(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物又はそれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩、又はいずれかの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る溶媒和物。
【化１】
0003721077.tif 000393
（ここで、Ｒ１は、フェニル、Ｈｅｔ、又はピペリジニル及びモルホリニルから選択されるＮ−結合複素環基で置換されていてもよいＣ１ないしＣ３アルキルであり；ここで、該フェニル基はＣ１ないしＣ４アルコキシ；ハロ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＣＦ３もしくはＣ１ないしＣ４アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１ないしＣ４アルキル基はいずれもが１つ以上のハロ原子で置換されているＣ１ないしＣ４ハロアルキルもしくはハロアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ２はＣ１ないしＣ６アルキルであり；
Ｒ１３はＯＲ３又はＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は、Ｃ３ないしＣ５シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１ないしＣ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ５Ｒ６、フェニル、フラニル及びピリジニルから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ１ないしＣ６アルキル；Ｃ３ないしＣ６シクロアルキル；１−（Ｃ１ないしＣ４アルキル）ピペリジニル；テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり；ここで、該Ｃ１ないしＣ６アルキル又は該Ｃ１ないしＣ４アルコキシ基はハロアルキルで終止していてもよく；
Ｒ４はＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ５及びＲ６は各々独立にＨ及び、Ｃ３ないしＣ５シクロアルキルもしくはＣ１ないしＣ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１ないしＣ４アルキルから選択されるか、又はそれらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニル基を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素と共に、１つもしくは２つのＣ１ないしＣ４アルキル基で置換されていてもよく、かつその４−Ｎ−酸化物の形態にあってもよい４−Ｒ１０−ピペラジニル基を形成し；
Ｒ１０はＨ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ１ないしＣ４アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ベンゾジオキソリルおよびベンゾジオキサニルから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ１ないしＣ４アルキル；Ｃ３ないしＣ６アルケニル；ピリジニル又はピリミジニルであり；並びに、
Ｈｅｔは、１つもしくは２つの窒素原子を含む、そのモノ−Ｎ−酸化物の形態にあってもよいＣ結合６員複素環基、又は２つもしくは３つの窒素原子を含むＣ結合５員複素環基であり、ここで、該複素環基のいずれもがＣ１ないしＣ４アルキル、Ｃ１ないしＣ４アルコキシ又はＮＨＲ１５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１５はＨ、Ｃ１ないしＣ４アルキル又はＣ１ないしＣ４アルカノイルであり、かつハロはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ又はＩである。）
【請求項２】
Ｒ１がＨｅｔで置換されていてもよいＣ１ないしＣ２アルキル；２−（モルホリン−４−イル）エチルもしくはベンジルであり；Ｒ２がＣ２ないしＣ４アルキルであり；Ｒ１３がＯＲ３もしくはＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ３がシクロプロピル、シクロブチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ５Ｒ６、フェニル、フラン−３−イル、ピリジン−２−イル及びピリジン−３−イルから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ１ないしＣ４アルキル；シクロブチル；１−メチルピペリジン−４−イル；テトラヒドロフラン−３−イルもしくはテトラヒドロピラン−４−イルであり；Ｒ５及びＲ６が、各々独立に、Ｈ及び、シクロプロピルもしくはメトキシで置換されていてもよいＣ１ないしＣ２アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニル基を形成し；Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する窒素原子と共に、１つもしくは２つのメチル基で置換されていてもよく、かつその４−Ｎ−酸化物の形態にあってもよい４−Ｒ１０−ピペラジニル基を形成し；Ｒ１０がＨ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、メトキシで置換されていてもよいフェニル、ベンゾジオキソル−５−イル及びベンゾジオキサン−２−イルから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ１ないしＣ３アルキル；アリル；ピリジン−２−イル；ピリジン−４−イルもしくはピリミジン−２−イルであり；並びにＨｅｔがピリジン−２−イル；１−オキシドピリジン−２−イル；６−メチルピリジン−２−イル；６−メトキシピリジン−２−イル；ピリダジン−３−イル；ピリミジン−２−イル及び１−メチルイミダゾル−２−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨｅｔで置換されていてもよいＣ１ないしＣ２アルキル；２−（モルホリン−４−イル）エチルもしくはベンジルであり；Ｒ２がＣ２ないしＣ４アルキルであり；Ｒ１３がＯＲ３であり；Ｒ３がシクロプロピル、シクロブチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、フェニル、フラン−３−イルもしくはピリジン−２−イルで一置換されていてもよいＣ１ないしＣ４アルキル；シクロブチル；テトラヒドロフラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する窒素原子と共に、４−Ｎ−酸化物の形態にあってもよい４−Ｒ１０−ピペラジニル基を形成し；Ｒ１０がＯＨで一置換されていてもよいＣ１ないしＣ３アルキルであり；並びにＨｅｔがピリジン−２−イル；１−オキシドピリジン−２−イル；６−メチルピリジン−２−イル；６−メトキシピリジン−２−イル；ピリダジン−３−イル；ピリミジン−２−イル及び１−メチルイミダゾル−２−イルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（６−メチルピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−ｉ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジエチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
から選択される請求項１ないし３のいずれかに記載された化合物。
【請求項５】
請求項１に記載された式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、又はいずれかの薬学的に許容し得る溶媒和物を薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載された式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はそれらの獣医学的に許容し得る塩、又はいずれかの獣医学的に許容し得る溶媒和物を獣医学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に含む獣医学的配合物。
【請求項７】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が指示される医学的状態の治療もしくは予防的処置のためのヒト医薬の製造のための、請求項１に記載された式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、又はいずれかの薬学的に許容し得る溶媒和物の使用。
【請求項８】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が指示される医学的状態の治療もしくは予防的処置のための動物用医薬の製造のための、請求項１に記載された式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はそれらの獣医学的に許容し得る塩、又はいずれかの獣医学的に許容し得る溶媒和物の使用。
【請求項９】
男性の勃起不全（ＭＥＤ）、女性の性的不全（ＦＳＤ）、早産、月経困難症、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定、不安定及び異型（プリンズメタル型）狭心症、高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、脳卒中、末梢血管疾患、血管の開存性が低下した状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障又は腸の運動の障害を特徴とする疾患の治療もしくは予防的処置のためのヒト医薬の製造のための、請求項１に記載された式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、又はいずれかの薬学的に許容し得る溶媒和物の使用。
【請求項１０】
オスの勃起不全（ＭＥＤ）、メスの性的不全（ＦＳＤ）、早産、月経困難症、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定、不安定及び異型（プリンズメタル型）狭心症、高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、脳卒中、末梢血管疾患、血管の開存性が低下した状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障又は腸の運動の障害を特徴とする疾患の治療もしくは予防的処置のための動物用医薬の製造のための、請求項１に記載された式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はそれらの獣医的に許容し得る塩、又はいずれかの獣医学的に許容し得る溶媒和物の使用。
【請求項１１】
ヒトを除く哺乳動物においてｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が指示される医学的状態を治療又は予防する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載された式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はそれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩、又はいずれかの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る溶媒和物、又は前述のもののいずれかを含む医薬組成物もしくは獣医学的配合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
ヒトを除く哺乳動物において、オスの勃起不全（ＭＥＤ）、メスの性的不全（ＦＳＤ）、早産、月経困難症、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定、不安定及び異型（プリンズメタル型）狭心症、高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、脳卒中、末梢血管疾患、血管の開存性が低下した状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障又は腸の運動の障害を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載された式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はそれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩、又はいずれかの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る溶媒和物、又は前述のもののいずれかを含む医薬組成物もしくは獣医学的配合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
下記式（IIＡ）又は（IIＢ）の化合物。
【化２】
0003721077.tif 000394
（ここで、Ｙはハロであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ１３は請求項１に定義されたとおりである。）
【請求項１４】
Ｙがクロロである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
下記式（IVＡ）又は（IVＢ）の化合物。
【化３】
0003721077.tif 000395
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１３は請求項１に定義されたとおりである。）
【請求項１６】
下記式（ＶＡ）又は（ＶＢ）の化合物。
【化４】
0003721077.tif 000396
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１３は請求項１において定義されたとおりである。）
【請求項１７】
下記式（IXＡ）又は（IXＢ）の化合物。
【化５】
0003721077.tif 000397
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ１３は、請求項１において定義されたとおりである。）
【請求項１８】
下記式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の製造方法であって、
【化６】
0003721077.tif 000398
（ここで、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ4およびＲ13は、請求項１において定義されたとおりである。）
それぞれ、式（IIＡ）又は（IIＢ）の化合物：
【化７】
0003721077.tif 000399
（ここで、Ｙはハロであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１３はこの請求項において既に定義されたとおりである。）
を式（III）の化合物：
Ｒ７Ｒ８ＮＨ        （III）
（ここで、Ｒ７及びＲ８は請求項１において定義されたとおりである。）
と反応させ、場合によっては、続いて必要とされる生成物の薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩、又はいずれかの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る溶媒和物を形成することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載された式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はそれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩、又はいずれかの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る溶媒和物の製造方法であって、それぞれ、式（ＶＡ）もしくは（ＶＢ）の化合物：
【化８】
0003721077.tif 000400
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１３は前に請求項１８において式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について定義されたとおりである。）
を環化して式（IVＡ）もしくは（IVＢ）の化合物：
【化９】
0003721077.tif 000401
を形成することを含み、ここで該式（IVＡ）もしくは（IVＢ）の化合物は式（IIＡ）もしくは（IIＢ）の化合物に変換することができ、該式（IIＡ）もしくは（IIＢ）の化合物を次に式（III）Ｒ７Ｒ８ＮＨ（ここで、Ｒ７及びＲ８は請求項１８において定義されたとおりである。）と反応させることによる請求項１８に記載の方法によって変換して式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物を形成し、その後場合によっては必要とされる生成物の薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩、又はいずれかの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る溶媒和物を形成することができる、前記方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載された式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はそれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩、又はいずれかの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る溶媒和物の製造方法であって、それぞれ、式（IXＡ）もしくは（IXＢ）の化合物：
【化１０】
0003721077.tif 000402
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ１３は請求項１８において定義されたとおりである。）
の環化を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、環状グアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ）を阻害する一連のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンに関する。特には、本発明の化合物は、５型環状グアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５）の強力かつ選択的な阻害剤であり、したがって、様々な治療領域における有用性を有する。
【０００２】
特には、これらの化合物は男性の勃起不全（ＭＥＤ）及び女性の性的不全（ＦＳＤ）の治療において価値があるが、明らかに、強力かつ選択的なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤を必要とする他の医学的状態の治療にも有用である。このような状態には、早産、月経困難症、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞（bladder outlet obstruction）、失禁、安定、不安定及び異型（プリンズメタル型）狭心症、高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、血管の開存性が低下した状態、例えば、経皮経管冠動脈形成術後（ポスト−ＰＴＣＡ）、末梢血管疾患、脳卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障及び腸の運動の障害を特徴とする疾患、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）が含まれる。
【０００３】
言及することができる他の状態には子癇前症、川崎症候群、硝酸塩耐性、多発性硬化症、末梢糖尿病性神経障害、脳卒中、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、禿頭症、ナットクラッカー食道（nutcracker oesophagus）、裂肛及び低酸素性血管狭窄が含まれる。
【０００４】
特に好ましい状態にはＭＥＤ及びＦＳＤが含まれる。
したがって、本発明は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物：
【０００５】
【化１１】
0003721077.tif 000002
【０００６】
又はそれらの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩、又はいずれかの薬学的もしくは獣医学的に許容し得る溶媒和物を提供し、
ここで、Ｒ1は、フェニル、Ｈｅｔ、又はピペリジニル及びモルホリニルから選択されるＮ−結合複素環基で置換されていてもよいＣ1ないしＣ3アルキルであり；ここで、該フェニル基はＣ1ないしＣ4アルコキシ；ハロ；ＣＮ；ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくはＣ1ないしＣ4アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、該Ｃ1ないしＣ4アルキル基はＣ1ないしＣ4ハロアルキルもしくはＣ1ないしＣ4ハロアルコキシで置換されていてもよく、そのいずれもが１つ以上のハロ原子で置換されており；
Ｒ2はＣ1ないしＣ6アルキルであり；
Ｒ13はＯＲ3又はＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ3は、Ｃ3ないしＣ5シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ1ないしＣ4アルコキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ5Ｒ6、フェニル、フラニル及びピリジニルから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ1ないしＣ6アルキル；Ｃ3ないしＣ6シクロアルキル；１−（Ｃ1ないしＣ4アルキル）ピペリジニル；テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり；ここで、Ｃ1ないしＣ6アルキル及びＣ1ないしＣ4アルコキシ基はＣＦ3のようなハロアルキル基で終止していてもよく；
Ｒ4はＳＯ2ＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ5及びＲ6は各々独立にＨ及び、Ｃ3ないしＣ5シクロアルキルもしくはＣ1ないしＣ4アルコキシで置換されていてもよいＣ1ないしＣ4アルキルから選択されるか、又はそれらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニル基を形成し；
Ｒ7及びＲ8は、それらが結合する窒素と共に、１つもしくは２つのＣ1ないしＣ4アルキル基で置換されていてもよく、かつその４−Ｎ−酸化物の形態にあってもよい４−Ｒ10−ピペラジニル基を形成し；
Ｒ10はＨ；ＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ1ないしＣ4アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ベンゾジオキソリル及びベンゾジオキサニルから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ1ないしＣ4アルキル；Ｃ3ないしＣ6アルケニル；ピリジニル又はピリミジニルであり；
並びに、Ｈｅｔは、１つもしくは２つの窒素原子を含む、そのモノＮ酸化物の形態にあってもよいＣ結合６員複素環基、又は２つもしくは３つの窒素原子を含むＣ結合５員複素環基であり、ここで、該複素環基のいずれもがＣ1ないしＣ4アルキル、Ｃ1ないしＣ4アルコキシ又はＮＨＲ15で置換されていてもよく、ここで、Ｒ15はＨ、Ｃ1ないしＣ4アルキル又はＣ1ないしＣ4アルカノイルである。
【０００７】
上記定義において、他に指示されない限り、３個以上の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ及びアルケニル基、並びに４個以上の炭素原子を有するアルカノイル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。ハロ原子という用語には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＩが含まれる。ハロアルキル及びハロアルコキシは、好ましくは、それぞれＣＦ3及びＯＣＦ3である。
【０００８】
式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物は１つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、したがって、立体異性体として、すなわち、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体はもちろん、それらの混合物としても存在し得る。本発明には、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物の個々の立体異性体及びそれらのあらゆる混合物の両者が含まれる。ジアステレオ異性体の分離は、通常の技術によって、例えば、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物又はそれらの適切な塩もしくは誘導体のジアステレオ異性体混合物の分別結晶化又はクロマトグラフィー（ＨＰＬＣを含む）によって達成することができる。式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の個々の鏡像異性体は、対応する光学的に純粋な中間体から、又は適切なキラル支持体を用いるラセミ化合物のＨＰＬＣもしくは、適切であるならば、ラセミ化合物と適切な光学活性酸もしくは塩基との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶化による分割によって調製することができる。
【０００９】
式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物は互変異形態で存在していてもよく、本発明にはそれらの混合物及び個々の互変異体の両者が含まれる。
生物学的研究に適切である式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物の放射標識誘導体も本発明に含まれる。
【００１０】
基本中心を含む式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物の薬学的もしくは獣医学的に許容し得る塩は、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、カルボン酸又は有機硫酸で形成される非毒性の酸付加塩である。また、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物は、塩基との薬学的もしくは獣医学的に許容し得る金属塩、特には、非毒性アルカリ金属塩をも提供し得る。例にはナトリウム及びカリウム塩が含まれる。
【００１１】
式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物の好ましい群は、Ｒ1がＨｅｔで置換されていてもよいＣ1ないしＣ2アルキル；２−（モルホリン−４−イル）エチルもしくはベンジルであり；Ｒ2がＣ2ないしＣ4アルキルであり；Ｒ13がＯＲ3もしくはＮＲ5Ｒ6であり；Ｒ3がシクロプロピル、シクロブチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ5Ｒ6、フェニル、フラン−３−イル、ピリジン−２−イル及びピリジン−３−イルから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ1ないしＣ4アルキル；シクロブチル；１−メチルピペリジン−４−イル；テトラヒドロフラン−３−イルもしくはテトラヒドロピラン−４−イルであり；Ｒ5及びＲ6が、各々独立に、Ｈ及び、シクロプロピルもしくはメトキシで置換されていてもよいＣ1ないしＣ2アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニル基を形成し；Ｒ7及びＲ8が、それらが結合する窒素原子と共に、１つもしくは２つのメチル基で置換されていてもよく、かつその４−Ｎ−酸化物の形態にあってもよい４−Ｒ10−ピペラジニル基を形成し；Ｒ10がＨ；ＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、メトキシで置換されていてもよいフェニル、ベンゾジオキソル−５−イル及びベンゾジオキサン−２−イルから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ1ないしＣ3アルキル；アリル；ピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル又はピリミジン−２−イルであり；並びにＨｅｔがピリジン−２−イル；１−オキシドピリジン−２−イル；６−メチルピリジン−２−イル；６−メトキシピリジン−２−イル；ピリダジン−３−イル；ピリミジン−２−イル及び１−メチルイミダゾル−２−イルから選択されるものである。
【００１２】
式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物のより好ましい群は、Ｒ1がＨｅｔで置換されていてもよいＣ1ないしＣ2アルキル；２−（モルホリン−４−イル）エチルもしくはベンジルであり；Ｒ2がＣ2ないしＣ4アルキルであり；Ｒ13がＯＲ3であり；Ｒ3がシクロプロピル、シクロブチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、フェニル、フラン−３−イルもしくはピリジン−２−イルで一置換されていてもよいＣ1ないしＣ4アルキル；シクロブチル；テトラヒドロフラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；Ｒ7及びＲ8が、それらが結合する窒素原子と共に、４−Ｎ−酸化物の形態にあってもよい４−Ｒ10−ピペラジニル基を形成し；Ｒ10がＯＨで一置換されていてもよいＣ1ないしＣ3アルキルであり；並びにＨｅｔがピリジン−２−イル；１−オキシドピリジン−２−イル；６−メチルピリジン−２−イル；６−メトキシピリジン−２−イル；ピリダジン−３−イル；ピリミジン−２−イル及び１−メチルイミダゾル−２−イルから選択されるものである。
【００１３】
本発明の特に好ましい個々の化合物には、
３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（６−メチルピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−ｉ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジエチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンが含まれる。
【００１４】
本発明のさらなる側面によると、ここで前に定義される式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物ではあるが、Ｒ1が非置換Ｃ1アルキルではなく；Ｒ1のＣ1アルキルの任意の置換基が置換フェニル基もしくはＮ−結合複素環基ではなく；Ｒ1のＣ2もしくはＣ3アルキル基の任意の置換基がフェニルもしくはＨｅｔではないか；又はＲ13がＮＲ5Ｒ6ではないか；又はＲ3のアルキル基がＣ5もしくはＣ6ではないか；又はＲ3の任意の置換基がＣ3ないしＣ5シクロアルキルではないか；又はＲ3のアルキル及び任意のアルコキシ置換基のどちらもハロアルキル基で終止するか；又はＲ5及びＲ6のＣ1ないしＣ4アルキル基がＣ3ないしＣ6シクロアルキルもしくはＣ1ないしＣ4アルコキシでは置換されていないか；又はＲ5及びＲ6のＣ1ないしＣ4アルキル基が、それらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル基を形成することがないか；又はＨｅｔがＣ1ないしＣ4アルコキシもしくはＨＮＲ15基ではない化合物が提供される。
【００１５】
さらなる側面において、本発明は、以下に説明されるように、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物、それらの薬学的及び獣医学的に許容し得る塩、及びいずれかの薬学的及び獣医学的に許容し得る溶媒和物を調製するための方法を提供する。
【００１６】
記載される特定の方法のうちで、用いられる合成工程の順序は変えることができ、とりわけ、その物質に存在する他の官能基の性質、重要な中間体の利用可能性及び（存在するのであれば）採用しようとする保護基方策のような要素に依存することは当業者に理解されるであろう。明らかに、このような要素はそれらの合成工程において用いるための試薬の選択にも影響を及ぼす。
【００１７】
保護基方策の実例は２1−（２−ヒドロキシエトキシ）類似体への経路（実施例３３）であり、その前駆体（実施例３２）はベンジルをアルコール保護基として含む。
【００１８】
式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の特定の化合物のうちでの様々な標準置換又は官能基の相互変換及び変形によって式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の他の化合物がもたらされることも理解されるであろう。例には、５−（ピリジン−３−イル）置換基の２位でのアルコキシド交換（実施例１ないし実施例４Ｂ、９、１１、１３、２３、２４、３２及び６４、実施例２ないし実施例１４、実施例２０ないし実施例２１、実施例２６ないし実施例２９、６５、６６、６７及び６８、実施例３５ないし実施例３６、実施例３８ないし実施例３９及び４０、並びに実施例４５ないし実施例４６の変換を参照）、５−（ピリジン−３−イル）置換基の２位でのアミン交換（実施例７８ないし実施例１４８及び１５４の変換を参照）並びにピペラジン及び／又はピリジンのＮ−酸化（実施例１ないし実施例７０、実施例２８ないし実施例７１、並びに実施例４ないし実施例７２及び７３の変換を参照）が含まれる。
【００１９】
以下の方法は、本発明の化合物を得るために採用することができる一般的な合成手順の実例である。
１．式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物は、それぞれ、式（IIＡ）又は（IIＢ）の化合物：
【００２０】
【化１２】
0003721077.tif 000003
【００２１】
（ここで、Ｙはハロ、好ましくはクロロであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ13は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について前に定義される通りである。）
から式（III）の化合物：
Ｒ7Ｒ8ＮＨ        （III）
（ここで、Ｒ7及びＲ8は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について前に定義される通りである。）
と反応させることによって調製することができる。
【００２２】
この反応は、一般には、約０℃ないしほぼ室温で、好ましくは適切な溶媒、例えば、Ｃ1ないしＣ3アルカノール又はジクロロメタンの存在下において、酸副生物（ＨＹ）を除去するのに過剰の（III）又は他の適切な塩基、例えば、トリエチルアミンを用いて行う。
【００２３】
都合のよいことには、この反応は、実施例２０３ないし２１２によって示されるように、“高速類似体合成”（ＨＳＡＳ）に適しており、これらの実施例においては式（IIＢ）の特定の化合物を式（III）の一連の容易に接近可能なアミンと結合させる。
【００２４】
式（IIＡ）又は（IIＢ）の化合物は、それぞれ、式（IVＡ）又は（IVＢ）の化合物：
【００２５】
【化１３】
0003721077.tif 000004
【００２６】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ13は式（IIＡ）及び（IIＢ）について前に定義される通りである。）
から、アミンをＳＯ2Ｙ基（ここで、Ｙも式（IIＡ）及び（IIＢ）について前に定義される通りである。）に変換するための公知法を適用することによって調製することができる。例えば、Ｙがクロロであるとき、濃塩酸及び氷酢酸の混合物中における約−２５℃ないし約０℃でのほぼ２倍過剰の亜硝酸ナトリウムの作用、次いで約−１５℃ないしほぼ室温での過剰の液状二酸化イオウ及び酢酸水溶液中の約３倍過剰の塩化銅の溶液での処理による。Ｒ13が一級又は二級アミノ基を含む場合、そのアミノ基の酸安定基、例えば、アセチル又はベンジルでの保護が一般に有利である。
【００２７】
式（IVＡ）又は（IVＢ）の化合物は、それぞれ、式（ＶＡ）又は（ＶＢ）の化合物：
【００２８】
【化１４】
0003721077.tif 000005
【００２９】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ13は式（IVＡ）及び（IVＢ）について前に定義される通りである。）
を環化することによって調製することができる。好ましくは、この環化は、立体的に妨害されたアルコール又はアミンのアルカリ金属塩を用いる塩基介在性のものである。例えば、必要とされる環化は、ほぼ１．５ないし５倍、好ましくは３ないし５倍過剰のカリウムｔ−ブトキシド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いて、場合によってはモレキュラーシーブの存在下、適切な溶媒中その反応混合物の還流温度で、又は、場合によっては、密封容器中約１００℃で行うことができる。Ｒ13がＯＲ3であり、かつアルコールが溶媒として選択される場合、ピリミジン環の２位でのアルコキシド交換に伴う潜在的な問題を排除するため、式Ｒ3ＯＨの適切なアルコールを用いるべきである。
【００３０】
式（ＶＡ）又は（ＶＢ）の化合物は、それぞれ、式（VIＡ）又は（VIＢ）の化合物：
【００３１】
【化１５】
0003721077.tif 000006
【００３２】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ13は式（ＶＡ）及び（ＶＢ）について前に定義される通りである。）
を、通常の触媒又は触媒性転移水素化法によって還元することにより調製することができる。典型的には、この水素化は、ラネーニッケル触媒又は１０％Ｐｄ付着木炭のようなパラジウム触媒を用いて、エタノールのような適切な溶媒中、約３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）ないし約４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の水素圧、ほぼ室温ないし約６０℃、好ましくは約４０℃ないし約５０℃で達成する。
【００３３】
式（VIＡ）又は（VIＢ）の化合物は、それぞれ、式（VIIＡ）又は（VIIＢ）の化合物：
【００３４】
【化１６】
0003721077.tif 000007
【００３５】
（ここで、Ｒ1及びＲ2は式（VIＡ）及び（VIＢ）について前に定義される通りである。）
を式（VIII）の化合物：
【００３６】
【化１７】
0003721077.tif 000008
【００３７】
（ここで、Ｒ13も式（VIＡ）及び（VIＢ）について前に定義される通りである。）
と反応させることによって調製することができる。ここでもやはり、（IVＡ）及び（IVＢ）と同様に、Ｒ13が一級又は二級アミノ基を含む（VIII）については通常のアミン保護基方策が好ましい。
【００３８】
この結合反応は、通常のアミド結合形成技術を用いて、例えば、酸副生物（ＨＹ）のスカベンジャーとして作用する約５倍過剰までの三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下、場合によっては触媒、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、約０℃ないしほぼ室温で、（VIII）の塩化アシル誘導体によって達成することができる。
【００３９】
特には、アミノ酸結合変種のホストのうちのいずれか１つを用いることができる。例えば、式（VIII）の酸又はそれらの適切な塩（例えば、ナトリウム塩）を、場合によっては１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び／又は４−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下において１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロプ−１−イル）カルボジイミドのようなカルボジイミドを用いて、又はブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなハロトリスアミノホスホニウム塩を用いることにより、又は２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物のような適切なピリジニウム塩を用いることにより活性化することができる。いずれの型の結合も、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、場合によっては三級アミン、例えば、Ｎ−メチルモルホリン又はＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下において（例えば、式（VIIＡ）もしくは（VIIＢ）の化合物のいずれか、又は活性化試薬が酸付加塩の形態で存在する場合）、約０℃ないしほぼ室温で行う。好ましくは、１ないし２分子当量の活性化剤及び１ないし３分子当量のあらゆる三級アミンの存在が用いられる。
【００４０】
さらなる変形においては、適切な溶媒、例えば、酢酸エチル又はブタン−２−オン中の約５％まで過剰の試薬、例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを用いて、ほぼ室温ないし約８０℃で（VIII）のカルボン酸官能性をまず最初に活性化し、次いでその中間イミダゾールを（VIIＡ）又は（VIIＢ）のいずれかと約２０℃ないし約９０℃で反応させる。
【００４１】
２．式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物への代わりの一般に適用可能な合成経路は、合成の早期段階でのＲ4置換基の組み込みを含む。
したがって、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物は、それぞれ、式（IXＡ）又は（IXＢ）の化合物：
【００４２】
【化１８】
0003721077.tif 000009
【００４３】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ13及びＲ4は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について前に定義される通りである。）
を、前述の式（ＶＡ）及び（ＶＢ）の化合物の環化からの類推で環化することによって調製することができる。
【００４４】
代わりの反応条件は、約１．２ないし４分子当量の立体的に妨害された塩基を用いて、密封容器内、約１００℃ないし約１２０℃で反応を行うこと、又は、場合によっては密封容器内、約１２０℃ないし約１５０℃で、式Ｒ3ＯＨのアルコールではなく立体的に妨害されたアルコール、例えば、３−メチルペンタン−３−オールを溶媒として、約１．５ないし４．５分子当量の立体的に妨害された塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシド又はＫＨＭＤＳと共に用いることである。
