(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続放出経口固形製剤であって、
鎮痙作用を提供するのに有効な量のオキシブチニンまたはその薬剤許容塩と、
キサンタンゴムからなるヘテロ多糖類ゴムおよび環境流体に曝されたときに前記ヘテロ多糖類ゴムを架橋することができる、いなご豆ゴムからなるホモ多糖類ゴムからなり前記ヘテロ多糖類ゴムの前記ホモ多糖類ゴムに対する比が１：３乃至３：１であるゲル化剤２０乃至６０重量％と、前記ゲル化剤と架橋することができるとともに製剤が環境流体に曝されたときにゲル強度を高めることができる有効量の、硫酸カルシウムからなる薬剤許容カチオン架橋剤と、単糖類、二糖類、多価アルコールおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれる不活性薬剤希釈剤とからなる持続放出マトリックスとを備え、前記オキシブチニンの前記ゲル化剤に対する比が１：２乃至１：２５であり、前記環境流体に曝されたときに前記オキシブチニンの持続放出を行なうことを特徴とする持続放出経口固形製剤。
【請求項２】
前記オキシブチニンの前記ゲル化剤に対する比が重量で１：５乃至１：１５であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の経口固形製剤。
【請求項３】
前記持続放出マトリックスは更にアルキルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸エステルのコーポリマ、ワックス、セラック、ゼイン、水素化植物油およびこれらの任意の混合物よりなる群から選ばれ、環境流体に曝されたときに前記ゲル化剤の水和を緩慢にするのに有効な量の疎水性物質を含むことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の経口固形製剤。
【請求項４】
前記疎水性物質はエチルセルロースであることを特徴とする請求の範囲第３項に記載の経口固形製剤。
【請求項５】
前記持続放出マトリックスは１乃至２０重量％の前記疎水性物質を含むことを特徴とする請求の範囲第３項に記載の経口固形製剤。
【請求項６】
タブレットであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の経口固形製剤。
【請求項７】
１乃至１０重量％の微結晶セルロースを更に備えることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の経口固形製剤。
【請求項８】
前記オキシブチニンは５乃至２０ｍｇの量が含まれることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の経口固形製剤。
【請求項９】
前記持続放出マトリックスは、重量で、２０％乃至６０％のゲル化剤と、１乃至２０重量％のカチオン架橋剤と、２０％乃至７９％の不活性希釈剤とからなることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の経口固形製剤。
【請求項１０】
前記持続放出マトリックスは、重量で、２５％乃至５０パーセントのゲル化剤と、５乃至１５重量パーセントのカチオン架橋剤と、３５％乃至７０パーセントの不活性希釈剤とからなることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の経口固形製剤。
【請求項１１】
前記持続放出マトリックスは、重量で、２５％乃至３５パーセントのゲル化剤と、５乃至１５パーセントのカチオン架橋剤と、５０乃至７０パーセントの不活性希釈剤とからなることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の経口固形製剤。
【請求項１２】
人間の患者に経口投与されたときに２４時間オキシブチニンの有効血液レベルを提供することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の経口固形製剤。
【請求項１３】
オキシブチニンの固形経口持続放出製剤の製造方法であって、
キサンタンゴムからなるヘテロ多糖類ゴムおよび環境流体に曝されたときに前記ヘテロ多糖類ゴムを架橋することができる、いなご豆ゴムからなるホモ多糖類ゴムからなり前記ヘテロ多糖類ゴムの前記ホモ多糖類ゴムに対する比が１：３乃至３：１であるゲル化剤２０乃至６０重量パーセントと、前記ゲル化剤と架橋しかつ環境流体に曝されたときにゲル強度を高めるのに有効な量の、硫酸カルシウムからなるカチオン架橋剤と、不活性薬剤希釈剤とからなる持続放出マトリックスを調製する工程と、
