(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003711131.tif 000042
［式中、
ｍは０または１であり、
ＺはＣＯ２Ｒ２ａを表し、
Ｒ１ｂはＨを表し、
Ｒ１ｃはＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ａｒ１は４−クロロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルを表し、
Ａｒ２は、２，５−ジフルオロフェニルを表し、
Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す］
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
ｍが１であり、Ａｒ１が４−クロロフェニルを表し、Ｒ１ｃがＨを表し、ＺがＣＯ２Ｈを表す請求項１に記載の化合物、あるいはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
ｍが１であり、Ａｒ１が４−トリフルオロメチルフェニルを表し、Ｒ１ｃがＨを表し、ＺがＣＯ２Ｈを表す請求項１に記載の化合物、あるいはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
ナトリウム塩の形態である請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
人体の治療方法で使用するための請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
アルツハイマー病を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のクラスの化合物、その塩、これらを含む医薬組成物、これらを調製する方法、および人体の治療におけるこれらの使用に関する。特に、本発明は、γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを調節し、したがって、アルツハイマー病の治療または予防に有用な新規のスルホンに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最も一般的な形の痴呆である。ＡＤは主に高齢者の疾患であり、６５歳を超えた人口の１０％までが罹患しているが、遺伝的疾病素因のあるかなりの数の若年層患者もＡＤに罹患している。ＡＤは神経変性障害であり、臨床的には、記憶や認識機能の進行性喪失を特徴とし、かつ、病理学的には、患者の脳の皮質領域および連合領域における細胞外でのタンパク質プラークの沈着を特徴とする。これらのプラークには、主にβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の原線維性凝集体が含まれている。Ａβを形成するアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングにおける、推定上のγ−セクレターゼをはじめとするセクレターゼの役割については文献に詳しく報告されており、例えば、ＷＯ０１／７０６７７に記載されている。
【０００３】
細胞ベースのアッセイで測定した、γ−セクレターゼに対する阻害活性を有する化合物を報告する文献は比較的少ない。それらの化合物はＷＯ０１／７０６７７に記載されている。その関連化合物の多くは、ペプチドまたはペプチド誘導体である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、推定上のγ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを調節し、それによりＡβの産生を阻止することによってＡＤを治療または予防するのに有用な、新規のクラスの非ペプチド化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
0003711131.tif 000002
［式中、
ｍは０または１であり、
ＺはＣＮ、ＯＲ２ａ、ＣＯ２Ｒ２ａまたはＣＯＮ（Ｒ２ａ）２を表し、
Ｒ１ｂはＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＯＨを表し、
Ｒ１ｃはＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ａｒ１はフェニルまたはピリジルを表し、そのどちらもが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルキル（ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨおよびＣ１〜４アルコキシから選択された置換基を場合によっては有する）から独立して選択された０〜３個の置換基を有し、
Ａｒ２はハロゲンにより２位および５位で置換されているフェニルを表し、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルを表し、それらのうち任意のものが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、Ｎ（Ｒ２ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ２ｂ）２、ＡｒおよびＣＯＡｒから選択された置換基を場合によっては有しているか；あるいは、Ｒ２ａはＡｒを表すか；あるいは、２個のＲ２ａ基は、それらが共通して結合している窒素原子と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、ＡｒおよびＣＯＡｒから独立して選択された０〜４個の置換基を有するＮ−複素環基を完成してもよく、
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルを表し、それらのうち任意のものが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、ＡｒおよびＣＯＡｒから選択された置換基を場合によっては有するか；あるいは、Ｒ２ｂはＡｒを表すか；あるいは、２個のＲ２ｂ基は、それらが共通して結合している窒素原子と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、ＡｒおよびＣＯＡｒから独立して選択された０〜４個の置換基を有するＮ−複素環基を完成してもよく、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイルおよびジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択された０〜３個の置換基を有するフェニルまたはヘテロアリールを表す］で表される化合物、またはその製薬上許容される塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
式Ｉまたはその置換基に変数が複数存在する場合、その変数の個々の存在は、別段の定めがない限り、互いに独立している。
【０００８】
本明細書では、「Ｃ１〜ｘアルキル」（式中、ｘは２以上の整数である）という表現は、構成する炭素原子の数が１個からｘ個の範囲である、直鎖および分枝鎖のアルキル基を意味する。具体的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。「Ｃ２〜６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルキニル」および「Ｃ１〜６アルコキシ」などの派生的表現も、同様に解釈するものとする。
【０００９】
本明細書では、「Ｃ３〜６シクロアルキル」という表現は、３〜６個の環原子を含む、非芳香族単環式または融合二環式炭化水素の環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００１０】
本明細書では、「Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル」という表現には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。
【００１１】
本明細書では、「Ｎ−複素環」という表現は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１０個までの環原子の単環系または多環系であって、構成環はいずれも非芳香族であり、かつ、少なくとも１個の環原子は窒素であり、結合は前記の環窒素を介するものである、単環系または多環系を意味する。好ましいＮ−複素環基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルおよびチアゾリジニルなどの４〜６員の単環系である。
【００１２】
