(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003622409.tif 000014
（式中、Ｒは水素原子、メチル基、エチル基、又はフェニル基を示し、Ｒ1はメチル基、フェニル基又はｐ−トリル基を示す）で表されるβ−アニリノエタンチオール誘導体。
【請求項２】
一般式（２）
【化２】
0003622409.tif 000015
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、Ｘは保護基を示す）で表される４−アミノ安息香酸誘導体と、
一般式（３）
【化３】
0003622409.tif 000016
（式中、Ｙは脱離基を示す）で表されるエチルブロミド誘導体とを、塩基の存在下に反応させて、
一般式（４）
【化４】
0003622409.tif 000017
（式中、Ｒ及びＸは前記と同じ意味を示す）で表されるβ−アニリノエチルブロミド誘導体を生成させた後、脱保護し、得られた
一般式（５）
【化５】
0003622409.tif 000018
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す）で表される脱保護体に、
一般式（６）
【化６】
0003622409.tif 000019
（式中、Ｒ１  は前記と同じ意味を示し、Ｍはアルカリ金属を示す）で表されるアルカリ金属スルホン酸誘導体を、有機溶媒の存在下に反応させる、請求項１の一般式（１）で表されるβ−アニリノエタンチオール誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（１）で表されるβ−アニリノエタンチオール誘導体を、有機溶媒中で加熱する、
一般式（７）
【化７】
0003622409.tif 000020
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す）で表される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−メトキシカルボニルアニリンのようなβ−アニリノエタンチオール誘導体（１）及びその製法、並びにそれを用いる３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン化合物の製法に関する。
前記のβ−アニリノエタンチオール誘導体は、本発明の製法に従って、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン誘導体（７）に誘導され、さらに特開平６−１６５５８号公報に記載された方法に準じて、抗リウマチ剤として有用であるメトトレキセート誘導体（８）を製造することができる。
【０００２】
【化８】
0003622409.tif 000002
【０００３】
式中、Ｒ１  及びＲ２  は、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、ｎは１〜４の整数である。
【０００４】
【従来の技術】
特開平６−１６５５８号公報には、２−アミノベンゾチアゾール−６−カルボン酸を水酸化カリウムと反応させ、さらに１，２−ジブロモエタンとヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミドを加えて反応させ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン誘導体（７）を製造する方法が記載されている。
しかし、この方法は、収率が低いこと、原料の２−アミノベンゾチアゾール−６−カルボン酸が市販されていないために入手が困難なこと、及び反応操作が複雑であることなどの問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、前記公知の製法における問題点を解決すべく、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン誘導体（７）の製造方法を鋭意検討した結果、β−アニリノエタンチオール誘導体（１）を経由して３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン誘導体を製造すれば、原料の入手が容易で、簡単な反応操作で、かつ高収率で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明は、β−アニリノエタンチオール誘導体（１）、その製造方法、並びに該β−アニリノエタンチオール誘導体より３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン誘導体（７）の製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の第一の発明は、一般式（１）
【０００７】
【化９】
0003622409.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を示し、Ｒ１  は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を示す）で表されるβ−アニリノエタンチオール誘導体に関し、
本発明の第二の発明は、一般式（２）
【０００９】
【化１０】
0003622409.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、Ｘは保護基を示す）で表される４−アミノ安息香酸誘導体に、
一般式（３）
【００１１】
【化１１】
0003622409.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｙは脱離基を示す）で表されるエチルブロミド誘導体を、塩基の存在下に反応させて、
一般式（４）
【００１３】
【化１２】
0003622409.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒ及びＸは前記と同じ意味を示す）で表されるβ−アニリノエチルブロミド誘導体を生成させた後、脱保護し、得られた
一般式（５）
【００１５】
【化１３】
0003622409.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す）で表される脱保護体に、
一般式（６）
【００１７】
【化１４】
0003622409.tif 000008
【００１８】
（式中、Ｒ１  は前記と同じ意味を示し、Ｍはアルカリ金属を示す）で表されるアルカリ金属スルホン酸誘導体を、有機溶媒の存在下に反応させる、一般式（１）で表されるβ−アニリノエタンチオール誘導体の製造方法に関し、
【００１９】
本発明の第三の発明は、
一般式（１）で表されるβ−アニリノエタンチオール誘導体を、有機溶媒中で加熱する、
一般式（７）
【００２０】
【化１５】
0003622409.tif 000009
【００２１】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す）で表される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン誘導体の製造方法に関する。
【００２２】
前記のＲ及びＲ１  のアルキル基としては、炭素原子数１〜１０個、好ましくは１〜８個の非置換又は置換基を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びそれらの異性体を挙げることができ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルであり、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びペンチルである。
【００２３】
前記の置換アルキル基の置換基としては、水酸基；アミノ基；フェノキシ基；ニトロ基；カルボキシル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシのような炭素数１〜１０のアルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルのような炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基；アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルのような炭素数２〜７の直鎖状又は分岐鎖状のアルカノイル基；フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン；置換されていてもよいベンゾイル基；置換されていてもよいフェノキシカルボニル基；置換されていてもよいフェニル基を挙げることができる。
【００２４】
上記置換ベンゾイル基、置換フェノキシカルボニル基、置換フェニル基の各置換基としては、水酸基、アミノ基、フェニル基、フェノキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、ベンゾイル基、フェノキシカルボニル基、前記のようなアルキル基、前記のようなアルコキシ基、前記のようなハロゲン、前記のようなアルカノイル基、前記のようなアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【００２５】
前記Ｒ及びＲ１  のアリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリルを挙げることができ、好ましくはフェニルである。
前記置換アリール基の置換基としては、前記アルキル基及び前記アルキル基の置換基と同様のものを挙げることができる。
【００２６】
好ましいＲは、水素原子、炭素数１〜５の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基及びフェニル基であり、特に水素原子、メチル基、エチル基及びフェニル基が好ましい。好ましいＲ１  は、炭素数１〜５の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基及びフェニル基である。
