(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）
【化１】
0003678454.tif 000013
［ここで、Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なっていてもよく、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基又はベンジル基を表わすか、或いはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素と一緒になって５又は６員の飽和複素環（これは酸素及び窒素のうちから選択される第二の複素原子を含有してもよい）を形成し、
Ｒ3はα又はβ位にあって、メチル基を表わし、
ｎは２〜１０の整数を表わし、
Ｒ4及びＲ5は一緒になってオキソ基を形成するか又はＲ4は水素原子、ヒドロキシル基若しくは多くとも１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基を表わし且つＲ5は水素原子、ヒドロキシル基、多くとも１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基、それぞれが多くとも８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わし、Ｒ6及びＲ7は一緒になってオキソ基を形成するか又はＲ6及びＲ7は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基若しくは多くとも１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基を表わすか、或いは
Ｒ5及びＲ6は一緒になって二重結合を形成し且つＲ4及びＲ7は水素原子を表わす］
の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる、雄の生殖能を制御するための薬剤。
【請求項２】
Ｒ3がβ位にあるメチル基である請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる請求項１記載の薬剤。
【請求項３】
次の一般式（ＩA）
【化２】
0003678454.tif 000014
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１に記載の通りである）
に相当する請求項１若しくは２記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる請求項１記載の薬剤。
【請求項４】
次の一般式（ＩB）
【化３】
0003678454.tif 000015
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びｎは請求項１に記載の通りである）
に相当する請求項１若しくは２記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる請求項１記載の薬剤。
【請求項５】
次の一般式（ＩC）
【化４】
0003678454.tif 000016
（ここで、Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なっていてもよく、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、ｎは請求項１に記載の通りであり、
ａ）Ｒ4は水素原子を表わし且つＲ5はヒドロキシル基を表わすか、又は
ｂ）Ｒ4及びＲ5は一緒になってオキソ基を形成するか、又は
ｃ）Ｒ4及びＲ5は水素原子を表わす）
に相当する請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる請求項１記載の薬剤。
【請求項６】
次の一般式（ＩD）
【化５】
0003678454.tif 000017
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１に記載の通りである）
に相当する請求項１若しくは２記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる請求項１記載の薬剤。
【請求項７】
次の一般式（ＩE）
【化６】
0003678454.tif 000018
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１に記載の通りである）
に相当する請求項１若しくは２記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる請求項１記載の薬剤。
【請求項８】
次の一般式（ＩF）
【化７】
0003678454.tif 000019
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１に記載の通りであり、
Ｒ4及びＲ5は一緒になってオキソ基を形成するか又はＲ4及びＲ5は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基若しくは多くとも１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基を表わし、Ｒ6及びＲ7は一緒になってオキソ基を形成するか又はＲ6及びＲ7は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基若しくは多くとも１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基を表わすか、或いは
Ｒ5及びＲ6は一緒になって二重結合を形成し且つＲ4及びＲ7は水素原子を表わす）
に相当する請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる請求項１記載の薬剤。
【請求項９】
Ｒ1及びＲ2が同一であっても異なっていてもよく、メチル又はエチル基を表わす請求項１〜８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる請求項１記載の薬剤。
【請求項１０】
ｎが２に等しい請求項１〜９のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる請求項１記載の薬剤。
【請求項１１】
請求項１記載の一般式（Ｉ）に相当する下記の化合物：
・３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン塩酸塩
・３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン塩酸塩
・３−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［５−（ジメチルアミノ）ペンチルオキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［５−（ジエチルアミノ）ペンチルオキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［１０−（ジメチルアミノ）デシルオキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［３−［ビス（フェニルメチル）アミノ］プロポキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・（１７β）−３−［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７β）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７β）−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オン