【００４５】
式（IXＡ）又は（IXＢ）の化合物は、それぞれ、式（VIIＡ）又は（VIIＢ）の化合物（ここで、Ｒ1及びＲ2は式（IXＡ）及び（IXＢ）について前に定義される通りである。）を式（Ｘ）の化合物：
【００４６】
【化１９】
0003721077.tif 000010
【００４７】
（ここで、Ｒ13及びＲ4も式（IXＡ）及び（IXＢ）について前に定義される通りである。）
と、既述の式（VIIＡ）又は（VIIＢ）と式（VIII）のニコチン酸誘導体との反応からの類推で反応させることによって調製することができる。一般式（Ｘ）を有する化合物は、一般式（VIII）を有する化合物から、前に詳述されるように還元及びそれに続くＲ4への変換により、直接調製することができる。
【００４８】
３．前述のように、５−（ピリジン−３−イル）置換基の２位でのアルコキシド交換又は置換を誘発することにより、特定の式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物を相互変換させることができる。
【００４９】
（ｉ）Ｒ13がＯＲ3である場合、これは、必要とされるアルコキシドアニオンを生成するためにその適切なアルコールを立体的に妨害されたアルコール又はアミンのアルカリ金属塩で処理し、次にそれを基質と反応させるによって達成することができる。典型的には、二段階手順において、約５ないし約８分子当量のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド及び溶媒として必要とされるアルコールの混合物を約８０℃ないし約１００℃で約０．５ないし約１時間加熱し、次に式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を添加してその反応混合物を約１００℃ないし約１２０℃で加熱する。その代わりに、一段階手順において、基質を、溶媒として必要とされるアルコール中で、約１．２ないし約６、好ましくは約４ないし約６分子当量の、例えば、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムｔ−ブトキシドを用いて、約８０℃ないし約１３０℃で処理することができる。さらなる変形は、アンモニアで飽和した溶媒として必要とされるアルコールを、約１００℃で、密封容器内で用いる。
【００５０】
（ｉｉ）Ｒ13がＮＲ5Ｒ6である場合、その基質を過剰のＲ5Ｒ6ＮＨ、又はそれらの適切な酸付加塩で、過剰の立体的に妨害されたアミンの存在下、適切な溶媒中で処理することができる。典型的には、Ｒ5Ｒ6ＮＨを遊離塩基として、溶媒としてのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の約３倍過剰（基質を上回る）のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）と共に、約１００℃で用いる。その代わりに、過剰のＲ5Ｒ6ＮＨを溶媒として用い、反応を約５０％過剰の硫酸銅（II）の存在下、反応媒体の還流温度までで行うことができる。式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の望ましいアミノ置換基が−ＮＲ5Ｒ6であり、かつＲ5又はＲ6のいずれか一方がＨである場合、適切なアミン、及びＤＭＦ中の硫酸銅（II）五もしくは六水和物又はＫＨＤＭＳと共に還流させることによって交換反応を行うことができる。典型的には、ＯＲ3基を式ＮＨＲ5Ｒ6の代わりのアミン、例えば、酸素を含んでいてもよい、Ｒ5又はＲ6が脂肪族又は環状アミンから選択される化合物に交換するため、反応を、好ましくは、適切なアミン及びＤＭＦ中の約３当量のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドで約１８時間、１００℃で処理することにより行う。
【００５１】
４．明らかに、Ｒ13がＯＲ3である式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の特定の化合物については、前述の環化及びアルコキシド交換法を利用することにより、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を、それぞれ、式（IXＡ）又は（IXＢ）の化合物から“ワンポット（one-pot）反応”において直接生成することが特に有利であり得、ここで、前者の５−（ピリジン−３−イル）置換基の２−アルコキシ基は後者のものとは異なる。
【００５２】
新たな２−アルコキシ基をもたらすアルコールが反応溶媒として用いるのには希少すぎたり高価すぎる場合、１，４−ジオキサンのような適切な代替物を用いることが好都合である。
【００５３】
５．式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物へのさらなる一般に適用可能な合成経路は、合成の最終工程におけるＲ1置換基の組み込みを含む。
したがって、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物は、Ｒ1が水素であり、かつＲ2、Ｒ13及びＲ4が式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について前に定義される通りである式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を、多くの公知法の１つ以上を用いてアルキル化することによって調製することができ、この公知法は、例えば、以下のものである：
（ｉ）式Ｒ1Ｘの化合物（Ｒ1は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について前に定義される通りであり、かつＸは適切な脱離基、例えば、ハロ（好ましくは、クロロ、ブロモもしくはヨード）、Ｃ1−Ｃ4アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ）である。）との、適切な塩基の存在下における、場合によってはヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムの存在下における、約−７０℃ないし約１００℃での反応。好ましくは、このアルキル化はほぼ室温ないし約８０℃で行う。適切な塩基−溶媒の組み合わせは以下のものから選択することができる：
（ａ）Ｃ1ないしＣ4アルカノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと組み合わせた、炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウム、重炭酸ナトリウムもしくはカリウム、又は三級アミン、例えば、トリエチルアミンもしくはピリジン；
（ａ）Ｃ1ないしＣ4アルカノール、水もしくはそれらの混合液と組み合わせた、水酸化ナトリウムもしくはカリウム、又はナトリウムもしくはカリウムＣ1ないしＣ4アルコキシド；
（ｂ）トルエン、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンと組み合わせた、水素化リチウム、ナトリウムもしくはカリウム、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド又はブチルリチウム；
あるいは
（ｄ）相間移動触媒条件の下、水酸化ナトリウムもしくはカリウムの水溶液及びジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルムの混合液と組み合わせた、ハロゲン化もしくは水酸化テトラアルキルアンモニウム；
（ｉ）式Ｒ1ＯＨ（ここで、Ｒ1は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について前に定義される通りである。）の化合物との、古典的な光延法を用いる反応。典型的な反応条件は、基質をアルカノールで、トリアリールホスフィン及びジ（Ｃ1ないしＣ4）アルキルアゾジカルボキシレートの存在下において、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン中、約−５℃ないしほぼ室温で処理することを含む。
【００５４】
典型的には、約１０％過剰の水素化ナトリウムを、適切な溶媒、例えば、無水テトラヒドロフラン中の基質の溶液に添加し、生じたアニオンを約１０％過剰の必要とされるＲ1Ｘで処理する。
【００５５】
Ｒ1が水素であり、かつＲ2、Ｒ13及びＲ4が式（ＩＡ）及び（ＩＢ）について前に定義される通りである式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物は、それぞれ、Ｒ1が水素であり、かつＲ2、Ｒ13及びＲ4が（IXＡ）及び（IXＢ）について前に定義されるものである式（IXＡ）又は（IXＢ）の化合物から、Ｒ1が水素以外であるときに式（IXＡ）又は（IXＢ）の化合物をそれぞれ式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物に変換するのに用いられるものと同じ条件下で、反応混合物を約６のｐＨに酸化した後に得ることができる。
【００５６】
式（III）のアミン、式（VIIＡ）及び（VIIＢ）の４−アミノピラゾール−５−カルボキサミド、式（VIII）及び（Ｘ）のカルボン酸、式（XIII）のニトリル並びに式（XVI）のエステルは、商業的に入手することも続いて説明もされていない場合、調製の部に説明される方法の類推で、又は有機化学に関する標準的なもしくは教科書もしくは先行する文献による通常の合成手順によって、容易に手の届く出発物質から適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。
【００５７】
さらに、当業者は、式（ＩＡ）によって定義される化合物を得ることを可能にする、実施例及び調製の部に後述される方法の変形、及びそれらの代替物に気付くであろう。
【００５８】
塩基性中心を含む式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩も通常の方法で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、生のままもしくは適切な溶媒中の適切な酸で処理し、反応溶媒の濾過又は真空下での蒸発によって生じた塩を単離する。薬学的に許容し得る塩基付加塩は、同様の方法で、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することによって得ることができる。両方の型の塩は、イオン交換樹脂技術を用いて形成又は相互変換することができる。
【００５９】
本発明の化合物の生物学的活性は以下の試験法によって決定した。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害活性
環状グアノシン３’５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）及び環状アデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに対するイン・ビトロＰＤＥ阻害活性を、それらのＩＣ50値（酵素活性の５０％阻害に必要とされる化合物の濃度）を測定することによって決定した。
【００６０】
必要とされるＰＤＥ酵素は、本質的には W.J. Thompson 及び M.M. Appleman（Biochem., 1971, 10, 311）の方法により、ヒト海綿体、ヒト及びウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋並びにウシ網膜を含む様々な源から単離した。特には、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５）及びｃＧＭＰ阻害ｃＡＭＰ  ＰＤＥ（ＰＤＥ３）はヒト海綿体組織、ヒト血小板又はウサギ血小板から調達し；ｃＧＭＰ刺激ＰＤＥ（ＰＤＥ２）はヒト海綿体から調達し；カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）はヒト心室から；ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）は骨格筋から；並びに光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）はウシ網膜から得た。
【００６１】
検定は W.J. Thompson ら（Biochem., 1979, 18, 5228）の“バッチ”法の修正法を用いて行った。これらの試験からの結果は、本発明の化合物がｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５の強力かつ選択的な阻害剤であることを示す。
機能的活性
これは、 S.A. Ballard ら（Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (suppl.), abstract 153P）によって記述されるように、予め収縮させたウサギ海綿体組織片のナトリウムニトロプルシド誘発弛緩を増強する本発明の化合物の能力を決定することによって、イン・ビトロで検定した。
インビボ活性
化合物のスクリーニングは、Ｔｒｉｇｏ−Ｒｏｃｈａら（Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．ａｎｄ  Ｕｒｏｄｙｎ．，１９９４，１３，７１）の記述に基づいた方法を用い、麻酔したイヌに化合物を静脈内投与後の、ニトロプルシドナトリウムの海綿体内注射により誘発された陰茎海綿体の圧力上昇を増大させる能力を測定することにより実施した。
【００６２】
ヒトの治療において、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物、それらの製薬学的に許容しうる塩、及びそのいずれかの化合物の製薬学的に許容しうる溶媒和物は単独投与できるが、一般的には意図する投与経路及び標準の製薬実施基準に基づいて選ばれた製薬学的担体と混合して投与される。好ましくは、デンプン又はラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態で、あるいは単独もしくは賦形剤と混合してカプセル又はオビュールで、あるいは香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル、溶液又は懸濁液の形態で経口投与される。また、非経口注射、例えば海綿体内、静脈内、筋肉内又は皮下に注射することもできる。非経口投与の場合、無菌水溶液の形態で使用されるのが最善であるが、これには溶液を血液と等張にするのに足る塩又は単糖類などの他の物質が含まれてもよい。頬内又は舌下投与の場合、従来様式で製剤できる錠剤又はロゼンジの形態で投与されうる。当該化合物は鼻腔内投与することも皮膚塗布用に製剤することもできる。
【００６３】
患者への経口、非経口、頬内及び舌下投与の場合、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物並びにそれらの製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物の１日量は１０〜５００ｍｇであり得る（１回又は分割投与で）。従って、例えば錠剤又はカプセルには５〜２５０ｍｇの活性化合物が含まれ、これを必要に応じて一時に１個又は２個以上投与しうる。いずれにせよ、医師が個々の患者に最適と思われる実際の用量を決定することになるが、これは特定の患者の年齢、体重及び応答によって変化する。上記の用量は平均的ケースの例である。当然ながら、これより高い又は低い用量範囲が有益な個々の場合もあり得るが、これらも本発明の範囲内に含まれる。当業者であれば、ある状態（ＭＥＤ及びＦＳＤを含む）の処置において、本発明の化合物を“必要に応じて”（すなわち必要又は所望の場合）、１回量として摂取しうることは理解されよう。
【００６４】
一般的に、ヒトにおいては本発明の化合物の経口投与が好適な経路である。それは、最も便利であることと、例えばＭＥＤにおいて海綿体内（ｉ．ｃ．）投与に付随するよく知られた不都合が回避できるためである。ＭＥＤにおける好適な経口投与計画は、通常の男性で必要なときに２５〜２５０ｍｇの化合物である。患者に嚥下障害や経口投与後の薬物吸収障害があるような場合、薬物は非経口、舌下、又は頬内投与してもよい。
【００６５】
獣医学的使用に関しては、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はその獣医学的に許容しうる塩、又はそのいずれかの獣医学的に許容しうる溶媒和物を、通常の獣医学的実践に従って適切な許容しうる製剤として投与する。また、獣医は特定の動物に最適と思われる投与計画及び投与経路を決定することになる。
【００６６】
従って、本発明は、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、又はそのいずれかの製薬学的に許容しうる溶媒和物を、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に含む薬剤組成物を提供する。
【００６７】
さらに本発明は、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はその獣医学的に許容しうる塩、又はそのいずれかの獣医学的に許容しうる溶媒和物を、獣医学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に含む獣医学的製剤を提供する。
【００６８】
本発明はまた、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、又はそのいずれかの製薬学的に許容しうる溶媒和物、又は前述のいずれかを含む薬剤組成物を、ヒト用医薬品として使用するために提供する。
【００６９】
さらに本発明は、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はその獣医学的に許容しうる塩、又はそのいずれかの獣医学的に許容しうる溶媒和物、又は前述のいずれかを含む獣医学的製剤を、動物用医薬品として使用するために提供する。
【００７０】
さらに別の実施態様において、本発明は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬が適応される医学的状態を治療的又は予防的に処置するためのヒト用医薬品製造における、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、又はそのいずれかの製薬学的に許容しうる溶媒和物の使用を提供する。さらに、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の阻害が望ましい医学的状態を処置するための医薬品製造における式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又は適切な塩、又はその溶媒和物の使用を提供する。
【００７１】
本発明はまた、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬が適応される医学的状態を治療的又は予防的に処置するための動物用医薬品製造における、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はその獣医学的に許容しうる塩、又はそのいずれかの獣医学的に許容しうる溶媒和物の使用を提供する。
【００７２】
さらに本発明は、男性勃起障害（ＭＥＤ）、女性性的障害（ＦＳＤ）、早産、月経困難症、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱口閉塞、尿失禁、安定、不安定及び異型（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、卒中、末梢血管疾患、血管開存性の低下状態（例えば経皮経管的冠動脈形成術後（ｐｏｓｔ−ＰＴＣＡ））、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、又は腸管運動性の障害を特徴とする疾患（例えば過敏腸管症候群（ＩＢＳ））を治療的又は予防的に処置するためのヒト用医薬品製造における、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、又はそのいずれかを含む製薬学的に許容しうる溶媒和物の使用を提供する。言及しうるその他の状態は、子癇前症、川崎症候群、硝酸塩耐性（ｎｉｔｒａｔｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、多発性硬化症、糖尿病性末梢神経障害、卒中、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、がん、転移、脱毛、ナットクラッカー食道（ｎｕｔｃｒａｃｋｅｒ  ｏｅｓｏｐｈａｇｕｓ）  、肛門裂傷、及び低酸素性血管収縮などである。特に好適な状態はＭＥＤ及びＦＳＤなどである。
【００７３】
また本発明は、雄性勃起障害（ＭＥＤ）、雌性性的障害（ＦＳＤ）、早産、月経困難症、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱口閉塞、尿失禁、安定、不安定及び異型（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、卒中、末梢血管疾患、血管開存性の低下状態（例えばｐｏｓｔ−ＰＴＣＡ）、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、又は腸管運動性の障害を特徴とする疾患（例えばＩＢＳ）を治療的又は予防的に処置するための動物用医薬品製造における、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はその獣医学的に許容しうる塩、又はそのいずれかを含む獣医学的に許容しうる溶媒和物の使用を提供する。言及しうるその他の状態は、子癇前症、川崎症候群、硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性末梢神経障害、卒中、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、がん、転移、脱毛、ナットクラッカー食道、肛門裂傷、及び低酸素性血管収縮などである。特に好適な状態はＭＥＤ及びＦＳＤなどである。
【００７４】
さらに、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におけるｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬が適応される医学的状態を処置又は予防する方法を提供し、前記方法は、前記哺乳動物に、治療上有効量の式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はその製薬学的もしくは獣医学的に許容しうる塩、又はそのいずれかの製薬学的もしくは獣医学的に許容しうる溶媒和物、又は前述のいずれかを含有する薬剤組成物もしくは獣医学的製剤を投与することを含む。
【００７５】
またさらに本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における男性勃起障害（ＭＥＤ）、女性性的障害（ＦＳＤ）、早産、月経困難症、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱口閉塞、尿失禁、安定、不安定及び異型（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、卒中、末梢血管疾患、血管開存性の低下状態（例えばｐｏｓｔ−ＰＴＣＡ）、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、又は腸管運動性の障害を特徴とする疾患を処置又は予防する方法を提供し、前記方法は、前記哺乳動物に、治療上有効量の式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、又はその製薬学的もしくは獣医学的に許容しうる塩、又はそのいずれかの製薬学的もしくは獣医学的に許容しうる溶媒和物、又は前述のいずれかを含有する薬剤組成物もしくは獣医学的製剤を投与することを含む。
【００７６】
本発明はまた、本明細書中に記載の、例えば式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＸＡ）、（ＩＸＢ）、（ＶＡ）及び（ＶＢ）の任意の新規中間体も含む。
【００７７】
本発明の化合物及びその中で使用される中間体の合成は以下の実施例及び製造例で説明する。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ３００又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００スペクトロメータのいずれかを用いて記録し、いずれの場合も提案した構造と一致した。特徴的化学シフト（δ）は、主ピークを表す従来の略号：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを用い、テトラメチルシランからのｐｐｍのずれで表す。
【００７８】
質量スペクトル（ｍ／ｚ）はＦｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｒｉｏ質量分析計を用いてサーモスプレーイオン化モードで記録した。
室温は２０〜２５℃を意味する。
【００７９】
実施例１
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
代法Ａ
鉱油中６０％水素化ナトリウム分散物（１４．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、製造例４４の標記化合物（１５０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中攪拌懸濁液に窒素下で加えた。１時間後、２−（クロロメチル）ピリジン（４５．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を４０℃で１６時間加熱し、その後冷却させた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の間で分配させた。有機相を分離し、水性相のジクロロメタン抽出物（２０ｍｌ）と合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣の黄色泡沫を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより溶離液としてジクロロメタン：メタノール（９７：３）を用いて精製し、次いで５μｍ  Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂシリカカラムを用いたＨＰＬＣにより溶離液として水：アセトニトリル：ジエチルアミン（５０：５０：０．１）を１ｍｌ／分の速度で用いて精製し、標記化合物（３０ｍｇ、１７％）を白色泡沫として得た。
【００８０】
【化２０】
0003721077.tif 000011
【００８１】
代法Ｂ
製造例４５Ｂの標記化合物（１７．４ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．２８ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５５ｍｌ）中混合物を密封容器に入れ１２０℃で１０時間加熱し、冷却させて減圧下で蒸発させた。残渣を水（２００ｍｌ）中に懸濁させ、該懸濁液をジクロロメタンで抽出し（２×３００ｍｌ）、合わせた抽出物を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより溶離液としてジクロロメタン：メタノール（９７：３）を用いて精製し、淡黄色の泡沫（１１．２ｇ、６６％）を得た。これをジイソプロピルエーテル−メタノールから結晶化させ、標記化合物を結晶固体として得た。実測値：Ｃ、５５．５８；Ｈ、５．９０；Ｎ、１９．５８。Ｃ26Ｈ32Ｎ8Ｏ4Ｓ；０．５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ、５５．６０；Ｈ、５．９２；Ｎ、１９．９５％。
【００８２】
実施例２
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
１−メチルピペラジン（０．２ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を、製造例６３の標記化合物（４５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）中攪拌懸濁液に滴下添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（９０ｍｌ）の間で分配させ、有機相を分離して塩水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）減圧下で蒸発させた。残渣の油状物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９６：４）の傾斜溶離を用いて精製し、次いでヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて標記化合物（３４０ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。
【００８３】
【化２１】
0003721077.tif 000012
【００８４】
実施例３
３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
トリエチルアミン（８３μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（３６ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を、製造例６４の標記化合物（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌氷冷懸濁液に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させてベージュ色の固体を得た。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９５：５）の傾斜溶離を用いて精製し、次いでエーテルで粉砕して標記化合物（１４５ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
【００８５】
【化２２】
0003721077.tif 000013
【００８６】
実施例４
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
代法Ａ
カリウムｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、製造例４５Ａの標記化合物（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）中攪拌溶液に加え、反応混合物を還流下で２時間攪拌し、次いで冷却させた。塩化アンモニウム飽和水溶液（１ｍｌ）、次いで水（５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍｌ）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。次いで残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物（１１ｍｇ、５％）を固体として得た。
【００８７】
【化２３】
0003721077.tif 000014
【００８８】
代法Ｂ
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１６．５８ｇ、８３ｍｏｌ）と２−メトキシエタノール（２５０ｍｌ）の混合物を９０℃で３０分間攪拌し、次いで冷却させた。次に実施例１の標記化合物（９．２１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で６時間攪拌した。得られた混合物を、冷却後減圧下で蒸発させ、残渣を水（３００ｍｌ）に溶解して溶液を２Ｍ塩酸でｐＨ７に中和し、次いで酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍｌ）。合わせた抽出物を塩水で洗浄し（３×２００ｍｌ）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣の黄色固体をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより溶離液としてジクロロメタン：メタノール（９８：２）を用いて精製し、次いでエーテルで粉砕し、酢酸エチルから結晶化させ、アセトンから再結晶化させて標記化合物の溶媒和物（アセトンとの）を無色結晶として得た（７．７ｇ、７９％）。融点１７１．５〜１７３℃。実測値：Ｃ、５５．５９；Ｈ、５．９４；Ｎ、１８．７８。Ｃ27Ｈ34Ｎ8Ｏ5Ｓ；０．１２５Ｃ3Ｈ6Ｏの理論値：Ｃ、５５．７２；Ｈ、５．９４；Ｎ、１９．００％。
【００８９】
生成物を水（２００ｍｌ）中に懸濁させ、溶解を達成させるに足る量の２Ｍ塩酸を加え、次いで該溶液をエーテルで洗浄し（３×５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した。得られた沈殿物を回収し、水洗して８０℃で乾燥させ、標記化合物の半水和物を白色固体として得た（５．９９ｇ、６１．６％）。融点１３９〜１４０℃。実測値：Ｃ、５４．７４；Ｈ、５．９２；Ｎ、１８．８６。Ｃ27Ｈ34Ｎ8Ｏ5Ｓ；０．５０Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ、５４．８１；Ｈ、５．９６；Ｎ、１８．９４％。
【００９０】
実施例５
３−エチル−５−｛２−（２−メトキシエトキシ）−５−［４−（プロプ−１−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６４の標記化合物と１−（プロプ−１−イル）ピペラジンジヒドロブロミドから、実施例３の手順を用いて黄色泡沫として得た（８８％）。
【００９１】
【化２４】
0003721077.tif 000015
【００９２】
実施例６
３−エチル−５−｛２−（２−メトキシエトキシ）−５−［４−（プロプ−２−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６４の標記化合物と１−（プロプ−２−イル）ピペラジンから、実施例３の手順を用いて白色粉末として得た（７８％）。
【００９３】
【化２５】
0003721077.tif 000016
【００９４】
実施例７
５−｛５−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル｝−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６４の標記化合物（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を、１−（２−アミノエチル）ピペラジン（１０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌溶液に１時間かけて滴下添加し、反応混合物をさらに室温で１時間攪拌した。得られた混合物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させてベージュ色の固体を得た。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：０〜９０：１０：１）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物（１０４ｍｇ、８８％）を白色泡沫として得た。
【００９５】
【化２６】
0003721077.tif 000017
【００９６】
実施例８
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウムｔ−ブトキシド（１０４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、製造例５３の標記化合物（３８０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）の３−メチルペンタン−３−オール（３０ｍｌ）中攪拌懸濁液に加え、反応混合物を還流下で１時間加熱し、次いで冷却させた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣の黄色ガムをジクロロメタン（２０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）の間で分配させた。相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出し（２×１０ｍｌ）、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９５：５）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物（７５ｍｇ、１３％）を白色泡沫として得た。
【００９７】
【化２７】
0003721077.tif 000018
【００９８】
実施例９
５−［２−（２−エトキシエトキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４３４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と２−エトキシエタノール（２ｍｌ）の攪拌混合物を９０℃で３０分間加熱し、次いで冷却させた。実施例１の標記化合物（１５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール（２ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を１１０℃で１８時間攪拌し、次いで冷却させた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣の褐色油状物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより溶離液としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いて精製し、標記化合物（１１０ｍｇ、６８％）を黄色泡沫として得た。
【００９９】
【化２８】
0003721077.tif 000019
【０１００】
実施例１０
５−［２−（２−エトキシエトキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウムｔ−ブトキシド（１１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、製造例５４の標記化合物（４００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び３−メチルペンタン−３−オール（５ｍｌ）の混合物を１５０℃で３時間攪拌し、次いで冷却させた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（５ｍｌ）と酢酸エチル（５ｍｌ）の間で分配させた。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出し（２×１０ｍｌ）、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水（９９：１：０．５〜９８：２：０．５）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物（７４ｍｇ、１２％）を白色泡沫として得た。
【０１０１】
【化２９】
0003721077.tif 000020
【０１０２】
実施例１１
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（３−メトキシプロプ−１−オキシ）−ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１の標記化合物（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３６１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び３−メトキシプロパン−１−オール（１．５ｍｌ）の混合物を９０℃で１８時間攪拌し、次いで冷却させた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（９７：３〜９５：５）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物（８１ｍｇ、３８％）を泡沫として得た。
【０１０３】
【化３０】
0003721077.tif 000021
【０１０４】
実施例１２
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（３−メトキシプロプ−１−オキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５５の標記化合物から、実施例１０の手順を用いて泡沫として得た（２６％）。
【０１０５】
【化３１】
0003721077.tif 000022
【０１０６】
実施例１３
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（１−メトキシプロプ−２（Ｓ）−オキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１の標記化合物と１−メトキシプロパン−２（Ｓ）−オール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９６，１４６７）から、実施例９の手順｛ただし、クロマトグラフィーの溶離液としてエーテル：メタノール：０．８８アンモニア水（９７：３：１）を使用｝を用いて泡沫として得た（３３％）。
【０１０７】
【化３２】
0003721077.tif 000023
【０１０８】
実施例１４
５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と２−メトキシエタノール（４０ｍｌ）の混合物を９０℃で３０分間攪拌し、次いで冷却させた。実施例２の標記化合物（２７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で５時間攪拌し、冷却させて減圧下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）中に懸濁させ、塩酸を用いてｐＨを７に調整し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍｌ）。合わせた抽出物を塩水で洗浄し（３×２０ｍｌ）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣の油状物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９６：４）の傾斜溶離を用いて精製し、次いでヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて標記化合物（２００ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０１０９】
【化３３】
0003721077.tif 000024
【０１１０】
実施例１５
５−［２−（１，３−ジメトキシプロプ−２−オキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例７２の標記化合物（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び３−メチルペンタン−３−オール（３ｍｌ）の混合物を還流下で４時間攪拌し、次いで冷却させて減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより溶離液としてジクロロメタン：メタノール（９８：２）を用いて精製し、標記化合物（６ｍｇ、９％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１１１】
【化３４】
0003721077.tif 000025
【０１１２】
実施例１６
