(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003639326.tif 000064
〔式中、Ｒ１は、
（ｉ）水素原子又は、
（ｉｉ）水酸基又は、
（ｉｉｉ）アルキルオキシ又は、
（ｉｖ）脂肪族アシルオキシであり、
Ｒ２は、水素原子又は水酸基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子又はクロル原子であり、
Ｒ５は、
（ｉ）水素原子又は、
（ｉｉ）脂肪族のアルキル又はアシルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）脂肪族アシルオキシ又はアルキルオキシであるか、又は、
（ｉｉ）１５位炭素原子と共にカルボニルを形成する基である。
但し、Ｒ３が水素原子である場合は、Ｒ４はクロル原子であり、Ｒ４が水素原子である場合は、Ｒ３はクロル原子である。〕で表わされるアコニチン型化学構造を有する化合物又はその塩。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）
【化２】
0003639326.tif 000065
〔式中、Ｒ１は、
（ｉ）水素原子又は、
（ｉｉ）水酸基又は、
（ｉｉｉ）アルキルオキシ又は、
（ｉｖ）脂肪族アシルオキシであり、
Ｒ２は、水素原子又は水酸基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子又はクロル原子であり、
Ｒ５は、
（ｉ）水素原子又は、
（ｉｉ）脂肪族のアルキル又はアシルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）  脂肪族アシルオキシ又はアルキルオキシであるか、又は、
（ｉｉ）１５位炭素原子と共にカルボニルを形成する基である。
但し、Ｒ３が水素原子である場合は、Ｒ４はクロル原子であり、Ｒ４が水素原子ある楊合は、Ｒ３はクロル原子である。〕で表わされるアコニチン型化学構造を有する化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする鎮痛・抗炎症剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、アコニチン型化学構造を有する新規な化合物及びその化合物を有効成分として含有する鎮痛・抗炎症剤に関するものである。さらに詳しく言えば、本発明は一般式（Ｉ）
【０００２】
【化３】
0003639326.tif 000002
【０００３】
〔式中、Ｒ１は
（ｉ）水素原子又は、
（ｉｉ）水酸基又は、
（ｉｉｉ）アルキルオキシ又は、
（ｉｖ）脂肪族アシルオキシであり、
Ｒ２は、水素原子又は水酸基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子又はクロル原子であり、
Ｒ５は、
（ｉ）水素原子又は、
（ｉｉ）脂肪族のアルキル又はアシルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）脂肪族アシルオキシ又はアルキルオキシであるか、又は、
（ｉｉ）１５位炭素原子と共にカルボニルを形成する基である。
但し、Ｒ３が水素原子である場合は、Ｒ４はクロル原子であり、Ｒ４が水素原子である場合は、Ｒ３はクロル原子である。〕で表わされるアコニチン型化学構造を有する新規な化合物又はその塩に関するものであり、
【０００４】
また、一般式（ＩＩ）
【化４】
0003639326.tif 000003
【０００５】
〔式中、Ｒ１は、
（ｉ）水素原子又は、
（ｉｉ）水酸基又は、
（ｉｉｉ）アルキルオキシ又は、
（ｉｖ）脂肪族アシルオキシであり、
Ｒ２は、水素原子又は水酸基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子又はクロル原子であり、
Ｒ５は、
（ｉ）水素原子又は、
（ｉｉ）脂肪族のアルキル又はアシルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）  脂肪族アシルオキシ又はアルキルオキシであるか、又は、
（ｉｉ）１５位炭素原子と共にカルボニルを形成する基である。
但し、Ｒ３が水素原子である場合は、Ｒ４はクロル原子であり、Ｒ４が水素原子である場合は、Ｒ３はクロル原子である。〕で表わされるアコニチン型化学構造を有する新規な化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする鎮痛・抗炎症剤に関するものである。
【０００６】
【背景技術】
トリカブト属植物の塊根に含まれるアコニチン系アルカロイド物質が強力な鎮痛作用及び抗炎症作用を有することは既に報告されている。しかし、アコニチン系アルカロイド物質は毒性が強く、したがって、安全域が狭いとされていた。
【０００７】
【発明の開示】
本発明者は、アコニチン系アルカロイド物質の有する鎮痛・抗炎症作用を保持し、かつ、毒性の低い新規なアコニチン系アルカロイド誘導体を得るべく種々研究を行い、先に、「新規なアコニチン系化合物及び鎮痛・抗炎症剤」を提供することに成功した（特願平２−２８３５５３号）。本発明は、引き続き特願平２−２８３５５３号明細書中に記載した鎮痛活性評価法である酢酸ライシング法以外の圧刺激法においても、特に優れた活性を示す化合物として８−デオキシ−１４−０−ベンゾイルアコニンを選定し、このものを比較対照としてさらに研究を重ねた結果、アコニチン型化学構造の１４位炭素原子に結合する酸素原子にジクロロベンゾイル又はトリクロロベンゾイルの結合した化合物が、特に薬理効果に優れ、かつ安全性の高いことを発見した。鎮痛活性の評価法として用いた上記の圧刺激法は、モルヒネ等の強力な鎮痛作用を有する化合物の活性を評価する場合に適した試験法であり、非ステロイド型解熱・鎮痛薬のアスピリン、インドメサシンでは、モルヒネに比べ鎮痛作用は弱く、圧刺激法では活性が認められないとされている。本発明に係る化合物については、経口投与を用いた圧刺激法において、８−デオキシ−１４−０−ベンゾイルアコニンよりも、はるかに強い鎮痛作用が認められ、また、静脈内投与法を用いてモルヒネと比較した場合、本発明に係る化合物はモルヒネより強力な鎮痛作用を示すことが認められた。さらに、本発明に係る化合物の経口投与とモルヒネの静脈内投与により両化合物を併用した場合、本発明に係る化合物はモルヒネの鎮痛作用を強く増強することが見い出された。従って、本発明に係る化合物は、痛みの激しい疼痛性疾患及び炎症性疾患に大きく貢献するものである。さらに、本発明に係る化合物の鎮痛作用は、モルヒネ拮抗薬と併用してもその鎮痛作用は抑制されず、モルヒネとは異なる作用機序を有することが考えられ、本発明に係る化合物とモルヒネとの併用により、疼痛の緩解が確実に達成できるほか、モルヒネの用量を漸次減らすことにより、モルヒネの連用による副作用を軽減することができるという利点がもたらされる。本発明は、かかる知見に基づいてなされたものである。
【０００８】
したがって、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表わされるアコニチン型化学構造を有する新規な化合物を提供するものであり、さらに前記一般式（ＩＩ）で表わされるアコニチン型化学構造を有する化合物又はその塩を有効成分として含有する鎮痛・抗炎症剤を提供するものである。
【０００９】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明に係る前記の式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される新規な化合物は、下記の式（ＩＩＩ）で表されるアコニチン、メサコニチン、ヒパコニチン、ジェサコニチン、１４−０−ベンゾイルアコニン、１４−０−ベンゾイルメサコニン、１４−０−ベンゾイルヒパコニン１４−０−アニソイルアコニン、及び下記の式（ＩＶ）で表されるピロアコニチン、ピロメサコニチン、ピロヒパコニチン、ピロジェサコニチン、１６−エピ−ピロアコニチン、１６−エピ−ピロメサコニチン、１６−エピ−ピロヒパコニチン、１６−エピ−ピロジェサコニチン等文献記載のアコニチン型化学構造を有する化合物を出発物質とし、その３位又は１４位又は１５位又は窒素原子に結合する置換基を種々の他の置換基と置き換えることにより製造することができる。
【００１０】
【化５】
0003639326.tif 000004
【００１１】
