(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘプタン抽出残８５〜９８％に相当するタクチシティーを有する重合体であって、エチレン含有量が０．５〜８重量％のプロピレンーエチレン共重合体、エチレン含有量が０．５〜８重量％、ブテン−１含有量が０．５〜８重量％であるプロピレン−エチレン−ブテン−１共重合体、エチレン含有量が０．５〜８重量％のプロピレンーエチレン共重合体及びエチレン含有量が０．５〜８重量％、ブテン−１含有量が０．５〜８重量％であるプロピレン−エチレン−ブテン−１共重合体、プロピレン単独重合体及びエチレン含有量が０．５〜８重量％のプロピレンーエチレン共重合体、プロピレン単独重合体及びエチレン含有量が０．５〜８重量％、ブテン−１含有量が０．５〜８重量％であるプロピレン−エチレン−ブテン−１共重合体、プロピレン単独重合体及びエチレン含有量が０．５〜８重量％のプロピレンーエチレン共重合体及びエチレン含有量が０．５〜８重量％、ブテン−１含有量が０．５〜８重量％であるプロピレン−エチレン−ブテン−１共重合体からなる群より選ばれた少なくとも１種または２種以上の組み合わせのポリマーからなり、結晶領域と非結晶領域とからなるミクロ相分離構造の表面領域を有し、前記表面の結晶化度が４０ないし７０％であり、さらに、前記表面の結晶相は、４ないし１４ｎｍの微結晶厚みを有するものであることを特徴とする生体適合性材料。
【請求項２】
前記生体適合性材料の全体の結晶化度が２０ないし８０％である請求項１に記載の生体適合性材料。
【請求項３】
前記ミクロ相分離構造の繰り返し厚みにおける長周期は、８ないし２０ｎｍである請求項１または２に記載の生体適合性材料。
【請求項４】
プロピレン単独重合体からなる生体適合性材料であって、該生体適合性材料は、表面の結晶化度が４０ないし７０％、材料全体の結晶化度が２０ないし８０％であり、結晶領域と非結晶領域とからなるミクロ相分離構造の表面領域を有するとともに、前記表面の結晶相は、４ないし１４ｎｍの微結晶厚みを有するものであり、さらに、該ミクロ相分離構造の繰り返し厚みにおける長周期が８ないし２０ｎｍであることを特徴とする生体適合性材料。
【請求項５】
前記生体適合性材料は、酸化防止剤または中和剤が添加されている請求項１または４に記載の生体適合性材料。
【請求項６】
血液と接触する部分を有する医療用器具であって、当該血液接触部分の一部または全体が、前記請求項１ないし５のいずれかに記載の生体適合性材料により形成されていることを特徴とする医療用器具。
【請求項７】
前記医療用器具は、体外血液循環回路用チューブ、血液バッグ、輸血セットまたはカテーテルである請求項６に記載の医療用器具。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体適合性材料に係り、特に、抗凝血性もしくは抗血栓性に優れた表面を有するポリオレフィン系の生体適合性医療用高分子材料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
人工臓器、血液バッグ、血管内カテーテル、透析または人工肺用体外循環回路などの医療用器具は、生体適合性、特に、高い血液適合性（抗凝血性）を有することが望ましい。
従来より、医療用器具は、高い機械的強度、成形の容易性等の観点から、ポリプロピレン、ポリエチレン等のポリオレフィン系樹脂から作られている。より具体的には、ポリエチレンやポリプロピレンが、シリンジ、バッグ、チューブ等多くのディスポーザブルタイプの医療用器具の製造に利用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このようなポリオレフィン系樹脂からなる医療用器具に抗血栓性等の生体適合性を付与するために、血液と接触する表面に種々の化学的表面処理を施すことが行われている。そのような化学的処理として、代表的なものに、医療用器具の血液との接触面にへパリン等の抗血栓性材料の固定がある。しかし、この方法では、医療用器具ごとに固定化処理を行う必要があるため煩雑であり、また、抗血栓性材料の剥離等に起因する抗血栓性の持続性が低いという問題もある。
【０００４】
従って、本発明の目的は、実用的に優れた生体適合性、特に血液適合性（抗凝血性）を化学的表面処理を行うことなく備え、各種医療用器具に使用可能な生体適合性ポリマー材料を提供することにある。
また、本発明の目的は、そのような生体適合性材料で形成された医療用器具を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するものは、ヘプタン抽出残８５〜９８％に相当するタクチシティーを有する重合体であって、エチレン含有量が０．５〜８重量％のプロピレンーエチレン共重合体、エチレン含有量が０．５〜８重量％、ブテン−１含有量が０．５〜８重量％であるプロピレン−エチレン−ブテン−１共重合体、エチレン含有量が０．５〜８重量％のプロピレンーエチレン共重合体及びエチレン含有量が０．５〜８重量％、ブテン−１含有量が０．５〜８重量％であるプロピレン−エチレン−ブテン−１共重合体、プロピレン単独重合体及びエチレン含有量が０．５〜８重量％のプロピレンーエチレン共重合体、プロピレン単独重合体及びエチレン含有量が０．５〜８重量％、ブテン−１含有量が０．５〜８重量％であるプロピレン−エチレン−ブテン−１共重合体、プロピレン単独重合体及びエチレン含有量が０．５〜８重量％のプロピレンーエチレン共重合体及びエチレン含有量が０．５〜８重量％、ブテン−１含有量が０．５〜８重量％であるプロピレン−エチレン−ブテン−１共重合体からなる群より選ばれた少なくとも１種または２種以上の組み合わせのポリマーからなり、結晶領域と非結晶領域とからなるミクロ相分離構造の表面領域を有する生体適合性材料である。
