(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸性活性物質、および前記酸性活性物質用の担体を含む経口投与形物において、前記担体は三級アミノ基を有するポリマーであり、前記ポリマーはコレスチポールまたは塩酸コレスチポールであり、および活性物質は前記ポリマーにイオン結合した少なくとも１つの遊離カルボキシル基を有し、およびここで前記ポリマーは１日当たり１ｇ未満の量で投与されることを特徴とする、前記経口投与形物。
【請求項２】
前記活性物質が非ステロイド系のリウマチ治療薬のグループに属することを特徴とする請求項１記載の経口投与形物。
【請求項３】
前記活性物質がアントラン酸、酢酸またはプロピオン酸の誘導体のいずれかに属することを特徴とする請求項２記載の経口投与形物。
【請求項４】
前記活性物質がラセミ化合物を表すことを特徴とする請求項１記載の経口投与形物。
【請求項５】
前記活性物質が少なくとも１つのキラル中心を有し、鏡像関係にある立体異性体が除かれた形で存在することを特徴とする請求項１記載の経口投与形物。
【請求項６】
前記活性物質がイブプロフェンであることを特徴とする請求項３記載の経口投与形物。
【請求項７】
前記活性物質がＳ（＋）イブプロフェンであることを特徴とする請求項６記載の経口投与形物。
【請求項８】
前記活性物質がバルプロ酸であることを特徴とする請求項１記載の経口投与形物。
【請求項９】
前記活性物質がカプトプリルであることを特徴とする請求項１記載の経口投与形物。
【請求項１０】
カプセルまたは錠剤であることを特徴とする請求項１記載の経口投与形物。
【請求項１１】
前記活性物質が溶媒を含まない液相からコレスチポールまたは塩酸コレスチポールの塩基性基に対して結合させることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の経口投与形物の製造方法。
【請求項１２】
前記活性物質が融点降下用の補助剤と混合し、それを前記混合物からのコレスチポールまたは塩酸コレスチポールの塩基性基と結合させることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の経口投与形物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、活性物質担体を用いる経口投与形物に関し、該活性物質担体において、活性物質は、三級アミノ基を有するポリマーにイオン結合した少なくとも１つの遊離カルボキシ基を有する。さらに、本発明はその製造方法に関する。
イオン交換樹脂に対して結合性のイオン化可能な物質は新しくはない。これは、薬学技術の標準的な出版物では、長時間の放出を示す経口投与形物を得る一つの可能性として示されている。米国特許第2,990,332号はそうした長時間の放出期間を有する経口システムを記載している。しかし、そのような単純なイオン交換樹脂／活性物質の複合体では活性物質の放出は比較的短い期間にわたってのみ起こり、調節放出の調製物に要求される約４時間の最小時間にわたることはない。
それらの改良は米国特許第3,138,525号、3,499,960号および3,594,470号、ベルギー特許第729,827号およびドイツ特許第2,246,037号に記載されている。これらの特許によると、イオン交換体粒子は長時間の放出期間を達成するために、活性物質の放出を調節する付加的な被覆が設けられている。米国特許第4,221,778号は活性物質を充填させた後で且つ調節膜を被覆する前に、水と胃腸液と接触する際にイオン交換体粒子の過剰な膨潤を防止する薬剤をイオン交換体粒子にしみ込ませ、それから得られる調節膜の分解を防止することを提案している。
イオン交換体のもう一つの応用は、不愉快な味（ＤＥ−ＯＳ  3028082）と不愉快な臭い（ＣＨ  ＰＳ−3  83  552）をそれぞれ改良するために医薬活性物質を結合することである。
充填されていない塩基性イオン交換体は血液コレステロール量を長期間低下させるための医薬として用いられている。それらの作用は、それらが腸管中の胆汁酸と結合して、胆汁酸の排泄を引き起こすという事実に基づいている。その再吸収がそれにより妨げられた結果、いわゆる腸肝臓循環が中断する。微生物はコレステロールの胆汁酸への変換の増加と反応し、直接に血液コレステロール量の減少をもたらす。
