(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分が４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１／２水和物である副鼻腔炎の治療剤。
【請求項２】
副鼻腔炎の治療剤であって、鼻粘膜腫脹を改善する請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
副鼻腔炎の治療剤であって、鼻汁性状を改善する請求項１記載の治療剤。
【請求項４】
副鼻腔炎の治療剤であって、鼻汁量を改善する請求項１記載の治療剤。
【請求項５】
副鼻腔炎の治療剤であって、後鼻漏を改善する請求項１記載の治療剤。
【請求項６】
副鼻腔炎の治療剤であって、鼻閉を改善する請求項１記載の治療剤。
【請求項７】
副鼻腔炎の治療剤であって、鼻をかむ回数を改善する請求項１記載の治療剤。
【請求項８】
副鼻腔炎の治療剤であって、Ｘ線陰影の改善のための請求項１記載の治療剤。
【請求項９】
４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１／２水和物を有効成分として１日４５０ｍｇ投与することを特徴とする請求項２乃至８記載の治療剤。
【請求項１０】
４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１／２水和物を有効成分として１回あたり２２５ｍｇを１日２回投与することを特徴とする請求項２乃至８記載の治療剤。
【請求項１１】
４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１／２水和物を有効成分として１１２．５ｍｇ含有するカプセルを１回あたり２カプセル、１日２回投与することを特徴とする請求項２乃至８記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、式（Ｉ）
0003627801.tif 000002
で示される化合物、またはその塩および／または水和物を有効成分として含有する副鼻腔炎の予防および／または治療剤に関する。
背景技術
副鼻腔炎は、副鼻腔粘膜の炎症であり、鼻漏、鼻閉、後鼻漏を主訴とする疾患である。
副鼻腔粘膜は、粘液繊毛輸送機構を有し、生理的に異物を粘液とともに輸送し、排除して生体防御に当たっている。繊毛運動が障害されると、副鼻腔内に炎症産物の蓄積が起こり、炎症の遷延化、慢性化が起こると言われている。
慢性副鼻腔炎の患者の鼻汁にはＬＴ類（ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、ＬＴＥ4）が多く検出されていることが判明している（現代医療19: 3041，(1987)）。このうち、ＬＴＣ4については、繊毛運動を阻害するという報告（Clin.Allergy,17,95-103，(1987)、Clin.Exp.Allergy,20,389-393，(1990)）もあれば、逆に短期的に促進するという報告（J.Allergy Clin.Immumol.,72,663-667，(1983)、Acta.Physiol.Scand,141,415-420，(1991)）もある。また、ＬＴＤ4については、繊毛運動を阻害するが、ＬＴＥ4については繊毛運動に対する影響が少ないと報告されている（Am.J.Physiol.,Vol.271,No.2(1),III,L216-L224(1996)）。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩および／または水和物はＳＲＳ（ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、ＬＴＥ4）拮抗作用に基づく抗アレルギー作用を有することが既に知られており、喘息等の治療剤として用いられている（ヨーロッパ特許出願公開第0173516号）。さらに、同化合物は、掻痒症の治療剤としても知られている（ＷＯ公開第9317709号）。
発明の開示
今回、本発明者等は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩および／または水和物が副鼻腔炎に対して有効であることを初めて見出し、本発明を完成した。特に、式
0003627801.tif 000003
で示される４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１／２水和物（一般名：プランルカスト水和物；以下、本明細書においてプランルカスト水和物という。）がＬＴ類によって引き起こされた副鼻腔の繊毛運動の低下を抑制することを見出し、さらにプランルカスト水和物が臨床的にも副鼻腔炎患者の症状・所見の改善に有効であることを見出し、本発明を完成した。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩および／または水和物が副鼻腔炎に対して有効であるかどうか臨床的にこれまで試されたことがなく、全く不明の状態であった。今回、その有効性を初めて確認するに至った。
本発明は、式（Ｉ）
0003627801.tif 000004
で示されるで示される化合物、またはその塩および／または水和物を有効成分として含有する副鼻腔炎の予防および／または治療剤に関する。有効成分として好ましくは、プランルカスト水和物、すなわち式
0003627801.tif 000005
で示される４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１／２水和物である。
【図面の簡単な説明】
図１は、ＬＴ類（ＬＴＤ4、ＬＴＣ4）による副鼻腔粘膜繊毛活性低下に対するプランルカスト水和物の抑制効果を示すグラフである。
［製造方法］
式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩および／または水和物は、ヨーロッパ特許出願公開第0173516号明細書に記載の方法または公知の方法で製造することができる。
［薬理活性］
式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩および／または水和物は、ＬＴ類による副鼻腔粘膜の繊毛活性の低下に対して抑制作用を示し、副鼻腔炎の諸症状・所見を改善するので副鼻腔炎の予防および／または治療剤として有用である。
［毒性］
式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩および／または水和物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。例えば、プランルカスト水和物の急性毒性として、最小致死量は、マウス、ラット（いずれも雌雄）で2000ｍｇ／ｋｇ以上（経口、皮下投与）、３０ｍｇ／ｋｇ以上（静脈内投与）であった。
