(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］、
0003668494.tif 000066
（上記式において、
Ａは、水素原子、水酸基、そのアルキル部分がＣ6〜Ｃ10のアリールオキシ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12の鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和炭化水素基とオキシ基からなるアルコキシ基、またはＣ7〜Ｃ11のアラルキルオキシ基であり、
ＢはＯ、Ｓ、ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2、ＣＯ、またはＣＨＯＲ1であり、
ＣはＣＯ、ＣＲ2Ｒ3ＣＯ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯであり、
Ｄは水素原子、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＯ2Ｒ4、または式［II］、
0003668494.tif 000067
（式中、Ｇは水素原子、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯ2Ｒ6、ＣＮ、またはテトラゾール−５−イル基である。）で示される基であり、
Ｅは水素原子、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯ2Ｒ5、ＣＮ、またはテトラゾール−５−イル基であり、
Ｆは水素原子、Ｃ1〜Ｃ4の低級アルキル基、ニトロ基、またはハロゲン原子であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ独立に水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である。）で示されるナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
【請求項２】
ＥがＣＯ2Ｒ5（Ｒ5が水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である。）またはテトラゾール−５−イル基である請求の範囲１記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
【請求項３】
Ｄが水素原子、ＮＯ2、ＮＨ2、または式［II］で示される（ここでＧは水素原子またはＣＯ2Ｒ6であり、Ｒ6は水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である。）である請求の範囲１記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
【請求項４】
Ｄが水素原子、またはＮＯ2であり、ＥがＣＯ2Ｒ5であり、Ｒ5は水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である請求の範囲１記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
【請求項５】
Ｆが水素原子、メチル基、エチル基、ニトロ基、フッ素原子、または塩素原子である請求の範囲１記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ1〜Ｒ6がそれぞれ独立に水素原子またはメチル基である請求の範囲１記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
【請求項７】
ＢがＯ、Ｓ、ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2またはＣＨＯＲ1（Ｒ1は水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である。）であり、ＣがＣＯ、ＣＲ2Ｒ3ＣＯ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ（ここで、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である。）である請求の範囲１〜６のいずれか１項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
【請求項８】
ＢがＯ、Ｓ、ＣＨ2、またはＣＨＯＲ1（Ｒ1は水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である。）であり、ＣがＣＯまたはＣＲ2Ｒ3ＣＯ（ここで、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である。）である請求の範囲１〜６のいずれか１項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
【請求項９】
ＢがＯであり、ＣがＣＯまたはＣＲ2Ｒ3ＣＯ（ここで、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である。）である請求の範囲１〜６のいずれか１項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１０】
ＢがＯ、Ｓ、ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2、またはＳ−ＣＨ2であり、ＣがＣＯ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯである請求の範囲１〜６いずれか１項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１１】
ＢがＯ、Ｓ、ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2、またはＳ−ＣＨ2であり、ＣがＣＯである請求の範囲１〜６のいずれか１項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１２】
ＢがＯであり、ＣがＣＨ＝ＣＨＣＯである請求の範囲１〜６のいずれか１項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１３】
Ａが水素原子；水酸基；フェニルオキシ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12の鎖状若しくは環状の飽和炭化水素基またはＣ3〜Ｃ10の鎖状不飽和炭化水素基とオキシ基とからなるアルコキシ基：またはベンジルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基若しくはナフチルメチルオキシ基である請求の範囲１〜１２のいずれか１項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１４】
ナフタレン環に対するＢの置換がナフタレン環の２位である請求の範囲１〜１２のいずれか１項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１５】
Ｂ、Ｃ、およびＤの置換したベンゼン環に対するＢとＣの相対置換位置がパラ位である請求の範囲１〜１２のいずれか１項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１６】
請求の範囲１記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項１７】
ＩｇＥ抗体産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の治療剤としての請求の範囲１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
アレルギー疾患が、気管支喘息；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；アトピー性皮膚炎；アナフィラキシーショック；ダニアレルギー；花粉症；食物アレルギーである請求の範囲１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＴＦの産生または機能が亢進することに起因する疾患の治療剤としての請求の範囲１６記載の医薬組成物。
【請求項２０】
疾患が、ＤＩＣ；血栓症；閉塞性動脈硬化症；脳塞栓；脳梗塞；肺塞栓；肺梗塞；狭心症；心筋梗塞；再発狭窄症；バージャー病；内膜肥厚性疾患；白内障における人工水晶体埋め込み手術後の混濁である請求の範囲１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求の範囲１記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有してなるＩｇＥ抗体産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の予防剤および／または治療剤。
【請求項２２】
ＩｇＥ抗体産生抑制作用がＩｇＧ抗体産生抑制作用に対してよりも選択的である請求の範囲２１記載のアレルギー疾患の予防剤および／または治療剤。
【請求項２３】
請求の範囲１記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有してなるＴＦの産生または機能が亢進することに起因する疾患の予防剤および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は新規なナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、若しくはそれらの医薬上許容される溶媒和物、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医薬的使用に関する。更に詳しくは、ナフタレン骨格と２つのベンゼン骨格を同時に有する新規なナフタレン誘導体またはその医薬上許容される塩、若しくはそれらの医薬上許容される溶媒和物、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医薬的使用に関する。また更に詳しくは、ＩｇＥ抗体産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の予防剤および／または治療剤として有用な、またはＴＦ（tissue factor,組織因子）の産生や機能が亢進することに起因する疾患の予防剤および／または治療剤として有用な新規なナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物に関する。
背景技術
喘息やアトピー性皮膚炎に代表されるアレルギー疾患ではマスト細胞からの種々のケミカルメディエーターの放出がアレルギー反応で大きな役割を果たすことが知られている。そしてその反応は免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）抗体のＦｃ部分が細胞膜上の受容体に結合することによって引き起こされることが知られている。事実アレルギー疾患の患者の血清中または組織中のＩｇＥ抗体の濃度は健常人のその濃度に比較して高値を示すことが知られている。さらにアレルギー疾患の患者ではＩｇＥ抗体の産生に重要な役割を果たすことが知られているインターロイキン４（ＩＬ−４）の持続的な産生も認められている。従って、ＩｇＥ抗体の産生を抑えることができればアレルギー疾患の予防および／または治療に効果を発揮するものと考えられる。しかしながら、現在、アレルギー疾患の治療薬としてはケミカルメディエーターの一種であるヒスタミン拮抗薬やケミカルメディエーターの細胞からの遊離抑制剤が主流として用いられており、ＩｇＥ抗体の産生抑制によってアレルギー疾患の是正を図った薬剤は治療に供されていない。すなわち新規なＩｇＥ抗体産生抑制剤を得ることができれば、ケミカルメディエーターの遊離より前の反応段階を遮断するという、より原因療法的なアレルギー疾患の予防剤および／または治療剤として有用である。
一方、ＴＦ（tissue factor,組織因子）は、組織や細胞の膜分画に局在するリン脂質・糖たんぱく質複合体で、ほとんどの生体組織に認められ、特に脳、肺、胎盤、腎臓等に多く含まれる。また、血管内皮細胞、単球および／またはマクロファージでは、外部からの刺激を受けると新たにＴＦの産生誘導が起き、これらの細胞表層にＴＦを発現する。
このＴＦは外因系凝固反応の実質的な開始因子であり、止血・凝固に深く関わっている。すなわち、ＴＦは第ＶII因子と複合体を形成して第ＶII因子を活性化し、生じたＴＦ−ＶＩＩａ複合体は第Ｘ因子および第ＩＸ因子の活性化に寄与する。さらにＴＦは上記のようにマクロファージ系細胞でも発現・生成されることから、免疫応答などの幅広い生体防御反応にも関わっていると考えられている。
