(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003646062.tif 000087
もしくは式Ｉａ
【化２】
0003646062.tif 000088
{式中、
Ｈｅｔは単環複素環式アリールを表し；
Ａｒは炭素環式または複素環式アリールを表し；
Ｒ1は水素またはアシルを表し；
Ｒ2は水素、低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリール、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリール、ビアリール−低級アルキル、(ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはアシルオキシ)−低級アルキル、または低級アルキル−(チオ、スルフィニルもしくはスルホニル)−低級アルキルを表し；
Ｒ3は水素または低級アルキルを表すか、またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子とともにシクロアルキリデンもしくはベンゾ縮合シクロアルキリデンを表し；
Ｒ4は水素、低級アルキル、置換アルキル、アリール−低級アルキルまたはビアリール−低級アルキルを表し；
Ｒ5は低級アルキル、置換アルキル、アリール−低級アルキルまたはビアリール−低級アルキルを表し；
Ａはそれが結合している炭素原子とともに環構造をなし、３ないし１０員のシクロアルキリデンまたは５ないし１０員のシクロアルケニリデン基(これらは低級アルキルもしくはアリール−低級アルキルで置換されていてもよく、または飽和もしくは不飽和炭素環式５ないし７員環と縮合していてもよい)を表すか；あるいはＡはそれが結合している炭素とともに、所望により低級アルキルもしくはアリール−低級アルキルで置換されていてもよい５ないし６員のオキサシクロアルキリデン、チアシクロアルキリデンまたはアザシクロアルキリデンを表すか；あるいはＡはそれが結合している炭素原子とともに２,２−ノルボニリデンを表し；
ｍは存在しないか、または１ないし３であり；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシルまたは医薬上許容されるエステルの形で誘導体化されたカルボキシルを表す。
ただし、炭素環式アリールは、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキル（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）、低級アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイルおよびモノ−またはジ−低級アルキルアミノから選択された１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル、もしくは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい１−または２−ナフチルを示し、
複素環式アリールは、各々低級アルキルによって置換されていてもよいチアゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、イミダゾリルまたはオキサジアゾリル、もしくは各々ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによって置換されていてもよいベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリルまたはベンゾチアゾリルを示し、
有機基に関して使用されている「低級」なる用語は、当該有機基が炭素数７を越えない基であることを示す。}
で示される化合物、Ｒ1が水素である該化合物から誘導されるジスルフィド誘導体、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
置換基Ｙを有する不斉炭素がＳ配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｈｅｔが各々所望により低級アルキルで置換されていてもよいチエニル、フラニル、オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが単環炭素環式アリールまたは単環複素環式アリールを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式
【化３】
0003646062.tif 000089
{式中、Ｈｅｔは単環複素環式アリールを表し；Ａｒは単環または二環炭素環式または複素環式アリールを表し；Ｒ1は水素またはカルボキシル誘導アシルを表し；Ｒ2は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、(低級アルキルチオ−もしくは低級アルコキシ−)低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリール、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、またはビアリール−低級アルキルを表し；Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシルまたは医薬上許容されるエステルの形で誘導体化されたカルボキシルを表し；ｎは２ないし６を表す。}
で示される請求項２に記載の化合物、Ｒ1が水素である該化合物から誘導されるジスルフィド誘導体、またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
ｎが２、４または５である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｈｅｔが各々所望により低級アルキルで置換されていてもよいチエニル、フラニル、オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルであり；Ａｒが単環炭素環式アリールまたは単環複素環式アリールであり；Ｒ1が水素、アリール−低級アルカノイル、低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、または複素環式もしくは炭素環式アロイルを表し；Ｒ2がＳもしくはＯが挿入されたＣ2−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ5−アルキルまたはシクロヘキシルメチルを表し；Ｙが５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコシキカルボニル、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルコキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−もしくはジ低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルを表し；ｎは２、４または５である、請求項５に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
式
【化４】
0003646062.tif 000090
{式中、Ｈｅｔは各々所望により低級アルキルで置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアゾリルを表し；
Ａｒは単環炭素環式アリールまたは単環複素環式アリールを表し；
Ｒ1は水素、低級アルカノイル、メトキシ−低級アルカノイル、ベンゾイルまたはピリジルカルボニルを表し；
Ｒ2はＣ2−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルメチル、またはＯもしくはＳが挿入されたＣ2−Ｃ4−アルキルを表し；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニルもしくはジ低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルを表す。}
で示される請求項５に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
式
【化５】
0003646062.tif 000091
{式中、Ｈｅｔは各々所望により低級アルキルで置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアゾリルを表し；
Ａｒは単環炭素環式アリールまたは単環複素環式アリールを表し；
Ｒ1は水素、低級アルカノイル、メトキシ−低級アルカノイル、ベンゾイルまたはピリジルカルボニルを表し；
Ｒ2はＣ2−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルメチル、またはＯもしくはＳが挿入されたＣ2−Ｃ4−アルキルを表し；
Ｒ4およびＲ5は低級アルキル、または低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノもしくは１−低級アルキルピペラジノで置換された低級アルキルを表し；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−もしくはジ低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルを表す。}
で示される請求項２に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
式
【化６】
0003646062.tif 000092
{式中、Ｈｅｔは各々所望により低級アルキルで置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアゾリルを表し；
Ａｒは単環炭素環式アリールまたは単環複素環式アリールを表し；
ＷはＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ6(ここで、Ｒ6は水素、アシル、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルである)を表し；
Ｒ1は水素、低級アルカノイル、メトキシ−低級アルカノイル、ベンゾイルまたはピリジルカルボニルを表し；
Ｒ2はＣ2−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルメチル、またはＯもしくはＳが挿入されたＣ2−Ｃ4−アルキルを表し；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−もしくはジ低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルを表す。}
で示される請求項２に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｈｅｔが各々所望により低級アルキルで置換されていてもよい３−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フラニル、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、または４−もしくは５−チアゾリルを表し；Ａｒが単環炭素環式または複素環式アリールを表し；Ｒ1が水素または低級アルカノイルを表し；Ｒ2がＣ3−Ｃ5−アルキルを表し；Ｙが５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−もしくはジ低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルを表す、請求項８に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｈｅｔが各々所望により低級アルキルで置換されていてもよいピリジル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアゾリルを表し；Ａｒがフェニル、またはハロゲン、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、および低級アルカノイル−アミノからなる群より選択される１以上の置換基で置換されたフェニルを表し；Ｒ1が水素または低級アルカノイルを表し；Ｒ2が低級アルキルもしくは低級アルキルチオで置換された低級アルキル、フェニル、ヒドロキシで置換されたフェニル、またはシクロヘキシルを表し；Ｒ4が水素または低級アルキルであり；Ｒ5が低級アルキル、フェニル−低級アルキルまたはピリジル−低級アルキル(ここで、ピリジル部分はハロゲンまたはチエニルで置換している)であり；Ｙがカルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す、式IIIまたはIIIaで示される請求項２に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
式
【化７】
0003646062.tif 000093
{式中、
Ａｒは各々所望により低級アルキルで置換されていてもよい単環炭素環式アリール、２−もしくは３−チエニル、３−ピリジル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−もしくは３−フラニル、または５−ピリミジニルを表し；
Ｒ1は水素または低級アルカノイルを表し；
Ｒ2はＣ3−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルメチル、またはＯもしくはＳが挿入されたＣ2−Ｃ4−アルキルを表し；
Ｙはカルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す。}
で示される請求項８に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｙがカルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表し；Ｒ1が水素または低級アルカノイルを表し；Ｒ2がｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルを表し；かつ、Ａｒがフェニル、またはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノもしくはアシルアミノで置換されたフェニルを表すか、あるいはＡｒが２−もしくは３−チエニル、３−ピリジル、２−もしくは３−フラニル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリルまたは５−ピリミジニルを表す、請求項１３に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ａｒ−Ｈｅｔの組合せが５−Ａｒ−(２−もしくは３−チエニル)、２−Ａｒ−(４−もしくは５−オキサゾリル)、２−Ａｒ−(４−もしくは５−チアゾリル)、５−Ａｒ−(３−[１,２,４]オキサジアゾリル)、６−Ａｒ−３−ピリジルまたは５−Ａｒ−(２−もしくは３−フラニル)を表し；かつ、Ａｒが単環炭素環式アリール、チエニル、フラニル、ピリジル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピリミジニルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ−Ｈｅｔの組合せが５−フェニル−２−チエニル、４−フェニル−２−チエニル、４−メチル−２−フェニル−５−オキサゾリル、２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−５−チアゾリル、５−(３,５−ジメチル−４−イソキサゾリル)−３−[１,２,４]オキサジアゾリル、６−(３−チエニル)−３−ピリジニル、６−(３−ピリジニル)−３−ピリジニル、６−(２−チエニル)−３−ピリジニル、６−(３−フラニル)−３−ピリジニル、６−(３−ニトロフェニル)−３−ピリジニル、６−(３−アセチルアミノフェニル)−３−ピリジニル、６−(３−アミノフェニル)−３−ピリジニル、６−(２−フラニル)−３−ピリジニル、６−(２−チアゾリル)−３−ピリジニル、６−(２−メトキシフェニル)−３−ピリジニルまたは６−フェニル−３−ピリジニルを表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸である、請求項５に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物と担体を組み合わせて含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、哺乳類においてエンドセリン変換酵素(ＥＣＥ)阻害剤として有用な以下に記載の新規な化合物に関する。
【０００２】
本明細書に記載されるチオール誘導体は、哺乳類においてエンドセリンの形成を阻害し、エンドセリンの血漿レベルおよび組織レベルを低下させ、エンドセリン活性の生物学的作用を阻害する。
【０００３】
従って本発明の化合物は、エンドセリン依存性の症状および疾病、例えば、本態性高血圧症、血管狭窄、鬱血性心不全、肺高血圧症、脳虚血(卒中)、クモ膜下出血、外傷性脳傷害、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、脳血管痙攣、血管狭窄、低血圧症、再狭窄、レイノー病、心筋梗塞、肥満などの心血管および脳血管障害；および気管支喘息などの呼吸器系疾患；炎症性腸疾患、膵炎、嘔吐などの胃腸管疾患；前立腺肥大、片頭痛、真性糖尿病(糖尿病性腎症)、子癇前症、緑内障、および大動脈または固形臓器移植におけるような移植拒絶；ならびに勃起機能不全の治療および／または予防に有用である。
【０００４】
本発明は式Ｉ
【化８】
0003646062.tif 000002
または式Ｉａ
【化９】
0003646062.tif 000003
{式中、
Ｈｅｔは単環複素環式アリールを表し；
Ａｒは炭素環式または複素環式アリールを表し；
Ｒ1は水素またはアシルを表し；
Ｒ2は水素、低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリール、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリール、ビアリール−低級アルキル、(ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはアシルオキシ)−低級アルキル、または低級アルキル−(チオ、スルフィニルもしくはスルホニル)−低級アルキルを表し；
