(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表わされる２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸又はその塩。
【化１】
0003647915.tif 000006
（式中、Ｍ1 は水素原子、アンモニウム基もしくはアルカリ金属を表わす。）
【請求項２】
下記式（II）で表わされる２−ハロゲノ−５−ニトロフェニル酢酸又はその塩に触媒の存在下アンモニアを反応させることを特徴とする、請求項１記載の２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸又はその塩の製造方法。
【化２】
0003647915.tif 000007
（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｍ2 は水素原子、アンモニウム基もしくはアルカリ金属を表わす。）
【請求項３】
触媒が銅塩である請求項２記載の２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸又はその塩の製造方法。
【請求項４】
アンモニア水中で加熱することによりアミノ化を行う請求項２記載の２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸又はその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、農薬、医薬品等の合成原料として有用な５−ニトロオキシインドールの前駆体となる新規化合物、２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸又はその塩、及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フェニル核置換インドール誘導体には生化学的な効果を持つものが数多く知られており、農薬、医薬品等に利用されている。その際の合成原料となる５−ニトロインドールの製造法として種々のものが提案されている。
【０００３】
例えば５−ニトロインドールの古典的な製法としては、インドリンをＮ−アセチル化あるいはＮ−ベンゾイル化してアミノ基を保護してから５−位をニトロ化後、脱保護して５−ニトロインドリンとし、最後に脱水素化して５−ニトロインドールとする方法（日本化学雑誌、第７８巻、１３７２〜１３７４頁（１９５７年））が知られている。あるいは、２−（２−ハロゲノ−５−ニトロフェニル）エチルアミンを原料として、キノリン銅触媒の存在下、アンモニア水中で加熱閉環して５−ニトロインドリンを製造する方法が特開昭６０−２４３０６６号に記載されている。
また、５−ニトロオキシインドールをジボラン−ＴＨＦで還元して５−ニトロインドールとすることは、シロウェジらの報告（Heinz Sirowej et al., Synthesis, 2, 84(1972)) から容易に推考しうる方法であり、５−ニトロオキシインドールを容易に合成できれば５−ニトロインドールを得る有力な方法といえる。この５−ニトロオキシインドールの製法としては、オキシインドールをニトロ化するサンプターらの方法が知られている（W. C. Sumpter et al., J. Amer. Chem. Soc., 67, 499〜500(1945))。
しかし、インドリンをＮ−アセチル化あるいはＮ−ベンゾイル化してアミノ基を保護してから５−位をニトロ化後、脱保護して５−ニトロインドリンとし、最後に脱水素化して５−ニトロインドールとする方法では、出発原料のインドリンが比較的高価なうえ、多段階の工程を経なければならない。また、特開昭６０−２４３０６６号に記載されている方法では、出発原料の２−（２−ハロゲノ−５−ニトロフェニル）エチルアミンを得るために２−ハロゲノフェニル酢酸のニトロ化、エステル化、酸アミド化、還元という手順を踏まなければならず、工業的に使用するのに好適な原料とは言い難い。
さらに、サンプターらの方法について本発明者らが追試した結果では、５，７−ジニトロ化物の副生が無視できない。そのため高純度の５−ニトロオキシインドールを得るためには再結晶を２、３回繰り返す必要があるという難点がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、入手の容易な出発物質から少ない工程で合成でき、しかも容易に閉環して５−ニトロインドールまたは５−ニトロオキシインドールとなる新しい前駆体の開発が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記の課題に鑑み本発明者らが鋭意研究した結果、高純度での入手が比較的容易な２−ハロゲノ−５−ニトロフェニル酢酸の２位をアミノ基に置換して得られる新規化合物、２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸が、容易に閉環して５−ニトロオキシインドールを生成し、５−ニトロオキシインドールの前駆体となることを見い出し、この知見に基づき本発明をなすに至った。
すなわち本発明は、
