(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される、アスコルビン酸−イノシトール結合体またはその塩
【化１】
0003619265.tif 000019
【請求項２】
下記式（Ｉ）：
【化２】
0003619265.tif 000020
で表される、アスコルビン酸−イノシトール結合体の製造法であって、一般式（ＩＩ）：
【化３】
0003619265.tif 000021
〔式中Ｒ1 は２級もしくは３級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を残し、Ｒ2 はリン酸トリエステルにおける水酸基の保護基を表す。〕で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
0003619265.tif 000022
〔式中Ｒ3 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、又はジメトキシフェニルフェニルメチルから選択される。〕で表される化合物との縮合剤存在下で反応させ、一般式（ＩＶ）：
【化５】
0003619265.tif 000023
〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ｖ）：
【化６】
0003619265.tif 000024
〔式中Ｒ4 はメチレン、エチリデン、トリクロロエチリデン、イソプロピリデン，フェニルエチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、又はベンジリデンから選択され、Ｒ5 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エトキシエチル、メチルメトキシエチル、イソプロポキシエチル、又はｔ−ブチルから選択される。〕で表される化合物とを縮合剤存在下で反応させた後、酸化して、一般式（ＶＩ）：
【化７】
0003619265.tif 000025
〔式中Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は前記定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（ＶＩ）の化合物のＲ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 基を酸性条件下または還元条件下で脱離させることにより、前記式（Ｉ）の化合物を得ることからなる前記製造法。
【請求項３】
下記式（Ｉ）：
【化８】
0003619265.tif 000026
で表される、アスコルビン酸−イノシトール結合体の製造法であって、
一般式（ＩＩ）：
【化９】
0003619265.tif 000027
〔式中Ｒ1 は２級もしくは３級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を残し、Ｒ2 はリン酸トリエステルにおける水酸基の保護基を表す。〕で表される化合物と、一般式（Ｖ）：
【化１０】
0003619265.tif 000028
〔式中Ｒ4 はメチレン、エチリデン、トリクロロエチリデン、イソプロピリデン，フェニルエチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、又はベンジリデンから選択され、Ｒ5 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エトキシエチル、メチルメトキシエチル、イソプロポキシエチル、又はｔ−ブチルから選択される。〕で表される化合物とを縮合剤存在下で反応させ、一般式（ＶＩＩ）：
【化１１】
0003619265.tif 000029
〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 は前記定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（ＶＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
【化１２】
0003619265.tif 000030
〔式中Ｒ3 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、又はジメトキシフェニルフェニルメチルから選択される。〕で表される化合物とを縮合剤存在下で反応させた後、酸化して、一般式（ＶＩ）：
【化１３】
0003619265.tif 000031
〔式中Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は前記定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（ＶＩ）の化合物のＲ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 基を酸性条件下または還元条件下で脱離させることにより式（Ｉ）の化合物を得ることからなる前記製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンＣの保存安定性に優れた化粧品および医薬品等に適用可能な新規なアスコルビン酸−イノシトール結合体及びその製造法および用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、各種ビタミン類は生体に必須の栄養であることはよく知られている。その内ビタミンＣであるＬ−アスコルビン酸は、抗酸化作用を始めとして、広範囲の生理・薬理作用を有するので、化粧品，医薬品，食品等に広く用いられている。しかし、ビタミンＣは熱や光に対して不安定で、長期間にわたって上記効果を奏することは困難である。そのため、例えば化粧品として使用した混合皮膚上での安定性に欠ける性質があり、その使用形態に制約を受けているのが実情である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、ビタミンＣの持つ活性が保存によっても失われない、きわめて安定なビタミンＣ誘導体を提供するものである。本発明は該誘導体の製造法も提供する。
