(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
0003701686.tif 000515
｛上式中
Ｒ1は水素であるか、またはアリールで置換されることがあるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2はアリールで置換されることがあるＣ1-6アルキルであり；
ａおよびｂは独立に１または２であり；
Ｇは水素、−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｒ27、
0003701686.tif 000516
であり；
Ｊは水素、−Ｏ−（ＣＨ2）l−Ｒ32、
0003701686.tif 000517
ここで
Ｒ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32およびＲ33は独立に水素、ハロゲン、アリール、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり；
ｋおよびｌは独立に０，１または２であり；
Ｅは
−ＣＯＮＲ12Ｒ13，−（ＣＨ2）v−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ14，−（ＣＨ2）v−ＮＲ12ＣＯＲ13，−（ＣＨ2）v−ＯＲ13a，−（ＣＨ2）v−ＯＣＯＲ13，−ＣＨ（Ｒ12）Ｒ13，−（ＣＨ2）v−ＮＲ12−ＣＳ−ＮＲ13Ｒ14，−（ＣＨ2）v−ＮＲ12−ＣＯ−ＮＲ13Ｒ14，
0003701686.tif 000518
〔ここで
Ｘは−Ｎ（Ｒ15）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｖは−Ｃ（Ｒ16）＝または−Ｎ＝であり、
ＹはーＣ（Ｒ17）＝または−Ｎ＝であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ18）＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ15は水素であるか、またはアリールで置換されることがあるＣ1-6アルキルであり、
Ｒ16，Ｒ17およびＲ18は独立に水素、−ＣＯＯＲ19、−ＣＯＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）wＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）wＯＲ19、−（ＣＨ2）wＲ19またはハロゲンであり、
Ｒ12，Ｒ13，Ｒ19，Ｒ20およびＲ21は独立に水素であるか、またはハロゲン、−Ｎ（Ｒ22）Ｒ23、−ＣＦ3、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシもしくはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルであり、
あるいはＲ13は
0003701686.tif 000519
であり、ここで
Ｑは−ＣＨ＜または−Ｎ＜であり、
ＫおよびＬは独立に−ＣＨ2−，−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ26−または原子価結合であり、ここでＲ26は水素またはＣ1-6アルキルであり、
ｔおよびｕは独立に０，１，２，３または４であり、
Ｒ13aはアリールにより置換されたＣ1-6アルキルであり、
Ｒ14はＣ1-6アルキルであり、
Ｒ22およびＲ23は独立に水素またはＣ1-6アルキルであり、
ｖおよびｗは独立に０，１，２または３である〕であり；そして
Ｄは
0003701686.tif 000520
〔ここで
Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8およびＲ9は独立に水素であるか、またはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルによりもしくはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルであり；
ｎ，ｍおよびｑは独立に０，１，２または３であり；
ｐは０または１であり；
Ｍは−ＣＲ11＝ＣＲ11a−、アリーレン、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ11およびＲ11aは独立に水素であるか、またはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルであり；
ただし、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする〕
により表わされる化合物；または医薬上許容されるその塩。
【請求項２】
一般式Ｉ
0003701686.tif 000521
｛上式中
Ｒ1は水素であるか、またはアリールで置換されることがあるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2はアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルであり；
ａおよびｂは独立に１または２であり；
Ｇは水素、−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｒ27、
0003701686.tif 000522
であり；
Ｊは水素、−Ｏ−（ＣＨ2）l−Ｒ32
0003701686.tif 000523
または
0003701686.tif 000524
であり；
ここで
Ｒ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32およびＲ33は独立に水素、ハロゲン、アリール、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり；
ｋおよびｌは独立に０，１または２であり；
Ｅは
−ＣＯＮＲ12Ｒ13，−（ＣＨ2）v−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ14，−（ＣＨ2）v−ＮＲ12ＣＯＲ13，−（ＣＨ2）v−ＯＲ13a，−（ＣＨ2）v−ＯＣＯＲ13，−ＣＨ（Ｒ12）Ｒ13，−（ＣＨ2）v−ＮＲ12−ＣＳ−ＮＲ13Ｒ14または−（ＣＨ2）v−ＮＲ12−ＣＯ−ＮＲ13Ｒ14
〔ここで
Ｒ12およびＲ13は独立に水素であるか、またはハロゲン、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−Ｎ（Ｒ22）Ｒ23、−ＣＦ3、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシもしくはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルであり、
あるいはＲ13は
0003701686.tif 000525
であり、ここで
Ｑは−ＣＨ＜または−Ｎ＜であり、
ＫおよびＬは独立に−ＣＨ2−，−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ26−または原子価結合であり、ここでＲ26は水素またはＣ1-6アルキルであり、
ｔおよびｕは独立に０，１，２，３または４であり、
Ｒ13aはアリールにより置換されたＣ1-6アルキルであり、
Ｒ14はＣ1-6アルキルであり、
Ｒ22およびＲ23は独立に水素またはＣ1-6アルキルであり、
ｖおよびｗは独立に０，１，２または３である〕
であり；そして
Ｄは
0003701686.tif 000526
〔ここで
Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9およびＲ10は独立に水素であるかまたはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルによりもしくはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルであり、
あるいはＲ7とＲ8またはＲ7とＲ9またはＲ8とＲ9が場合により一緒になって−（CH2）i−Ｕ−（CH2）j−を形成し、ここでｉおよびｊは独立に１または２でありそしてＵは−Ｏ−，−Ｓ−または原子価結合であり、
ｎおよびｍは独立に０，１，２または３であり、
ｏおよびｐは独立に０または１であり、
Ｍは−ＣＲ11＝ＣＲ11a−、アリーレン、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ11およびＲ11aは独立に水素であるか、またはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルである〕
である｝
により表される化合物；または医薬上許容されるその塩。
【請求項３】
Ｅが
−ＣＯＮＲ12Ｒ13，−（ＣＨ2）v−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ14，−（ＣＨ2）v−ＮＲ12ＣＯＲ13，−（ＣＨ2）v−ＯＲ13a，−（ＣＨ2）v−ＯＣＯＲ13，−ＣＨ（Ｒ12）Ｒ13，−（ＣＨ2）v−ＮＲ12−ＣＳ−ＮＲ13Ｒ14，−（ＣＨ2）v−ＮＲ12−ＣＯ−ＮＲ13Ｒ14，
0003701686.tif 000527
〔ここで
Ｘは−Ｎ（Ｒ15）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｖは−Ｃ（Ｒ16）＝または−Ｎ＝であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ17）＝または−Ｎ＝であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ18）＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ15は水素であるか、またはアリールで置換されることがあるＣ1-6アルキルであり、
Ｒ16，Ｒ17およびＲ18は独立に水素、−ＣＯＯＲ19、−ＣＯＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）wＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）wＯＲ19、−（ＣＨ2）wＲ19またはハロゲンであり、
Ｒ12，Ｒ13，Ｒ19，Ｒ20およびＲ21は独立に水素であるか、またはハロゲン、−Ｎ（Ｒ22）Ｒ23、−ＣＦ3、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシもしくはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルであり、
あるいはＲ13は
0003701686.tif 000528
であり、ここで
Ｑは−ＣＨ＜または−Ｎ＜であり、
ＫおよびＬは独立に−ＣＨ2−，−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ26−または原子価結合であり、ここでＲ26は水素またはＣ1-6アルキルであり、
ｔおよびｕは独立に０，１，２，３または４であり、
Ｒ13aはアリールにより置換されたＣ1-6アルキルであり、
Ｒ14はＣ1-6アルキルであり
Ｒ22およびＲ23は独立に水素またはＣ1-6アルキルであり、そして
ｖおよびｗは独立に０，１，２または３である〕であり；そして
Ｄが
0003701686.tif 000529
0003701686.tif 000530
〔ここで
Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8およびＲ9は独立に水素またはメチルであり；
ｎ，ｍおよびｑは独立に０，１または２であり；
Ｍは−ＣＲ11＝ＣＲ11a−、アリールまたは−Ｏ−であり；
Ｒ11およびＲ11aは独立に水素であるか、またはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルであり；
ただし、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする〕
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｅが
−ＣＯＮＲ12Ｒ13，−（ＣＨ2）v−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ14，−（ＣＨ2）v−ＮＲ12ＣＯＲ13，−（ＣＨ2）v−ＯＲ13a，−（ＣＨ2）v−ＯＣＯＲ13，−ＣＨ（Ｒ12）Ｒ13，−（ＣＨ2）v−ＮＲ12−ＣＳ−ＮＲ13Ｒ14または−（ＣＨ2）v−ＮＲ12−ＣＯ−ＮＲ13Ｒ14，
〔ここで
Ｒ12およびＲ13は独立に水素であるか、またはハロゲン、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−Ｎ（Ｒ22）Ｒ23、−ＣＦ3、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシもしくはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルであり、
あるいはＲ13は
0003701686.tif 000531
であり、ここで
Ｑは−ＣＨ＜または−Ｎ＜であり、
ＫおよびＬは独立に−ＣＨ2−，−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ26−または原子価結合であり、ここでＲ26は水素またはＣ1-6アルキルであり、
ｔおよびｕは独立に０，１，２，３または４であり、
Ｒ13aはアリールにより置換されたＣ1-6アルキルであり、
Ｒ14はＣ1-6アルキルであり、
Ｒ22およびＲ23は独立に水素またはＣ1-6アルキルであり、
ｖおよびｗは独立に０，１，２または３である〕
であり；そして
Ｄが
0003701686.tif 000532
〔ここで
Ｒ8およびＲ9は独立に水素またはメチルであり、
Ｒ7およびＲ10は独立に水素であるか、またはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルによりもしくはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルであり、
あるいはＲ7とＲ8またはＲ8とＲ9が場合により一緒になって−（CH2）i−Ｕ−（CH2）j−を形成し、ここでｉおよびｊは独立に１または２でありそしてＵは−Ｏ−，−Ｓ−または原子価結合であり、
ｎおよびｍは独立に０，１または２であり、
Ｍは−ＣＲ11＝ＣＲ11a−、アリールまたは−Ｏ−であり、
Ｒ11およびＲ11aは独立に水素であるか、またはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルである〕
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが（１Ｅ）−２−（アゼチジン−３−イル）エテニル、ピペリジン−４−イリデニル、２−メチルピペリジン−４−イル、２−メチルピペリジン−３−イル、２−メチルピペリジン−５−イル、（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル、４−アミノシクロヘキシル、２−ピペリジルメトキシメチル、４−ピペリジルオキシメチル、２−（２−アミノ−２−メチルプロピル）シクロプロピル、（（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）メチル、（２Ｓ）−（２−ピロリジニル）メトキシメチル、又は（２Ｒ）−（２−ピロリジニル）メトキシメチルである、請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが３−（１−アミノエチル）フェニル、４−アミノ−４−エチルヘキサ−１−エニル、２−ピペリジルメトキシメチル、（（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）メチル、（１Ｅ）−４−アミノ−１−ベンジル−４−メチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペンタ−１−エニル、（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル、（２Ｓ）−（２−ピロリジニル）メトキシメチル、（２Ｒ）−（２−ピロリジニル）メトキシメチル、（１Ｅ）−４−アミノ−２，４−ジメチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタ−１−エニル、（１Ｚ）−４−アミノ−４−メチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルペンタ−１−エニル、（２−アミノブトキシ）メチル、３−（１−アミノエチル）フェニル、３−アミノメチルフェニル、３−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル、２−（１−アミノシクロプロピル）エテニル、３−（１−アミノシクロブチル）−１−プロペニル、３−（１−アミノシクロプロピル）−１−プロペニルまたは２−（１−アミノシクロブチル）エテニルである、請求項２または４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｅがメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、２−メトキシエチルカルバモイル、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、（シクロプロピルメチル）カルバモイル、（２−（アセトキシ）−２−メチルプロピル）カルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、（３−アセトキシプロピル）カルバモイル、（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、メチルスルホニルアミノメチル、（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル、３−シクロプロピルチオウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ（メチルスルホニルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、メチルスルホニルアミノメチル、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルカルバモイル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルバモイル、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイルまたは３−シクロプロピルチオウレイドである、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｅがメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、２−メトキシエチルカルバモイル、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、（シクロプロピルメチル）カルバモイル、（２−（アセトキシ）−２−メチルプロピル）カルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、（３−アセトキシプロピル）カルバモイル、（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、メチルスルホニルアミノメチル、（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル、３−シクロプロピルチオウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、メチルスルホニルアミノメチル、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルカルバモイル、２−（メチルピロリジン−２−イル）エチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルバモイル、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイルまたは３−シクロプロピルチオウレイドである、請求項２または４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が水素、メチルまたはエチルであり、そしてＲ2がメチルまたはエチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ａおよびｂが独立に１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇが水素、−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｒ27、
0003701686.tif 000533
であり；
Ｊが水素、−Ｏ−（ＣＨ2）l−Ｒ32、
0003701686.tif 000534
であり
（ここでＲ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32およびＲ33は独立に水素、ハロゲン、アリール、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシである）；そして
ｋおよびｌが１である、
請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32およびＲ33が水素、ハロゲンまたはフェニルである、請求項１〜11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
次の化合物：
２−メチルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ−｛１−〔Ｎ−メチル（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド、もしくはその酢酸塩；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
から成る群より選ばれた請求項１又は３に記載の化合物；または医薬上許容されるその塩。
【請求項１４】
次の化合物：
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ−）−１（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド；
（２Ｅ）−５−メチル−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チエン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メチル）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
３−（１−アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）アミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）アミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキサ−２−エンアミド；
から成る群より選ばれた請求項２又は４に記載の化合物；または医薬上許容されるその塩。
【請求項１５】
下記の化合物から成る群より選ばれる、請求項１，３，５，７及び９〜12のいずれか１項に記載の化合物：
0003701686.tif 000535
0003701686.tif 000536
0003701686.tif 000537
0003701686.tif 000538
【請求項１６】
下記の化合物から成る群より選ばれる、請求項２，４，６，８及び９〜12のいずれか１項に記載の化合物：
0003701686.tif 000539
0003701686.tif 000540
0003701686.tif 000541
0003701686.tif 000542
0003701686.tif 000543
0003701686.tif 000544
0003701686.tif 000545
0003701686.tif 000546
0003701686.tif 000547
0003701686.tif 000548
0003701686.tif 000549
【請求項１７】
下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための医薬組成物であって、医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に、活性成分として請求項１〜16のいずれか一項に記載の化合物または医薬上許容されるその塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項１８】
動物の成長の速度および度合いを増加させるため、動物の乳生産もしくは獣毛生産を増加させるため、または動物の治療のための医薬組成物であって、医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に、活性成分として請求項１〜16のいずれか一項に記載の化合物または医薬上許容されるその塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項１９】
１回量剤形において、請求項１〜16のいずれか一項に記載の化合物または医薬上許容されるその塩を10〜200mg含んで成る、請求項17または18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
経口、経鼻、経皮、肺または非経口投与用の請求項17〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
非ヒト動物における下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、それを必要とする前記動物に、請求項１〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくは医薬上許容されるその塩のまたは請求項17〜20のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含んで成る方法。
【請求項２２】
非ヒト動物の成長の速度および度合いを増加させるため、非ヒト動物の乳生産もしくは獣毛生産を増加させるため、または非ヒト動物を治療するための方法であって、それを必要とする前記動物に、請求項１〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくは医薬上許容されるその塩のまたは請求項17〜20のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含んで成る方法。
【請求項２３】
請求項１〜16のいずれか一項に記載の化合物または医薬上許容されるその塩もしくはエステルの有効量が、0.0001〜100mg／kg体重／日の範囲内である、請求項21または22に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与が経口、経鼻、経皮、肺または非経口経路により行われる、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するために用いる薬剤の調製のためにの、請求項１〜16のいずれか一項に記載の化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２６】
動物の成長の速度および度合いを増加させるため、動物の乳生産もしくは獣毛生産を増加させるため、または動物を治療するために用いる薬剤の調製のための、請求項１〜16のいずれか一項に記載の化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２７】
高齢者における成長ホルモン放出の刺激処置；糖質コルチコイドの異化副作用の予防、オステオポローシスの予防と治療、免疫系の刺激、損傷治癒の促進、骨折修復の促進、成長遅滞の治療、成長遅滞に起因する腎不全もしくは機能不全の治療、成長ホルモン欠損児童を含む生理学的不足状態および慢性疾患に関連した不足状態の治療、肥満および肥満に関連した成長遅滞の治療、プラーダー−ヴィリ症候群およびターナー症候群に関連した成長遅滞の治療；火傷患者の回復の促進および入院の削減；子宮内発育遅滞、骨格形成異常、高コルチコイド症およびクッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレス患者における成長ホルモンの代用、骨軟骨形成異常、ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ病、アルツハイマー病、遅延損傷治癒および心理社会的剥奪の治療、肺機能不全および呼吸器依存症の治療、大手術後のタンパク質異化反応の減衰、癌やエイズ（AIDS）のような慢性疾患によるタンパク損失および悪液質の減少；膵島細胞症を含む高インスリン血症の治療、排卵誘発のためのアジュバント療法；胸腺の発育を刺激するためおよび加齢に伴う胸腺機能の衰退を防ぐため、免疫抑制患者の治療、筋肉強度、運動性の向上、高齢者における皮膚の厚さ、代謝恒常性、腎恒常性の維持、骨芽細胞、骨再造形および軟骨成長の刺激、伴生動物における免疫系の刺激、伴生動物における高齢疾患の治療、家畜の成長促進並びにヒツジにおける増毛の刺激に用いる薬剤の調製のための、請求項１〜16のいずれか一項に記載の化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物および成長ホルモンの欠乏に起因する身体障害を治療するためのそれらの使用に関する。
発明の背景
成長ホルモンは成長することのできるあらゆる組織の成長を刺激するホルモンである。その上、成長ホルモンは、代謝過程に対して多数の作用、例えばタンパク質合成および遊離脂肪酸動員の刺激を果たすこと並びに炭水化物代謝から脂肪酸代謝へのエネルギー代謝の変換を引き起こすことが知られている。成長ホルモンの欠乏は様々な深刻な身体障害、例えば小人症を引き起こし得る。
成長ホルモンは下垂体から放出される。この放出は直接的にまたは間接的に多数のホルモンと神経伝達物質の厳重な制御下にある。成長ホルモンの放出は、成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）により刺激されそしてソマトスタチンにより阻害される。どちらの場合もホルモンは視床下部から放出されるが、それらの作用は下垂体にある特異的な受容体によって主に媒介される。下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する別の化合物も記載されている。例えば、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドーパ）、グルカゴン、バソプレッシン、PACAP（下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド）、ムスカリン性受容体アゴニストおよび合成ヘキサペプチドGHRP（成長ホルモン放出ペプチド）は、下垂体への直接作用によるかまたは視床下部からのGHRHおよび／またはソマトスタチンの放出に影響を及ぼすことにより、内因性成長ホルモンを放出させる。
成長ホルモンのレベルを高めることが望まれるような障害または状態では、成長ホルモンのタンパク質性が非経口投与以外は全て実行不可能にする。更に、他の直接作用する天然分泌促進物質、例えばGHRHおよびPACAPはもっと長鎖のポリペプチドであり、その理由のために非経口投与が好ましい。
哺乳類における成長ホルモンのレベルを増加させるための或る種の化合物の使用は、例えば欧州特許第18 072号、欧州特許第83 864号、国際公開第89/07110号、同第89/01711号、同第88/9780号、同第83/02272号、同第91/18016号、同第92/01711号、同第93/04081号、同第95/17422号、同第95/17423号および同第95/14666号公報において既に提案されている。
成長ホルモン放出化合物の組成は、それらの成長ホルモン放出活性およびそれらの生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）にとって重要である。従って、本発明の目的は、この種類の既知化合物に対して改善された性質を有する、成長ホルモン放出性質を有するペプチド模倣性の化合物を提供することである。
発明の要約
本発明によれば、試験管内で通常の実験条件下で下垂体細胞に直接作用してそこから成長ホルモンを放出させる化合物が提供される。
それらの成長ホルモン放出化合物は、特に、成長ホルモンの分泌がどのように下垂体レベルで調節されるのかを理解するためのユニークな研究手段として試験管内で利用することができる。
更に、本発明の成長ホルモン放出化合物は、成長ホルモンの放出を増加させるために生体内に投与することもできる。
従って、本発明は、一般式I
0003701686.tif 000002
｛上式中
Ｒ1およびＲ2は独立に水素であるか、またはアリールで置換されることがあるＣ1-6アルキルであり；
ａおよびｂは独立に１または２であり；
Ｇは水素、−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｒ27、
0003701686.tif 000003
であり；
Ｊは水素、−Ｏ−（ＣＨ2）l−Ｒ32、
0003701686.tif 000004
であり；
ここで
Ｒ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32，Ｒ33，Ｒ34，Ｒ35およびＲ36は独立に水素、ハロゲン、アリール、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり；
ｋおよび１は独立に０，１または２であり；
Ｅが
0003701686.tif 000005
〔ここで
Ｘは−Ｎ（Ｒ15）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｖは−Ｃ（Ｒ16）＝または−Ｎ＝であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ17）＝または−Ｎ＝であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ18）＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ15は水素であるか、またはアリールで置換されることがあるＣ1-6アルキルであり、
Ｒ16，Ｒ17およびＲ18は独立に水素、−ＣＯＯＲ19、
−ＣＯＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）wＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）wＯＲ19、−（ＣＨ2）wＲ19またはハロゲンであり、
Ｒ12，Ｒ13，Ｒ19，Ｒ20およびＲ21は独立に水素であるか、またはハロゲン、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−Ｎ（Ｒ22）Ｒ23、−ＣＦ3、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシもしくはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルであり、
あるいはＲ13は
0003701686.tif 000006
であり、ここで
Ｑは−ＣＨ＜または−Ｎ＜であり、
ＫおよびＬは独立に−ＣＨ2−，−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ26−または原子価結合であり、ここでＲ26は水素またはＣ1-6アルキルであり、
ｔおよびｕは独立に０，１，２，３または４であり、
Ｒ13aはアリールにより置換されたＣ1-6アルキルであり、
Ｒ14はＣ1-6アルキルであり
Ｒ22およびＲ23は独立に水素またはＣ1-6アルキルであり、
ｖおよびｗは独立に０，１，２または３である〕
である時には、
Ｄは
0003701686.tif 000007
〔ここで
Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8およびＲ9は独立に水素であるか、またはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルによりもしくはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルであり；
ｎ，ｍおよびｑは独立に０，１，２または３であり；
ｐは０または１であり；
Ｍは−ＣＲ11＝ＣＲ11a−、アリール、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ11およびＲ11aは独立に水素であるかまたはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルであり；
ただしＲ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする〕
であり；あるいは
Ｅが
0003701686.tif 000008
〔ここで
Ｒ12およびＲ13は独立に水素であるか、またはハロゲン、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−Ｎ（Ｒ22）Ｒ23、−ＣＦ3、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシもしくはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルであり、
あるいはＲ13は
0003701686.tif 000009
であり、ここで
Ｑは−ＣＨ＜または−Ｎ＜であり、
ＫおよびＬは独立に−ＣＨ2−，−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ26−または原子価結合であり、ここでＲ26は水素またはＣ1-6アルキルであり、
ｔおよびｕは独立に０，１，２，３または４であり、
Ｒ13aはアリールにより置換されたＣ1-6アルキルであり、
Ｒ14はＣ1-6、アルキルであり、
Ｒ22およびＲ23は独立に水素またはＣ1-6アルキルであり、
ｖおよびｗは独立に０，１，２または３である〕
である時には、
Ｄは
0003701686.tif 000010
〔ここで
Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9およびＲ10は独立に水素であるかまたはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルによりもしくはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルであり、
あるいはＲ7とＲ8またはＲ7とＲ9またはＲ8とＲ9が場合により一緒になって−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）jを形成し、ここでｉおよびｊは独立に１または２でありそしてＵは−Ｏ−，−Ｓ−または原子価結合であり、
ｎおよびｍは独立に０，１，２または３であり、
ｏおよびｐは独立に０または１であり、
Ｍは−ＣＲ11＝ＣＲ11a−、アリール、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ11およびＲ11aは独立に水素であるか、またはアリールにより置換されることがあるＣ1-6アルキルである〕
である｝
により表される化合物、または医薬上許容されるその塩に関し、そして式Ｉの化合物は、分割された、純粋なもしくは部分的に精製された光学異性体の形またはそれらのラセミ体混合物の形の、任意の光学異性体を含んで成る。
上記式１の化合物において、Ｄは好ましくは、
３−（１−アミノエチル）フェニル、４−アミノ−４−エチルヘキサ−１−エニル、（１Ｅ）−２−（アゼチジン−３−イル）エテニル、ピペリジン−４−イリデニル、２−メチルピペリジン−４−イル、２−メチルピペリジン−３−イル、２−メチルピペリジン−５−イル、（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル、４−アミノシクロヘキシル、２−ピペリジルメトキシメチル、４−ピペリジルオキシメチル、２−（２−アミノ−２−メチルプロピル）シクロプロピル、〔（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ〕メチル、（１Ｅ）−４−アミノ−１−ベンジル−４−メチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペンタ−１−エニル、（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル、（２Ｓ）−（２−ピロリジニル）メトキシメチル、（２Ｒ）−（２−ピロリジニル）メトキシメチル、（１Ｅ）−４−アミノ−２−，４−ジメチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタ−１−エニル、（１Ｚ）−４−アミノ−４−メチルペンタ−１−エニル、（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルペンタ−１−エニル、（２−アミノブトキシ）メチル、３−（１−アミノエチル）フェニル、３−アミノメチルフェニル、３−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル、２−（１−アミノシクロプロピル）エテニル、３−（１−アミノシクロブチル）−１−プロペニル、３−（１−アミノシクロプロピル）−１−プロペニルまたは２−（１−アミノシクロブチル）エテニルである。
上記式Ｉの化合物中、Ｅは好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、２−メトキシエチルカルバモイル、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、（シクロプロピルメチル）カルバモイル、〔２−（アセトキシ）−２−メチルプロピル〕カルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、（３−アセトキシプロピル）カルバモイル、（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、メチルスルホニルアミノメチル、〔（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル〕カルバモイル、３−シクロプロピルチオウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、〔（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ〕メチル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、メチルスルホニルアミノメチル、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルカルバモイル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕カルバモイル、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイルまたは３−シクロプロピルチオウレイドである。
上記式Ｉの化合物中、Ｇは好ましくは２−ナフチル、１−ナフチル、２−ベンジルオキシ、ビフェニル−４−イル、３−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル、４−メトキシフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである。
上記式Ｉの化合物中、Ｊは好ましくはフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヨードフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−チエニル、４−メトキシフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、２−ナフチルまたは１−ナフチルである。
上記式Ｉの化合物中、Ｒ1は好ましくは水素、メチルまたはエチルである。
より好ましくは、Ｒ1は水素またはメチルである。
上記式Ｉの化合物中、Ｒ2は好ましくは水素、メチルまたはエチルである。
上記式Ｉの化合物中、ａは好ましくは１である。
上記式Ｉの化合物中、ｂは好ましくは１である。
本発明の好ましい化合物は下記のものである：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000011
（２Ｅ）−３−（３−アゼチジニル）アクリル酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000012
２−（ピペリジン−４−イリデン）酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000013
２−（２−アミノ−２−メチルプロピル）シクロプロパンカルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000014
２−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000015
２−メチルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000016
２−メチルピペリジン−３−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000017
２−メチルピペリジン−５−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000018
２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000019
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000020
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000021
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（フェネチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000022
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（アセチルアミノメチル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000023
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（メチルスルホニルアミノメチル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000024
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000025
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000026
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（Ｎ−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000027
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000028
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド；
0003701686.tif 000029
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000030
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000031
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000032
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000033
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000034
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000035
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000036
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000037
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000038
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000039
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート：
0003701686.tif 000040
（２Ｅ）−５−アミノ−２−ベンジル−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000041
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000042
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000043
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000044
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000045
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチルアミド：
0003701686.tif 000046
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
0003701686.tif 000047
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000048
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000049
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔（２−ピペリジニル）メトキシ〕アセチル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000050
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチルＮ−｛（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル｝カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000051
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔ピペリジン−４−イルオキシ〕アセチル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000052
２−メチルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ−｛１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド：
0003701686.tif 000053
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド：
0003701686.tif 000054
（２Ｅ）−５−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−５−メチル−Ｎ−メチルヘキサ−２−エンアミド：
0003701686.tif 000055
３−（１−アミノエチル）安息香酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000056
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000057
（４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000058
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000059
（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２−アミノブトキシ）アセチル〕−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド：
0003701686.tif 000060
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセチル）アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピオンアミド：
0003701686.tif 000061
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
0003701686.tif 000062
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000063
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔ピペリジン−４−イルオキシ〕アセチル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000064
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔（２−ピペリジニル）メトキシ〕アセチル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000065
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド；
0003701686.tif 000066
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
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（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
0003701686.tif 000068
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000069
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
0003701686.tif 000070
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000071
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000072
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000073
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
0003701686.tif 000074
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000075
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000076
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
0003701686.tif 000077
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000078
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000079
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
0003701686.tif 000080
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000081
（２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000082
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）アミド：
0003701686.tif 000083
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000084
５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000085
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000086
（２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000087
（２Ｅ）−５−メチル−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チエン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000088
５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000089
５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−フェニル−１−エチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000090
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000091
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（１−｛〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル〕メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000092
（２Ｚ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000093
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000094
（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔｛２−アミノ−２−メチルプロポキシ｝アセチル〕−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000095
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキサ−２−エンアミド、およびその酢酸塩；
（２Ｅ）−５−アミノー５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド；
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド；
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド；
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
３−（１−アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）アミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）アミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニ）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイ）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイ）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−２−イル）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）アミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）メチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−２（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド；
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）アミド；
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド；または（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキサ−２−エンアミド。
式Ｉの化合物は、それらが非天然であるため、特に天然のアミド結合が非天然アミド結合模倣物により置き換えられているため、酵素によるタンパク質分解に対して高められた耐性を示すと思われる。既知のホルモン放出ペプチドと比べて本発明の化合物が縮小されたサイズと高められたタンパク質分解に対する耐性を合わせ持つことは、先行文献中に提案されるペプチドのものに比べてそれらの生物学的利用能を高めると予想される。
上記構造式中と本明細書全体を通して、下記の用語は指摘のような意味を有する：
上述したＣ1-6アルキル基は、直鎖または分枝鎖または環状構造のいずれかである表示の長さのアルキル基を包含するものである。直鎖アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。分枝鎖アルキル基の例はイソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチルおよびイソヘキシルである。環状アルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
特に好ましいＣ1-6アルキル基はＣ1-3アルキル基である。好ましいＣ1-3アルキル基はメチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルである。
