(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３〜６のｐＫaを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む医薬製剤であって、５０％を超える該４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形である医薬製剤。
【請求項２】
腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテートイソフタレートから成る群より選択される請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
腸溶性ポリマーが、７８ｋＤａの分子量を有しｐＨ≧５で可溶性のＨＰＭＣＰ、８４ｋＤａの分子量を有しｐＨ≧５．５で可溶性のＨＰＭＣＰ、１３２ｋＤａの分子量を有しｐＨ≧５．５で可溶性のＨＰＭＣＰ、ｐＨ≧５．５で可溶性のＨＰＭＣＡＳ、ｐＨ≧６．０で可溶性のＨＰＭＣＡＳ、ｐＨ≧６．５で可溶性のＨＰＭＣＡＳ、フリーのカルボキシル基対エステル基の比率が約１：１でありｐＨ≧６で可溶性であるメタクリル酸コポリマー、およびフリーのカルボキシル基対エステル基の比率が約１：２でありｐＨ≧７で可溶性であるメタクリル酸コポリマーから成る群より選択される請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
腸溶性ポリマーが、１３２ｋＤａの分子量を有しｐＨ≧５．５で可溶性のＨＰＭＣＰ、ｐＨ≧５．５で可溶性のＨＰＭＣＡＳ、およびフリーのカルボキシル基対エステル基の比率が約１：１でｐＨ≧６で可溶性であるメタクリル酸コポリマーから成る群より選択される請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
腸溶性ポリマーが、１３２ｋＤａの分子量を有しｐＨ≧５．５で可溶性のＨＰＭＣＰである請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
１３２ｋＤａの分子量を有しｐＨ≧５．５で可溶性のＨＰＭＣＰである腸溶性ポリマーを含む固体分散体中に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む医薬製剤であって、５０％を超える該４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形である医薬製剤。
【請求項７】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド：腸溶性ポリマーの重量比が、１：０．２５〜１：１０である請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
固体分散体が湿潤剤を含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
医薬用量として、５ｍｇ〜１０００ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを、３〜６のｐＫaを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中に含み、ここにおいて、５０％を超える該４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形である、請求項１〜８のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、≧９８％または≧９９％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが、Ｒ鏡像異性体の形で与えられている請求項１〜９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
少なくとも３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、９５％または９９％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが非晶質の形である請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む、３〜６のｐＫaを有する腸溶性ポリマーの固体分散体であって、５０％を超える該４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている固体分散体。
【請求項１３】
腸溶性ポリマーが、請求項２〜５のいずれか１項に定義の通りである請求項１２に記載の固体分散体。
【請求項１４】
固体分散体が湿潤剤を含む請求項１２または請求項１３に記載の固体分散体。
【請求項１５】
≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、≧９８％または≧９９％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが、Ｒ鏡像異性体の形で与えられている請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項１６】
少なくとも３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、９５％または９９％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが非晶質の形である請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項１７】
３〜６のｐＫaを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの貯蔵安定性を増大させる方法であって、ここにおいて、少なくとも５０％の該４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが非晶質の形であり、５０％を超える４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形であるものの使用を含む方法。
【請求項１８】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド血漿濃度の患者間変動性の減少および／または４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの患者での生物学的利用能の増加を伴う４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む医薬製剤の製造方法であって、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む、３〜６のｐＫaを有する腸溶性ポリマーの固体分散体を形成することを含み、ここにおいて、５０％を超える該４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている方法。
【請求項１９】
製剤が、１日用量の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドとして与えられていて、５ｍｇ〜１０００ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド：腸溶性ポリマーの重量比が、１：０．２５〜１：１０である請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
固体分散体が湿潤剤を包含する請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、≧９８％または≧９９％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが、Ｒ鏡像異性体の形で与えられている請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、９５％または９９％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが非晶質の形である請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
患者の前立腺癌を処置するおよび／または前立腺癌の危険を減少させる薬剤の製造における、３〜６のｐＫaを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの使用であって、ここにおいて、５０％を超える該４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている使用。
