(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
充填物を封入するソフトゼラチンシェルを有する経口投与用のソフトゼラチンカプセルであって、前記充填物が、20重量％から40重量％のアセトアミノフェンと、18重量％から65重量％の平均分子量が200から800であるポリエチレングリコールと、0重量％から15重量％のプロピレングリコールと、0重量％から15重量％の水と、0重量％から15重量％のポリビニルピロリドン、および、0．6重量％から25重量％の酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムより選択されるアルカリ金属酢酸塩とを含む、薬学的に許容しうる高濃度アセトアミノフェン溶液であり、前記アルカリ金属酢酸塩は溶液中のアセトアミノフェンの最大溶解度を増大させるに十分な量で存在しているソフトゼラチンカプセル。
【請求項２】
ポリエチレングリコールの平均分子量が400から600である請求項１に記載のカプセル。
【請求項３】
アルカリ金属酢酸塩が3重量％から20重量％である請求項１に記載のカプセル。
【請求項４】
充填物が、アセトアミノフェンに加えてさらに第２の薬剤を含有し、前記第２の薬剤が抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、うっ血除去薬、去痰薬からなる群から選択される薬剤である請求項１に記載のカプセル。
【請求項５】
充填物を封入するソフトゼラチンシェルを有する経口投与用のソフトゼラチンカプセルであって、前記充填物が、20重量％から40重量％のアセトアミノフェンと、30重量％から65重量％の平均分子量が200から800であるポリエチレングリコールと、0重量％から15重量％のプロピレングリコールと、0重量％から15重量％の水と、0重量％から15重量％のポリビニルピロリドン、および、1重量％から25重量％の酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムより選択されるアルカリ金属酢酸塩とを含む、薬学的に許容しうる高濃度アセトアミノフェン溶液であり、前記アルカリ金属酢酸塩は溶液中のアセトアミノフェンの最大溶解度を増大させるに十分な量で存在しているソフトゼラチンカプセル。
【請求項６】
ポリエチレングリコールの平均分子量が400から600である請求項５に記載のカプセル。
【請求項７】
アルカリ金属酢酸塩が3重量％から20重量％である請求項５に記載のカプセル。
【請求項８】
充填物が、アセトアミノフェンに加えてさらに第２の薬剤を含有し、前記第２の薬剤が抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、うっ血除去薬、去痰薬からなる群から選択される薬剤である請求項５に記載のカプセル。
【請求項９】
充填物を封入するソフトゼラチンシェルを有する経口投与用のソフトゼラチンカプセルであって、前記充填物が、20重量％から40重量％のアセトアミノフェンと、18重量％から52重量％の平均分子量が200から800であるポリエチレングリコールと、0重量％から12重量％のプロピレングリコールと、0重量％から12重量％の水と、0重量％から12重量％のポリビニルピロリドン、および、0.6重量％から20重量％の酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムより選択されるアルカリ金属酢酸塩とを含む、薬学的に許容しうる高濃度アセトアミノフェン溶液であり、前記アルカリ金属酢酸塩は溶液中のアセトアミノフェンの最大溶解度を増大させるに十分な量で存在しているソフトゼラチンカプセル。
【請求項１０】
ポリエチレングリコールの平均分子量が400から600である請求項９に記載のカプセル。
【請求項１１】
アルカリ金属酢酸塩が3重量％から20重量％である請求項９に記載のカプセル。
【請求項１２】
充填物が、アセトアミノフェンに加えてさらに第２の薬剤を含有し、前記第２の薬剤が抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、うっ血除去薬、去痰薬からなる群から選択される薬剤である請求項９に記載のカプセル。
【請求項１３】
半固形または固形の充填物を封入するハードゼラチンシェルを有する経口投与用のハードゼラチンカプセルであって、前記充填物が、20重量％から40重量％のアセトアミノフェンと、18重量％から65重量％の平均分子量が600から100,000であるポリエチレングリコールと、0重量％から15重量％のプロピレングリコールと、0重量％から15重量％の水と、0重量％から15重量％のポリビニルピロリドン、および、0.6重量％から25重量％の酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムから選択されるアルカリ金属酢酸塩とを含む、薬学的に許容しうる高濃度アセトアミノフェン溶液であり、前記アルカリ金属酢酸塩は溶液中のアセトアミノフェンの最大溶解度を増大させるに十分な量で存在しているハードゼラチンカプセル。
