(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａｒがアリール基である式ＡｒＳＣＨ3の化合物を製造する方法であって、
式ＡｒＳＯ2Ｃｌの化合物を亜リン酸トリメチルで処理し、次いで場合により塩基で処理して、式ＡｒＳＣＨ3の化合物を形成させる方法。
【請求項２】
Ａｒが、式−Ａｒ1−Ａ−Ａｒ2〔式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立に、場合により置換されたフェニル環であり、そしてＡは、結合、ＣＨ2又は−Ｏ−である〕を有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ａが、酸素であり；
Ａｒ1が、フェニルであり；そして
Ａｒ2が、４−クロロフェニルである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
４−（４−クロロフェノキシ）フェニルメチル＝スルフィド。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、マトリックス金属プロテアーゼ阻害剤、特に３−アリールサルファヒドロキサム酸の製造法、新規アリールハロアルキルスルフィド及びアリールアルキルスルフィド中間体、並びにそのようなアリールアルキルスルフィドの新規製造法に関する。
【０００２】
マトリックス金属プロテアーゼ（「ＭＭＰ」）は、結合組織の分解及び改造に関与する一群のプロテアーゼ（酵素）である。ＭＭＰの発現は、局所的組織の環境中の成長因子やサイトカインによって刺激されるが、その際、これらの酵素は、細胞外マトリックス、例えばコラーゲン、プロテオグリカン（タンパク質コア）、フィブロネクチン及びラミニンのタンパク質成分を特異的に分解するように作用する。ＭＭＰによる細胞外マトリックスの過剰な分解は、リウマチ様関節炎；骨関節炎；多発性硬化症；骨吸収性疾患（例えば骨粗鬆症）；慢性の閉塞性肺疾患；卒中、歯根膜疾患、異常な脈管形成、腫瘍の侵入や転移に伴う脳出血；角膜や胃の潰瘍形成；皮膚の潰瘍形成；動脈瘤による疾患を含む、多くの疾患の病態形成、及び糖尿病の合併症に関係している。
【０００３】
更に、ＭＭＰの阻害剤は、細胞からの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出を実質的に阻害し、そのためＴＮＦに媒介される状態の治療に用い得ることも既知である。そのような用途は、炎症、熱病、心血管系効果、出血、凝固や急性相応答、悪液質や食欲不振、急性感染症、ショック状態、再発狭窄症、移植片対宿主反応、及び自己免疫疾患を包含するが、これらに限定されない。
【０００４】
したがって、ＭＭＰ阻害は、治療的介入の良い標的として認識される。その結果、ＭＭＰの阻害剤は、細胞外マトリックスの過剰な分解に付随する疾患、及びＴＮＦを介して媒介される疾患に役立つ治療を提供し、いくつかのＭＭＰ阻害剤が、そのような用途に向けて現在開発されている。
【０００５】
ＭＭＰ阻害剤の特定の一群は、１９９７年６月２５日公開されたヨーロッパ特許第０７８０３８６号公報Ａ１に記載の３−アリールサルファヒドロキサム酸である。この刊行物は、下記式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
0003647812.tif 000002
【０００７】
〔式中、ｎ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、下記に記載するとおりである〕
で示されるＭＭＰ阻害剤を開示している。
【０００８】
１９９７年７月１０日公開された国際公開特許第０７／２４１１７号公報は、式：
ＨＯＮ(Ｈ)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃp(Ｒ1)(Ｒ2)−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ4)−Ｃ(Ｏ)n−Ｃm(Ｒ5)(Ｒ6)−Ａｒ
〔式中、ｐ、ｎ、ｍ、並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＡｒは、国際公開特許第０７／２４１１７号公報に記載されたとおりである〕で示される３−アリールサルファヒドロキサム酸を開示している。１９９８年２月１２日公開された国際公開特許第９８／０５６３５号公報は、式：
Ｂ−Ｓ（Ｏ)0-2−ＣＨＲ1−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨＯＨ
〔式中、Ｂ及びＲ1は、国際公開特許第９８／０５６３５号公報に記載されたとおりである〕で示される３−アリールサルファヒドロキサム酸を開示している。１９９８年４月２日公開された国際公開特許第９８／１３３４０号公報は、式：
ＨＯＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨＲ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ)2Ｒ1
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、それに記載されたとおりである〕