【００２７】
β−アニリノエタンチオール誘導体（１）の具体例としては、例えば
Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−メトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−エトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−イソプロポキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−カルボキシアニリン、
Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−フェノキシカルボニルアニリン、
【００２８】
Ｎ−〔２−（メタンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−メトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（メタンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−エトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（メタンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（メタンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−イソプロポキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（メタンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（メタンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−カルボキシアニリン、
Ｎ−〔２−（メタンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−フェノキシカルボニルアニリン、
【００２９】
Ｎ−〔２−（ベンゼンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−メトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（ベンゼンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−エトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（ベンゼンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（ベンゼンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−イソプロポキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（ベンゼンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（ベンゼンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−カルボキシアニリン、
Ｎ−〔２−（ベンゼンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−フェノキシカルボニルアニリン
を挙げることができ、
【００３０】
好ましくは
Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−メトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−エトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−カルボキシアニリン、
Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−フェノキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（メタンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−メトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（メタンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−エトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−〔２−（メタンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−カルボキシアニリン、
Ｎ−〔２−（メタンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−フェノキシカルボニルアニリン
である。
【００３１】
本発明のβ−アニリノエタンチオール誘導体（１）の製造方法は、例えば以下のような反応式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される方法により製造することができる。
反応式（Ｉ）
【００３２】
【化１６】
0003622409.tif 000010
【００３３】
反応式（Ｉ）で表される方法は、４−アミノ安息香酸誘導体（２）とエチルブロミド誘導体（３）とを、塩基の存在下に反応させて、β−アニリノエチルブロミド誘導体（４）を製造する方法である。反応式（Ｉ）においては、４−アミノ安息香酸誘導体（２）及びエチルブロミド誘導体（３）は完全に溶解している必要はないため、有機溶媒は必ずしも必要としない。
【００３４】
Ｘは保護基を示し、メタンスルホニル基；ｐ−トルエンスルホニル基；アルカノイル基、好ましくはアセチル基又はプロパノイル基；置換されていてもよいアロイル基、好ましくはベンゾイル基；置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、好ましくはメトキシカルボニル基；置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、好ましくはフェノキシカルボニル基；フェニル部分が置換されていてもよいベンジル基、好ましくはベンジル基を挙げることができる。特に好ましいＸはメタンスルホニル基又はｐ−トルエンスルホニル基である。
【００３５】
前記のアロイル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基及びベンジル基の置換基としては、水酸基；フェノキシ基；アミノ基；ニトロ基；カルボキシル基；フェノキシカルボニル基；フェニル基；ベンゾイル基；フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；前記アルキル基；アルコキシ基；及びアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【００３６】
４−アミノ安息香酸誘導体（２）としては、例えば
Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−イソプロポキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−フェノキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−カルボキシフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
【００３７】
Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−イソプロポキシカルボニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−フェノキシカルボニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−カルボキシフェニル）メタンスルホンアミド、
【００３８】
Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（ｐ−イソプロポキシカルボニルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（ｐ−フェノキシカルボニルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（ｐ−カルボキシフェニル）アセトアミド、
【００３９】
Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ｐ−イソプロポキシカルボニルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ｐ−フェノキシカルボニルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ｐ−カルボキシフェニル）ベンズアミド、
【００４０】
メチル  Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）カーバメイト、
メチル  Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）カーバメイト、
メチル  Ｎ−（ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルフェニル）カーバメイト、
メチル  Ｎ−（ｐ−イソプロポキシカルボニルフェニル）カーバメイト、
メチル  Ｎ−（ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルフェニル）カーバメイト、