【０００６】
そして、前記表面の結晶化度が２０ないし８０％であることが好ましい。さらに、前記表面の結晶化度が４０ないし７０％であることが好ましい。さらに、前記生体適合性材料の全体の結晶化度が２０ないし８０％であることが好ましい。また、前記ミクロ相分離構造の繰り返し厚みにおける長周期は、８ないし２０ｎｍであることが好ましい。さらに、前記表面の結晶相は、４ないし１４ｎｍの微結晶厚みを有するものであることが好ましい。
【０００７】
また、上記目的を達成するものは、プロピレン単独重合体からなる生体適合性材料であって、該生体適合性材料は、表面の結晶化度が４０ないし７０％、材料全体の結晶化度が２０ないし８０％であり、結晶領域と非結晶領域とからなるミクロ相分離構造の表面領域を有するとともに、該ミクロ相分離構造の繰り返し厚みにおける長周期が８ないし２０ｎｍである生体適合性材料である。
【０００８】
また、上記目的を達成するものは、血液と接触する部分を有する医療用器具であって、当該血液接触部分の一部または全体が、前記したいずれかに記載の生体適合性材料により形成されている医療用器具である。
そして、前記医療用器具は、例えば、体外血液循環回路用チューブ、血液バッグ、輸血セットまたはカテーテルである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
そこで、本発明の生体適合性材料について、具体的に説明する。
本発明の生体適合性材料は、２ないし１０個の炭素原子を有するオレフィンモノマー類および４ないし１５個の炭素原子を有するジエンモノマー類からなる群の中から選ばれた少なくとも１種のモノマーもしくは２種以上のモノマーを組み合わせたものから誘導された繰り返し単位を有する少なくとも１種のポリマーを包含し、結晶領域と非晶領域とからなるミクロ相分離構造の表面領域を有している。  また、本発明の生体適合性材料は、炭素数２ないし１０のオレフィンおよび炭素数４ないし１５のジエンから選ばれたモノマーから成る単独重合体あるいは炭素数２ないし１０のオレフィンおよび炭素数４ないし１５のジエンから選ばれた２種以上のモノマーから成る共重合体であり、表面が結晶領域と非晶領域とからなるミクロ相分離構造となっている生体適合性材料でもある。
【００１０】
一般に、血液と接触した材料表面には、アルブミン、フィブリノーゲンのような血漿タンパクが吸着し、これらタンパクは、吸着により二次構造が変化する。この二次構造変化によりさらなるタンパクの吸着が促され、その結果、材料表面には多重のタンパク吸着層が形成される。このような多重タンパク吸着層が形成されると、これと接触する血小板が活性化され、最終的には血液を凝固させる。
【００１１】
そこで、本発明者らは、血漿タンパクの多重吸着を抑制し、それにより血小板の活性化を阻止し得る材料について研究した結果、特定のポリマーを使用し、その表面領域をミクロ相分離構造とすることにより所期の目的を達成できることを見い出し、本発明を完成した。
【００１２】
本発明の生体適合性ポリマー材料は、２ないし１０個の炭素原子を有するオレフィンモノマー類および４ないし１５個の炭素原子を有するジエンモノマー類からなる群の中から選ばれた少なくとも１種のモノマーから誘導された操り返し単位を有するポリマーからなる。このポリマーには、単独重合体および共重合体の双方が含まれ、共重合体には、ランダム共重合体、ブロック共重合体が含まれる。これらポリマーは単独でも２種以上組み合わせても用いることができる。また、本発明の生体適合性材料は、炭素数２ないし１０のオレフィンおよび炭素数４ないし１５のジエンから選ばれたモノマーから成る単独重合体あるいは炭素数２ないし１０のオレフィンおよび炭素数４ないし１５のジエンから選ばれた２種以上のモノマーから成る共重合体であり、表面が結晶領域と非晶領域とからなるミクロ相分離構造となっている生体適合性材料でもある。
【００１３】
単独重合体の好ましい具体例を挙げると、エチレン単独重合体、プロピレン単独重合体、ブテン−１単独重合体等である。また、共重合体の好ましい具体例を挙げると、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−ブテン−１共重合体、エチレン−プロピレン−ブテン−１共重合体等、エチレン−ヘキセン−１共重合体、エチレン−オクテン−１共重合体、エチレン−ブテン−１−ヘキセン−１共重合体、エチレン−ブテン−１−オクテン−１共重合体、エチレン−ヘキセン−１−オクテン−１共重合体、エチレン−ブテン−１−ヘキセン−１−オクテン−１共重合体である。これらポリマーのうち、エチレン単独重合体、プロピレン単独重合体、エチレン−プロピレン共重合体、およびエチレン−プロピレン−ブテン−１共重合体が特に好ましい。特に、耐衝撃性、柔軟性、透明性に優れた成形品を所望する場合には、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−プロピレン−ブテン−１共重合体が好ましい。
【００１４】
上記ポリマーは、当業者によく知られたいずれの好適な方法により製造することができる。例えば、四塩化チタン等の遷移金属化合物触媒と有機アルミニウム化合物等の有機金属化合物助触媒との組み合わせからなる重合触媒の存在下で所定のモノマーを重合させることにより合成することができる。
