(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003711238.tif 000060
の化合物、又はそれらの製剤的に許容される塩
［式中、Ｒ１は
【化２】
0003711238.tif 000061
および
【化３】
0003711238.tif 000062
から選択される］。
【請求項２】
（Ｓ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−６−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
（ＲＳ）−２−メチル−６−フェニル−４−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１−（２−メチル−６−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−デカヒドロ−キノリン；
１’−（２−メチル−６−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−［１，４’］ビピペリジニル；
（Ｒ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−６−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−２−メチル−６−フェニル−４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；及び
（Ｒ）−ジメチル−［１−（２−メチル−６−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
からなる群から選択される化合物、またはそれらの製剤的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、哺乳動物神経ペプチド受容体に対して選択的に結合する、ある置換4−アミノピロール（3，2−ｄ）ピリミジン誘導体の使用に関する。更に、本発明は、摂食障害及びある心臓血管疾患のような神経ペプチドＹの過剰に関連する状態の治療におけるこのような化合物及び組成物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
1982年に初めて単離されたペプチドである神経ペプチドＹは、中枢及び末梢の神経中に広く分布し、そして脳及び末梢における多数の生物学的作用に関与している。種々の動物実験は、神経ペプチドＹ受容体の活性化が、血管収縮［ヴァーレステット（Wahlestedt）ら，Regul.Peptides,13:307-318(1986)，マッコーリー（McCauley）及びウェストファル（Westfall），J.Pharmacol.Exp.Ther.261:863-868(1992)，及びグランドマー（Grundemar）ら，Br.J.Pharmacol.105:45-50(1992)］；及び完了行動の刺激［フラッド（Flood）及びモーリー（Morley），Peptides,10:963-966(1989)，レイボヴィッツ（Leibowitz）及びアレキサンダー（Alexander），Peptides,12:1251-1260(1991)，及びスタンリー（Stanley）ら，Peptides,13:581-587(1992)］に関係していることを示した。
【０００３】
グランドマー及びハーカンソン（Hakanson），TiPS,1994年5月［第15巻］,153-159頁は、動物において、神経ペプチドＹが食物摂取の強力な刺激剤であり、そして高血圧症をもたらす血管収縮の誘導物質であることを述べている。彼らは、更に、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）の低いレベルが食欲の喪失に関係していることを指摘している。これらの報告は、このタンパク質の活性を阻害する化合物が、動物の高血圧症及び食欲を減少させるであろうと明示している。
【０００４】
ＥＰ0759441号及びＵ．Ｓ．5,576,337号は、神経ペプチドＹに関する生理的障害には、血管痙攣、心不全、ショック、心臓肥大、増加血圧、アンギナ、心筋梗塞、突然心臓死、不整脈、末梢血管病、及び損なわれた体液流、異常塊輸送（abnormal  mass  transport）又は腎不全などの異常腎症状のような心臓、血管又は腎系に関する障害又は疾患；例えば、冠動脈手術並びに胃腸管の外科的処置及び手術中又は後の増加した交感神経活性に関する症状；脳梗塞、神経変性、てんかん、発作及び発作に関する症状、脳血管痙攣及び出血、うつ病、不安、精神分裂病、及び痴呆などの大脳疾患及び中枢神経系に関する疾患；痛み又は痛覚に関する症状；種々の型のイレウス、尿失禁及びクローン病などの異常な胃腸管運動性及び排泄に関する疾患；食欲不振及び代謝障害などの異常な飲食物摂取障害；性的機能不全及び生殖障害に関する疾患；炎症に関係した症状又は障害；喘息及び喘息に関する症状、及び気管支収縮などの呼吸器疾患；及び黄体化ホルモン、成長ホルモン、インスリン及びプロラクチンなどの異常なホルモン放出に関する疾患が含まれることを報告している。
【０００５】
ＷＯ96/14307号は、ヒト神経ペプチドＹ1受容体に対して選択的に結合する置換ベンジルアミン誘導体を記載している。
【０００６】
ある4−アミノピロール（3，2−ｄ）ピリジンの合成は、Pharm.Chem.J.22,185(1988)；8,14(1974)；及び7,19(1973）に記載されている。これら化合物は、抗細菌活性及び抗腫瘍活性を有することが報告された。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、次式の化合物を提供する。
式Ｉ：
【０００８】
【化３４】
0003711238.tif 000002
【０００９】
式中：
Ｂ、Ｄ及びＥは独立に、ＣＲ1、ＣＲ9、及びＮから選択され、但しＢ、Ｄ及びＥの少なくとも一つはＣＲ1、又はＣＲ9でなければならず、Ｂ、Ｄ及びＥの少なくとも一つはＮでなければならなず；Ｆ及びＧはＮ、ＮＲ4、及びＣＲ5から選択され、但しＦ及びＧの少なくとも一つはＮ又はＮＲ4でなければならず；点線の一方は結合を表し、他方は結合を表さず；Ｂ及びＥが共にＮであるとき、Ｆ及びＧの一つはＣＲ5でなければならず；
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ9は独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルケニル、及び（ＣＨ2）nＡrから選択され、このとき各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリサイクリック及びＡr基は独立に、Ｂr、Ｃｌ、Ｆ、ＮＲ6Ｒ7、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、及びＳＨからなる群より選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2はＮＲ6Ｒ7、
【００１０】
【化３５】
0003711238.tif 000003
【００１１】
ＮＨ（ＣＨ2）nＰh、ＮＨ（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、ＮＨ（ＣＨ2）n、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルケニル、ＮＨ（ＣＨ2）nモルホリニル、ＮＨ（ＣＨ2）nピペラジニル、又はＮＨ（ＣＨ2）nピリミジニルであり、このとき各々の環は独立に、Ｂr、Ｃl、Ｆ、ＮＲ6Ｒ7、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、及びＳＨからなる群より選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；又は
Ｒ2は
【００１２】
【化３６】
0003711238.tif 000004
【００１３】
であり；
このときＲ2が
【００１４】
【化３７】
0003711238.tif 000005
【００１５】