メチル  Ｎ−（ｐ−フェノキシカルボニルフェニル）カーバメイト、
メチル  Ｎ−（ｐ−カルボキシフェニル）カーバメイト、
【００４１】
Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）ベンジルアミン、
Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）ベンジルアミン、
Ｎ−（ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルフェニル）ベンジルアミン、
Ｎ−（ｐ−イソプロポキシカルボニルフェニル）ベンジルアミン、
Ｎ−（ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルフェニル）ベンジルアミン、
Ｎ−（ｐ−フェノキシカルボニルフェニル）ベンジルアミン、
Ｎ−（ｐ−カルボキシフェニル）ベンジルアミン
を挙げることができ、
【００４２】
好ましくは、
Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−フェノキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−カルボキシフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
【００４３】
Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−フェノキシカルボニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ｐ−カルボキシフェニル）メタンスルホンアミド
である。
【００４４】
反応式（Ｉ）の方法において使用されるエチルブロミド誘導体（３）における脱離基（Ｙ）としては、例えば臭素、沃素のようなハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などを挙げることができ、好ましくはハロゲン原子であり、特に好ましくは臭素原子である。
【００４５】
エチルブロミド誘導体（３）の具体例としては、例えば
１，２−ジブロモエタン、
１−ブロモ−２−ヨードエタン、
２−ブロモエチルトシレート、
２−ブロモエチルメシレート
を挙げることができ、好ましくは１，２−ジブロモエタンである。
【００４６】
エチルブロミド誘導体（３）はその使用量が、化合物（２）１モルに対して通常０．７〜２０モル、特に１．０〜１０モルの割合となる量が好ましく、反応式（Ｉ）の方法において用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アルカリ；ナトリウムメトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔ−ブトキシドのようなアルカリアルコキシドを挙げることができ、好ましくは炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウム  ｔ−ブトキシドであり、特に好ましくは炭酸カリウムである。
【００４７】
塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対して通常０．７〜１０．０モル、好ましくは０．８〜５．０モルの割合となる量である。
【００４８】
エチルブロミド誘導体（３）は液体であるため、有機溶媒は使用しなくても反応は進行するが、使用したほうが操作上好ましい。このような有機溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定されないが、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのようなアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒；
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルのような非プロトン性極性溶媒を挙げることができ、好ましくはアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、非プロトン系極性溶媒であり、特に好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒である。その使用量は、化合物（２）に対する重量比が、通常０．５〜１００倍の割合、好ましくは１〜３０倍の割合、特に好ましくは２〜２０倍の割合である。
【００４９】
反応式（Ｉ）の方法によって得られるβ−アニリノエチルブロミド誘導体（４）は、用いた４−アミノ安息香酸誘導体（２）とエチルブロミド誘導体（３）で規定されるが、例えば
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−イソプロポキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−フェノキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−カルボキシフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
【００５０】
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−イソプロポキシカルボニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−フェノキシカルボニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−カルボキシフェニル）メタンスルホンアミド、
【００５１】
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−イソプロポキシカルボニルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−フェノキシカルボニルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−カルボキシフェニル）アセトアミド、
【００５２】
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−イソプロポキシカルボニルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−フェノキシカルボニルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−カルボキシフェニル）ベンズアミド、
【００５３】
メチル  Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）カ−バメイト、
メチル  Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）カ−バメイト、
メチル  Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルフェニル）カ−バメイト、
メチル  Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−イソプロポキシカルボニルフェニル）カ−バメイト、
メチル  Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルフェニル）カ−バメイト、
メチル  Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−フェノキシカルボニルフェニル）カ−バメイト、
メチル  Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−カルボキシフェニル）カ−バメイト、
【００５４】
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）ベンジルアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）ベンジルアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルフェニル）ベンジルアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−イソプロポキシカルボニルフェニル）ベンジルアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルフェニル）ベンジルアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−フェノキシカルボニルフェニル）ベンジルアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−カルボキシフェニル）ベンジルアミド
を挙げることができる。好ましくは
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドである。
【００５５】
反応式（Ｉ）の方法においてβ−アニリノエチルブロミド誘導体（４）を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組合わせて、例えば反応液に有機溶媒を添加し、水洗などにより無機塩基を除いた後に、溶媒抽出、減圧濃縮により粗生成物が得られる。さらに精製する場合には、例えばカラムクロマトグラフィーなどで精製すればよいが、精製方法は各化合物について適宜選択すればよい。
【００５６】
反応式（ＩＩ）
【００５７】
【化１７】
0003622409.tif 000011
【００５８】
