(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0003704149.tif 000012
〔式中、
Ｘは酸素であり；
Ｙは（CR′R″）nであり、ここでｎは１〜４の整数であり、そしてR′およびR″は相互に独立して、水素、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアシルオキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、テトラヒドロナフチルおよび１−または２−アダマンチルからなる群から選ばれるシクロアルキル、フェニルであり、または、R′とR″は一緒になってスピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロペンチルおよびスピロシクロヘキシルからなる群から選ばれるスピロシクロアルキルまたはカルボニルを形成する；
Ｒは水素、炭素原子１〜８個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルまたはベンジルであり；
R1およびR2は相互に独立して、
(a)フェニルまたはフェノキシ、ただしこれら各々は未置換であるか、または、
フェニル、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝鎖のアルキル基、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、
フェノキシ、
ヒドロキシ、
フッ素、
塩素、
臭素、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
-COOH、
-COOアルキル、ただし、アルキルは炭素原子１〜４個を有し、直鎖または分枝鎖であり、
-(CH2)pNR3R4、ただし、ｐは０または１であり、そしてR3およびR4の各々は水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基から選択される
から選択される置換基１〜５個で置換されている；
(b)１−または２−ナフチル、ただし未置換であるか、または、
フェニル、
炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、
ヒドロキシ、
フェノキシ、
フッ素、
塩素、
臭素、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
-COOH、
-COOアルキル、ただし、アルキルは炭素原子１〜４個を有し、直鎖または分枝鎖であり、
-(CH2)pNR3R4、ただしｐ、R3およびR4は上記した意味を有する
から選択される置換基１〜３個で置換されている；
(c)ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、ベンズヒドリル、2,2−ジフェニルエチル、および3,3−ジフェニルプロピルからなる群から選ばれるアリールアルキル；
(d)炭素原子１〜20個を有し、飽和しているか、または二重結合１〜３個を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖；または
(e)アダマンチルまたはシクロアルキル基、ただしシクロアルキル部分は炭素原子３〜６個を有する；
から選択される〕を有する化合物または医薬上許容し得るその塩。
【請求項２】
R1がフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が2,6−位でジ置換されているフェニルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R2がフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R2が2,6−位でジ置換されているフェニルである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R1およびR2がフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
各フェニルが2,6−位でジ置換されている請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R1が2,6−位でジ置換されているフェニルであり、R2が2,4,6−位でトリ置換されているフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R1が2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルであり、R2が2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルまたは2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
R1がフェニルまたは2,6−位でジ置換されたイソフェニルであり、R2がフェニルまたは2,6−位でジ置換されたフェニルであり、R1およびR2の各々がフェニルであり、各フェニルが2,6−位でジ置換されており、R1が2,6−ジ置換されているフェニルであり、R2が2,4,6−位でトリ置換されているフェニルであり、R1が2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルであり、R2が2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルであるか、または2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニルであり、R1とR2の一方が
0003704149.tif 000013
〔式中ｔは０または１〜４であり、ｗは０または１〜４であるが、但し、ｔとｗの合計は５より大きくなく；R5およびR6は相互に独立して、水素または炭素原子１〜６個を有するアルキルから選択されるか、または、R5が水素である場合は、R6はR7で定義する基から選択され；そしてR7はフェニルまたは、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、COOアルキル、ここでアルキルは炭素原子１〜４個を有する、または-(CH2)pNR3R4、ここでｐ、R3およびR4は上記した意味を有する
から選択される置換基１〜３個で置換されたフェニルである〕の基である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘは酸素であり、
Ｙが（CR′R″）nであり、ここでｎが１〜４の整数であり、R′およびR″は各々独立して、水素、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、場合により置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキルであるか、または、R′とR″は一緒になってカルボニルまたは炭素原子３〜10個を有するスピロシクロアルキル基を形成し；
Ｒは水素であり；
R1は場合により置換されたフェニル、炭素原子１〜10個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、炭素原子３〜10個を有するシクロアルキルであり；
R2は場合により置換されたフェニル、炭素原子１〜10個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル、場合により置換されたフェノキシである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘは酸素であり；
Ｙは（CR′R″）nであり、ここでｎは１〜２の整数であり；
Ｒは水素であり；
R1は場合により置換されたフェニルであり；
R2は場合により置換されたフェニルまたはフェノキシ、炭素原子１〜10個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、または炭素原子３〜10個を有するシクロアルキルであり；
R′およびR″は相互に独立して、水素、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、場合により置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキルであるか、またはR′およびR″は一緒になってカルボニルまたはスピロシクロアルキルを形成する請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
スルファミン酸〔〔2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル〕アセチル〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステルである化合物。
【請求項１４】
スルファミン酸（フェニルアセチル）−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アセチル〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔〔2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル〕アセチル〕−2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アセチル〕−2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔アダマンタンアセチル〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アセチル〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステルナトリウム塩、
スルファミン酸〔〔2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル〕アセチル−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステルナトリウム塩、
