(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003625276.tif 000012
〔式中、Ｒ1は、それぞれ独立して、水素または生理的な条件下で容易に加水分解されうる基であり；Ｒ2は、−（ＣＨ2)n−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは３〜５個の炭素原子からなり、ｎは、０〜４の整数である）、ヘテロアリール−（低級アルキル）、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）、アリールオキシ−（低級アルキル）、アラルキルオキシ−（低級アルキル）、（低級アルキルチオ）−（低級アルキル）、アリールチオ−（低級アルキル）、アラルキルチオ−（低級アルキル）、オキソ−（低級アルキル）、アシルアミノ−（低級アルキル）、環状アミノ−（低級アルキル）、（２−オキソ環状アミノ）−（低級アルキル）であり、ここで、アルキレン鎖は、１または２の低級アルキル基でさらに置換されていてもよく、そして、Ｒ3は、ヨード、ビニルまたはエチニル基（これらの基は、ハロゲン原子（１もしくは２以上の）、Ｃ1-4アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または１以上のヘテロ原子を有していてもよい芳香環によって、置換されていてもよい）である〕で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ3が、エチニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が、ビニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、ヨードである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−（シクロブトキシカルボニル）シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（２−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔〔２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）−プロポキシ〕−カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ4−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
Ｎ4−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、
Ｎ4−（シクロブトキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、
Ｎ4−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、
Ｎ4−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、
Ｎ4−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（２−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔〔２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ〕カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
Ｎ4−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）プロポキシ〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−Ｎ4−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン
から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ4−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ4−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ4−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕−５−ヨードシチジン
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−（シクロブトキシカルボニル）−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ4−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−Ｎ4−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ4−〔（２−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ4−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ4−〔〔２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
Ｎ4−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ4−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ4−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ4−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ4−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン
から選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
医学的治療における使用のための、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
結腸直腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、子宮癌または膀胱癌の処置における使用のための、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規の５′−デオキシシチジン誘導体、医薬組成物、５−フルオロウラシルの癌組織への選択的な送達を助けるそれらのキット、および新規の５′−デオキシシチジン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
さらに特定すると、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
0003625276.tif 000002
【０００４】
〔式中、Ｒ１は、それぞれ独立して水素または生理的な条件下で容易に加水分解されうる基である；Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル〔ここで、シクロアルキルは３〜５個の炭素原子からなり、ｎは０〜４の整数である〕、ヘテロアリール−（低級アルキル）、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）、アリールオキシ−（低級アルキル）、アラルキルオキシ−（低級アルキル）、（低級アルキルチオ）−（低級アルキル）、アリールチオ−（低級アルキル）、アラルキルチオ−（低級アルキル）、オキソ−（低級アルキル）、アシルアミノ−（低級アルキル）、環状アミノ−（低級アルキル）、（２−オキソ環状アミノ）−（低級アルキル）であり、ここで、アルキレン鎖は、１個または２個の低級アルキル基でさらに置換されていてよく、Ｒ３は、ヨード、ビニルまたはエチル基〔これらの基はハロゲン原子（１もしくは２以上の）、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または１個以上のヘテロ原子を有してもよい芳香環によって、置換されていてよい〕によってさらに置換されていてよい〕で表される新規の５′−デオキシ−シチジン誘導体に関する。
【０００５】
【従来の技術】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）またはその誘導体は、種々の充実性腫瘍の治療のための、臨床的に有用な抗腫瘍剤であるが、一般的には、それらは効力および安全性のために、いまだ満足のゆくものではない。これらの欠点は、主にジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）および／または腫瘍選択性に関する５−ＦＵの腫瘍組織への不十分な運搬による、５ＦＵの早期の不活化によるものである。ＤＰＤの阻害による、５ＦＵまたはその誘導体の抗腫瘍活性を増大させる試みは、既に報告されている：５−ＦＵまたはその誘導体の、ウラシル〔ＵＳＰ４，３２８，２２９〕、５−エチニルウラシル〔ＷＯ９２／０４９０１〕、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン〔ＵＳＰ５，５２５，６０３〕等のようなＤＰＤ阻害物質との同時投与である。このような同時投与は、５−ＦＵまたはその誘導体の抗腫瘍活性の増大という結果をもたらすが、ＤＰＤ阻害物質の腫瘍組織への運搬における不十分な選択性のため、安全性はそれほど改善されない（その結果、５−ＦＵ濃度は腫瘍および血漿の両方で増大する）。
【０００６】
対照的に、本発明によれば、一般式（Ｉ）で示される新規５′−デオキシシチジン誘導体と５−ＦＵまたはその誘導体との共投与は、５−ＦＵまたはその誘導体と５−エチニルウラシルのような既知のＤＰＤ阻害物質の組合せと比較して、腫瘍組織に対して選択的な５−ＦＵの運搬の著しい改善をもたらす結果となり、ヒト癌異種移植モデルにおいて著しく改善された抗腫瘍活性を示すことがわかっている。
【０００７】
一般式（Ｉ）のそれぞれの基を、以下によってさらに詳しく説明する：
【０００８】
「低級」の用語は、特に示した場合を除き、好ましくは炭素原子５個以下の炭素鎖を意味する。
【０００９】
「生理的な条件下で容易に加水分解されうる基」の用語は、好ましくはアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、トルオイル、グリシル、アラニル、β−アラニル、バリル、リシル等を意味する。
【００１０】
−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル基〔ここで、シクロアルキルは３〜５個の炭素原子からなり、ｎは０〜４の整数である〕は、好ましくはシクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル等を意味する。
