(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003622983.tif 000042
の化合物の調製方法であって、
ここで、
R1が環状ヒドロキシ保護基であり；
R2がカルボン酸保護基であり；
R3がメシル基であり；そして
各R20が独立してＨまたは炭素原子１個から12個のアルキルであり；
該方法が、式：
【化２】
0003622983.tif 000043
の化合物と脱水試薬との反応を包含し；
ただし、式：
【化３】
0003622983.tif 000044
の化合物をピリジン中のPOCl3と反応させて、式：
【化４】
0003622983.tif 000045
の化合物へと転化する方法を除く、方法。
【請求項２】
化合物４が式：
【化５】
0003622983.tif 000046
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式：
【化６】
0003622983.tif 000047
の化合物の調製方法であって、
該方法が、式：
【化７】
0003622983.tif 000048
の化合物と脱水試薬とを反応させる工程、および続いて貴金属錯体を用いて精製する工程を包含する、方法。
【請求項４】
式：
【化８】
0003622983.tif 000049
の化合物の調製方法であって、
該方法が、式：
【化９】
0003622983.tif 000050
の化合物とルイス酸試薬との反応を包含する、方法。
【請求項５】
式：
【化１０】
0003622983.tif 000051
の化合物の調製方法であって、ここでＲがモノ−、ジ−または非置換のアミノ基であり、
該方法が、式：
【化１１】
0003622983.tif 000052
の化合物とアミン試薬との反応を包含する、方法。
【請求項６】
式：
【化１２】
0003622983.tif 000053
の化合物。
【請求項７】
式：
【化１３】
0003622983.tif 000054
の化合物。
【請求項８】
式：
【化１４】
0003622983.tif 000055
の化合物。
【請求項９】
式：
【化１５】
0003622983.tif 000056
の化合物。
【請求項１０】
式：
【化１６】
0003622983.tif 000057
の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１７】
0003622983.tif 000058
の化合物。
【請求項１２】
式：
【化１８】
0003622983.tif 000059
の化合物。
【請求項１３】
式：
【化１９】
0003622983.tif 000060
の化合物。
【請求項１４】
式116の化合物：
【化２０】
0003622983.tif 000061
の調製方法であって、
ａ）式110の化合物：
【化２１】
0003622983.tif 000062
をアジ化ナトリウムで処理して、式111の化合物：
【化２２】
0003622983.tif 000063
を生成する工程；
ｂ）式111の化合物を還元試薬で処理して、式113の化合物：
【化２３】
0003622983.tif 000064
を生成する工程；
ｃ）式113の化合物をアジ化ナトリウムで処理して、式114の化合物：
【化２４】
0003622983.tif 000065
を生成する工程；
ｄ）式114の化合物をアセチル化試薬で処理して、式115の化合物：
【化２５】
0003622983.tif 000066
を生成する工程；および
ｅ）式115の化合物を接触水素化に供して、式116の化合物を生成する工程を包含する、方法。
【請求項１５】
請求項14に記載の方法であって、
ａ）工程ａ）において化合物110がアジ化ナトリウムで処理され；
ｂ）工程ｂ）において化合物111がトリフェニルホスフィンで処理され；そして
ｃ）工程ｃ）において化合物113がアジ化ナトリウムで処理される
方法。
【請求項１６】
式116の化合物：
【化２６】
0003622983.tif 000067
の調製方法であって、
ａ）式201の化合物：
【化２７】
0003622983.tif 000068
をアミン試薬で処理して、式202の化合物：
【化２８】
0003622983.tif 000069
を生成する工程；
ｂ）式202の化合物を酸化試薬で処理して、式203の化合物：
【化２９】
0003622983.tif 000070
を生成する工程；
ｃ）式203の化合物を塩基で処理して、式204の化合物：
【化３０】
0003622983.tif 000071
を生成する工程；
ｄ）式204の化合物を還元的アミノ化試薬で処理して、式205の化合物：
【化３１】
0003622983.tif 000072
を生成する工程；および
ｅ）式205の化合物をアセチル化試薬で処理して、式116の化合物を生成する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
本発明は、炭素環式化合物ならびにその中間体の調製方法に関する。
関連技術の簡単な説明
米国特許出願（代理人整理番号205.6）番号08/702,308（1996年８月23日出願）は、米国特許出願番号08/653,034（1996年３月24日出願）の一部継続出願であり、これは米国特許出願番号08/606,624（1996年２月26日出願）の一部継続出願であり、これは米国特許出願番号08/580,567（1995年12月29日出願）の一部継続出願であり、これは米国特許出願番号08/476,946（1995年６月６日出願）の一部継続出願であり、これは米国特許出願番号08/395,245（1995年２月27日出願）の一部継続出願であり、これらはすべて、その全体、とりわけノイラミナダーゼインヒビターおよびノイラミニダーゼインヒビターの合成における中間体の記載が、本明細書中に参考として援用される。本発明は、これらの組成物の調製に有用なプロセスを提供する。
発明の目的
本発明の選択された実施態様は、以下の目的のうちの１つ以上に関する：
本発明の主たる目的は、新規な合成方法ならびに組成物を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、ノイラミニダーゼインヒビターの合成において有用な中間体の新規調製方法を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、それ自体がノイラミニダーゼインヒビターの合成において有用な中間体として有用な組成物を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、ノイラミニダーゼインヒビターとして有用な組成物を提供することにある。
発明の要旨
本発明の１つの局面は、式：
0003622983.tif 000002
の化合物の調製のためのプロセスに関する。ここで、
R1は環状ヒドロキシ保護基であり；
R2はカルボン酸保護基であり；
R3はヒドロキシ保護基であり；そして
各R20は独立してＨまたは炭素原子１個から12個のアルキルであり；
このプロセスは、式：
0003622983.tif 000003
の化合物と脱水試薬との反応を包含する。
本発明の他の局面は、式：
0003622983.tif 000004
の化合物の調製のためのプロセスに関する。ここで、
R2、R3およびR20のそれぞれは上記の通りであり；
R4は−Ｃ（R30）３であり；
各R5は独立してＨまたはR3であり；
各R7は独立してＨまたはアミノ保護基であり；
各R8は独立してＨまたはR2であり；
各R9は独立してＨまたはチオール保護基であり；
各R21は独立して、R20、Br、Cl、Ｆ、Ｉ、CN、NO2またはN3であり；
各R22は独立して、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−CN、N3、−NO2、−OR5、−OR20、−Ｎ（R20）２、−Ｎ（R20）（R7）、−Ｎ（R7）２、−SR20、−SR9、−Ｓ（Ｏ）R20、−Ｓ（Ｏ）2R20、−Ｓ（Ｏ）OR20、−Ｓ（Ｏ）OR8、−Ｓ（Ｏ）2OR20、−Ｓ（Ｏ）2OR8、−Ｃ（Ｏ）OR20、−Ｃ（Ｏ）OR8、−Ｃ（Ｏ）OR20、−Ｎ（R20）（Ｃ（Ｏ）R20）、−Ｎ（R7）（Ｃ（Ｏ）R20）、−Ｎ（R20）（Ｃ（Ｏ）OR20）、−Ｎ（R7）（Ｃ（Ｏ）OR20）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R20）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R7）（R20）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R7）２、−Ｃ（NR20）（Ｎ（R20）２）、−Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R20）２）、−Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R20）（R7））、−Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R20）（R7））、−Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R7）２）、−Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R7）２）、−Ｎ（R20）Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R20）２）、−Ｎ（R20）Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R20）（R7））、−Ｎ（R20）Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R20）２）、−Ｎ（R7）Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R20）２）、−Ｎ（R7）Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R20）２）、−Ｎ（R7）Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R20）（R7））、−Ｎ（R20）Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R20）（R7））、−Ｎ（R20）Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R7）２）、−Ｎ（R7）Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R20）（R7））、−Ｎ（R7）Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R7）２）、−Ｎ（R20）Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R7）２、−Ｎ（R7）Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R7）２）、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（R20）、＝Ｎ（R7）またはＷであり；
各R23は独立して炭素原子１個から11個のアルキル、炭素原子２個から11個のアルケニル、または炭素原子２個から11個のアルキニルであり；
各R24は独立してR23であり、ここで各R23は０個から３個のR22基で置換され；
各R24aは独立して炭素原子１個から11個のアルキレン、炭素原子２個から11個のアルケニレン、または炭素原子２個から11個のアルキニレンであり、これらのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのうちのいずれもが０個から３個のR22基で置換れさ；
各R28は独立して、炭素原子１個から12個のアルキル、炭素原子２個から12個のアルケニル、または炭素原子２個から12個のアルキニルであり；
各R29は独立してR22またはR28であり、ここで各R28は０個から３個のR22基で置換され；
各R30は独立してＨ、R24、Ｗまたは−R24aWであり；そして
各Ｗは独立して炭素環または複素環であり、ここでこれらの炭素環または複素環のいずれもが０個から３個のR29基で置換され；
この方法は、式：
0003622983.tif 000005
の化合物（ここでR31はケタールまたはアセタールである）とルイス酸試薬との反応を包含し；
ただし、R4は全体として、０個から３個のR29基で置換された０個から３個のＷ基と；それに加えて
０個から３個のR22基で置換された１個から12個の炭素原子を含む。
本発明の他の局面は、式：
0003622983.tif 000006
の化合物の調製のためのプロセスに関する。ここで、
R2、R4、R7、R20およびR21は上記の通りである。
この方法は、式：
0003622983.tif 000007