本明細書において「ヘテロアリール」という表現は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１０個までの環原子の単環系または多環系であって、構成環の少なくとも１つは芳香族であり、かつ、炭素以外の環原子を少なくとも１個含むものである単環系または多環系を意味する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびチアジアゾリル基などの５員または６員の単環系である。ヘテロアリール基のさらなる例としては、テトラゾール、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンが挙げられる。
【００１３】
本明細書における「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれ、そのうち、フッ素と塩素が好ましい。
【００１４】
医薬品での使用においては、式Ｉの化合物を製薬上許容される塩の形にするのが有利であるが、他の塩も、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩の調製で有用であり得る。本発明の化合物に適した製薬上許容される塩としては、酸付加塩（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸とともに形成されたもの）が含まれ、本発明の化合物が酸性成分を有する場合、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩、および適切な有機リガンド（例えば、第四級アンモニウム塩もしくはピリジニウム塩）とともに形成された塩が含まれる。
【００１５】
本発明による化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合、結果的に前記化合物は鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物が２個以上の不斉中心を有する場合にはさらにジアステレオ異性体として存在し得る。すべてこのような異性体およびあらゆる比率のその混合物が本発明の範囲に包含されることは理解されよう。
【００１６】
不斉中心が存在するか存在しないかにかかわらず、本発明によるある化合物は、分子全体としての非対称によって鏡像異性体として存在し得る。そのような場合、両鏡像異性体と、あらゆる比率のその混合物が本発明の範囲に含まれ、特段の記載がなければ、このタイプの分子を表す構造式を考えられ得る両鏡像異性体の典型的なものとすることが理解されよう。
【００１７】
式Ｉの化合物において、Ａｒ１は、場合によっては置換されたフェニルまたはピリジルを表し、特に、場合によっては置換されたフェニルまたは３−ピリジルを表す。Ａｒ１は、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルにより４位で置換されたフェニル基、およびハロゲンにより３位および４位で置換されたフェニル基から選択されるのが好ましい。
【００１８】
Ａｒ２は、２，５−ジフルオロフェニルが好ましい。
【００１９】
具体的な実施形態においては、Ａｒ１は４−クロロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ａｒ２は、２，５−ジフルオロフェニルである。
【００２０】
Ｒ１ｂは、一般には、Ｈ、メチルまたはＯＨを表し、好ましくはＨを表す。
【００２１】
Ｒ１ｃは、一般には、Ｈまたはメチルを表し、好ましくはＨを表す。
【００２２】
ｍが１である場合、Ｒ１ｂとＲ１ｃが両方ともＣ１〜４アルキルを表さないのが好ましい。
【００２３】
Ｒ２ａの具体例としては、Ｈ、フェニル、ピリジル、Ｃ３〜６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなど）、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル（シクロプロピルメチルなど）、Ｃ２〜６アルケニル（アリルなど）、および、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜６アルキル（ＣＦ３、Ａｒ、ＯＲ２ｂ、Ｎ（Ｒ２ｂ）２、ＣＯ２Ｒ２ｂまたはＣＯＮ（Ｒ２ｂ）２により場合によっては置換されている）が挙げられる。
【００２４】
Ｎ（Ｒ２ａ）２によって表されるＮ−複素環基の例としては、ピペリジン−１−イル（ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＭｅまたはＰｈにより場合によっては置換されている）、ピペラジン−１−イル（ＭｅまたはＰｈにより場合によっては置換されている）、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、５，５−ジメチル−２，２−ジオキソ−オキサゾリジン−３−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピリジン−１−イル、および２−オキソ−ピロリジン−１−イルが挙げられる。
【００２５】
Ｒ２ｂは、一般には、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表す。
【００２６】
ＺがＯＲ２ａを表す場合、Ｒ２ａは、Ｈ、Ａｒ（特にピリジル）、アルキル（メチル、エチル、プロピルまたはブチルなど）、または置換されたアルキル（特にベンジルまたはピリジルメチルなどのＣＨ２Ａｒ）を表す傾向がある。
【００２７】
ＺがＣＯ２Ｒ２ａを表す場合、Ｒ２ａはＨまたはアルキル（メチル、エチル、プロピルまたはブチルなど）表す傾向がある。
【００２８】
ＺがＣＯＮ（Ｒ２ａ）２を表す場合、Ｒ２ａ基は、それぞれ独立してＨ、あるいは場合によっては置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはアルケニルを表すか、あるいは一緒になってＮ−複素環基を完成する。一方のＲ２ａがＨを表し、かつ、他方のＲ２ａが、Ｈ、アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくは１−エチルプロピルなど）、アルケニル（アリルなど）、シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルなど）、シクロアルキルアルキル（シクロプロピルメチルなど）、あるいは、置換されたアルキル（Ａｒにより置換されたアルキル、特に２−ピリジルエチル、３−（イミダゾール−１−イル）プロピルもしくは２−フェニルエチル；または、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ２ｂもしくはＣＯＮ（Ｒ２ｂ）２により置換されたアルキル、特に、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシカルボニルメチルまたはカルバモイルメチルなど）を表す傾向が強い。あるいは、２個のＲ２ａ基は、Ｎ−複素環基（モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、４−メチルピペラジン、４−フェニルピペラジン、ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、あるいはＣＯ２Ｒ２ｂおよび／またはＣ１〜４アルキルにより３位または４位で置換されているピペリジン、特に３−もしくは４−カルボキシピペリジン、３−もしくは４−エトキシカルボニルピペリジン、３−カルボキシ−３−メチルピペリジンおよび３−エトキシカルボニル−３−メチルピペリジンなど）を完成する。
【００２９】
式Ｉによる各化合物の例は、本明細書に付記されている実施例の節に記載されている。
【００３０】
式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングのモジュレーターとしての活性を有している。
【００３１】
また、本発明は、１種または複数種の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与または直腸内投与のための、あるいは吸入投与または注入投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液または懸濁液、定量エアロゾルまたは液体スプレー、滴剤、アンプル、経皮貼布剤、自動注射器または坐剤などの剤形単位であるのが好ましい。錠剤などの固体組成物の調製では、主要有効成分を製薬上の担体（当業者に知られている慣用の錠剤用成分、例えば、ＷＯ０１／７０６７７に記載されている成分など）と混合し、剤形単位を形成する。典型的な剤形単位は、有効成分を０．１〜５００ｍｇ（例えば、１、２、５、１０、２５、５０、１００または２００ｍｇ）含有する。この新規組成物の錠剤または丸剤は、例えば、ＷＯ０１／７０６７７に記載されているようにして、コーティングするか、さもなければ調合することによって、徐放作用の効果をもたらす剤形を得ることができる。
【００３２】
本発明の新規組成物を入れることができる、経口投与または注射投与用の液体剤形としては、ＷＯ０１／７０６７７に記載されているような、水溶液、適切に風味付けしたシロップ剤、水溶性または油性懸濁液、および食用油を含む風味付けしたエマルジョンが挙げられる。
【００３３】
