(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるピロロキノリンキノンエステル及び／又はその塩からなる紫外線吸収剤。
【化１】
0003625493.tif 000010
ただし、化１中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、短鎖長のアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アラアリール基又はフェニル基、水素原子を表し、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうち少なくとも１つは水素原子ではないこととする。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立してアリル基又は水素原子を表し、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうち少なくとも１つはアリル基であることを特徴とする請求項１記載の紫外線吸収剤。
【請求項３】
前記ピロロキノリンキノンエステルが化２に示されるピロロキノリンモノアリルエステルであることを特徴とする請求項１又は２記載の紫外線吸収剤。
【化２】
0003625493.tif 000011
【請求項４】
請求項１から３の何れか１項に記載の紫外線吸収剤を含有する紫外線防護用皮膚外用剤。
【請求項５】
前記紫外線吸収剤の含有量が、外用剤全量に対して０．０１〜１０重量％であることを特徴とする請求項４記載の紫外線防護用皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、紫外線吸収剤及びこれを含有する皮膚外用剤に関し、詳しくは、ピロロキノリンキノンエステル及び／又はその塩からなる紫外線吸収剤及びこれを含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、紫外線がコラーゲンを破壊したりメラニン形成を促進したりする作用を有するために、小じわの形成やしみ、そばかす等の色素沈着の原因になったり、表皮細胞のＤＮＡを損傷し皮膚癌を誘発する可能性が示唆されたりしており、これに伴って、紫外線からの皮膚の防御についての消費者の意識も高まってきている。
【０００３】
この様な状況を反映して、紫外線から皮膚を守る目的で各種の皮膚外用剤が開発されてきた。これらの皮膚外用剤には大きく分けて、酸化チタン等の隠蔽剤によって紫外線を散乱させるものと、ベンゾフェノン誘導体あるいはウロカニン酸類等の紫外線吸収剤によって紫外線を遮断するものの２種類があるが、酸化チタンの様な隠蔽剤は有効量を用いようとすると必要以上に白くなってしまい外観が悪いという問題点があり、また、紫外線吸収剤は遅延型アレルギー性皮膚炎の原因になるなど安全性上の問題があった。更に、紫外線吸収剤においては、吸収波長が励起光であることから安定性も十分であるとは言い難かった。
【０００４】
一方、ピロロキノリンキノンエステル類は、ピロロキノリンキノンを出発物質として得られる化合物である。出発物質であるピロロキノリンキノンは、ＮＡＤやＮＡＤＰ等の酸化還元酵素の補酵素として発見されたもので、活性酸素消去作用を有していることが知られており、既に試薬として販売もされている（和光純薬株式会社、関東化学株式会社）化合物である。しかしながら、ピロロキノリンキノンそのものは安定性が悪い上に、安全性も腎毒性を有していることから十分とは言えず、その皮膚外用剤への応用には困難が伴っていた。また、紫外部に優れた吸収特性を持っているものの、極端に悪い光安定性のため紫外線吸収剤としては使えるものではなかった。
【０００５】
しかし、ピロロキノリンキノンをエステル化することで、その優れた紫外線吸収特性を損なわずに、問題点である安定性と安全性を向上させて紫外線吸収剤としたり、また、この様なピロロキノリンキノンのエステル及び／又はその塩を皮膚外用剤に含有させて紫外線から肌を防護する作用を持たせたという報告も未だなされていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記観点からなされたものであり、紫外線を吸収する作用に優れ、更に、安定性、安全性に優れた紫外線吸収剤、及びこれを含有する紫外線からの肌の防護作用に優れた皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）に示されるピロロキノリンキノンエステル類が優れた紫外線吸収作用を有し、更に、安定性、安全性にも優れることを見出し、また、これを配合した皮膚外用剤が紫外線からの肌防護作用に優れることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるピロロキノリンキノンエステル及び／又はその塩からなる紫外線吸収剤及びこれを含有する皮膚外用剤である。
【０００９】
【化３】
0003625493.tif 000002
【００１０】