スルファミン酸（デカノイル）−2,6−ビス−（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（ドデカノイル）−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（１−オキソ−3,3−ジフェニルプロピル）−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔2,6−ジクロロフェニル（アセチル）〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔2,6−ジクロロフェニル（アセチル）〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸トランス−〔（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔2,5−ジメトキシフェニル（アセチル）〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔2,4,6−トリメトキシフェニル（アセチル）〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔2,4,6−トリメチルフェニル（アセチル）〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔２−チオフェニル（アセチル）〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔３−チオフェニル（アセチル）〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔２−メトキシフェニル（アセチル）〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（オキソフェニルアセチル）−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔２−トリフルオロメチルフェニル（アセチル）〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（１−オキソ−２−フェニルプロピル）−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（シクロペンチルフェニルアセチル）−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（シクロヘキシルアセチル）−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（ジフェニルアセチル）−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（トリフェニルアセチル）−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（３−メチル−１−オキソ−２−フェニルペンチル）−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（１−オキソ−２−フェニルブチル）−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（シクロヘキシルフェニルアセチル）−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（１−オキソ−2,2−ジフェニルプロピル）−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔（9H−フルオレン−９−イル）カルボニル〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔１−オキソ−３−〔2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル〕−２−プロペニル〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔１−オキソ−３−〔2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル〕プロピル〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔（アセチルオキシ）〔2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル〕アセチル〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔ヒドロキシ〔2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル〕アセチル〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔フルオロ〔2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル〕アセチル〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（３−メチル−１−オキソ−２−フェニルペンチル）−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステルナトリウム塩、
スルファミン酸〔〔2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェノキシ〕アセチル〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ〕アセチル〕−2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、および
スルファミン酸〔〔2,4,6−トリス（１−メチルエチル）フェニル〕アセチル〕−2,6−ビス（フェニル）フェニルエステル
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物の有効量および医薬上許容し得る担体を含有する血漿中コレステロール濃度を調節するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は1993年５月14日に出願した米国特許出願081,062,515号の一部継続出願である。
発明の背景
本発明は薬理学的活性を有する化合物、それらの化合物を含有する医薬組成物、および治療方法に関する。特に本発明は、酵素であるアシル-補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)を阻害する特定のＮ-アシルスルファミン酸エステル（またはチオエステル）、Ｎ-アシルスルホンアミドおよびＮ-スルホニルカルバミン酸エステル（またはチオエステル）、これらの化合物を含有する医薬組成物、および、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関する。
本発明の化合物は米国特許第5,245,068号に記載の化合物よりも高い化学安定性を有する。
近年、高い血漿中コレステロールがヒトにおける病理学的状態において果たす役割が注目されている。血管系にコレステロールが付着することは、冠動脈心疾患を含む種々の病理学的状態の原因として指摘されている。
当初は、この問題の研究は総血清中コレステロール濃度を下げるのに有効な治療薬を発見することに向けられていた。現在は、コレステロールは、コレステリルエステル＋トリグリセリドのコアおよび特定の受容体により認識される種々の蛋白よりなる複合粒子の形態で血中で輸送されることが知られている。例えば、コレステロールは低密度リポ蛋白コレステロール（LDLコレステロール）の形態で血管中付着部位に運搬され、高密度リポ蛋白コレステロール（HDLコレステロール）によりそのような部位から脱離する。
これらの発見があった後、血清中コレステロールを制御する治療薬の発見は、その作用においてより選択的な化合物、即ち、血清中のHDLコレステロール濃度を上昇させ、そして／またはLDLコレステロールの濃度を低下させるのに有効な薬剤を発見することに変わった。このような薬剤は血清中コレステロールを調節するのに有効であるが、腸壁を通って体内に食餌中コレステロールが最初に吸収されるのを制御する作用はほとんど、あるいは、全く無い。
腸粘膜細胞では、食餌中のコレステロールは遊離のコレステロールとして吸収され、これは酵素アシルCoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)の作用によりエステル化された後に、キロミクロン中に取り込まれることができ、そしてこれが血流中に放出されるのである。即ち、ACATの作用を効果的に阻害する治療薬は血流への食餌中コレステロールの腸内吸収、または身体自体の調節作用を介して既に腸に放出されているコレステロールの再吸収を防止する。
本発明の要旨
本発明は下記式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の使用方法、その医薬組成物、および化合物の調製方法に関する。
本発明の第１の態様は、下記式Ｉ：
0003704149.tif 000002
〔式中、ＸおよびＹは酸素、硫黄および(CR′R″)nから選択され、ここでｎは１〜４の整数であり、そしてR′およびR″は相互に独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、フェニルであり、ただし場合により置換されているものであるか、または、R′とR″は一緒になってスピロシクロアルキルまたはカルボニルを形成し；ただしここで、ＸおよびＹの少なくとも１つは(CR′R″)nであり、そして更にＸとＹがともに(CR′R″)nでありR′とR″が水素であり、そしてｎが１である場合は、R1およびR2はアリールであり；
Ｒは水素、炭素原子１〜８個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルまたはベンジルであり；
R1およびR2は相互に独立して、下記：
(a)フェニルまたはフェノキシ、ただしこれら各々は未置換であるか、または、下記：
フェニル、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝鎖のアルキル基、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、
フェノキシ、
ヒドロキシ、
フッ素、
塩素、
臭素、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
-COOH、
-COOアルキル、ただし、アルキルは炭素原子１〜４個を有し、直鎖または分枝鎖であるもの、
-(CH2)pNR3R4、ただし、ｐは０または１であり、そしてR3およびR4の各々は水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基から選択されるもの
から選択される置換基１〜５個で置換されているもの；
(b)１-または２-ナフチル、ただし未置換であるか、または、下記：
フェニル、
炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、