本発明の目的は酸性活性物質を有する経口投与形物およびその製造方法を提供することである。この経口投与形物はイオン交換担体の高い交換容量を有し、さらに溶媒を用いる必要がなくて液体の低融点活性物質を易流動性で温度に影響を受けない顆粒に変えることができる。酸性胃液に難溶性の活性物質の場合、溶解した活性物質のさらに高い濃度がこの顆粒により得ることができ、そしてこの投与形物からの活性物質の迅速または遅延の放出を選択的な手段を用いて得ることができる。
最も驚くべきことには、長期にわたって医薬中に用いられる１つのイオン交換体であるコレスチポール（colestipol）または塩酸コレスチポールは酸性活性物質用の担体として優れて適し、この投与形物のために以下の利点を組み合わせている：
ａ．高交換用量、
ｂ．液体活性物質はさらに補助剤と溶媒がなくても易流動性顆粒に変えることができ、
ｃ．低融点活性物質はさらに溶媒を用いる必要がなくて溶融液から実用的に温度に影響を受けない顆粒粉末に変えることができ、
ｄ．非充填と充填の両方の状態での顆粒の良好な流動性、
ｅ．活性物質／担体複合物からの放出は非常に速く起こり、迅速に崩壊する投与形物に関する必要条件を満たすか、またはさらに上回り、
ｆ．溶解した活性物質のさらに高い濃度が酸性胃液中に難溶性の活性物質の場合に可能であり、
ｇ．長時間の放出がさらに別の手段により達成でき、
ｈ．病理学的に高いコレステロール量の治療のために高用量での多年にわたる経験により毒物学的安全性が確立されている。
化学的には、塩酸コレスチポールはジエチレントリアミンと1-クロロ-2,3-エポキシプロパンの架橋ポリマーであり、該ポリマー内においてはすべての第5番目の窒素原子は合成によりもたらされたプロトン化した形で存在している。
必要であれば、塩酸コレスチポールも塩基水溶液による処理によって楽々と遊離塩基へと完全に変換して、これを本発明にしたがって用いてもよい。
血液コレステロール量を減少させるための治療用塩酸コレスチポールの投与量は1日あたり30gまでの量である。最小の副作用が観察されることがあるために、1日あたり1グラムまでの量をとった場合に副作用がないと考えるのが安全である。この投与量では、正常の限界内にある血液脂質量に対する影響を無視することができる。
塩酸コレスチポールの交換容量は、正確に知られている濃度の塩酸溶液との反応後にＮaＯＨ溶液との逆滴定により8.1ミリ当量と測定された。他のさらに技術的なイオン交換体と比較すると、これはかなり高い値であり、例えば1.6gイブプロフェン（ibuprofen）に相応する。イブプロフェンは売店で一回の投与量あたりで200mgで使用するされるＯＴＣ鎮痛剤である。よって、この一回の服用量に相応する複合体コレスチポール／イブプロフェンは最大服用量で全体量がわずかに325mgにすぎない。したがって、この量は楽々と市販のカプセル（例えば固いゼラチンカプセル）中に充填できる。
塩酸コレスチポールはその三級アミノ基のために弱陰イオン交換体に属している。
もし、酸を充填すると、
ａ．その塩基性窒素原子はプロトン化によって対応するアンモニウム塩に変えられ、そして
ｂ．塩酸塩として存在する窒素原子の塩素イオンは新しい酸アニオンにより置換される。
塩酸コレスチポール中の大部分の窒素原子は非プロトン化状態で存在しているために、コレスチポールは充填させる目的のために遊離の活性物質酸と反応させなければならない。通常、イオン交換体は、充填しようとする物質の溶液と接触させて、各々の交換体を充填させる。非プロトン化窒素原子は弱塩基であり、活性物質は一般的にわずかに弱酸であるために、この反応の平衡は物理化学的法則のために反応物の側にある。したがって、この特殊なケースでは、コレスチポールはその最小交換容量の一部以内の範囲で活性物質を充填できるにすぎない。
最も驚くべきことに、液体活性物質酸、または分解されていない状態で溶解するこれらの酸は、溶媒を使用する必要がなくて約15分間以内でその液体相からコレスチポールに結合することができる。これらの状態下で、論理的充填限界までの充填が容易に可能である。
この方法はコレスチポールの約180℃の分解温度以下にて、分解していない状態で溶解する活性物質を用いて実施してもよい。この反応生成物は、コレスチポール自体がそうであるように易流動性の顆粒である。その充填は、個々のほとんど球形の顆粒粒子のサイズの増加を目で見ることをできるようにする顕微鏡下でのみ観察することができる。
