(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）治療的有効量の、
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノピペリジン；および
それらの薬学的に許容しうる塩
から成る群より選択される、ヒトにおける主要クリアランス機序がＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物とともに、
（ｂ）キニジン、アジマラシン（ajmalacine）、セルトラリン、ベンラファキシン、デキスメデトミジン（dexmedetomidine）、トリペネラミン（tripennelamine）、プレメタジン（premethazine）、ヒドロキシジン、ハロフリンタン（halofrintane）、クロロキン、モクロベミド（moclobemide）およびそれらの薬学的に許容しうる塩、並びにオトギリソウ（St.John's wort）およびその抽出物および成分から成る群より選択される、ＣＹＰ２Ｄ６インヒビター；
を含むことにより、“ａ”で示した薬物の薬物動態学的プロフィールを改善したことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
ＣＹＰ２Ｄ６インヒビターが、キニジン、アジマラシンまたはこれら化合物の一つの薬学的に許容しうる塩である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
（ａ）治療的有効量の、
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノピペリジン；および
それらの薬学的に許容しうる塩
から成る群より選択される、ヒトにおける主要クリアランス機序がＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物；および
（ｂ）キニジン、アジマラシン、セルトラリン、ベンラファキシン、デキスメデトミジン、トリペネラミン、プレメタジン、ヒドロキシジン、ハロフリンタン、クロロキン、モクロベミドおよびそれらの薬学的に許容しうる塩、並びにオトギリソウおよびその抽出物および成分から成る群より選択される、ＣＹＰ２Ｄ６インヒビター；
の組合せ医薬であって、これら薬物およびインヒビターを一緒にまたは別々に投与して、それにより投与した“ａ”で示した薬物の薬物動態学的プロフィールを改善することを特徴とする組合せ医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
背景
本発明は、薬物の薬動学的プロフィールを改善するための、ＣＹＰ２Ｄ６に触媒される代謝を有する薬物と組み合わせたＣＹＰ２Ｄ６インヒビターの使用に関する。
【０００２】
ヒトにおける薬物のクリアランスは、代謝、尿の排出、胆汁の排出等のようないくつかの機序によって起こりうる。多数の種類のクリアランス機序にもかかわらず、薬物の大部分は、ヒトの場合、肝代謝によって排除される。肝代謝は、酸化的（例えば、ヒドロキシル化、ヘテロ原子脱アルキル化）および抱合的（例えば、グルクロニド化、アセチル化）反応から成りうる。更に、代謝反応の種類の多数の可能性にもかかわらず、圧倒的多数の薬物は、酸化的経路によって代謝される。したがって、大多数の薬物のクリアランスの主要経路は、酸化的肝代謝である。
【０００３】
薬物の酸化的代謝に関与する酵素の内、シトクロムＰ−４５０（ＣＹＰ）スーパーファミリーの酵素は、主な貢献者である。ＣＹＰは、広範囲の生体異物構造体への様々な種類の酸化的反応（仮定される一般的な反応機序による）を触媒することができる２００を越える種類の酵素に寄与している。ヒトの場合、大部分の薬物のＣＹＰに触媒される代謝は、５種類のイソ型、すなわち、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４の一つによって行われ、最後の３種類が、これら酵素の中で最も重要である。
【０００４】
既知のヒトＣＹＰイソ型全ての内、基質特異性の最も詳しく明らかにされた情報基盤は、ＣＹＰ２Ｄ６に関してである。このイソ型は、親油性アミン薬の酸化的代謝にほぼ排他的に関与している。周知のＣＹＰ２Ｄ６基質には、神経弛緩薬、１Ｃ型抗不整脈薬、β遮断薬、抗うつ薬（三環式抗うつ薬、選択的セロトニン再吸収阻害薬およびモノアミンオキシダーゼインヒビター）、およびコデインおよびデキストロメトルファンのような他のものが含まれる。アミンへの基質としてのこの明らかな特異性は、基質結合部位における酸性アミノ酸残基の存在によると仮定される。この残基は、アミン基質とのイオン相互作用を形成しうるし、ＣＹＰのヘムの反応性鉄中心の近くに酸化部位を位置決定しうる。ＣＹＰ２Ｄ６とアミン代謝についての構造活性関係は、ＣＹＰ２Ｄ６基質の酸化位置が塩基性アミン窒素から５〜７Åであると言われるこの酵素について考えられるモデルの開発をもたらしている。若干の追加の立体必要条件も仮定される。
【０００５】
ヒトにおける主なクリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である多数の化合物は、一般的には、ヒト薬動学に関して一つまたはそれ以上の有害な特性を示す。これら特性は、（１）ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子のコピーを有する個体と欠失している個体（“充分な代謝を行うものおよび不充分な代謝を行うもの（extensive and poor metabolizers）”）との間の暴露における広範な相違；（２）充分な代謝を行うものの中での暴露における高い個体間変動；（３）超比例的用量−暴露関係の傾向；（４）頻繁な薬物−薬物相互作用；および（５）充分な初回通過肝クリアランスによる短い半減期および不充分な経口生物学的利用能である。
