(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003668983.tif 000028
｛式中、Ｘ1はＹ1−ＮＲ1Ｒ2〔Ｙ1は−ＳＯ2−又は
【化２】
0003668983.tif 000029
を示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はＡ−Ｚ（Ａは鎖長炭素数が２以上の分枝しても良い総炭素数２〜６のアルキレン鎖を示し、ＺはＯＲ3（Ｒ3はＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。）、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）又はＮＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）を示す。）但し、Ｒ1，Ｒ2は同時に水素原子ではない。〕、
【化３】
0003668983.tif 000030
（Ｒ9は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ7は前記に同じ。）又はＹ2−Ａ−Ｚ〔Ｙ2は酸素原子、−Ｓ（Ｏ）n−（ｎは０又は２の整数を示す。）又は
【化４】
0003668983.tif 000031
（Ｒ1は前記に同じ。）を示し、Ａ及びＺは前記に同じ。〕を示す。
Ｘ2及びＸ3はそれぞれ独立に水素原子又はＸ1で示される上記の各置換基を示す。｝
で表わされるトリス（置換フェニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２】
Ｘ1がＹ1−ＮＲ1Ｒ2｛Ｙ1は−ＳＯ2−であり、Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はＡ−Ｚ1〔Ａは鎖長炭素数が２以上の分枝しても良い総炭素数２〜６のアルキレン鎖を示し、Ｚ1はＯＲ3（Ｒ3はＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（Ｒ4，Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。）、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）〕｝又は
【化５】
0003668983.tif 000032
（Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ9は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）を示す。
Ｘ2及びＸ3はそれぞれ独立に水素原子又はＸ1の各置換基である請求項１に記載のトリス（置換フェニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項３】
一般式（II）
【化６】
0003668983.tif 000033
｛式中、Ｘ1はＹ1−ＮＲ1Ｒ2〔Ｙ1は−ＳＯ2−又は
【化７】
0003668983.tif 000034
を示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はＡ−Ｚ（Ａは鎖長炭素数が２以上の分枝しても良い総炭素数２〜６のアルキレン鎖を示し、ＺはＯＲ3（Ｒ3はＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（Ｒ4，Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。）、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）又はＮＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）を示す。）但し、Ｒ1，Ｒ2は同時に水素原子ではない。〕、
【化８】
0003668983.tif 000035
（Ｒ9は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ7は前記に同じ。）又はＹ2−Ａ−Ｚ〔Ｙ2は酸素原子、−Ｓ（Ｏ）n−（ｎは０又は２の整数を示す。）又は
【化９】
0003668983.tif 000036
（Ｒ1は前記に同じ。）を示し、Ａ及びＺは前記に同じ。〕を示す。
Ｘ2及びＸ3はそれぞれ独立に水素原子又はＸ1で示される上記の各置換基を示す。
ＭはＭｇＸ′（Ｘ′はヨウ素原子、臭素原子又は塩素原子を示す。）又はリチウム原子、ナトリウム原子などのアルカリ金属塩を示す。｝で表わされる置換フェニル金属反応性誘導体と
一般式（III）
ＢｉＸ3       （III）
（式中Ｘは塩素原子又は臭素原子を示す。）
で表わされるトリハロビスマス化合物とを反応させることを特徴とする請求項１に記載のトリス（置換フェニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩の製造法。
【請求項４】
一般式（Ｉａ）
【化１０】
0003668983.tif 000037
｛式中、Ｘ1aはＹ1−ＮＲ1Ｒ2a〔Ｙ1は−ＳＯ2−又は
【化１１】
0003668983.tif 000038
を示し、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はＡ−Ｚ（Ａは鎖長炭素数が２以上の分枝しても良い総炭素数２〜６のアルキレン鎖を示し、ＺはＯＲ3（Ｒ3はＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（Ｒ4，Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。）、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）又はＮＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）を示し、Ｒ2aはＡ′−Ｚa（Ａ′は鎖長炭素数が２以上の分枝しても良い総炭素数２〜６のアルキレン鎖を示し、ＺaはＯＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（Ｒ4，Ｒ5及びＲ6は前記に同じ。）を示す。〕又はＹ2−Ａ−Ｚa〔Ｙ2は酸素原子、−Ｓ（Ｏ）n（ｎは０又は２の整数を示す。）又は
