(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドコサヘキサエン酸のトリグリセリンおよびエイコサペンタエン酸のトリグリセリンエステルの両者を有効成分として含有するアトピー性皮膚疾患治療用外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はアレルギー性皮膚疾患を治療するための外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および解決すべき課題】
近年、生活環境の変化や複雑化、あるいは食生活の変化に伴い、アレルギー性皮膚疾患が急増している。このアレルギー性皮膚疾患には、アトピー性皮膚炎、乾せん症、接触皮膚炎等があり、いずれも再発性で激しいそう痒を伴う。これらの皮膚疾患の発症には、皮膚のマスト細胞、好酸球、ランゲルハンス細胞が関与しており、皮膚細胞が特定の抗原提示を受けることによってこれらの細胞からヒスタミン、好酸球遊走因子（ＥＣＦ−Ａ）、アラキドン酸代謝産物であるロイコトリエン類、あるいはトロンボキサン等の化学伝達物質が遊離される。これらの化学伝達物質の作用により、アレルギー性皮膚疾患が発症すると考えられている。
【０００３】
かかるアレルギー性皮膚疾患に対しては、従来より各種の治療法、例えば生活環境の改善や食餌療法によるアレルゲンの回避、抗アレルギー剤やステロイド剤の投与などが行われている。また、近年はシクロスポリン等の免疫抑制剤を用いた治療法も試みられている。
しかし、上記の治療法のうち中心的な役割を果たすステロイド剤は副作用が強いため、特に乳幼児への適用や長期投与は避けなければならないという問題点がある。しかも、最近になって、かかるステロイド剤によっても十分な改善が見られない難治性の症例も多数報告されている。また、免疫抑制剤として用いられるシクロスポリンは重大な腎臓障害を生起することがあり、慎重な投与が必要になる。
このように、患者数が急増しているにもかかわらず、アレルギー性皮膚疾患に対する決定的な治療法は未だ確立されていないのが現状である。そのため、ステロイドやシクロスポリンのような副作用を発現せず、安全でかつ十分な治療効果を挙げ得る治療薬が強く要望されている。
【０００４】
ところで、ドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸は主として魚脂に含まれる長鎖の必須脂肪酸であるが、これらが高血圧の予防、皮膚の老化防止等の種々の作用を有することが見出され、健康増進のための食品素材として利用されている。
また、これらの脂肪酸はアラキドン酸の代謝酵素であるシクロオキシゲナーゼやリポキシゲナーゼに対してアラキドン酸自体より高い親和性を有しているためアラキドン酸に代わって代謝され、その結果、炎症やアレルギー反応を誘発する化学伝達物質の産生が抑制される可能性が示唆されている（ Prostaglandins vol.20, p401-410, 1981）。したがって、これらの脂肪酸にはアレルギー性疾患に対する治療効果が期待され、事実、エイコサペンタエン酸の内服投与によってアトピー性皮膚炎の改善が認められたとの報告がある（治療学 vol.28, p709, 1994 ）。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、かかるドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸が優れたアレルギー性皮膚疾患治療薬になることを期待して鋭意検討を進めた結果、これらを有効成分として含有する外用剤を得ることに成功し、この外用剤を疾患部位に直接投与することにより著しい治療効果を挙げることができることを確認して、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、ドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸、並びにこれらのエステル誘導体の中から選択される少なくとも１以上を有効成分として含有するアレルギー性皮膚疾患治療用外用剤を提供するものである。本発明の外用剤は安全性が高く、しかもその治療効果が優れていることに特徴があり、驚くべきことに、ステロイド療法でも改善しない難治性疾患に対しても、著しい治療効果が認められる。
【０００７】
本発明で用いられるドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸は、魚脂その他から得られる天然型グリセリンエステル類を加水分解してグリセリン部分を除去することにより、容易に入手することができる。本発明のドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸としては、例えばナトリウム、あるいはカリウムとの塩を選択することもできる。
【０００８】
本発明で用いられるドコサヘキサエン酸又はエイコサペンタエン酸のエステル誘導体としては、グリセリンエステル類及び低級アルキルエステル類を挙げることができる。
このうちグリセリンエステル類は、上記のとおり天然型グリセリンエステル類として天然資源から容易に抽出可能である。一方、低級アルキルエステル類は、ドコサヘキサエン酸又はエイコサペンタエン酸に脂肪族低級アルコールを脱水縮合させて容易に製造することができる。かかる低級アルキルエステル類としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル等を挙げることができ、好ましくはメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステルであり、特に好ましくはエチルエステルである。
【０００９】
本発明の外用剤中のドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸、並びにこれらのエステル誘導体の含有量は特に制限されるものではないが、これらを単独で用いる場合、その含有量は製剤全重量に対して０．０１〜４０重量％の範囲内であれば良く、０．１〜２０重量％の範囲内であればより好ましく、０．１〜１０重量％であれば特に好ましい。また、これらの中から選択される２種以上の成分を同時に含有させる場合は、これらの化合物の含有量の合計が製剤全重量に対して０．０１〜４０重量％の範囲内であれば良く、０．１〜２０重量％の範囲内であればより好ましく、０．１〜１０重量％であれば特に好ましい。
