(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ′）：
【化１】
0003714978.tif 000060
［式中、Ａはヒドロキシ、アミノ又は低級アルキルアミノであり、
Ｒ５〜Ｒ１２はそれぞれ独立して、メチル又はメトキシであり、
Ｇ２は単結合、酸素、硫黄、カルボニル、スルフィニル、又はスルホニルであり、
Ｇ３はアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ボルニル、クロマニル、又は式：
【化２】
0003714978.tif 000061
で示される基であり、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、−ＳＯ２−Ｂ（ここに、Ｂはアリール又はアルキル）、−ＣＯ−Ｄ（ここに、Ｄはアリール又はアルコキシ）、又は−ＣＨ２−Ｅ（ここに、Ｅはアリール又はヘテロ環）であるか、又はＲ１３及びＲ１４は隣接する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環の基又は式：
【化３】
0003714978.tif 000062
（ここに、Ｚは炭素原子又は窒素原子であり、Ｊ、Ｋ及びＬはそれぞれ独立して水素又はアリールである。ただし、Ｚが炭素原子の場合、Ｊ、Ｋ又はＬのいずれか１つが炭素原子であるＺと結合し、その結果、二重結合を形成することもある）で示される基を形成することがあり、ｎは１〜８の整数である］で示される化合物、又は製薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａがアミノである請求項１に記載の化合物、又は製薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ａがヒドロキシである請求項１に記載の化合物、又は製薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｇ２が酸素であり、Ｇ３が置換されていてもよいフェニルである請求項２又は３に記載の化合物、又は製薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１３及びＲ１４が隣接する窒素原子と一緒になって、式：
【化４】
0003714978.tif 000063
で示される基である請求項１に記載の化合物、又は製薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物を製薬的に許容され得る担体と共に含有するホスホリパーゼＡ２阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なホスホリパーゼＡ2阻害物質およびそれを有効成分として含有するホスホリパーゼＡ2阻害剤に関する。詳細には、ホスホリパーゼＡ2阻害活性を有する、芳香環直鎖構造からなるカルボン酸誘導体に関する。
【０００２】
【発明の背景】
ホスホリパーゼＡ2は多くの生物の細胞および分泌液、特にヘビの毒液、哺乳類の膵、各種動物の血小板、高等動物の関節炎浸出液などに存在する酵素である。この酵素は、１，２-ジアシルグリセロールリン脂質のＣ−２位脂肪酸エステルを特異的に加水分解してリゾグリセロリン脂質と脂肪酸とを生成させるなど、リン脂質を特異的に加水分解する。この酵素活性に関連し、ホスホリパーゼＡ2は血管神経、筋肉、関節、心臓、肺、気管などに対して毒性作用を示し、痙攣、血管収縮、気管支の収縮、浮腫などを誘発し、さらに関節炎、敗血症、喘息、呼吸不全などをひきおこし得ると指摘されている。
ホスホリパーゼＡ2の酵素活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連する様々な疾患の処置が可能となる。かかる観点から本出願人は特開平２−２８６０８８、特開平４−１１７３４６号などにてホスホリパーゼＡ2阻害物質である天然のチエロシン誘導体を開示し、さらに合成チエロシン同族体をＷＯ９３／０１１５７にて開示している。
【０００３】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】
最近になって、ホスホリパーゼＡ2には明確に区別できる細胞内ＰＬＡ2と分泌型ＰＬＡ2とが存在することが明らかになった。細胞内ＰＬＡ2(cＰＬＡ2)は分泌型ＰＬＡ2(sＰＬＡ2)よりも、２位がエステル化されているアラキドン酸を含有するリン脂質を優先的に加水分解することが知られている。しかし、この細胞内ＰＬＡ2の阻害活性について検討された報告はない。
本発明者らは、ホスホリパーゼＡ2活性を阻害できる天然のチエロシン誘導体の構造に着目し、これに化学修飾を加えることで、cＰＬＡ2及び分泌型ＰＬＡ2の両者を阻害できる新規な化合物を見いだした。本発明化合物は、リン脂質からのアラキドン酸の遊離を抑え、それによってアラキドン酸カスケードと呼ばれる種々のプロスタグランジン、ロイコトリエンの生成を抑えることによって、炎症の惹起物質の作用を減弱させると期待される。
【０００４】
【課題解決のための手段】
本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
0003714978.tif 000002
[式中、Ａはヒドロキシ、アミノ又は低級アルキルアミノであり、
Ｒ１〜Ｒ12はそれぞれ独立して水素、メチル、メトキシ又はヒドロキシであるが、同時に水素となることはなく、
Ｇ１は単結合、又は式：−(ＣＨ2)xＯ(ＣＨ2)y−で示される基（ここに、ｘ及びｙは個別に０〜５の整数）であり、
Ｇ２は単結合、酸素、硫黄、カルボニル、スルフィニル、又はスルホニルであり、
Ｇ３は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ボルニル、クロマニル、又は式：
【化６】
0003714978.tif 000003
で示される基であり、
Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、−ＳＯ2−Ｂ（ここに、Ｂはアリール又はアルキル）、−ＣＯ−Ｄ（ここに、Ｄはアリール又はアルコキシ）、又は−ＣＨ2−Ｅ（ここに、Ｅはアリール又はヘテロ環）であるか、又は
Ｒ13及びＲ14は隣接する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環の基又は式：
【化７】
0003714978.tif 000004
（ここに、Ｚは炭素原子又は窒素原子であり、
Ｊ、Ｋ及びＬはそれぞれ独立して水素又はアリールである。ただし、Ｚが炭素原子の場合、Ｊ、Ｋ又はＬのいずれか１つが炭素原子であるＺと結合し、その結果、二重結合を形成することもある）
で示される基を形成することがあり、
p及びqはそれぞれ独立して０、１又は２であり、
nは１〜８の整数である]
で示される化合物、又は製薬的に許容されるその塩に関する。
【０００５】
上記式（Ｉ）において、好適な実施態様は、Ｇ1が単結合、pが０およびqが１である化合物である。さらに、好適な実施態様は、Ａがアミノ又はヒドロキシである。特に好適な実施態様は、Ｇ2が酸素およびＧ3が置換されていてもよいフェニルである。即ち、具体的には、以下の実施例４７に記載の化合物（１０２）が最も好ましい。
【０００６】
本明細書中、「アルキル」とは、直鎖状又は分岐状のＣ1−Ｃ10アルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、i-ヘキシル、n-ヘプチル、t-ヘプチル、i-ヘプチル、n-オクチル、i-オクチル、3,7-ジメチルオクチル、n-ノニル、又はn-デシルなどが挙げられ、好ましくはメチルである。該アルキルは、ハロゲン、アルコキシ、およびフェニルから選択される置換基を１以上有することができる。
「低級アルキルアミノ」における「低級アルキル」とは、直鎖状又は分岐状のＣ1−Ｃ6アルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシルなどである。「低級アルキルアミノ」としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなどが挙げられる。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分岐状のＣ1−Ｃ6アルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、t−ブトキシなどが挙げられ、好ましくはメトキシである。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【０００７】
「アリール」とは、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくはフェニルである。該アリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシメチル、ニトリルおよびベンズヒドリルから選択される置換基を１以上有することができる。好ましい置換基は、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルである。従って、該アリールとしては、例えば２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３，５−ジ−t−ブチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−エトキシカルボニルフェニル、３−エトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、２−カルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、６−ベンズヒドリルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルなどが挙げられる。
【０００８】
「アリールアルキル」とは前記アルキル基に前記アリール基が置換したものであり、ベンジル、フェネチルなどが例示される。該アリールアルキルにおけるアリール及びアルキルともに上記したそれぞれの置換基を各々１以上有することができる。
「アルケニル」とは、直鎖状又は分岐状のＣ2−Ｃ8アルケニルを意味し、ビニル、アリル、プロペニルなどが挙げられる。該アルケニルは、ハロゲン、アルコキシ及びフェニルから選択される置換基を１以上有することができる。前記フェニルはさらに置換基を有していてもよく、その置換基としては、ハロゲン、アルコキシ、アルキレンジオキシなどが挙げられる。
「アリールアルケニル」とは、前記アルケニル基に前記アリール基が置換したものであり、フェニルビニル、ジフェニルビニル、フェニルアリル、フェニルプロペニルなどが例示される。該アリールアルケニルにおける「アリール」及び「アルケニル」ともに、上記したそれぞれの置換基を各々１以上有することができる。
「アルキレンジオキシ」としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。
「アシル」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどが挙げられる。「アルコキシカルボニル」におけるアルコキシ基は前記アルコキシと同様である。
また製薬的に許容される塩とは、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウムなどのアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。
【０００９】
「ヘテロ環」とは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含み、かつ炭素環と縮合していてもよい環を意味する。例えば、ピロリル、インドリル、イソインドリル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、プソニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジリル、ベンゾオキサゾリル、フタルイミドイル又はオルトベンゾイックスルフィミドイルが挙げられ、好ましくはフタルイミドイル又はオルトベンゾイックスルフィミドイルである。
【００１０】
本発明化合物には、「−(ＣＨ2)ｎ−Ｇ2−Ｇ3」部分について以下の基を含有している化合物が包含され得る：
【化８】
0003714978.tif 000005
【化９】
0003714978.tif 000006
【００１１】
また、本発明の化合物には以下の化合物が包含され得る：
【化１０】
0003714978.tif 000007
【化１１】
0003714978.tif 000008
【００１２】
本発明に係る化合物は常法に従って合成される。
本発明化合物の一般的合成法は以下の反応式で表されるように、式Ｂで示される芳香族系化合物のフェノール性水酸基と、式Ｃで示されるハロゲン化物、又はそれと同様な反応性を有する化合物とのカップリング反応によって得られるエーテル系化合物Ａの合成を基本としている。アミノ化合物はエーテル系化合物Ａを常法によりアミド化することによって得られる。
【化１２】
0003714978.tif 000009
［式中、Ｒ１〜Ｒ12、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、ｐ、ｑ及びｎは前記と同意義である］
【００１３】
本発明の化合物Ａの合成
１）カップリング
フェノール誘導体Ｂと化合物Ｃとのカップリングによるエーテル生成反応は無水条件下、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、n−ブチルリチウムなどを塩基として用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)などの溶媒中、０°〜２００℃、好ましくは６０°〜１２０℃にて行なう。化合物Ｃは通常フェノール類とエーテルを形成できる化合物であり、これらはハロゲン化物(Ｘ＝ハロゲン類)、スルホネート類(Ｘ＝ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ5、ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3)などに代表される。
【００１４】
２）エステルの脱保護
脱エステル化反応としては酸、またはアルカリによる加水分解、接触還元による水素添加が用いられる。これらの方法はエステル保護基Ｒの種類によって選別され、酸としては塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などが用いられ、アルカリとしてはＮaＯＨ、ＫＯＨなどが用いられる。水素添加による脱エステル化にはＰd、Ｐt、Ｒhなどが触媒として用いられ、メタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸、水、あるいはそれらの混合物中で、０°〜４０℃にて１〜２０atmの水素雰囲気下で水素添加反応を行う。
【００１５】
中間体化合物Ｂの合成
カビの１種であるThielavia terricola (RF-143)培養液より得られるチエロシン誘導体及びチエラビン誘導体は基本的には式Ｂまたはその遊離酸の構造を有しているものが多く、それらの天然物を化学変換して式Ｂの化合物とすることができる。これらの化合物は化学合成によっても得ることができ、我々は既に多くの化合物の合成、および合成法を開示している(ＷＯ９３／０１１５７を参照)。
またＧ1が−(ＣＨ2)xＯ(ＣＨ2)y−（ここにｘ及びｙは個別に０〜５の整数）
のときにはハイドロキノン誘導体を原料としてＢを合成できる。通常フェノール誘導体Ｂは上記反応式に示すように、繁用されるエステル保護基Ｒを有しているが、それは化合物Ｃとのカップリング反応ののち、通常用いられる酸、またはアルカリによる脱エステル化反応によって除去される。
化合物Ｂのベンゼン環の数は１〜３個(p、q＝０,１,２)であり、これらのフェール類及びエステル類Ｂの合成の大部分は先に述べた我々の特許出願内容に詳しく開示されている。
【００１６】
中間体化合物Ｃの合成
化合物Ｃはメチレン誘導体Ｄと誘導体Ｇ3−Ｚとから合成する。
【化１３】
0003714978.tif 000010
式中、Ｇ2、Ｇ3及びｎは前記と同意義である。
また、式中、Ｙは前記Ｘと同様のハロゲン類、スルホネート類などであるが、その他に、以後の工程でＸに変換できる基が含まれる。この場合、化合物Ｃを合成するための反応は中間体Ｅを経由して進行し、最後にＹをＸに変換する。このようなＹとして代表的なものはヒドロキシ基、および適当に保護されたヒドロキシ基であり、通常用いられるテトラヒドロピラニル(ＴＨＰ)エーテルなどはその例である。
【００１７】
誘導体Ｇ3−ＺにおけるＺはアルコール類、チオール類、アミン類などの求核試薬であり、Ｇ3と共に置換フェノール類、置換チオフェノール類、置換アニリン類、置換ピペラジン類などを形成する。化合物Ｄから化合物Ｃへの反応は、化合物Ｂ及び化合物Ｃを用いる化合物Ａの合成方法とほとんど同様に行うことができる。即ち、水素化ナトリウム、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中カップリング反応に付す。このようにして得られた化合物Ｃは新たな官能基であるＧ2を形成する。
化合物Ｃは以上のようにして合成されるが、化合物Ｃの中には市販されているものもあり、例えば４'−ブロモ−４−クロロブチロフェノンなどはその例である。
【００１８】
本発明の医薬組成物は経口の他、静注、経皮などの腸管外経路により適用できるので、経口剤、注射剤、軟膏剤などに製剤化できる。
本発明に係る化合物の投与量は、目的とする治療効果、投与経路、患者の年齢、体重、疾患の重篤度などによって変動するが、通常一日投与量は１mｇ〜１０００mｇである。普通、その一日投与量は単回かまたは２〜３回に分割して投与する。従って、本発明の医薬組成物は、その分割用量を含有する単位投与剤形に製剤化して投与することができる。
【００１９】
本発明をさらに詳細に説明するため、製造例及び実施例を以下に記載するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例及び製造例で使用している略語は次の意味を有する。「Ｎujol」はヌジョールを、「Film」は薄膜を、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーをそれぞれ意味している。
【００２０】
製造例１      化合物２の合成
【化１４】
0003714978.tif 000011
p-トリフルオロメチルフェノール６４ (2.0g, 12.3 mmol)をジメチルホルムアミド15mlに溶解させ、室温で水素化ナトリウム（60%油性）543mg (12.3 mmol×1.1)を加えて１時間撹拌する。これを、1,3-ジブロモプロパン６３ (12.5ml, 12.3 mmol×10)のジメチルホルムアミド 30ml 溶液にゆっくり滴下する。反応液を80℃で３時間撹拌した後、冷却し、酢酸エチルと水とに分配する。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、乾燥し、濃縮する。これを減圧下、40℃〜100℃程度に加熱し、過剰のジブロモプロパンを除く。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2 ８g、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（１９：１）にて展開］にて精製し、油状の生成物２を得る。これを−40℃で減圧乾燥して結晶化させ、無色の結晶２ 1.64gを得る。（収率47％）
・融点  26-29℃
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.35 (quin, J=6.0Hz, 2H), 3.62 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.16 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4Hz, 2H)
・IR (Nujol) : 1617, 1593, 1520, 1470, 1393, 1252, 1214, 1162, 1118, 1170, 1158, 1122, 1110, 920, 837, 637, 624 cm-1
【００２１】
製造例２      化合物５の合成
【化１５】
0003714978.tif 000012
1,3-ジブロモプロパン６３とp-フルオロフェノール６５ とを製造例１と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（１９：１）にて展開］にて精製し、油状の５を得る。（収率41％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.31 (quin, J=6.2Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.9Hz, 2H), 6.78-7.06 (m, 4H)
・TLC  Rf=0.5 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 9)
【００２２】
製造例３      化合物８の合成
【化１６】
0003714978.tif 000013
1,6-ジブロモヘキサン６６とp-トリフルオロメチルフェノール６４ とを製造例１と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（９７：３）にて展開］にて精製し、油状の８を得る。（収率4.5％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.46-1.65 (m, 4H), 1.74-1.98 (m, 4H), 3.43 (t, J=7.7Hz, 2H), 4.00 (t, J=6.3Hz, 2H), 6.94 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.53 (d, J=9.2Hz, 2H)
・TLC  Rf=0.65 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 9)
【００２３】
製造例４      化合物１１の合成
【化１７】
0003714978.tif 000014
1,6-ジブロモヘキサン６６とp-フルオロフェノール６５ とを製造例１と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Merck製LoberB、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（９：１）にて展開］にて精製し、油状の１１を得る。（収率20％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.43-1.61 (m, 4H), 1.70-1.87 (m, 4H), 3.43 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.92 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.76-7.02 (m, 4H)
・TLC  Rf=0.5 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 9)
【００２４】
製造例５      化合物１４の合成
【化１８】
0003714978.tif 000015
