(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アモキシリン：クラブラン酸塩が6:1ないし8:1の重量比の、アモキシリン750〜950mgおよび一定量のクラブラン酸塩の圧縮混合物を含み、ポリマーのフィルムコーティング剤を有してなる錠剤処方の製法であって、最終工程として、錠剤コアを水性溶媒系でできているフィルムコーティング剤を用いてフィルムコーティングすることを含む、製法。
【請求項２】
水性コーティング系中の溶媒が基本的に精製水からなる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
水性フィルムコーティングのために充填する固体が10−30％w/vである、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
被覆錠剤の総重量の1.0ないし4.0％に相当する重量の乾燥フィルム材が付着するようにフィルムコーティング剤を塗布する、請求項１ないし３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
フィルムコーティング剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびアクリル酸ポリマーからなる、請求項１ないし４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
フィルムコーティング剤が6cpsと15cpsのヒドロキシプロピルメチルセルロースを2:1ないし4:1の割合にて含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
フィルムコーティング剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースをポリエチレングリコールと組み合わせて含む、請求項５または６記載の方法。
【請求項８】
ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール4000と6000の1:2ないし2:1の割合の混合物の形態にて用いられる、請求項７記載の方法。
【請求項９】
錠剤処方が、アモキシリン：クラブラン酸塩を公称7:1の割合にて、875mg±10％のアモキシリンおよび125mg±10％のクラブラン酸を含有する、請求項１ないし８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
錠剤処方が、付加的に、錠剤の20−35重量％からなる微結晶セルロース；錠剤の0.5−3.5重量％からなるナトリウム澱粉グリコール酸；錠剤の0.5−1.5重量％からなるステアリン酸マグネシウム；錠剤の0.25−1.0重量％からなるコロイド状二酸化ケイ素を含有し、活性成分と一緒になって、100％被覆されていないコア重量の錠剤を形成する、請求項１ないし９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
さらに、前工程として、アモキシリンとクラブラン酸塩の混合物を有してなる顆粒をローラー圧縮により調製し、その後、該顆粒を賦形剤と一緒にコーティングに適する錠剤コアに圧縮することからなる請求項１ないし10のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明はアモキシリンおよびクラブラン酸塩からなる細菌感染症の治療における経口投与用医薬に関する。
アモキシリンおよびその誘導体、例えば、アモキシリン三水和物は、グラム陰性およびグラム陽性細菌感染症の治療における有用な抗菌剤として知られている（例、GB1241844）。クラブラン酸およびその塩（例、クラブラン酸カリウムなど）は、細菌により産生されるβ−ラクタマーゼ酵素の活性を阻害し、アモキシリンのようなβ−ラクタム抗生物質を破壊することによって抗生物質耐性を付与するβ−ラクタマーゼ阻害剤として知られている（例、GB1508977）。本明細書にて用いる「アモキシリン」および「クラブラン酸塩」なる語は、特記しない限り、親遊離酸およびその誘導体、例えば、塩の両方を包含する。クラブラン酸塩をアモキシリンと組み合わせて使用すると、結果的にアモキシリンの効力が向上する。
アモキシリン：クラブラン酸の比率が1:1〜6:1（親化合物のアモキシリンまたはクラブラン酸の重量で表す；この用語を特記しない限り本願明細書全体を通して用いる）の範囲内で、クラブラン酸カリウムをアモキシリン三水和物と組み合わせて用いることがGB2005538に記載されている。クラブラン酸カリウムは、極端に吸湿性であり、湿気感受性の処方するのが非常に困難な物質である。水および水性媒体の存在で分解が簡単に起こる。