炭素原子１〜６個を有し、直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、
ヒドロキシ、
フェノキシ、
フッ素、
塩素、
臭素、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
-COOH、
-COOアルキル、ただし、アルキルは炭素原子１〜４個を有し、直鎖または分枝鎖であるもの、
-(CH2)pNR3R4、ただし、ｐ、R3およびR4は上記した意味を有するもの
から選択される置換基１〜３個で置換されているもの；
(c)アリールアルキル、
(d)炭素原子１〜20個を有し、飽和しているか、または二重結合１〜３個を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖；または
(e)アダマンチルまたはシクロアルキル基、ただしシクロアルキル部分は炭素原子３〜６個を有するもの；
から選択されるが、
ただし、
（ｉ）Ｘが(CH2)nであり、Ｙが酸素であり、そしてR1が置換フェニルである場合は、R2は置換フェニルであり；
(ii)Ｙが酸素であり、Ｘが(CH2)nであり、R2がフェニルまたはナフチルである場合は、R1は直鎖または分枝鎖のアルキル鎖ではなく；そして
(iii)下記：
0003704149.tif 000003
の化合物は除く〕を有する化合物または医薬上許容し得るその塩である。
本発明の好ましい化合物は、
R1がフェニルまたは2,6-位でジ置換されたフェニルであり、
R2がフェニルまたは2,6-位でジ置換されたフェニルであり、
R1およびR2の各々がフェニルであり、
各フェニルが2,6-位でジ置換されており、
R1が2,6-位でジ置換されているフェニルであり、R2が2,4,6-位でトリ置換されているフェニルであり、
R1が2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルであり、R2が2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルであるか、または2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニルであり、
R1とR2の一方が下記：
0003704149.tif 000004
〔式中ｔは０または１〜４であり、ｗは０または１〜４であるが、ただし、ｔとｗの合計は５より大きくなく；R5およびR6は相互に独立して、水素または炭素原子１〜６個を有するアルキルから選択され、または、R5が水素である場合はR6はR7で定義する基から選択され；そしてR7はフェニルまたは、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、COOアルキル、ただしアルキルは炭素原子１〜４個を有するもの、または-(CH2)pNR3R4、ただしｐ、R3およびR4は上記した意味を有するものから選択される置換基１〜３個で置換されたフェニルである〕の基であるような式Ｉの化合物である。また本発明の好ましい化合物は、
Ｘは酸素、硫黄または(CR′R″)nであり；
Ｙは酸素、硫黄または(CR′R″)nであるが；ただし、ＸまたはＹの少なくとも１つが(CR′R″)nであり、ここでｎは１〜４の整数であり、R′およびR″は各々独立して、水素、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、場合により置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキルであるか、またはR′とR″は一緒になってカルボニルまたは炭素原子３〜10個を有するスピロシクロアルキル基を形成し；
Ｒは水素であり；
R1は場合により置換されたフェニル、炭素原子１〜10個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、炭素原子３〜10個を有するシクロアルキルであり；
R2は場合により置換されたフェニル、炭素原子１〜10個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル、場合により置換されたフェノキシであるが、ただし条件として、Ｘが(CR′R″)nである場合のみR1は場合により置換されたフェノキシであり、そしてＹが(CR′R″)nである場合のみR2は場合により置換されたフェノキシであり
そして更に条件として、R1とR2の少なくとも１つが場合により置換されたフェニルまたはフェノキシであるような式Ｉの化合物である。
本発明のより好ましい化合物は、
Ｘは酸素であり；
Ｙは(CR′R″)nであり、ここでｎは１〜２の整数であり；
Ｒは水素であり；
R1は場合により置換されたフェニルであり；
R2は場合により置換されたフェニルまたはフェノキシ、炭素原子１〜10個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、または炭素原子３〜10個を有するシクロアルキルであり；
R′およびR″は相互に独立して、水素、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、場合により置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキルであるか、またはR′およびR″は一緒になってカルボニルまたはスピロシクロアルキルを形成するような式Ｉの化合物である。
本発明はまた式Ｉの化合物１つ以上を治療上有効量含有する血漿中コレステロール濃度を調節するための医薬組成物を提供する。本発明は更に、式Ｉの化合物の１つ以上の有効量を医薬上許容される担体とともに患者に投与することを包含する高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療方法を提供する。
本発明の詳細な説明
本発明の化合物は、ACAT阻害剤であり、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用な、新しい種類のＮ-アシルスルファミン酸エステル（またはチオエステル）、Ｎ-アシルスルホンアミド、およびＮ-スルホニルカルバミン酸エステル（またはチオエステル）を提供する。
上記した式Ｉにおいて、炭素原子１〜20個を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル、ｎ-ウンデシル、ｎ-ドデシル、ｎ-ヘキサデシル、2,2-ジメチルドデシル、２-テトラデシルおよびｎ-オクタデシル基を包含する。
炭素原子１〜20個および１〜３個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の例は、エテニル、２-プロペニル、２-ブテニル、３-ペンテニル、２-オクテニル、５-ノネニル、４-ウンデセニル、５-ヘプタデセニル、３-オクタデセニル、９-オクタデセニル、2,2-ジメチル-１１-エイコセニル、9,12-オクタデカジエニルおよびヘキサデセニルを包含する。
炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、ｔ-ブトキシおよびペンチルオキシが包含される。
式Ｉで用いる炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ペンチル、ｎ-ブチルおよびｔ-ブチルを包含する。
式Ｉで用いるシクロアルキル基の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、テトラヒドロナフチルおよび１-または２-アダマンチルを包含する。
スピロシクロアルキル基の例は、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロペンチルおよびスピロシクロヘキシルを包含する。
アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェネチル、３-フェニルプロピル、２-フェニルプロピル、４-フェニルブチル、２-フェニルブチル、３-フェニルブチル、ベンズヒドリル、2,2-ジフェニルエチル、および3,3-ジフェニルプロピルを包含する。
式Ｉの化合物の医薬上許容される塩もまた本発明の一部に含まれる。
塩基塩は式Ｉの化合物から、これを１当量の適当な非毒性の医薬上許容される塩基と反応させ、次いで反応で用いた溶媒を蒸発させ、所望により塩を再結晶させることにより調製してよい。式Ｉの化合物は臭化水素酸、塩酸または酢酸のような適当な酸の水溶液と塩を反応させることにより、塩基塩から回収してよい。
本発明の化合物の塩基塩を形成するための適当な塩基は、トリエチルアミンまたはジブチルアミンのようなアミン類、またはアルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基を包含する。塩形成剤として好ましいアルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの水酸化物である。非毒性の医薬上許容される塩の形成のために適する種類の塩基は、薬剤処方分野の専門家が良く知るものである。例えばBerge SN等のJ.Pharm Sci 1977;66:1-19の記載を参照されたい。
塩基性の基を含み本発明の化合物の酸塩を形成するための適当な酸は、例えば酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パモイック酸(pamoic acid)、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸および酒石酸であるが、これらに限定されない。酸付加塩は当該分野で良く知られた方法で形成する。
本発明の化合物はまた、化合物の不斉中心の存在により、種々の立体異性体として存在してよい。本発明は化合物の全ての立体異性体並びにラセミ混合物を含むこれらの混合物を包含するものとする。
更に、本発明の化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノール等の医薬上許容される溶媒との溶媒和形態で存在してよい。一般的に、溶媒和形態は本発明の目的のためには非溶媒和形態と同等と考えられる。
本発明の好ましい化合物はR1およびR2の一方がフェニルであり、より好ましくはR1およびR2の一方が置換フェニルであり、更に好ましくはR1およびR2の一方が2,6-位でジ置換されたフェニルであるような化合物である。
１つの好ましい実施態様ではR1およびR2の両方が2,6-位でジ置換されたフェニルである。別の好ましい実施態様では、R1は2,6-位でジ置換されたフェニルであり、そしてR2は2,4,6-位でトリ置換されている。
本発明の更に別の好ましい実施態様では、R1は2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルであり、そしてR2は2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルであるか、または2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニルである。
