(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0003727989.tif 000016
〔式中、Ｒ1 はｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基又はトリアルキルシリル基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ4 は低級アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ5 及びＲ6 は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基又はアシル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す〕
で表わされる化合物を、金属又は金属錯体の存在下で環化させることを特徴とする次の一般式（２）
【化２】
0003727989.tif 000017
〔式中、Ｒ2 〜Ｒ6 は前記と同じものを示し、Ｒ11は水素原子、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基又はトリアルキルシリル基を示す〕
で表わされるインドール誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、心疾患治療作用を有するフロ〔２，３−ｅ〕インドール誘導体（特開平７−１７３１６２号公報）の合成中間体として有用なインドール誘導体の工業的に有利な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
次の一般式（２）
【０００３】
【化３】
0003727989.tif 000002
【０００４】
〔式中、Ｒ11は水素原子、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基又はトリアルキルシリル基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ4 は低級アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ5 及びＲ6 は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基又はアシル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す〕
で表わされるインドール誘導体は、心疾患治療剤として有用なフロ〔２，３−ｅ〕インドール誘導体の合成中間体として有用である（特開平７−１７３１６２号公報）。
【０００５】
この化合物（２）の製法としては、下記反応式に示すように、化合物（１ａ）を無水塩化アルミニウムの存在下に加熱、反応させる、いわゆるフリーデルクラフツ反応により環化する方法が知られている（特開平７−１７３１６２号公報）。
【０００６】
【化４】
0003727989.tif 000003
【０００７】
〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ11、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は前記と同じ〕
【０００８】
しかしながら、この方法では、収率が４０％程度と低いだけでなく、反応条件を厳密に設定しなければならず、例えば加熱時間を短くしても長くしても、また反応温度を変化させても、収率の低下をきたす。このため、この方法は化合物（２）の大量生産に適する方法ではなかった。
【０００９】
一方、上記化合物（２）ではないが、インドール類の製法として、最近いくつかの方法が報告されている（An-Rong Lee,at.al.,(J.Heterocyclic Chem.,32,1,1995、特開平６−８７８２５号公報）。しかしながら、いずれの方法も化合物（２）の製造に適用すると収率が極めて低く、化合物（２）の工業的生産に採用できる方法ではなかった。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、インドール誘導体（２）を工業的に有利かつ大量に合成できる製造法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情に鑑み本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表わされる化合物を金属又は金属錯体の存在下で環化させれば、高収率でインドール誘導体（２）が得られ、かつ反応条件が温和であることからこの方法が工業生産に適していることを見出し本発明を完成した。
【００１２】
本発明方法は、次の反応式で表わされる。
【００１３】
【化５】
0003727989.tif 000004
【００１４】
〔式中、Ｒ1 はｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基又はトリアルキルシリル基を示し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ11及びＸは前記と同じ〕
【００１５】
すなわち本発明は、上記一般式（１）で表わされる化合物を、金属又は金属錯体の存在下で環化させることを特徴とする、上記一般式（２）で表わされるインドール誘導体の製造法を提供するものである。
【００１６】
【発明の実施の形態】