【化１２】
0003668983.tif 000039
（Ｒ1は上記と同じ。）を示し、Ａ及びＺaは上記に同じ。〕を示す。
Ｘ2及びＸ3はそれぞれ独立に水素原子、Ｙ1−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ2はＲ1と独立に同じ意味を示し、Ｙ1及びＲ1は上記に同じ。但しＲ1及びＲ2は同時に水素原子ではない。）、
【化１３】
0003668983.tif 000040
（Ｒ9は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ7は前記に同じ。）又はＹ2−Ａ−Ｚ（Ｙ2，Ａ及びＺは前記に同じ。）を示す。｝で表わされるトリス（ｏ−ω−シリルオキシアルキレン置換フェニル）ビスマス誘導体を
一般式（IV）
Ｍ′+Ｆ-     （IV）
〔式中、Ｍ′+はＲ10Ｒ11Ｒ12Ｒ13Ｎ+ （Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12及びＲ13はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表わされる４級アンモニウムイオンを示すか、アルカリ金属イオン又はピリジニウムイオンを示す。〕
で表わされるフルオライドイオン型化合物で処理するか、酸触媒で処理することにより脱シリル化反応を行うことを特徴とする請求項１に記載のトリス（ｏ−ω−ヒドロキシアルキレン置換フェニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩の製造法。
【請求項５】
請求項１に記載のトリス（置換フェニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩を成分とする放射線造影剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は優れた放射線造影能を有する新規な置換トリフェニルビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許容されるその塩、その製造法並びにこれを成分として含有する医療用検査薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
放射線の中でもＸ線を用いる放射線撮影法は古くから種々の疾病の診断ないし検査を行うための医療技術として広く採用されてきている。しかし血管系、排尿路、胆管・胆のう又は脳脊髄空洞などの系によってはさらに解析度を上げるための造影剤を必要とすることも少くない。とりわけ、四股、脳などの組織を中心とした各種血管病変疾患の診断においては血管造影法がほとんど不可欠となっており、増々医療ニーズは高くなっている。その際に用いる血管造影剤としては、いずれもｉｏｐａｍｉｄｏｌ，ｉｏｈｅｘｏｌ，ｉｏｘａｇｌａｔｅに代表される２，４，６−トリヨード安息香酸誘導体タイプの化合物が現在使用されているが、更に造影能の高い薬剤が必要とされる診断場面も増加している。また、これらの注射剤は血液の浸透圧に比べ高浸透圧であることに起因する注射時の熱感、疼痛をはじめ、ヨード化合物に特有なものとも考えられている悪心、嘔吐、皮疹等の副作用が問題視されているのが現状である。
【０００３】
造影能を高める手段としては１分子中にヨウ素原子をさらに多く導入した化合物が考案されるが、化学的不安定性や製造面の困難さ等の要因で実際には実用上課題が多いものと考えられる。他方、ヨウ素原子よりさらに原子核の大きな原子を含む化合物についても、放射線の遮蔽力に応じたより高い造影能を発揮しうるものが期待される。しかしながら、一般に原子核の大きさの拡大に伴う化学的不安定性の増大、製造面の困難さ、毒性等の要因が、これらの化合物を実際に造影剤として実用化する際には大きな課題となる。
【０００４】
ビスマスは原子番号８３の原子で、その原子半径は、ヨウ素のおよそ１．５倍の大きさを持つ。有機ビスマス化合物はトリアルキルビスマス類に代表されるように一般的に化学的に不安定となるが、トリフェニルビスマス類はこれに比べ安定な化合物も報告されている。
【０００５】
トリフェニルビスマス類の特記すべき長所としては、０．１Å前後の短波長側でより高い造影能が期待される点である。このことはビスマスの０．１Åにおける質量吸収係数が０．３４５とヨウ素の値０．１３６に比べ大きく、高いＸ線遮蔽能を有することから裏付けられる（化学便覧）。
このことは、現在行われているＸ線診断が体内に有害なより長波長側で測定されていることを考えると、トリフェニルビスマス類を放射線造影剤として用いることは、安全性や解像度という点で大きなメリットといえる。
【０００６】
本発明の一般式（Ｉ）のトリス（置換フェニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩と公知文献に記載された比較的本発明化合物と類似した化合物との関係を以下に説明する。
【０００７】
（ａ）Ｖｅｓｔｎ．Ｌｅｎｉｇｒａｄ．Ｕｎｉｖ．，Ｆｉｚ．，Ｋｈｉｍ．，４号，１１３〜１１６頁，１９７１年；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，７６巻（２０号），１１９６０３には、ベンゼン環のパラ位にスルホンアミド基（ＮＨ2ＳＯ2−）又はメトキシ基を有するトリス（ｐ−置換フェニル）ビスマス化合物の記載がある。
【０００８】
（ｂ）Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｓｕｌｆｕｒ．，１４巻（２号），２５３〜２６０頁，１９８３年にはベンゼン環の２，６−位にそれぞれメトキシ基又はエトキシ基を有するトリス（２，６−ジアルコキシフェニル）ビスマス化合物の記載がある。