【０００４】
一方、（ミオ）イノシトールは、多くの生物の細胞で合成されている化合物で、動物では脱毛症や脂肪肝、発育不全等の欠乏症も認められるビタミンＢ群の一つであり、保湿剤、抗脂肝剤として化粧品、医薬品等に用いられている。さらに、ｌＰ３  ｌＰ４  に代表されるイノシトールリン酸およびＰｌＰ２  に代表されるイノシトールリン脂質は、細胞内セカンドメッセンジャーとして生体内情報伝達機能に重要な役割を演じる化合物である。６分子のリン酸が結合したフィチン酸は、化粧品分野でキレート剤として用いられている。
【０００５】
本化合物は、生体内においてビタミンＣ及びイノシトールに酵素的に分解されて、薬理的にはビタミンＣ作用及びイノシトール作用を同時に併せ有し、さらに皮膚への吸収の優れた化合物であるため、医薬品、化粧品、食品および飼料等への適用が可能である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するため種々のアスコルビン酸−イノシトール結合誘導体を合成し、その安定性を試験した結果、下記式（Ｉ）：
【化１４】
0003619265.tif 000002
で表される新規なアスコルビン酸−イノシトール結合体が優れた安定性を有し、医薬品および化粧品等に適用できることを見出した。
【０００７】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、下記式（ＩＩ）：
【化１５】
0003619265.tif 000003
〔式中Ｒ1 は２級もしくは３級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を残し、Ｒ2 はリン酸トリエステルにおける水酸基の保護基を表す。〕
で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
【化１６】
0003619265.tif 000004
〔式中Ｒ3 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、又はジメトキシフェニルフェニルメチルから選択される。〕
で表される化合物とを縮合剤存在下で反応させ、一般式（ＩＶ）：
【化１７】
0003619265.tif 000005
〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式（ＩＶ）の化合物で表される化合物と一般式（Ｖ）：
【化１８】
0003619265.tif 000006
〔式中Ｒ4 はメチレン、エチリデン、トリクロロエチリデン、イソプロピリデン，フェニルエチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、又はベンジリデンから選択され、Ｒ5 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エトキシエチル、メチルメトキシエチル、イソプロポキシエチル、又はｔ−ブチルから選択される。〕
で表される化合物とを縮合剤存在下で反応させた後酸化して、一般式（ＶＩ）：
【化１９】
0003619265.tif 000007
〔式中Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式（ＶＩ）のＲ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 基を酸性条件下又は還元条件下で脱離させることにより製造することができる。
【０００８】
もしくは、下記式（ＩＩ）：
【化２０】
0003619265.tif 000008
〔式中Ｒ1 は２級もしくは３級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を残し、Ｒ2 はリン酸トリエステルにおける水酸基の保護基を表す。〕
で表される化合物と、一般式（Ｖ）：
【化２１】
0003619265.tif 000009
〔式中Ｒ4 はメチレン、エチリデン、トリクロロエチリデン、イソプロピリデン，フェニルエチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、又はベンジリデンから選択され、Ｒ5 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エトキシエチル、メチルメトキシエチル、イソプロポキシエチル、又はｔ−ブチルから選択される。〕
で表される化合物とを縮合剤存在下で反応させ、一般式（ＶＩＩ）：
【化２２】
0003619265.tif 000010
〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式（ＶＩＩ）の化合物で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
【化２３】
0003619265.tif 000011
〔式中Ｒ3 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、又はジメトキシフェニルフェニルメチルから選択される。〕
で表される化合物とを縮合剤存在下で反応させた後酸化して、一般式（ＶＩ）：
【化２４】
0003619265.tif 000012
〔式中Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式（ＶＩ）のＲ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 基を酸性条件下又は還元条件下で脱離させることにより製造することができる。
【０００９】
式（ＩＩ）で示されるホスホロアミダイトは、例えば次のようにして調製することができる。
【００１０】