また、本発明は、人体の治療方法で使用するための、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。好ましくは、その治療はβ−アミロイド沈着に関連した病態に対する治療である。また、好ましくは、その病態は、アルツハイマー病などのβ−アミロイド沈着に関連した神経系疾患である。
【００３４】
さらに、本発明は、アルツハイマー病を治療又は予防するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３５】
また、有効な量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を被験体に投与することを含む、アルツハイマー病を罹患しているまたは罹患しやすい被験体の治療方法が記載されている。
【００３６】
アルツハイマー病を治療又は予防するための適切な用量レベルは、１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは１日当たり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。この化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与することができる。しかし、一部の事例では、これらの範囲外の用量を使用してもよい。
【００３７】
式Ｉ［式中、ｍは０であり、ＺはＣＯ２Ｒ２ａまたはＣＯＮ（Ｒ２ａ）２である］の化合物は、カルボン酸（１）とＲ２ａＯＨまたはＨＮ（Ｒ２ａ）２とをそれぞれ結合させることにより調製することができる。
【００３８】
【化２】
0003711131.tif 000003
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ｃおよびＲ２ａは、前に記載したのと同じ意味を有する。ジメチルアミノピリジン、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等のカップリング剤の使用を含めて、任意の標準カップリング技術を用いることができる。好ましい一方法では、この酸を対応する酸塩化物に変換し（例えば、ＤＭＦ溶液中での塩化オキサリルとの処理によって変換）、所望の求核試薬と直接反応させる。別の好ましい方法では、この酸をペンタフルオロフェノールエステルなどの活性エステル誘導体に変換し（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、フェノールとの結合によって変換）、この中間物を所望の求核試薬と反応させる。
【００３９】
酸（１）は、一般的にアルカリ性条件下で、エステル（２）の加水分解（エタノール溶液中のＬｉＯＨによる処理など）によって得られる。
【００４０】
【化３】
0003711131.tif 000004
式中、Ｒ２はメチルまたはエチルなどのアルキルを表し、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ１ｃは前に記載したのと同じ意味を有する。
【００４１】
このエステル（２）は、アルキリデン誘導体（３）の還元、場合によっては、その後、（Ｃ１〜４アルキル）−Ｌ（式中、Ｒ１ｃがＨ以外である場合、Ｌは脱離基、特に、臭化物またはヨウ化物である）によるアルキル化を行うことによって得られる。
【００４２】
【化４】
0003711131.tif 000005
式中、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ２は、前に記載したのと同じ意味を有する。還元は、エタノール中で水素化ホウ素ナトリウムとニッケル（ＩＩ）塩化物を用いて実施することができる。一方、任意選択のアルキル化は、低温にて非プロトン性溶媒中、エステル（２，Ｒ１ｃ＝Ｈ）を強塩基（例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）で処理し、続いて、（Ｃ１〜４アルキル）−Ｌで処理し、室温まで加温することによって達成することができる。
【００４３】
所望する場合は、この不飽和エステル（３）を対応する酸に加水分解し、オレフィン結合の還元前にＨＮ（Ｒ２ａ）２と反応させることによってアミドに変換してもよい。
【００４４】
不飽和エステル（３）は、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ２によるケトン（４）の縮合から得られる。
【００４５】
【化５】
0003711131.tif 000006
式中、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ２は前に記載したのと同じ意味を有する。一方、ケトン（４）はエノール（５）の脱炭酸によって得られる。エノールは、スルホン（６）を少なくとも２当量のアクリル酸塩（７）と反応させることによって形成される。
【００４６】
【化６】
0003711131.tif 000007
式中、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ２は、前に記載したのと同じ意味を有する。脱炭酸は、塩化ナトリウムと水の存在下、ＤＭＳＯ中、１５０℃で加熱することによって達成することができる。一方、（６）と（７）との反応は、カリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で周囲温度にて実施することができる。
【００４７】
スルホン（６）は、チオエーテル：Ａｒ２−ＣＨ２−ＳＡｒ１（８）の酸化によって調製する。前記チオエーテルは、チオール：Ａｒ１ＳＨ（９）をベンジル誘導体：Ａｒ２ＣＨ２−Ｌ（１０）と反応させることによって形成される。前記式中、Ｌは塩化物または臭化物などの脱離基であり、Ａｒ１とＡｒ２は前に記載したのと同じ意味を有する。（９）と（１０）との間の反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で起こり、一方、（８）から（６）への酸化もまた、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸によって都合よく達成される。
【００４８】
式Ｉ（式中、ｍは０であり、ＺはＣＮまたはＯＲ２ａである）の化合物は、スルホネートエステル（１１）をシアン化物イオンまたはＲ２ａＯＨとそれぞれ反応させることによって得ることができる。
【００４９】
【化７】
0003711131.tif 000008
式中、Ｌ１はスルホネート脱離基（メシレート、トシレートまたはトリフレートなど）を表し、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ｃおよびＲ２ａは前に記載したのと同じ意味を有する。置換反応は、高い温度（例えば、約８０℃）で、ＤＭＦ中で行うことができる。求核試薬がＲ２ａＯＨである場合、（１１）との反応前に、水素化ナトリウムによる処理によって対応する陰イオンを生成するのが有利である。
【００５０】
このスルホネート（１１）は、アルコール（１２）と適切な塩化スルホニルとの反応によって（例えば、第三級アミンの存在下、低温での無水条件下にて）調製される。
【００５１】
【化８】
0003711131.tif 000009
このアルコール（１２）はアルケン（１３）のヒドロホウ素化から得られる。
【００５２】
【化９】
0003711131.tif 000010
式中、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ１ｃは前に記載したのと同じ意味を有する。その方法には、室温におけるＴＨＦ中でのボランとの反応、引き続いて、アルカリ性過酸化水素による処理とクロマトグラフィーによる所望のシス異性体の分離が一般に含まれる。このアルケン（１３）は、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＲ１ｃ（式中、Ｒ１ｃは前に記載したのと同じ意味を有する）による縮合によってケトン（４）から得られる。
【００５３】
アルコール（１２）（式中、Ｒ１ｃはＨである）への代替経路には、対応する第二級アルコール（１４）へのケトン（４）の還元（例えば、ホウ化水素の利用）、対応するメシレート（あるいは同等の脱離基）への前記アルコール（１４）の変換、シアン化物イオンによる求核置換の達成、生じたニトリルの対応するカルボン酸への加水分解、引き続いて、第一級アルコールへの還元が含まれる。加水分解は、酸性条件下（例えば、１１０℃にて、酢酸および濃ＨＣｌの混合物中）で一般的に実施され、還元は、ＴＨＦ中、イソブチルクロロホルメートとホウ化水素による連続処理によって都合よく実施される。
【００５４】
式Ｉ（式中、ｍは１であり、Ｒ１ｂはＨまたはＣ１〜４アルキルである）で表される化合物は、対応するアルデヒドまたはケトンへアルコール（１２）を酸化させ、ケトン（４）を式Ｉ（式中、ｍは０である）の化合物へ変換することに関して前に記載した方法で、そのカルボニル基を生成することによって得ることができる。例えば、アルコール（１２）（式中、Ｒ１ｃはＨである）を酸化することによって、対応するシクロヘキサンカルボキサルデヒドが得られ、それをＰｈ３Ｐ＝ＣＯ２Ｅｔにより縮合することによって２−シクロヘキシルプロペン酸のエチルエステルを得ることができる。これらは、対応するエチル２−シクロヘキシルプロパン酸に水素化することができる。エチル２−シクロヘキシルプロパン酸は、アルキル化、および／または対応する酸への加水分解に場合によって供され、かつ／または種々のアミドもしくは代替のエステル誘導体に変換させることができる。