の化合物と還元試薬との反応を包含する。
本発明の他の局面は、式：
0003622983.tif 000008
の化合物の調製のためのプロセスに関する。ここで、
R2、R4、R5、R20およびR21は上記の通りであり；そして
Y1はモノ−、ジ−または非置換のアミノ基である；
この方法は、式：
0003622983.tif 000009
の化合物とアミン試薬との反応を包含する。
本発明の他の局面は、式：
0003622983.tif 000010
の化合物の調製のためのプロセスに関する。ここで、
R2、R4、R20、R21およびY1は上記の通りであり；
この方法は、式：
0003622983.tif 000011
の化合物と酸化試薬との反応を包含する。
本発明の他の局面は、式：
0003622983.tif 000012
の化合物の調製のためのプロセスに関する。ここで、
R2、R4、R20、R21およびY1は上記の通りであり；
この方法は、式：
0003622983.tif 000013
の化合物と塩基との反応を包含する。
本発明の他の局面は、式：
0003622983.tif 000014
の化合物の調製のためのプロセスに関する。ここで、
R2、R4、R7、R20、R21およびY1は上記の通りであり；
この方法は、式：
0003622983.tif 000015
の化合物と還元的アミノ化試薬との反応を包含する。
詳細な説明
概論
本発明は、本明細書中に記載される組成物の作成方法に関する。本発明の組成物は任意の適用可能な有機合成技術で調製されるが、本発明はこの調製を達成するための有利な方法を提供する。
多くの従来技術が当該分野で周知であり、これらをここまでは詳述しない。しかし、多くの公知技術が、「Compendium of Organic Synthetic Methods」（John Wiley ＆ Sons,New York），第１巻,Ian T.HarrisonおよびShuyen Harrison,1971;第２巻,Ian T.HarrisonおよびShuyen Harrison,1974;第３巻,Louis S.HegedusおよびLeroy Wade,1977;第４巻,Leroy G.Wade,jr.,1980;第５巻,Leroy G.Wade,jr.,1984;および第６巻,Michael B.Smith;ならびMarch,J.,「Advanced Organic Chemistry,第３版」，（John Wiley ＆ Sons,New York,1985），「Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity,Strategy ＆ Efficiency in Modern Organic Chemistry.全９巻」，編者代表Barry M.Trost（Pergamon Press,New York,1993印刷）に詳述されている。
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、行われる個別の反応ごとに当該分野で一般的な条件である。引用した参照物ならびにそこで引用されている物は、このような条件の詳細な説明を含む。
「処理された」、「処理している」、「処理」などの用語は、接触させる、混合する、反応させる、反応に至らしめる（allowing to react）、接触に至らしめる（bringing into contact）、および、１つ以上の化学物質を１つ以上の他の化学物質に転化するような方法で処理することを示す当該分野で一般的な他の用語を意味する。これは、「化合物１を化合物２で処理する」が、「化合物１を化合物２との反応に至らしめる」、「化合物１を化合物２と接触させる」、「化合物１と化合物２とを反応させる」、および有機合成分野で化合物１を化合物２で「処理した」、化合物１と化合物２とを「反応させた」、化合物１を化合物２との「反応に至らしめる」などを合理的に示す他の一般的な表現と同義であることを意味する。
「処理」は、有機化学物質が反応に至らしめられる合理的かつ通常の方法を示す。普通の濃度（0.01Mから10M、典型的には0.1Mから1M）、温度（−100℃から250℃、典型的には−78℃から150℃、より典型的には−78℃から100℃、さらにもっと典型的には０℃から100℃）、溶媒（非プロトン性またはプロトン性）、反応時間（典型的には10秒から10日間、より典型的には１分間から10時間、さらにもっと典型的には10分間から６時間）、反応容器（典型的にはガラス、プラスチック、金属）、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応のためには空気、あるいは酸素または水に感受性の反応のためには窒素またはアルゴン）などが、他に断りのない限り意図される。有機合成分野で公知の同様の反応の知識を用いて、所与のプロセスにおける「処理」のための条件および装置が選択される。特に、有機合成分野の当業者は、当該分野における知識に基づき、記載のプロセスの化学反応が首尾良く行われると合理的に期待される条件および装置を選択する。
酸化反応および還元反応は典型的には室温付近の温度（約20℃）で行われるが、金属水素化物の還元については、しばしば温度は０℃から−100℃まで下げられる。溶媒は典型的には還元については非プロトン性であり、そして酸化についてはプロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は所望の転化率が達成されるように調節される。
縮合反応は典型的には室温付近の温度で行われるが、非平衡の、速度論的に制御された縮合の場合、低温度（０℃から−100℃）もまた一般的である。溶媒はプロトン性（平衡反応の場合、一般的）または非プロトン性（速度論的に制御された反応の場合、一般的）のいずれかであり得る。
反応副生成物の共沸的除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用のような標準的な合成技術は当該分野で一般的であり、そして適用可能な場合には適用される。ワークアップは典型的には、未反応試薬をクエンチし、次に水／有機層系の間に分配（抽出）し、そして生成物を含む層を分離することから構成される。以下のプロセスの各生成物は、次のプロセスで使用する前に、任意に、分離、単離、および／または精製される。
実施態様
本発明の１つの局面は、式：
0003622983.tif 000016
の化合物の調製のためのプロセスに関する。
R1は環式ヒドロキシ保護基である。非常に多数の一般的な保護基（環式ヒドロキシ保護基を包含する）ならびに対応の化学的開裂反応が「Protective Groups in Organic Chemistry」,Theodora W.Greene（John Wiley ＆ Sons,Inc.,New York,1991,ISBN 0−471−62301−６）（「Greene」）に記載されている。Kocienski,Philip J.;「Protecting Groups」（Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994）もまた参照のこと。特に、第１章、保護基；概要、第１頁〜第20頁、第２章、ヒドロキシル保護基、第21〜第94頁、第３章、ジオール保護基、第95頁〜第117頁、第４章、カルボキシル保護基、第118頁〜第154頁、第５章、カルボニル保護基、第155頁〜第184頁、および第６章、アミノ保護基、第185頁〜第243頁。典型的にはこの環式ヒドロキシ保護基は1,2−ジオール保護基として一般に有用な基である。
典型的な1,2−ジオール保護基（従って、ここで通常２つのOH基がR1保護官能基と一緒になる）はGreeneの第118頁〜第142頁に記載されており、そして環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、2,2,2−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、2,4−ジメトキシベンジリデン、3,4−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、1,2−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（N,N−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（N,N−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、1,3−（1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサニリデン）、およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−1,3−ジイリデン）、環状カーボネート、環状ボロネート、エチルボロネートおよびフェニルボロネートを包含する。
より典型的には、1,2−ジオール保護基は、表Ａに示す基、あるいは環状（ayalic）ケタールまたはアセタールを包含する。さらにもっと典型的には、環状ケタールおよびアセタールである。
0003622983.tif 000017
ここでR1aはC1−C6アルキル（すぐ下で定義するような）である。
本明細書において使用される「アルキル」は別段の指示のない限りC1−C6の炭化水素であり、ノルマル、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む。例は、メチル（Me、−CH3）、エチル（Et、−CH2CH3）、１−プロピル（ｎ−Pr、ｎ−プロピル、−CH2CH2CH3）、２−プロピル（ｉ−Pr、ｉ−プロピル、−CH（CH3）２）、１−ブチル（ｎ−Bu、ｎ−ブチル、−CH2CH2CH2CH3）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Bu、ｉ−ブチル、−CH2CH（CH3）２）、２−ブチル（ｓ−Bu、ｓ−ブチル、−CH（CH3）CH2CH3）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Bu、ｔ−ブチル、−Ｃ（CH3）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−CH2CH2CH2CH2CH3）、２−ペンチル（−CH（CH3）CH2CH2CH3）、３−ペンチル（−CH（CH2CH3）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（CH3）2CH2CH3）、３−メチル−２−ブチル（−CH（CH3）CH（CH3）２）、３−メチル−１−ブチル（−CH2CH2CH（CH3）２）、２−メチル−１−ブチル（−CH2CH（CH3）CH2CH3）、１−ヘキシル（−CH2CH2CH2CH2CH2CH3）、２−ヘキシル（−CH（CH3）CH2CH2CH2CH3）、３−ヘキシル（−CH（CH2CH3）（CH2CH2CH3））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（CH3）2CH2CH2CH3）、３−メチル−２−ペンチル（−CH（CH3）CH（CH3）CH2CH3）、４−メチル−２−ペンチル（−CH（CH3）CH2CH（CH3）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（CH3）（CH2CH3）２）、２−メチル−３−ペンチル（−CH（CH2CH3）CH（CH3）２）、2,3−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（CH3）2CH（CH3）２）、3,3−ジメチル−２−ブチル（−CH（CH3）Ｃ（CH3）３）である。典型的なアルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、および２−プロピルである。
R2は、カルボン酸保護基である。典型的なカルボン酸保護基はR25（すぐ下で定義される）またはGreeneの第224頁〜第276頁に記載の基である。Greeneに記載の基は、エステル（メチル）；置換メチルエステル（９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキシアミドメチル、Ｎ−フタルイミドメチル）;2−置換エチルエステル（2,2,2−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、1,3−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（2'−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニル、ベンジル）；置換ベンジルエステル（トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（9,10−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、2,4,6−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリル、ｐ−ポリ−ベンジル）；シリルエステル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル）；活性化エステル（チオール）；種々多様な（Miscellaneous）誘導体（オキサゾール、２−アルキル−1,3−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−1,3−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−1,3−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基、ペンタアミノコバルト（III）錯体）；スタニルエステル（トリエチルスタニル）、トリ−ｎ−ブチルスタニル）；アミド（N,N−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、5,6−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、ｐ−ポリ−ベンゼンスルホンアミド）；およびヒドラジド（ヒドラジド、Ｎ−フェニル、N,N'−ジイソプロピル）を包含する。
