(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0003608843.tif 000023
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子を表す。さらに、Ｒ１，Ｒ２は両者あわせて、ｔ−ブチル基で置換されていてもよいひとつのメチレン基を表すこともある。Ｒ３は水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ８アシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表す。）
で表されるビタミンＤ３誘導体。
【請求項２】
上記式（１）の２５位の不斉中心が（Ｒ）配置である請求項１記載のビタミンＤ３誘導体。
【請求項３】
上記式（１）の２５位の不斉中心が（Ｓ）配置である請求項１記載のビタミンＤ３誘導体。
【請求項４】
下記式（２）
【化２】
0003608843.tif 000024
（式中、Ｒ１，Ｒ２は上記定義に同じ。）
で表されるヘプタン酸誘導体と、
下記式（５）
【化３】
0003608843.tif 000025
（式中、Ｒ３は上記式（１）における定義に同じ。）
で表される化合物とをパラジウム触媒の存在下に反応させることを特徴とする上記式（１）で表されるビタミンＤ３誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医薬品として有用なビタミンＤ３  誘導体に関する。更に詳しくは、骨形成促進剤、腫瘍細胞増殖抑制剤、免疫抑制剤、高カルシウム血症剤等の医薬品として有用な１α−ヒドロキシビタミンＤ３  誘導体およびその製造法、ならびにその製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＤ３  代謝物が生体内のカルシウムおよびリン酸塩の物質代謝の制御物質として、極めて重要な働きをしていることは、今までに特許公報や一般文献中の多くの開示を通して十分認識されている。また最近では腫瘍性の骨髄細胞の分化誘導能を有するものも数多く見いだされているなど、さまざまな疾患に対する治療用の薬剤として臨床的用途の増加を見つつある。一方最近、α−ヒドロキシラクトン環をステロイド側鎖に有する新規なビタミンＤ３  活性代謝物が見いだされた［アーカイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジクス〈Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２０４，３３９〜３９１（１９８０）〉；  フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  ＬＥＴＴＥＲＳ  ）  １３４，２０７〜２１１（１９８１）］。この化合物は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  −２６，２３−ラクトンであり、下記に示す構造式で表わされる。
【０００３】
【化６】
0003608843.tif 000002
【０００４】
この化合物には血清中のカルシウム濃度低下作用（特開昭５８−１１８５１６号公報）、腫瘍細胞増殖抑制作用（特開昭５８−２１００１１号公報）、骨形成作用促進作用（特開昭６０−１８５７１５号公報）などの作用があることが報告されており、さまざまな疾患の治療薬として期待されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、骨形成促進活性等を有する新規なビタミンＤ３  誘導体を見出すことである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる目的で鋭意研究した結果、本発明の新規ビタミンＤ３  誘導体に到達したものである。
【０００７】
すなわち本発明は、下記式（１）
【０００８】
【化７】
0003608843.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ１は水素原子、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子を表す。さらに、Ｒ１，Ｒ２は両者併せて、置換されていてもよいひとつのメチレン基を表わすこともある。Ｒ３は水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ８アシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす。）
で表わされるビタミンＤ３  誘導体である。
【００１０】
ここで、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルを表わす場合、その具体例として、メチル、エチル、プロピル基を好ましいものとして挙げることができる。またＲ１，Ｒ２が両者併せて、置換されていてもよいひとつのメチレン基を表わす場合における置換基としては、ｔ−ブチル基、フェニル基、メチル基を好ましいものとして挙げることができる。Ｒ３  がトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基を表わす場合、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル基のごときトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基のごときジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基等を好ましいものとして挙げることができる。
【００１１】
また、Ｒ３  がＣ２〜Ｃ８のアシル基を表わす場合、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基等を好ましいものとして挙げることができる。また、Ｒ３  が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす場合、例えばメトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−メトキシ−２−プロピル、２−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル基等を好ましいものとして挙げることができる。
【００１２】
Ｒ４  についてもＲ３  と同様なものを好ましいものとして挙げられる。
【００１３】
ここで、本発明のビタミンＤ３誘導体の２５位の立体配置は（Ｒ）配置、（Ｓ）配置のいずれであってもよく、両者の任意の割合の混合物であってもよい。
【００１４】
本発明の好ましいビタミンＤ３  誘導体の具体例を示すと以下の通りである。
１）１α，２５（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ３  −２６−カルボン酸
２）１α，２５（Ｓ）−ジヒドロキシビタミンＤ３  −２６−カルボン酸
３）１α，２５（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ３  −２６−カルボン酸メチルエテル
４）１α，２５（Ｓ）−ジヒドロキシビタミンＤ３  −２６−カルボン酸メチルエステル
