(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
R1−Ａ−Ｂ−Ｄ−（CH2）ｍ−Ｎ（R2）−（CH2）ｎ−R3（Ｉ）
｛式中、
Ａはシクロヘキシレン、フエニレン、フエニレンメチル、フエニレンエテニル及びフエニレンメチレンより成る群から選ばれた二価の残基を示す；
残基−Ｂ−Ｄ−は、二価の残基2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1,4−ジイルであるか又はカルボニルイミノ、イミノカルボニル、イミノカルボニルイミノ及び−CO−NH−CH2−CO−NH−より成る群から選ばれた二価の残基を示す；
R1は−（CH2）ｏ−NH−X1、−（CH2）ｏ−NH−Ｃ（＝NX1）−NH−X1又は−（CH2）ｐ−Ｃ（＝NH）−NH−X1を示し、その際ｏ及びｐは０又は１の整数である；
X1は水素又はベンジルオキシカルボニルを示す；
R2は−COR4、−COOR4、又は−CO−NH−R4を示す；
R3は−COOH又は−COO−（C1−C8）−アルキルを示す；
R4は（C1−C6）−アルキル又は（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキルを示し、この場合（C1−C8）−アルキル部分は場合によりアミノ又は（C1−C4）−アルキルカルボニルアミノによって置換されていてよいか又はR2が−CO−NH−R4である場合、−NH−R4はα−アミノ酸の残基又はその（C1−C6）−アルキルエステルを示す；
ｍは２又は３を示す；
ｎは１を示す。｝
の化合物並びにその生理学的に相容な塩。
【請求項２】
−NH−R4が意味するα−アミノ酸の残基は、バリン−、リジン−、フエニルアラニン−、フエニルグリシン−又はトリプトフアン−残基を示す、請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
一般式II
R1−（Ａ）ａ−（Ｂ）ｂ−Ｙ                  （II）
の化合物と一般式III
Ｚ−（CH2）ｍ−Ｎ（R2）−（CH2）ｎ−R3     （III）
の化合物とのフラグメント縮合を実施し、この場合残基A,B,R1,R2及びR3並びにa,b,m及びｎは請求項１に記載した意味を有し、Ｙはヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル又は活性化されたカルボン酸誘導体を示し、Ｚはアミノ又はヒドロキシを示すか又はＹはアミノ又はヒドロキシ、Ｚはヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル又は活性化されたカルボン酸誘導体を示すことを特徴とする、請求の範囲１又は２記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項４】
有効物質として請求の範囲１又は２記載の一般式Ｉの化合又はその生理学的に相容な塩１種以上を薬学的に容認される賦形剤及び添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有効な物質１種以上と一緒に含有することを特徴とする、血小板凝集阻害用薬学的調製物。
【請求項５】
請求の範囲１又は２記載の一般式Ｉの化合物又はその生理学的に相容な塩１種以上を薬学的に容認される賦形剤及び添加物質並びに場合により更に他の薬理学的に有効な物質１種以上と一緒にして適する投薬形にすることを特徴とする、上記化合物又はその塩を含有する血小板凝集阻害用薬学的調製物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、置換されたアミノ化合物、その製造方法およびこれを血小板凝集の阻害物質として使用する方法に関する。
ヨーロッパ特許出願公開第449079号公報中に、血小板凝集阻害作用を有するヒダントイン誘導体が記載されている。他の研究では、本発明の化合物が血小板凝集の著しい阻害物質であることも示されている。
本発明は、一般式Ｉ
R1−（Ａ）ａ−（Ｂ）ｂ−（Ｄ）ｃ−（CH2）ｍ−Ｎ（R2）−（CH2）ｎ−R3                       （Ｉ）
〔式中、Ａは（C1−C6）−アルキレン、（C5−C6）−シクロアルキレン、フエニニレン、フエニレン−（C1−C6）−アルキル、フエニレン−（C2−C6）−アルケニル、フエニレン−（C1−C6）−アルキリデン及びヘチレンより成る群から選ばれた二価の残基を示し、この際Hetは５−又は６−員環を示し、この環は窒素、酸素及びイオウより成る群から選ばれたヘテロ原子３個までを含有しかつ（C1−C6）−アルキル又は二重結合された酸素又はイオウによって１又は２回置換されていてよい；
Ｂは、（C1−C6）−アルキレン、（C2−C6）−アルケニレン、フエニレン、カルボニル及びヘチレンより成る群から選ばれた二価の残基を示し、この際Hetは上述の意味を有する；
Ｄは、窒素、酸素、イオウ、カルボニル、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、カルボニルイミノ、イミノカルボニル、イミノカルボニルイミノ及びイミノチオカルボニルイミノ、Ｃ−及びＮ−末端を介して結合された、ペプチドタイプの天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸又はアザアミノ酸を示す；
R1は−（CH2）０−NH−Ｘ又は−（CH2）ｐ−Ｃ（＝NH）−NH−X1を示し、その際ｏ及びｐは０ないし３の整数である；
X1は水素、（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−アルコキシ、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C6−C14）−アリールオキシカルボニル、（C6−C14）−アリールカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ又はアミノを示す；
ＸはX1の意味の１つを有するか又は−Ｃ（＝Ｎ−R"）−NH−R'を示し、この際R'及びR"は相互に無関係にたとえばX1を意味する；
R2は水素、（C1−C8）−アルキル、−COR4、−COOR4、−CO−Ｎ（CH3）−R4、−CO−NH−R4又は−CS−NH−R4を示す；
R3は−COR9、−SO2OH、−SO2NH−R10又はテトラゾリルを示す；
R4は水素又は（C1−C28）−アルキルを示す；これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−（C1−C18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（C2−C14）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（C1−C3）−アルキルフエニル−（C1−C3）−アルキルアミノカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルアミノ−（C1−C3）−アルキルフエニル−（C1−C3）−アルキルアミノカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルアミノ−（C2−C14）−アルキルアミノカルボニル、フエニル−（C1−C8）−アルコキシカルボニル、アミノ、メルカプト、（C1−C18）−アルコキシ、（C1−C18）−アルコキシカルボニル、（C3−C8）−シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル又は残基R5より成る群から選ばれた同一又は異なる基によって１−又は数回置換されている；
