(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブプロピオン塩酸塩および安定化有効量の医薬上で許容される安定剤もしくは複数の安定剤の組合わせからなる固体形態の医薬組成物であって、４０℃および７５％の相対湿度において６週間の保存後に、少なくとも８０重量／重量％の未分解ブプロピオン塩酸塩を含有しており、かつまた６重量／重量％濃度の安定剤水溶液が０．９〜４のｐＨを有しており、この安定剤が有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムから選択される医薬組成物であり、但し、(i)ブプロピオン塩酸塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースであってヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するブプロピオン塩酸塩の量が０．１９：１〜１．１：１であり、および(ii)グリシン塩酸またはシステイン塩酸塩を含む徐放性錠剤は除く医薬組成物。
【請求項２】
上記カルボン酸がアスコルビン酸またはイソアスコルビン酸である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ブプロピオン塩酸塩および安定化有効量の医薬上で許容される安定剤もしくは複数の安定剤の組合わせからなる固体形態の医薬組成物であって、５０℃および２７％の相対湿度において６週間の保存後に、少なくとも８０重量／重量％の未分解ブプロピオン塩酸塩を含有しており、かつまた６重量／重量％濃度の安定剤水溶液が０．９〜４のｐＨを有しており、この安定剤が有機酸、アスコルビン酸およびイソアスコルビン酸以外のカルボン酸、アミノ酸の塩酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムから選択される医薬組成物。
【請求項４】
安定剤の量が、組成物中のブプロピオン塩酸塩の重量の２．７％〜２７％である、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
安定剤の量が、組成物中のブプロピオン塩酸塩の重量の５％〜１６．２％である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
上記アミノ酸の酸塩が、塩酸塩である、請求項１および３から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
上記塩が、システイン塩酸塩、グリシン塩酸塩またはシスチン二塩酸塩である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
上記塩が、Ｌ−システイン塩酸塩またはＬ−グリシン塩酸塩である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
上記有機酸が、酒石酸、クエン酸またはリンゴ酸である、請求項１、３、４および５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ブプロピオン塩酸塩の量が、２５〜５００ｍｇである、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組成物からなる錠剤またはカプセル剤。
【請求項１１】
ブプロピオン塩酸塩の量が、２５〜３００ｍｇである、請求項１０に記載の錠剤またはカプセル剤。
【請求項１２】
ブプロピオン塩酸塩の量が、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇまたは１５０ｍｇである、請求項１０または１１に記載の錠剤またはカプセル剤。
【請求項１３】
ブプロピオン塩酸塩の少なくとも８０重量／重量％が、４０℃および７５％の相対湿度において６週間の保存後に、未分解で存在する固体形態の医薬組成物中のブプロピオン塩酸塩の安定化方法であって、その６重量／重量％濃度の水溶液が０．９〜４のｐＨを有している安定剤もしくは複数の安定剤の組合わせの水溶液をブプロピオン塩酸塩と混合することからなり、この安定剤が有機酸、カルボン酸、アミノ酸の塩酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムから選択される上記安定化方法。