三ハロゲン化リンと４等量の２級アミン（例：ジイソプロピルアミン）とを有機溶媒中−１０〜７０℃で２〜３０時間反応させ、ビスアミノモノハロゲノホスフィンを得、これとアルコール（例：ベンジルアルコール）とを有機溶媒中、塩基触媒存在下−１０〜３５℃で２〜１０時間反応させることにより製造することができる。
【００１１】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【００１２】
【化２５】
0003619265.tif 000013
本発明において化合物（ＩＩ）の製造に用いられる２級アミンとしては、例えばジイソプロピルアミン，ジ−ｔ−ブチルアミン，モルホリン，チオモルホリン，ピロリジン，ピペリジン，２，６−ジメチルピロリジン，ピペラジン，トリメチルシリルジイソプロピルアミン，トリメチルシリルジイソプロピルアミン，トリメチルシリルジ−ｔ−ブチルアミン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
上記反応に用いられるアルコールとしては、リン酸トリエステルを形成した際に水酸基の保護基として作用するものであればいずれでもよいが、実用上、メタノール，アリルアルコール，β−シクロプロピルエタノール，ｔ−ブタノール，ベンジルアルコール，トリクロロエタノール，トリブロモエタノール，フェノール等が好適なものとして挙げられる。
【００１４】
上記反応において用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物、及び触媒と反応しない不活性溶媒が好ましく、例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ベンゼン，トルエン，キシレン，ヘキサン等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
式（ＩＩＩ）で示されるイノシトール誘導体は、例えば次のようにして調製することができる。
【００１６】
酸触媒存在下、イノシトールとケトン又はアルデヒドをジメチルホルムアミド溶媒中、トルエンで共沸脱水しながら反応させた後、エタノール溶媒中ｐ−トルエンスルホン酸存在下室温で反応させ、トランス型の保護基のみを選択的に加溶媒分解する。
【００１７】
得られた１，２−Ｏ−ケタール又はアセタール体とハロゲン化ベンジルとを水酸化カリウム存在下、沸騰還流下で反応させた後、８０％酢酸水溶液中、沸騰還流下で反応させ、１，２−Ｏ−保護基を加水分解する。
【００１８】
得られた１，４，５，６−Ｏ−テトラ保護体をハロゲン化ベンジルと共にベンゼン溶媒中、水酸化ナトリウム存在下、沸騰還流下で反応させることにより製造することができる。
【００１９】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【００２０】
【化２６】
0003619265.tif 000014
本発明において化合物（ＩＩＩ）の製造に用いられるケトン及びアルデヒドとしては、例えばアセトン，シクロペンタノン，シクロヘキサノン，ベンズアルデヒド，４−メトキシベンズアルデヒド，２，４−ジメトキシベンズアルデヒド，４−ジメチルアミノベンズアルデヒド，２−ニトロベンズアルデヒド等が好適なものとして挙げられる。
【００２１】
式（Ｖ）で示されるアスコルビン酸誘導体は、例えば次のようにして調製することができる。
【００２２】
触媒量の無水塩化水素又は塩化アセチル存在下で、アスコルビン酸をアセトン溶媒中室温下で反応させる。
【００２３】
得られた５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸をハロゲン化ベンジル又はモノハロゲン化ジメチルエーテルと共にジメチルホルムアミド溶媒中、重炭酸カリウム又は炭酸カリウム存在下で反応させることにより調製することができる。
【００２４】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【００２５】
【化２７】
0003619265.tif 000015
〔式中Ｘは、塩素，臭素，沃素を、Ｒは、ベンジル基又はメトキシメチル基を表す。〕
本発明に用いられる化合物（ＩＶ）は、例えば次のようして製造することができる。
【００２６】
式（ＩＩ）で示されるホスホロアミダイトと式（ＩＩＩ）で示されるイノシトール誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で２０〜８０時間、好ましくは６０〜８０時間反応させることにより得る。
【００２７】
本発明に用いられる化合物（ＶＩＩ）は、例えば次のようにして製造することができる。
【００２８】
式（ＩＩ）で示されるホスホロアミダイトと式（Ｖ）で示されるアスコルビン酸誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で０．５〜５時間反応させることにより得る。
【００２９】
本発明に用いられる化合物（ＶＩ）は、例えば次のようにして製造することができる。
【００３０】
式（ＩＶ）で示されるホスホロアミダイトと式（Ｖ）で示されるアスコルビン酸誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で０．５〜５時間反応させた後、引き続き−２０〜０℃で酸化剤を添加し、１〜５時間反応させることにより得る。
【００３１】
あるいは、式（ＶＩＩ）で示されるホスホロアミダイトと式（ＩＩＩ）で示されるイノシトール誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で３０〜５０時間反応させた後、引き続き−２０〜０℃で酸化剤を添加し、１〜５時間反応させることにより得る。
【００３２】
本発明において化合物（ＩＶ），（ＶＩＩ）及び（ＶＩ）の製造に用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物及び触媒等と反応しない不活性溶媒が好ましく、実用上、ジクロロメタン，アセトニトリル等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