上述したＣ1-6アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖または環状構造のいずれかである表示の長さのアルコキシ基を包含するものである。直鎖アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシである。分枝鎖アルコキシ基の例はイソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペントキシおよびイソヘキソキシである。環状アルコキシの例はシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。
特に好ましいＣ1-6アルコキシ基はＣ1-3アルコキシ基である。好ましいＣ1-3アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびシクロプロポキシである。
本明細書中、Ｃ1-6アルコキシカルボニルなる語は、カルボニル成分に結合した上記に定義したＣ1-6アルコキシ基を包含するものである。
本明細書中、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシなる語は、カルボニルオキシ成分に結合した上記に定義したＣ1-6アルコキシ基を包含するものである。
本明細書中、「アリール」なる語は、芳香族環、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、フラニルまたはオキサジアゾリルから成る群より選択された炭素環式および複素環式芳香族環であって、場合によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシにより置換されることがある芳香族環を包含する。アリールは好ましくは、ハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシにより、Ｃ1-6アルキルによりもしくはＣ1-6アルコキシにより置換されることがある、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、オキサジアゾリルまたはナフチルである。
「ハロゲン」なる語はCl，Ｆ，BrおよびＩを包含する。
本発明の化合物は１または複数の不斉中心を有することができ、分離された、純粋なもしくは部分精製された立体異性体としての立体異性体またはそれらのラセミ体混合物は本発明の範囲内に含まれる。
式Ｉの化合物の医薬上許容される酸付加塩としては、該化合物を無機または有機酸と、例えばエン酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸またはフマル酸と反応させることによって調製されるものが挙げられる。
別の面では、本発明は、医薬上許容される担体（キャリヤー）または希釈剤と共に、一般式Ｉの化合物またはそれの医薬上許容される塩を活性成分として含んで成る医薬組成物に関する。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、常用技術により、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences,1985に記載されたようにしてい、調製することができる。該組成物は常用の剤形、例えばカプセル剤、錠剤、エアゾール剤、液剤、懸濁液剤または局所用剤形であることができる。
使用される医薬担体または希釈剤は、常用の固形または液状担体であることができる。固形担体の例は乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテルである。液状担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。
同様に、担体または希釈剤として、当該技術分野において知られている任意の特効性材料、例えば単独のまたはワックスと混合したグリセリモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートを挙げることができる。
固形担体を経口投与用に使う場合、製剤は錠剤に成形するか、粉末もしくはペレットの形で硬質ゼラチンカプセル中に入れるか、またはそれをトローチもしくはロゼンジの形態にすることができる。固形担体の量は広範囲に異なるだろうが、通常は約25mg〜約１ｇであろう。液状担体を使う場合、製剤はシロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤または無菌注射液剤、例えば水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液の形態であることができる。
常用の錠剤成形技術により製造することができる典型的な錠剤は下記の成分を含有することができる：
コア：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）        100mg
コロイド状二酸化ケイ素（Aerosil）                 1.5mg
微結晶セルロース（Avicel）                         70mg
改質セルロースガム（Ac-Di-Sol）                   7.5mg
ステアリン酸マグネシウム
コーティング：
HPMC                                            約  9mg
*Mywacett 9-40 T                              約0.9mg
*フィルムコーティング用の可塑剤として使われるアシル化モノグリセリド。
経鼻投与用には、製剤はエアゾール投与用の液状担体、特に水性担体中に溶解または懸濁された式Ｉの化合物を含有することができる。担体は添加剤、例えば可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸収促進剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリン、または保存剤、例えばパラベンを含んでよい。
一般に、本発明の化合物は１回量あたり50〜200mgの活性成分と医薬上許容される担体とを含んで成る１回量剤形に調剤される。
本発明の化合物の用量は、薬剤として患者（例えばヒト）に投与される時、好ましくは0.1〜500mg／日、例えば約５〜50mg、例えば約10mg／分量である。
本発明の化合物は重要な薬理学的性質を有し、一般式Ｉの化合物が生体内で内因性成長ホルモンを放出させる能力を有することが証明された。従って、該化合物は、増加された血漿成長ホルモンレベルを必要とする状態の処置に、例えば成長ホルモンを欠損しているヒトにまたは高齢患者にまたは家畜に、使用することができる。
よって、特定の面によれば、本発明は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための医薬組成物であって、医薬上許容される担体または希釈剤と共に活性成分として一般式Ｉの化合物またはそれの医薬上許容される塩を含んで成る組成物に関する。
別の面では、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、それを必要とする被検者に一般式Ｉの化合物またはそれの医薬上許容される塩の有効量を投与することを含んで成る方法に関する。
更に別の面では、本発明は、下垂体からの成長ホルオンの放出を刺激する薬剤の調製のための、一般式Ｉまたはそれの医薬上許容される塩の使用に関する。
ヒトにおける成長ホルモンの現在のおよび潜在的用途が多様であり且つ無数であることは、当業者にとって周知であろう。よって、式Ｉの化合物は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的で投与することができ、成長ホルモンそれ自体と同様な効果または用途を有するであろう。成長ホルモンの使用目的は次のように要約することができる：高齢者における成長ホルモン放出の刺激；糖質コルチコイドの異化副作用の予防、オステオポローシスの予防と治療、免疫系の刺激、損傷治癒の促進、骨折修復の促進、成長遅滞の治療、成長遅滞に起因する腎不全もしくは機能不全の治療、成長ホルモン欠損児童を含む生理学的不足状態および慢性疾患に関連した不足状態の治療、肥満または肥満に関連した成長遅滞の治療、プラーダー−ヴィリ症候群およびターナー症候群に関連した成長遅滞の治療；火傷患者の回復の促進および入院の削減；子宮内発育遅滞、骨格形成異常、高コルチコイド症およびクッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレス患者における成長ホルモンの置換、骨軟骨形成異常、ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ病、アルツハイマー病、遅延損傷治癒および心理社会的剥奪の治療、肺機能不全および呼吸器依存症の治療、大手術後のタンパク質異化反応の減衰、癌やエイズ（AIDS）のような慢性疾患によるタンパク質低下および悪液質の減少；膵島細胞症を含む高インスリン血症の治療、排卵誘発のためのアジュバント療法；胸腺の発育を刺激するためおよび加齢に伴う胸腺機能の衰退を防ぐため、免疫抑制患者の治療、筋肉強度、運動性の向上、高齢者における皮膚の厚さ、代謝恒常性、腎恒常性の維持、骨芽細胞、骨再造形および軟骨成長の刺激、伴生動物における免疫系の刺激、伴生動物における高齢疾患の治療、家畜の成長促進並びにヒツジにおける増毛の刺激。
上記適用のための用量は、使用する式Ｉの化合物、投与の形式、および所望する療法に依存して異なるだろう。しかしながら、一般に、内因性成長ホルモンの効果的放出を得るために0.0001〜100mg／kg体重／日の用量レベルが患者および動物に投与される。普通、経口、経鼻、肺または経皮投与に適する剤形は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合した約0.0001mg〜約100mg、好ましくは約0.001〜約50mgの式Ｉの化合物を含んで成る。
式Ｉの化合物は、医薬上許容される酸付加塩の形で、または適当な場合にはアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩もしくは低級アルキルアンモニウム塩として、投与することができる。そのような塩の形態は遊離塩基の形態とほぼ同じオーダーの活性を示すと思われる。
所望により、本発明の医薬組成物は、別の活性を示す１または複数の化合物（例えば抗生物質または別の薬理活性物質）と組み合わせて式Ｉの化合物を含んで成ることができる。
投与経路は、活性化合物を適当なまたは所望の作用部位に効率的に運ぶ任意の経路、例えば経口、経鼻、肺、経皮または非経口であることができるが、経口経路が好ましい。
式Ｉの化合物は医薬用途の他に、成長ホルモンの放出の制御を研究するための有用な試験管内手段であることができる。
式Ｉの化合物は、下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するための有用な生体内手段であることもできる。例えば、それらの化合物をヒトに投与する前と後に採取した血清試料を、成長ホルモンについてアッセイすることができる。各血清試料中の成長ホルモンの比較はそのまま、成長ホルモンを放出する患者の下垂体の能力を決めるだろう。
式Ｉの化合物は、それらの成長の速度および度合いを増加させるために、並びに乳生産を増加させるために、商業的に重要な動物に投与することができる。
式Ｉの成長ホルモン分泌性化合物の更なる使用は、別の分泌促進薬、例えばＧＨＲＰ（２または６）、ＧＨＲＨおよびそれの類似体、成長ホルモンおよびそれの類似体、またはソマトメジン（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２を含む）、との併用である。
薬理学的方法
式Ｉの化合物は、ラット下垂体始原培養物において成長ホルモンを放出させるそれらの効力および活力について試験管内で評価することができる。
ラット下垂体細胞の単離は、O.Sartor他，Endocrinology 116,1985,952-957頁の変形である。雄のAlbino Sprague-Dawleyラット（250±25グラム）をMollegaard,Lille Skensved,Denmarkから購入した。それらのラットをグループに分けてカゴに入れ（４匹／カゴ）、12時間の光周期で室内に置いた。室温は19〜24℃であり、湿度は30〜60％であった。
ラットを断頭し、下垂体を切除した。神経中葉を除去し、残りの組織を氷冷した単離緩衝液〔0.25％Ｄ−グルコース、２％非必須アミノ酸（Gibco 043-01140）および１％ウシ血清アルブミン（BSA）（Sigma A-4503）を補足したゲイ培地（Gibco 041-04030）〕中に即座に入れた。組織を小片に切り、3.8mg／mlのトリプシン（Worthington #3707 TRL-3）と330mg／mlのＤＮアーゼ（Sigma D-4527）を補足した単離緩衝液に移した。この混合物をO2／CO2の95/5％雰囲気下で37℃にて35分間、70回転／分でインキュベートした。次いでこの組織を上記緩衝液中で３回洗浄した。標準パスツールピペットを使って、該組織を吸引して単一細胞にした。分散後、ナイロンフィルター（160mm）を通して細胞を濾過し、未消化の組織を除去した。細胞懸濁液をトリプシンインヒビター（0.75mg／ml、Worthington # 2829）が補足された単離緩衝液で３回洗浄し、そして最後に25mM HEPES（Sigma H-3375）、４mMグルタミン（Gibco 043-05030H）、0.075％炭酸水素ナトリウム（Sigma S-8875）、0.1％非必須アミノ酸、2.5％ウシ胎児血清（ＦＣＳ，Gibco 011-06290）、３％ウマ血清（Gibco 034-06050）、10％新鮮ラット血清、１nM Ｔ2（Sigma T-2752）および40mg／lデキサメタゾン（Sigma D-4902）pH7.3が補足されたＤＭＥＭ（Gibco 041-01965）培地中に、２×105細胞／mlの密度で再懸濁した。細胞をマイクロタイタープレート（Nunc，デンマーク）中に200-ml／ウエルで接種し、そして37℃および８％CO2において３日間培養した。
化合物の試験
培養後、細胞を刺激緩衝液〔１％ＢＳＡ（Sigma A-4503）、0.25％Ｄ−グルコース（Sigma G-5250）および25mM HEPES（Sigma H-3375）が補足されたハンクス平衡塩類溶液（Gibco 041-04020），pH7.3〕で２回洗浄し、次いで37℃で１時間予備インキュベートした。緩衝液を90mlの刺激緩衝液（37℃）と交換した。10mlの試験化合物溶液を添加し、プレートを37℃および５％CO2で15分間インキュベートした。培地をデカンテーションし、rGH SPA試験システムにおいてＧＨ含量について分析した。
全ての化合物を10pM〜100mMの範囲の用量で試験した。ヒトの等式を使って用量応答関係を作成した（Fig P,Biosoft）。効力（最大ＧＨ放出，Ｅmax）はＧＨＲＰ−６のＥmaxの％で表した。活力（ＥＣ50）は、ＧＨ放出の最大刺激の半量を誘導する濃度として決定した。
式Ｉの化合物はそれらの代謝安定性について評価することができる。
化合物を１mg／mlの濃度で水に溶かした。この溶液25mlを175mlの各酵素溶液に添加した（酵素：基質比（w/w）が約１：５になるように）。得られた溶液を37℃で一晩放置した。様々な分解溶液10mlを、分子イオンの特定イオンモニタリングを用いるフローンジェクション電子衝撃質量分析法（ESMS）を使って、対応するゼロ試料に対して分析した。ゼロ試料に比べて20％より大きくシグナルが減少したならば、分解の程度および部位を正確に同定するために、この溶液の残りをHPLCと質量分析法により分析した。
ペプチドを分解する種々の溶液の能力を確かめるために、幾つかの標準ペプチド（ACTH 4-10、アンギオテンシン1-14およびグルカゴン）を安定性試験に含めた。
標準ペプチド（アンギオテンシン1-14、ACTH4-10およびグルカゴン）はSigma（MO，USA）から購入した。
酵素（トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、アミノペプチダーゼＭ、並びにカルボキシペプチダーゼＹおよびＢ）は全て、Boehringer Mannheim GmbH（Mannheim,Germany）から購入した。
膵酵素混合物：100mM炭酸水素アンモニウムpH8.0中のトリプシン、キモトリプシンおよびエラスターゼ（各酵素の濃度0.25mg／ml）。
カルボキシペプチダーゼ混合物：50mM酢酸アンモニウムpH4.5中のカルボキシペプチダーゼＹおよびＢ（各酵素の濃度0.025mg／ml）。
アミノペプチダーゼＭ溶液：100mM炭酸水素アンモニアpH8.0中のアミノペプチダーゼＭ（0.025mg／ml）。
質量分析は２つの異なる質量分析計を使って実施した。電子射撃イオン源を装着したSciex API III三重四極子LC-MS機器（Sciex Instruments.Thornhill,Ontario）、およびBio-lon 20飛行時間型プラズマ脱着機器（Bio-lon Nordic AB,Uppsala,Sweden）。
化合物の定量（分解前後の）は、分析物のフローインジェクションを使って問題の分イオン音の単一イオンモニタリングによりAPI III機器上で行った。100ml／分の液体流量（MeOH：水  １：１）をABI 140B HPLC装置（Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions,Foster City,CA）により収集した。機器パラメーターを標準作業条件に設定し、最強の分子イオン（大部分、これは二重に帯電した分子イオンに相当する）を使ってＳＩＭモニタリングを行った。
分解生成物の同定は更にプラズマ脱着式質量分析法（PDMS）の使用を含み、これにはニトロセルロースコーティングしたターゲット上への試料の適用と標準の機器セッティングを使った。これによって決定された質量の正確度は通常0.1％より良であった。
分解生成物の分離と単離は、HY-TACH C-18逆相4.6mm×105mm HPLCカラム（Hewlett-Packard Company,Palo Alto,CA）を使って標準アセトニトリル：ＴＦＡ分離勾配を使って実施した。使用したHPLCシステムはHP 1090M（Hewlett-Packard Company,Palo Alto,CA）であった。
0003701686.tif 000096
実施例：
式Ｉの化合物およびそれらを含有する製剤の調製方法を下記の実施例において更に説明する。しかしながら、この実施例は限定であると解釈してはならない。
化合物の構造は元素分析（ＭＡ）、核磁気共鳴分析（ＮＭＲ）または質量分析（ＭＳ）のいずれかにより確認される。ＮＭＲシフト（ｄ）は百万分率（ppm）で与えられ、抜粋したピークだけが与えられる。ｍｐは融点であり、℃で与えられる。カラムクロマトグラフィーはW.C.Still他，J.Org.Chem.1978,43,2923-2925により記載された技術を使って、Merck製シリカゲル60（Atr 9385）上で実施した。出発物質として使用した化合物は既知の化合物であるか、またはそれ自体既知の方法により容易に調製することができる化合物である。
略号：
ＴＬＣ：薄膜クロマトグラフィー
DMSO：ジメチルスルホキシド
CDCl3：ジュウテリオクロロホルム
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
min：分
ｈ：時間
HPLC分析：
方法Ｂ１。
214nmでのＵＶ検出とVydac 218TP54 4.6mm×250mm ５μ C-18シリカカラム（The Separation Group,Hesperia）を使って１ml／分で溶出させることにより、RP-HPLC分析を行った。２溶媒系を使った：溶媒系Ｉ：0.1％トリフルオロ酢酸／アセトｒニトリル。溶媒系II：0.1％トリフルオロ酢酸／水。
溶媒系Ｉ５％と溶媒系II95％から成る混合物を使ってカラムを平衡化した。試料の注入後、溶媒系II中の５％→60％溶媒系Ｉの勾配を50分間に渡り適用した。次いでこの勾配を15分間かけて100％溶媒系Ｉへと延長し、その後この100％系を使って５分間の定組成溶離を行った。
方法Ａ１。
Vydac 218TP54 4.6mm×250mm ５μ C-18シリカカラム（The Separation Group,Hesperia）上で214，254，276および301nmでのＵＶ検出を使って、42℃にて１ml／分で溶出させることによりRP分析を行った。４Ｍ硫酸でpH2.5に調整した、0.1M硫酸アンモニウムから成る緩衝液中の５％アセトニトリルを使って、カラムを平衡化した。試料注入後、50分間に渡る同緩衝液中の５％→60％アセトニトリルの勾配により試料を溶出させた。
実施例１：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド塩酸塩：
0003701686.tif 000097
３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000098
段階A：０℃において、クロロ蟻酸エチル（1.10ml，11.5ミリモル）をテトラヒドロフラン（10ml）中の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（2.50g，11.5ミリモル）とトリエチルアミン（1.92ml，13.8ミリモル）の溶液に滴下添加した。この溶液を０℃で40分間攪拌した。生成した沈澱を濾過し、テトラヒドロフラン（20ml）で洗浄した。濾液をすぐに０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素ナトリウムの２Ｍ溶液（14.4ml，28.8ミリモル）を滴下添加した。その溶液を０℃で２時間攪拌し、次いで４時間に渡り室温まで温めた。次いでそれを０℃に冷却した。メタノール（５ml）を注意深く加えた後、１Ｎ塩酸（100ml）を添加した。その溶液を酢酸エチル（２×100ml、３×50ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で留去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン1:2を使ったシリカ（110ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.84gの３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.33（s，6H）；1.44（s，9H）；1.88（t，2H）；1.94（br，1H）；3.75（q，2H）；4.98（br，1H）。
３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルブタノール：
0003701686.tif 000099
段階Ｂ：DMSO（1.22ml，17.2ミリモル）を−78℃のジクロロメタン（15ml）中の塩化オキサリル（1.1ml，12.9ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を−78℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（10ml）中の３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル（1.78g，8.8ミリモル）の溶液を15分間に渡り滴下添加した。該溶液を−78℃で更に15分間攪拌した。トリエチルアミン（6.0ml，43ミリモル）を添加し、溶液を−78℃で５分間攪拌した後、室温に温めた。それをジクロロメタン（100ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（100ml）で抽出した。水性相をジクロロメタン（50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で留去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（1:3）を使ったシリカ（140ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.10gの３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナールを得た。
MHz-1H-NMR（CDCl3）：d 1.39（s，6H）；1.45（s，9H）；2.85（d，2H）；4.73（br，1H）；9.80（t，1H）。
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸エチルエステル：
0003701686.tif 000100
段階Ｃ：トリエチルホスホノアセテート（1.96ml，9.8ミリモル）をテトラヒドロフラン（30ml）に溶かした。そこにカリウムtert−ブトキシド（1.10g，9.8ミリモル）を添加した。溶液を室温で40分間攪拌した。そこにテトラヒドロフラン（6ml）中の３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナール（1.10g，5.5ミリモル）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で75分間攪拌し、それを酢酸エチル（100ml）と１Ｎ塩酸（100ml）で希釈し、二相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（60ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で留去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（1:4）を使ったシリカ（90ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.27gの（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸エチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.30（s，6H）；1.30（t，3H）；1.46（s，9H）；2.26（d，2H）；4.27（q，2H）；4.42（br，1H）；5.88（d，1H）；6.94（td，1H）。
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸：
0003701686.tif 000101
段階Ｄ：（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸エチルエステル（1.233g，4.54ミリモル）をジオキサン（20ml）に溶かした。そこに水酸化リチウム（0.120g，5.00ミリモル）を固体として加えた。透明な溶液が得られるまで水（10ml）を加えた。その溶液を室温で16時間攪拌し、水（70ml）で希釈し、そしてtert−ブチルメチルエーテル（２×100ml）で抽出した。水性相を１Ｎ硫酸水素ナトリウム溶液で酸性にし（ｐＨ＝１）、そしてtert−ブチルメチルエーテル（３×70ml）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で留去して1.05gの（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を得た。粗生成物をそのまま次の合成に使った。
1H^NMR（DMSO d6）：d 1.15（s，6H）；1.35（s，9H）；2.53（d，2H）；5.75（d，1H）；6.57（br，1H）；6.75（td，1H）；12.15（s，1H）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000102
段階Ｅ：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（1.22g，4.4ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.59g，4.4ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.88g，4.6ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（25ml）中に溶かし、30分間攪拌した。メチルアミン（メタノール中40％溶液0.51g，6.6ミリモル）を加え、混合物を一晩攪拌した。塩化メチレン（80ml）と水（100ml）を加えて、相を分離した。有機相を水酸化ナトリウム（20ml，１Ｎ）、硫酸水素ナトリウム（50ml，10％）および水（50ml）で順次洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒を除去して1.39gのＮ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.25，1.35（2 s(br)，9H）；2.73-2.94（m，7H）；3.30-3.50（m，1H）；4.68，4.90（2 m，1H）；5.90，6.12（2 s(br)，1H）；7.12-7.25（m，5H）。
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド：
0003701686.tif 000103
段階Ｆ：Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.39g，7.23ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５ml）と塩化メチレン（10ml）の混合物に溶かし、45分間攪拌した。真空中で揮発分を除去し、残渣を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）の混合物と共に攪拌した。炭酸水素ナトリウム（50ml，飽和）を加え、相を分離した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で溶媒を除去して330mgの（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 2.1（s(br)，3H）；2.32（s，3H）；2.77（dd，1H）；2.81（2 s、3H）；3.21（dd，1H）；3.32（dd，1H）；7.12（s(br)，1H）；7.20-7.34（m，5H）。
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000104
段階Ｇ：（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（548mg，1.66ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（227mg，1.66ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）と一緒に添加した。次いで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（351mg，1.83ミリモル）を加え、溶液を15分間攪拌した。塩化メチレン（４ml）中に溶かした（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（310mg，1.66ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.28ml，1.66ミリモル）を加え、混合物を一晩攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、有機相を水（100ml）、硫酸水素ナトリウム（50ml，５％）および炭酸水素ナトリウム（50ml，飽和）で順次洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル／塩化メチレン（１：１）を使ったクロマトグラフィー（シリカ、２×45cm）により精製して604mgのＮ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）d 1.05，1.31，1.56（3 s，9H）；2.28-3.37（複数のm，13H）；5.04，5.17，5.29，5.48（4 dd，2H）；7.05-7.79（m，12H）。
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000105
段階Ｈ：Ｎ−メチル−Ｎ｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（600mg，１.19ミリモル）をトリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１：１，５ml）中で10分間攪拌し、次いで揮発分を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル（２×５ml）を使って粉砕し、メタノール（２ml）中に溶かし、その溶液を炭酸水素ナトリウム（10ml）および酢酸エチル（15ml）と混合した。有機相を分離し、乾燥して（硫酸マグネシウム）、420mgの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）：（抜粋した値）d 1.69（s，3H）；2.08（d，3H）；2.54（s，3H）；2.76（dd，1H）；2.92（dd，1H）；3.12（dd、1H）；3.31（dd，1H）；3.72（dd，1H）；4.95（q(br)，1H）；5.50（dd，1H）。
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000106
段階Ｉ：（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（200mg，0.82ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（112mg，0.82ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（173mg，0.90ミリモル）を、塩化メチレン（10ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）の混合物に溶かし、15分間攪拌した。そこに塩化メチレン（５ml）中に溶かしたＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（332mg，0.82モル）とジイソプロピルエチルアミン（0.14ml）を加え、混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。この混合物を塩化メチレン（50ml）で希釈し、水（50ml）、炭酸水素ナトリウム（30ml，飽和）および硫酸水素ナトリウム（30ml，５％）で順次洗浄した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、２×40cm）により精製して、450mgの（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：（抜粋した値）d 1.20，1.22，1.24，1.30，1.41，1.55（6 s，15H）；4.30，4.40（2 s(br)，1H）；5.08，5.18，5.32，5.60，5.87，（5 dd，2H）；6.05（dd，1H）；6.75（m，1H）。
段階Ｊ：（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（403mg，0.63ミリモル）をトリフルオロ酢酸（４ml）と塩化メチレン（４ml）の混合物中で10分間攪拌した。揮発分を真空中で除去し、粗生成物を、溶離剤として塩化メチレン、エタノールおよびアンモニア（水中25％）の混合物（80/18/2）を使ったシリカ（400ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。単離した生成物を酢酸エチル中の３Ｍ塩酸に溶かし、蒸発せしめ、次いで塩化メチレン中に再溶解し、そして２回蒸発させ、140mgの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.05，1.10，1.15，1.16（4 s，6H）；2.07（s(br)，3H）；5.12，5.32，5.40，5.60，5.91（5 dd，2H）；6.05，6.14（2 d，1H）；6.80（m，1H）。
HPLC：Ｒt＝29.02分（方法Ａ１）
ESMS：m/z＝529（100％）（M+H）+
実施例２：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000107
この化合物は実施例１と同様にして調製した。段階Ｅのメチルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを使った。
1H-NMR（CDCl3）（抜粋したピーク、回転異性体の混合物）：d 1.05，1.10（2 d，6H）；3.34（s，3H）；6.02（d，1H）
HPLC：Ｒt＝30.47分（方法Ａ１）
PDMS：m/z＝573.3（100％）（M+H）+
実施例３：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000108
この化合物は実施例１と同様にして調製した。段階Ｅのメチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミンを使った。
1H-NMR（CDCl3）（抜粋したピーク、回転異性体の混合物）：d 3.90（m，1H）；5.55（dd，1H）；5.58（d，1H）
HPLC＝Ｒt＝29.03分（方法Ａ１）
PDMS：m/z＝573.5（100％）（M+H）+
実施例４：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000109
この化合物は実施例１と同様にして調製した。段階Ｅのメチルアミンの代わりに２−（メチルアミノ）テトラヒドロフランを使った。
1H-NMR（CDCl3）（抜粋したピーク、回転異性体の混合物）：d 1.06，1.09（2 d，6H）；2.78（d，2H）；5.25-5.62（m，2H）；6.05（m，1H）。
HPLC：Ｒt＝33.65分（方法Ａ１）
実施例５：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000110
この化合物は実施例１と同様にして調製した。段階Ｅのメチルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使った。
1H-NMR（CDCl3）（抜粋したピーク、回転異性体の混合物）：d 0.08-0.20（m，2H）；1.05，1.15（2 s，6H）；6.02，6.05（2 d，１Ｈ）。
HPLC：Ｒt＝37.5分（方法Ａ１）。
実施例６：
（２Ｅ）−３−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アクリルアミド：
0003701686.tif 000111
３−カルボキシアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
0003701686.tif 000112
アゼチジン−３−カルボン酸（10.0g，98.9ミリモル）をテトラヒドロフラン（120ml）と水（20ml）に溶かした。そこに水酸化ナトリウム水溶液（10ml，１Ｎ）を加えた。ジ−tert−ブチルジカーボネート（25,9ｇ，118,7ミリモル）をテトラヒドロフラン（80ml）に溶かし、その溶液を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣に水（100ml）と水酸化ナトリウム水溶液（100ml，１Ｎ）を加え、水性相をジエチルエーテル（２×100ml）で抽出した。水性相を硫酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ）を使ってpH２まで酸性にした。ジエチルエーテル（200ml）を加え、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させて、20gの３−カルボキシアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.43（s，9H）；3.37（p，1H）；4.14（d，4H）；10.05（s，1H）。
３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
0003701686.tif 000113
３−カルボキシアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（5.0g，24.8ミリモル）を乾燥テトラヒドロフランに溶かした。それにトリエチルアミン（4.1ml，29.8ミリモル）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。クロロ蟻酸エチル（2.4ml，24.8ミリモル）を加え、反応混合物を０で40分間攪拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥テトラヒドロフラン（30ml）で洗浄した。合わせた濾液を０℃に冷却し、反応混合物に水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中2.0Ｍ，31ml，62.1ミリモル）を滴下添加し、次いでそれを室温まで加温し、12時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（10ml）を滴下添加した。炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml，10％）を加え、反応混合物を酢酸エチル（４×100ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で蒸発せしめて、3.43gの３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR(CDCl3）：d 1.43（s，9H）；2.7（p，1H）；3.63-3.70（m，2H）；3.74（d，1H）；3.88（d，1H）；3.9-4.0（m，2H）。
３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000114
塩化オキサリル（2.1ml，24.0ミリモル）を塩化メチレン（30ml）に溶かし、−78℃に冷却した。そこにジメチルスルホキシド（2.3ml，32.0ミリモル）を加えた。この反応混合物に塩化メチレン（20ml）中の３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.0g，16.0ミリモル）の溶液を滴下添加した。トリエチルアミン（11.1ml，80.1ミリモル）を添加し、反応混合物を室温に温めた。塩化メチレン（200ml）と塩酸（200ml，１Ｎ）を加えた。水性相を塩化メチレン（100ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で蒸発せしめた。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（4:1）を使ったシリカ（３×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.11gの３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR(CDCl3）：d 1.43（s，9H）；3.37（p，1H）；4.05-4.15（m，4H）；9.82（s，1H）。
３−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000115
トリエチルッホスホノアセテート（1.9ml，9.72ミリモル）をテトラヒドロフラン（30ml）に溶かした。そこにカリウムtert−ブトキシド（1.1g，9.72ミリモル）を滴下添加した。３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.0g，5.40ミリモル）をテトラヒドロフラン（６ml）に溶かし、その溶液を反応混合物に添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）と塩酸（100ml，１Ｎ）を加え、相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で蒸発させた。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:1）を使ったシリカ（３×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.0gの３−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）d：1.24（t，3H）；1.48（s，9H）；3.22-3.32（m，1H）；3.75（dd，2H）；4.08（t，2H）；4.15（q，2H）；5.8（d，1H）；7.02（dd，1H）。
３−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000116
３−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.95g，3.72ミリモル）を１，４−ジオキサン（15ml）に溶かし、そこに水酸化リチウム（0.098g，4.1ミリモル）と水（10ml）を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌し、水（70ml）を加え、tert−ブチルメチルエーテル（70ml）で洗浄し、そして相を分離した。水性相を硫酸水素ナトリウム水溶液（10％）でpH２に調整し、tert−ブチルメチルエーテル（３×70ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を真空中で蒸発させて0.76gの３−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）d：1.43（s，9H）；3.31-3.42（m，1H）；3.84（dd，2H）；4.16（t，2H）；5.88（d，1H）；7.18（dd、1H）。
３−（２−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
0003701686.tif 000117
３−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.28g，1.24ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.17g，1.24ミリモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.26g，1.36ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.50g，1.24ミリモル）（実施例１に記載のように調製）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、それを反応混合物に添加した。次いでエチルジイソプロピルアミン（0.21ml，1.24ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（20ml）を加え、反応混合物を水（10ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10ml，10％）、炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml，飽和）および水（10ml）で順次洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離剤として塩化メチレン中の2.5％（エタノール中７％アンモニア）を使ったシリカゲルカラム（2.5×20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.49gの３−（（Ｅ）−２−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.41，1.45（2 s，9H）；1.55，1.58（2 s，3H）；2.21（d，1H）；2.54（s，1H）；2.72-2.81（m，3H）；2.83-2.96（m，1H）；3.0（d，3H）；3.02-3.42（m，3H）；3.68-3.82（m，2H）；4.06（q，1H）；4.14（q，1H）；5.11，5.31（2 m，1H）；5.58，5.88（2 dd，1H）；6.03（d，1H）；6.88，6.91（2 dd，1H）；7.0-7.23（m，5H）；7.3-7.58（m，3H）；7.65-7.81（m，3H）。
３−（（Ｅ）−２−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ビニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.45g，0.73ミリモル）を塩化メチレン（２ml）に溶かした。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を７分間攪拌した。塩化メチレン（50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（50ml，pH９）および炭酸ナトリウムをpH８になるまで反応混合物に添加した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.29gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）d（抜粋したピーク）：2.25，2.26，2.28（3 s，3H）：5.12，5.31，5.59，5.88（4 dd，2H）；6.00（dd，1H；J1=15Hz；J2=2.5Hz）；6.91（m，1H）。
ESMS：m/z  513.2（M+H）+
HPLC：ｒt＝29.40分（Ａ１）
実施例７
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（メチル（（ピペリジン−４−イリデン）アセチル）アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000118
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000119
ピペリジン−４−オン塩酸塩（10.0g，74.3ミリモル）をテトラヒドロフラン（100ml）に溶かし、そこに水酸化ナトリウム水溶液（74ml，74.3ミリモル，１Ｎ）を加えた。ジ−tert−ブチルジカーボネート（19.5g，89.2ミリモル）をテトラヒドロフラン（50ml）に溶かし、それを滴下添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸水素ナトリウム水溶液（100ml，10％）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をヘプタンから結晶化させ、真空乾燥して、10.9gの４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）d：1.50（s，9H）；2.44（t，4H）；3.71（t，4H）。
４−カルボキシメチレンピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000120
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（8.0g，40.2ミリモル）をトルエン（80ml）に溶かした。カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（17.5g，50.2ミリモル）を加え、反応混合物を還流させながら12時間加熱した。次いでそれを真空中で蒸発させ、その残渣を、溶離剤としてジエチルエーテル／ヘプタン（1:1）を使ったシリカゲルカラム（4.5×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、9.5g（35.7ミリモル）の４−エトキシカルボニルメチレンピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。前記化合物を１，４−ジオキサン中に溶かし、０℃に冷却した。水酸化リチウム（2.73g，114ミリモル）を水（20ml）に溶かし、それを加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌し、そこに酢酸エチル（200ml）と水（100ml）を加えた。次いで硫酸水素ナトリウム（10％水溶液）を加えてpH２に調整した。有機相を水（100ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させて、5.49gの４−カルボキシメチレンピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）d：1.47（s，９Ｈ）；2.31（t，2H）；2.94（t，2H）；3.50（dt，4H）；5.75（s，1H）；10.75（s，1H）。
４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）メチレン）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
0003701686.tif 000121
４−カルボキシメチレンピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.60g，2.45ミリモル）を塩化メチレン（50ml）に溶かし、そこにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.26g，1.36ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.5g，1.24ミリモル、実施例１に記載の通りに調製）を添加し、そして反応混合物を室温で12時間攪版した。反応混合物を水（50ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（50ml，10％）、炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml，飽和）で順次洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離剤として酢酸エチルを使ったシリカ（２×20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.270gの４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）メチレン）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）d：1.42（s，3H）；1.45（s，3H）；152，1.55（2 s，9H）；2.05-2.18（m，1H）；2.34-2.42（m，2H）；2.71-2.80（m，3H）；2.80-2.89（m，1H）；2.09-3.01（m，3H）；3.02-3.36（m，3H）；5.16-5.36（2 m，1H）；5.57，5.90（2 t，1H）；6.90-7.25（m，6H）；7.28-7.53（m，3H）；7.61-7.82（m，3H）。
４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）メチレン）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.27ｇ，0.43ミリモル）を塩化メチレン（８ml）中に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（８ml）を加え、反応混合物を10分間攪拌した。次いで塩化メチレン（30ml）と炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml，飽和）を加えた。固体の炭酸水素ナトリウムを加えてpH８に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめると、0.17gの表題化合物が得られた。
1H-NMR（CDCl3）d（回転異性体、抜粋したピーク）：5.18，5.38，5.58，5.90（4 dd，2H）；5.49，5.52（2 s，1H）。
ESMS：m/z  527.4（M+H）+
HPLC：ｒt＝28.62分（方法Ａ１）
実施例８
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000122
メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000123
（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（5.0g，17.9ミリモル）を塩化メチレン（50ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.42g，17.9ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（3.58g，18.8ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミン（1.72g，17.1ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（3.2ml，18.8ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（200ml）を加え、反応混合物を水（100ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，100ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，100ml）、水（100ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ（３×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、5.62gのメチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）d：1.28，1.38（2 s，9H）；1.40-1.57（m，１H）；1.76-2.01（m，3H）；2.70-2.80（m，3H）；2.86-2.96（m，1H）；3.15-3.61（m，3H）；3.67-3.75（m，1H）；3.76-3.85（m，1H）；3.86-3.99（m，1H）；4.72-4.92（2 m，1H）；6.26-6.4（2 m，1H）;7.14-7.29（m，5H）。
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000124
メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（5.5g，15.2ミリモル）を塩化メチレン（20ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（20ml）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。塩化メチレン（100ml）と炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，50ml）を添加し、そしてpH８になるまで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。水性相を塩化メチレン（100ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去して、3.62gの（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）プロピオンアミドを得た。
0003701686.tif 000125
メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000126
（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（4.14g，12.58ミリモル）を塩化メチレン（40ml）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（1.71g，12.6ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.52g，13.2ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）プロピオンアミド（3.0g，11.4ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（2.15ml，12.6ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した後、塩化メチレン（200ml）を加えた。反応混合物を水（200ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，100ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，100ml）および水（100ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:1）を使ったシリカ（４×40cm）上でのクロマトグラフィー（４×40cm）により精製して、4.27gのメチル−（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）d：1.01（s，2H）；1.24および1.27（2 s，9H）；1.54-1.64（m，1H）；1.65-1.99（m，2H）；2.24（t，2H）；2.7-2.8（m，1H）2.82，2.88（2 d，3H）；2.95（s，3H）；3.00-3.44（m，2H）；2.45-2.98（m，3H）；4.96-5.10（m，1H）；5.30-5.45（m、1H）；5.95，6.17（2 m，1H）；7.02-7.10（m，1H）；7.11-7.23（m，4H）；7.34-7.47（m，3H）；7.65（s，1H）；7.68-7.8（m，4H）。
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000127
メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（4.2g，7.32ミリモル）を塩化メチレン（20ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（20ml）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。塩化メチレン（100ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，100ml）および固体の炭酸水素ナトリウムを反応混合物に添加してpH８に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、3.5gの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミドを得た。
（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）メトキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000128
