(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１５）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと一般式（１６）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物に、リパーゼ存在下、有機溶媒中でカルボン酸又はカルボン誘導体を作用させ、（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（１７）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、この光学活性（Ｒ）−シアノエステル（１７）と光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（１６）とを分離することなく有機溶媒中で一般式（１８）で示されるトリアルキルリン酸或いは一般式（１９）で示されるトリアルコキシリン酸、一般式（２０）で示されるカルボン酸、ジエチルアゾジカルボキシレートを作用させ、光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（１６）のみを一般式（２１）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いで前記一般式（１７）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルと上記一般式（２１）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルを加水分解して一般式（２２）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得る光学分割工程に引き続いて、この光学分割工程で得られた光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリル（２２）に、再度リパーゼを作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（２３）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（２３）と光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルとを分離し、一般式（２４）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得、さらにこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（２４）を加水分解して一般式（２５）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得る光学分割工程を少なくとも１回行って光学純度９５％e.e.以上の光学活性ヒドロキシニトリルを得ることを特徴とする光学活性ヒドロキシニトリルの製造方法。
【化２４】
0003700987.tif 000136
【化２５】
0003700987.tif 000137
【化２６】
0003700987.tif 000138
【化２７】
0003700987.tif 000139
【化２８】
0003700987.tif 000140
（上記一般式（１８）及び一般式（１９）中、Ｒ4 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。）
【化２９】
0003700987.tif 000141
（Ｒ5 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基、水素原子のいずれかを示す。）
【化３０】
0003700987.tif 000142
【化３１】
0003700987.tif 000143
【化３２】
0003700987.tif 000144
【化３３】
0003700987.tif 000145
【化３４】
0003700987.tif 000146
（但し、式中Ｒ1 は、次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化３５】
0003700987.tif 000147
【化３６】
0003700987.tif 000148
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【請求項２】
一般式（１５）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと一般式（１６）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物に、リパーゼ存在下、有機溶媒中でカルボン酸又はカルボン誘導体を作用させ、（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（１７）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、この光学活性（Ｒ）−シアノエステル（１７）と光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（１６）とを分離することなく有機溶媒中で一般式（１８）で示されるトリアルキルリン酸或いは一般式（１９）で示されるトリアルコキシリン酸、一般式（２０）で示されるカルボン酸、ジエチルアゾジカルボキシレートを作用させ、光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（１６）のみを一般式（２１）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いで前記一般式（１７）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルと上記一般式（２１）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルを加水分解して一般式（２２）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得る光学分割工程に引き続いて、この光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリル（２２）に、再度リパーゼを作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（２３）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（２３）と光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルとを分離し、９５％e.e.以上の一般式（２４）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得るか、又は引き続いてこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（２４）をさらに加水分解して一般式（２５）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得るまでに至る光学分割工程を少なくとも１回行った後、さらにこの光学分割工程で得られた光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリル（２５）に、再度リパーゼを作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（２６）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（２６）と光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルとを分離し、一般式（２７）で示される９５％e.e.以上の光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得ることを特徴とする光学活性シアノエステルの製造方法。
【化３７】
0003700987.tif 000149
【化３８】
0003700987.tif 000150
【化３９】
0003700987.tif 000151
【化４０】
0003700987.tif 000152
【化４１】
0003700987.tif 000153
（上記一般式（１８）及び一般式（１９）中、Ｒ4 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。）
【化４２】
0003700987.tif 000154
（Ｒ5 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基、水素原子のいずれかを示す。）
【化４３】
0003700987.tif 000155
【化４４】
0003700987.tif 000156
【化４５】
0003700987.tif 000157
【化４６】
0003700987.tif 000158
【化４７】
0003700987.tif 000159
【化４８】
0003700987.tif 000160
【化４９】
0003700987.tif 000161
（但し、式中Ｒ１ は、次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化５０】
0003700987.tif 000162
【化５１】
0003700987.tif 000163
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【請求項３】
前記一般式（１５）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと一般式（１６）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物が、一般式（１０）で示されるラセミヒドロキシニトリルである請求項２記載の光学活性シアノエステルの製造方法。
【化５２】
0003700987.tif 000164
(但し、式中Ｒ1 は一般式（１１）又は一般式（１２）で示される化合物を示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化５３】
0003700987.tif 000165
【化５４】
0003700987.tif 000166
(但し、式中Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。)
【請求項４】
前記ラセミヒドロキシニトリルが４−ヒドロキシ−５−テトラデシノニトリルである請求項３記載の光学活性シアノエステルの製造方法。
【請求項５】
前記ラセミヒドロキシニトリルが４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルである請求項３記載の光学活性シアノエステルの製造方法。
【請求項６】
前記カルボン酸誘導体がカルボン酸無水物である請求項２乃至５のいずれかに記載の光学活性シアノエステルの製造方法。
【請求項７】
前記トリアルキルリン酸或いはトリアルコキシリン酸がトリフェニルホスフィンである請求項２乃至６のいずれかに記載の光学活性シアノエステルの製造方法。
【請求項８】
一般式（２８）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと一般式（２９）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物に、リパーゼ存在下、有機溶媒中でカルボン酸またはカルボン酸誘導体を作用させ、未反応の光学活性ヒドロキシニトリルが９５％e.e.以上の一般式（３０）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとなるまで（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（３１）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（３１）と９５％e.e.以上の光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（３０）とを分離し、さらに有機溶媒中で一般式（３２）で示されるトリアルキルリン酸、一般式（３３）で示されるトリアルコキシリン酸、一般式（３４）で示されるカルボン酸、ジエチルアゾジカルボキシレートを光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（３０）に作用させ、９５％e.e.以上の光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（３０）を９５％e.e.以上の一般式（３５）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルへと変換し、９５％e.e.以上の光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得、さらにこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（３５）を加水分解して９５％e.e.以上の一般式（３６）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得ることを特徴とする光学活性ヒドロキシニトリルの製造方法。
【化５５】
0003700987.tif 000167
【化５６】
0003700987.tif 000168
【化５７】
0003700987.tif 000169
【化５８】
0003700987.tif 000170
【化５９】
0003700987.tif 000171
【化６０】
0003700987.tif 000172
（上記一般式（３２）及び一般式（３３）において、Ｒ4 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。）
【化６１】
0003700987.tif 000173
（Ｒ5 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基、水素原子のいずれかを示す。）
【化６２】
0003700987.tif 000174
【化６３】
0003700987.tif 000175
（但し、式中Ｒ1 は次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化６４】
0003700987.tif 000176
【化６５】
0003700987.tif 000177
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【請求項９】