上記反応において用いられる縮合触媒としては、１Ｈ−テトラゾール，ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本発明において化合物（ＶＩ）の製造に用いられる酸化剤としては、過酸化水素，１−ブチルヒドロペルオキシド，ｍ−クロロ過安息香酸，ジベンゾイルペルオキシド等の過酸化物，ヨウ素及びイオウ等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
本発明の化合物（Ｉ）は、式（ＶＩ）で表される結合体のアスコルビン酸側の５，６−Ｏ−保護基を常法にしたがい、例えば化合物（ＶＩ）を有機溶媒に溶解し濃塩酸を添加する等により酸性条件下で脱離させ、引き続き３−Ｏ−保護基及びイノシトール側の保護基を常法にしたがい、例えば有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【００３６】
又は、式（ＶＩ）で表される結合体のアスコルビン酸側の３，５，６−Ｏ−保護基を常法にしたがい、例えは化合物（ＶＩ）を有機溶媒に溶解し濃塩酸を添加する等により酸性条件下で脱離させ、引き続きイノシトール側の保護基を常法にしたがい、例えば有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【００３７】
あるいは、式（ＶＩ）で表される結合体のアスコルビン酸側の３，５，６−Ｏ−保護基及びイノシトール側の保護基を常法にしたがい、例えば化合物（ＩＶ）を有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【００３８】
以下に参考例及び実施例によって、本発明を更に詳細に説明する。
【００３９】
【参考例】
〔参考例１〕  ビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィンの製法
三塩化リン８０ｇをｎ−ヘキサン１００ｍｌに溶解し氷浴で０℃に冷却した。これにｎ−ヘキサン１リットルに溶解したジイソプロピルアミン３２５ｍｌを２時間かけて滴下した。その後、ゆっくりと室温まで温度を上げ、さらに沸騰還流下３０時間攪拌を行った。
【００４０】
冷却後、晶析したジイソプロピルアミン塩酸塩を濾別し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧蒸留するとビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィンの白色結晶が８５ｇ（収率５５％）得られた。
【００４１】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４２】
融点：９８〜１００℃
沸点：９５〜１００℃／０．１ｍｍＨｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１．２８（ｄｄ，２４Ｈ，−（ＣＨ３  ）２  ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８〜４．５（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ−，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１４０．８
ＭＳ；（ｉ−Ｐｒ２  Ｎ）２  ＰＣｌ＋  （１８），（ｉ−Ｐｒ２  Ｎ）２  Ｐ＋  （４１），ｉ−Ｐｒ２  ＮＰＣｌ＋  （１００），ｉ−Ｐｒ２  ＮＰＨ＋  （７６），ｉ−ＰｒＮＰ＋  （８２），ｉ−ＰｒＮＰＨＣｌ＋  （４６）
〔参考例２〕  化合物（ＩＩ）の製法
ビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィン３．０ｇをジエチルエーテル３０ｍｌに溶解し−１０℃に冷却した。これにベンジルアルコール１．０ｇ及びトリエチルアミン１．１ｇをジエチルエーテル５ｍｌで希釈した溶液を０℃を越えないように５分間で滴下した。その後、ゆっくりと温度を上げ、さらに室温下で２時間攪拌を行った。
【００４３】
晶析したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、０℃に冷却したｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧蒸留するとベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンの透明油状物が３．４ｇ（収率１００％）得られた。
【００４４】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４５】
融点：１４〜１５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１．１５（ｄ，２４Ｈ，−（ＣＨ３  ）２  ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９〜４．１（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ−，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３０（ｓ，５Ｈ，−Ｃ６  Ｈ５  ）
〔参考例３〕  ＤＬ−１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシトール製法
ジィーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）を付した反応器にｍｙｏ−イノシトール４７．０ｇおよびシクロヘキサノン４１０ｍｌをジメチルホルムアミド４６０ｍｌおよびトルエン１００ｍｌに懸濁させた後、１０％パラトルエンスルホン酸／ジメチルホルムアミド溶液１２ｍｌを添加し、沸騰還流下で１１時間攪拌した。途中、２時間おきに１０％パラトルエンスルホン酸／ジメチルホルムアミド溶液を１２ｍｌづつ４回添加し、生成水（２６．５ｍｌ）を分離除去した。
