(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0003647455.tif 000015
［式中、R1は低級アルキルであり、R2はカルボキシ保護基であり、そしてＸはハロゲン、Ｙは水素であるか、またはＸ及びＹは一緒になって単結合を形成する］
で示される化合物にヒドロキシルアミンを反応させることを特徴とする式（II）：
0003647455.tif 000016
［式中、R1及びR2はそれぞれ前記と同意義である］
で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ）：
0003647455.tif 000017
［式中、R1は低級アルキルであり、R2はカルボキシ保護基であり、そしてＸはハロゲン、Ｙは水素であるか、またはＸ及びＹは一緒になって単結合を形成する］
で示される化合物にヒドロキシルアミンを反応させて式（II）：
0003647455.tif 000018
［式中、R1及びR2はそれぞれ前記と同意義である］
で示される化合物を得た後、得られた化合物をアルカリ処理することを特徴とする式（III）：
0003647455.tif 000019
で示される３−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法。
【請求項３】
式（II）：
0003647455.tif 000020
［式中、R1は低級であり、R2はカルボキシ保護基である］
で示される化合物をアルカリ処理することを特徴とする式（III）：
0003647455.tif 000021
で示される３−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は例えば、特開平５−286973、及びそれに対応するEP556008Aに記載の縮合イミダゾピリジン誘導体の製造中間原料として有用である３−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法に関する。
従来技術及び解決課題
３−イソオキサゾールカルボン酸は従来から種々の方法によって合成されている。
R.Paulらは３−イソオキサゾールカルボン酸の製造に当たり、以下の反応式で示されるようにエトキシカルボニルニトリルオキシドをビニルエチルエーテルと反応させることにより５−エトキシイソオキサゾリン−３−カルボン酸エチルを得、次いで脱エタノールを行うことによって３−イソオキサゾールカルボン酸エチルを得ている［Raymond Paul及びSerge Tchelitcheff,Bull.Soc.Chim.France 1962,2215］。
0003647455.tif 000002
しかし、この方法ではニトリルオキシドの原料であるエチルクロルオキシム酢酸が皮膚に付くとかぶれるという難点がある。
また、J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,17（1991）にはクロルオキシム酢酸エステルを出発原料とする３−イソオキサゾールカルボン酸エチルの製造が記載されているが、上記と同様、このクロルオキシム酢酸エステルはかぶれの原因となり取り扱いが困難である。
さらに、J.Org.Chem.26,2976（1961）には下記反応式で示される３−イソオキサゾールカルボン酸の製造が記載されているが、これは反応効率の面から工業的な製法として実用的でない：
0003647455.tif 000003
かかる事情から、本発明者らは３−イソオキサゾールカルボン酸の工業的合成法を探索し、本発明の製造方法を開発するに至った。
課題解決のための手段
即ち、本発明は式（Ｉ）：
0003647455.tif 000004
［式中、R1は低級アルキルであり、R2はカルボキシ保護基であり、そしてＸはハロゲン、Ｙは水素であるか、またはＸ及びＹは一緒になって単結合を形成する］
で示される化合物にヒドロキシルアミンを反応させて式（II）：
0003647455.tif 000005
［式中、R1及びR2はそれぞれ前記と同意義である］
で示される化合物を得、得られた化合物をアルカリ処理することを特徴とする式（III）：
0003647455.tif 000006
で示される３−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法に関する。
また、本発明は、上記方法の各工程をも包含する。即ち、式（Ｉ）：
0003647455.tif 000007
［式中、R1、R2、Ｘ、及びＹは前記と同意義である］
で示される化合物にヒドロキシルアミンを反応させることを特徴とする、上記の式（II）で示される５−アルコキシイソオキサゾリン−３−カルボン酸誘導体の製造方法も本発明の一部である。
さらに、式（II）：
0003647455.tif 000008
［式中、R1は低級アルキルであり、R2はカルボキシ保護基である］
で示される化合物をアルカリ処理することを特徴とする式（III）：
0003647455.tif 000009
で示される３−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法も本発明の一部である。
本発明方法は以下の反応式で示される。
0003647455.tif 000010
工程［１］は式（Ｉ）で示される化合物（ａ）又は（ｂ）をヒドロキシルアミンと反応させる工程である。
反応温度は、通常、約−20〜約80℃、好ましくは０〜40℃である。本反応は、溶媒存在下または非存在下にて行われ、溶媒としてはエーテル類（エチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン等）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン等）等が例示される。ヒドロキシアミンの使用割合は、好ましくは出発原料に対して約１〜４モル当量である。