なお、一般的に、ポリマー材料は、分子構造の点で、アイソタクチック、シンジオタクチック、アタクチックという３種の立体構造に区分することができる。アイソタクチック構造およびシンジオタクチック構造は結晶化しやすく、アタクチック構造は結晶化しにくい。本発明では、ポリマー材料の表面に結晶領域と非晶領域とからなるミクロ相分離構造を形成させている。そのようなミクロ相分離構造をより確実に実現するためには、アタクチック構造の部分をある程度の割合で含むポリマーを用いることが好ましい。このようなアタクチック構造部分の含有率は、例えば、タクチシティーで表わすことができる。タクチシティーが高いほど、アタクチック構造部分が少ない。本発明において、このタクチシティーは、測定すべきポリマーの片をソックスレー抽出器中で十分量の沸騰ヘプタンで６時間抽出した後の、残分（ヘプタン抽出残）の割合（重量％）として簡便に表現できる。
【００１５】
本発明に使用するポリマーは、約４０〜９９％、好ましくは、約７０〜９９％のヘプタン抽出残に相当するタクチシティーを有することが好ましい。特に、約８０〜９９％のヘプタン抽出残に相当するタクチシティーを有することが好ましい。このようなタクチシティーを有するポリマーを合成するためには、米国特許第４，５５０，１４４号、および米国特許第４，４９９，２４７号に記載された方法を利用することが好ましい。
【００１６】
さて、本発明の上記ポリマーからなる生体適合性材料は、少なくともその表面領域が結晶領域および非晶領域からなるミクロ相分離構造を有する。この生体適合性材料の表面は、２０〜８０％の結晶化度を有することが好ましい。生体適合性材料の表面における結晶化度がそのような範囲内にあれば、適度なバランスで結晶領域と非晶領域とが存在し得、一層高い血液適合性（抗凝血性）が得られる。表面結晶化度は、４０〜７０％であることがより好ましく、５０〜６０％であることが特に好ましい。
【００１７】
本発明において、上記表面結晶化度は、ＪＡＳＣＯ杜製のフーリエ変換赤外吸収スペクトル測定装置（ＦＴ−ＩＲ）ＶＡＬＯＲ−ＩＩＩによりＡＴＲ法でポリマー試料の９１７ｃｍ-1、９７２ｃｍ-1および９９７ｃｍ-1における吸光度を測定し、それらの値をJ.Appl.Polym.Sci.,2,166(1959)に記載されている方法および下記式１を用いることにより求められる。
【００１８】
【式１】
結晶化度(wt％)＝[(Ａ997-Ａ917)／(Ａ972-Ａ917)]×１０９−３１.４
【００１９】
本発明において、ミクロ相分離構造は、ラメラ構造、海島構造のいずれであってもよい。海島構造には、結晶領域を海とし、非晶領域を島とするもの、および結晶領域を島とし、非晶領域を海とするものの双方が含まれる。通常、結晶領域（結晶相）が球状となって島を形成し、非晶領域が海を形成する。そのようなミクロ相分離構造の繰り返し厚みにおける長周期（結晶相間の平均中心距離）は、８〜２０ｎｍであることが好ましい。当該長周期がこの範囲内であれば、血漿タンパクの付着をより一層抑制することができる。当該長周期は、９〜１８ｎｍであることが特に好ましい。特に、１０〜１８ｎｍがより好ましい。
【００２０】
本発明において、ミクロ相分離構造の繰り返し厚みにおける長周期は、日本電子株式会社株製、Ｘ線回折装置ＪＥＯＬ  ＪＤＸ‐８２００Ｔを用い、小角Ｘ散乱法により２Θ＝０〜２゜の範囲内で、空気による散乱を除去してピークを測定し、得られたピークについてＢｒａｇｇの式に従い重心法による計算で求める。
【００２１】
また、ミクロ相分離構造における結晶相の微結晶厚み（ラメラ層の厚み）は、４〜１４ｎｍであることが好ましい。当該微結晶厚みがこの範囲内であれば、血漿タンパクの付着をより一層抑制することができる。この微結晶厚みは、１０〜１２ｎｍであることが特に好ましい。
【００２２】
本発明において、結晶相の微結晶厚みは、上記長周期と生体適合性材料全体の結晶化度との積として計算される。ここで、生体適合性材料全体の結晶化度は、ＪＡＳＣＯ社製のフーリエ変換赤外吸収スペクトル測定装置（ＦＴ−ＩＲ）ＶＡＬＯＲ−IIIによりＫＢｒ法でポリマー試料の９１７ｃｍ-1、９７２ｃｍ-1および９９７ｃｍ-1における吸光度を測定し、それらの値をJ.Appl.Polym.Sci.,2,116(1959)に記載されている式に代入することによって求められる。
【００２３】
本発明の生体適合性材料は、上記ポリマーをプレス成形、射出成形、ブロー成形、インフレーション成形、Ｔダイ成形、カレンダー成形などの方法により成形することにより、シート、フィルム、チューブ、成形品等として得られる。ここで、上に述べた表面結晶構造は、種々の成形条件に依存する。例えば、同じタクチシティーを有するポリマーから出発しても溶融ポリマーの冷却速度が異なれば、異なる表面結晶化度の成型品が得られる。冷却速度が速い程、表面結晶化度が低くなる。
【００２４】
本発明で規定する表面結晶構造を有する生体適合材料を成形するためのより具体的な方法を以下に示す。
（１）プレス成形法：ヘプタン抽出残８５〜９８％に相当するタクチシティーを有する重合体を用いる。このような重合体であり、かつ、融点が１６０〜１６５℃であるプロピレン単独重合体、エチレン含有率が０．５〜８重量％、融点が１５５〜１２０℃であるプロピレン−エチレン共重合体、またはエチレン含有量が０．５〜８重量％、ブテン−１含有量が０．５〜８重量％、融点が１５５〜１２０℃であるプロピレン−エチレン−ブテン−１共重合体を用い、１８０〜２５０℃で２〜１０分間溶融し、１３０〜２０℃で２〜１０分間冷却しながらプレス成形することにより、厚さ０．０５〜５ｍｍのシート（フィルム）の形態にある本発明の生体適合性材料を製造することができる。