【００５５】
上記合成スキームで用いられている出発材料と試薬は、そのものが市販されていない場合は、市販の材料に有機合成の標準技術を用いることによって得ることができる。
【００５６】
上記合成スキームでは多くの場合、立体異性体の混合物が生じ得ることは理解されよう。特に、ある生成物は、特定の環置換基がアリールスルホニル基として環の同じ側か反対側に存在する、シス異性体とトランス異性体の混合物として形成され得る。このような混合物は、分別再結晶および分取クロマトグラフィーなどの慣用の手段によって分離することができる。
【００５７】
本発明によるある化合物は、１種または複数種のキラル中心の存在により、または分子の全体的な不斉性により光学異性体として存在し得る。このような化合物は、ラセミ体の形で調製しても、エナンチオ特異的合成または分割によって個々の鏡像異性体を調製してもよい。この新規化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣなどの標準の技術によって、あるいは、光学的に活性な酸（例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸など）との塩を形成させた後、分別結晶化および遊離塩基の再生を行い、ジアステレオマーの対を形成させることによって、それらを構成する鏡像異性体に分離することができる。また、この新規化合物は、ジアステレオマーのエステルまたはアミドを形成した後、クロマトグラフィーによる分離とキラル補助基の除去を行って分離してもよい。
【００５８】
上記のいずれの合成手順の際にも、関係するすべての分子について、感受性または反応性のある基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３）、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されているものなどの慣用の保護基によって達成することができる。保護基は、当分野で知られている方法を用いて、都合のよい後続の段階で除去することができる。
【００５９】
γ−セクレターゼに対する本発明の化合物の活性レベルを分析する適切な方法は、ＷＯ０１／７０６７７、およびＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９  （３０），８６９８−８７０４に記載されている。
【００６０】
本発明の実施例では、上に引用したアッセイの少なくとも１種類のアッセイで１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＤ５０をすべて有していた。
【００６１】
以下の実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【００６２】
中間体１
【００６３】
【化１０】
0003711131.tif 000011
【００６４】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した４−クロロチオフェノール（３．６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を２，５−臭化ジフルオロベンジル（５．１７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９ｍｌ、０．０２８ｍｏｌ）で処理し、反応物を２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。生成物は、シリカのプラグを下向きに通過させて、ヘキサン−酢酸エチル混合物を用いて溶出させることにより精製した。５．１２ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ７．２３（４Ｈ，ｓ）、６．６９〜６．８６（３Ｈ，ｍ）および４．０４（２Ｈ，ｓ）。
【００６５】
このチオエテール（５．１２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１４．３ｇ、０．０４２ｍｏｌ（５０％ｗ／ｗ））で処理し、２時間撹拌した。次いで、その反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ５（５％溶液、１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。そのスルホン生成物について、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出するシリカ精製を行った。３．６ｇ。１Ｈ  ＮＭＲＣＤＣｌ３  ７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７，１３〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．００（１Ｈ，ｍ）、６．９９〜６．８７（１Ｈ，ｍ）および４．３６（２ｈ，ｓ）。
【００６６】
中間体２
【００６７】
【化１１】
0003711131.tif 000012
【００６８】
４−トリフルオロメチルチオフェノールを用いて中間体１と同様に調製し、標題の化合物を固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５〜７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．７４（２Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．０（１Ｈ，ｍ）、６．９２〜６．８６（１Ｈ，ｍ）および４．４６（２Ｈ，ｓ）。
【００６９】
調製物１
【００７０】
【化１２】
0003711131.tif 000013
【００７１】
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した中間体１（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）とアクリル酸メチル（０．８４ｍｌ、９．２７ｍｍｏｌ）にカリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフランに溶解した３．６４ｍｌの１Ｍ溶液、３．６４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。その反応物を２時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出するシリカによって生成物を精製した。（１．０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  １２．０（１Ｈ，ｓ）、７．４１（４Ｈ，ｓ）、７．０６〜７．０（２Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８１（１Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１５．８Ｈｚ）、３．０２〜２．９２（２Ｈ，ｍ）、２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１８．５Ｈｚ）、２．３〜２．２（１Ｈ，ｍ）および２．２〜２．１（１Ｈ，ｍ）。
【００７２】
調製物２
【００７３】
【化１３】
0003711131.tif 000014
【００７４】
ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解した調製物１からのエステル（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＮａＣｌ（０．３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）および水（０．９ｍｌ、４．９６ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃で２時間加熱した。冷却したその反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出するシリカによって生成物を精製した。０．５ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ７．４３〜７．３７（４Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．１（２Ｈ，ｍ）、６．９７〜６．９（１Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．９８（２Ｈ，ｍ）および２．６１〜２．５３（２Ｈ，ｍ）。
【００７５】
調製物３
【００７６】
【化１４】
