(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カチオンおよびアニオン性イオン交換樹脂の混合物を含む有機無機組織の無機質補充材料であって、他の補助成分および所望の地質またはペースト性を付与するために十分量の水および生理的漿液または人工唾液と共に、上記樹脂混合物が弱酸性と強酸性のカチオン樹脂の少なくとも１種、および、弱塩基性と強塩基性のアニオン樹脂の少なくとも１種を含んでなり、上記樹脂混合物がCa2+、Zn2+、F-およびPO43-のカチオンおよびアニオンで荷電されており、上記イオンが、上記組織に対応するモル比で存在し、上記混合物における上記樹脂の少なくとも１つが弱性のものであることを特徴とする、有機無機組織の無機質補充材料。
【請求項２】
再生されるべき有機無機組織がヒトおよび動物の歯のゾウゲ質であり、対応するカチオンおよびアニオンがCa2+、F-およびPO43-であり、かつこれらの間のモル比がそれぞれ2:1:1であることを特徴とする、請求項１記載の材料。
【請求項３】
上記樹脂が、樹脂の乾燥重量基準で１％未満の割合のZn2+イオンの荷電をさらに保持することを特徴とする、請求項１記載の材料。
【請求項４】
上記樹脂の基剤が２−14％ジビニルベンゼンを用いて架橋したポリスチレンであることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の材料。
【請求項５】
上記樹脂混合物が弱酸性のカチオン樹脂、またはカルボン酸基で官能化したカチオン樹脂を含有することを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の材料。
【請求項６】
上記樹脂混合物が強酸性の樹脂、またはスルホン酸基で官能化した樹脂を含有することを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の材料。
【請求項７】
上記樹脂混合物が弱塩基性のアニオン樹脂、またはプロトン化第３級アミノ基により官能化したアニオン樹脂を含有することを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の材料。
【請求項８】
上記樹脂混合物が強塩基性のアニオン樹脂、または第４アンモニウム基で官能化したアニオン樹脂を含有することを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の材料。
【請求項９】
NaCl形態における樹脂をCaCl2、NaFおよびNa3PO4それぞれの水溶液で処理することによりCa2+、F-およびPO43-イオンが荷電されることを特徴とする、請求項２から８のいずれかに記載の材料。
【請求項１０】
Zn2+の割合が樹脂の乾燥重量で0.2％であることを特徴とする、請求項３に記載の材料。
【請求項１１】
NaCl形態における樹脂をZnCl2水溶液で処理することによりZn2+イオンが荷電されることを特徴とする、請求項３または10に記載の有機無機組織無機質補充材料。
【請求項１２】
請求項２から11のいずれかに記載の材料を含んでなる、虫歯のある歯を充填するための組成物。
【請求項１３】
歯みがき製品または歯の健康を改善するための製品の調製における、請求項２から11のいずれかに記載の材料の利用。
【請求項１４】
請求項１に記載の材料を含んでなる、損傷した骨の治療のための組成物。
【請求項１５】
次の工程を続けて行うことを特徴とする、請求項２から11のいずれかに記載の材料の調製方法：
ｉ）  適切に官能化された市販のイオン交換樹脂（アニオン性またはカチオン性）の所望量をカラム内に配設し；これらを水および適切な有機溶媒で洗浄して精製し；
ii）  樹脂の酸または塩基形態（H+またはOH-）をNaCl水で処理して対応するNa+またはCl-形態それぞれに転化し；
iii）  （ii）で得られた樹脂を次の対応する塩の水溶液：
Ca2+イオン導入にはCaCl2、PO43-イオン導入にはNa3PO4、Zn2+イオン導入にはZnClおよびF-イオン導入にはNaF、で処理し；過剰量の電解質を水での洗浄により除去し、
iV）  樹脂をカラムから取り出し、環境湿度条件まで乾燥し、次いで粉末化し；
ｖ）  各種イオンの所望の相対電荷が得られるように異種樹脂を混合する。
【発明の詳細な説明】
本発明は歯または、ヒトもしくは動物の他の有機無機組織（organomineral tissue）との接触下においた時、該組織（歯の場合はゾウゲ質）を無機質補充（remineralization）させる材料に関するものである。この発明は虫歯および歯に係わる他の問題を抑え込むために特に有用である。
