(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１１−シス型レチナールの製造方法であって、
（ｉ）  下記の化学式（１）；
【化１】
0003727428.tif 000015
で表される鉄カルボニル錯体アルデヒドに、下記の化学式（２）；
【化２】
0003727428.tif 000016
（式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表されるトリメチルシリル酢酸エステル塩を作用させて、下記の化学式(３);
【化３】
0003727428.tif 000017
（式中Ｒ1は前記と同じ基を示す）
で表される鉄カルボニル錯体エステルを製造する工程；
（ii）  上記の工程（ｉ）で得られる化学式（３）で表される鉄カルボニル錯体エステルに、リチウムメチルトリフェニル錫塩を作用させて下記の化学式(４);
【化４】
0003727428.tif 000018
で表される鉄カルボニル錯体ケトンを製造する工程；
（iii）  上記の工程（ii）で得られる化学式（４）で表される鉄カルボニル錯体ケトンに、下記の化学式（５）；
【化５】
0003727428.tif 000019
（式中Ｒ2は炭素数１〜４のアルキル基、Ｍはアルカリ金属を示す）
で表されるアルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩を作用させて、下記の化学式（６）；
【化６】
0003727428.tif 000020
で表される鉄カルボニル錯体ニトリルを製造する工程；
（iv）  上記の工程（iii）で得られる化学式（６）で表される鉄カルボニル錯体ニトリルにハロゲン化第二銅を作用させて、下記の化学式（７）；
【化７】
0003727428.tif 000021
で表される１１−シス型レチノニトリルを製造する工程；および
（ｖ）  上記の工程（iv）で得られる化学式（７）で表される１１−シス型レチノニトリルを還元して、下記の化学式（８）；
【化８】
0003727428.tif 000022
で表される１１−シス型レチナールを製造する工程；
を有することを特徴とする、１１−シス型レチナールの製造方法。
【請求項２】
下記の一般式（９）；
【化９】
0003727428.tif 000023
［式中、Ｘは、式：Ｒ1ＯＯＣ−で表されるアルコキシカルボニル基（式中Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基を示す）、または下記の式(１０)もしくは式（１１）；
【化１０】
0003727428.tif 000024
で表される基を示す］
で表されるシス型鉄カルボニル錯体。
【請求項３】
下記の化学式（３）、化学式（４）または化学式（６）;
【化１１】
0003727428.tif 000025
［化学式（３）においてＲ1は炭素数１〜４のアルキル基を示す］
で表される化合物である、請求項２のシス型鉄カルボニル錯体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１１−シス型レチナールの製造方法、及び１１−シス型レチナールを得るための前記の製造方法で有効に用い得る合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１１−シス型レチナールは、別名１１−シス型ビタミンＡ1アルデヒドとも呼ばれ、脊椎動物の網膜の視細胞に含まれる光受容物質であるロドプシンの発色団であり、視覚、聴覚、生殖などの機能維持や、成長促進、皮膚や粘膜の正常保持、制ガン、複合糖質合成などに関与することが知られており、重要な生体関連物質の一つである。
１１−シス型レチナールの合成法としては、下記の反応式で示される方法；
【０００３】
【化１２】
0003727428.tif 000002
すなわち、化学式（１２）で表されるアルデヒドに化学式（１３）で表されるトランス−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−オールを反応させて化学式（１４）で表されるを化合物をつくり、それを脱水、酸化および還元することにより化学式（８）で表される１１−シス型レチナールを製造する方法が従来知られている［Ｗ．Ｏroshnik，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．,７８，２６５１（１９５６）］。
【０００４】
そして、上記従来の合成法による場合は、そこで用いる化学式（１３）で表されるトランス−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−オールは、メチルビニルケトンから誘導されるメチルビニルエチニルカルビノールに強酸を作用させて二重結合を移動させることによって一般に製造されている。しかしながら、その方法で得られる３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−オールは、シス体をかなりの割合で含むシス体とトランス体との混合物であり、それをそのまま使用しても１１−シス型レチナールを選択的に製造することはできない。そのため、そこで得られるトランス−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−オールをシス−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−オールから分離する必要があり、その結果、操作が繁雑になる。また、１１−シス型レチナールの収率も低いものとならざるを得ない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、入手の容易な原料を用いて、１１−シス型レチナールを、シス体とトランス体との分離工程を要することなく、簡単な工程で、高収率で、且つ選択的に製造する方法を提供することである。