0003639326.tif 000005
【００１２】
【化６】
0003639326.tif 000006
【００１３】
0003639326.tif 000007
【００１４】
水酸基をアシル化するには、相当する化合物を、通常、水酸基をエステル化する場合に用いられる酸塩化物あるいは融無水物等と、適当な溶媒中、例えばピリジン中で反応させることにより行うことができる。
【００１５】
また、相当する化合物の立体構造上、官能基による立体障害のため、アシル化が困難な水酸基である場合は、相当する化合物を適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、適当な温度条件下において、有機金属化合物、例えばｎ−ブチルリチウム等のヘキサン溶液を加え撹拌した後、次いで所望の酸塩化物を加え撹拌することにより、水酸基のアシル化を行うことができる。
【００１６】
エステル結合の形で存在するアシル基を、他のアシル基と置換するためには、加水分解反応、例えばアルカリ加水分解等で脱エステル化し、水酸基とした後、その水酸基をアシル化する反応を用いて行うことができる。
【００１７】
水酸基をアルキル化するには、ハロゲン化アルキル、例えば、塩化アルキル、ヨウ化アルキル、臭化アルキル等を用いて行うことができる。例えば、相当する化合物をジオキサンに溶解し、水素化ナトリウムを加え、撹拌した後、ヨウ化アルキルを加え、撹拌することにより、行うことができる。
【００１８】
窒素原子に結合する置換基を他の置換基に置き換えるには、まず、相当する化合物を適当な溶媒、例えばアセトン中で、適当な酸化剤、例えば過マンガン酸カリウムと反応させ、Ｎ−脱アルキル体とし、得られたＮ−脱アルキル体と所望のアルキル基を導入するための他のアルキル化剤、例えばハロゲン化アルキルとを反応させることによりこれを行うことができる。
【００１９】
前記の式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表わされる化合物を得るには、上記の各反応を種々組み合わせることにより反応を行わせることができる。
【００２０】
本発明に係る化合物は、塩基性の物質であり、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、また、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸等の有機酸とそれぞれ塩を形成することができる。
【００２１】
以下に、前記の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表わされる化合物の製造実施例を掲げる。各実施例で得られた化合物の分析データについては実施例の記載の後に掲げられている。また、化合物に関する薬理作用、毒性、その他については、後記の表２〜４に掲げる。尚、以下の表中の化合物Ｎｏ．とその化合物名の対照表を表１に示す。
【００２２】
【実施例】
〔実施例１〕
アコニン３００ｍｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍｌに溶解した後、−５０℃の条件下で、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ溶液）１ｍｌを加え、１時間撹拌する。次に、この溶液を室温にもどし、塩化２，６−ジクロロベンゾイル０．３ｍｌを加え、２時間撹拌する。この溶液を飽和塩化アンモニウム溶液中に加え、アンモニア水でアルカリ性とした後、塩化メチレンにて抽出する。塩化メチレン層を分取し、これを１Ｎ炭酸ナトリウム及び飽和食塩水にて、順次洗浄した後、芒硝にて乾燥し、減圧下濃縮乾固する。残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー（アルミナ：６０ｇ，分離液：クロロホルム）に付し、分離・精製し、１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン１４３ｍｇを得る。
【００２３】
〔実施例２〕
実施例１と全く同様に操作し、１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンを得る。１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン３０ｍｇをジオキサン２ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム３０ｍｇを加え、室温にて１０分間撹拌する。この溶液にヨウ化メチル０．２ｍｌを加え、２時間撹拌する。撹拌終了後、反応液を氷水中に注ぎ、これをクロロホルムにて抽出する。クロロホルム層を水にて洗浄した後、芒硝にて乾燥し、減圧下濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（分離液：５％メタノール／アンモニア飽和クロロホルム）に付し、分離・精製し、１５−０−メチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン２４ｍｇを得る。
【００２４】
〔実施例３〕
実施例２のヨウ化メチルの代わりに、ヨウ化エチル０．２ｍｌを用い、他は実施例２と全く同様に操作し、１５−０−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン２３ｍｇを得る。
【００２５】
〔実施例４〕
実施例２のヨウ化メチルの代わりに、ヨウ化プロピル０．２ｍｌを用い、他は実施例２と全く同様に操作し、１５−０−プロピル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン２０ｍｇを得る。
【００２６】
〔実施例５〕
実施例２のヨウ化メチルの代わりに、ヨウ化ブチル０．２ｍｌを用い、他は実施例２と全く同様に操作し、１５−０−ブチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン２２ｍｇを得る。
【００２７】
〔実施例６〕
実施例２のヨウ化メチルの代わりに、ヨウ化ヘキシル０．２ｍｌを用い、他は実施例２と全く同様に操作し、１５−０−ヘキシル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン２０ｍｇを得る。
【００２８】
〔実施例７〕
実施例１と全く同様に操作し、１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンを得る。１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン１００ｍｇをピリジン２ｍｌに溶解し、これに無水酢酸８ｍｌを加え、室温にて１．５時間撹拌する。撹拌終了後、反応液を氷水中に注ぎ、濃アンモニア水を加え、アルカリ性とする。次に、この溶液をエーテルにて抽出し、エーテル層を水で洗浄した後、芒硝にて乾燥し、減圧下濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（分離液：アンモニア飽和エーテル）に付し、分離・精製し、１５−０−アセチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン９０ｍｇを得る。
【００２９】
〔実施例８〕
実施例７の無水酢酸の代わりに、無水プロピオン酸１０ｍｌを用い、他は実施例７と全く同様に操作し、１５−０−プロピオニル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン８８ｍｇを得る。
【００３０】
〔実施例９〕
実施例７の無水酢酸の代わりに、無水酪酸１４ｍｌを用い、他は実施例７と全く同様に操作し、１５−０−ブチリル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン８０ｍｇを得る。
【００３１】
〔実施例１０〕
実施例７の無水酢酸の代わりに、無水カプロン酸２０ｍｌを用い、他は実施例７と全く同様に操作し、１５−０−ヘキサノイル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン８５ｍｇを得る。
【００３２】
〔実施例１１〕
（１）実施例１と全く同様に操作し、１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンを得る。