【００２５】
（２）射出成形法：ヘプタン抽出残８５〜９８％に相当するタクチシティーを有する重合体を用いる。このような重合体であり、融点が１６０〜１６５℃であるプロピレン単独重合体、エチレン含有量が０．５〜８重量％、融点が１５５〜１２０℃であるプロピレン−エチレン共重合体、またはエチレン含有量が０．５〜８重量％、ブテン−１含有量が０．５〜８重量％、融点が１５５〜１２０℃であるプロピレン−エチレン−ブテン−１共重合体を用い、シリンダー温度１８０〜３００℃で溶融し、金型に射出し、金型冷却温度１３０〜３０℃で０．５〜１０分間冷却することにより、厚さ０．５〜５ｍｍの成形品の形態にある本発明の生体適合性材料を製造することができる。
【００２６】
（３）ブロー成形法：ヘプタン抽出残８５〜９８％に相当するタクチシティーを有する重合体を用いる。このような重合体であり、融点が１６０〜１６５℃であるプロピレン単独重合体、エチレン含有量が０．５〜８重量％、融点が１５５〜１２０℃であるプロピレン−エチレン共重合体、またはエチレン含有量が０．５〜８重量％、ブテン−１含有量が０．５〜８重量％、融点が１５５〜１２０℃であるプロピレン−エチレン−ブテン−１共重合体を用い、シリンダー温度１８０〜３００℃の押出機で溶融し、金型に向けて押出し、金型冷却液温度１３０℃〜３０℃、吹き込み空気温度５〜４０℃で０．５〜１０分間冷却することにより、厚さ５〜３ｍｍの中空成形品（チューブ）の形態にある本発明の生体適合性材料を製造することができる。
【００２７】
（４）インフレーション成形法：ヘプタン抽出残８５〜９８％に相当するタクチシティーを有する重合体を用いる。このような重合体であり、融点が１６０〜１６５℃であるプロピレン単独重合体、エチレン含有量が０．５〜８重量％、融点が１５５〜１２０℃であるプロピレン−エチレン共重合体、またはエチレン含有量が０．５〜８重量％、ブテン−１含有量が０．５〜８重量％、融点が１５５〜１２０℃であるプロピレン−エチレン−ブテン−１共重合体を用い、シリンダー温度１８０〜３００℃の押出機で溶融し、チューブ状に押出し、吹き込み空気温度５〜４０℃にて行うことにより、厚さ０．０１〜０．５ｍｍのチューブフィルムの形態にある本発明の生体適合性材料を製造することができる。
【００２８】
（５）真空サイジング法：ヘプタン抽出残８５〜９８％に相当するタクチシティーを有する重合体を用いる。このような重合体であり、融点が１６０〜１６５℃であるプロピレン単独重合体、エチレン含有量が０．５〜８重量％、融点が１５５〜１２０℃であるプロピレン−エチレン共重合体、またはエチレン含有量が０．５〜８重量％、ブテン−１含有量が０．５〜８重量％、融点が１５５〜１２０℃であるプロピレン−エチレン−ブテン−１共重合体を用い、シリンダー温度１８０〜２５０℃の押出機で溶融し、パイプ用ダイでパイプ状に押出し、温度５〜９０℃の冷却スリーブ内を減圧しながらサイジングを行うことにより、厚さ０．３〜３ｍｍのパイプの形態にある本発明の生体適合性材料を製造することができる。
【００２９】
（６）Ｔダイ成形法：ヘプタン抽出残８５〜９８％に相当するタクチシティーを有する重合体を用いる。このような重合体であり、融点が１６０〜１６５℃であるプロピレン単独重合体、エチレン含有量が０．５〜８重量％、融点が１５５〜１２０℃であるプロピレン−エチレン共重合体、またはエチレン含有量が０．５〜８重量％、ブテン−１含有量が０．５〜８重量％、融点が１５５〜１２０℃であるプロピレン−エチレン−ブテン−１共重合体をシリンダー温度１８０〜３００℃の押出機で溶融し、スリットから押出し、冷却ロールの冷却水温度５〜９０℃で冷却することにより、厚さ０．０１〜３ｍｍのフィルム（シート）の形態にある本発明の生体適合性材料を製造することができる。
このような成形により得られる本発明の生体適合性材料は、そのミクロ分離構造が通常の操作の周囲温度（例えば、−２０〜８０℃）で十分に安定であり、血液適合性を損なうことがない。
【００３０】
なお、上記成形に当たっては、ポリマー材料に酸化防止剤、例えば、テトラキス［メチレン（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロシンナメート）］メタン、またポリマー材料の合成時に使用した触媒残（塩素等）、スカベンジャー（中和剤）例えばハイドロタルサイト（Ｍｇ4.5Ａｌ2（ＯＨ）18ＣＯ8・３.５Ｈ2Ｏ）を添加することができる。
【００３１】
本発明の生体適合性材料は、表面が所定のミクロ相分離構造を構成しているため、当該表面における血漿タンパク（アルブミンおよびフィブリノーゲン）の多重吸着が抑制され、それにより血小板の活性化が回避され、凝血が防止される。したがって、本発明の生体適合性材料を用いて少なくとも血液と接触する面を有する医療用器具を本発明の生体適合性材料によりその血液接触面が本発明の生体適合性のミクロ相分離構造表面によって提供されるように作製することにより、優れた生体適合性（抗凝血性）を有する医療用器具が提供される。そのような医療用器具には、血液と接触するもの、血管内に留置されるもの、体腔内に留置されるものが含まれる。より具体的には、人工血管等の人工臓器、人工透析器や人工肺等の体外循環血液回路、ＰＴＣＡカテーテル、血管造影用カテーテル、血管内留置カテーテル等のカテーテル、血液バッグ、血液製剤を投与する血液投与セットが含まれる。
