(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003668133.tif 000326
［式中、Ｒ1は、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、それが環炭素原子によって隣の炭素原子に結合していて、そしてＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ｈｅｔ、−Ｘ−ＣＯ2Ｒ5および−Ｘ−ＮＲ3Ｒ4よりそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよく；
Ｘは、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、または−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＲ5ＮＲ3Ｒ4−、−ＣＲ5ＮＲ5（ＣＯ2Ｒ5）−、−ＮＲ5−または−ＮＲ5ＣＯ2−であり；
−Ｘ−アリール中のアリールは、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、および−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（フタルイミド）から各々独立に選択される１ないし３個の置換基で場合により置換されていてよいフェニルであり；
−Ｘ−ｈｅｔ中のｈｅｔは、ピペリジニル、ピラジニル、フリル、ピペラジニル、ピリミジニルまたはモルホリニルであり、それらは−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリール；またはＣＯ2Ｒ5（式中、Ｒ5 は（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリールである）；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；またはｈｅｔがフリルの場合には（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4から各々独立に選択される１ないし３個の置換基で場合により置換されていてよく；
Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3 −Ｃ6シクロアルキル、および（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリールから各々独立に選択されるか、またはＲ3およびＲ4は一緒になって未分岐Ｃ3 −Ｃ6アルキレンを形成し；そして
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリールであり；
Ｒ2は、Ｈ、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、このフェニルは１ないし３個のフルオロ置換基により場合により置換されていてよいか、またはＲ2は、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、このイミダゾリルまたはテトラヒドロフラニルは、場合によりベンゾ融合していてよく、そしてベンゾ融合部分も含めて、１ないし３個のメチル、ブロムまたはフルオロ置換基で場合により置換されていてよく、このＲ2は単環もしくは二環炭素原子のどれによってＷに結合していてもよく；
Ａは、Ｃ1−Ｃ6アルキルにより場合により置換されていてもよい未分岐のＣ3 −Ｃ5アルキレンであり；
Ｗは、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたはＣ2−Ｃ6アルケニレンであり；
ＹはＳＯ2または−ＣＯＮＲ5−であり、Ｒ5は前記のとおりであるが；
但し、
（ａ）ＺがＯ、Ｓ、−ＮＲ5−、−ＮＲ5ＣＯ2−または−ＣＯＮＲ5−である場合、Ｒ1のヘテロアリール基は−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）（−ＯＨまたは−Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたは−ＣＮまたは−ＮＲ3Ｒ4）で置換されていない；そして
（ｂ）Ｗが直接結合である場合、Ｒ2は、Ｙが−ＣＯＮＲ5−である場合にはＨのみでありうるという条件付きである］
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
式
【化２】
0003668133.tif 000327
［式中、Ｒ1は、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、それが環炭素原子によって隣の炭素原子に結合していて、そしてＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ｈｅｔ、−Ｘ−ＣＯ2Ｒ5および−Ｘ−ＮＲ3Ｒ4よりそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよく；
Ｘは、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、または−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＲ5ＮＲ3Ｒ4−、−ＣＲ5ＮＲ5（ＣＯ2Ｒ5）−、−ＮＲ5−または−ＮＲ5ＣＯ2−であり；
−Ｘ−アリール中のアリールは、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、および−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（フタルイミド）から各々独立に選択される１ないし３個の置換基で場合により置換されていてよいフェニルであり；
−Ｘ−ｈｅｔ中のｈｅｔは、ピペリジニル、ピラジニル、フリル、ピペラジニル、ピリミジニルまたはモルホリニルであり、それらは−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリール；またはＣＯ2Ｒ5（式中、Ｒ5 は（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリールである）；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；またはｈｅｔがフリルの場合には（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4から各々独立に選択される１ないし３個の置換基で場合により置換されていてよく；
Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから各々独立に選択されるか、またはＲ3およびＲ4は一緒になって未分岐Ｃ3 −Ｃ6アルキレンを形成し；そして
Ｒ5は、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、このフェニルは１ないし３個のフルオロ置換基により場合により置換されていてよいか、またはＲ2は、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、このイミダゾリルまたはテトラヒドロフラニルは、場合によりベンゾ融合していてよく、そしてベンゾ融合部分も含めて、１ないし３個のメチル、ブロムまたはフルオロ置換基で場合により置換されていてよく、このＲ2は単環もしくは二環炭素原子のどれによってＷに結合していてもよく；
Ａは、Ｃ1−Ｃ6アルキルにより場合により置換されていてもよい未分岐のＣ3 −Ｃ5アルキレンであり；
Ｗは、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたはＣ2−Ｃ6アルケニレンであり；
ＹはＳＯ2または−ＣＯＮＲ5−であり、Ｒ5は前記のとおりであるが；
但し、
（ａ）ＺがＯ、Ｓ、−ＮＲ5−、−ＮＲ5ＣＯ2−または−ＣＯＮＲ5−である場合、Ｒ1のヘテロアリール基は−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）（−ＯＨまたは−Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたは−ＣＮまたは−ＮＲ3Ｒ4）で置換されていない；そして
（ｂ）Ｗが直接結合である場合、Ｒ2は、Ｙが−ＣＯＮＲ5−である場合にはＨのみでありうるという条件付きである］
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
立体化学式（Ｉ'）
【化３】
0003668133.tif 000328
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、請求項１の式（Ｉ）に定義の通りである）
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルまたは１，３，４−チアジアゾリルであり、それが環炭素原子によって隣の炭素原子に結合していて、そしてメチル、ベンジル、α−（アミノ）ベンジル、ＲまたはＳ−α−（アミノ）ベンジル、α−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル、ベンジルアミノ、ベンジルアミノエチル、アミノメチルフェノキシメチル、メチルアミノメチルフェノキシメチル、ジメチルアミノメチルフェノキシメチル、アミノメチルフェノキシメチル、ヒドロキシメチルフェノキシメチル、ベンジルアミノエチル、ブトキシカルボニルエチルピペラジニル、ベンゾアミノメチル、ピロリジニルメチルフェノキシメチル、アミノエトキシベンジル、ピラジニル、シクロプロピルメチルピペリジルオキシメチル、ヒドロキシメチルフェノキシメチル、tert−ブチルオキシカルボニルピペラジニルエチル、ピリミジニル、（Ｓ）−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ベンジル、ピペラジノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、水素、フェニル、フェネチル、シクロヘキシルアミノ、フタルイミドメチルフェノキシメチル、ピペリジルオキシメチル、ベンジルピペリジルオキシメチル、ベンジルピペリジルオキシエチル、モルホリノメチル、ベンジルオキシカルボニルアミノエチル、アミノ、アミノエチル、ベンジルオキシカルボニルピペリジニルオキシメチル、メチルアミノフラニルまたは（Ｒ）−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ベンジルよりそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよい請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
立体化学式（Ｉ'）
【化４】
0003668133.tif 000329
（式中、Ｒ1は、
５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−［フタルイミドメチル］フェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−アミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、  ５−（４−ジメチルアミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−ピロリジノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−メチルアミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（１−ベンジルピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（α−［tert−ブトキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−モルホリノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（２−［１−ベンジルピペリド−４−イルオキシ］エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（１Ｈ−ピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（α−［アミノ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（２−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（２−アミノエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（２−［ベンジルアミノ］エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−［２−アミノエトキシ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、
１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、
５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、
５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
５−ベンジルアミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
３−メチルイソオキサゾール−５−イル、
５−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキソジアゾール−３−イル、
５−（Ｒ）−［α−（アミノ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（Ｓ）−［α−（アミノ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（５−メチルアミノフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（１−シクロプロピルメチルピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−ヒドロキシメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（ピリミジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−ベンジルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（Ｓ）−（α−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（Ｒ）−（α−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−［２−（４Ｈ−ピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−［２−（フェニルカルボニルアミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル、
５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
５−［２−（フェニル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
５−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル、
５−シクロヘキシルアミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、
５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、または、
５−アミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
であり；
Ｒ2は、Ｈ、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、このフェニルは１ないし３個のフルオロ置換基により場合により置換されていてよいか、またはＲ2は、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、このイミダゾリルまたはテトラヒドロフラニルは、場合によりベンゾ融合していてよく、そしてベンゾ融合部分も含めて、１ないし３個のメチル、ブロムまたはフルオロ置換基で場合により置換されていてよく、このＲ2は単環もしくは二環炭素原子のどれによってＷに結合していてもよく；
Ａは、Ｃ1−Ｃ6アルキルにより場合により置換されていてもよい未分岐のＣ3 −Ｃ5アルキレンであり；
Ｗは、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたはＣ2−Ｃ6アルケニレンであり；
ＹはＳＯ2または−ＣＯＮＲ5−であり、Ｒ5はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
但し、
Ｗが直接結合である場合、Ｒ2は、Ｙが−ＣＯＮＲ5−である場合にはＨのみでありうるという条件付きである）
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ2が、Ｈ、フルオロフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ブロモベンゾイミダゾリルまたはフラニルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、Ｈ、４−フルオロフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、直接結合、メチレン、エチレンまたは２，２−ジメチル−１，３−プロピレンである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、ＳＯ2または−ＣＯＮＨ−である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ｙ−Ｗ−Ｒ2が、
５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル、
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル、
テトラヒドロフラン−３−イルメチルスルホニル、
シクロヘキシルメチルスルホニル、
４−フルオロフェニルスルホニル、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロプ−１−イル）アミノカルボニル、
シクロペンチルメチルスルホニル、
シクロヘプチルメチルスルホニル、
１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチルスルホニル、
１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリド−３−イルメチルスルホニル、
ベンジルアミノカルボニルまたは
フェネチルアミノカルボニル
である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル［２Ｓ］−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジルスルホン、
２−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン、
４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジルアミン、
Ｎ−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−５−［４−（１−ピロリジルメチル）フェノキシ］メチル−１，２，４−オキサジアゾール、
Ｎ−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−Ｎ−メチルアミン、
４−［３−（（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−２−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ベンジルアミン、
５−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシメチル］−３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール、
３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−５−［４−ピペリジルオキシメチル］−１，２，４−オキサジアゾール、
（３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミン、
［５−（３−（（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フリル］メチルアミン、
Ｎ−（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）ベンジルアミン、
２−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）フェノキシ］エチルアミン、
Ｎ−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ−ベンジルアミン、
２−［（２Ｓ）−２−５−［（４−ピペリジルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−１−ピペリジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−［（２Ｓ）−２−［５−（［１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリジル］オキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペリジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−［（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジル］スルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］ベンジル−１，３−イソインドリンジオン、
４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］ベンジルアミン、
４−［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチル、
（Ｒ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミン、
（Ｓ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミン、
２−（｛２−［５−（２−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−ピペリジル｝スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル、
（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（シクロペンチルメチル）スルホニルピペリジン、
（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）スルホニルピペリジン、
（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（シクロヘプチルメチル）スルホニルピペリジン、
Ｎ−（３−｛（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）スルホニル−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸tert−ブチル、
（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］ピペリジン、
｛［４−｛３−｛２Ｓ−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メトキシ］フェニル｝メタノール、
２−（３−｛（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジンまたは
１−［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ピペラジン
から成る群より選択される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として用いるための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
ニューロン変性の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１５】
ニューロンの再生および伸長の促進用薬剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
老年性痴呆（アルツハイマー病）およびその他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症およびその他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、発作に関係する神経学的欠損、中枢または末梢神経系に影響を与える全ての形態の変性疾患（小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性球筋萎縮、中枢または末梢神経系（脊髄）への身体的または外傷性損傷、ヘルニア様断裂性または脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害（糖尿病性および非糖尿病性の両方）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、中枢または末梢神経系の損傷を引き起こす全ての形態の自己免疫関連疾患（多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群）、エイズ関連の神経系疾患、ダプソンチック（dapsone ticks）、視神経の眼球および眼球後障害（網膜症および眼球後視神経炎）、聴覚障害、およびプリオン病から成る群より選択される神経学的疾患または障害の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１７】
神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）または別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症または別の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、発作に関係した神経学的欠損、中枢または末梢神経系（脊髄）への身体的または外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性かまたは非糖尿病性）、多発性硬化症、または聴覚障害である請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
請求項１に記載した式（Ｉ）の化合物を製造する方法において、式ＩＩ
【化５】
0003668133.tif 000330
（式中、Ｒ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義した通りである）
を有する化合物と、式（ＩＩＩ）
Ｌ1−Ｙ−Ｗ−Ｒ2     （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ2、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義の通りであり、そしてＬ1は適当な脱離基である）
を有する化合物とを反応させることからなる、上記方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）
【化６】
0003668133.tif 000331
（式中、ＡおよびＲ１は請求項１に定義したとおりである）
の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
【化７】
0003668133.tif 000332
の化合物を得るためのＲ１の環形成反応に続き、
ｂ）式（Ｉ）の化合物を得るための、式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）
Ｌ1−Ｙ−Ｗ−Ｒ2     （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ2、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義の通りであり、そしてＬ1は適当な脱離基である）
の化合物との反応、
を含む前記方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）
【化８】
0003668133.tif 000333
（式中、ＡおよびＲ1は請求項１に定義した通りである）
の化合物を製造する方法において、式（Ｉ）の化合物を得るためのＲ１の環形成反応を含む方法。
【請求項２１】
一般式（XＩＩＡ）
【化９】
0003668133.tif 000334
（式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りであり、そしてＲ1Aは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ｈｅｔ、−Ｘ−ＣＯ２Ｒ５、および−Ｘ−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、−Ｘ−アリールの「アリール」および−Ｘ−ｈｅｔの「ｈｅｔ」は、式（Ｉ）の化合物について請求項１で定義した通りである）から選択される、場合による置換基である）
を有する化合物。
【請求項２２】
一般式（XＩV）
【化１０】
0003668133.tif 000335
（式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りであり、そしてＲ1Aは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ｈｅｔ、−Ｘ−ＣＯ２Ｒ５、および−Ｘ−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、−Ｘ−アリールの「アリール」および−Ｘ−ｈｅｔの「ｈｅｔ」は、式（Ｉ）の化合物について請求項１で定義した通りである）から選択される、場合による置換基である）
を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、２−ヘテロアリールピロリジン、−ピペリジンおよび−ホモピペリジン誘導体、およびこのような誘導体の製造方法、それらの製造において用いられる中間体、それらを含有する組成物およびそれらの使用に関する。
【０００２】
免疫抑制剤ＦＫ−５０６は、 in vitro のニューロン細胞株および培養モデルの神経突起伸長を促進すると報告されている（Lyons ら，Pro.Natl.Acad.Sci., 1994,91,3191-95 および Snyder ら，Nature Medicine, 1995,1,32-37 を参照されたい）。ＷＯ−Ａ−９６／４０１４０号、ＷＯ−Ａ−９６／４０６３３号およびＷＯ−Ａ−９７／１６１９０号には、神経栄養活性を有するが、プロテインホスファターゼカルシニューリンへの阻害作用を欠き、したがって、免疫抑制活性のない化合物が開示されている。
【０００３】
ＷＯ−Ａ−９６／４０１４０号およびＷＯ−Ａ−９６／４０６３３号には、これら化合物の神経栄養作用は、少なくとも部分的には、ＦＫＢＰ−１２またはＦＫＢＰ−５２のようなＦＫ−５０６結合タンパク質との高親和性相互作用によって媒介されるということが示唆されている。しかしながら、ＦＫＢＰ型イムノフィリンとのこの相互作用が神経栄養作用を引き起こす機序は、現在まだ不明である。この神経栄養／非免疫抑制剤クラスの化合物によって実現されうる神経栄養活性の領域は研究されており、ラットの場合、顔面神経圧搾および坐骨神経圧搾後に軸索再生が促進されることがあり得るというとことが判っている。毒素ＭＰＴＰを用いて損傷されたドーパミンニューロンの機能的再生が、マウスの場合、そこに開示された化合物によって促進されることも認められている。更に、ラットの線条体神経支配の修復は、ドーパミン作動性ニューロンの６−ヒドロキシドーパミン損傷後、そこに開示された化合物によって促進されるということが報告された（Hamilton及びSteiner, Current Pharmaceutical Design, 1997,3,405-428 を参照されたい）。
【０００４】
ここで、本発明の化合物は、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに親和性を有する神経栄養物質であることが見出された。具体的には、それらは、酵素活性の、特に、ＦＫＢＰ型イムノフィリン、特に、イムノフィリンＦＫＢＰ−１２のシス−トランスプロリルイソメラーゼ（ロータマーゼ）活性の強力な阻害剤である。本発明の化合物は、プロテインホスファターゼカルシニューリンをほとんど阻害せず、したがって、有意の免疫抑制活性が全くない。
【０００５】
本発明の化合物は、したがって、ニューロン変性を調節し、ニューロン再生および伸長を促進し、神経変性疾患または他の神経損傷に関係した障害に起因する神経学的障害を治療するのに用いることができる。治療することができる神経学的障害には、老年性痴呆（アルツハイマー病）およびその他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症およびその他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、発作に関係する神経学的欠損、中枢または末梢神経系に影響を与える全ての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性球筋萎縮、中枢または末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、ヘルニア様断裂性または脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害（糖尿病性および非糖尿病性の両方）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、中枢または末梢神経系の損傷を引き起こす全ての形態の自己免疫関連疾患（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群）、エイズ関連の神経系障害、ダプソンチック（dapsone ticks）、視神経の眼球および眼球後障害（例えば、網膜症および眼球後視神経炎）、耳鳴などの聴覚障害、およびプリオン病が含まれる。
【０００６】
好ましくは、本発明の化合物は、老年性痴呆（アルツハイマー病）または別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症または別の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、発作に関係する神経学的欠損、中枢または末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性または非糖尿病性）、多発性硬化症、または耳鳴などの聴覚障害を治療するのに用いることができる。
【０００７】
本発明は、式
【０００８】
【化１１】
0003668133.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ1は、１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子、または１個の酸素または硫黄ヘテロ原子、および場合により１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する５または６員環ヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール基は環炭素原子によって隣の炭素原子に結合していて、そしてＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｘ−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ｈｅｔ、−Ｘ−ＯＨ、−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、−Ｘ−ＣＯ2Ｒ5、−Ｘ−ＣＮおよび−Ｘ−ＮＲ3Ｒ4よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ2は、Ｈ、フェニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、そのフェニルまたはシクロアルキルは、ベンゾ縮合またはＣ3−Ｃ7シクロアルキル縮合していてよく、そのベンゾ縮合またはシクロアルキル縮合部分を含めた部分に、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＯＨ、ハロおよびハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、または
