(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される、アスコルビン酸・α−ヒドロキシ酸結合体またはその塩。
【化１】
0003619287.tif 000018
〔式中Ｒ3，Ｒ4は各々独立して、Ｈ，（ＣＨ2）pＣＨ3，ＣＨ（（ＣＨ2）t−ＣＨ3）2のいずれかを表し、ｐ及びｔは０〜２０の整数を表す。〕
【請求項２】
下記式（Ｉ）：
【化２】
0003619287.tif 000019
〔式中Ｒ3，Ｒ4は各々独立して、Ｈ，（ＣＨ2）pＣＨ3，ＣＨ（（ＣＨ2）t−ＣＨ3）2のいずれかを表し、ｐ及びｔは０〜２０の整数を表す。〕
で表されるアスコルビン酸・α−ヒドロキシ酸結合体の製造法であって、一般式（II）：
【化３】
0003619287.tif 000020
〔式中Ｒ1は２級もしくは３級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を表し、Ｒ2はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、又はシアノベンジルから選択される。〕で表される化合物と、一般式（III）：
【化４】
0003619287.tif 000021
〔式中Ｒ2はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、又はシアノベンジルから選択され、Ｒ3，Ｒ4は各々独立して、Ｈ，（ＣＨ2）pＣＨ3，ＣＨ（（ＣＨ2）t−ＣＨ3）2のいずれかを表し、ｐ及びｔは０〜２０の整数を表す。〕で表される化合物を縮合剤存在下で反応させ、一般式（IV）：
【化５】
0003619287.tif 000022
〔式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は前記定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（IV）で表される化合物と一般式（Ｖ）：
【化６】
0003619287.tif 000023
〔式中Ｒ2はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、又はシアノべンジルから選択され、Ｒ5はベンジル、メトキシベンジル、ニトロべンジル、シアノベンジル、又はベンジリデンから選択される。〕で表される化合物を縮合剤存在下で反応させた後酸化して、一般式（VI）：
【化７】
0003619287.tif 000024
〔式中Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5は前記定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（VI）の化合物のＲ2およびＲ5基を還元条件下で脱離させることにより式（Ｉ）のアスコルビン酸・α−ヒドロキシ酸結合体を得ることからなる前記製造法。
【請求項３】
下記式（Ｉ）：
【化８】
0003619287.tif 000025
〔式中Ｒ3，Ｒ4は各々独立して、Ｈ，（ＣＨ2）pＣＨ3，ＣＨ（（ＣＨ2）t−ＣＨ3）2のいずれかを表し、ｐ及びｔは０〜２０の整数を表す。〕
で表されるアスコルビン酸・α−ヒドロキシ酸結合体の製造法であって、一般式（II）：
【化９】
0003619287.tif 000026
〔式中Ｒ1は２級もしくは３級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を表し、Ｒ2はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、又はシアノベンジルから選択される。〕で表される化合物と、一般式（Ｖ）：
【化１０】
0003619287.tif 000027
〔式中Ｒ2はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、又はシアノベンジルから選択され、Ｒ5はベンジル、メトキシベンジル、ニトロべンジル、シアノベンジル、又はベンジリデンから選択される。〕で表される化合物を縮合剤存在下で反応させ、一般式（VII）：
【化１１】
0003619287.tif 000028
〔式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ5は前記定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（VII）で表される化合物と一般式（III）：
【化１２】
0003619287.tif 000029
〔式中Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は前記定義の通りである。〕で表される化合物を縮合剤存在下で反応させた後酸化して、一般式（VI）：
【化１３】
0003619287.tif 000030
〔式中Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5は前記定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（VI）の化合物のＲ2およびＲ5基を還元条件下で脱離させることにより式（Ｉ）のアスコルビン酸・α−ヒドロキシ酸結合体を得ることからなる前記製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する分野】
本発明は、ビタミンＣの保存安定性に優れた化粧品および医薬品等に適用可能な新規なアスコルビン酸・α−ヒドロキシ酸結合体及びその製造法および用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、各種ビタミン類は生体に必須の栄養であることはよく知られている。その内ビタミンＣであるＬ―アスコルビン酸は、抗酸化作用を始めとして、広範囲の生理・薬理作用を有するので、化粧品、医薬品、食品等に広く用いられている。例えば、化粧品として使用した場合、ドーパキノンおよびメラニン色素の還元作用に伴う優れたメラニン生成抑制効果を有することから美白成分として従来から汎用されている。しかし、ビタミンＣは熱や光に対して不安定で、長期間にわたって上記効果を奏することは困難である。そのため、皮膚上での安定性に欠ける性質があり、その使用形態に制約を受けているのが実情である。
【０００３】