である場合、m又はnが０であるとき、他方のm又はnは２以上でなければならず；ＧはＳ、Ｏ、ＮＲ8、又は結合であり；Ｒ8は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル若しくはアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、又はアリール−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ6及びＲ7は独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（ＣＨ2）kＮ［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2、及び（ＣＨ2）kＯＨから選択され；
nは０〜６の整数であり；
mは０〜２の整数であり；
kは２〜４の整数であり；
Ａrは芳香族性炭化水素、又は窒素、硫黄、若しくは酸素の原子のうちの少なくとも一つの原子を有する、３〜７原子複素環、若しくは２環式複素環であり；
但しＦがＮＲ4であり、ＧがＣＲ5であり、Ｂ及びＥがＮであり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ3がフェニルであり、並びにＲ4及びＲ5が水素である場合、Ｒ2は
【００１６】
【化３８】
0003711238.tif 000006
【００１７】
ではなく；
但しＦがＮＲ4であり、ＧがＣＲ5であり、Ｂ及びＥがＮであり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1及びＲ3が共にメチルであり、並びにＲ4及びＲ5が共に水素である場合、Ｒ2は
【００１８】
【化３９】
0003711238.tif 000007
【００１９】
ではなく；
但しＦがＮＲ4であり、ＧがＣＲ5であり、Ｂ及びＥがＮであり、ＤがＣＲ1であり、並びにＲ3、Ｒ4及びＲ5が水素である場合、Ｒ1及びＲ2は同じではなく、並びに
【００２０】
【化４０】
0003711238.tif 000008
【００２１】
Ｎ（ＣＨ3）2、又はＨＮＰhではなく；
但しＢ、ＦがＮであり、ＧがＮＲ4であり、ＤがＣＲ1であり、ＥがＣＲ9であり、並びにＲ1、Ｒ3及びＲ4がＨである場合、Ｒ2は
【００２２】
【化４１】
0003711238.tif 000009
【００２３】
ではなく；
Ｂ及びＧがＮであり、ＦがＮＲ4であり、ＥがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1、Ｒ4及びＲ9がＨであり、並びにＲ2がＯＭｅである場合、Ｒ3は
【００２４】
【化４２】
0003711238.tif 000010
【００２５】
ではなく；
Ｂ及びＧがＮであり、ＦがＮＲ4であり、ＥがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ9がＨであり、並びにＲ2がＮＨ2である場合、Ｒ4は
【００２６】
【化４３】
0003711238.tif 000011
【００２７】
ではなく；
Ｂ及びＦがＮであり、ＧがＮＲ4であり、ＥがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1及びＲ9がＨであり、並びにＲ3及びＲ4がＣＨ3である場合、Ｒ2は
【００２８】
【化４４】
0003711238.tif 000012
【００２９】
ではなく；
Ｂ及びＦがＮであり、ＧがＮＲ4であり、ＥがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1及びＲ9がＨであり、Ｒ3がＣＨ3であり、並びにＲ4がＣＨ2ＣＨ2ＯＨである場合、Ｒ2は
【００３０】
【化４５】
0003711238.tif 000013
【００３１】
ではなく；
Ｂ及びＦがＮであり、ＧがＮＲ4であり、ＥがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｒ9がＨであり、並びにＲ4が
【００３２】
【化４６】
0003711238.tif 000014
【００３３】
である場合、Ｒ2は
【００３４】
【化４７】
0003711238.tif 000015
【００３５】
ではなく；
Ｅ及びＦがＮであり、ＧがＮＲ4であり、ＢがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、並びにＲ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ9がＨである場合、Ｒ2は
【００３６】
【化４８】
0003711238.tif 000016
【００３７】
ではなく；
Ｅ及びＦがＮであり、ＧがＮＲ4であり、ＢがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1がＣＨ3であり、並びにＲ3、Ｒ4及びＲ9がＨである場合、Ｒ2はＮＨ2、又はＯＨではなく；
Ｅ及びＦがＮであり、ＧがＮＲ4であり、ＢがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1がＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、並びにＲ3、Ｒ4及びＲ9がＨである場合、Ｒ2はＮＨ2、又はＯＨではなく；
Ｅ及びＦがＮであり、ＧがＮＲ4であり、ＢがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1、Ｒ4及びＲ9がＨであり、並びにＲ2がＯＣＨ3である場合、Ｒ3は
【００３８】
【化４９】
0003711238.tif 000017
【００３９】
ではなく；
Ｅ及びＧがＮであり、ＦがＮＲ4であり、ＢがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ2がＮＨ2であり、並びにＲ1、Ｒ3及びＲ9がＨである場合、Ｒ4はＣＨ3、又は
【００４０】
【化５０】
0003711238.tif 000018
【００４１】
ではなく；
Ｅ及びＦがＮであり、ＧがＮＲ4であり、ＢがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ2がＯＨであり、並びにＲ1、Ｒ4及びＲ9がＨである場合、Ｒ3はＣＨ3、Ｅt、又は
【００４２】
【化５１】
0003711238.tif 000019
【００４３】
ではなく；
Ｅ及びＧがＮであり、ＦがＮＲ4であり、ＢがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ2がＯＨであり、Ｒ1及びＲ9がＨであり、並びにＲ4が
【００４４】
【化５２】
0003711238.tif 000020
【００４５】
である場合、Ｒ3はＥｔ、シクロプロピル、プロピル、又はブチルではなく；
Ｅ及びＧがＮであり、ＦがＮＲ4であり、ＢがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ2がＯＨであり、Ｒ1及びＲ9がＨであり、並びにＲ4が
【００４６】
【化５３】
0003711238.tif 000021
【００４７】
である場合、Ｒ3はＥｔ、シクロプロピル、プロピル、又はブチルではなく；
Ｅ及びＧがＮであり、ＦがＮＲ4であり、ＢがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ2がＯＨであり、Ｒ1及びＲ9がＨであり、並びにＲ3がＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である場合、Ｒ4は
【００４８】
【化５４】
0003711238.tif 000022
【００４９】
ではなく；
Ｅ及びＦがＮであり、ＧがＮＲ4であり、ＢがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1、Ｒ4及びＲ9がＨであり、並びにＲ3が2，4−ジメトキシフェニルである場合、Ｒ2は
【００５０】
【化５５】
0003711238.tif 000023
【００５１】
ではなく；
Ｅ及びＧがＮであり、ＦがＮＲ4であり、ＢがＣＲ6であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1及びＲ9がＨであり、Ｒ2がＯＨであり、並びにＲ3がＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である場合、Ｒ4は
【００５２】
【化５６】
0003711238.tif 000024
【００５３】
ではなく；
Ｅ及びＦがＮであり、ＧがＮＲ4であり、ＢがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1及びＲ9がＨであり、Ｒ2がＮ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）2であり、並びにＲ3がＣＨ3である場合、Ｒ4はＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、又はＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3ではなく；
