(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
モルヒネ又はその製薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する経口投与用の徐放性単位剤形であって；前記単位剤形が錠剤、または顆粒を含有するカプセル、扁平球体、またはペレットから構成されかつ１０〜５００ｍｇ（モルヒネスルフェートで換算）のモルヒネまたはその製薬的に許容し得る塩を含有し；錠剤または顆粒、扁平球体またはペレットが、
３５〜１００℃の融点を有する、天然および合成のワックスまたは油からなる群から選択される疎水性剤の形態の放出制御可融性キャリアーまたは希釈剤と、
水溶性可融性材料又は製薬的に許容し得る粒子材料であって、ポリエチレングリコール、ジカルシウムホスフェート、又は乳糖から選択される放出調節剤と、
１０〜６０重量％のモルヒネまたはその製薬的に許容し得る塩を含有し；モルヒネまたはその塩が可融性キャリアーまたは希釈剤、および放出調節剤と混合され；これにより、モルヒネ又はその製薬的に許容し得る塩の放出速度が、単位剤形投与後１．０〜６時間でモルヒネがピーク血漿量になり、かつ２４時間にわたって痛み緩和をもたらすようになる徐放性単位剤形。
【請求項２】
ピーク血漿量を投与後１．０〜３．５時間に得ることを特徴とする請求項１に記載の徐放性単位剤形。
【請求項３】
有効量のモルヒネ又はその製薬的に許容し得る塩を含有し、２４時間活性を維持する徐放性単位剤形において、Ｍ−６−Ｇに対するＷ50が４〜１２時間であることを特徴とする請求項１または２記載の徐放性単位剤形。
【請求項４】
有効量のモルヒネ又はその製薬的に許容し得る塩を含有し、少なくとも２４時間活性を維持する徐放性医薬製剤において、モルヒネに対するＷ50が４〜１２時間であることを特徴とする請求項１または２記載の徐放性単位剤形。
【請求項５】
製剤が試験開始後２時間に５〜３０％、試験開始後４時間に１５〜５０％、試験開始後６時間に２０〜６０％、試験開始後１２時間に３５〜７５％、試験開始後１８時間に４５〜１００％及び試験開始後２４時間に５５〜１００％の有効成分（３７℃で、０．５％のポリソルベートを含有する水性緩衝液（ｐＨ６．５）９００ｍｌ中で、欧州薬局方によるバスケト変形法により測定）を放出する試験官内放出特性を有することを特徴とする請求項１〜４いずれか一つの項に記載の徐放性単位剤形。
【請求項６】
有効成分と疎水性放出制御物質を必須に含む多粒子を含有するカプセルを含むことを特徴とする請求項１〜５いずれの一つの項に記載の徐放性単位剤形。
【請求項７】
多粒子が、更に、水溶性の可融性物質又は粒状の水に対して可溶性若しくは不溶性の有機若しくは無機物質を含む放出制御成分を全量に対して０．０１〜２０重量％含有することを特徴とする請求項６に記載の徐放性単位剤形。
【請求項８】
多粒子が、３５〜１５０℃の融点を有する疎水性の可融性物質の基剤中に製薬的な有効成分を含有することを特徴とする請求項６又は７記載の徐放性単位剤形。
【請求項９】
３５〜１５０℃の融点を有する疎水性の可融性物質の基剤中に製薬的な有効成分を含有する多粒子を圧縮錠剤化して製造されたものであることを特徴とする請求項６または７記載の徐放性単位剤形。
【請求項１０】
キャリアー又は稀釈剤を溶融又は軟化させて所望の大きさの多粒子を形成するのに充分な速度及びエネルギーで、粒状の薬剤及び３５〜１５０℃の融点を有する粒状の疎水性可融性キャリアー又は稀釈剤を含有する混合物を機械的に処理する工程を含む方法により多粒子が得られることを特徴とする請求項６〜９いずれか一つの項に記載の徐放性単位剤形。
【請求項１１】
有効成分、疎水性の可融性キャリアー又は稀釈剤を有する混合物を、可融性物質を溶融又は軟化させるのに充分な速度及びエネルギーで、高速混合機を用いて、機械的に処理し、それにより有効成分を持つ粒子を形成してから所望の大きさの範囲内である粒子を分離することにより多粒子を得ることを特徴とする請求項６〜１０いずれか一つ項の記載の徐放性単位剤形。
【請求項１２】
有効成分、疎水性の可融性キャリアー又は稀釈剤及び放出制御剤を有する混合物を、可融性物質を溶融又は軟化させるのに充分な速度及びエネルギーで、高速混合機を用いて、機械的に処理し、それにより有効成分を持つ粒子を形成してから所望の大きさの範囲内である粒子を分離することにより多粒子を得ることを特徴とする請求項６〜１０いずれか一つ項の記載の徐放性単位剤形。
【請求項１３】