（２）１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン３００ｍｇをアセトン３０ｍｌに溶解し、この溶液に過マンガン融カリウム水溶液（８８７ｍｇ／水２５ｍｌ）１３ｍｌ及び炭酸カリウム溶液（５５６ｍｇ／水４．５ｍｌ）２．５ｍｌを加え、室温にて０．５時間撹拌する。撹拌終了後、反応液中からアセトン臭がなくなるまで減圧下濃縮する。残留液に、あらかじめ冷却した２Ｎ硫酸１７ｍｌ及びチオ硫酸ナトリウム水溶液（８８７ｍｇ／水２２ｍｌ）１１ｍｌを加えた後、塩化メチレンにて洗浄する。水層を炭酸ナトリウムでｐＨ８〜９に調整し、塩化メチレンにて抽出する。塩化メチレン層を芒硝にて乾燥し、減圧下濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（分離液：５％メタノール／アンモニア飽和クロロホルム）に付し、分離・精製し、デ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン２９０ｍｇを得る。
【００３３】
〔実施例１２〕
実施例１のアコニンの代わりに、メサコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１と全く同様に操作し、１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−メサコニン１４０ｍｇを得る。
【００３４】
〔実施例１３〕
（１）実施例１１と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンを得る。
（２）デ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン５０ｍｇをメタノール／エーテル（１：１）混液２ｍｌに溶解し、この溶液に炭酸カルシウム６５ｍｇ及びヨウ化プロピル０．５ｍｌを加え、２時間加熱還流する。次に、反応液中の不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（分離液：５％メタノール／アンモニア飽和クロロホルム）に付し、分離・精製し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン２３ｍｇを得る。
【００３５】
〔実施例１４〕
実施例１３の（２）のヨウ化プロピルの代わりに、ヨウ化ブチル０．６ｍｌを用い、他は実施例１３の（２）と全く同様に繰作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−ブチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン２５ｍｇを得る。
【００３６】
〔実施例１５〕
（１）実施例１１と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンを得る。
（２）デ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン５０ｍｇをメタノール１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５０ｍｇ、水０．１ｍｌ及び塩化アセチル２０μｌを加え、室温にて１時間撹拌する。撹拌終了後、反応液を減圧下濃縮乾固する。残留物をクロロホルム２０ｍｌに溶解し、この溶液を水で洗浄した後、芒硝にて乾燥し、減圧下濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（分離液：５％メタノール／アンモニア飽和クロロホルム）に付し、分離・精製し，デ−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン３４ｍｇを得る。
【００３７】
〔実施例１６〕
実施例１５の（２）の塩化アセチルの代わりに、塩化プロピオニル２５μｌを用い、他は実施例１５の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピオニル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン３５ｍｇを得る。
【００３８】
〔実施例１７〕
実施例１５の（２）の塩化アセチルの代わりに、塩化ブチリル３０μｌを用い、他は実施例１５の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−ブチリル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン３１ｍｇを得る。
【００３９】
〔実施例１８〕
実旋例１のアコニンの代わりに、ヒパコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１と全く同様に操作し、１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン１４０ｍｇを得る。
【００４０】
〔実施例１９〕
実施例１１の（２）の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１１の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−メチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン２８５ｍｇを得る。
【００４１】
〔実施例２０〕
実施例１９と全く同様に操作し、デ−Ｎ−メチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニンを得る。次に、実施例１３の（２）のデ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、デ−Ｎ−メチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン５０ｍｇを用い、さらに実施例１３の（２）のヨウ化プロピルの代わりに、ヨウ化エチル０．５ｍｌを用い、他は実施例１３の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン２４ｍｇを得る。
【００４２】
〔実施例２１〕
実施例１５の（２）のデ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、デ−Ｎ−メチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン５０ｍｇを用い、他は実施例１５の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン３０ｍｇを得る。
【００４３】
〔実施例２２〕
実施例１６のデ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、デ−Ｎ−メチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン５０ｍｇを用い、他は実施例１６と全く同様に操作し、デ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン３１ｍｇを得る。
【００４４】
〔実施例２３〕
アコニン１００ｍｇをピリジン２ｍｌに溶解し、これに塩化２，４−ジクロロベンゾイル０．０７ｍｌを加え、−１８℃にて１０分間撹拌する。撹拌終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）に付し、クロロホルム３０ｍｌ及び５％メタノール／クロロホルム３０ｍｌにて順次洗浄後、１５％メタノール／クロロホルム６０ｍｌにて溶出する。溶出液を減圧下濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（分離液：アンモニア飽和クロロホルム）に付し、分離・精製し、アセトン／ヘキサンにて再結晶することにより、１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−アコニン５５ｍｇを得る。
【００４５】
〔実施例２４〕
実施例２の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−アコニン３０ｍｇを用い、他は実施例２と全く同様に操作し、１５−０−メチル−１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−アコニン２５ｍｇを得る。
【００４６】
〔実施例２５〕