ただし、化３中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、短鎖長のアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アラアリール基又はフェニル基、水素原子を表し、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうち少なくとも１つは水素原子ではないこととする。
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
＜１＞本発明の紫外線吸収剤
本発明の紫外線吸収剤は、前記一般式（Ｉ）で表されるピロロキノリンキノンエステル及び／又はその塩からなる。ここで一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、短鎖長のアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アラアリール基又はフェニル基、水素原子を表すが、これらのアルキル基及びアラルキル基、アラアリール基のアルキル部分の炭素数は１〜１０であることが好ましく、更に好ましくは１〜６であり、更には１〜４がより好ましい。また、アルケニル基の炭素数は、２〜１０であることが好ましく、更に好ましくは２〜６であり、更には２〜４がより好ましい。
【００１３】
上記短鎖長アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が、短鎖長アルケニル基としては、例えば、アリル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基等が、短鎖長アラルキル基としては、ベンジル基、メチルベンジル基等が、及びアラアリール基としては、メチルフェニル基、エチルフェニル基等が挙げられる。
【００１４】
また、これらのピロロキノリンキノンエステルとしては、例えば、トリメチルエステル、ジメチルエステル、モノメチルエステル、トリエチルエステル、ジエチルエステル、モノエチルエステル等のアルキルエステル類、トリアリルエステル、ジアリルエステル、モノアリルエステル等のアルケニルエステル類、トリベンジルエステル、ジベンジルエステル、モノベンジルエステル等のアラルキルエステル類、トリメチルフェニルエステル、ジメチルフェニルエステル、モノメチルフェニルエステル等のアラアリールエステル類が挙げられる。
【００１５】
また、上記エステル類のうち、本発明において、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ独立してアリル基又は水素原子であり、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうち少なくとも１つがアリル基であるピロロキノリンキノンアリルエステル類が用いられ、更には、Ｒ１がアリル基であり、Ｒ２、Ｒ３が水素原子である化４に示されるピロロキノリンモノアリルエステルが安定性の点で優れており、本発明により好ましく用いられる。
【００１６】
【化４】
0003625493.tif 000003
【００１７】
本発明に用いる前記一般式（Ｉ）で示されるピロロキノリンキノンエステルの製造方法であるが、これらはピロロキノリンキノンより常法のエステル化反応に従って合成することができる。
【００１８】
合成方法としては、例えば、ピロロキノリンキノンまたはその塩化合物を酸性条件下でアルコール類と反応させる方法やピロロキノリンキノンまたはその塩化合物をハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルニケル、ハロゲン化アラルキル、ハロゲン化アラアリール等と塩基の存在下で反応させる方法等が挙げられ、これらの方法により、ピロロキノリンキノンのカルボキシル基が３つともエステル化されたピロロキノリンキノントリエステル類が得られる。
【００１９】
また、上記方法によって得られるピロロキノリンキノンのトリエステル体を酸性あるいは塩基性条件下で部分加水分解することで、ピロロキノリンキノンのモノエステル体あるいはジエステル体を得ることができる。
【００２０】
この様にして得られるピロロキノリンキノンのモノ、ジ、トリの各種エステル類は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶法等の通常の精製手段を用いて精製することができる。かくして得られるピロロキノリンキノンエステルの性状は、エステルの種類によって異なるが、概ね黄褐色のアモルファスないし結晶である。その溶解性については、水に溶けにくく、オイルに溶け易い傾向にある。
【００２１】
本発明で用いられる前記一般式（Ｉ）で示されるピロロキノリンキノンエステル類の塩とは、上記ピロロキノリンキノンモノエステルの２つのカルボキシルあるいは、ピロロキノリンキノンジエステルの１つのカルボキシルが塩基と反応してカルボン酸塩となった化合物である。この様なカルボン酸塩の対塩基としては、生理的に許容されるもので有れば特に限定されないが、例えば、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アンモニウム、トリエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸等を挙げることができる。