上記反応式において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられるが、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が好ましい。また、低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、その具体例としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられるが、メチル基が特に好ましい。これらの低級アルキル基に置換し得る基としては水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基等が挙げられる。アラルキル基としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等が挙げられる。またトリアルキルシリル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が３個置換したシリル基が挙げられ、具体的にはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基等が挙げられる。アシル基としては、炭素数１〜６のアルカノイル基、例えばアセチル基等が挙げられる。
【００１７】
原料化合物（１）は、例えば次の反応式に示す如く、ブロモベンゼン類（３）にアミン類（４）を反応させてアニリン類（５）とし、これに酸ハライド類（６）を反応させることにより得ることができる。
【００１８】
【化６】
0003727989.tif 000005
【００１９】
〔式中、Ｘ1 はハロゲン原子を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＸは前記と同じ〕
【００２０】
化合物（３）とアミン類（４）との反応は、ナトリウムアミドの存在下に行うのが好ましい。
【００２１】
化合物（５）と酸ハライド類（６）との反応における好ましい条件は、Ｒ1 の種類によって異なり、Ｒ1 がｓｅｃ−ブチル基又はベンジル基である場合には、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下に、溶媒としてクロロホルム、トルエン等を用いて反応を行うことにより、化合物（５）から化合物（６）が高収率で得られる。
【００２２】
また、Ｒ1 がｔｅｒｔ−ブチル基である場合には、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン類の芳香族アミンの存在下、溶媒としてトルエンを用いると収率が良く、かつ反応後の精製も容易となる。
【００２３】
本発明の環化反応に用いる金属としては、銅、鉄、コバルト、ニッケル、亜鉛、パラジウム等の遷移金属（８族、１Ｂ族、２Ｂ族）及びスズが挙げられるが、このうち銅、鉄が特に好ましい。また、金属錯体としては、パラジウム錯体が挙げられ、具体的には０価のパラジウム錯体〔テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）；（ＰＰｈ3）4Ｐｄ（Ｏ）等〕、及びII価のパラジウム錯体〔ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド；（ＰＰｈ3）2Ｐｄ（II）Ｃｌ2等〕が挙げられる。
【００２４】
金属触媒の使用量は、化合物（１）に対し０．０１〜５モル当量が好ましく、１〜２モル当量が特に好ましい。金属錯体の使用量は、０．０１〜０．１モル当量が好ましい。
【００２５】
環化反応の条件は、塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中で化合物（１）に金属又は金属錯体を作用させるのが好ましい。ここで用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン（Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン）等の有機塩基が挙げられる。これらの塩基の使用量は１〜５０モル当量、特に１〜１０モル当量とすることが好ましい。
【００２６】
本発明に用いる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、水等が挙げられる。これら溶媒は単独でも２種以上を混合して用いてもよい。
【００２７】
反応温度は、５０〜２００℃、特に７０〜１５０℃が好ましく、反応時間は数分〜３０時間、特に１０分〜１０時間、更に１〜８時間とすることが好ましい。
【００２８】
なお、金属錯体を触媒として使用する場合には、塩基の存在下に行うのが好ましい。また、原料としてＲ1 がｔｅｒｔ−ブチル基である化合物を用い、塩基の非存在下で金属錯体を作用させると環化反応と同時にｔｅｒｔ−ブチル基の脱離反応が生じるので、Ｒ11が水素原子である化合物（２）が得られる。これに対し、この反応を塩基の存在下に行うと環化反応のみが生じるので、Ｒ11がｔｅｒｔ−ブチル基である化合物（２）が得られる。また、Ｒ1 がベンジル基やｓｅｃ−ブチル基の場合には、塩基の非存在下でも、これらの基の脱離は生じず環化反応のみがおこる。
【００２９】
このようにして得られた化合物（２）のうちＲ1 が水素原子でないもの（Ｒ1 ＝ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル基又はトリアルキルシリル基のもの）は、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸又は塩化アルミニウムと共に加熱し、更にＲ1 がベンジル基のものは、接触還元により脱保護することにより、Ｒ1 が水素原子の化合物（２）へ導くことができる。得られた化合物（２）は特開平７−１７３１６２号公報記載の方法により、心疾患治療剤として有用なフロ〔３，２−ｅ〕インドール誘導体へ導くことができる。
