(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003721583.tif 000012
で表される５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗炎症剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用、坑リウマチ作用および抗アレルギー作用を有する５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗炎症剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−フェノキシスルホンアニリド化合物は種々の化合物が知られているが、このうち本発明化合物に構造の近いものとしては米国特許第３，８４０，５９７号明細書が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、前記の明細書に記載のある化合物は薬効が十分でなかった。
【０００４】
本発明の目的は、抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用、坑リウマチ作用および抗アレルギー作用を有する優れた薬剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題の解決を目的に鋭意検討した結果、下記に表される５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物を有効成分として含有する抗炎症剤が目的を達成できることを見い出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
0003721583.tif 000002
【０００８】
で表される５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗炎症剤である。
【０００９】
本発明において、塩とはナトリウム、カリウムなどとのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどとのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びメチルアミン、エチルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リジン、アルギニンなどの有機塩基との塩である。
【００１０】
本発明の抗炎症剤の有効成分である式（Ｉ）の化合物は、例えば、下記に示す（ａ）〜（ｆ）の製造工程により得ることができる。
【００１１】
（ａ）まず、２−フルオロ−５−ニトロアニリンに、メタンスルホン酸またはその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物など）を反応させることにより、式（ＩＩ）
【００１２】
0003721583.tif 000003
【００１３】
で表される化合物を得ることができる。
【００１４】
本反応においてメタンスルホン酸を使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下に行うのが好ましい。また、反応性誘導体を使用する場合には塩基存在下で行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、４−メチルモルホリン、１−メチルピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
【００１５】
本反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、アセトニトリル、水、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【００１６】
（ｂ）次に、式（ＩＩ）の化合物にフェノールを塩基存在下、反応させることにより、式（ＩＩＩ）
【００１７】
0003721583.tif 000004
【００１８】
で表される化合物を得ることができる。
【００１９】
本反応における塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基またはトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。
【００２０】
本反応は、無溶媒またはジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、水などの溶媒を任意に選択して行うことができる。
【００２１】
本反応においては、ヨウ化カリウム、トリス〔２―（２―メトキシエトキシ）エチル〕アミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミドなどの４級アンモニウム塩、１８−クラウン−６  エーテルなどのクラウンエーテルなどを加えることにより反応を加速することもできる。
【００２２】
（ｃ）次いで、式（ＩＩＩ）の化合物のニトロ基を還元することにより、
式（ＩＶ）
【００２３】
0003721583.tif 000005
【００２４】
で表される化合物を得ることができる。
【００２５】
還元はニトロ基を還元してアミノ基とする通常の還元方法でよく、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金などを触媒として用いる接触還元、鉄や錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを用いる還元、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを用いる還元などが挙げられる。
【００２６】
本反応に用いる溶媒としては、還元方法により任意に選択すればよく、一般的にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールなどのアルコール、水、酢酸、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。
【００２７】
（ｄ）次いで、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）
Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ        （Ｖ）
（式中、Ｒは炭素原子数１〜５個のアルキル基、炭素原子数１〜５個のアルコキシ基または炭素原子数２〜６個のアルコキシカルボニル基を示す。）または
式（ＶＩ）
（Ｒ−ＣＯ）2Ｏ        （ＶＩ）
