(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔Ｉ〕
0003704738.tif 000007
（式中、Ｒ1 は低級アルキル基を、Ｒ2 は水素原子又は塩素原子を表す。）
で示されるクロロ置換フェニルアルキルケトンオキシムアセテート類を有機カルボン酸溶媒、白金触媒下に接触水素化することを特徴とする一般式〔II〕
0003704738.tif 000008
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同じ意味を表す。）
で示される1-クロロ置換フェニルアルキルアミン類の製造方法。
【請求項２】
一般式〔III 〕
0003704738.tif 000009
（式中、Ｒ1 は低級アルキル基を、Ｒ2 は水素原子又は塩素原子を表す。）
で示されるクロロ置換フェニルアルキルケトンオキシム類に無水酢酸を作用させて、請求項１記載の一般式〔Ｉ〕で示されるクロロ置換フェニルアルキルケトンオキシムアセテート類〔Ｉ〕を製造し、次いでこれを有機カルボン酸溶媒、白金触媒下に接触水素化することを特徴とする請求項１記載の一般式〔II〕で示される1-クロロ置換フェニルアルキルアミン類の製造方法。
【請求項３】
一般式〔IV〕
0003704738.tif 000010
（式中、Ｒ1 は低級アルキル基を、Ｒ2 は水素原子又は塩素原子を表す。）
で示されるクロロ置換フェニルアルキルケトン類に、ヒドロキシルアミンと酸との塩を作用させて請求項２に記載の一般式〔III 〕で示されるクロロ置換フェニルアルキルケトンオキシム類を製造し、次いでこれに無水酢酸を作用させて、請求項１記載の一般式〔Ｉ〕で示されるクロロ置換フェニルアルキルケトンオキシムアセテート類〔Ｉ〕を製造し、しかる後にこれを有機カルボン酸溶媒、白金触媒下に接触水素化することを特徴とする請求項１記載の一般式〔II〕で示される1-クロロ置換フェニルアルキルアミン類の製造方法。
【請求項４】
無水酢酸を、クロロ置換フェニルアルキルケトンオキシム〔III 〕に対して1 〜1.05モル倍使用することを特徴とする請求項２〜３記載の製造方法。
【請求項５】
白金触媒を、クロロ置換フェニルアルキルケトンオキシムアセテート類〔Ｉ〕に対して金属換算で0.05〜1 重量％使用することを特徴とする請求項１〜４記載の製造方法。
【請求項６】
有機カルボン酸が、蟻酸、酢酸、プロピオン酸から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１〜５記載の製造方法。
【請求項７】
接触水素化反応を、10〜50℃で実施することを特徴とする請求項１〜６記載の製造方法。
【請求項８】
接触水素化反応を、５〜30kg/cm2・G の圧力下に実施することを特徴とする請求項１〜７記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、一般式〔II〕
0003704738.tif 000002
（式中、Ｒ1 は低級アルキル基を、Ｒ2 は水素原子又は塩素原子を表す。）
で示される1-クロロ置換フェニルアルキルアミン類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
1-クロロ置換フェニルアルキルアミン類〔II〕は、医薬、農薬等の中間体として有用であり、その製造方法としては、例えば対応するクロロ置換フェニルアルキルケトン類に、アンモニアと蟻酸を反応させる方法( 特開平 2-76846号公報) 、アンモニアと水素とを硫黄系化合物で被毒したラネーニッケル触媒下に120 気圧で反応させる方法( 特開平 2-73042号公報) 等が知られている。
【０００３】
【解決しようとする課題】
しかしながら、前者の方法は収率が約60％程度であり、収率の点で問題があり、また後者の方法では高圧を必要とするという設備上の問題の他に、原料ケトン類がそのまま還元されたアルコール体等の副生成物が同伴するという問題があった。
このような状況下、本発明者等は、工業的により有利に1-クロロ置換フェニルアルキルアミン類〔II〕を製造すべく鋭意検討を重ねた結果、原料として、対応するケトン類の代わりに、そのオキシムアセテート類を使用し、これを有機カルボン酸溶媒、白金触媒の存在下という特定の溶媒、触媒下に接触水素化すれば、低圧力下でも、高い収率でしかもアルコール体を殆ど副生せしめることなしに、効率的に1-クロロ置換フェニルアルキルアミン類〔II〕を製造し得ることを見出すとともに、さらに種々の検討を加えて本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式〔Ｉ〕
0003704738.tif 000003
（式中、Ｒ1 は低級アルキル基を、Ｒ2 は水素原子又は塩素原子を表す。）
【０００５】
で示されるクロロ置換フェニルアルキルケトンオキシムアセテート類を有機カルボン酸溶媒、白金触媒下に接触水素化することを特徴とする一般式〔II〕
0003704738.tif 000004
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同じ意味を表す。）
で示される1-クロロ置換フェニルアルキルアミン類の工業的に優れた製造方法を提供するものである。