【０００６】
全てのＣＹＰ２Ｄ６基質がこれら特性を有するわけではないが、大部分のＣＹＰ２Ｄ６基質は、一つまたはそれ以上にしたがう。
１９８０年代半ばに、小数の集団における薬物への暴露の相違に関する観察が行われた。ある場合には、小数の個体で認められる高い暴露が、不利な反応にも関係していた。これら知見は、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子多形性の発見をもたらした。ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子は、白人集団の５〜１０％において不存在である（不充分な代謝を行うものまたはＰＭと称される）。このような個体は、制限フラグメント長さ多形性分析による遺伝子型の検討よって、またはデキストロメトルファン投与後の尿中デキストロルファン／デキストロメトルファン比の測定による表現型の決定によって、集団の残りの部分（充分な代謝を行うものまたはＥＭ）から区別することができる。始原型ＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされる化合物への暴露の集団ヒストグラムを作成した場合、双峰分布が認められる。例えば、ＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされる周知の化合物であるプロパフェノンの平均終末期半減期は、充分な代謝を行うものでは５．５時間であるが、不充分な代謝を行うものでは１７．２時間である。ＥＭ−ＰＭ差は、典型的に、初回通過抽出の広範な相違のために、ＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされる化合物の経口投与で悪化する。経口投与後のプロパフェノン暴露は、ＥＭに対してＰＭで４．２倍大きい。したがって、ＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされる化合物は、ＰＭで認められる高い全身性暴露のために、不都合な作用がますます発生しやすいことがありうる。
【０００７】
遺伝子多形性に関わりなく、充分な代謝を行うものであると考えられる個体の中には、ＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされる化合物への暴露において高度な個体間変動が存在する。この変動の理由は、現在のところ知られていないが、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子コピー数の増加のためであるとは考えられないし（一つのこのような遺伝子型が、スウェーデンの文献で報告されているが）、このＣＹＰイソ型は誘導性であると証明されたことがないので、環境因子のためであるとも考えられない。この変動現象の例は、抗うつ薬イミプラミンおよびその代謝産物デシプラミンへの暴露によって示され、これは、経口投与後に、２０倍の範囲の定常状態血漿濃度を示す。広範な治療指数を有する化合物については、この変動は問題ではないかもしれない。しかしながら、ＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされる化合物の治療指数が１０に近い場合、不都合な作用の高い発生率が認められると考えられる。
【０００８】
代謝クリアランスは、潜在的に飽和しうる過程である。固有のクリアランス（Ｃｌ’int，器官血流または血漿タンパク質結合によって強いられる束縛を伴うことなく化合物をクリアランスする器官の能力）は、次のミカエリス・メンテンパラメーターの関数である。
【０００９】
【数１】
0003704290.tif 000002
式中、ＶmaxおよびＫMは、両方とも一定数であり、［Ｓ］は、クリアランスを行う器官中の薬物濃度を示す。大部分の薬物に関して、in vivo で典型的に得られる薬物濃度は、ＫMより充分に低く、したがって、上の式の分母は、一定のＫM値まで縮重する。しかしながら、多数のＣＹＰ２Ｄ６に触媒される反応に関して、ＫM値は、典型的に低い。これは、ＣＹＰ２Ｄ６の基質結合部位における陽イオンアミン基質と陰イオンアミノ酸との間の（他のＣＹＰ酵素に相対して）強いイオン結合形成のためであると仮定される。したがって、ＣＹＰ２Ｄ６によってクリアランスされる化合物に関して、薬物濃度はＫM値に近づき、そしてそれを越えて、薬物濃度の増加と共に減少する固有のクリアランス値を生じる。薬物濃度は用量に関係するので、クリアランスは用量の増加と共に減少することが認められる。用量の増加に伴うクリアランスの減少と共に、暴露は、したがって、用量の増加と共に超比例的方式で増加することが認められる。このような関係は、ＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされる化合物プロパノフェノンおよびパロキセチンに関する科学文献に記載されている。興味深いことに、この現象は、不充分な代謝を行うものにおいては、ＣＹＰ２Ｄ６イソ型がこれら個体に存在しないので認められない。
【００１０】
パラメーターＫMは、ＣＹＰに関して、基質結合速度定数の強力な成分を有する酵素速度定数の複雑な関数である。一つの薬物の代謝の競合的阻害は、第二の薬物の触媒に適格な基質結合によって起こりうる可能性がある。ＣＹＰ酵素のＫMは、結合定数に近い関係にあるので、それらは、多くの場合、Ｋi値に近づく。ＣＹＰ２Ｄ６に関して、典型的な基質の低いＫM値は、競合的インヒビターと同様のこれら基質に関して低いＫi値を生じることもありうる。低いＫi値は、より低い薬物濃度および用量が阻害を示すのに適していることから、薬物−薬物相互作用を引き起こすより大きい可能性を反映している。したがって、薬物−薬物相互作用の可能性は、ＣＹＰ２Ｄ６基質のより大きい結合親和性のために、他のＣＹＰ基質よりもＣＹＰ２Ｄ６基質について考えられる事である。したがって、Ｋi値は、典型的には、ＫM値をたどるので、薬物−薬物相互作用の可能性は、通常、超比例的用量−暴露関係の可能性と切り離せない。
