(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003717185.tif 000006
（式中、Ｒはハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜4低級アルキル又はC1〜4低級アルコキシを表し、
ｎは１又は２を表し、
R1及びR4は独立してC1-3低級アルコキシを表し、そして
Ａ-は医薬的に許容されるアニオンを表す）
の化合物。
【請求項２】
Ｒがハロゲンである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがフルオロである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒがクロロである請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1及びＲ4が各々メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒがフルオロであり、そしてｎが１である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
A-が硫酸水素陰イオンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
３−（３−フルオロフェニル）−1,4−ジメチル−1,2,4−トリアゾリウム硫酸水素塩；
３−（２−フルオロフェニル）−1,4−ジメチル−1,2,4−トリアゾリウム硫酸水素塩；
３−（2,6−ジフルオロフェニル）−1,4−ジメチル−1,2,4−トリアゾリウム硫酸水素塩；
３−（４−クロロフェニル）−1,4−ジメチル−1,2,4−トリアゾリウム硫酸水素塩；
３−（４−ブロモフェニル）−1,4−ジメチル−1,2,4−トリアゾリウム硫酸水素塩または
３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−1,4−ジメチル−1,2,4−トリアゾリウム硫酸水素塩
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式
0003717185.tif 000007
（式中、Ｒはハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜4低級アルキル又はC1〜4低級アルコキシを表し、
ｎは０、１又は２を表し、
R1及びＲ4は独立してC1〜3低級アルキルを表し、そして
A-は医薬的に許容されるアニオンを表す）
の化合物及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
式
0003717185.tif 000008
（式中、Ｒはハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜4低級アルキル又はC1〜4低級アルコキシを表し、
ｎは０、１又は２を表し、
R1及びR4は独立してC1〜3低級アルキルを表し、そして
A-は医薬的に許容されるアニオンを表す）
の化合物の、医薬の製造における使用。
【請求項１３】
式
0003717185.tif 000009
（式中、Ｒはハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜4低級アルキル又はC1〜4低級アルコキシを表し、
ｎは０、１又は２を表し、
R1及びR4は独立してC1〜3低級アルキルを表し、そして
A-は医薬的に許容されるアニオンを表す）
の化合物の、鬱病の治療のための医薬の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な３−フェニル−1,4−ジアルキル−1,2,4−トリアゾリウム塩及びそれらの抗うつ薬としての使用に関する。
より特定すると、本発明は式Ｉ
0003717185.tif 000002
（式中、Ｒはハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜4低級アルキル及びC1〜4低級アルコキシを表し、ｎは０、１又は２を表し、R1及びR4は独立してC1〜3低級アルキルを表し、そしてA-は医薬的に許容されるアニオンを表す）
の新規なトリアゾリウム塩及びそれらの鬱病の治療のための医薬としての使用に関する。
発明の背景
