(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）
【化１】
0003619277.tif 000014
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される２，３−ジヒドロポリプレノールと、式（ＩＩＩ）
【化２】
0003619277.tif 000015
で示されるビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライドとを反応させて、一般式（ＩＶ）
【化３】
0003619277.tif 000016
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示されるリン酸トリエステルを生成させ、このリン酸トリエステルを加水分解して、一般式（Ｉ）
【化４】
0003619277.tif 000017
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートを製造する方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）
【化５】
0003619277.tif 000018
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される２，３−ジヒドロポリプレノールを、式（ＩＩＩ）
【化６】
0003619277.tif 000019
で示されるビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライドと反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【化７】
0003619277.tif 000020
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示されるリン酸トリエステルの製造方法。
【請求項３】
一般式（ＩＶ）
【化８】
0003619277.tif 000021
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示されるリン酸トリエステルの加水分解で得られる粗加水分解生成物を非極性溶媒に溶解し、ついでこの非極性溶媒とは混和しない溶媒で抽出洗浄することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化９】
0003619277.tif 000022
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートを精製された生成物として得る方法。
【請求項４】
一般式（ＩＶ）
【化１０】
0003619277.tif 000023
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示されるリン酸トリエステル。
【請求項５】
ビス（２−クロロフェニル）−（ａｌｌ−Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエニルホスフェートのラセミ体および両光学活性体である請求項４記載のリン酸トリエステル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートの製造方法及びその中間体化合物とその中間体化合物の製造方法に関する。本発明の方法によって製造される２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートのうち、一般式（Ｉ）においてｎが１５〜２２である２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートは、哺乳動物の体内に広く分布し、生体の生命維持の上で極めて重要な働きをしている糖蛋白質の合成に律速因子として関与する化合物として知られており、また肝機能改善薬、抗炎症剤、免疫増強剤などの医薬品としても有用な化合物である。また、一般式（Ｉ）においてｎが９である２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートは制癌剤として有用な化合物として知られている（特開昭６０−６７４２４公報参照）。
【０００２】
【従来の技術】
従来、２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートを合成する方法としては、２，３−ジヒドロポリプレノールを原料とした種々の方法が知られている。
例えば、トリクロロアセトニトリルの存在下にリン酸水素二トリエチルアンモニウムを用いる方法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １４，  ４１２（１９７５））、オキシ塩化リンを用いる方法（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，  １３１，  ３１０（１９８１））、オキシ塩化リンのＰ−Ｃｌ結合を一部変換した試薬である式（Ｖ）
【化１１】
0003619277.tif 000002
で示されるオキシ塩化リン誘導体（以下、これをオキシ塩化リン誘導体（Ｖ）と記す）を使用する方法（Ｃｈｅｍ．  Ｐｈｙｓ．  Ｌｉｐｉｄｓ．，  １７，  １９３（１９７６））、さらに式（ＶＩ）
【化１２】
0003619277.tif 000003
で示されるオキシ塩化リン誘導体（以下、これをオキシ塩化リン誘導体（ＶＩ）と記す）を使用する方法（Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２４９，  ６３１６（１９７４））などがある。
【０００３】
しかしながら、これらの方法には下記の問題点があるために、２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートを大量にかつ医薬用途用に製造する方法として適用するのは難しい。すなわち、トリクロロアセトニトリルの存在下にリン酸水素二トリエチルアンモニウムを用いる方法では、２，３−ジヒドロポリプレノールのピロリン酸エステルの副生が避けられず、しかも、このピロリン酸エステルと２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートとの分離が困難である。オキシ塩化リン誘導体（Ｖ）を用いる方法では、このオキシ塩化リン誘導体（Ｖ）が非常に限定された条件下での反応によってしか得られないため、その入手が容易でないという難点がある。また、オキシ塩化リン誘導体（ＶＩ）を用いる方法では、２，３−ジヒドロポリプレノールとの縮合物を加水分解して２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートを得る反応において、不安定でかつ毒性を有する四酢酸鉛を使用するため、工業的生産方法としては適当ではない。更に、オキシ塩化リンを用いる方法では、目的とする２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートの生成とともに、ＴＬＣ分析（ＴＬＣ板：Ｍｅｒｃｋ  ♯５７１５，展開液：クロロホルム−メタノール−水（６５：２５：４））において、そのＴＬＣ上、２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートのＲｆ値０．