(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003684429.tif 000055
〔式中、
Ｒ1はＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基により保護されたＣＯＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、ＳＯ3−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＰＯ(ＯＨ)2、ＰＯ(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＰＯ(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2であり；
Ｒ2はＣ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)nまたはＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n（ここでＲ11はそれぞれＲ12によって場合により置換されている）であり；
Ｒ3、Ｒ11およびＲ13は同一であるかまたは相異なっていて、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェナンスリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ−、ピリジノ−、ピリミジノ−またはベンゾ−縮合誘導体を示し、その際芳香族またはヘテロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルの同一または相異なる置換基によって１回以上置換することができ；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一であるかまたは相異なっていて、Ｈ、ＯＨ、慣用のアルコール保護基によって保護されているＯＨ基、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＲ2について前述した意味であり；
Ｒ7はＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ8およびＲ9は同一または相異なっていて、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、−ＮＯ2またはＣＮによって置換されているフェニルであるか、またはＲ8とＲ9は窒素原子と一緒になって、ＣＨ2基が場合によりＯ、ＳまたはＮＲ10で置換されうる４−〜１０−員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ10はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ12はフェニル、ナフチル、フェナンスリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ−またはベンゾ−縮合誘導体を示し、その際芳香族またはヘテロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルの同一または相異なる置換基によって１回以上置換することができ；
Ｘは(ＣＨ2)m、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ8)−ＣＨ2−であり；
Ｙは(ＣＨ2)m、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8であり；
Ｚは(ＣＨ2)m、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ2−ＣＯ、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン（ここで１〜３個の環炭素原子は硫黄、酸素または窒素原子によって置換されることができる)、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝Ｃ(ＮＲ8Ｒ9)、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル)、ＣＨ＝Ｃ(Ｒ13)、ＮＲ8でありそしてＹが酸素である場合には−ＯＣ−Ｚ−Ｒ3は一緒になってＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび慣用の保護基によって保護されたそれらの誘導体からなる群より選択されるアミノ酸残基であってもよく；
ｎは０、１または２であり、
ｍは０、１、２、３または４である〕で表されるシクロヘキサン誘導体および式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式Ｉ
【化２】
0003684429.tif 000056
〔式中、
Ｒ1がＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基により保護されたＣＯＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、ＳＯ3−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＰＯ(ＯＨ)2、ＰＯ(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＰＯ(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2であり；
Ｒ2がＣ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)nまたはＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n（ここでＲ11はそれぞれＲ12によって場合により置換されている）であり；
Ｒ3、Ｒ11およびＲ13が同一であるかまたは相異なっていて、フェニル、ナフチル、フェナンスリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ−またはベンゾ−縮合誘導体を示し、その際芳香族またはヘテロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルの同一または相異なる置換基によって１回以上置換することができ；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が同一であるかまたは相異なっていて、Ｈ、ＯＨ、慣用のアルコール保護基によって保護されているＯＨ基、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＲ2について前述した意味であり；
Ｒ7がＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ8およびＲ9が同一または相異なっていて、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、−ＮＯ2またはＣＮによって置換されているフェニルであるか、またはＲ8とＲ9は窒素原子と一緒になって、ＣＨ2基が場合によりＯ、ＳまたはＮＲ10で置換されうる４−〜１０−員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ10がＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ12がフェニル、ナフチル、フェナンスリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ−またはベンゾ−縮合誘導体を示し、その際芳香族またはヘテロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルの同一または相異なる置換基によって１回以上置換することができ；
Ｘが(ＣＨ2)m、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ8)−ＣＨ2−であり；
Ｙが(ＣＨ2)m、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8であり；
Ｚが(ＣＨ2)m、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ2−ＣＯ、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝Ｃ(ＮＲ8Ｒ9)、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル)、ＣＨ＝Ｃ(Ｒ13)、ＮＲ8でありそしてＹが酸素である場合には−ＯＣ−Ｚ−Ｒ3は一緒になってＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび慣用の保護基によって保護されたそれらの誘導体からなる群より選択されるアミノ酸残基であってもよく；
ｎが０、１または２であり、
ｍが０、１、２、３または４である〕で表されるシクロヘキサン誘導体および式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式Ｉにおいて、Ｒ1がＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基により保護されたＣＯＯＨ基、またはＣ1〜Ｃ4−アルカノイルでありそしてその他の基が請求項１に記載の意味を有する請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉにおいて、
Ｒ1がＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基により保護されたＣＯＯＨ基、またはＣ1〜Ｃ4−アルカノイルであり、
Ｒ2がＯ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１、２)(ここでアルキル部分は非分枝もしくは分枝または環状であって、ＣＨ2基の１つはＯにより置換されることができ、Ｒ11はＲ12によって置換されることができそしてｎ＝２の場合２つのＲ11基は同一または相異なる）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１、２)(ここでアルケニル部分は非分枝もしくは分枝または環状であって、ＣＨ2基の１つはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ8により置換することができ、該部分は１回以上不飽和であり、Ｒ11はＲ12によって置換することができそしてｎ＝２の場合２つのＲ11基は同一または相異なる）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１、２)(ここでアルキニル部分は非分枝もしくは分枝または環状であって、かつ１回以上不飽和であり、ＣＨ2基の１つはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ8により置換することができ、Ｒ11はＲ12によって置換することができそしてｎ＝２の場合２つのＲ11基は同一または相異なる）であり、
Ｒ3〜Ｒ12およびＲ13が請求項２に記載の意味を有し、
Ｘが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３、４）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2ＳＣＨ2であり、
Ｙが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３、４）、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8であり、
Ｚが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３、４）、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル（非分枝または分枝状）、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)(非分枝または分枝状）、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝Ｃ(Ｒ13)、ＮＲ8である、請求項２記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
糖尿病症候群は高められた血中グルコースレベルを有することを特徴とする。インシュリン依存性すなわち型Ｉ糖尿病においてその原因は膵臓のインシュリン産生性β細胞の死であり、従って治療はインシュリンの投与による（置換治療）。他方、非インシュリン依存性すなわちII型糖尿病は筋肉および脂肪組織におけるインシュリンの作用減少（インシュリン抵抗性）および肝臓におけるグルコース産生の増加を特徴とする。これら代謝障害の原因はまだ実質的には知られていない。スルホニル尿素による確立された治療法が、内因性インシュリン放出を増加させることによってインシュリン耐性を補うことを試みているが、しかし全ての場合において血中グルコースレベルを正常化するには到っておらず、病気の進行を妨ぐことはできない。多くのII型糖尿病患者は終には、β細胞の“消耗”のためにインシュリン依存性になり、例えば白内障、腎障害および脈管障害のような末期症状を病む。
【０００２】
従って、II型糖尿病治療用の新しい治療原理が所望されている。
