(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003704470.tif 000016
〔式中、Ｒはメチルまたはエチル；
Ｒ１はクロロまたはフルオロ；
Ｒ２は水素またはフルオロ；
Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシ；
Ｒ４は水素またはフルオロ；そして
Ｒ５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである〕
の化合物；または薬学的に許容されるその塩；または薬学的に許容されるそのエステル（たゞし、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で式Ｉの遊離カルボン酸に変換されるものをいう）。
【請求項２】
式１ａ
【化２】
0003704470.tif 000017
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通り〕
の化合物；および薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒがメチルまたはエチル；Ｒ１がクロロまたはフルオロ；Ｒ２が水素；Ｒ３が水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはヒドロキシ；Ｒ４が水素；そしてＲ５がクロロ、フルオロまたはメチルである請求項１または２記載の化合物；または薬学的に許容されるその塩；または薬学的に許容されるそのエステル（たゞし、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で式Ｉの遊離カルボン酸に変換されるものをいう）。
【請求項４】
５−メチル−２−（２’，４’−ジクロロ−６’−メチルアニリノ）フェニル酢酸；
５−メチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸；
５−メチル−２−（２’，６’−ジクロロアニリノ）フェニル酢酸；
５−メチル−２−（２’，６’−ジクロロアニリノ）フェニル酢酸、カリウム塩；
５−メチル−２−（２’，６’−ジクロロアニリノ）フェニル酢酸、ナトリウム塩；
５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸；
５−メチル−２−（２’，６’−ジクロロ−４’−メチルアニリノ）フェニル酢酸；
５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−メチルアニリノ）フェニル酢酸；
５−メチル−２−（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸；
５−メチル−２−（２’−フルオロ−４’，６’−ジクロロアニリノ）フェニル酢酸；
５−メチル−２−（２’−クロロ−４’−フルオロ−６’−メチルアニリノ）フェニル酢酸；
５−エチル−２−（２’−フルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸；
５−エチル−２−（２’−クロロ−６’−メチルアニリノ）フェニル酢酸；
５−エチル−２−（２’，３’，６’−トリフルオロアニリノ）フェニル酢酸；
５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロ−４’−エトキシアニリノ）フェニル酢酸；
５−エチル−２−（２’−クロロ−４’，６’−ジフルオロアニリノ）フェニル酢酸；
５−エチル−２−（２’，４’−ジクロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸；
５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸；
５−エチル−２−（２’，４’−ジクロロ−６’−メチルアニリノ）フェニル酢酸；
５−エチル−２−（２’−フルオロ−４’−クロロ−６’−メチルアニリノ）フェニル酢酸；
５−エチル−２−（２’，４’−ジフルオロ−６’−メチルアニリノ）フェニル酢酸；
５−エチル−２−（２’−クロロ−４’−フルオロ−６’−メチルアニリノ）フェニル酢酸；
５−メチル−２−（２’−クロロ−４’−ヒドロキシ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸；
５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸カルボキシメチル；
５−エチル−２−（２’−クロロ−６’−メチルアニリノ）フェニル酢酸カルボキシメチル；
５−エチル−２−（２’，６’−ジクロロアニリノ）フェニル酢酸カルボキシメチル；
５−エチル−２−（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸カルボキシメチル；
５−エチル−２−（２’，４’−ジクロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸カルボキシメチル；
５−エチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸カルボキシメチル；
５−メチル−２−（２’−フルオロ−４’，６’−ジクロロアニリノ）フェニル酢酸カルボキシメチル；
５−メチル−２−（２’，６’−ジクロロアニリノ）フェニル酢酸カルボキシメチル；
５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸カルボキシメチル；
５−メチル−２−（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸カルボキシメチル；
５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸ニトロオキシブチル；
５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸１−カルボキシ−1−メチルエチル；
５−メチル−２−（２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチルアニリノ）フェニル酢酸；
５−メチル−２−（２’，４’−ジクロロ−６’−トリフルオロメチルアニリノ）フェニル酢酸、または
５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸からなる群から選択される請求項１記載の化合物；または薬学的に許容されるその塩；または薬学的に許容されるそのエステル（たゞし、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で式Ｉの遊離カルボン酸に変換されるものをいう）。
【請求項５】
有効なシクロオキシゲナーゼ−２阻害量の請求項１〜４のいずれか記載の化合物を、１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項６】
哺乳類のシクロオキシゲナーゼ−２依存的疾病の処置に使用する、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
実質的にシクロオキシゲナーゼ−１活性の阻害がない、請求項５または６記載の医薬組成物。
【請求項８】
哺乳類の関節リウマチ、骨関節症、疼痛、炎症、眼の炎症性疾患、緑内障またはドライアイ疾患の処置に使用する、請求項５〜７のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項９】
(ａ)式IIまたはIIａ
【化３】
0003704470.tif 000018
〔式中、Ｒは請求項１で定義の意味；Ｒａは低級アルキル；そしてＲ６およびＲ７は低級アルキル；またはＲ６およびＲ７は窒素原子と共にピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノを意味する〕
の化合物を、式III
【化４】
0003704470.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の意味〕
の化合物と銅およびヨウ化銅の存在下結合させ、式IV
【化５】
0003704470.tif 000020
の化合物を得、得られた式IVまたはIVａの化合物を、式Ｉの化合物に加水分解する；または
(ｂ)Ｒがエチルである化合物に関して、式Ｖ
【化６】
0003704470.tif 000021
〔式中、Ｒ１−Ｒ７は本明細書で定義の意味〕
の化合物を、塩化アセチルのような酢酸の反応性官能性誘導体と、反応のためのフリーデル−クラフツアシル化で縮合し、式VI
【化７】
0003704470.tif 000022
〔式中、Ｒ１−Ｒ７は本明細書で定義の通り〕
の化合物を得、それを次いで加水素分解(hydrogenolyzed)し、次いで加水分解してＲがエチルである式Ｉの化合物を得る；または
(ｃ)式VII
【化８】
0003704470.tif 000023
〔式中、ＲおよびＲ１−Ｒ５は本明細書で定義の意味〕
のラクタムを、強塩基で加水分解する；そして
上記の方法において、望ましい場合、干渉性反応基を一時的に保護し、次いで本発明の得られる化合物を単離する；そして、望ましい場合、得られる化合物を、他の本発明の化合物に変換する；および／または望ましい場合、本発明の遊離カルボン酸を薬学的に許容されるそのエステル誘導体に変換する：および／または望ましい場合、得られる遊離酸を塩に、または得られる塩を遊離酸または他の塩に変換する
ことを含む、式Ｉの化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特に強く、選択的なシクロオキシゲナーゼ−２(COX-2)阻害剤である、本明細書で定義の通りの５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸およびその誘導体、該化合物を含む医薬組成物、COX-2活性を選択的に阻害する方法および該化合物または本発明の該化合物を含む医薬組成物を使用した、COX-2阻害に反応する哺乳類の状態を処置する方法に関する。
【０００２】