組織が外傷、熱傷、各種手術、あるいは悪性腫瘍、劇症肝炎、敗血症などの各種疾患等により障害を受けるとTFが血中に放出され、この結果、外因系凝固反応が亢進し様々な疾患が発症する。このような疾患として、例えば、ＤＩＣ（disseminated intravascular coagulation、広汎性血管内凝固）等が知られている。また、感染、遅延型免疫反応、種々の臓器移植拒絶反応、糸球体腎炎、ウイルス性肝炎等では血管内皮細胞、単球および／またはマクロファージでのＴＦの産生が亢進する結果、種々の血栓症などの疾患が併発する。さらに外因系凝固反応の下流に位置するトロンビンは平滑筋細胞増殖因子でもあることから、ＴＦの活性上昇は動脈硬化、再発狭窄症等の内膜肥厚性疾患の原因となることも考えられる。
また、無血管組織におても障害を受けることにより、ＴＦの産生が亢進し、種々の疾患が発症する。このような疾患として、例えば、白内障における人工水晶体埋め込み手術後の混濁が挙げられる（特開平５−２７１０６８号公報；高橋、日本眼科学会誌、９７巻、７９２−７９９頁、１９９３年）。
従って、ＴＦの産生あるいは機能を抑制することができれば、上記のようなＴＦの産生および／または機能が亢進することによって発症する疾患の予防および／または治療に非常に有用である。
本発明の化合物に関する先行技術には以下のようなものがある。
特開平１−２８７０６６号公報には、ナフタレン骨格とアントラニル酸骨格を同時に有する、例えばＮ−（２−ナフトイル）アントラニル酸等の化合物が抗アレルギー活性、または５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有することが示されている。しかしながらここに記載されている化合物はヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換された二環性芳香環誘導体とアントラニル酸骨格とがアミド結合を介して直接結合しているという構造的特徴を有するものである。さらに同公報にはこの化合物がＩｇＥ抗体産生抑制作用を有するか否かについては何の記載も示唆もなされていない。
同様に、特開昭６３−２７０６３４号公報にはナフタレン骨格とアントラニル酸骨格を同時に有する化合物がリポキシゲナーゼ阻害活性、抗ＳＲＳ−Ａ活性を有することが示されている。しかしながら、ここに記載されている化合物はナフタレン骨格とアントラニル酸骨格とがアルキル鎖を介して結合している化合物である。しかも同公報にはこれらの化合物のＩｇＥ抗体産生抑制作用については何の言及もなされていない。
また、特開平１−１０６８１８号公報および国際出願ＷＯ９０／１２００１号明細書には、ナフタレン骨格を有し、抗アレルギー活性、ＩｇＥ抗体産生抑制作用を有する化合物が記載されている。しかし前者公報においてはシクロプロパン構造が必須であり、後者明細書においてはナフタレン環上にヒドロキシ基等の置換基が必須であるという特徴を有している。
また、ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２６巻、１５９頁〜１６６頁（１９９１年）にはナフタレン骨格を有する化合物群のリポキシゲナーゼ阻害活性に関する報告があり、この中でナフタレン骨格と２−ヒドロキシアニリンアミド構造を同時に有する化合物が報告されている。しかしながら、この化合物はナフタレン骨格と２−ヒドロキシアニリンアミド構造とがアルキル鎖を介して結合している化合物である。しかも同文献にはこの化合物のＩｇＥ抗体産生抑制作用については何の言及もなされていない。
また、ナフタレン骨格にスルホン基を介してベンゼン骨格が連結しさらにこのベンゼン骨格にアミド結合を介してもう一つのベンゼン骨格が連結した構造を有する化合物が欧州特許第１０２３２５号明細書（ＥＰ−１０２３２５−Ａ）に記載されている。しかしながら、本発明はナフタレン骨格とベンゼン骨格がスルホン基を介して連結された化合物を開示しておらず、さらに同明細書に記載された化合物はベンゼン骨格にアミド結合を介して結合したもう一つのベンゼン骨格にスルホン酸基が置換しており、本発明で開示した化合物と明らかに相違している。さらに同明細書にはこの化合物のＩｇＥ抗体産生抑制作用については何の言及もなされていない。
また、ナフタレン骨格にカルボニル基を介してベンゼン骨格が連結しさらにこのベンゼン骨格にアミド結合を介してもう一つのベンゼン骨格が連結した構造を有する化合物がヘルベチカ  キミカ  アクタ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．）、３９巻、１８９２頁〜１８９９頁（１９５６年）に記載されている。しかしながら同文献の化合物は、ナフタレン骨格にカルボニル基を介して連結したベンゼン骨格にニトロ基がカルボニル基に対してメタ位で置換しており、さらにこのベンゼン骨格にアミド結合を介して連結したもう一つのベンゼン骨格にはジメチルアミノ基が置換している。すなわち、同文献の化合物は本発明で開示した化合物と明らかに相違している。さらに同文献にはこの化合物のＩｇＥ抗体産生抑制作用については何の言及もなされていない。
さらにこれらの明細書、文献にはそれらに記載された化合物のＴＦ阻害作用については何の言及もなされていない。
また、特開平３−２１５４２１号公報および特開平５−２７１０６８号公報にはＴＦ阻害作用を有する化合物について開示されている。しかしながら、これらの化合物はナフタレン骨格、シクロプロパン骨格、およびアントラニル酸骨格を同時に有するものであり、本発明で開示した化合物とは明らかにその骨格が異なっている。
また、ＴＦを阻害する化合物については、ビタミンＡ（堀江ら、特開平４−２９０８１８号公報）；リン脂質誘導体（米国特許第３２６４３７８号明細書）；４−ブロモフェナシルブロミド、キナクリン等のＰＬＡ2阻害剤（バイオケミカル  アンド  バイオフィジカル  リサーチ  コミュニケーションズ（ＢＢＲＣ）１１９巻、１７９頁〜１８４頁、１９８４年）などについて知られているが、これらの化合物と本発明の化合物との構造上の類似点はまったくない。
このような従来技術に鑑みて、本発明者らは医薬品として有用な新規なナフタレン誘導体を提供すべく研究の結果、本発明に到達した。
発明の開示
すなわち本発明は、式［Ｉ］、
0003668494.tif 000002
（上記式において、
Ａは、水素原子、水酸基、そのアルキル部分がＣ6〜Ｃ10のアリールオキシ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12の鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和炭化水素基とオキシ基からなるアルコキシ基、またはＣ7〜Ｃ11のアラルキルオキシ基であり、
ＢはＯ、Ｓ、ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2、ＣＯ、またはＣＨＯＲ1であり、
ＣはＣＯ、ＣＲ2Ｒ3ＣＯ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯであり、
Ｄは水素原子、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＯ2Ｒ4、または式［II］、
0003668494.tif 000003
（式中、Ｇは水素原子、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯ2Ｒ6、ＣＮ、またはテトラゾール−５−イル基である。）で示される基であり、
Ｅは水素原子、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯ2Ｒ5、ＣＮ、またはテトラゾール−５−イル基であり、
Ｆは、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4の低級アルキル基、ニトロ基、またはハロゲン原子であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ独立に水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である。）で示されるナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物、有効成分としてのこれらナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物、これらナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有するＩｇＥ抗体産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の予防剤および／または治療剤、およびこれらナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有するＴＦの産生または機能が亢進することに起因する疾患の予防剤および／または治療剤である。
発明を実施するための最良の形態
式［Ｉ］において、Ｆは水素原子、Ｃ1〜Ｃ4の低級アルキル基、ニトロ基、またはハロゲン原子である。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、（ｎ−、ｉ−）プロピル基、（ｎ−、ｉ−、ｔ−）ブチル基等が挙げられ、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらのなかでもＦとしては、水素原子、メチル基、エチル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子が好ましく、なかでも特に水素原子が好ましい。
式［Ｉ］において、Ｅは水素原子、ＯＨ、ＳＯ2、ＮＨ2、ＣＯ2Ｒ5、ＣＮ、またはテトラゾール−５−イル基である。これらのなかでもＥとしてはＣＯ2Ｒ5またはテトラゾール−５−イル基が好ましい。ここでＲ5は水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、（ｎ−、ｉ−）プロピル基、（ｎ−、ｉ−、ｔ−）ブチル基等が挙げられ、なかでもＲ5としては水素原子、メチル基、またはエチル基が好ましい。
式［Ｉ］において、Ｄは水素原子、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＯ2Ｒ4（Ｒ4は水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である。）、または式［II］で示される基（ここでＧは水素原子、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯ2Ｒ6（Ｒ6は水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である。）、ＣＮ、またはテトラゾール−５−イル基である。）である。これらの中でもＤとしては水素原子、ＮＯ2、ＮＨ2、または式［II］で示される基が好ましい。また、Ｇは水素原子またはＣＯ2Ｒ6が好ましい。さらに、Ｒ4およびＲ6はそれぞれ独立に水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、（ｎ−、ｉ−）プロピル基、（ｎ−、ｉ−、ｔ−）ブチル基等が挙げられ、なかでもＲ4およびＲ6としてはそれぞれ独立に水素原子、メチル基、またはエチル基が好ましい。
式［Ｉ］において、Ａは水素原子、水酸基、Ｃ6〜Ｃ10のアリールオキシ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12の鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和炭化水素基とオキシ基からなるアルコキシ基、またはＣ7〜Ｃ11のアラルキルオキシ基である。