５に対し、Ｒｆ値０．６の不純物が副生する。この不純物はシリカゲル、逆相シリカゲル、ジエチルアミノセルローズ等を使用したカラムクロマトグラフィー法、結晶化法等による精製では完全に除去することはできない。この方法において、反応溶媒をヘキサンからエーテル系溶媒に変更する改良により上記不純物の生成をかなり抑えることができるようになった（特公平５−４４９５３）。しかし、この改良方法においても、上記不純物の生成を完全に抑えることはできないため、上記のような種々の精製法を用いてもこの不純物を完全に除くことは困難であった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、これら従来技術の有する欠点が全て解消された、より簡単な反応操作によってしかも医薬品に求められる極めて純度の高い２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートを高収率で製造する方法の解明が求められているところである。さらにまたこの２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートの製造方法において、従来方法とは異なった反応経路を取ることによって予想され得る新規な中間体化合物及びその中間体化合物の製造方法の解明も求められるところである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、２，３−ジヒドロポリプレノールをビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライドと反応させた後、生成したリン酸トリエステルを加水分解して、２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートを効率的に得る製造方法を見出だし、本発明を完成させた。
【０００６】
また上記した２，３−ジヒドロポリプレノールとビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライドとの反応で得られるリン酸トリエステルを加水分解して得られる生成物を特定の溶媒で精製することにより、極めて純度の高い目的物の２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートをうることができることを見出だし、本発明を完成させた。
【０００７】
さらにまた、上記した従来法とは異なる新たな反応経路を経由して目的物を得る過程で新規な中間体化合物を見出し、同時にこの中間体化合物の新規な製造方法を見出して本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、一般式（ＩＩ）
【化１３】
0003619277.tif 000004
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される２，３−ジヒドロポリプレノールと、式（ＩＩＩ）
【化１４】
0003619277.tif 000005
で示されるビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライドとを反応させて、一般式（ＩＶ）
【化１５】
0003619277.tif 000006
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示されるリン酸トリエステルを生成させ、このリン酸トリエステルを加水分解して、一般式（Ｉ）
【化１６】
0003619277.tif 000007
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートを製造する方法に関する。
【０００９】
さらに本発明は、一般式（ＩＩ）
【化１７】
0003619277.tif 000008
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される２，３−ジヒドロポリプレノールを、式（ＩＩＩ）
【化１８】
0003619277.tif 000009
で示されるビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライドと反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【化１９】
0003619277.tif 000010
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される新規な中間体化合物のリン酸トリエステルの製造方法に関する。
【００１０】
さらに本発明は一般式（ＩＶ）
【化２０】
0003619277.tif 000011
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示されるリン酸トリエステルの加水分解で得られる粗加水分解生成物を非極性溶媒に溶解し、ついでこの非極性溶媒とは混和しない溶媒で抽出洗浄することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化２１】
0003619277.tif 000012
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートを精製された生成物として得る方法にも関する。
【００１１】
さらにまた本発明は、一般式（ＩＶ）
【化２２】
0003619277.tif 000013
（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される新規な中間体化合物であるリン酸トリエステルにも関する。
【００１２】
そしてまた本発明は、ビス（２−クロロフェニル）−（ａｌｌ−Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエニルホスフェートのラセミ体および両光学活性体にも関する。
【００１３】
一般式（ＩＩ）で示される２，３−ジヒドロポリプレノール（以下、２，３−ジヒドロポリプレノール（ＩＩ）と記す）としては、
３，７，１１，１５−テトラメチル−６，１０，１４−ヘキサデカトリエン−１−オール（一般式（ＩＩ）でｎ＝３）、
３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−６，１０，１４，１８−エイコサテトラエン−１−オール（ｎ＝４）、