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−１−（ピリジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６５の標記化合物から、実施例１０の手順を用いて白色固体として得た（５０％）。
【０１１３】
【化３５】
0003721077.tif 000026
【０１１４】
実施例１７
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５６の標記化合物から、実施例１０の手順を用いて固体として得た（２９％）。
【０１１５】
【化３６】
0003721077.tif 000027
【０１１６】
実施例１８
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロフラン−３（Ｒ）−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例７５の標記化合物から、実施例１０の手順を用いて固体として得た（２４％）。
【０１１７】
【化３７】
0003721077.tif 000028
【０１１８】
実施例１９
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例７６の標記化合物から、実施例１０の手順を用いて白色固体として得た（３０％）。
【０１１９】
【化３８】
0003721077.tif 000029
【０１２０】
実施例２０
３−エチル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウムｔ−ブトキシド（５４０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、製造例５２の標記化合物（６８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（１０ｍｌ）中攪拌溶液に加え、反応混合物を還流下で１８時間攪拌し、次いで冷却させた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣の油状物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物（２９０ｍｇ、４４％）を泡沫として得た。
【０１２１】
【化３９】
0003721077.tif 000030
【０１２２】
実施例２１
３−エチル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（プロプ−２−オキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウムｔ−ブトキシド（２９０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、実施例２０の標記化合物（２３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（７ｍｌ）中攪拌溶液に窒素下で加え、反応混合物を還流下で４８時間加熱し、次いで冷却させた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の間で分配させた。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物（８４ｍｇ、３５％）を泡沫として得た。
【０１２３】
【化４０】
0003721077.tif 000031
【０１２４】
実施例２２
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（プロプ−２−オキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例４５Ａの標記化合物（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、鉱油中６０％水素化ナトリウム分散物（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−オール（２０ｍｌ）の混合物を還流下で１８時間攪拌し、次いで冷却させた。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、次いで合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物（１１ｍｇ、６％）を泡沫として得た。
【０１２５】
【化４１】
0003721077.tif 000032
【０１２６】
実施例２３
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１の標記化合物（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３６０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（５ｍｌ）の混合物を１００℃で１８時間攪拌し、次いで冷却させた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（５ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）の間で分配させた。相を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出し（２×１０ｍｌ）、次いで合わせた有機溶液を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）減圧下で蒸発させた。残渣の黄色固体をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより溶離液としてジクロロメタン：メタノール（９７．５：２．５）を用いて精製し、標記化合物（１４５ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。
【０１２７】
【化４２】
0003721077.tif 000033
【０１２８】
実施例２４
５−［２−ｉ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１の標記化合物とｉ−ブタノールから、実施例２３の手順を用いて白色固体として得た（６７％）。
【０１２９】
【化４３】
0003721077.tif 000034
【０１３０】
実施例２５
５−［２−シクロブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例４５Ａの標記化合物（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（１４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５ｍｌ）の攪拌混合物を還流下で２４時間加熱し、次いで冷却させた。得られた混合物を炭酸水素ナトリウムの攪拌水溶液（２０ｍｌ）中に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍｌ）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。次いで残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９６：４）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物（９ｍｇ、４％）を固体として得た。
【０１３１】
【化４４】
0003721077.tif 000035
【０１３２】
実施例２６
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウムｔ−ブトキシド（２．３８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を、製造例７７の標記化合物（３．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（９５ｍｌ）中溶液に加え、反応混合物を密封容器に入れ１００℃で４０時間加熱し、次いで冷却させた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２０ｍｌ）に溶解し、水溶液を２Ｍの塩酸でｐＨ５に酸性化した。こうして得られた水性懸濁液をジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍｌ）、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣の褐色泡沫をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９７：３）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物（１．３９ｇ、４６％）を泡沫として得た。
【０１３３】
【化４５】
0003721077.tif 000036
【０１３４】
実施例２７
５−｛５−［４−（３−ジメチルアミノプロプ−１−イル｝ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−エトキシピリジン−３−イル｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン三塩酸塩
蒸留したての１−（３−ジメチルアミノプロプ−１−イル）ピペラジン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９７１，１３２；１６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液を、製造例６３の標記化合物（２３０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中攪拌溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）中に懸濁させ、該懸濁液を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍｌ）。合わせた抽出物を塩水で洗浄し（２×３０ｍｌ）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣の油状物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９０：１０）の傾斜溶離を用いて精製し、次いで生成物を最少量の酢酸エチルに溶解した。エーテル性塩化水素飽和溶液を加え、得られた白色沈殿物を回収し、エーテルで粉砕して吸引乾燥し、標記化合物（１４０ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。
【０１３５】
【化４６】
0003721077.tif 000037
【０１３６】
実施例２８
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例８０の標記化合物から、実施例２０の手順を用いて無色固体として得た（４０％）。
【０１３７】
【化４７】
0003721077.tif 000038
【０１３８】
実施例２９
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（プロプ−２−オキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２６の標記化合物とプロパン−２−オールから、実施例２１の手順を用いて固体として得た（４８％）。
【０１３９】
【化４８】
0003721077.tif 000039
【０１４０】
実施例３０
５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］ピリジン−３−イル｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６３の標記化合物と１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例２の手順を用いて白色固体として得た（４９％）。
【０１４１】
【化４９】
0003721077.tif 000040
【０１４２】
実施例３１
５−｛２−エトキシ−５−［４−（３−ヒドロキプロプ−１−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル］ピリジン−３−イル｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６３の標記化合物と１−（３−ヒドロキシプロプ−１−イル）ピペラジンから、実施例２の手順を用いて白色固体として得た（５２％）。
【０１４３】
【化５０】
0003721077.tif 000041
【０１４４】
実施例３２
５−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１の標記化合物と２−ベンジルオキシエタノールから、実施例１１の手順を用いて黄色油状物として得た（５７％）。
【０１４５】
【化５１】
0003721077.tif 000042
【０１４６】
実施例３３
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ギ酸アンモニウム（６２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、実施例３２の標記化合物（１３０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、１０％木炭上パラジウム（１５ｍｇ）及びアセトン（９ｍｌ）の混合物に加え、反応混合物を還流下で１４時間攪拌し、次いで冷却させた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９０：１０）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物（１８ｍｇ、１６％）を固体として得た。
【０１４７】
【化５２】
0003721077.tif 000043
【０１４８】
実施例３４
５−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例８４の標記化合物（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３４７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及び３−メチルペンタン−３−オール（８ｍｌ）の攪拌混合物を還流下で３６時間加熱し、次いで冷却させた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）の間で分配させた。相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出し（２×１０ｍｌ）、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上の二カラムクロマトグラフィー操作により、溶離液としてまずジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水（９０：１０：１）、次いで酢酸エチル：メタノール（１００：０〜８０：２０）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物を油状物として得た。
【０１４９】
【化５３】
0003721077.tif 000044
【０１５０】
実施例３５
２−ベンジル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例８７の標記化合物から、実施例１０の手順を用いて白色泡沫として得た（２７％）。
【０１５１】
【化５４】
0003721077.tif 000045
【０１５２】
実施例３６
２−ベンジル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３５の標記化合物と２−メトキシエタノールから、実施例９の手順を用いてクリーム状泡沫として得た（８０％）。
【０１５３】
【化５５】
0003721077.tif 000046
【０１５４】
実施例３７
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例９０の標記化合物から、実施例１０の手順を用いて泡沫として得た（３３％）。
【０１５５】
【化５６】
0003721077.tif 000047
【０１５６】
実施例３８
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例２８の標記化合物（２３２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、製造例９２の標記化合物（１５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０３μｌ、２．９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８ｍｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。塩水（２０ｍｌ）を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出し（２×２０ｍｌ）、次いで合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。
【０１５７】
当該中間体とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３０５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中攪拌溶液を１００℃で１４時間加熱し、次いで冷却させた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより溶離液としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いて精製し、標記化合物（１６３ｍｇ、４９％）を黄色油状物として得た。
【０１５８】
【化５７】
0003721077.tif 000048
【０１５９】
実施例３９
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３８の標記化合物と２−メトキシエタノールから、実施例９の手順を用いて固体として得た（６１％）。
【０１６０】
【化５８】
0003721077.tif 000049
【０１６１】
実施例４０
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３８の標記化合物とｎ−ブタノールから、実施例９の手順を用いてクリーム状着色泡沫として得た（７６％）。
【０１６２】
【化５９】
0003721077.tif 000050
【０１６３】
実施例４１
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（プロプ−２−オキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリダジン−３−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例９８の標記化合物（２３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（２５８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−オール（１０ｍｌ）の混合物を密封容器に入れ１００℃で２４時間加熱し、次いで冷却させた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、次いで残渣をシリカゲル上の二カラムクロマトグラフィー操作により、まずジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の傾斜溶離、次いで酢酸エチル：メタノール（９０：１０〜８０：２０）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物（４２ｍｇ、１９％）を橙色ガムとして得た。
【０１６４】
【化６０】
0003721077.tif 000051
【０１６５】
実施例４２
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリミジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１０２ｂの標記化合物から、実施例１０の手順を用いて黄色泡沫として得た（１４％）。
【０１６６】
【化６１】
0003721077.tif 000052
【０１６７】
実施例４３ａ
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−１−（ピリミジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
及び
実施例４３ｂ
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリミジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１０３ａ及び製造例１０３ｂの標記化合物（３９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４Å分子ふるい及びエタノール（１０ｍｌ）の攪拌混合物を密封容器中で１８時間１００℃に加熱し、次いで冷却させてろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣の褐色油状物をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に懸濁させた。当該混合物を水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。次に、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９５：５）の傾斜溶離を用いて精製し、橙色泡沫を得た。この生成物をＨＰＬＣによりＣ18Ｍａｇｅｌｌａｎカラムと溶離液としてメタノール：水：ジエチルアミン（５０：５０：０．１）を用いて２０ｍｌ／分の速度でさらに精製し、第一の標記化合物（１−異性体；２０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１６８】
【化６２】
0003721077.tif 000053
【０１６９】
次いで第二の標記化合物（２−異性体；２０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１７０】
【化６３】
0003721077.tif 000054
【０１７１】
実施例４４
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１０５の標記化合物（３０４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（１７５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）の攪拌混合物を密封容器中で１８時間１００℃に加熱し、次いで冷却させた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣の褐色油状物をジクロロメタン（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の間で分配させた。相を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、褐色泡沫を得た。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより溶離液としてジクロロメタン：メタノール（９７：３）を用いて精製し、標記化合物（２３０ｍｇ、７８％）を白色泡沫として得た。
【０１７２】
【化６４】
0003721077.tif 000055
【０１７３】
実施例４５
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４４の方法を用い、製造例１０７の標題化合物から、淡黄色の固体（６０％）として得た。
【０１７４】
【化６５】
0003721077.tif 000056
【０１７５】
実施例４６
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４５の標題化合物（１５０ｍｇ，０．２７ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド（１２６ｍｇ，１．１ミリモル）及び２−メトキシエタノール（６ｍｌ）の混合物を撹拌し、これを４８時間加熱還流した後、放置して冷ました。得られた混合物を減圧下で蒸発濃縮し、その残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水（９０：１０：１）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ジイソプロピルエーテルを加えて粉砕し、この混合物を濾過して、濾液を減圧下で蒸発濃縮すると、標題化合物（４３ｍｇ，２７％）がフォームとして得られた。
【０１７６】
【化６６】
0003721077.tif 000057
【０１７７】
実施例４７
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１０の方法を用い、製造例１０９の標題化合物から、固体（１１％）として得た。
【０１７８】
【化６７】
0003721077.tif 000058
【０１７９】
実施例４８
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−１−（ピリミジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１０の方法を用い、製造例１０２ａの標題化合物から、黄色のフォーム（５％）として得た。
【０１８０】
【化６８】
0003721077.tif 000059
【０１８１】
実施例４９
５−｛２−エトキシ−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］ピリジン−３−イル｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６３の標題化合物（３５０ｍｇ，０．７１５ミリモル）、１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン（１５０ｍｇ，０．７１５ミリモル）及びエタノール（４０ｍｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した後、減圧下で蒸発濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）に懸濁させ、懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄して乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９６：４）の溶離勾配でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、オイルが得られ、これをエーテルを加えて粉砕し、標題化合物（２４０ｍｇ，５２％）を無色のフォームとして得た。
【０１８２】
【化６９】
0003721077.tif 000060
【０１８３】
実施例５０
５−［２−エトキシ−５−（４−アリル−２（Ｓ），５（Ｒ）−ジメチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６３の標題化合物（８００ｍｇ，１．６ミリモル）のエタノール懸濁液を撹拌して、ここへ（−）−１−アリル−２（Ｒ），５（Ｓ）−ジメチルピペラジン（ＷＯ９３／１５０６２；５０２ｍｇ，３．２ミリモル）のエタノール（４ｍｌ）溶液を滴下して加え、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、減圧下で蒸発濃縮した。残渣を、炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）との間で分配して層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２０ｍｌ）で洗浄して乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。残ったオレンジ色のオイルを、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９８：２）の溶離勾配でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてエーテルを加えて粉砕すると、標題化合物（５５０ｍｇ，５７％）が無色のフォームとして得られた。
【０１８４】
【化７０】
0003721077.tif 000061
【０１８５】
実施例５０ａ
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１１に記載の方法と同様な方法に従い、製造例１６５及び１７０の標題化合物から、白色のフォーム（８２％）として得た。
【０１８６】
【化７１】
0003721077.tif 000062
【０１８７】
実施例５１から６０
【０１８８】
【化７２】
0003721077.tif 000063
【０１８９】
上記定義の構造式を基本とし、式中Ｒ10置換基を様々に変化させた一連の類縁体を、下記のような高速アナログ合成法（ＨＳＡＳ）によって得た。
９６−ウェルプレートの各ウェルに、必要な一連の１−置換ピペラジン（１０μモル）を入れ、ここへ、トリエチルアミンの０．４Ｍジクロロメタン溶液（１００μｌ，４０μモル）を加えた。製造例６３の標題化合物の０．１Ｍジクロロメタン溶液（１００μｌ，１０μモル）を各ウェルに加えた後、プレートに蓋をし、室温で１８時間振盪した。反応混合物を、９６−ウェル濾過ブロックを通して濾過し、ジクロロメタン（１ｍｌ）で洗浄して、濾液を減圧下で蒸発濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶かし、これを、５μハイパーシルＣ１８カラム（１０×０．４６ｃｍ）を用いるＨＰＬＣにより、流速を４ｍｌ／分、溶離勾配を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリルとして精製した。
【０１９０】
【表１】
0003721077.tif 000064
【０１９１】
実施例６１
３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５０の方法を用い、製造例６４の標題化合物及び１，２，６−トリメチルピペラジンから、白色固体（１７０ｍｇ，４７％）として得た（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６８，１１，５９２）。
【０１９２】
【化７３】
0003721077.tif 000065
【０１９３】
実施例６２
３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ピペラジン（１３６ｍｇ，１．５８ミリモル）とトリエチルアミン（１００μｌ，０．７９ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を撹拌し、ここへ製造例６４の標題化合物（２００ｍｇ，０．４０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下して加えて、この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）減圧下で蒸発濃縮した。残渣の黄色い固体を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２から９２：８）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてジクロロメタンを加えて粉砕すると、標題化合物（１８９ｍｇ，８６％）が白色のフォームとして得られた。
【０１９４】
【化７４】
0003721077.tif 000066
【０１９５】
実施例６３
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１の標題化合物（３５０ｍｇ，０．６３ミリモル）、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（６３０ｍｇ，３．１５ミリモル）及びｎ−プロパンチオール（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、これをシールした容器中、１１０℃で４８時間加熱した後、冷めるまで放置して、減圧下で蒸発濃縮した。残渣をジクロロメタン：メタノール（９５：５）で共沸した後、水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）との間で分配した。層を分離して、水層をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。この残渣を、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（１７０ｍｇ，５０％）が黄色の固体として得られた。
【０１９６】
【化７５】
0003721077.tif 000067
【０１９７】
実施例６４
５−［２−ベンジルオキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１の標題化合物（２００ｍｇ，０．３６ミリモル）のベンジルアルコール（５ｍｌ）溶液を１００℃で撹拌し、ここへ、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（３６０ｍｇ，１．８１ミリモル）を加え、反応混合物を１４時間撹拌した後、冷めるまで放置した。得られた混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）との間で分配し、層を分離して、水層をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。残存するベンジルアルコールを、クーゲル（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留によって留去した後、粗製の生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９７．５：２．５）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（８６ｍｇ，３９％）が白色の固体として得られた。
【０１９８】
【化７６】
0003721077.tif 000068
【０１９９】
実施例６５
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（フラン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２６の標題化合物（１００ｍｇ，０．１７ミリモル）を３−ヒドロキシメチルフラン（４ｍｌ）に懸濁させて撹拌し、この懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（１７６ｍｇ，０．８８ミリモル）を加え、反応混合物を２４時間加熱還流した後、冷めるまで放置した。得られた混合物を減圧下で蒸発濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（３３ｍｇ，３１％）が淡黄色のフォームとして得られた。
【０２００】
【化７７】
0003721077.tif 000069
【０２０１】
実施例６６
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（２６０ｍｇ，１．３２ミリモル）及び２−ヒドロキシメチルピリジン（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃で１時間加熱した後、実施例２６の標題化合物（１５０ｍｇ，０．２６ミリモル）を加え、この反応混合物を１００℃で１４時間撹拌した。冷まして得られた混合物を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）との間で分配し、層を分離して、水層をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮し、残った黄色のオイルをジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール（４７．５：４７．５：５）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（３５ｍｇ，２１％）が白色の固体として得られた。
【０２０２】
【化７８】
0003721077.tif 000070
【０２０３】
実施例６７
５−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２６の標題化合物（２００ｍｇ，０．３５ミリモル）、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（３５２ｍｇ，１．７６ミリモル）及び２−ジメチルアミノエタノール（１．５ｍｌ）の混合物を９０℃で１８時間撹拌した後、冷めるまで放置した。水（５ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５から９０：１０）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（１４７ｍｇ，６８％）が灰色がかった白色のフォームとして得られた。
【０２０４】
【化７９】
0003721077.tif 000071
【０２０５】
実施例６８
５−｛５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（１８０ｍｇ，０．８８ミリモル）及び４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（４ｍｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した後、実施例２６の標題化合物（１００ｍｇ，０．１７ミリモル）を加え、この反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。冷まして得られた混合物を、水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）との間で分配して、層を分離し、有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。残った黄色のオイルを、酢酸エチル：メタノール（９０：１０から８０：２０）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（３３ｍｇ，３０％）が白色の固体として得られた。
【０２０６】
【化８０】
0003721077.tif 000072
【０２０７】
実施例６９
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１１９の標題化合物（１６０ｍｇ，０．２４ミリモル）の３−メチルペンタン−３−オール（５ｍｌ）溶液を撹拌して、ここへセシウムｔ−ブトキシド（７６ｍｇ，０．３７ミリモル）を加え、この反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した後、冷めるまで放置した。得られた混合物を減圧下で蒸発濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。層を分離して、水層をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。残った黄色のオイルを、ジクロロメタン：メタノール（９５：５から９２．５：７．５）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が黄色のフォームとして得られた。
【０２０８】
【化８１】
0003721077.tif 000073
【０２０９】
実施例７０
５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１の標題化合物（１８０ｍｇ，０．３２ミリモル）、３−クロロ安息香酸（１３ｍｇ，０．０８ミリモル）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、３−クロロ過安息香酸（１１２ｍｇ，０．３２ミリモル）を加えて、反応混合物をさらに１８時間撹拌した後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）との間で分配した。層を分離して、水層をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール（８０：２０）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（８２ｍｇ，４５％）が白色の粉末として得られた。
【０２１０】
【化８２】
0003721077.tif 000074
【０２１１】
実施例７１
５−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２８の標題化合物（１５５ｍｇ，０．２７ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を撹拌し、ここへ３−クロロ過安息香酸（９３ｍｇ，０．２７ミリモル）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸発濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水（９０：１０：１）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（４０ｍｇ，２５％）が固体として得られた。
【０２１２】
【化８３】
0003721077.tif 000075
【０２１３】
実施例７２
３−エチル−５−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
及び
実施例７３
３−エチル−５−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４の標題化合物（２２３ｍｇ，０．３８ミリモル）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を撹拌し、ここへ３−クロロ安息香酸（１５ｍｇ，０．０９６ミリモル）を加えて、この混合物を室温で３０分間撹拌した。ここへ３−クロロ過安息香酸（１３２ｍｇ，０．３８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）との間で分配した。層を分離して、水層をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０から８０：２０）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、第一の標題化合物（７８ｍｇ，３４％）が固体として得られ、
【０２１４】
【化８４】
0003721077.tif 000076
【０２１５】
続いて第二の標題化合物（５０ｍｇ，２２％）が固体として得られた。
【０２１６】
【化８５】
0003721077.tif 000077
【０２１７】
実施例７４
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−モルホリン−４−イル）エチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２０の標題化合物（４００ｍｇ，０．６６ミリモル）の３−メチルペンタン−オール（２０ｍｌ）溶液を撹拌し、ここへカリウムｔ−ブトキシド（１１０ｍｇ，０．９９ミリモル）を加え、この反応混合物を３時間加熱還流下で加熱した後、冷めるまで放置した。得られた混合物を減圧下で蒸発濃縮して、残渣を水（１０ｍｌ）に懸濁させ、この懸濁液をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した後、残った黄色のオイルを、ジクロロメタン：メタノール（９７．５：２．５）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（６５ｍｇ，１７％）が白色のフォームとして得られた。
