(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式[II-a]
【化１】
0003641420.tif 000016
（式中、Ｒ１aは炭素数２から５であるアルカノイル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す）
で表される化合物。
【請求項２】
Ｒ１aがアセチル基であり、かつＸが臭素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式[III]
【化２】
0003641420.tif 000017
で表される化合物。
【請求項４】
式[IV]
【化３】
0003641420.tif 000018
で表される化合物。
【請求項５】
式[V]
【化４】
0003641420.tif 000019
で表されるオキシム化合物。
【請求項６】
式[A]
【化５】
0003641420.tif 000020
（式中、Ｒ２は炭素数２から５であるアルカノイル基を示す）
で表される化合物を、塩素化、臭素化またはヨウ素化のいずれかに付した後、脱アシル化することを特徴とする、式[I]
【化６】
0003641420.tif 000021
（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す）
で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
式[II-b]
【化７】
0003641420.tif 000022
（式中、Ｒ１ｂは炭素数１から５であるアルキル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、アルコキシル基の炭素数が１から５であるアルコキシメチル基、アルコキシル基の炭素数が１から１０である１−アルコキシエチル基、または各アルキル基の炭素数が１から５であるトリアルキルシリル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す）
で表される化合物を、（１）グリニャール試薬またはリチウム化合物に変換後、（２）これをパラフルオロベンズアルデヒドとカップリングさせ、さらに（３）得られたカップリング化合物をＲ１ｂの脱保護及び環化に付すことを特徴とする、式[III]
【化８】
0003641420.tif 000023
で表される化合物の製造方法。
【請求項８】
式[III]
【化９】
0003641420.tif 000024
で表される化合物を酸化することを特徴とする、式[IV]
【化１０】
0003641420.tif 000025
で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
式[IV]
【化１１】
0003641420.tif 000026
で表される化合物を、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩と反応させることを特徴とする、式[V]
【化１２】
0003641420.tif 000027
で表されるオキシム化合物の製造方法。
【請求項１０】
式[V]
【化１３】
0003641420.tif 000028
で表されるオキシム化合物を脱水することを特徴とする、式[VI]
【化１４】
0003641420.tif 000029
で表される５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法。
【請求項１１】
式[IV]
【化１５】
0003641420.tif 000030
で表される化合物を、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩と反応後、脱水させることを特徴とする、式[VI]
【化１６】
0003641420.tif 000031
で表される５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法で得られた式[VI]で表される５−フタランカルボニトリル化合物を３−（ジメチルアミノ）プロピルハライドと反応させることを特徴とする、シタロプラムの製造方法。
【請求項１３】
式[A']
【化１７】
0003641420.tif 000032
（式中、Ｒ１aは炭素数２から５であるアルカノイル基を示す）
で表される化合物を、塩素化、臭素化またはヨウ素化のいずれかに付すことを特徴とする、式[II-a]
【化１８】
0003641420.tif 000033
（式中、Ｒ１aは炭素数２から５であるアルカノイル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す）
で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗うつ剤であるシタロプラムの中間体として有用である５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法、その中間体およびその製造方法に関する。詳細には、新規な後述する式[I]で表される化合物を経由する全く新しい観点からの５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式[VI]
【０００３】
【化２１】
0003641420.tif 000002
【０００４】
で表される５−フタランカルボニトリル化合物は、式[VII]
【０００５】
【化２２】
0003641420.tif 000003
【０００６】
で表される抗うつ剤であるシタロプラムの合成中間体として有用な化合物である。５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法としては、下記スキームのような方法が知られている（ＷＯ９８／１９５１１号）。
【０００７】
【化２３】
0003641420.tif 000004
【０００８】
（式中、Ｒはシアノ基、炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル基、または炭素数２〜６のアルキルアミノカルボニル基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）
当該方法において、Ｒがシアノ基以外である場合には、還元および閉環反応後、シアノ化を行なう必要がある。例えば、Ｒがアルキルオキシカルボニル基である場合には、加水分解、アミド化、クロロスルホニルイソシアネートとの反応の３ステップでシアノ化を行なっており、Ｒがアルキルアミノカルボニル基である場合には、塩化チオニルまたは五塩化リンとの反応によりシアノ化を行なっている。これらの方法では、クロロスルホニルイソシアネート、塩化チオニルや五塩化リンといった環境面で好ましくない試薬を使用しており、また、Ｒがアルキルオキシカルボニル基である場合にはシアノ化を３ステップで行っており、簡便な方法とはいえない。
Ｒがシアノ基である場合には、出発原料である５−シアノフタリドの製造方法に改良すべき点が存在している。つまり、５−シアノフタリドは、硫酸銅の存在下、５−アミノフタリドから誘導されるジアゾニウム塩にシアン化カリウムを作用させることにより得られることが知られている（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｓｃｉ．Ｂｒｅｔａｇｎｅ，２６，１９５１，３５）。この反応では、シアン化カリウムや硫酸銅を使用しており、毒物や重金属塩を使用する点で、好ましい方法とは言えない。また、５−アミノフタリドを合成するにあたっては、フタルイミドのニトロ化という危険な反応（Ｏｒｇａｎｉｎｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＩＩ，４５９）を行う必要があり、さらに塩化錫によるアミノ基への還元及び亜鉛によるフタルイミドの半還元反応（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３１，８６７）を行う必要があり、廃重金属が発生する観点からも工業的には好ましいとはいえない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、環境負荷が小さく、安全な、５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、環境負荷が小さく、安全に５−フタランカルボニトリル化合物を製造できる方法について鋭意検討した結果、後記式[A]で表される化合物（以下、化合物[A]ともいう）を出発原料とし、後記式[I]で表される新規な化合物（以下、化合物[I]ともいう）を鍵中間体として経由することにより、シタロプラムの中間体として有用な５−フタランカルボニトリル化合物（後記式[VI]で表される化合物）を塩化チオニルなどを使用せずに安全で、かつ環境負荷が小さい方法で製造することができることを見出し、また本発明の５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法において用いることができる、式[II]、[III]、[IV]、[V]で表される新規な化合物（以下、それぞれ化合物[II]、[III]、[IV]、[V]ともいう）およびそれらの製造方法を考案し、本発明を完成させるに至った。また、従来のシタロプラムの製造方法では、すべて５−置換フタリド化合物（例えば、５−ホルミルフタリドなど）を経由しているのに対して、本発明は化合物[I]を経由する全く新しい合成ストラテジーによっている。