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（0.5g，2.06ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。
その溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.2g，1.51ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.30g，1.58ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド（0.65g，1.37ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.26ml，1.51ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した後、塩化メチレン（100ml）を加えた。反応混合物を硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，50ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカを通して濾過して、0.76gの（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）メトキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
0003701686.tif 000129
（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）メトキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.76g，1.08ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。塩化メチレン（50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，50ml）および固体の炭酸水素ナトリウムを反応混合物に添加してpH８に調整した。水性相を塩化メチレン（２×50ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて0.6gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）d（回転異性体；抜粋したピーク）：1.00，1.02，1.03，1.09（4 s，6H）；5.07，5.15，5.78，5.97（4 dd，1H）；5.42（m，1H）。
ESMS：m/z＝602.9（M+H）+
HPLC：Ｒt＝33.30（方法Ａ１）
実施例９
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000130
（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000131
ジアセトンアミンシュウ酸水素塩（30.0g，146ミリモル）をテトラヒドロフラン（400ml）に懸濁し、そこに水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，146ml）を加えた。ジ−tert−ブチルジカーボネート（38.3g，175ミリモル）をテトラヒドロフラン（100ml）に溶かし、その溶液を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１Ｎ，146ml）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した後、水（200ml）と酢酸エチル（200ml）を加えた。水性相を酢酸エチル（４×200ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒を除去した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:3）を使ったシリカ（６×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、28.4gの（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.34（s，6H）；1.42（s，9H）；2.14（s，3H）；2.86（s，2H）；4.85（s，1H）。
（Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸エチルエステル：
0003701686.tif 000132
トリエチルホスホノアセテート（4.7g，20.9ミリモル）をテトラヒドロフラン（36ml）に溶かした。カリウムtert−ブトキシド（2.3g，20.9ミリモル）を添加し、そして反応混合物を室温で40分間攪拌した。（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（2.5g，11.6ミリモル）をテトラヒドロフラン（15ml）に溶かし、その溶液を反応混合物に滴下添加し、反応混合物を加熱して12時間還流させた。酢酸エチル（100ml）と塩酸（１Ｎ，100ml）を加え、相を分離した。水性相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，100ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:2）を使ったシリカ（３×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、2.0gの（Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸エチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）d：1.25（t，3H）；1.30（s，6H）；1.44（s，9H）；2.21（s，3H）；2.58（s，2H）；4.14（q，2H）；4.48（s，1H）；5.65（s，1H）。
（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸：
0003701686.tif 000133
（Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸エチルエステル（1.95g，6.83ミリモル）を１，４−ジオキサン（25ml）と水（15ml）に溶かした。そこに水酸化リチウム（0.18g，7.52ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。水（150ml）とtert−ブチルメチルエーテル（150ml）を加えた。硫酸水素ナトリウム水溶液（10％）を使って水性相をpH2.5まで希釈し、tert−ブチルエーテル（３×100ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で蒸発させた。残渣をヘプタン（20ml）から再結晶して、0.6gの（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を得た。
1H-NMR（CDCl3）d：1.29（s，6H）；1.44（s，9H）；2.23（s，3H）；2.62（s，2H）；4.45（s，1H）；5.66（s，1H）。
（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000134
（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸（0.3g，1.17ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.12g，0.85ミリモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.17g，0.89ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド（0.37g，0.78ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.15ml，0.85ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反応混合物を水（50ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，30ml）および水（30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ（2.5×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.21gの（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（回転異性体；抜粋したピーク）d：1.51，1.21（2 s，6H）；1.30，1.41（2 s，9H）。
（（＃Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.20g，0.28ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かした。そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を室温で６分間攪拌した。塩化メチレン（50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，50ml）および固体の炭酸ナトリウムを反応混合物に添加してpH８に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.155gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（回転異性体；抜粋したピーク）ｄ：1.36，1.41（2 s，6H）；4.38，5.12，5.31，6.25（4 m，2H）。
ESMS：m/z  613.7（M+H）+
HPLC：Ｒt＝34.47（方法Ａ１）
実施例10
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000135
（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸：
0003701686.tif 000136
（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（7.0g，23.7ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶かし、そこにヨードメタン（11.9ml，189ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中60％）（2.73g，71ミリモル）を加えた。反応混合物を攪拌せずに０℃にて３日間置いておいた。ｐH2.5になるまでクエン酸（５％）を加えた。テトラヒドロフランを真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（３×100ml）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめた。残渣をジエチルエーテル（20ml）に溶かし、そこにジシクロヘキシルアミン（10ml）とヘプタン（100ml）を加えた。反応混合物を攪拌せずに０℃にて３日間置いておいた。反応混合物を濾過して、5.78gの（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸を得た。
1H-NMR（CDCl3）d：1.40，1.42（2 s，9H）；2.91，2.97（2 s，3H）：3.90，3.91（2 s，2H）；4.55（2 d，2H）；3.83，4.90（2 t，1H）；7.25-7.38(芳香族5H)。
Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル酸tert−ブチルエステル
0003701686.tif 000137
（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸（0.39g，1.25ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.16g，1.14ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.23g，1.20ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。
Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（0.2g，1.04ミリモル、実施例１に記載の通りに調製）とジイソプロピルエチルアミン（0.2ml，1.14ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（30ml）を加え、反応混合物を水（50ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，30ml）および水（30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、その残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ（2.5×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.241gのＮ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（抜粋したピーク）ｄ：1.42，1.45（2 s，9H）；2.71，2.78（2 d，3H）；2.84，2.92（2 s，3H）；4.11，4.30（2 d，1H）；4.43，4.57（2 t，1H）。
（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000138
Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル酸tert−ブチルエステル（0.23g，0.476ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した。塩化メチレン（50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９）および固体の炭酸水素ナトリウムを反応混合液に添加してｐH９に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させて、0.182gの（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）プロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋データ）ｄ：2.18（d，3H）；2.92-2.95（d & s，6H）；3.31-3.45（m，4H）；3.65（t，1H）；4.45（d，1H）；4.48（d，1H）；4.65（dd，1H）。
（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000139
（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.12g，0.49ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.07g，0.49ミリモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.1g，0.51ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）プロピオンアミド（0.17g，0.44ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0.084ml，0.49ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，30ml）および硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，30ml）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、その残渣を、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（1:1）を使ったシリカ（2.5×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して0.275gの（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋データ）ｄ：1.25（s，3H）；1.27（s，3H）；1.41（s，9H）；2.05（s，3H）；2.78（d，3H）；3.07（s，3H）；4.32（d，1H）；4.41（d，1H）；5.05（dd，1H）；5.51（dd，1H）；6.30（d，J=17Hz，1H）；6.79（m，1H）。
（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１−，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.275g，0.452ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かした。そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を室温で７分間攪拌した。塩化メチレン（30ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，30ml）および炭酸ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH８に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.13gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋データ）ｄ：1.27（s，3H）；1.28（s，3H）；2.84（d，3H）；2.95（s，3H）；3.08（s，3H）；4.32（d，1H）；4.40（d，1H）；5.12（dd，1H）；6.34（d，J=18Hz，1H）。
ESMS：m/s  509.7（M+H）+
HPLC：Ｒt＝23.45分（方法Ａ１）
実施例11
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000140
（２−（（Ｎ−（（１Ｒ）−１−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルメリルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000141
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（0.36g，1.49ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.2g，1.49ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.3g，1.56ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.60g，1.35ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.26ml，1.49ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（30ml）を加え、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，30ml）および硫酸水素ナトリウム水溶液(10％，30ml）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:1）を使ったシリカ（3.5×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.64gの（２−（（Ｎ−（（１Ｒ）−１−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（回転異性体，抜粋したピーク）ｄ：-0.11（m，1H）；0.19（m，1H）；0.45（m，1H）；0.95，1.17，1.25，1.27，1.40，1.43，1.58（7 s，15H）；2.29，2.81，2.91，3.30（4 s，6H）。
（２−（（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.64g，0.951ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を５分間攪拌した。塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，25ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してｐH８に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.48gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）d（回転異性体；抜粋したピーク）：0.55，0.57，0.80，0.82（4 s，6H）；2.09，2.62，2.75，2.84（4 s，6H）；3.68，3.82（2 d，3.69の一重線（s）と合わせて2H）；4.92，5.22，5.30，5.38，5.65（5 dd，3H）。
ESME：m/z＝572.0（M+H）+
HPLC：Ｒt＝35.52分（方法Ａ１）
実施例12
（２Ｒ）−２−（（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000142
（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸：
0003701686.tif 000143
（本発明の当該実施例および他の実施例におけるＮ−メチル化は、Can.J.Chem.1977,55,906に従って実施することができる）。
（２Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸（5.0g，17.5ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶かし、そこにヨードメタン（7.2ml，115ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中60％懸濁液；1.41g，42.0ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。酢酸エチル（50ml）を添加し、次いで水（20ml）を滴下添加した。酢酸エチルを真空中で除去し、残渣をエーテル（30ml）と水（100ml）で希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（水性、50ml）で抽出した。合わせた水性相にpH３までクエン酸（５％）を添加した後、酢酸エチル（３×50ml）を加え、相を分離した。合わせた有機相を水（２×50ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，２×50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（10ml）に溶かし、そこにジシクロヘキシルアミン（9.0ml）を加えた。反応混合物を濾過して、5.57gの（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸をジシクロヘキシルアンモニウム塩として得た。
1H-NMR（CDCl3）d：1.27，1.35（2 s，9H）；2.21，2.25（2 s，3H）；3.03（m，2H）；4.26，4.37（2 dd，1H）；6.9-7.3（芳香族4H）。
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000144
ジシクロヘキシルアンモニウム塩としての（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸（5.57g，18.73ミリモル）を塩化メチレン（30ml）に溶かし、その溶液を硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，30ml）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過した。濾液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（2.53g，18.73ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（3.75g，19.6ミリモル）を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。メチルアミン（メタノール中40％，0.53g，17.0ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（3.2ml，18.7ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、その残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカカラム（3.5×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、2.4gのＮ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）d：1.25，1.35，1.38（3 s，9H）；2.74（s，3H）；2,75（d，3H）；2.80-3.55（m，2H）；4.35，4.82，5.00，5.12（4 dd）；6.9-7.3（芳香族,4H）。
（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000145
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（2.4g，7.73ミリモル）を塩化メチレンに溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（10ml）を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。塩化メチレン（30ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，30ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH８に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させて、1.1gの（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）プロピオンアミドを用いた。
1H-NMR（CDCl3）ｄ：2.31（s，3H）；2.80（d，3H）；2.86（dd，1H）；3.17（dd，1H）；3.28（dd，1H）；7.0-7.30（芳香族4H）。
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル。
0003701686.tif 000146
tert−ブトキシカルボニルアミノ酢酸（0.18g，2.39ミリモル）を塩化メチレン（20ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.32g，2.39ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.55g，2.87ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）プロピオンアミド（1.0g，4.78ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.9ml，5.26ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（0.78g，2.39ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.33g，2.39ミリモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.55g，2.87ミリモル）の混合物を塩化メチレン（20ml）に溶かし、それを前記反応混合物に添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，30ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，30ml）および水（30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ（2.5×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.86gのＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（抜粋したピーク，回転異性体）ｄ：1.34（s，9H）；2.35（s，3H）；2.78（s，3H）；5.03-5.45（4 m，2H）。
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000147
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（0.85g，1.63ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，25ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を添加してpH８に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめ、0.669ｇの（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニ）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）（抜粋したピーク，回転異性体）ｄ：2.02（d，3H）；2.57（s，3H）；3.78（dd，1H）；5.55（dd，1H）。
（２（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000148
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（0.19g，0.78ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.12g，0.86ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.17g，0.90ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.33g，0.78ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.17ml，0.86ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反応混合物を水（50ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，50ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去して、0.47gの（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（回転異性体，主異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.03（s，3H）；1.06（s，3H）；2.78（s，3H）；2.80（d，3H）；3.98（s，3H）；4.95（d，1H）；5.00（d，1H）；5.70（dd，1H）；5.85（dd，1H）。
（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.46g，0.707ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，25ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH８に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発させて、0.275gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（回転異性体；抜粋したピーク）ｄ：0.76，0.99（2 d，6H）；2.30，2.80（2 d，3H）；2.47，2.78，2.94（4 s，6H）；（3.90(d)，3.94(s)，4.05(d)，2H）；5.27，5.37，5.67，5.86（4 dd，2H）；6.96-7.82（芳香族12H）。
PDMS：m/z＝550.7（M+H）+
HPLC：Ｒt＝31.28分（方法Ａ１）
実施例13
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000149
（Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸：
0003701686.tif 000150
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸（5.0g，17.7ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶かし、そこにヨードメタン（8.8ml，141ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（2.1g，53.0ミリモル）をゆっくり加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（50ml）を加えた後、水（20ml）を滴下添加した。酢酸エチルを真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（30ml）と水（100ml）で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で抽出した。合わせた有機相に、pH３になるまでクエン酸（５％）を加え、次いでそれを酢酸エチル（２×50ml）で抽出し、そして相を分離した。有機相を水（２×50ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，２×50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（10ml）に溶かし、そこにジシクロヘキシルアミン（10ml）を加えた。塩化メチレン（30ml）を添加し、沈澱が溶解するまで混合物を加熱した。ジエチルエーテル（20ml）とヘプタン（20ml）を添加し、反応混合物を攪拌せずに12時間置いておいた後、それを濾過して、ジシクロヘキシルアンモニウム塩として5.7gの（Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸を得た。
1H-NMR（CDCL3）（回転異性体の混合物）ｄ：1.21，1.31（2 s，9H）；2.75，2.84（2 s，3H）；2.86-3.02（m，1H）；3.28-3.42（m，1H）；4.65，4.85（2 dd，1H）；6.85-7.00（m，2H）；7.10-7.25（m，2H）。
（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000151
（Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸のジシクロヘキシルアンモニウム塩（3.00g，10.1ミリモル）を塩化メチレン（30ml）に溶かし、それを硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，30ml）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過した。濾液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.40g，10.1ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.0g，10.6ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。メチルアミン（メタノール中40％、0.75g，9.17ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（1.7ml，10.1ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，50ml）および硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ（３×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.06gの（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニ）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）ｄ：1.29，1.37（2 s，9H）；2.74（s，3H）；2.8（s，3H）；2.82-2.95（m，1H）；3.36-3.48（m，1H）；4.63-4.86（m，1H）；5.89，6.14（2 s，1H）；6.9-7.0（m，2H）；7.1-7.21（m，2H）。
（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000152
（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（1.0g，3.22ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン（30ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，30ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を添加してpH９に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.62gの（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノプロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）ｄ：1.31（s，1H）；2.29（s，3H）；2.65-2.73（m，1H）；2.82（d，3H）；3.12-3.20（m，2H）；6.96-7.02（m，2H）；7.11（s，1H）；7.14-7.20（m，2H）。
（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000153
（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（1.0g，3.1ミリモル）を塩化メチレン（20ml）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.43g，3.1ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.63g，3.3ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）プロピオンアミド（0.6g，2.9ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.54ml，3.1ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（30ml）を加え、反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，30ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，30ml）および水（30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ（4.0×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.07gの（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.34（s，9H）；2.23（d，3H）；2.76（s，3H）；2.87（s，3H）；5.70（dd，1H）；5.95（dd，1）。
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000154
（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル酸tert−ブチルエステル（1.0g，1.92ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，25ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH８に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.75gの（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）ｄ：1.81（s，3）；2.07（d，3H）；2.54（s，3H）；2.68-2.77（m，1H）；2.88-2.97（m，1H）；3.18（dd，1H）；3.27（dd，1H）；3.8（dd，1H）；4.95（s，1H）；5.43（dd，1H）；6.72（t，1H）；6.90（t，2H）；7.12（dd，2H）；7.32（d，1H）；7.42-7.50（m，2H）；7.62（s，1H）；7.70-7.83（m，2H）。
（４−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン鑚tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000155
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.22g，0.89ミリモル；実施例１と同様に調製）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.13g，0.98ミリモル）と、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.2g，1.02ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.38g，0.89ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.17ml，0.98ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反応混合物を水（50ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ上でのクロマトグラフィー（4.0×30cm）により残渣を精製して、0.34gの（４−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン鑚tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：0.85（s，3H）；0.87（s，3H）；1.42（s，9H）；2.12（d，3H）；2.72（s，3H）；2.96（s，3H）；5.75（dd，1H）；5.92（dd，1H）；6.12（dd，1H）。
（４−（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.33g，0.51ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かした。そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，25ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH９に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.18gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.15（s，6H）；2.14（d，3H）；2.73（s，3H）；3.09（s，3H）；5.23（dd，1H）；5.90（dd，1H）；6.12（dd，1H）。
PDMS：m/z  547.4（M+H）+
HPLC：Ｒt＝32.05分（方法Ａ１）
実施例14
（２Ｒ）−２−（（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000156
（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000157
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（0.22g，0.89ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.13g，0.98ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.20g，1.02ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.38g，0.89ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.17ml，0.98ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反応混合物を水（50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，50ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去して、0.53gの（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.20（s，3H）；1.25（s，3H）；1.44（s，9H）；2.18（d，2H）；2.59（s，3H）；2.74（s，3H）；2.77（d，3H）；4.02（s，2H）；5.25（dd，1H）；5.82（dd，1H）。
（２−（（（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.53g，0.81ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，25ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH９に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.26gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：0.99（s，3H）；1.09（s，3H）；2.25（d，3H）；2.28（s，3H）；2.95（s，3H）；3.90（s，2H）；5.31（dd，1H）；5.83（dd，1H）。
PDMS：m/z＝550.6（M+H）+
HPLC：Ｒt＝31.83分（方法Ａ１）
実施例15
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000158
（２Ｒ）−３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸：
0003701686.tif 000159
３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（5.0g，14.66ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（45ml）中に溶かし、そこにヨードメタン（7.3ml，117.3ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（1.75g，44.0ミリモル）を加え、反応混合物を室温で５日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（50ml）を加えた後、水（20ml）を滴下添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，50ml）に溶かし、ジエチルエーテル（30ml）で洗浄した。クエン酸（５％）を使って水性相をpH３にまで酸性化し、次いでそれを酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，75ml）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去して、3.85gの（２Ｒ）−３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を得た。
1H-NMR（200MHZ，CDCl3）（回転異性体の混合物）ｄ：1.47（s，4.5H）；1.49（s，4.5H）；2.54（s，1.5）；2.56（s，1.5H）；3.00-3.40（bm，1H）；3.45-3.91（bm，1H）；4.53-4.55（m，0.5H）；4.55-4.58（m，0.5H）；7.3-7.6（m，9H）。
（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000160
（２Ｒ）−３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸（1.50g，4.23ミリモル）を塩化メチレン（20ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.57g，4.23ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.89g，4.65ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（0.81g，4.23ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.73ml，4.23ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加えた後、反応混合物を水（50ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，50ml）および硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ（４×25cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.02gの（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.15（s，6H）；1.31および1.34（2 s，9H）；2.24（d，3H）；2.80（s，3H）；2.98（s，3H）；4.98（m，1H）；5.38（m，1H）。
３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000161
（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（1.0g，1.8ミリモル）を塩化メチレン（４ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（４ml）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン（40ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，40ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を添加してpH９に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空中で除去して、0.76gの（２Ｒ）−３−（１，１′−ビフェニル−４−イ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.71（s，3H）；2.58（s，3H）；2.69（d，3H）；5.52（dd，2H）。
（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000162
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.24g，0.98ミリモル）を塩化メチレン（10ml）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.13g，0.98ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.2g，1.02ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−３−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミド（0.38g，0.89ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.17ml，0.98ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、反応混合物を水（50ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，50ml）および水（50ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ上でのクロマトグラフィー（４×20cm）により精製して、0.46gの（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.22（s，3H）；1.23（s，3H）；1.42（s，9H）；2.75（d，3H）；2.82（s，3H）；2.98（s，3H）；5.54（dd，1H）；5.82（dd，1H）；6.12（d，J=17Hz，1H）。
（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.45g，0.69ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこにトリフルオロ酢酸（10ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（50ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム水溶液（pH９，50ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH９に調整した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.22gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.18（s，6H）；2.75（d，3H）；2.78（s，3H）；2.97（s，3H）；5.45（dd，1H）；5.75（dd，1H）；6.08（ｄ，J=17Hz，1H）。
ESMS：m/z  555.8（M+H）+
HPLC：Ｒt＝34.45分（方法Ａ１）
実施例16
（２Ｅ）−−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000163
（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000164
（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸（0.30g，1.17ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.16g，1.17ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.26g，1.28ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いでＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.47g，1.67ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。ジイソプロピルエチルアミン（0.20ml，1.66ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（10ml）を加え、反応液を水（10ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，10ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（pH８，10ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン12:1)を使ったシリカ上でのクロマトグラフィー（３×30cm）により残渣を精製して、0.37gの（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.16（s，3H）；1.17（s，3H）；1.42（s，9H）；1.68（s，3H）；2.75（d，3H）；2.76（s，3H）；2.95（s，3H）；5.21（dd，1H）；5.51（s，1H）；5.59（dd，1H）。
（（３Ｅ）−１，１，３−トリメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.37g，0.56ミリモル）を塩化メチレン（２ml）に溶かした。そこのトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（２ml）、水（５ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH＝９に調整した。水性相を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空中で除去して、0.17gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.18（s，3H）；1.19（s，3H）；1.67（s，3H）；2.75（d，3H）；2.76（s，3H）；2.95（s，3H）；5.52（dd，1H）；5.62（s，1H）；5.86（dd，1H）。
HPLC：Ｒt＝31.78分（方法Ａ）
PDMS：m/z  542.8（M+H）+
実施例17
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート：
0003701686.tif 000165
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸エチルエステル：
0003701686.tif 000166
（tert−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（4.00g，22.8ミリモル）をジクロロメタン（８ml）に溶かし、その溶液にエタノール（1.60ml，27.40ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（0.31g，25.1ミリモル）を加えた。その溶液を０℃に冷やし、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（4.81g，25.11ミリモル）を加えた。生じた溶液を室温まで温めながら16時間攪拌し、次いでそれを酢酸エチル（150ml）と10％硫酸水素ナトリウム水溶液（100ml）で希釈し、相を分離した。水性相を酢酸エチル（４×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（150ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:4）を使ったシリカ（100g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、4.25gの２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸エチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.30（t，3H）；1.47（s，9H）；3.90（d，2H）；4.21（q，2H）；5.06（br，1H）。
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000167
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸エチルエステル（4.17g，20.52ミリモル）をテトラヒドロフラン（60ml）に溶かし、−78℃に冷却した。その溶液にトルエン／テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの22％溶液（Chemmetallgesellschaftから購入、27.1ml，67.72ミリモル）を滴下添加した。反応混合物を−78℃で1.5時間攪拌し、次いで室温まで温めた。10％塩化アンモニア水溶液（200ml）を滴下添加した後、相を分離した。水性相を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル／ヘプタン（1:1）を溶離剤として使ったシリカ（110g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.31gの２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.21（s，6H）；1.45（s，9H）；1.34（d，2H）；5.00（br，1H）。
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート：
0003701686.tif 000168