（ｃ）Ｊ．Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．，１２巻，５３〜５７頁，１９８２年には、ベンゼン環のオルト位にそれぞれメトキシ基、メチルチオ基又はジメチルアミノ基を有するトリス（ｏ−置換フェニル）ビスマス化合物の記載がある。
【０００９】
上記（ａ）〜（ｃ）のいずれの文献にも、それらのビスマス化合物の医療用途をはじめとしたいかなる用途に関する記載もなされていない。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意検討を行った結果、文献（ａ）〜（ｃ）に開示されている何れの化合物とも異なる本発明のトリス（置換フェニル）ビスマス誘導体及び薬学的に許容しうる塩がいずれも化学的安定性及び生物学的安全性に富んだ化合物であり、Ｘ線造影能においても優れた化合物であり、特にベンゼン環上の置換基のω末端部に水酸基を有する水溶性トリス（置換フェニル）ビスマス誘導体及び薬学的に許容しうる塩は高いＸ線造影能を示すことから、従来の薬剤における課題となっているヨウ素由来の副作用を回避することができ、安全かつ有用性の高い血管系、尿路、胆管・胆のう又は脳脊髄空洞系等のＸ線造注射剤の成分となりうることを見出し本発明を完成した。
【００１１】
即ち、本発明は一般式（Ｉ）
【００１２】
【化１４】
0003668983.tif 000002
【００１３】
｛式中、Ｘ1はＹ1−ＮＲ1Ｒ2〔Ｙ1は−ＳＯ2−又は
【００１４】
【化１５】
0003668983.tif 000003
【００１５】
を示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はＡ−Ｚ（Ａは鎖長炭素数が２以上の分枝しても良い総炭素数２〜６のアルキレン鎖を示し、ＺはＯＲ3（Ｒ3はＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（Ｒ4，Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。）、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）又はＮＲ7Ｒ8（Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）を示す。）但し、Ｒ1，Ｒ2は同時に水素原子ではない。〕、
【００１６】
【化１６】
0003668983.tif 000004
【００１７】
（Ｒ9は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ7は前記に同じ。）又はＹ2−Ａ−Ｚ〔Ｙ2は酸素原子、−Ｓ（Ｏ）n−（ｎは０又は２の整数を示す。）又は
【００１８】
【化１７】
0003668983.tif 000005
【００１９】
（Ｒ1は前記に同じ。）を示し、Ａ及びＺは前記に同じ。〕を示す。
Ｘ2及びＸ3はそれぞれ独立に水素原子又はＸ1で示される上記の各置換基を示す。｝
で表わされるトリス（置換フェニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩、その製造法並びにこれらを成分として含有する医療用検査組成物に関するものである。
【００２０】
以下、上記一般式（Ｉ）の本発明化合物におけるＸ1，Ｘ2及びＸ3について説明する。
Ｘ1は−ＳＯ2ＮＨＲ1′，−ＳＯ2ＮＲ1′Ｒ2′，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ1′又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1′Ｒ2′（Ｒ1′及びＲ2′はそれぞれ独立にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基を示す。）で表わされるＮ−アルキル−ないしＮ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル基又は−カルバモイル基を示すか、ＳＯ2−ＮＨＡ′−Ｚ′，ＳＯ2−ＮＲ1′（Ａ′−Ｚ′），ＳＯ2Ｎ（Ａ′−Ｚ′）（Ａ″−Ｚ″），−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ａ′−Ｚ′），−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1′（Ａ′−Ｚ′）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ａ′−Ｚ′）（Ａ″−Ｚ″）〔Ｒ1′は上記で説明したアルキル基を示し、Ｚ′及びＺ″はそれぞれ独立にトリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ基などのシリルオキシ基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、アミノ基、ＮＨＲ7′，ＮＲ7′Ｒ8′（Ｒ7′及びＲ8′はそれぞれ独立にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔ−ブチル基を示す。）で表わされるＮ−アルキルアミノ基又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を示し、Ａ′及びＡ″はそれぞれ独立にエチレン鎖、プロピレン鎖、ブチレン鎖、ペンチレン鎖、ヘキシレン鎖又はこれらのアルキレン鎖上の任意の位置でメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基が置換した総炭素数３〜６のアルキレン鎖を示す。〕で表わされるＮ−ω−置換アルキル−、Ｎ，Ｎ−アルキル−ω−置換アルキル−ないしＮ，Ｎ−ジ−ω−置換アルキル−スルファモイル基又は−カルバモイル基を示すか、メトキシメチルオキシ基、エトキシメチルオキシ基、ｎ−プロポキシメチルオキシ基、ｉ−プロポキシメチルオキシ基、ｎ−ブトキシメチルオキシ基、ｉ−ブトキシメチルオキシ基、ｓｅｃ−ブトキシメチルオキシ基、ｔ−ブトキシメチルオキシ基又は上記のアルコキシメチルオキシ基のメチレン部位にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基が置換したアルコキシ−アルキル置換−メチルオキシ基を示すか、Ｏ−Ａ′−Ｚ′，−Ｓ−Ａ′−Ｚ′，−ＳＯ2−Ａ′−Ｚ′，ＮＨＲ1′−Ａ′−Ｚ′又はＮＲ1′（Ａ′−Ｚ′）〔Ａ′，Ｚ′及びＲ1′は前述の説明と同じ。〕で表わされるω−置換アルキレンオキシ基、ω−置換アルキレンチオ基、ω−置換アルキレンスルホニル基、Ｎ−ω−置換アルキルアミノ基又はＮ，Ｎ−ジ−ω−置換アルキルアミノ基を挙げることができる。
