(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(GI)
【化１】
0003727569.tif 000057
〔式中、
UはNHであり;
R1とR2は、HおよびClから独立的に選ばれ;
WはC(O)であり;
XはCであり; そして
YはCH、ただし、R1とR2は両方が同時に水素であることはない〕で示される化合物。
【請求項２】
ハロがクロロであり、R1がクロロであり、そしてR2が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式(FI)
【化２】
0003727569.tif 000058
〔式中、
U'はNであり;
R1とR2は、HおよびClから独立的に選ばれ;
WはC(O)であり;
XはCであり; そして
YはCR1であるが、R1とR2は両方が同時に水素であることはない〕で示される化合物。
【請求項４】
R1がクロロであり、R2が水素である請求項３記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、4-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2,4-ジオン化合物、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、および哺乳動物の中枢神経系(CNS)におけるセロトニンの再摂取と5-HT2A受容体の結合を選択的に阻害するためにこれらの化合物を使用することに関する。本発明はさらに、種々の疾患、障害、および病気を治療する方法においてこれらの化合物を使用すること、ならびに治療に使用する上で有用な医薬用組成物に関する。本発明はさらに、4-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2,4-ジオン化合物と前記化合物に対する有用な中間体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン, "5-HT")は、ヒトを含めた哺乳動物の中枢神経系("CNS")における活性なモノアミン神経伝達物質である。セロトニン作動性細胞の細胞体は脳幹中に位置しており、そこから軸索が他の種々のエリア(例えば、小脳扁桃、海馬、視床下部、nucleus accumben、および線条体)に突き出ている。セロトニンを生成する細胞は細胞内小胞中に神経伝達物質を蓄えており、細胞内小胞において神経伝達物質がモノアミンオキシダーゼ("MAO", EC 1.4.3.4.)と共に5-ヒドロキシインドール酢酸("5-HIAA")に転化されるか、あるいはシナプス中に放出される。シナプスにおいて、セロトニンは、シナプス前ニューロンに再摂取されて、シナプス前ニューロンの細胞内小胞中に蓄えられるか、あるいはシナプス後膜においてセロトニン受容体(例えば5-HT2A受容体)と相互作用できる状態のまま存在する。
【０００３】
CNSに関連した種々の障害(精神医学なものとそうでないものを含めて)においてはセロトニンをベースとする神経伝達系の機能変化が関与している、という報告がある(例えば「Lancet, 2:717-719 (1989)」を参照)。これらの障害としては、精神分裂症、精神病、鬱病、攻撃性障害、睡眠障害、不安障害、片頭痛、強迫性障害、双極性障害、視力障害、嘔吐、摂食障害、学習障害、性行動障害、恐怖症、および薬物乱用障害などがあるが、これらに限定されない。シナプス前ニューロンへのセロトニンの再摂取を阻害するか、あるいはシナプス後膜受容体との相互作用に拮抗する化合物は、CNSに関連した障害に罹った哺乳動物(ヒトを含む)の治療に対して多様で有望な用途を有する。これらの化合物は、神経伝達物質の通常の機能を見かけ上幾らかは回復させるように作用する。さらに、これらの目的を選択的に果たす化合物は、付随的で望ましくない副作用(例えば、性的機能不全など)をもたらす危険性がより低い状態で使用することができる。
【０００４】
シマザキらによる米国特許第5,296,487号は、セロトニン作動薬としての活性だけでなく、α-アドレナリン作動薬およびドーパミン作動薬としての活性も有するキナゾリン誘導体を説明している。しかしながら、当該文献に開示されている化合物に一般的な副作用(例えば性的機能不全)がないかどうかは明らかにしていない。さらに、シマザキらは、このような化合物のセロトニン作用活性をセロトニン受容体の拮抗作用によるものとして説明しているが、シマザキらは、これらの化合物のセロトニン作用活性をセロトニン再摂取阻害剤の活性として説明しておらず、またこれらの化合物を精神分裂症、精神病、鬱病、攻撃性障害、睡眠障害、不安障害、片頭痛、強迫性障害、双極性障害、視力障害、嘔吐、摂食障害、学習障害、性行動障害、恐怖症、および薬物乱用障害の治療に有効なものとして説明していない。さらに、シマザキらによって説明されている実施例では、キナゾリンジオンとテトラヒドロピリジル部分との間にブチルリンカー(butyl linker)を有する化合物に限定されている。これとは対照的に、本発明では、キナゾリンジオンとテトラヒドロピリジル部分との間にプロピルリンク(propyl link)を有する化合物を開示している。プロピルリンクは、本明細書に開示の中枢神経系障害を治療する上で必要な、受容体選択性を実質的に高めるために、そして心臓血管や末梢性の副作用を減少させるためにこれら化合物における重要な構成成分である。
【０００５】
Wadeらによる米国特許第4,007,191号は、抗鬱活性を有するテトラヒドロピリジル-アルキル-2,3-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-1H-ベンゾ(de)イソキノリン-1-オンについて記載している。Hongらによる米国特許第3,726,979号は、セロトニン拮抗薬であるキナゾリン誘導体について記載している。Vidrioらによる米国特許第3,919,425号は、特定の3-置換-2,4-ジオキソキナゾリンが血管拡張作用を有することを示している。Shinらによる米国特許第3,274,194号は、抗炎症作用と鎮静作用を有するキナゾリンジオン誘導体について記載している。さらに、Villalobos-Molinaらによる「Eur. J. Pharmacol., 277(2/3): 181-5 (1995)」および「Drug Dev. Res. 23(3): 281-7 (1991)」は、2,4-(1H,3H)-キナゾリンジオン-3-[3-(4-フェニル-1-ピペラジニル)プロピル](ペランセリン)を、5-HT2Aセロトニン受容体結合作用を有する(これにより血圧が降下する)ものとして説明している。しかしながら、これら文献のいずれも、本明細書において提供されている本発明の化合物である4-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2,4-ジオンについて、あるいは本発明の治療用途については明らかにしていない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式(I)
【０００７】
【化３】
0003727569.tif 000002
【０００８】
〔式中、
Aは(CH2)nであって、nは0、1、または2であり;
UはCH2、NH、またはNR3であって、このときR3は、H、(C1-C6)mアルキル(式中、mは1または2である)およびC(=O)-(C1-C6)アルキルからなる群から選ばれ;
R1とR2は、H、(C1-C6)アルキル、Cl、F、CN、ニトロ、CF3、-NHC(O)R6、および-OR7から独立的に選ばれるか、あるいはR1とR2が、それらが結合している原子と一緒になって炭素環式もしくは複素環式の５員環または６員環を形成し、このときR6とR7は、H、(C1-C6)アルキル、または5〜7員のアリール環もしくはヘテロアリール環から独立的に選ばれ;
R4とR5は、H、(C1-C6)アルキル、Cl、F、-CF3、-CN、-NHC(=O)R6、-OR7、および5〜7員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選ばれ、このときR6とR7は上記にて定義した通りであり;
VはCH、CR3、またはNであって、このときR3は上記にて定義した通りであり;
WはCH2、C(O)、またはS(O)2であり;
XはCまたはNであり; そして
YはCH、CR1、CR2、またはNであって、このときR1とR2は上記にて定義した通りである〕で示される4-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2,4-ジオン化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、式(I)の化合物の製造法に関する。本発明はさらに、セロトニン受容体の結合を阻害するのに有効な量の、あるいはセロトニンの再摂取を阻害するのに有効な量の式(I)の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニンの再摂取またはセロトニン受容体の結合を阻害する方法を提供する。本発明はさらに、治療学的に有効な量の式(I)の化合物を哺乳動物に投与することを含む、種々の疾患、障害、および病気に罹った哺乳動物を治療する方法を提供する。
【００１０】
式(I)の好ましい化合物は、Aが(CH2)nであって、nが1または2であり、そしてU、V、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7が前記にて定義した通りであるような化合物である。
【００１１】
式(I)の他の好ましい化合物は、nがゼロであり(すなわち、架橋基Aが存在しない)、WがC(=O)であり、XがCであり、YがCであり、VがCHまたはNであり、そしてU、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7が前記にて定義した通りであるような化合物である。
【００１２】
式(I)のさらに好ましい化合物は、nがゼロであり(すなわち、架橋基Aが存在しない)、WがC(=O)であり、XがCであり、YがCであり、VがCHまたはNであり、UがNHであり、そしてR1、R2、R4、およびR5が、水素、ハロ、-CF3、ニトロ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、およびメトキシからなる群から独立的に選ばれるような化合物である。
【００１３】
本発明の最も好ましい実施態様においては、nはゼロであり(すなわち、架橋基Aが存在しない)、WがC(=O)であり、XがCであり、YがCであり、VがCHであり、UがNHであり、そしてR1、R2、R4、およびR5が、水素、ハロ、CF3、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、およびメトキシからなる群から選ばれる。
【００１４】
具体的に挙げれば、本発明のより好ましい実施態様は、
5-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
6-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
7-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
5,8-ジクロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
6,8-ジクロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-7-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5,8-ジメチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6,8-ジメチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-トリフルオロメチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-ヒドロキシ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
7-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
8-ブロモ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6-ニトロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-7-ニトロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
5-メチル-3-[3-(4-p-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
8-クロロ-3-[3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
8-クロロ-3-[3-[4-(3-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
5-メチル-3-[3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(3-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
8-クロロ-3-[3-(4-m-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
5-メチル-3-[3-(6-メチル-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-1-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-1-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(3-トリフルオロアセチル-1H-インドール-4-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-1-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-1-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