さらに、本発明の目的は、上記の製造方法に有用に使用し得る新規な合成中間体を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく検討を重ねてきたが、その結果、特定の鉄カルボニル錯体アルデヒドを出発原料として用いて、下記の一連の工程（ｉ）〜工程（ｖ）を採用することによって、目的とする１１−シス型レチナールを、高収率かつ高選択的に得ることができることを見出した。さらに、本発明者らは、そのような一連の反応工程で生成する鉄カルボニル化合物が従来知られていない新規化合物であること、しかもそのままでも安定に保存可能であり、１１−シス型レチナールを製造する際の合成中間体として極めて有用であることを見出し、それらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、１１−シス型レチナールの製造方法であって、
（ｉ）  下記の化学式（１）；
【０００８】
【化１３】
0003727428.tif 000003
で表される鉄カルボニル錯体アルデヒドに、下記の化学式（２）；
【０００９】
【化１４】
0003727428.tif 000004
（式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表されるトリメチルシリル酢酸エステル塩を作用させて、下記の化学式(３);
【００１０】
【化１５】
0003727428.tif 000005
（式中Ｒ1は前記と同じ基を示す）
で表される鉄カルボニル錯体エステルを製造する工程；
（ii）  上記の工程（ｉ）で得られる化学式（３）で表される鉄カルボニル錯体エステルに、リチウムメチルトリフェニル錫塩を作用させて下記の化学式(４);
【００１１】
【化１６】
0003727428.tif 000006
で表される鉄カルボニル錯体ケトンを製造する工程；
（iii）  上記の工程（ii）で得られる化学式（４）で表される鉄カルボニル錯体ケトンに、下記の化学式（５）；
【００１２】
【化１７】
0003727428.tif 000007
（式中Ｒ2は炭素数１〜４のアルキル基、Ｍはアルカリ金属を示す）
で表されるアルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩を作用させて、下記の化学式（６）；
【００１３】
【化１８】
0003727428.tif 000008
で表される鉄カルボニル錯体ニトリルを製造する工程；
（iv）  上記の工程（iii）で得られる化学式（６）で表される鉄カルボニル錯体ニトリルにハロゲン化第二銅を作用させて、下記の化学式（７）；
【００１４】
【化１９】
0003727428.tif 000009
で表される１１−シス型レチノニトリルを製造する工程；および
（ｖ）  上記の工程（iv）で得られる化学式（７）で表される１１−シス型レチノニトリルを還元して、下記の化学式（８）；
【００１５】
【化２０】
0003727428.tif 000010
で表される１１−シス型レチナールを製造する工程；
を有することを特徴とする、１１−シス型レチナールの製造方法である。
【００１６】
そして、本発明は、下記の一般式（９）；
【００１７】
【化２１】
0003727428.tif 000011
［式中、Ｘは、式：Ｒ1ＯＯＣ−で表されるアルコキシカルボニル基（式中Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基を示す）、または下記の式(１０)もしくは式（１１）；
【００１８】
【化２２】
0003727428.tif 000012
で表される基を示す］
で表されるシス型鉄カルボニル錯体である。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について詳細に説明する。
１１−シス型レチナールを製造するための本発明の方法について上記した工程（ｉ）〜（ｖ）の順に従って説明する。
【００２０】
○工程（ｉ）：
本発明におけるこの工程（ｉ）では、上記の化学式（１）で表される鉄カルボニル錯体アルデヒド［以下「鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）」という］に、上記の一般式（２）で表されるリチウムトリメチルシリル酢酸エステル塩［以下「リチウムトリメチルシリル酢酸エステル塩（２）」という］を作用させて（反応させて）、上記の化学式（３）で表される鉄カルボニル錯体エステル［以下「鉄カルボニル錯体エステル（３）」という］を製造する。
この工程（ｉ）では、エステルのα位がトランス体である鉄カルボニル錯体エステルは殆ど生成せず、シス体である鉄カルボニル錯体エステル（３）が選択的に生成する。この工程（ｉ）で得られる鉄カルボニル錯体エステル（３）は、粗なままで次の工程（ii）に用いることができる。
【００２１】
本発明者らは、工程（ｉ）において、トランス体が殆ど生成せず、シス体である鉄カルボニル錯体エステル（３）が選択的に生成する理由を解明するために、鉄カルボニル錯体の形態になっていない下記の化学式（１５）で表される同種のアルデヒドを用いて、工程（ｉ）と同じ条件下に、リチウムトリメチルシリル酢酸エチルエステルを作用させてみた。その結果、下記の反応式；
【００２２】
【化２３】
0003727428.tif 000013
に示すように、エステルのα位がシス体であるエステル（１６ａ）を約３８重量％および該α位がトランス体であるエステル（１６ｂ）を約６０重量％の割合で含むシス体とトランス体の混合物が生成した。
そのため、上記の結果から、本発明では、この工程（ｉ）において、上記の化学式（１５）で表される鉄カルボニル錯体になっていない化合物を用いる代わりに、鉄カルボニル錯体の形態にした鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）を原料として使用することによって、エステルのα位がシス体である鉄カルボニル錯体エステル（３）を選択的に製造することが可能になったことが確認された。このように、本発明では出発原料として鉄カルボニル錯体の形態の鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）を用いてこの工程（ｉ）を行っている点に大きな特徴がある。