絶食状態でのグルコース血中濃度を、肝臓中におけるグルコース産生によって測定する。種々の研究グループによって、II型糖尿病における血中グルコースレベルの上昇が肝臓により放出されるグルコースの比例的増加に相関するということが証明され得た。肝臓により血中に放出されるグルコースは、肝グリコーゲンの破壊（グリコーゲン分解）およびグルコース新生の双方によって生成されうる。
【０００３】
グルコース−６−ホスフェートは、グルコース新生およびグリコーゲン分解の双方における共通の最終生成物である。グルコース−６−ホスフェートからのグルコースの肝遊離における最終段階はグルコース−６−ホスファターゼ（ＥＣ ３.１.３.９）によって触媒される。グルコース−６−ホスファターゼは小胞体（ＥＲ）中に生ずる多酵素複合体である。この酵素複合体はＥＲ膜に存在するグルコース−６−ホスフェートトランスロカーゼ、小胞体の管腔側に局在化されているグルコース−６−ホスファターゼおよびホスフェートトランスロカーゼからなる〔論文：Ashmore, J. and Weber G., “The Role of Hepatic Glucose-6-phosphatase in the Regulation of Carbohydrate Metabolism", in Vitamins and Hormones, Vol. XVII（Harris R.S., Marrian G.F., Thimann K.V., Eds）, 92-132(1959)；Burchell A., Waddell I.D., “The molecular basis of the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase system", Biochim. Biophys. Acta 1092, 129-137, (1990）参照〕。入手しうる広範囲の文献には例えばストレプトゾトシン、アロキサン、コルチソン、甲状腺ホルモンおよび飢餓を用いての動物実験で高められた血中グルコースレベルを生起させた全ての調査状況下において、該多酵素複合体の活性が同様に増加するということが明らかにされている。さらに、多くの調査は、II型糖尿病患者に観察される増加したグルコース産生は増加されたグルコース−６−ホスファターゼ活性に関係しているということを指摘している。正常なグルコースホメオスタシスにおけるグルコース−６−ホスファターゼ系の重要性は、グルコース−６−ホスファターゼ系のトランスロカーゼ成分を欠くＩｂ型グリコーゲン貯蔵症患者の低血糖症状によってさらに強調される。
【０００４】
適当な活性物質（阻害剤）によるグルコース−６−ホスファターゼ活性の減少は、グルコースの肝遊離の対応する減少をもたらすはずである。これらの活性物質は肝グルコース産生を末梢での有効な消耗に適合させうるはずである。II型糖尿病患者の絶食状態での血中グルコースレベルにおいて得られた減少は、さらに糖尿病の末期作用症状の点で予防的効果を有するはずである。多数の、グルコース−６−ホスファターゼの非特異的阻害剤が文献に記載されている。例えばフロリジン〔Soodsma, J.F., Legler, B. and Nordlie, R.C., J. Biol. Chem. 242, 1955-1960,(1967)〕、５,５′−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸〔Wallin, B.K. and Arison, W.J., Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694-699, (1972)〕、２,２′−ジイソチオシアナート−スチルベンおよび２−イソチオシアナート−２′−アセトキシスチルベン〔Zoccoli, M.A. and Kornowski, M.L., J. Biol. Chem. 255, 1113-1119, (1980)〕。しかし今日ではグルコース−６−ホスファターゼ系の治療上利用しうる阻害剤はまだ入手されていない。
【０００５】
以下に特性を詳細に述べるシクロヘキサン誘導体は新規化合物であって、今までに化学文献および生物文献に記載されていない。本発明により例えば実施例１４に記載のような置換シクロヘキサンカルボン酸のある種のエステルが、グルコース−６−ホスファターゼ系の阻害剤であるということが見出された。
【０００６】
すなわち本発明は式Ｉ
【化３】
0003684429.tif 000002
のシクロヘキサン誘導体に関する。
【０００７】
上記式中、各基は下記の意味を有する。
【０００８】
Ｒ1はＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基により保護されたＣＯＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、ＳＯ3−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＰＯ(ＯＨ)2、ＰＯ(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＰＯ(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2であり；
Ｒ2はＣ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)nまたはＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n（ここでＲ11はそれぞれＲ12によって場合により置換されている）であり；
【０００９】
Ｒ3、Ｒ11およびＲ13は同一であるかまたは相異なっていて、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェナンスリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ−、ピリジノ−、ピリミジノ−またはベンゾ−縮合誘導体を示し、その際芳香族またはヘテロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルの同一または相異なる置換基によって１回以上置換されることが可能であり；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一であるかまたは相異なっていて、Ｈ、ＯＨ、慣用のアルコール保護基によって保護されているＯＨ基、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＲ2について前述した意味であり；
【００１０】
Ｒ7はＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ8およびＲ9は同一または相異なっていて、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、−ＮＯ2またはＣＮによって置換されているフェニルであるか、またはＲ8とＲ9は窒素原子と一緒になって、ＣＨ2基が場合によりＯ、ＳまたはＮＲ10で置換されうる４−〜１０−員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ10はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ12はフェニル、ナフチル、フェナンスリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ−またはベンゾ−縮合誘導体を示し、その際芳香族またはヘテロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルの同一または相異なる置換基によって１回以上置換されることが可能であり；
【００１１】
Ｘは(ＣＨ2)m、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｎ(Ｒ8)−ＣＨ2−であり；
Ｙは(ＣＨ2)m、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8であり；
Ｚは(ＣＨ2)m、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ2−ＣＯ、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン（ここで１〜３個の環炭素原子は硫黄、酸素または窒素原子によって置換されることができる)、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝Ｃ(ＮＲ8Ｒ9)、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル)、ＣＨ＝Ｃ(Ｒ13)、ＮＲ8でありそしてＹが酸素である場合には−ＯＣ−Ｚ−Ｒ3は一緒になってＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび慣用の保護基によって保護されたそれらの誘導体からなる群より選択されるアミノ酸残基であり；
ｎは０、１または２であり、
ｍは０、１、２、３または４である。
【００１２】
本発明による式Ｉの化合物は、カルボキシル基を含有する場合には無機または有機塩基と塩を形成する。従って、本発明はまた式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１３】
本発明による式Ｉの化合物は多数の立体中心を有する。本発明は全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。それらは全て式Ｉによって表される。特記しない限り、前述および後述において下記の定義が適用される。
【００１４】
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＺについて定義されたアルキル、アルカノイルおよびアルコキシ基は直鎖または分枝鎖状である。Ｒ2およびＲ12について定義されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖状、分枝鎖状または環状であり、さらにまた該基の一部分のみが環を形成することも可能である。
【００１５】
ＣＨ2基の一つはＯ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＲ8により置換されることができる。Ｒ11はＲ12によって置換されることができ、そしてｎ＝２の場合２つのＲ11基は同一であるかまたは相異なる。不飽和基は１回以上不飽和されている。
【００１６】
保護基によって保護されているＣＯＯＨ基はＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル（非分枝状または分枝状または環状）、ＣＯＯ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル（非分枝状または分枝状）、ＣＯＯ−ベンジル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル（非分枝状および分枝状）、−ＣＯＮＲ8Ｒ9（ここでＲ7、Ｒ8およびＲ9は前述の意味を有する）を意味する。
【００１７】
アルコール保護基は下記のとおりである。
置換エーテル例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチル、チオメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２,６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル。
【００１８】
アミノ酸用の保護基は下記のとおりである。
ａ）  カルバメート類例えばメチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２,７−ジブロモ）−フルオレニルメチル、２,７−ジ−ｔ−ブチル−〔９−（１０,１０−ジオキソ−１０,１０,１０,１０−テトラヒドロチオキサンチル）〕メチル、４−メトキシフェナシル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−(１−アダマンチル)−１−メチルエチル、１,１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−ジメチル−２,２−ジブロモエチル、１,１−ジメチル−２,２,２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−(３,５−ジ−ｔ−ブチルフェニル)−１−メチルエチル、２−（２′−および４′−ピリジル)エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２,４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチルおよびジフェニルメチル、
【００１９】
ｔ−アミル、Ｓ−ベンジル−チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２,２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１,１−ジメチル−３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１,１−ジメチルプロピニル、ジ−（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ′−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２,４,６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルおよび２,４,６−トリメチルベンジル。