実施例４の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−アコニン３０ｍｇを用い、他は実施例４と全く同様に操作し、１５−０−プロピル−１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−アコニン２２ｍｇを得る。
【００４７】
〔実施例２６〕
実施例７の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−アコニン１００ｍｇを用い、他は実施例７と全く同様に操作し、１５−０−アセチル−１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−アコニン８６ｍｇを得る。
【００４８】
〔実施例２７〕
実施例１１の（２）の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−アコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１１の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−アコニン２８０ｍｇを得る。
【００４９】
〔実施例２８〕
実施例１３の（２）のデ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−アコニン５０ｍｇを用い、他は実施例１３の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−アコニン２５ｍｇを得る。
【００５０】
〔実施例２９〕
実施例１５の（２）のデ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−アコニン５０ｍｇを用い、他は実施例１５の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチル−１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−アコニン３１ｍｇを得る。
【００５１】
〔実施例３０〕
実施例２３のアコニンの代わりに、メサコニン１００ｍｇを用い、他は実施例２３と全く同様に操作し、１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−メサコニン５８ｍｇを得る。
【００５２】
〔実施例３１〕
実施例３の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−メサコニン３０ｍｇを用い、他は実施例３と全く同様に操作し、１５−０−エチル−１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−メサコニン２５ｍｇを得る。
【００５３】
〔実施例３２〕
実施例８の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−メサコニン１００ｍｇを用い、他は実施例８と全く同様に操作し、１５−０−プロピオニル−１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−メサコニン８４ｍｇを得る。
【００５４】
〔実施例３３〕
実施例２３のアコニンの代わりに、ヒパコニン１００ｍｇを用い、他は実施例２３と全く同様に操作し、１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン５６ｍｇを得る。
【００５５】
〔実施例３４〕
実施例１１の（２）の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１１の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−メチル−１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン２７６ｍｇを得る。
【００５６】
〔実施例３５〕
実施例１４のデ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン５０ｍｇを用い、他は実施例１４と全く同様に操作し、デ−Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル−１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン２６ｍｇを得る。
【００５７】
〔実施例３６〕
実施例１６のデ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、デ−Ｎ−メチル−１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン５０ｍｇを用い、他は実施例１６と全く同様に操作し、デ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル−１４−０−（２，４−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン３４ｍｇを得る。
【００５８】
〔実施例３７〕
実施例１の塩化２，６−ジクロロベンゾイルの代わりに、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル０．４ｍｌを用い、他は実施例１と全く同様に操作し、１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−アコニン１４９ｍｇを得る。
【００５９】
〔実施例３８〕
実施例５の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−アコニン３０ｍｇを用い、他は実施例５と全く同様に操作し、１５−０−ブチル−１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−アコニン２０ｍｇを得る。
【００６０】
〔実施例３９〕
実施例９の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−アコニン１００ｍｇを用い、他は実施例９と全く同様に操作し、１５−０−ブチリル−１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−アコニン８４ｍｇを得る。
【００６１】
〔実施例４０〕
実施例１１の（２）の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−アコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１１の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−アコニン２８７ｍｇを得る。
【００６２】
〔実施例４１〕
実施例１７のデ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−アコニン５０ｍｇを用い、他は実施例１７と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−ブチリル−１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−アコニン３２ｍｇを得る。
【００６３】
〔実施例４２〕
実施例３７のアコニンの代わりに、メサコニン３００ｍｇを用い、他は実施例３７と全く同様に操作し、１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−メサコニン１４５ｍｇを得る。
【００６４】
〔実施例４３〕
実施例２の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−メサコニン３０ｍｇを用い、又、実施例２のヨウ化メチルの代わりに、ヨウ化ペンチル０．４２ｍｌを用い、他は実施例２と全く同様に操作し、１５−０−ペンチル−１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−メサコニン２２ｍｇを得る。
【００６５】
〔実施例４４〕
実施例７の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−メサコニン１００ｍｇを用い、他は実施例７と全く同様に操作し、１５−０−アセチル−１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−メサコニン８７ｍｇを得る。
