(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（Ａ）で表わされる化合物
【化１】
0003674724.tif 000007
［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8は水素または炭素数１から１０のアルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。さらにＲ1とＲ2，Ｒ5とＲ6の対はアルキレン、アリーレン、アラルキレンで結合していてもよい。］
とアドリアマイシンとの混合物からなる抗腫瘍剤
【請求項２】
下記構造式（Ｂ）で表わされる化合物
【化２】
0003674724.tif 000008
［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8は水素または炭素数１から１０のアルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。さらにＲ1とＲ3，Ｒ6とＲ7の対はアルキレン、アリーレン、アラルキレンで結合していてもよい。］
とアドリアマイシンとの混合物からなる抗腫瘍剤
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はアミノ基とシリル基を有する有機化合物及びアドリアマイシンの混合物を主剤とする抗腫瘍剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
化学療法における従来の抗腫瘍剤は抗生物質系（アドリアマイシンなど）および代謝拮抗剤系（５−フルオロウラシルなど）に大別される。これらはそれぞれ、濃度依存性薬剤および時間依存性薬剤という特徴を有しているが、いずれも正常細胞への毒性が高いという問題点を併せ持つ。近年、外科療法技術の向上に伴いますます化学療法、特に、副作用を極力軽減した抗腫瘍剤への期待が高まりつつある。
有機ケイ素化合物はロシアのＶｏｒｏｎｋｏｖらによってその強い生理活性が見いだされ（シトラトン類）、詳細に検討されてきている。しかしながらシトラトン類は置換基によっては猛毒であり、青酸やストリキニーネより毒性が強いものもある。近年、信越化学および慶応大学のグループは種々の有機ケイ素化合物の抗腫瘍特性に関して検討し、比較的低毒性、高活性な抗腫瘍剤の開発を行なってきている（日化誌、１９９０、Ｎｏ．５，５６６−５７４）。
発明者らはすでに珪素と窒素を合わせ持つ化合物（以下、サイラミン類化合物という）の抗腫瘍特性に関して追及することにより新しい環状及び鎖状サイラミン化合物の抗腫瘍剤を開発してきている（特願平６−１５７５１８号及び特願平６−１５７５１９号参照）。
しかしながら、これらのサイラミン化合物はアドリアマイシンなどの抗腫瘍剤に比べて毒性が極めて低いものの、その抗腫瘍活性が１／１０程度と低く、問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上述したようなサイラミン化合物の問題点を解決し、さらに低毒性で高性能な新規抗腫瘍剤を提供することを主目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は、下記構造式（Ａ）で表わされる化合物
【０００５】
【化３】
0003674724.tif 000002
【０００６】
［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8は水素または炭素数１から１０のアルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。さらにＲ1とＲ2，Ｒ5とＲ6の対はアルキレン、アリーレン、アラルキレンで結合していてもよい。］
とアドリアマイシンとの混合物からなる抗腫瘍剤、及び、下記構造式（Ｂ）で表わされる化合物
【０００６】
【化４】
0003674724.tif 000003
【０００７】
［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8は水素または炭素数１から１０のアルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。さらにＲ1とＲ3，Ｒ6とＲ7の対はアルキレン、アリーレン、アラルキレンで結合していてもよい。］
とアドリアマイシンとの混合物からなる抗腫瘍剤である。
【０００８】
即ち、本発明においては、従来の抗生物質系の抗腫瘍剤であるアドリアマイシンとサイラミン類化合物を組み合わせることによって相剰的に抗腫瘍特性が作用し、その結果、アドリアマイシン単独の毒性を相対的に低下させることができる。
本発明で使用する構造式（Ａ）で表される化合物として、４，７，１３，１６−テトラエチル−１，１，１０，１０−テトラメチル−４，７，１３，１６−テトラアザ−１，１０−ジシラシクロオクタデカン、１，１，４，７，１０，１０，１３，１６−オクタメチル−４，７，１３，１６−テトラアザ−１，１０−ジシラシクロオクタデカン、１，１，４，７，１０，１０，１３，１６−オクタエチル−４，７，１３，１６−テトラアザ−１，１０−ジシラシクロオクタデカン等を挙げることが出来る。