R25は、炭素原子１個から12個のアルキル、炭素原子２個から12個のアルケニル、または炭素原子２個から12個のアルキニルであり、これらのアルキル、アルケニル、またはアルキニルのいずれもが０個から３個のR22基（R22は以下に記載される）で置換される。より典型的にはR25は、炭素原子１個から６個のアルキル、炭素原子２個から６個のアルケニル、または炭素原子２個から６個のアルキニルであり、これらのアルキル、アルケニル、またはアルキニルのいずれもが０個から３個のR22基で置換される。なおさらに典型的にはR25は、０個から２個のR22基で置換された炭素原子１個から８個のアルキルである。さらにより典型的には、R25は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子のアルキルである。もっとも典型的にはR25はメチル、エチル、１−プロピルまたは２−プロピルである。
本明細書において使用される「アルケニル」は、別段の指示のない限りC1−C6の炭化水素であり、ノルマル、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む。例は、エテニル（−CH＝CH2）、１−プロプ−１−エニル（−CH＝CHCH3）、１−プロプ−２−エニル（−CH2CH＝CH2）、２−プロプ−１−エニル（−Ｃ（＝CH2）（CH3））、１−ブト−１−エニル（−CH＝CHCH2CH3）、１−ブト−２−エニル（−CH2CH＝CHCH3）、１−ブト−３−エニル（−CH2CH2CH＝CH2）、２−メチル−１−プロプ−１−エニル（−CH＝Ｃ（CH3）２）、２−メチル−１−プロプ−２−エニル（−CH2C（＝CH2）（CH3））、２−ブト−１−エニル（−Ｃ（＝CH2）CH2CH3）、２−ブト−２−エニル（−Ｃ（CH3）＝CHCH3）、２−ブト−３−エニル（−CH（CH3）CH＝CH2）、１−ペント−１−エニル（−Ｃ＝CHCH2CH2CH3）、１−ペント−２−エニル（−CHCH＝CHCH2CH3）、１−ペント−３−エニル（−CHCH2CH＝CHCH3）、１−ペント−４−エニル（−CHCH2CH2CH＝CH2）、２−ペント−１−エニル（−Ｃ（＝CH2）CH2CH2CH3）、２−ペント−２−エニル（−Ｃ（CH3）＝CH2CH2CH3）、２−ペント−３−エニル（−CH（CH3）CH＝CHCH3）、２−ペント−４−エニル（−CH（CH3）CH2CH＝CH2）または３−メチル−１−ブト−２−エニル（−CH2CH＝Ｃ（CH3）２）である。より典型的には、アルケニル基は２個、３個または４個の炭素原子のアルケニル基である。
本明細書において使用される「アルキニル基」は、別段の指示のない限りC1−C6の炭化水素であり、ノルマル、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む。例は、エチニル（−Ｃ≡CH）、１−プロプ−１−イニル（−CH≡CCH3）、１−プロプ−２−イニル（−CH2C≡CH）、１−ブト−１−イニル（−Ｃ≡CCH2CH3）、１−ブト−２−イニル（−CH2C≡CCH3）、１−ブト−３−イニル（−CH2CH2C≡CH）、２−ブト−３−イニル（CH（CH3）Ｃ≡CH）、１−ペント−１−イニル（−Ｃ≡CCH2CH2CH3）、１−ペント−２−イニル（−CH2C≡CCH2CH3）、ペント−３−イニル（−CH2CH2C≡CCH3）または１−ペント−４−イニル（−CH2CH2CH2C≡CH）である。より典型的には、アルキニル基は、２個、３個または４個の炭素原子のアルキニル基である。
R3は、ヒドロキシ保護基である。典型的なR3はヒドロキシ保護基は、Greene（第14頁〜第118頁）記載され、エーテル（メチル）；置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル（Tetrahydropthiopyranyl）、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル（４−Methoxytetrahydropthiopyranyl）、S,S−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン４−イル、35、1,4−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−２−イル））；置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニル、ベンジル）；置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、p,p'−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニルメチル、４−（4'−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、4,4',4"−トリス（4,5−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、4,4',4"−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、4,4',4"−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（4',4"−ジメトキシフェニル）メチル、1,1−ビス（４−メトキシフェニル）−1'−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−10−オキソ）アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリル、S,S−ジオキシド）；シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル（Dimethylthexylsilyl）、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメ��ルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；エステル（ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−ポリ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、4,4−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、2,4,6−トリメチルベンゾエート（メシトエート））；カーボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンゾル、ｐ−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカーボネート）；補助的な開裂を伴う基（２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；種々多様なエステル（2,6−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、2,6−ジクロロ−４−（1,1,3,3−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、2,4−ビス（1,1−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N',N'−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、2,4−ジニトロフェニルスルフェネート）；およびスルホネート（スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、トシレート）を包含する。
より典型的には、R3ヒドロキシ保護基は、置換メチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、およびエステル（スルホン酸エステルを包含する）を包含し、なおさらに典型的には、トリアルキルシリルエーテル、トシレート、メシレートおよびアセテートである。
各R20は独立してＨまたは炭素原子１個から12個のアルキルである。典型的にはR20はＨまたは上記のような炭素１個から６個のアルキルである。なおさらに典型的には、R20はＨまたはメチルである。なおより典型的には、R20はＨである。
このプロセスの実施態様は、式：
0003622983.tif 000018
の化合物と脱水試薬との反応を包含する。典型的には、１位のヒドロキシ基が、シス−4,5−ジオール保護基を除去することなく、脱離する。１位のヒドロキシ基が脱離して、１位と６位との間にオレフィン結合が形成される。
典型的には、このプロセスは、化合物４を適切な脱水剤、例えば鉱酸（HCl、H2SO4）またはSO2Cl2で処理する工程を包含する。より典型的には、化合物４をSO2Cl2で処理し、次いでアルカノールで処理する。なおさらに典型的には、化合物４を適切な極性の非プロトン性溶媒、例えばアミン中でSO2Cl2で処理し、オレフィンを形成する。さらになお典型的には、化合物４をピリジン/CH2Cl2中で−100℃と０℃との間の温度、典型的には−100℃と−10℃との間の温度、より典型的には−78℃で、SO2Cl2で処理して、化合物５を形成する。
典型的な実施態様において、ジクロロメタン中の化合物４およびピリジンの溶液を−20℃から−30℃に冷却し、そして塩化スルフリルで一滴ずつ処理する。発熱反応が鎮静した後、得られるスラリーをエタノールでクエンチし、０℃まで加温し、そして16％硫酸、水および５％重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄する。この実施の詳細な例は以下実施例４として提供される。
任意に、この実施態様のプロセスは、化合物５を貴金属錯体で処理することによって、任意に他の反応生成物または他の不純物、例えば、他の二重結合異性体、ハロゲン化副生成物または出発物質および試薬から、精製または分離する工程をさらに包含する。貴金属は、金、銀、白金、パラジウム、イリジウム、レニウム、水銀、ルテニウムおよびオスミウムを包含する。典型的には、この実施態様の貴金属錯体は、白金またはパラジウムの錯体である。より典型的には、この錯体は、パラジウム（０）錯体であり、さらに典型的には、錯体はテトラキス（トリアリールホスフィン）パラジウム（０）錯体である。
典型的な実施態様において、反応の有機層は、オレフィンおよびハロゲン化生成物の混合物、ならびに出発物質を含む。これを減圧下濃縮し、そして酢酸エチルを加える。溶液をピロリジンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で、室温で処理し、次いで16％硫酸で洗浄する。有機層をシリカゲルのパッドを通して濾過し、そして酢酸エチルで溶出する。濾液を減圧下濃縮する。残渣を酢酸エチルに還流下溶解し、そしてヘキサンを加える。冷却すると、生成物が結晶化し、そしてこれを濾過により分離し、そしてヘキサン中14％の酢酸エチルで洗浄する。減圧下乾燥した後、５が得られた。この実施態様の詳細な例は以下実施例４として提供される。
この実施態様の他の例において、化合物５は、式：
0003622983.tif 000019
の化合物である。
本発明の他の局面は、式：
0003622983.tif 000020
の化合物の調製のためのプロセスに関する。ここで：
R2、R3およびR20は上で定義したとおりである。
R4は以下説明する。
Ｗは、炭素環または複素環であり、ここでこの炭素環または複素環のいずれもが０個から３個のR29基（R29は以下説明する）で置換される。