式Ｉの好ましい化合物は下記に列挙するものを包含するが、これらに限定されるものではない。
スルファミン酸（フェニルアセチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔〔2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2.6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔〔2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（アダマンタンアセチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔〔2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルナトリウム塩、
スルファミン酸〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルナトリウム塩、
スルファミン酸（デカノイル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（ドデカノイル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
2,6-ビス（１-メチルエチル）-Ｎ-〔〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕メチル〕スルホニル〕ベンゼンアセトアミド、
2,6-ビス（１-メチルエチル）-Ｎ-〔〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕メチル〕スルホニル〕ベンゼンアセトアミドナトリウム塩、
2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニル〔〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕メチル〕スルホニル〕カルバメート、
2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニル〔〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕メチル〕スルホニル〕カルバメートナトリウム塩、
スルファミン酸（１-オキソ-3,3-ジフェニルプロピル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔2,6-ジクロロフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔2,6-ジクロロフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸トランス-〔（２-フェニルシクロプロピル）カルボニル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔2,5-ジメトキシフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔2,4,6-トリメトキシフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔2,4,6-トリメチルフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔２-チオフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔３-チオフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔２-メトキシフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（オキソフェニルアセチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔２-トリフルオロメチルフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（１-オキソ-２-フェニルプロピル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（シクロペンチルフェニルアセチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（シクロヘキシルアセチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（ジフェニルアセチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（トリフェニルアセチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔（１-フェニルシクロペンチル）カルボニル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（３-メチル-１-オキソ-２-フェニルペンチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（１-オキソ-２-フェニルブチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（シクロヘキシルフェニルアセチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（１-オキソ-2,2-ジフェニルプロピル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔（9H-フルオレン-９-イル）カルボニル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（１-オキソ-３-フェニルプロピル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔１-オキソ-３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕-２-プロペニル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔１-オキソ-３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕プロピル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔（アセチルオキシ）〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔ヒドロキシ〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔フルオロ〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸（３-メチル-１-オキソ-２-フェニルペンチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルナトリウム塩、
スルファミン酸〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェノキシ〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、
スルファミン酸〔〔2,6-ビス（１-メチルエチル）フェノキシ〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル、および
スルファミン酸〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（フェニル）フェニルエステル。
下記の表１で示すデータにより明らかなとおり、本発明の化合物は酵素アシル-CoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)の阻害剤であり、従ってコレステロールのエステル化および腸の細胞壁を通過する輸送を抑制する効果を有する。即ち、本発明の化合物は高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療のための薬学的製剤において有用である。
本発明の代表的化合物がACATを阻害する能力は、Field FJ,Salone RG,Biochemica et Biophysica,1982;712:557-570により詳細に記載されているin vitro試験を用いて測定した。この試験は、ラット肝ミクロソームを含有する組織プレパレーション中の放射標識オレイン酸から形成される放射標識コレステロールオレエートの量を測定することにより、被験化合物がオレイン酸によりコレステロールのアシル化を阻害する能力を評価するものである。
データはIC50値、即ち、50％酵素活性を阻害するのに必要な被験化合物の濃度として表１に表示する。
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APCCと命名した１つのin vivoスクリーニングにおいて、雄Sprague-Dawleyラット（200〜225ｇ）を無作為に投与群に割り付け、溶媒（CMC／Tween）または溶媒中の化合物の懸濁液の何れかを午後４時に投与した。次に、通常の飼料を、0.5％コール酸を含有する高脂肪高コレステロール飼料（PCCと称する）に代えた。ラットにこの飼料を夜間自由摂取させ、午前８時に殺し、採血して定法によるコレステロール分析に付した。同じ溶媒に対する平均コレステロール値の間の統計学的差を分散分析、次いでFisherの最小有意差試験により調べた。本発明の代表的化合物に関するこの試験の結果を表２に示す。
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高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤としての治療用途においては、式Ｉまたは式IIの化合物または医薬上許容されるその塩を250〜3000mg／日の用量で患者に投与する。体重約70kgの正常な成人に対しては、これは一日当たり５〜40mg／kg体重の用量となる。しかしながら使用する特定の用量は患者の必要性、治療する症状の重篤度、および使用する化合物の活性に応じて変化する。特定の状況に対する最適な用量の決定は当業者が知る通りである。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、医薬上許容される担体は、固体または液体の何れかであることができる。固体形態の製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセルおよびカシェが包含される。