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル（510mg，2.69ミリモル）をジクロロメタン(7ml）に溶かし、それを０℃に冷却した。次いでその溶液にエチルジイソプロリルアミン（0.70ml，4.04ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（33mg，0.27ミリモル）および無水酢酸（0.33ml，3.50ミリモル）を順に添加した。反応混合物を室温までゆっくり温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（30ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（30ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:2）を使ったシリカ（100ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して550mgの２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテートを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.45（s，9H）；1.46（s，6H）；2.00（s，3H）；3.35（d，2H）；4.96（br，1H）。
２−アミノ−１，１−ジメチルエチルアセテート塩酸塩
0003701686.tif 000169
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート（508mg，2.2ミリモル）を酢酸エチル（６ml）に溶かし、そこに酢酸エチル中の３Ｍ塩化水素（４ml，12ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌した。沈澱を濾過し、ジエチルエーテル（50ml）で洗浄した。それを真空乾燥して、246mgの２−アミノ−１，１−ジメチルエチルアセテート塩酸塩を得た。
1H-NMR（DMSO d6）：d 1.45（s，6H）；2.00（s，3H）；3.09（s，2H）；8.25（br，3H）。
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート：
0003701686.tif 000170
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミ）−３−フェニルプロピオン酸（391mg，1.4ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（189mg，1.4ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。２−アミノ−１，１−ジメチルエチルアセテート塩酸塩（237mg，1.4ミリモル）を固体のまま添加した。次いでエチルジイソプロピルアミン（0.53ml，3.1ミリモル）を加え、反応混合物を室温で20時間攪拌した。それを酢酸エチル（200ml）で希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、そして溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:1）を使ったシリカ（80g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、442mgの２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテートを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.30および1.35（共にs，合わせて6H）；1.41（s，9H）；1.98（s，3H）；2.70-3.05（m，4H）；3.30-3.65（m，3H）；4.75-4.95（m，1H）；6.65（br，1H）；7.15-7.35（br，3H）。
１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミ）エチルアセテート：
0003701686.tif 000171
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート（426mg，1.1ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。20℃において溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、溶媒を真空中で除去した。この後者の手順を２回繰り返した。粗組成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア(100:10:1)を使ったシリカ（45g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、312mgの１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチルアセテートを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.43（s，6H）；2.00（s，3H）；2.30（s，3H）；2.67（dd，1H）；3.24（m，2H）；3.53（ABX，2H）；7.15-7.45（m，5H）；7.61（br，1H）。
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート：
0003701686.tif 000172
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（373mg，1.13ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）とジクロロメタン（２ml）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（153mg，1.13ミリモル）を添加し、溶液を０℃に冷却した。次いでＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（217mg，1.13ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で10分間攪拌した。１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチルアセテート（301mg，1.03ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、それを反応混合物に添加した。次いでエチルジイソプロピルアミン（0.18ml，1.03ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで温めながら20時間攪拌した。それを酢酸エチル（100ml）で希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。水性相を酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:1）を使ったシリカ（85g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、547mgの２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテートを得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）d：0.98および1.23（共にs,合わせて9H）；1.95および2.03（共にs,合わせて3H）；2.18および2.25（共にs,合わせて3H）；5.05および5.35-5.55（共にm,合わせて2H）。
１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチルアセテート：
0003701686.tif 000173
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート（511mg，0.85ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、その溶液を０℃で15分間攪拌した。温めずに溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、溶媒を真空中で除去した。後者の手順を２回繰り返した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ（30g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、160mgの１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチルアセテートを得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）ｄ：0.82 & 0.90（s & m，合わせて6H）；1.86 & 1.91（共にs,合わせて3H）；2.01 & 2.35（共にs,合わせて3H）；2.75 & 2.95（共にs,合わせて3H）；4.60 & 5.50（共にdd，合わせて1H）。
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート：
0003701686.tif 000174
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（81mg，0.33ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）とジクロロメタン（２ml）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（45mg，0.33ミリモル）を添加し、溶液を０℃に冷却した。次いでＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（69mg，0.36ミリモル）を加えた。ジクロロメタン（２ml）中の１，１−ジメチル−２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチルアセテート（152mg，0.30ミリモル）の溶液とエチルジイソプロピルアミン（0.05ml，0.30ミリモル）を順次添加した。生じた溶液を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（150ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（100ml）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン〔最初は1:1（250ml）、次いで2:1〕を使ったシリカ（40g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、221mgの２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテートを得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）ｄ：5.25，5.45，5.60および5.90（全てdd，合わせて2H）；5.96-6.07（m，1H）；6.60-6.85（m，1H）。
２−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアセテート（199mg，0.27ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。20℃で溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、溶媒を真空中で除去した。後者の手順を２回繰り返した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ（25g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、75mgの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）ｄ：0.95，0.96，0.98，0.99，1.16，1.20，1.35および1.40（全てs，合わせて12H）；1.90および1.95（共にs，合わせて3H）；2.83および2.84（共にs，合わせて3H）；2.98および0.03（共にs，合わせて3H）；5.25，5.45，5.57および5.90（全てdd，合わせて2H）；6.95-6.10（m，1H）；6.65-6.90（m，1H）。
HPLC（Ａ１）：Ｒt＝36.15分
MS：630±１（M+H）+
実施例18
（２Ｅ）−５−アミノ−２−ベンジル−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000175
（２Ｅ）−２−ベンジル−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸メチル（１−（メチル（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチルアミド：
0003701686.tif 000176
（２Ｅ）−２−ベンジル−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.125g，0.38ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.05g，0.37ミリモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.08g，0.41ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.151g，0.37ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、それを反応混合物に添加した。次いでジイソプロピルエチルアミン（0.064ml，0.37ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（５ml）を加え、反応混合物を水（10ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，10ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（pH８，10ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン（1:1）を使ったシリカ（2.0×20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.08gの（２Ｅ）−２−ベンジル−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸メチル（１−（メチル（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチルアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：0.96（s，3H）；1.11（s，3H）；1.38（s，9H）；2.65（d，3H）；2.71（s，3H）；2.99（s，3H）；4.80（m，1H）；5.30（m，3H）；5.80（t，1H）。
（２Ｅ）−２−ベンジル−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸メチル（１−（メチル（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチルアミド（0.01g，0.14ミリモル）を塩化メチレン（２ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（１ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（３ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）をpH８になるまで添加した。水性相を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去して、0.09gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：0.89（s，3H）；0.92（s，3H）；2.38（d，3H）；2.45（s，3H）；2.95（s，3H）；5.21（m，1H）；5.45（m，1H）。
ESMS：m/z  618.2（M+H）+
HPLC：Ｒt＝37.53分（方法Ａ１）
実施例19
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチルアミド：
0003701686.tif 000177
メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000178
（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸（2.00g，6.07ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.83g，6.07ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.25g，6.68ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピルオンアミド（1.17g，6.07ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。ジイソプロピルエチルアミン（1.04ml，6.07ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（20ml）を加え、反応混合物を水（20ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，20ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，20ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン（1:1）を使ったシリカ（３×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.77gのメチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.39（s，9H）；2.30（s，3H）；2.75（s，3H）；3.68（dd，1H）；5.35（dd，1H）。
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000179
メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.77g，1.52ミリモル）を塩化メチレン（４ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（４ml）を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。水（５ml）と塩化メチレン（５ml）を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液をpH８になるまで添加した。有機相を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去して、0.64gの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.69（s，3H）；2.05（s，3H）；2.57（d，3H）；3.91（dd，1H）；5.45（dd，1H）。
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000180
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.19g，0.80ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.108g，0.795ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルバジイミド塩酸塩（0.17g，0.87ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミド（0.32g，0.80ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。ジイソプロピルエチルアミン（0.14ml，0.80ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（５ml）を加え、反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，30ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン（1:1）を使ったシリカ（３×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.26gの（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイ）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.31（s，3H）；1.32（s，3H）；1.48（s，9H）；2.45（d，3H）；2.65（s，3H）；2.92（s，3H）；5.22（dd，1H）；6.03（dd，1H）；6.14（d，1H）。
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.25g，0.40ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（５ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH８に調整した。反応混合物を塩化メチレン（３×10ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて0.21gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.22（s，3H）；1.23（s，3H）；2.82（d，3H）；2.92（s，3H）；3.08（s，3H）；5.22（dd，1H）；5.92（dd，1H）；6.12（d，1H）。
ESMS：m/z  529.2（M+H）+
HPLC：Ｒt＝30.90分（方法Ａ１）
実施例20
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000181
（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）メトキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000182
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（0.14g，0.54ミリモル）（実施例33に記載の通り調製）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.07g，0.54ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（１−ナフチル）プロピオンアミド（0.21g，0.54ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌し、塩化メチレン（10ml）を添加した。反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，20ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，20ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン（1:1）を使ったシリカ（２×20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.27gの（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）メトキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ 1.39（s，3H）；1.40（s，3H）；1.45（s，9H）；2.52（s，3H）；2.71（d，3H）；2.98（s，3H）；5.27（dd，1H）；5.95（dd，1H）。
（１，１−ジメチル−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）メトキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.26g，0.41ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（５ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH８に調整した。水性相を塩化メチレン（３×15ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空中で除去して0.25gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.18（s，3H）；1.23（s，3H）；2.48（s，3H）；2.53（s，3H）；2.99（s，3H）；4.54（dd，1H）；5.25（dd，1H）。
ESMS：m/z  533.2（M+H）+
HPLC＝Ｒt＝30.68分（方法Ａ１）
実施例21
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000183
（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアモノ）プロピオン酸：
0003701686.tif 000184
（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（2.65g，8.25ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン中に溶かし、そこにヨウ化メチルを添加し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中60％，0.80g，24.8ミリモル）を加え、反応混合物を室温で48時間攪拌した。酢酸エチル（25ml）と水（10ml）を滴下添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル（15ml）と水（15ml）に溶かした。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，20ml）で洗浄した。pH３になるまで水性相にクエン酸（５％）を加え、それを酢酸エチル（４×20ml）で抽出した。合わせた有機相を水（２×30ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，30ml）および水（30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル（10ml）に溶かし、そこにジシクロヘキシルアミン（５ml）を加えた。沈澱した結晶を濾過し、エーテル（２×10ml）で洗浄し、そして水（30ml）に溶かした。そこに硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，20ml）と酢酸エチル（40ml）を加え、水性相を酢酸エチル（４×30ml）で抽出し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去して、3.75gの（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸を得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.45（s，9H）；2.81（s，3H）；3.21-3.61（m，2H)；4.88（dd，1H）；7.18（s，1H）。
（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000185
（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸（2.00g，5.96ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.81g，5.96ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.26g，6.56ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（1.15g，5.96ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。次いでジイソプロピルエチルアミン（1.02ml，5.96ミリモル）を加え、反応混合物を48時間攪拌した。塩化メチレン（10ml）を加え、反応液を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，30ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン（1:1）を使ったシリカ（３×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.89gの（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）d 1.43（s，9H）；2.26（d，3H）；2.75（s，3H）；2.76（s，3H）；4.96（dd，1H）；5.05（dd，1H）。
（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000186
（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（0.89g，1.70ミリモル）を塩化メチレン（3ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（2ml）を加え、反応混合物を室温で45分間攪拌した。水（５ml）を加えた後、塩化メチレン（５ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）および炭酸水素ナトリウム（固体）をpH８になるまで添加した。水性相を塩化メチレン（３×１０ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で蒸発せしめて、0.66gの（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.71（s，3H）；2.38（s，3H）；2.62（d，3H）；3.82（dd，1H）；5.47（dd，1H）。
（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000187
（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.19g，0.78ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.11g，0.78ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.16g，0.86ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチ）プロピオンアミド（0.32g，0.78ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。ジイソプロピルエチルアミン（0.13ml，0.78ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（10ml）を加え、反応液を水（20ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％,20ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，20ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン（1:1）を使ったシリカ（２×20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.26gの（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.25（s，3H）；1.27（s，3H）；1.38（s，9H）；2.47（s，3H）；2.72（d，3H）；2.98（s，3H）；5.06（dd，1H）；5.67（dd，1H）；6.08（d，1H）。
（（３Ｅ）−４−（（（１Ｒ）−２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（１−メチルカルバモイル−２−（フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。水（５ml）を加えた後、塩化メチレン（８ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）および炭酸水素ナトリウム（固体）を反応混合物に添加してpH８に調整した。水性相を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去して0.13gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.25（s，6H）；2.47（s，3H）；2.75（d，3H）；3.96（s，3H）；4.98（dd，1H）；5.89（dd，1H）；6.10（d，1H）。
PDMS：m/z  535.7（M+H）+
HPLC：Ｒt＝30.87分（方法Ａ１）
実施例22
（２Ｒ）−２−（（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）メチルアミノ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000188
（２−（（（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000189
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（0.193g，0.78ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.11g，0.78ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.16g，0.86ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）プロピオンアミド（0.32g，0.78ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。次いでジイソプロピルエチルアミン（0.13ml，0.78ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で12時間攪拌した後、塩化メチレン（10ml）を添加した。反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，20ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，20ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン（1:1）を使ったシリカ（３×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.44gの（２−（（（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ 1.25（s，3H）；1.28（s，3H）；1.42（s，9H）；2.70（s，3H）；2.78（d，3H）；2.97（s，3H）；4.99（dd，1H）；5.88（dd，1H）。
（２−（（（（１Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−１−（（メチル（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）メチルカルバモイル）メトキシ）−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.435g，0.68ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。水（５ml）を加えた後、塩化メチレン（８ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）および固体の炭酸水素ナトリウムをpH８になるまで添加した。水性相を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて0.36gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.25（s，6H）；2.65（s，3H）；2.75（s，3H）；2.98（s，3H）；4.68（dd，1H）；5.79（dd，1H）。
HPLC：Ｒt＝30.35分（方法Ａ１）
PDMS：m/z  538.1（M+H)+
実施例23
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000190
（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸：
0003701686.tif 000191
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸（5.0g，0.015ミリモル）をテトラヒドロフラン（40ml）中に溶かし、そこにヨードメタン（7.6ml，0.12ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウムを加え、反応混合物を48時間攪拌した。酢酸エチル（50ml）と水（20ml）を滴下添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣にエーテル（30ml）と水（20ml）を加えた。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（pH８，30ml）で洗浄した。pH３になるまで水性相にクエン酸（５％）を加え、それを酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合わせた有機相を水（２×40ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，40ml）および水（40ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣にエーテル（10ml）とジシクロヘキシルアミン（8.5ml）を加えた。沈澱した結晶を濾過し、水（20ml）に溶かした。pH２になるまで塩酸を加えた。反応混合物を酢酸エチル（４×40ml）で抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、3.97gの（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸を得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.01（s，9H）；2.76（s，3H）；3.32（dd，1H）；3.93（dd，1H）；4.95（dd，1H）；7.30-8.10（芳香族7H）。
メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000192
（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸（0.68g，2.06ミリモル）を塩化メチレン（10ml)に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾーツ（0.28g，2.06ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.43g，2.26ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）プロピオンアミド（0.54g，2.058ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。次いでジイソプロピルエチルアミン（0.35ml，2.06ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（10ml）を加え、反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，30ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（pH８，30ml）で順次洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン（1:1）を使ったシリカ（５×50cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.08gのメチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）d 0.71（s，9H）；1.64（s，3H）；2.25（s，3H）；2.83（d，2H）；2.85（s，3H）；5.15（dd，1H）；5.44（dd，1H）。
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（１−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000193
メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.84g，1.46ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。水（３ml）と塩化メチレン（５ml）を加えた後、炭酸水素ナトリウム（固体）をpH８になるまで添加した。反応混合物を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で蒸発せしめて、0.68gの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（１−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.75（s，3H）；2.08（s，3H）；2.40（d，2H）；2.95（d，3H）；4.45（m，1H）；5.45-5.50（m，2H）。
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000194
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.344g，1.41ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.19g，1.41ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.298g，1.56ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（１−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド（0.67g，1.42ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。ジイソプロピルエチルアミン（0.242ml，1.41ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。塩化メチレン（20ml）を添加し、反応混合物を水（30ml）、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，30ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（pH８，30ml）で順次洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン（1:1）を使ったシリカ（３×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.81gの（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）d 1.28（s，9H）；1.47（s，6H）；2.90（d，3H）；6.06（d，1H）。
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（メチル（（１Ｒ）−１−（メチル（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.80g，1.15ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。塩化メチレン（５ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を添加してpH８に調整した。反応混合物を塩化メチレン（３×10ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で蒸発せしめて、0.50gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）d 1.25（s，6H）；2.25（d，2H）；2.08（s，3H）；2.89（d，3H）；3.18（s，3H）；5.90（dd，1H）；6.65（d，1H）。
PDMS：m/z  599.8（M+H）+
HPLC：Ｒt＝33.50分（方法Ａ１）
実施例24
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
0003701686.tif 000195
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−（フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000196
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40ml）中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（1.30g，4.65ミリモル）の溶液に３−アミノプロパン−１−オール（0.39ml，5.12ミリモル）を室温で添加した。そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（0.63g，4.65ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.89g，4.65ミリモル）を順次加え、反応混合物を室温で22時間攪拌した。それを10％硫酸水素ナトリウム溶液（300ml）で希釈し、酢酸エチル（４×100ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、そしてジクロロメタン／メタノール（10:1）を使ったシリカ（45g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、1.01gのＮ−（（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.30および1.40（共にs，合わせて9H）：1.65および1.72（共にbr，合わせて2H）；2.77（s，3H）；2.90-3.75（m，6H）；4.75および4.86（共にｍ，合わせて1H）；6.50（m，1H）；7.10-7.25（m，5H）。
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
0003701686.tif 000197
ジクロロメタン（10ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（965mg，2.86ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。その溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（35mg，0.29ミリモル）、トリエチルアミン（0.60ml，4.29ミリモル）および無水酢酸（0.32ml，3.43ミリモル）を添加した。反応混合物を室温までゆっくり温めながら５時間攪拌した。それをジクロロメタン（100ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水性相をジクロロメタン（２×50ml）で抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、溶離剤として酢酸エチル／ジクロロメタン（1:3から1:1）を使ったシリカ（90g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、890mgの３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.25および1.39（共にs，合わせて9H）；1.85（m，2H）；2.06および2.07（共にｓ，合わせて3H）；2.76（s，3H）；2.95（m，1H）；3.35（m，3H）；4.00-4.20（m，2H）；4.70および4.87（共にｍ，合わせて1H）；6.22および6.37（共にbr，合わせて1H）；7.10-7.35（m，5H）。
３−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
0003701686.tif 000198
ジクロロメタン（３ml）中の３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート（862mg，2.28ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、該溶液を10分間攪拌した。加熱せずに溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、溶媒を真空中で除去した。この操作を２回繰り返した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア(100:10:1)を使ったシリカ（70g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、602mgの３−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.85（m，2H）；2.07（s，3H）；2.80（s，3H）；2.72（dd，1H）；3.20（m，2H）；3.35（m，2H）；4.10（t，1H）；7.15-7.40（m，6H）。
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
0003701686.tif 000199
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（659mg，2.0ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）とジクロロメタン（３ml）中に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（272mg，2.0ミリモル）を添加し、10分後にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（460mg，2.4ミリモル）を加え、反応混合物を10分間攪拌した。ジクロロメタン（４ml）中の３−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート（567mg，2.0ミリモル）の溶液を添加した。溶液の温度を室温まで温めながら16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム溶液（150ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出し、有機相を合わせ、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ（70g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して973mgの３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 4.99，5.11，5.18，5.35および5.42（全てdd，合わせて2H）；5.75および6.15（共にｔ，合わせて1H）。
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
0003701686.tif 000200
０℃において、ジクロロメタン（３ml）中の３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート（885mg，1.50ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を５分間攪拌した。20℃で真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（40ml）に溶かした。この操作を２回繰り返した。ジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ（45g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、497mgの３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートを得た。
1H-NMR（DMSO-d6）：d 1.65（m，2H）；2.01および2.02（共にｓ，合わせて3H）；4.67および5.35（共にdd，合わせて1H）。
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート：
0003701686.tif 000201
（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（277mg，1.14ミリモル）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（155mg，1.14ミリモル）をジクロロメタン（３ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（254mg，1.32ミリモル）を加え、該溶液を０℃で10分間攪拌した。次いでジクロロメタン（３ml）中の３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートの溶液を添加した。生じた溶液をゆっくり室温まで温めながら18時間攪拌した。それを酢酸エチル（100ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム溶液で抽出した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ（45g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、427mgの３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ）−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ 1.80（m，2H）；4.10（m，2H）；6.05（m，1H）；6.75（m，1H）。
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート（412mg，0.58ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、該溶液を０℃で８分間攪拌し、そして20℃の水浴温度で溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（30ml）に溶かし、溶媒を真空中で除去した。この後者の操作を２回繰り返した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ（35g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。該生成物を酢酸エチル（３ml）中に溶かし、酢酸エチル中の３Ｍ塩化水素（0.7ml）を添加した。溶媒を真空中で除去し、生成物を一晩真空乾燥して、塩酸塩として0.21gの表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（抜粋した値）ｄ 1.70（m，2H）；4.00（m，2H）。
MS：実測値：616.3±1［M+1］+
HPLC：Ｒt＝20.47分（方法Ａ１）
実施例25
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000202
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート塩酸塩（140mg，0.21ミリモル）を１，４−ジオキサン（３ml）中に溶かした。水（1.5ml）中の水酸化リチウム（18mg，0.74ミリモル）の溶液を添加した後、透明な溶液が得られるまで水を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。それを水（30ml）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。残渣を水（15ml）と酢酸（0.8ml）に溶かし、得られた溶液を凍結乾燥して、105mgの表題化合物の酢酸塩を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（抜粋した値）ｄ 0.95（s，6H）；1.55（m，3H）；3.42（m，2H）。
HPLC：Ｒt＝30.97分（方法Ａ１）
実施例26
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000203
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オール：
0003701686.tif 000204
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オールは、M.J.McKennonおよびA.I.Meyers,J.Org.Chem.1993(58),3568-3571と同様に調製した。m.p.69-69℃〔文献：A.I.Meyers,J.Org.Chem.1993(58),3568-3571:71-74℃;A.Karim,A.Mortreux,F.Petit,G.Buono,G.Pfeiffer,C.Siv.,J.Organomet.Chem.1986,317,93:68℃，（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オールについて〕。
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000205
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オール（6.00g，36.3ミリモル）をテトラヒドロフラン（80ml）に溶かし、そこに１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（36.3ml，36.3ミリモル）を加えた。テトラヒドロフラン（60ml）中のジ−tert−ブチルジカーボネート（9.50g，43.6ミリモル）の溶液をゆっくりと滴下添加した。その溶液を室温で16時間攪拌し、水（200ml）と酢酸エチル（200ml）を加え、相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×100ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル／ヘプタン（1:1）を使ってシリカ（170g）上で生成物を精製して、7.85g（81％）のＮ−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ＝1.32-1.40（br，9H）；2.55-2.95（m，5H）；3.65-3.67（br，2H）；4.10-4.35（br，1H）；7.05-7.35（m，5H）。
（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸エチルエステル：
0003701686.tif 000206
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸（3.98g，15.0ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（150ml）に溶かし、この溶液を75〜80℃に温めた。酢酸ロジウム（II）（0.1g，0.4ミリモル）を添加した。次いでジクロロメタン（100ml）中のジアゾ酢酸エチル（2.4ml，22.5ミリモル）の溶液を６時間に渡り添加した。３時間後、追加の酢酸ロジウム（II）（0.1g，0.4ミリモル）を加えた。ジアゾ酢酸エチルの添加終了後、溶液を室温に戻した。その溶液をセライトのプラグを通して濾過し、真空中で濾液から溶媒を除去した。粗生成物をシリカ（100g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.53gの（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸エチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ＝1.28（m，3H）；1.39および1.48（共にｓ，合わせて9H）；2.65-2.95（m，9H）；3.58（m，1H）；3.67（br，1H）；3.98-4.27（m，4H）；4.35-4.55（br，1H）；7.10-7.30（m，5H）。
（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸：
0003701686.tif 000207
（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸エチルエステル（0.60g，1.71ミリモル）をジオキサン（５ml）に溶かした。そこに水（２ml）に溶かした水酸化リチウム（0.05g，2.20ミリモル）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で56時間攪拌し、酢酸エチル（10ml）と水（２ml）を加え、相を分離した。水性相を酢酸エチル（10ml）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（20ml）で抽出した。合わせた水性相を１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で酸性にし（pH２）、酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。それらの酢酸エチル相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去して0.38ｇの粗製（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸を得、それを次の段階に使った。