５）１α，２５（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ３  −２６−カルボン酸エチルエステル
６）１α，２５（Ｓ）−ジヒドロキシビタミンＤ３  −２６−カルボン酸エチルエステル
７）１α，２５（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ３  −２６−カルボン酸メチルエステル−１，３−ビストリメチルシリルエーテル
８）１α，２５（Ｓ）−ジヒドロキシビタミンＤ３  −２６−カルボン酸メチルエステル−１，３−ビストリメチルシリルエーテル
９）１α，２５（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ３  −２６−カルボン酸エチルエステル−１，３−ビストリメチルシリルエーテル
１０）１α，２５（Ｓ）−ジヒドロキシビタミンＤ３  −２６−カルボン酸エチルエステル−１，３−ビストリメチルシリルエーテル
１１）１α−ヒドロキシ−２４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔ−ブチル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−５−イル］−２５，２６，２７−トリノルビタミンＤ３  
１２）１α−ヒドロキシ−２４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔ−ブチル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−５−イル］−２５，２６，２７−トリノルビタミンＤ３  −１，３−ビストリメチルシリルエーテル
１３）１α−ヒドロキシ−２４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔ−ブチル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−５−イル］−２５，２６，２７−トリノルビタミンＤ３  −１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）
【００１５】
さらに本発明には、上記式（１）で表わされるビタミンＤ３  誘導体の製造法が包含される。
すなわち、下記式（２）
【００１６】
【化８】
0003608843.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｒ１，Ｒ２は上記式（１）における定義に同じ。）
で表されるヘプタン酸誘導体と、下記式（５）
【００１８】
【化９】
0003608843.tif 000005
【００１９】
（式中、Ｒ３は上記式（１）における定義に同じ。）
で表わされる化合物とをパラジウム触媒の存在下に反応させることを特徴とする上記式（１）で表わされるビタミンＤ３  誘導体の製造法である。
【００２０】
本発明のビタミンＤ３  誘導体の製造法において、出発原料である上記式（２）で表わされるヘプタン酸誘導体の２位の不斉中心についての立体配置は、（Ｒ）配置、（Ｓ）配置のいずれであってもよい。またそれらの立体異性体の任意の割合の混合物であってもよい。
【００２１】
例えば、２位の不斉中心が（Ｒ）配置である上記式（２）表わされるヘプタン酸誘導体を用いた場合には、反応中その立体配置は保存され、２５位の不斉中心が（Ｒ）配置である上記式（１）表わされるビタミンＤ３  誘導体が得られる。
【００２２】
同様に、２位の不斉中心が（Ｓ）配置である上記式（２）表わされるヘプタン酸誘導体を用いた場合には、２５位の不斉中心が（Ｒ）配置である上記式（１）表わされるビタミンＤ３  誘導体が得られる。
【００２３】
上記式（１）で表わされるビタミンＤ３  誘導体の製造は、上記式（２）で表わされるヘプタン酸誘導体と上記式（５）で表わされる化合物とをパラジウム触媒存在下に反応せしめることにより行なう。ここで用いるパラジウム触媒とは、例えば、０価または２価の有機パラジウム化合物および三置換リン化合物（モル比１：１〜１：１０）である。そのような有機パラジウム化合物としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムクロロホルム、酢酸パラジウム等が挙げられる。また三置換リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンを挙げることができる。これらのなかでパラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよびトリフェニルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムクロロホルムおよびトリフェニルホスフィン（１：１〜１：１０）が好ましい。
【００２４】
ここで、上記式（２）で表わされるヘプタン酸誘導体と上記式（５）で表わされる化合物とは化学量論的には等モル反応を行なうが、入手容易な化合物を小過剰用いることが望ましい。また、パラジウム触媒は、上記式（２）で表わされるヘプタン酸誘導体に対して０．１〜１００モル％、好ましくは１〜２０モル％の範囲で使用される。さらに、三置換リン化合物は、活性なパラジウムを生成するために、通常有機パラジウム化合物に対して１〜１０倍量用いられる。
【００２５】
本反応で用いる反応溶媒としては、ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ  −ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の水溶性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、いずれも十分に脱気した後に使用することが望ましい。
【００２６】
反応温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲が使用される。反応時間は反応温度により異なり、通常、薄層クロマトグラフィー等の分析手段を用いて上記式（２）で表わされるヘプタン酸誘導体、あるいは上記式（５）で表わされる化合物のいずれかが消滅するまで行なうことが望ましい。
【００２７】
また、反応系中に生成するハロゲン化水素等の酸を捕捉するために、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えて反応させることが好ましい。かかる塩基の量としては、上記式（２）で表わされるヘプタン酸誘導体に対して１当量以上用いることが好ましく、溶媒と兼用することもできる。かくして上記式（１）で表わされるビタミンＤ３  誘導体が反応系中に生成するが、更に必要に応じて脱保護反応させることができる。
【００２８】
かかる脱保護反応の方法としては、公知の方法（例えば、Ｃａｌｖｅｌｅｙ，  Ｍ．Ｊ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０，４６０９〜４６１９，  １９８７）  に準じて行なうことができ、その場合の脱保護剤としては、例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート等を挙げることができる。
【００２９】
本発明方法において原料として用いられる前記式（２）で表されるヘプタン酸誘導体の合成法の一例を以下のスキームに示す。Ｒ１  ，Ｒ２  が他の基である場合も同様である。