３−及び５−アリールトリアゾール誘導体は、先行技術において広範囲の種々の薬理学的活性を有することが報告されている。例えば、５−アリール−2,4−ジアルキル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオンは、米国特許4,775,688及び4,775,689で特許請求されている鬱病に対する活性、米国特許4,847,276で特許請求されている血小板増加症に対する活性、米国特許5,100,906で特許請求されているウェルニッケ−コルサコフ症候群の症状に対する活性、米国特許5,236,942で特許請求されているアルツハイマー病に対する活性、及び米国特許5,331,002で特許請求されている記憶力及び認識力の増強における活性を有することが知られている。５−フェニル−1,2,4−トリアゾール−３−チオンの抗分泌剤としての使用が米国特許4,230,715に開示されている。５−アリール−1,2,4−トリアゾール−３−オン誘導体は、米国特許4,966,909及び米国特許4,946,856で特許請求されている発作障害に対する活性、及び出願係属中の米国特許出願494,049で特許請求されている卒中による神経変性の治療のための活性を有することが知られている。３−フェニル−３−アルキルチオ、アルケニルチオ、アルコキシ及びヒドロキシ−トリアゾール誘導体は、日本特許公開50-63119に抗コクシジウム剤として記述されている。３−アリール−５−アルキルチオ−、アルキルスルフィニル−及びアルキルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール誘導体は、米国特許5,143,933で特許請求されている痙攣性発作に対する活性、米国特許4,981,863で特許請求されている不安に対する活性、米国特許4,900,743で特許請求されている筋肉痙攣及び筋肉緊張に対する活性、及び米国特許5,158,968で特許請求されている脊髄外傷による反射亢進に対する活性を有することが知られている。Mhasalkar等（J.Med.Chem.14巻（３号），260〜262ページ（1971年））は一連の３−フェニルトリアゾール類の血糖低下活性を評価しており、そしてトリアゾール環の４位及び５位の並びにベンゼン環の置換基が変わると、活性の水準が実質的に変化することに注目している。
対照的に、先行技術で既知の３−アリールトリアゾリウム塩は有益な薬理学的活性を有するとは報告されていない。例えば、トリアゾリウム染料はVEB Filfabrik Wolfenに譲渡されたドイツ国特許公開3,314,659、そしてAlbertiによる論文（Ann.Chim.(Rome)(1975年)，65巻(5-6)，305〜14ページ）に記述されている。Badische Anilinに譲渡されたフランス国特許1,481,761は植物保護剤として有用なトリアゾリウム塩を記述している。FBC Ltd.に譲渡された米国特許4,414,221は、ダニ類及び昆虫に対する農薬として有用なｏ−ハロフェニル置換Ｎ−複素環式化合物に属するトリアゾリウム塩を包合する。
発明の詳細な説明
式Ｉの３−フェニルトリアゾリウム塩は、既知の３−又は５−アリールトリアゾール誘導体に特徴的なその他の活性を示すことなく、抗うつ薬としての活性を発揮することが見出された。３−（３−フルオロフェニル）−1,4−ジメチル−1,2,4−トリアゾリウムイオンが５−（３−フルオロフェニル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオンの代謝物質として試験動物の尿中に確認されており、前記化合物は抗鬱病活性並びにウェルニッケ−コルサコフ症候群及びアルツハイマー病の症状をもたらす神経変性に対する保護を示す試験における活性を有することが知られている。しかしながら、３−（３−フルオロフェニル）−1,4−トリアゾリウム塩は薬理学試験において、神経変性に対する活性又は関連するトリアゾール誘導体のその他の薬理学的効果に関する試験における活性が付随することなく、鬱病に対して選択的活性を示すことが見出された。
式Ｉにおいて、フェニル部分は置換されていないか、又は置換基Ｒがオルト、メタ又はパラ位のいずれかに位置するｎが１のモノ置換されたフェニル部分、又は置換基が同じか又は異なってよく、そして2,3−；2,4−；2,5−；2,6−；3,4−；及び3,5−位のいずれかに結合してよいｎが２のジ置換されたフェニル部分であることができる。本明細書で使用するハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。フェニル環がC1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシで置換されている場合、アルキル部分は直鎖又は枝分かれ鎖であることができる。フェニル環が置換されている場合、置換基は好ましくはハロゲンであり、フルオロが最も好ましい。R1及びR4は好ましくはメチルを表すが、独立して直鎖又は枝分かれ鎖のC1〜3アルキル基を表すこともある。
便宜上、式Ｉは本明細書においては正電荷がトリアゾール環の１位の窒素原子に局在して描かれている。しかしながら、式Ｉの1,4−ジアルキル−1,2,4−トリアゾリウム系のような環系においては、正電荷は特定の窒素原子に局在することはなく、共役環系全体に分散されていることは周知である。式Ｉは１位窒素原子が荷電している化合物に限定するものと解釈すべきではない。むしろ、式Ｉは、電荷が環骨格の窒素又は炭素原子の一つに局在するか又は環系全体に非局在化されている、定義された骨格及び置換基及び正電荷を有するすべての化合物を包含する。
