(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の身体の非侵襲的測定に用いられる光学測定システム（１）であり、正常な血流状態の患者の血液灌流肉質媒体に収縮期圧を超える圧力をかける動作が可能な加圧アセンブリ（１２、１４）と、患者の血液灌流肉質媒体に取りつける照明検出装置（２、４）とからなり、前記照明検出装置が少なくとも２つの異なる波長で媒体上の測定位置を照射し、媒体の光応答を検出する動作が可能なシステムであって、
媒体における正常な血流の方向に関して測定位置の上流の位置に、収縮期圧を超える圧力をかけ、それにより測定位置に一時的な血流停止状態を作り出す加圧アセンブリと、
前記照明検出装置と前記加圧アセンブリとのあいだで相互に接続された制御ユニット（１６）とを具備し、前記制御ユニットが、
前記収縮期血圧を超える圧力をかけて、肉質媒体に不可逆変化を生じさせないような停止期間のあいだ、一時的な血流停止状態を維持し、さらに測定位置において収縮期血圧を超える圧力を解除して、正常な血流状態で終了する過渡的な血流状態を引き起こすように加圧アセンブリを選択的に動作させ、
それぞれが少なくとも２つの波長を有する少なくとも２つの時間的に間隔をとった測定セッションにおいて、前記少なくとも２つの測定セッションでの媒体の光応答が互いに実質的に異なるように、かつ、前記少なくとも２つの測定セッションの少なくとも１つが、一時的な血流停止状態および過渡的な血流状態を含む期間内で選択されるように実行するように照明検出装置を選択的に動作させ、
検出した前記少なくとも２つの測定セッションでの媒体光応答を分析して、それぞれの測定結果から前記少なくとも２つの波長にそれぞれ対応する少なくとも２つの光応答の時間関数Ｓ1（ｗ，ｔ）およびＳ2（ｗ，ｔ）を求め、該少なくとも２つの時間関数を分析して患者の血液に関する少なくとも１つのパラメータを決定する
ための動作が可能であることを特徴とする光学測定システム。
【請求項２】
前記少なくとも２つの測定セッションがともに、前記一時的血流停止状態および前記過渡的血流状態を含む期間中に選択される請求項１記載のシステム。
【請求項３】
前記少なくとも２つの期間の１つが、正常な血流状態で選択される請求項１記載のシステム。
【請求項４】
前記少なくとも２つの時間的に間隔をとった測定セッションの選択が、
血液の光応答と関連する少なくとも１つの光学特性の変化の検出と、その変化の特性が時間依存関数に対応することの検出によって、正常な血流と一時的な血液停止状態とを区別することを含む請求項１記載のシステム。
【請求項５】
前記少なくとも１つの光学特性が、血液灌流媒体の光透過を表わすものである請求項４記載のシステム。
【請求項６】
前記少なくとも１つの光学特性が、血液灌流媒体の光反射を表わすものである請求項４記載のシステム。
【請求項７】
前記少なくとも２つの測定セッションのあいだの光応答の差が、約５％である請求項４記載のシステム。
【請求項８】
前記制御ユニットが、前記求めた結果をさらに統計処理するために少なくとも１つのさらなる測定セッションを前記照明検出装置に実行させる請求項１記載のシステム。
【請求項９】
前記少なくとも２つの時間関数の分析が、前記測定セッションのそれぞれで、血液吸収スペクトルの時間依存性および血液に関するパラメータの対応値の決定と、前記血液に関するパラメータの決定値を分析して、測定されるべき血液に関するパラメータの値に対応する補正値の決定を含む請求項１記載のシステム。
【請求項１０】
前記少なくとも２つの時間関数の分析が、光応答の少なくとも２つの時間依存性のあいだの割合に対応する対数関数の決定と、前記対数関数のパラメトリック傾斜としての前記血液に関するパラメータの決定を含む請求項１記載のシステム。
【請求項１１】
前記制御ユニットが、パルスオキシメトリー技術により求めた結果のクロス確認を行なう請求項１記載のシステム。
【請求項１２】
前記制御ユニットが、前記加圧アセンブリに１秒から数分の範囲内で一時的な血液停止状態の持続時間を惹き起こさせる請求項１記載のシステム。
【請求項１３】
前記血液に関するパラメータが、患者の血液に含まれる少なくとも１つの物質の濃度である請求項１記載のシステム。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの物質が、ヘモグロビン、グルコース、薬物またはコレステロールのうちの少なくとも１つを含む請求項１３記載のシステム。
【請求項１５】
前記血液に関するパラメータの決定が、線形回帰アルゴリズムを用いる請求項１０記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、非侵襲性光学的測定技術の分野に関するもので、グルコース、ヘモグロビン、薬物やコレステロールなど、患者の血液中にある物質の濃度を決定する方法に関する。
【０００２】
［背景技術］
血液の化学的組成を決定する光学的方法には、さまざまな血液成分の既知のスペクトル作用に照らし合わせてこれらの成分の存在を表示することができる分光測定法がある。これらの分光測定法は、生体外または生体内のいずれかで実行されるものである。生体外での測定は侵襲性のものであり、すなわち、取り出して検査するための血液サンプルが必要となる。現在では、これらの測定法は、感染の危険性が増大していることからあまり用いられていない。