【００４６】
減圧下溶媒を留去した後、残差をエタノール１リットルに溶解し、不溶物を濾去した。濾液から晶析した結晶を濾別し、１％トリエチルアミン／エタノール溶液で洗浄した後乾燥すると、ＤＬ−１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシトールの綿状白色結晶が６６．６ｇ（収率９８％）得られた。
【００４７】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４８】
融点：１７６〜１７７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２  Ｏ，δ）：１．２〜１．７（ｍ，１０Ｈ，＞ＣＣ５  Ｈ１０）、３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１２＝２．７５Ｈｚ，Ｊ１６＝９．４５Ｈｚ）、３．３（ｔ，１Ｈ，Ｊ５４＝Ｊ５６＝９．４５Ｈｚ）、３．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３２＝２．７５Ｈｚ，Ｊ３４＝９．４５Ｈｚ）、３．５（ｔ，１Ｈ，Ｊ６１＝Ｊ６５＝９．４５Ｈｚ）、３．８（ｔ，１Ｈ，Ｊ４５＝Ｊ４３＝９．４５Ｈｚ）、４．２（ｔ，１Ｈ，Ｊ２１＝Ｊ２３＝２．７５Ｈｚ）
〔参考例４〕  ＤＬ−１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトールの製法
ＤＬ−１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシトール６．３ｇおよび水酸化カリウム１７．９ｇを塩化ベンジル３１．５ｍｌに懸濁させ、沸騰還流下で２時間攪拌した。反応終了後、水５０ｍｌを添加し、塩化メチレンで３回抽出した。減圧下溶媒を留去すると、山吹色油状物が２１．６ｇ得られた。
【００４９】
この油状物を８０％酢酸水溶液に溶解し、沸騰還流下４時間還流した。減圧下溶媒を留去した後、残差をトルエン１７．５ｍｌに溶解し、攪拌しながらｎ−ヘキサン５０ｍｌを滴下した。晶析した結晶を濾別し、トルエン／ｎ−ヘキサンの混合溶媒で洗浄した後乾燥すると、ＤＬ−１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトールの白色粉末結晶が５．４ｇ（収率８３％）得られた。
【００５０】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００５１】
融点：１２７〜１２８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：３．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１２＝２．７５Ｈｚ，Ｊ１６＝９．４５Ｈｚ）、３．４（ｔ，１Ｈ，Ｊ５４＝Ｊ５６＝９．４５Ｈｚ）、３．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３２＝２．７５Ｈｚ，Ｊ３４＝９．４５Ｈｚ）、３．８（ｔ，１Ｈ，Ｊ６１＝Ｊ６５＝９．４５Ｈｚ）、４．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ４５＝Ｊ４３＝９．４５Ｈｚ）、４．２（ｔ，１Ｈ，Ｊ２１＝Ｊ２３＝２．７５Ｈｚ）、４．６〜５．０（ｍ，８Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  Ｏ）、７．１（ｓ，２０Ｈ，−Ｃ６  Ｈ５  ）
〔参考例５〕  化合物（ＩＩＩ）の製法
ＤＬ−１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトール１０．８ｇおよび塩化ベンジル３．８ｇをベンゼン２００ｍｌに溶解した後、水酸化ナトリウム１０．８ｇを添加し、沸騰還流下で５時間攪拌した。
【００５２】
反応液に水５００ｍｌを加え、ジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去すると淡黄色結晶が１３．１ｇ得られた。
【００５３】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）の混液で溶出することにより精製すると、１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトールの白色粉末結晶が１０．０ｇ（収率７９％）得られた。
【００５４】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００５５】
融点：１２８〜１２９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：３．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１２＝２．７５Ｈｚ，Ｊ１６＝９．４５Ｈｚ）、３．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３２＝２．７５Ｈｚ，Ｊ３４＝９．４５Ｈｚ）、３．５（ｔ，１Ｈ，Ｊ５４＝Ｊ５６＝９．４５Ｈｚ）、４．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６１＝Ｊ６５＝９．４５Ｈｚ）、４．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ４５＝Ｊ４３＝９．４５Ｈｚ）、４．２（ｔ，１Ｈ，Ｊ２１＝Ｊ２３＝２．７５Ｈｚ）、４．６〜５．０（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ）、７．１（ｓ，２５Ｈ，−Ｃ６  Ｈ５  ）
〔参考例６〕  化合物（Ｖ）の製法
５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸２１．６ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、重炭酸カリウム１０．２ｇ及び１８−クラウン−６−エーテル１．５ｇを加えた。これに臭化ベンジル１７．１ｇを加え、室温下で４５時間攪拌を行った。
