(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロポフォルの精製方法において、粗プロポフォルを室温で次式：
0003701974.tif 000003
［式中、Ｒはカルボン酸またはスルフォン酸の残基］で表される固体エステルに転換し、このエステル（Ｉ）を結晶化して９９．９％以上の純度を達成し、次いで加水分解することを特徴とする、プロポフォルの精製方法。
【請求項２】
前記カルボン酸またはスルフォン酸が、任意に置換されていてもよい安息香酸、C1-C3アルキルスルフォン酸またはアリールスルフォン酸である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記カルボン酸が、安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、またはｐ−ニトロ安息香酸である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記スルフォン酸が、メタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸または１−ナフタレンスルフォン酸である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
粗プロポフォルのエステル（Ｉ）への転換が、適切な有機溶媒中、塩基の存在下で、当該粗プロポフォルを、アシルハライドの形態のカルボン酸またはスルフォン酸と反応させて行うものである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
溶媒として低級アルコールを用いて結晶化を行うものである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記低級アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記低級アルコールが、メタノール、イソプロパノールまたはｓｅｃ−ブタノールである、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記加水分解が、エステル（Ｉ）を適切な有機溶媒中、塩基の存在下で加熱して行うものである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記適切な溶媒がメタノール、イソプロパノール、またはジメチルスルフォキシドであり、前記塩基は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は２，６−ジイソプロピルフェノールの精製方法に関し、より詳細には、カルボン酸またはスルフォン酸によってエステルに転換し、結晶化し、加水分解することによって２，６−ジイソプロピルフェノールを精製する方法に関する。
２，６−ジイソプロピルフェノールは抗酸化剤や化学中間体として従前から知られている化合物であって（米国特許第３２７１３１４号−エチル  コーポレーション）、室温で液体である（融点：１８℃）。
最近では、静脈投与によってこれを麻酔剤として使用することが文献に記載されている（英国特許第１４７２７９３号−インペリアル  ケミカル  インダストリーズ  リミテッド）。
２，６−ジイソプロピルフェノールは市販されている化合物であって、通常はフェノールとプロペンからフリーデル−クラフツ・アルキル化反応によって、製造される。
しかしながら、上記合成法による場合、２，６−ジイソプロピルフェノールは主として位置異性体からなる、無視できない量の副生成物との混合物として得られる。
実際、市販されている２，６−ジイソプロピルフェノールは最高純度が９７％である。
２，６−ジイソプロピルフェノール（以下、国際一般名称であるプロポフォル（The Merck Index 第11版、No．7847、1245頁）と称する）を医薬として用いる場合、当化合物が一般的に言って９９・９％以上の非常に高い純度を有するべきであることは明白である。
米国特許第５１７５３７６号（レイラス  オイ）においては、市販のプロポフォルの精製は分画蒸留によって実施できると記載されているが、この操作は、プロポフォルとその異性体との間の沸点の差が小さいため、非常に困難で長いプロセスとなる。
どんな場合でも、非常に効率的な装置を用いたとしても、満足できる純度を有する生成物を得ることはできない。
この不便さを避けるために、上記特許に開示されるプロポフォルの精製方法は、市販製品を分画蒸留して９９．７％に至る純度を達成し、次いで溶媒を用いるかあるいは無溶媒の条件下でプロポフォルの融点より低温で、好ましくは−２０℃〜−１０℃の間で結晶化を行うというものである。
本発明者らの知る限り、医薬用途に好適な純度を有する生成物を得ることのできるプロポフォルの精製方法は、上記の他には文献に記載されていない。
本発明は、本発明者らが見いだしたプロポフォルの精製方法を提供することを目的とするものであって、本方法は、粗プロポフォルを室温で次式：
0003701974.tif 000002
［式中Ｒはカルボン酸残基またはスルフォン酸残基］で表される固体エステルに転換し、このエステル（Ｉ）を結晶化して９９．９％以上の純度を達成し、次いで加水分解を行うことを特徴とするものである。
