(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＡ類を含有する点眼剤において、(a)フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類、(b)コンドロイチン硫酸またはその塩類、及び(c)グリチルリチン酸またはその塩類を配合することを特徴とするビタミンＡ類可溶化水性点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンＡ類を可溶化した点眼剤に関し、更に詳しくは、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類によるビタミンＡ類の経時での分解加速を防止した点眼剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステルなども含めてビタミンＡ類は、脂溶性ビタミンの一種であり、人間または動物に対する視覚、粘膜などの正常維持機能を有し、その欠乏により夜盲症、角結膜乾燥症などを引き起こすため、眼には欠くことのできない物質である。
さらにこのビタミンＡ類は、眼の水晶体などの酸化抑制機能を持つことから、白内障の予防等の効果も期待されるビタミンである。
また、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類は、組織代謝賦活作用を有し、結膜炎・びまん性表層角膜炎等の治療に用いられるのみならず、眼におけるその欠乏症状として、角膜パンヌス・白内障が報告されている通り、ビタミンＡ類同様に眼にとって欠かすことのできないビタミン（水溶性）である。
一方、このように眼に有用なビタミンＡ類を単独で、またはフラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類と同時に配合し可溶化水性点眼剤とすると、（１）ビタミンＡ類が涙道を通過して鼻腔に達し、そのビタミンＡ類特有のにおい（特異臭）により不快感を覚える。（２）ビタミンＡ類の経時での分解が、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類により著しく加速されるという欠点があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ビタミンＡ類を可溶化した点眼剤において、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類を同時に配合した場合のフラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類によるビタミンＡ類の経時での分解加速を防止した水性点眼剤を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤を可溶化剤としたビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類共存下におけるビタミンＡ類の分解加速防止を解決課題として鋭意研究を行った結果、特定の添加剤を２種配合することにより、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類によるビタミンＡ類の経時での分解加速を防止したビタミンＡ類可溶化水性点眼剤が得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、ビタミンＡ類を含有する点眼剤において、(a)フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類、(b)コンドロイチン硫酸またはその塩類、及び(c)グリチルリチン酸またはその塩類を配合することを特徴とするビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を提供する。
【０００５】
【発明の実施態様】
本発明の第一の必須成分であるビタミンＡ類とは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体なども含まれる。具体的には、日本ロシュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単位（Ｉ．Ｕ．）が挙げられる。
ビタミンＡ類は、通常点眼剤組成物中に０．００３〜０．１重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．０５重量％の範囲である。
【０００６】
ビタミンＡの可溶化には、非イオン界面活性剤を使用することが好ましい。非イオン界面活性剤としては、水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートがある。
尚、ｐはエチレンオキシドの平均付加モル数を示す。具体的には日光ケミカルズ株式会社製ニッコールＨＣＯ−４０，ＨＣＯ−５０，ＨＣＯ−６０，ＴＯ−１０等がある。
非イオン界面活性剤は、通常点眼剤組成物中に０．０１〜１．０重量％配合することができ、好ましくは０．０５〜０．２重量％の範囲である。
【０００７】
本発明の第ニの成分であるフラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類とは、フラビンアデニンジヌクレオチドそのものの他に、フラビンアデニンジヌクレオチド二ナトリウム等のフラビンアデニンジヌクレオチドの塩も含まれる。
具体的には協和発酵工業株式会社製ＦＡＤ協和（フラビンアデニンジヌクレオチド二ナトリウム）が挙げられる。
フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類は、通常点眼剤組成物中に０．００１〜０．５重量％配合することができ、好ましくは０．００５〜０．１重量％の範囲である。
【０００８】
本発明の第三の成分であるコンドロイチン硫酸またはその塩類とは、コンドロイチン硫酸それ自体の他に、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のコンドロイチン硫酸の塩も含まれる。
具体的には、生化学工業株式会社製コンドロイチン硫酸ナトリウム「生化学」注射用が挙げられる。
コンドロイチン硫酸またはその塩類は、通常点眼剤組成物中に０．０１〜５．０重量％配合することができ、好ましくは０．０５〜１．０重量％の範囲である。
【０００９】
本発明の第四の成分であるグリチルリチン酸またはその塩類とは、グリチルリチン酸そのものの他に、グリチルリチン酸モノアンモニウム塩等のグリチルリチン酸の塩も含まれる。具体的には、丸善製薬株式会社製グリチルリチン酸ジカリウムが挙げられる。
グリチルリチン酸またはその塩類は、通常点眼剤組成物中に０．００５〜２．０重量％配合することができ、好ましくは０．０２〜１．０重量％の範囲である。
本発明のフラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類によるビタミンＡ類の分解加速の防止効果は、コンドロイチン硫酸またはその塩類及びグリチルリチン酸またはその塩類を併用することにより、更に一層向上する。
【００１０】
また、本発明のビタミンＡ類可溶化水性点眼剤には必要に応じ、水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤、他のビタミン類、イプシロン−アミノカプロン酸、テトラヒドロゾリン及びその塩、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ナファゾリン、アスパラギン酸カリウム、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾール、アラントイン、塩化リゾチームなどの薬剤；塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウムなどの防腐剤；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、塩化ナトリウムなどの等張化剤；クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；マンニトールなどの糖類；希塩酸、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調整剤、メントール及びまたはその類縁体以外のカンフルなどの香料などを配合することができる。