【００１１】
ヘテロアリール−（低級アルキル）は、好ましくは、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、（６−メチルピリジン−２−イル）メチル、１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロピル等を意味する。
【００１２】
（低級アルコキシ）−（低級アルキル）は、好ましくは２−メトキシ−エチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−メトキシ−３−メチルブチル、３−エトキシ−３−メチルブチル、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−エトキシ−２，２−ジメチルプロピル、２−エチル−２−メトキシメチルブチル、２−エチル−２−エトキシメチルブチル等を意味する。
【００１３】
アリールオキシ−（低級アルキル）は、好ましくは２−フェノキシエチル、１−フェノキシプロピル、３−フェノキシプロピル等を意味する。
【００１４】
アラルキルオキシ−（低級アルキル）は、好ましくは２−ベンジルオキシエチル、３−ベンジルオキシプロピル、５−ベンジルオキシペンチル等を意味する。
【００１５】
（低級アルキルチオ）−（低級アルキル）は、好ましくは２−メチルチオエチル、２−エチルチオエチル、３−メチルチオプロピル，３−エチルチオプロピル等を意味する。
【００１６】
アリールチオ−（低級アルキル）は、好ましくは２−フェニルチオエチル、３−フェニルチオプロピル等を意味する。
【００１７】
アラルキルチオ−（低級アルキル）は、好ましくは２−（ベンジルチオ）エチル、３−（ベンジルチオ）プロピル等を意味する。
【００１８】
オキソ−（低級アルキル）は、好ましくは４−オキソペンチル、３−オキソ−２−メチルブチル、２−オキソブチル等を意味する。
【００１９】
アシルアミノ−（低級アルキル）は、好ましくは２−（アセチルアミノ）−エトキシ、３−（アセチルアミノ）プロピル、３−（ｎ−プロピオニルアミノ）プロピル、３−（ベンゾイルアミノ）プロピル等を意味する。
【００２０】
環状アミノ−（低級アルキル）は、好ましくは２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピロリジノエチル、３−ピロリジノプロピル等を意味する。
【００２１】
（２−オキソ環状アミノ）−（低級アルキル）は、好ましくは２−オキソピロリジン−１−イルエチル、２−オキソピペリジン−１−イルエチル等を意味する。
【００２２】
「ビニルまたはエチニル基（ハロゲン原子（１もしくは２以上の）、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または１個以上のヘテロ原子を有してよい芳香環により置換されていてよい）の用語は、ビニル、１−クロロビニル、２−ブロモビニル、２−ブロモ−１−クロロビニル、２−フェニルビニル、エチニル、プロパ−１−インイル、ブタ−１−インイル、ペンタ−１−インイル、へキサ−１−インイル、３，３−ジメチル−ブタ−１−インイル、シクロペンチルエチニル、シクロヘキシルエチニル、フェニルエチニル、３−フェニルプロパ−１−インイル、ピリド−２−イルエチニル、イミダゾール−２−イルエチニル等を意味する。最も好ましいのはビニルおよびエチニルである。
【００２３】
「置換されていてもよいアラルキル基」の用語は、好ましくは３−（ベンジルオキシ）ベンジル、３−メトキシベンジル、３−ブロモベンジル、３−メチルベンジル、３−ヒドロキシベンジル等を意味する。
【００２４】
Ｒ２の好ましい基は、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）基である。
【００２５】
本発明の、好ましい５−エチニル−５′−デオキシシチジン誘導体は、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕−シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕−カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−（シクロブトキシカルボニル）シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔〔２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン等である。
【００２６】
本発明の、好ましい５′−デオキシ−５−ヨードシチジン誘導体は、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕−５−ヨードシチジン
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−（シクロブトキシカルボニル）−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（２−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔〔２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
Ｎ４−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ヨードシチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン等である。
【００２７】
本発明の、好ましい５′−デオキシ−５−ビニルシチジン誘導体は、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
Ｎ４−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、
Ｎ４−（シクロブトキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、
Ｎ４−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、
Ｎ４−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、
Ｎ４−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（２−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔〔２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ〕カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
Ｎ４−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）プロポキシ〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−Ｎ４−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕−５−ビニルシチジン等である。
【００２８】
式（Ｉ）で示される、新規５′−デオキシシチジン誘導体は、以下の方法によって製造することができる。以下の工程Ａ〜Ｄにおいて、Ｐ１は、アセチル、ベンゾイル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のような水酸基の保護基を表す。
【００２９】
工程Ａ：式（ＩＩ）
【００３０】
【化３】
0003625276.tif 000003
【００３１】
（式中、Ｐ１は、水酸基−保護基であり、Ｒ３は、上で定義したとおりである）で示される化合物を、酸受容体の存在下において、式（ＩＩＩ）
Ｒ２ＯＣＯＸ        （ＩＩＩ）
（ここで、Ｒ２は、上で定義したとおりである；Ｘは、塩素または臭素である）で示される化合物と反応させて、必要であれば、その後、保護基を除去する。
【００３２】
工程Ｂ：式（ＩＶ）
【００３３】
【化４】
0003625276.tif 000004
【００３４】
（式中、Ｐ１およびＲ２は、上で定義したとおりである）で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下において、アセチレンまたはビニル誘導体と反応させて、必要であれば、その後、保護基を除去する。
【００３５】
工程Ｃ：式（Ｖ）
【００３６】
【化５】
0003625276.tif 000005
【００３７】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである）で示される化合物を、ルイス酸触媒の存在下において、式（ＶＩ）
【００３８】
【化６】
0003625276.tif 000006
【００３９】
（式中、Ｐ１は、上で定義したとおりである）で表される化合物と結合させ、必要であれば、その後、保護基を除去する。
【００４０】
工程Ｄ：
式（Ｉ）〔ここで、Ｒ３は、ビニル基（ハロゲン原子（１もしくは２以上の）、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または１個以上のヘテロ原子を有してよい芳香環で置換されてもよい）であり、Ｒ１およびＲ２は、上で定義されたとおりである〕で示される化合物は、式（ＶＩＩ）
【００４１】
【化７】
0003625276.tif 000007
【００４２】
〔式中、Ｒ３１は、エチニル基（ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アラルキル、または１個以上のヘテロ原子を有してよい芳香環により置換されていてもよい）であり、Ｒ２およびＰ１は、上で定義したとおりである〕で示される化合物の、リンドラー触媒との接触水素化の後、必要であれば、その後、保護基を除去することによって調製することができる。
【００４３】
一般式（ＩＩ）で表される化合物の特別な例は、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−エチニルシチジン、
２′，３′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−エチニルシチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−プロパ−１−インイルシチジン、
２′，３′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−プロパ−１−インイルシチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５−ブタ−１−インイル−５′デオキシシチジン、
