(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１α，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ３（ＯＣＴ）およびｐＨ調節剤を含み、ｐＨが７．５〜８．５である、ＯＣＴ水溶液製剤。
【請求項２】
ｐＨ調節剤が、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムである、請求項１記載のＯＣＴ水溶液製剤。
【請求項３】
安定化剤として実質的にキレート剤および／または酸化防止剤を含まない、請求項１または２記載のＯＣＴ水溶液製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は１α，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ3（１α，３β−ジヒドロキシ−２０α−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン、以下ＯＣＴとも記す）を有効成分として含有する製剤に関する。
背景技術
ビタミンＤ誘導体は、様々な生理的作用を有し、各種疾患の治療薬として期待されている。中でも、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の２２−オキサアナログ体である１α，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ3は、強力なインビトロ分化誘導活性を有する一方、低いインビボカルシウム上昇作用を有し、続発性上皮小体機能亢進症、乾癬等の治療の候補として臨床的にその効果が試験されている。
一般にビタミンＤ誘導体は化学的に不安定である。上述のＯＣＴは、特に水溶液において速やかに分解することが知られており、安定なＯＣＴ製剤を市場に供給するために種々の処方設計がなされている。例えば、従来知られているビタミンＤ誘導体製剤としては、特開昭６２−１４９６１９に開示された注射用組成物、Ｃａｌｃｉｊｅｘ（商品名、アボット社米国）等があるが、いずれも、ビタミンＤ誘導体の安定化を図るために、ＥＤＴＡなどのキレート剤やアスコルビン酸ナトリウムなどの酸化防止剤を含有するものであった。
こうしたキレート剤や酸化防止剤などの安定化成分を含む処方では、投与後に安定化成分と生体内の各種イオン等との間に相互作用を生じる可能性等が否定できない。したがって、長期に連用する注射剤は、医薬品製造指針（「医薬品製造指針２０００年版」、（株）じほう社、薬事審査研究会監修、平成１２年４月２５日発行）により、安定化剤の使用には制限がある等の問題があった。
発明の開示
上述したように、現在までのビタミンＤ誘導体製剤はビタミンＤ誘導体を充分安定化できるものではなかった。本発明は、有効成分が安定化され、長期保存に際しても有効成分の損失が少ないＯＣＴ製剤を提供することを目的とする。さらに、実質的にキレート剤や酸化防止剤等の安定化成分を含むことなしに、有効成分が安定化され得るＯＣＴ製剤を提供することを目的とする。
本発明者は、鋭意研究を行った結果、ＯＣＴが、水溶液中ではアルカリ性側において安定化することを見いだし本発明を完成した。
本発明によれば、１α，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ3（ＯＣＴ）およびｐＨ調節剤を含むＯＣＴ製剤が提供される。
ｐＨ調節剤が、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムであることが好ましい。
本発明のＯＣＴ製剤はｐＨが７．５〜８．５であることが好ましい。
本発明のＯＣＴ製剤は、安定化剤として実質的にキレート剤および／または酸化防止剤を含まないことが好ましい。
本発明の製剤は、上記の成分以外にも、溶解補助剤、吸着防止剤、等張化剤等を含んでもよい。
なお、本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願２０００−２６０１４９号の開示は全て引用により本明細書の中に取り込まれる。
発明を実施するための好ましい形態
本発明の製剤の有効成分であるＯＣＴは公知物質であり、公知の方法で製造できる。例えば、特開平６−０７２９９４（１９９４年３月１５日発行）、特開平６−０８０６２６号（１９９４年３月２２日発行）、特開平６−２５６３００号（１９９４年９月１３日発行）、Kubodera 他（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4(5): 753-756, 1994）および、WO９８／０９９３５号などに記載の方法で製造することができるが、高純度に精製されたものであることが望ましい。