【請求項１４】
上記カルボン酸がアスコルビン酸またはイソアスコルビン酸である請求項１３に記載の安定化方法。
【請求項１５】
ブプロピオン塩酸塩の少なくとも８０重量／重量％が、５０℃および２７％の相対湿度において６週間の保存後に、未分解で存在する固体形態の医薬組成物におけるブプロピオン塩酸塩の安定化方法であって、その６重量／重量％濃度の水溶液が０．９〜４のｐＨを有している安定剤もしくは複数の安定剤の組合わせの水溶液をブプロピオン塩酸塩と混合することからなり、この安定剤が有機酸、アスコルビン酸またはイソアスコルビン酸以外のカルボン酸、アミノ酸の酸塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムから選択される上記安定化方法。
【請求項１６】
上記アミノ酸の酸塩または有機塩が、請求項６から９のいずれかに定義したものである請求項１３または１５記載の安定化方法。
【請求項１７】
上記安定剤の量が請求項４または５に定義した量である請求項１３から１６のいずれかに記載の安定化方法。
【請求項１８】
ブプロピオン塩酸塩の量が、請求項１０から１２のいずれかに定義した量である請求項１３から１７のいずれかに記載の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）塩酸塩および医薬上で許容される安定剤を含有からなる医薬製剤およびこのような医薬製剤中におけるブプロピオン塩酸塩の安定化方法に関する。
ブプロピオン塩酸塩は、ベルブトリン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）（登録商品名）の商品名で、即時放出性錠剤として販売されている、公知の抗うつ薬である（この薬に関してはまた、米国特許３，８１９，７０６および同３，８８５，０４６；１９９３  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  ＲｅｆｅｒｅｎｃｅおよびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ．１１版、Ｅｎｔｒｙ  Ｎｏ．１４８８を参照できる）。ブプロピオン塩酸塩はまた、抗うつ剤として、プロラクチン分泌の抑制に、ベンゾジアゼピンの投与に際して見出される機能損傷および嗜眠の防止に、微細な脳機能障害の処置に、遅発性ジスキネジアの処置に、エタノール摂取による精神的警戒感損傷の処置に、およびまた精神性欲障害の処置に、有用である。現在市販されている即時放出性錠剤は、指示用途には完全に適しているけれども、これらの錠剤の製造方法は価格上で、およびまた操作条件の点で望ましいものではない。
本発明の目的は、安定化成分を使用して、ブプロピオン塩酸塩の分解を防止（抑制）し、これによって製造価格および操作条件の観点から、従来達成されていた方法および操作に比較して改良された即時放出性錠剤および持続放出性錠剤ならびにカプセル剤などの医薬製剤の製造を可能にすることにある。
従って、本発明はブプロピオン塩酸塩および安定化有効量の医薬上で許容される安定剤を含有する固体形態の医薬製剤を提供する。本発明の医薬製剤は、約４０℃および７５％の相対湿度において６週間の保存後に、少なくとも約８０重量／重量％の未分解ブプロピオン塩酸塩を含有しており、かつまた約６重量／重量％濃度の安定剤水溶液が約０．９〜約４のｐＨを有しており、この安定剤が有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムから選択されるものである。
別の態様において、本発明はまた、ブプロピオン塩酸塩および安定化有効量の医薬上で許容される安定剤を含有する固体形態の医薬製剤であって、約５０℃および２７％の相対湿度において６週間の保存後に、少なくとも約８０重量／重量％の未分解ブプロピオン塩酸塩を含有しており、かつまた約６重量／重量％濃度の安定剤水溶液が約０．９〜約４のｐＨを有しており、この安定剤が有機酸、アスコルビン酸およびイソアスコルビン酸以外のカルボン酸、アミノ酸の酸塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムから選択される医薬製剤を提供する。