２′，３′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−ブタ−１−インイル−５′−デオキシシチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ペンタ−１−インイルシチジン、
２′，３′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ペンタ−１−インイルシチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヘキサ−１−インイルシチジン、
２′，３′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−へキサ−１−インイルシチジン
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨードシチジン、
２′，３′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ヨードシチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−（１−クロロビニル）−５′−デオキシシチジン、
２′，３′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−（１−クロロビニル）−５′−デオキシシチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン、
２′，３′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン等を含む。
【００４４】
上記の一般式（ＩＩ）の化合物と上記の一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン等のような酸受容体の存在下において、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中で行うことができる。反応は、０〜３０℃の温度で行うことができる。
【００４５】
必要であれば、保護基は、反応後に当業者に既知の手法、例えば塩または酸加水分解、またはフッ素化合物アニオンで処理することにより除去してもよい。
【００４６】
工程Ｂ：
一般式（ＩＶ）で表される化合物の特別な例には、
２′，３′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（３−メトキシ−３−メチル−ブトキシ）カルボニル〕−シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−（シクロブトキシカルボニル）シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（メチルチオプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔〔２（２−オキソピリリジン）−１−イル〕エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔〔３−（アセチルアミノ）−プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）−プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シチジン等が含まれる。
【００４７】
このカップリング反応に用いるアセチレンまたはビニル誘導体の特別な例は、トリメチルシリルアセチレン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアセチレン、１−ブチン、１−ペンチン、１−ヘプチン、１−ヘキシン、３−メチル−１−ブチン、３，３−ジメチル−１−ブチン、クロロヘキシルアセチレン、フェニルアセチレン、３−フェニル−１−プロピン、トリ−ｎ−ブチル（ビニル）スタナン等である。
【００４８】
式（ＩＶ）で示される化合物とアセチレン誘導体のカップリング反応は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド−沃化銅（Ｉ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）アセテート−沃化銅（Ｉ）等のようなパラジウム触媒と一緒に行うことができる。
式（ＩＶ）で示される化合物とビニル誘導体のカップリング反応は、トリ−２−フリルホスフィン、トリフェニルホスフィン等の存在下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリドのようなパラジウム触媒の存在下で行うことができる。
【００４９】
これらの反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行うことができる。反応は、０〜８０℃、好ましくは１０〜６０℃の温度で行うことができる。
【００５０】
工程Ｃ：
一般式（Ｖ）で表される化合物の特別な例には、
５−エチニル−Ｎ４−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−（シクロブトキシカルボニル）シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔（２−メチルスルファニルプロポキシ）カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔〔２−（２−オキソピリリジン−１−イル）エトキシ〕−カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）プロポキシ〕−カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕シトシン、
５−エチニル−Ｎ４−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シトシン、
Ｎ４−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕−５−ビニルシトシン等が含まれる。
【００５１】
一般式（ＶＩ）で表される化合物の特別な例には、公知である５−デオキシ−１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノシド、５−デオキシ−１，２，３−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノシド等が含まれる。
【００５２】
式（Ｖ）の化合物は、最初にヘキサメチルジシラザンのようなシリル化試薬でトリメチルシリル誘導体に変換し、次いで、塩化スズ（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）等のようなルイス酸触媒の存在下における、式（ＶＩ）で表される化合物とのカップリング反応に付してよい。このカップリング反応は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロメタン、ニトロメタン、トルエン等のような溶媒中で、０〜３０℃、好ましくは０〜１０℃の温度で進行される。
【００５３】
工程Ｄ：
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の特別な例には、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕−シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−エトキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔〔２−エチル−２−（メトキシメチル）ブトキシ〕カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−（シクロブトキシカルボニル）シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（シクロプロピルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（シクロブチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔〔２−（２−オキソピロリジン）−１−イル〕エトキシ〕カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔〔３−（アセチルアミノ）プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔〔３−（ｎ−プロピオニルアミノ）−プロポキシ〕カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−モルホリノエトキシ）カルボニル〕シチジン、
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シチジン、
２′，３′−ジ−アセチル−５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン等が含まれる。
【００５４】
式（ＶＩＩ）の化合物のエチニル基の接触水素化は、リンドラー触媒を用いて当業者に公知の方法で行うことができる〔Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ， １９５２， ｖｏｌ．７， ｐ．３８ （Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）参照〕。
【００５５】
本発明の新規５′−デオキシシチジン誘導体は、公知の生理学的に受容し得る薬学的担体と共に抗癌剤として用いることができる。好ましい側面によれば、本発明は、一般式（Ｉ）および５−ＦＵもしくはその誘導体で表される、５′−デオキシ−シチジン誘導体を含む医薬組成物を提供する。この組成物と一緒に、５′−デオキシ−シチジン誘導体は、プラズマにおいて５−ＦＵの濃度を高めることなく、有意にさらに多くの量の５−ＦＵを選択的に癌組織に運搬することにより、５−フルオロウラシルまたはその誘導体の抗癌効果を潜在的に有する。
【００５６】
効力及び安全性を改善した癌の治療のための、一般式（Ｉ）で表される５′−デオキシシチジン誘導体と５−ＦＵまたはその誘導体との効果的な組合せのため、５−ＦＵ誘導体は、
５−フルオロ−１−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル、
１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−５−フルオロウラシル、
５′−デオキシ−５−フルオロウリジン、
５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ｎ−プロポキシカルボニル）シチジン、
Ｎ４−（ｎ−ブトキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン、
５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン、