オキシブチニンのゲル化剤に対する比が重量で１：２乃至１：２５となるように前記持続放出マトリックスをオキシブチニンまたはその薬剤許容塩と混合する工程と、
持続放出マトリックスとオキシブチニンとの前記混合物を圧縮して、鎮痙作用を発揮するのに必要な量のオキシブチニンを有し、環境流体に曝されたときに２４時間オキシブチニンの持続放出を行なうタブレットを形成する工程とを備えることを特徴とする固形経口持続放出製剤の製造方法。
【請求項１４】
前記持続放出マトリックスに１乃至２０重量パーセントの前記カチオン架橋剤を含ませる工程を更に備えることを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の方法。
【請求項１５】
前記持続放出マトリックスを疎水性物質で粒状化する工程を更に備えることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載の方法。
【請求項１６】
前記カチオン架橋剤は硫酸カルシウムであり、前記疎水性物質はエチルセルロースからなることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載の方法。
【請求項１７】
前記オキシブチニンの前記ゲル化剤に対する比が重量で１：５乃至１：１５であることを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の方法。
【請求項１８】
前記疎水性物質は前記持続放出マトリックスの１乃至２０重量％の量からなることを特徴とする請求の範囲第１５項に記載の方法。
【請求項１９】
前記疎水性物質は、アルキルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸エステルのコーポリマ、ワックス、セラック、ゼイン、水素化植物油およびこれらの任意の混合物よりなる群から選ばれ、環境流体に曝されたときに前記ゲル化剤の水和を緩慢にするのに有効な量が添加されることを特徴とする請求の範囲第１５項に記載の方法。
【請求項２０】
前記製剤は１重量％乃至１０重量％の微結晶セルロースを更に含むことを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の方法。
【請求項２１】
前記タブレットは５ｍｇ乃至２０ｍｇのオキシブチニンを含むことを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の方法。
【請求項２２】
前記不活性希釈剤は前記持続放出マトリックスの２０重量％乃至７９重量％の量からなることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載の方法。
【請求項２３】
前記持続放出マトリックスは、重量で、２５％乃至５０％のゲル化剤と、５乃至１５％のカチオン架橋剤と、３５％乃至７０％の不活性希釈剤とからなることを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の方法。
【請求項２４】
前記持続放出マトリックスは、重量で、２５％乃至３５％のゲル化剤と、５乃至１５％のカチオン架橋剤と、５０乃至７０％の不活性希釈剤とからなることを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の方法。
【請求項２５】
平滑筋に対するアセチルコリンのムスカリン様作用を抑制するために使用するための請求の範囲第１項乃至第１２項のいずれか１項に記載の持続放出経口固形製剤の製造のためにオキシブチニンを使用する方法。
【請求項２６】
ヒトにおける神経因性膀胱の治療に使用するための請求の範囲第１項乃至第１２項のいずれか１項に記載の持続放出経口固形製剤の製造のためにオキシブチニンを使用する方法。
【請求項２７】
１日１回の投与により平滑筋に対するアセチルコリンのムスカリン様作用を抑制するために使用するための請求の範囲第１３項乃至第２４項のいずれか１項に記載の方法により得られる持続放出経口固形製剤の製造のためにオキシブチニンを使用する方法。
【請求項２８】
ヒトにおける神経因性膀胱の治療に使用するための請求の範囲第１３項乃至第２４項のいずれか１項に記載の方法により得られる持続放出経口固形製剤の製造のためにオキシブチニンを使用する方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