で示されるβ−スルホニルヒドロキサム酸を開示している。
【０００９】
ところが、これらの刊行物に開示された３−アリールサルファヒドロキサム酸の製造法は、カルボン酸誘導体のβ炭素に対するチオールの求核性攻撃を介して、すなわち、β炭素での離脱基を置換するか、又はαβ不飽和エステル若しくは酸に対してマイケル反応を実施するかのいずれかで進行する。そのため、開示された方法は、対応するチオール、及びβ置換カルボン酸誘導体やαβ不飽和エステルの入手可能性によって限定される。上記により、上記刊行物中に用いられる試薬の入手可能性に依存しない、新規な方法及び新規中間体を提供することが本発明の目的である。
【００１０】
より詳しくは、新規中間体の提供という面について、本発明は、新規ハロメチルアリールスルフィド、及びそれらの新規な製造方法に関する。そのようなアリールハロアルキルスルフィドは、有機合成工程における貴重な中間体であり、一般的には、前駆体アリールアルキルスルフィドの遊離基ハロゲン化によって製造される。一方、このアリールアルキルスルフィドは、代表的には、前駆体アリール炭化水素のスルホン化、アリールチオールへの還元、及びチオールのアルキル化を経由して入手することができる。アリールスルホニル誘導体をアリールメチルスルフィドへと直ちに転換する方法を有することは、役立つものと思われる。
【００１１】
亜リン酸トリアルキルとアリールスルホニル誘導体との反応の様々な報告がなされている。例えば、R.W. Hoffman, T.R. Moore & B.J. Kagan, (“The Reaction between Triethyl Phosphite and Alkyl and Aryl Sulfonyl Chlorides”) J. Am. Chem. Soc., 78: 6413-6414 (1956); J.M. Klunder & K. Barry Sharpless, (“A Convenient Synthesis of Sulfinate Esters from Sulfonyl Chlorides”) J. Org. Chem., 52: 2598-2602 (1987); 及びJ. Cadogan (“Oxidation of Tervalent Organic Compounds of Phosphorous”) Quarterly Reviews, 16: 208-239 (1962)を参照されたい。ベンゼンスルフェニルクロリドを亜リン酸トリエチルと反応させて、エチルフェニルスルフィドを得ることも報告されている〔T. Mukaiyama & H. Ueki, (“The Reactions of Sulfur-containing Phosphonium Salts”) Tetr. Lett., 35: 5429-5431 (1967)〕。アリールスルホニルクロリドも、アリールスルホニルクロリドをリチウムジフェニルホスフィドＰｈ2ＰＬｉで処理して、Ｐ−ジフェニル−アリールスルホホスファミドを与え、次いで、カソード還元、及び得られたアリールチオラートのメチル化によって、三工程でアリールメチルスルフィドへと転換されている〔J. Pilard & J. Simonet, (“The Cathodic Cleavage of the S-P Bond. Synthesis and Electrochemical Behaviour of Sulfonamide Phosphorous Analogues”) Tetr. Lett., 38(21): 3735-3738 (1997)〕。
【００１２】
定義
本明細書に用いられる限りで、用語「（Ｃp〜Ｃq）アルキル」とは、ｐ〜ｑ個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の完全に飽和した炭化水素の基を意味する。例えば、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルとは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の完全に飽和された炭化水素の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はtert−ブチルを意味する。
【００１３】
別途指定されない限り、用語「低級アルキル」とは、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を意味する。
【００１４】
本明細書に用いられる限りで、用語「（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル」とは、３〜６個の環炭素原子よりなる完全に飽和された環状炭化水素の基、例えばシクロプロピル、シクロペンチルなどを意味する。
【００１５】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アシル」とは、Ｒが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味する。
【００１６】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルコキシ」とは、Ｒが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である基−ＯＲを意味する。