特許請求した化合物の抗うつ薬特性及びそれらの関連する力価は、標準の実験室的方法で容易に測定することができる。抗うつ薬として有用であることが臨床的に知られている他の薬剤と比較した場合、その投与計画は当業者によって容易に確認され得ることである。
例えば、抗うつ薬活性はマウスにおけるレセルピン誘発眼瞼下垂の予防を検査するアッセイにより示される。このアッセイにおいては、体重測定したマウスの試験群を個々に金網張りケージに入れ、そして試験化合物又は賦形剤を投与する。選択された時間の後、レセルピンを稀酢酸中0.2mg／mlの溶液として２mg／kgの用量で尾静脈内に投与する。それぞれのアッセイにおいて、90分後動物を個々にPlexiglas(R)円筒中で検査する。30秒間の観察後、平均の両眼の閉じが50％より少なければ眼瞼下垂の予防又は遅延は有意とみなす。試験動物の50％の眼瞼下垂を有意に予防する試験化合物の用量を眼瞼下垂の予防のED50と定義する。
これらの試験において、イミプラミンは4.89mg／kgのED50（60分の前処理時間を使用して）を示すが、一方試験した式Ｉの最も活性の化合物である３−（４−クロロフェニル）−1,4−ジメチル−1,2,4−トリアゾリウム硫酸水素塩は同じ条件で0.09mg／kgのED50を示す。
抗うつ薬活性の評価に利用されるもう一つのアッセイはRo 4-1284*誘発低体温症に対する拮抗作用を試験する方法である。（*Futuraから刊行の「レセルピン様活性の拮抗作用(Antagonism of Reserpine-LikeActivity)」（S.Fielding & Lal編集）、73〜98ページに所載のNiemegeers,Carlos,J.E.）。この試験においては、数群の雄マウスを体重測定し、金網張りケージに個々入れる。各マウスの直腸温度を記録し、次いで試験化合物又は賦形剤を投与する。選択された時間の後、蒸留水２mg／mlの溶液として調製したRo 4-1284を20／kgの用量で腹腔内に投与する。次いでマウスを冷室（36°F）に30分間置き、その後室温に30分間戻す。この時（Ro 4-1284投与後60分）各マウスの直腸温度を再度測定する。これらの条件下で、Ro 4-1284は10〜12℃の直腸温度の低下を引き起こす。数回の実験からの10匹のRo 4-1284処理マウスの対照群の最終温度を合計して100匹のマウスの「歴代の対照」を形成する。この対照は定期的に最も古いデータを置き換えることにより更新される。Ro 4-1284歴代の対照の平均値±２×標準偏差より大きい最終温度（Ro 4-1284後）を示す薬剤処理動物はすべてRo 4-1284の体温低下作用に対して有意な拮抗作用を示すものとみなす。拮抗作用のED50は、試験動物の50％においてRo 4-1284低体温症に有意に拮抗する試験化合物の用量と定義される。
60分の前処理時間及びこれらの作用の評価の基準を使用して、デシプラミンは0.1mg／kg腹腔内投与のED50、イミプラミンは1.8mg／kg腹腔内投与のED50、カトロンは0.7mg／kg腹腔内投与のED50、そして試験した式Ｉの最も活性の化合物である３−（３−フルオロフェニル）−1,4−ジメチル−1,2,4−トリアゾリウム硫酸水素塩は0.34mg／kg腹腔内投与のED50をそれぞれ有することが見出された。
上で概要を示した効果につきいくつかの式Ｉの化合物を試験した結果、並びにそれらのLD50を表Ｉに要約して示す。
0003717185.tif 000003
前述のアッセイにおいて活性を示す他の化合物と同じように、本発明の化合物は一般に抗うつ薬に寄与する薬理学的作用を有し、従って本発明の化合物は鬱病に罹った患者の気分を高揚させ、それにより精神病性又は退行期鬱病と互換的に使用される用語の内因性鬱病に罹患した患者を治療する最終用途を持つ。この用途において、化合物（Ｉ）は比較的早い作用の開始と延長された作用の持続とを発揮する。一般に、本化合物は１日当たり体重kg当たり約0.25〜25mgの用量水準でその抗うつ薬活性を発揮することが予想されるが、もちろん、病状の重篤度、患者の年齢及び担当する診断医により決定されるその他の要因が、個々の患者に適する正確な経路及び投与計画に影響を与えるであろう。一般に、腸管外経路に投与される用量は経口投与される用量の約1/4から1/2である。
