(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003668266.tif 000087
〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表わし、
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、シクロ（Ｃ5〜Ｃ7）アルキル基、ベンジル基（フェニル部分は、場合により、ハロゲン原子でモノ、又はジ置換されていてもよい）、ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、ピリジル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基で置換されていてもよいジアザビシクロノニル基、アダマンチル基、ベンジルピペリジル基を表わすか、又は、Ｒ3及びＲ4はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基を表わし、
Ｒ5及びＲ7は、同一又は異なり、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わし、
Ｒ6は、式−ＯＲ8
（式中、Ｒ8は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または
【化２】
0003668266.tif 000088
（式中、Ｒ3は前記に同じ）を表わす）、
または、式
【化３】
0003668266.tif 000089
（式中、Ｒ8aおよびＲ8bは同一又は異なり、水素原子、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で表わされる基、又は、Ｒ6とＲ7は一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成してフェニル環と縮合していてもよく、
Ｘは窒素原子、又はメチン基を表わし、
Ａは式
【化４】
0003668266.tif 000090
（式中、Ｒ9は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アセチル基、ゲラニル基
【化５】
0003668266.tif 000091
を表わす）
で表わされる連結基を表わすものとする。尚、Ｒ1〜Ｒ9で示される各置換基のアルキル  部分、アルコキシ部分は直鎖状又は分岐状のいずれであってもよいものとする〕
で示される化合物及びその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩からなるＡＣＡＴ阻害薬。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし、必要により製剤上許容される担体又は賦形剤を配合してなる医薬組成物。
【請求項４】
高コレステロール血症又は動脈硬化の予防あるいは治療に用いられる請求項３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規な尿素誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物に関するものである。特にアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（以下、ＡＣＡＴと略す）阻害活性並びに低密度リポ蛋白質（以下、ＬＤＬと略す）の酸化的変化に対して保護能力を有する化合物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、血中のコレステロールレベルの増大と健康状態との関係に強い関心がもたれている。そして血中のコレステロールレベルは血管系のコレステロールの沈着量に関連し、この血管系へのコレステロールの沈着が、動脈硬化などによる虚血性疾患の原因となることが指摘されている。
これまでにも、血中のコレステロール量を低下させる薬剤の開発が行われてきたが、かかる薬剤は血中のコレステロールレベルを適度のものに制御するのには有効であったが、消化管でのコレステロールの吸収及び血管壁でのコレステロールの沈着を抑制するのには効果がなかった。
【０００３】
ところで、ＡＣＡＴはアシルコエンザイムＡとコレステロールからコレステロールエステルへの合成を触媒する酵素であり、コレステロールの代謝と消化管での吸収に重要な役割を果たすものである。そしてＡＣＡＴは腸管粘膜細胞の部位に存在し、食餌由来のコレステロールをエステル化して取り込む際に作用するものと考えられている。一方、血管壁に沈着しているコレステロールはエステル化されたコレステロールであり、また粥状動脈硬化巣の形成に重要な役割を演じている泡沫化されたマクロファージに蓄積されているコレステロールもエステル化されたコレステロールである。そして、これらの部位でコレステロールのエステル化を触媒している酵素も、やはりＡＣＡＴである。
従って、このＡＣＡＴの作用を阻害することによって食餌由来のコレステロールの生体内への取り込みを抑制し、さらには特定の細胞部位におけるコレステロールエステルの生成を抑制することができる。
【０００４】
かかるＡＣＡＴ阻害活性を有する化合物として本発明の化合物に類似の構造を有する尿素誘導体が、例えば特開平２−１８８５６８号公報、特開平２−９２９５０号公報に記載されている。しかしながら、これらの公知文献に示された薬剤は、ＡＣＡＴ阻害活性は有するものの、粥状動脈硬化巣の形成に重要なマクロファージの泡沫化を惹起するＬＤＬの酸化的変質に対しては別段の作用を及ぼすものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、粥状動脈硬化巣の形成に重要な役割を演じている泡沫細胞は、酸化的変質をうけたＬＤＬがマクロファージに取り込まれた結果、そのマクロファージが泡沫化したものである。このように酸化的変質をうけたＬＤＬがマクロファージの泡沫化の原因となり、粥状動脈硬化巣の形成に重要な役割を演じていることはDiane W. Morel等によって報告されており（ARTERIOSCLEROSIS、4巻、357-364頁、1984年）、さらには、上記のＬＤＬの酸化的変質を防ぐことにより動脈硬化巣の退縮が起きることが TORU KITA 等の報告（Proc. Natl. Acad. Sci. USA、 84巻、5928-5931頁、1987年）で明らかにされている。従って、上記したＡＣＡＴ阻害作用に加えてＬＤＬの酸化的変質を抑制することは、粥状動脈硬化巣の形成、拡大の防止、及びその退縮に対して極めて重要なことである。
【０００６】
上記したところから、ＡＣＡＴ阻害活性を有し、同時にＬＤＬ類の酸化的変質を抑制しうる物質は、血中のコレステロールレベルを低下させると同時に血管又は組織中に沈着したＬＤＬコレステロールの酸化的変質を抑制することで、粥状動脈硬化病変の形成、拡大の防止、及びその退縮に有効であるので、かかる性質をそなえた薬剤の開発が求められるところである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記した課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、ＡＣＡＴ阻害作用により腸管からのコレステロール吸収を抑制し、血中のコレステロールレベルを低下させ、血管壁、動脈硬化巣、マクロファージへのコレステロールエステルの蓄積を抑制するとともに、マクロファージの泡沫化に関与するＬＤＬの酸化的変質に対して保護作用を有することにより、粥状動脈硬化巣の形成、拡大の抑制、及びその退縮に有効な新規尿素誘導体を見出して本発明を完成した。
本発明は、ＡＣＡＴ阻害作用を有すると同時に抗酸化作用を合わせもつ新規な尿素誘導体を提供することにある。
これらの化合物は高コレステロール血症及び動脈硬化症等の予防・治療に有効である。
【０００８】
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【化８】
0003668266.tif 000002
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表わし、
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基、シクロ（Ｃ3〜Ｃ8）アルキル基、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（アリール部分は、場合により、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基でモノ、又はジ置換されていてもよい）、ジアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ピリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されていてもよいジアザビシクロ（Ｃ7〜Ｃ10）アルキル基、アダマンチル基、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基を表わすか、又は、Ｒ3及びＲ4はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されていてもよい５又は６員環の単環式複素環基を表わし、
Ｒ5及びＲ7は、同一又は異なり、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わし、
Ｒ6は式
【化９】
0003668266.tif 000003
（式中、Ｒ8は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
【化１０】
0003668266.tif 000004
（式中、Ｒ3は前記に同じ）を表わす）
で表わされる基、又は、Ｒ6とＲ7は一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成してフェニル環と縮合していてもよく、
Ｘは窒素原子、又はメチン基を表わし、
Ａは式
【化１１】
0003668266.tif 000005
（式中、Ｒ9は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル基、ゲラニル基、
【化１２】
0003668266.tif 000006
を表わし、ｍ及びｎは、各々独立に０〜２の整数を表わす）
で表わされる連結基を表わすものとする。尚、Ｒ1〜Ｒ9で示される各置換基のアルキル部分、アルコキシ部分は直鎖状又は分岐状のいずれであってもよいものとする）
で示される化合物及びその薬理学的に許容される塩に関する。
【０００９】
また本発明は、上記一般式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＡＣＡＴ阻害剤にも関する。
本発明の上記した尿素誘導体の一般式（１）中のＲ1及びＲ2で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、iso−プロポキシ、ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１０】
上記した尿素誘導体の一般式（１）中のＲ3及びＲ4で示される（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、iso−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルペンチル、４−メチルヘキシル、ヘプチル、オクチル基等が挙げられ、シクロ（Ｃ3〜Ｃ8）アルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられ、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基としては、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、２−ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、２−メチルベンジル、４−エチルベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２,４−ジフルオロベンジル、４−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、４−クロロフェネチル、３,４−ジメトキシフェネチル基等が挙げられ、ジアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基としては、ジフェニルメチル、２,２−ジフェニルエチル、３,３−ジフェニルプロピル、４,４−ジフェニルブチル、４,６−ジフェニルヘキシル基等が挙げられ、ピリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基としては、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）プロピル、４−（２−ピリジル）ブチル基等が挙げられ、ジアザビシクロ（Ｃ7〜Ｃ10）アルキル基としては、３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル、３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル、３−エチル−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル、３−メチル−９−プロピル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル基等が挙げられ、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基としては、ベンジルピペリジル、フェネチルピペリジル、３−フェニルプロピルピペリジル、４−フェニルブチルピペリジル、５−フェニルペンチルピペリジル、６−フェニルヘキシルピペリジル基等が挙げられ、Ｒ3及びＲ4が結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されていてもよい、５又は６員環の単環式複素環基としては、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、２−メチルピロリジニル、３−メチルピラゾリジニル、２−メチルイミダゾリジニル、３−メチルピロリル、２−エチルピペリジル、４−エチルピペラジニル基等が挙げられる。
【００１１】
Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ9で示される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、iso−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル基等が挙げられる。
Ｒ9で示される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル基等が挙げられる。
【００１２】
本発明は一般式（１）の化合物で可能な全異性体、立体異性体、代謝産物、代謝前駆物質を包含する。
本発明の一般式（１）で示される化合物は種々の慣用方法、例えば以下に示す方法で製造することができる。
【００１３】
（ａ）  連結基Ａが
【化１３】
0003668266.tif 000007
（式中、Ｒ9は水素原子、アルキル基、ゲラニル基を表わす）の場合、一般式（２ａ）
【化１４】
0003668266.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記に同じ）で示される化合物を、チオニルクロライド、三塩化燐、五塩化燐、オキサリルクロライド等と反応させて対応する一般式（２ｂ）
【化１５】
0003668266.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記に同じ）で示される酸クロライドとした後、有機溶媒中、酸結合剤存在下、一般式（３）
【化１６】
0003668266.tif 000010
（式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前記に同じで、Ｒ9は水素原子、アルキル基、又はゲラニル基を表わす）で示される化合物と反応させる方法、又は、一般式（２ａ）で示される化合物と一般式（３）で示される化合物とを有機溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤を用いて反応させる方法により、一般式（４）
【化１７】
0003668266.tif 000011
で示される化合物とした後、塩酸、酢酸等の酸性溶液中、亜鉛、鉄、錫、塩化錫（II）等を用いて還元する方法、又はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、パラジウム−炭素、酸化白金等の触媒を用いて接触水素添加する方法により、ニトロ基を還元して、一般式（５）
【化１８】
0003668266.tif 000012
で示される化合物を得る。これに、一般式（６）ＲＮＣＯ（ＲはＲ3又はＲ4を表わし、Ｒ3及びＲ4は前記に同じ）で示されるイソシアネートを有機溶媒中、氷冷下から室温で反応させると一般式（１）で示される尿素誘導体が製造される。
上記した反応による本発明の化合物の製造工程を次のスキーム１に示す。
【００１４】
【化１９】
0003668266.tif 000013
【００１５】
（ｂ）  連結基Ａが
【化２０】
0003668266.tif 000014
（式中、Ｒ9は水素原子、アルキル基又はゲラニル基を表わす）の場合、一般式（８ａ）
【化２１】
0003668266.tif 000015
（式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前記に同じ）で示される化合物をチオニルクロライド、三塩化燐、五塩化燐、オキサリルクロライド等と反応させて対応する一般式（８ｂ）
【化２２】
0003668266.tif 000016
（式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前記に同じ）で示される酸クロライドとした後、有機溶媒中、酸結合剤存在下、一般式（７）
【化２３】
0003668266.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記に同じで、ＹはＮＲ9又はＯＨを表わし、Ｒ9は水素原子、アルキル基、又はゲラニル基を表わす）で示される化合物とを反応させる方法、又は、一般式（８ａ）で示される化合物と一般式（７）で示される化合物とを有機溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて反応させる方法により、一般式（９ａ）又は（９ｂ）
【化２４】
0003668266.tif 000018
で示される化合物とするか、又は、一般式（８ａ）で示される化合物をチオニルクロライド、三塩化燐、五塩化燐、オキサリルクロライド等と反応させて対応する一般式（８ｂ）で示される酸クロライドとした後、有機溶媒中、酸結合剤存在下、一般式(１０)
【化２５】
0003668266.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＹは前記に同じ）で示される化合物と反応させる方法、又は、一般式（８ａ）で示される化合物と一般式（１０）で示される化合物とを有機溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤を用いて反応させる方法により、一般式（１１ａ）又は（１１ｂ）
【化２６】
0003668266.tif 000020
で示される化合物とした後、塩酸、酢酸等の酸性溶液中、亜鉛、鉄、錫、塩化錫（II）等を用いて還元する方法、又はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、パラジウム−炭素、酸化白金等の触媒を用いて接触水素添加する方法により、ニトロ基を還元して、一般式（９ａ）又は（９ｂ）で示される化合物を得る。これに、一般式（６）ＲＮＣＯで示されるイソシアネートを有機溶媒中、氷冷下から室温で反応させて一般式（１）で示される尿素誘導体が製造される。
【００１６】
また、一般式（９ａ）又は（９ｂ）で示される化合物にクロロギ酸フェニルとを有機溶媒中、酸結合剤存在下、氷冷下から室温で反応させて一般式（１２ａ）又は（１２ｂ）
【化２７】
0003668266.tif 000021
で示される化合物とした後、これに一般式（１３）
【化２８】
0003668266.tif 000022
（式中、Ｒ3及びＲ4は前記に同じ）で示される化合物を有機溶媒中、５０〜１５０℃加熱下に反応させても一般式（１）で示される尿素誘導体が製造される。
上記した反応による本発明の化合物の製造工程を次のスキーム２に示す。
【００１７】
【化２９】
0003668266.tif 000023
【００１８】
さらに、一般式（１４）
【化３０】
0003668266.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2又はＸは前記に同じで、ＺはＮＨ2、ＯＨ、ＮＯ2を表わす）で示される化合物と一般式（６）で示されるイソシアネートとを有機溶媒中、氷冷下から室温で反応させて一般式（１５ａ）
【化３１】
0003668266.tif 000025
で示される化合物とするか、又は、一般式（１４）で表わされる化合物とクロロギ酸フェニルとを有機溶媒中、酸結合剤存在下、氷冷下から室温で反応させて一般式（１６）
【化３２】
0003668266.tif 000026
で示される化合物とした後、一般式（１３）で示される化合物と反応させると一般式（１５ｂ）
【化３３】
0003668266.tif 000027
で示される化合物は得られる。この一般式（１５ａ）又は（１５ｂ）で示される化合物でＺがニトロ基である場合には塩酸、酢酸等の酸性溶液中、亜鉛、鉄、錫、塩化錫（II）等を用いて還元する方法、又は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、パラジウム−炭素、酸化白金等の触媒を用いて接触水素添加する方法によりニトロ基をアミノ基に還元する。その後、一般式（８ａ）で示される化合物を、チオニルクロライド、三塩化燐、五塩化燐、オキサリルクロライド等と反応させて対応する一般式（８ｂ）で示される酸クロライドとした後に有機溶媒中、酸結合剤存在下、一般式（１５ａ）又は（１５ｂ）で示される化合物とを反応させる方法、又は一般式（８ａ）で示される化合物と一般式（１５ａ）又は（１５ｂ）で示される化合物とを有機溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤を用いて反応させる方法により一般式（１）で示される尿素誘導体は製造される。
上記した反応による本発明の化合物の製造工程を次のスキーム３に示す。
【００１９】
【化３４】
0003668266.tif 000028
【００２０】
（ｃ）  連結基Ａが
【化３５】
0003668266.tif 000029
〔式中、Ｒ9は水素原子、アルキル基、アルキルカルボニル基、ゲラニル基または−ＣＯＮＨＲ3（Ｒ3は前記に同じ）を表わす〕の場合、一般式（１７）
【化３６】
0003668266.tif 000030
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍ及びＸは前記に同じで、Ｑはハロゲン原子、パラトルエンスルホニル基、メタンスルホニル基を表わす）で示される化合物と一般式（１８）
【化３７】
0003668266.tif 000031
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、ｎは前記に同じ）で示される化合物と有機溶媒中、酸結合剤存在下、室温から加熱還流下で反応させて一般式（１９）
【化３８】
0003668266.tif 000032
で示される化合物とし、塩酸、酢酸等の酸性溶液中、亜鉛、鉄、錫、塩化錫（II）等を用いて還元する方法、又はメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中、パラジウム−炭素、酸化白金等の触媒を用いて接触水素添加する方法によりニトロ基をアミノ基に還元して一般式（２０）
【化３９】
0003668266.tif 000033
で示される化合物とした後、一般式（６）ＲＮＣＯで示されるイソシアネートと有機溶媒中、氷冷下から室温で反応させて一般式（１）で示される尿素誘導体が製造される。
更に、一般式（１）で示される化合物でＲ9が水素原子である場合には、一般式（６）で示されるイソシアネートと有機溶媒中、氷冷下から室温で反応させて一般式（１）でＲ9がＣＯＮＨＲ3（Ｒ3は前記に同じ）である尿素誘導体が製造される。
一般式（１）で示される化合物でＲ9が水素原子である場合には、酸クロライドまたは酸無水物と有機溶媒中、氷冷下から室温で反応させて一般式(１）でＲ9がアルキルカルボニル基である尿素誘導体が製造される。
上記した反応による本発明の化合物の製造工程を次のスキーム４に示す。
【００２１】
【化４０】
0003668266.tif 000034
【００２２】
また、一般式（５）又は一般式（９ａ）で示される化合物をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム−三フッ化ホウ素により還元して一般式（２１ａ）又は一般式（２１ｂ）
【化４１】
0003668266.tif 000035
で表わされる化合物とした後、一般式（６）ＲＮＣＯで示されるイソシアネートと有機溶媒中、氷冷下から室温で反応させて一般式（１）で表わされる尿素誘導体が製造される。
更に、一般式（１）で示される化合物でＲ9が水素原子である場合には、一般式（６）で示されるイソシアネートと有機溶媒中、氷冷下から室温で反応させて一般式（１）でＲ9がＣＯＮＨＲ3（Ｒ3は前記に同じ）である尿素誘導体が製造される。
一般式（１）で示される化合物でＲ9が水素原子である場合には、酸クロライドまたは酸無水物と有機溶媒中、氷冷下から室温で反応させて一般式(１）でＲ9がアルキルカルボニル基である尿素誘導体が製造される。
上記した反応による本発明の化合物の製造工程を次のスキーム５に示す。
【００２３】
【化４２】
0003668266.tif 000036
【００２４】
（ｄ）  連結基Ａが
−Ｏ−（ＣＨ2)3−
の場合、一般式（１０）
【化４３】
0003668266.tif 000037
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記に同じで、ＹはＯＨを表わす）で示される化合物と一般式（２２）
【化４４】
0003668266.tif 000038
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＱは前記に同じ）で示される化合物とを有機溶媒中、酸結合剤存在下、室温から加熱還流下で反応させて、一般式（２３）
【化４５】
0003668266.tif 000039
で示される化合物とし、塩酸、酢酸等の酸性溶液中、亜鉛、鉄、錫、塩化錫(II)等を用いて還元する方法、又はメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中、パラジウム−炭素、酸化白金等の触媒を用いて接触水素添加する方法によりニトロ基をアミノ基に還元して一般式（２４）
【化４６】
0003668266.tif 000040
で示される化合物とした後、一般式（６）で示されるイソシアネートと有機溶媒中、氷冷下から室温で反応させて一般式（１）で示される尿素誘導体が製造される。
【００２５】
また、一般式（２４）で示される化合物とクロロギ酸フェニルとを有機溶媒中、酸結合剤存在下氷冷下から室温で反応させて、一般式（２５）
【化４７】
0003668266.tif 000041
で示される化合物とした後、これに（１３）で示される化合物を有機溶媒中、５０〜１５０℃加熱下に反応させても一般式（１）で示される尿素誘導体が製造される。
【００２６】
上記した反応による本発明の化合物を次のスキーム６に示す。
【化４８】
0003668266.tif 000042
【００２７】
上記の各反応工程で用いられる有機溶媒としては、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。
また、酸結合剤としては水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機の塩基性物質、及びジイソプロピルアミンのような第２アミン、トリエチルアミン、メチルモルホリン、ピリジンのような第３アミンなどの有機の塩基性物質等が挙げられる。
【００２８】
本発明の一般式（１）で示される化合物の酸付加塩とは、薬理学的に許容される塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩類、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。
【００２９】