一方、α−ヒドロキシ酸は、果物やサトウキビ中に存在する化合物で、表皮角質層細胞の新陳代謝を活発にし細胞のターンオーバーを整える細胞賦活効果および、真皮層線維芽細胞の増殖を高めシワを改善する効果があることから、最近の化粧品に汎用されている。また、毛髪内の繊維蛋白質の結びつきを整え潤い状態を高める効果が高いことから、硬い髪を軟らかくするへアコントロール剤としても用いられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、ビタミンＣの持つ活性が保存によっても失われない、きわめて安定なビタミンＣ誘導体を提供するものである。本化合物は、生体内においてビタミンＣ及びα−ヒドロキシ酸に酵素的に分解されて、薬理的にはビタミンＣ作用及びα−ヒドロキシ酸作用を同時に併せ有し、さらに皮膚への吸収が優れた化合物であるため、化粧品、医薬品、食品等への適用が可能である。
【０００５】
上記目的を達成するため種々のアスコルビン酸・α−ヒドロキシ酸結合誘導体を合成し、その安定性を試験した結果、下記式（Ｉ）：
【化１４】
0003619287.tif 000002
〔式中Ｒ3，Ｒ4は各々独立して、Ｈ，（ＣＨ2）pＣＨ3，ＣＨ（（ＣＨ2）t−ＣＨ3）2のいずれかを表し、ｐ及びｔは０〜２０の整数を表す。〕
で表される新規なアスコルビン酸・α−ヒドロキシ酸結合体及びその塩が優れた安定性を有し、化粧品、医薬品、食品等に適用できることを見出した。
【０００６】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、下記式（II）：
【化１５】
0003619287.tif 000003
〔式中Ｒ1は２級もしくは３級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を表し、Ｒ2はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、又はシアノベンジルから選択される。〕
で表される化合物と、一般式（III）：
【化１６】
0003619287.tif 000004
〔式中Ｒ2はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、又はシアノベンジルから選択され、Ｒ3，Ｒ4は各々独立して、Ｈ，（ＣＨ2）pＣＨ3，ＣＨ（（ＣＨ2）t−ＣＨ3）2のいずれかを表し、ｐ及びｔは０〜２０の整数を表す。〕
で表される化合物を縮合剤存在下で反応させ、―般式（IV）：
【化１７】
0003619287.tif 000005
〔式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式（IV）の化合物で表される化合物と一般式（Ｖ）：
【化１８】
0003619287.tif 000006
〔式中Ｒ2はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、又はシアノべンジルから選択され、Ｒ5はベンジル、メトキシベンジル、ニトロべンジル、シアノベンジル、又はベンジリデンから選択される。〕
で表される化合物を縮合剤存在下で反応させた後酸化して、―般式（VI）：
【化１９】
0003619287.tif 000007
〔式中Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式（VI）のＲ2およびＲ5基を還元条件下で脱離させることにより製造することができる。
【０００７】
もしくは、下記式（II）：
【化２０】
0003619287.tif 000008
〔式中Ｒ1は２級もしくは３級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を表し、Ｒ2はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、又はシアノベンジルから選択される。〕
で表される化合物と、一般式（Ｖ）：
【化２１】
0003619287.tif 000009
〔式中Ｒ2は前記定義の通りであり、Ｒ5はベンジル、メトキシベンジル、ニトロべンジル、シアノベンジル、又はベンジリデンから選択される。〕
で表される化合物を縮合剤存在下で反応させ、一般式（VII）：
【化２２】
0003619287.tif 000010
〔式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ5は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式（VII）の化合物で表される化合物と一般式（III）：
【化２３】
0003619287.tif 000011
〔式中Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を縮合剤存在下で反応させた後酸化して、―般式（VI）：
【化２４】
0003619287.tif 000012
〔式中Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5は前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式（VI）のＲ2およびＲ5基を還元条件下で脱離させることにより製造することができる。
【０００８】
式（ＩＩ）で示されるホスホロアミダイトは、例えば次のようにして調製することができる。三ハロゲン化リンと４等量の２級アミンとを有機溶媒中−１０〜７０℃で２〜３０時間反応させ、ビスアミノモノハロゲノホスフィンを得、これとアルコールとを有機溶媒中、塩基触媒存在下−１０〜３５℃で２〜１０時間反応させることにより製造することができる。
【０００９】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【００１０】
【化２５】
0003619287.tif 000013
本発明において化合物（ＩＩ）の製造に用いられる２級アミンとしては、例えばジイソプロピルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、２，６−ジメチルピロリジン、ピペラジン、トリメチルシリルジイソプロピルアミン、トリメチルシリルジイソプロピルアミン、トリメチルシリルジ−ｔ−ブチルアミン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１１】
上記反応に用いられるアルコールとしては、リン酸トリエステルを形成した際に水酸基の保護基として作用し、還元条件下で脱保護可能なものであればいずれでもよいが、実用上、ベンジルアルコール、メトキシベンジルアルコール、ニトロベンジルアルコール、シアノベンジルアルコール等が好適なものとして挙げられる。
【００１２】
上記反応において用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物、及び触媒と反応しない不活性溶媒が好ましく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