固体の担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁液、バインダーまたは錠剤崩壊剤としても作用してよい１つ以上の物質であることができる。これはまたカプセル化剤であることもできる。
粉末においては、担体は細密分割された活性成分との混合物中に存在する細密分割された固体である。錠剤においては、活性成分は適当な比率で必要な結合特性を有する担体と混合し、所望の形状と大きさに圧縮成形する。
粉末および錠剤は好ましくは、活性成分約５〜約70重量％を含有する。適当な担体は二炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、砂糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。
「製剤」という用語は、担体としてのカプセル化材料を用いた活性化合物の処方物を包含するものであって、活性成分が（その他の担体を用いてかまたは用いることなく）担体で包囲されたカプセルを形成し、従って担体はカプセルと一緒になったものである。同様に、カシェまたは経皮系も包含される。
錠剤、粉末、カシェおよびカプセルは経口投与に適する固体剤形として使用できる。
液体形態の製剤は、経口投与に適する溶液、懸濁液または乳液を包含する。経口投与のための水溶液は、活性化合物を水に溶解し、適当なフレーバー剤、着色剤、安定化剤および濃厚化剤を所望により添加することにより調製できる。経口用途のための水性懸濁液は天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘稠な物質および製薬分野で知られているその他の懸濁剤とともに水中に細密分割された活性成分を分散させることにより調製できる。
好ましくは、薬学的製剤は単位投与形態である。このような形態においては、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。単位投与形態は、異なる量の製剤の入った包装された製剤、例えばパックされた錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末であることができる。単位投与形態はまた、カプセル、カシェまたは錠剤そのものであることもでき、または適切な量の、これらのパッケージされた形態であることもできる。
本発明の好ましい化合物の幾つかは、チャートＩに記載の通り調製されるが、ここでＲ、R1およびR2は式Ｉで定義した意味を有し、そしてＺはハロゲンを指す。
経路１では、エーテル中の式R2のハロゲン化物の溶液を還流下加熱したエーテル中のLi粉末の懸濁液に添加する。溶液を０℃に冷却する。次に得られたリチウム化合物を−78℃に予備冷却した液体エチレンオキシド中に注ぎ込む。混合物を室温に戻す。飽和塩化アンモニウムで後処理した後、酢酸エチルで生成物(3)を抽出する。アルコール(3)を０℃アセトン中Jones試薬（K2Cr2O7／H2SO4）で酸化して酸(4)とする。
あるいは、酸(4)は置換ベンゼンをクロロメチル化し、その後ニトリルで塩素を置き換え、更にニトリルを加水分解して酸(4)とするOrg.Syn.Coll.,３:557に記載の方法と同様の方法を用いて得ることができる。
次に酸(4)を室温でトルエン中のオキサリルクロリドと反応させてアシルクロリド(5)とする。その間、アルコール(6)を還流トルエン中クロロスルホニルイソシアネートで処理して化合物７とし、次にこれを水で加水分解して化合物８とする。次に化合物５および８を室温でトリエチルアミンの存在下THF中混合して化合物９とする。経路1Aでは、化合物９は還流下THF中R2CH2MgZ(15)（市販品または当該分野で一般的な方法で容易に調製できる）と化合物７を反応させることによっても得られる。化合物28はその後化合物９（経路１または1Aの何れかで得られる）を塩基、次いでRZで処理することにより得られる。
本発明のその他の化合物は、チャートII（経路２および３）に記載の通り調製されるが、ここでＲ、R1およびR2は式Ｉで定義した意味を有し、Ｚはハロゲンである。
経路２では、無水エタノール中のハロゲン化物(R1CH2Z)(14)およびチオ尿素（化合物24）の溶液を、還流下加熱してイソチオ尿素(R1CH2SC(NH)NH2)(25)とする。０℃で水中のイソチオ尿素の懸濁液中に塩素ガス次いでアンモニアガスをバブリングし、スルホンアミド(R1CH2SO2NH2)(18)を得る。トリエチルアミンの存在下窒素下THF中のスルホンアミド(18)とアシルクロリド(R2CH2COCl)(5)との間の縮合により、Ｎ-アシルスルホンアミド（化合物21）が得られる。化合物18はまた、室温でトリエチルアミンの存在下THF中化合物22（化合物22の調製のための経路３参照）と反応させて化合物23とすることもできる。化合物28は、その後化合物21または23（それぞれ経路２または３による）を塩基ついでRZで処理することにより得られる。
本発明の化合物を調製するために用いるハロゲン化物RZ、R2ZおよびR1Zは、当該分野で知られたものを用いるか、または当該分野で知られた方法により調製する。
本発明の好ましい化合物はチャートＩおよびIIに示す通り調製されるが、本発明の化合物は一般的には以下に示す通り調製できる。
チャートＩの経路１における化合物９の式を有するＮ-アシルスルファミン酸エステル（またはチオエステル）は、経路１において、それぞれ化合物５および８の式を有するアシルクロリドおよびスルファメートを反応させることにより調製できる。得られるエステル（またはチオエステル）は、場合により塩基、次いでアリールハライドと反応させることができる。
あるいは、チャートＩの経路1Aの化合物９の式を有するＮ-アシルスルファミン酸エステル（またはチオエステル）は、経路1Aにおいて、それぞれ化合物７および15の式を有するオキシスルホニルイソシアネートおよびグリニヤール試薬を反応させることにより調製できる。得られたエステル（またはチオエステル）を、場合により塩基、次いでアリールハライドと反応させることができる。
チャートIIの経路２における化合物21の式を有するＮ-アシルスルホンアミドは、経路２において、それぞれ化合物５および18の式を有する酸クロリドおよびスルホンアミドを反応させることにより調製できる。得られるスルホンアミドは、場合により塩基、次いでアリールハライドと反応させることができる。
チャートIIの経路３における化合物23の式を有するＮ-スルホニルカルバミン酸エステル（またはチオエステル）は、経路３において、それぞれ化合物18および22の式を有するスルホンアミドおよびクロロホルメートを反応させることにより調製できる。得られたエステル（またはチオエステル）は、場合により塩基、次いでアリールハライドと反応させることができる。
実施例
以下の実施例は本発明の化合物を調製するための方法を示すものである。当該分野の技術者は、後述する実施例中に開示された方法は本発明を実施するのに良好に機能する実験室での方法を示すものであり、その実施のための好ましい態様を構成すると理解されたい。しかしながら、当該分野の技術者は、本発明の開示に基づいて、多くの変更を開示した特定の実施態様において行うことができ、同様の結果を得ることができるが、これらは本発明の精神と範囲に含まれると理解されたい。言い換えれば、以下に示す実施例は本発明の範囲に含まれる特定の組成物と方法を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
スルファミン酸〔〔2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
（ａ）2,6-ジイソプロピルフェニルエタノール
2,6-ジイソプロピルブロモベンゼン（調製についてはJ.Org.Chem/.42(14):2426〜2431(1977)参照）（30ｇ,124.4ミリモル）を還流下に加熱したエーテル(100ml)中のLi粉末（1.9ｇ,273.6ミリモル）の懸濁液に添加し、更に４時間加熱を継続し、冷却し、混合物を−78℃に予備冷却したエチレンオキシド中に注加した。混合物をゆっくり室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくり慎重に添加し、エーテル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：酢酸エチル）処理後、純粋な2,6-ジイソプロピルフェニルエタノール（17ｇ,66.3％）を得た。
NMR(CDCl3):δ1.2-1.3(m,12H),3.05(t,2H),3.15-3.35(m,2H),3.7-3.8(t,2H),7.1-7.3(m,3H)ppm。
（ｂ）2,6-ジイソプロピル酢酸
２時間かけて０℃でアセトン(600ml)中の2,6-ジイソプロピルフェニルエタノール（19.2ｇ,93.05ミリモル）の溶液にJones試薬（94ml,２Ｍ,188ミリモル）を添加した。混合物を更に0.5時間撹拌した。反応混合物をエーテル（１Ｌ）中に注加し、塩水で洗浄し、生成物を１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。塩基性の抽出液を濃塩酸で酸性化し、遊離した酸をエーテル抽出（200ml×５）により除去した。合せたエーテル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次に蒸発させた。残留物は更に精製することなく次の段階に用いた（18.47ｇ,90％）。
NMR(CDCl3):δ1.15-1.35(m,12H),3.05-3.25(m,2H),3.85(s,2H),7.1-7.35(m,3H)ppm。
（ｃ）スルファミン酸〔〔2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル
2,6-ジイソプロピル酢酸（200mg,0.91ミリモル）およびオキサリルクロリド（253.9mg,２ミリモル）を、触媒としてDMF数滴とともに、窒素下、室温で、トルエン20ml中混合した。混合物を16時間撹拌し、溶媒と過剰のオキサリルクロリドを真空下に除去し、アシルクロリドを乾燥THF 20ml中に再溶解した。2,6-ジイソプロピルフェニルスルファメート（257mg,１ミリモル、調製についてはPhos.and Sulf.19:167(1984)参照）およびトリエチルアミン（139μＬ,１ミリモル）を窒素下溶液に添加し、混合物を３時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、純粋な生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル）で単離した（300mg,72％）。融点166〜168℃
