(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0003701984.tif 000006
（式中、Ｒ２は重水素原子またはトリチウム原子を示す。）で示される（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−α−（２−ラベル化−２−カルボキシシクロプロピル）グリシン（１）。
【請求項２】
式（２）
【化２】
0003701984.tif 000007
（式中、Ｒ２は重水素原子またはトリチウム原子を示し、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）で示される（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ラベル化−２−低級アルコキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（２）。
【請求項３】
式（３）
【化３】
0003701984.tif 000008
（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ１は低級アルキル基を示す）で示される（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−低級アルコキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（３）のエステル部分を還元してアルコール体とし、次いでこれを酸化することにより、式（４）
【化４】
0003701984.tif 000009
（式中、Ｂｏｃは上記に同じ）で示される（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ホルミルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（４）とし、次いでこれを重水素化またはトリチウム化された溶媒の存在下でアルカリ処理して、式（５）
【化５】
0003701984.tif 000010
（式中、Ｒ２は重水素原子またはトリチウム原子を示し、Ｂｏｃは上記と同じものを示す）で示される（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ラベル化−２−ホルミルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（５）とし、次いでこれを酸化した後、エステル化して、式（２）
【化６】
0003701984.tif 000011
（式中、Ｒ２およびＢｏｃは上記に同じものを示し、Ｒ３は低級アルキル基を示す）で示される（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ラベル化−２−低級アルコキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（２）を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、代謝調節型グルタミン酸レセプターの選択的アゴニストである、（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−α−（２−カルボキシシクロプロピル）グリシン（１ａ）
【０００２】
【化７】
0003701984.tif 000002
【０００３】
（式１において、Ｒ２が水素原子である化合物。以下ＣＣＧ−Ｉと略す）の２’位のラベル化合物（式１において、Ｒ２が重水素原子またはトリチウム原子である化合物）およびその合成中間体である式（２）
【０００４】
【化８】
0003701984.tif 000003
【０００５】
（以下、本明細書中において、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して低級アルキル基を示し、Ｒ２は重水素原子またはトリチウム原子を示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す）で示される（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ラベル化−２−低級アルコキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（２）ならびにその製造方法に関する。
【０００６】
【従来の技術】
α−（２−カルボキシシクロプロピル）グリシン（以下ＣＣＧと略す）は、グルタミン酸レセプターのアゴニストとして注目されている化合物であり、その８個の異性体のうち、（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）の立体配置を有するＣＣＧ−Ｉ（１ａ）は、代謝調節型グルタミン酸レセプターを著しく活性化するアゴニストであることが、電気生理学的にも生化学的にも確認されている（中川ら：Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８４巻  ２０５頁  １９９０年．石田ら：Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５３７巻  ３１１頁  １９９０年）。従って、これらの研究をさらに推進するために、これらのＣＣＧ化合物、特にＣＣＧ−Ｉの、ラベル化合物の合成が望まれていた。
【０００７】
これらの８個のＣＣＧの異性体のうち、Ｌ−アミノ酸に相当する２Ｓ体の４個の異性体を得る方法は、本発明者らによって、特開平０１−０９３５６３号公報に開示されており、また、ＣＣＧ−Ｉの中間体である（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−低級アルコキシカルボニルシクロプロピル）グリシノールの簡易合成法も、本発明者らによって特許出願されている（特願平０５−０８６６３５）。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの合成法はラベル化ＣＣＧ−Ｉの合成に応用することが不可能なため、ラベル化にも適応できる新たな合成経路の開発が望まれていた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、比較的大量に得られる（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−低級アルコキシカルボニルシクロプロピル）グリシノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２９巻  ３８０３頁  １９８９年に記載の化合物）を公知の方法でオキサゾリジン誘導体に変換した（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−低級アルコキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（３）に注目し、その２’位の配置を反転すると共に、この箇所にラベルを導入することを鋭意試みた。
【００１０】
