(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．床（２）を含む容器（１）と、
ｂ．（Ａ）容器の下部に配置され、好ましくは容器の底部の全体または一部を規定し、（Ｂ）容器の下部（好ましくは底部）へ液体を送りまたは容器の下部から液体を引き出すことができ、好ましくは床（２）の方向を向き、床の底面へ液体の流れを分配しまたは床の底面から液体の流れを集めるための分配設備（５）を具備する開口（４）を有する底部アダプタ（３）と、ｃ．（Ａ）容器の上部に配置され、好ましくは容器の断面積の全体または一部を画定し、（Ｂ）容器の上部から液体を引き出しまたは容器の上部へ液体を送ることができ、また好ましくは床（２）の方向を向き、床の上面へ液体の流れを分配しまたは床の上面から液体の流れを集めるための分配設備（８）を具備する開口（７）を有する上部アダプタ（６）と、
ｄ．アダプタ（３、６）へ液体の流れを接続しまたはアダプタ（３、６）から液体の流れを導く手段（２３、２４）とを含む、液体をその中に通す床の上で物質を吸着または脱着するための構造において、上部アダプタは容器内で垂直に移動可能であり、またカラムを通過するかまたはカラム内に存在する液体上でアダプタが浮遊できる比重を有することを特徴とする構造。
【請求項２】
容器がカラムケーシングの形態を有し、かつ床が流動床であることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の構造。
【請求項３】
液体が上部アダプタ（６）内の開口（７）から出、かつ液体が底部アダプタ（３）内の開口（４）から入り、かつ床が流過液体よりも高い比重を有するビーズによって流動化することを特徴とする請求の範囲第１項または第２項のいずれか一項に記載の構造。
【請求項４】
液体が下部アダプタ（３）内の開口（４）から出、かつ液体が上部アダプタ（６）内の開口（７）から入り、かつ床が流過液体よりも低い比重を有するビーズによって流動化することを特徴とする請求の範囲第１項または第２項のいずれか一項に記載の構造。
【請求項５】
上部アダプタ（６）が１ｇ／ｃｍ3より小さい比重を有することを特徴とする請求の範囲第１項から第４項のいずれか一項に記載の構造。
【請求項６】
容器（１）が、容器（１）内の液体に対する圧力を発生させる働きをする手段を含むことを特徴とする請求の範囲第１項から第５項のいずれか一項に記載の構造。
【請求項７】
端部片（１１）が、上部アダプタ（６）の上に取り付けられ、容器の断面積を密封して覆い、端部片（１１）と上部アダプタ（６）の間に室（１０）を形成することを特徴とする請求の範囲第１項から第６項のいずれか一項に記載の構造。
【請求項８】
上部アダプタ（６）の上に取り付けられた端部片（１１）と、上部アダプタ（６）内の開口（７）から該端部片（１１）へ液体を導く液体吐出し管（１２）とを有することを特徴とする請求の範囲第３項に記載の構造。
【請求項９】
上部アダプタ（６）の上に取り付けられた端部片（１１）と、該端部片（１１）から上部アダプタ（６）内の開口（７）へ液体を導く液体吐出し管（１２）とを有することを特徴とする請求の範囲第４項に記載の構造。
【請求項１０】
室（１０）が空気入口（１３）を有することを特徴とする請求の範囲第６項から第９項のいずれか一項に記載の構造。
【請求項１１】
空気入口（１３）が端部片（１１）内に組み込まれたことを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の構造。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、その中に入って来る液体の中に存在する物質を吸着することが望まれる液体浸透床へ液体を送ったり、そこから液体を引き出すのに使用できる可動アダプタを含むカラム構造に関する。このアダプタは床の脱着／溶離／洗浄にも使用できる。このアダプタは、特に流動床（＝膨張粒子床）に適する。
