(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるブロックポリマー：
0003711288.tif 000034
式中、Ｘは、１もしくは２個のアミノ保護基によってブロックされていてもよいアミノ基、カルボキシル保護基によってブロックされていてもよいカルボキシル基、メルカプト保護基によってブロックされていてもよいメルカプト基およびシアノ基よりなる群から選ばれる置換基を有する炭素原子１〜１０個のアルキル基、あるいは１もしくは２個のアミノ保護基によってブロックされていてもよいアミノ基、カルボキシル保護基によってブロックされていてもよいカルボキシル基、メルカプト保護基によってブロックされていてもよいメルカプト基およびシアノ基よりなる群から選ばれる置換基をベンゼン環上に有するフェニル基またはフェニールアルキル基を示し、
Ｙは式
0003711288.tif 000035
（上記各式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素原子、炭素原子１〜５個のアルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ4は、保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよい炭素原子１〜５個のアルキル基を示し、そして
ｑは２〜５の整数である）
で表される繰り返し単位よりなる群から選ばれる基であり、そして
Ｚは、水素原子、アクリロイル基、メタクリロイル基、ビニルベンジル基、アリル基、パラトルエンスルホニル基、メルカプト基、炭素原子１〜５個のアルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基を有するアルキル基、カルボキシル基もしくはそのエステル基を有するアルキル基、アルデヒドもしくはそのアセタール基を有するアルキル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる官能基を示し、
そして
ｍおよびｎは、独立して、２〜１０，０００の整数である。
【請求項２】
Ｘが保護基によってブロックされていないアミノ基、カルボキシル基またはメルカプト基を置換基として有する基である請求項１に記載のブロックポリマー。
【請求項３】
Ｘが、炭素原子１〜５個のアルコキシカルボニル基、ベンゼン環が炭素原子１〜３個のアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいベンジリデン基、ならびに炭素原子１〜３個のアルキル基およびフェニル基から選ばれる基を３個有するシリル基よりなる群より選ばれるアミノ保護基によってブロックされたアミノ基またはシアノ基、あるいは
炭素原子１〜５個のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、ジフェニルメトキシ基およびトリフェニルメトキシ基よりなる群から選ばれるカルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基、あるいはフェニル、ベンジル、よりなる群から選ばれるメルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基を置換基として有する基である請求項１に記載のブロックポリマー。
【請求項４】
Ｘがベンジリデン基もしくはトリメチルシリル基であるアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、シアノ基またはｔｅｒｔ．−ブトキシ基のカルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基を置換基として有する基である請求項１に記載のブロックポリマー。
【請求項５】
Ｘが保護基によってブロックされていないアミノ基またはカルボキシル基を置換基として有する炭素原子１〜１０個のアルキル基である請求項１に記載のブロックポリマー。
【請求項６】
Ｙが、式
0003711288.tif 000036
（上式中、ａｌｋは、水酸基によって置換されていてもよい炭素原子１〜３個のアルキル基である）
である繰り返し単位である請求項１に記載のブロックポリマー。
【請求項７】
Ｚが水素原子、アクリロイル基またはメタクリロイル基である請求項１に記載のブロックポリマー。
【請求項８】
下記式（ＩＩ）で表されるリビングブロックポリマー：
0003711288.tif 000037
式中、Ｘａは１もしくは２個のアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基、メルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基およびシアノ基よりなる群から選ばれる置換基を有する炭素原子１〜１０個のアルキル基、あるいは１もしくは２個のアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基、メルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基およびシアノ基よりなる群から選ばれる置換基をベンゼン環上に有するフェニル−アルキル基を示し、
ＹおよびＹａは、それぞれ式、
0003711288.tif 000038
上記各式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素原子、炭素原子１〜５個のアルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ4は、水酸基によって置換されていてもよい炭素原子１〜５個のアルキル基を示し、そして
ｑは２〜５の整数である）
で表される基からなる群より選ばれる基であり、
Ｍ▲＋▼はリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムよりなる群から選ばれるアルカリ金属のカチオンを示し、そして
ｍおよびｎは独立して、２〜１０，０００の整数である。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるが、但し、Ｚがメルカプト基、炭素原子１〜５個のアルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基を有するアルキル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる官能基を示すブロックポリマーは除かれる、ブロックポリマーの製造方法であって、下記式（ＩＩ）
0003711288.tif 000039
〔式中、Ｘａは１もしくは２個のアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基、メルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基およびシアノ基よりなる群から選ばれる置換基を有する炭素原子１〜１０個のアルキル基、あるいは１もしくは２個のアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基、メルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基およびシアノ基よりなる群から選ばれる置換基をベンゼン環上に有するフェニル基またはフェニル−アルキル基を示し、
ＹおよびＹａは、それぞれ式、
0003711288.tif 000040