３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−６，１０，１４，１８，２２−テトラコサペンタエン−１−オール（ｎ＝５）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエン−１−オール（ｎ＝６）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１−オクタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０−ドトリアコンタヘプタエン−１−オール（ｎ＝７）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５−ノナメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４−ヘキサトリアコンタオクタエン−１−オール（ｎ＝８）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエン−１−オール（ｎ＝９）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３−ウンデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２−テトラテトラコンタデカエン−１−オール（ｎ＝１０）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７−ドデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６−オクタテトラコンタウンデカエン−１−オール（ｎ＝１１）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１−トリデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５１−ドペンタコンタドデカエン−１−オール（ｎ＝１２）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５−テトラデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６−ヘキサペンタコンタトリデカエン−１−オール（ｎ＝１３）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９−ペンタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２−ヘキサコンタテトラデカエン−１−オール（ｎ＝１４）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３−ヘキサデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２−テトラヘキサコンタペンタデカエン−１−オール（ｎ＝１５）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７−ヘプタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６−オクタヘキサコンタヘキサデカエン−１−オール（ｎ＝１６）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１−オクタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０−ドヘプタコンタヘプタデカエン−１−オール（ｎ＝１７）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５−ノナデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４−ヘキサヘプタコンタオクタデカエン−１−オール（ｎ＝１８）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９−エイコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８−オクタコンタノナデカエン−１−オール（ｎ＝１９）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３−ヘンエイコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２−テトラオクタコンタエイコサエン−１−オール（ｎ＝２０）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３，８７−ドコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２，８６−オクタオクタコンタヘンエイコサエン−１−オール（ｎ＝２１）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３，８７，９１−トリコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２，８６，９０−ドノナコンタドコサエン−１−オール（ｎ＝２２）
等が挙げられ、これらの化合物中の二重結合はシス、トランスおよびシス−トランスの混合のいずれであってもよく、また光学活性体、ラセミ体のいずれもが含まれる。
【００１４】
一般式（ＩＶ）で示されるリン酸トリエステル（以下、リン酸トリエステル（ＩＶ）としては、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−６，１０，１４−ヘキサデカトリエニルホスフェート（一般式（ＩＶ）でｎ＝３）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−６，１０，１４，１８−エイコサテトラエニルホスフェート（ｎ＝４）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−６，１０，１４，１８，２２−テトラコサペンタエニルホスフェート（ｎ＝５）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエニルホスフェート（ｎ＝６）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１−オクタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０−ドトリアコンタヘプタエニルホスフェート（ｎ＝７）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５−ノナメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４−ヘキサトリアコンタオクタエニルホスフェート（ｎ＝８）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエニルホスフェート（ｎ＝９）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３−ウンデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２−テトラテトラコンタデカエニルホスフェート（ｎ＝１０）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７−ドデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６−オクタテトラコンタウンデカエニルホスフェート（ｎ＝１１）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１−トリデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５１−ドペンタコンタドデカエニルホスフェート（ｎ＝１２）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５−テトラデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６−ヘキサペンタコンタトリデカエニルホスフェート（ｎ＝１３）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９−ペンタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２−ヘキサコンタテトラデカエニルホスフェート（ｎ＝１４）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３−ヘキ  サデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２−テトラヘキサコンタペンタデカエニルホスフェート（ｎ＝１５）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７−ヘプタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６−オクタヘキサコンタヘキサデカエニルホスフェート（ｎ＝１６）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１−オクタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０−ドヘプタコンタヘプタデカエニルホスフェート（ｎ＝１７）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５−ノナデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４−ヘキサヘプタコンタオクタデカエニルホスフェート（ｎ＝１８）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９−エイコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８−オクタコンタノナデカエニルホスフェート（ｎ＝１９）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３−ヘンエイコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２−テトラオクタコンタエイコサエニルホスフェート（ｎ＝２０）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３，８７−ドコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２，８６−オクタオクタコンタヘンエイコサエニルホスフェート（ｎ＝２１）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３，８７，９１−トリコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２，８６，９０−ドノナコンタドコサエニルホスフェート（ｎ＝２２）
等が挙げられ、これらの化合物中の二重結合はシス、トランスおよびシス−トランスの混合のいずれであってもよく、また光学活性体、ラセミ体のいずれもが含まれる。
【００１５】
一般式（Ｉ）で示される２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（以下、２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）と記す）としては、
３，７，１１，１５−テトラメチル−６，１０，１４−ヘキサデカトリエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（一般式（Ｉ）でｎ＝３）、
３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−６，１０，１４，１８−エイコサテトラエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝４）、
３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−６，１０，１４，１８，２２−テトラコサペンタエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝５）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝６）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１−オクタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０−ドトリアコンタヘプタエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝７）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５−ノナメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４−ヘキサトリアコンタオクタエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝８）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝９）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３−ウンデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２−テトラテトラコンタデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１０）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７−ドデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６−オクタテトラコンタウンデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１１）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１−トリデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５１−ドペンタコンタドデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１２）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５−テトラデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６−ヘキサペンタコンタトリデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１３）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９−ペンタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２−ヘキサコンタテトラデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１４）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３−ヘキサデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２−テトラヘキサコンタペンタデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１５）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７−ヘプタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６−オクタヘキサコンタヘキサデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１６）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１−オクタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０−ドヘプタコンタヘプタデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１７）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５−ノナデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４−ヘキサヘプタコンタオクタデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１８）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９−エイコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８−オクタコンタノナデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１９）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３−ヘンエイコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２−テトラオクタコンタエイコサエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝２０）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３，８７−ドコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２，８６−オクタオクタコンタヘンエイコサエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝２１）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３，８７，９１−トリコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２，８６，９０−ドノナコンタドコサエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝２２）
等が挙げられ、これらの化合物中の二重結合はシス、トランスおよびシス−トランスの混合のいずれであってもよく、また光学活性体、ラセミ体のいずれもが含まれる。
【００１６】
この発明の方法において、一般式（ＩＩ）で示される２，３−ジヒドロポリプレノールと式（ＩＩＩ）で示されるビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライドとの反応には、このビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライドは、２，３−ジヒドロポリプレノールに対し１〜５モル当量、好ましくは１．１〜２モル当量の範囲で使用される。この反応はこの二つの化合物を上記の割合で混合して行うことが出来るが、好ましくは塩基性物質の存在下で行なわれる。ここで用いられる塩基性物質としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、その使用量は２，３−ジヒドロポリプレノール（ＩＩ）に対し１モル当量以上あればよいが通常は１．１〜３モル当量程度の範囲の量で用いられる。
【００１７】
この反応は溶媒を用いることなく行うことができるが、反応を円滑に進め、反応温度の制御を容易にし、また反応混合物の取り扱いを容易にし得るなどのために溶媒を用いて行うことが好ましい。ここで用いる溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、その使用量は反応に用いる原料化合物の合計重量の通常５〜３０倍量程度の量である。そしてこの反応は室温から溶媒の沸点までの範囲の温度、普通２０〜６０℃程度の温度範囲内で行なわれ、そして通常１〜５時間程度の時間で反応は完結する。
【００１８】
この発明の方法の次の反応段階であるリン酸トリエステル（ＩＶ）の加水分解反応は、アルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物等の存在下に行なわれる。アルカリ金属の水酸化物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが使用され、またアルカリ土類金属の水酸化物としては、例えば水酸化バリウム、水酸化ストロンチウムなどが使用される。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の使用量は、使用するアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の種類によっても異なるが、通常リン酸トリエステル（ＩＩ）に対して約２〜２５モル当量である。この加水分解反応は反応溶媒中で行うのが好ましく、使用される溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられるが、好ましくは１，４−ジオキサンが使用される。溶媒の使用量はリン酸トリエステル（ＩＩ）に対し約５〜１００倍量、好ましくは１０〜５０倍量の範囲である。反応は一般に溶媒の還流温度で行なうのが好ましく、使用する溶媒によっても異なるが通常約２〜２４時間程度で完結する。
【００１９】