制御解放（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ、制御放出と同義）製品は、薬学の分野において周知であり、比較的長期間に亘って血液中の薬剤を所望のレベルに保持するとともに、血液中の薬剤を所望のレベルに保持するのに必要な投与の回数を減らすことにより患者の順応性を高めることができるという利点を備えている。かかる利点は、種々の方法により得られてきた。例えば、制御解放薬剤において使用する種々のヒドロゲルが説明されており、そのうちの幾つかは合成であるが、ほとんどは半合成または天然由来である。幾つかのものは、合成と非合成の双方の材料を含む。しかしながら、系の幾つかは、特別の方法と製造装置を必要とするとともに、これらの系の幾つかは薬剤の解放が変動し易いものとなっている。
経口の制御解放配給系は、理想的には、解放速度およびプロファイルを生理学的および時間治療上の要件と整合させることができるように適合性を有するべきである。
数多くの制御および持効解放配合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）（持続放出製剤と同義）が種々の薬剤活性試薬に関して既に公知であるが、薬剤オキシブチニンに関して商業的に入手することができる制御または持効解放配合物は現在までのところ存在しない。
合衆国においては、オキシブチニンは、５ミリグラムのタブレットおよびシロップ（５ｍｇ／５ｍｌ）の双方の形態でＤｉｔｒｏｐａｎ（登録商標）［マリオン・メレル・ダウ・インコーポレイテッド（Ｍａｒｉｏｎ  Ｍｅｒｒｅｌｌ  Ｄｏｗ  Ｉｎｃ．）］のような塩化物塩として商業的に入手することができるとともに、５ミリグラムのタブレットの形態でＵｒｏｔｒｏｌ（登録商標）［ベーカー・ノートン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Ｂａｋｅｒ  Ｎｏｒｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）］として入手することができる。これらの配合物は、経口投与後３０−６０分で効果が出始め、投与後ピーク効果が３−６時間で現われ、６−１０時間に亘って効果が継続すると云われている。配合物は通常、大人には１日２−３回投与される。最大投与量は、１日４回で５ｍｇの投与であると考えられる。
これまでのところ、ヘテロ分散多糖類賦形剤系および制御解放経口固体投与形態物（制御放出経口固形製剤と同義）が、本発明者の米国特許第４，９９４，２７６号、第５，１２８，１４３号および第５，１３５，７５７号に記載されている。これらの系は、本発明の譲受人である、ニューヨーク州、パターソンに所在するエドワード・メンデル・カンパニー・インコーポレイテッド（Ｅｄｗａｒｄ  Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）から商標ＴＩＭＥＲｘが付されものを商業的に入手することができる。本明細書においては、これらの特許を引用してその説明に代える。
発明の目的と概要
本発明の目的は、オキシブチニンとして広く知られている治療活性のある薬剤の持効解放配合物およびその薬剤許容塩を提供することにある。
本発明の別の目的は、オキシブチニンの生物利用性持効解放配合物を製造する方法を提供することにある。
上記した目的および他の目的は、本発明により達成されるものであり、本発明は、一部は、固形の持効解放経口投与配合物に関するものであり、この配合物は、ゲル化剤からなる持効解放マトリック内に分散させた治療有効量のオキシブチニンまたはその薬剤許容塩と、配合物が環境流体、例えば、胃腸流体に曝されたときにゲル化剤と架橋する薬剤許容水溶性カチオン架橋剤の有効量と、例えば単糖類、二糖類、多価アルコールまたはこれらの混合物から選ばれる不活性希釈剤とからなる。オキシブチニンのゲル化剤に対する比は、約１：３乃至約１：２５であるのが好ましく、より好ましくは約１：５乃至約１：１５である。得られるタブレットは、少なくとも約２４時間、薬剤の治療有効血液レベルを提供するのが好ましい。
本発明はまた、オキシブチニンおよび／またはその薬剤許容塩用の持効解放配合物を提供する方法に関するものであり、この方法は、約２０乃至約６０重量％のゲル化剤、約１乃至約２０重量％のカチオン架橋剤および約２０乃至約７９重量％の不活性薬剤希釈剤よりなる持効解放マトリックスを調製する工程と、有効量のオキシブチレンを添加して所望の治療効果を有する混合物を得る工程と、次いで、オキシブチニンのゲル化剤に対する比が約１：２乃至約１：２５、好ましくは約１：５乃至約１：１５の生成物が得られるように混合物をタブレット化することにより、少なくとも約２４時間オキシブチニンの治療有効血液レベルを提供する経口固形投与形態物を得る工程とを備えている。
本発明は更に、上記したような経口固形投与形態物（例えば、タブレット、グラニュール、ペレット）を経口投与することにより患者を治療する方法に関する。