【００１１】
即ち、本発明は、以下の通りである。
（１）式[I]
【００１２】
【化２４】
0003641420.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す）
で表される化合物。
（２）式[II]
【００１４】
【化２５】
0003641420.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ1は炭素数２から５であるアルカノイル基、炭素数１から５であるアルキル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、アルコキシル基の炭素数が１から５であるアルコキシメチル基、アルコキシル基の炭素数が１であるかもしくは３から１０である１−アルコキシエチル基、または各アルキル基の炭素数が１から５であるトリアルキルシリル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す）
で表される化合物。
（３）Ｒ1がアセチル基であり、かつＸが臭素原子である上記（２）の化合物。
（４）式[III]
【００１６】
【化２６】
0003641420.tif 000007
【００１７】
で表される化合物。
（５）式[IV]
【００１８】
【化２７】
0003641420.tif 000008
【００１９】
で表される化合物。
（６）式[V]
【００２０】
【化２８】
0003641420.tif 000009
【００２１】
で表されるオキシム化合物。
（７）式[A]
【００２２】
【化２９】
0003641420.tif 000010
【００２３】
（式中、Ｒ2は炭素数２から５であるアルカノイル基を示す）
で表される化合物を、塩素化、臭素化またはヨウ素化のいずれかに付した後、脱アシル化することを特徴とする、化合物[I]の製造方法。
（８）式[II-b]
【００２４】
【化３０】
0003641420.tif 000011
【００２５】
（式中、Ｒ1bは炭素数１から５であるアルキル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、アルコキシル基の炭素数が１から５であるアルコキシメチル基、アルコキシル基の炭素数が１から１０である１−アルコキシエチル基、または各アルキル基の炭素数が１から５であるトリアルキルシリル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す）
で表される化合物（以下、化合物[II-b]という）を、▲１▼グリニャール試薬またはリチウム化合物に変換後、▲２▼これをパラフルオロベンズアルデヒドとカップリングさせ、さらに▲３▼得られたカップリング化合物をＲ1bの脱保護及び環化に付すことを特徴とする、化合物[III]の製造方法。
（９）化合物[III]を酸化することを特徴とする、化合物[IV]の製造方法。
（１０）化合物[IV]を、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩と反応させることを特徴とする、化合物[V]の製造方法。
（１１）化合物[V]を脱水することを特徴とする、式[VI]
【００２６】
【化３１】
0003641420.tif 000012
【００２７】
で表される５−フタランカルボニトリル化合物（以下、化合物[VI]という）の製造方法。
（１２）化合物[IV]を、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩と反応後、脱水させることを特徴とする、化合物[VI]の製造方法。
（１３）▲１▼化合物[I]のヒドロキシル基を、炭素数１から５であるアルコキシル基、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ基、アルコキシル基の炭素数が１から５であるアルコキシメトキシ基、アルコキシル基の炭素数が１から１０である１−アルコキシエトキシ基、または各アルキル基の炭素数が１から５であるトリアルキルシリルオキシ基に変換するか、または▲２▼化合物[A]を、塩素化、臭素化またはヨウ素化のいずれかに付すことを特徴とする、式[II']
【００２８】
【化３２】
0003641420.tif 000013
【００２９】
（式中、Ｒ1’は炭素数２から５であるアルカノイル基、炭素数１から５であるアルキル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、アルコキシル基の炭素数が１から５であるアルコキシメチル基、アルコキシル基の炭素数が１から１０である１−アルコキシエチル基、または各アルキル基の炭素数が１から５であるトリアルキルシリル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す）
で表される化合物（以下、化合物[II']という）の製造方法。
【００３０】
【発明の実施の形態】
まず、本明細書に使用している記号の定義を行う。
本発明におけるアルキル基およびアルコキシル基などにおいて、語頭（例えばイソ、ネオなど）や符号（例えばｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−など）を付していない限り直鎖状であり、例えば単にプロピルとあれば直鎖状のプロピルを表す。
【００３１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1’およびＲ1aにおける「炭素数２から５であるアルカノイル基」は、好ましくは炭素数２から５である、直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基であり、例えばアセチル、ブタノイル、プロパノイル、ペンタノイル、ピバロイルなどが挙げられ、好ましくはアセチル、プロパノイル、ピバロイルである。
【００３２】
Ｒ1、Ｒ1’およびＲ1bにおける「炭素数１から５であるアルキル基」は、好ましくは炭素数１から４である、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルなどが挙げられ、好ましくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００３３】
Ｒ1、Ｒ1’およびＲ1bにおける「アルコキシル基の炭素数が１から５であるアルコキシメチル基、」は、好ましくは炭素数１または２である、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシル基を有するアルコキシメチル基であり、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、ペントキシメチル、イソペントキシメチルなどが挙げられ、好ましくはメトキシメチル、エトキシメチルが挙げられる。
【００３４】
Ｒ1における「アルコキシル基の炭素数が１であるかもしくは３から１０である１−アルコキシエチル基」は、アルコキシル基の炭素数が好ましくは１および３から６である、直鎖状、分岐鎖状または環状の１−アルコキシエチル基であり、例えば１−メトキシエチル、１−プロポキシエチル、１−イソプロポキシエチル、１−ブトキシエチル、１−イソブトキシエチル、１−ｓｅｃ−ブトキシエチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル、１−ペントキシエチル、１−イソペントキシエチル、１−ヘキシルオキシエチル、１−シクロへキシルオキシエチル、１−ヘプチルオキシエチル、１−オクチルオキシエチル、１−ノニルオキシエチル、１−デシルオキシエチルなどが挙げられ、好ましくは１−プロポキシエチル、１−ブトキシエチル、１−シクロへキシルオキシエチルが挙げられる。
【００３５】
Ｒ1’およびＲ1bにおける「アルコキシル基の炭素数が１から１０である１−アルコキシエチル基」は、アルコキシル基の炭素数が好ましくは１から６である、直鎖状、分岐鎖状または環状の１−アルコキシエチル基であり、例えば１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−プロポキシエチル、１−イソプロポキシエチル、１−ブトキシエチル、１−イソブトキシエチル、１−ｓｅｃ−ブトキシエチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル、１−ペントキシエチル、１−イソペントキシエチル、１−ヘキシルオキシエチル、１−シクロへキシルオキシエチル、１−ヘプチルオキシエチル、１−オクチルオキシエチル、１−ノニルオキシエチル、１−デシルオキシエチルなどが挙げられ、好ましくは１−エトキシエチル、１−プロポキシエチル、１−ブトキシエチル、１−シクロへキシルオキシエチルが挙げられる。
【００３６】