これらの例としては、水素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、（ｎ−、ｉ−）プロピルオキシ基、（ｎ−、ｉ−、ｔ−）ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基、ｎ−ドデシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、アリルオキシ基、クロチルオキシ基、３−ブテンオキシ基、４−ペンテンオキシ基、５−ヘキセンオキシ基、７−オクテンオキシ基、ゲラニルオキシ基、２−フェノキシエトキシ基、３−フェノキシプロピルオキシ基、４−フェノキシブトキシ基、ベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基などを挙げることができる。これらの中でも、水素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、（ｎ−、ｉ−）プロピルオキシ基、（ｎ−、ｉ−、ｔ−）ブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基、ｎ−ドデシルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、アリルオキシ基、４−ペンテンオキシ基、ゲラニルオキシ基、４−フェノキシブトキシ基、ベンジルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等の水素原子；水酸基；フェニルオキシ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12の鎖状若しくは環状飽和炭化水素基、またはＣ3〜Ｃ10の鎖状不飽和炭化水素基とオキシ基とからなるアルコキシ基；またはベンジルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、若しくはナフチルメチルオキシ基を好ましいものとして挙げることができる。なかでも具体的には、水素原子、水酸基、フェニルオキシ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8の鎖状若しくは環状飽和炭化水素基とオキシ基からなるアルコキシ基、例えばメトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、４−フェノキシブトキシ基、シクロヘキシルオキシ基、Ｃ3〜Ｃ10の鎖状不飽和炭化水素基とオキシ基とからなるアルコキシ基、例えばアリルオキシ基、４−ペンテンオキシ基、ゲラニルオキシ基；ベンジルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、または２−ナフチルメチルオキシ基が好ましいものとしてあげられる。
式［Ｉ］において、ＢはＯ、Ｓ、ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2、ＣＯ、またはＣＨＯＲ1（Ｒ1は水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である。）である。これらのなかでもＢとしてはＯ、Ｓ、ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2、またはＣＨＯＲ1が好ましい。さらにはＯ、Ｓ、ＣＨ2、またはＣＨＯＲ1が好ましく、特にＯが好ましい。また、Ｒ1は水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基を表す。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、（ｎ−、ｉ−）プロピル基、（ｎ−、ｉ−、ｔ−）ブチル基等が挙げられ、なかでもＲ1としては水素原子、メチル基、またはエチル基が好ましい。
式［Ｉ］において、ＣはＣＯ、ＣＲ2Ｒ3ＣＯ（Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基である。）、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯである。これらのなかでもＣとしてはＣＯ、ＣＲ2Ｒ3ＣＯ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯが好ましい。さらにはＣＯまたはＣＲ2Ｒ3ＣＯが特に好ましい。
好適例において、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基を表す。低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、（ｎ−、ｉ−）プロピル基、（ｎ−、ｉ−、ｔ−）ブチル基等が挙げられ、なかでもＲ2，Ｒ3としてはそれぞれ独立に水素原子、メチル基、またはエチル基が好ましい。このようなＲ2、Ｒ3の組み合せとしては、共に水素原子であるものが特に好ましく、あるいは一方が水素原子で他方がＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基（なかでもメチル、エチル）のものが好ましい。
式［Ｉ］において、ＥおよびＤの好ましい組み合わせとしては、ＥがＣＯ2Ｒ5またはテトラゾール−５−イル基である場合にＤが水素原子、ＮＯ2、ＮＨ2、または式［II］で示される基である場合、なかでもＥがＣＯ2Ｒ5でＤが水素原子またはＮＯ2である場合が挙げられる。この場合においてＲ5は水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基、特に水素原子、メチル基、またはエチル基が挙げられ、式［II］で示される基においてＧは水素原子またはＣＯ2Ｒ6が挙げられ、Ｒ6は水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基、特に水素原子、メチル基、またはエチル基が挙げられる。
式［Ｉ］において、ＢおよびＣの好ましい組み合わせとしては、（１）ＢがＯ、Ｓ、ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2、またはＣＨＯＲ1である場合にＣがＣＯ、ＣＲ2Ｒ3ＣＯ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯである場合か、（２）ＢがＯ、Ｓ、ＣＨ2、またはＣＨＯＲ1である場合にＣがＣＯまたはＣＲ2Ｒ3ＣＯである場合か、（３）ＢがＯである場合にＣがＣＯまたはＣＲ2Ｒ3ＣＯである場合か、（４）ＢがＯ、Ｓ、ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2、またはＳ−ＣＨ2である場合にＣがＣＯである場合か、（５）ＢがＯである場合にＣがＣＨ＝ＣＨＣＯである場合であって、（１）、（２）、または（３）の場合にＲ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素原子またはＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基、なかでも水素原子、メチル基、またはエチル基である場合が挙げられる。
式［Ｉ］において、ナフタレン環に対するＢの置換はナフタレン環の１位あるいは２位である。好ましくは２位である。
式［Ｉ］において、Ｂ、Ｃ、およびＤの置換したベンゼン環に対するＢとＣの相対置換位置はオルト位、メタ位、あるいはパラ位である。好ましくはパラ位である。
本発明のナフタレン誘導体は必要に応じて医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。そのような溶媒としては、水、メタノール、エタノール、（ｎ−、ｉ−）プロピルアルコール、（ｎ−、ｔ−）ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、（ｎ−、ｉ−）プロピルアルコール、アセトニトリルを好ましいものとしてあげることができる。
式［Ｉ］において、ＤがＣＯ2Ｒ4を表しかつＲ4が水素原子を表わす場合；ＥがＣＯ2Ｒ5を表しかつＲ5が水素原子を表す場合；ＧがＣＯ2Ｒ6を表しかつＲ6が水素原子を表す場合；Ｅがテトラゾール−５−イル基を表す場合；あるいはＧがテトラゾール−５−イル基を表す場合、本発明のナフタレン誘導体は必要に応じて医薬上許容される非毒性カチオン塩またはその溶媒和物に変換することができる。かかる塩としては、Ｎａ+、Ｋ+等のアルカリ金属イオン；Ｍｇ2+、Ｃａ2+等のアルカリ土類金属イオン；Ａｌ3+、Ｚｎ2+等の金属イオン；あるいはアンモニア、トリエチルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、リシン（lysine）、コリン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、４−ヒドロキシピペリジン、グルコサミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基が挙げられる。なかでも、Ｎａ+、Ｃａ2+、リシン（lysine）、コリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンが好ましい。またこれらの塩の溶媒和物の溶媒としては水、メタノール、エタノール、（ｎ−、ｉ−）プロピルアルコール、（ｎ−、ｔ−）ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、（ｎ−、ｉ−）プロピルアルコール、アセトニトリルを好ましいものとして挙げることができる。
式［Ｉ］において、ＤがＮＨ2を表す場合、本発明のナフタレン誘導体は必要に応じて医薬上許容される酸付加塩またはその溶媒和物に変換することができる。そのような酸としては塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、あるいは、酢酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。なかでも、塩酸、硫酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸を好ましいものとして挙げることができる。またこれらの塩の溶媒和物の溶媒としては水、メタノール、エタノール、（ｎ−、ｉ−）プロピルアルコール、（ｎ−、ｔ−）ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、（ｎ−、ｉ−）プロピルアルコール、アセトニトリルを好ましいものとして挙げることができる。
本発明の式［Ｉ］で示されるナフタレン誘導体の好適な具体例としては、表１−１〜表１−１８に示される化合物；これら化合物の水和物、メタノール和物、エタノール和物、（ｎ−、ｉ−）プロピルアルコール和物、アセトニトリル和物；これら化合物のナトリウム塩、カルシウム塩、リシン（lysine）塩、コリン塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、およびN-メチルグルカミン塩、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩；およびこれら化合物塩の水和物、メタノール和物、エタノール和物、（ｎ−、ｉ−）プロピルアルコール和物、アセトニトリル和物を挙げることできる。なお化合物構造式中に不斉炭素を有するときはそのすべての光学異性体を、炭素−炭素二重結合を有するときはその両方の幾何異性体を含む。また、表１−１、１−２、１−１５、１−１６中の「ｔｅｔ」はテトラゾール−５−イル基を表す。
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なお、本発明による前記式［Ｉ］で示されるナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またそれらの医薬上許容される溶媒和物は、Ａが水酸基もしくはＤがアミノ基の場合を除いて、例えば下記のスキームに従って製造することができる。すなわち、ナフタレン骨格を有するカルボン酸［III］をアニリン誘導体［IV］と縮合させることで、目的とする［Ｉ］の化合物を得ることができる。
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なお、上記各式中のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦは前記定義に同じである。
出発物質である［III］は、従来公知の方法によって得ることができる。
縮合法としては、酸ハライドを経由する方法と酸ハライドを経由しない活性化法とに大別され、いずれの手法も基本的には公知である。
酸ハライドを経由する場合、［III］をＤＭＦ等の添加剤の存在下または非存在下で塩化オキザリル、塩化チオニルなどのハロゲン化剤を作用させて［III］の酸ハライドを生成させ、これを塩基の存在下あるいは非存在下に［IV］と反応させ、これを塩基の存在下あるいは非存在下に［IV］と反応させることで［Ｉ］を得ることができる。
一方、酸ハライドを経由しない活性化法では、混合酸無水物類、カルボジイミド類、イミダゾール化剤、ハロリン酸エステル類、シアノリン酸エステル類などさまざまな活性化剤を用いて［III］を活性化し、これと［IV］を反応させることで［Ｉ］を得ることができる。
また、本発明による前記式［Ｉ］で示されるナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物において、Ａが水酸基を表す場合には例えば下記のスキームに従って製造することができる。すなわち、水酸基が適当な保護基で保護されている置換基Ａ′の置換したナフタレン骨格を有するカルボン酸［Ｖ］をアニリン誘導体［VI］と縮合させ［VII］を得た後、脱保護することで、目的とする［Ｉ］（Ａ＝ＯＨ）の化合物を得ることができる。
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なお、上記各式中のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦは前記定義に同じである。またＡ′は適当な保護基で保護された水酸基を表す。