R5は（C6−C14）−アリール、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル、単−又は二環状５−〜12−員成ヘテロ環状環−これは芳香族で、部分的に水素化又は完全に水素化されていてよく、ヘテロ元素として１、２又は３個の同一または異なる窒素−、酸素−又はイオウ−原子を含有することができる−、又は残基R6を示し、この際アリール−及びこれとは無関係にヘテロ環状−残基は、場合により（C1−C18）−アルキル、（C1−C18）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１−又は数回置換されていてよい；
R6は−NR7R8、−OR7、−SR7、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸−、イミノ酸−、場合によりＮ−（C1−C8）−アルキル化された又は（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル化されたアザアミノ酸−又はジペプチド−残基−この場合ペプチド結合を還元してNH−CH2にすることができる−、並びにそのエステル及びアミノ−この際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルによって置換されてよいか又はペプチド化学に於て通常の保護基によって保護されていてよい−、あるいは−COR6（式中R6はR6と同一の意味を有する。）を示す；
R7は水素、（C2−C18）−アルキル、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル、（C1−C18）−アルキルカルボニル、（C1−C18）−アルコキシカルボニル、（C1−C14）−アリールカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C18）−アルキルカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C18）−アルコキシカルボニル−この際アルキル基は場合によりアミノ基によって置換されていてよい−、天然又は非天然アミノ酸−、イミノ酸−、場合によりＮ−（C1−C6）−アルキル化された又は（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル化されたアザアミン酸又はジペプチド−残基−この場合ペプチド結合を還元してNH−CH2にすることができる−、を示す；
R8は水素、（C1−C18）−アルキル、（C6−C14）−アリール又は（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキルを示す；
R9はヒドロキシ、（C1−C18）−アルコキシ、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルコキシ、アミノ又はモノ−又はジ−（C1−C18）−アルキルアミノを示す；
R10は水素、（C1−C18）−アルキルアミノカルボニル又は（C3−C8）−シクロアルキルアミノカルボニルを示す；
a,b及びｃは０又は１を示す、しかしすべてが同時に０であってはならない；
ｍ及びｎは相互に無関係に１ないし６の整数を示す。〕
の化合物並びにその薬理学的に相容な塩に関する。
アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルである。同じことがアルキレン、アルコキシ、アルコキシカルボニル又はアラルキルのような残基に対しても適用される。
アルケニレン基は直鎖状または分枝状であってもよい。好ましくはアルケニレン基は、ビニレン及びプロペニレンである。
シクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、しかしこれらはたとえば（C1−C4）−アルキルによって置換されていてよい。置換されたシクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシル及び2,3−ジメチルシクロペンチルである。同様なことがシクロアルキレン基に対しても適用される。
（C6−C14）−アリール基は、たとえばフエニル、ナフチル、ビフエニリル又はフルオレニルであり、この際フエニル及びナフチルが好ましい。同じことがアラルキル又はアリールカルボニルの様な残基に対しても適用される。アラルキル基は、特にベンジル並びに１−及び２−ナフチルメチルであり、これらは置換されていてもよい。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジル又は（C1−C4）−アルコキシベンジルである。
フエニルが２回置換されている場合、置換基は1,2−、1,3−又は1,4−位で相互に存在する。1,3−及び1,4−位が好ましい。
フエニレン−（C1−C6）−アルキルは、特にフエニレンメチル及びフエニレンエチルである。フエニレン−（C2−C6）−アルケニルは、特にフエニレンエテニル及びフエニレンプロペニルである。フエニレン−（C1−C6）−アルキリデン−残基は、たとえばフエニレンメチレンである。
Hetの例は、特にピロリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン及びオキサゾリジン、しかもまたピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンである。
前記定義の範囲の単−又は二環状５−又は12員成ヘテロ環は、たとえばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオキザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインダゾリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル又はこれらの残基のベンゾ−融合されたシクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−融合誘導体である。
これらのヘテロ環は、窒素原子がオキシド、（C1−C7）−アルキル、たとえばメチル又はエチル、フエニル又はフエニル−（C1−C4）−アルキル、たとえばベンジルによって及び（又は）１個又はそれ以上の炭素原子が（C1−C4）−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル−（C1−C4）−アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又はオキソによって置換されている、そして一部又は完全に飽和していてよい。
この様な残基は、たとえば２−又は３−ピロリル、フエニル−ピロリル、たとえば４−又は５−フエニル−２−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、４−イミダゾリル、メチル−イミダゾリル、たとえば１−メチル−２−、４−又は５−イミダゾリル、1,3−チアゾール−２−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、３−又は４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、２−、３−又は５−インドリル、置換された２−インドリル、たとえば１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロル−又は4,5−ジメチル−２−インドリル、１−ベンジル−２−又は３−インドリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕−５−ピロリル、２−、３−又は４−キノリル、１−、３−又は４−イソキノリル、１−オキソ−１、２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−キノキシリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルである。一部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、たとえば２−、３−又は４−Ｎ−メチルピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素を示す。