Ｒ1、Ｒ1’およびＲ1bにおける「各アルキル基の炭素数が１から５であるトリアルキルシリル基」におけるアルキル基は、それぞれ独立して、好ましくは炭素数１から４である、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルなどが挙げられ、好ましくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。該トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、トリブチルシリル、トリイソブチルシリル、トリｓｅｃ−ブチルシリル、トリペンチルシリル、トリイソペンチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどが挙げられ、好ましくはトリメチルシリル、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが挙げられる。
【００３７】
以下、本発明について詳細に説明する。
化合物[I]の製造方法
新規な化合物[I]は、化合物[A]を塩素化、臭素化またはヨウ素化のいずれかに付した後、脱アシル化することにより、効率よく得ることができる。例えば、塩素化、臭素化またはヨウ素化、好ましくは臭素化は、反応溶媒中、化合物[A]をハロゲン化剤と反応させることにより、式[II-a]
【００３８】
【化３３】
0003641420.tif 000014
【００３９】
（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示し、Ｒ1aは炭素数２から５であるアルカノイル基を示す）
で表される化合物（以下、化合物[II-a]という）を得ることができ、この反応は好ましくは塩基の存在下で行う。ここでいうＸとしては後の工程（化合物[II-b]のリチウム化合物またはグリニャール試薬への変換）を考慮すると、臭素原子が好ましく、Ｒ1aとしては合成上の容易さおよび脱保護の容易さから、特にアセチル基が好ましい。また、脱アシル化は酸または塩基の水溶液、好ましくは酸性水溶液に、得られた化合物[II-a]もしくは化合物[II-a]の有機溶媒溶液を加えて加水分解反応させることにより行うことができる。
【００４０】
原料である化合物[A]としては、好ましくはｍ−キシリレングリコールジアセテート、ｍ−キシリレングリコールジプロピオネート、ｍ−キシリレングリコールジピバレートを用いる。
【００４１】
塩素化、臭素化およびヨウ素化に使用する反応溶媒としては、氷酢酸、酢酸水溶液（濃度：６０〜１００重量％、好ましくは８０〜１００重量％）、水、モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；水を含んでいてもよい、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンなどが挙げられ、好ましくは氷酢酸、酢酸水溶液、メタノール、オルトジクロロベンゼン、酢酸エチルが挙げられる。該反応溶媒の使用量は、化合物[A]１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜１０Ｌである。
【００４２】
塩素化、臭素化およびヨウ素化に使用する塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられ、好ましくは酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられる。該塩基の使用量は、化合物[A]に対して、通常０．１当量〜１０当量、好ましくは０．８当量〜６当量である。
【００４３】
塩素化、臭素化およびヨウ素化に使用するハロゲン化剤としては、臭素、塩素、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−クロロこはく酸イミド、塩化スルフリルなどが挙げられ、好ましくは臭素、Ｎ−ブロモこはく酸イミドが挙げられる。該ハロゲン化剤の使用量は、化合物[A]１モルに対して、通常０．８モル〜８モル、好ましくは２モル〜６モルである。
【００４４】
塩素化または臭素化を行う際、反応を促進するため触媒を加えてもよい。該触媒としては、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムなどの単体金属；塩化第一鉄、塩化第二鉄、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化第一銅、塩化第二銅、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、四塩化チタン、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛などの金属ハロゲン化物が挙げられ、好ましくは鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛が挙げられる。該触媒の使用量は、化合物[A]１モルに対して、通常０．０００１モル〜０．５モル、好ましくは０．００１モル〜０．２モルである。
【００４５】
塩素化、臭素化およびヨウ素化における反応温度は、通常−３０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜５０℃であり、反応時間は通常３０分〜２４時間、好ましくは２時間〜１８時間である。
【００４６】
化合物[A]を塩素化、臭素化またはヨウ素化に付すと、ハロゲン化物として２，４−ジ置換体である化合物[II-a]以外に、２，６−ジ置換体が副生する場合もあり、これらハロゲン化物の単離は、例えば氷冷下、還元性水溶液（例えば、亜硫酸ナトリウム水溶液やチオ硫酸ナトリウム水溶液など）に反応液を注ぐか、または還元性水溶液を反応液に注入し、次にこれに有機溶媒を添加して、抽出し、溶媒を留去することにより行うことができる。ハロゲン化物の混合物からの化合物[II-a]の単離は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により行うことができる。ハロゲン化物の混合物からの化合物[II-a]の単離は行っても行わなくてもどちらでもよく、該単離を行うことなく次の工程に付す場合、各工程において、生成物と同時に対応の２，６−ジ置換体、例えば化合物[I]の２，６−ジ置換体や化合物[II-b]の２，６−ジ置換体が得られることになる。
【００４７】
脱アシル化に使用する水の量は、ハロゲン化物（ハロゲン化物が混合物である場合には混合物）１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜１０Ｌである。反応を阻害しない溶媒であれば併用してもよく、例えばアルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどが挙げられ、また、これらの溶媒でハロゲン化物を溶解してもよい。ハロゲン化物の溶解に使用する場合の該溶媒の使用量は、ハロゲン化物（ハロゲン化物が混合物である場合には混合物）１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜１０Ｌである。
【００４８】
脱アシル化に使用する酸としては、通常使用するものであれば特に限定はなく、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、りん酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸などが挙げられ、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸が挙げられる。酸の使用量は、ハロゲン化物（ハロゲン化物が混合物である場合には混合物）１ｋｇに対して、通常０．００１ｋｇ〜１０ｋｇ、好ましくは０．０１ｋｇ〜０．３ｋｇである。
【００４９】
脱アシル化に使用する塩基としては、通常使用するものであれば特に限定はなく、例えばアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウムなど）の、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、アルカリ金属のアルコキシド（例えばメトキシド、エトキシドなど）などの無機塩基；トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）などの有機塩基が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリムメトキシドが挙げられる。塩基の使用量は、ハロゲン化物（ハロゲン化物が混合物である場合には混合物）に対して、通常０．８当量〜１０当量、好ましくは１当量〜５当量である。
【００５０】
脱アシル化における反応温度は、通常−２０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜８時間である。
【００５１】
化合物[I]の単離は、常法で行えばよく、例えば反応液を中和後、結晶化することにより行うことができる。
【００５２】
化合物[II']の製造方法
化合物[II']は、化合物[II-a]と化合物[II-b]とからなり、当該化合物[II']における置換基Ｒ1'から１−エトキシエチル基のみを除いた化合物は、新規な化合物[II]に対応する。化合物[II']は、