反応式（ＩＩ）の方法は、β−アニリノエチルブロミド誘導体（４）を脱保護して、脱保護体（５）を製造する方法である。例えば（Ａ）保護基が「フェニル部分が置換されていてもよいベンジル基」以外の保護基である場合は、酸又は塩基による加水分解反応〔以下反応（Ａ）という〕。（Ｂ）保護基が「フェニル部分が置換されていてもよいベンジル基」である場合は、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下での水素化反応による脱ベンジル化反応〔以下反応（Ｂ）という〕、の２つの方法を挙げることができる。
【００５９】
反応（Ａ）：酸又は塩基による加水分解反応
この方法に用いられる酸としては、例えば塩酸、硫酸及び硝酸を挙げることができ、好ましくは塩酸、硫酸であり、特に好ましくは硫酸である。その使用量は、化合物（４）１モルに対して０．７〜２００モルの割合になる量が好ましい。酸は水溶液として使用するのが一般的であり、その場合濃度は特に制限はないが、１〜９８％が好ましく、１０〜９８％が特に好ましい。
【００６０】
この方法に用いられる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを挙げることができ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムであり、特に好ましくは水酸化ナトリウムである。その使用量は、化合物（４）１モルに対して０．７〜３．０モルの割合になる量が好ましく、１．０〜２．０モルの割合になる量が特に好ましい。
塩基は、水溶液として使用するのが一般的であり、その場合の濃度は特に制限はないが、１〜４８％が好ましく、１０〜４０％が特に好ましい。
【００６１】
酸又は塩基は水溶液の状態で使用されるため、希釈溶媒を使用しなくても反応は進行するが、希釈溶媒を使用してもよい。このような希釈溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのようなアルコール系溶媒；テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒；アセトニトリルのようなニトリル系溶媒を挙げることができ、好ましくはアルコール系溶媒、ニトリル系溶媒であり、特に好ましくはアルコール系溶媒である。希釈溶媒の使用量は、化合物（４）を溶解する限り特に制限はないが、化合物（４）に対する重量比が、通常３〜５０倍の割合となる量が好ましく、５〜３０倍の割合となる量が特に好ましい。反応温度は、溶媒により異なるが、−２０〜１００℃が好ましく、０〜９０℃が特に好ましい。
【００６２】
反応（Ｂ）：Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下での水素化反応による脱ベンジル化反応
反応は反応溶媒の存在下で行われる。脱ベンジル化反応において用いられるＰｄ／Ｃ触媒の使用量は、化合物（４）に対して、０．００５〜０．８倍の重量割合となる量が好ましく、０．０１〜０．２倍の割合となる量が特に好ましい。
【００６３】
反応溶媒は、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素系溶剤；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのようなアルコール系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶剤；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒を挙げることができ、好ましくは芳香族炭化水素系溶剤、アルコール系溶媒であり、特に好ましくは芳香族炭化水素系溶剤である。
反応溶媒の使用量は、化合物（４）を溶解する限り特に制限はないが、化合物（４）に対する重量比が、通常３〜５０倍の割合となる量が好ましく、５〜３０倍の割合となる量が特に好ましい。反応温度は、溶媒により異なるが、−２０〜１００℃が好ましく、０〜７０℃が特に好ましい。
【００６４】
反応式（ＩＩ）の方法による脱保護により得られる脱保護体（５）は、β−アニリノエチルブロミド誘導体（４）で規定されるが、例えば
Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−メトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−エトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−ｎ−プロポキシカルボニルアニリン、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−イソプロポキシカルボニルアニリン、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−ｎ−ブトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−フェノキシカルボニルアニリン、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−カルボキシアニリン
を挙げることができる。好ましくは
Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−メトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−エトキシカルボニルアニリン、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−フェノキシカルボニルアニリン、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−カルボキシアニリンである。
【００６５】
反応式（ＩＩ）において脱保護体（５）を採取する方法は、反応式（Ｉ）の場合と同様である。
【００６６】
反応式（ＩＩＩ）
【００６７】
【化１８】
0003622409.tif 000012
【００６８】
反応式（ＩＩＩ）の方法は、脱保護体（５）とアルカリ金属スルホン酸誘導体（６）とを、有機溶媒の存在下で反応させて、β−アニリノエタンチオール誘導体（１）を製造する方法である。
アルカリ金属スルホン酸誘導体（６）のＭで示されるアルカリ金属としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムを挙げることができ、好ましくはナトリウム、カリウムであり、特に好ましくはカリウムである。
【００６９】
アルカリ金属スルホン酸誘導体（６）の使用量は、脱保護体（５）１モルに対して０．５〜１０倍モル、好ましくは０．７〜１０倍モルの割合となる量が好ましく、１〜１．５倍モルの割合となる量が特に好ましい。
【００７０】
アルカリ金属スルホン酸誘導体（６）の具体例としては、例えば
カリウムｐ−トルエンチオスルホネート、
ナトリウムｐ−トルエンチオスルホネート、
リチウムｐ−トルエンチオスルホネート、
カリウムメタンチオスルホネート、
ナトリウムメタンチオスルホネート、
リチウムメタンチオスルホネート、
カリウムベンゼンチオスルホネート、
ナトリウムベンゼンチオスルホネート、
リチウムベンゼンチオスルホネート
を挙げることができ、
好ましくはカリウムｐ−トルエンチオスルホネート、
ナトリウムｐ−トルエンチオスルホネート、
カリウムメタンチオスルホネート、
ナトリウムメタンチオスルホネート
である。
【００７１】
前記のアルカリ金属スルホン酸誘導体（６）は、例えばＲｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ．、６７５（１９５７）に記載した方法に準じて、例えばｐ−トルエンスルホニルクロリドに、硫化水素と水酸化カリウムとを反応溶媒中で反応させることにより製造される。さらに詳しくは、参考例で述べる。
【００７２】
反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールのようなアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルのような非プロトン性極性溶媒を挙げることができ、好ましくはアルコール系溶媒である。
有機溶媒の使用量は、脱保護体（５）に対する重量比が１〜５０倍の割合、好ましくは２〜２０倍の割合となる量である。
【００７３】
反応式（ＩＩＩ）においてβ−アニリノエタンチオール誘導体（１）を採取する方法は、反応式（Ｉ）の場合と同様である。
【００７４】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン誘導体（７）の製造方法は、以下の反応式（ＩＶ）で表される方法により製造することができる。
反応式（ＩＶ）
【００７５】
【化１９】
0003622409.tif 000013
【００７６】
β−アニリノエタンチオール誘導体（１）を、有機溶媒中で加熱して３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン誘導体（７）を製造する。
【００７７】
反応式（ＩＶ）の方法において用いられる有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールのようなアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルのような非プロトン性極性溶媒を挙げることができ、好ましくはアルコール系溶媒である。
有機溶媒の使用量は、脱保護体（５）に対する重量比が１〜５０倍の割合、好ましくは２〜２０倍の割合となる量である。反応温度は、使用する有機溶媒の沸点以下であればよく、２５〜１２０℃、好ましくは３０〜１１０℃であり、特に好ましくは５０〜１００℃である。
【００７８】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン誘導体（７）は、β−アニリノエタンチオール誘導体（１）により規定されるが、例えば