式（ＩＩＩ）で示されるα−ヒドロキシ酸誘導体は、例えば次のようにして調製することができる。
【００１４】
α−ヒドロキシ酸とハロゲン化ベンジルを有機溶媒中、塩基性触媒存在下で、１０〜２０℃で１〜１２時間反応させることにより得る。
【００１５】
本発明において化合物（ＩＩＩ）の製造に用いられるα−ヒドロキシ酸としては、例えば、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシラウリン酸、２−ヒドロキシミリスチン酸、２−ヒドロキシパルミチン酸、２−ヒドロキシステアリン酸、２−ヒドロキシベヘニン酸等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
上記反応において用いられるハロゲン化ベンジルとしては、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等が好適なものとして挙げられる。
【００１７】
上記反応において用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物及び触媒等と反応しない不活性溶媒が好ましく、実用上、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン等の水溶性有機溶媒が好適なものとして挙げられる。
【００１８】
上記反応において用いられる塩基触媒としては、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン類が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
式（Ｖ）で示されるアスコルビン酸誘導体は、例えば次のようにして調製することができる。
【００２０】
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸存在下で、アスコルビン酸とベンズアルデヒドジメチルエーテルとをジメチルホルムアミド溶媒中、５０〜７０℃で２〜１０時間反応させ、得られた５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸をハロゲン化ベンジルとともにジメチルホルムアミド溶媒中、重炭酸カリウム又は炭酸カリウム存在下で１２〜２４時間反応させることにより調製することができる。
【００２１】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【００２２】
【化２６】
0003619287.tif 000014
本発明に用いられる化合物（ＩＶ）は、例えば次のようにして製造することができる。
【００２３】
式（ＩＩ）で示されるホスホロアミダイトと式（ＩＩＩ）で示されるα−ヒドロキシ酸誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で０．５〜５時間反応させることにより得る。
【００２４】
本発明に用いられる化合物（ＶＩＩ）は、例えば次のようにして製造することができる。
【００２５】
式（ＩＩ）で示されるホスホロアミダイトと式（Ｖ）で示されるアスコルビン酸誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で０．５〜５時間反応させることにより得る。
【００２６】
本発明に用いられる化合物（ＶＩ）は、例えば次のようにして製造することができる。
【００２７】
式（ＩＶ）で示されるホスホロアミダイトと式（Ｖ）で示されるアスコルビン酸誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で０．５〜５時間反応させた後、引き続き−２０〜０℃で酸化剤を添加し、１〜５時間反応させることにより得る。
【００２８】
あるいは、式（ＶＩＩ）で示されるホスホロアミダイトと式（ＩＩＩ）で示されるα−ヒドロキシ酸誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で０．５〜５時間反応させた後、引き続き−２０〜０℃で酸化剤を添加し、１〜５時間反応させることにより得る。
【００２９】
本発明において化合物（ＩＶ），（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の製造に用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物及び触媒等と反応しない不活性溶媒が好ましく、実用上、ジクロロメタン、アセトニトリル等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
上記反応において用いられる縮合触媒としては、１Ｈ−テトラゾール、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本発明において化合物（ＶＩ）の製造に用いられる酸化剤としては、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｍ−クロロ過安息香酸、ジベンゾイルペルオキシド等の過酸化物、ヨウ素及びイオウ等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本発明の化合物（Ｉ）は、式（ＶＩ）で表される結合体の保護基を常法にしたがい、例えば、化合物（ＶＩ）を有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【００３３】
以下に参考例及び実施例によって、本発明を更に詳細に説明する。
【００３４】
【参考例】
［参考例１］  ビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィンの製法
三塩化リン８０ｇをｎ−ヘキサン１００ｍｌに溶解し氷浴で０℃に冷却した。これにｎ−ヘキサン１ｌに溶解したジイソプロピルアミン３２５ｍｌを２時間かけて滴下した。その後、ゆっくりと室温まで温度を上げ、さらに沸騰還流下３０時間撹拌を行った。
【００３５】
冷却後、晶析したジイソプロピルアミン塩酸塩を濾別し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧蒸留するとビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィンの白色結晶が８５ｇ（収率５５％）得られた。
【００３６】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００３７】
融点：９８〜１００℃