【０００３】
生体内の非侵襲性の光学測定法には、異なる方法論的概念から見て大まかに２つの主なグループに分けられる。第１のグループは、いわゆる「ＤＣ測定技術」であり、第２のグループは、「ＡＣ測定技術」と呼ばれるものである。
【０００４】
ＤＣ測定技術によれば、血液灌流組織の任意の所望の位置が所定のスペクトル範囲の光で照明され、組織の反射および／または透過効果が検証される。この技術を用いると比較的高いＳ／Ｎ比が得られるにもかかわらず、このような測定法による結果は、組織のスペクトル活性成分（すなわち、皮膚、血液、筋肉、脂肪など）のすべてに左右されるため、これらの結果にさらに処理を施して、「血液信号」と検出信号とを分ける必要がある。さらに、既知の成分の割合は、人によって、さらには時間によってさまざまである。この問題を解消するために、周期的に較正を行なわなければならず、これには侵襲性の血液検査が伴うため、光学測定法のＤＣ技術は実際のところ侵襲性のものとなる。
【０００５】
ＡＣ測定技術は、所定の波長域で照明される血液灌流組織の「血液信号」のみを測定することに焦点をあてたものである。このため、実際に測定するものは、組織から得られたすべての光の反射または光透過信号の時間依存成分のみである。
【０００６】
ＡＣ測定技術の典型的な例の１つには、動脈血酸素飽和度を決定するために、血液灌流組織から得られた光信号のパルス成分を利用する既知のパルスオキシメトリーがある。いいかえれば、収縮期と弛緩期中に測定された組織の吸光度の違いは、収縮期中に動脈血管から組織内に拍出され、中央にある動脈血管と同じ酸素飽和度を有する血液に起因するものとされる。酸素飽和度が決定されるだけでなく、同様の方法で、動脈血中にある他の化学物質成分の濃度も決定される。
【０００７】
このようなＡＣ測定技術の主な欠点は、ＤＣ測定技術と比較すると、Ｓ／Ｎ比が比較的低い点であり、正確な測定に必要なパルス信号を送るには不充分な低心拍出量の人の場合にはとくに顕著となる。
【０００８】
非侵襲性の光学測定を実行するために個人の自然のパルス信号を高めるさまざまな方法が提案されてきた。
【０００９】
米国特許第４，８８３，０５５号明細書には、パルスオキシメトリーで使用するための血液の脈波を人為的に引き起こす方法および装置が開示されている。検査部位から上流の動脈がある体の一部に巻いたカフ（cuff）を用いて、正常な血液脈波と同期させた圧迫脈波を体の一部にかける。動脈血中の酸素飽和度が、前述したＡＣ技術の一般的なアプローチにより実行される非侵襲性分光測定法を基に決定される。
【００１０】
米国特許第４，９２７，２６４号明細書には、静脈血中の血液成分を測定するための非侵襲性装置および方法が開示されている。最小血圧のピーク値を有する圧力を測定部分に近接した位置にかけることにより、静脈血流を時間的に変化するものとする。
【００１１】
米国特許第５，６３８，８１６号明細書には、予測可能な周期的パターンにしたがって患者の血液容量への活性脈波の誘発を伴う血液のグルコース監視システムが開示されている。活性脈波を誘発すると、検査下で肉質媒体（fleshy medium)を通る動脈血流が周期的に変化する。血液容量の変化を活発に誘発させることにより、血液容量が調節可能となり、より高いＳ／Ｎ比が得られる。これにより、非侵襲性システムにおいてこれまで検出可能であった濃度レベルよりも低いレベルで血液成分が検出可能となる。肉質媒体を通る放射は、検出される放射の強度を表わす信号を発生する検出器により感知される。電気信号には信号処理が実行され、血液の光学特性と関連する電気信号の光学特性とを分ける。
【００１２】
前述した特許に開示されている技術は、動脈血または静脈血のいずれかの容量の変化を人為的に誘発させるものである。これらの技術はそれぞれ検査下での血液の種類に特有のものであるため、人為的にかける圧力の値にはすべてにおいて厳しい制限が課せられる。これは、異なる種類の血流を考慮して「撹乱圧力値」が異なるためである。つまり、それぞれの血流の種類ごとに、この種の血流を任意の他の種類のものよりも多く限定して撹乱させる圧力値があるということである。たとえば、近位人体部分に６０ｍｍＨｇの値の圧力を人為的にかけると、静脈血流は影響を受けるのに対し、動脈血流は影響を受けない。これは、個々の弛緩期の圧力が６０ｍｍＨｇよりも通常高いためである。人為的にかける圧力は、組織を実質的に変形させる圧力を超えるものであってはならないことは明らかである。これは、光学測定により検出されるのは血流の変化のみとされ、さらにこれらの測定は人為的な脈波と同調させて実行されるためである。しかしながら、このように人為的に脈波を誘発させることで、組織の光学特性の変化が制御不能になれば、これらの変化と測定の対象である血流の変動で生じるものとを区別することができない。