天然及び非天然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ−又はＬ−型で存在することができる。α−アミノ酸が好ましい。たとえば次のものが挙げられる（ホウベン−ヴェイル（Houben−Weyl）、Methoden der organishen Chemie、第XV/1及び２、シュツットガルト、1974参照）；
Aad、Abu、γAbu、ABz、2ABz、εAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、（Cys）２、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Glu、Gly、Guv、hAla、hArg、hCys、hGln、hGlu、His、hIle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、Ile、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、βLys、ΔLys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Orn、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、Tbg、Npg、Chg、Cha、Thia、2,2−ジフエニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フエニルアミノ酢酸、２−（ｐ−クロルフエニル）アミノ酢酸。
アミノ酸側鎖とは、天然又は非天然アミノ酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸は、天然又は非天然アミノ酸であり、この際中央成分−CHR−又は−CH2−を−NR−又は−NH−に代える。
イミノ酸の残基として、特に次の群から選ばれるヘテロ環の残基が挙げられる：
ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン酸；テトラ−ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸;2−アザ−ビシクロ−〔2.2.2〕オクタン−３−カルボン酸;2−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−カルボン酸;2−アザビシク〔3.1.0〕ヘキサン−３−カルボン酸;2−アザスピロ〔4.4〕ノナン−３−カルボン酸;2−アザスピロ〔4.5〕デカン−３−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔2.2.1〕−ヘプタン）−2,3−ピロリジン−５−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔2.2.2〕オクタン）−2,3−ピロリジン−５−カルボン酸;2−アザトリシクロ〔4.3.0.16.9〕−デカン−３−カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロ−イソインドール−１−カルボン酸;2,3,3a,4,6a−ヘキサ−ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸;2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸；テトラヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸；イソオキサゾリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３−カルボン酸；ヒドロキシピロリン−２−カルボン酸；これらすべては場合により置換されていてよい（次式参照）：
上記残基に基づくヘテロ環は、たとえば米国特許第4344949号、第4,374,847号及び第4,350,704号明細書；ヨーロッパ特許出願公開第29,488号、第31,741号、第46,953号、第49,605号、第49,658号、第50,800号、第51,020号、第52,870号、第79,022号、第84,164号、第89,637号、第90,341号、第90,362号、第105,102号、第109,020号、第111,873号、第271,865号及び第344,682号公報から公知である。
ジペプチドは、成分として天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ酸を含有することができる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとして、たとえばメチルエステル、エチルアミド、セミカルバジド又はω−アミノ−（C4−C8）−アルキルアミドとしても存在することができる。
アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能基を保護することができる。適する保護基、たとえばウレタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、Hubbuch,Kontakte（メルク）1979,No.3、第14〜23頁、及びBuellesbach,Kontacte（メルク）1980、No.1、第23〜35頁に記載されている。特に次のものが挙げられる:Aloc、Pyoc、Fmoc、Tcboc、Ｚ、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Ｚ（NO2）、Ｚ（Haln）、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、t.−ブチル、OBzl、ONbzl、OMbzl、Bzl、Mob、Pic、Trt.
一般式Ｉの化合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な又は非毒性塩である。
この様な塩は、たとえば酸性基、たとえばカルボキシを含有する一般式Ｉの化合物から、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、たとえばNa、Ｋ、Mg及びCaによって、並びに生理学的に相容な有機アミン、たとえばトリエチルアミン及びトリス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミンによって形成される。
塩基性基、たとえばアミノ基又はグアニジノ基を含有する一般式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸によって及び有機カルボン−又はスルホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸及びｐ−トルオールスルホン酸で塩を形成する。
本発明による一般式Ｉの化合物は、光学的に活性な炭素原子を含有し、それ故に純粋な対掌体の形で又は対掌体混合物の形で存在する。純粋な対掌体及び対掌体混合物は、本発明の対象である。
更に本発明による一般式Ｉの化合物は、可動的な水素原子を有することができるので、種々の互変異性体の形で存在することができる。この互変異性体も本発明の対象である。
好ましい一般式Ｉの化合物は、式中
Ａはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、シクロヘキシレン、フエニレン、フエニレンメチル、フエニレンエテニル、フエニレンメチレン、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1,4−ジイル及び５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−1,4−ジイルより成る群から選ばれた２価の残基を示す；
Ｂはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フエニレン、2,5−ジオキソ−イミダゾリン−1,4−ジイル、５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−1,4−ジイル、2,5−ジオキソ−ピロリジン−1,4−ジイル及び2,4−ジオキソオキサゾリジン−3,5−ジイルより成る群から選ばれた２価の残基を示す；
Ｄはカルボニル、カルボニルイミノ、イミノカルボニル及びイミノカルボニルイミノより成る群から選ばれた二価の残基を示す；
R1は−CH2−NH−Ｘ、−Ｃ（＝NH）−NH−X1又は−NH−Ｃ（＝NX1）−NX−X1を示す；
Ｘ及びX1は水素、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C6）−アルコキシカルボニル又は（C1−C8）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニルを示す；
R2は−COR4、−COOR4、−CO−NH−R4又は−CS−NH−R4を示す；
R3は−COOH又は−COO−（C1−C18）−アルキルを示す；
R4は（C1−C6）−アルキル又は（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキルを示すか又はR2は−CO−NH−R4又は−CS−NH−R4である場合、−NH−R4はα−アミノ酸残基又はそのω−アミノ−（C2−C8）−アルキルアミドを示す；
a,b及びｃは０又は１を示すが、すべてが同時に０であってはならない；
ｍは２又は３、ｎは１を示す
様な化合物である。
−NH−R4を意味するα−アミノ酸残基は特にバリン−、リジン−、フエニルアラニン−、トリプトファン−又はフエニルグリシン−残基である。
特に好ましいω−アミノ−（C2−C8）−アルキルアミドは、４−アミノブチルアミドである。
本発明による一般式Ｉの化合物は、一般式II
R1−（Ａ）ａ−（Ｂ）ｂ−Ｙ                （II）
の化合物を一般式III
Ｚ−（CH2）ｍ−Ｎ（R2）−Ｃ（CH2）ｎ−R3 （III）
の化合物とフラグメント縮合することによって製造することができる。但しa,b,m及びｎ並びに残基A,B及びR1ないしR3は上述の意味を有し、Ｙはヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル又は活性化されたカルボン酸誘導体、たとえば酸クロライド又は活性エステルを示し、Ｚはアミノ又はヒドロキシを示すか又はＹはアミノ又はヒドロキシ、Ｚはヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル又は活性化されたカルボン酸誘導体を示す。
一般式IIの化合物と一般式IIIの化合物との縮合に、ペプチド化学の公知方法を使用するのが有利である（たとえばHouben Weyl、Methoden der Organis chen,第15/1巻及び第15/2巻、シュツットガルト、1974）。
更に、一般にR1及びR4に生じるアミノ基を可逆的な保護基によって保護することが必要である。同じことが一般式IIIの化合物のカルボキシル基に対しても適用される。これは（C1−C6）−アルキル、ベンジル−又はt.ブチルエスルとして存在するのが好ましい。生じるアミノ基がニトロ−又はシアノ基として存在し、カップリング後初めて水素化によって形成される場合、アミノ基−保護は不必要である。
カップリング後、存在する保護基を適する方法で離脱する。たとえばNO2−基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエステルを、水素化除去することができる。t.−ブチルタイプの保護基を、酸性離脱し、一方で９−フルオレニルメチルオシカルボニル残基を第二アミンによって除去する。
一般式Ｉの化合物（式中Ａ又はＢはオキソ−又はチオキソ−置換されたイミダゾリジン環を示す。）は、アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸又は好ましくはそのエステル（たとえばメチル−、エチル−、ベンジル−又はt.−ブチルエステル）とイソシアナート又はイソチオシアナートとを反応させ、次いで生じる尿素−又はチオ尿素誘導体を酸と加熱して製造することもできる。その際同時にエステル官能基のけん化が行われる。
たとえば一般式IV
R1−（Ａ）ａ−CH（NH2）−COOCH3           （IV）
の化合物と一般式Ｖ
Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−（CH2）ｍ−Ｎ（R2）−（CH2）ｎ−R3                                           （Ｖ）
の化合物とを反応させて、一般式VI
R1−（Ａ）ａ−CH（COOCH3）−NH−Ｃ（＝Ｗ）−NH−（CH2）ｍ
−Ｎ（R2）−（CH2）ｎ−R3                   （VI）
の化合物とすることができる。この場合A,a,R1,R2,R3,m及びｎは上述の意味を有し、Ｗは酸素又はイオウを示す。得られた化合物を酸と加熱し、エステル官能基のけん化下に閉環して一般式Ia
0003639303.tif 000002
の化合物とすることができる。
その代りに、一般式Iaの化合物を、一般式VII
0003639303.tif 000003
の化合物とホスゲン、チオホスゲン又は対応する均等物とを反応させて、イミダゾリジン誘導体のエステルとなし、次いでけん化してそのカルボン酸とすることによって得ることができる（S.ゴルドシュミット（Goldschmidt）、M.ヴィヒ（Wich）、Liebigs Ann.Chem.575（1952）217−231;C.トロプ（Tropp）、Chem.Ber.61,（1928）1431−1439と同様）。
アミノ官能基のグアニル化を、次の試剤を用いて実施することができる：
1.  Ｏ−メチルイソチオ尿素（S.ワイス（Weiss）及びH.クラマー（Krommer）、Chemiker Zeitung98（1974）617−618）；
2.  Ｓ−メチルイソチオ尿素（R.F.ボーン（Borne）、M.L.ホレスター（Forrester）及びI.W.Waters,J.Med.Chem.20（1977）771−776）；
3.  ニトロ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（L.S.ハフナー（Hafner）及びR.E.エバンス（Evans）、J.Org.Chem.24（1959）1157）；
4.  ホルムアミジンスルホン酸（K.キム（Kim）、Y.T.リン（Lin）及びH.S.モシエル（Mosher）、Tetrah.Lett.29（1988）3183−3186）；
5.  3,5−ジメチル−１−ピラゾリル−ホルムアミジニウム−ニトラート（F.L.スカット（Scott）,D.G.オドノヴァン（O'Donovan）及びJ.ライリー（Reilly）,J.Amer.Chem.Soc.75（1953）4053−4054）。
6.  N,N'−ジ−t.−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（R.J.ベーガーロン（Bergeron）及びJ.S.マッマニス（McManis）、J.Org.Chem.52（1987）1700−1703）。
7.  Ｎ−アルコキシカルボニル−、N,N'−ジアルコキシカルボニル−、Ｎ−アルキルカルボニル−及びN,N'−ジアルキルカルボニル−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（H.ヴオルウェバー（Wollweber）、H.ケリンク（Koelling）、E.ニーマース（Niemers）、A.ヴィデング（Widding）、P.アンドリュース（Andrews）、H.−P.シュルツ（Scheulz）及びH.トーマス（Thomas）、Arzneim.Forsch./Drug Res.34（1984）531−542）。