種々の置換２−アリールアミノフェニル酢酸およびその誘導体が、例えば、J. Med. Chem. 33, 2358 (1990)、米国特許3,558,690、3,652,762、4,173,577および4,548,952、DE3445011およびPCT出願WO97/09977およびWO96/00716に、非ステロイド抗炎症剤およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤として記載されている。５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸に関して、刊行物に記載されていることが既知の唯一の例は、５−メチル−２−(２,６−ジメチルアニリノ)−フェニル酢酸およびそのナトリウム塩(米国特許3,558,690)であり、それに関する生物学的データは報告されていない。
【０００３】
非ステロイド抗炎症剤は、酵素シクロオキシゲナーゼの阻害によりプロスタグランジンの合成を阻害する。シクロオキシゲナーゼは、構成（constitutive)イソ型(シクロオキシゲナーゼ−１、COX-1)および誘導(inducible)イソ型(シクロオキシゲナーゼ−２、COX-2)を含むことが既知である。COX-1は、胃腸管、腎臓等のプロスタグランジンの保護的な有利な性質を担うように見えるが、一方、誘導イソ型COX-2は、炎症性状態のようなプロスタグランジンに関する病理的状態を担う。古典的非ステロイド抗炎症性医薬(NSAIDsは、２,６−ジクロロアニリノフェニル酢酸のナトリウム塩であるジクロフェナックナトリウムを含む)の使用に関する制限は、現在のところシクロオキシゲナーゼのCOX-1イソ型の阻害に帰する胃腸毒性である。誘導COX-2のインビボでの選択的阻害は、抗炎症性および非潰瘍誘発性と報告されている(Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1994; 91:3228-3232)。
【０００４】
本発明は、COX-1を有意に阻害することなく、驚くほどにCOX-2を阻害する、新規５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体を提供する。本発明は、従って、胃腸および腎臓副作用のような古典的非ステロイド抗炎症剤に通常関連している望ましくない副作用が驚くほど弱い、新規非ステロイド抗炎症剤を提供する。
【０００５】
本発明は、式Ｉ
【化９】
0003704470.tif 000002
〔式中、Ｒはメチルまたはエチル；
Ｒ1はクロロまたはフルオロ；
Ｒ2は水素またはフルオロ；
Ｒ3は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシ；
Ｒ4は水素またはフルオロ；そして
Ｒ5はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである〕
の化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【０００６】
本発明の特に具体的な態様は、Ｒがメチルまたはエチル；Ｒ1がクロロまたはフルオロ；Ｒ2が水素；Ｒ3が水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはヒドロキシ；Ｒ4が水素；そしてＲ5がクロロ、フルオロまたはメチルである式Ｉの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
【０００７】
好ましい態様は、Ｒがメチルまたはエチル；Ｒ1がフルオロ；Ｒ2が水素；Ｒ3が水素、フルオロまたはヒドロキシ；Ｒ4が水素；そしてＲ5がクロロである式Ｉの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【０００８】
本発明の他の好ましい態様は、Ｒがエチルまたはメチル；Ｒ1がフルオロ；Ｒ2が水素またはフルオロ；Ｒ3が水素、フルオロ、エトキシまたはヒドロキシ；Ｒ4が水素またはフルオロ；そしてＲ5がクロロ、フルオロまたはメチルである式Ｉの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【０００９】
更に好ましいのは、Ｒがメチルまたはエチル；Ｒ1がフルオロ；Ｒ2−Ｒ4が水素またはフルオロ；そしてＲ5がクロロまたはフルオロである該化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステルである。
【００１０】
本発明の更なる態様は、Ｒがメチルまたはエチル；Ｒ1がフルオロ；Ｒ2がフルオロ；Ｒ3が水素、エトキシまたはヒドロキシ；Ｒ4がフルオロ；そしてＲ5がフルオロである式Ｉの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【００１１】
本発明の他の好ましい態様は、Ｒがメチル；Ｒ1がフルオロ；Ｒ2が水素；Ｒ3が水素またはフルオロ；Ｒ4が水素；そしてＲ5がクロロである式Ｉの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【００１２】
本発明の特に具体的な態様は、
(ａ)Ｒがメチル；Ｒ1がフルオロ；Ｒ2が水素；Ｒ3が水素；Ｒ4が水素；そしてＲ5がクロロである式Ｉの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル；
(ｂ)Ｒがメチル；Ｒ1がフルオロ；Ｒ2が水素；Ｒ3がフルオロ；Ｒ4が水素；そしてＲ5がクロロである式Ｉの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル；
(ｃ)Ｒがエチル；Ｒ1がフルオロ；Ｒ2がフルオロ；Ｒ3が水素；Ｒ4がフルオロ；そしてＲ5がフルオロである式Ｉの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル；
(ｄ)Ｒがエチル；Ｒ1がクロロ；Ｒ2が水素；Ｒ3がクロロ；Ｒ4が水素；そしてＲ5がメチルである式Ｉの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル
に関する。
【００１３】
本明細書で使用する一般的定義は、本発明の範囲内で以下の意味を有する。
薬学的に許容されるエステルは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で、式Ｉの遊離カルボン酸に変換可能なエステル誘導体である。このようなエステルは、例えば、低級アルキルエステル(メチルまたはエチルエステルのような)、カルボキシメチルエステルのようなカルボキシ−低級アルキルエステル、ニトロオキシ−低級アルキルエステル(４−ニトロオキシブチルエステルのような)等である。好ましいのは、式Ｉａ
【化９】
0003704470.tif 000003
〔式中、ＲおよびＲ１−Ｒ５は上記式Ｉの化合物で定義の通り〕
の化合物；および薬学的に許容されるその塩である。
【００１４】
薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のような金属塩、ならびに例えば、ジエチルアンモニウム塩のようなアンモニアおよびモノ−またはジ−アルキルアミンと、およびアルギニンおよびヒスチジン塩のようなアミノ酸と形成されるアンモニウム塩である。
【００１５】
低級アルキル基は、７個までの炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、直鎖または分枝鎖であり得る。
【００１６】
本発明の化合物は、COX-2選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤として特に有用であるか、特に有用である化合物に代謝して変換され得る。それらは、従って、炎症、パイレシス(pyresis)、疼痛、骨関節症、関節リウマチ、片頭痛、神経退行性疾患(多発性硬化症のような)、アルツハイマー病、骨粗鬆症、喘息、狼瘡および乾癬のような哺乳類のシクロオキシゲナーゼ依存性疾病の処置に有用である。
【００１７】
本発明の化合物は、更に、腫瘍形成、特に、良性および癌性の両方の腫瘍、増殖およびポリープを含むプロスタグランジンを産生するまたは過剰のシクロオキシゲナーゼを発現する腫瘍形成の処置に有用である。本発明の化合物は、例えば1998年４月23日公開の国際特許出願公開WO98/16227に記載のような腫瘍形成、特に上皮細胞由来腫瘍形成の処置に用い得る。本発明の化合物は、肝臓、膀胱、膵臓、卵巣、前立腺、子宮頸部、肺および乳癌、ならびに特に胃腸癌、例えば、大腸の癌、ならびに皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞または基底細胞癌およびメラノーマに特に有用である。
【００１８】
本明細書で使用の“処置”なる用語は、例えば、腫瘍形成の処置、臨床的または前臨床的に顕性な腫瘍形成の開始の予防のための治療、または悪性細胞の開始の予防のためまたは前癌状態から悪性細胞への進行の阻止または逆転、ならびに腫瘍生育または転移の予防または阻害に関する療法の、治療的および予防的形態の両方を含むと理解される。この内容において、本発明は、特に、皮膚癌、例えば、例えば、日光への慢性的暴露の結果のUV光暴露による、扁平または基底細胞癌の発症の阻害または予防のための、本発明の化合物の使用を包含すると理解される。
【００１９】
本発明の化合物は、慣用のシクロオキシゲナーゼ阻害剤に付随する望ましくない胃腸潰瘍を実質的に回避しながら、上記適応症に活性を有する。
本発明の化合物はまたUV吸収剤であり、UV放射の遮断または吸収に有用である；例えば、日焼け製品の火傷の処置および防止に。
【００２０】
本発明の組成物はまた眼性疾患、特に、眼の炎症性疾患、PRKのような眼の手術または白内障手術に関連する疼痛を含む眼の疼痛、眼のアレルギー、種々の病因の羞明、小柱網発性グルココルチコイド応答(TIGR)タンパク質の産生の阻害による眼内圧の増加(緑内障における)、およびドライアイ疾患の処置を含む、眼科適用にも使用し得る。
【００２１】
上記特性は、有利には哺乳類、例えば、ラット、マウス、イヌ、サルおよび単離細胞またはその酵素調製物を使用して、インビトロおよびインビボ試験で証明可能である。該化合物は、インビトロで溶液、例えば水溶液の形で、およびインビボで、有利には経口的、局所的または非経口的、例えば、静脈内に投与できる。インビトロでの用量は、約１０-5から１０-9モル濃度であり得る。インビボでの用量は、投与経路に依存して、約１から１００mg／kgの範囲であり得る。
