(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面のみでなく、内部まで生体活性を有する、装着時に寸法調整できる人工骨であって、
（１）金属粉末とバインダーを混練したものを射出成型してできた成型体を脱脂して多孔質脱脂体を作製する、
（２）溶液化できる可溶性生体活性物質を上記多孔質脱脂体に対して親和性の高い液体に溶解することにより該生体活性物質を溶解した溶液を作製する、
（３）この生体活性物質を溶解した溶液を上記多孔質脱脂体に含浸させる、
（４）その多孔質脱脂体を乾燥、焼結して、表面のみでなく、内部にまでカルシウム及び燐の生体活性元素を分散させる、
ことにより得られる、内部にまで該生体活性元素が分散したことを特徴とする上記生体活性物質含有人工骨。
【請求項２】
請求項１に記載の生体活性物質含有人工骨を、生体活性物質を溶解した溶液に含浸させてその表面に水酸化アパタイトの生体活性層を反応生成させて成る人工骨。
【請求項３】
請求項１に記載の生体活性物質含有人工骨を製造する方法であって、以下の工程；
（１）金属粉末とバインダーを混練したものを射出成型してできた成型体を脱脂して多孔質脱脂体を作製する、
（２）溶液化できる可溶性生体活性物質を上記多孔質脱脂体に対して親和性の高い液体に溶解することにより該生体活性物質を溶解した溶液を作製する、
（３）この生体活性物質を溶解した溶液を上記多孔質脱脂体に含浸させる、
（４）その多孔質脱脂体を乾燥、焼結することにより、表面のみでなく、内部にまでカルシウム及び燐の生体活性元素を分散させることにより内部にまで該生体活性元素が分散した生体活性物質含有人工骨を作製する、
ことを特徴とする上記生体活性物質含有人工骨の製造方法。
【請求項４】
請求項３に記載の生体活性物質含有人工骨を、生体活性物質を溶解した溶液に含浸させてその表面に水酸化アパタイトの生体活性層を反応生成させることを特徴とする人工骨の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、人工関節、接骨板、人工歯根等の人工骨およびその製法に関し、さらに詳しくは、本発明は、金属製で内部まで高い生体活性を有する人工骨、人工歯根、人工関節等の複雑形状を有する部材とその製造方法に関するものであり、特に、生体組織との適合性を改善した人工骨に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、チタン合金などの金属、樹脂、アルミナやジルコニア等のセラミックスより構成される人工骨が開発されている。
しかし、セラミックス製の生体材料は、生体活性、すなわち生体に対する親和性が良い反面、機械的強度が弱いという欠点がある。これに対して、金属製の生体材料は、機械的強度（強さ、弾性率、耐摩耗製等）  は良好であるが、逆に生体活性はセラミックス製のものに比べて劣っている。また、樹脂製のものは、機械的強度に問題があるものもあり、かつ生体活性が一般に劣っている。
【０００３】
このため、例えば、機械的強度の優れた金属製人工骨部材の表面を珪素や珪素化合物の表面コーティングやイオン注入を行う方法（特開平６−１６９９８１号）や、水酸化アパタイト粉末等の生体活性材料粉末のショットブラストによる表面埋め込みを行う方法（特開平５−２９３１２９号）などによって、金属生体材料の表面の改質を行いその生体活性の改善を図る方法が開発されている。
【０００４】
しかし、金属生体材料の表面の改質を行いその生体活性の改善を図る方法では、表面のみが生体活性を有するため、人工骨の製造後、実際の装着時に表面研磨等による寸法補正を行うことができないという問題がある。また、通常、人工骨の装着後の使用期間は長いが、表面の僅かな浸食や疲労により表面が損耗や脱落する恐れもある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来技術におけるこの様な問題点を解決する為になされたものであり、機械的強度が良好な金属製の生体材料であって、表面のみでなく、内部まで生体活性を有する金属製の生体材料を提供することを技術的課題とするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するための本発明は、以下の技術的手段から構成される。