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸メチル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸エチル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸ｎ−プロピル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸イソプロピル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸ｎ−ブチル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸フェニル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸
を挙げることができ、
【００７９】
好ましくは
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸メチル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸エチル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸フェニル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸
である。
【００８０】
反応式（ＩＶ）において３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン誘導体（７）を採取する方法は、反応式（Ｉ）の場合と同様である。
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン誘導体（７）を製造する方法は、前記の方法以外にも、例えば脱保護体（５）とアルカリ金属スルホン酸誘導体（６）とを反応させて、β−アニリノエタンチオール誘導体（１）を生成させ、生成したβ−アニリノエタンチオール誘導体（１）を分離することなく、加熱することにより３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン誘導体（７）を製造することができる。
【００８１】
【実施例】
以下に実施例及び参考例を示す。本実施例および参考例において、高速液体クロマトグラフィーを用いる定量分析（以下ＬＣ定量という）の条件は、以下の通りである。
定量分析法１
カラム；ＯＤＳ−８０ＴＭ（４．６φ×２５ｃｍ）
溶離液；アセトニトリル：水＝３：２
測定波長；２５４ｎｍ
流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ
定量分析法２
カラム；ＯＤＳ−８０ＴＭ（４．６φ×２５ｃｍ）
溶離液；アセトニトリル：水＝１：２
測定波長；２５４ｎｍ
流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ
【００８２】
実施例１
ｐ−アミノ安息香酸メチル６．０５ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）とピリジン３．８０ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）とを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、得られた塩化メチレン溶液に、１０℃に冷却したｐ−トルエンスルホニルクロリドの塩化メチレン溶液（ｐ−トルエンスルホニルクロリド８．０ｇ＋塩化メチレン１０ｍｌ）を滴下した後、室温で２時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液から、析出した桃色粉末を濾取し、塩化メチレン３ｍｌで洗浄し、減圧濃縮して、桃色粉末のＮ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド１２．０ｇ（３９．３ｍｍｏｌ）得た。ｐ−アミノ安息香酸メチルに対する収率：９８．２％
融点；１９８〜２０１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．０  〜４．２（ｂｒ，１Ｈ）、７．１  〜８．０（ｍ，８Ｈ）
【００８３】
実施例２
実施例１と同様の方法で得られたＮ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド３３．６ｇ（１１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２５．８ｇ（１８７ｍｍｏｌ）とジブロモエタン６２．０ｇ（３３０ｍｍｏｌ）とを、ＤＭＦ１４６ｍｌに懸濁し、得られた懸濁溶液を５４℃で６時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過し、濾取物を洗浄した塩化メチレン１８０ｍｌと濾液を合わせた混合溶液を、水８０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０ｍｌ、水８０ｍｌの順で洗浄した後、分液操作で得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して黄色液体を得た。得られた黄色液体を、イソプロパノール５０ｍｌより再結晶して、無色粒状のＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド３９．２ｇ（９５．３ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドに対する収率＝８６．６％
融点；７８〜８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：２．４４（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．１３〜８．０６（ｍ，８Ｈ）
【００８４】
実施例３
実施例２で得られたＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド３８．１ｇ（９２．４ｍｍｏｌ）と濃硫酸２２２ｍｌとを、メタノール７４０ｍｌに溶解し、得られたメタノール溶液を７時間還流して反応させた。
得られた反応溶液よりメタノールを減圧留去（６０℃以下）した後、塩化メチレン１．４Ｌ  を加えて、塩化メチレン溶液を得た。得られた溶液を５℃に冷却した後、同温度を保ちながら３３％水酸化ナトリウム水溶液を６９８ｍｌ滴下してｐＨを３．９とした後、分液操作をした。分液して得られた水層を、塩化メチレン１５０ｍｌで抽出することを繰り返して（３回）抽出液を得た。分液して得られた有機層に抽出液を合わせた後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、茶色の粉末を得た。得られた茶色の粉末をエタノール３０ｍｌより再結晶して、無色粒状のＮ−（２−ブロモエチル）−ｐ−メトキシカルボニルアニリン１８．３ｇ（７０．９ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドに対する収率＝７６．７％
融点；１０２〜１０３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：３．４８〜３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）
【００８５】
参考例１
８５％水酸化カリウム４．４６ｇ（６７．６ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌに溶解して、得られた水酸化カリウム水溶液を１０℃に冷却した後、硫化水素を通じて飽和させた。得られた硫化水素飽和水溶液に、水１０ｍｌを加えた後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド５．７２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を、液温が２０℃を越さないように滴下し、室温（２０℃）で３時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液にアルゴンを１５分間通気した後、濾過し、得られた濾液に塩化カリウム１０ｇ（１３４ｍｍｏｌ）を加え、５℃に冷却し、同温度で３時間静置し沈殿させた。得られた沈殿物を濾過し、冷水（５℃）２ｍｌで洗浄し、無色板状のカリウム  ｐ−トルエンチオスルホネート６．０ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）を得た。ｐ−トルエンスルホニルクロリドに対する収率＝８８．４％
融点；２２８〜２３１℃
【００８６】
実施例４
実施例３と同様の方法で得られたＮ−（２−ブロモエチル）−ｐ−メトキシカルボニルアニリン７７．５ｇ（３００ｍｍｏｌ）と参考例１と同様の方法で得られたカリウム  ｐ−トルエンチオスルホネート６７．９ｇ（３００ｍｍｏｌ）とを、エタノール１．３Ｌ  に溶解し、得られたエタノール溶液を１３時間還流して反応させた。
得られた反応溶液を５０℃で濾過し、得られた濾液を５℃で３時間靜置した。析出した結晶を濾過し、減圧濃縮して、無色針状のＮ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−メトキシカルボニルアニリン９８．６ｇ（２７０ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−メトキシカルボニルアニリンに対する収率＝９０％
融点；９９〜１００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：２．４４（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ）  、３．４９〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．４８〜４．５６（ｂｒ，１Ｈ）  、６．５１（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ）  、７．３２（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ）  、７．８５（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【００８７】
