(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イトラコナゾールとリン酸の混合物を加熱して得た融合混合物、薬剤学的に許容可能な担体および界面活性剤を含む、経口投与用抗真菌医薬組成物。
【請求項２】
融合混合物中のイトラコナゾールおよびリン酸の重量比が１：０.１〜１：１０である、請求項１記載の抗真菌医薬組成物。
【請求項３】
前記薬剤学的に許容可能な担体が、ラクトース、デキストリン、澱粉、微細結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素、ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸マグネシウムアルミニウム、ベントナイトおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化植物性油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプルピレンブロック共重合体、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン脂質、プロピレングリコールモノ−またはジ−脂肪酸エステル、天然植物性油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのエステル交換反応生成物、モノグリセリド、ジグリセリド、モノ／ジ−グリセリドおよびソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選ばれる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
(ａ)イトラコナゾールとリン酸を混合し、
(ｂ)この混合物を１００〜１７０℃の温度に加熱して均質な溶融混合物を得、
(ｃ)これに薬剤学的に許容可能な担体および界面活性剤を添加し、
(ｄ)得られた混合物を冷却して固形物を得、
(ｅ)この固形物を粉砕することを含む、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、優れたイトラコナゾール生体利用率を有する、イトラコナゾールの経口用医薬組成物、およびその製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
トリアゾール化合物であるイトラコナゾールは、優れた抗真菌活性を有することが知られている。しかし、イトラコナゾールは水に対する溶解度が１μg／ml以下と非常に低く、pＫa値が３.７で、胃液でイオン化されずに存在するため、経口投与時生体利用率が非常に低い。また、経口投与されたイトラコナゾールの生体利用率は、個人によって偏差が大きく、摂取した飲食物などの他の因子の影響を広く受けることが知られている。
【０００３】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ８５／０２７６７号および米国特許第４,７６４,６０４号は、イトラコナゾールのシクロデキストリン包含化合物を用いてイトラコナゾールの溶解度を増加させる方法を開示している。しかし、この方法は、イトラコナゾールの溶解度をわずかしか増加させず、複雑な製造工程を要するという問題点がある。
【０００４】
最近、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９４／０５２６３号は、薬剤学的に不活性なまたは中性のスクロース、デキストリン、澱粉などからなるコアをイトラコナゾールと親水性高分子の混合物でコーティングし、さらにその上をポリエチレングリコールのような高分子でコーティングしたビーズ製剤を開示している。このようにコーティングされたビーズ製剤は、スポラノックス(登録商標)カプセルという製品名でヤンセン・ファーマシューティカ(Janssen Pharmaceutica(Beerse, Belgium))によって市販されている。しかし、６００〜７００μmの平均サイズを有するビーズは製造工程中に凝集する傾向があるため、前記製剤の製造工程は非常に複雑である。
【０００５】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９７／４４０１４号は、イトラコナゾールと水溶性高分子の混合物を２４５〜２６５℃の温度で溶融押出して製造される、水溶性高分子中のイトラコナゾールの固体分散体を開示している。この固体分散体は、摂取された飲食物による影響を受けない製剤であって、イトラコナゾールの優れた生体利用率を有すると説明されており、スポラノックス(登録商標)錠剤という製品名でヤンセン・ファーマシューティカ(Beerse, Belgium)によって市販されている。しかし、この固体分散体の製造工程は様々な工程の変数の調節が難しいという問題があり、前記分散体によって達成可能なイトラコナゾールの生体利用率は依然として低い。