【００３０】
【化１０】
0003608843.tif 000006
【００３１】
（上記スキーム中、Ｒ４１は、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす。）
すなわち、前記式（２）で表わされるヘプタン酸誘導体は、前記式（３）で表わされるヘプタン酸誘導体をブロモメチレン化することにより得られる。また、かかる前記式（３）で表わされるヘプタン酸誘導体は、前記式（４）で表わされるヘプタン酸誘導体を、必要により脱保護した後、酸化することにより得られる。これらの反応の具体例は実施例において示される。ここで、前記式（２）、（３）、または（４）で表わされるヘプタン酸誘導体の２位の立体配置は（Ｒ）配置、（Ｓ）配置のいずれであってもよく、それらの任意の割合の混合物であってもよい。
【００３２】
本発明には、これら前記式（２）、（３）、または（４）で表わされる、本発明のビタミンＤ３  誘導体の合成中間体が含まれる。
【００３３】
本発明の前記式（２）で表わされるヘプタン酸誘導体の好ましい例を示すと以下の通りである。
１）（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−２−ｔ−ブチル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
２）（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−２−ｔ−ブチル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
３）（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−２−フェニル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
４）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸
５）（２Ｓ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸
６）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
７）（２Ｓ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸エチルエステル
８）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−トリメチルシリルオキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
９）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
１０）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−アセトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
１１）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−メトキシメチルオキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
【００３４】
また、本発明の前記式（３）で表わされるヘプタン酸誘導体の好ましい例を示すと以下の通りである。
１）（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−２−ｔ−ブチル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
２）（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−２−ｔ−ブチル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
３）（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−２−フェニル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
４）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸
５）（２Ｓ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸
６）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
７）（２Ｓ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸エチルエステル
８）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−トリメチルシリルオキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
９）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
１０）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−アセトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
１１）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−メトキシメチルオキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
【００３５】
さらに、本発明の前記式（４）で表わされるヘプタン酸誘導体の好ましい例を示すと以下の通りである。
１）（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−２−ｔ−ブチル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
２）（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−２−ｔ−ブチル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
３）（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−２−フェニル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
４）（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−アセトキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−２−フェニル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
５）（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ベンジルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−２−フェニル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
