(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003727536.tif 000136
〔式中、
Ｘ′は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｘは、式（Ｘ−６）：
【化２】
0003727536.tif 000137
(式中、
Ｒ1は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ15は、水素、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、シアノ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニル、ペルフルオロ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、アルキルチオ（Ｃ１−６）アルキル、アルキルスルフィニル（Ｃ１−６）アルキル、アルキルスルホニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアロイル、置換若しくは非置換のヘテロアロイル、置換若しくは非置換のアリール、又は式Ｒ17−Ｃ≡Ｃ−の基であり、
Ｒ16は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−６）アルキル、ＯＨ、ペルフルオロ（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ１−６）アルキルチオであり、そして
Ｒ17は、Ｈ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、あるいは非置換、又はＯＨ、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリール置換の（Ｃ１−６）アルキルであり、
ａは、０又は１である）で示される基であるか、あるいは
Ｘは、式（Ｘ−７）：
【化３】
0003727536.tif 000138
（式中、
下記式：
【化４】
0003727536.tif 000139
の基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む、五若しくは六員の複素芳香環であるか；又は下記式：
【化５】
0003727536.tif 000140
の基は、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、九若しくは十員の二環式複素芳香環であり、
ａ、Ｒ1、Ｒ15及びＲ16は、Ｘ−６で定義されたとおりであり、そして
Ｒ30は、水素若しくは（Ｃ１−６）アルキルであるか、又は不在である）で示される基であるか；あるいは
Ｘは、式（Ｘ−１０）：
【化６】
0003727536.tif 000141
（式中、
Ｒ18は、水素；置換若しくは非置換のアリール；置換若しくは非置換のヘテロアリール；置換若しくは非置換のアリール（Ｃ１−６）アルキル；置換若しくは非置換のヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル；あるいは、非置換か、又は置換若しくは非置換のシクロアルキル、ニトロ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、及び（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノからなる群より独立に選ばれる１個若しくはそれ以上の基で置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ19は、置換若しくは非置換のアリール；置換若しくは非置換のヘテロアリール；置換若しくは非置換のアリール（Ｃ１−６）アルキル；置換若しくは非置換のヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル；あるいは、非置換か、又は置換若しくは非置換のシクロアルキル、ニトロ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、及び（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノからなる群より独立に選ばれる１個若しくはそれ以上の基で置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり、そして
Ｒ20は、非置換か、又は置換若しくは非置換のシクロアルキル、ニトロ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、及び（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノからなる群より独立に選ばれる１個若しくはそれ以上の基で置換されている（Ｃ１−６）アルキル；あるいは非置換か、又はカルボキシル、置換若しくは非置換のアロイル、置換若しくは非置換のヘテロアロイル又は置換若しくは非置換のアリールオキシで置換された（Ｃ１−６）アルキルカルボニルである）で示される基であり；
Ｙは、式（Ｙ−１）：
【化７】
0003727536.tif 000142
（式中、
Ｒ22及びＲ23は、独立に、置換若しくは非置換のアリール；置換若しくは非置換のヘテロアリール；あるいは非置換、又はクロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、置換若しくは非置換のアリール、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアロイル、置換若しくは非置換のヘテロアロイル若しくはシアノの１個若しくはそれ以上で置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ24は、置換若しくは非置換のアリール；シアノ；アルキルスルホニル；又は（Ｃ１−６）アルキル；あるいは非置換か、又は置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリール環で置換されたアルケニルであり、そしてＲ22が置換若しくは非置換のアリールであり、かつＲ23が置換若しくは非置換のアリール又は（Ｃ１−６）アルキルであるときは、Ｒ24はＨであり、そしてＲ22、Ｒ23及びＲ24の炭素原子の総数は、６〜１４である）で示される基であるか、あるいは；
Ｙは、式（Ｙ−２）：
【化８】
0003727536.tif 000143
（式中、
Ｒ25は、（Ｃ１−６）アルキル、非置換若しくはフッ素置換（Ｃ２−６）アルケニル、又は式Ｒ26−（ＣＨ2)e−の基であり、ここで
Ｒ26は、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アジド、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、ペルフルオロ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル又はニトロであるか、あるいはＲ26は、式−ＮＲ28Ｒ29の基であり、ここで
Ｒ28は、Ｈ若しくは（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ29は、水素；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；非置換であるか、又は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ベンジル、（Ｃ１−６）アルキル又は置換若しくは非置換の単環式アリールで置換されているアミノカルボニル；非置換であるか、又はヒドロキシカルボニル、置換若しくは非置換のアロイル、置換若しくは非置換のヘテロアロイル、置換若しくは非置換のアリールオキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、フルオロ、フェニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アミノ、及び（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノからなる群より独立して選ばれる１個又はそれ以上の基で置換されている（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；置換若しくは非置換のアロイル；置換若しくは非置換のヘテロアロイル；非置換若しくはトリフルオロメチルカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；あるいは（Ｃ１−６）アルキルアミノチオカルボニルであるか、又は
Ｒ28とＲ29は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１若しくは２個のヘテロ原子を含み、第二のヘテロ原子がＯ、Ｓ若しくはＮ−Ｒ27である、四、五若しくは六員飽和複素環の環を形成し；
Ｑは、−（ＣＨ2)f−、又はｆ＝０のときには、結合であり、
Ｒ27は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、置換若しくは非置換のアリール、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアロイル、置換若しくは非置換のヘテロアロイル又は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルであり、
ｅは、０〜４の整数であり、
ｆは、０〜３の整数であり、
点線は、不在であるか、若しくは存在してよい結合を意味する）で示される三〜七員環であり（該環の炭素原子は、非置換であるか、又は（Ｃ１−６）アルキル若しくはハロゲンで置換されている）；
但し、Ｒ25が式−ＮＲ28Ｒ29の基であるとき、Ｒ28はＨ又は（Ｃ１−６）アルキルではなく、かつＲ29は（Ｃ１−６）アルキルスルホニルではなく；そして
Ｚは、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであって、
ここで、
「アリール」は、単環若しくは二環式芳香族の基を意味し、
「へテロアリール」は、独立にＮ、Ｓ又はＯである１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、五若しくは六員の単環式複素芳香環、又は九若しくは十員の二環式複素芳香環を意味し、
「アロイル」は、カルボニル基を介して結合された、上記に定義されたアリール基を意味し、
「ヘテロアロイル」は、カルボニル基を介して結合された、上記に定義されたヘテロアリール基を意味し、
「アリール（Ｃ１−６）アルキル」は、１個若しくはそれ以上の水素原子が、上記に定義されたとおりのアリール基で置換された、（Ｃ１−６）アルキル基を意味し、
「ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル」は、１個若しくはそれ以上の水素原子が、上記に定義されたとおりのヘテロアリール基で置換された、（Ｃ１−６）アルキル基を意味し、
「シクロアルキル」は、三ないし七員の炭素環式の環を意味し、
「ヘテロシクロアルキル」は、１又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選ばれたヘテロ原子に置きかえられた、五ないし六員の炭素環式の環を意味し、
「置換アリール」は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルキル、アルキルカルボニル、上記に定義されたアロイル、上記に定義されたヘテロアロイル、アリールが上記に定義されたアリールアルキニル、上記に定義されたヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキニル、又は（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノで置換された、上記に定義されたアリールを意味し、
「置換へテロアリール」は、アリールについて上記に定義された置換基で置換された、上記に定義されたヘテロアリールを意味し、
「置換アロイル」は、カルボニル基を介して結合された、上記に定義された置換アリール基を意味し、
「置換ヘテロアロイル」は、カルボニル基を介して結合された、上記に定義された置換ヘテロアリール基を意味し、
「置換アリール（Ｃ１−６）アルキル」は、１個若しくはそれ以上の水素原子が、上記に定義されたとおりの置換アリール基で置換された、（Ｃ１−６）アルキル基を意味し、
「置換ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル」は、１個若しくはそれ以上の水素原子が、上記に定義されたとおりの置換ヘテロアリール基で置換された、（Ｃ１−６）アルキル基を意味し、
「置換シクロアルキル」は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、上記に定義された置換若しくは非置換アロイル、上記に定義された置換若しくは非置換ヘテロアロイル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、上記に定義された置換若しくは非置換アリール、及び上記に定義された置換若しくは非置換ヘテロアリールで置換された、上記に定義されたシクロアルキルを意味する〕
で示される化合物、又は製薬上許容され得るその塩若しくはエステル
｛ここで、エステルは、式（２）：
【化５２】
0003727536.tif 000144
〔式中、
Ｘ、Ｘ′、Ｚ及びＹは、上記のとおりであり、そして
Ｒ31は、（Ｃ1-6）アルキルであるか、又はＲ31は、式Ｐ−１：
【化５３】
0003727536.tif 000145
（式中、
Ｒ32は、水素又は（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ｒ33は、水素、（Ｃ1-6）アルキル又は上記に定義されたアリールであり、
Ｒ34は、水素又は（Ｃ1-6）アルキルであり、
ｈは、０〜２の整数であり、
ｇは、０〜２の整数であり、
ｈ及びｇの合計は、１〜３である）で示される基であるか、あるいは
Ｒ31は、式Ｐ−２：
【化５４】
0003727536.tif 000146
（式中、
Ｒ32、ｇ及びｈは、以前に定義されたとおりであり、
Ｔは、Ｏ、Ｓ、−（ＣＨ2)j−、結合（ｊ＝０のとき）、又は式Ｎ−Ｒ35で示される基であり、
Ｒ35は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルキルカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルであり、そして
ｊは、０、１又は２である）で示される基である〕
を有する｝。
【請求項２】
Ｘ′が、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ−１において、Ｒ22及びＲ23が、（Ｃ１−６）アルキル又はフェニルであり、Ｒ24が、（Ｃ１−６）アルキルであるが、Ｒ22が置換若しくは非置換のアリールであり、かつＲ23が置換若しくは非置換のアリール又は（Ｃ１−６）アルキルであるときは、Ｒ24は、水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ−１が、下記式：
【化９】
0003727536.tif 000147
の基の群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ−２において、Ｑが、−（ＣＨ2)f−であるか、又はｆ＝０のときに、結合である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ｆが、１、２又は３である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ−２において、Ｒ26が、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、アジド、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル若しくはニトロであるか、又はＲ26が、式−ＮＲ28Ｒ29（ここで、Ｒ28は、Ｈ若しくは（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ29は、水素；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；非置換であるか、又は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ベンジル、（Ｃ１−６）アルキル又は置換若しくは非置換の単環式アリールで置換されているアミノカルボニル；非置換であるか、又はヒドロキシカルボニル、置換若しくは非置換のアロイル、置換若しくは非置換のヘテロアロイル、置換若しくは非置換のアリールオキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、フルオロ、フェニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アミノ、及び（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノからなる群より独立して選ばれる１個又はそれ以上の基で置換されている（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；置換若しくは非置換のアロイル；あるいは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルであるか、又はＲ28とＲ29は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個の酸素原子を含み得る、四、五若しくは六員飽和複素環の環を形成する）である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ28が、Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ26が、非置換又はハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキル若しくはシアノでモノ置換されたアリール、あるいは非置換又はメチルで置換されたテトラゾリルであるか、あるいはＲ26が、（Ｃ１−６）アルコキシでジ−置換されたフェニルである、請求項８又は９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ26が、非置換又はクロロ、メトキシ若しくはメチルでモノ置換されたフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ26が、ＣＨ3Ｓ（Ｏ)2−、ＣＨ3Ｓ−、ＣＨ3ＳＯ−、ＣＨ3Ｏ−、ＣＨ3ＣＯ−、ＮＣ−、Ｎ3−又はＨＯ−である、請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ29の（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基中のアルキル基が、非置換又は（Ｃ１−６）アルコキシ、フルオロ、フェニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アミノ、若しくは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノで置換されている、請求項８記載の化合物。
【請求項１４】
非置換又は置換（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基が、ＣＨ3ＣＯ−、（ＣＨ3)3ＣＣＯ−、ＣＨ3（ＣＨ2)3ＣＨＣＨ3ＣＯ−、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＯ−、ＣＦ3ＣＯ−、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＯ−、ＣＨ3ＯＣＯ（ＣＨ2)2ＣＯ−、シクロペンチルＣＨ2ＣＯ−、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯ−又は（ＣＨ3)3ＣＯＣＯＮＨ（ＣＨ2)2ＣＯ−である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ29において、アミノカルボニル基が、非置換或いは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の単環式アリール又はベンジルで置換されたアミノカルボニル基である、請求項８記載の化合物。
【請求項１６】
非置換又は置換アミノカルボニル基が、Ｈ2ＮＣＯ−、ＣＨ3ＮＨＣＯ−、ＣＨ3ＯＣＯＮＨＣＯ−、Ｃ6Ｈ4ＮＯ2ＮＨＣＯ−又はＣ6Ｈ5ＣＨ2ＮＨＣＯ−である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ29が、（ＣＨ3)3ＣＯＣＯ−、メチルアミノチオカルボニル、４−メトキシフェニルカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニルカルボニル又は下記式：
【化１０】
0003727536.tif 000148
の基のいずれかであり、−ＮＲ28Ｒ29が、−ＮＨ2又は−Ｎ（ＣＨ3)2であり、そして一体となったＲ28及びＲ29が、４−モルホリニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙ−２が、下記式：
【化１１】
0003727536.tif 000149
の一つで表される基から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ−６において、基Ｒ15及びＲ16が、独立に、Ｈ、置換若しくは非置換のアロイル、置換若しくは非置換のヘテロアロイル、ハロゲン、ニトロ、ペルフルオロ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキル若しくはシアノであるか、又はＲ15が、フェノキシであり、そしてＲ16が、Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ−６において、基Ｒ15及びＲ16が、独立に、水素、メチル、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ−６において、Ｒ1が、水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ−６において、ａが、０である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ−６が、下記式：
【化１２】
0003727536.tif 000150
の基よりなる群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ−７において、Ｈｅｔが、１、２若しくは３個の窒素、又は窒素及び硫黄、又は窒素及び酸素を含む、五若しくは六員の単環式複素芳香環である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
単独での複素芳香環が、下記式：
【化１３】
0003727536.tif 000151
の基のいずれかである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ−７において、Ｈｅｔが、１〜３個の窒素をヘテロ原子として含む二環式複素芳香環である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
二環式複素芳香環が、４−キノリニル、１−イソキノリニル、又は下記式：
【化１４】
0003727536.tif 000152
の基である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ−７において、Ｒ15が、水素、ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、シアノ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル又は置換若しくは非置換のアリールである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ15が、イソプロピル、メチル又はフェニルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ−７において、Ｒ16が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−６）アルキル又はペルフルオロ（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ16が、メチル又はトリフルオロメチルである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ−７において、Ｒ30が、水素又は（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ−７が、下記式：
【化１５】
0003727536.tif 000153
の基よりなる群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ−１０において、Ｒ18が、フェニル環が非置換若しくはハロゲンでモノ置換されたフェニルであるか、又はフェニル（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ18が、フェニル、クロロフェニル又はフェニルエチルである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ−１０において、Ｒ19が、非置換又はピリジル若しくはフェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は（Ｃ１−６）アルコキシ若しくはハロゲンでモノ置換されている）で置換された（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ19が、メチル、イソブチル、ベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル又は２−ピリジルメチルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘ−１０において、Ｒ20が、非置換か、又はカルボキシル、置換若しくは非置換のアロイル、置換若しくは非置換のヘテロアロイル又は置換若しくは非置換のアリールオキシで置換された（Ｃ１−６）アルキルカルボニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ20が、アセチル、ブチリル、フェノキシアセチル、スクシニル又はグルタリルである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘ−１０が、下記：
【化１６】
0003727536.tif 000154
【化１７】
0003727536.tif 000155
【化１８】
0003727536.tif 000156
【化１９】
0003727536.tif 000157
の基よりなる群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４１】
下記：
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔（４−キノリニルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔（４−キノリニルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔〔Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）カルボニル〕アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（トリフルオロアセチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（２−アミノ−１−オキソエチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔２−〔〔（メトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（アセチル）（メチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕（メチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（メチルスルフィニル）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、又は
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニルメチル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
よりなる群から選ばれる化合物。
【請求項４２】
下記式：
【化２０】
0003727536.tif 000158
【化２１】
0003727536.tif 000159
【化２２】
0003727536.tif 000160
【化２３】
0003727536.tif 000161
【化２４】
0003727536.tif 000162
【化２５】
0003727536.tif 000163
【化２６】
0003727536.tif 000164
【化２７】
0003727536.tif 000165
【化２８】
0003727536.tif 000166
【化２９】
0003727536.tif 000167
【化３０】
0003727536.tif 000168
【化３１】
0003727536.tif 000169
よりなる群から選ばれる式を有する化合物。
【請求項４３】
式（１）：
【化３２】
0003727536.tif 000170
〔式中、
Ｘ、Ｘ′、Ｚ及びＹは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を製造する方法であって、
式（１ｂ）：
【化３３】
0003727536.tif 000171
〔式中、
Ｘ、Ｘ′、Ｚ及びＹは、上記に定義されたとおりであり、そして
Ｒは、保護基又は固体支持体である〕
で示される化合物において、
該保護基又は固体支持体を開裂し、望みであれば、式（１）の化合物を、製薬上許容され得る塩へ転換することを特徴とする方法。
【請求項４４】
医薬として用いるための、請求項１〜４２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４５】
リウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患又は喘息の治療における医薬として用いるための、請求項１〜４２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４６】
請求項１〜４２のいずれか１項記載の化合物及び治療上不活性である担体材料を含有する医薬。
【請求項４７】
請求項１〜４２のいずれか１項記載の化合物及び治療上不活性である担体材料を含有する、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患又は喘息の治療のための医薬。
【請求項４８】
特にリウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患又は喘息の治療のための医薬を製造する方法であって、請求項１〜４２のいずれか１項記載の化合物を、治療上不活性である担体材料、及び望みならば、治療上活性である１種類又はそれ以上の追加物質とともに、生薬的投与形態にすることを含むことを特徴とする方法。
【請求項４９】
リウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患又は喘息の治療のための医薬の製造における、請求項１〜４２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）は、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパー遺伝子ファミリーの一員であって、活性化されているが、休止してはいない内皮で発現される。インテグリンであるＶＬＡ−４（ａ4ｂ1）は、循環リンパ球、好酸球、好塩基球及び単球を包含するが、好中球は包含しない多くの細胞型で発現され、ＶＣＡＭ−１の主要受容体である。ＶＣＡＭ−１又はＶＬＡ−４に対する抗体は、活性化された内皮へのこれらの単核白血球はもとより、黒色腫細胞のin vitroでの接着も遮断する。いずれのタンパク質に対する抗体も、動物のいくつかの炎症モデルでの白血球の浸潤の阻害、及び組織損傷の防止に効果的であった。抗ＶＬＡ−４モノクローナル抗体は、アジュバントで誘導される関節炎におけるＴ細胞の遊出を遮断し、喘息モデルでの好酸球の蓄積及び気管支収縮を防止し、実験的自己免疫脳炎（ＥＡＥ）での麻痺を軽減し、かつ単球及びリンパ球の浸潤を阻害することが示されている。抗ＶＣＡＭ−１モノクローナル抗体は、心同種移植片の生存時間を延長することが示されている。最近の研究は、抗ＶＬＡ−４ｍＡＢが、非肥満性糖尿病マウスでのインスリン炎及び糖尿病を防止し、大腸炎のコットントップタマリンモデル（cotton-top tamarin model）での炎症を有意に弱化することを立証した。
【０００２】
したがって、含α4インテグリンとＶＣＡＭ−１との間の相互作用を阻害する化合物は、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、肺の炎症（例えば喘息）、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のような慢性の炎症性疾患の治療のための治療剤として役立つであろう。
【０００３】
したがって、本発明は、式１：
【０００４】
【化３４】
0003727536.tif 000002
【０００５】
〔式中、
Ｘ、Ｘ′、Ｚ及びＹは、以下に定義されるとおり〕で示される、ＶＬＡ−４に対するＶＣＡＭ−１の結合を阻害する新規化合物、及び製薬上許容され得るその塩やエステル、そのような化合物を製造する方法、医薬、そのような医薬製造の方法、並びにそのような結合が疾患をもたらす疾病、特に炎症性疾患の治療における、該新規化合物の使用に関する。
【０００６】
本明細書に用いられる限りで、単独又は併用での用語「低級アルキル」は、最高６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを意味する。低級アルキル基は、シクロアルキル、ニトロ、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、及び置換アミノ、例えば低級アルコキシカルボニルアミノから独立に選ばれる１個若しくはそれ以上の基で置換されていてもよい。置換低級アルキル基の例は、２−ヒドロキシエチル、３−オキソブチル、シアノメチル及び２−ニトロプロピルを包含する。
【０００７】
用語「シクロアルキル」は、非置換であるか、又は置換された三ないし七員の炭素環式の環を意味する。本発明よる有用な置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキル、アロイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール及び置換アミノである。
【０００８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選ばれたヘテロ原子に置きかえられた、非置換であるか、又は置換された五ないし六員の炭素環式の環を意味する。好適なヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル及びモルホリニルである。
【０００９】
用語「低級アルコキシ」は、最高６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを意味する。
【００１０】
用語「低級アルキルチオ」は、二価の硫黄原子を介して結合された低級アルキル基、例えばメチルメルカプト又はイソプロピルメルカプト基を意味する。
【００１１】
用語「アリール」は、非置換であるか、又は慣用の置換基で置換された、単環若しくは二環式芳香族の基、例えばフェニル又はナフチルを意味する。好適な置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルキル、アルカノイル、アロイル、アリールアルキニル、ヘテロアリール（特にテトラゾリル）、低級アルキニル及び低級アルカノイルアミノである。本発明に従って用いてよいアリール基の例は、非置換フェニル、ｍ−又はｐ−ニトロフェニル、ｐ−トルイル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−メチルチオフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、ｍ−ペルフルオロフェニル、１−ナフチルなどである。
【００１２】
用語「アリールアルキル」は、１個若しくはそれ以上の水素原子が、ここに定義されたとおりのアリール又はヘテロアリール基で置換された、上記に定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。慣用のいかなるアラルキル、例えばベンジルなども、本発明に従って用いてよい。
【００１３】
用語「へテロアリール」は、独立にＮ、Ｓ又はＯである１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、置換されているか、又はされていない、五若しくは六員の単環式複素芳香環、又は九若しくは十員の二環式複素芳香環を意味する。ヘテロアリール環の例は、ピリジン、ベンズイミダゾール、インドール、イミダゾール、チオフェン、イソキノリン、キノゾリン、テトラゾールなどである。アリールについて上記に定義された置換基は、ヘテロアリールの定義に包含される。本発明により有用な、非常に様々なヘテロアリール基を、実施例５６、５７、７４、３６４、及び３８１〜３８６によって例示する。
【００１４】
用語「低級アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して結合された低級アルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の例は、エトキシカルボニルなどである。
【００１５】
用語「低級アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して結合された低級アルキルカルボニルオキシ基、例えばアセトキシ基を意味する。
【００１６】
用語「低級アルカノイル」は、カルボニル基を介して結合された低級アルキル基を意味し、前記の定義の意味でアセチル、プロピオニルなどのような基を包含する。低級アルカノイル基は、ヒドロキシカルボニル、アロイル若しくはアリールオキシ、低級アルコキシ、フルオロ、フェニル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノ又は低級アルコキシカルボニルアミノから選ばれる、１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい。
【００１７】
用語「低級アルキルカルボニルアミノ」は、窒素原子を介して結合された低級アルキルカルボニル基、例えばアセチルアミノを意味する。
【００１８】
用語「アロイル」は、カルボニル基を介して結合された、単環又は二環式のアリール若しくはヘテロアリール基を意味する。アロイル基の例は、ベンゾイル、３−シアノベンゾイル、２−ナフチルなどである。
【００１９】
第一の特徴において、本発明は、式（１）：
【００２０】
【化３５】
0003727536.tif 000003
【００２１】
〔式中、
Ｘ及びＸ′の一方は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり、他方は、式（Ｘ−６）：
【００２２】
【化３６】
0003727536.tif 000004
【００２３】
（式中、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ15は、水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルスルホニル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルキルアミノスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、アルキルチオ低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級アルキル、低級アルキルスルフィニル、低級アルカノイル、アリールオキシ、アロイル、アリール、又は式Ｒ17−Ｃ≡Ｃ−の基であり、
Ｒ16は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ＯＨ、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルキルチオであり、
Ｒ17は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、あるいは非置換又はＯＨ、アリール若しくはヘテロアリール置換の低級アルキルであり、
ａは、０又は１である）で示される基であるか、あるいは
Ｘ及びＸ′の一方は、式（Ｘ−７）：
【００２４】
【化３７】
0003727536.tif 000005
【００２５】
（式中、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む、五若しくは六員の複素芳香環であるか；又は
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、九若しくは十員の二環式複素芳香環であり、
ａ、Ｒ1、Ｒ15及びＲ16は、Ｘ−６で定義されたとおりであり、
Ｒ30は、水素若しくは低級アルキルであるか、又は不在である）で示される基であるか；あるいは
Ｘ及びＸ′の一方は、式（Ｘ−１０）：
【００２６】
【化３８】
0003727536.tif 000006
【００２７】
（式中、
Ｒ18は、水素、置換若しくは非置換の、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ19は、置換若しくは非置換の、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ20は、置換若しくは非置換低級アルキル、アロイル、場合によりカルボキシル、アロイル若しくはアリールオキシで置換された低級アルカノイルである）で示される基であり；
Ｙは、式（Ｙ−１）：
【００２８】
【化３９】
0003727536.tif 000007
【００２９】
（式中、
Ｒ22及びＲ23は、独立に、アリール、ヘテロアリール、又は非置換又はクロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アリール、低級アルカノイル、アロイル若しくはシアノの１個若しくはそれ以上で置換された低級アルキルであり、
Ｒ24は、アリール、シアノ、アルキルスルホニル、若しくは低級アルキル、あるいは非置換又はアリール若しくはヘテロアリール環で置換されたアルケニルであり、そしてＲ22がアリールであり、かつＲ23がアリール若しくは低級アルキルであるときは、Ｒ24はＨであり、そしてＲ22、Ｒ23及びＲ24の炭素原子の総数は、６〜１４であるか、あるいは
Ｙは、式（Ｙ−２）：
【００３０】
【化４０】
0003727536.tif 000008
【００３１】
（式中、
Ｒ25は、低級アルキル、非置換若しくはフッ素置換低級アルケニル、又は式Ｒ26−（ＣＨ2)e−の基であり、ここで
Ｒ26は、アリール、ヘテロアリール、アジド、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル若しくはペルフルオロ低級アルカノイル、ニトロであるか、又はＲ26は、式−ＮＲ28Ｒ29の基であり、ここで  Ｒ28は、Ｈ若しくは低級アルキルであり、