本発明の好ましい実施例においては、ゲル化剤は、ヘテロ多糖類ゴムと、環境流体に曝されたときに該ヘテロ多糖類ゴムを架橋することができるホモ多糖類ゴムからなる。
本明細書において使用されている「持効解放」（”ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ”）なる語は、治療活性薬剤の治療に有利な血液レベルが長時間に亘って保持され、例えば、２４時間投与形態物を提供することができるように、制御された速度で配合物から解放されることを意味するものである。
「生物利用性」（”ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ”）なる語は、本明細書においては、治療活性薬剤が持効解放配合物から吸収され、薬剤作用を受けようとする部位で身体において利用されることを意味するものである。
「環境流体」（”ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｆｌｕｉｄ”）なる語は、本明細書においては、例えば、水溶液即ち胃腸流体を含むことを意味するものである。
「オキシブチニン」（”ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ”）なる語は、本明細書においては、薬剤およびその全ての薬剤許容塩の遊離塩基を含むことを意味するものである。しかしながら、本明細書に記載されている重量比は全て、オキシブチニンの塩化物塩に基づくものである。
詳細な説明
塩化オキシブチニン（４−ジエチルアミノ−２−ブチニル−フェニルシクロヘキシルグリコレート塩酸塩）は、平滑筋に対して鎮痙（ａｎｔｉ−ｓｐａｓｍｏｄｉｃ）作用を与えるとともに、平滑筋に対するアセチルコリンのムスカリン様作用を抑制するものである。オキシブチニンについて、抗ニコチン作用（例えば、骨格神経筋肉または自立神経節ブロック作用）が存在することは知られていない）。
治療上は、オキシブチニンは、膀胱の排尿に関連する膀胱不安定の症状の緩和に有効である。オキシブチニンは、膀胱の平滑筋に直接作用を及ぼすとともに、圧迫筋の非抑制収縮の頻度を少なくして、当初の排尿欲求を遅らせる。
本発明の持効解放経口固形投与形態物は、（オキシブチニン塩化物を基準にして）重量で約５乃至約２０ｍｇのオキシブチニンを含むのが好ましい。最も好ましい実施例においては、投与形態物は、約１０ｍｇのオキシブチニンを含む。
本発明において使用されるゲル化剤は、ヘテロ多糖類成分と、共力作用を呈するホモ多糖類成分とからなるヘテロ分散ガムであるのが好ましく、例えば、この組合わせ体は、これらのガムのいずれか単独により得られるものよりも高い粘度を有するとともに迅速な水和を行ない、得られるゲルは素早く形成されかつ一層硬質なものとなる。
本明細書において使用されている「ヘテロ多糖類」（”ｈｅｔｅｒｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ”）なる語は、２種類以上の糖単位を含む水溶性多糖類であると定義することができ、ヘテロ多糖類は分枝または螺旋構造を有するとともに、優れた水吸上げ特性と著しい増粘特性を有する。
特に好ましいヘテロ多糖類はキサンタンゴム（ｘａｎｔｈａｎ  ｇｕｍ）であり、これは高分子量（＞１０6）のヘテロ多糖類である。他の好ましいヘテロ多糖類には、脱アシル化キサンタンゴムのようなキサンタンゴムの誘導体、カルボキシメチルエーテルおよびプロピレングリコールエステルが含まれる。
ヘテロ多糖類と架橋することができる、本発明において使用されるホモ多糖類には、ガラクトマンナン、即ち、マンノースおよびガラクトースだけからなる多糖類が含まれる。未置換マンノース領域の割合が一層高いガラクトマンナンは、ヘテロ多糖類との相互作用が一層大きいことがわかった。ガラクトースに対するマンノースの比が一層高いいなご豆ゴムは、グアーおよびヒドロキシプロピルグアーのような他のガラクトマンナンと比較して特に好ましい。
本発明のオキシブチニン配合物の持効解放特性は、ヘテロ多糖類ゴムのホモ多糖類物質に対する比が約１：１であるときに最適にすることができるが、本発明の配合物においては、ホモ多糖類ゴムに対するヘテロ多糖類ゴムの比を約１：３乃至約３：１とすることができる。
他のホモ多糖類ゴムを含むあるいは含まないキサンタンゴムといなご豆ゴムとの組合わせ体が、特に好ましいゲル化剤である。キサンタンゴムのような本発明の賦形剤を含む成分のうちのある種の成分は、化学的には、賦形剤が薬剤の溶解度に対して実質上不感受性でありかつ胃腸管の長さに沿ったｐＨの変化に対して同様に不感受性である自己緩衝剤であると考えられる。