Ｅ及びＦがＮであり、ＧがＮＲ4であり、ＢがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1及びＲ9がＨであり、Ｒ2がＮ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）2であり、並びにＲ4がＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3である場合、Ｒ3は
【００５４】
【化５７】
0003711238.tif 000025
【００５５】
ではなく；
Ｅ及びＦがＮであり、ＧがＮＲ4であり、ＢがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1及びＲ9がＨであり、Ｒ2がＮＨ2であり、並びにＲ3がＣＨ3である場合、Ｒ4は
【００５６】
【化５８】
0003711238.tif 000026
【００５７】
ではなく；
Ｅ及びＦがＮであり、ＧがＮＲ4であり、ＢがＣＲ9であり、ＤがＣＲ1であり、Ｒ1及びＲ9がＨであり、Ｒ2がＮＨ2であり、並びにＲ4がＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3である場合、Ｒ3は
【００５８】
【化５９】
0003711238.tif 000027
【００５９】
ではない。
そして、次の化合物は本発明には含まれない。
【００６０】
【化６０】
0003711238.tif 000028
【００６１】
本発明は、次式の化合物、及びその薬学的に許容できる塩をも提供する。
【００６２】
【化６１】
0003711238.tif 000029
【００６３】
式中：
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）nピリジル、（ＣＨ2）nピリミジル、（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルケニル、（ＣＨ2）nフラニル、及び（ＣＨ2）nチエニルから選択され、このとき各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、複素環式及びアリサイクリック基は独立に、Ｂr、Ｃｌ、Ｆ、ＮＲ6Ｒ7、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、及びＳＨからなる群より選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2はＮＲ6Ｒ7、
【００６４】
【化６２】
0003711238.tif 000030
【００６５】
ＮＨ（ＣＨ2）nＰh、ＮＨ（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、ＮＨ（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルケニル、ＮＨ（ＣＨ2）nモルホリニル、ＮＨ（ＣＨ2）nピペラジニル、又はＮＨ（ＣＨ2）nピリミジニルであり、このとき各々の環は独立に、Ｂr、Ｃl、Ｆ、ＮＲ6Ｒ7、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、及びＳＨからなる群より選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
このときＲ2が
【００６６】
【化６３】
0003711238.tif 000031
【００６７】
である場合、m又はnが０であるとき、他方のm又はnは２以上でなければならず；ＧはＳ、Ｏ、ＮＲ8、又は結合であり；Ｒ8は水素、又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル若しくはアリールであり；
Ｒ6及びＲ7は独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（ＣＨ2）kＮ［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2、及び（ＣＨ2）kＯＨから選択され；
nは０〜６の整数であり；
mは０〜２の整数であり；
kは２〜４の整数であり；
但しＲ1がメチルであり、Ｒ3がフェニルであり、並びにＲ4及びＲ5が水素である場合、Ｒ2は
【００６８】
【化６４】
0003711238.tif 000032
【００６９】
ではなく；
但しＲ1及びＲ3が共にメチルであり、並びにＲ4及びＲ5が共に水素である場合、Ｒ2は
【００７０】
【化６５】
0003711238.tif 000033
【００７１】
ではなく；
但しＲ3、Ｒ4及びＲ5が水素である場合、Ｒ1及びＲ2は同じではなく、並びに
【００７２】
【化６６】
0003711238.tif 000034
【００７３】
Ｎ（ＣＨ3）2、又はＨＮＰhではない。］
他の態様において、本発明は、次からなる群より選択される化合物を提供する。
【００７４】
2−メチル−4−イソプロピルアミノ−6−フェニルピロロ（phenylpyrrolo）［3，2−d］ピリミジン；
6−メチル−2−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−lＨ−イミダゾ［4，5−c］ピリジン；
5−メチル−7−ピロリジン−1−イル−2−チアゾール−2−イル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン；
2−（1Ｈ−イミダゾール−2−イル）−5−メチル−7−ピロリジン−1−イル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン；
2−シクロヘキシル−5−メチル−7−ピロリジン−1−イル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン；
2−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−7−メトキシ−5−メチル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン；
7−メトキシ−5−メチル−2−フェニル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン；
5−メチル−2−ピリジン−4−イル−7−ピロリジン−1−イル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン；
5−メチル−2−ピリジン−3−イル−7−ピロリジン−1−イル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン；
5−メチル−2−ピリジン−2−イル−7−ピロリジン−1−イル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン；
2−（4−フルオロ−フェニル）−5−メチル−7−ピペリジン−1−イル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン；
（Ｓ）−4−（2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル−2−メチル−6−フェニル−5Ｈ−ピロロ［3，2−d］ピリミジン；
（ＲＳ）−2−メチル−6−フェニル−4−［2−（2−ピロリジン−1−イル−エチル）−ピペリジン−1−イル−5Ｈ−ピロロ［3，2−d］ピリミジン；
5−メチル−2−フェニル−7−ピロリジン−1−イル−1Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン；
5−メチル−2−フェニル−7−ピペリジン−1−イル−1Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン；
1−（2−メチル−6−フェニル−5Ｈ−ピロロ［3，2−d］ピリミジン−4−イル）−デカヒドロ−キノリン；
1’−（2−メチル−6−フェニル−5Ｈ−ピロロ［3，2−d］ピリミジン−4−イル）−［1，4’］ビピペリジンイル（bipiperidinyl）；
（Ｒ）−4−（2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル）−2−メチル−6−フェニル−5Ｈ−ピロロ［3，2−d］ピリミジン；