ヨーロッパ特許出願公開第０２２７１１９号明細書には、自動血圧監視装置が開示され、その血圧測定は、酸素計を用いて実行された酸素飽和測定の結果に応じて選択的に行なわれる。酸素計は、患者の指に圧力をかけ（指を閉塞または圧迫し）、それにより指の外へ血液を取り除き、すなわち指の静脈および動脈をからにするという動作が可能である。それから、圧力は解除され、それにより指を通常の状態にする。２組の測定は、検出された光の２つの異なる波長のためにそれぞれ、および２つの指の状態、すなわち指があるとき、ないときのそれぞれの状態に対応するもののそれぞれについて実行される。
【００１３】
［発明の開示］
したがって、高いＳ／Ｎ比を備えた光学測定のＤＣ技術とＡＣ技術の両方の利点を組み合わせた新規な方法を提供することにより、血液の化学的組成の非侵襲性光学測定を容易にする技術が必要とされている。
【００１４】
本発明の主な概念は、血流の特性が変化すると、血液灌流媒体の光応答特性（すなわち、吸収および／または散乱）が劇的に変化することに基づいたものである。本願発明者は、血流を止めると、血液灌流肉質媒体（たとえば、患者の指）の光学特性が時間が経つにつれ変化しはじめることを見出した。いいかえれば、血流の停止状態が確立されると、正常な血流の肉質媒体の光学特性と約２５〜４５％、時には６０％異なるように、光学特性の劇的な変化が生じ始める。
【００１５】
このように、入射放射の波長が異なる少なくとも２つの測定をそれぞれが含む少なくとも２つの時間的に間隔をおいて測定セッション（measurement session）をとることで、光学測定の精度（すなわち、Ｓ／Ｎ比）を実質的に高めることができる。これらの２つのセッション(session）での媒体の光応答は、本質的に互いに異なるものである。測定を実行する測定セッションの少なくとも１つは、一時的に血流が停止しているあいだか、または血流が過渡的な状態にあるあいだのいずれかで選択されなければならない。
【００１６】
したがって、本発明の方法では、血液の光の吸収および／または散乱に関連する少なくとも１つの光学特性が、所定のしきい値で変化し、さらにその変化の特性が、時間依存関数の動きに相当することを検出することによって、正常な血流と一時的な血流停止状態とを区別することが提案されている。血液の光吸収および／または散乱が変動すると、光透過性と光反射性の両方に影響を与えるため、このように検出した少なくとも１つの光学特性が、血液灌流媒体の光透過性または光反射性のいずれかからなる場合がある。
【００１７】
したがって、本発明によると、患者の血中の少なくとも１つの物質の濃度を決定するための非侵襲性光学測定方法であって、
（ａ）正常な血流状態の患者の血液灌流肉質媒体に、収縮期圧を超える圧力をかけて、肉質媒体に不可逆変化を生じさせないような停止期間のあいだ、一時的な血流停止状態を引き起こすステップと、
（ｂ）収縮期圧を超える圧力を解除して、正常な血流状態で終了する過渡的な血流状態を引き起こすステップと、
（ｃ）血液灌流肉質媒体で光学測定の少なくとも２つの時間的に間隔をおいたセッションを選択し、少なくとも２つのセッションでの媒体の光応答が互いに実質的に異なるもので、少なくとも２つのセッションの少なくとも１つが、一時的な血流停止状態と過渡的な血流状態を含む期間内で選択されるようにしたセッションを選択するステップと、
（ｄ）入射光の波長が異なる少なくとも２つの測定をそれぞれが含む少なくとも２つのセッションで、測定を連続して実行するステップと、
（ｅ）少なくとも１つの物質の濃度の対応値を、少なくとも２つのセッションのそれぞれに対して決定し、決定した値を分析し、濃度の補正値を求めるステップとを含むことを特徴とする非侵襲性光学測定方法が提供される。
【００１８】
最初に存在した正常な血流状態と最後に確立された正常な血流状態とのあいだ、すなわち、一時的な血流停止状態と過渡的な血流状態を含む期間中にあるように、少なくとも２つの測定セッションの両方を選択することが可能であることはいうまでもない。しかしながら、これらの少なくとも２つのセッションのうち１つは、正常な血流状態で選択されるものであってよい。
【００１９】
光学テストを受ける血液は、動脈、静脈および毛細血管部分からなる。収縮期血圧を超える圧力がかけられると、血液は肉質媒体において一時的に「流れない」状態になり、圧力が解除されると、媒体を自由に流れる。したがって、このようにして求めた濃度の値は、動脈または静脈血部分のいずれかに焦点をあてた測定を基にした公知の技術で得られたものと比較すると、より意味のあるものと考えられる。
【００２０】
本質的に、本発明の方法は単純なものであり、血液脈波と同期させた測定を利用する方法と比較すると、Ｓ／Ｎ比を比較的高くすることができる。これは、本発明により、変化しない血液サンプルのパラメータが、著しく異なる振幅の２以上の読取値を用いて決定可能となるためである。
【００２１】
このようなアプローチ法は、従来の技術においてこれまで使用または提言されていないものである。これは、実際のところ、ＤＣ技術とＡＣ技術の原理をうまく組み合わせたものである。つまり、一方では、新しく提言するもので人為的に作り出した血流状態にあるあいだに求めた光透過または光反射信号の振幅が大きいことから、この方法はＤＣ技術に類似したものである。他方では、この方法は、少なくとも２つの測定の読取値間の差を処理することに基づいており、従来のＡＣ技術に略類似したものである。また、この方法は、動きまたは他の血液でないものに関連する人工物ないしアーチファクト（artifuct）にあまり依存しないため好都合である。
【００２２】
前述したように、血流停止状態での血液灌流肉質媒体の光学特性は、正常な血流状態の肉質媒体のものと比べて、約２５〜４５％、時には６０％も異なる。従来のパルスオキシメトリーは、約２％の範囲にある光透過性の変動を利用する。本発明の方法により行なう２つの測定間の約５％のしきい値差は、この目的を充分に満たすものであり、すなわち、このような２つの測定に基づいて求めた濃度は、パルスオキシメトリー技術により求めたものよりもかなり信頼性の高い結果を出すことになる。
【００２３】
このような新規の方法により、互いに６０％まで異なる読取値のスペクトルを求めることができるため、３つ以上のセッションを選択して、測定を実行し、求めた結果をさらに統計的に処理してもよい。さらに、この方法により、測定から求めた濃度の値間の相関性が極めて高くなることがわかった。このため、濃度を決定するステップは、２以上の測定から求めた結果の比較とクロス確認を含むものであってよい。この比較とクロス確認は、平均値の計算と標準偏差値の統計的処理を含むものであってよい。特定の測定における統計的な誤差に関する情報は、医者または顧客には非常に重要なものとなる場合がある。
【００２４】
また、このような新規な方法で求めた濃度の値は、パルスオキシメトリーなどの通常のＡＣ技術により求めた結果をクロス確認する、すなわち、これらの結果の信頼性を評価するために用いられることも可能である。
【００２５】
この方法は、血流の特性にかかわらず、血中に存在する化学的または生物学的物質の濃度を測定するためのものであることが好ましい。しかしながら、この方法は、さらなる条件や近似を考慮に入れるとすると、正常な血液脈波の存在に依存する血液酸素飽和度および／または他のパラメータを決定するために用いられることも可能である。
【００２６】
本発明の方法は、個別の測定用と、同様のデータを求め血液脈波と同期させた測定に基づいた他の非侵襲性の方法、たとえば、病院の集中治療部門で血液パラメータを継続的に監視するための方法の較正用との両方に使用可能である。
【００２７】
また、本発明の別の態様によれば、血中の少なくとも１つの物質の濃度を非侵襲的に決定するための光学測定システムであって、
患者の血液灌流肉質媒体に取り付け、媒体を入射光の少なくとも２つの異なる波長で照明し、照明された媒体の光応答を検出し、それを表わすデータを生成するための照明検出装置と、
正常な血流状態の血液灌流肉質媒体に、収縮期圧を超える圧力をかけることが可能な加圧アセンブリと、
照明検出装置と加圧アセンブリ間で相互に接続された制御ユニットとを具備し、
制御ユニットが、収縮期血圧を超える圧力を選択的にかけて、肉質媒体に不可逆変化を生じさせないような停止期間のあいだ、一時的な血流停止状態を引き起こし、さらに収縮期血圧を超える圧力を解除して、正常な血流状態で終了する過渡的な血流状態を引き起こすように加圧アセンブリを動作させ、
制御ユニットが、少なくとも２つの異なる時間に、少なくとも２つの時間での媒体の光吸収が互いに本質的に異なるもので、少なくとも２つの時間の少なくとも１つが、一時的な血流停止状態および過渡的な血流状態を含む期間内で選択されるように光学測定を実行するように照明検出装置を動作し、照明された媒体の検出した光応答を表わすデータに応答して、データを分析し、少なくとも１つの血液物質の濃度を決定することを特徴とする光学測定システムが提供される。
【００２８】
本発明を理解し、さらに本発明を実行する方法を見るために、添付の図面を参照しながら、非制限的な例示のみを目的として、以下に好適な実施形態を記載する。
【００２９】
［実施形態の詳細な説明］
図１を参照すると、本発明の方法を実行するために用いる測定装置１の主な部品が示されている。装置１は、一般に、照明アセンブリ２および検出アセンブリ４などの主な構成部品からなる。
【００３０】
照明アセンブリ２は、適切な駆動メカニズム６と関連した複数（アレイ状）の光源５を含む。光源は、ある測定位置で組織を伝播する入光側の放射を発生する。
【００３１】
検出アセンブリ４は、組織を通って透過する光や組織から散乱（反射）される光を検出するように適用され、場合によっては、それを表わすデータを生成する１以上の検出器８（通常、増幅手段を備えている）を含む。透過または反射された信号は、照明された媒体の光応答からなる。生成データは、適切なアナログ／デジタル（Ａ／Ｄ）変換器１０で処理されて、検出アセンブリ４のデジタル出力を出力する。
【００３２】
さらに、測定装置１には、患者の肉質媒体（たとえば、指）に取り付けるのに適した任意の公知のタイプのものであってよいカフ１２と、カフ１２下にある患者の組織の位置に圧力をかける圧迫ドライバ（squeezing driver）１４を含む加圧アセンブリが備えられている。また、圧迫ドライバ１４は、たとえば、本願譲受人に譲渡された同時係属出願に開示されている任意の公知の適切なタイプのものであってよい。
【００３３】