５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（イソペンチルオキシカルボニル）シチジン、
５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）シチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（２−エチルブチル）オキシカルボニル〕−５−フルオロシチジン、
５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−〔（２−フェニルエトキシ）カルボニル〕シチジン、
Ｎ４−〔（シクロヘキシルメトキシ）カルボニル〕−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン、
５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ネオペンチルオキシカルボニル）シチジン、
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（３，３−ジメチルブトキシ）カルボニル〕−５−フルオロシチジン、
５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（３，５−ジメチルベンゾイル）シチジン、
５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（３，５−ジクロロベンゾイル）シチジン、
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）シチジン等からなる群から選択することができる。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物および５−ＦＵもしくはその誘導体を単一の製造法または２つのそれぞれ独立した製造法で調整することにより得ることができる。
【００５８】
最も望ましい投与形態での、式（Ｉ）の化合物は、最も望ましい投与形態で調製された５−ＦＵまたはその誘導体とは別に、または同時に一緒に投与され得る。
【００５９】
式（Ｉ）の医薬組成物は、５−ＦＵまたはその誘導体の投与前のいつでもか、または投与と同時に、好ましくは５−ＦＵまたはその誘導体の投与の３時間前または同時に投与することができる。
【００６０】
５−ＦＵまたはその誘導体、本発明の医薬組成物一般式（Ｉ）で表される５′−デオキシシチジン誘導体において、２つの組成物の好ましいモル比は、５−ＦＵまたはその誘導体１モル当たり約０．００１〜１０モル、好ましくは０．００２〜０．５モルである。
【００６１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を効果的な量を含む成分Ａ、および５−ＦＵまたはその誘導体を効果的な量を含む成分Ｂからなるキットも提供する。本発明のキット中において、成分は、同時にか、または他の１つの投与の前にいつでも投与されてよく、好ましくは、成分は同時に投与されるか、または式（Ｉ）の化合物の医薬組成物が５−ＦＵまたはその誘導体の投与の前３時間以内に投与されてよい。
【００６２】
すなわち、本発明は、５−ＦＵまたはその誘導体の医薬組成物、および悪性疾患の、とりわけ結腸直腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、子宮癌または膀胱癌の治療のためのそれらのキットにも関する。
【００６３】
本発明の医薬組成物およびキットの成分ＡおよびＢは、いかなる形態、例えば錠剤、丸薬、座薬、カプセル、顆粒剤、粉末剤、または乳液剤等で投与することができる。本発明の医薬組成物の成形において有用な薬学的に許容し得る担体および賦形剤は、一般的に用いられているものである。薬学的に許容し得る材料は、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、野菜オイル、ポリアルキレングリコール類および鉱油ゼリー（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｊｅｌｌｙ）のような、腸溶性の、経皮的なまたは非経口的な投与のための有機または無機の不活性な担体材料であり得る。本発明により提供される医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、溶液、シロップ、懸濁液またはエリキシル剤の形においては経口で投与し得る。投与は、例えば無菌の、溶液、懸濁液または乳液の形においては非経口的に；溶液、懸濁液、軟膏、パウダーまたはエアロゾルの形においては局所的に行ない得る。医薬組成物は、殺菌し得るものであり、及び／または、保存料、安定剤、乳化剤、芳香改良剤、浸透圧の変移に対する塩または干渉剤として働く基質のような、さらなるアジュバントを含ませることができる。
医薬組成物は、従来の方法で調製することができる。
【００６４】
本発明の医薬組成物の用量範囲は、投与経路、患者の年齢、体重及び状態および処置される特定の病気に依存し得る。成人に対する経口、直腸または非経口投与の場合は、およその範囲で、式（Ｉ）の化合物が、約１〜約２０００ｍｇ／（個体・日）、５−ＦＵ及びその誘導体が、用いられた５−ＦＵ誘導体の種類により約１０〜約４０００ｍｇ／（個体・日）である。経口投与が、本発明による医薬組成物の好ましい投与経路である。
【００６５】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するためであり、いかなる意味においてもその範囲を限定するものではない。
参考例１：
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨードシチジンの調製
５−ヨードシトシン（１．０ｇ；４．２２ｍｍｏｌ）および触媒量の（ＮＨ４）２ＳＯ４をトルエン（１０ｍｌ）およびヘキサメチルジシラザン（２０ｍｌ）の溶液に懸濁した。懸濁液を１１０℃で１８時間加熱して透明な溶液とした。減圧下で反応液を濃縮した後、アセトニトリル（２５ｍｌ）および５−デオキシ−１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノシド（１．３２ｇ；５．０６ｍｍｏｌ）を残留物に添加した。次に、ニトロメタン（５ｍｌ）中の無水塩化第二スズ（０．５８ｍｌ；５．０６ｍｍｏｌ）を５分以上かけて混合物に滴下して添加した。添加の間、混合液を氷冷により０℃未満に維持した。混合液を０〜５℃で２時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム２ｇを添加し、その後、水（０．７ｍｌ）を滴下して添加した。添加の後、混合液を室温で３０分間勢いよく攪拌した。反応混合液をろ過して不溶物を取り除き、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液と洗浄液を一緒にして、水および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して５′−デオキシ−２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５−ヨードシチジンを無色の固体として得た（１．２２ｇ、収率６６％）。
【００６６】
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４３８〔Ｍ＋Ｈ〕＋， ４６０〔Ｍ＋Ｎａ〕＋
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）： ｄ１．３２（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， ２．０４（３Ｈ， ｓ）， ２．０６（３Ｈ， ｓ）， ４．０２（１Ｈ， ｑｕｉｎ．， Ｊ＝６．３）， ５．１４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６）， ５．４８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．６， ４．３）， ５．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０）， ６．７８（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ８．０１（１Ｈ， ｓ）， ８．１１（１Ｈ， ｓ）
【００６７】
参考例２：
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−〔２−（トリメチルシリル）−エチニル〕シチジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の５′−デオキシ−２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５−ヨードシチジン（１．３５ｇ，３．０８７ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３７ｍｌ、３．０８７ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（５８ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、およびトリメチルシリル−アセチレン（０．５２３ｍｌ、３．７０４ｍｍｏｌ）を室温でＡｒ下において添加した。次に、反応混合液を６０℃に加熱した。２時間攪拌した後、混合液を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、２％ＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（ｆ２．２×２５ｃｍ、溶出液：ＥｔＯＡｃ）で精製して２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−〔２−（トリメチルシリル）エチニル〕シチジンを淡黄色の固体として得た（１．２０ｇ、収率９５％）。
【００６８】
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４０８〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）： ｄ０．２３（９Ｈ， ｓ）， １．３４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ２．０５（３Ｈ， ｓ）， ２．０７（３Ｈ， ｓ）， ４．０５（１Ｈ， ｑｕｉｎ．， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ５．１３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．９， ６．６），５．４８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．７５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ）， ６．８３（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ７．９９（１Ｈ， ｂｒ．ｓ），８．１３（１Ｈ， ｓ）