【００２３】
工程（ｉ）で用いる鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）の製法は特に制限されず、例えば入手の容易なβ−ヨノンを原料として用いて下記に示す一連の反応工程;
【００２４】
【化２４】
0003727428.tif 000014
によって容易に製造することができる。その詳細については Ｍ.Ｉto，et al, Ｃｈｅｍ. Ｐｈａｒｍ. Ｂｕｌｌ., ４２，７５７（１９９４）に記載されている。
【００２５】
また、工程（ｉ）で用いるリチウムトリメチルシリル酢酸エステル塩（２）において、その基Ｒ1は上記したように炭素数１〜４のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基を挙げることができる。そのうちでも、基Ｒ1がメチル基であることが原料入手が容易であるので好ましい。
【００２６】
リチウムトリメチルシリル酢酸エステル塩（２）の製造法は特に制限されず、例えば、式:(ＣＨ3)3ＳiＣＨ2ＣＯＯＲ1（式中Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表されるトリメチルシリル酢酸エステルとリチウムジイソプロピルアミン塩との反応により得ることができる。その際に用いるリチウムジイソプロピルアミン塩は、ノルマルブチルリチウムやｔ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとを反応させることによって得ることができる。
【００２７】
工程（ｉ）は、鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）とリチウムトリメチルシリル酢酸エステル塩（２）とを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒中で、約−８０℃〜−５０℃の温度で、約５分〜２時間程度反応させて行うことが好ましい。その際の両者の使用割合は、鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）１モルに対して、リチウムトリメチルシリル酢酸エステル塩（２）を約１〜２モル程度とすることが好ましく、１〜１．２モル程度とすることがより好ましい。また、この工程（ｉ）は、窒素ガス、ヘリウムガスなどのような不活性ガス雰囲気下に行うことが好ましい。
【００２８】
そして、塩化アンモニウム水溶液などを添加することによって工程（ｉ）の反応を停止させ、反応生成物から鉄カルボニル錯体エステル（３）を回収する。鉄カルボニル錯体エステル（３）の回収に当たっては、例えば、反応生成物からジエチルエーテルなどを用いて目的物を抽出処理し、得られた抽出液から溶媒を留去した後、それをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどで精製する方法などが好ましく採用される。
【００２９】
○工程（ii）：
この工程（ii）では、上記の工程（ｉ）で得られた鉄カルボニル錯体エステル（３）にリチウムメチルトリフェニル錫塩（Ｐｈ3ＳｎＣＨ2-Ｌi+)を作用させて上記の化学式（４）で表される、ケトンのα位がシス構造となっている鉄カルボニル錯体ケトン［以下「鉄カルボニル錯体ケトン（４）」という］を製造する。一般的にはカルボン酸エステルのα位の二重結合はトランス構造であることが安定であり、そのためこの種の化合物ではシス体は反応条件によっては直ちにトランス体に異性化することが知られているが、本発明の工程（ii）ではそのようなトランス体への異性化反応を生ずることなく、ケトンのα位がシス構造となっている鉄カルボニル錯体ケトン（４）を収率良く得ることができる。
【００３０】
この工程（ii）で用いるリチウムメチルトリフェニル錫塩の製造法は何ら制限されず、例えばｎ−ブチルリチウムとヨウ化メチルトリフェニル錫を反応させて調製することができる。
【００３１】
工程（ii）は、鉄カルボニル錯体エステル（３）とリチウムメチルトリフェニル錫塩を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中で、約−７８℃〜−３０℃の温度で約１〜３時間程度反応させることによって好ましく行われる。その際の両者の使用割合は、鉄カルボニル錯体エステル（３）１モルに対して、リチウムメチルトリフェニル錫塩を約１〜５モル程度とすることが好ましく、２〜３モル程度とすることがより好ましい。また、この工程（ii）の反応は、窒素ガス、ヘリウムガスなどのような不活性ガス雰囲気下に行うことが好ましい。
【００３２】
そして、飽和食塩水などを添加することによって工程（ii）の反応を停止させ、反応生成物から鉄カルボニル錯体ケトン（４）を回収する。鉄カルボニル錯体ケトン（４）の回収に当たっては、例えば、反応生成物をジエチルエーテルなどを用いて抽出処理し、得られた抽出液から溶媒を留去した後、それをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて精製する方法が好ましく採用される。なお、鉄カルボニル錯体ケトン（４）は、精製せずに粗なままで次の反応工程（iii）に使用してもかまわない。
【００３３】
○工程（iii）：
この工程（iii）は、上記の工程（ii）で得られる鉄カルボニル錯体ケトン（４）に、上記の化学式（５）で表されるアルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩［以下「アルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩（５）」という］を作用させて、上記の化学式（６）で表される鉄カルボニル錯体ニトリル「以下「鉄カルボニル錯体ニトリル（６）」という］を製造する。
【００３４】