本発明の化合物は、通常薬学的製剤の形態で経口的又は非経口的に投与されうる。薬学的製剤の形態としては、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、顆粒剤、散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他の薬剤とともに二重層錠、多層錠とすることができる。さらに錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶被錠、フィルムコート錠とすることもできる。
【００３０】
固体製剤とする場合は、固体の添加剤、例えば乳糖、白糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。
半固体製剤とする場合は、植物性又は合成ロウ又は脂肪等が用いられる。
液体製剤とする場合は、液体添加剤、例えば塩化ナトリウム水溶液、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモンド油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が用いられる。
【００３１】
これらの製剤の有効成分の量は製剤の０.０００１〜１００重量％であり、適当には経口投与のための製剤の場合には０.００１〜５０重量％であり、そして注射用製剤の場合には０.０００１〜１０重量％である。
本発明の化合物の投与方法及び投与量には特に制限はなく、各種製剤形態、疾患の程度、患者の年齢、性別などにより適宜選択されるが、有効成分の１日当りの投与量は０.０１mg〜１０００mgである。この範囲内で毒性は認められない。
【００３２】
以下に、本発明の化合物の具体的な合成法を実施例として示す。
実施例１
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（３−ヘプチルウレイド）ベンズアミド
【化４９】
0003668266.tif 000043
（１）  ２−ニトロ安息香酸（１０ｇ）とチオニルクロライド（１１ml）の混合物を２時間加熱還流後、濃縮乾固し、この混合物をジクロロメタン（８０ml）に溶かしトリエチルアミン（１０ml）を加え、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,４−フェニレンジアミン（９.０ｇ）のジクロロメタン（１０ml）溶液を氷冷下、滴下し、徐々に室温に戻しながら２時間撹拌した。溶媒を留去後、いったん酢酸エチル（８００ml）に溶かし、水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、残留物を酢酸エチルから結晶化して、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−ニトロベンズアミド（１１ｇ，６４％）を得た。
（２）  Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−ニトロベンズアミド（３.０ｇ）のエタノール（３０ml）懸濁液に１０％パラジウムカーボンを触媒量加え、１〜２.５気圧で室温で４時間接触還元した。触媒を濾過後、溶媒を留去しクロロホルム−酢酸エチルから結晶化して、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−アミノベンズアミド（２.２ｇ，７９％）を得た。
（３）  Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−アミノベンズアミド（１.５ｇ）のジクロロメタン（２０ml）溶液に、氷冷下ヘプチルイソシアネート（２.４ｇ）を加え、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルム−酢酸エチルから結晶化して、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（３−ヘプチルウレイド）ベンズアミド（１.６ｇ，６９％）を得た。
m.p．178-180℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 10.05(1H,s),8.34(1H,d,J=8Hz),8.20(1H,s),7.29-7.50(4H,m),6.93(1H,t,J=7Hz),6.76(2H,d,J=9Hz),4.58(1H,t,J=5Hz),3.21-3.26(2H,m),2.96(6H,s),1.28-1.53(10H,m),0.88(3H,t,J=6Hz)
IR(cm-1) 3340,2930,1680,1640,1520,1450,1340,1300,1230,820,750
（４）  Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（３−ヘプチルウレイド）ベンズアミド（０.７０ｇ）をエタノール（１０ml）溶液に、氷冷下４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液（０.４８ml）を加え、濃縮乾固して、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（３−ヘプチルウレイド）ベンズアミド １塩酸塩の非結晶性固体（０.７７ｇ，９９％）を得た。
【００３３】
実施例２
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−｛２−（３−ヘプチルウレイド）ベンジル｝−３−ヘプチルウレア
【化５０】
0003668266.tif 000044
（１）  水素化アルミニウムリチウム（０.６１ｇ）のＴＨＦ（３０ml）懸濁液にＮ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−アミノベンズアミド（２.０ｇ）のＴＨＦ（２０ml）溶液を、氷冷下滴下した後、加熱還流した。これに氷冷下、水を少量滴下し、不溶物を濾過、溶媒を留去、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（２−アミノベンジル）−Ｎ′,Ｎ′−ジメチル−１,４−フェニレンジアミン（１.１ｇ，５６％）を得た。
（２）  Ｎ−（２−アミノベンジル）−Ｎ′,Ｎ′−ジメチル−１,４−フェニレンジアミン（０.６ｇ）のジクロロメタン（１０ml）溶液に、氷冷下ヘプチルイソシアネート（０.４ｇ）を加え、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−｛２−（３−ヘプチルウレイド）ベンジル｝−３−ヘプチルウレアの非結晶性固体（０.５５ｇ，４４％）を得た。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.31(s,1H),8.36(d,1H,J=8Hz),7.20-7.25(m,1H),6.50-6.77(m,6H),5.17(t,1H,J=5Hz),4.70(s,2H),4.33(t,1H,J=6Hz),3.10-3.31(m,4H),2.96(s,6H),0.82-1.66(m,26H)
IR(cm-1) 2920,2850,1720,1630,1520,1480,1460,1300,1230
（３）  １−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−｛２−（３−ヘプチルウレイド）ベンジル｝−３−ヘプチルウレア（０.５ｇ）より実施例１（４）と同様の反応操作によって、１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−｛２−（３−ヘプチルウレイド）ベンジル｝−３−ヘプチルウレア １塩酸塩の非結晶性固体（０.４９ｇ，９２％）を得た。
【００３４】
実施例３
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−ゲラニル−２−（３−ヘプチルウレイド）ベンズアミド
【化５１】
0003668266.tif 000045
（１）  ２−ニトロ安息香酸（２.３ｇ）とチオニルクロライド（２.５ml）の混合物を２時間加熱還流後、濃縮乾固し、この混合物をジクロロメタン（２０ml）に溶かしトリエチルアミン（２.３ml）を加え、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ′−ゲラニル−１,４−フェニレンジアミン（４.０ｇ）のジクロロメタン（１０ml）溶液を氷冷下、滴下し、徐々に室温に戻しながら２時間撹拌した。反応液を水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−ゲラニル−２−ニトロベンズアミドの油状物（５.６ｇ，９５％）を得た。
（２）  Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−ゲラニル−２−ニトロベンズアミド（２.５ｇ）をエタノール（３５ml）に溶かし、１Ｎ−塩酸水（６.５ml）、鉄粉（１.３ｇ）を加え、２時間加熱撹拌した。不溶物を濾過、溶媒を留去、１０％水酸化ナトリウム溶液で中和した後、酢酸エチル抽出、水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−ゲラニル−２−アミノベンズアミドの油状物１.３ｇ（５８％）を得た。
（３）  Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−．ゲラニル−２−アミノベンズアミド（０.８ｇ）のジクロロメタン（１０ml）溶液に、氷冷下ヘプチルイソシアネート（０.５６ｇ）を加え、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−ゲラニル−２−（３−ヘプチルウレイド）ベンズアミドの油状物（０.９８ｇ，８９％）を得た。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 8.55(1H,br.s),8.04(1H,d,J=8Hz),7.14(1H,br.s),6.46-6.81(6H,m),5.33(1H,br.s),5.03-5.05(1H,m),4.77(2H,br.s),4.43(1H,br.s),3.21-3.27(2H,m),2.88(6H,s),0.87-2.13(26H,m)
IR(cm-1) 3350,2920,1620,1590,1520,1450,1230
（４）  Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−ゲラニル−２−（３−ヘプチルウレイド）ベンズアミド（０.９１ｇ）より実施例１（４）と同様の反応操作によってＮ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−ゲラニル−２−（３−ヘプチルウレイド）ベンズアミド １塩酸塩の非結晶性固体（０.９５ｇ，９８％）を得た。
【００３５】
実施例４
１−〔２−｛Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−ゲラニルアミノメチル｝フェニル〕−３−ヘプチルウレア
【化５２】
0003668266.tif 000046
（１）  Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ′−ゲラニル−Ｎ′−（２−ニトロベンジル）−１,４−フェニレンジアミン（１.０ｇ）をエタノール（２０ml）に溶かし、１Ｎ−塩酸水（２.５ml）、鉄粉（０.６ｇ）を加え、２時間加熱撹拌した。不溶物を濾過、溶媒を留去、１０％水酸化ナトリウム溶液で中和した後、酢酸エチル抽出、水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、Ｎ−（２−アミノベンジル）−Ｎ−ゲラニル−Ｎ′,Ｎ′−ジメチル−１,４−フェニレンジアミンの油状物 （０.５８ｇ，６２％）を得た。
（２）  Ｎ−（２−アミノベンジル）−Ｎ−ゲラニル−Ｎ′,Ｎ′−ジメチル−１,４−フェニレンジアミン（０.５４ｇ）のジクロロメタン（１０ml）溶液に、氷冷下ヘプチルイソシアネート（０.３ｇ）を加え、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、１−〔２−｛Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−ゲラニルアミノメチル｝フェニル〕−３−ヘプチルウレアの油状物（０.６２ｇ，８５％）を得た。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 8.82(1H,d,J=12Hz),7.75(1H,t,J=8Hz),6.69-7.26(7H,m),4.99-5.20(2H,m),4.32-4.35(1H,m),4.16(2H,s),3.59(2H,d,J=6Hz),3.12-3.18(2H,m),2.88(6H,s),0.86-2.04(26H,m)
IR(cm-1) 3320,2930,2850,1650,1550,1520,1450,1240
（３）  １−〔２−｛Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−ゲラニルアミノメチル｝フェニル〕−３−ヘプチルウレア（０.６ｇ）より実施例１（４）と同様の方法で１−〔２−｛Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−ゲラニルアミノメチル｝フェニル〕−３−ヘプチルウレア ２塩酸塩の非結晶性固体（０.７ｇ，９９％）を得た。
【００３６】
実施例５
１−〔２−｛Ｎ−ゲラニル−Ｎ−（３,４−メチレンジオキシフェニル）アミノメチル｝フェニル〕−３−ヘプチルウレア
【化５３】
0003668266.tif 000047
実施例４と同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 8.29(1H,d,J=19Hz),7.89(1H,t,J=9Hz),6.43-7.28(6H,m),5.91(2H,d,J=3Hz),4.97-5.18(2H,m),4.32-4.35(1H,m),4.16(2H,s),3.62(2H,d,J=6Hz),3.12-3.18(2H,m),0.86-2.15(26H,m)
IR(cm-1) 3340,2940,2850,1640,1560,1510,1500,1220,1050
【００３７】
実施例  ６
Ｎ−｛２−（３−ヘプチルウレイド）フェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド及び
Ｎ−｛２−（３−ヘプチルウレイド）フェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−｛（Ｎ−ヘプチル）カルバモイルオキシ｝ベンズアミド
【化５４】
0003668266.tif 000048