【００２０】
ｂ）  尿素誘導体例えば１０−フェノチアジニルカルボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびＮ′−フェニルアミノチオカルボニル。
【００２１】
ｃ）  アミド類例えばＮ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイルおよびＮ−ｐ−フェニルベンゾイル。
【００２２】
式Ｉの好ましい化合物は、式中Ｒ1がＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基によって保護されているＣＯＯＨ基またはＣ1〜Ｃ4−アルカノイルでありそしてその他の基が前述の意味を有する化合物である。特に好ましい式Ｉの化合物は式中、各基が下記の意味を有する。
【００２３】
Ｒ1がＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基で保護されたＣＯＯＨ基、またはＣ1〜Ｃ4−アルカノイルであり、
Ｒ2がＯ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１、２）（ここでアルキル部分は非分枝もしくは分枝または環状であって、ＣＨ2基の１つはＯにより置換されることができ、Ｒ11はＲ12によって置換されることができそしてｎ＝２の場合２つのＲ11基は同一または相異なる）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１、２)(ここでアルケニル部分は非分枝もしくは分枝または環状であって、ＣＨ2基の１つはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ8により置換されることができ、該部分は１回以上不飽和であり、Ｒ11はＲ12によって置換されることができそしてｎ＝２の場合２つのＲ11基は同一または相異なる）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１、２)(ここでアルキニル部分は非分枝、分枝または環状であって、かつ１回以上不飽和であり、ＣＨ2基の１つはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ8により置換されることができ、Ｒ11はＲ12によって置換されることができそしてｎ＝２の場合２つのＲ11基は同一または相異なる）であり、
【００２４】
Ｒ3〜Ｒ13が前述の意味を有し、
Ｘが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３、４）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2ＳＣＨ2であり、
Ｙが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３、４）、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8であり、
Ｚが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３、４）、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル（非分枝または分枝状）、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ2−Ｃ(Ｏ）、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)（非分枝または分枝状）、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝Ｃ(Ｒ13)、ＮＲ8である。
【００２５】
本発明による式Ｉの化合物は、カルボキシル基を含有する場合には無機または有機塩基との塩を形成することができる。好ましい塩は無機塩基との塩、特に生理学的に許容しうるアルカリ金属塩特にナトリウム塩およびカリウム塩である。
【００２６】
式Ｉの化合物は哺乳動物の肝臓のグルコース−６−ホスファターゼ系を阻害する。従って、該化合物は医薬として適当である。すなわち、本発明はまた、適切な場合には生理学的に許容しうる塩形態で、該式の化合物をベースとする医薬にも関する。
【００２７】
本発明はさらにグルコース−６−ホスファターゼ系の増加された活性に関与する疾患を治療するための式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。
本発明はまた増加された肝グルコース産生に関与する疾患を治療するための式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。
本発明はさらにII型糖尿病（非インシュリン依存性または成人発症性の糖尿病）を治療するための式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。
【００２８】
本発明はさらに、糖尿病および肝臓からのグルコースの増加された放出またはグルコース−６−ホスファターゼ系の増加された活性を特徴とするその他の疾患を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその塩の使用からなる。
グルコース−６−ホスファターゼ系における本発明化合物の作用は肝ミクロソームの酵素検定で調べた。
【００２９】
グルコース−６−ホスファターゼを含有するミクロソームフラクションを調製するには、Wistarの雄性ラットからの新しい肝器官を用い、文献〔Canfield, W.K. and Arion, W.J., J. Biol. Chem. 263, 7458-7460, (1988）参照〕に記載のようにして処理する。このミクロソームフラクションは少なくとも２月の間活性を有意に損なわずに−７０℃で保存されうる。
【００３０】
グルコース−６−ホスファターゼ活性は文献（Arion, W.J. in Methods Enzymol. 174, Academic Press 1989, pages 58-67）に示されているようにして、グルコース−６−ホスフェートから遊離されるホスフェートを測定することによって検出した。アッセイ用混合物０.１mlはグルコース−６−ホスフェート（１mmol／リットル）、供試物質、ミクロソームフラクション０.１mgおよびＨＥＰＥＳバッファー（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）、pH７.０、１００mmol／リットルを含有した。反応は酵素の添加により開始された。室温で２０分経過後に、ホスフェート試薬０.２mlを加えることによって反応を停止した。試料を３７℃で３０分間インキュベートし、引続き青色の吸収(Ａ)を５７０nmで測定した。供試物質の阻害活性は下記式
【数１】
0003684429.tif 000003
を用いて、供試物質を全く含有しない対照反応との比較によって検出された。
【００３１】
必要により、供試物質の阻害効果は、供試物質の用いられた濃度の関数として測定し、これより酵素活性の５０％阻害の濃度（ＩＣ50）を計算した。
【００３２】
ＩＣ50は以下に記載の化合物について測定された。
実施例１
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシ−１−フェニルメチルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸：
ＩＣ50＝１９０μＭ
実施例２
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシ−１−（２−チエニルメチル）オキシ−シクロヘキサンカルボン酸：
ＩＣ50＝１１０μＭ
【００３３】
実施例３
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシ−１−（２−プロピニル）オキシ−シクロヘキサンカルボン酸：
ＩＣ50＝５６０μＭ
実施例８
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシ−１−プロピルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸：
ＩＣ50＝２３０μＭ
【００３４】
実施例４
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−クロロフェニルプロピル）オキシ−４,５−ジヒドロキシ−３−（２−ピリジンカルボニル）オキシ−シクロヘキサンカルボン酸：
ＩＣ50＝２６μＭ
実施例４４
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−クロロフェニルプロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸：
ＩＣ50＝９.３μＭ
【００３５】
0003684429.tif 000004
【００３６】
〔本発明化合物の製造方法〕
Ｒ2＝Ｏ−アルキル(Ｒ11)n、Ｏ−アルケニル(Ｒ11)nまたはＯ−アルキニル(Ｒ11)n、Ｒ4＝Ｒ5＝ＯＨおよびＹ＝Ｏである式Ｉの本発明化合物は下記図式に示された経路Ａによって製造されうる。
【００３７】
方法Ａ
【化４】
0003684429.tif 000005
【００３８】
Ｍ：アルカリ金属、
Ｒa：Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル、
Ｂ：塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸エステル、
Ｒ2′：アルキル(Ｒ11)n、アルケニル(Ｒ11)nまたはアルキニル(Ｒ11)n、
（７＝式Ｉ、Ｒ2＝Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)nまたはＯ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｒ4＝Ｒ5＝ＯＨ、Ｒ6＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝(ＣＨ2)m（ｍ＝０）、Ｒ1＝ＣＯＯＨ、Ｚ、Ｒ3、Ｒ11およびｎは式Ｉで前述したとおりである）。
【００３９】
方法Ａは文献で知られており、化合物１から得られる化合物２を強塩基例えばカリウムtert−ブチレート、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムで脱プロトン化しそしてＲ2を導入するために有利には極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフラン中で適当なハライド、トリフルオロスルホン酸エステル、メチルスルホン酸エステルまたはｐ−トルエンスルホン酸エステルと反応させて化合物３を得ることからなる。塩基としては水素化ナトリウムおよび溶媒としてはジメチルホルムアミドを用いるのが好ましい。
【００４０】
２から３を得る反応は−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度で実施される。−１０〜６０℃特に０〜３０℃の温度範囲が好ましい。
【００４１】
２から３を得る反応の好ましい態様はジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムまたは水素化カリウムの存在下において０〜６０℃で遂行される。この反応は保護ガス（窒素またはアルゴン）の下で水分を除去しつつ行うのがさらに有利である。
【００４２】
２の３への変換に必要とされかつ基Ｒ2に対応する出発物質は当業者に知られている標準的方法によって製造されうる。これらは方法Ａで述べた制限を有する型Ｒ2−Ｂの構造形態をとる（結合する酸素原子は存在しない）。Ｂは例えば離脱基例えばＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ2Ｒ（Ｒ＝ＣＨ3、Ｐｈ、トリル、ＣＦ3）である。
【００４３】
２または３におけるシクロヘキシリデン保護基の代わりにまた、穏和な酸性条件下で除去されうるその他の保護基例えばイソプロピリデンアセタール類またはベンジリデンアセタール類並びにtert−ブチル、メトキシメチル、１−エトキシエチルもしくはテトラヒドロピラニルエーテル類、シリルエーテル類例えばトリメチルシリルもしくはtert−ブチルジメチルシリルまたはカルボネート類例えばベンジルオキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル誘導体を使用することもでき、これらはペプチドおよびステロイド化学でよく知られている。同様に化合物１はこのような保護された化合物を製造するための出発物質でもある。
【００４４】
方法Ａでのさらに次の工程はラクトン３を加水分解して、アルカリ金属水酸化物例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムでアルカリ金属塩４にすることからなる。該反応はプロトン性または非プロトン性溶媒例えば低級アルコール、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で遂行するのが有利である。ジオキサンの使用がより好ましい。
【００４５】
３から４を得る反応は−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度で遂行される。−１０〜６０℃特に０〜３０℃が好ましい。