【００１７】
本明細書に用いられる限りで、用語「（Ｃ7〜Ｃ10）アルコキシとは、Ｒが（Ｃ7〜Ｃ10）アルキル基である基ＯＲを意味する。
【００１８】
本明細書に用いられる限りで、用語「アリール」とは、６〜１０個の環原子よりなる１価の単環又は二環式芳香族炭化水素の基であって、場合により、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、場合により置換されたフェニル、−ＯＲ（Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、場合により置換されたフェニル）、アシル、−ＣＯＯＲ（Ｒは水素又はアルキル）から選ばれる１、２又は３個の置換基で独立に置換された基を意味する。より具体的には、用語「アリール」は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びそれらの誘導体を包含するが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書に用いられる限りで、用語「アリーレン」とは、６〜１０個の環原子よりなる２価の単環又は二環式芳香族炭化水素の基であって、場合により、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、場合により置換されたフェニル、−ＯＲ（Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、場合により置換されたフェニル）、アシル、−ＣＯＯＲ（Ｒは水素又はアルキル）から選ばれる１、２又は３個の置換基で独立に置換された基を意味する。より具体的には、用語「アリーレン」は、１，４−フェニレン及び１，２−フェニレンを包含するが、これらに限定されない。
【００２０】
「場合により置換されたフェニル」とは、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲ（Ｒは水素又はアルキル）、−ＮＲＲ′（Ｒ及びＲ′は、互いに独立に、水素又はアルキル）、−ＣＯＯＲ（Ｒは水素又はアルキル）、又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルから選ばれる）から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で独立に置換されたフェニル基を意味する。
【００２１】
「複素環」とは、１又は２個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ（Ｏ)n（ｎは０〜２の整数）から選ばれるヘテロ原子であって、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子よりなる１価の飽和環状基を意味する。複素環の環は、場合によりべンゼン環に融合してもよく、あるいは場合により、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロゲン、シアノ、アシル、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、カルボキシル又はアルコキシカルボニルから選ばれる１個若しくはそれ以上の置換基、好ましくは１若しくは２個の置換基で独立に置換されていてもよい。より具体的には、用語「複素環の」は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリノ、ならびにそれらの誘導体を包含するが、これらに限定されない。
【００２２】
「離脱基」は、有機合成化学において慣用的にそれに付随する意味、すなわち求核基によって置換されることができる原子又は基の意味を有し、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノ、アセトキシなどを包含する。
【００２３】
ここで、下記において、本発明をより詳細に説明する。
【００２４】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【００２５】
【化２】
0003647812.tif 000003
【００２６】
〔式中、Ｙは、ヒドロキシル、又はＸがそれぞれ独立に水素、低級アルキル若しくは低級アシルであるＸＯＮＸであり；
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであるか、あるいは
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又は複素環の基を形成し；
Ｒ3は、アリールであり；そして
ｎは、０、１又は２である〕
で示される化合物の製造法であって、
【００２７】
（１）式（II）：
【００２８】
【化３】
0003647812.tif 000004
【００２９】
〔式中、Ｒはアルキル又は水素である〕
で示される化合物を、式（III）：
ＡｒＳＣＨ2−Ｚ
〔式中、Ａｒはアリール基であり、Ｚは離脱基である〕
で示されるアリールメチルチオ誘導体でアルキル化して、式（IV）：
【００３０】
【化４】
0003647812.tif 000005
【００３１】