【請求項２５】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドでの処置を必要としている患者のための、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド血漿濃度の患者間変動性が減少した薬剤の製造における、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む固体分散体中の３〜６のｐＫaを有する腸溶性ポリマーの使用であって、ここにおいて、５０％を超える該４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている使用。
【請求項２６】
３〜６のｐＫaを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む医薬製剤の製造における、５０％を超えるＲ鏡像異性体の形の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの使用。
【請求項２７】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの患者での生物学的利用能を増加させることおよび／または４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの血漿濃度の患者間変動性を減少させることに加えて、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの製剤中での貯蔵安定性を増大させるための、患者に投与可能な医薬製剤の製造における、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む固体分散体中の３〜６のｐＫaを有する腸溶性ポリマーの使用であって、ここにおいて、５０％を超える該４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている使用。
【請求項２８】
薬剤または医薬製剤が、１日用量の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドとして与えられていて、５ｍｇ〜１０００ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド：腸溶性ポリマーの重量比が、１：０．２５〜１：１０である請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】
固体分散体が湿潤剤を包含する請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、≧９８％または≧９９％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが、Ｒ鏡像異性体の形で与えられている請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
少なくとも３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、９５％または９９％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが非晶質の形である請求項２４〜３１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３３】
腸溶性ポリマーが、２０ｋＤａから２００ｋＤａの分子量を有するＨＰＭＣＰである請求項１に記載の製剤。
【請求項３４】
腸溶性ポリマーが、８０ｋＤａから１３０ｋＤａの分子量を有するＨＰＭＣＰである請求項１に記載の製剤。                                                                                
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーと、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドとを固体分散体中に含む医薬製剤であって、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている医薬製剤に関する。本発明は、更に、このような製剤によって与えられる４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの１日医薬用量に関する。更に、本発明は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの生物学的利用能を増加させるための；４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの血漿濃度の患者間変動性を減少させるための；または患者の前立腺癌を処置するおよび／または前立腺癌の危険を減少させるための、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む固体分散体中でのこのような腸溶性ポリマーの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
非ステロイド性抗アンドロゲンであるビカルタミド（bicalutamide）は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドのラセミ体であり、AstraZeneca 商品名ＣＡＳＯＤＥＸOで知られている。ＥＰ−１００１７２号は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド（ＥＰ−１００１７２号では４−シアノ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）アニリンと称される）を、実施例６の表に挙げられる８番目の化合物として開示している。該当する構造は、次の式Ｉで示される。
【０００３】
【化１】
0003639587.tif 000002
【０００４】
ビカルタミドは、前立腺癌と戦うのに用いることができる。抗アンドロゲンとしてのビカルタミドの性状および有用性は、B J A Furr et al., Urology, 1996, 47 (Suppl. 1A), 13−25, および G J C Kolvenbag et al., Urology, 1996, 47 (Suppl. 1A), 70−79 に概説されている。４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、異なったＲ−およびＳ鏡像異性体で存在しうる。Ｒ鏡像異性体は、（−）異性体であり、in vivo で薬理学的に活性な化合物である。これら鏡像異性体の更に詳細については、Tucker and Chesterton, J. Med. Chem. 31, pp 885−887 (1988) が参照される。
【０００５】
ラセミ体の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの化学合成は、ＵＳ４６３６５０５号に記載されているが、この開示は、本明細書中に援用される。Ｒ鏡像異性体は、ラセミ体からの鏡像異性体の分割または鏡像異性体の前駆体の分割により、キラル酸のジアステレオマーエステルの分別結晶またはクロマトグラフィー分離を用いて得ることができる。他の方法は、しかしながら、常套の鏡像異性体製造技術を用いて、当業者に明らかであろう。例えば、Ｒ鏡像異性体は、簡単な結晶化およびクロマトグラフィー分割によって製造することができる（例えば、Wilen and Lochmuller, “Tables of Resolving Agents”, J. Chromatography, 113, 283−302 (1975) および E L Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962) を参照されたい）。もう一つの方法は、キラルアミンを含むジアステレオマー塩の分別結晶による、カルボン酸前駆体３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸の分割を包含する。上に引用された Tucker and Chesterton の参考文献は、ラセミ体４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドからのＲ−およびＳ鏡像異性体のクロマトグラフィー分離を開示している。この方法は、このラセミ体のＲ−カンファノイルエステルのクロマトグラフィー分離、およびそれらのＲ−およびＳ鏡像異性体への加水分解および酸化を包含する。この開示は、本明細書中に具体的に援用されて、本発明において用いるための鏡像異性体を入手する方法の詳しい説明を提供する。
【０００６】