（１）  ３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（５.０ｇ）の塩化メチレン（２０ml）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２.１７ｇ）を加え室温で一晩撹拌した。これにトリエチルアミン（２.１ml）、４−ジメチルアミノピリジン（0.37g）及びｏ−フェニレンジアミン（１.０８ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾過、濾液を濃縮、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製、ジイソプロピルエーテルから結晶化して、Ｎ−（２−アミノフェニル）−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド１.１０ｇ（３２％）を得た。
（２）  ｎ−カプリル酸（０.３２ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（０.５３ml）及びトリエチルアミン（０.３４ml）をトルエン（５ml）中、室温で３時間、さらに８０−９０℃で２時間撹拌した。これに氷冷下、Ｎ−（２−アミノフェニル）−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド（０.５１ｇ）を加え、徐々に室温に戻しながら３時間撹拌する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、Ｎ−｛２−（３−ヘプチルウレイド）フェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミドの結晶（０.２５ｇ，３５％）
【００３８】
m.p.95-100℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.93(1H,br.s),7.84(2H,s),7.64(1H,d,J=7Hz),7.09-7.04(2H,m),6.87(1H,t,J=7Hz),6.62(1H,br.d),5.64(1H,s),5.28(1H,br.s),3.09(2H,q-like,J=7Hz),1.48(18H,s),1.44-1.20(10H,m),0.85(3H,t,J=7Hz)
IR(cm-1) 3336,2956,2928,1638,1600,1561,1516,1430,1307,1236,1114,751
及びＮ−｛２−（３−ヘプチルウレイド）フェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−｛（Ｎ−ヘプチル）カルバモイルオキシ｝ベンズアミドの結晶（０.２８ｇ，３０％）を得た。
m.p.120-122℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.87(1H,br.s),7.93(2H,s),7.74(1H,d,J=8Hz),7.08(1H,t,J=8Hz),6.98-6.90(2H,m),6.84(1H,br.s),5.17(1H,br.t),3.29(2H,q-like,J=6Hz),3.09(2H,q-like,J=6Hz),1.43-1.20(38H,m),0.90(3H,t,J=6Hz),0.86(3H,t,J=6Hz)
IR(cm-1) 3374,2954,2930,1712,1680,1644,1544,1520,1422,1246,1199,752
【００３９】
実施例  ７
Ｎ−〔２−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）ウレイド｝フェニル〕−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化５５】
0003668266.tif 000049
実施例６のｎ−カプリル酸の代わりに３,３−ジフェニルプロピオン酸を用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.198-200℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.74(1H,s),7.83(2H,s),6.96(1H,s),6.54-7.49(14H,m),5.64(1H,s),5.18-5.20(1H,m),4.15(1H,t,J=8Hz),3.79(2H,dd,J=8,6Hz),1.48(18H,s)
IR(cm-1) 3620,3314,2958,1639,1545,1431,1309,1233,755,701
【００４０】
実施例  ８
Ｎ−｛２−（３,３−ジベンジルウレイド）フェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化５６】
0003668266.tif 000050
（１）  Ｎ−（２−アミノフェニル）−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド（０.８５ｇ）とジイシプロピルアミン（０.３９ml）をジクロロメタン（２０ml）に懸濁し、氷冷下クロロ蟻酸フェニル（１６.８ｇ）のジクロロメタン (３０ml）溶液を滴下した。室温で一晩撹拌した後、この反応液を水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、フェニル  Ｎ−｛２−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）フェニル｝カルバマート（１２.６ｇ，４９％）を得た。
（２）  フェニル Ｎ−｛２−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）フェニル｝カルバマート（１.６ｇ）とジベンジルアミン（０.７ｇ）をベンゼン（１０ml）に溶かし、７０−８０℃で２時間撹拌した。この反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液洗、飽和塩化アンモニウム水溶液洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムにより精製して、 エ−テルから結晶化して、Ｎ−｛２−（３,３−ジベンジルウレイド）フェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド（０.４７ｇ，２３％）を得た。
m.p.187-189℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.53(1H,s),7.79(2H,s),7.56(1H,dd,J=8,1Hz),7.25-7.14(11H,m),7.10-6.90(3H,m),5.59(1H,s),4.57(4H,s),1.45(18H,s)
IR(cm-1) 3620,3220,1638,1602,1524,1500,1454,1436,1381,1238,748,700
【００４１】
実施例  ９
１−〔Ｎ−｛２−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド）フェニル｝カルバモイル〕−４−メチルピペラジン
【化５７】
0003668266.tif 000051
実施例８のジベンジルアミンの代わりにＮ−メチルピペラジンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.169-171℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.51(1H,s),7.99(1H,s),7.80(2H,s),7.28-7.24(1H,m),7.13(1H,d,J=8Hz),6.87-6.73(2H,m),5.64(1H,s),3.53(4H,t,J=5Hz),2.39(4H,t,J=5Hz),1.52(18H,s)
IR(cm-1) 3630,3540,3310,2960,2800,1645,1600,1530,1435,,1305,1260,1240,1110,1005,755
【００４２】
実施例  １０
Ｎ−｛２−（３−シクロペンチル）ウレイド｝フェニル−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化５８】
0003668266.tif 000052
実施例８のジベンジルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.195-197℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.65(1H,s),7.83(2H,s),7.67(1H,d,J=7Hz),7.12-7.06(1H,m),6.96-6.90(2H,m),6.86-6.80(1H,m),5.63(1H,s),4.96(1H,d,J=7Hz),4.08-3.94(1H,m),1.96-1.81(2H,m),1.72-1.02(6H,m),1.49(s,18H)
IR(cm-1) 3640,3630,3330,2960,1640,1580,1530,1440,1320,1228,896,750
【００４３】
実施例  １１
Ｎ−｛２−（３−アダマンチル）ウレイド｝フェニル−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化５９】
0003668266.tif 000053
実施例８のジベンジルアミンの代わりに１−アダマンチルアミンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.204-205℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.79(1H,s),7.87(2H,s),7.63(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.07(1H,ddd,J=8Hz,8Hz,2Hz),6.90(1H,ddd,J=8Hz,8Hz,2Hz),6.80-6.73(2H,m),5.63(1H,s),4.80(1H,s),2.00(3H,br.s),1.87(6H,d,J=2Hz),1.61(1H,d,J=3Hz),1.50(18H,s)
IR(cm-1) 3630,3360,3310,2915,1685,1640,1600,1555,1520,1485,1435,1300,1240,755
【００４４】
実施例１２
Ｎ−〔２−｛３−ベンジル−３−（２−ピリジルメチル）ウレイド｝フェニル〕−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化６０】
0003668266.tif 000054
実施例８のジベンジルアミンの代わりに２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）ピリジンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.162-163℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.85(1H,br.s),8.51(1H,d,J=4Hz),7.93-7.86(3H,m),7.56(1H,ddd,J=8Hz,8Hz,2Hz),7.25-7.07(10H,m),6.90(1H,d,J=7Hz),5.56(1H,s),4.67(2H,s),4.42(2H,br.s),1.44(18H,s)
IR(cm-1) 3640,3500,3270,2960,1645,1600,1540,1480,1430,1314,1236,764
【００４５】
実施例１３
Ｎ−｛２−（３−ヘプチル−３−メチル）ウレイド｝フェニル−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化６１】
0003668266.tif 000055
実施例８のジベンジルアミンの代わりにＮ−メチルヘプチルアミンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.156-157℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.43(1H,br.s),7.84(2H,s),7.55-7.50(1H,m),7.29-7.24(1H,m),7.17-7.11(1H,m),7.06-7.00(2H,m),5.62(1H,s),3.32(2H,d,J=8Hz),2.99(3H,s),1.58-1.50(2H,m),1.50(18H,m),1.31-1.16(8H,m),0.86(3H,t,J=7Hz)
IR(cm-1) 3625,3605,3260,2960,2930,1635,1600,1520,1490,1435,1310,1235,750
【００４６】
実施例  １４
１−〔２−｛Ｎ−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）アミノメチル｝フェニル〕−３−ヘプチルウレア
【化６２】
0003668266.tif 000056
（１）  水素化ほう素ナトリウム（２.７２ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ml）懸濁液に、氷冷下ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（８.８６ml）を滴下し３０分撹拌した。これに氷冷下、Ｎ−（２−アミノフェニル）−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド（３.０６ｇ）を少しずつ加え徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。これに６Ｎ塩酸を加え30分間加熱還流した後、溶媒を留去し水にあけて炭酸水素ナトリウムで中和、酢酸エチル抽出、水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、（２−アミノフェニル）−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルアミンの結晶（２.００ｇ，６８％）を得た。