【００１１】
上述のように、クリアランスは、Ｖmax／ＫMの項に関する。同様のＶmax値を有する化合物について、ＫMの値が低いほど、クリアランスは高い。多数のＣＹＰ２Ｄ６基質は、極めて低いＫM値を有するので、これら化合物は、クラスとして、in vivo で高い肝クリアランスを示すと考えられる。高い肝クリアランスは、より短い半減期をもたらす。それは、低い経口生物学的利用能をもたらしうるより大きい初回通過肝抽出も引き起こす。この点は、化合物（７Ｓ，９Ｓ）−２−（２−ピリミジル）−７−（スクシンアミドメチル）−プレヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１，２ａ］ピラジン）（“スニペトロン（sunipetron）”）（約１μＭのＫM，約１時間のヒト半減期）、（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−メトキシフェニル）−メチルアミノピペリジン（約１μＭのＫM，約４．７時間のヒト半減期）、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール（約３〜４μＭのＫM，約３〜４時間のヒト半減期）、および（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチルアミノピペリジン（約１μＭのＫM，約８時間のヒト半減期）によって示され、それらは全て、ＣＹＰ２Ｄ６基質である。前の二つの化合物は、１μＭの範囲内のＫM値を有する。これら二つの化合物のヒト半減期は、１．１時間および４．７時間であり、これら二つの化合物のヒト経口生物学的利用能は、それぞれ４．６％および１．０％である。前の二つの化合物のクリアランス値は、ヒトへの静脈内投与後に測定したところ、血流限界値の範囲内であり、肝抽出は９０％を越えることが示唆される。
【００１２】
ＣＹＰ２Ｄ６反応を、‘純粋な’阻害によってかまたは競合的基質としての作用によって阻害することが知られているいくつかの化合物が存在する。多数の他のＣＹＰ酵素とは異なり、ＣＹＰ２Ｄ６について知られている若干の強力なインヒビターが存在する。更に、インヒビターの陽イオンアミン基とＣＹＰ２Ｄ６の陰イオンアミノ酸残基との間のイオン相互作用は、少なくとも部分的には、ＣＹＰ２Ｄ６インヒビターの力価に関与していると考えられる。強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターの二つの例は、次のキニジンおよびアジマラシン（ajmalacine）である。
【００１３】
【化１】
0003704290.tif 000003
キニジンは、一般的に用いられる抗不整脈薬であるが、アジマラシンは、血管拡張活性を有するあまり周知でない天然の生成物である。キニジンは、一般的に投与されている物質であるので、薬物相互作用研究は、この薬物およびＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされる化合物について in vivo で行われている。キニジンは、ＣＹＰ２Ｄ６の阻害によって充分な代謝を行うものを不充分な代謝を行う表現型に変換する作用を有する。
【００１４】
更に、オトギリソウ（St.John's wort）は、ＣＹＰ２Ｄ６の阻害を含めたＣＹＰ阻害活性を示す構成物質を含有することが最近判明している。ＣＹＰ阻害活性を示すオトギリソウの構成物質の例は、ヒペルフォリン（hyperforin）、１３、１１８−ビアピジェニン（biapigenin）、ヒペリシンおよびクエルセチンである。他のまだ識別されていない成分も、ＣＹＰ阻害活性を示す。
【００１５】
ＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされる化合物に関して、しばしば関心を集める問題は、充分な代謝を行うものと不充分な代謝を行うものとの間の暴露の相違、および充分な代謝を行うものによって示される高い変動である。しかしながら、一般的に見落とされることは、これら化合物が、典型的に、不充分な代謝を行うものにおいて極めて納得のいく薬物動態を有するということである。ＣＹＰ２Ｄ６酵素を持たない対象において、ＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされる化合物は、（１）典型的に、長いｔ1/2値および高い経口生物学的利用能を有する、および（２）超比例的用量−暴露関係を示さない。ＣＹＰ２Ｄ６酵素を欠くことによって、不充分な代謝を行うものにおける薬物暴露の変動は、ＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされない化合物によって示される変動より大きくはない。不充分な代謝を行うものを、いろいろな病的状態への傾向を有する状態に関連させる試みが行われてきているが、明確な因果関係はまだ確かめられていない。したがって、不充分な代謝を行うものは、正常且つ健康な集団部分であるので、特定のＣＹＰ２Ｄ６インヒビターの投与によって充分な代謝を行うものを不充分な代謝を行うものに変換することは、この酵素の阻害に関して何か不利な作用を引き起こすとは考えられない。
【００１６】