【００３０】
【発明の効果】
本発明方法によれば、温和な反応条件で、かつ高収率で、心疾患治療剤として有用なフロ〔３，２−ｅ〕インドール誘導体（特開平７−１７３１６２号公報）の合成中間体として有用な化合物（２）を製造することができる。
【００３１】
【実施例】
以下、参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
参考例１
２−ブロモ−４−メチルアニソール
４−メチルアニソール１６７ｇ（１．３７mol）をメタノール８４０mlに溶解し、氷−食塩で冷却攪拌下、臭素２６４ｇ（１．６５mol）を反応温度１０℃以下で２０分間で滴下した。滴下後、０℃で２０分間攪拌した。反応液の着色が消失するまで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、メタノールを減圧留去して、残留物に水１ｌを加え、有機層と水層を分離（有機層は下層）、水層をクロロホルム０．２ｌで抽出し、飽和重曹水で洗浄した。水洗後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮すると、粗淡黄色油状物４０２ｇを得た。これを減圧蒸留により精製し、淡黄色油状物として標記化合物２５８ｇ（９３．９％）を得た。bp１００〜１２３℃／２１mmHg。
【００３３】
参考例２
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−メチル−５−メトキシアニリン
窒素気流下、ナトリウムアミド１２４ｇ（３．１７９mol）にｓｅｃ−ブチルアミン８００ml（７．８７５mol）を加えた後、２−ブロモ−４−メチルアニソール３２０ｇ（１．５９２mol）の無水ＴＨＦ４０ml溶液を内温６０℃で、１４０分間要して滴下し、更に、同温で２０分間攪拌した。氷冷却下、メタノール１５０mlを少しずつ加えた後、水５００mlを加えた。減圧濃縮（約９００ml）した残留物にエーテルを加えて抽出し（３００mlで３回）、飽和食塩水（５００ml）で洗浄した。次いで、エーテル抽出液に２Ｎ  塩酸を加えて塩基性物を抽出した後、水層に４Ｎ  水酸化ナトリウムを加えアルカリ性にし、エーテルで抽出し、芒硝で乾燥した。溶媒を留去した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ，エーテル）精製し、微黄色油として標記化合物２６７．７ｇ（８７．１％）が得られた。
【００３４】
参考例３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−５−メトキシアニリン
ナトリウムアミド１９．４０ｇ（０．５０mol）に窒素雰囲気下、室温でｔｅｒｔ−ブチルアミン１３０ml（１．２４mol）を加え、次いで２−ブロモ−４−メチルアニソール５０．２ｇ（０．２５mol）を約５分間要して滴下し、４０℃で１．５時間攪拌した。反応後、氷水冷却下メタノール３０mlを少しづつ加え、次いで水２００mlを順に加え、有機層と水層を分離し（有機層は上層）、水層をｎ−ヘキサン１００ml×２で抽出した。有機層を合わせ、水２００mlで洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧留去すると、褐色油状物４６．９３ｇが得られた。これを減圧蒸留により精製し、淡黄色油状物として標記化合物３８．４５ｇ（８０．０％）が得られた。bp１００〜１０７℃／２mmHg。
【００３５】
参考例４
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−ブロモ−５′−メトキシ−２′−メチルイソブチルアニリド
窒素雰囲気下、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−メチル−５−メトキシアニリン２６６．７ｇ（１．３２６mol）のトルエン１４００ml溶液にトリエチルアミン２０１．３ｇ（１．９９０mol）を加え、次いで、氷冷却下にて２−ブロモイソブチリルブロミド３９６．３ｇ（１．７２４mol）を４０分間で滴下後、室温で２３時間攪拌した。反応液にメタノール８０mlを加え、室温で４時間攪拌後、水、２Ｎ  塩酸、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を留去した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１kg，トルエン）精製すると、油状物として標記化合物４３０．４ｇ（９１．１％）が得られた。
【００３６】
参考例５（表１、番号７）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−５′−メトキシ−２′−メチルイソブチルアニリド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−５−メトキシアニリン５０．０ｇ（０．２５９mol）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン６２ml（０．３９０mol）をトルエン５００mlに溶かし、室温で２−ブロモイソブチルブロミド６５．４ｇ（０．２８４mol）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で１９時間攪拌した。反応液にグリシン６．５ｇ（０．０８７mol）、炭酸カリウム４０．０ｇ（０．２８９mol）を水２００mlに溶かした水溶液を加え、室温で４．５時間攪拌した後、有機層を分離し、水３００ml、２Ｎ  塩酸３００ml（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ml、飽和食塩水３００mlの順に洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を留去するとmp６３−６５℃の無色結晶性粉末として標記化合物７７．９４ｇ（８８．０％）が得られた。