【請求項１４】
ポリエチレングリコールの平均分子量が2,000から8,000である請求項１３に記載のカプセル。
【請求項１５】
アルカリ金属酢酸塩が3重量％から20重量％である請求項１３に記載のカプセル。
【請求項１６】
充填物が、アセトアミノフェンに加えてさらに第２の薬剤を含有し、前記第２の薬剤が抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、うっ血除去薬、去痰薬からなる群から選択される薬剤である請求項１３に記載のカプセル。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本願は、米国特許出願第08/102,464号（1993年8月5日出願）の一部継続である。
１．発明の利用分野
本発明は、アセトアミノフェンを含有する薬学的に許容しうる充填物を封入するソフトシェルおよびハードシェルゼラチンカプセルに関する。
ソフトゼラチンカプセルないしソフトゲルは、その中に有効成分が溶解状態または懸濁状態で存在している液体を入れるのにもっぱら使われている。充填済み一体型（one-piece）ソフトゲルは広く知られており、すでに長年にわたって、様々な目的で使用されている。ソフトゲルは、はめ込み型（two-piece）ハードシェルカプセルとはかなり性質が異なるので、液体状の充填物を保持することができる。充填物は、工業用接着剤からバスオイルまで様々のものが考えられる。ただし、より一般的には、ソフトゲルはビタミンや医薬品などの消耗物質を液状賦形剤や液状担体に封入するのに使われる。
薬学的活性物質は、活性物質を適切な溶媒中でうまく溶解させて封入した溶液を患者に投与したとき、そのバイオアベイラビリティーが特に良くなる。ここでいう「活性物質」とは、カプセルの形で経口投与できるあらゆる活性物質のことをいう。この用語には、医薬品、栄養補助食品、ビタミンやそれに類似する物質も含まれる。
溶液は、ソフトゲル充填物中の「中身の均質性」を最適状態にするのに最もよい液状形態をもたらす。さらに、溶液は懸濁液に比べて医薬品の吸収をより速く、より均一にする。このように技術的に明らかな利点があるので、懸濁液または他の分散液よりも溶液のほうが好ましい。
酸性、両性または塩基性の薬物の高濃度液を生成すれば、容易に飲み込める大きさの小さなソフトゲルカプセルに薬剤の１回投与量分を封入することができるので有用である。１回投与量を容易に飲み込める小さなソフトゲルカプセルに充填すると、患者が医薬品を受け入れやすくなるので有用である。医薬品に関しては患者の受け入れが特に重要である。というのも、患者が医薬品を受け入れるということは、患者が服薬処分を遵守しないという薬物療法における大きな問題の１つを解決するための第１歩だからである。
高濃度溶液の有用性としては、この他に、溶解した薬剤のバイオアベイラビリティーを高めるという点が挙げられる。バイオアベイラビリティーが増大するのは、すでに溶液の状態になっている薬剤を吸収部位に送達する結果、より速くかつ均一に吸収されるようになるからである。
ただし、現在の技術では、必ずしも医薬品の適当な溶液が得られるわけではないという問題がある。その１つの制約条件は大きさである。経済性や患者の受け入れという観点から見て適当なソフトゲルを生成するためには、十分小さな容積の溶媒に薬剤を溶解する必要があるが、それが不可能なことも多い。もう１つの制約条件は、溶媒それ自体である。溶媒は、大量の薬剤を溶解して高濃度液をつくるのに十分な溶媒和力があり、しかもソフトゲルカプセルシェルを加水分解あるいは溶解したり、変色させたりしないものでなければならない。
多くの場合、米国特許第5,071,643号に記載されている溶解度増強系を用いることで、この問題が解決されるであろう。米国特許第5,071,643号（ユーら（Yu el al.））の開示事項の中でも特に注目すべきなのは、25〜40重量％のアセトアミノフェンと、アセトアミノフェン１モル当たり0.4〜1.0モルの水酸化物イオン（たとえば、水酸化カリウムにより提供される）と、およびポリエチレングリコール基剤（たとえば、PEG 600）中の1〜20重量％の水とを含む高濃度アセトアミノフェン溶液を含有するソフトゼラチンカプセルである。アセトアミノフェン35％濃度溶液という具体例が、同特許の実施例VIに示されている。ただし、最近ではアセトアミノフェンを高濃度で可溶化するのに必要な水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのために、ポリエチレングリコール溶液のpHが12よりも大きくなることが明らかになっている。このような状態ではアセトアミノフェンが分解し、ソフトゲルシェルが溶解してしまう。