0003711131.tif 000015
【００７７】
中間体２を用いて、調製物１および２の方法によって調製し、固形物として標題の生成物を得た。（０．３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１〜７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．６２〜６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２２〜７．１１（２Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．８８（１Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．５４（４Ｈ，ｍ）および２．２５〜２．１６（２Ｈ，ｍ）。
【００７８】
調製物４
【００７９】
【化１５】
0003711131.tif 000016
【００８０】
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解した水素化ナトリウム（６０％の鉱油分散液、９８８ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のスラリーにエチル（ジエトキシホスフィニル）アセテート（５．１６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した調製物２からのケトン（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機画分を１つに合わせ、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフイーにかけて精製し、白色固形物として標題の生成物を得た（５．２ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．３６（４Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．１３（１Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、５．６４（１Ｈ，ｓ）、４．１４〜４．１０（２Ｈ，ｍ）、３．９９〜３．９６（１Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．３１〜２．０４（３Ｈ，ｍ）、１．８９〜１．７８（１Ｈ，ｍ）、１．２８〜１．２４（３Ｈ，ｍ）。
【００８１】
調製物５
【００８２】
【化１６】
0003711131.tif 000017
【００８３】
メタノール（２ｍｌ）に調製物２からのケトン（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を溶解し、ＮａＢＨ４（０．０９８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。その反応物をＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、次いで、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。そのシスとトランスの生成物について、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出するシリカ精製を行った。
【００８４】
（ａ）（トランス）０．０５２ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ７．３９〜７．３３（４Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．８２（１Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．７３（１Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．０８〜２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．５３（１Ｈ，ｂｒ）および１．２７〜１．１３（２Ｈ，ｍ）。
【００８５】
（ｂ）（シス）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４０（４Ｈ，ｓ）、７．１６〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、３．９７〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．５１〜３．４９（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．５３（２Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８３（２Ｈ，ｍ）および１．５０〜１．４２（２Ｈ，ｍ）。
【００８６】
調製物６
【００８７】
【化１７】
0003711131.tif 000018
【００８８】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した調製物５からのトランスシクロヘキサノール（２．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を−３０℃でメタンスルホニルクロリド（０．６４５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、水（２０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でこの混合物を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。その固形物をエーテルで摩砕してメシレート（２．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４０〜７．３７（４Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、６．９２〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、４．７８〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、２．８８〜２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．２９〜２．２１（４Ｈ，ｍ）および１．５９〜１．４７（２Ｈ，ｍ）。
【００８９】
調製物７
【００９０】
【化１８】
0003711131.tif 000019
【００９１】
調製物６からのトランスメシレート（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、事前に共沸したテトラブチルアンモニウムシアン化物のサンプル（３５４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を１８時間かけて７０℃まで加温し、次いで、室温まで冷却した。その溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた透明の油状物をヘキサン中１０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し、標題のシアン化物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４２〜７．３６（４Ｈ，ｓ）、７．１０〜７．０５（２Ｈ，ｍ）、６．８９〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．７６〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．１２〜２．０７（１Ｈ，ｍ）および１．５６〜１．４９（１Ｈ，ｍ）。
【００９２】
調製物８
【００９３】
【化１９】
0003711131.tif 000020
【００９４】
調製物７のシアン化物（１４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（６ｍｌ）の混合物中に溶解／懸濁させ、１１０℃で１５時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（×３）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。この粗製残渣（１５３ｍｇ）を分取ｔｌｃ（ジクロロメタン中５％メタノール／１％酢酸）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３８〜７．３５（４Ｈ，ｓ）、７．０８〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．３８〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、および１．７５〜１．４９（４Ｈ，ｍ）。