これをｎ−ヘキサンより再結晶するとmp８６．０−８６．５℃の無色板状晶を得た。
【００３７】
0003727989.tif 000006
【００３８】
参考例６（表１、番号２）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−５′−メトキシ−２′−メチルイソブチルアニリド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−５−メトキシアニリン５２．４６ｇ（０．２７mol）をトルエン２６０mlに溶かし、炭酸カリウム９３．６４ｇ（０．６８mol）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２−ブロモイソブチリルブロミド５０．３ml（０．４１mol）を加え、１４０℃で３時間加熱還流した。冷後、反応液にグリシン−炭酸カリウム水溶液〔グリシン３１．５ｇ（０．４２mol）＋炭酸カリウム５７．７ｇ（０．４２mol）／水２６０ml〕を加え、室温で一夜攪拌した。水を加え不溶物を溶かし、有機層と水層に分離し、水層をｎ−ヘキサン５０ml×２抽出、有機層を合わせ、水５００ml、１Ｎ  塩酸水２００ml×２、飽和食塩水５００mlの順に洗浄し、芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留去した残渣７４．１９ｇをｎ−ヘキサンから再結晶すると無色結晶として標記化合物６０．９４ｇ（６５．６％）が得られた。
【００３９】
上記参考例４〜６に準じて、表１の化合物（１）を製造した。
【００４０】
【表１】
0003727989.tif 000007
【００４１】
実施例１（表２、番号７）
１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−オン〔化合物（２）〕
Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−５′−メトキシ−２′−メチルイソブチルアニリド１．００ｇ（２．６５７mmol）のジオキサン１２ml溶液を炭酸カリウム３６７mg（２．６５７mmol）の水１ml溶液に加え、次いで、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６１mg（０．０５３mmol）を加えた後、窒素雰囲気下、１００℃で５．５時間、還流攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した残留物に水とクロロホルムを加え、濾過した後、クロロホルムで抽出し、抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）精製すると、結晶として標記化合物６８０mg（８６．６％）が得られた。
これをエタノール−ヘキサンより再結晶するとmp１１０−１１１℃の無色板状晶を得た。
【００４２】
0003727989.tif 000008
【００４３】
実施例２（表３、番号７）
１−ｓｅｃ−ブチル−２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−オン〔化合物（２）〕
窒素雰囲気下、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−ブロモ−５′−メトキシ−２′−メチルイソブチルアニリド９００mg（２．６２９mmol）、銅粉（ｃｏｐｐｅｒ  ｂｒｏｎｚｅ）２５２mg（３．９６６mmol）、ピリジン１．８ml（２２．２６mmol）をジオキサンに加え、１００℃で８時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した残渣に濃アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥後、溶媒を留去すると、粗生成物６７７mgが得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）精製し、無色結晶として標記化合物４２６mg（６２．０％）を得た。
これをｎ−ペンタンより再結晶するとmp５８．０−５９．５℃の無色板状晶を得た。
【００４４】
0003727989.tif 000009
【００４５】
実施例３（表４、番号６）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−オン〔化合物（２）〕
窒素雰囲気下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−５′−メトキシ−２′−メチルイソブチルアニリド１．００ｇ（２．９２１mmol）、銅粉（ｃｏｐｐｅｒｂｒｏｎｚｅ）９２mg（１．４４８mmol）、４−ジメチルアミノピリジン３６０mg（２．９４７mmol）をジオキサン１０mlに加え、１００℃で７時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した残渣に濃アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥後、溶媒を留去し、粗生成物７１２mgを得た。これをｎ−ヘキサンより再結晶すると無色結晶として標記化合物４０２mg（５２．６％）が得られた。更に、母液を濃縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ，クロロホルム）精製すると、標記化合物が１８０mg（２３．６％）得られた。