本発明は、ＣＹＰ２Ｄ６インヒビターおよびＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされる化合物の共製剤化または併用に関する。したがって、薬物−薬物相互作用を避ける代わりに、本発明は、治療的に有用であるが、薬動学的には欠点のある化合物の薬物動態を改善するために、このような相互作用を意図的に生じさせることを行う。このようなアプローチは、薬物動態を向上させる徐放性製剤の利用と類似している。しかしながら、供給速度制限によって薬物排除を調節する代わりに、このアプローチは、排除速度を直接的に調節することによって同様に行うことを追求している。更に、半減期を延長することに加えて、ＣＹＰ２Ｄ６インヒビターは、肝初回通過抽出の抑制のために、経口暴露を増大させると考えられる。
【００１７】
発明の要旨
本発明は、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物（本文書中、“治療薬（Therapeutic Drug）”とも称される）またはその薬学的に許容しうる塩を、このような薬物の予定の薬学的活性を必要としているヒトに、ＣＹＰ２Ｄ６インヒビターまたはその薬学的に許容しうる塩と組み合わせて投与する方法であって、その治療薬およびＣＹＰ２Ｄ６インヒビターが同一化合物ではない方法に関する。上の方法を、以下、“組合せ法（Combination Method）”と称する。
【００１８】
本発明は、更に、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物が、第一、第二または第三アルキルアミン残基を含有する選択的セロトニン再吸収阻害薬（例えば、セルトラリンまたはフルオキセチン）である組合せ法に関する。
【００１９】
本発明は、更に、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物が、第一、第二または第三アルキルアミン残基を含有するＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体アンタゴニストである組合せ法に関する。
【００２０】
本発明は、更に、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物が、第一、第二または第三アルキルアミン残基を含有するニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストである組合せ法に関する。
【００２１】
本発明は、更に、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物が、第一、第二または第三アルキルアミン残基を含有する三環式抗うつ薬（例えば、デシプラミン、イミプラミンまたはクロミプラミン）である組合せ法に関する。
【００２２】
本発明の好ましい態様は、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物が、（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノピペリジンまたはその薬学的に許容しうる塩である組合せ法に関する。
【００２３】
本発明の好ましい態様は、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物が、スニペトロンまたはその薬学的に許容しうる塩である組合せ法に関する。
【００２４】
スニペトロンは、次の構造
【００２５】
【化２】
0003704290.tif 000004
（式中、Ｙは、式
【００２６】
【化３】
0003704290.tif 000005
を有する基である）
を有する。
【００２７】
本発明のもう一つ好ましい態様は、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物が、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールまたはその薬学的に許容しうる塩である組合せ法に関する。
【００２８】
ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である他の薬物の例は、次の、メキタジン（mequitazine）（J.Pharmacol.Exp.Ther., 284,437-442 (1998)）；タムスロシン（tamsulosin）（Xenobiotica, 28,909-22 (1998)）；オキシブチニン（Pharmacogen., 8,449-51 (1998)）；リトナビア（ritonavir）（Clin.PK, 35,275-291 (1998)）；イロペリドン（iloperidone）（J.Pharmacol.Exp.Ther., 286,1285-93 (1998)）；イボガイン（Drug Metab. Dispos., 26,764-8 (1998)）；デラビルジン（delavirdine）（Drug Metab.Dispos., 26,631-9 (1998)）；トルテリジン（tolteridine）（Clin.Pharmcol.Ther., 63,529-39 (1998)）；プロメタジン（Rinshoyakon, 29,231-38 (1998)）；ピモジド（J.Pharmacol.Exp.Ther., 285,428-37 (1998)）；エピナスチン（epinastine）（Res.Comm.Md.Path.Pharmacol., 98,273-92 (1997)）；トラマドール（tramodol）（Eur.J.Clin.Pharm., 53,235-239 (1997)）；プロカインアミド（Pharmacogenetics, 7,381-90 (1997)）；メタンフェタミン（Drug Metab.Dispos., 25,1059-64 (1997)）；タモキシフェン（Cancer Res., 57,3402-06 (1997)）；ニセルゴリン（nicergoline）（Br.J.Pharm., 42,707-11 (1996)）；およびフルオキセチン（Clin.Pharmcol.Ther., 60,512-21 (1996)）である。前述の参考文献は全て、本明細書中にそのまま援用される。
