(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
数平均分子量２，０００〜５，０００，０００の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの単独重合体からなる、薬効成分の経皮吸収性を向上させる経皮吸収用製剤用(但し、化粧料用を除く)の基剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬効成分の経皮吸収性を向上させる経皮吸収用製剤用の基剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下ＭＰＣと略す）等のリン脂質類似構造を持ち、かつ重合性官能性基を有する単量体は重合反応性に優れ、単独重合では生体親和性を有する親水性重合体を生成する。近年、ＭＰＣ等の単独重合体や共重合体が、抗血栓性、抗タンパク付着性、生体親和性等の機能を示すことが明らかとなっており、各種医用医療材料、コンタクトレンズ、眼内レンズ、化粧品保湿剤等への用途が展開されつつある。またＭＰＣは各種コモノマーとの共重合も容易なため、適度な疎水ユニットを導入したり、様々な機能をもたせることができることが知られている（特公昭６０−２１５９９号公報、及び特開平３−３９３０９号公報）。
【０００３】
ところで、医療分野における薬効成分の投与方法としては、従来から経口投与、皮下、筋肉内、静脈内への注射による投与、経皮投与、直腸や口腔内の粘膜への投与等が行われているが、これらの中でも最も簡便な経口投与が一般的に行なわれている。しかしながら、薬効成分を経口投与した場合には、薬効成分は短期間に大量に吸収されるために血中濃度のコントロールが難しく、また吸収された薬効成分が初回循環時に肝臓での代謝によりその効力を失うことがあり、さらに刺激性の薬効成分の場合はその投与により胃腸障害等の副作用を惹起しやすい等の多くの欠点がある。
【０００４】
そこで近年これらの経口投与の欠点を回避するために、経皮投与のための外用製剤が開発されてきている。しかし従来皮膚外用製剤に常用されてきた基剤中に単に薬効成分を配合しただけでは十分な経皮吸収性は得られないので、経皮吸収性を改善するために、経皮吸収促進剤を含む皮膚外用製剤が検討されている。
【０００５】
経皮吸収促進剤の作用メカニズムとしては（１）基剤中及び皮膚中の溶解度を高める作用、（２）皮膚の保湿・軟化作用、（３）角質層の高次構造をルーズにさせる作用、（４）角質層の細胞間脂質の流動性を増加させる作用、（５）上記作用の複合作用等が知られている。これらの作用のうち、どれが有効かは吸収させようとする薬剤の性状や皮膚との相互作用、吸収促進剤との相性等によって異なるが、いずれの場合においても薬剤の経皮吸収を促進させることにより、（１）有効性の向上、（２）皮膚外用製剤中の薬剤濃度を少量とすることが可能、（３）それによる可溶化剤・安定化剤量の削減可能、（４）使用時の感触（べたつき等）が良好、（５）組成のスリム化に伴う大幅なコストダウンが可能、等の商品価値の向上をもたらす効果が大いに期待できる。
【０００６】
しかし現状において得られている皮膚外用製剤では、薬効成分の経皮吸収性が十分に得られない場合が多く、その効果を十分に得ているとは言いがたい。すなわち皮膚の表面は、皮膚角質層と呼ばれ、本来、体外からの異物の進入を防御したり、体外からの体液等の漏出を防いだりする障壁としての生理機能を有するため、薬効成分を、皮膚角質層を良好に通過させ、満足な前述の効果をもたらす経皮吸収促進剤は得られていない。
【０００７】
かかる問題を改良するために、近年、各種の角質溶解性組成物、該角質溶解性組成物を成分とする経皮吸収促進剤が提案され、皮膚外用製剤の基剤に配合することが一般に行われてきている。このような基剤としては、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎージメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルデシルスルホキシド等が公知であるが、これらのものは経皮吸収促進効果、安全性、使用感等の面で十分なものとはいえない。
【０００８】