多粒子が疎水性の放出調節剤、又は含有する場合には水溶性若しくは水不溶性の粒状の有機若しくは無機性物質である放出制御剤を含有することを特徴とする請求項６〜１２いずれか一つの項に記載した徐放性単位剤形。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は徐放性組成物及びその改良に関し、より詳しくは、有効成分としてモルヒネ又はその製薬的に許容し得る塩を含有する徐放性の経口投与単位剤形に関する。
【０００２】
また、本発明は一般に、経口投与単位剤形、好ましくは徐放性の顆粒／多粒子及び圧縮多粒子、例えば０．１〜３．０ｍｍの範囲の直径を有する多粒子の製造方法に関する；本発明の方法によると、極めて高収率で多粒子を製造することができる。
【０００３】
【従来の技術】
モルヒネは痛み、特に軽症から重症にわたる痛みに対する治療用としてよく知られているオピオイド鎮痛剤である。徐放性型のモルヒネ含有組成物は、現在「１日２回」製剤、即ち活性の有効期間が１２時間又はそれ以上であり、１日あたり２回投与する製剤として市販されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的の一つは、活性の有効期間が２４時間又はそれ以上であるので、１日１回の投与に適するモルヒネ含有徐放性の経口投与単位剤形を製造することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明において、２４時間又はそれ以上に渡り有効な治療学的な活性が、投与後比較的早く、即ち投与後１〜６時間、好ましくは１〜４時間、例えば１〜３．５時間で、生体内でピーク血漿量を表すモルヒネ含有徐放性製剤により得られることが見い出された。
【０００６】
従って、本発明の組成物の一例によると、有効成分としてモルヒネ又はその製薬的に許容し得る塩を含有し、製剤のピーク血漿量を投与後１〜６時間、好ましくは１〜４時間、例えば１〜３．５時間に示す経口投与徐放性の投与単位剤形を製造することができる。
【０００７】
例えば５名の健康な試験支援者のグループに空腹状態で１回投与した場合、かかる剤形のｔ最大中央値は１〜４．２５時間であることを確認した。
【０００８】
モルヒネをモルヒネ  スルフェートとして投与し、血漿分析法が高速液体クロマトグラフィーである場合、モルヒネのピーク血漿量（ｍｌの血漿あたり）は、好ましくは、経口投与したモルヒネ  スルフェート量の０．５×１０-7〜７．５×１０-7倍である。モルヒネ塩基又はスルフェート以外の塩を投与する場合、ピーク血漿量までに投与する薬剤の好適な比率は塩基又は塩の分子量により制御されるべきである。
【０００９】
本発明による単位剤形は、少なくとも２４時間に渡り治療的な活性を持続するのに十分なモルヒネ又はその塩を含有すべきである。任意の特定剤形によるモルヒネ又はその塩の有効量は、勿論（ｉ）同時に投与しようとする剤形数、及び（ｉｉ）ある特定の患者に対する意図された投与量を含む多くの変数に依存する。しかし、本発明による単位剤形は、１０〜５００ｍｇ（モルヒネ  スルフェートとして換算）のモルヒネを含有するのが好ましくて、従って、例えば、本発明による代表的な単位剤形はモルヒネを２０，３０，６０，９０，１２０，１５０及び２００ｍｇ（上記のように換算）含有する。
【００１０】
モルヒネー６ーグルクロニド（以下、Ｍ−６−Ｇと称す）はモルヒネの既知の代謝物であり、そのままで、少なくともモルヒネの鎮痛特性に比較し得るほどの強い鎮痛特性を有する。
【００１１】
本発明者らは、本発明の他の特質において、有効量のモルヒネ又はその製薬的に許容し得る塩を含有して少なくとも２４時間毎に投与するのに有効な医薬製剤は、Ｍ−６−Ｇ代謝物に対するＷ50が４〜１２時間であり、かつ、Ｍ−６−Ｇのｔ最大値が好ましくは１〜６．５時間、更に好ましくは３〜６．５時間、そして更に好ましくは３．５〜６時間であることを特徴とすることを見出した。
【００１２】
Ｗ50パラメータは５０％Ｃ最大値での血漿分布の幅、即ち血漿濃度が最大濃度の５０％と同じか又はそれ以上多くなる持続期間を意味する。このパラメータは観察データの直線内挿により決定され、血漿分布で最初（又はただ一つ）の肩上がり交差と最後（又はただ一つ）の肩下がり交差の間の時間差を示す。
【００１３】
本発明者らは、驚くべきことに、Ｍ−６−Ｇに対するＷ50が特定範囲であることを特徴とする本発明の製剤は、通常、モルヒネに対するＷ50が同様の範囲内にあることでも特徴づけられることを確かめた。従って、本発明の他の好ましい特質において、有効量のモルヒネ又はその製薬的に許容し得る塩を含有し、少なくとも２４時間有効な医薬製剤は、投与後、モルヒネに対するＷ50が４〜１２時間であり、ｔ最大値が好ましくは１〜６．５時間、更に好ましくは１〜４時間、例えば１〜３．５時間の範囲であることを特徴とすることを見出した。