▲１▼化合物[I]のヒドロキシル基を、炭素数１から５であるアルコキシル基、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ基、アルコキシル基の炭素数が１から５であるアルコキシメトキシ基、アルコキシル基の炭素数が１から１０である１−アルコキシエトキシ基、または各アルキル基の炭素数が１から５であるトリアルキルシリルオキシ基に変換するか、または
▲２▼化合物[A]を、塩素化、臭素化またはヨウ素化のいずれかに付す
ことにより得ることができる。
【００５３】
まず、▲１▼について説明する。▲１▼により化合物[II-b]を得ることができ、ヒドロキシル基の各基への変換方法は、通常ヒドロキシル基をこれら各基に変換する方法であればどのような方法で行ってもよい。１−アルコキシエトキシ基への変換は、例えば、反応溶媒中、触媒の存在下、化合物[I]を、式：Ｒ3ＣＨ＝ＣＨ2（式中、Ｒ3は炭素数１から１０のアルコキシル基を示す）で表されるアルキルビニルエーテルと反応させることにより行うことができる。
【００５４】
原料である化合物[I]としては、後の工程（化合物[III]のリチウム化合物またはグリニャール試薬への変換）を考慮する場合、好ましくは２，４−ビス（ヒドロキシメチル）ブロモベンゼンを用いる。
【００５５】
上記式中のＲ3における炭素数１から１０のアルコキシル基は、化合物[II']中の置換基Ｒ1’における「アルコキシル基の炭素数が１から１０である１−アルコキシエチル基」の「アルコキシル基」に対応している。反応に使用するアルキルビニルエーテルとしては、例えばメチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、プロピルビニルエーテル、イソプロピルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、ペンチルビニルエーテル、シクロへキシルビニルエーテル、ヘキシルビニルエーテル、へプチルビニルエーテル、オクチルビニルエーテル、ノニルビニルエーテル、デシルビニルエーテルなどが挙げられ、好ましくはエチルビニルエーテル、プロピルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、シクロへキシルビニルエーテルが挙げられる。該アルキルビニルエーテルの使用量は、化合物[I]１モルに対して、通常２モル〜４モル、好ましくは２モル〜３モルである。
【００５６】
触媒としては、例えばパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸；Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５Ｅ、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ−１１８などの酸性イオン交換樹脂などが挙げられ、好ましくはパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸が挙げられる。これらの触媒は水和物の形態でも使用することができる。該触媒の使用量は、化合物[I]１モルに対して、通常０．０００１モル〜０．２モル、好ましくは０．０００５モル〜０．０１モルである。
【００５７】
反応溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、塩化メチレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルなどが挙げられ、好ましくはトルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、塩化メチレンが挙げられる。該反応溶媒の使用量は、化合物[I]１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜１２Ｌである。
【００５８】
反応温度は、通常−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜６０℃であり、反応時間は、通常１０分〜１０時間、好ましくは３０分〜６時間である。目的物の単離は、常法（例えば抽出など）で行うことができる。
【００５９】
１−アルコキシエトキシ基以外の基への変換についても、常法で行えばよく、アルコキシル基への変換には、Ｒ4ＯＨ（式中、Ｒ4は炭素数１から５のアルキル基を示す）、Ｒ4Ｂｒ（式中、Ｒ4は前記と同義である）、Ｒ4Ｉ（式中、Ｒ4は前記と同義である）、（Ｒ4）2ＳＯ4（式中、Ｒ4は前記と同義である）などの試薬；
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ基への変換には、３，４−ジヒドロ−２〔Ｈ〕−ピランなどの試薬；
アルコキシメトキシ基への変換には、Ｒ5ＯＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ5は炭素数１から５のアルキル基を示す）、Ｒ5ＯＣＨ2ＯＲ5（式中、Ｒ5は前記と同義である）、Ｒ5ＯＣＨ2Ｃｌ（式中、Ｒ5は前記と同義である）、Ｒ5ＯＣＨ2Ｂｒ（式中、Ｒ5は前記と同義である）などの試薬；および
トリアルキルシリルオキシ基への変換には、（Ｒ6）3ＳｉＣｌ（式中、Ｒ6は炭素数１から５のアルキル基を示す）などの試薬
を用いることにより行うことができる。上記Ｒ4〜Ｒ6の定義は、これらの対応するＲ1’と同義である。
【００６０】
次に、▲２▼により化合物[II-a]を得ることができる。▲２▼における化合物[A]の塩素化、臭素化およびヨウ素化は、化合物[I]の製造における塩素化、臭素化およびヨウ素化と同様に行えばよい。後の工程（化合物[II-b]のリチウム化合物またはグリニャール試薬への変換）を考慮すると、臭素化を行うのが好ましい。
【００６１】
上記▲１▼以外の方法によっても化合物[II-b]を得ることができ、例えば、Ｒ1bが炭素数１から５であるアルキル基である化合物[II-b]は、
工程１：反応溶媒中、ｍ−キシリレンジクロリドをＲ’ＯＭ（式中、Ｒ’は炭素数１から５であるアルキルを示し、Ｍはアルカリ金属を示す）で表されるアルカリ金属アルコキシドと反応させて、１，３−ビス（アルコキシメチル）ベンゼンを得、次に
工程２：これを塩素化、臭素化またはヨウ素化のいずれかに付すこと
により得ることができる。
【００６２】
工程１を具体的に説明すると、反応溶媒中、ｍ−キシリレンジクロリドに、アルカリ金属アルコキシドを添加することにより、１，３−ビス（アルコキシメチル）ベンゼンを得ることができる。
【００６３】
工程１における反応溶媒としては、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなど）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、モノクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、当該溶媒の使用量は、ｍ−キシリレンジクロリド１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜１５Ｌである。
【００６４】
工程１におけるアルカリ金属アルコキシドの、アルキル部としてはＲ1bにおけるアルキル基と同様なものが挙げられ、アルカリ金属としてはナトリウム、カリウムなどが挙げられ、好ましいアルカリ金属アルコキシドとしてはナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムが挙げられる。アルカリ金属アルコキシドの使用量は、ｍ−キシリレンジクロリド１モルに対して、通常１．８モル〜４モル、好ましくは２モル〜３．２モルである。
【００６５】
工程１における反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜７０℃であり、反応時間は、通常０．５時間〜１０時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【００６６】
１，３−ビス（アルコキシメチル）ベンゼンの単離は常法で行うことができ、例えば溶媒の留去後、抽出、乾燥により行うことができる。
【００６７】
工程２については化合物[I]の製造方法における塩素化、臭素化、ヨウ素化と同様にして行えばよく、反応条件も同様にすればよい。塩素化、臭素化、ヨウ素化で使用する、反応溶媒、塩基、ハロゲン化剤、触媒については、化合物[I]の製造方法で挙げたものと同様のものが挙げられ、化合物[I]の製造方法と同様な使用量で使用することができる。また、反応後の生成物の単離についても化合物[I]の製造方法で挙げた方法で行えばよい。
【００６８】
化合物[III]の製造方法
新規な化合物[III]は、化合物[II-b]を
▲１▼グリニャール試薬またはリチウム化合物に変換後、
▲２▼これをパラフルオロベンズアルデヒドとカップリングさせ、更に
▲３▼得られたカップリング化合物をＲ1bの脱保護及び環化に付す
ことにより得ることができる。
【００６９】