（式中、Ｒは炭素原子数１〜５個のアルキル基、炭素原子数１〜５個のアルコキシ基または炭素原子数２〜６個のアルコキシカルボニル基を示す。）で表される化合物を反応させることにより、
式（ＶＩＩ）
【００２８】
0003721583.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｒは前記と同意義である。）で表される化合物を得ることができる。
【００３０】
本反応は塩基存在化に行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基またはトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。
【００３１】
本反応は、無溶媒またはジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、水などの溶媒を任意に選択して行うことができる。
【００３２】
（ｅ）次いで、式（ＶＩＩ）の化合物を硝酸または硝酸塩などのニトロ化剤を用いてニトロ化することにより、
式（ＶＩＩＩ）
【００３３】
0003721583.tif 000007
【００３４】
（式中、Ｒは前記と同意義である。）で表される化合物を得ることができる。
【００３５】
ニトロ化反応における硝酸塩としては硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸鉄、硝酸ウレアなどを用いることができ、使用する溶媒としてはニトロ化剤に応じて任意に選択するのが好ましく、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ジオキサン、エタノールなどが挙げられる。
【００３６】
（ｆ）最後に、式（ＶＩＩＩ）の化合物を加水分解することにより、本発明の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００３７】
本反応における加水分解は、塩基性条件あるいは酸性条件における通常のアミドの加水分解方法であり、例えば塩基性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウムなどを使用する方法、また、酸性条件としては塩酸、臭化水素酸、硫酸などを用いる方法が挙げられる。
【００３８】
本反応で使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、蟻酸、酢酸などが挙げられるが、加水分解の条件により適宜選択するのが好ましい。
【００３９】
本発明の化合物は、経口または非経口的に慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例えば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法により製造することができる。人に対して抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤および抗アレルギー剤として用いる場合、その投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数などによって異なるが、通常１日当り５〜１０００ｍｇである。
【００４０】
【発明の効果】
本発明の有効成分である化合物は、強い抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用、抗アレルギー作用および坑リウマチ作用などを示し、消化管障害などの副作用が少ないため、本発明は抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤、坑リウマチ剤および抗アレルギー剤として有用である。
【００４１】
【実施例】
次に、製造例、実施例および試験例を挙げ本発明を更に詳細に説明する。
【００４２】
製造例１
（１）２−フルオロ−５−ニトロアニリン５２．１ｇを含むピリジン３３４ｍｌ溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド４２．１ｇを加え、室温で７時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物を瀘取後、粗結晶をエタノールで再結晶して淡黄色針状晶のＮ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド５６．９ｇを得た。
【００４３】
ｍ．ｐ．１６２．５〜１６３．５℃
【００４４】
（２）フェノール７３．５ｇおよび水酸化ナトリウム３１．２ｇを含む２５０ｍｌ水溶液に、Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド５０．０ｇを加え、５時間還流後、反応液を氷冷し、撹拌下、３６％塩酸５０ｍｌ、エタノール２００ｍｌを順に加えた。析出物を瀘取後、水、エタノールの順で洗浄し、風乾して黄色プリズム晶のＮ−（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド５２．２ｇを得た。
【００４５】
ｍ．ｐ．１１２〜１１３．５℃
【００４６】
（３）Ｎ−（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド５２．１ｇに塩化アンモニウム２．７ｇを含む５１ｍｌ水溶液を加え、８０℃に加熱撹拌下、鉄粉４２．５ｇを加え、２時間撹拌した。反応物を５０℃まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶してＮ−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド２９．６ｇを得た。
【００４７】
ｍ．ｐ．１１１．５〜１１３．５℃
【００４８】
（４）オキサリルクロリド１３．７ｇを含むジクロロメタン１８０ｍｌ溶液に氷冷下、ｎ−ペンタノール９．５ｇ次いでピリジン８．５ｇを加え、５分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却下、Ｎ−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド２０．０ｇおよびピリジン８．５ｇを含むジクロロメタン７０ｍｌ溶液を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を水、３規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶して、無色結晶のＮ−［５−（ｎ−ペンチル）オキサリルアミノ−２−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド１７．２ｇを得た。
【００４９】
ｍ．ｐ．１６４〜１６５℃