【００３２】
次に、本発明の医療用器具について説明する。
本発明の医療用器具は、血液と接触する部分を有する医療用器具であって、この血液接触部分の一部もしくは全てが上記の生体適合材料で形成されている。
図１は、本発明の生体適合性材料を部分的に用いて作成した透析用体外血液循環回路を示している。
【００３３】
図１に示す体外血液循環回路１０には、人工透析器１１が組み込まれている。透析器１１には、その内部に多数の血液透析用中空糸（図示せず）が収容され、血液入口ポート１２から流入する血液は各透析用中空糸内を通って血液出口ポート１３から流出する。血液は、透析用中空糸を通る間に、透析液入口ポート１４から導入される中空糸の外側を通って流れる透析液により透析される。透析液は、透析液出口ポート１５から流出する。透析器１１の血液入口ポート１２には、血液チューブ１６が接続され、このチューブ１６にはコネクター２１を介してポンプチューブ１７が接続され、このチューブ１７にはコネクター２２を介して血液チューブ１８が接続され、このチューブ１８にはコネクター２３を介して血液チューブ１９が接続され、このチューブ１９にはコネクター２５を介して血液チューブ２０が接続されている。ポンプチューブ１７は、ロータリーポンプによってしごかれ、内部に血液が送血される。また、コネクタ２３には、抗凝血剤などの薬物を投与するためのチューブ２４が接続されている。また、チューブ２０の先端には、患者の血管内に挿通されて血液をチューブ系内に送る針を取り付けるためのアタッチメント２６が設けられている。
【００３４】
他方、透析器１１の血液出口ポート１３には、透析血液チューブ２７が接続され、これは透析血液チャンバー３１に挿通されるより細いチューブ２８を介して血液チャンバー３１に接続されている。血液チャンバー３１の上端には、圧力検出器に接続するためのチューブ３３、３４が接続されている。血液チャンバー３１内でチューブ２８から流出した透析血液は、チャンバー３１内に設けられた血液フィルター３２を通り、透析血液チューブ２９、およびコネクター３５を介して透析チューブ２９に接続された透析血液チューブ３０を介して最終的に患者に戻される。チューブ３０の先端には、患者の血管内に挿通されて透析血液を患者に戻す針を取り付けるためのアタッチメント３６が設けられている。
このような血液循環回路において、チューブ１６〜２０、およびチューブ２７〜３０、さらには血液チャンバー３１などの血液接触面の一部もしくは全体が、本発明の生体適合性材料で形成されている。なお、上記体外血液循環回路は、透析用のものであるが、これに限られるものではなく、本発明の医療用器具（血液チューブ類）は、人工心肺用の体外血液循環回路にも利用できる。
【００３５】
図２は、血液バッグ装置４０を示している。この血液バッグ装置は、血液バッグ本体４１を備え、その周縁部４２は熱シールされている。血液バッグ本体４１内部と連通して血液投与用チューブ４３が設けられ、その先端には、血管刺通針４６が接続されている。刺通針４６とチューブ４３は、ハブ４７で接続されている。また、血液バッグ本体４１内に連通して血液排出用ポート４４、４５が設けられている。刺通針４６およびハブ４７を除き、バッグ本体４１、チューブ４３、ポート４４、４５を本発明の生体適合性材料で形成することができる。
【００３６】
図３は、血管内留置カテーテル装置５０を示している。この血管内カテーテル装置５０は、血管内に挿入され、ハブ５２に取り付けられ、血管内に挿入されるカヌラ５１と、ハブ５４に取り付けられ、血管内に留置されるカテーテル５３との組み合わせからなる。カヌラ５１は、血管内に留置されたカテーテル５３を通じてカテーテル５３からやや突出するように血管内に挿入される。このカテーテル装置において、カテーテル５３およびハブ５２が、上述した生体適合性材料で形成されている。
【００３７】
【実施例】
以下、本発明の生体適合性材料の具体的実施例を説明する。
以下のようにして、ポリマーペレットを調整した。
【００３８】
（調製例Ａ）
メルトフローレート（２３０℃−２１．１８Ｎ）が８ｇ／１０ｍｉｎ、融点が１６６℃、タクチシティーがヘプタン抽出残９７％に相当するプロピレン単独重合体１００重量部にテトラキス［メチレン（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロシンナメート）］メタン０．１重量部およびハイドロタルサイト０．０５重量部を添加し、ヘンシェルミキサーを用いて均一に混合した。得られた混合物を押出機に投入して溶融温度２２０℃で溶融混練し、押出しながら高速回転カッターで切断してポリプロピレンペレットを得た。これらペレットをＰＰ１と略記する。
【００３９】
（調製例Ｂ）
ポリマーとして、メルトフローレート（２３０℃−２１．１８Ｎ）が８ｇ／１０ｍｉｎ、融点が１６０℃、タクチシティーがヘプタン抽出残９４％に相当し、エチレン含有量が０．３重量％のエチレン−プロピレン共重合体を用いた以外は調製例Ａと同じにしてポリマーペレットを調製した。これらペレットをＰＰ２と略記する。
【００４０】
（調製例Ｃ）
ポリマーとして、メルトフローレート（２３０℃−２１．１８Ｎ）が８ｇ／１０ｍｉｎ、融点が１４３℃、タクチシティーがヘプタン抽出残９４％に相当し、エチレン含有量が２．５重量％のエチレン−プロピレン共重合体を用いた以外は調製例Ａと同じにしてポリマーペレットを調製した。これらペレットをＰＰ３と略記する。