「可動」とは、アダプタが吸着／脱着／洗浄プロセスの際に適用される流れの方向に移動できることを意味する。
流動床（膨張床）は、粒子と、粒子を所定の体積内で懸濁させる流過（through-flowing）液体とから構成される。そのような床は長い間、特に発酵プロセスに使用されてきた。最近では、流動床は、液体クロマトグラフィの分離媒質としても使用されている（ＷＯ−Ａ−９２１８２３７号およびＷＯ−Ａ−９２００７９９号）。
周囲の液体の比重よりも大きい比重を有する粒子は、床を通して液体を重力の方向と反対の方向（上向きの流れ）に流すことによって流動化する。粒子が周囲の液体の比重よりも小さい比重を有する場合は、床を流動化させるのに下向きの流れが必要である。ＷＯ−Ａ−９２１８２３７号およびＷＯ−Ａ−９２００７９９号を参照せよ。
流動床は、個々の粒子がそれぞれ（流れ方向に垂直な）カラムの所定の断面内に入る場合、安定であると考えられる。粒子の沈殿（settling）傾向（向流なしで測定した沈殿速度）は比重およびサイズによって異なる。安定な流動床の場合、この傾向は流れ方向に沿って連続的に増大する。最も著しい沈殿傾向を有する粒子はカラム内の最も下方の位置をとる。例えば、ＷＯ−Ａ−９２１８２３７号を参照のこと。安定な流動床は、垂直な流れ方向（＋／−０．５°）と垂直（＋／−０．５°）となる。
背景技術の説明および発明により解決される課題のまとめ
以前液体クロマトグラフィに使用されていたアダプタは、固定相（固定床）を適所に保持し、固定相からかまたは固定相へ流れを導くためのものである。したがって、アダプタは、固定相に近い側に分配機能を有し、反対側または遠い側にそこから液体を送るかまたは液体を引き出す開口を有する。
以前可動アダプタは、月並みにカラム内に充填されたマトリックスとともにクロマトグラフィで使用されていた。この可動性は、
＊カラム上の上部端部部片を通って上へ延びるロッドか、または、
＊アダプタと上部端部部片の間の空間に加えられる油圧または空気圧によって、
アダプタを介してマトリックスに制御可能な力を加えることによって達成された。
この後者の手段ではまた、この場合アダプタをゲル床の上面の適所に保持するためであるが、アダプタからカラムの端部部片を通って上へ延びるロッドを使用する必要がある。
流動床および従来のカラム構造に適用する可動アダプタは長い間、スウェーデン、ウプサラのPharmacia Biotech AB社が販売してきた。これらのアダプタは、上記に従う油圧を使用する。
以下に周知の技法の主要な欠点を挙げる。
＊カラム壁とアダプタの間の密封面に対する要件が厳しいため、製造コストが高く、システムが漏れの影響を受け易い。漏れの危険度は、カラム壁およびアダプタシールに対する公差、密封圧、および温度および薬品に対するシールの耐性の影響を受ける。したがって、カラム壁に関する公差およびアダプタに関する公差が極めて小さいことが要求される。
＊カラム壁とアダプタの間の密封面のためにシステムを清掃することが困難である。ポケットが形成され易い。
＊アダプタは、カラムを拡大した場合に（主としてカラムの直径が１ｍ以上の場合）ジャミングし易い（偏り易い）。
＊（前述の可動アダプタ上に取り付けられたロッドのために）構造の高さがカラムの高さの二倍である。
＊（前述の可動アダプタに対する固定シールの要件のために）アダプタの下に集まる空気を除去することが困難である。
＊ネットの底面上に凝集した凝集物質、セル、バクテリアおよびゲルを緩和させることが困難である。これらの層は時々増大し、液体の流れを妨げる「ケーキ」を形成する。
＊市販されているネットは小さすぎるので、直径を大きくした場合（１．５ｍ以上）通常アダプタのマトリックスに対向する側を覆うネットを長くする必要がある。
本発明では、上記の周知の技法の欠点に関して改善が得られる。
ドイツ特許ＤＥ１６４２８１２号では、コンパクトな床上でのイオン交換クロマトグラフィに適用するアダプタの実施形態が第４図に示されている。アダプタは床の上にあり、床の移動に追従する。