【００６９】
参考例３：
２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン
ＤＭＦ１０ｍｌ中の２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ヨードシチジン（１．６ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリ−２−フリルホスフィン（８５ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチル（ビニル）スタンナン（２．１ｍｌ、７．３１８ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で室温で添加した。１９時間の攪拌の後、トリ−ｎ−ブチル（ビニル）スタンナン（２．１ｍｌ、７．３１８ｍｍｏｌ）を混合液に添加し、次にその混合液を２４時間、攪拌しながら４０℃まで暖めた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル〜ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−ビニルシチジン（１．１３ｇ、９２％）を無色の固体として得た。
【００７０】
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３８〔Ｍ＋Ｈ〕＋
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）： ｄ１．３３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， ２．０５（３Ｈ， ｓ）， ２．０６（３Ｈ， ｓ）， ４．０５（１Ｈ， ｑｕｉｎ．， Ｊ＝６．３）， ５．１４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．８）， ５．１６（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６）， ５．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１７．２）， ５．５３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．９， ５．９）， ５．７３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．３）， ６．５５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１７．２， １０．８）， ７．２０（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ７．５７（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ７．８８（１Ｈ， ｓ）
【００７１】
実施例１
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−カルボニル〕シチジン
ａ）乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５−〔２−（トリメチルシリル）−エチニル〕シチジン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびトリホスジン（７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中の３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノール（７７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， １９９５，６，２７１−２８２参照］およびジイソプロピル−エチルアミン（１８２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。
Ａｒ下で、室温で３０分間攪拌した後、室温で反応混合液にメタノール（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を滴下して添加した。
追加の５分間攪拌した後、反応混合液をジクロロメタン及び水の間で分液した。水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒になった有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。
残留物のシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１を展開液として用いた）による精製で、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−Ｎ４−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕−５−〔２−（トリメチルシリル）エチニル〕−シチジンを得た（１０７ｍｇ、７９％）。
【００７２】
ｂ）２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−Ｎ４−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕−５−〔２−（トリメチルシリル）エチニル〕−シチジン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、続いてＫ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。
室温で３０分間攪拌した後、反応混合液を減圧下において蒸発した。
残留物のシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１を展開液として用いた）による精製で５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕シチジンを得た（４３ｍｇ、６０％）。
【００７３】
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３９６〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ０．９０（６Ｈ， ｓ）， １．３１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， ３．１３（３Ｈ， ｓ）， ３．３２（２Ｈ， ｓ）， ３．６９（１Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．９７（３Ｈ， ｍ）， ４．１３（１Ｈ， ｍ）， ４．４０（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９）， ５．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．６）， ５．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６）， ８．１０（１Ｈ， ｍ）， ９．５５（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００７４】
以下の化合物（実施例２〜２３）は、実施例１のものと類似の方法で得た。
実施例２
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−（シクロブトキシカルボニル）シチジンＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５０〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．３１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９）， １．６１（１Ｈ， ｍ）， １．７５（１Ｈ， ｍ）， １．９５−２．１５（２Ｈ， ｍ）， ２．２２−２．３８（２Ｈ， ｍ）， ３．７０（１Ｈ， ｍ）， ３．９０（１Ｈ， ｍ）， ４．１２（１Ｈ， ｍ）， ４．２４（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．４７（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．８９（１Ｈ， ｍ）， ５．０６（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．４２（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．６６（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ７．９０（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ８．１５（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ９．４９（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， １１．７４（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００７５】
実施例３
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−（シクロプロピルメトキシカルボニル）シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５０〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ０．３１（２Ｈ， ｍ）， ０．５３（２Ｈ， ｍ）， １．１５（１Ｈ， ｍ）， １．３１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９）， ３．７０（１Ｈ， ｍ）， ３．８０−４．００（３Ｈ， ｍ）， ４．１４（１Ｈ， ｍ）， ４．２５（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．４６（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０６（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．４１（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．６７（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ７．８９（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ８．１５（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ９．５４（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， １１．６９（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００７６】
