(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩：
0003717934.tif 000045
ここで、
Ｐは、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ7−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ7−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ7−ＳＯ2−であり、Ｒ7はヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキルであるか、またはＰがＲ7−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ7はＮ−モルホリニルであることもでき；
各Ｂ1は、ＣＨであり；
各Ｘ1は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒは、水素もしくはＣ1-8アルキルであるか、またはＲは、隣接するＲ1と一緒になって、もしくはＡがゼロであるときは隣接するＲ2と一緒になって、下記からなる群から選択される窒素を含有する環系を形成し；
0003717934.tif 000046
各Ｒ1、並びにＲ2およびＲ3は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり；
各Ｒ5は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルカ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、またはヘテロアリールの１つあり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ7におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ7における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたはヘテロアリールの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ｚ1およびＺ2は、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ6-10アリールオキシの１つであるか、またはＺ1およびＺ2が一緒になって、ピナコール、パーフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール、およびジエタノールアミンからなる群から選択されるジヒドロキシ合物から誘導された部分を形成し；
Ａは、０、１、または２である。
【請求項２】
Ｐが、キノリンカルボニル、ピリジンカルボニル、キノリンスルホニル、キノキサリンカルボニル、キノキサリンスルホニル、ピラジンカルボニル、ピラジンスルホニル、フランカルボニル、フランスルホニルまたはＮ−モルホリンカルボニルの１つである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｐが８−キノリンカルボニル、８−キノリンスルホニル、２−キノキサリンカルボニル、２−キノキサリンスルホニル、２−ピラジンカルボニル、２−ピラジンスルホニル、３−フランカルボニル、３−フランスルホニルまたはＮ−モルホリンカルボニルの１つである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａがゼロである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、水素またはＣ1-8アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、ゼロであり；
Ｘ2が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒが、水素またはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ3が、Ｃ1-6アルキルである
請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、Ｃ1-6アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、Ｃ4アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、イソブチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、イソブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、３−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、６−キノリニルメチル、３−インドリルメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−（２’−ピリジルメトキシ）ベンジル、４−（ベンジルオキシ）ベンジル、ベンジルナフチルメチルまたはフェネチルの１つである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ1およびＺ2が、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、またはＣ6-10アリールオキシの１つである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ1およびＺ2が、双方とも、ヒドロキシである請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ1とＺ2とが一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロールおよびジエタノールアミンからなる群から選ばれるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｐが、キノリンカルボニル、ピリジンカルボニル、キノリンスルホニル、キノキサリンカルボニル、キノキサリンスルホニル、ピラジンカルボニル、ピラジンスルホニル、フランカルボニル、フランスルホニルまたはＮ−モルホリンカルボニルの１つであり；
Ａが、ゼロであり；
Ｘ2が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒが、水素またはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、ピリジルメチル、またはキノリニルメチルの１つであり；
Ｚ1およびＺ2が、独立に、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ6-10アリールオキシであるか、またはＺ1とＺ2とが一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロールおよびジエタノールアミンからなる群の中から選ばれるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成するものである
請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｐが、８−キノリンカルボニル、８−キノリンスルホニル、２−キノキサリンカルボニル、２−キノキサリンスルホニル、２−ピラジンカルボニル、２−ピラジンスルホニル、３−フランカルボニル、３−フランスルホニルまたはＮ−モルホリンカルボニルの１つであり；
Ａが、ゼロであり；
Ｘ2が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒが、水素またはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ3が、イソブチルであり；
Ｒ2が、イソブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、３−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、６−キノリニルメチル、３−インドリルメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−（２’−ピリジルメトキシ）ベンジル、４−（ベンジルオキシ）ベンジル、ベンジルナフチルメチルまたはフェネチルの１つであり；
Ｚ1およびＺ2が、独立に、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリールオキシの１つであるか、またはＺ1とＺ2と一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロールまたはジエタノールアミンからなる群から選ばれるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成するものである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（２−キノリン）スルホニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸、または
これらの薬学的に許容され得る塩もしくはボロネートエステル
のうちの１つである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはボロネートエステルである化合物。
【請求項１８】
次式を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
0003717934.tif 000047
ここで、
Ｐは、水素またはアミノ基保護基であり；
各Ｂ1は、ＣＨであり；
各Ｘ1は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒは、水素もしくはＣ1-8アルキルであるか、またはＲは、隣接するＲ1と一緒になって、もしくはＡがゼロであるときは隣接するＲ2と一緒になって、下記からなる群から選択される窒素を含有する環系を形成し；
0003717934.tif 000048
各Ｒ1、並びにＲ2およびＲ3は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり；
各Ｒ5は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルカ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、またはＲ5におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、またはＲ5における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたはヘテロアリールの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
但し、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の少なくとも一つは、ナフチルメチル、ピリジルメチル、またはキノリニルメチルであり；
Ｚ1およびＺ2は、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ6-10アリールオキシの１つであるか、またはＺ1とＺ2とが一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール、およびジエタノールアミンからなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成し；および
Ａは、０、１、または２であり；
但し、該化合物は下記に列記した以外のものである：
イソバレリル−フェニルアラニン−ノルバリン−［（ナフチルメチル），（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）］メチルアミド；
（３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオニル−ノルバリン−（１−ナフチル，ジヒドロキシボリル）メチルアミド；または
（３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオニル−ノルバリン−［（１−ナフチルメチル），（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）］メチルアミド。
【請求項１９】
Ｐが、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ7−ＳＯ2−、Ｒ7−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ7−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ7が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキルの１つであるか、またはＰがＲ7−Ｃ（Ｏ）−であるときは、Ｒ7は、Ｎ−モルホリニルであることもでき；
Ｒ7におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ7における前記アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換される
請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｐが、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−またはＲ7−ＳＯ2−であり；
Ｒ7が、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキルの１つであるか、またはＰがＲ7−Ｃ（Ｏ）−であるときは、Ｒ7はＮ−モルホリニルであることもでき；
Ｒ7におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ7における前記アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換される
請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1およびＲ2が、独立に、Ｃ1-6アルキルおよび−ＣＨ2−Ｒ5からなる群から選ばれる請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、ゼロである請求項１８記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2が、キノリニルメチルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２４】
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、もしくはＮ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはボロネートエステルの１つである請求項２４記載の化合物。
【請求項２５】
次式を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩：
0003717934.tif 000049
ここで、
Ｐは、水素またはアミノ基保護基であり；
各Ｂ1は、ＣＨであり；
各Ｘ1は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒは、隣接するＲ1と一緒になって、もしくはＡがゼロであるときは隣接するＲ2と一緒になって、下記からなる群から選択される窒素を含有する環系を形成し；
0003717934.tif 000050
Ａが２であるとき、Ｎ−Ｒに隣接していないＲ1は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり；
Ａが１または２であるとき、Ｒ2は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり；
各Ｒ5は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルカ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、またはＲ5におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、またはＲ5における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたはヘテロアリールの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ｚ1およびＺ2は、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ6-10アリールオキシの１つであるか、またはＺ1とＺ2が一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール、およびジエタノールアミンからなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成し；および
Ａは、０、１、または２である。
【請求項２６】
Ｐが、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ7−ＳＯ2−、Ｒ7−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ7−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ7が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキルの１つであるか、またはＰがＲ7−Ｃ（Ｏ）−であるときは、Ｒ7は、Ｎ−モルホリニルであることもでき；
Ｒ7におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ7における前記アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換される
請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｐが、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−またはＲ7−ＳＯ2−である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1およびＲ2が、独立に、Ｃ1-8アルキルおよび−ＣＨ2−Ｒ5からなる群の中から選ばれる請求項２５記載の化合物。
【請求項２９】
Ａがゼロである、請求項２５記載の化合物。
【請求項３０】
Ｐが水素である、請求項２５記載の化合物。
【請求項３１】
Ａが、ゼロであり；
Ｐが、水素であり；
Ｒ3が、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｚ1およびＺ2が、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ6-10アリールオキシであるか、またはＺ1とＺ2とが一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロールまたはジエタノールアミンからなる群の中から選ばれるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成するものである
請求項２５記載の化合物。
【請求項３２】
化合物Ｌ−プロリン−Ｌ−ロイシンボロン酸、またはその、薬学的に許容され得る塩もしくはボロネートエステル。
【請求項３３】
次式を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩：
0003717934.tif 000051
ここで、
Ｐは、水素またはアミノ基保護基であり；
各Ｂ1は、ＣＨであり；
各Ｘ1は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒは、水素もしくはＣ1-8アルキルであるか、またはＲは、隣接するＲ1と一緒になって、もしくはＡがゼロであるときは隣接するＲ2と一緒になって、下記からなる群から選択される窒素を含有する環系を形成し；
0003717934.tif 000052
各Ｒ1、並びにＲ2およびＲ3は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり；
各Ｒ5は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルカ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、またはＲ5におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、またはＲ5における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたはヘテロアリールの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
ただし、Ｒ1、Ｒ2またはＲ3の少なくとも一つは下記の通りであり、
0003717934.tif 000053
ここで、
Ｒ9は、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキルのうちの１つであるか、またはＣ1-6アルキル、ハロゲン、モノハロ（Ｃ1-6）アルキルおよびトリフルオロメチルの１つにより置換されるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ9における前記アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ａ1およびＡ2は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、モノハロ（Ｃ1-6）アルキルまたはトリフルオロメチルの１つであり；
Ｚ1およびＺ2は、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ6-10アリールオキシの１つであるか、またはＺ1とＺ2とが一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール、およびジエタノールアミンからなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成し；
Ａは、０、１、または２である。
【請求項３４】
Ｐが、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ7−ＳＯ2−、Ｒ7−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ7−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ7が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキルの１つであるか、またはＰがＲ7−Ｃ（Ｏ）−であるときは、Ｒ7は、Ｎ−モルホリニルであることもでき；
Ｒ7におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ7における前記アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換される
請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｐが、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−またはＲ7−ＳＯ2−である請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ1、Ｒ2またはＲ3の１つが次式で表され、
0003717934.tif 000054
残りのＲ1、Ｒ2およびＲ3は、独立に、Ｃ1-6アルキルおよび−ＣＨ2−Ｒ5からなる群から選ばれる、請求項３３記載の化合物。
【請求項３７】
Ａがゼロである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３８】
Ａが、ゼロであり；
Ｐが、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ7−ＳＯ2−、Ｒ7−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ7−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ7が、キノリニル、キノキサリニル、ピリジル、ピラジニル、フラニルまたはピロリルの１つであるか、またはＰがＲ7−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ7は
Ｎ−モルホリニルであることもでき；
Ｒ2は、次式で表され；
0003717934.tif 000055
ここで、
Ａ1およびＡ2は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、モノハロ（Ｃ1-6）アルキルまたはトリフルオロメチルの１つであり；
Ｒ9は、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはピリジルメチルの１つである）であり；
Ｒ3が、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｚ1およびＺ2が、独立に、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ6-10アリールオキシの１つであるか、またはＺ1とＺ2とが一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロールおよびジエタノールアミンからなる群から選ばれるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成するものである
請求項４２記載の化合物：
【請求項３９】
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸；もしくはＮ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはボロネートエステルの１つである請求項３３記載の化合物。
【請求項４０】
次式を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩：
0003717934.tif 000056
ここで、
Ｙ10は、Ｒ8−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ8−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＲ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキルの１つであるか；または
Ｙ10は、Ｒ8−Ｃ（Ｏ）−またはＲ8−ＳＯ2−であり、且つＲ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキルの１つ、またはピリジル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チオフェン（イル）、チアンスレニル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロール、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、１Ｈ０インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、およびオキサゾリジニルからなる群から選ばれる複素環であり；
Ｒ8における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたは複素環の何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ｘ13は、共有結合または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−であり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリールまたは−ＣＨ2−Ｒ5であり；