【００１０】
本発明が提供する外用剤としては、皮膚の局所表面に有効成分を直接投与できる剤形であれば特に制限はなく、例えば油脂性軟膏、乳剤性軟膏（クリーム剤）、水溶性軟膏等の軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、テープ剤及び貼付剤等の製剤も用いることができるが、中でも乳剤性軟膏、ローション剤等が好ましい。
これらの製剤は製剤学の分野でそれ自体周知の方法で調製することができる。
【００１１】
本発明の外用剤は、必要に応じて外用剤の分野において慣用されている外用剤基剤、吸収促進剤、保湿剤、増粘剤、乳化剤、着色剤、芳香剤、抗酸化剤、安定化剤、殺菌剤、防腐剤等を含有することができる。
ここで、外用剤基剤としては例えば白色ワセリン、セタノール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、サラシミツロウ、流動パラフィン、ラウロマクロゴール、スクワラン、スクワレン、ラノリン、ミリスチン酸イソブチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられるが、中でも白色ワセリン、スクワラン、セタノール、ステアリルアルコール等が好ましい。
吸収促進剤としては例えば尿素、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等が挙げられる。
保湿剤としてはグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の多価アルコール類が挙げられるが、中でもグリセリン、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等が好ましい。
増粘剤としてはアラビアガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ポリアクリル酸塩類、ポリアクリル酸エステル類、天然ラテックス、酢酸ビニル樹脂エマルジョン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられるが、中でもポリアクリル酸塩類、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム等が好ましい。
乳化剤としてはグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル（シュガーエステル）、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられるが、中でもポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等が好ましい。
芳香剤としてはユーカリ油、ラベンダー油、メントール、ハッカ油、ローズ油、オレンジ油、チェリーフレーバー、フルーツフレーバー、バニリン、バニラフレーバー等が挙げられる。
抗酸化剤としてはＬ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、クエン酸イソプロピル、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等が挙げらるが、中でもパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール等、またはこれらの組み合わせが好ましい。
安定化剤としてはポリソルベート、ポリエチレングリコール、エタノール、アセトン、軽質無水ケイ酸、ＥＤＴＡ等が挙げられる。
防腐剤としてはパラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、フェノール、クロロブタノール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール等を挙げることができる。
【００１２】
また、本発明の外用剤には、従来からアレルギー性皮膚疾患治療のために用いられている薬剤、例えばステロイド剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤等の薬効成分を同時に含有させることができる。
【００１３】
本発明の外用剤の投与は症状、発症部位の面積、年齢、体重、薬剤の投与形態等に応じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般に１日当たり０．１〜５ｇの範囲内の用量が標準的であり、通常これを１日１回または数回に分けて患部へ直接塗布する。
【００１４】
【実施例】
以下に、本発明の外用剤を、実際に患者に投与して行った試験例及び製剤処方例によってより詳細に説明するが、かかる記載が本発明を何ら制限するものでないことはいうまでもない。
【００１５】
試験例１
（１）生後７ヶ月の男児。生後２ヶ月頃より顔面・体幹・四肢に湿潤性湿疹が出現し、次第に悪化。生後３ヶ月時のアレルギー検査で、ＩｇＥ５３．８ＩＵ／ｍｌ、卵３＋、牛乳３．１＋であったが、小麦・米・大豆・ハウスダスト・ダニについては＜１の陰性。生後３ヶ月頃よりアトピー治療用ミルク、インタールの服用、軽度ステロイド軟膏の適用を開始。しかし、上記治療によっても症状が改善しないため、７ヶ月後より本発明の外用剤による治療を開始。本発明の外用剤は、後記製剤例１に記載のものを用い、約１ｇを１日２回、患部に直接塗布した。その結果、本剤による治療開始後１週間後で、ほとんどの湿疹が消失する著名な改善が認められた。
なお、観察期間中、副作用や患部における異常は全く認められなかった。
【００１６】