【図面の簡単な説明】
本発明のカラム構造およびアダプタを添付の図面に示す。
第１ａ図は、上部アダプタの一実施形態の側面図である。
第１ｂ図は、複数のセクションから構成される上部アダプタの一実施形態を上から見た図である。小さい円はそれぞれ、流れ開口（センタホール）を有する一つのセクションを表わす。
第２図は、流動床上でのクロマトグラフィに適用する、優先権主張日現在で最も好ましかった本発明の構造を示す図である。
第３図は、懸濁した粒子が流過液体の比重よりも大きい比重を有する流動床上でのクロマトグラフィに適用する本発明の構造の概略図である。床は、クロマトグラフィの前の膨張していない状態（第３ａ図）、膨張した状態（第３ｂ図）、および床の洗浄または脱着の準備ができたクロマトグラフィの後の崩壊した膨張していない状態（第３ｃ図）が示されている。
第４図は、懸濁した粒子が流過液体の比重よりも小さい比重を有する流動床上でのクロマトグラフィに適用する本発明の構造の概略図である。床は、クロマトグラフィの前の膨張していない状態（第４ａ図）、膨張した状態（第４ｂ図）、および洗浄または脱着の準備ができたクロマトグラフィの後の崩壊した膨張していない状態（第４ｃ図）が示されている。
別段に指定しない限り、相互に同じ機能を有する細部は、同じ参照番号を用いて識別した。液体の流れの方向は、矢印を用いて示す。
発明の説明
本発明は、
ａ．液体浸透床（２）を含む容器（１）と、
ｂ．（Ｉ）容器の下部に配置され、好ましくは容器の底部の全体または一部を規定し、（ＩＩ）そこから容器の下部（好ましくは底部）へ液体を送ったり、容器の下部から液体を引き出すことができ、また好ましくは床（２）の方向を向き、床の下部へ液体の流れを分配したり、床の下部から液体の流れを集めるための分配設備（５）を具備する開口（４）を有する底部アダプタ（３）と、
ｃ．（Ｉ）容器の上部に配置され、好ましくは前記容器の断面積の全体または一部を規定し、（ＩＩ）そこから容器の上部から液体を引き出したり、容器の上部へ液体を送ることができ、また好ましくは床（２）の方向を向き、床の上部へ液体の流れを分配したり、床の上面から液体の流れを集めるための分配設備（８）を具備する開口（７）を有する上部アダプタ（６）と、
ｄ．下部または底部アダプタ（３）内の開口（４）からおよび／または上部アダプタ（６）内の開口（７）からアダプタ（３、６）へ液体の流れを導く手段（２３、２４）とを含む構成に関する。
本発明の概念によれば、上部アダプタは使用時に浮遊体（buoyant body）として挙動する。この浮遊機能は、アダプタの比重が流過液体の比重よりも小さい場合、すなわち水および水溶性有機溶媒において比重が１ｇ／ｃｍ3以下の場合に達成できる。したがって、アダプタは、全体かまたは一部が１ｇ／ｃｍ3以下の比重を有する物質から構成される。アダプタが比重の大きい物質を含む場合、これは、コンパクト性の低いセル、例えばエアーセルにより補償される。アダプタは、浮遊体として挙動するので、流れの方向で（流れと一致した方向にも流れと逆らった方向にも）移動することができる。
本発明によれば、上部アダプタ（浮遊アダプタ）の周囲と容器の壁の一つまたは複数の壁との間に通常の場合０．０１ｍｍ〜１０ｍｍの大きさの間隙を形成することができる。この間隙により、「ジャミング」が回避される利点が得られ、アダプタの下の空気を容易に除去すること、ネットの下にケーキした凝集を解放するためにアダプタを動かすこと、所望のセンサ（例えば、粒子センサ）を液体領域内に挿入することなどが可能となる。間隙が大き過ぎると、物質がその中に望ましくない様態で集合できる液体のポケットが発生し易くなるので、そのような大き過ぎる間隙は回避すべきである。適切な間隙の大きさは、とりわけカラムケーシングの内径に依存する。