安定剤水溶液の好適ｐＨは、０．９〜約２、最も好ましくは１である。
好ましくは、本発明による医薬製剤は、上記条件の下に６週間の保存後に、少なくとも約９０重量／重量％の、さらに好ましくは９５％または９８％でさえある未分解ブプロピオン塩酸塩を含有する。さらに別の態様においては、この未分解ブプロピオン塩酸塩の量は、薬局および医院の貯蔵棚で通常遭遇する湿度および温度条件、すなわち室温および３５〜６０％の湿度において１年間の保存後に、その表示量の８０％よりも多く、さらに好ましくは９０％よりも多い。従って、医薬製剤に使用した場合に、例えば錠剤は３５〜６０％の湿度で室温［１５〜２５℃（５９〜７７°Ｆ）］において１年間保存した後に、その力価の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％を依然として保有する。一例として、初期製造時点で１００ｍｇ（表示量）のブプロピオン塩酸塩を含有する錠剤の場合に、この錠剤は１年間の保存の後に、少なくとも８０ｍｇの未分解ブプロピオン塩酸塩を依然として含有する。
本発明に従い使用することができる安定剤の量は、変化させることができるが、固体形態の医薬製剤（組成物）中のブプロピオン塩酸塩の表示量に基づき、好ましくは約２．７％〜２７％、最も好ましくは約５％〜１６．２％である。一例として、製剤が１００ｍｇのブプロピオン塩酸塩を含有している場合に、この製剤は好ましくは、約２．７〜２７ｇの安定剤を含有する。
本発明に使用される安定剤には、有機酸、カルボン酸、アミノ酸の塩酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが包含される。好ましくは、このアミノ酸の塩酸はシステイン塩酸塩、グリシン塩酸塩またはシスチン二塩酸塩などの塩酸塩である。本発明に使用される安定剤の別種の好適例には、アスコルビン酸、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸および酒石酸が包含される。Ｌ−システイン塩酸塩およびグリシン塩酸塩は最適の安定剤である。
下記例において、システイン塩酸塩はＬ形であり、ＮＦおよびＵＳＰはそれぞれ、国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）および米国薬局方（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に公表されている標準品を表わす。
本発明はまた、安定剤の組合わせ、特に前記安定剤の組合わせの使用を包含する。
本発明に係わる安定剤水溶液のｐＨは、下記のとおりにして測定することができる：
安定剤重量を計量し、その３．７５ｇ（ただし、Ｌ−シスチン二塩酸塩の場合は、３，３４ｇ）を用意し、次いでガラスパイレックス（Ｐｙｒｅｘ、登録商品名）ビーカー中の蒸留水６０ｇに添加する。生成する混合物を、撹拌盤および磁気撹拌棒を用いて約５分間撹拌する。生成する溶液または分散液について、オリオン  モデルｌ７０１Ａイオナライザー（Ｏｒｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ７０１Ａ  Ｉｏｎａｌｙｚｅｒ、登録商品名）またはアキュメット  ｐＨ計  モード９１５（Ａｃｃｕｍｅｔ  ｐＨ  Ｍｅｔｅｒ  Ｍｏｄｅ９１５、登録商品名）を用いてそのｐＨを測定する。この分析時間中、溶液を磁気撹拌棒を用いて撹拌する。ｐＨの測定は三重試験法で行い、その平均値を採用する。
好ましい固形医薬製剤の形態の例には、錠剤またはカプセル剤が包含される。このような剤型は、公知の標準的製造方法を用いて製造され、この方法はブプロピオン塩酸塩および安定剤を、錠剤またはカプセル剤助剤とともに混合する操作を包含する。このような助剤には、例えば微結晶セルロース、ナトリウムデンプングリコレートおよび（または）トウモロコシデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素が包含される。カプレットは、一般にカプセルの形態に成形された錠剤である。本発明のカプセル剤は一般に、安定剤をブプロピオン塩酸塩および別の助剤と混合し、次いでこれを、例えば二部式硬質ゼラチンカプセル中に入れることによって製造される。