また、これらの問題点に対して、特開昭６３−７７８２５号公報には、シネオール、ノニオン系界面活性剤、水及び薬剤の組み合わせにより安全性及び薬剤の皮膚透過性を高めることが開示されており、また特開昭６３−２０８５３６号公報には、アニオン性界面活性剤以外で分子内に窒素原子を有する界面活性剤の一種以上を有効成分とする技術が開示され、さらに特開平５−１４８１５８号公報には経皮吸収の障壁は角質層ばかりでなく、生きた表皮細胞層も障壁であるという２段階の障壁機構を想定して、角質層にはＮ−ラウロイルサルコシン、生きた表皮細胞層にはβ−カロチン及び／又はアラントラクトンが有効であることを見出して、これにより前記問題を解決することが提案されている。しかしながらこれでも未だ十分な経皮吸収性は得られていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、薬効成分の十分な経皮吸収性を得ることができ、安全性の高い経皮吸収用製剤用の基剤を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、皮膚刺激性、毒性のない安全な合成の重合体である、ホスホリルコリン基を有する単量体の単独重合体が、極めて高い親水性を有することに注目し、上記問題点について鋭意検討した結果、これが皮膚になんら悪影響を及ぼすことなく角質層のバリアー能を低下させ、薬効成分の経皮吸収性を向上させる効果を有すること、及び経皮吸収用外用製剤用の基剤として優れた特性を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明によれば、数平均分子量２，０００〜５，０００，０００の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの単独重合体からなる、薬効成分の経皮吸収性を向上させる経皮吸収用製剤用(但し、化粧料用を除く)の基剤が提供される。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の経皮吸収用製剤用の基剤は、数平均分子量２，０００〜５，０００，０００のＭＰＣの単独重合体からなる。
前記単独重合体の数平均分子量は、製造する際の重合温度、重合開始剤使用量、重合度調整剤の使用等によって様々なものとなるが、２，０００〜５，０００，０００、好ましくは５，０００〜１，０００，０００の範囲内である。数平均分子量が２０００より小さいと真皮中に重合体が浸透する可能性があり、また、数平均分子量が５，０００，０００以上であると重合体の粘性が高くなりすぎて、取り扱いが困難となる。
【００１３】
前記単独重合体は、ＭＰＣをラジカル重合等通常の方法で単独重合する方法によって容易に得ることができる。
【００１４】
前記ラジカル重合を行なう際には、重合開始剤を添加することができる。重合開始剤としては、通常のラジカル重合開始剤であれば特に限定されないが、例えば２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルペルオキシピバレ−ト、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレ−ト、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート、サクシニルペルオキシド、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩等が挙げられる。これらの重合開始剤は単独又は混合物として用いることができる。また、重合開始剤と共に、レドックス系のラジカル促進剤を併用してもよい。
【００１５】
重合開始剤の使用量としては全単量体１００重量部に対して０．０１〜１０重量部が好ましく、特に好ましくは０．１〜５重量部である。
【００１６】
前記重合を行なう際の重合条件は、好ましくは３０〜８０℃、特に好ましくは４０〜７０℃において１０分〜７２時間重合させるのが望ましい。この際、重合反応をより円滑に行なうために溶媒を用いてもよく、該溶媒としては、水、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物等を挙げることができる。
【００１７】
本発明の経皮吸収用外用製剤用の基剤は、各種の薬効成分を配合して使用することができる。前記薬効成分としては、具体的には例えば吉草酸ベタメタゾン、トリアムノシロンアセトアニリド、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノニド、フルオシノロアセトニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン；インドメタシン、ジクロフェナク、イプフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、トラネキサム酸、フルフェナム酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、サリチル酸メチル、サリチル酸ナトリウム、臭化プロパンテリン；塩酸シプロヘプタジン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、プロメタジン；クロルプロマジン、ジアゼパム、レセルピン；インシュリン、テストステロン、メチルテストステロン、プロゲステロン、エストラジオール；アテノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸ラベタロール、クロニジン、酒石酸メトプロロール、α−メチルドパ、硫酸グアネチジン；ジギトキシン、ジコキシン、ジピリダモール；塩酸プロプラノロール、塩酸プロカインアミド、アジマリン、ピンドロール；硝酸イソソルビド、塩酸パパベリン、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリスリトール、ニフェジピン；塩酸プロカイン、リドカイン、ベンゾカイン、塩酸ジブカイン；バルビタール、チオペンタール、テオフィリン、フェノバルビタール、シクロバルビタール、ヨード；アスピリン、アセトアニリド、ｐ−アミノ安息香酸エチル、アミノピリン、アルクロフェナック、アンチピリン、コデイン、酢酸ハロプレドン、スリンダク、ナプロキセン、フェノプロフェンカルシウム、モルヒネ；イソニアジド、塩酸クリンダマイシン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸リンコマイシン、エリスロマイシン、オキシテトラサイクリン、クロラミン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、セファレキシン、セフォキシチンナトリウム、テトラサイクリン、ぺニシリン、ホスホマイシンナトリウム；アムホテリシンＢ、塩化ベンザルコニウム、アセトフエニルアミン、グリセオフルビン、ニトロフラゾン、ペンタマイシン、ナフチオメート；５−フルオロウラシル、ブスルファン、アクチノマイシン，ブレオマイシン、マイトマイシン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン；ヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド；アトロピン、スコポラミン；ニトラゼパム、メプロバメート；スルファミン、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール；アルブチン、コウジ酸、ヒドロキノン、チアベンダゾール、塩酸カルテオロール、マレイン酸チモロール、メシル酸ベタヒスチン；臭化ブチルスコポラミン等が挙けられるが、これらに特に限定されるものではなく、各種の、皮膚を通り全身に循環して作用を発現する薬物あるいは塗布面で局所的作用を発現する薬物を配合することができる。
【００１８】
これらの薬効成分は、本発明の経皮吸収用外用製剤用の基剤に配合して皮膚に塗布することによって、速やかに皮膚に吸収させることができる。局所的作用の発現を目的とする薬物であれば、皮膚内に深く浸透して優れた効果を発揮し、全身に循環して作用を発現する薬物であれば、薬物が血中に移行し優れた効果を発揮することができる。なお、使用対象は人だけでなく、家畜、犬、猫等の温血動物等を含むことができる。薬効成分の配合量は、薬効を発揮するに十分な量であれば良く、薬効成分の種類、患者の体重、症状等によっても異なるが、一般には薬効成分１重量部に対して、前記単独重合体が１．２５×１０-5〜１０4重量部、より好ましくは、２×１０-4〜５×１０2重量部となるよう配合するのが好ましい。
【００１９】
本発明の経皮吸収用外用製剤用の基剤は、薬効成分を適宜配合してそのまま経皮投与のための皮膚外用製剤として用いてもよいが、さらに適宜薬理上許容される各種添加剤、例えば安定剤、老化防止剤、酸化防止剤、香料、充填剤等を添加して使用してもよい。
【００２０】
本発明の経皮吸収用外用製剤用の基剤を含む皮膚外用製剤の使用様式については特に制限はなく、使用感触や適用のしやすさ等を勘案して、従来外用剤として慣用されている剤型、例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、乳剤、液剤、スプレー剤、パップ剤、テープ剤、パッチ剤等任意の剤型の皮膚外用製剤として使用することができる。
【００２１】
本発明の経皮吸収用外用製剤用の基剤を含む経皮投与のための皮膚外用製剤の用途としては、特に限定されないが、例えば、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、中枢神経作用剤、ホルモン剤、抗高血圧症剤、強心剤、抗不整脈用剤、冠血管拡張剤、局所麻酔剤、催眠剤・鎮静剤、鎮痛剤、抗生物質、抗真菌剤、抗悪性腫瘍剤、利尿剤、副交感神経遮断剤、抗パーキンソン病剤、サルファ剤、さらにはビタミン類、プロスタグランジン類、美白剤及び抗痙攣剤等として使用することができる。
【００２２】
【発明の効果】
本発明の経皮吸収用外用製剤用の基剤は、薬効成分の十分な経皮吸収性を得ることができるので、（１）皮膚外用製剤の有効性の向上、（２）皮膚外用製剤中の薬剤濃度を少量とすることが可能、（３）それによる可溶化剤・安定化剤量の削減可能、（４）使用時の感触（べたつき等）が良好、（５）組成のスリム化に伴う大幅なコストダウンが可能、等の効果を得ることができる。また本発明の皮膚外用基剤及び皮膚外用基剤成分は皮膚になんら悪影響を及ぼすことがない。
【００２３】
【実施例】
次に実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