（１）表面のみでなく、内部まで生体活性を有する、装着時に寸法調整できる人工骨であって、１）金属粉末とバインダーを混練したものを射出成型してできた成型体を脱脂して多孔質脱脂体を作製する、２）溶液化できる可溶性生体活性物質を上記多孔質脱脂体に対して親和性の高い液体に溶解することにより該生体活性物質を溶解した溶液を作製する、３）この生体活性物質を溶解した溶液を上記多孔質脱脂体に含浸させる、４）その多孔質脱脂体を乾燥、焼結して、表面のみでなく、内部にまでカルシウム及び燐の生体活性元素を分散させる、ことにより得られる、内部にまで該生体活性元素が分散したことを特徴とする上記生体活性物質含有人工骨。
（２）前記（１）に記載の生体活性物質含有人工骨を、生体活性物質を溶解した溶液に含浸させてその表面に水酸化アパタイトの生体活性層を反応生成させて成る人工骨。
（３）前記（１）に記載の生体活性物質含有人工骨を製造する方法であって、以下の工程；１）金属粉末とバインダーを混練したものを射出成型してできた成型体を脱脂して多孔質脱脂体を作製する、２）溶液化できる可溶性生体活性物質を上記多孔質脱脂体に対して親和性の高い液体に溶解することにより該生体活性物質を溶解した溶液を作製する、３）この生体活性物質を溶解した溶液を上記多孔質脱脂体に含浸させる、４）その多孔質脱脂体を乾燥、焼結することにより、表面のみでなく、内部にまでカルシウム及び燐の生体活性元素を分散させることにより内部にまで該生体活性元素が分散した生体活性物質含有人工骨を作製する、ことを特徴とする上記生体活性物質含有人工骨の製造方法。
（４）前記（３）に記載の生体活性物質含有人工骨を、生体活性物質を溶解した溶液に含浸させてその表面に水酸化アパタイトの生体活性層を反応生成させることを特徴とする人工骨の製造方法。
本発明において、生体活性物質とは、人工骨として使用される、上記カルシウムや燐の化合物を意味する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
次に、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明は、上記課題を解決するために、人工骨としての新しい人工生体材料とその製造方法を提供するものとしてなされたものであり、本発明の人工生体材料としての特徴は、特に、金属製の生体材料の表面近傍のみでなく、内部にまでカルシウムやリン等の生体活性元素を分散したことにある。
【０００８】
本発明において、金属粉末として、チタン、チタン合金、その他の金属粉末が使用される。また、バインダーとして、樹脂、ワックス、多糖類などが使用される。生体活性物質として、好適には、ハイドロキシアパタイト、炭酸アパタイト、ピロ燐酸カルシウム、その他のカルシウムや燐の化合物が使用される。多孔質脱脂体に対して親和性の高い液体に、好適には、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、燐酸、アパタイト、ピロ燐酸カルシウムなどを溶解（懸濁を含む）した溶液などが使用される。そして、これらは、上記各成分と同効のものであれば適宜のものが同様に使用される。
【０００９】