実施例２
スルファミン酸〔〔2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルナトリウム塩の合成
実施例１の標題化合物のナトリウム塩を調製するために、THF(10ml)中に実施例１の化合物（１ｇ,2.18ミリモル）を溶解し、水素化ナトリウム（87mg,2.18ミリモル）１等量を溶液に添加し、次にこれを0.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ヘキサンで磨砕することにより生成物を得た（0.63ｇ,60％）。融点242〜244℃
実施例３
スルファミン酸〔〔2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニルスルファメートを2,4,6-トリイソプロピルフェニルスルファメートと置き換えた他は実施例１の標題化合物の場合と同様の方法で上記化合物を調製した。融点152〜155℃
実施例４
スルファミン酸〔アダマンタンアセチル〕-2,6-ビス〔１-メチルエチル〕フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニルアセチルクロリドをアダマンタンアセチルクロリドと置き換えた他は実施例１の標題化合物の場合と同様の方法で上記化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3):1.21(d,12H),1.6-2.0(m,15H),2.15(s,2H),3.4(m,2H),7.15-7.25(m,3H)ppm。
実施例５
スルファミン酸〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
（ａ）2,4,6-トリイソプロピルベンジルアルコール
エーテル400ml中の市販の2,4,6-トリイソプロピルベンゾイルクロリド（35ｇ,131.2ミリモル）の溶液を、−15℃でエーテル(300ml)中のリチウムアルミニウムハイドライド(LAH)(4.89ｇ,131.2ミリモル）の懸濁液にゆっくり添加した。混合物をゆっくり18時間かけて室温に加温した。飽和硫酸ナトリウム溶液をゆっくり添加し、エーテル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。化合物は更に精製することなく次の段階に用いた。
NMR(CDCl3):δ1.2-1.4(m,18H),2.8-3.0(m,1H),3.3-3.5(m,2H),4.8(s,2H),7.1(s,2H)ppm。
（ｂ）2,4,6-トリイソプロピルベンジルブロミド
エーテル(10ml)中のPBr3（2.7ｇ,10ミリモル）の溶液を、室温で、エーテル20ml中の2,4,6-トリイソプロピルベンジルアルコール（4.68ｇ,20ミリモル）の溶液にゆっくり添加した。混合物を１時間撹拌し、無水エタノール５mlを添加し、更に0.5時間撹拌を継続した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムとの間に分配した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、純粋な生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離した（100％塩化メチレン,3.5ｇ,59％）。
NMR(CDCl3):δ1.2-1.4(m,18H),2.8-3.0(m,1H),3.2-3.45(m,2H),4.7(s,2H),7.04(s,2H)ppm。
（ｃ）スルファミン酸〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル
乾燥THF(160ml)中の2,4,6-トリイソプロピルベンジルブロミド（12ｇ,40.4ミリモル）の溶液を還流下に加熱したTHF(20ml)中のマグネシウム粉末（1.96ｇ,80.8ミリモル）の懸濁液に添加した（４時間）。2,6-ジイソプロピルフェノキシスルホニルイソシアネート(ROSO2NCO)（調製についてはPhos.and Sulf.,19:167(1984)参照）をそのまま添加し、添加終了後、還流を更に２時間継続した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルを添加した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）による精製の後、化合物を白色固体として単離した（13.5ｇ,67％）。融点178〜180℃
実施例６
スルファミン酸〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルナトリウム塩の合成
実施例１の標題化合物を実施例５の標題化合物と置き換えた以外は、実施例２の標題化合物の場合と同様の方法で上記化合物を調製した。融点250℃〜252℃
実施例７
スルファミン酸（フェニルアセチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,4,6-トリイソプロピルベンジルマグネシウムブロミドをベンジルマグネシウムクロリド（市販品）と置き換えた他は実施例５の標題化合物の場合と同様の方法で上記化合物を調製した。融点150〜152℃
実施例８
スルファミン酸〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェノキシスルホニルイソシアネートを2,4,6-トリイソプロピルフェノキシスルホニルイソシアネートと置き換えた他は、実施例５の標題化合物の場合と同様の方法で上記化合物を調製した。融点178〜180℃
実施例９
2,6-ビス（１-メチルエチル）-Ｎ-〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕メチル〕スルホニル〕ベンゼンアセトアミドの合成
（ａ）Ｓ-2,4,6-トリイソプロピルベンジルイソチオ尿素
無水エタノール180ml中の2,4,6-トリイソプロピルベンジルブロミド（6.0ｇ,20ミリモル）およびチオ尿素（1.536ｇ,20.1ミリモル）の混合物を３時間還流下に加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。白色粉末（7.1ｇ,95％）を更に精製することなく次の段階に用いた。融点200〜205℃
（ｂ）2,4,6-トリイソプロピルベンジルスルホンアミド
１時間０℃で水(100ml)中Ｓ-2,4,6-トリイソプロピルベンジルイソチオ尿素臭化水素酸塩（2.5ｇ,8.56ミリモル）の懸濁液に塩素ガスを通気した。固体を酢酸エチル(50ml)で抽出し、アンモニアガスを0.5時間０℃で酢酸エチル溶液中にバブリングし、溶液を２時間室温で更に撹拌した。2,4,6-トリイソプロピルベンジルスルホンアミドをカラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）により白色粉末(100mg)として単離した。
NMR(CDCl3):δ1.2-1.6(m,18H),2.8-3.0(m,2H),3.25-3.4(m,2H),4.75(s,2H),7.0(s,2H)ppm。
（ｃ）2,6-ビス（１-メチルエチル）-Ｎ-〔〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕メチル〕スルホニル〕ベンゼンアセトアミド
THF 10ml中の2,4,6-トリイソプロピルベンジルスルホンアミド（100mg,0.33ミリモル）、2,6-ジイソプロピルフェニルアセチルクロリド（75mg,0.34ミリモル）およびトリエチルアミン（47μＬ,0.34ミリモル）の溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび0.1Ｎ塩酸との間に分配し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。純粋な生成物（20mg,12％）をカラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）により単離した。ｍ／ｅ＝499
NMR(CDCl3):δ7.05-7.4(m,5H),4.25(s,2H),3.95(s,2H),3.45-3.6(m,1H),3.0-3.15(m,2H),2.85-3.0(m,2H),1.05-1.4(m,30H)ppm。
実施例10
スルファミン酸（デカノイル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニルアセチルクロリドをデカノイルクロリドと置き換えた他は、実施例１の標題化合物の場合と同様の方法で上記化合物を調製した。融点92〜94℃
実施例11
スルファミン酸（ドデカノイル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニルアセチルクロリドをドデカノイルクロリドと置き換えた他は、実施例１の標題化合物の場合と同様の方法で上記化合物を調製した。
1H NMR(DMSO-26):δ7.09(s,3H),3.65(heptet,2H),2.05(t,2H),1.48-1.15(m,18H),1.10(d,6H),0.86(t,3H)ppm。
実施例12
スルファミン酸〔１-アダマンチル（カルボニル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を１-アダマンテカルボン酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を調製した。融点165〜167℃
実施例13
スルファミン酸（１-オキソ-3,3-ジフェニルプロピル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を3,3-ジフェニルプロピオン酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を調製した。融点149〜152℃
実施例14
スルファミン酸〔2,6-ジクロロフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を2,6-ジクロロフェニル酢酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を調製した。融点203〜205℃
実施例15
スルファミン酸トランス-〔（２-フェニルシクロプロピル）カルボニル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸をトランス-２-フェニルシクロプロピルカルボン酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を調製した。融点166〜168℃