シクロオキシゲナーゼ阻害は、インビトロで、シクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２の両方の阻害に関して、細胞性アッセイを使用して測定し得る。
【００２２】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤の細胞性アッセイは、シクロオキシゲナーゼ酵素(プロスタグランジンＨシンターゼ)が、アラキドン酸からのプロスタグランジン合成において速度制限段階を触媒するという事実に基づく。二つの酵素は反応を介在する：COX-1は酵素の構造的形であるが、COX-2は種々の成長因子およびサイトカインに反応して誘導される。酵素の一つの形を発現する細胞系は確立されている：IL-1により誘導され、COX-2を合成できるヒト皮膚繊維芽細胞系、および構造的にCOX-1を安定に発現するようにトランスフェクトされる腎臓上皮細胞系293。両方のイソ型は、アラキドン酸を安定な代謝物プロスタグランジンＥ2に代謝する。アラキドン酸は外来的に添加され、容易に測定できるレベルまでアウトプットを増加させる。細胞外媒体におけるプロスタグランジンＥ2のレベルは、酵素活性の基準として放射免疫測定によりアッセイする。各イソ型の相対的活性は、化合物の選択性を評価するために比較する。
【００２３】
インビトロシクロオキシゲナーゼ−１(COX-1)およびシクロオキシゲナーゼ−２(COX-2)阻害は、プロスタグランジンＥ2放射免疫アッセイを使用したインビトロ活性およびCOX-2阻害の選択性の評価のために、細胞を基本にしたアッセイで測定する。使用する細胞は、インターロイキン−１でCOX-2を産生するように誘導した一次ヒト繊維芽細胞および構造的にCOX-1を産生するように安定にトランスフェクトしたヒト腎臓上皮細胞系293である。細胞を、アッセイを行うウェルプレートに移す。繊維芽細胞を、COX-2合成のために、一晩、IL-1で処理することにより刺激する；293細胞は誘導を必要としない。両方の細胞系を化合物希釈物で、１５分、３７℃で前処理し、次いで、４０μMアラキドン酸をPGE2の産生のための外来基質として添加し、それを放射免疫アッセイで上清中で測定する。ＩＣ50測定のために、化合物を４個づつの５種の濃度で測定する(最大濃度３０μM)；各濃度のPGE2の平均阻害(化合物で処理していない細胞と比較して)を計算し、プロットを、全実験で平均阻害％対化合物濃度対数で行い、全体にわたるＩＣ50を、４−パラメーターロジスティックフィットを使用して計算する。
【００２４】
典型的に、式Ｉの化合物のCOX-2阻害アッセイにおけるＩＣ50値は、約０.００５μMほど低いが、COX-1阻害アッセイにおけるＩＣ50は３０μMより高い。
本発明の説明として、実施例６、９および１８の化合物が、COX-2阻害で各々約０.１３、０.２５、０.００７μMのＩＣ50を有するが、３０μMで有意なCOX-1阻害はない。
【００２５】
COX-2により産生されるプロスタグランジン−Ｅ2産生の阻害は、インビボでラットのリポポリサッカライド(LPS)−攻撃した皮下空気嚢モデル(“Advances in Inflammation Research”, Raven Press, 1986およびJ. Med. Chem. 39, 1846 (1996)参照)で測定できる。
【００２６】
雌ルイスラットを麻酔し、背面空気嚢を、滅菌０.４５ミクロンシリンジ−適合フィルターを介して１０mlの空気を皮下注射することにより準備する。形成２４時間後、空気嚢に、滅菌リン酸緩衝化食塩水に懸濁したLPS(８μg／嚢)を注射する。評価する化合物を強化コーンスターチに懸濁し、LPS攻撃１時間前に胃管栄養法により投与する。嚢内容物をLPS攻撃３時間後に集め、嚢液に存在するPGE2レベルを酵素免疫アッセイにより測定する。PGE2産生の阻害のED50値は、最小二乗法線形回帰分析により計算する。本発明の説明として、実施例６、９、１８および２４の化合物は、約０.２mg／kg  p.o.から約０.６mg／kg  p.o.の範囲のED50を有する。
【００２７】
COX-1により産生されるトロンボキサンＢ2(TXB2)のインビボ阻害は、化合物の経口投与後のラット血清中のエクスビボで測定できる。
簡単に、ラットを一晩絶食させ、強化コーンスターチ媒体中の化合物を胃管栄養法で投与し、二酸化炭素吸入により、３０分から８時間後に殺す。血液を抗凝血剤無しの試験管に心臓穿刺により集め、凝血させ、血清を遠心により分離する。血清を、後の放射免疫アッセイによるトロンボキサンＢ2の分析まで凍結貯蔵する。各実験は、以下のグループを含む(グループ当り５−６匹のラット)：異なる投与量または異なる時間の、媒体コントロールおよび試験化合物。トロンボキサンＢ2データは、媒体コントロールグループで測定されたレベルのパーセントとして示す。本発明の説明として、化合物１(ｄ)、１(ｇ)、３(ａ)および６(ａ)は、経口投与で血清トロンボキサンＢ2産生の５０％よりも低い阻害をもたらし、これはインビボCOX-2阻害のED50値の５０−１５０倍である。
【００２８】
抗炎症活性は、カラゲナン誘導ラット足浮腫アッセイを使用して測定する。
Sprague Dawleyラット(２００−２２５ｇ)を一晩絶食させ、次いで強化コーンスターチ溶液に懸濁させた化合物を経口投与する。１時間後、食塩水中の１％カラゲナンの０.１ml用量を左後足の足裏近く(subplantar)の領域に注射し、炎症反応を起こさせる。カラゲナン３時間後、ラットを殺し、両方の後足を足の毛の線で切断し、電子天秤で秤量する。炎症を起こした足(左)の重さから、炎症を起こしていない足(右)の重さを引くことにより、炎症を起こした足の浮腫の量を測定する。化合物による阻害パーセントは、各動物に関して、コントロール平均と比較して増加した足の重量％として測定する。ED30値を、曲線適合式
100/1＋(医薬濃度／ED50)傾斜
を使用して、各用量−応答に関して測定する。
【００２９】
平均ED30値を、各用量応答アッセイから測定したED30値の平均として計算する。
胃耐容性アッセイは、試験化合物の経口投与４時間後に測定する、ラットのひどい潰瘍の評価を使用する。試験は下記のように行う：
ラットを一晩絶食させ、強化コーンスターチ媒体中の化合物を胃管栄養法により投与し、４時間後に二酸化炭素吸入により殺す。胃を取り出し、ひどい胃傷害を計数し、測定してラット当りの全傷害長を得る。各実験は以下のグループを含む(グループ当り５−６匹のラット)：媒体コントロール、試験化合物および参照化合物としてのジクロフェナック。
【００３０】
データは、グループの潰瘍の平均数、グループの潰瘍の平均長(mm)および潰瘍指数(UI)として計算する。
ＵＩ＝グループの潰瘍の平均長×潰瘍発生率
(潰瘍発生率はグループ中の傷害を有する動物の分数である(１００％発生率は１))。
本発明の説明として、実施例６、９、１８および２４の化合物は、１００mg／kg  p.o.で胃潰瘍誘導作用が実質的に無い。
【００３１】
腸耐容性は、腸透過性に対する作用の測定により決定できる。透過性の増加の欠失は、腸耐容性の指標である。
使用する方法は、Davies, et al. Pharm. Res. 1994; 11:1652-1656による方法の変法であり、経口投与した小腸透過性のマーカーである51Cr-EDTAの排泄がNSAIDsにより増加するという事実に基づく。ラットのグループ(＞１２／グループ)に、試験化合物または媒体を、胃挿管により１回、経口投与する。化合物投与の直後、各ラットに51Cr-EDTA(５μCi／ラット)を胃挿管により投与する。ラットを個々の代謝ケージに入れ、餌および水を自由に与える。尿を２４時間にわたり回収する。51Cr-EDTA投与２４時間後、ラットを殺す。腸透過性における化合物の作用を定量するために、化合物処理ラットの尿中で測定された排出された51Cr-EDTAを媒体投与ラットの尿中で測定された排出された51Cr-EDTAと比較する。相対的透過性を、各尿サンプルに存在する活性を、バックグラウンド放射の補正後に投与量のパーセントとして計算する。
【００３２】
本発明の説明として、実施例６、９、１８および２４の化合物は、３０mg／kg  p.o.の投与量で、腸透過性作用がないか、または最少の作用のみであることが証明される。
本発明の化合物の鎮痛活性は、既知のRandall-Selittoアッセイを使用して測定する。
【００３３】
Randall-Selitto足圧アッセイは、試験薬を経口投与した後のラットの炎症足における圧閾値を、コーンスターチ媒体のみ経口で投与されたラットの炎症足と比較することにより、抗侵害刺激(鎮痛性活性)を測定する。
４０−５０gmsの体重の１０匹の雄ウィスターラットのグループを試験前に一晩絶食させる。右後足の足裏近くの領域に２６ゲージの針で、醸造酵母の２０％懸濁液０.１mlを注射することにより、痛覚過敏症を誘導する。左足に注射せず、痛覚過敏症のコントロール足として使用する。１０ml／kgの媒体(強化コーンスターチ懸濁液３％)、参照化合物(ジクロフェナックを、試験化合物と同じ用量で各実験で行う)および、１０ml／kgの媒体に異なる濃度で懸濁した試験化合物を、酵母注射後２時間に経口的に投与する。足を引っ込める閾値を、Basile Analgesy−メーターで試験化合物の投与１時間後に定量する。刺激閾値を、ラットがその足を引っ込めるか鳴く時の力のグラムとして定義する。鳴くか足を引っ込めるかを反応として記録する。
【００３４】
炎症または非炎症足に関して、コーンスターチ媒体処置グループの平均疼痛閾値を、個々の医薬処理ラットと比較することによりデータを分析する。医薬処置グループおよび陽性コントロール(ジクロフェナック)グループの個々のラットは、各足の個々の疼痛閾値が、その平均の二つの標準偏差により、コントロールグループ平均閾値を超える場合、リアクターと呼ぶ。コントロールグループの炎症足の平均疼痛閾値を、試験医薬グループの炎症足の個々の疼痛閾値と比較する。非炎症コントロール平均圧閾値を、試験グループの非炎症の個々の圧閾値と比較する。結果を各グループ(ｎ＝１０)で、炎症および非炎症足に関して、リアクターの数として示す。パーセントは、化合物に関して使用した全数で、リアクターの数を割ることにより計算する。
【００３５】
本発明の説明として、実施例６、９、１８および２４の化合物は、全て炎症足の閾値を、１０mg／kg経口投与で増加させる。これらの化合物は、炎症足の疼痛閾値を選択的に増加させ、非炎症足の閾値を上昇させず、末梢機構を示す。