ホルムアミジンを、対応するシアノ化合物から酸性無水媒体（たとえばジオキサン、メタノール又はエタノール）中でアルコール（たとえばエタノール又はエタノール）の付加によって及びアルコール（たとえばイソプロパノール、メタノール又はエタノール）中でアンモニアで引続き処理して、製造することができる（G.ワーグナー（Wagner）、P.リッチー（Richter）及びCh.ガルベ（Garbe）、Pharmazie 29（1974）12−55）。ホルムアミジンを製造する他の方法は、H2Sのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドのメチル化、次いでアンモニアとの反応である（ドイツ民主共和国特許第235866号明細書）。
式Ｉの化合物及びその生理学的に相容な塩を、ヒトに薬剤として単独で、相互に混合して又は薬学的調製物の形で投与することができ、これは経口又は非経口使用を可能にし、そして有効成分として少なくとも１個の式Ｉの化合物又はその塩の有効薬用量を、慣用の薬学的に申し分のない賦形剤及び添加物質と共に含有する。調製物は一般に治療上有効な化合物約0.5〜90重量％を含有する。
薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒、硬−及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾールの形で経口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液又はマイクロカプセルの形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの形で行うことができる。
薬学的調製物を公知方法で薬学的に不活性な無機又は有機担体物質の使用下に製造することができる。丸剤、フイルム錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造に、乳糖、とうもろこしてんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体物質としてはたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物質としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当である。マイクロカプセル又はインプラントに対する担体物質としては、たとえばグリコール酸及び乳酸から成るコポリマーが適当である。
薬学的調製物は有効物質及び賦形剤と共に更に添加物質、たとえば増量剤、砕解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色料、嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。この調製物は２個又はそれ以上の一般式Ｉなる化合物又はその生理学的に相容な塩及び更に１又は数種のその他の治療上有効な物質を含有することもできる。
この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジカルビノール、ベンジクラン、シンナリジン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メチルジゴキシン及びラナト−グリコシド；冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリダモール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルビットモノニトラート、グリセロールニトラート、モルシドミン及びヴエラバミル；β−受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロール、メトプロロール及びペンブトロールである。更にこの化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタム又はCNS−活性物質、たとえばピルリンドール、スルピリド等々と組合せることができる。
薬用量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合個人の症状に合わせる。一般に経口投与で一日薬用量約0.1〜1mg/kg体重、好ましくは0.3〜0.5mg/kg体重が有効な結果を生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量は一般に約0.01〜0.3mg/kg体重、好ましくは0.05〜0.1mg/kg体重である。一日薬用量は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、たとえば2,3又は４回の投与に分ける。場合により各個の作用に応じて記載された一日薬用量から上下にずれることができる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり一般式Ｉの有効物質又はその生理学的相容な塩を0.2〜50mg、好ましくは0.5〜10mgを含有する。
本発明の式Ｉの化合物は、細胞−細胞−接着の能力−これはArg−Gly−Asp−含有タンパク質、たとえばフィブロネクチン、フィブリノーゲンの又はいわゆるインテグリンとのフォンビルノブランド（von Willebrand）−因子の相互作用を惹起する−を阻害する。インテグリンは細胞膜−糖タンパク質、Arg−Gly−Asp−含有細胞マトリックス−糖タンパク質に関するレセプターである（E.ルオスラーチ（Ruoslahti）及びM.D.ピールシュバッハ（Pierschbacher）、サイエンス23（1987）491−497;D.R.フィリップス（Phillips）、I.F.チャロ（Charo）、L.V.パリス（Parise）及びL.A.フィッツゲラルド（Fitzgerald）、Blood 71（1988）831−843）。更にこれは他の接着性タンパク質、たとえばビトロネクチン、コラーゲン及びラミニンの対応するレセプターへの結合を種々の細胞タイプの表面上で阻害する。
本発明による一般式Ｉの化合物は、血小板凝集、癌細胞の転移並びに骨表面での食骨細胞結合（Osteoclasten bindung）を阻害する。
一般式Ｉの化合物は、急性的に血栓症の危険で及び慢性的に動脈硬化症及び血栓症の予防で、たとえば動脈血管疾患、たとえば急性心筋梗塞、心筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の際咬合予防（PTCA）、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、博動、冠状バイパスの再咬合予防、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞性疾患、解剖する動脈瘤の予防及び治療で；静脈及びマイクロ循環血管障害、たとえば極度の静脈血栓症、伝染された静脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感染ショック、敗血症の治療で又は反応異常血小板を有する疾患、血栓症血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前症候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に癌手術の間及び癌で予防的に使用される。また骨粗しょう症を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制することができる。
化合物を特に血小板凝集及び血小板へのフィブリノーゲンの付着に於けるその阻害作用について（ゲル濾過された血小板を、ADP又はトロンピンで活性化されたヒトのドナー血液から使用する。）、並びに血小板凝集の阻害及び血栓阻害へのその生体内作用を試験する。