アモキシリンとクラブラン酸塩の公知処方は１日に３回投与される（すなわち、“tid"投与）。患者の都合および応諾のため、かかる処方は１日に２回投与されること（すなわち、“bd"投与）が望ましい。また、かかる処方は、活性成分のクラブラン酸塩とアモキシリンが一貫した生物学的利用能を有することが非常に望ましい。
bd投与を可能し、特にクラブラン酸塩の、とりわけ一貫した生物学的利用能という予期せぬ利益を有するアモキシリン／クラブラン酸塩の処方が製造された。ある場合には、該処方はまた生物学的利用能の向上を示すかもしれない。
したがって、本発明は、細菌感染症を治療する場合の経口投与用医薬の錠剤であって、アモキシリン：クラブラン酸塩の重量比が6:1ないし8:1の、アモキシリン750〜950mgおよび一定量のクラブラン酸塩の圧縮混合物からなり、水性フィルムコーティング法により塗布することができるポリマーのフィルムコーティング剤を有する錠剤を提供する。
アモキシリンの適当な誘導体は、アモキシリン三水和物、無水アモキシリンおよびナトリウムアモキシリンのようなアモキシリンのアルカリ金属塩である。クラブラン酸塩の適当な誘導体は、クラブラン酸カリウムのようなクラブラン酸のアルカリ金属塩である。２成分を含有する本発明の錠剤処方では、アモキシリン三水和物とクラブラン酸カリウムを組み合わせて用いることが好ましく、この組み合わせは規制局の承認を得ており、特に有利である。
適当には、該錠剤は、875mg±10％のアモキシリンおよび125mg±10％のクラブラン酸塩を、すなわち、アモキシリン：クラブラン酸塩を7:1の比率にて含有する。本発明の錠剤は、適当には、50重量％またはそれ以上の、例えば、約65〜75重量％の、典型的には70重量％±２重量％のアモキシリンとクラブラン酸塩の組み合わせを含有してもよい。
本発明の錠剤処方は、一般に、例えば、１またはそれ以上の、とりわけ、上気道感染症、下気道感染症、尿生殖器管感染症および皮膚および軟組織感染症の細菌感染症の治療のために投与される。本発明の錠剤処方は、一般に、β−ラクタム抗生物質に対して感受性である微生物による感染症の治療に適しており、ペニシリン耐性微生物に対して効能を有するかもしれない。
本発明の錠剤処方は、当該投与形に慣用的な１またはそれ以上の他の添加賦形剤を含有してもよい。例えば、錠剤投与形は、１またはそれ以上の、錠剤の、例えば、約20〜35重量％（例、25〜30重量％）からなる微結晶セルロース（また、圧縮助剤としても作用しうる）のような慣用的希釈剤；例えば、錠剤の0.5〜3.5重量％（例、1.75〜2.25重量％）からなるナトリウム澱粉グリコール酸塩のような崩壊剤；例えば、錠剤の0.5〜1.5重量％（例、0.75〜1.25重量％）からなるステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、および例えば、錠剤の.025〜1.0重量％（例、0.5〜0.9重量％）からなるコロイド状二酸化ケイ素のような滑剤を含有してもよい。前記した種類および例示の賦形剤は、活性成分と一緒になって、100％被覆されていないコア重量の錠剤を構成してもよいが、加えて該錠剤形は、100％被覆されていないコア重量の錠剤に当該投与形に慣用的なフレーバー剤、着色剤、保存剤、乾燥剤などを配合してもよい。
本発明の錠剤は、例えば、成分をブレンドし、つづいて乾燥圧縮し、顆粒化し、ついで該顆粒を圧縮して、圧縮錠剤コアを形成する慣用的錠剤製法により製造してもよい。適当な顆粒は、例えばスラグ形成またはローラー圧縮により製造してもよい。
ローラー圧縮は、一般に、粒径範囲の両端にある少数の粒子の狭い粒径分布に誘導することができるスクリーニング操作を包含する。製薬的にスラグ形成することと、ローラー圧縮は、一般に、全く同じであると考えられるが、本発明の錠剤にて、ローラー圧縮が予期せぬ生物学的利用能のコンシステンシーの向上に貢献することが判明し、すなわち、好ましいため、ローラー圧縮が、本発明の錠剤を形成する大規模かつ連続的な顆粒形成により適しているかもしれない。ローラー圧縮の適当な方法は、公知の「チルソネーター（Chilsonator）」ローラー圧縮機の使用を介するものである。このようなローラー圧縮機は、例えば、「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」、ラチャン（Lachan）ら、第３版Lea＆Febiger（1986）、318−320頁に記載されている。さらに、本発明の処方の製造は、高湿気感受性のクラブラン酸塩、特にクラブラン酸カリウムの保存のために、低湿度、例えば、30％以下のRH、さらに適当には20％以下のRH、理想的にはできるだけ湿度の低い条件下で行われることが好ましい。