発明の背景および技術
虫歯の発生はあるイオンの濃度、特にフッ化物、リン酸塩、カルシウムまたは、程度は低いが、亜鉛イオンの濃度を高めることにより部分的に制限または抑止できる。これらの成分の少量を水溶性塩類の形態で飲料水、練り歯みがき、口内リンス用エリキシル剤等に添加する理由はここにある。これらの塩類の積極的効果は、それらの研磨作用または抗菌作用と一般的には結び付けて考えられる。
上記塩類を組み合わせて利用すると、不溶性産物の沈殿（例えばフッ化カルシウム）等の非相容性の問題をしばしば生じさせる。化学的非相容性の問題を解決する目的で、米国特許第3978206号公報（DE第1.818.044号に該当）では担体樹脂を用いたイオン放出手段によるイオン投与が提案された。しかしこの米国特許は一種類のイオンすなわちフッ化物、リン酸塩またはカルシウムのイオンを別々に担持する樹脂の利用を単に考慮したものに過ぎない。さらに、この米国特許の開示は、幾つかのイオンの併用を原則としては排除するものではないが、上記イオン類を特定比率で使用することの望ましさについては何ら言及していない。
虫歯および歯の他の問題はゾウゲ質（歯の組織）成分の鉱物質減少（demineralization）の消化に起因することは既知であるから、可能性ある一つの治療手段は反対効果の達成、すなわちゾウゲ質再生に導き得る、上記成分の部分的無機質補充を達成することにある。しかしこの無機質補充効果を達成するための適当な方法は当分野では未だ知られていない。
その上、いわゆる深部虫歯（空洞底部が神経を含む髄質の上端に近接して下方に達する虫歯）の最近の治療は深刻な問題を提起する。一つには、この空洞を充填する材料は主として水酸化カルシウムであり、このものは強アルカリ反応を起こし、この反応が痛みをさらに強化するという事実と関係する。加えて、細菌により産生された乳酸が作用を続け、充填材またはゾウゲ質残部のかなりの量を溶解して反応しさえする。最後に、通常の充填材は、温度感覚（冷熱間の差）または電気化学的感覚（例えば酸または糖類に起因する）を神経近辺に下方に生じさせ、これにより不快にさせうる。いずれの場合でも、深部虫歯の最大の問題点は歯髄の細菌感染（歯髄炎）の可能性であり、この感染を治療するのは極めて面倒である。
発明の説明
本発明は無機質補充されるべき有機無機組織のモル比に近接したモル比のCa2+、F-およびPO43-イオンをイオン交換樹脂の混合物に基づいて制御放出する手段により、これらの問題点に対する満足な解決方法を提供する。歯の場合の概略的上記比率はフルオリン灰石（fluoroapatite）（Ca2FPO4）の比率であり、これはゾウゲ質の場合と実際上は同一である。放出の制御は遅放性樹脂（弱酸型および弱塩基型のもの）と速放性樹脂（強酸性および強塩基型のもの）とを混合することにより実施する。一般には顆粒の混合物（混合床）の形態ですり砕いた上記樹脂混合物と接触させると、特にZn2+イオンの存在下では予想外の速さと効果的に有機無機組織が無機質補充される。
したがって本発明の目的の一つは、有機無機組織の無機質補充材料にあり、この材料は無機質補充されるべき有機無機組織を作る（making up）塩類に対応する陽イオンおよび陰イオンで荷電された陽イオンおよび陰イオンのイオン交換樹脂の混合物を、他の補助成分および所望の地質またはペースト性（pastiness）を付与するのに十分量の水、生理的漿液（physiological serum）または人工唾液と共に含み；これらのイオン類は上記組織に対応するモル比に近接するモル比で存在する。
本発明の好ましい実施態様は、無機質補充されるべき有機無機組織がヒトのゾウゲ質または動物の歯の場合であり、この場合の対応陽イオンおよび陰イオンはCa2+、F-およびPO43-であり、かつこれらの間の凡そのモル比はそれぞれ2:1:1である。特に好ましくは、樹脂の乾燥重量基準で１％、好ましくは樹脂が0.2％に近い割合のZn2+イオンの電荷も保有する材料である。亜鉛は二重の効用がある：一方でこの亜鉛は殺菌剤であり、それによって虫歯の原因の微生物との戦いを支援し、他方ではこのものは他の構造的イオンのイオン放出を刺激するのに適した開始剤または触媒として作用する。
アクリル樹脂等の当分野で既知の任意のイオン交換樹脂を使用可能であるが、２−14％ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンを基剤とする樹脂が好ましい。
弱酸性（カルボン酸基で官能化された）および強酸性（スルホン酸基で官能化された）の樹脂の両カチオン樹脂を含む樹脂の混合物が望ましい。同様に弱塩基性（プロトン化第３級アミノ基で官能化された）および強塩基性（第４アンモニウム基で官能化された）の両アニオン樹脂を含む樹脂混合物も望ましい。