沸点：９５〜１００℃／０．１ｍｍＨｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．２８（ｄｄ，２４Ｈ，−（ＣＨ３）２，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
２．８〜４．５（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ−，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
３１ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１４０．８
ＭＳ：（ｉ−Ｐｒ２ｎ）２ＰＣｌ＋（１８），  （ｉ−Ｐｒ２Ｎ）２Ｐ＋（４１），  ｉ−Ｐｒ２ＮＰＣｌ＋（１００），
ｉ−Ｐｒ２ＮＰＨ＋（７６），  ｉ−ＰｒＮＰ＋（８２），  ｉ−ＰｒＮＰＨＣｌ＋（４６）
［参考例２］  ベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（ＩＩ）の製法
ビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィン３．０ｇをジエチルエーテル３０ｍｌに溶解し−１０℃に冷却した。これにべンジルアルコール１．０ｇ及びトリエチルアミン１．１ｇをジエチルエーテル５ｍｌで希釈した溶液を０℃を越えないように５分間で滴下した。その後、ゆっくりと温度を上げ、さらに室温下で２時間撹拌を行った。
【００３８】
晶析したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、０℃に冷却したｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧蒸留するとベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンの透明油状物が３．４ｇ（収率１００％）得られた。
【００３９】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４０】
融点：１４〜１５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．１５（ｄ，２４Ｈ，−（ＣＨ３）２，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
２．９〜４．１（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ−，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
７．３０（ｓ，５Ｈ，−Ｃ６Ｈ５）
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＨ２Ｃｌ２，δ）：１２３．３
［参考例３］  グリコール酸ベンジルエステルの製法
グリコール酸１．５２ｇおよび臭化ベンジル３．４２ｇをアセトン６０ｍｌに溶解し、室温下で３時間撹拌した。
【００４１】
減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００４２】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１）の混液で溶出することにより精製すると、グリコール酸ベンジルエステルの透明油状物が２．５ｇ（収率７５％）得られた。
【００４３】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４４】
沸点：１３４〜１３６℃／１４ｍｍＨｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．８〜３．２（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），
４．１５（ｓ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ），
５．１７（ｓ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２，Ｐｈ），
７．３０（ｓ，５Ｈ，−Ｃ６Ｈ５）
［参考例４］  ５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸の製法
Ｌ−アスコルビン酸２０．０ｇおよびベンズアルデヒドジメチルエーテル２０．０ｇをジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．２ｇを加えた。反応温度を６０℃に保ち、生成するメタノールを減圧下留去しながら５時聞撹拌を行った。
【００４５】
減圧下溶媒を留去した後、反応液にイソプロピルエーテル１００ｍｌを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテルから再結晶すると、５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶が１５．５ｇ（収率５２％）得られた。
【００４６】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４７】
融点：１６２〜１６４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：３．２６（ｓ，２Ｈ，−ＯＨ），
４．０６（ｍ，２Ｈ，Ｊ６ａ５＝６．７２Ｈｚ，Ｊ６ｂ５＝８．５４Ｈｚ，
Ｊ６ａ６ｂ＝２４．３Ｈｚ），
４．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５４＝３．６６Ｈｚ，Ｊ５６ａ＝６．７２Ｈｚ，
Ｊ５６ｂ＝９．９６Ｈｚ），
４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ４５＝３．６６Ｈｚ），
５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｐｈ），
７．２０（ｓ、５Ｈ，−Ｃ６Ｈ５）
［参考例５］  ３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸（Ｖ）の製法
５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸２．６ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、重炭酸カリウム１．０ｇを加えた。これに臭化ベンジル１．７ｇを加え、室温下で２２時間撹拌した。
【００４８】