【０２１８】
【化８６】
0003721077.tif 000078
【０２１９】
実施例７５
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−モルホリン−４−イル）エチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例６６の方法を用い、実施例７４の標題化合物と２−メトキシエタノールとから白色の固体（２４％）として得た。
【０２２０】
【化８７】
0003721077.tif 000079
【０２２１】
実施例７６
３−ｔ−ブチル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−（ピリジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２１の標題化合物（１５０ｍｇ，０．２５ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド（７１ｍｇ，０．６２５ミリモル）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し、これをシールした容器中、１００℃で１８時間加熱した後、冷めるまで放置した。得られた混合物を減圧下で蒸発濃縮し、その残渣を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）との間で分配した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。粗製の生成物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（１４０ｍｇ，９７％）が白色の固体として得られた。
【０２２２】
【化８８】
0003721077.tif 000080
【０２２３】
実施例７７
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−（２−モルホリン−４−イル）エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例７４の方法を用い、製造例１２２の標題化合物から白色の固体（６８％）として得た。
【０２２４】
【化８９】
0003721077.tif 000081
【０２２５】
実施例７８
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２２６】
【化９０】
0003721077.tif 000082
【０２２７】
エタノール（１５００ｍｌ）中の、製造例１５２の標題化合物（２５．９ｇ，５２．５ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（２２．０ｇ，１１０．０ミリモル）の混合物を、シールした容器中、１２０℃で１８時間加熱した。冷ました溶液を減圧下で蒸発濃縮し、シリカゲル上に予め吸着させた。この粗製の生成物を、酢酸エチル：ジエチルアミン（９７：３から９５：５）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテルを加えて粉砕すると、標題化合物（１１．０ｇ，４４％）が白色の固体として得られた。
【０２２８】
【化９１】
0003721077.tif 000083
【０２２９】
実施例７９
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２３０】
【化９２】
0003721077.tif 000084
【０２３１】
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（６１０ｍｇ，３．０６ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、製造例１５１の標題化合物（５００ｍｇ，１．０ミリモル）を加え、この反応物を、シールした容器中、１１０℃で１８時間加熱した。冷ました混合物を減圧下で蒸発濃縮して、残渣を水に溶かし、塩酸を用いて中和した。この水性懸濁液をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３×３０ｍｌ）で洗浄して乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。残ったオイルを、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９７．５：２．５）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテルを加えて粉砕すると、標題化合物（２０７ｍｇ，４４％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。
【０２３２】
【化９３】
0003721077.tif 000085
【０２３３】
実施例８０から８４
実施例７９に記載の方法と同様な方法に従い、適当なピラゾール−５−カルボキサミド、すなわち、製造例１５３、１５４、１５６、１５７及び１５５のそれぞれから、一般式：
【０２３４】
【化９４】
0003721077.tif 000086
【０２３５】
の化合物を製造した。実施例８０から８４において、Ｒ1はメチルであり、Ｒ13は−ＯＲ3である。
【０２３６】
【表２】
0003721077.tif 000087
【０２３７】
実施例８５
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２３８】
【化９５】
0003721077.tif 000088
【０２３９】
飽和メタノール性アンモニア（２０ｍｌ）中の、実施例７８の標題化合物（１００ｍｇ，０．２１ミリモル）及び硫酸銅（ＩＩ）七水和物（７５ｍｇ，０．２１ミリモル）の混合物を、シールした容器中、１００℃で４時間加熱した。冷ました混合物を減圧下で蒸発濃縮し、残渣を炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に懸濁させて、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄して乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮すると、緑色の固体が得られた。この粗製の生成物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９７：３）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル／メタノールから再結晶させると、標題化合物（２３ｍｇ，２４％）が白色の固体として得られた。
【０２４０】
【化９６】
0003721077.tif 000089
【０２４１】
実施例８６
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（１（Ｒ）−メチル−ｎ−プロポキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２４２】
【化９７】
0003721077.tif 000090
【０２４３】
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（８４０ｍｇ，４．２ミリモル）及び（Ｒ）−２−ブタノール（４ｍｌ）の混合物に、実施例７８の標題化合物（４００ｍｇ，０．８４ミリモル）を加え、この混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。冷ました混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を水（１０ｍｌ）に懸濁させて、２Ｎの塩酸を用いて中和した。この水性懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、ブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄して乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。粗製の生成物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９７．５：２．５）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、その生成物をエーテルに懸濁させて、減圧下で蒸発濃縮した。この固体をヘキサン／酢酸エチルから再結晶させると、標題化合物（７２ｍｇ，１７％）が白色の固体として得られた。
【０２４４】
【化９８】
0003721077.tif 000091
【０２４５】
実施例８７から９７
実施例８６に記載の方法と同様な方法に従い、適当なアルコールとピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとから、一般式：
【０２４６】
【化９９】
0003721077.tif 000092
【０２４７】
で表され、式中Ｒ1がメチルであり、Ｒ13が−ＯＲ3である化合物を製造した。
【０２４８】
【表３】
0003721077.tif 000093
【０２４９】
【表４】
0003721077.tif 000094
【０２５０】
【表５】
0003721077.tif 000095
【０２５１】
実施例９８
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−（Ｒ）−メトキシ−１−（Ｒ）−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２５２】
【化１００】
0003721077.tif 000096
【０２５３】
水素化ナトリウム（３．７４ｇ，鉱油中６０％分散，９３．５ミリモル）のエーテル（８００ｍｌ）溶液を氷冷し、ここへ（Ｒ，Ｒ）−２，３−ブタンジオール（７．７８ｍｌ，８５ミリモル）を滴下して加え、この溶液を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５．６ｍｌ，８９．３ミリモル）を滴下して加え、反応物を４８時間、加熱還流下で撹拌した。１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１０．２４ｍｌ，８５ミリモル）を加え、さらに加熱還流下で９０分間、撹拌を続けた。冷ました反応物を塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。残ったオイルを、エーテル：ペンタン（１０：９０から５０：５０）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色のオイルが得られた。この中間体アルコール（１ｍｌ）に、実施例７８の標題化合物（１００ｍｇ，０．２ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（１２１ｍｇ，０．６１ミリモル）を入れ、これを１１０℃で３０時間加熱した後、反応物を冷まして、減圧下で濃縮した。残った茶色の固体を、ジエチルアミン：酢酸エチル（５：９５）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに、メタノール：酢酸エチル（５：９５）を溶離剤として精製を繰り返した。生成物を、エーテルを加えて粉砕すると、標題化合物（７ｍｇ，６％）が白色の固体として得られた。
【０２５４】
【化１０１】
0003721077.tif 000097
【０２５５】
実施例９９
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（ピリジン−２−イル）メトキシピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２５６】
【化１０２】
0003721077.tif 000098
【０２５７】
ピリジン−２−メタノール（１ｍｌ）中の、実施例７８の標題化合物（１００ｍｇ，０．２ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（２１０ｍｇ，１．１ミリモル）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。冷ました混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。残渣を、メタノール：酢酸エチル（１０：９０）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに、エーテルを加えて粉砕すると、標題化合物（４９ｍｇ，４３％）が固体として得られた。
【０２５８】
【化１０３】
0003721077.tif 000099
【０２５９】
実施例１００
５−［２−シクロブチルメトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２６０】
【化１０４】
0003721077.tif 000100
【０２６１】
実施例９９に記載の方法と同様な方法に従い、実施例７８の標題化合物とシクロブタンメタノールとから得た。
【０２６２】
【化１０５】
0003721077.tif 000101
【０２６３】
実施例１０１
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０２６４】
【化１０６】
0003721077.tif 000102
【０２６５】
ｎ−ブタノール（５ｍｌ）中の、実施例９０の標題化合物（１０４ｍｇ，０．２ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（２００ｍｇ，１．０ミリモル）の混合物を、５日間加熱還流下で撹拌した。冷ました混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に懸濁させ、この混合物を１Ｍ塩酸を用いて中和した。層を分離して、有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。粗製の生成物を、エーテルを加えて粉砕し、得られた固体を濾過して、さらに、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニウム（１００：０：０．５から９９：１：０．５）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（８６ｍｇ，８２％）が固体として得られた。
【０２６６】
【化１０７】
0003721077.tif 000103
【０２６７】
実施例１０２
３−エチル−５−［２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−５−（４−ｎ−プロピルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体１）
及び
実施例１０３
３−エチル−５−［２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−５−（４−ｎ−プロピルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体２）
【０２６８】
【化１０８】
0003721077.tif 000104
【０２６９】
実施例１１９の標題化合物（２００ｍｇ，０．４１ミリモル）の１−メトキシ−２−プロパノール（６ｍｌ）溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（３２５ｍｇ，１．６３ミリモル）を加え、この反応物を、加熱還流下で１８時間撹拌した。冷ました混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１９３ｍｇの無色オイルが得られた。この生成物をさらに、ＡＤ２５０カラムを用い、ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン（７０：３０：０．３）を溶離剤とするＨＰＬＣにより精製すると、実施例１０２の標題化合物（５８ｍｇ，２６％，９９．５％ｅｅ）が得られた。
【０２７０】
【化１０９】
0003721077.tif 000105
【０２７１】
【化１１０】
0003721077.tif 000106
【０２７２】
実施例１０４
（＋）−５−［２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体１）
及び
実施例１０５
（−）−５−［２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体２）
【０２７３】
【化１１１】
0003721077.tif 000107
【０２７４】
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（４１５ｍｇ，２．１ミリモル）の１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍｌ）溶液に、実施例７９の標題化合物（１９８ｍｇ，０．４２ミリモル）を加え、この反応物を１１０℃で７２時間加熱した。冷ました混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶かして、２Ｍ塩酸を用いて中和した。この水溶液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄して乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。残った黄色のオイルを、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９７：３）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテルから蒸発濃縮させると、白色の固体が得られた。
【０２７５】
このラセミ生成物を、ＡＤ２５０カラムを用い、ヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．５）を溶離剤とするキラルＨＰＬＣにより精製した。第一の鏡像体を水に再び溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、この混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄して乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。この生成物をさらに、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９７：３）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテルから蒸発濃縮させると、実施例１０４の標題化合物（３９ｍｇ，１８％，９８．１％ｅｅ）が無色の固体として得られた。
【０２７６】
【化１１２】
0003721077.tif 000108
【０２７７】
実施例１０５の標題化合物は、実施例１０４の方法と同じ方法を用いて単離した（２６ｍｇ，１２％，９４．０％ｅｅ）。
【０２７８】
【化１１３】
0003721077.tif 000109
【０２７９】
実施例１０６
（＋）−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
及び
実施例１０７
（−）−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体１及び２）
【０２８０】
【化１１４】
0003721077.tif 000110
【０２８１】
実施例８０の標題化合物（７２０ｍｇ，１．５ミリモル）の１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍｌ）溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（１．４７ｇ，７．４ミリモル）を加え、この反応物を加熱還流下で７２時間撹拌した。冷ました混合物を減圧下で蒸発濃縮し、残った茶色のガムを、酢酸エチル：ジエチルアミン（９７：３）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このラセミ混合物を、ＡＤ２５０カラムを用い、ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン（７０：３０：０．３）を溶離剤とするキラルＨＰＬＣにより精製すると、各鏡像体が得られた。第一の鏡像体は、ジクロロメタン（２０ｍｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）との間で分配して、層を分離し、有機層を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。この生成物をさらに、酢酸エチル：メタノール（９５：５）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、実施例１０６の標題化合物（１３０ｍｇ，１６％，９９．７６％ｅｅ）が白色のフォームとして得られた。
【０２８２】
【化１１５】
0003721077.tif 000111
【０２８３】
実施例１０７の標題化合物は、実施例１０６のと同じ方法を用い、白色のフォーム（９４ｍｇ，１２％，９７．２％ｅｅ）として得た。
【０２８４】
【化１１６】
0003721077.tif 000112
【０２８５】
実施例１０８
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−ｎ−プロポキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体１）
及び
実施例１０９
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−ｎ−プロポキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体２）
【０２８６】
【化１１７】
0003721077.tif 000113
【０２８７】
標題化合物は、実施例１０４及び１０５に記載の方法と同様な方法に従い、実施例７８の標題化合物及び２−メトキシ−１−プロパノールから製造した。
ラセミ体はさらに、ＡＤ２５０カラムを用い、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（６０：４０：１）を溶離剤とするＨＰＬＣにより精製すると、鏡像体１が得られた。この生成物をさらに、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９７：３）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより再度精製すると、実施例１０８の標題化合物（８ｍｇ，２％，８２％ｅｅ）が白色の固体として得られた。
【０２８８】
【化１１８】
0003721077.tif 000114
【０２８９】
実施例１０９の標題化合物は、実施例１０８に記載の方法と同じ方法を用い、白色の固体（５ｍｇ，１％，９３％ｅｅ）として単離した。
【０２９０】
【化１１９】
0003721077.tif 000115
【０２９１】
実施例１１０
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（３−メトキシ−１−メチル−ｎ−プロポキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
及び
実施例１１１
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（３−メトキシ−１−メチル−ｎ−プロポキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体１及び２）
【０２９２】
【化１２０】
0003721077.tif 000116
【０２９３】
製造例１６６の標題化合物（２．５ｍｌ）中の、実施例７８の標題化合物（３３０ｍｇ，０．７０ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（６９３ｍｇ，３．４７ミリモル）の混合物を、１１０℃で１６時間加熱した。冷ました反応物を酢酸エチル（２５ｍｌ）中に懸濁させて、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。残渣を、メタノール：ジクロロメタン（５：９５）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに、ジエチルアミン：酢酸エチル（１０：９０）を溶離剤として再度精製すると、ガムが得られた。
【０２９４】
このラセミ混合物を、ＡＤ２５０カラムを用い、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（８５：１５：１）を溶離剤とするＨＰＬＣにより精製すると、実施例１１０の標題化合物（２５ｍｇ，６．７％，９８．９％ｅｅ）が得られた。
【０２９５】
【化１２１】
0003721077.tif 000117
【０２９６】
さらに実施例１１１の標題化合物（２９ｍｇ，７．８％，９９．７％ｅｅ）も得られた。
【０２９７】
【化１２２】
0003721077.tif 000118
【０２９８】
実施例１１２
（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−エトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体１）
及び
実施例１１３
（−）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−エトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体２）
【０２９９】
【化１２３】
0003721077.tif 000119
【０３００】
実施例１０４及び１０５に記載の方法に従い、実施例７８の標題化合物及び１−エトキシ−２−プロパノールから、ラセミ体を製造した（７０％）。
ラセミ体は、ＡＤ２５０カラムを用い、ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン（７０：３０：０．３）を溶離剤とするキラルＨＰＬＣにより精製すると、鏡像体１が得られた。
【０３０１】
この生成物をさらに、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテルから蒸発濃縮すると、実施例１１２の標題化合物（５２ｍｇ，１５％，９９．５％ｅｅ）がフォームとして得られた。
【０３０２】
【化１２４】
0003721077.tif 000120
【０３０３】
実施例１１３の標題化合物は、実施例１１２に記載の方法と同じ方法に従い、単離した（１１ｍｇ，３％，９９．５％ｅｅ）。
【０３０４】
【化１２５】
0003721077.tif 000121
【０３０５】
実施例１１４
（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（１−メトキシメチル−ｎ−プロポキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
及び
実施例１１５
（−）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（１−メトキシメチル−ｎ−プロポキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体１及び２）
【０３０６】
【化１２６】
0003721077.tif 000122
【０３０７】
実施例１１４及び１１５の標題化合物は、実施例１０８及び１０９に記載の方法を用い、実施例７８の標題化合物及び１−メトキシ−２−ブタノールとから、それぞれ（１１％，９３％ｅｅ）及び（６．７％，９７％ｅｅ）で得られた。
【０３０８】
【化１２７】
0003721077.tif 000123
【０３０９】
実施例１１６
（−）−３−エチル−５−｛５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−［１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体１）
及び
実施例１１７
（＋）−３−エチル−５−｛５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−［１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体２）
【０３１０】
【化１２８】
0003721077.tif 000124
【０３１１】
実施例１１６及び１１７の標題化合物は、ＨＰＬＣの溶離剤としてヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン（７０：３０：１）を用いることを除いては、実施例１１２及び１１３に記載の方法と同様な方法に従い、実施例７８の標題化合物及び１−（ピリジン−２−イル）エタノール（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９５５，３８，１１１４）とから、それぞれ（４％，９９．０％ｅｅ）及び（２％，９９．０％ｅｅ）の固体として、得た。
【０３１２】
【化１２９】
0003721077.tif 000125
【０３１３】
実施例１１８
（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３１４】
【化１３０】
0003721077.tif 000126
【０３１５】
製造例１６５の標題化合物（１６ｍｌ）中の、実施例７８の標題化合物（２．０ｇ，４．２ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（４．２ｇ，２１．０ミリモル）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。冷ました混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジエチルアミン：メタノール：酢酸エチル（２．５：０：９７．５から０：１０：９０）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をさらに、メタノール：酢酸エチル（２．５：９７．５）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（６４０ｍｇ，２９％）が固体として得られた。
【０３１６】
【化１３１】
0003721077.tif 000127
【０３１７】
実施例１１９
５−［２−エトキシ−５−（４−ｎ−プロピルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３１８】
【化１３２】
0003721077.tif 000128
【０３１９】
製造例１６４の標題化合物（２１１ｍｇ，０．５３ミリモル）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、１−ｎ−プロピルピペラジン（３０８ｍｇ，１．０１ミリモル）及びトリエチルアミン（４４０ｍｌ，３．２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製すると、標題化合物（２１０ｍｇ，８５％）が白色のフォームとして得られた。
【０３２０】
【化１３３】
0003721077.tif 000129
【０３２１】
実施例１２０
５−｛２−エトキシ−５−［４−（プロポ−２−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル］ピリジン−３−イル｝−３−エチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３２２】
【化１３４】
0003721077.tif 000130
【０３２３】
実施例１１９に記載の方法に従い、製造例１６４の標題化合物及び１−（プロポ−２−イル）ピペラジンから、白色の固体（７１％）として得た。
【０３２４】
【化１３５】
0003721077.tif 000131
【０３２５】
実施例１２１
５−｛２−エトキシ−５−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル］ピリジン−３−イル｝−３−エチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３２６】
【化１３６】
0003721077.tif 000132
【０３２７】
実施例１１９に記載の方法に従い、製造例１６４の標題化合物及び１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンから、白色の固体（５８％）として得た。
【０３２８】
【化１３７】
0003721077.tif 000133
【０３２９】
実施例１２２
３−エチル−５−｛２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−５−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル］ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３３０】
【化１３８】
0003721077.tif 000134
【０３３１】
実施例１２１の標題化合物（５０ｍｇ，０．０９５ミリモル）の１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍｌ）溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（７６ｍｇ，０．３８ミリモル）を加え、この反応物を加熱還流下で１８時間加熱した。冷ました混合物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製すると、標題化合物（３２ｍｇ，５９％）が黄色のオイルとして得られた。
【０３３２】
【化１３９】
0003721077.tif 000135
【０３３３】
実施例１２３
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３３４】
【化１４０】
0003721077.tif 000136
【０３３５】
エタノール（２０ｍｌ）中の、製造例１５８の標題化合物（５９６ｍｇ，１．２１ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（７２３ｍｇ，３．６２ミリモル）の混合物を、シールした容器中、１２０℃で１８時間加熱した。冷ました混合物を減圧下で蒸発濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物を、エーテルを加えて粉砕すると、標題化合物（３５８ｍｇ，６２％）が灰色がかった固体として得られた。
【０３３６】
【化１４１】
0003721077.tif 000137
【０３３７】
実施例１２４
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３３８】
【化１４２】
0003721077.tif 000138
【０３３９】
実施例１２３に記載の方法と同様な方法に従い、製造例１５９の標題化合物から得た（４２％）。
【０３４０】
【化１４３】
0003721077.tif 000139
【０３４１】
実施例１２５
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−１−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３４２】
【化１４４】
0003721077.tif 000140
【０３４３】
製造例１６５の標題化合物（１ｍｌ）中、実施例１２３の標題化合物（７０ｍｇ，０．１５ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（１５０ｍｇ，０．７４ミリモル）の混合物を、１１０℃で１８時間撹拌した。冷ました混合物を減圧下で濃縮して、残渣を水（５ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）との間で分配し、この混合物を、固体の二酸化炭素を加えることによって中和した。層を分離して、水層をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）減圧下で蒸発濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル：ジエチルアミン（９７：３）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（６２ｍｇ，８０％）が得られた。
【０３４４】
【化１４５】
0003721077.tif 000141
【０３４５】
実施例１２６
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３４６】
【化１４６】
0003721077.tif 000142
【０３４７】
２−メトキシエタノール（５ｍｌ）中、実施例１２４の標題化合物（１１１ｍｇ，０．２３ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（２２６ｍｇ，１．１３ミリモル）の混合物を、加熱還流下で１８時間撹拌した。冷ました混合物を減圧下で蒸発濃縮して、残渣を、ジクロロメタン：メタノール（９６：４）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテルを加えて粉砕すると、標題化合物（７５ｍｇ，６４％）が白色の結晶性固体として得られた。
【０３４８】
【化１４７】
0003721077.tif 000143
【０３４９】
実施例１２７
５−｛５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３５０】
【化１４８】
0003721077.tif 000144
【０３５１】
ピリジン−２−メタノール（２ｍｌ）中、実施例１２４の標題化合物（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（２０４ｍｇ，１．０２ミリモル）の混合物を１１０℃で１８時間撹拌した後、冷ました。クーゲル蒸留によって溶媒を留去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物を、エーテルを加えて粉砕すると、標題化合物（８ｍｇ，７％）が固体として得られた。
【０３５２】
【化１４９】
0003721077.tif 000145
【０３５３】
実施例１２８
（＋）−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
及び
実施例１２９
（−）−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体１及び異性体２）
【０３５４】
【化１５０】
0003721077.tif 000146
【０３５５】
実施例１２８及び１２９の標題化合物は、ＨＰＬＣの溶離剤として、ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン：トリフルオロ酢酸（８５：１５：０．２：０．３）を用いることを除いては、実施例１０６及び１０７に記載の方法と同様な方法に従い、実施例１２４の標題化合物から、それぞれ（１７％，９９．５％ｅｅ）及び（１５％，９８．６％ｅｅ）で得た。
【０３５６】
【化１５１】
0003721077.tif 000147
【０３５７】
実施例１３０
５−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３５８】
【化１５２】
0003721077.tif 000148
【０３５９】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中、実施例９３の標題化合物（１３０ｍｇ，０．２５ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（９５ｍｇ，０．２７５ミリモル）の混合物を、室温で２時間半撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。残ったフォームを、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９３：７：０から９３：７：１）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（１１０ｍｇ，８２％）が白色の固体として得られた。
【０３６０】
【化１５３】
0003721077.tif 000149
【０３６１】
実施例１３１
５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３６２】
【化１５４】
0003721077.tif 000150
【０３６３】
実施例１３０に記載の方法に従い、実施例８０の標題化合物から、白色のフォーム（８１％）として得た。
【０３６４】
【化１５５】
0003721077.tif 000151
【０３６５】
実施例１３２
３−エチル−５−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３６６】
【化１５６】
0003721077.tif 000152
【０３６７】
実施例１８の標題化合物（１３０ｍｇ，０．２５ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（９５ｍｇ，０．２８ミリモル）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０から９０：１０：１）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると（１３０ｍｇ，８７％）が得られた。
【０３６８】
【化１５７】
0003721077.tif 000153
【０３６９】
実施例１３３
５−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３７０】
【化１５８】
0003721077.tif 000154
【０３７１】
実施例１３０に記載の方法と同様な方法を用い、実施例１２６の標題化合物から、白色の固体（５１％）として得た。
【０３７２】
【化１５９】
0003721077.tif 000155
【０３７３】
実施例１３４
２，３−ジエチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３７４】
【化１６０】
0003721077.tif 000156
【０３７５】
ｎ−プロパノール（５ｍｌ）中、実施例８１の標題化合物（２００ｍｇ，０．４１ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（４０７ｍｇ，２．０４ミリモル）の混合物を、１１０℃で１８時間半撹拌し、冷ました反応物を減圧下で蒸発濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ジエチルアミン（１００：０から９５：５）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテルを加えて粉砕すると、標題化合物（１６０ｍｇ，６８％）が固体として得られた。
【０３７６】
【化１６１】
0003721077.tif 000157
【０３７７】
実施例１３５
５−［２−ｉ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジエチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３７８】
【化１６２】
0003721077.tif 000158
【０３７９】
実施例１３４に記載の方法を用い、実施例８１の標題化合物及びｉ−ブタノールから、固体（６５％）として得た。
【０３８０】
【化１６３】
0003721077.tif 000159
【０３８１】
実施例１３６
２，３−ジエチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３８２】
【化１６４】
0003721077.tif 000160
【０３８３】
実施例１３４に記載の方法を用い、実施例８１の標題化合物及び２−メトキシエタノールから、固体（３３％）として得た。
【０３８４】
【化１６５】
0003721077.tif 000161
【０３８５】
実施例１３７
２，３−ジエチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３８６】