６）（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−メトキシメチルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−２−フェニル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
７）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸
８）（２Ｓ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸
９）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸
１０）（２Ｓ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸
１１）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−アセトキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸
１２）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
１３）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−アセトキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
１４）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン酸エチルエステル
１５）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−トリメチルシリルオキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
１６）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−アセトキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−トリメチルシリルオキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
１７）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−アセトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
１８）（２Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２−メトキシメチルオキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル
【００３６】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
【００３７】
［参考例１］
（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパノールの製造
【００３８】
【化１１】
0003608843.tif 000007
【００３９】
１００ｍｌナスフラスコに、（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパノール１０．７８ｇをピリジン８０ｍｌに溶かして加え、氷冷下、攪拌した。ここに塩化ピバロイル６．５７ｍｌを加えた後、一晩攪拌した。
【００４０】
反応液に水１５０ｍｌ入れ、エーテル２００ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水、飽和重曹水、飽和食塩水で各２回づつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１４．７ｇを得た。これを２００ｍｌナスフラスコに入れ、イミダゾール１０．９ｇを加え、乾燥したジクロロメタン６０ｍｌ入れて、氷冷下、攪拌した。ここにトリメチルシリルクロリド１０．２ｍｌを加えて室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル３００ｍｌ−水１００ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水、飽和重曹水、飽和食塩水で各２回づつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１８．１１ｇを得た。ｔ−ブトキシカリウム１７．２ｇを１Ｌナスフラスコに入れ、エーテル４４０ｍｌを加え、氷冷下攪拌した。水２．１ｍｌを加え、そこに上記残渣１８．１１ｇをエーテル１２０ｍｌに溶かした溶液を加えた後、室温にて一晩攪拌した。反応液に水２００ｍｌを注ぎ、分液後エーテル５００ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１５．２ｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０，１ｋｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１〜６／１）で精製を行ない、（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパノールを１２．６ｇ（収率８７％）得た。
【００４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３    δｐｐｍ）
３．９５（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝３Ｈｚ  ）      ３．５８（ｍ  １Ｈ    ）      ３．３１（ｍ  １Ｈ    ）      １．００〜２．００（ｍ  １４Ｈ  ）
０．９６（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝８Ｈｚ  ）      ０．８５（ｓ  ３Ｈ  ）      ０．０３（ｓ  ９Ｈ）
【００４２】
［参考例２］
（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパナールの製造
【００４３】
【化１２】
0003608843.tif 000008
【００４４】
５０ｍｌナスフラスコにセライト４２７ｍｇ、酢酸ナトリウム３７ｍｇおよびピリジニウムクロロクロメート４４４ｍｇを入れ、ジクロロメタン１０ｍｌを加え、攪拌した。ここに（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパノール４２６ｍｇのジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温にて３．５時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムにより精製して（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパナール２５４ｍｇ（収率６０％）を得た。