不耐熱性のために溶融液に変えることのできない活性物質の場合、それらを融点降下に適する補助剤と混合することが可能である。当然、この恐らく非吸収性の非活性成分は投与形物の放出挙動および他の重要な性質を損なってはならない。
非充填コレスチポールは実際にはポールミルおよび同様な方法により粉砕することができない一方で、このことが充填コレスチポールを用いれば容易に行なうことができる。この理由は粒子サイズの増加の原因でもあって且つ充填により引き起される著しく増加した内部歪によるものである。
完成投与形物の生産のために、充填コレスチポールは、粉砕されていない状態で単純に通常の固いゼラチンカプセル内に充填されるか、またはさらに加工して、粉砕後に他の公知の固体投与形物、例えば錠剤としてもよい。
別法では、コレスチポールは湿った状態（水も強い膨潤をもたらす）で粉砕して、乾燥した後のみに活性物質を充填してもよい。
コレスチポールに対する結合は、室温で液体または低融点の適当な活性物質を（製剤上の観点からは問題のある活性物質を代表する）、容易にさらに処理できる固体で温度に影響を受けない形態物に変える優れた可能性を有する。
酸性活性物質は同様な酸性胃液中では難溶性である。このことは、迅速な作用の開始が所望であるときは大きな欠点である。対応する試験では、活性物質は過飽和溶液を胃液中に形成し、37℃の体温で結晶形で存在する活性物質でさえおそらく液体の形で放出されることがわかった。
融点以下では液体である活性物質の高まった熱力学的活量のために、これも溶解活性物質の増加した比率をもたらして、作用の初期開始に関連した加速された吸収が可能となる。
このことはＳ（＋）イブプロフェンを用いて例示されるであろう。
ラセミ体イブプロフェンは77〜78℃の融点を有している一方で、単一で効果的なＳ（＋）鏡像体は52〜53℃で溶解する。この低い融点と一部の他の好ましくはない物質的な性質のために、この物質は、処理について慣用の錠剤化に関して非常に問題があるものである。得られた錠剤（遊離の活性物質酸からなる他の固体投与形物すべて）は、Ｓ（＋）イブプロフェンの融点を超える温度にたとえわずかでもさらすとその物理的性質、特にその活性物質の放出に関して投与形物を非可逆的に損傷するという欠点を有している。
溶解しうるイブプロフェンは、コレスチポールと結合した後は対応するDSC（示差走査熱量法）試験によってはもはや検出することはできない（図1aと図1b）。保存の数年間後でさえ、遊離の（従って溶解しうる）イブプロフェンはこの分析方法によって検出することができない。このことは、この複合体が医薬として用いるための十分な安定性を有することを示している。
図２は、900mlのリン酸緩衝液（pH6.8）中で、コレスチポールに結合した200mgのＳ（＋）イブプロフェンの放出を示している。この試験は37℃の温度でパドル法（paddle Method）により溶解テスター（Dissolution tester）を用いて行なった。カプセル中に含まれる活性物質の80％以上がわずかに５分後に放出されることを示した。
よって、迅速に放出する医薬についてなされるすべての必要条件が放出速度に関して満足されている。
遊離のＳ（＋）イブプロフェンおよびコレスチポールに結合したＳ（＋）イブプロフェンの飽和溶解度を決定するために、両方の形のものを十分な過剰量で100mlの人工的な胃液に加え、溶解したＳ（＋）イブプロフェンの濃度を平衡の確立後に測定した。遊離のＳ（＋）イブプロフェンが用いられたとき4.5ml／100mlが溶解し、コレスチポール複合体が使用された場合に13.8mg／100mlの値が示されることがわかった。これは溶解度の３倍の増加である。
飽和溶解度はＳ（＋）イブプロフェン粉末が用いられている場合に得られると考えることができるので、イブプロフェン／コレスチポール複合体が用いられている場合では、通常の飽和溶解度を超えていなければならない。この放出が顕微鏡下で観察される場合（図３；１  コレスチポール粒子、２  液体Ｓ（＋）イブプロフェン、３  再結晶Ｓ（＋）イブプロフェン；倍率200×）、活性物質は液体の形で放出され、それは時折かつ自発的にのみこの液体相から再結晶することがわかる。実際に37℃で固体であるＳ（＋）イブプロフェンの液体相は増加した熱力学活量の状態を示すために、これは人工胃液中でのさらに高い溶解度を自動的に説明する。