（Ｓ）−2−メチル−6−フェニル−4−（2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル）−5Ｈ−ピロロ［3，2−d］ピリミジン；及び
（Ｒ）−ジメチル−［1−（2−メチル−6−フェニル−5Ｈ−ピロロ［3，2−d］ピリミジン−4−イル）−ピロリジン−3−イル］−アミン。
【００７５】
他の態様において、本発明は次の構造の化合物を提供する。
【００７６】
【化６７】
0003711238.tif 000035
【００７７】
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ3はＡr、又はＲ2であり、Ｒ2、Ｒ3及びＡrは上に記載された定義を有する。
【００７８】
他の実施態様において、本発明は、神経ペプチドＹの過剰に特徴付けられた、又は関連づけられた、哺乳類を対象とする病的状態又は生理的障害を阻止する又は緩和する方法であって、そのような対象に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００７９】
本発明の化合物は、本質的には塩基性であり、種々の無機酸及び有機酸と広範囲の種々の塩を形成することができる。式Ｉのそのような化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために用いることのできる酸は、毒性のない酸付加塩を形成するもの、即ち、薬学的に許容しうるアニオンを含むものである。例えば、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、クエン酸水素塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、二酒石酸塩、アスコルビン酸塩、スクシン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩がある。
【００８０】
神経ペプチドＹ受容体と相互作用のある化合物、及びそれらの受容体における神経ペプチドＹの活性を阻害する化合物は、神経ペプチドＹに関連づけられる多くの障害の治療に有用である。それ故、本発明は、神経ペプチドＹ受容体に選択的に結合する式Ｉの化合物を用いる方法を提供し、肥満症又は過食症を含む摂食障害、及び次の治療に有用である。
【００８１】
血管痙攣、心不全、ショック、心臓肥大、増加血圧、アンギナ、心筋梗塞、突然心臓死、不整脈、末梢血管病、及び損なわれた体液流、異常塊輸送又は腎不全などの異常腎症状を含む、心臓、血管又は腎系に関する障害又は疾患；
冠動脈手術並びに胃腸管の外科的処置及び手術中又は後を含む、増加した交感神経活性に関する状態；
脳梗塞、神経変性、てんかん、発作及び発作に関する状態、脳血管痙攣及び出血、うつ病、不安、精神分裂病、及び痴呆を含む、大脳疾患及び中枢神経系に関する疾患；
痛み又は痛覚に関する状態；
種々の型のイレウス、尿失禁及びクローン病を含む、異常な胃腸管運動性及び排泄に関する疾患；
食欲不振及び代謝障害を含む、異常な飲食物摂取障害；
性的機能不全及び生殖障害に関する疾患；
炎症に関係した状態又は障害；
喘息及び喘息に関する状態、及び気管支収縮を含む呼吸器疾患；及び
黄体化ホルモン、成長ホルモン、インスリン及びプロラクチンを含む、ホルモン異常放出に関する疾患。
【００８２】
本発明はまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物に関する。
【００８３】
本発明はまた、有効量の請求項１に記載の化合物及びβ3−アドレナリン作用（adrenergic）薬剤又はチロミメティック（thyromimetic）薬剤を含む、肥満症治療のための医薬組成物に関する。
【００８４】
好ましいβ3−アドレナリン作用薬剤は、（4−（2−（2−（6−アミノピリジン−3−イル）−2（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸、並びにその薬学的に許容しうる塩及びプロドラッグである。
【００８５】
【発明の実施の形態】
式Ｉの化合物は、化学文献において公知の方法により製造することができる。化合物は、SokolovaらのPharm．Chem．J．，8，14（1974）及びibid，7，19（1973）、又はModnikovaらのPharm．Chem．J．，22，185（1988）中の一般的な方法によって製造することができる。引用することによって上記の文献を本明細書の一部とする。
【００８６】
本発明の化合物は、次の一連の反応によって製造することができる。
【００８７】
【化６８】
0003711238.tif 000036
【００８８】
化合物（ａ）及び（ｂ）はまた、Chem．Pharm．Bull．（Tokyo）12，1024（1964）及びJ．Am．Chem．Soc．74，4897（1952）に記載された手順、又は他の標準的な合成手順によって製造することができる。通常の化学者であれば、異なるＲ−基が存在する場合は反応条件の変更が必要であるかもしれないことを認識しうる。例えば、Ｒ−基の一つが追加の官能基を含む場合は、保護基が必要とされうる。化合物（ｃ）は、簡便には、オキシ塩化リンのような塩素化薬剤を用いて化合物（ｂ）から製造することができる。
【００８９】
本発明の化合物は、次の一連の反応により製造することができる。
【００９０】
【化６９】
0003711238.tif 000037
【００９１】
本発明の化合物の医薬としての有用性は、ヒトＮＰＹ受容体活性のための次の検定によって明確にされる。
【００９２】
本発明の化合物の薬学的有用性は、次のＮＰＹ受容体活性の検定で示される。
ヒトＮＰＹ1受容体結合活性の検定
用いられる手順は、Gordonら、（J.Neurochem.55:506-513,1990）で記載されたものと同様である。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞は、ＡＴＣＣ（ロックビル，ＭＤ）から購入された。細胞は、Ｌ−グルタミン及び110mg／Ｌのピルビン酸ナトリウムを含み、10％ウシ胎児血清及び25mＭ  ＨＥＰＥＳ（pＨ7．3）を補足されたダルベッコ修飾必須培地（ＤＭＥＭ）中において、37℃及び5％ＣＯ2で維持された。結合検定は、24ウェルプレート（Falcon）中において細胞が密集した時点で行われた。ウェルの底の細胞をかき乱さないよう注意しながら培地を吸引し、そしてカルシウム及びマグネシウムを含むダルベッコリン酸緩衝溶液（ＤＰＢＳ）0．5mlを各ウェルに対して加えた。ＤＰＢＳを吸引し、そしてＤＰＢＳの追加アリコートを加え、かつ吸引した。検定を始めるために、0．5％ウシ血清アルブミン、0．1％バシトラシン及び0．1mＭフッ化フェニルメチルスルホニルを含有する血清不含ＤＭＥＭから成る結合緩衝液を各ウェルに対して加えた。細胞及び結合緩衝液を室温で30分間予めインキュベートし、その時点で薬物希釈液及び［125Ｉ］ＰＹＹ（NEN-DuPont：50000〜75000cpm  約50pＭ）を加えて、250μlの最終容量とした。非特異的結合は、1mＭ  ＮＰＹ（ブタ又はヒト、Bachem  California）で規定された。室温で3時間インキュベーション後、プレートを氷上に置き、そしてウェルを吸引した。細胞を氷冷ＤＰＢＳ0．5mlで4〜6回洗浄した。次に、トリトンＸ−100の希釈液（1％）を各ウェルに対して加えた。室温で約1時間後、各ウェルからのアリコートを12ｘ75mm試験管に移し、そして［125Ｉ］の量をγカウンターにおいて80〜85％の効率で定量した（Genesys5000，Laboratory  Technologies）。ＩＣ50値は、プログラムＲＳ／1（BBN  Software  Products  Corp.，ケンブリッジ，ＭＡ）に適合した非直線状曲線を用いて計算された。
【００９３】
Ｓｆ9細胞で発現されたヒトＮＰＹ受容体での［125Ｉ］