Ｒ2は、１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子、または１個の酸素または硫黄ヘテロ原子、および場合により１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する５、６または７員環複素環式基であり、その複素環式基は飽和しているかまたは部分若しくは完全不飽和であり、ベンゾ縮合していてよく、そしてそのベンゾ縮合部分を含めた部分に、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−および−ＣＯ2Ｒ5よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；その基Ｒ2は、任意の単環式または二環式環炭素原子またはヘテロ原子によってＷに結合していて；
Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよび−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）よりそれぞれ独立して選択されるかまたは、一緒になった場合、ＯまたはＮＲ5を含有していてよい非分岐状Ｃ3−Ｃ6アルキレンであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリールであり；
Ａは非分岐状Ｃ3−Ｃ5アルキレンであって、Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されていてよく；
Ｗは、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたはＣ2−Ｃ6アルケニレンであり；
Ｘは、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたは−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−であり；
Ｙは、ＳＯ2、カルボニル、−ＣＯＮＲ5−、−ＣＯ．ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＳ．ＣＯ−、−ＣＯ．ＣＳ−または−ＣＯ．ＣＨ（ＯＨ）−であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ5ＮＲ3Ｒ4−、−ＣＲ5ＮＲ5（ＣＯ2Ｒ5）−、−ＣＲ5（アリール1）−、−ＮＲ5−、−ＮＲ5ＣＯ2−、−ＣＯＮＲ5−または−ＮＲ5ＣＯ−であり；
“アリール”は、フェニルであって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−、−ＮＲ3Ｒ4、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4および−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（フタルイミド）よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
“アリール1”は、フェニルであって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、ハロおよびハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；そして
“ｈｅｔ”は、１個、２個、３個または４個の窒素ヘテロ原子、または１個の酸素または硫黄ヘテロ原子、および場合により１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する５、６または７員環複素環式基であり、その複素環式基は飽和しているかまたは部分若しくは完全不飽和であり、または“ｈｅｔ”はアゼチジニルであり、その“ｈｅｔ”は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリールおよび−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
但し、
（ａ）ＺがＯ、Ｓ、−ＮＲ5−、−ＮＲ5ＣＯ2−または−ＣＯＮＲ5−である場合、Ｒ1のヘテロアリール基は−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）（−ＯＨまたは−Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたは−ＣＮまたは−ＮＲ3Ｒ4）で置換されていない；そして
（ｂ）Ｗが直接結合である場合、Ｒ2は、Ｙが−ＣＯＮＲ5−である場合にＨであるにすぎない；
（ｃ）ＡがＣ3アルキレンであり、Ｙがスルホニルであり、Ｗが直接結合であり、そしてＲ2がパラメチル置換フェニルである場合、Ｒ1は、
【００１０】
【化１２】
0003668133.tif 000003
【００１１】
ではない；
（ｄ）ＡがＣ4アルキレンであり、Ｙがカルボニルであり、ＷがＣ1アルキレンであり、そしてＲ2がＨである場合、Ｒ1は、
【００１２】
【化１３】
0003668133.tif 000004
【００１３】
ではない；
（ｅ）ＡがＣ4アルキレンであり、Ｙがカルボニルであり、Ｗが直接結合であり、そしてＲ2が３−ヒドロキシフェニルである場合、Ｒ1は、
【００１４】
【化１４】
0003668133.tif 000005
【００１５】
ではない；
（ｆ）ＡがＣ3アルキレンであり、Ｙがカルボニルであり、Ｗが直接結合であり、そしてＲ2がフェニルである場合、Ｒ1は、２−フリルではない
という条件付きである］
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
否認項目（ｃ）〜（ｆ）は、次の文書に基づく。Agr.Biol.Chem.(1971),35(10),1572-7；Tetrahedron Lett.(1981),22(2),141-4；1997年２月６日公開のＷＯ−Ａ−９７０３９７３号および Chemical Abstracts, 56巻，11号，抄録番号１３００１ｇ。
【００１７】
前述の否認項目（ｃ）〜（ｆ）について、前述の式（Ｉ）の化合物は新規である。しかしながら、有効性のために一つまたはそれ以上のより広範囲の否認が要求されるならば、それらは次の否認に基づくことができる。
【００１８】
（ｃ）ここにおいて、ＡがＣ3アルキレンであり、Ｙがスルホニルであり、Ｗが直接結合であり、そしてＲ2が置換フェニルである場合、Ｒ1は、ジアミノ置換トリアジンではない（前述の否認（ｃ）に関する）；
（ｄ）ここにおいて、Ｙ−Ｗ−Ｒ2は、Ｒ1が置換されていてよいフラニル基である場合、Ｃ1−Ｃ4アシル基ではない（前述の否認（ｄ）および（ｆ）に関する）；
（ｅ）ここにおいて、Ｒ1は、アリールで置換されたオキサゾールではない（前述の否認（ｅ）に関する）。
【００１９】
上の定義中、“ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、そして要求される数の炭素原子を含有するアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキレン基およびアルケニレン基は、指定された場合を除き、非分岐状鎖または分岐状鎖であり得る。
【００２０】
Ｒ3およびＲ4が、一緒になった場合に、ＯまたはＮＲ5を含有していてよい非分岐状Ｃ3−Ｃ6アルキレンである場合、そのヘテロ原子は、その非分岐状Ｃ3−Ｃ6アルキレン基の末端位かまたは中間位に位置していてよい。このような基−ＮＲ3Ｒ4の例には、ピペラジノおよびモルホリノが含まれる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩である。
【００２２】
適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成され、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩である。
【００２３】
適当な塩の概説については、Berge ら，J.Pharm.Sci., 1977,66,1-19 を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物には、それらの水和物が含まれる。
【００２４】
本発明の式（Ｉ）の化合物の範囲内に更に含まれるのは、それらの多形体および放射性標識誘導体である。
式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、したがって２種類またはそれ以上の立体異性体で存在する。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含有する場合、シス（Ｅ）またはトランス（Ｚ）異性も存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体、および適当な場合、それらの個々の互変異性体をそれらの混合物と一緒に包含する。
【００２５】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用的な技法によって、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその適当な塩若しくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって行うことができる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体も、適宜、該当する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を用いた該当するラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．または該当するラセミ化合物と適当な光学活性の酸若しくは塩基との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶などによる分割によって製造することができる。
【００２６】
特に好ましいのは、式（Ｉ’）
【００２７】
【化１５】
0003668133.tif 000006
【００２８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである）
を有する化合物である。
【００２９】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の上の定義において、次の定義が好適である。
好ましくは、Ｒ1は、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、それは環炭素原子によって隣の炭素原子に結合していて、そしてＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ｈｅｔ、−Ｘ−ＣＯ2Ｒ5および−Ｘ−ＮＲ3Ｒ4よりそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよい。
【００３０】
より好ましくは、Ｒ1は、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、それは環炭素原子によって隣の炭素原子に結合していて、そしてＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ｈｅｔ、−Ｘ−ＣＯ2Ｒ5および−Ｘ−ＮＲ3Ｒ4よりそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよく、ここにおいて、
Ｘは、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたは−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−であり；
Ｚは、Ｏ、−ＣＲ5ＮＲ3Ｒ4、−ＣＲ5ＮＲ5（ＣＯ2Ｒ5）−、−ＮＲ5−または−ＮＲ5ＣＯ2−であり；
“アリール”はフェニルであって、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（フタルイミド）および−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＯＨよりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
“ｈｅｔ”は、ピペリジル、ピラジニル、フリル、ピペラジニル、ピリミジニルまたはモルホリニルであり、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）置換基；またはＲ5が（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリールである−ＣＯ2Ｒ5；またはＣ1−Ｃ6アルキル；または“ｈｅｔ”がフリルである場合は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4で置換されていてよく；
Ｒ3およびＲ4は、ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルよりそれぞれ独立して選択されるかまたは、一緒になった場合、非分岐状Ｃ3−Ｃ6アルキレンであり；そして
Ｒ5は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００３１】
更により好ましくは、Ｒ1は、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルまたは１，３，４−チアジアゾリルであり、それが環炭素原子によって隣の炭素原子に結合していて、そしてメチル、ベンジル、α−（アミノ）ベンジル、α−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル、ベンジルアミノ、ベンジルアミノエチル、アミノメチルフェノキシメチル、メチルアミノメチルフェノキシメチル、ジメチルアミノメチルフェノキシメチル、ピロリジニルメチルフェノキシメチル、アミノエトキシベンジル、フタルイミドメチルフェノキシメチル、ピペリジルオキシメチル、ベンジルピペリジルオキシメチル、ベンジルピペリジルオキシエチル、モルホリノメチル、ベンジルオキシカルボニルアミノエチル、アミノ、アミノエチル、Ｒ−α−（アミノ）ベンジル、Ｓ−α−（アミノ）ベンジル、ピラジニル、ベンジルオキシカルボニルピペリジニルオキシメチル、メチルアミノフリル、シクロプロピルメチルピペリジルオキシメチル、ヒドロキシメチルフェノキシメチル、tert−ブチルオキシカルボニルピペラジニルエチル、ピリミジニル、ベンジルアミノエチル、（Ｓ）−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ベンジル、ピペラジノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、水素、フェニル、シクロヘキシルアミノまたは（Ｒ）−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ベンジルよりそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよい。
【００３２】
更により好ましくは、Ｒ1は、
５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−［フタルイミドメチル］フェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−アミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−ジメチルアミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−ピロリジノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−メチルアミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（１−ベンジルピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（α−［tert−ブトキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−モルホリノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（２−［１−ベンジルピペリド−４−イルオキシ］エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（１Ｈ−ピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（α−［アミノ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（２−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（２−アミノエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（２−［ベンジルアミノ］エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−［２−アミノエトキシ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、
１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、
５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、
５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
５−ベンジルアミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
３−メチルイソオキサゾール−５−イル、
５−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキソジアゾール−３−イル、
５−（Ｒ）−［α−（アミノ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（Ｓ）−［α−（アミノ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（５−メチルアミノフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（１−シクロプロピルメチルピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−ヒドロキシメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（ピリミジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−ベンジルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（Ｓ）−（α−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（Ｒ）−（α−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−［２−（４Ｈ−ピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−［２−（フェニルカルボニルアミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル、
５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
５−［２−（フェニル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
５−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル、
５−シクロヘキシルアミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、
５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、
５−アミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたは
２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル
である。
【００３３】
最も好ましくは、Ｒ1は、
５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−［フタルイミドメチル］フェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−アミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−ジメチルアミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−ピロリジノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−メチルアミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（１−ベンジルピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（α−［tert−ブトキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（２−［１−ベンジルピペリド−４−イルオキシ］エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（１Ｈ−ピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（α−［アミノ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（２−［ベンジルアミノ］エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−［２−アミノエトキシ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキソジアゾール−３−イル、
５−（Ｒ）−［α−（アミノ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（Ｓ）−［α−（アミノ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（５−メチルアミノフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（１−シクロプロピルメチルピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（４−ヒドロキシメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（ピリミジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−ベンジルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
５−（Ｓ）−（α−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたは
５−［２−（４Ｈ−ピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
である。
【００３４】
好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、フェニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、そのフェニルまたはシクロアルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてよく、またはＲ2は、１または２個の窒素ヘテロ原子かまたは１個の酸素ヘテロ原子を含有する５または６員環複素環式基であり、その複素環式基は、飽和しているかまたは部分若しくは完全不飽和であり、ベンゾ縮合していてよいし、そしてそのベンゾ縮合部分を含めた部分に、１〜３個のＣ1−Ｃ6アルキル、アリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、ハロまたはハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基で置換されていてよく、その基Ｒ2は、任意の単環式または二環式環炭素原子またはヘテロ原子によってＷに結合している。
【００３５】
より好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、そのフェニルは、１〜３個のフルオロ置換基で置換されていてよく、またはＲ2は、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、そのイミダゾリルまたはテトラヒドロフラニル基は、ベンゾ縮合していてよいし、そしてそのベンゾ縮合部分を含めた部分に、１〜３個のメチルまたは臭素若しくはフッ素置換基で置換されていてよく、その基Ｒ2は、任意の単環式または二環式環炭素原子によってＷに結合している。
【００３６】
更により好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、フルオロフェニル、シクロヘキシル、メチルイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ブロモベンゾイミダゾリルまたはフルオロベンゾイミダゾリルである。
【００３７】
最も好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、シクロペンチル、シクロヘプチルまたは５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルである。
【００３８】
好ましくは、Ｗは、直接結合またはＣ1−Ｃ6アルキレンである。
より好ましくは、Ｗは、直接結合、メチレン、エチレンまたは２，２−ジメチル−１，３−プロピレンである。最も好ましくは、Ｗは、直接結合またはメチレンである。
【００３９】
好ましくは、Ｙは、ＳＯ2または−ＣＯＮＲ5−である。
最も好ましくは、Ｙは、ＳＯ2または−ＣＯＮＨ−である。
−Ｙ−Ｗ−Ｒ2の好ましい例には、
５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル、
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル、
テトラヒドロフラン−３−イルメチルスルホニル、
シクロヘキシルメチルスルホニル、
４−フルオロフェニルスルホニル、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロプ−１−イル）アミノカルボニル、
シクロペンチルメチルスルホニル、
シクロヘプチルメチルスルホニル、
１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチルスルホニル、
１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリド−３−イルメチルスルホニル、
ベンジルアミノカルボニルまたは
フェネチルアミノカルボニル
が含まれる。
【００４０】
−Ｙ−Ｗ−Ｒ2の極めて好ましい例には、
５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル、
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル、
シクロヘキシルメチルスルホニル、
４−フルオロフェニルスルホニル、
シクロペンチルメチルスルホニルまたは
シクロヘプチルメチルスルホニル
が含まれる。
【００４１】
好ましくは、Ａは、非分岐状Ｃ3−Ｃ4アルキレン（すなわち、１，３−プロピレンまたは１，４−ブチレン）である。最も好ましくは、ＡはＣ4アルキレンである。
【００４２】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ1は１，２，４−または１，３，４−オキサジアゾールであり、それは環炭素原子によって隣の炭素原子に結合していて、好ましくは、−Ｘ−アリールまたは−Ｘ−ｈｅｔの一方で一置換されていてよく、ここにおいて、Ｘは、好ましくは、−（Ｃ0−Ｃ2アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0−Ｃ2アルキレン）、より好ましくは、−（Ｃ1アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0アルキレン）より選択され、但し、Ｚは−Ｏ−であり；またはＸは直接結合または−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）であり；またはＸは、−（Ｃ0アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0アルキレン）［但し、Ｚは−ＣＲ5ＮＲ3Ｒ4または−ＣＲ5ＮＲ5（ＣＯ2Ｒ5）であり、ここにおいて、Ｒ3およびＲ4はＨ、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）、より好ましくは、Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）より選択され、そしてＲ5はＨまたは−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）である］または−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）アリールであり；またはＸは−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）−Ｚ−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）（アリール）であり、但し、ＺはＮＲ5であり、Ｒ5はＨまたは−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）−であり；
ここにおいて、−Ｘ−アリールのアリールはフェニルであって、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（フタルイミド）；−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）ＮＲ3Ｒ4または−ＣＯ2Ｒ5より選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルよりそれぞれ独立して選択されるかまたは一緒になった場合、非分岐状Ｃ3−Ｃ5アルキレンであり；そしてＲ5はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）アリールであり；
−Ｘ−ｈｅｔの“ｈｅｔ”は、ピペリジニル、フリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピペラジニルであり、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）（−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、−ＣＯ2Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）ＮＲ3Ｒ4または−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）アリールで置換されていてよく、ここにおいて、アリールはフェニルであり、そしてＲ3およびＲ4は、Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）、より好ましくは、Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）より選択され、そしてＲ5はＨまたは−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）、または−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）アリールであり；
またはＸは−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）−Ｚ−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）（アリール）であり、但し、ＺはＮＲ5であり、Ｒ5はＨまたは−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）−である。
【００４３】
本発明の更に好ましい実施態様は、次の通りである。
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル［２Ｓ］−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジルスルホン、
２−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン、
４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジルアミン、
Ｎ−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−５−［４−（１−ピロリジルメチル）フェノキシ］メチル−１，２，４−オキサジアゾール、
Ｎ−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−Ｎ−メチルアミン、
４−［３−（（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−２−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ベンジルアミン、
５−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシメチル］−３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール、
３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−５−［４−ピペリジルオキシメチル］−１，２，４−オキサジアゾール、
（３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミン、
５−（３−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フリル］メチルアミン、
Ｎ−（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）ベンジルアミン、
２−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）フェノキシ］エチルアミン、
Ｎ−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ−ベンジルアミン、
２−［（２Ｓ）−２−５−［（４−ピペリジルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−１−ピペリジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−［（２Ｓ）−２−［５−（［１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリジル］オキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペリジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−［（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジル］スルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］ベンジル−１，３−イソインドリンジオン、
４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］ベンジルアミン、
４−［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチル、
（Ｒ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミン、
（Ｓ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミン、
２−（｛２−［５−（２−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−ピペリジル｝スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル、
（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［（シクロペンチルメチル）スルホニルピペリジン、
（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニルピペリジン、
（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［（シクロヘプチルメチル）スルホニルピペリジン、
tert−ブチル−Ｎ−（３−｛（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）スルホニル−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルカルバメート、
（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］ピペリジン、
｛４−｛３−｛２Ｓ−１−［４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝メタノール、
２−（３−｛（２Ｓ）−１−［４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジンまたは
１−［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ピペラジン。
【００４４】
本発明のもう一つの態様により、本明細書中の前に定義した通りであるが、Ｒ2上の任意の置換基は、Ｒ2が５、６または７員環複素環式基である場合、ＣＯ2Ｒ5ではない；または−Ｘ−アリールの“アリール”基またはＲ5上の任意の置換基は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＯＨではない；または−Ｘ−ｈｅｔ基上の任意の置換基は、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルでも−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）でもない式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい例を、以下の実施例部分に記載する。
式（Ｉ）の化合物は、次の典型的な方法などによる慣用法を用いて製造することができる。
【００４６】
１．  式（Ｉ）の化合物は全て、
（ａ）式
【００４７】
【化１６】
0003668133.tif 000007
【００４８】
（式中、Ｒ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである）を有する化合物と、式
Ｌ1−Ｙ−Ｗ−Ｒ2      （III）
（式中、Ｒ2、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、そしてＬ1は適当な脱離基、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモである）を有する化合物との反応；または
（ｂ）本明細書中の前に詳述されるように、式（III）の化合物との反応を伴う、式（II）への環形成または該当する開環構造の閉環により、その開環は、置換されていてよい複素環Ｒ1に該当する；または
（ｃ）式（Ｉ）への環形成または該当するＲ1の開環構造の閉環により、ここにおいて、その開環は、置換されていてよい複素環Ｒ1に該当する
によって製造することができる。
【００４９】
式（II）の化合物の酸付加塩を出発物質として用いる場合、これは、適当な酸受容体、例えば、エチルジイソプロピルアミンを用いて現場で遊離塩基に変換することができる。
【００５０】
Ｙの全ての定義について、Ｌ1はクロロであってよく、その反応は、適当な追加の酸受容体、例えば、エチルジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンの存在下において、および適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で行うことができる。ＹがＳＯ2である場合、Ｌ1はフルオロであってよく、その反応は、同様の条件下で行うことができる。
【００５１】
Ｙが、カルボニル、−ＣＯＮＲ5−、−ＣＯ．ＣＯ−、−ＣＯ．ＣＳ−または−ＣＯ．ＣＨ（ＯＨ）−である場合、Ｌ1は、カルボン酸の活性誘導体、例えば、活性エステルまたはイミダゾール−１−イルを形成する基であってもよい。その反応は、慣用的な条件下で行ってよい。
【００５２】
式（II）の中間体化合物は、慣用法によって、例えば、Ｒ1のヘテロアリール基が１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基である場合、スキーム１に示される経路によって製造することができる。
【００５３】
【化１７】
0003668133.tif 000008
【００５４】
【化１８】
0003668133.tif 000009
【００５５】
ここにおいて、Ａは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りであり、Ｒ1Aは、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したようなヘテロアリール基上の任意の置換基に該当する適切な基である。
【００５６】
式（IIＡ）の塩は、通常、式（III）の化合物との反応において直接的に用いられ、その場合、それは、適当な酸受容体、例えば、エチルジイソプロピルアミンを用いて現場で式（II）の該当する遊離塩基に変換することができる。
【００５７】
式（III）の中間体化合物は、慣用法によって製造することができる。
２．  Ｙが−ＣＯＮＨ−であり、そしてＲ1、Ｒ2、ＡおよびＷが、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1およびＡが式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである式（II）の化合物と、式
Ｒ2−Ｗ−ＮＣＯ      （XI）
（式中、Ｒ2およびＷは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである）
を有するイソシアネートとの反応によって製造することができる。
【００５８】
その反応は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行ってよい。
式（XI）の中間体化合物は、慣用法によって製造することができる。
３．  Ｙが−ＣＯＮＲ5−であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、ＡおよびＷが、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1およびＡが式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである式（II）の化合物を、最初に適当なカルボニル化試薬、例えば、ホスゲン［またはその同等物（例えば、トリホスゲン）］または１，１−カルボニルジイミダゾールと、次に、式
Ｒ2−Ｗ−ＮＨＲ5      （XII）
（式中、Ｒ2、Ｒ5およびＷは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである）
を有する化合物と反応させることによって製造することができ、その反応は、適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンの存在下で行ってよい。
【００５９】
その反応は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行ってよい。
式（XII）の中間体化合物は、慣用法によって製造することができる。
４．  Ｒ1が、置換されていてよい１，２，４−オキサジアゾール−３−イルヘテロアリール基であり、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式
【００６０】
【化１９】
0003668133.tif 000010
【００６１】
（式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りであり、そしてＲ1Aは、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したヘテロアリール基上の任意の置換基に該当する適切な基である）
を有する化合物の閉環によって製造することができる。
【００６２】
その反応は、適当な溶媒、例えばキシレンまたはピリジン中において、還流温度で行うことができる。
式（XIIＡ）の中間体化合物は、スキーム１で式（IX）の化合物を製造するのに用いられたのと同様の方法によって、最初に、慣用法を用いて式（IV）の化合物を式
【００６３】
【化２０】
0003668133.tif 000011
【００６４】
（式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである）
を有する化合物に変換した後、そこで指示される経路にしたがって製造することができる。
【００６５】
５．  Ｒ1が、置換されていてよい１，３，４−オキサジアゾリルヘテロアリール基であり、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、式
【００６６】
【化２１】
0003668133.tif 000012
【００６７】
（式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りであり、そしてＲ1Aは、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したヘテロアリール基上の任意の置換基に該当する適切な基である）
を有する化合物の閉環によって製造することができる。
【００６８】
その反応は、ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン、ヨウ素およびトリエチルアミンの混合物を用いるような適当な条件下で行ってよい。式（XIV）の化合物は、慣用的な脱水条件下での式（XIII）の化合物と式
Ｒ1AＣＯＮＨＮＨ2      （XV）
を有する化合物との反応によって製造することができる。
【００６９】
６．  Ｒ1が、置換されていてよいアミノ置換基（Ｒ1B）を有する１，３，４−オキサジアゾリルヘテロアリール基であり（Ｒ1について前に定義した通り）、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式
【００７０】
【化２２】
0003668133.tif 000013
【００７１】
（式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りであり、そしてＲ1Bは、上に定義の適切な置換されていてよいアミノ置換基である）
を有する化合物の閉環によって製造することができる。
【００７２】
その反応は、１，４−ジオキサン中の酸化第二水銀を用い、還流温度で行ってよい。
式（XVI）の化合物は、式（XIII）の化合物を、最初にカルボキシル基活性化試薬（例えば、１，１−カルボニルジイミダゾール）と、次に、式
Ｒ1BＣＳＮＨＮＨ2      （XVII）
（式中、Ｒ1Bは、この方法について前に定義の通りである）
を有する化合物と、慣用的な条件下で反応させることによって製造することができる。
【００７３】
７．  Ｒ1が、置換されていてよい１，３，４−チアジアゾリルヘテロアリール基であり、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2、Ａ、Ｗ、ＹおよびＲ1Aが、式（XIV）の化合物について前に定義の通りである式（XIV）の化合物と、加硫試薬、例えば、Ｐ4Ｓ10またはローソン（Lawesson's）試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）とを、適当な溶媒、例えば、トルエン中において、好ましくは、その還流温度で反応させることによって製造することができる。
【００７４】
８．  Ｒ1が、置換されていてよい１，２，４−トリアゾール−３−イルヘテロアリール基であり、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式
【００７５】
【化２３】
0003668133.tif 000014
【００７６】
（式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りであり、そしてＲ10はＣ1−Ｃ4アルキル、例えば、メチルまたはエチルである）を有する化合物と、式
Ｒ1AＮＨＮＨＣＨＯ      （XIX）
（式中、Ｒ1Aは、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したヘテロアリール基上の任意の置換基に該当する適切な基である）
を有する化合物との反応によって製造することができる。
【００７７】
その反応は、トルエンおよび１，４−ジオキサンの混合物のような適当な溶媒中において、還流温度で行ってよい。
式（XVIII）の化合物は、式
【００７８】
【化２４】
0003668133.tif 000015
【００７９】
（式中、Ｒ2、Ａ、ＹおよびＷは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである）
を有する化合物と、ヘキサフルオロリン酸トリ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）オキソニウムとを、ジクロロメタン中で反応させることによって製造することができる。
【００８０】
式（XX）の化合物は、上の方法（４）に記載のように、またはアンモニアを用いた式（XXIV）の化合物の処理によって製造することができる。
９．  式
【００８１】
【化２５】
0003668133.tif 000016
【００８２】
（式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りであり、そしてＲ1Cは、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したヘテロアリール基上の置換基に該当する適切な基であって、メチレン基によって環窒素原子に結合している基である）
を有する化合物は、式
【００８３】
【化２６】
0003668133.tif 000017
【００８４】
（式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである）
を有する化合物（式（１Ｂ）の化合物は、上記の方法（８）に記載の、すなわち、Ｒ1AがＨである場合の経路によって製造される）を、適当なアルキル化剤を用い、慣用的な条件下でアルキル化することによって製造することができる。レギオ異性体がこの反応で形成されることがあるが、それらはクロマトグラフィーによって分離することができる。
【００８５】
１０．  Ｒ1が、置換されていてよい４−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルヘテロアリール基であり、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式
【００８６】
【化２７】
0003668133.tif 000018
【００８７】
（式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである）
を有する化合物と、Ｒ1Aが式（XV）の化合物について前に定義の通りである式（XV）の化合物とを、酸化第二水銀の存在下で反応させることによって製造することができる。
【００８８】
その反応は、適当な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンまたはジメチルアセトアミド中において、還流温度で行ってよい。
式（XXI）の化合物は、スキーム２に示される慣用的な条件下で製造することができる。
【００８９】
【化２８】
0003668133.tif 000019
【００９０】
ここにおいて、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである。
１１．  Ｒ1が、３−置換されていてよいイソオキサゾール−５−イルヘテロアリール基であり、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式
【００９１】
【化２９】
0003668133.tif 000020
【００９２】
（式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りであり、Ｒ1Aは、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したヘテロアリール基上の任意の置換基に該当する適切な基である）
を有する化合物の閉環によって製造することができる。
【００９３】
その反応は、塩化メシル、トリエチルアミンおよびジクロロメタンを溶媒として用いて行ってよい。
式（XXIII）の化合物は、スキーム３に示されるように製造することができる。
【００９４】
【化３０】
0003668133.tif 000021
【００９５】
ここにおいて、Ｒ2、Ａ、Ｗ、ＹおよびＲ1Aは、この方法について前に定義した通りである。
１２．  Ｒ1が、置換されていてよい１，２，３，４−テトラアゾール−５−イルヘテロアリール基であり、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（XXV）
【００９６】
【化３１】
0003668133.tif 000022
【００９７】
（式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである）
を有する化合物と、トリメチルシリルアジドおよび酸化ジブチルスズとの反応などによる既知の方法によって製造することができる。その反応は、トルエンのような適当な溶媒中において且つその還流温度で行ってよい。式（XXV）のような化合物は、適当なアルキル化剤を用い、慣用的な条件下でＮ−アルキル化することができ、レギオ異性体が形成されることがあるが、それは標準的なクロマトグラフィー法で分離することができる。
【００９８】
１３．  Ｒ1が、置換されていてよい１，２，４−オキサジアゾール−５−イルヘテロアリール基であり、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（XXVI）
【００９９】
【化３２】
0003668133.tif 000023
【０１００】
（式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである）
を有する化合物を、キシレンのような適当な溶媒中において還流温度で熱処理することなどによる標準的な方法によって製造することができる。式（XXVI）のような化合物は、式（XIII）の化合物を、Ｎ1−ヒドロキシエタンイミダミドのような Ｎ1−ヒドロキシイミダミドと反応させることによって製造することができる。適当な反応条件は、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−メチルモルホリンおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中において室温である。
【０１０１】
１４．  式（Ｉ）の若干の化合物は、慣用法によって、例えば、標準的な官能基相互変換技術を用いて、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができるということは理解されるであろう。
【０１０２】
前記方法で用いた上の反応および新規出発物質の製造は全て、それらの実施または製造に慣用的および適切な試薬および反応条件であり、更に、所望の生成物を単離する方法も、参考文献先例並びにこれに関する実施例および製造例を参照して、当業者に周知であろう。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液および所望の酸または塩基を適宜一緒に混合することによって容易に製造することができる。その塩は、溶液から沈殿し、濾過によって集めることができ、または溶媒の蒸発によって回収することができる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物のＦＫＢＰ−１２への親和性は、公表された方法と同様の手順を用いて、連結比色ＰＰＩアーゼ検定において in vitro で測定することができる（例えば、Kofron,J.L.,ら，Biochemistry, 1991,30,6127-6134, Zarnt,T.,ら，Biochem.J. 1995,305,159-164, Holt,D.A.,ら，J.Am.Chem.Soc., 1993,115,9925-9938 を参照されたい）。これら方法において、テトラペプチド基質中の疎水性アミノ酸−プロリン結合（例えば、Ｎ−スクシニル−ａｌａ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド［スクシニル−ＡＦＰＦ−ｐＮＡ］中のフェニルアラニン−プロリン結合）のシス−トランス異性化は、過剰のキモトリプシンによるトランスＰｒｏ含有ペプチドからのｐＮＡの切断を監視することによって確認することができる。
【０１０５】
ＩＣ50（５０％阻害を生じる式（Ｉ）の化合物の濃度）値は、次の検定法を用いて測定した。検定緩衝液（２．１７５ｍｌ）（５０ｍＭ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ），１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ），ｐＨ８．０）を、キュベット中で１０℃まで平衡させる。本発明の化合物のＤＭＳＯ中溶液１２．５μｌ、α−キモトリプシンの１ｍＭ水性塩酸中６０ｍｇ／ｍｌ溶液２５０μｌおよびヒト組換え体ＦＫＢＰ−１２（４．５μＭ）の検定緩衝液中溶液５０μｌを加え、混合する。その反応は、２０ｍＭスクシニル−ＡＦＰＦ−ｐＮＡのＤＭＳＯ中溶液１２．５μｌの添加によって開始する。３９０ｎＭでの吸光度を、０．２５秒毎にデータを集めて１分間監視する。データを相殺して一次速度式に当てはめ、得られる速度定数を、触媒作用によらない基質の異性化速度について補正する。いろいろな阻害濃度（１０ｎＭ〜１００μＭ）で測定された速度定数を、対照速度定数の阻害％として表す。ＩＣ50は、Ｓ字型用量反応データの常套に適合した非線形最小二乗曲線を用いて推定される。
【０１０６】
Ｋi,app（見掛けの阻害定数）を、本化合物について、下記の検定法を用いて測定した。検定緩衝液（２．１７５ｍｌ）（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ＤＴＴ，ｐＨ８．０）を、キュベット中で１０℃まで平衡させる。本発明の化合物のＤＭＳＯ中溶液１２．５μｌ、α−キモトリプシンの１ｍＭ水性塩酸中６０ｍｇ／ｍｌ溶液２５０μｌおよびヒト組換え体ＦＫＢＰ−１２（１．５μＭ）の検定緩衝液中溶液５０μＬを加え、混合する。その反応は、ＬｉＣｌのトリフルオロエタノール中４００ｍＭ溶液中の無水スクシニル−ＡＦＰＦ−ｐＮＡの溶液（最終濃度１００μＭ）１２．５μｌを加えることによって開始する。３９０ｎＭでの吸光度を、０．５秒毎にデータを集めて３分間監視する。データを相殺して一次速度式に当てはめ、初期速度（ｖ）を、ｔ0でのシス（ｌｅｕ−ｐｒｏ結合に関して）−スクシニル−ＡＬＦＰ−ｐＮＡの濃度およびいろいろな阻害濃度での一次速度定数［Ｉ］から計算する。Ｖinh／Ｖcontrol  ｖ．［Ｉ］の形のデータを、可逆的密着結合阻害の式に当てはめて、Ｋi,appの値を生じる（Morrison,J.F.,ら，Comments Mol.Cell Biophys., 1985,2,347-368 を参照されたい）。この分析は、Ｋi,appが検定中にＦＫＢＰ−１２の濃度（３０ｎＭ）に近い場合に用いられる。Dixon 分析（Dixon,M., Biochem.J., 1953,55,170-171 を参照されたい）は、より小さい効力の化合物のＫi,appの値を生じるのに用いられる。
【０１０７】
同様の方法を用いて、次の変更を伴うＦＫＢＰ５２のＫi,appの値を生じる。４０マイクロリットルのヒト組換え体ＦＫＢＰ５２（５．２μＭ）をＦＫＢＰ−１２の代わりに置き換え、２．１８５ｍｌの検定緩衝液を検定中に用いる。
【０１０８】
本発明の化合物は、ＦＫＢＰ−１２酵素に対する阻害活性を有する。初期の実験は、本発明の化合物が、ＦＫＢＰ−５２酵素に対する阻害活性も有することを示唆している。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の神経突起伸展促進活性は、胚性ニワトリ脊髄神経節の組織片培養において測定することができる。脊髄神経節（ＤＲＧ）は、Bray の方法（“Culturing Nerve Cells”, G.Banker及びK.Goslin監修，MIT Press, ケンブリッジ，ＭＡ，1991,119頁を参照されたい）にしたがって無菌的に単離する。個々の神経節を、氷上のＣａ2+／Ｍｇ2+不含 Tyrodes 緩衝液中で、多数の神経節が集められるまで保持した。次に、個々の神経節を、Ｂ２７補足剤を加えた Neurobasal 培地が入ったコラーゲン被覆２４ウェル培養プレート中に移し、５％ＣＯ2雰囲気中において３７℃でインキュベートした。神経節を４時間付着させた後、本化合物を加えた。２４時間または４８時間培養後、それら組織片を固定し、クーマシーブルーを用いて染色した。それぞれの処理について、４〜６の神経節を分析し、そして画像分析を用いて組織片の直径に相対する神経突起伸長の程度を概算することによって評点した。本化合物を、１０ｎｇ／ｍｌ神経成長因子（ＮＧＦ）の存在下および不存在下で試験し、１０ｎｇ／ｍｌ神経成長因子単独の存在下の伸展と比較した。
【０１１０】
ＦＫＢＰ−１２  ＰＰＩアーゼインヒビターの神経突起伸長促進活性を測定するもう一つのシステムは、Gold,B.G.,らによって Exp.Neurol., 1997,147(2),269-278 に記載されたＳＨ−ＳＹ−５Ｙ神経芽細胞腫モデルである。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、５０Ｕ／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補足したダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、７％ＣＯ2雰囲気中において３７℃で維持する。細胞を、１×１０6個細胞／ウェルで平板培養し、４００ｎＭアフィジコリンを用いて５日間処理する。次に、細胞を洗浄し、そして１０ｎｇ／ｍｌ±種々の化合物濃度でＮＧＦを用いて７日間処理して、それら化合物が、最適下限のＮＧＦ濃度の存在下（および／またはＮＧＦの不存在下）で神経突起伸長を促進するかどうか確認する。神経突起伸長は、画像分析を用いて、２０のランダムの視野において神経突起長さを測定することによって確認される。
【０１１１】
本化合物の神経栄養活性は、末梢神経再生のモデルとしてラットでの坐骨神経圧搾モデル（Bridge,P.M.,ら，Experimental Neurology, 1994,127,284-290, Medinaceli,L.,ら，Expl.Neurology, 1982,77,634-643, Gold,B.G.,ら，Restorative Neurology and Neuroscience, 1994,6,287-296 を参照されたい）、パーキンソン病における再生のモデルとしていろいろな種での１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）および６−ヒドロキシドーパミンモデル（Mokry,J., Physiol.Res., 1995,44(3),143-150 を参照されたい）およびアルツハイマー病における再生のモデルとして采−円蓋病変（Cassel,J.C.,Duconseille,E.,Jeltsch,H. および Will,B., Prog.Neurol., 1997,51,663-716 を参照されたい）を用いて in vivo で評価することができる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、単独で投与することができるが、一般的には、予定の投与経路および標準的な薬事慣例に関して選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。
【０１１３】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、即時または制御放出用途の、着香剤または着色剤を含有し得る錠剤、カプセル剤、小卵剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形で経口または舌下投与することができる。
【０１１４】
このような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような賦形剤、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アルギン酸およびある種の錯ケイ酸塩のような崩壊剤、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤を含有してよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤も含まれ得る。
【０１１５】
同様の種類の固形組成物は、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトースすなわち乳糖、更には、高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤には、式（Ｉ）の化合物を、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、そして水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、およびそれらの組合せなどの希釈剤と混合することができる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は、非経口で、例えば、静脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に注射することもできるし、またはそれらを注入技術によって投与してよい。それらは、他の物質、例えば、その溶液を血液と等張にさせる充分な塩類またはグルコースを含有しうる滅菌水性液剤の形で最もよく用いられる。それら水性液剤は、必要ならば、適当に緩衝化されるべきである（好ましくは、３〜９のｐＨまで）。滅菌条件下での適当な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易に行われる。
【０１１７】
ヒト患者への経口および非経口投与のために、式（Ｉ）の化合物の１日用量レベルは、通常、１マイクログラム／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（１回または分割量で）であろう。
【０１１８】
したがって、式（Ｉ）の化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、１回でまたは一度に２個若しくはそれ以上の投与のために、０．０５ｍｇ〜１．０ｇの活性化合物を含有してよい。いずれにせよ、医師が、いずれの個々の患者にも最も適した実際用量を決定するであろうし、それは、特定の患者の年齢、体重および応答によって異なるであろう。上の用量は、平均的な場合を代表するものである。当然ながら、より高いまたはより低い用量範囲に価値がある個々の場合がありうるが、それらは本発明の範囲内である。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもでき、好都合には、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ［商標］）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ［商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、または他の適当なガスを使用した加圧式容器またはネブライザーから乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレー提示の形で供給される。加圧式エアゾル剤の場合、その用量単位は、計量された一定量を供給するバルブを与えることによって決定することができる。加圧式容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を、例えば、エタノールおよび噴射剤の混合物を溶媒として用いて含有することができ、それらは、更に、滑沢剤、例えば、ソルビタントリオレアートを含有してよい。吸入器または吹入器で用いるためのカプセル剤およびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、式（Ｉ）の化合物およびラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉末配合物を含有するように製剤化することができる。
【０１２０】
エアゾル剤または乾燥粉末製剤は、好ましくは、計量された量すなわち“一吹き”がそれぞれ、患者への供給のために２０μｇ〜２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有するように用意される。エアゾル剤を用いた全１日量は、１回量で、または通常は、当日中に分割量で投与されうる２０μｇ〜２０ｍｇの範囲内であろう。
【０１２１】
或いは、式（Ｉ）の化合物は、坐剤またはペッサリーの形で投与することができるし、またはそれらは、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の形で局所に適用してよい。式（Ｉ）の化合物は、皮膚パッチの使用によって経皮投与することもできる。それらは、眼経路によって、特に、眼の神経学的障害を治療するために投与することもできる。
【０１２２】
眼使用には、それら化合物は、場合により、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤との組合せで、等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中の超微粉砕された懸濁剤として、または好ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中の液剤として製剤化することができる。或いは、それらは、ワセリン剤のような軟膏中で製剤化してよい。
【０１２３】
皮膚への局所適用には、式（Ｉ）の化合物は、例えば、次の、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水の１種類またはそれ以上を含む混合物中に懸濁されたまたは溶解された活性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化することができる。或いは、それらは、例えば、次の、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１種類またはそれ以上を含む混合物中に懸濁されたまたは溶解された適当なローション剤またはクリーム剤として製剤化することができる。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、神経栄養成長因子（ＮＧＦ）、グリア由来成長因子、脳由来成長因子、毛様体神経栄養因子および／またはニューロトロフィン−３のような他の神経栄養物質と一緒に投与することもできる。その神経栄養物質の用量レベルは、その組合せの神経栄養有効性および用いられる投与経路に依るであろう。
【０１２５】
本明細書中の治療の意味が全て、治癒的、待期的および予防的処置を包含することはということは理解されるはずである。
したがって、本発明は、更に、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物；
（ii）薬剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは組成物；
（iii）ニューロン変性の治療用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは組成物の使用；
（iv）ニューロンの再生および伸長の促進用薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは組成物の使用；
（ｖ）神経変性疾患のような神経学的疾患または障害の治療用薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは組成物の使用；
（vi）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）およびその他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症および他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチング病、発作に関係する神経学的欠損、中枢または末梢神経系に影響を与える全ての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性球筋萎縮、中枢または末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、ヘルニア様断裂性または脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害（糖尿病性および非糖尿病性の両方）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、中枢または末梢神経系の損傷を引き起こす全ての形態の自己免疫関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群）、エイズ関連の神経系障害、ダプソンチック（dapsone ticks）、視神経の眼球および眼球後障害（例えば網膜症および眼球後視神経炎）、耳鳴などの聴覚障害、およびプリオン病から成る群より選択される（ｖ）の場合のような使用；
（vii）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）または別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症または別の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、発作に関係する神経学的欠損、中枢または末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性または非糖尿病性）、多発性硬化症、または耳鳴などの聴覚障害である（vi）のような使用。
【０１２６】
（viii）ニューロン変性を治療するヒトの治療方法であって、式（Ｉ）の化合物の有功量、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは組成物を用いてヒトを治療することを含む方法；
（ix）ニューロン再生および伸長を促進するヒトの治療方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効量、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは組成物を用いてヒトを治療することを含む方法；
