(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸及び電解質を含有する輸液製剤であって、グリセロリン酸塩が配合されており、クエン酸を用いてｐＨが５．０〜８．０に調整されていることを特徴とする輸液製剤において、加熱滅菌を施してなり、アミノ酸濃度が１〜１５％（Ｗ／Ｖ）であり、アミノ酸及び電解質が下記の組成からなる輸液と、脂肪乳剤との混合輸液製剤。
ナトリウム            ５０    〜１８０      ｍＥｑ／ｌ
カリウム              ４０    〜１３５      ｍＥｑ／ｌ
カルシウム            １０    〜  ５０      ｍＥｑ／ｌ
マグネシウム            ５    〜  ３０      ｍＥｑ／ｌ
塩素                    ０    〜２２５      ｍＥｑ／ｌ
リン                    ３    〜  ４０      ｍＥｑ／ｌ
亜鉛                    ０    〜１００      μｍｏｌ／ｌ
Ｌ−イソロイシン        １    〜  １５      ｇ／ｌ
Ｌ−ロイシン            １    〜  ２０      ｇ／ｌ
Ｌ−バリン              １    〜  １５      ｇ／ｌ
Ｌ−リジン              １    〜  ２０      ｇ／ｌ
Ｌ−メチオニン          ０．５〜  １０      ｇ／ｌ
Ｌ−フェニルアラニン    １    〜  １５      ｇ／ｌ
Ｌ−トレオニン          １    〜  １５      ｇ／ｌ
Ｌ−トリプトファン      ０．３〜    ３      ｇ／ｌ
Ｌ−アルギニン          １    〜  ２０      ｇ／ｌ
Ｌ−ヒスチジン          ０．５〜  １０      ｇ／ｌ
グリシン                ０．５〜  １０      ｇ／ｌ
Ｌ−アラニン            １    〜  １５      ｇ／ｌ
Ｌ−プロリン            ０．５〜  １５      ｇ／ｌ
Ｌ−アスパラギン酸      ０．１〜    ５      ｇ／ｌ
Ｌ−セリン              ０．５〜  １０      ｇ／ｌ
Ｌ−チロシン            ０．１〜    １      ｇ／ｌ
Ｌ−グルタミン酸        ０．１〜    ５      ｇ／ｌ
Ｌ−システイン          ０．１〜    ３      ｇ／ｌ
【請求項２】
ｐＨが５．５〜７．０である請求項１記載の輸液製剤。
【請求項３】
Ｌ−リジンがＬ−リジン塩酸塩であり、Ｌ−システインがＮ−アセチル−Ｌ−システインである請求項１記載の輸液製剤。
【請求項４】
電解質が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸２カリウム、酢酸ナトリウム及び硫酸亜鉛からなる請求項１記載の輸液製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は輸液製剤に関し、より詳細には、アミノ酸並びに電解質として少なくともカルシウム及びリンを含有する輸液製剤であって、安定性の改良された輸液製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、患者の生命の維持において、経口栄養、経管栄養が不可能であったり、あるいは不十分な状態であったり、又はそれらが可能ではあっても患者の消化吸収機能が著しく不良であったり、更には食物が消化管を通過するのが原疾患の悪化につながるような病態の場合には、栄養補給のために、経静脈的に輸液の投与が行われている。このような輸液製剤としては、還元糖等を含有する糖輸液、必須アミノ酸等を含有するアミノ酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、植物油乳剤等を含有する脂肪乳剤、混合ビタミン剤等が市販されており、これらの輸液製剤を患者の症状等に合わせて使用時に適宜混合して用いられている。しかし、輸液製剤の使用時における混合は作業従事者にとって煩雑な操作であり、なによりも混合時に菌汚染の問題がある。このような問題から、上記の輸液の二ないし三種を事前に混合した輸液製剤が提案されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の電解質輸液において、カルシウム及びリンは生体の電解質バランスを維持するために必要且つ不可欠な成分であり、通常、カルシウムは無機又は有機カルシウム塩として、リンはリン酸塩の形態で配合されている。電解質輸液としては、必要な成分を全て含有する一液型の電解質輸液が取扱上有利である。