ＮＰＹ受容体の組換えヒトＨ17サブタイプを発現している、バキュロウイルスに感染したＳｆ9細胞を48時間の時点で集める。採取時に、細胞ペレットを溶解緩衝液（20mＭトリス−ＨＣl，pＨ7．4，5mＭ  ＥＤＴＡ，0．5μg／mlロイペプチン，2μg／mlアプロトニン及び200μＭ  ＰＭＳＦ）中に再懸濁させ、そしてポリトロン（Polytron）（3に設定，25〜30秒間）を用いてホモジネート化する。ホモジネートを4℃において200ｘg（〜1500rpm）で5分間遠心分離して、核をペレットにする。その上澄みを新しい試験管に集め、そして48，000ｘgで10分間遠心分離する。ペレットを溶解緩衝液中で1回洗浄し、かつ遠心分離する。最終ペレットをＰＢＳ中に再懸濁させ、そして−80℃においてアリコート中で貯蔵する。精製された膜を、ＰＢＳを用いて洗浄し、そして結合緩衝液（50mＭトリス−ＨＣl，pＨ7．4，5mＭＫＣl，120mＭ  ＮａＣl，2mＭ  ＣａＣl2，1mＭ  ＭgＣl2，0．1％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））中で再懸濁させる。膜（20μg／反応試験管）を、0．030ｎＭ  ［125Ｉ］ＰＹＹ（ブタ）、10-12Ｍ〜10-5Ｍの置換材料及び緩衝液が入っているポリプロピレン試験管に対して加えて、0．250mＬの最終容量とする。非特異的結合は、1μＭ  ＮＰＹ（ヒト）の存在下で測定され、そして全結合の10％を考慮する。室温で2時間インキュベーション後、その反応を急速減圧濾過によって終結させる。試料を、予め浸漬されたＧＦ／Ｃワットマン（Whatman）フィルター（1．0％ポリエチレンイミン）でろ過し、かつＢＳＡ不含の冷結合緩衝液5mＬで2回洗浄する。γカウンターを用いて85％の効率でフィルターをカウントする。ＩＣ50値は、プログラムＲＳ／1（BBN  Software  Products  Corp.，ケンブリッジ，ＭＡ）に適合した非直線状曲線を用いて計算された。
【００９４】
卵母細胞で発現されるＮＰＹ受容体の機能検定
実験は、アフリカツメガエル卵母細胞で行われた。卵母細胞は、標準的なプロトコール（ダスカル（Dascal）及びロタン（Lotan），Methods  in  MolecularBiology,Protocols  in  Molecular  Neurobiology，ロングスタッフ（Longstaff）及びレベスト（Revest）監修，ヒューマナ（Humana），クリフトン，N.J.，13:1992  中）を用いて調製され、かつ維持された。本実験では、卵母細胞を6匹のカエルから得た。卵母細胞は、ＧＩＲＫＩ及びＨ17  ＮＰＹ−1又はＮＰＹ−5サブタイプmＲＮＡ（各25ｎg，全容量50ｎＬ）の同時注射から2〜7日後にレコーディングされた。
【００９５】
2電極電位固定レコーディングは、ウォーマー・インスツルメンツ・オーサイト（Wamer  Instruments  Oocyte）クランプＯＣ725Ｂを用いて行われた。データをマッキントッシュ（Macintosh）マイクロコンピューターで集め、そしてスーパースコープ（Superscope）ソフトウェアを用いて分析した。電位及び電流電極は、ガラス管（1．5mＭ  O.D.）からブラウン−フレーミング（Brown/Flaming）マイクロピペットプラー（puller）（Sutter  Instruments，Ｐ−87型）で引き込まれた。電極は、3Ｍ  ＫＣlを含有し、かつ0．5〜2Ｍオームの抵抗を有した。卵母細胞は、90mＭ  ＮａＣl，1mＭ  ＫＣl，1mＭ  ＭgＣl2，1mＭ  ＣａＣl2、5mＭ  ＨＥＰＥＳ、pＨ＝7．4を含有する規定外部液中に入れられた。ＮＰＹアゴニスト又はアンタゴニストを導入する前に、1mＭ  ＮａＣl、90mＭ  ＫＣl、1mＭ  ＭgＣl2、1mＭ  ＣａＣl2、5mＭ  ＨＥＰＥＳを含有する高Ｋ+液を加えて、内向き整流Ｋ+電流のレコーディングを可能にした。薬物を加えて高Ｋ+培地中で希釈した。
【００９６】
ＮＰＹ、ＰＰ若しくはＮＰＹペプチドフラグメント又はＰＹＹペプチドフラグメントの100μＭ原液を水で調製し、そして必要とされるまで凍結させた。
【００９７】
卵母細胞を、二つの電極を用いて−80mＶの電圧で電位固定した。卵母細胞に、最初に、標準外部培地（nomal  external  medium）を注いだ（流量約4ml／分）。薬物を加える前に、細胞に高Ｋ+液を注いで、内向き整流Ｋ+電流の活性化を可能にした。ＮＰＹ受容体及びＧＩＲＫ1  mＲＮＡを同時インジェクトされた卵母細胞では、ＮＰＹアゴニストが、高Ｋ+培地によって引き起こされた静止Ｋ+電流を越える追加の内向き電流を誘導した。応答は、遅いが、様々な速度であったので、累積用量添加を行って、濃度反応曲線を作成した。2〜4のアゴニスト用量を各ウェルに対して加えた。各ウェルにおけるアゴニスト用量応答は、ヒトＮＰＹの最大濃度に対する応答に対して標準化された。用量反応曲線は、カレイダグラフ（Kaleidagraph）ソフトウェア（Abelbeck  software，レディング，ＰＡ）を用いて論理式に適合させた。
【００９８】
本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩（活性化合物）は、慣用的な無毒性の薬学的に許容しうる担体、アジュバント及びビヒクルを含有する用量単位製剤で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入若しくは噴霧によって、又は直腸に投与することができる。本明細書中で用いられる非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術が含まれる。更に、一般式Ｉを有する化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬製剤が提供される。1種類又はそれ以上の活性化合物は、1種類又はそれ以上の無毒性の薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント、そして所望ならば他の活性成分と一緒に存在しうる。活性化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適当な形で、例えば、錠剤、トローチ、口中錠、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシル剤でありうる。
【００９９】
経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造に関して当該技術分野で知られているいずれの方法によっても製造することができ、そしてこのような組成物は、薬学的に優れ、かつ口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤から成る群より選択される1種類又はそれ以上の薬剤を含有しうる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これら賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は未コーティングであってよいし、又はそれらは既知の技法によってコーティングされて、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用いることができる。
【０１００】
経口使用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤として、或いは活性成分が水又は油基材、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されているゼラチン軟カプセル剤として与えられてもよい。
【０１０１】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物中に活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散助剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン；又は脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート；又は長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドの縮合物；又は脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁剤は、1種類又はそれ以上の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル；1種類又はそれ以上の着色剤；1種類又はそれ以上の着香剤；及びスクロース又はサッカリンなどの1種類又はそれ以上の甘味剤も含有してよい。
【０１０２】
油状懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、粘稠化剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有しうる。上記のような甘味剤及び着香剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存しうる。