Ｒ3は水素または低級アルキルを表すか、またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子とともにシクロアルキリデンもしくはベンゾ縮合シクロアルキリデンを表し；
Ｒ4は水素、低級アルキル、置換アルキル、アリール−低級アルキルまたはビアリール−低級アルキルを表し；
Ｒ5は低級アルキル、置換低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはビアリール−低級アルキルを表し；
Ａはそれが結合している炭素原子とともに環構造をなし、３ないし１０員のシクロアルキリデンまたは５ないし１０員のシクロアルケニリデン基(これらは低級アルキルもしくはアリール−低級アルキルで置換されていてもよく、または飽和もしくは不飽和炭素環式５ないし７員環と縮合していてもよい)を表すか；あるいはＡはそれが結合している炭素とともに、所望により低級アルキルもしくはアリール−低級アルキルで置換されていてもよい５ないし６員のオキサシクロアルキリデン、チアシクロアルキリデンまたはアザシクロアルキリデンを表すか；あるいはＡはそれが結合している炭素原子とともに２,２−ノルボニリデンを表し；
ｍは存在しないか、または１ないし３であり；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシルまたは医薬上許容されるエステルの形で誘導体化されたカルボキシルを表す}
で示される新規なチオール誘導体、Ｒ1が水素である該化合物から誘導されるジスルフィド誘導体、およびその医薬上許容される塩、該化合物を含んでなる医薬組成物、該化合物の製造方法、中間体、ならびに該化合物をかかる治療を必要とする哺乳類へ投与することによる、ＥＣＥ阻害に応答する哺乳類の疾患を治療する方法に向けられる。
【０００５】
医薬上許容されるエステルは好ましくはプロドラッグエステル誘導体であり、これは加溶媒分解により、または生理学的条件下で変換されて式Ｉの遊離のカルボン酸となる。
【０００６】
遊離のカルボキシル、スルフィドリル、または水酸基を有する本発明の化合物のプロドラッグ誘導体はいずれも本発明に包含され、該プロドラッグ誘導体は加溶媒分解により、または生理学的条件下で変換されて、遊離のカルボキシル、スルフィドリルおよび／または水酸化合物となる。プロドラッグ誘導体は例えば、遊離のカルボン酸のエステル、およびチオールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体、またはアルコール(ここでアシルは本明細書で定義された意味を持つ)である。
【０００７】
医薬上許容されるカルボン酸のプロドラッグエステルは好ましくは、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、アリール−低級アルキルエステル、ピバロイルオキシ−メチルエステルなどのα−(低級アルカノイルオキシ)−低級アルキルエステル、およびα−(低級アルコキシカルボニル−またはジ低級アルキルアミノカルボニル−)−低級アルキルエステルである。
【０００８】
医薬上許容される塩とは、本発明のいずれかの酸性化合物、例えば、Ｙがカルボキシルを表すものに対して医薬上許容される塩基から誘導される塩である。かかるものとしては、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、マグネシウム、カルシウム塩)、アミン塩(例えば、トロメタミン塩)がある。
【０００９】
本発明の化合物は、置換基の性質にもよるが、１以上の不斉炭素原子を有する。得られるジアステレオマーおよび光学的対立物も本発明に包含される。置換基Ｙを持つ不斉炭素がＳ配置を有する配置が好ましい。
【００１０】
エンドセリン変換酵素阻害剤として好ましいのは、式II
【化１０】
0003646062.tif 000004
{式中、Ｈｅｔは単環複素環式アリールを表し；Ａｒは単環または二環炭素環式または複素環式アリールを表し；Ｒ1は水素またはカルボキシル誘導アシルを表し；Ｒ2は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル(低級アルキルチオ−もしくは低級アルコキシ−)低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリール、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、またはビアリール−低級アルキルを表し；Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシルまたは医薬上許容されるエステルの形で誘導体化されたカルボキシルを表し；ｎは２ないし６、好ましくは２、４もしくは５を表す}
で示される、Ｓ配置を有する化合物、Ｒ1が水素である該化合物から誘導されるジスルフィド誘導体、およびその医薬上許容される塩である。
【００１１】
さらに好ましいのは、Ｈｅｔが各々所望により低級アルキルで置換されていてもよいチエニル、フラニル、オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルであり；Ａｒが単環炭素環式アリールまたは単環複素環式アリールであり；Ｒ1が水素、アリール−低級アルカノイル、低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、または複素環式もしくは炭素環式アロイルを表し；Ｒ2がＳもしくはＯが挿入されたＣ2−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ5−アルキルまたはシクロヘキシルメチルを表し；Ｙが５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコシキカルボニル、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルコキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−もしくはジ低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルを表し；ｎは２、４または５である、式IIの化合物、およびその医薬上許容される塩である。
【００１２】
エンドセリン変換酵素阻害剤として特に好ましいのは、式III
【化１１】
0003646062.tif 000005
および式IIIa
【化１２】
0003646062.tif 000006
{式中、Ｈｅｔは各々所望により低級アルキルで置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアゾリルを表し；
Ａｒは単環炭素環式アリールまたは単環複素環式アリールを表し；
Ｒ1は水素、低級アルカノイル、メトキシ−低級アルカノイル、ベンゾイルまたはピリジルカルボニルを表し；
Ｒ2はＣ2−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルメチル、またはＯもしくはＳが挿入されたＣ2−Ｃ4−アルキルを表し；
Ｒ4およびＲ5は低級アルキル、または低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノもしくは１−低級アルキルピペラジノで置換された低級アルキルを表し；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニルもしくはジ低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルを表す}
で示される、Ｓ配置を有する化合物、およびその医薬上許容される塩である。
【００１３】
本発明のさらなる具体例は式IIIb
【化１３】
0003646062.tif 000007
{式中、Ｈｅｔは各々所望により低級アルキルで置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアゾリルを表し；
Ａｒは単環炭素環式アリールまたは単環複素環式アリールを表し；
ＷはＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ6(ここで、Ｒ6は水素、アシル、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルである)を表し；
Ｒ1は水素、低級アルカノイル、メトキシ−低級アルカノイル、ベンゾイルまたはピリジルカルボニルを表し；
Ｒ2はＣ2−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルメチル、またはＯもしくはＳが挿入されたＣ2−Ｃ4−アルキルを表し；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−もしくはジ低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルを表す}
で示される、Ｓ配置を有する化合物、およびその医薬上許容される塩に関する。
【００１４】
さらに好ましいものとしては、Ｈｅｔが各々所望により低級アルキルで置換されていてもよい３−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フラニル、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、または４−もしくは５−チアゾリルを表し；Ａｒが単環炭素環式または複素環式アリールを表し；Ｒ1が水素または低級アルカノイルを表し；Ｒ2がＣ3−Ｃ5−アルキルを表し；Ｙが５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−もしくはジ低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルを表す、式Ｉ、Ia、II、III、IIIaまたはIIIbの化合物、およびその医薬上許容される塩がある。
【００１５】
もう１つの特に好ましい具体例は、Ｈｅｔが各々所望により低級アルキルで置換されていてもよいピリジル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアゾリルを表し；Ａｒがフェニル、またはハロゲン、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、および低級アルカノイル−アミノからなる群より選択される１以上の置換基で置換されたフェニルを表し；Ｒ1が水素または低級アルカノイルを表し；Ｒ2が低級アルキルもしくは低級アルキルチオで置換された低級アルキル、フェニル、ヒドロキシで置換されたフェニル、またはシクロヘキシルを表し；Ｒ4が水素または低級アルキルであり；Ｒ5が低級アルキル、フェニル−低級アルキルまたはピリジル−低級アルキル(ここで、ピリジル部分はハロゲンまたはチエニルで置換している)であり；Ｙがカルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す、式IIIまたはIIIaの化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
【００１６】
特に好ましい具体例は、Ｈｅｔが３−ピリジルを表し；Ａｒが単環炭素環式または単環複素環式アリールを表し；Ｒ1が水素を表し；Ｒ2がＣ3−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルメチル、またはＯもしくはＳが挿入されたＣ2−Ｃ4−アルキルを表し；(式IIIaの化合物に関しては)Ｒ4およびＲ5が低級アルキルを表し；Ｙがカルボキシルを表す、式II、III、IIIaおよびIIIbの化合物、そのエステルおよび／またはＳ−アシルプロドラッグ誘導体；ならびにその医薬上許容される塩に関する。
【００１７】
特に好ましいのは、Ｈｅｔが３−ピリジルを表し；Ａｒがフェニル、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノもしくはアシルアミノで置換されたフェニルを表すか；またはＡｒが２−もしくは３−フラニル、２−もしくは３−チエニル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−ピリジル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、または５−ピリミジニルを表し；Ｒ1が水素または低級アルカノイルを表し；Ｒ2がＣ3−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルメチル、またはＯもしくはＳが挿入されたＣ2−Ｃ4−アルキルを表し；(式IIIaの化合物に関しては)Ｒ4およびＲ5がＣ1−Ｃ4−直鎖アルキルを表し；Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルである化合物、およびその医薬上許容される塩である。
【００１８】
さらに好ましいのは、式
【化１４】
0003646062.tif 000008
および式
【化１５】
0003646062.tif 000009
{式中、
Ａｒは各々所望により低級アルキルで置換されていてもよい単環炭素環式アリール、２−もしくは３−チエニル、３−ピリジル、５−ピリミジニル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、２−もしくは３−フラニルを表し；
Ｒ1は水素または低級アルカノイルを表し；
Ｒ2はＣ3−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルメチル、またはＯもしくはＳが挿入されたＣ2−Ｃ4−アルキルを表し；
Ｙはカルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表し；
(式IIIcの化合物に関しては)Ｒ4およびＲ5は低級アルキルを表す}
で示される化合物、およびその医薬上許容される塩である。
【００１９】
特に好ましいのは、Ｙがカルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表し；Ｒ1が水素または低級アルカノイルを表し；Ｒ2がｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルを表し；(式IIIcの化合物に関しては)Ｒ4およびＲ5が同一であって、メチルまたはエチルを表し；かつ、Ａｒがフェニル、またはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノもしくはアシルアミノで置換されたフェニルを表すか、あるいはＡｒが２−もしくは３−チエニル、３−ピリジル、５−ピリミジニル、２−もしくは３−フラニル、または２−チアゾリルを表す、式IIIcおよびIIIdの化合物、およびその医薬上許容される塩である。
【００２０】
本発明においてかかるような定義、またはその組合せは、特に断りのない限り、本発明の範囲内で以下の意味を持つ。
【００２１】
アリールは炭素環式または複素環式アリールを表し、単環または二環のいずれかである。
【００２２】
単環炭素環式アリールは所望により置換されていてもよいフェニルを表し、好ましくはフェニル、有利には低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、アシルアミノ（例えば、低級アルカノイルアミノ）、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）、低級アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノのような置換基１〜３個で置換されたフェニルである。
【００２３】
二環炭素環式アリールは、１−もしくは２−ナフチル、または好ましくは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された１−もしくは２−ナフチルを表す。
【００２４】
単環複素環式アリールは、好ましくは所望により置換されていてもよいチアゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、イミダゾリルまたはオキサジアゾリルを表す。
【００２５】
単環複素環式アリールは、上記の式におけるＨｅｔおよび／またはＡｒ基に関して、好ましくは所望により置換されていてもよいピリジル(例えば、３−もしくは４−ピリジル)、チエニル(例えば、２−もしくは３−チエニル)、オキサゾリル(例えば、２−、４−もしくは５−オキサゾリル)、チアゾリル(例えば、２−、４−もしくは５−チアゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、３−[１,２,４]オキサジアゾリル)、フラニル(例えば、２−もしくは３−フラニル)、イソキサゾリル(例えば、４−イソキサゾリル)またはピリミジニル(例えば、５−ピリミジニル)である。
【００２６】
上記の式におけるＡｒ−Ｈｅｔ基の組合せは、例えば、所望により置換されていてもよい５−Ａｒ−(２−もしくは３−チエニル)、５−Ａｒ−(２−もしくは３−フラニル)、２−Ａｒ−(４−もしくは５−オキサゾリル)、２−Ａｒ−(４−もしくは５−チアゾリル)、５−Ａｒ−(３−[１,２,４]オキサジアゾリル)または６−Ａｒ−３−ピリジル(ここで、Ａｒは本明細書で定義された炭素環式または複素環式アリールである)を表す。
【００２７】
本発明の例では、Ａｒ−Ｈｅｔの組合せは、例えば、５−フェニル−２−チエニル、４−フェニル−２−チエニル、４−メチル−２−フェニル−５−オキサゾリル、２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−５−チアゾリル、５−(３,５−ジメチル−４−イソキサゾリル)−３−[１,２,４]オキサゾリル、６−(３−チエニル)−３−ピリジニル、６−(３−ピリジニル)−３−ピリジニル、６−(−チエニル)−３−ピリジニル、６−(３−フラニル)−３−ピリジニル、６−(３−ニトロフェニル)−３−ピリジニル、６−(３−アセチルアミノフェニル)−３−ピリジニル、６−(３−アミノフェニル)−３−ピリジニル、６−(２−フラニル)−３−ピリジニル、６−(２−チアゾリル)−３−ピリジニル、６−(２−メトキシフェニル)−３−ピリジニル、６−フェニル−３−ピリジニルを表す。