【００２１】
Ｘ2及びＸ3としては、それぞれ独立に水素原子又はＸ1で説明した上記の各置換基を挙げることができる。
【００２２】
一般式（Ｉ）の本発明化合物において、高い水溶性を有することにより、近年医療ニーズの高い注射剤として用いる血管造影剤をはじめ広範な剤型としての造影剤としての利用が可能な好ましい化合物としては
【００２３】
Ｘ1がＹ1−ＮＲ1Ｒ2｛Ｙ1は−ＳＯ2−であり、Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はＡ−Ｚ1〔Ａは鎖長炭素数が２以上の分枝しても良い総炭素数２〜６のアルキレン鎖を示し、Ｚ1はＯＲ3（Ｒ3はＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（Ｒ4，Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。）、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）〕｝又は
【００２４】
【化１８】
0003668983.tif 000006
【００２５】
（Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ9は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）を示し、Ｘ2及びＸ3はそれぞれ独立に水素原子又はＸ1の各置換基である一般式（Ｉ）のトリス（置換フェニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩が挙げられる。
【００２６】
以下、本発明化合物である一般式（Ｉ）で表わされるトリス（置換フェニル）ビスマス誘導体可能な場合は薬学的に許容し得るその塩に包含される代表的化合物を表Ｉに例示するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２７】
尚、表Ｉ中のｎはノルマル、ｉ−イソ、ｓｅｃはセカンダリー、ｔはターシャリー、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基、Ｂｕはブチル基を意味する。
【００２８】
表  Ｉ
【００２９】
【化１９】
0003668983.tif 000007
【００３０】
【表１】
0003668983.tif 000008
【００３１】
【表２】
0003668983.tif 000009
【００３２】
【表３】
0003668983.tif 000010
【００３３】
【表４】
0003668983.tif 000011
【００３４】
【表５】
0003668983.tif 000012
【００３５】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物の一般式（Ｉ）のトリス（置換フェニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩は例えば、以下の反応式で示される方法によって製造することができる。
【００３６】
反応式（１）
【００３７】
【化２０】
0003668983.tif 000013
【００３８】
〔式中、Ｘ1，Ｘ2及びＸ3は前記に同じ、ＭはＭｇＸ′（Ｘ′はヨウ素原子、臭素原子又は塩素原子を示す。）又はリチウム原子、ナトリウム原子などのアルカリ金属塩を示し、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示す。）〕
【００３９】
反応式（１）による製造法は、一般式（II）で表わされる置換フェニル金属反応性誘導体と、一般式（III）で表わされるトリハロビスマス化合物とを不活性な溶媒中反応させることによって、一般式（Ｉ）の本発明化合物を製造する方法である。
【００４０】
上記反応における原料のモル比は通常一般式（II）の置換フェニル金属反応性誘導体を一般式（III）のトリハロビスマス化合物に対し３〜１０倍量、好ましくは３．３〜５倍モル程度使用すれば十分である。
【００４１】
反応温度としては、置換フェニルマグネシウムハライドを用いる場合は通常−４０℃から反応に使用する溶媒の沸点までの範囲を、置換フェニルアルカリ金属塩を用いる場合は−７８℃から４０℃までの範囲を採用することができる。
【００４２】
反応溶媒としては、置換フェニルマグネシウムハライドを用いる場合はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒ないしそれらの混合溶媒が、置換フェニルアルカリ金属塩を用いる場合は上記のエーテル系溶媒に加えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒及びエーテル系溶媒との混合溶媒系を採用することもある。
【００４３】
本発明化合物の一般式（Ｉ）の化合物を単離精製する方法としては、蒸留、再結晶又はシリカゲルを用いた各種クロマトグラフィー等の有機合成上自体公知の手法を採用することができる。
【００４４】
一般式（II）で表わされる置換フェニル金属反応性誘導体は例えば、下記の反応スキーム（Ａ）及び（Ｂ）の公知の製造方法又は公知の有機反応を利用することにより製造することができる。
【００４５】
【化２１】
0003668983.tif 000014
【００４６】
（式中、Ｘ′，Ｍ，Ｘ1，Ｘ2及びＸ3は前記に同じ。）
【００４７】
【化２２】
0003668983.tif 000015
【００４８】