7-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-1-プロピル]-1-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン; および
上記化合物の医薬用として許容しうる塩である。
【００１５】
具体的に挙げれば、本発明の最も好ましい実施態様は、
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピル]-6-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピル]-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピル]-8-クロロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
5-メチル-3-[3-(4-m-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-7-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6,7-ジフルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン; および
上記化合物の医薬用として許容しうる塩である。
【００１６】
前述のように、本発明は、哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニンの再摂取を阻害するように、また5-HT2Aセロトニン受容体の結合を阻害するように機能し、本発明の方法は、セロトニンの再摂取を阻害するのに有効な量の、あるいはセロトニン受容体の結合を阻害するのに有効な量の本発明によって提供される(I)の化合物を哺乳動物に投与することを含む。本発明においてはさらに、種々の疾患、障害、および病気に罹った哺乳動物を治療する方法が提供され、このとき前記方法は、治療学的に有効な量の本発明の式(I)の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【００１７】
本発明によって提供される、疾患、障害、および病気を治療する好ましい方法では、Aが(CH2)nであってnが1または2であり、U、V、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7が前記にて定義した通りである、という場合の式(I)の化合物が使用される。
【００１８】
本発明によって提供される、疾患、障害、および病気を治療するさらに好ましい方法は、nがゼロであり(すなわち、架橋基Aが存在しない)、WがC(=O)であり、XがCであり、YがCであり、VがCHまたはNであり、そしてU、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7が前記にて定義した通りである、という場合の式(I)の化合物を投与することを含む。
【００１９】
本発明によって提供される、疾患、障害、および病気を治療するさらに好ましい方法は、nがゼロであり(すなわち、架橋基Aが存在しない)、WがC(=O)であり、XがCであり、YがCであり、VがCHまたはNであり、UがNHであり、そしてR1、R2、R4、およびR5が、水素、ハロ、-CF3、ニトロ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、およびメトキシからなる群から独立的に選ばれる、という場合の式(I)の化合物を投与することを含む。
【００２０】
本発明によって提供される、疾患、障害、および病気を治療するさらに好ましい方法は、nがゼロであり(すなわち、架橋基Aが存在しない)、WがC(=O)であり、XがCであり、YがCであり、VがCHであり、UがNHであり、そしてR1、R2、R4、およびR5が、水素、ハロ、-CF3、ニトロ、ヒドロキシ、およびメトキシからなる群から独立的に選ばれる、という場合の式(I)の化合物を投与することを含む。本発明によって提供される、疾患、障害、および病気を治療するさらに好ましい方法は、上記にて具体的に開示した式(I)の化合物のより好ましい実施態様の1つを投与することを含む。
【００２１】
本発明によって提供される、疾患、障害、および病気を治療する最も好ましい方法は、上記にて具体的に開示した式(I)の化合物の最も好ましい実施態様の1つを投与することを含む。
【００２２】
本発明によればさらに、本発明の化合物と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む医薬用組成物が提供される。本発明によればさらに、哺乳動物の中枢神経系(CNS)におけるセロトニンの再摂取またはセロトニン受容体の結合を選択的に阻害するための医薬用組成物が提供され、このとき前記組成物は、セロトニンの再摂取を阻害するのに有効な量の、あるいはセロトニン受容体の結合を阻害するのに有効な量の本発明の化合物と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む。
【００２３】
本発明はさらに、下記の反応経路Iに示すように、式(AII)の化合物と式(BI)の化合物(式中、A、n、m、U、V、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記にて定義した通りである)とを反応させる工程を含む、式(I)の化合物を製造する方法を提供する。
【００２４】
反応経路I
【００２５】
【化４】
0003727569.tif 000003
【００２６】
本発明の好ましい方法は反応経路Iによる方法であり、このときUはNHであり、VはCHまたはNであり、Wはカルボニルであり、XはCであり、nは0であり(すなわち、架橋基Aが存在しない)、YはCであり、そしてm、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記にて定義した通りである。
【００２７】
本発明はさらに、下記の反応経路IIに記載のような式(I)の化合物の製造法に関し、このとき前記製造法は、(a) 式(AIII)の化合物と式(BII)の化合物とを反応させて式(CI)の化合物を形成させる工程; および(b) 式(CI)の化合物に対し閉環反応を起こさせて式(I)の化合物を形成させる工程; を含み、このとき(AIII)、(BII)、および(CI)において、A、V、X、Y、R1、R2、R4、およびR5は前記にて定義した通りであり、"低級アルキル"は(C1-C6)アルキルを意味し、UはCH2またはNHであり、そしてU'はNまたはCHである。
【００２８】
反応経路II
【００２９】
【化５】
0003727569.tif 000004
【００３０】
本発明の他の好ましい方法は反応経路IIによって示される方法であり、このときUはNHであり、U'はNであり、VはCHまたはNであり、Wはカルボニルであり、XはCであり、nは0であり(すなわち、架橋基Aが存在しない)、YはCであり、そしてm、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記にて定義した通りである。
【００３１】
本発明はさらに、下記の反応経路VIに記載のような式(I)の化合物の製造法に関し、このとき前記製造法は、(a) 式(DIII)の化合物とハロプロピルイソシアネート化合物とを反応させて式(GI)の化合物を形成させる工程; (b) 式(GI)の化合物に対し二重閉環反応を起こさせて式(FI)の三環化合物を形成させる工程; 次いで(c) 式(BI)の化合物またはその塩と反応させて式(I)の化合物を形成させる工程; を含み、このときA、V、U、U'、X、Y、R1、R2、R4、およびR5は前記にて定義した通りである。
【００３２】
本発明の好ましい方法は反応経路VIに示されている方法に関し、このときUはNHであり、U'はNであり、VはCHであり、WはCOであり、XはCであり、nは0であり(すなわち、架橋基Aが存在しない)、そしてYはCである。
【００３３】
反応経路VI
【００３４】
【化６】
0003727569.tif 000005
【００３５】
本発明のこれまでの説明において、また本明細書の全体にわたって、以下の用語は、特に明記しない限り下記のような意味を有する: "アルキル"とは、直鎖部分、枝分かれ鎖部分、または環状部分を有する一価の飽和炭化水素基を意味し; "ハロ"とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを意味し; "治療する(treating)"とは、疾患、障害、病気、もしくはこれらの1つ以上の兆候の進行を逆転させること、軽減すること、あるいは抑制することを意味しており、また疾患、障害、病気、もしくはこれらの1つ以上の兆候の進行を逆転させること、軽減すること、あるいは抑制することを含み; そして"治療(treatment)"および"治療学的に(therapeutically)"とは、治療する上での処置を意味している。
【００３６】
"セロトニン受容体の結合を阻害するのに有効な"量、"セロトニンの再摂取を阻害するのに有効な"量、および"治療学的に有効な"量とは、ヒトを含めた哺乳動物の中枢神経系において、シナプス前ニューロン中へのセロトニンの再摂取を阻害するのに充分な、あるいはシナプス後膜における受容体へのセロトニン結合を阻害するのに充分な、本発明によって提供される化合物のそれぞれの特定量を表わしている。
【００３７】
本発明の組成物と方法が関係する種々の"疾患、障害、および病気"としては、攻撃性障害; パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害の過程を伴わない広場恐怖症、特定の恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、および急性ストレス障害からなる群から選ばれる不安障害; 健忘障害(例えば、一般的な医療条件による健忘障害、薬物による持続性健忘障害、および他に規定のない健忘障害)、精神錯乱(例えば、一般的な医療条件による精神錯乱、薬物による精神錯乱、および他に規定のない精神錯乱)、痴呆(例えば、アルツハイマー型の痴呆、血管性痴呆、一般的な医療条件による痴呆(例えば、エイズによる痴呆、パーキンソン病による痴呆、頭部外傷による痴呆、およびハンチントン舞踏病による痴呆)、薬物による持続性痴呆、多発性病因による痴呆、および他に規定のない痴呆)、および他に他に規定のない認識障害からなる群から選ばれる認識障害; 欝障害; 嘔吐; 癲癇;  拒食症と過食症を含む食物挙動障害; 片頭痛、群発性頭痛、および血管性頭痛からなる群から選ばれる頭痛障害; 注意欠陥障害と注意欠陥過活動障害を含む学習障害; 肥満症; 眼の障害; 血小板凝集障害; 精神分裂症(例えば、妄想型、解体型、緊張型、未分化型、および残遺型)、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、一時的な精神異常障害、共有精神異常障害、一般的な医療条件による精神異常障害、および他に規定のない精神異常障害からなる群から選ばれる精神病; 一次睡眠障害(例えば、睡眠様昏睡や睡眠異常)、他の精神障害に関連した睡眠障害(気分障害や不安障害を含む、但しこれらに限定されない)、一般的な医療条件による睡眠障害、および他の規定のない睡眠障害からなる群から選ばれる睡眠障害; 性行動障害; アルコール関連障害〔アルコール使用障害(例えば、依存性障害や乱用障害)およびアルコール誘起障害(例えば、中毒、禁断症状、中毒による精神錯乱、禁断症状による精神錯乱、持続性痴呆、持続性健忘症、気分障害、不安障害、性的機能不全、睡眠障害、および他に規定のない障害)を含む〕、アンフェタミン関連障害〔アンフェタミン使用障害(例えば、依存性障害や乱用障害)およびアンフェタミン誘起障害(例えば、中毒、禁断症状、中毒による精神錯乱、精神障害、気分障害、不安障害、性的機能不全、睡眠障害、および他に規定のない障害)を含む〕、およびカフェイン関連障害(例えば、中毒、誘起不安障害、誘起睡眠障害、および他に規定のない障害)、大麻関連障害〔大麻使用障害(例えば、乱用障害や依存性障害)および大麻誘起障害(例えば、中毒、中毒による精神錯乱、精神障害、不安障害、および他に規定のない障害)を含む〕、コカイン関連障害〔コカイン使用障害(例えば、依存性障害や乱用障害)およびコカイン誘起障害(例えば、中毒、禁断症状、中毒による精神錯乱、精神障害、気分障害、不安障害、性的機能不全、睡眠障害、および他に規定のない障害)を含む〕、幻覚剤関連障害〔幻覚剤使用障害(例えば、依存性障害や乱用障害)および幻覚剤誘起障害(例えば、中毒、持続性の認識障害、中毒による精神錯乱、精神障害、気分障害、不安障害、および他に規定のない障害)を含む〕、吸入薬関連障害〔吸入薬使用障害(例えば��依存性障害や乱用障害)および吸入薬誘起障害(例えば、中毒、中毒による精神錯乱、持続性痴呆、精神障害、気分障害、不安障害、および他に規定のない障害)を含む〕、ニコチン関連障害(例えば、依存性障害、禁断症状、および他に規定のない障害)、オピオイド関連障害〔オピオイド使用障害(例えば、依存性障害や乱用障害)およびオピオイド誘起障害(例えば、中毒、禁断症状、中毒による精神錯乱、精神障害、気分障害、性的機能不全、睡眠障害、および他に規定のない障害)を含む〕、フェンシクリジン関連障害〔フェンシクリジン使用障害(例えば、依存性障害や乱用障害)およびフェンシクリジン誘起障害(例えば、中毒、中毒による精神錯乱、精神障害、気分障害、不安障害、および他に規定のない障害)を含む〕、鎮静剤関連、睡眠薬関連、もしくは抗不安薬関連の障害〔鎮静剤使用障害(例えば、依存性障害や乱用障害)および鎮静剤誘起障害(例えば、中毒、禁断症状、中毒による精神錯乱、禁断症状による精神錯乱、持続性痴呆、持続性健忘症、精神障害、気分障害、不安障害、性的機能不全、睡眠障害、および他に規定のない障害)を含む〕、多物質関連障害(polysubstance-related disorder)、他の薬物依存性障害と乱用障害、および他の薬物誘起障害(例えば、中毒、禁断症状、精神錯乱、持続性痴呆、持続性健忘症、精神障害、気分障害、不安障害、性的機能不全、睡眠障害、および他に規定のない障害)からなる群から選ばれる薬物乱用障害; 視力障害(緑内障を含む);ならびにさらなる種々の疾患、障害、および病気などがあるが、これらに限定されない。