p-フルオロチオフェノール６７ (2.13ml, 20.0 mmol)を1,6-ジブロモヘキサン６６ (15.3ml, 20.0 mmol×5)に溶解させ、そこへトリエチルアミン (2.79ml, 20.0 mmol)を加えて１時間撹拌する。反応液を塩化メチレンに溶解させ、これを1N塩酸、水で順次洗浄し、乾燥後濃縮する。これを減圧下、40℃〜130℃程度に加熱し、過剰のジブロモヘキサンを除く。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2５０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（９：１）にて展開］にて精製し、油状の１４ (1.6g)を得る。（収率27％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.38-1.70 (m, 6H), 1.77-1.93 (m, 2H), 2.87 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.40 (t, J=6.6Hz, 2H), 6.92-7.06 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 2H)
・TLC  Rf=0.35 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 19)
【００２５】
製造例６      化合物１７の合成
【化１９】
0003714978.tif 000016
化合物１４ (582mg, 2.0 mmol)を10mlの塩化メチレンに溶解させ、室温でm-クロロ過安息香酸 (828mg, 2.0 mmol×1.2)を加える。１０分間撹拌した後、不溶物を濾過する。濾液を濃縮した後、酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム水溶液に分配し、有機層を水、５%炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄する。これを乾燥後濃縮し、油状の１７ (660mg)を得る。（収率100％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.34-1.55 (m, 4H), 1.64-1.92 (m, 4H), 3.02-3.17 (m, 2H), 3.38 (t, J=6.7Hz, 2H), 7.19-7.34 (m, 2H), 7.86-7.99 (m, 2H)
・TLC  Rf=0.1 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 9)
【００２６】
製造例７      化合物２０の合成
【化２０】
0003714978.tif 000017
(１)  1,3-ジブロモプロパン６３と既知化合物６８ とを製造例５（１）と同様に処理し、粗製の６９を得る。これはこのまま次反応に付す。
・TLC  Rf=0.45 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 19)
(２)  粗製の６９をアセトンに溶解させ、無水炭酸カリウム(10当量)、硫酸ジメチル(5当量)を加え、２時間、軽く還流させる。反応液を濾過して無機物を除き、濾液を濃縮する。残渣をヘキサンと1N塩酸とに分配し、有機層を水洗し、乾燥後濃縮する。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサンにて展開］にて精製し、油状の２０を得る。（収率31％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.42 (s, 18H), 2.14 (quin, J=6.7Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.54 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 7.26 (s, 2H)
・TLC  Rf=0.8 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 19)
【００２７】
製造例８      化合物２９の合成
【化２１】
0003714978.tif 000018
(１)  1,3-ジブロモプロパン６３とp-フルオロチオフェノール６７ とを製造例５と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサンにて展開］にて精製し、油状の２９を得る。（収率70％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.11 (quin, J=6.6Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.52 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.92-7.07 (m, 2H), 7.30-7.43 (m, 2H)
・TLC  Rf=0.3 (ヘキサン)
【００２８】
製造例９      化合物３２の合成
【化２２】
0003714978.tif 000019
(１)  1,6-ジブロモヘキサン６６とp-クロロフェノール７０ とを製造例１と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（９９：１）にて展開］にて精製し、無色の結晶３２を得る。（収率57％）
・融点  25-27℃
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.44-1.62 (m, 4H), 1.72-1.98 (m, 4H), 3.43 (t, J=7.7Hz, 2H), 3.93 (t, J=6.3Hz, 2H), 6.75-6.88 (m, 2H), 7.18-7.28 (m, 2H)
・TLC  Rf=0.2 (ヘキサン)
【００２９】
製造例１０      化合物３５の合成
【化２３】
0003714978.tif 000020
(１)  1,6-ジブロモヘキサン６６と化合物６８ とを製造例５と同様に処理し、粗製の７１を得る。これはこのまま次反応に付す。
・TLC  Rf=0.4 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 9)
(２)  粗製の７１をジメチルホルムアミドに溶解させ、室温で硫酸ジメチル(3当量)、水素化ナトリウム(1.5当量)を加え、１時間撹拌する。1N塩酸とエーテルの混合液に反応液を注ぎ、分配する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（９９９：１）にて展開］にて精製し、油状の３５を得る。（収率27％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.22-1.93 (m, 26H), 2.87 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.40 (t, J=6.7Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 7.23 (s, 2H)
・TLC  Rf=0.6 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 19)
【００３０】
製造例１１      化合物４１の合成
【化２４】
0003714978.tif 000021
1,3-ジブロモプロパン６３と2,4-ジフルオロフェノール７２ とを製造例１と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（１９：１）にて展開］にて精製し、油状の４１を得る。（収率56％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.33 (quin, J=6.2Hz, 2H), 3.63 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.14 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.73-7.02 (m, 3H)
・TLC  Rf=0.5 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００３１】
製造例１２      化合物４８の合成
【化２５】
0003714978.tif 000022
1,3-ジブロモプロパン６３とp-メトキシフェノール７３ とを製造例１と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（１９：１）にて展開］にて精製し、油状の４８を得る。（収率69％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.29 (quin, J=6.1Hz, 2H), 3.60 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.8Hz, 2H), 6.84 (s, 4H)
・TLC  Rf=0.55 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００３２】
製造例１３      化合物５１の合成
【化２６】
0003714978.tif 000023
1,3-ジブロモプロパン６３とβ−ナフトール７４ とを製造例１と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサンにて展開］にて精製し、油状の５１を得る。（収率70％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.39 (quin, J=6.1Hz, 2H), 3.65 (t, J=6.5Hz, 2H), 4.23 (t, J=6.0Hz, 2H), 7.08-7.51 (m, 4H), 7.70-7.81 (m, 3H)
・TLC  Rf=0.6 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００３３】
製造例１４      化合物５６の合成
【化２７】
0003714978.tif 000024
1,3-ジブロモプロパン６３と3,4-ジメトキシフェノール７５ とを製造例１と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（９：１）にて展開］にて精製し、油状の５６を得る。（収率36％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.30 (quin, J=6.1Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.06 (t, J=5.9Hz, 2H), 6.41 (dd, J=8.6Hz, 2.8Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.6Hz, 1H)
・TLC  Rf=0.15 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００３４】
製造例１５      化合物６０の合成
【化２８】
0003714978.tif 000025
(１)  1,3-ジブロモプロパン６３とp-トリフルオロメチルアニリン７６ とを製造例５と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Merck製LoberB、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（９：１）にて展開］にて精製し、油状の７７を得る。（収率52％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.16 (quin, J=6.4Hz, 2H), 3.39 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.51 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.22 (brs, 1H), 6.63 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.8Hz, 2H)
・TLC  Rf=0.55 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００３５】
(２)  化合物７７をメタノールに溶解させ、ジ-tert-ブチルジカルボネート(3当量)を加え、55℃で42時間反応させる。反応液を酢酸エチルと希塩酸とに分配し、有機層を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、トルエンにて展開］にて精製し、油状の６０を得る。（収率54％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.46 (s, 9H), 2.14 (quin, J=7.0Hz, 2H), 3.39 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.83 (t, J=7.1Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.2Hz, 2H)
・TLC  Rf=0.5 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 9)
【００３６】
実施例１
４−［４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（４）
【化２９】
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(１)  化合物１（国際公開番号ＷＯ９３／０１１５７の明細書に記載）（3.70g 6.5 mmol)を100mlのジメチルホルムアミドに溶解させ、そこへ水素化ナトリウム（60 ％ 油性)（286mg 6.5 mmol×1.1)を氷冷下で加え、そのまま氷冷下で１時間撹拌する。そこへ製造例１にて製造した化合物２ (2.02g，6.5 mmol×1.1)を加え、100℃で１時間撹拌する。冷却後、反応液を酢酸エチル−2N 塩酸とに分配し、有機層を３回水洗後、飽和食塩水で洗浄する。乾燥した後、濃縮し、油状の粗生成物を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて［Merck製 LoberB、トルエンにて展開］精製し、油状の化合物３を4.5g得る。（収率90％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.08 (s, 3H), 2.12-2.40 (m, 17H), 3.56 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.31 (t, J=6.1Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.26-7.50 (m, 10H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H)
・TLC  Rf=0.65 (酢酸エチル : ベンゼン = 1 : 9)
【００３７】
(２)  化合物３ (4.5g，5.83 mmol)を18mlの塩化メチレンに溶解し、氷冷下でアニソール（3.2 ml, 5.83 mmol×5) 、トリフルオロ酢酸（13.5ml, 5.83 mmol×30)を順次加え、室温で１時間撹拌する。反応液を濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、濃縮することを２回繰り返し、過剰のトリフルオロ酢酸を除去する。残渣をエーテル−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶４を2.74g得る。（収率70％）
・分解点  76-79℃
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.15-2.40 (m, 20H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.32 (t, J=6.0Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H)
・IR (Nujol) : 1733, 1614, 1577, 1520, 1329,  1262, 1160, 1100, 987, 844 cm-1
・元素分析値（％）  C32H35F3O8として
計算値：C, 63.57; H, 5.84; F, 9.43
実測値：C, 63.68; H, 6.06; F, 9.17
【００３８】
実施例２
４−［４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（７）
【化３０】
0003714978.tif 000027
(１)  化合物１と製造例２にて製造した化合物５とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）にて展開］にて精製し、油状の化合物６を得る。（収率100％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.08 (s, 3H), 2.15-2.39 (m, 17H), 3.56 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.22 (t, J=5.9Hz, 2H), 6.83-7.03 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.28-7.50 (m, 10H)
・TLC  Rf=0.47 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００３９】
(２)  化合物６を実施例１（２）と同様に反応させ、粗製の生成物７が得られる。これを塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶７を得る。（収率84％）
・融点  134-135℃
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.16-2.40 (m, 20H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.96 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.23 (t, J=5.9Hz, 2H), 6.85-7.07 (m, 4H)
・IR (Nujol) : 3440, 1722, 1575, 1507, 1206, 1164, 1095 cm-1
・元素分析値（％）  C31H35FO8・0.2H2Oとして
計算値：C, 66.70; H, 6.39; F, 3.40
実測値：C, 66.54; H, 6.35; F, 3.45
【００４０】
実施例３
４−［４−［６−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ヘキシルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（１０）
【化３１】
0003714978.tif 000028
(１)  化合物１と製造例３にて製造した化合物８とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）〜（４：１）にて展開］にて精製し、泡状の化合物９を得る。（収率92％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.51-1.70 (m, 4H), 1.80-1.97 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.17-2.29 (m, 12H), 2.34 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.70-3.83 (m, 5H), 4.03 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.90-7.01 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.27-7.60 (m, 12H)
・TLC  Rf=0.5 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００４１】
(２)  化合物９を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶１０を得る。（収率83％）
・融点  166-167℃
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.54-1.67 (m, 4H), 1.79-1.94 (m, 4H), 2.17-2.32 (m, 15H), 2.36 (s, 3H), 3.76 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.04 (t, J=6.3Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H)
・IR (Nujol) : 1745, 1705, 1617, 1575, 1520, 1158 cm-1
・元素分析値（％）  C35H41F3O8として
計算値：C, 65.00; H, 6.39; F, 8.81
実測値：C, 64.77; H, 6.36; F, 8.77
【００４２】
実施例４
４−［４−［６−（４−フルオロフェノキシ）ヘキシルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３、５、６−トリメチル安息香酸（１３）
【化３２】
0003714978.tif 000029
(１)  化合物１と製造例４にて製造した化合物１１とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）にて展開］にて精製し、油状の化合物１２を得る。（収率72％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.51-1.67 (m, 4H), 1.78-1.93 (m, 4H), 2.04-2.38 (m, 18H), 3.56 (s, 3H), 3.70-3.83 (m, 5H), 3.95 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.79-7.02 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.23-7.50 (m, 10H)
・TLC  Rf=0.7 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００４３】
(２)  化合物１２を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物をエーテル−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶１３を得る。（収率72％）
・融点  147-148℃
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.52-1.68 (m, 4H), 1.76-1.93 (m, 4H), 2.18-2.40 (m, 18H), 3.76 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.95 (t, J=6.2Hz, 2H), 6.79-7.02 (m, 4H)
・IR (Nujol) : 1743, 1700, 1574, 1505, 1324, 1291, 1210, 1155, 1097, 1075 cm-1
・元素分析値（％）  C34H41FO8として
計算値：C, 68.44; H, 6.93; F, 3.18
実測値：C, 68.25; H, 6.95; F, 3.22
【００４４】
実施例５
４−［４−［６−（４−フルオロフェニルチオ）ヘキシルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（１６）
【化３３】
0003714978.tif 000030