［医薬品への適用］
式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩および／または水和物を先述した目的で用いるには、通常、全身的に経口、皮下または静脈内投与されるか、または局所的に鼻腔内投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１００ｍｇから３００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、１ｍｇから５０ｍｇの範囲で一日一回から数回、皮下、静脈内または鼻腔内投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩および／または水和物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、皮下または静脈内投与（持続投与も含む。）のための注射剤または鼻腔内投与のための外用剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩および／または水和物はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩および／または水和物が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
皮下または静脈内投与（持続投与も含む。）のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩および／または水和物を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液（リン酸緩衝液等）、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
鼻腔内投与のための外用剤としては、外用液剤が含まれる。このような外用液剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形剤を包含する。式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩および／または水和物を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば生理食塩水、緩衝液（リン酸緩衝液等）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの外用液剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、等）、懸濁化剤（ポリソルベート８０（登録商標）、またはカルボキシメチルセルロースおよびポリビニルアルコールのような粘性を与える高分子）、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例（実験例、製剤例）によって、本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
実験例１：ＬＴ類による副鼻腔粘膜の繊毛運動低下に対するプランルカスト水和物の抑制効果
１）副鼻腔粘膜の培養
顔面外傷等の手術時に得られた正常ヒト副鼻腔粘膜を、患者の協力を得て用いた。採取した副鼻腔粘膜を培養液RPMI 1640（Giboco Life Technologies社）で充分洗浄した後、４ｍｍ×４ｍｍの大きさに細切し、３５ｍｍ×１０ｍｍの培養チャンバー内で１０％ＦＣＳ（fetal calf serum）含有RPMI 1640を用いて組織培養を行なった。粘液や遊離細胞片の除去のため、培養液の交換を隔日に行なった。
２）試験液の調製
ＬＴＤ4、ＬＴＣ4（Ultrafine Chemicals社、英国）それぞれを、２０％エタノールを用いて１００μＭに調製し、その後RPMI 1640で0.1μＭの濃度に希釈した。プランルカスト水和物は、最終濃度が１μＭになるように調製した。
３）粘膜上皮細胞の観察と繊毛活性の測定
チャンバー内の副鼻腔粘膜表面を、３７℃、５％ＣＯ2下で倒立位相差顕微鏡を用いて観察し、ＴＶモニター上に約2,500倍に拡大された細胞の繊毛活性を光センサーを用いて光学電気的に測定した。試験液を粘膜組織に添加する時は、チャンバー内の培養液を除去し、RPMI 1640で洗浄後、試験液（１ｍｌ）を注入した。コントロールとして、RPMI 1640のみをチャンバー内に注入し、繊毛活性を測定した。各試験液注入直前（０分）の繊毛活性の測定値を基準値（１００）とし、各試験液注入後の繊毛活性の測定値を百分率（％）で表わした。ＬＴＤ4の場合では各試験液注入４時間経過後、ＬＴＣ4の場合では各試験液注入６時間経過後の繊毛活性の測定値を採用した。結果を図１に示す。図１中、各値は平均および標準偏差を表わし、**は、コントロール群に対してｐ＜0.01の有意差があることを示す。（ｎ＝１０）
図１の結果から、プランルカスト水和物（１μＭ）には、ＬＴＤ4またはＬＴＣ4（各、0.1μＭ）による副鼻腔粘膜の繊毛活性低下に対して抑制作用があることが判明した。
実験例２：難治性副鼻腔炎に対するプランルカスト水和物の効果
難治性副鼻腔炎患者（３４名、平均年齢54.4歳）に、プランルカスト水和物を１日量４５０ｍｇ（112.5ｍｇ／カプセル、１回２カプセル、１日２回（毎朝、夕食後）、毎日服用）で経口投与した。投与２週目、４週目、６週目、８週目における各患者の１）鼻粘膜腫脹の改善度、２）鼻汁の性状の改善度、３）鼻汁量の改善度、４）後鼻漏の改善度、５）鼻閉の改善度、６）鼻汁（鼻をかむ回数）の改善度、７）Ｘ線陰影の改善度を判定した（但し、各週の母数は一定ではない。）。著明改善、改善、不変、悪化の４段階評価し、改善以上（著明改善および改善）を有効と判定し、その割合（％）を算出した。結果を表１〜７に示す。
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表１〜７の結果から、プランルカスト水和物は、難治性副鼻腔炎の各種の自覚症状（後鼻漏、鼻閉、鼻汁（鼻をかむ回数））および他覚所見（鼻粘膜腫脹、鼻汁の性状、鼻汁量、Ｘ線陰影）を改善し、副鼻腔炎に対して臨床効果を有することが判明した。
［製剤例１］
以下の各成分を常法により混合したのち、ゼラチンカプセルに充填したカプセル剤を得た。
・プランルカスト水和物            ・・・・112.5mg
・乳糖                            ・・・・ 52.5mg
・ステアリン酸マグネシウム        ・・・・   適量
・ヒドロキシプロピルセルロース    ・・・・   適量
【図１】
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