持効解放マトリックスに含まれる不活性希釈剤は、単糖類、二糖類もしくは多価アルコールをはじめとする薬剤許容糖類および／またはこれらの糖類の任意の混合物からなるのが好ましい。適宜の不活性薬剤充填剤には、例えば、スクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶セルロース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、これらの混合物などが含まれる。しかしながら、ラクトース、デキストロース、スクロースまたはこれらの混合物のような可溶性薬剤充填剤を使用するのが好ましい。
持効解放マトリックスは、ゲル化剤と架橋することができるカチオン架橋剤を含む。カチオン架橋剤は、環境（例えば、胃の）流体に曝されたときに配合物のゲル強度を有意に高めることにより、配合物からの薬剤解放の初期の「破裂」（”ｂｕｒｓｔ”）を防止するのに十分な量が含まれるのが好ましい。
カチオン架橋剤は、一価または多価金属カチオンとすることができる。好ましい塩は、アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物、硼酸塩、臭化物、くえん酸塩、酢酸塩、乳酸塩などをはじめとする無機塩である。適宜のカチオン架橋剤の特定例には、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、燐酸三カリウム、硼酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、くえん酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウムおよびフッ化ナトリウムが含まれる。多価金属カチオンもまた利用することができる。しかしながら、好ましいカチオン架橋剤は二価である。特に好ましい塩は、硫酸カルシウムおよび塩化ナトリウムである。本発明のカチオン架橋剤は、ゲル化剤（例えば、ヘテロ多糖類およびホモ多糖類ゴム）の架橋により所望の高いゲル強度を得るのに有効な量が加えられる。ある好ましい実施例においては、カチオン架橋剤は、本発明の持効解放マトリックスに、約１乃至２０重量％の量が含まれる。
本発明の好ましい実施例においては、持効解放マトリックは、重量で、約２０％乃至約６０％のゲル化剤と、約１乃至約２０重量％のカチオン架橋剤と、約２０％乃至約７９％の不活性希釈剤とからなる。より好ましい実施例においては、持効解放マトリックスは、約２５乃至約５０パーセントのゲル化剤と、約５乃至約１５パーセントのカチオン架橋剤と、約３５乃至約７０パーセントの不活性希釈剤とからなる。最も好ましい実施例においては、持効解放マトリックスは、約２５乃至約３５パーセントのゲル化剤と、約５乃至約１５パーセントのカチオン架橋剤と、約５０乃至約７０パーセントの不活性希釈剤とからなる。
本発明の持効解放マトリックスは、親水性マトリックスを崩壊することなくゴムの水和を緩慢にする疎水性物質を組み込むことにより更に改質することができる。これは、本発明の好ましい実施例においては、持効解放賦形剤を薬剤の導入に先立ち、疎水性物質の溶液または分散液を用いて粒状化することにより行なわれる。疎水性ポリマは、エチルセルロースのようなアルキルセルロース、その他の疎水性セルロース物質、アクリルまたはメタクリル酸エステルから誘導されるポリマまたはコーポリマ、アクリルまたはメタクリル酸エステルのコーポリマ、ゼイン、ワックス、セラック、水素化植物油、並びに、当業者に公知の他の薬剤許容疎水性物質から選ぶことができる。持効解放賦形剤に組み込まれる疎水性物質の量は、環境流体に曝したときに形成される親水性マトリックスを崩壊させることなくゴムの水和を緩慢にするのに有効な量とされる。本発明のある好ましい実施例においては、疎水性物質は、持効解放賦形剤に約１乃至約２０重量パーセントの量が含まれ、対応する量の不活性希釈剤と入れ替わる。疎水性物質用の溶媒は、水性または有機溶媒あるいはこれらの混合物とすることができる。
商業的に入手することができるアルキルセルロースの例として、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）［エフエムシー（ＦＭＣ）から入手することができるエチルセルロースの水性分散系］およびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）［カラーコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）から入手することができるエチルセルロースの水性分散系］がある。疎水性物質として使用するのに適した商業的に入手可能なアクリルポリマには、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびＲＬ［低含量（例えば、１：２０または１：４０）の第４アンモニウム化合物を含むアクリルおよびメタクリル酸エステルのコーポリマ］が含まれる。