【化１６６】
0003721077.tif 000162
【０３８７】
１，３−プロパンジオール（３ｍｌ）中、実施例８１の標題化合物（２００ｍｇ，０．４１ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（４０７ｍｇ，２．０４ミリモル）の混合物を、１１０℃で１８時間撹拌し、冷まして減圧下で蒸発濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ジエチルアミン（１００：０から９５：５）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、水（５ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水（２×５ｍｌ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮して、エーテルを加えて粉砕すると、標題化合物（９０ｍｇ，４２％）が固体として得られた。
【０３８８】
【化１６７】
0003721077.tif 000163
【０３８９】
実施例１３８
２，３−ジエチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（１−メチル−ｎ−プロポキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体１）
及び
実施例１３９
２，３−ジエチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（１−メチル−ｎ−プロポキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体２）
【０３９０】
【化１６８】
0003721077.tif 000164
【０３９１】
１−メチル−ｎ−プロパノール（５ｍｌ）中、実施例８１の標題化合物（５００ｍｇ，１．０２ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（１．０１ｇ，５．１１ミリモル）の混合物を、１１０℃で１８時間撹拌し、冷まして減圧下で蒸発濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ジエチルアミン（１００：０から９５：５）を溶離勾配とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテルを加えて粉砕すると、固体が得られた。このラセミ体を、さらにＡＤ２５０カラムを用い、ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン（９０：１０：１）を溶離剤とするキラルＨＰＬＣにより精製すると、実施例１３８の標題化合物（４０ｍｇ，８％，９５％ｅｅ）が固体として得られた。
【０３９２】
【化１６９】
0003721077.tif 000165
【０３９３】
実施例１３９の標題化合物（７０ｍｇ，１３％，８６％ｅｅ）も固体として得られた。
【０３９４】
【化１７０】
0003721077.tif 000166
【０３９５】
実施例１４０
２，３−ジエチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体１）
及び
実施例１４１
２，３−ジエチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体２）
【０３９６】
【化１７１】
0003721077.tif 000167
【０３９７】
ＨＰＬＣの溶離剤としてヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン（７０：３０：１）を用いることを除いては、上記の方法と同様な方法に従い、実施例８１の標題化合物及び１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍｌ）から、それぞれ（１０％，９９．５％ｅｅ）及び（１０％，９９．１％ｅｅ）の固体として得た。
【０３９８】
【化１７２】
0003721077.tif 000168
【０３９９】
【化１７３】
0003721077.tif 000169
【０４００】
実施例１４２
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４０１】
【化１７４】
0003721077.tif 000170
【０４０２】
２−メトキシエタノール（１ｍｌ）中、実施例８２の標題化合物（１００ｍｇ，０．１７６ミリモル）及びビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（１７５ｍｇ，０．８８ミリモル）の混合物を、加熱還流下で１８時間加熱した後、冷ました。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水（５ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）との間で分配し、この混合物を（２Ｎ）塩酸を用いて中和した。層を分離して、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発濃縮した。粗製の生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９６：４：０．４）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ペンタンを加えて粉砕すると、標題化合物（２７ｍｇ，２６％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。
【０４０３】
【化１７５】
0003721077.tif 000171
【０４０４】
実施例１４３
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（６−メチルピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４０５】
【化１７６】
0003721077.tif 000172
【０４０６】
続けて生成物を、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０：から９０：１０：１）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ペンタンを加えて粉砕することを除いては、実施例１４２に記載の方法と同様な方法を用い、実施例８２及び１６５の標題化合物から、白色の固体（１２％）として得た。
【０４０７】
【化１７７】
0003721077.tif 000173
【０４０８】
実施例１４４
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体１）
及び
実施例１４５
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（異性体２）
【０４０９】
【化１７８】
0003721077.tif 000174
【０４１０】
２−メトキシエタノール（５ｍｌ）中の実施例８４の標題化合物（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）との混合物を、１２０℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留分を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配した。各相を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）を用いて抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、発泡体を与えた。このラセミ混合物を、ＡＤ  ２５０カラム及びヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン（５０：５０：１）を溶離剤として使用したＨＰＬＣによってさらに精製して、実施例１４４の標題化合物（２４ｍｇ、１１％、１００．０％ｅｅ）、
【０４１１】
【化１７９】
0003721077.tif 000175
【０４１２】
及び、実施例１４５の標題化合物（２８ｍｇ、１３％、９９．８％ｅｅ）を与えた。
【０４１３】
【化１８０】
0003721077.tif 000176
【０４１４】
実施例１４６
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリダジン−３−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４１５】
【化１８１】
0003721077.tif 000177
【０４１６】
製造例１４２の標題化合物（１．１２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）との懸濁液を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の製造例２８の標題化合物（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の氷冷した懸濁液に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ブライン（１５ｍｌ）、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍｌ）、さらにブライン（１５ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９：０：１〜９６：３：１）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体（１．７３ｇ）を与えた。
【０４１７】
３−メチル−３−ペンタノール（３ｍｌ）中のこの中間体（８２９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３４７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）との混合物を、還流下で６時間加熱し、次に７２時間、室温で撹拌した。追加のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流下でさらに５時間加熱し、次に冷却し、２Ｍの塩酸（２ｍｌ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残留分をジクロロメタン（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配し、各層を分離し、有機相を、水（１０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）を逐次用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．２４ｇ、４９％）を薄茶色の発泡体として与えた。
【０４１８】
【化１８２】
0003721077.tif 000178
【０４１９】
実施例１４７
５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリダジン−３−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４２０】
【化１８３】
0003721077.tif 000179
【０４２１】
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（２ｍｌ）中の実施例１４６の標題化合物（８０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を１１０℃で６と１／２時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留分を酢酸エチル（２０ｍｌ）と重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）とに分配した。各相を分離し、有機層を、追加の重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９９．６：０．４：０．５）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、５９％）を白色の発泡体として与えた。
【０４２２】
【化１８４】
0003721077.tif 000180
【０４２３】
実施例１４８
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシアミノ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４２４】
【化１８５】
0003721077.tif 000181
【０４２５】
２−メトキシエチルアミン（２ｍｌ）中の実施例７８の標題化合物（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）との混合物を、還流下で２時間加熱し、次に冷却した。反応物をジクロロメタン（２０ｍｌ）と水性重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）とに分配し、各層を分離した。有機相を乾燥し（ＮａＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９５：５）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、６９％）を与えた。
【０４２６】
【化１８６】
0003721077.tif 000182
【０４２７】
実施例１４９〜１５３
一般式：
【０４２８】
【化１８７】
0003721077.tif 000183
【０４２９】
の化合物を、実施例１４８に説明した手順と同様の手順を使用して、適切なピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類とアミン類とから製造した。
【０４３０】
【表６】
0003721077.tif 000184
【０４３１】
実施例１５４
５−［２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４３２】
【化１８８】
0003721077.tif 000185
【０４３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の実施例７８の標題化合物（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミン（６００ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ；製造例１６８の標題化合物から得た）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）とに分配し、各相を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１００ｍｇ、４６％）を固体として与えた。
【０４３４】
【化１８９】
0003721077.tif 000186
【０４３５】
実施例１５５〜１５６
一般式：
【０４３６】
【化１９０】
0003721077.tif 000187
【０４３７】
の化合物を、実施例１５４に説明した手順と同様の手順を使用して、実施例７８の標題化合物と適切なアミン類とから製造した。
【０４３８】
【表７】
0003721077.tif 000188
【０４３９】
実施例１５７
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロピルアミノピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４４０】
【化１９１】
0003721077.tif 000189
【０４４１】
ｎ−プロパノール（２０ｍｌ）中の製造例１６０の標題化合物（２２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とカリウムｔ−ブトキシド（１１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、還流下で５日間撹拌し、次に冷却した。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）を加え、この溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に注ぎ、各層を分離した。有機相を、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、次にブライン（１０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９４：６）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、油を与えた。これをエーテルから結晶化して、標題化合物（９ｍｇ、４％）を白色の固体として与えた。
【０４４２】
【化１９２】
0003721077.tif 000190
【０４４３】
製造例１
２−エトキシピリジン−３−カルボン酸
無水エタノール（３００ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（４４．９ｇ、０．４０ｍｏｌ）の溶液を、無水エタノール（１００ｍｌ）中の２−クロロニコチン酸（３０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液に徐々に加え、反応混合物を密封容器中で１７０℃、２０時間加熱し、次に冷却した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留分を水（２００ｍｌ）中に溶解し、溶液を塩酸を用いてｐＨ３に酸性化し、ジクロロメタン（４×２００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＮａＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２７．４ｇ、４１％）を白色の固体として与えた。
【０４４４】
【化１９３】
0003721077.tif 000191
【０４４５】
製造例２
２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−カルボン酸
製造例１の手順を使用して、２−クロロニコチン酸と２−メトキシエタノールとから茶色の固体（９２％）として得た。
【０４４６】
【化１９４】
0003721077.tif 000192
【０４４７】
製造例３
２−エトキシピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（２４０ｍｌ）中の製造例１の標題化合物（１６．４ｇ、９８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３２ｇ、９８ｍｍｏｌ）との懸濁液を、室温で２時間撹拌した。ヨウ化エチル（７．８５ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とに分配し、各相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機溶液をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１８．０ｇ、９４％）を淡黄色の油として与えた。
【０４４８】
【化１９５】
0003721077.tif 000193
【０４４９】
製造例４
２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
製造例３の手順を使用して、製造例２の標題化合物から茶色の油（９８％）として得た。
【０４５０】
【化１９６】
0003721077.tif 000194
【０４５１】
製造例５
２−エトキシ−５−ニトロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
硝酸アンモニウム（５．３６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸無水物（５０ｍｌ）中の製造例３の標題化合物（４．６６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の撹拌中の氷冷した溶液に少しずつ加え、反応混合物を１８時間、室温で撹拌し、次に、撹拌中の氷水（２００ｇ）中に注意深く注いだ。得られた懸濁液を１時間撹拌し、次に沈殿物を集め、水を用いて洗浄し、吸引下で乾燥して、標題化合物（３．２９ｇ、６１％）を得た。
【０４５２】
【化１９７】
0003721077.tif 000195
【０４５３】
製造例６
２−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
硝酸アンモニウム（１０．５７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸無水物（１５０ｍｌ）中の製造例４の標題化合物（１４．８０ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）の撹拌中の氷冷した溶液に少しずつ加え、反応混合物を３時間、室温で撹拌し、次に撹拌中の氷（１２０ｇ）の上に注意深く注いだ。得られた溶液をジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）を用いて抽出し、次に、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残存しているオレンジ色の油を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９７：３）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１１．４９ｇ、６５％）を白色の固体として与えた。
【０４５４】
【化１９８】
0003721077.tif 000196
【０４５５】
製造例７
５−アミノ−２−エトキシピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
製造例５の標題化合物（５．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（２．５０ｇ）とエタノール（１５０ｍｌ）との撹拌中の混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）、５０℃で１８時間水素添加し、次に冷却し、ろ過した。ろ液をフィルターパッドのエタノール洗浄液（１５０ｍｌ）と合わせ、次に減圧下で蒸発させた。残留分をジクロロメタンと共に粉砕し、得られた固体を集め、乾燥して、標題化合物（４．５６ｇ、９８％）を黄褐色の固体として与えた。
【０４５６】
【化１９９】
0003721077.tif 000197
【０４５７】
製造例８
２−エトキシ−５−ニトロピリジン−３−カルボン酸
５Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）中の製造例５の標題化合物（５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を水（５０ｍｌ）中に懸濁し、撹拌中の懸濁液を塩酸を用いてｐＨ３に酸性化した。得られた水溶液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）を用いて抽出し、次に、合わせた抽出物をブライン（１００ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、ベージュ色の固体を与えた。粗生成物をヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、標題化合物（３．３２ｇ、７８％）をベージュ色の結晶として与えた。
【０４５８】
【化２００】
0003721077.tif 000198
【０４５９】
製造例９
２−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロピリジン−３−カルボン酸
１Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中の製造例６の標題化合物（４．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の撹拌中の氷冷した溶液に加え、反応混合物を１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して半分の体積にし、塩酸を用いてｐＨ３に酸性化した。得られた懸濁液をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）を用いて抽出し、次に、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２．６１ｇ、７３％）を黄褐色の固体として与えた。
【０４６０】
【化２０１】
0003721077.tif 000199
【０４６１】
製造例１０
２−アミノピリジン−５−スルホン酸
２−アミノピリジン（８０ｇ、０．８５ｍｏｌ）を、撹拌中の発煙硫酸（３２０ｇ）に３０分間にわたって少しずつ加え、得られた溶液を１４０℃で４時間加熱し、次に冷却した。反応混合物を撹拌中の氷（２００ｇ）の上に注ぎ、この混合物を氷−塩浴温度でさらに２時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、次に、集めた固体を、氷水（２００ｍｌ）と低温の工業用メチレーテッドスピリット（ＩＭＳ）（２００ｍｌ）を次々に用いて洗浄し、最後に吸引下で乾燥して、標題化合物（１１１．３ｇ、７５％）を固体として得た。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  １７５（Ｍ＋１）+．
製造例１１
２−アミノ−３−ブロモピリジン−５−スルホン酸
臭素（９９ｇ、０．６２ｍｏｌ）を、水（６００ｍｌ）中の製造例１０の標題化合物（１０８ｇ、０．６２ｍｏｌ）の撹拌中の高温の溶液に、安定した還流を維持するような速度で１時間にわたって滴下した。添加が完了した時点で反応混合物を冷却し、次にろ過した。得られた固体を水を用いて洗浄し、吸引下で乾燥して、標題化合物（５３．４ｇ、３４％）を与えた。δ（ＤＭＳＯｄ6）：８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ）+．
製造例１２
３−ブロモ−２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリド
水（３０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（７．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０％塩酸（１１５ｍｌ）中の製造例１１の標題化合物（２５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌中の氷冷した溶液に、６℃未満の温度を維持するような速度で滴下した。反応混合物を、３０分間、０℃で、さらに１時間、室温で撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を、真空下、７０℃で７２時間乾燥し、次に、得られた固体と五塩化リン（３０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１ｍｌ）との混合物を１２５℃で３時間加熱し、次に冷却した。反応混合物を、撹拌中の氷（１００ｇ）の上に注ぎ、得られた固体を集め、水を用いて洗浄した。粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、次に溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２６．５８ｇ、９１％）を黄色の固体として与えた。δ（ＣＤＣｌ3）：８．４６（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
製造例１３
３−ブロモ−２−クロロ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の１−エチルピペラジン（１１．３ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２．５ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）との溶液を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の製造例１２の標題化合物（２３ｇ、７９ｍｍｏｌ）の撹拌中の氷冷した溶液に滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残存している茶色の油を、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９７：３）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１４．５ｇ、５０％）をオレンジ色の固体として与えた。δ（ＣＤＣｌ3）：１．０５（３Ｈ，ｔ），２．４２（２Ｈ，ｑ），２．５５（４Ｈ，ｍ），３．１２（４Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）．
製造例１４
３−ブロモ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン
トルエン（８．１ｍｌ、４．０７ｍｍｏｌ）中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０．５Ｍの溶液を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の２−メトキシエタノール（４１６μｌ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌中の氷冷した溶液に加え、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次に、製造例１３の標題化合物（１．０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチル（４０ｍｌ）を用いて希釈した。得られた混合物を水（１０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、黄色の油を与え、これを、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．０２ｇ、９２％）を無色の油として得た。
【０４６２】
【化２０２】
0003721077.tif 000200
【０４６３】
製造例１５
３−ブロモ−２−（２−エトキシエトキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン
ナトリウム金属（９３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２−エトキシエタノール（５３７μｌ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に加えた。ナトリウムが溶解した時点で、製造例１３の標題化合物（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１８時間、室温で撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留分を酢酸エチル（１０ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）とに分配し、各相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機溶液をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、次に残留分を、ヘキサン：ジクロロメタン：メタノール（５０：５０：０〜０：９８：２）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（９８５ｍｇ、８６％）を黄色の油として与えた。
【０４６４】
【化２０３】
0003721077.tif 000201
【０４６５】
製造例１６
３−ブロモ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（３−メトキシプロプ−１−オキシ）ピリジン
製造例１５の手順を使用して、製造例１３の標題化合物と３−メトキシプロパン−１−オールとから油（９５％）として得た。
【０４６６】
【化２０４】
0003721077.tif 000202
【０４６７】
製造例１７
３−ブロモ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イルオキシ）ピリジン
テトラヒドロフラン（１．８３ｍｌ、３．６６ｍｍｏｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの２Ｍの溶液と（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２７２μｌ、６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）との混合物を、３０分間、室温で撹拌した。次に、製造例１３の標題化合物（７５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を、ヘキサン：酢酸エチル（２５：７５〜０：１００）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４３０ｍｇ、５１％）を油として与えた。
【０４６８】
【化２０５】
0003721077.tif 000203
【０４６９】
製造例１８
２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
亜硝酸ナトリウム（２．２２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（９０ｍｌ）と氷酢酸（９０ｍｌ）との−２０℃の混合物中の製造例７の標題化合物（４．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に加え、得られた混合物を２時間撹拌しながら温度を０℃に上昇させた。混合物を再度−２０℃に冷却し、液体二酸化硫黄（５０ｍｌ）と、水（９ｍｌ）と酢酸（８０ｍｌ）との混合物中の塩化銅（ＩＩ）（８．４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の溶液とを加え、次に反応混合物を３０分間、０℃で、続いてさらに２時間、室温で撹拌した。得られた混合物を撹拌中の氷（８０ｇ）の上に注ぎ、こうして得られた水溶液をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、粗塩化スルホニルを茶色の油として与えた。
【０４７０】
１−エチルピペラジン（１０．９ｍｌ、８５．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍｌ）中の塩化スルホニルの撹拌中の溶液に加え、反応混合物を１８時間、室温で撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）とに分配し、分離した水性相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）を用いて抽出し、次に、合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残存している茶色の油を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５．０ｇ、６３％）を淡い茶色の油として与えた。
【０４７１】
【化２０６】
0003721077.tif 000204
【０４７２】
製造例１９
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
トリエチルアミン（３ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とを、エタノール（１５ｍｌ）中の製造例１４の標題化合物（１．３０ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、密封容器中、二酸化炭素下で、１００℃、１０３４ｋＰａ（１５０ｐｓｉ）で１８時間加熱し、次に冷却した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、黄色の固体を得た。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９７：３）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．１０ｇ、９２％）を黄色の油として与えた。
【０４７３】
【化２０７】
0003721077.tif 000205
【０４７４】
製造例２０
２−（２−エトキシエトキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
製造例１９の手順を使用して、製造例１５の標題化合物からガム（９６％）として得た。
【０４７５】
【化２０８】
0003721077.tif 000206
【０４７６】
製造例２１
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（３−メトキシプロプ−１−オキシ）−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
トリエチルアミン（５ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と製造例１６の標題化合物（１．０８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）とエタノール（２５ｍｌ）との混合物を、密封容器中、二酸化炭素下で、１００℃、１０３４ｋＰａ（１５０ｐｓｉ）で１８時間加熱し、次に冷却した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル（４０ｍｌ）中に溶解させ、溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）、２Ｍの塩酸（５×１０ｍｌ）を逐次用いて洗浄した。合わせた酸性の抽出物を、固体の重炭酸ナトリウムを使用して塩基性化し、溶液を、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（６４０ｍｇ、６８％）を油として与えた。
【０４７７】
【化２０９】
0003721077.tif 000207
【０４７８】
製造例２２
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
製造例１９の手順を使用して、製造例１７の標題化合物から黄色の油（７８％）として得た。
【０４７９】
【化２１０】
0003721077.tif 000208
【０４８０】
製造例２３
２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−カルボン酸
製造例１８の標題化合物（４．９６ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）と２Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）とエタノール（２５ｍｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して半分の体積にし、エーテルを用いて洗浄し、４Ｍの塩酸を使用してｐＨ５に酸性化した。水溶液をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）を用いて抽出し、次に、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４．０２ｇ、８８％）を黄褐色の固体として与えた。
【０４８１】
【化２１１】
0003721077.tif 000209
【０４８２】
製造例２４
２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−カルボン酸ナトリウム塩
１Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液（８５ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）を、エタノール（３００ｍｌ）中の製造例１８の標題化合物（３０．２ｇ、８５ｍｍｏｌ）の撹拌中の氷冷した溶液に徐々に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留分を水（２２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５０ｍｌ）とに分配した。各相を分離し、次に水性相を、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）を用いて洗浄し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２９．６ｇ、８１％）を白色の固体として与えた。
【０４８３】
【化２１２】
0003721077.tif 000210
【０４８４】
製造例２５
４−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−カルボン酸ヒドロクロリド
エタノール（１０ｍｌ）と１Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）との混合物中の製造例１９の標題化合物（１．１８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間、室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して半分の体積にし、残存している水溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）を用いて洗浄し、次に希塩酸を用いてｐＨ３に酸性化した。酸性溶液をジクロロメタン：メタノール（９５：５）（６×２０ｍｌ）を用いて抽出し、次に、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（９９５ｍｇ、８２％）を白色の発泡体として得た。
【０４８５】
【化２１３】
0003721077.tif 000211
【０４８６】
製造例２６
２−（２−エトキシエトキシ）−５−４−（エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−カルボン酸ヒドロクロリド
製造例２０の標題化合物（８５９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と１Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液（４．６ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（５ｍｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。１，４−ジオキサンを除去するために減圧下で蒸発させ、残りの水溶液のｐＨを、塩酸を用いて３に調節した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、残留分を高温のエタノールと共に粉砕し、混合物をろ過した。ろ液を次に減圧下で蒸発させて、標題化合物（７６０ｍｇ、８７％）を黄褐色の固体として与えた。
【０４８７】
【化２１４】
0003721077.tif 000212
【０４８８】
製造例２７
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（３−メトキシプロプ−１−オキシ）ピリジン−３−カルボン酸ヒドロクロリド
製造例２６の手順を使用して、製造例２１の標題化合物から固体（８７％）として得た。
【０４８９】
【化２１５】
0003721077.tif 000213
【０４９０】
製造例２８
２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−カルボン酸クロリドヒドロクロリド