実施例５
実施例４で得られたＮ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−メトキシカルボニルアニリン３．６５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール６０ｍｌに溶解し、得られたｎ−プロパノール溶液を９０℃で１３時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液をＬＣ定量（定量分析法１）した結果、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸メチルが１９．５ｇ（９．３ｍｍｏｌ）生成していることが分かった。Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−メトキシカルボニルアニリンに対する反応収率＝９３％
該反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離・精製した。得られた分離液を減圧濃縮して、薄褐色粉末の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸メチル１．８６ｇ（８．９ｍｍｏｌ）得た。Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−メトキシカルボニルアニリンに対する収率＝８８．６％
融点；７９〜８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：２．９０〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．４０〜４．７０（ｂｒ，１Ｈ）  、６．４３（ｄ，１Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ）  、７．５８（ｄ，１Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ）  、７．７７（ｓ，１Ｈ）
【００８８】
実施例６
ｎ−プロパノールの代わりにイソプロパノール６０ｍｌを用い、反応温度を９０℃に代えて８２℃とし、反応時間を１３時間に代えて１０時間としたほかは、実施例５と同様に反応させた。得られた反応溶液をＬＣ定量（定量分析法１）すると３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸メチル１．７６ｇ（８．４ｍｍｏｌ）が生成していることが分かった。Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−メトキシカルボニルアニリンに対する反応収率＝８４％
【００８９】
実施例７
ｎ−プロパノールの代わりにアセトニトリル６０ｍｌを用い、反応温度を９０℃に代えて８２℃とし、反応時間を１３時間に代えて１０時間としたほかは、実施例５と同様に反応させた。得られた反応溶液をＬＣ定量（定量分析法１）すると３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸メチル１．７０ｇ（８．１ｍｍｏｌ）が生成していることが分かった。Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−メトキシカルボニルアニリンに対する反応収率＝８１％
【００９０】
実施例８
ｎ−プロパノールの代わりにＤＭＦ６０ｍｌを用い、反応時間を１３時間に代えて９時間としたほかは、実施例５と同様に反応させた。得られた反応溶液をＬＣ定量（定量分析法１）すると３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸メチル１．３２ｇ（６．３ｍｍｏｌ）が生成していることが分かった。Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−メトキシカルボニルアニリンに対する反応収率＝６３％
【００９１】
実施例９
ｎ−プロパノールの代わりにｎ−ブタノール６０ｍｌを用い、反応温度を９０℃に代えて９５℃とし、反応時間を１３時間に代えて７時間としたほかは、実施例５と同様に反応させた。得られた反応溶液をＬＣ定量（定量分析法１）すると３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸メチル１．８１ｇ（８．６ｍｍｏｌ）が生成していることが分かった。Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−メトキシカルボニルアニリンに対する反応収率＝８６％
【００９２】
実施例１０
ｎ−プロパノールの代わりにエタノール６０ｍｌを用い、反応温度を９０℃に代えて７８℃とし、反応時間を１３時間に代えて１５時間としたほかは、実施例５と同様に反応させた。得られた反応溶液をＬＣ定量（定量分析法１）すると３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸メチル１．５１ｇ（７．２ｍｍｏｌ）が生成していることが分かった。Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−メトキシカルボニルアニリンに対する反応収率＝７２％
【００９３】
実施例１１
実施例３と同様の方法で得られたＮ−（２−ブロモエチル）−ｐ−メトキシカルボニルアニリン２．５８ｇ（１０ｍｍｏｌ）と参考例１と同様の方法で得られたカリウム−ｐ−トルエンチオスルホネート２．２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）とをエタノール５０ｍｌに溶解し、得られたエタノール溶液を２５時間還流して反応させた。
得られた反応溶液を濾過し、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離・精製し、薄褐色粉末の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸メチル１．５３ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−メトキシカルボニルアニリンに対する反応収率＝７２．９％
融点；７９〜８１℃
【００９４】
実施例１２
エタノールの代わりにｎ−ブタノール６０ｍｌを用い、反応温度を７８℃に代えて１００℃とし、反応時間を２５時間に代えて８時間としたほかは、実施例１１と同様に反応させ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸メチル１．３５ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−メトキシカルボニルアニリンに対する反応収率＝６４％
【００９５】
実施例１３
ｐ−アミノ安息香酸エチル８．２６ｇ（５０ｍｍｏｌ）とピリジン５．３７ｇ（６７ｍｍｏｌ）とをトルエン４０ｍｌに溶解し、得られたトルエン溶液に、１０℃に冷却したｐ−トルエンスルホニルクロリドの塩化メチレン溶液（ｐ−トルエンスルホニルクロリド１０．０ｇ＋塩化メチレン１５ｍｌ）を滴下した後、室温（２０℃）で２時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液に水３０ｍｌを加え、析出した桃色粉末を濾取し、トルエン３０ｍｌで洗浄し、減圧濃縮をして、桃色粉末のＮ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド１５．９ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）得た。ｐ−アミノ安息香酸エチルに対する収率：９９．６％
融点；１９８〜２０１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．３８（ｔ，３Ｈ）、３．６０〜３．９２（ｂｒ，１Ｈ）  、７．１０〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．６８〜７．９０（ｍ，４Ｈ）
【００９６】
実施例１４
実施例１３で得られたＮ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド９．３８ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４．８８ｇ（３５．３ｍｍｏｌ）とジブロモエタン１６．６ｇ（８８．３ｍｍｏｌ）とをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍｌに懸濁し、得られたＤＭＦ懸濁溶液を、５０℃で１０時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過し、濾取物を洗浄した塩化メチレン６０ｍｌと濾液とを合わせた混合溶液を、水３０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌ、水２０ｍｌの順で洗浄した後、分液操作で得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して黄褐色の液体を得た。得られた黄褐色液体をイソプロパノール１２ｍｌより再結晶して、無色粒状のＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド１０．５ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドに対する収率＝８３．７％
融点；７８〜８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４２（ｔ，３Ｈ）、３．４０（ｄｄ，２Ｈ）  、３．９６（ｄｄ，２Ｈ）  、４．４２（ｑ，２Ｈ）、７．１３〜８．０６（ｍ，８Ｈ）