（ｘ）神経変性疾患のような神経学的疾患または障害を治療するヒトの治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは組成物を用いてヒトを治療することを含む方法；
（xi）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）およびその他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症およびその他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、発作に関係する神経学的欠損、中枢または末梢神経系に影響を与える全ての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性球筋萎縮、中枢または末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、ヘルニア様断裂性または脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害（糖尿病性および非糖尿病性の両方）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、中枢または末梢神経系の損傷を引き起こす全ての形態の自己免疫関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群）、エイズ関連の神経系障害、ダプソンチック（dapsone ticks）、視神経の眼球および眼球後障害（例えば網膜症および眼球後視神経炎）、耳鳴などの聴覚障害、およびプリオン病から成る群より選択される（ｘ）の場合のような方法；
（xii）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）または別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症または別の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、発作に関係する神経学的欠損、中枢または末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性または非糖尿病性）、多発性硬化症、または耳鳴などの聴覚障害である（xi）の場合のような方法；および
（xiii）本明細書中に記載の任意の新規中間体
を提供する。
【０１２７】
次の実施例は、式（Ｉ）の化合物の製造を詳しく説明する。製造された化合物を命名する基準として、ＡＣＤ／ＩＵＰＡＣ  Ｐｒｏソフトウェアプログラムを用いた。
【０１２８】
実施例１
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル［（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジル］スルホン
【０１２９】
【化３３】
0003668133.tif 000024
【０１３０】
エチルジイソプロピルアミン（３８３μｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（２７９．８ｍｇ）［製造例７参照］および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニルクロリド（３２５ｍｇ）［製造例８を参照されたい］の混合物に加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、その混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。その有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリカゲル上において０：１００〜２０：８０容量まで変化する酢酸エチル：ヘキサンの溶媒勾配を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、生成物を白色固体として得た。。この固体をジクロロメタン中に溶解させ、溶媒を減圧下で除去して、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル［（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジル］スルホン（２４５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１３１】
【化３４】
0003668133.tif 000025
【０１３２】
ＭＳ（質量分析）：４２４（ＭＨ+）。
元素分析：実測値Ｃ，５８．０７；Ｈ，４．９７；Ｎ，１５．８１；
Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓ．０．６Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，５８．０８；Ｈ，５．１５；Ｎ，１６．１３％。
【０１３３】
旋光度：［α］25D＝−５６．３７°（ｃ＝０．１，メタノール）。
実施例２〜８
一般式
【０１３４】
【化３５】
0003668133.tif 000026
【０１３５】
を有する次の表に示された実施例（表１）の化合物を、実施例１の場合と同様の方法によって、適当な塩化スルホニルおよび５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩［製造例７参照］を用いて製造した。
【０１３６】
【表１】
0003668133.tif 000027
【０１３７】
【表２】
0003668133.tif 000028
【０１３８】
実施例９
Ｎ１−ネオペンチル−（（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））−１−ピペリジンカルボキサミド
【０１３９】
【化３６】
0003668133.tif 000029
【０１４０】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中のトリホスゲン（４５ｍｇ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（１４０ｍｇ）［製造例７参照］およびトリエチルアミン（１３９ｍｌ）の溶液に滴加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。ネオペンチルアミン（７８ｍｇ）およびトリエチルアミン（７０μｌ）のジクロロメタン中溶液をその混合物に加え、１８時間撹拌した。次に、その反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上において９０：１０〜８３：１７容量まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ１−ネオペンチル−（（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））−１−ピペリジンカルボキサミド（６６ｍｇ）を透明油状物として得た。
【０１４１】
【化３７】
0003668133.tif 000030
【０１４２】
旋光度：［α］25D＝−４３．４１°（ｃ＝０．１，メタノール）。
元素分析：実測値Ｃ，６６．９５；Ｈ，７．９９；Ｎ，１５．１８；
Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ．０．２Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，６６．７１；Ｈ，７．９５；Ｎ，１５．５６％。
【０１４３】
実施例１０
２−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン
【０１４４】
【化３８】
0003668133.tif 000031
【０１４５】
標題化合物を、実施例１と同様の方法によって、２−［４−（３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン塩酸塩［製造例１５参照］および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニルクロリド［製造例８参照］から製造して、２−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン（９５６ｍｇ）を得た。
【０１４６】
【化３９】
0003668133.tif 000032
【０１４７】
元素分析：実測値Ｃ，５９．０４；Ｈ，４．６０；Ｎ，１３．２４；
Ｃ30Ｈ26Ｎ6Ｏ6Ｓ．０．３ＥｔＯＡｃ．０．５Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，５９．１０；Ｈ，４．６７；Ｎ，１３．２５％
（ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル）。
【０１４８】
旋光度：［α］25D＝−４６°（ｃ＝０．１，メタノール）。
実施例１１
４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジルアミン
【０１４９】
【化４０】
0003668133.tif 000033
【０１５０】
２−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン（８８５ｍｇ）［実施例１０参照］を、エタノール中の３３％ｗ／ｗメチルアミン溶液（２．２ｍｌ）に加えた。その反応混合物を室温で５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を、１Ｎ塩酸水溶液およびジクロロメタン中に溶解させた。次に、その水性層を分離し、０．８８アンモニア水溶液を用いてｐＨ１２まで塩基性にした。次に、その混合物を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジルアミン（３６９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１５１】
【化４１】
0003668133.tif 000034
【０１５２】
元素分析：実測値Ｃ，５５．９１；Ｈ，５．１０；Ｎ，１７．６８；
Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ4Ｓ．０．１Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，５６．１８；Ｈ，５．１９；Ｎ，１７．８７％。
【０１５３】
旋光度：［α］25D＝−５４°（ｃ＝０．１，メタノール）。
実施例１２
Ｎ−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【０１５４】
【化４２】
0003668133.tif 000035
【０１５５】
ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ水溶液）（６５μｌ）を、４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジルアミン（７５ｍｇ）［実施例１１参照］のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液に加え、続いて、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、氷酢酸を、その溶液がｐＨ７．０になるまで加えた。次に、その混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上において溶媒を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５６】
【化４３】
0003668133.tif 000036
【０１５７】
旋光度：［α］25D＝−４８．４１°（ｃ＝０．１，メタノール）。
元素分析：実測値Ｃ，５８．１５；Ｈ，６．０１；Ｎ，１６．０２；
Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ4Ｓ．０．２ヘキサン．０．５Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，５８．０７；Ｈ，５．８４；Ｎ，１６．１２％。
【０１５８】
実施例１３
３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−５−［４−（１−ピロリジルメチル）フェノキシ］メチル−１，２，４−オキサジアゾール
【０１５９】
【化４４】
0003668133.tif 000037
【０１６０】
ピロリジン（１９μｌ）を、４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンゾアルデヒド（８５ｍｇ）［製造例２２参照］のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６４ｍｇ）を、続いて氷酢酸（１１．５μｌ）を加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下で６時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１ｍｇ）を加え、その混合物を５６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって９７．５：２．５：０．２５〜９５：５：０．５容量まで変化するジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水溶液の溶媒勾配を用いて溶離して精製して、３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−５−［４−（１−ピロリジルメチル）フェノキシ］メチル−１，２，４−オキサジアゾール（９０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１６１】
【化４５】
0003668133.tif 000038
【０１６２】
元素分析：実測値Ｃ，５９．２４；Ｈ，５．９４；Ｎ，１５．１０；
Ｃ26Ｈ30Ｎ6Ｏ4Ｓ．Ｈ2Ｏ．０．３ヘキサンの理論値
Ｃ，５９．２０；Ｈ，６．０４；Ｎ，１４．９０％。
【０１６３】
実施例１４
Ｎ−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−Ｎ−メチルアミン
【０１６４】
【化４６】
0003668133.tif 000039
【０１６５】
標題化合物を、実施例１３と同様の方法により、４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンゾアルデヒド［製造例２２参照］およびメチルアミン塩酸塩から製造して、Ｎ−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−Ｎ−メチルアミンを白色固体として得た。
【０１６６】
【化４７】
0003668133.tif 000040
【０１６７】
元素分析：実測値Ｃ，５４．７４；Ｈ，５．５０；Ｎ，１５．５６；
Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ4Ｓ．Ｈ2Ｏ．０．２ＣＨ2Ｃｌ2．０．２ヘキサンの理論値
Ｃ，５４．９７；Ｈ，５．６０；Ｎ，１５．７６％。
【０１６８】
実施例１５
４−［３−（（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−２−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ベンジルアミン
【０１６９】
【化４８】
0003668133.tif 000041
【０１７０】
標題化合物を、実施例１１と同様の方法により、２−［４−（３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン［製造例２３を参照されたい］およびメチルアミンから製造した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって１００：０：０〜９０：１０：１容量まで変化するジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水溶液の溶媒勾配を用いて溶離して精製して、４−［３−（（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−２−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ベンジルアミンを無色油状物として得た。
【０１７１】
【化４９】
0003668133.tif 000042
【０１７２】
正確なＭＳ：４４９．２２１６（ＭＨ+）。
実施例１６
５−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシメチル］−３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０１７３】
【化５０】
0003668133.tif 000043
【０１７４】
製造例２９の化合物（４６４ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）中に溶解させ、還流下で１８時間加熱した。次に、その反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、酢酸エチルと水とに分配し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって９９：０．４：０．２〜９３：７：１容量まで変化するジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水溶液の溶媒勾配を用いて溶離して精製して、５−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシメチル］−３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール（３５７ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０１７５】
【化５１】
0003668133.tif 000044
【０１７６】
元素分析：実測値Ｃ，６２．５３；Ｈ，７．８４；Ｎ，１０．８２；
Ｃ27Ｈ40Ｎ4Ｏ4Ｓの理論値
Ｃ，６２．７６；Ｈ，７．８０；Ｎ，１０．８４％。
【０１７７】
実施例１７〜２２
一般式
【０１７８】
【化５２】
0003668133.tif 000045
【０１７９】
を有する次の表に示された実施例（表２）の化合物を、実施例１６と同様の方法によって、該当するヒドロキシアミジン誘導体およびピリジンから製造した。
【０１８０】
【表３】
0003668133.tif 000046
【０１８１】
【表４】
0003668133.tif 000047
【０１８２】
実施例２３
３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−５−［４−ピペリジルオキシメチル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０１８３】
【化５３】
0003668133.tif 000048
【０１８４】
クロロギ酸α−クロロエチル（９５μｌ）を、５−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシメチル］−３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール（３２５ｍｇ）［実施例１６参照］のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。その反応混合物を１．５時間撹拌した後、ジクロロメタンを減圧下で除去し、そして残留物をメタノール中に溶解させた。次に、その混合物を還流下で２時間加熱し、溶媒を減圧下で除去し、その残留物をジエチルエーテルと２Ｎ塩酸水溶液とに分配した。その水性層をジエチルエーテルで２回洗浄後、炭酸水素ナトリウムを用いて中和した（ｐＨ７）。その水性層を、酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−５−［４−ピペリジルオキシメチル］−１，２，４−オキサジアゾール（１７０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
【０１８５】
【化５４】
0003668133.tif 000049
【０１８６】
元素分析：実測値Ｃ，５４．６９；Ｈ，８．０６；Ｎ，１２．７１；
Ｃ20Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ．０．２ＣＨ2Ｃｌ2の理論値
Ｃ，５４．７０；Ｈ，７．８２；Ｎ，１２．６３％。
【０１８７】
実施例２４
（３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミン
【０１８８】
【化５５】
0003668133.tif 000050
【０１８９】
標題化合物を、製造例７の方法により、Ｎ−［（３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチル］カルバミン酸 tert−ブチル［実施例１７参照］から製造した。その粗生成物を、高圧液体クロマトグラフィーによって３０：７０：０．１容量のアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸を用いて溶離して精製して、（３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミンを無色油状物として得た。
【０１９０】
【化５６】
0003668133.tif 000051
【０１９１】
正確なＭＳ：４１９．２１２３（ＭＨ+）。
実施例２５
［５−（３−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フリル］メチルアミン
【０１９２】
【化５７】
0003668133.tif 000052
【０１９３】
標題化合物を、実施例１１と同様の方法により、２−［５−（３−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フリル］メチル−１，３−イソインドリンジオン［製造例１００参照］およびメチルアミンから製造した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって９５：５：０．５容量のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを用いて溶離して精製して、［５−（３−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フリル］メチルアミンを固体として得た。
【０１９４】
【化５８】
0003668133.tif 000053
【０１９５】
正確なＭＳ：実測値４０９．１９２８（ＭＨ+）。
Ｃ19Ｈ28Ｎ4Ｏ4Ｓの理論値４０９．１９１０（ＭＨ+）。
実施例２６
Ｎ−（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）カルバミン酸ベンジル
【０１９６】
【化５９】
0003668133.tif 000054
【０１９７】
標題化合物を、実施例１６と同様の方法により、製造例３７の化合物およびピリジンから製造した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって７０：３０〜６０：４０容量まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、Ｎ−（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）カルバミン酸ベンジルを無色油状物として得た。
【０１９８】
【化６０】
0003668133.tif 000055
【０１９９】
元素分析：実測値Ｃ，５５．４８；Ｈ，５．２２；Ｎ，１５．５７；
Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ5Ｓ．０．１ＥｔＯＡｃ．０．５Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，５５．４６；Ｈ，５．３０；Ｎ，１５．９０％。
（ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル）。
【０２００】
実施例２７
（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミン
【０２０１】
【化６１】
0003668133.tif 000056
【０２０２】
Ｎ−（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）カルバミン酸ベンジル（１．８８ｇ）［実施例２６参照］を、氷酢酸中４５％ｗ／ｗ臭化水素（３０ｍｌ）中に溶解した。その反応混合物を室温で３．５時間撹拌した後、その混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、その水性層を、炭酸カリウムを用いて塩基性にした後、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その溶液を１８時間放置した後、固体が形成した。これを濾去して、（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミン（０．７１ｇ）を白色固体として得た。
【０２０３】
【化６２】
0003668133.tif 000057
【０２０４】
元素分析：実測値Ｃ，４８．９３；Ｈ，５．２５；Ｎ，２１．０９；
Ｃ16Ｈ20Ｎ6ＳＯ3．０．９Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，４８．９４；Ｈ，５．６０；Ｎ，２１．４０％。
【０２０５】
実施例２８
Ｎ−（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）ベンジルアミン
【０２０６】
【化６３】
0003668133.tif 000058
【０２０７】
標題化合物を、実施例１３と同様の方法により、（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミン［実施例２７参照］およびベンゾアルデヒドから製造した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって９９：１〜９８：２容量まで変化するジクロロメタン：メタノールの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、Ｎ−（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）ベンジルアミンを得た。
【０２０８】
【化６４】
0003668133.tif 000059
【０２０９】
元素分析：実測値Ｃ，５７．４２；Ｈ，５．６１；Ｎ，１７．４３；
Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ3Ｓ．０．８Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，５７．４４；Ｈ，５．７８；Ｎ，１７．４７％。
【０２１０】
実施例２９
２−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル］−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
【０２１１】
【化６５】
0003668133.tif 000060
【０２１２】
ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ；２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）（２７１ｍｇ）を、Ｎ’２−アセチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボヒドラジド（１９２ｍｇ）［製造例３９参照］のトルエン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を還流下で３時間加熱した後、冷却した混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって０：１００〜３０：７０（１０％ずつの増加で）容量まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、２−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル］−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（１０６ｍｇ）を透明油状物として得た。
【０２１３】
【化６６】
0003668133.tif 000061
【０２１４】
元素分析：実測値Ｃ，４８．０７；Ｈ，４．６３；Ｎ，１１．６０；
Ｃ14Ｈ16Ｎ3Ｏ2Ｓ．０．５Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，４７．９８；Ｈ，４．８９；Ｎ，１１．９９％。
【０２１５】
旋光度：［α］25D＝−６４．０１°（ｃ＝０．１，メタノール）。
実施例３０
（２Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン
【０２１６】
【化６７】
0003668133.tif 000062
【０２１７】
臭化ベンジル（４０μｌ）を、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（９５ｍｇ）［製造例４２参照］および炭酸カリウム（４７ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を５０℃で７時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、その残留物を酢酸エチルで希釈した。その有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって１００：０〜５０：５０容量まで変化するヘキサン：酢酸エチル（１０％ずつの増加で）を用いて溶離して精製して、（２Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン（３５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２１８】
【化６８】
0003668133.tif 000063
【０２１９】
元素分析：実測値Ｃ，５９．４２；Ｈ，５．２５；Ｎ，１３．６６；
Ｃ20Ｈ21Ｎ4Ｏ2Ｓ．０．０５ＣＨ2Ｃｌ2の理論値
Ｃ，５９．５０；Ｈ，５．２５；Ｎ，１３．８４％。
【０２２０】
実施例３１
（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン
【０２２１】
【化６９】
0003668133.tif 000064
【０２２２】
フェニル酢酸ヒドラジド（１８０ｍｇ）を、Ｎ２−メチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボチオアミド（２７０ｍｇ）［製造例４４参照］および酸化第二水銀（２０２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を還流下で加熱し且つ１８時間撹拌した。次に、そのジオキサンを減圧下で除去し、ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に続いてフェニル酢酸ヒドラジド（１８０ｍｇ）および酸化第二水銀（２０２ｍｇ）を加えた。その反応混合物を１４０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、その残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって１００：０〜０：１００容量まで変化するヘキサン：酢酸エチル（１０％ずつの増加で）の溶媒勾配を用いて溶離して精製した。その生成物を、ＭＣＩ（商標）逆相ゲルカラム上において５０：５０〜０：１００（５％ずつの増加で）容量まで変化する水：メタノールの溶媒勾配を用いて溶離して更に精製した。これにより、（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン（５７ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０２２３】
【化７０】
0003668133.tif 000065
【０２２４】
旋光度：［α］25D＝０．２１°（ｃ＝０．１，メタノール）。
元素分析：実測値Ｃ，６０．４４；Ｈ，５．５６；Ｎ，１３．３３；
Ｃ21Ｈ23ＦＮ4Ｏ2Ｓの理論値
Ｃ，６０．８５；Ｈ，５．５９；Ｎ，１３．５２％。
【０２２５】
実施例３２
２−アミノ−５−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル］−１，３，４−オキサジアゾール
【０２２６】
【化７１】
0003668133.tif 000066
【０２２７】
酸化第二水銀（２０４ｍｇ）を、２−（（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボニル）−１−ヒドラジンカルボチオアミド（１７０ｍｇ）［製造例４５参照］の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を還流下で加熱し、４時間撹拌した。得られた懸濁液を、ＡＲＢＯＣＥＬ（商標）濾過助剤のプラグを介して濾過し、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０容量）で洗浄した。その濾液を減圧下で蒸発させ、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって１００：０〜９０：１０（５％ずつの増加で）容量まで変化するジクロロメタン：メタノールを用いて溶離して精製した。その生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって０：１００〜６０：４０容量まで変化する酢酸エチル：ヘキサンを用いて溶離して更に精製して、２−アミノ−５−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル］−１，３，４−オキサジアゾール（６４ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２２８】
【化７２】
0003668133.tif 000067
【０２２９】
旋光度：［α］25D＝−３９．２１°（ｃ＝０．１，メタノール）。
元素分析：実測値Ｃ，４７．４９；Ｈ，４．５９；Ｎ，１６．７９；
Ｃ13Ｈ15ＦＮ4Ｏ3Ｓ．０．２Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，４７．３２；Ｈ，４．７０；Ｎ，１６．９８％。
【０２３０】
実施例３３
２−ベンジルアミノ−５−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル］−１，３，４−オキサジアゾール
【０２３１】
【化７３】
0003668133.tif 000068
【０２３２】
ベンゾアルデヒド（１０１μｌ）を、２−アミノ−５−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル］−１，３，４−オキサジアゾール（１６３ｍｇ）［実施例３２参照］のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液に加え、続いて酢酸（１７２μｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２９７ｍｇ）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、その残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって０：１００〜４０：６０（１０％ずつの増加で）容量まで変化する酢酸エチル：ヘキサンの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、２−ベンジルアミノ−５−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル］−１，３，４−オキサジアゾール（６ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２３３】
【化７４】
0003668133.tif 000069
【０２３４】
ＭＳ：４１７（ＭＨ+）。
実施例３４
５−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル］−３−メチルイソオキサゾール
【０２３５】
【化７５】
0003668133.tif 000070
【０２３６】
塩化メシル（５７μｌ）を、製造例４７の化合物（２１１ｍｇ）およびトリエチルアミン（１１１μｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この後、その混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって０：１００〜１０：９０（５％ずつの増加で）容量まで変化する酢酸エチル：ヘキサンの溶媒勾配を用いて溶離して精製した。その生成物を、上述したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、５−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル］−３−メチルイソオキサゾール（２６ｍｇ）を透明油状物として得た。
【０２３７】
【化７６】
0003668133.tif 000071
【０２３８】