【００２２】
本発明では、上記ピロロキノリンキノンのモノエステル体、ジエステル体、トリエステル体及び、モノエステル体のカルボン酸塩、ジエステル体のカルボン酸塩を、それぞれ配合される剤型によって必要とされる溶解性等の物性に合わせて使い分けることができる。
【００２３】
＜２＞本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、上記紫外線吸収剤の１種あるいは２種以上を配合したものである。配合量は、外用剤全量に対して０．０１〜１０重量％であることが好ましく、０．１〜１重量％であることがより好ましい。配合量が、０．０１重量％より少ないと紫外線吸収による紫外線からの肌の防護効果が十分に得られないことがあり、また１０重量％を越える量を用いても、効果が頭打ちになるので経済的ではない。紫外線からの肌の防護効果が顕著であり、また経済的にも有利な配合量の範囲は、上述したより好ましい配合量の範囲すなわち０．１〜１重量％である。
【００２４】
本発明の皮膚外用剤には、上記紫外線吸収剤の他に、通常皮膚外用剤に用いられる各種任意成分、例えば、ワセリン、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素類、ゲイロウ、カルナバワックス、ホホバオイル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、ヒマシ油等のトリグリセライド類、セタノール、ベヘニルアルコール、バチルアルコール、オレイルアルコール等のアルコール類、ステアリン酸モノグリセライド、ツィーン、スパン等の界面活性剤、脂肪酸類、石鹸類、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ソルビット、マルビット等の多価アルコール類、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸等の増粘剤、メチルパラベン、ブチルパラベン、グルコン酸クロルヘキシジン等の防腐剤、γ−トコフェロール、ＢＨＴ等の抗酸化剤、保湿剤、色剤、香料、ｐＨ調整剤、キレート剤、、抗炎症剤、ホルモン類、核酸類、各種ビタミン類等を配合することができる。
【００２５】
また、本発明の皮膚外用剤には、紫外線吸収剤であるピロロキノリンキノンエステル及び／又はその塩以外の紫外線吸収剤あるいは紫外線防御剤を配合してもよく、この様な成分としては、例えば、ベンゾフェノン、アミノ安息香酸誘導体等の紫外線吸収剤や酸化チタンの様な紫外線を散乱させる作用を有する無機粉体等が挙げられる。
【００２６】
本発明の皮膚外用剤の剤型は特に制限がなく、通常医薬品、医薬部外品、化粧品などに用いられるもの、例えば、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パウダー、パック、入浴剤、シャンプー、リンス、トリートメント、口紅、アイライナー等の剤型が挙げられ、本発明の紫外線吸収剤であるピロロキノリンキノンエステル及び／又はその塩を配合する以外は、通常の皮膚外用剤と同様の方法で製造することができる。
【００２７】
【実施例】
以下に、本発明の実施例を説明する。まず、本発明の紫外線吸収剤の実施例について説明する。
【００２８】
【実施例１】
ピロロキノリンキノン３．３ｇをＤＭＦ１００ｍＬに加えて溶解させ、これに３０ｍＬのトリエチルアミンを加え、更に、アリルクロライド２．４ｇを加えて反応させた。これを、０．１Ｎ希硫酸で中和し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノール＝１：１）で精製し、０．６ｇのピロロキノリンキノン−２−モノアリルエステル、０．８ｇのピロロキノリンキノンジアリルエステル、及び０．４ｇのピロロキノリンキノントリアリルエステルを得た。これをそれぞれ紫外線吸収剤１、紫外線吸収剤２、紫外線吸収剤３とした。
【００２９】
【実施例２】
ピロロキノリンキノン３．２ｇを１００ｍＬエタノールに溶解させ、硫酸を触媒として５時間の加熱還流を行った。その後、これを中和し濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、メタノール：クロロホルム＝５：９５）で精製し、１．２ｇのピロロキノリンキノンジエチルエステル、及び１．４ｇのピロロキノリンキノントリエチルエステルを得た。これをそれぞれ紫外線吸収剤４、紫外線吸収剤５とした。
【００３０】
【実施例３】
ピロロキノリンキノン３．２ｇを１００ｍＬメタノールに溶解させ、硫酸を触媒として５時間の加熱還流を行った。その後、これを中和し濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、メタノール：クロロホルム＝５：９５）で精製し、０．９ｇのピロロキノリンキノンジメチルエステル、及び１．１ｇのピロロキノリンキノントリメチルエステルを得た。これをそれぞれ紫外線吸収剤６、紫外線吸収剤７とした。
【００３１】
＜本発明の紫外線吸収剤の評価＞
上記実施例１で得られた紫外線吸収剤１について、安定性、安全性、紫外線吸収特性に関する各試験を行い各特性を評価した。