・３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オン
・３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オン塩酸塩
・３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
・３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
・３−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
・３−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
・３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン塩酸塩
・３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
・３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン
・３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール塩酸塩
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１７−（１−プロペニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１７−（１−プロペニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール塩酸塩
・（１７α）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），２０−テトラエン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），２０−テトラエン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール塩酸塩
・（１７α）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール塩酸塩
・（１７α）−３−［３−［メチル（フェニルメチル）アミノ］プロポキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール
・（８α，９β，１３α，１４β）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・（８α，９β，１３α，１４β）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・（８α，９β，１３α，１４β）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
・（８α，９β，１３α，１４β）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
・（８α，９β，１３α，１４β）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン塩酸塩
・（８α，９β，１３α，１４β，１７α）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７ーオール
・（１３α）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・（１３α）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・（１３α）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン又は
・（１３α）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
のいずれかよりなる請求項１記載の薬剤。
【請求項１２】
請求項１記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する雄の生殖能を制御するための製薬組成物。
【請求項１３】
請求項２〜１０のいずれかに記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する雄の生殖能を制御するための製薬組成物。
【請求項１４】
請求項１１記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する雄の生殖能を制御するための製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、生殖能、特に雄の生殖能の制御用の薬剤を得るための二置換アミノアルキルオキシ鎖により３位が置換された芳香族ステロイドの使用及びこれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の概要】
従って、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ）
【化８】
0003678454.tif 000002
［ここで、Ｒ1 及びＲ2 は同一であっても異なっていてもよく、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基又はベンジル基を表わすか、或いはＲ1 及びＲ2 はそれらが結合している窒素と一緒になって５又は６員の飽和複素環（これは酸素及び窒素のうちから選択される第二の複素原子を含有してもよい）を形成し、
Ｒ3 はα又はβ位にあって、メチル基を表わし、
ｎは２〜１０の整数を表わし、
Ｒ4 及びＲ5 は一緒になってオキソ基を形成するか又はＲ4 は水素原子、ヒドロキシル基若しくは多くとも１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基を表わし且つＲ5 は水素原子、ヒドロキシル基、多くとも１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基、それぞれが多くとも８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わし、Ｒ6 及びＲ7 は一緒になってオキソ基を形成するか又はＲ6 及びＲ7 は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基若しくは多くとも１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基を表わすか、或いは
Ｒ5 及びＲ6 は一緒になって二重結合を形成し且つＲ4 及びＲ7 は水素原子を表わす］
の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる生殖能、特に雄の生殖能を制御するための薬剤にある。
【０００３】
【発明の具体的な説明】
前記の一般式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ5 が１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表わすときは、それは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペンチルであるが、メチル、エチル及びイソプロピルが好ましい。
【０００４】