（式中、Ｍ′はリチウム原子、ナトリウム原子などのアルカリ金属塩を示し、Ｘ1，Ｘ2及びＸ3は前記に同じ。）
【００４９】
反応スキーム（Ａ）は出発原料として一般式（II−１）で表されるハロフェニル誘導体を用い、これにマグネシウムを反応させるかあるいはｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属塩基を反応させハロゲン原子と金属原子の置換反応を行うことによって一般式（II）で表わされるそれぞれ置換フェニルマグネシウムハライド誘導体及び置換フェニルアルカリ金属塩誘導体を生成させる方法である。
【００５０】
これらの置換フェニル金属反応性誘導体を生成させる反応温度としては、置換フェニルマグネシウムハライド誘導体の場合は−３０℃から溶媒の沸点までを、置換フェニルアルカリ金属塩誘導体の場合は−７８℃から０℃程度の範囲を通常設定することができる。
【００５１】
これらの置換フェニル金属反応性誘導体は反応系中で生成せしめ、引き続き連続して反応式（１）のトリハロビスマス化合物との反応を行うことが多いため、ここでの反応に用いる溶媒も前述の反応式（１）の項で説明したものと同様の溶媒を使用することが多い。
【００５２】
反応スキーム（Ｂ）は出発原料として一般式（II−２）で表わされるフェニル誘導体を用い、これにアルカリ金属塩基を反応させ置換基Ｘ1のオルト位の水素原子をアルカリ金属原子と置換させ、一般式（IIａ）で表わされる置換フェニルアルカリ金属塩誘導体を生成させる方法である。本ルートは原料製造上の面から一般式（II−１）で表わされる置換基Ｘ1のオルト位にＸ′なるハロゲン原子を有する原料の製造が困難な場合特に本製造法は意義深い方法を提供する。
【００５３】
本法において特に所望の位置で水素原子とアルカリ金属原子との交換が容易に進行するＸ1の置換基としてはスルホンアミド系置換基、アミド系置換基、アルコキシ系置換基などが挙げられる。
【００５４】
本法において採用されるアルカリ金属塩基、溶媒及び温度等の反応条件は前述の反応スキーム（Ａ）における置換フェニルアルカリ金属塩誘導体の生成条件にほぼ準じて設定して特に差し支えない。
【００５５】
反応式（２）
【００５６】
【化２３】
0003668983.tif 000016
【００５７】
｛式中、Ｘ1aはＹ1−ＮＲ1Ｒ2a〔Ｒ2aはＡ′−Ｚa（Ａ′は鎖長炭素数が２以上の分枝しても良い総炭素数２〜６のアルキレン鎖を示し、ＺaはＯＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（Ｒ4，Ｒ5及びＲ6は前記に同じ。）を示し、Ｙ1及びＲ1は前記に同じ。〕又はＹ2−Ａ−Ｚa（Ｙ2，Ａ及びＺaは前記に同じ。）を示し、Ｘ2及びＸ3は前記に同じ。
【００５８】
Ｍ′+はＲ10Ｒ11Ｒ12Ｒ13Ｎ+（Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12及びＲ13はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基を示す。）、アルカリ金属イオン又はピリジニウムイオンを示す。
Ｘ1a′は置換基の末端部がいずれも水酸基であるＸ1aに対応する各置換基を示し、Ｘ2′及びＸ3′はそれぞれＸ2，Ｘ3に対応する置換基で末端Ｚ部位の官能基としてシリルオキシ基を除いても良い各置換基を示す。｝
【００５９】
反応式（２）による製造法は、一般式（Ｉａ）で表わされるトリス（ｏ−ω−シリルオキシアルキレン置換フェニル）ビスマス誘導体をフルオライドイオン型化合物あるいは酸触媒で処理することにより脱シリル化反応を行い、一般式（Ｉａ′）で表わされるトリス（ｏ−ω−ヒドロキシアルキレン置換フェニル）ビスマス誘導体を製造する方法である。
【００６０】
上記反応で用いるフルオライドイオン型化合物としてはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドのようなテトラアルキルアンモニウムフルオライド類、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどのアルカリ金属フルオライド塩又はピリジンフッ化水素酸塩などを挙げることができる。
【００６１】
本フルオライドイオン型化合物の原料（Ｉａ）に対するモル比は、（Ｉａ）中に含まれるシリルオキシ基の数に応じて適宜設定することができる。（Ｉａ）中に複数のシリルオキシ基を含む場合、すべてのシリル基を脱離した化合物を所望する際はそのシリル基の数の当量数より若干過剰量のフルオライド化合物を用いれば通常十分である。
【００６２】
反応に用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば何でも良く、幅広く選択できる。
【００６３】
又反応温度も−４０℃〜室温くらいの温和な条件下で比較的すみやかに進行することが多い。
【００６４】
酸触媒を用いる脱シリル化反応についてはトリアルキルシリル型シリルオキシ基を含む（Ｉａ）の脱シリル化反応を行う場合特に好適に用いられる。本反応では適宜原料（Ｉａ）の溶解を助けるために有機溶媒を添加することができる。
【００６５】
本反応で用いることができる酸触媒としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸誘導体、酸性のイオン交換樹脂等が用いられる。
【００６６】
反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば何でも良く、幅広く選択できる。特に化合物（Ｉａ）と化合物（Ｉａ′）の溶解性が大きく異なっているので、極性溶媒と非極性溶媒を組み合わせた、例えばエタノール−ジクロロメタン混合液等を使用すると、反応後、化合物（Ｉａ′）が析出し、結晶として取り出されるので好適である。
【００６７】
反応温度は−１０℃から溶媒の沸点までの間を通常設定することがでる。
【００６８】