【００３８】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物の"医薬用として許容しうる塩"または"医薬用として許容しうる酸付加塩は、無毒性の酸付加塩〔すなわち、薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタルスルホン酸塩、エタルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモエート(すなわち1,1-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)等の塩〕を形成する酸から製造することができる。
【００３９】
性質が酸性であるような本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容しうるカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例としては、本発明の化合物のアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩があり、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩などがある。
【００４０】
このような塩は、動物への投与に対し医薬用として許容しうるものでなければならないが、実際には、最初に反応混合物から式Iの化合物を医薬用として許容できない塩として単離し、この医薬用として許容できない塩をアルカリ試剤で処理することによって遊離の塩基化合物に転化させ、引き続きこの遊離塩基化合物を医薬用として許容しうる酸付加塩に転化させるのが望ましい場合が多い。このような塩は、水性溶媒中あるいは適切な有機溶媒(例えば、メタノールやエタノール)中にて、塩基化合物を実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することによって容易に製造される。溶媒を慎重に蒸発除去すると、所望の固体塩が容易に得られる。
【００４１】
本発明の化合物および医薬用として許容しうる塩は、選択的なセロトニン再摂取阻害剤および5-HT2A受容体結合阻害剤として有用である。したがって前記化合物は、セロトニン神経伝達系の異常な挙動を特徴とする、種々の疾患、障害、および病気(例えば、前記したもの)に罹った哺乳動物(ヒトを含む)に対する治療薬として機能することができる。
【００４２】
式(I)の化合物はキラル中心を含んでよく、したがって異なったエナンチオマー形およびジアステレオマー形にて存在することがある。本発明は、式(I)の化合物のこうした全ての光学異性体と立体異性体、これらの混合物、およびこれらの物質を含有または使用する全ての医薬用組成物と治療法に関する。
【００４３】
本発明はさらに、式(I)で示される化合物と同一の同位体標識化合物、またはそれらの医薬用として許容しうる塩に関するものであり、但しこの場合、1つ以上の原子が、通常天然に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子と置き換わっている。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体(例えばそれぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、31P、32P、35S、18F、および36Cl)がある。
【００４４】
上記同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、前記化合物のプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物(例えば、3Hや14C等の放射性同位体を組み込んだもの)は、薬物アッセイおよび/または基質組織分配アッセイにおいて有用である。三重水素(すなわち3H)同位体および炭素-14(すなわち14C)同位体は、調製が容易で検出しやすいことから特に好ましい。さらに、重水素(すなわち2H)等の同位体で置き換えると、より高い代謝安定性が得られることから特定の治療上の利点(例えば、インビボでの半減期の増大、あるいは投与必要量の減少)がもたらされ、したがって幾つかの場合においては好ましいことがある。
【００４５】
本発明の式(I)の同位体標識化合物および前記化合物のプロドラッグは、一般には、下記の手順を実施することによって、そして同位体標識されていない試剤の代わりに容易に得られる同位体標識試剤を使用することによって製造することができる。
【００４６】
式(I)の化合物は下記のように製造することができ、特に明記しない限り、U、V、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、および後述の説明における構造式(I)は前記にて定義した通りである。式(I)の化合物は、下記の反応経路IaとIIaに記載のプロセスによって製造することができる。
【００４７】
反応経路Ia
【００４８】
【化７】
0003727569.tif 000006
【００４９】
【化８】
0003727569.tif 000007
【００５０】
反応経路Iaにおいては、式(I)と(Ia)の化合物は、一般式(AII')の化合物と一般式(BI)の化合物とを反応させることによって製造される(式中、V、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記にて定義した通りである)。反応経路Iaの反応は、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすような仕方で出発物質、試剤、中間体、または生成物と相互作用を起こさないいかなる不活性溶媒〔例えば、アルコール、環式および非環式のモノアルキルアミドとジアルキルアミド、アセトニトリル、環式および非環式のアルキルエーテル、あるいは芳香族溶媒(例えば、ベンゼンやトルエンなど)〕中においても0℃〜150℃の範囲の温度で行うことができる。反応経路Iの一般的な反応は同じ反応条件下で同様に行うことができ、このときA、n、U、V、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記にて定義した通りである。
【００５１】
反応経路Iの反応において使用される一般式(AII)の化合物は、一般式(AI)
【００５２】
【化９】
0003727569.tif 000008
【００５３】
(式中、U、W、X、Y、R1、およびR2は前記にて定義した通りである)の化合物と適切なα,β-不飽和アルデヒド誘導体またはα,β-不飽和ケトン誘導体とを、適切な溶媒(例えば、環式もしくは非環式のモノアルキルアミドまたはジアルキルアミドとC1-C4アルコールとの組合わせ物)中にて、0〜150℃の反応温度(さらに好ましくは、約0℃または使用する溶媒混合物の沸点付近の温度)で反応させることによって容易に製造される。このような反応においては、酸受容体〔例えば、アルカリ炭酸塩や第三アミンなど(これらは、工業品として得ることもできるし、あるいは公知の容易に入手できる物質から製造することもできる〕が存在すると有効であることが多い。
【００５４】
反応経路IIIに示すように、一般式(BI)の化合物は、例えば、容易に製造できるか又は市販されている一般式(EIB)のピペリジン-4-オン化合物(式中、R8は窒素保護基である)と、一般式(EIA)のアリール基もしくはヘテロアリール基移動試剤(式中、MはLi+やMg2+等の金属イオンであり、V、R3、およびR4は前記にて定義した通りである)とを反応させて一般式(DI)の中間体を得ることによって製造される。
【００５５】
反応経路III
【００５６】
【化１０】
0003727569.tif 000009
【００５７】
一般式(DI)の化合物は、例えば、環式および非環式のアルキルエーテル、環式および非環式のアルキルエステル、環式および非環式のアルキルケトン、ピリジン誘導体、ハロゲン化溶媒、または環式および非環式のN,N-ジアルキルアルキルアミドを含む溶媒混合物中にて、先ず約−40℃〜約0℃の温度で、次いで約0℃〜約150℃の温度で従来の脱水反応(例えば、アルキルスルホン酸、アラルキルスルホン酸、または無機酸との反応)を行うことによって、次いで窒素保護基を除去することによって式(BI)の化合物に転化させることができる。化合物(EIB)と(DI)の窒素原子上の保護基は、一般的に知られていてこのような反応に通常使用される保護基のいかなるものであってもよい(例えば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、およびトリチル基などを含む)。こうした保護基は、当業界においてよく知られている実施の容易な水素化または酸処理によって除去するのが適切である場合が多い〔T.W.GreeneとG.M.Wutsによる"Protective Groups in Organic Synthesis (J.Wiley & Sons, New York 1991)"を参照〕。
【００５８】
本発明の特定の実施態様も、反応経路IIaに従って製造することができる。反応経路IIaにおいては、式(Ia)の化合物は、一般式(AIII')〔式中、Y、R1、およびR2は前記にて定義した通りであり、"低級アルキル"は(C1-C6)を意味している〕の化合物と一般式(BII)(式中、V、R4、およびR5は前記にて定義した通りである)の化合物とを反応させて一般式(CI')の中間体化合物を得ることによって製造される。式(Ia)の化合物は、中間体(CI')の閉環により形成される。この反応の工程は、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすような仕方で出発物質、試剤、中間体、または生成物と相互作用を起こさないいかなる不活性溶媒〔例えば、アルコール、環式および非環式のモノアルキルアミドとジアルキルアミド、アセトニトリル、環式および非環式のアルキルエーテル、あるいは芳香族溶媒(例えば、ベンゼンやトルエンなど)〕中においても0℃〜150℃の範囲の温度で行うことができる。中間体化合物(CI')は、単離してもよいし、同じ反応容器/反応混合物中でさらに閉環反応を行ってもよい。
【００５９】
下記の反応経路IVに示すように、一般式(AIII)の化合物は、例えば、一般式(DIII)の化合物とトリホスゲンまたはその同等物質(例えば、カルボニルジイミダゾールやホスゲン等)とを、不活性溶媒(例えば、環式および非環式のアルキルエーテル、環式および非環式のアルキルエステル、環式および非環式のアルキルケトン、ピリジン誘導体、およびハロゲン化溶媒等)の種々の組合わせ物中にて塩基(例えば第三アミン)の存在下で反応させることによって製造される。反応温度は、最初は約0℃であるのが好ましく、次いで使用する溶媒組合わせ物のほぼ沸点であるのが好ましい。
【００６０】
反応経路IV
【００６１】
【化１１】
0003727569.tif 000010
【００６２】
下記の反応経路Vに示すように、一般式(BII)の化合物は、例えば、一般式(BI)の化合物と一般式(EII)のアミノプロピル移動剤とを反応させて一般式(DII)の化合物を生成させ、これから保護基を除去して化合物(BII)とすることによって製造される。このような反応は、例えば、アルコール、環式および非環式のアルキルエステル、環式および非環式のアルキルケトン、環式および非環式のモノアルキルアミドとジアルキルアミド、アセトニトリル、あるいは環式および二環式のアルキルエーテル等の溶媒もしくは溶媒組合わせ物中にて行われ、酸受容体(例えば、アルカリ炭酸塩や第三アミン)が存在するのが効果的であることが多い。ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、またはトリチル基等の保護基が使用される場合は、容易に実施できる水素化または酸処理を使用してこのような基を除去するのが適切であることが多い。その他の一般的に使用される保護基も導入することができ、そしてよく知られている実施の容易な方法を使用して除去することができる。
【００６３】
反応経路V
【００６４】
【化１２】
0003727569.tif 000011
【００６５】
適切な離脱基は、当業者によく知られている離脱基(例えば、メシラートやトシラート等)である。
式(I)の化合物を製造するための他のより好ましい方法は、下記の反応経路VIaを経て進行する。
【００６６】
反応経路VIa
【００６７】
【化１３】
0003727569.tif 000012
【００６８】
式(Ia)の化合物は、式(DIII')の化合物とハロプロピルイソシアネート(例えばクロロプロピルイソシアネート)とを反応させて対応するウレイド化合物(GI')とし、これをさらに、単離した後に又はそのままの反応混合物にて、塩基受容体もしくは酸受容体と反応させて三環式化合物(FI')を形成させることによって製造することができる。次いでこの三環式化合物(FI')を、テトラヒドロピリジン化合物(BI)の塩(例えば塩酸塩など)と共に加熱することにより式(I)の化合物に転化させる。反応経路VIaの工程は全て、反応経路IVに関して前記したような溶媒系において酸受容体(例えば、アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、および第三アミンなど)の存在下で行うことができる。
【００６９】
これまでのセクションにおいて具体的に記載されていない式(I)の他の化合物の製造は、当業者にとって明らかな前述の反応の組合わせを使用して達成することができる。さらに、上記にて説明又は図示した反応のそれぞれにおいて、特に明記しない限り圧力は重要なポイントではない。一般には約0.5気圧〜約5気圧の圧力が許容され、便宜上は周囲圧力(すなわち1気圧)が好ましい。
【００７０】