Ｒ29は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、場合により置換されたアミノカルボニル、場合により置換された低級アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘトロシクロアルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル若しくは低級アルキルアミノチオカルボニルであるか、又は
Ｒ28とＲ29は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１若しくは２個のヘテロ原子を含み、第二のヘテロ原子がＯ、Ｓ若しくはＮ−Ｒ27である、四、五若しくは六員飽和複素環の環を形成し；
Ｑは、−（ＣＨ2)fＯ−、−（ＣＨ2)fＳ−、−（ＣＨ2)f−、又はｆ＝０のときには、結合であり、
Ｒ27は、Ｈ、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル又は低級アルコキシカルボニルであり、
該環の炭素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロゲンで置換されており、
ｅは、０〜４の整数であり、
ｆは、０〜３の整数であり、
点線は、不在であるか、若しくは存在してよい結合を意味する）で示される三〜七員環であり；そして
Ｚは、水素又は低級アルキルである〕
で示される化合物、並びに製薬上許容され得るその塩及びエステルに関する。
【００３２】
式１の化合物では、Ｘ′は、好ましくは水素であって、それは、その場合、Ｘは、基Ｘ−６、Ｘ−７又はＸ−１０であることを意味する。Ｚが低級アルキルであるときは、メチルが好ましい。Ｚは、好ましくは水素である。
【００３３】
この基がＸ−６である式１の化合物では、基Ｒ15及びＲ16は、好ましくは、独立に、水素、低級アルキル（特にメチル）、ニトロ、ハロゲン（特にクロロ又はフルオロ）、ペルフルオロ低級アルキル（特にトリフルオロメチル）、シアノ若しくはフェノキシであるか、又はＲ15がフェノキシであり、そしてＲ16がＨである。Ｒ1は、好ましくは水素であり、そしてａは、好ましくは０である。
【００３４】
特に好適な基Ｘ−６は、下記式を有する：
【００３５】
【化４１】
0003727536.tif 000009
【００３６】
基Ｘ−７において、Ｈｅｔは、好ましくは、１、２又は３個の窒素、又は１窒素及び１硫黄、又は１窒素及び１酸素を含む五若しくは六員の単環式複素芳香環である。より好ましくは、単独での複素芳香環は、下記の基である：
【００３７】
【化４２】
0003727536.tif 000010
【００３８】
Ｘ−７において、Ｈｅｔが、二環式複素芳香環であるときは、好ましくは１〜３個の窒素をヘテロ原子として含む。より好適な二環式複素芳香環は、４−キノリニル、１−イソキノリニル、又は下記の基である：
【００３９】
【化４３】
0003727536.tif 000011
【００４０】
Ｒ15は、好ましくは、水素、ニトロ、低級アルキルスルホニル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルカノイル又はアリールである。より好適なＲ15は、イソプロピル、メチル又はフェニルである。
【００４１】
Ｒ16は、好ましくは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル又はペルフルオロ低級アルキルであり、特に、Ｒ16は、メチル又はトリフルオロメチルである。
【００４２】
Ｘ−７のＲ30は、好ましくは、水素又は低級アルキル、特にメチルである。
【００４３】
最も好適な基Ｘ−７は、下記式の基よりなる群から選ばれる：
【００４４】
【化４４】
0003727536.tif 000012
【００４５】
Ｘ−１０の基において、Ｒ18は、好ましくは、フェニル環が非置換であるか、若しくはハロゲンでモノ置換された、フェニルであるか、又はフェニル低級アルキルであり、フェニル、クロロフェニル、特に４−クロロフェニル、又はフェニルエチルが最も好適である。
【００４６】
Ｒ19は、好ましくは、非置換であるか、又はピリジル若しくはフェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルコキシ若しくはハロゲンでモノ置換されている）で置換された低級アルキルである。より好適なＲ19は、メチル、イソブチル、ベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル又は２−ピリジルメチルである。
【００４７】
Ｒ20は、好ましくは、場合により置換された低級アルカノイルである。より好適なＲ20は、アセチル、ブチリル、フェノキシアセチル、スクシニル又はグルタリルである。
【００４８】
最も好適なＸ−１０の基は、下記式の基よりなる群から選ばれる：
【００４９】
【化４５】
0003727536.tif 000013
【００５０】
【化４６】
0003727536.tif 000014
【００５１】
【化４７】
0003727536.tif 000015
【００５２】
【化４８】
0003727536.tif 000016
【００５３】
基Ｙ−１において、Ｒ22及びＲ23は、好ましくは、低級アルキル又はフェニルであり、そしてＲ24は、好ましくは低級アルキルであるが、Ｒ22がアリールであり、かつＲ23がアリール又は低級アルキルであるときは、Ｒ24は、好ましくは水素である。
【００５４】
より好適なＹ−１基は、下記式の基である：
【００５５】
【化４９】
0003727536.tif 000017
【００５６】
Ｙ−１より好ましい基Ｙ−２において、Ｑは、好ましくは、−（ＣＨ2)f−、又はｆ＝０のときには、結合である。好ましいＱは、１、２又は３である。好ましくは、追加の結合は、不在である。Ｒ25は、好ましくは、低級アルキル、低級アルケニル、好ましくは３−ブテン−１−イル、フッ素置換された低級アルキル、好ましくは３，３−ジフルオロ−２−プロペン−１−イル、又は式Ｒ26−（ＣＨ2)e−の基（ここで、ｅは０〜４の整数である）である。好ましくは、Ｒ26は、アリール、ヘテロアリール、アジド、シアノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ニトロであるか、又はＲ26は、式−ＮＲ28Ｒ29で（ここで、Ｒ28は、Ｈ若しくは低級アルキルであり、そしてＲ29は、好ましくは、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、場合により置換されたアミノカルボニル、場合により置換された低級アルカノイル、アロイル、低級アルキルスルホニルであるか、又はそれらが結合する窒素原子と一体となった28及びＲ29は、１個の酸素原子を含み得る四、五若しくは六員飽和複素環の環を形成する）で示される基である。
【００５７】
好ましくは、Ｒ28は、Ｈである。好ましくは、Ｒ26は、ＣＨ3Ｓ（Ｏ)2−、ＣＨ3Ｓ−、ＣＨ3ＳＯ−、ＣＨ3Ｏ−、ＣＨ3ＣＯ−、ＮＣ−、Ｎ3−又はＨＯ−であり、Ｒ26が、アリールであるときは、好ましくは、それは非置換であるか、若しくはシアノ、ハロゲン、好ましくはクロロ、低級アルコキシ、好ましくはメトキシ、低級アルキル、好ましくはメチルモノ置換されたフェニルであるか、又は非置換であるか、若しくはメチルで置換されたテトラゾリルであるか、あるいはＲ26は、低級アルキル、好ましくはメトキシでジ置換されたフェニルであり、最も好ましくは３，４−ジメトキシフェニルである。
【００５８】
好ましくは、Ｒ29の低級アルカノイル基中のアルキル基は、非置換であるか、又は低級アルコキシ、フルオロ、フェニル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノ若しくは低級アルコキシカルボニルアミノで置換されている。最も好ましくは、非置換又は置換低級アルカノイル基は、ＣＨ3ＣＯ−、（ＣＨ3)3ＣＣＯ−、ＣＨ3(ＣＨ2)3ＣＨＣＨ3ＣＯ−、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＯ−、ＣＦ3ＣＯ−、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＯ−、ＣＨ3ＯＣＯ（ＣＨ2)2ＣＯ−、シクロペンチルＣＨ2ＣＯ−、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯ−又は（ＣＨ3)3ＣＯＣＯＮＨ（ＣＨ2)2ＣＯ−である。
【００５９】
Ｒ29において、アミノカルボニル基は、好ましくは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ベンジル、好ましくは低級アルキル又は単環式アリールで置換されている。より好ましくは、非置換又は置換アミノカルボニル基は、Ｈ2ＮＣＯ−、ＣＨ3ＮＨＣＯ−、ＣＨ3ＯＣＯＮＨＣＯ−、Ｃ6Ｈ4ＮＯ2ＮＨＣＯ−又はＣ6Ｈ5ＣＨ2ＮＨＣＯ−である。
【００６０】
その他の好適実施態様では、Ｒ29は、（ＣＨ3)3ＣＯＣＯ−、メチルアミノチオカルボニル、４−メトキシフェニルカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニルカルボニル、又は下記式：
【００６１】
【化５０】
0003727536.tif 000018
【００６２】
の基であり、−ＮＲ28Ｒ29は、−ＮＨ2又は−Ｎ（ＣＨ3)2であり、そしてＲ28とＲ29は、一緒になって、４−モルホリニルである。
【００６３】
最も好適なＹ−２は、下記式の一つで表される基から選ばれる：
【００６４】
【化５１】
0003727536.tif 000019
【００６５】
本発明の化合物は、製薬上許容され得るその塩及びエステルを包含する。本発明の一定の好適なエステルは、本発明の化合物の生体利用率を向上させるのに役立つことが発見されている。これらの好適なエステルは、式（２）：
【００６６】
【化５２】
0003727536.tif 000020
【００６７】
〔式中、
Ｘ、Ｘ′、Ｚ及びＹは、上記のとおりであり、そして
Ｒ31は、低級アルキルであるか、又はＲ31は、式Ｐ−１：
【００６８】
【化５３】
0003727536.tif 000021
【００６９】
（式中、
Ｒ32は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ33は、水素、低級アルキル又はアリールであり、
Ｒ34は、水素又は低級アルキルであり、
ｈは、０〜２の整数であり、
ｇは、０〜２の整数であり、
ｈ及びｇの合計は、１〜３である）で示される基であるか、あるいは
Ｒ31は、式Ｐ−２：
【００７０】
【化５４】
0003727536.tif 000022
【００７１】
（式中、
Ｒ32、ｇ及びｈは、以前に定義されたとおりであり、
Ｔは、Ｏ、Ｓ、−（ＣＨ2)j−、結合（ｊ＝０のとき）、又は式Ｎ−Ｒ35で示される基であり、
Ｒ35は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルであり、そして
ｊは、０、１又は２である）で示される基である〕
を有する。
【００７２】
Ｒ31は、好ましくは、エチル又は２−（４−モルホリニル）エチルである。
【００７３】
本発明の化合物は、立体異性体及びジアステレオマーとして存在することができ、それらすべては、本発明の対象範囲に包含される。
【００７４】
本発明の好適な化合物は、下記：
【００７５】
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔（４−キノリニルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔（４−キノリニルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔〔Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）カルボニル〕アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（トリフルオロアセチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
【００７６】
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（２−アミノ−１−オキソエチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔２−〔〔（メトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（アセチル）（メチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕（メチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（メチルスルフィニル）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
【００７７】
４−〔〔（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、
４−〔〔（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン、又は
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニルメチル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
よりなる群から選ばれる。
【００７８】
その他の好適な化合物は、下記よりなる群から選ばれる式を有する：
【００７９】
【化５５】
0003727536.tif 000023
【００８０】
【化５６】
0003727536.tif 000024
【００８１】
【化５７】
0003727536.tif 000025
【００８２】
【化５８】
0003727536.tif 000026
【００８３】
【化５９】
0003727536.tif 000027
【００８４】
【化６０】
0003727536.tif 000028
【００８５】
【化６１】
0003727536.tif 000029
【００８６】
【化６２】
0003727536.tif 000030
【００８７】
【化６３】
0003727536.tif 000031
【００８８】
【化６４】
0003727536.tif 000032
【００８９】
【化６５】
0003727536.tif 000033
【００９０】
【化６６】
0003727536.tif 000034
【００９１】
本発明の化合物は、循環リンパ球、好酸球、好塩基球及び単球（「ＶＬＡ−４発現細胞」）でのＶＬＡ−４とのＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチンの結合を阻害する。そのような細胞でのＶＬＡ−４とのＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチンの結合は、一定の疾患状態、例えばリウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患に、また特に喘息で発生する肺の炎症の原因である、肺内皮との好酸球の結合に関与することが知られている。したがって、本発明の化合物は、喘息の治療に役立つと思われる。
【００９２】
別の特徴において、循環リンパ球、好酸球、好塩基球及び単球でのＶＬＡ−４とのＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチンの結合を阻害できるその能力に基づいて、本発明の化合物は、そのような結合に付随することが既知である疾患の治療のための医薬として用いることができる。そのような疾患の例は、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、喘息及び炎症性腸疾患である。本発明の化合物は、好ましくは、肺の炎症を伴う疾患、例えば喘息の治療に用いる。喘息で発生する肺の炎症は、肺への好酸球の浸潤に関連し、好酸球は、何らかの喘息誘発性の事象又は物質によって活性化された内皮に結合する。
【００９３】
更に、本発明の化合物は、細胞性受容体であるα４β７に対するＶＣＡＭ−１及びＭａｄＣＡＭの結合も阻害するが、該受容体は、ＬＰＡＭとしても知られ、リンパ球、好酸球及びＴ細胞で発現される。喘息のような炎症状態での様々なリガンドとの、α４β７の相互作用の正確な役割は、完全には理解されていないが、α４β１とα４β７との双方の受容体結合を阻害する本発明の化合物は、喘息の動物モデルでは特に効果的である。更に、α４β７に対するモノクローナル抗体での研究は、ＭａｄＣＡＭ又はＶＣＡＭ−１に結合するα４β７を阻害する化合物が、炎症性腸疾患の治療に役立つことを示す。そのような結合が疾患の損傷又は症状の原因と目される、その他の疾患の治療にも役立つと思われる。
【００９４】
本発明の化合物は、経口的、経直腸的又は非経口的、例えば静脈内、筋内、皮下、鞘内若しくは経皮的にか、又は舌下にか、あるいは眼科製剤としてか、又は肺の炎症の治療用のエアゾルとして投与することができる。経口投与のためのカプセル剤、錠剤、懸濁液若しくは溶液、坐薬、注射液、点眼剤、膏薬又スプレー液は、投与形態の例である。
【００９５】
静脈内、筋内、経口又は吸入投与は、好適な投与形態である。本発明の化合物が有効量で投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び必要条件、並びに投与様式に依存する。用量は、慣用のいかなる手段、例えば用量限定的な臨床試験によっても投与してよい。したがって、本発明は、ＶＬＡ−４発現細胞とのＶＣＡＭ−１又はフィブロネクチンの結合が疾患の症状又は損傷の誘因である、疾患に罹患した宿主を、該症状又は該損傷が軽減されるよう、ＶＬＡ−４発現細胞とのＶＣＡＭ−１又はフィブロネクチンの結合を阻害するのに充分な量の本発明の化合物を投与することによって治療する方法を更に含む。一般に、１日につき体重１kg当たり約０．１〜１００mlの用量が好ましく、１日につき約１〜２５mg/kgの用量は、特に好ましく、１日につき約１〜１０mg/kgの用量は、特別に好ましい。
【００９６】
本発明は、更に、治療有効量の本発明の化合物及び製薬上かつ治療上許容され得る担体を含有する製剤組成物又は医薬に関する。そのような組成物は、本発明による化合物を、治療上不活性である担体材料とともに生薬投与形態にすることによる、慣用のいかなる手段によって配合してもよい。望みであれば、１種類又はそれ以上の追加的な治療活性物質を加えてもよい。
【００９７】
錠剤又は顆粒は、一連の結合剤、充填剤、担体又は希釈剤を含有することができる。液体組成物は、例えば、無菌の水混和性溶液の形態であることができる。カプセル剤は、活性成分に加えて、充填剤又は増粘剤を含有することができる。その上、香味改良用添加物はもとより、防腐剤、安定剤、保湿剤及び乳化剤として常用される物質、並びに浸透圧を代えるための塩類、緩衝液その他の添加物も存在することができる。
【００９８】
前記の担体材料及び希釈剤は、製薬上許容され得る慣用のいかなる有機又は無機物質、例えば水、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコールなども含むことができる。
【００９９】
経口単位用量の形態、例えば錠剤及びカプセル剤は、好ましくは、２５〜１，０００mgの本発明の化合物を含有する。
【０１００】
本発明の化合物は、慣用のいかなる手段によって製造してもよい。
【０１０１】
一般的には、式（１）：
【０１０２】
【化６７】
0003727536.tif 000035
【０１０３】
〔式中、
Ｘ、Ｘ′、Ｚ及びＹは、上記に定義されたとおりである〕
の化合物を製造する方法は、式（１ｂ）：
【０１０４】
【化６８】
0003727536.tif 000036
【０１０５】
〔式中、
Ｘ、Ｘ′、Ｚ及びＹは、定義されたとおりであり、そして
Ｒは、保護基又は固体支持体である〕
において、
【０１０６】
保護基又は固体単体を開裂し、望みであれば、式（１）の化合物を、製薬上許容され得る塩へ転換することを特徴とする。
【０１０７】
保護基は、アルキル基、例えばメチル、エチル又はｔ−ブチルであってよく、固体支持体は、固相合成に用いられる樹脂、例えばワング樹脂であってよい。開裂条件は、最終化合物の置換形式に依存し、用いられる保護基を、式（１）の化合物、並びにその塩及びエステルを製造する合成経路に関連して、下記に詳述する。
【０１０８】
反応スキーム１では、Ｒ1又はＨが低級アルキルであり、既知化合物であるか、又は標準的方法論によって製造できる式１の化合物を、ベンジルアルコールの存在下で、選択的にニトロ基を還元できる還元剤で処理する。この手順は、好都合には、Ｘが離脱基であり、Ｒ2がｔ−アルキル、ベンジルなどである、式Ｒ2−ＯＣＯＸで示される誘導体形成剤の存在下で実施して、容易に開裂できる保護基を形成し、こうして式２の化合物へと直ちに導く。例えば、この手順は、好都合には、ジ−ｔ−ブチルジカルボナートの存在下、酢酸エチル中での１のＰｄ（Ｃ）上の接触水素化によって実施することができて、Ｒ2がｔ−ブチルである２の誘導体を与える。
【０１０９】
式３のアルデヒドへの転換は、ベンジルアルコールを対応するアルデヒドへ酸化できる、様々な酸化剤のいずれか一つ、例えば活性化された二酸化マンガンを適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で用いて、実施することができる。式５のデヒドロアミノ酸を得るための３の反応は、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ4が、アルコキシ基、例えばベンジルオキシ若しくはｔ−ブトキシであるか、又は本発明の化合物のアシル基の一部、例えば置換低級アルキル、又は置換シクロアルキルを表す、式４のウィッティッヒ試薬による処理によって実施することができる。例えば、適切な塩基、例えばテトラメチルグアニジンの存在下での（±）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステルによる３の処理は、式５（Ｒ3＝メチル、Ｒ4＝ベンジルオキシ）のデヒドロアミノ酸へと直ちに導く。Ｌ−アミノ酸６への５のエナンチオ選択的還元反応は、この目的に適した多くの還元剤、例えば、最近記載されたエチル−ＤｕＰＨＯＳロジウム試薬〔Burk, M.J., Feaster, J.E.; Nugen, W.A.; Harlow, R.L., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10125〕を用いることにより、基本的には文献の手順を用いて実施することができる。
【０１１０】
【化６９】
0003727536.tif 000037
【０１１１】
本発明の化合物への構造６の化合物の転換の一方法を、反応スキーム２に示す。Ｒ2を組み込む保護基は、Ｒ2、並びにＲ3及びＲ4の特定の選択に応じた条件下で除去することができる。これらの基の選択は、特定の標的化合物に依存する。一般的な様々な保護基、及びそれらの用途が、「T.W. Green & P.G.M. Wutts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley Interscience, New York, 1991」に記載されている。例えば、Ｒ2がｔ−ブチル基であり、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ4が、ベンジルオキシ基であるか、又は本発明の化合物のアシル基の一つ、例えば置換低級アルキル又は置換シクロアルキルの部分を表すかするとき、適切な捕獲剤、例えばトリエチルシラン又はアニソールの存在下での、そのままでか、又はジクロロメタン溶液中でのトリフルオロ酢酸による処理が、式７の化合物へと導く。この化合物は、標準的なペプチドカップリング条件、例えば、０℃ないし室温の温度で、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＤＩＰＥＡの存在下でＨＢＴＵを用いて、式８のカルボン酸と結合させることができて、式９の化合物を与える。式８のカルボン酸で、Ｒ5は、置換アルキル基、置換芳香環、又は置換複素芳香環を表してよい。Ｒ5は、保護された適切な反応性に富む官能性も組み込んで、本発明の化合物への最終的な転換を許してよい。そのような基の選択及び使用は、当業者には明白であると思われる。
【０１１２】
【化７０】
0003727536.tif 000038
【０１１３】
Ｒ4の選択、及び合成の目標がエステルであるか、酸であるかに応じて、化合物９は、本発明の化合物であっても、又はＲ4が保護基、例えばベンジルオキシ基である場合は、それを、適切な条件下、例えば低級アルコールのような適切な溶媒中でのＰｄ（Ｃ）上の接触水素化によって除去して、式１０の化合物を得てもよい。この中間体は、標準的なペプチドカップリング条件、例えば、０℃ないし室温の温度で、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＤＩＰＥＡの存在下でＨＢＴＵを用いて、式１１のカルボン酸と結合させることができて、式１２の化合物を与える。式１１のカルボン酸で、Ｒ6は、本発明の化合物の一部、例えば置換アルキル又は置換シクロアルキルを表してよい。これらの化合物は、既知化合物であるか、又は既知の方法によって製造することができる。Ｒ6は、保護された適切な反応性に富む官能性も組み込んで、本発明の化合物への最終的な転換を許してよい。そのような基の選択及び用途は、当業者には明白であると思われる。そのような化合物の製造の一般的方法を反応スキーム１３に示す。酸１３が標的化合物であるならば、式１２の化合物の転換は、Ｒ3、並びにＲ5及びＲ6の部分として存在するいかなる官能基の特定の選択にも適した、標準的加水分解条件を用いて実施することができる。Ｒ3が低級アルキルである場合は、水性ＴＨＦ中でのアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムによる処理が、概して効果的である。
【０１１４】
反応スキーム３では、Ｒ7が、保護基、又はプロドラッグに用いるのに適した基として役立ち得る低級アルキル、例えばエチル、メチル、ｔ−ブチルなどの基であるか、又は固相樹脂、例えばワング樹脂との結合を表す、式１４の化合物を、標準的なペプチドカップリング条件、例えば、０℃ないし室温の温度で、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＤＩＰＥＡの存在下でＨＢＴＵを用いて、式１１のカルボン酸と結合させて、式１５の化合物を得る。１５のニトロ基の還元は、例えばＰｄ（Ｃ）を触媒として用いる、接触水素化によってか、又は標準的還元剤、例えばＳｎＣｌ2による処理によって実施することができる。その結果得られる構造１６の化合物は、数系列の化合物の枢要な中間体として役立つ。図式３で強調された事例では、これを、標準的なペプチドカップリング条件、例えば、０℃ないし室温の温度で、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＤＩＰＥＡの存在下でＨＢＴＵを用いて、式８の酸と結合させることができて、式１７の化合物を得る。化合物１７は、Ｒ7の性質によっては、本発明の化合物であっても、又は適切な加水分解の手順によって、例えばＲ7が低級アルキルである場合、水性アルコール中での過剰なアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムでの処理による加水分解によって、本発明の化合物へと転換してもよい。Ｒ7が、固相合成に適した樹脂を表すとき、適切な加水分解条件は、樹脂の選択に依存することになる。ワング樹脂の場合、適切な捕獲剤の存在下でのトリフルオロ酢酸による処理は、式１８の酸へと導くことになる。
【０１１５】
【化７１】
0003727536.tif 000039
【０１１６】
固相合成に特に充分に適した方法では、Ｎ′−Ａｌｌｏｃ−アミノ−Ｎα−Ｆｍｏｃで保護された、式１９のフェニルアラニン誘導体を、固相合成に適した樹脂、例えばワング樹脂に、標準的なカップリング手順を用いて、例えば、２，６−ジクロロベンゾイルクロリドとの混合無水物を形成し、Ｎ−メチルピロリジノンのような極性非プロトン性溶媒中でのカップリング反応を実施することによって結合することができて、Ｒ7′が樹脂を表す、構造２０の化合物を得る。Ａｌｌｏｃ基は、標準的な方法、例えばＰｄ0の発生源となる触媒、例えばＰｄ（Ｐｈ3Ｐ)2Ｃｌ2の存在下で、ｎＢｕ3ＳｎＨのような還元剤による処理によって除去してよく、構造２１のアミン誘導体を得る。この化合物は、標準的なペプチドカップリング条件、例えば、０℃ないし室温の温度で、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＤＩＰＥＡの存在下でＨＢＴＵを用いて、式８のカルボン酸と結合させることができて、式２２の化合物を与える。Ｆｍｏｃ保護基は、ペプチド化学を実践する者には周知である標準的な塩基処理、例えばＤＭＦ中でのピペリジンによるそれを用いて、２２から除去してよく、式２３のアミンを与える。得られる化合物２３は、標準的なペプチドカップリング条件、例えば、０℃ないし室温の温度で、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＤＩＰＥＡの存在下でＨＢＴＵを用いて、式１１のカルボン酸と結合させることができて、式２４の化合物を与える。最後に、式２４の化合物を、樹脂の特定の選択に応じた条件下で、樹脂から開裂することができる。例えば、ワング樹脂の場合、必要に応じた捕獲剤の存在下でのジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸による酸処理は、式１８の化合物を与えることになる。
【０１１７】
特定の合成の標的に応じて、１９からの保護基の除去の順序は、Ｆｍｏｃ基を最初に除去するように変更してもよく、式１１の酸との得られるアミンのカップリングを実施した後に、Ａｌｌｏｃ基を除去し、生成物を式８の酸と結合させ、樹脂から開裂する。保護基の選択も、樹脂の反応性、並びにＲ5及びＲ6に組み込んだいかなる官能基の性質も反映するよう変更することができる。
【０１１８】
【化７２】
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【０１１９】
３−又は４−（アルキルアミノ）フェニルアラニン誘導体から誘導される化合物は、反応スキーム５に概略を示したとおりに製造することができる。式１６又は７の化合物は、適切な溶媒、例えばエチルエーテル中でジアゾメタンで処理してよく、それぞれ、Ｒ8がメチルである、式２５及び２６の生成物を与える。これに代えて、構造１６又は７の化合物は、低級アルキルアルデヒド又はケトン、例えばアセトンで処理してもよく、中間体のシッフ塩基を与え、次いでこれを、接触水素化、又は有機酸、例えば酢酸の存在下でシアノホウ水素化ナトリウムによる還元に付して、Ｒ8がメチル以外の低級アルキルである、式２５又は２６の化合物を得る。プロドラッグであるエステル２７若しくは２８、又は対応する酸２９若しくは３０への、それぞれ、化合物２５若しくは２６の転換は、反応スキーム２及び３に上記したとおりに実施することができる。
【０１２０】
【化７３】
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【０１２１】
３−又は４−スルホニルアミノフェニルアラニン誘導体を製造するには、式７、１６、２５又は２６の化合物を、Ｒ9が置換アリール又はヘテロアリール部分である、式３１の塩化スルホニルと、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、非求核性塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下、約０℃ないし室温で反応させてよく、化合物７及び２６について反応スキーム６に示したとおり、それぞれ、構造３２又は３３の化合物を与える。これらは、望みであれば、反応スキーム２及び３に上記した一般的方法を用いて、式３４及び３５の化合物へと更に転換することができる。更に、基Ｒ4ＣＯ−は、図式２に記載した一般的化学を用いて、基Ｒ6ＣＯ−に置き換えてよい。
【０１２２】
３−又は４−アミノメチルフェニルアラニンから誘導される化合物を製造するには、反応スキーム７に示した手順を用いてよい。Ｒ10が低級アルキルである式３６の３−若しくは４−ヒドロキシメチルベンゾアートは、既知化合物であるか、又は既知の方法によって製造することができ、Ｒ11〜Ｒ13が低級アルキル若しくはフェニルであるシリル化剤、例えばｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、イミダゾールの存在下、約０℃で処理して、式３７のシリル保護された化合物を得る。３７の還元は、適切な様々な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを、エーテル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で約０℃の温度で用い、その後、水での処理を実施してよく、中間体のアルコールを与え、これを、ベンジルアルコールを対応するアルデヒドへと酸化するのに適した、いくつかの酸化剤のいずれ、例えば活性化二酸化マンガンによっても酸化することができて、式３８のアルデヒドを得る。モノシリル保護されたジオールは、モノシリル化、及び副生物の分離によって、３−又は４−ヒドロキシメチルベンジルアルコールから代替的に得られる。これに代えて、式３７のエステルを、低温度、例えば−７８℃で水素化アルミニウムジイソブチルを用いて、式３８のアルデヒドへと直ちに還元してもよい。
【０１２３】
式３９のデヒドロアミノ酸を得るための３８の反応は、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ4が、アルコキシ基、例えばベンジルオキシ若しくはｔ−ブトキシ−であるか、又は本発明の化合物のアシル基の一部、例えば置換低級アルキル若しくは置換シクロアルキルを表す、式４のウィッティッヒ試薬による処理によって実施することができる。例えば、適切な塩基、例えばテトラメチルグアニジンの存在下での（±）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステルによる３８の処理は、式３９（Ｒ3＝メチル、Ｒ4＝ベンジルオキシ）のデヒドロアミノ酸へと直ちに導く。Ｌ−アミノ酸４０への３９のエナンチオ選択的還元反応は、この目的に適した多くの還元剤のうち１種、例えば、最近記載されたエチル−ＤｕＰＨＯＳロジウム試薬を用いることによって実施することができる。本発明の化合物へと４０を更に転換する最適の手順がＲ4及びＲ3の選択に依存することは、当業者には容易に明白であると思われる。Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ4がベンジルオキシである場合については、式４１のアミンへの転換は、好都合には、還元剤としてのギ酸アンモニウムの存在下、適切な溶媒、例えばメタノール中でのＰｄ（Ｃ）上での４０の接触転移水素化によって実施することができる。式１１のカルボン酸による４１のアシル化は、反応スキーム２に上記されたとおりに実施することができて、式４２の化合物を与える。シリル保護基の除去の条件は、Ｒ11〜Ｒ13の特定の選択に依存することになる。Ｒ11、Ｒ12＝メチル、かつＲ13＝ｔ−ブチルの場合、この基は、Ｒ3の選択に適切である溶媒、例えば、Ｒ3がメチルである場合は、メタノール中での強酸、例えば塩酸による処理によって、容易に除去される。
【０１２４】
得られる式４３のベンジル性アルコールは、類似の変換のために充分に確立された手順を用いて、式４５のアミンへと転換することができる。例えば、式４３のアルコールは、プロトン受容体、例えばピリジンの存在下でのメタンスルホニルクロリドによる処理、次いで、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中でのアルカリ金属アジ化物、例えばアジ化ナトリウムによる置換によって、離脱基、例えばメシラートへと転換することができる。これに代えて、式４４のアジ化物への４３からの変換は、Thompson, A.S.; Humphrey, G.R.; DeMarco, A.M.; Mathre, D.J.; Grabowski, E.J.J., J. Org. Chem. 1993, 58, 5886-5888に記載のとおり、ジフェニルホスホロアジダートによる処理によって直ちに実施することができる。式４５のアミンへのアジ化物４４の還元は、アジ化物からアミンへの転換に適した多数の手段、例えば、ジクロロメタン又はＴＨＦのような不活性溶媒中でのホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンによる処理の後、水性工程、又は低級アルカノール若しくはテトラヒドロフランのような、接触水素化に適した溶媒中での適切な触媒、例えばＰｄ−Ｃ上での接触水素化によって、実施することができる。得られる式４５のアミンは、他の反応スキームに記載された遊離アミンに適用できる手順を用いて、対応する本発明の化合物へと転換することができる。例えば、反応スキーム２に記載された条件下での、式８のカルボン酸との４５のカップリングは、式４６のアミドへと導き、望みであれば、それを、反応スキーム２に記載されたとおり、塩基で触媒される加水分解によって、式４７の酸へと更に転換してよい。
【０１２５】
【化７４】
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【０１２６】
【化７５】
0003727536.tif 000043
【０１２７】
尿素誘導体を合成するには、式２６の化合物を、Ｒ14が、置換アリール、置換へテロアリール又は置換低級アルキルである、適切である限り、潜在的に反応性に富む置換基を慣用の保護基対策を用いて保護した、式４９のイソシアン酸エステルにより、適切な不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で処理することができて、式５０の一尿素を与える。より一般的には、式２６の化合物を、ホスゲン等価体、例えばトリホスゲンにより、非求核性プロトン受容体、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で処理することができて、式４８の中間体を与える。その後の、Ｒ15及びＲ16が、独立に、水素、置換低級アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリールであるか、又は一体となって、置換五、六若しくは七員環を形成する、式５１のアミンによる式４８の化合物の処理は、式５２の化合物へと導く。望みであるならば、本発明の化合物への５０又は５２の更なる転換は、反応スキーム５に記載されたとおりに実施することができる。
【０１２８】
【化７６】
0003727536.tif 000044
【０１２９】
イミドを合成するには、Ｒ1が、Ｈ又は低級アルキルであり、Ｒ6が、前記に定義のとおりであり、Ｒ7″が、Ｈ、若しくは置換ベンジル、ｔ−ブチル、アリルなどのような容易に開裂できる基であるか、又はプロドラッグのエステルが最終生成物として望まれる場合は、そのエステルの基、例えばエチルである、構造５３のアミノフェニルアラニン誘導体を用いる。式５３の化合物は、反応スキーム２に上記された中間体から容易に得ることができる。不活性溶媒、例えばジクロロメタン中での、式５３の化合物と式５４の環状無水物との反応は、式５５の開環中間体へと導く。５４が意味する構造は、融合芳香環又は複素芳香環を組み込んでよい、二環式の分子を包含する。５４に代えて、環状イミドを形成できるジカルボン酸を用いることも可能である。後者の場合は、縮合剤、例えばカルボニルジイミダゾールを、第一工程で用いなければならない。環脱水を実施できるカルボニルジイミダゾールのような試薬による、式５５の化合物の処理は、式５６のイミドへと導く。式５４の無水物に存在した官能基のそれ以上の操作、及びＲ7″の修飾は、イミド官能性の存在と両立できる標準的な化学を用いて、望みに応じて化合物５６で実施してよく、更に類似体が得られる。
【０１３０】
Ｒ1がハロゲン、好ましくはクロロである、本発明の化合物を合成するには、適切なハロゲン原子を、分子中の追加の官能性の性質に応じて、出発材料に組み込むか、又は合成の途中の様々な時点で挿入することができる。塩素原子は、ハロゲン原子と反応すると予測されるような試薬を回避することによって、図式１に示した構造１の化合物に組み込み、かつ本発明の化合物まで存続させることができる。例えば、Ｒ1が水素である、式６の化合物は、プロトン受容体、例えば酢酸ナトリウムの存在下で、穏やかな塩素化剤、例えばＮ−クロロスクシンイミドで処理することができて、Ｒ1がクロロである、対応する式６の化合物を与える。６を３−アミノ−Ｌ−フェニルアラニンから誘導する場合は、位置異性体の混合物が結果的に生じることがあり、これらは、合成全体の好都合な時点で分離してよい。上記の図式に記載されたその他の中間体は、特定の標的分子に対するハロゲン化に更に適した出発材料であり得る。個々の候補となる出発材料の特定の長所は、当業者には明らかであると思われる。
【０１３１】
【化７７】
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【０１３２】
反応スキーム１０に記載された、式６２のチアゾリジノンを合成するには、Ｒ6及びＲ7が前記に定義されたとおりである、構造１６のアミノフェニルアラニン誘導体を用いてよい。１６と、Ｒ20が水素、低級アルキル又はアリールであり得る、式５９のα−メルカプトカルボン酸、例えばα−メルカプト酢酸、及びＲ21が低級アルキル、アリールアルキル又は置換アリール基であり得る、式６０のアルデヒド、例えばベンズアルデヒドとの、ベンゼン、ＴＨＦ又は低級アルコール、例えばメタノールのような適切な溶媒中での、４Å分子ふるいのような水捕獲剤の存在下、６０〜８０℃での反応は、式６１の化合物を与える。化合物６１は、Ｒ7の性質によっては、本発明の化合物であっても、又は適切な加水分解の手順によって、例えばＲ7が低級アルキルである場合、水性アルコール中での過剰なアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムによる処理によって、本発明の化合物へと転換してもよい。Ｒ7が、固相合成に適した樹脂を表すとき、適切な加水分解条件は、樹脂の選択に依存することになる。ワング樹脂の場合、適切な捕獲剤の存在下でのトリフルオロ酢酸による処理は、式６２の酸へと導くことになる。順序は、関連するアニリン、例えば、Ｒ1が低級アルキル又はハロゲンである、式７の化合物で開始してよく、対応するチアゾリジノンを与える。
【０１３３】
【化７８】
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【０１３４】
反応スキーム１１に示した、式６７のイミダゾリジノンを合成するには、Ｒ6及びＲ7が前記に定義されたとおりである、構造１６のアミノフェニルアラニン誘導体を用いてよい。化合物１６は、反応スキーム３に記載された合成を経由して、容易に得ることができる。この化合物は、式６３のＮ−保護α−アミノ酸に結合させることができるが、式中、Ｒ22は低級アルキル又はアリール基であり、Ｒ23は、天然又は非天然のＤ−若しくはＬ−α−アミノ酸の側鎖であることができるか、あるいはＲ22及びＲ23は、一体となって、環、例えばプロリン又はピピコリン酸の環を形成することができ、Ｒ24は、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ22及びＲ23の特定の選択に適した、標準的アミン保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルであってよい。このカップリング反応は、標準的なペプチドカップリング条件、例えば、０℃ないし室温の温度で、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＤＩＰＥＡの存在下でＨＢＴＵを用いて実施することができて、式６４の化合物を与える。保護基Ｒ24の性質によっては、適切な脱保護法を用いて、式６５の化合物を得る。保護基Ｒ24がＢｏｃ基である場合、脱保護は、室温でのジオキサン中のＨＣｌとの６４の反応によって実施することができる。化合物６５と、Ｒ21が上記に定義されたとおりである、式６０のアルデヒドとの、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中での、４Å分子ふるいのような水捕獲剤の存在下、６０〜８０℃での反応は、式６６の化合物を与える。化合物６６は、Ｒ7の性質によっては、本発明の化合物であっても、又は適切な加水分解の手順によって、例えばＲ7が低級アルキルである場合、水性アルコール中でのアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムによる、式６７のカルボン酸を得るための処理による加水分解によって、本発明の化合物へと転換してもよい。