塩化オキサリル（０．７７ｍｌ、８．８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の製造例２３の標題化合物（１．５２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（２滴）との撹拌中の氷冷した溶液に滴下し、反応混合物を１８時間、室温で撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチルと共に粉砕し、得られた固体を集め、エーテルを用いて洗浄し、吸引下で乾燥して、標題化合物（１．６８ｇ、９５％）を与えた。
【０４９１】
【化２１６】
0003721077.tif 000214
【０４９２】
製造例２９
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−カルボン酸クロリドヒドロクロリド
塩化オキサリル（２７０μｌ、３．１３ｍｍｏｌ）を、製造例２５の標題化合物（３９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１００μｌ）と無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）との撹拌中の氷冷した懸濁液に滴下し、次に反応混合物を３時間、室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留分をトルエン（２×２０ｍｌ）と共に共沸させて、標題化合物（３９０ｍｇ、９５％）を白色の固体として与えた。
【０４９３】
【化２１７】
0003721077.tif 000215
【０４９４】
製造例３０
エチル３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
エタノール性のナトリウムエトキシド溶液（２１％ｗ／ｗ；１４３ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２００ｍｌ）中のシュウ酸ジエチル（５９．８ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）の撹拌中の氷冷した溶液に窒素下で滴下し、得られた溶液を１５分間撹拌した。ブタン−２−オン（３９ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）を次に滴下し、冷却浴を取り除き、反応混合物を１８時間、室温で、次に６時間、４０℃で撹拌し、次に冷却浴を再導入した。次に、氷酢酸（２５ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を３０分間、０℃で撹拌し、ヒドラジン一水和物（２０ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）を滴下し、次に反応混合物を室温に温め、そこで１８時間維持し、その後減圧下で蒸発させた。残留分をジクロロメタン（３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配し、次に有機相を分離し、水（２×１００ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ4）、減圧下で濃縮して、標題化合物（６６．０ｇ）を与えた。
【０４９５】
【化２１８】
0003721077.tif 000216
【０４９６】
製造例３１
３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
水性水酸化ナトリウム溶液（１０Ｍ；１００ｍｌ、１．０ｍｏｌ）を、メタノール（４００ｍｌ）中の製造例３０の標題化合物（６６．０ｇ、０．３９ｍｏｌ）の撹拌中の懸濁液に滴下し、得られた溶液を還流下で４時間加熱した。低温の反応混合物を減圧下で約２００ｍｌに濃縮し、水（２００ｍｌ）を用いて希釈し、この混合物をトルエン（３×１００ｍｌ）を用いて洗浄した。得られた水性相を濃塩酸を用いてｐＨ４に酸性化し、白色の沈殿物を集め、吸引によって乾燥して、標題化合物（３．４１ｇ）を得た。δ（ＤＭＳＯｄ6）：１．１３（３Ｈ，ｔ），２．５６（２Ｈ，ｑ），６．４２（１Ｈ，ｓ）．
製造例３２
４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
発煙硫酸（１７．８ｍｌ）を、撹拌中の氷冷した発煙硝酸（１６．０ｍｌ）に滴下し、得られた溶液を５０℃に加熱し、次に３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８４，３２，１５６８；１６．４ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を３０分間にわたって少しずつ加えながら、反応温度を６０℃未満に維持した。得られた溶液を１８時間、６０℃で加熱し、冷却し、次に氷の上に注いだ。白色の沈殿物を集め、水を用いて洗浄し、吸引によって乾燥して、標題化合物（１５．４ｇ）を与えた。
【０４９７】
【化２１９】
0003721077.tif 000217
【０４９８】
製造例３３
３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
製造例３２の類推によって、製造例３１の標題化合物から茶色の固体（６４％）として得た。δ（ＤＭＳＯｄ6）：１．１８（３Ｈ，ｔ），２．８４（２Ｈ，ｍ），１３．７２（１Ｈ，ｓ）．
製造例３４
４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
塩化チオニル（７５ｍｌ）中の製造例３２の標題化合物（１５．４ｇ、０．０７７ｍｏｌ）の溶液を還流下で３時間加熱し、次に低温の反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留分をテトラヒドロフラン（２×５０ｍｌ）と共に共沸させ、それに続いてテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に懸濁し、次に撹拌中の懸濁液を氷冷し、気体のアンモニアを用いて１時間処理した。水（５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を減圧下で蒸発させて、固体を与え、これを水と共に粉砕し、吸引によって乾燥した後に、標題化合物（１４．３ｇ）を与えた。
【０４９９】
【化２２０】
0003721077.tif 000218
【０５００】
製造例３５
３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例３４の類推によって、製造例３３の標題化合物から白色の固体（９０％）として得た。
【０５０１】
【化２２１】
0003721077.tif 000219
【０５０２】
製造例３６
４−アミノ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例３４の標題化合物（１０．０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）と木炭上の１０％パラジウム（１．５ｇ）とエタノール（４００ｍｌ）との撹拌中の混合物を、１８時間、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）、５０℃で水素添加し、次にろ過した。ろ液をフィルターパッドのエタノール洗浄液（２００ｍｌ）と合わせ、次に減圧下で蒸発させて、オレンジ色の固体を与え、これを、酢酸エチル−メタノールから結晶化することで標題化合物（６．８ｇ）を白色の固体として与えた。
【０５０３】
【化２２２】
0003721077.tif 000220
【０５０４】
製造例３７
４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例３６の類推によって、製造例３５の標題化合物から茶色の固体（８０％）として得た。
【０５０５】
【化２２３】
0003721077.tif 000221
【０５０６】
製造例３８ａ
３−エチル−４−ニトロ−１−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
及び
製造例３８ｂ
３−エチル−４−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例３５の標題化合物（２０．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）と２−（クロロメチル）ピリジンヒドロクロリド（１７．９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７４．７ｇ、２２２ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）との混合物を、１８時間、室温で撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を水（１００ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）とに分配し、各相を分離した。水性層をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）を用いて抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残留分をジクロロメタン−メタノールから結晶化して、第１の標題化合物（１−異性体；６．５ｇ、２１％）を与えた。
【０５０７】
【化２２４】
0003721077.tif 000222
【０５０８】
母液を減圧下で蒸発させ、残留分を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、第２の標題化合物（２−異性体；１７．３６ｇ、５８％）を白色の固体として得た。
【０５０９】
【化２２５】
0003721077.tif 000223
【０５１０】
製造例３９ａ
４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
及び
製造例３９ｂ
４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
２−（クロロメチル）ピリジンヒドロクロリド（２４．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中の製造例３４の標題化合物（３０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１２３．５ｇ、３８０ｍｍｏｌ）との撹拌中の溶液に少しずつ加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を水中に懸濁し、得られた固体を集め、吸引下で乾燥した。粗生成物を、それぞれジクロロメタン：メタノール（９８：２）及び酢酸エチル：プロパン（２０：８０）を溶離剤として使用したシリカゲル上の２回のカラムクロマトグラフ操作によって精製して、第１の標題化合物（１−異性体；４２４ｍｇ、１％）を白色の固体として、
【０５１１】
【化２２６】
0003721077.tif 000224
【０５１２】
及び、第２の標題化合物（２−異性体；１６．７ｍｇ、３８％）を白色の固体として与えた。
【０５１３】
【化２２７】
0003721077.tif 000225
【０５１４】
製造例４０
４−アミノ−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例３８ｂの標題化合物（１６．３６ｇ、５９ｍｍｏｌ）と木炭上の１０％パラジウム（４ｇ）とエタノール（１５０ｍｌ）との撹拌中の混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で４時間水素添加し、次にろ過した。ろ液をフィルターパッドの酢酸エチル洗浄液（１５０ｍｌ）と合わせ、次に減圧下で体積約７０ｍｌに濃縮した。得られた沈殿物を集め、吸引下で乾燥して、標題化合物（１２．６ｇ、８７％）を白色の固体として与えた。
【０５１５】
【化２２８】
0003721077.tif 000226
【０５１６】
製造例４１
４−アミノ−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例３９ｂの標題化合物（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（１ｇ）とエタノール（５０ｍｌ）との撹拌中の混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）、５０℃で１８時間水素添加し、次に冷却し、ろ過した。ろ液をフィルターパッドのエタノール洗浄液（５０ｍｌ）と合わせ、次に減圧下で蒸発させて、標題化合物（８３０ｍｇ、９３％）を結晶性の固体として与えた。
【０５１７】
【化２２９】
0003721077.tif 000227
【０５１８】
製造例４２
４−アミノ−３−エチル−１−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例４０の手順を使用して、製造例３８ａの標題化合物から固体（９４％）として得た。
【０５１９】
【化２３０】
0003721077.tif 000228
【０５２０】
製造例４３
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドヒドロクロリド
製造例２８の標題化合物（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）と製造例３７の標題化合物（３８７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）とピリジン（１５ｍｌ）との混合物を、室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留分をエーテルと共に粉砕して、標題化合物（１．０５ｇ、８７％）を紫色の固体として与えた。
【０５２１】
【化２３１】
0003721077.tif 000229
【０５２２】
製造例４４
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウムｔ−ブトキシド（９４３ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５０ｍｌ）中の製造例４３の標題化合物（１．１０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌中の懸濁液に加え、反応混合物を密封容器中で１００℃、１８時間加熱し、次に冷却した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留分を水（１５ｍｌ）中に溶解した。水溶液を塩酸を使用してｐＨ６に酸性化し、得られた固体を集め、水を用いて洗浄し、吸引下で乾燥した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４４５ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。
【０５２３】
【化２３２】
0003721077.tif 000230
【０５２４】
製造例４５
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
選択肢Ａ
製造例２８の標題化合物（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と製造例４０の標題化合物（６２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）との混合物を、室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を撹拌中の水（５０ｍｌ）中に注ぎ、各相を分離し、水性相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、次に残留分を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．２９ｇ、９０％）を発泡体として与えた。
【０５２５】
【化２３３】
0003721077.tif 000231
【０５２６】
選択肢Ｂ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７．６ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）と製造例２４の標題化合物（２４ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）との撹拌中の氷冷した懸濁液に５分間にわたって少しずつ加え、次に混合物を１時間撹拌した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２．７ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）と製造例４０の標題化合物（１２．９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）とを加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）とに分配し、各相を分離し、有機相を、水（５０ｍｌ）、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）を逐次用いて洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して低体積にした。得られた懸濁液を氷中で１時間冷却し、次に沈殿物を集め、吸引下で乾燥して、標題化合物（１４．１ｇ、４７％）を白色の結晶性の固体として与えた。ｍ．ｐ．１８５−１８７℃．実測値：Ｃ，５４．５９；Ｈ，６．０５；Ｎ，１９．３２．Ｃ26Ｈ34Ｎ8Ｏ3Ｓの所要値：Ｃ，５４．７２；Ｈ，６．００；Ｎ，１９．６３％．
製造例４６
２−ｎ−プロポキシピリジン−３−カルボン酸
製造例１の手順を使用して、２−クロロニコチン酸とｎ−プロパノールとから淡い茶色の油（５０％）として得た。
【０５２７】
【化２３４】
0003721077.tif 000232
【０５２８】
製造例４７
２−ｎ−プロポキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の製造例４６の標題化合物（２．３０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３．６７ｇ、１４ｍｍｏｌ）とメタノール（０．６０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に滴下し、反応混合物を１８時間、室温で撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分をペンタン：エーテル（８０：２０）と共に粉砕し、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、残留分を、ペンタン：エーテル（５０：５０）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２．２ｇ、８９％）を淡黄色の油として与えた。
【０５２９】
【化２３５】
0003721077.tif 000233
【０５３０】
製造例４８
５−ニトロ−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
製造例５の手順を使用して、メタノールから結晶化した後に、製造例４７の標題化合物から淡黄色の針状結晶（３２％）として得た。
【０５３１】
【化２３６】
0003721077.tif 000234
【０５３２】
製造例４９
５−アミノ−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
製造例４８の標題化合物（１．８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（５００ｍｇ）とメタノール（５０ｍｌ）との混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）、５０℃で３時間水素添加し、次に冷却し、ろ過した。ろ液をフィルターパッドのメタノール洗浄液（１００ｍｌ）と合わせ、次に減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．５ｇ、９５％）を茶色の油として与えた。
【０５３３】
【化２３７】
0003721077.tif 000235
【０５３４】
製造例５０
５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
製造例１８の手順を使用して、製造例４９の標題化合物と１−メチルピペラジンとから油（５６％）として得た。
【０５３５】
製造例５１
５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−カルボン酸
製造例２３の手順を使用して、製造例５０の標題化合物から白色の固体（８２％）として得た。
【０５３６】
【化２３８】
0003721077.tif 000236
【０５３７】
製造例５２
３−エチル−４−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イルカルボキサミド］−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
塩化オキサリル（５５０μｌ、６．３７ｍｍｏｌ）、続いてジメチルホルムアミド（２滴）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の製造例５１の標題化合物（６０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌中の氷冷した懸濁液に注意深く加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分をトルエンと共に共沸させて粉末を生成した。
【０５３８】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の粗酸塩化物の溶液を、製造例４０の標題化合物（４３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５５８μｌ、４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）との撹拌中の氷冷した懸濁液に滴下し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液とブラインを次々に用いて洗浄し、次に有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール（７０：３０：０〜０：９０：１０）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（６９５ｍｇ、７６％）を固体として得た。
【０５３９】
【化２３９】
0003721077.tif 000237
【０５４０】
製造例５３
４−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例４５Ａの手順を使用して、製造例２９の標題化合物と製造例４１の標題化合物とから白色の発泡体（７０％）として得た。
【０５４１】
【化２４０】
0003721077.tif 000238
【０５４２】
製造例５４
４−［２−（２−エトキシエトキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例５２の手順を使用して、製造例２６の標題化合物と製造例４１の標題化合物とから発泡体（６９％）として得た。
【０５４３】
【化２４１】
0003721077.tif 000239
【０５４４】
製造例５５
４−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（３−メトキシプロプ−１−オキシ）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例５２の手順を使用して、製造例２７の標題化合物と製造例４１の標題化合物とから発泡体（５２％）として得た。
【０５４５】
【化２４２】
0003721077.tif 000240
【０５４６】
製造例５６
３−エチル−４−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
エタノール（３ｍｌ）中の製造例２２の標題化合物（３３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と１Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液（８００μｌ、０．８０ｍｍｏｌ）との溶液を、３時間、室温で撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。
【０５４７】
得られた固体と製造例４０の標題化合物（１９６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（３０７μｌ、１．７６ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）との混合物を、７２時間、室温で撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに分配し、各相を分離し、有機相を乾燥し（ＮａＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５〜９０：１０）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３８２ｍｇ、７８％）を発泡体として与えた。
【０５４８】
【化２４３】
0003721077.tif 000241
【０５４９】
製造例５７
４−（２−エトキシ−５−ニトロピリジン−３−イルカルボキサミド）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
塩化オキサリル（２．７３ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）、続いてジメチルホルムアミド（２滴）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の製造例８の標題化合物（３．３１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の撹拌中の懸濁液に滴下し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留分をヘキサンと共に共沸させて、白色の固体を与えた。
【０５５０】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の粗酸塩化物の溶液を、製造例４１の標題化合物（４．０６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．３７ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（８０ｍｌ）の撹拌中の懸濁液に滴下し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留分を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）とジクロロメタン（３００ｍｌ）とに分配した。各相を分離し、水性相をジクロロメタン（２×３００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機溶液をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、紫色の固体を与えた。粗生成物をエーテルと共に粉砕し、得られた固体を集め、吸引下で乾燥して、標題化合物（６．２６ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として与えた。
【０５５１】
【化２４４】
0003721077.tif 000242
【０５５２】
製造例５８
３−エチル−４−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロピリジン−３−イルカルボキサミド］−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．８７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（２．１３ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と製造例４０の標題化合物（３．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の製造例９の標題化合物（２．９６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の撹拌中の氷冷した懸濁液に次々に加え、反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。得られた混合物を、水（２５ｍｌ）、２Ｍの塩酸（２×２５ｍｌ）、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）を逐次用いて洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残存している固体を、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９７：３）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３．３６、５８％）を白色の固体として与えた。
【０５５３】
【化２４５】
0003721077.tif 000243
【０５５４】
製造例５９
４−（５−アミノ−２−エトキシピリジン−３−イルカルボキサミド）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例５７の標題化合物（５ｇ、１１ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（２．５ｇ）とエタノール（１５０ｍｌ）との撹拌中の混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）、４０℃で３時間、次にさらに７２時間、室温で水素添加した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、淡黄色の固体を与えた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９５：５）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてエーテルと共に粉砕して、標題化合物（４．４ｇ、９４％）をベージュ色の固体として与えた。
【０５５５】
【化２４６】
0003721077.tif 000244
【０５５６】
製造例６０
４−［５−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例５８の標題化合物（３．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（２ｇ）とエタノール（１２０ｍｌ）との撹拌中の混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）、５０℃で１８時間水素添加した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（３．０１ｇ、９８％）を淡い灰色の発泡体として得た。
【０５５７】
【化２４７】
0003721077.tif 000245
【０５５８】
製造例６１
５−（５−アミノ−２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウムｔ−ブトキシド（２．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍｌ）中の製造例５９の標題化合物（２．１１ｇ、５ｍｍｏｌ）と４オングストロームの分子ふるいとの撹拌中の懸濁液に注意深く加え、反応混合物を還流下で１８時間加熱し、冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、残留分を１Ｍの塩酸（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配した。各相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）を用いて抽出し、合わせた有機溶液をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残存している茶色の油を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９６：４）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．２２ｇ、６０％）を淡黄色の固体として与えた。
【０５５９】
【化２４８】
0003721077.tif 000246
【０５６０】
製造例６２
５−［５−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．５８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（７０ｍｌ）中の製造例６０の標題化合物（２．９０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の撹拌中の懸濁液に加え、反応混合物を還流下で１８時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、次に減圧下で蒸発させて、ベージュ色の固体を与えた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９５：５）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２．２１ｇ、７９％）を白色の固体として与えた。
【０５６１】
【化２４９】
0003721077.tif 000247
【０５６２】
製造例６３
５−（５−クロロスルホニル−２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
亜硝酸ナトリウム（２９５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２０ｍｌ）と濃塩酸（２０ｍｌ）との混合物中の製造例６１の標題化合物（９００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌中の氷冷した溶液に、−２０℃未満の温度を維持するような速度で少しずつ加えた。添加が完了した時点で、混合物を２時間にわたって徐々に温めて０℃にし、次に−１５℃に再冷却した。液体二酸化硫黄（２２ｍｌ）と、水（２ｍｌ）と氷酢酸（１４ｍｌ）との混合物中の塩化銅（ＩＩ）（８６０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液とを次に加え、反応混合物を０℃で３０分間、続いてさらに２時間、室温で撹拌した。得られた混合物を撹拌中の氷水（３００ｍｌ）中に注意深く注ぎ、こうして得られた懸濁液をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、次に、残存している油をエーテルと共に粉砕して、標題化合物（７２０ｍｇ、６７％）をオフホワイトの固体として与えた。
【０５６３】
【化２５０】
0003721077.tif 000248
【０５６４】
製造例６４
５−［５−クロロスルホニル−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６３の手順を使用して、製造例６２の標題化合物からクリーム状の固体（８４％）として得た。
【０５６５】
【化２５１】
0003721077.tif 000249
【０５６６】
製造例６５
３−エチル−４−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−１−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾロ−５−カルボキサミド
製造例５６の手順を使用して、製造例１９の標題化合物と製造例４２の標題化合物とから白色の結晶性の固体（４４％）として得た。
【０５６７】
【化２５２】
0003721077.tif 000250
【０５６８】
製造例６６
３−ブロモ−２−（１，３−ジメトキシプロプ−２−オキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン
鉱油（１３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）中の６０％の水素化ナトリウム分散系を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の１，３−ジメトキシプロパン−２−オール（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，６１，４３３；４００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌中の氷冷した溶液に加え、混合物を３０分間撹拌した。製造例１３の標題化合物（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で１時間撹拌し、次に冷却した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留分を水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配した。各相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）を用いて抽出し、次に合わせた抽出物を、ブライン（３０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（５６６ｍｇ、９３％）を黄色の固体として与えた。
【０５６９】
【化２５３】
0003721077.tif 000251
【０５７０】
製造例６７
２−（１，３−ジメトキシプロプ−２−オキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
製造例１９の手順を使用して、製造例６６の標題化合物から黄色の固体（８４％）として得た。
【０５７１】
【化２５４】
0003721077.tif 000252
【０５７２】
製造例６８
３−ブロモ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリジン
製造例１４の手順に従い、酢酸エチルを溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した後に、製造例１３の標題化合物と４−ヒドロキシテトラヒドロピランとから透明な油（７０％）として得た。
【０５７３】
【化２５５】
0003721077.tif 000253
【０５７４】
製造例６９
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
製造例１９の手順を使用して、製造例６８の標題化合物から油（９２％）として得た。
【０５７５】
【化２５６】
0003721077.tif 000254
【０５７６】
製造例７０
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸ナトリウム塩
製造例６９の標題化合物（６１１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と１Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液（１．６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）とエタノール（６ｍｌ）との混合物を、室温で６時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を水（１６ｍｌ）中に溶解し、次に溶液を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）を用いて洗浄し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（５２０ｍｇ、９３％）を黄褐色の固体として得た。
【０５７７】
【化２５７】
0003721077.tif 000255
【０５７８】
製造例７１
２−（１，３−ジメトキシプロプ−２−オキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−カルボン酸ナトリウム塩
製造例７０の手順を使用して、製造例６７の標題化合物から固体（９２％）として得た。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋１）+．
製造例７２
４−［２−（１，３−ジメトキシプロプ−２−オキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド  製造例７１の標題化合物（４１８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と製造例４１の標題化合物（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）との混合物を、室温で３６時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分をジクロロメタン（１０ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）とに分配し、各相を分離し、水性相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）を用いて抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残存している黄色の油を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９６：４）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、５６％）をオフホワイトの固体として与えた。
【０５７９】
【化２５８】
0003721077.tif 000256
【０５８０】
製造例７３
３−ブロモ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロフラン−３（Ｒ）−イルオキシ）ピリジン
製造例１７の手順を使用して、製造例１３の標題化合物と（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランとから油（８９％）として得た。
【０５８１】
【化２５９】
0003721077.tif 000257
【０５８２】
製造例７４
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロフラン−３（Ｒ）−イルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
製造例１９の手順を使用して、製造例７３の標題化合物から油（８４％）として得た。
【０５８３】
【化２６０】
0003721077.tif 000258
【０５８４】
製造例７５
３−エチル−４−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロフラン−３（Ｒ）−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例５６の手順を使用して、製造例７４の標題化合物と製造例４０の標題化合物とから発泡体（７８％）として得た。
【０５８５】
【化２６１】
0003721077.tif 000259
【０５８６】
製造例７６