【０００９】
これらの化合物は、先に出願した特願平６−１５７５１８号に記載した方法によって得られる。
即ち、アルカリ金属化合物、例えばブチルリチウムを触媒とし一般式（Ｘ）
Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＳｉＲ1Ｒ2ＣＨ＝ＣＨ2            （Ｘ）
［Ｒ1およびＲ2は前記と同義である。］で表せるビニルシラン化合物と一般式（Ｙ）
ＨＮＲ1ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ2                      （Ｙ）
［Ｒ1およびＲ2は前記と同義である。］で表されるＮ，Ｎ’置換エチレンジアミン誘導体との反応によって合成することができる。その反応機構としては、ビニルシラン化合物とエチレンジアミン誘導体とが反応し、次いで閉環する所謂環状２段付加反応と考えられる。その反応式を示すと次の通りである。
【００１０】
【化５】
0003674724.tif 000004
【００１１】
本発明で使用する構造式（Ｂ）で表される化合物として、３，６，１２，１５−テトラエチル−９，９−ジメチル−３，６，１２，１５−テトラアザ−９−シラヘプタデカン、６，１２−ジエチル−９，９−ジメチル−３，６，１２，１５−テトラアザ−９−シラヘプタデカン、４，７，７，１０−テトラメチル−１，４，１０，１３−テトラアザ−７−シラトリデカン、４，１０−ジエチル−７，７−ジメチル−１，４，１０，１３−テトラアザ−７−シラトリデカン等を挙げることができる。
【００１２】
これらの化合物の製造方法は先に示した特願平６−１５７５１８号に記載した方法によって得られる。
即ち、ビス（α、β−不飽和）シラン誘導体とアミンとをアルカリ金属化合物を触媒として付加反応させることによって得られる。この反応はアルカリ金属化合物の存在下で行うことが好ましく、使用するアルカリ金属触媒の調製法は極めて限定されており、使用するアミンと特定の有機アルカリ金属との反応によって得られる。使用される有機アルカリ金属としては、リチウムジイソプロピルアミドに代表される嵩高いリチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミド、ブチルリチウム、ジフェニルリチウムなどのアルキル及びアリールリチウム、アラルキルリチウムなどがある。また、水素化リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムを使うことも可能である。
アルカリ金属化合物のアミンに対するモル比は０．０１倍モルないし１００倍モルで可能であり、０．１倍モルないし３倍モルがより好ましい。
【００１３】
この反応は、不活性溶媒の存在下で行うこともできる。溶媒としてはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒等、反応条件下でアルカリ金属アミド触媒と反応しない液体を用いることができる。この中でテトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン等の芳香族炭化水素類及びヘキサン等の脂肪族炭化水素類が好ましい。
用いる溶媒の量は体積でビス（α、β−不飽和）シラン誘導体の０．１ないし５０倍が好ましく、より好ましくは０．５ないし２０倍である。溶媒の相対量が多くなると反応は一般に遅くなる。反応を行う温度については特に制限はないが、−７８℃ないし１５０℃が好ましくより好ましくは０℃ないし８０℃である。また反応時間に制限はないが１分ないし１０００時間が好ましく、更に好ましくは１０分ないし１００時間である。
【００１４】
これらの環状及び鎖状サイラミン化合物（以下、単にサイラミン化合物という）とアドリアマイシンを混合し、抗腫瘍剤としての評価を行う。これら環状及び鎖状サイラミン化合物とアドリアマイシンとの混合比は重量で０．０１から５００が良く、より好ましくは０．１から５０である。
サイラミン化合物とアドリアマイシンとの混合には溶媒を使うこともできる。使われる溶媒としては水の他にリン酸バッファーやＨＥＰＥＳバッファーなど各種緩衝液が用いられる。また、サイラミンの溶解性向上のため、エタノールを混入することも可能である。溶媒の使用量は任意であるが、サイラミンに対して重量比で０．１から５００位が適当である。
このようにして得られたサイラミン／アドリアマイシン混合溶液は殺菌後腫瘍に投与される。殺菌法はあらゆるものが可能であるが、オートクレープ及び０．２２μｍのシリンジフィルタが簡便で都合がよい。薬剤の投与は癌の大きさに対してそれぞれ異なるが、アドリアマイシンに対して０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ，サイラミン化合物に対して０．１ｍｇから１０００ｍｇ／ｋｇが良く、アドリアマイシンに対して０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ、サイラミン化合物に対して１ｍｇから２００ｍｇ／ｋｇが最も適当である。投与部位は皮下、腹腔、経口、静脈及び動脈注射いずれも可能である。