【００１４】
本発明のこの特質において、好適な製剤は空腹状態の患者に投与する場合前記のパラメータにより特徴づけられる。
【００１５】
Ｍ−６−Ｇ及びモルヒネに対するＷ50の好適値は、約５．５〜１２又は５．５〜１１又は更に６〜１０時間の範囲内である。
【００１６】
本発明による製剤のＣ最大値は投与量に依存する。例えば、単独投与時、６０ｍｇのモルヒネを含む好適な製剤は、Ｍ−６−Ｇに対するＣ最大値が６５ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする。他のかかる好適な製剤は、モルヒネに対するＣ最大値が７．５〜２０ｎｇ／ｍｌの範囲内であることを特徴とする。
【００１７】
本明細書に記載した好適な製剤の一例では、５名の空腹状態の試験志願者に単独投与後、モルヒネに対するＷ50及びＭ−６−Ｇに対するＷ50がそれぞれ５．５〜１２時間であることが確かめられた。
【００１８】
健康な試験志願者５名から成るグループに、空腹状態で単独投与した場合、かかる剤形の一例の製剤は、Ｍ−６−Ｇに対するｔ最大中央値が３．５〜６時間、例えば４〜６．０時間であり、かつ、モルヒネに対するｔ最大中央値は２．５〜５時間であることが確かめられた。
【００１９】
本発明において、モルヒネ及びＭ−６−Ｇのピーク血漿量の所望する時間を達成して少なくとも２４時間に渡り有効な活性を持続するために、製剤の生体内放出特徴［３７℃で、０．０５％ｗ／ｖポリソルベート８０を含む９００ｍｌの水性緩衝液中、１００ｒｐｍで、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）によるバスケット変形法により測定する場合］は、好ましくは次の表１の通りである。
【００２０】
【表１】
0003647897.tif 000002
【００２１】
本発明の組成物は、多様な形態、例えば錠剤又は顆粒を含有するカプセル、扁平球体又はペレットの形態で製造することができる。通常、組成物は、有効成分（モルヒネ又はその塩）と共に、有効成分の放出を制御するのに役立つ稀釈剤を有する。本発明による単位剤形の好適な形態としては、有効成分、疎水性の可融性キャリアー又は稀釈剤を必須に含有し、かつ、親水性の放出制御剤を任意に含有する多粒子により充鎮されているカプセルがある。特に、乾燥有効成分と可融性の放出制御物質との混合物を形成し、次いで高速混合機で、可融性の物質を溶融又は軟化するのに十分なエネルギーが提供できる速度及びエネルギー投入量で、上記の混合物を機械的に処理し、それにより有効成分を含有する多粒子を形成する工程を必須に有する方法により、多粒子を製造することが好ましい。得られた多粒子を適当に篩別し、冷却して、粒子の大きさの範囲が０．１〜３．０ｍｍ、好ましくは０．２５〜２．０ｍｍである多粒子を得る。この種の好適かつ新規な方法を下記に記載する。この方法はモルヒネ又は他の有効物質を含有する単位剤形の商業的な生産に適当である。
【００２２】
このような製造技術を用いた場合、望ましい放出特性（前記したように、試験管内と生体内の両方共に）を極めて容易に達成するためには、製造すべき組成物は二つの必須成分を含有すべきであることを見い出した：即ち、
（ａ）有効成分（モルヒネ又はその塩）；及び
（ｂ）疎水性の可融性キャリアー又は稀釈剤；随意に、
（ｃ）水溶性の可融性物質又は粒状の可溶若しくは不溶性の有機若しくは無機物質を含有する放出制御成分
である。
【００２３】
本発明者らは、組成物中の有効成分の全体量が広い範囲内、例えば１０〜６０重量％の範囲内で変化し得ることを見出した。
【００２４】
疎水性の可融性成分（ｂ）は、天然又は合成ワックス若しくは油、例えば水素添加植物油若しくは水素添加ヒマシ油のような疎水性物質とすべきであり、３５〜１００℃、好ましく４５〜９０℃の融点を適当に有する。
【００２５】
放出制御成分（Ｃ）は、水溶性の可融性物質の場合には、好ましくはポリエチレングリコールであり、粒状物質の場合には、好ましくはジカルシウム  ホスフェート又は乳糖のような製薬的に許容し得る物質である。
【００２６】
例えば１０〜３０重量％のような比較的に少ない量のモルヒネを混和する場合、満足する試験管内の放出速度を得る為には、少量の放出制御成分、例えば５〜１５重量％のポリエチレン  グリコール６０００を混入することが必要である。比較的多い量、例えば４０〜６０重量％の薬剤を配合する場合には、極めて少量、例えば０．０１〜１重量％のみのポリエチレン  グリコールの混入が、試験管内の放出速度を制御するために必要とされることは、特に注目すべきことである。