旋光度：［α］25D＝−４９．６１°（ｃ＝０．１，メタノール）。
ＭＳ：３２５（ＭＨ+）。
実施例３５
５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０２３９】
【化７７】
0003668133.tif 000072
【０２４０】
標題化合物を、製造例６と同様の方法によって、製造例５３の化合物およびキシレンから製造した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって０：１００〜３０：７０容量まで変化する酢酸エチル：ヘキサンの溶媒勾配を用いて溶離して精製した。これにより、５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジル］−１，２，４−オキサジアゾールを無色油状物として得た。
【０２４１】
【化７８】
0003668133.tif 000073
【０２４２】
旋光度：［α］25D＝−１００．２２°（ｃ＝０．１，メタノール）。
元素分析：実測値Ｃ，５８．２４；Ｈ，４．６５；Ｎ，１０．６４；
Ｃ19Ｈ18Ｎ3ＦＯ3Ｓ．０．０５ＣＨ2Ｃｌ2の理論値
Ｃ，５８．４２；Ｈ，４．６６；Ｎ，１０．７３％。
【０２４３】
実施例３６〜３９
一般式
【０２４４】
【化７９】
0003668133.tif 000074
【０２４５】
を有する次の表に示された実施例（表３）の化合物を、製造例６と同様の方法によって、該当するヒドロキシアミジン誘導体およびキシレンから（実施例３６、３８）または該当するヒドロキシアミジン誘導体およびピリジンから（実施例３７、３９）製造した。
【０２４６】
【表５】
0003668133.tif 000075
【０２４７】
実施例４０
２−（１Ｓ）−２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］シクロヘキシル−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
【０２４８】
【化８０】
0003668133.tif 000076
【０２４９】
ヨウ素（２３９ｍｇ）を、トリフェニルホスフィン（２４７ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下において室温で加えた。その反応混合物を１０分間撹拌後、トリエチルアミン（０．２６９ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ’２−アセチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボヒドラジド（１６０ｍｇ）［製造例３９参照］を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をシリカゲル上に予め吸収させ、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって０：１００〜３０：７０容量まで変化する酢酸エチル：ヘキサンの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、２−（１Ｓ）−２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］シクロヘキシル−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（８７ｍｇ）を油状物として得た。
【０２５０】
【化８１】
0003668133.tif 000077
【０２５１】
元素分析：実測値Ｃ，５１．５２；Ｈ，４．９７；Ｎ，１２．５７；
Ｃ14Ｈ16Ｎ3Ｏ3ＳＦの理論値
Ｃ，５１．６８；Ｈ，４．９６；Ｎ，１２．９１％。
【０２５２】
旋光度：［α］25D＝−７１．４１°（ｃ＝０．１，メタノール）。
実施例４１および４２
一般式
【０２５３】
【化８２】
0003668133.tif 000078
【０２５４】
を有する次の表に示された実施例（表４）の化合物を、実施例４０と同様の方法によって、該当するヒドラジド、ヨウ素、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンから製造した。
【０２５５】
【表６】
0003668133.tif 000079
【０２５６】
実施例４３および４４
一般式
【０２５７】
【化８３】
0003668133.tif 000080
【０２５８】
を有する次の表に示された実施例（表５）の化合物を、実施例３０と同様の方法によって製造した。実施例４３は、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）ピペリジン［製造例７９参照］および臭化ベンジルから製造した。実施例４４は、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）ピペリジン［製造例７９参照］およびヨウ化メチルから製造した。
【０２５９】
両方の実施例の精製は、シリカ上のクロマトグラフィーによって１００：０〜７５：２５容量まで変化する酢酸エチル：ヘキサンを用いて溶離して行ったが、所望の生成物はより小さい極性のレギオ異性体として単離された。
【０２６０】
【表７】
0003668133.tif 000081
【０２６１】
実施例４５
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン
【０２６２】
【化８４】
0003668133.tif 000082
【０２６３】
塩化アセチル（９１ｍｌ）を、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキシイミド酸エチル（２８８ｍｇ）［製造例４１参照］およびトリエチルアミン（１７８ｍｌ）のトルエン（５ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ヒドラジン水和物（６２ｍｌ）を加えた。
【０２６４】
その混合物を１８時間撹拌後、シリカゲルが入ったカラム中に注ぎ、そして１：１容量の酢酸エチル：ヘキサンに続いて９５：５の酢酸エチル：メタノールの溶媒勾配を用いて生成物を溶離した。その生成物を含有する画分を一緒にし、溶媒を減圧下で除去し、残りの残留物をトルエン（１０ｍｌ）中に溶解させ、その反応混合物を加熱して１時間還流させた。次に、ｐ−トルエンスルホン酸（Tosic acid）（５ｍｇ）を加え、その混合物を加熱して更に１８時間還流させた。次に、冷却した反応混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、１０％ずつ増加で１：１〜０：１００容量まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（６０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２６５】
【化８５】
0003668133.tif 000083
【０２６６】
元素分析：実測値Ｃ，５１．５３；Ｈ，５．２５；Ｎ，１７．１５；
Ｃ14Ｈ17Ｎ4Ｏ2ＳＦの理論値
Ｃ，５１．８４；Ｈ，５．２８；Ｎ，１７．２７％。
【０２６７】
旋光度：［α］25D＝−１３６．７６°（ｃ＝１．０，メタノール）。
実施例４６
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
【０２６８】
【化８６】
0003668133.tif 000084
【０２６９】
標題化合物を、実施例２９と同様の方法により、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ2−（２−オキソプロピル）−２−ピペリジンカルボキサミド［製造例８１参照］およびローソン試薬から製造した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、５％ずつの増加で１００：０〜７５：２５容量まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジンを白色固体として得た。
【０２７０】
【化８７】
0003668133.tif 000085
【０２７１】
元素分析：実測値Ｃ，５２．７８；Ｈ，５．０３；Ｎ，８．１２；
Ｃ15Ｈ17Ｎ2Ｏ2Ｓ2Ｆの理論値
Ｃ，５２．９２；Ｈ，５．０３；Ｎ，８．２３％。
【０２７２】
旋光度：［α］25D＝−４７．３２°（ｃ＝０．１，メタノール）。
実施例４７
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【０２７３】
【化８８】
0003668133.tif 000086
【０２７４】
標題化合物を、製造例６と同様の方法により、Ｎ’1−［（（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボニル）オキシ］エタンイミダミド［製造例８２参照］およびキシレンから製造した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、１０％ずつの増加で１００：０〜８０：２０容量まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンを油状物として得た。
【０２７５】
【化８９】
0003668133.tif 000087
【０２７６】
元素分析：実測値Ｃ，５１．３０；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．３８；
Ｃ14Ｈ16Ｎ3Ｏ3ＳＦ．０．２５Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，５０．９８；Ｈ，５．０４；Ｎ，１２．７４％。
【０２７７】
旋光度：［α］25D＝−７１．０１°（ｃ＝０．１，メタノール）。
実施例４８
Ｎ2−シクロヘキシル−５−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
【０２７８】
【化９０】
0003668133.tif 000088
【０２７９】
水素化ホウ素ナトリウム（７１ｍｇ）を、エタノール（１５ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）中のＮ2−シクロへキシリデン−５−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン［製造例８３参照］の撹拌溶液に加えた。その反応混合物を３時間撹拌した後、追加の水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）をその混合物に加えた。その混合物を更に１８時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンと１Ｎ水性塩酸とに分配した。その水性層を分離し、０．８８アンモニア水を用いてｐＨ８まで塩基性にし、その生成物を、ジクロロメタンを用いて再抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、５％ずつの増加で１００：０〜５０：５０容量まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、Ｎ2−シクロヘキシル−５−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（５９ｍｇ）を白色ガムとして得た。
【０２８０】
【化９１】
0003668133.tif 000089
【０２８１】
元素分析：実測値Ｃ，５５．２８；Ｈ，６．３５；Ｎ，１２．２２；
Ｃ19Ｈ25Ｎ4Ｏ3ＳＦ．０．３ヘキサン．Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，５５．５２；Ｈ，６．４５；Ｎ，１２．４５％。
【０２８２】
旋光度：［α］25D＝−１３．００°（ｃ＝０．１，メタノール）。
実施例４９
２−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）フェノキシ］エチルアミン
【０２８３】
【化９２】
0003668133.tif 000090
【０２８４】
標題化合物を、実施例２７と同様の方法により、Ｎ−（２−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）フェノキシ］エチル）カルバミン酸ベンジル［製造例５６参照］および氷酢酸中４５％ｗ／ｗ臭化水素から製造して、２−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）フェノキシ］エチルアミンを白色固体として得た。
【０２８５】
【化９３】
0003668133.tif 000091
【０２８６】
元素分析：実測値Ｃ，５５．３３；Ｈ，５．４９；Ｎ，１５．８４；
Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ4Ｓ．０．６ＥｔＯＡｃ．０．７Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，５５．６７；Ｈ，５．９２；Ｎ，１５．３３％。
（ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル）。
【０２８７】
実施例５０
Ｎ1−（２−３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）ベンゾアミド
【０２８８】
【化９４】
0003668133.tif 000092
【０２８９】
塩化ベンゾイル（０．０７ｍｌ）を、２−３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルエチルアミン（０．２ｇ）［実施例２７参照］およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、白色固体を濾去し、その濾液を減圧下で濃縮した。残りの残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水および１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。次に、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって１：１容量の酢酸エチル：ヘキサンを用いて溶離して精製して、Ｎ1−（２−３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）ベンゾアミド（６３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２９０】
【化９５】
0003668133.tif 000093
【０２９１】
元素分析：実測値Ｃ，５７．２３；Ｈ，５．０３；Ｎ，１７．１５；
Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ4Ｓの理論値
Ｃ，５７．４９；Ｈ，５．０３；Ｎ，１７．４９％。
【０２９２】
実施例５１
Ｎ−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ−ベンジルアミン
【０２９３】
【化９６】
0003668133.tif 000094
【０２９４】
ベンズアルデヒド（０．０６ｍｌ）を、３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチルアミン（０．２ｇ）［製造例８６参照］のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１６ｇ）および氷酢酸（０．０３ｍｌ）を加えた後、その混合物を１８時間撹拌した。次に、その混合物を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性にし、そして酢酸エチルを用いて生成物を抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、１０％ずつの増加で８０：２０〜５０：５０容量まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、Ｎ−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ−ベンジルアミン（０．０８ｇ）を白色ガムとして得た。
【０２９５】
【化９７】
0003668133.tif 000095
【０２９６】
元素分析：実測値Ｃ，５７．３８；Ｈ，５．４５；Ｎ，１７．９１；
Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ3Ｓ．０．５Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，５７．２５；Ｈ，５．４６；Ｎ，１８．２１％。
【０２９７】
実施例５２
２−［（２Ｓ）−２−５−［（４−ピペリジルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−１−ピペリジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０２９８】
【化９８】
0003668133.tif 000096
【０２９９】
標題化合物を、実施例２７の方法により、４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル［製造例９６参照］および氷酢酸中の臭化水素から製造した。その粗生成物をイソプロパノールから再結晶させて、２−［（２Ｓ）−２−５−［（４−ピペリジルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−１−ピペリジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールをオフホワイト固体として得た。
【０３００】
【化９９】
0003668133.tif 000097
【０３０１】
旋光度：［α］25D＝−１９．１０°（ｃ＝０．０５，メタノール）。
実施例５３
２−［（２Ｓ）−２−［５−（［１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリジル］オキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペリジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０３０２】
【化１００】
0003668133.tif 000098
【０３０３】
臭化シクロプロピルメチル（２１．４ｍｌ）を、２−［（２Ｓ）−２−５−［（４−ピペリジルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−１−ピペリジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ）［実施例５２参照］、炭酸水素ナトリウム（１８．８ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（３３．６ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下において室温で１８時間撹拌した後、その混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって９８：１．７５：０．２５〜８０：２０：３容量まで変化するジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水の溶媒勾配を用いて溶離して精製して、２−［（２Ｓ）−２−［５−（［１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリジル］オキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペリジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３０４】
【化１０１】
0003668133.tif 000099
【０３０５】
元素分析：実測値Ｃ，５７．３０；Ｈ，６．５４；Ｎ，１６．１３；
Ｃ24Ｈ32Ｎ6Ｏ4Ｓ．０．５ＣＨ3ＯＨの理論値
Ｃ，５６．９６；Ｈ，６．６３；Ｎ，１６．２７％。
【０３０６】
旋光度：［α］25D＝−５２．００°（ｃ＝０．０５，メタノール）。
実施例５４
２−［（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジル］スルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０３０７】
【化１０２】
0003668133.tif 000100
【０３０８】
標題化合物を、実施例１と同様の方法により、５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩［製造例７参照］および５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニルクロリド［製造例８８参照］から製造した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、１０％ずつの増加で９０：１０〜７０：３０容量まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、２−［（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジル］スルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを白色固体として得た。
【０３０９】
【化１０３】
0003668133.tif 000101
【０３１０】
元素分析：実測値Ｃ，５０．１７；Ｈ，４．１６；Ｎ，１３．７５；
Ｃ21Ｈ20Ｎ5Ｏ3ＳＢｒの理論値
Ｃ，５０．２１；Ｈ，４．０１；Ｎ，１３．９４％。
【０３１１】
旋光度：［α］25D＝−２９．４１°（ｃ＝０．１，メタノール）。
実施例５５
２−４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］ベンジル−１，３−イソインドリンジオン
【０３１２】
【化１０４】
0003668133.tif 000102
【０３１３】
標題化合物を、実施例１と同様の方法により、２−［４−（３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン塩酸塩［製造例１５参照］および５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニルクロリド［製造例８８参照］から製造した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、１０％ずつの増加で９０：１０〜４０：６０容量まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、２−４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］ベンジル−１，３−イソインドリンジオンを白色固体として得た。
【０３１４】
【化１０５】
0003668133.tif 000103
【０３１５】
元素分析：実測値Ｃ，５２．２０；Ｈ，３．５４；Ｎ，１１．９２；
Ｃ30Ｈ25Ｎ6Ｏ6ＳＢｒ．０．６Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，５２．２１；Ｈ，３．８６；Ｎ，１２．１８％。
【０３１６】
実施例５６
４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］ベンジルアミン
【０３１７】
【化１０６】
0003668133.tif 000104
【０３１８】
標題化合物を、実施例１１と同様の方法により、２−４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］ベンジル−１，３−イソインドリンジオン［実施例５５参照］およびエタノール中３３％メチルアミンから製造した。その粗生成物を、メタノールおよびジエチルエーテルからの再結晶によって精製して、４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］ベンジルアミンを白色固体として得た。
【０３１９】
【化１０７】
0003668133.tif 000105
【０３２０】
元素分析：実測値Ｃ，４７．８３；Ｈ，３．９８；Ｎ，１４．９７；
Ｃ22Ｈ23Ｎ6Ｏ4ＳＢｒの理論値
Ｃ，４８．２７；Ｈ，４．２３；Ｎ，１５．３５％。
【０３２１】
実施例５７
４−［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２２】
【化１０８】
0003668133.tif 000106
【０３２３】
標題化合物を４−（３−［（（Ｚ）−アミノ（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジルメチリデン）アミノ］オキシ−３−オキソプロピル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例９１参照］およびピリジンから実施例１６と同様の方法によって製造した。粗生成物を、体積で９０：１０から５０：５０まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをガム状物として得た。
【０３２４】
【化１０９】
0003668133.tif 000107
【０３２５】
実施例５８
１−［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ピペラジン
【０３２６】
【化１１０】
0003668133.tif 000108
【０３２７】
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６５ｍｇ）［実施例５７参照］の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間に分配させた。有機相を分離して、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１−［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ピペラジン（１３６ｍｇ）を褐色油状物として得た。
【０３２８】
【化１１１】
0003668133.tif 000109
【０３２９】
元素分析：実測値Ｃ，５３．５０；Ｈ，８．０８；Ｎ，１４．９７；
Ｃ20Ｈ35Ｎ5Ｏ3Ｓ．１．５Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，５３．０７；Ｈ，８．４６；Ｎ，１５．４７％。
【０３３０】
実施例５９
（２Ｓ）−Ｎ1−ベンジル−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボキサミド
【０３３１】
【化１１２】
0003668133.tif 000110
【０３３２】
イソシアン酸ベンジル（６８ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（２７９．８ｍｇ）［製造例７参照］（１４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（７０ｍｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に粗生成物を、体積で１００：０から５０：５０まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得て、これをジエチルエーテルで研和して、（２Ｓ）−Ｎ1−ベンジル−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボキサミド（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３３３】
【化１１３】
0003668133.tif 000111
【０３３４】
元素分析：実測値Ｃ，７０．０２；Ｈ，６．４４；Ｎ，１４．８７；
Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2の理論値
Ｃ，７０．１９；Ｈ，６．４３；Ｎ，１４．８８％。
【０３３５】
実施例６０
（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ1−フェネチル−１−ピペリジンカルボキサミド
【０３３６】
【化１１４】
0003668133.tif 000112
【０３３７】
標題化合物を５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩［製造例７参照］およびイソシアン酸フェネチルから実施例５９と同様の方法によって製造し、精製して、（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ1−フェネチル−１−ピペリジンカルボキサミドをガム状物として得た。
【０３３８】
【化１１５】
0003668133.tif 000113
【０３３９】
元素分析：実測値  Ｃ，７０．４３；Ｈ，６．７７；Ｎ，１４．２２；
Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2の理論値
Ｃ，７０．７５；Ｈ，６．７１；Ｎ，１４．３５％。
【０３４０】
実施例６１
Ｎ−［（Ｒ）−（３−｛（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）スルホニル−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチル］カルバミン酸ベンジル
【０３４１】
【化１１６】
0003668133.tif 000114
【０３４２】
標題化合物をＮ−［（Ｒ）−フェニル｛３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル］カルバミン酸ベンジル塩酸塩［製造例１０３参照］および塩化シクロヘキシルメチルスルホニルから実施例１と同様の方法によって製造し、精製して、Ｎ−［（Ｒ）−（３−｛（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）スルホニル−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチル］カルバミン酸ベンジルをガム状物として得た。
【０３４３】
【化１１７】
0003668133.tif 000115
【０３４４】
元素分析：実測値Ｃ，６２．６６；Ｈ，６．５５；Ｎ，９．９１；
Ｃ29Ｈ36Ｎ4ＳＯ5．０．２Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，６２．６１；Ｈ，６．６０；Ｎ，１０．０７％。
【０３４５】
旋光度：［α］25D＝−３０°（ｃ＝０．１、メタノール）。
実施例６２
（Ｒ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミン
【０３４６】
【化１１８】
0003668133.tif 000116
【０３４７】
標題化合物をＮ−［（Ｒ）−（３−｛（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）スルホニル−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチル］カルバミン酸ベンジル［実施例６１参照］および氷酢酸中の４５％ｗ／ｗ臭化水素から実施例２７と同様の方法によって製造し、精製して、（Ｒ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミンをガム状物として得た。
【０３４８】
【化１１９】
0003668133.tif 000117
【０３４９】
元素分析：実測値Ｃ，５９．９７；Ｈ，７．２１；Ｎ，１３．００；
Ｃ21Ｈ30Ｎ4ＳＯ3．の理論値
Ｃ，６０．２６；Ｈ，７．２２；Ｎ，１３．３９％。
【０３５０】
旋光度：［α］25D＝−４９°（ｃ＝０．１、メタノール）。
実施例６３
Ｎ−［（Ｓ）−（３−｛（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）スルホニル−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチル］カルバミン酸ベンジル
【０３５１】
【化１２０】
0003668133.tif 000118
【０３５２】
標題化合物をＮ−［（１Ｓ）−２−｛［（（Ｚ）−アミノ｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル｝メチリデン）アミノ］オキシ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバミン酸ベンジル［製造例１０４参照］およびトルエンから実施例１６と同様の方法によって製造し、精製して、Ｎ−［（Ｓ）−（３−｛（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）スルホニル−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチル］カルバミン酸ベンジルをガム状物として得た。
【０３５３】
【化１２１】
0003668133.tif 000119
【０３５４】
元素分析：実測値Ｃ，６２．９２；Ｈ，６．５９；Ｎ，１０．０５；
Ｃ29Ｈ36Ｎ4ＳＯ5．の理論値
Ｃ，６３．０２；Ｈ，６．５７；Ｎ，１０．１４％。
【０３５５】
旋光度：［α］25D＝−２０°（ｃ＝０．１、メタノール）。
実施例６４
（Ｓ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミン
【０３５６】
【化１２２】
0003668133.tif 000120
【０３５７】
標題化合物をＮ−［（Ｓ）−（３−｛（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）スルホニル−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチル］カルバミン酸ベンジル［実施例６３参照］から実施例２７と同様の方法によって製造し、精製して、（Ｓ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミンをガム状物として得た。
【０３５８】
【化１２３】
0003668133.tif 000121
【０３５９】
元素分析：実測値Ｃ，６０．０７；Ｈ，７．２１；Ｎ，１３．０４；
Ｃ21Ｈ30Ｎ4ＳＯ3．の理論値
Ｃ，６０．２６；Ｈ，７．２２；Ｎ，１３．３９％。
【０３６０】
旋光度：［α］25D＝−４６．２°（ｃ＝０．１、メタノール）。
実施例６５
２−（｛２−［５−（２−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−ピペリジル｝スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０３６１】
【化１２４】
0003668133.tif 000122
【０３６２】
標題化合物を１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ’2−［（２−ピリミジニルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例１０５参照］およびピリジンから製造例１３の方法によって製造して、２−（｛２−［５−（２−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−ピペリジル｝スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを固体として得た。
【０３６３】
【化１２５】
0003668133.tif 000123
【０３６４】
元素分析：実測値Ｃ，５２．１２；Ｈ，４．１３；Ｎ，２３．０９；
Ｃ18Ｈ17Ｎ7ＳＯ3．０．１ＣＨ2Ｃl2の理論値
Ｃ，５１．７７；Ｈ，４．１３；Ｎ，２３．３５％。
【０３６５】
下記の製造例の項の製造例２１、２３、４２、７９、８６および９６もまた、式（Ｉ）の化合物の合成を具体的に説明することは、注目されるべきである。
以下の製造例は、前記の実施例で使用した特定の中間体の製法を説明するものである。
【０３６６】
製造例１
（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸
【０３６７】
【化１２６】
0003668133.tif 000124
【０３６８】
（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸Ｌ−酒石酸塩（５５．０ｇ）（ＷＯ−Ａ−９６／１１１８５参照）を水（２００ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液を、０℃まで冷却し、１，４−ジオキサン（２０３ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８６ｇ）を加え、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６１０ｍｌ）を２０分かけて加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で５６時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去して、得られた固体を水（１００ｍｌ）に溶解させ、ジエチルエーテル（１０００ｍｌ）で洗浄した。水性層を１Ｍクエン酸水溶液（５００ｍｌ）でｐＨ２．０まで酸性化し、生成物を酢酸エチル（４×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（１９．５５ｇ）を白色固体として得た。
【０３６９】
【化１２７】
0003668133.tif 000125
【０３７０】
製造例２
（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７１】
【化１２８】
0003668133.tif 000126
【０３７２】
