(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ａ：
【化１４】
0003639449.tif 000009
（式中、＊は、キラル中心を意味する）
の光学活性な３−アミノ−ピロリジン誘導体の製造方法であって、
（ａ）光学活性なブチル−１，２，４−トリメシラートを、テトラヒドロフラン中、ベンジルアミンの存在下、０〜７０℃で反応させて、式III：
【化１５】
0003639449.tif 000010
（式中、＊は、キラル中心を意味する）
の化合物に変換する工程；
（ｂ）式IIIのベンジル基を、不活性溶媒中、０〜１００℃、アリルハロホルマートの存在下で、アリルオキシカルボニルにより置き換える工程；
（ｃ）続いて該化合物を、溶媒の不存在下に、アンモニアと、３０〜２００バールの圧力下、２０〜２００℃で反応させる工程、を含む方法。
【請求項２】
アンモニアとの反応が、２０〜２００℃の温度で、５０〜８０バールの圧力で行われる請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、３−アミノピロリジン誘導体の、ラセミ体及び光学活性体の新規な製造方法、及びセファロスポリン誘導体を生成するためのこの方法の使用に関する。
【０００２】
３−アミノピロリジン誘導体、特に光学活性な３−アミノピロリジン誘導体は、例えば、ビニルピロリジノン−セファロスポリン誘導体のような薬剤学的に活性な物質、及び農薬を製造するための重要な中間体である。
【０００３】
３−アミノピロリジン誘導体は、それ自体公知の方法、例えば、欧州特許出願公開第０，２１８，２４９号明細書に記載されているようにして、例えば、トリブロモブタン又はトリヒドロキシブタンのような１，２，４−三置換ブタン誘導体から出発して製造することができる。次に、所望ならば、ラセミ誘導体は、ラセミ分割により、光学活性な３−アミノピロリジン誘導体に変換できる（特開平９−１２４５９５号公報）。例えば、J. Med. Chem. 1764 (92) 35に記載されているように、４−ヒドロキシ−ピロリンの変換に基づく光学活性な３−アミノピロリジン誘導体の製造方法は、光学活性な３−アミノピロリジンを３工程で与える。
【０００４】
例えば、英国特許第１，３９２，１９４号明細書、欧州特許第０，３９１，１６９号明細書及び米国特許第４，９１６，１４１号明細書に記載されているように、３−アミノピロリジン誘導体の公知の製造方法は、多くの時間を必要とし、高価な中間体を得ることになる。３−アミノピロリジン誘導体、特に光学活性な３−アミノピロリジン誘導体の別の製造方法への関心は、したがって非常に高い。現在、３−アミノピロリジン誘導体、特に光学活性な３−アミノピロリジン誘導体が、１，２，４−トリヒドロキシブタン誘導体から簡単な方法により高収率で製造できることが見い出されている。
【０００５】
したがって本発明は、式Ｉ及び式Ｉ−１：
【０００６】
【化６】
0003639449.tif 000002
【０００７】
（式中、
Ｒ1が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はアミノ保護基を意味し；
Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアリールを意味する）
の３−アミノ−ピロリジン誘導体の製造方法であって、
式II：
【０００８】
【化７】
0003639449.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｘが、保護されているヒドロキシ基を意味する）の化合物を、式Ｒ1ＮＨ2の第一級アミンの存在下で、式III：
【００１０】
【化８】
0003639449.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｘ及びＲ1が、上記の意味を有する）のピロリジン誘導体に変換し、続いて、これを圧力下で、Ｒ2Ｒ3ＮＨの存在下で、反応させる方法である。
【００１２】
用語「保護されているヒドロキシ基」は、本発明の範囲において、エステル基、例えばメシラート、トシラート、ｐ−ブロモベンゼンスルホナート又はｐ−ニトロベンゼンスルホナートのようなスルホナート類を包含する。これらは、特に、２−位の保護されたヒドロキシ基Ｘが遊離しないように、式ＮＨ2Ｒのアミンの存在下で、閉環の反応条件下で、選択的に切断される基である。メシラート及びトシラートが特に好ましい保護されているヒドロキシ基Ｘである。
【００１３】
用語「アミノ保護基」は、本発明の範囲において、アルキル、ベンジル、アルケニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を包含する。アリル、ベンジル、tert−ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルが特に好ましい。
【００１４】
用語「アルキル」は、本発明の範囲において、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、tert−ブチル、２−メチルブチル等のような、炭素数１〜１２、特に１〜８の直鎖及び分枝、場合によりキラルである炭化水素基を包含する。
【００１５】