損傷のないゲル濾過されたヒト−血小板でフィブリノーゲンのそのレセプター（グリコプロテインII b/III a）への結合阻害を本発明による化合物によって試験する。ADP（10μＭ）で刺激後、125I−フィブリノーゲンの結合阻害のKi−値を記録する（文献:J.S.ベネット（Bennett）及びG.ビラリー（Vilaire）、J.Clin.Invest.64（1979）、1393ー1401;E.コーンネッキー（Kornecki）等、J.Biol.Chem.256（1981）、5695−5701;G.A.マーキュリー（Marquerie）等、J.Biol.Chem.254（1979）、5357−5363;G.A.マーチュリー（Marquerie）等、J.Biol.Chem.255（1980）、154−161）。
この試験で、下記例１の化合物について次の結果が得られる：
0003639303.tif 000004
官能テストとして、ADP−又はトロンビン−刺激後、本発明による化合物による、ゲル濾過されたヒト−血小板の凝集阻害を測定する。阻害のIC50−値を記載する。（文献:G.A.マーキュリー等、J.Biol.Chem.254（1979）、5357−5363）。
このテストで、下記例１及び２の化合物について次の結果が得られる：
0003639303.tif 000005
実施例
生成物をマススペクトル及び（又は）NMR−スペクトルによって同定する。
例１
（１−（３−（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−アクロイルアミノ）−プロピル）−３−（ヒドロキシカルボニル−フエニル−メチル）−ウレイド）−酢酸−アセタート
1a:
（１−（３−t.−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピル）−３−（メトキシカルボニル−フエニル−メチル）−ウレイド）−酢酸
（３−t.−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−グリシン2.8g（12mmol）及びＮ−エチルモルホリン1.4g（12mmol）をジメチルホルムアミド300ml中に溶解する。100℃でα−イソシアナートフエニル酢酸メチルエステル2.3g（12mmol）を滴下する。１時間100℃で撹拌し、室温に冷却し、蒸発し、シリカゲルを介して酢酸エチルエステル／メタノール8:2でクロマトグラフィー分離する。
収量:2.4g
1b:
（１−（３−アミノ−プロピル）−３−（メトキシカルボニル−フエニル−メチル）−ウレイド）−酢酸−トリフルオロアセタート
（１−（３−t.−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピル）−３−（メトキシカルボニル−フエニル−メチル）−ウレイド）−酢酸2.3g（5.4mmol）を、90％水性トリフルオロ酢酸20mlと共に２時間室温で撹拌する。蒸発後、凍結乾燥する。
収量:2.3g
1c:
（３−（３−アミノ−プロピル）−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フエニル酢酸−メチルエステル−ハイドロクロライド
（１−（３−アミノプロピル）−３−（メトキシカルボニル−フエニル−メチル）−ウレイド）−酢酸−トリフルオロアセタート2.9g（9mmol）を、メタノール50ml中に溶解する。０℃に冷却後、除々にチオニルクロライド1.34g（11mmol）を滴下する。室温に加熱し、一晩撹拌し、蒸発し、酢酸エチルエステル及びエタノールの添加によって結晶化する。
収量:1.99g
融点:90℃
DCI−MS:306（Ｍ＋H+）
1d:
（３−（３−（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−アクリロイルアミノ）−プロピル）−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フエニル−酢酸−メチルエステル
（３−（３−アミノ−プロピル）−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フエニル−酢酸−メチルエステル−ハイドロクロライド1g（2.93mmol）を、ジメチルホルムアミド20ml中に溶解する。４−アミジノケイヒ酸クロライド−ハイドロクロライド0.74g（3mmol）及びＮ−エチルモルホリンの添加後、室温で撹拌し、蒸発し、残留物を精製のためにセファデックスLH20でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。
収量:140mg
FAB−MS:478（Ｍ＋H+）
1e:
（１−（３−（３−（４−アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−アクリロイルアミノ）−プロピル）−３−（ヒドロキシカルボニル−フエニル−メチル）−ウレイド）−酢酸−アセタート
（３−（３−（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−アクリロイルアミノ）−プロピル）−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フエニル−酢酸−メチルエステル78mg（0.165mmol）を、1N苛性ソーダ溶液2ml、水5ml及びメタノール5mlと共に20時間室温で撹拌する。蒸発後、残留物を精製のためにセファデックスLH20でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。
収量:23mg
融点:240℃
FAB−MS:482（Ｍ＋H+）
例２
（２−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル）−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ酢酸
2a:
（２−イソシアナートエチル）−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ酢酸−メチルエステル
（２−アミノエチル）−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−グリシンメチルエステル−ハイドロクロライド5g（12.8mmol）を、無水トルオール100ml中に懸濁する。室温でホスゲン6.3gを添加し、100℃に加熱し、６時間以内で更にホスゲンを100℃で添加する。トリエチルアミンの添加後、塩から除去し、反応混合物を蒸発し、そのまま更に反応させる。
収量:4.5g
2b:
（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−２−（３−（２−メトキシカルボニル−メチル）−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ）−エチル）−ウレイド）−プロピオン酸−メチルエステル−アセタート
ジメチルホルムアミド20ml中の４−アミジノフエニルアラニンメチルエステル−ジハイドロクロライド1.5g（5mmol）及びＮ−エチルモルホリン2.5ml（20mmol）に、０℃でジメチルホルムアミド20ml中の（２−イソシアナートエチル）−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ酢酸−メチルエステル1.9g（5mmol）を滴下する。12時間室温で、１時間50℃で硫酸水素カリウム溶液を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、精製のためにセファデックスLH20でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。
収量:1.4g
2c:
（２−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル）−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ酢酸−ハイドロクロライド