【００２７】
他に、可融性の成分以外の成分から形成した制御放出混合物に、モルヒネ（又はその塩）を配合（乾式又は湿式粒状化により、又は混合により）することができる。制御放出基剤に混入する適当な物質には、例えば次のようなものがある：（ａ）ガム、セルロース  エーテル、蛋白質誘導物質、ナイロン、アクリル樹脂、ポリ乳酸、ポリビニルクロリド、澱粉、ポリビニルピロリドン、セルロース  アセテート  フタレートのような親水性又は疎水性の重合体。これらの重合体には、セルロース  エーテル、特にアルキル  セルロース（例えば、エチル  セルロース）のような置換セルロース  エーテル、Ｃ1 〜Ｃ6 ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及び特にヒドロキシエチルセルロース）、及びアクリル樹脂（例えば、メタクリル酸共重合体のようなメタクリレート）が好ましい。制御放出基剤は、好ましくは１〜８０重量％の親水性又は疎水性重合体を含むことができる。
（ｂ）蒸解性の長鎖（Ｃ8 〜Ｃ50、特にＣ8 〜Ｃ40）の置換又は非置換炭化水素、例えば、脂肪酸、クティナ（Ｃｕｔｉｎａ）（商標）のような水素添加植物油、脂肪アルコール（例えば、ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル又は好ましくはセトステアリル  アルコール）、脂肪酸のグリセリルエステル、例えばグリセリル  モノステアレート鉱油及びワックス（例えば、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス又はカルバナ蝋）。融点が２５〜９０℃である炭化水素が好ましい。これらの長鎖炭化水素の中では、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。基剤は、少なくとも１つの蒸解性の長鎖炭化水素を最大６０重量％含むことができる。
（ｃ）ポリアルキレン  グリコール。基剤は少なくとも１つのポリアルキレン  グリコールを６０重量％含むことができる。
【００２８】
適当な基剤には、１つ以上のセルロース  エーテル又はアクリル樹脂、１つ以上のＣ12〜Ｃ36、好ましくはＣ14〜Ｃ22の脂肪族アルコール及び／又は１つ以上の水素添加植物油が含まれる。
【００２９】
特に適切な基剤には、１つ以上のアルキルセルロース、１つ以上のＣ12〜Ｃ36（好ましくはＣ14〜Ｃ22）の脂肪族アルコール及び随意に１つ以上のポリアキレン  グリコールが含まれる。
【００３０】
好ましくは、基剤は、０．５〜６０重量％、更に好ましくは１〜５０重量％のセルロース  エーテルを含む。
【００３１】
アクリル樹脂は、好ましくはメタクリレート、例えばメタクリル酸共重合体ＵＳＮＦ型Ａ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ，商標）、型Ｂ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ，商標）、型Ｃ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５、商標）、ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ  ３０Ｄ，Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ，Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳである。  好ましくは、基剤は０．５〜６０重量％、更に好ましくは１〜５０重量％のアクリル樹脂を含む。
【００３２】
ポリアルキレン  グリコールがない場合には、基剤は好ましくは１〜４０重量％、更に好ましくは２〜３６重量％の脂肪族アルコールを含む。ポリアルキレングリコールが経口剤形で存在する場合、脂肪族アルコールとポリアルキレン  グリコールとの総合量は、好ましくは基剤の２〜４０重量％、更に好ましくは２〜３６重量％を構成する。
【００３３】