経口投与のためには、化合物は固体又は液体製剤例えばカプセル、丸剤、錠剤、トローチ、散剤、液剤、懸濁剤又は乳剤に処方することができる。固体の単位剤形はカプセルであることができ、例えば滑沢剤及び乳糖、蔗糖又はコーンスターチのような不活性充填剤を含有する通常のゼラチンタイプのそれであってよい。別の実施態様においては、一般式Ｉの化合物を慣用の錠剤用基材例えば乳糖、蔗糖及びコーンスターチと一緒に、さらにバインダー例えばアカシア、コーンスターチ又はゼラチン、崩壊剤例えば馬鈴薯澱粉又はアルギン酸、及び滑沢剤例えばステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムを配合して錠剤にすることができる。
腸管外投与のためには、化合物は、無菌液体例えば水、アルコール、油及び他の許容される有機溶媒とのような医薬担体と一緒に、界面活性剤及びその他の医薬的に許容される補助物質を添加するか又はしないで、生理的に許容される稀釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な剤形として投与することができる。これらの製剤に使用することができる油の例は石油、動物油、植物油及び合成起源のものであり、例えば落花生油、大豆油及び鉱物油である。一般に水、食塩水、デキストロース水溶液及び関連する糖溶液、エタノール及びグリコール例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール、又は２−ピロリドンが特に注射溶液用として好ましい液体担体である。
化合物は活性成分の持続する放出を可能にするような形態に処方されるデポ用注射剤又は植込み剤の形態で投与することができる。活性成分はペレット又は小円筒に圧縮し、デポ用注射剤又は植込み剤として皮下又は筋肉内に植込むことができる。植込み剤は生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えばDow-Corning Corporationが製造するシリコーンゴム、Silastic(R)のような不活性材料を使用することができる。
特定の薬理活性を有し、治療への適用性を一般的に有する多数の化合物のクラスの中で、全体的な治療係数や生物学的あるいは薬理学的特性の故に、ある中グループもしくはある特定の小グループの化合物が特に好ましいのは事実である。本発明においては、R1およびR4の両方がメチルである化合物およびＲがフルオロまたはクロロである化合物が好ましい。陰イオンA-が硫酸水素陰イオンである化合物も好ましい。特に好ましい化合物は３−（３−フルオロフェニル）−1,4−ジメチル−1,2,4−トリアゾリウム硫酸水素塩及び３−（４−クロロフェニル）−1,4−ジメチル−1,2,4−トリアゾリウム硫酸水素塩である。
式Ｉの化合物は次の反応スキームに示すようにこの技術分野で既知の方法に類似する方法及び手順により容易に製造することができる。
反応スキーム
0003717185.tif 000004
式中、R1、R4、ｎ及びＲは前に定義した通りである。
段階Ａにおいて、チオセミカルバジド（IV）の製造は、ヒドラジン（II）をイソチオシアネート（III）と適当な溶媒中で接触させて反応させることにより容易に実行される。反応は極めて速く、０℃〜室温で実行することができる。反応は迅速に進行するが、混合物は24時間まで収量の著しい減少を伴わずに放置することができる。還流条件を使用してよいが、好ましくない。ほとんどすべての溶媒（水と有機酸は除く）を使用することができる。無水アルコール（好ましくはエタノール又はメタノール）が好ましいが、ジメチルホルムアミド（DMF）、CHCl3、CH2Cl2、テトラヒドロフラン（THF）及びEt2Oも使用してよい。必要なヒドラジン及びイソチオシアネートは通常商業的に入手できるが、既知の方法で製造してよい。
段階Ｂにおいて、所望の置換されたベンゾイルチオセミカルバジド（VI）は、チオセミカルバジド（IV）をRn−置換ベンゾイルクロリド（Ｖ）と非プロトン性溶媒例えばピリジン、CHCl3、THFなどの中で反応させることにより製造することができる。アシル化は０℃から室温までの温度で３〜24時間の間にかなり容易に進行するが、高温（例えば還流温度）を使用してもよい。この場合も、酸ハロゲン化物（Ｖ）は一般に商業的に入手できるが、一般に市販されている対応する酸から製造することもできる。
段階Ｃにおいて、置換されたベンゾイルチオセミカルバジド（VI）は、水性塩基、例えば重炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム中で化合物（VI）を加熱して実行する環化反応に付される。アルコール性塩基を使用することができるが、一般にはあまり望ましくない。反応はおよそ溶媒の還流温度、好ましくは約65℃〜100℃で実行する。実際には、チオセミカルバジド（VI）は段階Ｃで使用するために精製する必要はなく、段階Ｂでピリジンを溶媒として使用する場合副生物として生成するピリジン塩酸塩との１：１混合物でさえ使用することができる。