1H-NMR（DMSO d6）：ｄ＝1.15および1.27（共にｓ，合わせて9H）；2.55-2.70（m，5H）；3.45-3.65（m，2H）；4.00-4.10（m，2H）；4.00-4.10（m，2H）；4.30-4.50（m，1H）；7.15-7.35（m，5H）；13.60（br，1H）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル−２−フェニルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000208
−13℃において、テトラヒドロフラン（25ml）中の（（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）酢酸（2.0g，6.18ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（0.68ml，6.18ミリモル）の溶液に、クロロ蟻酸イソブチル（0.80ml，6.19ミリモル）をゆっくり添加した。該溶液をこの温度で15分間攪拌した。そこにアセトアミドオキシム（0.92g，12.36ミリモル）を固体として加え、その直後に、反応混合物にＮ−メチルモルホリン（0.68ml，6.18ミリモル）を加えた。反応混合物を−13℃で45分間、室温で3.5時間、そして還流温度で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷やし、酢酸エチル（100ml）で希釈した。それを水と10％硫酸水素ナトリウム溶液（10ml／40ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:1）を用いたシリカ（90g）上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、1.17gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル−２−フェニルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ 1.31および1.39（共にｓ，合わせて9H）；2.43（s，3H）；2.65-2.95（m，5H）；3.65（m，1H）；3.76（m，1H）；4.43および4.53（共にbr，合わせて1H）；4.70-4.80（m，2H）；7.10-7.35（m，5H）。
３−メチル−５−（（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール：
0003701686.tif 000209
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル−２−フェニルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.13g，3.13ミリモル）をジクロロメタン（３ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を０℃で５分間攪拌した。温めずに溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（100ml）に溶かし、そして溶媒を真空中で除去した。この操作を２回繰り返した。ジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を用いたシリカ（70g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、0.75gの３−メチル−５−（（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 2.40（s，3H）；2.45（s，3H）；2.75（dd，1H）；2.85（dd，2H）；2.93（m，1H）；3.48（dd，1H）；3.56（dd，1H）；4.70（AB，2H）；7.15-7.35（m，5H）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000210
（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（701mg，2.68ミリモル）をジクロロメタン（４ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（365mg，2.68ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（617mg，3.22ミリモル）を連続して加え、該溶液を０℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（４ml）中の３−メチル−５−（（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール（701mg，2.688ミリモル）の溶液を添加し、温度をゆっくりと室温まで上げながら反応混合物を16時間攪拌した。それを酢酸エチル（100ml）で希釈し、飽和食塩水（50ml）と水（50ml）の混合物で抽出した。水性相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ（90g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、1.23gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 0.95，1.02，1.13および1.26（全てｓ，合わせて9H）；2.35-2.45（m，3H）；7.00-7.80（m，12H）。
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）アミド：
0003701686.tif 000211
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.21g，2.12ミリモル）をジクロロメタン（４ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（4ml）を加え、該溶液を０℃で12分間攪拌し、そして温めずに真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（150ml）に溶かし、真空中で溶媒を除去した。この後者の操作を２回繰り返した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（200:10:1）を使ったシリカ（70g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、497mgの（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）アミドを得た。
1H-NMR（DMSO d6）：d 1.67および1.92（共にｓ，合わせて3H）；2.32および2.34（共にｓ，合わせて3H）；2.71および2.86（共にｓ，合わせて3H）；4.60および4.79（共にｓ，合わせて2H）；7.05-7.90（m，12H）。
（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000212
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（258mg，1.06ミリモル）をジクロロメタン（３ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（144mg，1.06ミリモル）を加えた。該溶液を０℃に冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（260mg，1.36ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（３ml）中の（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）アミド（456mg，0.97ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。それを酢酸エチル（150ml）で希釈し、飽和食塩水（150ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ（60g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、514mgの（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）d 1.05-1.50（m，15H）；6.05（m，1H）；6.55および6.74（共にｍ，合わせて1H）；7.05-7.85（m，12H）。
（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル（464mg，0.66ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を０℃で７分間攪拌し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、真空中で溶媒を除去した。この後者の操作を２回繰り返した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ（30ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。得られた生成物を酢酸エチル（３ml）に溶かし、そこに酢酸エチル中の３Ｍ塩化水素（0.7ml）を添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（50ml）に溶かし、再び溶媒を真空中で除去して、塩酸塩として285mgの表題化合物を得た。
HPLC：Ｒf＝35.40分（方法Ａ１）
1H-NMR（DMSO-d6）：d 1.03，1.04および1.15（全てｓ，合わせて6H）；2.35および2.36（共にｓ，合わせて3H）。
MS：598.3（［M+1］+）
C35H44N5ClO4・2H2O
計算値：Ｃ62.72；Ｈ7.22；Ｎ10.45
実測値：Ｃ62.72；Ｈ7.04；Ｎ10.30
実施例27
２−メチルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ−｛１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド：
0003701686.tif 000213
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000214
−20℃において、ジクロロメタン（40ml）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−（２−ナフチル）アラニン（3.0g，９ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（0.91g，9.0ミリモル）の溶液にクロロ蟻酸イソブチル（1.22g，9.0ミリモル）を滴下添加した。−20℃で15分後、アセトアミドオキシム（1.33g，18ミリモル）を加え、次いでＮ−メチルモルホリン（0.91g，９ミリモル）を加えた。−20℃で30分後、反応混合物を20℃に温め、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40ml）で希釈した。ジクロロメタンを減圧蒸発せしめ、反応混合物を120℃で16時間加熱した。それを水（120ml）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（180ml）で抽出した。有機相を集め、水（40ml）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。該溶液を真空中で濃縮して、3.5gの粗製（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）２−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルを得、それを更に精製せずに使用した。
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミン塩酸塩：
0003701686.tif 000215
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）２−（２−ナフチル）エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル（3.3g，9.0ミリモル）を酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液（75ml）に溶かした。20℃で３時間後、反応混合物を濾過して、1.52gの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミン塩酸塩を得た。
m.p.198-202℃。
1H-NMR（DMSO-d6）：d 2.35（s，3H）；2.68（s，3H）；3.43（dd，1H）；3.80（dd，1H）；5.29（dd，1H）；7.30（d，1H）；7.45-7.90（m，7H）。
HPLC：Ｒt＝16.3分（方法Ａ１）
C16H17N3O1・HClについての
計算値：Ｃ63.26；Ｈ5.97；Ｎ13.83％
実測値：Ｃ63.37；Ｈ6.11；Ｎ13.53％。
｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000216
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.12g，5.85ミリモル）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.8g，5.85ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（45ml）中の（Ｒ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−（２−ナフチル）アラニン（1.84g，5.85ミリモル）の溶液に添加した。20℃で30分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミン塩酸塩（1.27g，4.18ミリモル）とトリエチルアミン（0.42g，4.18ミリモル）の混合物を添加した。20℃で18時間後、反応混合物を水（200ml）に注ぎ入れ、酢酸エチル（110ml）で数回抽出した。合わせた有機相を水性クエン酸（10％，40ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×40ml）および水（３×40ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）した後、真空中で溶媒を濃縮して、2.4gの粗製の｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルを得、それを更に精製せずに次の段階に使った。
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（トリフルオロ酢酸塩として）
0003701686.tif 000217
｛（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（2.4g，4.2ミリモル）を20℃においてトリフルオロ酢酸（40ml）とジクロロメタン（40ml）の混合物中に溶かした。10分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタン（80ml）から同時蒸発せしめた。残渣を酢酸エチルから結晶化させて、1.19gの（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドのトリフルオロ酢酸塩を得た。
m.p.190-191℃。
1H-NMR（DMSO-d6）：d 2.33（s，3H）；2.88（s，3H）；3.00-3.15（m，2H）；3.45（dd，1H）；3.65（dd，1H）；4.71（t，1H）；7.25-7.95（m，14H）。
HPLC：Ｒt＝24.3分（方法Ａ１）
C29H28N4O2・CF3COOHについての
計算値：Ｃ64.35；Ｈ5.05；Ｎ9.68％
実測値：Ｃ64.30；Ｈ5.13；Ｎ9.44％。
２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000218
塩酸（１Ｎ，50ml）中の２−クロロ−４−カルボキシ−６−メチルピリジン（5.1g，3.0ミリモル）の懸濁液を、木炭上のパラジウム（20％Pd／Ｃ，0.95g）の存在下で150psiの水素圧で60℃にて18時間水素化した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，53ml）中に溶かし、そこにテトラヒドロフラン（30ml）中のジ−tert−ブチルオキシカルボニル（6.35g，29.1ミリモル）の溶液を添加した。室温で３日後、反応混合物をpH10にてジエチルエーテル（50ml）で抽出した。水性相を硫酸（１Ｎ，30ml）でpH２に調整し、酢酸エチル（30ml）で抽出した。有機相を水（４×15ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチルとヘプタン（1:1）を使ったシリカ（105g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.8gの２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを得た。
m.p.109-112℃。
1H-NMR（DMSO-d6）：d 1.13（d，3H）；1.42（s，9H）；1.70（m，1H）；1.95（m，2H）；2.60（m，1H）3.12；（m，1H）；3.31（s，1H）；3.77（m，1H）；4.15（m，1H）；12.25（s，1H）。
C12H21N1O4についての
計算値：Ｃ59.24；Ｈ8.70；Ｎ5.76％
実測値：Ｃ59.39；Ｈ9.13；Ｎ5.58％。
４−（１−｛メチル〔１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000219
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.46g，2.42ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（0.37g，2.41ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）中の２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（0.59g，2.42ミリモル）の溶液に添加した。20℃で30分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中の（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（トリフルオロ酢酸塩として）（1.0g，1.73ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.22g，1.73ミリモル）の溶液を添加した。20℃で18時間後、反応混合物を水（100ml）に注ぎ入れ、酢酸エチルで数回（計60ml）抽出した。合わせた有機相を水性クエン酸（10％，20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）および水（３×20ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）した後、真空中で溶液を濃縮して、1.25gの粗製の４−（１−｛メチル〔１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得、それを更に精製せずに次の段階に使った。
HPLC：Ｒt＝35.8分（方法Ａ１）
４−（１−｛メチル〔１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.25g，1.81ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５ml）とジクロロメタン（５ml）の混合物中に溶かした。20℃で10分後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（45ml）でクエンチングし、ジクロロメタン（60ml）で抽出した。有機相を集め、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮した。残渣を、溶離剤としてエタノールとジクロロメタン（1:9）中の10％アンモニア混合物を使ったシリカゲル（105g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.90gの表題化合物を与え、それを最終的に10％酢酸中で凍結乾燥した。
HPLC：Ｒt＝24.3分（方法Ａ１）
PDMS：計算値：589.7［M］
実測値：589.5±1［M+1］
実施例28
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル｝カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000220
４−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸：
0003701686.tif 000221
ジオキサン（40ml）と水（20ml）の中の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（3.0g，20.95ミリモル）の懸濁液に、20mlの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。次いでジ−tert−ブチルジカーボネート（5.0g，23.05ミリモル）を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を溶媒30mlにまで真空中で濃縮し、酢酸エチル60mlを加え、０℃に冷却した。該混合物を硫酸水素ナトリウムでpH２に酸性化し、水性相を酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。合わせた有機相を水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、4.13gの４−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）：ｄH 1.3（s，9H）；1.3-1.6（m，5H）；1.9（m，3H）；2.3（m，1H）；6.7（m，1H）。
（４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000222
５mlのジクロロメタン中の４−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸（115mg，0.47ミリモル）の懸濁液に、0.5mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（64mg，0.47ミリモル）を添加した。次いで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（100mg，0.52ミリモル）を加え、該溶液を20分間攪拌した。次いで５mlのジクロロメタン中のジイソプロピルエチルアミン（120mg，0.94ミリモル）とＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（191mg，0.47ミリモル）を添加し、混合物を一晩室温に放置しておいた。該混合物を水（５ml）、炭酸水素ナトリウム（５ml）、水（２×５ml）およびブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使ったシリカ（20g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、242mgの（４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.0-1.8（m，8H）；1.5（d，9H）；2.4（s，3H）；2.7-3.3（m，4H）；2.9（s，3H）；3.0（s，3H）；3.7（m，1H）；4.6（m，1H）；5.2-5.8（m，2H）；7.0-7.8（m，12H）。
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル｝カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000223
１mlのジクロロメタン中の（４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（240mg，0.38ミリモル）の溶液に0.5mlのトリフルオロ酢酸を添加し、この混合物を５分間攪拌した。ガス発生が静まるまで炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をジクロロメタン（３×15ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（4:1）を用いたシリカ（16g）上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を３mlのメタノールに溶かし、そこに40mlの水と0.5mlの酢酸を加えた後、凍結乾燥して99mgの表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）（遊離塩基）：d 1.2-1.5（m，8H）；2.05（s，3H）；2.65（d，3H）；2.7（s，3H）；2.5-3.3（m，6H）；5.4（m，1H）；5.6（m，1H）；7.1-7.8（m，12H）。
HPLC：Ｒt＝30.2分（方法Ａ１）
実施例29
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔（２−ピペリジニル）メトキシ〕アセチル｝アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000224
２−（カルボキシメトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000225
500mlのジクロロエタン中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルピペリジンの溶液に180mgの酢酸ロジウム（II）を添加し、混合物を80℃に加熱した。180mlのジクロロエタン中のエチルジアゾアセテート（3.7ml，35ミリモル）の溶液を添加し（約１時間に渡り）、80℃で６時間攪拌した。40mlのジクロロエタン中の追加量のエチルジアゾアセテート（1.25ml，12ミリモル）を加え（20分間に渡り）、混合物を80℃で７時間還流させた。混合物を室温まで冷やし、炭酸水素ナトリウム（150ml）とブライン（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてペンタン：酢酸エチル（4:1）を用いたシリカ（100g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、2.64gの２−（（（エトキシカルボニル）メトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
得られた生成物を、水／メタノール（1:3）中の1M LiOH 40mlの中に取り、室温で30分間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、水（20ml）を加えた後、該溶液をエーテル（20ml）で洗浄した。水性相を１Ｍ水性塩酸を使ってpH４に調整し、酢酸エチル（50ml）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、2.41gの２−（カルボキシメトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
MHz-1H-NMR（CDCl3）：ｄ 1.45（s，9H）；1.55（m，2H）；1.85（m，2H）；3.1（m，2H）；3.6（m，1H）；3.8（m，2H）；4.15（s，2H）。
２−（〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000226
５mlのジクロロメタン中の２−（カルボキシメトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（225mg，0.82ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（112mg，0.82ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（173mg，0.90ミリモル）を添加し、その混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（５ml）中のＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（332mg，0.82ミリモル）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（0.14ml，0.82ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５ml）、水性炭酸水素ナトリウム（５ml）、水（２×５ml）およびブライン（５ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチルを使ったシリカ（20g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、416mgの２−（〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（抜粋したピーク）：d 1.45（s，9H）；2.45（d，3H）；2.75（d，3H）；2.90（d，3H）；3.0（s，2H）。
ジクロロメタン（１ml）中の２−（〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（388mg，0.60ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ml）を添加し、この混合物を室温で10分間攪拌した。次いでpH８になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを加え、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（9:1）を用いたシリカ（15g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、273mgの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（抜粋したピーク）：d 5.3（m，1H）；5.75（t，1H）；7.0-7.8（m，12H）。
EI/SPMS：559.5（M+）
HPLC：Ｒt＝32.0分（方法Ａ１）
実施例30
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（メチル〔｛ピペリジン−４−イルオキシ｝アセチル〕アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000227
４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
0003701686.tif 000228
500mlのジクロロエタン中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（5.0g，25ミリモル）と酢酸ロジウム（II）（180mg）の溶液に、80℃において220mlのジクロロエタン中のエチルジアゾアセテート（4.2ml，50ミリモル）の溶液を添加した（90分間に渡り）。この混合物を７時間攪拌した後、水性炭酸水素ナトリウム（２×100ml）でクエンチングした。有機相を分離し、ブライン（２×100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル（4:1）を用いたシリカ（80g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、3.4gの４−（エトキシカルボニルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
この生成物を、水／メタノール（1:3）中の１Ｍ水酸化リチウム溶液40ml中に取り、60分間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、20mlの水に溶かし、１Ｍ水性塩酸でpH４まで酸性化した後、酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（10ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、1.79ｇの４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ 1.45（s，9H）；1.55（m，2H）；1.9（m，2H）；3.1（m，2H）；3.6（m，1H）；3.8（m，2H）；4.2（s，2H）。
ジクロロメタン中の４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（228mg，0.88ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（120mg，0.88ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（186mg，0.97ミリモル）の溶液を室温で30分間攪拌した。次いで５mlのジクロロメタン中のＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（ナフタレン−２−イル）プロピオンアミド（355mg，0.88ミリモル）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（0.2ml，1.14ミリモル）を添加し、混合物を室温で２日間攪拌した。その混合物を水（５ml）、水性炭酸水素ナトリウム（５ml）、水（２×５ml）およびブライン（５ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使ったシリカ（30g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、391mgの４−（〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕メトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
この生成物を、50％トリフルオロメタン／ジクロロメタン中に取り、10分間置いておいた。次いでpHが約８になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（9:1）を用いたシリカ（15g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、327mgの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（抜粋したピーク）：d 3.75（q，2H）；5.5（m，1H）；5.8（t，1H）；7.0-7.8（m，12H）。
EI/SPMS：544.5（M+)
HPLC：Ｒt＝28.9分（方法Ａ１）
実施例31
２−〔１−メチル−２−（２−アミノ−（２−メチルプロポキシ））アセチルアミノ〕−Ｎ−（１−メチル−１−（（１−メチルカルバモイル）−２−（２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル））プロピオンアミド：
0003701686.tif 000229
ジクロロエタン（500ml）中の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパノール（5.0g，26.46ミリモル）と酢酸ロジウム（II）（90mg）の溶液を80℃に加熱し、そこにエチルジアゾアセテート（4.0g，34.78ミリモル）を１時間に渡りゆっくり添加し、そして混合物を還流させながら３時間攪拌した。追加の90mgの酢酸ロジウム（II）を加え、混合物を更に５時間還流させた。混合物を一晩冷まし、500mlの飽和炭酸水素ナトリウムを加え、黄色の有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×200ml）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた黄色オイルを、メタノール：水（3:1）中の１Ｍ水酸化リチウム200mlに取り、一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去して最小量にし、そこに水（pH＞９）を加えた後、混合物をエーテルで洗浄した。次いでpH＜４になるまで１Ｍ塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、2.5g（38％）の（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸を透明オイルとして得た。
MHz-1H-NMR（CDCl3，400MHz）：ｄ 1.3（s，6H）；1.45（s，9H）；3.5（s，2H）；4.15（s，2H）；9.9（b，1H）。
９mlの塩化メチレンと１mlのＤＭＦ中の（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（184mg，0.74ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（101mg，0.74ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（157mg，0.82ミリモル）の溶液を15分間攪拌した。次いで１mlの塩化メチレン中のＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（ナフタレン−２−イル）プロピオンアミド（300mg，0.74ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（96mg，0.74ミリモル）を添加し、混合物を一晩攪拌しておいた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた混合物を、酢酸エチルを使った100mlのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、360mg（76％）の２−〔１−メチル−２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−（２−メチルプロポキシ））アセチルアミノ〕−Ｎ−（１−メチル−１−（（１−メチルカルバモイル）−２−（２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル））プロピオンアミドを得た。得られた生成物を１mlのＴＦＡと１mlの塩化メチレン中に取り、０℃で５分間攪拌した。次いでこの冷却溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくりと加え、有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、185ｍｇ〔（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸から47％〕の２−〔１−メチル−２−（２−アミノ−（２−メチルプロポキシ））アセチルアミノ〕−Ｎ−（１−メチル−１−（（１−メチルカルバモイル）−２−（２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル））プロピオンアミドをオイルとして得た。得られたオイルを0.1Ｎ酢酸（50ml）中に溶かし、それを凍結乾燥して、非晶質白色粉末を与えた。
1H-NMR（CDCl3，400MHz，遊離アミン）：d 0.9（d，3H）；1.05（d，3H）；2.35（s，3H）；2,75（s，3H）；2.8（s，3H）；2.9（s，2H）；3.0（s，2H）；3.0-2.7（m，2H）；3.25（m，2H）；3.7（t，1H）；5.1（dd，J=20Hz，1H）；5.8（t，1H，アミン）；7.8-6.9（m，12H）。
HPLC：Ｒt＝30.65分（方法Ａ１）；97％純度
C31H40N4O4・CH3COOH・H2Oについての
計算値：Ｃ64.9％；Ｈ7.6％；Ｎ9.1％
実測値：Ｃ64.2％；Ｈ7.6％；Ｎ8.5％
実施例32
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド：
0003701686.tif 000230
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド：
0003701686.tif 000231
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド（318mg，0.60ミリモル）をメタノール（20ml）と氷酢酸（0.48ml，8.4ミリモル）中に溶かした。３Å分子篩（モレキュラーシーブ）（９ｇ）と、メタノール（10ml）中の（２Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナール（1.33g，7.06ミリモル）の溶液を連続して添加した。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（220mg，3.53ミリモル）を固体のまま添加した。反応混合物を室温で45分間攪拌した後、第二回分の水素化シアノホウ素ナトリウム（220mg，3.53ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。セライトのプラグを通した濾過により分子篩を除去した。セライトをメタノール（200ml）で洗浄し、合わせた濾液から溶媒を真空中で除去した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（50ml）とtert−ブチルメチルエーテル（50ml）に溶かし、相を分離した。水性相をtert−ブチルメチルエーテル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン（20:10:1）を使って、シリカ（35g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、99mgの（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋したピーク）：ｄ 0.04，0.05および0.10（全てｓ，合わせて6H）；0.85および0.91（共にｓ，合わせて9H）；3.86（m，1H）；6.04および6.08（共にｄ，合わせて1H）；6.89（m，1H）。
MS：701.2［M+1］。
HPLC：218TP54の4.6mm×250mm ５μ C-18シリカカラム（The Separations Group,Hesperia）上で42℃にて１ml／分の流速で溶出させることにより、214，254，276および301nmでのＵＶ検出を使って、ＲＰ分析を実施した。カラムは0.1％水性トリフルオロ酢酸から成る緩衝液中の５％アセトニトリルを使って平衡化し、50分間に渡るアセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸の０％から90％への勾配により溶出せしめた。Ｒt＝37.25分。
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド（99mg，0.14ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ml）中に溶かした。そこにフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中1.1Ｍ溶液を0.18ml，0.2ミリモル）を添加した。該溶液を３時間攪拌した後、更なる量のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中1.1Ｍ溶液を0.23ml，0.25ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で2.5時間攪拌し、酢酸エチル（50ml）で希釈し、それを10％炭酸ナトリウム溶液（30ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（20ml）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を使って、シリカ（30g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28mgの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3，抜粋した値）：ｄ 3.65および3.72（共にｍ，合わせて1H）；5.15および5.30（共にdd，合わせて1H）；5.60および5.90（共にdd，合わせて1H）；6.03および6.05（共にｄ，合わせて1H）；6.78（m，1H）。
MS：587.2［M+1］。
HPLC：Ｒt＝27.47（Ａ１）。
Ｒt＝27.12（Ｂ１）。
生物学的試験用に、0.5Ｍ酢酸（20ml）からの凍結乾燥により、それを酢酸塩に変換した。
実施例33
（２Ｅ）−５−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−５−メチル−Ｎ−メチルヘキサ−２−エンアミド：
0003701686.tif 000232
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000233
ジクロロメタン（50ml）中の塩化オキサリル（3.16ml，36.17ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し、そこにジクロロメタン（50ml）中のジメチルスルホキシド（3.42ml，48.22ミリモル）の溶液を滴下添加し、反応混合物を−78℃で５分間攪拌した。次いでジクロロメタン（100ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（6.40g，24.11ミリモル）の溶液を10分間に渡り滴下添加した。その溶液を−78℃で25分間攪拌した後、エチルジイソプロピルアミン（16.68ml，96.44ミリモル）を−78℃で滴下添加した。該溶液を−35℃に温め、次いで−78℃に急冷し、そこに氷酢酸（6.07ml，106.08ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、ジクロロメタン（150ml）で希釈した。それを飽和食塩水（２×200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた粗生成物をメタノール（200ml）中に溶かし、そこにベンジルアミン（2.6ml，24.1ミリモル）を添加した。次いで氷酢酸（6.0ml，106ミリモル）と３Å分子篩（32g）を加えた後、水素化シアノホウ素ナトリウム（1.00g，15.9ミリモル）を固体として添加した。反応混合物を１時間攪拌した後、追加の量の水素化シアノホウ素ナトリウム（0.97g，15.4ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、続いて攪拌せずに３日間放置しておいた。セライトのプラグを通した濾過により分離篩を除去し、セライトをメタノール（200ml）で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液／ジエチルエーテル（250ml／250ml）に溶かし、相を分離した。水性相をジエチルエーテル（２×100ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（最初は100:10:1、次に50:10:1）を用いたシリカ（230ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、4.54gのＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジルー２−（ベンジルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ 1.28および1.36（共にbr，合わせて9H）；2.50-2.90（m，8H）；3.70（d，1H）；3.88（d，1H）；4.45および4.65（共にbr，合わせて1H）；7.10-7.40（m，10H）。
MS:355.2［M+H］+
Ｎ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000234
木炭上の20％水酸化パラジウム（4.63g）とＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（4.40g，12.4ミリモル）の懸濁液を１気圧の水素雰囲気下に８時間維持した。反応混合物を窒素でフラッシュし、セライトのプラグを通して濾過した。濾液から溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（110g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、830mgのＮ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ 1.29および1.36（共にｓ，合わせて9H）；1.40（s，2H）；2.60-2.90（m，7H）；4.20および4.38（共にbr，合わせて1H）；7.10-7.35（m，5H）。
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000235
Ｎ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（830mg，3.14ミリモル）をジクロロメタン（15ml）に溶かした。そこにトリエチルアミン（0.44ml，3.14ミリモル）を加え、該溶液を−78℃に冷却した。ジクロロメタン（２ml）中のメタンスルホニルクロリド（0.24ml，3.14ミリモル）の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それをジクロロメタン（100ml）で希釈し、飽和食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を用いたシリカ（65g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、990mgのＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ 1.30および1.40（共にbr，合わせて9H）；2.60-3.00（m，5H）；2.93（br，3H）；3.15-3.50（m，2H）；4.40（br，1H）；4.50および4.70（共にbr，合わせて1H）；7.05-7.35（m，5H）。
Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピル）メタンスルホンアミド：
0003701686.tif 000236
０℃において、ジクロロメタン（５ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（913mg，2.67ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。温めずに真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、そして真空中で溶媒を除去した。後の操作を２回繰り返した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（20g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、658mgのＮ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピル）メタンスルホンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3，抜粋した値）：ｄ 2.39（s，3H）；2.70-3.00（m，4H）；2.95（s，3H）；3.22（dd，1H）；7.15-7.35（m，5H）。
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000237
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（1.05g，3.2ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）とジクロロメタン（２ml）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（434mg，3.2ミリモル）を固体として添加した。反応液を０℃に冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（612mg，3.2ミリモル）を添加し、該溶液を０℃で５分間攪拌した。次いでジクロロメタン（２ml）中のＮ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピル）メタンスルホンアミド（703mg，2.9ミリモル）を加えた後、エチルジイソプロピルアミン（0.50ml，2.90ミリモル）を加え、反応液を室温まで温めながら27時間攪拌した。それを酢酸エチル（200ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（100ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ（45g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.037gのＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3，抜粋した値）：d 1.30および1.34（共にbr，合わせて9H）；7.00-7.90（m，12H）。
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）メタンスルホンアミド：
0003701686.tif 000238
０℃において、ジクロロメタン（４ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（997mg，1.8ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（４ml）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。20℃で真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶かし、そして真空中で溶媒を除去した。後の操作を２回繰り返した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（45g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、646mgのＮ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）メタンスルホンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ 1.87，2.33，2.38，2.50，2.62，2.80，2.82，2.88および2.92（全てｓ，合わせて9H）；3.62および3.76（共にdd，合わせて1H）；4.56および4.72（共にbr，合わせて1H）；4.84および5.02（共にbr，合わせて1H）；6.90-7.95（m，12H）。
MS:454.2［M+H］+
（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（メチルスルホニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000239
（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（352mg，1.45ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）とジクロロメタン（２ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（197mg，1.45ミリモル）を固体として加え、溶液を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（278mg，1.45ミリモル）を加え、反応液を０℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（２ml）中のＮ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノー３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）メタンスルホンアミド（598mg，1.32ミリモル）とエチルジイソプロピルアミン（0.23ml，1.32ミリモル）の溶液を順次加えた。反応混合物を室温まで温めながら18時間攪拌した。それを酢酸エチル（100ml）で希釈し、１Ｎ塩酸で抽出した。水性相を酢酸エチル（50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ（60g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、740mgの（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（メチルスルホニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ 2.60，2.80，2.89，2.92，3.06および3.17（全てｓ，合わせて9H）；6.06および6.25（共にｄ，合わせて1H）；6.82および6.96（共にｍ，合わせて1H）；7.00-7.85（m，12H）。
（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（メチルスルホニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル（729mg，1.07ミリモル）をジクロロメタン（３ml）に溶かし、溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。20℃で溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（100ml）に溶かし、そして溶媒を真空中で除去した。後の操作を２回繰り返した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（60g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基として440mgの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ 1.10，1.11，1.14および1.15（全てｓ，合わせて6H）；2.64，2.71，2.88，2.90，3.06，3.18（全てｓ，合わせて9H）；4.76および5.00（共にbr，合わせて1H）；4.95および5.09（共にdd，合わせて1H）；6.08および6.28（共にｄ，合わせて1H）；6.83および7.00（共にｍ，合わせて1H）。
MS：579.0［M+H］+。
HPLC：Ｒt＝31.98分（Ａ１）
Ｒt＝27.53分（Ｂ１）
生物学的試験用に、40mlの0.5Ｍ水性酢酸からの凍結乾燥により、表題化合物を酢酸塩に変換した。
実施例34
３−（１−アミノエチル）安息香酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000240
３−（１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル）安息香酸：
0003701686.tif 000241
酢酸アンモニウム（10.6g，138ミリモル）を乾燥エタノール（100ml）から蒸発させ、そして分子篩（３Å，３g）上の乾燥メタノール（100ml）に再溶解した。そこに３−アセチルベンゾニトリル（2.0g，13.8ミリモル）を加え、室温で30分後、水素化シアノホウ素ナトリウム（0.87g，138ミリモル）を加え、反応混合物を18時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、再び水（100ml）に溶かした。pH２になるまで濃塩酸を添加し、水性相を酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。水性相を固体の水酸化カリウムムでpH11に調整した後、ジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。残渣に酢酸エチル中の濃塩化水素溶液（100ml）を加え、該溶液を真空中で濃縮した。残渣をエタノール（25ml）に溶かし、そこに硫酸（９Ｎ，25ml）を加えた。室温で16時間、そして還流温度で２時間攪拌した後、減圧蒸発によりエタノールを除去し、固体の水酸化カリウムを使って、残った水性混合物をpH＞８に調整した。テトラヒドロフラン（100ml）中に溶かしたジ−tert−ブチルジカーボネート（2.0g）を０℃にて添加し、室温で18時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして水（100ml）に再溶解した。pHが５になるまで固体のクエン酸を添加し、反応混合物をジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。残渣を、溶離剤としてエタノール／ジクロロメタン（1:9）を用いたシリカゲル（３×40cm）上でのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、1.1gの３−（１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル）安息香酸を得た。