【００２９】
ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である他の薬物の例であって、M.F.Fromm et al. により、Advanced Drug Delivery Reviews, 27,171-199 (1997) に、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換のそれぞれの経路（例えば、Ｏ−脱メチル化、ヒドロキシル化等）と一緒にいずれも論及されているのは、次の、アルプレノロール、アミフラミン（amiflamine）、アミトリプチリン、アプリンジン（aprindine）、ブロファロミン（brofaromine）、ブツラロール（buturalol）、シンナリジン、クロミプラミン、コデイン、デブリソキン、デシプラミン、デスメチルシタロプラム（desmethylcitalopram）、デクスフェンフルラミン、デキストロメトルファン、ジヒドロコデイン、ドラセトロン（dolasetron）、エンカイニド、エチルモルフィン、フレカイニド、フルナリジン、フルボキサミン（fluvoxamine）、グアノキサン、ハロペリドール、ヒドロコドン、インドラミン、イミプラミン、マプロチリン、メトキシアンフェタミン、メトキシフェナミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、メトプロロール、メキシレチン、ミアンセリン、ミナプリン（minaprine）、プロコデイン、ノルトリプチリン、Ｎ−プロピルアジマリン、オンダンセトロン、オキシコドン、パロキセチン、ペルヘキシリン、パーフェナジン、フェンホルミン、プロメタジン、プロパフェノン、プロパノロール、リスペリドン（risperidone）、スパルテイン、チオリダジン、チモロール、トモキセチン（tomoxetine）、トロピセトロン（tropisetron）、ベンラファキシン（venlafaxine）およびズクロペンチキソール（zuclopenthixol）である。
【００３０】
本発明の他の好ましい態様は、組合せ法であって、そのような方法で用いられるＣＹＰ２Ｄ６インヒビターまたはその薬学的に許容しうる塩が、キニジンまたはアジマラシン、またはこれら化合物の一つの薬学的に許容しうる塩である組合せ法に関する。
【００３１】
本発明の他の態様は、組合せ法であって、そのような方法で用いられるＣＹＰ２Ｄ６インヒビターまたはその薬学的に許容しうる塩が、次の化合物、セルトラリン（J.Clin.Psychopharm., 18,55-61 (1998)）；ベンラファキシン（Br.J.Pharm., 43,619-26 (1997)）；デキスメデトミジン（dexmedetomidine）（DMD, 25,651-55 (1997)）；トリペネラミン（tripennelamine）、プレメタジン（premethazine）、ヒドロキシジン（Drug Metab.Dispos., 26,531-39 (1998)）；ハロフリンタン（halofrintane）およびクロロキン（Br.J.Clin.Pharm., 45,315- (1998)）；およびモクロベミド（moclobemide）（Psychopharm., 135,22-26 (1998)）；およびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される組合せ法に関する。
【００３２】
本発明のもう一つの態様は、組合せ法であって、そのような方法で用いられるＣＹＰ２Ｄ６インヒビターが、オトギリソウまたはその抽出物若しくは成分である組合せ法に関する。
【００３３】
本発明は、更に、医薬組成物であって、
（ａ）ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物（本文書中、“治療薬”とも称される）またはその薬学的に許容しうる塩の治療的有効量；
（ｂ）（ａ）で言及された治療薬で治療する予定の疾患または状態を治療する場合に有効である量のＣＹＰ２Ｄ６インヒビターまたはその薬学的に許容しうる塩；および
（ｃ）薬学的に許容しうる担体
を含み、それら薬物およびＣＹＰ２Ｄ６インヒビターが同一化合物ではない医薬組成物に関する。
【００３４】
上の医薬組成物を、以下、“組合せ医薬組成物”と称する。
本発明の好ましい態様は、組合せ医薬組成物であって、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物またはその薬学的に許容しうる塩が、そのような医薬組成物中に含有されていて、（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノピペリジンまたはその薬学的に許容しうる塩である組合せ医薬組成物に関する。
【００３５】
本発明の他の好ましい態様は、組合せ医薬組成物であって、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物またはその薬学的に許容しうる塩が、そのような医薬組成物中に含有されていて、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールまたはその薬学的に許容しうる塩である組合せ医薬組成物に関する。
【００３６】
本発明の他の好ましい態様は、組合せ医薬組成物であって、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物またはその薬学的に許容しうる塩が、そのような医薬組成物中に含有されていて、スニペトロンまたはその薬学的に許容しうる塩である組合せ医薬組成物に関する。