【００９５】
調製物９
【００９６】
【化２０】
0003711131.tif 000021
【００９７】
調製物８のシアン化物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）の混合物に溶解し、２０℃で撹拌した。この混合物を過酸化水素（２０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、２時間、水酸化リチウム（６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。過酸化水素（２０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、次いで、水酸化リチウム（６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間室温で撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（×２）と飽和重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発乾固させた。この粗製残渣（５１ｍｇ）を分取ｔｌｃ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３７（４Ｈ，ｓ）、７．１０〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、５．５７（２Ｈ，ｂｒｓ）、２．５４〜２．４８（３Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．３９（１Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．１５（２Ｈ，ｍ）および１．６２〜１．５０（３Ｈ，ｍ）。
【００９８】
（実施例１）
【００９９】
【化２１】
0003711131.tif 000022
【０１００】
エタノール（１００ｍＬ）に溶解した調製物４の不飽和エステル（３．７４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）と塩化ニッケル（ＩＩ）（２．６７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）との混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３１３ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０分間室温で撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）を添加した。Ｈｙｆｌｏ（商標）を通してこの混合物をろ過し、エタノールと酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフイーによって残渣を精製し、油状物として、流出の速いシス形異性体を得た（１．３６ｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．００（２Ｈ，ｍ）、６．８６〜６．７９（１Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４６〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．１４（１Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．４８（４Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ）；
また、油状物として、流出の遅いトランス異性体を得た（２００ｍｇ、５．３％）。
【０１０１】
（実施例２）
【０１０２】
【化２２】
0003711131.tif 000023
【０１０３】
エタノール（４０ｍＬ）に溶解した、実施例１のシス形エステル（１．３３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（３５０ｍｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、５時間、窒素ガス下で室温にて撹拌した。混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させ、白色固形物を得た。次いで、この固形物をＩＰＡから結晶化させ、白色固形物（９５０ｍｇ、７６％）として標題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１〜７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、２．５１〜２．３５（６Ｈ，ｍ）、２．１３〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．５０（２Ｈ，ｍ）。
【０１０４】
（実施例３）
【０１０５】
【化２３】
0003711131.tif 000024
【０１０６】
１０分間、窒素ガス下、室温にて、実施例２の酸（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、モルホリン（３０μＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６５μＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中で撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を前記混合物に添加し、２４時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）にこの混合物を投入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフイーによって、ジクロロメタン中５〜１０％メタノールで溶出して残渣を精製し、白色泡状物として標題の生成物を得た（５０ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、７．１９〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、３．６９〜３．６３（４Ｈ，ｍ）、３．５９〜３．５６（４Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ）、２．４７〜２．３９（４Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．５１（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋１）４９８＋５００。
【０１０７】
（実施例４〜１５）
モルホリンの代わりに適当なアミンを用いて、実施例３の方法に従って以下の化合物を調製した。
【０１０８】
【表１】
0003711131.tif 000025
0003711131.tif 000026
【０１０９】
（実施例１６〜３３）
【０１１０】
【化２４】
0003711131.tif 000027
【０１１１】
これらの実施例は、先の中和で適当なアミン遊離塩基またはアミン塩を用いて、下記方法によって調製した。
【０１１２】
ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解したシス４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニルシクロヘキサン酢酸（実施例２、０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（０．０５ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１滴）を添加した。３０分後、溶液を少量まで蒸発させ、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した残渣の溶液に所望のアミン（１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間この溶液を撹拌した後、真空内で溶媒を除去し、次々に高い濃度の酢酸エチルのイソヘキサン溶液（２５％、５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、生成物のアミドを得た。クロマトグラフィー精製は、必要に応じて、適当な濃度の酢酸エチルのイソヘキサン溶液、酢酸エチル、またはメタノールの酢酸エチル溶液を用いて、シリカゲルにて行った。
【０１１３】
【表２】
0003711131.tif 000028
0003711131.tif 000029
【０１１４】
（実施例３３）
【０１１５】
【化２５】
0003711131.tif 000030
【０１１６】