【００２８】
所望により置換されていてもよいフラニルは、２−もしくは３−フラニル、または好ましくは低級アルキルで置換された２−もしくは３−フラニルを表す。
【００２９】
所望により置換されていてもよいピリジルは、２−、３−もしくは４−ピリジル、または好ましくは低級アルキル、ハロゲンもしくはシアノで置換された２−、３−もしくは４−ピリジルを表す。
【００３０】
所望により置換されていてもよいチエニルは、２−もしくは３−チエニル、または好ましくは低級アルキルもしくはヒドロキシ−低級アルキルで置換された２−もしくは３−チエニルを表す。
【００３１】
所望により置換されていてもよいチアゾリルは、例えば、４−チアゾリル、または低級アルキルで置換された４−チアゾリルを表す。
【００３２】
所望により置換されていてもよいピリミジニルは、２−、４−もしくは５−ピリドリジニル、または好ましくは低級アルキルで置換された２−、４−もしくは５−ピリミジニルを表す。
【００３３】
所望により置換されていてもよいオキサゾリルは、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、または好ましくは低級アルキルで置換された２−、４−もしくは５−オキサゾリルを表す。
【００３４】
所望により置換されていてもよいイソキサゾリルは、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、または好ましくは低級アルキルで置換された３−、４−もしくは５−イソキサゾリルを表す。
【００３５】
所望により置換されていてもよいピロリルは、１−、２−もしくは３−ピロリル、または好ましくは低級アルキルで置換された１−、２−もしくは３−ピロリルを表す。
【００３６】
所望により置換されていてもよいイミダゾリルは、１−、２−もしくは４−イミダゾリル、または好ましくは低級アルキルで置換された１−、２−もしくは４−イミダゾリルを表す。
【００３７】
所望により置換されていてもよいオキサジアゾリルは、好ましくは低級アルキルで置換された３−もしくは５−[１,２,４]オキサジアゾリルを表す。
【００３８】
二環複素環式アリールは、好ましくは所望によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されていてもよいベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、またはベンゾチアゾリル、有利には３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾフラニルまたは３−ベンゾ[ｂ]チオフェニルを表す。
【００３９】
アリール−低級アルキルのアリールは、好ましくはフェニル、または１個または２個の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルカノイルアミノ、もしくは低級アルコキシカルボニルで置換されたフェニル、あるいは所望により置換されていてもよいナフチルである。
【００４０】
アリール−低級アルキルは有利には、ベンジル、または所望によりフェニルにおいて１個または２個の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい１−もしくは２−フェネチルである。
【００４１】
有機基または有機化合物に関して本明細書で言及される「低級」とは、７個以内、好ましくは４個以内、有利には１または２個の炭素原子を持つものと定義される。かかるものは直鎖状であっても、分枝状であってもよい。
【００４２】
低級アルキル基は好ましくは１ないし４個の炭素原子を含み、例えばエチル、プロピル、ブチルまたは有利にはメチルを表す。
【００４３】
置換低級アルキルは例えば、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルチオ、低級アルコキシ、低級アルキル、もしくは低級アルキルチオで置換された低級アルキル；または例えばヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたは１−低級アルキルピペラジノで置換された低級アルキルを表す。
【００４４】
低級アルコキシ基は好ましくは１ないし４個の炭素原子を含み、例えばメトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたは有利にはエトキシを表す。
【００４５】
シクロアルキルは、好ましくは５ないし７個の炭素環を含む飽和環式炭化水素基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。
【００４６】
シクロアルキル(低級)アルキルは好ましくは１−もしくは２−(シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)エチル、１−、２−もしくは３−(シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)プロピル、または１−、２−、３−もしくは４−(シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)−ブチルを表す。
【００４７】
低級アルコキシカルボニル基は好ましくは、アルコキシ部分に１ないし４個の炭素原子を含み、例えばメトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルまたは有利にはエトキシカルボニルを表す。
【００４８】
シクロアルキリデンは３ないし１０員、好ましくは３、５または６員であり、シクロアルカン結合基、例えば、２個の結合基がシクロアルカン環の同じ炭素に結合しているシクロプロピリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロへプチリデン、またはシクロオクチリデンを表す。
【００４９】
シクロアルケニリデンは５ないし１０員、好ましくは５または６員であり、２個の結合基がシクロアルケン環の同じ炭素に結合しているシクロアルケン結合基を表す。
【００５０】
飽和炭素環と縮合したシクロアルキリデンは、例えばパーヒドロナフチリデンを表す。
【００５１】
不飽和炭素環と縮合したシクロアルキリデンは、例えば１,１−もしくは２,２−テトラリニリデン、または１,１−もしくは２,２−インドアニリデンを表す。
【００５２】
５または６員オキサシクロアルキリデンは好ましくは、２個の結合基が各環の同じ炭素原子、例えばその３または４位に結合している、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン結合基、例えばテトラヒドロフラニリデンまたはテトラヒドロパラニリデンを表す。
【００５３】
５または６員チアシクロアルキリデンは好ましくは、２個の結合基が各環の同じ炭素原子、例えばその３または４位に結合している、テトラヒドロチオフェンまたはテトラヒドロチオピラン結合基を表す。
【００５４】
５または６員アザシクロアルキリデンは好ましくは、ピロリジンまたはピペリジン結合基を表し、ここで２個の結合基が各環の同じ炭素原子、例えばその３または４位に結合しており、窒素は低級アルキル、例えばメチルで、またはアリール−低級アルキル、例えばベンジルで置換されていてもよい。
【００５５】
ハロゲン(ハロ)はフルオロまたはクロロを表すのが好ましいが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００５６】
アシルはカルボン酸から誘導され、好ましくは所望により置換されていてもよい低級アルカノイル、シクロアルキルカルボニル、炭素環式アリール−低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール−低級アルコキシカルボニル、有利には所望により置換されていてもよい低級アルカノイルまたはアロイルを表す。
【００５７】
低級アルカノイルはアセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイルまたはピバロイルであるのが好ましい。
【００５８】
所望により置換されていてもよい低級アルカノイルは例えば、アルカノイル、または低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルチオ、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルチオで置換された低級アルカノイル、あるいは例えばヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたは１−低級アルキルピペラジノで置換された低級アルカノイルを表す。
【００５９】
アロイルは炭素環式または複素環式アロイル、好ましくは単環炭素環式または単環複素環式アロイルである。
【００６０】
単環炭素環式アロイルは好ましくはベンゾイル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されたベンゾイルである。
【００６１】
単環複素環式アロイルは好ましくはピリジルカルボニルまたはチエニルカルボニルである。
【００６２】
アザシクロアルキルは好ましくはピペリジル、有利には所望により窒素において低級アルキルまたはアシルで置換されていてもよい３−ピペリジルを表す。
【００６３】
アシルオキシはこのましくは所望により置換されていてもよい低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、単環炭素環式アロイルオキシもしくは単環複素環式アロイルオキシ、または炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルカノイルオキシである。
所望により置換されていてもよい低級アルカノイルオキシは好ましくは、所望により置換されていてもよいアルカノイルとして先に示したいずれかの基で置換されたアセチルオキシなどの低級アルカノイルオキシである。
【００６４】
アリール−低級アルコキシカルボニルは好ましくは単環炭素環式−低級アルコキシカルボニル、有利にはベンジルオキシカルボニルである。
【００６５】
ビアリールは例えば４−ビフェニリルを表す。
【００６６】
ビアリール−低級アルキルは好ましくは４−ビフェニリル−低級アルキル、有利には４−ビフェニリル−メチルである。
【００６７】
本発明の新規な化合物は、哺乳類においてエンドセリンの形成を阻害する薬理学上効力のあるエンドセリン変換酵素阻害剤である。従ってそれらは哺乳類においてエンドセリンの生物学的作用を阻害する。
【００６８】
従って本発明の化合物は、哺乳類において例えば高血圧症および心不全、脳血管障害、例えば脳血管痙攣および卒中、急性および慢性腎不全、勃起機能不全、肺疾患、例えば気管支喘息、および臓器移植に伴う合併症の治療に特に有用である。
【００６９】
先に挙げた特性は有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を用いて、in vitroまたはin vivo試験で実証されている。該化合物はin vitroにて溶液、例えば好ましくは水溶液の形態で、またin vivoにて例えば懸濁液または水溶液として腸溶、非経口、有利には静脈内のいずれかで適用できる。in vitro用量は約１０-5モルないし１０-9モル濃度の範囲であり得る。in vivo用量は投与形路にもよるが、約０.１ないし５０ｍｇ／ｋｇの範囲、有利には１.０ないし２５ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【００７０】
エンドセリン変換酵素のin vitro阻害は以下のようにして測定できる。
【００７１】
試験化合物をジメチルスルホキシドまたは０.２５Ｍ重炭酸ナトリウム溶液に溶かし、その溶液をｐＨ７.４のバッファーで希釈して所望の濃度とする。
【００７２】
エンドセリン変換酵素(ＥＣＥ)は、ＤＥ５２陰イオン交換カラムクロマトグラフィーによりブタ大動脈一次内皮から部分精製し、その活性はAnal. Biochem. 212, 434-436 (1993)に記載のラジオイムノアッセイで定量する。あるいは、この天然酵素は例えばCell 78, 437, 485 (1994)で記載の組換え型のＥＣＥで置き換えることもできる。ヒトＥＣＥ−１はいくつかのグループにより記載されている(Schmidt, M. et al. FEBS Letters, 1994, 356, 238-243; Kaw, S.; Emoto, N.; Jeng, A.; Yanagisawa, M. 4th Int. Conf. on Endothelin; April 23-25, London (UK), 1995; C6; Valdenaire, O. et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 29794-29798; Shimada, K. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 207, 807-812)。ＥＣＥ阻害はBiochem. Mol. Biol. Int. 31, (5), 861-867 (1993)に記載のように、大ＥＴ−１から形成されるＥＴ−１を測定するためのラジオイムノアッセイにより測定できる。
【００７３】
あるいは、組換えヒトＥＣＥ−１(ｒｈＥＣＥ−１)は以下のように使用できる。
【００７４】
組換えヒトエンドセリン変換酵素−１(rhECE-1; Kaw, S.; Emoto, N.; Jeng, A.; Yanagisawa, M. 4th Int. Conf. on Endothelin; April 23-25, London (UK), 1995; C6)を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を１０％ウシ胎児血清と１ｘ抗生物質−抗菌物質を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で培養する。細胞を掻き取り採取し、遠心分離によりペレットとし、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１μＭペプスタチンＡ、１００μロイペプチン、１ｍＭ  ＰＭＳＦおよび２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.０を含有するバッファー中４℃にて、２ｍＬバッファー／細胞ｍＬの割合でホモジナイズする。細胞残渣を短時間の遠心分離によって除去し、上清を１００,０００ｘｇで３０分間再び遠心分離する。得られたペレットを２００ｍＭ  ＮａＣｌおよび５０ｍＭ  Ｔｅｓ、ｐＨ７.０を含有するバッファーに、約１５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で再懸濁させ、−８０℃でアリコートを保存する。
【００７５】
ＥＣＥ−１活性に対する阻害剤の作用を評価するには、１０μｇのタンパク質を所望の濃度の化合物とともに、１０μＬ容量の５０ｍＭ  ＴＥＳ、ｐＨ７.０およびＴｒｉｔｏｎＸ−１００中、室温で２０分間プレインキュベートする。次いでヒト大ＥＴ−１(５μＬ)を最終濃度０.２μＭとなるように加え、反応混合物を３７℃でさらに２時間インキュベートする。リン酸緩衝生理食塩水中に０.１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０.２％ウシ血清アルブミン、および０.０２％ＮａＮ3を含有するラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)バッファー５００μＬを添加することにより反応を停止させる。
【００７６】
上記酵素アッセイから得られた希釈サンプル(２００μＬ)を、各２５μＬの[125Ｉ]ＥＴ−１(１０,０００ｃｐｍ／試験管)と、ＥＴ−１のカルボキシル末端のトリプトファンを特異的に認識する１：２０.０００倍希釈のウサギ抗体ともに４℃にて一晩インキュベートする。次いで磁気ビーズに結合させたヤギ抗ウサギ抗体(７０μｇ)を各試験管に加え、反応混合物をさらに室温で３０分間インキュベートする。このビーズを磁気ラックを用いてペレットとする。上清をデカントし、ペレットの放射能をガンマカウンターで測定する。非放射能性ＥＴ−１と抗ＥＴ抗体の不在下でそれぞれ総結合および非特異的結合を測定する。これらの条件下でＥＴ−１および大ＥＴ−１はそれぞれＩＣ50値２１±２および２６０,０００±６６,０００ｆｍｏｌ(平均値±標準誤差、ｎ＝３−５)で抗体に結合する[125Ｉ]ＥＴ−１と置き換わる。
【００７７】
阻害剤のＩＣ50値を求めるには、各阻害剤の濃度依存曲線を求める。ＡＬＬＦＩＴプログラムのＩＢＭ適合バージョンを用いて、１部位モデルにデータを適合させる。
【００７８】
Ｙが５−テトラゾリルまたはカルボキシルである化合物には、in vitro試験が最も適当である。
【００７９】
本発明の例では、実施例２(ｓ)の化合物はｒｈ−ＥＣＥ−１阻害のin vitroアッセイで約４ｎＭのＩＣ50を示す。
【００８０】
エンドセリン変換酵素阻害はまた、以下に示される麻酔ラットまたは覚醒ラットにおける大ＥＴ−１誘導性の昇圧応答の阻害を測定することによりin vivoでも測定できる。大ＥＴ−１刺激に帰因する昇圧応答に対する該阻害剤の作用は、Biochem. Mol. Biol. Int. 31, (5), 861-867 (1993)に記載のようにSpraque-Dawleyラットで測定する。結果はビヒクルに対する大ＥＴ−１誘導性昇圧応答の阻害％として表される。
【００８１】
雄Spraque-Dawleyラットをイナクチン(１００ｍｇ／ｋｇ腹膜内)で麻酔し、大腿動脈および静脈にカテーテルを挿入して、それぞれ平均動脈圧(ＭＡＰ)を記録し、化合物を投与する。気管切開術を施し気管にカニューレを挿入し気道を確保する。動物の体温は加温毛布により３７±１℃に維持する。外科術の後にＭＡＰを安定化させ、その後、クロリソンダミン(３ｍｇ／ｋｇ静脈内)で自律神経伝達物質を遮断する。次いでラットを試験化合物１０ｍｇ／ｋｇ静脈内、またはビヒクルで処理して、１５分後および９０分後に大ＥＴ−１(１ｎｍｏｌ／ｋｇ静脈内)で刺激する。一般にデータは、試験化合物またはビヒクルで処理した動物において大ＥＴ−１によりもたらされたＭＡＰの最大上昇値として報告させる。
【００８２】