これをｎ−ヘキサンより再結晶するとmp９７．０−９８．０℃の無色プリズム晶を得た。
【００４６】
0003727989.tif 000010
【００４７】
実施例４（表４、番号８）
２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−オン〔化合物（２）〕
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−５′−メトキシ−２′−メチルイソブチルアニリド５０．０ｇ（０．１５mol）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５００mlに溶かし、還元鉄（Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｉｒｏｎ）１２．２４ｇ（０．２２mol）を加え、窒素雰囲気下、１３０℃で１時間攪拌した。反応終了後、ＤＭＦを減圧留去し、残渣をクロロホルム２００mlに溶かし、１Ｎ  塩酸水２００mlを加え、不溶物を濾過後、クロロホルム層を分離し、水４００mlで洗浄、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣にｎ−ヘキサン５０mlを加え加熱懸濁し、冷却後、析出結晶を濾取すると無色プリズム晶として標記化合物が２１．３３ｇ（７１．１％）得られた。mp１７１〜１７３℃。
これをエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶するとmp１６９−１７０℃の無色プリズム晶を得た。
【００４８】
0003727989.tif 000011
【００４９】
上記実施例に準じて下記の化合物（２）を製造した。
【００５０】
【表２】
0003727989.tif 000012
【００５１】
【表３】
0003727989.tif 000013
【００５２】
【表４】
0003727989.tif 000014
【００５３】
参考例７
２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−オン
１−ｓｅｃ−ブチル−２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−オン２ｇ（７．６５３mmol）の酢酸５ml溶液に４７％臭化水素酸１０mlを加え、１５０℃で４３時間、還流攪拌した。減圧濃縮した残留物に炭酸カリウム水溶液を加え、アルカリ性にした後、クロロホルム−メタノール（１０：１）で抽出し、抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ，ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５０：１〜４：１）精製すると、結晶として標記化合物１．２０ｇ（８２．０％）が得られた。
【００５４】
参考例８
２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−オン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−オン２．９０ｇ（１１．１mmol）をクロロベンゼン２０mlに溶解し、無水塩化アルミニウム７．３９ｇ（５５．４mmol）を加え、１２０℃で１０分間攪拌した。冷後、反応液を氷水１００mlに注ぎ、析出結晶濾取、水、ｎ−ヘキサンで洗浄し、風乾すると無色結晶として標記化合物が１．８０ｇ（８４．８％）得られた。
【００５５】
参考例９
２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−オン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−オン７００mg（３．４１mmol）の酢酸２ml溶液に４７％臭化水素酸２０ml（０．１７３mol）を加え、１００℃で５時間攪拌後、更に、４７％臭化水素酸２０ml（０．１７３mol）を加え、同温度で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した残留物に炭酸カリウム水溶液を加え、アルカリ性にした後、クロロホルム−メタノール（１０：１）で抽出し、抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７ｇ，ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５０：１〜４：１）精製すると、結晶として標記化合物６００mg（９２．０％）が得られた。
【００５６】
参考例１０
２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−オン
２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−オン２１．３３ｇ（０．１０mol）をクロロベンゼン２１０mlに溶解し、無水塩化アルミニウム４１．６ｇ（０．３１mol）を加え、１２５℃で１時間攪拌した。冷後、反応液を氷水５００mlに注ぎ、析出結晶を濾取、水１００ml×３、ｎ−ヘキサン１００mlで洗浄し、風乾すると無色結晶として標記化合物が１９．４２ｇ（９７．７％）得られた。mp１８７〜１８８℃。
これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶するとmp１９２．８℃の無色プリズム晶を得た。
【００５７】
0003727989.tif 000015