式(I)の化合物のセロトニン受容体結合親和力は、文献中に記載されている標準的な放射性リガンド結合アッセイを使用して測定することができる。例えば、5-HT1A受容体結合親和力はHoyerらの方法(Brain Res., 376:85 (1986))を使用して測定することができ、また5-HT1D受容体結合親和力はHeuringとPeroutkaの方法(J. Neurosci., 7:894 (1987))を使用して測定することができる(これらの文献を参照により本明細書に含める)。
【００７１】
5-HT1D受容体結合部位におけるインビトロ結合活性は、例えば、下記のような手順に従って測定される。ウシの尾状組織を均質化し、50mMのTRIS-HCl(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン塩酸塩)を含有する20容の緩衝液中にpH7.7にて懸濁し、次いでこのホモジネートを45,000Gにて10分遠心分離機にかける。上澄み液を廃棄し、得られるペレットを約20容の50mM TRIS-HCl緩衝液中にpH7.7にて再懸濁する。この懸濁液を37℃で15分予備インキュベートしてから、再び45,000Gにて10分遠心分離機にかける。上澄み液を廃棄し、0.01%のアスコルビン酸(最終pH7.7)、10μMのパーギリン、および4mMの塩化カルシウム(CaCl2)を含有する15mM TRIS-HClの緩衝液150ml中にペレット(約1g)を再懸濁し、この懸濁液を、使用する前に氷上に少なくとも30分保持する。
【００７２】
阻害剤、対照標準物質、またはビヒクルを下記の手順に従ってインキュベートする： 20%ジメチルスルホキシド(DMSO)/80%蒸留水溶液50μlに、0.01%のアスコルビン酸(pH7.7)、10μMのパーギリン、4mMの塩化カルシウム、100nMの8-ヒドロキシ-DPAT(ジプロピルアミノテトラリン)、および100nMのメスレルジン(mesulergine)を含有する50mM TRIS-HClの緩衝液中に200μlのトリチウム化5-ヒドロキシトリプタミン(2nM)を溶解して得た溶液を加える。この混合物に750μlのウシ尾状組織を加え、得られる懸濁液を渦流混合して均質な懸濁液とする。次いでこの懸濁液を、振とう水浴中にて25℃で30分インキュベートする。インキュベーションが完了した後、ガラス繊維フィルター(例えば、ワットマンGF/B-フィルター)を使用して懸濁液を濾過する。  ペレットを50mM TRIS-HClの緩衝液(pH7.7)4mlで3回洗浄し、5mlのシンチレーション流体(アクアゾル2)と共にシンチレーションバイアル中に入れ、一晩静置する。本発明の化合物の各用量に対して阻害率を算出し、阻害率の値からIC50値を算出する。
【００７３】
5-HT1Aに対する結合親和力は、例えば下記のような手順に従って決定される。ラットの大脳皮質組織を均質化し、1gロットのサンプルに分割し、10容の0.32Mスクロース溶液で希釈する。この懸濁液を900gにて10分遠心分離機にかけ、上澄み液を分離し、再び70,000gにて15分遠心分離機にかけ、ペレットを集め、10容の15mM TRIS-HCl(pH7.5)中に再懸濁する。残留上澄み液を廃棄する。こうして得られる懸濁液を37℃で15分インキュベートしてから、70,000gにて15分遠心分離機にかけ、上澄み液を廃棄する。得られる組織ペレットを、4mMの塩化カルシウムと0.01%のアスコルビン酸を含有する50mM TRIS-HCl(pH7.7)の緩衝液中に再懸濁し、この組織懸濁液を、実験に使用するまで−70℃で貯蔵する。
【００７４】
組織を使用直前に解凍し、10μMのパーギリンで希釈し、氷上に保持する。組織のインキベーションは下記のような手順に従って行う。50μlの対照標準物質、阻害剤、またはビヒクル(DMSO中1%の最終濃度)を種々の用量にて調製する。この溶液に、200μlのトリチウム化8-ヒドロキシDPATを、4mMの塩化カルシウム、0.01%のアスコルビン酸、およびパーギリンを含有する50mM TRIS-HCl(pH7.7)の緩衝液中1.5nMの濃度にて加える。750μlの組織を加え、得られる懸濁液を渦流混合して均質にし、振とう水浴中37℃で30分インキュベートする。本溶液を濾過し、154mMの塩化ナトリウムを含有する4mlの10mM TRIS-HCl(pH7.5)で希釈する。
【００７５】
5-HT1A受容体と5-HT1D受容体に対する式(I)の化合物の作用薬活性と拮抗薬活性は、例えば、下記のような手順に従って単一飽和濃度(a single saturating concentration)を使用して決定される。雄のハートリーモルモットの首を切りおとし、海馬から5-HT1A受容体を切り裂く。5-HT1D受容体は、McIlwain組織チョッパーにより350mmにて薄切りし、そして適切なスライスから黒質を切り裂くことによって得られる。手で操作できるガラス製のテフロン(Teflon)(登録商標)ホモジナイザーを使用して、1mM EGTAを含有する5mM HEPES緩衝液(pH7.5)中にて個々の組織を均質化し、35,000gにて4℃で10分遠心分離機にかける。得られるペレットを、1mM EGTAを含有する100mM HEPES緩衝液(pH7.5)中に再懸濁して、管1つ当たりの蛋白質の最終濃度を20mg(海馬)に、あるいは5mg(黒質)にする。各管中の反応混合物が、2.0mMのMgCl2、0.5mMのATP、1.0mMのcAMP、0.5mMのIBMX、10mMのホスホクレアチン、0.31mg/mlのクレアチンホスホキナーゼ、100μMのGTP、および0.5〜1マイクロキュリーの[32P]-ATP(30Ci/ミリモル: NEG-003 - New England Nuclear)を含有するように各薬剤を加える。シリコーン処理したミクロ遠心分離管に組織を加え(3通り)、30℃で15分インキュベーションを行う。それぞれの管は、20μlの組織、10μlの薬物もしくは緩衝液(10Xの最終濃度にて)、10μlの32nM 作用薬もしくは緩衝液(10Xの最終濃度にて)、20μlのフォルスコリン(3μMの最終濃度)、および40μlの前記反応混合物を収容する。100μlの2%SDS、1.3mMのcAMP、および45mMのATP溶液〔40,000dpmの[3H]-cAMP(30Ci/ミリモル: NET-275 - New England Nuclear)を含有〕を加えることによってインキュベーションを終了して、カラムからのcAMPの回収率を調べる([32P]-ATPと[32P]-cAMPの分離は、Salomomらによる"Analytical Biochemistry, 58:541-548 (1974)"(該文献を参照により本明細書に含める)に記載の方法を使用して行う)。液体シンチレーション計数法によって放射能を定量する。最大阻害率は、5-HT1A受容体に対しては10μMの(R)-8-OH-DPATによって決定され、また5-HT1D受容体に対しては320nMの5-HTによって決定される。次いで、5-HT1A受容体に対しては(R)-8-OH-DPATの阻害効果と関連させて、また5-HT1D受容体に対しては5-HTの阻害効果と関連させて試験化合物による阻害率を算出する。フォルスコリンにより刺激されるアデニル酸シクラーゼ活性の、作用薬誘起による阻害の逆転は、32nMの作用薬効果に関連させて算出される。
【００７６】
本発明の化合物を、例えば、5-HT1D作用薬誘起によるモルモットの低体温症の拮抗作用に対するインビボ活性に関して、下記の手順に従って試験する。Charles Riverからの雄のハートリーモルモット(入手時には250〜275g、試験時には300〜600g)を実験材料として使用する。モルモットを実験に供する前に、午前7時〜午後7時までのライティング・スケジュール(lighting schedule)にて少なくとも7日間、標準的な実験室条件下でかごに収容する。食物と水は、試験のときまでは適宜与える。式(I)の化合物は、例えば1ml/kgの量にて溶液として投与し、このとき使用するビヒクルは化合物の溶解性に応じて変える。一般には、試験化合物を60分経口(sixty minutes orally)(p.o.)または0分皮下(0 minutes subcutaneously)(s.c.)で投与してから、5-HT1D作用薬〔例えば、[3-(1-メチルピロリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-イル]-(3-ニトロピリジン-3-イル)-アミン〕を投与する。この作用薬化合物は、1993年6月10日付け公開のPCT公開WO93/11106(該特許文献を参照により本明細書に含める)に記載のように製造することができ、5.6mg/kg, s.c.の用量にて投与される。
【００７７】
最初の温度読み取りの前に、木材チップと金属格子フロアを収容する透明なプラスチック製シューボックス中に各モルモットを入れ、30分間にわたって周囲の環境に順応させる。各温度読み取りの後、動物を同じシューボックスに戻す。各温度測定の前に、各動物を一方の手で30秒間しっかり保持する。小さなアニマルプローブ(animal probe)を備えたデジタル温度計を使用して温度を測定する。プローブは、エポキシ先端部を有する半軟質ナイロンで造られている。温度プローブを直腸中に6cm挿入し、その状態で30秒(あるいは安定な記録が得られるまで)保持する。次いで温度を記録する。
【００７８】
p.o.スクリーニング実験においては、"プレドラッグ(pre-drug)"ベースラインの読み取りを-90分にて行い、試験化合物は-60分にて、そしてさらに-30分にて読み取りを行う。次いで5-HT1D作用薬を0分にて投与し、その後30分、60分、120分、および240分にて温度を読み取る。皮下スクリーニング実験においては、プレドラッグのベースライン温度の読み取りは-30分にて行う。試験化合物と5-HT1D作用薬は同時に与え、温度の読み取りはその後30分、60分、120分、および240分にて行う。ニューマン-クールズ・ポストホック解析(Newman-Keuls post hoc analysis)における繰り返し測定に基づく変異体の双方向解析によりデータを解析する。
【００７９】
前述のように、セロトニン5-HT1作用薬活性は、5-HT1A受容体に関しては、ラットの皮質を受容体源として、そして[3H]-8-OH-DPATを放射性リガンドとして使用して〔D.Hoyerらによる"Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)"〕、また5-HT1D受容体に関しては、ウシの尾状組織を受容体源として、そして[3H]セロトニンを放射性リガンドとして使用して〔R.E.HeuringとS.J.Peroutkaによる"J. Neuroscience, 7, 894 (1987)"〕、インビトロの受容体結合アッセイによって決定することができる(これらの文献を参照により本明細書に含める)。
【００８０】
5-HT2A受容体に対する結合活性は、例えば下記のような手順に従って決定される。雄のスピローグ-ドーリー・ラット(Sprague-Dawley rats)の首を切りおとし、それらの脳を取り出す。前頭皮質を切り裂き、ポリトロン・ホモジナイザー(設定、15,000rpm)を使用して、2mMのMgCl2を含有する50mM TRIS-HCl緩衝液(4℃にてpH7.4)中に均質化する。ホモジネートを40,000xg(Sorvall SS34ローターにて20,000rpm)にて10分遠心分離機にかける。上澄み液を廃棄し、ポリトロン・ホモジナイザーを使用して、2mMのMgCl2を含有する新たな氷冷の50mM TRIS-HCl緩衝液(4℃にてpH7.4)中にペレットを再懸濁し、再び遠心分離機にかける。最終的に得られるペレットを、緩衝液ml当たり9mgsの湿潤重量組織という最終組織濃度にて50mM TRIS-HCl緩衝液(22℃にてpH7.7)中に再懸濁する。V形ボトムのポリプロピレン製96ウェルプレートに組織を加えることによってインキュベーションを開始する(3通り)。インキュベーションは、水浴中にて37℃で15分行う。それぞれの管は、200μlの組織懸濁液、25μlの3H-ケタンセリン(0.4nMの最終濃度)、および25μlの薬物もしくは緩衝液を収容する。10μMのシナンセリン(cinanserin)を使用して非特異的な結合を調べる。火炎処理したワットマンGF/Bガラス繊維フィルター〔0.5%ポリエテニレンイミン(PEI)中に予備浸漬し、乾燥したもの〕を通して減圧にて速やかに濾過することによってインキュベーションを終了し、氷冷の50mM TRIS-HCl緩衝液(4℃にてpH7.7)ですすぎ洗いする(Skatron 96ウェルハーベスターに対し設定555)。フィルターを、10mlのベータプレート(Betaplate)シンチレーション流体と共にサンブルバッグ中に配置し、10分静置してからベータプレート・シンチレーション・カウンター(Wallac)により計数を行う。
【００８１】
α1受容体に対する結合活性は、例えば下記のような手順に従って決定される。雄のスピローグ-ドーリー・ラットの首を切りおとし、それらの脳を取り出す。皮質を切り裂き、ポリトロン・ホモジナイザー(設定、15,000rpm)を使用して、2mMのMgCl2を含有する50mM TRIS-HCl緩衝液(4℃にてpH7.4)中に均質化する。ホモジネートを40,000xg(Sorvall SS34ローターにて20,000rpm)にて10分遠心分離機にかける。上澄み液を廃棄し、ポリトロン・ホモジナイザーを使用して、2mMのMgCl2を含有する新たな氷冷の50mM TRIS-HCl緩衝液(4℃にてpH7.4)中にペレットを再懸濁し、再び遠心分離機にかける。最終的に得られるペレットを、緩衝液ml当たり12.5mgsの湿潤重量組織という最終組織濃度にて50mM TRIS-HCl緩衝液(22℃にてpH8.0)中に再懸濁する。V形ボトムのポリプロピレン製96ウェルプレートに組織を加えることによってインキュベーションを開始する(3通りにて)。インキュベーションは、シェーカーにより25℃で30分行う。それぞれの管は、200μlの組織懸濁液、25μlの3H-プラゾシン(0.2nMの最終濃度)、および25μlの薬物もしくは緩衝液を収容する。10μMのフェントラミン(phentolamine)を使用して非特異的な結合を調べる。火炎処理したワットマンGF/Bガラス繊維フィルター〔0.5%PEI中に予備浸漬し、乾燥したもの〕を通して減圧にて速やかに濾過することによってインキュベーションを終了し、氷冷の50mM TRIS-HCl緩衝液(4℃にてpH7.7)ですすぎ洗いする(Skatron 96ウェルハーベスターに対し設定555)。フィルターを、10mlのベータプレート・シンチレーション流体と共にサンブルバッグ中に配置し、10分静置してからベータプレート・シンチレーション・カウンター(Wallac)により計数を行う。