（１）下記式（Ｉ）で表わされる２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸又はその塩、
【０００７】
【化３】
0003647915.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｍ1 は水素原子、アンモニウム基もしくはアルカリ金属を表わす。）
（２）下記式（II）で表わされる２−ハロゲノ−５−ニトロフェニル酢酸又はその塩（以下、発明の一般的説明では単に２−ハロゲノ−５−ニトロフェニル酢酸という）に触媒の存在下アンモニアを反応させることを特徴とする、（１）項記載の２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸又はその塩（以下、発明の一般的説明では単に２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸という）の製造方法、
【０００９】
【化４】
0003647915.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｍ2 は水素原子、アンモニウム基もしくはアルカリ金属を表わす。）
（３）触媒が銅塩である（２）項記載の２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸の製造方法、及び
（４）アンモニア水中で加熱することによりアミノ化を行う（２）項記載の２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸の製造方法
を提供するものである。
【００１１】
本発明において２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸の製造方法において出発物質として用いる２−ハロゲノ−５−ニトロフェニル酢酸は、前記式（II）で示した構造の化合物で、具体的には２−クロロ−５−ニトロフェニル酢酸、２−ブロモ−５−ニトロフェニル酢酸等が挙げられ、好ましくはクロル体である。この化合物は、遊離酸、アンモニウム塩、あるいはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩のいずれでもよく、好ましくは遊離酸である。
【００１２】
本発明におけるアミノ化の反応は、耐圧製の反応容器を用い、好ましくは反応溶媒も兼ねたアンモニア水中で行う。アンモニア水の濃度は好ましくは１０〜５０ｗｔ％、より好ましくは２０〜３５ｗｔ％である。アンモニアの濃度が低すぎると加水分解生成物である２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル酢酸の副生する割合が増えるうえ、反応系内のｐＨの低下が進んで反応容器の耐食性に悪影響を与える。また、アンモニアの濃度が高すぎる場合には、反応時の圧力が極めて高くなるため反応装置の仕様に制約が生じたり、アンモニア水の回収、再使用に不利になったりすることがある。
アンモニアの使用量は前記式（II）で示される２−ハロゲノ−５−ニトロフェニル酢酸１モルに対して４〜４０倍モル、好ましくは１０〜３０倍モルである。アンモニアの使用量が少なすぎると撹拌が困難になり、装置の腐食が大きくなることがある。また多すぎても反応結果は向上せず、生産効率が低下する。
【００１３】
本発明のアミノ化反応の反応温度は７０〜１３０℃、好ましくは８０〜１１０℃、より好ましくは９０〜１００℃である。反応温度が低すぎると反応速度が遅くなり、高すぎると着色性不純物の副生量が増加するうえ、装置に耐食性や耐圧性についての制約が生じることがある。
反応圧力はアンモニア水の濃度や反応温度等に依存するが、通常４〜７ｋｇ／ｃｍ2 Ｇである。また、反応時間は好ましくは１０〜３５時間、より好ましくは１６〜２６時間である。
【００１４】
本発明の２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸の製造方法の触媒としては銅塩を用いることができ、具体的には塩化第一銅、臭化第一銅、ヨウ化第一銅、酸化第一銅などの１価の銅塩、あるいは塩化第二銅、水酸化第二銅、酸化第二銅、硫酸銅などの２価の銅塩を挙げることができ、反応活性、選択性などから塩化第一銅、臭化第一銅、ヨウ化第一銅、酸化第一銅などの１価の銅塩がより好ましい。触媒の使用量は、式（II）で示される２−ハロゲノ−５−ニトロフェニル酢酸１モルに対して、１価および２価の銅塩とも銅原子に換算して０．００１〜１．０グラム原子、好ましくは０．０５〜０．３グラム原子である。触媒量が少なすぎると反応速度が遅くなり、未反応原料が多く残る。また多すぎると後処理での触媒の除去操作が複雑になるため好ましくない。
【００１５】
以上のような反応により、出発物質の転化率は９７〜１００％に到達する。
【００１６】
反応終了後、過剰のアンモニアを蒸留等により回収すると、残った生成物として２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸が７５〜８５％の収率で得られる。ここには閉環生成物の５−ニトロオキシインドールは含まれない。この生成物を４０℃以下、好ましくは３０℃以下の温度に保ちながら、塩酸、硫酸などの鉱酸でｐＨ３〜４にすることにより結晶化する。これを濾過、水洗、乾燥することにより２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸を単離して得ることができる。