【００４１】
（調製例Ｄ）
ポリマーとして、メルトフローレート（２３０℃−２１．１８Ｎ）が８ｇ／１０ｍｉｎ、融点が１３５℃、エチレン含有量が３重量％、ブテン−１含有量が１．５重量％のエチレン−プロピレン−ブテン−１共重合体を用いた以外は調製例Ａと同じにしてポリマーペレットを調製した。これらペレットをＰＰ４と略記する。
【００４２】
（調製例Ｅ）
ポリマーとして、メルトフローレート（２３０℃−２１．１８Ｎ）が５ｇ／１０ｍｉｎ、融点が１３０℃、エチレン含有量が３．５重量％、ブテン−１含有量が２．５重量％のエチレン−プロピレン−ブテン−１共重合体を用いた以外は調整例Ａと同じにしてポリマーペレットを調製した。これらペレットをＰＰ５と略記する。
【００４３】
（調製例Ｆ）
ポリマーとして、メルトフローレート（２３０℃−２１．１８Ｎ）が５ｇ／１０ｍｉｎ、融点が１２８℃、エチレン含有量が４．５重量％、ブテン−１含有量が２．５重量％のエチレン−プロピレン−ブテン−１共重合体を用いた以外は調製例Ａと同じにしてポリマーペレットを調製した。これらペレットをＰＰ６と略記する。
【００４４】
（調製例Ｇ）
ポリマーとして、メルトフローレート（２３０℃−２１．１８Ｎ）が２ｇ／１０ｍｉｎ、融点が１２８℃、エチレン含有量が３．５重量％のエチレン−プロピレン共重合体を用いた以外は調製例Ａと同じにしてポリマーペレットを調製した。これらペレットをＰＰ７と略記する。
【００４５】
（調製例Ｈ）
ポリマーとして、メルトフローレート（２３０℃−２１．１８Ｎ）が２ｇ／１０ｍｉｎ、融点が１６５℃、タクチシティーがヘプタン抽出残９７％に相当するプロピレン単独重合体を用いた以外は調製例Ａと同じにしてポリマーペレットを調製した。これらペレットをＰＰ８と略記する。
【００４６】
（調製例Ｉ）
ポリマーとして、メルトフローレート（２３０℃−２１．１８Ｎ）が２ｇ／１０ｍｉｎ、融点が１４３℃、エチレン含有量が２．５重量％のエチレン−プロピレン共重合体を用いた以外は調製例Ａと同じにしてポリマーペレットを調製した。これらペレットをＰＰ９と略記する。
【００４７】
（調製例Ｊ）
ポリマーとして、メルトフローレート（２３０℃−２１．１８Ｎ）が２ｇ／１０ｍｉｎ、融点が１３５℃、エチレン含有量が３重量％、ブテン−１含有量が１．５重量％のエチレン−プロピレン−ブテン−１共重合体を用いた以外は調製例Ａと同じにしてポリマーペレットを調製した。これらペレットをＰＰ１０と略記する。
【００４８】
（調製例Ｋ）
ポリマーとして、メルトフローレート（２３０℃−２１．１８Ｎ）が２ｇ／１０ｍｉｎ、融点が１２８℃、エチレン含有量が４．５重量％、ブテン−１含有量が２．５重量％のエチレン−プロピレン−ブテン−１共重合体を用いた以外は調製例Ａと同じにしてポリマーペレットを調製した。これらペレットをＰＰ１１と略記する。
【００４９】
（実施例１）
調製例Ａで得たペレットＰＰ１を用い、プレス成形法により、溶融温度２００℃、溶融時間３分間、冷却温度５０℃、冷却時間３分間の成形条件で厚さ０．５ｍｍのシートの形態にある本発明の生体適合性材料を得た。
【００５０】
（実施例２〜１２）
用いたペレット、成形時の冷却温度および時間を表１に示すように変更した以外は実施例１と同様にして厚さ０．５ｍｍのシートを得た。
【００５１】
（実施例１３）
調製例Ｈで得たペレットＰＰ８を用い、ブロー成形法により、押出機のシリンダー設定温度２１０℃、金型冷却水温度２５℃、冷却時間３０秒の条件で厚さ１ｍｍの中空成形品（チューブ）を得た。
【００５２】
（実施例１４〜１７）
用いたペレット、押出機のシリンダー設定温度、金型冷却水温度を表３に示すように変更した以外は実施例１３と同様にして厚さ１ｍｍの中空成形品を得た。
【００５３】
（実施例１８）
調製例Ｈで得たペレットＰＰ８を用い、Ｔダイ法により押出機のシリンダー設定温度２３０℃、ロール温度７０℃の成形条件で厚さ０．５ｍｍのシートを得た。
【００５４】
（実施例１９〜２２）
用いたペレット、押出機のシリンダー設定温度、ロール温度を表４に示すように変更した以外は実施例１８と同様にして厚さ０．５ｍｍのシートを得た。
【００５５】
（実施例２３）
調製例Ａで得たペレットＰＰ１を用い、射出成形法により、シリンダー設定温度２３０℃、金型冷却水温度３０℃の成形条件で厚さ０．８ｍｍの中空成形品（チューブ）を得た。
【００５６】
（実施例２４〜２８）
用いたペレット、金型冷却水温度を表５に示すように変更した以外は実施例２３と同様にして厚さ０．８ｍｍの中空成形品（チューブ）を得た。
実施例１〜２８で得た生体適合性材料について、表面結晶化度、材料の全体の結晶化度、表面における結晶領域と非晶領域の繰り返し厚みの長周期、結晶厚みを、上述の方法により測定した。
【００５７】
また、各生体適合性材料に関し、血漿タンパク（アルブミンおよびフィブリノーゲン）の吸着量および血小板中の遊離カルシウムイオン濃度についての測定も行った。測定結果は、表１〜表５に示すとおりである。
血漿タンパクの吸着量についての測定は、以下の通りに行った。
血漿タンパクの吸着試験：０．０４Ｍリン酸緩衝液（０．０４Ｍ−ＰＢＳ）各１リットルにウサギ血清アルブミン（ＲＳＡ）０．０７２ｇおよびウサギ血漿フィブリノーゲン（ＲＰＦ）０．００４８ｇをそれぞれ溶解させる。各タンパク溶液を１２０００〜１４０００のカットオフ分子量を有する透析膜を備えた透析装置に入れ、１リットルの０．０４Ｍ−ＰＢＳに対して０℃で透析を行う。ＰＢＳは、１時間毎に交換し、合計６時間透析する。透析終了後、各タンパク溶液を凍結乾燥する。