本発明の化合物の抗関節炎性作用は、既知のラットの慢性アジュバント関節炎試験で測定できる。眼科的作用は、当分野で既知の方法を使用して証明し得る。
【００３６】
式Ｉの化合物は、例えば
(ａ)式IIまたはIIａ
【化１１】
0003704470.tif 000004
〔式中、Ｒは上記で定義の意味；Ｒaは低級アルキル、好ましくはイソプロピル；そしてＲ6およびＲ7は低級アルキル；またはＲ6およびＲ7は窒素原子と共にピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノを意味する〕
の化合物を、式III
【化１２】
0003704470.tif 000005
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記で定義の意味〕
の化合物と銅およびヨウ化銅の存在下結合させ、式IVまたはIVａ
【化１３】
0003704470.tif 000006
の化合物を得、得られた式IVまたはIVａの化合物を、式Ｉの化合物に加水分解する；または
【００３７】
(ｂ)Ｒがエチルである化合物に関して、式Ｖ
【化１４】
0003704470.tif 000007
〔式中、Ｒ1−Ｒ7は本明細書で定義の意味〕
の化合物を、塩化アセチルのような酢酸の反応性官能性誘導体と、反応のためのフリーデル−クラフツアシル化で縮合し、式VI
【化１５】
0003704470.tif 000008
〔式中、Ｒ1−Ｒ7は本明細書で定義の通り〕
の化合物を得、それを次いで加水素分解し、次いで加水分解してＲがエチルである式Ｉの化合物を得る；または
【００３８】
(ｃ)式VII
【化１６】
0003704470.tif 000009
〔式中、ＲおよびＲ1−Ｒ5は本明細書で定義の意味〕
のラクタムを、強塩基で加水分解する；そして
【００３９】
上記の方法において、望ましい場合、干渉性反応基を一時的に保護し、次いで本発明の得られる化合物を単離する；そして、望ましい場合、得られる化合物を、他の本発明の化合物に変換する；および／または望ましい場合、本発明の遊離カルボン酸を薬学的に許容されるそのエステル誘導体に変換する：および／または望ましい場合、得られる遊離酸を塩に、または得られる塩を遊離酸または他の塩に変換する
ことにより製造できる。
【００４０】
本明細書に記載の方法で、本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、アミノ、ヒドロキシおよびカルボキシル基のような存在する官能基は、所望により、調合有機化学の分野で一般的な慣用の保護基により所望により保護してもよい。保護ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシル基は、緩和な条件下で、他の望ましくない副反応が起こらずに、遊離アミノ、ヒドロキシおよびカルボキシに変換できるものである。例えば、ヒドロキシ保護基は、好ましくはベンジルまたは置換ベンジル基である。
【００４１】
方法(ａ)の式IVの化合物の製造は、F. Nohara, Chem. Abstr. 94, 15402x (1951)およびMoser et al., J. Med. Chem. 33, 2358 (1990)に記載の一般法に従って、例えば、銅粉末およびヨウ化銅(Ｉ)および炭酸カリウムの存在下、ニトロベンゼン、トルエン、キシレンまたはＮ−メチルピロリドンのような不活性高沸点溶媒中、上昇した温度、例えば、１００°−２００℃、好ましくは還流温度で、ジアリールアミンの製造に関する変形ウルマン縮合の条件下で行う。
【００４２】
Ｒ1またはＲ5がメチルまたはエチルである式IVの中間体は、Ｒ1またはＲ5が臭素である式IVの中間体から、ヘック反応の条件下、即ち、パラジウム塩(Pd(OAc)2またはPdCl2のような)、トリアリールホスフィン(トリ(ｏ−トリル)ホスフィンのような)および塩基(トリエチルアミン、酢酸ナトリウムのような)の存在下、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、テトラメチルスズまたはテトラエチルスズとの反応により製造できる。
【００４３】
得られる式IVのオルト−アニリノフェニルアセトアミドの加水分解は、水性アルカリ水酸化物、例えば、６Ｎ  NaOH中、アルコール(例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール)の存在下、反応混合物の還流温度のような上昇した温度で行う。
【００４４】
式IVａのエステルの加水分解は、当分野で既知の方法で、例えば、式IVの化合物に関して記載のような塩基性条件下、あるいは例えば、メタンスルホン酸を使用した酸性条件下で行う。
【００４５】
式IIまたはIIａの出発物質は一般的に既知であるか、例えば、昭和５３年特許願第９６,４３４号(1987)のF. Noharaに記載のような当分野で既知の方法を使用して製造できる。
【００４６】
例えば、５−メチルまたは５−エチルアントラニル酸を、オルト−ジアゾニウム誘導体に変換し、続いて酸(例えばスルホン酸)中、アルカリ金属ヨウ化物と処理し、５−アルキル−２−ヨード安息香酸を得る。当分野で既知の方法に従った、対応するベンジルアルコールへの還元(例えば、ジボランによる)、アルコールの最初にブロミドへのおよび続いてニトリルへの変換、ニトリルの酢酸への加水分解およびＮ,Ｎジアルキルアミドへの変換により、式IIの出発物質を製造する。
【００４７】
あるいは、Ｒがエチルである式IIの出発物質を、オキシインドールの、例えば、塩化アルミニウム存在下の塩化アセチルでのフリーデル−クラフツアセチル化、得られるケトンの、例えば触媒的加水素分解による還元、続く得られる５−エチルオキシインドールの５−エチル−２−アミノフェニル酢酸への加水分解的開裂により製造できる。例えば、ヨウ化カリウムの存在下のジアゾ化は、５−エチル−２−ヨード−フェニル酢酸を製造し、それを式IIのアミドに変換する。式IIａのエステルは、当分野で既知のエステル化法に従って、対応する酸から製造する。
【００４８】
式IIIのアニリンは、当分野で既知か、または当分野で既知のまたは本明細書に説明のような方法に従って製造できる。
方法(ｂ)に従った５−エチル置換化合物の製造は、例えば、塩化アルミニウムの存在下、１,２−ジクロロエタンのような不活性溶媒中のフリーデル−クラフツアシル化の条件下、続く、例えば、パラジウム炭素触媒を使用した、好ましくは溶媒としての酢酸中の室温で約３気圧での加水素分解により行う。
【００４９】
式Ｖの出発物質は、一般に、方法(ａ)に記載のようにであるが、Ｒが水素である式IIのアミドで出発して、例えば、J. Med. Chem. 33, 2358 (1990)に記載のように製造される。
方法(ｃ)に従った本発明の化合物の製造は、ラクタムの加水分解的開裂に関して当分野で既知の条件下により、好ましくは、一般に米国特許3,558,690に記載のような水性水酸化ナトリウムのような強水性塩基と、所望によりメタノールのような有機水混和性溶媒の存在下、約５０°から１００℃の範囲の上昇した温度で、行うことができる。
【００５０】
オキシインドール出発物質は、式VIII
【化１７】
0003704470.tif 000010
〔式中、ＲおよびＲ1−Ｒ5は上記で定義の意味〕
のジアリールアミンの、ハロアセチルクロライド、好ましくはクロロアセチルクロライドとの、有利には上昇した温度、例えば１００℃近くでのＮ−アシル化により製造し、式IX
【化１８】
0003704470.tif 000011
〔式中、ＲおよびＲ1−Ｒ5は上記で定義の意味〕
の化合物を得る。式IXの化合物の環化は、ジクロロベンゼンのような不活性溶媒中、フリーデル−クラフツ触媒、例えば、塩化アルミニウムおよびエチルアルミニウムジクロライドの存在下、上昇した温度、例えば１２０−１７５℃のような、フリーデル−クラフツアルキル化の条件下で行う。
【００５１】
式VIIIのジアリールアミンは、上記に記載のウルマン縮合および当分野で既知の他の方法、例えば、バックウォルド結合反応により製造できる。
例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5がフルオロであり、Ｒ3が水素である式VIIIのジアリールアミンは、一般に、J. of Fluorine Chemistry 5, 323 (1975)に記載のような、対応するアニリン(４−エチル−または４−メチル−アニリン)とペンタフルオロベンゼンの、リチウムアミドまたはｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下の反応により製造できる。
【００５２】
式Ｉのカルボン酸のエステルは、塩の形のまたは塩基の存在下のカルボン酸の、当分野で既知の方法に従った、例えば、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中の、(ベンジルクロロアセテートのような)エステル化アルコールに対応するハライド(臭素または塩素)との縮合により、および必要により、更に得られた生産物を変形して製造する。
【００５３】
例えば、エステル化生産物が、それ自体エステルである場合、これは、得られるベンジルエステルの加水素分解によりカルボン酸へ変換できる。またエステル化生産物がそれ自体ハライドである場合、それは、例えば、硝酸銀との反応により、例えば、ニトロオキシ誘導体に変換できる。
【００５４】
例えば、式Ｉａの化合物は、好ましくは、上記の式Ｉのカルボン酸の塩を、式
Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯＲa
〔式中、Ｘは脱離基そしてＲaはカルボキシ保護基〕
の化合物と縮合し、カルボキシ保護形の式Ｉの化合物を得、続いて保護基Ｒaを除去することにより製造する。
【００５５】
エステル化は、当分野で既知のエステル化条件下、例えば、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、室温から約１００°、好ましくは４０から６０°の範囲の温度で行うことができる。
式Ｉａの化合物の塩は、好ましくはアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩であり、これはそれの場で製造し得る。
【００５６】
脱離基Ｘは好ましくはハロ、例えば、クロロまたはブロモ、または低級アルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシである。