本発明に従って使用する浮遊アダプタ（第１ａ図参照）は、その上側に少なくとも一つの液体開口（７）を有する。アダプタの下側は、通常形状が円であり（床またはマトリックスに対向する）、単一の穴の形、またはアダプタの下側に均一に分配されかつ開口（７）と液体で連絡する多数の穴の形を有する分配設備（８）を含む。分配設備または分配手段は、マトリックスまたは床からの粒子が分配設備を詰まらせるのを防ぐために、メッシュの細かい材料（ネット）（９）で覆うことができる。第１ｂ図に示すように、アダプタは、それぞれ液体入口または液体出口開口（７）を有するセクション（１８）から構成される。セクションは互いに境いを接する必要はない。
これまで行った研究から、流す液体に関連する浮力および移動可能度の要件が満足されれば、周知の技法がアダプタの構成に利用できることが分かった。
最も一般的かつ最も実際的な構成は、垂直に配置されたほぼ直線の管（カラム）すなわち先細でないが、液体浸透床を含む容器（１）は、多数の異なる幾何形状のうちの任意の幾何形状を有することができる。容器は、ガラス、プラスチック、金属、またはその他の不活性材料から製造される。
液体浸透床は、充填ビーズかまたは粒子やモノリス（連続マトリックス）から形成される。多孔性粒子と連続マトリックスがしばしば使用される。粒子床は流動化（＝膨脹）させることができる。
液体は、上記に与えられた流動床の公差で、垂直下方かまたは垂直上方に流れる。正確な流れ方向は、各アダプタ内の分配設備の設計によって決定される。分配方向は、通常それぞれ開口（７）および（４）の方向と同じである。
液体の流れを上部アダプタおよび底部アダプタへ導くまたはそれらから引き出すのに使用する装置（２３および２４）は、適切にはプラスチック、ガラス、金属などから製造されるホースまたはパイプ用の接続部から構成される。装置（２３および２４）は、図に記号的に示してあるだけである。液体の流れは、前記装置（２３および２４）によってアダプタの一方または両方に接続された適切なポンプ配置を使用して発生させる。
床の高さ、粒子の比重、流過液体の比重および流量の広い変動を可能にするために、上部アダプタ（６）は、逆圧、好ましくは制御可能な逆圧をアダプタに加えることができ、それとともに流れる液体によって生じた圧力を相殺する手段を具備することができる。この制御は、上部アダプタ（６）の上側に直接接続するガス室（最も実際的には空気室）として上部アダプタの上に空間（１０）を構成することによって、空気式に実施されることが好ましい。そのようなガス室は、容器の上端を密閉する端部片（１１）をそれと離間した位置にある上部アダプタ（６）の上に取り付けることによって作成することができる。この実施形態の場合、上部アダプタ（６）内の開口（７）は、好ましくは端部片（１１）を介して、好ましくは潜望鏡様のフレキシブルホースまたはフレキシブルパイプの形の液体吐出し管（１２）によって外部貯蔵容器または貯蔵器（図示せず）に接続される。図の場合、ガス室（１０）は、弁（１４）、好ましくはガス（空気）の出口または入口用の調整可能弁と共働する入口（１３）を含む。入口（１３）は、通常端部片（１１）上に配置される。室（１０）は、好ましくは入口（１３）を介して圧力源に制御可能に接続される。
一実施形態では、カラムは、容器（カラム）と並行に延び、その機能が、アダプタ上に固定して取り付けられたゲル床センサまたはその目的に関連するその他のセンサ（１６）の機能と結合する目盛りを付した垂直レベルパイプ（１５）を具備する。センサは、信号処理ユニット（１７）に接続される。この配置では、容器内で起こるプロセスを非常に効果的に制御することができる。アダプタ上に凝集した物質を解放または除去するために、液体の流れをカラム中で脈動させることによって、または空気圧を室（１０）内で脈動させることによって、アダプタを移動させることができる。