本発明のこの工程（iii）においても、シス体のトランス体への異性化反応は生じず、鉄カルボニル錯体ニトリル（６）におけるニトリルのα位の二重結合はシス体のみであり、またγ位のシス型の二重結合の異性化も生じず、目的物である鉄カルボニル錯体ニトリル（６）を選択的に得ることができる。
【００３５】
この工程（iii）で用いるアルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩（５）における基Ｒ2は上記したように炭素数１〜４のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基を挙げることができ、そのうちでもイソプロピル基であることが製造の容易性、反応性の高さ、生成する二重結合の立体選択性などの点から好ましい。また、アルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩（５）におけるＭはアルカリ金属であり、具体的にはナトリウム、カリウム、リチウムなどを挙げることができ、そのうちでもナトリウムであることが製造の容易性、操作の簡便性などの点から好ましい。
【００３６】
工程（iii）で用いるアルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩（５）の製造法は特に制限されず、例えば、水素化ナトリウムなどのようなアルカリ金属水素化物と式；（Ｒ2Ｏ）2ＰＯＣＨ2ＣＮで表されるジアルキルシアノメチルホスホネートとを反応させることによって好ましく合成することができる。
【００３７】
工程（iii）は、鉄カルボニル錯体ケトン（４）とアルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩（５）を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中で、約０〜５０℃の温度で、約５〜３０時間程度反応させることによって好ましく行うことができる。その際の両者の使用割合は、鉄カルボニル錯体ケトン（４）１モルに対して、アルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩（５）を約１〜２０モル程度とすることが好ましく、３〜１０モル程度とすることがより好ましい。そして、この工程（iii）では、アルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩（５）は、その調製後放置せずに直ちに鉄カルボニル錯体ケトン（４）と反応させて鉄カルボニル錯体ニトリル（６）を製造するようにすることが好ましい。さらに、この工程（iii）も窒素ガス、ヘリウムガスなどのような不活性ガス雰囲気下に行うことが好ましい。
【００３８】
そして、塩化アンモニウム水溶液などを添加することによって工程（iii）の反応を停止させ、反応生成物から鉄カルボニル錯体ニトリル（６）を回収する。鉄カルボニル錯体ニトリル（６）の回収に当たっては、例えば、反応生成物をジエチルエーテルなどを用いて抽出処理し、得られた抽出液から溶媒を留去する方法などが好ましく採用される。それにより得られる鉄カルボニル錯体ニトリル（６）はそのまま次の工程（iv）に用いることができるが、所望により、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて精製してもよい。
【００３９】
○工程（iv）：
この工程（iv）では、上記の工程（iii）で得られる鉄カルボニル錯体ニトリル（６）にハロゲン化第二銅を作用させて、上記の化学式（７）で表される１１−シス型レチノニトリル［以下「１１−シス型レチノニトリル（７）」という］を製造する。
この工程（iv）では、ハロゲン化第二銅としては、塩化第二銅、臭化第二銅、ヨウ化第二銅などが用いられ、そのうちでも塩化第二銅が好ましく用いられる。
【００４０】
工程（iv）は、鉄カルボニル錯体ニトリル（６）およびハロゲン化第二銅を、エタノール、メタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール溶媒中、約１０〜３０℃の温度で、通常５分〜１時間で反応させることによって好ましく行われる。その際の両者の使用割合は、鉄カルボニル錯体ニトリル（６）１モルに対して、ハロゲン化第二銅を約１〜２０モル程度とすることが好ましく、３〜１０モル程度とすることがより好ましい。また、この工程（iv）は、窒素ガス、ヘリウムガスなどのような不活性ガス雰囲気下に行うことが好ましい。
【００４１】
反応終了後、溶媒を減圧除去などによって除去した後、食塩水を加え、さらにジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒などを添加して反応生成物から１１−シス型レチノニトリル（７）を抽出した後、得られた抽出液から溶媒を留去することによって、１１−シス型レチノニトリル（７）を得ることができる。それにより得られる１１−シス型レチノニトリル（７）はそのまま次の工程（ｖ）に用いることができるが、所望により、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて精製してもよい。
【００４２】
○工程（ｖ）：
この工程（ｖ）では、上記の工程（iv）で得られる１１−シス型レチノニトリル（７）を還元処理して、本発明の目的物である上記の化学式（８）で表される１１−シス型レチナールを製造する。
この工程（ｖ）で使用する還元剤としては、一般的にニトリルからアルデヒドへの選択的還元が可能な還元剤を使用することができ、具体例としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムなどを挙げることができる。還元剤の使用量は、使用する還元剤の種類によって異なり得るが、一般に、１１−シス型レチノニトリル（７）１モルに対して、還元剤を約１〜２モル程度の割合で使用することが好ましく、約１〜１．５モル程度の割合で使用することが好ましい。
還元処理は、トルエン、キシレンなどの芳香族系炭化水素中、−１０℃〜１０℃の温度範囲で約５分〜２時間程度行うことが好ましい。また、この工程（ｖ）も窒素ガス、ヘリウムガスなどのような不活性ガス雰囲気下に行うことが好ましい。