本発明の人工生体材料は、金属粉末とバインダー（樹脂やワックス、多糖類等）を混練（混練工程）し、射出成型（成型工程）後にできる成型体を真空加熱や不活性ガス中で加熱してバインダーを熱分解、酸化、溶媒への溶解によって除去（脱脂工程）した多孔質脱脂体を、高温で焼結（焼結工程）させるいわゆる粉末射出成型法により製造される。この製法において、内部への生体活性物質の分散を達成する手段として、１）混練工程において生体活性物質（ハイドロオキシアパタイト粉末または炭酸アパタイト粉末、カルシウムや燐の化合物など）をバインダーおよび金属粉末と共に混練し、成型、脱脂および焼結する方法、または、２）メチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどの有機溶剤、有機溶剤水溶液、界面活性剤水溶液等の、多孔質脱脂体に対して親和性の高い液体に炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウムや燐酸等の可溶性生体活性物質を溶解した溶液を、脱脂工程後の多孔質脱脂体内部に含浸させ、乾燥後、焼結する方法、が採用される。
【００１０】
本発明における人工生体材料の製法の特徴は、これら２つのいずれかの方法を用いて人工生体材料を製造することにある。
上記方法において、原料の混練工程では、例えば、連続混練押出し装置などにより、特に、微量成分の生体活性物質などの原料の偏在を防ぐようにすることが重要である。また、射出成型工程では、射出成型装置で常法により所定の成型体（グリーンボディ）を作製すればよい。また、脱脂、焼結工程では、例えば、雰囲気脱脂炉により脱脂した後、電気炉などで室温から１２５０℃まで昇温し、焼結する。これらの方法、装置および条件は、特に制限されない。
なお、生体活性物質には、多孔質脱脂体に対して親和性の高い液体に不溶性または微溶性のもの（アパタイト粉末、ピロ燐酸カルシウムなど）もあるが、これらは、微粉砕器（例えば、三菱重工製ダイヤモンドファインミルなど）によって懸濁微粒化することにより実質的に溶解し、液状にすることができる。また、これらの人工骨を生体活性物質を溶解した溶液、好適には、人間等の生体の血漿と組成の近い液中に放置し、その表面に水酸化アパタイトの薄膜を生じさせることによって生体適合性を高めることができる。
【００１１】
【作用】
一般に、骨の成分はカルシウムや燐を元素として含むヒドロキシアパタイト〔Ｃａ１０（ＰＯ４  ）６  （ＯＨ）２  〕で構成されており、骨と人工骨との結合は人工骨の表面に、骨のアパタイトに似た水酸化アパタイトの薄い層が形成されることによって強く結合することが認められている。
【００１２】
そして、上記の様にチタンまたはチタン合金からなる人工骨の表面および内部にカルシウムやリン等の生体活性元素を分散すると、人工骨表面の生体活性元素がアパタイト形成の為の核生成を促進することとなるのである。
【００１３】
また、表面のみでなく人工骨の内部にまで生体活性元素が分散しているため、人工骨の装着時に寸法微調整のために、表面を削っても新しい表面に生体活性元素が存在するため、水酸化アパタイト形成促進機能を損なわない。
さらに、体内における長期使用により表面が脱落しても生体活性は維持される。
多孔質脱脂体に生体活性物質を溶解した溶液を含浸させる上記２）の方法は、生体活性物質をバインダーおよび金属粉末と共に混練する上記１）の方法において、生体活性物質の添加量が微量の場合に混合が不均質になりやすい点を改良し、均一分散を可能にする。
【００１４】
【実施例】
以下、実施例に基づいて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものでは無い。
実施例１
まず、純チタン粉末（ＴＣ−４５９、東邦チタニウム（株））８４．４ｗｔ％とポリプロピレン１．７ｗｔ％、ポリスチレンン８．０ｗｔ％、アクリル樹脂４．３ｗｔ％、ステアリン酸０．８ｗｔ％、アミノ酸系機能性粉末０．９ｗｔ％、ジオクチルフタレート１．７ｗｔ％からなるバインダーを連続混練押出装置（ＫＣＫ（株）製）にて混練しペレットを作製した。次に、混練ペレットを射出成形装置（（株）名機製作所製）  にて射出し、試験片形状の成形体を作った（図１）。その後、雰囲気脱脂炉（（株）ファイン）  にてＡｒガス雰囲気で加熱し脱脂して多孔質脱脂体を得た。