【０００６】
したがって、改善されたイトラコナゾールの生体利用率を有する経口用医薬組成物の開発が求められている。
【０００７】
発明の要約
したがって、本発明の主な目的は、イトラコナゾールを含有する、改善された経口用医薬組成物を提供することである。
【０００８】
本発明の他の目的は、前記経口用医薬組成物を製造する方法を提供することである。
【０００９】
本発明の一実施態様によって、本発明ではイトラコナゾールとリン酸の融合混合物、薬剤学的に許容可能な担体および界面活性剤を含む、経口投与用抗真菌医薬組成物が提供される。
【００１０】
発明の詳細な説明
本明細書を通じて、イトラコナゾールをリン酸と融合して溶融物を形成させた後この溶融物を冷却する工程によって得られた固形物をイトラコナゾールとリン酸の融合混合物と称する。この混合物は、イトラコナゾールより遥かに低い融点を有し、固体のイトラコナゾールと比べてこの混合物は水溶液へのイトラコナゾールの溶出を向上させ、結果的にイトラコナゾールの生体利用率の増加をもたらす。
【００１１】
本発明の融合混合物中のイトラコナゾールおよびリン酸の重量比は１：０.１〜１：１０、好ましくは１：０.５〜１：５の範囲である。
【００１２】
イトラコナゾールとリン酸の融合混合物を含む本発明の医薬組成物は、ラクトース、デキストリン、澱粉、微細結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素、ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸マグネシウムアルミニウム、ベントナイトおよびこれらの混合物のような薬剤学的に許容可能な担体を含むことができる。
【００１３】
本発明の抗真菌性経口用医薬組成物は、イトラコナゾールとリン酸の融合混合物の水性溶媒中での湿潤を促進させる界面活性剤をさらに含む。界面活性剤の代表的な例は下記の通りである：
(１)ポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化ヒマシ油(商品名：クレモフォール(登録商標)(Cremophor(登録商標))、製造会社：ＢＡＳＦ)のようなポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化植物性油、
(２)脂肪酸がモノ−またはトリ−ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸またはオレイン酸であるポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類(商品名：ツイーン(登録商標)、製造会社：ＩＣＩ)、
(３)ポリオキシエチレンステアリン酸エステル(商品名：ミリズ(登録商標)(Myrj)、製造会社：ＩＣＩ)のようなポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、
(４)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体(商品名：ポロクサマー(登録商標)(Poloxamer)、製造会社：ＢＡＳＦ)、
(５)ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、
(６)リン脂質類、
(７)ジカプリル酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、リシノール酸プロピレングリコールおよびプロピレングリコールカプリル−カプリン酸ジエステル(商品名：ミグリオール(登録商標)(Miglyol)８４０、製造会社：Huls)のようなプロピレングリコールモノ−またはジ−脂肪酸エステル類、
(８)天然植物性油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのエステル交換反応生成物(商品名：ラブラフィル  エム(登録商標)(Labrafil)Ｍ、製造会社：Gattefosse)、
(９)カプリル／カプリン酸モノ−およびジ−グリセリド(商品名：インビトール(登録商標)(Imwitor)、製造会社：Huls)のようなモノ−、ジ−またはモノ／ジ−グリセリド、
(１０)ソルビタンモノラウリル、ソルビタンモノパルミチルおよびソルビタンモノステアリルエステル(商品名：スパン(登録商標)(Span)、製造会社：ICI)のようなソルビタン脂肪酸エステル類。