雄Spraque-Dawleyラットをメソヘキシタールナトリウム(７５ｍｇ／ｋｇ腹膜内)で麻酔し、大腿動脈および静脈にカテーテルを挿入し、それぞれ平均動脈圧(ＭＡＰ)を記録し、化合物を投与する。カテーテルはスイベル系を通し、ラットが意識を回復した後に自由に動けるようにしておく。ラットは実験を始める２４時間前にこの手順から回復させる。翌日、大腿動脈のカテーテルを通じてＭＡＰを記録し、大腿静脈を通じて試験化合物またはビヒクルを投与する。投与後種々の時点で、動物を大ＥＴ−１  １ｎｍｏｌ／ｋｇ静脈内で刺激する。用量および投与計画にもよるが、十分な洗浄期間の後、動物は別の用量の試験化合物またはビヒクルで再び試験できる。一般にデータは、ビヒクルに対して試験化合物で処理した動物において２分間隔の大ＥＴ−１によりもたらされたＭＡＰの変化として報告される。
【００８３】
ＥＣＥ阻害はまた、例えばBiochem. Biophys. Res. Commun. 204, 407-412 81994)に記載のように、意識のある一時的高血圧症ラット(ＳＨＲ)における大ＥＴ−１誘導性の昇圧応答の阻害を測定することによりin vivoで測定することもできる。
【００８４】
雄ＳＨＲ(１６ないし１８週齢)に、皮下に埋植した浸透性ミニポンプにより試験化合物かまたはビヒクル(１Ｍ  ＮａＨＣＯ3)のいずれかを投与する。５日めに麻酔ラットに、それぞれＭＡＰの測定と試験化合物の投与のために大腿動脈および静脈カテーテルを入れる。４８時間の回復期間の後、変圧器に接続した動脈カテーテルを通じてＭＡＰを記録する(７日め)。３０分間血圧および心拍数を安定させた後、クロリソンダミン(１０ｍｇ／ｋｇ静脈内)を用いて神経節の遮断を行う。約１５分後、ビヒクルで処理したラットと試験化合物で処理したラットの双方に大ＥＴ−１(０.２５ｎｍｏｌ／ｋｇ静脈内)のボーラス投与を行う。次いで大ＥＴ−１に応答した血圧変化を、二方向ＡＮＯＶＡを用いて投与後１、５、１０、１５、３０および６０分時点で２群のラット間で比較する。
【００８５】
本発明の化合物は脳血管の収縮を阻害し、脳痙攣の治療および緩和に有用である。従ってそれらは次ぎに、脳血管痙攣が起こる症状の治療および緩和に有用である。かかる症状としては卒中、脳虚血、急性および外傷性脳障害、脳出血、特には動脈瘤性クモ膜下出血、ならびに片頭痛が挙げられる。
【００８６】
脳血管痙攣の阻害は、ウサギにおいて実験的に誘導される脳底動脈の収縮の阻害を測定することにより証明される(Caner et al., J. Neurosurg., 1996, 85, 917-922)。
【００８７】
気管支における作用はＥＴ−１誘導性の気管支収縮モデルにおける作用を測定することで測定できる。
【００８８】
本発明の化合物はまた、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)および中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害活性も有する。その測定のための試験は出典明示により本明細書の一部とみなす米国特許第５,５０６,２４４号に記載されている。
【００８９】
組み合わさった作用は哺乳類において高血圧症、鬱血性心不全および腎不全などの心血管障害の治療に有利である。
【００９０】
本発明の化合物は一般に米国特許第５,５０６,２４４号に記載の方法論に従い、特に式Ｉの化合物に関して以下に記載され、示される方法を用いて製造できる。
(ａ)式IV
【化１６】
0003646062.tif 000010
{式中、記号Ｈｅｔ、Ａｒ、ｍおよびＡは上記定義と同義であり、Ｙ'はＮ保護５−テトラゾリルまたはエステル化カルボキシルを表す}
で示される化合物と式Ｖ
【化１７】
0003646062.tif 000011
{式中、Ｒ2およびＲ3は上記定義と同義であり、Ｒ1'は反応性のＳ保護基、例えばアシル、ｔ−ブチルまたは所望により置換されていてもよいベンジルを表す}
で示されるカルボン酸またはその反応性機能的誘導体とを縮合させるか；または  (ｂ)式VI
【化１８】
0003646062.tif 000012
{式中、記号Ａ、Ｒ1'、Ｒ2およびＲ3は上記定義と同義}
で示される化合物またはその反応性機能的誘導体と式VII
【化１９】
0003646062.tif 000013
{式中、Ｈｅｔ、Ａ、ｍおよびＹ'は上記定義と同義}
で示される化合物とを縮合させるか；または、
(ｃ)式VIII
【化２０】
0003646062.tif 000014
{式中、記号Ｈｅｔ、Ａｒ、Ａ、Ｒ2、Ｒ3およびＹ'は上記定義と同義であり、Ｚは脱離基としての反応性エステル化水酸基(例えばクロロまたはブロモ)を表す}
で示される化合物と式
【化２１】
0003646062.tif 000015
{式中、Ｒ1'は反応性のＳ保護基、例えばアシル、ｔ−ブチル、または所望により置換されていてもよいベンジルを表す}
で示される化合物とを塩基性条件下で縮合させ；
さらに、得られた化合物(Ｒ1'は所望により置換されていてもよいベンジルである)を式Ｉの化合物(Ｒ1は水素である)へ変換し、上記の方法においていずれかの妨害性反応基を一時的に保護している場合には、その保護基を除去した後、得られた本発明の化合物単離し、さらに所望により本発明のいずれかの化合物を本発明の別の化合物へと変換し、かつ／または所望により遊離カルボン酸官能基を医薬上許容されるエステル誘導体へ変換するか、または得られたエステルを遊離酸へ、もしくは別のエステル誘導体へ変換するか、かつ／または所望により得られた遊離化合物を塩へ変換するか、または得られた塩を遊離化合物もしくは別の塩へ変換するか、または所望により異性体またはラセミ化合物の混合物を分離して単一の異性体またはラセミ化合物とするか、かつ／または所望により得られたラセミ化合物を光学的対立物へと分割する。
【００９１】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物への変換される出発化合物および中間体において、チオール、カルボキシル、アミノおよび水酸基など、存在する官能基は、所望により予備有機化学で一般的な通常の保護基で保護してもよい。保護されたチオール、カルボキシル、アミノおよび水酸基は、他の望ましくない副反応を起こさずに温和な条件下で遊離チオール、カルボキシル、アミノおよび水酸基に変換できるものである。
【００９２】
保護基を導入する目的は、所望の化学変換を行うのに用いられる条件下で、官能基を反応成分との望ましくない反応から保護するということにある。特定の反応のための保護基の必要性および選択は当業者に公知であり、保護される官能基(チオール、カルボキシル、アミノ基など)の性質、その置換基が一部分である分子の構造および安定性、ならびに反応条件に依存する。
【００９３】
これらの条件に適合する十分公知の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、例えばJ.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, N.Y. 1973, T.W. Greene and P.G.M. Woots, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, N.Y. 1991, "The Peptides", Vol.I, Schroeder and Luebke, Academic Press, London, N.Y., 1965,およびP.J. Kocienski, "Protecting Groups", Thieme, N.Y. 1994に記載されている。
【００９４】
５−テトラゾリル化合物の製造に好適な保護基としては、テトラゾール化学、 特にトリフェニルメチル、非置換または置換(例えばニトロ置換)された４−ニトロベンジルなどのベンジル、メトキシおよびエトキシメチルなどの低級アルコキシメチル、またエトキシエチル、メチルチオメチルなどの低級アルキルチオメチル、トリ低級アルキルシリルなどのシリル、例えばジメチル−ｔ−ブチルおよびトリイソプロピル−シリル、また２−シアノエチル、さらには２−メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチルおよびフェナシルなどの低級アルコキシ−低級 アルコキシ−メチルに通常使用される保護基がある。
【００９５】
保護基の除去は公知の方法に従って行う。例えば、トリフェニルメチル基は通常、特に酸の存在下での加水分解により、または水素化触媒の存在下での水素化により除去される。４−ニトロベンジルは例えば、水素化触媒の存在下での水素化により除去される。メトキシ−またはエトキシ−メチルは例えば、トリエチルまたは臭化トリブチル錫などのトリ低級アルキルで処理することにより除去される。メチルチオメチルは例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより除去される。シリル基は例えば、テトラ低級アルキルアンモニウムフルオリドなどのフッ化物、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、またはアルカリ金属フッ化物、例えばフッ化ナトリウムで処理することにより除去される。２−シアノエチルは例えば、水酸化ナトリウム溶液による加水分解により除去される。２−メトキシエトキシメチルは例えば、塩酸による加水分解により除去される。また、ベンジルオキシメチルおよびフェナシルは例えば、水素化触媒の存在下での水素化により除去される。
【００９６】
テトラゾール保護基は同様に保護されたアミドを対応するＮ置換テトラゾールへ変換することにより導入するのが好ましく、例えば、シアノエチル、ｐ−ニトロフェニルエチル、低級アルコキシカルボニルエチル、フェニルスルホニルエチルなどがある。かかるテトラゾール保護基は、不活性溶媒中でＤＢＮ(１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノン−５−エン)、アミジン、炭酸アルカリ金属またはアルコキシド、例えば炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどの塩基による従来のミカエルデブロッキング反応(Michael deblocking reaction)により除去できる。
【００９７】
アミノ保護基は好ましくはｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。
【００９８】
スルフィドリル保護基は好ましくは低級アルカノイル、例えばアセチルである。
【００９９】
式IVのアミンと式Ｖの酸またはその機能的反応性誘導体との縮合を含む方法(ａ)に従う本発明の化合物の製造は、ペプチド合成に関して十分公知の方法論によって実施される。
【０１００】
方法(ａ)に従う、式IVの化合物と式Ｖのカルボン酸との縮合は、好ましくは室温でジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンなどの不活性な極性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−(３−ジメメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド、およびヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、シクロジメトキシトリアジンまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリ−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ試薬)、およびトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの縮合剤の存在下で行うのが有利である。
【０１０１】
式ＩＶの化合物と、酸ハロゲン化物、有利には酸塩化物または無水混合物の形態の式Ｖの酸の反応性機能的誘導体との縮合は、好ましくは室温でトルエンまたは塩化メチレンなどの不活性溶媒中、有利には塩基、例えば炭酸カリウムなどの無機塩、またはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンなどの有機塩基の存在下で行う。
【０１０２】
式Ｖのカルボン酸の反応性機能的誘導体は好ましくは、酸ハロゲン化物(例えば酸塩化物)、およびピバロイルもしくはイソブチルオキシカルボニル無水物などの無水混合物、またはベンゾトリアゾール、７−アザベンゾトリアゾールもしくはヘキサフルオロフェニルエステルなどの活性化エステルである。
【０１０３】
式ＩＶの出発物質は本明細書に記載され、さらに実施例で示される方法に従って製造できる。
【０１０４】
式IVの出発物質の製造には式Ｘ
【化２２】
0003646062.tif 000016
{式中、Ｈｅｔ、Ａｒ、ｍおよびＹ'は上記定義と同義}
で示されるアミノ酸エステルを、式XI
【化２３】
0003646062.tif 000017
{式中、Ａは上記定義と同義であり、Ｒ7は反応性のアミノ保護基、例えばｔｐブトキシカルボニルである}
で示される適当なＮ保護環状アミノ酸(または反応性機能的誘導体)でアシル化して対応する式IVのＮ保護化合物を得ることが含まれる。
【０１０５】
式Ｘの化合物と式XIの化合物との縮合はペプチド合成において十分公知の方法論により、例えば式IVの化合物と式Ｖの化合物との縮合に関して上記されたようにして行う。Ｎ保護基は当技術分野で十分公知の方法に従って除去し、例えばｔ−ブトキシカルボニルはトリフルオロ酢酸などの酸無水物により除去される。
【０１０６】
出発アミノ酸ならびに式ＸおよびXIの化合物のエステルは当技術分野で公知であるか、あるいは新規なものであれば当技術分野で十分公知の方法により製造できる。式Ｘのα−アミノ酸は−Ｓ−鏡像異性体として得られることが好ましい。Ｎ−アシルアミノ酸エステルの分離はエステラーゼ、例えばアルカラーゼによる加水分解によって行うことができ、Ｓ−アミノ酸が得られる。
【０１０７】
式Ｘのビアリールアミノ酸(またはその後の中間体)は、適当なアリールボロネートを用いる、パラジウムにより触媒されるSuzukiカップリング反応の条件下で、または適当なアリールスタンナンを用いる、パラジウムにより触媒されるStilleカップリング反応の条件下で、例えば対応する保護されたハロ置換ヘテロアリールアミノ酸から製造できる。
【０１０８】
式Ｖの出発物質は公知であるか、あるいは新規なものであれば通常の方法に従い製造され得る。出発物質は、例えば１９９３年１月２７日公開の欧州特許出願第５２４,５５３号に記載のように、例えば対応するラセミまたは光学的に活性なα−アミノ酸から、それをα−ブロモ誘導体へ変換した後、塩基性条件下で適当なチオ酸または所望により置換されていてもよいベンジルチオールでそれを置換することにより製造する。得られた最終産物のＳ脱ベンジル化は、例えばアンモニア中ナトリウムによる還元的開裂によって行う。Ｓ脱アシル化は、例えば塩基によって触媒される水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム希水溶液による加水分解により行う。
【０１０９】
式VIの酸と式VIIの化合物との縮合を含む方法(ｂ)に従う本発明の化合物の製造は、方法(ａ)と同様にして行う。同様に、式VIの出発物質は、上記に記載したものと同様の条件下で式Ｖの酸と式XIの環状アミノ酸(Ｒ7は水素である)に対応するエステルとを縮合さた後、カルボキシルまたはテトラゾリル保護基を除去することによって製造する。
【０１１０】
式VIIIの化合物の脱離基Ｚのスルフヒドリル誘導体Ｒ1'−ＳＨでの置換を含む方法(ｃ)に従う本発明の化合物の製造は、当技術分野で公知の方法に従って行う。
【０１１１】
Ｚで表される反応性エステル化水酸基は、無機または有機強酸によってエステル化された水酸基である。対応するＺ基としては特にハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、また低級アルキルまたはアリールスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基、例えば(メタン−、エタン−、ベンゼン−もしくはトルエン−)スルホニルオキシ基、またトリフルオロメチルスルホニルオキシ基がある。
【０１１２】
置換はジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、室温または高温で行う。
【０１１３】
同様に、式VIIIの出発物質は、方法(ａ)に関して記載した条件下で式IVのアミド誘導体と式XII
【化２４】
0003646062.tif 000018
{式中、Ｒ2およびＲ3ならびにＺは上記定義と同義}
で示される酸とを反応させることにより製造できる。
【０１１４】
式XIIの酸、例えばＺがブロモであるものは、当技術分野で十分公知の方法に従い、対応するα−アミノ酸から製造できる。光学的に活性な式XIIの酸は本明細書に示されたような光学的に活性なα−アミノ酸から得られる。
【０１１５】
以下の一連の反応は方法(ｃ)を示すものである。
Ａ：
【化２５】
0003646062.tif 000019
【０１１６】
Ｂ：別法としては、例えばＨｅｔが３−ピリジルである化合物について示されたように、アミノ酸中間体は、有機ホウ素試薬または有機スタンナン(または有機亜鉛化合物)と、例えば２−ベンズヒドリリデンアミノ−３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸エチルエステル１４との、パラジウムに触媒されるカップリングによって合成される。次ぎに、残りのα−チオールの合成はシーケンスＡに記載のようにして完了させる。
【化２６】
0003646062.tif 000020
【０１１７】
Ｃ：別法として、３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−[(１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−プロピオン酸エチルエステル１５(シーケンスＡに従って製造)をSuzukiカップリング反応の中間体として使用してＡｒ基を導入する。次ぎに、チオールの合成をシーケンスＡのように続ける。
【化２７】
0003646062.tif 000021
【０１１８】
Ｙが１Ｈ−５−テトラゾリルを表す本発明の化合物も製造されるが、式Ｘ'：
【化２８】
0003646062.tif 000022
{式中、Ｒpはテトラゾリル保護基(２−シアノエチルなど)である}