実施例４
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−（シクロブチルメトキシカルボニル）シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３６４〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．３１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６）， １．７０−２．１０（６Ｈ， ｍ）， ２．６１（１Ｈ， ｍ）， ３．６９（１Ｈ， ｍ）， ３．９０（１Ｈ， ｍ）， ４．０５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６）， ４．１４（１Ｈ， ｍ）， ４．３６（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０５（１Ｈ， ｄ．Ｊ＝５．９）， ５．４１（１Ｈ， ｄ．Ｊ＝５．３）， ５．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０）， ８．０１（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００７７】
実施例５
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３７８〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．１７−１．３９（５Ｈ， ｍ）， １．４４−１．８０（６Ｈ， ｍ）， ２．１９（１Ｈ， ｍ）， ３．６９（１Ｈ， ｍ）， ３．８４−４．０４（３Ｈ， ｍ）， ４．１３（１Ｈ， ｍ）， ４．２５（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．４６（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０６（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．４０（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．６６（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ７．８８（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ８．１５（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ９．５２（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， １１．６８（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００７８】
実施例６
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−メトキシエトキシ）カルボニル〕シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５４〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．３１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， ３．２７（３Ｈ， ｓ）， ３．５６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．６）， ３．６９（１Ｈ， ｍ）， ３．８９（１Ｈ， ｍ）， ４．１４（１Ｈ， ｍ）， ４．１９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．６）， ４．３４（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９）， ５．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．３）， ５．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０）， ８．０１（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００７８】
実施例７
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）カルボニル〕シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３９６〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．１３（６Ｈ， ｓ）， １．３０（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， １．８１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６）， ３．１０（３Ｈ， ｓ）， ３．６９（１Ｈ， ｍ）， ３．９０（１Ｈ， ｍ）， ４．１２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６）， ４．１３（１Ｈ， ｍ）， ４．３４（１Ｈ， ｓ）， ５．０６（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．４０（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０）， ８．００（１Ｈ， ｓ）
【００８０】
実施例８
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−エトキシプロピル）カルボニル〕シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３８２〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．１０（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９）， １．３１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， １．８４（２Ｈ， ｔｔ， Ｊ＝６．３， ６．３）， ３．３８−３．４６（４Ｈ， ｍ）， ３．６９（１Ｈ， ｍ）， ３．９０（１Ｈ， ｍ）， ４．０７−４．２０（３Ｈ， ｍ）， ４．３４（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９）， ５．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．３）， ５．６６（１Ｈ， ｄ．Ｊ＝３．６）， ８．００（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００８１】
実施例９
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−エチル−２−メトキシメチルブトキシ）カルボニル〕−シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４２４〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ０．７８（６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６）， １．２７（４Ｈ，ｍ）， １．３１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， ３．１４（２Ｈ， ｓ）， ３．２４（３Ｈ， ｓ）， ３．６８（１Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．９８（３Ｈ， ｍ）， ４．１２（１Ｈ， ｍ）， ４．４１（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９）， ５．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．９）， ５．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．３）， ８．０７（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ９．５０（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００８２】
実施例１０
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−ベンジルオキシプロポキシ）カルボニル〕シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４４４〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．３１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， １．９０（２Ｈ， ｔｔ， Ｊ＝６．３， ６．３）， ３．５３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３）， ３．６９（１Ｈ， ｍ）， ３．９０（１Ｈ， ｍ）， ４．０９−４．１９（３Ｈ， ｍ）， ４．３５（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．４７（２Ｈ， ｓ）， ５．０６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９）， ５．４２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０）， ５．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６）， ７．２７−７．３８（５Ｈ， ｍ）， ８．０２（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ９．５０（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００８３】