カルボキシ保護基Ｒaは、好ましくはベンジルである。
【００５７】
得られるベンジルエステルを、好ましくは、例えば、大気圧で酢酸中のPd/C触媒の存在下、水素での加水素分解により、またはパール水素化下、室温から約５０℃の温度範囲で、式Ｉａの遊離酸に変換できる。
本発明は、新規出発物質およびその製造を含む。
最後に、本発明の化合物は、遊離形、または塩形成基が存在する場合、その塩として得られる。
【００５８】
本発明の酸性化合物は、有利には、低級アルカノールのようなエーテル性またはアルコール性溶媒の存在下、薬学的に許容される塩基、例えば、水性アルカリ金属水酸化物で、金属塩に変換し得る。得られる塩は、酸との処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩はまた得られる化合物の精製にも使用できる。アンモニウム塩が、適当なアミン、例えば、ジエチルアミン等との反応により得られる。
【００５９】
塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または水素化ハライド酸のような無機酸、または、例えば、非置換またはハロゲンにより置換されていてもよい、例えば酢酸のような(Ｃ1−Ｃ4)アルカンカルボン酸のような、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸のような、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸のような、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸のような有機カルボン酸、または非置換または置換(好ましくはハロゲンにより)された(Ｃ1−Ｃ4)アルキルスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸)またはアリールスルホン酸のような有機スルホン酸と形成される。塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩が、好ましい。
【００６０】
遊離化合物と、その塩の形の化合物の密接な関係の観点から、本明細書で化合物と言及するとき、ある状況下で可能であるか、適当である限り、対応する塩も意図される。
その塩を含む本化合物は、その水和物の形で得るか、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含むことができる。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、COX-2−活性の阻害のために、およびCOX-2依存的疾病の処置のためにヒトを含む哺乳類への経口または直腸のような経腸、経皮、局所および非経腸投与に適したものであり、有効量の本発明の薬学的活性化合物を、単独または１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体との組合わせで含む。
【００６２】
より具体的に、本医薬組成物は、実質的にシクロオキシゲナーゼ−１阻害活性およびそれに帰する副作用がない、本発明の化合物の有効なシクロオキシゲナーゼ−２阻害量を含む。
【００６３】
本発明の薬理学的に活性な化合物は、その有効量を、経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体と組合わせてまたは混合物として含む医薬組成物の製造に有用である。好ましいのは、ａ)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤にはまたｃ)結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；望ましい場合、ｄ)崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に、活性成分を含む錠剤およびゼラチンカプセルである。該組成物は、滅菌し得るか、および／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のようなアジュバントを含み得る。加えて、それらは他の治療的に有効な物質も含み得る。該組成物は、各々慣用の混合、顆粒化またはコーティング法により製造し、約０.１から７５％、好ましくは約１から５０％の活性成分を含む。
【００６４】
錠剤は当分野で既知の方法に従ってフィルムコートされるか、腸溶性コートされ得る。
経皮投与に適当な製剤は、有効量の本発明の化合物を、担体と共に含む。有利な担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるための吸収可能な薬学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮装置は、裏打ち部材、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵器、所望により、長時間にわたり、宿主の皮膚に、制御され、予め決定された速度で化合物を送達させるための速度調節バリアー、および装置を皮膚に固定する手段を含む包帯の形である。
【００６５】
例えば、皮膚および眼への局所投与に適した製剤は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えば、エアロゾル等による送達のための噴霧可能製剤を含む。このような局所送達システムは、特に、例えば、皮膚癌の処置、例えば、日焼けクリーム、ローションスプレー等での予防的使用のための皮膚適用に適している。この点に関して、本発明の化合物、例えば、以後の実施例２および９の化合物は、２９０−３２０nmのUV線を吸収するが、高波長の日焼けする光線の通過はさせる。従って、それらは、当分野で前述のように既知の化粧用製剤を含む局所使用に適している。これは、溶解剤、安定化剤、緊張促進剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。局所適用に適当な製剤は、例えば、米国特許4,784,808に記載のように製造できる。眼科適用のための製剤は、例えば、米国特許4,829,088および4,960,799に記載のように製造できる。
【００６６】
上記のように、有効なCOX-2阻害量の本発明の化合物を含む医薬製剤は、単独または他の治療剤と組合わせる。
腫瘍形成の処置に関する使用に適した付加的活性剤は、例えば、前述の国際特許公開WO98/16227の２４頁、１９行から始まるところに挙げられている抗−腫瘍形成剤または放射線防護剤を含む。
【００６７】
他の活性成分と共に、本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に、同じまたは異なる投与経路を介して、または同じ医薬組成物で投与し得る。
投与する活性成分の投与量は、温血動物(哺乳類)の種、体重、年齢および個々の状態、および投与の形に依存する。約５０から７０kgの哺乳類への経口投与の単位投与量は、約５から５００mgの間の活性成分を含み得る。
【００６８】
本発明はまた本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、本明細書に記載のようなCOX-2の阻害およびCOX-2依存的状態、例えば、炎症、疼痛、関節リウマチ、骨関節症、眼科疾患、特に眼の炎症性疾患、緑内障およびドライアイ疾患の処置のために哺乳類において使用する方法にも関する。
【００６９】
更に、本発明はCOX-2疾病および状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
特に、本発明は、必要とする哺乳類に有効なシクロオキシゲナーゼ−２阻害量の本発明の化合物を投与することを含む、実質的にシクロオキシゲナーゼ−１活性を阻害することなく、哺乳類のシクロオキシゲナーゼ−２活性を選択的に阻害する方法に関する。
【００７０】
従って、本発明はまた必要とする哺乳類に、有効なシクロオキシゲナーゼ−２阻害量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳類のシクロオキシゲナーゼ−２依存性疾病の処置法にも関する。
【００７１】
より具体的に、本発明は、必要とする哺乳類に、実質的にシクロオキシゲナーゼ−１阻害活性がない本発明の化合物の有効なシクロオキシゲナーゼ−２阻害量を投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ−１阻害活性に関連した望ましくない副作用を実質的に排除した哺乳類のシクロオキシゲナーゼ−２依存的疾病の処置法に関する。
【００７２】
より具体的に、これは、哺乳類の関節リウマチ、骨関節症、疼痛または炎症を、望ましくない胃腸潰瘍をもたらすことなく処置する方法に関し、本方法は、必要とする哺乳類に、対応して有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００７３】
以下の実施例は、本発明の説明を意図し、それを限定するものとして解釈してはならない。温度は摂氏で示す。特記しない限り、全ての蒸発は減圧下で、好ましくは約１５から１００mmHg(＝２０−１３３mbar)で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析およびスペクトル特性(例えば、MS、IR、NMR)で確認する。使用する略語は、当分野で慣用のものである。
【００７４】
(実施例)
実施例１：
(ａ)Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−メチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニリノ)フェニルアセトアミド(１.５ｇ、４.３mmol)を、n-BuOH(４０ml)との２相溶液として６Ｎ  NaOH(７０ml)で、還流温度で１４時間加水分解する。室温に冷却後、混合物を氷(１００ml)に注ぐ。トルエン(１００ml)を添加し、混合物を分離漏斗に移す。水性相を３Ｎ  HClでpH１にする。有機相を分取し、水性相をトルエン(１００ml)で再抽出する。合わせた有機溶液を乾燥(MgSO4)させ、高真空下(３５−５０mbar)で、回転蒸発器(rotovap)で、５０°よりも暖かくならないように注意しながら濃縮する。Et2O／ヘキサンからの結晶化により、５−メチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸が黄褐色固体、m.p.  １３７−１４１°として得られる。