【００４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３    δｐｐｍ）
９．５６（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝３Ｈｚ  ）      ３．９０〜４．００（ｍ  １Ｈ  ）      ２．２０〜２．５０（ｍ  １Ｈ  ）
１．００〜２．００（ｍ  １２Ｈ  ）      ０．９２（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝６．３Ｈｚ  ）      ０．９１（ｓ  ３Ｈ  ）      ０．０５（ｓ  ９Ｈ  ）
【００４６】
［参考例３］
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−ペンテン酸メチルの製造
【００４７】
【化１３】
0003608843.tif 000009
【００４８】
２００ｍｌナスフラスコに（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパナール３．２７ｇ、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート１１．９ｇを入れ、トルエン７０ｍｌを加え、８０℃で一晩攪拌した。これを室温まで冷やし、ヘキサン１００ｍｌを加え、析出する沈殿を濾別し、瀘液を減圧下濃縮し、粗体４．１ｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０，２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）で精製し、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−ペンテン酸メチル３．８２ｇ（収率９６％）を得た。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δｐｐｍ）
６．８３（ｄｄ  １Ｈ  Ｊ＝９．９＆１６Ｈｚ）      ５．７３（ｄ  １Ｈ  １６Ｈｚ）        ３．９９（ｂｒｓ  １Ｈ  ）      ３．７２（ｓ  ３Ｈ  ）
２．１０〜２．３０（ｍ  ２Ｈ）    １．００〜２．００（ｍ  １５Ｈ  ）      １．００（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝６．６Ｈｚ  ）        ０．９２（ｓ  ３Ｈ）
０．０５（ｓ  ９Ｈ  ）
【００５０】
［参考例４］
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−ペンテン−１−オールの製造
【００５１】
【化１４】
0003608843.tif 000010
【００５２】
５００ｍｌナスフラスコに（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−ペンテン酸メチル３．６６ｇを入れ、ヘキサン１００ｍｌ、トルエン４０ｍｌを加え、溶解した。これを−９５℃まで冷やし、ジイソブチルアルミニウムヒドリド  １２．２ｍｌをゆっくり加え、同温度で１時間撹拌後、更にジイソブチルアルミニウムヒドリド２４ｍｌを追加し、２時間撹拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認後、過剰の還元剤をメタノールおよび飽和硫酸ナトリウム水で分解し、酢酸エチル３００ｍｌ、飽和塩化アンモニア水８０ｍｌを入れ、分液した。水層より酢酸エチル１００ｍｌで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、瀘液を減圧下濃縮し、粗体３．６１ｇを得た。これをシリカカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１〜４／１）で精製し、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−ペンテン−１−オール３．３１ｇ（９８％）を得た。
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δｐｐｍ）
５．５〜５．６（ｍ  ２Ｈ）      ４．０７（ｂｒｄ    ２Ｈ）    ３．９９（ｂｒｓ  １Ｈ）      １．０〜２．２（ｍ  １４Ｈ）
１．００（ｄ  Ｊ＝６．６Ｈｚ  ３Ｈ）  ０．９０（ｓ  ３Ｈ）      ０．０５（ｓ  ９Ｈ）
【００５４】
［参考例５］
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−ペンテン−１−アールの製造
【００５５】
【化１５】
0003608843.tif 000011
【００５６】
１００ｍｌナスフラスコに（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−ペンテン−１−オール１．３４ｇ、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド  ７６０ｍｇを入れ、アセトン３０ｍｌに溶かした。ここにＲｕＣｌ２  （ＰＰｈ３  ）３  を入れ、室温で１．５時間攪拌した。反応液にヘキサン５０ｍｌ、セライト１．５ｇを加え、１５分間攪拌後、瀘別し、減圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１〜３０／１）で精製を行ない、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−ペンテン−１−アール０．８５４ｇ（収率８６％）を得た。
【００５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δｐｐｍ）
９．５１（ｄ  Ｊ＝７．９Ｈｚ  １Ｈ）      ６．７１（ｄｄ  Ｊ＝８．６＆１６Ｈｚ  １Ｈ）      ６．０４（ｄｄ  Ｊ＝７．９＆１６Ｈｚ  １Ｈ）
４．０１（ｂｒｓ  １Ｈ）      ２．３〜２．４（ｍ  １Ｈ）      １．１〜２．２（ｍ  １２Ｈ）      １．１１（ｄ  Ｊ＝６．６Ｈｚ  ３Ｈ）
０．９４（ｓ  ３Ｈ）      ０．０５（ｓ  ９Ｈ）
【００５８】
［参考例６］
（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−ヒドロキシ−２−ペンテン−１−イル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの製造
【００５９】
【化１６】
0003608843.tif 000012
【００６０】
１００ｍｌナスフラスコにＴＨＦ１５ｍｌ、ジイソプロピルアミン９１０μｌを入れ、−７８℃に冷却した。ここにｎ−ＢｕＬｉ  ２．５２ｍｌを加え、同温度で１５分間、０℃で３０分間攪拌後、再度−７８℃に冷やし、１５分間攪拌した。ここに（５Ｓ，２Ｓ）−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン６２７ｍｇのＴＨＦ溶液（６ｍｌ）を入れた。同温度で１５分間攪拌した後、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−ペンテン−１−アール８５４ｍｇのＴＨＦ溶液（８ｍｌ）を加え、−７８℃で３０分間反応を行なった。反応液に飽和塩化アンモニア水、エーテルを加え、分液し、水層より酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過後、減圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１〜４／１）で精製し、（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−ヒドロキシ−２−ペンテン−１−イル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン  １．２４ｇ（収率９６％）を得た。