【００３７】
本発明の他の態様は、組合せ医薬組成物であって、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物またはその薬学的に許容しうる塩が、そのような組成物中に含有されていて、次の化合物、メキタジン（J.Pharmacol.Exp.Ther., 284,437-442 (1998)）；タムスロシン（Xenobiotica, 28,909-22 (1998)）；オキシブチニン（Pharmacogen., 8,449-51 (1998)）；リトナビア（Clin.PK, 35,275-291 (1998)）；イロペリドン（J.Pharmacol.Exp.Ther., 286,1285-93 (1998)）；イボガイン（Drug Metab. Dispos., 26,764-8 (1998)）；デラビルジン（Drug Metab.Dispos., 26,631-9 (1998)）；トルテリジン（Clin.Pharmcol.Ther., 63,529-39 (1998)）；プロメタジン（Rinshoyakon, 29,231-38 (1998)）；ピモジド（J.Pharmacol.Exp.Ther., 285,428-37 (1998)）；エピナスチン（Res.Comm.Md.Path.Pharmacol., 98,273-92 (1997)）；トラマドール（Eur.J.Clin.Pharm., 53,235-239 (1997)）；プロカインアミド（Pharmacogenetics, 7,381-90 (1997)）；メタンフェタミン（Drug Metab.Dispos., 25,1059-64 (1997)）；タモキシフェン（Cancer Res., 57,3402-06 (1997)）；ニセルゴリン（Br.J.Pharm., 42,707-11 (1996)）；およびフルオキセチン（Clin.Pharmcol.Ther., 60,512-21 (1996)）；およびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される組合せ医薬組成物に関する。前述の参考文献は全て、本明細書中にそのまま援用される。
【００３８】
本発明の他の態様は、組合せ医薬組成物であって、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物またはその薬学的に許容しうる塩が、そのような組成物中に含有されていて、M.F.Fromm et al. により、Advanced Drug Delivery Reviews, 27,171-199 (1997) に、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換のそれぞれの経路（例えば、Ｏ−脱メチル化、ヒドロキシル化等）と一緒にいずれも論及されている次の化合物、アルプレノロール、アミフラミン、アミトリプチリン、アプリンジン、ブロファロミン、ブツラロール、シンナリジン、クロミプラミン、コデイン、デブリソキン、デシプラミン、デスメチルシタロプラム、デクスフェンフルラミン、デキストロメトルファン、ジヒドロコデイン、ドラセトロン、エンカイニド、エチルモルフィン、フレカイニド、フルナリジン、フルボキサミン、グアノキサン、ハロペリドール、ヒドロコドン、インドラミン、イミプラミン、マプロチリン、メトキシアンフェタミン、メトキシフェナミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、メトプロロール、メキシレチン、ミアンセリン、ミナプリン、プロコデイン、ノルトリプチリン、Ｎ−プロピルアジマリン、オンダンセトロン、オキシコドン、パロキセチン、ペルヘキシリン、パーフェナジン、フェンホルミン、プロメタジン、プロパフェノン、プロパノロール、リスペリドン、スパルテイン、チオリダジン、チモロール、トモキセチン、トロピセトロン、ベンラファキシンおよびズクロペンチキソールおよびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される組合せ医薬組成物に関する。
【００３９】
本発明の他の態様は、組合せ医薬組成物であって、そのような組成物中に含有されているＣＹＰ２Ｄ６インヒビターまたはその薬学的に許容しうる塩が、次の化合物、セルトラリン（J.Clin.Psychopharm., 18,55-61 (1998)）；ベンラファキシン（Br.J.Pharm., 43,619-26 (1997)）；デキスメデトミジン（DMD, 25,651-55 (1997)）；トリペネラミン、プレメタジン、ヒドロキシジン（Drug Metab.Dispos., 26,531-39 (1998)）；ハロフリンタンおよびクロロキン（Br.J.Clin.Pharm., 45,315- (1998)）；およびモクロベミド（Psychopharm., 135,22-26 (1998)）；およびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される組合せ医薬組成物に関する。
【００４０】
本発明のもう一つの態様は、組合せ法であって、そのような方法で用いられるＣＹＰ２Ｄ６インヒビターが、オトギリソウまたはその抽出物若しくは成分である組合せ法に関する。
【００４１】
本発明は、更に、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物が、第一、第二または第三アルキルアミン残基を含有する選択的セロトニン再吸収阻害薬（例えば、セルトラリンまたはフルオキセチン）である組合せ医薬組成物に関する。
【００４２】