（２）  ｎ−カプリル酸（０.１５ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（０.２８ml）及びトリエチルアミン（０.２１ml）をトルエン（５ml）中、室温で３時間、さらに８０−９０℃で２時間撹拌する。これに氷冷下、（２−アミノフェニル)−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルアミン（０.３４ｇ）のトルエン（５ml）溶液を加え徐々に室温に戻しながら一晩撹拌する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、１−〔２−｛Ｎ−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）アミノメチル｝フェニル〕−３−ヘプチルウレアの結晶（０.３１ｇ，６４％）を得た。
m.p.135-138℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.21(1H,t,J=7Hz),7.12(2H,s),7.11(1H,d,J=7Hz),6.78(1H,d,J=7Hz),6.71(1H,t,J=7Hz),5.53(1H,br.s),5.20(1H,s),4.60(1H,br.t),4.45(1H,br.s),4.17(2H,br.s),3.16(2H,q-like,J=7Hz),1.50-1.40(20H,m),1.35-1.20(8H,m),0.86(3H,t,J=7Hz)
IR(cm-1) 3634,3324,2954,2928,1639,1568,1504,1432,1236,746
【００４７】
実施例  １５
１−〔２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）アミノメチル｝フェニル〕−３−ヘプチルウレア
【化６３】
0003668266.tif 000057
１−〔２−｛Ｎ−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）アミノメチル｝フェニル〕−３−ヘプチルウレア（０.２３ｇ）、4-ジメチルアミノピリジン（０.０２ｇ）及びトリエチルアミン（０.１４ml）をトルエン（５ml）に溶かし、氷冷下無水酢酸（０.０５ml）を加え徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて1N塩酸洗、炭酸水素ナトリウム水溶液洗、水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、ヘキサンから結晶化して、１−〔２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）アミノメチル｝フェニル〕−３−ヘプチルウレア（０.２４ｇ，９６％）を得た。
m.p.125-128℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 8.40(1H,d,J=8Hz),7.36(1H,br.s),7.29(1H,t,J=8Hz),6.95(2H,s),6.85(1H,t,J=8Hz),6.69(1H,d,J=8Hz),5.86(1H,br.s),5.19(1H,s),5.03(1H,br.d,J=14Hz),4.46(1H,br.d,J=14Hz),3.16(2H,m),1.84(3H,s),1.35(18H,s),1.40-1.20(10H,m),0.86(3H,t,J=7Hz)
IR(cm-1) 3360,2954,2928,1692,1627,1548,1456,1286,1231,1101,749
【００４８】
実施例  １６
Ｎ−｛２−（３−ヘプチルウレイド）フェニル｝−Ｎ−メチル−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化６４】
0003668266.tif 000058
（１）  ｎ−カプリル酸（１.４４ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（２.８０ml）及びトリエチルアミン（２.０９ml）をトルエン（１０ml）中、室温で３時間、さらに８０−９０℃で２時間撹拌する。これを氷冷し、Ｎ−メチル−１,２−フェニレンジアミン（１.２２ｇ）を加え徐々に室温に戻しながらら一晩撹拌する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、２−（３−ヘプチル）ウレイドフェニル ３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエートの結晶（１.５８ｇ，６３％）を得た。この結晶（０.５０ｇ）、３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（０.５０ｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０.４２ｇ）をジクロロメタン（５ml）中、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾過して除き溶媒を留去後、残留物をヘキサンから結晶化して、Ｎ−｛２−（３−ヘプチルウレイド）フェニル｝−Ｎ−メチル−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド （２.３１ｇ，９３％）を得た。
m.p. 193-196℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 8.38(1H,d,J=7Hz),8.14(1H,br.s),7.11(1H,t,J=7Hz),6.96(2H,br.s),6.89(1H,br.s),6.64(1H,t,J=7Hz),6.54(1H,t,J=7Hz),5.22(1H,s),3.35(2H,m),3.17(3H,br.s),1.50-1.25(10H,m),1.14(18H,s),0.89(3H,t,J=9Hz)
IR(cm-1) 3358,2951,2926,1697,1617,1544,1455,1416,1373,1300,1235,1102
【００４９】
実施例１７
Ｎ−｛２−（３−シクロペンチル）ウレイド−５−メトキシフェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化６５】
0003668266.tif 000059
（１）  ４−メトキシ−２−ニトロアニリン（１５.０ｇ）、ジイソプロピルアミン（１６.２ml）をジクロロメタン（３００ml）に溶かし、氷冷下クロロ蟻酸フェニル（１６.８ｇ）のジクロロメタン（３０ml）溶液を滴下した。室温で一夜撹拌した後、この反応液を水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、ヘキサンから結晶化して、フェニル  ４−メトキシ−２−ニトロフェニルカルバマ−トの結晶（１２.６ｇ，４９.１％）を得た。
（２）  フェニル ４−メトキシ−２−ニトロフェニルカルバマート（１.１ｇ）とシクロペンチルアミン（０.３７ｇ）をキシレン（１０ml）に溶かした後２時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶を濾過、キシレンで洗浄、乾燥して、１−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルウレアの結晶（０.９７ｇ，８７％）を得た。
（３）  １−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルウレア（０.９６ｇ）のエタノール（１５ml）懸濁液に１０％パラジウムカーボンを触媒量加え、１〜２.５気圧で室温で２時間接触還元した。触媒を濾過後、溶媒を留去しベンゼン、ヘキサンから結晶化して、１−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルウレア（０.７９ｇ，９３％）を得た。
（４）  １−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルウレア（０.６６ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド １塩酸塩（０.５９ｇ）、３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（０.７８ｇ）をジクロロメタン（７０ml）に溶かし、室温で一夜撹拌した。この反応液を、水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、 酢酸エチルから結晶化して、Ｎ−｛２−（３−シクロペンチル）ウレイド−５−メトキシフェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド（０.９２ｇ，７１％）を得た。
m.p.204-205℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.27(1H,br.s),7.79(2H,s),7.63(1H,br.s),6.91(1H,d,J=9Hz),6.58(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.33(1H,br.s),5.63(1H,s),4.66(1H,d,J=7Hz),3.95-4.07(1H,m),3.77(3H,s),1.85-1.92(2H,m),1.51-1.58(4H,m),1.48(18H,s),1.21-1.30(2H,m)
IR(cm-1) 3630,3300,2950,1650,1540,1320,1240,1220,1070,1040
【００５０】
実施例１８
Ｎ−｛２−（３−ヘプチルウレイド）−５−メトキシフェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化６６】
0003668266.tif 000060
実施例１７のシクロペンチルアミンの代わりにヘプチルアミンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.150-151℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.35(1H,br.s),7.79(2H,s),7.67(1H,br.s),6.86(1H,d,J=9Hz),6.57(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.36(1H,br.s),5.64(1H,s),4.82(1H,s),3.79(3H,s),3.11-3.16(2H,m),1.48(18H,s),1.20-1.26(10H,m),0.84(3H,t,J=7Hz)
IR(cm-1) 3400,2880,2870,1640,1560,1520,1430,1300,1240
【００５１】
実施例１９
Ｎ−｛２−（３−アダマンチルウレイド）−５−メトキシフェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化６７】
0003668266.tif 000061
実施例１７のシクロペンチルアミンの代わりに１−アダマンチルアミンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.198-199℃
1H-NMR(δ ppm，DMSO) 10.38(1H,br.s),7.78(1H,br.s),7.73(2H,s),7.55(1H,br.s),7.24(1H,d,J=2Hz),7.15(1H,d,J=9Hz),6.69(1H,dd,J=9Hz,2Hz),6.26(1H,br.s),3.72(3H,s),1.99-2.05(3H,m),1.90-1.99(6H,m),1.53-1.68(6H,m),1.43(18H,s)
IR(cm-1) 3400,2880,2860,1680,1640,1520,1430,1300,1280,1240
【００５２】
実施例２０
Ｎ−｛２−（３,３−ジベンジルウレイド）−５−メトキシフェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化６８】
0003668266.tif 000062
実施例１７のシクロペンチルアミンの代わりにジベンジルアミンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.82(1H,s),7.86(2H,s),7.15-7.36(11H,m),6.99(1H,s),6.68(1H,d,J=9Hz),6.54(1H,dd,J=9Hz,3Hz),5.59(1H,s),4.56(4H,s),3.62(3H,s),1.44(18H,s)
IR(cm-1) 3600,3250,2950,1640,1600,1520,1500,1450,1430,1300,1240,700
【００５３】
実施例２１
Ｎ−｛２−（３−ヘプチル−３−メチルウレイド）−５−メトキシフェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化６９】
0003668266.tif 000063
実施例１７のシクロペンチルアミンの代わりにＮ−メチルヘプチルアミンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.152-153℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.70(1H,br.s),7.86(2H,s),7.29(1H,d,J=3Hz),7.06(1H,d,J=9Hz),6.84(1H,s),6.59(1H,dd,J=9Hz,3Hz),5.61(1H,s),3.65(3H,s),3.31(2H,t,J=8Hz),2.98(3H,s),1.50(18H,s),1.20-1.30(10H,m),0.86(3H,t,J=7Hz)
IR(cm-1) 3470,3270,2880,2870,1610,1520,1420,1240
【００５４】
実施例２２
１−〔Ｎ−｛２−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド）フェニル｝カルバモイル〕−４−メチルピペラジン
【化７０】
0003668266.tif 000064
実施例１７のシクロペンチルアミンの代わりにN-メチルピペラジンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.160-161℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.56(1H,s),7.84(2H,s),7.51(1H,s),7.02-7.05(2H,m),6.54(1H,dd,J=9Hz,3Hz),5.63(1H,s),3.53(4H,t,J=5Hz),3.45(3H,s),2.41(4H,t,J=5Hz),2.31(3H,s),1.51(18H,s)