【００４６】
次の工程は４から６を得る反応であり、そこでは基Ｒ3−Ｚ−Ｃ(Ｏ)−が４に結合する。これを行うには、４を非プロトン性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ピリジンまたはジメチルスルホキシド中において化合物Ｒ3−Ｚ−Ｃ(Ｏ)−Ｒa（５）（ここでＲaは例えばＣｌ、Ｂｒ、ＯＣ(Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、イミダゾリルおよびトリアゾリルが特に好ましい）と反応させる。この反応はジメチルホルムアミド中で塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、４−ジ−アルキルアミノピリジン、またはtert−アミン、特に水素化ナトリウムの存在下で行うのが特に好ましい。
【００４７】
４から６を得るための方法は−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度で遂行される。−１０〜６０℃特に０〜３０℃が好ましい。
化合物Ｒ3−Ｚ−Ｃ(Ｏ)−Ｒa（５）は当業者に知られている標準的手法によって製造されうる。
４から６を得る反応の好ましい態様は４をジメチルホルムアミド中において水素化ナトリウムと反応させ、引続き有利には保護ガス（アルゴンまたは窒素）下で水分を除去しながら、ジメチルホルムアミド中に溶解されたＲ3−Ｚ−Ｃ(Ｏ)−イミダゾール（５）の溶液を０〜２０℃で加えることからなる。
【００４８】
６から７を得るための反応における保護基の除去は一般に知られている手法で、例えば不活性有機溶媒例えば環状エーテル中で場合により水の存在下において−２０℃から溶媒の沸点までの温度好ましくは０〜３０℃で希無機酸例えば塩酸または強有機酸例えばトリフルオロ酢酸を用いた処理によって遂行される。
【００４９】
得られた本発明の式Ｉの化合物は、カルボキシル基を含有する場合には無機または有機塩基で塩を形成することができる。従って、無機塩基との塩、特に生理学的に許容しうるアルカリ金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩も好ましい。
【００５０】
Ｒ1に定義されたエステルは、カルボキシル基を有する式Ｉの化合物のアルカリ金属塩から製造されうる。このためには化合物７を不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド中で−１０〜６０℃において例えばＣ1〜Ｃ4−アルキルハライド好ましくはＣ1〜Ｃ4−アルキルヨージド、ベンジルブロミドまたはＣ1〜Ｃ4−アルカノイル−Ｏ−ＣＨ(Ｒ7)−ＢｒまたはＣ1〜Ｃ4−アルカノイル−Ｏ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｉと反応させて、前記の方法Ａで詳記されたＲ1としてのエステル基およびＸ＝(ＣＨ2)m（ｍ＝０）を有する本発明の式Ｉの化合物を得ることによって製造されうる。
【００５１】
方法Ｂ（Ｍ、ＲaおよびＢの定義については方法Ａ参照）
【化５】
0003684429.tif 000006
【００５２】
【化６】
0003684429.tif 000007
【００５３】
（１７および１８＝式Ｉ但しＲ2＝Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)nまたはＯ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n；Ｒ4がＲ2に定義の意味を有しそしてＲ5＝ＯＨであるかまたはＲ4＝ＯＨそしてＲ5がＲ2に定義の意味を有し；Ｒ6＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝(ＣＨ2)m（ｍ＝０）、Ｒ1＝ＣＯＯＨ、Ｚ、Ｒ3およびＲ11およびｎは式Ｉに定義したとおりである）。
【００５４】
方法Ｂを使用して基Ｒ4およびＲ5が変えられる。この場合には、化合物８を得るのに３におけるシクロヘキシリデン保護基を除去することが必要である。これは当業者に知られている標準的手法によって遂行されうる。この場合には不活性有機溶媒例えば低級アルコール中における強有機酸例えばスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸の存在下での３の加水分解が好ましい。
【００５５】
３から８を得る反応は例えば−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度で実施される。−１０〜＋６０℃特に２０〜５０℃の温度が好ましい。３の８への変換はイソプロパノール中でｐ−トルエンスルホン酸の存在下において、４０℃で遂行するのが特に好ましい。
【００５６】
方法Ｂの工程の特性は８における２つの遊離ヒドロキシル基の区別にある。これを遂行するには、化合物８を不活性有機溶媒特にジメチルホルムアミド中で塩基特にイミダゾールの存在下において、−１０〜４０℃で立体的に必要とするトリアルキルシリルハライド例えばtert−ブチルジメチルシリルクロリド、tert−ブチルジフェニルシリルクロリドまたはトリイソプロピルシリルクロリドと反応させて化合物９および１０を得、次いでそれらはクロマトグラフィーによって分離されうる。
【００５７】
化合物９および１０を、方法Ａにおける２の７への変換と類似の方法で反応させると式Ｉで定義された基Ｒ4およびＲ5の変更が該方法によって可能である。
【００５８】
方法Ｃ（Ｒaの定義については方法Ａ参照）
【化７】
0003684429.tif 000008
【００５９】
【化８】
0003684429.tif 000009
【００６０】
〔７′＝式Ｉ但しＲ2＝Ｏ−Ｃ3−アルキル(Ｒ11)n（ここでｎ＝１そしてＲ11は式Ｉで定義した芳香族基である）；Ｒ4、Ｒ5＝ＯＨ、Ｒ6＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝(ＣＨ2)m（ここでｍ＝０）；Ｒ1＝ＣＯＯＨ；ＺおよびＲ3は式Ｉで定義したとおりである。Ｒ2＝Ｏ−Ｃ3−アルケニル(Ｒ11)nまたはＯ−Ｃ3−アルキニル(Ｒ11)nである化合物は、３′′′または３IVへの所望によるハロゲン化が省略される場合に得られる〕。
【００６１】
多くの本発明の式Ｉの化合物に関する方法Ａの別法が方法Ｃである。Ｒ2＝２−プロピニルオキシである中間体３′はＲ2＝Ｏ−Ｃ3−アルキニル(Ｒ11)について使用されうる。この場合、３′(Ｒ2＝２−プロピニルオキシ）を不活性有機溶媒例えばトルエン、ベンゼンまたはｎ−ヘプタン中においてパラジウム錯体およびハロゲン化銅(Ｉ)特にヨウ化銅(Ｉ)による触媒作用を用いて、アリールハライド特にアリールブロミドまたはアリールヨージドと反応させると３″(Ｒ2＝Ｒ11−２−プロピニルオキシ）が得られる。これを行うには、塩基例えば第１、第２または第３アミン特にトリエチルアミンを加えることが必要である。また場合により、該塩基が同時に溶媒として作用しそして別の有機溶媒の添加が不必要となることも可能である。
【００６２】
３′(Ｒ2＝２−プロピニルオキシ）から３″(Ｒ2＝Ｒ11−２−プロピニルオキシ）を得るための反応は−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度で遂行される。２０〜９０℃特に６０〜８０℃が好ましい。
使用できるパラジウム錯体は例えば、反応系中においてパラジウムジクロリドおよびトリフェニルホスフィンから製造されうるジトリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド錯体であるか、または同様の方法で酢酸パラジウム(II)から得ることができるジトリフェニルホスフィンパラジウムジアセテート錯体であるが、ジトリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドの方が好ましい。
３′′′(Ｒ2＝Ｒ11−２−プロペニルオキシ）または３IV（Ｒ2＝Ｒ11−２−プロピルオキシ）は水素化触媒を用いて３″(Ｒ2＝Ｒ11−２−プロピニルオキシ）から製造されうる。これらの反応はエタノールまたはピリジン中で水素雰囲気下、大気圧において遂行される。
【００６３】
３″(Ｒ2＝Ｒ11−２−プロピニルオキシ）から３′′′(Ｒ2＝Ｒ11−２−プロペニルオキシ）を得る反応は、硫酸バリウム上パラジウムの触媒を用いて０℃から使用溶媒の沸点までの温度において遂行される。ピリジンは２０〜５０℃特に２０〜３０℃で用いられる溶媒として好ましい。
３′′′(Ｒ2＝(Ｒ11)−２−プロピニルオキシ）から３IV(Ｒ2＝（Ｒ11）プロピルオキシ）を得るための反応は、エタノール中で−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度において触媒としての木炭上パラジウムを用いて遂行される。２０〜５０℃特に２０〜３０℃の温度範囲が好ましい。
３II-IVからおよび４′から７′すなわち式Ｉの化合物を得るためのそれ以上の各反応は、方法Ａに詳記されている。
【００６４】
方法Ｄ（Ｒaの定義については方法Ａ参照）
【化９】
0003684429.tif 000010
【００６５】
〔２４＝式Ｉ但しＲ1＝ＣＮ、Ｘ＝(ＣＨ2)m（ｍ＝０）、Ｒ2＝Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキル−(Ｒ11)n（ｎ＝０または１）、Ｒ4、Ｒ5＝ＯＨ、Ｒ6＝Ｈ、Ｙ＝ＯそしてＲ3、Ｒ11およびＺは式Ｉで定義したとおりである〕。
製造工程(１)〜(５)に相当する方法Ｄの手法は実施例６８に説明されている。
【００６６】
方法Ｅ（Ｒaの定義については方法Ａ参照）
【化１０】
0003684429.tif 000011
【００６７】
〔３０＝式Ｉ但しＲ2＝Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−(Ｒ11)n、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝(ＣＨ2)m（ｍ＝０）、Ｒ1＝ＣＯＯＨ、Ｚ、Ｒ3、Ｒ11およびｎは式で定義したとおりである〕。
方法Ｅは実施例７０に記載の化合物を製造するのに適している。適当な反応条件は該実施例より明らかである。
【００６８】
方法Ｆ（Ｒaの定義については方法Ａ参照）
【化１１】
0003684429.tif 000012
【００６９】
〔３５＝式Ｉ但しＲ1＝ＣＯＯＨ、Ｘ＝(ＣＨ2)m（ｍ＝３)、Ｒ2＝Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)nまたはＯ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｒ4、Ｒ5＝ＯＨ、Ｒ6＝ＨそしてＺ、Ｒ3、Ｒ11およびｎは式Ｉで定義したとおりである〕。
該方法は実施例６３に説明されている。
方法Ａ〜Ｆにおける出発化合物は知られているか、または文献で知られたのと類似の方法で製造されうるか、または本出願に記載の各方法によって得られる。
【００７０】
例えば実施例６８、７８、８２、９６、９７および９８の化合物を合成するのに用いられる化合物５（方法Ａ対照）は下記の方法Ｉ、II、IIIによって、好都合に製造される。
【００７１】
方法Ｉ
【化１２】
0003684429.tif 000013
【００７２】
方法II
【化１３】
0003684429.tif 000014
【００７３】
方法III
【化１４】
0003684429.tif 000015
ＡｌｋはＣ1〜Ｃ4−アルキルである。
ＡｚｏｌはＲ13であって、イミダゾリル、インドリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリルまたはそれらのチエノ−、ピリジノ−、ピリミジノ−またはベンゾ−縮合誘導体を意味する。
【００７４】
方法Ｉ
β−アゾール−置換メチルシンナメート類の製造
メチル２,３−ジブロモ−３−フェニルプロパノエート５０ｇ、トリエチルアミン１００mlおよびトルエン５００mlの混合物を１時間加熱沸騰させ次いで室温に冷却し、濾過する。濾液を真空中で蒸発させ、得られたα−ブロモケイ皮酸は精製せずにさらに使用する。無水ＤＭＦ １５０ml中に溶解したアゾール（Ａｚｏｌ）誘導体０.２モルを、無水ＤＭＦ １００ml中におけるＮａＨ（鉱油中８０％）４.７ｇの撹拌懸濁液に滴加する。この間氷中での冷却によって混合物の温度を３５℃以下に維持する。添加完了後、混合物を室温で１時間撹拌する。前に製造したα−ブロモケイ皮酸を無水ＤＭＦ ２００ml中に溶解し、氷中で冷却しながらアゾールナトリウム塩の溶液を撹拌下で滴加する。室温で２時間撹拌後に氷酢酸１０.８mlを加え、混合物を氷−水１.５リットル中に撹拌し次いで酢酸エチルで数回抽出し、有機相を水洗する。有機相を乾燥し、真空中で蒸発させそして残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）または再結晶により精製する。
【００７５】
方法II
β−アゾール置換エチルシンナメート類の製造
エチルフェニルプロピオレート２０ｇ、アゾール誘導体０.１１molおよび無水ＤＭＦ １５mlの混合物をアルゴン中に通過させつつ室温で撹拌する。スパチュラのＮａＨ（鉱油中８０％）を加える。水素の発生が止んだら混合物を１００〜１５０℃（浴温）に加熱し、反応をＴＬＣ（移動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により追跡する。反応完了後、混合物を室温に冷却し次いで真空中で濃縮し、残留物をｎ−ヘプタンから再結晶するかまたは少量のｎ−ヘプタン／酢酸エチルで希釈し次いでシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製する。