該化合物[II-b]は、化合物[I]のヒドロキシル基を保護したものであり、パラフルオロベンズアルデヒドとの反応に使用する、リチウム化合物またはグリニャール試薬を製造するのに必要な化合物である。そのため、該化合物[II-b]におけるＸは、化合物[II-b]がリチウム化合物またはグリニャール試薬へ変換可能であるものであれば特に制限はなく、上記変換の速さと変換後のリチウム化合物またはグリニャール試薬の安定性から臭素原子が好ましい。Ｒ1bとしては、脱保護が容易に起こる観点から、テトラヒドロピラン−２−イル基、アルコキシル基の炭素数が１から５であるアルコキシメチル基、アルコキシル基の炭素数が１から１０である１−アルコキシエチル基、各アルキル基の炭素数が１から５であるトリアルキルシリル基が好ましく、より好ましくはテトラヒドロピラン−２−イル基、メトキシメチル基、アルコキシル基の炭素数１から１０である１−アルコキシエチル基であり、特に好ましくは、１−エトキシエチル基、１−プロポキシエチル基、１−ブトキシエチル基、１−シクロヘキシルオキシエチル基である。合成の容易さからは、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。
【００７０】
化合物[II-b]としては、好ましくは２，４−ビス（１’−エトキシエトキシメチル）ブロモベンゼン、２，４−ビス（１’−ブトキシエトキシメチル）ブロモベンゼン、２，４−ビス（１’−シクロへキシルオキシエトキシメチル）ブロモベンゼンが挙げられる。
【００７１】
以下に、上記▲１▼〜▲３▼を順に説明する。
▲１▼について：化合物[II-b]をグリニャール試薬またはリチウム化合物に変換する方法は、ハロゲン化物からグリニャール試薬またはリチウム化合物を得る従来公知の方法でよく、例えば有機溶媒中、化合物[II-b]に、金属マグネシウムを作用させるか、または有機リチウム化合物の有機溶媒溶液を滴下すればよい。金属マグネシウムまたは有機リチウム化合物は、通常、ハロゲン化物をグリニャール試薬またはリチウム化合物に変換するのに必要とする量を添加すればよく、例えば化合物[II-b]１モルに対して、金属マグネシウムは、通常０．９モル〜３モル、好ましくは１モル〜１．５モル添加すればよく、有機リチウム化合物は、通常０．９モル〜１．５モル、好ましくは１モル〜１．３モル添加すればよい。また該有機リチウム化合物としては、例えばｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、メチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウム、メチルリチウムが挙げられる。操作の容易性および反応収率の点から、化合物[II-b]はリチウム化合物に変換するほうが好ましい。
【００７２】
該有機溶媒としては、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテル、エチルエーテルなど）、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、好ましくはヘキサン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタンが挙げられる。該有機溶媒の使用量は、化合物[II-b]１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜２０Ｌである。
【００７３】
▲１▼における反応温度は、通常−７８℃〜３０℃、好ましくは−５０℃〜−１０℃であり、反応時間は、通常１０分〜６時間、好ましくは１０分〜２時間である。▲１▼で得られた反応液は常法により単離および生成することができるが、得られたまま次の反応に付してもよい。
【００７４】
▲２▼について：▲１▼の反応液に、パラフルオロベンズアルデヒドを滴下することにより、カップリング反応を行うことができる。該パラフルオロベンズアルデヒドの使用量は、化合物[II-b]１モルに対して、通常０．８モル〜３モル、好ましくは１モル〜１．５モルである。パラフルオロベンズアルデヒドは、有機溶媒の溶液として添加してもよく、この時の有機溶媒としては特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、ヘプタンなどが挙げられる。
【００７５】
▲２▼における反応温度は、通常−７８℃〜６０℃、好ましくは−５０℃〜３０℃であり、反応時間は、通常１０分〜６時間、好ましくは１０分〜２時間である。
【００７６】
反応終了後、塩化アンモニウム水溶液や酢酸水溶液などを添加することにより、反応物を加水分解する。加水分解後のカップリング化合物は、例えば分液し、溶媒を留去することにより単離することができる。
【００７７】
▲３▼について：反応溶媒中、単離したカップリング化合物と酸触媒とを反応させることにより、Ｒ1bの脱保護および環化を行うことができる。添加方法は特に限定されておらず、例えばカップリング化合物の反応溶媒溶液に酸触媒を添加すればよい。また、反応は、通常２ｋＰａ〜１１０ｋＰａ、好ましくは５ｋＰａ〜８０ｋＰａの圧力下で、脱保護された低沸点アルデヒド類を除きながら反応させることが副生成物を抑える意味でより好ましい。
【００７８】
反応溶媒としては、水単独でも十分進行し、更に適当な有機溶媒を加えてもよい。加える有機溶媒としては水と混和するものであっても、水と分離するものであってもよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレンが挙げられる。反応溶媒の使用量は化合物[II-b]１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは１Ｌ〜１０Ｌである。
【００７９】
酸触媒としては、例えば一般的な鉱酸、酸性イオン交換樹脂、ルイス酸が挙げられ、好ましくは、リン酸、硫酸、塩酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。該酸触媒は、化合物[II-b]１モルに対して、通常０．１ミリモル〜３０モル、好ましくは０．１モル〜２０モルである。該酸触媒は水溶液の形態としても使用することができる。
【００８０】
▲３▼における反応温度は、通常３０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１００℃であり、反応時間は、通常１０分〜２０時間、好ましくは１時間〜６時間である。
【００８１】
目的物（化合物[III]）の単離は、通常の方法（例えば、濾過、再結晶など）により行うことができる。
【００８２】
以上のように、化合物[III]は、化合物[II-b]のグリニャール試薬またはリチウム化合物を経由し、さらに式
【００８３】
【化３４】
0003641420.tif 000015
【００８４】
（式中、Ｒ1は前記と同義である）
で表されるカップリング化合物を経由して得ることができる。
【００８５】
化合物[IV]の製造方法
新規な化合物[IV] は、化合物[III]を酸化することにより得ることができる。化合物[III]には易酸化部位として、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン環の５位にあるヒドロキシメチル基の他に、１位と３位の炭素が存在する。このため、化合物[III]の酸化により１位と３位の炭素の酸化が副反応として生じることが懸念される。しかしながら、例えばＮ−オキシルラジカル触媒存在下、次亜塩素酸塩を用いて化合物[III]を酸化することにより、選択的にヒドロキシメチル基が酸化され、収率よく、化合物[IV]を得ることができる。具体的には、例えば、塩基、触媒およびＮ−オキシルラジカル触媒の存在下、化合物[III]の有機溶媒溶液に、次亜塩素酸塩を添加、好ましくは水溶液として滴下することにより、化合物[IV]を得ることができる。
【００８６】
該酸化に使用する次亜塩素酸塩としては、例えば次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウムなどが挙げられ、好ましくは次亜塩素酸ナトリウムが挙げられる。該次亜塩素酸塩の使用量は、化合物[III]１モルに対して、通常０．８モル〜２モル、好ましくは０．８５モル〜１．３モルである。次亜塩素酸ナトリウムは水溶液の形態で用いるのが好ましく、該水溶液の濃度は、通常８重量％〜１５重量％が適当であり、好ましくは１１重量％〜１４重量％である。
【００８７】
該酸化に使用するＮ−オキシルラジカル触媒としては、４−置換−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシを例示することができ、該触媒の使用量は、化合物[III]１モルに対して、通常０．０００１モル〜０．１モル、好ましくは０．０００１モル〜０．０１モルである。４位の置換基としては、例えば水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１から１０であるアルコキシル基、炭素数１から１０である脂肪族炭化水素残基を有するアシルオキシ基、炭素数１から１０である脂肪族炭化水素残基を有するカルボニルアミノ基等が挙げられ、収率の観点から、特に好ましくはヒドロキシル基が挙げられる。
【００８８】
該「炭素数１から１０であるアルコキシル基」は、好ましくは炭素数１〜５である、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシル基であり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキシルオキシ、へプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシが挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。