【００１５】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲をなんら限定するものではない。
実施例１
まずＣＤＦ１（♀）マウス６匹にＰ３８８マウス白血病細胞１．０×１０6ｃｅｌｌｓを投与し、担癌マウスを作製した。１日後、５日後及び９日後にそれぞれ、下記の構造式（Ｃ）を有する４，７，１３，１６−テトラエチル−１，１，１０，１０−テトラメチル−４，７，１３，１６−テトラアザ−１，１０−ジシラシクロオクタデカンとアドリアマイシンの混合物（それぞれ投与量５０ｍｇ／ｋｇと４ｍｇ／ｋｇ）を腹腔投与した。２５日目及び２７日目に１匹ずつ死亡し、他の４匹は６０日間生存した。投与日数と生存割合との関係を図１ａに示した。また、投与日数と体重減少とを後述する対照群（ｂ，ｃ及びｄを）と比較して図２ａに示した。図２ａより体重減少は対照群に比して僅かであった。
【００１６】
【化６】
0003674724.tif 000005
【００１７】
参考例１
実施例１と同様に担癌マウスを作製し１日後、５日後及び９日後にそれぞれ、リン酸緩衝液（ｐｈ＝７．４；イオン強度＝０．１）０．１ｍｌ／１０ｇを腹腔投与した。１２日目に５匹、１４日目に１匹死亡した。投与日数と生存割合との関係を図１ｂに示した。
参考例２
実施例１と同様に担癌マウスを作製し１日後、５日後及び９日後にそれぞれ、化合物Ｃ５０ｍｇ／ｋｇを腹腔投与した。１１日目に１匹、１２日目に２匹，１３日目に２匹死亡した。投与日数と生存割合との関係を図１ｃに示した。
参考例３
実施例１と同様に担癌マウスを作製し１日後、５日後及び９日後にそれぞれ、アドリアマイシン４ｍｇ／ｋｇを腹腔投与した。２３日目に１匹、２５日目に２匹，２４日目に１匹死亡した．投与日数と生存割合との関係を図１ｄに示した。アドリアマイシン投与後の体重の減少を図２ｄに示した。この図より体重の減少は実施例１より大きかった。
【００１８】
実施例２
ＣＤＦ１（♀）マウス６匹にＰ３８８マウス白血病細胞１．０×１０6ｃｅｌｌｓを投与し、担癌マウスを作製した。１日後、５日後及び９日後にそれぞれ、化合物（Ｃ）とアドリアマイシンの混合物（それぞれ投与量５０ｍｇ／ｋｇと４ｍｇ／ｋｇ）を腹腔投与した。また２日後、３日後、４日後、６日後、７日後、８日後、に化合物（Ｃ）５０ｍｇ／ｋｇを腹腔投与した。６０日後６匹すべてが生存していた。
【００１９】
参考例４
実施例２と同様に担癌マウスを作製し、１日から９日まで毎日１回、リン酸緩衝液（ｐｈ＝７．４；イオン強度＝０．１）０．１ｍｌ／１０ｇを腹腔投与した。１２日目に５匹、１３日目に１匹死亡した。
参考例５
実施例１と同様に担癌マウスを作製し、１日から９日まで毎日１回、化合物Ｄ５０ｍｇ／ｋｇを腹腔投与した。１４日目に１匹、１５日目に２匹，１７日目に１、１８日目に２匹死亡した。
【００２０】
実施例３
まず、ＣＤＦ１（♀）マウス６匹にＰ３８８マウス白血病細胞１．０×１０6ｃｅｌｌｓを投与し、担癌マウスを作製した。１日後、５日後及び９日後にそれぞれ、下記の構造式（Ｄ）を有する３，６，１２，１５−テトラエチル−９，９−ジメチル−３，６，１２，１５−テトラアザ−９−シラヘプタデカンとアドリアマイシンの混合物（それぞれ投与量５０ｍｇ／ｋｇと４ｍｇ／ｋｇ）を腹腔投与した。２３日目、２５日目および３０日目に１匹ずつ死亡し、他の３匹は６０日間生存した。また、体重減少も後述する対照群に比べて僅かであった。
【００２１】
【化７】
0003674724.tif 000006
【００２２】
参考例６
実施例１と同様に担癌マウスを作製し１日後、５日後及び９日後にそれぞれ、化合物Ｄ５０ｍｇ／ｋｇを腹腔投与した。１１日目に２匹、１２日目に１匹、１３日目に２匹、１４日目に１匹死亡した。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の鎖状及び環状サイラミン化合物はアドリアマイシンと適当な割合で混合して用いたとき、著しい抗腫瘍特性を発現した。アドリアマイシン単独では毒性が強く、問題が有るものの、混合系では著しく高い活性のため、相対的に毒性が低下しこれまでに知られている以上に高性能の新しい抗腫瘍剤として提供された。
【図面の簡単な説明】
【図１】サイラミン化合物およびアドリアマイシン投与によるマウス生存割合の継時変化（ａ：化合物Ｃ５０ｍｇ／ｋｇ＋アドリアマイシン４ｍｇ／ｋｇ；ｂ：リン酸緩衝液０．１ｍｌ／１０ｇ；  ｃ：化合物Ｃ５０ｍｇ／ｋｇ；  ｄ：アドリアマイシン４ｍｇ／ｋｇ；１、５、９日３回投与）
【図２】サイラミン化合物およびアドリアマイシン投与によるマウス重量の継時変化（ａ：化合物Ｃ５０ｍｇ／ｋｇ＋アドリアマイシン４ｍｇ／ｋｇ；  ｂ：リン酸緩衝液０．１ｍｌ／１０ｇ；  ｃ：化合物Ｃ５０ｍｇ／ｋｇ；  ｄ：アドリアマイシン４ｍｇ／ｋｇ；１、５、９日３回投与）
【図１】
0003674724.tif 000009
【図２】
0003674724.tif 000010