【００７６】
方法III
β−アゾール置換ケイ皮酸エステルからのβ−アゾール置換ケイ皮酸の製造
β−アゾール置換メチルまたはエチルシンナメート６.４mmolを、水５０mlおよびメタノール１０ml中に溶解したＮａＯＨ ０.７７ｇの溶液中に懸濁し、次にＴＬＣ（移動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）が完全な変換を示すまで混合物を室温で撹拌して清澄な溶液を得た。それを真空中で濃縮し、水約５０mlで希釈しそして氷中で冷却しながら２Ｎ ＨＣｌでpH２〜３に調整する。固形物が沈殿する場合にはそれを吸引濾去し次いで真空乾燥する。あるいはまた、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出し、有機相を乾燥し、真空中で蒸発させ、次いで残留物を再結晶またはシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル／氷酢酸）により精製する。
【００７７】
〔製剤の調製〕
本発明はさらに１種以上の本発明の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬理学的に許容しうる塩を含有する医薬に関する。
製剤はそれ自体知られておりかつ当業者に周知の手法によって調製される。製剤として、本発明による薬理学的に活性な化合物（＝活性物質）はそのまま、または好ましくは適当な製薬補助剤との組合せのいずれか一方で錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、坐剤、乳液、懸濁液、顆粒、粉剤、溶液または活性物質の放出を長びかせる製剤の形態として用いられ、その際活性物質の含量は０.１〜９５％であるのが有利である。
【００７８】
当業者は自身の専門的知識に基づいて、所望製剤に適当である補助剤を熟知している。溶剤、ゲル形成剤、坐剤用基剤、錠剤補助剤およびその他の活性物質賦形剤の外に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、発泡抑制剤、フレーバリング剤、保存剤、溶解剤または着色料を使用することが可能である。
活性物質は局所、経口、非経口または静脈内投与されうるが、好ましい投与法は治療すべき疾患による。経口投与がより好ましい。
【００７９】
経口用の形態としては、活性化合物をそれに適した添加物例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し次に慣用法によって適当な投与形態例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性もしくは油性の懸濁液または水性、アルコール性もしくは油性の溶液に変換する。使用できる不活性賦形剤の例としてはアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン特にコーンスターチがある。この調製は乾燥または湿潤性のいずれかの顆粒として遂行されうる。適当な油性賦形剤または溶剤は植物性油または動物性油例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【００８０】
皮下または静脈内投与用としては、活性化合物またはそれらの生理学的に許容しうる塩を、必要によりこの目的に合う慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤またはその他の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳液に変換する。適当な溶剤の例としては水、生理食塩水またはアルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロール並びに糖溶液例えばグルコースもしくはマンニトール溶液またはさらに種々の溶剤の混合物を挙げることができる。
【００８１】
局所用に適した製剤は、水性または油性溶液の状態で活性化合物を含有する点眼剤である。鼻内用に適当なのはエーロゾルまたはスプレー並びに鼻孔を介しての迅速吸入によって投与される粗粉末剤であり、特に好ましいのは水性または油性溶液の状態で活性化合物を含有する点鼻剤である。
【００８２】
投与すべき式Ｉの活性物質の投与量および投与頻度は、使用する本発明化合物の作用の効力および持続期間、さらに治療すべき疾患の性質および重度並びに治療すべき哺乳動物の性、年令、重量および個々の応答によって左右される。平均的には、約７５kgの哺乳動物、主としてヒトの場合における本発明化合物の推奨すべき１日当たりの投与量は約１０〜５００mg、好ましくは約２５〜２５０mgの範囲であり、必要に応じて１日に数回の投与量に分けて投与することが可能である。
【００８３】
【実施例】
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発明の範囲を限定するものではない。しかしanhは無水を意味する。室温は約１８〜２５℃である。
実施例１
Ｄ−キニン酸、１からの１Ｌ−（１(ＯＨ)、３,４−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−テトラヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸１,５−ラクトン，２の製造
１６３.３ｇ（０.８５mol）の１をシクロヘキサノン１８６ml（１.８mol）中に懸濁した。濃硫酸０.５mlを加えた。次に混合物を徐々に加熱して２００℃の加熱浴温度にし、水／シクロヘキサノンの共沸混合物を留去した。もはや共沸混合物が蒸留されなくなった時点で、淡茶色の反応溶液を２００℃の浴温でさらに２時間撹拌した。次いで反応溶液をそのままで７０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム１０ｇを加えた。引続き酢酸エチル７００mlを加え、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次に有機相を真空中で濃縮した。淡茶色残留物をイソプロパノール／水 １：１から結晶化して１４２.１ｇ（７５％）のラクトン，２を無色結晶として得た。m.p.：１４０〜１４１℃。
【００８４】
〔１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ〕−１,２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−フェニルメトキシ−３,５−ラクトニルシクロヘキサン−１,２−ジオール（３，Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）の製造
アルゴン下、水素化ナトリウム（鉱油中８０％）０.８１ｇ（２８mmol)をanh.ジメチルホルムアミド１４ml中に懸濁し、anh.ジメチルホルムアミド１６ml中に溶解した７.１ｇ（２８mmol）のアルコール，２を０℃で滴加した。次いで混合物を２５℃で１時間撹拌し、引続き再び０℃においてベンジルブロミド３.５mlを加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌して、次に０℃において飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮後残留物をｎ−ヘプタン／メチル−tert−ブチルエーテル（５：１）から再結晶した。７.１８ｇ（７５％）のベンジルエーテル，３（Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）が無色結晶として得られた。m.p.：１２２〜１２６℃。
【００８５】
３（Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）からのナトリウム〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−ヒドロキシ−４,５−Ｏ−シクロヘキシリデン−１−フェニルメチルオキシシクロヘキサンカルボキシレート，４（Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）の製造
３.１ｇ（９mmol）のラクトン，３(Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）をジオキサン２０ml中に溶解し、次いで室温において１Ｎ水酸化ナトリウム溶液９.５mlを加えた。乳液をそのままで室温において４時間撹拌し、引続き真空中で濃縮しそして無色残留物を高真空下６０℃で２４時間水酸化カリウムで乾燥した。３.３２ｇ（９６％）のナトリウム塩，４（Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）が無色固形物として得られた。m.p.：２７６〜２７９℃（分解）。
【００８６】
４（Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）からの〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−（トリメチルシリルエトキシメトキシフェニル）プロペノイル〕オキシ−４,５−Ｏ−シクロヘキシリデン−１−フェニルメチルオキシシクロヘキサンカルボン酸，６（Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）の製造
ａ）  (Ｅ)−３−（４−トリメチルシリルエトキシメトキシフェニル）−２−プロペン酸イミダゾリド，５（Ｒa＝イミダゾリル）の製造
ａ）  １.６２ｇ（５.５mmol）の（トリメチルシリルエトキシメトキシフェニル）プロペン酸，５（Ｒa＝ＯＨ、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ、Ｒ3（保護された＝４−（トリメチルシリルエトキシメトキシフェニル))をanh.ジメチルホルムアミド１０ml中に溶解した。室温において、anh.ジメチルホルムアミド１０ml中に溶解したカルボニルジイミダゾール０.９２ｇ（５.５mmol）の溶液を滴加した。次いでこの溶液を６０〜７０℃で１時間加熱し、その間にＣＯ2の発生が観察された。
【００８７】
ｂ）  ２.１ｇ（５.５mmol）の４（Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）をanh.ジメチルホルムアミド２０ml中に溶解した。アルゴン下２５℃において、水素化ナトリウム（鉱油中８０％）１６５mg（５.５mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。引続き０℃において、前記ａ）で製造した５の溶液を滴加した。０〜５℃で３時間経過後に反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中での濃縮後に得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン／氷酢酸 ２０：６０：１）。２.５ｇ（７１％）のエステル，６（Ｒ2＝Ｏ−ＣＨ2Ｐｈ）、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ、Ｒ3（保護された）＝４−（トリメチルシリルエトキシメトキシフェニル))が無色油状物として得られた。
【００８８】
６からの〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシ−１−フェニルメチルオキシシクロヘキサンカルボン酸，７（Ｒ3＝４−ヒドロキシフェニル、Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ、Ｒ2＝フェニルメチルオキシ）の製造
２.７ｇ（７.０mmol）の６をジオキサン１３０ml中に溶解し、室温で撹拌しながら２Ｎ塩酸９５ml（０.１９mol）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応の終了後に、澄んだ溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でpH３〜４に調整し次いで真空中で濃縮した。固形残留物を酢酸エチル中で加熱しながら撹拌し、不溶性の塩化ナトリウムを濾去した。濾液を再び濃縮し、残留物をメチルtert−ブチルエーテルとともに撹拌した。残留物を吸引濾去し、高真空下で乾燥した。２.０ｇ（７０％）の〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシ−１−フェニルメチルオキシシクロヘキサンカルボン酸，７が無色固形物として得られた。m.p.：２０９〜２１２℃。
【００８９】
類似の手法で下記化合物が製造された。
実施例２
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシ−１−（２−チエニルメチル）オキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１４０℃
実施例３
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシ−１−（２−プロピニル）オキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１９７℃
実施例４
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−クロロフェニルプロピル）オキシ−４,５−ジヒドロキシ−３−（２−ピリジンカルボニル）オキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１２８〜１３０℃