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解した調製物９のシスアミド（４６ｍｇ）とピリジン（０．０５３ｍｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．０５６ｍｌ）を添加した。０．５ＭのＨＣｌ（水溶液）および酢酸エチルを添加した際、２時間室温でこの溶液を撹拌した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、少量まで蒸発させ、イソヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の固形物として所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６１〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、２．０３〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．４５（４Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．ＯＨｚ）、６．８（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．６Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．７Ｈｚ）。
【０１１７】
（実施例３４）
【０１１８】
【化２６】
0003711131.tif 000031
【０１１９】
調製物８（１５３ｍｇ）の酸を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、窒素下で０℃まで冷却した。トリエチルアミン（６１μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロギ酸（５７μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１時間０℃にて撹拌した。生じた沈殿物を濾過によって取り出し、さらに５ｍｌの無水ＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦ層をまとめ、０℃まで冷却し、水（２ｍｌ）に溶解した溶液として水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を起沸させながら添加した。３０分間０℃で撹拌した後、酢酸エチルでこの反応物を希釈し、塩化アンモニウム溶液、重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。酢酸エチル：ヘキサン（１：３）の溶出によるカラムクロマトグラフイーによりその残渣を精製し、所望のアルコール（７５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３９〜７．３１（４Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．８１（１Ｈ，ｍ）、３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４６〜２．３２（４Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．７４（１Ｈ，ｍ）および１．５４〜１．４４（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝４２３［ＭＮａ］＋
【０１２０】
（実施例３５）
【０１２１】
【化２７】
0003711131.tif 000032
【０１２２】
ステップ（１）
ＤＣＭ（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解させた実施例２の酸（１ｇ）の溶液にペンタフルオロフェノール（１．５当量）およびＤＣＣ（１．５当量）を添加し、１時間室温で撹拌した。この反応混合物を真空で蒸発させ、酢酸エチルに加え、濾過した。濾液を真空内で蒸発させ、後続の反応で用いるのに十分な精製のペンタフルオロフェノールエステルを得た。
【０１２３】
ステップ（２）
窒素下、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させたステップ（１）で調製したペンタフルオロフェノールエステル（１５５ｍｇ、０．２５  ｍｍｏｌ）にグリシンメチルエステル塩酸塩（１２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ）を添加した。２時間後、この反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（×３）、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフイー（１：１＝ｉヘキサン／酢酸エチルから９：１＝酢酸エチル／メタノール）によって精製し、白色固形物（５５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．０８〜１．１６（１Ｈ，ｍ）、１．３０〜１．３７（１Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．４１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ，ｂｒ）、６．７９〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３７（４Ｈ，ｍ）。
【０１２４】
（実施例３６）
【０１２５】
【化２８】
0003711131.tif 000033
【０１２６】
密閉チューブ中、実施例３５（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で調製したグリシンエステルを２Ｍアンモニアのメタノール溶液（３ｍｌ）に溶解し、３時間、５０℃まで加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、エーテルを用いた摩砕によって精製し、白色固形物（２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ＋）：４８５（ＭＨ＋）。
【０１２７】
（実施例３７）
【０１２８】
【化２９】
0003711131.tif 000034
【０１２９】
ジクロロメタン（２８０ｍｌ）に実施例３４（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアルコールを溶解し、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４．６６ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。４５分間この混合物を撹拌し、その後、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を添加し、５分後、この混合物を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。粗製残渣（４ｇ）を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィノ酢酸メチル（４．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン中１０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し、標題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３７〜７．３６（４Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．０２（３Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、２．５５〜２．４５（３Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．９０（２Ｈ，ｍ）および１．６５〜１．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０１３０】
（実施例３８）
【０１３１】
【化３０】
0003711131.tif 000035
【０１３２】