Ｒ5は、それぞれ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルカ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ13またはＲ5におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ13またはＲ5における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたはヘテロアリールの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ｚ11およびＺ12は、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリールオキシであるか、またはＺ11とＺ12とが一緒になって、ピナコール、パーフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール、およびジエタノールアミンからなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導された基を形成し；
ただし、Ｙ10がＲ8−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ8は、フェニル、ベンジルまたはＣ1-3アルキル以外のものである。
【請求項４１】
Ｙ10が、
0003717934.tif 000057
の１つである請求項５１記載の化合物。
【請求項４２】
次式を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩：
0003717934.tif 000058
ここで、
Ｙは、
0003717934.tif 000059
であり；
Ｐは、Ｒ7−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ7−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＲ7は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキルの一つであるか、またはピリジル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チオフェン（イル）、チアンスレニル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロール、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、１Ｈ０インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、およびオキサゾリジニルからなる群から選ばれる複素環であり；
Ｒ7における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたは複素環の何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ｘ3は、共有結合または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリールまたは−ＣＨ2−Ｒ5であり；
Ｒ5は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルカ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ1またはＲ5におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ1またはＲ5における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたはヘテロアリールの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ｚ1およびＺ2は、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリールオキシであるか、またはＺ1とＺ2とが一緒になって、ピナコール、パーフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール、およびジエタノールアミンからなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導された基を形成する。
【請求項４３】
Ｙが、
0003717934.tif 000060
である請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１、１８、２５、３３、４０もしくは４２記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、および薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含有する薬学組成物。
【請求項４５】
請求項１５、３１、３８、４２もしくは４４記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、および薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含有する薬学組成物。
【請求項４６】
請求項１７、２４、３２もしくは３９記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、および薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を包含する薬学組成物。
【請求項４７】
前記化合物が、哺乳動物のプロテアソーム機能を阻害するのに有効な量で存在する請求項４６の薬学的組成物。
【請求項４８】
請求項１、１８、２５、３３、４０もしくは４２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、癌細胞の成長を阻害するための医薬の製造における使用。
【請求項４９】
次式のプロテアソーム阻害剤もしくは薬学的に許容され得るその塩の使用であって、細胞中の筋肉タンパクの分解率を低下させるための医薬の製造における使用：
0003717934.tif 000061
ここで、
Ｐ10は、水素またはアミノ基保護基であり；
各Ｂ11は、ＣＨであり；
各Ｘ11は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ12は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ10は、水素もしくはＣ1-8アルキルであるか、またはＲ10は、隣接するＲ11と一緒になって、もしくはＡ10がゼロであるときは隣接するＲ12と一緒になって、下記からなる群から選択される窒素を含有する環系を形成し；
0003717934.tif 000062
各Ｒ11、並びにＲ12およびＲ13は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり；
各Ｒ5は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルカ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたはヘテロアリールの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ｚ11およびＺ12は、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ6-10アリールオキシの１つであるか、またはＺ11とＺ12とが一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール、およびジエタノールアミンからなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成し；
Ａ10は、０、１、または２である。
【請求項５０】
次式のプロテアソーム阻害剤もしくは薬学的に許容され得るその塩の使用であって、細胞中のＮＦ−κＢの活性を低下させるための医薬の製造における使用：
0003717934.tif 000063
ここで、
Ｐ10は、水素またはアミノ基保護基であり；
各Ｂ11は、ＣＨであり；
各Ｘ11は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ12は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ10は、水素もしくはＣ1-8アルキルであるか、またはＲ10は、隣接するＲ11と一緒になって、もしくはＡ10がゼロであるときは隣接するＲ12と一緒になって、下記からなる群から選択される窒素を含有する環系を形成し；
0003717934.tif 000064
各Ｒ11、並びにＲ12およびＲ13は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり；
各Ｒ5は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルカ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたはヘテロアリールの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ｚ11およびＺ12は、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ6-10アリールオキシの１つであるか、またはＺ11とＺ12とが一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール、およびジエタノールアミンからなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成し；および
Ａ10は、０、１、または２である。
【請求項５１】
次式のプロテアソーム阻害剤もしくは薬学的に許容され得るその塩の使用であって、細胞内タンパク分解率を低下させるための医薬の製造における使用：
0003717934.tif 000065
ここで、
Ｐ10は、水素またはアミノ基保護基であり；
各Ｂ11は、ＣＨのであり；
各Ｘ11は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ12は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ10は、水素もしくはＣ1-8アルキルであるか、またはＲ10は、隣接するＲ11と一緒になって、もしくはＡ10がゼロであるときは隣接するＲ12と一緒になって、下記からなる群から選択される窒素を含有する環系を形成し；
0003717934.tif 000066
各Ｒ11、並びにＲ12およびＲ13は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり；
各Ｒ5は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルカ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたはヘテロアリールの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ｚ11およびＺ12は、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ6-10アリールオキシの１つであるか、またはＺ11とＺ12とが一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール、およびジエタノールアミンからなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成し；
Ａ10は、０、１、または２である。
【請求項５２】
次式のプロテアソーム阻害剤もしくは薬学的に許容され得るその塩の使用であって、細胞中のｐ５３タンパクの分解率を低下させるための医薬の製造における使用：
0003717934.tif 000067
ここで、
Ｐ10は、水素またはアミノ基保護基であり；
各Ｂ11は、ＣＨであり；
各Ｘ11は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ12は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ10は、水素もしくはＣ1-8アルキルであるか、またはＲ10は、隣接するＲ11と一緒になって、もしくはＡ10がゼロであるときは隣接するＲ12と一緒になって、下記からなる群から選択される窒素を含有する環系を形成し；
0003717934.tif 000068
各Ｒ11、並びにＲ12およびＲ13は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり；
各Ｒ5は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルカ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたはヘテロアリールの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ｚ11およびＺ12は、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ6-10アリールオキシの１つであるか、またはＺ11とＺ12とが一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール、およびジエタノールアミンからなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成し
Ａ10は、０、１、または２である。
【請求項５３】
次式のプロテアソーム阻害剤もしくは薬学的に許容され得るその塩の使用であって、細胞中のサイクリン分解を阻害するための医薬の製造における使用：
0003717934.tif 000069
ここで、
Ｐ10は、水素またはアミノ基保護基であり；
各Ｂ11は、ＣＨであり；
各Ｘ11は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ12は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ10は、水素もしくはＣ1-8アルキルであるか、またはＲ10は、隣接するＲ11と一緒になって、もしくはＡ10がゼロであるときは隣接するＲ12と一緒になって、下記からなる群から選択される窒素を含有する環系を形成し；
0003717934.tif 000070
各Ｒ11、並びにＲ12およびＲ13は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり；
各Ｒ5は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルカ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたはヘテロアリールの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ｚ11およびＺ12は、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ6-10アリールオキシの１つであるか、またはＺ11とＺ12とが一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール、およびジエタノールアミンからなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成し；
Ａ10は、０、１、または２である。
【請求項５４】
次式のプロテアソーム阻害剤もしくは薬学的に許容され得るその塩の使用であって、患者の炎症状態を防止または治療するための医薬の製造における使用：
0003717934.tif 000071
ここで、
Ｐ10は、水素またはアミノ基保護基であり；
各Ｂ11は、ＣＨであり；
各Ｘ11は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ12は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ10は、水素もしくはＣ1-8アルキルであるか、またはＲ10は、隣接するＲ11と一緒になって、もしくはＡ10がゼロであるときは隣接するＲ12と一緒になって、下記からなる群から選択される窒素を含有する環系を形成し；
0003717934.tif 000072
各Ｒ11、並びにＲ12およびＲ13は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり；
各Ｒ5は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルカ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたはヘテロアリールの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ｚ11およびＺ12は、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ6-10アリールオキシの１つであるか、またはＺ11とＺ12とが一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール、およびジエタノールアミンからなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成し
Ａ10は、０、１、または２である。
【請求項５５】
前記患者が、組織拒絶、器官拒絶、関節炎、感染、皮膚症、炎症性腸疾患、および自己免疫疾患からなる群の中から選ばれる状態と診断されたか、その発症の危険性がある患者である、請求項５４記載の使用。
【請求項５６】
有効量の次式のプロテアソーム阻害剤もしくは薬学的に許容され得るその塩の使用であって、細胞における抗原提示を阻害するための医薬の製造における使用：
0003717934.tif 000073
ここで、
Ｐ10は、水素またはアミノ基保護基であり；
各Ｂ11は、ＣＨであり；
各Ｘ11は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ12は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ10は、水素もしくはＣ1-8アルキルであるか、またはＲ10は、隣接するＲ11と一緒になって、もしくはＡ10がゼロであるときは隣接するＲ12と一緒になって、下記からなる群から選択される窒素を含有する環系を形成し；
0003717934.tif 000074
各Ｒ11、並びにＲ12およびＲ13は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり；
各Ｒ5は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルカ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたはヘテロアリールの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ｚ11およびＺ12は、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ6-10アリールオキシの１つであるか、またはＺ11とＺ12とが一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール、およびジエタノールアミンからなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成し
Ａ10は、０、１、または２である。
【請求項５７】
次式のプロテアソーム阻害剤もしくは薬学的に許容され得るその塩の使用であって、動物中において誘発性ＮＦ−κＢ依存性細胞接着を阻害するための医薬の製造における使用：
0003717934.tif 000075
ここで、
Ｐ10は、水素またはアミノ基保護基であり；
各Ｂ11は、ＣＨであり；
各Ｘ11は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ12は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ10は、水素もしくはＣ1-8アルキルであるか、またはＲ10は、隣接するＲ11と一緒になって、もしくはＡ10がゼロであるときは隣接するＲ12と一緒になって、下記からなる群から選択される窒素を含有する環系を形成し；
0003717934.tif 000076
各Ｒ11、並びにＲ12およびＲ13は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり；
各Ｒ5は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルカ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたはヘテロアリールの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ｚ11およびＺ12は、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ6-10アリールオキシの１つであるか、またはＺ11とＺ12とが一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール、およびジエタノールアミンからなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成し；
Ａ10は、０、１、または２である。
【請求項５８】
次式のプロテアソーム阻害剤もしくは薬学的に許容され得るその塩の使用であって、動物中におけるＨＩＶ複製を阻害するための医薬の製造における使用：
0003717934.tif 000077
ここで、
Ｐ10は、水素またはアミノ基保護基であり；
各Ｂ11は、ＣＨであり；
各Ｘ11は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ12は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ10は、水素もしくはＣ1-8アルキルであるか、またはＲ10は、隣接するＲ11と一緒になって、もしくはＡ10がゼロであるときは隣接するＲ12と一緒になって、下記からなる群から選択される窒素を含有する環系を形成し；
0003717934.tif 000078
各Ｒ11、並びにＲ12およびＲ13は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり；
各Ｒ5は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルカ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5におけるヘテロアリールは、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択され；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ5における前記アリール、アラルキル、アルカリールまたはヘテロアリールの何れの環部分も、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、およびハロ（Ｃ6-10）アリールからなる群から独立に選択される１または２の置換基で置換され；
Ｚ11およびＺ12は、独立に、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ6-10アリールオキシの１つであるか、またはＺ11とＺ12とが一緒になって、ピナコール、ペルフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール、およびジエタノールアミンからなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導された部分を形成し；
Ａ10は、０、１、または２である。
【請求項５９】
前記プロテアソーム阻害剤が、
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（２−キノリン）スルホニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸、または
その薬学的に許容され得る塩もしくはボロネートエステルの１つである
請求項４８〜５８の何れか１項記載の使用。
【請求項６０】
請求項４０または４２の化合物の使用であって、細胞中の筋肉タンパク分解率を低下させるための医薬の製造における使用。
【請求項６１】
請求項４０または４２記載の化合物の使用であって、細胞中のＮＦ−κＢの活性を低下させるための医薬の製造における使用。
【請求項６２】
請求項４０または４２記載の化合物の使用であって、細胞内タンパク分解率を低下させるための医薬の製造における使用。
【請求項６３】
請求項４０または４２記載の化合物の使用であって、細胞中のｐ53タンパクの分解率を低下させるための医薬の製造における使用。
【請求項６４】
請求項４０または４２記載の化合物の使用であって、細胞中のサイクリン分解を阻害するための医薬の製造における使用。
【請求項６５】
請求項４０または４２記載の化合物の使用であって、患者における炎症状態を防止または治療するための医薬の製造における使用。
【請求項６６】
請求項６５記載の使用において、前記患者が、組織拒絶、器官拒絶、関節炎、感染、皮膚症、炎症性腸疾患、喘息、オステオポローシス、骨関節炎および自己免疫疾患からなる群の中から選ばれる状態と診断されたか、またはその発症の危険性のある患者である使用。
【請求項６７】
請求項４０または４２記載の化合物の使用であって、癌細胞の成長を阻害するための医薬の製造における使用。
【請求項６８】
請求項４０または４２記載の化合物の使用であって、細胞中の抗原発現を阻害するための医薬の製造における使用。
【請求項６９】
請求項４０または４２記載の化合物の使用であって、動物におけるＮＦ−κＢ依存性細胞接着を阻害するための医薬の製造における使用。
【請求項７０】
請求項４０または４２記載の化合物の使用であって、動物中におけるＨＩＶ複製を阻害するための医薬の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
関連出願の引照
この出願は、現在放棄されている１９９４年１０月２８日出願の米国特許第０８／３３０，５２５号の一部継続出願である１９９５年５月１６日出願の米国特許出願第０８／４４２，５８１号の一部継続出願である。
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、ボロン酸エステルおよびボロン酸化合物、それらの合成および使用に関する。
２．関連技術の記述
Ｎ−末端ペプチジルボロン酸エステルおよび同酸化合物一般および特定の化合物の合成は、すでに記述されている（１９８５年２月１２日に発行されたシェンビ（Shenvi）らのＵＳＰＮ４，４９９，０８２、１９８５年８月２７日に発行されたシェンビらのＵＳＰＮ４，５３７，７７３、１９９１年９月１９日に刊行されたシマン（Siman）らのＷＯ９１／１３９０４、ケットナー（Kettner）らのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９（２４）：１５１０６〜１５１１４（１９８４））。これらの化合物は、ある種のタンパク分解酵素の阻害剤であることが示されている（１９８５年２月１２日に発行されたシェンビ（Shenvi）らのＵＳＰＮ４，４９９，０８２、１９８５年８月２７日に発行されたシェンビらのＵＳＰＮ４，５３７，７７３、１９９１年９月１９日に刊行されたシマン（Siman）らのＷＯ９１／１３９０４、ケットナー（Kettner）らのJ. Biol. Chem. 259（24）:15106-15114（1984））。広いクラスのＮ−末端トリペプチドボロン酸エステルおよび同酸化合物並びにその類自体がレニンを阻害することが示されている（１９９２年１２月８日に発行されたクリーマン（Kleeman）らのＵＳＰＮ５，１６９，８４１）。
細胞内には、ＡＴＰを要求し、細胞タンパクの小ポリペプチドユビキチン（「Ｕｂ」）との共有結合接合（covalent conjugation）を含む可溶性タンパク分解経路が存在する（ヘルシュコ（Hershko）ら、A.Rev.Biochem.61:761-807（1992））；レクスタイナー（Rechsteiner）、A.Rev.Cell.Biol.3:1-30（1987））。その後、この接合したタンパクは、プロテアソーム（proteasome）と呼ばれる２０Ｓ分解性粒子を含有する２６Ｓタンパク分解複合体により加水分解される（ゴールドバーグ（Goldberg）、Eur. J. Biochem. 203:9-23（1992）；ゴールドバーグら、Nature 357:375-379（1992））。この多成分系は、高度に異常のタンパクおよび短命調節タンパクの選択的分解を職倍することが知られている。