胃液中のこの増加した溶液度とイブプロフェンの複合体からの力学的に抑制されない放出は、慣用のイブプロフェン調製物に比較して、活性物質が胃の中でより迅速に既に放出していることを可能にする。これは、ほとんどの場合で頭と歯の痛み等の急性の痛みでとられた鎮痛剤に対して評価できないほど貴重な利点である。
迅速な活性物質の放出が望まれない場合、調節された放出の調製物もコレスチポール／活性物質複合体を用いて製造してもよい。低融点活性物質の場合、温度に影響を受けない利点がなおも残っている。
そのような除放性の医薬の製造のために、当業者に公知の慣用の遅延方法を原則として適用できる。この複合物を粉砕した条件で用いることはおそらく有利であろう。このことは、錠剤の形の圧縮製品を、当業者に公知の適当な補助剤を用いて作ろうとする場合には特に当てはまる。
Ｓ（＋）イブプロフェンの場合、Ｎaアルギニン酸塩を有する未粉砕の充填コレスチポールを顆粒とし、次にこれを胃液中で溶解するカプセルに充填することが特に有利であることが証明されている。胃液と接触すると形成する粒状粉末のゲルフイルムは分散障壁を形成するので、８時間以内の時間にわたってイブプロフェンの緩慢な放出を起こす。
図４はいわゆるハーフチェンジ法（Half-change-Method）による放出実験の結果を示している。この方法によれば、投与形物の胃腸管を通る通過は徐々にpH値を上げる手段により促進される。この目的のために、試料がとられる時間ごとに、最初には人工的な胃液からなる放出媒体の半分が人工的な腸液により置換される。グラフの経過は投与形物に含まれる全イブプロフェンが約８時間にわたって連続的に放出されることを示している。
Ｓ（＋）イブプロフェンのこの例により示された結果は他の活性物質に移すことができる。このことは特に非ステロイド系のリウマチ治療薬、例えばインドメタシン、アセメタシン、スリンダック、トルメチン、ジクロフェナック、ロナゾラック、ケトプロフェン、イブプロフェン・ラック、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ナプロクセン、ピルプロフェン、インドプロフェン、カプロフェンおよびチアプロフェン酸等のグループに属する活性物質に当てはまるが、抗癲癇薬のバルプロ酸と抗高血圧薬のカプトプリルにも適用される。
要約すると、図は以下のことを示している。
図１ａ
Ｓ（＋）イブプロフェンのＤＳＣ検査
加熱速度：10Ｋ／分
気体雰囲気：空気
図１ｂ
Ｓ（＋）イブプロフェン／コレスチポール複合物のＤＳＣ検査
加熱速度：10Ｋ／分
気体雰囲気：空気
図２
胃液に溶解性のある固いゼラチンカプセルからのコレスチポール結合Ｓ（＋）イブプロフェンの放出速度
図３
人工的胃液と接触した際のＳ（＋）イブプロフェン複合物；
顕微鏡写真、倍率：200×
図４
ハーフチェンジ法によるＳ（＋）イブプロフェンのインビトロ放出（ｎ＝６；垂直の棒は標準偏差を示している）。
実施例
１．迅速に放出するＳ（＋）イブプロフェンの処方
72gのＳ（＋）イブプロフェンを溶解し、80℃に加熱する。撹拌下、48gの塩酸コレスチポールを添加し、この混合物を80℃に、25分間、連続撹拌または混合下にて保つ。次に、「乾燥」顆粒が形成し、室温に冷却後、それを各333mg（200mgの活性物質）で胃液に可溶性のあるゼラチンカプセルに分量する。
２．緩慢に放出するＳ（＋）イブプロフェンの処方
27.5gのＮaアルギン酸塩を、Ｓ（＋）イブプロフェンが充填された実施例１の110gの顆粒に加え、注意深く混合する。次に、138gの脱イオン水を加え、形成する糊状の物質を練り合わせて均一とする。顆粒の棒状材（直径：0.7ｍｍ、長さ：1ｍｍ）をこの糊状物質から作り、胃液に対して可溶性のあるゼラチンカプセル中にこの乾燥顆粒粉末をそれぞれ432mg（200mgの活性物質に対応する）の服用量にて充填する。
３．迅速に放出するカプトプリルの処方
64gのカプトプリルを溶解し、100〜110℃に加熱する。
撹拌下、48gの塩酸コレスチポールを添加する。この混合物を100〜110℃に、25分間、連続撹拌または混合下にて保つ。その後、「乾燥」顆粒粉末が形成し、室温に冷却後、それを各々43mg（25mg活性物質）で胃液に可溶性のあるゼラチンカプセルに分量する。
【図１ａ】
0003701971.tif 000002
【図１ｂ】
0003701971.tif 000003
【図２】
0003701971.tif 000004
【図４】
0003701971.tif 000005
【図３】
0003701971.tif 000006