一般式（２８）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと一般式（２９）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物に、リパーゼ存在下、有機溶媒中でカルボン酸またはカルボン酸誘導体を作用させ、未反応の光学活性ヒドロキシニトリルが９５％e.e.以上の一般式（３０）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとなるまで（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（３１）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（３１）と９５％e.e.以上の光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（３０）とを分離し、さらに有機溶媒中で一般式（３２）で示されるトリアルキルリン酸、一般式（３３）で示されるトリアルコキシリン酸、一般式（３４）で示されるカルボン酸、ジエチルアゾジカルボキシレートを光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（３０）に作用させ、９５％e.e.以上の光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（３０）を９５％e.e.以上の一般式（３５）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルへと変換し、９５％e.e.以上の光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得ることを特徴とする光学活性シアノエステルの製造方法。
【化６６】
0003700987.tif 000178
【化６７】
0003700987.tif 000179
【化６８】
0003700987.tif 000180
【化６９】
0003700987.tif 000181
【化７０】
0003700987.tif 000182
【化７１】
0003700987.tif 000183
（上記一般式（３２）及び一般式（３３）において、Ｒ4 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。）
【化７２】
0003700987.tif 000184
（Ｒ5 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基、水素原子のいずれかを示す。）
【化７３】
0003700987.tif 000185
（但し、式中Ｒ1 は次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化７４】
0003700987.tif 000186
【化７５】
0003700987.tif 000187
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【請求項１０】
前記一般式（２８）の光学活性(R)-ヒドロキシニトリルと一般式（２９）の光学活性(S)-ヒドロキシニトリルとを含有する混合物が一般式（１０）で示されるラセミシアノエステルである請求項９記載の光学活性シアノエステルの製造方法。
【化７６】
0003700987.tif 000188
(但し、式中Ｒ1 は一般式（１１）又は一般式（１２）で示される化合物を示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化７７】
0003700987.tif 000189
【化７８】
0003700987.tif 000190
(但し、式中Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。)
【請求項１１】
前記ラセミシアノエステルが４−ヒドロキシ−５−テトラデシノニトリルである請求項１０記載の光学活性シアノエステルの製造方法。
【請求項１２】
前記ラセミシアノエステルが４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルである請求項１０記載の光学活性シアノエステルの製造方法。
【請求項１３】
前記カルボン酸誘導体がカルボン酸無水物である請求項９乃至１２のいずれかに記載の光学活性シアノエステルの製造方法。
【請求項１４】
前記トリアルキルリン酸或いはトリアルコキシリン酸がトリフェニルホスフィンである請求項９乃至１３のいずれかに記載の光学活性シアノエステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、光学活性ヒドロキシニトリル及びその合成中間体である光学活性シアノエステルの製造方法に関し、さらに詳述すれば、芝や農作物の食害虫であるマメコガネ(Popillia japonica Newman)やドウガネブイブイ（Anomala cupreaHope）の性フェロモン合成中間体として、或いは各種医薬品、農薬、生理活性物質の合成中間体として有用な光学活性ヒドロキシニトリル及び光学活性シアノエステルを、常温下極めて容易に、且つ製造上の安全性も高く、しかも選択的に高純度の光学括性体を高収率で得ることができる製造方法を提供することにある。
【０００２】
光学活性ヒドロキシニトリル及び光学活性シアノエステルは、各種医薬品、農薬、生理活性物質等の合成中間体として着目されている。例えば光学活性ヒドロキシニトリルは、加水分解することにより、容易に光学活性ヒドロキシカルボン酸あるいは光学活性ラクトンに誘導することができるため、極めて利用用途の広い合成中間体として位置付けられている。
【０００３】
特に、光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルの一つである一般式（３７）で示される光学活性（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−テトラデシノニトリルは、芝害虫マメコガネ(Popillia japonica Newman)の性フェロモン合成中間体の一つとされている（Pirkle, W. H. et al, J. Org. Chem., 44, 2169(1979)）。また、この（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−テトラデシノニトリルは、芝害虫マメコガネ(Popillia japomca Newman）の性フェロモンの合成中間体の一つである一般式（３８）で示される（Ｒ）−５−（１−デシニル）オキサシクロペンタン−２−オンに容易に誘導することができる重要な物質ともされている  （Shuji Senda et al; Agrical. Biological. Chem., 47. 2595-2598(1983) ）。
【化７９】
0003700987.tif 000002
【化８０】
0003700987.tif 000003
【０００４】
また、同じく（Ｒ）−ヒドロキシニトリルのひとつである一般式（３９）で示される（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルは、芝害虫ドウガネブイブイ(Anomala cuprea Hope）の合成中間体の一つである一般式（４０）で示される（Ｒ）−５−（１−オクテニル）オキサシクロぺンタン−２−オンに容易に誘導することができる重要な物質である（Leal, W. S.; Naturwissenschafen, 78,521-523(1991)）。
【化８１】
0003700987.tif 000004
【化８２】
0003700987.tif 000005
【０００５】
マメコガネ（Popillia japonica Newman）は、鞘目コガネムシ科に属する甲虫で、本来日本に在中する害虫であったが、米国に輸出したアイリスの球根に潜入して大発生して以来、米国ではジャパニーズ・ビートル(Japanese beetle) と呼ばれ、果樹、農作物等を食害する大害虫として位置付けられており、その被害総額も多大なものとなっている。また、日本においても近年、ゴルフ場の芝に対する食害が深刻化されており、このような食害対策について鋭意検討がなされている。一方、 ドウガネブイブイ（Anomala cuprea Hope）も同じく鞘目コガネムシ科に属する甲虫で、日本各地に分布しており、成虫はマメ類、ウメ、アンズ、ブドウ、クリ、ナシなどの種々の樹木の葉を網目状に食害し、特にブドウ園での被害が深刻化されている害虫の一種である。
この様なマメコガネ(Popillia japonica Newman)、ドウガネブイブイ(Anomala cuprea Hope) 等の害虫の防除方法としては、従来では農薬や殺虫剤等を使用する化学的防除法が中心に使用されていたが、この化学的防除法では、農作物への残留毒性や生命体への危険性、環境保全等の問題、さらには殺虫剤等の使用による農作物や土壌への好ましくない生物的活性などが問題視されてくるようになり、近年ではこのような化学的防除法に代わってフェロモンを利用した防除法が着目されてくるようになり、その研究開発が盛んに行われている。
【０００６】
また、近年、各種医薬品、農業、生理活性物質にしめる高純度の光学活性体の重要性は増大する一方である。その理由は、生体中における、基質と酵素或いはリガンドとレセプターの関係は、構造的に厳密に制限されており、基質特異性、鏡像異性体選択性は非常に明確に区別されているからである。このため、活性を示す鏡像体と逆の対掌鏡像体が含まれると、反応が阻害される例も知られている。このマメコガネフェロモンの場合でも、活性体である（Ｒ）−５−（１−デシニル）オキサシクロペンタン−２−オンに対し、その対掌鏡像体である（Ｓ）−５−（１−デシニル）オキサシクロペンタン−２−オンが２％含まれると、マメコガネ誘引活性が１／３以下にまで低下するという報告例がある（Tumlinson,J.H. et al. Scinemce, 197, 789(1977)）。これらのことから、各種医薬品、農薬、生理活性物質として活性を示す光学活性体の高純度でかつ効率よく製造を行うための研究開発が盛んに行われている。
【０００７】
【従来の技術】
従来、光学活性ヒドロキシニトリルを製造する方法としては、▲１▼対応するラセミ体ヒドロキシニトリルを光学活性ナフチルエチルイソシアネートと反応させジアステレオカルバメートに誘導した後、高速液体クロマトグラフィーで分離する方法（Pirkle, W.H. et al., J. Org. Chem., 44, 2169(1979)）、▲２▼対応するケトニトリルを酵母を用いて不斉還元する方法（Gopalan, A. et al., Synth.Commun., 21.1321(1991)）、▲３▼対応するシアノエステルをリパーゼを用いて不斉加水分解する方法 (Takagi, Y. and Itoh, T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 66, 2949(1993)）、特開平６−２１７７９２号公報）、▲４▼光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリル、光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物（ラセミ体ヒドロキシニトリルも含まれる）を加水分解酵素を用いて不斉アシル化する方法（特開平６−２１７７９２号公報）、或いは▲５▼▲４▼の不斉アシル化する方法と▲３▼の不斉加水分解する方法とを組み合わせた方法（特開平６−２１７７９２号公報）が報告されてきた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、▲１▼では分割剤である光学活性ナフチルエチルイソシアネートが高価であり、また高速液体クロマトグラフィーによる分取では大量処理が困難である。▲２▼は反応が水系であるため、反応の際の基質濃度が低いため生産性が低いこと、水に不安定な基質には利用できないため使用する基質が制限されること、さらに後処理操作が煩雑になるため汎用性に欠け、そのうえ光学活性ヒドロキシニトリルの鏡像異性体のうちどちらか一方の絶対立体配置の光学活性体しかえられない。▲３▼は▲２▼と同様水系であることと、エステル基が結合している不斉炭素の側鎖にフェニル基が含まれないと反応性が非常に低下するといった基質に対する制限が厳しく、また反応速度が非常に遅い。▲５▼は水系の加水分解反応を使用することと、異なる酵素反応の組み合わせにより、製造操作が煩雑になる等の課題が存在した。
【０００９】
これらを解決するために、▲４▼の非水系溶媒中で加水分解酵素を用いて不斉アシル化する方法が開示されたが、これは加水分解酵素と基質であるヒドロキシニトリルとの基質特異性、鏡像異性体選択性が高い場合には非常に有効であるが、一般にはこれら基質特異性、鏡像異性体選択性が非常に高い加水分解酵素を探索することは多大な時間と経費が必要となる。
【００１０】
その上、不斉アシル化された光学活性シアノエステルを目的物とする場合には、（１）反応の極初期段階においてもほぼ純粋に光学活性な光学活性シアノエステルを得ることは困難であり、しかも酵素反応が進行するに従って光学純度は漸次低下するため、ほぼ純粋な光学活性シアノエステルを得るためには１回の加水分解酵素を用いた光学分割反応では不充分である。
また、（２）酵素反応が進行するに従って光学純度は漸次低下するため、光学純度あるいは収率のどちらかが低くなることは避けられず、高純度の光学活性シアノエステルを得るためにはその収率が低く抑えられる。さらに、加水分解酵素を用いた光学分割反応ではその収率は基質に含まれる目的とする光学活性ヒドロキシニトリルの濃度に依存するため、収率がその濃度を超えることはない。
また、不斉アシル化反応では上記した様に酵素反応が進行するに従って光学純度は漸次低下し、さらに反応生成物の光学活性シアノエステルの光学純度はサンプリングした反応液から直接リアルタイム的に測定することは不可能であるため、ほぼ純粋な光学活性ヒドロキシニトリルを得るための酵素反応を終了するタイミングを正確に判断することは非常に困難である。しかも酵素反応は各加水分解酵素の基質特異性、鏡像異性体選択性および反応条件に依存しているため、酵素反応を行う毎に酵素反応を終了するタイミングが異なり、ほぼ純粋な光学活性ヒドロキシニトリルを得るための酵素反応を終了するタイミングを常に正確に決定することはさらに困難となる。このため、酵素反応を終了するタイミングを早くに誤ると、収率が低くなることになり、逆に反応生成物の光学活性シアノエステルを目的物とした場合、この酵素反応を終了するタイミングを遅くに誤ると、目的の光学純度以下の光学純度を有した光学活性シアノエステルしか得ることができず、反応生成物の光学活性シアノエステルを目的物とした場合の製造方法ではほぼ純粋な光学活性ヒドロキシニトリルが確実に得られるとは限らない。これを解決するために未反応の光学活性ヒドロキシニトリルを目的物とする製造方法を採用すれば、未反応の光学活性ヒドロキシニトリルは酵素反応が進行するに従って光学純度が上昇するため上記問題点は解決されるが、（３）加水分解酵素の鏡像異性体選択性は完全ではなくても、（Ｒ）−体か（Ｓ）−体のどちらかの光字活性ヒドロキシニトリルにのみ優先的であり、これは基質ヒドロキシニトリルの構造に依存しており、不斉アシル化反応で未反応の光学活性ヒドロキシニトリルが目的物となる加水分解酵素が常に入手できるとは限らない。