Ｗは、炭素環または複素環であり、ただし、各Ｗは独立して０個から３個のR29基（R29は以下説明する）で置換される。Ｗ炭素環および複素環は安定な化学構造である。このような構造は、測定可能な収率で、測定可能な純度で、反応混合物から−78℃から200℃の温度で単離され得る。各Ｗは独立して０個から３個のR29基で置換される。典型的には、Ｗは飽和、不飽和または芳香族の環であり、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む。より典型的には、Ｗは３個から10個の環原子を有し、さらに典型的には３個から７個の環原子を有し、そして通常３個から６個の環原子を有する。Ｗ環は、３個の環原子を含む場合には飽和であり、４個の環原子を含む場合には飽和または単不飽和であり、５個の環原子を含む場合は、飽和、単不飽和または二不飽和であり、そして６個の環原子を含む場合には飽和、単不飽和または二不飽和、あるいは芳香族である。
Ｗが炭素環式の場合、Ｗは典型的には炭素３個から７個の単環であり、あるいは炭素原子７個から12個の二環である。より典型的には、Ｗは３個から６個の環原子、さらに典型的には５個または６個の環原子を有する単環式炭素環である。Ｗ二環式炭素環は、典型的にはビシクロ［4,5］、［5,5］、［5,6］または［6,6］系として配置された７個から12個の環原子を有し、さらに典型的にはビシクロ［5,6］または［6,6］系として配置された９個または10個の環原子を有する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが包含される。
Ｗ複素環は、典型的には、３個から７個の環員（２個から６個の炭素原子および１個から３個の、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される複素原子）を有する単環、または７個から10個の環員（４個から９個の炭素原子および１個から３個の、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される複素原子）を有する二環である。より典型的には、Ｗは３個から６個の環原子（２個から５個の炭素原子および１個から２個の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される複素原子）有し、さらに典型的には５個または６個の環原子（３個から５個の炭素原子および１個から２個の、ＮおよびＳから選択される複素原子）を有する複素環式単環である。Ｗ複素環式二環は、典型的には、ビシクロ［4,5］、［5,5］、［5,6］または［6,6］系として配置された７個から10個の環原子（６個から９個の炭素原子および１個から２個の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される複素原子）、さらに典型的にはビシクロ［5,6］または［6,6］系として配置された９個または10個の環原子（８個から９個の炭素原子および１個から２個の、ＮおよびＳから選択される複素原子）を有する。
「複素環」は本明細書において、例示であり、限定ではないが、例として、Paquette,Leo A.;「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」（W.A.Benjamin,New York,1968）、特に第１、３、４、６、７、および９章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs」（John Wiley ＆ Sons,New York,1950から現在）、特に第13、14、16、19、および28巻；および「J.Am.Chem.Soc.」、82:5566（1960）に記載の複素環を包含する。
例示される複素環の例は、ピリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化（sulfur oxidized）テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、1H−インダゾリル（indazoly）、プリニル、4H−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドニリル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、およびイサチノイルを包含するが、これらに限定されない。
例示であり、限定ではないが、炭素結合複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６位、ピリミジンの２位、４位、５位、または６位、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、またはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位で結合する。さらに典型的には、炭素結合複素環は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルを包含する。
例示であり、限定ではないが、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合する。さらに典型的には、窒素結合複素環は、１−アジリジル、１−アゼチジル（azetedyl）、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルを包含する。
典型的にはＷ複素環は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−チアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル、またはピロリルから選択される。
より典型的には、Ｗの複素環は、その炭素原子または窒素原子を介して結合する。さらに典型的にはＷ複素環は、その炭素または窒素原子を介して安定な共役結合で結合する。安定な共役結合は上記のような化学的に安定な構造である。
Ｗは任意に：
0003622983.tif 000021
からなる群から選択される。
R5はＨまたはR3である。
R7はＨまたはアミノ保護基である。R7アミノ保護基は、Greeneの第315頁〜第385頁に記載される。これらは、カルバメート（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル（fluoroenylmethyl）、９−（2,7−ジブロモ）フルオレニルメチル、2,7−ジ−ｔ−ブチル−［９−（10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；置換エチル（2,2,2−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、1,1−ジメチル−２−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニル）（biphenylyl）エチル、１−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（2'−および4'−ピリジル）エチル、２−（N,N−ジシクロヘキシルカルボキシアミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；補助的な開裂を伴う基（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（1,3−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トルフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；光開裂し得る基（ｍ−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（10）−カルボニル、N'−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、N'−フェニルアミノチオカルボニル）；種々多様なカルバメート（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（N,N−ジメチルカルボキシアミド）ベンジル、1,1−ジメチル−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）プロピル、1,1−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（p'−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（3,5−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、2,4,6−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチル��ンモニウム）ベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル）；アミド（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキシアミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；補助的な開裂を伴うアミド（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（N'−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、4,5−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；環状イミド誘導体（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−2,3−ジフェニルマレオイル、Ｎ−2,5−ジメチルピロリル、Ｎ−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体、５−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換3,5−ジニトロ−４−ピリドニル）;N−アルキルおよびＮ−アリールアミン（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−2,7−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピロリルアミンN'−オキシド）、イミン誘導体（Ｎ−1,1−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン（methoxybenylidene）、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、N,（N',N'−ジメチルアミノメチレン、Ｎ、N'−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；エナミン誘導体（Ｎ−（5,5−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））;N−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸（borinic acid）誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅またはＮ−亜鉛キレート）;N−Ｎ誘導体（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）;N−Ｐ誘導体（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフェニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）;N−Si誘導体;N−Ｓ誘導体;N−スルフェニル誘導体（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−2,4−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−2,3,6−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−2,6−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−2,3,5,6−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−2,6−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（4',8'−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）を包含する。典型的には、R7はＨまたは−Ｃ（Ｏ）R25である（R25は上記）。
R8はＨまたはR2である。典型的にはR8はＨである。