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に使用されるクロロ置換フェニルアルキルケトンオキシムアセテート類〔Ｉ〕におけるＲ1 としては、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、ペンチル等の低級アルキル基が挙げられる。
またＲ2 としては、例えば水素原子、塩素原子が挙げられる。
【０００７】
アセテート類〔Ｉ〕の具体的化合物としては、例えば2'- クロロアセトフェノン、3'- クロロアセトフェノン、4'- クロロアセトフェノン、2',3'-ジクロロアセトフェノン、2',4'-ジクロロアセトフェノン、2',5'-ジクロロアセトフェノン、3',4'-ジクロロアセトフェノン、3',5'-ジクロロアセトフェノン、2'- クロロフェニルエチルケトン、3'- クロロフェニルエチルケトン、4'- クロロフェニルエチルケトン、2',3'-ジクロロフェニルエチルケトン、2',4'-ジクロロフェニルエチルケトン、2',5'-ジクロロフェニルエチルケトン、3',4'-ジクロロフェニルエチルケトン、3',5'-ジクロロフェニルエチルケトン、2'- クロロフェニル-i- プロピルケトン、3'- クロロフェニル-i- プロピルケトン、4'- クロロフェニル-i- プロピルケトン、2',3'-ジクロロフェニル-i- プロピルケトン、2',4'-ジクロロフェニル-i- プロピルケトン、2',5'-ジクロロフェニル-i- プロピルケトン、3',4'-ジクロロフェニル-i- プロピルケトン、3',5'-ジクロロフェニル-i- プロピルケトン、
【０００８】
2'- クロロフェニル-n- プロピルケトン、3'- クロロフェニル-n- プロピルケトン、4'- クロロフェニル-n- プロピルケトン、2',3'-ジクロロフェニル-n- プロピルケトン、2',4'-ジクロロフェニル-n- プロピルケトン、2',5'-ジクロロフェニル-n- プロピルケトン、3',4'-ジクロロフェニル-n- プロピルケトン、3',5'-ジクロロフェニル-n- プロピルケトン、2'- クロロフェニルペンチルケトン、3'- クロロフェニルペンチルケトン、4'- クロロフェニルペンチルケトン、2',3'-ジクロロフェニルペンチルケトン、2',4'-ジクロロフェニルペンチルケトン、2',5'-ジクロロフェニルペンチルケトン、3',4'-ジクロロフェニルペンチルケトン、3',5'-ジクロロフェニルペンチルケトン等のオキシムアセテート類が挙げられる。
【０００９】
アセテート類〔Ｉ〕は、例えばOrganic Synthesis Collective Vol. ６，278 に記載の方法に準拠して、対応するケトン類すなわち一般式〔IV〕
0003704738.tif 000005
【００１０】
で示されるクロロ置換フェニルアルキルケトン類にヒドロキシルアミンと酸との塩を作用させることにより、ケトオキシム類すなわち一般式〔III 〕
0003704738.tif 000006
で示されるクロロ置換フェニルアルキルケトンオキシム類に誘導した後、アシル化剤を作用させてアセテート化することにより容易に製造し得る。
【００１１】
ここで、ケトン類〔IV〕にヒドロキシルアミンと酸との塩を作用させるにあたり、使用されるヒドロキシアミンと酸との塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の鉱酸との塩が挙げられる。その使用量は、ケトン類〔IV〕に対して1 〜1.1 モル倍が通常である。
反応は、溶媒下で通常実施される。かかる溶媒としては、例えば水とメタノール、エタノール等の水と相溶性のあるアルコール系溶媒との混合物、水とヘキサン、ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、メチル-t- ブチルエーテル等の水と相溶性のない溶媒との混合物などが挙げられる。後者の場合は、相間移動触媒を併用することにより、反応をより円滑に進行せしめることができる。溶媒の使用量は、ケトン類〔IV〕に対して1 〜10重量倍程度である。
反応は室温でも進行するが、50〜60℃程度に加熱することにより、反応を促進させることもできる。反応の進行に従い鉱酸が遊離するが、反応中又は反応後に水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、アンモニア等のアルカリ水溶液で中和する。  生成したケトオキシム類〔III 〕は、例えば、結晶として得られる場合は、溶媒を留去して得られた結晶を水等で洗浄、乾燥することにより、また有機層に溶解している場合は、有機層を分液、水洗、溶媒留去することにより単離することもできる。
【００１２】
ケトンオキシム類〔III 〕に、アシル化剤を作用させてアセテート化するにあたり、アシル化剤としては、無水酢酸、酢酸クロリド、酢酸ブロミド等の酢酸ハライド等が挙げられる。アシル化剤は、ケトンオキシム類〔III 〕に対して、通常１〜1.1 モル倍使用されるが、アセテート類〔Ｉ〕を単離せずにそのまま接触水素化する場合は、1 〜1.05モル倍の範囲で用いることが好ましく、これにより目的物のアミド体の副生を抑制し得る。
反応は、溶媒下で通常実施される。かかる溶媒としては、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、メチル-t- ブチルエーテル等が挙げられる。その使用量はケトンオキシム類〔III 〕に対して、通常1 〜10重量倍程度である。  反応温度は、通常50℃〜溶媒の沸点、好ましくは50℃〜溶媒の沸点程度である。