本発明のＯＣＴ製剤におけるＯＣＴ濃度は、０．１μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌ、好ましくは０．５μｇ／ｍｌ〜５０μｇ／ｍｌ、さらに好ましくは、１．０μｇ／ｍｌ〜２０μｇ／ｍｌである。
本発明のＯＣＴ製剤は、ＥＤＴＡなどのキレート剤を含まないことが好ましい。また、アスコルビン酸塩などの酸化防止剤も含まないことが望ましい。
本発明のＯＣＴ製剤の溶剤としては、注射用水、注射用滅菌生理食塩水、注射用リンゲル液、ブドウ糖液などが挙げられるが、注射用水が特に好ましい。ＯＣＴ製剤全体に対する溶剤の割合は、５０％（ｖ／ｖ）〜９９．９９％（ｖ／ｖ）であることが好ましく、９０％（ｖ／ｖ）〜９９．９％（ｖ／ｖ）であることがさらに好ましい。
一般にビタミンＤ誘導体は、水へ対する溶解度が低いが、有機溶媒には溶けやすい。したがって、本発明のＯＣＴ製剤の溶剤として水を使用する場合には、溶解補助剤を使用することが好ましい。溶解補助剤としては、無水エタノールなどのアルコールの他、サリチル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等が挙げられるが、生体への影響、入手容易性などを考慮して、無水エタノールが好ましく用いられる。配合量としては、製剤全体に対して、０．００１％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、好ましくは、０．００５％（ｖ／ｖ）〜２％（ｖ／ｖ）である。
上述したように、本出願の発明者は、ＯＣＴがアルカリ性の水溶液中で安定であることを発見した。そこで、本発明のＯＣＴ製剤においては、溶液中のＯＣＴの安定化を図り、かつ溶液のｐＨを生理的に許容できる範囲に調整するために、ｐＨ調節剤を使用する。こうしたｐＨ調節剤としては、塩酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、コハク酸、酒石酸、酸性アミノ酸等の有機酸、水酸化ナトリウム等の無機アルカリ、塩基性アミノ酸等の有機アルカリ、その他、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、グリシンなどが挙げられる。本発明においては、特にリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウムを組み合わせて使用することが望ましい。
後述するように、本発明のＯＣＴ製剤においては、２５℃、４０℃、５０℃で４週間保存後のＯＣＴの安定性は、ｐＨが７．０以上、特に７．５以上で高い。さらに、人体へ投与する際の刺激を考慮すると、ＯＣＴ製剤のｐＨは中性に近い方が好ましく、ｐＨが９．０以下、特に８．５以下であることが好ましい。これらを総合すると、ＯＣＴ製剤のｐＨは約７．０〜９．０であることが好ましく、さらに好ましくは約７．５〜８．５、特に好ましくは約８．０である。
ＯＣＴを水溶液としてアンプル、バイアル、注射器等のガラス容器に充填するとガラス壁への吸着を起こしやすく、また、製剤化工程において滅菌濾過する際にフィルターへも吸着しやすいため、本発明のＯＣＴ製剤においては、吸着防止剤を配合することが好ましい。こうした、吸着防止剤としては、界面活性剤、特に、非イオン性界面活性剤が好ましく用いられ、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン誘導体などが例示される。生体への安全性、入手容易性などから、ポリソルベート２０が特に好ましく用いられる。配合量としては、ＯＣＴ製剤全体に対して、０．００１重量％〜０．５重量％、好ましくは、０．００５重量％〜０．１重量％である。
浸透圧を調節して生体への影響を軽減するため、本発明のＯＣＴ製剤においては、等張化剤を配合することが好ましい。塩化ナトリウムなどが好ましく用いられる。配合量としては、製剤全体に対して、０．１重量％〜２重量％、好ましくは、０．２重量％〜１重量％である。
本発明のＯＣＴ製剤においては、無痛化剤（ベンジルアルコール、リドカイン、プロカインなど）、防腐剤（パラオキシ安息香酸、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、チメロサールなど）等を加えても良い。
本発明のＯＣＴ製剤は溶液製剤であることが好ましいが、凍結乾燥製剤、噴霧乾燥製剤などの剤型とすることもできる。
本発明のＯＣＴ製剤の製造方法は特に限定されず、公知の無菌的調製法により調製することができるが、例えば、以下に示すように製造してもよい。
ＯＣＴを溶解補助剤に溶解させた後、必要であれば、さらに吸着防止剤を加え溶解させる。得られた溶液にｐＨ調節剤を加えて、所望のｐＨに調節する。このとき、あらかじめ溶剤に溶解させたｐＨ調節剤を使用することが好ましい。ｐＨ調節後の溶液に、溶剤を加えて最終調製液量とし、攪拌する。得られたＯＣＴ調製液を無菌濾過し、あらかじめ滅菌された保存容器に充填する。以上の工程は室温で行うことが好ましい。また、保存時の光の影響を避けるため、褐色の保存容器を使用することが好ましい。