【００１４】
本発明では、前述の界面活性剤のうち、好ましくはポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化植物性油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体が用いられる。
【００１５】
また、本発明の一実施態様によって、本発明では、(ａ)イトラコナゾールとリン酸を混合し、(ｂ)この混合物を１００〜１７０℃の温度に加熱して均質な溶融混合物を得、(ｃ)これに薬剤学的に許容可能な担体および界面活性剤を添加し、(ｄ)得られた混合物を冷却して固形物を得、(ｅ)この固形物を粉砕することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法が提供される。
【００１６】
他の方法としては、エタノール、塩化メチレンおよびクロロホルムのような有機溶媒を用いて本発明の医薬組成物を製造することができる。具体的には、イトラコナゾールをリン酸と混合し、これに少量の有機溶媒を加えて溶液を得る。次いで、これに薬剤学的に許容可能な担体および界面活性剤を加え、得られた溶液を加熱して溶媒を蒸発させ、冷却して固形物を得た後、これを粉砕する。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、通常の製造工程に従って種々の医薬製剤、たとえば、粉末、顆粒、錠剤、コーティング製剤および液剤に製剤化することができる。たとえば、硬質カプセルの場合は、潤滑剤およびその他薬剤学的添加剤を医薬組成物に加え、この混合物を粉末または顆粒として加工し、この粉末または顆粒を硬質ゼラチンカプセルに充填し、錠剤の場合は、適切な添加剤を医薬組成物に加え、この混合物を錠剤化し、液剤の場合は、医薬組成物を水に溶解し、コーティング製剤の場合は、医薬組成物の溶液をノン−パレイル(登録商標)(Non-pareil、製造会社：Edward Mendell Co., UK)のような砂糖ビーズ上にコーティングすることによって製剤化することができる。
【００１８】
前述のように、イトラコナゾールとリン酸の融合混合物を含む本発明の医薬組成物はイトラコナゾールの生体利用率を著しく増進させる。また、イトラコナゾールを含む本発明の抗真菌医薬組成物を製造する本発明の方法は、既存の方法に比べて高い生産性を有する低温の工程という利点を有する。
【００１９】
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
【００２０】
また、下記固形混合物中の固体、液体中の液体、および液体中の固体に対して下記に与えられた百分率は、別に言及しない限り各々重量／重量、容量／容量および重量／容量に基づいたものである。
【００２１】
実施例１：硬質カプセルの製造
下記成分を用いて硬質カプセルを製造した：
0003717849.tif 000002
【００２２】
イトラコナゾールとリン酸を混合し、この混合物を１６０℃に加熱して融合させ溶融物を得た。この混合物を冷却しながら、これに二酸化ケイ素を除いたその他の成分を加えた。次いで、得られた混合物を室温に冷却して融合固形物を得た。この固形物を二酸化ケイ素と混合し粉砕した後、硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００２３】
実施例２：硬質カプセルの製造
下記成分を用いて実施例１と同様の方法で硬質カプセルを製造した：
0003717849.tif 000003
【００２４】
実施例３：硬質カプセルの製造
下記成分を用いて実施例１と同様の方法で硬質カプセルを製造した：
0003717849.tif 000004
【００２５】
実施例４：硬質カプセルの製造
下記成分を用いて実施例１と同様の方法で硬質カプセルを製造した：
0003717849.tif 000005
【００２６】
実施例５：硬質カプセルの製造
下記成分を用いて実施例１と同様の方法で硬質カプセルを製造した：
0003717849.tif 000006
【００２７】
実施例６：硬質カプセルの製造
下記成分を用いて実施例１と同様の方法で硬質カプセルを製造した：
0003717849.tif 000007
【００２８】
実施例７：硬質カプセルの製造
下記成分を用いて硬質カプセルを製造した：
0003717849.tif 000008
【００２９】
イトラコナゾールとリン酸を混合し、この混合物にエタノールを加えて溶解させた。これに他の成分を加え、得られた溶液を１００℃に加熱してエタノールを蒸発させた後、室温に冷却して固形物を得た。この固形物を粉砕した後硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００３０】
