(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される、アスコルビン酸リンアミド誘導体
【化１】
0003619275.tif 000007
〔式中Ｒ1 は２級もしくは３級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を、Ｒ2 はリン酸トリエステルにおける水酸基の保護基を表し、Ｒ3 はメチレン、エチリデン、トリクロロエチリデン、イソプロピリデン，フェニルエチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、又はベンジリデンから選択され、Ｒ4 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エトキシエチル、メチルメトキシエチル、イソプロポキシエチル、又はｔ−ブチルから選択される。〕
【請求項２】
請求項１に記載の下記式（Ｉ）：
【化２】
0003619275.tif 000008
で表されるアスコルビン酸リンアミド誘導体の製造法であって、一般式（ＩＩ）：
【化３】
0003619275.tif 000009
〔式中Ｒ1 、Ｒ2 は前記定義の通りである。〕で表されるリンアミド化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
0003619275.tif 000010
〔式中Ｒ3 、Ｒ4 は前記定義の通りである。〕で表される化合物とを縮合剤存在下で反応させることにより式（Ｉ）の化合物を得ることからなる前記製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、アスコルビン酸と各種化合物とのリン酸およびチオリン酸ジエステル化合物を効率よく合成するための有用な中間体となる新規なアスコルビン酸のリンアミド誘導体およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、各種ビタミン類は生体に必須の栄養であることはよく知られている。その内ビタミンＣであるＬ−アスコルビン酸は、抗酸化作用を始めとして、広範囲の生理・薬理作用を有することから、化粧品，医薬品，食品等に広く用いられている。しかし、ビタミンＣは熱、光、酸素などの作用により容易に酸化分解してその機能を失うという欠点を有する。
【０００３】
これらの問題を補う目的で、ビタミンＣ本来の機能を保持したまま安定化したビタミンＣリン酸エステルの金属塩（特公昭４４−３１２３７号公報）が従来から広く使用されている。
【０００４】
最近、ビタミンＣの安定化を図ると同時に他の生理的機能を付与する目的で、各種生理活性物質とのリン酸結合体およびその塩が提案され関心を集めている。例えば、ビタミンＥとのリン酸ジエステル（特開昭６３−１３９１１４号公報）、ヒドロキシプロリンとのリン酸ジエステル（特開平５−５９０７５号公報）などが化粧品の新規成分として報告されている。
【０００５】
上記のような非対称のリン酸ジエステル類を合成するには、リン酸化剤に２種類の基質を２段階で選択的に導入していく必要があるが、オキシ塩化リンなどをリン酸化剤に用いる従来の方法では、１段目の反応で生成するクロリデート中間体が更に反応したビス型の対称なリン酸ジエステルやピロリン酸型の化合物など複数の副生物が生成する。さらに、この中間体は非常に不安定なため精製および保存がきわめて困難である等さまざまな問題があり、あまり実用的な方法とはいえない。以上のように、ビタミンＣの非対称リン酸ジエステルの効率的な合成法については、満足のいく方法が見当たらないのが実情である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、ビタミンＣと各種化合物との非対称リン酸およびチオリン酸ジエステルを効率的に合成するための有用な中間体であり、精製および保存が可能な新規なビタミンＣのリンアミド誘導体ならびにその製造法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するため種々のアスコルビン酸リンアミド誘導体を合成し、その反応性および安定性を検討した結果、下記式：
【化５】
0003619275.tif 000002
〔式中Ｒ1 は２級もしくは３級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を、Ｒ2 はリン酸トリエステルにおける水酸基の保護基を表し、Ｒ3 はメチレン、エチリデン、トリクロロエチリデン、イソプロピリデン，フェニルエチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、又はベンジリデンから選択され、Ｒ4 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エトキシエチル、メチルメトキシエチル、イソプロポキシエチル、又はｔ−ブチルから選択される。〕
で表される新規なアスコルビン酸リンアミド誘導体が優れた反応性を有し、精製および保存も可能であることから、ビタミンＣリン酸およびチオリン酸ジエステル合成上、有用な中間体となり得ることを見出した。
【０００８】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、下記式（ＩＩ）：
【化６】
0003619275.tif 000003
で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
【化７】
0003619275.tif 000004
で表される化合物を縮合剤存在下で反応させることにより製造することができる。
【０００９】
式（ＩＩ）で示されるホスホロアミダイトは、例えば次のようにして調製することができる。
【００１０】
三ハロゲン化リンと４等量の２級アミンとを有機溶媒中−１０〜７０℃で２〜３０時間反応させ、ビスアミノモノハロゲノホスフィンを得、これとアルコールとを有機溶媒中、塩基触媒存在下−１０〜３５℃で２〜１０時間反応させることにより製造することができる。
【００１１】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【００１２】
【化８】
0003619275.tif 000005
本発明において化合物（ＩＩ）の製造に用いられる２級アミンとしては、例えばジイソプロピルアミン，ジ−ｔ−ブチルアミン，モルホリン，チオモルホリン，ピロリジン，ピペリジン，２，６−ジメチルピロリジン，ピペラジン，トリメチルシリルジイソプロピルアミン，トリメチルシリルジイソプロピルアミン，トリメチルシリルジ−ｔ−ブチルアミン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
上記反応に用いられるアルコールとしては、リン酸トリエステルを形成した際に水酸基の保護基として作用するものであればいずれでもよいが、実用上、メタノール，アリルアルコール，β−シクロプロピルエタノール，ｔ−ブタノール，ベンジルアルコール，トリクロロエタノール，トリブロモエタノール，フェノール等が好適なものとして挙げられる。
【００１４】
上記反応において用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物、及び触媒と反応しない不活性溶媒が好ましく、例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ベンゼン，トルエン，キシレン，ヘキサン等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
式（ＩＩＩ）で示されるアスコルビン酸誘導体は、例えば次のようにして調製することができる。
【００１６】
触媒量の無水塩化水素又は塩化アセチル存在下で、アスコルビン酸をアセトン溶媒中室温下で反応させる。
【００１７】
得られた５，６−Ｏ−イソプロピリジン−Ｌ−アスコルビン酸をハロゲン化ベンジル又はモノハロゲン化ジメチルエーテルと共にジメチルホルムアミド溶媒中、重炭酸カリウム又は炭酸カリウム存在下で反応させることにより調製することができる。
【００１８】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【００１９】
【化９】