R9はＨまたはチオール保護基である。R9アミノ保護基はCreeneの第277頁から第308頁に記載されている。これらは、チオエーテル（Ｓ−ベンジル、Ｓ−ｐ−メトキシベンジル、Ｓ−ｏ−もしくはｐ−ヒドロキシ−またはアセトキシベンジル、Ｓ−ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−４−ピコリル、Ｓ−２−ピコリルＮ−オキシド、Ｓ−９−アントリルメチル、Ｓ−９−フルオレニルメチル、Ｓ−フェロセニルメチル）;S−ジフェニルメチル、置換Ｓ−ジフェニルメチル、およびＳ−トリフェニルメチルチオエーテル（Ｓ−ジフェニルメチル、Ｓ−ビス（４−メトキシフェニル）メチル、Ｓ−５−ジベンゾスベリル、Ｓ−トリフェニルメチル、Ｓ−ジフェニル−４−ピリジルメチル、Ｓ−フェニル、Ｓ−2,4−ジニトロフェニル、Ｓ−ｔ−ブチル、Ｓ−１−アダマンチル）；置換Ｓ−メチル誘導体モノチオ、ジチオ、およびアミノチオアセタール（Ｓ−メトキシメチル、Ｓ−イソブトキシメチル、Ｓ−２−テトラヒドロピラニル、Ｓ−ベンジルチオメチル、Ｓ−フェニルチオメチル、チアゾリジン、Ｓ−アセトアミドメチル、Ｓ−トリメチルアセトアミドメチル、Ｓ−ベンズアミドメチル、Ｓ−アセチル−、Ｓ−カルボキシ−、およびＳ−シアノメチル）；置換Ｓ−エチル誘導体（Ｓ−２−ニトロ−１−フェニルエチル、Ｓ−２−（4'−ピリジル）エチル、Ｓ−２−シアノエチル、Ｓ−2,2−ビス（カルボエトキシ）エチル、Ｓ−１−ｍ−ニトロフェニル−２−ベンゾイルエチル、Ｓ−２−フェニルスルホニルエチル、Ｓ−１−（４−メチルフェニルスルホニル）−２−メチルプロプ−２−イル）；シリルチオエーテル、チオエステル、（Ｓ−アセチル誘導体、Ｓ−ベンゾイル誘導体、Ｓ−Ｎ−［［（ｐ−ビフェニリル）イソプロポキシ］カルボニル］−Ｎ−メチル−γ−アミノブチレート、Ｓ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−γ−アミノブチレート）；チオカルボネート誘導体（Ｓ−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニル、Ｓ−ベンジルオキシカルボニル、Ｓ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）；チオカルバメート誘導体（Ｓ−（Ｎ−エチル）、Ｓ（Ｎ−メトキシメチル）；種々多様な誘導体、非対称ジスルフィド（Ｓ−エチル、Ｓ−ｔ−ブチル、置換Ｓ−フェニル）；スルフェニル誘導体（Ｓ−スルホネート、Ｓ−スルフェニルチカルボネート、Ｓ−３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニルスルフィド）；ジチオール、ジチオアセタールおよびケタールの保護体として（S,S'−メチレン、S,S'−イソプロピリデン、およびS,S'−ベンジリデン、S,S'−ｐ−メトキシベンジリデン）；スルフィドの保護体として（Ｓ−メチルスルホニウム塩、Ｓ−ベンジル−およびＳ−４−メトキシベンジルスルホニウム塩、Ｓ−１−（４−フタルイミドブチル）スルホニウム塩）;S−Ｐ誘導体（Ｓ−（ジメチルホスフィノ）チオイル、Ｓ−（ジフェニルホスフィノ）チオイル）を包含する；
各R21は独立にR20、Br、Cl、Ｆ、Ｉ、CN、NO2またはN3である。典型的には、R21はCl、ＦまたはR20である。より典型的には、R20であり、いっそう典型的には、Ｈである。
各R22は独立にＦ、Cl、Br、Ｉ、−CN、N3、−NO2、−OR5、−OR20、−Ｎ（R20）２、−Ｎ（R20）（R7）、−Ｎ（R7）２、−SR20、−SR9、−Ｓ（Ｏ）R20、−Ｓ（Ｏ）2R20、−Ｓ（Ｏ）OR20、−Ｓ（Ｏ）OR8、−Ｓ（Ｏ）2OR20、−Ｓ（Ｏ）2OR8、−Ｃ（Ｏ）OR20、−Ｃ（Ｏ）OR8、−OC（Ｏ）R20、−Ｎ（R20）（Ｃ（Ｏ）R20）、−Ｎ（R7）（Ｃ（Ｏ）R20）、−Ｎ（R20）（Ｃ（Ｏ）OR20）、−Ｎ（R7）（Ｃ（Ｏ）OR20）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R20）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R7）（R20）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R7）２、−Ｃ（NR20）（Ｎ（R20）２）、−Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R20）２）、−Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R20）（R7））、−Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R20）（R7））、−Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R7）２）、−Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R7）２）、−Ｎ（R20）Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R20）２）、−Ｎ（R20）Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R20）（R7））、−Ｎ（R20）Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R20）２）、−Ｎ（R7）Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R20）２）、−Ｎ（R7）Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R20）２）、−Ｎ（R7）Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R20）（R7））、−Ｎ（R20）Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R20）（R7））、−Ｎ（R20）Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R7）２）、−Ｎ（R7）Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R20）（R7））、−Ｎ（R7）Ｃ（Ｎ（R20））（Ｎ（R7）２）、−Ｎ（R20）Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R7）２）、−Ｎ（R7）Ｃ（Ｎ（R7））（Ｎ（R7）２）、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（R20）、＝Ｎ（R7）またはＷである。
典型的には、R22はＦ、Cl、Br、Ｉ、−CN、N3、−NO2、−OR5、−OR20、−Ｎ（R20）２、−Ｎ（R20）（R7）、−Ｎ（R7）２、−SR20、−SR9、−Ｓ（Ｏ）R20、−Ｓ（Ｏ）2R20、−Ｓ（Ｏ）OR20、−Ｓ（Ｏ）OR8、−Ｓ（Ｏ）2OR20、−Ｓ（Ｏ）2OR8、−Ｃ（Ｏ）OR20、−Ｃ（Ｏ）OR8、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（R20）または＝Ｎ（R7）である。より典型的には、R22はＦ、Cl、Br、−CN、N3、−NO2、−OR5、−OR20、−Ｎ（R20）２、−Ｎ（R20）（R7）、−Ｎ（R7）２、−Ｃ（Ｏ）OR20、−Ｃ（Ｏ）OR8、または＝Ｏである。よりいっそう典型的には、R22はＦ、Cl、Br、−CN、N3、−NO2、−OR20、−Ｎ（R20）２、−Ｃ（Ｏ）OR20または＝Ｏである。さらにより典型的には、R22はＦ、Cl、Br、−CN、−OH、−Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）OR5、または＝Ｏである。
各R23は独立して、炭素原子１個から11個のアルキル、炭素原子２個から11個のアルケニル、または炭素原子２個から11個のアルキニルである。より典型的にはR23は炭素原子１個から８個のアルキル、炭素原子２個から８個のアルケニル、または炭素原子２個から８個のアルキニルであり、さらに典型的にはR23は炭素原子１個から６個のアルキル、炭素原子２個から６個のアルケニル、または炭素原子２個から６個のアルキニルである。さらになお典型的には、R23はR25である。
各R24は独立してR23であり、ここで各R23は、０個から３個のR22基で置換される。R23およびR22の典型的な実施態様の各々は、R24にも典型的である。より典型的には、R24は０個、１個、２個、または３個のR22基で置換される。
R24aは独立して炭素原子１個から11個のアルキレン、炭素原子２個から11個のアルケニレン、または炭素原子２個から11個のアルキニレンであり、これらのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれもが０個から３個のR22基で置換される。より典型的にはR24aは、炭素原子１個から８個のアルキレン、炭素原子２個から８個のアルケニレン、または炭素原子２個から８個のアルキニレンであり、さらに典型的には、R24aは炭素原子１個から６個のアルキレン、炭素原子２個から６個のアルケニレン、または炭素原子２個から６個のアルキニレンである。さらになお典型的には、R24aは−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−または−Ｃ（Ｈ）（CH3）−である。
各R28は独立して、炭素原子１個から12個のアルキル、炭素原子２個から12個のアルケニル、または炭素原子２個から12個のアルキニルである。より典型的にはR28は炭素原子１個から８個のアルキル、炭素原子２個から８個のアルケニル、または炭素原子２個から８個のアルキニルであり、さらに典型的にはR28は炭素原子１個から６個のアルキル、炭素原子２個から６個のアルケニル、または炭素原子２個から６個のアルキニルである。さらになお典型的には、R28はR25である。
各R29は独立してR22またはR28であり、ここで各R28は、０個から３個のR22基で置換される。R28およびR22の典型的な実施態様の各々は、R29にも典型的である。より典型的には、R29は０個、１個、２個、または３個のR22基で置換される。
各R30は独立して、Ｈ、R24、Ｗまたは−R24aWである。
R4は−Ｃ（R30）３であり、ただしR4は全体として、０個から３個のR29（R29は上記）で置換された０個から１個のＷ基（Ｗ基は上記）を含み、それに加えて０個から３個のR22基（R22は上記）で置換された１個から12個の炭素原子を含む。R4の実施態様の例は、上記「関連技術の簡単な説明」で引用した文献の中にU1実施態様として提供されている。
典型的には１つのR30はＨである。より典型的には、１つのR30はＨであり、そして残りの２つのR30は独立してR24、Ｗまたは−R24aWである。さらになお典型的には、１つのR30はＨであり、１つのR30はR24であり、そして残りのR30は独立してR24、Ｗまたは−R24aWである。
R4の１つの実施態様において、１つのR30はＨであり、１つのR30はR25であり、そして１つのR30はR24、Ｗまたは−R24aWである。典型的には、１つのR30はＨであり、そして２つのR30はR25である。R4の他の実施態様において、１つのR30はＨであり、１つのR30は−R24aWであり、そして１つのR30はR24、Ｗまたは−R24aWである。典型的には、１つのR30はＨであり、１つのR30は−R24aWであり、そして１つのR30はR24である。他の実施態様において、１つのR30はＨであり、そして２つのR30は炭素原子１個から６個のアルキルである。
他の実施態様において、R4は：
0003622983.tif 000022
であり、ここでR26は、Ｈ、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−OCH3、−OAc（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）CH3）、−OH、−NH2、または−SHであり、典型的にはＨ、−CH3、または−CH2CH3である。
典型的には、各R4は（全体として）０個から３個のＷ基を含み、この各々は独立して０個から３個のR29基で置換される；そして各R4は（全体として）それに加えて１個から12個の炭素原子を含み、この各々の炭素原子は独立して０個から３個のR22基で置換される。より典型的には、各R4は０個、１個または２個のこのようなＷ基を含み、さらになお典型的には０個または１個のこのようなＷ基を含む。
他の実施態様において、R4の各R30基は（全体として）、化合物11の形成を妨げるほど電子吸引性ではない。Lowry,T.H.およびRichardson,K.S.「Mechanism and Theory in Organic Chemistry」（Harper ＆ Row,1976）、第2.2節、第60頁〜第71頁、およびMarch,J.「Advanced Organic Chemistry」（McGraw−Hill,1977）、第９章、「反応性に対する構造の影響の定量的処理」、第251頁〜第259頁は、置換基の電子吸引性についての詳細に述べられている。他の実施態様において、R4の各R30基は（全体として）、ハメットのσパラ値が約１未満であり、典型的には約0.75未満であり、より典型的には約0.5未満である。他の実施態様において、R4の各R30基は（全体として）、ハメットのσパラ値が−1.0から1.0であり、より典型的には−0.75から0.75であり、さらになお典型的には−0.5から0.5である。