【００６６】
〔実施例４５〕
実施例３７のアコニンの代わりに、ヒパコニン３００ｍｇを用い、他は実施例３７と全く同様に操作し、１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−ヒパコニン１５０ｍｇを得る。
【００６７】
〔実施例４６〕
実施例１１の（２）の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−ヒパコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１１の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−メチル−１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−ヒパコニン２８３ｍｇを得る。
【００６８】
〔実施例４７〕
実施例１５の（２）のデ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、デ−Ｎ−メチル−１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−ヒパコニン５０ｍｇを用い、他は実施例１５の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−１４−０−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−ヒパコニン３６ｍｇを得る。
【００６９】
〔実施例４８〕
実施例６と全く同様に操作し、１５−０−ヘキシル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンを得る。次に、実施例１１の（２）の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１５−０−ヘキシル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１１の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−１５−０−ヘキシル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン２７４ｍｇを得る。実施例１４のデ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−１５−０−ヘキシル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン５０ｍｇを用い、他は実施例１４と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−ブチル−１５−０−ヘキシル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン２６ｍｇを得る。
【００７０】
〔実施例４９〕
実施例３と全く同様に操作し、１５−０−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンを得る。次に、実施例１１の（２）の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１５−０−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１１の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−１５−０−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン２８０ｍｇを得る。実施例１５の（２）のデ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−１５−０−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン５０ｍｇを用い、他は実施例１５の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチル−１５−０−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン３６ｍｇを得る。
【００７１】
〔実施例５０〕
実施例９と全く同様に操作し、１５−０−ブチリル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンを得る。次に、実施例１１の（２）の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１５−０−ブチリル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１１の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−１５−０−ブチリル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン２８７ｍｇを得る。実施例１３の（２）のデ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−１５−０−ブチリル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン５０ｍｇを用い、他は実施例１３の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−１５−０−ブチリル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン２４ｍｇを得る。
【００７２】
〔実施例５１〕
（１）ＬｉＡｌＨ４  ７２ｍｇ及びメタノール０．２３ｍｌをＴＨＦ  ２ｍｌに加え、室温にて撹拌することにより、ＬｉＡｌ（ＯＣＨ３）３ＨのＴＨＦ溶液を得る。この溶液１ｍｌに、ピロアコニチン６０ｍｇをＴＨＦ  １ｍｌに溶解した溶液を−７０℃の条件下において加え、−７０℃にて約１時間撹拌する。その後、室温にて、さらに、１時間撹拌する。撹拌終了後、０℃の条件下において、反応液にｗｅｔ−ＴＨＦを加え、析出物をろ過する。ろ液を減圧下濃縮乾固し、８−デオキシアコニン４４ｍｇを得る。
（２）実施例１のアコニンの代わりに、８−デオキシアコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１と全く同様に操作し、８−デオキシ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン１４０ｍｇを得る。
【００７３】
〔実施例５２〕
実施例２の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、８−デオキシ１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン３０ｍｇを用い、他は実施例２と全く同様に操作し、８−デオキシ−１５−０−メチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン２２ｍｇを得る。
【００７４】
〔実施例５３〕
実施例７の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、８−デオキシ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン１００ｍｇを用い、他は実施例７と全く同様に操作し、８−デオキシ−１５−０−アセチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン８７ｍｇを得る。
【００７５】
〔実施例５４〕
実施例１１の（２）の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、８−デオキシ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１１の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−８−デオキシ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン２７５ｍｇを得る。