【００５８】
次に、ＲＳＡを０．０４Ｍ−ＰＢＳに溶解し、濃度０．０４５ｇ／ｄｌのＲＳＡ溶液を準備する。また、ＲＰＦを０．０４Ｍ−ＰＢＳに溶解し、濃度０．００３ｇ／ｄｌのＲＰＦ溶液を準備する。各タンパク溶液１６ｍｌを３７℃に保ち、表面積約１２ｃｍ2のポリマー資料を１時間浸漬し、タンパクを吸着させる。しかる後、約３００ｍｌの０．０４Ｍ−ＲＢＳでタンパク溶液を置換する。ついで、ポリマー試料を１重量％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液に浸漬してポリマー試料表面に吸着したタンパクを剥離させ、回収する。このタンパク溶液について、ＰＩＥＲＣＥ社製ＭＩＣＲＯ−ＢＣＡキットを用いてビシコニン酸法により、６０℃で１時間インキュベートした後、吸着タンパク量を定量する。この定量は、ＢＩＯ−ＲＡＤ社製ＭＩＣＲＯＰＬＡＴＥ  ＲＥＡＤＥＲ  ＭＯＤＥＬ５５０を用い、波長５６２ｎｍで行う。
【００５９】
細胞質内遊離Ｃa2+の測定は以下の方法によって行った。
定法に従いネンブタールで全身麻酔をかけた雄兎の大腿動脈から、３．８％クエン酸ナトリウム溶液と血液が、１：９容となるように採血をする。その血液を１０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、多血小板血漿（ＰＲＰ）を得、このＰＲＰ３ｍｌをさらに、１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、血小板ペレットを得た後、ハンクス液１ｍｌに静かに再浮遊させ、血小板濃度を約３×１０8個／ｍｌに調製する。Ｆｕｒａ２−ＡＭ（同仁化学株式会社製）０．１ｍｌと生理食塩水１０ｍｌの混合液１ｍｌに、上記のように調製した血小板溶液２ｍｌを添加した混和液を４５ないし６０分間３７℃でインキュベートする。１２００ｒｐｍでの遠心分離とハンクス液への血小板の再浮遊を２回繰り返して余分なＦｕｒａ２を除去し、最終的に血小板濃度を再び約３×１０8個／ｍｌに調製する。
【００６０】
そして、本発明の生体適合性材料のシートで作製したミニ血液バッグに、上記のように調整したＦｕｒａ２負荷血小板浮遊液を２ｍｌずつ分注し、アルミホイルで遮光した後、振とうしながら３７℃で１時間インキュベートする。ミニ血液バッグから回収したＦｕｒａ２負荷血小板浮遊液をアルミホイルで遮光したスピッツ管に１ｍｌ取り、２％塩化カルシウム水溶液６μ１を添加し、３７℃で５分間インキュベートする。これを攪拌子の入ったミクロキュベットに４００μ１とり、蛍光分光測定装置ＣＡＦ１１０（日本分光株式会社製）にセットし、蛍光強度比（Ｒ）を記録する。なお、蛍光強度比（Ｒ）は励起波長３４０ｎｍと３８０ｎｍの蛍光強度の比である。その後、１０％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ水溶液を添加して血小板を可溶化し、蛍光強度（Ｒｍａｘ）を記録する。そして、マイクロシリンジにて３０ｍＭ  ＥＧＴＡ水溶液（ｐＨ＞８．３）を１０μ１添加し、その時の蛍光強度（Ｒｍｉｎ）を記録する。同様にして、ミニ血液バッグに保存しなかった空試験（対照）の血小板浮遊液を用いて蛍光強度（Ｒ０）を測定する。そして、下記式（式２）により、細胞質内遊離Ｃａ２＋（［Ｃａ２＋］）を求める。
【００６１】
【式２】
［Ｃａ2+]ｉ=Ｋｄ[(Ｒ−Ｒmin）／（Ｒmax−Ｒ)]×（Ｓｆ２／Ｓｂ２）
【００６２】
但し、Ｋｄ＝２２４ｎＭ（Ｃａ2+の解離定数）を用い、比例定数（Ｓｆ２／Ｓｂ２）は、ＲｍｉｎおよびＲｍａｘの測定時の励起波長３８０ｎｍの蛍光強度比である。
これらの測定は、血小板細胞が外界からの刺激により反応（活性化）を始めるにあたり、最も初期に起こる血小板細胞内の変化を求めることができる方法であり、例えば、Ｎ．Ｙｕｉら，Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ，ｖｏｌ２０（ＮＯ．２）．ｌ０３−１０８，（１９９６）に記載されている。そして、非常に活性化を受けた血小板細胞は、数千ｎＭの値を示し、何も刺激を受けていない時の血小板細胞は、２００ｎＭ程度の値を示す。
【００６３】
【表１】
0003641322.tif 000002
【００６４】
【表２】
0003641322.tif 000003
【００６５】
【表３】
0003641322.tif 000004
【００６６】
【表４】
0003641322.tif 000005
【００６７】
【表５】
0003641322.tif 000006
【００６８】
（実施例２９）
メルトフローレート（２３０℃−２１．１８Ｎ）が４ｇ／１０ｍｉｎ、融点１６２℃、タクティシティが９８％のプロピレン単独重合体１００重量部に、テトラキス［メチレン（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロシンナメート）］メタンを０．１重量部、ハイドロタルサイト［Ｍｇ4.5Ａｌ2（ＯＨ）18ＣＯ3・３．５Ｈ2Ｏ］を０．０５重量部配合添加してヘンシェルミキサーを用い均一に混合し、得られた混合物を押出機に投入して溶融混練（溶融温度２２０℃）した後にペレット状の組成物を得た。このポリプロピレン組成物をプレス成形法にて（成形条件：２００℃：３分間溶融−１００℃：３分間冷却）、厚み０．５２ｍｍのシート状の生体適合性材料を作成した。