さらに蒸留水６ｇ、インプロピルアルコール４．７ｇ、酢酸カルシウム０．２９ｇ、およびリン酸０．１３０ｇを混合することによって、多孔質脱脂体に対して親和性の高い可溶性生体活性物質溶液を調製した。同液中に多孔質脱脂体を浸し、真空デシケーター中でロータリーポンプによる減圧下で２４時間放置し同液を多孔質脱脂体に充分含浸させた。次に、含浸させた多孔質脱脂体を乾燥器中（１２０℃）で２４時間乾燥させた後、電気炉内にその脱脂体を配置し常圧Ａｒガス雰囲気中で室温から１００℃／ｈの昇温速度で１２５０℃まで昇温し、その温度で２時間放置し、焼結させた。
比較のため、生体活性物質溶液を含浸させない、多孔質脱脂体についても同条件で焼結を行った。
【００１５】
次に、ＮａＣｌ  ７．９９６ｇ、ＮａＨＣＯ  ０．３５０ｇ、ＫＣｌ  ０．２２４ｇ、Ｋ２  ＨＰＯ４  ・３Ｈ２  Ｏ  ０．２２８ｇ、ＭｇＣｌ２  ・６Ｈ２  Ｏ  ０．３０５ｇ、１ｍｏｌ／ｌ  ＨＣｌ  ４０ｍｌ、ＣａＣｌ２    ０．２７８ｇ、Ｎａ２  ＳＯ４    ０．０７１ｇ、（ＣＨ２  ＯＨ）３  ＣＮＨ２    ６．０５７ｇと純水からなる液１リットルを調製し、人工血漿とした。
本人工血漿の調製は公知の文献（Ｓ．  Ｂ．  Ｃｈｏ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｅｒａｍ．  Ｓｏｃ．  ７８，  １７６９−７４  （１９９５））によったものであり、実際の人間の血漿に酷似した組成を有し疑似体液として生体材料の試験にしばしば用いられる。上記の生体活性物質を含浸した焼結体と比較参照用焼結体の両方を人工血漿中に１４日間３７℃で放置し、表面に生成する水酸化アパタイトについて、ＥＰＭＡを用いて、ＳＥＭ写真による観察、定性分析、および定量分析を行った。
図２にＳＥＭ写真を示す様に、生体活性物質溶液を含浸後焼結した試料の表面は水酸化アパタイト層で覆われ半球状の水酸化アパタイトの盛り上がりが形成されている。
【００１６】
これに対して、生体活性物質溶液を含浸しない比較参照用試料においては、ＳＥＭ観察では、水酸化アパタイトの生成は全く認められず、表面の定量分析でも燐およびカルシウムの量は検出限界以下であった。すなわち、酢酸カルシウムと燐酸を含む溶液の含浸により焼結体表面への人工体液中での水酸化アパタイト層形成は大幅に促進されることがわかった。
【００１７】
実施例２
上記実施例１と同じ方法により、酢酸カルシウムと燐酸を含む溶液を合浸した多孔質脱脂体と合浸しない比較参照用の多孔質脱脂体を作製し、１３５０℃で２時間焼結し、各焼結体を端から５ｍｍ幅に切断したものを試料および比較参照用試料した。
【００１８】
試料および比較参照用試料を上記人工体液中に１０日間放置後、切断面への水酸化アパタイト層の形成を同じ方法で調べた。ＥＰＭＡのＣＯＭＰＯ像を図３に示すが、図中に散在する黒い点が生成した水酸化アパタイトである。その１つを拡大したＳＥＭ像が図４に示す白い部分である。また、定量分析では図３のＣＯＭＰＯ像の黒い点以外の、すなわち白い部分および灰色の部分についても、僅かに検出限界を上回る水酸化アパタイトの生成が認められた。しかし、比較参照用試料では図４の様なはっきりした水酸化アパタイトの生成は認められず、全面から生体活性物質を含浸した試料の場合を下回るさらに微量の水酸化アパタイトの生成を検出したのみであった。すなわち、焼結後あらたに切断によって生じた面も生体活性物質を含浸した試料の場合の方が人工体液中での水酸化アパタイト層形成は大幅に促進されることがわかった。
なお、ＥＰＭＡにより調べたところ、人工体液中に入れる前の試料切断面にはカルシウムや燐の原子がチタン中に均一拡散した状態であった。
実施例１および２の場合、共に、カルシウムおよび燐を添加した試料の焼結密度は４４ｇ／ｍ３  （９７％）であり、次に述べる実施例３の場合よりもかなり高い値であった。
【００１９】
参考例