２０Ｓプロテアソームは、約１５の別種の２０〜３０ｋＤａサブユニットから構成される。これは、疎水性、塩基性および酸性アミノ酸のカルボキシル側で特異的に分解する３つの異なるペプチド分解活性を有する。（ゴールドバーグら、Nature 357:375-379（1992）；ゴールドバーグ、Eur. J. Biochem. 203:9-23（1992）；オルロウスキー（Orlowski）、Biochemistry 29:10289（1990）；リベット（Rivett）ら、Archs. Biochem. Biophys. 218:1（1989）；リベットら、J. Biol. Chem. 264:12, 215-12, 219（1989）；タナカら、New Biol. 4:1-11（1992））。これらペプチド分解活性は、それぞれ、キモトリプシン様活性、トリプシン様活性、およびペプチジルグルタミル加水分解活性と呼ばれる。
プロテアソームのペプチド分解活性の種々の阻害剤が報告されている（ディック（Dick）ら、Biochemistry 30:2725-2734（1991）；ゴールドバーグら、Nature 357:375-379（1992）；ゴールドバーグ、Eur. J. Biochem. 203:9-23（1992）、オルロウスキー、Biochemistry 29:10289（1990）；リベットら、Archs. Biochem. Biophys. 218:1（1989）；リベットら、J. Biol. Chem. 264:12, 215-12, 219（1989）；タナカら、New Biol. 4:1-11（1992）；ムラカミら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83:7588-7592（1986）；リー（Li）ら、Biochemistry 30:9709-9715（1991）；ゴールドバーグ、Eur. J. Biochem. 203:9-23（1992）；アオヤギら、「プロテアーゼおよび生物学的制御（Proteases and Biological Control）」、コールド・スプリング・ハーバー・ラバラトリー・プレス（１９７５）、４２９〜４５４頁）。
シュタイン（Stein）らの１９９４年３月１５日に出願された米国特許出願第０８／２１２，９０９号は、１）動物内の筋肉塊の損失率を、該筋肉の細胞をペプチドアルデヒドプロテアソーム阻害剤と接触させることにより減少させるために、２）動物内の細胞内タンパク分解率を、動物の細胞をペプチドアルデヒドプロテアソーム阻害剤と接触させることにより減少させるために、および３）動物内のＰ53タンパクの分解率を、ペプチドアルデヒドプロテアソーム阻害剤を動物に投与することにより減少させるために、ペプチドアルデヒドを用いることを記載している。
パロンベラ（Palombella）らの１９９５年３月１７日に出願されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３３１５は、動物中のＮＦ−κＢの細胞含有率および活性を、動物の細胞をプロテアソーム機能もしくはユビキチン接合のペプチドアルデヒド阻害剤と接触させることにより減少させるためにペプチドアルデヒドを用いることを記載している。
タンパク複合体のレル族（rel family）の転写ファクターＮＦ−κＢおよび他のメンバーは、免疫および炎症応答に関与する顕著に異なる組の遺伝子の調節に中心的な役割をなす（グリリ（Grilli）ら、International Review of Cytology 143:1-62（1993））。ＮＦ−κＢは、阻害剤タンパクＩκＢと複合化した細胞質において不活性の形態で存在する。ＮＦ−κＢが活性となり、その機能を果たすためには、それが細胞核に入る必要がある。しかしながら、それは、複合体のＩκＢタンパクが、当業者によりＮＦ−κＢの活性化またはプロセス化と呼ばれる、当該複合体のＩκＢが除去されるまで、そのようには機能し得ない。いくつかの疾病において、ＮＦ−κＢによるその機能の正常な達成は、患者の健康に障害となり得る。例えば、ＮＦ−κＢは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の発現に必須のものである。従って、そのような疾患を患っている患者におけるＮＦ−κＢの活性化を防止するプロセスは、治療学的に有益である。
１９９４年１月２７日に出願されたゴールドバーグおよびロック（Rock）のＷＯ９４／１７８１６は、ＭＨＣ−Ｉ抗原の提示を阻害するためにプロテアソーム阻害剤を使用することを記載している。ユビキチン化／タンパク分解経路は、細胞性もしくはウイルス性抗原を抗原提示細胞上のＭＨＣ−１分子に結合する抗原性ペプチドへプロセッシングすることに関与することが示されている。従って、この経路の阻害剤は、自己免疫疾患および移植拒否等の抗原提示に対する不所望の応答に由来する疾病の治療に有用である。
サイクリンは、真核生物における細胞周期制御に関与するタンパクである。サイクリンは、恐らく、タンパクキナーゼの活性を調節することによって作用し、細胞周期の特定の段階におけるそれらのプログラムされた分解が１の段階から次の段階への移行に要求される。修飾ユビキチンを用いた実験（グロッツァー（Glotzer）ら、Nature 349:132-138（1991）；ヘルシュコら、J. Biol. Chem. 266:376（1991））は、ユビキチン化／タンパク分解経路は、サイクリン分解に関与することを確立した。従って、この経路を阻害する化合物は、細胞周期を抑止させ、癌、乾癬、再狭窄、および他の細胞増殖性疾患の治療に有用である。
発明の概要
本発明は、以前には知られていなかったペプチジルボロン酸エステルおよび同酸化合物を提供する。本発明は、また、アミノ酸またはペプチジルボロン酸エステルおよび同酸化合物一般をプロテアソーム機能の阻害剤として使用する方法を提供する。
第１の態様において、本発明は、以下に説明する式（１ａ）または（２ａ）を有する新規ボロン酸およびそのエステル化合物を提供する。
本発明の追加の側面は、アミノ酸およびペプチジルボロン酸およびエステルが、一般に、効能があり、高い選択性のプロテアソーム阻害剤であり、プロテアソーム機能を阻害するために使用することができるという知見に関連する。
第２の態様において、本発明は、筋肉細胞の分解率を減少させるための方法であって、該細胞を以下に規定する式（Ｉｂ）または（２ｂ）を有するプロテアソーム阻害剤と接触させることを特徴とする方法を提供する。本発明のこの側面は、種々の生理学的および病理学的状態を伴い、神経障害、飢餓、熱、アシドーシス、およびある種の内分泌障害に続く筋肉塊の損失（萎縮）に大きな程度に責を負う筋肉タンパクの促進された分解を阻害（低下または防止）する上で実際的に有用である。
第３の態様において、本発明は、細胞を以下説明する式（１ｂ）または（２ｂ）のプロテアソーム阻害剤と接触させることを特徴とする細胞中のＮＦ−κＢの活性を低下させるための方法を提供する。本発明の実施に当たり使用される阻害剤が、この活性を防止することができる。かくして、ＮＦ−κＢ活性を遮断することが、種々の領域の薬、例えば、炎症、セプシス、エイズ等における重要な実際上の用途を持つものとして企図される。
第４の態様において、本発明は、細胞中のｐ53タンパクの分解率を低下させるための方法であって、該細胞を以下説明する式（１ｂ）または（２ｂ）のプロテアソーム阻害剤と接触させることを特徴とする方法を提供する。
第５の態様において、本発明は、細胞中のサイクリン分解を阻害するための方法であって、該細胞を以下説明する式（１ｂ）または（２ｂ）のプロテアソーム阻害剤と接触させることを特徴とする方法を提供する。サイクリン分解の阻害は、癌、再狭窄および乾癬のような細胞増殖性疾患の治療に重要な実際的用途を有するものとして企図されている。
第６の態様において、本発明は、癌細胞の成長を阻害するための方法であって、該細胞を以下説明する式（１ｂ）または（２ｂ）のプロテアソーム阻害剤と接触させることを特徴とする方法を提供する。
第７の態様において、本発明は、細胞中の抗原発現を阻害する方法であって、該細胞に以下説明する式（１ｂ）または（２ｂ）のプロテアソーム阻害剤を投与することを特徴とする方法を提供する。
第８の態様において、本発明は、動物中の誘発性ＮＦ−κＢ依存性細胞接着を阻害する方法であって、該動物に以下説明する式（１ｂ）または（２ｂ）のプロテアソーム阻害剤を投与することを特徴とする方法を提供する。
第９の態様において、本発明は、動物中ＨＩＶ複製を阻害する方法であって、該動物に以下説明する式（１ｂ）または（２ｂ）のプロテアソーム阻害剤を投与することを特徴とする方法を提供する。
第１０の態様において、本発明は、細胞崩壊性免疫応答を阻害するための手法を提供する。式（１ｂ）または（２ｂ）のプロテアソーム阻害剤は、内在化した細胞性もしくはウイルス性抗原の動物中のＭＨＣ−１分子に結合する抗原性ペプチド中へのプロセッシングを阻害するために使用でき、従って、自己免疫疾患の治療、および移植された器官または移植片のような異組織の拒絶の防止に有用である。
第１１の態様において、本発明は、哺乳動物におけるプロテアソーム機能を阻害するに有効量の式（１ａ）、（１ｂ）、（２ａ）または（２ｂ）の化合物と、薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を包含する薬学的組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
図１。３日累積尿性３−メチルヒスチジン。
図２。ＮＦ−κＢ結合アッセイ。
図３。ＭＧ−２７３による阻害。
好ましい態様の説明
本発明の第１の側面は、以下の式（１ａ）または（２ａ）を有するボロン酸およびエステル化合物の新規サブセットに関する。式（１ａ）の新規化合物に以下のものが含まれる：
0003717934.tif 000002
（ここで、
Ｐは、水素または以下さらに定義するアミノ基保護基であり；
Ｂ1は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＨの１つであり；
Ｘ1は、それぞれ独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＳＯ2−ＣＨ2−または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の１つであって、Ｂ1がＮである場合、当該Ｂ1に結合したＸ1は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＳＯ2−ＣＨ2−または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の１つであり；
Ｒは、水素もしくはアルキル、またはＲは隣接するＲ1とともに、もしくはＡがゼロであるとき隣接するＲ2とともに、４〜１４環員を有する、場合に応じてケト、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシまたはアリールオキシの１または２によって置換されていてもよい、窒素含有モノ−、ビ−もしくはトリ環状飽和もしくは部分不飽和環系を形成し；
Ｒ1は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環、または−ＣＨ2−Ｒ5であって、該アリール、アラルキル、アルカリールもしくは複素環のいずれかの環部分は、置換されていてもよいものであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであって、該アリール、アラルキル、アルカリールもしくは複素環のいずれかの環部分は、置換されていてもよいものであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環、または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであって、該アリール、アラルキル、アルカリールもしくは複素環のいずれかの環部分は、置換されていてもよいものであり；
Ｒ5は、それぞれ、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環、または−Ｗ−Ｒ6（ここで、Ｗは、カルコーゲンであり、Ｒ6は、アルキルである）であって、該アリール、アラルキル、アルカリールもしくは複素環のいずれかの環部分は、置換されていてもよいものであり；
Ｚ1およびＺ2は、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはアリールオキシの１つであり、またはＺ1とＺ2とは、炭素原子および、場合に応じて、Ｎ、ＳまたはＯであり得る１または複数のヘテロ原子を包含する鎖もしく環中の少なくとも２個の連結原子により隔てられた少なくとも２個のヒドロキシ基を有するジヒドロキシ化合物から誘導された基を形成し；および
Ａは、０、１または２である）または薬学的に許容され得るその塩。
他の新規ボロン酸およびエステル誘導体には、単一のアミノ酸側鎖を有する化合物が含まれる、これらの化合物は、以下の式：
0003717934.tif 000003
（ここで、
Ｙは、Ｒ8−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ8−ＳＯ2−、Ｒ8−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ8−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ8は、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アリール、アルカリールもしくはアラルキルの１つであり、またはＹがＲ8−Ｃ（Ｏ）−またはＲ8−ＳＯ2−である場合、Ｒ8は、置換されていてもよい５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環でもあり得る）であり；
Ｘ3は、共有結合または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−ＣＨ2−Ｒ5の１つであって、該アリール、アラルキル、アルカリールもしくは複素環のいずれかの環部分は、置換されていてもよいものであり；
Ｒ5は、それぞれ、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環、または−Ｗ−Ｒ6（ここで、Ｗは、カルコーゲンであり、Ｒ6は、アルキルである）の１つであって、該アリール、アラルキル、アルカリールもしくは複素環のいずれかの環部分は、置換されていてもよいものであり；
Ｚ1およびＺ2は、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはアリールオキシ、またはこれらは、炭素原子および、場合に応じて、Ｎ、ＳまたはＯであり得る１または複数のヘテロ原子を包含する鎖もしく環中の少なくとも２個の連結原子により隔てられた少なくとも２個のヒドロキシ基を有するジヒドロキシ化合物から誘導された基を形成するものであり；
但し、ＹがＲ8−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ8はフェニル、ベンジルもしくはＣ1〜Ｃ3アルキル以外のものである）を有するものおよび薬学的に許容され得るその塩が含まれる。
あるいは、上記式（２ａ）における基Ｙは、
0003717934.tif 000004
（Ｐは、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ7−ＳＯ2−、Ｒ7−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ7−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の１つであり；
Ｒ7は、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アリール、アルカリールもしくはアラルキルの１つであり、またはＹがＲ7−Ｃ（Ｏ）−またはＲ7−ＳＯ2−である場合、Ｒ7は、置換されていてもよい５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環でもあり得る）であり；
Ｒ1は、式（１ａ）に関して上に定義した通りである）であり得る。
哺乳動物におけるプロテアソーム機能を阻害するに有効量の式（１ａ）もしくは（２ａ）の化合物および薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含有する薬学的組成物は、本発明の範囲内のものである。
本発明の第２の側面は、ボロン酸並びにアミノ酸およびペプチドのエステル誘導体一般、さらにはその等配電子体変種（isosteric variations）は、プロテアソーム機能を阻害するという発見にある。すなわち、本発明は、式（１ｂ）または（２ｂ）を有するプロテアソーム阻害剤を、筋肉タンパク分解率を低下させる、ｐ５３タンパクの分解率を低下させる、およびサイクリン分解率を阻害する等プロテアソーム依存性細胞内タンパク分解率を低下させるために、および細胞中のＮＦ−κＢの活性を阻害するために使用することにも関する。
最後に、本発明は、プロテアソームの機能によって直接に又は間接的に媒介又は悪化される動物の特別な症状を治療するための、式（１ｂ）又は（２ｂ）を有するプロテアソーム阻害剤の使用に関する。これらの症状には、組織拒絶反応、器官拒絶反応、関節炎、感染、皮膚病、炎症性腸疾患、喘息、骨粗鬆症、骨関節炎のような炎症症状、及び、狼瘡及び多重硬化症のような自己免疫疾患；癌、乾癬及び再狭窄のような細胞増殖性疾患；及び種々の生理学的及び病理学的状態に関連し、筋肉マス（nuscle mass）の広範囲にわたる欠損（委縮）に応答し、続いて神経損傷、絶食、熱、アシドーシス、及び幾つかの内分泌障害を起こす、促進された筋たんぱく質の分解が含まれる。
式（１ｂ）のプロテアソーム阻害剤には、下式のもの又はこれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
0003717934.tif 000005
但し、
Ｐ10は、水素又はアミノ基を保護する部分である。
Ｂ11は、独立にＮ又はＣＨの１つである。
Ｘ11は、各存在する位置で、独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＳＯ2−ＣＨ2−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の１つであるが、Ｂ11がＮである場合、Ｘ11は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨであるという条件がつく。
Ｘ12は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＳＯ2−ＣＨ2−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の１つである。
Ｒ10は、水素又はアルキルであるか、又はＲ10は、隣のＲ11と一緒になって、又はＡ10がゼロの場合は、隣のＲ12と一緒になって窒素を含有する単環、二環又は三環性の飽和若しくは部分的に不飽和の、４〜１４員環系（これらは、１又は２のケト、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ又はアリールオキシで任意に置換されうる。）を形成する。
Ｒ11は、各存在する位置で独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５〜１０員の飽和ヘテロ環、部分的に不飽和のヘテロ環又は芳香族ヘテロ環、又は−ＣＨ2−Ｒ15（但し、前記アリール、アラルキル、アルカリール又はヘテロ環のいずれかの環部分は、任意に置換されうる。）の１つである。
Ｒ12及びＲ13は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５〜１０員の、飽和ヘテロ環、部分的に不飽和のヘテロ環又は芳香族ヘテロ環、又は−ＣＨ2−Ｒ15（但し、前記アリール、アラルキル、アルカリール又はヘテロ環のいずれかの環部分は、任意に置換されうる。）の１つである。
ここで、Ｒ15は、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、５〜１０員の飽和ヘテロ環、部分的に不飽和のヘテロ環又は芳香族ヘテロ環、又は−カルコゲン−アルキルであって、前記アリール、アルカリール又はヘテロ環のいずれかの環の位置が任意に置換されうるものである。
Ｚ11及びＺ12は、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシであるか、又はＺ11及びＺ12は一緒になって、鎖又は環中に少なくとも２つの結合原子によって隔たった少なくとも２つのヒドロキシ基を有するジヒドロキシ化合物であって、前記鎖又は環が、炭素原子及び任意にＮ、Ｓ、又はＯであるヘテロ原子又は複数のヘテロ原子を含有するものから誘導される部分を形成する。
Ａ10は０、１又は２である。
式（２ｂ）のプロテアソーム阻害剤には、下式のもの又はこれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
0003717934.tif 000006
但し、
Ｙ10は、Ｒ8−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ8−ＳＯ2−、Ｒ8−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ8−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の１つであり、Ｒ8は、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル（但し、これらの何れかは、任意に置換されうる。）の１つであるか、又は、ＹがＲ8−Ｃ（Ｏ）−又はＲ8−ＳＯ2−である場合には、Ｒ8は任意に置換された５〜１０員の飽和ヘテロ環、部分的に不飽和のヘテロ環又は芳香族ヘテロ環でもありうる。
Ｘ13は、原子価結合又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−である。
Ｒ13は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５〜１０員の飽和ヘテロ環、部分的に不飽和のヘテロ環又は芳香族ヘテロ環、又は−ＣＨ2−Ｒ15（但し、前記アリール、アラルキル、アルカリール又はヘテロ環のいずれかの環位置は任意に置換されうる。）の１つである。
Ｒ15は、各場合において、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、５〜１０員の飽和ヘテロ環、部分的に不飽和のヘテロ環又は芳香族ヘテロ環、又は−Ｗ−Ｒ16（但し、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ16はアルキルである。）であって、前記アリール、アラルキル又はヘテロ環のいずれかの環位置が任意に置換されうるものである。
Ｚ11及びＺ12は独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシであるか、又は一緒になって、鎖又は環中の少なくとも２つの結合原子によって隔たった少なくとも２つのヒドロキシ基を有するジヒドロキシ化合物であって、前記鎖又は環が炭素原子、及び任意に、Ｎ、Ｓ、又はＯでありうるヘテロ原子若しくは複数のヘテロ原子を含有するものから誘導される部分を形成する。
この他の場合として、式（２ｂ）のＹ基は、下式でありうる。
0003717934.tif 000007
Ｐは、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ7−ＳＯ2−、Ｒ7−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ7−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の１つである。
Ｒ7は、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルであって、これらのいずれかが任意に置換されうるもの、又は、ＹがＲ7−Ｃ（Ｏ）−又はＲ7−ＳＯ2−である場合、Ｒ7は任意に置換された５〜１０員の飽和ヘテロ環、部分的に不飽和のヘテロ環又は芳香族ヘテロ環でもありうる。
Ｒ1は、上記式（１ａ）で定義した通りである。
上記使用方法の好ましい態様は、先に定義した式（１ａ）及び（２ａ）の化合物を使用する。
式（２ａ）又は（２ｂ）のプロテアソーム阻害剤の効果的な量を、従来の薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と組み合わせて含有する薬学的組成物は、本発明に含まれる。
本明細書中で使用する「アミノ基を保護する部分」の語は、典型的には有機合成、特にペプチド合成で使用される末端アミノ保護基を意味する。アセチル、及びベンゾイルのようなアシル保護基、ベンジルオキシカルボニルのような芳香族ウレタン保護基、及びtert−ブトキシカルボニルのような脂肪族ウレタン保護基を含めた何れの公知のカテゴリーの保護基も使用されうる。例えば、Gross及びMienhoffer編、ペプチド（The Peptides）、Academic Press, New York（1981）、第３刊、３〜８８ページ、及びGreen, T.Ｗ. & Wuts, P.G.M.,有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第２版、John Wiley and Sons, Inc, New York（1991）参照。好ましい保護基には、アリール−、アラルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリールアルキル−カルボニル及びスルホニル部分が含まれる。
本明細書中で使用される「ヘテロ環」の語は、飽和若しくは不飽和である安定な５から７員の単環性、又は７から１０員の二環性ヘテロ環部分であることを意味する。この場合において、これらは炭素原子及びＮ、Ｓ及びＯよりなる群から独立に選択される１から４のヘテロ原子より構成され（但し、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得、窒素は任意に四級化されうる。）、上記で定義したヘテロ環リングのいずれかがベンゼン環と縮合しているいずれかの二環性基を含む。ヘテロ環リングは、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子の位置で安定な式を形成するその付随した基に結合しうる。本明細書中で望ましいヘテロ環リングは、生じた化合物が安定である場合には、炭素又は窒素原子で置換されうる。このようなヘテロ環の例には、ピリジル、ピリミジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイジダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル又はオクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チオフェン（イル）、チアントレニル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロール、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノオキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノオキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル又はオキサゾリジニルが含まれるが、これらに限定されない。例えば上記ヘテロ環を含む縮合環及びスピロ化合物も含まれる。
本明細書中で使用される「置換された」という語は、所望の位置の１以上の水素が指示された基から選択されるもので置き換えられることを意味するが、原子の正常な原子価を越えることはなく、置換が安定な化合物を形成する。置換基がケト（即ち＝Ｏ）である場合、その部分の原子に結合された２つの水素原子が置き換わる。
本明細書中では、「安定な化合物」又は「安定な式」とは、十分に頑丈で、反応混合物から十分な純度までの単離、及び有効な治療剤への製剤化に耐える化合物をいう。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」の語は、５から１４の環原子を有し、環配列に共有される６、１０又は１４π電子を有し、炭素及び１、２又は３の酸素、窒素又は硫黄ヘテロ原子を含有する基をいう（ここで、ヘテロアリール基の例は、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、ピリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル及びフェノオキサジニル基である。）。
Ｒ1に関して使用される「置換されたヘテロアリール」又は「任意に置換されたヘテロアリール」の語は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ及び／又はジ（Ｃ1-6）アルキルアミノから選択される１以上の置換基を有する先に定義したヘテロアリール基をいう。