ビカルタミド（４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドラセミ体）は、通常の経口錠剤の形で（例えば、１５０ｍｇの１日単独療法用量で）男性の前立腺癌と戦うのに用いられる。患者へのビカルタミドの生物学的利用能は、ある程度までは、ＧＩ管内の薬物の、ＧＩ管内粘膜を越えた吸収に影響を与える溶解速度および溶解度によって決定される。一連の製剤についてのビカルタミドの相対的生物学的利用能は、ビカルタミド投与以後の経過時間に対する血漿ビカルタミド濃度のグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を決定することによって評価することができる。薬物の最適下限の溶解速度および溶解度の結果として、通常錠剤の投与後に達成可能な最大全身暴露は限定されており（１５０ｍｇを超える通常錠剤投与量でのような）、ビカルタミド生物学的利用能の著しい減少が存在する。これは、一部の患者に最適以下の処置効力をもたらすことがあり得る。更に、通常の錠剤を投与後に達成しうる最大全身性暴露は限られているので、１５０ｍｇを超過する通常の錠剤用量においては、ビカルタミド生物学的利用能が著しく減少する。３００ｍｇを超える通常の錠剤用量では、全身性暴露の著しいの増加はそれ以上達成され得ない。
【０００７】
患者間の薬物吸収変動性が減少する結果として、薬物の生物学的利用能を増加させることおよび／またはビカルタミド血漿濃度の患者間変動性を減少させることにより、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの治療的可能性を広げることは望ましいと考えられる。
【０００８】
このような生物学的利用能の増加は、通常の製剤で認められる同レベルの生物学的利用能に達するのに必要な４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの１日用量の減少を可能にするのに有用であり得る。
【０００９】
比較的高い生物学的利用能を達成することで生じ得る利点は、通常の製剤で現在処置されているよりも進行した段階の前立腺癌へと処置を広げる能力でもありうる。これは、例えば、転移性前立腺癌の患者を処置するのに、例えば、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを単独療法として（すなわち、ＬＨＲＨ類似療法または外科的去勢と組み合わせないで）用いて有用であり得る。
【００１０】
もう一つの利点として、ビカルタミド吸収の患者間変動性減少の結果として、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド血漿濃度の患者間変動性を減少させることも望ましいと考えられる。これは、その処置の予測可能性を増加させ且つ患者集団での処置の均一性を増加させると考えられる。
【００１１】
良好な貯蔵安定性を有する４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド製剤を提供することも望ましいと考えられる。
【００１２】
ＥＰ−０９８８８６３号は、可溶性の少ない薬物一般の生物学的利用能を増加させることに関する。４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドに具体的に取り組んでいるわけではない。開示される解決法は、水不溶性イオンポリマーと薬物との水不溶性複合体を含む製剤を提供することである。特定のクラスのポリマーを必要とするわけではなく、そのポリマーは、陽イオン性または陰イオン性であり得るが、約８０，０００Ｄを超える分子量および約５０℃に等しいまたはそれを超えるガラス転移温度を有する必要がある。
【００１３】
ＥＰ−１０２７８８６号もまた、可溶性の少ない薬物一般の生物学的利用能を増加させることに関する。ここでも、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドに具体的に取り組んでいるわけではない。開示される解決法は、低溶解度薬物とポリマーとを含む固体分散体製剤を提供することである。このポリマーは、５０％相対湿度で測定されるガラス転移温度が少なくとも１００℃である限り、多数の可能なポリマーのいずれかでよい。いくつかの腸溶性ポリマー（例えば、ＨＰ−５０TM、ＨＰ−５５TMおよびＨＰ−５５ＳTMグレード等のＨＰＭＣＰポリマー）は明らかに使用から除外されているが、これは５０％相対湿度における平衡でこれらポリマーのいずれもが十分な水を吸収しそれぞれのガラス転移温度が１００℃未満に降下すると説明されているからである。別の腸溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）も、単独で用いられる場合は除外される。
【００１４】
本発明は、ビカルタミド（ラセミ体の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド）の治療的可能性を上に考察されるように増加させることにより、通常のビカルタミド製剤に改良を加えることを目指している。
【００１５】
本発明は、増大した貯蔵安定性を有する４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド製剤を提供することを目指している。
【００１６】
発明の要旨
本発明は、患者への投与用の医薬製剤であって、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含み、ここにおいて、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている製剤を提供することにより、この目的を果たす。このような腸溶性ポリマーの１種類または混合物を用いることができると考えられる。
【００１７】
本発明は、更に、患者の前立腺癌を処置するおよび／または前立腺癌の危険を減少させるために患者に投与可能な４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの１日医薬用量であって、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中に５〜１０００ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含み、ここにおいて、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている用量を提供する。一つの態様において、この用量は２５〜６００ｍｇである。
【００１８】
本発明の更に別の側面は、
（ａ）４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの患者での生物学的利用能を増加させる；または
（ｂ）患者の前立腺癌を処置するおよび／または前立腺癌の危険を減少させる
ための、患者に粘膜投与可能な薬剤の製造における、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む固体分散体中の３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーの使用であって、ここにおいて、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている、使用に関する。下記に述べるように、前立腺癌の危険を減少させる、とは前立腺癌再発の危険を減少させることをも含む。
【００１９】
更に、本発明は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド血漿濃度の患者間変動性を減少させるための、患者に粘膜投与可能な薬剤の製造における、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む固体分散体中の３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーの使用であって、ここにおいて、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている、使用に関する。
【００２０】
更に、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの製剤中での貯蔵安定性を増大させるための医薬製剤の製造における、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む固体分散体中の３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーの使用であって、ここにおいて、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている、使用に関する。
【００２１】