【００８９】
該「炭素数１から１０である脂肪族炭化水素残基を有するアシルオキシ基」は、好ましくは炭素数１〜６である、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素残基を有するアシルオキシ基であり、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、へプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、アクリロイルオキシ、メタクリロイルオキシが挙げられ、好ましくはアセチルオキシ、メタクリロイルオキシが挙げられる。
【００９０】
該「炭素数１から１０である脂肪族炭化水素残基を有するカルボニルアミノ基」は、好ましくは炭素数１〜６である、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素残基を有するカルボニルアミノ基であり、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、へプタノイルアミノ、オクタノイルアミノ、ノナノイルアミノ、デカノイルアミノ、ウンデカノイルアミノ、アクリロイルアミノ、メタクリロイルアミノが挙げられ、好ましくはアセチルアミノが挙げられる。
【００９１】
４−置換−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシとしては、好ましくは４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、４−メタクリロイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、４−アセチルオキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、４−アセチルアミノ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシが挙げられ、特に好ましくは、収率の観点から、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシが挙げられる。
【００９２】
塩基としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムである。該塩基の使用量は、化合物[III]１モルに対して、通常０．０１モル〜２モル、好ましくは０．１モル〜０．９モルである。
【００９３】
触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムサルフェート、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリドなどの相間移動触媒、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウムなどのハロゲン化金属触媒などが挙げられ、好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ヨウ化カリウム、臭化カリウムが挙げられる。該触媒の使用量は、化合物[III]１モルに対して、通常０．０００１モル〜０．３モル、好ましくは０．０１モル〜０．２モルである。
【００９４】
有機溶媒としては、特に限定はなく、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどが挙げられ、好ましくは酢酸エチル、アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、トルエンが挙げられる。該溶媒の使用量は、化合物[III]１ｋｇに対して、１Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜１０Ｌである。
【００９５】
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃であり、反応時間は、通常１０分〜１０時間、好ましくは１０分〜２時間である。
【００９６】
目的物の単離は、例えば抽出、結晶化などの常法により行うことができる。
【００９７】
５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法
化合物[VI]（５−フタランカルボニトリル化合物）はシタロプラムの製造中間体であり、新規な化合物[IV]をヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩と反応させることにより、新規な化合物[V]（本発明における化合物[V]は、シン体、アンチ体のどちらも含む）を経由して、即ちオキシム化および脱水反応を経て、得ることができる。操作の簡便性から、ａ）化合物[V]を単離することなく直接脱水反応に付すのが好ましく、例えば、有機溶媒中、化合物[IV]およびヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩を添加後、そのまま加熱することによって、化合物[VI]を得ることができる。
【００９８】
また、化合物[VI]の純度向上の観点からは、ｂ）化合物[V]を単離後、脱水反応に付すのが好ましい。化合物[V]は、化合物[IV]をヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩と反応させることによって得られ、当該化合物[V]を脱水することによって、化合物[VI]を製造することができる。具体的には、有機溶媒中、化合物[IV]およびヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩を添加後、攪拌することによって化合物[V]を得、得られた化合物[V]を単離後、加熱することによって化合物[VI]を得ることができる。化合物[V]の単離は、常法で行うことができる。
【００９９】
ヒドロキシルアミン鉱酸塩としては、例えば、ヒドロキシルアミンと塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などとの塩が挙げられ、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩が挙げられる。
【０１００】
ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩の使用量は、化合物[IV]に対して、通常０．８当量〜５当量、好ましくは０．９当量〜２当量である。ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩は、そのまま、好ましくは溶液（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水など）として用いる。反応規模にもよるが、特に、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩のメタノール溶液を、２０℃〜５０℃で滴下するのが好ましい。
【０１０１】
また、特にヒドロキシルアミン鉱酸塩を用いる場合には、ヒドロキシルアミン鉱酸塩に対して、適当な塩基を１当量〜５当量添加するのが好ましい。該塩基としては、シアノ基への影響が少ないものであれば特に制限はなく、例えば、有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド等）、無機塩基類（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化カリウム等）などが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。塩基の添加はヒドロキシルアミン鉱酸塩の添加前に行うのが、工業的に好ましい。
【０１０２】
化合物[V]の脱水反応を温和な条件下で行うため、更に脱水剤を作用させてもよい。脱水剤としては、例えば酸無水物（例えば、無水酢酸、無水フタル酸等）、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド等が使用でき、無水酢酸を使用するのが環境面および収率の点から好ましい。脱水剤の使用量は、上記ａ）の場合、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩に対して、好ましくは０．８当量〜５当量であり、上記ｂ）の場合、化合物[V]に対して、通常１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜５当量である。上記ａ）においては、脱水剤はヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩と同時に添加してもよいが、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩の添加後に加えるのが好ましい。
【０１０３】