トリエチルアミン（１４．４６ｍｌ）を、窒素の雰囲気下、−２０℃でテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（１８．３ｇ）［製造例１参照］の溶液に加えた。次にクロロギ酸エチル（７．５２ｍｌ）をこの混合物に加えて、得られた溶液を−１０℃で４０分間撹拌してから、０．８８アンモニア水（３２ｍｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、残留物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．６５ｇ）を白色固体として得た。
【０３７３】
【化１２９】
0003668133.tif 000127
【０３７４】
製造例３
（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７５】
【化１３０】
0003668133.tif 000128
【０３７６】
塩化オキサリル（８．５４ｍｌ）を、窒素の雰囲気下、−５℃で撹拌したアセトニトリル（４４０ｍｌ）中のジメチルホルムアミド（７．５７ｍｌ）の溶液に加えた。混合物を１５分間撹拌した後、アセトニトリル（１００ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．６３ｇ）［製造例２参照］およびピリジン（１６．５０ｍｌ）の溶液を加え、得られた溶液を１０分間撹拌した。次に混合物を減圧下で体積減少させ、酢酸エチル（１０００ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．７ｇ）を白色固体として得た。
【０３７７】
【化１３１】
0003668133.tif 000129
【０３７８】
旋光度：［α］25D＝−１３６．８３°（ｃ＝０．１、メタノール）。
製造例４
（Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７９】
【化１３２】
0003668133.tif 000130
【０３８０】
メタノール（５００ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．１０ｇ）［製造例３参照］の溶液を、水（６００ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２１．６ｇ）および炭酸ナトリウム（３３．０ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を還流温度まで温めて、８時間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去し、生成物を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で水性層から抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．１ｇ）を白色固体として得た。
【０３８１】
【化１３３】
0003668133.tif 000131
【０３８２】
製造例５
（Ｚ）−（２Ｓ）−２−（アミノ［（２−フェニルアセチル）オキシ］イミノメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８３】
【化１３４】
0003668133.tif 000132
【０３８４】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８．６７ｇ）、フェニル酢酸（８．０ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１４．６９ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．３ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２．２９ｇ）を、ジクロロメタン（１８０ｍｌ）中の（Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ）［製造例４参照］の溶液に加えた。反応混合物を窒素の雰囲気下で２時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンおよび１Ｎクエン酸水溶液で希釈した。有機相を分離して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（Ｚ）−（２Ｓ）−２−（アミノ［（２−フェニルアセチル）オキシ］イミノメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．６３ｇ）を白色固体として得た。
【０３８５】
【化１３５】
0003668133.tif 000133
【０３８６】
旋光度：［α］25D＝−６４．０°（ｃ＝０．１、メタノール）。
製造例６
（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８７】
【化１３６】
0003668133.tif 000134
【０３８８】
（Ｚ）−（２Ｓ）−２−（アミノ［（２−フェニルアセチル）オキシ］イミノメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．５ｇ）［製造例５参照］をキシレン（５００ｍｌ）に溶解させて、１７時間加熱して還流させた。粗製の反応混合物を、体積で０：１００から２０：８０まで変化する酢酸エチル：ヘキサンの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５６ｇ）を黄色油として得た。
【０３８９】
【化１３７】
0003668133.tif 000135
【０３９０】
製造例７
５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
【０３９１】
【化１３８】
0003668133.tif 000136
【０３９２】
（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５９ｇ）［製造例６参照］をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解させて、０℃まで冷却した。次に塩化水素ガスを飽和点まで通して泡立たせた。その後反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、生成物をジクロロメタンと共沸させて、５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（８．３ｇ）を黄色固体として得た。
【０３９３】
【化１３９】
0003668133.tif 000137
【０３９４】
旋光度：［α］25D＝−１５．２０°（ｃ＝０．１、メタノール）。
元素分析：実測値Ｃ，５９．３８；Ｈ，６．４７；Ｎ，１４．７６；
Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ．ＨＣｌ．０．０５ＣＨ2Ｃｌ2の理論値
Ｃ，５９．４２；Ｈ，６．４２；Ｎ，１４．７９％
製造例８
塩化１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニル
【０３９５】
【化１４０】
0003668133.tif 000138
【０３９６】
１Ｈ−２−ベンゾ［ｄ］イミダゾールチオール（１．５ｇ）を２０％ｖ／ｖ酢酸／水（６０ｍｌ）中に懸濁させて、０℃まで冷却した。塩素ガスを飽和点までこの混合物に通して泡立たせた。反応混合物を１時間撹拌した後、これを濾過して、得られた固体を氷冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、塩化１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニル（２．３８ｇ）を淡褐色固体として得た。
【０３９７】
【化１４１】
0003668133.tif 000139
【０３９８】
製造例９
３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン
【０３９９】
【化１４２】
0003668133.tif 000140
【０４００】
ジクロロメタン（６５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（７．３４ｇ）の溶液を、０℃でジクロロメタン（５５ｍｌ）中の３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン（１．９３ｍｌ）および四臭化炭素（７．９５ｇ）の溶液に加えた。この溶液を室温まで温め、反応混合物を３．５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、体積で１５：１から１０：１まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（２．４９ｇ）を無色油状物として得た。
【０４０１】
【化１４３】
0003668133.tif 000141
【０４０２】
製造例１０
テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホン酸ナトリウム
【０４０３】
【化１４４】
0003668133.tif 000142
【０４０４】
亜硫酸ナトリウム七水和物（６．１０ｇ）を、１，４−ジオキサン（９ｍｌ）および水（９ｍｌ）中の３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（２．０ｇ）［製造例９参照］の溶液に加えた。次に反応混合物を加熱して還流させて１８時間撹拌し、冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を水に溶解させ、濃縮して体積を減少させた。次に、形成された固体を集めて、テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホン酸ナトリウム（１．３０ｇ）を白色固体として得た。
【０４０５】
【化１４５】
0003668133.tif 000143
【０４０６】
製造例１１
塩化テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホニル
【０４０７】
【化１４６】
0003668133.tif 000144
【０４０８】
テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホン酸ナトリウム（１．０ｇ）［製造例１０参照］をジメチルホルムアミド（０．０５ｍｌ）に溶解させ、塩化チオニル（５．３ｍｌ）を加えた。反応混合物を５時間加熱して還流させ、冷却し、トルエン（１０ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配させて、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、塩化テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホニル（０．２２ｇ）を黄色油として得た。
【０４０９】
【化１４７】
0003668133.tif 000145
【０４１０】
製造例１２
（Ｚ）−（２Ｓ）−２−アミノ［（２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］アセチルオキシ）イミノ］メチル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１１】
【化１４８】
0003668133.tif 000146
【０４１２】
撹拌したジクロロメタン（７５ｍｌ）中の（Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例４参照］（２．４３ｇ）の溶液に、４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ酢酸（２．１９ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３０ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．６１１ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１．３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を５６時間撹拌した後、これをジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（Ｚ）−（２Ｓ）−２−アミノ［（２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］アセチルオキシ）イミノ］メチル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９４ｇ）を得た。
【０４１３】
【化１４９】
0003668133.tif 000147
【０４１４】
製造例１３
（２Ｓ）−２−（５−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシメチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１５】
【化１５０】
0003668133.tif 000148
【０４１６】
（Ｚ）−（２Ｓ）−２−アミノ［（２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］アセチルオキシ）イミノ］メチル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例１２参照］（２．９４ｇ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解させて、１８時間加熱して還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配させて、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で５０：５０から０：１００まで（１０％ずつの増加で）変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−２−（５−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシメチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６ｇ）を得た。
【０４１７】
【化１５１】
0003668133.tif 000149
【０４１８】
製造例１４
（２Ｓ）−２−［５−（４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル］フェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１９】
【化１５２】
0003668133.tif 000150
【０４２０】
フタルイミド（４８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−（５−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシメチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例１３参照］（１．０６ｇ）の溶液に加えた。混合物を０℃まで冷却して、トリフェニルホスフィン（１．０７ｇ）を加え、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（０．６４２ｍｌ）を加えた。得られた黄色溶液を０℃で１０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて小体積とし、ジクロロメタンと水との間に分配させた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で９０：１０から７０：３０まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−２−［５−（４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル］フェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ）を白色固体として得た。
【０４２１】
【化１５３】
0003668133.tif 000151
【０４２２】
元素分析：実測値Ｃ，６３．８５；Ｈ，５．９１；Ｎ，１０．０３；
Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ6．０．５ＥｔＯＡｃの理論値
Ｃ，６４．０４；Ｈ，６．０９；Ｎ，９．９６％。
（ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル）。
【０４２３】
製造例１５
２−［４−（３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン塩酸塩
【０４２４】
【化１５４】
0003668133.tif 000152
【０４２５】
標題化合物を（２Ｓ）−２−［５−（４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル］フェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例１４参照］および塩化水素ガスから製造例７の方法によって製造して、２−［４−（３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン塩酸塩を白色固体として得た。
【０４２６】
【化１５５】
0003668133.tif 000153
【０４２７】
製造例１６
１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジンカルボン酸
【０４２８】
【化１５６】
0003668133.tif 000154
【０４２９】
（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸Ｌ−酒石酸塩（４２ｇ）［製造例１参照］を１０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）に溶解させて、塩化１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニル［製造例８参照］を加えた。反応混合物を室温で５６時間撹拌した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離して、２Ｎ塩酸水溶液を加え、酸性の水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で９５：５：０．５のジクロロメタン：メタノール：氷酢酸で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジンカルボン酸（１７．５ｇ）を得た。
【０４３０】
【化１５７】
0003668133.tif 000155
【０４３１】
製造例１７
１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０４３２】
【化１５８】
0003668133.tif 000156
【０４３３】
１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジンカルボン酸（１７．５ｇ）［製造例１６参照］をテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）に溶解させ、−２０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１０．２ｍｌ）をこの混合物に加え、続いてクロロギ酸エチル（５．４ｍｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、０．８８アンモニア水（２５ｍｌ）を加えた。次に混合物を室温でさらに２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、酢酸エチルを加えた。有機相を分離して、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（１４．７３ｇ）を得た。
【０４３４】
【化１５９】
0003668133.tif 000157
【０４３５】
製造例１８
１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジンカルボニトリル
【０４３６】
【化１６０】
0003668133.tif 000158
【０４３７】
塩化オキサリル（５．００ｍｌ）を、０℃でアセトニトリル（２００ｍｌ）中のジメチルホルムアミド（４．４３ｍｌ）の溶液に滴加した。混合物を２０分間撹拌して、アセトニトリル（１００ｍｌ）中のピリジン（９．６６ｍｌ）および１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（１４．７３ｇ）［製造例１７参照］の懸濁液を１０分かけて加えた。反応混合物をさらに２０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で７０：３０のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジンカルボニトリル（４．９ｇ）を得た。
【０４３８】
【化１６１】
0003668133.tif 000159
【０４３９】
製造例１９
（Ｚ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０４４０】
【化１６２】
0003668133.tif 000160
【０４４１】
標題化合物を１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジンカルボニトリル［製造例１８参照］から製造例４と同様の方法によって製造して、標題化合物を油として得た。
【０４４２】
【化１６３】
0003668133.tif 000161
【０４４３】
製造例２０
（Ｚ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ’2−（２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］アセチルオキシ）−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０４４４】
【化１６４】
0003668133.tif 000162
【０４４５】
標題化合物を製造例１９の化合物および４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ酢酸から製造例１２と同様の方法によって製造した。粗製の標題化合物を精製することなく製造例２１で使用した。
【０４４６】
製造例２１
４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）フェニルメタノール
【０４４７】
【化１６５】
0003668133.tif 000163
【０４４８】
標題化合物を製造例２０の化合物およびピリジンから製造例１３と同様の方法によって製造して、４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）フェニルメタノールを油として得た。
【０４４９】
【化１６６】
0003668133.tif 000164
【０４５０】
製造例２２
４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンズアルデヒド
【０４５１】
【化１６７】
0003668133.tif 000165
【０４５２】
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１４．４ｍｇ）を、撹拌した１０％ｖ／ｖアセトニトリル／ジクロロメタン（４ｍｌ）中の４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）フェニルメタノール（３８４ｍｇ）［製造例２１参照］、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（１６６ｍｇ）および４Ａ°モレキュラーシーブの懸濁液に加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（３４２ｍｇ）を得た。
【０４５３】
【化１６８】
0003668133.tif 000166
【０４５４】
製造例２３
２−［４−（３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン
【０４５５】
【化１６９】
0003668133.tif 000167
【０４５６】
塩化シクロヘキシルメタンスルホニル（３５９ｍｇ）［Ｋｉｎｇ．Ｊ．Ｆ．外、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９２、１１４（５）、１７４３−９］を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２−［４−（３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン塩酸塩（６２７ｍｇ）［製造例１５参照］およびトリエチルアミン（０．４ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、これを３０℃まで加熱して、さらに５６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈して、希塩酸水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で１００：０から７５：２５まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［４−（３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン（１９２ｍｇ）を得た。
【０４５７】
【化１７０】
0003668133.tif 000168
【０４５８】
製造例２４
（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジン塩酸塩
【０４５９】
【化１７１】
0003668133.tif 000169
【０４６０】
塩化チオニル（１６１ｍｌ）を０℃でメタノール（８００ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸Ｌ−酒石酸塩（６０ｇ）［製造例１参照］の懸濁液に滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、生成物をトルエンと共沸させ、メタノールを使用して沈殿させ、濾過して、（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジン塩酸塩（３７．７ｇ）を白色固体として得た。
【０４６１】
【化１７２】
0003668133.tif 000170
【０４６２】
製造例２５
（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸メチル
【０４６３】
【化１７３】
0003668133.tif 000171
【０４６４】
トリエチルアミン（２２．１５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジン塩酸塩（１０ｇ）［製造例２４参照］および塩化シクロヘキシルメタンスルホニル（１６．４２ｇ）［Ｋｉｎｇ．Ｊ．Ｆ．外、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９２、１１４（５）、１７４３−９］の溶液に加えた。反応混合物を１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で９５：５から８０：２０まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸メチル（１１．９ｇ）を白色固体として得た。
【０４６５】
【化１７４】
0003668133.tif 000172
【０４６６】
製造例２６
（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキサミド
【０４６７】
【化１７５】
0003668133.tif 000173
【０４６８】
（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸メチル（３．０ｇ）［製造例２５参照］を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、０．８８アンモニア水（２５ｍｌ）を加えた。アンモニアガスを２０分間この混合物に通して泡立たせて、反応混合物を密封容器内で５６時間１００℃に加熱した。その後、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキサミド（１．７７ｇ）を無色油状物として得た。
【０４６９】
【化１７６】
0003668133.tif 000174
【０４７０】
旋光度：［α］25D＝−１５．８°（ｃ＝０．１、メタノール）。
製造例２７
（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボニトリル
【０４７１】
【化１７７】
0003668133.tif 000175
【０４７２】
標題化合物を（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキサミド［製造例２６参照］、塩化オキサリル、ジメチルホルムアミドおよびピリジンから製造例３と同様の方法によって製造した。粗生成物を、体積で８０：２０から２０：８０まで（１０％ずつの増分で）変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボニトリルを油状物として得た。
【０４７３】
【化１７８】
0003668133.tif 000176
【０４７４】
製造例２８
（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０４７５】
【化１７９】
0003668133.tif 000177
【０４７６】
標題化合物を（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボニトリル［製造例２７参照］、ヒドロキシルアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムから製造例４と同様の方法によって製造した。標題化合物を白色固体として得た。
【０４７７】
【化１８０】
0003668133.tif 000178
【０４７８】
製造例２９
（Ｚ）−（２Ｓ）−Ｎ’2−（２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）オキシ］アセチルオキシ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０４７９】
【化１８１】
0003668133.tif 000179
【０４８０】
標題化合物を製造例２８の化合物、２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］酢酸ナトリウム［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８７、３０（８）、９９９−１００３］、Ｎ−メチルモルホリン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例５と同様の方法によって製造した。標題化合物を褐色液体として得た。
【０４８１】
【化１８２】
0003668133.tif 000180
【０４８２】
製造例３０
アルファ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル酢酸
【０４８３】
【化１８３】
0003668133.tif 000181
【０４８４】
標題化合物をアルファ−アミノフェニル酢酸およびジ−ｔ−ブチルジカーボネートから製造例１と同様の方法によって製造して、アルファ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル酢酸を白色固体として得た。
【０４８５】
【化１８４】
0003668133.tif 000182
【０４８６】
製造例３１
Ｎ−（２−［（（Ｚ）−アミノ（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジルメチリデン）アミノ］オキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８７】
【化１８５】
0003668133.tif 000183
【０４８８】
標題化合物を製造例２８の化合物およびアルファ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル酢酸［製造例３０参照］から製造例５と同様の方法によって製造した。粗生成物を、体積で８０：２０のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。
【０４８９】
【化１８６】
0003668133.tif 000184
【０４９０】
製造例３２
（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−Ｎ’2−［（２−モルホリノアセチル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０４９１】
【化１８７】
0003668133.tif 000185
【０４９２】
標題化合物を製造例２８の化合物および２−モルホリノ酢酸［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、３６（３）、３２０］から製造例５と同様の方法によって製造して、標題化合物（２４０ｍｇ）を透明な油状物として得た。
【０４９３】
【化１８８】
0003668133.tif 000186
【０４９４】
製造例３３
シアン化２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］エチル
【０４９５】
【化１８９】
0003668133.tif 000187
【０４９６】
水素化ナトリウム［鉱油中５０％ｗ／ｗ］（２．０ｇ）を、０℃で１−ベンジル−４−ピペリジノール（４００ｇ）およびアクリロニトリル（５３０ｇ）のスラリーに１時間かけて加えた。反応混合物をゆっくり室温まで温めて、１８時間撹拌した後、アクリロニトリルを減圧下で除去し、残留物をイソプロパノール（１Ｌ）に溶解させた。得られた黄色沈殿を濾過して取った。濾液を減圧下で蒸発させて橙色の油を得て、このものをジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を蒸留によって精製して、シアン化２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］エチル（３０８ｇ）を得た（沸点１５０−１６０℃／０．２ｍｍＨｇ）。
【０４９７】
【化１９０】
0003668133.tif 000188
【０４９８】
製造例３４
３−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］プロパン酸メチル
【０４９９】
【化１９１】
0003668133.tif 000189
【０５００】
シアン化２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］エチル（１０ｇ）［製造例３３参照］を、２０％ｗ／ｗメタノール中の塩化水素の溶液（１００ｍｌ）に溶解させた。次に、反応混合物を３時間加熱して還流させた。その後、混合物を冷却し、白色沈殿を濾過して取った。濾液を減圧下で蒸発させて、残留物をジクロロメタンに溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、３−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］プロパン酸メチル（７．８ｇ）を油状物として得た。
【０５０１】
【化１９２】
0003668133.tif 000190
【０５０２】
製造例３５
３−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］プロパン酸
【０５０３】
【化１９３】
0003668133.tif 000191
【０５０４】
水酸化リチウム（１Ｎ水溶液７．２１ｍｌ）を、メタノール（４３．３ｍｌ）中の３−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］プロパン酸メチル（１．００ｇ）［製造例３４参照］の溶液に加えた。反応混合物を室温で３６時間撹拌した後、メタノールを減圧下で蒸発させた。粗生成物を少量の水に溶解させ、体積で０：１００から５０：５０まで（１０％ずつの増加で）変化する水：０．８８アンモニア水で溶離するドウェックス（Ｄｏｗｅｘ）５０ＷＸ８−２００（商標）イオン交換樹脂上で精製した。水性溶出液を減圧下で濃縮し、残留物を凍結乾燥させて、３−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］プロパン酸（２６９ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０５０５】
【化１９４】
0003668133.tif 000192
【０５０６】
製造例３６
（Ｚ）−（２Ｓ）−Ｎ’2−（３−［１−ベンジル−４−ピペリジニル）オキシ］プロパノイルオキシ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０５０７】
【化１９５】
0003668133.tif 000193
【０５０８】
標題化合物を製造例２８の化合物および３−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］プロパン酸［製造例３５参照］から製造例５と同様の方法によって製造して、標題化合物を透明なガム状物として得た。
【０５０９】
【化１９６】
0003668133.tif 000194
【０５１０】
製造例３７