ポリアルキレン  グリコールは、例えば、ポリプロピレン  グリコール、好ましくはポリエチレン  グリコールを用いることができる。少なくとも１つのポリアルキレン  グリコールの数平均分子量は、好ましくは２００〜１５００、更に好ましくは４００〜１２００である。モルヒネを含有する制御放出基剤は、溶融粒状化、湿式粒状化、乾式混合、乾式粒状化又は共沈のような従来の製薬技術を用いて、制御放出システムに有効成分を分散することにより容易に製造することができる。
【００３４】
徐放性製剤の他の形態には、微結晶質のセルロースのような扁平球体化剤を用いてモルヒネ（又は、その塩）を扁平球体化させることにより得られた扁平球体が含まれる。
【００３５】
本発明は、更に、モルヒネ又はその塩を含有する徐放性多粒子の次に示す製造方法にも関するものである：
（ａ）粒状の形態であるモルヒネ又はその塩の混合物及び融点が３５〜１５０℃、例えば１００℃までの粒状の親水性可融性キャリアー又は稀釈剤、及び随意に、水溶性の可融性物質又は粒状の可溶性又は不溶性の有機若しくは無機物質を含む放出制御成分の混合物を、高速混合機で、キャリアー又は稀釈剤を溶融又は軟化できる速度及びエネルギーで、機械的に処理し、それにより凝集物を形成し；（ｂ）大きい凝集物を破砕して制御放出種を得；
（ｃ）少ない比率のキャリアー又は稀釈剤を更に加えて機械的な処理を続け；次いで
（ｄ）随意に、工程（ｃ）及び必要に応じて工程（ｂ）を１回以上、例えば５回まで繰り返す。
【００３６】
本発明の方法により、所望の大きさの範囲内で、所望の試験管内放出速度及び均一な放出速度を有し、かつ、好ましい形態で、活性期間が２４時間である生成物の優れた早期ピーク血漿量を有する多粒子を高収率（８０％以上）で得ることができる。
【００３７】
得られた多粒子を篩別して望ましい大きさより大粒又は小粒のものを除去してから、例えば、有効物質の要求投与量を含有する硬質ゼラチン  カプセルへのカプセル化をすることにより、所望する単位剤形を形成することができる。
【００３８】
好ましくは、多粒子となる有効成分としてのモルヒネ  スルフェートの使用量は、１０〜６０重量％であり、具体的には、高投薬量生成物の場合は４５〜６０重量％であり、そして低投薬量生成物の場合は１０〜４５重量％である。
【００３９】
本発明の方法において、すべての薬剤は、使用する疎水性の可融性放出制御物質の大部分と共に工程（ａ）で添加される。工程（ａ）で添加される可融性の放出制御物質の量は、全体の製造過程で添加される成分の総量に対して、好ましくは２５〜４５重量％、更に好ましくは３０〜４０重量％である。
【００４０】
工程（ｃ）において、更に添加する可融性の放出制御物質の添加量は、添加される成分の総量に対して、好ましくは５〜２０重量％、更に好ましくは８〜１７重量％である。
【００４１】
本発明の方法の工程（ａ）を、内部が標準ステンレス鋼である通常の高速混合機、例えばコレッテ  バクトロン（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ  Ｖａｃｔｒｏｎ）７５又は同等の混合機で実施することができる。混合物を４０℃以上の床温度が達成されるまで処理し、得られた混合物を、最初の物質が凝集していない場合には、粒径が約１〜３ｍｍのものから微分の凝集性の粒状構造とする。このような物質は、後述する実施例の場合、４０℃未満に冷却しても、構造上の結合性及び指の力を用いる破砕に対する抵抗力を持つ凝集物の外観を有する。この工程において、凝集物は不規則な大きさ、形状及び外観を有する。
【００４２】
凝集物を好ましくは冷却することができる。冷却の温度は絶対的なものではなく、室温から４５℃、例えば３７℃までの温度を適当に用いることができる。
【００４３】
凝集物を適当な手段を用いて破砕して、大きすぎる凝集物を細かく粉砕して、粉末と直径が好ましくは２ｍｍ未満である小さい粒子との混合物を製造する。近年、適切な大きさのメッシュを使用するジャクソン  クロックカット（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｃｒｏｃｋａｔｔ）粗砕機、又は適当な大きさの篩を使用するコミル（Ｃｏｍｉｌ）を用いて分級することが好ましい。本発明者らは、前記の装置に使われているメッシュの大きさが極めて小さい場合には、ビーター又は羽根車の作用下で溶融する凝集物がメッシュを詰まらせて混合物の通過を妨害するので、収率が減少することを見出した。メッシュの大きさが１２若しくはそれ以上か又は９４Ｇコミル（Ｃｏｍｉｌｌ）  スクリーンが好ましいことを見出した。
【００４４】
分級した物質を高速混合機に戻して、処理を続ける。この処理は、比較的に細かい粒子を接合させて均一の大きさの範囲内の多粒子にすると考えられている。
【００４５】