【００１１】
本発明のビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡを、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の非イオン界面活性剤により水に可溶化する。そののち、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムなどのフラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類、グリチルリチン酸二カリウムなどのグリチルリチン酸またはその塩類、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどのコンドロイチン硫酸またはその塩類を溶解し、更に、イプシロン−アミノカプロン酸等の他の薬剤、塩化ナトリウムなどの等張化剤を加えた後、ハッカ油等のメントール及びその類縁体を加え、水酸化ナトリウムなどでｐＨを調整することにより、ビタミンＡ類の特異臭を改善し使用性に優れ、しかもフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムまたはその塩類によるビタミンＡ類の経時による分解加速を防止したビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を得ることができる。
また更に上記溶液を、３８０ｎｍ以下の波長を遮断する顔料を添加したアクリロニトリル系樹脂製の容器に充填することにより、長期にわたり容器のみのままでも、酸素及び光に対して安定でかつ容器に内溶液が吸着または移行しない安定なビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を得ることもできる。
【００１２】
本発明のビタミンＡ類可溶化水性点眼剤のｐＨは３．０〜９．０の範囲にあることが好ましく、より好ましくは５．０〜８．５である。点眼剤のｐＨが上記範囲を外れると、ビタミンＡ類を安定化する効果が低下する。
【００１３】
【発明の効果】
本発明によれば、(a)フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類、(b)コンドロイチン硫酸またはその塩類、及び(c)グリチルリチン酸またはその塩類を配合することにより、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類によるビタミンＡ類の経時での分解加速を防止したビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を得ることができる。
【００１４】
【実施例】
実施例１及び比較例１〜３
次に、表１に示す処方の水性点眼剤を調製し、容器に充填した後、４０℃に１ヶ月保存し、フラビンアデニンジヌクレオチド二ナトリウム(ＦＡＤ)によるビタミンＡパルミテートの経時での分解加速抑制率を評価し、同表にその結果を示した。
点眼剤のｐＨはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムで５．５に、浸透圧は塩化ナトリウムで２９０mOsmにそれぞれ調整した。
また、点眼剤中におけるビタミンＡ類の経時での分解加速抑制の評価は、実施例に示した処方（添加剤配合ＦＡＤ含有製剤），上記添加剤配合ＦＡＤ含有製剤よりＦＡＤのみを削除した処方（添加剤配合ＦＡＤ非含有製剤）及びそれぞれの処方より添加剤を除いた計４つの処方中の、４０℃７５％ＲＨ１ヶ月保存後のビタミンＡ類含量を高速液体クロマトグラフ法を用いそれぞれ測定し、数１によりビタミンＡ類の分解加速抑制率を算出することによって行った。
【００１５】
【数１】
ビタミンＡ類（ＶＡ）分解加速抑制率（％）＝[（ａ−ｂ）／ａ]×１００
ａ＝ＦＡＤ非含有製剤のＶＡ含量（％）−ＦＡＤ含有製剤のＶＡ含量（％）
ｂ＝添加剤配合ＦＡＤ非含有製剤のＶＡ含量（％）
−添加剤配合ＦＡＤ含有製剤のＶＡ含量（％）
【００１６】
表１：組成および評価結果                                              
実施例  比較例  比較例  比較例  参考例  参考例
１      １      ２      ３      １      ２  
配合量(g/100ml)
ビタミンAパルミテー   0.02    0.02    0.02    0.02    0.02    0.02
ト(170万I.U.)
フラビンアデニン      0.02    0.02    0.02    0.02     −      −
ジヌクレオチド二Na
ポリオキシエチレン    0.2     0.2     0.2     0.2     0.2     0.2
(20)ソルビタン
モノオレエート
コンドロイチン硫酸Na  0.5      −     0.5      −     0.5      −
グリチルリチン酸二K   0.25     −      −     0.25     −      −
10%塩化ベンザル       0.05    0.05    0.05    0.05    0.05    0.05
コニウム液
蒸留水                適量    適量    適量    適量    適量    適量 
評価結果
ビタミンＡ             92%     63%     84%     83%     86%     83%
パルミテート含有率
ビタミンＡパルミテ    100%      0%     90%     81%     −      −
ート分解加速抑制率                                                
【００１７】
実施例２
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．４ｇ（１７０万国際単位）を加温溶解する。
これにフラビンアデニンジヌクレオチド二ナトリウム０．２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム５ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤の４０℃７５％ＲＨ１ヶ月保存後のビタミンＡパルミテートの分解加速抑制率は極めて高く、９８％であった。
【００１８】
比較例４
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．４ｇ（１７０万国際単位）を加温溶解する。
これにフラビンアデニンジヌクレオチド二ナトリウム０．２ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤の４０℃７５％ＲＨ１ヶ月保存後のビタミンＡパルミテートの分解加速抑制率は極めて低く、０％であった。
【００１９】
実施例３
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−４０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．２ｇ（１７０万国際単位）を加温溶解する。
これにフラビンアデニンジヌクレオチド二ナトリウム０．２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１．５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤の４０℃７５％ＲＨ１ヶ月保存後のビタミンＡパルミテートの分解加速抑制率は極めて高く、９５％であった。
【００２０】
実施例４
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．２ｇ（１７０万国際単位）を加温溶解する。
これにフラビンアデニンジヌクレオチド二ナトリウム０．２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０３ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．５ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸５ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤の４０℃７５％ＲＨ１ヶ月保存後のビタミンＡパルミテートの分解加速抑制率は極めて高く、９４％であった。