上記の出発原料（ａ）及び（ｂ）は、L.F Tietze,Synthesis,274（1988）に記載されているように下記反応式に従って製造される：
0003647455.tif 000011
かかる反応は化合物（ａ）及び（ｂ）の混合物を生成させるが、蒸留等の単離精製を行えば、化合物（ａ）が化合物（ｂ）に変換され、結果として単一の化合物（ｂ）が入手される。化合物（ａ）は不安定な中間体として報告されているので、加熱（約60℃以上）あるいは塩基条件によって化合物（ｂ）に変換されると考えられる。なお、以下に記載する実施例１では、化合物（ａ）を主生成物とする混合物が最初の工程にて生成されたことがNMR測定によって確認された。
従って、出発原料（ａ）、（ｂ）がいかなる割合の混合物であっても、（ａ）又は（ｂ）単品で反応に付した場合と同等の結果が得られる。よって、これらの出発原料は単離精製せずに反応させることができる。
上記の工程［２］は脱R1OH反応とエステル加水分解反応とを一工程で行う工程である。
本反応は、通常、水、アルコール類等の溶媒中にて、好ましくは約０〜50℃の温度にて行われる。アルカリの使用割合は、化合物（II）に対して好ましくは約１〜10モル当量である。
通常、脱アルコール反応は酸又は加熱条件下で行われるので、脱アルコール反応だけならばこの条件下のみでも進行すると予想されるが、本発明ではエステル加水分解反応も同時に進行させるので、アルカリ処理を行う。
R2のカルボキシ保護基としては、理論的には反応（１）では離脱せずに、反応（２）にて離脱する保護基であれば幅広く適用可能であるが、収率、後処理を考慮すれば低級アルキル（特にメチル、エチル、プロピル等）、又はアラルキル（特に、ベンジル、ナフチルメチル）等が好ましい。
工程［２］で使用するアルカリとは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、又はアンモニウム基との水酸化物を意味し、好ましいアルカリはNaOH、KOH等である。
R1における低級アルキルとは、直鎖又は分枝鎖状のC1−C6アルキルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル等が例示される。好ましくは、C1−C3アルキルである。
ＸにおけるハロゲンとはCl、Br等を意味し、好ましくは、Clである。
本発明をさらに詳細に説明するため、以下に実施例を記載するが、これらは本発明の範囲の限定を意図するものでない。
実施例１
0003647455.tif 000012
塩化オキサリル280mlに室温にてビニルエチルエーテル480mlを加え、４時間撹拌して４−エトキシ−４−クロル−２−オキソ酪酸エチルを主成分とする混合物を得る。（４−エトキシ−４−クロル−２−オキソ酪酸エチル（上記化合物（ａ）：
0003647455.tif 000013
NMR（CDCl3）：δ1.24（3H,t）,1.38（3H,t）,3,49（1H,m）,3.58（1H,q）,3.65（1H,m）,3.94（1H,q）,4.34（2H,q）,6.01（1H,m）ppm.）
これを氷冷し乾燥エタノール1680mlを発熱に注意してゆっくり加え、さらに塩酸ヒドロキシルアミン173gを加え、室温にて４時間撹拌する。反応液を水3400mlへ注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去すると５−エトキシイソオキサゾリン−３−カルボン酸エチルを主成分とする油状残渣468gが得られる。これに5N水酸化ナトリウム750mlを加え、室温にて２時間撹拌する。反応液に濃塩酸152mlを加え、メチルエチルケトン950mlを加え、さらに濃塩酸を加えてpH約２の酸性にする。有機層を分離し、活性炭と無水硫酸マグネシウムで処理し、溶媒を留去して得られる残渣を酢酸エチルにて結晶化し、濾取し、さらに酢酸エチルで再結晶することにより３−イソオキサゾールカルボン酸97gを得た。
融点:149−150.5℃（R.Cramer及びW.R.McCleallan,J.Org.Chem.,26,2976（1961）には149℃と記載されている）
NMR（d6−DMSO）：δ6.93（1H,d,J＝1.8Hz）,9.14（1H,d,J＝1.8Hz）,14.0（1H,br）ppm
元素分析:C4H3NO3として
計算値（％）:C,42.49;H,2.67;N,12.39
実測値（％）:C,42.25;H,2.80;N,12.12
実施例２
0003647455.tif 000014
（１）５−エトキシイソオキサゾリン−３−カルボン酸エチル
L.Tietzeらの方法（Lutz−F.Tietze,Heinrich Meier及びEdgar Voss Synthesis 1988,274）に従って得られた４−エトキシ−２−オキソ−３−ブテノン酸17.22gを無水エタノール50mlに溶かし、塩酸ヒドロキシアミン7.34gを加え室温にて４時間撹拌する。反応液に水を加え塩化メチレンにて抽出する。抽出液を水洗乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣を減圧蒸留して５−エトキシオキサゾリン−３−カルボン酸エチル14.3g（収率76％）を得た。
沸点:113−115℃（2mmHg）
NMR（CDCl3）：δ1.22（3H,t）,1.38（3H,t）,3.0−3.4（2H,m）,3.5−4.0（2H,m）,4.36（2H,q）,5.71（1H,m）ppm.
元素分析:C8H13NO4として
計算値（％）:C,51.33;H,7.00;N,7.48
実測値（％）:C,51.08;H,7.10;N,7.25
（２）イソオキサゾール−３−カルボン酸
工程（１）の方法で得られた５−エトキシイソオキサゾリン−３−カルボン酸エチルエステル24.75gに1N−水酸化ナトリウム水溶液200mlを加え、室温で２時間撹拌する。反応液に濃塩酸26mlを加え酸性にし、約1/3まで減圧濃縮したのち冷却する。析出した結晶を濾別し冷水30mlで２回洗い乾燥して表題化合物13.43gを得る。
融点:149−152℃