３−（１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル）安息香酸（132mg，0.50ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（68mg，0.50ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（96mg，0.50ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）に溶かし、15分間攪拌した。ジクロロメタン（６ml）中に溶かした（２Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（100mg，0.25ミリモル）に次いで、ジイソプロピルエチルアミン（0.085ml，0.50ミリモル）を加え、反応混合物を20時間攪拌した。反応混合物を窒素流の中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（25ml）に溶かした。それを水性炭酸水素ナトリウム（２×25ml，５％）と水性硫酸水素カリウム（25ml，５％）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（2.5ml）に溶かし、０〜４℃に冷却し、そして０〜４℃にてトリフルオロ酢酸（2.5ml）で10分間処理した。窒素流を使って揮発分を除去し、油状残渣をアセトニトリルと水（7:3，10ml）の混合物中の0.1％トリフルオロ酢酸に溶かし、次いで水（290ml）で希釈した。この溶液を、25×200mmのC18カラムを使い且つ0.1Ｍ硫酸アンモニウムを含む水（pH2.5）中の25〜40％アセトニトリルの直線勾配を使った半調製用HPLC精製にかけた。生成物を３回に分けて精製し、そしてWaters Seppak C18上でイオン交換を行った後、流出液を凍結乾燥して表題化合物を得た。
PD-MS：計算値551.7（M+1）；実測値551.3（M+1）
HPLC：Ｒt＝31.8分（方法Ａ１）
Ｒt＝33.93分（方法Ｂ１）
実施例35
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000242
実施例１と同様にして表題化合物を調製した。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ 1.09（d，3H）；1.19（s，6H）；2.97（s，3H）；2.99（s，3H）；5.15（dd，1H）；5.53（dd，1H）；6.12（d，1H）。
HPLC：Ｒt＝31.8分（Ａ１）
PDMS：m/z  573.7（M+H）+
実施例36
（４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000243
実施例１と同様にして表題化合物を調製した。（４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸は、R.Graf,Org.Synth.46,51(1966)および実施例１に記載の通りに調製した。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ 2.26（s，3H）；2.98（s，3H）；3.00（s，3H）；5.15（dd，1H）；5.57（dd，1H）；6.11（d，1H）。
HPLC：Ｒt＝32.2分（Ａ１）
実施例37
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000244
この化合物は実施例１と同様にして調製した。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ 1.10（d，3H）；1.14（s，3H）；1.15（s，3H）；2.18（d，2H）；2.95（s，3H）；3.05（s，3H）；5.28（dd，1H）；5.72（dd，1H）；6.07（d，1H）。
HPLC：Ｒt＝30.4分（Ａ１）
実施例38
（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２−アミノブトキシ）アセチル〕−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド：
0003701686.tif 000245
（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸：
0003701686.tif 000246
１，２−ジクロロエタン（500ml）中の（１−（ヒドロキシメチル）プロピル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（7.2g，39ミリモル）の溶液に酢酸ロジウム（II）（180mg）を加え、その混合物を80℃に加熱した。そこに１，２−ジクロロエタン（180ml）中のエチルジアゾアセテート（6.0ml，57ミリモル）を60分間に渡り添加し、混合物を80℃で６時間加熱した。次いで追加の量の１，２−ジクロロエタン（40ml）中のエチルジアゾアセテート（2.0ml，19ミリモル）を添加し、混合物を７時間還流させた。それを室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム（２×100ml）とブライン（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてペンタン／酢酸エチル（7:3）を用いたシリカ（300g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、4.3gの（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸エチルエステルを得た。この生成物を水／メタノール（1:3）中の１Ｍ水酸化ナトリウム（40ml）に溶かし、室温で４時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮した後、水（100ml）を加え、エーテル（20ml）で洗浄した。水性相を１Ｍ水性塩酸でpH４まで酸性にし、酢酸エチル（200ml）で抽出し、その抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、2.46gの（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸を得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ 0.95（t，3H）；1.45（s，9H）；1.60（m，3H）；3.55（m，2H）；4.10（s，2H）。
ジクロロメタン（20ml）中の（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸（1.1g，4.5ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（612mg，4.5ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（9.5mg，5.0ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（10ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（605mg，1.5ミリモル）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（0.33ml，2.0ミリモル）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。それを水（10ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）、水（２×10ml）およびブライン（10ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（4:1）を使ったシリカ（40g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、766mgの（１−〔｛Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル｝カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル｝メトキシメチル〕プロピル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。得られた生成物を50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ml）中に取り、それを10分間攪拌した。次いでpH８になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２−アミノブトキシ）アセチル〕−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミドをオイルとして得た。この生成物を水（30ml）に再溶解し、酢酸（２ml）を加え、混合物を凍結乾燥して、非晶質粉末として表題化合物の酢酸塩645mgを得た。
LC-MS：533.0（M+H）+
HPLC：Ｒt＝31.1分（方法Ａ１）
1H-NMR（DMSO）（抜粋したピーク）：ｄ 0.6-0.8（m，3H）；2.65（d，3H）；2.75（s，3H）；5.35（dd，1H）；5.65（dd，1H）；7.1-7.9（芳香族,12H）。
実施例39
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−Ｎ−メチル−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセチル）アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ）−３−フェニルプロピオンアミド：
0003701686.tif 000247
（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000248
１，２−ジクロロエタン（500ml）中のＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリノール（5.0g，25ミリモル）の溶液に酢酸ロジウム（II）（180mg）を加え、その混合物を80℃に加熱した。そこに１，２−ジクロロエタン（180ml）中のエチルジアゾアセテート（3.9ml，37ミリモル）を90分間に渡り添加し、混合物を80℃で３時間加熱した。次いで追加の量の１，２−ジクロロエタン（40ml）中のエチルジアゾアセテート（1.3ml，12ミリモル）を添加し、混合物を６時間還流させた。それを室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×100ml）とブライン（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（4:1）を用いたシリカ（300g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、4.7gの（２Ｓ）−２−（（（エトキシカルボニル）メトキシ）メチル）プロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。得られた生成物を水／メタノール（1:3）中の１Ｍ水酸化リチウム（50ml）中に取り、室温で一晩攪拌した。この混合物を真空中で濃縮した後、水（20ml）を加え、エーテル（20ml）で洗浄した。水性相を１Ｍ水性塩酸でpH４まで酸性にし、酢酸エチル（200ml）で抽出し、その抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、3.6gの（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ 1.45（2，9H）；1.90（m，4H）；3.55（t，2H）；3.60（m，3H）；4.10（s，2H）；10.6（s，1H）。
ジクロロメタン（20ml）中の（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.2g，4.5ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（612mg，4.5ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（950mg，4.95ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（10ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（605mg，1.5ミリモル）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（0.33ml，2.0ミリモル）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。それを水（10ml）、水性炭酸水素ナトリウム（10ml）、水（２×10ml）およびブライン（10ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（4:1）を使ったシリカ（40g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、760mgの（２Ｓ）−２−（〔Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝カルバモイル〕メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。得られた生成物を50％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（５ml）中に取り、それを10分間攪拌した。次いでpH８になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物を水（30ml）に再溶解し、酢酸（２ml）を加え、混合物を凍結乾燥して、非晶質粉末として表題化合物の酢酸塩720mgを得た。
1H-NMR（DMSO）（抜粋したピーク）：ｄ 0.75（m，1H）；1.35（m，1H）；1.6（m，1H）；1.7（m，1H）；2.65（d，3H）；2.75（d，3H）；3.95（d，2H）；5.35（dd，1H）；5.55（dd，1H）。
LC-MS：544.8（M+H）+
HPLC：Ｒt＝31.1分（方法Ａ１）
実施例40
３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート
0003701686.tif 000249
ジクロロメタン（10ml）中の（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（504mg，2.0ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（278mg，2.0ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（429mg，2.3ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（10ml）中の３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテート（500mg，1.0ミリモル）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（0.23ml，1.32ミリモル）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。それを水（10ml）、水性炭酸水素ナトリウム（10ml）、水（２×10ml）およびブライン（10ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（4:1）を使ったシリカ（60g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、623mgの３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルアセテートをオイルとして得た。得られた生成物を50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（３ml）中に取り、それを10分間攪拌した。次いでpH８になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（5ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物を水（30ml）に再溶解し、混合物を凍結乾燥して、非晶質粉末として434mgの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（抜粋したピーク）：ｄ 1.1（s，3H）；1.2（s，3H）；2.0（s，3H）；2.15（s，3H）；5.7（m，2H）；5.25（m，1H）。
LC-MS：619.6（M+H）+
HPLC：Ｒt＝33.2分（方法Ａ１）
実施例41
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000250
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド：
0003701686.tif 000251
ジクロロメタン（200ml）中の（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（10.0g，36.0ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（6.8g，50.0ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（10.0g，55.0ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（100ml）中のジメチルアミン塩酸塩（4.1g，50.0ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（19.0ml，110ミリモル）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。それを水（100ml）、水性炭酸水素ナトリウム（100ml）、水（２×100ml）およびブライン（100ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（20:1）を使ったシリカ（400g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、6.3gの（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドを得た。得られた生成物を50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ml）中に溶かし、それを10分間攪拌した。次いでpH８になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、非晶質粉末として4.58mgの（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ 2.3（s，3H）；2.7（s，3H）；2.9（s，3H）；2.8-3.4（m，2H）；4.45（m，1H）；7.1-7.3（m，5H）。
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000252
ジクロロメタン（30ml）中の（２Ｒ）−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（8.78g，26.6ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（3.62g，26.6ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（5.54g，28.9ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（15ml）中の（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（4.58g，22.2ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（4.94ml，28.9ミリモル）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。それを水（20ml）、水性炭酸水素ナトリウム（20ml）、水（２×20ml）およびブライン（20ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:4）を使ったシリカ（400ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、6.64gのＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ 1.1および1.4（2 s，9H）；2.2，2.3，2.7および2.8（4 s，6H）；2.35および2.6（2 s，3H）；2.9および3.0（2 s，3H）。
50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（15ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（6.6g，12.8ミリモル）の溶液を10分間攪拌した。次いでpH８になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×20ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（10ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、4.2gの（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ 2.7（s，3H）；2.75（s，3H）；2.85（s，3H）；2.9-3.15（m，4H）；3.7（t，1H）；5.8（t，1H）；7.1-7.8（芳香族，12H）。
ジクロロメタン（５ml）中の（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.5g，2.1ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、混合物を60分間攪拌し、真空中で濃縮した。次いで10％炭酸ナトリウム水溶液（30ml）とジオキサン（30ml）を加えた後、９Ｈ−フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート（0.67g，2.1ミリモル）を加え、混合物を一晩攪拌した。それを石油エーテル（２×20ml）で洗浄し、水性相を４Ｎ硫酸で酸性にし（pH＝約３）、酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ硫酸、水（４×20ml）、ブライン（20ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮した。得られた生成物をジクロロメタン／エーテルから沈澱させ、それを濾過して、280mgの（２Ｅ）−５−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を得、それを更に精製せずに使用した。
ジクロロメタン（５ml）中の（２Ｅ）−５−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（280mg，0.77ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（126mg，0.92ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（207mg，1.08ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（５ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（386mg，0.92ミリモル）の溶液とジイソプロピルエチルアミン（0.17ml，1.00ミリモル）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。それを水（20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）、水（２×20ml）およびブライン（20ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:1）を使ったシリカ（400ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、401mgの（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを得た。得られた生成物をジメチルホルムアミド中の20％ピペリジン（10ml）中に溶かし、30分間攪拌した。該混合物をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（89:10:1）を用いたシリカ（20g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、228mgの（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミドをオイルとして得た。この生成物を水（30ml）に再溶解し、酢酸（２ml）を加え、混合物を凍結乾燥して、非晶質粉末として表題化合物の酢酸塩645mgを得た。
LC-MS：543.0（M+H）+
HPLC：Ｒt＝32.9分（方法Ａ１）
1H-NMR（DMSO）（抜粋したピーク）：ｄ 1.0（s，6H）；1.8（s，6H）；2.4（s，3H）；2.7（s，3H）；2.8（s，3H）。
実施例42
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（１−｛〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル〕メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000253
｛４−〔（１−｛〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル〕メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000254
（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.19g，0.783ミリモル）を塩化メチレン（10ml）中に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.12g，0.861ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.17g，0.900ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いでＮ−〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル〕−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.33g，0.783ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.15ml，0.861ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。そこに塩化メチレン（50ml）を加えた後、水（50ml）、硫酸水素ナトリウム（10％，50ml）、炭酸水素ナトリウム（飽和，50ml）、水（50ml）で順次洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空中で溶媒を除去して、0.366gの｛４−〔（１−｛〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル〕メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
得られた｛４−〔（１−｛〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル〕メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.36g，0.557ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。pH＝８まで塩化メチレン（25ml）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム（３ml）および炭酸水素ナトリウム（固体）を添加した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒を除去し、残渣を凍結乾燥して、0.237gの表題化合物を得た。
実施例43
（２Ｚ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000255
（Ｚ）（１，１，３−トリメチル−４−（メチル（１−（メチル−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.009g，0.014ミリモル）を塩化メチレン（0.12ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（0.08ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。水（0.100ml）を加えた。真空中で溶媒を除去して、0.007gの（２Ｚ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド・トリフルオロ酢酸塩を得た。
ESMS：ＭW＝542.4
HPLC：Ｒt＝34.82
実施例44
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000256
４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノール：
0003701686.tif 000257
オキシ塩化リン（60ml，650ミリモル）中の３，５−ジメトキシフェノール（50g，320ミルモル）の溶液に０℃においてジメチルホルムアミド（37ml，490ミリモル）を30分間に渡り滴下添加し、混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。その混合物を氷水（600ml）に注ぎ、エーテル（３×200ml）で洗浄した。次いでpHが5.5になって化合物が沈澱するまで32％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。生じた沈澱物を分離し、水（100ml）とエーテル（100ml）で洗浄し、そして真空乾燥した。その沈澱物をエタノール（600ml）から再結晶して、22.6gの４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノールを得た。
bp．224-226℃。
1H-NMR（DMSO）：d 3.75（s，6H）；6.1（s，2H）；10.1（s，1H）。
５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸エチルエステル：
0003701686.tif 000258
ジメチルホルムアミド（125ml）中の４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノール（22.6g，124ミリモル）とカリウムtert−ブトキシド（15.3g，136ミリモル）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド（125ml）中の５−ブロモ吉草酸エチルエステル（28.5g，136ミリモル）を20分間に渡り添加した。その混合物を110℃で６時間加熱し、真空中で濃縮した。得られた生成物に酢酸エチル（400ml）を加え、混合物を濾過した。濾液を水（100ml）、１Ｎ水酸化ナトリウム（２×50ml）およびブライン（３×100ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮して、37gの５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸エチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d1.25（t，3H）；1.85（m，4H）；2.4（m，2H）；3.9（s，6H）；4.05（t，2H）；4.15（q，2H）；6.1（s，2H）；10.3（1H）。
５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸：
0003701686.tif 000259
メタノール（200ml）中の５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸エチルエステル（37g，119ミリモル）の溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム（200ml）を加え、そして混合物を２時間攪拌した。メタノールを真空中で除去し、残渣に水（100ml）を加え、それを酢酸エチル（100ml）とジクロロメタン（２×100ml）で洗浄した。水性相を12Ｎ塩酸でpH〜３まで酸性化し、酢酸エチル（２×200ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×50ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮した。得られた生成物をエタノールから再結晶して、26gの５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸を得た。
bp．134-136℃。
1H-NMR（CDCl3）：d 1.85（m，4H）；2.45（m，2H）；3.85（s，6H）；4.05（m，2H）；6.05（s，2H）；10.3（s，1H）。
固相合成用Ｎ−メチル−ＰＡＬ樹脂（ＰＡＬはF．Albericio他，J．Org．Chem.，55（1990）3730-3743頁に定義されたもの）：
0003701686.tif 000260
アミノメチル化ポリスチレン樹脂（10g，7.8ミリモル，Bachem AG，#D-1005から購入）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1g，6.6ミリモル）をジメチルホルムアミド（100ml）中で一晩振盪した。樹脂を濾過し、均一な樹脂が得られるまで該樹脂をジクロロメタンとジメチルホルムアミド中で繰り返し膨潤させた。その樹脂を５％ジイソプロピルエチルアミン／ジメチルホルムアミド（２×100ml）とジメチルホルムアミド（100ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド／ジクロロメタン2:1（50ml）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（3.5g，23ミリモル）とジイソプロピルカルボジイミド（3.6ml，23ミリモル）の溶液を加えた。室温で５時間後、樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（３×100ml）、ジクロロメタン（３×50ml）およびジクロロメタン／メタノール1:1（３×100ml）で洗浄し、そして窒素流により乾燥した。ジメチルホルムアミド中の樹脂（50ml）に、ジメチルホルムアミド中の５％酢酸（50ml）とメタノール中の40％メチルアミン（3.0ml，39ミリモル）を添加し、混合物を20分間振盪した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（8.3g，39ミリモル）を加え、混合物を一晩振盪した。それを濾過し、樹脂をジメチルホルムアミド（３×50ml）、ジクロロメタン（３×50ml）、ジクロロメタン／メタノール1:1（３×50ml）、エーテル（３×50ml）で順次洗浄し、窒素流により乾燥して、10gのＮ−メチル−ＰＡＬ樹脂を得た（充填容量：Ｎ分析に基づくと0.35〜0.45ミリモル／ｇ）。
計算値：Ｎ1.82％
実測値：Ｎ1.47％
Ｎ−メチル−ＰＡＬ樹脂（450mg）をジクロロメタン中の５％ジイソプロピルエチルアミン（２×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（３×２ml）で洗浄し、次いでジメチルホルムアミド（７ml）中で膨潤させた。そこにジメチルホルムアミド（１ml）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸（163mg，0.36ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（137mg，0.36ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（49mg，0.36ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中のジイソプロピルエチルアミン（123ml，0.72ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド中の20％ピペリジン（５ml）を加え、混合物を20分間振盪し、濾過し、そしてジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド（１ml）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（163mg，0.36ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（137mg，0.36ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（49mg，0.36ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中のジイソプロピルエチルアミン（123ml，0.72ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド中の20％ピペリジン（５ml）を加え、混合物を20分間振盪し、濾過し、そしてジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド（１ml）中の（２Ｅ）−５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（88mg，0.36ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（137mg，0.36ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（49mg，0.36ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中のジイソプロピルエチルアミン（123ml，0.72ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。該樹脂を０℃に冷却し、そしてジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸（４ml）を加え、その混合物を０℃で10分間振盪した。樹脂を濾過しそしてジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸（２×0.5ml）で洗浄し、そして合わせた濾液を窒素流の下で濃縮した。得られた生成物をアセトニトリル／水1:20（10ml）に溶かし、そしてアセトニトリル（10ml）と水（10ml）で予め洗浄しておいたＣ18 Sep-Pak Classic▲Ｃ▼（商品名）カートリッジ（0.25g，WatersTMから購入）に適用した。水／トリフルオロ酢酸99.9:0.1（５ml）に次いで、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸89.9:10:0.1（４ml）をSep-Pak▲Ｃ▼に流し、そして濾液を廃棄した。次いでSep-Pakを水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸64.9:35:0.1（４ml）で洗浄し、その濾液を集め、水（11ml）で希釈し、そして凍結乾燥して、52mgの表題生成物を得た。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝35.03分
（Ｂ１）Ｒt＝36.93分
LC-MS：579.0（M+1）+
実施例45
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000261
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。
収量：44mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.22分
（Ｂ１）Ｒt＝32.10分
LC-MS：559.2（M+1）+
実施例46
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（１−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
0003701686.tif 000262
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。
収量：38mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.68分
（Ｂ１）Ｒt＝32.33分
LC-MS：559.0（M+1）+
実施例47
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000263
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。
収量：70mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝34.52分
（Ｂ１）Ｒt＝36.38分
LC-MS：579.0（M+1）+
実施例48
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
0003701686.tif 000264
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。
収量：49mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.52分
（Ｂ１）Ｒt＝32.03分
LC-MS：529.0（M+1）+
実施例49
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000265
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。
収量：51mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.20分
（Ｂ１）Ｒt＝31.70分
LC-MS：559.2（M+1）+
実施例50
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000266
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。
収量：26mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝25.75分
（Ｂ１）Ｒt＝26.98分
LC-MS：539.2（M+1）+
実施例51
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000267
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。
収量：42mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝31.05分
（Ｂ１）Ｒt＝32.00分
LC-MS：599.0（M+1）+
実施例52
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
0003701686.tif 000268
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。
収量：31mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝25.68分
（Ｂ１）Ｒt＝27.00分
LC-MS：509.2（M+1）+
実施例53
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000269
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。
収量：38mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝34.88分
（Ｂ１）Ｒt＝36.78分
LC-MS：619.0（M+1）+
実施例54
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000270
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。
収量：25mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.72分
（Ｂ１）Ｒt＝32.32分
LC-MS：599.0（M+1）+
実施例55
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−フェニルエチル）アミド：
0003701686.tif 000271
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。
収量：30mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.88分
（Ｂ１）Ｒt＝32.55分
LC-MS：569.0（M+1）+
実施例56
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（４−メトキシフェニル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000272
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。
収量：25mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝25.95分
（Ｂ１）Ｒt＝27.23分
LC-MS：509.4（M+1）+
実施例57
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（メチルカルバモイル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000273
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）プロピオン酸を使い、そして（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例44と同様にして調製した。
収量：35mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝31.20分
（Ｂ１）Ｒt＝32.47分
LC-MS：569.0（M+1）+
実施例58
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
0003701686.tif 000274
Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0003701686.tif 000275
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（4.00g，14.32ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、そこに固体として炭酸水素アンモニウム（5.66g，71.60ミリモル）を加えた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.94g，14.32ミリモル）に続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.75g，14.32ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を室温まで温めながら16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、飽和食塩水／水（200ml／300ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを使ってシリカ（70g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2.80gのＮ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ1.29および1.40（共にｓ，合わせて9H）；2.74（s，3H）；2.95（m，1H）；3.37（m，1H）；4.75および4.96（共にｍ，合わせて1H）；5.55，5.73，5.95および6.17（全てbr，合わせて2H）；7.05-7.40（m，5H）。
Ｎ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000276
Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（2.73g，9.81ミリモル）をテトラヒドロフラン（10ml）に溶かし、この溶液を５℃に冷却した。そこにテトラヒドロフラン（10ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（816mg，21.58ミリモル）の懸濁液を添加した。次いでヨウ素（1.24g，4.91ミリモル）の溶液を滴下添加した。添加が完了した後、溶液を加熱して16時間還流させた。それを５℃に冷却した後、10％塩化アンモニウム水溶液（60ml）を滴下添加し、そして50℃に１時間温めた。それを室温に冷却した後、pH14まで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、tert−ブチルメチルエーテル（４×100ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア100:10:1を使ったシリカ（150g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、453mgのＮ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ1.29および1.36（共にｓ，合わせて9H）；2.60-2.90（m，7H）；4.20および4.38（共にbr，合わせて1H）；7.10-7.35（m，5H）。
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000277
０℃において、シクロプロピルイソチオシアネート（0.32ml）をジクロロメタン（４ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−アミノメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（410mg，1.6ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物をまず０℃で10分間攪拌し、次いで室温で2.5時間攪拌した。真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを使ったシリカ（50g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、492mgのＮ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ0.62（br，2H）；1.26および1.36（共にｓ，合わせて9H）；2.37（br，1H）；2.60-3.00（m，5H）；3.60（m，1H）；3.98（m，1H）；4.60（m，1H）；6.30および6.85（共にｍ，合わせて2H）；7.10-7.35（m，5H）。
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ′−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ）−３−フェニルプロピル）チオ尿素：
0003701686.tif 000278
Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（404mg，1.1ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を７分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタンに溶かしそして溶媒を真空中で除去した。この後者の操作を２回繰り返した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を使ったシリカ（９ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、255mgのＮ−シクロプロピル−Ｎ′−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ）−３−フェニルプロピル）チオ尿素を得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ0.64（br，2H）；0.85（m，2H）；2.38（s，3H）；2.45（m，1H）；2.77（ABX，2H）；2.99（m，1H）；3.58（m，1H）；3.74（m，1H）；6.25（m，1H）；7.15（m，1H）；7.15-7.35（m，5H）。
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（３−シクロプロピルチオウレイド）メチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000279
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（290mg，0.88ミリモル）をジクロロメタン（２ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（120mg，0.88ミリモル）を固体として添加した。反応液を０℃に冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（202mg，1.06ミリモル）を添加し、該溶液を20分間攪拌した。Ｎ−シクロプロピル−Ｎ′−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ）−３−フェニルプロピル）チオ尿素（231mg，0.88ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かして添加した。反応混合物を16時間攪拌した後、それを酢酸エチル（100ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（100ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（２×10ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:1）を使ったシリカ（45g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、350mgのＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（３−シクロプロピルチオウレイド）メチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：d 0.06，0.19，0.30，0.40，0.55（全てｍ，合わせて4H）；1.25および1.33（共にｓ，合わせて9H）；1.41および1.60（共にｍ，合わせて1H）；2.12および1.27（共にｓ，合わせて3H）；2.70-3.00（m，6H）；3.25（m，1H）；3.55（m，1H）；4.00および4.15（共にｍ，合わせて1H）；5.02および5.37（共にｔ，合わせて1H）；5.12および5.25（共にｍ，合わせて1H）；5.90および5.99（共にbr，合わせて1H）；6.00（m，1H）；7.10-7.85（m，12H）。
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000280
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（３−シクロプロピルチオウレイド）メチル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（579mg，1.01ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、５分間攪拌した。温めずに真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（100ml）に溶かし、そして真空中で溶媒を除去した。後者の操作を２回繰り返した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を用いたシリカ（45g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、201mgの（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ0.63（m，2H）；0.85（m，2H）；1.90（s，3H）；2.38（br，1H）；2.65（s，3H）；2.70-3.05（m，5H）；3.60（m，1H）；4.05（m，1H）；5.23（m，1H）；6.30（m，1H）；6.90-7.85（m，13H）。
（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000281
（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（182mg，0.75ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）とジクロロメタン（２ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（102mg，0.75ミリモル）を加え、溶液を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（144mg，0.75ミリモル）を加え、反応液を０℃で15分間攪拌した。次いで（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（178mg，0.37ミリモル）をジクロロメタンに溶かして反応混合物に添加した。エチルジイソプロピルアミン（0.13ml，0.75ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（200ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（100ml）で洗浄した。水性溶液を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（150ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカ（45g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、89mgの（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ-0.08，0.11，0.20，0.30および0.60（全てｍ，合わせて4H）；3.34（dd，1H）；4.00（m，1H）；5.52および5.87（dd，1H）；6.00および6.05（共にｄ，合わせて1H）；6.65および6.80（共にｍ，合わせて1H）。
（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（３−シクロプロピルチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル（63mg，0.09ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。20℃において真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、そして真空中で溶媒を除去した。この後者の操作を２回繰り返した。残渣を酢酸エチル（２ml）に溶かし、ヘプタン（５ml）を加えた。生成した沈澱を濾過すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物が50mg得られた。
1H-NMR（DMSO-d6,抜粋した値）：ｄ0.25-0.75（m，4H）；3.15（dd，1H）；6.41（m，1H）。
HPLC：
RP-HPLC分析は254nmでのＵＶ検出とLichrosorb RP-18 5μmカラムを使って行い、１ml／分の流速で溶出させた。２溶媒系を使用した：
溶媒系Ｉ：0.1％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル。溶媒系II：0.1％トリフルオロ酢酸／水。
カラムを20％の溶媒系Ｉと80％の溶媒系IIから成る混合物を使って平衡化させた。試料の注入後、20％→80％溶媒系Ｉ／溶媒系IIの勾配を30分間に渡り適用した。次いで５分間に渡り100％溶媒系Ｉへと勾配を延長した後、100％溶媒系Ｉを使って６分間の定組成溶離を行った。
Ｒt＝20.42分。
MS：実測値599.6［M+H］+；計算値599.3。
m.p.：138-145℃。
C35H45N5O2S・CF3COOH・２H2O
計算値：Ｃ59.26；Ｈ6.72；Ｎ9.34
実測値：Ｃ59.23；Ｈ6.64；Ｎ8.83
実施例59
（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル〕−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000282
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸：
0003701686.tif 000283