（２−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル）−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ酢酸1.2g（1.88mmol）を、10％塩酸24ml及び酢酸24mlと共に20分間90℃に加熱する。蒸発後、セファデックスLH20での精製のためにメタノールを用いてクロマトグラフィー分離する。
収量:890mg
FAB−MS:556（Ｍ＋H+）
例３
（１−（２−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル）−３−（メトキシカルボニル−フエニル−メチル）−ウレイド）−酢酸
3a:
（２−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル）−アミノ酢酸
（２−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル）−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ酢酸−ハイドロクロライド880mg（1.49mmol）を、ジメチルホルムアミド50ml中に溶解する。ピペリジン15mlの添加後、５時間室温で撹拌し、蒸発し、残留物に水を加え、メチレンクロライドで抽出する。水相をpH2に酸性化し、蒸発し、精製のためにセファデックスLH20でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。
収量:285mg
FAB−MS:334（Ｍ＋H+）
3b:
（１−（２−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル）−３−（メトキシカルボニル−フエニル−メチル）−ウレイド）−酢酸
ジメチルホルムアミド10ml中の（２−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル）−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル）−アミノ酢酸100mg（0.3mmol）及びＮ−エチルモルホリン35mg（0.3mmol）に、０℃でジメチルホルムアミド5ml中のイソシアナートフエニルグリシンメチルエステル60mg（0.3mmol）を滴下する。12時間室温で撹拌し、蒸発し、精製のためにセファデックスLH20でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。
収量:71mg
FAB−MS:525（Ｍ＋H+）
例４
Ｎ−（２−（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−アクリロイルアミノ）−エチル）−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ酢酸−メチルエステル−ハイドロクロライド
4a:
Ｎ−（２−t.−ブトキシカルボニルアミノエチル）−Ｎ−（９−フルオレニル−メトキシカルボニル）−アミノ酢酸
Ｎ−（２−t.−ブトキシカルボニルアミノエチル）−アミノ酢酸10.9g（50mmol）を、水50ml、炭酸水素ナトリウム11.3g（135mmol）及びテトラヒドロフラン50mlと共に撹拌する。次いでＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）−サクシンイミド24.3g（72mmol）を加える。20時間室温で撹拌し、塩を濾過し、酸性化し、相を分離し、有機相を蒸発する。
収量:21.0g（99％）
4b:
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ−酢酸−ハイドロクロライド
Ｎ−（２−t.−ブトキシカルボニルアミノエチル）−Ｎ−（フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ酢酸21.0g（48mmol）を、90％トリフルオロ酢酸80mlを加える。３時間室温で撹拌し、高減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチルエステル中に溶解し、エーテル性塩酸を加え、晶出したハイドロクロライドを吸引濾取し、乾燥する。
収量:13.1g（71％）
融点:200−205℃
4c:
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ−酢酸−メチルエステル−ハイドロクロライド
無水メタノール75mlに、０℃でチオニルクロライド2.15mlを滴下する。次いでＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ酢酸−ハイドロクロライド7.5g（20mmol）を少しづつ分けて添加する。１時間０℃で撹拌し、室温に加熱し、一晩で再び撹拌する。反応溶液を蒸発し、沈殿を吸引濾取し、乾燥する。
収量:6.4g（82％）
融点:279−282℃
DCI−MS:355（Ｍ＋H+）
4d:
Ｎ−（２−（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−アクリロイルアミノ）−エチル）−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ酢酸−メチルエステル−ハイドロクロライド
ジメチルホルムアミド20ml中の４−アミジノケイヒ酸−ハイドロクロライド0.7g（3mmol）、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ酢酸−メチルエステル−ハイドロクロライド1.2g（3mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール0.4g（3mmol）に、０℃でＮ−エチルモルホリン0.7g（6mmol）及びDCC0.8g（4mmol）を加える。１時間０℃で、20時間室温で撹拌し、沈殿した尿素を濾過し、蒸発する。残留物を酢酸エチルエステル中に取り、炭酸水素ナトリウム溶液で洗滌し、有機相を乾燥し、蒸発する。生成物を、精製のためにセファデックスLH20でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。
収量:340mg（20％）
FAB−MS:563.3（Ｍ＋H+）
例５
（１−（２−（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−クロリロイルアミノ）−エチル）−３−（ヒドロキシカルボニル−フエニル−メチル）−ウレイド）−酢酸
5a:
４−t.−ブトキシカルボニル−アミジノケイヒ酸−メチルエステル
メチレンクロライド40ml中の４−アミジノケイヒ酸−メチルエステル−ハイドロクロライド1.95g（8.1mmol）及びジ−t.ブチルジカルボナート3.5g（16.2mmol）に、室温で水20ml中の炭酸ナトリウム0.86g（8mmol）を添加する。激しい撹拌後、沈殿は溶解する。有機相を分離し、蒸発し、エーテルで結晶化する。
収量:1.79g（73％）
5b:
４−t.ブトキシカルボニル−アミジノケイヒ酸−ナトリウム塩
４−t.ブトキシカルボニル−アミジノケイヒ酸−メチルエステル730mg
（2.4mmol）をメタノール50ml中に溶解する。1N苛性ソーダ溶液の添加によって、pH−値を10に調整し、すべてが反応するまで撹拌する。溶液を蒸発し、凍結乾燥する。
収量:748mg
5c:
（３−（２−（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−アクリロイルアミノ）−エチル）−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−フエニル−酢酸−メチルエステル−ハイドロクロライド