【００１７】
本発明の２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸は、適当な溶媒に溶解して酸触媒の存在下で加熱すると容易に閉環して５−ニトロオキシインドールとなる新規化合物である。前記式（Ｉ）で示したように、本発明の化合物は、遊離酸、アンモニウム塩、あるいはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩のいずれでもよく、好ましくは遊離酸である。
【００１８】
【発明の効果】
本発明によれば、高純度での入手が比較的容易な２−ハロゲノ−５−ニトロフェニル酢酸を出発原料として、２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸を得ることができる。この２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸は容易に閉環反応して高収率で５−ニトロオキシインドールを与えるという優れた作用効果を奏する。
【００１９】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明する。
参考例１（２−クロロ−５−ニトロフェニル酢酸の合成）
５００ｍｌの４ツ口フラスコに２−クロロフェニル酢酸８５．３ｇ（０．５０モル）及び濃硫酸４００ｇを加え、撹拌溶解した。撹拌しながら発煙硝酸（比重１．５）３３．５ｇ（０．５３モル）を−５〜０℃にて１時間かけて滴下後、同温度で３０分間撹拌し、氷５００ｇ中に投入して結晶化した。得られた結晶を吸引濾過して水３００ｇで洗浄後、水５００ｇに投入して分散、スラリー化させた。この結晶を再度濾過、水洗、乾燥すると、２−クロロ−５−ニトロフェニル酢酸が白色粉末として１０５ｇ（収率９７．４％）得られた。
この粉末の少量をトルエンに溶解し、メタノール及びトリメチルシリルジアゾメタン試薬を加えてメチルエステル化し、キャピラリーガスクロマトグラフィーで分析した結果、純度は９８．４％であった。
ｍ．ｐ．  １７０．３℃
【００２０】
実施例１（２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸の合成）
５００ｍｌのステンレス製オートクレーブに参考例１で合成した２−クロロ−５−ニトロフェニル酢酸３７．４ｇ（０．１７モル）、２５％アンモニア水３００ｇ（４．４１モル）及び触媒として塩化第一銅３．３ｇ（０．０３３モル）を加えて密閉した。窒素で内部の空気をパージした後、９５℃で２４時間撹拌し反応させた。反応時の内圧は４．９〜４．６ｋｇ／ｃｍ2 Ｇであった。
反応後、３０℃まで冷却し、窒素シール下でアミノ化反応混合物を取り出した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−クロロ−５−ニトロフェニル酢酸の転化率は９９．７％であり、２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸が８２．１％の収率で生成していた。２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸の閉環生成物である５−ニトロオキシインドールは検出されなかった。反応混合物を１００℃まで加熱昇温して過剰のアンモニアを除去し、室温まで冷却後、３５％塩酸をｐＨが３〜４になるまで４０℃以下で加えて結晶を析出させた。この結晶を吸引濾過、水洗、乾燥すると、純度７８．５％の粗２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸が３４．２ｇ（純分収率８０．５％）得られた。これをメタノール２５０ｍｌに溶解して不溶分を濾別後、濾液を加熱して約３分の１の重量までメタノールを濃縮し再結晶すると、黄色結晶で純度９８．２％の２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸２０．６ｇ（収率６１％）が得られた。
0003647915.tif 000004
【００２１】
参考例２（５−ニトロオキシインドールの合成）
実施例１で得られた２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸９．９ｇにアセトニトリル２００ｇ、水２０ｇ及び５０％硫酸０．８ｇを加えて、窒素気流下、６０℃で１時間加熱撹拌した。反応混合物をサンプリングして高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、λmax ３７７ｎｍの２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸のピークが消滅し、λmax ３３０ｎｍの５−ニトロオキシインドールに変化していた。反応混合物を約４分の１の量まで減圧濃縮した後、室温に冷却した。析出した結晶を濾過、水洗、乾燥すると、褐色粉末の５−ニトロオキシインドール７．２ｇ（収率８２％）が得られた。
0003647915.tif 000005