実施例３７のアルケン（３．６ｇ、９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３５０ｍｌ）に溶解させた。フラスコを脱気し、次いで、１０％パラジウム担持カーボン（４００ｍｇ）を添加し、４５分間、水素雰囲気下でこの混合物を撹拌した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通して溶液を濾過し、蒸発させた。得られた透明油状物は、ヘキサンに溶解した５％酢酸エチルにより溶出するｔｌｃ分取によって精製した。次いで、得られた油状物をヘキサン中５〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフイーによって精製し、標題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３７〜７．３４（４Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．００（２Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．８１（１Ｈ，ｍ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、２．４５〜２．３９（４Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．７２〜１．６８（２Ｈ，ｍ）および１．６０〜１．４３（３Ｈ，ｍ）。
【０１３３】
（実施例３９）
【０１３４】
【化３１】
0003711131.tif 000036
【０１３５】
実施例３８のエステル（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合物に溶解させ、２０℃で撹拌した。フラスコを脱気し、次いで、水酸化リチウム（２７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間室温にて撹拌した。次いで、１Ｎ塩酸を添加し、混合物を酢酸エチルで洗浄した（２×５０ｍｌ）。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。次いで、酢酸エチルで溶出する分取ｔｌｃによってこの油状物をさらに精製し、標題の酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３７〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．０９〜６．９９（２Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．７９（１Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．３６（６Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．６３〜１．５８（１Ｈ，ｍ）および１．５３〜１．４５（２Ｈ，ｍ）。
【０１３６】
（実施例４０）
【０１３７】
【化３２】
0003711131.tif 000037
【０１３８】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の実施例３９の酸（５２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（８８μｌ、ジクロロメタン中の２Ｍ溶液、０．１７６ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴加し、この溶液を２時間撹拌した。この後、溶媒を真空内で除去し、残渣をジクロロメタン（１ｍｌ）に再溶解させた。この溶液をメタノール性アンモニア（２Ｍ、２ｍｌ）に滴下した。反応物を真空内で蒸発させ、残渣をヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィにかけた。さらに、１００％酢酸エチルで溶出する分取ｔ．ｌ．ｃにかけた後、加熱ヘキサンから再結晶することによって、得られた試料を精製し、標題の生成物（７．４ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、１．４５〜１．５３（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．６５（１Ｈ，ｂｒ）、１．７０〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、２．３８〜２．４４（４Ｈ，ｂｒ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、６．７９〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．３７（４Ｈ，ｍ）；ｍｓ．（ＥＳ＋）、４７０（Ｍ＋１）、２９４（Ｍ＋１７５）。
【０１３９】
（実施例４１）
【０１４０】
【化３３】
0003711131.tif 000038
【０１４１】
テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）に溶解した実施例１のシス形エステル（６６９ｍｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．２０ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２．２０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間かけて室温まで加温しながら撹拌した。次いで、−２０℃でこの混合物にヨウ化メチル（４５７μｌ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を続け、再度、２時間、室温まで加温した。反応を氷酢酸（１３２ｍｌ、２．２０ｍｍｏｌ）によりクエンチし、塩化アンモニウム（５０％当量、８０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。次いで、有機物をまとめ、ブライン（飽和、２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で蒸発させ、粗製物（６７０ｍｇ）を得た。ヘキサン中８％酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィにこの試料をかけ、標題の生成物を得た（２７２ｍｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４５〜１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．８９〜１．９４（１Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．４８（３Ｈ，ｂｒ）、２．５４〜２．６０（１Ｈ，ｂｒ）、２．７０〜２．７４（１Ｈ，ｍ）、４．０９〜４．１８（２Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、６．９９〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３６（４Ｈ，ｍ）。
【０１４２】
（実施例４２）
【０１４３】
【化３４】
0003711131.tif 000039
【０１４４】
調製物４、実施例１および２の方法に従って、調製物３のケトンから標題の生成物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５２〜１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４０〜２．５０（４Ｈ，ｍ）、５．３７（１Ｈ，ｂｒ）、５．５１（１Ｈ，ｂｒ）、６．７５〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、７．０１〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）および７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１４５】
（実施例４３）
【０１４６】
【化３５】
0003711131.tif 000040
【０１４７】
第２のステップでアンモニアから、実施例３５の方法によって、実施例４２の酸から標題の生成物を調製した。ＭＳ  ＭＨ＋  ４６２（４６３）。
【０１４８】
（実施例４４）
【０１４９】
【化３６】
0003711131.tif 000041
【０１５０】
調製物５〜８、ならびに、実施例３４、３７、３８および３９の方法に従って、調製物３のケトンから標題の生成物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１（１Ｈ，ｍ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０９〜７．００（２Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．７６（１Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．３７（６Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７５〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．６３〜１．５９）（１Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．４５（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＩ＋）４７７（ＭＨ＋）。