実施例５
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−クロロフェニルプロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２１５〜２１９℃
【００９０】
実施例６
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−メトキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２４２〜２４３℃
実施例７
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−エトキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２２７〜２２８℃
実施例８
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシ−１−プロピルオキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２２１℃
実施例９
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−フェニルプロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２０３℃
【００９１】
実施例１０
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−クロロフェニルメチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２１１℃
実施例１１
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−メチルフェニルメチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１９８℃
実施例１２
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１９５〜２００℃
実施例１３
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−ビフェニルメチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２２２℃
実施例１４
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（１−ナフチルメチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１６５〜１７０℃
【００９２】
実施例１５
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（２−ナフチルメチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１９８℃
実施例１６
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−メトキシフェニルメチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１８９〜１９１℃
実施例１７
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−フルオロフェニルメチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２１４℃
実施例１８
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−シアノフェニルメチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２３８〜２４１℃
実施例１９
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（３−メトキシフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２０８〜２１０℃
【００９３】
実施例２０
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（（Ｅ)−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１７０〜１７３℃
実施例２１
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（（３−クロロフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２１１℃
実施例２２
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−フェニルブチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２１７℃
実施例２３
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３,３−ジフェニルプロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１５５〜１６０℃
実施例２４
ナトリウム〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−tert−ブチルフェニル）メチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート：
m.p.：８０〜９０℃
【００９４】
実施例２５
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１９０〜１９４℃
実施例２６
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２１５〜２１８℃
実施例２７
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフェニル）−２−プロピニル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２３３〜２３４℃
実施例２８
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−〔３,３−ジ（４−クロロフェニル）プロピル〕オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１２２〜１２６℃
実施例２９
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（（Ｅ)−３−（２−クロロフェニル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１９２〜１９６℃
【００９５】
実施例３０
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−フェノキシブチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１９４〜１９５℃
実施例３１
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（３,４−ジクロロフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２１３〜２１５℃
実施例３２
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−（４−クロロフェニル）ブチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：７７〜８２℃
実施例３３
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋Ｈ+）
実施例３４
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋Ｈ+）
【００９６】
実施例３５
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−（３−（２−エトキシカルボニルチエニル）オキシ)−ブチル)オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１４４〜１４７℃
実施例３６
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（２−チエニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２１１〜２１３℃
実施例３７
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（２−チエニル）メチルオキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１４０℃（分解）
実施例３８
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（２−チエニル）メチルオキシ−３−〔(Ｅ)−３−（３−メトキシチエニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５（Ｍ＋Ｈ+）
実施例３９
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（３−チエニル）メチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１５６〜１６０℃
【００９７】
実施例４０
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−〔３−（２−（５−クロロチエニル））プロピル〕オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２１５〜２１８℃
実施例４１
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−〔４−（３,５−ジメチルジチエノ（３,２−ｂ：３′,２′−ｅ）ピリジニル）ブチルオキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２４０〜２４４℃
実施例４２
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−〔（３,５−ジメチルジチエノ(３,２−ｂ：３′,２′−ｅ）ピリジニル）メチル〕オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２４０〜２４４℃
実施例４３
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（３−チエニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２１１〜２１３℃
実施例４４
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（４−クロロフェニルプロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１５７〜１５９℃。
【００９８】
多くのその他の化合物が方法Ｃによって製造された。
第１工程：アルキル化
３０.０ｇ（０.１１８mol）のラクトン，２をanh.ジメチルホルムアミド２００ml中に溶解した。アルゴン雰囲気下、室温において水素化ナトリウム（鉱油中８０％）５.３ｇ（０.１７６mol）を加えた。１.５時間後に混合物を０〜１０℃に冷却し、プロパルギルブロミド２０ml（０.２６５mol）を３０分かけて滴加した。溶液は色が徐々に黒ずんできた。１時間後（ＴＬＣチェック）、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮後の残留物をシリカゲル（移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：５）１kgを介して濾過した。３０.０ｇ（８７％）のプロパルギルエーテル，３′(Ｒ2＝プロピニルオキシ）が粘稠性油状物として得られた。
【００９９】
第２工程：カップリング
２４.０ｇ（０.０８２mmol）のプロパルギルエーテル，３′(Ｒ2＝プロピニルオキシ）を無水トルエン１５０mlおよび無水トリエチルアミン５０ml中に溶解した。アルゴン雰囲気下でパラジウムジクロリド０.３５４ｇ（０.００２mmol）、トリフェニルホスフィン１.０５ｇ（０.００４mmol）、４−クロロヨードベンゼン１９.５５ｇ（０.０８２mol）およびヨウ化銅（Ｉ）０.０５０ｇ（０.０００３mmol）を逐次加えた。反応溶液を徐々に８０℃に加熱し、反応混合物をこの温度で４時間放置した。引続き、それを室温に冷却し、得られたトリエチルアンモニウム臭化水素酸塩を濾去し、沈殿を酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粘稠性の油状残留物をシリカゲル１kgでのクロマトグラフィーにより精製した（移動相：ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：５；残留物を少量の酢酸エチル中に溶解して、シリカゲル上に詰め込んだ）。メチルシクロヘキサンから再結晶することができた２３.０ｇ(６９％)のフェニルプロピニルエーテル，３″(Ｒ2＝３−(４−クロロフェニル)−２−プロピニルオキシ）が得られた。m.p.：７９℃。