このように、アセトアミノフェンに関しては、ソフトゼラチンカプセル充填物用に適当な溶媒系を見つけるという問題がいまだに残っている。患者が受け入れられる大きさの、すなわち飲み込めるような小ささのソフトゼラチンカプセルで、しかも十分な量のアセトアミノフェンを溶液にして入れ、有効量１回分を提供できるカプセルを得るのは難題であった。そこで、患者が受け入れられる大きさのカプセルで有効量１回分を提供できるように、高濃度にアセトアミノフェンを溶媒系に溶解した充填物を含有し、同時にアセトアミノフェンとカプセルシェルの分解を回避できるようなソフトゼラチンカプセルを作り出す技術が必要となる。
発明の要約
本発明の主要目的は、ソフトゲルに充填するのに適したアセトアミノフェンの高濃度溶液を生成できる溶媒系を提供することである。
本発明の溶媒系は、容易に飲み込むことができる小さい溶液の容積で、医薬品、例えば、アセトアミノフェンをカプセル化ができるという点で有用である。さらに、本発明は医薬品の高濃度液が得られ、低用量ソフトゲル製品用として現在市販されているのと同じ大きさの高用量用のソフトゲルカプセルを得ることができる。
本発明はまた、一般に、アセトアミノフェン単独の場合、あるいは抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、うっ血除去薬、去痰薬と併用した場合にアセトアミノフェンの溶解度を増大させ、ソフトゲルに封入するための清澄溶液を生成するための医薬品担体系ないし「溶媒系」にも関係する。本発明の溶液は、最も単純な場合には、約20〜40重量％のアセトアミノフェン、約18〜65重量％のポリエチレングリコール、約0〜15重量％のプロピレングリコール、約0〜15重量％の水、約0〜15重量％のポリビニルピロリドン、および、約0.6％〜25重量％のたとえば、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属酢酸塩との混合液から成る。本発明の実施例としてはこの他に、約20〜40重量％のアセトアミノフェン、約18ないし30重量％から52ないし65重量％のポリエチレングリコール、約0重量％から12ないし15重量％のプロピレングリコール、約0重量％から12ないし15重量％の水、約0重量％から12ないし15重量％のポリビニルピロリドン、および約0.6ないし1重量％から20ないし25重量％のアルカリ金属酢酸塩との混合液より成るものもある。
さらに、本発明はアセトアミノフェンの溶解度を増大させて、現在250mg用量ソフトゲル製品で利用されているのと同じ大きさの325mg用量用ソフトゲルを提供する。このことは、例えば酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムなどのような可溶化剤を使ってポリエチレングリコール溶液のpHを高め、ひいては弱酸性のアセトアミノフェンの溶解度を増大させることによって達成できると考えられる。
本発明の溶解系を利用しない場合には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、水、およびポリビニルピロリドン混合液に溶解可能なアセトアミノフェンの最大量は27重量％であった。本発明では、ユーらの教示とは異なり、強塩基が存在しない溶媒系でアルカリ金属酢酸塩を使用している。酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムを加えることで、アセトアミノフェンの溶解度を32％以上に増大させ、強塩基状態で薬剤またはカプセルが実質的に劣化することなく、同じ大きさでより大用量のアセトアミノフェンを投与できるソフトゲルを得ることができる。
現在、商業的には、アセトアミノフェンはポリエチレングリコール、プロピレングリコール、水およびポリビニルピロリドンの混合液に添加することによって可溶化されている。しかし、先にも述べたように、この方法ではアセトアミノフェンを27％しか可溶化できない。ユーらの開示した溶解系を試みたが、結果として生じる高いpHの溶液のため、満足のいくものとはならなかった。本発明で定めるように酢酸カリウム（ナトリウム）を加えると、アセトアミノフェンの溶解度を32％以上に増大させることができる。