従って、上記実情に鑑み、業界ではより汎用性に適した方法で高光学純度の光学活性ヒドロキシニトリル及び光学活性シアノエステルを簡便かつ収率良く得ることができる製造方法の創出が望まれていた。
【００１１】
この発明の目的は、より汎用性に適した方法で簡便かつ収率良く９５％e.e.以上の高光学純度の光学活性ヒドロキシニトリル及びその中間体生成物である光学活性シアノエステルを得ることができる製造方法を提供する点にある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
この発明は、高純度の光学活性ヒドロキシニトリルを得るために、少なくとも一般式（１）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと、一般式（２）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物に、加水分解酵素存在下、有機溶媒中でカルボン酸またはカルボン酸誘導体を作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（３）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（３）と光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（２）とを分離し、さらに光学活性（Ｒ）−シアノエステル（３）を加水分解して一般式（４）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得る光学分割工程に引き続いて、この光学分割工程で得られた光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリル（４）に、再度、加水分解酵素を作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（５）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（５）と光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルとを分離し、一般式（６）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得、さらに先の光学活性（Ｒ）−シアノエステル（３）を加水分解して一般式（７）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得る光学分割工程を少なくとも１回繰り返して光学純度９５％e.e.以上の光学活性ヒドロキシニトリルを得る光学活性ヒドロキシニトリルの製造方法である。
【化８３】
0003700987.tif 000006
【化８４】
0003700987.tif 000007
【化８５】
0003700987.tif 000008
【化８６】
0003700987.tif 000009
【化８７】
0003700987.tif 000010
【化８８】
0003700987.tif 000011
【化８９】
0003700987.tif 000012
（但し、式中Ｒ1 は次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化９０】
0003700987.tif 000013
【化９１】
0003700987.tif 000014
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００１３】
また、この発明は、高純度の光学活性シアノエステルを得るために、少なくとも一般式（１）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと、一般式（２）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物に、加水分解酵素存在下、有機溶媒中でカルボン酸またはカルボン酸誘導体を作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（３）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（３）と光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（２）とを分離し、さらに光学活性（Ｒ）−シアノエステル（３）を加水分解して一般式（４）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得る光学分割工程に引き続いて、この光学分割工程で得られた光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリル（４）に、再度加水分解酵素を作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（５）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（５）と光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルとを分離し、一般式（６）で示される光学純度９５％e.e.以上の光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得るか、又は引き続いて先の光学活性（Ｒ）−シアノエステル（３）をさらに加水分解して一般式（７）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得るまでに至る光学分割工程を少なくとも１回繰り返した後、さらにこの光学分割工程で得られた光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリル（７）に、加水分解酵素を作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（１３）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（１３）と光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルとを分離し、一般式（１４）で示される光学純度９５％e.e.以上の光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得る光学活性シアノエステルの製造方法である。
【化９２】
0003700987.tif 000015
【化９３】
0003700987.tif 000016
【化９４】
0003700987.tif 000017
【化９５】
0003700987.tif 000018
【化９６】
0003700987.tif 000019
【化９７】
0003700987.tif 000020
【化９８】
0003700987.tif 000021
【化９９】
0003700987.tif 000022
【化１００】
0003700987.tif 000023
（但し、式中Ｒ1 は、次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化１０１】
0003700987.tif 000024
【化１０２】
0003700987.tif 000025
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００１４】
上記の光学活性ヒドロキシニトリル及び光学活性シアノエステルの各製造方法（以下、第１製法と称する。）によって、前述した課題（１）を悉く解消する。
【００１５】
また、この発明は、高純度の光学活性シアノエステルおよび光学活性ヒドロキシニトリルを収率よく製造するために、  一般式（１５）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと一般式（１６）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物に、加水分解酵素存在下、有機溶媒中でカルボン酸又はカルボン誘導体を作用させ、（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（１７）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、この光学活性（Ｒ）−シアノエステル（１７）と光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（１６）とを分離することなく有機溶媒中で一般式（１８）で示されるトリアルキルリン酸或いは一般式（１９）で示されるトリアルコキシリン酸、一般式（２０）で示されるカルボン酸、ジエチルアゾジカルボキシレートを作用させ、光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（１６）のみを一般式（２１）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いで前記一般式（１７）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルと上記一般式（２１）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルを加水分解して一般式（２２）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得る光学分割工程に引き続いて、この光学分割工程で得られた光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリル（２２）に、再度加水分解酵素を作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（２３）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（２３）と光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルとを分離し、一般式（２４）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得、さらにこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（２４）を加水分解して一般式（２５）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得る光学分割工程を少なくとも１回行って９５％e.e.以上の光学活性ヒドロキシニトリルを得る光学活性ヒドロキシニトリルの製造方法である。
【化１０３】
0003700987.tif 000026
【化１０４】
0003700987.tif 000027
【化１０５】
0003700987.tif 000028
【化１０６】
0003700987.tif 000029
【化１０７】
0003700987.tif 000030
（上記一般式（１８）及び一般式（１９）中、Ｒ4 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。）
【化１０８】
0003700987.tif 000031
（Ｒ5 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基、水素原子のいずれかを示す。）
【化１０９】
0003700987.tif 000032
【化１１０】
0003700987.tif 000033
【化１１１】
0003700987.tif 000034
【化１１２】
0003700987.tif 000035
【化１１３】
0003700987.tif 000036
（但し、式中Ｒ1 は、次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化１１４】
0003700987.tif 000037
【化１１５】
0003700987.tif 000038
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００１６】
またこの発明は、一般式（１５）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと一般式（１６）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物に、加水分解酵素存在下、有機溶媒中でカルボン酸又はカルボン誘導体を作用させ、（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（１７）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、この光学活性（Ｒ）−シアノエステル（１７）と光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（１６）とを分離することなく有機溶媒中で一般式（１８）で示されるトリアルキルリン酸或いは一般式（１９）で示されるトリアルコキシリン酸、一般式（２０）で示されるカルボン酸、ジエチルアゾジカルボキシレートを作用させ、光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（１６）のみを一般式（２１）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いで前記一般式（１５）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルと上記一般式（２１）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルを加水分解して一般式（２２）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得る光学分割工程に引き続いて、この光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリル（２２）に、再度加水分解酵素を作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（２３）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（２３）と光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルとを分離し、９５％e.e.以上の一般式（２４）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得るか、又は引き続いてこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（２４）をさらに加水分解して一般式（２５）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得るまでに至る光学分割工程を少なくとも１回行った後、さらにこの光学分割工程で得られた光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリル（２５）に、再度加水分解酵素を作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（２６）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（２６）と光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルとを分離し、一般式（２７）で示される９５％e.e.以上の光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得る光学活性シアノエステルの製造方法である。