反応後、アセテート類〔Ｉ〕は、例えば、溶媒、過剰のアシル化剤等を留去することにより取り出すことができる。また溶媒として、有機カルボン酸類を用いた場合はそのまま接触水素化反応することもできる。
【００１３】
本発明は、アセテート類〔Ｉ〕を有機カルボン酸溶媒、白金触媒下に接触水素化することを特徴とするものであるが、白金触媒としては、特に限定はないが、カーボン、シリカゲル、アルミナ等の担体に担持したものが通常使用される。
白金触媒は、アセテート類〔Ｉ〕に対して、金属換算で通常0.05〜1 重量％程度、好ましくは0.1 〜0.2 重量％程度である。
また溶媒として用いる有機カルボン酸としては、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、これらの混合物等の低級カルボン酸類が挙げられる。なかでも酢酸が好ましく使用される。
有機カルボン酸は、アセテート類〔Ｉ〕に対して、１〜100 重量倍程度、好ましくは５〜10重量倍程度使用される。
【００１４】
接触水素化反応は、通常10〜50℃、好ましくは20〜40℃で実施される。50℃を超えると二量体、ケトン体等の副生成物の生成が増加傾向にあるので50℃以下で実施するのが好ましい。
水素圧力は通常、５kg/cm2・G 以上、好ましくは５〜50kg/cm2・G 程度であるが、５〜30kg/cm2・G 程度でも十分反応は進行する。５kg/cm2・G 未満では、反応が遅くなり、二量体、アミド体等の副生成物の生成が増加傾向にあるので、５kg/cm2・G 以上で実施するのが好ましい。
かくして目的とするアミン類〔II〕が生成するが、反応終了後、例えば触媒を分離した後、有機カルボン酸を留去し、苛性ソーダ等の塩基の水溶液で中和、有機溶媒で抽出、有機溶媒留去することにより、目的物を取り出すことができる。
必要に応じて、蒸留、再結晶等の精製手段を施すことにより、精製することもできる。
また分離回収した触媒は、リサイクルすることもできる。
【００１５】
【発明の効果】
本発明方法によれば、低圧力下でも、高い収率でしかもアルコール体を殆ど副生せしめることなしに、効率的に目的とする1-クロロ置換フェニルアルキルアミン類〔II〕を製造し得る。
【００１６】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１７】
参考例１
(1) クロロ置換フェニルアルキルケトンオキシム類の製造例
2',4'-ジクロロアセトフェノン300gとメタノール1200g との混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩122gと水400gを加えて60℃に昇温した後、同温度で、pHが4 〜5 になるように27％水酸化ナトリウム水溶液を加えながら３時間攪拌を続けた。
次いで、27％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを８にした後、減圧下に水とメタノールを計1200g 留去し、残留物に水1200g を加えて25℃まで冷却し、析出した結晶を濾過、水1200g で洗浄、乾燥することにより、2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシムを白色の結晶として322g( 収率99%)得た。    純度99.5％
【００１８】
(2) クロロ置換フェニルアルキルケトンオキシムアセテート類の製造例
2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシム70g とn-ヘプタン70g との混合物に無水酢酸36.4g を加えて、70℃で２時間攪拌した。反応マスを少量サンプリングしてガスクロマトグラフィーで分析したところ原料は消失していた。
反応マスを25℃まで冷却して、析出した結晶を濾過することにより、2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシムアセテートを白色針状晶として60.2g 得た。純度100 ％
濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣 (結晶) を氷冷したn-ヘプタン10g で洗浄することにより、白色針状晶 22.5gを得た。  純度99％
【００１９】
実施例１
100ml のオートクレーブに参考例1-(2) で得た2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシムアセテート( 純度100%) 2g、酢酸 20g、5%白金- 炭素(50%含水品) 0.1gを仕込み、窒素置換した後、30℃に昇温して水素で20kg/cm2・G まで加圧した。同温度下、水素を供給することにより圧力を20kg/cm2・G に保圧しながら５時間反応させた。