（上記各式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素原子炭素原子１〜５個のアルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ4は、水酸基によって置換されていてもよい炭素原子１〜５個のアルキル基を示し、そして
ｑは２〜５の整数である）
で表される基からなる群より選ばれる基であり、
Ｍ▲＋▼はリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムよりなる群から選ばれるアルカリ金属のカチオンを示し、そして
ｍおよびｎは独立して、２〜１０，０００の整数である。〕
で表されるリビングブロックポリマーを、不活性溶媒中で、下記式
0003711288.tif 000041
（上記式中、Ａは酸無水物残基であり、
Ｄは塩素、臭素またはヨウ素であり、そして
Ｑは、
0003711288.tif 000042
もしくは−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＯＯＣ2Ｈ5もしくは−ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）2である）
で表される親電子剤と反応させる工程、
ならびに、請求項１に記載の式（Ｉ）におけるＸが、アミノ基、カルボキシル基およびメルカプト基からなる群より選ばれる置換基を有するブロックポリマーを製造する場合には、さらに、Ｘａ中の１もしくは２個のアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、カルボキシル保護基によってブロックされたカルボキシル基およびメルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基よりなる群から選ばれる置換基におけるいずれかの保護基を脱離させる工程、
を含んでなる方法。
【請求項１０】
請求項１に記載のブロックポリマーを構成成分とする高分子ミセル。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、両末端に官能基を有するブロックポリマーならびにその製造方法およびその高分子ミセルへの使用に関する。より具体的には、本発明は、両末端に官能基を有し、主鎖に親水性セグメントとしてポリオキシエチレン鎖を、そして疎水性セグメントとしてポリエステルまたは（メタ）アクリル酸誘導体に由来する鎖を有するブロックポリマーを開示する。
なお、本発明にいうポリマーの語は、オリゴマーを包含する概念で使用している。
背景技術
ポリエチレンオキシドのような親水性高分子と他の疎水性高分子を分子レベルで結合させた親水／疎水型のブロックポリマーから成る高分子ミセルあるいはナノスフィアーは薬物担持用担体などとして注目されつつある。高分子ミセルおよびナノスフィアーの調製は親水性ポリマーと疎水性ポリマーとを分子レベルで結合させた親水／疎水型ブロックポリマーによって達成されている。
しかしながら、従来法による親水／疎水型ブロックポリマーの製造方法ではその末端官能基を導入するには限界があり、メトキシあるいはヒドロキシル基等の限定された官能基を有するブロックポリマーが提案されているにすぎない。特に、ミセルの表面に任意の反応性官能基を任意の割合で導入することに成功すれば、医薬等の生体内標的指向化等に有利に使用できる機能的高分子ミセルを提供することが可能になるであろう。
したがって、本発明の目的は、高分子ミセルを形成しうる多機能高分子として、高分子主鎖の両末端に、それぞれ官能基を有するブロックポリマーを提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、ある種の保護されたアミノ基、カルボキシル基またはメルカプト基及び水酸基を有するアルキレン、フェニレンまたはフェニルアルキレン誘電体をリビング重合の開始剤として利用し、モノマーとしてエチレンオキシドおよびラクチドもしくはラクトンまたは（メタ）アクリル酸エステルを重合せしめ、必要により親電子剤を反応せしめると、分子の一つの末端に、場合により保護されたアミノ基、カルボキシル基またはメルカプト基と、もう一つの末端に多様な官能基を有するブロックポリマーを容易に提供できることを見い出した。
しかも、こうして得られるブロックポリマーは、水性溶媒中で極めて安定な高分子ミセルを形成することも確認した。
したがって、本発明によれば、下記式（Ｉ）で表され、分子の両末端に、それぞれ官能基を有するブロックポリマーが提供される。
0003711288.tif 000002
式中、Ｘは、場合により、１もしくは２個のアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基およびメルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基、ならびにシアノ基よりなる群から選ばれる置換基を有する炭素原子１〜１０個のアルキル基、あるいは前記置換基をベンゼン環上に有するフェニル基またはフェニル−アルキル基を示し、
Ｙは式
0003711288.tif 000003
（上記各式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素原子、炭素原子１〜５個のアルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ4は、場合によって水酸基で置換された炭素原子１〜５個のアルキル基を示し、そして
ｑは２〜５の整数である）
で表される繰り返し単位よりなる群から選ばれる基であり、そして
Ｚは、水素原子、アクリロイル基（ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ−）、メタクリロイル基（ＣＨ2＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＯ−）、ビニルベンジル基
0003711288.tif 000004
アリル基（ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）、
0003711288.tif 000005
メルカプト基、場合により炭素原子１〜５個のアルキル基でモノ−もしくはジ−置換されたアミノ基を有するアルコキシ基、カルボキシル基もしくはそのエステル基を有するアルキル基、アセタール基を有するアルキル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる官能基を示し、そして
ｍおよびｎは、独立して、２〜１０，０００の整数である。
上記ブロックポリマーは、本発明に従えば、下記式（II）で表されるリビングポリマーから容易に製造することができる。したがって、本発明によれば、下記式（II）で表されるリビングポリマーを出発原料として用いる式（Ｉ）のブロックポリマーの製造方法、ならびに、このような製造方法に加え、例えば、さらなる親水性または疎水性セグメントを有するブロックポリマーの製造にも用いることのできる式（II）のリビングポリマー自体も提供される。
0003711288.tif 000006
式中、Ｘａは１もしくは２個のアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基およびメルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基よりなる群から選ばれる置換基を有する炭素原子１〜１０個のアルキル基、あるいは前記置換基をベンゼン環上に有するフェニル基またはフェニル−アルキル基を示し、
ＹおよびＹａは、それぞれ式、
0003711288.tif 000007