実施例１１
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−メチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３７０〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：ｄ１．５１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．８８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９）， ３．４（１Ｈ， ｍ）， ３．８０（１Ｈ， ｍ）， ４．１０−４．３０（２Ｈ， ｍ）， ４．４２（２Ｈ， ｍ）， ５．７９（１Ｈ， Ｂｒ．ｓ）， ８．２２（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００８４】
実施例１２
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−エチルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン
ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３８３．７〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．１９（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６）， １．３０（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， ２．５８（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．６）， ２．７７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９）， ３．６８（１Ｈ， ｍ）， ３．９０（１Ｈ， ｍ）， ４．１０−４．２０（３Ｈ， ｍ）， ４．３０（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９）， ５．３９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０）， ５．６５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６）， ７．９７（１Ｈ， ｓ）
【００８５】
実施例１３
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（２−フェニルチオエトキシ）カルボニル〕シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４３２〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．３０（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， ３．２７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５）， ３．７０（１Ｈ， ｍ）， ３．９０（１Ｈ， ｍ）， ４．１０−４．５４（４Ｈ， ｍ）， ５．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７）， ５．４１（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．６６（１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝３．３）， ７．１８−７．４１（５Ｈ， ｍ）， ７．９１（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ８．１５（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ９．５０（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００８６】
実施例１４
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−メチルチオプロポキシ）カルボニル〕シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３８４〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．３１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， １．８８（２Ｈ， ｍ）， ２．０５（３Ｈ， ｓ）， ２．５５（２Ｈ， ｍ）， ３．７１（１Ｈ， ｍ）， ３．９０（１Ｈ， ｍ）， ４．１３（３Ｈ， ｍ）， ４．２４（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．４６（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０６（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．４０（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．６６（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ７．８９（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ８．１５（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ９．５３（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， １１．６９（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００８７】
実施例１５
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（４−オキソペンチルオキシ）カルボニル〕シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３８０〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．３１（３Ｈ， ｂｒ．ｓ）， １．７９（２Ｈ， ｍ）， ２．１０（３Ｈ， ｓ）， ２．５１−２．５７（２Ｈ， ｍ）， ３．７０（１Ｈ， ｍ）， ３．８８−４．１６（４Ｈ， ｍ）， ４．２３（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．４７（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０４（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．４０（１Ｈ， ｍ）， ５．６７（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ７．８９（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ８．１５（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ９．４８（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）， １１．６８（０．５Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００８８】
実施例１６
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔〔２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ〕カルボニル〕−シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４０７〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．３１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， １．９２（２Ｈ， ｍ）， ２．２０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．１）， ３．４２（４Ｈ， ｍ）， ３．７０（１Ｈ， ｍ）， ３．９１（１Ｈ， ｍ）， ４．０９（１Ｈ， ｍ）， ４．１６（２Ｈ， ｍ）， ４．３４（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９）， ５．４２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．３）， ５．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６）， ８．０１（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００８９】
実施例１７
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−アセチルアミノプロポキシ）カルボニル〕シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３９５〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．３１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， １．７４（２Ｈ， ｍ）， １．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．１１（２Ｈ， ｍ）， ３．６９（１Ｈ， ｍ）， ３．９０（１Ｈ， ｍ）， ４．０８（２Ｈ， ｍ）， ４．１０（１Ｈ， ｍ）， ４．３６（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６）， ５．４０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．３）， ５．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６）， ７．８８（１Ｈ， ｍ）， ８．１５（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ９．４５（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００９０】
実施例１８