0003619275.tif 000006
〔式中Ｘは、塩素，臭素，沃素等のハロゲン原子を、Ｒは、ベンジル基又はメトキシメチル基を表す。〕
本発明に用いられる化合物（Ｉ）は、例えば次のようして製造することができる。
【００２０】
式（ＩＩ）で示されるホスホロアミダイトと式（ＩＩＩ）で示されるアスコルビン酸誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で０．５〜５時間反応させることにより得る。
【００２１】
本発明において化合物（Ｉ）の製造に用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物及び触媒等と反応しない不活性溶媒が好ましく、実用上、ジクロロメタン，アセトニトリル等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
上記反応において用いられる縮合触媒としては、１Ｈ−テトラゾール，ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
以下に参考例及び実施例によって、本発明を更に詳細に説明する。
【００２４】
【参考例】
〔参考例１〕  ビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィンの製法
三塩化リン８０ｇをｎ−ヘキサン１００ｍｌに溶解し氷浴で０℃に冷却した。これにｎ−ヘキサン１リットルに溶解したジイソプロピルアミン３２５ｍｌを２時間かけて滴下した。その後、ゆっくりと室温まで温度を上げ、さらに沸騰還流下３０時間攪拌を行った。
【００２５】
冷却後、晶析したジイソプロピルアミン塩酸塩を濾別し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧蒸留するとビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィンの白色結晶が８５ｇ（収率５５％）得られた。得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００２６】
融点：９８〜１００℃
沸点：９５〜１００℃／０．１ｍｍＨｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１．２８（ｄｄ，２４Ｈ，−（ＣＨ３  ）２  ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８〜４．５（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ−，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１４０．８
ＭＳ；（ｉ−Ｐｒ２  Ｎ）２  ＰＣｌ＋  （１８），（ｉ−Ｐｒ２  Ｎ）２  Ｐ＋  （４１），ｉ−Ｐｒ２  ＮＰＣｌ＋  （１００），ｉ−Ｐｒ２  ＮＰＨ＋  （７６），ｉ−ＰｒＮＰ＋  （８２），ｉ−ＰｒＮＰＨＣｌ＋  （４６）
〔参考例２〕  ベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（ＩＩ）の製法
ビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィン３．０ｇをジエチルエーテル３０ｍｌに溶解し−１０℃に冷却した。これにベンジルアルコール１．０ｇ及びトリエチルアミン１．１ｇをジエチルエーテル５ｍｌで希釈した溶液を０℃を越えないように５分間で滴下した。その後、ゆっくりと温度を上げ、さらに室温下で２時間攪拌を行った。
【００２７】
晶析したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、０℃に冷却したｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧蒸留するとベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンの透明油状物が３．４ｇ（収率１００％）得られた。得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００２８】
融点：１４〜１５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１．１５（ｄ，２４Ｈ，−（ＣＨ３  ）２  ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９〜４．１（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ−，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３０（ｓ，５Ｈ，−Ｃ６  Ｈ５  ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＨ２  Ｃｌ２  ，δ）：１２３．３
〔参考例３〕  ３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸（ＩＩＩ）の製法
５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸２１．６ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、重炭酸カリウム１０．２ｇ及び１８−クラウン−６−エーテル１．５ｇを加えた。これに臭化ベンジル１７．１ｇを加え、室温下で４５時間攪拌を行った。
【００２９】
反応終了後、反応液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、水及び飽和食塩水で３回づつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテルから再結晶すると、３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶が１５．５ｇ（収率５１％）得られた。
【００３０】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００３１】
融点：１０５〜１０６℃
ＩＲ：１６９５，１７６４ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１．３７（ｄ，６Ｈ，Ｃ−（ＣＨ３  ）２  ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、３．２６（ｄ，１Ｈ，−ＯＨ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ）、４．０６（ｍ，２Ｈ，Ｊ６ａ５  ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ６ｂ５  ＝８．５４Ｈｚ，Ｊ６ａ６ｂ＝２４．３Ｈｚ）、４．２５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５４＝３．６６Ｈｚ，Ｊ５６ａ  ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ５６ｂ  ＝９．９６Ｈｚ）、４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ４５＝３．６６Ｈｚ）、５．５１（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ）、７．２（ｓ，５Ｈ，−Ｃ６  Ｈ５  ）
〔α〕２０Ｄ  ：＋２２°（Ｃ＝１，メタノール）
〔参考例４〕  ５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メトキシメチル−Ｌ−アスコルビン酸（ＩＩＩ）の製法
５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸８．４ｇをジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し、重炭酸カリウム６．４ｇを加え氷冷した。これにテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解したクロロメチルエーテル３．６ｇを４０分かけて滴下し、更に室温下で３時間攪拌を行った。