【００４３】
そして、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液などを添加することによって工程（ｖ）の反応を停止させる。反応終了後、不溶解物が多い場合は、該不溶解物を例えばセライトなどを用いて濾過して除き、濾液からジエチルエーテルなどで目的物を抽出した後、得られた抽出液から溶媒を留去することによって、目的物である１１−シス型レチナールを得ることができる。それにより得られた１１―シス型レチナールは、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析などを利用して精製することによって純度を高めることができる。
【００４４】
上記した一連の工程（ｉ）〜（ｖ）を有する本発明の方法を行うことによって、目的物である１１−シス型レチナールを、簡単な操作で、高収率かつ高選択的に得ることができる。
【００４５】
また、上記の工程（ｉ）で得られる鉄カルボニル錯体エステル（３）、工程（ii）で得られる鉄カルボニル錯体ケトン（４）および工程（iii）で得られる鉄カルボニル錯体ニトリル（６）の各々は、それ自体で安定な化合物として保存可能である。そのため、これらの鉄カルボニル錯体エステル（３）、鉄カルボニル錯体ケトン（４）および鉄カルボニル錯体ニトリル（６）は、１１−シス型レチナールを得るための合成中間体として有効に使用することができる。
そして、鉄カルボニル錯体エステル（３）、鉄カルボニル錯体ケトン（４）および／または鉄カルボニル錯体ニトリル（６）を予め製造しておき、それらのいずれかを用いる場合は、合成中間体の種類に応じて、上記した工程（ii）以降の工程を行うことによって、鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）を出発原料として使用する場合よりも一層少ない工程数で、短時間に目的とする１１−シス型レチナールを簡単に得ることができる。
【００４６】
【実施例】
以下に実施例によって本発明についてより具体的に説明するが、発明はそれにより何ら限定されるものではない。
【００４７】
《実施例１》
[Ｉ]  工程（ｉ）：
［鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）から鉄カルボニル錯体エステル（３）を製造する工程］
▲１▼  窒素気流中、０℃で、ジイソプロピルアミン０．４３ｍｌ（３．０８ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１．９３ｍｌ（ｎ−ブチルリチウム３．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン中で反応させて、リチウムジイソプロピルアミン塩のテトラヒドロフラン溶液（全量３０ｍｌ）を調製した。これに−７８℃に冷却しながらトリメチルシリル酢酸エチル０．５６ｍｌ（３．０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を加えて２０分間撹拌下に反応させて、リチウムトリメチルシリル酢酸エチルエステル塩（２）を含むテトラヒドロフラン溶液３５ｍｌを調製した［テトラヒドロフラン溶液３５ｍｌ中のリチウムトリメチルシリル酢酸エチルエステル塩（２）の理論生成量３．０８ｍｍｏｌ］。
【００４８】
▲２▼  上記▲１▼で得られたリチウムトリメチルシリル酢酸エチルエステル塩（２）を含むテトラヒドロフラン溶液３５ｍｌに、鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）、すなわち（２Ｅ，４Ｅ）−トリカルボニル鉄［（η4−２，３，４，５）−３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４−ペンタジエナール］１ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）  の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を加えて、−７８℃で窒素雰囲気下に２０分間撹拌して反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。
▲３▼  上記▲２▼で得られた反応生成物を含む液からテトラヒドロフランを留去した後、残留物をジエチルエーテルで抽出し、有機層（ジエチルエーテル層）を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。それにより得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してジエチルエーテル／ヘキサン（１／１９容積比）混合溶媒を溶出用溶媒として用いて精製し、赤色の油状物質９２３ｍｇ［鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）に対する収率７７％］を得た。
【００４９】
▲４▼  上記▲３▼で得られた油状物質の構造決定を行ったところ、そのスペクトルデータは以下の▲５▼に示すとおりであり、上記の化学式（３）において基Ｒ1がエチル基である新規な鉄カルボニル錯体エステル（３）、すなわち（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−トリカルボニル鉄［エチル（η4−４，５，６，７）−５−メチル−７−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６−ヘプタトリエノレートであることが確認された。
▲５▼（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−トリカルボニル鉄［エチル（η4−４，５，６，７）−５−メチル−７−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６−ヘプタトリエノレート］のスペクトルデータ：
ＵＶ−ＶＩＳ［λｍａｘ(ｎｍ)］：280.