【０１００】
アルキン，３″(Ｒ2＝３−(４−クロロフェニル)−２−プロピニルオキシ）からのアルケン，３′′′(Ｒ2＝３−(４−クロロフェニル)−２−プロペニルオキシ）の製造
１２.０ｇ（２９.８mmol）のアルキン，３″(Ｒ2＝３−(４−クロロフェニル)−２−プロピニルオキシ）をピリジン３００ml中に溶解し、硫酸バリウム上パラジウム（１０％パラジウム）３.０ｇを加えた。懸濁液を水素雰囲気下で２５℃において４時間振とうした。水素吸収の停止後に触媒を濾去し、ピリジン溶液を真空中で濃縮した。１１.２ｇ（９３％）のアルケン，３′′′(Ｒ2＝３−(４−クロロフェニル)プロペニルオキシ）が無色固形物として得られた。m.p.：１５５〜１５７℃。
【０１０１】
その他の反応工程は、方法Ａ（３〜７の工程）と類似の手法で遂行された。
アルキン，３′′′(Ｒ2＝３−（４−クロロフェニル）プロピニルオキシからのアルカン，３IV（Ｒ2＝３−（４−クロロフェニル）プロピルオキシ）の製造
６.０ｇ（１４.９mmol）のアルキン，３（Ｒ2＝３−（４−クロロフェニル）−２−プロピニルオキシ）をエタノール／酢酸エチル（１：４）５０ml中に溶解し、酸化アルミニウム上ロジウム（５％ロジウム）１.０ｇを加えた。反応混合物を水素雰囲気下で室温において約１５時間振とうした。次に触媒を濾去し、濾液を真空中で濃縮した。６.０５ｇ（１００％）のアルカン，３IV（Ｒ2＝３−（４−クロロフェニル）プロピルオキシ）が無色油状物として得られた。
このようにして得ることができたアルカン，３はまた、さらに方法Ａ（３〜７からの工程）のように反応させた。
【０１０２】
実施例４５
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１４０〜１７０℃
実施例４６
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（(Ｚ)−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：２０８〜２０９℃
実施例４７
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（(Ｚ)−３−（５−ピリミジル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：７５〜７８℃
【０１０３】
実施例４８
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（(Ｚ)−３−（５−ピリミジル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−Ｏ−シクロヘキシリデンシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１６５〜１６７℃
実施例４９
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（(Ｚ)−３−（２−ナフチル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１４６〜１４９℃
実施例５０
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（(Ｚ)−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１８７〜１９０℃
【０１０４】
実施例５１
メチル〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート：
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋Ｈ+）
実施例５２
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−フェニル−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５（Ｍ＋Ｈ+）
実施例５３
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（３,４−ジクロロフェニル−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４３（Ｍ＋Ｈ+）
【０１０５】
実施例５４
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）オキシ−３−〔(Ｅ)−２−フェニル−１−シクロプロピルカルボニル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９（Ｍ＋Ｈ+）
実施例５５
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）オキシ−３−〔３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋Ｈ+）
実施例５６
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）オキシ−３−〔３−（４−メトキシフェニル）プロピル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７（Ｍ＋Ｈ+）
実施例５７
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（２−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピレンメチル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル〕オキシ−４,５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１９５〜１９９℃
【０１０６】
方法Ｂによる基Ｒ4およびＲ5の変更についての実施例
３（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）からのラクトンジオール，８（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）の製造
１１.０ｇ（２７.７mmol）のラクトン，３（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−(ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）をイソプロパノール中に溶解した。２Ｎ塩酸４０mlを加えた。反応溶液を室温で４８時間放置し、引続き１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し次いで真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。７.８ｇ（９０％）のラクトンジオール，８（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）が無色固形物として得られた。m.p.：１１７〜１２０℃。
【０１０７】
ラクトンジオール，８（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）からの５−tert−ブチルジメチルシリルオキシ化合物，９（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）の製造
５.０ｇ（１５.４mmol）のラクトンジオール，８（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−(ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）およびイミダゾール４.１５ｇ（６１.９mmol）をanh.ジメチルホルムアミド５０ml中に溶解した。０℃において、tert−ブチルジメチルシリルクロリド３.９ｇ（２６mmol）を加えた。４時間後に飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加え、それをメチルtert−ブチルエーテルで抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：３）で精製した。５.７ｇ（８４％）のシリルエーテル，９（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）が無色固形物として得られた。m.p.：７１℃。
【０１０８】
また、上記方法により反応を室温で実施することによって２種のシリルエーテル，９および１０の混合物を製造し、それらを前記溶媒混合物を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって分離することもできる。
９（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）からの３,３−ジ（４−クロロフェニル）−２−プロペニルエーテル，１１（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）の製造
１.０ｇ（２.３mmol）のアルコール，９（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）を無水ジメチルホルムアミド２０ml中に溶解した。アルゴン下、室温において水素化ナトリウム（鉱油中８０％）１５０mg（５mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。次いでそれを０℃に冷却し、無水ジメチルホルムアミド５ml中に溶解した３,３−ジ（４−クロロフェニル）−２−プロペニルブロミド０.８５ｇ（３.２mmol）を加え、反応混合物をそのままで室温に加温させた。１４時間後に、飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加え、それをメチルtert−ブチルエーテルで抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：３）で精製した。０.５ｇ（８４％）のエーテル，１１（Ｒ2＝−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｐ−Ｃｌ−フェニル），シス）が無色油状物として得られた。
【０１０９】
１１を方法Ａと類似の手法で反応させて実施例５８の化合物を得た。
実施例５８
〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（(Ｚ)−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕オキシ−４−〔３,３−ジ（４−クロロフェニル−２−プロペニル〕オキシ−５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸：
m.p.：１５７〜１６１℃
実施例５９もまた実施例５８と類似の手法で合成された。
実施例５９
ナトリウム〔１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ〕−１−（(Ｚ)−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル）オキシ−３−〔(Ｅ)−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕オキシ−４−フェニルメチルオキシ−５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
1H-NMR（270MHz, d6-DMSO）：d=1.85-2.3ppm(m,3H), 3.3-3.5(m,2H), 4.05-4.70(m,6H), 5.2-5.38(m,1H), 5.82-5.93(m,1H), 6.3(d, J=10.0Hz,1H), 6.42-6.5(m,1H), 6.75-6.85(m,2H), 7.2-7.55(m,12H), 11ppm(1H)。
【０１１０】
実施例１に記載のと類似の手法で下記実施例の化合物が製造された。
実施例６０
【化１５】
0003684429.tif 000016
【０１１１】
実施例６１
【化１６】
0003684429.tif 000017
【０１１２】
実施例６２
【化１７】
0003684429.tif 000018
【０１１３】
実施例６３
１）  アルゴン雰囲気下、anh.トルエン２５０ml中に入れた３０.０ｇ（７３.７mmol）の６３Ａ
【化１８】
0003684429.tif 000019
に１.２Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム６８mlを−５０〜−６０℃で加えた。１時間後に−６０℃においてメタノール／水 混合物（９：１）５０mlを滴加した。反応混合物を０℃に加温した。引続き反応混合物を１Ｎ硫酸水素カリウム溶液（pH約４）中に注ぎ、ＥＡで抽出し次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後に３０.０ｇの６３Ｂ
【０１１４】
【化１９】
0003684429.tif 000020
が得られ、それは精製しないでさらに反応させた。
【０１１５】