IR(cm-1) 3450,3250,2950,1640,1600,1500,1440,1300,1260,1240,1090,1000
次いで、実施例１（４）と同様の反応操作によって、１−〔Ｎ−｛２−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド）フェニル｝カルバモイル〕−４−メチルピペラジン １塩酸塩の結晶を得た。
m.p.184-185℃
【００５５】
実施例２３
Ｎ−〔２−｛３−（２−ピリジルメチル）ウレイド｝−５−メトキシフェニル〕−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化７１】
0003668266.tif 000065
実施例１７のシクロペンチルアミンの代わりに２−（アミノメチル）ピリジンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.181-182℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.65(1H,s),8.34(1H,d,J=4Hz),7.79(2H,s),7.63(1H,s),7.46(1H,t,J=7Hz),7.26(1H,s),7.13(1H,d,J=8Hz),7.05-7.12(1H,m),6.88(1H,d,J=9Hz),6.56(,H,dd,J=9Hz,2Hz),6.11(1H,br.s),5.60(1H,s),4.49(2H,d,J=5Hz),3.75(3H,s),1.41(18H,s)
IR(cm-1) 3400,2950,1640,1600,1520,1430,1320,1240,1200,1110
【００５６】
実施例２４
Ｎ−〔２−｛３−ベンジル−３−（２−ピリジルメチル）ウレイド｝−５−メトキシフェニル〕−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化７２】
0003668266.tif 000066
実施例１７のシクロペンチルアミンの代わりに２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）ピリジンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.165-166℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 10.00(1H,br.s),8.49(1H,d,J=4Hz),7.90(2H,s),7.64(1H,d,J=2Hz),7.54-7.58(1H,m),7.12-7.22(7H,m),7.03(1H,d,J=9Hz),6.89(1H,d,J=8Hz),6.69(1H,dd,J=9Hz,3Hz),5.57(1H,s),4.66(2H,s),4.42(2H,s),3.82(3H,s),1.44(18H,s)
IR(cm-1) 3450,2950,1650,1600,1530,1480,1420,1260,1240
次いで、実施例１（４）と同様の反応操作によって、Ｎ−〔２−｛３−ベンジル−３−（２−ピリジルメチル）ウレイド｝−５−メトキシフェニル〕−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド １塩酸塩の結晶を得た。
m.p.142-144℃
【００５７】
実施例２５
Ｎ−〔２−｛３−（３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）ウレイド｝−５−メトキシフェニル〕−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化７３】
0003668266.tif 000067
実施例１７のシクロペンチルアミンの代わりに７−アミノ−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノナンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.210-211℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 8.84(1H,br.s),8.10(1H,d,J=2Hz),7.75(2H,s),7.26(1H,s),7.11(1H,d,J=8Hz),6.69(1H,dd,J=8Hz,3Hz),5.65(1H,s),5.64(1H,s),4.25(1H,t,J=7Hz),3.84(3H,s),2.68(2H,br.s),2.40(3H,s),2.26-2.35(6H,m),1.61-1.67(3H,m),1.48(18H,s),1.25(2H,d,J=14Hz)
IR(cm-1) 3420,3250,2950,1650,1530,1500,1430,1260,1240
次いで、実施例１（４）と同様の反応操作によって、Ｎ−〔２−｛３−（３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）ウレイド｝−５−メトキシフェニル〕−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド ２塩酸塩の結晶を得た。
m.p.265-270℃
【００５８】
実施例２６
Ｎ−｛２−（３−ベンジル−３−シクロヘプチルウレイド）−５−メトキシフェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化７４】
0003668266.tif 000068
実施例１７のシクロペンチルアミンの代わりにＮ−ベンジルシクロヘプチルアミンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.125-130℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.94(1H,s),7.89(2H,s),7.48(1H,s),7.33-7.18(5H,m),6.53-6.41(2H,m),6.34-6.22(1H,m),5.60(1H,s),4.48(2H,s),4.48-4.36(1H,m),3.69(3H,s),1.95-1.85(2H,m),1.72-1.50(10H,s),1.50(18H,s)
IR(cm-1) 3420,3400,3280,2928,1640,1602,1516,1238,697
【００５９】
実施例２７
Ｎ−〔２−｛３−シクロヘプチル−３−（２−ピリジルメチル）ウレイド｝−５−メトキシフェニル〕−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化７５】
0003668266.tif 000069
実施例１７のシクロペンチルアミンの代わりに２−（Ｎ−シクロヘプチルアミノメチル）ピリジンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.165-166℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 10.12(1H,br.s),9.63(1H,br),8.48(1H,d,J=5Hz),7.90(2H,s),7.73-7.65(2H,m),7.31(1H,d,J=8Hz),7.27-7.20(1H,m),7.01(1H,d,J=9Hz),6.65(1H,dd,J=10Hz,3Hz),5.57(1H,s),4.45(2H,s),4.40-4.31(1H,m),3.82(3H,s),1.84-1.74(2H,m),1.73-1.50(10H,m),1.49(18H,s)
IR(cm-1) 3470,3240,2928,1662,1635,1599,1522,1469,1426,1400,1304,1239
【００６０】
実施例２８
Ｎ−〔２−｛３−（２,４−ジフルオロベンジル）−３−（２−ピリジルメチル）ウレイド｝−５−メトキシフェニル〕−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化７６】
0003668266.tif 000070
実施例１７のシクロペンチルアミンの代わりに２−｛Ｎ−（２,４−ジフルオロベンジル）アミノメチル｝ピリジンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.176-178℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.84(1H,br.s),9.63(1H,br),8.46(1H,d,J=4Hz),7.86(2H,s),7.66-7.58(2H,m),7.28-7.16(2H,m),7.12-7.06(2H,m),6.78-6.66(2H,m),6.53-6.46(1H,m),5.58(1H,s),4.66(2H,s),4.43(2H,s),3.82(3H,s),1.44(18H,s)
IR(cm-1) 3520,3300,2958,1645,1611,1545,1537,1507,1484,1428,1238,850
【００６１】
実施例２９
Ｎ−〔２−｛３−ベンジル−３−（３−ピリジルメチル）ウレイド｝−５−メトキシフェニル〕−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化７７】
0003668266.tif 000071
実施例１７のシクロペンチルアミンの代わりに３−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）ピリジンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.120-128℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.64(1H,s),8.48-8.42(2H,m),7.81(2H,s),7.55-7.46(2H,m),7.26-7.07(7H,m),6.89(1H,d,J=9Hz),6.56(1H,dd,J=9.3Hz),5.64(1H,s),4.58(2H,s),4.50(2H,s),3.55(3H,s),1.45(18H,s)
IR(cm-1) 3430,3230,2960,1640,1620,1524,1215,1110,713,700
【００６２】
実施例３０
Ｎ−｛５−フルオロ−２−（３−ヘプチルウレイド）フェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化７８】
0003668266.tif 000072
（１）  ４−フルオロ−２−ニトロアニリン（１.５６ｇ）、ヘプチルイソシアネ−ト（１.４１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.３７ｇ）をトルエン（５ml）中、８０−９０℃で５時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで薄め１Ｎ塩酸洗、炭酸水素ナトリウム溶液洗、水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた結晶をヘキサンで洗い１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヘプチルウレア（１.９５ｇ，６６％）を得た。
（２）  １−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヘプチルウレア（１.４９ｇ）のエタノール（１０ml）懸濁液に１０％パラジウムカーボンを触媒量加え、１〜２.５気圧で室温で５時間接触還元した。触媒を濾過、溶媒を留去し、ヘキサンから結晶化して、１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−ヘプチルウレア（１.２６ｇ，９５％）を得た。
（３） １−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロペンチルウレア（１.０７ｇ）、３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（１.００ｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０.９９ｇ）をジクロロメタン（３５ml）中、室温で３時間撹拌した。不溶物を濾過して除き溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、Ｎ−｛５−フルオロ−２−（３−ヘプチルウレイド）フェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミドの結晶（１.３５ｇ，６８％）を得た。
m.p.192-194℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 10.02(1H,br.s),7.82(2H,s),7.75(1H,m),6.98(1H,br.s),6.65(1H,m),6.57(1H,m),5.66(1H,s),5.21(1H,br.s),3.12(2H,d,J=6Hz),1.50-1.40(2H,m),1.47(18H,s),1.30-1.20(8H,m),0.85(3H,t,J=6Hz)
IR(cm-1) 3628,3346,2954,2928,1640,1532,1430,1237
【００６３】
実施例３１
Ｎ−｛２−（３−アダマンチルウレイド）−５−フルオロフェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化７９】
0003668266.tif 000073
実施例３０のヘプチルイソシアネートの代わりに１−アダマンチルイソシアネートを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.182-185℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.62(1H,br.s),7.82(2H,s),7.66(1H,dd,J=10Hz,3Hz),6.91(1H,dd,J=9Hz,6Hz),6.88(1H,m),6.38(1H,br.s),5.66(1H,s),4.53(1H,br.s),2.02(3H,br.s),1.89(6H,br.s),1.64(6H,br.s),1.50(18H,s)
IR(cm-1) 3604,3404,3262,2908,1649,1615,1543,1433,1238,756
【００６４】
実施例３２
Ｎ−｛５−フルオロ−２−（３−ヘプチル−３−メチルウレイド）フェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化８０】