ＩＲ［νｍａｘ(ｃｍ-1)］：2935，2041，1980，1699，1614
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：1.17 and 1.28 (each 3H, each s,gem-Me)，1.29(3H, t, J=7Hz, -CH2CH3)，1.4-1.6 (4H,m,2-H2,3-H2), 1.86 (3H,s,5-Me)，2.01 (2H,br t,J=7Hz,4-H2)，2.34 (1H, d, J=11Hz, 7-H)，2.36(3H,s,9-Me)，3.36(1H, d, J=11Hz, 10-H)，4.18(2H, q, J=7Hz,-CH2CH3)，5.70 (1H, d,J=11Hz,12-H)，6.39 (1H, t,J=11Hz, 11-H)．
ＨＲＭＳ ｍ/ｚ：Calcd C22H28FeO5(Ｍ-) 428．1287.
Ｆｏｕｎｄ：428．1293．
【００５０】
[II]  工程（ii）：
［鉄カルボニル錯体エステル（３）から鉄カルボニル錯体ケトン（４）を製造する工程］
▲１▼  窒素気流中、−５０℃で、沃化メチルトリフェニル錫６８８ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル溶液（２０ｍｌ）に、−５０℃でｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎ ヘキサン溶液０．８８ｍｌ（ｎ−ブチルリチウム１．４１ｍｍｏｌ）を加えて、１０分間撹拌下に反応させて、リチウムメチルトリフェニル錫塩を含む溶液を調製した（溶液中のリチウムメチルトリフェニル錫塩の理論生成量１．４０ｍｍｏｌ）。
▲２▼  上記▲１▼で調製したリチウムメチルトリフェニル錫塩１．４０ｍｍｏｌを含む溶液に、上記の工程（ｉ）で調製した鉄カルボニル錯体エステル（３）、すなわち（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−トリカルボニル鉄［エチル（η4−４，５，６，７）−５−メチル−７−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６−ヘプタトリエノレート］２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル溶液（５ｍｌ）を滴下し、窒素雰囲気中で−７８℃で２時間撹拌して反応させた後、飽和食塩水を加えて反応を停止させた。
▲３▼  上記▲２▼で得られた反応生成物を含む液をジエチルエーテルで抽出処理し、得られた抽出液から溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル中に１時間放置した後、四塩化炭素で洗浄し、次いで酢酸エチルで抽出処理し、得られた抽出液から溶媒を留去した。得られた赤橙色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してジエチルエーテル／ヘキサン（１／９容積比）混合溶媒を溶出用溶媒として用いて精製し、赤色の油状物質１４８ｍｇ［鉄カルボニル錯体エステル（３）に対する収率７９％］を得た。
【００５１】
▲４▼  上記▲３▼で得られた油状物質の構造決定を行ったところ、そのスペクトルデータは以下の▲５▼に示すとおりであり、新規な鉄カルボニル錯体ケトン（４）、すなわち（３Ｚ，５Ｅ，７Ｅ）−トリカルボニル鉄［（η4−５，６，７，８）−６−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−３，５，７−オクタトリエン−２−オンであることが確認された。
▲５▼（３Ｚ，５Ｅ，７Ｅ）−トリカルボニル鉄［  （η4−５，６，７，８）−６−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−３，５，７−オクタトリエン−２−オンのスペクトルデータ：
ＵＶ−ＶＩＳ［λｍａｘ(ｎｍ)］：290.