この技術は、肉質媒体上の第１の位置で圧力をかけながら、血流の方向に対して第１の位置の下方の第２の位置で測定を実行するものであってよいことに留意することは重要なことである。たとえば、カフ１２は、患者の手首や手の平にあて、照明／検出アセンブリは、患者の指に配置される。
【００３４】
照明および検出アセンブリ２および４のあいだに、制御ユニット１６が相互に接続され、圧迫ドライバ１４（すなわち、加圧アセンブリ）に結合される。したがって、制御ユニット１６は、検出アセンブリ４の出力に応答するものである。詳しく図示していないが、制御ユニット１６は、メモリ、プロセッサ、同期装置、ディスプレイなどの公知のユーティリティを備えるコンピュータデバイスであることに留意されたい。プロセッサは、検出アセンブリの受信出力を分析し、患者の血液の１以上の所望のパラメータを決定できる適切なソフトウェアによりあらかじめプログラムされている。
【００３５】
前述した測定装置の要素すべての構造および動作は、それら自体公知のものであるため、さらに詳細に記載する必要はないが、以下の点には留意されたい。制御ユニット１６は、加圧アセンブリを選択的に動作して、カフ１２の下側にある肉質媒体に収縮期血圧を超える圧力をかけ、その圧力を解除して、以下にさらに詳細に記載するように、血流の異なる状態で測定を行なうように照明／検出アセンブリを動作する。
【００３６】
図２は、患者の血液灌流肉質媒体に測定装置１を用いることにより得られた実験結果を表わすグラフＧである。グラフＧには、血液灌流肉質媒体に収縮期血圧を超える圧力をかけた状態で血液の光透過性が変化する様子が示されている。この特定の例では、透過性は、いわゆる相対透過率、すなわち透過率の任意の単位またはＴ（Ａ．Ｕ．）である。
【００３７】
時間Ｔスタートで圧力がかけ始められ、肉質媒体に不可逆変化を生じさせないような期間（たとえば、４秒間）維持される。時間Ｔ解除で圧力が解除される。相対透過率の測定は持続して実行され、収縮期血圧を超える圧力をかける前に開始する。Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅで表わす血流の異なる状態が観察される。
【００３８】
状態Ａは、収縮期血圧を超える圧力がかけられる前の正常な血流の状態である。図示されているように、この状態は、血液の相対光透過率の標準的な変動値で特徴づけられている。
【００３９】
状態Ｂは、時間Ｔスタート（圧力が最初にかけられるとき）で始まり、収縮期血圧を超える圧力が実際にかけられるあいだの短い期間ＴB（約０．５秒）間存在する。光透過の非単調な変動を引き起こす動きおよび／または他のアーチファクトの影響が避けられないため、この期間中に行なった測定は無視すべきものである。
【００４０】
状態Ｃは、（ＴスタートおよびＴB）として決定される時間と時間Ｔ解除とのあいだの期間ＴCにおいて続く血流の一時的な停止状態である。この期間ＴC中、血液の相対光透過率の上昇曲線（または入射波長に応じて下降曲線）が観察され、最大値に到達して、約２〜５．５秒間（一般に１秒から数分）続くことがある。
【００４１】
収縮期血圧を超える圧力が人体の任意の近傍部分にかけられるとき、測定の正確な領域（すなわち、検出器の位置）と検出器の近傍にある隣接領域とのあいだで、血液が再分配される程の空間がなお存在することがわかる。たとえば、検出器が指先上に配置されて、収縮期血圧を超える圧力が手の平にかけられる場合、指先と、１つの場所から別の場所へと血液を「圧迫する」ためにかけられた圧力のマージンとのあいだには充分な空間がある。
【００４２】
状態Ｄは、収縮期血圧を超える圧力を解除した後に起こる血流の過渡的な状態である。この状態は、僅かな遅延Ｔd（約０．５秒）が過ぎて、すなわち（Ｔ解除＋Ｔd）として決定された時間で開始する。状態Ｄの持続時間である期間ＴDのあいだ、血液の相対透過率は、正常な血流に特有の値に到達するまで単調に下降する。図において、このような時をＴエンドと付している。
【００４３】
状態Ｄの終わりと状態Ｅの始まりは、光透過率の変化が周期的かつ最小（約２％）になるときに検出される。状態Ｅは、正常な血流の状態であり、状態Ａに類似している。
【００４４】
本発明にかかわる方法を実行するために、非侵襲性の光学測定が少なくとも２つの時間的に間隔をおいたセッションで実行される。これらの２つの測定セッションは、血流の以下の状態のあいだ、すなわちＡとＣ、ＣとＣ、ＣとＤ、ＤとＤ、ＣとＥ、ＤとＥのあいだに行なわれてよい。いいかえれば、これらの少なくとも２つのセッションの少なくとも１つが、血流の一時的な停止の状態Ｃか、または過渡的な血流の状態Ｄのいずれかのあいだ、すなわち、これらの２つの状態（ＴC＋ＴD）を含む時間期間内で常にとられるものである。
【００４５】
図３は、本発明にかかわる方法の１つの可能な例の主な動作ステップを示す概略のフローチャートである。この例では、状態ＣおよびＤでそれぞれ２つの測定が行なわれる。このため、以下の動作ステップが実行される。
【００４６】
ステップ２０：カフ１２で作り出される圧迫力をかけることにより、指先などの人体の近傍領域に、約２２０ｍｍＨｇの収縮期血圧を超える圧力がかけられる。この動作ステップの持続時間は約０．５秒である。