得られるプロポフォルは、医薬分野における使用に好適なレベルの純度を有する。
本明細書において、粗プロポフォルとは、一般に９７％以下の純度を有する、市販プロポフォルを意味する。
エステル（Ｉ）の調製に有用なカルボン酸またはスルフォン酸は、室温でプロポフォルを固体エステルに転換できるカルボン酸またはスルフォン酸であり、任意に置換されていてもよい安息香酸、C1-C3アルキルスルフォン酸、および任意に置換されていてもよいフェニル−若しくはナフチル−スルフォン酸であるアリールスルフォン酸等が挙げられる。
置換された安息香酸の具体例としては、ｐ−メトキシ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、及びｐ−ニトロ安息香酸が挙げられる。
C1-C3アルキルスルフォン酸およびアリールスルフォン酸の具体例としては、メタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、及び１−ナフタレンスルフォン酸が挙げられる。
好ましくは安息香酸及びｐ−トルエンスルフォン酸が用いられる。
エステル（Ｉ）の製造においては、一般にカルボン酸やスルフォン酸をアシルハライドとして、好ましくはアシルクロライドとして用いる。
反応は、トリエチルアミン等の塩基存在下において、塩化メチレン、トルエン、アセトン、またはテトラヒドロフラン等の適切な有機溶媒中で、従来法によって行われる。
得られたエステル（Ｉ）を直接結晶化させると、９９．９％以上の純度の生成物（Ｉ）が得られる。
出発物質である粗プロポフォルが特に低い純度のものである場合、希望する純度のエステル（Ｉ）を得るためには二回以上の結晶化を行う必要があるのは、当業者には明白である。
いずれにしても、結晶化は簡単でかなり安価な工業上の操作である。
好適な結晶化溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコールである。
特に好ましくは、メタノール、イソプロパノール、及びｓｅｃ−ブタノールである。
引き続く加水分解は、エステル（Ｉ）を適切な有機溶媒中、塩基（好ましくは水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水性水酸化アルカリ）の存在下で、加熱することによって行う。
適切な溶媒はメタノール、イソプロパノール、及びジメチルスルフォキシドである。
この加水分解によってプロポフォルを高収率及び高純度で得ることができる。実際、得られたプロポフォルは更なる精製操作を必要とせず、従来法で蒸留することによって単一の純粋な分画を得ることができる。
実際の実施態様においては、本発明の目的たる精製方法は、以下のようにして行われる。
純度約９７％の粗プロポフォルを、適切な有機溶媒中、塩基存在下でカルボン酸又はスルフォン酸の塩化物で処理する。
得られる粗固体エステル（Ｉ）を直接一回または二回以上、適切な溶媒中で結晶化させ、純度約９９．９％以上の生成物を得る。
次いでこの精製エステル（Ｉ）を加水分解してプロポフォルとするが、これは適切な溶媒中、水性水酸化アルカリの存在下で加熱して行う。
層分離して、有機溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を真空蒸留して、溶媒を極微量も残さないよう完全に除去して、純度９９．９％以上のプロポフォルを単一精製画分として得る。
本発明方法によれば、プロポフォルを精製して医薬用途に好適な純度の製品を得ることが可能となる。
精製工程には何ら通常と異なる条件は必要としない。即ち、低温での結晶化や分画蒸留の繰り返し等の特に煩雑な操作は必要でない。
エステル化、結晶化、及び加水分解が必要とされても、本方法は、総体的収率が高く、他の既知の精製方法に比べても確実に高収率である。
さらに、エステル（Ｉ）の結晶化を２回以上行う場合には、非常に不純な粗プロポフォルを出発物質として、希望の純度のプロポフォルを高収率で得ることができる。
本発明をより分かりやすく記述するために、以下に実施例を示す。
実施例中、次の略号を用いる。
ＧＬＣ＝気−液クロマトグラフィー
実施例１
２，６−ジイソプロピルフェニルベンゾエートの調製
２，６−ジイソプロピルフェノール（３５６ｇ；２ｍｏｌ；純度９７％）と塩化メチレン（６００ｍｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２１７ｇ；２．１５ｍｏｌ）を加え、温度を２０±５℃に維持した。
この溶液を攪拌しつつ、温度が２５℃を超えないようにしてベンゾイルクロライド（２９５ｇ；２．１ｍｏｌ）を滴下した。
添加終了時、混合物を４時間攪拌維持した。
水（５００ｍｌ）を加え、層分離した。
有機層を水（５００ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮して残渣を得た。
残渣にメタノール（１０００ｍｌ）を加え、混合物を加熱還流した。
１時間かけて２０℃に冷却した後、懸濁液を１時間、０〜５℃に冷却した。
沈殿を濾去し、冷メタノール（約０℃、２×１００ｍｌ）で洗浄した。
４０℃で真空乾燥して定常重量として、２，６−ジイソプロピルフェニルベンゾエートを得た（４９３ｇ；１．７５ｍｏｌ）。
収率８７．４％
ＧＬＣ純度＞９９．９％
融点８０−８１℃
実施例２
２，６−ジイソプロピルフェノールの調製