本明細書中において使用される、それ自身又は他の基の一部としての「アリール」の語は、環部分に６から１２の炭素、好ましくは環部分に６から１０の炭素を含有する、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルのような単環若しくは二環性芳香族基をいう。
本明細書で使用される「置換されたアリール」の語は先に定義したアリール基を含む。ここで、該アリール基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル及び／又はＣ6-10アリールスルホニルから選択される１以上の置換基をフェニル又はナフチル基上に含む。
本明細書中で使用される「アルキル」の語は、１２までの炭素、好ましくは１〜８の炭素の直鎖及び分枝鎖基の両方を含む。これらの基は例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルである。
本明細書中で使用される「置換されたアリール」の語は、１、２又は３のハロゲン置換基、又は１のＣ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、ハロ（Ｃ6-10）アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、ヒドロキシ及び／又はカルボキシを有する先に定義したアルキル基を含む。
本明細書中で使用される「シクロアルキル」の語は、３から１２の炭素、好ましくは３から８の炭素を含有する飽和環状炭化水素基を含み、これらにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル及びシクロドデシルが含まれ、これらの何れの基もハロゲン、Ｃ1-6アルキル、アルコキシ及び／又はヒドロキシ基のような置換基で置換されうる。
本明細書中で使用されるそれ自身又は他の基の一部としての「アラルキル」又は「アリールアルキル」の語は、ベンジルのようなアリール基を有する先に議論したＣ1-6アルキル基をいう。
本明細書中で使用されるそれ自身又は他の基の一部としての「ハロゲン」又は「ハロ」の語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素をいい、塩素が好ましい。
医療での使用のためには、薬学的に許容しうる酸及び塩の付加塩であって、これらの塩のアニオンが有機カチオンの毒性又は薬学的活性に有意に寄与しないものが好ましい。塩基性塩は、本発明のボロン酸（Ｚ1及びＺ2が両方ともＯＨである。）の溶液を薬学的に許容しうる非毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はコリンヒドロキシド、トリス、ビス−トリス、Ｎ−メチルグルカミン又はアルギニンのような塩基の溶液と混合することによって形成される。水に可溶な塩が好ましい。従って、適切な塩には、アルカリ金属塩（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム塩及び薬学的に許容しうるアミンの塩（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジンモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン）が含まれる。
酸付加塩は、式（１ａ）又は（２ａ）の有機塩基と、有機又は無機酸との反応で、好ましくは溶液中で接触することにより、又はいずれかの当業者に利用可能な文献に詳述された標準的方法のいずれかによって得ることができる。有用な有機酸の例は、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、こはく酸、シクラミン酸、ピバル酸等のようなカルボン酸であり、有用な無機酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸、リン酸等のような無機酸である。
酸付加塩はを形成するための好ましい酸には、ＨＣｌ及び酢酸が含まれる。
本発明のボロン酸化合物のボロネートエステルも好ましい。これらのエステルは、ボロン酸の酸基をヒドロキシ化合物と反応することによって得られる。好ましいヒドロキシ化合物は、ジヒドロキシ化合物、特にピナコール、パーフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール又はジエタノールアミンである。
式（１ａ）のプロテアソーム阻害剤のＰ部分は、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ7−ＳＯ2−、Ｒ7−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ7−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の１つであることが好ましく、Ｒ7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルの１つであって、そのいずれかの環部分が任意に置換されうるものか、又はＹがＲ7−Ｃ（Ｏ）−又はＲ7−ＳＯ2−である場合には、Ｒ7は飽和であるか、部分的に不飽和のヘテロ環でもありうる。
より好ましくは、Ｐは、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−又はＲ7−ＳＯ2−の１つであり、Ｒ7はアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルの１つであって、これらのいずれかが任意に置換されたものであるか、又は飽和若しくは部分的に不飽和のヘテロ環である。
Ｒ7がアルキルである場合、これは、１から６の炭素原子、より好ましくは１〜４の炭素原子の直鎖又は分岐したアルキルであることが好ましい。有用なものには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル及びtert−ブチルが含まれ、メチルが最も好ましい。加えて、Ｒ7がアルカリール、アラルキル又はヘテロアリールアルキルである場合、これらのアルキル部分も１から４の炭素原子であることが好ましく、最も好ましくは１の炭素原子を有するものである。
Ｒ7がアリールである場合、これは、好ましくは５から１０の炭素原子、より好ましくは６から１０の炭素原子のアリールである。Ｒ7がヘテロアリールである場合、上記アリールの１以上の炭素原子が１から３のＯ、Ｎ、又はＳで置き換えられる。所望であれば、アリール及びヘテロアリール部分は、環が置換されうる。有用な環置換基には、１又は２のヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、Ｃ6-10アリール、ベンジル、カルボキシアルコキシ、アミノ、及びグアニジノが含まれる。好ましい置換基には、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル及びベンジルが含まれる。加えて、Ｒ7が、アルカリールアラルキル又はヘテロアリールアルキルである場合、上記説明が同様に適用される。
有用なＲ7のアリール及びアラルキル基には、フェニル、４−トリル、ベンジル、フェネチル、ナフチル、及びナフチルメチルが含まれる。
好ましいヘテロアリール基は、キノリニル、キノオキサリニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル又はピロリルである。Ｒ7のヘテロアリールの有用なものには、８−キノリニル、２−キノオキサリニル、２−ピラジニル、３−フラニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルが含まれる。
好ましい飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環部分は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１、２又は３の環ヘテロ原子を有する５−、６−、９−及び１０−員のヘテロ環である。有用なものはＮ−モルホリニルである。
好ましいシクロアルキル部分には、Ｃ3-10シクロアルキルが含まれる。有用なものにはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノニルが含まれる。
Ｐの特に好ましいものは、２−ピラジンカルボニル、８−キノリンスルホニル及びＮ−モルホリノイルである。
上記のように、式（１ａ）及び（１ｂ）中のＡは、０、１又は２のいずれかである。従って、Ａがゼロである場合、カッコ内の残基は存在せず、阻害剤はジペプチドである。同様に、Ａが１の場合には、カッコ内のアミノ酸又は等配電子残基（isosteric residue）が存在し、阻害剤はトリペプチドである。Ａが２の場合、阻害剤はテトラペプチドである。最も好ましくは、Ａはゼロである。
式（１ａ）及び（１ｂ）のＲ1、Ｒ2、及びＲ3が各々独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５−、６−、９−又は１０−員のヘテロアリール基、又は−ＣＨ2−Ｒ5の１つであることが好ましく、より好ましくはＣ1-8アルキル又は−ＣＨ2−Ｒ5（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は任意に置換されうる。）である。より好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々独立に、Ｃ1-4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル及びｔ−ブチル、又は−ＣＨ2−Ｒ5（但し、Ｒ5はシクロアルキル、アリール又はヘテロ環の１つである。）の１つである。Ｒ5は、好ましくはＣ6-10アリール、Ｃ6-10アル（Ｃ1-6）アルキル（C6-10ar（C1-6）alkyl）、Ｃ1-6アルク（Ｃ6-10）アリール（C1-6alk（C6-10）aryl）、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、又は５−、６−、９−又は１０−員のヘテロアリール基の１つである。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5の前記アリール、アラルキル、アルカリール又は５−、６−、９−又は１０−員のヘテロアリール基のいずれかの環部分は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、及びハロ（Ｃ6-10）アリールから独立に選択される１又は２の置換基で任意に置換されうる。
Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つがイソブチル又は−ＣＨ2−Ｒ5であることがより好ましく、Ｒ2が−ＣＨ2−Ｒ5であることが最も好ましい。Ｒ5は、Ｃ6-10アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１から３のヘテロ原子を有する５−、６−、９−又は１０−員のヘテロアリール基であることが好ましい。
最も好ましくは、Ｒ2はイソブチル、６−キノリニルメチル、３−インドリルメチル、４−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４−フルオロベンジル、４−ベンゾイルオキシベンジル、４−（２’−ピリジルメトキシ）ベンジル又はベンジルナフチルメチルである。
好ましくは、Ｒ3はＣ1-12アルキル、より好ましくはＣ1-6アルキル、最も好ましくはイソブチルのようなＣ4アルキルである。
Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が置換されたアルキルである場合、これらは、少なくとも１つのシクロアルキル基、好ましくはＣ5-6シクロアルキル基で置換されたＣ1-4アルキルであることが好ましい。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ5が置換されたアリール又は置換されたヘテロ環である場合、これは好ましくは、少なくとも１つのＣ1-4アルキル基で置換される。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ5がシクロアルキルである場合、これは、Ｃ5-6シクロアルキル、例えばシクロペンチル又はシクロヘキシルであることが好ましく、少なくとも１つのＣ6-10アリール基又は少なくとも１つのアルキル基、好ましくはＣ1-4アルキル基で任意に置換されうる。
Ｒ5が−Ｗ−Ｒ6である場合、Ｗはカルコゲン、好ましくは酸素又は硫黄、より好ましくは硫黄であり、Ｒ6はアルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、又はこれらの異性体である。
Ｒの好ましいものには、水素又はＣ1-8アルキルが含まれ、より好ましくはＣ1-4アルキルが含まれる。Ｒの有用なものには、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル及びｎ−ブチルが含まれる。加えて、Ｒは、隣のＲ1と一緒になって、又はＡがゼロの場合には隣のＲ2と一緒になって、４〜１４の環要素を有する、窒素を含有する単環、二環又は三環性の飽和若しくは部分的に不飽和の環系を形成し、１又は２のケト、ヒドロキシ、アリール、アルコキシ又はアリールオキシで任意に置換されうる。環系は以下の１つから選択され得ることが好ましい。
0003717934.tif 000008
上記各式の窒素は、式（１ａ）のＰに結合され、結合先の示されていない炭素（open valence carbon）は、Ｘ1又はＸ2のいずれかに結合される。
Ｚ1及びＺ2は、各々独立に、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ6-10アリールオキシの１つであるか、又はＺ1及びＺ2は、一緒になって、ピナコール、パーフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール又はジエタノールアミンよりなる群から選択されるジヒドロキシ化合物、又は当業者に明らかな他の等価体から誘導される部分を形成することが好ましい。有用なものには、メチル、エチル、プロピル及びｎ−ブチルが含まれる。最も好ましくは、Ｚ1及びＺ2はヒドロキシである。
本発明の好ましい態様は、ＰがＲ7−Ｃ（Ｏ）−又はＲ7−ＳＯ2−であり、Ｒ7がキノリニル、キノオキサリニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル又はピロリルの１つであり、ＰがＲ7−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ7はＮ−モルホリニルでもある、上記式（１ａ）を有する化合物の下位概念化合物（subgenus）に向けられる。
この態様の化合物の好ましいグループは式（１ａ）の化合物であって、Ｐがキノリンカルボニル、ピリジンカルボニル、キノリンスルホニル、キノオキサリンカルボニル、キノオキサリンスルホニル、ピラジンカルボニル、ピラジンスルホニル、フランカルボニル、フランスルホニル又はＮ−モルホリニルカルボニルの１つであり、Ａがゼロであり、Ｘ2が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒが水素又はＣ1-8アルキルであり、Ｒ2及びＲ3が各々独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アル（Ｃ1-6）アルキル、ピリジルメチル、又はキノリニルメチルの１つであり、Ｚ1及びＺ2が両方ともヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ6-10アリールオキシであるか、又はＺ1及びＺ2は一緒になってピナコール、パーフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール又はジエタノールアミンよりなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導される部分を形成する化合物である。
より好ましいこれらの化合物は、Ｐが８−キノリンカルボニル、８−キノリンスルホニル、２−キノオキサリンカルボニル、２−キノオキサリンスルホニル、２−ピラジンカルボニル、２−ピラジンスルホニル、３−ピリジンカルボニル、３−ピリジンスルホニル、３−フランカルボニル、３−フランスルホニル又はＮ−モルホリンカルボニルであり、Ｒが水素であり、Ｒ3がイソブチルであり、Ｒ2がイソブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、３−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、６−キノリニルメチル、３−インドリルメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−（２’−ピリジルメトキシ）ベンジル、４−（ベンジルオキシ）ベンジル、ベンジルナフチルメチル又はフェネチルであり、Ｚ1及びＺ2が共にヒドロキシであるか、又はＺ1及びＺ2は、一緒になってピナコール、パーフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール又はジエタノールアミンよりなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導される部分を形成する化合物である。
本発明の他の好ましい態様は、Ａがゼロである式（１Ａ）の化合物に向けられる。これらの化合物は、プロテアソームの機能の阻害剤として思いがけなく高い効力と選択性を有する。
第三の好ましい下位（subgenus）の化合物は、式（１ａ）の化合物であって、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の１つがチロシン又はチロシン側鎖のヒドロキシ基と反応性官能基を有する化合物との反応によって形成されるＯ−置換チロシン誘導体に対応するアミノ酸側鎖に対応するものである。この下位化合物には、少なくとも１つのＲ1、Ｒ2又はＲ3が下式である式１（ａ）を有する化合物が含まれる。
0003717934.tif 000009
但し、Ｒ9は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルの１つであって、アルキルが、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、モノハロ（Ｃ1-6）アルキル及びトリフルオロメチルの１つで任意に置換されるもの、及び前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル基が、１又は２のＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール及びハロ（Ｃ6-10）アリールで任意に置換されうるものであり、Ａ1及びＡ2が独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、モノハロ（Ｃ1-6）アルキル、又はトリフルオロメチルである。
−Ｏ−Ｒ9基はオルト−又はパラ−位のいずれかにあり、パラ−が好ましい。Ａ1及びＡ2はフェニル環の残りのいずれかの位置にある。
Ｒ9は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アル（Ｃ1-6）アルキル、５から１０員のヘテロアリール又は５から１０員のヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキルの１つであることが好ましい。
Ｒ9の有用なものには、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フラニルメチル、ピロリルメチル、ピロリジルメチル、オキサゾリルメチル及びイミダゾリルメチルが含まれる。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5の前記アリール、アラルキル、アルカリール又は５−、６−、９−又は１０−員のヘテロアリール基のいずれかの環位置は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールチオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリール、及びハロ（Ｃ6-10）アリールよりなる群から独立に選択される１又は２の置換基で任意に置換されうる。
この態様の化合物の好ましいクラスは、式（１ａ）の化合物であって、Ａがゼロであり、ＰがＲ7−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ7−ＳＯ2−、Ｒ7−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ7−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ7がキノリニル、キノオキサリニル、ピリジル、ピラジニル、フラニルまたはピロリルの１つであるか、又はＰがＲ7−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ7はＮ−モルホリニルでもあり得、Ｘ2が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ3がＣ1-6アルキルであり、Ｒ2が下記の基であり、
0003717934.tif 000010
但し、Ａ1及びＡ2は独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、モノハロ（Ｃ1-6）アルキル又はトリフルオロメチルの１つであり、Ｒ9は水素、Ｃ1-8アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はピリジルメチルの１つである。
Ｚ1及びＺ2が両方ともヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ6-10アリールオキシであるか、又はＺ1及びＺ2が一緒になって、ピナコール、パーフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール又はジエタノールアミンよりなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導される部分を形成する化合物である。
式（１ａ）のより好ましい化合物は、Ａがゼロであり、Ｐが８−キノリンカルボニル、８−キノリンスルホニル、２−キノオキサリンカルボニル、２−キノオキサリンスルホニル、２−ピラジンカルボニル、２−ピラジンスルホニル、３−ピリジンカルボニル、３−ピラジンスルホニル、３−フランカルボニル、３−フランスルホニル又はＮ−モルホリンカルボニルであり、Ｘ2が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ3がイソブチルであり、Ｒ2が下記の基であり、
0003717934.tif 000011
但し、Ａ1及びＡ2は独立に、水素、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、又はトリフルオロメチルの１つであり、Ｒ9は水素、メチル、エチル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェネチル又はピリジルメチルの１つである。
Ｚ1及びＺ2が両方ともヒドロキシであるか、又はＺ1及びＺ2が一緒になって、ピナコール、パーフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール又はジエタノールアミンよりなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導される部分を形成する化合物である。
第四の好ましい下位化合物には、式（１ａ）の化合物であって、アミノ酸側鎖の１つ、好ましくはＲ2によって定義された側鎖が、ナフチルメチル、ピリジルメチル及びキノリニルメチル（キノリニルメチルが最も好ましい。）から選択される非天然アミノ酸である化合物である、従って、この下位化合物には、式（１ａ）の化合物であって、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の少なくとも１つがナフチルメチル、ピリジルメチル又はキノリニルメチルであるが、該化合物はイソバレリル−フェニルアラニン−ノルバリン［（ナフチルメチル），（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）］メチルアミド又は（３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオニル−ノルバリン−（１−ナフチル，ジヒドロキシボリル）メチルアミド以外であるという条件がつく。
第五の好ましい式（１ａ）の下位化合物には、ＲがＲ1と一緒になって、又はＡがゼロの場合はＲ2と一緒になって窒素を含有するヘテロ環を形成する化合物が含まれる。この下位化合物には、式（１ａ）を有する化合物であって、
Ｒは隣のＲ1と一緒になって、又はＡがゼロの場合は隣のＲ2と一緒になって４〜１４の環要素、及びケト、ヒドロキシ、アリール、アルコキシ及びアリールオキシよりなる群から選択される１又は２の任意の置換基を有する、窒素を含有する単環、二環又は三環性の飽和若しくは部分的に不飽和の環系を形成する。
Ａが２である場合、Ｎ−Ｒに隣接しないＲ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環又は−ＣＨ2−Ｒ5の１つであり、Ａが１又は２である場合、Ｒ2は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環又は−ＣＨ2−Ｒ5の１つである（但し、Ｒ5は先に定義した通りである。）。
本発明のこの態様の好ましいクラスの化合物は、Ａがゼロであり、Ｐが水素であり、Ｘ2が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒが隣のＲ2と一緒になって先に示した構造の窒素を含有する環系の１つを形成し、Ｒ3がＣ1-6アルキルであり、Ｚ1及びＺ2が両方ともヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ6-10アリーロキシであるか、又はＺ1及びＺ2が一緒になってピナコール、パーフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール又はジエタノールアミンよりなる群から選択される部分から誘導される部分を形成する化合物である。これらの化合物の塩酸塩が特に好ましい。
より好ましいこれらの化合物は、Ｒが隣のＲ2と一緒になって上記の構造の１つを有する窒素を含有する環系を形成し、Ｒ3がイソブチルであり、Ｚ1及びＺ2が両方ともヒドロキシであるか、又はＺ1及びＺ2が一緒になって、ピナコール、パーフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、グリセロール又はジエタノールアミンよりなる群から選択されるジヒドロキシ化合物から誘導される部分を形成する化合物である。
適切なプロテアソーム阻害剤の例は、以下の化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及びボロネートエステルであるがこれらに限定されない。
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｌ−プロリン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（２−キノリン）カルボニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸、及び
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸。
式（２ａ）を有する好ましい化合物は、ＹがＲ8−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ8−ＳＯ2−、Ｒ8−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ8−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の１つであり、
Ｒ8がＣ6-10アリール、Ｃ6-10アル（Ｃ1-6）アルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであって、これらのいずれかが、任意に置換されうるものの１つであるか、又はＰがＲ8−Ｃ（Ｏ）−である場合は、Ｒ8はＮ−モルホリニルでもありうる化合物が含まれるが、ＹがＲ8−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ8はフェニル、ベンジル又はＣ1-3アルキル以外であるという条件がつく。