好ましくは、不活性成分の重量は、ブプロピオン塩酸塩の重量の約１．５倍より多く、かつまたブプロピオン塩酸塩の重量の約４倍よりも少ない量である。本発明の錠剤またはカプセル剤は一般に、２５ｍｇ〜５００ｍｇのブプロピオン塩酸塩を含有し、通常５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇまたは１５０ｍｇのブプロピオン塩酸塩を含有する。固体形態の医薬製剤、例えば保存後の錠剤中のブプロピオン塩酸塩含有量は、高圧液体クロマトグラフイ（ＨＰＬＣ）などの標準的方法を用いて測定することができる。
本発明はまた、抗うつ薬ブプロピオン塩酸塩を安定化して、その分解を防止する、新規で改善された方法を提供し、この方法は安定剤とブプロピオン塩酸塩とを混合することからなる。この方法で、ブプロピオン塩酸塩の分解が抑制されており、従って当該製剤の保存期間を室温で、すなわち薬局および医院で通常遭遇する湿度および温度条件の下に延長させることができる。
本発明による製剤には、経口、直腸、局所（舌下および頬内を包含する）または経皮投与が包含される。
本発明による製剤は好ましくは、単位剤型として提供され、これらは調剤技術で周知の方法のいずれによっても製造することができる。これらの方法はいずれも、ブプロピオン塩酸塩および安定剤を１種または２種以上の補助成分を構成する担体とともに混合する工程を包含する。一般に、これらの製剤は、ブプロピオン塩酸塩と安定剤とを微粉砕した固体担体とともに均一にかつまた緊密に混和し、次いで必要に応じて、この生成物を成形することによって製造される。
経口投与に適する、本発明による製剤は、カプセル剤、カシェ剤、錠剤またはトローチ剤などの分離剤型として提供でき、これらの分離剤型はそれぞれ、微小カプセル封入形態または時間−放出型形態を包含する顆粒または粉末として、既定量のブプロピオン塩酸塩および安定剤を含有する。
錠剤は、必要に応じて１種または２種以上の補助成分とともに、圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば粉末または顆粒の形態であり、場合により結合剤、崩壊剤、滑剤、不活性稀釈剤、界面活性剤または分散剤などと混合したブプロピオン塩酸塩および安定剤を、適当な機械で圧縮することによって製造される。ブプロピオン塩酸塩および安定剤を適当な担体とともに含有する成形錠剤は、適当な機械で成型することによって製造することができる。
直腸投与に適する製剤は、慣用の担体、例えばカカオ脂、水素添加した脂肪または水素添加した脂肪カルボン酸を用いて、座薬として提供することができる。
口内に、例えば舌下または頬内に、局所投与するのに適する製剤には、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの味覚調整した基材中にブプロピオン塩酸塩および安定剤を含有するトローチ剤およびゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムなどの基材中に活性成分を含有するペストリーが包含される。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、稀釈剤、緩衝剤、味覚調整剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、滑剤、保存剤（酸化防止剤を包含する）などから選択される１種または２種以上の補助成分をさらに含有することができる。
以下の例は本発明の代表例である。
これらの例において、システイン塩酸塩は、Ｌ−システイン塩酸塩を意味するものとする。
例１
本例の製剤は下記成分を下記の量で含有していた：
0003721192.tif 000002
１００ｍｇ力価錠については、１２０，０００錠の規模で、そして７５ｍｇ力価錠については、１６０，０００錠の規模で、各粉末成分の重量を計算した。
ブプロピオン塩酸塩、微結晶セルロースおよびナトリウムデンプングリコレートを３０メッシュのラッセル−フィネックス（Ｒｕｓｓｅｌｌ−Ｆｉｎｅｘ）選別機に通して選別した。
この選別した成分を、３立法フィートの傾斜円錐形のブレンダー（ｓｌａｎｔ−ｃｏｎｅ  ｂｌｅｎｄｅｒ）で１５分間混合した。
この混合した成分を以下のとおりにして顆粒形成した：