樹脂中にCa2+、F-およびPO43-イオンを荷電する最適な方法は、NaCl形態における樹脂をカラム内でCaCl2、NaFおよびNa3PO4それぞれの水溶液で処理することによるものである。Zn2+イオンを荷電するにはZnClの水溶液の使用が好ましい。
本発明のさらなる目的は、一連の次の工程を特徴とする有機無機組織の無機質補充材料調製方法の提供にある：
ｉ）  適切に官能化された市販のイオン交換樹脂（アニオン性またはカチオン性）の所望量を複数カラム内に配設し；
ii）  これらの樹脂を水および適切な有機溶媒、好ましくはエタノールで洗浄することにより精製し；
iii）  樹脂の酸または塩基形態（H+またはOH-）をNaCl（水（aq））で処理して対応するNa+またはCl-形態それぞれに転化し；
iv）  （iii）で得られた樹脂を次の対応する塩の水溶液：
Ca2+イオンの導入にはCaCl2、PO43-イオン導入にはNa3PO4、Zn2+イオン導入にはZnClおよびF-イオン導入にはNaF、で処理し；
ｖ）水洗して過剰量の電解質を除去し；
Vi）  樹脂をカラムから取り出し、環境の湿度条件まで乾燥し、次いで粉状化し；
vii）  各種イオンの所望相対電荷が得られるように異種の樹脂を混合する。
実施例１に記載の材料および実施例２記載の利用方法が特に好ましい。実施例２で説明したように、本発明における材料は虫歯特に深部虫歯がある歯を治療するための組成物の調製用に有用である。虫歯に伴う空洞底部を最初に被覆する目的で使用する水酸化カルシム基剤の従来型材料と比較すると、本発明による材料は石灰の過度の沈着（overcalcification）を生じない利点がある；すなわち、Ca/P比が通常の歯の場合の値よりも有意に高い無機質堆積物を生じないという利点がある。この石灰過剰沈着は退行的髄質変化、例えば硬化を包含する受動的鉱物化と関係することがわかった。その上、実施例３に説明するように、本発明による材料で治療後の空洞底部の微小硬度（microhardness）は深部虫歯の従来型の治療後の場合よりも大きく、これは追加的利点を意味する。
本発明による材料の長所は、最初に施す被膜（coating）の性質が極めて重要な深部虫歯の治療においてなかんずく発揮される。最初の被膜が不満足であることは、空洞を第二被膜（ホスフエートセメント）または第三被膜（シリカ、金属）により十分に被覆したとしても、熱的または電気化学的変化が依然として神経近く下方に達し痛みを起こす原因となることを意味する。
本発明に従った材料の長所は次のように要約できる：この材料は３週から５週の期間内にゾウゲ質の実際上完璧な無機質補充を引き起こす；この材料は治療において長期の作用を生ずる結果、本来のゾウゲ質に類似の微小硬度および形態のフルオロリン酸カルシウムフイルムを空洞内面上に形成させる；この材料は冷／熱および酸味または甘味等の刺激物質に対する痛み反応を妨げる；この材料は髄の機能的能力を２倍を超える速度で回復させる；この材料は前ゾウゲ質材料の過剰な石灰化を取り除くことにより歯肉の硬化を防止する；およびこの材料は虫歯空洞底部を通じての微生物相の浸透を妨げる。
本発明における材料は練り歯みがき、エリキシル剤、チユーインガムまたはデンタルフロス等の歯の健康を改善する目的の任意の種類の歯みがき製品の調製のために使用できる。虫歯に対する効果および歯ぐきと接触する歯の領域における無機質補充効果により、歯肉炎等の他の関連口内感染の予防または症候治療にもこの材料は有益である。破損して鉱物質が減少した骨、または老化した骨におけるように、損傷した骨の治療のための組成物の調製にもこの材料は使用できる。この種の場合の上記樹脂混合物のイオン電荷は、その場合の骨の組成に対して調整する必要がある。
次の実施例は非制限的に本発明を説明する。
実施例
実施例  1:無機質補充材料を調製するための一般的方法
ジビニルベンゼン（２−14％）で架橋され、かつ適切に機能化されたポリスチレンを基剤とする医薬用の市販イオン交換樹脂（アニオン性またはカチオン性）［バイエル社からの商品名「LEWATIT(R)」］を秤量して使用した。
使用した上記カチオン樹脂は次の二種の型があった：弱酸性型（カルボキシル基で官能化したもの、「LEWATIT(R)R−250」）および強酸性型（スルホン酸基で官能化したもの、「LEWATIT(R)S−100」）。
使用した上記アニオン樹脂は次の二種の型があった：弱塩基性型（プロトン化第３級アミノ基で官能化したもの、「LEWATIT(R)MP−62」）および強塩基性型（第４アンモニア基で官能化したもの、「LEWATIT(R)LM−600」）。