４−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例７０の標題化合物（５２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と製造例４１の標題化合物（２８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１９９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（２２６μｌ、１．３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）との混合物を、１週間室温で撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を次に加え、得られた混合物をブライン（２×５０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残留分を、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール（３２：６４：４〜０：９５：５）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（６０３ｍｇ、８６％）を白色の発泡体として与えた。
【０５８７】
【化２６２】
0003721077.tif 000260
【０５８８】
製造例７７
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
ピリジン（５０ｍｌ）中の製造例２８の標題化合物（３．０７ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）と製造例４１の標題化合物（２．０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）との撹拌中の混合物を、５０℃で４８時間加熱し、次に冷却し、減圧下で蒸発させた。残留分をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残存している茶色の発泡体を、酢酸エチル：メタノール（１００：０〜９０：１０）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３．１９ｇ、７１％）を白色の発泡体として与えた。
【０５８９】
【化２６３】
0003721077.tif 000261
【０５９０】
製造例７８
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−プロポキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
製造例１８の手順を使用して、製造例４９の標題化合物と１−エチルピペラジンとから油（５３％）として得た。
【０５９１】
【化２６４】
0003721077.tif 000262
【０５９２】
製造例７９
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−カルボン酸
製造例７８の標題化合物（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）とメタノール（１０ｍｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、固体の二酸化炭素を用いて処理してそのｐＨを７に調節し、次に減圧下で蒸発させた。残留分をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）と共に粉砕し、合わせた有機溶液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（３４０ｍｇ、９５％）を白色の固体として与えた。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ）+．
製造例８０
４−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
塩化オキサリル（１２２μｌ、５．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の製造例７９の標題化合物（４７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（３滴）との撹拌中の溶液に滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）と共に共沸させ、次いで、ピリジン（１０ｍｌ）中の製造例４１の標題化合物（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌中の氷冷した溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）とに分配し、各相を分離し、水性相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＮａＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、次に粗生成物を、酢酸エチル：メタノール（８０：２０）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５００ｍｇ、３７％）を無色のガラスとして得た。
【０５９３】
【化２６５】
0003721077.tif 000263
【０５９４】
製造例８１
２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−３−ブロモ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン
テトラヒドロフラン（４．１ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの２Ｍの溶液と２−ベンジルオキシエタノール（１．１６ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）との混合物を、約０℃で１時間撹拌した。製造例１３の標題化合物（２．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に懸濁し、懸濁液を２Ｍの塩酸（３×１０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を、水性重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）を用いて抽出した。この合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、次に粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．９５ｇ、７４％）を油として与えた。
【０５９５】
【化２６６】
0003721077.tif 000264
【０５９６】
製造例８２
２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
製造例２１の手順を使用して、製造例８１の標題化合物から油（４２％）として得た。
【０５９７】
【化２６７】
0003721077.tif 000265
【０５９８】
製造例８３
２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−カルボン酸ヒドロクロリド
製造例２６の手順を使用して、製造例８２の標題化合物から淡黄色の固体（８８％）として得た。
【０５９９】
【化２６８】
0003721077.tif 000266
【０６００】
製造例８４
４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例５２の手順を使用して、製造例８３の標題化合物と製造例４１の標題化合物とからオレンジ色の固体（８０％）として得た。
【０６０１】
【化２６９】
0003721077.tif 000267
【０６０２】
製造例８５
２−ベンジル−３−エチル−４−ニトロピラゾール−５−カルボキサミド
炭酸セシウム（２．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の製造例３５の標題化合物（１．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の撹拌中の氷冷した溶液に加え、懸濁液を３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．０６ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル（１２５ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）とに分配し、各相を分離し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残留分を、酢酸エチルを溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．１３ｇ、４７％）を白色の固体として与えた。
【０６０３】
【化２７０】
0003721077.tif 000268
【０６０４】
製造例８６
４−アミノ−２−ベンジル−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例４０の手順を使用して、製造例８５の標題化合物から淡いピンク色の固体（９０％）として得た。
【０６０５】
【化２７１】
0003721077.tif 000269
【０６０６】
製造例87
2-ベンジル-4-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-3-エチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例56に記載の手順を使用して、製造例18と製造例86の標記化合物から白色結晶質泡状物(46%)として得た。
【０６０７】
【化２７２】
0003721077.tif 000270
【０６０８】
製造例88a
3-エチル-1-(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチル-4-ニトロピラゾール-5-カルボキサミド
および
製造例88b
3-エチル-2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチル-4-ニトロピラゾール-5-カルボキサミド
製造例35の標記化合物(2.2g, 11.95ミリモル)、2-クロロメチル-1-メチルイミダゾール塩酸塩(J. Chem. Soc., 1957, 3305; 2.0g, 11.95ミリモル)、炭酸セシウム(8.5g, 26.3ミリモル)、およびジメチルホルムアミド(100ml)の混合物を室温で6時間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を蒸発除去した。残留物を水(150ml)とジクロロメタン(150ml)との間に分配し、相分離を起こさせ、水性相をジクロロメタンで抽出した(2×150ml)。抽出物を合わせて乾燥し(MgSO4)、減圧下で溶媒を蒸発除去し、残留物をジクロロメタン:メタノール(90:10)中ですりつぶし、得られた固体を捕集し、吸引乾燥して、初めの標記化合物(1-異性体; 305mg, 9%)をクリーム状固体として得た。
【０６０９】
【化２７３】
0003721077.tif 000271
【０６１０】
濾液から減圧下にて溶媒を蒸発除去し、得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水(90:10:1)を溶離液とするシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、後の標記化合物(2-異性体; 480mg, 14%)を固体として得た。
【０６１１】
【化２７４】
0003721077.tif 000272
【０６１２】
製造例89
4-アミノ-3-エチル-2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例40に記載の手順を使用して、製造例88bの標記化合物からピンク色固体(92%)として得た。
【０６１３】
【化２７５】
0003721077.tif 000273
【０６１４】
製造例90
3-エチル-4-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例45Aに記載の手順を使用して、製造例29と製造例89の標記化合物から固体(48%)として得た。
【０６１５】
【化２７６】
0003721077.tif 000274
【０６１６】
製造例91a
1-(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチル-4-ニトロ-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボキサミド
および
製造例91b
2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチル-4-ニトロ-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例34の標記化合物(5.0g, 25.3ミリモル)、2-クロロメチル-1-メチルイミダゾール塩酸塩(J. Chem. Soc., 1957, 3305; 4.6g, 27.7ミリモル)、炭酸セシウム(18.1g, 55.6ミリモル)、およびアセトニトリル(100ml)の混合物を50℃にて5時間撹拌し、次いで冷却した。酢酸エチル(300ml)を加え、本混合物を水で洗浄し(2×400ml)、MgSO4で乾燥し、そして減圧にて約200mlの体積になるまで濃縮した。生成した沈殿物を捕集し、減圧での濾液からの溶媒の蒸発除去によって得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して得た物質と合わせて、乾燥後において、初めの化合物(1-異性体; 1.0g, 13%)を白色結晶として得た。
【０６１７】
【化２７７】
0003721077.tif 000275
【０６１８】
結晶化の母液から減圧にて溶媒を蒸発除去し、得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して後の化合物(2-異性体; 700mg, 9%)を固体として得た。
【０６１９】
【化２７８】
0003721077.tif 000276
【０６２０】
製造例92
4-アミノ-2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチル-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例91bの標記化合物(500mg, 1.71ミリモル)、活性炭担持10%パラジウム(150mg)、およびエタノール(20ml)の混合物を345kPa(50psi)で4時間撹拌して水素化し、次いで濾過した。濾液を、フィルターパッドを50mlのジクロロメタン:メタノール(80:20)で洗浄した液と一緒にして、減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチルから再結晶して、標記化合物を淡いピンク色の固体(320mg, 71%)として得た。
【０６２１】
【化２７９】
0003721077.tif 000277
【０６２２】
製造例93
3-(2-フェニルエテニル)ピリダジン
ベンズアルデヒド(6.11ml, 60ミリモル)と3-メチルピリダジン(2.83g, 30ミリモル)との混合物に撹拌しながら塩化亜鉛(820mg, 6モリモル)を加え、本混合物を150℃で20時間加熱した。冷却した反応混合物を、ジクロロメタン(40ml)と2Mの水酸化ナトリウム水溶液(20m)とに分配し、相分離を起こさせ、ジクロロメタン相を水性相のジクロロメタン抽出物(80ml)と合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール(99:1)を溶離液とするシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を固体として得た(59%)。
【０６２３】
【化２８０】
0003721077.tif 000278
【０６２４】
製造例94
3-ヒドロキシメチルピリダジン
製造例93の標記化合物(3.60g, 0.02モル)をメタノール(150ml)中に溶解して得た溶液に−10℃にてオゾンを吹き込んだ。30分後、混合物を窒素でパージし、ホウ水素化ナトリウム(750mg, 0.02モル)を少量ずつ加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を2Mの塩酸で酸性にし、次いで0.880アンモニア水で塩基性にし、減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール(98:2〜96:4)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を固体として得た(76%)。
【０６２５】
【化２８１】
0003721077.tif 000279
【０６２６】
製造例95
3-クロロメチルピリダジン塩酸塩
製造例94の標記化合物(920mg, 8ミリモル)を含んでいる氷冷フラスコに塩化チオニル(3.05ml, 42ミリモル)を加え、反応混合物を室温で45分撹拌し、次いで減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物をトルエン(40ml)と共に共沸蒸留して、粗製の標記化合物(1.4g)を褐色固体として得た。
【０６２７】
【化２８２】
0003721077.tif 000280
【０６２８】
製造例96
4-ニトロ-3-n-プロピル-2-(ピリダジン-3-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例95の標記化合物(700mg, 4.24ミリモル)、製造例34の標記化合物(840mg, 4.24ミリモル)、炭酸セシウム(3.45g, 10.6ミリモル)、およびアセトニトリル(30ml)の混合物を80℃にて2時間撹拌し、次いで自然冷却した。ブライン(30ml)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し(2×80ml)、抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留した褐色油状物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(480mg, 39%)を黄色固体として得た。
【０６２９】
【化２８３】
0003721077.tif 000281
【０６３０】
製造例97
4-アミノ-3-n-プロピル-2-(ピリダジン-3-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例40に記載の手順を使用して、製造例96の標記化合物からピンク色のガム状物(97%)として得た。
【０６３１】
【化２８４】
0003721077.tif 000282
【０６３２】
製造例98
4-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-3-n-プロピル-2-(ピリダジン-3-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例45Aに記載の手順を使用して、製造例28と製造例97の標記化合物からオレンジ色のガム状物(42%)として得た。
【０６３３】
【化２８５】
0003721077.tif 000283
【０６３４】
製造例99
2-メチルピリミジン-1-オキシド
塩酸ヒドロキシルアミン(34.75g, 0.50モル)とフェノールフタレイン(50mg)をエタノール(200ml)中に混合して得た懸濁液を撹拌し、これに新たに調製したナトリウム金属(11.5g, 0.50モル)のエタノール(170ml)溶液を、無色の溶液が保持されるように1時間で滴下し、本混合物を室温で3時間撹拌した。アセトニトリル(26ml, 0.50モル)を加え、本混合物を室温でさらに2時間、次いで45℃で48時間撹拌した。こうして得られた混合物を濾過し、減圧にて濾液を約100mlの体積になるまで濃縮し、次いで0℃に冷却した。得られた沈殿物を捕集し、吸引乾燥して中間体のアセトアミドオキシム(9.9g, 27%)を白色結晶として得た。
【０６３５】
ジメチルホルムアミド(100ml)とトルエン(100ml)との混合物を撹拌し、これに三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル錯体(9.5ml, 75ミリモル)を、次いで1,1,3,3-テトラメトキシプロパン(11.5ml, 70ミリモル)を加えた。次いでアセトアミドオキシム(5.0g, 67.5ミリモル)を加え、反応混合物を45分加熱還流してから自然冷却した。減圧にて反応混合物から溶媒を蒸発除去し、残留した褐色油状物を、ジクロロメタン:メタノール(80:20)(100ml)と炭酸ナトリウム水溶液(100ml)とに分配した。相分離を起こさせ、水性相をジクロロメタン:メタノール(80:20)(10×50ml)で抽出し、有機溶液を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール(98:2)を溶離液とするシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(2.5g, 34%)をオレンジ色固体として得た。
【０６３６】
【化２８６】
0003721077.tif 000284
【０６３７】
製造例100
2-クロロメチルピリミジン
製造例99の標記化合物(2.5g, 22.7ミリモル)とオキシ塩化リン(18ml, 193ミリモル)との混合物を撹拌しながら2時間加熱還流し、次いで自然冷却した。本混合物を撹拌しながら氷上に注ぎ、固体炭酸ナトリウムを使用して3時間で中和した。得られた水溶液をジクロロメタンで抽出し(3×100ml)、抽出物を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留した褐色油状物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜97:3)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(510mg, 17%)を得た。
【０６３８】
【化２８７】
0003721077.tif 000285
【０６３９】
製造例101a
4-アミノ-3-n-プロピル-1-(ピリミジン-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
および
製造例101b
4-アミノ-3-n-プロピル-2-(ピリミジン-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例36の標記化合物(1.2g, 6ミリモル)をジメチルホルムアミド(10ml)中に溶解して得た溶液を氷冷撹拌し、これに水酸化カリウム(393mg, 7ミリモル)を加え、本混合物を室温にて1時間撹拌した。製造例100の標記化合物(900mg, 7ミリモル)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を水(10ml)とジクロロメタン(15ml)とに分配し、相分離を起こさせ、水性相をジクロロメタンで抽出した(2×15ml)。有機溶液を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶離液とするシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物の混合物(分離されていない)(1.06g, 67%)を淡いピンク色固体として得た。1H-NMRスペクトルの分析により、N1:N2比(すなわち、1-異性体:2-異性体)が22:78であることがわかった。
【０６４０】
【化２８８】
0003721077.tif 000286
【０６４１】
製造例102a
4-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-3-n-プロピル-1-(ピリミジン-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
および
製造例102b
4-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-3-n-プロピル-2-(ピリミジン-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例29の標記化合物(680mg, 1.6ミリモル)と製造例101a/101bの標記化合物(417mg, 1.6ミリモル)をジクロロメタン(20ml)中に混合して得た懸濁液を氷冷撹拌し、これにトリエチルアミン(1.12ml, 8.0ミリモル)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌し、水(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留した褐色泡状物を、ジクロロメタン:メタノール(98:2〜95:5)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、初めの標記化合物(1-異性体; 56mg, 6%)をオレンジ色のガム状物として得た。
【０６４２】
【化２８９】
0003721077.tif 000287
【０６４３】
次いで後の標記化合物(2-異性体; 460mg, 47%)をオレンジ色の泡状物として得た。
【０６４４】
【化２９０】
0003721077.tif 000288
【０６４５】
製造例103a
4-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-3-n-プロピル-1-(ピリミジン-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
および
製造例103b
4-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-3-n-プロピル-2-(ピリミジン-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例45Aに記載の手順を使用して、製造例28と製造例101a/101bの標記化合物から異性体の混合物(88%)として得た。LRMS: m/z 586 (M+1)+
製造例104
4-アミノ-3-n-プロピル-1-(ピリジン-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例41に記載の手順を使用して、製造例39aの標記化合物から固体(92%)として得た。
【０６４６】
【化２９１】
0003721077.tif 000289
【０６４７】
製造例105
4-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-3-n-プロピル-1-(ピリジン-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例45Aに記載の手順を使用して、製造例28と製造例104の標記化合物から褐色泡状物(74%)として得た。
【０６４８】
【化２９２】
0003721077.tif 000290
【０６４９】
製造例106
4-アミノ-3-エチル-1-(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例40に記載の手順を使用して、製造例88aの標記化合物からピンク色の泡状物(95%)として得た。
【０６５０】
【化２９３】
0003721077.tif 000291
【０６５１】
製造例107
4-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-3-エチル-1-(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例45Aに記載の手順を使用して、製造例28と製造例106の標記化合物から固体(78%)として得た。
【０６５２】
【化２９４】
0003721077.tif 000292
【０６５３】
製造例108
4-アミノ-1-(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチル-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例40に記載の手順を使用して、製造例91aの標記化合物からクリーム状固体(78%)として得た。
【０６５４】
【化２９５】
0003721077.tif 000293
【０６５５】
製造例109
4-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-1-(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチル-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例52に記載の手順を使用して、製造例25と製造例108の標記化合物から得た(67%)。
【０６５６】
【化２９６】
0003721077.tif 000294
【０６５７】
製造例110
3-ブロモ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン
4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン(560mg, 4.89ミリモル)、鉱油中60%水素化ナトリウム分散液(200mg, 4.89ミリモル)、およびテトラヒドロフラン(30ml)の混合物を約0℃で30分撹拌した。製造例13の標記化合物(600mg, 1.63ミリモル)を加え、反応混合物を90分加熱還流し、次いで自然冷却した。減圧にて混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチル(50ml)中に懸濁し、この懸濁液を、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(2×20ml)、水(20ml)、およびブライン(20ml)で逐次的に洗浄した。こうして得られた溶液をMgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して標記化合物(660mg, 70%)を黄色油状物として得た。
【０６５８】
【化２９７】
0003721077.tif 000295
【０６５９】
製造例111
5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル
製造例110の標記化合物(640mg, 1.43ミリモル)をエタノール(20ml)中に溶解して得た溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン(2ml, 1.43ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(200mg, 0.173ミリモル)を加え、この反応混合物を、密封容器中において、一酸化炭素の雰囲気下で100℃にて1034kPa(150psi)で18時間加熱し、次いで自然冷却した。得られた混合物から減圧にて溶媒を蒸発除去し、ジクロロメタン:メタノール(96.5:3.5)を溶離液とするシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標記化合物(550mg, 87%)をオレンジ色固体として得た。
【０６６０】
【化２９８】
0003721077.tif 000296
【０６６１】
製造例112
5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-カルボン酸ナトリウム塩
製造例111の標記化合物(550mg, 1.25ミリモル)、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(2.4ml, 2.40ミリモル)、およびエタノール(5ml)の混合物を室温で18時間撹拌し、次いで減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を水(15ml)と酢酸エチル(15ml)とに分配し、相分離を起こさせ、水性相から減圧にて溶媒を蒸発除去して、標記化合物(510mg, 94%)を白色固体として得た。
【０６６２】
【化２９９】
0003721077.tif 000297
【０６６３】
製造例113a
4-アミノ-1-(2-モルホリン-4-イル)エチル-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボキサミド
および
製造例113b
4-アミノ-2-(2-モルホリン-4-イル)エチル-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例36の標記化合物(2.0g, 11.96ミリモル)と水酸化カリウム(800mg, 14.35ミリモル)をジメチルホルムアミド(20ml)中に溶解して得た溶液を撹拌し、これに4-(2-クロロエチル)モルホリン〔塩酸塩を塩基性にすることによって得られる(2.67g, 14.35ミリモル)〕を加え、反応混合物を18時間加熱還流し、次いで自然冷却した。混合物から減圧にて溶媒を蒸発除去し、ジクロロメタン:メタノール:氷酢酸(95:5:1)を溶離液とするシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、後の標記化合物(2-異性体; 480mg, 14%)を得た。
【０６６４】
【化３００】
0003721077.tif 000298
【０６６５】
次いで、初めの標記化合物(1-異性体; 350mg, 10%)を得た。
【０６６６】
【化３０１】
0003721077.tif 000299
【０６６７】
製造例114
3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸塩酸塩
5,5-ジメチル-2,4-ジオキソヘキサン酸エチルエステル(J. Org. Chem., 1997, 62, 5908; 6.1g, 30.5ミリモル)をエタノール(20ml)中に溶解して得た溶液にヒドラジン水和物(1.7ml, 35ミリモル)を撹拌しながら滴下し、反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物をジクロロメタン(20ml)と水(20ml)とに分配し、相分離を起こさせ、水性相をジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。有機溶液を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して粗製エステルを黄色固体として得た。
【０６６８】
この粗製エステル、1,4-ジオキサン(100ml)、および2M水酸化ナトリウム水溶液(25.5ml, 51ミリモル)の混合物を室温で72時間撹拌し、反応混合物のpH値が2になるよう塩酸で調節した。得られた混合物から減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を加温エタノール中ですりつぶした。本混合物を濾過し、濾液から減圧にて溶媒を蒸発除去して標記化合物(5.06g, 81%)をオレンジ色固体として得た。δ(DMSOd6): 1.26(9H, s), 6.46(1H, s)。
【０６６９】
製造例115
3-t-ブチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
撹拌状態の氷冷した濃硫酸(7.5ml)に製造例114の標記化合物(1.5g, 7.3ミリモル)を少量ずつ加え、本混合物を40℃に加温し、発煙硝酸(1.13ml)を内部温度が50℃未満に保持されるように滴下した。反応混合物を50℃で7時間撹拌し、次いで自然冷却し、そして氷/水(100g)上に慎重に注いだ。得られた懸濁液を2時間撹拌してから濾過し、捕集した固体を水で洗浄し、吸引乾燥して標記化合物(975mg, 63%)を白色固体として得た。δ(DMSOd6): 1.33(9H, s)。LRMS: m/z 231 (M+18)+。
【０６７０】
製造例116
3-t-ブチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
製造例115の標記化合物(970mg, 4.55ミリモル)とジメチルホルムアミド(１滴)をジクロロメタン(20ml)中に溶解して得た溶液を氷冷撹拌し、これに塩化オキサリル(1.59ml, 18.2ミリモル)を滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を、最初はジクロロメタンと共に、次いで0.88アンモニア水と共に共沸蒸留した。こうして得られた物質を、加温エタノール中で、次いでアセトニトリル中ですりつぶし、混合物を濾過し、濾液から減圧にて溶媒を蒸発除去して標記化合物(955mg, 99%)を白色固体として得た。
【０６７１】
【化３０２】
0003721077.tif 000300
【０６７２】
製造例117
3-t-ブチル-4-ニトロ-1-(ピリジン-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例116の標記化合物(960mg, 4.55ミリモル)、炭酸セシウム(3.7g, 11.36ミリモル)、2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(821mg, 5.00ミリモル)、およびアセトニトリル(20ml)の混合物を70℃で20時間撹拌し、自然冷却し、そして濾過した。濾液から減圧にて溶媒を蒸発除去し、得られた残留物を、酢酸エチル:メタノール(100:0〜95:5)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(300mg, 22%)を黄色固体として得た。
【０６７３】
【化３０３】
0003721077.tif 000301
【０６７４】
製造例118
4-アミノ-3-t-ブチル-1-(ピリジン-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例117の標記化合物(290mg, 0.96ミリモル)と活性炭担持10%パラジウム(29mg)をエタノール(20ml)中に混合して得た混合物を、室温にて345kPa(50psi)で7時間撹拌して水素化処理し、次いで濾過した。フィルター・パッドをエタノールで洗浄し、濾液と洗浄液とを合わせて減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、酢酸エチル:メタノール(100:0〜95:5)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(220mg, 84%)をオレンジ色固体として得た。
【０６７５】
【化３０４】
0003721077.tif 000302
【０６７６】
製造例119
4-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-3-n-プロピル-2-(ピリジン-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(250mg, 1.8ミリモル)、トリエチルアミン(350μl, 2.5ミリモル)、製造例112の標記化合物(510mg, 1.18ミリモル)、および製造例41の標記化合物(330mg, 1.25ミリモル)をテトラヒドロフラン(20ml)中に溶解して得た溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(350mg, 1.8ミリモル)を撹拌しながら加え、反応混合物を室温で72時間撹拌し、次いで減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を酢酸エチル中で数回すりつぶして標記化合物(175mg, 21%)を白色固体として得た。
【０６７７】
【化３０５】
0003721077.tif 000303
【０６７８】
製造例120
4-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-2-(モルホリン-4-イル)エチル-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボキサミド
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(200mg, 1.5ミリモル)、トリエチルアミン(278μl, 2.0ミリモル)、製造例23の標記化合物(371mg, 1.0ミリモル)、および製造例113bの標記化合物(250mg, 0.9ミリモル)をジクロロメタン(20ml)中に溶解して得た溶液に撹拌しながら1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(280mg, 1.5ミリモル)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。本混合物を水(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去し、得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール(97:3〜95:5)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(430mg, 68%)を白色固体として得た。
【０６７９】
【化３０６】
0003721077.tif 000304
【０６８０】
製造例121
3-t-ブチル-4-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-1-(ピリジン-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
製造例118の標記化合物(220mg, 0.805ミリモル)とトリエチルアミン(330μl, 2.42ミリモル)をジクロロメタン(10ml)中に溶解して得た溶液を氷冷撹拌し、これに製造例28の標記化合物(384mg, 0.967ミリモル)を滴下し、反応混合物を室温で14時間撹拌した。本混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(5ml)とブライン(5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。 得られた残留物を、酢酸エチル:メタノール(100:0〜90:10)の溶離勾配を、次いでジクロロメタン:メタノール(100:0〜95:5)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって２回精製して、標記化合物(156mg, 32%)を白色固体として得た。
【０６８１】
【化３０７】
0003721077.tif 000305
【０６８２】
製造例122
4-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-1-(2-モルホリン-4-イル)エチル-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボキサミド
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(945mg, 7.0ミリモル)、N-エチルジイソプロピルアミン(1.22ml, 7.0ミリモル)、製造例113aの標記化合物(1.82g, 6.5ミリモル)、および製造例23の標記化合物(428mg, 1.25ミリモル)をテトラヒドロフラン(120ml)中に溶解して得た溶液に撹拌しながら1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.34g, 7.0ミリモル)を加え、反応混合物を室温で72時間撹拌した。本混合物から減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液(50ml)とジクロロメタン(100ml)とに分配した。相分離を起こさせ、水性相をジクロロメタン(2×100ml)で抽出し、有機溶液を合わせてブライン(3×50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物をエーテル中ですりつぶし、次いで酢酸エチル-メタノールから再結晶して、標記化合物(310mg, 42%)を白色固体として得た。
【０６８３】
【化３０８】
0003721077.tif 000306
【０６８４】
製造例123
3-エチル-1-メチル-4-ニトロピラゾール-5-カルボキサミド
および