本発明の持効解放賦形剤が調製されると、これをオキシブチニンと、例えば、タンブルブレンダにおいて混合することができる。次に、このようにして得られる混合物に、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム石鹸をはじめとする任意の広く許容される薬剤滑剤を有効量加えた後に、直接圧縮してタブレットにすることができる。滑剤は、薬剤が添加されるときに、あるいはいずれにしても前記した投与形態物に圧縮される前に加えられる上記した成分に加えることができる。適宜の滑剤には、例えば、固形投与形態物の約０．５乃至約３重量％の量のステアリン酸マグネシウムがある。特に好ましい滑剤は、エドワード・メンデル・カンパニー・インコーポレイテッドから商品名Ｐｒｕｖ（登録商標）が付されて商業的に入手することができるステアリルフマル酸ナトリウム、ＮＦである。
本発明のオキシブチニンと持効解放マトリックスとの混合物は、種々の異なる粒度分布に亘って均一な充填特性を有するとともに、薬剤および滑剤粉末を添加した後直接圧縮を行なうか、あるいは従来の湿潤粒状化を行なうことにより最終投与形態物（例えば、タブレット）に処理することができる。
製造されるべき最終生成物がタブレットである場合には、タブレットの均一なバッチを得るのに十分な量の完全混合物を、従来の製造規模のタブレット化装置において通常の圧縮圧、即ち、約２０００−１６００ポンド／平方インチでタブレット化に供する。しかしながら、混合物は、その後の、胃の流体に曝したときの水和が困難になる程度までは圧縮すべきではない。
本発明の別の実施例においては、持効解放マトリックスとオキシブチニンは、最終生成物の解放速度を緩慢にすることができる別の解放速度改良成分とともに一緒に混合される。ある実施例においては、この別の成分は、最終生成物の約１重量％乃至約１０重量％の量の有効量の微結晶セルロースからなる。あるいは、この別の成分は、持効解放マトリックスに関して上記した疎水性物質とすることができる。一般には、かかる解放速度改良成分の量は、最終生成物の重量で約１％乃至約１０％である。
別の実施例においては、投与形態物、例えば、タブレットは、親水性または疎水性コーティングで被覆することができる。かかる親水性コーティングに使用することができる適宜の物質には、例えば、ヒドロキシプロピル−メチル−セルロース［例えば、ペンシルバニア州、ウエスト・ポイントのカラーコンから商業的に入手することができるＯｐａｄｒｙ（登録商標）］がある。適宜の疎水性コーティングには、例えば、上記したようなエチルセルロースおよび／またはアクリルポリマが含まれる。
コーティングは、当業者に公知の薬学的に許容することができる態様で被着することができる。例えば、ある実施例においては、コーティングは、流動床を介してあるいはコーティングパンで被着される。例えば、コーティングが施されたタブレットは、例えば、コーティングパンにおいて約６０−７０℃で約３−４時間乾燥することができる。疎水性または親水性ポリマコーティングの溶媒は、有機溶媒、水性溶媒または有機溶媒と水性溶媒の混合物とすることができる。有機溶媒は、例えば、イソイプロピルアルコール、エタノールなどとすることができ、水は含んでいてもいなくてもよい。かかる実施例においては、追加用量の薬剤をコーティングに含ませることができる。これは、例えば、治療活性剤の装填用量が、配合物を胃の流体に最初に曝したときに活性剤の治療有効血液レベルを提供するのに必要とされる場合に所望することができる。コーティング層に含まれる薬剤の装填用量は、例えば、配合物に含まれる薬剤の全量の約１０％乃至約４０％とすることができる。
好ましい実施例の詳細な説明
以下の実施例は、本発明の種々の観点を示すものである。これらの実施例は、如何なる態様においても請求の範囲を限定するものと解されるべきではない。
実施例１−２
賦形剤における硫酸カルシウムの影響
実施例１−２においては、本発明に係る持効解放賦形剤を先づ調製し、次に、薬剤（この場合にはオキシブチニン）を加え、次いで、最終生成物をタフレット化した。
持効解放賦形剤は、所要量のキサンタンゴムと、いなご豆ゴムと、硫酸カルシウムと、デキストロースとを高速ミキサ／グラニュレータにおいて２分間乾燥混合に供することによりつくった。チョッパ／インペラを運転しながら、所要量の水を乾燥混合した混合物に加え、更に２分間粒状化した。次に、粒体を、約１０重量％未満（例えば、４−７％程度）のＬＯＤ（乾燥減量）まで流動床乾燥機において乾燥した。次いで、粒体を、２０メッシュスクリーンを使用して粉砕した。実施例１−２の粒体の成分を下記の表１に示す。
