(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される、４位修飾アミノ置換５員芳香族複素環化合物の製造方法であって、
【化１】
0003717127.tif 000023
（ここでＲ１は水素またはアミノ保護基であり、Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ３は低級アルキル、カルボキシル、アリル、アルキル金属、置換シリル、アルデヒド、アラルキル、フェニルチオ、フェニルセレン、ヒドロキシ、１−ヒドロキシ置換アルキルおよびジヒドロキシボランでなる群から選択される親電子性化合物の残基であり、ＸおよびＹは互いに異なり、一方はＮであり、他方はＯまたはＳである）
式（ＩＩ）で示される化合物を、
【化２】
0003717127.tif 000024
（ここで、Ｒ２、ＸおよびＹは各々式（Ｉ）で定義したのと同意義であり、Ｒ４はアミノ保護基である）
アルキルリチウム試薬の存在下で、またはアルキルリチウム試薬と反応させた後、ハロゲン化低級アルキル、二酸化炭素、ハロゲン化アリル、ハロゲン化アルキル金属、シリルハライド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化アラルキル、ジフェニルジスルフィド、カルボニル型化合物、ホウ酸トリアルキル、フェニルセレネニルクロリド、二セレン化ジフェニルおよび酸素ガスでなる群から選択される親電子性化合物と反応させる工程を包含する、４位修飾アミノ置換５員芳香族複素環化合物の製造方法。
【請求項２】
前記式（ＩＩ）の化合物の４位をハロゲン化し、水素化アルカリ金属で処理した後、前記アルキルリチウム試薬の存在下で、または前記アルキルリチウム試薬と反応させた後、前記親電子性化合物と反応させる工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＸおよびＹのうちの一方がＮであり他方がＯである請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＸおよびＹのうちの一方がＮであり他方がＳである請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
さらにアミノ脱保護反応を行うことを包含する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）で示される化合物のＲ１が、低級アルコキシカルボニル型またはアラルキルオキシカルボニル型のアミノ保護基である請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
前記式（ＩＩ）で示される化合物が、
式（ＩＩＩ）：
【化５】
0003717127.tif 000025
（ここでＲ２、ＸおよびＹは各々式（Ｉ）で定義したのと同意義である）で示されるアミノ化合物（ＩＩＩ）をアミノ保護反応に付して得られるものである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記親電子性化合物が、ハロゲン化低級アルキル、二酸化炭素、ハロゲン化アリル、ハロゲン化アルキル金属、シリルハライド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化アラルキルおよびジフェニルジスルフィドでなる群から選択される請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
前記式（Ｉ）のＲ３が、低級アルキル基、カルボキシル基、アリル基、アラルキル基、アルデヒド基、アルキル金属基、置換シリル基およびフェニルチオ基でなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は種々の医薬品原料として有用な４位修飾アミノ置換イソオキサゾール類またはアミノ置換イソチアゾール類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４位に置換基を有するアミノイソオキサゾール、アミノイソチアゾールおよびそれらの誘導体は、種々の医薬品などの原料に有用である。例えば、４位にアルキル基を有するアミノイソオキサゾール誘導体からアミノナフタレンスルホンアミド型の化合物が合成されており、これはエンドセリン拮抗作用を有するため、血圧降下剤、抗動脈硬化剤などとして有用である（ヨーロッパ特許出願公開第５５８２５８号公報）。
【０００３】
このような４位に置換基を有するアミノイソオキサゾールは、ヒドロキシルアミンと、アセチレンニトリルあるいはβ−ケトニトリルとの環化反応により合成されている。４位に置換基を有するアミノイソチアゾールは、エナミンとイソチオシアネートとの反応により合成されている。しかしこれらの方法では試薬の合成に多工程を必要とし、かつ４位置換アミノイソオキサゾールやアミノイソチアゾールの合成は困難であった。この他に、アミノイソオキサゾールまたはアミノイソチアゾール環の４位に置換基を導入する方法もいくつか報告されているが、その場合４位に導入される置換基の種類が限定されておりまた入手困難な試薬を用いる場合が多く一般的な合成法は存在しなかった。
【０００４】
そこで、このような４位修飾アミノイソオキサゾール類およびアミノイソチアゾール類の簡便な製造方法が望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記従来の問題点を解決するものであり、その目的は４位修飾アミノイソオキサゾール類および４位修飾アミノイソチアゾール類の簡便な製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は式（Ｉ）で示される、４位修飾アミノ置換５員芳香族複素環化合物の製造方法であって、
【０００７】
【化４】
0003717127.tif 000002
【０００８】
ここでＲ1は水素またはアミノ保護基であり、Ｒ2は低級アルキルであり、Ｒ3は親電子性化合物の残基であり、ＸおよびＹは互いに異なり、一方はＮであり、他方はＯまたはＳである、
式（II）で示される化合物を、
【０００９】
【化５】
0003717127.tif 000003
【００１０】
ここで、Ｒ2、ＸおよびＹは各々式（Ｉ）で定義したのと同意義であり、Ｒ4はアミノ保護基である、
アルキルリチウム試薬の存在下で、またはアルキルリチウム試薬と反応させた後、親電子性化合物と反応させる工程を包含する。
【００１１】
本発明においては、上記方法において前記式（II）の化合物の４位をハロゲン化し、水素化アルカリ金属で処理した後、前記アルキルリチウム試薬の存在下で、または前記アルキルリチウム試薬と反応させた後、前記親電子性化合物と反応させる工程も包含される。
【００１２】
本明細書における略号の意義を次に示す。
【００１３】
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