本発明の方法の好ましい形態によると、使用する疎水性の可融性物質が軟化／溶融し始めて、それから付加的な疎水性の可融性物質を更に添加するまで、分級された物質を処理し続ける。混合物が予め決定された所望の大きさの範囲内の多粒子となるまで、混合を続ける。
【００４６】
高速混合機中の成分に均一のエネルギーを投入することを確実にするため、少なくとも一部のエネルギーをマイクロ波エネルギーにより供給することが好ましい。
【００４７】
更に、エネルギーを他の手段、例えば、加熱ジャケットにより又は混合機羽根及び細断機の羽根を通じて伝達することもできる。
【００４８】
ペレットを形成した後、それを篩別して大きすぎる物質や小さすぎる物質を除去して、冷却するか又は冷却に供することができる。
【００４９】
得られたペレットを用いて、それ自体既知の方法で、錠剤又はカプセルのような単位剤形を製造することができる。
【００５０】
本発明の方法において、機械的な処理を通じて使用する混合用容器の温度は、容器の壁板に過度に物質が付着しないように決定される。本発明者らは、一般的に、温度は物質の融点に対して、高すぎても低すぎても不都合であり、上記した問題を回避するために容易に最適化することができることを見出した。最初に記述した高速混合機で、薬剤と粒状の疎水性可融性キャリアーとの混合物を機械的に処理する場合も同様である。例えば、下記の実施例で記載した方法において、約６０℃の容器の温度は十分有効であり、容器への付着を避けられることが確かめられた。
【００５１】
本発明による錠剤は、必要に応じて、例えば、Ｙ−コーン（Ｃｏｎｅ）又はビン（ｂｉｎ）ー配合機を用いる通常の手段により、前記したように製造した多粒子を所望の賦形剤と混合又は配合し、適当な大きさの錠剤化用成形装置を使用する通常の錠剤化手段により、得られた混合物を圧縮錠剤して製造することができる。錠剤を通常の錠剤化用機器を使用して製造することができ、下記の実施例では標準単一パンチＦ３マニスティー（Ｍａｎｅｓｔｙ）機器又はキリアン（Ｋｉｌｉａｎ）ＲＬＥ１５ロータリー錠剤化機器を使用した。
本発明を次の実施例により説明するが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
【実施例１〜８】
下記の表２に示す配合を有するペレットを次の工程により製造した：
（ｉ）可変速混合及び粒状化ブレードを具えている容量７５  のコレッテバクトロン  混合機（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ  Ｖａｃｔｒｏｎ  Ｍｉｘｅｒ）の容器（又は、同等の装置）に、全量で１０Ｋｇ重の成分を入れ；
（ｉｉ）  加熱しながら成分を混合して、容器の内容物をペレット化させ；
（ｉｉｉ）  ペレットを混合機から取り出して、それを口径０．５〜２ｍｍの篩で篩別して収集されたペレットを分離した。
【００５３】
【表２】
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【００５４】
実施例１，２，３及び５による生成物の試験管内放出速度を３７℃で、９００ｍｌの水性緩衝液（ｐＨ６）中、１００ｒｐｍで、欧州薬局方バスケット変形法に従って測定した。上記の生成物各々から、全体で３０ｍｇのモルヒネスルフェートを含有するペレット試料を６個ずつ作製して試験した。この結果を、試験した６個の試料各々による平均値で下記の表３に示した。
【００５５】
【表３】
0003647897.tif 000004
【００５６】
健康な試験志願者における薬理速度の研究の結果によると、モルヒネ  スルフェートの投与量が３０ｍｇになるのに充分な量の実施例１，２，３又は５のペレットをそれぞれ含有するカプセル１個を投与した後、１．０〜３．５時間の中央時間値に、モルヒネのピーク血漿量は２．２〜２１．６ｎｇ／ｍｌを示す。
【００５７】
【実施例９〜１２】
下記の表４に示す配合を有する粒子を次の工程により製造した：
（ｉ）  可変速混合及び粒状化ブレードを具えている容量７５  のコレッテバクトロン  混合機の容器（又は、同等の装置）に、成分（ａ）〜（ｃ）（全体バッチ重量２０Ｋｇ）を入れ；
（ｉｉ）  加熱しながら約１５０〜３５０ｒｐｍで成分を混合して、容器の内容物を凝集させ；
（ｉｉｉ）  凝集物質をコミル（Ｃｏｍｉｌｌ）及び／又はジャクソン  クロックカット（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｃｒｏｃｋａｔｔ）に通過させて分級し、調製された放出種を得；