本発明の固有の目的は、充填物を封入して経口投与するためのソフトゼラチンカプセルを提供することである。充填物は、薬学的に許容しうる高濃度アセトアミノフェン溶液、すなわち溶媒系に溶解したアセトアミノフェンから成る。本発明の溶液は、いずれも溶液全体に対して、約20〜40重量％のアセトアミノフェン、約18重量％から約65重量％のポリエチレングリコール、約0重量％から約15重量％のプロピレングリコール、約0重量％から約15重量％の水、約0重量％から約15重量％のポリビニルピロリドン、および約0.6重量％から約25重量％のアルカリ金属酢酸塩の混合液より成る。本発明の実施例としてはこの他に、約20〜40重量％のアセトアミノフェン、約18ないし30重量％から52ないし65重量％のポリエチレングリコール、約0重量％から12ないし15重量％のプロピレングリコール、約0重量％から12ないし15重量％の水、約0重量％から12ないし15重量％のポリビニルピロリドン、および約0.6ないし1重量％から20ないし25重量％のアルカリ金属酢酸塩の混合液より成る充填物もある。アルカリ金属酢酸塩は、溶液中のアセトアミノフェン最大溶解度を増大させるのに十分な量を存在させる。
好ましいアルカリ金属酢酸塩は、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウムである。好ましい実施例では、溶媒系の一部であるポリエチレングリコールの平均分子量は、約200から約800の範囲である。好ましい実施例では、アルカリ金属酢酸塩の量は溶液の約3％から約20％である。本発明のその他の目的および実施例については、以下の好ましい実施例および特許請求の範囲で述べる。
好ましい実施例の詳細な説明
本発明は、ソフトゲル充填に特に適した溶液であるアセトアミノフェン高濃度液を取り上げている。アセトアミノフェンに加えて本発明の溶媒系で使用するのに適したものとしては他の既知の有効薬があり、酸性化合物、塩基性化合物、両性化合物あるいは中性化合物のいずれでもよい。
本発明を利用して、325mgのアセトアミノフェンを単独で含有するか、あるいは前記の他の種類の薬効成分を清澄溶液として一緒に含有するソフトゲルを製造することができる。こうして製造したソフトゲルは、現行の250mgアセトアミノフェン製品とほぼ同じ大きさになる。
本発明に役立つソフトゼラチンカプセルとしては、従来のソフトゼラチンシェルがある。本発明で役立つカプセルは、従来の回転金敷処理（rotary die process）によって製造したものでもよい。
最も基本的な形では、ソフトゼラチンカプセル用の本発明の充填物はアセトアミノフェン、ポリエチレングリコール、アルカリ金属酢酸塩を含んでいる。本発明を利用した結果として生じる溶液のアセトアミノフェン濃度は、溶液の重量に対して約40％以上にすることができる。ただし、本発明では、溶液の重量に対して約20％までのより低濃度のアセトアミノフェンのカプセル化も考えに入れている。薬剤グレードのアセトアミノフェンUSPを使用することが好ましい。
本発明では、分子量が約200から約800までの様々なポリエチレングリコールを使用することができるが、約400から約600までが最も好ましい。１種類の分子量のポリエチレングリコールを使用しても、あるいは種々の分子量を有するポリエチレングリコールを混合して使ってもよい。混合する場合には、先に述べた好ましい平均分子量の範囲から外れるポリエチレングリコール少量を、好ましい範囲内のポリエチレングリコールと混合して使用することもできる。本発明で使用するポリエチレングリコールの分子量は、生じた溶液がソフトゼラチンカプセルの生産用に考えている充填装置に適合するような粘度になるように選択すべきである。溶媒系は、溶液に対して約18から約65重量％のポリエチレングリコールから成るのが標準的であり、最も好ましい割合は約30から約52ないし60重量％である。
使用するポリエチレングリコールを変えることで、本発明をハードシェルゼラチンカプセルでの使用にも容易に適合させることができる。使用するポリエチレングリコールの平均分子量を高くすることで、公知の方法に従って従来のハードシェルゼラチンカプセルにうまく充填できるように、アセトアミノフェンの半固形または固溶体を調製することができる。このような場合、平均分子量が約600から約10,000、好ましくは約2,000から約8,000のポリエチレングリコールを使って、半固形のハードシェルゼラチンカプセル充填物を調製することができる。ハードシェルゼラチンカプセルで使用するのに適した充填物は、好ましくは38℃で粘度が約20,000から約40,000センチポアズであることが好ましい。