その結果、化合物（３）のエステル部分を還元してアルコール体とし、次いでこれを酸化することにより、（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ホルミルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（４）とし、次いでこれを重水素化またはトリチウム化された溶媒の存在下でアルカリ処理して、（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ラベル化−２−ホルミルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（５）とし、次いでこれを酸化した後、エステル化すれば、２’位がラベル化された（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ラベル化−２−低級アルコキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（２）が得られることを見いだし、本発明を完成した。
【００１１】
即ち、本発明によれば、次の反応工程式
【００１２】
【化９】
0003701984.tif 000004
【００１３】
に従って、（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−低級アルコキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（３）を原料として（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ラベル化−２−低級アルコキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（２）を得ることが出来る。
【００１４】
次に、工程中の各ステップについて説明する。先ず、化合物（３）のエスエル部分を還元してアルコール体とし、さらにこれを酸化すれば、（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ホルミルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（４）を得ることが出来る。
【００１５】
ここで用いられる還元剤としては、種々の公知の還元剤が使用できるが、反応性の面で、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いるのが好ましい。また、酸化剤も種々の公知の酸化剤が使用できるが、三酸化硫黄・ピリジン錯体を用いることが望ましい。
【００１６】
得られた化合物（４）は、重水素化またはトリチウム化された溶媒の存在下でアルカリ処理することにより、２’位の配置を反転させると共にこの位置にラベルを導入して、（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ラベル化−２−ホルミルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（５）を得ることが出来る。
【００１７】
ここで、重水素化またはトリチウム化された溶媒とは、２’位が反転する時に交換可能な水素が重水素化またはトリチウム化されている溶媒を意味し、重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重水素化メタノール−（ＣＨ３ＯＤ）、トリチウム化メタノール（ＣＨ３ＯＴ）等の重水素化またはトリチウム化アルコールが例示できる。また、アルカリ処理に用いるアルカリとしては、ナトリウムメチラート等のアルカリ金属のアルコラートが例示できる。ここで、トリチウムラベルを導入する場合は、要求される放射活性に従って、種々のトリチウム化度の溶媒を選択すれば、所望の放射活性を有するトリチウムラベル化合物を得ることが出来る。
【００１８】
得られた化合物（５）は、過マンガン酸カリウム等の酸化剤でカルボン酸に酸化したのち、エステル化して、目的とする（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ラベル化−２−低級アルコキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（２）を得ることが出来る。
【００１９】
ここで、Ｒ１およびＲ３で示される低級アルキル基とは、炭素数１〜４の直鎖あるいは分岐のアルキル基を意味し、ＣＣＧの合成工程において、２’位のカルボキシル基を保護する。このようなアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、直鎖あるいは分岐のプロピル基、直鎖あるいは分岐のブチル基等が例示でき、メチル基およびエチル基が好ましい。
【００２０】
このシクロプロパン誘導体（２）は、特開平０１−０９３５６３号公報および特願平０５−０８６６３５号明細書に記載されている次の反応工程式
【００２１】
【化１０】
0003701984.tif 000005
【００２２】
に従って、オキサゾリジン環の開環の後、アミノ基を再保護して得られる（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−ラベル化−２−低級アルコキシカルボニルシクロプロピル）グリシノールを経由して、１位のヒドロキシメチル基のジョーンズ酸化とメチルエステル化、鹸化およびアミノ基の脱保護の工程を経てラベル化ＣＣＧ−Ｉ（１）に導くことができる。
【００２３】
【実施例】
次に実施例によって、重水素ラベル化の場合について本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらのみに限定されるものではない。また、トリチウムラベルの場合も、本実施例のステップ２において、ＣＤ３ＯＮａ／ＣＤ３ＯＤ溶液に代えてＣＨ３ＯＮａ／ＣＨ３ＯＴ溶液を用いることにより合成できることは言うまでもない。
【００２４】
実施例１．（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ，ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−デューテリオ−２−メトキシカルボニルシクロプロピル）１，３−オキサゾリジン（２ａ，式２において、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ２が重水素原子である化合物）の合成：
【００２５】
ステップ１．（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ホルミルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（４）の合成：
（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−メトキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（３ａ，式３において、Ｒ１がメチル基である化合物）５７６ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液４．２ｍｌ（６．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、０℃で３０分間攪拌した。反応溶液をエーテルで希釈し、氷片を加えて過剰の試薬を分解した。１Ｍ塩酸次いで飽和食塩水で洗浄後、有機層を乾燥して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル）で精製した。