本発明化合物の一般式（Ｉａ′）の化合物を単離精製する方法としては、再結晶又はシリカゲルを用いた各種クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー等に加え、特に水溶性化合物の場合にはイオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーなどの方法が有効なこともある。
【００６９】
本発明の一般式（Ｉ）のトリス（置換フェニル）ビスマス誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩の投与形態としては、注射剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与を挙げることができる。
【００７０】
本発明化合物を含有する上記の薬学的組成物は全組成物の重量に対して、本発明化合物を１〜９９．５％、好ましくは５〜９５％を含有する。
【００７１】
本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
【００７２】
【実施例】
実施例（参考例、合成例、製剤例、試験例）
以下、本発明について、実施例（参考例、合成例、製剤例、試験例）を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
尚、参考例、合成例中の「ＮＭＲ」、及び「ＩＲ」の各記号はそれぞれ「核磁気共鳴スペクトル」、「赤外線吸収スペクトル」を表わす。又特別の記載がない場合は核磁気共鳴スペクトルにおいては重水素クロロホルム中で測定している。
【００７３】
参考例１
Ｎ，Ｎ−ビス（２−トリメチルシリルオキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
【００７４】
【化２４】
0003668983.tif 000017
【００７５】
ビス（２−トリメチルシリルオキシエチル）アミン４．９７ｇ、トリエチルアミン３．０３ｇおよびベンゼン５０ｍｌの混合物中に、撹拌下０℃にてベンゼンスルホニルクロリド３．２１ｇを滴下する。滴下終了後、冷却浴をはずしさらに２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下留去して得られる残留物をベンゼンからベンゼン−酢酸エチル（９：１）までの溶出液を用いてすばやくシリカゲルカラムに通し、無色油状物として６．２３ｇの標題化合物を得た。
【００７６】
ＮＭＲδ：７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（３Ｈ，ｍ），３．７２，３．３１（各４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．０９（１８Ｈ，ｓ）．
【００７７】
参考例２
ｍ−（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ベンゼンジスルホンアミド
【００７８】
【化２５】
0003668983.tif 000018
【００７９】
ジエタノールアミン２．３１ｇ、トリエチルアミン１１．２ｍｌ及びテトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物を氷水浴にて冷却し、撹拌下ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド７．２３ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かした溶液を滴下し、滴下終了後冷却浴をはずし終夜撹拌する。再度反応液を０℃まで冷却し、ｍ−ベンゼンジスルホニルクロリド２．７５ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶かした溶液を滴下し、冷却浴をはずした後さらに２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧留去に付す。得られた残留物をベンゼン−酢酸エチル混液を溶出液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として６．７ｇの標題化合物を得た。本品は冷所に放置すると融点５５℃の結晶となる。
【００８０】
ＮＭＲδ：８．３５（１Ｈ，ｓ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．７５，３．３６（各８Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８５（３６Ｈ，ｓ），０．０２（２４Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νmax KBr ｃｍ-1：２９５３．４，２８５６．９，１５８３．７，１４６４．１，１３５２．３，１２５３．９，１１１０．２，１００１．２，８３７．２，７７７．４．
【００８１】
実施例１
トリス（２−Ｎ，Ｎ−ビス−エチル  スルファモイルフェニル）ビスムチン（化合物Ｎｏ．１）
【００８２】
【化２６】
0003668983.tif 000019
【００８３】
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド０．８５３ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトン冷却下ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ／ｌヘキサン溶液２．８ｍｌを滴下し、同条件下で３０分間撹拌する。次に、３塩化ビスマス０．３１５ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解した溶液を２０分を要して滴下、引き続いて終夜撹拌する。反応液に水を少量づつ注入し、分液する。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。両有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する。得られる残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１；ｖ／ｖ）混液を溶出溶媒としたシリカゲルカラムグラフィーにて精製する。残留物をヘキサン−酢酸エチルから結晶化し、融点１２２〜１２４℃の結晶として標題化合物０．５２ｇを得た。