（上記各式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素原子、炭素原子１〜５個のアルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ4は、場合により水酸基によって置換された炭素原子１〜５個のアルキル基を示し、そして
ｑは２〜５の整数である）
で表される基からなる群より選ばれる基であり、
Ｍ▲＋▼はリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムよりなる群から選ばれるアルカリ金属のカチオンを示し、そして
ｎおよびｍは独立して、２〜１０，０００の整数である。
また、上記式（Ｉ）で表されるブロックポリマーは、溶媒中で処理することにより、それらを活性成分として含んでなる安定な高分子ミセルを形成する。したがって、本発明によれば、そのような高分子ミセルも提供される。
こうして提供される式（Ｉ）のブロックポリマーおよびそれより調製された高分子ミセルは、それらの構成成分から理解できるように生体親和性または生物学的利用能が高いことが予期できる。したがって、そのまま、或いは両末端官能基のいずれか一方または両方を利用して、さらなるポリマーとして、例えば生体に直接適用される材料、例えば、医薬の担持用担体材料等に利用でき、また殊に本発明の第三の態様に従い、水性溶媒中で極めて安定な高分子ミセルを提供できるので、生体内の標的指向性医薬担体としても有用である。
発明の詳細な記述
式（Ｉ）のブロックポリマーは基Ｘが保護されていてもよいアミノ基、カルボキシル基またはメルカプト基を置換基として有するので、これらは保護されたままもしくは保護基の脱離によって、ポリマーの一つの末端に遊離の官能基を担持する。本明細書では、当該末端を便宜上、α−末端と称する。
上記の保護基は、当該技術分野で常用されているアミノ保護基、カルボキシ保護基およびメルカプト保護基であって、加水分解または接触水素化等により脱離でき、しかも本発明に従うリビング重合に悪影響を及ぼさないものであれば、いずれであってもよい。
アミノ保護基の具体的なものとしては、アミノ基の窒素原子とシッフ塩基（イミノ基）を形成する、ベンゼン環が炭素原子１〜３個のアルキル基、特にメチル基、またはハロゲン原子、特にフッ素もしくは塩素によって置換されていてもよい、ベンジリデン基、好ましくは非置換ベンジリデン基；炭素原子１〜５個のアルコキシカルボニル、特にｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル基；ならびに炭素原子１〜３個のアルキル基およびフェニル基から選ばれる基を３個有するシリル基、特にトリメチルシリル、トリエチルシリルおよびジメチル−フェニルシリル基、等が挙げられる。本発明では、アミノ保護基によってブロックされたアミノ基に等価な基として、一定の還元によりアミノ基を形成するシアノ基も基Ｘに包含される。
カルボキシ保護基の具体的なものとしては、カルボキシル基とのエステルの一部を構成する、炭素原子１〜５個のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェニル置換メトキシ、特にベンジルオキシ、ジフェニルメトキシおよびトリフェニルメトキシ基が挙げられる。本発明では、シアノ基はカルボキシル保護基によってブロックされたかカルボキシル基に等価な基としても理解されている。
メルカプト保護基の具体的なものとしては、フェニル、ベンジル、トリメチルシリル、アセチル、ｏ，ｍ，ｐ−メチルベンジル、トリエチルシリル、ｏ，ｍ，ｐ−トリルおよびｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
一方、基Ｘを構成する炭素原子１〜１０個のアルキル基としては、直鎖もしくは分岐のアルキレン基を形成することのできるものであって、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ．−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ．−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチルおよびデシル基であり、特にメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル基を挙げることができる。
また、基Ｘはフェニルまたはフェニル−アルキル、特にベンジル、フェネチルから構成されていてもよい。
したがって、アミノ保護基を有する基Ｘ（すなわち、Ｘａの一部）の具体的なものとしては、限定されるものでないが、１−もしくは２−ベンザルイミノエチル基、１−、２−もしくは３−ベンザルイミノプロピル基、１−、２−、３−もしくは４−ベンザルイミノブチル基、１−、２−、３−、４−もしくは５−ベンザルイミノペンチル基、２−、３−もしくは４−ベンザルイミノフェニル基、２−、３−もしくは４−ベンザルイミノベンジル基、２−、３−もしくは４−ベンザルイミノフェネチル基、Ｎ，Ｎ−（ビストリメチルシリル）アミノメチル基、１−もしくは２−Ｎ，Ｎ−（ビストリメチルシリル）アミノエチル基、１−、２−もしくは３−Ｎ，Ｎ−（ビストリメチルシリル）アミノプロピル基、１−、２−、３−もしくは４−Ｎ，Ｎ−（ビストリメチルシリル）アミノブチル基、１−、２−、３−、４−もしくは５−Ｎ，Ｎ−（ビストリメチルシリル）アミノペンチル基、２−、３−もしくは４−Ｎ，Ｎ−（ビストリメチルシリル）アミノフェニル基。２−、３−もしくは４−Ｎ，Ｎ−（ビストリメチルシリル）アミノベンジル基、２−、３−もしくは４−Ｎ，Ｎ−（ビストリメチルシリル）アミノフェネチル基、Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルアミノメチル基、１−もしくは２−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルアミノエチル基、１−、２−もしくは３−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルアミノプロピル基、１−、２−、３−もしくは４−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルアミノブチル基、１−、２−、３−、４−もしくは５−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルアミノペンチル基、２−、３−、もしくは４−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルアミノフェニル基、２−、３−もしくは４−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルアミノベンジル基、２−、３−もしくは４−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルアミノフェネチル基、Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−エチルアミノメチル基、１−もしくは２−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−エチルアミノエチル基、１−、２−もしくは３−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−エチルアミノプロピル基、１−、２−、３−もしくは４−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−エチルアミノブチル基、１−、２−、３−、４−もしくは５−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−エチルアミノペンチル基、２−、３−もしくは４−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−エチルアミノフェニル基、２−、３−もしくは４−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−エチルアミノベンジル基、２−、３−もしくは４−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−エチルアミノフェネチル基、ジメチルアミノメチル基、１−もしくは２−ジメチルアミノエチル基、１−、２−もしくは３−ジメチルアミノプロピル基、１−、２−、３−もしくは４−ジメチルアミノブチル基、１−、２−、３−、４−もしくは５−ジメチルアミノペンチル基、２−、３−もしくは４−ジメチルアミノフェニル基、２−、３−もしくは４−ジメチルアミノベンジル基、２−、３−もしくは４−ジメチルアミノフェネチル基、ジエチルアミノメチル基、１−もしくは２−ジエチルアミノエチル基、１−、２−もしくは３−ジエチルアミノプロピル基、１−、２−、３−もしくは４−ジエチルアミノブチル基、１−、２−、３−、４−もしくは５−ジエチルアミノペンチル基、２−、３−もしくは４−ジエチルアミノフェニル基、２−、３−もしくは４−ジエチルアミノベンジル基、２−、３−もしくは４−ジエチルアミノフェネチル基等が挙げられる。なお、保護基がベンジリデン以外の場合には、保護されたアミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノもしくはプロピルアミノの保護アミノ基またはシアノ基であることができる。
また、カルボキシ保護基を有する基Ｘ（すなわち、Ｘａの一部）の具体的なものとしては、限定されるものでないが、メトキシカルボニルメチル基、１−もしくは２−メトキシカルボニルエチル基、１−、２−もしくは３−メトキシカルボニルプロピル基、１−、２−、３−もしくは４−メトキシカルボニルブチル基、１−、２−、３−、４−もしくは５−メトキシカルボニルペンチル基、２−、３−もしくは４−メトキシカルボニルフェニル基、２−、３−もしくは４−メトキシカルボニルベンジル基、２−、３−もしくは４−メトキシカルボニルフェネチル基、エトキシカルボニルメチル基、１−もしくは２−エトキシカルボニルエチル基、１−、２−もしくは３−エトキシカルボニルプロピル基、１−、２−、３−もしくは４−エトキシカルボニルノブチル基、１−、２−、３−、４−もしくは５−エトキシカルボニルベンジル基、２−、３−もしくは４−エトキシカルボニルフェニル基、２−、３−もしくは４−エトキシカルボニルベンジル基、２−、３−もしくは４−エトキシカルボニルフェネチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、１−もしくは２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基、１−、２−もしくは３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル基、１−、２−、３−もしくは４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルノブチル基、１−、２−、３−、４−もしくは５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペンチル基、２−、３−もしくは４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル基、２−、３−もしくは４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル基、２−、３−もしくは４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェネチル基、３−シアノプロピル基のようなニトリル基等が挙げられる。
また、メルカプト保護基を有する基Ｘ（すなわち、Ｘａの一部）の具体的なものとしては、限定されるものでないが、フェニルメルカプトメチル基、１−もしくは２−フェニルメルカプトエチル基、１−、２−もしくは３−フェニルメルカプトプロピル基、１−、２−、３−もしくは４−フェニルメルカプトブチル基、１−、２−、３−、４−もしくは５−フェニルメルカプトペンチル基、２−、３−もしくは４−フェニルメルカプトフェニル基、２−、３−もしくは４−フェニルメルカプトベンジル基、２−、３−もしくは４−フェニルメルカプトフェネチル基、ベンジルメルカプトメチル基、１−もしくは２−ベンジルメルカプトエチル基、１−、２−もしくは３−ベンジルメルカプトプロピル基、１−、２−、３−もしくは４−ベンジルメルカプトブチル基、１−、２−、３−、４−もしくは５−ベンジルメルカプトペンチル基、２−、３−もしくは４−ベンジルメルカプトフェニル基、２−、３−もしくは４−ベンジルメルカプトベンジル基、２−、３−もしくは４−ベンジルメルカプトフェネチル基、トリルメルカプトメチル基、１−もしくは２−トリルメルカプトエチル基、１−、２−もしくは３−トリルメルカプトプロピル基、１−、２−、３−もしくは４−トリルメルカプトブチル基、１−、２−、３−、４−もしくは５−トリルメルカプトペンチル基、２−、３−もしくは４−トリルメルカプトフェニル基、２−、３−もしくは４−トリルメルカプトベンジル基、２−、３−もしくは４−トリルメルカプトフェネチル基、アセチルチオエチル基等があげられる。
式（Ｉ）におけるオキシエチレンセグメントに加え、もう一種のセグメントを構成するＹは、式
0003711288.tif 000008
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素原子、炭素原子１〜５個のアルキル基である、
で表される、α−ヒドロキシ酸を２分子脱水して生じる環状ジエステルから誘導される基である。この環状ジエステルは、同一または異なるα−ヒドロキシ酸から形成したものであってもよいが、好ましくは同一のα−ヒドロキシ酸の２分子に由来するものである。特に好ましくは、ＹのＲ1およびＲ2が共に水素原子を示すか、或いは共にメチル基を示すものである。
また、Ｙは、式
0003711288.tif 000009
式中、ｑは、２〜５のいずれかの整数を示す、
で表される、ラクトン、具体的には、α−ラクトン、β−ラクトン、γ−ラクトン、δ−ラクトンまたはε−ラクトンから誘導される基であることができる。これらのうち、ｑが整数４（γ−ラクトン由来）および整数５（δ−ラクトン由来）が好ましい。
さらにまた、Ｙは、式
0003711288.tif 000010
式中、Ｒ3は水素原子またはメチル基を示し、そしてＲ4は、場合によって、保護されていてもよい水酸基で置換された炭素原子１〜５個のアルキル基を示す、
で表される、（メタ）アクリル酸エステルまたは（メタ）アクリロニトリルから誘導される基であることもできる。Ｒ4の具体的なものとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、２−トリメチルシロキシエチル、２−（ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシロキシエチル）、２−ヒドロキシエチルを挙げることができる。なお、（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリロニトリルの記載は、メタクリル酸またはアクリル酸およびメタクリロニトリルまたはアクリロニトリルを表すものとして使用している。