(１)  化合物１と製造例５にて製造した化合物１４とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）〜（４：１）にて展開］にて精製し、油状の化合物１５を得る。（収率100％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.46-1.91 (m, 8H), 2.08 (s, 3H), 2.16-2.28 (m, 12H), 2.34 (s, 3H), 2.90 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.72 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.92-7.07 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.27-7.50 (m, 12H)
・TLC  Rf=0.5 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００４５】
(２)  化合物１５を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶１６を得る。（収率98％）
・融点  137-140℃
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.48-1.90 (m, 8H), 2.16-2.49 (m, 18H), 2.90 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.73 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.92-7.08 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H)
・IR (Nujol) :  1743, 1712, 1575, 1490, 1323, 1280, 1217, 1159, 1095 cm-1
・元素分析値（％）  C34H41FO7S・0.4H2Oとして
計算値：C, 65.87; H, 6.80; F, 3.06; S, 5.17
実測値：C, 65.60; H, 6.71; F, 3.21; S, 5.10
【００４６】
実施例６
４−［４−［６−（４−フルオロフェニルスルフォニル）ヘキシルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（１９）
【化３４】
0003714978.tif 000031
(１)  化合物１と製造例６にて製造した化合物１７とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）〜（２：１）にて展開］にて精製し、飴状の化合物１８を得る。（収率100％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.43-1.61 (m, 4H), 1.70-1.88 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.13-2.28 (m, 12H), 2.34 (s, 3H), 3.05-3.18 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.70 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.07-7.50 (m, 13H), 7.89-8.01 (m, 2H)
・TLC  Rf=0.16 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００４７】
(２)  化合物１８を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶１９を得る。（収率96％）
・分解点  75℃
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 1.47-1.61 (m, 4H), 1.71-1.89 (m, 4H), 2.16-2.41 (m, 18H), 3.09-3.11 (m, 2H), 3.68-3.79 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.90-8.01 (m, 2H)
・IR (Nujol) :  3170, 1728, 1590, 1493, 1281, 1235, 1164 cm-1
【００４８】
実施例７
４−［４−［３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシフェニルチオ）プロピルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（２２）
【化３５】
0003714978.tif 000032
(１)  化合物１と製造例７にて製造した化合物２０とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）〜（４：１）にて展開］にて精製し、泡状の化合物２１を得る。（収率100％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.42 (s, 18H), 2.07-2.28 (m, 17H), 2.34 (s, 3H), 3.16 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (t, J=6.2Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.24-7.50 (m, 12H)
・TLC  Rf=0.5 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００４９】
(２)  化合物２１を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、塩化メチレン−メタノール（１：０）〜（４：１）にて展開］にて精製した後、ベンゼンより凍結乾燥させ、粉末の化合物２２を得る。（収率81％）
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 1.43 (s, 18H), 2.04-2.32 (m, 17H), 2.35 (s, 3H), 3.16 (t, J=7.2Hz, 2H),  3.69 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (t, J=6.0Hz, 2H),  7.30 (s, 2H)
・IR (Nujol) :  1740, 1695, 1570, 1406, 1156, 1098, 1073 cm-1
・元素分析値（％）  C40H50O8S・0.6H2Oとして
計算値：C, 68.08; H, 7.88; S, 4.54
実測値：C, 67.81; H, 7.75; S, 4.44
【００５０】
実施例８
４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（２５）
【化３６】
0003714978.tif 000033
(１)  化合物１とｐ−フルオロベンジルブロマイド２３とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）〜（９：１）にて展開］にて精製し、これをエーテル−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶２４を得る。（収率92％）
・融点  151-153℃
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.09 (s, 3H), 2.17-2.29 (m, 12H), 2.37 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.04-7.17 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.29-7.52 (m, 12H)
・IR (Nujol) :  1738, 1725, 1605, 1573, 1510, 1324, 1279, 1162, 1095, 1074, 986 cm-1
・元素分析値（％）  C42H41FO7として
計算値：C, 74.54; H, 6.11; F, 2.81
実測値：C, 74.48; H, 6.16; F, 2.86
【００５１】
(２)  化合物２４を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶２５を得る。（収率96％）
・融点  209-211℃
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.17-2.33 (m, 15H), 2.37 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.05-7.19 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 2H)
・IR (Nujol) :  1737, 1700, 1605, 1575, 1515, 1326, 1224, 1159, 1100, 1077, 986 cm-1
・元素分析値（％）  C29H31FO7として
計算値：C, 68.22; H, 6.12; F, 3.72
実測値：C, 67.93; H, 6.13; F, 3.76
【００５２】
実施例９
４−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ）−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（２８）
【化３７】
0003714978.tif 000034
(１)  化合物１とベンジルブロマイド２６とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、トルエン−酢酸エチル（９９：１）にて展開］にて精製し、これをエーテル−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶２７を得る。（収率84％）
・融点  183-185℃
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.09 (s, 3H), 2.16-2.30 (m, 12H), 2.37 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.28-7.55 (m, 15H)
・IR (Nujol) :  1760, 1723, 1573, 1156 cm-1
・元素分析値（％）  C42H42O7として
計算値：C, 76.57; H, 6.43
実測値：C, 76.83; H, 6.55
【００５３】
(２)  化合物２７を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶２８を得る。（収率76％）
・融点  200-202℃
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.13-2.42 (m, 18H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.35-7.55 (m, 5H)
・IR (Nujol) :  1739, 1699, 1573, 1320, 1280, 1223, 1162, 1100, 1080 cm-1
・元素分析値（％）  C29H32O7として
計算値：C, 70.71; H, 6.55
実測値：C, 70.80; H, 6.71
【００５４】
実施例１０
４−［４−［３−（４−フルオロフェニルチオ）プロピルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（３１）
【化３８】
0003714978.tif 000035
(１)  化合物１と製造例８にて製造した化合物２９とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をエーテル−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶３０を得る。（収率93％）
・融点  133-134℃
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.03-2.31 (m, 17H), 2.34 (s, 3H), 3.15 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (t, J=6.2Hz, 2H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.27-7.50 (m, 12H)
・IR (Nujol) :  1742, 1727, 1588, 1577, 1489, 1324, 1280, 1226, 1163, 1097 cm-1
・元素分析値（％）  C44H45FO7Sとして
計算値：C, 71.72; H, 6.16; F, 2.58; S, 4.35
実測値：C, 71.31; H, 6.20; F, 2.80; S, 4.53
【００５５】
(２)  化合物３０を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、塩化メチレン−メタノール（１：０）〜（４：１）にて展開］にて精製した後、ベンゼンより凍結乾燥させ、粉末の３１を得る。（収率94％）
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.02-2.30 (m, 17H), 2.35 (s, 3H), 3.17 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.76-3.92 (m, 8H), 6.95-7.09 (m, 2H), 7.33-7.48 (m, 2H)
・IR (Nujol) :  1738, 1701, 1589, 1575, 1491, 1324, 1279, 1222, 1158, 1099, 1077 cm-1
【００５６】
実施例１１
４−［４−［６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（３４）
【化３９】
0003714978.tif 000036
(１)  化合物１と製造例９にて製造した化合物３２とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）〜（４：１）にて展開］にて精製し、泡状の化合物３３を得る。（収率98％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.50-1.68 (m, 4H), 1.77-1.94 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.25 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.68-3.84 (m, 5H), 3.96 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.16-7.48 (m, 13H)
・元素分析値（％）  C47H51ClO8として
計算値：C, 72.43; H, 6.60; Cl, 4.55
実測値：C, 72.33; H, 6.69; Cl, 4.64
【００５７】
(２)  化合物３３を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物をエーテル−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶３４を得る。（収率94％）
・融点  167-168℃
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 1.51-1.67 (m, 4H), 1.79-1.95 (m, 4H), 2.16-2.31 (m, 15H), 2.35 (s, 3H), 3.70-3.94 (m, 8H), 3.97 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 2H)
・IR (Nujol) : 1744, 1702, 1597, 1578, 1493, 1324, 1289, 1245, 1156, 1099, 1076 cm-1
【００５８】
実施例１２
４−［４−［６−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシフェニルチオ）ヘキシルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（３７）
【化４０】
0003714978.tif 000037
(１)  化合物１と製造例１０にて製造した化合物３５とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）にて展開］にて精製し、泡状の化合物３６を得る。（収率97％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.42 (s, 18H), 1.49-1.90 (m, 8H), 2.08 (s, 3H), 2.16-2.27 (m, 12H), 2.34 (s, 3H), 2.91 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.73 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.23-7.50 (m, 12H)
・TLC  Rf=0.55 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００５９】
(２)  化合物３６を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、塩化メチレン−メタノール（１：０）〜（４９：１）にて展開］にて精製した後、ベンゼンより凍結乾燥させ、粉末の３７を得る。（収率98％）
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 1.42 (s, 18H), 1.49-1.62 (m, 4H), 1.64-1.92 (m, 4H), 2.17-2.30 (m, 15H), 2.34 (s, 3H), 2.92 (t, J=7.2Hz, 2H),  3.68 (s, 3H), 3.75 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 3H),  7.25 (s, 2H)
・IR (Nujol) :  1744, 1701, 1574, 1410, 1323, 1279, 1222, 1157, 1100, 1078 cm-1
・元素分析値（％）  C43H60O8S・H2Oとして
計算値：C, 68.41; H, 8.28; S, 4.25
実測値：C, 68.27; H, 7.96; S, 3.86
【００６０】
実施例１３
４−［６−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシフェニルチオ）ヘキシルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（４０）
【化４１】
0003714978.tif 000038
(１)  化合物３８（国際公開番号ＷＯ９３／０１１５７の明細書に記載）と製造例１０にて製造した化合物３５とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（４９：１）〜（１９：１）にて展開］にて精製し、油状の化合物３９を得る。（収率100％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.41 (s, 18H), 1.46-1.92 (m, 8H), 2.02 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.90 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.62-3.73 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 7.21-7.50 (m, 12H)
・TLC  Rf=0.55 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００６１】
(２)  化合物３９を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、塩化メチレン−メタノール（４９：１）〜（９：１）にて展開］にて精製した後、ベンゼンに溶解させ、濃縮することを２回繰り返し、油状の化合物４０を得る。（収率98％）
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 1.42 (s, 18H), 1.46-1.86 (m, 8H), 2.13 (s,3H), 2.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.91 (t, J=7.1Hz, 2H),  3.62-3.75 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 7.24 (s, 2H)
・IR (Film) :  2739, 2684, 2604, 1734, 1700, 1575, 1458, 1408, 1222, 1112, 1010, 679 cm-1
・元素分析値（％）  C32H48O5S・0.2ベンゼンとして
計算値：C, 71.16; H, 8.85; S, 5.72
実測値：C, 71.19; H, 8.79; S, 5.53
【００６２】
実施例１４
４−［４−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（４３）
【化４２】
0003714978.tif 000039
(１)  化合物１と製造例１１にて製造した化合物４１とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）〜（９：１）にて展開］にて精製し、泡状の化合物４２を得る。（収率100％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.08 (s, 3H), 2.15-2.37 (m, 17H), 3.56 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.96 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.30 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.75-7.04 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.26-7.50 (m, 10H)
・TLC  Rf=0.45 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００６３】
(２)  化合物４２を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶４３を得る。（収率94％）
・融点  99-101℃
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.17-2.40 (m, 20H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.98 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.31 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.26-7.08 (m, 3H)