【００５６】
反応終了後、反応液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、水及び飽和食塩水で３回づつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテルから再結晶すると、３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶が１５．５ｇ（収率５１％）得られた。
【００５７】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００５８】
融点：１０５〜１０６℃
ＩＲ：１６９５，１７６４ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１．３７（ｄ，６Ｈ，Ｃ−（ＣＨ３  ）２  ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、３．２６（ｄ，１Ｈ，−ＯＨ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ）、４．０６（ｍ，２Ｈ，Ｊ６ａ５  ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ６ｂ５  ＝８．５４Ｈｚ，Ｊ６ａ６ｂ＝２４．３Ｈｚ）、４．２５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５４＝３．６６Ｈｚ，Ｊ５６ａ  ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ５６ｂ  ＝９．９６Ｈｚ）、４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ４５＝３．６６Ｈｚ）、５．５１（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ）、７．２（ｓ，５Ｈ，−Ｃ６  Ｈ５  ）
〔α〕２０Ｄ  ：＋２２°（Ｃ＝１，メタノール）
【００５９】
【実施例】
〔実施例１〕  化合物（ＩＶ）の合成
１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトール３．１５ｇおよび１Ｈ−テトラゾール０．３９ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った後、乾燥塩化メチレン３０ｍｌに溶解した。これに、ベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン２．１ｍｌを添加し、室温下で３日間攪拌を行った。
【００６０】
反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００６１】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／トリエチルアミン（５０：１）の混液で溶出することにより精製すると、２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトールの白色粉末結晶が２．６０ｇ（収率６０％）得られた。
【００６２】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１．１５（ｄｄ，１２Ｈ，−（ＣＨ３  ）２  ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２〜３．８（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ−）、３．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１２＝２．７５Ｈｚ，Ｊ１６＝９．４５Ｈｚ）、３．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３２＝２．７５Ｈｚ，Ｊ３４＝９．４５Ｈｚ）、３．５（ｔ，１Ｈ，Ｊ５４＝Ｊ５６＝９．４５Ｈｚ）、４．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６１＝Ｊ６５＝９．４５Ｈｚ）、４．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ４５＝Ｊ４３＝９．４５Ｈｚ）、４．２（ｔ，１Ｈ，Ｊ２１＝Ｊ２３＝２．７５Ｈｚ）、４．６〜５．０（ｍ，８Ｈ，Ｐｈ〜ＣＨ２  −Ｏ）、５．１５（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ）、５．４８（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ）、７．３０（ｓ，３０Ｈ，−Ｃ６  Ｈ５  ）
〔実施例２〕  化合物（ＶＩ）の合成
２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトール２．６０ｇ，１Ｈ−テトラゾール０．９５ｇおよび３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸１．０５ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った。乾燥塩化メチレン３０ｍｌに溶解した後、室温下で４日間攪拌を行った。
【００６４】
反応液を氷浴で０℃に冷却した後、ｍ−クロロ過安息香酸３．７０ｇを添加した。氷浴を除き、引き続き１時間攪拌を行った。
【００６５】
反応液に酢酸エチルを加え、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００６６】