本発明は、更に、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物が、第一、第二または第三アルキルアミン残基を含有するＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体アンタゴニストである組合せ医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明は、更に、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物が、第一、第二または第三アルキルアミン残基を含有するニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストである組合せ医薬組成物に関する。
【００４４】
本発明は、更に、ヒトにおける主要クリアランス機序が、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換である薬物が、第一、第二または第三アルキルアミン残基を含有する三環式抗うつ薬（例えば、デシプラミン、イミプラミンまたはクロミプラミン）である組合せ医薬組成物に関する。
【００４５】
本明細書中で用いられる“治療”という用語は、このような用語が用いられる疾患または状態、またはこのような状態または疾患の症状を予防する、またはその進行を逆行させる、軽減する、阻止することを意味する。本明細書中で用いられる“治療”という用語は、直ぐ上に“治療すること”が定義されているように、治療する行為を意味する。
【００４６】
本明細書中で用いられる“ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される酸化的生体内変換”という用語は、ＣＹＰ２Ｄ６基質薬物の代謝が進行中に、ＣＹＰ２Ｄ６に触媒される酸化反応（例えば、ベンジル、芳香族または脂肪族ヒドロキシル化、Ｏ−脱アルキル化、Ｎ−脱アルキル化、側鎖、スルホキシド化）を意味する。
【００４７】
発明の詳細な記述
本発明は、上に定義のような組合せ法であって、治療薬またはその薬学的に許容しうる塩およびＣＹＰ２Ｄ６インヒビターまたはその薬学的に許容しうる塩を、同じ医薬組成物の一部分として一緒に投与する組合せ法、およびこれら二つの活性剤を、併用療法の利点を得るように設計される適当な薬剤投与計画の一部分として別々に投与する組合せ法の両方に関する。
【００４８】
適当な薬剤投与計画、投与されるそれぞれの用量、およびそれぞれの活性剤の具体的な投与間隔は、治療される患者、および状態の原因および重症度に依るであろう。概して、本発明の方法を実施する場合、治療薬は、治療薬単独（すなわち、単独の活性剤として）の使用に有効であり且つ治療的に許容しうることが知られている量より一桁小さい量から、治療薬単独の使用に有効であり且つ治療的に許容しうることが知られている量までの量で投与されるであろう。例えば、（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノピペリジンは、概して、平均体重（約７０ｋｇ）の成人に、１回または分割量で約５〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは、約０．０７〜約２１ｍｇ／ｋｇの量で投与されるであろう。（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールまたはその薬学的に許容しうる塩は、概して、平均体重の成人に、１回または分割量で約０．０２〜約２５０ｍｇ／日、好ましくは、約０．１５〜約２５０ｍｇ／日の量で投与されるであろう。スニペトロンは、概して、平均体重の成人に、１回または分割量で約２〜約２００ｍｇ／日の量で投与されるであろう。それにもかかわらず、治療される患者の身体的状態および薬剤への患者個々の反応、更には、選択される医薬製剤の種類、およびこのような投与が行われる期間および間隔によって変更がありうる。ある場合には、前述の範囲の下限より低い用量レベルが適量より多いことがありうるが、他の場合には、更に多い用量を、このような更に多い用量を当日中の投与のために最初にいくつかの小量に分割するという条件ならば、有害な副作用を全く引き起こすことなく用いることができる。
【００４９】
治療薬、例えば、（７Ｓ，９Ｓ）−２−（２−ピリミジル）−７−（スクシンアミドメチル）−プレヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１，２ａ］ピラジン）（“スニペトロン”）、（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−メトキシフェニル）−メチルアミノピペリジン、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノピペリジンおよびＣＹＰ２Ｄ６インヒビター化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩（治療薬もＣＹＰ２Ｄ６インヒビターも、更には、それらの薬学的に許容しうる塩も、以下、個々にまたは集合的に、“活性剤”と称される）は、それぞれ別個に投与されうるし、またはそれぞれまたは両方とも、薬学的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて１回または多数回用量で一緒に投与されうる。より詳しくは、このような薬剤は、広範囲の異なった剤形で投与されうる、すなわち、それらは、錠剤、カプセル剤、口中錠、トローチ、ハードキャンディー、散剤、噴霧剤、クリーム剤、塗剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形で、種々の薬学的に許容しうる不活性担体と混合されてよい。このような担体には、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性基剤および種々の無毒性有機溶媒等が含まれる。更に、経口医薬組成物は、適当に、甘味および／または風味を付けられうる。概して、前述の活性剤は、それぞれまたは両方とも、このような剤形中に約５．０重量％〜約７０重量％の濃度レベルで存在する。