・IR (Nujol) : 1735, 1714, 1699, 1602, 1574, 1515, 1322, 1284, 1261, 1215, 1177, 1097 cm-1
・元素分析値（％）  C31H34F2O8・0.1H2Oとして
計算値：C, 64.82; H, 6.00; F, 6.61
実測値：C, 64.60; H, 6.00; F, 6.52
【００６４】
実施例１５
４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（４５）
【化４３】
0003714978.tif 000040
(１)  化合物３８と製造例２にて製造した化合物５とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（１９：１）にて展開］にて精製し、飴状の化合物４４を得る。（収率100％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.02 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (quin, J=6.0Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.88 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.19 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.81-7.04 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.23-7.47 (m, 10H)
・TLC  Rf=0.2 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００６５】
(２)  化合物４４を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶４５を得る。（収率90％）
・融点  129-131℃
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.13 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.19-2.33 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.21 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.83-7.04 (m, 4H)
・IR (Nujol) : 1696, 1596, 1575, 1508, 1319, 1291, 1251, 1221, 1104, 1063, 987, 832, 746 cm-1
【００６６】
実施例１６
４−［３−（３,５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシフェニルチオ）プロピルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（４７）
【化４４】
0003714978.tif 000041
(１)  化合物３８と製造例７にて製造した化合物２０とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（９：１）にて展開］にて精製し、飴状の化合物４６を得る。（収率99％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.41 (s, 18H), 2.03 (s, 3H), 2.05-2.19 (m, 8H), 3.13 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.80 (t, J=6.0Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.22-7.48 (m, 12H)
・TLC  Rf=0.45 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００６７】
(２)  化合物４６を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）〜塩化メチレン−メタノール（４：１）にて展開］にて精製した後、ベンゼンに溶解させ、濃縮することを２回繰り返し、飴状の４７を得る。（収率83％）
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 1.42 (s, 18H), 2.04-2.23 (m, 11H), 3.14 (t, J=7.1Hz, 2H),  3.68 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (t, J=6.2Hz, 2H), 7.29 (s, 2H)
・IR (Film) : 2960, 2871, 1734, 1700, 1575, 1479, 1459, 1408, 1323, 1292, 1256, 1223, 1110, 1010, 679cm-1
・元素分析値（％）  C29H42O5S・0.8ベンゼンとして
計算値：C,71.83; H,8.35; S,5.67
実測値：C,71.83; H,8.43; S,5.68
【００６８】
実施例１７
４−［４−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（５０）
【化４５】
0003714978.tif 000042
(１)  化合物１と製造例１２にて製造した化合物４８とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサンにて展開］にて精製し、飴状の化合物４９を得る。（収率100％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.04 (s, 3H), 2.17-2.33 (m, 14H), 2.34 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.94 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.20 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.80-6.92 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.27-7.50 (m, 10H)
・TLC  Rf=0.15 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００６９】
(２)  化合物４９を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）〜（０：１）〜塩化メチレンにて展開］にて精製した後、ベンゼンより凍結乾燥させ、粉末の５０を得る。（収率82％）
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.16-2.39 (m, 20H), 3.75-3.87 (m, 9H), 3.98 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.22 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.80-6.95 (m, 4H)
・IR (Nujol) : 1738, 1702, 1575, 1508, 1462, 1323, 1279, 1231, 1156, 1098 cm-1
・元素分析値（％）  C32H38O9として
計算値：C, 67.83; H, 6.76
実測値：C, 67.59; H, 6.72
【００７０】
実施例１８
２−メトキシ−３,５,６−トリメチル−４−［３−（２−ナフチルオキシ）プロピルオキシ］安息香酸（５３）
【化４６】
0003714978.tif 000043
(１)  化合物３８と製造例１３にて製造した化合物５１とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（９：１）にて展開］にて精製し、油状の化合物５２を得る。（収率100％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.02 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.23 (quin, J=6.0Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.94 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.36 (t, J=6.0Hz, 2H), 7.11-7.22 (m, 3H), 7.26-7.50 (m, 12H), 7.70-7.82 (m, 3H)
・TLC  Rf=0.3 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００７１】
(２)  化合物５２を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）〜（０：１）にて展開］にて精製した後、ベンゼンより凍結乾燥させ、粉末の５３を得る。（収率97％）
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.15 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.22 (s,3H), 2.35 (quin, J=6.0Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.96 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.38 (t, J=6.1Hz, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.27-7.50 (m, 2H), 7.72-7.89 (m, 2H)
・IR (Nujol) : 1732, 1698, 1629, 1600, 1577, 1511, 1258, 1216, 1181, 1104 cm-1
・元素分析値（％）  C24H26O5・0.4ベンゼンとして
計算値：C, 74.48; H, 6.72
実測値：C, 74.66; H, 6.68
【００７２】
実施例１９
４−［２−メトキシ−３,５,６−トリメチル−４−［３−（２−ナフチルオキシ）プロピルオキシ］フェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（５５）
【化４７】
0003714978.tif 000044
(１)  化合物１と製造例１３にて製造した化合物５１とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（４９：２）〜（４：１）にて展開］にて精製し、飴状の化合物５４を得る。（収率100％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.08 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.24 (s, 6H), 2.29-2.44 (m, 5H), 3.56 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.99 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.39 (t, J=6.1Hz, 2H), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.27-7.51 (m, 12H), 7.71-7.82 (m, 3H)
・TLC  Rf=0.15 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００７３】
(２)  化合物５４を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）〜（０：１）にて展開］にて精製した後、ベンゼンより凍結乾燥させ、粉末の５５を得る。（収率75％）
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.17-2.46 (m, 20H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.02 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.40 (t, J=6.0Hz, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.29-7.50 (m, 2H), 7.72-7.84 (m, 2H)
・IR (Nujol) : 1738, 1702, 1630, 1576, 1323, 1279, 1259, 1217, 1158, 1098 cm-1
・元素分析値（％）  C35H38O8・0.3ベンゼンとして
計算値：C, 72.45; H, 6.58
実測値：C, 72.61; H, 6.57
【００７４】
実施例２０
４−［４−［３−（３,４−ジメトキシフェノキシ）プロピルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（５８）
【化４８】
0003714978.tif 000045
(１)  化合物１と製造例１４にて製造した化合物５６とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（４９：１）〜（４：１）にて展開］にて精製し、飴状の化合物５７を得る。（収率100％）
・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.08 (s, 3H), 2.16-2.37 (m, 17H), 3.56 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.94 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.21 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.44 (dd, J=8.8Hz, 3.0Hz, 1H), 6.55 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.27-7.48 (m, 10H)
・TLC Rf=0.1 (酢酸エチル : ヘキサン  = 1 : 4)
【００７５】
(２)  化合物５７ (1.27g, 1.67 mmol)を酢酸エチル12mlに溶かし、そこへ酢酸エチル3mlに懸濁させたパラジウム−カーボン粉末200mgを加え、室温で水素ガス(37.4ml, 1.67 mmol)を吸収させる。これを濾過した後、濃縮し、得られた粗生成物をエーテル−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶５８ (980mg)を得る。（収率98％）
・融点  139-141℃
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.17-2.38 (m, 20H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.97 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.23 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.47 (dd, J=8.8Hz, 2.8Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.8Hz, 1H)
・IR (Nujol) : 1733, 1595, 1516, 1230, 1166, 1099, 1026 cm-1
【００７６】
実施例２１
４−［４−［３−（２−ベンズヒドリル−４,５−ジメトキシフェノキシ）プロピルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（５９）
【化４９】
0003714978.tif 000046
(１)  実施例２０（１）にて製造した化合物５７を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶５９を得る。（収率97％）
・融点  189-190℃
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.01-2.37 (m, 20H), 3.59-3.70 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.09 (t, J=6.0Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.01-7.29 (m, 10H)
・IR (Nujol) : 1746, 1696, 1596, 1576, 1515, 1324, 1211, 1198, 1159, 1096, 1057 cm-1
・元素分析値（％）  C46H50O10・0.6H2Oとして
計算値：C, 71.41; H, 6.67
実測値：C, 71.16; H, 6.60
【００７７】
実施例２２
４−［４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）プロピルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸・塩酸塩（６２）
【化５０】
0003714978.tif 000047
(１)  化合物１と製造例１５にて製造した化合物６０とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（４９：１）〜（９：１）にて展開］にて精製し、これをエーテル−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶６１を得る。（収率87％）
・融点  156-157℃
・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.46 (s, 9H), 2.03-2.26 (m, 17H), 2.33 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.70-3.82 (m, 5H), 3.91-4.02 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.28-7.50 (m, 12H), 7.57-7.66 (m, 2H)
・IR (Nujol) :  1731, 1695, 1615, 1275, 1163, 1124, 1063 cm-1
・元素分析値（％）  C50H54F3NO9として
計算値：C, 69.03; H, 6.26; N, 1.61; F, 6.55
実測値：C, 69.16; H, 6.28; N, 1.55; F, 6.76
【００７８】
(２)  化合物６１を実施例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物をトルエンと1N 水酸化カリウム水溶液とに分配する。水層を2N 塩酸で酸性にし、これをメチルエチルケトンで抽出する。得られた有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮する。残渣に、塩酸ガスを溶解させた酢酸エチルを加えて結晶化させる。これを酢酸エチル−エーテルで洗浄し、無色の結晶６２を得る。（収率73％）
・分解点  109-114℃
・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.02-2.26 (m, 17H), 2.28 (s, 3H), 3.34 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.88 (t, J=6.1Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H)
・IR (Nujol) :  2740, 2630, 2510, 2430, 1736, 1716, 1620, 1576, 1280, 1164, 1138, 1097, 1071, 987 cm-1
【００７９】
製造例１６
【化５１】
0003714978.tif 000048
4-(2-メトキシ-3,5,6-トリメチル-4-ヒドロキシベンゾイルオキシ)-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸ベンズヒドリル（以下、Deg.B-Bh-エステルと略す）の合成
The Journal of Antibiotics，36巻，No.5，(1983)，p599-600に記載されているチエラビンB 50.0g(約80%純度として約71mmol)を乾燥メタノール200mlに溶解し、約28%NaOMe/MeOH(85ml,0.44mol)を加え、50℃で５時間撹拌後、濃縮し、酢酸エチル(200ml)及び2N-HCl(90ml)を加えて抽出し、結晶化し、次いで酢酸エチルに懸濁し室温にて撹拌しながらジフェニルジアゾメタンを加え、室温で１時間撹拌した後、濃縮し、トルエンより結晶化し、定量的にDeg.B-Bh-エステルを得た。
【００８０】
実施例２３−４３
【化５２】
0003714978.tif 000049
A 法：  NaH(1.05g,26.25mmol,油中60%,ヘキサンで洗浄済) を乾燥したDMF(15ml)中に懸濁し、N2ガス中氷冷撹拌しながら各種フェノール誘導体又はチオフェノール誘導体(25mmol in 5ml of DMF溶液)を加え、0.5 時間室温で撹拌した後、1,3-ジブロモプロパン(50.5g,0.25mol in 25ml of DMF溶液) を加え、90-100℃で 24-48 時間撹拌した。次いで、濃縮し水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥、濃縮し、得られた残渣を乾燥し、そして結晶化（エーテル−ヘキサン）又はシリカゲルクロマト（ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（２：１））のいずれかにより精製した。
B 法：  フェノール(10mmol)、K2CO3(30mmol)、KI(2mmol)、1,3-ジブロモプロパン(100mmol)をアセトン(40ml) 中、6-60 時間加熱還流後、A 法と同様に処理した。
次いで、前記Ａ法と同様にして NaH/DMF を用い、得られた化合物を Deg.B-Bh-エステルとエーテル化し、続いて TFA/アニソールあるいは MeOH/THF(2:1) 中 10%Pd-C、水素ガスにより脱Bhし、標題化合物 (-COOH体) を得た。
【００８１】
実施例２３  4-{4-[3-(4-クロロフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(７８)
融点：119-124℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.18(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.34-2.39(2H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.94(2H,t,J=6.0Hz),4.24(2H,t,J=6.0Hz),6.88(2H,d,J=9.0Hz),7.26(2H,d,J=9.0Hz).