【００５０】
（５）Ｎ−［５−（ｎ−ペンチル）オキサリルアミノ−２−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド１７．１ｇを含む酢酸６０ｍｌ溶液に、９０℃で加熱攪拌下、６０％硝酸２．７ｇを加え、１０分間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、析出物を瀘取後、エタノールで再結晶して黄色針状晶のＮ−［４−ニトロ−５−（ｎ−ペンチル）オキサリルアミノ−２−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド１１．５ｇを得た。
【００５１】
ｍ．ｐ．１２３．５〜１２５．５℃
【００５２】
（６）Ｎ−［４−ニトロ−５−（ｎ−ペンチル）オキサリルアミノ−２−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド２．５ｇを含むテトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液に室温で１０％水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加え、１０分間撹拌した。反応液に３規定塩酸を加え中和した後、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をアセトン−ｎ−ヘキサンで再結晶して、橙色針状晶のＮ−（５−アミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド１．６ｇを得た。
【００５３】
ｍ．ｐ．１７５〜１７６℃
【００５４】
実施例１
錠剤；１錠中に下記の成分を有する。
【００５５】
0003721583.tif 000008
【００５６】
実施例２
カプセル剤；１カプセル中に下記の成分を有する。
【００５７】
0003721583.tif 000009
【００５８】
実施例３
顆粒剤；１包中に下記の成分を有する。
【００５９】
0003721583.tif 000010
【００６０】
試験例１〔カラゲニン足浮腫抑制試験〕
カラゲニン足浮腫抑制試験はウインターらの方法［Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．第１１１巻、第５４４頁（１９６２年）］に準拠して行った。
【００６１】
ウイスター系ラット（１群６匹）を用い、５％アラビアゴム水溶液に懸濁した検体［本発明化合物（ａ）および対照薬（ｂ）］を体重１００ｇ当り１ｍｌの投与量で経口投与した。１時間後、１％カラゲニンを左肢足蹠に０．１ｍｌ皮下投与した。カラゲニン投与３時間後、足容積を測定し、その浮腫抑制率（％）を求めて抗炎症作用を調べた。
【００６２】
尚、検体の投与量は０．３ｍｇ／ｋｇとした。
【００６３】
試験例２〔アジュバント関節炎（治療）試験〕
アジュバント関節炎（治療）試験は、ウインターらの方法［Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、第１２巻、第４７２頁（１９６９年）］に準拠して行った。
【００６４】
ルイス系ラット（１群７匹）の左肢足蹠に、流動パラフィンに懸濁した０．７％マイコバクテリウム  ツベルクローシスを皮下注射してアジュバント関節炎を惹起した。アジュバント投与１５〜１８日間後、十分発症した関節炎ラットを用い、５％アラビアゴム水溶液に懸濁した検体［本発明化合物（ａ）および対照薬（ｂ）］を体重１００ｇ当り１ｍｌの投与量で１日１回４日間経口投与した。
【００６５】
最終投与の翌日足容積を測定し、その腫脹抑制率（％）を求めて治療効果を調べた。検体の投与用量は０．２ｍｇ／ｋｇとした。
【００６６】
試験例３〔アジュバント関節炎（疼痛）試験〕
アジュバント関節炎（疼痛）試験は葛野らの方法［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第２３巻、第６号、第１１８４頁（１９７５年）］に準拠して行った。
【００６７】
ルイス系ラット（１群１０匹）の左肢足蹠に、流動パラフィンに懸濁した０．７％マイコバクテリウム  ツベルクローシスを皮下注射してアジュバント関節炎を惹起した。アジュバント投与１５〜１８日間後、右後肢足関節の屈曲伸展刺激疼痛に対して鳴啼反応を示す関節炎ラットを用い、５％アラビアゴム水溶液に懸濁した検体［本発明化合物（ａ）および対照薬（ｂ）］を体重１００ｇ当り１ｍｌの投与量で経口投与した。投与後５時間目まで経時的に鳴啼反応の有無を測定し、その抑制率（％）を求めて鎮痛作用を調べた。検体の投与用量は１．０ｍｇ／ｋｇとした。
【００６８】
以上、試験例１〜３の結果をまとめて表１に示した。
【００６９】
【表１】
0003721583.tif 000011
【００７０】
本発明化合物（ａ）；Ｎ―（５―アミノ―４―ニトロ―２―フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド
対照薬（ｂ）；Ｎ―（４―ニトロ―２―フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド
【００７１】
試験例４［ＩＬ−１産生抑制試験］
ヘパリン処理した正常人末梢血を無菌条件下でリンホプレップ（第一製薬）に重層して赤血球を除去後、細胞を牛胎児血清１０％、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００Ｕ／ｍｌ、ヘペス緩衝液１０ｍＭおよびＬ−グルタミン２ｍＭを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地（ギブコ社）に浮遊させて細胞数を２×１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した。
【００７２】
調製した細胞浮遊液５００μｌ、ＣｏｎＡ（シグマ社）２．０μｇおよび検体［本発明化合物（ａ）および対照化合物（ｂ）］の上記培地溶液２５０μｌをマイクロプレート（平底２４穴、イワキガラス社製）に添加し、５％ＣＯ2インキ ュベーターで４８時間培養した。検体の培地溶液は検体をエタノールで溶解後、エタノールの最終濃度が０．０５％になるように上記培地溶液で希釈することにより調製した。培養後、細胞上清液中でＩＬ−１β量（ｐｇ／ｍｌ）をＥＬＩＳＡキット（アマシャム社）で測定し、ＩＬ−１β産生抑制率（％）を求め、ＩＣ50値（μｇ／ｍｌ）を算出した。
【００７３】
なお、検体の濃度は０、３、１０および３０μｇ／ｍｌとした。
【００７４】
その結果、本発明化合物（ａ）のＩＬ−１産生抑制作用のＩＣ50値は１３．３μｇ／ｍｌと算出されたが、対照化合物（ｂ）は上記濃度においては５０％以上の抑制作用を示さず、ＩＣ50値は求められなかった。