【００９７】
実施例１５
実施例１４で得られたＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド８．５３ｇ（２０ｍｍｏｌ）と濃硫酸３０ｍｌとをエタノール８０ｍｌに溶解し、得られたエタノール溶液を６時間還流して反応させた。
得られた反応溶液よりエタノールを減圧留去（６０℃以下）した後、塩化メチレン３００ｍｌを加えて塩化メチレン溶液を得た。得られた塩化メチレン溶液を、５℃に冷却した後、同温度を保ちながら２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨを３．９とした後、分液操作をした。分液して得られた水層を、塩化メチレン３０ｍｌで抽出することを繰り返して（３回）抽出液を得た。分液して得られた有機層に抽出液を合わせた後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、茶色の粉末を得た。得られた茶色の粉末をエタノール７ｍｌより再結晶して、無色粒状のＮ−（２−ブロモエチル）−ｐ−エトキシカルボニルアニリン４．５ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドに対する収率＝８２．５％
融点；７８〜７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４０（ｔ，３Ｈ）、３．５１〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｑ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）
【００９８】
実施例１６
実施例１５で得られたＮ−（２−ブロモエチル）−ｐ−エトキシカルボニルアニリン２．５８ｇ（１０ｍｍｏｌ）と参考例１と同様の方法で得られたカリウム−ｐ−トルエンチオスルホネート２．２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）とをエタノール６０ｍｌに溶解し、得られたエタノール溶液を１８時間還流して反応させた。
得られた反応溶液を、５０℃で熱時濾過し、得られた濾液を５℃で３時間静置した。析出してきた結晶を濾過し、乾燥して、無色針状のＮ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−エトキシカルボニルアニリン３．２２ｇ（８．５ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−エトキシカルボニルアニリンに対する収率＝８５．０％
融点；１３１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．３６（ｔ，３Ｈ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ）  、２．４４（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｄｄ，２Ｈ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５３（ｄｄ，２Ｈ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３２（ｑ，２Ｈ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  Ｊ＝１４．３Ｈｚ）  、６．５２（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）  、７．３２（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ）  、７．８１（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ）  、７．８５（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【００９９】
実施例１７
実施例１６と同様の方法で得られたＮ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−エトキシカルボニルアニリン３．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール６０ｍｌに溶解し、得られたｎ−プロパノール溶液を７時間還流し反応させた。
得られた反応溶液をＬＣ定量（定量分析法１）した結果、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸エチル２．０３ｇ（９．０６ｍｍｏｌ）が生成していることが分かった。Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−エトキシカルボニルアニリンに対する反応収率＝９０．６％
該反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離・精製した。得られた分離液を減圧濃縮して、薄褐色粉末の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸エチル１．９０ｇ（８．４８ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−エトキシカルボニルアニリンに対する収率＝８４．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４０（ｔ，３Ｈ）、２．９０〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）
【０１００】
実施例１８
実施例１５と同様の方法で得られたＮ−（２−ブロモエチル）−ｐ−エトキシカルボニルアニリン２．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）と参考例１と同様の方法で得られたカリウム−ｐ−トルエンチオスルホネート２．２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）とをエタノール６０ｍｌに溶解し、得られたエタノール溶液を１８時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過し、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離・精製した。得られた分離液を減圧濃縮して、薄褐色粉末の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸エチル１．６５ｇ（７．３７ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−エトキシカルボニルアニリンに対する収率＝７３．７％
【０１０１】
実施例１９
水５０ｍｌと濃硫酸１００ｍｌの混合溶液に、実施例１４と同様の方法で得られたＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド１０７ｇ（０．２５ｍｏｌ  ）を加えて溶解し、得られた硫酸溶液を８０℃で４時間加熱撹拌して反応させた後、水２００ｍｌを加えて、更に同温度で２時間加熱撹拌して反応させた。
得られた反応溶液を、室温（２０℃）まで冷却した後、水６００ｍｌを加えて結晶を析出させた後、さらに同温度で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して、無色粉末のＮ−（２−ブロモエチル）−ｐ−カルボキシアニリン５５．５ｇ（０．２３ｍｏｌ  ）を得た。Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドに対する収率＝９２％    １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：３．４７〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、１１．９〜１２．２（ｂｒ，１Ｈ）
【０１０２】
実施例２０
実施例１９と同様の方法で得られたＮ−（２−ブロモエチル）−ｐ−カルボキシアニリン２．４４ｇ（１０ｍｍｏｌ）と、参考例１と同様の方法で得られたカリウム−ｐ−トルエンチオスルホネート２．２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）とをエタノール６０ｍｌに溶解し、得られたエタノール溶液を４時間還流して反応させた。
得られた反応溶液を５０℃で熱時濾過した。得られた濾液を５℃に冷却したまま３時間静置して結晶を析出させた。析出した結晶を濾過し、減圧乾燥して、無色針状の４−Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−カルボキシアニリン２．９２ｇ（８．３２ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−カルボキシアニリンに対する収率＝８３．２％
融点；１５６〜１５８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｄｄ，３Ｈ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．３０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）  、６．６０〜６．６８（ｂｒ，１Ｈ）  、７．４７（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）  、７．６７（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ）  、７．８３（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ）  、１２．０〜１２．１４（ｂｒ，１Ｈ）