で示される化合物を得る工程；及び
（２）基ＲＯ−をＸＯＮＨ−で置き換えることによって、式（IV）の化合物を式（Ｉ）の化合物へと転換し、場合により、ＡｒＳ基を酸化する工程を含む方法を提供する。この転換は、必要に応じて、いずれの順序においても実施することができる。
【００３２】
１９９７年６月２５日公開されたヨーロッパ特許第０７８０３８６号公報、１９９７年７月１０日公開された国際公開特許第０７／２４１１７号公報、１９９８年２月１２日公開された国際公開特許第９８／０５６３５号公報、及び１９９８年４月２日公開された国際公開特許第９８／１３３４０号公報に開示された、３−アリールサルファヒドロキサム酸の合成の方法とは異なり、本発明の方法は、ハロメチルアリールスルフィドによるカルボニル基のα炭素のアルキル化を経由して進行する。本明細書に記載の方法は、様々な３−アリールサルファヒドロキサム酸、並びに対応するそれらのカルボキシ及びエステル誘導体を製造するのに用いてよいが、アリール基Ａｒが、式−Ａｒ1−Ａ−Ａｒ2〔式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立に、場合により置換されたフェニル環であり、Ａは、結合、−ＣＨ2−又は−Ｏ−である〕で示される式（Ｉ）の化合物を合成するのに特に役立つ。
【００３３】
好適実施態様では、離脱基Ｚはハロゲンである。より詳しくは、Ａが酸素であり、Ａｒ1がフェニルであり、Ａｒ2が４−クロロフェニルである式（Ｉ）の化合物が製造される。
【００３４】
本発明の方法の工程（２）の、場合により酸化する工程については、ｎが２である式（Ｉ）の化合物を与えるのが好適である。
【００３５】
本発明の方法によって製造してよいその他の役立つ化合物は、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又は複素環の基、特にテトラヒドロピラニル基を形成する、式（Ｉ）の化合物を包含する。最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、本発明の方法によって製造される４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）テトラヒドロピラニルである。
【００３６】
製造してよい追加の役立つヒドロキサム酸は、α，α−ジ置換された、すなわちＲ1もＲ2も水素ではないそれらを包含する。
【００３７】
本発明のもう一つの態様では、新規ハロメチルアリールスルフィド、例えばクロロフェノキシフェニルクロロメチル＝スルフィド、及びそれらの新規な製造法も提供する。その結果、式（Ｉ）の化合物は、従来は利用できなかった新規な方法によって製造することができる。この態様も、方法全体の説明の中で、より詳細に説明する。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の製造については、これらの反応過程を、下記のスキームＡに示す。
【００３９】
【化５】
0003647812.tif 000006
【００４０】
式（II）の化合物ＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ1）（Ｒ2）は、商業的供給者から購入できるか、又は当業者には既知である公表された手順によって、容易に入手可能である。例えばヨーロッパ特許第０７８０３８６号公報Ａ１を参照されたい。
【００４１】
式（III）の化合物ＡｒＳＣＨ2−Ｚは、前駆体アリールメチルチオエーテルの酸化によって製造する。化合物ＡｒＳＣＨ2Ｃｌは、塩化メチレン、tert−ブチルメチルエーテル又はヘキサンのような非プロトン性溶媒中での塩化スルフリルによる酸化によって製造する。この酸化は、室温又は低温、例えば約０〜１０℃で実施してよい。その他の試薬、例えばＮ−クロロスクシンイミドも用いてよい。化合物ＡｒＳＣＨ2Ｂｒは、臭化スルフリル、又はＮ−ブロモスクシンイミドのようなその他の試薬による酸化によって製造する。
【００４２】
Ｚがクロロ又はブロモである式（III）の化合物ＡｒＳＣＨ2−Ｚは、下記に示すとおり、対応するチオールから製造してもよい：
【００４３】
【化６】
0003647812.tif 000007
【００４４】
アリールメチルチオエーテルは、一般的には、商業的販売者、又は公表された文献の手順のいずれからも入手可能である。例えば、アリール化合物を対応するスルホン酸へとスルホニル化し、そのスルホン酸をチオールへと還元し、チオールをメチル化することによって製造してよい。
【００４５】
これに代えて、スキームＢに示したとおり、ハロゲン化アリールスルホニルは、トリメチル亜リン酸塩による処理によって一工程でアリールメチルチオエーテルへと直接転換できることが、意外にも発見された。この転換は、トリメチル亜リン酸塩処理の後に塩基による処理を実施するならば、最も好都合に進行する。アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような有機塩基、又はアルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土類金属水酸化物のようなヒドロキシル性塩基のいずれを用いてもよい。しかし、転換は、収率は多少とも低下するが、塩基の添加なしに達成してもよい。そのような方法では、アリールメチルスルフィドの収率は、高い温度、例えば約１００℃、好ましくは約１３０℃（内部温度）までもの加熱によって上昇させ得る。