【００８２】
ドーパミンD2受容体に対する結合活性は、例えば下記のような手順に従って決定される。雄のスピローグ-ドーリー・ラットの首を切りおとし、それらの脳を取り出す。線条体を切り裂き、ポリトロン・ホモジナイザー(設定、15,000rpm)を使用して、2mMのMgCl2を含有する50mM TRIS-HCl緩衝液(4℃にてpH7.4)中に均質化する。ホモジネートを40,000xg(Sorvall SS34ローターにて20,000rpm)にて10分遠心分離機にかける。上澄み液を廃棄し、ポリトロン・ホモジナイザーを使用して、2mMのMgCl2を含有する新たな氷冷の50mM TRIS-HCl緩衝液(4℃にてpH7.4)中にペレットを再懸濁し、再び遠心分離機にかける。最終的に得られるペレットを、緩衝液ml当たり3mgの湿潤重量組織という最終組織濃度にて、100mMのNaClと1mMのMgCl2を含有する50mM TRIS-HCl緩衝液(37℃にてpH7.4)中に再懸濁する。V形ボトムのポリプロピレン製96ウェルプレートに組織を加えることによってインキュベーションを開始する(2通り又は3通りにて)。インキュベーションは、加熱水浴中にて37℃で１５分行う。それぞれの管は、200μlの組織懸濁液、25μlの3H-スピペロン(0.2nMの最終濃度)、および25μlの薬物もしくは緩衝液を収容する。10μM(+)-ブタクラモール(butaclamol)を使用して非特異的な結合を調べる。火炎処理したワットマンGF/Bガラス繊維フィルター〔0.5%PEI中に予備浸漬し、乾燥したもの〕を通して減圧にて速やかに濾過することによってインキュベーションを終了し、氷冷の50mM TRIS-HCl緩衝液(4℃にてpH7.7)ですすぎ洗いする(Skatron 96ウェルハーベスターに対し設定555、15秒洗浄)。フィルターを乾燥し、10mlのベータプレート・シンチレーション流体と共にサンブルバッグ中に配置し、ベータプレート・シンチレーション・カウンター(EG&G/Wallac)により計数を行う。
【００８３】
ヒトのセロトニン輸送物質、ドーパミン輸送物質、またはノルエピネフリン輸送物質を移入したラットのシナプトソーム細胞またはHEK-293細胞における神経伝達物質摂取活性は、例えば下記のような手順に従って決定される。ラットのシナプトソームを調製するには、雄のスピローグ-ドーリー・ラットの首を切りおとし、それらの脳を取り出す。皮質、海馬、および線条体を切り裂き、20ml中1gの氷冷スクロース緩衝液(1mg/mlのグルコースと0.1mMのEDTAを含有する320mMのスクロース緩衝液、Tris塩基でpH7.4にする)中に入れる。ポッターズ・ホモジナイザー(Potters homogenizer)を使用し、ガラス製均質化用チューブ中にてテフロン乳棒により組織を350RPMで均質化する。ホモジネートを1000xgにて4℃で10分遠心分離機にかけた。得られる上澄み液を再び、17,000xgにて4℃で20分遠心分離機にかける。最終的に得られるペレットを、10%未満の摂取率を与える適切な量のスクロース緩衝液中に再懸濁する。
【００８４】
細胞を調製するには、ヒトのセロトニン(5-HT)輸送物質、ノルエピネフリン(NE)輸送物質、またはドーパミン(DA)輸送物質を移入したHEK-293細胞を、5-HT輸送物質とNE輸送物質に対しては10%の透析FBS(Gibco)、2mMのL-グルタミン、および250μg/mlのG418を補充したDMEM(Gibco)中に成長させ、またDA輸送物質に対しては2μg/mlのプロマイシンを補充したDMEM(Gibco)中に成長させる。細胞をGibcoトリプルフラスコ中で成長させ、PBSと共に取り入れ、10%未満の摂取率が得られるよう適切な量に希釈する。
【００８５】
神経伝達物質摂取アッセイの場合は、5-HT、NE、またはDAアッセイ非特異的摂取に対して、それぞれ50μlの溶媒、阻害剤もしくは10μMのセトラリン、デシプロミンもしくはノミフェンシン、を含有するガラス管中にて摂取アッセイを行う。各管は、100μMのパーギリンとグルコース(1mg/ml)を含有する変性Krebs中で作られた400μlの[3H]5-HT(最終5nM)、[3H]NE(最終20nM)、または[3H]DA(最終5nM)を収容する。管を氷上に置き、各管に50μlのシナプトソームまたは細胞を加える。次いで管を、37℃にて7分(5-HT, DA)または10分(NE)インキュベートする。96ウェルのブランデル・セル・ハーベスター(Brandel Cell Harvester)を使用して濾過(GF/Bフィルター)することによってインキュベーションを終了し、フィルターを変性Krebs緩衝液で洗浄し、そして液体シンチレーション・カウンターまたはLKBベータ・プレート・カウンターにて計数を行う。
【００８６】
本発明の実施例として製造され、前記の方法に従って試験された化合物は、セロトニン再摂取アッセイおよび5-HT2Aセロトニン受容体に対する結合アッセイにおいて、50nm未満の濃度にて50%以上の阻害率の範囲で優れた結合活性を示し、このときドーパミンD2受容体、5-HT1Aセロトニン、5-HT1D、またはα1アドレナリン作用受容体に対して100nm以上の親和力を有する。
【００８７】
本発明の化合物および前記化合物の医薬用として許容しうる塩は、経口、非経口、または局所のいずれの経路でも投与することができる。一般には、これらの化合物は、単一回投与または分割複数回投与(例えば１日当たり1〜4回の投与)にて１日当たり約0.01〜約250mgの範囲の用量で投与するのが最も望ましいが、化合物の種類、治療しようとする患者の体重と状態、および選択する投与経路の種類に応じて必然的に用量が変わる。しかしながら、１日当たり体重1kg当たり約0.07mg〜約21mgの範囲の用量レベルを使用するのが最も望ましい。それでもやはり、治療しようとする患者の種類と前記薬物に対する患者個々のレスポンス、選択する医薬用組成物のタイプ、治療期間、および投与を行う間隔に応じて用量が変わる。場合によっては、上記範囲の下限より低い用量レベルで充分であることもあり、また他の場合においては、上限より多い用量を、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく使用することができる(但しこの場合は、幾つかの少なめの用量に分割して、１日の全体にわたって投与する)。
【００８８】
本発明の化合物は、前述の3つの経路のいずれかによって、単独にて、あるいは医薬用として許容しうるキャリヤーもしくは希釈剤と組合わせて投与することができ、このような投与は、単一用量においても、あるいは分割複数用量においても行うことができる。さらに詳細に言うと、本発明の新規の治療用薬剤は種々の異なった剤形で投与することができる。すなわち、本発明の新規の治療用薬剤は、錠剤、カプセル、甘味入り錠剤、トローチ剤、飴玉、粉末、噴霧剤、クリーム、軟膏剤(salve)、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏剤(ointment)、水性懸濁液、注射可能溶液、エリキシル剤、およびシロップ剤などの形態の、種々の医薬用として許容しうる不活性キャリヤーと組合わせることができる。このようなキャリヤーとしては、固体の希釈剤もしくは充填剤、無菌の水性媒体、および種々の無毒性溶媒などがある。経口医薬用組成物はさらに、甘味および/または風味を適切に加えることができる。一般には、本発明の治療学的に有効な化合物は、約5.0重量%〜約70重量%の範囲の濃度レベルにて上記のような剤形で存在する。
【００８９】
経口投与に対しては、種々の賦形剤(例えば、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、およびグリシンなど)を含有する錠剤を、種々の崩壊剤〔例えば、スターチ(好ましくはコーンスターチ、ジャガイモスターチ、またはタピオカスターチ)、アルギン酸、および特定のケイ酸塩錯体など〕および粒状化結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムなど)と共に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク等の滑剤は、錠剤化に際して極めて有用であることが多い。類似タイプの固体組成物もゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することができ、これに関する好ましい物質としては、ラクトースもしくは乳糖(milk sugar)、および高分子量ポリエチレングリコールなどがある。経口投与のために水性懸濁液および/またはエリキシル剤が求められる場合は、活性成分を、種々の甘味剤もしくは風味剤、着色剤、または色素と組合わせることができ、また必要であれば、乳化剤および/または懸濁剤、ならびに希釈剤(例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの種々の組合わせ物)と組合わせることができる。
【００９０】
非経口投与に対しては、式(I)または(II)の活性化合物を、ゴマ油もしくは落花生油中に、あるいは水性プロピレングリコール中に溶解して得られる溶液を使用することができる。水溶液は適切に緩衝剤処理しなければならず(8より大きいpHであるのが好ましい)、また必要であれば先ず液体希釈剤を等張性にしなければならない。これらの水溶液は静脈注射用として適している。油状溶液は、関節内注射用、筋内注射用、および皮下注射用として適している。無菌状態の下でのこれら全ての溶液の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬方法によって容易に達成される。
【００９１】
さらに、皮膚疾患の治療に対しては本発明の活性化合物を局所的に投与することもできる。こうした投与は、標準的な医薬処置法に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、および軟膏などによって行うことができる。
【００９２】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。しかしながら、本発明がこれらの実施例によって限定されないのは言うまでもない。融点は補正されていない。プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR)と13C核磁気共鳴スペクトルは標準的な方法を使用して測定した。ピークの形状は以下の通りである: s, 一重項; d, 二重項; t, 三重項; q, 四重項; m, 多重項; br, ブロード。
【００９３】
実施例1
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-アセトアミドの製造
3-アミノ-1-プロパノール(10.0ml, 0.131モル)とトリフルオロ酢酸メチル(65ml, 0.646モル)をメタノール(200ml)中に溶解して得た溶液を1.5時間還流し、冷却し、そして濃縮して2,2,2-トリフルオロ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-アセトアミド(22.87g, 定量的)を淡黄色油状物として得た。これを精製することなく次の工程に使用した。NMR CDCl3 δ 7.45(br s, 1H), 3.77(t, J=5.5Hz, 2H), 3.53-3.42(m, 2H), 2.45(s, 1H), 1.83-1.75(m, 2H)。
【００９４】
実施例2
メタンスルホン酸3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-プロピルエステルの製造
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-アセトアミド(2.00g, 11.69ミリモル)とトリエチルアミン(1.7ml, 12.2ミリモル)を塩化メチレン(35ml)中に溶解して得た溶液を氷浴中にて冷却し、メタンスルホン酸無水物を塩化メチレン(15ml)中に溶解して得た溶液を１分で滴下した。0℃で45分撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物をエーテルと水との間に分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮することにより、メタンスルホン酸3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-プロピルエステルを得た。
【００９５】
実施例3
N-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドの製造
メタンスルホン酸3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-プロピルエステル(4.51g, 18.10ミリモル)、4-(4-クロロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩(4.20g, 18.25ミリモル)、およびトリエチルアミン(5.6ml, 40.2ミリモル)をエタノール(100ml)中に溶解して得た溶液を18時間還流した。混合物を濃縮し、酢酸エチル中に再び溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮してシリカゲルにて処理した。最初は酢酸エチル/ヘキサン勾配を、次いで3%メタノール/酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、N-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド(2.82g, 45%)を白色固体として得た。融点105〜107℃;