Ｅｔ：エチル
Ｍｅ：メチル
Ｐｈ：フェニル
ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル
本明細書において、各基の好適な範囲は次の通りである。
【００１４】
「低級アルキル」の炭素数は１〜６であり、このようなアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。この低級アルキルの炭素数は、好ましくは１〜４である。最も好ましい低級アルキルは、メチルまたはエチルである。これらは、ハロゲン、ニトロ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ等で置換されていてもよい。
【００１５】
「アリール」とは、フェニル、ナフチルなどの単環あるいは多環の芳香族基を意味する。「アラルキル」とは、前記アリールで置換されている前記低級アルキルを意味する。前記の「低級アルキル」、「アリール」、「アラルキル」はいずれもハロゲン、ニトロ、保護されていてもよいドロキシ、保護されていてもよいアミノ、あるいはその他反応に悪影響をおよぼさない置換基により置換されていてもよい。
【００１６】
「アミノ基の保護基」としては、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、ハロゲノアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、トリアルキルシリル基、ジアゾ基、アシル型保護基、スルホニル型保護基などがあり、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基およびアラルキルオキシカルボニル基のようなオキシカルボニル型のアミノ保護基が特に好適である。
【００１７】
上記低級アルコキシカルボニル基としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルなどが；低級アルケニルオキシカルボニル基としては、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなどが；アラルキルオキシカルボニル基としては、フェニルオキシカルボニルなどが；ハロゲノアルコキシカルボニル基としては、２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルなどが；アラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどが；トリアルキルシリル基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどがある。
【００１８】
アシル型のアミノ保護基としては、アルキルカルボニル（アセチル、ハロゲン化アセチル、ピバロイル、ホルミルなど）、およびアリールカルボニル（ベンゾイル、トルオイルなど）が例示される。
【００１９】
スルホニル型のアミノ保護基としては、メタンスルホニル、トリフルオロエタンスルホニル、トルエンスルホニル、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル、または置換されていてもよいナフタレンスルホニルなどを含む。このナフタレン上の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、Ｎ含有ヘテロ環（ピペリジン、ピロリジンなど）、アラルキル置換アミノ、カルバモイルなどから任意に選ばれる。
【００２０】
本発明の方法により製造される４位修飾アミノ置換５員芳香族複素環化合物は次式（Ｉ）の構造を有する：
【００２１】
【化６】
0003717127.tif 000004
【００２２】
ここでＲ1は水素またはアミノ保護基であり、Ｒ2は低級アルキルであり、Ｒ3は親電子性化合物の残基であり、ＸおよびＹは互いに異なり、一方はＮであり、他方はＯまたはＳである。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物を製造するには次式（II）で示される化合物が出発原料として用いられる：
【００２４】
【化７】
0003717127.tif 000005
【００２５】
ここで、Ｒ2、ＸおよびＹは各々式（Ｉ）で定義したのと同意義であり、Ｒ4はアミノ保護基である。
【００２６】
この式（II）で示される化合物は、通常のアミノイソオキサゾール類またはイソチアゾール類の合成法により調製される次式（III）の化合物のアミノ基を保護化することにより得られる：
【００２７】
【化８】
0003717127.tif 000006
【００２８】
本発明の方法によれば、上記式（II）の化合物にアルキルリチウム試薬の存在下で親電子性化合物を反応させることにより式（Ｉ）で示される化合物が得られる。式（II）の化合物にアルキルリチウム試薬を反応させた後、親電子性化合物と反応させることによっても得られる。
【００２９】
この反応は、以下のスキームに示されるようなリチオ化反応を経て進行する。
【００３０】
【化９】
0003717127.tif 000007
【００３１】
上記アルキルリチウム試薬としては、通常、炭素数が１〜６のアルキルリチウムが用いられる。このようなアルキルリチウム試薬としてはｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなどがある。このようなアルキルリチウム試薬は上記式（II）で示される化合物に対して好ましくは２当量以上の割合で用いられる。このアルキルリチウム試薬からリチウム原子が式（II）の化合物に付加して（IV）式で示される中間体を形成すると考えられるため、式（II）の化合物にあらかじめアルキルリチウム試薬を反応させた後に親電子性化合物を反応させることが好ましい。尚、所望によりアルキルリチウム試薬との反応を、リチウムに配位性を有するアミン（例えば、テトラメチルエチレンジアミン）や、極性溶媒存在下で行えば、反応性が高まることもある。
【００３２】
上記親電子性化合物としては、リチオ化反応により発生したアニオン種と反応性を有し、比較的脱離しやすいかまたは電子を吸引しやすい基を有するものであれば通常知られている親電子性化合物が幅広く用いられ、導入したいＲ3基の種類に応じて使用される親電子性化合物の種類が決定される。例えば、親電子性化合物としては、ハロゲン化低級アルキル、二酸化炭素（ＣＯ2）、ハロゲン化アリル、ハロゲン化アルキル金属（スタニルハライドなど）、シリルハライド（アルキルシリルハライド、アリールシリルハライドなど）、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化アラルキル、ジスルフィド化合物、ケトン、アルデヒドなどのカルボニル型化合物、ホウ酸トリアルキル（例えば(Ｍｅｏ)3Ｂ）などのボロン化合物、ＰｈＳｅＣｌ、ＰｈＳｅＳｅＰｈなどのセレン化合物、酸素ガス（Ｏ2）などが用いられる。各々の化合物の例、およびそれに対応してＲ3として導入される基を以下の表１に示す。