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−ｎ−プロピオニルアミノプロポキシ）−カルボニル〕シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４０９〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ０．９９（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６）， １．３０（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， １．７４（２Ｈ， ｍ）， ２．０６（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．６）， ３．１２（２Ｈ， ｍ）， ３．７０（１Ｈ， ｍ）， ３．９０（１Ｈ， ｍ）， ４．０７（２Ｈ， ｍ）， ４．１１（１Ｈ， ｍ）， ４．３４（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６）， ５．４０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．３）， ５．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０）， ７．８０（１Ｈ， ｍ）， ８．００（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００９１】
実施例１９
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（３−ベンゾイルアミノプロポキシ）カルボニル〕シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４５７〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．３１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， １．８９（２Ｈ， ｍ）， ３．３６（２Ｈ， ｓ）， ３．６９（１Ｈ， ｍ）， ３．９１（１Ｈ， ｍ）， ４．１２（１Ｈ， ｍ）， ４．１４（２Ｈ， ｍ）， ４．３４（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９）， ５．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０）， ５．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０）， ７．４８（３Ｈ， ｍ）， ７．８４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６）， ８．００（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ８．５２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．６）， ９．４５（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００９２】
実施例２０
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔〔２−（モルホリノ−４−イル）エトキシ〕カルボニル〕シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４０９〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．３１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， ２．４３（４Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．６）， ２．５８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．８）， ３．５７（４Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．６）， ３．６９（１Ｈ， ｍ）， ３．９１（１Ｈ， ｍ）， ４．１４−４．２１（３Ｈ， ｍ）， ４．３５（１Ｈ， ｓ）， ５．０６（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．４１（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０）， ８．０１（１Ｈ， ｓ）
【００９３】
実施例２１
５′−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−〔（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル〕シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３８７〔Ｍ＋Ｈ〕＋，
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１．３０（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３）， ３．６８（１Ｈ， ｍ）， ３．８８（１Ｈ， ｍ）， ４．１１（１Ｈ， ｍ）， ４．２９（１Ｈ， ｓ）， ５．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６）， ５．１６（２Ｈ， ｓ）， ５．３９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０）， ５．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０）， ７．４２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．３， ７．６）， ７．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６）， ７．９６（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ８．５５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．３）， ８．６４（１Ｈ， ｓ）
【００９４】
実施例２２
５′−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−〔（２，２−ジメチル−３−メトキシプロポキシ）−カルボニル〕シチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４９８〔Ｍ＋Ｈ〕＋， ５２０〔Ｍ＋Ｎａ〕＋
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ０．９０（６Ｈ， ｓ）， １．２９（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９）， ３．１２（２Ｈ， ｓ）， ３．２６（３Ｈ， ｓ）， ３．６６−３．７２（１Ｈ， ｍ）， ３．８８−３．９０（３Ｈ， ｍ）， ４．１６−４．２１（１Ｈ， ｍ）， ５．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６）， ５．３８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．３）， ５．６１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．６）， ７．９９（０．８Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ８．１７（０．２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ９．４６（０．２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， １１．７６（０．８Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００９５】
実施例２３
５′−デオキシ−Ｎ４−〔（２，２−ジメチル−３−メトキシプロポキシ）−カルボニル〕−５−ビニルシチジン
ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３９８〔Ｍ＋Ｈ〕＋， ４２０〔Ｍ＋Ｎａ〕＋
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ０．９０（６Ｈ， ｓ）， １．３２（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９）， ３．１３（２Ｈ， ｓ）， ３．２５（３Ｈ， ｓ）， ３．７−３．８（１Ｈ， ｍ）， ３．８７（２Ｈ， ｓ）， ３．８７−３．９２（１Ｈ， ｍ）， ４．２２（１Ｈ， ｍ）， ５．０９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４）， ５．２０−５．２３（１Ｈ， ｍ）， ５．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４）， ５．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４）， ５．８５−５．９０（１Ｈ， ｍ）， ６．５９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１， １７．６）， ７．７９（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ７．９５（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）
【００９６】
以下の実施例は、本発明によって供給される化合物を含む医薬調合を説明する。
実施例Ａ
以下の内容物をそれぞれ含む、かみ合い式ゼラチンカプセルは、それ自体公知の方法で製造される。
0003625276.tif 000008
【００９７】
実施例Ｂ
以下の内容物をそれぞれ含む、かみ合い式ゼラチンカプセルは、それ自体公知の方法で製造される。
0003625276.tif 000009
【００９８】
実施例Ｃ
以下の内容物をそれぞれ含む錠剤は、それ自体公知の方法で製造される。
0003625276.tif 000010
必要であれば、錠剤はヒドロキシルプロピルメチルセルロース、タルクおよび着色剤でフィルム−被覆することができる。
【００９９】
実施例Ｄ
以下の内容物をそれぞれ含む錠剤は、それ自体公知の方法で製造される。
0003625276.tif 000011
必要であれば、錠剤はヒドロキシルプロピルメチルセルロース、タルクおよび着色剤でフィルム−被覆することができる。