水性フィルムコーティング法で塗布することのできるポリマーは、有機溶媒の必要性を回避するため、水性フィルムコーティング法によるフィルムコーティング剤の塗布を容易にする。適当なポリマーはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース（例えば、FMC・コーポレイションにより"Aqua−Coat"（登録商標）として供給されるラテックス組成物中のエチルセルロース）、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン（例えば、商品名；ポビドン（Povidone）（登録商標）で供給される“PVP"）、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびアクリル酸ポリマー（例、商品名；「オイドラギット（Eudragit）」（登録商標）の下に供給される公知のメタクリル酸エステル）を包含する。
好ましいポリマーは、ポリエチレングリコール（“PEG"）と適当に組み合わせたヒドロキシプロピルメチルセルロース（“HPMC"）である。低分子量のPEG（200〜600）は室温で液体であり、可塑剤としての用途がわかっている。高分子量のPEG（900〜8000）は室温でワックス状の固体であり、低分子量PEGおよびHPMCのような他のポリマーと組み合わせて用いられ、フィルム特性を修飾し、錠剤の光沢に寄与する。
水性フィルムコーティング技法で塗布することのできる好ましいポリマーは、１またはそれ以上のPEGと組み合わせた１またはそれ以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースである。HPMCポリマーは、生理学的流体ならびに水中における溶解性、錠剤の崩壊、溶解または薬生物学的利用能に干渉しないこと、可撓性フィルムの形成、不快な味または匂いのないこと、熱、光、空気、湿気に対する安定性、安定剤、着色剤、不透明剤およびグロスに対する融和性の点で有利である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースはフィルム形成剤として作用し、ポリエチレングリコールは可塑剤として作用する。フィルムコーティング剤中のヒドロキシプロピルメチルセルロース：ポリエチレングリコールの比率は、適当には、7.5:1ないし5.5:1の間、例えば約6.5:1±10％である。適当には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース6cpsと15cpsの混合物の形態にて、約2:1ないし4:1、例えば約3:1±10％の比率にて塗布する。適当には、ポリエチレングリコールを、約1:2ないし2:1、例えば約1:1の割合のポリエチレングリコール4000＊と6000＊（＊：アメリカ合衆国にて、これらの物質は、各々、ポリエチレングリコール3350および6000＊として供給される）の混合物の形態にて塗布する。フィルムコートはまた、適当には、不透明剤、例えば二酸化チタン（白色）を含有してもよい。適当には、該不透明剤は、フィルムコート中、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと約1:1±10％の割合にて存在してもよい。
水性フィルムコーティング法による塗布は、生物学的利用能のコンシステンシーの改良に貢献することが明らかである性質のフィルムを形成するため、フィルムコート材は水性フィルムコーティング法によって塗布されるのが好ましい。水性フィルムコートについての適当な固体荷重は、約10〜30％w/v、典型的には10〜20％、例えば15％±２％である。
フィルムコーティング剤は、被覆錠剤の総重量の約1.0〜4.0重量％に対応する重量の乾燥フィルム材が付着するように塗布されるのが適当である。
好ましくは、本発明の医薬投与形は、外界の湿気の進入を阻害する容器中、例えば当該分野にて慣用的なブリスターパックまたは気密的に閉めることのできる瓶などに包装される。瓶はまた、クラブラン酸塩を保存するための乾燥剤を含むのが好ましい。
本発明の医薬の単位投与形は、適当には、例えば、６時間またはそれ以上の時間で分けられた、例えば、８時間またはそれ以上の時間で分けられた、例えば約12時間までで分けられた間隔で経口投与される。特にbd投与に適しているが、本発明の錠剤処方はまた、適当な適用症に、是認された投与限界でより頻繁に、例えばtid投与にて投与してもよい。
アモキシリンの適当な一日の全用量は、一日に900〜1800mg、好ましくは一日に1000〜1750mgの範囲にある。クラブラン酸の一日の適当な全用量は、一日に200〜300mg、好ましくは一日に250±10mgの範囲にある。bdの経口投与の場合、前記した一日の全用量の範囲内で、本発明の錠剤を約８〜12時間で分けられた間隔で経口投与する。