本発明のもう一つの側面は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの患者での生物学的利用能を増加させることおよび／または４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの血漿濃度の患者間変動性を減少させることに加えて、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの製剤中での貯蔵安定性を増大させるための、患者に粘膜投与可能な医薬製剤の製造における、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む固体分散体中の３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーの使用であって、ここにおいて、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている、使用に関する。
【００２２】
発明の詳細な記述
本発明者は、上述の目的の少なくとも一つを満たす可能性のある手段として固体分散体製剤を研究することを選択している。４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの治療的可能性を増加させる目的に関して、本発明者は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの生物学的利用能の増加および４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの血漿濃度の患者間変動性の減少の一方または両方を達成することによって治療的可能性を増加させようとした。
【００２３】
先行技術は、薬物の生物学的利用能を概して増加させるために、固体分散体についてきわめて広範囲の可能性のあるポリマーを示している。本発明者は、ここで、驚くべきことに、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの治療的可能性が、具体的には、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドであって、その５０％より多くがＲ鏡像異性体の形で与えられている４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを製剤化することによって、増加させ得ることを発見した。下の非制限実施例の項が示すように、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの治療的可能性のこのような増加は、他のポリマーでは達成されない。
【００２４】
したがって、本発明の一つの側面により、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む医薬製剤であって、５０％を超える４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形である医薬製剤を提供する。
【００２５】
医薬錠剤、カプセル剤、および圧縮されて錠剤にされるまたはカプセル剤に充填するのに用いられる顆粒剤をコーティングするのに、様々の材料が通常用いられてきている。６０種類を超える腸溶コーティング材料を概説している、Schroeter, L C, Coating of Tablets, Capsules and Pills, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 13th ed., 1965, p. 604 が参照される。これらには、腸管内での浸食に頼るコーティング材料（例えば、カルナウバロウ、ステアリン酸およびパラフィン）、および胃液の分解作用に耐え且つ腸管内で崩壊するように設計されている腸溶性ポリマーが含まれる。したがって、腸溶性ポリマーは、定義上、ｐＨ感受性であり、イオン化しうる酸基を有する。これら酸基はイオン化されていないので、水への可溶性が少ない。イオン化およびそれによって増加した溶解性は、腸管内で生じるので、これらポリマーは、胃液の低ｐＨ環境（ｐＨ１〜３．５）で実質的に不溶性であるが、腸液のｐＨでは速やかに溶解するので、その剤形が十二指腸に注ぐにつれて、ｐＨの劇的変化が起こり、酸基のイオン化および増加した溶解性をもたらす。本発明において用いられる具体的な腸溶性ポリマーは、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーである。一つの例で、この範囲の下限は３．５、４または４．５である。一つの例で、この範囲の上限は５または５．５である。
【００２６】
当業者が承知しているように、Henderson−Hasselbach 式を用いて、次の式によってｐＫａを決定することができる。
ｐＫａ＝ｐＨ−ｌｏｇ（非イオン化ポリマー濃度÷イオン化ポリマー濃度）
ｐＫａより２単位低いｐＨでは、酸基のほぼ１％のみがイオン化しているであろうし、ポリマーは胃液ではほとんど溶解しないであろう。ｐＨが増加するにつれて、イオン化酸基のパーセンテージが増加し、ｐＨがｐＫａを２単位超えた場合にはイオン化基のパーセンテージがほぼ１００％であるので、ポリマーは腸では可溶性であろう。
【００２７】
一つの態様において、腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテートイソフタレートより選択される。
【００２８】
「ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマー」またはＨＰＭＣＰという用語の使用は、同じ基本構造特徴を共有し且つヒプロメロースフタレート（hypromellose phthalate）；メチルヒドロキシプロピルセルロシフタラス（metylhydroxypropylcellulosi pthalas）；セルロース、１，２−ベンゼンジカルボン酸水素，２−ヒドロキシプロピルメチル；並びに商業的に入手可能なポリマーＨＰ−５５TM、ＨＰ−５５ＳTMおよびＨＰ−５０TM（Shin−Etsu Chemical Industry Co., Ltd., Japan または指定卸売業者から入手可能）のようなポリマーを含むポリマー群を分類するために、当業者に知られている。
【００２９】
好ましくは、このヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマーは、２０ｋＤａ〜２００ｋＤａ、例えば、８０ｋＤａ〜１３０ｋＤａの分子量（Ｍｗ）を有する。一つの態様において、このＭｗは、１５０ｋＤａ未満または１００ｋＤａ未満である。ＨＰ−５０、ＨＰ−５５およびＨＰ−５５Ｓは、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの例である。ＨＰ−５５は、８４ｋＤａのＭｗを有する。ＨＰ−５５Ｓは、１３２ｋＤａのＭｗを有する。ＨＰ−５０は、７８ｋＤａのＭｗを有する。ＨＰ−５０は、ｐＨ≧５で可溶性であるが、ＨＰ−５５およびＨＰ−５５Ｓは、ｐＨ≧５．５で可溶性である。一つの態様において、ビカルタミドは、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５およびＨＰ−５５Ｓより選択される少なくとも１種類のポリマーを含む固体分散体中である。したがって、２種類またはそれを超えるこれらＨＰＭＣＰポリマーの混合物を用いることができると考えられる。
【００３０】
ＨＰＭＣＡＳ（商品名：ＡＱＯＡＴ，Shin−Etsu Chemical Industry Co., Ltd., Japan または指定卸売業者から入手可能）は、次のグレード、すなわち、ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＭＦ、ＡＳ−ＨＦ、ＡＳ−ＬＧ、ＡＳ−ＭＧおよびＡＳ−ＨＧで入手可能である。ＡＳ−Ｌグレードは、ｐＨ≧５．５で可溶性であり、ＡＳ−Ｍグレードは、ｐＨ≧６．０で可溶性であり、そしてＡＳ−Ｈグレードは、ｐＨ≧６．５で可溶性である。一つの態様において、ビカルタミドは、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｌ、ＡＳ−Ｍ、ＡＳ−Ｈより選択される少なくとも１種類のポリマーを含む固体分散体中である。したがって、２種類またはそれを超えるこれらＨＰＭＣＡＳポリマーの混合物を用いることができると考えられる。
【００３１】
メタクリル酸コポリマーは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの十分に重合したコポリマーである。グレードＡ（商品名：ＥＵＤＲＡＧＩＴTM  Ｌ１００，Rohm Pharma または指定卸売業者から入手可能）およびグレードＢ（商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴTM  Ｓ１００）が入手可能である。これらグレードは、フリーのカルボキシル基対エステル基の比率が異なり、したがって、溶解度プロフィールが異なる。タイプＡは、約１：１の比率を有し、ｐＨ≧６で可溶性である。タイプＢは、約１：２の比率を有し、ｐＨ≧７で可溶性である。もう一つのグレード（ＥＵＤＲＡＧＩＴTM  Ｌ３０Ｄ−５５）は、ｐＨ≧５．５で可溶性である。一つの態様において、ビカルタミドは、少なくとも１種類のメタクリル酸コポリマーを含む固体分散体中にある。したがって、２種類またはそれを超えるこれらポリマー（例えば、グレードＡおよびＢ）の混合物を用いることができると考えられる。