【化１１６】
0003700987.tif 000039
【化１１７】
0003700987.tif 000040
【化１１８】
0003700987.tif 000041
【化１１９】
0003700987.tif 000042
【化１２０】
0003700987.tif 000043
（上記一般式（１８）及び一般式（１９）中、Ｒ4 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。）
【化１２１】
0003700987.tif 000044
（Ｒ5 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基、水素原子のいずれかを示す。）
【化１２２】
0003700987.tif 000045
【化１２３】
0003700987.tif 000046
【化１２４】
0003700987.tif 000047
【化１２５】
0003700987.tif 000048
【化１２６】
0003700987.tif 000049
【化１２７】
0003700987.tif 000050
【化１２８】
0003700987.tif 000051
（但し、式中Ｒ1 は、次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化１２９】
0003700987.tif 000052
【化１３０】
0003700987.tif 000053
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００１７】
上記の光学活性ヒドロキシニトリル及び光学活性シアノエステルの各製造方法（以下、第２製法と称する。）により上記従来の課題（２）を悉く解消する。
【００１８】
さらに確実に高純度の光学活性ヒドロキシニトリルを製造するために、一般式（２８）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと一般式（２９）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物に、加水分解酵素存在下、有機溶媒中でカルボン酸またはカルボン酸誘導体を作用させ、未反応の光学活性ヒドロキシニトリルが９５％e.e.以上の一般式（３０）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとなるまで（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（３１）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（３１）と９５％e.e.以上の光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（３０）とを分離し、さらに有機溶媒中で一般式（３２）で示されるトリアルキルリン酸、一般式（３３）で示されるトリアルコキシリン酸、一般式（３４）で示されるカルボン酸、ジエチルアゾジカルボキシレートを光学活性（Ｓ）ヒドロキシニトリル（３０）に作用させ、９５％e.e.以上の光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（３０）を９５％e.e.以上の一般式（３５）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルへと変換し、９５％e.e.以上の光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得、さらにこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（３５）を加水分解して９５％e.e.以上の一般式（３６）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得る光学活性ヒドロキシニトリルの製造方法である。
【化１３１】
0003700987.tif 000054
【化１３２】
0003700987.tif 000055
【化１３３】
0003700987.tif 000056
【化１３４】
0003700987.tif 000057
【化１３５】
0003700987.tif 000058
【化１３６】
0003700987.tif 000059
（上記一般式（３２）及び一般式（３３）において、Ｒ4 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。）
【化１３７】
0003700987.tif 000060
（Ｒ5 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基、水素原子のいずれかを示す。）
【化１３８】
0003700987.tif 000061
【化１３９】
0003700987.tif 000062
（但し、式中Ｒ1 は次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化１４０】
0003700987.tif 000063
【化１４１】
0003700987.tif 000064
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００１９】
また、一般式（２８）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと一般式（２９）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物に、加水分解酵素存在下、有機溶媒中でカルボン酸またはカルボン酸誘導体を作用させ、未反応の光学活性ヒドロキシニトリルが９５％e.e.以上の一般式（３０）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとなるまで（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（３１）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステル（３１）と９５％e.e.以上の光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（３０）とを分離し、さらに有機溶媒中で一般式（３２）で示されるトリアルキルリン酸、一般式（３３）で示されるトリアルコキシリン酸、一般式（３４）で示されるカルボン酸、ジエチルアゾジカルボキシレートを光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（３０）に作用させ、９５％e.e.以上の光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリル（３０）を９５％e.e.以上の一般式（３５）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルへと変換し、９５％e.e.以上の光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得る光学活性シアノエステルの製造方法である。
【化１４２】
0003700987.tif 000065
【化１４３】
0003700987.tif 000066
【化１４４】
0003700987.tif 000067
【化１４５】
0003700987.tif 000068
【化１４６】
0003700987.tif 000069
【化１４７】
0003700987.tif 000070
（上記一般式（３２）及び一般式（３３）において、Ｒ4 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。）
【化１４８】
0003700987.tif 000071
（Ｒ5 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基、水素原子のいずれかを示す。）
【化１４９】
0003700987.tif 000072
（但し、式中Ｒ1 は次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化１５０】
0003700987.tif 000073
【化１５１】
0003700987.tif 000074
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００２０】
上記の光学活性ヒドロキシニトリル及び光学活性シアノエステルの各製造方法（以下、第３製法と称する。）により上記従来の課題（３）を悉く解消する。
【００２１】
【発明の実施の形態】
以下、さらに具体的に詳述する。図１はこの発明の第１製法の製造工程を示すスキームである。
図１に示す通り、本発明の第１製法は、光学的に純粋でないヒドロキシニトリル、すなわち前記一般式（１）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと一般式（２）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを少なくとも含有する混合物を出発物質としている。
【化１５２】
0003700987.tif 000075
【化１５３】
0003700987.tif 000076
（但し、式中Ｒ1 は次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化１５４】
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【化１５５】
0003700987.tif 000078
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００２２】
この混合物は光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物であればよく、例えば両者が等量含まれる一般式（１０）で示されるラセミヒドロキシニトリルが好適に使用できる。
【化１５６】
0003700987.tif 000079
（但し、式中Ｒ1 は一般式（１１）又は一般式（１２）で示される化合物を示す。  ＊は不斉炭素を示す．）
【化１５７】
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【化１５８】
0003700987.tif 000081
（但し、式中Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００２３】
このラセミヒドロキシニトリルの具体例としては、４−ヒドロキシ−５−テトラデシノニトリル、  ４−ヒドロキシ−５−トリデシノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ウンデシノニトリル、４ーヒドロキシ−６−デシノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ノニノニトリル、４−ヒドロキシ−５−テトラデセノニトリル、４−ヒドロキシ−５−トリデセノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ドデセノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ウンデセノニトリル、４−ヒドロキシ−５−デセノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ノネノニトリル等が例示される。特に一般式（４１）で示される４−ヒドロキシ−５−テトラデシノニトリルを出発物質として用いると、芝害虫マメコガネ(Popillia japonica Newman)の性フェロモン合成中間体を合成できる。また、同じく一般式（４２）で示される４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルを出発物質として用いると、作物害虫ドウガネブイブイ(Anomala cuprea Hope) の性フェロモン合成中間体を合成することができる。
【化１５９】
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【化１６０】
0003700987.tif 000083
【００２４】
このようなラセミヒドロキシニトリルは容易に製造できる物質である。具体例として、４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルの合成の一実施例を例示すると、３−ホルミルプロピノニトリルと１−オクチルマグネシウムブロミドとを室温で反応させることにより容易に合成することができる（Pirkle, W. H. et al,  J. Org. Chem. 43, 2091(1978)）。
【００２５】
この発明の第１製法においては、具体的には、前記したラセミヒドロキシニトリル（（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとの等量混合物）に加水分解酵素存在下、有機溶媒中で、カルボン酸またはカルボン酸誘導体をアシル基供与体として作用させ、立体選択的アシル化反応を行い、前記ラセミヒドロキシニトリルのうちの（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（３）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとする。