Ｎ−３−［（（Ｚ）−アミノ［１−（１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］メチリデンアミノ）オキシ］−３−オキソプロピルカルバミン酸ベンジル
【０５１１】
【化１９７】
0003668133.tif 000195
【０５１２】
標題化合物を製造例１９の化合物およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−ベータ−アラニンから製造例５と同様の方法によって製造して、標題化合物を油として得た。
【０５１３】
【化１９８】
0003668133.tif 000196
【０５１４】
製造例３８
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸
【０５１５】
【化１９９】
0003668133.tif 000197
【０５１６】
（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸Ｌ−酒石酸塩（１０ｇ）［製造例１参照］を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０７．４ｍｌ）に溶解させて、ジエチルイソプロピルアミン（９．３５ｍｌ）を加え、続いて０℃でアセトン（１０７ｍｌ）中の塩化フルオロベンゼンスルホニル（１０．４５ｇ）を加えた。反応混合物を室温まで温めて、１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸で酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸（９．８９ｇ）を得た。
【０５１７】
【化２００】
0003668133.tif 000198
【０５１８】
製造例３９
Ｎ’２−アセチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボヒドラジド
【０５１９】
【化２０１】
0003668133.tif 000199
【０５２０】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６２ｍｇ）、アセトヒドラジド（８１ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７５μｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２３０ｍｇ）を、撹拌したジクロロメタン（３ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３８参照］（２８７ｍｇ）の溶液に加えた。反応混合物を３時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンと水との間に分配させた。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ’２−アセチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボヒドラジド（３４０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５２１】
【化２０２】
0003668133.tif 000200
【０５２２】
製造例４０
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキサミド
【０５２３】
【化２０３】
0003668133.tif 000201
【０５２４】
標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３８参照］から製造例２と同様の方法によって製造した。粗生成物を、体積で５０：５０から０：１００まで（１０％ずつの増加で）変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキサミドを白色固体として得た。
【０５２５】
【化２０４】
0003668133.tif 000202
【０５２６】
旋光度：［α］25D＝−４３．０１°（ｃ＝０．１、メタノール）。
製造例４１
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキシミド酸エチル
【０５２７】
【化２０５】
0003668133.tif 000203
【０５２８】
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキサミド（２８６ｍｇ）［製造例４０参照］をジクロロメタン（５ｍｌ）中のヘキサフルオロリン酸トリエチルオキソニウム（３０４ｍｇ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキシミド酸エチル（２９０ｍｇ）を得た。
【０５２９】
【化２０６】
0003668133.tif 000204
【０５３０】
製造例４２
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン
【０５３１】
【化２０７】
0003668133.tif 000205
【０５３２】
ホルミルヒドラジン（１２０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキシミド酸エチル（２９５ｍｇ）［製造例４１参照］の溶液に加えた。反応混合物を還流温度で２６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で１００：０から０：１００まで（１０％ずつの増加で）変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（９５ｍｇ）をオフホワイトの泡沫として得た。
【０５３３】
【化２０８】
0003668133.tif 000206
【０５３４】
製造例４３
Ｎ２−メチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキサミド
【０５３５】
【化２０９】
0003668133.tif 000207
【０５３６】
標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３８参照］およびメチルアミンから製造例３９と同様の方法によって製造して、Ｎ２−メチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキサミドを油状物として得た。
【０５３７】
【化２１０】
0003668133.tif 000208
【０５３８】
旋光度：［α］25D＝−４４．４°（ｃ＝０．１、メタノール）。
製造例４４
Ｎ２−メチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボチオアミド
【０５３９】
【化２１１】
0003668133.tif 000209
【０５４０】
標題化合物をＮ２−メチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキサミド［製造例４３参照］およびローソン試薬から実施例２０と同様の方法によって製造した。粗生成物を、体積で０：１００から２５：７５まで（５％ずつの増加で）変化する酢酸エチル：ヘキサンの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ２−メチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボチオアミドを白色固体として得た。
【０５４１】
【化２１２】
0003668133.tif 000210
【０５４２】
製造例４５
２−（（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボニル）−１−ヒドラジンカルボチオアミド
【０５４３】
【化２１３】
0003668133.tif 000211
【０５４４】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸（２８７ｍｇ）［製造例３８参照］の溶液に加えた。反応混合物を１時間、撹拌し、加熱して還流させた後、減圧下で蒸発させて、黄色ガム状物を得た。このガム状物を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解させ、チオセミカルバジド（１８２ｍｇ）を加えた。反応混合物を１．２５時間加熱して還流させた。その後、冷却した混合物を、体積で３０：７０から７０：３０まで変化するメタノール：水の溶媒勾配で溶離するＭＣｌ（商標）逆相ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボニル）−１−ヒドラジンカルボチオアミド（１７８ｍｇ）を白色泡沫として得た。
【０５４５】
【化２１４】
0003668133.tif 000212
【０５４６】
製造例４６
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸メチル
【０５４７】
【化２１５】
0003668133.tif 000213
【０５４８】
４−ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ）、メタノール（４５μｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９２ｍｇ）を、ジクロロメタン（６ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸（２８７ｍｇ）［製造例３８参照］の溶液に加えた。反応混合物を室温で５６時間撹拌した後、これをジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で９０：１０から５０：５０まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸メチル（２３９ｍｇ）を油状物として得た。
【０５４９】
【化２１６】
0003668133.tif 000214
【０５５０】
製造例４７
１−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，３−ブタンジオン３−オキシム
【０５５１】
【化２１７】
0003668133.tif 000215
【０５５２】
ｎ−ブチルリチウム（１．９８ｍｌ）［ヘキサン中１．６Ｍ］を０℃でテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のアセトンオキシム（１１６ｍｇ）の溶液に滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸メチル（２３９ｍｇ）［製造例４６参照］の溶液を加えた。混合物を４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を加えた。混合物をジクロロメタンと塩化アンモニウム水溶液との間に分配させ、水性相を分離して、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化して、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（２１１ｍｇ）を得た。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０５５３】
製造例４８
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカルボン酸ベンジル
【０５５４】
【化２１８】
0003668133.tif 000216
【０５５５】
標題化合物をＬ−プロリンベンジルエステル塩酸塩および塩化４−フルオロベンゼンスルホニルから実施例１と同様の方法によって製造した。粗生成物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカルボン酸ベンジルを透明な油状物として得た。
【０５５６】
【化２１９】
0003668133.tif 000217
【０５５７】
旋光度：［α］25D＝−９３．６２°（ｃ＝０．１、メタノール）。
製造例４９
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカルボン酸
【０５５８】
【化２２０】
0003668133.tif 000218
【０５５９】
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカルボン酸ベンジル（１０．０３ｇ）［製造例４８参照］をエタノール（２００ｍｌ）に溶解させて、１０％ｗ／ｗ木炭上パラジウム（２．０ｇ）上で６０ｐｓｉ（４１４ｋＰａ）で１８時間水素化した。次に反応混合物をアーボセル（ＡＲＢＯＣＥＬ）（商標）濾過助剤のプラグを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンと共沸させて、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカルボン酸（５．５０ｇ）を白色固体として得た。
【０５６０】
【化２２１】
0003668133.tif 000219
【０５６１】
旋光度：［α］25D＝−９２．６２°（ｃ＝０．１  メタノール）。
製造例５０
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカルボキサミド
【０５６２】
【化２２２】
0003668133.tif 000220
【０５６３】
標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカルボン酸［製造例４９参照］から製造例２と同様の方法によって製造して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカルボキサミドを油として得た。
【０５６４】
【化２２３】
0003668133.tif 000221
【０５６５】
製造例５１
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカルボニトリル
【０５６６】
【化２２４】
0003668133.tif 000222
【０５６７】
標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカルボキサミド［製造例５０参照］および塩化オキサリルから製造例３と同様の方法によって製造した。粗生成物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカルボニトリルを白色固体として得た。
【０５６８】
【化２２５】
0003668133.tif 000223
【０５６９】
旋光度：［α］25D＝−１１８°（ｃ＝０．１、メタノール）。
製造例５２
（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシミドアミド
【０５７０】
【化２２６】
0003668133.tif 000224
【０５７１】
標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカルボニトリル［製造例５１参照］およびヒドロキシルアミン塩酸塩から製造例４の方法によって製造して、標題化合物を白色固体として得た。
【０５７２】
【化２２７】
0003668133.tif 000225
【０５７３】
旋光度：［α］25D＝−１２４．２２°（ｃ＝０．１、メタノール）。
製造例５３
（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’2−［（２−フェニルアセチル）オキシ］−２−ピロリジンカルボキシミドアミド
【０５７４】
【化２２８】
0003668133.tif 000226
【０５７５】
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の製造例５２の化合物（２５０ｍｇ）の溶液に加え、続いて塩化フェニルアセチル（１２７μｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈した。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で９０：１０から７０：３０まで（１０％ずつの増加で）変化するジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１８６ｍｇ）を白色泡沫として得た。
【０５７６】
【化２２９】
0003668133.tif 000227
【０５７７】
製造例５４
２−［４−（２−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］エトキシ）フェニル］酢酸
【０５７８】
【化２３０】
0003668133.tif 000228
【０５７９】
水酸化ナトリウム（２２２ｍｇ）を、０℃で１，４−ジオキサン：水（体積で１：１）（２０ｍｌ）中の２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］酢酸（３９４ｍｇ）（ＤＥ−Ａ−２２５０４００参照）の溶液に加えた。反応混合物を２０分間撹拌した後、クロロギ酸ベンジル（３１９ｍｇ）をこの混合物に加えて、溶液を４時間撹拌した。追加のクロロギ酸ベンジル（７０ｍｇ）を反応混合物に加えて、これをさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水性層を２Ｎ塩酸水溶液で酸性化して、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−［４−（２−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］エトキシ）フェニル］酢酸（３７５ｍｇ）を固体として得た。
【０５８０】
【化２３１】
0003668133.tif 000229
【０５８１】
製造例５５
Ｎ−［２−（４−２−［（（Ｚ）−アミノ［１−（１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］メチリデンアミノ）オキシ］−２−オキソエチルフェノキシ）エチル］カルバミン酸ベンジル
【０５８２】
【化２３２】
0003668133.tif 000230
【０５８３】
２−［４−（２−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］エトキシ）フェニル］酢酸（３５０ｍｇ）［製造例５４参照］をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、製造例１９の化合物（３２３ｍｇ）を加え、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１３２μｌ）を加えた。反応混合物を５６時間撹拌した後、粗製混合物を、体積で１００：０から６０：４０まで（１０％づつの増分で）変化するヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３８４ｍｇ）を油として得た。
【０５８４】
【化２３３】
0003668133.tif 000231
【０５８５】
製造例５６
Ｎ−（２−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）フェノキシ］エチル）カルバミン酸ベンジル
【０５８６】
【化２３４】
0003668133.tif 000232
【０５８７】
標題化合物を製造例５５の化合物およびピリジンから実施例１６と同様の方法によって製造した。粗生成物を、体積で１００：０から６０：４０まで（１０％ずつの増加で）変化するヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）フェノキシ］エチル）カルバミン酸ベンジルを油状物として得た。
【０５８８】
【化２３５】
0003668133.tif 000233
【０５８９】
製造例５７
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−ピロリジニルメタンスルホン酸
【０５９０】
【化２３６】
0003668133.tif 000234
【０５９１】
１Ｈ−３−ピロリジニルメタンスルホン酸（１．５５ｇ）［Ｌａｂｏｕｔａ、Ｉｂｒａｈｉｍ  Ｍ、外  Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ  Ｓｃａｎｄ、Ｓｅｒ  Ｂ、（１９８２）、Ｂ３６（１０）、６６９−７４］をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、続いてクロロギ酸ベンジル（１．６２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンと水との間に分配させた。水性相を分離して、濃塩酸水溶液で酸性化した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−ピロリジニルメタンスルホン酸（２．２０ｇ）をガム状物として得た。
【０５９２】
【化２３７】
0003668133.tif 000235
【０５９３】
製造例５８
３−（クロロスルホニルメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
【０５９４】
【化２３８】
0003668133.tif 000236
【０５９５】
塩化チオニル（５ｍｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−ピロリジニルメタンスルホン酸（６００ｍｇ）［製造例５７］の溶液に加えた。反応混合物を２０分間加熱して還流させた後、冷却した混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、３−（クロロスルホニルメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（５６０ｍｇ）を油状物として得た。
【０５９６】
【化２３９】
0003668133.tif 000237
【０５９７】
製造例５９
３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル
【０５９８】
【化２４０】
0003668133.tif 000238
【０５９９】
クロロギ酸ベンジル（７．８８ｍｌ）を、氷冷したジクロロメタン（３００ｍｌ）中の３−ヒドロキシメチルピペリジン（５．７６ｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（９．５８ｍｌ）の溶液に１０分かけて加えた。反応混合物を室温まで温めて、１時間撹拌した。その後反応物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルを油状物（１２．４ｇ）として得た。
【０６００】
【化２４１】
0003668133.tif 000239
【０６０１】
製造例６０
３−（ブロモメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル
【０６０２】
【化２４２】
0003668133.tif 000240
【０６０３】
標題化合物を３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル［製造例５９］および四臭化炭素から製造例９の方法によって製造した。粗生成物を、体積で０：１００から８０：２０まで１０％ずつの増加で変化する：酢酸エチル：ヘキサンの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（ブロモメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルを油状物として得た。
【０６０４】
【化２４３】
0003668133.tif 000241
【０６０５】
製造例６１
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−ピペリジルメタンスルホン酸
【０６０６】
【化２４４】
0003668133.tif 000242
【０６０７】
水（２５ｍｌ）中の亜硫酸ナトリウム（１２．６ｇ）を、撹拌したジオキサン（２５ｍｌ）中の３−（ブロモメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（７．８ｇ）［製造例６０］の溶液に加えた。反応混合物を１８時間還流温度で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた。水溶液を分離して、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。次に生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−ピペリジルメタンスルホン酸を吸湿性固体（４．５ｇ）として得た。
【０６０８】
【化２４５】
0003668133.tif 000243
【０６０９】
製造例６２
３−［（クロロスルホニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル
【０６１０】
【化２４６】
0003668133.tif 000244
【０６１１】
標題化合物を１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−ピペリジルメタンスルホン酸［製造例６１参照］および塩化チオニルから製造例５８の方法によって製造して、３−［（クロロスルホニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルを油状物として得た。
【０６１２】
【化２４７】
0003668133.tif 000245
【０６１３】
製造例６３
１−（ブロモメチル）シクロペンタン
【０６１４】
【化２４８】
0003668133.tif 000246
【０６１５】
標題化合物をシクロペンチルメタノールおよび四臭化炭素から製造例９の方法によって製造した。粗生成物を分別蒸留、沸点８０℃／３０ｍｍＨｇ、によって精製して、１−（ブロモメチル）シクロペンタンを無色油状物として得た。
【０６１６】
製造例６４
シクロペンチルメタンスルホン酸ナトリウム
【０６１７】
【化２４９】
0003668133.tif 000247
【０６１８】
標題化合物を１−（ブロモメチル）シクロペンタン［製造例６３］および亜硫酸ナトリウムから製造例６１の方法によって製造した。粗生成物を水からの再結晶によって精製して、シクロペンチルメタンスルホン酸ナトリウムを白色固体として得た。
【０６１９】
【化２５０】
0003668133.tif 000248
【０６２０】
製造例６５
塩化シクロペンチルメタンスルホニル
【０６２１】
【化２５１】
0003668133.tif 000249
【０６２２】
標題化合物をシクロペンチルメタンスルホン酸ナトリウム［製造例６４］および塩化チオニルから製造例５８の方法によって製造して、塩化シクロペンチルメタンスルホニルを固体として得た。
【０６２３】
【化２５２】
0003668133.tif 000250
【０６２４】
製造例６６
１−（ブロモメチル）シクロヘプタン
【０６２５】
【化２５３】
0003668133.tif 000251
【０６２６】
標題化合物をシクロヘプチルメタノールおよび四臭化炭素から製造例９の方法によって製造した。粗生成物を分別蒸留、沸点１１５℃−１２０℃／３０ｍｍＨｇ、によって精製して、１−（ブロモメチル）シクロヘプタンを油状物として得た。
【０６２７】
【化２５４】
0003668133.tif 000252
【０６２８】
製造例６７
シクロヘプチルメタンスルホン酸ナトリウム
【０６２９】
【化２５５】
0003668133.tif 000253
【０６３０】
標題化合物を１−（ブロモメチル）シクロヘプタン［製造例６６］および亜硫酸ナトリウムから製造例６１の方法によって製造した。粗生成物を水からの再結晶によって精製して、シクロヘプチルメタンスルホン酸ナトリウムを白色固体として得た。
【０６３１】
【化２５６】
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【０６３２】
製造例６８
塩化シクロヘプチルメタンスルホニル
【０６３３】
【化２５７】
0003668133.tif 000255
【０６３４】
標題化合物をシクロヘプチルメタンスルホン酸ナトリウム［製造例６７］および塩化チオニルから製造例５８の方法によって製造して、塩化シクロヘプチルメタンスルホニルを無色油状物として得た。
【０６３５】
【化２５８】
0003668133.tif 000256
【０６３６】
製造例６９
（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−Ｎ’2−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］オキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０６３７】
【化２５９】
0003668133.tif 000257
【０６３８】
標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例２８参照］、３−（ジメチルアミノ）プロパン酸［Ｐａｐａｐｏｕｌｏｓ、外、ＷＯ９６１９９９８Ａ１］、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例５の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−Ｎ’2−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］オキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミドを油状物として得た。
【０６３９】
【化２６０】
0003668133.tif 000258
【０６４０】
製造例７０
（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−Ｎ’2−（ホルミルオキシ）−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０６４１】
【化２６１】
0003668133.tif 000259
【０６４２】
標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例２８参照］、ギ酸、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例５と同様の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−Ｎ’2−（ホルミルオキシ）−２−ピペリジンカルボキシミドアミドを無色油状物として得た。
【０６４３】
【化２６２】
0003668133.tif 000260
【０６４４】
製造例７１
（Ｚ）−（２Ｓ）−Ｎ’2−（アセチルオキシ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０６４５】
【化２６３】
0003668133.tif 000261
【０６４６】
標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例２８参照］、酢酸、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例５と同様の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−Ｎ’2−（アセチルオキシ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキシミドアミドを無色油状物として得た。
【０６４７】
【化２６４】
0003668133.tif 000262
【０６４８】
製造例７２
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボニトリル
【０６４９】
【化２６５】
0003668133.tif 000263
【０６５０】
標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキサミド［製造例４０参照］および塩化オキサリルから製造例３と同様の方法によって製造した。粗生成物をシリカのパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで溶離して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボニトリルを油状物として得た。
【０６５１】
【化２６６】
0003668133.tif 000264
【０６５２】
旋光度：［α］25D＝−１１１．４０°（ｃ＝０．１、メタノール）。
製造例７３
（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−ヒドロキシ−２−ピペリジルカルボキシミドアミド
【０６５３】
【化２６７】
0003668133.tif 000265
【０６５４】
標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボニトリル［製造例７２参照］およびヒドロキシルアミンから製造例４と同様の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−ヒドロキシ−２−ピペリジルカルボキシミドアミドを油状物として得た。
【０６５５】
【化２６８】
0003668133.tif 000266
【０６５６】
製造例７４
（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−［（２−フェニルアセチル）オキシ］−２−ピペリジルカルボキシミドアミド
【０６５７】
【化２６９】
0003668133.tif 000267
【０６５８】
標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−ヒドロキシ−２−ピペリジルカルボキシミドアミド［製造例７３参照］および塩化フェニルアセチルから製造例５３と同様の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−［（２−フェニルアセチル）オキシ］−２−ピペリジルカルボキシミドアミドを得た。このものを単離することなく直接使用した。
【０６５９】
製造例７５
（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−（２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］アセチルオキシ）−２−ピペリジルカルボキシミドアミド
【０６６０】
【化２７０】
0003668133.tif 000268
【０６６１】
標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−ヒドロキシ−２−ピペリジルカルボキシミドアミド［製造例７３参照］、４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ酢酸、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例５と同様の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−（２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］アセチルオキシ）−２−ピペリジルカルボキシミドアミドを白色固体として得た。
【０６６２】
【化２７１】
0003668133.tif 000269
【０６６３】
製造例７６
（Ｚ）−（２Ｓ）−Ｎ’1−（ベンゾイルオキシ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボキシミドアミド
【０６６４】
【化２７２】
0003668133.tif 000270
【０６６５】
標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−ヒドロキシ−２−ピペリジルカルボキシミドアミド［製造例７３参照］、安息香酸、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例５と同様の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−Ｎ’1−（ベンゾイルオキシ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボキシミドアミドを白色固体として得た。
【０６６６】
【化２７３】
0003668133.tif 000271
【０６６７】
製造例７７
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−（２−フェニルアセチル）−２−ピペリジルカルボヒドラジド
【０６６８】
【化２７４】
0003668133.tif 000272
【０６６９】
標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３８参照］、フェニル酢酸ヒドラジド、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例３９と同様の方法によって製造して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−（２−フェニルアセチル）−２−ピペリジルカルボヒドラジドを白色泡沫として得た。
【０６７０】
【化２７５】
0003668133.tif 000273
【０６７１】
製造例７８
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−（３−フェニルプロパノイル）−２−ピペリジルカルボヒドラジド
【０６７２】
【化２７６】
0003668133.tif 000274
【０６７３】
標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３８参照］、３−フェニルプロパノヒドラジド、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例３９と同様の方法によって製造して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−（３−フェニルプロパノイル）−２−ピペリジルカルボヒドラジドを無色ガム状物として得た。