【０１３５】
【化７９】
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【０１３６】
反応スキーム１２に示した、式６８のイミダゾリジノンを合成するには、Ｒ6及びＲ7が前記に定義されたとおりである、構造１６のアミノフェニルアラニン誘導体を用いてよい。化合物１６は、Ｒ7が低級アルキルである場合は、反応スキーム３に記載された合成を経由して、容易に得ることができる。この化合物は、Ｒ25が、天然又は非天然のＤ−若しくはＬ−α−アミノ酸の側鎖であることができ、Ｒ26が、ペプチド化学で慣用される種類の窒素保護基、例えばＦｍｏｃである、式６９のＮ−保護α−アミノ酸に、標準的なペプチドカップリング条件、例えば、０℃ないし室温の温度で、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＤＩＰＥＡの存在下でＨＢＴＵを用いて結合させることができて、式７０の化合物を与える。保護基Ｒ26の性質によっては、適切な脱保護法を用いて、式７１の化合物を得る。保護基Ｒ26は、Ｆｍｏｃ基である場合は、ペプチド化学を実践する者には周知である、標準的な塩基処理、例えばＤＭＦ中のピペリジンによるそれを用いて、７０から除去してよく、式７１のアミンを与える。次いで、化合物７１は、ジクロロメタン又はＴＨＦのような適切な溶媒中で、４Å分子ふるいのような水捕獲剤の存在下、２５〜８０℃（浴温度）で、Ｒ21が上記に定義されたとおりである、アルデヒド６０と反応させることができて、式７２のイミンを与える。次いで、イミン７２は、Ｒ27がアルキル又はアリール基であることができる、式７４の塩化アシルのようなアシル化剤により、ＤＩＰＥＡ又はＤＢＵのような塩基の存在下、ジクロロメタン又はＴＨＦのような適切な溶媒中で２５〜８０℃（浴温度）で処理してよく、式７３のアシルイミダゾリジノンを与える。これに代えて、他のアシル化剤、例えば酸無水物を用いてもよく、適切な場合、７４は、その後、合成の必要な時点で除去することができる、保護された置換基を有してもよい。化合物７３は、本発明の化合物であっても、又はＲ7の性質に応じて、適切な加水分解の手順によって、例えばＲ7が低級アルキルである場合、水性アルコール中でのアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムによる、酸性化の後に式６８のカルボン酸を得るための処理による加水分解によって、本発明の化合物へと転換してもよい。順序は、関連するアニリン、例えば、Ｒ1が低級アルキル又はハロゲンである、式７の化合物で開始してよく、対応する３−アシルイミダゾリジノンを与える。
【０１３７】
【化８０】
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【０１３８】
式１１の酸は、既知化合物であるか、又は標準的な方法論を用いて製造することができる。置換されたアルキル−又はシクロアルキル−カルボン酸を製造するには、その酸のアルカリ金属ジアニオン、又は対応するエステルのモノアニオンを用いた、アルキル化反応を用いることができる。例えば、式７５のシクロアルキルカルボン酸エステルは、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中で、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドで処理した後、Ｒ28が、望みの側鎖、例えば置換ベンジル、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、アジド低級アルキルなどを表し、Ｌｖが、臭化物、ヨウ化物、メシラート、又はエステルエノラートアルキル化反応に参加することが既知である類似の基のような離脱基を表す、基Ｒ28−Ｌｖを付加することができる。生成物であるエステル７６は、適切な溶媒、例えば水性アルコール中でアルカリ金属水酸化物を用いて、酸７７へと加水分解してよい。Ｒ28、及び結果的な標的の性質に応じて、化合物７７を化合物２３のようなアミンに結合し、標的へと直ちに転換してよいか、又はＲ28を、合成の適切な時点でそれ以上の操作に付してもよい。例えば、Ｒ28がアジド低級アルキル部分であるならば、例えばトリアルキルホスフィン試薬を用いて、アジドを還元した後、生成物のアミンを、アルキル化、アシル化、スルホニル化、及び当業者に周知の関連する手順によって機能化してよい。Ｒ28が離脱基、例えば末端臭素原子を取り込んでいるならば、この基を適切な求核体、例えばナトリウムメチルメルカプチドに置き換えて、この場合は、望みの生成物であってよいか、又は標準的な反応条件を用いて、それ自体をスルホキシド若しくはスルホンへと、例えば酸化によって更に操作することができる。本発明の化合物へと導く中間体を生成するために用いてよい、その他の求核体は、シアン化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、アジ化ナトリウム、モルホリンなどを包含する。Ｒ28がケタール基を取り込んでいるときは、この基を合成の好都合な時点で加水分解して、ケト基を与えてよい。次いで、この基を、例えばアルコールへの還元、又はオキシムのような誘導体への転換によって、更に操作してよい。
【０１３９】
【化８１】
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【０１４０】
一般
融点は、トーマス−フーバー装置で計測し、未補正である。旋光は、Perkin-Elmerモデル２４１旋光計で決定した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内標準として用いて、Varian XL-200及びUnityplus４００MHz分光計で記録した。電子衝撃（ＥＩ、７０eV）及び高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルは、ＶＧAutospec又はＶＧ７０Ｅ−ＨＦ質量分析計で計測した。カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、フラッシュクロマトグラフィー用の、MallinkrodtのSiliCarという２３０−４００メッシュのシリカゲルであり；カラムは、流れを支援するよう０〜約３６８．５g/cm2（０〜５psi）の窒素頭の下で実施した。薄層クロマトグラムは、E. Merckによって供給されたとおりの、シリカゲルで被覆したガラス薄層プレート（E. Merck No.1.05719）で実施し、Ｉ2蒸気への露出、又は水性エタノール中のリンモリブデン酸（ＰＭＡ）によるか、若しくはＣｌ2への露出後の４，４′−テトラメチルジアミノジフェニルメタン試薬（E. Von Arx, M. Faupel & M. Brugger, J. Chromatography, 1976, 120, 224-228により調製）によるかのいずれかでの吹付けによって、検分箱内で２５４nmＵＶ光の下で視認することによって視覚化した。
【０１４１】
逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）は、３×３０cmのWaters Delta Pakという１５μMのＣ−１８カラムを用い、アセトニトリル：水（それぞれ０．７５％ＴＦＡを含有）の、代表的には５〜９０％のアセトニトリルの勾配を用いた４０ml／分の流速で３５〜４０分間のWaters Delta Prep 4000、又は４１．４mm×３０cm、８μMのDynamax（登録商標）Ｃ−１８カラムを用いた、４９ml／分の流速、及び上記のと類似のアセトニトリル：水の勾配でのRaininＨＰＬＣのいずれかを用いて実施した。
【０１４２】
ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）、２−プロパノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ヘキサン、エーテル及びメタノールは、フィッシャーの試薬等級であり、特筆された以外は、追加的精製なしで用いた。アセトニトリルは、フィッシャーのＨＰＬＣ等級であり、そのままで用いた。
【０１４３】
（定義）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＢＯＰ：〔（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ〕トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート、
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，３，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート、
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム ＝ヘキサフルオロホスファート、
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、
ＤＰＰＡ：アジ化ジフェニルホスホリル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、
ＮａＨ：水素化ナトリウム
brine：飽和塩化ナトリウム水溶液、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド、
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
【０１４４】
【実施例】
実施例１．１−ベンジルシクロペンタンカルボン酸エチルエステルの製造
乾燥ＴＨＦ２０mL中のジイソプロピルアミン（１．０mL、７．７mmol）の溶液をアルゴン下ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５モル濃度、３．６mL、７．７mmol）を一度に加え、混合物を０．５時間攪拌し、予め冷却した（−３０℃）ＴＨＦの１０mL中のエチルシクロペンタンカルボキシラート１．０g、（７．０mmol）溶液へ移した。更なる４５分後、ベンジルブロマイド（０．９２mL、７．７mmol）を加え、混合物を一夜放置し、室温まで温まるに任せた。得られた混合物を濃縮し、エーテル７０mL、中にとり、１ノルマルＨＣｌ、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）した。ろ過、濃縮後に得られた残渣を、３％酢酸エチル−ヘキサン溶出のシリカゲル１００gのフラッシュクロマトグラフィにより精製し、１−ベンジルシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（０．８０g、４５％）を無色油状物として得た。
【０１４５】
実施例２．１−ベンジルシクロペンタンカルボン酸の製造
ＴＨＦの１０mL及びメタノール１０mL中の１−ベンジルシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（０．４０g、１．７mmol）溶液を、水５mL中の水酸化リチウム１水和物（２００mg）溶液で処理し、混合物を室温で３日、４０℃で３日間攪拌した。混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、過剰の６ノルマルＨＣｌで酸性とした。水性相をエーテルで抽出し、抽出物を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）した。濃縮し、濃黄色油状物として１−ベンジルシクロペンタンカルボン酸０．３４g（９６％）を得た。
【０１４６】
実施例３．１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンタンカルボン酸の製造
ＴＨＦ（４００mL）中のジイソプロピルアミン（５８mL、０．４４mol）溶液を０℃未満に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１７０mL、２．５ノルマル、０．４８mol）を、０℃未満に維持しながら、滴下により加えた。添加終了後、ＴＨＦ（１７５mL）中のエチルシクロペンチルカルボキシラート（５５g、０．３９mol）を、−６０℃と−７０℃の間の温度に維持しながら、滴下により加えた。添加終了後、内部温度が−４０℃まで上昇するにまかせ、その温度に２０分間維持し、−７０℃へ戻した。ＴＨＦ（１７５mL）中の４−メトキシベンジルブロマイド（７５g、０．４８mol）溶液を滴下により加え、混合物を一夜放置し、室温まで温まるにまかせた。酢酸エチル（４５０mL）に続いて２０％塩化アンモニウム水溶液（２２５mL）を加え、相を分離し、水性相を酢酸エチル（４５０mL）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２x４５０mL）で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）した。粗生成物を、ヘキサン中１〜５％エーテルの溶出によるシリカゲルにより、油状物として、１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（８０．８g、７９％）を得た。
【０１４７】
上記に得られた材料を、メタノール（６２０mL）及び２ノルマル水酸化ナトリウム（３５０mL）に溶解し、混合物を一夜還流した。混合物を放置し冷えるにまかせ、次いで濃縮した。黄色の、塩基性残渣をエーテル（２x５００mL）で洗浄し、過剰の６ノルマル塩酸でpH＜２の酸性とした。溶液をジクロロメタン（２x５００mL）で抽出し、抽出物を合わせ、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮し、白色固体（６９．６g、８９％、mp６３．５〜６４．５℃）を得た。
【０１４８】
実施例４．１−（２−アジドエチル）シクロペンタンカルボン酸の製造
ＴＨＦ（８５mL）中のジイソプロピルアミン（５６mL、０．３９６mol）の氷冷溶液へ、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２４０mL、１．６モル濃度、０．３９３mol）を２０分かけて加えた。混合物を０℃で３０分攪拌し、−６５℃の浴温まで冷却し、ＴＨＦ（５０mL）中のエチルシクロペンタンカルボキシラート（３７．４g、０．２６３mol）を２０分かけて加えた。１時間後、ＴＨＦ（５０mL）中の１，２−ジブロモエタン（４７mL、０．５４５mol）を加え、混合物を−６５℃に８時間保持し、一夜放置し室温に温まるにまかせた。飽和塩化アンモニウム溶液（２００mL）を添加して、反応を停止し、相を分離させ、水相を酢酸エチル（１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を１：１食塩水：水（２５０mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶液をろ過し、濃縮し、トルエン（１００mL）で希釈し、濃縮した。希釈と濃縮を２回繰り返し、エチル１−（２−ブロモエチル）シクロペンタンカルボキラート（５２．５g）を得た。
【０１４９】
ＤＭＦ（２００mL）中の上記ブロマイド（５２．５g、０．２１１mol）及びナトリウムアジド（５４g、０．８３１mol）溶液を、窒素雰囲気下、５時間、５０℃で攪拌し、ろ過した。ろ過液をほぼ乾固まで濃縮し、酢酸エチル（５００mL）で希釈し、濾過し、濃縮して、褐色油状物として、粗生のエチル１−（２−アジドエチル）シクロペンタンカルボキシラート（４０．９g）を得た。この材料を、前の実験で得た生成物と合わせ（全量６３．５g）、ヘキサン中５％酢酸エチル溶出のシリカゲル（２５０g）のクロマトグラフィにより精製して、淡褐色油状物として、生成物５０．８gを得た。
【０１５０】
上記の油状物（５０．３g、０．２３８mol）をＴＨＦ（７５０mL）及びメタノール（３７５mL）に溶解し、水（３００mL）中のＬｉＯＨ水和物（１５g、０．３５７mol）を加えた。得られた溶液を、４０℃で一夜攪拌し、濃縮した。残渣を１ノルマルＮａＯＨ４０mLを含む水２Lに溶解し、ヘキサン（１L）で洗浄した。水性相を１ノルマルＨＣｌ（３７５mL）で酸性とし、エーテル（２x１L）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、黄褐色液体として１−（２−アジドエチル）シクロペンタンカルボン酸（３７．５g）を得た。
【０１５１】
実施例５．４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
トルエン（モレキュラーシーブ４Ａで乾燥）中の４クロロメチル安息香酸（１７．０５g、１００mmol）溶液に、チオニルクロリド（１１mL、１５０mmol）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、一夜攪拌し、次いで１０５℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、過剰のチオニルクロリド及びトルエンを減圧下に除いた。得られた油状残渣をトルエン（５０mL）と共沸蒸留し、高真空下で４５分間乾燥し、粗生の酸クロリドを得た。
【０１５２】
ジクロロメタン（２００mL、モレキュラーシーブ４Ａで乾燥）中の粗生の酸クロリドに、メチルアミン塩酸塩（７．５g、１１０mmol）を−１０℃で一回で加えた。この混合物に、ジイソプロピルアミン（３５mL、２０１mmol）を、反応混合物の温度を２℃未満に維持しながら１５分かけて滴下により加えた。添加後、懸濁物を３０分攪拌しながら、室温まで温まるにまかせた。次いで、反応混合物を水（１２５mL）で希釈し、相を分離させた。水性相をジクロロメタン（２x６０mL）で抽出し、合わせた抽出物を水（１５０mL）及び食塩水溶液（１５０mL）で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液を５０mLに濃縮した。沈殿した白色固体を濾過により集め、ジクロロメタン及びヘキサンで洗浄し、白色固体として４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１２．０２g）を得た。濃縮及びヘキサンでの希釈により母液から、２次収穫物（３．０５g）を得、全体で１５．０７g、（８２％、mp１３８〜１３９．５℃）を得た。
【０１５３】
実施例６．４−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンジルクロリドの製造
トルエン（モレキュラーシーブ４Ａで乾燥）中の４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１２g、６５．８mmol）の溶液に、チオニルクロリド（７．１５mL、９８mmol）を加えた。混合物を加熱還流（〜９０℃）し、得られた淡黄色溶液を還流下に一夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、過剰のチオニルクロリド及びトルエンを減圧下に除いた。得られた油状残渣をトルエン（５０mL）と共沸蒸留し、高真空下で１．５時間乾燥し、粗イミドイルクロリドを得た。
【０１５４】
アセトニトリル（６２mL）中のナトリウムアジド（５．１g、７８．５mmol）懸濁物に、クロロトリメチルシラン（１０．５mL、８２．５mmol）を加え、混合物を１．５時間室温で攪拌した。０℃に冷却した後、アセトニトリル（２０mL）中の上記に調製した粗イミドイルクロリド溶液を加えた。この混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次いで室温に温まるにまかせ、１８時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、出発アミドの痕跡の存在を示した。次いで、反応混合物を水（７０mL）及び酢酸エチル（７０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（７０mL）及び酢酸エチル（７０mL）の混合物へ注いだ。２相に分離させ、水性相を酢酸エチル（２x５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を水（９０mL）及び食塩水溶液（９０mL）で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液を４０mLに濃縮し、白色沈殿物を生成させた。固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄した。種々の溶媒での結晶化による精製の試みは、成功しなかった。したがって、溶出剤として酢酸エチル及びヘキサン（１：２）を用いるＨＬＰＣにより、白色固体として、４−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンジルクロリド（１１．３５g、８８％：mp９０〜９２℃）を得た。
【０１５５】
実施例７．１−〔〔４−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕メチル〕シクロブタンカルボン酸の製造
ＴＨＦ（５mL）中のジイソプロピルアミン（１．０５mL、７．５mmol）の溶液を−１０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．９mL、７．２５mmol）を、温度を０℃未満に維持しながら滴下により加えた。添加後、溶液を０℃で３０分攪拌した。溶液を−７０℃に冷却し、ＴＨＦ（２mL）中のメチルシクロブタンカルボキシラート（０．５７g、５mmol）の溶液を、−６０〜−７０℃に維持しながら滴下により加えた。添加後、反応混合物を−５０〜−６０℃で３０分攪拌した。次いでＴＨＦ（５mL）中の４−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンジルクロリド（０．９４g、４．５mmol）溶液を滴下により加え、反応混合物を−６０〜−７０℃で１時間攪拌した。次いで室温に温まるにまかせ、一夜攪拌し、その時点で、ＴＬＣ分析は、４−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンジルクロリド（注意:生成物及び４（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンジルクロリドは、同じＲｆ値を持っている。しかしながら、それらはＰＭＡの噴霧により区別される）。混合物を、水（７０mL）及び酢酸エチル（７０mL）の混合物へ注いだ。エマルションが生成し、セライトを通して濾過した。得られた２相を分離し、水性相を酢酸エチル（２x５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル:ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、シラップとしてメチル１−〔４−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕メチル〕シクロブタンカルボキシラート（０．４２g、３２％）を得た。ＨＲＭＳ：実測質量３０１．１６６８．計算質量３０１．１６６４。
【０１５６】
実施例８〜１４．実施例７に記載した方法を用いて、下記に示すシクロペンタンカルボキシラート誘導体を製造した。
【０１５７】
【化８２】
0003727536.tif 000050
【０１５８】
【表１】
0003727536.tif 000051
【０１５９】
実施例１５．１−〔〔４−（１−メチル−５−テトラゾリル）フェニル〕メチル〕シクロブタンカルボン酸の製造
ＴＨＦ（７mL）及びメタノール（７mL）の混合物中のメチル１−〔４−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕メチル〕シクロブタンカルボキシラート（０．３３g、１．１５mmol）の溶液に、１ノルマル水酸化ナトリウムを加えた。混合物を５５℃に加熱し、４時間攪拌し、この時点でＴＬＣ分析は、出発物質が存在しないことを示した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除き、残渣を水で希釈し、酢酸エチルでいかなる中性不純物をも除いた。次いで、水性相を１ノルマル塩酸で中和し、生成物を酢酸エチル（２x５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶液を減圧下に濃縮し、残渣を高真空下に乾燥し、淡黄色シラップとして１−〔〔４−（１−メチル−５−テトラゾリル）フェニル〕メチル〕シクロブタンカルボン酸（１８０mg、５７％）を得た。
【０１６０】
実施例１６〜２３．実施例１５に記載の方法を用いて、以下のシクロペンタン カルボン酸を相当するメチルエステルから製造した:
【０１６１】
【化８３】
0003727536.tif 000052
【０１６２】
【表２】
0003727536.tif 000053
【０１６３】
＊：収率は、実施例１３及び１５に記載された方法による二つの工程である。
【０１６４】
実施例２４．１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロヘキサンカルボン酸の製造
実施例７及び１５に記載の方法を用い、４−メトキシベンジルクロリドで出発して、１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロヘキサンカルボン酸を全収率２３％で製造した。ＨＲＭＳ：実測質量２４８．１４２６。計算質量２４８．１４１２（Ｍ＋）。
【０１６５】
実施例２５．１−〔３−（１−メチル−５−テトラゾリル）フェニル〕メチル〕シクロヘキサンカルボン酸の製造
実施例７及び１５に記載の方法を用い、１−〔３−（１−メチル−５−テトラゾリル）ベンジルクロリドで出発し、１−〔３−（１−メチル−５−テトラゾリル）フェニル〕メチル〕シクロヘキサンカルボン酸を全収量７７％製造した。ＨＲＭＳ：実測質量３０１．１６６７。計算質量３０１．１６６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
実施例２６．Ｎ−〔（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル〕−４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
ＤＭＦ（３０mL）中の４−ニトロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（３．９０g、１５mmol）及び１−フェニルシクロペンタンカルボン酸（８．４g、１８mmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（６．８g、１８mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（６．４mL、３０mmol）を室温で加えた。次いで、混合物をこの温度で８時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、０．５ノルマルＨＣｌ（４０ mL）、飽和ＮａＨＣＯ3（２x４０mL）及び飽和食塩水（２x４０mL）で洗浄した。溶媒を除いた後、残渣を、酢酸エチル:ヘキサン（１:３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−〔（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（４．５g、７５．７％）を得た。
【０１６７】
エタノール（６０mL）中のＮ−〔（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３．５g、８．８８mmol）及び塩化スズ（１０g、４４mmol）の懸濁物を、アルゴン下に５０分還流した。次いで、エタノールを減圧下に除き、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3（５０mL）で処理し、炭酸ナトリウムでpHを約９に調節した。白色スラリーを酢酸エチル（８x３００mL）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００mL）及び食塩水（１００ mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を除き、４−アミノ−Ｎ−〔（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２．９g、８９％）を得た。
【０１６８】
実施例２７．Ｎ−〔（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル〕−４−〔（４−キノリニイル）カルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンナトリウム塩の製造
ＤＭＦ（１mL）中の４−アミノ−Ｎ−〔（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（８１mg、０．２mmol）及び４−キノリンカルボン酸（４３．３mg、０．２５mmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（９５mg、０．２５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（６５μL、０．５mmol）を室温で加えた。次いで、混合物を室温で一夜攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、水（２mL）、飽和 ＮａＨＣＯ3（２x２mL）及び飽和食塩水（２x２mL）で洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣を、エタノール５mL中の１ノルマルＮａＯＨの５mLで２５℃で一夜加水分解した。 粗生成物を、水（２００mL）、水（２００mL）中の３０％メタノール、水（２００mL）中の４０％メタノール、及び純粋なメタノール（２００mL）での溶出による開いたＣ−１８カラムを通して精製した。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥してＮ−〔（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル〕−４−〔（４−キノリニイルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンナトリウム塩（７９．５mg、７５％）を得た。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：実測質量５３０．２０５６。計算質量５３０．２０５８。
【０１６９】
実施例２８〜３１．実施例２７に記載の一般方法を用いて、実施例２６からの生成物及び適切な安息香酸及びヘテロ芳香族カルボン酸から出発して以下の類似物を製造した。
【０１７０】
【化８４】
0003727536.tif 000054
【０１７１】
【表３】
0003727536.tif 000055
【０１７２】
実施例３２．４−ニトロ−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
ＤＭＦ（２mL）中の１−ベンジルシクロペンタンカルボン酸（０．１３５g、０．６６mmol）、４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．１８７g、０．７２mmol）及びＨＢＴＵ（０．２７２g、０．７２mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５mL、２mmol）と処理した。混合物を一夜攪拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、１ノルマルＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。蒸発させて得た残渣を、４０％酢酸エチル:ヘキサンでの溶出によるシリカゲル（３０g）クロマトグラフィにより精製して、白色泡状物として４−ニトロ−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１９４mg、７１％）を得た。
【０１７３】
実施例３３．４−アミノ−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕 カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
エタノール（１０mL）中の４−ニトロ−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチルシクロペンチル〕カルボニル〕−１−フェニルアラニンメチルエステル（１８５mg、０．４５mmol）の溶液を、１０％Ｐ（Ｃ）上で３時間水素化した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮乾固して、次工程での使用に適切な白色固体として４−アミノ−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１７０mg、９９％）を得た。
【０１７４】
実施例３４．Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔（４−キノリニイルカルボニル）アミノ−Ｌ−フェニルアラニンの製造
ＤＦＭ（１mL）中の４−アミノ−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチルlカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２９．５mg、０．０７８ mnol）、キノリン−４−カルボン酸（１７mg、０．１０mmol）及びＨＢＴＵ（３８mg、０．１０mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（３０μL、０．１７mmol）で処理した。混合物を一夜攪拌し、酢酸エチル（１５mL）及びエーテル（１０mL）で希釈し、水（２x１０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ3（１０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濃縮して４８mgを得、エタノール３mLに溶解した。水酸化ナトリウム溶液（０．１０mL、４ノルマル、０．４mmol）を加え、混合物を２時間攪拌した。過剰の塩基を酢酸（１mL）を加えて中和し、溶液を０．１μナイロンフィルターを通して濾過し、０．７５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水の４９mL/分の流速による勾配を用いて、ＲａｉｎｉｎＣ−１８カラムでの３０分にわたるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。７４．５％アセトニトリルでのピーク溶出は、酸、Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔（４−キノリニイルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（１５mg）であった。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：:実測質量５２２．２３９３。計算質量５２２．２３９３（Ｍ＋Ｈ）。８３％アセトニトリルでのピーク溶出は、回収されたＮ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕 カルボニル〕−４−〔（４−キノリニイルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１５mg）であった。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：実測質量５３６．２５５６。計算質量：５３６．２５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
実施例３５．４−〔〔（２−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ）−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
実施例３４に記載されたように、４−アミノ−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３１．７mg、０．０８３mmol）及び２−ニトロ安息香酸（３８mg、０．１０mmol）を反応させ、４−〔〔（２−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（２６．７mg）を得た。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：実測質量５１６．２１１３。計算質量５１６．２１３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
実施例３６．４−〔〔（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
実施例３４に記載のように、４−アミノ−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３５．３mg、０．０９３mmol）及び２−メチル−５−ニトロ安息香酸（２０mg、０．１１mmol）を反応させ、４−〔〔（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−１−フェニルアラニン（３４mg、６９％）を得た。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：実測質量５３０．２２９８。計算質量５３０．２２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
実施例３７．４〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
４−アミノ−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（６７mg、０．１７６mmol）及び２，６−ジクロロベンジルクロリド（５０mg、０．２３mmmol）をジクロロメタン（５mL）に溶解し、２，６−ルチジン（５０μL、０．４３mmol）を加えた。４時間後、混合物をエーテル及びジクロロメタンで希釈し、１ノルマル塩酸、水及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。粗生物をメタノール４mLに溶解し、４ノルマルＮａＯＨ（０．１mL）で処理した。２時間後、過剰の塩基を酢酸（０．１mL）で中和し、溶液を０．２μナイロンフィルターを通して濾過し、ろ液を、０．７５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水の４９mL/分の流速による勾配を用いて、４×３０cmのＲａｉｎｉｎＣ−１８カラムでの３０分にわたるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。８７％アセトニトリルでのピーク溶出物を濃縮し、凍結乾燥し、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（フェニルメチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（４６mg）を得た。ＬＲ（＋）ＬＳＩＭＳ：m/z５３９（Ｍ＋Ｈ）（２Ｃｌ）。
【０１７８】
実施例３８．Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
ＤＭＦ（３mL）中の１−（４−メトキシ）ベンジルシクロペンタンカルボン酸 （０．２０g、０．８６mmol）、４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．２４g、０．９４mmol）及びＨＢＴＵ（０．３６g、０．９４mmol） の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２mL、３mmol）で処理した。混合物を一夜攪拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、１ノルマルＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。蒸発させた後に得た残渣を、４０％酢酸エチル：ヘキサンでの溶出によるシリカゲル（３０g）クロマトグラフィによる精製により、白色泡状物としてＮ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチルlカルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２５６mg、６８％）を得た。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：実測質量４４１．２０２７。計算質量４４１．２０２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
実施例３９．４−アミノ−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
エタノール（１０mL）中のＮ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２５３mg、０．５７５mmol）の溶液を、１０％Ｐｄ（Ｃ）上で、常圧で３時間水素化した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮乾固し、次工程で用いるに適切な白色固体として４−アミノ−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２２５mg、９５％）を得た。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：実測質量４１０．２１９６。計算質量４１０．２２００（Ｍ＋）。
【０１８０】
実施例４０．Ｎ−〔〔１−〔（４−エトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔（４−キノリニイルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