合成例１；ＭＰＣ単独重合体の合成
ＭＰＣ（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）単量体２０ｇ（６８ｍｍｏｌ）とサクシニルペルオキシド０．６ｇ（２．６ｍｍｏｌ）をイオン交換水８０ｇに溶解し、１時間窒素を吹き込みバブリングした。次いで、７０℃まで昇温し５時間重合させて、重合体を１９．５重量％含有する重合体粗水性溶液を得た。反応終了後、得られた重合体粗水性溶液を分割分子量６０００〜８０００の透析膜（スペクトラポア社製）に接触させ、透析液としてイオン交換水１５リットルを使用し、２４時間毎に２度透析液を交換し合計７２時間透析を行った。
得られた重合体水溶液をゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に供し、分子量及び不純物の測定を行った。得られた重合体は、数平均分子量は６９０００であった。この重合体水溶液中の不純物は、ＭＰＣ単量体０．８ｐｐｍ、サクシニルペルオキシド０．１ｐｐｍ、開始剤分解物０．２ｐｐｍであり、重合体水溶液は無臭であった。また、得られた重合体水溶液中の重合体の含有割合は１５．２重量％であり、重合体及び前記不純物の合計量に対する不純物量は７．２ｐｐｍであった。
この重合体水溶液をイオン交換水で所定の１．０重量％に調製し、後述する実施例１に示す試験を行った。
【００２４】
合成例２；ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａの合成
ＭＰＣ単量体１０ｇ（３４ｍｍｏｌ）とブチルメタクリレート（以下ＢＭＡと略す）１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）と、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート０．０６ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）とエタノール８０ｇに溶解し、１時間窒素を吹き込みバブリングした後、６０℃まで昇温し４時間重合させた。反応終了後、得られた重合体（以下、ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａと称す）溶液を１．５リットルのアセトン中に滴下し、得られた沈殿を水：エタノール＝７：３（ｗｔ／ｗｔ）混合液に溶解してＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａの粗水性溶液を調製した。この溶液を分画分子量６０００〜８０００の透析膜（スペクトラポア社製）に接触させ、透析液として水：エタノール＝７：３（ｗｔ／ｗｔ）混合液１５リットルを使用し、２４時間毎に２度透析液を交換し合計７２時間透析を行った。透析終了後得られたＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａ水溶液を、合成例１と同様に分析したところ、ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａの数平均分子量は６８０００であり、水溶液中の不純物は、ＭＰＣ単量体０．４ｐｐｍ、ＢＭＡ単量体１．３ｐｐｍ、未反応開始剤０．３ｐｐｍ、開始剤分解物１．３ｐｐｍ、アセトン０．３ｐｐｍであり、この水溶液中のＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａ含量は２２．３重量％であった。このＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａ水性溶液は無臭であった。
このＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａ水性溶液をイオン交換水で所定の１．０重量％に調製し、後述する実施例２に示す試験を行った。
【００２５】
合成例３；ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂの合成
エタノールを４０ｇ、重合時間を２２分とした他は合成例２と同様な条件で重合反応を行った。反応終了後、得られた重合体（以下、ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂと称す）溶液を１．５リットルのアセトン中に滴下し、得られた沈殿を水：エタノール＝５：５（ｗｔ／ｗｔ）混合液に溶解してＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂ粗水性溶液を調製した。この溶液を分画分子量６０００〜８０００の透析膜（スペクトラポア社製）に接触させ、透析液として重量比７：３の水：エタノール混合液を使用し、７度透析液を交換し透析を行った。透析終了後得られたＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂ水性溶液を、合成例１と同様に分析したところ、ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂの数平均分子量は７１６０００であり、この溶液中のＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂ含量は２６．６重量％であった。ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂ溶液は無臭であった。
ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂ溶液の溶媒を留去し固体生成物を得た。ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂは合成例２のＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａと異なり水には不溶であった。
【００２６】
実施例１
有効拡散面積（薬液接触面積）が０．７８５ｃｍ2であるフランツ型拡散セルに、７週齢のヘアレスラット（雄）より摘出し、脂肪を取り除いた腹部皮膚を装着した。ドナー溶液として１．０重量％の５−フルオロウラシルをｐＨリン酸緩衝液に溶解した溶液及び１．０重量％の合成例１のＭＰＣ単独重合体水溶液の混合液を、透過側溶液にはｐＨ７．００のリン酸緩衝液を用いて、５−フルオロウラシルの透過テストを行い、透過した５−フルオロウラシル濃度を経時的にＨＰＬＣにより測定した。
またブランク（コントロール）としてＭＰＣ単独重合体水溶液を加えないドナー溶液を用い、同様な操作を行い、透過した５−フルオロウラシル濃度を経時的に測定した。２０時間後の累積透過量について、ブランクに対する比を算出し、経皮吸収性比として、経皮吸収促進性を求めた。表１に結果を示す。
なお、透過した５−フルオロウラシル濃度の定量は以下のＨＰＬＣ装置を用いた。
ＨＰＬＣ機種  ；島津製作所  ＬＣ−１０
検出波長      ；ＵＶ    ２６７ｎｍ
カラム        ；ＴＯＳＯＨ  ＴＳＫ−ＧＥＬ、ＯＤＳ−８０ＴＳ、２．０×２５０ｍｍ
条件；カラム温度；４０℃
移動相    ；アセトニトリル／水＝１／９９（０．１％リン酸、ｐＨ  ２．１５）
流速      ；０．３ｍｌ／ｍｉｎ
【００２７】
比較例１
実施例１と同様にして、１．０重量％の５−フルオロウラシルをｐＨリン酸緩衝液に溶解した溶液及び１．０重量％の合成例２のＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａ水溶液の混合液を用いて、２０時間後の累積透過量のブランクに対する比を算出し、経皮吸収性比として、経皮吸収促進性を求めた。表１に結果を示す。
【００２８】
比較例２
５−フルオロウラシル２０ｍｇを水；エタノール＝１：１（ｗｔ／ｗｔ）混合溶媒２０ｇに溶解し、メンブランフィルターを用いて濾過後、濾液に合成例３のＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂ５ｇを溶解させ、ガラスシャーレ上でキャスト製膜し乾燥した。
実施例１と同様の拡散セル及びヘアレスラットの腹部皮膚を用い、皮膚上部側にＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂのキャスト膜をはさみこみ、透過側溶液にはｐＨ７．００のリン酸緩衝液を用いて、５−フルオロウラシルの透過テストを行い、透過した５−フルオロウラシル濃度を経時的にＨＰＬＣにより測定した。
またブランク（コントロール）として、同様にＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂの代わりに２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）のホモポリマーについても、５−フルオロウラシルと混合してからキャスト製膜し、乾燥した。このＨＥＭＡの単独重合体膜を用い、同様な操作を行い、透過した５−フルオロウラシル濃度を経時的に測定した。２０時間後の累積透過量について、ブランクに対する比を算出し、経皮吸収性比として、経皮吸収促進性を求めた。表１に結果を示す。
【００２９】
比較例３
５−フルオロウラシルの代りにテオフィリンを用いた他は比較例１と同様に操作し、テオフィリンにおけるＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ａの経皮吸収促進性を求めた。表１に結果を示す。
【００３０】
比較例４
５−フルオロウラシルの代りにテオフィリンを用いた他は比較例２と同様に操作し、テオフィリンにおけるＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体Ｂの経皮吸収促進性を求めた。表１に結果を示す。
【００３１】
【表１】
0003689494.tif 000002