【００９６】
【化１４】
0003727569.tif 000013
【００９７】
実施例4
3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンの製造
N-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(1.77g, 5.10ミリモル)と20%KOH水溶液(25ml)をエタノール(50ml)中にて混合して得た混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、固体を塩化メチレンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミン(0.82g, 64%)を蝋状白色固体として得た。融点57〜58℃。元素分析値: C14H19ClN2・0.25H2Oに対する計算値 C, 65.87; H, 7.70; N, 10.97; 実測値 C, 65.69; H, 7.44; N, 10.91。
【００９８】
【化１５】
0003727569.tif 000014
【００９９】
実施例5
3-[2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]プロピオンアルデヒドの製造
ベンゾイレンウレア(4.0g, 24.7ミリモル)、トリトンB(メタノール中40重量%)(11.0ml, 24.7ミリモル)、水(80ml)、およびメタノール(400ml)を周囲温度にて混合し、15分間(固体が全て溶解するまで)激しく撹拌した。この無色溶液に、アクロレイン(1.7ml, 24.7ミリモル)をメタノール(20ml)中に溶解して得た溶液を5分で滴下して黄色溶液を得た。反応混合物を55℃に加熱して2時間撹拌し、次いで室温にて約16時間撹拌した。この黄色溶液を濃縮して黄色油状物を得た。これを酢酸エチル(25ml)と水(50ml)中に溶解した。水性層を再び酢酸エチル(25ml)で抽出した。有機層を合わせて1NのHCl(20ml)、水(20ml)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20ml)、およびブライン(20ml)で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濃縮して3-[2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]プロピオンアルデヒドを黄色泡状物(3.2g, 59%)として得た。この黄色泡状物を、さらなる精製を施すことなく次の工程に使用した。NMRデータによれば、純度は約70%であった。
【０１００】
【化１６】
0003727569.tif 000015
【０１０１】
実施例6
3-[3-[4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
3-[2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]プロピオンアルデヒド(0.19g, 0.69ミリモル)、1-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン(0.19g, 0.83ミリモル)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.18g, 0.83ミリモル)、およびジクロロエタン(15ml)を周囲温度にて混合し、16時間撹拌した。反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)で希釈し、30分撹拌した有機相を採取し、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して黄色油状物(0.291g)を得た。この粗製物を、16gのシリカゲルと溶離液としての酢酸エチルとを使用してクロマトグラフィー処理して、3-[3-[4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン(0.076g, 26%)を無色油状物として得た。
【０１０２】
【化１７】
0003727569.tif 000016
【０１０３】
実施例7
11,3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピル]-6-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-5-メチル安息香酸メチルエステル(0.250g, 1.51ミリモル)とトリエチルアミン(0.48ml, 3.47ミリモル)を塩化メチレン(8ml)中に溶解した得た溶液を氷浴中で冷却した。トリホスゲン(0.149g, 0.503ミリモル)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌してイソシアネート中間体を形成させた。3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミン(0.379g, 1.51ミリモル)を一度に全部加え、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン(30ml)を加え、24時間還流した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(200ml)で３回抽出した。酢酸エチル層を合わせてブライン(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して白色固体を得た。5%メタノール/クロロホルムを溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにより処理して、3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピル]-6-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン(0.49g, 79%)を白色固体として得た。このマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点199〜201℃。元素分析値: C23H24ClN3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 61.66; H, 5.37; N, 7.99; 実測値 C, 61.64; H, 5.57; N, 7.98。
【０１０４】
【化１８】
0003727569.tif 000017
【０１０５】
実施例8
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピル]-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-3-メトキシ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピル]-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点195〜197℃。元素分析値: C23H24ClN3O3・C4H4O4に対する計算値 C, 59.84; H, 5.21; N, 7.75; 実測値 C, 59.60; H, 5.27; N, 7.64。
【０１０６】
【化１９】
0003727569.tif 000018
【０１０７】
実施例9
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピル]-8-クロロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-3-クロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピル]-8-クロロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点200〜203℃。元素分析値: C22H21Cl2N3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 57.15; H, 4.61; N, 7.69; 実測値 C, 56.80; H, 4.63; N, 7.66。
【０１０８】
【化２０】
0003727569.tif 000019
【０１０９】
実施例10
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-6-フルオロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点201〜202℃。元素分析値: C22H21ClFN3O2・C4H4O4・0.5H2Oに対する計算値 C, 57.94; H, 4.86; N, 7.80; 実測値 C, 57.57; H, 4.43; N, 7.69。
【０１１０】
【化２１】
0003727569.tif 000020
【０１１１】
実施例11
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点192〜193℃。元素分析値: C22H21Cl2FN3O2・C4H4O4・0.5H2Oに対する計算値 C, 57.94; H, 4.86; N, 7.80; 実測値 C, 57.70; H, 4.65; N, 7.73。
【０１１２】
【化２２】
0003727569.tif 000021
【０１１３】
実施例12
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-7-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-4-フルオロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-7-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点197〜198℃。元素分析値: C22H21ClFN3O2・C4H4O4・0.25H2Oに対する計算値 C, 58.43; H, 4.81; N, 7.86; 実測値 C, 58.23; H, 4.46; N, 7.90。
【０１１４】
【化２３】
0003727569.tif 000022
【０１１５】
実施例13
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6,7-ジフルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-4,5-ジフルオロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6,7-ジフルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点204〜205℃。元素分析値: C22H20ClFN3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 56.99; H, 4.41; N, 7.67; 実測値 C, 56.76; H, 4.23; N, 7.91。
【０１１６】
【化２４】
0003727569.tif 000023
【０１１７】
実施例14
5-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-6-クロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って5-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点190〜194℃。元素分析値: C22H21Cl2N3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 57.15; H, 4.61; N, 7.69; 実測値 C, 57.02; H, 4.62; N, 7.67。
【０１１８】
【化２５】
0003727569.tif 000024
【０１１９】
実施例15
6-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-5-クロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って6-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点197〜198℃。元素分析値: C22H21Cl2N3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 57.15; H, 4.61; N, 7.69; 実測値 C, 57.08; H, 4.60; N, 7.60。
【０１２０】
【化２６】
0003727569.tif 000025
【０１２１】
実施例16
7-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-4-クロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って7-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点225〜227℃。元素分析値: C22H21Cl2N3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 57.15; H, 4.61; N, 7.69; 実測値 C, 57.31; H, 4.75; N, 7.68。
【０１２２】
【化２７】
0003727569.tif 000026
【０１２３】
実施例17
5,8-ジクロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-3,6-ジクロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って5,8-ジクロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点207〜209℃。元素分析値: C22H20Cl3N3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 53.76; H, 4.16; N, 7.23; 実測値 C, 53.72; H, 4.07; N, 7.15。