加水分解反応後の精製方法については、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、結晶化、蒸留等を試みたが、加水分解後に生成した２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）と２−クロロフェノールの混合物から、２−クロロフェノールを完全に除去することは困難であった。そこで、特定の溶媒による抽出方法を研究したところ、粗製２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）を非極性溶媒に溶解し、この非極性溶媒と混和しない溶媒で抽出洗浄することにより、効率的に分離精製できることを見出した。
【００２０】
すなわちここで２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）を含む粗加水分解生成物を溶解するのに使用する非極性溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の飽和炭化水素系溶媒が好ましく、ヘキサンが特に好ましい。溶媒の使用量は、リン酸トリエステル（ＩＶ）に対し通常１０〜５０倍量の範囲である。また、この非極性溶媒と混和しない溶媒としては、アセトニトリル、メタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられるが、アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の使用量はリン酸トリエステル（ＩＶ）に対し通常５〜３０倍量である。抽出洗浄はＴＬＣで２−クロロフェノールが完全に除去されるのを確認しながら行ない、通常２回以上、好ましくは３〜５回行なう。このようにして加水分解反応により生成した２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）と２−クロロフェノールとは極めて効率的に分離することが出来、高純度の２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）を容易に得ることが出来る。
【００２１】
【発明の効果】
上記に説明した本発明の方法によれば従来法における問題点を伴うことなく、目的とする２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）を効率的に製造することができる。また、同様にして光学活性な２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）も本発明の方法により効率的に製造可能である。
【００２２】
【実施例】
以下に本発明を実施例によって具体的に説明するが、これらは本発明を説明するためのものであり、これらによって本発明が限定されるものではない。
【００２３】
実施例  １
（１）リン酸トリエステル化反応
ビス（２−クロロフェニル）−（ａｌｌ−Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエニルホスフェートの合成
（ａｌｌ−Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエン−１−オール（一般式（ＩＩ）でｎが９の化合物）（７．３６ｇ，  １０．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．９２ｇ，  １５．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．２７ｍｌ，  １５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、ビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライド（５．３１ｇ，  １５．７ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸、飽和重曹  水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト〔シリカゲル：Ｍｅｒｃｋ  ９３８５，  ４００ｇ、移動相：ヘキサン−酢酸エチル（１２：１）〕で精製し、無色液体の標題化合物（８．８０ｇ，  ８４％）を得た。
得られたリン酸トリエステル１．０ｇをアセトン５．０ｍｌに溶解し、冷蔵庫内に一晩放置した。析出した結晶を濾取、冷アセトン洗浄後真空乾燥を行ない、白色粉末結晶０．７５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．９０（３Ｈ，  ｄ  Ｊ＝６．３４Ｈｚ），  １．６０（２７Ｈ，  ｓ），  １．６８（３Ｈ，  ｓ），  １．１６〜１．８２（５Ｈ，  ｍ），  １．９８〜２．１０（３４Ｈ，  ｍ），  ４．３９〜４．４６（２Ｈ，  ｍ），  ５．１０〜５．１３（９Ｈ，  ｍ），  ７．１３（２Ｈ，  ｔ  Ｊ＝７．８１Ｈｚ），  ７．２３（２Ｈ，  ｔ  Ｊ＝７．８１Ｈｚ），  ７．４２（２Ｈ，  ｄ  Ｊ＝７．８１Ｈｚ），  ７．４７（２Ｈ，  ｄ  Ｊ＝７．８１Ｈｚ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：  １６７０，  １５８５，  １４８０，  １４５０，  １３８０，  １２２０，  １０６０，  ９５５，  ７８５，  ７５５
融点：２９．３〜３０．３℃
【００２４】
（２）加水分解反応
（ａｌｌ−Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエン−１−オールジハイドロゲンホスフェートの合成
（１）で得られたリン酸トリエステル（６．９５ｇ，  ６．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）、水（２０ｍｌ）溶液に水酸化バリウム・８水和物（６．９５ｇ，  ２２．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下で８時間加水分解を行なった。冷却後５％塩酸を加えてｐＨ４程度とし、ヘキサン（２００ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌し抽出を行なった。有機層をアセトニトリル（１００ｍｌ）で４回、続いて飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をイオン交換樹脂カラム〔イオン交換樹脂：ダイヤイオンＨＰＫ５５Ｈ，  ３５０ｍｌ、移動相：クロロホルム−メタノール（１：１）〕で精製した。本流区分の濃縮物をアセトン（７０ｍｌ）に溶解し、フィルター（０．５μ）で濾過し不溶物を除去した。濾液を氷冷下で撹拌し結晶化を行なった。析出した結晶を濾取、冷アセトン洗浄後真空乾燥を行ない、白色粉末結晶の標題化合物（４．００ｇ，  ７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．９１（３Ｈ，  ｄ  Ｊ＝６．８３Ｈｚ），  １．６０（２７Ｈ，  ｓ），  １．６８（３Ｈ，  ｓ），  １．１６〜１．８３（５Ｈ，  ｍ），  １．９６〜２．１０（３４Ｈ，  ｍ），  ４．０６〜４．１１（２Ｈ，  ｍ），  ５．１０〜５．１３（９Ｈ，  ｍ），  ５．７０（２Ｈ，  ｂｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：  １６６０，  １４５０，  １３８０，  １２２０，  １０７０，  １０２０，  ８８０，  ８００，  ７５０，  ６００