第３図および第４図に、粒子が流れる液体の比重よりも高いかまたは低い比重を有する、流動床、好ましくは安定な流動床に適用する本発明の構造を示す。容器（１）は、直立したカラムの形状を有する。好ましい実施形態によれば、この構造は、上部アダプタ（６）（浮遊アダプタ）の上側で流れる液体に圧力を加える空気室（１０）を含む。カラム中の液体の流れの結果、上部アダプタと底部アダプタの間にある液体の領域内に流動床（主として安定な床）が発生する。
流動床内の粒子が液体の比重よりも高い比重を有する場合（第３図）、入口は底部アダプタ（３）によって実施され、出口は上部アダプタ（６）すなわち浮遊アダプタによって実施される。参照番号（２０）は膨張していない状態の床を示し、参照番号（２１）は膨張した状態の床を示す。床が膨張し、吸着が起こった場合、膨張した床の上面と上部アダプタ（６）（浮遊アダプタ）の間に粒子のない液体層（１９）が形成されることが好ましい。
流動床の粒子の比重が液体の比重よりも低い場合（第４図）、入口は上部アダプタ（６）によって実施され、出口は底部アダプタ（３）によって実施される。参照番号（２０）は膨張していない状態の床を示し、参照番号（２１）は膨張した状態の床を示す。床が膨張し、吸着が起こった場合、膨張した床の底面と底部アダプタ（３）の間に粒子のない液体層（１９）が形成されることが好ましい。
記載の構造は、構造の垂直位置決めを容易にするために調整することのできる脚を具備するスタンドの上に取り付けられる。スタンドは、容器（カラム）の壁のまわりにそれと並行に均一に配置された少なくとも三つの安定なプルロッドの形状を有する。ロッドの底部部分は、安定度を改善するために、容器（カラム）から半径方向外側に曲げる。
第３図から第４図に示す構造を使用する場合、プロセスは、膨張していない床から開始する。容器（１）（カラム）は、第１のプロセス段階で所定のレベルまで液体で充填する。容器は、底部アダプタかまたは上部アダプタから流入する液体で充填される。入って来る液体の方向は、粒子が入って来る液体の比重よりも高い比重を有するか、それとも低い比重を有するかによって決定される（上記参照）。容器を充填しているときは液体の出口は閉じ、ガス室への弁は開く必要がある。所望の液位に達したら、任意選択で流量を調節した後で、流動床の膨張が完了するまで、例えば安定な流動床に達するときまで、出口を開き、ガス室を閉じて流れを継続させる。通常、膨張した床と出口アダプタ（第３図では上部アダプタ、第４図では下部アダプタ）の間に５ｍｍ〜１０ｍｍ離れたところにマトリックスのない液体層（１９）が生じることが望ましい。この層は、出口アダプタの閉塞を妨げる。入口アダプタと流動床の間に対応する層が生じる必要はない。液体の流量を小さくするか、またはガス室の圧力を上げることによって、容器（カラム）内の液位を下げることができる。流量が増大するかまたはガス室の圧力が低下すると、液体の対応する変化が得られる。床の膨張が完了したら、任意選択で中間緩衝交換の後で、試験運転を実行する。
マトリックスへの吸収の後で、床が完全に膨張するか、部分的に膨張するか、または膨張していない状態で、床に適切な緩衝剤を通すことによって望ましくない物質を洗浄することができる。圧力を調整することによってまたは流量を変えることによって、床の膨張する程度を変えることができる。
脱着は、脱着緩衝剤によって、適切には床が膨張していない状態で、緩衝剤を脱着の起こる方向と反対の方向に流して実施される。脱着の前に、床をその膨張していない状態に戻し、その後流れを逆転させ、出口アダプタ（通常脱着プロセス用の入口アダプタとして使用される）と膨張していない状態の床との間に薄い粒子のない液体層が形成されるように調整する。
洗浄および脱着は第３ｃ図および第４ｃ図に従って実施される。
第２図、第３図および第４図に示される実施形態は、優先権主張日現在で最も好ましかった実施形態であり、第３図による実施形態が主要な好ましい実施形態である。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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