【化１６１】
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（但し、式中Ｒ1 は次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化１６２】
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【化１６３】
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（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００２６】
この反応に用いる加水分解酵素としては、豚膵臓由来リパーゼ、細菌由来リパーゼ、酵母由釆リパーゼ、かび由来リパーゼ等のリパーゼ類、豚膵臓エステラーゼ、コレステロールエステラーゼ等が挙げられる。これらの酵素は粗精品でも粗精製品でもよく、しかもこの形態も特に限定されるものではなく、粉末状、顆粒状、あるいは酵素を含む微生物菌体（処理菌体、休止菌体）の乾燥物等を適宜任意に用いることができる。これらの酵素はそのまま用いることもできるが、固定化担体に固定して用いることもできる。また反応終了後に回収した酵素を再利用することも可能である。
【００２７】
また、この反応に用いる有機溶媒は、非水系有機溶媒であれば良く、具体例としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン等の鎖状脂肪族炭化水素、シクロぺンタン、シクロヘキサン等の環状脂肪族炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素等の含ハロゲン炭化水素、べンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、  ｎ−ブチルエーテル等のエーテル類等ヒドロキシニトリルを溶解する任意の非水系溶媒が限定されることなく挙げられる。
【００２８】
この反応に用いられるカルボン酸あるいはカルボン酸誘導体は加水分解酵素の基質となり得る範囲であればよく、好ましくは炭素数２〜２０程度のカルボン酸あるいはカルボン酸誘導体が好適に使用できる。具体的にはカルボン酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸等が好適に例示される。またカルボン酸誘導体としては、前記カルボン酸類のエステル類、特にビニルエステルあるいはイソプロペニルエステル等のエノールエステル類が好ましく提示される。或いは前記カルボン酸類の無水物も例示でき、鎖状カルボン酸無水物としては酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸等の無水物が、また環状カルボン酸無水物としてはコハク酸無水物、グルタル酸無水物等が好適に例示される。
【００２９】
この反応におけるラセミヒドロキシニトリルとカルボン酸またはカルボン酸誘導体との配合率は特に限定はされない。また、この反応の反応温度は酵素の活性温度内であれば良く、通常０℃〜７０℃、より望ましくは１５〜５０℃の温度の範囲が使用される。
【００３０】
この立体選択的アシル化反応終了後この反応により得られた一般式（４３）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルと一般式（４４）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを分離する。
【化１６４】
0003700987.tif 000087
【化１６５】
0003700987.tif 000088
（但し、式中Ｒ1 は、前記と同様、一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【００３１】
この分離方法としては特に限定はされないが、水難性有機溶媒と水とからなる２相系溶媒を用いた抽出による分離方法、カラムを用いる分離方法、蒸留による分離方法などが挙げられる。このようにして得られた光学活性（Ｒ）−シアノエステルは、次いで、炭酸カリウム等のアルカリで加水分解することにより、容易に同じ光学純度の一般式（４）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルに誘導することができる。
【化１６６】
0003700987.tif 000089
（但し、式中Ｒ1 は、前記と同様、一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【００３２】
この光学分割工程に引き続いて、この光学分割工程で得られた光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルに、再度、加水分解酵素を作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（５）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステルと光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを分離し、一般式（６）で示される光学純度９５％e.e.以上の光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得るものである。
また、さらに、この一般式（６）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルをさらに加水分解すれば一般式（７）で示される光学純度９５％e.e.以上の光学活性ヒドロキシニトリルを得るものである。
【化１６７】
0003700987.tif 000090
【化１６８】
0003700987.tif 000091
【化１６９】
0003700987.tif 000092
（但し、式中Ｒ1 は、前記の通り、次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化１７０】
0003700987.tif 000093
【化１７１】
0003700987.tif 000094
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００３３】
なお、光学分割工程は、上記では２回繰り返しているが、さらに光学分割を繰り返して製造することもできる。実際には、２回の光学分割で光学純度＞９９％e.e.の光学活性ヒドロキシニトリル及び光学活性シアノエステルを得ている。
【００３４】
図２はこの発明の第２製法の製造工程を示すスキームである。
図２に示す通り、この第２製法においても、第１製法と同様、光学的に純粋でないヒドロキシニトリル、すなわち一般式（１５）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと一般式（１６）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロシニトリルとを含有する混合物を出発物質として使用する。
【化１７２】
0003700987.tif 000095
【化１７３】
0003700987.tif 000096
（但し、式中Ｒ1 は次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化１７４】
0003700987.tif 000097
【化１７５】
0003700987.tif 000098
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００３５】
この混合物は光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物であればよく、例えば両者が等量含まれる一般式（１０）で示されるラセミヒドロキシニトリルが好適に使用できる。
【化１７６】
0003700987.tif 000099
（但し、式中Ｒ1 は一般式（１１）又は一般式（１２）で示される化合物を示す。  ＊は不斉炭素を示す。）
【化１７７】
0003700987.tif 000100
【化１７８】
0003700987.tif 000101
（但し、式中Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００３６】
このラセミヒドロキシニトリルの具体例としては、前記本発明の第１製法と同じく、４−ヒドロキシ−５−テトラデシノニトリル、  ４−ヒドロキシ−５−トリデシノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ウンデシノニトリル、４ーヒドロキシ−６−デシノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ノニノニトリル、４−ヒドロキシ−５−テトラデセノニトリル、４−ヒドロキシ−５−トリデセノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ドデセノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ウンデセノニトリル、４−ヒドロキシ−５−デセノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ノネノニトリル等が例示される。特に一般式（４１）で示される４−ヒドロキシ−５−テトラデシノニトリルを出発物質として用いると、芝害虫マメコガネ(Popillia japonica Newman)の性フェロモン合成中間体を合成できる。また、同じく一般式（４２）で示される４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルを出発物質として用いると、作物害虫ドウガネブイブイ(Anomala cuprea Hope)の性フェロモン合成中間体を合成することができる。
【化１７９】
0003700987.tif 000102
【化１８０】
0003700987.tif 000103
【００３７】
このようなラセミヒドロキシニトリルは容易に製造できる物質である。具体例として、４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルの合成の一実施例を例示すると、３−ホルミルプロピノニトリルと１−オクチルマグネシウムブロミドとを室温で反応させることにより容易に合成することができる（Pirkle, W. H. et al,  J. Org. Chem. 43, 2091(1978)）。
【００３８】
この発明の第２製法においては、具体的には、前記したラセミヒドロキシニトリル（（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとの等量混合物）に加水分解酵素存在下、有機溶媒中で、カルボン酸またはカルボン酸誘導体をアシル基供与体として作用させ、立体選択的アシル化反応を行い、前記ラセミヒドロキシニトリルのうちの（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（１７）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとする。
【化１８１】
0003700987.tif 000104
（但し、式中Ｒ1 は次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化１８２】
0003700987.tif 000105
【化１８３】
0003700987.tif 000106
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００３９】
この反応に用いる加水分解酵素としては、豚膵臓由来リパーゼ、細菌由来リパーゼ、酵母由来リパーゼ、かび由来リパーゼ等のリパーゼ類、豚膵臓エステラーゼ、コレステロールエステラーゼ等が挙げられる。これらの酵素は粗精品でも粗精製品でもよく、しかもこの形態も特に限定されるものではなく、粉末状、顆粒状、あるいは酵素を含む微生物菌体（処理菌体、休止菌体）の乾燥物等を適宜任意に用いることができる。これらの酵素はそのまま用いることもできるが、固定化担体に固定して用いることもできる。また反応終了後に回収した酵素を再利用することも可能である。
【００４０】
また、この反応に用いる有機溶媒は、非水系有機溶媒であれば良く、具体例としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン等の鎖状脂肪族炭化水素、シクロぺンタン、シクロヘキサン等の環状脂肪族炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素等の含ハロゲン炭化水素、べンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、  ｎ−ブチルエーテル等のエーテル類等ヒドロキシニトリルを溶解する任意の非水系溶媒が限定されることなく挙げられる。
【００４１】
この反応に用いられるカルボン酸あるいはカルボン酸誘導体は加水分解酵素の基質となり得る範囲であればよく、好ましくは炭素数２〜２０程度のカルボン酸あるいはカルボン酸誘導体が好適に使用できる。具体的にはカルボン酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸等が好適に例示される。またカルボン酸誘導体としては、前記カルボン酸類のエステル類、特にビニルエステルあるいはイソプロペニルエステル等のエノールエステル類が好ましく提示される。或いは前記カルボン酸類の無水物も例示でき、鎖状カルボン酸無水物としては酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸等の無水物が、また環状カルボン酸無水物としてはコハク酸無水物、グルタル酸無水物等が好適に例示される。
【００４２】
この反応におけるラセミヒドロキシニトリルとカルボン酸またはカルボン酸誘導体との配合率は特に限定はされない。また、この反応の反応温度は酵素の活性温度内であれば良く、通常０℃〜７０℃、より望ましくは１５〜５０℃の温度の範囲が使用される。
【００４３】
この立体選択的アシル化反応終了後この反応により得られた一般式（４５）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルと一般式（４６）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを分離することなく、有機溶媒中で一般式（１８）で示されるトリアルキルリン酸或いは一般式（１９）で示されるトリアルコキシリン酸、一般式（２０）で示されるカルボン酸、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下に反応させ、混合物中、光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルのみを一般式（２１）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルへと変換し、反応液全体を光学活性（Ｒ）−シアノエステルへと導く。