【００３３】
【表１】
0003717127.tif 000008
【００３４】
上記表１に示すように、本発明方法により、親電子性化合物残基として、低級アルキル（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、カルボキシル、低級アルケニル（アリルなど）、アルキル金属（トリアルキルスタニルなど）、置換シリル（アルキルシリル、アリールシリルなど）、アルデヒド、アラルキル（ベンジル、フェネチル、ナフチルなど）、アリールチオ（フェニルチオ、ナフチルチオなど）、アリール金属（フェニルセレンなど）、ヒドロキシ、１−ヒドロキシ置換アルキル、ジヒドロキシボランなどが導入される。
【００３５】
上記反応は、通常の不活性溶媒、好ましくはエーテル系または芳香族炭化水素系の溶媒を用いて行われる。このような溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエンなどが用いられ得、好ましくは非水条件下で行われる。反応温度は−１００℃から室温程度、好ましくは−７８〜０℃が採用される。
【００３６】
本発明の方法においては、上記式（II）で示される化合物の４位をあらかじめハロゲン化しておき、水素化アルカリ金属を作用させた後に、アルキルリチウム試薬の存在下で、またはアルキルリチウム試薬と反応させた後に、親電子性化合物を反応させることも可能である。特にＸおよびＹのうちの一方がＳである場合、つまりイソチアゾール環の場合には、収率の点から好ましい方法である。化合物（Ｉ）の４位におけるリチオ化がスムーズに進行しにくいと考えられる場合には、副反応が先行する場合があるが、このような場合には間接的方法として、上記のようにあらかじめ４位をハロゲン化し、次いで水素化アルカリ金属を作用させた後に、親電子性化合物との反応を行えば収率低下が防げる。式（II）の化合物のハロゲン化には通常のハロゲン化試薬が用いられ得る。ハロゲン化試薬としてはＢｒ2，ＩＣｌ、Ｃｌ2などがあり、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌなどが導入される。水素化アルカリ金属としては、ＮaＨ，ＫＨなどが用いられ、いずれも好ましくは非水条件下、０℃〜室温で行われる。水素化アルカリ金属は式（II）の化合物に対して、好ましくは１当量の以上の割合で用いられる。この反応は以下のスキームに示されるようなリチオ化反応を経て進行する。このスキームにおいてＺはハロゲン、Ｑはアルカリ金属を示す。
【００３７】
【化１０】
0003717127.tif 000009
【００３８】
上記各方法で得られた式（I）の化合物のＲ4がアミノ保護基である場合には、必要に応じて脱保護反応が行われ、式（I）においてＲ1がＨである化合物つまり下記式の化合物が得られる。
【００３９】
【化１１】
0003717127.tif 000010
【００４０】
ここでＲ2、Ｒ3、ＸおよびＹは式（I）で定義したのと同様である。
【００４１】
このようにして得られた式（I）の化合物の好適な例を以下に示す。
【００４２】
【表２】
0003717127.tif 000011
【００４３】
このように、本発明により、簡便な方法で効果的に４位修飾アミノ置換５員芳香族複素環化合物が製造され得る。これまでアニリン誘導体、アミノ置換ピリジン誘導体などの６員芳香族化合物のアミノ基のα位、またはα位の置換基に、アルキルリチウム試薬および親電子性化合物を用いて置換基を導入することは知られていたが（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８４，ｐｐ１３０４−１３０５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．４５，ｐｐ５７２５−５７２８，１９８８；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，４５，ｐｐ４７９８−４８０１；およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ，ｐｐ８７１−８７８，１９９１）、本発明のように５員芳香族複素環化合物への置換反応は全く知られていない。
【００４４】
本発明の方法により得られる式（I）の化合物は、各種医薬品などを製造するための中間体として有用である。
【００４５】
【実施例】
（実施例１）
４位に置換基を有する３−アミノ−５−メチルイソオキサゾールの合成
（Ａ）アミノ基の保護
【００４６】
【化１２】
0003717127.tif 000012
【００４７】
３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（化合物IIａ）１０．６２ｇ（０．１０８ｍｏｌ）のピリジン溶液（５０ｍｌ）に窒素雰囲気下、０℃でＢｏｃ2Ｏ ３１．０ｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）を加えて室温で２日間攪拌した。ピリジンを減圧留去し得られた残渣に氷を加え、２Ｎ塩酸でｐＨ＝１とした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を０．１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をメタノール２００ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加えた。この懸濁液を室温で２時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、水層を２Ｎ塩酸でｐＨ＝１とした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を０．１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた褐色の結晶を再結晶（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、目的の３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルイソオキサゾール（IIｂ）を得た。
【００４８】
収率  63％, m.p.  108-109℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.51(s,9H), 2.37(s,3H),
6.49(s,1H), 7.21(brs,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：12.61, 28.17, 81.73, 95.43, 151.81,
158.55, 169.70
IR : 3420, 2976, 1733, 1622cm-1