【０１０３】
実施例２１
実施例２０と同様の方法で得られたＮ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−カルボキシアニリン３．５１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール６０ｍｌに溶解し、得られたｎ−プロパノール溶液を７時間還流して反応させた。
得られた反応溶液を減圧濃縮し残渣を得た。得られた残渣にトルエン８ｍｌと２Ｎ  −水酸化ナトリウム水溶液８ｍｌを加え、分液操作をして水層を得た。得られた水層に濃塩酸を加えてｐＨ４として、結晶を析出させた。析出した結晶を濾過し、減圧濃縮して、無色粉末状の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸１．６３ｇ（８．３２ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−カルボキシアニリンに対する収率＝８３．２％
融点；２０４℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．９５（ｄｄ，２Ｈ）  、３．５７（ｄｄ，２Ｈ）  、６．５４（ｄ，２Ｈ）、６．８０〜６．９２（ｂｒ，１Ｈ）  、７．３９（ｄ，２Ｈ）、１１．９８  〜１２．２２（ｂｒ，１Ｈ）
【０１０４】
実施例２２
ｎ−プロパノールに代えてアセトニトリル６０ｍｌを用いたほかは、実施例２１と同様に反応させた。得られた反応溶液をＬＣ定量（定量分析法２）すると３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸１．７５ｇ（８．９３ｍｍｏｌ）が生成していることが分かった。Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−カルボキシアニリンに対する反応収率＝８９．３％
【０１０５】
実施例２３
実施例１９と同様の方法で得られたＮ−（２−ブロモエチル）−ｐ−カルボキシアニリン３．６５ｇ（１５ｍｍｏｌ）、フェノール７．０６ｇとトリエチルアミン３．０４ｇとを１，２−ジクロロエタン４０ｍｌに溶解し、得られた１，２−ジクロロエタン溶液を５℃に冷却後、同温度に保ちながら塩化チオニル３．５７ｇ（３０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温（２０℃）で２時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液を５℃に冷却後、同温度に保ちながら水３０ｍｌを加えて分液操作をした。得られた有機層を、２Ｎ  −水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌ、水３０ｍｌで順次洗浄した。得られた洗浄済有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、薄黄色の粉末としてＮ−（２−ブロモエチル）−ｐ−フェノキシカルボニルアニリン４．８ｇを得た。
得られた薄黄色の粉末のＮ−（２−ブロモエチル）−ｐ−フェノキシカルボニルアニリン４．８ｇを、塩化メチレン８ｍｌより再結晶して、無色針状のＮ−（２−ブロモエチル）−ｐ−フェノキシカルボニルアニリン４．５３ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−カルボキシアニリンに対する収率＝９５．７％
融点；１５２〜１５３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：３．４５〜３．７０（ｍ，４Ｈ）、６．９０〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ）  、７．４５（ｄｄ，２Ｈ）  、７．８８（ｄ，２Ｈ）
【０１０６】
実施例２４
実施例２３で得られたＮ−（２−ブロモエチル）−ｐ−フェノキシカルボニルアニリン２．８８ｇ（９ｍｍｏｌ）と参考例１と同様の方法で得られたカリウム−ｐ−トルエンチオスルホネート２．０４ｇ（９ｍｍｏｌ）とをエタノール４０ｍｌに溶解し、９時間還流して反応させた。
得られた反応溶液を５０℃で熱時濾過し、得られた濾液を５℃に冷却した後３時間静置した。析出した結晶を濾過し、減圧乾燥すると、薄黄色針状のＮ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−フェノキシカルボニルアニリン３．５ｇ（８．２ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｐ−フェノキシカルボニルアニリンに対する収率＝９１．１％
融点；１４８〜１４９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｄｄ，２Ｈ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．５１〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．６８（ｂｒ，１Ｈ）  、６．５７（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）  、７．１８（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）  、７．２０〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）  、７．３９〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ）  、８．０１（ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【０１０７】
実施例２５
実施例２４で得られたＮ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−フェノキシカルボニルアニリン２．１４ｇ（５ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール３５ｍｌに溶解し、得られたｎ−プロパノール溶液を１６時間還流し反応させた。
得られた反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離・精製した。得られた分離液を減圧濃縮して、薄褐色粉末として３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸フェニル１．２４ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）エチル〕−ｐ−フェノキシカルボニルアニリンに対する収率＝９１．６％
融点；１５０〜１５２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：３．０２（ｄｄ，２Ｈ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．７２（ｄｄ，２Ｈ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．５０〜４．６６（ｂｒ，２Ｈ）  、６．４６（ｄ，１Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ）  、７．１２〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ）  、７．８８（ｓ，１Ｈ）
【０１０８】
実施例２６
実施例２と同様の方法で得られたＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド４．１２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を濃硫酸４．２ｍｌに溶解し、得られた硫酸溶液を室温（２０℃）で３時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液に１，２−ジクロロエタン３０ｍｌを加え、溶液温度が２０℃を越えないように１５Ｎ  −水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加えた。
得られた混合溶液を濾過し、分液操作をした。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、無色粉末状のＮ−（２−ブロモエチル）−ｐ−メトキシカルボニルアニリン２．４１ｇ（９．３ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−メトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドに対する収率＝９３％
【０１０９】
実施例２７
実施例１４と同様の方法で得られたＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド４．２６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を濃硫酸４．２ｍｌに溶解し、得られた硫酸溶液を室温（２０℃）で３時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液に１，２−ジクロロエタン３０ｍｌを加え、溶液温度が２０℃を越えないように１５Ｎ  −水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加えた。
得られた混合溶液を濾過し、分液操作をした。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して、無色粉末状のＮ−（２−ブロモエチル）−ｐ−エトキシカルボニルアニリン２．５６ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドに対する収率＝９４％