電解質輸液をはじめとする上記の各種輸液剤は、通常、高圧蒸気滅菌などの加熱滅菌により滅菌されるが、この滅菌に際して、カルシウム及びリン酸を含む電解質輸液は、加熱滅菌時にリン酸カルシウムの沈殿を生成し、また著しい着色をもたらす。この沈殿生成や着色を防止するため、カルシウム及びリン酸を含む電解質輸液は通常低ｐＨ（ｐＨ５未満）に調整されており、電解質輸液のｐＨを５以上に上げることは困難である。
【０００４】
ところで、アミノ酸と共に電解質としてカルシウム及びリンを含有する輸液製剤を調製する場合においても、沈殿生成などを防止する上で、ｐＨを低くする必要がある。しかし、アミノ酸は緩衝作用が強く、このアミノ酸を多く含有するのでアミノ酸側にｐＨが支配され、輸液を低ｐＨとするには多量の酸剤（例えば、塩酸、酢酸など）を必要とする。酸剤濃度を高めることは、輸液の電解質バランスを崩し、種々の問題を生ずるので酸剤を多量に使用することはできない。そのため、輸液を低ｐＨに維持することが困難となり、その結果、加熱滅菌中や滅菌後に沈殿や着色が生じる。特に、アミノ酸濃度が高い場合にはこの傾向が顕著になる。
更に、低ｐＨの輸液製剤は静注時に静脈炎を起こす危険性がある。また、輸液製剤は使用時に他の輸液製剤と混合されることがあるが、低ｐＨの輸液製剤は脂肪乳剤と混合した場合、その安定性を損なうおそれがある。これらの点から、低ｐＨの輸液製剤は好ましくなく、生理ｐＨに近いｐＨを有する輸液製剤が好ましい。
【０００５】
上記のように、アミノ酸と共に電解質としてカルシウム及びリンを含有する輸液製剤は、沈殿生成など種々の問題から調製が困難で、従来はアミノ酸輸液と電解質輸液とを使用時に混合して用いており、アミノ酸と電解質を含有する安定かつ安全な輸液製剤が切望されている。
本発明者らは上記事情に鑑み、アミノ酸と共に電解質としてカルシウム及びリンを含有する安定な輸液製剤を鋭意検討した結果、リン源として多価アルコール又は糖のリン酸エステル又はその塩を用い且つｐＨ調整剤として特定の有機酸を用いることにより、ｐＨ５．０以上であっても、加熱滅菌時に沈殿を生ずることなく且つ着色を抑制できること、及び脂肪乳剤と混合してもその安定性を損なわさせないことを見出して、本発明を完成した。即ち、本発明は、アミノ酸と電解質を含有する輸液製剤であって、安定性に優れた輸液製剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決するためになされた本発明の輸液製剤は、アミノ酸及び電解質を含有する輸液製剤であって、電解質として少なくともカルシウム及びリンを含み、リンの供給源として多価アルコール又は糖のリン酸エステル又はその塩が配合されており、クエン酸、乳酸、グルコン酸、マレイン酸及びマロン酸から選ばれた１種又は２種以上の有機酸を用いてｐＨが５．０〜８．０に調整されているものである。
【０００７】
上記の構成からなる本発明において、アミノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている各種アミノ酸（必須アミノ酸、非必須アミノ酸）が挙げられ、例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システインなどが例示される。これらのアミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の形態で用いられる必要はなく、無機酸塩（例えば、Ｌ−リジン塩酸塩等）、有機酸塩（例えば、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩等）、生体内で加水分解可能なエステル体（例えば、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−メチオニンエチルエステル等）、Ｎ−置換体（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン等）、同種又は異種のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチド類（例えば、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニン等）などの形態で用いてもよい。アミノ酸濃度は1〜15%(W/V)、好ましくは2〜13%(W/V)、より好ましくは3〜12%(W/V)である。
【０００８】
電解質としては、従来から輸液に用いられている各種水溶性塩が挙げられ、例えば、生体の機能や体液の電解質バランスを維持する上で必要とされる各種無機成分（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、マンガン、ヨウ素、リン等）の水溶性塩（例えば、塩化物、硫酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩等）が挙げられる。これらの水溶性塩は、水和物を用いることもできる。
【０００９】