【００５０】
経口投与に関して、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および若干の錯ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤成型用に極めて有用である。同様の種類の固形組成物は、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いてもよく；これに関連して好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、更には、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望まれる場合、活性成分は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色素と、そして所望ならば、乳化剤および／または懸濁化剤も一緒に、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の類似の組合せのような希釈剤と一緒に混合することができる。
【００５１】
非経口投与には、本発明の方法で用いられる活性剤またはそれらの薬学的に許容しうる塩のどちらかまたは両方の、ゴマ油若しくはラッカセイ油中かまたは水性プロピレングリコール中の液剤を用いることができる。これら水性液剤は、必要ならば適当に緩衝化されるべきであり（好ましくは、８より大のｐＨ）、液状希釈剤を、最初に等張にする。これら水性液剤は、静脈内注射用に適している。油状液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射用に適している。これら液剤全ての無菌条件下での製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。
【００５２】
更に、本発明の方法で用いられる活性剤またはそれらの薬学的に許容しうる塩のどちらかまたは両方を、皮膚の炎症状態を治療する場合に局所に投与することも可能であり、これは、標準的な医薬慣例にしたがって、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、パッチ、軟膏剤等によって行われてよい。
【００５３】
ある患者が、“不充分な代謝を行うもの”であるかまたは“充分な代謝を行うもの”であるかは、薬物投与後の一定時間経過後に、その患者の血液、尿または唾液中の薬物デキストロメトルファンおよびその代謝産物デキストロルファンの濃度を測定することによって決定することができる。０．３未満のデキストロメトルファン／デキストロルファン比は、充分な代謝を行うものを規定するが、０．３に等しいかまたはそれより大きい同比は、不充分な代謝を行うものを規定する。この種類の表現型決定に適した薬物投与後の待機時間は、尿測定には約４〜８時間、血漿測定には２〜８時間、そして唾液測定には３〜８時間である。このような方法は、Schmidt et al., Clin.Pharmacol.Ther., 38,618,1985 によって記載されている。
【００５４】
次のプロトコールを用いて、上に定義の治療薬とＣＹＰ２Ｄ６インヒビターの共投与が、治療薬の薬物動態に与えると考えられる効果を確認することができる。
【００５５】
方法：
１．  充分な代謝を行うものであると予め決定されている対象（ＥＭ；機能的ＣＹＰ２Ｄ６活性を有する個体）に、ＣＹＰ２Ｄ６インヒビターとして試験される化合物の経口用量を投与する。
【００５６】
２．  付随して、またはＣＹＰ２Ｄ６インヒビターの投与後のある所定の時間に、これら対象に、ＣＹＰ２Ｄ６に媒介される代謝によって主にクリアランスされることが知られている一定用量の薬物を投与する。
【００５７】
３．  ＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされる化合物の投与後の０時（投与前）におよび所定の時点に、各対象からいくつかの血液試料を採取する。試料採取時間の例は、０．５、１、２、３、４、６、８、１２、１８、２４、３６、４８および７２時間である。
【００５８】
４．  その血液（または血漿若しくは血清）を、ＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされる化合物について、特異的生物学的分析法（ＵＶまたはＭＳ検出を用いたＨＰＬＣなど）を用いて分析する。
【００５９】
５．  ＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされる化合物の血中濃度を、時間に対してプロットし、これらデータから薬物動態を計算する。測定される薬動学的パラメーターは、濃度下面積対時間曲線（ＡＵＣ）、最大濃度（Ｃmax）、最大濃度の時間（Ｔmax）、クリアランス（ＣＬ）および半減期（ｔ1/2）である。
【００６０】
６．  実験の次の行程は、ＣＹＰ２Ｄ６にクリアランスされる化合物をＣＹＰ２Ｄ６インヒビターの不存在下において同じ対象に投与することを行う。工程３〜５を繰り返す。（この研究の二つの行程の順序は、適当な洗浄時間があてられるのであれば、重要ではない。）
７．  研究の二つの行程からの濃度対時間プロットおよび薬動学的パラメーターを比較し、ＣＹＰ２Ｄ６インヒビターの作用をこの比較によって評価する。