実施例16
スルファミン酸〔2,5-ジメトキシフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニルアセチルクロリドを2,5-ジメトキシフェニルアセチルクロリドと置き換えた他は、実施例１と標題化合物と同様の方法で上記化合物を調製した。融点150〜152℃
実施例17
スルファミン酸〔2,4,6-トリメトキシフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を2,4,6-トリメトキシフェニル酢酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を調製した。融点159〜163℃
実施例18
スルファミン酸〔2,4,6-トリメチルフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を2,4,6-トリメチルフェニル酢酸と置き換えた他は実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点159〜161℃
実施例19
スルファミン酸〔２-チオフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を２-チオフェン酢酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点133〜136℃
実施例20
スルファミン酸〔３-チオフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を３-チオフェン酢酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点136〜138℃
実施例21
スルファミン酸〔２-メトキシフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を２-メトキシフェニル酢酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点159〜161℃
実施例22
スルファミン酸（オキソフェニルアセチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸をベンゾイルギ酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点106〜109℃
実施例23
スルファミン酸〔２-トリフルオロメチルフェニル（アセチル）〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を２-トリフルオロメチルフェニル酢酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点144〜149℃
実施例24
スルファミン酸（１-オキソ-２-フェニルプロピル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を２-フェニルプロピオン酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点142〜144℃
実施例25
スルファミン酸（シクロペンチルフェニルアセチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸をα-フェニルシクロペンタンカルボン酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点142〜143℃
実施例26
スルファミン酸（シクロヘキシルアセチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸をシクロヘキシル酢酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。
1H HMR(CDCl3):δ8.35(s,1H),7.1-7.3(m,3H),3.3-3.45(m,2H),2.35(d,2H),1.55-1.95(m,8H),1.22(d,12H),0.9-1.1(m,2H)ppm。
実施例27
スルファミン酸（ジフェニルアセチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸をジフェニル酢酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点164〜166℃。
実施例28
スルファミン酸（トリフェニルアセチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸をトリフェニル酢酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点142〜144℃
実施例29
スルファミン酸〔（1,2,3,4-テトラヒドロ-２-ナフチル）カルボニル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を1,2,3,4-テトラヒドロ-２-ナフトエ酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点137〜139℃
実施例30
スルファミン酸〔（１-フェニルシクロペンチル）カルボニル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を１-フェニル-１-シクロペンタンカルボン酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点149〜152℃
実施例31
スルファミン酸（３-メチル-１-オキソ-２-フェニルペンチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を３-メチル-２-フェニル吉草酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。
1H NMR(CDCl3):δ8.65(bs,1H),7.36-7.11(m,8H),3.35-3.21(m,3H),2.18(bs,1H),1.73-0.69(m,20H)ppm。
実施例32
スルファミン酸（１-オキソ-２-フェニルブチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニルアセチルクロリドを２-フェニルブチリルクロリドと置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点142〜145℃
実施例33
スルファミン酸（シクロヘキシルフェニルアセチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸をα-フェニルシクロヘキサンカルボン酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点127〜137℃
実施例34
スルファミン酸（１-オキソ-2,2-ジフェニルプロピル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を2,2-ジフェニルプロピオン酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点140〜145℃。
実施例35
スルファミン酸〔ビス（４-クロロフェニル）アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸をビス（４-クロロフェニル）酢酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点175〜176℃。
実施例36
スルファミン酸〔（9H-キサンテン-９-イル）カルポニル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸をキサンテン-９-カルボン酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点180〜181℃
実施例37
スルファミン酸〔（9H-フルオレン-９-イル）カルボニル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を９-フルオレンカルボン酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点146〜147℃
実施例38
スルファミン酸（１-オキソ-３-フェニルプロピル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸をヒドロケイヒ酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点121〜124℃
実施例39
スルファミン酸〔ブロモ（フェニル）アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸をα-ブロモフェニル酢酸と置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を合成した。融点155〜159℃
実施例40
スルファミン酸〔１-オキソ-３-〔2,4,6-トリス-（１-メチルエチル）フェニル〕-２-プロペニル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
（ａ）３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕-２-プロペニルカルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド125mlおよびトリエチルアミン125ml中のメチルアクリレート（15.9ml,176ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド（0.99ｇ,1.4ミリモル）の混合物を１時間還流下に加熱し、次に、2,4,6-トリイソプロピルブロモベンゼン（10.0ｇ,35ミリモル）を添加した。還流を６時間継続した後に、16時間室温で撹拌した。反応混合物を水とジエチルエーテルとの間に分配した。エーテル層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物とした。クロマトグラフィー（SiO2,溶離剤＝ヘキサン中５％酢酸エチル）によりオフホワイトの固体として３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕-２-プロペニルカルボン酸メチルエステル3.80ｇを得た。融点61〜63℃
（ｂ）３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕-２-プロペニルカルボン酸