【００７６】
〔実施例５５〕
実施例１５の（２）のデ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−８−デオキシ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン５０ｍｇを用い、他は実施例１５の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチル−８−デオキシ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン３１ｍｇを得る。
【００７７】
〔実施例５６〕
実施例５１の（１）のピロアコニチンの代わりに、ピロメサコニチン６０ｍｇを用い、他は実施例５１の（１）と全く同様に操作し、８−デオキシメサコニン４１ｍｇを得る。実施例１のアコニンの代わりに、８−デオキシメサコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１と全く同様に操作し、８−デオキシ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−メサコニン１４２ｍｇを得る。
【００７８】
〔実施例５７〕
実施例５１の（１）のピロアコニチンの代わりに、ピロヒパコニチン６０ｍｇを用い、他は実施例５１の（１）と全く同様に操作し、８−デオキシヒパコニン４６ｍｇを得る。実施例１のアコニンの代わりに、８−デオキシヒパコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１と全く同様に操作し、８−デオキシ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン１４４ｍｇを得る。
【００７９】
〔実施例５８〕
実施例１１の（２）の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、８−デオキシ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１１の（２）と全く同様に操作し、デ−Ｎ−メチル−８−デオキシ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン２６６ｍｇを得る。実施例１６のデ−Ｎ−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、デ−Ｎ−メチル−８−デオキシ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン５０ｍｇを用い、他は実施例１６と全く同様に操作し、デ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル−８−デオキシ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ヒパコニン３７ｍｇを得る。
【００８０】
〔実施例５９〕
ＬｉＡｌＨ４  ７２ｍｇ及びメタノール０．２３ｍｌをＴＨＦ  ２ｍｌに加え、室温にて撹拌することにより、ＬｉＡｌ（ＯＣＨ３）３Ｈの  ＴＨＦ溶液を得る。この溶液１ｍｌに１６−エピ−ピロアコニチン６０ｍｇを  ＴＨＦ  １ｍｌに溶解した溶液を−７０℃の条件下において加え、−７０℃にて約１時間撹拌する。その後、室温にて、さらに１時間撹拌する。撹拌終了後、０℃の条件下において、反応液にｗｅｔ−ＴＨＦを加え、析出物をろ過する。ろ液を減圧下濃縮乾固し、１６−エピ−８−デオキシアコニン４０ｍｇを得る。実施例１のアコニンの代わりに、１６−エピ−８−デオキシアコニン３００ｍｇを用い、他の実施例１と全く同様に操作し、１６−エピ−８−デオキシ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン１３８ｍｇを得る。
【００８１】
〔実施例６０〕
実施例１のアコニンの代わりに、１６−エピ−ピロアコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１と全く同様に操作し、１６−エピ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ピロアコニン１３２ｍｇを得る。
【００８２】
〔実施例６１〕
実施例１のアコニンの代わりに、１６−エピ−ピロメサコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１と全く同様に操作し、１６−エピ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ピロメサコニン１３５ｍｇを得る。
【００８３】
〔実施例６２〕
実施例１のアコニンの代わりに、１６−エピ−ピロヒパコニン３００ｍｇを用い、他は実施例１と全く同様に操作し、１６−エピ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ピロヒパコニン１３８ｍｇを得る。
【００８４】
〔実施例６３〕
実施例３の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１６−エピ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ピロアコニン３０ｍｇを用い、他は実施例３と全く同様に操作し、１６−エピ−３−０−エチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ピロアコニン２５ｍｇを得る。
【００８５】
〔実施例６４〕
実施例２の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１６−エピ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ピロメサコニン３０ｍｇを用い、他は実施例２と全く同様に操作し、１６−エピ−３−０−メチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ピロメサコニン２３ｍｇを得る。
【００８６】
〔実施例６５〕
実施例７の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１６−エピ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ピロアコニン１００ｍｇを用い、他は実施例７と全く同様に操作し、１６−エピ−３−０−アセチル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ピロアコニン８５ｍｇを得る。
【００８７】
〔実施例６６〕
実施例８の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの代わりに、１６−エピ−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ピロメサコニン１００ｍｇを用い、他は実施例８と全く同様に操作し、１６−エピ−３−０−プロピオニル−１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−ピロメサコニン８３ｍｇを得る。
【００８８】
0003639326.tif 000008
【００８９】
0003639326.tif 000009
【００９０】
0003639326.tif 000010
【００９１】
0003639326.tif 000011
【００９２】
【分析データ】
【化７】
0003639326.tif 000012
【００９３】
【化８】
0003639326.tif 000013
【００９４】
【化９】
0003639326.tif 000014
【００９５】
【化１０】
0003639326.tif 000015
【００９６】
【化１１】
0003639326.tif 000016
【００９７】
0003639326.tif 000017
【００９８】
0003639326.tif 000018
【００９９】
0003639326.tif 000019
【０１００】
0003639326.tif 000020
【０１０１】
0003639326.tif 000021
【０１０２】
0003639326.tif 000022
【０１０３】
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【０１０４】