本発明のＯＣＴ製剤は、密封、滅菌されたプラスチックまたはガラス容器中に収納されることが好ましい。容器はアンプル、バイアルまたはディスポーザブル注射器のような規定用量の形状でもよく、あるいは注射用バックまたは瓶のような大用量の形状でもよい。
本発明のＯＣＴ製剤は、通常非経口投与経路で、例えば注射（皮内注、皮下注、静注、筋注など）、経皮、経粘膜、経鼻、経肺などで投与されるが、経口投与も可能である。
本発明のＯＣＴ製剤の投与量は、治療すべき疾患の種類、重症度、患者の年齢、体重、性別などに応じて決定できるが、例えば、０．１〜１０００μｇ、好ましくは１〜５００μｇのＯＣＴを含有する製剤を１〜７回／週の割合で投与する。
実施例
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
（実施例１）
リン酸水素二ナトリウム・１２水（Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ）１９．２ｇ、リン酸二水素ナトリウム・２水（ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ）０．４４ｇおよび塩化ナトリウム５．０ｇを注射用水９５０ｍＬに加え、攪拌して溶解し、ｐＨ８．０のリン酸緩衝液を得た。
ＯＣＴ２．０ｍｇを無水エタノール２ｍＬに加え攪拌して溶解させた後、１０％ｗ／ｖポリソルベート２０水溶液１ｍＬを加えさらに攪拌した。次いで、上述のリン酸緩衝液９５０ｍＬを加えて攪拌後、全体が１０００ｍＬとなるように注射用水を加えさらに攪拌した。得られたＯＣＴ調製液のリン酸塩濃度は約５６ｍＭであった。
ＯＣＴ調製液を濾過フィルターで無菌濾過後、滅菌された褐色ガラスバイアルに１ｍＬずつ充填し、滅菌されたゴム栓で打栓を行った。その後アルミキャップで巻締めを行った。以上の工程はすべて無菌的に室温で行った。
（実施例２）
ｐＨが６．５、７．０、７．５、８．５、９．０になるように、下記の処方に従ってリン酸緩衝液を調製したこと以外は、実施例１と同様にして、ＯＣＴ製剤を調製した。
ｐＨ６．５
リン酸水素二ナトリウム・１２水        ７．６４ｇ
リン酸二水素ナトリウム・２水          ５．４９ｇ
ｐＨ７．０
リン酸水素二ナトリウム・１２水        １２．６ｇ
リン酸二水素ナトリウム・２水          ３．３０ｇ
ｐＨ７．５
リン酸水素二ナトリウム・１２水        １６．７ｇ
リン酸二水素ナトリウム・２水          １．５６ｇ
ｐＨ８．５
リン酸水素二ナトリウム・１２水        １９．２ｇ
リン酸二水素ナトリウム・２水          ０．１３ｇ
ｐＨ９．０
リン酸水素二ナトリウム・１２水        １９．２ｇ
リン酸二水素ナトリウム・２水          ０．０２ｇ
各ｐＨのＯＣＴ製剤バイアルと実施例１で得られたｐＨ８．０のＯＣＴ製剤バイアルとを、２５℃、４０℃、５０℃の恒温槽内に４週間静置した。
４週間保存後の各バイアル中のＯＣＴ製剤を試料とし、ＯＣＴ含有量を逆相高速液体クロマトグラフ法にてＵＶ検出器（測定波長２６５ｎｍ）で測定した。製造直後のバイアルに含まれるＯＣＴ量に対する、４週間保存後のバイアル中のＯＣＴの残存率（％）を算出した。結果を表１に示す。
0003668225.tif 000002
表１から明らかなように、ｐＨ６．５及びｐＨ７．０のバイアルでは、４週間２５℃保存においてもＯＣＴ含量が低下する傾向が認められ、その傾向は保存温度が高くなるにつれて大きくなった。ｐＨ７．５のバイアルでは、５０℃４週間保存において約１０％のＯＣＴ含量低下が認められた。ｐＨ８．５及びｐＨ９．０のバイアルでは、５０℃４週間保存においてｐＨ８．０のバイアルと比較してＯＣＴ含量がやや低下する傾向が認められた。
（実施例３）
ＯＣＴ濃度が１μｇ／ｍＬおよび２０μｇ／ｍＬとなるようにＯＣＴ量を調整したこと、および得られた製剤を滅菌された褐色ガラスアンプルに充填したこと（１ｍＬ／アンプル）以外は、実施例１と同様にしてＯＣＴ製剤を調製した。
得られた各ＯＣＴ製剤アンプルを４０℃の恒温槽内に１ヶ月静置した後、実施例２と同様の方法で、ＯＣＴ含有量を測定し、ＯＣＴ残存率（％）を算出した。結果を表２に示す。
0003668225.tif 000003
表２から明らかなように、濃度１μｇ／ｍＬのＯＣＴ製剤と２０μｇ／ｍＬのＯＣＴ製剤の間では、ＯＣＴ残存率の差は認められなかった。
産業上の利用の可能性
上述のように、本発明のＯＣＴ製剤によれば、ＯＣＴが水溶液中に安定化され、優れた貯蔵安定性がもたらされる。