ＤＭＦ（１mL）中の４−アミノ−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３０．７mg、０．０７５mmol）、キノリン−４−カルボン酸（１７mg、０．１０mmol）及びＨＢＴＵ（３８mg、０．１０mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（３０μL、０．１７mmol）で処理した。混合物を一夜攪拌し、酢酸エチル（１５mL）及びエーテル（１０mL）で希釈し、水（２x１０mL）、飽和ＮａＣＯ3（１x１０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濃縮し、４２mgを得、メタノール（３mL）に溶解した。水酸化ナトリウム（０．１０mL、４ノルマル、０．４mmol）を加え、混合物を２時間攪拌した。過剰の塩基を酢酸（０．１mL）を加えて中和した。溶液を０．２μナイロンフィルターを通して濾過し、ろ液を０．７５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水の４９mL/分の流速による勾配を用いて、４x３０cmのＲａｉｎｉｎＣ−１８カラムでの３０分にわたるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。７４％アセトニトリルでのピーク溶出物を濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔（４−キノリニイルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（２２．８mg）を得た。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：実測質量５５２．２４８２。計算質量５５２．２４９８（Ｍ＋Ｈ）。８２．６％アセトンニトリルでのピーク溶出物は、回収Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル） メチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔（４−キノリニイルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１１．２mg）であった。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：実測質量５６６．２６７５。計算質量５６６．２６５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
実施例４１．Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕 カルボニル〕−４−〔〔（２−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
実施例４０に記載されているように、４−アミノ−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（３２．３mg、０．０７９mmol）及び２−ニトロ安息香酸（１７ mg、０．１０mmol）を反応させ、Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（２２mg）を得た。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：実測質量５４６．２２８５。計算質量５４６．２２４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
実施例４２．Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
実施例４０に記載されたように、４−アミノ−Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル （２３．４mg、０．０５７mmol）及び２−メチル−５−ニトロ安息香酸（１３mg、０．０７mmol）を反応させ、Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（２３mg、（６９％））を得た。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：実測質量５６０．２４１３。計算質量５６０．２３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
実施例４３．４−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
４−アミノ−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（６６mg、０．１７mmol）及び２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（５０mg、０．２３mmol）をジクロロメタン（５mL）に溶解し、２，６−ルチジン（５０μL、０．４３mmol）を加えた。４時間後、混合物をエーテル及びジクロロメタンで希釈し、１ノルマルＨＣｌ、水及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。粗生物をメタノール４mL）に溶解し、４ノルマルＮａＯＨ（０．１mL）で処理した。２時間後、過剰の塩基を酢酸（０．１mL）で中和し、溶液を０．２μナイロンフィルターを通して濾過し、ろ液を０．７５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水の４９mL/分の流速による勾配を用いて、４x３０cmのＲａｉｎｉｎＣ−１８カラムでの３５分にわたるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。７９％アセトニトリルでのピーク溶出物を濃縮し、凍結乾燥して、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（２８．２mg）を得た。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：実測質量５９１．１４４５。計算質量５９．１４３０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８４】
実施例４４．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
ジクロロメタン（２０mL）中の４−（アミノ）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２．６g、８．６ mmol）の溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（２．３mL、１３mmmol）を加え、続いて２，６−ジクロロベンジルクロリド（１．９９g、９．５mmol）を加えた。混合物を１５時間攪拌し、この時点で白色沈殿物が生成した。混合物をジクロロメタン（３０mL）及び水（５０mL）で希釈した。相が分離し、水性相をジクロロメタン（１００mL（２x５０mL））で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒の濃縮により、白色固体として４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（４．０３g、定量的）を得た。mp１４８〜１５１℃。
【０１８５】
実施例４５．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．８６g、４．０mmol）を、ジオキサン（１０mL）中、室温で４ノルマル塩酸で処理した。５分後、固体は液体になり、混合物を１時間攪拌した。次いで、エチルエーテル（２５mL）を加えて、生成物を沈殿させた。固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄した。得られた固体は、非常に吸湿性であり、粘着性となった。この材料をメタノール（５０mL）に溶解し、濃縮した。高真空下で乾燥した後、淡黄色固体として４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１．６４g、９７％）を得た。mp１５８〜１６１℃。
【０１８６】
実施例４６．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニルメチル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
ＤＭＦ（２mL）中の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０．２g、０．５mmol）及び１−（４−メトキシフェニルメチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．１５g、０．６０mmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（０．２３g、０．６０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２０mL、１．２mmol）を室温で加えた。混合物を一夜攪拌し、酢酸エチル（２５mL）で希釈した。酢酸エチル層を、０．５ノルマル塩酸（２x２０mL）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２x２０mL）、食塩水（１x２０mL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び濃縮して白色固体３５０mgを得、２０〜３０％酢酸エチルでの溶出によるカラムクロマトグラフィにより精製して、白色固体として４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニルメチル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．２５g、８４％）を得た。mp８５〜８７℃。ＨＲ−ＭＳ：実測質量５９７．１９１３。計算質量５９７．１９２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
実施例４７．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニルメチル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
エタノール（２mL）中の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニルメチル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．１５g、０．２５mmol）の懸濁液に、室温で１．０ノルマル水酸化ナトリウム（１．５mL、３mmol）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、得られた透明溶液を一夜攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（５mL）で希釈し、エーテル（２５mL）で抽出し、中性不純物を除いた。水性層を１ノルマルＨＣｌで酸性とし、沈殿した白色固体を濾過により集め、水（２０mL）及びヘキサン（２０mL）で洗浄した。乾燥した後、白色固体として４−〔〔（２，６−ジクロロフェニルカルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニル−メチルシクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（０．１２g、８２％）を得た。mp１３６〜１４０℃。ＨＲ ＭＳ：実測質量５８３．１７６３。計算質量５８３．１７６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
実施例４８〜６０．以下に示された化合物を、実施例４６及び４７に与えられた方法により製造した。
【０１８９】
【化８５】
0003727536.tif 000056
【０１９０】
【表４】
0003727536.tif 000057
【０１９１】
【表５】
0003727536.tif 000058
【０１９２】
実施例６１．ワング樹脂（Wang resin）へのＮ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−４−〔〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの結合
【０１９３】
【化８６】
0003727536.tif 000059
【０１９４】
粗いガラスフリット（ガラスフリット）を備えた２５０mLの円筒形ガラス容器にワング樹脂（１０g）を仕込んだ（装荷係数：１．１５mmol/g、３００メッシュ）。樹脂をジクロロメタン（２x１００mL）、メタノール（２x１００mL）及びジメチルホルムアミド（２x１００mL）で洗浄した。膨潤した樹脂へＮ−メチルピロリジノン（７０mL）中のＮ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−４−〔〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（１１．２g、２３mmol）及び２，６−ジクロロベンジルクロリド（８．０６mL、７．５mmol）を加え、混合物を３０分間かき混ぜた。ピリジン（６．４５mL、８０．５mmol）を加え、得られた混合物２４時間かき混ぜた。置換は、樹脂上のＦｍｏｃの存在の定量的ＵＶ測定により、樹脂のグラム当たり０．７５mmolのＮ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−４−〔１（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンであると決定された。
【０１９５】
実施例６２．ワング樹脂上での４−アミノ−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
粗いガラスフリット（ガラスフリット）を備えた５００mLの円筒形ガラス容器に、実施例６１から得たＮ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−４−〔〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン置換のワング樹脂（１０g、７．５mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１．６g、２．３mmol）及び乾燥ジクロロメタン（１５０mL）中の酢酸（５ mL、８３mmol）から調製された溶液を仕込んだ。得られた混合物を３０分かき混ぜ、続いてトリ−Ｎ−ブチルスズヒドリド（２０mL、７４．３mmol）を添加した。得られた混合物を１時間かき混ぜた。この混合物に、更なるトリ−Ｎ−ブチルスズヒドリド（１０mL、３７．１５mmol）を加えた。１時間かき混ぜを続けた。第二の脱保護サイクルの後に、混合物をジクロロメタン（２x１００mL）、メタノール（２x１００mL）及びジメチルホルムアミド（２x１００mL）で洗浄し、引き続く工程で用いるに適切な、ワング樹脂上の４−アミノ−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを得た。
【０１９６】
実施例６３．ワング樹脂上の４−〔（４−キノリニイルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
粗いガラスフリット（ガラスフリット）を備えた２５０mLの円筒形ガラス容器に、実施例６１で得た４−アミノ−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（１０g）及びキノリン−４−カルボン酸（５．２g、３０mmol）、ＢＯＰ（１３．７５g、３０mmol）及びＮ−メチルピロリジノン（７０mL）中のジイソプロピルエチルアミン（６．８mL）から調製した溶液を仕込んだ。スラリーを４時間かき混ぜた。混合物を濾過し、ジクロロメタン（２x１００mL）、メタノール（２x１００mL）及びジメチルホルムアミド（２x１００mL）で洗浄した。洗浄した樹脂に、Ｎ−メチルピロリジノン（８０mL）中の２５％ピペリジンの溶液を加え、混合物を室温で２０分かき混ぜ、濾過した。この操作を繰り返し、得られたスラリーを濾過し、ジクロロメタン（２x１００mL）、メタノール（２x１００mL）及びジメチルホルムアミド（２x１００mL）で洗浄した。濾過し、引き続く工程で用いるに適切な、ワング樹脂上の４−〔（４−キノリニイルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンを得た。
【０１９７】
実施例６４．Ｎ−〔（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）カルボニル〕−４−〔（４−キノリニイルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
実施例６３から得たワング樹脂上の４−〔（４−キノリニイルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（３００mg）を、ジクロロメタン（２x１０mL）、メタノール（２x１０mL）及びジメチルホルムアミド（２x１０mL）で洗浄した。この樹脂に、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピルカルボン酸（１８０mg、１．０２mmol）、ＢＯＰ（４５０mg、１．０２mmol）及びＮ−メチルピロリジノン（４mL）中のジイソプロピルエチルアミン（０．２３mL）から調製した溶液を室温で加えた。得られた混合物を２時間かき混ぜた。次いで、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（２x１０mL）、メタノール（２x１０mL）及びジメチルホルムアミド（２x１０mL）で洗浄した。開裂を、ジクロロメタン中の９０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で５分間実施した。混合物を濾過し、ＴＦＡを高真空下に除いた。エーテル（２５mL）を添加してＮ−〔（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）カルボニル〕−４−〔（４−キノリニイルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンを沈殿させた。化合物を、移動相としてアセトニトリル及び水を用いての２０〜５０％アセトニトリルの直線勾配による、逆相ＨＰＬＣ（DuPont、ＲｘＣ１８、７μモル濃度、２．１２cmx２５cm）により精製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）実測質量４８６．５。計算質量４８６．３。
【０１９８】
実施例６５〜８１．実施例６４の方法を用いて、以下に示される化合物を製造した。
【０１９９】
【化８７】
0003727536.tif 000060
【０２００】
【表６】
0003727536.tif 000061
【０２０１】
【表７】
0003727536.tif 000062
【０２０２】
実施例８２〜１０６．実施例６３及び６４の方法を用いて、以下の誘導体を製造した。
【０２０３】
【化８８】
0003727536.tif 000063
【０２０４】
【表８】
0003727536.tif 000064
【０２０５】
【表９】
0003727536.tif 000065
【０２０６】
【表１０】
0003727536.tif 000066
【０２０７】
実施例１０７．Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステルの製造
Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（５．０２g、１０mmol）及びベンジルブロマイド（３．５mL、２９mmol）を、ＤＭＦ（２５mL）中、ＫＨＣＯ3（１．７５g、１７．５mmol）上で攪拌した。１８時間後に、白色沈殿物が生成した。ほとんどのＤＭＦを減圧で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００mL）にとり、水（２x５０mL）で洗浄した。ほとんどのジクロロメタンを蒸発させ、エーテル（１００mL）に加え、生成物を沈殿させた。濾過し、エーテルで洗浄し、Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕 ４−〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステル（５．３g）を得た。mp１８６〜１８７℃。
【０２０８】
実施例１０８．４−アミノ−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕Ｌ−フェニルアラニンの製造
ＴＨＦ（１２mL）中の４−アミノ−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２８０mg、０．６８mmol）を、水（２mL）中の水酸化リチウム水和物（１００mg、２．４mmol）で処理し、混合物を３時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を６ノルマルＨＣｌで酸性として、白色粘稠物を得た。水と共にこね、高真空下で乾燥し、次工程に適切な、粗生の４−アミノ−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（２００mg）を得た。
【０２０９】
実施例１０９．４−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル）−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
ジクロロメタン（１０mL）中の４−アミノ−Ｎ−〔１−〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（９８mg、０．２８mmol）、ＤＩＰＥＡ（３０μL、０．２３mmol）及び３，４−ピリジンカルボン酸無水物（１１４mg、０．７７mmol）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮してほとんどのジクロロメタンを除き、残渣をＤＭＦ（３mL）にとった。カルボニルジイミダゾール（l０８mg、０．６４mmol）を得られた溶液に加え、反応を１８時間進行させた。得られた混合物、０．７５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水の４９mL/分の流速による勾配を用いて、４x３０cmのＲａｉｎｉｎＣ−１８カラムでの３５分にわたるＲＰ−ＨＰＬＣにより直接に精製した。４５．６％アセトニトリルでのピーク溶出物を濃縮し、凍結乾燥し、４−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル〕−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（２８mg）を得た。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：実測質量５２８．２１４６。計算質量５２８．２１８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
実施例１１０．４−（１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−I〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
実施例１０９に記載の方法を用い、フタール酸無水物で出発して、４−（１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−フェニルアラニンを得た。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：実測質量５２７．２１７２。計算質量５２７．２１８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
実施例１１１．４−〔（ＲＳ）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル〕−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン及びＮ−〔〔１−１（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕４−〔（３aＲＳ，７aＲＳ）−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル）〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
数滴のＴＦＡを含むエタノール（４mL）中の４−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル）−Ｎ−〔〔１−１（４−メトキシ−フェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（３０mg、０．０５７mmol）の溶液を、１０％Ｐｄ（Ｃ）（６mg）上で、１８時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣を０．７５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水の４９mL/分の流速による勾配を用いて、４x３０cmのＲａｉｎｉｎＣ−１８カラムでの３５分にわたるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。５９．５％アセトニトリルでのピーク溶出物を濃縮し、混合物を凍結乾燥し、Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．２mg）を得た。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：実測質量５３４．２６０２。計算質量５３４．２６０４（Ｍ＋Ｈ）。６２％アセトニトリルでのピーク溶出物を濃縮し、混合物を凍結乾燥して、４−〔（ＲＳ）−２，３，５，６，７，７a−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル〕−Ｎ−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕シクロペンチル〕カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９mg）を得た。ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：実測質量５３２．２４５２。計算質量５３２．２４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
実施例１１２．ワング樹脂上の４−〔〔（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
実施例６２から得られたワング樹脂上の４−アミノ−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（３．０g、２．２８mmol）を、ピリジン（１５mL）中に懸濁し、このスラリーを０℃まで冷却し、２，４，６−トリメチルフェニルスルホニルクロリド（２．４９g、１l．４mmol）を加えた。得られた混合物を２時間かき混ぜた。混合物を濾過し、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄した。この結合方法を繰り返した。得られた樹脂をＮ−メチルピロリジノン中の２５％ピペリジンで処理（２x１５分）し、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄し、ワング樹脂上の４−〔〔（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンを得た。
【０２１３】
実施例１１３．Ｎ−〔（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）カルボニル〕−４−〔〔（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
Ｎ−メチルピロリジノン（３mL）中のワング樹脂上の４−〔〔（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（０．３０g、０．２３mmol）、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパンカルボン酸（０．１９g、１．１４mmol）、ＢＯＰ（０．５０g、１．１４mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．２６mL、１．５mmol）を、３時間かき混ぜた。混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン及びメタノールで洗浄し、空気乾燥した。ジクロロメタン中の９０％ＴＦＡで３分間の処理を実施し、樹脂から開裂させた。混合物を濾過し、ろ液を濃縮し、水から凍結乾燥し、白色固体としてＮ−〔（２，２−ジクロロ− １−メチルシクロプロピル）カルボニル〕−４−〔〔（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンを得た。
【０２１４】
実施例１１４．Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−４−〔〔（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
実施例１１３に記載の方法を用い、Ｌ−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸で出発し、Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−４−〔〔（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンを製造した。
【０２１５】
実施例１１５．Ｎ−〔（１−アダマンチル）カルボニル〕−４−〔〔（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
実施例１１８に記載の方法を用い、Ｌ−アダマンタンカルボン酸で出発し、Ｎ−〔（１−アダマンチル）カルボニル〕−４−〔（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンを製造した。
【０２１６】
実施例１１６．ワング樹脂上の４−〔〔（４−シアノ−４−フェニル−１−ピペリジニイル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０２１７】
【化８９】
0003727536.tif 000067
【０２１８】
実施例６２から得た４−アミノ−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（８００mg、０．２２８mmol）を、ガラスフリットを備えた容器に仕込み、ジクロロメタン（２x１０mL）、メタノール（２x１０mL）及びジクロロメタン（２x１０mL）で洗浄した。この樹脂に、ジクロロメタン（３mL）中のカルボニルジイミダゾール（０．２２g、１．４mmol）及びトリエチルアミン（０．３８mL、２．７mmol）を加えた。混合物を一夜かき混ぜた。混合物を濾過し、ジクロロメタン（８x５mL）で洗浄した。この樹脂にＮ−メチルピロリジノン（３mL）中の４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（０．２５g、１．１４mmol）及びＤＭＡＰ（０．１４g、１．１４mmol）を加えた。得られた混合物を８時間かき混ぜた。次いで、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（２x１０mL）、メタノール（２x１０mL）、ジメチルホルムアミド （２x１０mL）及びメタノール（２x１０mL）で洗浄した。Ｆｍｏｃ基の開裂は、Ｎ−メチルピロリジノン中の２５％ピペリジンで実施（２x１５分）し、ワング樹脂上の４−〔〔（４−シアノ−４−フェニル−１−ピペリジニイル）カルボニル〕アミノ〕―Ｌ−フェニルアラニンを得た。
【０２１９】
実施例１１７．４−〔〔（４−シアノ−４−フェニル−１−ピペリジニイル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）カルボニル〕−１−フェニルアラニンの製造
Ｎ−メチルピロリジノン（３mL）中の、ワング樹脂上の４−〔〔（４−シアノ−４−フェニル−１−ピペリジニイ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（０．３０g、０．２２８mmol）、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパンカルボン酸（０．１９g、１．１４mmol）、ＢＯＰ（０．５０g、１．１４mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．２６mL、１．５mmol）の懸濁物を、３時間かき混ぜた。混合物を濾過し、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄した。樹脂からの開裂は、ジクロロメタン中の９０％ＴＦＡで３分間実施した。混合物を濾過し、ろ液を蒸発させ、４−〔〔（４−シアノ−４−フェニル−１−ピペッリジニイル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを得た。ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例１１８〜１２２．実施例１１６及び１１７に記載の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【０２２１】
【化９０】
0003727536.tif 000068
【０２２２】
【表１１】
0003727536.tif 000069
【０２２３】
実施例１２３．４−置換−Ｎ−アシル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体からのエチルエステルの製造のための一般方法
ＤＦＭ（７５mL）中のＮ−（アシル）−４−〔（アロイル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（１０mmol）及び粉末炭酸水素ナトリウム（４．２g、５０mmol）の懸濁物に、過剰のヨードエタン（７．８g、５０mmol）を室温で加えた。得られた懸濁物を、混合物のＴＬＣ分析が出発物質の不在を示すまで、典型的には２０時間攪拌した。過剰のヨードエタン及びいくらかのＤＭＦ減圧下でロータリーエバポレーターで除いた。残渣を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（２x７０mL）、食塩水（７０mL）で続いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。乾燥剤の濾過、溶媒の除去により、残渣を得、再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。
【０２２４】
実施例１２４．Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンを結合したワング樹脂
ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）中の２５％ピペリジン（２７mL）中のＮ−Ｆｍｏｃ−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンを結合した樹脂（２．３０g、１．３５mmol）の混合物を、室温で８０分間振蘯した。溶媒を燒結ガラスロートを通して濾過した。ロート上の樹脂に、更なるＮＭＰの２５％ピペリジン（２７mL）を加え、懸濁物を室温で３０分放置した。濾過により溶媒を除いた後、次いで、樹脂をジクロロメタン、ＤＦＭ、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンで順次に洗浄し、真空下に乾燥した。
【０２２５】
上記の樹脂を、ＮＭＰ（１８mL）を含む丸底フラスコ（５０mL）中に仕込んだ。これに、１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボン酸（９３０mg、５．４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．３mL、７．４mmol）及びＢＯＰ試薬（２．４g、５．４mmol）を加えた。反応混合物を一夜振蘯した。少量をとり、カイザー試験（アミンがないことを示す）により分析した。濾過により樹脂を集め、ジクロロメタン、ＤＭＦ、イソプロピルアルコールで洗浄し、減圧下に乾燥し、Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンを結合したワング樹脂（１．９７g）を得た。
【０２２６】
実施例１２５．４−アミノ−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを結合したワング樹脂の製造
蛍光バイアル（２０mL）中に、Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンを結合したワング樹脂（１．９１g、１．１２mmol）及びＤＭＦ（８mL）中のＳｎＣｌ2２Ｈ2Ｏの２モル当量溶液を仕込んだ。反応混合物を室温で一夜振蘯した。濾過により樹脂を集め、ＤＭＦ、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン及びＥｔ2Ｏで洗浄し、４−アミノ−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを結合したワング樹脂（２．２１g）を得た。少量のサンプルを、５０％ＴＦＡ／ジクロロメタンで樹脂から開裂し、ＥＳＰＭＳ（それは、生成物の存在を示し、出発物質がないことは示さない）、ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）により分析した。
【０２２７】
実施例１２６．４−〔（（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−１−オキソペンチル）アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを結合したワング樹脂の製造
蛍光バイアル（２０mL）中に、アミノ−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを結合したワング樹脂（２００mg、０．１１８mmol）、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２０１mg、０．５７１mmol）、ＤＩＥＡ（１６４μL、０．９５mmol）、ＤＭＦ（５４mL）中のＨＢＴＵ（３６０mg、０．９５mmol）を仕込んだ。反応混合物を室温で一夜振蘯した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンで洗浄した。カイザー試験は、アミンに対し陰性であった。
【０２２８】
上記に得た樹脂を、ＮＭＰ中の２５％ピペリジン（５mL）で４５分間室温処理した。燒結ガラスロートを通して濾過し、ＤＭＦで洗浄した後、ロート中に樹脂を２５％ピペリジン／ＮＭＰ（５mL）中で再懸濁し、室温で１５分間放置した。この操作をもう一度繰り返し、樹脂をＤＭＦ、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンで洗浄した。４−〔（（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−１−オキソペンチル）アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを結合したワング樹脂（２１５mg）を得た。
【０２２９】
実施例１２７．４−〔（２Ｓ，４Ｒ）−３−アセチル−４−（２−メチルプロピル）−５−オキソ−２−フェニル−１−イミダゾリジニイル〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを結合したワング樹脂及び４−〔（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−４−（２−メチルプロピル）−５−オキソ−２−フェニル−１−イミダゾリジニイル〕−Ｎ− 〔〔１（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを結合したワング樹脂の製造
【０２３０】
【化９１】
0003727536.tif 000070
【０２３１】
実施例１２６で得た樹脂（０．５９mmol/g、０．２０２g、０．１１mmol）を混合溶媒ＴＨＦ／トリメチルオルトホーマート（１／１）の４mL中でベンズアルデヒド（１．７８mmol、１８２μL）と室温で反応させ、４日間振蘯した。次いで、上記の懸濁物に、酢酸無水物（３mL）を加え、混合物を９５℃で一夜攪拌した。懸濁物を室温に冷却した後、溶媒を濾過により除き、樹脂をジクロロメタン、ＴＨＦ、次いでジクロロメタンで洗浄した。
【０２３２】
得られた樹脂をＴＦＡ／ジクロロメタン（１／１）（６mL）で、３．５時間室温で処理して、生成物類を含む粗生混合物を得た。この粗生物は、ＥＳＰＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７８の正確な質量を有した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４１．４mmx３０mm  Ｄｙｎａｍａｘ  Ｃ１８カラム、５:９５〜９５:５アセトニトリル:水勾配溶出３０分追跡（２１４オングストローム））の分離により、二つのジアステレオマー生成物を、試験的に、４−〔（２Ｓ，４Ｒ）−３−アセチル−４−（２−メチルプロピル）−５−オキソ−２−フェニル−１−イミダゾリジニイル〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−１−フェニルアラニン（保持時間：２５．０６分、２５％収率）及び４−〔（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−４−（２−メチルプロピル）−５−オキソ−２−フェニル−１−イミダゾリジニイル〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（保持時間：２６．９８分、３３％収率）とした。
【０２３３】
実施例１２８〜１３９．実施例１２６〜１２７に記載された方法を用いて、以下に示した化合物を製造した。
【０２３４】
【化９２】
0003727536.tif 000071
【０２３５】
【表１２】
0003727536.tif 000072
【０２３６】
【表１３】
0003727536.tif 000073
【０２３７】
【表１４】
0003727536.tif 000074
【０２３８】
実施例１４０．Ｎ−〔〔１−（４− メトキシフェニル）シクロヘキシル〕
カルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンを結合したワング趣旨の製造ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）中の２５％ピペリジン（１０mL）中のワング樹脂上のＦｍｏｃ−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（５８１mg、０．３６mmol）の混合物を、室温で３０分間振蘯した。溶媒を燒結ロートを通して濾過した。ロート上の樹脂に別のＮＭＰ中の２５％ピペリジン（２７mL）を加え、懸濁物を室温で３０分放置した。濾過により溶媒を除いた後、次いで、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦ、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンで順次に洗浄し、真空下に乾燥した。
【０２３９】
上記の樹脂を、ＮＭＰ（４mL）を含む２５mLの丸底フラスコに仕込んだ。これに、１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（３３７mg、１．４４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３４３μL、１．９８mmol）及びＢＯＰ試薬（６３７mg、１．４４mmol）を加えた。反応混合物を一夜振蘯した。少量のサンプルをとり、カイザー試験により分析し、アミンに対しては陰性であった。樹脂を濾過により集め、ジクロロメタン、ＤＭＦ、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥し、Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシルカルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンを結合したワング樹脂（５８０mg、（０．５９mmol/g））を得た。