【０１０３】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適当な分散性散剤及び顆粒剤は、活性成分を分散助剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1種類又はそれ以上の保存剤との混合物中で提供する。適当な分散助剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上で既述されたものによって代表される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤及び着色剤も存在しうる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油又は鉱油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール、無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及びエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合物であってよいし、例えば、甘味剤、着香剤及び着色剤も存在しうる。
【０１０５】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと一緒に製剤化しうる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、及び着香剤及び着色剤も含有しうる。それら医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油脂性懸濁液の形であってよい。この懸濁液は、既知の技術にしたがって、上で述べられてきた適当な分散助剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化されうる。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口に許容しうる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば、1，3−ブタンジオール中溶液としてであってもよい。用いることができる許容しうるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁化基材として慣用的に用いられる。この目的には、合成モノ−又はジグリセリドを含めたいずれの無刺激固定油も用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用製剤中で用いられる。
【０１０６】
活性化合物は、薬物の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。これら組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出するであろう適当な無刺激性賦形剤と薬物を混合することによって製造することができる。このような材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１０７】
活性化合物は、滅菌基材中で非経口投与することもできる。薬物は、用いられるビヒクル及び濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁させるか又は溶解させることができる。好都合に、局所麻酔薬などのアジュバント、保存剤及び緩衝剤をビヒクル中に溶解させることができる。
【０１０８】
活性化合物約0．1mg〜約15mg／キログラム（体重）／日の程度の用量レベルは、上で示された状態の治療において有用である（約0．5mg〜約7g／患者／日）。担体材料と混合されて単一剤形を製造しうる活性化合物の量は、治療される宿主及び具体的な投与方式に依存して変化するであろう。単位剤形は、概して、活性化合物約1mg〜約500mgを含有するであろう。
【０１０９】
しかしながら、何等かの特定の患者に具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路及び排泄速度、薬物組合わせ、及び治療中の具体的な疾患の重症度を含めた種々の因子に依存することは理解されるであろう。
【０１１０】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物及びβ3−アドレナリン作用薬剤又はチロミメティック薬剤を含む、肥満症、及び関連の状態の治療に有用な組成物に関する。
【０１１１】
（4−（2−（2−（6−アミノピリジン−3−イル）−2（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）酢酸は、本出願人の国際出願（公開番号WO96/35671）に開示されており、β−アドレナリン様作用薬剤として、引用することによりその開示を本明細書の一部とする。従って、（4−（2−（2−（6−アミノピリジン−3−イル）−2（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）酢酸は、肥満症の治療において有用である。
【０１１２】
β−アドレナリン作動性薬剤は、β1、β2、及びβ3サブタイプに分類されている。β−受容体のアゴニストは、アデニルシクラーゼの活性化を促進する。β2受容体の活性化は、平滑筋臓器の弛緩を誘導し、血圧の低下及び骨格筋痙攣の開始を促進する。β3受容体の活性化は、脂肪分解を刺激することが知られており、脂肪組織トリグリセリドをグリセロールと脂肪酸とに分解するものである。β3受容体の活性化はまた、代謝速度を刺激し、それによりエネルギーの消費を増加する。従って、β3受容体の活性化は脂肪塊の消費を促進する。β受容体を刺激する化合物はそれ故、抗肥満症薬剤として有用である。
【０１１３】
あるチロミメティック（thyromimetic）化合物は、脂肪組織の末端代謝速度を刺激する等の食欲抑制以外のメカニズムによって体重減少を促進する能力を有することが開示されている。例えば、米国特許No．4，451，465、4，772，631、4，977，148、4，999，377、及び5，284，971は、副作用が少ないか又は全くない用量において、産熱性能力（thermogenic  properties）を有する化合物を開示する。米国特許No．4，451，465、4，772，631、4，977，148、4，999，377、及び5，284，971の開示は、引用することによってそれらの全体を本明細書の一部とする。当業者には、肥満症及び関連の状態等の治療において治療上有用な薬剤にとって、産熱性効果の選択性が重要な要求であることがよく知られている。
【０１１４】
肥満症を治療する場合、本発明の組み合わせ、即ち、4−（2−（2−（6−アミノピリジン−3−イル）−2（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸と組み合わせられた本発明の化合物、そのプロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩（”活性成分又は化合物”として、本明細書の以下でも言及する）が、ヒトを含む動物に、経口又は非経口のいずれかで投与されたときに、概して満足のゆく結果が得られる。経口投与はより便利であり、注射によって起こりうる痛み及び刺激を避けることができるので好ましい。しかしながら、対象が薬剤を飲み込むことができない状況である場合、又は疾患又は他の異常により経口投与後の吸収が妨げられる場合は、薬物は非経口的に投与されることが必要である。他の経路によるのであれば、式Ｉの化合物の用量は、単回又は分割投与として、一日当たり約0．01〜約50mg/kg/day（対象の体重）であり、好ましくは、一日当たり約3〜約30mg/kg/day（体重）、より好ましくは、約1〜約10mg/kg/day（体重）である。食事の習慣を改変する化合物の用量は、単回又は分割投与として、約0．01〜約15mg/kg/day（体重）、好ましくは約0．1mg/kg/day〜約10mg/kg/day（体重）である。
【０１１５】
病的状態を治療する場合のそれらの作用の結果として、本発明の化合物は、ブタ、ウシ、ヒツジ及びヤギなどの有蹄動物の治療に有用である。本発明の活性化合物は、更に、家庭用ペット、例えば、イヌ及びネコなどの愛玩動物の治療に用いることができる。式Ｉの活性化合物の投与は、経口又は非経口で行うことができる。式Ｉの活性化合物の量は、有効量が与えられるように、概して、動物に対して経口投与される場合は、通常、0．01〜20mg／kg（体重）、好ましくは、0．05〜10mg／kg（体重）である1日量が投与される。便宜上、投薬は、飲料水中で行うことができるので、治療的用量の薬剤は毎日の給水で摂取される。薬剤は、飲料水中に直接的に、好ましくは、液体の水溶性濃厚物（水溶性塩の水溶液など）の形で計量することができる。