IR(CHCl3)1732,1700(sh),1595,1575cm-1.
元素分析（C31H35ClO8として）
理論値:C,65.20;H,6.18;Cl,6.21.
実測値:C,65.35;H,6.26;Cl,5.92.
【００８２】
実施例２４  4-{4-[3-(2,4-ジクロロフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(７９)
融点：162-164℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.17(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.17-2.41(2H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.99(2H,t,J=5.8Hz),4.31(2H,t,J=5.8Hz),6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,d,d,J=8.8,2.6Hz),7.39(1H,d,J=2.4Hz).
IR(CHCl3)1732,1700(sh),1574cm-1.
元素分析（C31H34Cl2O8として）
理論値:C,61.49;H,5.66;Cl,11.71.
実測値:C,61.66;H,5.73;Cl,11.41.
【００８３】
実施例２５  4-{4-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(８０)
融点：126-131℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.18(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.18-2.35(2H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.94(2H,t,J=6.0Hz),4.24(2H,t,J=6.0Hz),6.83(2H,d,J=9.0Hz),7.40(2H,d,J=9.0Hz).
IR(CHCl3)1732,1700(sh),1590,1570cm-1.
元素分析（C31H35BrO8として）
理論値:C,60.49;H,5.73;Br,12.98.
実測値:C,60.38;H,5.73;Br,13.15.
【００８４】
実施例２６  4-{4-[3-(2,4-ジブロモフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (８１)
融点：170-172℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.17(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.17-2.43(2H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),4.01(2H,t,J=5.8Hz),4.31(2H,t,J=5.8Hz),6.84(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,d,J=8.8,2.3Hz),7.69(1H,d,J=2.3Hz).
IR(CHCl3)1732,1705(sh),1576cm-1.
元素分析（C31H34Br2O8として）
理論値:C,53.62;H,4.94;Br,23.01.
実測値:C,53.88;H,4.97;Br,22.78.
【００８５】
実施例２７  4-{4-[3-(6-ベンズヒドリルベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルオキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (８２)
融点：209-213℃
1H NMR(CDCl3+CD3OD):δ 1.96-2.31(2H,m),2.06(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.22(6H,s),2.31(3H,s),3.61(2H,t,J=6.0Hz),3.76(6H,s),4.03(2H,t,J=6.0Hz),5.80(1H,s),5.89(2H,s),6.35(1H,s),6.57(1H,s),7.03-7.28(10H,m).
IR(CHCl3)3375,1733,1573cm-1.
元素分析（C45H46O10として）
理論値:C,72.37;H,6.21.
実測値:C,53.88;H,4.97;Br,22.78.
【００８６】
実施例２８  4-{4-[3-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルオキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (８３)
融点：144-145℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.25(3H,s),2.29(3H,s),2.35(6H,s),2.19-2.35(2H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.93(2H,t,J=6.0Hz),4.19(2H,t,J=5.8Hz),6.37(1H,d,d,J=8.4,2.6Hz),6.54(1H,d,J=2.4Hz),6.73(1H,d,J=8.4Hz).
IR(CHCl3)3490,1733,1700(sh),1625,1600,1570cm-1.
元素分析（C32H36O10として）
理論値:C,66.20;H,6.25.
実測値:C,66.21;H,6.26.
【００８７】
実施例２９  4-{4-[3-(4-メチルフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (８４)
融点：127-129℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.25(3H,s),2.29(3H,s),2.30(3H,s),2.35(6H,s),2.19-2.35(2H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.95(2H,t,J=6.0Hz),4.23(2H,t,J=6.0Hz),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz).
IR(CHCl3)3480,1733,1700(sh),1600,1565cm-1.
元素分析（C32H38O8として）
理論値:C,69.80;H,6.96.
実測値:C,70.04;H,7.02.
【００８８】
実施例３０  4-{4-[3-(4-エチルフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (８５)
融点：118-121℃
1H NMR(CDCl3):δ 1.22(3H,t,J=7.6Hz),2.20(3H,s),2.25(6H,s),2.29(3H,s),2.35(6H,s),2.20-2.35(2H,m),2.61(2H,q,J=7.6Hz),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.95(2H,t,J=6.0Hz),4.24(2H,t,J=6.0Hz),6.87(2H,d,J=8.6Hz),7.13(2H,d,J=8.6Hz).
IR(CHCl3)3480,1732,1705(sh),1605,1575cm-1.
元素分析（C33H40O8として）
理論値:C,70.19;H,7.14.
実測値:C,70.21;H,7.13.
【００８９】
実施例３１  4-{4-[3-(4-アセチルフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(８６)
融点：178-181℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.18(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.18-2.35(2H,m),2.58(3H,s),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.96(2H,t,J=5.8Hz),4.35(2H,t,J=5.8Hz),6.99(2H,d,J=9.0Hz),7.97(2H,d,J=9.0Hz).
IR(CHCl3)3475,1732,1700(sh),1672,1599,1574cm-1.
元素分析（C33H38O9として）
理論値:C,68.50;H,6.62.
実測値:C,68.29;H,6.65.
【００９０】
実施例３２  4-{4-[3-(4-カルボキシフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (８７)
融点：253-255℃
1H NMR(CDCl3+CD3OD=14:1):δ 2.18(3H,s),2.22(6H,s),2.25(3H,s),2.29(3H,s),2.34(3H,s),2.18-2.35(2H,m),3.80(3H,s),3.83(3H,s),3.96(2H,t,J=5.8Hz),4.34(2H,t,J=5.8Hz),6.98(2H,d,J=8.9Hz),8.04(2H,d,J=8.9Hz).
IR(Nujol)3175,2716,2660,1741,1686,1603,1574cm-1.
元素分析（C32H36O10として）
理論値:C,66.20;H,6.25.
実測値:C,66.24;H,6.37.
【００９１】
実施例３３  4-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (８８)
融点：150-151℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.25(3H,s),2.29(3H,s),2.36(6H,s),2.30-2.41(2H,m),3.81(3H,s),3.87(3H,s),3.98(2H,t,J=6.0Hz),4.34(2H,t,J=6.0Hz),6.88-7.18(4H,m).
IR(CHCl3)1733,1700(sh),1600,1565cm-1.
元素分析（C31H35FO8として）
理論値:C,67.14;H,6.36;F,3.43.
実測値:C,66.91;H,6.42;F,3.41.
【００９２】
実施例３４  4-{4-[3-(3-フルオロフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (８９)
融点：163-166℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.25(3H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.28-2.34(2H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.95(2H,t,J=6.0Hz),4.25(2H,t,J=6.0Hz),6.63-6.76(3H,m),7.19-7.31(1H,m).
IR(CHCl3)1732,1705(sh),1610,1591cm-1.
元素分析（C31H35FO8として）
理論値:C,67.14;H,6.36;F,3.43.
実測値:C,66.86;H,6.48;F,3.41.
【００９３】
実施例３５  4-{4-[3-(4-フルオロフェニルスルファニル)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (９０)
フェノールの代わりにチオフェノールを用い同様に反応処理し、スルファニル体を得た。
融点：123-125℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.05-2.18(2H,m),2.20(3H,s),2.26(6H,s),2.29(3H,s),2.36(6H,s),3.16(2H,t,J=7.2Hz),3.81(3H,s),3.87(3H,s),3.83-3.90(2H,m),6.98-7.07(2H,m),7.36-7.43(2H,m).
IR(CHCl3)3475,1732,1700(sh),1588,1574cm-1.
元素分析（C31H35FO7Sとして）
理論値:C,65.25;H,6.18;F,3.33;S,5.62.
実測値:C,65.10;H,6.27;F,3.52;S,5.42.
【００９４】
実施例３６  4-{4-[3-(4-フルオロベンゼンスルホニル)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (９１)
実施例３５で得たスルファニル体 1.495g(6mmol)を20mlのジクロロメタン−エーテル（３：１）に溶解し、室温で撹拌しながら MCPBA (m-クロロ過安息香酸,85%,3.7g,18mmol) を加え酸化しスルホニル体を得、同様に反応処理し、スルホニル体(９１)を得た。
融点：170-176℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.15(3H,s),2.21(3H,s),2.24(3H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.19-2.30(2H,m),3.40-3.47(2H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.80-3.90(2H,m),7.25-7.34(2H,m),7.96-8.03(2H,m).
IR(CHCl3)3475,1732,1700(sh),1591cm-1.
元素分析（C31H35FO9Sとして）
理論値:C,61.78;H,5.85;F,3.15;S,5.32.
実測値:C,62.01;H,6.01;F,3.40;S,5.36.
【００９５】
実施例３７  4-{4-[3-(2,3-ジフルオロフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸（９２）
融点：190-191℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.25(3H,s),2.29(3H,s),2.35(6H,s),2.24-2.41(2H,m),3.81(3H,s),3.86(3H,s),3.98(2H,t,J=5.8Hz),4.36(2H,t,J=5.8Hz),6.73-7.07(3H,m).
IR(CHCl3)1732,1700(sh),1610,1565cm-1.
元素分析（C31H34F2O8として）
理論値:C,65.03;H,5.98;F,6.64.
実測値:C,64.97;H,6.04;F,6.74.
【００９６】
実施例３８  4-{4-[3-(2,6-ジフルオロフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸（９３
融点：107-113℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.20-2.33(2H,m),2.22(3H,s),2.26(3H,s),2.28(3H,s),2.29(3H,s),2.36(6H,s),3.81(3H,s),3.86(3H,s),3.99(2H,t,J=6.2Hz),4.42(2H,t,J=6.2Hz),6.86-7.06(3H,m).
IR(CHCl3)3475,3350,1732,1703,1574cm-1.
元素分析（C31H34F2O8として）
理論値:C,65.03;H,5.98;F,6.64.
実測値:C,64.95;H,6.05;F,6.62.
【００９７】
実施例３９  4-{4-[3-(2-メトキシフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (９４)
融点：130-131℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.25(6H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.19-2.44(2H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.87(3H,s),3.98(2H,t,J=5.9Hz),4.32(2H,t,J=6.2Hz),6.93-7.04(4H,m).
IR(CHCl3)1732,1700(sh),1590,1570cm-1.
元素分析（C32H38O9・0.2AcOEtとして）
理論値:C,67.43;H,6.83.
実測値:C,67.48;H,6.79.
【００９８】
実施例４０  4-{4-[3-(2,6-ジメトキシフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸（９５）
融点：155-158℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.28(6H,s),2.34(3H,s),2.36(3H,s),2.20-2.33(2H,m),3.81(3H,s),3.85(9H,s),4.01(2H,t,J=6.1Hz),4.24(2H,t,J=6.1Hz),6.59(2H,d,J=8.4),7.00(1H,t,J=8.4).
IR(CHCl3)1732,1700(sh),1594cm-1.