Ｒ8がアルキルである場合、これは１から４の炭素原子のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、又はこれらの異性体であることが好ましい。加えて、Ｒ8がアルカリール又はアラルキルである場合、これらのアルキル部分も１から４の炭素原子を有するものであることが好ましい。
Ｒ8がアリールである場合、これは６から１０の炭素原子のアリール、例えばフェニル又はナフチルであることが好ましく、所望であれば環は置換されうる。加えて、Ｒ8がアルカリール、アラルキル、アリールオキシ、アルカリールオキシ、又はアラルコキシである場合、これらのアリール部分も、好ましくは５から１０の炭素原子、最も好ましくは６から１０の炭素原子を有するものである。好ましくは、Ｒ8部分は、飽和ヘテロ環、部分的に不飽和のヘテロ環又は芳香族ヘテロ環、より好ましくは異性のピリジン環又はモルホリン環である。
Ｙは以下の１つであることが最も好ましい。
0003717934.tif 000012
但し、Ｒ4はＣ6-12アルキルである。
本発明の更に好ましい態様は、式（２ａ）のプロテアソーム阻害剤のＹ部分が、式（３ａ）の等配電子アミノ酸（isosteric amino acid）置換基である。
0003717934.tif 000013
但し、Ｒ1はＲ7−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ7−ＳＯ2−、Ｒ7−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ7−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の１つであり、Ｒ7はアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル（これらのいずれかは任意に置換されうる。）であるか、又はＹがＲ7−Ｃ（Ｏ）−又はＲ7−ＳＯ2−である場合、Ｒ7は任意に置換された５〜１０員の飽和ヘテロ環、部分的に不飽和のヘテロ環又は芳香族ヘテロ環でもありうる。
Ｒ7がアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル（これらのいずれかは任意に置換される。）である場合のＲ7の有用で好ましいものは、先に式（１ａ）で定義したとおりのものである。Ｒ7が任意に置換された５〜１０員の飽和ヘテロ環、部分的に不飽和のヘテロ環又は芳香族ヘテロ環である場合、好ましく有用なものは、式（１ａ）のＲ7のヘテロアリール、不飽和及び部分的に不飽和のヘテロ環に対して定義した通りのものである。本発明のこの側面では、Ｙは以下の基が最も好ましい。
0003717934.tif 000014
式（２ａ）の化合物のどちらかの態様で、Ｒ3の有用で好ましいものは上記式（１ａ）に対するのと同様である。
式（１ａ）及び（１ｂ）において、Ｘ1はペプチド結合を表わすか、又は生物利用可能性を増加し、加水分解による代謝を減少するための、プロテアソーム阻害剤でペプチド結合に代えて使用される等配電子体を表す。上記のように、Ｘ1はＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＳＯ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の１つであり得、好ましくはＸ1は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
これらのＸ1部分をプロテアソーム阻害剤に導入することで、Ｒx及びＲyが上記Ｒ1及びＲ2と同じ定義であり、Ｐ、Ｚ1、Ｚ2及びＲ3が式（１ａ）に対する上記の定義である以下のものが得られる。
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従って、例えば、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｂ（ＯＨ）2が、迅速な加水分解による代謝を受け、Ｚ−Ｌｅｕ−ＯＨとＨ2Ｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｂ（ＯＨ）2を生じることが見出されている場合、ヒドロキシエチレン等配電子体がこの反応を排除するために調製されうる。
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本発明の化合物の他の基は、アザ−ペプチド等配電子体である。これはアミノ酸のα−炭素原子の窒素原子での置換により生じる。例えば、
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但し、ＲxはＲ1を表し、ＲyはＲ2を表し、Ｐ、Ｚ1、Ｚ2及びＲ3は式（１ａ）及び（１ｂ）に対して先に定義した通りである。
Ｐ及びＲが両方ともＨである場合、式（１）は環状の式（４）と平衡で存在し、これは本発明によってカバーされるために考慮される。
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上記のボロン酸エステル及び酸化合物には、Ｄ及びＬのペプチジル配置が含まれる。しかしながら、Ｌ配置が好ましい。
本発明は、細胞内における筋肉タンパクの分解速度を低下させるための方法であって、該細胞を上記のプロテアソーム阻害剤に接触させることを具備した方法に関する。より詳細には、本発明は動物における筋肉マスの喪失速度を低下させる方法であって、筋肉細胞を上記のプロテアソーム阻害剤に接触させることを具備した方法に関する。
また、本発明は細胞内におけるNF-κBの活性を低下させるための方法であって、該細胞を上記のプロテアソーム阻害剤に接触させることを具備した方法に関する。より詳細には、本発明はまた、動物におけるNF-κBの活性を低下させる方法であって、該動物の細胞を上記のプロテアソーム阻害剤に接触させることを具備した方法に関する。
本発明はまた、細胞内のプロテアソーム依存性タンパク分解の速度を低下させるための方法であって、細胞を上記のプロテアソーム阻害剤と接触させることを具備した方法に関する。より詳しくは、本発明はまた、動物における細胞内タンパク分解の速度を低下させる方法であって、該動物の細胞を上記のプロテアソーム阻害剤と接触させることを具備した方法に関する。
更に、本発明は、細胞内におけるｐ５３分解速度を低下させる方法であって、該細胞に対し、上記プロテアソーム阻害剤を投与することを具備した方法に関する。より詳しくは、本発明は更に、動物（好ましくは、ＤＮＡ損傷性の薬物または放射線照射を受けた動物）におけるｐ５３解速度を低下させる方法であって、前記動物に対し、上記のプロテアソーム阻害剤を投与することを具備した方法を提供する。
本発明は更に、細胞内におけるサイクリン分解を阻止するための方法であって、前記細胞を上記のプロテアソーム阻害剤と接触させることを具備した方法に関する。より詳しくは、本発明は動物におけるサイクリン分解を阻止する方法であって、前記動物の細胞を、上記のプロテアソーム阻害剤と接触させることを具備した方法に関する。
本発明はまた、患者における癌、乾癬、再狭窄、または他の細胞増殖性疾患を治療するための方法であって、患者に対し、上記のプロテアソーム阻害剤を投与することを具備した方法を提供する。
本発明はまた、細胞における抗原提示を阻害するための方法であって、該細胞に、上記のプロテアソーム阻害剤を投与することを具備した方法に関する。より詳しくは、本発明は動物における高原提示を阻害する方法であって、該動物に対して、上記のプロテアソーム阻害剤を投与することを具備した方法に関する。
本発明は更に、動物における誘導性NF-κB依存性の細胞接着を阻害する方法であって、前記動物に対し、上記のプロテアソーム阻害剤を投与することを具備した方法を提供する。
ここで言う「動物」とは、好ましくは哺乳動物である。この二つの用語はヒトを含むものである。
好ましくは、上記の方法では、動物の細胞を上記のプロテアソーム阻害剤に接触させることにより、または動物に対して上記のプロテアソーム阻害剤を投与することにより、プロテアソーム阻害剤を与える。
本発明の化合物はプロテアソームの機能を阻害する。このプロテアソーム阻害活性は、種々の細胞内機能を阻害または遮断をもたらす。特に、プロテアーゼ機能の阻害は、転写因子NF-κBの活性化またはプロセッシングを阻害する。プロテアソーム機能の阻害は、ユビキチン化（ubiquitination）／タンパク分解の経路をも阻害する。この経路は、高度の異常なタンパクおよび寿命の短い調節タンパクの選択的な分解を触媒する。ユビキチン化タンパクの分解経路はまた、取り込まれた細胞性抗原またはウイルス性抗原の、ＭＨＣ−Ｉ分子に結合する抗原性ペプチドへのプロセッシングに関与する。こうして、本発明のプロテアソーム阻害剤は、多くの細胞タイプにおいて、細胞質ＡＴＰ-ユビキチン依存性タンパク分解系の活性を低減するために用いることができる。
この阻害剤はイン・ビトロまたはイン・ビボで使用することができる。これらは、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、鞘内投与、局所投与および点滴を含む幾つかの公知のルートで投与することができ（Platt et al., U.S. Patent No. 4,510,130;Badalamente et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:5983-5987（1989）;Staubli et al., Brain Research 444:153-158（1988））、一般には生理学的に許容可能なキャリア（例えば生理食塩水）と混合してて投与される。阻害剤の有効量は、使用する特定の阻害剤、個体の状態、および個体の大きさ及び重量を考慮して、経験的に決定されるであろう。一般的な末端用途での投与量範囲は、1kg当たり１日約0.01〜100mg、好ましくは1kg当たり１日0.1〜100mgであろうと予測される。
本発明は、萎縮している筋肉で生じ、且つユビキチンが重要な役割を果たす非リソゾームＡＴＰ要求プロセスの活性化によることが知られている、促進または亢進されたタンパク分解を阻害（低減または防止）する方法に関する。
ＡＴＰ-ユビキチン依存性経路の阻害は、異化状態における負の窒素バランスを治療する新たなアプローチである。これは、本発明の阻害剤の使用によって行うことができ、それが生じる条件において筋肉マス喪失の減少をもたらす。過剰なタンパク喪失は、敗血症、火傷、外傷、多くの癌、慢性または全身性の感染症、筋ジストロフィーのような運動支配退化疾患（neuromotor degenerative disease）、アシドーシス、または脊髄もしくは神経損傷を含む多くのタイプの患者に共通している。これはまた、副腎皮質ステロイドの投与を受けている個体、および食物摂取の減少および／または吸収の障害を生じている患者にも生じる。更に、このタンパク分解経路の阻害は、例えば、畜牛または豚に大きな体重喪失を生じる可能性のある「輸送熱」と闘う動物にも、価値を有する可能性がある。
脱神経および絶食の際の骨格筋の萎縮において生じるタンパク分解の促進は、非リソゾームＡＴＰ依存性の分解経路によって触媒される。種々の異化段階（例えば脱神経、絶食、発熱、一定の内分泌障害または代謝性アシドーシス）において、筋肉の消耗は主にタンパク分解の促進に起因することが示されており、更に、タンパク分解の増大は、以前は異常タンパクおよび寿命の短い酵素の迅速な除去にのみ作用すると考えられていた細胞質ＡＴＰ-ユビキチン依存性のタンパク分解系から生じることが示されている。この経路が、これら異化状態でのタンパク分解の促進の原因であるという発見は、インキュベートされた筋肉においてタンパク分解の異なった経路を選択的にブロックし、または測定して、この経路の成分（例えばユビキチン及びプレテアソーム副ユニット）についてのｍＲＮＡの増大、および萎縮筋肉におけるユビキチン-タンパクのレベル増大を見出した研究に基づいている。非リソゾームＡＴＰ-ユビキチン依存性タンパク分解プロセスは、これらの条件下にある筋肉中において増大し、萎縮筋肉中で起きる殆どのタンパク分解促進の原因である。萎縮筋肉中には、同じ条件下にある非筋肉組織では見られないような、ユビキチンｍＲＮＡの特異的な増大、プロテアソームのためのｍＲＮＡの誘導およびユビキチン化タンパクの増大が存在する。
本発明の阻害剤は、絶食、脱神経、または不使用（不活性）、ステロイド治療、熱病感染、および他の症状の際に起きる殆どのタンパク分解の原因であることが示されている非リソゾームＡＴＰ依存性タンパク分解の全部または一部を減少させるために用いることができる。
薬物候補を、ＡＴＰ-ユビキチン依存性分解プロセスを阻害する能力について試験するための一つのアプローチは、培養細胞におけるタンパク分解を測定することである（Rock, et al., Cell 78:761（1994））。例えば、寿命の長い細胞内タンパクの分解は、マウスC2C12筋原細胞中で測定することができる。35Ｓ-メチオニンと共に細胞を４８時間インキュベートして寿命の長いタンパクをラベルし、次いで、ラベルされていないメチオニンを含有する培地を用いて追跡した。追跡期間の後に、該細胞を被検化合物の存在または非存在下で２時間インキュベートした。細胞内におけるタンパク分解の量は、予めラベルされたタンパクから増殖培地中に放出されるトリクロロ酢酸可溶性の放射活性物質（細胞内タンパク分解の指標）を定量することによって測定することができる。
阻害剤は、イン・ビボでの筋肉消耗を低減する能力についても試験することができる。修飾アミノ酸である３−メチルヒスチジンの尿排泄は、イン・ビボでの筋原繊維タンパク分解を研究するための、おそらく最も良く調べられた方法であろう。３−メチルヒスチジンは、タンパク合成のために再利用できない翻訳後に修飾されたアミノ酸であり、アクチンおよびミオシンに存在することが知られているに過ぎない。この修飾アミノ酸は、多くの異なった細胞タイプに由来する細胞質アクチンを含む、全ての供給源から単離されたアクチン中に存在する。また、迅速痙攣（fas-twitch）（白、II型）筋肉繊維のミオシン重鎖には存在するが、心筋のミオシンまたは遅延痙攣（slow-twitch）（赤、Ｉ型）筋肉繊維のミオシンには存在しない。骨格筋以外の他の組織のアクチンに該アミノ酸が存在することに起因して、他の組織が尿の３−ＭＨに寄与するであろう。骨格筋は、正常なラットにおける尿中３−ＭＨの38〜74％に寄与し、コルチコステロン（100mg/kg/day、皮下）で２〜４日間処理されたラットにおける尿中３−ＭＨの79〜86％に寄与する（Millward and Batess, Biochem. J. 214:607-615（1983）;Kayali, et al., Am. J. Physiol. 252:E621-E626（1987））。
高投与量の糖質コルチコイド治療は、ラットにおける筋肉消耗を誘発するために使用される。コルチコステロンの皮下注射（100mg/kg）でラットを毎日処理することによって、尿中の３−ＭＨは略２倍に増加する。３−ＭＨ排泄の増大は一時的であり、増加のピークは処置の２〜４日後であり、処置の６〜７日後には基底値に戻る（Odedra, et al., Biochem. J. 214:617-627（1983）;Kayali, et al., Am. J. Physiol. 252:E621-E626（1987））。糖質コルチコイドは、骨格筋におけるＡＴＰ-ユビキチン依存性の蛋白分解経路を活性化することが示されており（Wing and Goldberg, Am. J. Physiol. 264:E668-E676（1993））、従って、プロテアソーム阻害剤は糖質コルチコイド処置後に起きる筋肉消耗を阻害することが期待される。
プロテアソーム阻害剤は、単独で、または他の阻害剤もしくは他の経路（例えば、リソゾーム依存性またはＣａ++依存性の経路）の阻害剤と組み合わせて投与することができる。
腫瘍の化学療法及び照射中のＤＮＡ損傷から正常細胞を選択的に保護する試薬としてのプロテアソーム阻害剤の使用
本発明の阻害剤は、腫瘍サプレッサー蛋白ｐ５３の分解をブロックするであろう。この蛋白は、プロテアソームによるＡＴＰユビキチン依存性蛋白分解により分解される（Schffner et al. Cell 75:495-505（1993）参照）。
ｐ５３ノックアウトマウスの研究は、腫瘍の発生率を低下させるｐ５３の重要な役割を示唆している（Donehower et al., Nature 356:215-221（1992））。野生型を発現する正常細胞、すなわち非突然変異性ｐ５３において、ｐ５３蛋白の非常に速い分解故に、ｐ５３の基本レベルが非常に低い。しかしながら、正常細胞におけるｐ５３蛋白の発現は、ＤＮＡ損傷を誘発する薬剤及び照射に応答して刺激される（Kastan et a;., Cancer Res. 51:6304-6311（1991））。野生型の非突然変異ｐ５３の誘発された高いレベルにより、細胞サイクルのＧ１段階における正常細胞増殖の阻止が誘発される（kastan et al., 同上;Kuerbitz, PNAS 89:7491-7495（1992））。この細胞増殖の阻止により、損傷を受けたＤＮＡの修復を行い得る。これに対して、ｐ５３の突然変異形を発現する腫瘍細胞において、ＤＮＡを損傷させる薬剤又は照射により細胞サイクル停止は誘発されない（Kastan et al. 同上;Kastan et al., Cell 71:587-597（1992））。この結果、腫瘍細胞は、照射及び細胞傷害性薬剤により選択的に損傷を受ける。
ｐ５３を誘発させることによる正常細胞の選択的停止応答は、ｐ５３応答を高めることにより、より高い／より延長された照射又は制癌剤の殺種陽性投与量を用いる腫瘍の治療が可能なことが示唆される。放射線治療の付属として、非毒性薬剤薬剤によるｐ５３の誘発というアイデアが報告されているが（Lane, Nature 358:15-16（1992））、それを実施するための方法は記載されていない。
プロテアソーム阻害剤の使用により、プロテアソームによるその分解を防止することによる正常細胞におけるｐ５３の発現を増大させるための方法が提供される。この例として、細胞傷害性薬剤又は照射による腫瘍の治療中に、プロテアソームによりｐ５３の分解を阻害するために十分な量のプロテアソーム阻害剤を全身投与することを挙げることができる。このことにより、正常細胞におけるｐ５３の発現レベルが延長されかつ増加され、また、それらの放射線又は細胞傷害性薬剤のより高い量に対する感受性を低下させ、正常細胞増殖の停止が高められるであろう。従って、プロテアソーム阻害剤の投与により、腫瘍がより高い量の放射線にさらされ、腫瘍細胞を殺すことが高められ得るであろう。よって、プロテアソーム阻害剤は、放射線や細胞傷害性薬剤のような殺腫瘍性薬剤を用いる治療のアジュバントとして用いられ得る。
皮膚におけるｐ５３発現を高めるためのプロテアソーム阻害剤の局所投与
正常な皮膚におけるｐ５３の発現は、皮膚へのＵＶ照射により誘発される。ＵＶ照射により、細胞分裂に必要なＤＮＡ複製が阻害される（Maltzman et al., Mol. Cell. Biol. 4:1689（1984）;Hall et al., Oncogene 8:203-207（1993））。これにより正常な皮膚は、ＤＮＡ複製前にＤＮＡが修復する為の時間が得られることにより、クロモソーム性ＤＮＡ損傷から保護される。
運動失調性毛細管拡張（Ataxia Telangiectasia）で見られるようなｐ５３応答通路における欠陥により、放射誘発性皮膚腫瘍をイオン化する感受性が高められる（Kastan et al., Cell 71:587-597（1992））。正常個体をＵＶにさらすことは、多くの種類の皮膚腫瘍の危険を増加させることが良く知られている。この危険は、皮膚クリーム内のＵＶフィルター化学物質により減少させることができる。別のアプローチは、皮膚がＵＶ光に応答してｐ５３を発現させることを高める薬剤を局所投与することにより、ＵＶ損傷に対する皮膚細胞内のＤＮＡの抵抗性を促進させることであろう。プロテアソーム阻害剤の局所投与によるｐ５３分解の阻害により、ｐ５３応答を高める方法が提供される。
本発明の１つの好ましい態様は、度々ソラレン又はコールタールと組合わされるところのＵＶ光を用いる乾癬の治療から発生する皮膚腫瘍の認知された危険を低減させるためのプロテアソーム阻害剤の局所投与である。
ＮＦ−κＢの活性を低減させる為のプロテアソーム阻害剤の使用
ＮＦ−κＢは、阻害剤蛋白であるＩκＢと複合して細胞質内に不活性な形態で存在する。ＮＦ−κＢが活性になり、その機能を果たす為には、細胞核に入らなければならない。しかしながら、複合体のＩκＢ蛋白が除去されるまでこれを行うことができない。ＩκＢ蛋白の除去は、ＮＦ−κＢの活性化又はプロセッシングと当業者により呼ばれている。いくつかの疾病において、ＮＦ−κＢによるその機能の正常な挙動は、患者の健康を損ない得るのもである。例えば、上述したように、ＮＦ−κＢは、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）の発現に不可欠である。従って、そのような疾病を患う患者のＮＦ−κＢの活性化を防止するプロセスは、治療的に有益であり得よう。本発明を実施する際に用いられる阻害剤は、この活性化を防止することができる。従って、ＮＦ−κＢ活性をブロックすることは、例えば、炎症性サイトカイン及び細胞接着分子の発現を阻害することによる、炎症（Grilli et al., International Review of Cytology 143:1-62（1993）参照のこと）、敗血症、エイズ等のような薬の各種領域における重要な応用を有し得る。
より具体的には、ＮＦ−κＢの活性は、高く制御されている（Grilli et al., International Review of Cytology 143:1-62（1993）;Beg et al., Genes and Development 7:2064-2070（1993））。ＮＦ−κＢは、２つのサブユニット、すなわちｐ５０及び例えばｐ６５（Rel Aとしても知られている）のようなrel遺伝子ファミリーの追加のメンバーを有している。ほとんどの細胞において、ｐ５０及びｐ６５は、細胞質内で非活性な前駆体の形態で、ＮＦ−κＢに結合して存在する。さらに、ＮＦ−κＢのｐ５０サブユニットは、１０５ｋＤ前駆体蛋白ＮＦ−κＢ1（ｐ１０５）の蛋白分解性プロセッシングにより創製され、このプロセッシングもまた制御されている。ｐ１０５のＮ末端５０ｋＤ蛋白の配列は、ｐ６５及びrel遺伝子ファミリーの他のメンバーのそれと同様である。これに対して、ｐ１０５のｃ末端５５ｋDは、ＩκＢ−α（ＭＡＤ３としても知られる）と驚くほどの類似性を有している。有意なことには、プロセッシングされていないｐ１０５は、ｐ６５及びrelファミリーの他のメンバーと関係し、ｐ６５／ｐ１０５ヘテロダイマーを形成することができる。ｐ１０５のプロセッシングにより、ｐ５０が生産され、ｐ５０は、転写的に活性なｐ５０／ｐ６５ヘテロダイマーを形成することができる。ｐ１０５のＣ末端ＩκＢ−α−類似配列は、プロセッシングと同時に迅速に分解される。
別のレル（rel）関連蛋白、ＮＦ−κＢ2（ｐ１００）がある。ＮＦ−κＢ２も、ＤＮＡ結合サブユニットであるｐ５２へプロセッシングされることにおいてｐ１０５と類似している（Neri et al., Cell 67:1075（1991）;Schmid et al., Nature 352:733（1991）;Bours et al., Molecular and Cellular Biology 12:685（1992）;Mercurio et al., DNA Cell Biology 11:523（1992）。Ｐ１００の多くの構造的及び制御的特徴は、ｐ１０５と似ている。さらに、ｐ１００蛋白も、ｐ６５及び他のrelファミリーメンバーとともにヘテロダイマーを形成することができる。
要約すると、ｐ５０及びｐ６５のような多くのrelファミリー蛋白からなるヘテロダイマーの転写活性は、少なくとも２つのメカニズムにより制御される。第１は、ヘテロダイマーがＩκＢ−αと関係し、非活性三次細胞質複合体を形成する。第２に、relファミリーメンバーは、ｐ１０５及びｐ１００と関係し、非活性複合体を形成する。三次複合体は、ＩκＢ−αの破壊及び解離により活性化され得る一方で、ｐ６５／ｐ１０５及びｐ６５／ｐ１００ヘテロダイマーは、ｐ１０５及びｐ１００をそれぞれプロセッシングすることにより活性化され得る。
ＩκＢ−αの解離は、リポ多糖、ホルボールエステル、TNF−α及び各種サイトカインのような顕著に大多数の細胞外信号により誘発され得る。ＩκＢ−αは、次いで迅速に分解される。最近の研究は、ｐ１０５及びｐ１００プロセッシングがこれらの細胞外信号の少なくともいくつかによっても誘発され得ることを示唆している。
研究によれば、ｐ１０５又はｐ１０５の先端切断型（p60Tth）が、イン・ビトロでｐ５０にプロセッシングされ得ることを例証している（Fan et al., Nature 354:395-398（1991））。このイン・ビトロプロセッシング反応の必要条件及び特徴のあるもの（例えば、ＡＴＰ／Ｍｇ++依存性）は、ユビキチン媒介蛋白分解通路の関与に関連している（Goldberg, Eur. J. Biochem. 203:9-23（1992）, Hershko et al., Annu. Rev. biochem. 61:761-807（1992））。
プロテアソームは、ｐ１０５のｐ５０へのプロセッシングに要求される。ｐ１０５／ｐ６０Tth蛋白は、プロテアソーム活性を消耗した哺乳類細胞細胞質抽出物においてプロセスされない。しかしながら、これらの消耗された抽出物へ精製２６ｓプロテアソームを添加することによりプロセッシング活性が回復される。さらに、プロテアソームの特定の阻害剤は、哺乳類細胞抽出物内及びイン・ビトロにおいてｐ５０の形成を妨げる。また、哺乳類ｐ１０５は、イン・ビボにおいてサッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）においてプロセスされ、プロテアソームのキモトリプシン様活性欠乏突然変異体は、ｐ１０５における有意な低下を示した。ｐ６０Tthは、イン・ビトロにおいてユビキチン化され、このユビキチン化は、ｐ１０５プロセッシングの前提条件である。
上述したように、ｐ１０５のｃ末端半分（ｐ１０５ｃ’）は、ｐ５０の生成中に迅速に分解され、ｐ１０５ｃ’の配列はＩκＢの配列に顕著に似ている。ＩκＢ−αは、ＮＦ−κＢ誘発剤に応答して迅速に分解され、この分解は、活性化に必要であることが分かっている（Mellits et al., Nucleic Acids Research 21（22）:5059-5066（1993）;Henkel et al., Nature 365:182-185（1993）;Geg et al., Molecular andCellular Biology 13（6）:3301-3310（1993））。ＩκＢ−α分解及びＩκＢ−αの活性化もまたユビキチン結合又はプロテアソーム機能の阻害剤により妨げられる（Palombella et al., Cell 78:773-785（1994）。
すなわち、プロテアソームは、ＮＦ−κＢ活性の制御に必須の役割を果たしている。第１に、プロテソームは、ｐ１０５及びおそらくはｐ１００のプロセッシングに要求される。阻害的ｃ末端の分解もまたプロテアソームを要求する。第２に、プロテアソームは、細胞外誘発剤に応答するＩκＢ−αの分解に要求されるようである。
本発明は、動物におけるＮＦ−κＢの活性を低下させるための方法であって、動物の細胞をプロテアソーム機能の阻害剤と接触させることを含む方法に関する。
化合物は、DNＡ結合アッセイにより、ＮＦ−κＢの活性化を阻害する活性について試験され得る（Palombella, et al., Cell 78:773（1994））。全細胞抽出物は、試験化合物と伴に１時間前処理されたTNF−α処理細胞又は未処理細胞から調製することができる。ＮＦ−κＢのＤＮＡ結合活性は、ヒトＩＮＦ−βＤＮＡプロモーターからのＰＲＤＩＩプローブを用いる電気泳動移動シフトアッセイにより測定することができる。
ＮＦ−κＢ活性化の間接的測定として、細胞表面蛍光イムノ結合アッセイの手段により、Ｅ−セレクチン、Ｉ−ＣＡＮ−１及び一次ヒトへその緒内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ）上のV−ＣＡＮ−１の細胞表面発現が測定され得る。Ｅ−セレクチン、Ｉ−ＣＡＮ−１及びV−ＣＡＮ−１は、ＮＦ−κＢの制御的コントロール下にあるので、ＮＦ−κＢ活性の阻害は、細胞表面上のこれらの接着分子のレベルを減少させる。
化合物は、それらのマウスにおける遅延型過敏反応を阻害する活性についても試験され得る。接触過敏性は、イン・ビボT細胞媒介免疫反応の現われである（Friedman, Curr. Opinion Immunology, 1:690-693（1989））。細胞相互作用及び応答中に関わる血管変化を制御する正確な分子メカニズムは不明瞭であるが、プロセスは、溶解性メディエータ、接着分子及びサイトカインネットワークの相互作用に依存することは明らかである（Epiguet et al., J. Exp. Med. 173:673-679（1991）;Nickoloff, et. al. J. Invest. Dermatol. 94:151S-157S（1990））。サイトカインの生産並びに細胞表面接着分子の誘発及び利用のような出来事を媒介することにより、ＮＦ−κＢは、免疫反応に関係する中心的及び調整的制御剤である。