次に、水酸化アパタイト粉末を混練後成型する方法の参考例を説明する。
水酸化アパタイト粉末粒子を例えば表面に埋め込むなどの方法により、チタン製人工骨の表面の生体活性を飛躍的に増大できることは公知である。しかし、チタンやその合金を焼結後に表面に埋め込んだり、珪素等活性化元素のイオンを注入するよりも最初から混入しておく方がはるかに容易である。一般に、射出成型法によるチタン部材作製に於いて粒子径の小さく、球形に近いチタン粉末を用いることにより焼結温度を低くすることができることは公知であり、純チタン粉末を９５０℃程度の低温で焼結を行えることは知られている（例えば、加藤清隆：国立名工研ニュース（１９９９））。また、一般に高圧下で焼結（ＨＩＰ焼結）すると通常より低い温度で焼結可能であり、これら公知の方法の組み合わせにより、混練した水酸化アパタイト粉末に変化を与えず、焼結体を得ることが可能である。
【００２０】
雰囲気によるが一般に九百数十度を越えると水酸化アパタイトはピロ燐酸カルシウム等に変化し、さらに高温ではカルシウムや燐の原子がチタン中に拡散するが、前記実施例２でカルシウムや燐の原子がチタン中に均一拡散した場合でも生体活性を増大させることを確認している。したがって、高価な微細球形粉末や高圧下の焼結により、焼結温度を引き下げることはかならずしも必要としない。
本参考例では量産されている純チタン粉末（ＴＣ−４５９、東邦チタニウム（株））および実施例１に示したバインダーにそれらの質量の１％量に相当する水酸化アパタイト粉末（ＭＡｐ−１００、大平化学産業（株））を加えた後、連続混練押出装置（ＫＣＫ（株）製）を３度繰り返し通過させることによって微量成分の水酸化アパタイト粒子の偏在を防ぎ、作製したペレットを射出成型、脱脂後１２５０度で焼結し、試料を作製した。図５にＥＤＸ観察によるＳＥＭ像、カルシウムの分布、燐の分布を示すが、カルシウムはチタン中に均一に拡散しており、燐も元の粒子の部分にかなり残っているものの、チタン中にかなり拡散していることがわかる。
【００２１】
水酸化アパタイト粉末を原料に混ぜ込み、粉末粒子を分散した試料はチタンマトリクス中の粒子のため強度の低下が生じ使用できない恐れがあるので大気中で引張試験を行った。純チタンの場合の引張強度は約９００ＭＰａであったものが、１％量の水酸化アパタイト粉末を加えたため、約４００ＭＰａへと低下した。しかし、これは工業用純チタン（第３種）に近い強度であり実用に十分耐えると思われる。なお、焼結体密度は純チタンの場合は４．５ｇ／ｍ３  であり、水酸化アパタイト粉末１％添加の場合は４．３ｇ／ｃｍ３  であった。
【００２２】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明によれば、１）表面のみではなく、内部まで生体活性を有する金属製の生体材料を提供することができる、２）表面に水酸化アパタイト層を形成することにより、骨組織とより速やかかつ強固に接合する人工骨を得ることができる、３）その人工骨は、装着時の寸法調整や、体内での疲労や摩耗に伴って表面脱落が生じた場合でも、生体活性を消失しない、という効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験片形状の射出成形体の例の写真である。
【図２】水酸化アパタイト層で覆われた試料表面の写真である。
【図３】試料の切断面ＣＯＭＰＯ像であり、散在する黒い点が生成した水酸化アパタイトである。
【図４】試料の切断面のＳＥＭ像で切断面に生成した水酸化アパタイトが中央の白い部分である。
【図５】１％の水酸化アパタイトを混練後、成型、脱脂、焼結した試料断面のＥＤＸ観察によるＳＥＭ像、カルシウム、燐およびチタンの分布図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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