【０２４０】
実施例１４１．４−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−チアソリジジニイル〕−Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０２４１】
【化９３】
0003727536.tif 000075
【０２４２】
蛍光バイアル（２０mL）中に、実施例１４０で製造したＮ−〔〔１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンを結合した樹脂（２４１mg、O．１４mmol）及びＤＭＦ中の２モル当量濃度のＳｎＣｌ2２水和物の溶液（２mL）を加えた。反応混合物を室温で一夜振蘯した。得られた樹脂を濾過により集め、ＤＭＦ，イソプロピルアルコール，ジクロロメタン及びエーテルで洗浄し、ワング樹脂上の４−アミノ−Ｎ−〔〔（l−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（２４３mg、０．１４ mmol）を得た。
【０２４３】
上記で製造したワング樹脂上の４−アミノ−Ｎ−〔〔（１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（２４３mg、０．１４９mmol）を、ＴＨＦ（５mL）中、３Ａモレキュラーシーブ（１００mg）の存在下に４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５８mg、１．２５mmol）及びメルカプト酢酸（１７４μL、２．５mmol）と９０℃で４時間反応させた。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びエーテル（３x３０mL、それぞれの溶媒で）で洗浄した。次いで、樹脂をジクロロメタン中の５０％ＴＦＡにより室温で１時間処理した。次いで、懸濁物を濾過し、樹脂をアセトニトリル（２x１０mL）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮乾固し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、４−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−チアゾリジニイル〕−Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（４０mg、５０％収率）を得た。ＨＲＭＳ（C32H34N2O6S）実測質量５７５．２１９９。計算質量５７５．２２１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
実施例１４２．実施例１４１に記載の方法を用いて、Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−４−〔２−（２−ナフチル）−４−オキソ−３−チアゾリジニイル〕−Ｌ−フェニルアラニンを製造した。ＨＲＭＳ（C36H36N3O5S）実測質量６０８．１９１０。計算質量６０８．１９０４（Ｍ＋）。
【０２４５】
実施例１４３．（Ｓ）−４−（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニイル）−Ｎ−〔〔１−（４−メトキシ フェニル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
蛍光バイアル（２０mL）中に、ＤＭＦ（２mL）中の、実施例１４１で製造したワング樹脂上の４−アミノ−Ｎ−〔〔（１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（１８８mg、０．１１mmol、０．５９mmol/g装荷）、Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン−ＯＨ（１１４mg、０．３４１mmol）、ＤＩＥＡ（１００μL、０．５８mmol）、ＨＢＴＵ（２２０mg、０．５８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一夜振蘯した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンですすぎ、減圧下に乾燥した。カイザー試験は、アミンに対して陰性であった。
【０２４６】
上記に得た樹脂（２００mg）を、ＮＭＰ中の２５％ピペリジン（５mL）で、４５分間室温で処理した。燒結ガラスロート通して濾過し、ＤＭＦですすぎ、ロート中で、樹脂を２５％ピペリジン/ＮＭＰ（５mL）中に再懸濁し、室温で１５分間放置し、濾過した。この工程を繰り返し、次いで樹脂をＤＭＦ、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンで洗浄した。
【０２４７】
上記樹脂を、蛍光バイアル（２０mL）中に、ジクロロメタン（５mL）中の、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２０１mg、１．２４mmol）及びＤＩＥＡ（６４μL、０．３７４mmol）と共に仕込んだ。反応混合物を一夜室温で振蘯した。次いで、樹脂を濾過し、ジクロロメタン、ＤＭＦ、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンで洗浄した。
【０２４８】
得られた樹脂を、５０mLの丸底フラスコへ移し、５０％ＴＦＡ／ジクロロメタン（lOmL）中で３時間室温で攪拌した。樹脂を濾過し、ＭｅＣＮですすいだ。母液を濃縮した。残渣を４０分にわたる１０：９５〜９５：５（ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ）の直線勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。（Ｓ）−４−（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニイル）−Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（２２mg、O．０４３mmol）を全３９％収率（仕込んだワング樹脂上の４−ニトロ−Ｎ−Fmoc−フェニルアラニン（０．０５９mmol/gとして）に基づいて）で得た。ＨＲＭＳ(C28H33N3O6)実測質量５０８．２４５６。計算質量５０８．２４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
実施例１４４．実施例１４３に記載された方法を用いて、Ｎ−〔〔１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−４−〔（４Ｓ）−３−メチル−４−（２−メチルプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニイル〕−Ｌ−フェニルアラニン（４６mg、０．０８２mmol）を、５２％収率で製造した。ＨＲＭＳ(C31H39N3O6): 実測質量５５０．２９０４。計算質量５５０．２９１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
実施例１４５．２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−３−ピリジンカルボン酸
ＴＨＦ（４０mL）及び１ノルマル水酸化ナトリウム溶液（１０mL）中の２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル を４８時間加熱還流した。混合物のＴＬＣ（３：７メタノール：ジクロロメタン）は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を酢酸（５mL）で酸性とし、蒸発乾固させた。残渣をＴＨＦと共にこね、溶液を濃縮し、ＮＭＲによりいくらかのＴＨＦ及び酢酸を含む生成物（０．７ｇ）を得た。この物質を同様の実験の生成物と合わせ、（３：７）メタノール：ジクロロメタンでの溶出によるシリカゲル（９０ｇ）クロマトグラフィに付し、固体（１．０５g）を得た。この物質をトルエン（６mL）で希釈し、数回蒸発させ、ほとんどの酢酸を除き、高真空下で乾燥した後、白色泡状物（０．９ｇ）を得た。ＬＲ−ＥＳ−ＭＳ(C9H6F3NO2):２１８（Ｍ−Ｈ）。
【０２５１】
実施例１４６．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アジド〕−Ｎ−〔〔１−（２−アジドエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０２５２】
【化９４】
0003727536.tif 000076
【０２５３】
実施例４６記載された一般方法を用いて、４−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−アジドエチル）シクロペンチル〕 カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、全収量７８％で得た。ＨＲＭＳ：(C25H27Cl2N5O4):実測質量５８２．１５１９。計算質量 ５３２．１５１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
実施例１４７．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−アミノエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
ＴＨＦ（７０mL）中の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−アジドエチル）シクロペンチル〕−カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１５．４７mmol、８．２４g）の懸濁物に、トルエン中の１．０モル濃度のトリメチルホスフィン（２５mmol，２５mL）を０℃で加えた。混合物を室温で７時間攪拌し、この時点でＴＬＣ分析は、出発物質がないことを示した。次いで、８当量の水（４５mmol、０．８２mL）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除き、残渣をトルエンと２回共沸蒸留し、ペースト状物質を得、ＴＨＦ：ジクロロメタン（〜２５０mL）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をセライトの栓を通して濾過し、セライトをＴＨＦ（１００mL）で洗浄した。合わせたろ液を真空下に蒸発させ、ピンクの固体としてメチル４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−アミノエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−１−フェニルアラニン エステル（５g、６４％）を得た。ＨＲ ＭＳ：(C25H29Cl2N3O4)実測質量５０６．１６２５。計算質量５０６．１６１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
実施例１４８．４〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（１−オキソエチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
ピリジン（７０mL）中のメチル４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−アミノエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエステル（９，６mmol、５g）の溶液に、２当量の酢酸無水物（２０mmol、２．０４g）を室温で加えた。着色した溶液を、室温で１５時間攪拌し、次いで酢酸エチル（２００mL）で希釈した。酢酸エチル層を、１ノルマル塩酸（２x１００mL）、食塩水溶液（１００mL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過した後、溶媒を濃縮し、ふわふわした固体（それは、ＨＰＣＬにより８５％のみの純度であった）を得た。この固体を酢酸エチル（４０mL）と共にこね、次いでヘキサン（２０mL）を加えた。固体を濾過により集め、空気乾燥し、黄色固体として４〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（１−オキソエチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３．３８g、６８％）を得た。mp１９０〜１９４℃。ＨＲＭＳ(C27H31Cl2N3O5):実測質量５４８．１６９６。計算質量５４８．１７１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
実施例１４９．４〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩の製造
エタノール（３００mL）中のメチル４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩（３０mmol、１２．１g）の溶液に、１ノルマル水酸化ナトリウム（９０mL）を加えた。混合物を４０〜４５℃で１時間加熱（この時点で、反応混合物のＴＬＣ分析は、出発物質がないこと示した）し、次いで室温に冷却した。減圧下に溶媒を除き、残渣をエーテル（２x１００mL）で抽出し、中性不純物を除いた。次いで、塩基性の水性層を１ノルマル塩酸でpH２とし、透明溶液を得た。溶液を高真空下に凍結乾燥し、白色無定形固体として標題化合物（１１．７g、１００％）を得た。ＨＲＭＳ(C16H15Cl3N2O3)：実測質量３５４．２０１４。計算質量３５４．２０５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
実施例１５０．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−１−フェニルアラニンの製造
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩（８０mmol、１０．５９g）、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３０mmol、１０．１２g）及び炭酸ナトリウム（３００mmol、３１．８g）の混合物に、ジオキサン（７５mL）及び水（２５mL）を室温で加えた。この懸濁物を室温で１５時間攪拌し、この時点で混合物のＴＬＣ分析は、出発物質がないことを示していた。無機固体をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルでの洗浄の間、いくらかの有機化合物がろ液から沈殿し、それを集め、空気乾燥した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣を上記の有機化合物及び生成物と合わせ、熱ＴＨＦにとり、エーテルで沈殿させ、白色固体（１４．１g、８１％）を得た。mp２３０〜２３４℃。ＬＲＭＳ(C31H24Cl2N2O5)：実測質量５９７。計算質量５９７。（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２５８】
実施例１５１．ワング樹脂上の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを、実施例６１に記載された方法を用いて、実施例１５０からの生成物（０．７６５mmol/g装荷）から製造した。
【０２５９】
【化９５】
0003727536.tif 000077
【０２６０】
実施例１５２．ワング樹脂上の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
上記に製造したワング樹脂上の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルl−Ｌ−フェニルアラニン（１２．１mmol、１７．４g）に、ＮＭＰ中の２０％ピペリジンを室温で加えた。混合物を室温で１．５時間振蘯し、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（２x２０mL）で洗浄した。次いで、樹脂をＮＭＰ中の２０％ピペリジン（１００mL）中に懸濁し、溶媒をデカントした。樹脂をジクロロメタン（２x２０mL）で洗浄し、高真空下に乾燥し、ワング樹脂上の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（１３．５g）を得た。
【０２６１】
実施例１５３．ワング樹脂上のＮ−〔〔１−（２−アジドエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンを、実施例６４に記載された一般方法を用いて、実施例１５２の生成物から製造した。装荷は、０．６９５mmol/g樹脂であった。
【０２６２】
【化９６】
0003727536.tif 000078
【０２６３】
実施例１５４．ワング樹脂上のＮ−〔〔１−（２−アミノエチルシクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
ＴＨＦ（６０mL）中のＮ−〔〔１−（２−アジドエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（９．３３mmol、１３．４３g、０．６９５mmol／g）の懸濁物に、ＴＨＦ中の１．０モル当量のトリメチルホスフィン（３７．３mmol、３７．３mL）を０℃で加えた。混合物を室温まで温まるにまかせ、４時間攪拌（この時点で、カイザー試験はアミンに対して陽性であった）した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４x２０mL）、ジクロロメタン（４x１０mL）、イソプロパノール（４x１０mL）、ＤＭＦ（２x２０mL）及びジクロロメタン（２x２０mL）でそれぞれ洗浄した。高真空下で乾燥した後、ワング樹脂上のＮ−〔〔１−（２−アミノエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（１３．４３g）を得た。
【０２６４】
実施例１５５．ワング樹脂上の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエチル）カルボニル〕アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
ピリジン（２mL）中ワング樹脂上のＮ−〔〔１−（２−アミノエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕４−〔〔（２．６−ジクロロフェニルカルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン（０．０６９mmol、１００mg、０．６９５mmol／g装荷）の混合物に、過剰の２，２，２−トリメチルアセチルクロリド（０．２８mmol、３３mg）を０℃で加えた。混合物を室温まで温まるにまかせ、８時間振蘯（この時点でカイザー試験は、アミンに対して陰性であった）した。樹脂をジクロロメタン（２x１０mL）で洗浄し、高真空下で乾燥し、ワング樹脂上の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔４−（１，１−ジメチルエチル）カルボニル〕アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを得た。
【０２６５】
実施例１５６．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔〔Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）カルボニル〕アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを、実施例６４に記載の一般方法を用いて、樹脂から実施例１５５の生成物をＴＦＡで開裂して製造した。白色固体（２５mg、６２％）。ＨＲＭＳ(C29H35Cl2N3O5): 実測質量５７６．２０１９。計算質量５７６．２０３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
実施例１５７．Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
ＤＭＦ（２５mL）中のＮ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２．７３mmol、１．０８g）及び酸化銀（１０．９mmol、２．５３g）の懸濁物に、メチルヨージド（１６０mmol、１０mL）を室温で加えた。この懸濁物を、室温で２日攪拌（この時点で、混合物のＴＬＣ分析は、出発物質の存在を示していた）した。追加のメチルヨージド（１０mL、１６０mmol）及び酸化銀（２g、８．６mmol）をそれぞれ加えた。この懸濁物を２４時間攪拌し、固体をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３０mL）及びメタノール（３０mL）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３x８０mL）で抽出した。有機層を水（２０mL）及び食塩水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、溶媒を除き、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、淡褐色油状物５３０mg（５０％）を得た。ＨＲＭＳ(C20H28N2O6)：実測質量３９２．１９４０。計算質量３９２．１９４７（Ｍ＋）。
【０２６７】
実施例１５８〜１６７．実施例１５５及び１５６に記載の一般方法を用いて、下記に示す類似物を、ワング樹脂上のＮ−〔〔１−（２−アミノエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンから製造した。
【０２６８】
【化９７】
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【０２６９】
【表１５】
0003727536.tif 000080
【０２７０】
１．他に断らない限り、Ｍ＋Ｈイオン
【０２７１】
実施例１６８．Ｌ−（４−ブロモブチル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの製造
ＴＨＦ（１００mL）中のジイソプロピルアミン（１５０mmol、２１mL）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１４５mmol、５８mL、２．５モル濃度）を−１０℃で、温度を０℃未満に維持しながら、滴下により加えた。添加後、溶液を０℃で３０分攪拌した。これに対して、ＴＨＦ（２０mL）中のメチルシクロペンタンカルボキシラート（１００mmol、１３．１g）の溶液を−７０℃で、内部温度を−６０〜−７０℃に維持しながら、滴下により加えた。添加後、反応混合物を、−５０〜−６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（２０mL）中の１，４−ジブロモブタン（１００mmol、２１．５９g）の溶液を、滴下により加え、淡褐色懸濁物を−６０〜−７０℃で１時間攪拌した。次いで、室温まで温まるにまかせ、一夜攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２００mL）に注ぎ、有機化合物をエーテル（２x１００mL）中に抽出した。合わせた抽出物飽和食塩水溶液（１５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過した後、溶液を高真空下で濃縮し、得られた残渣を１２０〜１３３℃/２．５mmHgで蒸留し、無色油状物として１−（４−ブロモブチル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１２．８g、４８％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C11H19BrO2): 実測質量２６２．０５６５。計算質量２６２．０５６８（Ｍ＋）。
【０２７２】
実施例１６９．１−（４−シアノブチル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの製造
１−（４−ブロモブチル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの溶液を、ＤＭＦ（５mmol、１０mL）中の０．５モル当量のリチウムシアニドと処理し、室温で一夜攪拌し、７５℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル３０mL）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２x１０mL）及び食塩水（５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、黄色油状物（８６０mg）を得た。１：３酢酸エチル：ヘキサンによる溶出のシリカゲルクロマトグラフィにより、淡黄色油状物（８３％、６９３mg）を得た。ＬＲＭＳ(C12H19NO2)：実測質量２２７（Ｍ＋ＮＨ4）、２４８（Ｍ＋Ｋ）。
【０２７３】
実施例１７０．１−（３−ブロモプロピル）シクロペンタンカルボン酸メチル エステルの製造
−７０℃に冷却したシクロヘキサン（６０mmol、４０mL）中の１．５モル当量のＬＤＡ溶液に、ＴＨＦ（１５mL）中のシクロペンタンカルボン酸メチルエステル（４２mmol、５．６g）の溶液を３０分かけて加えた。混合物を−７０℃で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（３０mL）中の１，３−ジブロモプロパン（６０mmol、１１．９g）の溶液（これは、予め−７０℃に冷却されている）を全て一度に加え、反応混合物を−７０℃で１時間、次いで室温で一夜攪拌した。反応混合物を食塩水（２００mL）に注ぎ、層を分離させた。水性層をエーテル（３x３０ mL）で抽出し。合わせた有機層を食塩水（２０mL）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、黄色油状物（１５g）を得た。３インチビグローカラムを有する短経路装置と通しての蒸留により黄色油状物７．９６g（７６％）を得た。ｂｐ７６〜８０℃／０．３mm。
【０２７４】
実施例１７１．１−（３−シアノプロピル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、実施例１６９に記載された一般方法を用いて、１−（３−ブロモプロピル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルから製造した。淡黄色油状物（７９％）ＬＲＭＳ(C11H17NO2)：計算質量１９６。実測質量１９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
実施例１７２．１−〔４−（メチルチオ）ブチル〕シクロペンタンカルボン酸 メチルエステルの製造
（２９５１４−１１２）。
ＤＭＦ（１００mL）中の１−（４−ブロモブチル）シクロペンタンカルボン酸 メチルエステル（３８mmol、１０g）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（７２．６mmol、５．０９g）を加えた。ナトリウムチオメトキシドを加えた後、反応は発熱し、混合物は淡褐色のにごり溶液となった。混合物を室温で１５時間攪拌し、水（２００mL）中へ注いだ。有機化合物をエーテル（２x１５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（１５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過した後、溶液を真空下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、無色油状物４．３g（５１％）を得た。ＬＲＭＳ(C12H22O2S): ２３０（Ｍ＋）。
【０２７６】
実施例１７３．１−（３−メチルチオプロピル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、１−（３−ブロモプロピル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルから、実施例１７２に記載された一般的な手順を使用して、淡黄色油状物として５４％の収率で得た。
【０２７７】
実施例１７４．１−〔（４−メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの製造
１−〔（４−メチルチオ）ブチル〕シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１９．２mmol、４．４３ｇ）をＡｃＯＨ（２０mL）に含む溶液に、３０％過酸化水素（１０mL)を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、１５時間撹拌し、その時の混合物のＴＬＣは出発物質の不在を示した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、エーテル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液（２００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取した後、溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成して無色の油状物として４．９４ｇ（９８％）を得た。ＬＲ ＭＳ(Cl2H22O4S): ２６３（Ｍ＋Ｓ）
【０２７８】
実施例１７５．１−〔（４−メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンタンカルボン酸の製造
１−〔（４−メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１８．８mmol、４．９４ｇ）をＴＨＦ（３８mL）及びメタノール（３８mL）の混合物に含む溶液に、１ノルマル水酸化ナトリウム（３８mL）を加えた。混合物を５０〜５５℃で１５時間加熱し、その時点の反応混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示し、混合物を室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（１００mL）で希釈し、エーテル（２×５０mL）で抽出してどのような中性不純物も除去した。次に塩基水性層を１ノルマル塩酸により酸性化し、生成物を酢酸エチル（２×７５mL）により抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取した後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥して、低融点の白色の固体として標記化合物４．３１ｇ（９２％）を得た。ＬＲ ＭＳ(Cl1H20O4S): ２４９（Ｍ＋Ｓ）
【０２７９】
実施例１７６．１−（２−ブロモエチル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの製造
ジイソプロピルアミン（１５０mmol、２１mL）をＴＨＦ（１００mL）に含む溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１４５mmol、５８mL  ２．５モル濃度）をヘキサンに含む溶液を、温度を０℃未満に保持しながら−１０℃で滴下して加えた。添加した後、溶液を０℃で３０分間撹拌した。これに、シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１００mmol、１３．１ｇ）をＴＨＦ（２０mL）に含む溶液を、内部温度を−６０〜−７０℃に保持しながら、−７０℃で滴下して加えた。添加した後、反応混合物を−５０〜−６０℃で１時間撹拌した。次に、１，２−ジブロモエタン（９０mmol、１６．９１ｇ）をＴＨＦ（２０mL）に含む溶液を滴下して加え、淡褐色の懸濁液を−６０〜−７０℃で１時間撹拌した。次に、それを室温に温めさせ、一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（２００mL）に注ぎ、有機化合物をエーテル（２×１００mL）中に抽出した。合わせた抽出物を塩化ナトリウム（１５０mL）の飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取した後、溶液を真空下で濃縮し、得られた残渣を、９５〜１０５℃／２．５mmHgで蒸留して、無色の油状物１１．５ｇ（４９％）を得た。
【０２８０】
実施例１７７．１−〔２−（４−モルホリノ）エチル〕シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの製造
１−（２−ブロモエチル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（２mmol、０．４７ｇ）をＤＭＦ（１０mL）に含む溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．３mmol、４５mg）及びモルホリン（１０mmol、０．８７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、その時の混合物のＴＬＣは出発物質の不在を示した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（２×５０mL）及び塩化ナトリウム（１００mL）の飽和溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取した後、溶液を真空下で濃縮して無色の油状物０．４４ｇ（９２％）を得た。ＨＲ ＭＳ(Cl3H23NO3):実測質量２４１．１６７５、計算質量２４１．１６７８（Ｍ＋）
【０２８１】
実施例１７８．１−〔２−（４−モルホリノ）エチル〕シクロペンタンカルボン酸の製造
１−〔２−（４−モルホリノ）エチル〕シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの（１．７５mmol、０．４２ｇ）をＴＨＦ（５mL）及びメタノール（５mL）の混合物に含む溶液に、１N水酸化ナトリウム（３．５mL）を加えた。混合物を５０〜５５℃で４０時間加熱し、その時点の反応混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示し、混合物を室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（１００mL）で希釈し、エーテル（２×５０mL）で抽出して、あらゆる中性不純物を除去した。次に、塩基水性層を１ノルマル塩酸で中和し、酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。水性層を飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。水性層のＴＬＣは多少の更なる生成物の存在を示した。したがって、全ての酢酸エチル抽出物を水性層と合わせて、濃縮した。固形残渣をメタノールで混練した。不溶解固形物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。
得られた固形物を再びメタノールに溶解し、濃ＨＣｌを加えて塩を形成させた。次に、メタノールを除去して白色固体として１−〔２−（モルホリノ）エチル〕シクロペンタンカルボン酸のＨＣｌ塩（１．０９ｇ、多少のＮａＣｌを含有する可能性有り）を得た。ＬＲ ＭＳ(Cl2H21NO3): ２２８（Ｍ＋Ｓ）
【０２８２】
実施例１７９．メチル１−（３，３−ジフルオロ−２−プロピレン）シクロペンタンカルボキシラートの製造
０．８９MＬＤＡ（０．２４mmol、２７mL）を、ジイソプロピルアミン（７５mmol、７．５８ｇ）をＴＨＦ（５０mL）に含むもの及び２．５モル濃度のｎ−ブチルリチウムをヘキサン（７２mmol、２９mL）に含むふくむものから製造した。溶液を−７０℃に冷却し、シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１５mmol、１．９２ｇ）をＴＨＦ（１０mL）に含むものを、温度を−７０℃に保持しながら２０分かけて滴下して加えた。混合物を−７０℃で更に１時間撹拌し、臭化トリフルオロプロピル（１５mmol、２．６５ｇ）をＴＨＦ（１０mL）に含む溶液を、１５分かけて加えた。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、一晩で室温に温めさせた。反応混合物をブライン（１５０mL）に注ぎ、有機層を分離した。水性層をエーテル（３０mL）により抽出し、合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して黄色の油状物（４．１ｇ）を得て、それをシリカゲル（１２０ｇ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）のクロマトグラフィーの後、淡黄色油状物（５６％、１．７２ｇ）を得た。
【０２８３】
実施例１８０．５−ヨード−２−ペンタノンエチレンケタールの製造
５−クロロ−２−ペンタノン（４０mmol、６．５９ｇ）をアセトン（４０mL）に含む溶液をＮａＩ（６０mmol、９ｇ）で処理し、一晩還流した。室温に冷却した後、固形物を濾取し、上澄みを暗色ガム状固形物に濃縮した。エーテル及び石油エーテルの１：１混合物（２０mL）を加え、混合物を３０分間撹拌し、濾過し、蒸発乾固して赤色油状物７．２ｇを得て、それを蒸留（０．３mmで３４〜３６°）してケトン５ｇを得た。Dean-Starkトラップを備えた１００mLフラスコ中のこのケトン（２３．６mmol、５ｇ）をトルエン（４０mL）に含む溶液に、エチレングリコール（２７mmol、１．６７ｇ）及びパラ−トルエンスルホン酸１００mgを加え、反応混合物を６時間還流した。冷却した後、トルエン溶液を１ノルマルＮａＯＨ（２０mL）、水（５×２０mL）及びブライン（５mL）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、蒸留して０．３mmで沸点４４〜４８℃の無色の油状物として５−ヨード−２−ペンタノンエチレンケタール４．８ｇ（４７％）を得た。
【０２８４】
実施例１８１．１−（４−（エチレンジオキシ）ペンチル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの製造
リチウムジイソプロピルアミド・テトラヒドロフラン１．５M溶液をシクロヘキサン（１．５mmol、１０mL）を含む溶液を−７０℃に冷却し、内部温度を−６０〜−７０℃に保持しながら、シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１０mmol、１．２８ｇ）をＴＨＦ（１０mL）に含む溶液を１５分かけて滴下して加えた。黄色の溶液を−７０℃で１時間撹拌し、温度を−７０℃に保持しながら、５−ヨード−２−ペンタノンエチレンケタール（１０mmol、１．２８ｇ）をＴＨＦ（１０mL）に含む溶液を１５分かけて加えた。−７０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を一晩で室温に温めるにまかせた。反応混合物をブライン（１５０mL）に注ぎ、有機層を分離した。水性層をエーテル（２０mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して淡黄色油状物２．５ｇ（９７％）を得た。
【０２８５】
実施例１８２．４−ヨード−２−ブタノンエチレンケタールの製造
４−ブロモ−２−ブタノンエチレンケタール（１６．４mmol、３．２ｇ）をアセトン（３０mL）に含む溶液を、ヨウ化ナトリウム（２４mmol、３．７ｇ）及び炭酸ナトリウム（５０mmol、５．１ｇ）で処理し、一晩還流した。得られた混合物を濾過し、アセトン（１０mL）で洗浄し、蒸発乾固して白色固体とした。残渣をエーテル：石油エーテル１：１混合物（２０mL）で混練し、３０分間撹拌し、濾過し、蒸発させて淡い黄色油状物３．７４ｇ（９４％）を得た。ＬＲ−ＥＳ(Cl3H22O4): ２４３（Ｍ＋Ｓ）
【０２８６】
実施例１８３．１−〔３−（エチレンジオキシ）ブチル〕シクロカルボン酸メチルエステルを、実施例１８１に記載された一般的な手順を使用して製造して、２０％の収率で無色の油状物を得た。ＬＲ−ＥＳ ＭＳ(Cl3H22O4): ２４３（Ｍ＋Ｓ）
【０２８７】
【化９８】
0003727536.tif 000081
【０２８８】
実施例１８４．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔３−（メチルスルホニル）プロピル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔３−（メチルチオ）プロピル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１１０mg、０．２mmol）をジクロロメタン（１０mL）に含む溶液を氷浴で冷却し、メタ−クロロ過安息香酸（０．７mmol、１５０mg）で処理した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（３０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１０mL）及びブライン（５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させて黄色の油状物とし、ジクロロメタン中５％メタンノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより白色のペースト状固形物（９６％、１１３mg）を得た。ＬＲ−ＥＳ ＭＳ(C27H32N2O6Cl2S): ５８３（Ｍ＋Ｓ）
【０２８９】
実施例１８５．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔３−（メチルスルフィニル）プロピル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔３−（メチルチオ）プロピル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１１０mg、０．２mmol）を酢酸エチル（８mL）及びＴＨＦ（３mL）の混合物に含む溶液を、オキソン（０．０５mmol、３１mg）を水（２mL）に含む溶液で処理し、２相系を室温で２時間激しく撹拌し、続いて更にオキソン（０．０５mmol、３１mg）を加え、一晩撹拌を続けた。層を分離した後、水相を酢酸エチル（５mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して白色固体を得た。ジクロロメタン中メタノール（７．５％）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより白色固体（６８％、７８mg）を得た。ＬＲ−ＥＳ ＭＳ(C27H32N2O5Cl2S): ５６７（Ｍ＋Ｓ）
【０２９０】
実施例１８７．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−アミノエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（４０mg、０．０８０mmol）をジクロロメタン（１mL）に含む溶液に、メチルイソシアナート（５mg、０．０９５mmol）を加えた。得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗尿素を精製しないで次の工程に使用した。
【０２９１】
