１−１０９およびGSTタンパク質を含む融合タンパク質)をマイクロタイタープレートのウェル(５０μl／ウェル;PBS／０．０２％ Naアジド中１μg／ml)に、一晩、４℃でコートする。翌日、マイクロタイタプレートを４回PBS／０．５％トゥイン２０／０．０２％Naアジドで洗浄し、PBS／２％BSA／０．０２％Naアジドで、１時間、３７℃でブロックする。プレートを、再び４回PBS／０．５％トゥイン２０／０．０２％Naアジドで洗浄する。キナーゼカスケード反応を次いで以下の反応物を１０μlアリコート、最終反応用量５０μlに添加することにより開始させる。
１．１０から０．００１μMに１０倍希釈して力価測定した本発明の薬剤もしくは溶媒(DMSO)またはH2O。
２．キナーゼ緩衝液(５×):pH７．４；１２５mM HEPES(１Mで貯蔵;Gibco #15630-056)、１２５mM β−グリセロホスフェート(Sigma #G-6251):１２５mM MgCl2(Merck #5833);０．５mMオルトバナジウム酸ナトリウム(Sigma #5-6508)、１０mM DTT(Boehringer Mannheim #708992)。(５×)キナーゼ緩衝液はアッセイの日に室温に保った５×貯蔵液から新たに調整しなければならない。DTTは−２０℃に保ち、最後の試薬として添加する。
３．His-p38 MAPキナーゼ(１０ng／ウェル;Novartis−完全長マウスp38 MAPキナーゼおよびHisタグを含む融合タンパク質、E．coilでの発現により得る)
４．冷ATP(最終濃度１２０μM;Sigma #A-9187)
５．水
１時間、３７℃の後、キナーゼ反応を、プレートを４回先に記載のように洗浄することにより停止させる。リン酸化GST-ATF-2を次いで：
１．PhosphoPlus ATF-2(Thr71)抗体(５０μl／ウェル;PBS／２％BSA／０．０２％Naアジド中１／１０００最終希釈;New England Biolabs #9221L)を９０分、室温で。
２．ビオチン標識ヤギ−抗−ウサギIgG(５０μl／ウェル;PBS／２％BSA／０．０２％Naアジド中１／３０００最終希釈;Sigma #B-9642)を９０分、室温で。
３．ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ(５０μl／ウェル;PBS／２％BSA／０．０２％Naアジド中１／５０００最終希釈;Jackson Immunoresearch #016-050-084)を３０分、室温で。
４．基質(１００μl／ウェル;Sigma １０４ホスファターゼ基質錠剤、５mg／錠;#104-105;基質緩衝液、ジエタノールアミン(９７ml／１;Merck #803116)＋MgCl2・６H2O(１００mg／l Merck #5833)＋Naアジド(０．２g／l)＋HCl １MでpH９．８)中１mg／mlを３０分、室温で。
添加することにより検出する。
工程１、２および３の後、マイクロタイタープレートを４回、PBS／０．５％トゥイン２０／０．０２％Naアジドで洗浄する。工程４の後、プレートをBio-Radマイクロプレートリーダーで２重波長モード(測定フィルター４０５nmおよび参照フィルター４９０nm)で読み取る。バックグラウンド値(ATP無し)を引き、IC50値をOriginコンピュータープログラムを使用して計算する(４パラメーターログ関数)。
本発明の薬剤は、典型的にp38 MAPキナーゼ阻害に関して約１μMから約１０μMまたは上記アッセイで試験した場合、それ以下のIC50値を有する。例えば、実施例１７の化合物は本アッセイで約１０nMのIC50を有する。
hPBMCsからのTNF−α放出の阻害に関するアッセイ
ヒト末梢血単核細胞(hPBMCs)を、健康なボランティアの末梢血からHansell et al.，J．Imm．Methods(1991)145:105の方法に従ったフィコール−ハイパーク密度分離を使用して調製し、１０％FCS添加RPMI1640中１０5細胞／ウェルの濃度で使用する。細胞を連続希釈した試験化合物と３０分、３７℃インキュベートし、その後IFNg(１００U／ml)およびLPS(５mg／ml)を添加し、続いて更に３時間インキュベートする。インキュベーションを１４００RPMで１０分遠心することにより停止する。上清中のTNF−αを、商品ELISA(Innotest hTNFa、Innogenetics N.V.，Zwijnaarde，Belgiumから入手可能)を使用して測定する。本発明の薬剤を０から１０mMの濃度でアッセイする。例示的な本発明の薬剤は、典型的に本アッセイで試験したとき、TNF放出を約１μMから約１０nMまたはそれ以下のIC50で抑制する。例えば、実施例１７の化合物は、本アッセイで試験したとき、約９０nMのIC50を有する。
LPS刺激マウスにおけるTNF−α産生の阻害に関するアッセイ
リポポリサッカライド(LPS)の注射は、可溶性腫瘍壊死因子(TNF−α)の末梢への急速な放出を誘導する。このモデルは、インビボのTNF放出の対応する遮断剤の分析に使用されている。
LPS(２０mg／kg)をOF１マウス(雌、８週齢)にi.v.で注射する。１時間後、血液を動物から採取し、血漿中TNFレベルを、ELISAでTNF−αに対する抗体を使用して分析する。２０mg／kgのLPSを使用して、１５ngまでのTNF−α／ml血漿のレベルが通常誘導される。評価する化合物を、LPS注射１から４時間前に、経口またはs.c.で投与する。LPS誘導TNF−放出の阻害は、読出しとして取る。