【００４７】
ステップ２２：相対的な光透過率の変化が単調（時間依存）かつ正であるとき、血流の一時的な停止の状態（すなわち、状態Ｃ）で、非侵襲性光学測定の第１のセッションが達成される。この測定は、制御ユニット１６で作動される。さらに詳しく言えば、光源が動作され、指先が異なる波長で照射される。指先から出る光信号が検出、増幅され、デジタル形式に変換されたのち、制御ユニット１６に送信され、この制御ユニット内で格納され、さらに処理される。持続時間が約５秒である第１のセッション中、制御ユニット１６はカフ１２を圧迫位置に維持するように動作する。
【００４８】
したがって、第１のセッション中に行なう多数の異なる測定（すなわち、異なる波長をもつ）の結果は、Ｓ1（ｗ，ｔ）として格納される。ここでＳはスペクトル強度、ｗは波長、ｔは時間である。たとえば、ヘモグロビンの濃度値Ｃ1は、以下にさらに詳細に記載する方法でＳ1（ｗ，ｔ）から算出される。
【００４９】
ステップ２４：制御ユニット１６は、収縮期血圧を超える圧力を解除するように加圧アセンブリを動作する。カフ１２の圧迫動作が停止され、約０．５秒の短い遅延後に、約５秒間血流が次第に増大する。
【００５０】
ステップ２６：制御ユニット１６は、過渡的な血流の状態Ｄで行なわれる非侵襲性光学測定の第２のセッションを作動させる。光源は、指先を照明し続けるが、圧迫は停止される。制御ユニット１６により同期された検出器は、指先から出る光信号を検出し、デジタル出力Ｓ2（ｗ，ｔ）は、制御ユニット１６で受信される。ヘモグロビンの濃度値Ｃ2は、以下にさらに詳細に記載する方法でＳ2（ｗ，ｔ）から算出される。
【００５１】
ステップ２８：ここで、制御ユニット１６のプロセッサは、たとえば、算出した後の比較とクロス確認を実行する統計的分析に基づいて、算出した値Ｃ1とＣ2を分析するように動作する。制御ユニット１６のディスプレイ上に、最終的な濃度Ｃが求められ、表示される。
【００５２】
それぞれ、測定の第１および第２のセッションで求められたこれらの結果Ｓ1（ｗ，ｔ）とＳ2（ｗ，ｔ）は、たとえば、以下からなる特定の手順を用いて血中のｋ個の物質のｋ個の濃度Ｃ1〜Ｃkを求めるように処理可能である。
【００５３】
前述したように、一方では、データＳ1（ｗ，ｔ）およびＳ2（ｗ，ｔ）のそれぞれは、肉質媒体でのスペクトル測定の複数の読取値を表わす。他方では、これらのデータはそれぞれ、変数ｗおよびｔの関数であり、ここでｔは時間であり、ｗは波長である。
【００５４】
血液吸収スペクトルの時間依存を以下の式で記載されるものと仮定する。
Ｓ（ｗ，ｔ）＝Ｓ0（ｗ）*ｅｘｐ（−ｆ（ｔ）*Ｓ1（ｗ））
ここで、Ｓ0（ｗ）は、スペクトル強度のＤＣ（一定）成分であり、ｆ（ｔ）は、時間依存信号の形状を与え、Ｓ1（ｗ）は、スペクトルのＡＣ部分（変数）を与える。すなわち、
【００５５】
【数１】
0003689335.tif 000002
【００５６】
ここで、μk（ｗ）は、ｋ番目の成分の吸収係数（既知のもの）であり、Ｃkは、求める濃度である。
【００５７】
ｋ個の成分の濃度は、相対単位で以下のように与えられる。
【００５８】
【数２】
0003689335.tif 000003
【００５９】
所望の濃度を復元するために、以下の単純な処理が行なわれる。
【００６０】
【数３】
0003689335.tif 000004
【００６１】
ここで、ｙk＝（ｆ（ｔ）−ｆ（ｔ0））Ｃk；Ｓ*（ｗ，ｔ0）は、いわゆる基準点（ＤＣレベルに対する）であり、ｙkは、光信号の変化に対応するＣk成分の寄与と関連する因子であり、ｚ（ｗ，ｔ）は、測定された光信号のＡＣ成分の吸収の関数である。ｙkにはＮ個の未知の値がある（Ｎ≦着目するスペクトル点の数）。
【００６２】
よく知られている最小２乗法（いわゆる、「ＬＳ法」）を用いて、ｙkの最適値が導出され、ついで、濃度Ｃkの値が以下のように求められる。
【００６３】
【数４】
0003689335.tif 000005
【００６４】
本発明による方法は、統計的分析や所望の濃度の復元に任意の他の適切な数学的処理を利用してもよいことに留意されたい。
【００６５】
また、前述した技術が以下の場合の両方に当てはまることにも留意されたい。
【００６６】
（１）少なくとも２つの測定のうち１つの測定が、正常な血流状態で行なわれ、もう１つの測定が、一時的に血流を停止させた状態と過渡的な血流状態を含む期間に行なわれる（収縮期血圧を超える圧力を機械的にかけ始める時間と、非単調的な変動が生じて加圧を停止する時間の２つの短い期間を除く）。
【００６７】
（２）これらの少なくとも２つの測定の両方が、一時的な血流停止状態と過渡的な血流状態を含む期間中に行なわれる（同様に、収縮期血圧を超える圧力の加圧開始および停止の短い期間を除く）。
【００６８】
本願発明者により、一時的な血液停止状態（状態Ｃ）の可能な持続時間は、多くの要因に依存するものであり、収縮期血圧を超える圧力をかけてから０．５秒〜数分のあいだにほぼ観察されることがわかった。光応答（すなわち、透過または反射）の変化が１５〜２０％を超える場合、一時的な血液停止状態の持続時間は、２〜３秒に短縮されてよく、そののち、収縮期血圧を超える圧力が解除される。