粗メチルエステル（５０mg、０．０８０mmol）をＭｅＯＨ（１mL）に含む溶液に、ＬｉＯＨ（８mg、０．１９mmol）を水（０．５mL）に含む溶液を加えた。混合物を２時間撹拌し、次に０．５モル濃度ＨＣｌにより酸性化（pH約１〜２）した。反応混合物を丸底フラスコに注ぎ、真空中で濃縮した。１５〜９５％アセトニトリル−水勾配を２５分にわたり使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、３０mg（６８％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C26H30Cl2N4O5):計算質量５４９．１６７１、実測質量５４９．１６７７（Ｍ＋Ｓ）
【０２９２】
実施例１８８〜１９１．実施例１８７に記載された一般的な手順を使用して、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−アミノエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを出発物質として、下記に表示した類似化合物を製造した：
【０２９３】
【化９９】
0003727536.tif 000082
【０２９４】
【表１６】
0003727536.tif 000083
【０２９５】
１．出発物質＝トリメチルシリルイソシアナート
２．  〃    ＝メトキシカルボニルイソシアナート
３．  〃    ＝メチルチオイソシアナート
【０２９６】
実施例１９３．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔２−〔〔（メトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−アミノエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（４０mg、０．０８０mmol）をジクロロメタン（１mL）に含む溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２０mg、０．１６mmol）及びメチルクロロホルマート（７mg、０．０８０mmol）を加えた。得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗カルバマートを精製しないで次の工程に使用した。
【０２９７】
粗メチルエステル（５４mg、０．０８０mmol）をＭｅＯＨ（１mL）に含む溶液に、ＬｉＯＨ（８mg、０．１９mmol）を水（０．５mL）に含む溶液を加えた。混合物を２時間撹拌し、次に０．５モル濃度ＨＣｌにより酸性化（pH約１〜２）した。反応混合物を丸底フラスコに注ぎ、真空中で濃縮した。１５〜９５％アセトニトリル−水勾配を２５分にわたり使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、２５mg（５７％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C26H29N3O6Cl2)：計算質量５５０．１５１１、実測質量５５０．１５２４（Ｍ＋Ｓ）
【０２９８】
実施例１９４．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（メトキシスルホニル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−アミノエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（４０mg、０．０８０mmol）をジクロロメタン（１mL）に含む溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１２mg、０．０９５mmol）及び塩化メタンスルホニル（９mg、０．０８０mmol）を加えた。得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗スルホンアミドを精製しないで次の工程に使用した。
【０２９９】
粗メチルエステル（５５mg、０．０８０mmol）をＭｅＯＨ（１mL）に含む溶液に、ＬｉＯＨ（８mg、０．１９mmol）を水（０．５mL）に含む溶液を加えた。混合物を２時間撹拌し、次に０．５MＨＣｌにより酸性化（pH約１〜２）した。反応混合物を丸底フラスコに注ぎ、真空中で濃縮した。１５〜９５％アセトニトリル−水勾配を２５分にわたり使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、２８mg（６１％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C25H29N3O6Cl2)：計算質量５９２．１０５２、実測質量５９２．１０６８（Ｍ＋Ｎａ）
【０３００】
実施例１９５．１−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕シクロペンチルカルボン酸メチルエステルの製造
１−（２−アジドエチル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（５．００ｇ、２５．４mmol）を酢酸エチル（１００mL）に含む溶液に、ジ−tert-ブチル−ジカルボナート（５５．４ｇ、２５４mmol）及び１０％Ｐｄ担持炭（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を、Parr振り混ぜ機で水素ガス下（５０psi）に３時間振り混ぜた。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２×１５０mL）で洗浄した。合わせた有機相を丸底フラスコに移動し、真空中で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状物として５．３０ｇ（７６％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C14H25NO4)：計算質量２７２．１８６２、実測質量２７２．１８５６（Ｍ＋Ｓ）
【０３０１】
実施例１９６．１−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕シクロペンタンカルボン酸の製造
１−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１０．６ｇ、３９．０mmol）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、４０mL）に含む溶液に、ＬｉＯＨ（４．２０ｇ、９８．０mmol）を水（１０mL）に含む溶液を加えた。混合物を５０℃で２．５時間撹拌し、次に室温に冷却した。反応混合物を丸底フラスコに注ぎ、真空中で濃縮した。混合物をＨ2Ｏ（６０mL）で希釈し、１モル濃度ＨＣｌで酸性化した。水性相を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末として５．８０ｇ（５８％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C13H23NO4)：計算質量２５８．１７０５、実測質量２５８．１７００（Ｍ＋Ｓ）
【０３０２】
実施例１９７．１−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕（メチル）アミノ〕エチル〕シクロ−ペンタンカルボン酸メチルエステルの製造
ＮａＯＨ（１．２０ｇ、４７．５mmol）をＤＭＦ（実測質量２０mL）に含むスラリーに、１−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕シクロペンタンカルボン酸（５．８ｇ、２２．６mmol）をＴＨＦ（２５mL）に含む溶液を、０℃で滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、ヨウ化メチル（実測質量３．３mL、５２．３mmol）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で５時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（実測質量２０mL）によりクエンチし、分離漏斗に移動させた。水性相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５．４０ｇ（８４％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C15H27NO4)：計算質量２８６．２０１８、実測質量２８６．２０２１（Ｍ＋Ｓ）
【０３０３】
実施例１９８．１−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕（メチル）アミノ〕エチル〕シクロペンタンカルボン酸の製造
１−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕（メチル）アミノ〕エチル〕シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（４．００ｇ、１４．０mmol）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、２４mL）に含む溶液に、ＬｉＯＨ（１．５０ｇ、３５．０mmol）を水（８mL）に含む溶液を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却した。反応混合物を丸底フラスコに注ぎ、真空中で濃縮した。混合物をＨ2Ｏ（５０mL）で希釈し、１モル濃度ＨＣｌで酸性化した。水性相を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（５：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（３．６０ｇ、９５％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C14H25NO4)：計算質量２７２．１８６２、実測質量２７２．１８７２（Ｍ＋Ｓ）
【０３０４】
実施例１９９．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−（メチルアミノ）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造は、実施例４５で製造された４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、実施例１９８の生成物と、実施例１４６に記載された一般的な手順を使用して結合して行った。保護Ｂｏｃ基を、実施例４５に記載された４ノルマルＨＣｌをジオキサンに含むものにより処理することにより、生成物から除去し、生成物を後述の工程に使用した。
【０３０５】
実施例２００．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（アセチル）（メチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
実施例１４８に記載された一般的な手順を使用しての実施例１９９の生成物のアセチル化の後、実施例４７に記載された一般的な手順を使用してのエステル加水分解により、標記化合物を７５％の収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C27H31Cl2N3O5)：計算質量５４８．１７１９、実測質量５４８．１７１６（Ｍ＋Ｓ）
【０３０６】
実施例２０１．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕（メチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
実施例１８７に記載された一般的な手順を使用しての実施例１９９の生成物とメチルイソシアナートとの反応の後、実施例４７に記載された一般的な手順を使用してのエステル加水分解により、標記化合物を６９％の収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C27H32Cl2N4O5)：計算質量５６３．１８２８、実測質量５６３．１８１６（Ｍ＋Ｓ）
【０３０７】
実施例２０２．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（メトキシカルボニル）−（メチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
実施例１９３に記載された一般的な手順を使用しての実施例１９９の生成物とメチルクロロホルマートとの反応の後、実施例４７に記載された一般的な手順を使用してのエステル加水分解により、標記化合物を７０％の収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C27H31Cl2N3O6)：計算質量５８６．１４８８、実測質量５８６．１４６５（Ｍ＋Ｎａ）
【０３０８】
実施例２０３．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（トリフルオロアセチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−アミノエチル)シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（０．０４１mmol、２０mg）をＤＭＦ（２mL）に含む溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０８２mmol、１７．２mg）の２当量を室温で加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、その時の反応混合物のＨＰＬＣ分析は出発物質の不在を示した。次に、いかなる操作も行わずに、逆相ＨＰＬＣにより精製して白色固体５．７mg（２１％）を得た。ＨＲ ＭＳ：(C26H26Cl2N3O5)：実測質量５８８．１２８０、計算質量５８８．１２６９（Ｍ＋Ｓ）
【０３０９】
実施例２０４．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−（ジメチルアミノ)エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
Ｎ−〔〔１−（２−アミノエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．３３９mmol、０．１７ｇ）、塩化亜鉛（１．３６mmol、０．１８５ｇ）及びパラホルムアルデヒド（１．３６mmol、４０．７mg）の混合物に、ジクロロメタン（２mL）を室温で加え、混合物を１．５時間撹拌した。次に、ホウ水素化ナトリウム（２．３６mmol、５１．３mg）を加え、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＮＨ4ＯＨ（１０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取し、溶媒を除去して粗生成物を得て、それをＨＰＬＣにより精製して淡黄色固体１８mg（１０％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C27H33Cl2N3O4)：実測質量５３４．１９２７、計算質量５３４．１９２６（Ｍ＋Ｓ）
【０３１０】
実施例２０５．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔〔（４−メトキシフェニル）カルボニル〕アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造  ４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−アミノエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．２mmol、１０１mg）及び４−メトキシベンゾイルクロリド（０．２５mmol、５２．１mg）をジクロロメタン（１mL）に含む溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３mmol、３８．７mg）を室温で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に、ジクロロメタン２０mLで希釈した。ジクロロメタン層を、水（２０mL）及びブライン溶液（２０mL）で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取し、溶媒を濃縮して粗生成物を得て、それを逆相ＨＰＬＣにより精製して黄色のシロップ０．１ｇ（７８％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C33H35Cl2N3O6)：実測質量６６２．１７７８、計算質量６６２．１８０１（Ｍ＋Ｎａ）
【０３１１】
実施例２０６．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔〔（３−トリフルオロメチルフェニル）カルボニル〕アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−アミノエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル及び３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドから、実施例２０５に記載された一般的な手順を使用して製造して、白色固体を９９％の収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C33H32Cl2N3O5)：実測質量７００．１５９６、計算質量７００．１５６９（Ｍ＋Ｎａ）
【０３１２】
実施例２０７．１−〔４−（アジド）ブチル〕シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、１−〔４−（ブロモブチル）〕シクロペンタンカルボン酸メチルエステル及びアジドナトリウムから、実施例４に記載された一般的な手順を使用して製造して、シロップを８７％の収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C11H19Cl2N3O2)：実測質量２２５．１５２３、計算質量２２５．１５３６（Ｍ＋）
【０３１３】
実施例２０８．１−〔４−（アジド）ブチル〕シクロペンタンカルボン酸を、実施例１５に記載された一般的な手順を使用して、実施例２０７で製造されたエステルの加水分解により製造して、茶色のシロップを定量収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C10H17Cl2N3O2)：実測質量２１１．１２８５、計算質量２１１．１２６７（Ｍ＋）
【０３１４】
実施例２０９．１−（３−アジドプロピル）シクロペンタンカルボン酸を、１−（３−アジドプロピル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルから、実施例４に記載された一般的な手順を使用して製造した。酸を油状物として分離した。LR ＨＲ ＭＳ(C9H15N3O2)：１９６．１（Ｍ＋）
【０３１５】
実施例２１０．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（４−アジドブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、１−〔４−（アジド）ブチル〕シクロペンタンカルボン酸及び４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルヒドロクロリド塩から、実施例４６に記載された手順を使用して製造して、白色固体、融点１９５〜１９９℃、を９９％の収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C27H31Cl2N5O4)：実測質量５６０．１８３３、計算質量５６０．１８３１（Ｍ＋Ｓ）
【０３１６】
実施例２１１．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（４−アミノブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（４−アジドブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから、実施例１４７に記載された一般的な手順を使用して製造して、白色固体を３０％の収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C27H33Cl2N3O4)：実測質量５３４．１３５２、計算質量５３４．１３６８（Ｍ＋Ｓ）
【０３１７】
実施例２１２．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４〔（アセチル）アミノ〕ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（４−アジドブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから、実施例１４８に記載された手順を使用して製造して、全収率８０％で白色固体として得た。ＨＲ ＭＳ(C29H35Cl2N3O5)：実測質量５７６．１６９０、計算質量５７６．１７１４（Ｍ＋Ｓ）
【０３１８】
【化１００】
0003727536.tif 000084
【０３１９】
実施例２１３．１−〔（５−テトラゾリル）メチル〕シクロペンタンメチルエステルの製造
メチル１−（１−シアノメチル）シクロペンタンカルボキシラート（５．５mmol、０．９ｇ）をトルエン（１５mL）に含む溶液に、トリメチルシリルアジド（１１mmol、１．２６ｇ）及び酸化ジブチル錫（０．５５mmol、１３７mg）を室温で加えた。混合物を１１０℃に加熱し、１５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、トルエンを真空下で除去した。茶色の残渣を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０mL）で洗浄し、出発物質及び多少の不純物が酢酸エチルに残った。水性重炭酸ナトリウム層を３ノルマルＨＣｌで中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取し、溶液を真空下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥して、低融点の白色固体０．３１ｇ（２７％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C9H14N4O2)：実測質量２１０．０２１８、計算質量２１０．０２５２（Ｍ＋）
【０３２０】
実施例２１４．１−〔（１−テトラゾリル）メチル〕シクロペンタンカルボン酸の製造
実施例１５に記載された手順を使用して、１−〔（５−テトラゾリル）メチル〕シクロペンタンカルボン酸を、対応するエステルから製造して、全収率６７％で白色固体として得た：融点１９２〜１９６℃。ＨＲ ＭＳ(C8H12N4O2)：実測質量１９６．０３２９、計算質量１９６．０３１８（Ｍ＋）
【０３２１】
実施例２１５．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−(ブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−(３−ブテニル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．１９mmol、１００mg）及び１０％パラジウム担持炭（２００mg）をＥｔＯＨ（２mL）に含む混合物を、室温で水素雰囲気下に１５時間撹拌した。次に、木炭を濾取し、ＥｔＯＨ（１０mL）で洗浄した。濾液を真空下で除去して、白色固体として３７．５mg（３７％）を得た：融点１９３〜１９６℃。ＨＲ ＭＳ：実測質量５１９．１８１８、計算質量５１９．１８１７（Ｍ＋Ｓ）
【０３２２】
実施例２１６．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔〔２−〔〔(１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを、実施例４６に記載された一般的なＨＢＴＵプロトコールを使用して、実施例１４７の生成物とＢｏｃ−グリシンとを結合して製造し、ＮａＯＨを処理した後、実施例４７に記載されたエステル加水分解を行って、７５％収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C31H38Cl2N4O7)：計算質量６７１．２０１６、実測質量６７１．２００２（Ｍ＋Ｎａ）
【０３２３】
実施例２１７．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔２−〔（２−アミノ−１−オキソエチル）アミノ〕エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを、実施例２１６の生成物を４NＨＣｌをジオキサンに含むものにより処理して製造した。ＨＲ ＭＳ(C26H30Cl2N4O5)：計算質量５７１．１４１９、実測質量５７１．１４９１（Ｍ＋Ｎａ）
【０３２４】
実施例２１８．１−（シアノメチル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、シクロペンタンカルボン酸メチルエステル及びクロロアセトニトリルから、実施例７に記載された手順を使用して製造し、３８％収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C9H13NO2)：実測質量１６７．０１７３、計算質量１６７．０１４６（Ｍ＋Ｎ）
【０３２５】
実施例２１９〜２２９．実施例１５に記載された手順を使用して、下記のシクロペンタンカルボン酸類を製造した：
【０３２６】
【化１０１】
0003727536.tif 000085
【０３２７】
【表１７】
0003727536.tif 000086
【０３２８】
実施例２２９．メチル１−（４−クロロブチル）シクロペンタンカルボキシラートの製造
１−（４−クロロブチル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、シクロペンタンカルボン酸メチルエステル及び４−クロロ−1−ブロモブタンから、実施例７に記載された手順を使用して製造し、６４％の収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C11H19ClO2)：実測質量２１８．１０７２、計算質量２１８．１０７４（Ｍ＋）
【０３２９】
実施例２３０．メチル１−（３−ブテニル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの製造
ジイソプロピルアミン（２２５mmol、３１．６mL）をＴＨＦ（１５０mL）に含む溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２１７．５mmol、８７mL、２．５モル濃度)をヘキサンに含む溶液を、温度を０℃未満に保持しながら−１０℃で滴下して加えた。添加した後、溶液を０℃で３０分間撹拌した。これに、メチルシクロペンタンカルボキシラート（１５０mmol、１９．２３ｇ）をＴＨＦ（３０mL）に含む溶液を、内部温度を−６０〜−７０℃に保持しながら−７０℃で滴下して加えた。添加した後、反応混合物を−５０〜−６０℃で１時間撹拌した。次に４−ブロモ−１−ブテン（１４２．２mmol、１９．２ｇ）をＴＨＦ（３０mL）に含む溶液を滴下して加え、淡褐色懸濁液を−６０〜−７０℃で１時間撹拌した。次に、室温に温めさせ、一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（２５０mL）に注ぎ、混合物をエーテル（２×１５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液（１５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取した後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を６３〜６７℃／２．５mmHgで蒸留して、無色油状物１３．７７ｇ（５３％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C11H16O2)：実測質量１８２．１３１１、計算質量１８２．１３０７（Ｍ＋）
【０３３０】
実施例２３１．１−〔２−（メチルチオ）エチル〕シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの製造
１−（２−ブロモエチル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（２．０mmol、４７２mg）をＤＭＦ（５mL）に含む溶液に、ナトリウムチオメトキシド（２．６５mmol、１８６mg）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、水（３０mL）に注いだ。有機化合物をジエチルエーテル（２×２０mL）中に抽出した。合わせた抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取した後、溶液を真空下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物３３４mg（８２％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C10H18O2S)：実測質量２０２．１０２４、計算質量２０２．１０２３（Ｍ＋）
【０３３１】
実施例２３２．１−〔４−（メトキシ）ブチル〕シクロペンタンカルボン酸の製造
１−（４−クロロブチル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（３０mmol、６．５６ｇ）をＴＨＦ（６０mL）及びメタノール（６０mL）の混合物に含む溶液に、１ノルマル水酸化ナトリウム（６０mL）を加えた。混合物を４０〜４５℃に１５時間加熱し、その時点の反応混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示し、混合物を室温に冷却させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（１００mL）で希釈し、エーテル（２×１００mL）で抽出してどのような中性不純物も除去した。次に塩基水性層を１ノルマル塩酸により酸性化し、生成物を酢酸エチル（２×７５mL）により抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取した後、溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、液体として１−（４−クロロブチル）チクロペンタンカルボン酸４．２ｇ（６８％）及び粘性の油状物として１−〔４−（メトキシ）ブチル〕シクロペンタンカルボン酸１．３ｇ（２２％）を得た。ＨＲ ＭＳ(Cl1H20O3)：実測質量２００．０１７５、計算質量２２００．０１４３（Ｍ＋）
【０３３２】
実施例２３３〜２４８．実施例４６に記載された一般的な結合手順を使用して、下記の類似化合物を製造した：
【０３３３】
【化１０２】
0003727536.tif 000087
【０３３４】
【表１８】
0003727536.tif 000088
【０３３５】
実施例２４７．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔（２−モルホリニル）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル及び１−〔（２−モルホリニル）エチル〕シクロペンタンカルボン酸から、実施例４６に記載された一般的な結合手順を使用して、６２％の収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C29H35Cl2N3O5)：実測質量５７６．２５３１、計算質量５７６．２５８２（Ｍ＋Ｓ）
【０３３６】
実施例２４８．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（４−ヒドロキシブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（３−ブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３．１３mmol、１．６２ｇ）及び無水塩化銅（Ｉ）（５．０mmol、５００mg）をＴＨＦ（３０mL）に含む懸濁液に、固形ホウ水素化ナトリウム（５．０mmol、２００mg）を−５℃で５分かけて加えた。添加した後、反応混合物を室温に温めさせ、茶色の混合物を３６時間撹拌し、その時の混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。次に、過剰の水素化物を水（５mL）を加えてクエンチし、反応混合物を０℃に冷却した。これに、ナトリウムアセタートの溶液（２０mL、３．０ノルマル）を、温度を１０℃未満に保持しながら滴下して加え、続いてＨ2Ｏ2（２５mL、３０％）を滴下して加えた。過酸化水素の添加の後、反応混合物を室温に温めるにまかせ、３時間撹拌し、続いて４０〜４５℃で１時間撹拌して、加水分解を完了した。次に、これを水（５０mL）及び酢酸エチル（５０mL）の混合物に注いだ。２層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取し、溶媒を除去して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して白色で非晶質の固体１．０４ｇ（６２％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C27H32Cl2N2O5)：実測質量５３５．１７５８、計算質量５３５．１７６６（Ｍ＋Ｓ）
【０３３７】
実施例２４９〜２７４．下記に示した化合物を、実施例４７で与えられた手順に従って対応するメチルエステル類から製造した。
【０３３８】
【化１０３】
0003727536.tif 000089
【０３３９】
【表１９】
0003727536.tif 000090
【０３４０】
【表２０】
0003727536.tif 000091
【０３４１】
【表２１】
0003727536.tif 000092
【０３４２】
【表２２】
0003727536.tif 000093
【０３４３】
１．特に断らない限り、Ｍ＋Ｈ
【０３４４】
実施例２７５．Ｎ−〔〔１−（３−（アセチルアミノ）プロピル〕シクロぺニル〕カルボニル〕−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、５０％の収率で、Ｎ−〔〔１−（３−（アジドプロピル）シクロぺニル〕カルボニル〕−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから、実施例２１１及び２１２に記載された一般的な手順を使用して製造した。
【０３４５】
実施例２７６．Ｎ−〔〔１−（３−（アセチルアミノ）プロピル〕シクロぺニル〕カルボニル〕−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンを、Ｎ−〔〔１−（３−（アセチルアミノ）プロピル〕シクロぺニル〕カルボニル〕−４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから、実施例４７に記載された一般的な手順を使用して、加水分解により製造して、７０％の収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C27H31Cl2N3O5)：実測質量５７０．１５３３、計算質量５７０．１５３９（Ｍ＋Ｎａ）
【０３４６】
実施例２７７．４−（置換）−Ｎ−アシル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体から、モルホリンエチルエステルの製造の一般的な方法
４−（置換）−Ｎ−アシル−Ｌ−フェニルアラニン（０．５mmol）及び２−モルホリンエタノール（０．１３１ｇ、１．０mmol）をＴＨＦ（５mL）に含む溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド（９４．６mg、０．７５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（３０．５mg、０．２５mmol）を室温で加えた。得られた混合物を、反応混合物のＴＬＣ分析が酸の不在を示すまで、典型的には１５時間、室温で撹拌した。次に、混合物を水（５０mL）で希釈し、ＴＨＦを真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（３×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×５０mL）、ブライン溶液（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾取し、溶媒を濃縮して白色の残渣を得て、それをジクロロメタン−酢酸エチル混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【０３４７】
実施例２７８〜３５６．４−〔（４Ｒ）−３−アシル−５−オキソ−２−置換−４−置換−１−イミダゾリジニル〕−Ｎ−〔〔１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン類の製造の手順
２５０mLフラスコに、４−ニトロ−Ｎ−Ｆmoc−Ｌ−フェニルアラニン（２０．７ｇ、４７．８mmol）及びＮＭＰ（３０mL）を装填した。混合物を温めて溶解を促進した。室温に冷却した後、混合物を２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（２０ｇ、９５．６mmol）及びピリジン（１２mL、１４３．４mmol）で処理した。この混合物を５分間振り混ぜて、ワング樹脂（２１．７ｇ、１．１mmol／ｇ）をＮＭＰ（６０mL）に含む懸濁液に加えた。次に混合物を室温で一晩振り混ぜた。溶媒を濾過により除去して、樹脂をＤＭＦ（４×６０mL）、ＭｅＯＨ（４×６０mL）、ＤＭＦ（４×６０mL）最後にジクロロメタン（４×６０mL）により洗浄した。次に樹脂を真空下に室温で一晩乾燥して、ＵＶ方法（Barry Bunin, The Combinatorial Index, p.219 (Academic Press, 1998))により測定された装荷０．６６８mmol／ｇの樹脂３４．２７ｇを得た。
【０３４８】
【化１０４】
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【０３４９】
上記樹脂（２５．５ｇ）を、２０％ピペリジン１６０mLをＮＭＰに含むものにより処理して、１５分間振り混ぜて濾過した。次にこの工程を２回繰り返した。次に樹脂をＤＭＦ（４×１００mL）、ＭｅＯＨ（４×１００mL）、ＤＭＦ（４×１００mL）最後にジクロロメタン（４×１００mL）により洗浄した。次に樹脂を真空下に室温で一晩乾燥して、樹脂２２ｇを得た。
【０３５０】
この遊離アミン樹脂の一部分（１３ｇ）を、ＮＭＰの８０mLに懸濁し、１−１−（２−アジドエチル）シクロペンタンカルボン酸（４．８ｇ、２６．０５mmol）により処理し、続いてＤＩＥＡ（１５mL）及びＢＯＰ試薬（１５．４ｇ、３４．２mmol）により処理した。反応混合物を室温で一晩振り混ぜた。濾過した後、樹脂をＤＭＦ（４×６０mL）、ＭｅＯＨ（４×６０mL）、ＤＭＦ（４×６０mL）最後にジクロロメタン（４×６０mL）により洗浄した。次に樹脂を真空下に室温で一晩乾燥して、アジド樹脂を得た。この樹脂をトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１．０モル濃度、３０mL）をＴＨＦ２０mLに含むもの室温で４時間処理して還元し、次に水（３mL）で３０分間処理した。濾過した後、樹脂をＤＭＦ（４×６０mL）、ＭｅＯＨ（４×６０mL）、ＤＭＦ（４×６０mL）最後にジクロロメタン（４×６０mL）により洗浄した。次に樹脂を真空下に室温で一晩乾燥して、遊離アミノエチル樹脂（１３．１９ｇ）を得た。
【０３５１】
上記樹脂（６．３ｇ）の１部分をジクロロメタン（４０mL）に懸濁し、無水酢酸（２mL、２１mmol）及びＤＩＥＡ（３．６mL、２１mmol）で処理した。上記混合物を室温で一晩振り混ぜた。濾過した後、樹脂をＤＭＦ（４×４０mL）、ＭｅＯＨ（４×４０mL）、ＤＭＦ（４×４０mL）最後にジクロロメタン（４×４０mL）により洗浄した。次に樹脂を真空下に室温で一晩乾燥して、アセトアミド樹脂（６．２７ｇ）を得た。少量の樹脂の試料を収集し、５０％ＴＦＡをジクロロメタンに含むものにより処理して、開裂生成物Ｎ−〔〔１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンを得た。ＬＳ ＭＳ（Ｍ−Ｈ、ｍ／ｚ：３９１）。次に樹脂の残りの部分をＳｎＣｌ２（ＤＭＦ中２モル濃度、４０mL）により室温で一晩処理した。濾過した後、樹脂をＤＭＦ（４×４０mL）、ＭｅＯＨ（４×４０mL）、ＤＭＦ（４×４０mL）最後にジクロロメタン（４×４０mL）により洗浄した。次に樹脂を真空下に室温で一晩乾燥して、４−アミノ−Ｎ−〔〔１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン担持樹脂（６．１ｇ）を得た。
【０３５２】
【化１０５】
0003727536.tif 000095
【０３５３】
上記遊離４−アミノ−Ｎ−〔〔１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン担持樹脂を割って５個の反応容器に分けた。各容器に、同時に、ＤＭＦ８mL続いてＦmoc−Ｄ−アミノ酸（Ｆmoc−Ｄ−フェニルアラニン（Ｃ１）、Ｆmoc−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（Ｃ２）、Ｆmoc−Ｄ−３−ピリジニルアラニン（Ｃ３）、Ｆmoc−Ｄ−４−メトキシフェニルアラニン（Ｃ４）及びＦmoc−Ｄ−アラニン（Ｃ５）から選択される）、ＨＢＴＵ（１．４ｇ、３．７５mmol）及びＤＩＥＡ（０．７５mL）を加えた。上記混合物を室温で一晩振り混ぜた。各容器の樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４×２０mL）、ＭｅＯＨ（４×２０mL）、ＤＭＦ（４×２０mL）最後にジクロロメタン（４×２０mL）により洗浄した。次にこれらの樹脂を個別に真空下に室温で一晩乾燥して、５個のＦmoc−Ｄ−アミド含有樹脂を得た。上記樹脂の５個のバッチのそれぞれを、同時に、２０％ピペリジン１０mLをＮＭＰに含むものにより１５分間振り混ぜながら処理し、濾過した。次にこの工程を２回繰り返し、個別に乾燥した後に下記の誘導体を得た：Ｎ−〔〔１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２Ｒ）−２−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン担持ワング樹脂、Ｎ−〔〔１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル)−１−オキソプロピル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン担持ワング樹脂、Ｎ−〔〔１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２Ｒ）−２−アミノ−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）プロピル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン担持ワング樹脂、Ｎ−〔〔１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン担持ワング樹脂及びＮ−〔〔１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔〔（２Ｒ）−２−アミノ−１−オキソプロピル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニン担持ワング樹脂。
【０３５４】