【００８４】
ＮＭＲδ：８．０（３Ｈ，ｄ），７．６９（３Ｈ，ｄ），７．４８（３Ｈ，ｔ），７．３４（３Ｈ，ｔ），３．３０（１２Ｈ，ｑ），１．１５（１８Ｈ，ｔ）．
ＩＲ  νmax KBr ｃｍ-1：２９７２．７，２９３６．０，１５６８．３，１４６４．１，１４４６．８，１３８３．１，１３１７．５，１１９９．９，１０１０．８，９３９．４，７３３．０，６７７．１，５７８．７．
【００８５】
実施例２
トリス（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルフェニル）ビスムチン（化合物Ｎｏ．２）
【００８６】
【化２７】
0003668983.tif 000020
【００８７】
ｓ−ＢｕＬｉ１．３Ｍ／ｌシクロヘキサン溶液２７ｍｌ、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン４．０６ｇ及びテトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物中に、ドライアイス−アセトン冷却下撹拌しながらＮ，Ｎ−ジエチル−安息香酸アミド５．６７ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かした溶液を５分間を要して滴下した。続いて、三塩化ビスマス２．５２ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶かした溶液を１５分間をかけて滴下し、同温度で終夜撹拌する。氷水を注意深く注入し、激しく撹拌後、有機層を分取する。水層を酢酸エチルで再抽出し、両有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝１：３  ｖ／ｖ）に付し、油状物として標題化合物３．３０ｇを得た。
【００８８】
ＮＭＲδ：７．８０（３Ｈ，ｄ），７．５〜７．２（９Ｈ，ｍ），３．６７（６Ｈ，ｑ），３．３８（６Ｈ，ｂｒｑ）．
ＩＲ  νmax filmｃｍ-1：２９７４．６，１６１４．６，１４２１．７，１３８５．０，１３６０．３，１３４８．７，１０９３．８，７４２．１．
【００８９】
実施例３
トリス（２−メトキシメチルオキシフェニル）ビスムチン（化合物Ｎｏ．３）
【００９０】
【化２８】
0003668983.tif 000021
【００９１】
メトキシメチル−フェニルエーテル１．３８ｇをジエチルエーテル５０ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトン浴上、撹拌下ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ／ｌヘキサン溶液７．５ｍｌを滴下、続いて４時間撹拌する。次に三塩化ビスマス０．７８ｇをジエチルエーテル１５ｍｌに溶かした溶液を滴下後、反応液を終夜撹拌する。反応液中に氷水を注意深く注入し、激しく振とう後有機層を分取する。水層は酢酸エチルで再抽出する。両有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１  ｖ／ｖ）にて精製する。溶媒を留去、残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化し、融点９５℃の結晶として標題化合物０．５６ｇを得た。
【００９２】
ＮＭＲδ：７．５３（３Ｈ，ｄ），７．２７（６Ｈ，ｍ），６．９３（３Ｈ，ｔ），５．１４（６Ｈ，ｓ），３．３３（９Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νmax KBr ｃｍ-1：３０４９．８，２９０１．３，２３６１．２，１５７０．２，１４５６．４，１４３５．２，１２２４．９，１１８６．４，１１４９．７，１１１３．１，１０７２．６，１００７．０，９１８．２，７４８．５．
【００９３】
実施例４
トリス（２−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）スルファモイルフェニル）ビスムチン（化合物Ｎｏ．４）
【００９４】
【化２９】
0003668983.tif 000022
【００９５】
参考例１で製造したＮ，Ｎ−ビス（２−トリメチルシリルオキシエチル）ベンゼンスルホンアミド１．５６ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトン冷却浴上、撹拌下ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ／ｌヘキサン溶液２．８ｍｌを滴下する。同温度で１時間撹拌後、三塩化ビスマス０．３２ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かした溶液を滴下、続いて反応液を終夜撹拌する。反応液中に注意深く氷水を注入し、室温下さらに２４時間撹拌する。反応混合物の溶媒を留去し、得られる残留物を水−エタノールから結晶化し、融点１８３℃の結晶として標題化合物０．４９ｇを得た。
【００９６】
ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ：８．１２（３Ｈ，ｄ），７．７２（３Ｈ，ｄ），７．６４（３Ｈ，ｄｄ），７．４７（３Ｈ，ｄｄ），４．２６（６Ｈ，ｔ，重水添加により消失），３．７６（１２Ｈ，ｑ），３．４２（１２Ｈ，ｔ）．
【００９７】
実施例５
トリス（２，４−ビス（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）スルファモイル）フェニル）ビスムチン（化合物Ｎｏ．５）
【００９８】
【化３０】
0003668983.tif 000023
【００９９】