Ｒ1 及びＲ2 がそれらが結合している窒素と一緒になって５又は６員の飽和複素環（これは酸素及び窒素のうちから選択される第二の複素原子を含有してもよい）を形成するときは、それは好ましくはピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ又はピロリジノ基である。
【０００５】
多くとも１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基とは、好ましくはアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ヘキサノイルオキシ及びベンジルオキシ基を意味する。ホルミルオキシ基も挙げられる。
多くとも８個の炭素原子を有するアルケニル基とは、例えば、下記の基：ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニル基を意味する。
多くとも８個の炭素原子を有するアルキニル基とは、例えば、下記の基：エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニル基を意味する。
【０００６】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる酸との付加塩、例えば下記の酸：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸、アリールカルボン酸などにより形成された塩類まで及ぶ。塩酸塩が好ましい。
【０００７】
８、９及び１４位の波線は、水素が（８β，９α，１４α）位又は８α，９α，１４α）位にあることを示す。
【０００８】
特に、本発明の主題は、Ｒ3 がβ位にあるメチル基である前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる薬剤にある。
【０００９】
さらに詳しくは、本発明の主題は、次の一般式（ＩA ）
【化９】
0003678454.tif 000003
（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは前記の通りである）
に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる薬剤にある。
【００１０】
また、本発明の特定の主題は、次の一般式（ＩB ）
【化１０】
0003678454.tif 000004
（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 及びｎは前記の通りである）
に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる薬剤にある。
【００１１】
さらに、本発明の主題は、次の一般式（ＩC ）
【化１１】
0003678454.tif 000005
（ここで、Ｒ1 及びＲ2 は同一であっても異なっていてもよく、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、ｎは前記の通りであり、
ａ）Ｒ4 は水素原子を表わし且つＲ5 はヒドロキシル基を表わすか、又は
ｂ）Ｒ4 及びＲ5 は一緒になってオキソ基を形成するか、又は
ｃ）Ｒ4 及びＲ5 は水素原子を表わす）
に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる薬剤にある。
【００１２】
さらに、本発明の主題は、次の一般式（ＩD ）
【化１２】
0003678454.tif 000006
（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは前記の通りである）
に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる薬剤にある。
【００１３】
また、本発明の主題は、次の一般式（ＩE ）
【化１３】
0003678454.tif 000007
（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは前記の通りである）
に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる薬剤にある。
【００１４】
さらに、本発明の主題は、次の一般式（ＩF ）
【化１４】
0003678454.tif 000008
（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは前記の通りであり、
Ｒ4 及びＲ5 は一緒になってオキソ基を形成するか又はＲ4 及びＲ5 は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基若しくは多くとも１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基を表わし、Ｒ6 及びＲ7 は一緒になってオキソ基を形成するか又はＲ6 及びＲ7 は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基若しくは多くとも１２個の炭素原子を有するアシルオキシ基を表わすか、或いは
Ｒ5 及びＲ6 は一緒になって二重結合を形成し且つＲ4 及びＲ7 は水素原子を表わす）
に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる薬剤にある。
【００１５】
さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒ1 及びＲ2 が同一であっても異なっていてもよく、メチル又はエチル基を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる薬剤にある。
また、本発明の主題は、ｎが２に等しい前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる薬剤にある。
【００１６】
さらに特定すれば、本発明の主題は、一般式（Ｉ）に相当する下記の化合物：
・３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン塩酸塩
・３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン塩酸塩
・３−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［５−（ジメチルアミノ）ペンチルオキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
【００１７】
・３−［５−（ジエチルアミノ）ペンチルオキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［１０−（ジメチルアミノ）デシルオキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・３−［３−［ビス（フェニルメチル）アミノ］プロポキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・（１７β）−３−［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７β）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７β）−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
【００１８】
・３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オン
・３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オン