【化１８４】
0003700987.tif 000107
【化１８５】
0003700987.tif 000108
（但し、式中Ｒ1 は、前記と同様、一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【００４４】
このようにして得られた光学活性（Ｒ）−シアノエステルは次いで、炭酸カリウム等のアルカリで加水分解することにより、同じ光学純度の一般式（２２）で示される（Ｒ）−ヒドロキシニトリルに誘導する。
【化１８６】
0003700987.tif 000109
一般式（２２）
（但し、式中Ｒ1 は、前記と同様、一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【００４５】
この光学分割工程に引き続いて、この光学分割工程で得られた光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルに、再度、加水分解酵素を作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（２３）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステルと光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを分離し、一般式（２４）で示される高純度の光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得る。
【００４６】
また、さらに、この一般式（２４）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルをさらに加水分解すれば一般式（２５）で示される高純度の光学活性ヒドロキシニトリルを得るものである。
【化１８７】
0003700987.tif 000110
【化１８８】
0003700987.tif 000111
【化１８９】
0003700987.tif 000112
（但し、式中Ｒ1 は、前記の通り、次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化１９０】
0003700987.tif 000113
【化１９１】
0003700987.tif 000114
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００４７】
分離方法としては特に限定はされないが、水難性有機溶媒と水とからなる２相系溶媒を用いた抽出による分離方法、カラムを用いる分離方法、蒸留による分離方法などが挙げられる。
【００４８】
なお、光学分割工程は、上記では２回繰り返しているが、さらに光学分割を繰り返して製造することもできる。実際には、２回の光学分割で光学純度＞９９％e.e.の光学活性ヒドロキシニトリル及び光学活性シアノエステルを得ている。
【００４９】
図３はこの発明の第３製法の製造工程を示すスキームである。
図３に示す通り、この第３製法においても、第１製法及び第２製法と同様、光学的に純粋でないヒドロキシニトリル、すなわち一般式（２８）で示される光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと一般式（２９）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロシニトリルとを含有する混合物を出発物質として使用する。
【化１９２】
0003700987.tif 000115
【化１９３】
0003700987.tif 000116
（但し、式中Ｒ1 は次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化１９４】
0003700987.tif 000117
【化１９５】
0003700987.tif 000118
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００５０】
この混合物は光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物であればよく、例えば両者が等量含まれる一般式（１０）で示されるラセミヒドロキシニトリルが好適に使用できる。
【化１９６】
0003700987.tif 000119
（但し、式中Ｒ1 は一般式（１１）又は一般式（１２）で示される化合物を示す。  ＊は不斉炭素を示す。）
【化１９７】
0003700987.tif 000120
【化１９８】
0003700987.tif 000121
（但し、式中Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００５１】
このラセミヒドロキシニトリルの具体例としては、前記本発明の第１製法と同じく、４−ヒドロキシ−５−テトラデシノニトリル、  ４−ヒドロキシ−５−トリデシノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ウンデシノニトリル、４ーヒドロキシ−６−デシノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ノニノニトリル、４−ヒドロキシ−５−テトラデセノニトリル、４−ヒドロキシ−５−トリデセノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ドデセノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ウンデセノニトリル、４−ヒドロキシ−５−デセノニトリル、４−ヒドロキシ−５−ノネノニトリル等が例示される。特に一般式（４１）で示される４−ヒドロキシ−５−テトラデシノニトリルを出発物質として用いると、芝害虫マメコガネ(Popillia japonica Newman)の性フェロモン合成中間体を合成できる。また、同じく一般式（４２）で示される４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルを出発物質として用いると、作物害虫ドウガネブイブイ(Anomala cuprea Hope)の性フェロモン合成中間体を合成することができる。
【化１９９】
0003700987.tif 000122
【化２００】
0003700987.tif 000123
【００５３】
このようなラセミヒドロキシニトリルは容易に製造できる物質である。具体例として、４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルの合成の一実施例を例示すると、３−ホルミルプロピノニトリルと１−オクチルマグネシウムブロミドとを室温で反応させることにより容易に合成することができる（Pirkle, W. H. et al,  J. Org. Chem. 43, 2091(1978)）。
【００５４】
この発明の第３製法においては、具体的には、前記したラセミヒドロキシニトリル（（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとの等量混合物）に加水分解酵素存在下、有機溶媒中で、カルボン酸またはカルボン酸誘導体をアシル基供与体として作用させ、立体選択的アシル化反応を行い、前記ラセミヒドロキシニトリルのうちの（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して一般式（３１）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルとする。
【化２０１】
0003700987.tif 000124
（但し、式中Ｒ1 は次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化２０２】
0003700987.tif 000125
【化２０３】
0003700987.tif 000126
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００５５】
このアシル化反応は、前記一般式（２９）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルが高純度の一般式（３０）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとなるまで続けられる。
【化２０４】
0003700987.tif 000127
【化２０５】
0003700987.tif 000128
一般式（３０）
（但し、式中Ｒ1 は次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化２０６】
0003700987.tif 000129
【化２０７】
0003700987.tif 000130
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００５６】
この反応に用いる加水分解酵素としては、豚膵臓由来リパーゼ、細菌由来リパーゼ、酵母由来リパーゼ、かび由来リパーゼ等のリパーゼ類、豚膵臓エステラーゼ、コレステロールエステラーゼ等が挙げられる。これらの酵素は粗精品でも粗精製品でもよく、しかもこの形態も特に限定されるものではなく、粉末状、顆粒状、あるいは酵素を含む微生物菌体（処理菌体、休止菌体）の乾燥物等を適宜任意に用いることができる。これらの酵素はそのまま用いることもできるが、固定化担体に固定して用いることもできる。また反応終了後に回収した酵素を再利用することも可能である。
【００５７】
また、この反応に用いる有機溶媒は、非水系有機溶媒であれば良く、具体例としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン等の鎖状脂肪族炭化水素、シクロぺンタン、シクロヘキサン等の環状脂肪族炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素等の含ハロゲン炭化水素、べンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、  ｎ−ブチルエーテル等のエーテル類等ヒドロキシニトリルを溶解する任意の非水系溶媒が限定されることなく挙げられる。
【００５８】
この反応に用いられるカルボン酸あるいはカルボン酸誘導体は加水分解酵素の基質となり得る範囲であればよく、好ましくは炭素数２〜２０程度のカルボン酸あるいはカルボン酸誘導体が好適に使用できる。具体的にはカルボン酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸等が好適に例示される。またカルボン酸誘導体としては、前記カルボン酸類のエステル類、特にビニルエステルあるいはイソプロペニルエステル等のエノールエステル類が好ましく提示される。或いは前記カルボン酸類の無水物も例示でき、鎖状カルボン酸無水物としては酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸等の無水物が、また環状カルボン酸無水物としてはコハク酸無水物、グルタル酸無水物等が好適に例示される。
【００５９】
この反応におけるラセミヒドロキシニトリルとカルボン酸またはカルボン酸誘導体との配合率は特に限定はされない。また、この反応の反応温度は酵素の活性温度内であれば良く、通常０℃〜７０℃、より望ましくは１５〜５０℃の温度の範囲が使用される。
【００６０】
この立体選択的アシル化反応終了後、この反応により得られた一般式（４７）で示される光学活性（Ｒ）−シアノエステルと一般式（４８）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを分離する。
【化２０８】
0003700987.tif 000131
【化２０９】
0003700987.tif 000132
（但し、式中Ｒ1 は次の一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【化２１０】
0003700987.tif 000133
【化２１１】
0003700987.tif 000134
（但し、式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００６１】
分離方法としては特に限定はされないが、水難性有機溶媒と水とからなる２相系溶媒を用いた抽出による分離方法、カラムを用いる分離方法、蒸留による分離方法などが挙げられる。
【００６２】
この反応により得られた前記一般式（３０）で示される光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルを、有機溶媒中で一般式（３２）で示されるトリアルキルリン酸或いは一般式（３３）で示されるトリアルコキシリン酸、一般式（３４）で示されるカルボン酸、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下に反応させ、光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルを高純度の光学活性（Ｒ）−シアノエステルへと導く。
【００６３】
このようにして得られた高純度の光学活性（Ｒ）−シアノエステルは次いで、炭酸カリウム等のアルカリで加水分解することにより、容易に同じ光学純度の一般式（３６）で示される高純度の（Ｒ）−ヒドロキシニトリルに誘導することができる。
【化２１２】
0003700987.tif 000135
（但し、式中Ｒ1 は、前記と同様、一般式（８）又は一般式（９）で示される化合物、式中Ｒ3 は炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、ハロアルキル基のいずれかを示す。＊は不斉炭素を示す。）
【００６４】
【実施例】
以下、この発明に係る光学活性ヒドロキシニトリル及び光学活性シアノエステルの製造方法について、実施例を挙げて一層詳細に説明する。なお、この発明は以下の実施例により何ら限定されるものではない。
下記実施例において、（Ｒ）−体および（Ｓ）−の光学純度は、ヒドロキシニトリル（シアノエステルの場合はまずエタノール、水酸化ナトリウムにより加水分解したヒドロキシニトリルに変換）をピリジン、塩化ベンゾイルにより対応するベンゾエートに誘導した後、光学活性な固定相を有するカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
【００６５】
（実施例１）イソプロピルエーテル（４００ｍｌ）、ラセミ４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル（１０ｇ）、無水酪酸（４．１ｇ）