式（Ｉ）のセグメントオキシエチレンは、ｍが整数２〜１０，０００のうちの任意の数であることができ、しかも本発明の製造方法に従えば、リビングアニオン重合の開始剤Ｘ−Ｏ▲−▼Ｍ▲＋▼に対するエチレンオキシドの使用量を調整することにより、ほぼ単分散性（または一峰性）の所望とするｍ数をもつセグメントとすることができる。したがって、本発明のブロックポリマーは生物適合性材料に提供するのに都合がよく、上記ｍ数は、具体的な用途に応じて適宜選ぶことができる。
同様に、セグメントＹもｎが整数２〜１０，０００のうち、分子量分布が極めて狭い、所望のｎ数からなるものを提供できる。
式（Ｉ）におけるＺは、上記ブロックポリマーのα−末端に対するもう一つの末端（以下、便宜上、ω−末端という：式（Ｉ）の構造上、右端に相当する）の官能基である。
理論上、式（II）のリビングブロックポリマーのω−末端のアニオン部分に対する求電子置換反応により、Ｚ部分としていかなる官能基も導入可能であるが、本発明の目的上、生体適合性を向上させるか、或いはさらなる反応に利用できる基が好ましい。
したがって、式（Ｉ）の基Ｚとしては、水素原子（特に、Ｙがラクチドまたはラクトンに由来する場合には、水酸基を形成する）、アクリロイル基（ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ−）、メタクリロイル基（ＣＨ2＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＯ−）、
0003711288.tif 000011
アリル基（ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）、カルボキシル基もしくはそのエステル基を有するアルキル基、例えば、エチルオキシカルボニルメチル基（Ｃ2Ｈ5ＯＣＯＣＨ2−）、メチルオキシカルボニルメチル基（ＣＨ3ＯＣＯＣＨ2−）、カルボキシメチル基（ＨＯＯＣ−ＣＨ2−）、エチルオキシカルボニルエチル基（Ｃ2Ｈ5ＯＣＯＣＨ2−）、カルボキシエチル基（ＨＯＯＣ−ＣＨ2ＣＨ2−）等、アルデヒドもしくはそのアセタール基を有するアルキル基、例えば、ホルミルエタン（ＯＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2−）、３，３−ジメトキシプロパン（（ＣＨ3Ｏ）2ＣＨＣＨ2ＣＨ2−）等、
0003711288.tif 000012
メルカプト基、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、場合により炭素原子１〜５個のアルキル基でモノ−もしくはジ−置換されたアルキル基、例えば、２−アミノエチル、Ｎ−メチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル等が挙げられる。なお、上記のメルカプト基以後の基は、Ｙのセグメントがラクチドまたはラクトン由来の場合に、とりうる基である。Ｙのセグメントが、（メタ）アクリル酸エステルまたは（メタ）アクリロニトリルに由来する場合には、式（II）のリビングブロックポリマーのω−末端に、例えばエチレンオキシドを付加させて、２−ヒドロキシエチル基を形成させた後、その水酸基を介して、上記メルカプト基、ハロゲン原子、場合により炭素原子１〜５個のアルキル基でモノ−もしくはジ−置換されたアルキル基を誘入することができる。
以上の各基（またはセグメント）が組み合わさって構成する本発明に従うブロックポリマーの典型的なものとしては、下記表のものを挙げることができる。
0003711288.tif 000013
0003711288.tif 000014
0003711288.tif 000015
0003711288.tif 000016
0003711288.tif 000017
0003711288.tif 000018
以上の本発明で提供されるブロックコポリマーは、下記反応スキームに従って効率よく製造することができる。
0003711288.tif 000019
（なお、上記反応式中の略号：Ｘａ、Ｘ、Ｍ▲＋▼、Ｙ、Ｙａ、Ｚは上記したとおりであり、Ｚ′は求核試薬由来の残基である）
（Ａ）から（II）までの反応
重合反応は開始剤（Ａ）を非プロトン性溶媒で希釈し、エチレンオキシド、疎水性モノマー（セグメントＹ誘導性モノマー）の順に反応系に加え、重合させていく。非プロトン性溶媒としてはベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が用いられる。開始剤濃度は０．１から９５重量％、好ましくは１から７０重量％とし、そして２から５重量％とするのが最も望ましい。開始剤とエチレンオキシドとの比は、達成すべき所望のｍ数に応じて任意の割合で重合可能であるが好ましくは１：１から１：１０，０００、より好ましくは１：１，０００とし、そして１：２００とするのが最も望ましい。さらに開始剤に対する疎水性モノマーの比もまた、達成すべき所望のｎ数に応じて任意の割合で可能であるが、好ましくは１：１から１：１０，０００、より好ましくは１：１，０００とし、そして１：２００とするのが最も望ましい。反応容器は耐圧ガラス管またはオートクレーブ中で行うのが望ましい。反応温度は−５０℃から１５０℃が好ましく、０℃から１００℃とし、そして３０℃から５０℃で行うのが最も望ましい。反応圧力は０．１から１０ｋｇｆ／ｃｍ2Ｇが好ましく、１から２ｋｇｆ／ｃｍ2Ｇがより好ましい。反応時間はエチレンオキシドに対して通常０．０１から２００時間、１から１００時間がより好ましく、最も望ましくは２０〜５０時間反応させた後、疎水性モノマーを反応系に加え、さらに０．０１から２００時間、より好ましくは、１から１００時間、最も望ましくは２０〜５０時間反応させることが好ましい。
このようにして得られるリビングブロックポリマー（II）は開始剤末端（α−末端）に保護された官能基を定量的に有し、他の末端（ω−末端）にアルカリ金属アルコキシドを有する。この式（II）のポリマーを、例えば酸で処理するとα−末端にアミノ基、カルボキシル基、メルカプト基等の官能基、ω−末端に水酸基を有するブロックポリマーが得られる（Ｙがラクチドまたはラクトンから誘導された場合）。これは式（Ｉ）のブロックポリマーに包含される。
ω−末端に種々の官能基を有するその他の式（Ｉ）のポリマーの製造は、式（II）のリビングブロックポリマーに求電子剤（反応体）を上記反応系に加えて反応させることによって行う。
求電子剤としては、下記式
0003711288.tif 000020
（上記式中、Ａは活性エステルを形成する基、例えば、塩素、臭素等のハロゲン原子、酸無水物を形成する部分であり、Ｄは塩素、臭素またはヨウ素であり、そしてＱは官能基を含有する基、例えば
0003711288.tif 000021
−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＯＯＣ2Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2（ＯＣＨ3）2、等である）
で表される化合物を挙げることができる。限定されるものでないが、求電子剤の具体的なものとしては、アクリル酸クロリド、アクリル酸無水物、アクリル酸、メタクリル酸クロリド、メタクリル酸無水物、メタクリル酸、ビニルベンジルクロリド、ビニルベンジルブロミド、アリルクロリド、アリルブロミド、アリルヨード、パラトルエン酸クロリド、クロロ酢酸エチル、ブロモ酢酸エチル、２−クロロプロピオン酸エチル、３，３−ジメトキシプロピルブロマイド等が挙げられる。