本発明の薬剤は、典型的に、１０mg／kg p.o.で投与したとき、上記のアッセイで約５０％から約９０％またはそれ以上の程度でTNF産生を阻害する。例えば、実施例１７の化合物は、本アッセイで約８０％の程度までTNF産生を阻害する。
上記アッセイで示されるように、本発明の薬剤はTNF−α放出の強力な阻害剤である。従って、新規化合物は、下記の薬学的有用性を有する：
本発明の薬剤は、TNFαおよびIL−１のようなサイトカインにより介在される疾病または病的状態、例えば、炎症状態、自己免疫疾患、重症な感染、および、例えば、心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの処置のための臓器または組織移植拒絶の予防および処置ならびに骨髄移植後のような移植片対宿主病の予防のに有用である。
本発明の薬剤は、自己免疫疾患および炎症性状態、特に関節炎(例えば、慢性関節リウマチ、慢性進行性関節炎および変形性関節炎)およびリウマチ様疾患の処置、予防または改善に特に有用である。本発明の薬剤を用い得る具体的自己免疫疾患は、自己免疫血液学的疾患(例えば、溶血性貧血、無形成性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、スクレロドーマ、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性大腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若干性糖尿病(I型糖尿病)、ブドウ膜炎(前方および後方)、乾燥性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群有りおよび無し、例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフローゼ症候群)を含む。
本発明の薬剤はまた喘息、気管支炎、塵肺症、肺気腫および他の気道の閉塞性または炎症性疾患の処置、予防または改善にも有用である。
本発明の薬剤は、TNF、特にTNFaにより介在される望ましくない急性および超急性炎症性反応、例えば、急性感染、例えば敗血性ショック(例えば、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症候群)、髄膜炎、肺炎；および重症火傷の処置；および感染、癌、臓器不全に続く病的TNF放出に関連する悪液質または消耗性疾患、特に、例えば、HIV感染に関連するまたはそれに続くAIDS関連悪液質の処置に有用である。
本発明の薬剤は、特に、骨関節症、骨粗鬆症および他の炎症性関節炎を含む骨代謝性疾患の処置に有用である。
上記の適応症に関して、適当な量は、もちろん、例えば、用いる具体的な本発明の薬剤、処置する患者、投与形態および処置する状態の性質および重傷度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物で、約１から約１０mg／kg／日p.o.の一日量で十分な結果が得られる。大型哺乳類、例えばヒトで、指示される一日量は、約５０から約７５０mgの本発明の薬剤の範囲であり、経口で一度に、またはより適当には、２から４回／日の分割量で投与する。
本発明の薬剤は、慣用の経路、例えば、経腸で、例えば飲用溶液または懸濁液、錠剤またはカプセルの形で、または非径腸で、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で投与し得る。通常、全身投与のために経口形が好ましいが、ある適用症に関して、本発明の薬剤はまた局所的または経皮的に、例えば、皮膚クリ−ムまたはジェルまたは類似の製剤の形で、または眼への投与の目的で、眼用クリーム、ジェルまたは点眼製剤の形で投与し得る；または、例えば、喘息の処置のために、吸入で投与し得る。経口投与のための適当な単位投与形は、例えば、２５から２５０mgの新規化合物を単位投与量当りに含む。
前記に従って、本発明はまた更なる一連の態様も提供する：
A．患者に有効量の本発明の薬剤を投与することを含む、処置を必要とする患者における、患者の可溶性TNF、特にTNFαの産生の阻害、または炎症状態の減少をする方法、または上記の病気を処置する方法、特に、炎症性または自己免疫疾患または病気、例えば、関節リウマチを処置する方法、または上記の病気の１個またはそれ以上の症状を軽減する方法。
B．医薬として使用する、例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用する、または上記の疾病または病気、例えば、自己免疫または炎症性疾患または病気の予防、改善または処置に使用するための本発明の薬剤。
C．本発明の薬剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用する。または上記の疾病または病気、例えば、自己免疫または炎症性疾患または病気の予防、改善または処置に使用するための医薬組成物。
D．免疫抑制剤または抗炎症剤として使用する、または上記の疾病または病気、例えば、自己免疫または炎症性疾患または病気の予防、改善または処置に使用するための医薬の製造における本発明の薬剤の使用。