、リパーゼ（商品名；アマノＰＳ）（１０ｇ）を混合して懸濁液を調製した。この懸濁液を２５℃で１４時間攪拌した後反応液を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた油状物質をへキサン・酢酸エチル系のシリカゲル系クロマトグラフィーにより精製し、４．３ｇの（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度８９％e.e.）と６．１ｇの（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度４８％e.e.）を得た。得られた（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリルは、赤外線吸収スペクトルの吸収波長(cm-1)が2930、2900、2840、2220、1740、1460、1430、1380、1250、1040であったこと（図４参照）、及びプロトン磁気共鳴スペクトル(400MHz)分析のσ値が、0.88(3H,t,J=7.IHz)、0.94(3H, t, J=7.3HZ)、1.23〜1.38(6H, m)、1.45〜1.52(2H, m)、1.57〜1.70(2H, m)、2.06〜2.12(2H, m)、2.19(2H, td, J=6.8, 2.OHz)、2.53(2H, td, J=7.3, 3.9Hz)、4.48〜4.53(1H、m) であったこと（図５参照）、及びＧＣ／ＭＳスペクトル分析の分子量ピークが、Ｍ＋１＝２６４であったことから同定された。また（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルについても赤外線吸収スペクトルの吸収波長(cm-1 ）が3400、2900、2830、2220、1430、1330、1140、1050であったこと（図６参照）、及びプロトン磁気共鳴スペクトル(400MHz)分析のσ値が、0.88(3H, t, J=7.1Hz)、1.21〜1.39(6H,m)、1.45〜1.51(2H, m)、2.19(2H, td, J=6.8, 2.OHz)、2.53(2H, td, J=7.3, 3.9Hz)、4.48〜4.53(1H, m) であったこと（図７参照）、及びＧＣ／ＭＳスペクトル分析の分子量ピークが、Ｍ＋１＝１９４であったことから同定された。上記で得られた（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度８９％e.e.）をメタノールに溶解し、１．５当量の炭酸カリウムを加え室温で１昼夜攪拌し、次いで反応液のメタノールを減圧濃縮により溶媒を除去し、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、３．１ｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度８９％e.e.）を得た。この（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルは、赤外線吸収スペクトルの吸収波長(cm-1)及びプロトン磁気共鳴スペクトル（400MHz）分析のσ値及びＧＣ／ＭＳスペクトル分析の分子量ピークが、前記（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルと同様であったことから同定された。上記で得られた（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度８９％e.e.）とイソプロピルエーテル（１２０ｍｌ） 、無水酪酸（２．６ｇ）、リパーゼ（商品名；アマノＰＳ）（４ｇ）を混合して懸濁液を調製した。この懸濁液を２５℃で１８時間攪拌した後反応液を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた油状物質をへキサン・酢酸エチル系のシリカゲル系クロマトグラフィーにより精製し、３．４ｇの（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度９９％e.e.）と０．６ｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度６０％e.e.）を得た。この（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリルは、前記（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリルと、また（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルは前記（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルと、赤外線吸収スペクトルの吸収波長（ｃｍ-1）及��プロトン磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）分析のσ値及びＧＣ／ＭＳスペクトル分析の分子量ピークが同様であったことから同定された。また、上記で得られた（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度９９％e.e.）をメタノールに溶解し、 １．２当量の炭酸カリウムを加え室温で１昼夜攪拌することにより、９０％の収率で（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルを得た。
【００６６】
（実施例２）イソプロピルエーテル（４００ｍｌ）、ラセミ−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル（１０ｇ）、無水酪酸（６．１ｇ）、リパーゼ（商品名；アマノＰＳ）（１０ｇ）を混合して懸濁液を精製した。この懸濁液を２５℃で１８時間攪拌した後反応液を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮し、１２．３ｇ の油状物質（（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリルと（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルの混合物）を得た。得られた油状物の一部をへキサン−酢酸エチル系のシリカゲル系クロマトグラフィーにより分離し光学純度を決定した結果、（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリルは８３％e.e.、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルは９１％e.e.であった。上記で得られた油状物質（１２．３ｇ）、トリフェニルホスフィン（１３ｇ）、酪酸（４．４ｇ）、無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を混合して懸濁液を調製した。この懸濁液にジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（８．６ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した溶液を０℃で３０分かけて滴下し、滴下終了後反応温度を室温にし、この温度で１時間攪拌した後、減圧濃縮し、４４ｇの油状物物質（（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリルと反応副生成物の混合物）を得た。この油状物質をメタノールに溶解し、１．５当量の炭酸カリウムを加え、室温で１昼夜攪拌し、次いで反応液のメタノールを減圧濃縮により溶媒を除去し、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ヘキサン・酢酸エチル系のシリカゲル系クロマトグラフィーにより精製し、８．７ｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度８７％e.e.）を得た。この（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリルは、赤外線吸収スペクトルの吸収波長（cm-l）及びプロトン磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）分析のσ値及びＧＣ／ＭＳスペクトル分析の分子量ピークが前記実施例１と同様であったことから同定された。上記で得られた（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度８７％e.e.）とイソプロピルエーテル（３５０ｍｌ）、無水酪酸（６．５ｇ）、リパーゼ（商品名；アマノＰＳ）（７ｇ）を混合して懸濁液を調製した。この懸濁液を２５℃で３０時間攪拌した後反応液を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた油状物質をへキサン−酢酸エチル系のシリカゲル系クロマトグラフィーにより精製し、８．２ｇの（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度９９％e.e.）と２．８ｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度５５％e.e.）を得た。この（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリルおよび（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルは、赤外綿吸収スペクトルの吸収波長（ｃｍ-1） 及びプロトン磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）分析のσ値及びＧＣ／ＭＳスペクトル分析の分子量ピークが前記実施例１と同様であったことから同定された。また、上記で得られた（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度９９％e.e.）をメタノールに溶解し、１．２当量の炭酸カリウムを加え室温で１昼夜攪拌��ることにより、９０％の収率で（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルを得た。
【００６７】
（実施例３）イソプロピルエーテル（４００ｍｌ）、ラセミ４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル（１０ｇ）、無水酪酸（８ｇ）、リパーゼ（商品名；アマノＰＳ）（１０ｇ）を混合して懸濁液を調製した。この懸濁液を２５℃で２１時間攪拌した後反応液を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた油状物質をへキサン・酢酸エチル系のシリカゲル系クロマトグラフイーにより精製し、７．８ｇの（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度７３％e.e.）と３．８ｇの（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度９９．４％e.e.）を得た。この（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリルおよび（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルは、赤外線吸収スペクトルの吸収波長（ｃｍ-1）及びプロトン磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）分析の値及びＧＣ／ＭＳスペクトル分析の分子量ピークが前記実施例１と同様であったことから同定された。上記で得られた（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度９９．４％e.e.）、トリフェニルホスフィン（１０ｇ）、酪酸（３．５ｇ）、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を混合して懸濁液を調製した。この懸濁液にジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（７ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を０℃で２０分かけて滴下し、滴下終了後反応温度を室温にし、この温度で１時間攪拌した後、減圧濃縮し、２６ｇの油状物質（（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリルと反応副生成物の混合物）を得た。この油状物質をへキサン・酢酸エチル系のシリカゲル系クロマトグラフィーにより精製し、５．０ｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリル（光学純度９９．４％e.e.）を得た。この（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリルは、赤外綿吸収スペクトルの吸収波長（ｃｍ-l）及びプロトン磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）分析のσ価及びＧＣ／ＭＳスペクトル分析の分子量ピークが前記実施例１と同様であったことから同定された。
【００６８】
（実施例４）
イソプロピルエーテル（４００ｍｌ）、ラセミ４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリル（１０ｇ）、無水酪酸（６．４ｇ）、リパーゼ（商品名；アマノＰＳ）（１０ｇ）を混合して懸濁液を調製した。この懸濁液を２５℃で１８時間攪拌した後反応液を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた油状物質をへキサン・酢酸エチル系のシリカゲル系クロマトグラフィーにより精製し、５．９ｇの（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９０％e.e.）と４．８ｇの（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９３％e.e.）を得た。上記で得られた(R)-４−プロピオニルオキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９０％e.e.）をメタノールに溶解し、１．５当量の炭酸カリウムを加え室温で１昼夜攪拌し、次いで反応液のメタノールを減圧濃縮により溶媒を除去し、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、５．１ｇの(R)-４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９０％e.e.）を得た。上記で得られた(R)-４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９０％e.e.）とイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）、無水酪酸（６．２ｇ）、リパーゼ（商品名；アマノＰＳ）（５ｇ）を混合して懸濁液を調製した。この懸濁液を２５℃で４３時間攪拌した後反応液を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた油状物質をへキサン・酢酸エチル系のシリカゲル系クロマトグラフィーにより精製し、５．５ｇの（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９９％e.e.）と０．７ｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度７３％e.e.）を得た。