有機溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンなど；これらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはアセトニトリル、トルエン、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロエタン、酢酸エチル、酢酸エチルとメタノールとの混合溶媒、酢酸エチルとエタノールとの混合溶媒、酢酸エチルとイソプロピルアルコールとの混合溶媒、トルエンとメタノールとの混合溶媒が挙げられる。該有機溶媒の使用量は上記ａ）の場合、化合物[IV]１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは１Ｌ〜２０Ｌであり、上記ｂ）の場合、化合物[V]１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは１Ｌ〜２０Ｌである。
【０１０４】
上記ａ）における反応温度は、通常５０℃〜２２０℃、好ましくは８０℃〜１５０℃であり、反応時間は、通常１時間〜２０時間、好ましくは２時間〜８時間である。
【０１０５】
上記ｂ）においては、オキシム化を通常２０℃〜１２０℃、好ましくは４０℃〜１００℃で、通常１０分〜４時間、好ましくは３０分〜２時間行い、脱水反応を通常６０℃〜１６０℃、好ましくは１２０℃〜１５０℃、より好ましくは１２５℃〜１５０℃で、通常３０分〜８時間、好ましくは９０分〜６時間行う。
【０１０６】
目的物の単離は、例えば反応液を中和後、抽出、結晶化などの常法により、行うことができる。
【０１０７】
出発原料である化合物[A]は、例えばＪ．Ｐｈｙｓ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３（１２），７８９−９８（１９９０）記載の方法に準じて製造することができる。
【０１０８】
以上のように、本発明の方法においては、重金属、金属シアン化物、塩化チオニルなどの環境に対して負荷の大きな試剤を使用することなく、５−フタランカルボニトリル化合物を製造することができる。更に、全工程において収率良く、反応が進行する。
【０１０９】
５−フタランカルボニトリル化合物は、ＷＯ９８／１９５１１に記載の方法によって、シタロプラムに誘導することができる。これにより、抗うつ薬として有用なシタロプラムを製造することができる。
【０１１０】
以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、実施例中の試薬に対する％単位は、全て重量％を意味している。
【０１１１】
【実施例】
実施例１
２，４−ビス（アセトキシメチル）ブロモベンゼンの合成
ｍ−キシリレングリコールジアセテート２８．４ｇ、酢酸ナトリウム５５．２ｇを氷酢酸１３０ｍｌに分散させた懸濁液中に、１５〜２０℃で臭素１０２．５ｇを３０分かけて滴下した後、２０〜３０℃で１３時間攪拌した。反応液は氷浴下、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液７００ｍｌ中にあけ攪拌した後、酢酸エチル２５０ｍｌで２回抽出した。酢酸エチル層は１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍｌで３回洗浄した後、溶媒を留去することにより、２，４−ビス（アセトキシメチル）ブロモベンゼン、および２，６−ビス（アセトキシメチル）ブロモベンゼンの約９３：７の混合物３７．６ｇ（９７．６％）を黄色油状物として得た。２，４−ビス（アセトキシメチル）ブロモベンゼンは、測定用として分取ＨＰＬＣにより単離した。
【０１１２】
混合物：
ｎD24  １．５３１０；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ν＝２９５７（ｗ），１７４３（ｓ），１４７６（ｍ），１３７８（ｍ），１２２６（ｓ），１０２８（ｓ），８５８（ｗ），８２０（ｗ）ｃｍ-1
【０１１３】
２，４−ビス（アセトキシメチル）ブロモベンゼン：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１１４】
実施例２
２，４−ビス（ヒドロキシメチル）ブロモベンゼンの合成
２，４−ビス（アセトキシメチル）ブロモベンゼン、および２，６−ビス（アセトキシメチル）ブロモベンゼンの約９３：７の混合物３６．７ｇをメタノール１８３ｍｌに溶解させ、１０℃に冷却した溶液中に１０％水酸化ナトリウム水溶液１３３ｇを滴下した。反応液は１時間室温で攪拌した後、溶媒を約２００ｍｌ留去し、希塩酸約２００ｍｌで中和した。中和液中にトルエン１５０ｍｌを加え８０〜８５℃で１時間攪拌させた後、冷却し生じた結晶を濾過、減圧乾燥することにより、２，４−ビス（ヒドロキシメチル）ブロモベンゼン、および２，６−ビス（ヒドロキシメチル）ブロモベンゼンの約９３：７の混合物２２．２ｇ（８３．７％）をほとんど白色の結晶として得た。２，４−ビス（ヒドロキシメチル）ブロモベンゼンを、測定用として、分取ＨＰＬＣにより単離した。
【０１１５】
混合物：
融点１０６−１０８℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３３０７（ｂｒ），１４６７（ｓ），１４１３（ｓ），１２２８（ｓ），１１５８（ｓ），１０６３（ｓ），１００２（ｓ），８２４（ｓ），７４１（ｓ），６４１（ｓ）ｃｍ-1
【０１１６】
２，４−ビス（ヒドロキシメチル）ブロモベンゼン：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ＝４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１１７】
実施例３
２，４−ビス（１’−エトキシエトキシメチル）ブロモベンゼンの合成
２，４−ビス（ヒドロキシメチル）ブロモベンゼン、および２，６−ビス（ヒドロキシメチル）ブロモベンゼンの約 ９３：７ の混合物 ２２．１ｇ，パラトルエンスルホン酸一水和物 ０．１ｇ をトルエン２２０ｍｌに分散させた懸濁液に、エチルビニルエーテル１８．４ｇを２４〜３２℃で滴下し、その後室温で２時間攪拌した。反応液は５％炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌにあけ、有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄後、炭酸カリウム上で脱水し、溶媒を留去することにより、２，４−ビス（１’−エトキシエトキシメチル）ブロモベンゼン、および２，６−ビス（１’−エトキシエトキシメチル）ブロモベンゼンの約９３：７ の混合物 ３５．７ｇ（９７．１％）を黄色油状物として得た。２，４−ビス（１’−エトキシエトキシメチル）ブロモベンゼンは、測定用として分取ＨＰＬＣにより単離した。
【０１１８】
２，４−ビス（１’−エトキシエトキシメチル）ブロモベンゼン：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．４８−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１１９】
実施例４
２，４−ビス（メトキシメチル）ブロモベンゼンの合成
ｍ−キシリレンジクロリド２５．０ｇのメタノール（１２５ｍｌ）溶液に２８％ナトリウムメトキシド含有メタノール溶液８２．６ｇを室温で加えた後、６０℃、３時間加熱攪拌した。反応液は、溶媒を留去後、上水１５０ｍｌを加え、ヘプタン８０ｍｌで２回抽出し、へプタンを減圧留去することにより、ｍ−キシリレングリコールジメチルエーテル２５．３ｇを得た。ｍ−キシリレングリコールジメチルエーテル２５．３ｇを酢酸１２５ｍｌに溶解させ、酢酸ナトリウム６８ｇを加えた後、室温で臭素６８ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液７５０ｍｌ中にあけ、ヘプタン３５０ｍｌで２回抽出した。ヘプタン層を１０％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍｌで２回、水１５０ｍｌで１回抽出した後、溶媒を留去し、残渣をヘプタン−酢酸エチル（１５：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色透明油状の標題化合物１０．４ｇ（収率：２９．７％）を得た。
【０１２０】
２，４−ビス（メトキシメチル）ブロモベンゼン：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｓ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１２１】
実施例５
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノールの合成