・３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６−オン塩酸塩
・３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
・３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
・３−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
・３−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
・３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン塩酸塩
・３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
・３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン
【００１９】
・３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール塩酸塩
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１７−（１−プロペニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１７−（１−プロペニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール塩酸塩
【００２０】
・（１７α）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），２０−テトラエン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），２０−テトラエン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール塩酸塩
・（１７α）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール
・（１７α）−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール
・（１７α）−３−［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール塩酸塩
・（１７α）−３−［３−［メチル（フェニルメチル）アミノ］プロポキシ］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール
【００２１】
・（８α，９β，１３α，１４β）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・（８α，９β，１３α，１４β）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・（８α，９β，１３α，１４β）−３−［２−ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
・（８α，９β，１３α，１４β）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
・（８α，９β，１３α，１４β）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン塩酸塩
・（８α，９β，１３α，１４β，１７α）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７ーオール
・（１３α）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・（１３α）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
・（１３α）−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
・（１３α）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
のいずれかよりなる薬剤にある。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の合成は、仏国特許第１，３３８，３０８号、同追加特許第９０８０３及び９０８０４号、米国特許第３，２１２，９７１号、英国特許第９８４，０２８号及び９８４，０２９号に記載されている。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物はそれらの抗脂肪血症性及びコレステロール血症減少性について知られいる。
本発明者は、これらの化合物の性質をさらに検討した結果、それらが精子へのカルシウムの流入を制御するという新らしい性質を見出し、明らかにした。
即ち、本発明の化合物は、
１）シグマ（σ）受容体への強い親和性（薬理学的試験を参照）
２）精子へのカルシウムの貫入に対する活性
を有する。
【００２４】
試験結果は、シグマ受容体に結合する物質のうちでも、ある種のものは精子へのカルシウムの貫入を刺激することによって作用するが、他のものは、シグマ受容体に結合するものとして報告されている分子であるプロゲステロンにより刺激され又はされないカルシウムの貫入を阻害することによって作用することを示している。
作働活性を有する式（Ｉ）の化合物は、精子へのカルシウムの貫入を刺激する。従って、それらは、精子の不十分な生殖能力を特徴とするある種の不妊症の治療に使用することができる。
【００２５】
また、拮抗活性を有する式（Ｉ）の化合物は、精子へのカルシウムの貫入を阻害する。従って、それらは、先体反応を阻害するのに使用できる可能性を有し、従って精子の生殖能力に影響を及ぼす。従って、それらは避妊薬として、特に雄の避妊薬として使用することができる。
また、それらは、獣医学の分野において家庭で飼育される動物（犬、猫など）における雄の避妊薬として又は任意の有害生物、特に囓歯動物又は鳩類の増殖を阻害するために使用することができる。
【００２６】
通常の薬用量は、治療すべき疾病患者及び投与経路によって変わるが、例えば成人について経口投与で１日当たり１０〜１０００ｍｇであってよい。
本願発明は、前記のような薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
式（Ｉ）の化合物は、消化器経路で、非経口的経路で又は例えば、経皮投与により又は獣医学の分野では注射、特に皮下注射により使用することができる。
これらの製薬組成物は、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用調合剤、ペッサリー、軟膏、クリーム、ゲル、微小球、インプラント、パッチ、貼り薬及びエーロゾル調合剤の形状で提供できる。これらは通常の方法により製造される。
【００２７】
活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
しかして、本発明は、前記の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物にある。
【００２８】
薬理学的試験
本発明の化合物の薬理学的性質を以下に説明する。
方法
【００２９】
ヒト精子の調製