【００３２】
（１）光安定性試験
ｐＨ５、ｐＨ７、ｐＨ９にそれぞれ調製された０．１Ｍリン酸緩衝液に、０．０５％濃度となるように、実施例１で得られた紫外線吸収剤１及びピロロキノリンキノンをそれぞれ溶解した後、各溶液を透明ビンに分注し、これに太陽光を紫外線照射量が紫外線カウンターで２００００になるまで照射し続けた。照射終了後、ＨＰＬＣを用いて各溶液中に残存する実施例１で得られた紫外線吸収剤１及びピロロキノリンキノンをそれぞれ定量し、残存率を求め光安定性を評価した。結果を表１に示す。
【００３３】
【表１】
0003625493.tif 000004
【００３４】
この結果から明らかなように、ピロロキノリンキノンが上記各溶液中で紫外線照射により分解され光安定性がほとんどないのに比べ、本発明の紫外線吸収剤はｐＨ５からｐＨ７の間で約９割が溶液中に残存しており光安定性に著しく優れていることがわかる。
【００３５】
（２）局所毒性試験（経皮刺激試験）
６匹づつ３群のハートレイ白色種モルモット（雌性、体重４５０〜５５０ｇ）の背部を剃毛し、上記実施例１で得られた紫外線吸収剤１を２．５％、１％、０．５％の各濃度で練り込んだワセリンを、各群のモルモットの剃毛部に０．１ｍＬづつ投与し２４時間クローズドパッチを行った。判定は、投与から２５時間後に、以下に示す本邦パッチテスト基準（日本皮膚科学会）に基づいて行った。
【００３６】
−  ：  無反応
±  ：  疑陽性反応
＋  ：  明らかな紅班
＋＋  ：  浮腫反応
【００３７】
結果は、何れのサンプルも−（無反応）であった。これにより本発明の紫外線吸収剤が安全性に優れていることがわかる。
【００３８】
（３）紫外線吸光度の測定
実施例１で得られた紫外線吸収剤１及び比較対照として一般に紫外線吸収剤として用いられている２−ヒドロキシ−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸の、３４０ｎｍ（ＵＶ−Ａの最大吸収波長）と３０８ｎｍ（ＵＶ−Ｂの最大吸収波長）における吸光度を吸光度計を用いて測定した。結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】
0003625493.tif 000005
【００４０】
この結果から明らかなように、一般に紫外線吸収剤として用いられる２−ヒドロキシ−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸に比べ、本発明の紫外線吸収剤は、３４０ｎｍ及び３０８ｎｍの波長の紫外線に対して吸光度が大きく、従って、本発明の紫外線吸収剤は優れた紫外線吸収作用を有するといえる。
【００４１】
（４）経皮吸収による光毒性試験
１群６匹づつのハートレーモルモット（雌性、体重約５００ｇ）の背部をバリカンとシェーバーで脱毛し、各群のモルモットの脱毛部に上記実施例１で得られた紫外線吸収剤１を２．５％、０．５％、０．０２％の濃度で練り込んだワセリン及びワセリンのみを０．１ｍＬづつ塗布した直径１．５ｍｍのパッチ絆をそれぞれ２４時間クローズドパッチした。クローズドパッチ終了後、背部の片側を暗幕で覆いＢＬＢランプでＵＶ−Ａを照射強度７０００μＷ／ｃｍ２で照射した。照射終了後、ＵＶ−Ａ照射部と非照射部について５日目まで肉眼観察を行い、上記（２）の局所毒性試験と同様の判定基準で肌の状態を評価した。結果を表３に示す。
【００４２】
【表３】
0003625493.tif 000006
【００４３】
この結果から明らかなように、本発明の紫外線吸収剤は２．５％と高濃度でも全く紅斑等の刺激は認められず、光照射による光毒性は認められなかった。また、この結果と上記（３）の実験結果より、本発明の紫外線吸収剤はよく紫外線を吸収するが、その結果生成した成分についても安全性に優れていることがわかる。
【００４４】
次に、上記実施例で得られた紫外線吸収剤を配合した本発明の皮膚外用剤について説明する。尚、以下に用いる配合量は全て重量％である。
【００４５】
【実施例４〜７】
化粧水
表４に示す各成分を秤込み、８０℃で加熱溶解し冷却して化粧水を製造した。
【００４６】
【表４】
0003625493.tif 000007
【００４７】
【実施例８〜１１】
クリーム
表５のＡ成分、Ｂ成分をそれぞれ秤込み別々に８０℃で加熱溶解した後、Ａ成分にＢ成分を撹拌しながら徐々に加え乳化した。これを撹拌しながら冷却しクリームを製造した。
【００４８】
【表５】
0003625493.tif 000008
【００４９】
【実施例１２】
ファンデーション
表６のＡ成分を混練した後、Ｂ成分を加えて更に混練しこれを８０℃に加熱した。これにＣ成分を分散させ、更に８０℃に加熱溶解したＤ成分を徐々に加え乳化し、撹拌冷却してファンデーションを製造した。
【００５０】
【表６】
0003625493.tif 000009
【００５１】
【発明の効果】
本発明の紫外線吸収剤は、紫外線を吸収する作用に優れ、更に、安定性、安全性に優れる。また、これを含有する皮膚外用剤は、紫外線吸収特性を有するので紫外線から肌を防護することができ、更に、安定性、安全性にも優れるため長期連続使用が可能である。