２，６−ジイソプロピルフェニルベンゾエート（４５０ｇ；１．６ｍｏｌ）とメタノール（８００ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下に維持しつつ、５８±２℃に加熱して溶液とした。
２１．５％の水酸化ナトリウム水（４８０ｇ；２．５８ｍｏｌ）溶液を、温度を６０±２℃に維持しつつ上記溶液に約１時間かけて添加した。
この溶液を同温度に維持し、３時間攪拌した（ＧＬＣコントロールで完全に加水分解）。
混合物を３０〜３５℃に冷却し、メタノールの一部を真空下で蒸発させた。
水（２０００ｍｌ）と塩化メチレン（３００ｍｌ）を加えた後、層分離し、水層を塩化メチレン（２００ｍｌ）で抽出した。
有機層を集め、水（２００ｍｌ）で２回洗浄した。
有機層を真空下で濃縮して残渣を得た。
得られた粗生成物（２７８．５ｇ）を真空下蒸留して精製２，６−ジイソプロピルフェノール（２６０ｇ）を得た（ＧＬＣ純度＞９９．９％）。
実施例３
２，６−ジイソプロピルフェノールの調製
フレーク状の８５％水酸化カリウム（６６ｇ；１ｍｏｌ）と、２，６−ジイソプロピルフェニルベンゾエート（１４１ｇ；０．５ｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド（１４０ｍｌ）溶液とを混合して得た混合物に、窒素雰囲気中約０．５時間かけて水（５４ｇ；３ｍｏｌ）を添加した。
添加の間、温度は８０±２℃に上昇した。
溶液を攪拌下、６０℃に１時間維持した（ＧＬＣコントロールで完全に加水分解）。
水（６００ｍｌ）及びトルエン（１５０ｍｌ）を添加して層分離し、水層を更にトルエン（５０ｍｌ）で抽出した。
有機層を集め、水（１００ｍｌ）で２回洗浄した。
有機層を真空下濃縮して残渣を得た。
得られた粗生成物（８４ｇ）を真空下蒸留して精製２，６−ジイソプロピルフェノール（７９ｇ）を得た（ＧＬＣ純度＞９９．９％）。
実施例４
２，６−ジイソプロピルフェニルベンゾエートの調製
２，６−ジイソプロピルフェノール（３５６ｇ；２ｍｏｌ；純度９７％）と塩化メチレン（６００ｍｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２１７ｇ；２．１５ｍｏｌ）を加え、温度を２０±５℃に維持した。
この溶液を攪拌しつつ、温度が２５℃を超えないようにしてベンゾイルクロライド（２９５ｇ；２．１ｍｏｌ）を滴下した。
添加終了時、混合物を４時間攪拌維持した。
水（５００ｍｌ）を加え、層分離した。
有機層を水（５００ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮して残渣を得た。
残渣にｓｅｃ−ブタノール（１２５０ｍｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱して溶液とした。
１時間かけて２０℃に冷却した後、懸濁液を１時間、０〜５℃に冷却した。
沈殿を濾去し、冷ｓｅｃ−ブタノール（約０℃、２×１００ｍｌ）で洗浄した。
４０℃で真空乾燥して定常重量として、２，６−ジイソプロピルフェニルベンゾエート（４４０ｇ；１．５６ｍｏｌ）を得た。
収率７８％
ＧＬＣ純度＞９９．９％
融点８０−８１℃
実施例５
２，６−ジイソプロピルフェニル  ４−メチルフェニルスルフォネートの調製
２，６−ジイソプロピルフェノール（３５．６ｇ；０．２ｍｏｌ；純度９７％）と塩化メチレン（７０ｍｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２２．２ｇ；０．２２ｍｏｌ）を加え、温度を２０±５℃に維持した。
この溶液を攪拌しながら、３０分かけて４−メチルフェニルスルフォニルクロライド（４１ｇ；０．２１５ｍｏｌ）を少量づつ添加した。
添加終了時、混合物を２０℃で２時間攪拌維持した。
水（１００ｍｌ）を加えて層分離し、有機層を真空下濃縮して残渣を得た。
イソプロパノール（１００ｍｌ）を残渣に加え、混合物を加熱還流した。
１時間かけて２０℃に冷却した後、懸濁液を１時間、０〜５℃に冷却した。
沈殿を濾去し、冷イソプロパノール（約０℃、２×１００ｍｌ）で洗浄した。
４０℃で真空乾燥して定常重量として、２，６−ジイソプロピルフェニル  ４−メチルフェニルスルフォネート（４３．５ｇ；０．１３ｍｏｌ）を得た。
収率６６％
ＧＬＣ純度＞９９．９％
実施例６
２，６−ジイソプロピルフェノールの調製
フレーク状の８５％水酸化カリウム（３３ｇ；０．５ｍｏｌ）と、２，６−ジイソプロピルフェニル  ４−メチルフェニルスルフォネート（８３ｇ；０．２５ｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド（７０ｍｌ）溶液とを混合して得た混合物に、窒素雰囲気中約０．５時間かけて水（２７ｇ；１．５ｍｏｌ）を添加した。
添加の間、温度は６０℃に上昇した。
溶液を攪拌下、７０℃に６時間維持した（ＧＬＣコントロールで完全に加水分解）。
水（５００ｍｌ）及び塩化メチレン（１５０ｍｌ）を添加して層分離し、水層を更に塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出した。
有機層を集め、真空下濃縮して残渣を得た。
得られた粗生成物（５０ｇ）を真空下蒸留して精製２，６−ジイソプロピルフェノール（４０ｇ）を得た（ＧＬＣ純度＞９９．９％）。