【００４６】
その結果、本発明は、ハロゲン化アリールスルホニルを亜リン酸トリメチルで直接還元／アルキル化することによってアリールメチルスルフィドを製造する、新規な方法をこの実施態様で提供する（Ｘがハロゲンであり、ＡｒがアリールであるスキームＢを参照されたい）。
【００４７】
【化７】
0003647812.tif 000008
【００４８】
特に、本発明は、Ａｒがアリール基である式ＡｒＳＣＨ3の化合物を、式ＡｒＳＯ2Ｃｌの化合物を亜リン酸トリメチルで処理した後、場合により塩基で処理して、式ＡｒＳＣＨ3の化合物を形成させることによって製造する方法を提供する。
【００４９】
この方法は、Ａｒが式−Ａｒ1−Ａ−Ａｒ2〔式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立に、場合により置換されたフェニル環であり、Ａは、結合、ＣＨ2又は−Ｏ−であり、より詳しくはＡが酸素であり、Ａｒ1がフェニルであり、Ａｒ2が４−クロロフェニルである〕を有する式ＡｒＳＣＨ3の化合物を形成するのに特に役立つ。本方法は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物を製造するための上記の方法と結合して用いる。もう一つの実施態様では、本発明は、ＡｒＳＣＨ3それ自体、特に４−（４′−クロロフェノキシ）フェニルメチル＝スルフィドにも関する。
【００５０】
そうして、式ＡｒＳＣＨ3の化合物のその後のハロゲン化は、これも本発明の目的である、離脱基Ｚがハロゲンである式ＡｒＳＣＨ2−Ｚの重要な中間体を提供する。この方法は、一般的には、式（III）の化合物Ａｒ2−Ａ−Ａｒ1−Ｓ−ＣＨ2−Ｚを形成することを特徴とし、それは、（ｉ）式（VI）の化合物Ａｒ2−Ａ−Ａｒ1−Ｓ（Ｏ)2Ｃｌを亜リン酸トリメチルで処理した後、（ii）場合により塩基で処理し、そして（iii）ハロゲン化することを特徴とする。この目的の好適な重要中間体は、式Ｚ−ＣＨ2Ｓ−Ａｒ1−Ａ−Ａｒ2〔式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、独立に、場合により置換されたフェニル環であり、Ｚはハロゲンであり、Ａは酸素又はＣＨ2である〕で示されるそれを包含する。特に好適な中間体は、Ａｒ1がフェニルであり、Ａｒ2がハロフェニルであり、Ａが酸素であるそれらである。より好適なＡｒ1はフェニルであり；Ａｒ2は４−クロロフェニルであり；Ａは酸素であり；Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラニル基を形成し；ＹはＨＯＮＨである；すなわち４−（４−クロロフェノキシ）フェニルクロロメチル＝スルフィドである。
【００５１】
Ｚがハロゲンである式（III）の化合物は、既知の方法によってアルコールへと転換し、次いで、これをもう一つの離脱基、例えばトシラート又はメシラートへと転換することができる。そうして、そのような化合物も、下記に概略を述べるとおり、本発明の方法による式（II）の化合物との反応に用いてよい。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物を製造する一実施態様では、本発明の方法の工程（１）による、式（III）の化合物による式（II）の化合物のアルキル化は、式（II）の化合物をエノラート又はエノールへと転換した後、式（III）の化合物の該エノラートを式（III）の化合物でアルキル化するような、当業者には既知である条件によって達成してよい。その他の条件は、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドのような２当量の塩基による処理、及び１当量の式（III）の化合物によるアルキル化によって、酸〔すなわちＲ＝Ｈである式（II）の化合物〕のジアニオンを形成することを包含する。
【００５３】
もう一つの実施態様では、工程（１）を、式（II）の化合物を式（Ｖ）のシリルケテンアセタールＲＯ（ＯＴＭＳ）Ｃ＝ＣＲ1Ｒ2へと転換し、式（III）の化合物でアルキル化することによって実施する。より詳しくは、反応スキームＣ〔ここでSilylはシリル基を表わす〕に示したとおり、式（II）の化合物をシリルケテンアセタールへと転換した後、式（III）の化合物とのアセタールの向山カップリングに付す。このカップリングは、一般的には、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、臭化第二鉄又は四塩化チタンのようなルイス酸の存在下、ハロゲン化炭素又は炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなど）のような無水非プロトン性溶媒中で実施する。シリルケテンアセタールは、C. Ainsworth, F. Chen, Y.N. Kuo “Ketene Alkyltrialkylsilyl Acetals: Synthesis, Pyrolysis and NMR Studies”) J. Organometallic Chem., 46: 59-87 (1972)に記載のそれのような手順によって、式（II）の化合物から容易に製造し得る。