Ｚがパラトルエンスルホニル基であって、セグメントＹがグリコリドまたはラクトンに由来する場合は、パラトルエンスルホン酸によって活性化されたω−末端に求核試薬を反応させて、求核置換を行うことにより、さらに別の官能基を導入することができる。これらの反応は、それぞれ常法によって行うことができる。上記求核試薬の具体的なものとしては、限定されるものでないが、例えば、水硫化ナトリウム、水硫化カリウム、ナトリウム２−アミノエトキシド、カリウム２−アミノエトキシド、ハロゲンなどが挙げられる。
以上により、得られた式（Ｉ）のブロックポリマーは、必要により、Ｘ部分における保護基および／またはＺ部分における保護基（エステル基等）をそれ自体既知の加水分解反応または還元もしくは接触水素化反応に付して脱離することができる。こうして、α−末端および／またはω−末端の官能基が遊離した状態の式（Ｉ）で表されるブロックポリマーを提供することができる。
式（Ｉ）で表されるブロックポリマーは、分子中に親水性セグメントおよび疎水性セグメントを含有するので、それらのセグメントの種類、または分子量等を適当に選ぶことによって、親水性および疎水性のバランスを適度に調節することができる。したがって、式（Ｉ）のブロックポリマーは、溶媒中で高分子ミセルを形成することができる。
ブロックポリマー（Ｉ）を構成成分とする高分子ミセルを調製するには、加熱処理、超音波照射処理、有機溶媒処理等があげられ、これらは単独或いは組み合わせて用いられる。加温処理はブロックポリマー（Ｉ）の１種類もしくは２種類以上の混合物を水中に溶解させ、３０℃から１００℃の温度で調製する。超音波照射処理はブロックポリマー（Ｉ）の１種類もしくは２種類以上の混合物を水中に溶解させ、１Ｗから２０Ｗ、好ましくは２ないし４Ｗの範囲で１秒から２４時間、より好ましくは３０分〜１０時間行い、２ないし４時間行うのが最も望ましい。有機溶媒処理はブロックポリマー（Ｉ）の１種類もしくは２種類以上の混合物を有機溶媒に溶解させ、その溶液を水中に分散後有機溶媒を蒸発させる。有機溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン等が用いられる。有機溶媒に対して水は任意の割合で用いることが出来るが、１から１０００倍、好ましくは１から１００倍、より好ましくは５から２０倍の割合が望ましい。調製温度は０℃から１００℃の間がよく、望ましくは５℃から２５℃が好ましい。これらの方法は透析法を使うこともできる。
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲をなんら限定するものではない。
実施例１：下記式で表されるポリマーの製造
0003711288.tif 000022
反応容器にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍｌおよび２−ベンザルイミノエタノール０．１５ｇおよびカリウムナフタレンの０．５ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液２ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、２−ベンザルイミノエタノールのカリウム化物（カリウム２−ベンザルイミノエトキシド）を生成させた。
この溶液にエチレンオキシド８．８ｇを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後この反応液にラクチド７．２ｇを加えさらに一時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、１Ｎ−塩酸５０ｍｌを加え、室温下２時間撹拌し保護基をはずした後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は１５．０ｇ（９４％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約１５０００であった。
得られたポリマーの重クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルより、このポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリラクチド（ＰＬ）の両ユニットを有し、α−末端にアミノ基、ω−末端に水酸基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。このスペクトルの積分比より求めたブロックポリマーの鎖長はＰＥＯが約９，０００、ＰＬが約７，０００であった。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）
１．６（ａ；２９４Ｈ）
２．８（ｂ；２Ｈ）
３．６（ｃ；８２０Ｈ）
５．２（ｄ；９８Ｈ）
（なお、ａ〜ｃは、上記式中に示した水素原子に対応する、以下同じ）
実施例２：下記式で表されるポリマーの製造
0003711288.tif 000023
反応容器にＴＨＦ２０ｍｌおよび−ベンザルイミノエタノール０．１５ｇおよびカリウムナフタレンの０．５ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液２ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、２−ベンザルイミノエタノールのカリウム化物（カリウム２−ベンザルイミノエトキシド）を生成させた。
この溶液にエチレンオキシド８．８ｇを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後この反応液にδ−バレロラクトン５．０ｇを加えさらに一時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、１Ｎ−塩酸５０ｍｌを加え、室温下２時間撹拌し保護基をはずした後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は１２．５ｇ（９０％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約１４０００であった。
得られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルよりこのポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリ（δ−バレロラクトン）（ＰＶＬ）の両ユニットを有し、α−末端にアミノ基、ω−末端に水酸基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。このスペクトルの積分比より求めたブロックポリマーの鎖長はＰＥＯが約８，８００、ＰＶＬが約５，２００であった。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）
１．７（ａ；２０８Ｈ）
２．４（ｂ；１０４Ｈ）
２．８（ｃ；２Ｈ）
３．６（ｄ；９０４Ｈ）
実施例３：下記式で表されるポリマーの製造
0003711288.tif 000024
反応容器にＴＨＦ２０ｍｌおよび２−ベンザルイミノエタノール０．１５ｇおよびカリウムナフタレンの０．５ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液２ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、２−ベンザルイミノエタノールのカリウム化物（カリウム２−ベンザルイミノエトキシド）を生成させた。