かかる保護基とその脱保護方法としては、Ａ′＝メトキシ基による保護  とＭｅ3ＳｉＩ、ＥtＳＮａ、ＢＢｒ3等による脱保護、Ａ′＝アリルオキシ基による保護とパラジウム触媒等による脱保護、Ａ′＝ベンジルオキシ基による保護と水素添加等による脱保護を代表例として挙げることができる。
出発物質である［Ｖ］は、従来公知の方法によって得ることができる。
［Ｖ］と［VI］の縮合法としては、前述の［III］と［IV］の反応の例と同様に行なうことができる。
また、本発明による前記式［Ｉ］で示されるナフタレン誘導体またはその医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物において、Ｄがアミノ基を表す場合には例えば下記のスキームに従って製造することができる。すなわち、アミノ基が適当な保護基で保護されている置換基、あるいはアミノ基に変換可能な官能基Ｄ′の置換したナフタレン骨格を有するカルボン酸［VIII］をアニリン誘導体［IX］と縮合させ［Ｘ］を得た後、脱保護あるいは官能基変換することで、目的とする［Ｉ］（Ｄ＝ＮＨ2）の化合物を得ることができる。
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なお、上記各式中のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦは前記定義に同じである。Ｄ′は適当な保護基で保護されたアミノ基、あるいはアミノ基に変換可能な官能基を表す。
かかる保護基とその脱保護方法としては、Ｄ′＝ベンジルカルバモイル基による保護と水素添加等による脱保護、Ｄ′＝９−フルオレニルメチルカルバモイル基による保護と  ピペリジン等の有機塩基等による脱保護、Ｄ′＝ｔ−ブチルカルバモイル基による保護と  酸等による脱保護を代表例として挙げることができる。またアミノ基に変換可能な官能基としては例えばＤ′＝ニトロ基を挙げることができる。ニトロ基は水素添加等の還元反応によりアミノ基に変換できる。
出発物質である［VIII］は、従来公知の方法によって得ることができる。
［VIII］と［IX］の縮合法としては、前述の［III］と［IV］の反応の例と同様に行なうことができる。
このようにして得られた［Ｉ］においてＤがＣＯ2Ｒ4を表しかつＲ4がＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基を表す場合；ＥがＣＯ2Ｒ5を表しかつＲ5がＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基を表す場合；あるいはＧがＣＯ2Ｒ6を表しかつＲ6がＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基を表す場合、必要に応じて酸性もしくは塩基性条件下で加水分解を行い、Ｒ4、Ｒ5、あるいはＲ6が水素原子を表す化合物に変換することができる。
また、このようにして得られた［Ｉ］においてＥがＣＮを表す場合あるいはＧがＣＮを表す場合、必要に応じてアジド化合物を反応させる等の処置を行い、ＥあるいはＧがテトラゾール−５−イル基を表す化合物に変換することができる。さらに、このようにして得られた［Ｉ］は、必要に応じて前述のような医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。
さらに、このようにして得られた［Ｉ］（ＤがＣＯ2Ｒ4を表しかつＲ4が水素原子を表す場合；ＥがＣＯ2Ｒ5を表しかつＲ5が水素原子を表す場合；ＧがＣＯ2Ｒ6を表しかつＲ6が水素原子を表す場合；Ｅがテトラゾール−５−イル基を表す場合；Ｇがテトラゾール−５−イル基を表す場合；あるいはＤがＮＨ2を表す場合）は必要に応じて前述のような医薬上許容される塩またはその溶媒和物に変換することができる。
かくして、本発明による前記式［Ｉ］で示されるナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物を得ることができる。
本発明のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物は、経口的にあるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内、経鼻、点眼等の非経口的または吸入によって投与することができる。
経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤などが挙げられる。
錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成型することができる。
丸剤、顆粒剤、散剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の方法により成型することができる。
液剤、懸濁剤、シロップ剤は例えば、トリカプリリン、トリアセチン等のグリセリンエステル類；エタノール等のアルコール類；水；トウモロコシ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生油、オリーブ油等の植物油等を用いて通常の方法により成型することができる。
カプセル剤は顆粒剤、散剤、あるいは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填することによって成型される。
静脈内、皮下、筋肉内投与の剤型としては、無菌の水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。水性溶液剤は、例えば生理食塩水などが用いられる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射しうる有機エステルなどが用いられる。これらの製剤には必要に応じて等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤などが添加され、またバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、加熱、照射等の処置を適宜行うことによって無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリーブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は脂肪油；ジエチレングリコール；ソルビタンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成型される。
直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセルなどの通常の坐剤が用いられる。
経鼻による投与の製剤は、液状または粉末状の組成物として与えられる。液状剤の基剤としては水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、さらに界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、水吸収性のものが好ましく、例えば、水易溶性のポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウム、ポリアクリル酸アンモニウムなどのポリアクリル酸塩類、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルランなどが、また水難溶性の結晶セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース類、ヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチンなどの澱粉類、ゼラチン、カゼイン、カゼインナトリウムなどのタンパク類、アラビアガム、トラガントガム、グルコマンナンなどのガム類、ポリビニルポリピロリドン、架橋ポリアクリル酸のおよびその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタアクリレートなどの架橋ビニル重合体類などが挙げられ、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
点眼剤の剤型としては、水性あるいは非水性点眼剤がある。水性点眼剤は溶剤に滅菌精製水、生理食塩水、あるいは適当な水性溶剤を用いるもので、溶剤に滅菌精製水のみを用いた水性点眼液；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の粘漿剤を加えた粘性点眼液；界面活性剤や高分子増粘剤等の懸濁剤を加えた水性懸濁点眼液；非イオン性界面活性剤などの可溶化剤を加えた可溶化点眼液等がある。非水性点眼剤は溶剤に注射用非水性溶剤を用いるもので、植物油、流動パラフィン、鉱物油、プロピレングリコール等を用いた非水性点眼液；モノステアリン酸アルミニウムなどの揺変膠質を用いて懸濁した非水性懸濁点眼液等がある。これらの製剤には必要に応じて等張化剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、安定剤などが添加することができる。またバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、加熱、照射等の処置を適宜行うことによって無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもできる。
また、点眼剤以外で眼に投与する剤型として、ワセリン等を用いて成型した眼軟膏剤；希ヨードチンキ、硫酸亜鉛溶液、塩化メチルロザニリン液等を用いた塗布液剤；有効成分の微粉末を直接投与する散布剤；有効成分を適当な基剤または素材に配合あるいは含浸させ、これを眼瞼内などに挿入して用いるインサート剤などがある。
また吸入のためには、有効成分と慣用の製薬賦形剤との溶液または懸濁液が用いられ、例えば吸入用エアゾルスプレーとして使用される。また乾燥粉末状の有効成分を肺と直接接触できるようにする吸入器または他の装置によっても投与することができる。
本発明における化合物の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の状態、年令、性別、体重等により異なる。経口投与では１〜５００ｍｇ／日／人程度で、好ましくは１０〜３００ｍｇ／日／人であり、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内、経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では０．１〜１００ｍｇ／日／人程度で、好ましくは０．３〜３０ｍｇ／日／人であり、このような条件を満足するように製剤するのが好ましい。また本発明化合物を予防剤として用いる場合には、予防剤の投与法として従来公知の方法に従い、例えばこのような製剤を各症状に応じて予め投与することができる。
本発明化合物は、後記実施例に具体的に示すように、例えば抗原非特異的な刺激（ＩＬ−４＋ＩＬ−１０（インターロイキン１０）＋ａｎｔｉＣＤ４０Ａｂ（抗ＣＤ４０抗体））によるヒトリンパ球からのＩｇＥ抗体産生を細胞毒性を有しない濃度で抑制する。従って、本発明化合物は、ＩｇＥ抗体産生に起因する、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギー、蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎などのアレルギー疾患などに対する予防剤および／または治療剤として有用である。
本発明の化合物のうちでも、ＩｇＧ抗体に比べてＩｇＥ抗体に選択的な抑制作用を有するものは、アレルギー疾患に関係する望ましくない免疫反応を選択的に抑制するという点で、アレルギー疾患の予防剤および／または治療剤として有用である。ここで選択的とはＩｇＥ抗体産生により生ずる望ましくない影響を軽減または予防する作用を有するが、ＩｇＧ抗体等の産生に対しては望ましくない作用を起すことがないか、ほとんど起こさない作用を有することをいう。
また本発明化合物は、後記実施例に具体的に示すように、例えばヒスタミン遊離抑制作用および／またはＬＴＢ4（ロイコトリエンＢ4）産生抑制作用等のケミカルメディエーターの遊離ないし産生を抑制する作用をＩｇＥ抗体産生抑制作用とともに有する。従って本発明化合物は、ケミカルメディエーターの遊離ないし産生とＩｇＥ抗体産生に起因する、上記各種のアレルギー疾患に対する予防剤および／または治療剤として有用である。