様々なシリル保護基、例えばtert−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等々を用いてよい。シリルケテンアセタールは、式（II）のエステル（Ｒ＝アルキル）又は酸（Ｒ＝Ｈ）のいずれからも形成することができる。酸からのシリルケテンアセタールの形成は、２当量の塩基を用い、２当量のシリル化剤でクウェンチングして達成し得る。式（III）の化合物によるその後のアルキル化の後、加水分解を働かせるならば、式（IV）のカルボン酸が直ちに得られる。シリルケテンアセタールを形成するのに用いてよい試薬は、トリメチルシリルトリフラート、トリメチルシリル＝クロリド又は＝ブロミド、tert−ブチルジメチルシリル＝クロリド及びビス−トリメチルシリルアセトアミドを包含する。
【００５４】
【化８】
0003647812.tif 000009
【００５５】
これに代えて、式（II）の化合物のエノラートを、式（III）の化合物で直接アルキル化して、こうしてシリルケテンアセタールの仲介を回避してもよい。エノラートは、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はグライムなどのような極性非プロトン性溶媒中、代表的には室温での無水条件下で、リチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムヘキサメチルジシラジドのような非求核性有機塩基、又は水素化カリウムのような金属水素化物で処理することによって、標準的条件下で形成される。その後の式（III）の化合物の付加の後、必要ならば、還流温度、例えば６０〜８０℃までの加熱によって、式（IV）のアルキル化生成物が得られる。エノラートは、式（II）の化合物の対応するα−ブロモエステルからも、亜鉛で処理して、そうしてアルキル化できる亜鉛エノラートを形成させることによって形成させてよい。
【００５６】
好ましくは、式（III）の化合物は、Ａが酸素であり、Ａｒ1がフェニルであり、Ａｒ2が４−クロロフェニルである式（II）の化合物と反応させる。
【００５７】
式（IV）の化合物は、求核置換の条件下で、Ｌが離脱基である基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌへとカルボキシル基を転換した後、Ｌをヒドロキシアミン（又はアルキル化誘導体）で置換することによって、式（Ｉ）の化合物へと転換してよい。次いで、得られたヒドロキサム酸を必要に応じて酸化して、所望のスルホキシド又はスルホンを得る。スルホキシドへの酸化は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム若しくはカリウムのような穏やかな酸化剤、又は１当量のペルオキソ一硫酸カリウム（Oxone：登録商標）による処理によって達成される。用いてよいその他の酸化剤は、過酸（例えば過ギ酸又は過酢酸）、又は過ホウ酸ナトリウム／有機酸（例えば過ギ酸又は過酢酸）混合物を包含する。反応は、試薬の量、温度及び反応時間を限定することによって、スルホキシド工程で止め得る。スルホンへのそれ以上の酸化は、ｍ−クロロ過安息香酸、又は２当量のペルオキソ一硫酸ナトリウムのような有機過酸による、より激しい条件下での処理によって達成される。これに代えて、ギ酸、酢酸又はプロピオン酸のようなカルボン酸溶媒中で、過ホウ酸塩、例えば過ホウ酸ナトリウムのようなその他の酸化剤を用いてもよい。これら最後の２工程は、逆にしてよく；すなわち、サルファ部分の酸化を、酸からヒドロキサム酸塩への転換に先行させてもよい。しかし、全体的収率は、通常、前者の順序での方が高い。
【００５８】
前記のとおり、これらの方法によって製造した化合物は、ＭＭＰ阻害剤であって、１９９７年６月２５日公開されたヨーロッパ特許第０７８０３８６号公報Ａ１、１９９７年７月１０日公開された国際公開特許第０７／２４１１７号公報、１９９８年２月１２日公開された国際公開特許第９８／０５６３５号公報に開示されたとおり、様々な疾患の治療に役立つ。
【００５９】
実施例に用いた略号は、下記のとおり定義される：ジメチルホルムアミドに対して「ＤＭＦ」、水酸化ナトリウムに対して「ＮａＯＨ」、ジメチルスルホキシドに対して「ＤＭＳＯ」、分取薄層クロマトグラフィーに対して「ＰＴＬＣ」、酢酸エチルに対して「ＥｔＯＡｃ」、リチウムジイソプロピルアミドに対して「ＬＤＡ」、トリメチルシリルクロリドに対して「ＴＭＳＣｌ」である。
【００６０】
【実施例】
４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）テトラヒドロピランの合成
スキームＤは、１４、すなわち
Ｙが、ＮＨＯＨであり；
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン−４−イル基を表わし；そして
Ｒ3が、４−クロロフェノキシフェニルである
式（Ｉ）の化合物である４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）テトラヒドロピランの製造のための本発明の代表的な方法を示している。
【００６１】
【化９】
0003647812.tif 000010
【００６２】