式（１ｂ）又は（２ｂ）の化合物は、移植拒絶反応、関節炎、リューマチ性関節炎、感染、皮膚症、炎症性腸疾患、ゼンソク、骨粗しょう症、変形性関節炎及び自己免疫疾患の結果のような慢性又は急性炎症を治療するために用いられ得る。さらに、乾癬及び再狭窄に関連する炎症もまた治療され得る。
「炎症の治療」又は「炎症を治療する」との用語は、炎症性応答の予防、改善、防止又は治癒を含み得る目的で本発明の化合物を対象者へ投与することを含むことを意図する。そのような治療は、必ずしも完全に炎症性応答を改善する必要はない。さらに、そのような治療は、当業者に既知の炎症状態を低下させるための他の伝統的な治療と組合わせて用いられ得る。
本発明のプロテアソーム阻害剤は、例えば、移植患者のような炎症状態の高い危険性を有する患者の炎症状態が進展することを防止するために、炎症状態の診断前に「予防的」治療として提供され得る。
他の態様において、本発明のプロテアソーム阻害剤の有効なレベルが、炎症の二次的有害炎症性影響に対する治療的利得を提供するために投与される。本発明の組成物の「有効なレベル」とは、治療を受ける患者にいくらかの救済が与えられるレベルを意味する。「異常」なホスト炎症状態とは、対象者の健康な医学的状態についての基準を超えるある部位における対象者の炎症のレベルをいう。「二次的」組織損傷又は傷害性効果とは、体内の他のどこかでの「一次」炎症の結果を含む炎症性応答の存在故に、もし炎症性応答が起きなければ健康な組織、器官、及びそれらの中の細胞に起こる組織損傷又は傷害的効果をいう。
プロテアソーム阻害剤及び本発明の組成物の投与のための量及び療法は、関節炎のような炎症関連不全を治療する医療技術の当業者により容易に決定することができる。一般的には、本発明の組成物の投与量は、用いられる薬学的組成、年齢、健康、治療される医学的状態、併用される治療の種類、もしあれば治療の頻度及び所望する効果の性質、組織損傷の範囲、性、症状の持続期間、並びに反対の兆候、さらにもしあれば、個々の医者により調整されるべき他の変化し得るものなどの考慮に依存して変えられるであろう。所望する投与量は、所望する結果を得るための１つ又はそれ以上の適用において投与され得る。本発明のプロテアソーム阻害剤を含有する薬学的組成物は、ユニット投与形態において提供され得る。
したがって、プロテアソーム阻害剤は、組織拒絶、関節炎、局所的感染、皮膚炎、炎症性腸疾患、自己免疫疾患等の様な症状を治療するために有用である。本発明のプロテアソーム阻害剤は、例えば心臓、肺、腎臓、肝臓、皮膚移植片、及び組織移植片などのいずれものタイプの移植組織又は器官の拒絶又は炎症を防止するために用いられ得る。
本発明の化合物は、癌細胞の成長を阻害する。したがって、本発明の化合物は、それを必要とする患者における癌、乾癬、再狭窄又は他の細胞増殖不全を治療するために用いられ得る。
「癌の治療」又は「癌を治療する」との用語は、本発明の化合物の活性を説明することを意図するものであり、活性が、「癌」として一般的に知られる病理学に関連する技術において知られる特定の現象のいずれもを防止、緩和又は改善するものである。「癌」との用語は、悪性腫瘍の開始又は進展さらには移転に関連する病理学的兆候の広い範囲のものをさす。本発明において、「腫瘍」との用語は、新たな組織の成長であって、組織中の細胞の増加が制御されず、進行性のものを意味する。本発明に特に関連する腫瘍は、悪性腫瘍であり、主な腫瘍が細胞を侵し及び転移する特徴を有し、又は良性腫瘍であるよりも悪性の程度が大きいものである。
したがって、「癌の治療」又は「癌を治療する」とは、いずれもの一次現象（開始、進行、移転）又はその疾病に関連する二次症状を防止し、緩和し又は改善する活性をさす。治療し得る癌は、カルシノーマ（carcinoma）、リンフォーマ（lymphoma）及びサルコーマ（sarcoma）の範疇に広く分かれる。本発明の組成物により治療し得るカルシノーマの例には次のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。アデノカルシノーマ、腺房細胞アデノカルシノーマ、副腎皮質カルシノーマ、肺胞細胞カルシノーマ、悪性カルシノーマ、バサロイド（basaloid）カルシノーマ、バサル（basal）細胞カルシノーマ、細気管支カルシノーマ、気管支原性カルシノーマ、レナラジノール（renaladinol）カルシノーマ、胎芽カルシノーマ、アノメトロイド（anometroid）カルシノーマ、フィブロラモラール（fibrolamolar）肝臓細胞カルシノーマ、小胞カルシノーマ、巨細胞カルシノーマ、肝臓細胞カルシノーマ、表皮内カルシノーマ、上皮内カルシノーマ、軟髄膜（leptomanigio）カルシノーマ、髄質カルシノーマ、メラニン性カルシノーマ、髄膜カルシノーマ、メソメトネフリック（mesometonephric）カルシノーマ、燕麦細胞カルシノーマ、鱗細胞カルシノーマ、汗腺カルシノーマ、移行性細胞カルシノーマ及び管状細胞カルシノーマ。本発明の組成物により治療され得るサルコーマには、次のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。エナメル芽細胞サルコーマ、血管結石サルコーマ、ブドウ状サルコーマ、子宮内膜支質サルコーマ、エウィング（ewing）サルコーマ、線維束サルコーマ、巨細胞サルコーマ、顆粒状サルコーマ、免疫芽球サルコーマ、皮質近接部骨原性サルコーマ、ほう芽（coppices）サルコーマ、白血球サルコーマ（白血病）、リンパサルコーマ（リンフォ（lympho）サルコーマ）、髄質サルコーマ、骨髄サルコーマ（顆粒球サルコーマ）、オースティオゲンチ（austiogenci）サルコーマ、骨膜サルコーマ、小網細胞サルコーマ（組織球リンパ腫）、円形細胞サルコーマ、紡鐘細胞サルコーマ、滑液サルコーマ及び毛細血管拡張聴覚サルコーマ。本発明の組成物により治療され得るリンフォーマには次のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。ホジキン病並びにブルキット（Burkitt's）リンフォーマ、ＮＰＤＬ、ＮＭＬ、ＮＨ及び広汎性（diffuse）リンフォーマのようなリンパ球リンフォーマ。
式（１ｂ）及び（２ｂ）の化合物は、転移を治療することに特に有用であるようである。
本発明のプロテアソーム阻害剤及び本発明の組成物の投与量及び療法は、一次現象（開始、進行、移転）又はその疾病に関連する二次症状のような癌関連不全を治療する臨床分野技術の当業者により容易に決定され得る。一般的には、本発明の組成物の投与量は、用いられる組成のタイプ、年齢、健康、治療される医学的状態、併用される治療の種類、もしあれば治療の頻度及び所望する効果の性質、組織損傷の範囲、性、症状の持続期間、並びに反対の兆候、さらにもしあれば、個々の医者により調整されるべき他の変化し得るものなどの考慮に依存して変化するであろう。所望する投与量は、所望する結果を得るための１つ又はそれ以上の適用において投与され得る。本発明のプロテアソーム阻害剤を含有する薬学的組成物は、ユニット投与形態において提供され得る。
本発明を以下の例により説明するが、これらはいずれの様にも限定することを意図するものではない。
例
式（１ａ）、（１ｂ）、（２ａ）又は（２ｂ）の化合物のほとんどは、スキーム１に示した一般的な反応連鎖に従い製造された。R2及びR3は、式（１ｂ）及び（２ｂ）に対して定義されたとおりである。PGは、アミノ基保護残基を表す。各々の化合物のために用いられた一般的手順は、表Ｉに示され、これらの手順の詳細な説明は、例に示されている。一般的な反応連鎖に合致しない合成は、例において完全に記載されている。（１Ｓ，２Ｓ，３R，５Ｓ）−ピナンジオールロイシンボロネートトリフルオロアセテート塩（（1S,2S,3R,5S）-Pinanediol leucine boronate trifluoroacetate salt）は、先に報告（Kettner, C.A.;Shenvi, A.B.J. Biol. Chem. 259:15106（1984））されたように製造された。N−保護された（Boc-, Cbz-又はFmoc-）アミノ酸は、商業的に入手可能であるか、又は例において別段の断わりがない限り標準的保護方法により対応する遊離のアミノ酸から製造された。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸（1-Ethyl-3-（3-dimetilaminopropyl）caarbodiimide hydrochloride）（EDC）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP剤）又はＯ−（１H−ベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオトボレート（TBTU）がカップリング剤として用いられた（Sheehan, J. C. et al., J. Am. Chem. Soc. 87:2492（1965）;Castro, B., et al., Synthesis 11:751（1976）;Tetrahedron Lett. 30:1927（1989））。すべての化合物は、核磁気共鳴（NMR）スペクトルにより特徴づけられた。生成物の純度は、薄層クロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により確認された。
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”Ａ＝ＮａＩＯ4、ＮＨ4ＯＡｃ、アセトン−水、Ｂ＝ｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）2、１Ｎ  ＨＣｌ、ＭｅＯＨ−ヘキサン。手法の詳細な記述については下記例を参照。
例１：  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸［ＭＧ−２７３］
Ａ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールＮ−Ｂｏｃ−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロネート（boronate）
０℃の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールロイシンボロネートトリフルオロアセテート塩（６６４ｍｇ、１．７６ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン（５５５ｍｇ、１．７６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（４０４ｍｇ、２．１１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢＴ）（２８５ｍｇ、２．１１ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．３ｍＬ、２．６４ミリモル）を加えた。この混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応を水（１００ｍＬ）で停止させ、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（４×２５ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を５％水性ＨＣｌおよび飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油を得た。水を加え、得られたガム状沈殿物をエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、濃縮して掲記化合物（２０２ｍｇ）を白色泡状物として得た。
Ｂ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールβ−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロネートトリフルオロアセテート塩
０℃の例１Ａの生成物（９３０ｍｇ、１．３８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびチオアニソール（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温まで加温した。４時間後、反応混合物を濃縮して乾燥し、真空中で乾燥した。残渣をさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。
Ｃ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールＮ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロネート
４−モルホリンカルボニルクロライド（５０ｍＬ、０．４２ミリモル）およびトリエチルアミン（１５０ｍＬ、１．０８ミリモル）を例１Ｂの生成物（０．２５ｇ、０．３６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中の溶液に加えた。２４時間後、さらにモルホリンカルボニルクロライド（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５０ｍＬ）を加えた。全部で２日間の反応時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび４：４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨによる溶出）による精製によって掲記化合物（１２４ｍｇ）を得た。
Ｄ．  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸
攪拌した例１Ｃの生成物（１２４ｍｇ、０．２１ｍＬ）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液に水性ＮＨ4ＯＡｃ（０．１Ｎ、５ｍＬ、１．０ミリモル）を、ついでＮａＩＯ4（１２０ｍｇ、０．２１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、アセトンを蒸発させた。１Ｎ  ＨＣｌで水性層をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１：１数滴ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ＨＯＡｃ）により精製して掲記化合物（２９ｍｇ）を得た。
例２：  Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシン−Ｌ−ロイシンボロン酸［ＭＧ−２７４］
Ａ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシン−Ｌ−ロイシンボロネート
室温の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールロイシンボロネートトリフルオロアセテート塩（５９５ｍｇ、１．５８ミリモル）、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシン（５００ｍｇ、１．８７ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の混合物に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、８２７ｍｇ、１．８７ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。この反応を塩水（５０ｍＬ）で停止させ、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水性５％ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ3および飽和水性ＮａＣｌで洗浄した後、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜３０％アセトン／ヘキサン）により精製して掲記化合物（５３９ｍｇ）を得た。
Ｂ．  Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシン−Ｌ−ロイシンボロン酸
例１Ｄに記載したものと類似の手法により、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．２ｇ、５．６１ミリモル）および水性ＮＨ4ＯＡｃ（０．１Ｎ、１０ｍＬ、１．０ミリモル）による処理によって、上記例２Ａの化合物（５３９ｍｇ）を脱保護して掲記化合物を白色固体（１５４ｍｇ）として得た。
例３：  β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸塩酸塩［ＭＧ−３０２］およびβ−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸［ＭＧ−３０３］
Ａ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールβ−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロネート塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールβ−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロネートトリフルオロアセテート塩（例１Ｂに記載した通りに調製、５３６ｍｇ、０．９３ミリモル）のエーテル（２ｍＬ）中の溶液に、１０ｍＬの１Ｎ  ＮＣｌを加えた。この混合物を数分間超音波処理した。エーテルをゆっくりと蒸発させた。得られた結晶を集め、Ｈ2Ｏおよびエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、掲記化合物（３００ｍｇ）を得た。
Ｂ．  β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸塩酸塩；およびβ−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸
ヘキサン（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１．３ｍＬ）の混合物中の例３Ａの生成物（２９０ｍｇ、０．５８ミリモル）に、ｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）2（７１ｍｇ、０．７０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で７２時間攪拌した。ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ層をヘキサンで洗浄し、ＭｅＯＨを蒸発させた。この水溶液をＮａＯＨで塩基性とし、エーテル−ＥｔＯＡｃ（１：１）で洗浄した。水性層を凍結乾燥して、黄色固体６４０ｍｇを得た。この固体をＭｅＯＨに溶かし、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、その溶液をろ過して白色固体を除去した。ろ液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏによる溶出）によって精製して、４５ｍｇのＭＧ−３０２および１０ｍｇのＭＧ−３０３を得た。
例４  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸［ＭＧ−３０６］
Ａ．  Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン
１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）および水（１４ｍＬ）の混合物中のＯ−ベンジル−Ｌ−チロシン（３．１２ｇ、１１．５ミリモル）の懸濁液をトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．９ミリモル）で、および１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）2Ｏ（２．８６ｇ、１３．１ミリモル）の溶液で順次処理した。１９時間後、この反応混合物を水（１４０ｍＬ）で希釈し、エーテルで洗浄した。水性相を１Ｎ  クエン酸（３５ｍＬ）で酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。水性相に追加のクエン酸（３５ｍＬ）を加え、これを再びＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、粗生成物（４．５ｇ）を得、これを次の反応に直接使用した。
Ｂ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロネート
攪拌した冷たい（０℃）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールβ−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロネートトリフルオロアセテート塩（例１Ｂに記載した通りに調製、３．０３ｇ、７．９８ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン（２．９７ｇ、７．９９ミリモル）およびＴＢＴＵ（３．３５ｇ、８．８４ミリモル）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（４．２ｍＬ、２４．１ミリモル）をシリンジポンプにより１．９ｍＬ／時の割合で加えた。添加完了後、混合物を３０分かけて室温まで加温した後、これを急速に攪拌されている水３０ｍＬに滴下した。追加の水を加え、この混合物をろ過した。集めた固体をＭｅＯＨ溶かし、ほぼ乾燥するまで濃縮し、再び、急速に攪拌されている水（３００ｍＬ）に添加した。得られた白色固体を吸引ろ過により集め、水で洗浄し、凍結し、凍結乾燥して、掲記化合物（４．４９ｇ）を得た。
Ｃ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  （Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロネート
例４Ｂの生成物（４．４７ｇ、７．２３ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ジオキサン（４０ｍＬ、０．１６モル）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、この反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。濃縮により黄色固体を得、これをヘキサン−エーテル（１：１、１００ｍＬ）ですりつぶした。ろ過して掲記化合物（３．６５ｇ）を淡黄色固体として得た。
Ｄ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロネート
例１Ｃに記載したものと類似の手法により、例４Ｃの生成物（２．５３ｇ、４．５６ミリモル）を４−モルホリンカルボニルクロライド（０．７５ｍＬ、６．４３ミリモル）で処理して、掲記化合物（２．３５ｇ）を淡黄色固体として得た。
Ｅ．  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸
例４Ｄの生成物（０．３９ｇ、０．６２ミリモル）を例３Ｂに記載した手法に従って脱保護して、掲記化合物（１４６ｍｇ）を白色固体として得た。
例５：  Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシン−Ｌ−ロイシンボロン酸［ＭＧ−２６８］
Ａ．Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシン
０℃のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシン（１，３８ｇ、５．２ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化メチル（２．５ｍＬ）を加えた。水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、０．６ｇ、１５ミリモル）を慎重に加え、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）を滴下した。この混合物を濃縮乾燥し、残渣をエーテル（１５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分別した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）で抽出し、合併した水性抽出物を３Ｎ  ＨｃｌでｐＨ２に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、掲記化合物（１．４１ｇ）を黄色固体として得た。
Ｂ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシン−Ｌ−ロイシンボロネート
例１Ａに記載したものと類似の手法により、例５Ａの生成物（８５．１ｍｇ、０．３０ミリモル）を、ＥＤＣ（６４ｍｇ、０．３３ミリモル）、ＨＯＢＴ（４５ｍｇ、０．３３ミリモル）およびＮＭＭ（３７ｍｇ、０．３７ミリモル）とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（３：２ヘキサン／アセトンによる溶出）による精製後、掲記化合物（８５ｍｇ）を得た。
Ｃ．  Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシン−Ｌ−ロイシンボロン酸
例１Ｄに記載したものと類似の手法により、例５Ｂの生成物（８５ｍｇ、０．１６ミリモル）を１０ｍＬのアセトン中ＮａＩＯ4（１０４ｍｇ、０．４８ミリモル）および水性ＮＨ4ＯＡｃ（０．１Ｎ、５ｍＬ、０．５ミリモル）で処理することにより脱保護して、フラッシュクロマトグラフィー（４：４：２ヘキサン／アセトン／ＭｅＯＨによる溶出）による精製後、掲記化合物（２１ｍｇ）を得た。
例６  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（６−キノリニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸［ＭＧ−２９２］
Ａ．  β−（６−キノリニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン
Ｎ−アセチルβ−（６−キノリニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンエチルエステル（７２８ｍｇ、２．５５ミリモル）を６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中で還流下に加熱した。２０時間後、反応混合物を濃縮乾燥し、残渣を真空中で乾燥して掲記化合物を得、これを次の反応に直接用いた。
Ｂ．  Ｎ−Ｂｏｃ−β−（６−キノリニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）の撹拌した０℃の混合物中の例６Ａの粗生成物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（５５６ｍｇ、２．５５ミリモル）を加えた。２３時間後、反応混合物をｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）およびｎ−ＢｕＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合併した抽出物を濃縮して掲記化合物を得、これを次の反応に直接用いた。
Ｃ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  Ｎ−Ｂｏｃ−β−（６−キノリニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロネート
例２Ａに記載したものと類似の手法により、例６Ｂの生成物を、ぼＰ試薬（１．３３ｇ、３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６２ミリモル）の存在下で、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールロイシンボロネートトリフルオロアセテート塩（９４３ｍｇ、２．５ミリモル）とカップリングさせて掲記化合物（３４３ｍｇ）を得た。
Ｄ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  β−（６−キノリニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロネート
例１Ｂに記載したように、例６Ｃの生成物（３４３ｍｇ、０．６１ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2中でトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）およびチオアニソール（１ｍＬ）により０℃で処理して掲記化合物を得た。
Ｅ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（６−キノリニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロネート
例１Ｃに記載したものと類似の手法により、例６Ｄの生成物を４−モルホリンカルボニルクロライド（０．１４ｍＬ、１．２２ミリモル）とカップリングさせて、掲記化合物（１１２ｍｇ）を得た。
Ｆ．  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（６−キノリニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロネート
例３Ｂに記載した手法に従い、例６Ｅの生成物（１５３ｍｇ、０．２７ミリモル）の脱保護を行った。シリカゲルクロマトグラフィー（５０：５０：１０ヘキサン／アセトン／メタノールによる溶出）による生成により、掲記化合物（８７ｍｇ）を得た。この生成物を逆相ＨＰＬＣによりさらに精製し、５ｍｇの掲記化合物を回収した。
例７：  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンメチルボロン酸［ＭＧ−３１７］およびＮ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンジメチルボロン酸［ＭＧ−３１８］
Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2の２：１混合物３ｍＬ中のＭＧ−２７３（例１に記載した通りに調製、１０１．５ｍｇ、０．２３ミリモル）の懸濁液に、１，３−プロパンジオール（２０．０ｍＬ、０．２８ミリモル）を加えた。得られた透明溶液を室温で３０分間撹拌した後、無水ＭｇＳＯ4を加えた。撹拌をさらに３０分間続けた後、その混合物をコットンプラグを、ついで０．２ｍｍＰＴＦＥフィルタを通じてろ過した。この溶液を濃縮し、トルエン（２ｍＬ）を加え、この混合物を再び濃縮して白色固体を得た。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃まで冷却した。ＭｅＬｉ（０．８ｍＬ、１．１２ミリモル）を加えた。１０分後、混合物を室温まで加温した。２０分後、淡赤色溶液を０℃に冷却し、数滴の水で停止させた後、１０ｍＬの１Ｎ  Ｈｃｌで希釈した。この無色溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍＬ）で抽出し、合併した抽出物を濃縮して白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、ついで１０％ＭｅＯＨによる溶出）により、ＭＧ−３１７（１７．７ｍｇ）およびＭＧ−３１８（７２．１ｍｇ）を得た。
例８：  Ｎ−ベンジル−（３Ｒ）−３−ジオキシボリル−５−メチルヘキサンアミド［ＭＧ−３４２］
Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（ピナンジイルジオキシ）ボリル］−５−メチルヘキサノエート
２００ｍＬ丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアセテート（０．４８ｍＬ、３．５６ミリモル）を仕込んだ。この溶液を窒素下に−７８℃に冷却し、シリンジによりＬＤＡ（シクロヘキサン中１．５Ｍ溶液、２．２ｍＬ、３．３ミリモル）を８分かけて加えた。得られた溶液を１０分間撹拌した後、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール１−ブロモ−３−メチルブチルボロネート（有機金属学９：３１７１（１９９０））（１．０４ｇ、３．１５ミリモル）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液をカニューラにより８分かけて加えた。この反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。このｐ淡桃色溶液を濃縮し、残渣を２００ｍＬのエーテルに溶かした。その溶液を飽和水性ＮＨ4Ｃｌおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。濃縮により透明橙いろ油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（２〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出）により精製して掲記化合物（５８４ｍｇ）を得た。
Ｂ．  （３Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（ピナンジイルジオキシ）ボリル］−５−メチルヘキサン酸
例８Ａの生成物（３２３ｍｇ、０．８９ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中の溶液にトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、高真空下で一晩乾燥して暗褐色油（３０９．３ｍｇ）を得た。
Ｃ．  Ｎ−ベンジル−（３Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（ピナンジイルジオキシ）ボリル］−５−メチルヘキサンアミド
例８Ｂの生成物（３００ｍｇ、０．９ミリモル）およびＴＢＴＵ（４１０ｍｇ、１．０８ミリモル）の無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に、ベンジルアミン（０．１２ｍＬ、１．１０ミリモル）を、ついでジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3および飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。濃縮により暗褐色油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出）により精製して掲記化合物（２３２ｍｇ）を透明無色油として得た。
Ｄ．  Ｎ−ベンジル−（３Ｒ）−３−ジオキシボリル−５−メチルヘキサンアミド
例３Ｂに記載した手法に従い、例８Ｃの生成物（２２３ｍｇ、０．５６ミリモル）を脱保護した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＮａＯＨ／ＣＨＣｌ3による溶出）による精製により、淡黄色油を得、これをアセトニトリル／ＭｅＯＨに溶かした。水を加え、その混合物を一晩凍結乾燥して掲記化合物９１０８ｍｇ）をふわふわした白色固体として得た。
例９：  Ｎ−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボニル−Ｌ−ロイシンボロン酸［ＭＧ−３１０］
Ａ．  Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸
１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（８５５ｍｇ、４．８３ミリモル）、（Ｂｏｃ）2Ｏ（１．３７ｇ、６．２８ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）のｔ−ＢＯＨ（１２ｍＬ）と水（１２ｍＬ）との混合物中の溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、エーテル−ヘキサン（１：１、２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ3で逆抽出した。合併した水性層をｐＨ２〜３に注意深く酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して掲記化合物（１．２７ｇ）を白色固体として得た。
Ｂ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボニル−Ｌ−ロイシンボロネート
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール−Ｌ−ロイシンボロネートトリフルオロアセテート塩（１．１４ｇ、３．０３ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（７６２ｍｇ、２．７５ミリモル）およびＢＯＰ試薬（１．３４ｇ、３．０３ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（１．４４ｍＬ、８．２５ミリモル）を２時間かけて加えた。添加終了後、得られた溶液を１時間撹拌した。この反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を希水性ＨＣｌ、半飽和ＮａＨＣＯ3、水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによる溶出）により精製して掲記化合物（１．０４ｇ）を白色泡状固体として得た。
Ｃ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  １，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボニル−Ｌ−ロイシンボロネート塩酸塩
例９Ｂの生成物（７５５ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ジオキサン（８ｍＬ、０．０３モル）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液を加え、この混合物を室温で撹拌した。濃縮し、エーテル−ヘキサンですりつぶして、掲記化合物（５６５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
Ｄ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  Ｎ−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボニル−Ｌ−ロイシンボロネート
例９Ｃの生成物（２６２ｍｇ、０．５９ミリモル）を、室温で、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中Ａｃ2Ｏ（０．０８５ｍＬ、０．８９ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．３６ミリモル）で処理した。２４時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、半飽和ＮａＨＣＯ3および水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによる溶出）による精製により、掲記化合物（２７１ｍｇ）を白色泡状固体として得た。
Ｅ．  Ｎ−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボニル−Ｌ−ロイシンボロン酸
例３Ｂに記載したものと類似の手法により、例９Ｄの生成物（２２６ｍｇ、０．４９ミリモル）を脱保護して掲記化合物（１３１ｍｇ）を泡状の油状固体として得た。
例１０：  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（２−キノリル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸［ＭＧ−３１５］
Ａ．  ジエチル  （２−キノリルメチル）アセトアミドマロネート
２（クロロメチル）キノリン一塩酸塩（５．０ｇ、２３．４ミリモル）およびジエチルアセトアミドマロネート（１０．１ｇ、４６．７ミリモル）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液にナトリウムメトキシド（３．７８ｇ、７０ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流下で６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶かし、冷４Ｎ  ＨＣｌ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。水性層を１０Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮して掲記化合物（８．３ｇ）を得た。
Ｂ．  Ｎ−アセチル−β−（２−キノリル）−Ｄ，Ｌ−アラニンエチルエステル
例１０Ａの生成物（８ｇ、２２．３ミリモル）のＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）中の溶液に６．１Ｎ（６．５ｍＬ、４０ミリモル）を加えた。２時間後、１１．１Ｎ  ＨＣｌ（３．６ｍＬ、４０ミリモル）を加え、この反応混合物を濃縮乾燥した。残渣を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に懸濁させ、この混合物を還流下に９０分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜５０％アセトン−ヘキサンによる溶出）により精製して掲記化合物（４．３ｇ）を得た。
Ｃ．  Ｎ−アセチル−β−（２−キノリル）−Ｌ−アラニン
水性ＮａＨＣＯ3（０．２Ｍ、１２０ｍＬ）中において、例１０Ｂの生成物（４．３ｇ、１５ミリモル）をサブチリシン・カールスバーグ（Subtilisin Carlsberg）（シグマ、１１．９単位／ｍｇ、３０ｍｇ、３５７単位）により室温で処理した。２時間後、反応混合物をＣＨＣｌ3（６×１００ｍＬ）で抽出した。水性層を濃縮乾燥して塩を含有する掲記化合物（３．５ｇ）を得た。
Ｄ．  Ｎ−Ｂｏｃ−β−（２−キノリル）−Ｌ−アラニン
例１０Ｃの生成物（３．５ｇ、約７．４ミリモル）の６Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）中の溶液を還流下に１６時間加熱した。溶媒を除去し残渣を真空中で乾燥した。
この残渣に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ、２０ミリモル）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、ジ−ｔブチルピロカーボネート（１．６ｇ、７．５ミリモル）を加えた。０℃で１時間後、反応混合物を室温まで加温し、攪拌を１７時間続けた。この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）およびｎ−ＢｕＯＨ（４×１００ｍＬ）で抽出した。
水性層を酸性化し、再びｎ−ＢｕＯＨで抽出した。有機抽出物を併せ、濃縮して掲記化合物（１．６ｇ）を得た。
Ｅ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  Ｎ−Ｂｏｃ−β−（２−キノリル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロネート
例２Ａに記載したものと類似の手法により、例１０Ｄの生成物（０．６ｇ、１．９ミリモル）をＢＯＰ試薬（０．８４ｇ、１．９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９ミリモル）の存在下で（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールロイシンボロネートトリフルオロアセテート塩（７１６ｍｇ、１．９ミリモル）とカップリングさせた。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％アセトン−ヘキサンによる溶出）による精製により、掲記化合物（１９４ｍｇ）を得た。
Ｆ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（２−キノリル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロネート
例１Ｂに記載したように、例１０Ｅの生成物（１９４ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）およびチオアニソール（１ｍＬ）で処理した。得られた生成物を、例２Ｃに記載したように、４−モルホリンカルボニルクロライド（５６８ｍｇ、３．８ミリモル）と縮合させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％アセトン−ヘキサンによる溶出）による精製により、掲記化合物（３６７ｍｇ）を得た。
Ｇ．  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（２−キノリル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸
例３Ｂに記載した手法に従い、例１０Ｆの生成物（３６７ｍｇ、０．６４ミリモル）を脱保護して、掲記化合物（２２２ｍｇ）を得た。
例１１：  Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸［ＭＧ−３１０の合成のための前駆体］
Ａ．  １，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸
１−イソキノリンカルボン酸（１．６７ｇ）の氷酢酸（２５ｍＬ）中の溶液をＰｔＯ2（２７０ｍｇ）上で６０ｐ．ｓ．ｉ．で水素化した。反応が完了したとき、その混合物を珪藻土（セライト）を通してろ過し、固体パッドをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を濃縮乾燥した。得られた白色固体を冷水ですりつぶし、ろ過して掲記化合物（７７５ｍｇ）を得た。
Ｂ．  Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸
例６Ｂに記載した手法に従い、例１１Ｂの生成物（７６２ｍｇ、４．３ミリモル）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（１．１３ｇ、５．１７ミリモル）で処理して、掲記化合物（８８６ｍｇ）を泡状白色固体として得た。
例１２：  ジエタノールアミン  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロネート［ＭＧ−２８６］
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸（例１に記載した通りに調製、９７．４ｍｇ、０．２２ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の溶液に、ジエタノールアミン（２５．５ｍｇ、０．２４ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の溶液を加えた。得られた溶液を室温で０．５時間攪拌した。無水Ｎａ2ＳＯ4（１．５ｇ）を加え、攪拌をされに０．５時間続けた。この反応混合物をろ過し、濃縮し、粗生成物を熱ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中で攪拌することにより精製し、ヘキサン（１ｍＬ）で沈殿させた。固体を集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、掲記化合物（１０６ｍｇ）を得た。
例１３：  Ｎ−［３−（４−モルホリン）カルボニル−２（Ｒ）−（１−ナフチル）メチル］プロピオニル−Ｌ−ロイシンボロン酸［ＭＧ−３２４］
Ａ．  １−ナフタレンカルボキシアルデヒド
オキサリルクロライド（６．９ｍＬ、０．０７９ミリモル）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中の冷溶液（−７８℃）にＤＭＳＯ（１１．２ｍＬ、０．１５８モル）を滴下した。この混合物を１０分間攪拌した後、１−ナフタレンメタノール（１０．０ｇ、０．０６３モル）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中の溶液を１５分かけて加えた。この混合物を１０分間攪拌した後、Ｅｔ3Ｎ（４４ｍＬ、０．３１６モル）をゆっくりと加えた。この反応混合物を室温まで加温した。３．５時間後、淡黄色均質混合物に１０％水性クエン酸（３０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。有機相を水（１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、濃縮した。エーテル−ヘキサン（１：１）を加え、この混合物をろ過した。濃縮により淡橙色油（９．７ｇ）を得た。
Ｂ．  エチル  ３−（１−ナフチル）プロペノエート
例１２Ａの生成物（９．７ｇ、６２ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中の溶液に、室温で、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２５ｇ、７１ミリモル）を加えた。得られた混合物を１．５時間攪拌した後、均質な黄色溶液を濃縮乾燥した。エーテル−ヘキサン（１：）を加え、その混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、淡橙色油（１５．３ｇ）を得た。
Ｃ．  エチル  ３−（１−ナフチル）プロピオネート
例１２Ｂの生成物（１５．３ｇ、６８ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）上で１気圧で水素化した。反応を４日間続け、触媒を新しい触媒に数回交換した。この反応混合物をろ過し、濃縮して１３ｇの粗油を得た。
Ｄ．  ３−（１−ナフチル）プロピオン酸
例１２Ｃの生成物（１３ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合物中の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ、７５ミリモル）を加えた。この褐色の反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを除去し、水性層をエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌにより水性層をｐＨ２に酸性化し、沈殿した固体を集め、水（１００ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥して９．３ｇの淡黄色固体を得た。
Ｅ．  ３−（１−ナフチル）プロピオニルクロライド
０℃の例１２Ｄの生成物（４．０ｇ、２０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の懸濁液にオキサリルクロライド（１．９ｍＬ、２２ミリモル）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温まで加温した後、ヒートガンで加熱した。さらにオキサリルクロライド（０．５ｍＬ）を加え、加熱を続けて暗色均質混合物を生成させた。この反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2−ヘキサンに再溶解し、得られた溶液をろ過した。濃縮により４．９ｇの緑色液体を得た。
Ｆ．  ４（Ｓ）−イソプロピル−３−［３−（１−ナフチル）−１−オキソプロピル］−２−オキサゾリジノン
−７８℃の（４Ｓ）−（−）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（２．３２ｇ、１８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８ｍＬ、２０ミリモル）を滴下した。この均質な白色混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、例１２Ｅの生成物（４．９ｇ、２０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液を１５〜２０分間かけて滴下した。１．５時間後、反応を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２５ｍＬ）の添加により停止させた。この混合物を室温で３０分間攪拌した後、ＴＨＦを回転蒸発により除去した。水性層をＥｔＯＡＣで抽出し、合併した有機抽出物を乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルパッド（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによる溶出）を通してろ過して２．８ｇの淡桃色固体を得た。
Ｇ．  ３−［３−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキシプロピル］−４（Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリジノン
０℃の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．７５ｍＬ、３．５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．４５ｍＬ、３．６ミリモル）を加えた。１０分後、この混合物を−７８℃に冷却し、例１２Ｆの生成物（１．０ｇ、３．２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液を滴下した。３０〜４０分後、ベンジルブロモアセテート（０．７５ｍＬ、４．８ミリモル）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間、および０℃で５〜１０分間攪拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）の添加により停止させ、この溶液をエーテルで抽出した。合併した有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ3および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。湿潤固体をヘキサン−エーテル（１：１）ですりつぶし、ろ過し、乾燥して掲記化合物（０．６ｇ）を白色固体として得た。
Ｈ．  ３−［２（Ｒ）−（１−ナフチル）メチル］−３−［４（Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリジノイル］プロパン酸
例１２Ｇの生成物（６００ｍｇ、１．３ミリモル）に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）を、ついで１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１気圧Ｈ2の下で水素化した。この反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣をエーテル−ヘキサンですりつぶし、溶媒を除去し、得られた白色固体を真空中で乾燥して、４８０ｍｇの掲記化合物を得た。
Ｉ．  ４（Ｓ）−イソプロピル−３−［４−モルホリノ−２（Ｒ）−（１−ナフチル）メチル−１，４−ジオキソブチル］−２−オキサゾリジノン
０℃の例１２Ｈの生成物（４７３ｍｇ、１．２８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、窒素下で、モルホリン（１３０ｍＬ、１．４７ミリモル）、ジエチルピロカーボネート（２４０ｍＬ、１．４７ミリモル）およびトリエチルアミン（２２０ｍＬ、１．６ミリモル）を滴下した。２時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣を水で洗浄し、エーテル−ＥｔＯＡＣ（１：１）で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンですりつぶして掲記化合物（４１０ｍｇ）を得た。
Ｊ．  ３−（４−モルホリン）カルボニル−２（Ｒ）−（１−ナフチル）メチルプロピオン酸
０℃の例１２Ｉの生成物（４００ｍｇ、０．９１３ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ（８０ｍｇ、１．９ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で一晩貯蔵した。この反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）で洗浄した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合併した有機抽出物を乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をエーテル−ヘキサンですりつぶし、溶媒を真空中で除去して粗生成物（２４０ｍｇ）を白色泡状物として得た。