（２）生後７ヶ月の男児。生後１ヶ月頃より顔面を中心に湿疹が出現し、時々ステロイド軟膏を塗布していたが、症状が次第に悪化。生後３ヶ月時のアレルギー検査で、ＩｇＥ５．２ＩＵ／ｍｌ、卵白・牛乳・小麦・米・大豆・ハウスダスト・ダニについてはいずれも＜１の陰性。生後３ヶ月頃より抗アレルギー剤の服用を開始。母乳であるため母親に卵の摂取を禁止した。生後５ヶ月後より卵を除いた離乳食を開始した。しかし、上記治療によっても依然として症状が改善しないため、生後７ヶ月頃より本発明の外用剤による治療を開始した。本発明の外用剤は、後記製剤例１に記載のものを用い、約１ｇを１日２回、患部に直接塗布した。
その結果、治療開始時には顔面・肘関節・下腿部に紅斑・痂皮・鱗屑・糜爛・肥厚等を認めたが、１週間後には紅斑・鱗屑・糜爛は消失し、３週間後にはわずかに肥厚を残すのみとなった。
なお、観察期間中、副作用や患部における異常は全く認められなかった。
【００１７】
（３）生後４ヶ月の男児。４ヶ月頃から顔面に紅斑・丘疹掻破痕が認められるようになったため本発明の外用剤による治療を開始した。本発明の外用剤は、後記製剤例１に記載のものを用い、約１ｇを１日２回、患部に直接塗布した。
その結果、治療開始後１週間で上記症状は消失し治癒した。その後３週間投与を継続したところ、副作用や患部における異常は全く認められず、完治した。
【００１８】
試験例２
アトピー性皮膚炎患者の患部症状を下記の判定基準に従いスコア化して、本発明の外用剤による臨床効果を定量的に検討した。
症状のスコアは、紅斑、丘疹、鱗屑、痂皮、そう痒、浸潤、肥厚、掻破痕、糜爛の９項目の症状について、各症状の程度を高度（３）、中等度（２）、軽度（１）、症状なし（０）の４段階に評価し、その数値合計を観察時点の症状のスコアとした。
本発明の外用剤としては後記製剤例６に記載の外用剤を用い、症状の観察は１週間隔で行った。
結果を下記表１に示す。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
表１の各症例中、症例２〜８は、前治療薬としてアトピー性皮膚炎に対して一般に使用される抗アレルギー剤及び／又はステロイド剤が投与されているが、それでも改善が認められなかった難治性アトピーの患者である。
症例１、３及び７については本発明の外用剤単独で、その他の症例については抗アレルギー剤との併用でそれぞれ治療を行った。その結果、併用の有無にかかわらず、本発明の外用剤はアトピー性皮膚疾患に対して著しい治療効果を示した。
【００２１】
以下に、本発明の外用剤の製剤例を示す。
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【００２２】
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【００２３】
0003689137.tif 000005
【００２４】
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【００２５】
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【００２６】
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【００２７】
0003689137.tif 000009
【００２８】
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【００２９】
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【００３０】
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【００３１】
0003689137.tif 000013
【００３２】
0003689137.tif 000014
【００３３】
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【００３４】
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【００３５】
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【００３６】
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【００３７】
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上記成分を均一に練合した後不織布上に１０００ｇ／ｍ2 の割合で展延し、所定の大きさに裁断し貼付剤を得る。
【００３８】
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上記成分を均一に練合した後不織布上に１０００ｇ／ｍ2 の割合で展延し、所定の大きさに裁断し本発明の貼付剤を得る。
【００３９】
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上記成分を混合して得られた溶液をポリエステル製剥離紙に乾燥後の厚みが２０μｍとなるように塗布し、これを１００℃で５分間乾燥させる。得られた接着剤層を厚み１２μｍのポリエステル製支持体に張り合せて、本発明のテープ剤を得る。
【００４０】
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上記成分を混合して得られた溶液をポリエステル製剥離紙に、乾燥後の厚みが２０μｍとなるように塗布し、これを１００℃で５分間乾燥させる。得られた接着剤層を厚み１２μｍのポリエステル製支持体に張り合せて、本発明のテープ剤を得る。
【００４１】
【発明の効果】
上記実施例に示したとおり、本発明の外用剤はアレルギー性皮膚疾患に対して極めて優れた治療効果を有し、抗アレルギー剤やステロイド剤による治療が無効な患者に適用した場合であっても、著しい改善が認められる。更に、ステロイド剤に見られるような副作用はほとんど認められない。したがって、本発明の外用剤は、例えばアトピー性皮膚炎、乾せん症、接触皮膚炎等のアレルギー性皮膚疾患、特に難治性のアトピー性皮膚疾患に対して優れた治療薬となることが期待される。