４−t.ブトキシカルボニル−アミジノケイヒ酸−ナトリウム塩730mg（2.34mmol）を、ジメチルホルムアミド50ml中に溶解し、０℃でDCC531mg（2.57mmol）及びHOBt316mg（2.34mmol）を加える。50分間撹拌し、次いで（３−（２−アミノ−エチル）−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−フエニル−酢酸メチルエステル−ハイドロクロライド355mg（2.34mmol）を加える。室温で20時間撹拌した後、蒸発し、残留物をシリカゲルで、メチレンクロライド、メタノール、氷酢酸及び水＝85:15:2:2から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。純粋な物質を有する分画を蒸発し、凍結乾燥する。
収量:520mg
5d:
１−（２−（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−アクリロイルアミノ）−エチル）−３−（ヒドロキシカルボニル−フエニル−メチル）−ウレイド）−酢酸
（３−（２−（３−（４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル）−アクリロイルアミノ）−エチル）−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−フエニル−酢酸メチルエステル−ハイドロクロライド500mg（1mmol）をメタノール10ml及び水10ml中に溶解し、1N苛性ソーダ溶液5mlを加える。一晩室温で撹拌し、蒸発し、精製のためにセファデックスLH20でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。
収量:350mg
FAB−MS:468.3（Ｍ＋H+）
例６
（３−（カルボキシ−フエニル−メチル）−１−（２−（２−（４−グアニジノ−フエニル）−アセチルアミノ）−エチル）−ウレイド）−酢酸
6a:
（３−（２−アミノ−エチル）−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−フエニル−酢酸−メチルエステル−ハイドロクロライド
メタノール50ml中の（１−（２−t.ブトキシカルボニル−アミノ−エチル）−３−（メトキシカルボニル−フエニル−メチル）−ウレイド）−酢酸4.1g（10mmol）に、０℃でチオニルクロライド0.9ml（12mmol）を滴下する。室温に加熱し、一晩更に撹拌し、吸引濾取し、乾燥する。
収量:1、97g（60％）
6b:
（３−（２−（２−（４−ニトログアニジノ−フエニル）−アセチルアミノ）−エチル）−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−フエニル−酢酸メチルエステル
４−ニトログアニジノ−フエニル酢酸270mg（1.13mmol）を、ジメチルホルムアミド50ml中に溶解し、０℃でDCC270mg（1.25mmol）及びHOBt150mg（1.13mmol）を加える。30分ま撹拌し、次いで（３−（２−アミノ−エチル）−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−フエニル−酢酸メチルエステル−ハイドロクロライド及びＮ−エチルモルホリン150μｌ（1.13mmol）を加える。室温で20時間の撹拌後、蒸発し、残留物に酢酸エチルエステル及びメタノールを加え、不溶性ジシクロヘキシル尿素を吸引濾取する。濾液を蒸発し、メチレンクロライドを加え、溶液を炭酸水素ナトリウム溶液及び硫酸水素カリウム溶液で洗滌し、乾燥し、蒸発する。
収量:540mg
6c:
（３−（カルボキシ−フエニル−メチル）−１−（２−（２−（４−グアニジノ−フエニル）−アセチルアミノ）−エチル）−ウレイド）酢酸
（３−（２−（２−（４−ニトログアニジノ−フエニル）−アセチルアミノ）−エチル）−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−フエニル−酢酸メチルエステル380mg（0.74mmol）をメタノール5ml及び水5ml中に溶解する。1N苛性ソーダ溶液1.5ml（1.5mmol）の添加後、５時間室温で撹拌し、蒸発し、凍結乾燥する。残留物をメタノール40ml及び水40ml中に溶解し、活性炭上の10％パラジウム50mgを加え、室温で水素添加する。蒸発の後、精製のためにセファデックスLH20でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。
収量:200mg（57％）
FAB−MS:471.3（Ｍ＋H+）
例７
（３−（カルボキシ−フエニル−メチル）−１−（３−（４−グアニジノ−ベンゾイル−アミノ）−プロピル）−ウレイド）−酢酸
7a:
（３−（３−（４−グアニジノ−ベンゾイル−アミノ）−プロピル）−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−フエニル−酢酸メチルエステル−ハイドロクロライド
４−グアニジノ安息香酸−４−ニトロフエニル−エステル384mg（1.14mmol）、（３−（３−アミノ−プロピル）−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−フエニル−酢酸メチルエステル−ハイドロクロライド390mg（1.14mmol）、HOBt55mg（0.4mmol）及びＮ−エチルモルホリン140mg（1.2mmol）、ジメチルホルムアミド10ml中で５時間室温で撹拌する。蒸発後、精製のためにシリカゲルでメチレンクロライド、メタノール、氷酢酸及び水＝85:15:2:2から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。純粋な物質を有する分画を蒸発し、凍結乾燥する。
収量:385mg（67％）
7b:
（３−（カルボキシ−フエニル−メチル）−１−（３−（４−グアニジノ−ベンゾイル−アミノ）−プロピル）−ウレイド）−酢酸
（３−（３−（４−グアニジノ−ベンゾイル−アミノ）−プロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−フエニル−酢酸−メチルエステル−ハイドロクロライド380mg（0.76mmol）を、メタノール10ml及び水10ml中に溶解し、1N苛性ソーダ溶液2.28mlを加える。室温で一晩撹拌後、蒸発し、精製のためにセファデックスLH20でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。
収量:276mg（77％）
FAB−MS:471.4（Ｍ＋H+）
例８
Ｎ−（２−（４−（４−ベンジイルオキシカルボニル−グアニジノ−フエニル）−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−エチル）−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミノ酢酸
例９
Ｎ−（２−（（４−トランス−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−アミノアセチル−アミノ）−エチル）−Ｎ−（（Ｄ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−イル−カルボニル）−アミノ酢酸
例10
Ｎ−（２−（（４−トランス−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−アミノアセチルアミノ）−エチル）−Ｎ−（フエニルアラニニル）−アミノ酢酸
例11
Ｎ−（２−（（４−トランス−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−アミノアセチル−アミノ）−エチル）−Ｎ−（フエニルアセチル）−アミノ酢酸
例12
Ｎ−（２−（（４−アミノメチル−ベンゾイル）−アミノアセチルアミノ）−エチル）−Ｎ−（フエニルアセチル）−アミノ酢酸
例13
Ｎ−（２−（（４−アミノメチル−ベンゾイル）−アミノアセチルアミノ）−エチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ酢酸
例14
Ｎ−（２−（（４−アミノメチル−ベンゾイル）−アミノアセチルアミノ）−エチル）−Ｎ−（アセチルフエニルアラニニル）−アミノ酢酸