スキームＤは、特定の３−アリールサルファヒドロキサム酸の合成に向けられているが、類似の一組の反応を用いて、反応スキームＡ〜Ｃに概略を述べたとおりの適切な出発材料及び試薬に置き換えることによって、他のアリールサルファヒドロキサム酸、カルボン酸及びエステルを製造できることが理解されるはずである。
【００６３】
Ａ．４−（４−クロロフェノキシ）フェニル＝クロロメチルスルフィドの製造
工程１
ジフェニルエーテル１は、Aldrich（Milwaukee, Wisconsin）から入手可能であり、既知の手順、例えば国際公開特許第９７／２０８２４号公報に記載のそれを用いて、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル＝スルホニルクロリド、すなわち化合物３へと転換することができる。
【００６４】
工程２
４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル＝クロリド３（３．０kg）をトルエン３Lに溶解し、溶液を、６０℃にあらかじめ加熱しておいた亜リン酸トリメチル３．６kgに、撹拌しつつ滴加した。反応は、発熱性であり、添加の際に８０〜９０℃まで上昇するに任せた。薄層クロマトグラフィーは、所望のチオエーテルと、２種類の基線生成物との混合物を示した。混合物を、ポット温が〜１３０℃に上昇するまで還流した。混合物を〜６０℃まで冷却し、メタノール１Lを加えた。水酸化カリウム溶液（４５％水溶液４．５kg）を反応混合物に、急速に撹拌しつつ徐々に滴加した。添加は非常に発熱性であり、ポット温を６５〜８０℃に制御した。次いで、混合物を２時間還流した。トルエン（６L）を更に加え、混合物を〜６０℃まで冷却した。下方の水の層を分離し、有機層を水３Lで洗浄した。有機層を、少量になるまで放散し、イソプロパノール９Lを熱混合物に仕込んだ。溶液を、留出物〜３．５Lが捕集されるまで蒸留した。混合物を４５℃に数時間保ち、次いで、〜−１０℃まで冷却し、数時間撹拌した。白色の結晶状生成物を捕集し、冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、１．９kgの４−（４−クロロフェノキシ）フェニルメチル＝スルフィド４（融点：５９〜６０℃）を得た。
【００６５】
工程３
別個の反応器に、４−（４−クロロフェノキシ）フェニルメチル＝スルフィド４及びＣＨ2Ｃｌ2（２６kg）を仕込んだ。得られた溶液を１０℃未満まで冷却し、次いで、温度が１０℃を越えないような速さで、ＳＯ2Ｃｌ2で処理した（添加に３０分を要した）。更に２kgのＣＨ2Ｃｌ2を用いて、ＳＯ2Ｃｌ2中に濯いだ。１時間撹拌した後、混合物を室温まで加温し（脱気が生じる）、次いで、更に加温して３０分間還流させた。室温まで冷却して、生成物の溶液を水（１５．５kg）、次いで食塩水（１０．３kg）で洗浄した。次いで、撹拌した有機溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（５kg）中のＭｇＳＯ4（２．６kg）のスラリーで処理した。乾燥を終夜進行させ、混合物を濾過して、乾燥剤を除去した。固体をＣＨ2Ｃｌ2（２０．７kg）で洗浄し、合わせた有機物を濃縮して、共沸乾燥を実施した（留出物３８kgを捕集、カールフィッシャー法は、濃縮物中に０．０２６％の水を示した）。生成物をＣＨ2Ｃｌ2（１９．８kg）で処理し、次いで、再濃縮した（留出物１９．８kg、カールフィッシャー法は、今度は０．０１４％）。ＨＰＬＣ分析は、９４．７％の４−（４−クロロフェノキシ）フェニル＝クロロメチルスルフィド５を示した。
【００６６】
Ｂ．シリルケテンアセタールの製造
工程４及び５
例えば米国特許第５，４１２，１２０号明細書；同第５，４１４，０９７号明細書；及びヨーロッパ特許第５８４６６３号公報Ａ２に記載されたような、既知文献の手順を用い、商業的に入手できるジエチルマロン酸塩から工程４及び５を経由して、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル９を製造した。
【００６７】
工程６
窒素でパージした反応器に、ＬＤＡの溶液２６．８kg（６７．３７モル）を仕込んだ。これを−１５℃まで冷却し、次いで、ＴＭＳＣｌ（７．３２kg、６７．３７モル）及びテトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル９（１０．３２kg、６５．３モル）の混合物を、温度が１０℃を越えないような速さで加えた（１時間の添加時間）。更に０．２kgのＴＭＳＣｌを一度に加えた。得られた混合物を２０℃に加熱し、４時間後に、２８mmHgの減圧を与えた。混合物を６５℃に加熱して、揮発物を除去した。トルエン（１１．９５kg）を加え、蒸留を続けた。それ以上留出物が捕集されなくなったとき、混合物を２５℃まで冷却した。ヘキサン（２０．６kg）中のセライト（２．７kg）のスラリーを加えた。１時間撹拌した後、プレコートしたブフナー漏斗フィルターを通して混合物を濾過した（ヘキサン５kg中セライト１．５kgでプレコート）。反応器をヘキサン（１１kg）で洗浄し、これを用いて、フィルターを洗浄した。合わせた有機物を、１９〜２５mmHg及び穏やかな加熱を用いて油状にまで濃縮した。濃縮物を、窒素パージした貯蔵容器にＣＨ2Ｃｌ2（７kg）を援用して移して、シリルケテンアセタール１０の溶液１７．５kgを得た。