【０１１６】
便宜上、活性化合物は、飼料に対してそのままで、又はプレミックス若しくは濃厚物とも称される動物用飼料助剤の形で直接的に加えることもできる。治療薬の担体中プレミックス又は濃厚物は、薬剤を飼料中に包含させるためにより一般的に用いられる。適当な担体は、所望により、水；アルファルファミール、ダイズミール、綿実油ミール、アマニミール、トウモロコシ穂軸ミール及びトウモロコシミールなどの各種ミール；糖蜜；尿素；骨ミール；及び家禽飼料に一般的に用いられるようなミネラルミックスなどの液体又は固体である。特に有効な担体は、それぞれの動物用飼料そのもの、すなわち、このような飼料の少量部分である。担体は、プレミックスが配合されている最終飼料中での活性材料の均一な分布を容易にする。化合物が、プレミックス中に、そして続いて飼料中に完全に配合されることは重要である。この点で、薬剤は、ダイズ油、トウモロコシ油、綿実油等のような適当な油状ビヒクル中に又は揮発性有機溶媒中に分散させ又は溶解させた後、担体と配合することができる。最終飼料中の薬剤の量は、飼料とプレミックスの適当な割合を配合して所望のレベルの治療薬を得ることができるので、濃厚物中の活性材料の割合が広範囲に変化しうることは理解されるであろう。
【０１１７】
高効力濃厚物は、飼料製造業者によって上記のようにダイズ油ミール及び他のミールなどのタンパク質性担体と配合されて、動物に対する直接的飼料供給に適した濃厚助剤を製造することができる。このような場合、動物は、通常の餌を消費することができる。或いは、このような濃厚助剤は、飼料に対して直接的に加えられて、本発明による化合物の治療的有効レベルを含有する栄養的にバランスのとれた最終飼料を製造することができる。それら混合物は、2錘（twin  shell）ブレンダーなどで標準的な手順によって完全に配合されて確実に均一にされる。
【０１１８】
その助剤を飼料の表面仕上げ材料として用いる場合、それは、仕上げされた飼料の表面を越えて活性材料の分布を確実に均一にするのにも役だつ。
【０１１９】
家畜を治療するのに有効な飲料水及び飼料は、概して、本発明の化合物を、飼料又は水中に約10-3〜500ppmの化合物を与えるのに充分な量の動物用飼料と混合することによって製造される。
【０１２０】
好ましいブタ、ウシ、ヒツジ及びヤギ用薬物含有飼料は、概して、飼料1トンにつき1〜400グラムの活性化合物を含有し、これら動物に最適な量は、通常、飼料1トンにつき約50〜300グラムである。
【０１２１】
好ましい家禽及び家庭用ペット飼料は、通常、飼料1トンにつき約1〜400グラム、そして好ましくは、10〜400グラムの活性化合物を含有する。
【０１２２】
動物における非経口投与用には、本発明の化合物をペースト又はペレットの形で製造し、そして植込錠として、通常、脂肪のない肉の蓄積増加及び脂肪のない肉対脂肪比率の改善が求められる動物の頭又は耳の皮下に投与することができる。
【０１２３】
概して、非経口投与は、活性成分0．01〜20mg／kg（体重）／日を動物に与えるのに充分な量の本発明の化合物の注射を伴う。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ及び家庭用ペットに好ましい用量は、活性成分0．05〜10mg／kg（体重）／日の範囲内である。
【０１２４】
【実施例】
本発明の化合物の製造は、以下の製造及び実施例により示される。
【０１２５】
製造1
2−メチル−4−クロロ−6−フェニルピロ−ル［3，2−d］ピリミジン
9gの化合物（ｂ）及び170mlのオキシ塩化リンの混合物を21時間、沸騰加熱した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させた後、反応媒体（mass）を冷水で希釈した。沈殿、即ち（ｃ）の塩酸塩を50mlの水に混合し、100mlの酢酸エチルを添加し、そして撹拌、冷却しながら、混合物をアルカリ性の反応が得られるまで（フェノ−ルフタレインによる）アンモニア水で中和した。層を分離した後、底部の水層を酢酸エチルで2回抽出した（いずれも50ml）。酢酸エチル抽出物を合わせ、減圧下で蒸発させた。沈殿物（ｃ）をろ別した。収量7．43g（76．2％）、mp184〜185℃（酢酸エチルから）。
【０１２６】
製造2
本発明の化合物は、下記の一連の反応によって製造することができる。
【０１２７】
【化７０】
0003711238.tif 000038
【０１２８】
化合物（ａ）はJ．Med．Chem．37，1252（1994）に記載された手順又は他の標準的な手順によって製造することができる。通常の化学者であれば、異なるＲ−基が存在する場合は反応条件の変更が必要であるかもしれないことを認識しうる。例えば、Ｒ−基の一つが追加の官能基を含む場合は、保護基が必要とされうる。化合物ＩＩ（Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｎ（ＣＨ2)4、Ｒ4＝シクロヘキシル）の製造方法は、実施例5に示されている。
【０１２９】
化合物（ｂ）
2−クロロ−6−メチル−3−ニトロ−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン
ピロリジン（16．7mL、13．1g）を、20．0gの化合物（ａ）のＤＭＳＯ（290mL）溶液に加えた。反応混合物を2時間室温に保ち、次いで400mＬの1：1酢酸エチル／ヘキサンに加えた。得られた溶液を、3回に分けた100mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして有機層を合わせて100mＬの酢酸エチルで抽出（back−extracted）した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を1：1酢酸エチル／ヘキサン溶液から再結晶することにより精製した。収率10．94g（45％）、mp151〜156℃。
【０１３０】
化合物（ｃ）
ベンジル−（6−メチル−3−ニトロ−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル）−アミン
ベンジルアミン（1．6mL、1．5g）を0．5gの化合物（ａ）の4mLトルエン溶液に加えた。この溶液を42時間、加熱還流し、室温まで冷却し、そして25mＬの水に注いだ。混合物を酢酸エチル（3ｘ25mL）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（25％酢酸エチル・ヘキサン中）により精製した。収量556mg（86％）。
【０１３１】
化合物（ｄ）
6−メチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2，3−ジアミン
パラジウム−炭素（10％，250mg）を、250mL容パールシェーカーボトル（Parr  shaker  bottle）中の化合物（ｃ）（0．77g）のエタノール溶液（100mL）に加えた。容器を、圧力45psiの水素でパージし、そして反応混合物を14．5時間、室温で振とうした。セライトを通して結晶をろ別し、そしてろ過物を減圧下で濃縮して化合物（ｄ）を得た。収量630mg（95％）。
【０１３２】
製造3
化合物ＩＩＩは以下の一連の反応により製造することができる。
【０１３３】
【化７１】
0003711238.tif 000039
【０１３４】
化合物（ｅ）はChem．Pharm．Bull，31，2288（1983）に記載された手順又は他の標準的な手順により製造することができる。通常の化学者であれば、異なるＲ−基が存在する場合は反応条件の変更が必要であるかもしれないことを認識しうる。例えば、Ｒ−基の一つが追加の官能基を含む場合は、保護基が必要とされうる。化合物ＩＩＩ（Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｎ（ＣＨ2）4、Ｒ4＝フェニルである化合物の製造方法は、以下の実施例に示されている。
【０１３５】
実施例1
【０１３６】
【化７２】
0003711238.tif 000040
【０１３７】
2−メチル−4−イソプロピルアミノ−6−フェニルピロロ［3，2−d］ピリミジン