この溶液にエチレンオキシド８．８ｇを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後この反応液にメタクリル酸２−（トリメチルシロキシ）エチル１０．０ｇを加えさらに一時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、１Ｎ−塩酸５０ｍｌを加え、室温下２時間撹拌し保護基をはずした後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈澱させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は１５．０ｇ（９６％）。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約１４０００であった。
得られたポリマーの重メタノール中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルより、このポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）（ＰＨＥＭＡ）の両ユニットを有し、α−末端にアミノ基を有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。このスペクトルの積分比より求めたブロックポリマーの鎖長はＰＥＯが約８，８００、ＰＨＥＭＡが約７，０００であった。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）
０．９〜１．３（ａ；１５０Ｈ）
２．０（ｂ；１００Ｈ）
２．８（ｃ；２Ｈ）
３．６（ｄ；８００Ｈ）
３．８（ｅ；１００Ｈ）
４．１（ｆ；１００Ｈ）
実施例４：下記式で表されるポリマーの製造
0003711288.tif 000025
反応容器にＴＨＦ２０ｍｌおよびｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルエタノール０．１３ｇおよびカリウムナフタレンの０．５ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液２ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルエタノールのカリウム化物（カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルエトキシド）を生成させた。
この溶液にエチレンオキシド８．８ｇを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後この反応液にラクチド７．２ｇを加えさらに一時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後、１Ｎ−塩酸５０ｍｌを加え、室温下２時間撹拌し保護基をはずした後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は１４．０ｇ（８８％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約１４０００であった。
得られたポリマーの重クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルよりこのポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリラクチド（ＰＬ）の両ユニットを有し、α−末端にカルボキシル基、ω−末端に水酸基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。このスペクトルの積分比より求めたブロックポリマーの鎖長はＰＥＯが約８，０００、ＰＬが約６，０００であった。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）
１．６（ａ；２５２Ｈ）
２．４（ｂ；２Ｈ）
３．６（ｃ；７３０Ｈ）
５．２（ｄ；８４Ｈ）
９．８（ｅ；１Ｈ）
実施例５：下記式で表されるポリマーの製造
0003711288.tif 000026
反応容器にＴＨＦ２０ｍｌおよびベンジルチオール０．１３ｇおよびカリウムナフタレンの０．５ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液２ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、ベンジルチオールのカリウム化物（ベンジルチオカリウム）を生成させた。
この溶液にエチレンオキシド８．８ｇを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後この反応液にラクチド７．２ｇを加えさらに一時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後、水素化ホウ素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、室温下２時間撹拌し保護基をはずした後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は１４．５ｇ（９１％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約１６，０００であった。
得られたポリマーの重クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルより、このポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリラクチド（ＰＬ）の両ユニットを有し、α−末端にメルカプト基、ω−末端に水酸基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）
１．６（ａ；３００Ｈ）
３．６（ｂ；８００Ｈ）
５．２（ｃ；１００Ｈ）
実施例６：下記式で表されるポリマーの製造
0003711288.tif 000027
反応容器にＴＨＦ２０ｍｌおよび２−ベンザルイミノエタノール０．１５ｇおよびカリウムナフタレンの０．５ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液２ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、２−ベンザルイミノエタノールのカリウム化物（カリウム２−ベンザルイミノエトキシド）を生成させた。
この溶液にエチレンオキシド８．８ｇを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後この反応液にラクチド７．２ｇを加え一時間撹拌、２ｍｌの無水メタクリル酸を加え、さらに一時間反応させた。反応後溶媒を減圧留去した後、０．１Ｎ−塩酸５０ｍｌを加え、室温下２時間撹拌し保護基をはずした。精製したポリマーは冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は１４．０ｇ（８８％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約１５，０００であった。
得られたポリマーの重クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルより、このポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリラクチド（ＰＬ）の両ユニットを有し、α−末端にアミノ基、ω−末端にメタクリロイル基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。このスペクトルの積分比より求めたブロックポリマーの鎖長はＰＥＯが約８，８００、ＰＬが約６，８００であった。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）