【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δｐｐｍ）
５．０〜５．７（ｍ  ３Ｈ）      ４．１〜４．２（ｍ  １Ｈ）      ３．９９（ｂｒｓ  １Ｈ）      １．０〜２．２（ｍ  １７Ｈ）
０．８８  〜１．０（ｍ  １５Ｈ）  ０．０４（ｓ  ９Ｈ）
【００６２】
［参考例７］
（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−メトキシカルボニルオキシ−２−ペンテン−１−イル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの製造
【００６３】
【化１７】
0003608843.tif 000013
【００６４】
５０ｍｌナスフラスコに（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−ヒドロキシ−２−ペンテン−１−イル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン１．２４ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１．０ｇを入れ、ジクロロメタン１５ｍｌに溶解した。氷冷下攪拌しながらクロロギ酸メチル３１５μｌをゆっくり加え、同温度で１５分、室温で１．５時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍｌ、水３０ｍｌを入れ、分液し、水層より酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、瀘液を減圧下濃縮し、粗体３．６１ｇを得た。これををシリカカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１〜９／１）で精製し、（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−メトキシカルボニルオキシ−２−ペンテン−１−イル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン１．３８８ｇ（９８％）を得た。
【００６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δｐｐｍ）
５．３〜５．９（ｍ  ２Ｈ）      ５．２５（ｓ  １Ｈ）      ５．１１（ｄ  Ｊ＝７Ｈｚ  １Ｈ）      ３．９９（ｂｒｓ  １Ｈ）
３．７８＆３．７５（ｓ  ３Ｈ）    １．０  〜２．２（ｍ  １６Ｈ）      ０．８〜１．０（ｍ  １５Ｈ）      ０．０５（ｓ  ９Ｈ）
【００６６】
［実施例１］
（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの製造
【００６７】
【化１８】
0003608843.tif 000014
【００６８】
１００ｍｌナスフラスコにＰｄ（ＯＡｃ）２を入れ、ＴＨＦ５０ｍｌに溶かした。さらにｎ−Ｂｕ３Ｐ  ０．５４ｍｌを入れ、室温で１５分攪拌後、ギ酸アンモニウム６８１ｍｇを入れ、（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−メトキシカルボニルオキシ−２−ペンテン−１−イル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン１．３８ｇのＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を加え、４０℃で一晩反応を行なった。反応液にヘキサン５０ｍｌ、エーテル５０ｍｌを加え、瀘過後、減圧下溶媒を留去し、油状物９２０．８ｍｇを得た。これを精製することなく、２回に分け次の反応にかけた。油状物３９８ｍｇを酢酸エチルに溶かし、１０％−Ｐｄ／Ｃをミクロスパーテル一杯入れ、水素気流下一晩攪拌した。濾過後濃縮し、粗体０．４３ｇを得た。残り油状物５２０ｍｇも同様に処理し、０．４９４ｇを得た。これらをまとめて精製し、０．８６７ｍｇの（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オンを得た（収率７３％）。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δｐｐｍ）
５．１９（ｓ  １Ｈ）      ３．９９（ｂｒｓ  １Ｈ）      １．４１（ｓ  ３Ｈ）      １．０〜２．０（ｍ  １９Ｈ）      ０．９６（ｓ  ９Ｈ）
０．８８（ｄ−ｌｉｋｅ  ３Ｈ）    ０．８７（ｓ  ３Ｈ）      ０．０５（ｓ  ９Ｈ）
【００７０】
［実施例２］
（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの製造
【００７１】
【化１９】
0003608843.tif 000015
【００７２】
１００ｍｌナスフラスコに（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン９１３ｍｇを入れ、ＴＨＦ１０ｍｌに溶かした。氷冷下、テトラブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液（１Ｍ，２．５ｍｌ）を入れ、同温度で１５分間攪拌後、室温に戻し、１時間攪拌した。ここにエーテル１００ｍｌ−水２０ｍｌを入れて分液し、水層よりエーテルにて抽出後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。さらに濃縮後シリカカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜６／１）で精製し、（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン７６４ｍｇ（９９％）を得た。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δｐｐｍ）
５．１９（ｓ  １Ｈ）      ４．０８（ｂｒｓ  １Ｈ）      １．４４（ｓ  ３Ｈ）      １．０〜２．１（ｍ  ２０Ｈ）      ０．９６（ｓ  ９Ｈ）
０．９３（ｓ  ３Ｈ）      ０．９０（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝６．６Ｈｚ）
【００７４】
［実施例３］
（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの製造
【００７５】
【化２０】
0003608843.tif 000016
【００７６】