（ｉｖ）コレッテバクトロン７５  の容器で、分級した物質に成分（ｄ）を加えて、加温しながら混合し、予め決定された所望の大きさの範囲内の均一の粒子を８０％以上の収率で形成した。この工程は約１５分かかった。
（ｖ）粒子を混合機から取り出して、それを口径０．５〜２ｍｍの篩で篩別して収集された粒子を分離した。
【００５８】
【表４】
0003647897.tif 000005
【００５９】
実施例９，１０及び１１並びに実施例１２による生成物の試験管内放出速度を３７℃で、０．０５％ｗ／ｖ  ポリソルベート８０を含有する９００ｍｌの水性緩衝液（ｐＨ６．５）中、１００ｒｐｍで、欧州薬局方バスケット変形法に従って測定した。上記の生成物各々から、全体で６０ｍｇのモルヒネ  スルフェートを含有する粒子試料を６個ずつ作製して試験した。この結果を、試験した６個の試料各々による平均値で下記の表５に示した。
【００６０】
【表５】
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【００６１】
実施例１１の方法を繰り返した。但し、操作は、コレッテバクトロンの冷却容器に分級した粒子を添加し、次いで成分（ｄ）を添加及び混合し、混合する間ジャケット加熱及びマイクロ波加熱を施すことにより加熱して変化させた。生体内の放出速度を表６に示した。これは実施例１１及び１２の各々の生成物の組成は同様であるが、製法の違いに従って放出速度が変わることを示したものである。
【００６２】
【表６】
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【００６３】
実施例９〜１２により製造した粒子各々を、精製タルク及びマグネシウム  ステアレートと配合し、硬質ゼラチン  カプセルに充填し、カプセル各々が６０ｍｇのモルヒネ  スルフェートを含有するようにした。製造したカプセルに対して開放的、無作為交差薬理速度研究を行った。この研究の過程中で、一晩絶食した患者に本発明によるカプセル１個又はＭＳＴ  ＣＯＮＴＩＮＵＳ（登録商標）錠剤３０ｍｇ（１日２回投与用調剤）１個を投与した。投与後４時間過ぎてからは水分摂取を制限しなかった。投与後４時間後に低脂肪昼食、投与後１０時間後に夕食、そして投与後１３．５時間後に軽食を提供した。投与後２４時間まで他の飲食を摂取させないまま、血液試料を採取した。投与後１，１．５，２，２．５，３，３．５，４，５，６，９，１２，１８，２４，３６，４８，及び７２時間後に血液採取を行った。
【００６４】
これらのカプセルを用いた薬理速度研究の結果、上記のプロトコルによる投与及び血液採取後２〜６時間の中央時間値にモルヒネのピーク血漿量が３．２〜２９．２ｎｇ／ｍｌを示す。
【００６５】
実施例１０及び１２により製造した粒子をそれぞれ含有するカプセルは、特に、中央ｔ最大値４時間に１１．９ｎｇ／ｍｌの平均Ｃ最大値、中央ｔ最大値２．５時間に９．２ｎｇ／ｍｌの平均Ｃ最大値（これらの値は個々のＣ最大値及びｔ最大値の平均を示す）をそれぞれ示した。対照的に、ＭＳＴ  ＣＯＮＴＩＮＵＳ（登録商標）錠剤を投与した患者においては、Ｃ最大値及びｔ最大値は、それぞれ１０．６〜１１．４ｎｇ／ｍｌ及び２．０〜２．５時間であった。しかし、本発明によるカプセルを投与した患者における２４時間での血中のモルヒネの血漿濃度は、ＭＳＴ  ＣＯＮＴＩＮＵＳ（登録商標）錠剤を投与した患者における１２時間での濃度に比較して高いことが見出された。
【００６６】
薬理速度研究を実施例９により製造した粒子に基づき、５名の空腹状態の試験志願者に６０ｍｇのモルヒネ  スルフェートを含有するカプセルを投与した後のモルヒネ及びモルヒネー６ーグルクロニドに対して行って、その結果を表７及び図１〜６に示した。
【００６７】
【表７】
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【００６８】
本発明による製剤を対象にして実施した表７及び図１〜６に示す結果を呈した試験と同様な試験条件下に、既知のモルヒネ  スルフェート含有製剤ＭＳＴ  ＣＯＮＴＩＮＵＳ（登録商標）を９名の健康な試験志願者に投与した後、又同様な分析法を利用して血液試料を分析し、得られた対照的な平均血漿分布を図７に示した。ＭＳＴ  ＣＯＮＴＩＮＵＳ（登録商標）の場合、１２時間にＭー６−Ｇ及びモルヒネの平均血漿量はそれぞれ約１４ｎｇ／ｍｌ及び２ｎｇ／ｍｌであった：図６に示したように、本発明による製剤を用いて得た２４時間での血漿量の平均値はＭ−６−Ｇが１７．５ｎｇ／ｍｌ、及びモルヒネが２．５ｎｇ／ｍｌであった。
【００６９】
【実施例１３】