元素分析  (C9H14N2O3)
計算値(%) : C,54.53; H,7.12; N,14.13
実測値(%) : C,54.40; H,7.05; N,14.14
TLC Rf=0.37（酢酸エチル／n-ヘキサン＝1/4）。
【００４９】
（Ｂ）アルキル化
【００５０】
【化１３】
0003717127.tif 000013
【００５１】
種々の親電子性化合物を用い、次の方法により（Ａ）項で得られた３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルイソオキサゾールの４位の修飾を行った。
化合物IIｂ  １９８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉの１．６４Ｍのｎ−ヘキサン溶液  １．４０ｍｌ（２．３ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下終了後、冷却浴を取りはずし、３０分間撹拌を続ける。その間反応液は、懸濁液から溶液となった後にもう一度懸濁液へと変化する。得られた懸濁液を−７８℃に冷却した後に、親電子性化合物（Ｅ）を加える。０℃に昇温させて１時間撹拌した後に、氷−１Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層をあわせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して目的化合物（Ｉ−１）を得る。
【００５２】
各Ｅに対応して得られた各化合物の物性を以下に示す。
【００５３】
▲１▼E＝MeI
化合物（I-1）のR3＝Me
収率  92％, m.p.  125-128℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.51(s,9H), 1.91(s,3H), 2.30(s,3H), 6.45(brs,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：7.18，11.21，28.14，81.55，105.33，152.29，
157.84，166.10
IR(CHCl3) : 3416，2970，1732，1621，1529cm-1
元素分析（C10H16H2O3として）
計算値(%) : C,56.59; H,7.60; N,13.20
実測値(%) : C,56.31; H,7.39; N,12.97
TLC Rf=0.30（酢酸エチル／n-ヘキサン＝1/4）。
【００５４】
▲２▼E＝CO2
化合物（I-1）のR3＝COOH（CH2N2との反応によりCOOMeとして同定）
収率  81％, m.p.  111-115℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.53(s,9H), 2.63(s,3H), 3.91(s,3H), 8.34(brs,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：13.71, 28.12, 52.09, 82.10, 100.19, 150.15,
157.11, 163.43, 174.32
IR(CHCl3) : 3360, 3006, 1741, 1705, 1619, 1539cm-1
元素分析（C11H16N2O5として）
計算値(%) : C,51.56; H,6.29; N,10.93
実測値(%) : C,51.63; H,6.18; N,10.93
TLC Rf＝0.28（酢酸エチル／n-ヘキサン＝1/2）。
【００５５】
▲３▼E＝アリルブロマイド
化合物（I-1）のR3＝CH2=CH-CH2-
収率  97％, m.p.  75-77℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.51(s,9H), 2.30(s,3H),
3.15(ddd,J=1.6Hz,1.6Hz,6.0Hz,2H),
5.06(ddt,J=1.6Hz,1.6Hz,16.8Hz,1H),
5.10(ddt,J=1.6Hz,1.6Hz,10.0Hz,1H),
5.83(ddt,J=6.0Hz,10.0Hz,16.8Hz,1H),
6.56(brs,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：11.36, 26.41, 28.14, 81.68, 106.29,
116.29, 134.48, 151.76, 157.27, 166.67
IR(CHCl3) : 3414, 3000, 1731, 1638, 1621, 1530cm-1
TLC Rf=0.65（酢酸エチル／n-ヘキサン＝1/2）。
【００５６】
▲４▼E＝Me3SnCl
化合物（Iー1）のR3＝Me3Sn-
収率  92％, m.p.  132-134℃
1H NMR(CDCl3)δppm：0.29(s,2JsnH=58/55Hz,9H), 1.49(s,9H),
2.38(s,4JsnH=4Hz,3H), 6.95(brs,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：-7.15(1Jsnc=393/375Hz), 13.93, 28.21,
81.55, 101.72, 153.14, 162.64, 174.75
IR(CHCl3) : 3414, 2976, 1730, 1581, 1522, 1411cm-1
元素分析（C12H18N2O3として）
計算値(%) : C,39.93; H,6.14; N,7.76
実測値(%) : C,39.64; H,6.09; N,7.73
TLC Rf=0.40（酢酸エチル／n-ヘキサン＝1/4）。
【００５７】
▲５▼E＝ClSiMe3
化合物(I-1)のR3＝-Si(CH3)3
収率  50％, m.p.  98-100℃
1H NMR(CDCl3)δppm：0.29(s,9H), 1.50(s,9H), 2.40(s,3H),
6.39(brs,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：0.600, 14.44, 28.80, 82.11, 104.05,
153.14, 161.32, 160.72, 175.48
IR(CHCl3) : 3418, 2976, 1729, 1580, 1515, 1250, 843cm-1
元素分析（C12H22N2O3Si）
計算値(%) : C,53.30; H,8.20; N,10.36
実測値(%) : C,53.23; H,8.10; N,10.25
TLC Rf=0.42（酢酸エチル／n-ヘキサン＝1/4）。
【００５８】
▲６▼E＝ジメチルホルムアミド
化合物(I-1)のR3＝CHO
収率  77％, m.p.  66-68℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.53(s,9H), 2.68(s,3H), 8.39(brs,1H),