１，２−ジクロロエタン（500ml）中の２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパノール（5.0g，26ミリモル）と酢酸ロジウム（II）（90mg）の溶液を80℃に加熱した。そこにエチルジアゾアセテート（4.0g，35ミリモル）を１時間に渡り添加し、混合物を還流させながら３時間攪拌した。次いで追加量の酢酸ロジウム（II）（90mg）を添加し、混合物を更に５時間還流させた。それを一晩冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（500ml）を加え、相を分離し、そして有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２×200ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮した。得られた生成物をメタノール／水（3:1）中の１Ｍ水酸化リチウム（200ml）に溶かし、一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去し、水を加え（pH＞９）、その混合物をエーテル（200ml）で洗浄した。１Ｍ塩酸をpH＜４まで加え、混合物を酢酸エチル（200ml）で抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮して、2.5gの（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸を得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ1.3（s，6H）；1.45（s，9H）；3.5（s，2H）；4.15（s，2H）；9.9（b，1H）。
ジクロロメタン（10ml）中の（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（480mg，1.9ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（264mg，1.9ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（409mg，2.1ミリモル）を添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでジクロロメタン（５ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（434mg，0.97ミリモル）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（0.22ml，1.3ミリモル）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。それを水（20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）、水（２×20ml）およびブライン（20ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ペンタン（7:3）を使ったシリカ（400g）上でのクロマトグラフィーにより精製して、432mgの（２−〔｛Ｎ−（（１Ｒ）−１−〔Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル｝メトキシ〕−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。得られた生成物を50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（３ml）中に溶かし、それを10分間攪拌した。次いでpH８になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ml）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮した。この生成物を水（30ml）に再溶解し、凍結乾燥して、300mgの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（抜粋したピーク）：d 1.2（d，6H）；2.2（s，6H）；2.7（s，3H）；2.8（s，3H）；4.0（q，2H）；5.7（m，1H）；5.8（m，1H）；7.1-7.8（m，12H）。
HPLC：Ｒt＝32.8（Ａ１）
Ｒt＝34.6（Ｂ１）
LC-MS：547.0（M+H）+
実施例60
５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000284
この化合物は実施例１と同様にして調製した。フェニルアラニンの代わりに２−（３，４−ジフルオロフェニル）アラニンを使った。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体について抜粋したピーク）：ｄ1.22（s，6H）；2.10（d，3H）；2.71（s，3H）；2.85（s，3H）；5.22（dd，1H）；5.86（dd，1H）；6.17（d，1H）。
HPLC：Ｒt＝33.18分（Ａ１）
PDMS：m/z  566.0（M+H）+
実施例61
５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−２−フェニル−１−エチルカルバモイルエチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000285
この化合物は実施例１と同様にして調製した。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ0.61（t，3H）；1.05（s，6H）；1.98（s，3H）；2.44（s，3H）；2.97（d，3H）；5.57（dd，1H）；5.85（dd，1H）；6.07（d，1H）。
HPLC：Ｒt＝33.0分（Ａ１）
PDMS：m/z  544.0（M+H）+
実施例62
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000286
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸：
0003701686.tif 000287
（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸（5.00g，18.4ミリモル）をテトラヒドロフラン（60ml）中に溶かし、そこにヨウ化メチル（9.2ml，147ミリモル）を添加し、該溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中60％；1.90g，55.3ミリモル）を分割して加え、反応混合物を室温で２日間攪拌した。酢酸エチル（50ml）と水（20ml）を滴下添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル（30ml）と水（30ml）に溶かした。相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）で洗浄した。水性相を合わせ、pH３までクエン酸（５％水溶液）を添加した後、水性相を酢酸エチル（４×30ml）で抽出した。合わせた有機相を水（２×30ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，30ml）および水（30ml）で順次洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、残渣をエーテル（10ml）に溶かし、そこにジシクロヘキシルアミン（8.5ml）を加え、混合物を一晩冷蔵庫中に置いた。生成した沈澱を濾過し、エーテル（２×15ml）で洗浄し、次いで塩化メチレンに再溶解し、そして水（15ml）と硫酸水素ナトリウム（15ml、10％水溶液）の混合物で洗浄した。水性相を塩化メチレン（３×15ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、5.10gの（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸を得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体）ｄ：1.38（s，9H）；2.85（s，3H）；3.14（dd，1H）；3.56（dd，1H）；4.62（dd，1H）；6.80-7.11（芳香族3H）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000288
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸（2.00g，7.01ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.95g，7.01ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1.48g，7.71ミリモル）を加え、その溶液を室温で15分間攪拌した。メチルアミン（メタノール中40％，0.38ml，7.71ミリモル）とジイソプロピルアミン（1.2ml，7.01ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２日間攪拌した。そこに水（10ml）と塩化メチレン（10ml）を加え、相を分離した。有機相を水性硫酸水素ナトリウム（10％，15ml）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（15ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン（1:1）を使ったシリカ（４×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.18gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体）ｄ：1.42（s，9H）；2.80（s，6H）；3.20（m，1H）；3.49（dd，1H）；4.92（dd，1H）；6.81-7.18（芳香族，3H）。
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000289
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.17g，3.92ミリモル）を塩化メチレン（４ml）に溶かし、その溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。水（30ml）と固体の炭酸水素ナトリウムを添加してpH８に調整し、相を分離した。水性相を塩化メチレン（４×20ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、0.70gの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）ｄ：2.35（s，3H）；2.85（d，3H）；3.08（dd，1H）；3.25（dd，1H）；3.39（dd，1H）；6.88-7.29（芳香族3H）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（1.20g，3.55ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.48g，3.55ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.75g，3.90ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロピオンアミド（0.70g，3.55ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かして添加した。次いでジイソプロピルアミン（0.61ml，3.55ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２日間攪拌した。塩化メチレン（10ml）と水（10ml）を反応混合物に加え、相を分離した。有機相を水性硫酸水素ナトリウム（10％，20ml）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（20ml）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:1）を使ったシリカ（２×20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、1.38gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.33（s，9H）；2.27（d，3H）；2.81（s，3H）；2.95（s，3H）；5.02（dd，1H）；5.22（dd，1H）。
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000290
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.38g，2.71ミリモル）を塩化メチレン（６ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（４ml）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水（30ml）と固体の炭酸水素ナトリウムを添加してpH８に調整した。相を分離し、水性相を塩化メチレン（４×20ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、1.06gの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ：1.95（s，3H）；2.28（d，3H）；2.55（s，3H）；3.90（dd，1H）；5.42（dd，1H）。
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000291
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（0.30g，1.22ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.17g，1.22ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.26g，1.34ミリモル）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン（10ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.50g，1.22ミリモル）の溶液を添加し、次いでジイソプロピルアミン（0.21ml，1.22ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。水（10ml）と塩化メチレン（10ml）を加え、相を分離した。有機相を硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，20ml）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン（1:1）を用いたシリカ（２×20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.66gの（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.66g，1.04ミリモル）を塩化メチレン（３ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。水（２ml）と固体の炭酸水素ナトリウムを反応混合物に添加してpH８に調整した。相を分離し、水性相を塩化メチレン（４×15ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、0.53gの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ2.31（d，3H）；2.63（s，3H）；2.91（s，3H）；5.18（dd，1H）；5.55（dd，1H）；6.19（d，1H）。
HPLC：Ｒt＝30.3分（Ａ１）
PDMS：m/z＝534.8（M+H）+
実施例63
（２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000292
（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸：
0003701686.tif 000293
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（5.00g，20.6ミリモル）をテトラヒドロフラン（70ml）中に溶かし、そこにヨウ化メチル（10.3ml，164ミリモル）を添加し、該溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中60％）（2.07g，61.6ミリモル）を分割して加え、反応混合物を室温で４日間攪拌した。酢酸エチル（70ml）と水（60ml）を滴下添加した後、真空中で溶媒を除去した。粗生成物を水（40ml）とエーテル（40ml）に溶かした。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）で洗浄した。水性相を合わせ、pH３まで５％水性クエン酸を添加した後、水性相を酢酸エチル（４×50ml）で抽出した。有機相を水（２×40ml）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，40ml）および水（40ml）で順次洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（45ml）に溶かし、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，３×30ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、4.00gの（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を得た。
1H-NMR（CDCl3）d 1.38（s，6H）；1.45（s，9H）；2.80（d，2H）；2.85（s，3H）；5.88（d，1H）；7.01（q，1H）。
表題化合物は実施例１と同様にして調製した。５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに５−メチルアミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸を含めた。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）ｄ1.25（s，3H）；1.30（s，3H）；2.28（d，3H）；2.52（s，3H）；2.72（s，3H）；2.99（d，3H）；5.69（dd，1H）；5.81（dd，1H）；6.13（d，1H）。
PDMS：m/z  544.4（M+H）+
HPLC：Ｒt＝31.3分（Ａ１）。
実施例64
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000294
この化合物は実施例１と同様にして調製した。フェニルアラニンの代わりに２−チエニルアラニンを使い、そして５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を使った。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ1.24（s，3H）；1.25（s，3H）；1.76（s，2H）；2.32（s，3H）；2.76（d，3H）；2.99（s，3H）；5.65（dd，1H）；5.76（s，1H）；5.90（dd，1H）。
HPLC：Ｒt＝33.45分
PDMS：m/z 549.7（M+H）+
実施例65
５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチルアミド：
0003701686.tif 000295
この化合物は実施例１と同様にして調製した。フェニルアラニンの代わりに２−（３，４−ジフルオロフェニル）アラニンを使った。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ1.01（t，3H）；1.10（s，6H）；2.74（s，3H）；3.04（s，3H）；5.08（dd，1H）；5.56（dd，1H）；6.07（d，1H）。
HPLC：Ｒt＝32.9分
PDMS：m/z 610.3（M+H）+
実施例66
５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000296
表題化合物は実施例１と同様にして調製した。段階ＥでＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニンの代わりにＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−ビフェニルアラニンを使った。段階Ｉで（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を使った。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ1.25（s，3H）；1.28（s，3H）；1.57（s，3H）；2.32（s，3H）；2.73（d，3H）；2.94（s，3H）；5.34（dd，1H）；5.45（dd，1H）；5.75（s，1H）。
HPLC：Ｒt＝35.37分（方法Ａ１）
PDMS：m/z＝569.7（M+H）+
実施例67
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000297
この化合物は実施例１と同様にして調製した。段階ＥでＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニンの代わりにＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−４−ヨードフェニルアラニンを使った。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ1.15（s，6H）；2.09（d，3H）；2.69（s，3H）；2.70（s，3H）；5.24（dd，1H）；5.90（dd，1H）；6.18（d，1H）。
HPLC：Ｒt＝35.25分（方法Ａ１）
PDMS：m/z＝655.7（M+H）+
実施例68
（２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000298
この化合物は実施例１と同様にして調製した。段階ＥでＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニンの代わりにＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−４−ヨードフェニルアラニンを使った。段階Ｉで（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を使った。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ1.17（s，6H）；2.07（d，3H）；2.39（s，3H）；2.71（s，6H）；2.92（s，3H）；5.25（dd，1H）；5.90（dd，1H）；6.20（d，1H）。
HPLC：Ｒt＝35.38分（方法Ａ１）
PDMS：m/z＝668.9（M+H）+
実施例69
（２Ｅ）−５−メチル−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（チエン−２−イル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000299
この化合物は実施例１と同様にして調製した。フェニルアラニンの代わりに２−チエニルアラニンを使い、そして５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸の代わりに５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸を使った。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ1.25（s，3H）；1.28（s，3H）；2.26（d，3H）；2.68（s，3H）；2.95（s，3H）；3.06（s，3H）；5.25（dd，1H）；5.89（dd，1H）；6.22（d，1H）。
HPLC：Ｒt＝30.4分（方法Ａ１）
PDMS：m/z＝549.2（M+H）+
実施例70
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキサ−２−エンアミド：
0003701686.tif 000300
（２Ｒ）−２−（ホルミルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸：
0003701686.tif 000301
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−チエニル）プロピオン酸（5.00g，29.2ミリモル）を蟻酸（50ml）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。そこに無水酢酸（20ml）を滴下添加した。反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。次いでそれを０℃に冷却し、水（20ml）を滴下添加した。反応液を室温に温め、真空中で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（20ml）中に懸濁した。生成した沈澱を濾過して集め、真空乾燥して3.60gの粗製（２Ｒ）−２−（ホルミルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸を得、それを次の段階に使った。
1H-NMR（DMSO-d6）：ｄ3.05および3.15（共にABX,合わせて1H）；3.30および3.55（mとABX,合わせて1H）；4.30および4.55（共にm，合わせて1H）；6.90（m，1H）；6.95（m，1H）；7.35（d，1H）；8.03（s，1H）；8.40（d，1H）；12.92（br，1H）。
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−チエニル）プロパン−１−オール：
0003701686.tif 000302
テトラヒドロフラン（50ml）中の（２Ｒ）−２−（ホルミルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸（3.58g，18.0ミリモル）の溶液を、７〜12℃（内部温度）に冷却したテトラヒドロフラン（50ml）中の水素化ホウ素ナトリウムの懸濁液に滴下添加した。添加が終了したら、テトラヒドロフラン（100ml）中のヨウ素（4.57g，18.0ミリモル）の溶液を滴下添加した。反応混合物を加熱して16時間還流させた。それを０℃に冷却した後、メタノール（200ml）を滴下添加した。真空中で溶媒を除去し、残渣を調製したばかりの20％水酸化ナトリウム水溶液（200ml）中に溶かした。水性相をtert−ブチルメチルエーテル（４×150ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、3.26gの粗製（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−チエニル）プロパン−１−オールを得、それを次の段階に使った。
1H-NMR（DMSO-d6,抜粋した値）：ｄ2.32（s，3H）；2.56（m，1H）；2.84（m，2H）；3.30（m，2H）；6.85（m，1H）；6.93（m，1H）；7.28（d，1H）。
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（２−チエニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000303
テトラヒドロフラン（20ml）中のジ−tert−ブチルジカーボネート（4.97g，22.8ミリモル）の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（19ml）とテトラヒドロフラン（20ml）中の（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−チエニル）プロパン−１−オールの溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、それを水（100ml）で希釈し、酢酸エチル（３×150ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:1）を使って粗生成物をシリカ（220ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3.85g（81％）のＮ−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（２−チエニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ1.41（br，9H）；2.75（br，3H）；3.05-3.20（共にbr，合わせて2H）；3.75（br，2H）；4.10および4.27（共にbr，合わせて1H）；6.82（br，1H）；7.14（d，1H）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチルアミノ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000304
ジクロロメタン（180ml）中の塩化オキサリル（1.81ml，20.8ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し、そこにジクロロメタン（２ml）中のジメチルスルホキシド（2.15ml，27.8ミリモル）の溶液を滴下添加し、反応液を−78℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（10ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（２−チエニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（3.78g，13.9ミリモル）の溶液を滴下添加した。その溶液を−78℃で20分間攪拌した後、トリエチルアミン（7.71ml，55.6ミリモル）を添加した。該溶液を−78℃で５分間攪拌し、次いで−35℃に温めた。−35℃に達したらすぐに−78℃に冷却した。そこに酢酸（3.50ml，61.2ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで温め、そしてブライン（200ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をメタノール（180ml）中に溶かし、そこに４Åのモレキュラーシーブ（20g）を入れ、酢酸（5.5ml，97.3ミリモル）を添加した。エタノール中の8.0Ｍメチルアミン溶液（5.2ml，41.7ミリモル）を加えた後、水素化シアノホウ素ナトリウム（0.57g，9.1ミリモル）を固体として添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した後、更なる量の固体の水素化シアノホウ素ナトリウム（0.57g，9.1ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、セライトのプラグを通した濾過により分子篩を除去し、セライトをメタノール（150ml）で洗浄した。濾液の溶媒を真空中で除去した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（200ml）に溶かし、それをtert−ブチルメチルエーテル（３×100ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を用いて、粗生成物をシリカ（150ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.72gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチルアミノ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ1.32および1.42（共にbr，合わせて9H）；2.44（s，3H）；2.63（ABX，1H）；2.70-2.90（m，4H）；2.95および3.03（共にbr，合わせて2H）；4.40（br，1H）；6.82（br，1H）；6.92（m，1H）；7.15（d，1H）。
MS：285［M+1］+
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−１−（（２−チエニル）メチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000305
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチルアミノ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.72g，6.05ミリモル）をジクロロメタン（30ml）に溶かした。そこにトリエチルアミン（0.84ml，6.05ミリモル）を加え、該溶液を−78℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（0.47ml，6.05ミリモル）を滴下添加し、反応混合物を3.5時間に渡り室温まで温めた後、室温で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（100ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（200ml）で洗浄した。水性相をジクロロメタン（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:1）を用いたシリカ（180ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.94gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−１−（（２−チエニル）メチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ1.40および1.45（共にｓ，合わせて9H）；2.74および2.80（ｓとｍ，合わせて6H）；2.91（s，3H）；3.06（m，3H）；3.57（m，1H）；4.55（br，1H）；6.85（d，1H）；6.92（m，1H）；7.16（m，1H）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピル）メタンスルホンアミド：
0003701686.tif 000306
ジクロロメタン（７ml）中のＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）−１−（（２−チエニル）メチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.87g，7.12ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、そこにトリフルオロ酢酸（７ml）を加え、反応混合物を０℃で45分間攪拌した。ジクロロメタン（10ml）を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を加えた。pH７まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。透明溶液が得られるまで水（100ml）を加え、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×50ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（120ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.24gのＮ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピル）メタンスルホンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ2.47（s，3H）；2.81（s，3H）；2.88（s，3H）；2.90-3.10（m，4H）；3.22（dd，1H）；6.86（m，1H）；6.95（m，1H）；7.19（m，1H）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000307
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（1.46g，4.42ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）とジクロロメタン（５ml）に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.60g，4.42ミリモル）を加え、溶液を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.85g，4.42ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で20分間攪拌した。ジクロロメタン（５ml）中のＮ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピル）メタンスルホンアミド（1.16g，4.42ミリモル）の溶液とエチルジイソプロピルアミン（0.76ml，4.42ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（90ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（100ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×30ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）を使ったシリカ（240g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2.05gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ1.09および1.33（共にｓ，合わせて9H）；5.05および5.37（共にdd，合わせて1H）。
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000308
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.94g，3.37ミリモル）をジクロロメタン（７ml）に溶かし、その溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（７ml）を加え、反応混合物を０℃で45分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）を加えた。次いでpH７まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。透明溶液が得られるまで水（100ml）を加えた後、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×50ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（200g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.70gの（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ2.04および2.32（共にｓ，合わせて3H）；2.61および2.65（共にｓ，合わせて3H）；2.71および2.73（共にｓ，合わせて3H）；2.82および2.85（共にｓ，合わせて3H）；3.68および3.75（共にｔ，合わせて1H）；5.14（br，1H）。
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000309
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（158mg，0.65ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）とジクロロメタン（３ml）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを加え、溶液を０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（88mg，0.65ミリモル）を加え、反応液を０℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（３ml）中の（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドの溶液とエチルジイソプロピルアミン（0.12ml，0.65ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（50ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（2:1）（250ml）に次いで酢酸エチル／ヘプタン（3:1）を使ってシリカ（120g）上で精製して、282mgの（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ1.15-1.35（m，6H）；1.40および1.69（ｍとbr，合わせて9H）；5.69および5.85（共にｍ，合わせて1H）；6.06，6.13および6.27（全てｄ，合わせて1H）。
ジクロロメタン（３ml）中の（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（251mg，0.36ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３ml）を加え、反応混合物を０℃で50分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15ml）を加えた。次いでpH７まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。透明溶液が得られるまで水（70ml）を加えた後、相を分離した。水性相をジクロロメタン（３×30ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で２回乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（120g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、159mgの表題化合物を得た。HPLCは20％不純物を示したが、これは表題化合物のジアステレオマーである。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ1.14（br，6H）；5.05（br，1H）；5.66，5.77および5.85（全てdd，合わせて1H）；6.08，6.13および6.40（全てdd，合わせて1H）。
MS：598.8［M+1］+；
599.0［M+1］+，異性体不純物。
HPLC：Ｒt＝31.22分（Ａ１）；
32.75分（Ａ１，異性体不純物）。
Ｒt＝33.18分（Ｂ１）；
34.88分（Ｂ１，異性体不純物）。
生物学的試験用に、表題化合物を0.5Ｍ酢酸（50ml）中での凍結乾燥により酢酸塩に変換した。
実施例71
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキサ−２−エンアミド：
0003701686.tif 000310
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000311
０℃において、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.18g，11.4ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）とジクロロメタン（４ml）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（3.0g，11.4ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.54g，11.4ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。２，２，２−トリフルオロエチルアミン（0.91ml，11.4ミリモル）とエチルジイソプロピルアミン（2.0g，11.39ミリモル）を順次添加した。反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（150ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（200ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×30ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（150ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:2）を使ってシリカ（240ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3.52gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ1.30および1.42（共にbr，合わせて9H）；2.76（s，3H）；3.04（m，1H）；3.35および3.48（共にｍ，合わせて1H）；3.65および3.85（共にｍ，合わせて1H）；4.13（m，1H）；4.74および4.92（共にbr，合わせて1H）；5.25および6.75（共にbr，合わせて1H）；7.10-7.40（m，5H）。
MS：361.0［M+1］+；261.0［M+1-BOC］+
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000312
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（3.45g，9.57ミリモル）をジクロロメタン（８ml）に溶かし、その溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（８ml）を加え、反応混合物を０℃で45分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40ml）を加えた。pH７まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。透明溶液が得られるまで水（100ml）を加え、次いで相を分離した。水性相をジクロロメタン（３×30ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いたシリカ（180ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.13gの（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）：ｄ2.27（s，3H）；2.73（dd，1H）；3.15-3.35（m，2H）；3.95（m，2H）；7.15-7.40（m，5H）；7.70（br，1H）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000313
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）とジクロロメタン（５ml）に溶かした（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（1.35g，4.1ミリモル）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.56g，4.1ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。そこにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.79g，4.1ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で15分間攪拌した。ジクロロメタン（５ml）中の（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロピオンアミド（1.07g，4.1ミリモル）の溶液を加えた後、エチルジイソプロピルアミン（0.71ml）を加えた。反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（100ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（100ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン／ジクロロメタン（1:1:1）を使ったシリカ（170ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.14gのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ1.09および1.31（共にｓ，合わせて9H）；5.00-5.50（m，合わせて2H）；7.00-7.80（m，12H）。
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000314
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.12g，1.97ミリモル）をジクロロメタン（６ml）に溶かし、その溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（６ml）を加え、反応混合物を０℃で45分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）を加えた。次いでpH７まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。透明溶液が得られるまで水（100ml）を加えた後、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×50ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニア（100:10:1）を用いたシリカ（90g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、946mgの（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミドを得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ1.77，2.36，2.65および2.91（全てｓ，合わせて6H）；4.56および5.55（共にdd，合わせて1H）；6.85-7.90（m，合わせて12H）。
（（３Ｅ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル：
0003701686.tif 000315
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（168mg，0.69ミリモル）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（94mg，0.69ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）とジクロロメタン（３ml）中に溶かし、その溶液を０℃に冷却した。そこにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（132mg，0.69ミリモル）を加え、反応液を０℃で15分間攪拌した。次いでジクロロメタン（３ml）中の（２Ｒ）−２−メチルアミノ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）プロピオンアミド（327mg，0.69ミリモル）の溶液を加えた後、エチルジイソプロピルアミン（0.12ml，0.69ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温めながら16時間攪拌した。それを酢酸エチル（50ml）で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（1:1）を使ったシリカ（160ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、447mgの（（３Ｅ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ1.20，1.23，1.28および1.29（全てｓ，合わせて15H）；2.55，2.76，2.95および3.02（全てｓ，合わせて6H）；7.00-7.85（m，12H）。
（（３Ｅ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（407mg，0.58ミリモル）をジクロロメタン（４ml）に溶かし、その溶液を０℃に冷却した。そこにトリフルオロ酢酸（４ml）を加え、反応混合物を０℃で50分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ml）を加えた。次いでpH７まで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。透明溶液が得られるまで水（100ml）を加えた後、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×20ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／25％水性アンモニアを用いてシリカ（90g）上で精製して、251mgの表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3,抜粋した値）：ｄ1.00および1.13（共にｓ，合わせて6H）；2.57，2.77，2.98および3.06（全てｓ，合わせて6H）；5.30（m，1H）；5.60および5.87（共にdd，合わせて1H）；6.04および6.05（共にｄ，合わせて1H）；6.86（m，1H）。
MS：597.0［M+1］+。
HPLC：35.55分（Ａ１）；
37.87分（Ｂ１）。
生物学的試験用に、表題化合物を0.5Ｍ酢酸（50ml）からの凍結乾燥により酢酸塩に変換した。
実施例72
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000316
この化合物は、メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使って実施例１と同様にして調製した。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ0.43（m，4H）；1.08（s，6H）；2.99（s，3H）；5.15（dd，1H）；5.57（dd，1H）；6.04（d，1H）。
HPLC：Ｒt＝33.2分（Ａ１）。
PDMS：m/z  554（M+H）+。
実施例73
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000317
この化合物は、フェニルアラニンの代わりに（３，４−ジフルオロフェニル）アラニンを使いそして（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−４−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸〔R.Graf,Org.Synth.46,51（1966）に従って調製〕を使って、実施例１と同様にして調製した。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ1.93（s，6H）；2.05（s，3H）；2.75（s，3H）；2.91（s，3H）；5.24（dd，1H）；5.92（dd，1H）；6.29（d，1H）。
HPLC：Ｒt＝33.9分（Ａ１）。
PDMS：m/z  576（M+H）+。
実施例74
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000318
この化合物は、メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使いそして（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−４−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸〔R.Graf,Org.Synth.46,51（1966）に従って調製〕を使って、実施例１と同様にして調製した。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ0.45（m，4H）；2.49（s，3H）；2.95（s，3H）；5.18（dd，1H）；5.78（dd，3H）；6.33（d，1H）。
HPLC：Ｒt＝33.9分（Ａ１）。
PDMS：m/z  567（M+H）+。
実施例75
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000319
この化合物は、フェニルアラニンの代わりにビフェニルアラニンを使いそして（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−４−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸〔R.Graf,Org.Synth.46,51（1966）に従って調製〕を使って、実施例１と同様にして調製した。
1H-NMR（CDCl3）（主回転異性体についての抜粋したピーク）：ｄ1.98（m，6H）；2.49（s，3H）；2.59（d，3H）；2.95（s，3H）；5.50（dd，1H）；5.78（dd，1H）；6.18（d，1H）。
HPLC：Ｒt＝34.9分（Ａ１）。
PDMS：m/z  （M+H）+。
LC-MS：569.0（M+1）+。
実施例76
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000320
Ｎ−メチル−ＰＡＬ樹脂（75mg，0.045ミリモル，充填；0.60）をジクロロメタン中の５％ジイソプロピルエチルアミン（２×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（３×２ml）で洗浄し、次いでジメチルホルムアミド（２ml）中で膨潤させた。そこにジメチルホルムアミド（１ml）中の２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸（46mg，0.09ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（34mg，0.09ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（15mg，0.09ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中のジイソプロピルエチルアミン（31ml，0.18ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド中の20％ピペリジン（５ml）を加え、混合物を20分間振盪し、濾過し、そしてジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド（１ml）中の２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（41mg，0.09ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（34mg，0.09ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（15mg，0.09ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中のジイソプロピルエチルアミン（31ml，0.18ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド中の20％ピペリジン（５ml）を加え、混合物を20分間振盪し、濾過し、そしてジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。次いでジメチルホルムアミド（１ml）中の３−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸（22mg，0.09ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（34mg，0.09ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（15mg，0.09ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ml）中のジイソプロピルエチルアミン（31ml，0.18ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩振盪した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（３×２ml）、ジクロロメタン（３×２ml）およびジメチルホルムアミド（２ml）で順次洗浄した。該樹脂を０℃に冷却し、そしてジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸（４ml）を加え、その混合物を０℃で10分間攪拌した。樹脂を濾過しそしてジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸（２×0.5ml）で洗浄し、そして合わせた濾液を窒素流の下で濃縮した。得られた生成物をアセトニトリル／水（1:20）（10ml）に溶かし、そしてアセトニトリル（10ml）と水（10ml）で予め洗浄しておいたＣ１８ Sep-Pak Classic▲Ｃ▼（商品名）カートリッジ（0.25g，WatersTMから購入）に適用した。水／トリフルオロ酢酸99.9：0.1（５ml）に次いで、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸89.9:20:0.1（４ml）をSep-Pak▲Ｃ▼に流し、そして濾液を廃棄した。次いでSep-Pak▲Ｃ▼を水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸64.9:35:0.1（４ml）で洗浄し、その濾液を水（11ml）で希釈し、凍結乾燥して、４mgの表題生成物を得た。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝31.05分