本発明においては、リンは多価アルコール又は糖のリン酸エステル又はその塩として配合される。多価アルコールのリン酸エルテルとしては、グリセロリン酸、マンニトール−１−リン酸、ソルビトール−１−リン酸等が挙げられる。また、糖のリン酸エステルとしてはグルコース−６−リン酸、フルクトース−６−リン酸、マンノース−６−リン酸等が挙げられる。これらのリン酸エステルの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩が好適に用いられる。好ましいリン酸エステル塩としては、グリセロリン酸のナトリウム塩又はカリウム塩が挙げられる。
【００１０】
電解質成分の好ましい態様としては、下記の化合物が挙げられる。
ナトリウム：塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
カリウム：塩化カリウム、硫酸カリウム、グリセロリン酸カリウム、乳酸カリウム、酢酸カリウム
カルシウム：塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、酢酸カルシウム
マグネシウム：塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム
リン：グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸マグネシウム、グリセロリン酸カルシウム
亜鉛：硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜鉛、酢酸亜鉛
【００１１】
本発明の輸液製剤は、クエン酸、乳酸、グルコン酸、マレイン酸及びマロン酸から選ばれた１種又は２種以上の有機酸を用いてｐＨが５．０〜８．０、好ましくは５．５〜７．０程度に調整される。これらの有機酸において、オキシカルボン酸はラクトン又はラクチドの形態でも用いることができる。上記の有機酸のうち、２価金属イオンに対するキレート力のあるものが好ましく、特にクエン酸が好適に使用される。
【００１２】
本発明の輸液製剤におけるアミノ酸及び電解質の種類、配合割合及び濃度は、用途、投与する患者の疾患、症状などに応じて適宜調整することができるが、好ましくは、下記の組成範囲からなる輸液が例示される。
ナトリウム            ５０    〜１８０      ｍＥｑ／ｌ
カリウム              ４０    〜１３５      ｍＥｑ／ｌ
カルシウム            １０    〜  ５０      ｍＥｑ／ｌ
マグネシウム            ５    〜  ３０      ｍＥｑ／ｌ
塩素                    ０    〜２２５      ｍＥｑ／ｌ
リン                    ３    〜  ４０      ｍＥｑ／ｌ
亜鉛                    ０    〜１００      μｍｏｌ／ｌ
Ｌ−イソロイシン        １    〜  １５      ｇ／ｌ
Ｌ−ロイシン            １    〜  ２０      ｇ／ｌ
Ｌ−バリン              １    〜  １５      ｇ／ｌ
Ｌ−リジン−塩酸塩      １    〜  ２０      ｇ／ｌ
Ｌ−メチオニン          ０．５〜  １０      ｇ／ｌ
Ｌ−フェニルアラニン    １    〜  １５      ｇ／ｌ
Ｌ−トレオニン          １    〜  １５      ｇ／ｌ
Ｌ−トリプトファン      ０．３〜    ３      ｇ／ｌ
Ｌ−アルギニン          １    〜  ２０      ｇ／ｌ
Ｌ−ヒスチジン          ０．５〜  １０      ｇ／ｌ
グリシン                ０．５〜  １０      ｇ／ｌ
Ｌ−アラニン            １    〜  １５      ｇ／ｌ
Ｌ−プロリン            ０．５〜  １５      ｇ／ｌ
Ｌ−アスパラギン酸      ０．１〜    ５      ｇ／ｌ
Ｌ−セリン              ０．５〜  １０      ｇ／ｌ
Ｌ−チロシン            ０．１〜    １      ｇ／ｌ
Ｌ−グルタミン酸        ０．１〜    ５      ｇ／ｌ
Ｌ−システイン          ０．１〜    ３      ｇ／ｌ
【００１３】
本発明の輸液製剤は種々の方法により調製することができ、例えば、上記の各成分を適当な精製水（例えば、注射用水等）に溶解し、クエン酸、乳酸、グルコン酸、マレイン酸及びマロン酸から選ばれた１種又は２種以上の有機酸を用いてｐＨを５．０〜８．０、好ましくは５．５〜７．０程度に調整することにより調製される。
なお、本発明の輸液製剤は、滅菌時及び保存時の着色を防止するために着色防止剤(例えば、チオグリセロール、ジチオスレイトール等)を添加してもよく、これら着色防止剤の添加量は、通常、1%(W/V)程度以下とされる。更に、本発明の輸液製剤には、ビタミン類(例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類等)などを添加してもよい。