【００２６】
得られた油状化合物のジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）溶液１０ｍｌに三酸化硫黄・ピリジン錯体９１７ｍｇ（５．７６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン８１０μｌ（５．７６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５分間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を５％クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、減圧濃縮にて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル）で精製して、標題化合物（４）３５７ｍｇを得た（収率６２％）。
【００２７】
得られた化合物（４）の物性値を示す。
性    状      ：  非定形固体
〔α〕２３Ｄ  ：  −４９．５°（ｃ０．９５，ＣＨＣｌ３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）（ｃｍ−１）：  ２９９２，２９４４，２８９２，１６９６，１３８６
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ），９．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
【００２８】
ステップ２．（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−デューテリオ−２−ホルミルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（５ａ，式５において、Ｒ２が重水素原子である化合物）の合成：
ステップ１で得られた（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ホルミルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（４）２０ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）の０．１ＭＣＤ３ＯＮａ／ＣＤ３ＯＤ１ｍｌ溶液を６５℃で２日間攪拌した。反応溶液を酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（５ａ）１７ｍｇを得た。
【００２９】
得られた化合物（５ａ）の物性値を示す。
性    状      ：  無色結晶
融    点      ：  ７４．５−７６．０℃
〔α〕２３Ｄ  ：  ＋７４．９°（ｃ０．６７，ＣＨＣｌ３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）（ｃｍ−１）：  ２９８８，２９４８，２８７６，１７００，１３８４
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ），１．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ），３．５０（ｍ，０．５Ｈ），３．７８（ｍ，１．５Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｂｒｓ，０．５Ｈ），９．２５（ｂｒｓ，０．５Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００３０】
ステップ３．（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−デューテリオ−２−メトキシカルボニルシクロプロピル）１，３−オキサゾリジン（２ａ，式２において、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ２が重水素原子である化合物）の合成：
ステップ２で得られた（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−デュ−テリオ−２−ホルミルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（５ａ）６．８ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール溶液（０．２ｍｌ）に１Ｍ水酸化ナトリウム１００μｌと０．２５Ｍ過マンガン酸カリウム水溶液（５００μｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で過剰の試薬を分解後、エーテルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄して有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣のエーテル溶液（１ｍｌ）にジアゾメタンのエーテル溶液を加えてメチルエステル化し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル）で精製して標題化合物（２ａ）４．２ｍｇを得た（収率６０％）。
【００３１】
得られた化合物（２ａ）の物性値を示す。
性    状      ：  油状物質
〔α〕２３Ｄ  ：  ＋６７．０°（ｃ０．７７，ＣＨＣｌ３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）（ｃｍ−１）：  ２９８８，１７３４，１７００，１３９０
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．７５（ｍ，０．５Ｈ），０．８０（ｍ，０．５Ｈ），１．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，９Ｈｚ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０〜１．６５（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，８．０，８．０Ｈｚ），３．３７（ｍ，０．５Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１．５Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ）
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、２’位にラベルを導入した（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ラベル化−２−メトキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（２）を製造することができる。このシクロプロパン誘導体（２）は公知の方法により、ラベル化ＣＣＧ−Ｉ（１）に導くことができるので、本発明によれば、生化学、薬理学、生理学の研究試薬として重要なラベル化ＣＣＧ−Ｉを合成することができる。
【００３３】
従って、本発明は、ラベル化ＣＣＧ−Ｉを介してグルタミン酸レセプターの研究に寄与するばかりか、グルタミン酸レセプターのアゴニスト開発を通して、医薬の開発に寄与するものである。