で示されるテトラゾール誘導体で出発する。
【０１１９】
式Ｘ'のテトラゾール出発物質は、対応するＮ−アシルアミノ酸から、まずこれをＮ−Ｒp置換アミドに変換することにより製造する。次ぎにテトラゾール環形成に関して当技術分野で公知の条件下で、例えばTetrahedron Letters 1979, 491およびJ. Org. Chem. 56, 2395 (1991)に記載の条件下で、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンの存在下でトリメチルシリルアジドで得られたアミドを処理する。Ｎ−アシル基の除去すれば、式Ｘ'の出発物質が得られる。
【０１２０】
方法(ｃ)に関して先に示した一連の反応では、テトラゾール保護基はブロモ中間体の形成後、例えばチオ酢酸カリウムとの反応前に除去するのが好ましい。
【０１２１】
本発明のある化合物および中間体は当技術分野で十分公知の一般反応に従って互いに変換できる。
【０１２２】
遊離メルカプタンは、好ましくはアセトニトリルまたは塩化メチレンなどの不活性溶媒中、塩化コバルト(ＣｏＣｌ2)の存在下で、酸無水物または該塩化物などのカルボン酸の反応性誘導体(式ＩにおいてＲ1がアシルに当たる)との反応により、Ｓ−アシル誘導体へ変換され得る。
【０１２３】
Ｒ1が水素を表す遊離メルカプタンは、例えば空気酸化により、またはアルコール性溶液中、ヨウ素などの弱酸化剤で酸化して対応するジスルフィドとすればよい。逆に、ジスルフィドは、例えばホウ化水素ナトリウム、亜鉛および酢酸またはトリブチルホスフィンなどの還元剤で還元して対応するメルカプタンとすればよい。
【０１２４】
カルボン酸エステルは、当技術分野で十分公知の方法に従い、例えば塩基の存在下でエステル化アルコールに対応するハロゲン化物と、または酸性触媒の存在下で過剰なアルコールと縮合させることによりカルボン酸から製造され得る。
【０１２５】
カルボン酸エステルおよびＳ−アシル誘導体は、例えばアルカリ金属炭酸塩または水酸化物などのアルカリ水溶液で加水分解すればよい。
【０１２６】
炭素環式または複素環式芳香族化合物または中間体は、本明細書で示された方法に従い、例えば触媒性水素化によって還元して対応する脂環式化合物または中間体とすればよい。
【０１２７】
立体性体(例えば、ジアステレオマー)の混合物が得られる場合、これらは分別結晶化およびクロマトグラフィー(例えば、薄層、カラム、フラッシュクロマトグラフィー)などの公知の手法で分離できる。遊離のラセミ酸は、ｄ−またはｌ−(α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ)塩などの分別結晶化によって光学対立物へと分割できる。ラセミ生成物はジアステレオ異性体でなければ、まず、光学的に活性な試薬(エステルを形成するための光学的に活性なアルコールなど)を用いて、上記のように分離して、例えば加水分解して個々の鏡像異性体とすることが可能なジアステレオ異性体へと変換することができる。ラセミ生成物はまた、例えばキラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィーなどのキラルクロマトグラフィー、例えばアルカラーゼによるエステルの酵素的分割によって分割することもできる。
【０１２８】
上述の反応は標準的な方法に従い、好ましくは試薬に対して不活性であってその溶媒であるような希釈剤、触媒、アルカリ性もしくは酸性縮合剤またはその他の当該薬剤それぞれ存在下または不在下、および／または不活性雰囲気の存在下または不在下で、低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸点付近で、大気圧または大気圧を超える圧力下で行う。
【０１２９】
本発明はさらに該方法のいずれの変形も含むが、その方法のいずれかの段階で得られる中間生成物を出発物質として用いて残りの工程を行ってもよいし、あるいはそのいずれの段階で方法を中断してもよいし、あるいは該出発物質は反応条件下で形成され、あるいは該反応成分はそれらの塩もしくは光学的に純粋な対立物の形態で使用される。主としてこれらの出発物質は好ましいとして先に示された化合物の形成をもたらす反応に用いるべきである。
【０１３０】
本発明はさらに、哺乳類において、エンドセリン変換酵素を阻害するための、他本明細書で上述したようなエンドセリン依存性疾患、例えば高血圧症、心不全などの心血管障害、急性および慢性腎不全、卒中および脳血管痙攣、ならびに喘息、勃起機能不全および移植に伴う合併症の治療のための薬剤としての、本発明の化合物およびそれらの医薬上許容される無毒な酸付加塩またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１３１】
本発明はまた、医薬組成物、特にエンドセリン変換酵素阻害活性を有する医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、エンドセリン依存性疾患の治療のための、ヒトをはじめとする哺乳類への経口または直腸投与などの腸溶性投与、経皮投与および非経口投与に好適なものであって、薬理学上有効な本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を単独で、または１種以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含んでなる。
【０１３３】
薬理学上有効な本発明の化合物は、その有効量を、腸溶性適用または非経口適用に好適な賦形剤または担体と結合してまたは混合して含んでなる医薬組成物の製造に有用である。有効成分を、ａ)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはさらにｃ)結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色料、香味料および甘味料を含んでなる錠剤およびゼラチンカプセル剤が好ましい。注射用組成物としては、等張水溶液または懸濁液が好ましく、坐剤は脂肪エマルションまたは懸濁液から調製するのが有利である。当該組成物は滅菌してもよく、かつ／または防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤などのアジュバント、溶液促進剤、浸透圧調節のための塩、および／または緩衝剤を含んでもよい。さらに、当該組成物はまた、その他の治療上価値のある物質を含んでもよい。当該組成物はそれぞれ通常の混合、造粒または被覆法により製造し、約０.１ないし７５％、好ましくは約１ないし５０％の有効成分を含む。
【０１３４】
経皮適用に好適な製剤としては、有効量の本発明の化合物を担体とともに含む。有利な担体としては、宿主の皮膚を通過するのを助ける薬理学上許容される溶媒が挙げられる。特に、経皮装置は支持材、化合物を含む貯蔵槽、要すれば担体、要すれば長期にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達する速度制御遮蔽板、および皮膚への送達を確実にする手段を含んでなる包帯の形態である。
【０１３５】
約５０ないし７０ｋｇの哺乳類に対する単位用量には、約１ないし１００ｍｇの有効成分が含まれる。この有効化合物用量は温血動物(哺乳類)の種、体重、齢、および個々の症状、ならびに投与様式に依存する。
【０１３６】
以下の実施例は本発明を例示するものであり、それを限定するものと解するべきでない。温度は℃で示される。特に断りのない限り、蒸発はすべて減圧下、好ましくは約１５ないし１００ｍｍＨｇで行う。旋光性は室温下５８９ｎｍ(ナトリウムのＤライン)、または実施例で具体的に示されるその他の波長で測定する。
【０１３７】
接頭のＲおよびＳは各々の不斉中心での絶対配置を示すのに用いてある。本明細書においてＬ−アミノ酸はＳ配置に相当する。実施例の生成物に割り当てられた立体化学配置は各構造式において常法で示されている。
【０１３８】
用いた略号は当技術分野で標準的なものであり、例えば、「ＢＯＰ」試薬はベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリ(ジメチルアミノ)ホフホニウムヘキサフルオロホスフェートの略号、ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの略号、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの略号、ＥＤＣＩは１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリドの略号、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドの略号である。
【０１３９】
【実施例】
α−ブロモカルボン酸の製造
(ａ)室温で５０ｍＬの水に５.００ｇ(３８.１ｍｍｏｌ)のＬ−ノルロイシン(αＳ−アミノヘキサン酸)と２２.７ｇ(１９１ｍｍｏｌ)の臭化カリウムを溶解する。次いで、１０.８ｍＬ(９５.５ｍｍｏｌ)の４８％臭化水素酸水溶液を加え、氷／ＮａＣｌ浴において混合物を−１２℃に冷却する。さらに、フラスコに２０ｍＬの水に溶解した３.１６ｇ(４５.７ｍｍｏｌ)の亜硝酸ナトリウムを含む添加漏斗を取り付ける。亜硝酸ナトリウム溶液を３０分間にわたって反応混合物中に滴下させる。亜硝酸ナトリウムの添加が完了した後、混合物をさらに４５分間攪拌し、分液漏斗に移して酢酸エチルで希釈する。層を分離して水相を酢酸エチルで２回抽出する。合した酢酸エチル相を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し(黄色を除去し)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させると無色透明のオイルが得られる。さらに、高真空下で乾燥させるとα−Ｓ−ブロモヘキサン酸が得られる。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ10.4 (s, 1H), 4.24(t, 1H), 1.92-2.17(m, 2H), 1.32-1.55(m, 4H, 0.93(t, 3H)。
【０１４０】
以下のものも同様に製造される：
(ｂ)αＲ−ブロモヘキサン酸；1H NMR (250 MHz, CDC13)δ9.80 (s, 1H), 4.24 (t, 1H), 1.81-2.26(m, 2H), 1.32-1.55(m, 4H), 0.93(t, 3H)。
(ｃ)αＳ−ブロモ−βＲ−メチルペンタン酸；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ 10.88(s, 1H), 4.29 (d, 1H), 1.86-2.09(m, 0.5H), 1.43-1.68(m, 0.5H), 1.24-1.43(m, 2H), 1.07(d, 3H),0.95(t, 3H)。
(ｄ)αＳ−ブロモ−βＳ−メチルペンタン酸；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ 10.35(s, 1H), 4.12(d, 1H), 1.98-2.10(m, 0.5H), 1.67-1.83(m, 0.5H), 1.24-1.48(m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.92(t, 3H)。
(ｅ)αＲ−ブロモ−βＲ−メチルペンタン酸；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 10.65(s, 1H), 4.11(d, 1H), 1.99-2.10(m, 0.5H), 1.67-1.80(m, 0.5H), 1.22-1.44(m, 2H), 1.04(d, 3H),0.91(t, 3H)。
(ｆ)αＲ−ブロモ−βＳ−メチルペンタン酸；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 10.15(s, 1H), 4.27(d, 1H), 1.90-2.06(m, 0.5H), 1.43-1.54(m, 0.5H), 1.22-1.38(m, 2H), 1.03(d, 3H), 0.93(t, 3H)。
(ｇ)αＲ−ブロモ−γ−メチルペンタン酸；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ 9.81(s, 1H), 4.29(d, 1H), 1.92(t, 2H), 1.72-1.89(m, 1H), 0.97(d, 3H), 0.92(d, 3H)。
(ｈ)αＳ−ブロモ−γ−メチルペンタン酸；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ 9.94(s, 1H), 4.35(d, 1H), 1.94(t, 2H), 1.69-1.93(m, 1H), 0.94(d, 3H), 0.89(d, 3H)。
(ｉ)αＲ−ブロモ−γ−チオメチルブタン酸；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ 9.56(s, 1H), 4.50(dd, 1H), 2.57-2.76(m, 2H), 2.22-2.43(m, 2H), 2.11(s, 3 H)。
(ｊ)αＳ−ブロモ−γ−チオメチルブタン酸；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ 10.18(s, 1H), 4.50(dd, 1H), 2.56-2.76(m, 2H), 2.20-2.43(m, 2H), 2.11(s,  3H)。
(ｋ)αＲ−ブロモペンタン酸；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ10.06(s, 1H),  4.25(dd, 1H), 1.91-2.15(m, 2H), 1.34-1.62(m, 2H), 0.97(t, 3H)。
(ｌ)αＳ−ブロモペンタン酸；1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ10.70(s, 1H), 4.25(dd, 1H), 1.93-2.14(m, 2H), 1.34-1.62(m, 2H), 0.96(t, 3H)。
(ｍ)αＲ−ブロモ−βＲ−メトキシブタン酸；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.62(s, 1H), 4.35(d, 1H), 4.77(q, 1H), 3.43(s, 3H), 1.32(d, 3H)。
(ｎ)αＲ−ブロモプロパン酸；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ9.76(s, 1H),  4.40 (q, 1H), 1.85(d, 3H)。
(ｏ)αＲ−ブロモ−βＳ−ヒドロキシブタン酸；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.60(br s, 2H), 4.28(d, 1H), 4.13-4.21(m. 1H), 1.33(d, 3H)。
(ｐ)αＳ−ブロモ−βＲ−ヒドロキシブタン酸；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.66(br s, 2H), 4.29(d, 1H), 4.10-4.21(m, 1H), 1.34(d, 3H)。
(ｑ)α−ブロモ−β−フェニル−プロピオン酸１０；1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ7.25(m, 5H), 4.40(t, 1H), 3.45(dd, 1H), 3.25(dd, 1H); IR (CH2Cl2, cm-1)1755, 1722, 1603, 1495。
(ｒ)α−ブロモ−β−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ7.50-7.90(m, 4H), 7.25-7.50(m, 3H), 4.50(t, 1H), 3.55-3.65(m, 1H), 3.25-3.45(m, 1H);IR(CH2Cl2, cm-1)1752, 1720, 1599,  1510, 1147, 822。 [a]D +12.146(CH2Cl2中で10.55mg/mL)。
(ｓ)β−ビフェニル−４−イル−α−ブロモプロピオン酸；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ7.20-7.60(m, 9H), 4.45(t, 1H), 3.50(dd, 1H), 3.25(dd, 1H)。
(ｔ)α−ブロモ−β−シクロヘキシル−プロピオン酸；白色固体；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ9.24(s, 1H), 4.01(s, 1H), 2.03-2.10(m, 1H), 1.50-1.95(m, 5H), 0.94-1.36(m, 5H); IR(KBr, cm-1)1753, 1716, 1112。[a]D+36.104(CH2Cl2中で10.1mg/mL)。
(ｕ)β−(４−ベンジルオキシカルボニルオキシ−フェニル)−α−ブロモ−プロピオン酸；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.38-7.43(m, 5H), 7.27(d, 2H),  7.14(d, 2H), 5.27(s, 2H), 4.40(dd, 1H), 3.45(dd, 1H)；Ｒｆ  ０.３５(ＥｔＯＡｃ：  ヘキサン：  ＡｃＯＨ  ５０：５０：１)。
【０１４１】
実施例１
(ａ)
【化２９】
0003646062.tif 000023
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(５−フェニル−チエン−２−イル)−プロピオン酸
２ｍＬのＭｅＯＨに５５ｍｇ(０.１０１ｍｍｏｌ)の２−{[１−(２−アセチルチオ−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(５−フェニル−チエン−２−イル)−プロピオン酸エチルエステルを溶解する。０.４１ｍＬの１ＮのＮａＯＨを加え、溶液を室温で３時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、ＭｅＯＨを真空除去する。残渣を水とＥｔ2Ｏとで分液する。水相をＥｔ2Ｏで２回抽出し、０.４１ｍＬの１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ相を濃縮すると生成物が得られる；融点１５４−１５５℃。