システイン塩酸塩を、ライトニン（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ、登録商品名）ミキサーを用いて、精製水１．２８ｋｇ中に溶解した。このシステイン塩酸塩溶液を、ＳＤ３Ａアルコール（無水）５．１２ｋｇに添加し、次いでライトニン  ミキサーを用いて充分に混合した。この混合成分を、３立法フィートのリツルホールド  ロッジ（Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｌｏｄｉｇｅ）顆粒形成機に入れ、上記システイン塩酸塩溶液を用いて顆粒形成した。混合時間は３〜５分間であり、そして剪断時間は３〜５分間であった。水分含有量を測定し、追加の８０重量／重量％ＳＤ３Ａアルコール（水性）溶液を添加して、適度の凝集体を形成した。
この含水顆粒集合体を手で粉砕した。
この顆粒をＷＳＴ−３０グラット（Ｇｌａｔｔ）流動床乾燥機内で、顆粒の乾燥損失量が１〜２％になるまで乾燥させた［コンピュートラック（ＣｏｍｐｕＴｒａｃ）（登録商品名）、９０℃］。流動床乾燥機の操作条件は下記のとおりに設定した：
注入口空気温度：６０℃
空気容積：２００〜８００立法メートル／時間
予備加熱温度：２５℃
露点：１０℃
バイパス  フラップ：５０％
振盪間隔：２分毎に５秒間
乾燥した顆粒を２０メッシュのラッセル−フィネックス選別機に通して選別した。
少量の上記乾燥顆粒に、タルク（予備選別したもの：６０メッシュ）を添加し、２０メッシュのラッセル−フィネックス選別機に通して選別し、３立法フィートの傾斜円錐形のブレンダーに入れ、次いで残りの顆粒と５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を３０メッシュのラッセル−フィネックス選別機に通して選別し、次いで卓上ｖ型ブレンダーで、２０分間混合した。このステアリン酸マグネシウム／コロイド状二酸化ケイ素混合物を次いで、３立方フィートの傾斜円錐形のブレンダーで、さらに５分間混合した。
この滑剤含有顆粒を、３０％より低い相対湿度の制御湿度環境において、回転式マネスティ  ベタプレス［Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａｐｒｅｓｓ（登録商品名）］で圧縮成型した。１００ｍｇ力価錠は約２３０ｍｇの圧縮荷重で圧縮し、そして７５ｍｇ力価錠は約１７２．６ｍｇの圧縮荷重で圧縮した。１００ｍｇ力価錠には、円形で７．８ｍｍの凹形平坦パンチを使用し、そして７５ｍｇ力価錠には、円形で７．０ｍｍの凹形平坦パンチを使用した。
マネスティ錠剤ダスター（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｄｅｄｕｓｔｅｒ）を用いて、錠剤からちりを取り除いた。
この錠剤の一部に、コンピュ−ラブ  アセラ−コータ［ｃｏｍｐｕ−ｌａｂ  Ａｃｅｌｌａ−Ｃｏｔａ（登録商品名）］薄膜塗布機を用いて薄膜を施した。１００ｍｇ力価錠には、オパドライ  レッドＹＳ−１−１８４６［Ｏｐａｄｒｙ  Ｒｅｄ  ＹＳ−１−１８４６（登録商品名）］を使用して、水性薄膜を施し、そして７５ｍｇ力価錠には、オパドライ  イエローＹＳ−１−２１８６［Ｏｐａｄｒｙ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＹＳ−１−２１８６（登録商品名）］を使用して、水性薄膜を施した（オパドライは、４１５，Ｍｏｙｅｒ  Ｂｌｖｄ，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ１９４８６のＣｏｌｏｃｏｎ，Ｉｎｃ．から供給されている）。
アセラ−コータの操作条件を以下に示す：
注入口空気温度：５０〜８０℃
注入口空気容積：１００〜５００立方フィート／分
排出口空気温度：５０〜６０℃
これらの錠剤には、芯錠剤の重量に基づき１〜５％の重量増加が得られるまで被膜を施して、受容される着色強度を得た。
例２
例１の方法を反復するが、滑剤の量を変え、下記の製剤を得た：
0003721192.tif 000003
例３
例２の方法を反復するが、７５ｍｇ力価錠を得るために、錠剤を円形で７．０ｍｍの凹型平坦パンチを用いて圧縮成型し、かつまた薄膜は施さなかった。この錠剤は、下記の組成を有していた：
0003721192.tif 000004
例４
下記の組成に従い、錠剤を製造する：