段階Ｄにおいて、トリアゾールチオン（VII）を酢酸に懸濁し、酢酸中硝酸の６〜10当量の溶液を添加する。反応混合物は黒色溶液となり、直にNO2ガスを放出する。混合物を10〜60分間還流し、わずかに冷却し、そして撹拌しながらエーテル中に注入する。１〜６時間撹拌後、生成する式Ｉの結晶トリアゾリウム硫酸水素塩を吸引瀘別し、エーテル又はトリアゾリウム塩が不溶性のその他の有機液体で洗浄し、そして好ましくは高真空下で乾燥する。この方法で得られる式Ｉの硫酸水素塩は分析上純粋であり、再結晶の必要はない。
別法として、式VIIのトリアゾールチオンをH.G.O.Becker等（J.prakt.Chem.330巻（3号），325〜337ページ（1988年））の一般的方法に従って氷酢酸に溶解し、そしてHBF4及び過酸化水素と反応させて式Ｉのトリアゾリウムテトラフルオロ硼酸塩を形成することができる。
式Ｉの硫酸水素塩は特に医薬投与に適している。式Ｉのトリアゾリウム誘導体はA-がいずれかのその他の医薬的に許容される陰イオンである塩として投与することもでき、この場合クロリド塩が特に好適である。
A-が硫酸水素又はテトラフルオロ硼酸以外の医薬的に許容される陰イオンである塩は既知の陰イオン交換法により容易に製造することができる。
次の実施例は本発明の化合物の製造を例証するためのものであり、例示の化合物の範囲は限定的に解されてはならない。
R1、R4−置換チオセミカルバジドの製造
実施例  １
2,4−ジメチルチオセミカルバジド
メチルヒドラジン（16.0ml，3.00×10-1モル）及びシーブ乾燥エタノール（50ml）の撹拌溶液に、メチルイソチオシアネート（22.0ｇ，3.00×10-1モル）及びシーブ乾燥エタノール（30ml）の溶液を滴加した。反応は発熱的であり、イソチオシアネートを添加しながら穏やかに還流した。沈殿がすぐに形成された。一晩にわたって撹拌後、反応物を氷浴中で冷却した。次いで沈殿物を濾過して集め、少量の冷イソプロパノールで洗浄し、吸引乾燥して無色固体26.7ｇ（75％）を得た。この物質を水から２回そしてイソプロパノールから２回結晶化して小さい無色の針状物14.7ｇ（41％）、mp135〜137℃を得た。
１−（Rn−ベンゾイル）−R1、R4−置換チオセミカルバジドの製造
実施例  ２
2,4−ジメチル−１−（３−フルオロベンゾイル）チオセミカルバジド
2,4−ジメチルチオセミカルバジド（5.96ｇ，50.0ミリモル）及び乾燥ピリジン（100ml）の室温の撹拌溶液に、３−フルオロベンゾイルクロリド（7.93ｇ，50.0ミリモル）を滴加した。一晩にわたって撹拌後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。濃縮物を水でスラリーにし、溶解しないものを濾過して集めた。この物質をエタノールから結晶化して、所望の生成物を無色の針状物、mp202〜205℃として得た。
中間物質トリアゾール−３−チオンの製造
実施例  ３
2,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−５−（３−フルオロフェニル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン
2,4−ジメチル−１−（３−フルオロベンゾイル）チオセミカルバジド（11.1ｇ，46.0ミリモル）及び１モル水性重炭酸ナトリウム（460mL，0.460モル）を撹拌し、そして加熱し還流させた。５時間還流後、反応物を室温まで放冷した。一晩にわたって撹拌後、反応物を冷凍庫に数時間置いた。その後沈殿物を濾過して集めた。イソプロパノールから結晶化して、所望の生成物を無色のつやのない針状物、mp126〜128℃として得た。
同様にして、実施例１〜３の反応物の代わりに種々の置換ベンゾイルクロリド及び種々の４−置換チオセミカルバジドを使用し、そして実質的に記載の技術に従って実行することにより、容易に次の化合物が得られる。
0003717185.tif 000005
３−フェニル−1,4−ジアルキルトリアゾリウム塩の製造
実施例  ４
３−（３−フルオロフェニル）−1,4−ジメチル−1,2,4−トリアゾリウム硫酸水素塩
2,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−５−（３−フルオロフェニル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン（3.00ｇ，13.4ミリモル）を氷酢酸（５ml）に懸濁した。懸濁液を撹拌し、そして濃硝酸（7.25ｇ，81ミリモル）及び氷酢酸（25ml）の溶液を一度に添加した。反応物を加熱し還流させた。20分間還流した後反応物を放冷し、その後撹拌している無水エーテル（600ml）に注入した。得られる黄色油状物を結晶化し、２時間後に所望の生成物を濾過して黄緑色結晶、mp106〜107℃として単離した。
同様にして、実施例４の手順において適当な中間物資トリアゾール−３−チオンで置き換えることにより、次表の化合物が容易に製造される。