ＩＲ［νｍａｘ(cm-1)］：2933，2038，1979，1673，1576
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：1.21 and 1.33 (each 3H, each s,gem-Me)，1.3-1.5 (4H,m,2-H2,3-H2)，1.80 (2H,br t,J=6.5Hz,4-H2)，1.83 (6H, s,5,13-Me)，1.90(3H, s, 9-Me)，2.59(1H, d, J=11Hz, 7-H)，3.80(1H, d, J=11Hz, 10-H)，5.53 (1H,d,J=11Hz,8-H)，5.60 (1H,d, J=11Hz, 12-H)，6.39 (1H, t, J=11Hz, 11-H).
ＨＲＭＳ ｍ/ｚ：Calcd C21H26FeO4(Ｍ-) 398．1182．
Ｆｏｕｎｄ：398.1166.
【００５２】
[III]  工程（iii）：
［鉄カルボニル錯体ケトン（４）から鉄カルボニル錯体ニトリル（６）を製造する工程］
▲１▼  水素化ナトリウム（６０％  油性）４０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン懸濁液（５ｍｌ）に、氷冷下に撹拌しながらジイソプロピルシアノメチルホスホネート０．２ｍｌ（１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌下に反応させて、基Ｒ2がイソプロピル基でＭがナトリウムあるナトリウムジイソプロピルシアノメチルホスホネート塩（５）を調製した［ナトリウムジイソプロピルシアノメチルホスホネート塩（５）の理論生成量１ｍｍｏｌ］。
▲２▼  上記▲１▼で調製したナトリウムジイソプロピルシアノメチルホスホネート塩（５）１ｍｍｏｌを含有する溶液に、氷冷下に、上記の工程（ii）で得られた鉄カルボニル錯体ケトン（４）、すなわち（３Ｚ，５Ｅ，７Ｅ）−トリカルボニル鉄［（η4−５，６，７，８）−６−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−３，５，７−オクタトリエン−２−オン］８０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気中、室温下に２４時間撹拌して反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。
【００５３】
▲３▼  上記▲２▼で得られた反応生成物を含む液を、ジエチルエーテルで抽出処理し、得られた抽出液（有機層）を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してジエチルエーテル／ヘキサン（１／９容積比）混合溶媒を溶出用溶媒として用いて精製し、赤橙色の油状物質６２ｍｇ［鉄カルボニル錯体ケトン（４）に対する収率７３％］を得た。
▲４▼  上記▲３▼で得られた油状物質の構造決定を行ったところ、そのスペクトルデータは以下の▲５▼に示すとおりであり、新規な鉄カルボニル錯体ニトリル（６）、すなわち（２Ｅ，４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−トリカルボニル鉄［（η4−６，７，８，９）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエンニトリルであることが確認された。
▲５▼  （２Ｅ，４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−トリカルボニル鉄[（η4−６，７，８，９)−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル)−２，４，６，８−ノナテトラエンニトリルのスペクトルデータ：
ＵＶ−ＶＩＳ［λｍａｘ(ｎｍ)］：317.
ＩＲ［νｍａｘ(ｃｍ-1)］：2934，2211，2036，1973，1598
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）δ(ｐｐｍ)：1.16 and 1.27 (each 3H, each s,gem-Me)，1.3-1.5 (4H,m,2-H2,3-H2)，1.68 (3H,s, 5-Me)，1.74-1.82(2H,m, 4-H2)，1.85 (1H, d, J=11.5Hz, 10-H)，1.88(3H, s, 13-Me)，1.95(3H, s, 9-Me)，2.02(1H, d, J=11Hz, 7-H)，4.82(1H, s, 14-H)，5.28 (1H,d,J=12Hz,12-H)，5.51(1H,d, J=11Hz, 8-H)，5.58 (1H, br t, J=12Hz, 11-H).
ＨＲＭＳ ｍ/ｚ：Calcd C23H27FeNO3(Ｍ-) 421．1342.