参考例２で製造したｍ−（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ベンゼンジスルホンアミド２３．４５ｇをテトラヒドロフラン２３４ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトン冷却浴上撹拌下ｎ−ＢｕＬｉ１．６Ｍ／ｌｎ−ヘキサン溶液２０．０ｍｌを滴下し、１時間撹拌、続いて三塩化ビスマス２．１６ｇをテトラヒドロフラン２１ｍｌに溶解した溶液を滴下する。滴下終了後、終夜撹拌する。反応液中に注意深く氷水１６６ｍｌを注入し、混合液を激しく振とう後、テトラヒドロフラン層を分取する。水層は酢酸エチルで再抽出する。両有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去すると粗生成物が２４．９ｇ得られる。これをエタノール：メタノール＝１：１の混合溶媒７４．７ｇに５０℃で溶解し、その後−１０℃まで冷却する。得られた結晶を濾別し、乾燥すると融点１１５℃の結晶として標題化合物が１３．５９ｇ（収率７０．５％）得られた。
【０１００】
ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ：８．３６（３Ｈ，ｓ），７．７５（６Ｈ，ｄｄ），３．８０〜３．６９（２４Ｈ，ｍ），３．４８（１２Ｈ，ｔ），３．３２（１２Ｈ，ｔ），０．８７（１０８Ｈ，ｓ），０．０２（７２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νmax KBr ｃｍ-1：２９５７．２，２９３０．２，２８５８．９，１４７３．８，１３６１．９，１３３６．８，１２５７．７，１１７０．９，１１０５．３，１００１．２．
【０１０１】
実施例６
トリス（２，４−ビス（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）フェニル）ビスムチン（化合物Ｎｏ．６）
【０１０２】
１）  実施例５で得たトリス（２，４−ビス（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）スルファモイル）フェニル）ビスムチン１３．５９ｇをエタノール１３．６ｍｌ、ジクロロメタン２７ｍｌの混合溶媒に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物０．２７２ｇを加え５０℃で６時間加熱還流した。室温に冷却し、結晶を濾別後、ジクロロメタン２９．５ｍｌで洗浄し、乾燥すると融点（１１０−１１３℃）の結晶として標題化合物５．５４ｇを得た。
【０１０３】
ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：８．４９（３Ｈ，ｓ），７．３８，６．８２（各３Ｈ，ＡＢｑ），３．６５（２４Ｈ，ｍ），３．４４（１２Ｈ，ｔ），３．２９（１２Ｈ，ｔ）．
【０１０４】
２）  実施例５で得たトリス（２，４−ビス（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）スルファモイル）フェニル）ビスムチン１．３８ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解した溶液を−３０℃に冷却し、撹拌下テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド１Ｍ／ｌテトラヒドロフラン溶液５．８８ｍｌをゆっくりと滴下する。冷却浴をはずし、さらに２時間撹拌する。反応液中に水及びｎ−ヘキサンを加え、激しく振とうした後、水層を分取する。水層をクロロホルムで３度洗浄した後、凍結乾燥に付し、標題化合物０．６７ｇを得た。
【０１０５】
ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：８．４９（３Ｈ，ｓ），７．３８，６．８２（各３Ｈ，ＡＢｑ），３．６５（２４Ｈ，ｍ），３．４４（１２Ｈ，ｔ），３．２９（１２Ｈ，ｔ）．
【０１０６】
0003668983.tif 000024
上記成分を常法により混合した後、１錠中に５００ｍｇの活性成分を含有する糖衣錠とする。
【０１０７】
0003668983.tif 000025
上記成分を常法により混合した後、ゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中５００ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤とする。
【０１０８】
0003668983.tif 000026
【０１０９】
試験例１（Ｘ線造影能試験）
化合物Ｎｏ．６の５５ｗ／ｖ％水溶液を用いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＸ線−ＣＴ測定を行ったところイオパミドール１５ｗ／ｖ％溶液と同等のＸ線造影能を有することが確認された。（Ｘ線加速電圧８０ＫＶ、サンプル層長４ｍｍ）
【０１１０】
【表６】
0003668983.tif 000027
【０１１１】
試験例２（毒性試験）
化合物Ｎｏ．６を注射用生理食塩水にて２８．５ｗ／ｖ％の濃度になるように溶解し、投与液を調製した。
これをＩＣＲ系雄性マウス（６週令）４匹に１ｍｌ／ｍｉｎの速度で１１．４ｇ／ｋｇの薬物量を尾静脈内投与した。投与５分以内に全例に自発運動の減少が観察されたものの、３例は３０分以内に、１例は２時間以内に回復した。その後、７日間特記すべき症状は認められず、死亡例はなかった。
【０１１２】
試験例３（油水分配係数）
Ａｃｔａ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａ，３７０，３３−３６（１９８７）記載の方法に従って、化合物Ｎｏ．６の１−オクタノール−水間の油水分配係数を測定したところＰ＝０．００１９９であった。この値は、上記文献記載のイオパミドールにおける値０．００２５と同等以上の高い水親和性を示す。
【発明の効果】
以上の結果から明らかなように本発明化合物は、優れた放射線造影能を有し、とりわけ水溶性化合物において充分な造影能を発揮しうることから、さらに進んだ低浸透圧性、低粘度性の安全かつ有用性の高い血管系、尿路、胆管・胆のう又は脳脊髄空洞系等のＸ線造影注射剤を提供する。