１００ｍｌ二口フラスコに（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン３８４ｍｇ、ＲｕＨ２  （ＰＰｈ３  ）４  ７４ｍｇを入れ、トルエン２０ｍｌに溶かした。ここにアリル炭酸メチル８ｍｌを入れ、１００℃で一晩攪拌した。反応液を放冷後、析出物を瀘別した。次に、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１〜１０／１）で精製を行ない（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン３７０ｍｇを（収率９６％）得た。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δｐｐｍ）
５．１９（ｓ  １Ｈ）      １．４４（ｓ  ３Ｈ）      １．０〜２．０（ｍ  １９Ｈ）      ０．９６（ｂｒｓ  １２Ｈ）      ０．６４（ｓ  ３Ｈ）
【００７８】
［実施例４］
（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの製造
【００７９】
【化２１】
0003608843.tif 000017
【００８０】
１００ｍｌナスフラスコにＰＰｈ３  ＣＨ２  Ｂｒ・Ｂｒ５．１９ｇを入れ、ＴＨＦ３０ｍｌに懸濁させ、−７８℃で攪拌した。ここにＴＭＳ２  ＮＮａ１１．３ｍｌ（１Ｍ−ＴＨＦ）を入れ、同温度で１時間攪拌した。ここに（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン４４９ｍｇのＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を加え、室温に戻し、３０分間攪拌した。反応液にエーテルを入れ、室温で攪拌後析出物を瀘別し、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜１００／１〜４／１）で精製を行ない、（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン２４２ｍｇを（収率４５％）得た。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δｐｐｍ）
５．６５（ｓ  １Ｈ）      ５．１９（ｓ  １Ｈ）      ２．８０〜３．００（ｍ  １Ｈ）      １．４４（ｓ  ３Ｈ）
１．０〜２．１（ｍ  １８Ｈ）      ０．９６（ｓ  ９Ｈ）  ０．９３（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝６Ｈｚ）      ０．５６（ｓ  ３Ｈ）
【００８２】
［実施例５］
１α−ヒドロキシ−２４−｛（５Ｒ，２Ｓ）−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−５−イル｝−２５，２６，２７−トリノルビタミンＤ３  −１，３−ビストリメチルシリルエーテルの製造
【００８３】
【化２２】
0003608843.tif 000018
【００８４】
１００ｍｌ二口ナスフラスコにＰｄ２（ジベンジリデンアセトン）３・ＣＨＣｌ３１７ｍｇ、ＰＰｈ３５１．７ｍｇを入れ、トルエン９ｍｌとジイソプロピルエチルアミン９ｍｌに溶かした。ここに（５Ｒ，２Ｓ）−５−｛（４Ｒ）−４−［（１Ｒ，７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンチル｝−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン１４１．５ｍｇをトルエン２ｍｌおよびジイソプロピルエチルアミン２ｍｌに溶かしたものを入れ、１．５時間加熱還流した。放冷後ヘキサン２０ｍｌを加え、析出物を濾別し、濾液を飽和硫酸水素カリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１〜３０／１）で精製し、１α−ヒドロキシ−２４−｛（５Ｒ，２Ｓ）−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−５−イル｝−２５，２６，２７，−トリノルビタミンＤ３  −１，３−ビストリメチルシリルエーテルを１１８．５ｍｇ（収率５８％）を得た。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δｐｐｍ）
６．２７（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝１２Ｈｚ）      ６．０４（ｄ    １Ｈ  Ｊ＝１２Ｈｚ）      ５．１９（ｂｒｓ  ２Ｈ）      ４．９０（ｂｒｓ  １Ｈ）
４．３０〜４．４０（ｍ  １Ｈ）      ４．１５〜４．２５（ｍ  １Ｈ）      １．０〜２．９（ｍ  ２３Ｈ）      １．４３（ｓ  ３Ｈ）
０．９６（ｓ  ９Ｈ）  ０．９３（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝６Ｈｚ）      ０．５４（ｓ  ３Ｈ）      ０．１２（ｓ  １８Ｈ）
【００８６】
［実施例６］
１α−ヒドロキシ−２４−｛（５Ｒ，２Ｓ）−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−５−イル｝−２５，２６，２７−トリノルビタミンＤ３  の製造
【００８７】
【化２３】
0003608843.tif 000019
【００８８】
５０ｍｌナスフラスコに１α−ヒドロキシ−２４−｛（５Ｒ，２Ｓ）−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−５−イル｝−２５，２６，２７−トリノルビタミンＤ３  −１，３−ビストリメチルシリルエーテル１１２ｍｇを入れ、メタノール３０ｍｌに溶かし、ピリジニウムパラトルエンスルホナート５０ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濾別し、濾液を濃縮し、得た残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、１α−ヒドロキシ−２４−｛（５Ｒ，２Ｓ）−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−５−イル｝−２５，２６，２７−トリノルビタミンＤ３  ４０．２ｍｇを得た（収率４６％）。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δｐｐｍ）
６．３８（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝１１Ｈｚ）      ６．０１（ｄ    １Ｈ  Ｊ＝１１Ｈｚ）      ５．３２（ｓ  １Ｈ）      ５．１９（ｓ  １Ｈ）
５．００（ｓ  １Ｈ）      ４．４０  〜４．５０（ｍ  １Ｈ）      ４．２０〜４．３０（ｍ  １Ｈ）      １．０〜２．９（ｍ  ２５Ｈ）
１．４４（ｓ  ３Ｈ）      ０．９６（ｓ  ９Ｈ）  ０．９３（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝６Ｈｚ）      ０．５４（ｓ  ３Ｈ）
【００９０】
［実施例７］
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  −２６−カルボン酸メチルエステルの製造