0003668266.tif 000074
（１）  ４−フルオロ-2-ニトロアニリン（１.５６ｇ）、ジイソプロピルアミン（１.６８ml）をジクロロメタン（２０ml）に溶かし、氷冷下、クロロ蟻酸フェニル（１.５１ｇ）を滴下した。室温で一夜撹拌した後、この反応液を水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、ジイソプロピルエーテルから結晶化して、フェニル ４−フルオロ−２−ニトロフェニルカルバマ−トの結晶（０.７９ｇ，２９％）を得た。
（２）  フェニル ４−フルオロ−２-ニトロフェニルカルバマート（０.７０ｇ）とＮ−メチルヘプチルアミン（０.３３ｇ）をキシレン（５ml）に溶かし、２時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヘプチル−３−メチルウレアの油状物を得た。
（３）  これをエタノール（１５ml）に懸濁し、１０％パラジウムカーボンを触媒量加え、１〜２.５気圧で室温で２時間接触還元した。触媒を濾過、溶媒を留去して、１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−ヘプチル−３−メチルウレアの油状物（０.８２ｇ，９９％）を得た。
（４）  １−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−ヘプチル−３−メチルウレア（０.８２ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド １塩酸塩（０.６７ｇ）、３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（０.８８ｇ）をジクロロメタン（１０ml）に溶かし、室温で一夜撹拌した。この反応液を、水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、Ｎ−｛５−フルオロ−２−（３−ヘプチル−３−メチルウレイド）フェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド（０.８４ｇ，５６％）を得た。
m.p.164-167℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.80(1H,br.s),7.82(2H,s),7.30-7.20(2H,m),7.12(1H,dd,J=9Hz,6Hz),6.55(1H,m),5.64(1H,s),3.32(2H,d,J=7Hz),3.00(3H,s),1.60-1.40(20H,m),1.35-1.20(8H,m),0.86(3H,t,J=7Hz)
IR(cm-1) 3424,3274,2956,2924,2854,1633,1609,1526,1432,1315,1241,1112
【００６５】
実施例３３
Ｎ−｛４,５−ジクロロ−２−（３−ヘプチルウレイド）フェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化８１】
0003668266.tif 000075
（１）  ４,５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（２.０７ｇ）、ヘプチルイソシアネ−ト（１.４１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.３７ｇ）をトルエン（５ml）中、８０−９０℃で５時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで薄め１Ｎ塩酸洗、炭酸水素ナトリウム溶液洗、水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、１−（４,５−ジクロロ）フェニル−３−ヘプチルウレアの結晶（２.００ｇ，５８％）を得た。
（２）  １−（４,５−ジクロロ）フェニル−３−ヘプチルウレア（１.７４ｇ）のエタノール（１０ml）懸濁液に１０％パラジウムカーボンを触媒量加え、１〜２.５気圧で室温で５時間接触還元した。触媒を濾過、溶媒を留去し、メタノールから結晶化して、１−（２−アミノ−４,５−ジクロロフェニル）−３−ヘプチルウレア（０.５４ｇ，３４％）を得た。
（３）  １−（２−アミノ−４,５−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルウレア（０.４８ｇ）、３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（０.３８ｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０.３７ｇ）をジクロロメタン（３５ml）中、室温で３時間撹拌した。不溶物を濾過して除き溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、Ｎ−｛４,５−ジクロロ−２−（３−ヘプチルウレイド）フェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミドの結晶（１.３５ｇ，６８％）を得た。
m.p.209-212℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 10.16(1H,br.s),7.86(2H,s),7.65(1H,s),7.52(1H,br.s),6.85(1H,br.s),5.69(1H,s),4.99(1H,br.s),3.15(2H,q,J=6Hz),1.60-1.40(20H,m),1.40-1.20(8H,m),0.87(3H,t,J=6Hz)
IR(cm-1) 3610,3425,3294,2954,1662,1638,1526,1235
【００６６】
実施例３４
Ｎ−｛２−（３−アダマンチルウレイド）−４,５−ジクロロフェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化８２】
0003668266.tif 000076
実施例３３のヘプチルイソシアネートの代わりに１−アダマンチルイソシアネートを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.203-207℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.96(1H,br.s),8.19(1H,s),7.88(1H,br.s),7.79(2H,s),7.57(1H,s),7.53(1H,s),6.69(1H,br.s),2.01(3H,br.s),1.92(6H,br.s),1.62(6H,br.s),1.43(18H,s)
IR(cm-1) 3618,3320,2916,2850,1640,1631,1575,1313,1244,1233
【００６７】
実施例３５
Ｎ−｛４,５−ジクロロ−２−（３−ヘプチル−３−メチルウレイド）フェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化８３】
0003668266.tif 000077
実施例３２の４−フルオロ−２−ニトロアニリンの代わりに４,５−ジクロロ−２−ニトロアニリンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.187-190℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.97(1H,br.s),8.07(1H,br.s),7.88(2H,s),7.39(1H,s),7.27(1H,s),5.65(1H,s),3.34(2H,m),3.03(3H,s),1.60-1.50(20H,m),1.40-1.20(8H,m),0.87(3H,t,J=6Hz)
IR(cm-1) 3500,2954,2928,1634,1590,1526,1493,1427,1320,1234,1116
【００６８】
実施例３６
Ｎ−｛２−（３−ヘプチルウレイド）−４−メトキシフェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化８４】
0003668266.tif 000078
（１）  ４−メトキシ−２−ニトロアニリン（１.６８ｇ）、３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（２.５０ｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（２.０６ｇ）をジクロロメタン（１２ml）中、室温で６日間撹拌した。不溶物を濾過して除き溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド（１.５６ｇ，３９％）を得た。
（２）  Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド（１.５０ｇ）のエタノール（１０ml）溶液に１０％パラジウムカーボンを触媒量加え、１〜２.５気圧で室温で５時間接触還元した。触媒を濾過、溶媒を留去し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド（０.７９ｇ，５７％）を得た。
（３）  ｎ−カプリル酸（０.３２ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（０.５３ml）及びトリエチルアミン（０.３４ml）をトルエン（５ml）中、室温で３時間、さらに８０−９０℃で２時間撹拌した。これに氷冷下、Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド（０.４４ｇ）を加え徐々に室温に戻しながらら一晩撹拌する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、Ｎ−｛２−（３−ヘプチルウレイド）−４−メトキシフェニル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミドの非結晶性固体（０.５７ｇ，９３％）を得た。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 10.02(1H,s),7.88(2H,s),7.39(1H,d,J=9Hz),7.31(1H,s),6.61(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.01(1H,s),5.64(1H,s),5.17(1H,br.s),3.36(3H,s),3.03(2H,td,J=6Hz,8Hz),1.48(18H,s),1.40-1.20(10H,m),0.87(3H,t,J=7Hz)
IR(cm-1) 3630,3300,1632,1516,1432,1237
【００６９】
実施例３７
２−（３−ヘプチルウレイド）フェニル ３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエート
【化８５】
0003668266.tif 000079
ｎ−カプリル酸（１.４４ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（２.８０ml）及びトリエチルアミン（２.０９ml）をトルエン（１０ml）中、室温で３時間、さらに８０−９０℃で２時間撹拌する。これを氷冷し、ｏ−アミノフェノール（１.０９ｇ）を加え徐々に室温に戻しながらら一晩撹拌する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ヘプチルウレアの結晶（１.５８ｇ，６３％）を得た。この結晶（０.５０ｇ）、３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（０.５０ｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０.４２ｇ）をジクロロメタン（５ml）中、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾過して除き溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、２−（３−ヘプチル）ウレイドフェニル ３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエートの結晶（０.５８ｇ，６０％）を得た。
m.p. 160-162℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 8.04(2H,m),7.77(1H,d,J=8Hz),7.26(1H,m),7.17(2H,m),6.12(1H,br.s),5.84(1H,s),4.64(1H,br.t),3.16(2H,q-like,J=7Hz),1.60-1.40(20H,m),1.40-1.20(8H,m),0.86(3H,t,J=7Hz)
IR(cm-1) 3312,2958,2928,1736,1720,1645,1600,1552,1305,1223,1178,1101
【００７０】
実施例３８
２−（３−ヘプチルウレイド）フェニル ３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−｛（Ｎ−ヘプチル）カルバモイルオキシ｝ベンゾエート
【化８６】
0003668266.tif 000080
ｏ−ニトロフェノール（１.３９ｇ）、３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（２.５０ｇ）及び無水トリフルオ酢酸（８.５ml）の混合物を、室温で一晩撹拌した。これを氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和、酢酸エチル抽出、水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテルから結晶化して、２−ニトロフェニル ３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエート（２.６０ｇ，７０％）を得た。
この結晶（１.１１ｇ）のエタノール（１０ml）溶液に５％パラジウムカーボンを触媒量加え、１〜２.５気圧で室温で５時間接触還元した。触媒を濾過後、溶媒を留去し、２−アミノフェニル ３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエートの結晶（０.８６ｇ，８４％）を得た。