【０１４２】
出発物質の製造は以下の中間体を含む；
(１)２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−(５−フェニル−チエン−２−イル)−プロピオン酸エチルエステル
アミノエステルの合成に関してStork et al(J. Org. Chem. 1976, 3491)により報告された手順に従って、塩基としてＮａＨＭＤＳを用いて２−ブロモメチル−５−フェニル−チオフェンから製造する；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.64(dd, 2H), 7.50(dd, 2H), 7.20-7.40(m, 9H), 7.08(d, 1H), 6.86(br d, 2H), 6.71(d, 1H), 4.15-4.31(m, 3H), 3.40-3.48(m, 2H), 1.28(t, 3H)。
【０１４３】
(２)２−アミノ−３−(５−フェニル−チエン−２−イル)−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
１０ｍＬのＥｔ2Ｏに５２７ｍｇ(１.２０ｍｍｏｌ)の２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−(５−フェニル−チエン−２−イル)−プロピオン酸エチルエステルと１３ｍＬ(１３ｍｍｏｌ)の１ＮのＨＣｌを溶解し、この溶液を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を水とエーテルとで分液する。水相を分離してエーテルで２回抽出し、次いで濃縮する。残渣を真空下、６５℃で乾燥させると白色固体として生成物が得られる。1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ7.58(d, 2H), 7.37(t, 1H), 7.28-7.32(m,  1H), 7.10-7.25(m, 2H), 6.96(d, 1H),4.30-4.37(m, 3H), 3.48(d, 2H), 1.33 (t, 3H)。
【０１４４】
(３)
【化３０】
0003646062.tif 000024
２−[(１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(５−フェニル−チエン−２−イル)−プロピオン酸エチルエステル  １０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に２７６ｍｇ(０.８８５ｍｍｏｌ)の２−アミノ−３−(５−フェニル−チエン−２−イル)−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩、２０３ｍｇ(０.８８５ｍｍｏｌ)のＮ−Ｂｏｃ−シクロロイシン、０.１２ｍＬ(０.８８５ｍｍｏｌ)のＥｔ3Ｎ、１２０ｍｇ(０.８８５ｍｍｏｌ)のＨＯＢＴおよび２０１ｍｇ(０.９７４ｍｍｏｌ)のＤＣＣを懸濁し、その溶液を室温で７２時間攪拌する。反応混合物を濾過してＥｔＯＡｃに取り、再濾過してＥｔＯＡｃと水とで分液する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮する。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ  ０.４)によって精製すると、固体として生成物が得られる。1H NMA (250 MHz, CDCl3)δ7.50(dd, 2H), 7.35(dt, 2H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.75-4.85(m, 2H), 4.19(q, 2H), 3.36(d,2H), 2.15-2.35(m, 2H), 1.65-1.95(m, 6H), 1.39(s, 9H), 1.26(t, 3H)。
【０１４５】
(４)２−[(１−アミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(５−フェニル−チエン−２−イル)−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
０℃で５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１５８ｍｇ(０.３２５ｍｍｏｌ)の２−[(１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(５−フェニル−チエン−２−イル)−プロピオン酸エチルエステルの溶液にＨＣｌガスを激しくバブリングさせ、その溶液を室温まで加温し、１２時間攪拌する。次いで、反応混合物を真空濃縮すると、淡黄色の固体として生成物が得られる。1H NMR (250 MHz, CD3OD)δ7.50(dd, 2H), 7.35(dt, 2H), 7.23(br d, 1H), 7.20(d, 1H), 6.88(d, 1H), 4.70(dd, 1H), 4.21(q, 2H), 3.50(dd, 1H), 3.30(dd, 1H),  2.15-2.35(m, 2H), 1.80-2.10(m, 6H), 1.28(t, 3H)。
【０１４６】
(５)
【化３１】
0003646062.tif 000025
２−{[２−ブロモ−３−メチル−ブタノイルアミノ−)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(５−フェニル−チエン−２−イル)プロピオン酸−エチルエステル
３ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に１００ｍｇ(０.２３６ｍｍｏｌ)の２−[(１−アミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(５−フェニル−チエン−２−イル)−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩、６７ｍｇ(０.２３６ｍｍｏｌ)の２−ブロモ−３−メチル−ブタン酸ジイソプロピルアミン塩、３２ｍｇ(０.２３８ｍｍｏｌ)のＨＯＡＴおよび５９ｍｇ(０.２４８ｍｍｏｌ)のＤＣＣを懸濁し、その溶液を室温で１８時間攪拌する。  反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃに取り、再濾過してＥｔＯＡｃと水で分液する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液,ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮する。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ  ０.３)によって精製すると固体が得られる。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.50(d, 2H), 7.35(t, 2H), 7.22-7.32(m, 1H), 7.15(d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.75-4.85(m, 1H), 4.02-4.25(m, 3 H), 3.30-3.50(ABX m, 2H), 2.20-2.40(m, 3H), 1.85-2.15(m, 2H), 1.60-1.80(m, 4 H), 1.26(t, 3 H), 0.98(dd, 3H), 0.94(dd, 3H)。
【０１４７】
(６)
【化３２】
0003646062.tif 000026
２−{[１−(２−アセチルチオ−３−メチル−ブタノイルアミノ−)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(５−フェニル−チエン−２−イル)−プロピオン酸エチルエステル
１.５ｍＬのＴＨＦ中の７２ｍｇ(０.１３１ｍｍｏｌ)の２−{[２−ブロモ−３−メチル−ブタノイルアミノ−)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(５−フェニル−チエン−２−イル)プロピオン酸エチルエステルと３４ｍｇ(０.２４９ｍｍｏｌ)のカルボン酸カリウムの懸濁液にチオ酢酸(１４ｍＬ、０.１９７ｍｍｏｌ)を加え、その溶液を室温で１８時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮する。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ  ０.３)によって精製すると固体が得られる。1H NMA (250 MHz, CDCl3)δ7.55(br d, 2H), 7.30(br t, 2H), 7.20(app t, 1H), 7.10(app t, 1H), 6.80(d, 1H), 6.35(br d, 1H), 4.70-4.80(m, 1H), 4.15(q, 2H), 3.65(dd, 1H), 3.20-3.40(ABX m, 2H), 2.30, 2.28(各s, 合計3H), 2.10-2.40(m, 3H), 1.80-2.05(m, 2H), 1.60-1.80(m, 4 H),1.26(dt, 3H), 1.OO(dd. 6H)。
【０１４８】
以下のものも同様に製造される：
(ｂ)
【化３３】
0003646062.tif 000027
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(５−フェニル−チエン−２−イル)−プロピオン酸；融点１３１−１３３℃。
【０１４９】
(ｃ)
【化３４】
0003646062.tif 000028
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(４−フェニル−チエン−２−イル)−プロピオン酸；融点１５８−１６４℃。
出発物質、２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−(４−フェニル−チエン−２−イル)−プロピオン酸エチルエステルは、アミノエステルの合成に関して、Stork et al(J. Org. Chem. 1976, 3491)により報告された手順に従い、ベースとしてＮａＨＭＤＳを用いて２−ブロモメチル−４−フェニル−チオフェンから製造する。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ7.58-7.64(２つのd, 2H), 7.20-7.40 (m, 11H), 7.14(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.75(br d, 2H), 4.06-4.26(m, 3H), 3.30-3.48(m, 2H), 1.19(t, 3H)。
【０１５０】
(ｄ)
【化３５】
0003646062.tif 000029
２−{[１−(２−メルカプト−３−フェニル−プロピオニルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(４−フェニル−チエン−２−イル)−プロピオン酸；融点１３３−１３６℃。
【０１５１】
(ｅ)
【化３６】
0003646062.tif 000030
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(４−メチル−２−フェニル−オキサゾール−５−イル)−プロピオン酸；融点２２７−２２９℃。
出発物質は以下のように製造する：
−７８℃で３０ｍＬのＴＨＦ中の１.６３ｇ(７.５ｍｍｏｌ)の４−メチル−２−フェニル−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル(J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1995, 22, 2335)の溶液にトルエン中の１９.０ｍＬの１.０ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液をゆっくりと加える。冷却浴を取り外して反応混合物を一晩攪拌する。反応混合物を−７８℃まで冷却して９ｍＬのＭｅＯＨでクエンチする。冷却浴を取り外して９ｍＬのブラインと６.５ｇのＮａ2ＳＯ4を加え、反応混合物を２時間激しく攪拌し、次いで濾去して真空濃縮すると固体として(４−メチル−２−フェニル−オキサゾール−５−イル)−メタノールが得られる；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ7.93-8.01(m, 2H), 7.37-7.43(m, 3H), 4.65(s. 2H), 2.61(br s, 1H), 2.18(s. 3H)。
【０１５２】
０℃で０.５ｍＬのＥｔ2Ｏと１.５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１０４ｍｇ(０.５７ｍｍｏｌ)の(４−メチル−２−フェニル−オキサゾール−５−イル)−メタノールの溶液に８０ｍＬ(０.６７ｍｍｏｌ)のＰＢｒ3をゆっくりと加える。冷却浴を取り外して反応混合物を4時間攪拌する。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔ2Ｏとで分液する。有機相を分離してブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると固体として５−ブロモメチル−４−メチル−２−フェニル−オキサゾールが得られる；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ7.90-7.99(m, 2H), 7.32-7.40(m, 3H), 4.50(s, 2H), 2.16(s, 3H)。
【０１５３】
２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−(４−メチル−２−フェニル−オキサゾール−５−イル)−プロピオン酸エチルエステルは、アミノエステル合成に関してStork et al (J. Org. Chem. 1976, 3491)により報告された手順に従って、塩基としてＮａＨＭＤＳを用いて５−ブロモメチル−４−メチル−２−フェニル−オキサゾールから製造する；1H NMA (300 MHz, CDCl3)δ7.79(dd, 2H), 7.54-7.6O(m, 3H), 7.22-7.51(m, 6H), 7.14(app t, 2H), 6.78(br d, 2H), 4.40 (dd, 1H), 4.16-4.32(m, 2H), 3.25-3.28(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.29(t, 3H)。
【０１５４】
(ｆ)
【化３７】
0003646062.tif 000031
３−[２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−５−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；融点９６−９８℃。
出発物質、２−アミノ−３−[２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−チアゾール−５−イル]−プロピオン酸エチルエステルの鏡像異性体は、例えば、Canadian J. of Chemistry 68, 960 (1990)およびIndian J. Chemistry Sect. B 1992, 31B, 851-854,に記載された手順に従って、アルカラーゼを用いて２−(Ｎ−アセチルアミノ)−３−[２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−チアゾール−５−イル]−プロピオン酸エチルエステルを光学的に有効なＮ−アセチルアミノ酸に分割し、次いでアミノ酸エチルエステルに変換することにより製造する。
【０１５５】
(ｇ)
【化３８】
0003646062.tif 000032
３−[５−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ)−プロピオン酸；融点１７０−１７２℃。
出発物質、２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−[５−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−プロピオン酸エチルエステルは、アミノエステル合成に関してStork et al (J. Org. Chem. 1976, 3491)により報告された手順に従って、ＮａＨＭＤＳを塩基として用いて３−クロロメチル−５−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾールから製造する。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.62(d, 2H), 7.30-7.48 (m, 6H), 7.54(d, 2H), 7.09(d, 2H), 4.68(app t, 1H), 4.20(q, 2H), 3.40-3,50(ABX m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.31(t, 3H)。
【０１５６】
(ｈ)
【化３９】
0003646062.tif 000033
３−[５−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；融点１５１−１５３℃。
【０１５７】
実施例２
(ａ)
【化４０】
0003646062.tif 000034
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸は、実施例１の手順と同様に、２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−[６−(チエン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸エチルエステル(これもまたチオフェン−３−ホウ素酸と２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸エチルエステルとのパラジウム触媒性カップリングにより製造される)から製造する；融点２１５−２１７℃。