元素分析（C33H40O10として）
理論値:C,66.43;H,6.76.
実測値:C,66.64;H,7.04.
【００９９】
実施例４１  4-{4-[3-(3,5-ジメトキシフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸（９６）
融点：112-114℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.24(6H,s),2.28(3H,s),2.34(3H,s),2.35(3H,s),2.19-2.35(2H,m),3.78(6H,s),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.94(2H,t,J=5.8Hz),4.22(2H,t,J=5.8Hz),6.13(2H,s),7.18-7.30(1H,m),8.82(1H,bs).
IR(CHCl3)1732,1700(sh),1599cm-1.
元素分析（C33H40O10として）
理論値:C,66.43;H,6.76.
実測値:C,66.23;H,6.76.
【０１００】
実施例４２  4-{4-[3-(4-カルバモイルフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸（９７）
融点：235-240℃
1H NMR(CDCl3+CD3OD):δ 2.18(3H,s),2.22(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.28(3H,s),2.34(3H,s),2.18-2.40(2H,m),3.80(3H,s),3.82(3H,s),3.96(2H,t,J=5.8Hz),4.33(2H,t,J=5.8Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.82(2H,d,J=8.8Hz).
IR(CHCl3)3492,3406,3310,2664,2550,1731,1698,1666,1605,1573cm-1.
元素分析（C32H37NO9・0.9H2Oとして）
理論値:C,64.50;H,6.56;N,2.35.
実測値:C,64.54;H,6.31;N,2.44.
【０１０１】
実施例４３  4-{4-[3-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (９８)
融点：165-169℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.18(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.18-2.35(2H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.90(3H,s),3.96(2H,t,J=5.8Hz),4.33(2H,t,J=6.2Hz),6.97(2H,d,J=9.0H
z),8.02(2H,d,J=9.0Hz).
IR(CHCl3)3676,3572,3490,2586,1720(sh),1711,1604,1576cm-1.
元素分析（C33H38O10として）
理論値:C,66.65;H,6.44.
実測値:C,66.62;H,6.48.
【０１０２】
実施例４４−４７
【化５３】
0003714978.tif 000050
【０１０３】
実施例４４  4-{4-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンズアミド (９９)
実施例２に記載されている安息香酸誘導体(７) 1.101g(2mmol) を DMF(20ml) に溶解し氷冷撹拌しながら WSCD・HCl(水溶性カルボジイミド塩酸塩 = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド,422mg,2.2mmol) を加え、次いで HOBt・H2O(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール,337mg,2.2mmol) を加え、0℃ で 1 時間撹拌後、水性NH4OH(28%,1.4ml,10mmol) を加えた。室温で 21 時間撹拌した後、減圧濃縮し、氷水、酢酸エチルを加えて抽出し、希塩酸で洗浄し、水洗し、硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮後、得られた残渣を Lobar (B,CHCl3:MeOH:H2O=64:12:1)クロマトグラフィーで精製し(868mg,78%)、次いでジクロロメタン／エーテル／ヘキサンより結晶化し、標題化合物(９９)635mg(57%) を得た。融点：146-149℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.18(3H,s),2.23(6H,s),2.25(3H,s),2.32(3H,s),2.34(3H,s),2.18-2.34(2H,m),3.80(3H,s),3.81(3H,s),3.94(2H,t,J=6.0Hz),4.22(2H,t,J=6.0Hz),5.87(2H,s),6.84-7.04(4H,m).
IR(CHCl3)3506,3390,1732,1672,1585 cm-1.
元素分析（C31H36FNO7として）
理論値:C,67.26;H,6.55;F,3.43;N,2.53.
実測値:C,66.99;H,6.59;F,3.64;N,2.54.
【０１０４】
実施例４５  4-{4-[3-(4-カルバモイルフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンズアミド (１００)
実施例３２にて製造した化合物(８７)を実施例４４と全く同様に反応処理し、化合物(１００)(65%)を得た。
融点：284-286℃
1H NMR(DMSO):δ2.15(9H,s),2.18(6H,s),2.26(3H,s),2.15-2.26(2H,m),3.71(6H,s),3.92(2H,t,J=5.8Hz),4.30(2H,t,J=5.8Hz),7.03(2H,d,J=8.6Hz),7.19(1H,bs),7.50(1H,bs),7.76(2H,bs),7.86(2H,d,J=8.6Hz).
IR(Nujol)3352,3176,1746,1647,1619,1602,1569cm-1.
元素分析（C32H38N2O8・0.3H2Oとして）
理論値:C,65.81;H,6.66;N,4.80.
実測値:C,65.86;H,6.51;N,4.98.
【０１０５】
実施例４６  4-{4-[3-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンズアミド (１０１)
実施例４３にて製造した化合物(９８)を実施例４４と全く同様に反応処理し、化合物(１０１)(73%)を得た。
融点：202-204℃
1H NMR(DMSO):δ2.17(3H,s),2.22(6H,s),2.25(3H,s),2.32(3H,s),2.34(3H,s),2.25-2.40(2H,m),3.79(3H,s),3.81(3H,s),3.90(3H,s),3.95(2H,t,J=5.8Hz),4.33(2H,t,J=6.2Hz),6.97(2H,d,J=9.0Hz),8.01(2H,d,J=9.0Hz).
IR(CHCl3)3508,3390,1720(sh),1712,1673,1605,1586cm-1.
元素分析（C33H39NO9として）
理論値:C,66.77;H,6.62;N,2.36.
実測値:C,66.86;H,6.61;N,2.39.
【０１０６】
実施例４７  4-{4-[3-(4-カルボキシフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンズアミド (１０２）
実施例４６にて製造したアミド-エステル体 (１０１,694mg,1.17mmol) を DMSO(30ml) に溶解し、撹拌しながら 1N-KOH(3.5ml,3.5mmol) を加えて、さらに加水分解 (室温,1.5 時間) し、標題化合物 (１０２)602mgを得た（89%）。
融点：267-268℃
1H NMR(CDCl3+CD3OD):δ 2.19(3H,s),2.22(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.30(3H,s),2.34(3H,s),2.25-2.41(2H,m),3.80(3H,s),3.81(3H,s),3.97(2H,t,J=6.0Hz),4.34(2H,t,J=5.7Hz),6.98(2H,d,J=8.7Hz),8.03(2H,d,J=9.3Hz).
IR(Nujol)3376,3182,2722,2618,2498,1732,1693,1636,1603,1578cm-1.
元素分析（C32H37NO9・0.3H2Oとして）
理論値:C,65.70;H,6.48;N,2.39.
実測値:C,65.72;H,6.41;N,2.53.
【０１０７】
実施例４８−５０
【化５４】
0003714978.tif 000051
【０１０８】
実施例４８  4-[4-(4,4-ジフェニルブタ-3-エニルオキシ)-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(１０３)
i）THF中、p-TsOH・H2O 200mg(1.05mmol)の存在下、1-ブロモプロパノール10g(71.9mmol)を2,3-ジヒドロピラン19.7ml(215.7mmol)と反応させ、室温にて撹拌下にγ-ブロモプロピルテトラヒドロピラニル-2-エーテル12.45g(78%)を得た。
ii）先の工程で入手したγ-ブロモプロピルテトラヒドロピラニル-2-エーテル 2.23g(10mmol) を THF(13ml) に溶解し、トリフェニルホスフィン 2.62g(10mmol) を加え、31 時間窒素ガス中で加熱還流 (Litt. F.Bohlmann,H.Bornowski und P.Herbst Chem.Ber.,93 1931-1937(1960)) し、析出した結晶を濾取し、エーテル洗浄し、γ-ブロモトリフェニルホスホニウムプロピルアルコール 2.904g（72%）を得た（融点：234-236℃)。得られたホスホニウム塩 889mg(2.2mmol) をエーテル (25ml) に懸濁し、室温で撹拌しながら n-BuLi(1.64mol/l Hexane 2.8ml=4.65mmol) を加えて室温で 1 時間撹拌後、ベンゾフェノン 404mg(2.2mmol) を加え、室温で 3.5 時間撹拌後、希塩酸中へ注入し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー精製し（トルエン−酢酸エチル（９：１）で溶出）、4,4-ジフェニルブタ-3-エニルプロピルアルコール285mg(57%)を得た。得られたアルコール720mg(3.21mmol)を乾燥したCH2Cl2(10ml)に溶解し、氷冷撹拌しながら、Et3N(1.34ml、9.63mmol)、MsCl(373μl、4.82mmol)を加えた後、室温で１時間撹拌後、水中へ注入し、CH2Cl2抽出、水洗後、硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮し、914mg(94%)のメシレート体を得た。そのメシレート体を実施例２３に記載の NaH/DMF法に従ってDeg.B-Bh-エステルとカップリングした後、常法に従ってTFA/アニソール法で Bh を脱保護し、標題化合物 (１０３）を粉末(10% over all) として得た。
1H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.25(3H,s),2.29(3H,s),2.35(6H,s),2.65(2H,q,J=6.9Hz),3.80-3.91(2H,m)+3.80(3H,s),3.86(3H,s),6.19(1H,t,J=7.5Hz),7.23-7.46(10H,m).
IR(CHCl3)3676,3604,3488,1731cm-1.
【０１０９】
実施例４９  4-{4-[2-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イル)エトキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(１０４)
市販されている(1R)-(-)-ノポールを実施例４８に記載のMsCl-Et3N/CH2Cl2によりメシレート体とし、実施例２３に記載の NaH-NaI/DMF 法に従って Deg.B-Bh-エステルとカップリングした後、常法に従って TFA/アニソール法で Bh を脱保護し、標題化合物 (１０４） を 粉末(59% over all) として得た。
1H NMR(CDCl3):δ 0.85-1.30(2H,m),1.56(3H,s),1.57(3H,s),1.66-2.30(4H,m),2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.26(3H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.46-2.53(2H,m),3.74-3.89(2H,m),3.81(3H,s),3.85(3H,s),5.56(1H,bs).
IR(CHCl3)3674,3574,3486,1772,1732cm-1.
【０１１０】
実施例５０  4-[4-(3,7-ジメチルオクチルオキシ)-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(１０５)
ゲラニルクロライドと Deg.B-Bh-エステルとを実施例２３に記載の NaH-NaI/DMF法に従ってカップリングした後、常法に従った H2/10%Pd-C/THF 法により Bh を脱保護すると同時に二重結合も還元し、標題化合物 (１０５) を得た（52% over all）。
融点：145-148℃
1H NMR(CDCl3):δ 0.88(6H,d,J=6.4Hz),0.97(3H,d,J=6.4Hz),1.13-1.95(8H,m),2.19-2.39(2H,m),2.21(3H,s),2.23(3H,s),2.26(6H,s),2.31(3H,s),2.34(3H,s)3.75-3.86(2H,m),3.80(3H,s),3.82(3H,s),5.00(1H,bs).
IR(CHCl3)3382,1740,1700,1620,1600cm-1.
元素分析（C32H46O7・H2Oとして）
理論値:C,69.66;H,8.59.
実測値:C,69.94;H,8.39.
【０１１１】
実施例５１−５４
【化５５】
0003714978.tif 000052
【０１１２】
3-アミノ-1-プロパノール(3.756g,50mmol) を乾燥ジクロロメタン 150ml に溶解し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(6.8ml,75mmol)およびp-TsOH・H2O(10.45g,55mmol) を加え、室温で 69 時間撹拌後、2N-NaOH(27.5ml,55mol) を加えて中和し、次いで分液し、 ジクロロメタン抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、粗製残渣 (THP-3-アミノプロピオネート）7.701g(97%)を得た。
得られたTHP-3-アミノプロピオネート3.184g(20mmol) を乾燥ジクロロメタン30mlに溶解し、氷冷撹拌しながら トリエチルアミン(14ml,0.1mol) とベンゼンスルホニルクロリドと(5.1ml,0.04mol) を加え、室温で 15 時間撹拌後、氷水中へ注入し、ジクロロメタン抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー精製し、THP-3-フェニルスルホニルアミノプロピオネート1.80g(30%)を得た。
【０１１３】
次いで、そのプロピオネート 1.76g(5.9mmol) を THF(15ml) に溶解し、NaH(油中60%,274mg,6.17mmol) を加え、室温で 0.5 時間撹拌後、氷冷し、ベンゼンスルホニルクロリド(0.9ml,7.06mmol)/THF(15ml) 溶液を加え、室温で 2.5 時間撹拌後、氷水中へ注入し、酢酸エチル抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー精製し、THP-3-ビスフェニルスルホニルアミノプロピオネート2.36g(91%)を得、続いて前述したp-TsOH/98%MeOHで THP を脱保護後、MsCl-Et3N/CH2Cl2 によりメシル化し、メシル-3-ビスフェニルスルホニルアミノプロピオネートを得た。同様に、MsCl,MeI を反応させ メシル-3-メチルスルホニルフェニルスルホニルアミノプロピオネート,メシル-3-メチルフェニルスルホニルアミノプロピオネートを得た。
【０１１４】
また THP-3-フェニルスルホニルアミノプロピオネート 1.1g(3.67mmol) を ジオキサン(5ml) に溶解し室温で撹拌しながら、トリエチルアミン(0.56ml,4.14mmol)、(BOC)2O(1.2g,5.5mmol)及びDMAP(45mg,0.37mmol) を加え、室温で 3 時間撹拌後、氷水中へ注入し、ジクロロメタンで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー精製し、THP-3-BOC-フェニルスルホニルアミノプロピオネート1.203g(82%)を得、続いて前述した THP を脱保護後、メシル化し、メシル-3-BOC-フェニルスルホニルアミノプロピオネートを得た。得られたメシレートは Deg.B-Bh-エステルとすでに述べた NaH/DMF 法に従って各々カップリングの後、前述の TFA/アニソール法で Bh を脱保護し目的化合物を得た。
【０１１５】
実施例５１  4-{4-[(3-ビスフェニルスルホニルアミノ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１０６)
融点：189-190℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.15(3H,s),2.20(3H,s),2.25(3H,s),2.29(3H,s),2.35(6H,s),3.71-3.91(2H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.99-4.07(2H,m),7.54-7.74(6H,m),8.05-8.10(4H,m).