このプロセスの実施態様は、式：
0003622983.tif 000023
の化合物（ここでR31はケタールまたはアセタールである）とルイス酸試薬との反応を包含する。典型的には、R31はＣ（R30）２−であり、ここでR30は上記の通りである。
典型的には、化合物10を当該分野で一般的なルイス酸触媒、例えば、BF3・Et2O、TiCl3、TMSOTf、SmI2（THF）２、LiClO4、Mg（ClO4）２、Ln（OTf）３（ここでLn＝Yb、Gd、Nd）、Ti（Oi−Pr）４、AlCl3、AlBr3、BeCl2、CdCl2、ZnCl2、BF3、BCl3、BBr3、GaCl3、GaBr3、TiCl4、TiBr4、ZrCl4、SnCl4、SnBr4、SbCl5、SbCl3、BiCl3、FeCl3、UCl4、ScCl3、YCl3、LaCl3、CeCl3、PrCl3、NdCl3、SmCl3、EuCl3、GdCl3、TbCl3、LuCl3、DyCl3、HoCl3、ErCl3、TmCl3、YbCl3、ZnI2、Al（OPri）３、Al（acac）３、ZnBr2、またはSnCl4と反応させる。
任意に、化合物10はまた還元試薬で処理される。典型的な還元試薬は、Ｂ（R30）３の形態のもの、例えばBH3である。任意に、Ｂ（R30）３の形態の還元試薬は、ジエチルエーテルおよびジメチルスルフィドのような一般的な溶媒と錯体を形成する。広範囲のボラン還元試薬が公知であり、ここでは詳述しない。例えば、Brown,H.C.「Boranes in Organic Chemistry」、（Cornell Univ.Press,Ithaca,N.Y.,1972）（Brown）は、非常に多くの例を提供しており、そのような例は、第４部、選択的還元、第209頁から第251頁、第５部、ハイドロボレーション、第255頁〜第297頁、および第６部、有機ボラン、第301頁〜第446頁に見いだされる。
典型的な実施態様において、化合物10は非プロトン性溶媒中でルイス酸で処理される。より典型的には、化合物10は、非プロトン性溶媒中でルイス酸および還元試薬で処理される。
典型的な実施態様において、ジクロロメタン中の10の溶液を冷却し、そしてボラン−メチルスルフィド錯体およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートで処理する。10％重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと加える。この混合物を周囲温度まで加温し、そして攪拌する。有機層を濾過し、そして減圧下濃縮して化合物11を残す。この実施態様の詳細な例は、下記実施例６として提供される。
この実施態様の他の例示プロセスにおいて、化合物11は式：
0003622983.tif 000024
の化合物である。
本発明の他の局面は、式：
0003622983.tif 000025
の化合物の調製のためのプロセスに関する。ここで：
R2、R4、R7、R20およびR21は上で定義された通りである。
このプロセスの実施態様は、式：
0003622983.tif 000026
の化合物と還元試薬との反応を包含する。
化合物30のアジドを還元して、化合物31を形成する。
典型的には、このプロセスは化合物30を還元剤で処理して、化合物31を形成する工程を包含する。より典型的には、このプロセスは、化合物30を水素ガスおよび触媒（例えば、白金担持炭素またはリンドラー触媒）、または還元試薬（典型的には、トリアルキル（Ｐ（R25）３のような三置換ホスフィン）またはトリアリールホスフィン（PW3、例えばトリフェニルホスフィン）で処理する工程を包含する。さらになお典型的には、このプロセスは化合物30をトリフェニルホスフィンおよび塩基で処理して、化合物31を形成する工程を包含する。
典型的には、化合物30を無水アセトニトリルのような適切な極性の非プロトン性溶媒に溶解する。無水テトラヒドロフランのような適切な溶媒または溶媒混合物中の無水トリフェニルホスフィン溶液を一滴ずつ加える。混合物を加熱還流し、次に減圧下濃縮して、化合物５を残す。この実施態様の詳細な例を下記実施例９として提供する。
このプロセスの他の実施態様において、化合物31は式：
0003622983.tif 000027
の化合物である。
本発明の他の局面は、式：
0003622983.tif 000028
の化合物の調製のためのプロセスに関する。ここで：
R2、R4、R5、R20およびR21は上で定義したとおりである。
Y1はモノ−、ジ−または非置換のアミノ基である。典型的には、Y1は式−Ｎ（R30）２、フタルイミドまたは窒素含有複素環（上記でＷとして定義した）であり、より典型的には、Y1はフタルイミドであり、さらになお典型的には、フタルイミド塩である。
このプロセスの実施態様は、式：
0003622983.tif 000029
の化合物とアミン試薬との反応を包含する。典型的には、アミン試薬は式HY1のアミンまたはHY1の塩、例えば、例示として、NH3（McMannsら、「Bull Soc.Chim.France」850（1974））、HY1全般（Moussevon,M.ら、「Synth.Commun.」3:177（1973））またはフタルイミド（Gabrielら、「Ber.」20:2224（1887）またはGibsonら、「Angew,Chem.Int.」、7:919−930（1968））である。
このプロセスは、化合物40をアミン試薬で処理して、化合物32を生成する工程を包含する。より典型的には、化合物40を適切な極性の非プロトン性溶媒（例えば、CH3CN、DMFまたはTHF）中のアミン試薬で処理する。任意に、化合物40はアミン試薬および塩基で処理される。このプロセスの実施態様の典型的な詳細は、March、「Advanced Organic Chemistry」第４版、第425頁〜第427頁に見いだされ得る。
このプロセスの他の実施態様において、化合物41は式：
0003622983.tif 000030
の化合物である。
本発明の他の局面は、式：
0003622983.tif 000031
の化合物の調製のためのプロセスに関する。ここで：
R2、R4、R20、R21およびY1は上で定義したとおりである。
このプロセスの実施態様は、式：
0003622983.tif 000032
の化合物と酸化試薬との反応を包含する。広範囲の適切な酸化試薬が当該分野で公知であり、ここでは詳述しない。例えば、House,H.O.「Modern Synthetic Reactions、第２版」、第５章、第259頁〜第273頁はアルコールの選択的酸化を記載する。典型的な試薬は、CrO3、Na2Cr2O7、KMnO4、PDCおよびPCCを包含する。このプロセスの実施態様の典型的な詳細は、Larock,「Comprehensive Organic Transformations」、第604頁〜第614頁;Coreyら、「Tetrahedron Lett.」31:2647−50（1975）;Leyら、「Chem.Common」1625（1987）;Sweonら、「J.Org.Chem.」43:2480−２（1978）；およびMartinら、「J.Org.Chem.」48:4155−56（1983）に見いだされ得る。溶媒は典型的には不活性な極性溶媒（例えばCH2Cl2、トルエンまたはCH3CN）を包含する。
本発明のプロセスの他の実施態様において、化合物51は式：
0003622983.tif 000033
の化合物である。
本発明の他の局面は、式：
0003622983.tif 000034
の化合物の調製のためのプロセスに関する。ここで
R2、R4、R20、R21およびY1は上で定義したとおりである。
このプロセスの実施態様は、式：
0003622983.tif 000035
の化合物と塩基との反応を包含する。典型的には、塩基はヒンダードアミンまたはヒンダードアルコキシドあるいはそのいずれかの塩である。より典型的には、塩基は式NaOR25、KOR25またはNR253であり、さらになお典型的には、DBN、DBUまたはジイソプロピルエチルアミンである。
このプロセスの他の実施態様において、化合物61は式：
0003622983.tif 000036
の化合物である。
本発明の他の局面は、式：
0003622983.tif 000037
の化合物の調製のためのプロセスに関する。ここで：
R2、R4、R7、R20、R21およびY1は上で定義したとおりである。
このプロセスの実施態様は、式：
0003622983.tif 000038
の化合物と還元的アミノ化試薬との反応を包含する。このプロセスの実施態様の典型的な詳細ならびに参照は、Larock（前掲）の第421頁〜第425頁に見いだされ得る。他の典型的な説明（NaCNBH3法）はBorch、「J.Am.Chem.Soc.」93:2897−2904（1971）である。
スキーム１および２は、本発明の実施態様を示す。スキーム１および２のプロセスの詳細な説明は、実施例（後述）で提供される。
本発明のさらなる個別のプロセスの実施態様は、スキーム１および２のプロセスAA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、またはAKのうちのいずれか１つまたはそれらの系列的な組み合わせを包含する。「系列的な組み合わせ」とは、本明細書において、１つより多いプロセスであって、個別のプロセスが指示された順序で順次行われるプロセスを意味する。単離、分離、精製は、いずれの個別のプロセスの前でも、任意に行われる。
本発明のさらなる個別のプロセスの実施態様は、実施例１、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５、実施例６、実施例７、実施例８、実施例９、実施例10、実施例11、実施例12または実施例13のいずれか１つまたはそれらの系列的な組み合わせを包含する。
0003622983.tif 000039
0003622983.tif 000040
スキーム３は、代替の窒素求核試薬（March,「Advanced Organic Chemistry,」第４版、第425頁〜第427頁）を用いてエポキシド201を開環することによる、ノイラミニダーゼインヒビター206（Ｒ＝H2）の合成を示す。アジドアルコール202の酸化によりケトン203が得られ（Larock,「Comprehensive Organic Transformations」、第604頁〜第614頁）、ここでβアキシャルNR基は異性体化されてαエクアトリアル立体配置204となる。ケトン204の還元的アミノ化（Larock（前掲）、第421頁〜第425頁）により、βエクアトリアルアミン205が得られ、これをアセチル化して206を得る。Ｒ部分の開裂（Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第218頁〜第287頁）によりノイラミダーゼインヒビター206（Ｒ＝H2）が得られる。
本発明のさらなる個別のプロセスの実施態様は、スキーム３のプロセスAL、AM、AN、AO、またはAPのうちのいずれか１つまたはそれらの系列的な組み合わせを包含する。
0003622983.tif 000041
上記スキームの各々の改変により、上で生成される特定の例示物質の種々のアナログが導かれる。適切な有機合成方法を記載する上記引用参照文献は、このような改変に適用可能である。
上記例示スキームの各々において、反応生成物を互いに分離すること、および／または出発物質から分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物を、当該分野で一般的な技術で所望の均一度まで分離および／または精製して（以下、分離）する。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、任意の数の方法を伴い得る。例えば、サイズ排除またはイオン交換クロマトグラフィー、高圧、中圧、または低圧液体クロマトグラフィー、小規模および分取の薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模な薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術が包含される。
分離方法の他のクラスは、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物などに結合するように選択された試薬、あるいは他の方法で分離し得る試薬で混合物を処理することを伴う。このような試薬は、吸着剤または吸収剤、例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など包含する。あるいは、この試薬は、塩基性物質の場合には酸であり得、酸性物質の場合は塩基であり得、抗体、結合タンパク質のような結合試薬、クラウンエーテルのような選択的錯形成剤、液／液イオン抽出試薬（LIX）などであり得る。