水酸化ナトリウム（0.23ｇ,5.7ミリモル）をメタノール100mlおよび水10ml中の３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕-２-プロペニルカルボン酸メチルエステル（1.5ｇ,5.2ミリモル）の溶液に添加した。48時間室温で撹拌した後、濃縮乾固した。残留物を水とジエチルエーテルとの間に分配した。水層を濃塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕-２-プロペニルカルボン酸1.33ｇを白色固体として得た。融点201〜203℃
（ｃ）スルファミン酸〔１-オキソ-３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕-２-プロペニル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕-２-プロペニルカルボン酸に置き換えた他は、実施例１の標題化合物の場合と同様の方法で上記化合物を調製した。融点144〜148℃
実施例41
スルファミン酸〔１-オキソ-３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕プロピル-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
（ａ）３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕プロピオン酸メチルエステル
３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕-２-プロペニルカルボン酸メチルエステル（2.20ｇ,7.6ミリモル,実施例40（ａ）より）をメタノール100mlに溶解した。20％Pd/C 0.5ｇを添加し、混合物に水素ガス50psiを適用した。室温で５時間の後、反応混合物を濾過し、濃縮してオフホワイトの固体として３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕プロピオン酸メチルエステル2.37ｇを得た。融点45〜47℃
（ｂ）３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕プロピオン酸
３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕プロピオン酸メチルエステル（2.12ｇ,7.3ミリモル）をメタノール100mlおよび水10mlに溶解した。水酸化ナトリウム（0.32ｇ,8.0ミリモル）を添加し、得られた溶液を４時間室温で撹拌した。真空下に濃縮し、残留物を水とジエチルエーテルとの間に分配した。水層を濃塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体として３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕プロピオン酸1.87ｇを得た。融点194〜196℃
（ｃ）スルファミン酸〔１-オキソ-３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕プロピル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を３-〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕プロピオン酸に置き換えた他は、実施例１の標題化合物と同様の方法で上記化合物を調製した。融点138〜141℃
実施例42
スルファミン酸〔（アセチルオキシ）〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
（ａ）アセチルオキシ〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕酢酸
グリオキシル酸（1.99ｇ,27ミリモル）および1,3,5-トリイソプロピルベンゼン（5.0ｇ,24.5ミリモル）を氷酢酸30mlおよび濃硫酸２ml中で混合した。得られた溶液を５時間還流下に加熱し、次に16時間室温で撹拌した。反応混合物を氷100ｇ上に注ぎこみ、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた油状の固体を、ヘキサンから再結晶させてアセチルオキシ〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕酢酸3.29ｇを得た。融点166〜169℃
（ｂ）〔（アセチルオキシ）〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸をアセチルオキシ〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕酢酸に置き換えた他は、実施例１の標題化合物の場合と同様の方法で上記化合物を調製した。融点140〜146℃
実施例43
スルファミン酸〔ヒドロキシ〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
〔（アセチルオキシ）〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル（1.50ｇ,2.7ミリモル）をメタノール75mlおよび水25mlに溶解した。水酸化ナトリウム（0.22ｇ,5.5ミリモル）を添加し、得られた溶液を16時間室温で撹拌した。真空下に濃縮し、残留物を水に再溶解し、濃塩酸でpH4.0に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して油状物とした。ヘキサンで磨砕し、スルファミン酸〔ヒドロキシ〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル0.56ｇを得た。融点96〜101℃
実施例44
スルファミン酸〔フルオロ〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
〔ヒドロキシ〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル（0.73ｇ,1.4ミリモル）をジクロロメタン20mlに溶解し、−８℃で、ジクロロメタン10ml中の三フッ化ジエチルアミノイオウ（0.19ml,1.4ミリモル）の溶液に滴加した。室温にゆっくり加温し、16時間撹拌した。真空下に濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。ヘキサンで磨砕し、スルファミン酸〔フルオロ〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル0.39ｇを得た。融点130〜132℃
実施例45
スルファミン酸（３-メチル-１-オキソ-２-フェニルペンチル）-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルナトリウム塩の合成
実施例１の標題化合物を実施例31の標題化合物と置き換えた他は、実施例２の標題化合物の場合と同様の方法で上記化合物を調製した。融点275〜277℃
実施例46
スルファミン酸〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェノキシ〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
（ａ）〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェノキシ〕酢酸
テトラヒドロフラン50ml中の2,4,6-トリイソプロピルフェノール（4.0ｇ,18ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン25ml中の水素化ナトリウム（1.52ｇ,38ミリモル）の懸濁液に滴加した。得られた淡緑色の懸濁液を30分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン50ml中のブロモ酢酸（2.52ｇ,18ミリモル）の溶液を滴加した。得られた濃厚な懸濁液を16時間撹拌し、次に真空下に濃縮した。残留物を１Ｎ塩酸とジクロロメタンとの間に分配し、有機抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。ヘキサンから再結晶させ〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェノキシ〕酢酸3.1ｇを得た。融点105〜108℃
（ｂ）スルファミン酸〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェノキシ〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステル
2,6-ジイソプロピルフェニル酢酸を〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェノキシ〕酢酸に置き換えた他は、実施例１の標題化合物の場合と同様の方法で上記化合物を調製した。融点126〜128℃
実施例47
スルファミン酸〔〔2,6-ビス（１-メチルエチル）フェノキシ〕アセチル〕-2,6-ビス（１-メチルエチル）フェニルエステルの合成
2,4,6-トリイソプロピルフェノールを2,6-ジイソプロピルフェノールに置き換えた他は、実施例46の標題化合物の場合と同様の方法で上記化合物を調製した。融点108〜110℃
実施例48
スルファミン酸〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（フェニル）フェニルエステルの合成
（ａ）2,6-ビス（フェニル）フェニルスルファメート
トルエン50ml中のクロロスルホニルイソシアネート（5.57ml,64ミリモル）の溶液を、50℃でトルエン200ml中の2,6-ジフェニルフェノール（15.0ｇ,61ミリモル）の溶液に滴加した。得られた白色の懸濁液を16時間還流下に加熱した。真空下に濃縮し、残留物を水とジエチルエーテルとの間に慎重に分配した。エーテル層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮してオフホワイトの固体を得た。ヘキサンから再結晶させ、白色固体として2,6-ビス（フェニル）フェニルスルファメートを得た。融点145〜147℃
（ｂ）スルファミン酸〔〔2,4,6-トリス（１-メチルエチル）フェニル〕アセチル〕-2,6-ビス（フェニル）フェニルエステル
2,6-ジイソプロピルフェニルスルファメートを2,6-ビス（フェニル）フェニルスルファメートに置き換えた他は、実施例１の標題化合物の場合と同様の方法で上記化合物を調製した。融点129〜132℃
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