【００６９】
（実施例５）
イソプロピルエーテル（４００ｍｌ）、ラセミ４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリル（１０ｇ）、無水酪酸（６．４ｇ）、リパーゼ（商品名；アマノＰＳ）（１０ｇ）を混合して懸濁液を調製した。この懸濁液を２５℃で１８時間攪拌した後反応液を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮し、１１．９ｇの油状物質（（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−テトラドデシノニトリルと（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリルの混合物）を得た。得られた油状物質のー部をへキサン・酢酸エチル系のシリカゲル系クロマトグラフィーにより分離し光学純度を決定した結果、（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−テトラドデシノニトリルは９３％e.e.、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリルは９３％e.e.であった。
上記で得られた油状物質（１１．９ｇ）、トリフェニルホスフィン（１４ｇ）、酪酸（４．６ｇ）、無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を混合して懸濁液を調製した。この懸濁液にジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（９ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した溶液を０℃で３０分かけて滴下し、滴下終了後反応温度を室温にし、この温度で１時間攪拌した後、減圧濃縮し、５１ｇの油状物質（（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−テトラドデシノニトリルと反応副生成物の混合物）を得た。この油状物質をメタノールに溶解し、１．５当量の炭酸カリウムを加え室温で１昼夜攪拌し、次いで反応液のメタノールを減圧濃縮により溶媒を除去し、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ヘキサン・酢酸エチル系のシリカゲル系クロマトグラフィーにより精製し、９．１ｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９３％e.e.）を得た。上記でで得られた（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９３％e.e.）とイソプロピルエーテル（３７０ｍｌ）、無水酪酸（７．７ｇ）、リパーゼ（商品名；アマノＰＳ）（１０ｇ）を混合して懸濁液を調製した。この懸濁液を２５℃で４０時間攪拌した後反応液を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた油状物質をへキサン・酢酸エチル系のシリカゲル系クロマトグラフィーにより精製し、１０．３ｇの（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９９％e.e.）と２０ｇの（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９９％e.e.）と２．０ｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度５５％e.e.）を得た。
【００７０】
（実施例６）
イソプロピルエーテル（４００ｍｌ）、ラセミ４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリル（１０ｇ）、無水酪酸（７ｇ）、リパーゼ（商品名；アマノＰＳ）（１０ｇ）を混合して懸濁液を調製した。この懸濁液を２５℃で２０時間攪拌した後反応液を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた油状物質をへキサン・酢酸エチル系のシリカゲル系クロマトグラフィーにより精製し、５．３ｇの（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９１％e.e.）と４．５ｇの（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９９．６％e.e.）を得た。上記で得られた（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９９．６％e.e.）、トリフェニルホスフィン（１２ｇ）、酪酸（４．３ｇ）、無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を混合して懸濁液を精製した。この懸濁液にジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（８．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を０℃で３０分かけて滴下し、滴下終了後反応温度を室温にし、この温度で１時間攪拌した後、減圧濃縮し、３３ｇの油状物質（（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−テトラドデシノニトリルと反応副生成物の混合物）を得た。この油状物質をへキサン・酢酸エチル系のシリカゲル系クロマトグラフィーにより精製し、６．３ｇの（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９９．６％e.e.）を得た。また上記で得られた（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９１％e.e.）をメタノールに溶解し、１．５当量の炭酸カリウムを加え室温で１昼夜攪拌し、次いで反応液のメタノールを減圧濃縮により溶媒を除去し、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、５．１ｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９１％e.e.）を得た。上記で得られた（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９１％e.e.）とイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）、無水酪酸（６．２ｇ）、リパーゼ（商品名；アマノＰＳ）（５ｇ）を混合して懸濁液を調製した。この懸濁液を２５℃で３５時間攪拌した後反応液を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた油状物質をへキサン・酢酸エチル系のシリカゲル系クロマトグラフィーにより精製し、５．４ｇの（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−テトラドデシノニトニル（光学純度９９．２％e.e.）と０．８ｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度４６％e.e.）を得た。この結果、合計１１．７ｇの（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−テトラドデシノニトリル（光学純度９９．４％e.e.）を得た。
【００７１】
【発明の効果】
以上の通り、本発明の第１製法は、少なくとも光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物に、加水分解酵素存在下、有機溶媒中でカルボン酸またはカルボン酸誘導体を作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステルと光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを分離し、さらに光学活性（Ｒ）−シアノエステルを加水分解して光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得る光学分割工程に引き続いて、この光学分割工程で得られた光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルに、再度、加水分解酵素を作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステルと光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを分離し、高純度の光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得る製造方法、又はさらにこの光学活性（Ｒ）−シアノエステルを加水分解して光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得る光学分割工程を繰り返す製造方法であるため、光学純度９５％e.e.以上の高純度の光学活性（Ｒ）−シアノエステル及び光学活性ヒドロキシニトリルを簡易に得ることができる。
【００７２】
また、本発明の第２製法によれば、光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物に、加水分解酵素存在下、有機溶媒中でカルボン酸又はカルボン誘導体を作用させ、（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、この光学活性（Ｒ）−シアノエステルと光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを分離することなく有機溶媒中で特定のトリアルキルリン酸或いはトリアルコキシリン酸、カルボン酸、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）を作用させ、光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルのみを光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこれらの光学活性（Ｒ）−シアノエステルを加水分解して光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得る光学分割工程に引き続いて、この光学分割工程で得られた光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルに、再度加水分解酵素を作用させ（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステルと光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを分離し、高純度の光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得る製造方法であるため、高純度の光学活性シアノエステルを収率よく製造することができる。
また、さらにこの光学活性（Ｒ）−シアノエステルを加水分解して光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルを得る光学分割工程を少なくとも１回行えば高純度の光学活性ヒドロキシニトリルを収率よく簡易に所望とする光学活性ヒドロキシニトリルを製造することができる。
【００７３】
また、本発明の第３製法によれば、光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルと光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを含有する混合物に、加水分解酵素存在下、有機溶媒中でカルボン酸またはカルボン酸誘導体を作用させ、未反応の光学活性ヒドロキシニトリルが高純度の光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとなるまで（Ｒ）−光学活性体を優先的にアシル化して光学活性（Ｒ）−シアノエステルとし、次いでこの光学活性（Ｒ）−シアノエステルと高純度の光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルとを分離し、さらに有機溶媒中で特定のトリアルキルリン酸、トリアルコキシリン酸、カルボン酸、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）を作用させ、高純度の光学活性（Ｓ）−ヒドロキシニトリルを高純度の光学活性（Ｒ）−シアノエステルへと変換し、高純度の光学活性（Ｒ）−シアノエステルを得る製造方法であるので、確実に高純度の光学活性シアノエステルを効率よく製造することができる。
また、さらにこの高純度の光学活性（Ｒ）−シアノエステルを加水分解すれば同程度の高純度の光学活性（Ｒ）−ヒドロキシニトリルをそのまま得ることができるので、確実に高純度の光学活性ヒドロキシニトリルを効率よく製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明の第１製法の製造工程を示すスキームである。
【図２】この発明の第２製法の製造工程を示すスキームである。
【図３】この発明の第３製法の製造工程を示すスキームである。
【図４】実施例１で得られた（Ｒ）−４−プロピオニルオキシ−５−ドデシノニトリルの赤外線吸収スペクトル図である。
【図５】同プロトン磁気共鳴スペクトル図である。
【図６】実施例１で得られた（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ドデシノニトリルの赤外線吸収スペクトル図である。
【図７】同プロトン磁気共鳴スペクトル図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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