平均分子量が約10,000から約100,000、好ましくは約15,000から約60,000のポリエチレングリコールを使って、固形のハードシェルゼラチン充填溶液を生成することができる。このような場合、使用するポリエチレングリコールの溶液の総重量に対する量は、ソフトゼラチンカプセル充填物の場合と同じ量である。同様に、様々なポリエチレングリコールの混合液を使って適切な半固形および固溶体の充填溶液を得ることができる。
本発明の充填物には、少なくとも１つのアルカリ金属酢酸塩も含まれ、アルカリ金属酢酸塩の混合液が本発明の範囲に入ると想定している。最も好ましいアルカリ金属酢酸塩は、酢酸ナトリウムと酢酸カリウムの２種類である。この２種類は、他のアルカリ金属酢酸塩に比べて手入しやすく、コストの面でもよいことから好ましいものである。ただし、酢酸ナトリウム３水和物などのような現在の技術で知られているアルカリ金属酢酸塩も使用できると考えている。
選択したアルカリ金属酢酸塩は、溶液に対して約0.6重量％から約25重量％、より好ましくは約1ないし3重量％から20ないし25重量％の量で使用する。選択したアルカリ金属酢酸塩は、溶液中のアセトアミノフェンの最大溶解度を増大させるように十分な量が必要である。言い換えれば、酢酸塩は、同一溶液で酢酸塩が存在しない場合のアセトアミノフェンの濃度に比べて、より高濃度なアセトアミノフェンを含有するアセトアミノフェン溶液をもたらす量で存在させなければならない。これを、アルカリ金属酢酸塩の溶解度増強量と称する。
当業者であれば、簡単かつルーチン的な実験により、最大濃度のアセトアミノフェン充填物溶液が得られるように選択した酢酸塩をどれだけの量にすればよいか決めることができる。この目的で、酢酸塩の量を変えた個々の溶媒基剤からなる一連の溶液を調製することができる。各溶液にアセトアミノフェンをもはや溶けることができなくなるまで添加し、得られた飽和溶液のアセトアミノフェン濃度を測定する。こうして得たデータから酢酸塩濃度に対するアセトアミノフェン濃度曲線を描くことができ、これから当業者であれば個々の溶媒基剤で使用すべき酢酸塩の個々の最適なレベルを決めることができる。
本発明の充填溶液に、補助剤、たとえばプロピレングリコール、水、またはポリビニルピロリドン、あるいはこれらの複数を任意的に選択して加えることができる。プロピレングリコールの量は、溶液に対して約0重量％から約15重量％、より好ましくは約3重量％から約10ないし12重量％である。水の量は、溶液に対して約0重量％から約15重量％、より好ましくは約3重量％から約10ないし12重量％である。最後に、ポリビニルピロリドンは、溶液に対して約0重量％から約15重量％、より好ましくは約3重量％から10ないし12重量％である。本発明で有用なポリビニルピロリドンは、平均分子量が約15,000から120,000、より好ましくは約24,000から32,000のものである。
本発明では、アセトアミノフェンの溶解度を増大するために強塩基を使用する必要がないので、普通には本発明の溶液中のアセトアミノフェンは塩の形態では存在しないであろう。したがって、本発明の溶液中に高濃度で溶解しているアセトアミノフェンは、ＮＭＲ分析で確認されたようにアセトアミノフェンに関する米国薬局方モノグラフと一致している。
以下に挙げる実施例は、本発明を説明するためのもであり、本発明の精神または範囲を限定するものではない。当業者であれば、材料や方法を様々に変えられることを容易に思いつくはずだからである。
実施例１
ポリエチレングリコール（約18重量％から約65重量％）、プロピレングリコール（約0重量％から約15重量％）および水（約0重量％から約15重量％）との混合液を調製し、均一になるまで混合する。この混合液にポリビニルピロリドン（またはポビドン）（約0重量％から約15重量％）を攪拌しながらゆっくりと加える。完全に溶解するまで混合液を攪拌し続ける。アセトアミノフェン（約20重量％から約40重量％）を攪拌しながらゆっくりと加え、同時に他の任意の成分も加える。完全に均一になるまで混合液を攪拌し続ける。酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムあるいはその両者（約0.6重量％から約25重量％）を加える。混合しながらこの混合液を加熱し、温度を120〜150°F（48.9〜65.6℃）に保つ。混合液が完全に溶解して清澄な溶液になるまで攪拌を続ける。混合液を冷却し、脱気する。それから従来の回転金敷処理（rotary die process）を用いて混合液を従来のソフトゼラチンカプセルに封入する。得られた乾燥ソフトゲルを、適切な堅さと充填物の水分が適切な状態となるまで乾燥する。
実施例２
以下のフォミュレーション組成ＡからＨを、実施例１の手順に従い、本発明に基づいて調製した。
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