【００３２】
反応終了後、反応液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、水及び飽和食塩水で３回づつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテルから再結晶すると、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メトキシメチル−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶が６．６ｇ（収率６６％）得られた。
【００３３】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００３４】
融点：９３〜９４℃
ＩＲ：１６９５，１７６４ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１．３７（ｄ，６Ｈ，Ｃ−（ＣＨ３  ）２  ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、３．２６（ｄ，１Ｈ，−ＯＨ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ）、３．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  −Ｏ）、４．０６（ｍ，２Ｈ，Ｊ６ａ５  ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ６ｂ５  ＝８．５４Ｈｚ，Ｊ６ａ６ｂ＝２４．３Ｈｚ）、４．２５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５４＝３．６６Ｈｚ，Ｊ５６ａ  ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ５６ｂ  ＝９．９６Ｈｚ）、４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ４５＝３．６６Ｈｚ）、５．５１（ｓ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２  −Ｏ）
【００３５】
【実施例】
〔実施例１〕  ３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸（Ｉ）の製法
３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸１．５３ｇおよび１Ｈ−テトラゾール０．４０ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った後、乾燥塩化メチレン３０ｍｌに溶解した。これに、ベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミン）ホスフィン２．１ｍｌを添加し、室温下で１時間攪拌を行った。
【００３６】
反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００３７】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（５０：２：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸の透明油状物が２．６１ｇ（収率９６％）得られた。
【００３８】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１．１５（ｄｄ，１２Ｈ，−（ＣＨ３  ）２  ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３９（ｓ，６Ｈ，Ｃ−（ＣＨ３  ）２  ）、３．２〜３．８（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ−）、３．８９（ｍ，２Ｈ，Ｊ６ａ５  ＝６．７１Ｈｚ，Ｊ６ｂ５  ＝８．６４Ｈｚ，Ｊ６ａ６ｂ＝２４．３Ｈｚ）、４．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５４＝３．６６Ｈｚ，Ｊ５６ａ  ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ５６ｂ  ＝８．９６Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４５＝３．６６Ｈｚ），５．１５（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ）、５．５０（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ），７．２〜７．５（ｍ，１０Ｈ，−Ｃ６  Ｈ５  ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１４５．４，１４５．１
〔実施例２〕  ２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メトキシメチル−Ｌ−アスコルビン酸（Ｉ）の製法
３−Ｏ−メトキシメチル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸１．３０ｇおよび１Ｈ−テトラゾール０．４０ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った後、乾燥塩化メチレン３０ｍｌに溶解した。これに、ベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン２．１ｍｌを添加し、室温下で１時間攪拌を行った。
【００４０】
反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００４１】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（５０：２：１）の混液で溶出することにより精製すると、２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メトキシメチル−Ｌ−アスコルビン酸の透明油状物が２．４３ｇ（収率９８％）得られた。
【００４２】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１．１５（ｄｄ，１２Ｈ，−（ＣＨ３  ）２  ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３９（ｓ，６Ｈ，Ｃ−（ＣＨ３  ）２  ）、３．２〜３．８（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ−）、３．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  −Ｏ）、３．８９（ｍ，２Ｈ，Ｊ６ａ５  ＝６．７１Ｈｚ，Ｊ６ｂ５  ＝８．６４Ｈｚ，Ｊ６ａ６ｂ＝２４．３Ｈｚ）、４．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５４＝３．６６Ｈｚ，Ｊ５６ａ  ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ５６ｂ  ＝８．９６Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４５＝３．６６Ｈｚ），５．１５（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２  −Ｏ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ）、５．５１（ｓ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２  −Ｏ），７．２〜７．５（ｍ，５Ｈ，−Ｃ６  Ｈ５  ）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ，δ）：１４８．５，１４８．３
【００４４】
【効果】
目的とする誘導体が温和な反応条件下で高収率で生成される。