反応後、触媒濾過、濾液中の酢酸を減圧留去、残留物にトルエン5gを加えて5%水酸化ナトリウム水溶液18g で洗浄、有機層の溶媒を留去することにより、1.54g の油状物を得た。このものをガスクロマトグラフィーで分析した。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 94.5%、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 0.97%、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 0.56%、2',4'-ジクロロアセトフェノン 1% であり、脱塩素した化合物、カルボニルが還元されたアルコール体は検出限界以下であった。
【００２０】
実施例２
実施例１において、2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシムアセテートの代わりに、4'- クロロアセトフェノンオキシムアセテート 2g 用いる以外は実施例１に準拠して実施することにより、1.47g の油状物を得た。
1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン 98.8%、N-アセチル- α-(4'- クロロフェニル) エチルアミド 0.91%であり、脱塩素した化合物、カルボニルが還元されたアルコール体は検出されなかった。
【００２１】
実施例３
実施例１において、2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシムアセテートの代わりに、3',4'-ジクロロアセトフェノンオキシムアセテート 2g 用いる以外は実施例１に準拠して実施することにより、1.53g の油状物を得た。
1-(3',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 89.8%、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン1.4%、N-1-(3',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(3',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 2.9% 、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 1.9% であり、カルボニルが還元されたアルコール体は検出されなかった。
【００２２】
実施例４
実施例１において、2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシムアセテートの代わりに、3',5'-ジクロロアセトフェノンオキシムアセテート 2g 用いる以外は実施例１に準拠して実施することにより、1.54g の油状物を得た。
1-(3',5'- ジクロロフェニル) エチルアミン 88.7%、1-(3'-クロロフェニル) エチルアミン 2% 、N-1-(3',5'- ジクロロフェニル) エチル- α-(3',5'-ジクロロフェニル) エチルアミン 2.9% 、N-アセチル- α-(3',5'-ジクロロフェニル) エチルアミド 2.9% であり、カルボニルが還元されたアルコール体は検出されなかった。
【００２３】
実施例５
2',4'-ジクロロアセトフェノンオキシム70g と酢酸210gとの混合物に無水酢酸36.4g を加えて、100 ℃で２時間攪拌した。反応マスを少量サンプリングしてガスクロマトグラフィーで分析したところ原料は消失していた。
1000mlのオートクレーブに上記反応マス全量と、酢酸210g、5%白金- 炭素(50%含水品) 3.9gを仕込み、窒素置換した後、30℃に昇温して水素で20kg/cm2・G まで加圧した。  同温度下、水素を供給することにより圧力を20kg/cm2・G に保圧しながら10時間反応させた。
【００２４】
反応後、触媒濾過、濾液中の酢酸を減圧留去、残留物にトルエン100gを加えて5%水酸化ナトリウム水溶液180gで洗浄、有機層の溶媒を留去することにより、65g の油状物を得た。このものをガスクロマトグラフィーで分析した。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 91%、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン 2.9% 、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 1.1% 、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 1.5% であり、カルボニルが還元されたアルコール体は検出されなかった。
これを蒸留することにより、純度99％の1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 58.5gを得た。  沸点 130〜132 ℃／20mmHg
【００２５】
実施例６
実施例５において、触媒として、5%白金- 炭素(50%含水品) 0.57g と実施例５で回収した触媒全量とを使用する以外は実施例５に準拠して実施することにより、64g の油状物を得た。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 89.9%、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン 1.8% 、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 3.4% 、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 1.6% であり、カルボニルが還元されたアルコール体は検出されなかった。