融点：３８．５℃
【００２５】
実施例  ２
実施例１の（１）で合成したリン酸トリエステル（１．００ｇ，  １．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）、水（３ｍｌ）溶液に水酸化ストロンチウム・８水和物（０．８０ｇ，  ３．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下で３時間加水分解を行なった。冷却後５％塩酸を加えてｐＨ４程度とし、ヘキサン（３０ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌し抽出を行なった。有機層をアセトニトリル（１５ｍｌ）で４回、続いて飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をイオン交換樹脂カラム〔イオン交換樹脂：ダイヤイオンＨＰＫ５５Ｈ，  ５０ｍｌ、  移動相：クロロホルム−メタノール（１：１）〕で精製した。本流区分の濃縮物をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、フィルター（０．５μ）で濾過し不溶物を除去した。濾液を氷冷下  で撹拌し結晶化を行なった。析出した結晶を濾取、冷アセトン洗浄後真空乾燥を行ない、白色粉末結晶（０．５５ｇ，  ７１％）を得た。機器分析値は実施例１で得られたものとほぼ同一であった。
【００２６】
実施例  ３
（１）リン酸トリエステル化反応
ビス（２−クロロフェニル）−〔Ｓ−（ａｌｌ−Ｅ）〕−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−  デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエニルホスフェートの合成
〔Ｓ−（ａｌｌ−Ｅ）〕−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエン−１−オール〔〔α〕Ｄ２３＝−１．４７゜（ｃ＝５．０１，  ＣＨＣｌ３）〕（３．５ｇ，  ５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６ｇ，  ５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、ビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライド（２．９ｇ，  ８．６ｍｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃で２．５時間撹拌した。反応液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト〔シリカゲル：Ｍｅｒｃｋ  ９３８５，  １００ｇ、移動相：ヘ  キサン−酢酸エチル（１９：１）〕で精製し、無色液体の標題化合物（４．０ｇ，  ８０％）を得た。
得られたリン酸トリエステル１．０ｇをアセトン５．０ｍｌに溶解し、冷蔵庫内に一晩放置した。析出した結晶を濾取、冷アセトン洗浄後真空乾燥を行ない、白色粉末結晶０．７２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．９０（３Ｈ，  ｄ  Ｊ＝６．３４Ｈｚ），  １．６０（２７Ｈ，  ｓ），  １．６８（３Ｈ，  ｓ），  １．１６〜１．８２（５Ｈ，  ｍ），  １．９８〜２．１０（３４Ｈ，  ｍ），  ４．３９〜４．４６（２Ｈ，  ｍ），  ５．１０〜５．１３（９Ｈ，  ｍ），  ７．１３（２Ｈ，  ｔ  Ｊ＝７．８１Ｈｚ），  ７．２３（２Ｈ，  ｔ  Ｊ＝７．８１Ｈｚ），  ７．４２（２Ｈ，  ｄ  Ｊ＝７．８１Ｈｚ），  ７．４７（２Ｈ，  ｄ  Ｊ＝７．８１Ｈｚ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：  １６７０，  １５８５，  １４８０，  １４５０，  １３８０，  １２２０，  １０６０，  ９５５，  ７８５，  ７５５
〔α〕Ｄ２３＝−１．１０゜（ｃ＝５．０８，  ＣＨＣｌ３）
融点：２９．５〜３０．４℃
【００２７】
（２）加水分解反応
〔Ｓ−（ａｌｌ−Ｅ）〕−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエン−１−オールジハイドロゲンホスフェートの合成
（１）で得られたリン酸トリエステル（４．０ｇ，  ４．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）、水（１２ｍｌ）溶液に水酸化バリウム・８水和物（４．０ｇ，  １２．７ｍｍｏｌ）を加え、還流下で３時間加水分解を行なった。冷却後５％塩酸を加えてｐＨ４程度とし、ヘキサン（１００ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌し抽出を行なった。有機層をアセトニトリル（５０ｍｌ）で４回、続いて飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をイオン交換樹脂カラム〔イオン交換樹脂：ダイヤイオンＨＰＫ５５Ｈ，  ２００ｍｌ、移動相：クロロホルム−メタノール（１：１）〕で精製した。本流区分の濃縮物をアセトン（４０ｍｌ）に溶解し、フィルター（０．５μ）で濾過し不溶物を除去した。濾液を氷冷下で撹拌し結晶化を行なった。析出した結晶を濾取、冷アセトン洗浄後真空乾燥を行ない、白色粉末結晶の標題化合物（２．３ｇ，  ７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．９１（３Ｈ，  ｄ  Ｊ＝６．８３Ｈｚ），  １．６０（２７Ｈ，  ｓ），  １．６８（３Ｈ，  ｓ），  １．１６〜１．８３（５Ｈ，  ｍ），  １．９６〜２．１０（３４Ｈ，  ｍ），  ４．０６〜４．１１（２Ｈ，  ｍ），  ５．１０〜５．１３（９Ｈ，  ｍ），  ６．１５（２Ｈ，  ｂｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１）：  １６６０，  １４５０，  １３８０，  １２２０，  １０７０，  １０２０，  ８８０，  ８００，  ７５０，  ６００
融点：３８．３℃
〔α〕Ｄ２３＝−１．６２゜（ｃ＝５．０６，  ＣＨＣｌ３）
【００２８】
実施例  ４
実施例３の（２）において水酸化バリウム・８水和物（４．０ｇ，  １２．７ｍｍｏｌ）の代わりに水酸化ナトリウム（４．０ｇ，  １００ｍｍｏｌ）を用いる以外は同様にして反応および精製を行なうことにより、実施例３の（２）で得られた〔Ｓ−（ａｌｌ−Ｅ）〕−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエン−１−オールジハイドロゲンホスフェートとほぼ同一の機器分析値を有する２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（２．１ｇ，  ６７％）を得た。