製造1の化合物の1．22g、イソプロピルアミン0．6g、1gの炭酸カリウム（potash）、及び35mlの水の混合物をオ−トクレ−ブで150℃（浴槽温度（bath  temperature））、5時間加熱した。沈殿をろ別し、水及び酢酸エチルで洗浄し、75〜85％のエタノ−ル溶液から再結晶させた。
【０１３８】
実施例2
【０１３９】
【化７３】
0003711238.tif 000041
【０１４０】
6−メチル−2−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−1Ｈ−イミダゾ［4，5−c］ピリジン
標題の化合物を実施例5の手順により製造した。構造をＭＳにより確認した。
【０１４１】
実施例3
【０１４２】
【化７４】
0003711238.tif 000042
【０１４３】
5−メチル−7−ピロリジン−1−イル−2−チアゾ−ル−2−イル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン
標題の化合物を実施例5の手順により製造した。構造をＭＳにより確認した。
【０１４４】
実施例4
【０１４５】
【化７５】
0003711238.tif 000043
【０１４６】
2−（1Ｈ−イミダゾ−ル−2−イル）−5−メチル−7−ピロリジン−1−イル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン
標題の化合物を実施例5の手順により製造した。構造をＭＳにより確認した。
【０１４７】
実施例5
【０１４８】
【化７６】
0003711238.tif 000044
【０１４９】
2−シクロヘキシル−5−メチル−7−ピロリジン−1−イル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン
1．8mLニトロベンゼン中の、6−メチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2，3−ジアミン（70mg）及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（0．088mL、0．082g）を1時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラム上へ直接負荷した。生成物を、ジクロロメタン〜10％メタノ−ル／ジクロロメタンのグラディエントで溶出した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、メタノ−ル中に採取し、ろ別し、そして再濃縮して化合物ＩＩを得た。収量36mg（35％）。ＭＳ285（M＋1）
実施例6
【０１５０】
【化７７】
0003711238.tif 000045
【０１５１】
2−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−7−メトキシ−5−メチル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン
標題の化合物を実施例5の手順により製造した。構造をＭＳにより確認した。
【０１５２】
実施例7
【０１５３】
【化７８】
0003711238.tif 000046
【０１５４】
7−メトキシ−5−メチル−2−フェニル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン
標題の化合物を実施例5の手順により製造した。構造をＭＳにより確認した。
【０１５５】
実施例8
【０１５６】
【化７９】
0003711238.tif 000047
【０１５７】
5−メチル−2−ピリジン−4−イル−7−ピロリジン−1−イル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン
標題の化合物を実施例5の手順により製造した。構造をＭＳにより確認した。
【０１５８】
実施例9
【０１５９】
【化８０】
0003711238.tif 000048
【０１６０】
5−メチル−2−ピリジン−3−イル−7−ピロリジン−1−イル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン
標題の化合物を実施例5の手順により製造した。構造をＭＳにより確認した。
【０１６１】
実施例10
【０１６２】
【化８１】
0003711238.tif 000049
【０１６３】
5−メチル−2−ピリジン−2−イル−7−ピロリジン−1−イル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン
標題の化合物を実施例5の手順により製造した。構造をＭＳにより確認した。
【０１６４】
実施例11
【０１６５】
【化８２】
0003711238.tif 000050
【０１６６】
2−（4−フルオロ−フェニル）−5−メチル−7−ピペリジン−1−イル−3Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン
標題の化合物を実施例5の手順により製造した。構造をＭＳにより確認した。
【０１６７】
実施例12
【０１６８】
【化８３】
0003711238.tif 000051
【０１６９】
（Ｓ）−4−（2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル）−2−メチル−6−フェニル−5Ｈ−ピロロ［3，2−d］ピリミジン
標題の化合物を実施例1の手順により製造した。構造をマススペクトル法（mass  spectrometry、ＭＳ）により確認した。
【０１７０】
実施例13
【０１７１】
【化８４】
0003711238.tif 000052
【０１７２】
（ＲＳ）−2−メチル−6−フェニル−4−［2−（2−ピロリジン−1−イル−エチル）−ピリジン−1−イル］−5Ｈ−ピロロ［3，2−d］ピリミジン
標題の化合物を実施例1の手順により製造した。構造をマススペクトル法（ＭＳ）により確認した。
【０１７３】
実施例14
【０１７４】
【化８５】
0003711238.tif 000053
【０１７５】
5−メチル−2−フェニル−7−ピロリジン−1−イル−1Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン
標題の化合物を実施例5の手順により製造した。構造をＭＳにより確認した。
【０１７６】
実施例15
【０１７７】
【化８６】
0003711238.tif 000054
【０１７８】
5−メチル−2−フェニル−7−ピペリジン−1−イル−1Ｈ−イミダゾ［4，5−b］ピリジン
標題の化合物を実施例5の手順により製造した。構造をＭＳにより確認した。
【０１７９】
実施例16
【０１８０】
【化８７】
0003711238.tif 000055
【０１８１】
1−（2−メチル−6−フェニル−5Ｈ−ピロロ［3，2−d］ピリミジン−4−イル）−デカヒドロ−キノリン
標題の化合物を実施例1の手順により製造した。構造をマススペクトル法（ＭＳ）により確認した。
【０１８２】
実施例17
【０１８３】
【化８８】
0003711238.tif 000056
【０１８４】
1’−（2−メチル−6−フェニル−5Ｈ−ピロロ［3，2−d］ピリミジン−4−イル）−［1，4’］ビピペリジンイル
標題の化合物を実施例1の手順により製造した。構造をマススペクトル法（ＭＳ）により確認した。
【０１８５】
実施例18
【０１８６】
【化８９】
0003711238.tif 000057
【０１８７】
（Ｒ）−4−（2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル）−2−メチル−6−フェニル−5Ｈ−ピロロ［3，2−d］ピリミジン
標題の化合物を実施例1の手順により製造した。構造をマススペクトル法（ＭＳ）により確認した。
【０１８８】
実施例19
【０１８９】
【化９０】
0003711238.tif 000058
【０１９０】
（Ｓ）−2−メチル−6−フェニル−4−（2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル）−5Ｈ−ピロロ［3，2−d］ピリミジン
標題の化合物を実施例1の手順により製造した。構造をマススペクトル法（ＭＳ）により確認した。
【０１９１】
実施例20
【０１９２】
【化９１】
0003711238.tif 000059
【０１９３】
（Ｒ）−ジメチル−［1−（2−メチル−6−フェニル−5Ｈ−ピロロ［3，2−d］ピリミジン−4−イル）−ピロリジン−3−イル］−アミン
標題の化合物を実施例1の手順により製造した。構造をマススペクトル法（ＭＳ）により確認した。