【００７５】
出発物質Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−メチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニリノ)フェニルアセトアミドを下記の方法で製造する：
５−メチル−２−ヨード安息香酸(１００ｇ、０.３８mol)をTHF(３５０ml)に溶解し、氷浴で冷却する。ボラン−THF錯体(THF中１Ｍが３８０ml、０.３８mol)を滴下する。添加が完了した後、反応物を室温に暖め、１４時間撹拌する。混合物を大エレンマイヤーフラスコに移し、氷浴で冷却し、水(２５０ml)で注意深く停止させる。THFの回転蒸発器での蒸発により白色懸濁液を得、それを更なる水(１Ｌ)で処理し、次いで濾過して真空デシケーターでP2O5で乾燥させ、２−ヨード−５−メチルベンジルアルコールを白色固体、m.p.  ８２−８５°として得る。
【００７６】
ベンジルアルコール(９９.８ｇ、０.３８mol)を４８％HBr(５００ml)に溶解し、還流温度で４時間加熱する。得られるベンジルブロミドを、冷却した混合物を大量(１.５Ｌ)の水に注ぎ、次いで濾過することにより黄色固体として単離する。ベンジルブロミド(注：催涙物質)をEtOH(４００ml)に溶解し、室温で撹拌する。シアン化ナトリウム(５６ｇ、１.１４mol)を最少量(〜１００ml)の水に溶解し、次いでベンジルブロミドのエタノール性溶液に添加する。反応物を３時間還流温度で加熱し、次いで室温に冷却する。エタノールを回転蒸発器で除去し、残渣を大量(１Ｌ)の水で洗浄する。得られる２'−ヨード−５'−メチルフェニルアセトニトリルを白色固体、m.p.  ７７−７９°として濾過により単離する。
【００７７】
ニトリル(９４.５ｇ、０.３７mol)をEtOH(３５０ml)に溶解し、水(２００ml)に溶解したNaOH(２９.４ｇ、０.７４mol)で処理する。反応物を還流温度で１４時間加熱する。室温に冷却後、エタノールを回転蒸発器で除去し、６Ｎ  HClをpH＝１まで添加する。固体５−メチル−２−ヨードフェニル酢酸を濾取し、水で洗浄する(２回、５００ml)。真空デシケーター中のP2O5での乾燥後、固体５−メチル−２−ヨードフェニル酢酸(mp  １１２−１１４°、８３ｇ、０.３０mol)を、数滴のDMFを含むCH2Cl2(４５０ml)に溶解する。本溶液に塩化チオニル(３２ml、０.４５０mol)を添加し、反応物を一晩還流温度で加熱する。室温に冷却後、反応混合物を更なるCH2Cl2(５００ml)で希釈し、水(２回、２５０ml)、飽和NaHCO3(２５０ml)および食塩水(２５０ml)で洗浄する。溶液を乾燥(MgSO4)させ、回転蒸発器で濃縮し、黄色油状物として５−メチル−２−ヨードフェニルアセチルクロライドを得る。
【００７８】
ジメチルアミン(THF中２Ｍ溶液、２００ml)を、氷浴で冷却したEt2O(５００ml)中の５−メチル−２−ヨードフェニルアセチルクロライドの溶液に滴下する。添加が完了した後、EtOAc(３５０ml)を添加し、溶液を水(３５０ml)、食塩水(２５０ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させる。回転蒸発器での蒸発および１：１  Et2O／ヘキサンでの粉砕により、Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−メチル−２−ヨードフェニルアセトアミドを明黄褐色固体、m.p.  ４７−４９°として得る。
【００７９】
Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−メチル−２−ヨードフェニルアセトアミド(３.５ｇ、１１.５mmol)および２,４−ジクロロ−６−メチルアニリン(４.１ｇ、２３mmol)を、銅粉末(０.１８ｇ、２.９mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.５５ｇ、２.９mmol)および無水炭酸カリウム(１.６ｇ、１１.５mmol)添加キシレン(１００ml)中で撹拌する。反応物を、４８時間、還流温度に加熱する。まだ僅かに暖かい(４０°)間に、褐色懸濁液をセライトのパッドと通して濾過し、次いでトルエン(７５ml)で濯ぐ。濾液を回転蒸発器で蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(４０％EtOAc／ヘキサン中Ｒf  ０.３０)に付し、Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−メチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニリノ)フェニルアセトアミドをオフホワイト色結晶固体、m.p.  １１９−１２４°として得る。
【００８０】
Ｒ置換基が第１表に示す通りである以下の式Ｉの化合物を同様に製造する。
【表１】
0003704470.tif 000012
【表２】
0003704470.tif 000013
1−カリウム塩；2−ナトリウム塩；3−シクロヘキサンから再結晶化後。
【００８１】
実施例１２から１７の５−エチル−２−ヨード−Ｎ,Ｎ−ジメチルフェニルアセトアミド出発物質は、以下のように製造する：
AlCl3(３０３ｇ、２.２７mol)を、温度計および滴下漏斗を備えた三首フラスコに入れる。撹拌しながら、DMF(５０ml)を滴下し、温度を約６０°に上昇させる。混合物を４５°に冷却し、オキシインドール(３３ｇ、０.２５mol)を３回に分けて添加する。更に１０分後、塩化アセチル(３６ml、０.５mol)を添加する。混合物を更に３０分室温で撹拌する。混合物を氷(３０００ｇ)に注ぐ。これは、固体の形成をもたらし、それを濾取し、最初に水および次いで冷メタノール(１０００ml)で洗浄し、次いで乾燥させて５−アセチルオキシインドールを得る。
【００８２】
５−アセチルオキシインドール(５４ｇ、３０８mmol)、酢酸(４００ml)およびパラジウム炭素(１０％、５ｇ)を合わせ、水素で１４時間、５５psiで処理する。触媒をセライトのベッドを通して濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をエーテルで処理して５−エチルオキシインドールを得る。
【００８３】
５−エチルオキシインドール(〜５４ｇ、〜３３５mmol)、エタノール(７５０ml)、水(１５０ml)および水酸化カリウム(６５ｇ、１.６２mol)を合わせ、３日間加熱還流する。混合物を冷却させ、次いでセライドのベッドを通して濾過する。濾液を減圧下濃縮し、水を添加してpHを６.５に調節する。沈殿を濾取し、水で洗浄し、オーブンで一晩乾燥させて５−エチル−アミノフェニル酢酸を得る。
【００８４】
水(４０５ml)および濃HCl(４８ml)の混合物を撹拌し、０°に冷却する。５−エチル−２−アミノフェニル酢酸(５３.７ｇ、３００mmol)をゆっくり添加し、その間温度は０−２℃に保つ。この添加の後、亜硝酸ナトリウム(２２.２ｇ、３２２mmole)の水溶液６０mlを３０分にわたり、温度を０−２°に保ちながら滴下する。更に２０分後、１８ml濃HClおよび１３０ml水中のヨウ化カリウム(４８ｇ、２９０mmol)の溶液を滴下し、その間温度を１０℃より低く保つ。反応混合物を室温に暖め、次いで２時間加熱還流する。混合物を酢酸エチルおよびエーテル(１：１混合物、４回、３００ml)で抽出し、有機層を次いで最初にチオ亜硫酸ナトリウムの３０％水溶液および次いで水酸化ナトリウム溶液(０.１Ｍ)で洗浄し、pH６に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。本溶液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、溶媒を減圧下除去する。残渣をヘキサンで処理して、５−エチル−２−ヨードフェニル酢酸を得る。
【００８５】
５−エチル−２−ヨードフェニル酢酸を塩化メチレン(４００ml)に溶解し、DMF(１ml)を添加する。塩化チオニル(２１ml、３００mmole)を次いで２０分にわたり滴下する。混合物を加熱還流し、加熱を３.５時間続け、その時点で混合物を冷却し、氷水(４００ml)および塩化メチレン(３００ml)を添加する。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、減圧下で蒸発させて５−エチル−２−ヨードフェニルアセチルクロライドを得る。
【００８６】
本酸塩化物(４６ｇ、１５０mmol)をエーテル(５００ml)に溶解し、−３５°で撹拌する。ジメチルアミン(THF中２Ｍの溶液２５０ml、５００mmol)を−３５°で滴下し、混合物を室温に暖め、次いで６０時間撹拌する。酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、合わせた水性層をエーテルで洗浄する。合わせた有機層をここで乾燥(硫酸マグネシウム)させ、溶媒を減圧下除去する。ヘキサンを添加して、固体としてＮ,Ｎ−ジメチル５−エチル−２−ヨードフェニルアセトアミドを得る。
【００８７】
実施例１８および１９のＮ,Ｎ−ジメチル−５−エチル−フェニルアセトアミド出発物質は、以下の方法で製造する：
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ヨードフェニルアセトアミド(６０ｇ、０.２０８mol)、２',３',５',６'−テトラフルオロアニリン(１００ｇ、０.６０６mol)、銅粉末(６.６ｇ、０.１０４mol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１９.８ｇ、０.１０４mol)および無水炭酸カリウム(２８.７ｇ、０.２０８mol)を、共に、１０００mlのキシレン中で撹拌する。反応物を還流温度で４８時間加熱する。まだ僅かに暖かい(４０°)間に、褐色懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、次いでトルエン(２５０ml)で濯ぐ。濾液を回転蒸発器で蒸発させ、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(３０％  EtOAc／ヘキサン中Ｒf  ０.２５)に付す。ペンタン／Et2Oからの結晶化により、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニルアセトアミド、m.p.  １０９−１１０°を得る。