適切な分離方法の選択は、関与する物質の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華の場合、沸点および分子量、クロマトグラフィーの場合、極性官能基の存在または非存在、多相抽出の場合、酸性媒体および塩基性媒体中での物質の安定性などである。当業者は所望の分離が達成される可能性が最も高い技術を適用する。
立体異性体
本発明の化合物は、いずれかのまたはすべての不斉原子で濃縮（enrich）または分割された光学異性体である。例えば、記述から明らかなキラル中心が、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに単離または合成された個別の光学異性体（そのエナンチオマーまたはジアステレオマー対応物を実質的に含まないもの）がすべて、本発明の範囲内である。
下記の多くの方法の１つ以上を用いて、エナンチオマー的に濃縮された異性体または純粋な異性体が、ここで調製される。これらの方法は、ほぼその優先度の順に列記される。すなわち、キラル前駆体からの立体特異的合成は、クロマトグラフィーによる分割の前に行うべきであり、クロマトグラフィーによる分割は自発的結晶化の前に行われるべきである。
立体特異的合成は実施例中で記載される。このタイプの方法は、適切なキラル出発物質が入手可能な場合に都合良く行われ、そして反応工程は、キラル部位での所望されないラセミ化が生じないように選択される。立体特異的合成の１つの利点は、所望されないエナンチオマーを生成しないことである。所望されないエナンチオマーは最終生成物から除去しなければならないため、全体としての合成収率を低下させる。通常、当業者は、立体特異的合成によって所望のエナンチオマー的に濃縮された異性体あるいは純粋な異性体を得るために、どのような出発物質および反応条件を使用すべきか理解する。立体特異的であると考えられる方法において予期せぬラセミ化が起こった場合にのみ、所望の生成物を得るために次の分離方法のうちの１つを使用する必要がある。
適切な立体特異的合成が、ルーチンの実験で経験的に設計されないかあるいは決定され得ない場合、当業者は他の方法に変えるべきである。全般的に有用な１つの方法は、キラルクロマトグラフィー樹脂によるエナンチオマーのクロマトグラフィー分割である。これらの樹脂はカラム（一般にPerkleカラムと呼ばれる）に充填され、そして市販されている。カラムはキラル固定相を含む。ラセミ化合物を溶液中に入れ、そしてカラムにロードし、その後HPLCで分離する。例えば、Proceedings Chromatographic Society−キラル分離に関する国際シンポジウム（1987年９月３日〜４日）を参照のこと。最適な分離技術に関してスクリーニングのために使用され得るキラルカラムの例は、Diacel Chriacel OD、Regis Pirkle Covalent Dphenylglycine、Regis Pirkle Type lA、Astec Cyclobond II、Astec Cyclobond III、Serva Chiral D−DL＝Daltosil 100、Bakerbond DNBLeu、Sumipax OA−1000、Merck Cellulose Triacetate column、Astec Cyclobond I−Beta、またはRegis Pirkle Covalent D−Naphthylalanineを包含する。これらのカラムのすべてがすべてのラセミ混合物に有効な可能性があるわけではない。しかし、当業者は、最も有効な固定相を同定するためにある程度の量のルーチンのスクリーニングが必要とされ得ることを理解する。このようなカラムを用いる場合、電荷が中和されていない（例えば、カルボキシルのような酸性官能基がエステル化またはアミド化されていない）本発明の化合物の実施態様を使用することが望ましい。
他の方法は、混合物中のエナンチオマーをキラル助剤を用いてジアステレオマーに転化し、次に普通のカラムクロマトグラフィーでこの結合体を分離することを伴う。これは、特に実施態様が、キラル助剤と塩を形成するか、あるいは共有結合する遊離のカルボキシル、アミノまたはヒドロキシルを含む場合に、非常に適した方法である。キラル的に純粋なアミノ酸、有機酸または有機スルホン酸はすべてキラル助剤として検討するに値し、これらはすべて当該分野で周知である。このような助剤との塩が形成され得、あるいはこのような助剤は官能基と共有結合（しかし可逆的に）し得る。例えば、純粋なＤまたはＬアミノ酸を用いて本発明の実施態様のカルボキシル基をアミド化することができ、そして次にクロマトグラフィーで分離する。
酵素的分割は、潜在的価値のある別の方法である。このような方法において、ラセミ混合物中のエナンチオマーの共有結合誘導体（通常低級アルキルエステル（例えばカルボキシルエステル））を調製し、次にこの誘導体を酵素によって開裂（通常、加水分解）させる。この方法を成功させるためには、立体特異的開裂を可能とする酵素を選択しなければならず、そのため、これにはしばしばいくつもの酵素をルーチンにスクリーニングする必要がある。エステルを開裂させる場合、エステラーゼ、ホスファターゼ、およびリパーゼのグループを選択し、そして誘導体に対するそれらの活性を決定する。典型的なエステラーゼは肝臓、膵臓または他の動物の器官から得られ、ブタ肝臓エステラーゼを包含する。
エナンチオマー混合物が溶液または溶融物から塊として、すなわちエナンチオマー的に純粋な液晶の混合物として分離される場合、結晶は機械的に分離され得、それによりエナンチオマー的に濃縮された調製物が生成される。しかしこの方法は、大規模な調製のためには実用的ではなく、そして真のラセミ化合物に対しては無価値である。
不斉合成が、エナンチオマー的濃縮を達成するための別の技術である。例えば、キラル保護基を保護すべき基と反応させ、そしてこの反応混合物を平衡化させる。この反応がエナンチオマー的に特異的である場合、生成物はそのエナンチオマーにおいて濃縮される。
エナンチオマー混合物の分離におけるさらなるガイダンスは、例示であり限定ではないが、「Enantiomers,Racemates,and resolutions」、Jean Jacques,Andre Collet,およびSamuel H.Wilen（Krieger Publishing Company,Malabar,FL,1991,ISBN 0−89464−618−４）に見いだされ得る。詳細には、第２部、「エナンチオマー混合物の分割」、第217頁〜第435頁；より詳細には、第４節、「直接結晶化による分割」、第217頁〜第251頁、第５節、「ジアステレオマーの形成および分離」、第251頁〜第369頁、第６節、「結晶化誘導不斉変換」、第369頁〜第378頁、および第７節、「分割の実験的局面および技術」、第378頁〜第435頁；さらに詳細には、第5.1.4節、「アルコールの分割、アルコールから塩形成誘導体への変換」、第263頁〜第266頁、第5.2.3節、「アルコール、チオール、およびフェノールの共有結合誘導体」、第332頁〜第335頁、第5.1.1節、「酸の分割」、第257頁〜第259頁、第5.1.2節、「塩基の分割」、第259頁〜第260頁、第5.1.3節、「アミノ酸の分割」、第261頁〜第263頁、第5.2.1節、「酸の共有結合誘導体」、第329頁、第5.2.2節、「アミンの共有結合誘導体」、第330頁〜第331頁、第5.2.4節、「アルデヒド、ケトン、およびスルホキシドの共有結合誘導体」、第335頁〜第339頁、および第5.2.7節、「共有結合ジアステレオマーのクロマトグラフィー挙動」、第348頁〜第354頁が当業者の例として引用される。
塩および水和物
本発明の組成物は、任意に本明細書中の化合物の塩、例えば、Na+、Li+、K+、Ca++およびMg++を含む。このような塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび第四級アミノイオンのような適切なカチオンと酸アニオン部分との組み合わせによって誘導される塩を含み得る。水溶性塩が所望される場合、一価の塩が好ましい。
金属塩は典型的には金属水酸化物と本発明の化合物とを反応させることによって調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Li+、Na+、およびK+を含む塩である。溶解性の低い金属塩は、適切な金属化合物を添加することによって、より溶解性の高い塩の溶液から沈殿し得る。
さらに、塩は、特定の有機酸および無機酸、例えばHCl、HBr、H2SO4、H3PO4または有機スルホン酸の、塩基性中心、典型的にはアミンへの酸付加によって形成され得る。最後に、本明細書の組成物は、本発明の化合物の非イオン化形態、ならびに双性イオン形態を含み、そして化学量論量の水と水和物として組み合わされたものを含むことが理解される。
また本発明の範囲内に含まれるのは、親化合物と１つ以上のアミノ酸との塩である。上記のアミノ酸のいずれもが適しており、特にタンパク質の成分として見いだされる天然アミノ酸が適しているが、このアミノ酸は典型的には、塩基性または酸性基を有する側鎖を持っているアミノ酸、例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸、あるいは中性の基を有する側鎖を持っているアミノ酸、例えば、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシンである。
本発明の化合物のさらなる使用
本発明の化合物は多官能性である。それ自体として、本発明の化合物はポリマーの合成のための独特のクラスのモノマーを代表する。例示であり限定ではないが、本発明の化合物から調製されるポリマーは、ポリアミド、ポリエステルおよび混合ポリエステル−ポリアミドを包含する。
本発明の化合物は、独特のペンダント官能基を有するポリマーを入手する手段を提供するモノマーとして使用される。本発明の化合物は、本発明の範囲内に入らないモノマーと組み合わされるコモノマーとして有用である。本発明の化合物のポリマーはモレキュラーシーブ（ポリアミド）、織物、繊維、フィルム、成形物品などの調製におけるカチオン交換剤（ポリエステルまたはポリアミド）としての有用性を有する。ポリマーは任意の従来方法によって調製される。例えば、本発明の化合物の−OHまたは−NH2基を二酸コモノマーで架橋することによって調製される。本発明の化合物からのこれらのポリマーの調製は、それ自体従来的である。
本発明の化合物はまた多官能性界面活性剤の独特のクラスとしてもまた有用である。特にR4またはR2が親水性置換基を含まず、そして例えばアルキルである場合、その化合物は二官能性界面活性剤の性質を有する。それ自体として、この化合物は、界面活性、表面コーティング、乳化改変、レオロジー改変、および表面湿潤の特性を有する。
定義された形を有し、かつ極性部分と非極性部分を同時に有する多官能性化合物として、本発明の化合物は相転移剤の独特のクラスとして有用である。例示であり限定ではないが、本発明の化合物は相転移触媒作用および液／液イオン抽出（LIX）において有用である。
本発明の化合物は任意に不斉炭素原子を含む。それ自体として、他の光学活性物質の合成または分割において使用するためのキラル助剤の独特のクラスてとである。例えば、カルボン酸のラセミ混合物は、１）−OHまたは−NH2基を含む本発明の化合物と共に、ジアステレオマー性のエステルまたはアミドの混合物を形成し;2）このジアステレオマーを分離し；そして３）エステル構造を加水分解することによって、その成分のエナンチオマーに分割され得る。さらに、このような方法は、ラセミ出発物質の代わりに光学活性な酸を使用するならば、本発明の化合物それ自体を分割するために使用され得る。
本発明の化合物は、親和性吸収マトリクス、プロセス制御のための固定化酵素、またはイムノアッセイ試薬を調製する際のリンカーまたはスペーサーとして有用である。本明細書の化合物は、複数の官能基を含み、これは所望の物質との架橋のための部位として適している。例えば、ホルモン、ペプチド、抗体、薬剤などの親和性試薬を不溶性基質に連結させることは従来的である。これらの不溶化試薬は、製造調製物、診断試料、および他の不純な混合物から親和性試薬に対する結合パートナーを吸収するための公知のやり方で使用される。同様に、固定化酵素は、酵素が容易に回収される触媒的転化を行うために使用される。二官能性化合物は一般に、診断試薬の調製において分析物を検出可能な基に連結するために使用される。
本発明の化合物の多くの官能基は架橋における使用に適している。例えば、−OHおよび−NH2基である。架橋試薬を構築する間、必要な場合には反応性基を適切に保護して、本発明の二官能性化合物の重合を防ぐ。通常、この化合物は、ヒドロキシルまたはアミノ基を介してそれらを第１の連結パートナーのカルボン酸またはホスホン酸基と連結させ、次に他の−OHまたは−NH2基を介して他の結合パートナーに共有結合させることによって使用される。例えば、ステロイドホルモンのような第１の結合パートナーを反応させて、本発明の化合物の−NH2基とアミド結合を形成し、そして次にこの結合体を、ヒドロキシルを介して臭化シアン活性Sepaharoseに架橋し、このようにして固定化ステロイドが得られる。結合のための他の化学が周知である。例えば、Maggio、「Enzyme−Immunoassay」（CRC、1988、第71頁〜第135頁）およびその中で引用されている参考文献を参照のこと。