【０６７４】
【化２７７】
0003668133.tif 000275
【０６７５】
製造例７９
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピペリジン
【０６７６】
【化２７８】
0003668133.tif 000276
【０６７７】
トリメチルシリルアジド（０．６６ｍｌ）およびジブチルスズオキシド（６２ｍｇ）を、トルエン（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボニトリル（６７０ｍｇ）［製造例７２参照］の溶液に加えた。反応混合物を加熱して還流させて、１８時間撹拌した後、冷却した反応混合物を、体積で１００：０から９８：２まで変化するジクロロメタン：メタノール、続いて体積で９８：１．９８：０．０２から９５：４．９５：０．０５まで変化するジクロロメタン：メタノール：酢酸、の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を減圧下で蒸発させて、残留物をジエチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配させた。水性層を分離して、濃塩酸水溶液で酸性化し、生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピペリジン（７３５ｍｇ）を白色泡沫として得た。
【０６７８】
【化２７９】
0003668133.tif 000277
【０６７９】
旋光度：［α］25D＝−４３．４６°（ｃ＝０．１、メタノール）。
製造例８０
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ2−（２−ヒドロキシプロピル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０６８０】
【化２８０】
0003668133.tif 000278
【０６８１】
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９７ｍｇ）、（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４２１ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（２４１ｍｌ）を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸（５７５ｍｇ）［製造例３８参照］の溶液に加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、２−アミノプロパノール（１７０ｍｌ）を加えて、室温で撹拌を１８時間続けた。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ2−（２−ヒドロキシプロピル）−２−ピペリジンカルボキサミド（５５５ｍｇ）を油として得た。
【０６８２】
【化２８１】
0003668133.tif 000279
【０６８３】
製造例８１
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ2−（２−オキソプロピル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０６８４】
【化２８２】
0003668133.tif 000280
【０６８５】
デス−マーチン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｒｅａｇｅｎｔ）（８１４ｍｇ）を、撹拌したジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ2−（２−ヒドロキシプロピル）−２−ピペリジンカルボキサミド（５４８ｍｇ）［製造例８０参照］およびトリエチルアミン（０．８９ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、混合物を塩基性アルミナのパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ2−（２−オキソプロピル）−２−ピペリジンカルボキサミド（３００ｍｇ）を得た。
【０６８６】
製造例８２
Ｎ’1−［（（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボニル）オキシ］エタンイミドアミド
【０６８７】
【化２８３】
0003668133.tif 000281
【０６８８】
標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３８参照］、Ｎ’1−ヒドロキシエタンイミドアミド［Ｌａ  Ｍａｎｎａ、外、Ｔｈｅｏｃｈｅｍ（１９９０）、６９、１６１−６８］、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例３９と同様の方法によって製造して、Ｎ’1−［（（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボニル）オキシ］エタンイミドアミドを無色ガム状物として得た。
【０６８９】
【化２８４】
0003668133.tif 000282
【０６９０】
製造例８３
Ｎ2−シクロヘキシリデン−５−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
【０６９１】
【化２８５】
0003668133.tif 000283
【０６９２】
トシック酸（Ｔｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）（２．０ｍｇ）を、トルエン（２０ｍｌ）中の５−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２４５ｍｇ）［実施例３２参照］およびシクロヘキサノン（１５５ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物にディーン−スターク（ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ）管を取り付けて、２２時間加熱して還流させた後、混合物を減圧下で蒸発させて体積を減少させ、直接実施例４８に使用した。
【０６９３】
製造例８４
Ｎ−２−［（（Ｚ）−アミノ［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］メチリデンアミノ）オキシ］−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６９４】
【化２８６】
0003668133.tif 000284
【０６９５】
標題化合物を（Ｚ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例１９参照］、４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ酢酸、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例５と同様の方法によって製造して、Ｎ−２−［（（Ｚ）−アミノ［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］メチリデンアミノ）オキシ］−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油状物として得た。
【０６９６】
【化２８７】
0003668133.tif 000285
【０６９７】
製造例８５
Ｎ−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６９８】
【化２８８】
0003668133.tif 000286
【０６９９】
標題化合物をＮ−２−［（（Ｚ）−アミノ［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］メチリデンアミノ）オキシ］−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例８４参照］およびピリジンから実施例１６の方法によって製造した。粗生成物を、体積で７０：３０のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油状物として得た。
【０７００】
【化２８９】
0003668133.tif 000287
【０７０１】
製造例８６
３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチルアミン
【０７０２】
【化２９０】
0003668133.tif 000288
【０７０３】
Ｎ−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８８ｇ）［製造例８５参照］をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解させて、０℃まで冷却した。次に塩化水素ガスを１０分間通して泡立たせた。その後反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチルアミン（０．６７ｇ）を塩酸塩として白色固体として得た。
【０７０４】
【化２９１】
0003668133.tif 000289
【０７０５】
製造例８７
５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオール
【０７０６】
【化２９２】
0003668133.tif 000290
【０７０７】
二酸化白金（５．７ｇ）を、エタノール（３００ｍｌ）中、５０ｐｓｉで３０分間水素化した後、４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１５．０ｇ）を加え、溶液を５０ｐｓｉでさらに３時間水素化した。次に混合物をアーボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ）のプラグを通して濾過し、このエタノール溶液を水（５０ｍｌ）中の水酸化カリウム（５．８ｇ）および二硫化炭素（１７．５１ｍｌ）の溶液に加えた。次に反応混合物を８５℃で２時間還流させた後、冷却した反応混合物を水で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。緑色の固体が形成され、これを濾過して取り、水で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解させて、２Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。次に濾過母液を酢酸エチルで抽出し、有機相を２Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、さらに粗生成物を得た。合わせた粗生成物を、体積で７０：３０から０：１００まで１０％ずつの増加で変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオール（５．６４ｇ）を白色固体として得た。
【０７０８】
【化２９３】
0003668133.tif 000291
【０７０９】
製造例８８
塩化５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニル
【０７１０】
【化２９４】
0003668133.tif 000292
【０７１１】
塩素ガスを０℃で８分間、２０％氷酢酸（１００ｍｌ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオール（４．９８ｇ）［製造例８７参照］の溶液中に通して泡立たせた。形成された沈殿を迅速に濾過し、固体を氷冷水で洗浄して、塩化５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニルを固体として得て、このものを直接実施例５４および５５に使用した。
【０７１２】
製造例８９
４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７１３】
【化２９５】
0003668133.tif 000293
【０７１４】
３−ブロモプロピオン酸エチル（１．６７ｍｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中の１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４３ｇ）および炭酸カリウム（２．１６ｇ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で５６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、残留物をジクロロメタンと水との間に分配させた。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４４ｇ）を油状物として得た。
【０７１５】
【化２９６】
0003668133.tif 000294
【０７１６】
製造例９０
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジノ］プロパン酸
【０７１７】
【化２９７】
0003668133.tif 000295
【０７１８】
１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１５．６ｍｌ）をエタノール（９５ｍｌ）中の４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ）［製造例８９参照］の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、１：１、アセトニトリル：水で溶離する逆相ＭＣｌゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、そしてさらに、水、次に１０％アンモニアで溶離するドウェックス（Ｄｏｗｅｘ）５０Ｗ−Ｘ８−１００イオン交換樹脂上で精製して、３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジノ］プロパン酸（１．３３ｇ）を白色固体として得た。
【０７１９】
【化２９８】
0003668133.tif 000296
【０７２０】
製造例９１
４−（３−［（（Ｚ）−アミノ（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジルメチリデン）アミノ］オキシ−３−オキソプロピル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７２１】
【化２９９】
0003668133.tif 000297
【０７２２】
標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例２８参照］および３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジノ］プロパン酸［製造例９０参照］から製造例５と同様の方法によって製造して、４−（３−［（（Ｚ）−アミノ（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジルメチリデン）アミノ］オキシ−３−オキソプロピル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油状物として得た。
【０７２３】
【化３００】
0003668133.tif 000298
【０７２４】
製造例９２
２−（１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジルオキシ）酢酸
【０７２５】
【化３０１】
0003668133.tif 000299
【０７２６】
トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を０℃でジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（５．９０ｇ）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、（１９９２）、３５（２３）、４４０５］の溶液に加えた。次に反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去して、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機相を分離して、２Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−（１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジルオキシ）酢酸（５．１３ｇ）を透明な油として得た。
【０７２７】
【化３０２】
0003668133.tif 000300
【０７２８】
製造例９３
（Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ（［２−（１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジルオキシ）アセチル］オキシイミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７２９】
【化３０３】
0003668133.tif 000301
【０７３０】
標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例４参照］および２−（１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジルオキシ）酢酸［製造例９２参照］から製造例５と同様の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ（［２−（１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジルオキシ）アセチル］オキシイミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油状物として得た。
【０７３１】
【化３０４】
0003668133.tif 000302
【０７３２】
製造例９４
（２Ｓ）−２−｛５−［（１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７３３】
【化３０５】
0003668133.tif 000303
【０７３４】
標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ（［２−（１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジルオキシ）アセチル］オキシイミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例９３参照］およびピリジンから製造例１３と同様の方法によって製造した。粗生成物を、体積で８０：２０から５０：５０まで５％ずつの増加で変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−２−｛５−［（１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０７３５】
【化３０６】
0003668133.tif 000304
【０７３６】
製造例９５
４−（３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル
【０７３７】
【化３０７】
0003668133.tif 000305
【０７３８】
トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を０℃でジクロロメタン（２５ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−｛５−［（１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７３ｇ）［製造例９４参照］の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を分離して、２Ｎ塩酸水溶液およびブラインで洗浄した後、合わせた水性層を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチルで再抽出した。次に有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、４−（３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（１．３３ｇ）を褐色油状物として得た。
【０７３９】
【化３０８】
0003668133.tif 000306
【０７４０】
製造例９６
４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル
【０７４１】
【化３０９】
0003668133.tif 000307
【０７４２】
標題化合物を４−（３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル［製造例９５参照］および塩化１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニル［製造例８参照］から実施例１と同様の方法によって製造した。粗生成物を、体積で８０：２０から０：１００まで５％ずつの増加で変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルを透明な油状物として得た。
【０７４３】
【化３１０】
0003668133.tif 000308
【０７４４】
製造例９７
（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’2−［（２−ピラジニルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０７４５】
【化３１１】
0003668133.tif 000309
【０７４６】
標題化合物を（Ｚ）−（１Ｓ）−２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−ヒドロキシ−２−ピペリジルカルボキシミドアミド［製造例７３参照］、２−ピラジンカルボン酸、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ジメチルアミノピリジンおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例５と同様の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’2−［（２−ピラジニルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミドアミドを白色固体として得た。
【０７４７】
【化３１２】
0003668133.tif 000310
【０７４８】
製造例９８
５−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル］−２−フロ酸
【０７４９】
【化３１３】
0003668133.tif 000311
【０７５０】
２−フロ酸（１０．０ｇ）を冷濃硫酸（５０ｍｌ）に溶解させた。次に混合物をＮ−ヒドロキシメチルフタルイミド（１２．０ｇ）に加えて、反応混合物を室温に１８時間放置した。その後混合物を氷中に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジエチルエーテルで研和し、メタノールから再結晶させて、５−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル］−２−フロ酸（９．７０ｇ）を褐色固体として得た。
【０７５１】
元素分析：実測値Ｃ，５９．４８；Ｈ，３．７２；Ｎ，５．０３；
Ｃ14Ｈ9ＮＯ5．０．５Ｈ2Ｏの理論値
Ｃ，６０．００；Ｈ，３．６０；Ｎ，５．０４％。
【０７５２】
製造例９９
（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−Ｎ’2−［（５−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル］−２−フリルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０７５３】
【化３１４】
0003668133.tif 000312
【０７５４】
標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例２８参照］および５−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル］−２−フロ酸［製造例９８参照］から製造例５と同様の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−Ｎ’2−［（５−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル］−２−フリルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミドアミドを黄色油状物として得た。
【０７５５】
【化３１５】
0003668133.tif 000313
【０７５６】
製造例１００
２−［５−（３−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フリル］メチル−１，３−イソインドリンジオン
【０７５７】
【化３１６】
0003668133.tif 000314
【０７５８】
（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−Ｎ’2−［（５−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル］−２−フリルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミドアミド（１５４ｍｇ）（製造例９９参照）をトルエン（４ｍｌ）に溶解させて、１８時間加熱して還流させた。トルエンを減圧下で除去し、粗生成物を、体積で２：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［５−（３−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フリル］メチル−１，３−イソインドリンジオン（６２ｍｇ）を油状物として得た。
【０７５９】
【化３１７】
0003668133.tif 000315
【０７６０】
製造例１０１
（２Ｓ）−２−［（Ｚ，５Ｒ）−１−アミノ−４，７−ジオキソ−５，９−ジフェニル−３，８−ジオキサ−２，６−ジアザ−１−ノネン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７６１】
【化３１８】
0003668133.tif 000316
【０７６２】
標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例４参照］および（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエタン酸から製造例５と同様の方法によって製造して、（２Ｓ）−２−［（Ｚ，５Ｒ）−１−アミノ−４，７−ジオキソ−５，９−ジフェニル−３，８−ジオキサ−２，６−ジアザ−１−ノネン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油状物として得た。
【０７６３】
【化３１９】
0003668133.tif 000317
【０７６４】
製造例１０２
（２Ｓ）−２−｛５−［（Ｒ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７６５】
【化３２０】
0003668133.tif 000318
【０７６６】
標題化合物を（２Ｓ）−２−［（Ｚ，５Ｒ）−１−アミノ−４，７−ジオキソ−５，９−ジフェニル−３，８−ジオキサ−２，６−ジアザ−１−ノネン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例１０１参照］およびピリジンから製造例６と同様の方法によって製造して、（２Ｓ）−２−｛５−［（Ｒ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油状物として得た。
【０７６７】
【化３２１】
0003668133.tif 000319
【０７６８】
製造例１０３
（Ｒ）−フェニル｛３−［（２Ｓ）−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩
【０７６９】
【化３２２】
0003668133.tif 000320
【０７７０】
標題化合物を（２Ｓ）−２−｛５−［（Ｒ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例１０２参照］および無水塩化水素ガスから製造例７と同様の方法によって製造して、（Ｒ）−フェニル｛３−［（２Ｓ）−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩を泡沫として得た。
【０７７１】
【化３２３】
0003668133.tif 000321
【０７７２】
製造例１０４
（Ｎ）−［（１Ｓ）−２−｛［（（Ｚ）−アミノ｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］ピペリジル｝メチリデン）アミノ］オキシ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバミン酸ベンジル
【０７７３】
【化３２４】
0003668133.tif 000322
【０７７４】
標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例２８参照］および（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエタン酸から製造例５と同様の方法によって製造して、（Ｎ）−［（１Ｓ）−２−｛［（（Ｚ）−アミノ｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］ピペリジル｝メチリデン）アミノ］オキシ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバミン酸ベンジルを油状物として得た。
【０７７５】
【化３２５】
0003668133.tif 000323
【０７７６】
製造例１０５
１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ’2−［（２−ピリミジニルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０７７７】
【化３２６】
0003668133.tif 000324
【０７７８】
標題化合物を（Ｚ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例１９参照］およびピリミジン−２−カルボン酸［Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ）、１９５４、７８６参照］から製造例２０と同様の方法によって製造して、１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ’2−［（２−ピリミジニルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミドアミドをガム状物として得た。標題化合物を直接実施例６５に使用した。
【０７７９】
特許請求されるであろうものが以下のとおりであることは、認められるであろう：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物；
（ii）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の製造方法；
（iii）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーより成る医薬組成物；
（iv）薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または組成物；
（ｖ）ニューロン変性の治療用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または組成物の使用；
（vi）ニューロン再生および伸長の促進用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または組成物の使用；
（vii）神経変性疾患のような神経学的疾患または障害の治療用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または組成物の使用；
（viii）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）およびその他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症およびその他の形の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、発作に関連する神経学的欠損、中枢または末梢神経系に影響を与える全ての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性球筋萎縮、中枢または末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、ヘルニア様断裂性または脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害（糖尿病性および非糖尿病性の両方）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、中枢または末梢神経系の損傷を引き起こす全ての形の自己免疫関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群）、エイズ関連の神経系疾患、ダプソンチック（ｄａｐｓｏｎｅ  ｔｉｃｋｓ）、視神経の眼球および眼球後障害（例えば網膜症および眼球後視神経炎）、耳鳴などの聴覚障害、およびプリオン病から成る群より選択される、（vii）に記載したとおりの使用；
（ix）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）または別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症または別の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、発作に関連する神経学的欠損、中枢または末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性または非糖尿病性）、多発性硬化症または耳鳴などの聴覚障害である、（viii）に記載したとおりの使用；
（ｘ）ニューロン変性を治療するためのヒトの治療法であって、上記のヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または組成物で治療することより成る方法；
（xi）ニューロン再生および伸長を促進するためのヒトの治療法であって、上記のヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または組成物で治療することより成る方法；
（xii）神経変性疾患のような神経学的疾患または障害を治療するためのヒトの治療法であって、上記のヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または組成物で治療することより成る方法；
（xiii）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）およびその他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症およびその他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、発作に関連する神経学的欠損、中枢または末梢神経系に影響を与える全ての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性球筋萎縮、中枢または末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、ヘルニア様断裂性または脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害（糖尿病性および非糖尿病性の両方）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、中枢または末梢神経系の損傷を引き起こす全ての形態の自己免疫関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群）、エイズ関連の神経系疾患、ダプソンチック（ｄａｐｓｏｎｅ  ｔｉｃｋｓ）、視神経の眼球および眼球後疾患（例えば網膜症および球後視神経炎）、耳鳴などの聴覚障害、およびプリオン病から成る群より選択される、（xii）に記載したとおりの方法；
（xiv）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）または別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症または別の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、発作に関連する神経学的欠損、中枢または末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性または非糖尿病性）、多発性硬化症または耳鳴などの聴覚障害である、（xiii）に記載したとおりの方法；および
（xv）本明細書中に記載したすべての新規な中間体。
【０７８０】
【表８】
0003668133.tif 000325