0003699117.tif 000002
次に、上記のようにしてつくった持効解放賦形剤を、所望量のオキシブチニンＨＣｌとＶ−ブレンダにおいて１０分間乾燥混合した。適宜のタブレット形成滑剤［Ｐｒｕｖ（登録商標）、エドワード・メンデル・カンパニー・インコーポレイテッドから商業的に入手することができるステアリルフマル酸ナトリウム、ＮＦ］を加え、混合物を更に５分間混合した。この最終混合物を圧縮してタブレット化した。実施例１−２のタブレットの成分を下記の表２に示す。
0003699117.tif 000003
次に、実施例１−２のタブレットに関して溶解試験を行なった。溶解試験は、自動化ＵＳＰ溶解装置［パドル（Ｐａｄｄｌｅ）タイプＩＩ、５０ｒｐｍ）においてｐＨ１．５の緩衝液中で行ない、解放された薬剤の量をＵＶ分析または高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により分析した。結果を下記の表３に示す。
0003699117.tif 000004
表３に示す結果から、硫酸カルシウムを添加すると、溶解の初期の段階において薬剤解放速度が一層緩慢になることがわかる。解放速度の低下は、混合物に添加される硫酸カルシウムの量が対応して増加するにつれて緩慢になる。
実施例３−４
薬剤：ゴム比の影響
実施例３−４においては、持効解放賦形剤を、実施例３−４に記載する手順に従って調製した。実施例４−５の持効解放マトリックスの成分を下記の表４に示す。
0003699117.tif 000005
次に、オキシブチニンのタブレットを、実施例１−２に記載の手順に従ってつくった。実施例３−４のタブレットの成分を下記の表５に示す。
0003699117.tif 000006
実施例３においては、薬剤：ゴム比は約１：１０であった。実施例４においては、薬剤：ゴム比は約１：５であった。「ゴム」（”ｇｕｍ”）なる語は、合わせた重量のキサンタンゴムといなご豆ゴムとを意味するものである。
実施例３−４に従って調製されたタブレットは、次に、実施例１−２に関して上記した手順に従って溶解試験に供した。実施例３−４に関する溶解試験の結果を下記の表６に示す。
0003699117.tif 000007
表６に示す結果からわかるように、オキシブチニンの解放の速度は、配合物におけるゴムの量が増加するにつれて緩慢になっている。
実施例５−８
微結晶セルロース添加の影響
実施例５−８においては、持効解放賦形剤を、実施例１−２に記載の手順に従って調製した。実施例５−８の持効解放賦形剤の成分を、下記の表７に示す。
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次いで、オキシブチニンのタブレットを、以下の方法に従ってつくった。上記のようにしてつくった持効解放賦形剤を、所要量のオキシブチニンＨＣｌ、デキストロースおよび微結晶セルロースとＢ−ブレンダにおいて１０分間乾燥混合した。適宜のタブレット形成滑剤［Ｐｒｕｖ（登録商標）、エドワード・メンデル・カンパニー・インコーポレイテッドから商業的に入手することができるステアリルフマル酸ナトリウム、ＮＦ］を加え、混合物を更に５分間混合した。次に、この最終混合物を実施例１−２に記載の手順に従って圧縮してタブレット化した。最終生成物は下記の表８に示す成分を有していた。
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実施例６−９に従ってつくったタブレットに関して、実施例１−２に記載した手順に従って溶解試験を行なった。実施例５−８の溶解試験の結果を表９に示す。
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表９に示す結果からわかるように、配合物の約５重量％として微結晶セルロースを添加すると、オキシブチニンの解放速度がわずかながら減少するとともに、混合物の圧縮率がわずかながら高まる（ことによりタブレットの硬度が一層大きくなる）。
実施例９
エチルセルロースの添加の影響
実施例９においては、持効解放賦形剤を以下の手順に従って調製した。所要量のエチルセルロースをエチルアルコールに溶解した。チョッパ／インペラを運転しながら、キサンタンゴム、いなご豆ゴム、デキストロースおよび硫酸カルシウムを高速ミキサ／グラニュレータにおいて２分間混合し、エチルセルロース−エチルアルコール溶液をこの乾燥混合物に加え、次いで、混合物を更に２分間粒状化に供した。粒体を、約１０％未満（例えば、４−７％）の乾燥減量（ＬＯＤ）まで流動床乾燥機で乾燥した。乾燥した粒体を２０メッシュのスクリーンを通るように微粉砕した。実施例９の持効解放賦形剤と比較例９Ａ（エチルセルロースを含まず）の成分は、下記の表１０に示す通りであった。