0003721192.tif 000005
約２４，０００個の錠剤を製造するのに充分な量の粉末成分を計量した。
ブプロピオン塩酸塩、微結晶セルロースおよびナトリウムデンプングリコレートを、３０メッシュのラッセル−フィネックス選別機に通して選別した。
この選別した成分を、パターソン−ケリイ（ＰＫ）（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ）ｖ型ブレンダーで１５分間混合した。
この混合した成分を以下のとおりにして顆粒形成した：
所望の顆粒水分含有量を付与するのに必要な顆粒形成用溶媒の総重量の約２５％に等しい量の精製水（ＵＳＰ）を計量した。グリシン塩酸塩を、ライトニン（登録商品名）ミキサーを用いて、精製水中に溶解した。このグリシン塩酸塩溶液を、所望の顆粒水分含有量を付与するのに必要な溶媒の総重量の残りの７５％に等しい量のＳＤ３Ａアルコール（無水）に添加し、次いでライトニン（登録商品名）ミキサーを用いて充分に混合した。この混合成分を、ホバート（Ｈｏｂａｒｔ）遊星型ミキサーに入れ、グリシン塩酸塩溶液を用いて顆粒形成した。混合時間は約３〜５分間であった。顆粒の水分含有量を測定し、追加の７５重量／重量％ＳＤ３Ａアルコール（水性）溶液を添加して、適度の凝集体を形成した。
この含水顆粒集合体を手で粉砕した。
この顆粒を、デスパッチ  トレー  オーブン（Ｄｅｓｐａｔｈ  Ｔｒａｙ  Ｏｖｅｎ）中で５０℃において４時間、顆粒の乾燥による損失が１〜２％になるまで乾燥させた［コンピュートラック（登録商品名）による、９０℃］。
この乾燥顆粒を２０メッシュのラッセル−フィネックス選別機に通して選別した。
この乾燥顆粒の少量に、タルク（予備選別したもの：６０メッシュ）を添加し、次いで２０メッシュの手動ふるいに通して選別した。ここに、残りの顆粒を添加し、ＰＫｖ型ブレンダーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を一緒に、３０メッシュの手動ふるいに通して選別し、次いでＰＫｖ型ブレンダーで１５〜２０分間混合した。このステアリン酸マグネシウム／コロイド状二酸化ケイ素混合物を次いで、ＰＫｖ型ブレンダーで、上記顆粒／タルク混合物に添加し、次いでさらに５分間混合した。
この滑剤含有顆粒を、３０％より低い相対湿度の制御湿度環境において、回転式マネスティ  ベタプレス（登録商品名）で圧縮成型した。円形で７．８ｍｍの凹形平坦パンチを使用し、２３０ｍｇの圧縮荷重で圧縮して錠剤を形成した。
例５
例４の方法を反復するが、滑剤含有量を変え、下記の組成を得た：
0003721192.tif 000006
錠剤は約２２９．３ｍｇで圧縮成型した。
例６
例４の方法を反復するが、滑剤含有量を変え、下記の組成を得た：
0003721192.tif 000007
錠剤は約２１７．７ｍｇで圧縮成型した。
例７
例４の方法を反復するが、滑剤含有量を変え、下記の組成を得た：
0003721192.tif 000008
錠剤は約２１７．３ｍｇで圧縮成型した。
例８
例４の方法を反復するが、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素の代りにナトリウムステアリルフマレートを使用して、下記の組成を得た：
0003721192.tif 000009
錠剤は約２１９．７ｍｇで圧縮成型した。
例９
例４の方法を反復するが、組成を下記のとおりに変えた：
0003721192.tif 000010
錠剤は約２３０．０ｍｇで圧縮成型した。
例１０
例４の方法を反復するが、ナトリウムデンプングリコレートの代りにクロスポビドンを使用して、下記の組成を得た：
0003721192.tif 000011
錠剤は約２３０．０ｍｇで圧縮成型した。
例１１
例４の方法を反復するが、組成を下記のとおりに変えた：
0003721192.tif 000012
錠剤は約２３０．５ｍｇで圧縮成型した。
例１２
例１１の方法を反復するが、Ｌ−システイン塩酸塩の代りにグリシン塩酸塩を使用する。
例１３
例４の方法を反復するが、ナトリウムデンプングリコレートおよびコロイド状二酸化ケイ素を除いて、下記の組成を得た：
0003721192.tif 000013
錠剤は約２２１．１ｍｇで圧縮成型した。
例１４