ｎ−カプリル酸（０.３２ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（０.５３ml）及びトリエチルアミン（０.３４ml）をトルエン（５ml）中、室温で３時間、さらに８０−９０℃で２時間撹拌する。これを氷冷し、２−アミノフェニル ３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエート（０.５１ｇ）を加え徐々に室温に戻しながらら一晩撹拌する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して、２−（３−ヘプチルウレイド）フェニル ３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−｛Ｎ−（ヘプチル）カルバモイルオキシ｝ベンゾエートの非結晶性固体（０.１８ｇ，１９％）を得た。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 7.80-7.78(3H,m),7.24(1H,d,J=7Hz),7.19-7.10(3H,m),5.26(1H,br.t),5.18(1H,br.t),3.31-3.21(4H,m),1.50-1.20(38H,m),0.90-0.80(6H,m)
IR(cm-1) 3314,2960,2930,1721,1525,1198,1117,749
【００７１】
実施例３９
Ｎ−｛２−（３−ヘプチルウレイド）−３−ピリジル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化８７】
0003668266.tif 000081
（１）  ２−アミノ−３−ニトロピリジン（１.３９ｇ）、ヘプチルイソシアネ−ト（１.４１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.３７ｇ）をトルエン（５ml）中、１００−１１０℃で５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−３−ヘプチルウレアの結晶（１.０３ｇ，３７％）を得た。
（２）  １−（３−ニトロ−２−ピリジル）−３−ヘプチルウレア（１.００ｇ）のエタノール（１０ml）懸濁液に１０％パラジウムカーボンを触媒量加え、１〜２.５気圧で室温で５時間接触還元した。触媒を濾過、溶媒を留去し、ヘキサンから結晶化して、１−（３−アミノ−２−ピリジル）−３−ヘプチルウレア（０.８９ｇ，９９％）を得た。
（３）  １−（３−アミノ−２−ピリジル）−３−ヘプチルウレア（０.８０ｇ）、３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（０.８０ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド １塩酸塩（０.６７ｇ）をジクロロメタン（３５ml）中、室温で３時間撹拌した。不溶物を濾過して除き溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製して、Ｎ−｛２−（３−ヘプチルウレイド）−３−ピリジル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミドの非結晶性固体（１.３４ｇ，８７％）を得た。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.58(1H,br.s),9.48(1H,br.s),9.06(1H,br.s),8.34(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.96(1H,dd,J=5Hz,1Hz),7.87(2H,s),6.97(1H,dd,J=8Hz,5Hz),5.59(1H,s),2.86(2H,q,J=6Hz),1.44(18H,s),1.40-1.10(10H,m)，0.85(3H,t,J=6Hz)
IR(cm-1) 3622,3250,2956,2926,1679,1564,1424,1311,1236,1114
【００７２】
実施例４０
Ｎ−｛２−（３−アダマンチルウレイド）−３−ピリジル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化８８】
0003668266.tif 000082
実施例３９のヘプチルイソシアネートの代わりに１−アダマンチルイソシアネートを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.198-202℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 9.55(1H,br.s),9.24(1H,br.s),8.38(1H,br.s),8.25(1H,dd,J=6Hz,2Hz),7.97(1H,dd,J=5Hz,2Hz),7.89(2H,s),6.96(1H,dd,J=6Hz,5Hz),5.58(1H,s),1.90-1.70(9H,m),1.60-1.40(24H,m)
IR(cm-1) 3732,3266,2908,1681,1562,1455,1319,1237
【００７３】
実施例４１
Ｎ−｛３−（３−ヘプチルウレイド）−４−ピリジル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化８９】
0003668266.tif 000083
（１）  ３,４−ジアミノピリジン（１.０９ｇ）、ヘプチルイソシアネ−ト（１.４１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.３７ｇ）をトルエン（１０ml）中、５０−６０℃で５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１）で精製して、１−（４−アミノ−３−ピリジル）−３−ヘプチルウレアの結晶（１.０９ｇ，３７％）を得た。
（２）  １−（４−アミノ−３−ピリジル）−３−ヘプチルウレア（０.５０ｇ）、３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（０.６０ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド １塩酸塩（０.４６ｇ）をジクロロメタン（１０ml）中、室温で一晩撹拌した。反応液を水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、Ｎ−｛３−（３−ヘプチルウレイド）−４−ピリジル｝−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミドの結晶（０.１５ｇ，１６％）を得た。
m.p.177-180℃
1H-NMR(δ ppm，CDCl3) 10.58(1H,br.s),8.25(1H,d,J=5Hz),8.01(2H,m),7.89(2H,s),7.56(1H,br.s),5.69(1H,s),5.52(1H,br.s),3.23(2H,q-like,J=4Hz),1.81(2H,m),1.49(18H,s),1.39-1.21(8H,m),1.39-1.21(3H,t,J=7Hz)
IR(cm-1) 3360,2954,2928,1646,1590,1510,1434,1317,1237,1113
【００７４】
実施例４２
Ｎ−〔２−｛３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）ウレイド｝−５−メトキシフェニル〕−３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
【化９０】
0003668266.tif 000084
実施例１７のシクロペンチルアミンの代わりに４−アミノ−１−ベンジルピペラジンを用いて同様の反応操作によって標題の化合物を得た。
m.p.176-179℃
1H-NMR(δ ppm, CDCl3) 9.96(1H,br.s),7.82(2H,s),7.43(1H,br.s),7.33-7.06(6H,m),6.64(1H,d,J=8Hz),6.45(1H,dd,J=9,3Hz),5.62(1H,s),5.17(1H,br.d,J=7Hz),3.67(3H,s),3.62-3.50(1H,m),3.43(2H,s),2.78-2.68(2H,m),2.04-1.94(2H,m),1.78-1.68(2H,m),1.44(18H,s),1.34-1.20(2H,m)
IR(cm-1) 3400,2950,1640,1525,1510,1430,1235,740,700
【００７５】
実施例４３
１−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−３−〔２−｛３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ｝フェニル〕ウレア
【化９１】
0003668266.tif 000085
（１）  ４−（３−ブロモプロピル）−２,６−ジ−ｔ−ブチルフェノール（１.２０ｇ）、２−ニトロフェノール（０.５１ｇ）、炭酸カリウム（１.０１ｇ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムをジメチルホルムアミド（１０ml）中、６０〜７０℃で１.５時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出、水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、４−｛３−（２−ニトロフェノキシ）プロピル｝−２,６−ジ−ｔ−ブチルフェノール（１.０５ｇ，７４％）を得た。
（２）  ４−｛３−（２−ニトロフェノキシ）プロピル｝−２,６−ジ−ｔ−ブチルフェノール（１.０３ｇ）のエタノール（３０ml）懸濁液に１０％パラジウムカーボンを触媒量加え、３〜４気圧、４０℃で１０時間接触還元した。触媒を濾過後、溶媒を留去し４−｛３−（２−アミノフェノキシ）プロピル｝−２,６−ジ−ｔ−ブチルフェノールを得た。これをジクロロメタン（２０ml）に溶かし、ジイソプロピルアミン（０.７５ml）を加えた。これに氷冷下、クロロギ酸フェニル（０.８４ｇ）を滴下した。室温で一夜撹拌した後、この反応液を水洗、飽和食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、１−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−３−〔２−｛３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ｝フェニル〕ウレア（１.２３ｇ，９７％）を得た。
m.p.148-149℃
1H-NMR(δ ppm, CDCl3) 7.95(1H,dd,J=7,2Hz),7.35-7.20(5H,m),6.97(2H,s),6.96-6.90(2H,m),6.81(1H,dd,J=7,2Hz),6.70(1H,s),5.07(1H,s),4.56(1H,d,J=8Hz),4.03(2H,t,J=7Hz),3.62-3.70(1H,m),3.48(2H,s),2.81(2H,br.d,J=12Hz),2.70(2H,t,J=8Hz),2.15-2.09(4H,m),1.97(2H,br.d,J=11Hz),1.42(18H,s),1.50-1.35(2H,m)
IR(cm-1) 3636,3310,1641,1549,1451,1235,742
【００７６】
薬理試験
上記の実施例によって製造した化合物について、ＡＣＡＴ阻害作用及び抗酸化作用について試験した。
１．  ＡＣＡＴ阻害作用
方法
酵素標本ＡＣＡＴは、E.E. Largis等の方法（Journal of Lipid Research、30巻、681-690頁、1989年）に従い、雄性ウサギの肝臓ミクロゾーム画分から調整した。
Kazuichi NATORI等の方法（Japan, J. Pharmacol. 42巻、517-523頁、1986年）に従い、〔１−14Ｃ〕オレオイル−ＣｏＡと内因性コレステロールからのラベル化コレステロールエステルの生成量を測定することによって算出した。
【００７７】
結果
次の表１に被験化合物を１０-7Ｍ添加したときのラベル化コレステロールエステルの生成阻害量（％）をＡＣＡＴ阻害作用の指標として示す。なお、化合物は実施例の番号で示す。
表１より被験化合物が優れたＡＣＡＴ阻害作用を有していることが立証される。
【００７８】
２．  抗酸化作用
方法
ヒトＬＤＬを硫酸銅（５×１０-6Ｍ）の存在下に、化合物（１０-5Ｍ）とともに、又は化合物の非存在下に、５時間インキュベートする。インキュベーションの後に、Simon J.T. Mao等の方法（J. Med. Chem. 34巻、298-302頁、1991年)に従い、過酸化脂質の生成物の一種であるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）の生成によって、ＬＤＬ類の過酸化を評価する。化合物の活性は、対照に対してＭＤＡ生成の抑制を百分率で示した。
【００７９】
結果
次の表１から被験化合物は過酸化脂質（ＭＤＡ）の生成を有意に低下させることが示される。
【００８０】
【表１】
0003668266.tif 000086
【００８１】
最後に、本発明の化合物を有効成分とする製剤例を下記に示す。
製剤例１
下記の処方に従い、常法により錠剤を製造した。
〔処方〕  錠剤（１錠）
実施例（８）の化合物            ５０mg
ヒドロキシプロピルセルロース      ２mg
小麦デンプン                    １０mg
乳糖                          １００mg
ステアリン酸マグネシウム          ３mg
タルク                            ３mg
【００８２】
製剤例２
下記の処方に従い、常法によりカプセル剤を製造した。
〔処方〕  カプセル剤（１錠）
実施例（１４）の化合物        ２００mg
澱粉                              ８mg
微結晶セルロース                ２３mg
タルク                            ８mg
ステアリン酸マグネシウム          ５mg
【００８３】
製剤例３
下記の処方に従い、常法により顆粒剤を製造した。
〔処方〕  顆粒剤（１分包）
実施例（３６）の化合物            １mg
乳糖                            ９９mg
トウモロコシデンプン            ５０mg
結晶セルロース                  ５０mg
ヒドロキシプロピルセルロース    １０mg
エタノール                        ９mg