【０１５８】
出発物質は以下のように製造する：
２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸エチルエステルは、アミノエステル合成に関してStork et al (J. Org. Chem. 1976, 3491)により報告された手順に従って、塩基としてＮａＨＭＤＳを用いて２−ブロモ−５−ブロモメチル−ピリジンから製造する；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ7.99(d, 1H), 7.48-7.60(m, 3H), 7.05-7.40(m, 8H), 6.12-6.22(m, 2H), 4.00-4.15(m, 3H), 3.04-3.10(m, 2H), 1.15(dt, 3H)。
【０１５９】
３２ｍｌのＤＭＥ中のチオフェン−３−ホウ素酸(７６０ｍｇ、５.９ｍｍｏｌ)、２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸エチルエステル(２.０ｇ、４.６ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)(１９１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)およびＫ3ＰＯ4(４.８９ｇ、２３ｍｍｏｌ)の懸濁液を８５℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却する。次いで、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分液する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製すると、固体として２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−[６−(チエン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸エチルエステルが得られる(収率８８％)；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ8.30(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.56-7.60(m, 2H), 7.22-7.47(m, 10H), 6.72(d, 2H), 4.25(dd, 1H), 4.19(dq, 2H), 3.13-3.31(ABX m, 2H), 1.25(t, 3H)。
【０１６０】
(ｂ)
【化４１】
0003646062.tif 000035
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点２００−２０２℃。
【０１６１】
(ｃ)
【化４２】
0003646062.tif 000036
２−{[１−(２−メルカプト−ヘキサノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点２０４−２０６℃。
【０１６２】
(ｄ)
【化４３】
0003646062.tif 000037
２−{[１−(２−メルカプト−ヘキサノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点２０５−２０７℃。
【０１６３】
(ｅ)
【化４４】
0003646062.tif 000038
２−{[１−(２−メルカプト−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点１８６−１８８℃。
【０１６４】
(ｆ)
【化４５】
0003646062.tif 000039
２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点２０４−２０５℃。
【０１６５】
(ｇ)
【化４６】
0003646062.tif 000040
２−{[１−(２−メルカプト−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点２０２−２０５℃。
【０１６６】
(ｈ)
【化４７】
0003646062.tif 000041
２−{[１−(２−メルカプト−４−メチルチオ−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点１９７−１９９℃。
【０１６７】
(ｉ)
【化４８】
0003646062.tif 000042
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点１７０−１７２℃。
【０１６８】
(ｊ)
【化４９】
0003646062.tif 000043
２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点２１６−２１９℃。
【０１６９】
(ｋ)
【化５０】
0003646062.tif 000044
２−[２−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−３−[６−(チエン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点２１８−２２０℃。
【０１７０】
(ｌ)
【化５１】
0003646062.tif 000045
２−{[１−(２−メルカプト−３−フェニル−プロピオニルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点２０８−２０９℃。
【０１７１】
(ｍ)
【化５２】
0003646062.tif 000046
２−{[１−(３−シクロヘキシル−２−メルカプト−プロピオニルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点２１５−２１６℃。
【０１７２】
(ｎ)
【化５３】
0003646062.tif 000047
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(ピリジン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点２４２−２４３℃。
出発物質、２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−[６−(ピリジン−３−イリ)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸エチルエステルは、２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸エチルエステルとピリジン−３−ホウ素酸から製造する；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ9.11(d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.41(d, 1H), 8.25(dt, 1H), 7.57(dd, 2H), 7.48(dd, 1H), 7.24-7.40(m, 8H), 6.72(d, 2H), 4.27(dd, 1H), 4.18(dq, 2H), 3.17-3.33(ABX m, 2H), 1.25(t, 3H)。
【０１７３】
(ｏ)
【化５４】
0003646062.tif 000048
２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(ピリジン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点１６５−１６８℃。
【０１７４】
(ｐ)
【化５５】
0003646062.tif 000049
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点２２９−２３１℃。
【０１７５】
中間体、２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸エチルエステルは、２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸エチルエステルとチオフェン−２−ホウ素酸から製造する；1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ8.26(d. 1H), 7.61(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.47-7.52(m, 2H), 7.26-7.41(m, 8H), 7.08(dd, 1H), 6.74(d, 2H), 4.13-4.29 (ddおよび dq, 3H), 3.13-3.31 (ABX m, 2H), 1.26(t, 3H)。
【０１７６】
(ｑ)
【化５６】
0003646062.tif 000050
２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点１９０−２００℃。
【０１７７】
(ｒ)
【化５７】
0003646062.tif 000051
２−{[１−(２−メルカプト−４−メチルチオ−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点１７５−１７７℃。
【０１７８】
(ｓ)
【化５８】
0003646062.tif 000052
２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点２２１−２２２℃。
【０１７９】
(ｔ)
【化５９】
0003646062.tif 000053
２−{[１−(３−シクロヘキシル−２−メルカプト−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点２０９−２１０℃。
【０１８０】
(ｕ)
【化６０】
0003646062.tif 000054
２−[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−３−フェニル−プロピオニルアミノ]−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点２０９−２１０℃。
【０１８１】
(ｖ)
【化６１】
0003646062.tif 000055
２−{[１−(３−ヒドロキシ−フェニル)−２−メルカプト−プロパノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点２１９−２２０℃。
【０１８２】
(ｗ)
【化６２】
0003646062.tif 000056
２−{２−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−３−[６−(チオフェン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパノイルアミノ}−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；Ｎ−Ｂｏｃ−シクロロイシンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン酸から出発；融点２１０−２１２℃。
【０１８３】
(ｘ)
【化６３】
0003646062.tif 000057
２−{[１−(２−メルカプト−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸塩酸塩；融点１６５−１６７℃。
【０１８４】
(ｙ)
【化６４】
0003646062.tif 000058
２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点１９０−１９２℃。
【０１８５】
(ｚ)
【化６５】
0003646062.tif 000059
２−[２−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点１９４−１９６℃；Ｎ−Ｂｏｃ−シクロロイシンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸から出発。
【０１８６】
(ａａ)
【化６６】
0003646062.tif 000060
２−[２−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−４−メチル−ペンタノイルアミノ]−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；Ｎ−Ｂｏｃ−シクロロイシンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸から出発；融点１５６−１５８℃。
【０１８７】
(ｂｂ)
【化６７】
0003646062.tif 000061
２−[３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−プロピオニルアミノ]−３−[６−(チエン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；Ｎ−Ｂｏｃ−シクロロイシンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸から出発；融点１９４−１９５℃。
【０１８８】
(ｃｃ)
【化６８】
0003646062.tif 000062
３−[６−(フラン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；融点１９１−１９３℃。
中間体、２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−[６−(フラン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸エチルエステルは、２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸エチルエステルと３−(４,４,５,５,−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−フランから製造する；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ8.27(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.24-7.39(m, 8H), 6.83(d, 1H), 6.26(dd, 2H), 4.06-4.26(m, 3H), 3.12-3.28(m, 2H), 1.24 (t, 3H)。
【０１８９】
３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フランは以下のように製造する：
−７８℃で１００ｍｌのＴＨＦ中の３−ブロモフラン(５.０ｇ、３４ｍｍｏｌ)の溶液にｔ−ＢｕＬｉ(４０ｍＬの１.７Ｍ溶液、６８ｍｍｍｏｌ)を滴下し、反応混合物を−７８℃で５分間攪拌する。Ｂ(Ｏ−ｉ−Ｐｒ)3(２３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ)を加え、冷却浴を取り外して反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで０℃まで冷却する。次いで５０ｍＬの２ＮのＨＣｌで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮する。残渣を２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。ピナコール(２０ｇ)とＮａ2ＳＯ4(１００ｇ)を加えて混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濾過する。溶液を濃縮してシリカゲルでのクロマトフラフィー(１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる勾配溶出)によって精製すると、黄色固体として所望の生成物が得られる；融点５２−５５℃；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ7.78(s, 1H), 7.46(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 1.32(s, 12H)；IR (CH2Cl2, cm-1) 1300, 1269, 1138。
【０１９０】
(ｄｄ)
【化６９】
0003646062.tif 000063
３−[６−(フラン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロパン酸；融点１９０−１９３℃。
【０１９１】
(ｅｅ)
【化７０】
0003646062.tif 000064
３−[６−(フラン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−４−メチルチオ−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロパン酸塩酸塩；融点１５０−１５３℃。
【０１９２】
(ｆｆ)
【化７１】
0003646062.tif 000065
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(３−ニトロ−フェニル)−ピリジン−３−イル]プロピオン酸；融点２１０−２１３℃。
中間体、２−ベンズヒドリリデン−アミノ)−３−[６−(３−ニトロ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸エチルエステルは、２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸エチルエステルと３−ニトロ−フェニルホウ素酸から製造する；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ8.82(t, 1H), 8.45(d, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.25(dd, 1H), 7.50-7.70 (m, 5H), 7.30-7.46(m, 6H), 6.75(d, 2H), 4.16-4.38(m, 3H), 3.24-3.40(m, 2H), 1.25(t, 3H)。