【００６９】
（実施例３０）
プレス成形法の成形条件を２００℃：３分間溶融−８０℃：３分間冷却に変更した以外は、実施例１と同様に行い厚み０．４５ｍｍのシート状の生体適合性材料を作成した。
【００７０】
（実施例３１）
プレス成形法の成形条件を２００℃：３分間溶融−６５℃：３分間冷却に変更した以外は、実施例１と同様に行い厚み０．４８ｍｍのシート状の生体適合性材料を作成した。
【００７１】
（実施例３２）
プレス成形法の成形条件を２００℃：３分間溶融−１２０℃：３分間冷却に変更した以外は、実施例１と同様に行い厚み０．４９ｍｍのシート状の生体適合性材料を作成した。
【００７２】
（実施例３３）
エチレン含有量が５９重量％およびプロピレン含有量が４１重量％のエチレン・プロピレンランダム共重合体を１２．７重量％含有し、プロピレン単独重合体を８７．８重量％含有するメルトフローレート（２３０℃−２１．１８Ｎ）が６．５ｇ／１０ｍｉｎ、融点が１６２℃、タクティシティが８５％のエチレン・プロピレンブロック共重合体１００重量部に、テトラキス［メチレン（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロシンナメート）］メタンを０．１重量部およびハイドロタルサイト［Ｍｇ4.5Ａｌ2（ＯＨ）18ＣＯ3・３．５Ｈ2Ｏ］を０．０５重量部配合添加してヘンシェルミキサーを用い均一に混合し、得られた混合物を押出機に投入して溶融混練（溶融温度２２０℃）した後にペレット状の組成物を得た。この組成物をプレス成形法にて（成形条件：２００℃：３分間溶融−６５℃：３分間冷却）、厚み０．５ｍｍのシート状の生体適合性材料を作成した。
【００７３】
（実験）
上記実施例２９ないし３３の生体適合性材料について、表面結晶化度、材料結晶化度、結晶領域と非晶領域の繰り返しサイズの長周期、結晶厚み、アルブミンおよびフィブリノーゲン吸着量、血小板粘着数についての測定を行った。測定結果は、表６および表７に示す通りであった。
【００７４】
生体適合性材料表面の結晶化度の測定は、ＪＡＳＣＯ社製のフーリエ変換赤外吸収スペクトル測定装置（ＦＴ−ＩＲ）ＶＡＬＯＲ−IIIでＡＴＲ法によって行い、J.Appl.Polym.Sci., 2, 166(1959)に示されている式に、917cm-1、972cm-1、997cm-1の吸光度を代入して求めた。生体適合性材料全体の結晶化度の測定は、ＪＡＳＣＯ社製のフーリエ変換赤外吸収スペクトル測定装置（ＦＴ−ＩＲ）ＶＡＬＯＲ−IIIでＫＢｒ法によって行い、J.Appl.Polym.Sci., 2, 166(1959)に示されている式に、917cm-1、972cm-1、997cm-1の吸光度を代入して求めた。生体適合性における結晶領域と非晶領域の繰り返し厚み（繰り返しサイズ）としての長周期の測定は、日本電子(株)のＸ線回折測定装置８２００Ｔを用いて小角散乱測定を行い、Braggの式に従って求めた。
【００７５】
生体適合性材料についての血漿蛋白の吸脱着試験は、J.Electroanal.Chem., 314, 279(1991)やMacromol.Rapid Commun., 15, 319(1991)に記載された方法で、セイコー電子工業(株)製のＱＣＡ９１７を使用した水晶発振子マイクロバランス法で行った。血漿蛋白として、牛血清アルブミン（シグマ社製）を０．１モルのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に所定量添加し、アルブミン濃度４ｇ／ｌとしたものを用いて２５℃における吸着量を水晶発振子の周波数変化で測定した。同様に、牛血漿フィブリノーゲン（シグマ社製）を０．１モルのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に所定量添加し、フィブリノーゲン濃度０．４ｇ／ｌとしたものを用いて２５℃における吸着量を水晶発振子の周波数変化で測定した。なお、周波数変化が大きいほど吸着量が多いことを示す。
【００７６】
【表６】
0003641322.tif 000007
【００７７】
【表７】
0003641322.tif 000008
【００７８】
【発明の効果】
本発明の生体適合性材料によれば、特別な表面処理を行うことなく医療用器具に生体適合性を与えることができ、かつその性質は長期的に持続する。また、この生体適合性材料の表面が血液と接触しても、表面が結晶領域と非晶領域とからなるミクロ相分離構造のため、この生体適合性材料を用いて作成された医療用器具は、血液中のアルブミンやフィブリノーゲンといった血漿蛋白の吸着が少なくもしくは吸着してもその脱着が容易なため、血漿蛋白質の多重付着が生じにくい。このため、血小板の吸着（粘着）が少なく、血液の凝固を抑制する。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の医療用器具を体外血液循環回路に応用した実施例を示す図である。
【図２】図２は、本発明の医療用器具を血液バッグに応用した実施例を示す図である。
【図３】図３は、本発明の医療用器具を血管内カテーテルに応用した実施例を示す断面図である。
【符号の説明】
１０  体外血液循環回路
４０  血液バッグ
５０  血管内カテーテル
【図１】
0003641322.tif 000009
【図２】
0003641322.tif 000010
【図３】
0003641322.tif 000011