２）  トルエチルホスホノアセテート１９.８ｇ（８８.１mmol）をanh.テトラヒドロフラン２００ml中に溶解した。アルゴン雰囲気下０〜５℃において、８０％水素化ナトリウム２.６５ｇを少しずつ加えた。２０分後に澄んだ茶色がかった溶液が得られ、それに−４０〜−５０℃において、anh.テトラヒドロフラン１００ml中に溶解した３０.０ｇ（７３.４mmol）の６３Ｂを滴加した。４時間後−２０〜−３０℃において、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し次いで合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して２２.３ｇの６３Ｃ
【０１１６】
【化２０】
0003684429.tif 000021
を無色油状物として得た。
【０１１７】
３）  ６３Ｃを当業者に知られた手法で６３Ｄ
【化２１】
0003684429.tif 000022
に変換し次いでさらに実施例１（工程ｂおよび６→７）と類似の手法で反応させて下記式の６３を得た。
【０１１８】
【化２２】
0003684429.tif 000023
下記実施例の化合物が実施例１と類似の手法で製造された。
【０１１９】
【化２３】
0003684429.tif 000024
【０１２０】
実施例６５
【化２４】
0003684429.tif 000025
【０１２１】
実施例６６
【化２５】
0003684429.tif 000026
【０１２２】
実施例６７
【化２６】
0003684429.tif 000027
【０１２３】
実施例６８
１）  トルエンに溶解した２Ｍジエチル亜鉛溶液１５mlを無水ジクロロメタン１５０ml中に０℃で導入し次いでアルゴン雰囲気下でクロロヨードメタン１０.４ｇ（５９.２mmol）を滴加し、混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。引続き無水ジクロロメタン５０ml中に溶解した６.０ｇ（オレフィン１４.８mmol）の６８Ａ
【０１２４】
【化２７】
0003684429.tif 000028
を滴加した。反応溶液をそのままで２時間かけて２５℃に加温させ、引続き飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し次にＥＡで抽出し、真空中で濃縮した。式
【０１２５】
【化２８】
0003684429.tif 000029
で表されるシクロプロパン誘導体６８Ｂ（２種の可能なジアステレオマーの３：１混合物）５.５ｇ（９１％）が得られ、それらはｉ−プロパノールからの結晶化によって分離が可能であった。
【０１２６】
２）  アルゴン雰囲気下、２.０ｇ（４.８mmol）のラクトン６８Ｂを無水トルエン５０ml中に溶解し、−６０℃においてトルエン中の１.２Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液４.１mlを滴加した。反応溶液を−６０℃で２時間撹拌し、次いでＨ2Ｏ １０mlで加水分解した。飽和塩化アンモニウム溶液をこの混合物に加え、次いで酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。式
【０１２７】
【化２９】
0003684429.tif 000030
を有する２.０ｇ（９９％）のラクトール６８Ｃが無色油状物として得られた。
【０１２８】
３）  ２.０ｇ（４.７６mmol）の６８ＣをＭｅＯＨ ５０ml中に溶解した。ＭｅＯＨ ５０ml中に溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩５.１ｇおよび水素化カリウム５.０ｇの溶液を２５℃で滴加した。２５℃で２時間撹拌した後に、反応溶液を水中に注ぎ次にメチルtert−ブチルエーテルで抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。式
【０１２９】
【化３０】
0003684429.tif 000031
の粗生成物６８Ｄは精製せずにさらに反応させた。
【０１３０】
４）  ２.１ｇ（４.８mmol）の６８Ｄを無水ジクロロメタン５０ml中に導入し、２５℃においてカルボニルジイミダゾール４.６ｇ（１２.３mmol）を加えた。混合物を引続いて４０℃で３時間加温しそしてＣＯ2発生が止んだ後にanh.メタノール１００mlを加え、混合物を再び４０℃で４時間加熱した。次にそれを真空中で濃縮し、残留物をメチルtert−ブチルエーテル中に取り入れ、有機相を０.１Ｎ硫酸水素カリウム溶液で洗浄し次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相の濃縮後に得られた残留物を、シリカゲル（移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：４）でのクロマトグラフィーにより精製して式
【０１３１】
【化３１】
0003684429.tif 000032
で表される１.３ｇの６８Ｅを無色油状物として得た。
【０１３２】
５）  実施例１による変換４→６と類似の手法で６８Ｅから式
【化３２】
0003684429.tif 000033
の化合物６８が得られた。
実施例６９
実施例１と類似の手法で化合物６９が製造された。
【０１３３】
【化３３】
0003684429.tif 000034
【０１３４】
実施例７０
工程１：７０Ａからのメチル１−〔４−（４−クロロフェニル）ブチル〕シクロヘックス−３−エンカルボキシレート、７０Ｂ
乾燥ジイソプロピルアミン８５mmol（１１.９ml）を乾燥ＴＨＦ２００ml中に溶解し、保護ガス（窒素またはアルゴン）下でドライアイス／アセトン冷却浴中において冷却した。これに、ヘキサン中に溶解したｎ−ブチルリチウムの１.６モル溶液８０mmol（５０ml）を激しい撹拌の下で流し入れた。混合物を１０分間撹拌し、次にＴＨＦ１０ml中に溶解したメチルシクロヘックス−３−エン−１−カルボキシレート、７０Ａ
【０１３５】
【化３４】
0003684429.tif 000035
（商業的に得ることができる）７５mmol（１０.５ｇ）を内部温度が−６５℃を越えないようにして滴加した。引続き、混合物を−７０〜−８０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ２５ml中に溶解した４−（４−クロロフェニル）ブチルヨージド７４mmol（２１.８ｇ）を、内部温度が−６５℃を越えないように滴加した。引続き混合物を−７０〜−８０℃で３時間撹拌し次いで冷却浴を除去した。内部温度が１０℃に達した後に反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液４００ml中に入れて撹拌し、ＭＴＢエーテルで３回抽出し、合一した抽出物を水で３回および飽和ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで溶媒を真空中で除去した。粗生成物はシリカゲル（移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １／９ 容量／容量）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。下記式
【０１３６】
【化３５】
0003684429.tif 000036
の生成物７０Ｂが白色の低融解ワックスとして得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３０７（Ｍ＋Ｈ+）
【０１３７】
工程２：７０Ｂからのナトリウム１−〔４−（４−クロロフェニル）ブチル〕シクロヘックス−３−エン−１−カルボキシレート、７０Ｃ
２２.７ｇのメチル１−〔４−（４−クロロフェニル）ブチル〕シクロヘックス−３−エン−１−カルボキシレート、７０Ｂをメタノール１００ml＋ジオキサン１００ml中に溶解した。これに、水５０ml中に溶解した水酸化ナトリウム８ｇの溶液を加え次いで混合物を保護ガスの下で１６時間還流した。反応溶液を冷却し、水２００ml、トルエン１００mlおよびｎ−ヘプタン１００mlを加え、混合物を完全に撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾去し、少量の冷水およびｎ−ヘプタン／トルエン（１：１ 容量／容量）で洗浄し次いで真空乾燥した。下記式
【０１３８】
【化３６】
0003684429.tif 000037
の７０Ｃが無色の輝くフレークとして得られ、それは２４０℃まで融解しなかった。ナトリウム塩７０Ｃから濃塩酸での酸性化により得られた遊離酸は８６〜８７℃で融解した。
【０１３９】
工程３：７０Ｃからの１−〔４−（４−クロロフェニル）ブチル〕−４−エキソ−ヨード−６−オキサビシクロ〔３.２.１〕オクタン−７−オン、７０Ｄ
２２.２ｇのナトリウム１−〔４−（４−クロロフェニル）ブチル〕シクロヘックス−３−エン−１−カルボキシレート、７０Ｃを、水３５０ml中に溶解した炭酸水素ナトリウム２２ｇおよびヨウ化カリウム６８ｇの溶液中に懸濁した。これに、ＭＴＢエーテル１７５mlおよびヨウ素２０ｇを加え次いで混合物を保護ガス下で室温において１６時間撹拌した。１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液中に、ヨウ素の色が消えるまで少しずつ加えそして溶液を酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を飽和ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空中で蒸発させた。下記式
【０１４０】
【化３７】
0003684429.tif 000038
を有する７０Ｄが融点８４〜８６℃の淡黄色がかった固形物として得られた。
【０１４１】
工程４：７０Ｄからの１−〔４−（４−クロロフェニル）ブチル〕−６−オキサビシクロ〔３.２.１〕オクタン−７−オン、７０Ｅ
２ｇの１−〔４−（４−クロロフェニル）ブチル〕−４−エキソ−ヨード−６−オキサビシクロ〔３.２.１〕オクタン−７−オン、７０Ｄを乾燥ＭＴＢエーテル２０ml中に溶解した。保護ガスの下でこれに、ＴＨＦ中のトリエチルボランの１モル溶液０.１ml次いで水素化トリブチルスズ１.３５mlを滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水５０ml中に溶解したフッ化カリウム５ｇの溶液を加え、混合物を３０分間激しく撹拌した。完全に分離した沈殿を吸引濾去し、濾液をＭＴＢエーテルで３回抽出し、抽出物を水および飽和ブラインでそれぞれ２回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで溶媒を真空中で留去した。粗生成物をシリカゲル（移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １／３ 容量／容量）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。下記式
【０１４２】
【化３８】
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を有する７０Ｅが無色油状物として得られ、それは低融解ワックスに固化された。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４３】
工程の５および６は、実施例１と類似の手法で実施された。下記式
【化３９】
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を有する化合物、７０が得られた。
実施例１と類似の手法で下記実施例の化合物が製造された。
【０１４４】
【表１】
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【０１４５】
【表２】
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【０１４６】
【表３】
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【０１４７】
【表４】
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【０１４８】
【表５】
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【０１４９】
【表６】
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【０１５０】
【表７】
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【０１５１】
【表８】
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【０１５２】
【表９】
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【０１５３】
【表１０】
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以下の実施例の化合物は、前の実施例４５に記載したのと類似の手法で方法Ｃによって製造された。
【０１５４】
【表１１】
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【０１５５】
【表１２】
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【０１５６】
【表１３】
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【０１５７】
【表１４】
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