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−（１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトール−２−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸の白色結晶が２．０５ｇ（収率６４％）得られた。
【００６７】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｃ−（ＣＨ３  ）２  ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１’２’＝２．４４Ｈｚ，Ｊ１’６’＝９．４６Ｈｚ）、３．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ５’４’＝Ｊ５’６’＝９．４６Ｈｚ）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’２’＝２．４４Ｈｚ，Ｊ３’４’＝９．４６Ｈｚ）、３．８９（ｍ，２Ｈ，Ｊ６ａ５  ＝６．７Ｈｚ，Ｊ６ｂ５  ＝８．６４Ｈｚ，Ｊ６ａ６ｂ＝２４．３Ｈｚ）、３．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ６’１’＝Ｊ６’５’＝９．４６Ｈｚ）、４．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５４＝３．６６Ｈｚ，Ｊ５６ａ  ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ５６ｂ  ＝８．９６Ｈｚ）、４．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ４’５’＝Ｊ４’３’＝９．４６Ｈｚ）、４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４５＝３．６６Ｈｚ）、４．５８，４．６４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ，ＪＰＨ＝１０．６８Ｈｚ）、４．７９（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ）、４．８４，４．８６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ，ＪＰＨ＝１０．６８Ｈｚ）、４．８７，４．９２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ，ＪＰＨ＝１０．６８Ｈｚ）、４．８〜５．０（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ）、５．４９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２’１’＝Ｊ２’３’＝２．７５Ｈｚ，ＪＰＨ＝１１．２９Ｈｚ）、５．８１（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ）、７．２〜７．５（ｍ，３５Ｈ，−Ｃ６  Ｈ５  ）
１１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：−４．３４
〔実施例３〕  化合物（ＶＩＩ）の合成
３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸１．５３ｇおよび１Ｈ−テトラゾール０．４０ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った後、乾燥塩化メチレン３０ｍｌに溶解した。これに、ベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミン）ホスフィン２．１ｍｌを添加し、室温下で１時間攪拌を行った。
【００６９】
反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００７０】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（５０：２：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸の透明油状物が２．６１ｇ（収率９６％）得られた。
【００７１】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１．１５（ｄｄ，１２Ｈ，−（ＣＨ３  ）２  ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３９（ｓ，６Ｈ，Ｃ−（ＣＨ３  ）２  ）、３．２〜３．８（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ−）、３．８９（ｍ，２Ｈ，Ｊ６ａ５  ＝６．７１Ｈｚ，Ｊ６ｂ５  ＝８．６４Ｈｚ，Ｊ６ａ６ｂ＝２４．３Ｈｚ）、４．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５４＝３．６６Ｈｚ，Ｊ５６ａ  ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ５６ｂ  ＝８．９６Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４５＝３．６６Ｈｚ），５．１５（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ）、５．５０（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ），７．２〜７．５（ｍ，１０Ｈ，−Ｃ６  Ｈ５  ）
〔実施例４〕  化合物（ＶＩ）の合成
３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸２．６１ｇ，１Ｈ−テトラゾール１．７５ｇおよび１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトール２．５２ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った。乾燥塩化メチレン３０ｍｌに溶解した後、室温下で４日間攪拌を行った。