IR(CHCl3)3674,3572,3488,1733,1710(sh),1573cm-1.
元素分析（C37H41NO11S2・0.4Et2Oとして）
理論値:C,60.25;H,5.89;N,1.82;S,8.33
実測値:C,60.60;H,5.63;N,1.84;S,8.17.
【０１１６】
実施例５２  4-{4-[(3-メチルスルホニルフェニルスルホニルアミノ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１０７)
融点：158-162℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.16(3H,s),2.21(6H,s),2.24(3H,s),2.28(3H,s),2.33(3H,s),2.16-2.33(2H,m),3.46(3H,s),3.73-3.78(2H,m),3.78(6H,m),4.00(2H,t,J=7.4Hz),7.53-7.73(3H,m),8.05-8.10(2H,m).
IR(CHCl3)1734,1710(sh),1600(sh),1574cm-1.
元素分析（C32H39NO11S2・H2Oとして）
理論値:C,53.84;H,6.07;N,1.96;S,8.98
実測値:C,53.36;H,5.51;N,1.94;S,8.11
【０１１７】
実施例５３  4-{4-[(3-メチルフェニルスルホニルアミノ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(１０８)
1H NMR(CDCl3):δ 2.09(2H,t,J=7.2Hz),2.21(3H,s),2.25(6H,s),2.29(3H,s),2.36(6H,s),2.82(3H,s),3.29(2H,t,J=7.2Hz),3.75-3.90(2H,m),3.81(3H,s),3.86(3H,s),7.50-7.66(3H,m),7.80-7.85(2H,m),7.54-7.68(3H,m),8.05-8.10(2H,m).
IR(CHCl3)1732,1700(sh),1600(sh),1570cm-1.
元素分析（C32H39NO9S・0.2C6H6として）
理論値:C,63.36;H,6.44;N,2.23;S,5.09
実測値:C,63.33;H,6.44;N,2.17;S,4.85.
【０１１８】
実施例５４  4-{4-[(3-フェニルスルホニルアミノ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸（１０９）
泡状物質
1H NMR(CDCl3):δ 2.00(2H,t,J=6.0Hz),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.24(3H,s),2.28(3H,s),2.34(6H,s),3.26-3.35(2H,m),3.76-3.81(2H,m),3.79(3H,s),3.86(3H,s),5.12(1H,t,J=6.0Hz),7.53-7.68(3H,m),7.90-7.94(2H,m).
IR(CHCl3)3490,3360,2586,1732,1710(sh),1573cm-1.
元素分析（C31H37NO9S・0.7H2Oとして）
理論値:C,60.81;H,6.32;N,2.29;S,5.24
実測値:C,60.79;H,6.28;N,2.39;S,5.13.
【０１１９】
実施例５５−６３
【化５６】
0003714978.tif 000053
【０１２０】
化合物１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、及び１１５の合成
3-ブロモプロピルアミン塩酸塩に実施例５１〜５４に記載の方法と同様にして、 p-フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびメシルクロリドを反応させ、モノスルホニル体を得、続いて同様に p-フルオロベンゼンスルホニルクロリド、メシルクロリド、メチルヨーダイドおよび (BOC)2O を反応させ、目的のスルホニル体を得た。得られたスルホニル体は実施例２３に記載の NaH/DMF 法に従ってDeg.B-Bh-エステルと各々カップリングした後、前述の TFA/アニソール法あるいは H2/10%Pd-C/MeOH-THF(1:1)法によって Bh を脱保護しそれぞれの目的化合物を得た。
【０１２１】
実施例５５  4-{4-[3-ビス(4-フルオロフェニル)スルホニルアミノプロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１１０)
融点：191-194℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.16(3H,s),2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.29(3H,s),2.35(6H,s),2.15-2.29(2H,m),3.74(2H,t,J=5.8Hz),3.81(3H,s),3.86(3H,s),4.02(2H,t,J=7.6Hz),7.23-7.31(4H,m),8.08-8.15(4H,m).
IR(CHCl3)1733,1700(sh),1591cm-1.
元素分析（C37H39F2NO11S2として）
理論値:C,57.28;H,5.07;N,1.81;F,4.90;S,8.27
実測値:C,57.69;H,5.20;N,1.79;F,4.96;S,8.34.
【０１２２】
実施例５６  4-{4-[3-(4-フルオロフェニル)スルホニルアミノプロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１１１)
融点：188-190℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.01(2H,t,J=6.8Hz),2.13(3H,s),2.18(3H,s),2.24(3H,s),2.28(3H,s),2.34(6H,s),3.26-3.36(2H,bd),3.76-3.83(2H,m),3.79(3H,s),3.85(3H,s),5.22(1H,bs),7.18-7.27(2H,m),7.90-7.97(2H,m).
IR(CHCl3) 3594,3486,3334,1732,1710(sh),1592cm-1.
元素分析（C31H36FNO9S・0.6H2Oとして）
理論値:C,59.24;H,5.97;N,2.23;F,3.02;S,5.10
実測値:C,59.16;H,5.91;N,2.28;F,3.10;S,5.17.
【０１２３】
実施例５７  4-{4-[3-メチルスルホニル-(4-フルオロフェニル)スルホニルアミノプロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１１２)
融点：163-165℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.18(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.18-2.35(2H,m),3.45(3H,s),3.75-3.83(2H,m),3.81(3H,m),3.86(3H,s),3.99(2H,t,J=7.6Hz),7.21-7.29(2H,m),8.07-8.14(2H,m).
IR(CHCl3)1732,1700(sh),1591cm-1.
元素分析（C32H38FNO11S2・0.3H2Oとして）
理論値:C,54.81;H,5.55;N,2.00;S,9.15;F,2.71
実測値:C,54.93;H,5.84;N,2.02;S,8.70;F,2.61.
【０１２４】
実施例５８  4-{4-[3-メチル-(4-フルオロフェニル)スルホニルアミノプロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１１３)
融点：142-144℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.03-2.16(2H,m),2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.26(3H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.81(3H,s),3.29(2H,t,J=6.8Hz),3.78-3.83(2H,m),3.81(3H,s),3.85(3H,s),7.19-7.28(2H,m),7.81-7.88(2H,m).
IR(CHCl3)1732,1700(sh),1592cm-1.
元素分析（C32H38FNO9Sとして）
理論値:C,60.84;H,6.06;N,2.22;S,5.08;F,3.01
実測値:C,60.95;H,6.14;N,2.23;S,5.30;F,3.19.
【０１２５】
実施例５９  4-[4-(3-t-ブトキシカルボニルメチルスルホニルアミノプロポキシ)-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１１４)
融点：156-158℃
1H NMR(CDCl3):δ 1.57(9H,s),2.20(3H,s),2.25(3H,s),2.26(3H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.15-2.28(2H,m),3.32(3H,s),3.78-3.86(2H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.97(2H,t,J=7.2Hz).
IR(CHCl3)1727cm-1.
元素分析（C31H43NO11Sとして）
理論値:C,58.38;H,6.80;N,2.20;S,5.03;
実測値:C,58.57;H,6.86;N,2.31;S,4.86.
【０１２６】
実施例６０  4-[4-(3-ビス-メチルスルホニルアミノプロポキシ)-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１１５)
融点：197-201℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.26(3H,s),2.28(3H,s),2.36(6H,s),2.32-2.39(2H,m),3.35(6H,s),3.81(3H,s),3.86(3H,s),3.81-3.84(2H,m),4.06(2H,t,J=7.6Hz).
IR(CHCl3)1734,1700(sh)cm-1.
元素分析（C27H37NO11S2・0.8Et2Oとして）
理論値:C,53.74;H,6.72;N,2.08;S,9.50
実測値:C,53.99;H,6.07;N,1.81;S,9.30.
【０１２７】
１１６、１１７及び１１８の合成
3-ブロモプロピルアミン塩酸塩に前述した方法と同様に、ベンゾイルクロリドを反応させ、モノベンゾイル体を得、続いて同様にベンゾイルクロリド、および(BOC)2O を反応させて目的のベンゾイル体を得た。得られたベンゾイル体はすでに述べた NaH/DMF 法に従ってDeg.B-Bh-エステルと各々カップリングの後、前述の TFA/アニソール法で Bh を脱保護し目的化合物を得た。
【０１２８】
実施例６１  4-[4-(3-ベンゾイルアミノプロポキシ)-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１１６)
融点：140-143℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.15-2.26(2H,m),2.19(3H,s),2.20(3H,s),2.23(3H,s),2.26(6H,s),2.34(3H,s),3.73-3.83(2H,m),3.79(6H,s),3.91(2H,t,J=5.4Hz),6.22(1H,bs),6.89(1H,t,J=5.0Hz),7.35-7.50(3H,m),7.75-7.80(2H,m).
IR(CHCl3)3428,2542,1731,1651,1600,1576cm-1.
元素分析（C32H37NO8・1.2H2Oとして）
理論値:C,65.67;H,6.79;N,2.39
実測値:C,65.74;H,6.66;N,2.43.
【０１２９】
実施例６２  4-[4-(3-ジベンゾイルアミノプロポキシ)-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１１７)
融点：203-204℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.20(3H,s),2.22(3H,s),2.25(6H,s),2.30(3H,s),2.34(3H,s),2.20-2.40(2H,m),3.79(3H,s),3.81(3H,s),3.92(2H,t,J=6.6Hz),4.34(2H,t,J=7.0Hz),6.09(1H,bs),7.08-7.25(6H,m),7.41-7.48(4H,m).
IR(CHCl3)1730,1696,1647,1600,1575cm-1.
元素分析（C39H41NO9・として）
理論値:C,70.15;H,6.19;N,2.10
実測値:C,70.15;H,6.34;N,2.18.
【０１３０】
実施例６３  4-{4-[3-(ビス-ベンジルアミノ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(１１８)
3-ブロモプロピルアミン塩酸塩 (2.19g,10mmol)を乾燥アセトニトリル30mlに溶解し、撹拌しながらトリエチルアミン(12.5ml,90mmol) とベンジルブロミド(4.8ml,40mmol) を加え、6 時間 55℃で加熱した後、氷水中へ注入し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮後ベンジルアミン 粗製残渣1.41g(44%)を得た。
得られたベンジルアミン体はすでに述べた NaH/DMF 法に従ってDeg.B-Bh-エステルとアミノエーテル化 (82%)し、次いで、前述の H2/10%Pd-C/MeOH-THF(2:1) 法で Bh を脱保護し、目的化合物(１１８)612mg(69%)を得た。
泡状物質
1H NMR(CDCl3):δ 2.03-2.32(2H,m),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.19(3H,s),2.22(3H,s),2.25(3H,s),2.32(3H,s),2.74(2H,t,J=6.6Hz),3.65-3.81(2H,m),3.70(3H,s),3.76(3H,s),3.77(4H,s),6.16(1H,bs),7.25-7.41(10H,m).
IR(CHCl3)1731,1700(sh)cm-1.
元素分析（C39H45NO7・1.8H2Oとして）
理論値:C,69.68;H,7.29;N,2.08
実測値:C,69.73;H,6.89;N,2.37.