用語「アルケニル」は、本発明の範囲において、例えば、アリル、ブテニル、ペンテニル等のような、炭素数３〜１２、特に３〜８の不飽和、直鎖及び分枝炭化水素基を包含する。
【００１６】
用語「シルロアルキル」は、本発明の範囲において、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルのような、炭素数３〜８の環状炭化水素基を包含する。
【００１７】
用語「アリール」は、本発明の範囲において、例えば、フェニル、トリル及びナフチルのような、アルキル又はハロゲンにより、場合により一又は多置換されている芳香族炭化水素基、ならびに、例えば、ピリジン、ピリミジン及びピリダジンのような芳香族６環複素環を包含する。
【００１８】
本発明の方法は、式Ｉ−ａ及び式Ｉ−１ａ：
【００１９】
【化９】
0003639449.tif 000005
【００２０】
の光学活性な３−アミノ−ピロリジン誘導体を製造するために特に適している。
【００２１】
この方法は、主に、一方では、式II−ａ：
【００２２】
【化１０】
0003639449.tif 000006
【００２３】
のキラル遊離体（chiral educt）を使用することにより、ラセミ分割がもはや必要ではなくなり、他方では、式Ｉ−ａ及びＩ−１ａの３−アミノ置換ピロリジン誘導体、特に、光学的及び化学的に高収率を得られる、式Ｉ−ａ（式中、Ｒ2及びＲ3が水素を意味する）の３−アミノ−ピロリジン誘導体を製造する工程数が、保護基を適切に選択することにより削減される点において、公知の方法と識別される。
【００２４】
この方法の特に好ましい様態では、光学活性なブチル−１，２，４−トリメシラート（メタンスルホン酸３−メタンスルホニルオキシ−１−メタンスルホニルオキシ−メチル−プロピルエステル）を、テトラヒドロフラン中で、第一級アミンＲ1ＮＨ2（ここで、Ｒ1がベンジルを意味する）の存在下で、０〜７０℃、好ましくは５０〜６０℃の温度で、式IIIの対応する光学活性なピロリジン誘導体に変換する；式IIIのピロリジン誘導体におけるアミノ保護基Ｒ1（ベンジル）を、アリルハロホルマートの存在下で、アリルオキシカルボニルにより、炭化水素、例えばヘプタンのような不活性溶媒中で、０〜１００℃、好ましくは３０〜７０℃の温度で置換する；続いて、アミノ基を、Ｒ2Ｒ3ＮＨの存在下で、場合により、例えばテトラヒドロフラン又はジメトキシエタンのような溶媒中で、圧力下に、好ましくは３０〜２００バール、特に５０〜８０バールの圧力下に、２０〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃の温度で導入して、目的とする式Ｉ−ａ又はＩ−１ａの光学活性な３−アミノ−ピロリジン誘導体を得る。
【００２５】
本発明の方法は、式Ａ：
【００２６】
【化１１】
0003639449.tif 000007
【００２７】
（式中、
Ｙが、ＣＨ又は窒素を意味し；
Ｒ6が、水素又はアルキルを意味し；
Ｒ4が、水素、アルカリ金属イオン又は酸保護基の第三級アンモニウム基を意味し；
Ｒ1が、水素、アルキル又はアミノ保護基を示し；
＊が、キラル中心を示す）のビニルピロリジノン−セファロスポリン誘導体を製造するための中間体である、光学活性な１−アリルオキシ−３−アミノ−ピロリジンを製造するために特に適している。
【００２８】
式Ａの化合物は、特にStaphylococcus aureus（ＭＲＳＡ）及びPseudomonas aeruginosaのメチシリン耐性株に対して、高い抗菌活性を有するセファロスポリン誘導体である。
【００２９】
一般式Ａの化合物は、例えば欧州特許出願公開第９７１１９５２８．４号明細書に記載されたように、式Ｉ：
【００３０】
【化１２】
0003639449.tif 000008
【００３１】
に従ってコンバージェント合成して生成できる。
【００３２】
式Ｉで使用された記号は前記の意味を有し、Ｒ5はアミノ保護基を意味する。
【００３３】
式Ｉ−ａ（式中、Ｒ2及びＲ3は水素を意味する）の３−アミノ−ピロリジン誘導体は、上述した本発明の方法により製造し、その後、クロロ−２−ブロモブチロイルクロリドと反応させ、Ｎ−置換３−ブロモピロリドンをウィティッヒ塩（６）に変換し、これを式Ｉに従ってセフェムアルデヒド（５）と反応させる。次に、置換セフェム誘導体（７）を活性化したアシル誘導体（４）と反応させて、式Ａのビニルピロリジノン−セファロスポリン誘導体を得る。
【００３４】
式Ａのビニルピロリジノン−セファロスポリン誘導体の製造は、本発明の方法を使用することで簡素化でき、それにより、式Ｉ−ａ及びＩ１−ａの３−アミノ−ピロリジン誘導体、特に、式Ｉ−ａ（式中、Ｒ2及びＲ3は水素を意味する）の３−アミノ−ピロリジン誘導体を化学的及び光学的に高収率で得ることができる。
【００３５】
本発明は上述した様態に関し、また特に、上記方法により製造される、式Ｉの化合物及び式Ａの化合物の製造方法の使用に関する。
【００３６】
【実施例】
下記の実施例は、本発明を説明するためのみに役立ち、制限する性格は有していない。
【００３７】
実施例１
メタンスルホン酸３，４−ビス−メタンスルホニルオキシ−ブチルエステルの調製