（Ｂ１）Ｒt＝33.00分
LC-MS：557.0（M+1）+
実施例77
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000321
表題化合物は、３−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸の代わりに３−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸を使って、実施例76と同様にして調製した。
収量：5.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.32分
（Ｂ１）Ｒt＝32.22分
LC-MS：542.8（M+1）+
実施例78
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000322
表題化合物は、３−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸の代わりに（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）酢酸を使って、実施例76と同様にして調製した。
収量：10.4mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.13分
（Ｂ１）Ｒt＝31.98分
LC-MS：（M+1）+
実施例79
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000323
表題化合物は、３−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸の代わりに（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使って、実施例76と同様にして調製した。
収量：9.4mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.07分
（Ｂ１）Ｒt＝31.88分
LC-MS：（M+1）+
実施例80
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000324
表題化合物は、３−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸の代わりに（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）酢酸を使って、実施例76と同様にして調製した。
収量：10.5mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝29.77分
（Ｂ１）Ｒt＝31.62分
LC-MS：（M+1）+
実施例81
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000325
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例76と同様にして調製した。
収量：3.2mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.62分
（Ｂ１）Ｒt＝32.57分
LC-MS：563.0（M+1）+
実施例82
３−（１−アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000326
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例77と同様にして調製した。
収量：2.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝29.82分
（Ｂ１）Ｒt＝31.73分
LC-MS：549.0（M+1）+
実施例83
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000327
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例78と同様にして調製した。
収量：mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：（M+1）+
実施例84
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000328
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例79と同様にして調製した。
収量：7.6mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝29.42分
（Ｂ１）Ｒt＝31.23分
LC-MS：557.0（M+1）+
実施例85
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000329
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例80と同様にして調製した。
収量：5.8mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝29.22分
（Ｂ１）Ｒt＝31.00分
LC-MS：544.8（M+1）+
実施例86
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000330
表題化合物は、（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）酢酸の代わりに（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を使って、実施例85と同様にして調製した。
収量：2.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝29.62分
（Ｂ１）Ｒt＝31.50分
LC-MS：541.2（M+1）+
実施例87
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000331
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチルプロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルバモイル）メチルアミノ）−３−ベンジルオキシプロピオン酸を使って、実施例76と同様にして調製した。
収量：10.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝28.85分
（Ｂ１）Ｒt＝30.67分
LC-MS：（M+1）+
実施例88
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000332
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルバモイル）メチルアミノ）−３−ベンジルオキシプロピオン酸を使って、実施例77と同様にして調製した。
収量：8.4mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.45分
（Ｂ１）Ｒt＝30.43分
LC-MS：522.8（M+1）+
実施例89
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000333
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルバモイル）メチルアミノ）−３−ベンジルオキシプロピオン酸を使って、実施例78と同様にして調製した。
収量：9.8mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：519.0（M+1）+
実施例90
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000334
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルバモイル）メチルアミノ）−３−ベンジルオキシプロピオン酸を使って、実施例79と同様にして調製した。
収量：11.1mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝27.77分
（Ｂ１）Ｒt＝29.40分
LC-MS：（M+1）+
実施例91
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000335
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルバモイル）メチルアミノ）−３−ベンジルオキシプロピオン酸を使って、実施例80と同様にして調製した。
収量：11.9mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝28.50分
（Ｂ１）Ｒt＝29.23分
LC-MS：519.0（M+1）+
実施例92
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）アミド：
0003701686.tif 000336
表題化合物は、（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）酢酸の代わりに（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を使って、実施例91と同様にして調製した。
収量：1.5mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝28.03分
（Ｂ１）Ｒt＝29.77分
LC-MS：（M+1）+
実施例93
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000337
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例76と同様にして調製した。
収量：2.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝34.58分
（Ｂ１）Ｒt＝36.67分
LC-MS：（M+1）+
実施例94
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000338
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例77と同様にして調製した。
収量：12.3mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝33.92分
（Ｂ１）Ｒt＝35.97分
LC-MS：（M+1）+
実施例95
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000339
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例78と同様にして調製した。
収量：13.5mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝33.57分
（Ｂ１）Ｒt＝34.47分
LC-MS：（M+1）+
実施例96
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000340
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例79と同様にして調製した。
収量：11.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝33.30分
（Ｂ１）Ｒt＝35.24分
LC-MS：（M+1）+
実施例97
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000341
表題化合物は、２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸を使って、実施例80と同様にして調製した。
収量：13.1mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝27.68分
（Ｂ１）Ｒt＝30.22分
LC-MS：（M+1）+
実施例98
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000342
表題化合物は、（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）酢酸の代わりに（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を使って、実施例97と同様にして調製した。
収量：13.1mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝28.48分
（Ｂ１）Ｒt＝30.03分
LC-MS：（M+1）+
実施例99
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000343
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例76と同様にして調製した。
収量：5.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝32.00分
（Ｂ１）Ｒt＝33.98分
LC-MS：568.8（M+1）+
実施例100
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000344
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例77と同様にして調製した。
収量：2.8mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝31.30分
（Ｂ１）Ｒt＝33.23分
LC-MS：555.0（M+1）+
実施例101
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000345
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例78と同様にして調製した。
収量：10.1mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝31.25分
（Ｂ１）Ｒt＝33.03分
LC-MS：（M+1）+
実施例102
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000346
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例79と同様にして調製した。
収量：12.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝31.90分
（Ｂ１）Ｒt＝32.73分
LC-MS：563.0（M+1）+
実施例103
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000347
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例80と同様にして調製した。
収量：11.5mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.83分
（Ｂ１）Ｒt＝32.63分
LC-MS：551.0（M+1）+
実施例104
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000348
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例81と同様にして調製した。
収量：3.6mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝31.60分
（Ｂ１）Ｒt＝33.57分
LC-MS：575.0（M+1）+
実施例105
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000349
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例82と同様にして調製した。
収量：3.3mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.82分
（Ｂ１）Ｒt＝32.77分
LC-MS：561.0（M+1）+
実施例106
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000350
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例83と同様にして調製した。
収量：10.5mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.62分
（Ｂ１）Ｒt＝32.45分
LC-MS：557.0（M+1）+
実施例107
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000351
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例84と同様にして調製した。
収量：7.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.47分
（Ｂ１）Ｒt＝32.30分
LC-MS：569.0（M+1）+
実施例108
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000352
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例85と同様にして調製した。
収量：7.5mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.33分
（Ｂ１）Ｒt＝32.10分
LC-MS：557.0（M+1）+
実施例109
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000353
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例87と同様にして調製した。
収量：4.6mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝31.07分
（Ｂ１）Ｒt＝32.97分
LC-MS：549.0（M+1）+
実施例110
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000354
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例88と同様にして調製した。
収量：5.2mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.25分
（Ｂ１）Ｒt＝32.10分
LC-MS：535.2（M+1）+
実施例111
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000355
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例89と同様にして調製した。
収量：23.6mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝29.32分
（Ｂ１）Ｒt＝30.97分
LC-MS：（M+1）+
実施例112
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000356
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例90と同様にして調製した。
収量：26.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：543.2（M+1）+
実施例113
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000357
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例91と同様にして調製した。
収量：20.1mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.17分
（Ｂ１）Ｒt＝30.77分
LC-MS：531.0（M+1）+
実施例114
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000358
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例93と同様にして調製した。
収量：10.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝35.40分
（Ｂ１）Ｒt＝37.58分
LC-MS：594.8（M+1）+
実施例115
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000359
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例94と同様にして調製した。
収量：6.6mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝34.70分
（Ｂ１）Ｒt＝36.08分
LC-MS：581.0（M+1）+
実施例116
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000360
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例95と同様にして調製した。
収量：23.3mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝34.13分
（Ｂ１）Ｒt＝36.08分
LC-MS：（M+1）+
実施例117
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000361
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例96と同様にして調製した。
収量：20.5mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝27.65分
（Ｂ１）Ｒt＝30.18分
LC-MS：（M+1）+
実施例118
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000362
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例97と同様にして調製した。
収量：12.2mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝34.32分
（Ｂ１）Ｒt＝36.13分
LC-MS：577.0（M+1）+
実施例119
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000363
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸を使って、実施例98と同様にして調製した。
収量：5.1mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝27.68分
（Ｂ１）Ｒt＝30.20分
LC-MS：（M+1）+
実施例120
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000364
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例81と同様にして調製した。
収量：4.6mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：557.0（M+1）+
実施例121
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000365
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例82と同様にして調製した。
収量：3.1mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：542.8（M+1）+
実施例122
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000366
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例83と同様にして調製した。
収量：1.2mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.48分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：539.2（M+1）+
実施例123
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000367
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例84と同様にして調製した。
収量：2.9mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.47分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：550.8（M+1）+
実施例124
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニエルエチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000368
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例85と同様にして調製した。
収量：3.3mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.18分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：539.2（M+1）+
実施例125
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000369
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例86と同様にして調製した。
収量：1.1mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.57分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：535.2（M+1）+
実施例126
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000370
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例87と同様にして調製した。
収量：15.9mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.87分
（Ｂ１）Ｒt＝32.50分
LC-MS：531.2（M+1）+
実施例127
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000371
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例88と同様にして調製した。
収量：13.2mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.02分
（Ｂ１）Ｒt＝31.65分
LC-MS：517.0（M+1）+
実施例128
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000372
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例89と同様にして調製した。
収量：14.7mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝29.38分
（Ｂ１）Ｒt＝30.85分
LC-MS：513.2（M+1）+
実施例129
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000373
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例90と同様にして調製した。
収量：17.9mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝29.00分
（Ｂ１）Ｒt＝30.45分
LC-MS：525.0（M+1）+
実施例130
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000374
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例91と同様にして調製した。
収量：16.5mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝29.15分
（Ｂ１）Ｒt＝30.57分
LC-MS：513.2（M+1）+
実施例131
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000375
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例93と同様にして調製した。
収量：7.5mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝34.63分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：（M+1）+
実施例132
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000376
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例94と同様にして調製した。
収量：9.5mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝35.25分
（Ｂ１）Ｒt＝36.93分
LC-MS：（M+1）+
実施例133
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000377
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例95と同様にして調製した。
収量：13.3mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝34.30分
（Ｂ１）Ｒt＝36.10分
LC-MS：559.0（M+1）+
実施例134
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000378
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例96と同様にして調製した。
収量：20.9mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝34.47分
（Ｂ１）Ｒt＝36.17分
LC-MS：571.0（M+1）+
実施例135
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000379
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を使って、実施例97と同様にして調製した。
収量：25.4mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝34.05分
（Ｂ１）Ｒt＝35.78分
LC-MS：559.0（M+1）+
実施例136
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000380
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例76と同様にして調製した。
収量：8.3mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝31.32分
（Ｂ１）Ｒt＝32.92分
LC-MS：580.8（M+1）+
実施例137
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000381
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例77と同様にして調製した。
収量：4.1mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.62分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：566.8（M+1）+
実施例138
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000382
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例78と同様にして調製した。
収量：18.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.78分
（Ｂ１）Ｒt＝32.27分
LC-MS：563.2（M+1）+
実施例139
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000383
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例79と同様にして調製した。
収量：24.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.85分
（Ｂ１）Ｒt＝32.40分
LC-MS：574.8（M+1）+
実施例140
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000384
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例80と同様にして調製した。
収量：15.6mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.37分
（Ｂ１）Ｒt＝31.90分
LC-MS：563.2（M+1）+
実施例141
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000385
表題化合物は、（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）酢酸の代わりに（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を使って、実施例140と同様にして調製した。
収量：2.9mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：559.0（M+1）+
実施例142
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000386
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例81と同様にして調製した。
収量：3.4mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.90分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：586.8（M+1）+
実施例143
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000387
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例82と同様にして調製した。
収量：5.5mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.15分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：573.0（M+1）+
実施例144
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000388
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例83と同様にして調製した。
収量：7.5mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.18分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：569.0（M+1）+
実施例145
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000389
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例84と同様にして調製した。
収量：10.5mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.20分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：581.0（M+1）+
実施例146
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000390
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例85と同様にして調製した。
収量：9.9mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝29.87分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：569.0（M+1）+
実施例147
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル）アミド：
0003701686.tif 000391
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例86と同様にして調製した。
収量：4.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.42分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：（M+1）+
実施例148
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000392
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例87と同様にして調製した。
収量：6.1mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝30.82分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：561.2（M+1）+
実施例149
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000393
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例88と同様にして調製した。
収量：7.3mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝36.23分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：547.0（M+1）+
実施例150
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000394
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例89と同様にして調製した。
収量：2.4mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：（M+1）+
実施例151
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000395
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例90と同様にして調製した。
収量：19.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝28.65分
（Ｂ１）Ｒt＝30.02分
LC-MS：555.0（M+1）+
実施例152
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ベンジルオキシ）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000396
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例91と同様にして調製した。
収量：20.5mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝28.80分
（Ｂ１）Ｒt＝30.17分
LC-MS：543.2（M+1）+
実施例153
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）アミド：
0003701686.tif 000397
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例92と同様にして調製した。
収量：4.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝28.37分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：539.2（M+1）+
実施例154
３−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000398
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例93と同様にして調製した。
収量：8.2mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：607.0（M+1）+
実施例155
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）ベンズアミド：
0003701686.tif 000399
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例94と同様にして調製した。
収量：7.2mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：593.2（M+1）+
実施例156
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノブトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000400
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例95と同様にして調製した。
収量：6.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：589.2（M+1）+
実施例157
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド：
0003701686.tif 000401
表題化合物は、（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を使って、実施例96と同様にして調製した。
収量：10.0mg。
HPLC：（Ａ１）Ｒt＝分
（Ｂ１）Ｒt＝分
LC-MS：601.0（M+1）+
実施例158〜533についての一般手順
当業者に既知のプロトコールに従って、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のHATU／HOAt〔Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール〕を用いて、Advanced ChemTech Model 384 HTS上でのFmoc法を使った固体支持体上での並行合成により、次の376種の化合物を単一存在物として調製した。
次の式：
0003701686.tif 000402
に従って化合物を連続的に調製し、そしてジクロロメタン（ＤＣＭ）中の５０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使って、脱保護と樹脂からの開裂を同時に行って、次の式を有する独立した実在物として所望の化合物を得た：
〔構成単位４〕−〔構成単位３〕−〔構成単位２〕−〔構成単位１〕。
出発の樹脂は、全てＮ−Ｍｅ−ＰＡＬについて実施例44に記載したような〔構成単位１〕と５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸エステル樹脂の還元アミノ化によりそれぞれ調製した。
0003701686.tif 000403
樹脂の置換能はFmoc保護基の脱保護のＵＶモニタリングにより測定すると0.5〜0.7ミリモル／ｇであった。
378の化合物は全て、下記の式（これは一般式Ｉに包含される）に従った１つの骨格（足場）と４つの異なる基にもとづいている：
0003701686.tif 000404
376の化合物は４つの特定の構成単位の全組合せに基づいて３つの別々のライブラリーとして調製し（実施例158〜253、実施例254〜353および実施例354〜533を参照のこと）、実施例158に記載した手順と同様にして調製した。
本明細書中で樹脂−〔構成単位１〕として表される下記の樹脂を使用した。
樹脂
名称：Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬ（実施例44に記載）
0003701686.tif 000405
名称：Ｎ−フェネチル−ＰＡＬ（Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬと同様に調製）
0003701686.tif 000406
名称：Ｎ−（４−ピリジル）エチル−ＰＡＬ（Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬと同様に調製）
0003701686.tif 000407
名称：Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬ（Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬと同様に調製）
0003701686.tif 000408
名称：Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬ（Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬと同様に調製）
0003701686.tif 000409
名称：Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−ＰＡＬ（Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬと同様に調製）
0003701686.tif 000410
次の構成単位を使用した：
構成単位１
名称：メチルアミン
0003701686.tif 000411
名称：フェネチルアミン
0003701686.tif 000412
名称：２−（４−ピリジル）エチルアミン
0003701686.tif 000413
名称：（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミン
0003701686.tif 000414
名称：２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルアミン
0003701686.tif 000415
名称：２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミン
0003701686.tif 000416
構成単位２
名称：（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸
略記：Fmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH
0003701686.tif 000417
名称：（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸
略記：Fmoc-N-Me-D-Phe-OH
0003701686.tif 000418
名称：（２Ｒ）−２−（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸
略記：Fmoc-N-Me-D-ThiAla-OH
0003701686.tif 000419
名称：（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸
略記：Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH
0003701686.tif 000420
構成単位３
名称：（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸
略記：Fmoc-N-Me-D-2-Nal-OH
0003701686.tif 000421
名称：（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸
略記：Fmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH
0003701686.tif 000422
構成単位４
名称：３−（１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸
略記：Boc-AEB-OH
0003701686.tif 000423
名称：３−（t−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）安息香酸
略記：Boc-AMB-OH
0003701686.tif 000424
名称：（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸
略記：Boc-ADH-OH
0003701686.tif 000425
名称：（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸
略記：Boc-MAMH-OH
0003701686.tif 000426
名称：（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
略記：Boc-SPMA-OH
0003701686.tif 000427
名称：（２Ｒ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
略記：Boc-RPMA-OH
0003701686.tif 000428
名称：（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−エチルヘプタ−２−エン酸
略記：Boc-AEHA-OH
0003701686.tif 000429
名称：（２Ｅ）−４−（１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸
略記：Boc-ACBB-OH
0003701686.tif 000430
名称：（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸
略号：Boc-AMH-OH
0003701686.tif 000431
実施例158
0.6ミリモル／ｇの置換能を有するＮ−Ｍｅ−ＰＡＬ樹脂（樹脂に結合させた〔構成単位１〕）（0.05ミリモル）を、ジクロロメタンとジメチルホルムアミド中で２分間繰り返し（４回）膨潤させ、そして濾過した。
1.0カップリング：ＤＣＭ（0.034ml）中のDIEA（0.025ミリモル）、ＤＭＦ（0.5ml）中のHATU（0.0125ミリモル）、ＤＭＦ（0.5ml）中のHOAt（0.0125ミリモル）とFmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH〔構成単位２〕（0.0125ミリモル）の溶液およびＤＭＦ（0.5ml）を添加した。混合物を16時間振盪させた。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして濾過した。
1.5カップリング：ＤＣＭ（0.0085ml）中のDIEA（0.00625ミリモル）、ＤＭＦ（0.125ml）中のHATU（0.003125ミリモル）、ＤＭＦ（1.25ml）中のHOAt（0.003125ミリモル）とFmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH〔構成単位２〕（0.003125ミリモル）の溶液を添加した。混合物を４時間振盪させた。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして濾過した。
脱保護：ＤＭＦ中の20％ピペリジン溶液（1.5ml）を添加し、混合物を20分間振盪した。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（７回）膨潤させ、そして濾過した。
2.0カップリング：ＤＣＭ（0.034ml）中のDIEA（0.025ミリモル）、ＤＭＦ（0.5ml）中のHATU（0.0125ミリモル）、ＤＭＦ（0.5ml）中のHOAt（0.0125ミリモル）とFmoc-N-Me-D-2-Nal-OH〔構成単位３〕（0.0125ミリモル）の溶液およびＤＭＦ（0.5ml）を添加した。混合物を16時間振盪させた。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして濾過した。
2.5カップリング：ＤＣＭ（0.0085ml）中のDIEA（0.00625ミリモル）、ＤＭＦ（0.125ml）中のHATU（0.003125ミリモル）、ＤＭＦ（1.25ml）中のHOAt（0.003125ミリモル）とFmoc-N-Me-D-2-Nal-OH〔構成単位３〕（0.003125ミリモル）の溶液を添加した。混合物を４時間振盪させた。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして濾過した。
脱保護：ＤＭＦ中の20％ピペリジン溶液（1.5ml）を添加し、混合物を20分間振盪した。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（７回）膨潤させ、そして濾過した。
3.0カップリング：ＤＣＭ（0.034ml）中のDIEA（0.025ミリモル）、ＤＭＦ（0.5ml）中のHATU（0.0125ミリモル）、ＤＭＦ（0.5ml）中のHOAt（0.0125ミリモル）とBoc-AMH-OH〔構成単位４〕（0.0125ミリモル）の溶液およびＤＭＦ（0.5ml）を添加した。混合物を16時間振盪させた。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして濾過した。
3.5カップリング：ＤＣＭ（0.0085ml）中のDIEA（0.00625ミリモル）、ＤＭＦ（0.125ml）中のHATU（0.003125ミリモル）、ＤＭＦ（1.25ml）中のHOAt（0.003125ミリモル）とBoc-AMH-OH〔構成単位４〕（0.003125ミリモル）の溶液を添加した。混合物を４時間振盪させた。樹脂をジメチルホルムアミド中で90秒間繰り返し（５回）膨潤させそして濾過した。
樹脂をジクロロメタン中で90秒間繰り返し（３回）膨潤させ、そして濾過した。
ジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸溶液（1.5ml）と共に−５℃で10分間振盪することにより、樹脂から化合物を開裂させそして脱保護した。エタノール（1.5ml）を加え、混合物を濾過し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を得た。
得られた最終生成物を分析用RP-HPLC（保持時間）とLC-MS（分子質量）により特徴づけた。
RP-HPLC分析は、WatersTM 600Sコントローラー（Controller）、WatersTM 996フォトダイオード・アレイディテクター（Photodiode Array Detector）、WatersTM 717オートサンプラー（Autosampler）、WatersTM 616ポンプ（Pump）、WatersTM ３mm×150mm 3.5μm C-18 Symmetryカラム（カラム）およびMillennium QuickSet Control Ver．2.15から成るWaters HPLCシステム上で214nmでのＵＶ検出を使って実施した。
LC-MS分析は、WatersTM ３mm×150mm 3.5μm C-18 Symmetryカラムと陽イオンスプレーを使って20ml／分の流速でPE Sciec API 100 LC/MSシステム上で実施した。
実施例159〜253
下記の95の化合物は、実施例158と同様にして、合成装置の運転を制御する下記のChemFileを使ってAdvanced ChemTech Model 384 HTS上で並行して、独立した存在物として合成した（Advanced ChemTech Operator's Manual，version 1.2，1996年７月，４〜13頁）。
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構成単位は次のグループから選択した：
〔構成単位１〕：Ｎ−Ｍｅ−ＰＡＬ、Ｎ−フェネチル−ＰＡＬ、Ｎ−（４−ピリジル）エチル−ＰＡＬ、Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬ、Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬ、およびＮ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−ＰＡＬ。
〔構成単位２〕：Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OHおよびFmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH。
〔構成単位３〕：Fmoc-N-Me-D-Nal-OHおよびFmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH。
〔構成単位４〕：Boc-AMH-OH、Boc-ACBB-OH、Boc-SPMA-OHおよびBoc-AEB-OH。
表１参照。
実施例254〜353
下記の100の化合物は、実施例158と同様にして、合成装置の運転を制御するのに下記のChemFileを使ってAdvanced ChemTech Model 384 HTS上で並行して、独立した存在物として合成した（Advanced ChemTech Operator's Manual，version 1.2，1996年７月，４〜13頁）。
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構成単位は次のグループから選択した：
〔構成単位１〕：Ｎ−フェネチル−ＰＡＬ、Ｎ−（４−ピリジル）エチル−ＰＡＬ、Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬ、Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−ＰＡＬおよびＮ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−ＰＡＬ。
〔構成単位２〕：Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OHおよびFmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH。
〔構成単位３〕：Fmoc-N-Me-D-Nal-OHおよびFmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH。
〔構成単位４〕：Boc-AMB-OH、Boc-ADH-OH、Boc-MAMH-OH、Boc-RPMA-OHおよびBoc-AEHA-OH。
表２参照。
実施例354〜533
下記の180の化合物は、実施例158と同様にして、合成装置の運転を制御するのに下記のChemFileを使ってAdvanced ChemTech Model 384 HTS上で並行して、独立した存在物として合成した（Advanced ChemTech Operator's Manual，version 1.2，1996年７月，４〜13頁）。
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0003701686.tif 000510
実施例534
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000511
表題化合物はメチルアミンの代わりにＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルプロピレンジアミンを使って実施例１と同様にして調製した。
実施例535
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−エチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000512
表題化合物は実施例１と同様にして調製した。ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使ってＤ−Boc−フェニルアラニンのＮ−エチル化を実施した。
実施例536
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000513
表題化合物はメチルアミンの代わりにグリシンジメチルアミドを使って実施例１と同様にして調製した。
実施例537
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：
0003701686.tif 000514
表題化合物はメチルアミンの代わりにグリシンアミドを使って実施例１と同様にして調製した。