【００８８】
不活性雰囲気下、塩化アセチル(２９.１ml、０.３８５mol)を、塩化アルミニウム(５１.２ｇ、０.３８５mol)の懸濁液にゆっくり添加し、１,２−ジクロロエタン(７５０ml)中で撹拌する。室温で１時間撹拌後、黄色溶液が得られる。溶液を氷浴で冷却し、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニルアセトアミド(４０ｇ、０.１２３mol)を添加する。反応物を室温に暖め、次いで、８０°に０.５時間暖める。反応物を氷に注ぎ、EtOAc(２回、７５０ml)で抽出する。有機抽出物を水(７５０ml)、飽和NaHCO3溶液(５００ml)および食塩水(５００ml)で洗浄する。回転蒸発器での蒸発およびEt2O溶液(５００ml)での粉砕により、Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−アセチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニルアセトアミド、m.p.  １１２−１１４°を白色固体として得る。
【００８９】
Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−アセチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニルアセトアミド(３０ｇ、０.８０２mol)をHOAc(１５０ml)に溶解し、１０％Pd/C(１.５ｇ)触媒で、８時間、水素化(５５psi)する。触媒をセライトを通した濾過により除去し、濾液を水(５００ml)およびEtOAc(５００ml)に注ぐ。有機層を水(７５０ml)で洗浄し、飽和Na2CO3溶液(５００ml)で中和し、食塩水(５００ml)で洗浄する。回転蒸発器での蒸発および続くヘキサンでの粉砕により、Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニルアセトアミド、m.p.  １０５−１０６°を得る。
【００９０】
実施例２１および２２のＮ,Ｎ−ジメチル５−エチル−２−(４'−クロロ−２'−フルオロ−６'−メチルアニリノ)フェニルアセトアミド出発物質は、下記のように製造する：
実施例１に記載の方法に従った、Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−エチル−２−ヨード−フェニルアセトアミドと２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロアニリンのウルマン縮合により、Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−エチル−２−(２'−ブロモ−４'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニルアセトアミドを得る。
【００９１】
Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−エチル−２−(２'−ブロモ−４'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニルアセトアミド(２.５ｇ、６.０mmole)を、DMF(１０ml)、トリエチルアミン(１０ml)、トリ−ｏ−トリルホスフィン(０.５ｇ、１.６mmole)、テトラメチルスズ(４ml、５.１６ｇ、２８.９mmole)および酢酸パラジウム(０.２５ｇ、１.１mmole)と合わせ、混合物を密封試験管中３日間、９５°で加熱する。試験管を冷却し、注意深く開ける。水および酢酸エチルを反応物に加え、混合物を分離させる。有機フラクションを希釈NaCl溶液(２回、５０ml)で洗浄する。合わせた水性フラクションを、次いで、酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機フラクションを次いで乾燥させる(硫酸マグネシウム)。物質を少量のシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ上、酢酸エチル：ヘキサン、１：４から１：１)で精製し、Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−エチル−２−(４'−クロロ−２'−フルオロ−６'−メチルアニリノ)フェニルアセトアミドを得る。
【００９２】
実施例２３の２−クロロ−４−ピバロイルオキシ−６−フルオロアニリン出発物質は下記の方法で製造する：
０°に冷却した７.０ｇ(０.０４５mol)の３−フルオロ−４−ニトロフェノールおよび６.７ｇ(０.０６７mol)のトリエチルアミンの２０ml塩化メチレン中の混合物に、６.５ｇ(０.０５４mol)の塩化ピバロイルを滴下して添加する。反応物を室温まで温め、一晩撹拌する。反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を連続して１Ｎ塩酸、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過および溶媒の除去により、１０.５ｇの粗２−フルオロ−４−ピバロイルオキシ−ニトロベンゼンを得、それを２００mlの無水エタノールに溶解する。この溶液に、０.９ｇの５％パラジウム炭素を添加し、次いで、その混合物を３０psiの水素下、２時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を除去して２−フルオロ−４−ピバロイルオキシアニリンを得る。
【００９３】
７.３ｇ(０.０３５mol)の２−フルオロ−４−ピバロイルオキシアニリンおよび５.１ｇ(０.０３８mol)のＮ−クロロスクシンイミドの５０mlのフルオロベンゼン中の混合物を、窒素雰囲気下、２時間加熱還流する。室温に冷却後、溶媒を除去し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過および溶媒の除去により残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(２０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して２−クロロ−４−ピバロイルオキシ−６−フルオロアニリンを得る。
【００９４】
２−クロロ−４−ピバロイルオキシ−６−フルオロアニリンの５−メチル−２−(２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸への変換を、実施例１に記載のものと同じ方法で行い、ピバロイル基は最後の段階でジメチルアミドと共に加水分解され、最終産物を得る。
【００９５】
実施例２４
５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸(１.０ｇ、３.０６mmol)のTHF(１００ml)溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム(３.０６ml、３.０６mmol)で１時間処理する。混合物を回転蒸発器で濃縮し、次いで最初にTHF(２回、１００ml)と、次いでベンゼン(２回、１００ml)と蒸発させることにより乾燥させる。残ったオフホワイト色の５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸のナトリウム塩を一晩真空で乾燥させる。５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸ナトリウム(０.５ｇ、１.４３mmol)および２−ブロモ酢酸ベンジル(２７２μl、１.７２mmol)を５０°でジメチルホルムアミド(５０ml)中、１４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(２００ml)と水(２００ml)に分配する。有機層を再び水(２回、２００ml)、食塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、回転蒸発器で濃縮する。粗ベンジルエステルをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(１０−１５％  EtOAc／ヘキサン)に付し、５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸のベンジルオキシカルボニルメチルエステルを無色油状物として得る。油状物をHOAc(２０ml)に溶解し、１０％Pd/C(０.１ｇ)触媒で１時間水素化(５５psi)する。触媒をセライトを通した濾過により除去し、濾液を水(２００ml)およびEtOAc(２００ml)に注ぐ。有機層を水(２５０ml)および食塩水(１００ml)で洗浄する。回転蒸発器での蒸発およびEt2O／ヘキサンでの粉砕により、式中、Ｒがエチル、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｒ5＝フルオリドおよびＲ3＝Ｈである式(１ａ)のエステルである５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸カルボキシメチル、m.p.  １５１−１５３°を得る。
【００９６】
【化１９】
0003704470.tif 000014
同様に、Ｒ置換基が第２表に示される式(１ａ)の化合物を製造する：
【表３】
0003704470.tif 000015
【００９７】
実施例３４
５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸(１.０ｇ、３.０６mmol)のTHF(１００ml)溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム(３.０６ml、３.０６mmol)で１時間処理する。混合物を回転蒸発器で濃縮し、次いで残渣を最初にTHF(２回、１００ml)および次いでベンゼン(２回、１００ml)と処理および蒸発乾固する。残ったオフホワイト色の５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸のナトリウム塩を一晩高真空下で乾燥させる。