また本発明の化合物は、例えば後記実施例に具体的に示すようにＬＰＳ（リポポリサッカライド）の刺激によるヒト末梢血単核球からのＴＦの産生を阻害する。従って、本発明の化合物はＴＦの産生や機能が亢進していると考えられる疾患、すなわちＤＩＣ；感染、遅延型免疫反応、ＳＬＥなどの自己免疫疾患、種々の臓器移植拒絶反応、糸球体腎炎、ウイルス性肝炎等に伴う各種血栓症；閉塞性動脈硬化症；脳塞栓；脳梗塞；肺塞栓；肺梗塞；狭心症；心筋梗塞；再発狭窄症；バージャー病；内膜肥厚性疾患；白内障における人工水晶体埋め込み手術後の混濁などの予防剤および／または治療剤として有用である。
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。なお、本発明はこの実施例のみに限定されるものではない。各実施例の化合物一般名の後の番号は表１−１〜１−１８に示した化合物No．を示す。
実施例１
２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸  メチル（化合物No．１１０１）の製造
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窒素雰囲気下、４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸２９．１ｇ（０．１１ｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン５００ｍＬに懸濁後、これに塩化オキザリル１５．４ｇ（０．１２１ｍｏｌ）、次いでＤＭＦをピペットで１０滴加え、３５℃で２時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン３００ｍＬに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、アントラニル酸  メチル１６．６ｇ（０．１１ｍｏｌ）とトリエチルアミン１２．３ｇ（０．１２１ｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶液（２５０ｍＬ）に氷冷下で滴下して、そのまま４時間さらに室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をイソプロピルアルコール（１．６Ｌ）から再結晶すると、２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸  メチル４０．２６ｇ（収率９２％）が得られた。白色針状晶。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
３．９６（ｓ，３Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０３−８．１０（ｍ，３Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．０２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）．
実施例２
２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸（化合物No．１１０４）の製造
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実施例１で得られた２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸  メチル４０．２６ｇ（０．１０１ｍｏｌ）をメタノール／ＴＨＦ（２００ｍＬ／４００ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、これに４規定水酸化リチウム水溶液１２７ｍＬ（０．５１ｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液に５規定塩酸を加えてｐＨを約１に調整後、室温で０．５時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をイソプロピルアルコール（１．３Ｌ）から再結晶し、２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸３１．２３ｇ（収率８０％）を得た。白色針状晶。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
７．１２−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１．７ａｎｄ８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０ａｎｄ６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．７ａｎｄ７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
実施例３〜７３
以下の実施例では、本発明の化合物を実施例１または実施例２の方法に準じそれぞれに対応する出発原料を使用して製造した。表２−１〜表２−１３に製造した化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータと反応収率を示す。なお表中の化合物No．は表１−１〜１−１８に示した化合物No．に相当する。また表中のＮＭＲスペクトルデータの末尾に（＊）印のあるものは溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ6を用いたことを示している。
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実施例７４
Ｎ−フェニル−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド（化合物No．１１０５）の製造
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窒素雰囲気下、４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸５３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン５ｍＬに懸濁後、これに塩化オキザリル５６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦをピペットで１滴加え、３５℃で１．５時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン５ｍＬに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、アニリン１９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に氷冷下で滴下して、そのまま４時間さらに室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製すると、Ｎ−フェニルー（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド２７ｍｇ（収率４０％）が得られた。白色固体。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
７．１０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，３Ｈ）．
実施例７５
２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）フェノール（化合物No．１１０６）の製造
0003668494.tif 000041
窒素雰囲気下、４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸１４４ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン５ｍＬに懸濁後、これに塩化オキザリル７６ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦをピペットで１滴加え、３５℃で１．５時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン９ｍＬに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、ｏ−アミノフェノール５９ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）と乾燥ピリジン３ｍＬの乾燥塩化メチレン溶液（６ｍＬ）に氷冷下で滴下して、そのまま１．５時間さらに室温で３日間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１−１０：１）で精製すると、２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）フェノール１４７ｍｇ（収率７６％）が得られた。白色固体。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
６．８９−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９４（ｍ，４Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
実施例７６
２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）ベンゼンスルホンアミド（化合物No．１１０７）の製造
0003668494.tif 000042
窒素雰囲気下、４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸１３２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン５ｍＬに懸濁後、これに塩化オキザリル７０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦをピペットで１滴加え、３５℃で２時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン５ｍＬに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、ｏ−アミノベンゼンスルホンアミド８６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）と乾燥ピリジン２ｍＬの乾燥塩化メチレン溶液（４ｍＬ）に氷冷下で滴下して、そのまま４時間さらに室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をベンゼン／酢酸エチル（８ｍＬ／３ｍＬ）の混合溶媒から再結晶すると、２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）ベンゼンスルホンアミド１１２ｍｇ（収率５４％）が得られた。白色粒状晶。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：
７．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．０ａｎｄ８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７７
２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）ベンゾニトリル（化合物No．１１０８）の製造
0003668494.tif 000043
窒素雰囲気下、４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸２６４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン５ｍＬに懸濁後、これに塩化オキザリル１４０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦをピペットで１滴加え、３５℃で２時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン７ｍＬに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、アントラニロニトリル１１８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１１１ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に氷冷下で滴下して、そのまま４時間さらに室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１−５：１）で精製すると、２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）ベンゾニトリル２６３ｍｇ（収率７２％）が得られた。白色固体。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９６（ｍ，４Ｈ），８．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７８