Ｋ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  Ｎ−［３−（４−モルホリン）カルボニル−２（Ｒ）−（１−ナフチル）メチル］プロピオニル−Ｌ−ロイシンボロネート
０℃の例１２Ｊの生成物（２３０ｍｇ、０．７ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールロイシンボロネートトリフルオロアセテート塩（２９３ｍｇ、０．７７ミリモル）およびＴＢＴＵ（２９３ｍｇ、０．７７ミリモル）を加えた。得られた混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（３６５ｍＬ、２．１ミリモル）を１．５時間かけてゆっくりと添加した。添加終了後、その反応混合物を３０分間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、沈殿した固体を集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥して、掲記化合物（３００ｍｇ）を得た。
Ｌ．  Ｎ−［３−（４−モルホリン）カルボニル−２（Ｒ）−（１−ナフチル）メチル］プロピオニル−Ｌ−ロイシンボロン酸
例３Ｂに記載したものと類似の手法により、例１２Ｋの生成物（３００ｍｇ、０．５２２ミリモル）を脱保護して、掲記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
例１４：  ｔｒａｎｓ−４−フェノキシ−Ｌ−プロリン−Ｌ−ロイシンボロン酸［ＭＧ−３４９］
Ａ．  Ｎ−カルボベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
文献の手法（J. Am. Chem. Soc. 189（1957））に従い、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５．１２ｇ、０．０３９ミリモル）をベンジルクロロホルメート（８．５ｍＬ、０．０６モル）で処理して、掲記化合物（６．０ｇ）を白色固体として得た。
Ｂ．  Ｎ−カルボベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
０℃の例１３Ａの生成物（１．０８ｇ、３．７５ミリモル）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（０．６２ｍＬ、４．１２ミリモル）を滴下した。５分後、ＭｅＩ（０．２８ｍＬ、４．５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテル−ＥｔＯＡｃ（１：１、３０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、希水性ＮａＨＣＯ3、水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、濃縮して、掲記化合物（８２２ｍｇ）を淡黄色油として得た。
Ｃ．  Ｎ−カルボベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−４−フェノキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
０℃の例１３Ｂの生成物（４９５ｍｇ、１．７１ミリモル）、フェノール（１９３ｍｇ、２．０５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５３７ｍｇ、２．０５ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．３２ｍＬ、２．０５ミリモル）を１時間かけて加えた。この反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をエーテル（８ｍＬ）に溶かし、０℃で一晩放置した。この溶液をデカンテーションに供し、固体を冷エーテルで洗浄した。このエーテル溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによる溶出）により精製して、掲記化合物（２９５ｍｇ）を得た。
Ｄ．  Ｎ−カルボベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−４−フェノキシ−Ｌ−プロリン
例１３Ｃの生成物（２８５ｍｇ、０．７９ミリモル）を０．５Ｎ水性ＬｉＯＨ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に溶かし、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、水性層をエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を冷却し、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、掲記化合物（２５１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
Ｅ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  Ｎ−カルボベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−４−フェノキシ−Ｌ−プロリン−Ｌ−ロイシンボロネート
例１２Ｋに記載したものと類似の手法により、例１３Ｄの生成物（２５０ｍｇ、０．７２ミリモル）をＴＢＴＵ（３０２ｍｇ、０．７９ミリモル）の存在下、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールロイシンボロネートトリフルオロアセテート塩（３００ｍｇ、０．７９ミリモル）とカップリングさせて、掲記化合物（３５５ｍｇ）ｄを白色固体として得た。
Ｆ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  ｔｒａｎｓ−４−フェノキシ−Ｌ−プロリン−Ｌ−ロイシンボロネート
例１３Ｅの生成物（３４３ｍｇ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）上で、１気圧で２０時間水素化した。この反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮して掲記化合物（２７２ｍｇ）を得た。
Ｇ．  ｔｒａｎｓ−４−フェノキシ−Ｌ−プロリン−Ｌ−ロイシンボロン酸
例３Ｂに記載したものと類似の手法により、例１３Ｆの生成物（２７０ｍｇ、０．６ミリモル）を脱保護して、掲記化合物（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。
例１５：  ［（３Ｓ，５Ｒ）−４−［（８−キノリンスルホニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−５−（１−ナフチル）ペンタノイル］−Ｌ−ロイシンボロン酸
Ａ．  （４Ｓ，５Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−５−（１−ナフチル）−ピロリジン−２−オン
０℃のＮ−Ｂｏｃ−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン（１．４ｇ、４．４４ミリモル）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（７０４ｍｇ、４．８８ミリモル）および４−ＤＭＡＰ（１．２５ｇ、１０．２１ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）の溶液に、イソプロピルクロロホルメート（０．５３ｍＬ、４．８ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間、および室温で２時間攪拌した。反応を水性ＫＨＳＯ4の添加により停止させた。有機層を水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、還流下で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。
残渣をＣＨ2Ｃｌ2−ＨＯＡｃ（１０：１、３０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムボロハイドライド（３１０ｍｇ、８．２１ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間攪拌した。水を加え、有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜３０％アセトン−ヘキサンによる溶出）による精製により、掲記化合物（１．２４ｇ）を得た。
Ｂ．  （３Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（１−ナフチル）ペンタン酸
例１４Ｂの生成物（１．２４ｇ、３．６４ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）に溶かし、水性ＮａＯＨ（１Ｍ、４ｍＬ、４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を１０％ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜５０％アセトン−ヘキサン、および７０：３０：１０ヘキサン：アセトン：メタノールによる溶出）により精製して、掲記化合物（０．６１ｇ）を得た。
Ｃ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  ［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（１−ナフチル）ペンタノイル］−Ｌ−ロイシンボロネート
例２に記載したものと類似の手法により、例１４Ｂの生成物（３９５ｍｇ、１．１ミリモル）を、ＢＯＰ試薬（４８７ｍｇ、１．１ミリモル）の存在下で、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールロイシンボロネートトリフルオロアセテート塩（４１５ｍｇ、１．１ミリモル）とカップリングさせて、掲記化合物（２６１ｍｇ）を得た。
Ｄ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  ［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（８−キノリンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（１−ナフチル）ペンタノイル］−Ｌ−ロイシンボロネート
例１４Ｃの生成物（２６１ｍｇ、０．４３ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶かし、０℃でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびチオアニソール（１ｍＬ）で処理した。２時間後、溶媒を蒸発させた。
残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。８−キノリンスルホニルクロライド（９８ｍｇ、０．４３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間、および室温で１５時間攪拌した。溶媒を除去し、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ3および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによる溶出）により精製して、掲記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
Ｅ．  ［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（８−キノリンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（１−ナフチル）ペンタノイル］−Ｌ−ロイシンボロン酸
例３Ｂに記載した手法に従い、例１４Ｄの生成物（１．５２ｍｇ、０．２２ミリモル）を脱保護して、掲記化合物（１２．７ｍｇ）を得た。
例１６：  ｃｉｓ−３−フェニル−Ｄ，Ｌ−プロリン−Ｌ−ロイシンボロン酸塩酸塩［ＭＧ−３５９］
Ａ．  ジエチル  １−アセチル−４−フェニル−２−ピロリジノ−ル−５，５−ジカルボキシレート
ナトリウム球（ヘキサンで３回洗浄し、真空中で乾燥；０．１３ｇ、５．７ミリモル）を、窒素下で、ジエチルアセトイミドマロネート（１２．２ｇ、５６．１ミリモル）の絶対ＥｔＯＨ中の溶液に加えた。ナトリウムが溶けた後、その溶液を氷浴中で冷却し、シンナムアルデヒド（７．８ｍＬ、６１．７ミリモル）を滴下した。浴を除去し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。その溶液を酢酸（〜３ｍＬ）でｐＨ４に調整した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃによる溶出）により精製して、黄色固体を得、これを再結晶化（ベンゼン−ヘキサン）して、掲記化合物（１４．１ｇ）を白色固体として得た。
Ｂ．  ジエチル  １−アセチル−３−フェニルピロリジン−２，２−ジカルボキシレート
例１５Ａの生成物（７．０ｇ、２０．１ミリモル）およびトリエチルシラン（４．９ｍＬ、３０．８ミリモル）のＣＨＣｌ3（４０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５．４ｍＬ）を１５分かけてゆっくりと加えた。３時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、水、５％水性ＮａＨＣＯ3および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、濃縮して５．９ｇの無色油を得た。
Ｃ．  Ｎ−アセチル−３−フェニルプロリンエチルエステル
例１５Ｂの生成物（５．９ｇ）を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を室温で２１時間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で洗浄した後、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。沈殿した固体をＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を濃縮してガム状残渣を得、これをトルエン（７０ｍＬ）に溶かし、７５℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させて、掲記化合物（４．２ｇ）を淡黄色油として得た。
Ｄ．  Ｎ−アセチル−ｔｒａｎｓ−３−フェニル−Ｄ，Ｌ−プロリン；およびＮ−アセチル−ｃｉｓ−３−フェニル−Ｄ，Ｌ−プロリンエチルエステル
例１５Ｃの生成物（４．２ｇ、１６ミリモル）を水掃引剤として２ｍＬのトリフルオロ酢酸エチルを含有するＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１Ｍ  ＮａＯＨに溶かし、得られた溶液を還流下に２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（６５ｍＬ）を加え、その溶液を２．５時間攪拌した。ＥｔＯＨのほとんどを回転蒸発により除去し、その水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。水性層を３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、濃縮した。有機ガム状固体をエーテルですりつぶして黄色固体を得、これを再結晶（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）して、酸（１．９１ｇ）を淡黄色結晶として得た。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物の濃縮によりエステル（３９６ｍｇ）を橙色油として得た。
Ｅ．  ｃｉｓ−３−フェニル−Ｄ，Ｌ−プロリン塩酸塩
例１５Ｄで得たエステル（３７５ｍｇ）を、６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中で還流下に１７時間加熱することによって加水分解した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、水性層を濃縮乾燥した。再結晶（ＭｅＯＨ−エーテル）により、掲記化合物（２０１ｍｇ）を得た。
Ｆ．  Ｎ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−３−フェニル−Ｄ，Ｌ−プロリン
例１５Ｅの生成物（１８９ｍｇ、０．８３ミリモル）を２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）と１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物に溶かした。ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（２１８ｍｇ、１．０ミリモル）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転蒸発によりジオキサンを除去し、水（３０ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水性相を０℃に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、濃縮して、掲記化合物（１９９ｍｇ）を得た。
Ｇ．  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  Ｎ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−３−フェニル−Ｄ，Ｌ−プロリン−Ｌ−ロイシンボロネート
例４Ｂに記載したものと類似の手法により、例１５Ｆの生成物（１９２ｍｇ、０．６６ミリモル）を、ＴＢＴＵ（２７７ｍｇ、０．７３ミリモル）の存在下で、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールロイシンボロネートトリフルオロアセテート塩（２７４ｍｇ、０．７３ミリモル）とカップリングさせて、掲記化合物（２８６ｍｇ）を得た。
Ｈ．  ｃｉｓ−３−フェニル−Ｄ，Ｌ−プロリン−Ｌ−ロイシンボロン酸塩酸塩
例１５Ｇの生成物（２６２ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶かし、０℃において４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン（４ｍＬ）で処理した。２時間後、この反応混合物を濃縮乾燥し、残渣を、例３Ｂに記載した手法に従い、イソブチルボロン酸（６６ｍｇ、０．６４ミリモル）で処理して、掲記化合物（７１ｍｇ）を白色固体として得た。
例１７：  ｔｒａｎｓ−３−フェニル−Ｄ，Ｌ−プロリン−Ｌ−ロイシンボロン酸塩酸［ＭＧ−３６３］
Ａ．  Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−３−フェニル−Ｌ−プロリン
例１Ａに記載したものと類似の手法により、Ｎ−アセチル−ｔｒａｎｓ−３−フェニル−Ｄ，Ｌ−プロリン（例１５Ｄに記載した通りに調製、１．５ｇ、６．４４ミリモル）を、ＥＤＣ（１．２６ｇ、７．０７ミリモル）およびＨＯＢＴ９９５６ｍｇ、７．０８ミリモル）の存在下で、（Ｓ）−ａ−メチルベンジルアミン（０．９２ｍＬ、７．０８ミリモル）とカップリングさせた。ジアステレオマー生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１．５〜２．５％ＨＯＡｃ−ＥｔＯＡｃによる溶出）により分離した。より遅く溶出するバンドに対応するフラクションを濃縮して、透明な無色油（９１３ｍｇ）を得た。
上記油（９００ｍｇ、２．６８ミリモル）をＨＯＡｃ（７ｍＬ）と８Ｎ  ＨＣｌの混合物に溶かし、この混合物を還流下に１８時間攪拌した。この混合物を濃縮乾燥した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃで洗浄し、再び濃縮乾燥した。
残渣を１：１水−１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に再溶解し、例１５Ｆに記載したものと類似の手法によりｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（１．１３ｇ、５．２０ミリモル）で処理して、掲記化合物（５７４ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｂ．  ｔｒａｎｓ−３−フェニル−Ｌ−プロリン−Ｌ−ロイシンボロン酸塩酸塩
例１５Ｇ〜Ｈに記載したものと類似の手法により、例１６Ａの生成物（３２２ｍｇ、１．１４ミリモル）を（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールロイシンボロネートトリフルオロアセテート塩（４５２ｍｇ、１．２０ミリモル）とカップリングさせ、脱保護して、掲記化合物（１０１ｍｇ）を白色固体として得た。
例１８：  速度実験
表ＩＩは、化合物（１）または（２）の式を有する化合物による２０Ｓプロテアソームの阻害を測定した速度実験の結果をまとめたものである。Ｐ、ＡＡ1、ＡＡ2、ＡＡ3、Ｚ1およびＺ2は、式（１）または（２）に存在する構造を表す。表ＩＩ〜Ｖに記載した速度アッセイのプロトコールは、ロック（Rcok）ら、Cell 78:761-771（1994）に記載されている通りである。これらの表において、Ｋi値が報告されているが、これは、酵素と阻害剤が相互作用して酵素−阻害剤複合体を形成するときに達成される平衡の解離定数である。反応は、ラビットの筋肉からのＳＤＳ−活性化２０Ｓプロテアソームを用いて行った。使用した基質は、Ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣであった。
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表ＩＩＩにおいて、Ｐ、ＡＡ1、ＡＡ2、ＡＡ3、およびＸは、一般式：Ｐ−ＡＡ1−ＡＡ2−ＡＡ3−Ｘの置換基である。
表ＩＩＩは、ジペプチドボロン酸類は、対応するジペプチドアルデヒド類よりも低いＫi値を有することを立証している。
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表ＩＶにおいて、Ｐ、ＡＡ1、ＡＡ2、ＡＡ3、およびＸは、一般式：Ｐ−ＡＡ1−ＡＡ2−ＡＡ3−Ｘの置換基である。
表ＩＶは、ボロン酸エステル／酸が、ペプチドアルデヒド類に比べて、他のタンパク分解酵素例えばカテプシンＢよりも２０Ｓプロテアソームに対し顕著に優れた選択性を示すことを立証している。
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プロテアソームのボロン酸阻害剤の選択性は、さらに表Ｖに示されている。
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例１９：  Ｃ２Ｃ１２細胞におけるタンパク分解の阻害
Ｃ２Ｃ１２細胞（マウスの筋芽細胞系）を32Ｓ−メチオニンで４８時間標識化した。ついで、裁縫を洗浄し、２ｍＭ未標識化メチオニンで補足した同じ培地中で２時間予備インキュベートした。培地を除去し、５０％血清および所定濃度の試験すべき化合物を含有する予備インキュベート培地の新鮮なものと置き換えた。ついで、培地を除去し、１０％ＴＣＡとし、遠心した。ＴＣＡ可溶性放射能をカウントした。タンパク分解の阻害をＴＣＡ可溶性放射能のパーセント減少として計算した。このデータから、各化合物についてのＥＣ50を計算した。
式（１）または（２）の化合物についてのデータを表ＶＩに示す。
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例２０：  ＭＧ−２７３は、ラット中のコルチコステロン誘発悪液質を阻害する
３−メチルヒスチジンを含まない食餌でラットを安定化し、ついで２４時間尿試料を採取するために代謝ケージに置いた。基礎３−メチルヒスチジン出量を決定するために２日間尿を採取した後、ラットにコルチコステロン（１００ｍｇ／ｋｇ）を毎日皮下注射した。コルチコステロン処理の２日目から出発して、いくつかのラットには、約１２０μｇ／ｋｇ体重／日の投与率で皮下浸透圧ポンプによりＭＧ−２７３でも処理した。対照ラットは、同様の方法で投与したベヒクルのみ（２５％ＤＭＳＯ／７５％ＰＥＧ（２００））を摂取した。図１は、ＭＧ−２７３による処理が、コルチコステロンに応答して誘発された３−メチルヒスチジンの尿出量を減少させたことを示している。
例２１：  ＭＧ−２７３は、ＮＦ−κＢの活性化を阻害する
このアッセイは、以前記載されていた通りに（パロンベラら、Cell 78:773-785（1994））行った。ＭＧ６３骨肉腫細胞を表示された時間ＴＮＦ−αでの処理により刺激した。全細胞抽出物を調製し、ヒトＩＦＮ−β遺伝子プロモータからのＰＲＤＩＩを用いた電気泳動移動度シフトアッセイにより分析した。図２は、ＮＦ−κＢ結合活性が、ＭＧ２７３での１時間の予備処理によって阻害されたことを示している。プロテアソームのアルデヒド阻害剤ＭＧ−１３２（Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｈ）もＮＦ−κＢ結合活性を阻害したが、２０Ｓプロテアソームに対して不活性であるＭＧ１０２（Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｍｅｔ−Ｈ）は、ＮＦ−κＢ結合活性を阻害しなかった。
例２２：  ＭＧ−２７３は、ＨＵＶＥ細胞上の細胞付着分子の表現を阻害する
マイクロタイタープレート中のＨＵＶＥＣを、１００Ｕ／ｍＬ  ＴＮＦ−αの添加前に、表示した濃度の阻害剤に１時間さらした。細胞表面結合アッセイを、飽和する濃度の、細胞接着分子（ベクトン・ディッケンソン）に特異的なモノクローナル抗体および蛍光接合Ｆ（ａｂ’）2ヤギ抗ネズミＩｇＧ（カルタグ・ラブズ、サンフランシスコ、ＣＡ）を用いて、４℃で行った。Ｅ−セレクチンおよびＩ−ＣＡＭについての蛍光免疫アッセイは、４時間行い、Ｖ−ＣＡＭについてのそれは１６時間行った。図３は、ＴＮＦ−α刺激ＨＵＶＥＣ上の細胞外皮表現Ｉ−ＣＡＭ、Ｖ−ＣＡＭおよびＥ−セレクチンが、０．５μＭ以上の濃度でＭＧ−２７３により有意に阻害されることを示している。
例２３：  ボロン酸化合物は、マウスにおけるＤＴＨ応答を遮断する
ナイーブなマウスを、２，４−ジニトロフルオロベンゼンの４：１アセトン／オリーブ油中の０．５％（ｖ／ｖ）溶液２０μＬを両方の後足蹠に適用することによって感作した。この手順を２日連続行い、これを０日目および１日目とする。
接触感受性応答の遠心相を５日目に、２，４−ジニトロフルオロベンゼンの４：１アセトン／オリーブ油中の０．２％（ｖ／ｖ）溶液１０μＬを左耳の両側に適用することによって惹起した。対側性対照耳の両側を１０μＬのベヒクル飲みで処理した。これらマウスをこの手法のために、ケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ、ヘンリー・シャイン）とキシラジン（１６ｍｇ／ｋｇ、ヘンリー・シャイン）との混合物の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により軽く麻酔した。
試験化合物を、２，４−ジニトロフルオロベンゼンを耳にチャレンジ投与する３０分前に、０．５％メチルセルロース中の懸濁物として経口投与した。投与は、１．２５ｍｍボールチップを有する２４ゲージ（gauge）１インチ展性供給針（ロボス・サージカル）を用いて最終体積０．５ｍＬで送った。
チャレンジ後約１８時間経過後、耳の膨張をミツトヨ・デジタルのマイクロメーターを用いて対照および実験耳の双方を測定することによって決定した。実験（左）耳対対照（右）耳の厚さの絶対差を各処理群について決定した。この厚さの差をベヒクル対照群について計算した差と比較することにより効力を決定した。結果を表ＶＩＩに示す。
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上に記載した全ての刊行物および米国特許は、その全体を引用に本明細書の開示内容とする。
以上、本発明を明確化および理解のために詳しく記載したが、本開示内容を読むことによって種々の変形および詳細が本発明および添付請求の範囲の真の範囲から逸脱することなく行えるということが当業者に理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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