下記の成分を有する粒子を実施例９〜１２と同様に製造した：
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その後、粒子試料をＹーコーン（Ｃｏｎｅ）又はビン−配合機を使って２ロット（１及び２）で、マグネシウム  ステアレート及び精製タルクと配合した。配合した混合物をそれから単一パンチＦ３マニスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）  タブレット成形機の７．１直径正規凹状成形型でそれぞれ圧縮錠剤化した。投与量単位当たりの成分は次の表８の通りである。
【００７０】
【表８】
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【００７１】
非圧縮粒子の試料（各々の試料は６０ｍｇのモルヒネ  スルフェートを含む）の溶解物を前記の欧州薬局方バスケット変形法により分析した。
錠剤の溶解物に対しては、欧州薬局方バスケット法の代わりに欧州薬局方パドル法を利用した。
これらの結果を下記の表９に示した。
【００７２】
【表９】
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ＮＲ＝記録なし
上記の結果は錠剤化法が有効成分の放出速度をかなり減少させることを示す。
【００７３】
【実施例１４】
次に示す態様を除いては実施例１３の方法を繰り返した。
粒子の成分は次の通りであった。
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２ロットの錠剤（３及び４）を７．１ｍｍ直径凹状成形型を使って、粒子から製造した。投与量単位当たりの成分は次の表１０の通りであった。
【００７４】
【表１０】
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【００７５】
錠剤の溶解物及び非圧縮粒子の試料（各々の試料は６０ｍｇのモルヒネ  スルフェートを含む）の溶解物を前記の方法により分析した。これらの結果を次の表１１に示す。
【００７６】
【表１１】
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【００７７】
これらの結果は、モルヒネ  スルフェートの放出速度が粒子の圧縮錠剤化に従ってかなり減少することを再び示す；錠剤３及び４の放出速度の比較から、錠剤化用賦形剤として表面活性剤（この場合はＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（登録商標）を用いることにより放出速度を制御できること、表面活性剤を含有する錠剤４の放出速度が表面活性剤なしの錠剤３の放出速度より比較的に大きいことを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による製剤を試験志願者に投与した後、得られたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する血漿分布を示す線図である。
【図２】本発明による製剤を他の試験志願者に投与した後、得られたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する血漿分布を示す線図である。
【図３】  本発明による製剤を他の試験志願者に投与した後、得られたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する血漿分布を示す線図である。
【図４】本発明による製剤を他の試験志願者に投与した後、得られたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する血漿分布を示す線図である。
【図５】本発明による製剤を他の試験志願者に投与した後、得られたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する血漿分布を示す線図である。
【図６】図１〜５に示した結果から誘導されたモルヒネ及びＭ−６−Ｇに対する平均血漿分布を示す線図である。
【図７】従来の調整された放出モルヒネ製剤を９名の試験志願者それぞれに投与した後得られたモルヒネ又はＭ−６−Ｇに対する平均血漿分布を示す線図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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