２−（４−（２−ナフチルチオ）安息香酸アミド）ベンゾニトリル（化合物No．３１０３）の製造
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４−（２−ナフチルチオ）安息香酸２８０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を原料に用いて、実施例７７と同様にして、題記化合物が１０４ｍｇ（収率２７％）得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
７．２１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．７８−７．８９（ｍ，４Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７９
１−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）−２−（テトラゾール−５−イル）ベンゼン（化合物No．１１０９）の製造
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実施例７７で得られた２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）ベンゾニトリル（化合物No．１１０８）１０９ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム４８ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム５９ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ３ｍＬに懸濁し、この懸濁液を８０℃で２４時間攪拌した。反応液に水５ｍＬと５規定塩酸５ｍＬを加えて酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル１５ｍＬから再結晶すると、１−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）−２−（テトラゾール−５−イル）ベンゼンが９２ｍｇ（収率７５％）得られた。白色針状晶。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７８−８．０１（ｍ，４Ｈ），８．１４−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．７６−８．８１（ｍ，１Ｈ）．
実施例８０
１−（４−（２−ナフチルチオ）安息香酸アミド）−２−（テトラゾール−５−イル）ベンゼン（化合物No．３１０４）の製造
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実施例７８で得られた２−（４−（２−ナフチルチオ）安息香酸アミド）ベンゾニトリル（化合物No．３１０３）５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を原料に用いて、実施例７９と同様にして、題記化合物が４３ｍｇ（収率７７％）得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：
７．４２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．７０（ｍ，４Ｈ），８．００−８．０９（ｍ，６Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
実施例８１
２−（３−アミノ−４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸  メチル（化合物No．１１１７）の製造
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実施例７で得られた２−（４−（２−ナフチルオキシ）−３−ニトロ安息香酸アミド）安息香酸  メチル（化合物No．１１１４）３５０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、これに１０％Ｐｄ／Ｃを９７ｍｇ加えた。系を水素雰囲気下にして、室温で４時間攪拌した。反応液をセライトでろ過しろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１−２：１）で精製すると、２−（３−アミノ−４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸  メチル２００ｍｇ（収率６１％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
３．９５（ｓ，３Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．３ａｎｄ８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．３ａｎｄ８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．４ａｎｄ８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５ａｎｄ８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．３ａｎｄ８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．９（ｓ，１Ｈ）．
実施例８２
２−（３−アミノ−４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸（化合物No．１１１８）の製造
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実施例８１で得られた２−（３−アミノ−４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸  メチル（化合物No．１１１７）２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を原料に用いて、実施例２と同様にして、題記化合物が５１ｍｇ（収率２６％）得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：
５．４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝１．５ａｎｄ７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．５ａｎｄ７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．
実施例８３
２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸（化合物No．１１０４）ナトリウム塩１エタノール和物の製造
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実施例２で得た２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸（化合物No．１１０４）１０．３５ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）をエタノール２５０ｍＬに加熱溶解し、この溶液に２規定の水酸化ナトリウム水溶液１３．７７ｍｌ（２７．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌し、その後終夜で静置した。析出した白色固体を濾取すると、題記化合物が１０．１５ｇ（収率８３％）得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：
１．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１５．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
実施例８４
２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸（化合物No．１１０４）リシン塩の製造
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実施例２で得た２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸（化合物No．１１０４）１９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、この溶液にリシン（l-Lysine free base）７３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌し、その後６時間静置した。析出した白色固体を濾取すると、題記化合物が２４７ｍｇ（収率９３％）得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：
１．４０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．１７（ｍ，３Ｈ），８．６５−８．７３（ｍ，１Ｈ）．
実施例８５
２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸（化合物No．１１０４）Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の製造
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実施例２で得た２−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸（化合物No．１１０４）３８３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍｌ）に溶解し、この溶液にＮ−メチル−Ｄ−グルカミン１９５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をガラスフィルターでろ過して、微少の不溶物を除いた後、ろ液を濃縮した。残渣の水飴状物を水２０ｍＬとメタノール１ｍＬの混合溶媒に溶解し、これを凍結乾燥すると、白色パウダー状の題記化合物が５４２ｍｇ（収率９４％）得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：
２．４９−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．８９−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４０−４．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．８７−８．０９（ｍ，６Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８６
１−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）−２−（テトラゾール−５−イル）ベンゼン（化合物No．１１０９）ナトリウム塩の製造
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実施例７９で得た１−（４−（２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）−２−（テトラゾール−５−イル）ベンゼン（化合物No．１１０９）７３２ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍＬに加熱溶解し、この溶液に２規定の水酸化ナトリウム水溶液０．８９７ｍＬ（１．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣の透明フィルムを蒸留水３０ｍＬに溶解した。この溶液をフィルター（０．４５μｍ）でろ過した後、ろ液を凍結乾燥すると、白色パウダー状の題記化合物が７６７ｍｇ（収率９９％）得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：