9.90(s,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：11.82, 28.08, 82.52, 109.10, 150.15,
156.34, 176.70, 184.51
IR(CHCl3) : 3362, 2974, 2842, 1745, 1673, 1619, 1538cm-1
元素分析（C10H14N2O4）
計算値(%) : C,53.09; H,6.24; N,12.38
実測値(%) : C,52.92; H,6.19; N,12.37
TLC Rf=0.24（酢酸エチル／n-ヘキサン＝1/2）。
【００５９】
▲７▼E＝Ph-S-S-Ph
化合物(I-1)のR3＝SPh
収率  67％, m.p.  122-127℃
1H  NMR(CDCl3)δppm：1.50(s,9H), 2.44(s,3H), 6.73(brs,1H),
7.03-7.09(m,2H), 7.14-7.34(m,3H)
13C NMR(CDCl3)δppm：11.71, 28.02, 82.33, 96.16, 125.83,
126.29, 129.40, 134.64, 150.08, 158.16,
174.05
IR(CHCl3) : 3398, 2976, 1746, 1605, 1535cm-1
元素分析（C15H18N2O3S）
計算値(%) : C,58.80; H,5.92; N,9.14; S,10.47
実測値(%) : C,58.44; H,5.84; N,8.82; S,10.45
TLC Rf=0.18（酢酸エチル／n-ヘキサン＝4/1）。
【００６０】
▲８▼E＝PhCH2Cl
化合物(I-1)のR3＝CH2Ph
収率  65％, m.p.  113-114℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.46(s,9H), 2.28(s,3H), 3.78(s,2H),
6.31(brs,1H), 7.09-7.34(m,5H)
13C NMR(CDCl3)δppm：11.46, 28.10, 81.65, 108.29, 126.60, 128.26,
128.65, 138.26, 151.84, 157.27, 167.04
IR(CHCl3) : 3420, 2976, 1731, 1638, 1530cm-1
TLC Rf=0.20（酢酸エチル／n-ヘキサン＝4/1）。
【００６１】
▲９▼E＝EtI
化合物(I-1)のR3＝Et
収率  92％, m.p.  95-98℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.11(t,J=7.6Hz,3H), 1.51(s,9H),
2.31(s,3H), 2.40(q,J=7.6Hz,2H),
6.45(brs,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：11.35, 13.61, 15.44, 28.13, 81.66,
110.77, 152.00, 157.06, 165.92
IR(CHCl3) : 3420, 2972, 1733, 1638, 1529cm-1
元素分析（C11H18N2O3）
計算値(%) : C,58.39; H,8.02; N,12.38
実測値(%) : C,58.32; H,7.96; N,12.40
TLC Rf=0.38（酢酸エチル／n-ヘキサン＝1/4）。
【００６２】
（Ｃ）アミノ保護基の脱保護
【００６３】
【化１４】
0003717127.tif 000014
【００６４】
（Ｂ）項で得られた３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（Ｉａ）２．０９ｇ（９．８４７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下において室温で１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭素ナトリウム水溶液を加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（Ｉｂ）１．０６ｇを得た。
【００６５】
収率  96％
1H NMR(CDCl3)δppm：1.81(s,3H), 2.22(s,3H),
3.82(brs,2H)。
【００６６】
（実施例２）
４位に置換基を有する３−アミノ−５−ヒドロキシプロピルイソオキサゾールの合成
【００６７】
【化１５】
0003717127.tif 000015
【００６８】
実施例１（Ａ）項の手法を用いてイソオキサゾール化合物の３位のアミノ基を保護し、３−Ｂｏｃアミノ体（IIｃ）を得た。実施例１（Ｂ）項の方法により親電子性化合物としてＰｈＣＨ2Ｂｒを用い、４位にベンジル基を導入し、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ベンジル−５−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルイソオキサゾール（Iｃ）を得た。
【００６９】
収率  88％, m.p.  91ー93℃
1H NMR(CDCl3)δppm：0.03(s,6H), 0.88(s,9H), 1.45(s,9H),
1.7-1.9(m,2H), 2.74(t,J=7.6Hz,2H),
3.61(t,J=6.0Hz,2H), 3.79(s,2H), 6.25(s,1H),
7.1-7.3(m,5H)
13C NMR(CDCl3)δppm：-5.35, 18.27, 22.26, 25.90, 28.08, 30.50,
61.71, 81.61, 107.89, 126.58, 128.20, 128.62,
138.32, 151.71, 157.19, 170.38
IR(CHCl3) : 3414, 2942, 1730, 1629, 1529cm-1
TLC Rf=0.45（酢酸エチル／n-ヘキサン＝1/1）。
【００７０】
（実施例３）
４位に置換基を有する５−アミノ−３−メチルイソオキサゾールの合成
（Ａ）アミノ基の保護
【００７１】
【化１６】
0003717127.tif 000016
【００７２】