酢酸エチル４５ml中メタンスルホン酸１８．１mlの溶液を、酢酸エチル９０ml中Ｓ−１，２，４−ブタントリオール７．９６ｇ及びトリエチルアミン３３．５mlの０〜５℃に冷却した溶液に、アルゴン下で２時間以内に滴下して加えた。白色の懸濁液を、０〜５℃で更に２時間撹拌し、その後、懸濁液を濾過し、黄色の濾液を、１N塩酸７５ml、飽和ＮａＨＣＯ3溶液７５ml及び飽和ＮａＣｌ溶液７５mlで連続して洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。黄色の油状物２１．７９ｇを得た。
【００３８】
実施例２
メタンスルホン酸（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルエステルの調製
ａ）ベンジルアミン２１．８mlを、テトラヒドロフラン２００ml中メタンスルホン酸３，４−ビス−メタンスルホニルオキシ−ブチルエステル（実施例１）１７ｇの溶液を３０℃に温めながら、アルゴン下で滴下して加えた。溶液を還流しながら２４時間沸騰させ、その後、０〜５℃に冷却し、その結果沈殿したベンジルアンモニウム塩を濾取した。濾液を濃縮し、残渣をtert−ブチルメチルエーテル１５０mlに取り、その結果得られたエマルションをドライアイスで飽和した。５分後、白色のスラリーを水１５０mlで溶解した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液５０ml及び飽和ＮａＣｌ溶液３０mlで洗浄した。洗浄した溶液をtert−ブチルメチルエーテル１００mlで抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、濾液を濃縮した。黄色の油状物１２．１ｇを得た。
【００３９】
ｂ）水素化ナトリウム１３．８ｇを、テトラヒドロフラン２５０mlにアルゴン下で懸濁し、０〜５℃に冷却した。１．５時間以内に、この懸濁液に、テトラヒドロフラン５００ml中Ｎ−ベンジル−３−Ｓ−ピロリジノール８８．６ｇの黄色の溶液を滴下して加え、混合物を、０〜５℃で１５分間撹拌し、テトラヒドロフラン２５０ml中塩化メシル４２．７４mlの溶液で、２時間以内に滴下して処理した。０〜５℃で１時間撹拌した後、懸濁液をSpeedexで濾過し、濾液を濃縮し、油状の残渣をtert−ブチルメチルエーテル１０００ml及び３N水酸化ナトリウム溶液２８０mlに取った。相を分離し、有機相を水酸化ナトリウム溶液２５０mlで洗浄した。相を分離し、有機相を水酸化ナトリウム溶液２５０mlで洗浄し、洗浄溶液をtert−ブチルメチルエーテル５００mlで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた茶色の油状物１０３．２４ｇを、クロマトグラフィーで精製した。生成物５１．４４ｇを得た。
【００４０】
実施例３
アリル−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボキシラートの調製
アリルクロロホルマート６．４mlを、ｎ−ヘプタン８８０ml中メタンスルホン酸（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルエステル１０．２ｇに、アルゴン下室温で１０分以内に、及び僅かに冷却しながら滴下して加えた。二相混合物を２時間４５分激しく撹拌し、続いて、メタノール／水（１：１）４０mlで処理した。水性メタノール相を分離し、ヘプタン４０mlで抽出し、その後、メタノールをロータリーエバポレーターで留去した。水性相を酢酸エチル３０mlで２回抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。ベージュ色の油状物８．２３ｇを得た。
【００４１】
実施例４
アリル３−アミノ−ピロリジン−１−カルボキシラートの調製
アリル３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボキシラート１ｇをオートクレーブ中に入れ、アルゴン下で４回排気し、再び大気に暴露し、続いてアセトン／ＣＯ2浴中で冷却した。反応は、８０バールで、アンモニアにより、１１０℃の温度で行われた。９０分間撹拌した後、オートクレーブを冷却し、残渣を塩化メチレンに取り、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。エナンチオマー過剰率９６．７％の、淡い茶色の油状物０．６８ｇを得た。
【００４２】
実施例５
１−ベンジル−３−アミノ−ピロリジンの調製
メタンスルホン酸（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルエステル１．９４ｇをオートクレーブ中に入れ、アルゴン下で４回排気し、再び大気に暴露し、次にアセトン／ＣＯ2浴中で冷却した。反応は、８０バールで、アンモニアにより、１１０℃の温度で行われた。１５０分間撹拌した後、オートクレーブを冷却し、残渣を塩化メチレンに取り、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。淡い茶色の油状物１．３３ｇを得た。クロマトグラフィーにより精製した後、エナンチオマー過剰率９６．８％の生成物１．２６ｇを得た。
【００４３】
実施例６
ベンジル（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボキシラートの調製
ａ）ベンジル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシラートの調製