0003639326.tif 000024
【０１０５】
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【０１０６】
0003639326.tif 000026
【０１０７】
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【０１０８】
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【０１０９】
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【０１１０】
0003639326.tif 000030
【０１１１】
0003639326.tif 000031
【０１１２】
0003639326.tif 000032
【０１１３】
0003639326.tif 000033
【０１１４】
0003639326.tif 000034
【０１１５】
0003639326.tif 000035
【０１１６】
0003639326.tif 000036
【０１１７】
0003639326.tif 000037
【０１１８】
0003639326.tif 000038
【０１１９】
0003639326.tif 000039
【０１２０】
0003639326.tif 000040
【０１２１】
0003639326.tif 000041
【０１２２】
0003639326.tif 000042
【０１２３】
0003639326.tif 000043
【０１２４】
0003639326.tif 000044
【０１２５】
0003639326.tif 000045
【０１２６】
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【０１２７】
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【０１２８】
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【０１２９】
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【０１３０】
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【０１３１】
0003639326.tif 000051
【０１３２】
次に、前記式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表わされる化合物の薬理作用及び急性毒性についての実験例を示す。
【０１３３】
〔実験例１〕
（１）圧刺激法に基づく鎮痛活性の測定
実験には一中夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（２０〜２５ｇ）を使用した。被検化合物は酒石酸塩とし、滅菌蒸留水を用いて１００ｍｇ／１０ｍｌの濃度に溶かして用いた。コントロールとしては、滅菌蒸留水を用いた。実験は圧刺激装置を用いて行った。被検化合物投与前に３０分間隔で２回疼痛閾値を測定し、疼痛閾値が５０／１００ｍｍＨｇのマウスを選び実験に使用した。上記の被検化合物水溶液を１０ｍｌ／ｋｇの割合で経口投与した後２時間に、圧刺激装置を用いて疼痛閾値を測定した。コントロールとしては、同様の滅菌蒸留水を投与した。結果は、下記式に示した抑制率（％）で表した。マウス尾根部組識の損傷を防ぐために、ｃｕｔｏｆｆ圧を２３０ｍｍＨｇとした。その結果を後掲の表２に示す。表２に示されているように、本発明に係る化合物は、強力な鎮痛活性を有し、その作用は８−デオキシ−１４−０−ベンゾイルアコニンより強いことが認められた。
抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）×１００／（Ｃ−Ｂ）
Ａ：被検化合物投与後の疼痛閾値（ｍｍＨｇ）
Ｂ：被検化合物投与前の疼痛閾値（ｍｍＨｇ）
Ｃ：ｃｕｔｏｆｆ圧（２３０ｍｍＨｇ）
【０１３４】
（２）モルヒネとの比較
実験には一中夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（２０〜２５ｇ）を使用した。この実験においては、本発明に係る化合物として、１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの酒石酸塩、及び塩酸モルヒネを用いた。１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン酒石酸塩では、０．９％生理食塩水を用いて溶かし、３ｍｇ／２ｍｌ、２ｍｇ／２ｍｌ及び１ｍｇ／２ｍｌの濃度に調製した。塩酸モルヒネは、０．９％生理食塩水を用いて溶かし、１０ｍｇ／２ｍｌ、５ｍｇ／２ｍｌ及び３ｍｇ／２ｍｌの濃度に調製した。コントロールとしては０．９％生理食塩水を用いた。実験は圧刺激装置を用いて行った。被検化合物投与前に３０分間隔で２回疼痛閾値を測定し、疼痛閾値が５０〜１００ｍｍＨｇのマウスを選び実験に使用した。上記の被検化合物溶液をそれぞれ２ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与した後１０分、２０分及び３０分に、圧刺激装置を用いて疼痛閾値を測定した。コントロールとしては、同様の０．９％生理食塩水を静脈内投与した。結果は、前項（１）で示した抑制率（％）で表した。その結果を後掲の表３に示す。表３に示されているように、本発明に係る化合物は、モルヒネより強力な鎮痛活性を有することが認められた。
【０１３５】
（３）モルヒネとの併用実験
実験には一中夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（２０〜２５ｇ）を使用した。この実験においては、本発明に係る化合物として、１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの酒石酸塩及び塩酸モルヒネを用いた。１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン酒石酸塩は、滅菌蒸留水を用いて溶かし、６０ｍｇ／１０ｍｌの濃度に調製した。塩酸モルヒネは、０．９％生理食塩水を用いて溶かし、１０ｍｇ／２ｍｌ、５ｍｇ／２ｍｌ及び３ｍｇ／２ｍｌの濃度に調製した。コントロールとしては滅菌蒸留水及び０．９％生理食塩水を用いた。実験は圧刺激装置を用いて行った。被検化合物投与前に３０分間隔で２回疼痛閾値を測定し、疼痛閾値が５０〜１００ｍｍＨｇのマウスを選び実験に使用した。マウスはコントロール群、１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン投与群、モルヒネ投与群及び１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンとモルヒネ併用群に分け、１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン投与群では、上記の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン酒石酸塩の水溶液を１０ｍｌ／ｋｇの割合で経口投与した後２時間に、０．９％生理食塩水を２ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与した。
モルヒネ投与群では、滅菌蒸留水を１０ｍｌ／ｋｇの割合で経口投与した後２時間に、上記の塩酸モルヒネの生理食塩水溶液をそれぞれ２ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与した。１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンとモルヒネ併用群では、上記の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン酒石酸塩の水溶液を１０ｍｌ／ｋｇの割合で経口投与した後２時間に、上記の塩酸モルヒネの生理食塩水溶液をそれぞれ２ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与した。コントロール群では、滅菌蒸留水を１０ｍｌ／ｋｇの割合で経口投与した後２時間に、０．９％生理食塩水を２ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与した。静脈内投与後１０分、２０分、３０分、４５分、６０分及び１２０分に疼痛閾値を測定した。結果は、前項（１）と同様の式で求められる抑制率（％）で表わし、表４に示した。表４に示されているように、本発明に係る化合物は、モルヒネの鎮痛作用を強く増強することが認められた。