【０１３１】
実施例６４および６５
【化５７】
0003714978.tif 000054
実施例６４    4-{4-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１１９)
3-ブロモプロピルアミン塩酸塩 (2.826g,13mmol) を乾燥クロロホルム130mlに懸濁し、撹拌しながらトリエチルアミン(1.84ml,13.2mmol) 、無水フタール酸(2.103g,14.2mmol) 及び４Ａモレキュラーシーブス  5gを加え、5 時間加熱還流後、氷水中へ注入し、ジクロロメタンで抽出し、希NaHCO3水溶液で洗浄し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、粗製残渣1.308g(38%)を得た。
得られたフタロイルイミド体は実施例２３に記載の NaH/DMF 法に従ってDeg.B-Bh-エステルとカップリングの後、前述の TFA/アニソール法で Bh を脱保護し、目的化合物 (１１９) を得た。
融点：197-200℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.26(3H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.18-2.31(2H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.81-3.88(2H,m),3.92(2H,t,J=7.0Hz),7.71-7.90(4H,m).
IR(CHCl3)1769,1720(sh),1711,1600(sh),1570cm-1.
元素分析（C33H35NO9・として）
理論値:C,67.22;H,5.98;N,2.38
実測値:C,66.85;H,6.08;N,2.23.
【０１３２】
実施例６５  4-{4-[3-(1,1-ジヒドロキシ-3-オキソ-3H-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イル)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１２０)
3-ブロモプロピルアミン塩酸塩 (2.189g,10mmol) を乾燥ジクロロメタン15mlに懸濁し、氷冷下に撹拌しながらトリエチルアミン(7ml,50mmol) と2-(クロロスルホニル)安息香酸メチル(2.738g,10.5mmol) を加え室温で 66 時間撹拌後、氷水中へ注入し、ジクロロメタン抽出し、水洗し、硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー精製し1,1-ジヒドロキシ-3-オキソ-3H-ベンゾ[d]イソチアゾール617mg(20%)を得た。得られたイソチアゾール体はすでに述べた NaH/DMF 法に従ってDeg.B-Bh-エステルとエーテル化 (35%) の後、前述のTFA/アニソール法でBhを脱保護し目的化合物 (１２０)309mg(97%)を得た。
融点：222-223℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.23(6H,s),2.26(3H,s),2.28(3H,s),2.32(3H,s),2.35(3H,s),2.23-2.45(2H,m),3.80(3H,s),3.83(3H,s),3.90(2H,t,J=6.0Hz),4.11(2H,t,J=7.4Hz),5.15(1H,bs),7.84-8.11(4H,m).
IR(CHCl3)3486,1731,1590,1573cm-1.
元素分析（C32H35NO10Sとして）
理論値:C,61.43;H,5.64;N,2.24;S,5.12
実測値:C,61.79;H,5.73;N,2.19;S,4.79.
３
【０１３３】
実施例６６−６９
【化５８】
0003714978.tif 000055
【０１３４】
化合物１２１、１２２、１２３および１２４の合成
3-ブロモプロパノールに実施例４８に記載の方法と同様にして、DHP(p-TsOH/CH2Cl2) を反応させてTHP保護体を得、続いて実施例２３に記載の NaH/DMF 法に従って、4-ベンズヒドリリデンピペリジン、4-(ビスフェニルメチル)ピペリジン、4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン、4-(4-フルオロフェニル)ピペラジンを各々反応させた後、実施例５１〜５４のp-TsOH/98%MeOH 法により THP を脱保護し、次いで MsCl/TEA/CH2Cl2 でメシル化しアミノメシレート体とし、すでに述べた NaH/DMF 法に従って各々Deg.B-Bh-エステルとアミノエーテル化の後、前述の TFA/アニソール法で Bh を脱保護し目的化合物を得た。
【０１３５】
実施例６６  4-{4-[3-(4-ベンズヒドリリデンピペリジン-1-イル)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(１２１)
融点：153-156℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.16(6H,s),2.21(6H,s),2.25(3H,s),2.30(3H,s),2.16-2.35(2H,m),2.72(4H,bs),2.95(2H,t,J=14.6Hz),3.08(4H,bs),3.74(3H,s),3.78(3H,s),3.50-3.78(2H,bm),5.29(1H,bs),7.10-7.33(10H,m).
IR(CHCl3)1731,1670,1595,1573cm-1.
元素分析（C43H49NO7・1.6H2Oとして）
理論値:C,71.66;H,7.30;N,1.94
実測値:C,71.59;H,6.88;N,1.97.
【０１３６】
実施例６７  4-{4-[3-(ジ-フェニルメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(１２２)
融点：161-165℃
1H NMR(CDCl3+CD3OD):δ 2.17(3H,s),2.19(3H,s),2.22(6H,s),2.28(3H,s),2.31(3H,s),2.22-2.35(2H,m),2.71(4H,bs),2.98(2H,t,J=19.6Hz),3.13(4H,bs),3.76(3H,s),3.82(3H,s),3.76-3.83(2H,m),4.34(1H,s),7.20-7.44(10H,m)．
IR(CHCl3)1731,1669,1573cm-1.
元素分析（C42H50N2O7・2.1H2Oとして）
理論値:C,68.85;H,7.46;N,3.82
実測値:C,68.57;H,6.99;N,3.69.
【０１３７】
実施例６８  4-{4-[3-(ジ-4-フルオロフェニルメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(１２３）
融点：234-238℃(dec.）
1H NMR(CDCl3):δ 2.14(3H,s),2.20(6H,s),2.23(3H,s),2.28(3H,s),2.33(3H,s),2.14-2.29(2H,m),2.63(2H,bs),2.93(4H,bs)3.39(2H,bs),3.63-3.85(4H,bs),3.78(3H,s),3.79(3H,s),4.37(1H,s),6.95-7.04(4H,m),7.26-7.39(4H,m).
IR(CHCl3)3475,1731,1668,1603,1574cm-1.
元素分析（C42H48F2N2O7・CF3CO2Hとして）
理論値:C,62.55;H,5.85;N,3.32;F,11.24
実測値:C,62.28;H,5.83;N,3.31;F,11.28.
【０１３８】
実施例６９  4-{4-[3-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(１２４)
融点：137-141℃
1H NMR(CDCl3,sat.):δ 2.18(3H,s),2.22(3H,s),2.24(3H,s),2.25(3H,s),2.31(3H,s),2.34(3H,s),2.18-2.34(2H,m),3.28-3.50(10H,m),3.78-3.88(2H,m),3.79(3H,s),3.82(3H,s),6.89-7.06(4H,m).
IR(Nujol)3448,2566,1724,1648,1571cm-1.
元素分析（C35H43FN2O7として）
理論値:C,67.51;H,6.96;N,4.50;F,3.05
実測値:C,62.14;H,6.72;N,4.16;F,5.51.
【０１３９】
発明の効果
本発明化合物の阻害標的であるホスホリパーゼＡ2（ＰＬＡ2）は、グリセロリン脂質のsn-２エステル結合を特異的に加水分解し、リゾリン脂質と遊離脂肪酸とを生成させる性質を有する。リン脂質成分がこのように変化し、また生成される遊離脂肪酸及びリゾリン脂質が毒性作用を示すことから、改変された細胞膜の性質が大きな影響を受けると考えられる。さらに、ＰＬＡ2による遊離脂肪酸、アラキドン酸及びリゾリン脂質の産生の誘導は、脂質性炎症伝達物質であるエイコサノイド、さらには血小板活性化因子の産生につながると考えられるが、これらが生成する際の律速段階であると思われる。
この酵素は天然にて広範に分布し、分泌型及び細胞内の両方の型で存在している。
【０１４０】
哺乳動物の分泌型ＰＬＡ2は、膵臓型（Ｉ群）及び非膵臓型（ＩＩ群）の２つのタイプに分類できる。膵臓型ＰＬＡ2は膵臓の消化分泌液中に豊富に存在する重要な酵素である。他方、非膵臓型のＩＩ型ＰＬＡ2は炎症性関節炎の患者の滑液などの炎症領域に見いだされ、炎症反応における種々の生物学的段階で重要な役割を演じると考えられている。この酵素は慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾せん、グラム陰性敗血症、成人性呼吸不全症候群及び炎症性腸疾患など、種々の障害における炎症反応に関与していると考えられている。この分泌型ＰＬＡ2が炎症反応の病因に有意にかかわっていることを示す有力な証拠がある。従って、分泌型ＰＬＡ2を阻害できれば、有用な治療学的方法が得られよう［Pruzansky W.及びVadas P.,Immunol.Today 12(5),143-146(1991)］。
一方、細胞内ＰＬＡ2（cＰＬＡ2）は血小板、マクロファージ、腎糸球体間質細胞、単芽球及びマクロファージセルライン及び腎臓などの種々の細胞の細胞質中に見いだされている。cＰＬＡ2は、２位がアラキドン酸でエステル化されているリン脂質を優先的に加水分解するが、種々の生理的刺激に応じて膜へ移行するとともに、リン酸化されることにより、酵素活性が増大すると考えられている。このように、cＰＬＡ2は、エイコサノイドが生合成されるための前段階であるアラキドン酸放出を調節できるので、種々の病態に関係する一連の調節反応に関与していると考えられる［Clark J.D.のCell 65,1043-1051,1991、及びSharp J.D.のJ.Biol.Chem.266(23),14850-14853(1991)］。従って、細胞内ＰＬＡ2を有意に阻害できる物質は種々の治療学的手段を提供できると考えられる。
【０１４１】
以下に記載の試験法により、本発明化合物の分泌型及び細胞内の両ホスホリパーゼＡ2阻害活性を調べた。
分泌型ＰＬＡ2阻害活性の検定
分泌型ＰＬＡ2活性は、Peynolds L.J.,Hughes L.L.,Dennis E.A.らのAnal.Biochem.201,190-197(1992)に記載されている方法によって測定した。
この文献に記載されている手法によって合成したジヘプタノイル・チオ・フォスファチジルコリンを基質として用いた。酵素としてはヒトの分泌型ＰＬＡ2を使用した。反応はトリス緩衝液（２５mＭ，pＨ７．３）、ＣaＣl2（１０mＭ)、ＫＣl（１００mＭ）、ウシ血清アルブミン（１．０mg／ml）中、トリトンＸ１００（０．３mＭ）、５，５'−ジチオビス(２−ニトロ安息香酸)（１２５μＭ）の存在下、ジヘプタノイル・チオＰＣ（１mＭ）を、ヒト分泌型ＰＬＡ2(２５０ng／ml)と反応させ、３０分後の４０５nmにおける吸光度変化を測定した。
阻害活性値(％)は、
[(阻害剤添加,ＰＬＡ2添加時の吸光度変化・阻害剤添加,ＰＬＡ2無添加時の吸光度変化)／(阻害剤無添加,ＰＬＡ2添加時の吸光度変化・阻害剤無添加,ＰＬＡ2無添加時の吸光度変化)]×１００により算出した。縦軸に阻害活性値を、横軸に阻害剤の濃度を対数で表示したグラフより、ＩＣ50(μＭ)値を算出した。
得られた結果を以下の表１に示す。
【０１４２】
細胞内ＰＬＡ2阻害活性の検定
cＰＬＡ2活性は、R.M.Kramer,E.F.Roberts,J.Manetta及びJ.E.PutnamのJ.Biol.Chem.268(8),5268-5272(1991)に記載されているようにして検定した。簡単に説明すれば、１−パルミトイル−２−[14Ｃ]アラキドニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、及びｓｎ−１，２−ジオレオイルグリセロールをモル比２：１で含有する音波処理したリポソームを使用し、細胞内ＰＬＡ2活性を検定した。この検定混合物は、１mＭ ＣaＣl2、２mＭ ジチオトレイトール、１５０mＭ ＮaＣl、５０mＭ Ｈepes、pＨ７．４、及び０．１mｇ/ml ＢＳＡを含有している。基質は、１μＭ ジオレオイルグリセロールを含有する２μＭ 放射線標識化ホスファチジルコリンリポソームであった。ＩＣ50値は分泌型ＰＬＡ2の阻害活性の算出法と同様に算出した。
得られた結果を以下の表１に示す。
【０１４３】
【表１】
0003714978.tif 000056
0003714978.tif 000057
0003714978.tif 000058
【０１４４】
アジュバント関節炎実験プロトコール
７−８週令、体重１５０−１７０ｇのＣrj/ＬＥＷ系雌性ラットの左足蹠部に、流動パラフィンに懸濁したMycobacterium butyricum（Difco）０．５mg／０．０５mlを皮下投与しアジュバント関節炎を発症させた。アジュバント投与後、経日的に容積測定器（plethysmometer）により両足の浮腫容積を測定した。化合物は０．６％アラビアゴム液に懸濁してアジュバント注射の翌日から毎日経口投与し、アジュバント投与１７−１８日後のアジュバント非投与足の浮腫容積に対する作用を検討した。対照群の浮腫容積すなわち測定容積から正常ラットの足容積１．２mlを差し引いた値を１００％にとり、その値からの抑制％を抑制率としStudent's-t検定で有効性を判定した。
【表２】
0003714978.tif 000059