水１７５ml中（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン塩酸塩６．１８ｇの溶液のｐＨを、１０％水酸化ナトリウム溶液で１０に調整し、０〜５℃に冷却した。溶液のｐＨを、１０％水酸化ナトリウム溶液を滴下して加えることにより９．５〜１１．５に保持しながら、ベンジルクロロホルマート７．１mlを、アルゴン下で３０分以内に、滴下して加えた。添加を完了した後、懸濁液を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、ベンジル（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシラート７．３３ｇを、ベージュ色の液体として得た。
【００４４】
ｂ）ベンジル（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボキシラートの調製
酢酸エチル８０ml中ベンジル（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシラート７．３ｇ及びトリエチルアミン５．５６mlの溶液を、アルゴン下で０〜５℃に冷却し、酢酸エチル２０ml中塩化メシル２．９７mlの溶液で、３０分以内に処理した。室温で２時間撹拌し、１６時間放置した後、懸濁液を水４０mlで希釈し、１０分間撹拌し、有機相を分離した。有機相を、１N ＨＣｌ  ２０ml、飽和ＮａＨＣＯ3溶液２０ml及び飽和ＮａＣｌ溶液１０mlで連続して抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、生成物１０．１８ｇをベージュ色の油状物として得た。
【００４５】
ｃ）ベンジル（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボキシラートの調製
ベンジル（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボキシラート５．０ｇをオートクレーブ中に入れ、アルゴン下で４回排気し、アセトン／ＣＯ2浴中で冷却した。アンモニアを加えた後、反応は、１３６バールで、１５０℃の温度で行われた。４０分間撹拌した後、オートクレーブを冷却し、残渣を塩化メチレンに取り、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。エナンチオマー過剰率９７％の、淡い黄色の油状物３．５２ｇを得た。
【００４６】
実施例７
tert−ブチル（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボキシラートの調製
ａ）tert−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシラートの調製
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジノール塩酸塩３４．１ｇ及びＫ2ＣＯ3  ２９．２ｇを、メタノール４００ml中にアルゴン下で懸濁した。懸濁液を０〜５℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカルボナート４５．８ｇにより、撹拌しながら１０分以内で処理した。反応混合物を、最初に０〜５℃で３０分間、続いて、室温で４．５時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、残渣を、酢酸エチル４００ml及び水２００mlに取った。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。生成物３４．１ｇを、茶色を帯びた液体として得て、これを次の工程に精製しないで使用した。
【００４７】
ｂ）メタンスルホン酸（Ｓ）−１−カルボン酸tert−ブチル−ピロリジン−３−イルエステルの調製
tert−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシラート３４．１ｇ及びトリエチルアミン２９．２mlを、酢酸エチル３００ml中にアルゴン下で溶解し、０〜５℃に冷却した後、酢酸エチル２０ml中塩化メシル３．９１mlを、３０分以内に滴下して加えた。得られた懸濁液を０〜５℃で１．５時間、続いて、室温で１６時間撹拌した。懸濁液を水１５０mlで希釈し、１０分間撹拌し、有機相を分離した。有機相を、１NＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、生成物５０．４ｇをベージュ色の液体として得た。
【００４８】
ｃ）tert−ブチル（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボキシラートの調製
メタンスルホン酸（Ｓ）−１−カルボン酸tert−ブチル−ピロリジン−３−イルエステル５．０ｇをオートクレーブ中に入れ、アルゴン下で４回排気し、アセトン／ＣＯ2浴中で冷却した。アンモニアを加えた後、反応は、１３２バールで、１５０℃の温度で行われた。２時間撹拌した後、オートクレーブを冷却し、残渣を塩化メチレンに取り、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。エナンチオマー過剰率９７％の、淡い黄色の油状物３．３２ｇを得た。