１．６（ａ；２８３Ｈ）
１．９（ｂ；３Ｈ）
２．８（ｃ；２Ｈ）
３．６（ｄ；８００Ｈ）
５．２（ｅ；９４Ｈ）
５．７、６．２（ｆ；２Ｈ）
実施例７：下記式で表されるポリマーの製造
0003711288.tif 000028
反応容器にＴＨＦ２０ｍｌ、アセトニトリル０．０４ｇおよびカリウムナフタレンの０．５ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液２ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、シアノメチルカリウムを生成させた。
この溶液にエチレンオキシド４．４ｇを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後、この反応液にラクチド７．２ｇを加え、さらに１時間反応した。反応溶媒を減圧留去した後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は１１．０ｇ（９５％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは、一峰性であり、ポリマーの分子量は約１１，０００であった。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）
２．４（ａ：２Ｈ）
１．８（ｂ：２Ｈ）
３．６（ｃ：４００Ｈ）
５．２（ｄ：５０Ｈ）
１．６（ｅ：１５０Ｈ）
実施例８：下記式で表されるポリマーの製造
0003711288.tif 000029
反応容器にＴＨＦ２０ｍｌ、アセトニトリル０．０４ｇおよびカリウムナフタレンの０．５ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液２ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、シアノメチルカリウムを生成させた。この溶液にエチレンオキシド４．４ｇを加え、一気圧、室温下撹拌を行なった。２日間反応後この溶液にラクチド７．２ｇを加え、さらに１時間反応させた。
この系に無水メタクリル酸１０ｇを加え、室温下さらに２時間反応させた。反応溶媒を減圧留去した後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は１０．５ｇ（９１％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより、得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約１１，０００であった。
プロトンおよびカーボン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
0003711288.tif 000030
0003711288.tif 000031
実施例９：下記式で表されるポリマーの製造
0003711288.tif 000032
実施例７で得られたポリマー２００ｍｇをアンモニア飽和メタノール４０ｍｌに溶解させ、ラネーＮｉ−Ｗ２  ０．５ｇを用い、２５℃、３５気圧で水素添加した。１時間後、反応溶媒を減圧留去し、冷プロパノールでポリマーを回収した。ベンゼンからの凍結乾燥によって得られたポリマーの収量は１８０ｍｇ（９０％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより、得られたポリマーは一峰性であり、分子量は約１１，０００であった。
プロトンおよびカーボン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）
１．６（ｂ、ｆ：１５０Ｈ）
１．８（ｃ：２Ｈ）
２．７（ａ：２Ｈ）
３．６（ｄ：４００Ｈ）
５．２（ｅ：５０Ｈ）
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）
１６．５（１０）*
２５．１（３）
２６．４（２）
４０．９（１）
６４．２（７）
６８．８（４）
６９．２（９）
７０．０（５、６）
１６９．４（８）
*（  ）内は下記式中に示した炭素に対応する。
0003711288.tif 000033
実施例１０：高分子ミセルの調製
実施例１で得られたブロックポリマーサンプル５０ｍｇを、水または適当な緩衝溶液に０．０１から０．１％（ｗ／ｖ）になるように溶解させた。これらの溶液中のミセル形成を動的光散乱による粒度分布測定により確認したところ、平均粒径が３０ｎｍの単一な高分子ミセルの形成が確認された。この高分子ミセルの臨界ミセル濃度は１０ｍｇ／Ｌであった。この高分子ミセルは構造解析の結果から、ミセル表面に一級アミノ基を有する新規高分子ミセルである。
実施例１１：高分子ミセルの調製
実施例４で得られたブロックポリマーサンプル５０ｍｇを、水または適当な緩衝溶液に０．０１から０．１％（ｗ／ｖ）になるように溶解させる。これらの溶液中のミセル形成を動的光散乱による粒度分布測定により確認したところ、平均粒径が２８ｎｍの単一な高分子ミセルの形成が確認された。この高分子ミセルの臨界ミセル濃度は１１ｍｇ／Ｌであった。この高分子ミセルは構造解析の結果から、ミセル表面にカルボキシル基を有する新規高分子ミセルである。
実施例１２：高分子ミセルの調製
実施例６で得られたブロックポリマーサンプル５０ｍｇを、水０．１％（ｗ／ｖ）になるように溶解させた。これらの溶液中のミセル形成を動的光散乱による粒度分布測定により確認したところ、平均粒径が３０ｎｍの単一な高分子ミセルの形成が確認された。この高分子ミセルの臨界ミセル濃度は１０ｍｇ／Ｌであった。このミセル溶液に０．０１ｇの過酸化ベンゾイルを可溶化させ、８０℃で５時間反応させた。反応後分画分子量１２０００のメンブランフィルタで水に対して透析したのち動的光散乱による粒度分布測定により確認したところ、ミセルの平均粒径は３０ｎｍと反応前と変化はなかった。ドデシル硫酸を添加においてもこのミセル径は変化せず、ミセルが効率的に架橋していることが確認された。この高分子ミセルは構造解析の結果から、ミセル表面にアミノ基を有する架橋型新規高分子ミセルである。
産業上の利用可能性
本発明に従うブロックポリマーは、両末端にアミノ基、カルボキシル基、水酸基、メルカプト基等のタンパク質が備える官能基を有し、しかも、さらなる重合に付すことのできるビニール基をも有する場合もある。その上、分子中の親水性および疎水性バランスも適度に調節することができる。したがって、生物適合性材料の製造および加工業等で有利に利用できる。
また、上記ポリマーから調製できる表面にアミノ基、カルボキシル基メルカプト基等の官能基を有する高分子ミセル化合物は１）ミセル内核に薬物導入が可能である、２）ω−末端官能基により安定な架橋ミセル（ナノスフィアー）を調製できる、３）表面官能基が水中で安定でありかつ、アミンやチオールと反応しうるため、効率的に抗体等の生体分子をミセルに結合することが可能である。一方、本発明のブロックポリマーの構成セグメントであるポリオキシエチレン鎖、ポリグリコール酸およびポリラクトンいづれも生体内で分解されることが知られており、高分子ミセル表面の電荷を自由に変えることが出来る。これらのことから、本発明により提供される表面に官能基を有する高分子ミセル化合物はｉ）標的指向性を有するドラッグデリバリー用担体やii）診断用ナノスフィア等医薬品等への応用が期待できる。
したがって、さらに医療分野での利用可能性も存在する。