本発明はさらにヒトまたは動物における細菌感染症の治療法であって、前記した医薬の治療を必要とするヒトまたは動物に１日に多くて２回経口投与することからなる方法を提供する。
本発明はまた、細菌感染症を治療するための経口投与用医薬である、錠剤処方の製造法であって、750〜950mgのアモキシリンおよび一定量のクラブラン酸塩の混合物を、アモキシリン：クラブラン酸塩の重量比（6:1および8:1の間）にて圧縮し、その圧縮体をヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールからなるフィルムコーティング剤で被覆することからなる方法を提供する。
適当かつ好ましい本発明の形態は、必要な変更を加えて、錠剤処方その物について前記したのと同じである。
本発明はまた、活性な治療物質として用いるための前記した錠剤処方を提供する。
本発明はまた、細菌感染症の治療にて用いるための前記した錠剤処方を提供する。
本発明はまた、細菌感染症の治療にて用いるための医薬の製造における前記の錠剤処方の使用を提供する。
本発明はまた、ヒト患者における細菌感染症の治療法であって、前記した錠剤処方にてなるアモキシリンとクラブラン酸塩の有効量を投与する工程からなる方法を提供する。
本発明を単なる実施例を用いて説明する。
実施例１
以下の成分を有する錠剤処方を調製した：
0003622975.tif 000002
0003622975.tif 000003
0003622975.tif 000004
該フィルムコートを100％のコア重量に塗布する。
アモキシリン、クラブラン酸カリウム、および微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの一部を混合し、この混合物をローラー圧縮（チルソネート）に付し、ついで他の構成成分と混合し、つづいて通常の錠剤プレスで打錠し、被覆することにより錠剤を製造した。該方法を以下により詳細に記載する。
すべての成分を４メッシュスクリーンを備えた震動性フィーダーを介して、または14メッシュブレンダースクリーンを介し、特記しない限りミルを介してブレンダーに振り分けるか、または充填する。ミルを1500rpmで操作し、0.093インチのミシン穴を設けたプレートで切断した。
微結晶セルロースの約2/3部を適当なブレンダーに充填する。約1/5部のアモキシリン三水和物を該ブレンダーに充填する。ステアリン酸マグネシウムの半分を14メッシュのスクリーンを介して該ブレンダーに充填する。該混合物を２分間混合する。別の2/5部のアモキシリン三水和物および1/2のクラブラン酸カリウム／微結晶セルロースの混合物を該ブレンダーに充填する。該混合物を３分間混合する。ついで、アモキシリン三水和物およびクラブラン酸カリウム／微結晶セルロースの混合物の残りをブレンダーに充填する。該混合物を５分間混合する。
混合した内容物を、1000psiの圧力下で適当な容量のチルソネーターに通し、ついで1800rpmで操作するフィッツミル（Fitzmill）を通して放出させ、0.079"〜0.019"ミシン目のプレートで切断し、つづいて14メッシュの上スクリーンおよび18メッシュの下スクリーンを備えた振動スクリーンを通してスクリーンに付し、許容される篩分けが負荷の98％となるまで、過大および過小な顆粒を循環処理に付し、再圧縮する。
約10％部の顆粒をブレンダーに充填し、ミルを回避する。コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウム澱粉グリコール酸および残りのステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを該ブレンダーに充填し、該混合物を５分間混合する。残りの顆粒をミキサーに充填し、ミルを回避し、15分間混合する。
該混合物を、0.3937"x0.8465"のカプセル形のパンチを備えた適当な打錠プレスを用いて圧縮し、医薬錠剤に関する製造指針に沿った硬度および厚みを有する1.450gの重量の錠剤を形成する。
ついで、該錠剤コアを、60"（150cm）のコーティングパンにて300kgのバッチサイズで水性フィルムコートで被覆する。好ましいコーティング工程は、噴霧操作の間、12％以下の相対的排出湿度を形成することができる十分な温度の脱湿入口空気を必要とする。
臨床実験にて、実施例１の錠剤は、間主観的な変化性の減少を示した。実施例１の錠剤で詳細に示されているのであるが、この効果はまた、成分割合が、例えば、実施例１における所定の値の＋10％、例えば＋５％の範囲内で異なる組成物を有する医薬的に等価な錠剤でも観察される。