イミダゾリジン−４−オンのライブラリーを、IRORI AccuTag-100 Combinatorial Systemを使用して別個の化合物として製造した（IRORI AccuTag-100 Combinatorial System、反応容器のラベリング及びMicrokanとして本明細書で参照される反応容器の使用は、User's Guide, 1996, IRORI, 11025 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037に記載されている）。IRORIはIRORIの登録商標である。IRORI、AccuTag、Microkan及びSynthesis ManagerはIRORIの商標である。
【０３５５】
５個の樹脂誘導体のそれぞれを割って、ラジオ周波数タグを含有する１６個のMicrokanに分けて、合計８０個のMicrokan反応容器とした。Synthesis Managerを使用して、それぞれのラジオ周波数タグを読み、次に２０個の４群に分類し、各群は上記で製造したＤ−アミノ酸類に結合する５個の樹脂のそれぞれを含有する４個のMicrokansを有した。２０個のMicrokanの各群を個別に、無水溶媒の混合物（ＴＨＦ／メチルオルトホルマート＝１／１、８０mL）及び４個のアルデヒド（ベンズアルデヒド（Ａ１）、４−ピリジルアルデヒド（Ａ２）、４−クロロベンズアルデヒド（Ａ３）又はフェニルプロピオンアルデヒド（Ａ４）（２０×１．３３mmol））のうちの１個を含有する反応容器の中に配置した。上記混合物を室温で３日間振り混ぜて、イミン中間体を形成させた。デカンテーションにより溶媒を除去した後、Microkanの群を個別に無水ＴＨＦ（２×２０mL）で洗浄した。
【０３５６】
次に得られた８０個のMicrokanを、各群が下記の表に従ってＤ−アミノ類（Ｃ１〜Ｃ５）のそれぞれと、４個のアルデヒド類（Ａ１〜Ａ４）のそれぞれとを組み合わせて含んでいる、２０個の４群に分類した：
【０３５７】
【化１０６】
0003727536.tif 000096
【０３５８】
【表２３】
0003727536.tif 000097
【０３５９】
２０個のMicrokanの各群を個別に、無水溶媒（ＴＨＦ／メチルオルトホルマート＝１／１、１０mL）を含有する反応容器中に配置した。次に最初の反応容器に無水酢酸（Ｂ１）（５．５mmol）を加え、得られた混合物を９０℃で４時間振り混ぜた。残りの３個の反応容器を個別に、無水物：酢酸無水物（Ｂ２）、コハク酸無水物（Ｂ３）及びフェノキシ無水酢酸（Ｂ４）により処理し、同時に同じ反応条件に付した。濾過した後、４群のMicrokanのそれぞれを個別に、ＤＭＦ（４×４０mL）、ＭｅＯＨ（４×４０mL）、ＤＭＦ（４×４０mL）最後にジクロロメタン（４×４０mL）により洗浄した。次にMicrokanをSynthesis Managerを使用して別々のバイアルに分類し、それぞれラジオ周波数タグにより識別した。各バイアルを開裂剤５０％ＴＦＡ／ジクロロメタン（２．５mL）により処理した。バイアルを室温で２時間振り混ぜて、得られた混合物を濾過した。各反応混合物の濾液を蒸発乾固して、粗生成物を得て、それを次に室温で２０分間振り混ぜながらエーテルで処理した。懸濁液を室温で１５〜３０分間放置し、エーテルを除去した。エーテル洗浄を繰り返し、残渣をＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（２／１）に溶解した。この溶液の１部分を分析のためにとっておき、残りを凍結乾燥して粗生成物を得た。ＭＳスペクトルを記録して主要ピークの識別を確定しながら、分析試料を、５分直線勾配（水中５％ＭｅＣＮ〜ＴＦＡ０．０１％含有水中９５％ＭｅＣＮ）のMicromassプラットフォームIIを使用してＬＣＭＳにより分析して純度を測定した。純度の値が低いため、４−ピリジルアルデヒド（Ａ−２）から誘導されるこのライブラリーのサブセットを、コレクションから除去した。残りの６０メンバーを逆相ＨＰＬＣにより精製して、純度９０％を超えるイミダゾリジノンのライブラリーを得た。分離している間、多少のジアステレオマーは分離してジアステレオマー１及び２（溶離の順番に基づく）と表示されたイミダゾリジン環の２位のジアステレオマーを与えることができ、他はジアステレオマーの混合物として分析した。これらの精製生成物の分子量を、ＥＳＭＳ（Ｍ−Ｈ、Ｍ又はＭ＋Ｈ）により確認して下記の表に示した。
【０３６０】
【表２４】
0003727536.tif 000098
【０３６１】
【表２５】
0003727536.tif 000099
【０３６２】
【表２６】
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【０３６３】
【表２７】
0003727536.tif 000101
【０３６４】
【表２８】
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【０３６５】
【表２９】
0003727536.tif 000103
【０３６６】
【表３０】
0003727536.tif 000104
【０３６７】
【表３１】
0003727536.tif 000105
【０３６８】
【表３２】
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【０３６９】
【表３３】
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【０３７０】
【表３４】
0003727536.tif 000108
【０３７１】
【表３５】
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【０３７２】
【表３６】
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【０３７３】
【表３７】
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【０３７４】
【表３８】
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【０３７５】
【表３９】
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【０３７６】
【表４０】
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【０３７７】
【表４１】
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【０３７８】
【表４２】
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【０３７９】
【表４３】
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【０３８０】
【表４４】
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【０３８１】
【表４５】
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【０３８２】
【表４６】
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【０３８３】
【表４７】
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【０３８４】
【表４８】
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【０３８５】
実施例３５７．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔（２−（メチルスルフィニル）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔（２−（メチルチオ）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（０．０９５mmol、５０mg）を酢酸エチル（４mL）に含む懸濁液に、ＴＨＦ（１．５mL）を加えて透明な溶液を得た。次に、水（３mL）及びオキソン（０．０４８mmol、３mg）を室温で加えた。混合物を１５時間撹拌し、その時の混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。固形物を濾過により収集し、水で洗浄した。材料を逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色固体２６．３mg（５１％）を得た：融点２５５〜２５８℃。ＨＲ ＭＳ(C25H28Cl2N2O5S)：実測質量５３９．１１８７、計算質量５３９．１１７４（Ｍ＋Ｓ）
【０３８６】
実施例３５８．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔（２−（メチルスルホニル）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔（２−（メチルチオ）エチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（０．０９５mmol、５０mg）を酢酸エチル（４mL）に含む懸濁液に、ＴＨＦ（１mL）を加えて透明な溶液を得た。次に、水（２mL）及びオキソン（０．０１９mmol、１２mg）を室温で加えた。混合物を１５時間撹拌し、沈殿したスルホキシドを濾過により収集し、水で洗浄した。次に固体を酢酸（２mL）に溶解し、３０％過酸化水素（０．７mL）で処理した。混合物を室温で１５時間撹拌し、その時の混合物のＴＬＣ分析はスルホキシドの不在を示した。混合物を直接に逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色固体１４mg（６６％）、融点１８４〜１８７℃を得た。ＨＲ ＭＳ(C25H28Cl2O6S)：実測質量５７７．０９２８、計算質量５７７．０９４４  （Ｍ＋Ｎａ）
【０３８７】
実施例３５９．４−〔（２−クロロ−５−ブロモフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
４−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２０mL、５．８８ｇ）、２−クロロ−５−ブロモ安息香酸（２２mmol、５．１８ｇ）及びＨＢＴＵ（２２mmol、８．３４ｇ）をＤＭＦ（７０mL）に含む混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（５０mmol、８．７mL）を室温で加えた。懸濁液を４８時間撹拌し、その時の混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。次に、混合物を水（１００mL）で希釈し、固体を濾過により収集し、水（１５０mL）で洗浄した。風乾した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体１．０２ｇ（１０％）を得た：融点１５８〜１６１℃。ＨＲ ＭＳ(C22H24BrClN2O5)：実測質量５３３．０４４２、計算質量５３３．０４５５（Ｍ＋Ｎａ）
【０３８８】
実施例３６０．４−〔（２−クロロ−５−シアノフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
４−〔（２−クロロ−５−ブロモフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２mmol、１．０２ｇ）、シアン化亜鉛（１．３mmol、１５２mg）及びＰｄ(ＰＰｈ3）4（０．２mmol、２３１mg）の混合物に、蒸留及び脱酸素化ＤＭＦ（８mL）を室温で加えた。懸濁液を８０〜８５℃に加熱し、１５時間撹拌し、その時の混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。次に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（７０mL）で希釈し、２０％水性水酸化アンモニウム（５０mL）、ブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取し、溶媒を濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体５５５mg（６１％）、融点１８５〜１８７℃を得た。ＨＲ ＭＳ(C23H24ClN3O5)：実測質量４８０．１３０１、計算質量４８０．１３０２（Ｍ＋Ｎａ）
【０３８９】
実施例３６１．４−〔（２−クロロ−５−シアノフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルＴＦＡ塩の製造
４−〔（２−クロロ−５−シアノフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．２mmol、０．５５ｇ）をジクロロメタン（１２mL）に含む溶液に、トリフルオロ酢酸（３mL）を室温で加えた。反応混合物を１５時間室温で撹拌し、その時の混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣をトルエン（２×１０mL）により共沸し、高真空下で乾燥して、黄色固体０．４３ｇ（１００％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C18H16ClN3O3)：実測質量３５８．０９６３、計算質量３５８．０９５９  （Ｍ＋Ｓ）
【０３９０】
実施例３６２．４−〔（２−クロロ−５−シアノフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
４−〔（２−クロロ−５−シアノフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルＴＦＡ塩（０．５５mmol、０．３５ｇ）、ＨＢＴＵ（０．６５mmol、０．２４ｇ）及び１−(２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボン酸（０．６５mmol、０．１１ｇ）をＤＭＦ（３mL）に含む溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．６５mmol、０．２９mL）を室温で加えた。透明な溶液を１５時間室温で撹拌し、酢酸エチル５０mLで希釈した。次に、酢酸エチル層を、０．５ノルマル塩酸」（２×２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２０mL）及びブライン溶液により連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取し、溶媒を濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体０．２５ｇ（８７％）を得た：融点１７２〜１７５℃。ＨＲ ＭＳ(C27H30ClN3O5)：実測質量５１２．１９４９、計算質量５１２．１９５３（Ｍ＋Ｓ）
【０３９１】
実施例３６３．４−〔（２−クロロ−５−シアノフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
４−〔（２−クロロ−５−シアノフェニルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．１mmol、５１mg）及びヨウ化リチウム（１．０mmol、１３３mg）の混合物に、ピリジン（２mL）を室温で加えた。溶液を１５時間還流し、その時の混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。次に、混合物を室温に冷却し、水（１５mL）で希釈し、大量のピリジンを減圧下で除去した。次にそれをエーテル（２×１５mL）で抽出して、あらゆる中性不純物を除去した。水性層を１ノルマルＨＣｌにより酸性化し、沈殿した白色固体を濾過により収集し、水２０mL及びヘキサン２０mLにより洗浄した。風乾した後、粗生成物をアセトノトリルから結晶化して白色固体２０mg（４０％）を得た：融点１６９〜１７２℃。ＨＲ ＭＳ(C26H26ClN3O5)：実測質量４９８．１８０２、計算質量４９８．１７９５  （Ｍ＋Ｓ）
【０３９２】
実施例３６４．４−〔〔（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０３９３】
ａ．２，４−ジメチルピリジンカルボン酸（０．６mmol、１０２mg）をジクロロメタン（３ml）に含む溶液に、一滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．７８mmol、９９mg）を０℃（氷浴）で加えた。溶液をこの温度で３０分間撹拌し、室温に温め、更に１時間撹拌した。次に、溶媒及び過剰の塩化オキサリルを真空下で除去し、残渣を高真空下で乾燥した。これに、４−アミノ−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．５mmol、２１２mg）を加え、混合物をジクロロメタン（５mL）に溶解した。この透明な溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０mmol、０．２５８ｇ）を室温で加えた。混合物を１５時間撹拌し、その時の混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。次に、混合物をジクロロメタン（２０mL）及び水（１００mL）で希釈した。２層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０mL）、ブライン溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取し、溶媒を除去して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体０．２３２ｇ（８０％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C29H39N3O6S)：実測質量５５８．２６２９、計算質量５５８．２６３８（Ｍ＋Ｓ）
【０３９４】
ｂ．４−〔〔（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０３９５】
【化１０７】
0003727536.tif 000123
【０３９６】
実施例４７に記載された手順を使用して、上記で製造された４−〔〔（２，４−ジメチル−３−ピリジル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを加水分解して、白色固体を８８％の収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C28H37N3O6S)：実測質量５４４．２４７１、計算質量５４４．２４８１（Ｍ＋Ｓ）
【０３９７】
実施例３６５．４−〔（４Ｒ）−３−アセチル−５−オキソ−２−フェニル−４−（フェニルメチル）−１−イミダゾリジニル〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
【０３９８】
ａ．Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−〔〔（２Ｒ）−２−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの合成
４−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５．０９ｇ、１７mmol）をＤＭＦ（６０mL）に含む溶液に、Ｆmoc−Ｄ−フェニルアラニン（８．７０ｇ、２２．５mmol）、ＤＩＰＥＡ（１２mL、６９mmol）及びＨＢＴＵ（８．５０ｇ、２２．５mmol）を加えた。次に混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（１５０mL）で希釈し、沈殿した淡黄色固体を濾過により収集した。次にこの固体をアセトン６０mLに再溶解し、溶液を水１００mLで処理した。固体を濾過により収集し、１ノルマルＨＣｌ、Ｈ2Ｏで洗浄した。６０℃で真空下で一晩乾燥した後、淡黄色固体（１３．２ｇ）を得た。この固体の１部分（２．５１ｇ、３．７８mmol）をＤＭＦ１５mLに溶解し、この溶液にピペリジン１．５mLを加えた。上記の溶液を室温で４５分間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−〔〔（２Ｒ）−２−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．３６ｇ、３．０mmol）を８１．５％の収率で得た。ＬＳ ＭＳ ４４２（Ｍ＋Ｓ）
【０３９９】
ｂ．４−（３−アセチル−５−オキソ−２−フェニル−４−フェニルメチル−１−イミダゾリジニル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
上記アミン（１．４８、３．３５mmol）及びベンズアルデヒド（３．７６μl、３．７mmol）をジクロロメタン（１０mL）及びメチルオルトホルマート（１０mL）に含む溶液を、室温で３日間撹拌した。次に反応フラスコを９０℃に温めて、無水酢酸（純粋、１．８mL）を加えた。得られた混合物を１１０℃で４時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製して、４−（３−アセチル−５−オキソ−２−フェニル−４−フェニルメチル−１−イミダゾリジニル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルジアステレオマー１（４１７mg）及びジアステレオマー２（１．２５ｇ）を得た。これらの化合物はイミダゾリジノン環の２位でのジアステレオマーであった。両方のジアステレオマーは、ＬＲ ＭＳ (C33H37N3O6)： ５７２（Ｍ＋Ｓ）を与えた。
【０４００】
ｃ．４−（３−アセチル−５−オキソ−２−フェニル−４−フェニルメチル−１−イミダゾリジニル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ジアステレオマー１）（４１５mg、０．７mmol）を、４ノルマルＨＣｌの１０mLをジオキサンに含むものにより室温で２時間処理した。溶媒を除去した後、残渣を真空下で一晩乾燥した。残渣（２４１mg、０．４７１mmol）をＤＭＦ（４mL）に溶解し、１−（４−メチルスルホニル）ブチル）シクロペンタンカルボン酸（１５３mg、０．６１７mmol）、ＨＢＴＵ（２３４mg、０．６１７mmol）及びＤＩＥＡ（２４６μL、１．４２mmol）により室温で４時間処理した。混合物を酢酸エチル３０mLで希釈し、混合物を１ノルマルＨＣｌ、水及びブライン（各８mL）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル：ヘキサン＝４：１で溶離するシリカゲルを通して濾過して、４−（３−アセチル−５−オキソ−２−フェニル−４−フェニルメチル−１−イミダゾリジニル）−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチル−スルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルジアステレオマー１（１４７mg、０．２mmol）を４４％の収率で得た。ＬＲ ＭＳ: ７０２（Ｍ＋Ｓ）
【０４０１】
ｄ．４−（３−アセチル−５−オキソ−２−フェニル−４−フェニルメチル−１−イミダゾリジニル）−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルジアステレオマー１（９０mg、０．１２８mmol）をＥｔＯＨ（３mL）に含むものを、ＮａＯＨ（１ノルマル、０．３mL）により室温で３０分間処理した。得られた溶液を一滴のＨＯＡｃで酸性化し、ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、３０分で水中５％〜９５％アセトニトリルの直線勾配）により精製して、４−（３−アセチル−５−オキソ−２−フェニル−４−フェニルメチル−１−イミダゾリジニル）−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンジアステレオマー１の８４mg（９５％、０．１２２mmol）を得た。ＬＲ ＭＳ：６８８（Ｍ＋Ｓ）
【０４０２】
実施例３６６．４−〔（４Ｒ）−３−アセチル−５−オキソ−２−フェニル−４−（３−ピリジニルメチル）−１−イミダゾリジニル〕−Ｎ−〔（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを、Ｆmoc−Ｄ−３−ピリジニルアラニン、ベンズアルデヒド及び４−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから、実施例３６５に記載された一般的な手順を使用して製造した。ＭＳ：  ６３１（Ｍ＋Ｓ）
【０４０３】
実施例３６７．４−（５−ブロモ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
４−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（６．７８mmol、１．９９ｇ）をジクロロメタン（９０mL）に含む懸濁液に、４−ブロモ無水フタル酸（６．７８mmol、１．５４ｇ）をジクロロメタン（３０mL）及び１，１′−カルボニルジイミダゾール（６．７８mmol、１．１ｇ）に含む溶液を室温で加えた。得られた溶液を１５時間撹拌し、その時の混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。混合物を水（１００mL）で希釈し、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取し、溶媒を真空下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体２．４ｇ（７０％）を得た：融点１６８〜１７０℃。ＨＲ ＭＳ(C23H23BrN2O6)：実測質量５２５．０６５６、計算質量５２５．０６３７（Ｍ＋Ｎａ）
【０４０４】
実施例３６８．４−（５−シアノ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
４−（５−ブロモ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．５mmol、０．２５ｇ）、シアン化亜鉛（０．３mmol、３５mg）及びＰｄ（ＰＰｈ3)4(０．０５mmol、５７．７mg）の混合物に、蒸留及び脱酸素化ＤＭＦ（２mL）を室温で加えた。懸濁液を８０〜８５℃に加熱し、１５時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。その時の混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。次に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、２０％水性水酸化アンモニウム（５０mL）、ブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取し、溶媒を濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体１７０mg（７５％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C24H23N3O6)：実測質量４７２．１４７２、計算質量４７２．１４８５（Ｍ＋Ｎａ）
【０４０５】
実施例３６９．４−（５−シアノ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルＴＦＡ塩の製造
４−（５−シアノ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．３３mmol、０．６ｇ）をジクロロメタン（１２mL）に含む溶液に、トリフルオロ酢酸（３mL）を室温で加えた。反応混合物を１５時間室温で撹拌し、その時の混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。溶媒を真空下で除去し、残渣をトルエン（２×１０mL）と共沸し、高真空下で乾燥して、黄色固体０．４６ｇ（１００％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C19H15N3O4)：実測質量３５０．０１５６、計算質量３５０．０１８３（Ｍ＋Ｓ）
【０４０６】
実施例３７０．４−〔（４−シアノ)−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
４−（５−シアノ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルＴＦＡ塩（０．６５mmol、０．２２ｇ）、ＨＢＴＵ（０．７mmol、０．２６ｇ）及び１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボン酸（０．７mmol、０．１２ｇ）をＤＭＦ（３mL）に含む溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．０mmol、０．３５mL）を室温で加えた。透明な溶液を室温で２４時間撹拌し、酢酸エチル５０mLで希釈した。酢酸エチル層を、０．５ノルマル塩酸（２×２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２０mL）、ブライン溶液により連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取し、溶媒を濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体０．２５ｇ（７７％）を得た：融点１２２〜１２６℃。ＨＲ ＭＳ(C26H29N3O6)：実測質量５０４．２１３５、計算質量５０４．２１３４（Ｍ＋Ｓ）
【０４０７】
実施例３７１．４−（５−シアノ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造（Ro 27-5853/000, 29156-154）
４−（５−シアノ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．３mmol、１５１mg）及びヨウ化リチウム（３．０mmol、３９７mg）の混合物に、ピリジン（６mL）を室温で加えた。溶液を１５時間還流し、その時の混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。次に、混合物を室温に冷却し、水（１５mL）で希釈し、大量のピリジンを減圧下で濃縮して除去した。残渣をエーテル（２×１５mL）で抽出して、あらゆる中性不純物を除去した。水性層を１ノルマルＨＣｌにより酸性化し、沈殿した白色固体を濾過により収集し、水２０mL及びヘキサン２０mLにより洗浄した。風乾した後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して白色固体５０mg（３４％）、融点１４３〜１４６℃を得た。ＨＲ ＭＳ(C27H27N3O6)：実測質量４９０．１９９０、計算質量４９０．１９７８（Ｍ＋Ｓ）
【０４０８】
実施例３７２．４−〔〔（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、実施例１２３に記載された一般的な方法を使用して、４−〔〔（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンから出発して製造した。
【０４０９】
実施例３７３．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、実施例１２３に記載された一般的な方法を使用して、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンから出発して製造した。
【０４１０】
実施例３７４．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、実施例１２３に記載された一般的な方法を使用して、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンから出発して製造した。
【０４１１】
実施例３７５．４−〔（４Ｒ）−アセチル−４−（フェニルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１−イミダゾリジニル〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、実施例１２３に記載された一般的な方法を使用して、４−〔（４Ｒ）−アセチル−４−（フェニルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１−イミダゾリジニル〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンから出発して製造した。
【０４１２】
実施例３７７．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン２−（４−モルホリノ）エチルエステルを、実施例２７７に記載された一般的な方法を使用して、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンから出発して製造した。
【０４１３】
実施例３７８．４−〔〔（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン２−（４−モルホリノ）エチルエステルを、４−〔〔（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−１−〔（４−メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンから、実施例２７７に記載された手順を使用して製造した。
【０４１４】
実施例３７９．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン２−（４−モルホリノ）エチルエステルを、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンから、実施例２７７に記載された手順を使用して製造した。
【０４１５】
実施例３８０．４−〔（４Ｒ）−３−アセチル−４−（フェニルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１−イミダゾリジニル〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン２−（４−モルホリノ）メチルエステルを、４−〔（４Ｒ）−３−アセチル−４−（フェニルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１−イミダゾリジニル〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンから、実施例２７７に記載された手順を使用して製造した。
【０４１６】
実施例３８０ａ．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルエステルを、実施例２７７に記載された一般的な方法を使用して、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを製造した。
【０４１７】
実施例３８１．４−〔〔（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを、４−アミノ−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル及び２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−３−ピリジンカルボン酸から、実施例３６４に記載された一般的な方法を使用して製造した。
【０４１８】
実施例３８２．４−トリフルオロメチル−５−ピリミジンカルボン酸の製造
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−５−ピリミジンカルボン酸ベンジルエステルをシクロヘキセン（３mL、３０mmol）及びエタノール（９mL）に含む溶液を、１０％パラジウム担持炭により処理し、得られた混合物を還流しながら１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮してガム状でオフホワイトの固体を定量的収率で得た。ＬＲ ＥＳ ＭＳ(C6H3F3N2O2): １９１（Ｍ＋Ｓ）
【０４１９】
実施例３８３〜３８７．下記の表に示した４−〔〔（ヘテロアリール）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン誘導体を、４−アミノ−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル及び適切な複素芳香族カルボン酸類から、実施例３４に記載された一般的な手順を使用して製造した：
【０４２０】
【化１０８】
0003727536.tif 000124
【０４２１】
【表４９】
0003727536.tif 000125
【０４２２】
実施例３８８．４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．３５mmol、５３０mg）、亜鉛微粉（約３２５メッシュ、１３．５mmol、０．８８ｇ、１０当量）及び塩化アンモニウム（２０．２mmol、１．０８ｇ、１５当量）の混合物に、エタノール（１０mL）及び水（５mL）を室温で加えた。水を添加した後、反応は発熱した。懸濁液を室温で２時間撹拌し、その時の混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示し、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール（５０mL）及び水（４０mL）で洗浄した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取し、溶媒を濃縮して黄色油状物４９０mg（１００％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C20H30N2O4)：実測質量３６２．２２０２、計算質量３６２．２２０６（Ｍ＋）
【０４２３】
実施例３８９．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを、４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル及び１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボン酸から、実施例４４に記載された一般的な手順を使用して、白色固体を６４％の収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C27H32Cl2N2O5)：実測質量５３５．１７４２、計算質量５３５．１７６６（Ｍ＋Ｓ）
【０４２４】
実施例３９０．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから、実施例４７に記載された一般的な手順を使用して、白色固体を４３％の収率で得た。ＨＲ ＭＳ(C26H30Cl2N2O5)：実測質量５１９．１４５３、計算質量５１９．１４５４（Ｍ‐Ｈ）
【０４２５】
実施例３９１．１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボキシラートメチルエステルの製造
ジイソプロピルアミン（２１mL、１５０mmol）をＴＨＦ（１００mL）に含む溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５８mL、１４５mmol）をヘキサン類に含む溶液を、温度を０℃未満に保持しながら、−１０℃で滴下して加えた。添加した後、溶液を０℃で３０分間撹拌した。これに、メチルシクロペンタンカルボキシラート（１２．８ｇ、１００mmol）をＴＨＦ（２０mL）に含む溶液を、内部温度を−６０〜−７０℃に保持しながら、−７０℃で滴下して加えた。添加した後、反応混合物を−５０〜−６０℃で３０分間撹拌した。次に、２−メトキシエチルブロミド（１２．５ｇ、９０mmol）をＴＨＦ（２０mL）に含む溶液を、滴下して加え、淡褐色懸濁液を−６０〜−７０℃で３０分間撹拌した。次に、それを室温に温めさせ、一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（２５０mL）に注ぎ、エーテル（２×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取した後、溶液を真空下で濃縮して、黒色の液体として粗生成物１６．５５ｇを得た。７０〜７５℃／１．５mmHgで蒸留して、無色油状物７．９８ｇ、更に黄色油状物として２．７６ｇ、合計１０．７４ｇ（６４％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C10H18O3)：実測質量１８６．１２５７、計算質量１８６．１２５６（Ｍ＋）
【０４２６】
実施例３９２．１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボン酸の製造
１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボキシラートメチルエステル（７．９８７ｇ、４２．９mmol）をＴＨＦ（１７０mL）及びメタノール（１７０mL）の混合物に含む溶液に、１ノルマル水酸化ナトリウム（１７０mL）を加えた。混合物を４０℃で２時間加熱し、その時点のＴＬＣ（エーテル：ヘキサン１：１、ヨウ素チェンバー）は出発物質の不在を示し、混合物を室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（１００mL）で希釈し、エーテル（２×５０mL）で抽出してどのような中性不純物も除去した。塩基水性層を１ノルマル塩酸により酸性化し、生成物を酢酸エチル（２×１００mL）により抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取した後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥して、淡褐色油状物６．１８３ｇ（８２％）を得た。ＨＲ ＭＳ(C9H16O3)：実測質量１７２．０１５４、計算質量１７２．０１２６  （Ｍ＋）
【０４２７】
実施例３９３．Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
４−ニトロ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（２２６．２mmol、７０．２ｇ）及び炭酸ナトリウム（１．１３mol、９５ｇ）をＤＭＦ（５００mL）に含む懸濁液に、ヨウ化メチル（１．１３mol、７０．４mL）を室温で加えた。懸濁液を室温で１５時間撹拌し、その時の混合物のＴＬＣ分析は出発酸の不在を示し、過剰のヨウ化メチル及び多少のＤＭＦを高真空下で除去した。残渣を水（２L）に注ぎ、沈殿物が形成するようにゆっくりと室温で７２時間かけて撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集して、水（２L）で洗浄した。風乾及び真空乾燥した後、淡黄色固体７２ｇ（９８％）、融点９５〜９６℃を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ, (ＤＭＳＯ-ｄ6)(400 MHz)δ8.16(d, 2H, J = 20Hz), 7.53(d, 2H, J = 20Hz), 7.39(d, 1H, J = 22Hz), 4.26-4.28(m, 1H), 3.6(s, 3H), 2.96-3.19(m, 2H), 1.25(s, 9H). 13Ｃ ＮＭＲ, ＣＤＣｌ3(100 Mhz)δ172.04, 155.29, 146.27, 145.96, 130.48, 123.18, 78.36, 54.44, 51.9, 36.1, 27.99. ＨＲ ＭＳ: Obs. mass, 325.1404. Calcd. mass, 325.1400（Ｍ＋Ｈ).