反応終了後、反応液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、水及び飽和食塩水で３回づつ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をエーテルから再結晶すると、３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶が１．１ｇ（収率３１％）得られた。
【００４９】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００５０】
融点：１１２〜１１５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：３．２６（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），
４．０６（ｍ，２Ｈ，Ｊ６ａ５＝６．７２Ｈｚ，Ｊ６ｂ５＝８．５４Ｈｚ，
Ｊ６ａ６ｂ＝２４．３Ｈｚ），
４．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５４＝３．６６Ｈｚ，Ｊ５６ａ＝６．７２Ｈｚ，
Ｊ５６ｂ＝９．９６Ｈｚ），
４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ４５＝３．６６Ｈｚ），
５．４５（ｓ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ），
５．７８（ｓ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｐｈ），
７．２０（ｓ，１０Ｈ，−Ｃ６Ｈ５）
【００５１】
【実施例】
［実施例１］  ベンジルオキシベンジルオキシカルボニルメトキシジイソプロピルアミノホスフィン（ＩＶ）の製法
グリコール酸ベンジルエステル２．２８ｇおよび１Ｈ−テトラゾール０．５４ｇを秤り取り、十分に窒素置換を行った後、乾燥塩化メチレン２０ｍｌに溶解した。これに、ベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン２．２ｍｌを添加し、室温下で４時間撹拌した。
【００５２】
反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００５３】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／トリエチルアミン（２５：１）の混液で溶出することにより精製すると、ベンジルオキシベンジルオキシカルボニルメトキシジイソプロピルアミノホスフィンの透明油状物が３．７３ｇ（収率９８％）得られた。
【００５４】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．２０（ｄｄ，１２Ｈ，−（ＣＨ３）２，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
３．３〜４．０（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ−），
４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｐ−Ｏ−ＣＨ２ーＣＯ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），
４．７４（ｄ，２Ｈ，Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
５．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２−Ｐｈ），
７．２９（ｓ，１０Ｈ，−Ｃ６Ｈ５）
［実施例２］  ３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（グリコール酸ベンジルエステル−２−Ｏ−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸（ＶＩ）の製法
６−Ｏ−ベンジルオキシベンジルオキシカルボニルメトキシジイソプロピルアミノホスフィン２．６２ｇ、１Ｈ−テトラゾール０．６０ｇおよび３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸２．３０ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った。乾燥塩化メチレン３０ｍｌに溶解した後、室温下で２時間撹拌した。
【００５６】
反応液を氷浴で０℃に冷却した後、ｍ−クロロ過安息香酸２．３２ｇを添加した。氷浴を除き、引き続き１時間撹拌を行った。
【００５７】
反応液に酢酸エチルを加え、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００５８】
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（グリコール酸ベンジルエステル−２−Ｏ−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸の透明油状物が３．５４ｇ（収率８１％）得られた。
【００５９】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：３．８９（ｍ，２Ｈ，アスコルビン酸６位），
４．２〜４．３（ｍ，３Ｈ，アスコルビン酸５位，
Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ），
４．５５（ｍ，１Ｈ，アスコルビン酸４位），
４．７６（ｍ，２Ｈ，Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ），
５．０〜５．５（ｍ，４Ｈ，Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ，ＣＯ−ＣＨ２−Ｐｈ），
５．５０（ｔ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ，アスコルビン酸３位），
５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｐｈ，Ｊ＝７．ＯＨｚ），
７．２〜７．５（ｓ，２ＯＨ，−Ｃ６Ｈ５）
［実施例３］  ３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸（ＶＩＩ）の製法３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸２．２８ｇおよび１Ｈ−テトラゾール０．５０ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った後、乾燥塩化メチレン２０ｍｌに溶解した。これに、ベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン２．２ｍｌを添加し、室温下で２時間撹拌した。