【００３２】
ＰＶＡＰは、ｐＨ≧５で可溶性であり、Colorcon Inc または指定卸売業者から入手可能である。
ＣＡＰ（粉末製品ＡＱＵＡＴＥＲＩＣTMの一部分として、FMC Corporation から入手可能）は、ｐＨ≧６．５で溶解する。
【００３３】
ＣＡＴは、Eastman Fine chemicals, Zurich, Switzerland から入手可能である。
一つの態様において、ＨＰ−５５Ｓ腸溶性ポリマーを含む固体分散体中に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む医薬製剤であって、５０％を超える４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形である医薬製剤を提供する。
【００３４】
「固体分散体」という用語は、当該技術分野において周知の用語であり、これは、慣用的な溶融（融合）法、溶媒法または溶融溶媒法によって製造される、固体状態での不活性担体またはマトリックス中の１種類またはそれを超える活性成分の分散を意味する。このタイプのアプローチを記載するのにも用いられるこれら用語は、固溶体、コエバポレートおよび共沈殿物である（W.L. Chiou and S. Riegelman, "Applications of Solid Dispersion Systems", J. Pharm. Sci. 60:1281−1302, 1971）。一つの態様において、この分散は、溶融押出によって製造される。
【００３５】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド：腸溶性ポリマーの好ましい重量比は、１：０．２５〜１：１０である。より好ましくは、この範囲の下限は、１：０．５、１：０．７５または１：１である。好ましくは、この範囲の上限は、１：＜３、１：３または１：５である。比率範囲の例は、１：１〜１：３または１：０．２５〜１：＜３である。
【００３６】
本発明の一つの側面は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの医薬用量であって、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中に２５〜６００ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含み、ここにおいて、５０％を超える４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形である医薬用量を提供する。もう一つは、患者の前立腺癌を処置するおよび／または前立腺癌の危険を減少させるために患者に投与可能な４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの１日（１日１回の）医薬用量であって、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中に２５〜６００ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含み、＞５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている用量を提供する。好ましくは、この用量は、１０００ｍｇ、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、４００ｍｇ、３００ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、７５ｍｇまたは５０ｍｇの上限の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む。他の範囲の例には、５〜１０００ｍｇ、２５〜６００ｍｇおよび２５〜４５０ｍｇが含まれる。一つの例において、この用量は、４５０ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む。
【００３７】
１日用量、すなわち、１日１回の用量は、好ましくは、単一単位形式で、例えば、錠剤またはカプセル剤で与えられる。しかしながら、多数用量単位（すなわち、１個、２個、３個等）も包含される。
【００３８】
追加の賦形剤が、この製剤または用量中に包含されていてもよい。例えば、この製剤または用量は、１種類またはそれを超える充填剤、結合剤、崩壊剤および／または滑沢剤を含んでよい。適当な充填剤には、例えば、ラクトース、糖、デンプン、化工デンプン、マンニトール、ソルビトール、無機塩類、セルロース誘導体（例えば、微結晶性セルロース、セルロース）、硫酸カルシウム、キシリトールおよびラクチトールが含まれる。
【００３９】
適当な結合剤には、例えば、ポリビニルピロリドン、ラクトース、デンプン、化工デンプン、糖類、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアーゴム、ペクチン、ロウ結合剤、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン（copolyvidone）、ゼラチンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。
【００４０】
適当な崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリコラート、トウモロコシデンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。
【００４１】
適当な滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコールおよびフマル酸ステアリルナトリウムが含まれる。
【００４２】
加えることができる追加の慣用的な賦形剤には、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、シリカフローコンディショナー、付着防止剤または滑剤（glidants）が含まれる。
用いることができる他の適当な充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および追加の賦形剤は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Edition 1986; Pharmaceutical Dosage Forms 1998; Modern Pharmaceutics, 3rd Edition 1995; Remington's Pharmaceutical Sciences 20th Edition 2000 に記載されている。
【００４３】
好ましくは、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、固体分散体の１〜８０重量％、好ましくは、１〜５０重量％（より好ましくは、２〜２５重量％または２〜１５重量％）の量で存在するであろう。
【００４４】
好ましくは、１種類またはそれを超える充填剤は、製剤または用量の１〜７０重量％の量で存在するであろう。
好ましくは、１種類またはそれを超える結合剤は、製剤または用量の２〜４０重量％の量で存在するであろう。
【００４５】
好ましくは、１種類またはそれを超える崩壊剤は、製剤または用量の０．５重量％〜２５重量％、特に、４〜１０重量％の量で存在するであろう。
特定の賦形剤が、結合剤としても充填剤としても、または結合剤、充填剤および崩壊剤として作用しうるということは理解されるであろう。典型的には、充填剤、結合剤および崩壊剤の組合せ量は、例えば、製剤または用量の１〜９０重量％を構成する。
【００４６】
好ましくは、１種類またはそれを超える滑沢剤は、製剤または用量の０．２５〜５重量％、特に、１〜２重量％の量で存在するであろう。
好ましくは、１種類またはそれを超える湿潤剤は、固体分散体中に、その固体分散体の０．１〜５重量％（より好ましくは、１〜２重量％）の量で存在するであろう。湿潤剤の存在は、本発明で達せられる治療的可能性の増加を更に増大させる。適当な湿潤剤の例には、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）；ドキュセートカルシウム；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベート２０、４０、６０および８０；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、Cremophor ＲＨ４０TM；およびポロキサマー（poloxamers）が含まれる。
【００４７】