【０１２４】
【化２８】
0003727569.tif 000027
【０１２５】
実施例18
6,8-ジクロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-3,5-ジクロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って6,8-ジクロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点197〜199℃。元素分析値: C22H20Cl3N3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 53.76; H, 4.16; N, 7.23; 実測値 C, 53.68; H, 4.06; N, 7.21。
【０１２６】
【化２９】
0003727569.tif 000028
【０１２７】
実施例19
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-6-メチル--安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点175〜178℃。元素分析値: C23H24ClN3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 61.65; H, 5.37; N, 7.99; 実測値 C, 61.44; H, 5.21; N, 7.97。
【０１２８】
【化３０】
0003727569.tif 000029
【０１２９】
実施例20
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-7-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-4-メチル--安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-7-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点199〜201℃。元素分析値: C23H24ClN3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 61.65; H, 5.37; N, 7.99; 実測値 C, 61.92; H, 5.46; N, 8.23。
【０１３０】
【化３１】
0003727569.tif 000030
【０１３１】
実施例21
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-3-メチル-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点215〜217℃。元素分析値: C23H24ClN3O2・C4H4O4・1/3H2Oに対する計算値 C, 60.96; H, 5.43; N, 7.90; 実測値 C, 61.02; H, 5.48; N, 7.89。
【０１３２】
【化３２】
0003727569.tif 000031
【０１３３】
実施例22
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5,8-ジメチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-3,6-ジメチル-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5,8-ジメチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点212〜220℃。元素分析値: C24H26ClN3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 62.28; H, 5.60; N, 7.78; 実測値 C, 61.38; H, 5.53; N, 7.72。
【０１３４】
【化３３】
0003727569.tif 000032
【０１３５】
実施例23
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6,8-ジメチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-3,5-ジメチル-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6,8-ジメチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点224〜226℃。元素分析値: C24H26ClN3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 62.28; H, 5.60; N, 7.78; 実測値 C, 62.22; H, 5.44; N, 7.65。
【０１３６】
【化３４】
0003727569.tif 000033
【０１３７】
実施例24
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-トリフルオロメチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-トリフルオロメチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点199〜201℃。
【０１３８】
【化３５】
0003727569.tif 000034
【０１３９】
実施例25
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-ヒドロキシ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-3-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-ヒドロキシ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物の臭化水素酸塩の特性は以下の通りであった。融点284〜286℃。元素分析値: C22H22ClN3O3・HBrに対する計算値 C, 53.62; H, 4.70; N, 8.53; 実測値 C, 53.20; H, 4.77; N, 8.70。
【０１４０】
【化３６】
0003727569.tif 000035
【０１４１】
実施例26
7-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-3-メチル-4-クロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って7-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点208〜210℃。元素分析値: C22H23Cl2N3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 57.86; H, 4.86; N, 7.50; 実測値 C, 57.55; H, 4.79; N, 7.36。
【０１４２】
【化３７】
0003727569.tif 000036
【０１４３】
実施例27
8-ブロモ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-3-ブロモ-5-メチル安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って8-ブロモ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点212〜214℃。元素分析値: C23H23BrClN3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 53.61; H, 4.50; N, 6.95; 実測値 C, 53.60; H, 4.43; N, 6.88。
【０１４４】
【化３８】
0003727569.tif 000037
【０１４５】
実施例28
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6-ニトロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-5-ニトロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6-ニトロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点205〜207℃。元素分析値: C22H21ClN4O4・C4H4O4に対する計算値 C, 56.07; H, 4.52; N, 10.06; 実測値 C, 56.01; H, 4.58; N, 9.95。
【０１４６】
【化３９】
0003727569.tif 000038
【０１４７】
実施例29
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-7-ニトロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-4-ニトロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-7-ニトロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点210〜212℃。元素分析値: C22H21ClN4O4・C4H4O4に対する計算値 C, 56.07; H, 4.52; N, 10.06; 実測値 C, 55.90; H, 4.49; N, 9.95。
【０１４８】
【化４０】
0003727569.tif 000039
【０１４９】
実施例30
5-メチル-3-[3-(4-p-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-6-メチル-安息香酸メチルエステルと3-(4-p-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って5-メチル-3-[3-(4-p-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点165〜170℃。元素分析値: C24H27N3O2・C4H4O4・1H2Oに対する計算値 C, 64.23; H, 6.35; N, 8.03; 実測値 C, 65.47; H, 5.82; N, 8.03。
【０１５０】
【化４１】
0003727569.tif 000040
【０１５１】
実施例31
8-クロロ-3-[3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-3-クロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って8-クロロ-3-[3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点205〜210℃。元素分析値: C23H21ClF3N3O2・C4H4O4・4H2Oに対する計算値 C, 49.74; H, 5.10; N, 6.44; 実測値 C, 49.62; H, 3.84; N, 6.43。
【０１５２】
【化４２】
0003727569.tif 000041
【０１５３】
実施例32
8-クロロ-3-[3-[4-(3-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-3-クロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(3-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って8-クロロ-3-[3-[4-(3-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点210〜215℃。
【０１５４】
【化４３】
0003727569.tif 000042
【０１５５】
実施例33
5-メチル-3-[3-(4-m-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-6-メチル-安息香酸メチルエステルと3-[4-(m-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って5-メチル-3-[3-(4-m-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点155〜160℃。
【０１５６】
【化４４】
0003727569.tif 000043
【０１５７】
実施例34
5-メチル-3-[3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-6-メチル-安息香酸メチルエステルと3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って5-メチル-3-[3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点158〜160℃。元素分析値: C24H24F3N3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 60.10; H, 5.04; N, 7.51; 実測値 C, 59.96; H, 5.13; N, 7.48。
【０１５８】
【化４５】
0003727569.tif 000044
【０１５９】
実施例35