【００６１】
反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００６２】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（５０：２：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸の透明油状物が３．７３ｇ（収率９８％）得られた。
【００６３】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．２０（ｄｄ，１２Ｈ，−（ＣＨ３）２，Ｊ＝６．９０Ｈｚ），
３．２〜３．８（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ−），
３．８９（ｍ，２Ｈ，Ｊ６ａ５＝６．７１Ｈｚ，Ｊ６ｂ５＝８．６４Ｈｚ
Ｊ６ａｂ＝２４．３０Ｈｚ），
４．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５４＝３．６６Ｈｚ，Ｊ５６ａ＝６．７２Ｈｚ，
Ｊ５６ｂ＝８．９６Ｈｚ），
４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４５＝３．６６Ｈｚ），
５．０２（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
５．５０（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ），
５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ−Ｏ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
７．２８（ｔ，１５Ｈ，−Ｃ６Ｈ５）
［実施例４］  化合物（ＶＩ）の合成
３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸３．７３ｇ、１Ｈ−テトラゾール０．６８ｇおよびグリコール酸ベンジルエステル１．１１ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った。乾燥塩化メチレン２０ｍｌに溶解した後、室温下で２．５時間撹拌した。
【００６５】
反応液を氷浴で０℃に冷却した後、ｍ−クロロ過安息香酸２．３２ｇを添加した。氷浴を除き、引き続き１時間撹拌を行った。
【００６６】
反応液に酢酸エチルを加え、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００６７】
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（グリコール酸ベンジルエステル−２−Ｏ−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸の透明油状物が３．１６ｇ（収率７５％）得られた。
【００６８】
得られた物質の物性値は実施例２と同様であった。
【００６９】
［実施例５］  ２−Ｏ−（グリコール酸−２−Ｏ−リン酸）−Ｌ−アスコルビン酸（Ｉ）−ナトリウム塩の製法
３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（グリコール酸ベンジルエステル−２−Ｏ−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸１．６３ｇをメタノール１００ｍｌに溶解した後、５％パラジウム／炭素０．８ｇを添加した。反応器内を水素置換した後、室温下で３０時間撹拌した。
【００７０】
Ｐｄ／Ｃ触媒を濾別した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をメタノールに溶解し、陽イオン交換樹脂ＤＩＡＩＯＮ  ＳＫ１Ｂ−Ｎａ型（三菱化成製）を充填したカラムを通し、純水で溶出させた。減圧下水を留去すると、橙色結晶の表題化合物０．７９ｇ（収率８６％：３Ｎａ塩）を得た。
【００７１】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ６５＝６．４１Ｈｚ，アスコルビン酸６位），
４．２９（ｍ，１Ｈ，Ｊ５４＝３．３６Ｈｚ，Ｊ５６＝６．４１Ｈｚ，アスコルビン酸５位），
４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４５＝３．３６Ｈｚ，アスコルビン酸４位），
４．８４（ｍ，２Ｈ，グリコール酸２位）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：６２．６３（アスコルビン酸６位），
６３．０４（グリコール酸２位），
６４．０８（アスコルビン酸５位），
７６．８０（アスコルビン酸４位），
１１８．６３（アスコルビン酸２位），
１７２．３０（アスコルビン酸３位），
１７４．０４（アスコルビン酸１位），
１７４．０９（グリコール酸１位）
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：−１．１１
［実施例６］
本発明の化合物の安定性を以下の如くして評価した。
【００７３】
すなわち、各種のアスコルビン酸誘導体を５０％エタノール水溶液に溶かして１％濃度に調製し、その溶液を５０℃、１４日間保存後ならびに１４日間光暴露した試料のＵＶスペクトルの吸光度より残存率を求めた。その結果を表１に示す。
【００７４】
【表１】
0003619287.tif 000015
【００７５】
【応用例】美白効果試験例
被験者２０名のパネラー（女子）の顔面に１日２回、表２記載の処方の化粧水を２カ月間連続塗布し、美白効果を調べた。効果は、パネラー本人が“有効”、“やや有効”、“無効”のいずれかで判定した。比較例としては、当該化合物の代わりにアスコルビン酸を配合したものを用いた。その結果を表３に示す。
【００７６】
【表２】
0003619287.tif 000016
【表３】
0003619287.tif 000017
【００７７】
【毒性試験】
本発明の化合物の毒性試験を以下の如くして行った。
【００７８】
すなわち、体重１５〜２０ｇのｄｄ系マウス１群１０匹を用いて経口投与での急性毒性試験を行った。試料は、実施例５および６のアスコルビン酸−グリコール酸リン酸結合体を用い、通常の試料に１０％添加したものを１０ｇ／ｋｇ経口投与して７２時間後の生死を判定したところ、急性致死毒性を示さなかった。さらに、その後１週間引き続き観察を行ったが、正常動物群との差異は認められなかった。