固体分散体を製造する方法は、当該技術分野において知られているが、典型的には、共通溶媒中に薬物およびポリマーを溶解させ、その溶媒を蒸発させる工程を含む。この溶媒は、用いられるポリマーおよび製造方法にしたがって常套的に選択されうる。溶媒の例は、アセトン、アセトン／ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン、アセトン／水、アセトン／エタノール、ジクロロメタン／エタノールまたはエタノール／水である。ＨＰ−５０については、例えば、最後の４種類の溶媒を用いることができる。ＨＰＭＣＡＳについては、例えば、アセトン、メタノール、エタノール／水および塩化メチレン／エタノールを用いることができる。メタクリル酸コポリマーについては、イソプロピルアルコールを用いることができる。ポリ酢酸フタル酸ビニルについては、例えば、メタノール、エタノール、アセトン／メタノール、アセトン／エタノールおよびメタノール／塩化メチレンを用いることができる。ＣＡＰについては、例えば、エーテル／アルコール、ケトン（例えば、アセトン）、エステルおよび環状エーテルを用いることができる。溶媒を蒸発する方法には、回転蒸発、噴霧乾燥、凍結乾燥および薄層蒸発が含まれる。溶媒調節沈殿、ｐＨ調節沈殿、噴霧凝固および超臨界流体技術のような他の技法を用いてよい。
【００４８】
固体分散体に関しては、本発明者は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの一部分が、用いられるポリマー中に溶解するかもしれない可能性を除外していないが、もしあれば、その正確な割合は、選択される具体的な腸溶性ポリマー（１種類または複数の）に依存するであろう。
【００４９】
製剤または用量の一つの態様において、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、≧９８％または≧９９％またはだいその程度の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、Ｒ鏡像異性体の形で与えられている。好ましい態様において、１００％または実質的に１００％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、Ｒ鏡像異性体の形で与えられている。「実質的に１００％」により、本発明者は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが純粋なＲ鏡像異性体として与えられていること、または微量の（＜１％）Ｓ鏡像異性体が存在することを意味する。下の実験の項が示すように、本発明におけるＲ鏡像異性体の優位性により、十分な貯蔵安定性および増大した治療的可能性を有する４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド製剤が供給されるものである。
【００５０】
本発明の製剤において、少なくとも若干の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、腸溶性ポリマーを含む固体分散体中に非晶質の形で存在してよい。非晶質の形の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの供給は、それが、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの溶解度および溶解速度を更に増加させ、それによって、本発明で達せられる治療的可能性の増加を促すので、更に好都合である。薬物が非晶質で存在するか否かは、慣用的な熱分析またはＸ線回折によって決定することができる。一つの態様において、製剤中の少なくとも２５％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、非晶質の形で存在する。より好ましくは、この量は、少なくとも３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、９５％または９９％である。最も好ましい態様は、製剤中の１００％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが非晶質の形である場合である。
【００５１】
本発明のもう一つの側面において、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーの固体分散体であって、５０％を超える４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている固体分散体を提供する。
【００５２】
これら製剤および用量は、粘膜投与可能である、すなわち、粘膜を超えた吸収のために粘膜に投与可能である。この目的に適した投与経路には、吸入による投与、更には、経口、鼻腔内および直腸投与が含まれる。経口投与が特に好ましい。錠剤または他の形の製剤は、投与経路にしたがって当業者に選択されると考えられる。
【００５３】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、この化合物が患者のアンドロゲン活性を阻止するという点で、抗アンドロゲン作用を提供するのに有用である。抗アンドロゲン作用は、癌、例えば、前立腺癌を処置するのに有用である。具体的な例は、進行した前立腺癌および早期前立腺癌である。抗アンドロゲン作用は、患者の前立腺癌発症または再発（例えば、患者の治癒を目指した前立腺切除術または放射線療法後等）の危険を減少させるための予防に有用であり得る。これは、前立腺癌に遺伝的に素因がある男性に特に有用であり得る。前立腺癌に罹る危険にしたがって、例えば、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）のような特定の血中タンパク質の経時測定値および家族歴の評価によって患者を分類する慣用法が利用可能である。抗アンドロゲン作用についての他の使用は、前立腺の非悪性疾患（例えば、良性前立腺過形成または肥大）、精巣中毒症（testotoxicosis）、男性型多毛症およびアクネの処置である。これらの状態は、前立腺癌と関連して、本明細書中において、前立腺障害として論及されるであろう。
【００５４】
患者は、ヒト男性、例えば、成人であり得るが、他の哺乳動物の処置も考えられる。
したがって、本発明のもう一つの側面により、患者の前立腺癌を処置するおよび／または前立腺癌の危険を減少させる方法であって、それを必要としている患者に、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む医薬製剤を投与することを含み、ここにおいて、５０％を超える４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形である方法を提供する。
【００５５】
本発明のもう一つの側面により、患者の前立腺癌を処置するおよび／または前立腺癌の危険を減少させる方法であって、それを必要としている患者に、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの医薬用量であって、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中に５〜１０００ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む用量を投与することを含み、ここにおいて、５０％を超える４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている方法を提供する。
【００５６】
前立腺癌のこれら処置方法は各々、概して、前立腺障害にも用いることができる。
本発明の更に別の側面には、次が含まれる。
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの患者での生物学的利用能を増加させる方法であって、その患者への、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの有効量の投与を含み、ここにおいて、５０％を超える４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形である方法。本発明のこの側面の一つの態様において、少なくとも５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、固体分散体中に非晶質の形で存在している。
【００５７】
３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの貯蔵安定性を増大させる方法であって、ここにおいて、少なくとも５０％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドが非晶質の形であり、５０％を超える４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形であるものの使用を含む方法。