【０１９３】
(ｇｇ)
【化７２】
0003646062.tif 000066
３−[６−(３−アセチルアミノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；融点１４８−１４９℃。
【０１９４】
(ｈｈ)
【化７３】
0003646062.tif 000067
３−[６−(３−アセチルアミノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−アセチルチオ−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル。
０℃で４ｍＬのＴＨＦ中の２−{[１−(２−アセチルチオ−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(３−アミノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−プロパン酸エチルエステル(７８ｍｇ)の溶液に塩化アセチル(１１.５ｍＬ)を加える。冷却浴を取り外して反応混合物を２日間攪拌し、次いで真空濃縮する。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(０.５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)によって精製すると生成物が得られる；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ8.45(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.65-7.95(m, 3H), 7.62(d, 1H), 7.28-7.40(m, 1H), 7.12(d, 1H), 6.85, 6.48(各s, 合計1 H), 4.68-4.82(m, 1H), 4.50(br s, 1H), 4.06-4.25(m, 2H), 3.60-3.90(m, 1H), 3.10-3.35(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.50-2.40(m, 9H), 1.19(t, 3H), 0.88-1.00(m, 6H)。
【０１９５】
(ｉｉ)
【化７４】
0003646062.tif 000068
２−{[１−(２−アセチルチオ−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(３−アミノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸エチルエステル。
１０ｍＬのＥｔＯＨ中の２−{[１−(２−アセチルチオ−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(３−ニトロ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−プロパン酸エチルエステル(１１０ｍｇ)と２５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの懸濁液をＨ2雰囲気下で１８時間攪拌する。触媒を濾去して反応混合物を真空除去する。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製すると、黄色の生成物が得られる；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ8.39(d, 1H), 7.60(s, 2H), 7.10-7.36(m, 3H), 6.71(d, 1H), 6.34(d, 1H), 4.76(app q, 1H), 4.15(q, 2H), 3.62(dd, 1 H), 3.05-3.25(m, 2H), 2.35, 2.32(二つのs, 3H), 1.55-2.40(m, 9H), 1.19(t, 3H), 0.92-1.06(m, 6H)。
【０１９６】
(ｊｊ)
【化７５】
0003646062.tif 000069
３−[６−(３−アミノフェニル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；融点１７２−１７６℃。
【０１９７】
(ｋｋ)
【化７６】
0003646062.tif 000070
３−[６−(３−アミノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸塩酸塩；融点１６２−１６４℃。
【０１９８】
出発物質は以下のように製造する：
(ｓ)−２−アミノ−５−[６−(３−ニトロフェニル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸メチルエステルジヒドロクロリドは、Seebach and Fitzi(Tetrahedron 1988, 44, 5277)により報告された手順に従い、続いてＭｅＯＨおよびＨＣｌを用いる標準的なエステル化によって、５−[６−(３−ニトロフェニル)−ピリジン−３−イルメチル]−２−ｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから製造する；融点１２３−１２６℃。
式
【化７７】
0003646062.tif 000071
で示される中間体、すなわち、５−(６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−２−ｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、Seebach and Fitzi(Tetrahedron 1988, 44, 5277)により報告された手順に従って２−ブロモ−５−ブロモメチル−ピリジンから製造する；融点１６４−１６５℃。
【０１９９】
前記中間体はSuzukiカップリング法に従って、式
【化７８】
0003646062.tif 000072
で示される化合物、すなわち、５−[６−(３−ニトロ−フェニル)−ピリジン−３−イルメチル]−２−ｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルに変換する；油；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.83(d, 1H), 8.52(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.24(dd, 1H), 7.61-7.66(m, 3H), 4.66(br s, 1H), 4.40(br d, 1H), 3.80-4.00(br m, 1H), 3.30(dd, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.51(s, 9H), 0.95(s, 9H)。
【０２００】
(ｌｌ)
【化７９】
0003646062.tif 000073
３−[６−(フラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；融点２１５−２２０℃。
出発物質
【化８０】
0003646062.tif 000074
すなわち、２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−[６−(フラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸エチルエステルは以下のように製造する：
【０２０１】
５０ｍＬのジオキサン中のＰｄ2(ｄｂａ)3(０.５４ｇ)とＰＰｈ3(１.２８ｇ)の溶液を１５分間攪拌し、次いで２５ｍＬのジオキサン中の２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸エチルエステル(３.０ｇ、６.８６ｍｍｏｌ)、２−トリ−ｎ−ブチルスタンニル−フラン(４.８０ｇ、１３.７２ｍｍｏｌ)、ＬｉＣｌ(０.１３ｇ)および蟻酸アンモニウム(０.６０ｇ)の溶液に加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却して濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、濾過して濃縮する。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製すると、所望の生成物が得られる；1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ8.29(d, 1H), 7.58(dd, 2H), 7.49(q, 1H), 7.20-7.40(m, 8H), 6.96(t, 1H), 6.73(br d, 2H), 6.49(app q, 1H), 4.11-4.31(m, 3H), 3.10-3.28(m, 2H), 1.20(t, 3H)。
【０２０２】
(ｍｍ)
【化８１】
0003646062.tif 000075
３−[６−(フラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；融点２０２−２０４℃。
【０２０３】
(ｎｎ)
【化８２】
0003646062.tif 000076
３−[６−(フラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；融点１７５−１８０℃。
【０２０４】
(ｏｏ)
【化８３】
0003646062.tif 000077
３−[６−(フラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−ヘキサノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；融点１８５−１８９℃。
【０２０５】
(ｐｐ)
【化８４】
0003646062.tif 000078
３−[６−(フラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−ヘキサノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；融点１８７−１９１℃。
【０２０６】
(ｑｑ)
【化８５】
0003646062.tif 000079
３−[６−(フラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；融点２００−２０２℃。
【０２０７】
(ｒｒ)
【化８６】
0003646062.tif 000080
３−[６−(フラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；融点２００−２０２℃。
【０２０８】
(ｓｓ)
【化８７】
0003646062.tif 000081
３−[６−(フラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；融点２０５−２０７℃。
【０２０９】
(ｔｔ)
【化８８】
0003646062.tif 000082
３−[６−(フラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−２−{[１−(２−メルカプト−４−メチルチオブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；融点１９５−１９７℃。
【０２１０】
(ｕｕ)
【化８９】
0003646062.tif 000083
２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(チアゾール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸；融点１８５−１８７℃。
出発物質、２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−[６−(チアゾール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸エチルエステルは、２−トリ−ｎ−ブチルスタンニル−フランのカップリングに関する前記の手順と同様にして、２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸エチルエステルと２−トリ−ｎ−ブチルスタンニル−チアゾールから製造する。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ8.26(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.51(dt, 2H), 7.43(dd, 1H), 7.19-7.38(m, 7H), 6.68(br d, 2H), 4.00-4.24(m, 3H), 3. 08-3.28(m, 2H), 1.19(t, 3H)。
【０２１１】
実施例３
(ａ)
【化９０】
0003646062.tif 000084
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(６−フェニル−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸は、Suzukiカップリング反応に３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−[(１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−プロピオン酸エチルエステルを用いて製造する；融点２０８−２１１℃。
出発物質、３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−[(１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−プロピオン酸エチルエステルは、これまでに記載された手順に従って、２−ベンズヒドリリデン−アミノ−３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸エチルエステルから製造する；白色固体；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.08(s, 1H), 7.36(dd, 2H), 4.75(app q, 1H), 4.14(q, 2H), 3.15(dd, 1H), 3.05(dd, 1H), 2.05-2.40(m, 2H), 1.60-2.40(m, 8H), 1.41(s, 9H), 1.25(t, 3H)。
【０２１２】
中間体
【化９１】
0003646062.tif 000085
すなわち、２−[(１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−[６−(２−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸エチルエステルは以下のようにSuzukiカップリング反応により製造する：
【０２１３】
１０ｍＬのＤＭＥ中のＰｈＢ(ＯＨ)2(５０ｍｇ、０.４１３ｍｍｏｌ)、３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−[(１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−プロピオン酸エチルエステル(１００ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)(２５ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ)、およびＫ3ＰＯ4の懸濁液を８５℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却する。次いで、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分液する。有機相を分離してブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮する。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製すると、白色固体として生成物が得られる；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.40(br s, 1H), 7.93(dd, 2H), 7.56-7.70(m, 2H), 7.30-7.50(m, 3H), 4.87(app q, 1H), 4.78(br s, 1H), 4.06-4.24(m, 2H), 3.08-3.24(m, 2H), 2.05-2.40(m, 2H), 1.65-1.88(m, 6H), 1.41(s, 9H), 1.20(t, 3H)。
【０２１４】
以下のものも同様に製造する：
(ｂ)
【化９２】
0003646062.tif 000086
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[６−(２−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−プロパン酸塩酸塩；融点１３３−１３４℃。
出発物質、２−[１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−[６−(２−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸エチルエステルは、２−メトキシ−フェニルホウ素酸から製造する；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.44(br s, 1H), 7.70-7.80(m, 2H), 7.55(br d, 1H), 7.37(dt, 1H), 7.07(t, 1H), 6.99(d, 1H), 4.90(app q, 1H), 4.80(br s, 1H), 4.17(q, 2H), 3.85(s, 3H), 3.08-3.22(m, 2H), 2.05-2.40(m, 2H), 1.65-1.85(m, 6H), 1.41(s, 9H), 1.23(t, 3H)。