７．１５（ｔｄ，Ｊ＝１．５ａｎｄ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝２．９ａｎｄ８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝１．５ａｎｄ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．５ａｎｄ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．３０（ｍ，３Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．０ａｎｄ８．３Ｈｚ，１Ｈ），１３．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
実施例８７
２−（４−（２−ナフチルオキシ）フェニル酢酸アミド）安息香酸（化合物No．１１２６）ナトリウム塩の製造
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実施例１３で得た２−（４−（２−ナフチルオキシ）フェニル酢酸アミド）安息香酸（化合物No．１１２６）９．５３８ｇ（２４．００ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに加熱溶解し、この溶液に２規定の水酸化ナトリウム水溶液１１．９７６ｍＬ（２４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣の透明フィルムを蒸留水２００ｍＬに溶解した。この溶液をフィルター（０．４５μｍ）でろ過した後、ろ液を凍結乾燥すると、白色パウダー状の題記化合物が９．９７ｇ（収率９９％）得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：
３．６５（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１４．８０−１４．９１（ｍ，１Ｈ）．
実施例８８
２−（４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸  メチル（化合物No．１２０１）の製造
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実施例２２で得られた２−（４−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸  メチル（化合物No．１２０５）１．３５ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、これに１０％Ｐｄ／Ｃを６３０ｍｇ加えた。系を水素雰囲気下にして、室温で３２時間攪拌した。反応液をセライトでろ過しろ液を濃縮すると、２−（４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸  メチル１．０４ｇ（収率９４％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
３．８８（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９０−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．９０−８．０５（ｍ，３Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
実施例８９
２−（４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸（化合物No．１２０２）の製造
0003668494.tif 000055
実施例８８で得られた２−（４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）安息香酸アミド）安息香酸  メチル（化合物No．１２０１）１．０４ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）を原料に用いて、実施例２と同様にして、題記化合物が０．７８ｇ（収率７８％）得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：
７．０５−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝２．０ａｎｄ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０ａｎｄ１３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７ａｎｄ８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１３．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
実施例９０
２−（４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）フェニル酢酸アミド）安息香酸  メチル（化合物No．１２０７）の製造
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実施例３８で得られた２−（４−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチルオキシ）フェニル酢酸アミド）安息香酸  メチル（化合物No．１２２３）５０ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）を原料に用いて、実施例８８と同様にして、題記化合物が２２ｍｇ（収率５３％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．３ａｎｄ８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝１．７ａｎｄ８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．７ａｎｄ８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
実施例９１
２−（４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）フェニル酢酸アミド）安息香酸（化合物No．１２０８）の製造
0003668494.tif 000057
実施例９０で得られた２−（４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）フェニル酢酸アミド）安息香酸  メチル（化合物No．１２０７）２２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を原料に用いて、実施例２と同様にして、題記化合物が９ｍｇ（収率４２％）得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：
３．８３（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．３ａｎｄ７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），１１．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１３．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
実施例９２
ヒト  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＩｇＥ抗体産生抑制作用
ザ  ジャーナル  オブ  イミュノロジー（J. Immunol.）１４６巻、１８３６頁〜１８４２頁、１９９１年；ザ  ジャーナル  オブ  イミュノロジー（J. Immunol.）１４７巻、８頁〜１３頁、１９９１年に記載の方法に従って、以下の方法によりＩｇＥおよびＩｇＧ抗体濃度を測定した。
すなわち、健常人より採取した末梢静脈血から密度勾配遠心によりリンパ球を分離した。得られたリンパ球を洗浄後、培養液（ＲＰＭＩ−１６４０（Gibco社製）＋１０％ｈｅａｔ−ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＦＣＳ（Whittaker社製）＋１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン＋１００Ｕ／ｍｌペニシリンＧ＋２ｍＭ  Ｌ−グルタミン）に懸濁し、被験薬として表３−１〜３−２記載の各濃度の本発明化合物存在下、または非存在下にヒトインターロイキン４（ＩＬ−４、ＧＥＮＺＹＭＥ社製）（０．１ｍｇ／ｍｌ）、抗ＣＤ４０抗体（ａｎｔｉＣＤ４０Ａｂ、BIOSOURCE社製、クローンＢ−Ｂ２０）（２ｍｇ／ｍｌ）、およびヒトインターロイキン１０（ＩＬ−１０、GENZYME社製）（０．２ｍｇ／ｍｌ）、の共存下一週間培養した。培養液を追加して、さらに一週間培養した後、上清中のＩｇＥおよびＩｇＧ抗体の濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡ法で測定した。
なおＥＬＩＳＡ法は、ＩｇＥ抗体濃度については一次抗体：家兎  抗ヒトＩｇＥ（ε）抗体（ICN社製）、二次抗体：ビオチン・抗ヒトＩｇＥモノクローナル抗体（Ｇ７−２６、PharMingen社製）を用いて、ＩｇＧ抗体濃度については一次抗体：抗ヒトＩｇＧモノクローナル抗体（Ｇ１８−１４５、PharMingen社製）、二次抗体：ビオチン−ロバ−抗ヒトＩｇＧ抗体（Ｈ＋Ｌ）（Jackson社製）を用い、ＩｇＥ抗体濃度、ＩｇＧ抗体濃度ともに、酵素はアビジン−ビオチン−ＨＲＰ（Avidin-Biotin-Horse Radish Peroxidase;ABC kit, Vector Lab.社製）、基質はＴＭＢ（3,3',5,5'−tetramethylbenzidine）Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（Kirkegaard & Perry Laboratories Inc.社製）を用いて、従来公知のＥＬＩＳＡ法に従って測定した。
本発明化合物非存在下での濃度を基に抑制率（％）を算出した。（参考：上嶋ら  アメリカン  アカデミー  オブ  アレルギー  アンド  イミュノロジー（American Academy of Allergy & Immunology）１９９５年度年会、プログラムNo．８１８）
結果を表３−１〜３−２に示した。
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表３−１、３−２の結果より、本発明化合物がＩｇＥ抗体産生抑制作用を有することが認められた。
従ってＩｇＥ抗体産生に起因する、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギーなどのアレルギー疾患などに対する予防剤および／または治療剤として有用であることが示唆された。またこの作用はＩｇＥ抗体産生抑制作用に比較して選択的に強かった。このことにより本発明の化合物は、ＩｇＧ抗体産生抑制による免疫抑制剤としての作用が少なく、アレルギー疾患により選択的な予防剤および／または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例９３
ヒト末梢血単核球のＴＦ産生抑制作用
健常人より採取した末梢静脈血から比重遠心により単核球を分離した。これをＭＥＭ（Minimum essential medium, Gibco社製）で洗浄後、培養液（ＲＰＭＩ−１６４０（Gibco社製）with ２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ buffer,１００μｇ／ｍｌ streptomycin,１００Ｕ／ｍｌ penicilin Ｇ，２ｍＭ  Ｌ−glutamine）に細胞密度１×１０6cells／ｍｌになるように懸濁した。この細胞浮遊液を９６穴マイクロプレートに０．１５ｍｌずつ播種し、被験薬として表４−１〜４−２記載の各濃度の本発明化合物を含む培養液を０．０５ml加えた後、ＣＯ2インキュベーターで１時間培養した。その後、ＬＰＳ（リポポリサッカライド，E. coli ０１１１  Ｂ４，DIFCO社製）１μｇ／ｍｌを添加してさらに１６時間追加培養した。上清を除去し生理食塩水で洗浄後、１６ｍＭＯＧ（n-octyl-β-D-glucopyranoside）を０．１ｍｌ添加し、振とうしてＴＦを可溶化した。これに生理食塩水０．２ｍｌを加え（最終１．５倍希釈）、凝固促進活性（ＴＦ様活性）測定用試料とした。なお被験薬は０．１ＭになるようにＤＭＳＯに溶解した後、培養液で希釈して用いた。最終ＤＭＳＯ濃度は０．０１％以下とした。