例４の方法を反復するが、ナトリウムデンプングリコレートを除いて、下記の組成を得た：
0003721192.tif 000014
錠剤は約２２１．３ｍｇで圧縮成型した。
この錠剤の一部に、コンピューラブ  アセラ−コーター［Ｃｏｍｐｕ−Ｌａｂ  Ａｃｅｌｌａ−Ｃｏｔａ（登録商品名）］薄膜塗布機を用いて薄膜を施した。この１００ｍｇ力価錠に、オパドライ  レッドＹＳ−１−１８４６（登録商品名）の水性薄膜を施した。アセラ−コーターの操作条件は下記のとおりであった：
注入口空気温度：５０〜８０℃
注入口空気容積：２００〜１０００立法フィート／分
排出口空気温度：４０〜６０℃
排出口空気容積：２００〜１０００立方フィート／分
これらの錠剤は、芯錠剤の重量に基づき１〜５％の重量増加が得られるまで被膜を施して、受容される着色強度を得た。
１５０ｍｇカプセル剤
例１５
下記の組成および方法に従い、１５０ｍｇカプセル剤を調製した：
0003721192.tif 000015
ブプロピオン塩酸塩、トウモロコシデンプン（純度８２．６）および微結晶セルロース（ＭＣＣ）の原料混合物を以下のとおりにして調製した：
上記成分を３０メッシュのふるい手で通して選別した。これらを次いで、パターソン−ケリイ（Ｐ−Ｋ）ｖ型ブレンダーで１０分間混合した。
適量のシステイン塩酸塩を計量し、８５重量／重量％ＳＤ３Ａアルコール（水性）溶液に添加した。この混合物を約５分間、激しく撹拌した。次いで直ちに、適量の上記原料混合物に添加し、卓上ホバートミキサーで湿式顆粒形成した。
生成する含水顆粒を、１６メッシュのふるいに通して、手で選別した。
この含水顆粒を、コンピュートラック（登録商品名）水分分析機を用いて９０℃で、顆粒の乾燥損失量（ＬＯＤ）が２％以下になるまで、トレーオーブンで５０℃において４時間、乾燥させた（このバッチは、放置すると、２〜３％ＬＯＤに再平衡化した）。
この乾燥顆粒を１６または３０メッシュの手動ふるいに通して選別した。
この顆粒をＰ−Ｋｖ型ブレンダーで５分間、タルク（６０メッシュで選別したもの）により潤滑させた。
この仕上げられた顆粒を、サイズＮｏ．１、白色不透明の二部式硬質ゼラチンカプセルを用いて、ケミ−ファーム（Ｃｈｅｍｉ−Ｐｈａｒｍ）手動式カプセル充填機モデルＮｏ．２０１でカプセル中に充填した。
例１６
例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りにグリシン塩酸塩を使用した。
例１７
例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りにＬ−シスチン二塩酸塩を使用した。
例１８
例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りに酒石酸を使用した。
例１９
例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りにクエン酸を使用した。
例２０
例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りにリンゴ酸を使用した。
例２１
例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りにイソアスコルビン（エリトロビン）酸を使用した。
例２２
例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りにアスコルビン酸を使用した。
例２３
例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りにメタ重亜硫酸ナトリウムを使用した。
カプレット剤
例２４
下記組成に従い、カプレット剤を製造した：
0003721192.tif 000016
約６０，０００個のカプレット剤を製造する規模にするのに充分な量の粉末成分を計量した。
ブプロピオン塩酸塩、微結晶セルロースおよびナトリウムデンプングリコレートを２０または３０メッシュのラッセル−フィネックス選別機に通して選別した。
この選別した成分を、３立法フィートの傾斜円錐形ブレンダーで１５分間混合した。
この混合成分を下記のとおりにして顆粒形成した：