【００１４】
本発明の輸液製剤は加熱滅菌することができ、加熱滅菌は、例えば、当該輸液をガラス容器やプラスチック（例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等）容器（例えば、バッグ、ボトル等）に充填し、次いで不活性ガス（例えば、窒素ガス、ヘリウムガス等）で置換し、密封した後、滅菌工程に付すことにより行われる。滅菌工程は常法に準じて行なうことができ、例えば、高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワー滅菌等の方法により行なうことができる。なお、プラスチック容器を用いる場合には、実質的に酸素を含まない雰囲気下で滅菌するのが好ましい。
【００１５】
加熱滅菌に際して、本発明の輸液製剤は、リン源として多価アルコール又は糖のリン酸エステル又はその塩が用いられているので、ｐＨが高くとも沈殿や着色を生ずることがないという特性を有する。特に、高いアミノ酸濃度[約10%(W/V)程度以上]においても、沈殿などを生じないので、高アミノ酸濃度の輸液製剤とすることができるという利点を有する。
かくして滅菌された輸液製剤は、そのままで若しくは水で希釈して、又単独で若しくは必要に応じて他の輸液製剤（例えば、脂肪乳剤、糖輸液等）、薬剤等と混合されて患者に経静脈投与される。更に経口、経腸等の投与形態での投与にも用いることができる。
【００１６】
【実施例】
以下、実施例及び実験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
実施例１
約８０℃に加温した注射用水に、窒素気流下、表１及び表２に示されるアミノ酸及び電解質を各濃度となるように添加し溶解させる。クエン酸を用いてｐＨを６．２に調整した。この溶液を濾過した後、窒素置換したガラス瓶に分注し、高圧蒸気滅菌(115℃、30分間)を行った。滅菌後の製剤を検体として、80℃、48時間の加速保存試験を行った。滅菌直後及び48時間保存後の性状、着色度及びｐＨを測定した。その結果を表３に示す。なお、450nm(5cmセル)の吸光度を着色度とした。
【００１７】
【表１】
0003711400.tif 000002
【００１８】
【表２】
0003711400.tif 000003
【００１９】
0003711400.tif 000004
【００２０】
表３に示されるように、本発明の輸液は、加熱滅菌しても無色澄明であり、沈殿の生成は認められなかった。また、着色度及びｐＨ変化も抑制された。更に、80℃48時間保存後においても無色澄明であり、着色度及びｐＨ変化も抑制された。従って、本発明の輸液製剤は極めて安定性の高いことが明らかとなった。
【００２１】
実施例２
実施例１で用いた表２の電解質に代えて、表４に示される電解質を用いる他は、実施例１と同様にして輸液製剤を調製した。次いで、同様にして滅菌直後及び48時間保存後の性状、着色度及びｐＨを測定した。その結果、実施例１の輸液製剤と同様に、極めて安定性の高いことが判明した。
【００２２】
【表４】
0003711400.tif 000005
【００２３】
実験例１
大豆油79.2g、卵黄リン脂質11.4g及びブドウ糖600gに水を加えて1000mlとし、マントンゴーリンホモジナイザー（ゴーリン社製、15M-8TA型)により乳化した。得られた乳剤を水で2.4倍希釈した後、50mlガラス瓶に分注し、次いで窒素ガス置換し密栓した。これに、115℃、30分間の高圧蒸気滅菌を施した(以下、糖添加脂肪乳剤という)。なお、この脂肪乳剤の脂肪粒子の平均粒子径は0.16μmであった。
実施例１で調製した輸液製剤を無菌的に2ml抜き取り、滅菌してある15ml容のポリスチレン製チューブに入れた。上記糖添加脂肪乳剤を無菌的に4ml抜き取り、このポリスチレン製チューブに加え、両者を混合した後、密栓した。この混合物の濁度、脂肪粒子の平均粒子径及び外観の変化を、48時間にわたって測定した。その結果を表５に示す。濁度は620nm(1cmセル)の吸光度測定により、脂肪乳剤の平均粒子径は光散乱法により測定した。
【００２４】
0003711400.tif 000006
【００２５】
表５に示されるように、本発明の輸液製剤は、脂肪乳剤と混合しても脂肪乳剤の安定性を損なわせないことが明らかとなった。
【００２６】
【発明の効果】
以上のように、本発明のアミノ酸及び電解質を含有する輸液製剤は、加熱滅菌しても沈殿、着色等を生ずることがなく、高い安定性を有する輸液である。また、ｐＨが生理ｐＨに近いので生体に安全に投与することができ、更に他の輸液製剤と混合した際に、他の輸液製剤を変質させることがない。従って、本発明によれば、安定性及び安全性に優れた輸液製剤を得ることができ、しかも、アミノ酸と電解質とを混合する操作を必要としないので、操作が簡便化されると共に混合時の菌汚染を防止できるという効果を奏する。