樹脂を複数カラム中に配設し、カラム中で次の処理を行った：
ａ）  樹脂の精製：
脱イオン水およびエタノールを用いて遂次的に３回樹脂を洗浄した。
ｂ）  樹脂の調整：
NaCl（aq）を用いて処理することにより、その酸または塩基形態（H+またはOH-）を対応するNa+またはCl-形態にそれぞれ転化した。
ｃ）  所望のイオン形態への転換：
分析用純度の次の対応する塩の0.2M溶液を使用して（ｂ）で得られた樹脂を処理した:Ca2+イオン導入にはCaCl2、PO43-イオン導入にはNa3PO4、Zn2+イオン導入にはZnClおよびF-イオン導入にはNaF。
処理終了時に、最終溶液を適宜分析して各樹脂中に固定されたイオン量を測定した。
ｄ）  最終処理：
この段階は、脱イオン水による過剰電解質の洗浄、カラムからの樹脂の取り出し、環境湿気条件まで乾燥、材料の粉状化および溶接密閉小瓶中への貯蔵からなる。
ｅ）  異種樹脂の混合：
最初の樹脂類および塩CaCl2、ZnCl2、Na3PO4およびNaFを適宜組み合わせて８種の荷電樹脂を得たが、これらの樹脂単位質量当たりの固定イオン量はわかった。この混合物中の各種イオンの質量比は6.7Ca2+:7.3PO43-:7.6F-になるように最終的に選択したが、この比率はフルオロリン酸カルシウム（Ca2FPO4）の化学量論的量に対応する比率である。亜鉛の質量は樹脂混合物の全質量の0.2％に相当するように選択した。
実施例  ２  サルに虫歯を引き起こさせた後のゾウゲ質再生の効力の比較試験
年齢3.5才から４才、体重3.0から3.5kgのサル全27匹を選択した。in vivoでの試験の実施のために臼歯および小臼歯の歯を選んだ。サルの麻酔に次いで、選択した歯の首部の前庭表面に深部空洞をを創った。この複数空洞を生理的溶液で処理し、熱空気で乾燥した。充填方法は歯科充填を作るのに用いた従来型方法であった。サルの全数を３群に分け、これらの群の空洞を異なった３種充填材で処置した。第１群（対照群）では空洞底部をアスベストフイルム（完全に不活性材料として機能する）で被覆した。第２群はカルメシン（calmecin）（水酸化カルシウム基剤標準充填材）を使用した。第３群では、実施例１記載の無機質補充システムを用いた。第３群に導入するペーストを調製する目的で、実施例１記載の調製方法による粉末材料を予め生理的溶液中に１−２分間保持した。空洞底部を上記フイルムで一度被覆し、その全てを従来通り被覆した：最初はホスフエートセメントで、次いでSTILIDONT(R)（標準シリカ基剤充填材）を用いて被覆した。
処置後３または６ケ月後に歯を抜歯した。抜歯した歯を（ホルムアルデヒド浸漬の標準方法により）固定し、乾燥し、分断し、研磨し、かつ「system−860（SU）」装置に連結した「Stereoscan−150」を用いてゾーン電子分光微量分析によりその鉱質組成（CaおよびＰ）を分析した。各歯についてその組成を次の三つの領域で測定した：すなわち歯（中央ゾウゲ質）の本体中心領域；空洞（端部ゾウゲ質）の端部から0.1−0.2mmの領域；および空洞底部から0.5−0.7mm離れた領域（底部ゾウゲ質）。
0003652377.tif 000002
得られた分析結果（質量比）を計算比Ca/P比と共に表１に示す。最も有意の結果は底部ゾウゲ質領域に起こり、ここで論議する唯一のものである。
第１群の上記結果は、正常の虫歯進行の際の歯の挙動を示す：底部ゾウゲ質のCa/P比は６月後に2.2（初期の正常の歯）から1.8に低減し、脱石灰化が起こったことを示す。
第２群の上記結果は、標準水酸化カルシウム充填剤を使用すると、ゾウゲ質は過剰の石灰化を受け、Ca/P比は６ケ月後に2.2（初期の正常の歯）から3.2に変化する。最終の歯の形態学的研究によれば、負の効果を伴なった退行的髄質変化を包含するゾウゲ質組織の受身過剰石灰化（例えば硬化）の生起を示していた。
第３群の結果は、本発明における充填材を使用すると、ゾウゲ質の組成は虫歯治療の開始と終了時点間で有意の差異がなく、ゾウゲ質組織の適切な無機質補充が起ったことを示し、したがって事実上のゾウゲ質の再生を意味する。
実施例3: サルにおける虫歯治療後の微小硬度の比較研究
従来型手法を用いて底部ゾウゲ質の微小硬度を測定する目的で、実施例２の治療に類似の治療をサルの他の群に施した。得られた結果を表２に示す。対照（初期の通常の歯では40kg/mm2）の場合の微小硬度は中心ゾウゲ質に対応する硬度である。第３群の結果は、実施例１の充填材料を使用すると、空洞底部の微小硬度がすべての中かで最高になり、治療開始時点で最も速い成長速度をもたらすことを示す。
0003652377.tif 000003