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次いで、オキシブチニンのタブレットを、実施例１−２に記載した手順に従ってつくった。実施例９と比較例９Ａのタブレットの成分は、下記の表１１に示す通りであった。
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実施例１０および１０Ａに従ってつくったタブレットを、次に、実施例１−２に関して上記した手順に従って溶解試験に供した。実施例９および比較例９Ａに関する溶解試験の結果を下記の表１２に示す。
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配合物の約５重量％の量のエチルセルロースを添加したところ、オキシブチニンの解放速度が増加した。
実施例１０−１３
処理の影響
実施例１０−１３においては、持効解放賦形剤を、実施例１−２に記載の手順に従って調製した。実施例１０−１３の持効解放賦形剤の成分を、下記の表１３に示す。
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配合物を、２つの異なる手順に従ってつくった。実施例１０および１２においては、持効解放マトリックスと薬剤とを乾燥混合した。実施例１１および１３においては、持効解放マトリックスと薬剤とを湿潤粒状化に供した。
手順１−実施例１０および１２
上記のようにして得た持効解放マトリックスとオキシブチニンＨＣｌとをＶ−ブレンダにおいて１０分間乾燥混合した。次に、ステアリルフマル酸ナトリウムを加え、混合物を更に５分間乾燥混合した。次に、混合物を圧縮してタブレットを形成した。
手順２−実施例１１および１３
上記のようにしてつくった持効解放マトリックスとオキシブチニンＨＣｌとを高速ミキサ／グラニュレータにおいて２分間混合した。チョッパ／インペラを運転しながら、所要量の水を混合物に加えた。次に、混合物を更に２分間粒状化した。得られた粒体を、約１０％未満（例えば、４−７％のＬＯＤ）の乾燥減量まで流動床乾燥機で乾燥した。乾燥した粒体を２０メッシュのスクリーンを通るように微粉砕した。ステアリルフマル酸ナトリウムを粉砕した粒体に加え、混合物をＶ−ブレンダにおいて５分間混合した。次に、得られた配合物を圧縮し、タブレットを形成した。
実施例１０−１３のタブレットの成分を下記の表１４に示す。
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実施例１０−１３に従ってつくったタブレットに関して、実施例１−２に記載した手順に従って溶解試験を行なった。実施例１０−１３の溶解試験の結果を表１５に示す。
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表１５の結果からわかるように、ゴム：糖比が３：６の持効解放のマトリックスの場合には、直接圧縮による処理よりも湿潤粒状化による処理により、オキシブチニンの解放速度はわずかながら早くなっている。５：４のゴム：糖比を有する持効解放マトリックスについては、直接圧縮による処理よりも湿潤粒状化による処理により、オキシブチニンの解放速度は緩慢になっている。
実施例１４−１５
タブレットのサイズの影響
実施例１４および１５においては、持効解放賦形剤を、実施例１−２に記載した手順に従って調製した。実施例１４および１５の持効解放マトリックスの成分を下記の表１６に示す。
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次に、オキシブチニンのタブレットを、実施例１−２に記載の手順に従ってつくった。乾燥した粒体をタブレット化した。実施例１４および１５のタブレットの成分を下記の表１７に示す。
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実施例１６および１７に従って調製されたタブレットについて、次に、実施例１−２に関して上記した手順に従って溶解試験を行なった。実施例１４および１５に関する溶解の結果を下記の表１８に示す。
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表１８に示す結果からわかるように、同様の配合物の場合には、タブレットの重量が増加するにつれて、解放速度が低下している。
上記した実施例は、限定を意味するものではない。本発明の多くの他の変更が当業者に自明であり、かかる変更は請求の範囲に含まれるものである。