【００６９】
他の測定は、過渡的な血流中（状態Ｄ）に行なわれてよく、この状態は、収縮期血圧を超える圧力を解除したのちから始まり（機械的な作動特性により生じる短い遅延が経過したのち）、正常な血流に戻るまで続く。過渡的な血流の状態の持続時間は、たとえば、測定下での肉質媒体の量に依存するものであって、たとえば、５〜６秒続くことがある。正常な血流の状態での非侵襲性光学測定は、より長く続くことがあるが、約２〜５秒の期間はかなり充分なものである。
【００７０】
前記データは、肉質媒体を構成する指先で実行された測定によるものである。血流の一時的な停止を起こしやすい手の平や足の指など、人体の他の部分を用いると偏差が生じることも考えられるのはいうまでもないことである。着目する物質は、グルコース、ヘモグロビン、薬物、コレステロールなどであってよい。
【００７１】
本発明にかかわる方法は、実際に、いわゆる「閉塞解除」（ＯＲ）測定技術となる。本発明の利点となる特徴をさらに深く理解しやすいように、以下を考慮する。
【００７２】
酸素飽和度は、血液容量単位中のヘモグロビンの全量に対するオキシヘモグロビンの含有量の比率で表わされる。２つのタイプのみのヘモグロビン、すなわちオキシヘモグロビンと還元ヘモグロビンが血中に存在すると仮定すると、従来のパルスオキシメトリーを用いて、酸素飽和度を求めることができる。この方法は、光透過信号のいわゆる「自然拍動」成分を利用する。適切な信号処理技術により求められた検出信号のこのような純粋な自然拍動と関連する信号成分は、一般に、検出信号の「ＡＣ成分」と呼ばれるのに対し、それ自体の全透過信号は、検出信号の「ＤＣ成分」と呼ばれる。
【００７３】
パルスオキシメトリーでの透過測定は、たとえば、Ｌ1＝７６０ｎｍとＬ2＝９４０ｎｍの２つの異なる波長で同時に行なわれ、オキシヘモグロビンとヘモグロビンの光吸収度は、これらの２つの選択した波長間で大幅に異なる。２対のＡＣ成分およびＤＣ成分が得られる。一般に、（ＡＣ／ＤＣ）Ｌ1／（ＡＣ／ＤＣ）Ｌ2として定義された比率Ｒは、酸素飽和度の値である。たとえば、前述の値Ｌ1およびＬ2を用いると、比率Ｒは０．６９に等しく、９７％の酸素飽和度に相当する（すなわち、正常な動脈血飽和度）。
【００７４】
以下の例は、本発明の方法を用いて、前記比率Ｒと同じ意味をもつが、閉塞解除（ＯＲ）技術の方法を用いる新しい値の求め方を示している。このような信号処理方法は、一般に使用されているパルスオキシメトリーとＯＲ技術の両方で応用可能であり、「パラメトリック傾斜」（ＰＳ）方法と呼ぶことがある。
【００７５】
実施例１
約８５秒の実透過持続時間中、２つの波長Ｌ1＝７６０ｎｍとＬ2＝９４０ｎｍで測定が実行される。このため、９４０ｎｍと７６０ｎｍで放射ピック（radiation pick）を有する一般に使用されているＬＥＤが用いられる。
【００７６】
全測定手順は、１回の４秒間の標準的な拍動測定間隔と７回の連続したＯＲセッションとからなる。時間関数の透過率対数が求められる。これを、波長Ｌ1およびＬ2にそれぞれ対応する２つのグラフＰ1とＰ2を示す図４Ａに示す。
【００７７】
図４Ｂに示されているように、次の段階では、全時間間隔（すなわち、８５秒）にわたって、波長Ｌ2での透過率対数、すなわちＬｏｇ（Ｌ2）対波長Ｌ1での透過率対数、すなわちＬｏｇ（Ｌ1）としてパラメトリック傾斜ＰＳが描かれている。いいかえれば、グラフＰＳは、Ｌｏｇ（Ｌ2）対Ｌｏｇ（Ｌ1）の線形関数である。この線形関数の傾斜を求めるために、たとえば、公知の線形回帰アルゴリズムが用いられてもよい。
【００７８】
波長および時間のパラメータのこのような特定の例では、ＰＳは、０．６９であることがわかった。ＰＳの値は、７回のＯＲセッションのそれぞれにおいて、さらには各閉塞および各解除セッションのみでも求められる。このようにして求められるすべてのＰＳ値の平均は、約０．６９である。これを図４Ｃおよび図４Ｄに図示する。
【００７９】
図４Ｃは、波長Ｌ1およびＬ2にそれぞれ対応する時間関数として、透過率対数の拍動成分のみを示すグラフＰ’1とＰ’2を表わす。これらのグラフＰ’1とＰ’2は、全測定の最初の４秒内の状況を表わす。
【００８０】
図４Ｄは、グラフＰ’1とＰ’2のデータから求めた全時間間隔（すなわち、８５秒）にわたって、波長Ｌ2（７６０ｎｍ）での透過率対数対波長Ｌ1（９４０ｎｍ）での透過率対数を表わすグラフＰＳ’を示す。ＰＳ’は、０．６９であることがわかる。
【００８１】
したがって、比率Ｒを求めるために拍動成分に対して一般的に使用される手順を用いると、同じ結果が得られる。ＰＳの決定精度は、各処理セッションであらかじめ適切な処理を施すことにより高められる。このような予備処理手順は、たとえば、信号の低域デジタルフィルタであってよい。
【００８２】
ＰＳパラメータの意味は、Ｒパラメータと同じものであることがわかる。つまり、ＰＳパラメータは、同様に酸素飽和度を求めるために用いられることが可能である。
【００８３】
拍動の酸素飽和度を求めるためにＯＲ法を用いる利点は明らかである。つまり、有意な拍動信号が達成されない点でも、さらにより顕著なＯＲ信号が達成されて、所望の結果を生じさせる。