ヒトの精液は健康な提供者から得たものである。易動性精子をパーコル（Ｐｅｒｃｏｌｌ）勾配（４７．５〜９５％）上で遠心処理することにより分離し、次いで１６６ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１．３ｍＭのＣａＣｌ2 、１．２ｍＭのＫＨ2 ＰＯ4 、１．２ｍＭのＭｇＳＯ4 、５．５ｍＭのグルコース、２１ｍＭの乳酸ナトリウム、０．２５ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２５ｍＭのＮａＨＣＯ3 、２０ｍＭのヘペス（Ｈｅｐｅｓ）及び０．８％のＨＳＡ（４１０ｍｏｓｍ／ｌ）を含有する高張性ＢＷＷ媒質中にｐＨ７．４、周囲温度で再懸濁させる。
細胞内カルシウムの測定
易動性精子をＢＷＷ／ＨＳＡ受精能獲得用媒質中で最小限２時間インキュベートする。次いでそれらをフラ（Ｆｕｒａ）２−ＡＭ（最終濃度２μＭ）と共に３７℃で４５分間インキュベートする（５〜１０×１０6 ／ｍｌの濃度で）。ＨＳＡなしのＢＷＷ中で６００Ｇで１０分間遠心処理することにより洗浄した後、精子を４×１０6 ／ｍｌの濃度で再懸濁させる。３４０及び３８０ｎｍ（ＰＴＩＭ２００１、コントロン社）又は３４０、３６０及び３８０ｎｍ（日立Ｆ−２０００、Ｂ．ブラウン・サイエンス・テクノロジー社）の励起波長でスペクトロフルオリメーターを使用して３７℃で蛍光シグナルを測定する。蛍光の発生を５０５ｎｍで記録する。無水エタノールに溶解したプロゲステロン又は被検物質を０．１％エタノールの最終濃度でインキュベート用媒質に添加する。プロゲステロンの拮抗作用が見られたならば、被検物質をプロゲステロンの２分前に媒質に添加する。各用量の添加終了時に、試料に５μＭのイオノマイシンを添加して最大蛍光シグナルを測定する。次いで、精子を０．０５％のトリトンＸ−１００により透過性化し、１０ｍＭのＥＧＴＡを添加して（ｐＨ９．５で）最小蛍光シグナルを測定する。これらの値から、グランキエイックス氏他により報告された方法（Ｇ．グランキエイックス、Ｍ．ポエニー、Ｒ．Ｙ．チエン、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０，３４４０〜３４５０（１９８５））に従ってカルシウムの細胞内濃度（［Ｃａ2+］ｉ）を計算することができる。細胞内カルシウム濃度の結果は、任意に１に等しく設定した基準レベルと比較して表わされる。
【００３０】
シグマ（σ）受容体：相対的結合親和性の測定
ラットの脳及びこう丸の膜調製物について相対的結合親和性を評価する。
膜の調製
イッファクレド（Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ）起源の体重が約２００ｇの雄のスプラーグ・ダウレイ種のラットを使用する。動物を断頭により犠牲にし、脳とこう丸を切除し、ウルトラサラックス（Ｕｌｔｒａｔｈｕｒａｘ）を使用して１０〜２５容の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）中で４℃でホモジネートする。ホモジネート物を４℃で３０，０００Ｇで１５分間遠心処理し、得られたペレットを同じ緩衝液に再懸濁させることにより３回洗浄し、同じ条件下で遠心処理する。このようにして得た膜は−８０℃にで貯蔵する。
インキュベーション
使用するσ受容体の標識は、３４０４ＧＢｑ／ｍｍｏｌの非放射能を有するＮＥＮの 3ＨＰＰＰ（プロピル−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン）である。
各膜を５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ８．０に、こう丸についてはほぼ０．６ｍｇ／ｍｌのたんぱく濃度及び脳については１ｍｇ／ｍｌのたんぱく濃度を得るように再懸濁させる。一定量のホモジネート物を３ｎＭの 3ＨＰＰＰと共に濃度を増大させた参照物質（ハロペリドール）又は被検物質の存在下に２５℃で９０分間インキュベートする（０．５ｍｌの総容量で）。インキュベ−ションが終了したならば、０．０５％のポリエチレンイミンにより予め予備処理したホワットマンＧＦ／Ｃフィルターで迅速ろ過することにより膜に結合した 3ＨＰＰＰを遊離の 3ＨＰＰＰから分離する。次いで沈殿を５ｍｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液により２回洗浄する。２０ｍｌのシンチレーション用の液状アクアライト（ベーカー社）を添加した後、放射能のカウントを行う。
【００３１】
相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算
次の２本の曲線：未標識参照物質の濃度の対数の関数としての結合したトリチウム化標識の％（１００×Ｂ／ＢＯ）及び未標識被検物質の濃度の対数の関数としての結合したトリチウム化標識の％（１００×Ｂ／ＢＯ）を引く。
下記の方程式の直線を決定する。
Ｉ50＝１００（ＢＯ／ＢＯ＋Ｂｍｉｎ／ＢＯ）／２、即ち
Ｉ50＝１００（１＋Ｂｍｉｎ／ＢＯ）／２＝５０（１＋Ｂｍｉｎ／ＢＯ）
（ここで、ＢＯは未標識の物質の不存在下での結合したトリチウム化標識の濃度であり、
Ｂは濃度Ｘの未標識の物質の存在下での結合したトリチウム化標識の濃度であり、
Ｂｍｉｎは大過剰（５，０００ｎＭ）の未標識参照物質の存在下での結合したトリチウム化標識の濃度である）
直線Ｉ50と曲線との交点から、受容体へのトリチウム化標識の特異的結合を５０％まで阻害する未標識参照物質の濃度（ＣＨ）及び未標識被検物質の濃度（ＣＸ）を評価することができる。しかして、被検物質の相対的親和性（ＲＢＡ）は、次の方程式
ＲＢＡ＝１００（ＣＨ）／（ＣＸ）
によって決定される。
ハロペリドールのＲＢＡは１００に等しいように任意に設定した。
【００３２】
σ受容体に対する相対的結合親和性について得られた結果を下記の表１に示す。
【表１】
0003678454.tif 000009
【００３３】
プリゲステロン及び物質Ｗにより誘発された細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ2+］ｉ）の増加について得られた結果を下記の表２に示す。
【表２】
0003678454.tif 000010
これらの結果は、１に等しいように設定した基準レベルと比較して表わした。
初期基準レベルは実験１については２００ｎｍであり、実験２については２５０ｎｍであった。
【００３４】
（［Ｃａ2+］ｉ）に対する物質Ｘの有効用量について得られた結果を下記の表３に示す。
【表３】
0003678454.tif 000011
結果は、１に等しいように設定した基準レベルと比較して表わした。
【００３５】
［Ｃａ2+］ｉに対する１０-5Ｍのプロゲステロンの効果と１０-5Ｍの物質Ｘの効果との比較を下記の表４に示す。平均±ＳＥＭ、ｎ＝３。
【表４】
0003678454.tif 000012
結果は、１に等しいように設定した基準レベルと比較して表わした。
【００３６】
結論
ヒト精子の細胞内カルシウムに対する効果
１０-5Ｍの濃度でのプロゲステロンは、［Ｃａ2+］ｉの一時的な増大を誘発させ、次いで、［Ｃａ2+］ｉが基準レベルよりもわずかに高い第二の段階が続く。
物質Ｘは、［Ｃａ2+］ｉの用量に依存性の増加を生じさせるが、これは１０-5Ｍではプロゲステロンにより生じた強さと同じ強さに達する。この効果は、プロゲステロンによって観察されたものと反対に、長時間持続した。
σ受容体に対する相対的結合親和性（ＲＢＡ）
この物質及びプロゲステロンは、 3ＨＰＰＰを置き換えることができる。また、ラットの脳の膜を使用して計算されたＲＢＡも評価したが、表に示した通りである。
脳のレベルでのＲＢＡとこう丸のレベルでのＲＢＡとの間で観察された相違は、種々のタイプのσ受容体部位がこれらの二つの器官の間では異なって分布するということによって説明することができた。
従って、このような物質は物質Ｘのような作働剤の場合には先体反応を刺激することができ、従って、精子の生殖能力が不十分であることを特徴とするある種の不妊症の治療に使用することができる。