窒素雰囲気下で、２，４−ビス（１’−エトキシエトキシメチル）ブロモベンゼン、および２，６−ビス（１’−エトキシエトキシメチル）ブロモベンゼンの約９３：７の混合物３４．７ｇを脱水テトラヒドロフラン２５０ｍｌに溶解させ、−４０℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５７ｍｏｌ／Ｌ）６４．３ｍｌ を−４０℃から−３０℃の範囲で滴下した。−２０℃まで昇温した後、これにパラフルオロベンズアルデヒド１２．５ｇを滴下し、そのまま１時間かけて１５℃まで昇温させた。反応液を２０％塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌにあけ、有機層を分離した後、水層をトルエン２００ｍｌで抽出した。あわせた有機層は２０％食塩水２５０ｍｌで２回洗浄した後、溶媒を留去した。残渣３８．５ｇに６０％りん酸 ３００ｇを加えた溶液を９．３１−１３．３ｋＰａ（７０〜１００Ｔｏｒｒ）、８０〜８５℃で２時間加熱攪拌した後、１０℃まで冷却し、生じた結晶を濾過、エタノールでよく洗浄した後乾燥することにより、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール２０．８ｇ（８８．７％）を微黄色結晶として得た。
【０１２２】
融点１０１−１０４℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３２１４（ｂｒ），２８４８（ｗ），１６０６（ｓ），１５１１（ｓ），１２２５（ｓ），１１５７（ｍ），１１３５（ｍ），１０４６（ｓ），１０１５（ｓ），８２４（ｓ），８１０（ｓ），７８３（ｍ）ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝４．７２（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
【０１２３】
実施例６
１−（４'−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒドの合成
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール ２０．６ｇを酢酸エチル１６０ｍｌに溶解させた溶液に、炭酸水素ナトリウム２．９ｇ、テトラブチルアンモニウムブロミド１．６ｇおよび４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ０．１３ｇを加え５℃まで冷却した後、５−１０℃で１２．９％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液５２．７ｇを滴下し１時間攪拌した。反応液に水１００ｍｌを加えた後、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出し、抽出液は５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲル３ｇを加えてから濾過、溶媒を留去することにより、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド１７．２ｇ（８４．２％）を得た。
【０１２４】
ｎD24  １．５８２３；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ν＝３０７１（ｗ），２８５７（ｍ），２７４３（ｗ），１６９７（ｓ），１６０５（ｓ），１５０９（ｓ），１２２５（ｓ），１１５７（ｍ），１１４４（ｍ），１０４５（ｓ），８３２（ｓ），８１６（ｓ），７８６（ｍ）ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
【０１２５】
実施例７
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒドオキシムの合成
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド５．９６ｇをトルエン３０ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン２．７５ｇを流入した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．８８ｇを添加し、８０〜９０℃で１時間反応させた。反応液に熱水３０ｍｌを加え、９０℃で熱時分液した。有機層を０〜５℃まで冷却することによって生じた結晶を濾取することによって、標題化合物５．０２ｇ（収率：７９．２％）を得た。
【０１２６】
融点１５８−１５９℃；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ），８．１６（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
【０１２７】
実施例８
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルの合成
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド１７．００ｇをトルエン２００ｍｌに溶解させ、これにヒドロキシルアミン塩酸塩５．５ｇおよびトリエチルアミン８．０ｇを加え、８０〜１００℃で２時間攪拌した。生じたトリエチルアミン塩酸塩を濾過した後、溶媒を留去し、更に無水酢酸 ３６．５ｇ を加え、１２５〜１３０℃で５時間攪拌した。反応液を１０％水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ中にあけ、トルエン２００ｍｌで２回抽出した。トルエン層は５％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した後、シリカゲル５ｇを加え、よく攪拌した後、濾過し、溶媒を留去することにより、粗１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル１４．２ｇを得た。このものはエタノール／へキサン混合溶媒から再結晶し、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル９．５２ｇ（５９．８％）を得た。
【０１２８】
融点９６−９８℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３０５０（ｗ），２８６７（ｍ），２２２８（ｓ），１６０３（ｓ），１５１０（ｓ），１２２４（ｓ），１１５７（ｍ），１０４８（ｓ），１０３１（ｓ），８３２（ｓ）ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
【０１２９】
参考例１
ｍ−キシリレングリコールジアセテートの合成
ｍ−キシリレンジクロリド２５．０ｇ（１４３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム３４．０ｇ（１７１ｍｍｏｌ）をアセトン１２５ｍｌに懸濁させ、懸濁液にベンジルトリエチルアンモニウムクロリド４．８ｇを加え、２．５時間還流させた。反応液は冷却後濾過した後、溶媒を留去させ、トルエン５０ｍｌを加えた。トルエン層は水５０ｍｌおよび飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した後、溶媒を留去することにより、ｍ−キシリレングリコールジアセテート３１．３ｇ（９８．７％）を油状物として得た。
【０１３０】
参考例２
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラム）の合成
６０％水素化ナトリウム０．９２ｇをＴＨＦ３０ｍｌに分散させた懸濁液に１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル４．８０ｇのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を４０〜５０℃で滴下した。同温度で３０分攪拌した後、３−ジメチルアミノプロピルクロリド３．２ｇのトルエン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、１０分攪拌した。その後、更にジメチルスルホキシド３０ｍｌを滴下し、６５〜７０℃で３時間攪拌した。反応液を氷水２００ｍｌにあけ、トルエン６０ｍｌで３回抽出した。有機層は２０％酢酸水６０ｍｌで２回抽出し、水層を中和後、トルエン６０ｍｌで２回抽出し、水洗後、無水炭酸カリウム２ｇおよびシリカゲル２ｇを加え、攪拌、濾過し、溶媒を留去することにより、粘稠オイル状の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）３．３７ｇ（５１．６％）を得た。
【０１３１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝１．２６〜１．５２（２Ｈ，ｍ），２．１１〜２．２６（４Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ
このものを常法により臭化水素酸塩とした結晶の融点は１８４〜１８６℃であった。
【０１３２】
【発明の効果】
本発明により、重金属、金属シアン化物、または塩化チオニルのような環境に対して負荷の大きな試剤を使用しない（環境負荷が小さい）、収率のよい、工業的にも有利な５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法を提供することができる。このようにして得られた５−フタランカルボニトリル化合物より、抗うつ剤として有用なシタロプラムを提供することができる。