以下の実施例は、当業者に本発明の化合物および組成物の作製方法の完全な開示および説明を提供するために提示され、本発明者らがその発明であると見なす範囲を限定することを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確を期すべく努力したが、いくぶんかの実験誤差および偏差は考慮されるべきである。他に指示のない限り、部は重量部であり、温度は摂氏温度であり、そして圧力は大気圧付近である。
実施例
実施例１
クラトン100:キニン酸（20kg、104mol;［α］Ｄ−43.7゜（ｃ＝1.12、水）；「Merck Index第11版」、8071:［α］Ｄ−42゜から−44゜（水））、2,2−ジメトキシプロパン（38.0kg、365mol）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（0.200kg、1.05mol）のアセトン（80kg）中の溶液を２時間加熱還流した。エタノール中の21％ナトリウムエトキシド（0.340kg、1.05mol）を加えて反応をクエンチし、そして溶媒の大部分を減圧蒸留した。残渣を酢酸エチル（108kg）と水（30kg）との間で分配した。水層を酢酸エチル（13kg）で逆抽出し、そして合わせた有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液（14kg）で洗浄した。酢酸エチルの大部分を減圧蒸留すると、淡黄色の固体残渣100が残り、これを次の工程に直接使用した。
実施例２
ヒドロキシエステル101:粗ラクトン100（104molの（−）キニン酸から）の無水エタノール（70kg）中の溶液をエタノール中の20％ナトリウムエトキシド（0.340kg、1.05mol）で処理した。室温で２時間後、酢酸（0.072kg、1.2mol）を加え、そして溶媒を減圧蒸留した。酢酸エチル（36kg）を加え、そしてほぼ乾固するまで蒸留を続けた。黄褐色の固体残渣は101:100の約5:1の混合物から構成され、これを酢酸エチル（9kg）に還流下溶解し、そしてヘキサン（9kg）を加えた。冷却すると、白色結晶性固体が形成され、これを濾過により単離して、101:100の約6.5:1の混合物を得た（19.0kg、収率70％）。
実施例３
メシルエステル102:ジクロロメタン（77kg）中のヒドロキシエステル101とラクトン100との約6.5:1混合物（18.7kg、約72mol）の溶液を０−10℃に冷却し、そして塩化メタンスルホニル（8.23kg、71.8mol）で処理し、次にトリエチルアミン（10.1kg、100mol）をゆっくりと加えた。塩化メタンスルホニルの追加部分（0.84kg、7.3mol）を加えた。１時間後、水（10kg）および３％塩酸（11kg）を加えた。層分離し、そして有機層を水（9kg）で洗浄し、次に減圧蒸留すると、メシルエステル102とメシルラクトン103との約6.5:1混合物から構成される半固体残渣が残った。残渣を酢酸エチル（11kg）に溶解し、そして−10℃から−20℃に２時間かけて冷却した。メシルラクトン103が結晶化し、これを濾過により分離し、そして冷酢酸エチル（11kg）で洗浄した。濾液を濃縮して、メシルエステル102をオレンジ色の樹脂（20.5kg、収率84.3％）として得た。
実施例４
メシルアセトニド104:メシルエステル102（10.3kg、30.4mol）およびピリジン（10.4kg、183mol）のジクロロメタン（63kg）中の溶液を−20℃から−30℃に冷却し、そして塩化スルフリル（6.22kg、46mol）で一滴ずつ処理した。発熱反応が鎮静した後、得られたスラリーをエタノール（2.4kg）でクエンチし、０℃に加温し、そして16％硫酸（35kg）、水（15kg）および５％重炭酸ナトリウム水溶液（1kg）で順次洗浄した。有機層は104:105:106の約4:1:1:混合物を含み、これを減圧濃縮し、そして酢酸エチル（14kg）を加えた。アリル性メシレート105を、ピロリジン（2.27kg、31.9mol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.0704kg、0.061mol）の酢酸エステル溶液で周囲温度で５時間処理し、次に16％硫酸（48kg）で洗浄することによって選択的に除去した。有機層をシリカゲルのパッド（11kg）を通して濾過し、そして酢酸エチル（42kg）で溶出した。濾液を減圧濃縮すると、104:106の約4:1混合物から構成される濃厚なオレンジ色の油状物が残った。残渣を酢酸エチル（5.3kg）中に還流下溶解し、そしてヘキサン（5.3kg）を加えた。冷却すると、メシルアセトニド104が結晶化し、そしてこれを濾過により分離し、そしてヘキサン中の14％酢酸エチル（2.1kg）で洗浄した。減圧乾燥の後、104が淡黄色針状物として得られた（4.28kg、収率43.4％）。融点102−３℃。
実施例５
ペンチルケタール107:アセトニド104（8.9kg、27.8mol）、３−ペンタノン（24kg、279mol）および70％過塩素酸（0.056kg、0.39mol）の溶液を18時間攪拌した。揮発性物質を周囲温度で減圧蒸留し、そして新しい３−ペンタノン（30kg、348mol）を蒸留が進行するにつれ徐々に加えた。反応混合物を濾過し、トルエン（18kg）を加え、そして得られた溶液を６％重炭酸ナトリウム水溶液（19kg）、水（18kg）および食塩水（24kg）で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、そしてトルエン（28kg）を蒸留が進行するにつれ徐々に加えた。蒸留がそれ以上できなくなった時点で、残渣はオレンジ色の油状物であり、これはペンチルケタノール107（9.7kg、収率100％）およびトルエン（約2kg）から構成されていた。
実施例６
ペンチルエーテル108:ケタール107（8.6kg、25mol）のジクロロメタン（90kg）中の溶液を−30℃から−20℃に冷却し、そしてボラン−メチルスルフィド錯体（2.1kg、27.5mol）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（7.2kg、32.5mol）で処理した。１時間後、10％重炭酸ナトリウム水溶液（40kg）をゆっくりと加えた。混合物を周囲温度まで加温し、そして12時間攪拌した。有機層を濾過し、そして減圧濃縮すると、108:109の約8:1混合物が灰色のろう状固体として残った（7.8kg、収率90％）。
実施例７
エポキシド110:エタノール（26kg）中のペンチルエーテル異性体108:109の約8:1混合物（7.8kg、22.3mol）を水22（kg）中の炭酸水素カリウム（3.52kg、35mol）の溶液で処理した。55℃〜65℃に２時間加熱した後、溶液を冷却し、そして２回ヘキサン（31kg、次に22kg）で抽出した。未反応の109が水性エタノール層中に残留した。合わせたヘキサン抽出物を濾過し、そして減圧濃縮すると、エポキシド110が羊毛状の白色結晶固体として残った（3.8kg、収率60％）。融点54.6℃。
実施例８
ヒドロキシアジド111:水（0.265L）およびエタノール（1.065L）中のエポキシド110（548g、2.0mol）、アジ化ナトリウム（156g、2.4mol）および塩化アンモニウム（128.4g、2.4mol）の混合物を70℃〜75℃に８時間加熱した。重炭酸ナトリウム水溶液（８％溶液0.42L）を加え、そしてエタノールを減圧蒸留した。水性残渣を酢酸エチル（1L）で抽出し、そして抽出物を水（0.5L）で洗浄した。水洗浄物を酢酸エチル（0.5L）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（0.5L）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮すると、ヒドロキシアジド異性体111:112の約10:1混合物（608g、収率102％）が暗褐色の油状物として残った。
実施例９
アジリジン113:ヒドロキシアジド111:112の約10:1混合物（608g、2.0mol）を減圧下３回、無水アセトニトリル（３×0.3L）から共蒸発させ、次に無水アセトニトリル（1L）中に溶解した。無水テトラヒドロフラン（0.1L）および無水アセトニトリル（0.92L）中の無水トリフェニルホスフィン（483g、1.84mol）の溶液を２時間かけて一滴ずつ加えた。混合物を６時間還流加熱し、次に減圧下濃縮すると、アジリジン113、トリフェニルホスフィンオキシドおよび微量のトリフェニルホスフィンから構成される金色のペーストが残った。このペーストをジエチルエーテル（0.35L）で粉末化した。不溶のトリフェニルホスフィンオキシドの大部分を濾過により除去し、そしてジエチルエーテル（1.5L）で洗浄した。濾液を減圧下濃縮すると、暗褐色の油状物が残り、これを20％水性メタノールに溶解し、そしてヘキサン（３×1L）で３回抽出して、トリフェニルホスフィンを除去した。ヘキサン抽出物を20％水性メタノール（0.5L）で抽出し、そして合わせた水性メタノール層を減圧下濃縮した。残渣を無水アセトニトリル（２×0.5L）から減圧下２回共蒸発すると、暗褐色の油状物が残り、これはアジリジン（aziridene）113（490、収率96.8％）およびトリフェニルホスフィンオキシド（約108g）から構成されており、これを次の工程に直接用いた。
実施例10
アセトアミドアジド115:アジリジン113（490g、1.93mol）およびトリフェニルホスフィンオキシド（約108g）、アジ化ナトリウム（151g、2.33mol）および塩化アンモニウム（125g、2.33mol）のジメチルホルムアミド（1.3L）中の混合物を80℃〜85℃に５時間加熱した。重炭酸ナトリウム（32.8g、0.39mol）および水（0.6L）を加えた。アミノアジド114を反応混合物からヘキサン（６×1L）で６回抽出することによって単離した。合わせたヘキサン抽出物を減圧下濃縮して総容積約4.5Lとし、そしてジクロロメタン（1.04L）を加えた。重炭酸ナトリウム水溶液（８％溶液4.2L、3.88mol）を加え、次いで無水酢酸（198g、1.94mol）を加えた。周囲温度で１時間攪拌した後、水層を捨てた。有機相を減圧下濃縮して全体で1.74kgとし、これを還流下酢酸エチル（0.209L）に溶解した。冷却すると、アセトアミドアジド115が結晶化し、これを濾過によって単離した。ヘキサン（1L）中の冷15％酢酸エチルで洗浄し、そして減圧下周囲温度で乾燥した後、純粋な115がオフホワイト色の結晶（361g、収率55％）として得られた。融点126−132℃。
実施例11
アセトアミドアミン116:アジド115（549g、1.62mol）およびリンドラー触媒（50g）の無水エタノール（3.25L）中の混合物を18時間攪拌し、その間、水素（１気圧）を混合物を通してバブリングした。セライトを通して濾過し、そして濾液を減圧濃縮して、116を泡状物として得、これは放置すると固化した（496g、収率98％）。
実施例12
116のリン酸塩：アセトアミドアミン116（5.02g、16.1mol）のアセトン（75mL）中の溶液を還流し、これを無水エタノール（25mL）中の85％リン酸（1.85g、16.1mmol）で処理した。即時に結晶化が開始し、そして０℃で12時間冷却した後、沈殿を濾過により採取して、116・H3PO4を長い無色針状物として得た（4.94g、収率75％；［α］Ｄ−39.9゜（ｃ＝１、水））。融点203−４℃。
実施例13
116の塩酸塩：アセトアミドアミン116（2.8g、8.96mmol）の無水エタノール（9mL）中の溶液をエタノール中2.08M塩化水素（8.6mL、17.9mmol）で処理した。エタノールの大部分を減圧下蒸発させ、そして油状残渣を酢酸エチル（20mL）と共に固体が形成されるまで攪拌した。ヘキサン（20mL）を攪拌した混合物に徐々に加えた。周囲温度で１時間後、固体を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下乾燥した。これは116・HClをオフホワイト色の固体として与えた（2.54g、収率81％；［α］Ｄ−43゜（ｃ＝0.4、水））。融点206℃。
上記引用の文献および特許のすべては、本明細書中にその全体がその引用箇所に明白に参考として援用される。特に上記引用の著作の引用部分または頁は、明確に援用される。
本明細書中に記載の化合物が１つより多い同じ記号の基（例えば、例示であり限定ではないが、「R7」、「R8」、「R9」、「R20」、または「R22」）で置換される場合にはいつも、それらの基の各々は、同じであってもよく、異なっていても良いことが理解される。すなわち、各基は独立して選択される。そのため例えば、「R22は」という語句は、「各R22は独立して」という語句と同義である。
本発明を、当業者が以下の請求の範囲の内容を作製および使用することが可能であるように十分詳細に記載した。以下の請求の範囲の方法および組成の特定の改変は、本発明の範囲および思想の範囲内でなし得ることは明らかである。