顆粒に所望の水含有量を付与するのに必要な総重量の２０％よりも多くない量の顆粒形成用溶液に等しい量の精製水、ＵＳＰを計量した。この精製水中に、ミキサーを用いて、システイン塩酸塩を溶解した。このシステイン塩酸塩溶液を、顆粒に所望の水分含有量を付与するのに必要な総重量の残りの８０％（よりも少なくない）量に等しい量のＳＤ３Ａアルコール（無水）に添加し、次いでミキサーを用いて充分に混合した。この混合成分を、３立法フィートのリツルホールド  ロッジ（登録商品名）顆粒形成機に入れ、上記システイン塩酸塩溶液を用いて顆粒形成した。混合および剪断時間は約５〜１０分間であった。水分含有量を測定し、追加の８０重量／重量％ＳＤ３Ａアルコール（水性）溶液を添加して、適度の凝集体を形成した。
この含水顆粒集合体を手で粉砕した。
この顆粒をＷＳＴ−３０グラット（Ｇｌａｔｔ）流動床乾燥機内で、顆粒の乾燥損失量が０．８〜２．０％になるまで乾燥させた［コンピュートラック（登録商品名）、９０℃］。この流動床乾燥機の操作条件は下記のとおりに設定した：
注入口空気温度：６０℃
空気容積：２００〜１２００立法メートル／時間。
乾燥した顆粒をコーミル（Ｃｏｍｉｌ）（登録商品名）を用いて粉砕し、次いで適当なサイズに選別した。
少量の上記乾燥顆粒に、タルク（予備選別したもの：６０メッシュ）を添加し、次いで手で混合した。少量のこの乾燥顆粒に、ステアリン酸マグネシウム（予備選別したもの）を添加し、次いで手で混合した。これらの混合物の両方を、ラッセル−フィネックス選別機で１６メッシュのふるいに通して選別した。この選別した混合物を残りの顆粒に加え、３立法フィート傾斜円錐形ブレンダーで５分間混合した。
この滑剤含有顆粒を、回転式マネスティ  ベタプレス（登録商品名）で圧縮成型した。上部パンチおよび下部パンチに部分的刻み目バーを有する６．５×１４．５ｍｍの凹形カプレットパンチを使用して、約４１４ｍｇの圧縮荷重で圧縮成形した。
マネスティ錠剤ダスターを用いて、カプレットからちりを取り除いた。
この錠剤の一部に、コンピューラブ  アセラ−コーター（登録商品名）薄膜塗布機を用いて薄膜を施した。オパドライ  レッドＹＳ−１−１８４６（登録商品名）を使用して、水性薄膜を施した。アセラ−コーターの操作条件を以下に示す：
注入口空気温度：５０〜８０℃
注入口空気容積：１００〜５００立方フィート／分
排出空気温度  ：４０〜６０℃
これらのカプレット剤は、芯錠剤の重量に基づき１〜５％の重量増加が得られるまで被膜を施して、受容される着色強度を得た。
これらのカプレット剤は、包装を容易にするために、カルナウバワックスで被覆した。カルナウバワックスは、コーティングドラム中で回転されている被膜付与したカプレットに約５分間添加して、ワックスを分散させた。
例２５
例２４の方法を、下記の点を除いて反復した：
７５ｍｇ力価カプレット剤を得るために、上部パンチおよび下部パンチに部分的刻み目バーを有する、５．９×１３．１ｍｍの凹形カプレットパンチを使用して、約３１０．５ｍｇの圧縮荷重で圧縮成形した。この７５ｍｇ力価カプレット剤に、オパドライ  イエロー−ゴールドＹＳ−１−２１８６（登録商品名）の水性薄膜を施した。
このカプレットは下記の組成を有する：
0003721192.tif 000017
例２６
例２４の方法を、下記の点を除いて反復した：
５０ｍｇ力価カプレット剤を得るために、上部パンチおよび下部パンチに部分的刻み目バーを有する、５．１×１１．４ｍｍの凹形カプレットパンチを使用して、約２０７ｍｇの圧縮荷重で圧縮成形した。この５０ｍｇ力価カプレット剤にオパドライ  ホワイトＹＳ−１−７０５９（登録商品名）の水性薄膜を施した。
このカプレットは下記の組成を有する：
0003721192.tif 000018
例２７
例２４の方法を、下記の点を除いて反復した：
混合した粉末を、１００％ＳＤ３Ａアルコールを用いて顆粒形成した。
例２８
例２７の方法を、下記の点を除いて反復した：
システイン塩酸塩は、顆粒形成用溶液に添加せずに、他の成分と乾式混合した。
システイン塩酸塩の量を増加して、下記の組成を有するカプレットを製造した：
0003721192.tif 000019
例２９
例２４の方法を、下記の点を除いて反復した：
安定剤として、グリシン塩酸塩を使用し、下記の組成を有するカプレットを得た：
0003721192.tif 000020
例３０
例２４の方法を、下記の点を除いて反復した：
混合した粉末を、１００％イソプロピルアルコールを用いて顆粒形成した。