９６穴マイクロプレートに、ヒト血漿（５０μｌ／ｗｅｌｌ）と、上記のように調製した凝固促進活性（ＴＦ様活性）測定用試料又は標準トロンボプラスチン（human thromboplastin, Thromborel S, Behringwerke社製）を分注（５０μｌ／ｗｅｌｌ）し、マイクロプレートリーダー中、３７℃で５分間インキュベートした。その後、１００μｌ／ｍｌのリン脂質（Platelin, Organon Teknica社製）を含む２５mM  ＣａＣｌ2（５０μｌ／ｗｅｌｌ）を加えて凝固反応を開始した。凝固反応の測定は５４０ｎｍの吸光度を用い、７〜２０分間行った。凝固時間はデータ解析ソフトＳＯＦＴｍａｘ（Molecular Devices社製）の最大レート時間を用いた。凝固時間の対数値と標準トロンボプラスチン濃度の対数値を２次曲線で回帰することにより検量線を作成し、被験薬のＴＦ産生抑制率（％）を算出した。（参考文献：ジャーナル  オブ  イミュノロジカル  メソッズ（J. Immunol. Methods)、１３３巻、２１頁−２９頁、１９９０年、プロシーディングス  オブ  ザ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス  オブザ  ユナイテッド  ステート  オブ  アメリカ（Proc. Natl. Acad. Sci. USA）．８９巻、１０３７０頁〜１０３７４頁、１９９２年）
結果を表４−１〜４−２に示した。
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表４−１〜４−２から、本発明化合物がＴＦ産生抑制作用を有することが認められた。
従って、本発明化合物はＴＦの産生や機能が亢進していると考えられる疾患、すなわちＤＩＣ；感染、遅延型免疫反応、ＳＬＥなどの自己免疫疾患、種々の臓器移植拒絶反応、糸球体腎炎、ウイルス性肝炎等に伴う各種血栓症；閉塞性動脈硬化症；脳塞栓；脳梗塞；肺塞栓；肺梗塞；狭心症；心筋梗塞；再発狭窄症；バージャー病；内膜肥厚性疾患；白内障における人工水晶体埋め込み手術後の混濁などの予防剤および／または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例９４
マウス  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＩｇＥ抗体産生抑制作用
生理食塩水０．２ｍＬに懸濁したＴＮＰ−ＫＬＨ（トリニトロフェニル−キーホールリンペットヘモシアニン，ＫＬＨとトリニトロベンゼンスルホン酸から文献（ザ  ジャーナル  オブ  イミュノロジー（J. Immunol.）、９７巻、４２１頁〜４３０頁、１９６６年参照のこと）記載の方法で調製した。）０．５μｇと水酸化アルミニウムゲル１ｍｇをＢＤＦ１マウス（８週齢）に腹腔内注射して免疫した。免疫当日から被験薬として表５記載の本発明化合物を１日２回１０日間皮下投与した（100mg/kg/day, 0.5% Tween 80 in Saline溶液、N=10)。コントロール群には0.5% Tween 80in Saline溶液を同スケジュールで投与した（N=10）。その１０日後に心臓採血し、血清中の抗ＴＮＰ  ＩｇＥ、ＩｇＧ1、およびＩｇＭ抗体の濃度をＥＬＩＳＡ法（参考文献：イミュノロジーレターズ（Immunol. Lett.）、２３巻、２５１頁〜２５６頁、１９９０年；ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  イミュノロジー（Eur. J. Immunol.）、２０巻、２４９９頁〜２５０３頁、１９９０年）で測定した。コントロール群のそれぞれの濃度をもとに抗体産生抑制率（％）を算出した。
結果を表５に示した。
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表５の結果より、本発明化合物の抗体産生抑制作用がｉｎｖｉｖｏで認められ、その強度はＩｇＥ＞ＩｇＭ＞ＩｇＧ1であることが判明した。
従って、本発明化合物はＩｇＥ抗体産生に起因する、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギー、蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎などのアレルギー疾患などに対する予防剤および／または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例９５
ラットマスト細胞ヒスタミン遊離抑制作用
７週齢ＳＤ系ラット５匹に抗DNP-Ascaris（Didets社製）抗血清（ザ  ジャーナル  オブ  イミュノロジー（J. Immunol.）、１０６巻、１００２頁、１９７１年を参考に調製）を１ｍＬ／ラット腹腔内投与した。４８時間後、脱血致死させ、ＨＢＳＳ（Hanks Blanced Salt Solution）２０ｍＬ／ラットを腹腔内に注入した。約９０秒マッサージした後、注入したＨＢＳＳ洗浄液を回収し、この洗浄液から腹腔滲出細胞を採取した。得られた腹腔滲出細胞は０．１％  ＢＳＡ／Ｔｙｒｏｄｅ−ＨＥＰＥＳで１回洗浄し、次いで最終密度５×１０6／ｍＬとなるように０．１％ＢＳＡ／Ｔｙｒｏｄｅ−ＨＥＰＥＳに再懸濁した。この細胞懸濁液と被験薬として表６記載の本発明化合物の共存下あるいは非共存下、３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、これにヒスタミン遊離剤（ＤＮＰ−Ａｓｃａｒｉｓ（DNP-As）（Didets社製）：２０μｇ／ｍＬ＋phosphatidylserine（PS）：２５μｇ／ｍＬまたはカルシウムイオノフォア  Ａ２３１８７：０．２μｇ／ｍＬ）を添加して、３７℃で２０分間反応させ、しかる後、細胞を遠沈し上清を得た。得られた上清のヒスタミン遊離量を蛍光法（参考文献：ザ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー  アンド  イクスペリメンタル  テラピュティクス（J. Pharmacol. Exp. Ther.）、１２７巻、１８２頁、１９５９年）にて定量した。本発明化合物の非存在下でのヒスタミン遊離量をもとにヒスタミン遊離抑制率（％）を算出した。
結果を表６に示した。
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表６の結果より、本発明化合物はラットマスト細胞からのヒスタミン遊離抑制作用を有することが認められた。
従って、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギー、蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎などのアレルギー疾患などに対する予防剤および／または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例９６
ヒト好塩基球ヒスタミン遊離抑制作用
ヘパリン加ヒト末梢血に１／１０容の６％  Ｄｅｘｔｒａｎ５００／ｓａｌｉｎｅを加えて室温で１時間放置し、白血球を含む血漿層を得た。白血球を遠心により採取し、ＰＩＰＥ−Ａ（１１９ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２５ｍＭ  ＰＩＰＥＳ、４０ｍＭ  ＮａＯＨ、５．６ｍＭグルコース、０．０３％ヒト血清アルブミン）で洗浄後、３７℃に加温したＰＩＰＥＳ−ＡＣＭ（ＰＩＰＥＳ  Ａ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、０．４ｍＭ  ＭｇＣｌ2）に最終密度４×１０6／ｍＬとなるように懸濁した。この細胞懸濁液に被験薬として表７記載の本発明化合物を添加（０．１M DMSO溶液を被験薬の最終濃度が１０μＭとなるようにPIPES-ACMに希釈して添加）あるいは非添加し、添加から３０秒後にカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（０．２μｇ／ｍＬ）を添加した。３７℃で４５分間反応させた後、遠沈により上清を得た。得られた上清のヒスタミン遊離量を蛍光法にて定量した。本発明化合物非添加でのヒスタミン遊離量をもとにヒスタミン遊離抑制率（％）を算出した（参考文献：アレルギー、３７巻、３１３頁〜３２１頁、１９８８年）。
結果を表７に示した。
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上記、表７の結果より、本発明の化合物について、ヒト好塩基球からのヒスタミン遊離抑制作用が認められた。従って蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギーなどのアレルギー疾患などに対する予防剤および／または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例９７
ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）産生抑制作用
１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ（Dulbecco's Modified Eagle Medium）培地で培養したラット好塩基球株化細胞ＲＢＬ−１（大日本製薬（株）製）を２×１０6／ｍＬとなるように９０ｍＭ  ＮａＣｌ、３．７ｍＭ  ＫＣｌ、０．９ｍＭ  ＣａＣｌ2、５．６ｍＭグルコース、および被験薬として表８記載の本発明の化合物を含む１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４の緩衝溶液中に懸濁した。３７℃で５分間放置後、最終濃度が５μＭとなるようにカルシウムイオノフォアＡ２３１８７を添加した。さらに３７℃で１０分間反応後上清を採取し、上清中のロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）量をＥＬＩＳＡ法（Cayman Chemical社製Catalog No．５２０１１１；参考文献：ザ  ジャーナル  オブ  イミュノロジー（J. Immunol.）１１９巻、６１８頁〜６２２頁、１９７７年）にて定量した。本発明化合物非添加でのＬＴＢ4量をもとにＩＣ50値を算出した。
結果を表８に示した。
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上記の表８の結果より、本発明の化合物についてはＬＴＢ4産生抑制作用を有することが認められた。従って蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギーなどのアレルギー疾患などに対する予防剤および／または治療剤として有用であることが示唆された。
更に、これら実施例９２、９４、９５〜９７から、本発明化合物は、ＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、あるいはＩｇＥ抗体産生抑制作用とともにヒスタミン遊離抑制作用、ＬＴＢ4産生抑制作用を有しており、その結果、ＩｇＥ抗体産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の予防剤および／または治療剤として、あるいはＩｇＥ抗体産生抑制作用とともに、例えばヒスタミン遊離抑制作用および／またはＬＴＢ4産生抑制作用等の、ケミカルメディエーターの遊離乃至産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の予防剤および／または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例９８
錠剤の製造
１錠が次の組成からなる錠剤を製造した。
化合物No．１１０４                ５０mg
乳糖                            ２３０mg
じゃがいもデンプン                ８０mg
ポリビニルピロリドン              １１mg
ステアリン酸マグネシウム            ５mg
本発明化合物（化合物No．１１０４）、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、これをポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液で均等に湿潤させ、２０nmメッシュのふるいを通し、４５℃で乾燥させ、かつ再び１５nmメッシュを通した。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和して錠剤に圧縮した。
産業上の利用の可能性
本発明により、例えばＩｇＥ抗体産生抑制作用、ＴＦ産生抑制作用等を有するナフタレン誘導体が提供される。なかでもＩｇＥ抗体産生抑制作用は強力かつＩｇＥ抗体に選択的で毒性も低い。従って本発明化合物はＩｇＥ抗体に起因するある種の気管支喘息、結膜炎、鼻炎、皮膚炎、過敏症等のアレルギー性疾患やＴＦの産生又は機能が亢進することに起因する疾患の予防、発症阻止、症状の悪化防止、症状の改善ならびに治療を含むこれらの処置に有用である。