【００８４】
麻酔状態、ショック状態、低血圧、低体温および他の貧脈臨床状況において、拍動信号が非常に弱くて検出不能である状況が生じる。この状況の最も一般的な例は、患者の心臓が生理学的システムから一時的に切り離され、体外ポンプのみで血流を生じさせている心臓手術と関連する。このような状況下では、拍動成分はほとんど検出できず、ＯＲ技術のみが医者に酸素飽和度値を提供することができる。
【００８５】
前述した方法は、入射放射の波長域を変えるだけで、グルコース、ヘモグロビン、コレステロール、薬物および他の検体を求めるために同様に適用可能であることは明らかである。
【００８６】
実験結果によれば、血液の光学特性は、血液が流動しないようにするだけで著しく調節可能となることが示された。血液の光学特性の変更が、血流の分離のプロセスにおいて観察されるだけでなく、光透過性の非常に長い（１分以上は継続）プロセスの展開が変化する。これらの変化は、必ずしも容量の変化ではなく、容量ではないことが多く、さまざまな種類の情報をそこから導き出してよい。
【００８７】
以下の例は、生体外実験（剛性ガラス壁を備えた透明なキュベット（cuvette）内）と、生体内実験（患者の指先）のそれぞれにおいて測定された光透過性の変化を示すさらなる２つの例である。これらの測定には同じ光学装置が使用される。
【００８８】
実施例２
人体の血液の全量は、剛性のガラス壁を備えた透明なキュベットを介して蠕動ポンプ（pelistaltic pump）により拍出された。血流のセッションのすぐ後に、異なる波長での光透過性効果が変化しはじめた。これを、波長Ｌ1＝６６０ｎｍ、Ｌ2＝９５０ｎｍ、Ｌ3＝１３００ｎｍにそれぞれ相当する３つの曲線Ｈ1、Ｈ2、Ｈ3を示す図５Ａに示す。血流を再度開始すると、透過率値が初期レベルに戻る。
【００８９】
キュベットの壁が、実際に容量的なモデルとなる可撓性のものであれば、前記波長のすべてにおいて透過率レベルは次第に低減する。しかしながら、容量的な効果を無視できれば、透過率の動きは非常に特有のものとなり、異なる波長での光透過率曲線は、時間経過中異なって変化する。
【００９０】
実施例３
血流を停止するために、収縮期血圧を超える圧力が患者の上肢にかけられる。前述した生体外実験と同様の透過率の動きパターンが観察される。これを、波長Ｌ1＝６６０ｎｍ、Ｌ2＝９５０ｎｍ、Ｌ3＝１３００ｎｍにそれぞれ相当する３つの曲線Ｈ’1、Ｈ’2、Ｈ’3を示す図５Ｂに示す。
【００９１】
透過率変化の時定数と異なる波長でのこれらの変化の動向は、非常に類似したものであることがわかった。さらに、これらの結果は、加圧場所に依存せず、その場所が上指、手首または上肢のいずれであっても左右されないことがわかった。
【００９２】
したがって、本発明の利点はおのずと明らかである。つまり、前述した全実験により、収縮期血圧を超える圧力をかけることによって、血中に内部の非容量的なメカニズムが生じる。このメカニズムにより、血液の光学特性の変化が継続的かつ漸進的なものとなる。これらの変化は、血液停止圧力の加圧にすぐ応答するか、またはこの加圧を行なったのち、まもなく観察され記録される。これらの変化の結果は、測定場所での任意の過渡組織に関連する局所的な変化に依存するものではない。これらの変化は、血液のみに関連するものと考えられ、さまざまな血液に関連するパラメータを決定するために利用可能である。
【００９３】
添付の請求の範囲内に規定され、それにより規定された範囲から逸脱することなく、上記に例示した本発明の好適な実施形態をさまざまに修正および変更してもよいことは、当業者には容易に理解できよう。請求の範囲における方法クレームにおいて、クレームのステップを示すために用いた特徴は便宜上設けたものであって、ステップを実行する任意の特定の順序を定めたものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明にかかわる測定装置の主要な構成要素を示す概略ブロック図である。
【図２】  図１のシステムを肉質媒体に適用して実験的に得られた血液の光透過性の変動を示すグラフである。
【図３】  本発明の方法における主な動作ステップのフローチャートである。
【図４Ａ】  さまざまな実験を示すグラフである。
【図４Ｂ】  さまざまな実験を示すグラフである。
【図４Ｃ】  さまざまな実験を示すグラフである。
【図４Ｄ】  さまざまな実験を示すグラフである。
【図５Ａ】  本発明の生体外および生体内の適用にそれぞれ関連する実験結果を示すグラフである。
【図５Ｂ】  本発明の生体外および生体内の適用にそれぞれ関連する実験結果を示すグラフである。
【図１】
0003689335.tif 000006
【図２】
0003689335.tif 000007
【図３】
0003689335.tif 000008
【図４Ａ】
0003689335.tif 000009
【図４Ｂ】
0003689335.tif 000010
【図４Ｃ】
0003689335.tif 000011
【図４Ｄ】
0003689335.tif 000012
【図５Ａ】
0003689335.tif 000013
【図５Ｂ】
0003689335.tif 000014