【００９１】
【化２４】
0003608843.tif 000020
【００９２】
５０ｍｌナスフラスコに１α−ヒドロキシ−２４−｛（５Ｒ，２Ｓ）−５−メチル−２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−５−イル｝−２５，２６，２７−トリノルビタミンＤ３  ４０ｍｇを入れ、メタノール５ｍｌに溶かし、４Ｎの水酸化リチウムを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を中和し、ＴＨＦを入れ、飽和食塩水にて５回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、得られた残渣をベンゼン／メタノール（４／１）に溶かし、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（約１０％）０．８ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。過剰の試薬をギ酸により分解後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝２／３〜１／３）で精製し、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  −２６−カルボン酸メチルエステル２４．４ｍｇを得た（収率６８％）。
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δｐｐｍ）
６．３８（ｄ  １Ｈ  Ｊ＝１１Ｈｚ）      ６．０１（ｄ    １Ｈ  Ｊ＝１１Ｈｚ）      ５．３３（ｓ  １Ｈ）      ５．００（ｓ  １Ｈ）
４．３５〜４．４５（ｍ  １Ｈ）      ４．２０〜４．３０（ｍ  １Ｈ）      ３．７９（ｓ  ３Ｈ）      １．０〜３．１（ｍ  ２６Ｈ）
１．４０（ｓ  ３Ｈ）      ０．９０（ｄ  ３Ｈ  Ｊ＝６Ｈｚ）      ０．５３（ｓ  ３Ｈ）
【００９４】
［実施例８］
ニワトリ小腸粘膜細胞質内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  リセプター（ＶＤＲ）に対する本発明化合物の結合親和性
ニワトリ小腸粘膜細胞質内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  リセプターの単離およびリセプター結合親和性の測定は公知の方法［ステロイド（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ），３７，３３−４３（１９８１）］で行った。すなわち１２×７５ｍｍのポリプロピレンチューブに２０ｐｇの［２６，２７−メチル−３Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  （１５８  Ｃｉ／ｍｍｏｌ，１６８００ｄｐｍ）と被験化合物を５０μｌのエタノールに溶解して加え、これにリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１ｍｌにニワトリ小腸粘膜細胞質内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  リセプター蛋白質０．２ｍｇと１ｍｇのゲラチンを溶解したものを加え、２５℃で１時間反応させた。反応後４０％ポリエチレングリコール６０００溶液１ｍｌを各々のチューブに加え、激しく撹拌後、４℃で２２６０×ｇで６０分間遠心分離した。沈殿部分のチューブをカッターナイフで切り取り、液体シンチレーション用バイアルに入れ、１０ｍｌのジオキサンシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターでその放射能を測定した。その結果を後記表に示す。
【００９５】
［実施例９］
ウシ胎児血清中ビタミンＤ結合蛋白質に対する本発明化合物の結合親和性
ウシ胎児血清中ビタミンＤ結合蛋白質に対する２５−ヒドロキシビタミンＤ３ および本発明化合物の結合親和性は、ジャーナル  ステロイド  バイオケミストリー  モレキュラー  バイオロジー（Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４１，１０９−１１２（１９９２））の方法で行った。すなわち１２×１０５ｍｍのガラスチューブに２００ｐｇの［２６，２７−メチル−３Ｈ］２５−ヒドロキシビタミンＤ３  （２８  Ｃｉ／ｍｍｏｌ，３１０００ｄｐｍ）を溶解した０．０１％トライトンＸ−１００溶液と被験化合物をエタノール１０μｌに溶解して加えた。これにウシ胎児血清を０．９％塩化ナトリウム含有リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）で２５００倍希釈した溶液０．２ｍｌを加え、４℃で２４時間反応後、０．５ｍｌの０．５％チャーコール、０．０７５％デキストランおよび０．５％ウシ血清アルブミン溶液を加えた。４℃で１５分反応後、２２６０×ｇで１０分間遠心分離し、その上清０．５ｍｌを液体シンチレーションバイアルに取り、液体シンチレーションカウンターでビタミンＤ結合蛋白質に結合している［２６，２７−メチル−３Ｈ］２５−ヒドロキシビタミンＤ３  の放射能量を測定した。その結果を、実施例８の結果とともに以下に示す。
【００９６】
【表１】
0003608843.tif 000021
【００９７】
［実施例１０］
骨芽細胞でのコラーゲン合成および非コラーゲン蛋白質合成
マウス骨芽細胞株（ＭＣＪＴ細胞）を１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）含有α−ＭＥＭ培地中に分散させ（１×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌ培地）、このものを２ｍｌずつ３５ｍｍ培養シャーレに播種し、３７℃で５％ＣＯ２下で培養した。４日後、コンフルエントに達した後、同一培養液に交換後、被験化合物のエタノール溶液（１×１０−４Ｍおよび１×１０−５Ｍ）を２μｌずつ加えた。コントロール群にはエタノールのみを２μｌ加えた。これらを３７℃で５％ＣＯ２下で培養した。培養４５時間後に培地を０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１ｍＭアスコルビン酸、０．５ｍＭフマル酸−β−アミノプロピオニトリルを含むα−ＭＥＭ培地に交換し、再度被験化合物のエタノール溶液またはエタノールを前回と同量添加してから３０分間培養後、４μＣｉの［３Ｈ］プロリンを各々のシャーレに加え、３時間骨芽細胞に取り込ませた。合成されたコラーゲン量および非コラーゲン蛋白質量は、Ｐｅｒｔｅｒｋｏｆｓｋｙ等の方法［バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１０，９８８−９９４（１９７１）］で測定した。結果を次表に示す。
【００９８】
【表２】
0003608843.tif 000022
【００９９】
【発明の効果】
本発明のビタミンＤ３  誘導体は、骨形成促進剤、免疫抑制剤、腫瘍細胞増殖抑制剤、高カルシウム血症剤等の医薬品として用いられる。本発明のヘプタン酸誘導体はその合成中間体として用いられ、本発明方法はその合成法を提供する。