【００７３】
反応液を氷浴で０℃に冷却した後、ｍ−クロロ過安息香酸３．７０ｇを添加した。氷浴を除き、引き続き１時間攪拌を行った。
【００７４】
反応液に酢酸エチルを加え、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００７５】
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−（１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトール−２−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸の白色結晶が２．１１ｇ（収率４９％）得られた。
【００７６】
〔実施例５〕  化合物（Ｉ）の製法
３−Ｏ−ベンジル−５，６−イソプロピリデン−２−（１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトール−２−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸２．０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した後、濃塩酸１０ｍｌを添加し室温下で２３時間攪拌した。
【００７７】
減圧下溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００７８】
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−（１′，３′，４′，５′，６′−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトール−２−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶が１．５６ｇ（収率８１％）得られた。
【００７９】
これをメタノール１００ｍｌに溶解した後、５％パラジウム−炭素０．４ｇを添加した。反応器内を水素置換した後、室温下で１．５時間攪拌した。
【００８０】
Ｐｄ／Ｃ触媒を濾別した後、減圧下溶媒を留去すると、２−Ｏ−（ｍｙｏ−イノシトール−２−リン酸）−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶が０．６０ｇ（収率１００％）得られた。
【００８１】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００８２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４８．５８，６１．７４，６１．９４（６位），６８．３８（５位），６８．７０，７２．７４，７４．５６，７５．０７（４位），９５．４０，１１７．９６（２位），１５２．７９（３位），１７０．５８（１位）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：−４．０１
〔実施例６〕  化合物（Ｉ）−ナトリウム塩の製法
３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−（１′，３′，４′，５′，６′−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトール−２−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸１．７２ｇを純水１０ｍｌに溶解し、陽イオン交換樹脂ＤＩＡＩＯＮ  ＳＫＩＢ−Ｎａ型（三菱化成製）を充填したカラムを通し、純水で溶出させた。減圧下水を留去すると、白色結晶の表題化合物１．７７ｇを得た。
【００８３】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００８４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２  Ｏ，δ）：５０．０１，６２．７３，６２．０２（６位），６９．１２（５位），６９．７６，７３．９９，７５．３１，７５．９８（４位），９６．３１，１１８．２９（２位），１５５．７４（３位），１６９．７５（１位）
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２  Ｏ，δ）：−２．７４
〔実施例７〕
本発明の化合物の安定性を以下の如くして評価した。
【００８５】
すなわち、各種のアスコルビン酸誘導体を５０％エタノール水溶液に溶かして１％濃度に調製し、その溶液を５０℃、１４日間保存後ならびに１４日間光暴露した試料のＵＶスペクトルの吸光度より残存率を求めた。その結果を表１に示す。
【００８６】
【表１】
0003619265.tif 000016
〔応用例〕  美白効果試験例
被験者２０名のパネラー（女子）の顔面に１日２回、表２記載の処方の化粧水を２カ月間連続塗布し、美白効果を調べた。効果は、パネラー本人が“有効”，“やや有効”，“無効”のいずれかで判定した。比較例としては、当該化合物の代わりにアスコルビン酸を配合したものを用いた。その結果を表３に示す。
【００８７】
【表２】
0003619265.tif 000017
【表３】
0003619265.tif 000018
〔毒性試験〕
本発明の化合物の毒性試験を以下の如くして行った。
【００８８】
すなわち、体重１５〜２０ｇのｄｄ系マウス１群１０匹を用いて経口投与での急性毒性試験を行った。試料は、実施例５および６のアスコルビン酸−イノシトールリン酸結合体を用い、通常の試料に１０％添加したものを１０ｇ／ｋｇ経口投与して７２時間後の生死を判定したところ、急性致死毒性を示さなかった。さらに、その後１週間引き続き観察を行ったが、正常動物群との差異は認められなかった。