【００５８】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド血漿濃度の患者間変動性の減少および／または４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの患者での生物学的利用能の増加を伴う、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む医薬製剤の製造方法であって、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーの固体分散体を形成することを含み、ここにおいて、５０％を超える４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている方法。
【００５９】
患者の前立腺癌を処置するおよび／または前立腺癌の危険を減少させる薬剤の製造における、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの使用であって、ここにおいて、５０％を超える４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている使用。
【００６０】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドでの処置を必要としている患者のための、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド血漿濃度の患者間変動性が減少した薬剤の製造における、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む固体分散体中の３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーの使用であって、ここにおいて、５０％を超える４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている使用。
【００６１】
３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む医薬製剤の製造における、５０％を超えるＲ鏡像異性体の形の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの使用。
【００６２】
４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの患者での生物学的利用能を増加させることおよび／または４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの血漿濃度の患者間変動性を減少させることに加えて、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの製剤中での貯蔵安定性を増大させるための、患者に粘膜投与可能な医薬製剤の製造における、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを含む固体分散体中の３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーの使用であって、ここにおいて、５０％を超える４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドがＲ鏡像異性体の形で与えられている使用。
【００６３】
本発明を、次の非制限実施例に関して更に記載する。
実験
Ａ：比較例
次の実施例は、本発明によらないが、本発明による実施例の解釈に適当な内容を与えるために包含される（Ｂの項を参照されたい）。
【００６４】
種々の固体分散体製剤の in vitro 評価
本発明者は、３〜６の範囲のｐＫａを有する代表的腸溶性ポリマー（この場合、ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５Ｓ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００およびＨＰＭＣＡＳ  ＡＱＯＡＴ  ＬＧ）を含むビカルタミド（ラセミ体４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド）の固体分散体を製剤化し、そしてこれらを、通常のビカルタミド錠剤製剤に対して、そして更に、（代表的腸溶性ポリマーとしてＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５Ｓ用いて）ビカルタミドを含む数種類の異なった非腸溶性ポリマー（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４０００、ＰＬＡ：ＰＥＧ［２ｋＤａ：２ｋＤａ］（ポリラクチド：メトキシポリエチレングリコール［２ｋＤａ：２ｋＤａ］）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴTM  ６０６およびＭＥＴＯＬＯＳＥ  ６０ＳＨ  ５０ｃｐ）を用いた固体分散体に対して比較した。各々の製剤は、１：５のビカルタミド：ポリマー重量比を有した。これら製剤を、治療的可能性の改善について、in vitro 溶解試験を用いて評価した。
【００６５】
様々のビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓ重量比を有する固体分散体の性能も評価した。
固体分散体製剤の製造
１：５のビカルタミド：ポリマー重量比を有する固体分散体を次のように製造した。
【００６６】
０．５ｇのビカルタミドおよび２．５ｇのポリマーを、２５０ｍｌの丸底フラスコ中に直接秤量し、８０ｍｌのアセトン：ジクロロメタン（３：１）中に溶解させた。その溶媒をロータリーエバポレーターでまたは噴霧乾燥によって除去した。この製剤を真空オーブン中に入れ、高真空下において４０℃で２４時間乾燥させた。
【００６７】
製剤をフラスコから回収し、Fritsch ミルを用いて乾燥粉砕した。次に、製剤を高真空下において４０℃で更に２４時間乾燥させた。
１：５以外の比率を有する製剤を製造するには、プロセス中の重量および容量が上記のものに比例するように調整すべきである。
【００６８】
in vitro 溶解試験
（ａ）腸溶性ポリマーを含む固体分散体対非腸溶性ポリマーを含む固体分散体
これら製剤を、ゼラチン硬カプセル中に秤量し（５０ｍｇ薬物相当量）、９００ｍｌ媒質［０．２５％ドデシル硫酸ナトリウム溶液かまたはｐＨ６．５緩衝液］中に３７℃で１時間溶解させた（櫂型撹拌機速度７５ｒｐｍ）。次に、５ｍｌ試料を、５分、１０分、２０分、３０分、４５分および６０分にプラスチックシリンジで取り出した。各試料を周囲温度で１５分間遠心分離（１４，０００ｒｐｍ）後、次の条件を用いたＨＰＬＣ分析によって分析した。
【００６９】
溶離剤：５８％ＡＣＮ／４２％水／０．２％ギ酸
カラム：１５ｃｍ Luna ５ｕｍ，３ｍｍ内径カラム（ガード付き）
検出波長：２７０ｎｍ
流速：１ｍｌ／分
温度：周囲温度
注入：１０ｕｌ
保持時間：約２分
図１および図２は、各種固体分散体で行われた in vitro 溶解試験の結果を示す。図１が示すように、溶液中１００％のビカルタミドは、ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５Ｓ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００およびＨＰＭＣＡＳ  ＡＱＯＡＴ  ＬＧ固体分散体で得られ、６０分試験の間中、過飽和が維持された（すなわち、薬物沈殿は認められなかった）が、これは、通常の錠剤にまさる顕著な改良である。これを、通常の錠剤製剤にまさる改良が全くみられなかったＰＬＡ：ＰＥＧ固体分散体についての結果（図２）に対して比較されたい。ＰＥＧ４０００固体分散体も腸溶性ポリマーを用いた製剤よりはるかに劣っていて（図２）、溶液中４０％をごく僅か超えるビカルタミドにしか達しなかった。更に、図２に言及すると、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ６０ＳＨ  ５０ｃｐおよびＨＰＭＣ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ  ６０６を含む固体分散体は、溶液中約５８％および７０％のビカルタミドに達しただけであったことが示される。
【００７０】
（ｂ）様々なビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓ比を有する固体分散体
固体分散体を、ビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓ重量比＝１：１、１：２、１：３、１：４および１：５で製造した。これらを in vitro 溶解試験で調べ、結果を図３に示す。比較のために、通常のビカルタミド錠剤製剤も含まれた。
【００７１】
図３が示すように、ＨＰ−５５Ｓを含む全ての製剤について、１００％ビカルタミド溶液が達成され、６０分試験の間中、過飽和が維持された。これら結果は、通常製剤で達成された結果より優れていた。
【００７２】
in vivo 評価