実施例８：コーティングされたビーズを含有する硬質カプセルの製造
下記成分を用いてコーティングされたビーズを含有する硬質カプセルを製造した：
0003717849.tif 000009
【００３１】
エタノールとＰＥＧ  ２００００の半分を除いた成分からなる混合物を前記実施例７の方法に従って、エタノールに溶解し、砂糖ビーズ上に均一にコーティングした後、その上にＰＥＧ  ２００００の残量をコーティングした。このようにして得られたコーティングされた砂糖ビーズを硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００３２】
比較例：硬質カプセルの製造
リン酸を用いなかったことを除いては、下記の成分を用いて前記実施例１と同様の方法で硬質カプセルを製造した：
0003717849.tif 000010
【００３３】
試験例１：溶出試験
実施例１〜３の本発明の製剤、比較例の製剤、スポラノックス(登録商標)カプセルおよびスポラノックス(登録商標)錠剤(ヤンセンコリア)に対して、大韓民国薬局方の一般試験法に記載の溶出試験法II(パドル法)に従ってイトラコナゾールの溶出量を下記の条件下で測定した：
0003717849.tif 000011
【００３４】
溶解したイトラコナゾールの量を４５分経過後に溶出されたイトラコナゾールの累積量として示し、その結果を表１に示す。
【００３５】
【表１】
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【００３６】
表１から分かるように、実施例１〜３の製剤は比較例の製剤およびスポラノックス(登録商標)カプセルに比べて著しく高いイトラコナゾール溶出量を示す。この結果は、本発明のイトラコナゾールとリン酸の融合混合物を用いることにより、イトラコナゾールの水中溶解度が大きく増加したことを示す。
【００３７】
さらに、スポラノックス(登録商標)錠剤は、実施例１〜３の製剤と同様に高いイトラコナゾール溶解度を示すが、本発明の製剤の製造方法はスポラノックス(登録商標)錠剤の場合より遥かに簡便で高い生産性を有する。また、下記試験例２から分かるように、スポラノックス錠剤のイトラコナゾールの生体利用率が本発明の医薬組成物に比べて遥かに低い。
【００３８】
試験例２：生体吸収試験
本発明の製剤に含まれたイトラコナゾールの生体利用率を評価するために、下記のように生体吸収試験を行った。
【００３９】
各々の体重が約３００gの１４〜１５週齢のスプラグダウリー雄ラット２０匹を、水は自由に摂取させながら４８時間以上絶食させた後、１０匹ずつ２群に分けた。
【００４０】
各々２群のラットに実施例１の本発明の製剤およびスポラノックス錠剤をラット体重１kg当りイトラコナゾールとして２０mgの投与量で経口投与した。投与前、投与してから２、４、６、８および２４時間経過後、各々のラットの心臓から直接採血して血漿試料を分離した。
【００４１】
内部標準溶液(硝酸エコナゾール５００μg／mlを含むメタノール溶液)５０μlおよび１Ｍ炭酸緩衝液(pＨ１０)２００μlを血漿試料５００μlに加えた。これに抽出溶媒(n−ヘプタン：イソアミルアルコール＝９：１)７mlを加え、得られた混合物を８０rpmで５分間振盪して抽出物を得た。この抽出物を３,０００rpmで１０分間遠心分離した後、溶媒を５０℃窒素雰囲気の下で蒸発させた。得られた残留物に０.０５％トリエチルアミンが含まれた６５％アセトニトリル水溶液２００μlを加え、この混合物を下記の条件下でＨＰＬＣで分析した。
【００４２】
カラム−イナートシル(登録商標)(Inertsil)ＯＤＳ２(２５０ｘ４.６mm、５μm；GL Science,Japan)
移動相−０.０５％トリエチルアミンが含まれた６５％アセトニトリル水溶液
検出機−ＵＶ２５８nm
流速−１.２ml／分
注入量−１００μl
【００４３】
図１の結果は、本発明の製剤であるイトラコナゾールの生体利用率がスポラノックス錠剤に比べて遥かに高いことを示す。
【００４４】
本発明を上記の具体的な実施態様と関連させて記述したが、添付した特許請求範囲によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変化させ得ることは当然であると理解されなければならない。
【図面の簡単な説明】
本発明の前記および他の目的および特徴は、下記の図面を伴う本発明の詳細な説明によって明白になる。
【図１】  本発明のイトラコナゾール製剤および市販のイトラコナゾール製剤の生体利用率を示す。
【図１】
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