５−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール（IIｄ）  ２．９４ｇ（３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液にピリジン  ５．３５ｍｌ（６６ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）2Ｏ  １４．４ｇ（６６ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流させた。反応溶液を濃縮し、メタノール５０ｍｌおよび２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液５０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌を続けた。反応液を塩化メチレンで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。溶出液を濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンから結晶化させ、５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルイソオキサゾール（IIｅ）を得た。
【００７３】
収量1.80g（20％）
1H NMR(CDCl3)δppm：1.53(s,9H), 2.24(s,3H), 5.91(s,1H), 7.16(brs,1H)
（Ｂ）アルキル化
【００７４】
【化１７】
0003717127.tif 000017
【００７５】
種々の親電子性化合物を用い、次の方法により（Ａ）項で得られた５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルイソオキサゾール（IIｅ）の４位の修飾を行った。
【００７６】
テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）  ８７．２ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉの１．３０Ｍシクロヘキサン溶液５７６．９μｌ（０．７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃で滴下する。滴下後さらに５分間撹拌し、本実施例で得られた化合物（IIｅ）４９．６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍｌ）溶液を滴下する。さらに−５０℃で３０分間撹拌する。得られた懸濁液に−５０℃で親電子性化合物を加え、その温度で１時間撹拌する。反応液に氷および２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（Ｉ−２）を得る。
【００７７】
▲１▼E＝MeI
化合物（I-2）のR3＝Me
収率  76％, m.p.  93-95℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.50(s,9H), 1.89(s,3H), 2.19(s,3H), 6.48(brs,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：6.98, 10.74, 28.10, 82.14, 102.52, 151.21,
156.19，161.88
IR(CHCl3) : 3412, 2978, 1737, 1662, 1510cm-1
元素分析（C10H16N2O3）
計算値(%) : C,56.59; H,7.60; N,13.20
実測値(%) : C,56.55; H,7.53; N,13.02
TLC Rf=0.16（酢酸エチル／n-ヘキサン＝1/4）。
【００７８】
▲２▼E＝CO2
化合物（I-2）のR3＝COOH（CH2N2との反応によりCOOMeとして同定）
収率  80％, m.p.  121-125℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.55(s,9H), 2.38(s,3H), 3.88(s,3H), 8.98(brs,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：11.85, 27.98, 51.77, 83.57, 91.43, 148.68,
158.58，163.91, 166.19
IR(CHCl3) : 3422, 2972, 1638, 1529, 1219cm-1
元素分析（C11H16N2O5）
計算値(%) : C,51.56; H,6.29; N,10.93
実測値(%) : C,51.49; H,6.21; N,10.87
TLC Rf=0.28（酢酸エチル／n-ヘキサン＝1/4）。
【００７９】
（実施例４）
４位に置換基を有する５−アミノ−３−メチルイソチアゾールの合成
（Ａ）アミノ基の保護
【００８０】
【化１８】
0003717127.tif 000018
【００８１】
５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（IIｆ）２２．６ｇ（０．１５Ｍ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）−ピリジン（１３ｍｌ）溶液に、室温下でジ−ｔブチルカルボナート  ３６．０ｇ（０．１６５ｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、氷と２Ｎ塩酸との混合物にあける。有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮残渣にｎ−ヘキサンを加え、生じるスラリーを濾過し、５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルイソチアゾール（IIｇ）の粉末を得た。
【００８２】
収量10.54g(0.049M),  収率33％, m.p.  132ー134℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.54(s,9H), 2.38(s,3H), 6.43(s,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：19.22, 28.19, 82.75, 106.85, 152.49,
161.58, 163.91
IR(CHCl3) : 3414, 2972, 1717, 1555, 1153cm-1
元素分析（C9H14N2O2Sとして）
計算値(%) : C,50.45; H,6.59; N,13.07; S,14.96;
実測値(%) : C,50.39; H,6.63; N,13.07; S,14.99;
TLC Rf=0.40（n-ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）。
【００８３】
【化１９】
0003717127.tif 000019
【００８４】
（Ｂ）ハロゲン化