【０１３６】
（４）モルヒネ拮抗薬との併用実験
実験には一中夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（２０〜２５ｇ）を使用した。この実験においては、本発明に係る化合物として、１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニンの酒石酸塩を用い、塩酸モルヒネと麻薬拮抗薬の塩酸レバロルファンとを用いた。１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン酒石酸塩は、０．９％生理食塩水を用いて溶かし、２ｍｇ／２ｍｌの濃度に調製した。塩酸モルヒネは、０．９％生理食塩水を用いて溶かし、１０ｍｇ／２ｍｌの濃度に調製した。塩酸レバロルファンは、０．９％生理食塩水を用いて、１ｍｇ／１０ｍｌの濃度に調製した。コントロールとしては０．９％生理食塩水を用いた。実験は圧刺激装置を用いて行った。塩酸レバロルファン投与前に３０分間隔で２回疼痛閾値を測定し、疼痛閾値が５０〜１００ｍｍＨｇのマウスを選び実験に使用した。上記の塩酸レバロルファン溶液を１０ｍｌ／ｋｇの割合で皮下投与した後３０分に、上記の１４−０−（２，６−ジクロロベンゾイル）−アコニン酒石酸塩溶液又は塩酸モルヒネ溶液をそれぞれ２ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与し、その後１０分、２０分及び３０分に、圧刺激装置を用いて疼痛閾値を測定した。コントロールとしては０．９％生理食塩水を１０ｍｌ／ｋｇの割合で皮下投与した後３０分に、０．９％生理食塩水を２ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与した。塩酸レバロルファン単独投与群では、上記の塩酸レバロルファン溶液を１０ｍｌ／ｋｇの割合で皮下投与した後３０分に、０．９％生理食塩水を２ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与した。結果は、前項（１）と同様の式で求められる抑制率（％）で表わし、表５に示した。表５に示されているように、モルヒネはその鎮痛作用がレバロルファンの併用で抑制されたのに対し、本発明に係る化合物の鎮痛作用はレバロルファンの併用で抑制されなかった。
【０１３７】
〔実験例２〕
カラゲニン足蹠浮腫法に基づく抗炎症活性の測定
実験には一中夜絶食したｓｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（２０〜２５ｇ）を使用した。表６に記載された各被検化合物を酒石酸塩とし、滅菌蒸留水を用いて溶かし、８０ｍｇ／１０ｍｌの濃度に調製して用いた。コントロールとしては、滅菌蒸留水を用いた。前記の被検化合物の水溶液を１０ｍｌ／ｋｇの割合で経口投与した後１時間に、０．９％生理食塩水に懸濁したλ−カラゲニン（０．５ｍｇ／２５μｌ）２５μｌをマウスの右後肢足蹠皮下に投与し、左後肢足蹠皮下には０．９％生理食塩水２５μｌを投与した。足の厚さの測定は、ダイヤルケージキャリパーを用いて行い、カラゲニン投与後３時間及び５時間に行った。コントロールでは、滅菌蒸留水を１０ｍｌ／ｋｇの割合で経口投与した後１時間に、０．９％生理食塩液に懸濁したλ−カラゲニン（０．５ｍｇ／２５μｌ）２５μｌをマウスの右後肢足蹠皮下に投与し、左後肢足蹠皮下には０．９％生理食塩液２５μｌを投与し、前記の被検化合物投与群の場合と同様にして行った。結果は下記の式に基づいた浮腫率で表した。
0003639326.tif 000052
その結果を後掲の表６に示す。表６に示されているように、本発明に係る化合物はカラゲニン足蹠浮腫抑制作用を有し、その作用は８−デオキシ−１４−０−ベンゾイルアコニンよりも強いことが認められた。
【０１３８】
〔実験例３〕（急性毒性）
実験には一中夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（２０〜２５ｇ）を使用した。被検化合物は、表２に示した化合物名と同じ化合物を用い、それらを酒石酸塩とし、滅菌蒸留水を用いて溶かし，１００ｍｇ／１０ｍｌの濃度に調製して用いた。被検化合物を１０ｍｌ／ｋｇの割合で経口投与した後、７２時間の致死数を観察した。その結果、本発明に係る化合物は、いずれの化合物も１００ｍｇ／ｋｇの経口投与において死亡例は見られず、低毒性であることが認められた。
【０１３９】
0003639326.tif 000053
【０１４０】
0003639326.tif 000054
【０１４１】
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【０１４２】
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【０１４３】
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【０１４４】
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【０１４５】
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【０１４６】
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【０１４７】
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【０１４８】
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【０１４９】
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【０１５０】
本発明に係る鎮痛・抗炎症剤としての臨床投与量は、前記式（Ｉ）の化合物として成人１〜１０００ｍｇ／日の量が好ましい。本発明に係る薬剤は、通常用いられる製剤用担体あるいは賦形剤を用いて、慣用の方法により所望の剤型として調製し、使用に供される。また本発明の化合物は、医薬品としての効果を達成するために、あるいは製剤化を容易にするために、任意所要の塩として用いることができる。
【０１５１】
経口投与用の錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等は慣用の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、ばれいしょでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を含有していてもよい。錠剤は周知の方法でコーティングしてもよい。経口用液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤、その他であってもよい。
【０１５２】
注射用製剤では、前記式（Ｉ）で示される化合物は塩の形態で用いてもよく、用時溶解型は好ましいものである。また、懸濁化剤、安定剤又は分散剤のような各種の処方剤を含有していてもよく、滅菌蒸留水、精油、例えばピーナッツ油、とうもろこし油あるいは非水溶媒、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等を含有していてもよい。
【０１５３】
直腸内投与のための製剤は、坐剤用組成物の形で提供され、当該技術分野において周知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナット油等を含有していてもよい。
【０１５４】
局所適用のための製剤としては軟膏剤用組成物あるいは硬膏剤用組成物あるいはハップ剤用組成物の形で提供され、当該技術分野において周知の製剤用担体、例えばワセリン、パラフィン、加水ラノリン、プラスチベース、カオリン、ベントナイト、タルク、ケイ酸アルミニウム、プロピレングリコール、ソルビトール、親水ワセリン、マクロゴール類、ロウ、樹脂、精製ラノリン、ゴム、グリセリン、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド等を含有していてもよい。