経口用量のビカルタミドを、絶食したイヌに投与した（４５０ｍｇ薬物相当量）（ｎ＝６）。投与された製剤は、通常のＣＡＳＯＤＥＸTM錠剤および１：３［ビカルタミド：ＨＰ５５Ｓ］固体分散体であった。この固体分散体は、前記のように製造したが、しかしながら、溶媒は、ロータリーエバポレーションとは異なり、噴霧乾燥によって除去した。各経口用量後に水２０ｍｌを与えた。血液試料は、投与前および投与後１、２、３、４、６、８、１２、１８、２４、３０、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８時間に採取した。これら試料を３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、血漿を普通の血液試験管中に取り出し、分析するまで−２０℃で貯蔵した。試料は、適当な抽出法後、ＬＣ−ＭＳを用いて分析した。
【００７３】
薬物動態学的パラメーターの要旨
【００７４】
【表１】
0003639587.tif 000003
【００７５】
これらデータ、並びに図４は、ビカルタミドの生物学的利用能が、腸溶ＨＰ−５５Ｓポリマーを用いた固体分散体で、より大きいことを示している。実際に、ＡＵＣ測定値は、ＨＰ−５５Ｓ固体分散体の数値が通常の錠剤製剤のほぼ３倍であることを示している。更に、ＨＰ−５５Ｓ固体分散体のＣｍａｘは、通常の錠剤製剤のほぼ３倍である。更に、ビカルタミド血漿レベルの対象間変動性は、ＨＰ−５５Ｓ固体分散体について、通常の錠剤製剤より低い（変動性／総ＡＵＣについては、ＨＰ−５５Ｓ固体分散体の３０９／１５０４μｇ／時／ｍｌの数値を、通常の錠剤製剤の４０５／５００μｇ／時／ｍｌの数値に対して比較されたい）。通常の錠剤製剤と比べて本発明の製剤は同様の改良点を示す。
【００７６】
Ｂ：本発明による実施例
Ｒ鏡像異性体によって与えられる治療的可能性の増大
（ｉ）１：３比において
Ｒ−４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド（１００％のＲ鏡像異性体）：ＨＰ−５５Ｓ腸溶性ポリマー重量比が１：３の固体分散体を製造した。製造は噴霧乾燥法によった。第二の固体分散体も噴霧乾燥法によって製造したが、この固体分散体は、ビカルタミド（すなわち、ラセミ体の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド）：ＨＰ５５Ｓ重量比が１：３であった。
【００７７】
in vitro 溶解試験
この試験は、上のプロトコールにしたがって行った。図５は、これら２種類の製剤および通常の５０ｍｇビカルタミド錠剤製剤について、時間に対する放出された４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの累積％の比較を示す。図５が示すように、１００％のＲ鏡像異性体を有する本発明の固体分散体は、通常の製剤と比較して増大した薬物放出を示した。この増大は、ビカルタミド固体分散体によって得られるものと同様であった。
【００７８】
（ii）１：１比において
双方の製剤の薬物：ＨＰ５５Ｓ比を１：１に変更したこと以外は、（ｉ）の部分のプロトコールにしたがった。
【００７９】
in vitro 溶解試験
この試験は、上のプロトコールにしたがって行った。図６は、１：１比を有するこれら２種類の製剤についての、時間に対する放出された４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの累積％の比較を示す。ここでも、双方の固体分散体製剤は、通常の製剤と比較して増大した薬物放出を示した。実際に、本発明の製剤は、溶液中１００％の薬物に達し、６０分試験の間中、過飽和が維持された（すなわち、薬物の沈殿は認められなかった）。
【００８０】
Ｒ鏡像異性体によって与えられる貯蔵安定性の増大
固体分散体製剤を、上のＢ（ｉ）部分の場合（すなわち、薬物：ＨＰ５５Ｓ比が１：３）と同様に製造した。
【００８１】
製剤の貯蔵安定性は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）によって次のように評価した。製剤を琥珀色密封ガラスビン中に入れ、次の条件、すなわち、４℃、２５℃／６０％ＲＨ、５０℃および４０℃／７５％ＲＨ（ＲＨ，相対湿度）で３ヶ月間貯蔵した。３ヶ月後、それら試料を取り出し、ＸＲＤ（Ｘ線回折）によって分析して、結晶化度の有無を決定した。これら結果を次の表に示す。
【００８２】
【表２】
0003639587.tif 000004
【００８３】
結果が示すように、本発明による製剤をいずれの条件下で貯蔵した場合も、３ヶ月後に結晶化度は検出されなかったので、この製剤の優れた安定性が示された。しかしながら、ビカルタミド（Ｒ／Ｓ−）製剤では、結晶化度が認められたことからも示されるように、安定性が少なかった。４０℃／７５％ＲＨで貯蔵されたＲ／Ｓ試料中には結晶化度が認められたが、このことは３ヶ月貯蔵後の試験におけるこの製剤の溶解性能の減少に対応していた。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】図１  ビカルタミド（すなわち、ラセミ体の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド）の、腸溶性ポリマーを含む様々の固体分散体製剤（９００ｍｌの媒質中に５０ｍｇのビカルタミド）からの溶解。
【００８５】
記号解：
丸印−通常のビカルタミド錠剤製剤
破線−ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５Ｓ
菱形−ＥＵＤＲＡＧＩＴTM  Ｌ１００
四角−ＨＰＭＣＡＳ  ＡＱＯＡＴTM  ＬＧ
【図２】図２  腸溶性または非腸溶性ポリマーを含む様々の固体分散体製剤（９００ｍｌの媒質中に５０ｍｇのビカルタミド）からのビカルタミドの溶解。
【００８６】
記号解：
菱形−ＨＰＭＣ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴTM  ６０６
四角−ＭＥＴＯＬＯＳＥTM  ６０ＳＨ  ５０ｃｐ
三角−ＰＥＧ４０００
×印−ＰＬＡ：ＰＥＧ［２ｋＤａ：２ｋＤａ］
破線−ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５Ｓ
丸印−通常のビカルタミド錠剤製剤
【図３】図３  様々の重量比でＨＰ−５５Ｓと一緒にビカルタミドを含む固体分散体製剤（９００ｍｌの媒質中に５０ｍｇのビカルタミド）からのビカルタミドの溶解。
【００８７】
記号解：
次の比率は、ビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓの重量比に関する。
菱形−１：５
四角−１：４
三角−１：３
×印−１：２
丸印−１：１
破線−通常のビカルタミド錠剤製剤。
【図４】図４  ビカルタミド製剤のイヌへの投与（ｎ＝６，４５０ｍｇのビカルタミド用量）後の血漿プロフィール。垂直バーは変動性を示す。
【００８８】
記号解：
実線−重量で１：３のビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓの固体分散体
破線−通常のビカルタミド錠剤製剤。
【図５】図５  固体分散体製剤（９００ｍｌの媒質中に５０ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド，１：３の薬物：ポリマー比）からのビカルタミド（すなわち、ラセミ体の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド）および光学的に純粋なＲ−４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの溶解。
【００８９】
記号解：
三角−通常のビカルタミド錠剤製剤
菱形−ビカルタミド固体分散体
四角−Ｒ−４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド固体分散体
【図６】図６  固体分散体製剤（９００ｍｌの媒質中に５０ｍｇの４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド，１：１の薬物：ポリマー比）からのビカルタミド（すなわち、ラセミ体の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド）および光学的に純粋なＲ−４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの溶解。
【００９０】
記号解：
三角−通常のビカルタミド錠剤製剤
菱形−ビカルタミド固体分散体
四角−Ｒ−４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド固体分散体
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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