化合物（IIｇ）２．１３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液に、室温下で、酢酸ナトリウム１．６４ｇ（２０ｍｍｏｌ）、およびヨードクロル１．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、塩化メチレンを炭酸水素ナトリウム−チオ硫酸ナトリウム水溶液との混液にあける。有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層をあわせ、食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−４−ヨードイソチアゾール（Ｖａ）の粉末残渣３．２３ｇ（９．５ｍｍｏｌ）を得た。
【００８５】
収率  95％, m.p.  166ー168℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.57(s,9H), 2.49(s,3H)
13C NMR(CDCl3)δppm：20.30, 28.13, 63.42, 83.62, 152.04,
159.11, 163.74
IR(CHCl3) : 3382, 2978, 1717, 1549, 1153cm-1
元素分析（C9H13IN2O2Sとして）
計算値(%) : C,31.78; H,3.85; I,37.30; N,8.23; S,9.43;
実測値(%) : C,31.58; H,3.90; I,37.13; N,8.43; S,9.21;
TLC Rf=0.75（n-ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）。
【００８６】
（Ｃ）アルキル化
【００８７】
【化２０】
0003717127.tif 000020
【００８８】
種々の親電子性化合物を用い、次の方法により（Ｂ）項で得られた化合物（Ｖａ）のアルキル化反応を行った。
【００８９】
化合物（Ｖａ）５１０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気、氷冷下で水素化ナトリウム９０ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）を加える。氷冷下１０分間撹拌し、次いで内温１５±２℃にて１０分撹拌後、−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ／ｌのペンタン溶液）２．２５ｍｌ（３．７５ｍｍｏｌ）を滴下する。−７８℃で３０分撹拌後、親電子性化合物（Ｅ）を加える。−７８℃で３０分間撹拌後、０℃に昇温し、氷−酢酸エチル（６０ｍｌ）−２Ｎ塩酸（１５ｍｌ）混液にあける。有機層を分取し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出する。有機層をあわせ、食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して目的化合物（Ｉ−３）を得る。
【００９０】
各々のＥに対応して得られた各化合物の物性を以下に示す。
【００９１】
▲１▼E＝CO2
化合物(I-3)のR3＝COOH(CH2N2との反応によりCOOMeとして同定)
収率  95％, m.p.  148-150℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.55(s,9H), 2.58(s,3H), 3.93(s,3H),
13C NMR(CDCl3)δppm：21.25, 28.11, 51.85, 83.57, 109.19, 152.30,
164.21, 165.44, 169.69
IR(CHCl3) : 3300, 2978, 1714, 1675, 1542, 1242, 1151cm-1
TLC Rf=0.69（n-ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）。
【００９２】
▲２▼E＝CH3I
化合物(I-3)のR3＝CH3
収率  64％,  m.p.  188-190℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.54(s,9H), 2.05(s,3H), 2.33(s,3H)
13C NMR(CDCl3)δppm：10.37, 18.18, 28.21, 82.79, 113.42, 152.28,
155.29, 163.44
IR(CHCl3) : 3420, 2976, 1717, 1578, 1241, 1155cm-1
元素分析（C10H16N2O2Sとして）
計算値(%) : C,52.61; H,7.06; N,12.27; S,14.04;
実測値(%) : C,52.60; H,7.04; N,12.13; S,13.89;
TLC Rf=0.72（クロロホルム／メタノール＝10:1）。
【００９３】
▲３▼E＝Ph-CH2Br
化合物(I-3)のR3＝CH2-Ph
収率  21％, m.p.  162-165℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.49(s,9H), 2.29(s,3H), 3.88(s,2H),
7.05-7.35(m,5H)
13C NMR(CDCl3)δppm：18.61, 28.55, 31.38, 83.25, 116.40, 126.44,
127.25, 128.31, 128.82, 129.37, 138.07,
152.66, 157.29, 164.04
IR(CHCl3) : 3412, 2976, 1716, 1571, 1243, 1154cm-1
元素分析（C16H20N2O2Sとして）
計算値(%) : C,63.13; H,6.62; N,9.20; S,10.53;
実測値(%) : C,62.73; H,6.64; N,8.98; S,10.26;
TLC Rf=0.52（n-ヘキサン／酢酸エチル＝2:1）。
【００９４】
▲４▼E＝CH2＝CHCH2Br
化合物(I-3)のR3＝-CH2-CH＝CH2
収率  30％, m.p.  143-145℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.53(s,9H), 2.33(s,3H), 3.27(d,2H,J=5.4Hz),
5.03(d,1H,J=17.2Hz), 5.14(d,1H,J=10.2Hz),
5.77-5.96(m,1H), 7.36(brs,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：18.01, 28.17, 29.45, 82.77, 114.68, 116.51,
134.10, 152.33, 156.72, 163.28
IR(CHCl3) : 3412, 2976, 1716, 1570, 1243, 1218, 1154cm-1
元素分析（C12H18N2O2Sとして）
計算値(%) : C,56.67; H,7.13; N,11.01; S,12.61;
実測値(%) : C,56.33; H,7.15; N,11.09; S,12.77;