3-[3-[4-(3-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-6-メチル-安息香酸メチルエステルと3-[4-(3-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(3-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点180〜183℃。
【０１６０】
【化４６】
0003727569.tif 000045
【０１６１】
実施例36
8-クロロ-3-[3-(4-m-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-3-クロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(m-トリル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って8-クロロ-3-[3-(4-m-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点214〜216℃。
【０１６２】
【化４７】
0003727569.tif 000046
【０１６３】
実施例37
5-メチル-3-[3-(6-メチル-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']-ビピリジニル-1'-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-アミノ-6-メチル-安息香酸メチルエステルと3-(6-メチル-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']-ビピリジニル-1'-イル)-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従って5-メチル-3-[3-(6-メチル-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']-ビピリジニル-1'-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点200〜203℃。元素分析値: C23H26N4O2・C4H4O4に対する計算値 C, 64.02; H, 5.97; N, 11.06; 実測値 C, 64.01; H, 5.88; N, 11.05。
【０１６４】
【化４８】
0003727569.tif 000047
【０１６５】
実施例38
4-ヒドロキシ-4-キノリン-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造
n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.5M溶液4.2ml)とテトラヒドロフラン(10ml)との混合物に、2-ブロモキノリン(2.0g, 9.61ミリモル)をテトラヒドロフラン(10ml)中に溶解して得た溶液を−65℃にて滴下し、本混合物をこの温度で1時間撹拌した。t-ブチル-4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(1.92g, 9.61ミリモル)をテトラヒドロフラン(10ml)中に溶解して得た溶液を3分で滴下した後、反応混合物を徐々に周囲温度に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(15ml)でクエンチし、周囲温度で10分撹拌した。有機層を分離し、水(20ml)とブライン(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮することにより、4-ヒドロキシ-4-キノリン-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.16g, 98%)を黄色油状物として得た。本物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６６】
【化４９】
0003727569.tif 000048
【０１６７】
実施例39
4-キノリン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造
4-ヒドロキシ-4-キノリン-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.16g, 9.91ミリモル)と水酸化(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム分子内塩(5.00g, 20.98ミリモル)をベンゼン(60ml)中に混合して得た混合物を、窒素雰囲気下にて3時間還流した。本溶液を周囲温度に冷却し、水(50ml)で希釈し、得られた混合物を周囲温度で10分撹拌した。ベンゼン層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてシリカゲル上に濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、4-キノリン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.65g, 55%)を黄色油状物として得た。
【０１６８】
【化５０】
0003727569.tif 000049
【０１６９】
実施例40
2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-キノリンの製造
トリフルオロ酢酸の溶液に、4-キノリン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.072g, 0.23ミリモル)を塩化メチレン(5ml)中に溶解して得た溶液を窒素雰囲気下にて0℃で滴下した。0℃で45分撹拌した後、反応混合物を濃縮して黄色油状物を得た。これを5%炭酸ナトリウム水溶液(5ml)中に混合してスラリー状にし、周囲温度にて30分撹拌した。混合物を濃縮して黄色固体を得た。この固体をクロロホルム(20ml)中ですりつぶし、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮することにより、2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-キノリン(46mg, 96%)を黄色油状物として得た。本物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１７０】
【化５１】
0003727569.tif 000050
【０１７１】
実施例41
2-[3-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-ウレイド]-安息香酸メチルエステルの製造
メチルアントラニレート(1.18g, 7.79ミリモル)とトリエチルアミン(2.5ml, 17.7ミリモル)を塩化メチレン(10ml)中に混合して得た混合物を氷浴中で冷却した。トリホスゲン(0.69g, 2.34ミリモル)を塩化メチレン(10ml)中に溶解して得た溶液を10分で滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌してイソシアネート中間体を形成させた。2-(2-アミノエチル)-1,3-ジオキソラン(2.00g, 17.1ミリモル)を塩化メチレン(10ml)中に溶解して得た溶液を0℃にて10分で滴下し、本混合物を周囲温度に加温し、15分撹拌した。濃縮することにより黄色固体を得た。これを酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに溶解し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮することにより、2-[3-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-ウレイド]-安息香酸メチルエステル(1.26g, 60%)を白色固体として得た。
【０１７２】
【化５２】
0003727569.tif 000051
【０１７３】
実施例42
3-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
2-[3-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-ウレイド]-安息香酸メチルエステル(0.50g, 1.70ミリモル)と1N水酸化ナトリウム(2.0ml)をエタノール(10ml)中に混合して得た白色混合物を、固体が全部溶解するまで加温した。得られた無色溶液を周囲温度に冷却し、30分撹拌した。濃縮することにより無色の泡状物が得られ、これを水(15ml)中に溶解した。15分後、白色の結晶質固体が形成された。この白色結晶質固体を集めて乾燥して3-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン(0.19g, 43%)を得た。
【０１７４】
【化５３】
0003727569.tif 000052
【０１７５】
実施例43
3-[2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]プロピオンアルデヒドの製造
3-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン(0.11g, 0.43ミリモル)を10%硫酸(10ml)とアセトン(10ml)に溶解して得た溶液を周囲温度で24時間撹拌した。濃縮することにより、3-[2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]プロピオンアルデヒド(0.09g, 95%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０１７６】
【化５４】
0003727569.tif 000053
【０１７７】
実施例44
3-[3-(4-キノリン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造
3-[2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]プロピオンアルデヒド(0.042g, 0.19ミリモル)、2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-キノリン(0.049g, 0.23ミリモル)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.204g, 0.96ミリモル)、およびジクロロエタン(10ml)を周囲温度にて混合し、72時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液(10ml)で希釈し、30分撹拌した。有機層を採取し、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル上に濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、3-[3-(4-キノリン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを白色固体として得た。融点195〜200℃(分解)。
【０１７８】
【化５５】
0003727569.tif 000054
【０１７９】
実施例45
3-クロロ-2-[3-(3-クロロ-プロピル)-ウレイド]-安息香酸の製造
250mlの丸底フラスコ中に2-アミノ-3-クロロ安息香酸(5.00g, 29.1ミリモル)と100mlの5%KHCO3水溶液を仕込んだ。得られたスラリーを0℃に冷却し、3-クロロプロピルイソシアネート(6.0ml, 58ミリモル)を加えた。反応混合物を16時間で室温に自然加温した。HPLC分析により幾らかの出発物質が残存していることがわかり、従って溶液を再び冷却して、さらに少量の3-クロロプロピルイソシアネート(3.0ml, 29ミリモル)を加えた。2時間後、1N HCl(約40ml)で溶液を酸性にし、得られた黄色固体を濾過し、1N HClですすぎ洗いした。この固体(35.5g)を80mlの高温エタノールから再結晶して生成物を白色固体(4.22g, 14.5ミリモル, 収率50%)として得た。融点124.4〜124.8℃
【０１８０】
【化５６】
0003727569.tif 000055
【０１８１】
実施例46
8-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-オキサ-4a,9-ジアザ-アントラセン-10-オンの製造
250mlの丸底フラスコ中に3-クロロ-2-[3-(3-クロロ-プロピル)-ウレイド]-安息香酸(3.40g, 11.7ミリモル)と50mlの10%KHCO3水溶液を仕込み、1時間加熱還流した。50mlのH2Oを加え、溶液を室温に、次いで0℃に冷却した。得られた黄色固体を濾過によって採取して2.32gの粗製物を得た。これをCH2Cl2-イソプロピルエーテルから再結晶して、生成物を白色固体(1.10g, 4.6ミリモル, 収率40%)として得た。融点206.7〜207.9℃
【０１８２】
【化５７】
0003727569.tif 000056
【０１８３】
実施例47
8-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-オキサ-4a,9-ジアザ-アントラセン-10-オンの製造
250mlの丸底フラスコ中に2-アミノ-3-クロロ安息香酸(5.00g, 29.1ミリモル)と40mlの10%KHCO3水溶液を仕込んだ。得られたスラリーを0℃に冷却し、3-クロロプロピルイソシアネート(5.25ml, 51.2ミリモル)を加えた。反応混合物を3時間で室温に加温し、2時間加熱還流し、次いで室温で16時間撹拌した。40mlの水で希釈し、0℃に冷却した。生成物を濾過によって採取して5.68gの黄色固体を得た。この物質を再結晶によって精製した。すなわち、必要最小量の加温CH2Cl2(約10ml)中に溶解し、0℃に冷却し、そしてIPE(約20ml)を曇りが生じるまで加えた。結晶化は当該温度にて1時間にわたって進行した。得られた黄色固体を採取し、そして乾燥して3.87g(16.3ミリモル, 収率56%)の淡黄色固定を得た。