【００２６】
実施例７
実施例１において、圧力を５kg/cm2・G に保圧しながら実施する以外は実施例１に準拠して実施することにより、1.52g の油状物を得た。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 78.2%、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン 4.6% 、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 6.1% 、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 1.9% 、2',4'-ジクロロアセトフェノン 0.4% であり、カルボニルが還元されたアルコール体は検出されなかった。
【００２７】
実施例８
実施例１において、圧力を10kg/cm2・G に保圧しながら実施する以外は実施例１に準拠して実施することにより、1.54g の油状物を得た。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 87.2%、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン 3.7% 、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 1.1% 、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 0.5% 、2',4'-ジクロロアセトフェノン 1.3% であり、カルボニルが還元されたアルコール体は検出されなかった。
【００２８】
比較例１
実施例１において、触媒として白金- 炭素の代わりに、5%パラジウム- 炭素(50%含水品) 0.1g用いて、圧力を10kg/cm2・G に保圧しながら５時間反応させる以外は実施例１に準拠して実施することにより、1.49g の油状物を得た。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 53.8%、フェニルエチルアミン 3.1% 、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン16.9% 、1-(2'-クロロフェニル) エチルアミン13.1% 、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 6.2% 、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 4.7% 、2',4'-ジクロロアセトフェノン 0.5% であった。
【００２９】
比較例２
実施例５において、無水酢酸を40.6g 使用すること、及び還元反応を圧力を10kg/cm2・G に保圧しながら実施すること以外は、実施例５に準拠して実施することにより、68g の油状物を得た。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 51%、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン 1% 、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 1.3% 、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド42.1% 、2',4'-ジクロロアセトフェノン 0.5% であった。
【００３０】
比較例３
実施例１において、溶媒として、メタノール20g を用い、圧力を10kg/cm2・G に保圧しながら実施する以外は実施例１に準拠して実施することにより、1.52g の油状物を得た。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン 12%、N-1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミン 63%、N-アセチル- α-(2',4'-ジクロロフェニル) エチルアミド 15%であった。
【００３１】
比較例４
オートクレーブに2',4'-ジクロロアセトフェノン18.9g 、メタノール 35g、ビス-(2-ヒドロキシエチル) スルフィド0.15  g 、酢酸アンモニウム0.1 g 、ラネーニッケル触媒(50%含水品) 1.0 g を入れ、窒素置換した後、液体アンモニア4.6gを加えて、水素で50kg/cm2・G まで加圧した。
次いで、130 ℃まで昇温した後、水素で80 kg/cm2 ・G まで加圧し同温度下、水素を供給することにより圧力を 80 kg/cm2・G に保圧しながら４時間反応させた。
反応後、触媒濾過、濾液中の低沸分を減圧留去することにより、19.5g の油状物を得た。このものをガスクロマトグラフィーで分析した。
1-(2',4'- ジクロロフェニル) エチルアミン24.8 %、1-(4'-クロロフェニル) エチルアミン 53.4%、不明成分15.9％であった。