【００９８】
５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸ナトリウム(２.０ｇ、６.２mmol)をDMF(７０ml)に溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン(１.２ｇ、６.９mmol)と室温で一晩処理する。反応混合物を高真空下(３５−５０mbar)回転蒸発器で濃縮する。残った油状物を水(２００ml)とEt2O(２００ml)に分配する。有機層を食塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、回転蒸発器で濃縮して明褐色油状物としてクロロブチルエステルを得る。クロロブチルエステルをCH3CN(１００ml)に溶解し、硝酸銀(８.７ｇ、５０mmol)で還流温度で１８時間処理する。反応物を室温に冷却し、溶媒を回転蒸発器で除去する。残渣をCH2Cl2(２００ml)と水(２００ml)に分配する。有機層を乾燥(MgSO4)させ、フラッシュクロマトグラフィー(５％EtOAc／ヘキサン)に付し、透明油状物として５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸ニトロオキシブチルを得る。
【００９９】
実施例３５
５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸ナトリウム(７.３ｇ、２０.９mmol)をDMF(１００ml)に溶解し、２−メチル−２−ブロモプロピオン酸ベンジル(６.２ｇ、２４.２mmol)と５０°で９６時間処理する。反応混合物を室温に冷却し、高真空下(３５−５０mbar)、回転蒸発器で濃縮する。得られた油状物を水(２００ml)とEt2O(２００ml)に分配する。有機層を食塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、回転蒸発器で濃縮して明褐色油状物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０−１０％EtOAc／ヘキサン)により明赤色油状物を得る。そのエステル(１.５ｇ、３.０mmol)をEtOAc(１５０ml)に溶解し、１０％Pd/C(０.３ｇ)触媒で１時間水素化(５５psi)する。触媒をセライト(５００ml)を通した濾過により除去する。回転蒸発器での蒸発および続くヘキサンでの粉砕により、結晶状白色固体、m.p.１０４−１０８°として５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸１−カルボキシ−１−メチルエチルを得る。
【０１００】
実施例３６
５−メチル−２−(２'−フルオロ−６'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニル酢酸イソプロピル(２.９ｇ、８.４mmol)をメタンスルホン酸(２５ml)に溶解し、室温で８時間撹拌する。反応混合物をゆっくりビーカー中の２００mlの氷に添加する。氷が溶けた後、溶液を撹拌して白色固体を産生させ、それを濾過して単離する。固体を３５％EtOAcを溶出液として使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体、m.p.  １５５−１５６°として５−メチル−２−(２'−フルオロ−６'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニル酢酸を得る。
【０１０１】
出発物質は下記のように製造する：
２−ヨード−５−メチルフェニル酢酸(２０.０ｇ、７２mmol)および触媒量の９８％硫酸(０.２ml)をイソプロピルアルコール(２００ml)に溶解し、４８時間加熱還流する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残った油状物をEtOAc(５００ml)と飽和NaHCO3溶液(５００ml)に分配する。有機層を分配し、乾燥(MgSO4)させ、回転蒸発器で濃縮する。残った油状物をクーゲルロー(kugelrohr)装置で蒸留し、透明、無色の油状物を得、それを室温に放置することにより固化して２−ヨード−５−メチルフェニル酢酸イソプロピル、m.p.  ４８−５０°を得る。
【０１０２】
２−ヨード−５−メチルフェニル酢酸イソプロピル(１０.０ｇ、３１mmol)、２−アミノ−３−フルオロベンゾトリフルオリド(２０.０ｇ、１１１mmol)、銅粉末(１.１ｇ、１６mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(３.１ｇ、１６mmol)およびK2CO3(４.３ｇ、３１mmol)を一緒にキシレン(２００ml)中で撹拌する。反応混合物を４８時間加熱還流する。まだ僅かに暖かい間(４０°)に、褐色懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、それを次ぎにトルエン(１００ml)で濯ぐ。濾液を回転蒸発器で蒸発させ、次いで３−４％EtOAcのヘキサン溶液を溶出液として使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付す。生産物である５−メチル−２−(２'−フルオロ−６'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニル酢酸イソプロピルを薄黄色油状物として単離する。
【０１０３】
実施例３７
同様に、５−メチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニル酢酸、m.p.  １５７−１５８°を実施例３６に記載の方法により製造する。
【０１０４】
実施例３８
Ｎ−(２,３,５,６−テトラフルオロフェニル)−５−エチルオキシインドール(７２.６７ｇ；０.２３５mol)を少量のメタノール(１０％v/v；２５３ml)を含む水でスラリーにし、水酸化ナトリウム溶液(５０wt％；１６.１ml)を添加する。混合物を８０−８５°で２−４時間撹拌し、次いで環境温度に冷却する。反応溶液を減圧下(２５−３０mm)部分的に濃縮する。５０mlの溶媒の除去後、混合物を水(１５０ml)およびｔ−ブチルメチルエーテル(２５０ml)で希釈する。冷却した混合物を、温度を０−５°に保って水性HCl(１２.１Ｎ；１９.５ml)でpH６.５−７.０に酸性化する。水性層を廃棄し、有機層を水(２５０ml)で洗浄する。有機層を減圧下(２０−１００mm)濃縮しながら溶媒をトルエンに変える。より揮発性の成分が除去した後、バッチ容量を４００−４５０mlに合わせる。混合物を７０°に温め、浄化し、半分の容量に濃縮し、０°に冷却する。この温度で２時間撹拌後、生産物を集め、トルエン／ヘプタン(１０：９０；１００ml)で洗浄する。得られる固体を減圧下、５０−６０°で４−８時間乾燥させ、実施例１８の５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸を得る。
【０１０５】
出発物質を下記のように製造する：
４−エチルアニリン(２４２.３６ｇ；２.００mol)を乾燥テトラヒドロフラン(９００ml)に溶解する。n-BuLi(ヘキサン中２.５Ｍ、８００ml；２.００mol)の溶液を、冷却して反応温度を１５°以下に保ちながらＮ2下で添加する。１時間、１０°で撹拌後、そのままのペンタフルオロベンゼン(１６８.０６ｇ；１.００mol)を、混合物を冷却して温度を１０−２０°に保ちながら添加する。反応物を環境温度で１.５時間撹拌し、次いで水性HCl(６Ｎ；５００ml)を激しく撹拌し、冷却しながら、反応温度を３５°以下に保ってゆっくり添加する。停止させた反応物を環境温度で０.５−１８時間撹拌する。下部水性層を分離し、上部有機層を減圧下(３０−１５０mm)４分の１の容量に濃縮する。濃縮物をヘプタン(３００ml)で希釈し、水(３００ml)で抽出する。分離した上部有機層を２３０−４００メッシュシリカゲル(５０ｇ)上で撹拌し、濾過する。フィルターケーキをヘプタン(４回、５０ml)で洗浄する。合わせた濾液および洗浄液を減圧下(２０−３０mm)濃縮し、固体粗生産物を得る。この物質を熱ヘプタン(２００ml)から再結晶し、０°で回収する。この固体を冷ヘプタン(１００ml)で洗浄し、減圧下４０°で乾燥させて純粋なＮ−(２',３',５',６'−テトラフルオロフェニル)−４−エチルアニリンを得る。
【０１０６】
ジフェニルアミン誘導体(２３０.０ｇ；０.８５４mol：１.０等量)をクロロアセチルクロライド(１９２.９６ｇ；１.７０９mol；２.０等量)と１００−１１５°で２時間処理する(激しいHCl発生を加熱速度により調節する)。本混合物を環境温度に冷却し、次いで減圧下(１０−１２mm)元の容量の８０−９０％に濃縮する。１,２−ジクロロベンゼン(８０ml)を添加し、希釈混合物を減圧下(１０−１２mm)、GC分析(３０−４０ml蒸留)でクロロアセチルクロライドが見られなくなるまで濃縮し、粗Ｎ−(２',３',５',６'−テトラフルオロフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−エチルアニリンを溶液中に得る。
【０１０７】
無水AlCl3(１７０.８４ｇ；１.２８１mol；１.５等量)を１,２−ジクロロベンゼン(４８０ml)で、Ｎ2下、０°に冷却してスラリーにした。先の段階の粗生産物溶液(理論的に２９５.３４ｇ；０.８５４mol；１.０等量を含む)を激しく撹拌しながら、温度を６０°以下に保ちながらゆっくり添加する。EtAlCl2(トルエン中１.８Ｍ；７３３ml；１.３１９mol；１.７等量)を添加し、激しく撹拌している反応混合物を〜１６０°に加熱し、トルエン(１３５−１６０°)を大気圧で蒸留する。蒸留(〜６９０ml)の停止後、反応温度を１５５−１６５°に３.５−５時間保つ。混合物を環境温度に冷却し、次いで破壊氷(２.５kg)に、Ｎ2下激しく撹拌しながら注ぐ。反応容器を１,２−ジクロロベンゼン(５０ml)で濯ぐ。冷却した停止させた生産物スラリーを濾過し、フィルターケーキを連続して１０％１,２−ジクロロベンゼン／ヘプタン(１００ml)およびヘプタン(１００ml)で洗浄する。物質を減圧下、８０−９０°で１２−１６時間乾燥し、Ｎ−(２',３',５',６'−テトラフルオロフェニル)−５−エチルオキシインドールを得る。