TLC Rf=0.54（n-ヘキサン／酢酸エチル＝2:1）。
【００９５】
（実施例５）
（Ａ）ハロゲン化
【００９６】
【化２１】
0003717127.tif 000021
【００９７】
３−アミノ−５−メチルイソチアゾール塩酸塩を用い、実施例４（Ａ）項の方法で、そのアミノ基を保護した。得られた３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソチアゾール（ＩＩｈ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液に酢酸ナトリウム３．１９ｇ（３９ｍｍｏｌ）を加えた。これを５℃に冷却し、臭素１．５ｍｌ（２９．３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温で３時間攪拌した。さらに臭素０．６ｍｌ（１１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、引き続いて室温で１時間攪拌した。反応液を炭酸ナトリウム水溶液に加えｐＨ＝９とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物である３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ブロモ−５−メチル−イソチアゾール（Ｖｂ）を得た。
【００９８】
収率  27％,  m.p.  102-104℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.54(s,9H), 2.46(s,3H), 7.16(brs,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：13.54, 28.16, 81.95, 99.07, 150.62,
153.26, 158.21
IR(CHCl3) : 3412, 2976, 1743, 1517cm-1
元素分析（C9H13BrN2O2S)
計算値(%) : C,36.87; H,4.47; N,9.55
Br,27.25; S,10.94
実測値(%) : C,36.73; H,4.41; N,9.55
Br,27.09; S,10.92
TLC Rf=0.25（酢酸エチル／n-ヘキサン＝1/4）。
【００９９】
（Ｂ）アルキル化
【０１００】
【化２２】
0003717127.tif 000022
【０１０１】
種々の親電子性化合物を用い、次の方法により（Ａ）項で得られた３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ブロモ−５−メチルイソチアゾールのアルキル化を行った。
【０１０２】
化合物（Ｖｂ）３５０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁液） ７１．６ｍｇ （１．７９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌する。得られた懸濁液を−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍペンタン溶液）１．８ｍｌ（１．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌後、得られた懸濁液に親電子性化合物を加え、−７８℃でさらに１時間攪拌した。反応液に氷−２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（Ｉ−４）を得た。
【０１０３】
▲１▼E＝MeI
化合物(I-4)のR3＝Me
収率  66％, m.p.  162-163℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.51(s,9H), 2.05(s,3H), 2.39(s,3H),
6.71(brs,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：10.89, 12.26, 82.19, 81.16, 123.63,
152.14, 156.10, 157.93
IR(CHCl3) : 3420, 2972, 1738, 1509cm-1
元素分析（C10H16N2O2S）
計算値(%) : C,52.61; H,7.06; N,12.27; S,14.04
実測値(%) : C,52.66; H,7.00; N,12.18; S,13.90
TLC Rf=0.21（酢酸エチル／n-ヘキサン＝1/4）。
【０１０４】
▲２▼E＝EtI
化合物(I-4)のR3＝Et
収率  38％, m.p.  114-116℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.26(t,J=7.2Hz,3H), 1.51(s,9H),
2.52(q,J=7.2Hz,2H), 6.77(brs,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：11.98, 13.54, 18.64, 28.21, 81.19,
128.86, 152.07, 155.34, 157.79
IR(CHCl3) : 3410, 2976, 1728, 1485cm-1
元素分析（C11H18N2O2S）
計算値(%) : C,54.52; H,7.49; N,11.56; S,13.23
実測値(%) : C,54.22; H,7.37; N,11.40; S,13.19
TLC Rf=0.23（酢酸エチル／n-ヘキサン＝1/4)。
【０１０５】
▲３▼E＝CO2
化合物(I-4)のR3＝COOH(CH2N2との反応によりCOOMeとして同定)
収率  59％, m.p.  175-178℃
1H NMR(CDCl3)δppm：1.53(s,9H), 2.71(s,3H), 3.94(s,3H),
9.59(brs,1H)
13C NMR(CDCl3)δppm：14.85, 28.18, 52.16, 81.27, 113.70,
150.86, 157.85, 164.23, 171.63
IR(CHCl3) : 3334, 2976, 1737, 1692, 1519, 1219cm-1
元素分析（C11H16N2O4Sとして）
計算値(%) : C,48.52; H,5.92; N,10.29; S,11.77
実測値(%) : C,48.30; H,5.79; N,10.19; S,11.53
TLC Rf=0.09（酢酸エチル／n-ヘキサン＝1/4）。
【０１０６】
【発明の効果】
このように、本発明によれば、４位修飾アミノ置換５員複素環化合物、より詳細には４位修飾アミノイソオキサゾール類またはアミノイソチアゾール類が簡便かつ効果的に製造され得る。得られた化合物は、各種の医薬品合成のための中間体として有用である。