Ｆｏｕｎｄ：421．1354．
【００５４】
[IV]  工程（iv）：
［鉄カルボニル錯体ニトリル（６）から１１−シス型レチノニトリル（７）を製造する工程］
▲１▼  上記の工程（iii）で得られた鉄カルボニル錯体ニトリル（６）、すなわち（２Ｅ，４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−トリカルボニル鉄［（η4−６，７，８，９）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエンニトリル］１９ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍｌ）に、氷冷下で撹拌しながら塩化第二銅３０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍｌ）を加えて、窒素雰囲気中で室温下に３０分間撹拌して反応させた。
▲２▼  次いで、ジエチルエーテル２０ｍｌを加えて希釈し、さらに水を１０ｍｌを加えて反応を停止させた後、反応生成物を含む液をジエチルエーテルで抽出処理した。得られた抽出液（有機層）を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してジエチルエーテル／ヘキサン（１／９容積比）混合溶媒を溶出用溶媒として用いて精製し、淡黄色の油状物質９．４ｍｇを得た［鉄カルボニル錯体ニトリル（６）に対する収率７２％］。
【００５５】
▲３▼  上記▲２▼で得られた油状物質の構造決定を行ったところ、そのスペクトルデータは以下の▲４▼に示すとおりであり、１１−シス型レチノニトリル（７）、すなわち（２Ｅ，４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエンニトリルであることが確認された。そして、この１１−シス型レチノニトリル（７）の以下の▲４▼に示すスペクトルデータは、文献［Ｒ．Ｓ．Ｌｉｕ，Ａ．Ｅ．Ａｓａｔｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０，１９３１（１９８４）］に記載されているスペクトルデータと一致した。
▲４▼  （２Ｅ，４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエンニトリルのスペクトルデータ：
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,Ｃ6Ｄ6)δ(ｐｐｍ)：1.08(6H,s,gem-Me)，1.4-1.6 (4H,m,2-H2,3-H2)，1.70 (3H,s, 5-Me)，1.71(3H,s,9-Me)，1.84(3H, s, 13-Me)，1.94 (2H, br t, J=7.5Hz, 4-H2)，4.75(1H, s, 14-H)，5.37 (1H, d, J=12Hz,12-H)，6.17 (1H,d,J=16Hz, 8-H)，6.27(1H, br t, J=12Hz, 11-H)， 6.34(1H, d, J=16Hz, 7-H)，6.39(1H, d, J=12Hz, 10-H).
【００５６】
[Ｖ]  工程（ｖ）：
［１１−シス型レチノニトリル（７）から１１−シス型レチナールを製造する工程］
▲１▼  窒素気流中、氷冷下に、上記の工程（iv）で得られた１１−シス型レチノニトリル（７）、すなわち（２Ｅ，４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエンニトリル９ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（５ｍｌ）に水素化ジイソプロピルアルミニウム０．００７４ｍｌ（０．０４２ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（１ｍｌ）を滴下して、２０分間撹拌下に反応させた。
▲２▼  反応後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液３ｍｌを加えて反応を停止させ、反応混合物をセライトで濾過した。濾液をジエチルエーテルで抽出処理し、得られた抽出液（有機層）を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。それにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してジエチルエーテル／ヘキサン（１／９容積比）混合溶媒を溶出用溶媒として用いて精製し、黄色の油状物質９ｍｇ［１１−シス型レチニルニトリル（７）に対する収率１００％］。
【００５７】
▲３▼  上記▲２▼で得られた油状物質の構造決定を行ったところ、そのスペクトルデータは以下の▲４▼に示すとおりであり、１１−シス型レチナールであることが確認された。また下記の▲４▼の１１−シス型レチナールのスペクトルデータは、文献［Ｒ．Ｓ．Ｌｉｕ，Ａ．Ｅ．Ａｓａｔｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０，１９３１（１９８４）］に記載されているスペクトルデータと一致した。
▲４▼  １１−シス型レチノールのスペクトルデータ：
1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6)δ(ｐｐｍ)：1.07(6H,s,gem-Me)，1.4-1.6 (4H,m,2-H2,3-H2)，1.68(3H,s, 5-Me)，1.75(3H,s,9-Me)，1.76(3H, s, 13-Me)，1.92 (2H, br t, J=6Hz, 4-H2)，5.59(1H, d, J=12Hz,12-H)，6.11 (1H, d, J=7.5Hz, 14-H)，6.22 (1H,d,J=16Hz, 8-H)，6.34 (1H, d, J=16Hz, 7-H)，6.38(1H, t, J=12Hz, 11-H)，6.59 (1H, d, J=12Hz, 10-H)，9.91 (1H, d, J=7.5Hz, CHO).
【００５８】
【発明の効果】
本発明の方法による場合は、入手が容易な原料から簡便に調製できる鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）を用いて、重要な生体関連物質の一つである１１−シス型レチナール（別称；１１−シス型ビタミンＡ1アルデヒド）を、簡単な操作で、高収率かつ高選択的に製造することができる。
上記の一般式（９）で表される本発明のシス型鉄カルボニル錯体、すなわち鉄カルボニル錯体エステル（３）、鉄カルボニル錯体ケトン（４）および鉄カルボニル錯体ニトリル（６）は、それ自体で安定な化合物として保存が可能であり、これらの化合物を１１−シス型レチナールを製造する際の中間体として使用した場合には、鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）を出発原料として使用する場合よりも一層少ない工程数で、短い時間で、目的とする１１−シス型レチナールを簡単に得ることができる。