【０４２８】
実施例３９４．４−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２２２mmol、７２ｇ）、亜鉛微粉（約３２５メッシュ、２．２mmol、１４５．２ｇ、１０当量）及び塩化アンモニウム（３．３mmol、１７８．１ｇ、１５当量）の混合物に、メタノール（１L）及び水（５００mL）を室温で加えた。水を添加した後、発熱反応が続いて起こり、内部温度が４５〜５０℃に上昇した。懸濁液を室温で３０分〜１時間撹拌し、その時の混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示し、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール（１L）及び水（５００mL）で洗浄した。濃縮してメタノールの大部分を除去して白色固体を得て、それを濾過により収集し、水で洗浄した。風乾した後、白色固体６５．５ｇ、融点８６〜８９℃を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)(400 MHz)δ6.9(d, 2H, J = 20Hz), 6.62(d, 2H, J = 20Hz), 7.39(d, 1H, J = 22Hz), 4.26-4.28(m, 1H), 3.68(s, 3H), 2.96-3.19(m, 2H), 1.25(s, 9H). ＨＲ ＭＳ: Obs. mass, 294.1614. Calcd. mass, 294.1621（Ｍ＋).
【０４２９】
実施例３９５．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
４−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル及び２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１４０．６mmol、２９．４５ｇ）をジクロロメタン（３５０mL）に含む溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１９２mmol、３３．４mL）を室温で加えた。茶色の溶液を室温で１５時間撹拌し、白色の懸濁液を得た。この時、混合物のＴＬＣ分析は出発物質の不在を示した。固体を濾過により収集し、ジクロロメタン（１５０mL）で洗浄し、風乾して白色固体５２．７５ｇ（８８．４％）を得た：融点１９２〜１９４℃。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)(400 MHz)δ10.68(s, 1H), 7.47-7.6(m, 5H), 7.2-7.29(m, 3H), 4.12-4.17(m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.79-2.99(m, 2H), 1.33(s, 9H). 13Ｃ ＮＭＲ, ＣＤＣｌ3(100 Mhz)d 172.49, 161.82, 155.37, 136.99, 136.36, 131.28, 131.16, 129.48, 128.19, 119.31, 78.27, 55.3, 51.76, 35.9, 27.77. ＨＲ ＭＳ: Obs. mass, 466.1069. Calcd. mass, 466.1062)
【０４３０】
実施例３９６．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルヒドロクロリド塩の製造
固形４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（９２．９７mmol、４３．４５ｇ）をジオキサン（９０mL）に含むものを、４．０ノルマル塩酸１６６mLにより室温で処理した。５分後、固体は液体に溶け、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して黄色のシロップとし、酢酸エチル２５０mLを加えた。ガム状物が形成され、それをＴＨＦ（１００mL）及びメタノール（１００mL）に溶解した。溶媒を真空下で除去して、白色固体４３．７ｇ（１００％）を得た：融点１８０〜１９５℃。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)(400 MHz)δ10.81(s, 1H), 7.76(d,2H, J = 22Hz), 7.58(d, 2H, J = 18Hz), 7.51(t, 1H, J = 15Hz), 7.24(d, 2H, J = 22Hz), 4.23-4.26(m, 1H), 3.56(s, 3H), 3.14-3.17(m, 2H). 13Ｃ ＮＭＲ, ＣＤＣｌ3 (100 Mhz)d 169.03, 161.72, 137.56, 136.11, 131.19, 130.95, 129.93, 129.79, 128.06, 119.46, 53.17, 52.6, 35.13. ＨＲ ＭＳ(C17H16C12N2O3・HCl): Obs. mass, 367.0611. Calcd. mass, 367.0616（Ｍ＋Ｈ).
【０４３１】
実施例３９７．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルヒドロクロリド塩（４３．０３mmol、１１．７５ｇ）及び１（２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボン酸（４３．５mmol、７．５ｇ）をＤＭＦ（１３０mL）に含む溶液に、ＨＢＴＵ（４３．５mmol、１６．５ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０８．８mmol、１９．０２mL）を室温で加えた。透明な溶液を室温で２３時間撹拌し、酢酸エチル２００mLで希釈した。酢酸エチル層を、０．５ノルマル塩酸（２×１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００mL）、ブライン溶液により連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取し、溶媒を濃縮して白色固体１８．８６ｇ（８４％）、融点８５〜８７℃を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)(400 MHz)δ10.65(s, 1H), 7.88(d, 1H, J = 19Hz), 7.47-7.59(m, 5H), 7.21(d, 2H, J = 19Hz), 4.47-4.53(m, 1H), 3.64(s, 3H), 2.88-3.1(m, 7H), 1.76-1.98(m, 4H), 1.23-1.47(m, 6H). ＨＲ ＭＳ(C26H30C12N2O5): Obs.mass, 521.1586. Calcd. mass, 521.1610（Ｍ＋Ｈ).
【０４３２】
実施例３９８．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２０．１７mmol、１０．５２ｇ）をエタノール（８０mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）に含む懸濁液に、水性１．０ノルマル水酸化ナトリウム（８０mL）を室温で加えた。混合物を５０℃に加熱し、得られた透明な溶液を一晩撹拌した。次に、エタノール溶液を濃縮し、水５０mLで希釈し、エーテル２００mLで抽出して中性不純物を除去した。水性層を１ノルマルＨＣｌで酸性化し、沈殿した白色固体を濾過により収集し、水２００mL及びヘキサン２００mLで洗浄した。風乾した後、白色固体８．４ｇ（８２％）を得た：融点１３６〜１４０℃。
1Ｈ ＮＭＲ, ＤＭＳＯ-ｄ6(400 MHz)δ10.64(s, 1H), 7.73(d, 1H, J = 22Hz), 7.46-7.59(m, 5H), 7.22(d, 2H, J = 22Hz), 4.43-4.48(m, 1H), 2.87-3.11(m, 7H), 1.76-2.01(m, 4H), 1.23-1.47(m, 6H). ＨＲ ＭＳ(C25H28C12N2O5): Obs.mass, 507.1464. Calcd. mass, 507.1454（Ｍ＋Ｈ）.
【０４３３】
実施例３９９．３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）塩化ベンジルの製造  ａ．３−クロロメチル安息香酸の製造
開口部を有する機械撹拌器、温度計及び冷却器を備えた２Lの三つ口丸底フラスコ（装置内の気圧の増大を避けるために窒素導入管は接続しない）に、ｍ−トルイル酸１０９ｇ（８００mmol）及びクロロベンゼン３２０mLを装填した。混合物を蒸気浴により約９０℃に加熱し、均質な溶液を得て、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）５３．４ｇ（４００mmol、０．５当量）及び過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）８００mg（３．３mmol）を加えた。黄色溶液を約９５℃で２．５時間撹拌した。次に、ＮＣＳ  ２６．７ｇ（２００mmol、０．２５当量）及びＢＰＯ  ４００mg（１．６５mmol）を加えて、混合物を９５℃で２．５時間撹拌した。次に、更にＮＣＳ  ２６．７ｇ（２００mmol、０．２５当量）及びＢＰＯの４００mg（１．６５mmol）を加えて、混合物を９５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に水４８０mLを加え、得られた懸濁液を一晩撹拌しながら室温に冷却させた。黄色のスラリーにヘキサン４８０mLを加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次に粗い焼結ガラスフィルターを通して濾過した。収集した固体を水２×１３０mL次にヘキサン水２×１３０mLにより十分に洗浄し、２．５時間吸引して乾燥した。次に固体を水８００mLに懸濁し、混合物を蒸気浴で３０分間加熱した。室温で一晩放置した後、白色固体を濾過により収集し、１．５時間吸引して乾燥した。更に高真空下に５５℃で乾燥して、３−クロロメチル安息香酸７３．７ｇ（５４％）を得た；融点１３４〜１３６℃。
【０４３４】
ｂ．３−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
磁気撹拌器、還流冷却器及び塩化カルシウム乾燥管を備えた２５０mLの丸底フラスコに、３−クロロメチル安息香酸３４．１ｇ（２００mmol）及びトルエン（モレキュラーシーブ４Ａで乾燥した）１２５mLを装填した。この懸濁液に、塩化チオニル２１．９mL（３００mmol）を加え、混合物を８５〜９０℃で１５時間加熱した。加熱している間、ガス（塩化水素及び二酸化硫黄と推定される）の発生が観察された。反応混合物を室温に冷却し、過剰の塩化チオニル及びトルエンを真空下で除去した。得られた油状残渣をトルエン１００mLと共に共沸し、次に高真空下で１時間乾燥して、粗酸塩化物を得た。
【０４３５】
磁気撹拌器、追加の漏斗、温度計及びアルゴン泡立て器を備えた１Lの三つ口丸底フラスコに、上記で得られた粗酸塩化物及びジクロロメタン（モレキュラーシーブ４Ａで乾燥した）４００mLを装填した。溶液を（氷−塩化ナトリウム浴を使用して）−５〜０℃に冷却して、メチルアミンヒドロクロリド１４．９ｇ（２２０mmol）を一度で加えた。反応混合物の温度を２℃未満に保持しながら、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ)６９．６mL（４００mmol）を１５〜２０分かけて滴下して加えた。添加を完了した後、混合物を０〜５℃で４５分間撹拌し、次に室温に温めさせた。室温で１５分間撹拌した後、ＴＬＣ分析は完全な反応を示した。反応混合物を水２５０mLで希釈し、５分間撹拌した。２層を分離し、水性相をジクロロメタン２×１００mLで抽出した。合わせた有機層を、水３００mL及び飽和塩化ナトリウム溶液３００mLで連続して洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液をハウスバキュームでロータリーエバポレーションにより濃縮した。残渣を更に真空中で乾燥して、淡黄色固体を得た。この固体をトルエン１１０mLに約６０〜７０℃で溶解した。得られた溶液を室温に冷却し、生成物の結晶で種付けをして、次に冷蔵庫に一晩保管した。得られた沈殿物を濾過により収集し、ヘキサン３０mLで洗浄した。高真空下で乾燥した後、３−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド２９．４ｇ（８０．０％）を、淡黄色固体として得た；融点５９〜６１℃。
【０４３６】
ｃ．３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）塩化ベンジルの製造
磁気撹拌器、還流冷却器及び塩化カルシウム乾燥管を備えた２５０mLの丸底フラスコに、３−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド２７．２ｇ（１４８mmol）、トルエン（モレキュラーシーブ４Ａで乾燥した）１００mLを装填した。この溶液に塩化チオニル１６．２mL（２２２mmol）を加え、混合物を８５〜９０℃に１５時間加熱した（注６）。加熱している間、ガス（塩化水素及び二酸化硫黄と推定される）の発生が観察された。室温に冷却した後、過剰の塩化チオニル及びトルエンを真空下で除去した。得られた残渣をトルエン１００mLと共に共沸し、次に高真空下で１時間乾燥して、粗塩化イミドイルを得た。磁気撹拌器、温度計及びアルゴン泡立て器を備えた５００mLの三つ口丸底フラスコに、アジドナトリウム１１．６ｇ（１７８mmol）及びアセトニトリル（新たに瓶を開封した）１４０mLを装填した。この懸濁液にクロロトリメチルシラン２３．７mL（１８７mmol）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、上記で製造した粗塩化イミドイルの溶液を含むアセトニトリル４０mLを加えた。この不均質な混合物を０℃で１〜２時間撹拌し、次に室温まで温まるにまかせ、１５時間撹拌した。ＴＬＣ分析は完全な反応示した。反応混合物を水１５０mLを加えてクエンチし、次に酢酸エチル１５０mLで希釈した。２層を分離し、水性相を酢酸エチル２×１００mLで抽出した。合わせた有機層を、水２００mL及び飽和塩化ナトリウム溶液２００mLにより連続して洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液を濃縮した。残渣を真空中で更に乾燥して、淡黄色固体（２９．７ｇ）を得た。この固体を５．５：４．５ヘキサン：酢酸エチル２２０mLに約６０〜７０℃で溶解した。得られた溶液を室温に冷却し、生成物の結晶で種付けをして、次に冷蔵庫に一晩保管した。得られた沈殿物を濾過により収集して、ヘキサン５０mLで洗浄した。吸引により乾燥した後、３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）塩化ベンジル２４．５ｇ（７９．５％収率）を、白色で非晶質の固体として得た；融点６３〜６５℃。
【０４３７】
実施例４００．１−〔〔３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕メチル〕シクロブタンカルボン酸メチルエステルを、３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）塩化ベンジルから、実施例７に記載された一般的な方法を使用して製造して、粘性油状物を７７％の収率で得た。ＨＲ ＭＳ：実測質量２８７．１５１４、計算質量３８７．１５０８（Ｍ＋Ｈ）
【０４３８】
実施例４０１．１−〔〔３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕メチル〕シクロブタンカルボン酸を、１−〔〔３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕メチル〕シクロブタンカルボン酸メチルエステルから、実施例１５に記載された一般的な手順を使用して製造して、粘性油状物を８３％の収率で得た。ＨＲ ＭＳ：実測質量２７３．１２２６、計算質量２７３．１２３８（Ｍ＋Ｈ）
【０４３９】
実施例４０２．４−アミノ−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル及び４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンタンカルボン酸から、実施例２６に記載された一般的な手順を使用して製造した。ＨＲ ＭＳ(C21H32N2O5S)：  実測質量４２５．２１２１、計算質量４２５．２１１０（Ｍ＋Ｈ）
【０４４０】
実施例４０３．１−（４−ブロモブチル）シクロブタンカルボン酸メチルエステルを、１，４−ジブロモブタン及びシクロブタンカルボン酸メチルエステルから、実施例１６８に記載された一般的な手順を使用して製造した。
【０４４１】
実施例４０４．１−〔４−（メチルチオ）ブチル〕シクロブタンカルボン酸メチルエステルを、１−（４−ブロモブチル）シクロブタンカルボン酸メチルエステル及びナトリウムメチルメルカプタンから、実施例１７２に記載された一般的な手順を使用して製造した。
【０４４２】
実施例４０５．１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロブタンカルボン酸を、１−〔４−（メチルチオ）ブチル〕シクロブタンカルボン酸メチルエステル及びナトリウムメチルメルカプタンから、実施例１７４及び１７５に記載された一般的な手順を使用して製造した。
【０４４３】
実施例４０６．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロブタン〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル及び１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロブタン〕カルボン酸から、実施例４６及び４７に記載された手順を使用して製造した。
【０４４４】
実施例４０７．４−〔（４Ｒ）−３−アセチル−４−（フェニルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１−イミダゾリジニル〕−Ｎ−〔１−（フェニルシクロペンチル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを、Ｆmoc−Ｄ−フェニルアラニン、ベンズアルデヒド及び４−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから、実施例３８５に記載された一般的な手順を使用して製造した。
【０４４５】
実施例４０８．４−〔−３−アセチル−５−オキソ−２〔（３−ピリジニル）メチル〕−４−フェニルメチル−１−イミダゾリジニル〕−Ｎ−〔〔１−〔４−（メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、４−アミノ−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル及びＦmoc−Ｄ−ピリジニルアラニンから実施例３６５に記載された一般的な方法を使用して製造した。
【０４４６】
実施例４０９．VLA−4/VCAM-1スクリーニングアッセイ
固定VCAM-1への結合を競合する能力として定義されるVLA−4拮抗活性を、固相二元抗体ELISAを使用して定量化した。VCAM-1へのVLA-4（α４β１インテグリン）結合を、抗インテグリンβ１抗体：HRP共役抗マウスIgG：色素基質（K-Blue)の錯体により検出した。最初に、これは、９６型ウェルプレート（Nunc Maxisorp）を組み換え型ヒトVCAM-1（ＰＢＳ  １００μl中０．４μg）によりコーティングし、各プレートをシールし、次にプレートを４℃で約１８時間放置することが必要であった。VCAM塗布プレートを、続いて１％ＢＳＡ/０．０２％ＮａＮ3  ２５０μlによりブロックして非特異結合に還元した。測定の日に、全てのプレートをVCAMアッセイ緩衝液（トリスＨＣｌ  ５０mM、ＮａＣｌ  １００ｍM、ＭｎＣｌ2  １mM、０．０５％Tween20の２００μl/ウエル；pH７．４）で洗浄した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、次に、ＢＡＳＡ  １mg/mL（例えば、最終ＤＭＳＯ＝５％）を補充したVCAMアッセイ緩衝液中に１：２０に希釈した。一連の１：４希釈を行って、各試験化合物の濃度範囲０．００５nM〜１．５６３μMを達成した。ウェル当たり１００μlの各希釈液を、VCAM塗布プレートに加え、続いてRamos細胞誘導VLA-4  １０μlを加えた。これらのプレートをプラットホーム振り混ぜ器で1分間連続して混合し、３７℃で２時間インキュベートし、次にVCAMアッセイ緩衝液２００μl/ウエルにより４回洗浄した。マウス抗ヒトインテグリンβ１抗体１００μlを各ウエル（VCAMアッセイ緩衝液中０．６μg/mL＋ＢＳＡ  １mg/mL）に加え、３７℃で１時間インキュベートした。このインキュベート期間の終了時に、全てのプレートをVCAMアッセイ緩衝液（２００μl/ウエル）により４回洗浄した。次に、対応する２番抗体であるHRP共役ヤギ抗マウスIgG（ウエル当たり１００μl＠VCAMアッセイ緩衝液中１：８００希釈＋ＢＳＡ  １mg/mL）を各ウエルに加え、続いて室温で１時間インキュベートし、VCAMアッセイ緩衝液（２００μl/ウエル）により３回洗浄した。ウエル当たり１００μlのK-Blue（室温で１５分間のインキュベート）を加えて発色を起こし、ウエル当たり１００μlの赤色ストップ緩衝液を加えて発色を停止させた。次に全てのプレートを６５０nMでUV/Vis分光光度計により読んだ。結果を全結合の阻害％として計算した（例えば、試験化合物不在でVLA-4＋VCAM-1)。結果を下記の表に示した：
【０４４７】
【表５０】
0003727536.tif 000126
【０４４８】
【表５１】
0003727536.tif 000127
【０４４９】
【表５２】
0003727536.tif 000128
【０４５０】
【表５３】
0003727536.tif 000129
【０４５１】
【表５４】
0003727536.tif 000130
【０４５２】
実施例４１０．Ramos(VLA-4)/VCAM-1細胞に基づくスクリーニングアッセイプロトコール
材料：
溶性組み換え型ヒトVCAM-1（５−及び７−Igドメインの混合物）を、ＣＨＯ細胞培地から免疫親和性クロマトグラフィーにより精製して、トリスグリシン（pH７．５）０．１M、ＮａＣｌ  ０．１M、ＥＤＴＡ  ５mM、ＰＭＳＦ  １mM、０．０２％ＮａＮ3及びロイペプチン１０μg/mLを含有する溶液に保持した。Calcein-AMをMolecular Probes社より購入した。
【０４５３】
方法
固定VCAM-1への結合を細胞表面VL-4と競合する能力として定義されるVLA−4（α４β１インテグリン）拮抗活性を、Ramos-VCAM-1細胞付着アッセイを使用して定量化した。Ramos細胞担持細胞表面VLA-4を蛍光染料（Calcein-AM)によりラベリングし、試験化合の存在中又は不在中にVCAM-1と結合させた。付着細胞（阻害％）に関連した蛍光濃度の減少は、試験化合物によるVLA-4媒介細胞付着の競合阻害を反映した。
【０４５４】
最初に、これは、９６型ウェルプレート（Nunc Maxisorp）を組み換え型ヒトVCAM-1（ＰＢＳ  １００μl中１００ng）によりコーティングし、各プレートをシールし、次にプレートを４℃で約１８時間放置することが必要であった。VCAM塗布プレートを、続いてＰＢＳ中０．０５％Tween−20により２回洗浄し、次にブロック緩衝液２００μl（１％ＢＳＡ/０．０２％チメロサール）によりブロックして非特異結合に還元した。ブロック緩衝液によりインキュベートした後、プレートを倒立し、吸い取り、残留緩衝液を吸引した。次に各プレートをＰＢＳ  ３００μlで洗浄し、倒立させて残留ＰＢＳを吸引した。
【０４５５】
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、次にVCAM細胞付着アッセイ緩衝液（ＣａＣｌ2  ４mM、トリスＨＣＬ  ５０mM中ＭｇＣｌ2  ４mM、pH７．５）（最終ＤＭＳＯ＝４％）に１：２５で希釈した。一連の８回の１：４希釈液を各化合物（１nM〜１２，５００nMの一般的な濃度）に行った。１００μl／ウエルの各希釈液を、VCAM塗布プレートに加え、続いて１００μlのRamos細胞（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中２００，０００細胞／ウェル）を加えた。試験化合物及びRamos細胞を含有するプレートを室温で４５分間インキュベートし、その後それにＰＢＳ  １６５μl／ウエルを加えた。プレートを倒立して非付着細胞を除去し、吸い取り、ＰＢＳ  ３００μl／ウエルを加えた。プレートを再び倒立させ、吸い取り、残留緩衝液を徐々に吸引した。Lysis緩衝液１００μl（トリスＨＣｌ  ５０mM中０．１％ＳＤＳ、pH８．５）を各ウエルに加え、ロータリー振り混ぜプラットホームで２分間激しく混合した。次にプレートをCytofluor2300（Millipore)蛍光測定システム（振起＝４８５nm、放射＝５３０nm）により蛍光濃度を読んだ。結果を下記の表に示した：
【０４５６】
【表５５】
0003727536.tif 000131
【０４５７】
【表５６】
0003727536.tif 000132
【０４５８】
【表５７】
0003727536.tif 000133
【０４５９】
実施例４１１．経口投与形態
【０４６０】
【表５８】
0003727536.tif 000134
【０４６１】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで１５分間混合した。
２．工程１の粉末混合物を２０％ＰＶＰ  Ｋ３０溶液により粒状化した。
３．工程２の粒状物を５０℃で乾燥した。
４．工程３の粒状物を適切な混練器により加圧した。
５．項目５を工程４の混練粒状物に加え、３分間混合した。
６．工程５の粒状物を圧縮した。
【０４６２】
実施例４１２．エアロゾル投与組成物
【０４６３】
【表５９】
0003727536.tif 000135
【０４６４】
化合物の活性に依存する
【０４６５】
pHは水酸化ナトリウム溶液（１N）又はＨＣＬ溶液（１０％ｗ／ｗ）により調整できる。
【０４６６】
手順
１．薬剤を緩衝液に溶解した。
２．溶液を０．２２ミクロンフィルターを通して濾過した。
【０４６７】
上記溶液を霧状にした後、粒径分布は１〜６ミクロンの範囲であった（Malvern Mastersizer Xを使用して測定）。