製造例124
3-エチル-2-メチル-4-ニトロピラゾール-5-カルボキサミド
【０６８５】
【化３０９】
0003721077.tif 000307
【０６８６】
製造例35の標記化合物(100g, 0.54モル)と炭酸セシウム(194g, 0.60モル)をN,N-ジメチルホルムアミド(1000ml)中に混合して得た混合物を室温で45分撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ヨウ化メチル(37.2ml, 0.60モル)を滴下し、滴下が完了してから反応混合物を室温で18時間撹拌した。本混合物を減圧にて濃縮し、残留物を酢酸エチル(500ml)と水(300ml)とに分配した。相分離を起こさせ、水性相を酢酸エチル(4×500ml)で抽出し、有機溶液を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた粗製物をジクロロメタン/酢酸エチルから再結晶してN1異性体の一部(17.0g, 16%)を得た。濾液から減圧にて溶媒を蒸発除去し、酢酸エチル:ペンタン(80:20)を溶離液とするシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、製造例123の標記化合物(25.0g, 23%)を白色固体として得た。
【０６８７】
【化３１０】
0003721077.tif 000308
【０６８８】
そして製造例124の標記化合物(28.4g, 27%)を白色固体として得た。
【０６８９】
【化３１１】
0003721077.tif 000309
【０６９０】
製造例125
2-メチル-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【０６９１】
【化３１２】
0003721077.tif 000310
【０６９２】
ナトリウム(4.83g, 0.21モル)をエタノール(200ml)中に溶解して得た溶液に、シュウ酸ジエチル(27.2ml, 0.2モル)を2-ペンタノン(21.2ml, 0.2モル)中に溶解して得た溶液を滴下し、反応混合物を60℃で5時間撹拌し、次いで氷浴中にて冷却した。酢酸(11.5ml, 0.2モル)を使用して溶液を中和し、N-メチルヒドラジン(10.6ml, 0.2モル)を滴下した。本混合物を室温でさらに4時間撹拌し、減圧にて濃縮した。残留物をジクロロメタン(300ml)と水(200ml)とに分配し、相分離を起こさせた。水性層をジクロロメタン(3×100ml)で抽出し、有機溶液を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた粗製物を、酢酸エチル:ヘキサン(25:75)を溶離液とするシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、1-メチル-3-n-プロピル-ピラゾール-5-カルボン酸エチル(6.1g)と標記化合物(22.1g, 56%)を得た。
【０６９３】
【化３１３】
0003721077.tif 000311
【０６９４】
製造例126
2-メチル-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボン酸
【０６９５】
【化３１４】
0003721077.tif 000312
【０６９６】
製造例125の標記化合物(21.5g, 0.11モル)を水酸化ナトリウム水溶液(50ml, 6N, 0.3モル)中に混合して得た混合物を3時間加熱還流した。混合物を冷却して水(50ml)で希釈し、濃塩酸(25ml)を使用して酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、そして乾燥して標記化合物(17.3g, 94%)を淡黄色固体として得た。この固体の一部(1g)を水/エタノールから再結晶した。融点120〜122℃。
【０６９７】
【化３１５】
0003721077.tif 000313
【０６９８】
製造例127
2-メチル-4-ニトロ-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボン酸
【０６９９】
【化３１６】
0003721077.tif 000314
【０７００】
製造例32に記載の手順に類似した手順を使用して、製造例126の標記化合物から固体(89%)として得た。
【０７０１】
【化３１７】
0003721077.tif 000315
【０７０２】
製造例128
2-メチル-4-ニトロ-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボキサミド
【０７０３】
【化３１８】
0003721077.tif 000316
【０７０４】
製造例127の標記化合物(18.6g, 87.3ミリモル)を塩化チオニル(75ml)中に混合して得た混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を冷却して減圧にて濃縮し、残留物を氷/水酸化アンモニウム混合物中に注ぎ込んだ。本混合物をジクロロメタン(4×100ml)で抽出し、有機抽出物を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。この粗製物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:1)を溶離液とするシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(6.8g, 37%)を固体として得た。
【０７０５】
【化３１９】
0003721077.tif 000317
【０７０６】
製造例129
2,3-ジエチル-4-ニトロ-ピラゾール-5-カルボキサミド
【０７０７】
【化３２０】
0003721077.tif 000318
【０７０８】
製造例35の標記化合物(15.0g, 81.0ミリモル)と炭酸セシウム(29.3g, 90.0ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(100ml)中に混合して得た懸濁液にヨウ化エチル(7.2ml, 90.0ミリモル)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。本混合物を減圧にて濃縮し、残留物を水(100ml)中ですりつぶし、得られた固体を濾過して乾燥した。この固体をエーテル(250ml)中に混合して得た懸濁液を35℃で1時間加熱し、沈殿物を濾過して乾燥した。これを酢酸エチルから再結晶して、標記化合物を結晶質固体(5.8g, 34%)として得た。
【０７０９】
【化３２１】
0003721077.tif 000319
【０７１０】
製造例130
3-エチル-4-ニトロ-2-(ピリダジン-3-イル)メチル-ピラゾール-5-カルボキサミド
【０７１１】
【化３２２】
0003721077.tif 000320
【０７１２】
製造例35の標記化合物(2.65g, 14.5ミリモル)、製造例95の標記化合物(2.65g, 16.1ミリモル)、および炭酸セシウム(13.1g, 40.2ミリモル)をアセトニトリル(100ml)中に混合して得た混合物を撹拌しながら18時間還流した。反応混合物を冷却して減圧にて濃縮し、残留物を水中に懸濁し、ジクロロメタン(5×100ml)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、シリカゲルに吸着させ、メタノール:ジクロロメタン(5:95〜10:90)を溶離勾配として、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって本物質を単離して、3-エチル-4-ニトロ-1-(ピリダジン-3-イル)メチル-ピラゾール-5-カルボキサミド(1.31g)と標記化合物(1.81g, 45%)を淡黄色固体として得た。
【０７１３】
【化３２３】
0003721077.tif 000321
【０７１４】
製造例131
3-エチル-4-ニトロ-2-[1-(ピリダジン-2-イル)エチル]-ピラゾール-5-カルボキサミド
【０７１５】
【化３２４】
0003721077.tif 000322
【０７１６】
2-エチルピリジン(20.0g, 187ミリモル)、N-ブロモスクシンイミド(38.0g, 213ミリモル)、および過酸化ベンゾイル(1.0g, 水中75%)を1,1,1-トリクロロエチレン(200ml)中に混合して得た混合物を3時間加熱還流した。本混合物を冷却して濾過し、濾液を水(2×100ml)、チオ硫酸ナトリウム水溶液(100ml)、およびブライン(100ml)で洗浄した。本溶液をMgSO4で乾燥し、活性炭を通して濾過し、次いで臭化水素酸(25ml, 62%)を加えた。本溶液を減圧にて濃縮し、トルエンと共に共沸蒸留して2-(1-ブロモエチル)ピリジン塩酸塩を暗色油状物(66.0g)として得た。
【０７１７】
製造例35の標記化合物(8.0g, 43.4ミリモル)、炭酸セシウム(35.0g, 107.4ミリモル)、および粗製の2-(1-ブロモエチル)ピリジン塩酸塩(13.6g, 52.0ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(80ml)中に混合して得た混合物を室温で20時間撹拌した。本混合物を減圧にて濃縮し、残留物を酢酸エチル(150ml)と水(50ml)とに分配した。相分離を起こさせ、有機相をさらなる水(3×50ml)とブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留油状物を、ペンタン:酢酸エチル:メタノール(90:10:0〜0:100:0〜0:90:10)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、N1異性体(4.3g)と標記化合物(5.7g, 45%)を得た。
【０７１８】
【化３２５】
0003721077.tif 000323
【０７１９】
製造例132
3-エチル-2-(6-メチルピリジン-2-イル)メチル-4-ニトロピラゾール-5-カルボキサミド
【０７２０】
【化３２６】
0003721077.tif 000324
【０７２１】
製造例35の標記化合物(4.32g, 23.5ミリモル)と塩化6-メチル-2-ピコリル塩酸塩(5.0g, 23.4ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)中に混合して得た混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物を水(50ml)とジクロロメタン(50ml)とに分配した。相分離を起こさせ、水性相をジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、有機溶液を合わせてブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶離液として使用して、そしてペンタン:酢酸エチル(50:50〜0:100)の溶離勾配を繰り返し使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって２回精製して、N1異性体(1.0g)と標記化合物(2.47g, 36%)を白色固体として得た。
【０７２２】
【化３２７】
0003721077.tif 000325
【０７２３】
製造例133
2-メトキシ-6-メチルピリジン
【０７２４】
【化３２８】
0003721077.tif 000326
【０７２５】
6-メチルピリジン-2-オン(7.3g, 67.0ミリモル)をジクロロメタン(100ml)中に混合して得た懸濁液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(10.0g, 67.6ミリモル)を少量ずつ加え、添加終了後、反応混合物を室温で24時間撹拌した。ジクロロメタン(50ml)と水酸化ナトリウム水溶液(50ml, 2N)を加え、相分離を起こさせた。水性相をジクロロメタン(2×50ml)で抽出し、有機溶液を合わせてブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた粗製物を、ペンタン:ジクロロメタン(66:34〜0:100)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(2.25g, 27%)を無色油状物として得た。
【０７２６】
【化３２９】
0003721077.tif 000327
【０７２７】
製造例134
6-ブロモメチル-2-メトキシピリジン
【０７２８】
【化３３０】
0003721077.tif 000328
【０７２９】
製造例133の標記化合物(2.5g, 20.3ミリモル)、N-ブロモスクシンアミド(3.7g, 20.8ミリモル)、および過酸化ベンゾイル(100mg, 0.41ミリモル)を1,1,1-トリクロロエタン(50ml)中に混合して得た混合物を撹拌しながら3時間還流し、そして室温にてさらに16時間撹拌した。反応混合物を水(2×25ml)、チオ硫酸ナトリウム水溶液(25ml)、およびブライン(25ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を臭化水素酸(62%, 2.4ml)と共に充分に振とうし、懸濁液を減圧にて濃縮し、トルエンと共に２回共沸蒸留して、標記化合物を黄色固体として得た。
【０７３０】
【化３３１】
0003721077.tif 000329
【０７３１】
製造例135
3-エチル-2-(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル-4-ニトロ-ピラゾール-5-カルボキサミド
【０７３２】
【化３３２】
0003721077.tif 000330
【０７３３】
製造例134の標記化合物(5.2g, 18.4ミリモル)、炭酸セシウム(6.58g, 32.5ミリモル)、および製造例35の標記化合物(3.4g, 18.4ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)中に混合して得た混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物をエーテル(100ml)と水(50ml)に分配し、相分離を起こさせた。有機相をブライン(20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留したガム状物をエーテル中ですりつぶして、標記化合物(640mg, 11%)を白色固体として得た。減圧にて濾液から溶媒を蒸発除去し、ペンタン:酢酸エチル(66:34)を溶離液とするシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、さらなる標記化合物(280mg, 5%)を得た。
【０７３４】
【化３３３】
0003721077.tif 000331
【０７３５】
製造例136
4-アミノ-2-メチル-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボキサミド
【０７３６】
【化３３４】
0003721077.tif 000332
【０７３７】
製造例128の標記化合物(6.17g, 29.0ミリモル)と塩化錫(II)二水和物(32.8g, 145ミリモル)を工業用メチル化スピリット(IMS)中に混合して得た混合物を2時間加熱還流した。混合物を冷却して減圧にて約半分の体積になるまで濃縮し、2Nの水酸化ナトリウム水溶液を使用してpH9に塩基性化し、ジクロロメタン(3×300ml)で抽出した。有機抽出物を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去し、粗製物を酢酸エチル/メタノールから再結晶して標記化合物(4.86g, 92%)を得た。融点170〜174℃。
【０７３８】
【化３３５】
0003721077.tif 000333
【０７３９】
製造例137
4-アミノ-2,3-ジエチル-ピラゾール-5-カルボキサミド
【０７４０】
【化３３６】
0003721077.tif 000334
【０７４１】
製造例129の標記化合物(5.7g, 26.9ミリモル)と塩化錫(II)二水和物(29.0g, 128ミリモル)をエタノール(200ml)中に混合して得た混合物を45分加熱還流した。反応混合物を冷却して減圧にて溶媒を蒸発除去し、再び酢酸エチル(200ml)中に溶解した。本溶液を10%炭酸ナトリウム水溶液(400ml)中に注ぎ込み、本混合物を1時間激しく撹拌した。相分離を起こさせ、水性相を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機溶液を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧にて50mlの体積になるまで濃縮し、得られた結晶を濾別・乾燥して標記化合物(3.3g, 67%)を得た。
【０７４２】
【化３３７】
0003721077.tif 000335
【０７４３】
製造例138
4-アミノ-3-エチル-2-メチルピラゾール-5-カルボキサミド
【０７４４】
【化３３８】
0003721077.tif 000336
【０７４５】
製造例124の標記化合物(5.8g, 29.3ミリモル)と活性炭担持10%パラジウム(650mg)をエタノール(100ml)中に混合して得た混合物を、650psiにて室温で20時間水素化処理した。反応混合物をアルボセル(Arbocel)(登録商標)を通して濾過し、フィルターパッドを加温エタノール(200ml)で充分に洗浄した。濾液を合わせて減圧にて溶媒を蒸発除去して標記化合物を固体(4.7g, 95%)として得た。
【０７４６】
【化３３９】
0003721077.tif 000337
【０７４７】
製造例139〜142
一般式
【０７４８】
【化３４０】
0003721077.tif 000338
【０７４９】
で示される下記製造例の化合物は、製造例138に記載の手順に類似した手順を使用して、対応するニトロピラゾールから製造した。
【０７５０】
【表８】
0003721077.tif 000339
【０７５１】
製造例143
4-アミノ-3-エチル-1-メチル-ピラゾール-5-カルボキサミド
【０７５２】
【化３４１】
0003721077.tif 000340
【０７５３】
製造例123の標記化合物(940mg, 4.75ミリモル)と活性炭担持10%パラジウム(200mg)をエタノール(100ml)中に混合して得た混合物を、50psiにて50℃で18時間水素化処理した。冷却した反応混合物をアルボセルを通して濾過し、濾液から減圧にて溶媒を蒸発除去して標記化合物(786mg, 98%)を透明油状物として得た。
【０７５４】
【化３４２】
0003721077.tif 000341
【０７５５】
製造例144
3-ブロモ-2-クロロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン
【０７５６】
【化３４３】
0003721077.tif 000342
【０７５７】
製造例12の標記化合物(10.0g, 34.5ミリモル)をエタノール(200ml)中に溶解して得た溶液にN-メチルピペラジン(7.65ml, 69.0ミリモル)を滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。本混合物を減圧にて濃縮し、残留物をジクロロメタン(200ml)と水(100ml)とに分配し、相分離を起こさせた。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して、標記化合物(10.53g, 87%)を黄色固体として得た。
【０７５８】
【化３４４】
0003721077.tif 000343
【０７５９】
製造例145
3-ブロモ-2-エトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン
【０７６０】
【化３４５】
0003721077.tif 000344
【０７６１】
製造例144の標記化合物(10.0g, 39.1ミリモル)、ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(5.92g, 29.7ミリモル)、およびエタノール(3.5ml)をテトラヒドロフラン(150ml)中に混合して得た混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物を酢酸エチル(150ml)とブライン(50ml)とに分配した。相分離を起こさせ、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去して標記化合物(9.1g, 88%)を得た。
【０７６２】
【化３４６】
0003721077.tif 000345
【０７６３】
製造例146
3-ブロモ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-n-プロピルアミノピリジン
【０７６４】
【化３４７】
0003721077.tif 000346
【０７６５】
製造例13の標記化合物(1.11g, 3.0ミリモル)とn-プロピルアミン(590mg, 10.0ミリモル)をトルエン(20ml)中に混合して得た混合物を撹拌しながら90分還流した。混合物を冷却して酢酸エチル(50ml)と水(20ml)とに分配し、相分離を起こさせた。有機相をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜96:4)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(1.15g, 98%)を黄色結晶質固体として得た。
【０７６６】
【化３４８】
0003721077.tif 000347
【０７６７】
製造例147
2-エトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル
【０７６８】
【化３４９】
0003721077.tif 000348
【０７６９】
製造例21に記載の手順に類似した手順を使用して、製造例145の標記化合物からオレンジ色固体として得た(85%)。
【０７７０】
【化３５０】
0003721077.tif 000349
【０７７１】
製造例148
5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-n-プロピルアミノピリジン-3-カルボン酸エチルエステル
【０７７２】
【化３５１】
0003721077.tif 000350
【０７７３】
製造例146の標記化合物(1.10g, 2.81ミリモル)、トリエチルアミン(5ml)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(250mg, 0.216ミリモル)をエタノール(25ml)中に混合して得た混合物を、一酸化炭素の雰囲気下において、100℃および100psiにて16時間撹拌した。冷却した溶液から減圧にて溶媒を蒸発除去し、得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜96:4)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(1.07g, 99%)を黄色油状物として得た。
【０７７４】
【化３５２】
0003721077.tif 000351
【０７７５】
製造例149
2-エトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-カルボン酸塩酸塩
【０７７６】
【化３５３】
0003721077.tif 000352
【０７７７】
製造例147の標記化合物(7.57g, 21.0ミリモル)をジオキサン(150ml)中に溶解して得た溶液に水酸化ナトリウム水溶液(21ml, 2N, 42.0ミリモル)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。本混合物を塩酸で中和し、減圧にてジオキサンを除去し、残留した水溶液を塩酸でpH2に酸性化した。減圧にて溶液から溶媒を蒸発除去し、残留物を加温エタノール中に再懸濁し、濾過し、そして濾液から再び溶媒を蒸発除去して標記化合物(5.46g, 71%)を得た。
【０７７８】
【化３５４】
0003721077.tif 000353
【０７７９】
製造例150
5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-n-プロピルアミノピリジン-3-カルボン酸ナトリウム塩
【０７８０】
【化３５５】
0003721077.tif 000354
【０７８１】
製造例148の標記化合物(1.06g, 2.76ミリモル)を水酸化ナトリウム水溶液(1.5ml, 2N, 3.0ミリモル)とエタノール(10ml)中に混合して得た混合物を室温で4時間撹拌した。減圧にて反応混合物から溶媒を蒸発除去し、得られた固体をエーテル中ですりつぶし、懸濁液を濾過し、そして乾燥して標記化合物(950mg)を得た。
【０７８２】
【化３５６】
0003721077.tif 000355
【０７８３】
製造例151
4-[2-エトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-2-メチル-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボキサミド
【０７８４】
【化３５７】
0003721077.tif 000356
【０７８５】
製造例149の標記化合物(1.04g, 3.2ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(470mg, 3.5ミリモル)、1-(3-ジメチルミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(670mg, 3.5ミリモル)、およびN-エチルジイソプロピルアミン(2.4ml, 14.0ミリモル)をテトラヒドロフラン(50ml)中に混合して得た混合物に製造例136の標記化合物(525mg, 2.88ミリモル)を加え、反応混合物を室温で36時間撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液(20ml)中に懸濁し、ジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン(3×20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。粗製物をエーテル中ですりつぶして黄色固体を得た。この黄色固体を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜96:4)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(720mg, 51%)を白色固体として得た。本物質のサンプル(50mg)を酢酸エチルから再結晶して、標記化合物の無色結晶(32mg)を得た。融点242〜244℃
【０７８６】
【化３５８】
0003721077.tif 000357
【０７８７】
製造例152
4-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-3-エチル-2-メチルピラゾール-5-カルボキサミド
【０７８８】
【化３５９】
0003721077.tif 000358
【０７８９】
製造例151に記載の手順に従って、製造例23と製造例138の標記化合物から固体(65%)として得た。
【０７９０】
【化３６０】
0003721077.tif 000359
【０７９１】
製造例153
4-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-2-メチル-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボキサミド
【０７９２】
【化３６１】
0003721077.tif 000360
【０７９３】
メタノール:酢酸エチル(7:93〜10:90)の溶離勾配をクロマトグラフィー溶離液として使用したこと以外は、製造例151に記載の手順に従って、製造例23と製造例136の標記化合物から固体(64%)として得た。
【０７９４】
【化３６２】
0003721077.tif 000361
【０７９５】
製造例154
4-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-2,3-ジエチルピラゾール-5-カルボキサミド
【０７９６】
【化３６３】
0003721077.tif 000362
【０７９７】
製造例28の標記化合物(6.51g, 18.0ミリモル)をジクロロメタン(100ml)中に溶解して得た溶液に、撹拌しながら製造例137の標記化合物(3.3g, 16.8ミリモル)とトリエチルアミン(7.5ml, 54.0ミリモル)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。本混合物をブライン(50ml)と重炭酸ナトリウム水溶液(2×50ml)で逐次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を固体として得た。
【０７９８】
【化３６４】
0003721077.tif 000363
【０７９９】
製造例155〜157
一般式
【０８００】
【化３６５】
0003721077.tif 000364
【０８０１】
で示される下記製造例の化合物は、製造例154に記載の手順に類似した手順に従って、製造例28の標記化合物と適切なアミンから製造した。
【０８０２】
【表９】
0003721077.tif 000365
【０８０３】
製造例158
4-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-3-エチル-1-メチルピラゾール-5-カルボキサミド
【０８０４】
【化３６６】
0003721077.tif 000366
【０８０５】
製造例151に記載の手順に類似した手順を使用して、製造例23と製造例143の標記化合物から白色固体(51%)を得た。
【０８０６】
【化３６７】
0003721077.tif 000367
【０８０７】
製造例159
4-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-1-メチル-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボキサミド
【０８０８】
【化３６８】
0003721077.tif 000368
【０８０９】
製造例24の標記化合物(2.0g, 5.48ミリモル)、4-アミノ-1-メチル-3-n-プロピルピラゾール-5-カルボキサミドの塩酸塩(EP-A-0463756; 1.08g, 4.94ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(920mg, 6.87ミリモル)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.15g, 6.0ミリモル)、およびN-エチルジイソプロピルアミン(2.86ml, 16.5ミリモル)をテトラヒドロフラン(20ml)中に混合して得た混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物を酢酸エチル(100ml)と水(50ml)とに分配した。相分離を起こさせ、有機相をMgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶離液とするシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(940mg, 38%)を白色固体として得た。
【０８１０】
【化３６９】
0003721077.tif 000369
【０８１１】
製造例160
3-エチル-4-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-n-プロピルアミノピリジン-3-イルカルボキサミド]-2-(ピリジン-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
【０８１２】
【化３７０】
0003721077.tif 000370
【０８１３】
製造例40の標記化合物(245mg, 1.0ミリモル)、製造例150の標記化合物(456mg, 1.2ミリモル)、N-エチルジイソプロピルアミン(194mg, 1.5ミリモル)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(203mg, 1.5ミリモル)をジクロロメタン(10ml)中に溶解して得た溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(250mg, 1.3ミリモル)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30ml)中に注ぎ込み、水(10ml)とブライン(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜94:6)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、そしてエーテル中ですりつぶして標記化合物(242mg, 41%)を白色固体として得た。
【０８１４】
【化３７１】
0003721077.tif 000371
【０８１５】
製造例161
4-(2-エトキシ-5-ニトロピリジン-3-イルカルボキサミド)-3-エチル-2-メチルピラゾール-5-カルボキサミド
【０８１６】
【化３７２】
0003721077.tif 000372
【０８１７】
製造例8の標記化合物(1.6g, 7.55ミリモル)とN,N-ジメチルホルムアミド(１滴)をジクロロメタン(40ml)中に溶解して得た溶液を氷冷し、これに塩化オキサリル(2.6ml, 30.2ミリモル)を滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。本混合物を減圧にて濃縮し、ジクロロメタンと共に数回共沸蒸留した。
【０８１８】
製造例138の標記化合物(960mg, 5.74ミリモル)とトリエチルアミン(2.6ml, 18.7ミリモル)をジクロロメタン(40ml)中に溶解して得た溶液を氷冷し、これに上記の酸塩化物中間体を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。本混合物を水(20ml)とブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(2.06g, 99%)を得た。
【０８１９】
【化３７３】
0003721077.tif 000373
【０８２０】
製造例162
4-(5-アミノ-2-エトキシピリジン-3-イルカルボキサミド)-3-エチル-2-メチルピラゾール-5-カルボキサミド
【０８２１】
【化３７４】
0003721077.tif 000374
【０８２２】
製造例161の標記化合物(2.06g, 5.7ミリモル)と活性炭担持10%パラジウム(200mg)をエタノール(70ml)中に混合して得た混合物を、室温にて50psiで6時間水素化処理した。反応混合物をアルボセルを通して濾過し、フィルターパッドをさらなるエタノールで洗浄し、濾液を合わせて減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜95:5)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(760mg, 40%)を固体として得た。
【０８２３】
【化３７５】
0003721077.tif 000375
【０８２４】
製造例163
5-(5-アミノ-2-エトキシピリジン-3-イル)-3-エチル-2-メチルピラゾール-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
【０８２５】
【化３７６】
0003721077.tif 000376
【０８２６】
製造例162の標記化合物(760mg, 2.29ミリモル)とビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(685mg, 3.43ミリモル)をエタノール(50ml)中に混合した得た混合物を、密閉容器中にて100℃で20時間加熱した。混合物を冷却して減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜95:5)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(550mg, 76%)を固体として得た。
【０８２７】
【化３７７】
0003721077.tif 000377
【０８２８】
製造例164
5-(5-クロロスルホニル-2-エトキシピリジン-3-イル)-3-エチル-2-メチルピラゾール-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
【０８２９】
【化３７８】
0003721077.tif 000378
【０８３０】
製造例63に記載の手順に類似した手順に従って、製造例163の標記化合物から得た(72%)。
【０８３１】
【化３７９】
0003721077.tif 000379
【０８３２】
製造例165
(R)-1-メトキシ-2-プロパノール
【０８３３】
【化３８０】
0003721077.tif 000380
【０８３４】
氷冷したメタノール(1000ml)にナトリウムメトキシド(54g, 1.0モル)を少量ずつ加え、得られた溶液を氷浴中で20分撹拌した。(R)-プロピレンオキシド(58g, 1モル)を30分で滴下し、滴下完了後、反応混合物を室温で18時間撹拌した。本混合物を減圧にて濃縮し、氷冷却しながら1Mのエーテル塩酸で酸性化し、得られた混合物を1時間撹拌し、次いで濾過した。濾液をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去した。乾燥酸化カルシウム上で残留物を70℃に加熱し、次いで常圧蒸留して標記化合物(25.4g, 28%)を油状物として得た。融点118〜120℃
【０８３５】
【化３８１】
0003721077.tif 000381
【０８３６】
[α]D−20.83°(c=1.02, ジクロロメタン)
製造例166
4-メトキシ-2-ブタノール
【０８３７】
【化３８２】
0003721077.tif 000382
【０８３８】
4-メトキシブト-3-エン-2-オン(20.0g, 200ミリモル)をテトラヒドロフラン(200ml)中に溶解して得た溶液を氷冷し、これに水素化リチウムアルミニウム(220ml, テトラヒドロフラン中1.0M溶液, 220ミリモル)を15分で滴下し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。本溶液を再び氷浴中で冷却し、水(8ml)を滴下し、次いで15%水酸化ナトリウム水溶液(8ml)を滴下し、そしてさらに10分後に追加の水(24ml)を滴下した。本混合物を20分撹拌し、濾過し、そして減圧にて濾液を100mlの体積になるまで濃縮した。活性炭担持10%パラジウム(500mg)を加え、反応混合物を60psiで16時間水素化処理した。反応混合物をアルボセルを通して濾過し、減圧にて濾液から溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、ジクロロメタン:エーテル(99:1〜50:50)の溶離勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物(4.0g, 19%)を得た。
【０８３９】
【化３８３】
0003721077.tif 000383
【０８４０】
製造例167
N-メチルシクロプロピルカルボキサミド
【０８４１】
【化３８４】
0003721077.tif 000384
【０８４２】
塩化チオニル(16.71ml, 213ミリモル)をトルエン(80ml)中に溶解して得た溶液を加温し(40℃)、これにシクロプロパンカルボン酸(15.83ml, 200ミリモル)を滴下し、滴下完了後、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。本混合物を氷浴中で冷却し、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(300ml, 2M, 600ミリモル)を加え、本混合物を室温に自然加温し、そして減圧にて濃縮した。残留物をジクロロメタン(200ml)中に懸濁し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留した白色固体をヘキサン/エーテルから再結晶して、標記化合物(11.3g, 57%)を白色結晶質固体として得た。
【０８４３】
元素分析値: C5H9NO・0.2H2Oの計算値 C, 58.46; H, 9.22; N, 13.63。実測値 C, 58.73; H, 9.30; N, 13.70
【０８４４】
【化３８５】
0003721077.tif 000385
【０８４５】
製造例168
N-シクロプロピルメチル-N-メチルアミン塩酸塩
【０８４６】
【化３８６】
0003721077.tif 000386
【０８４７】
水素化リチウムアルミニウム(3.03g, 96.0ミリモル)をエーテル(100ml)中に混合して得た懸濁液に、製造例167の標記化合物(7.90g, 79.7ミリモル)をエーテル(75ml)中に溶解して得た溶液を滴下し、撹拌しながら反応混合物を4時間還流した。冷却した混合物を、水(3ml)、10%水酸化ナトリウム水溶液(9ml)、および水(3ml)を逐次加えることによってクエンチした。得られた懸濁液を5分撹拌し、濾過し、固体をエーテル(100ml)で充分に洗浄した。濾液を合わせてMgSO4で乾燥し、氷浴中で冷却し、塩酸で飽和させた。本溶液から減圧にて溶媒を蒸発除去して標記化合物(8.7g, 90%)をガム状物として得た。
【０８４８】
【化３８７】
0003721077.tif 000387
【０８４９】
製造例169
4-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イルカルボキサミド]-3-エチル-2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチルピラゾール-5-カルボキサミド
【０８５０】
【化３８８】
0003721077.tif 000388
【０８５１】
製造例23の標記化合物(1.6g, 4.66ミリモル)、製造例89の標記化合物(1.2g, 4.84ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(960mg, 6.2ミリモル)、およびN-エチルジイソプロピルアミン(2.5ml, 14.5ミリモル)をテトラヒドロフラン(15ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)中に溶解して得た溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.2g, 6.25ミリモル)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(100ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×150ml)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶離液とするシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物(1.42g, 2.55ミリモル)を得た。
【０８５２】
【化３８９】
0003721077.tif 000389
【０８５３】
製造例170
5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
【０８５４】
【化３９０】
0003721077.tif 000390
【０８５５】
実施例78に記載の手順に類似した手順に従って、製造例169の標記化合物からクリーム状フォーム(62%)として得た。
【０８５６】
【化３９１】
0003721077.tif 000391
【０８５７】
生物学的活性
下記の表は、cGMP PDE5 の阻害剤としての本発明のある範囲の化合物に対するインビトロ活性を示している。
【０８５８】
【表１０】
0003721077.tif 000392
【０８５９】
安全性プロフィール
本発明の幾つかの化合物を、マウスに対して最大3mg/kg i.v. の用量にて、そしてイヌに対して0.5mg/kg p.o. の用量にて試験したところ、好ましくない影響は観察されなかった。