【００６８】
Ｃ．４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）テトラヒドロピランの製造
工程７
工程６からのシリルケテンアセタール溶液の９０％を、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル＝クロロメチルスルフィド５を入れた反応器に仕込み、直ちにＣＨ2Ｃｌ2（５kg）中のＺｎＣｌ2（０．５９kg、４．３４モル）のスラリーを仕込んだ。赤色の反応混合物を１４時間還流まで加熱したが（発熱のため、初めの１時間に最小限の加熱を要した）、その時点で、ＨＰＬＣは約１０％の出発材料を示した。残りの１０％のケテンアセタールを加え、混合物を還流にて加熱し、６８℃のポット温までＣＨ2Ｃｌ2を捕集した。アリコートのＨＰＬＣ分析は、＜１％の出発材料を示した。濃縮した生成物の混合物に、エタノール（１５．５kg）、水（２０．６kg）及び４５％ＫＯＨ（２０．３kg）を加えた。２相の混合物を６５℃で終夜（１７時間）撹拌し、次いで、９０℃のポット温まで加温して、けん化を完了し、エタノールを留去した。混合物を６０〜６５℃まで冷却し、ヘキサン（４１kg）を加えた。１０分間撹拌し、次いで層分離させた後、下方の層を、水（２４kg）及び３７％ＨＣｌ（２１．６kg）を入れたもう一つの反応器に移した。この移送と同時に、ＥｔＯＡｃ（１３４．５kg）を受容反応器に圧送した。ヘキサン溶液を、６５℃の水（２５L）で１回洗浄し、次いで、受容反応器に移送した。そこで、この反応器は、生成物の酸のＥｔＯＡｃ溶液と下方の水層とを含んでいた。下方の層を分離させ、６５℃の水５０Lと置き換えた。軽く撹拌した後、層を分離した。部分的減圧を用いて、有機溶液を可能な限り濃縮した。ＣＨ3ＣＮ（９３．５kg）を加え、大気圧で蒸留を続けて、９０Lの最終体積とした。８時間にわたって混合物を５℃まで冷却し、そのまま８時間保った。固体をフィルター上に捕集し、ＣＨ3ＣＮ（１５kg）及びヘキサン（１５．５kg）で洗浄した。７８℃、２４mmHgで定常の塊体まで乾燥した後、１６．３４kgの生成物の酸１２を、僅かに白味を帯びた密な固体として得た。ＨＰＬＣ純度は９９％であった。
【００６９】
工程８
清浄で乾燥した１００ガロン入り反応器に、４−カルボキシ−４−〔４−（４−クロロフェノキシフェニル）チオメチル〕テトラヒドロピラン１２（１５．４５kg、４０．７モル）を仕込んだ。この反応器に、ジクロロメタン（７７．２L、１０２kg）を加えた。懸濁したカルボン酸を、Ｎ2下で０〜５℃まで撹拌しつつ冷却した。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１L）を仕込んだ後、塩化オキサリル（５．３kg、３．６L）を徐々に加えた。反応器の内容を撹拌し、内部温度を４〜１２時間にわたって周囲温度まで上昇させて、酸塩化物へと転換させた。もう一つの清浄な乾燥した１００ガロン入り反応器に、tert−ブタノール（２６．８kg、３４．５L）、テトラヒドロフラン（７４．５kg、８４L）及びヒドロキシルアミン（５０％水性、１７kg、１５．８L）を仕込んだ。この反応器の内容を、周囲温度で撹拌した。酸塩化物を含む反応器の内容を０〜５℃まで冷却した。ヒドロキシルアミン溶液の緩慢な添加を開始した。添加の速さは、酸塩化物溶液の内部温度が１０℃を越えて上昇しないように制御した。添加が完了したとき、新たに形成されたヒドロキサム酸を含む反応器の内容を、２０〜２５℃に加温した。反応の完了を確認した後（ＨＰＬＣ又はＴＬＣ）、この反応器の内容を４５℃未満に保って、溶媒を減圧下で除去した。留去するには過少な溶媒が残留したとき、アセトニトリル（４８．６kg、６１．７L）を反応器に仕込んだ。内容を還流まで加熱し、水（６１．７L）を３０〜５０分間にわたって加えた。反応器の内容を２〜４時間にわたって０〜５℃まで冷却し、４〜１４時間徐々に撹拌した。濾過によって固体のヒドロキサム酸１３を捕集し、水洗した。代表的には、こうして得られた湿潤ケーキは、乾燥せずにそのまま用いる。しかし、乾燥は、減圧下、約５０℃で達成することができる。固体（２１．５kg湿潤、１４．４５kg乾燥、９０．１％）は、面積規格化ＨＰＬＣによれば９９．８％純粋であった。
【００７０】
工程９
清浄で乾燥した１００ガロン入り反応器に、Oxone（商標）（ペルオキソ一硫酸カリウム、３７．０７kg、６０．３モル）を仕込んだ。脱イオン水を加え（８８．３kg）、反応器の内容を撹拌し、（約３５〜４０℃まで）加熱して、Oxoneを溶解した。もう一つの清浄な乾燥した１００ガロン入り反応器に、ヒドロキサム酸１３（２１．１８kg湿潤ケーキ、１４．４５kg乾燥重量、３６．７モル）を仕込み、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１００．５kg）に撹拌しつつ溶解した。この反応器の内容を３０〜３５℃に加熱した。Oxone水溶液を、ヒドロキサム酸を入れた反応器に、内部温度が４９℃を越えないような速さで加えた。Oxoneの添加が完了した後、混合物をＨＰＬＣ及びＴＬＣによって検定した。代表的には添加後０〜１時間で反応が完了したとき（ＨＰＬＣデータによる面積規格化純度は、代表的には＞９８％の所望の生成物）、生成物を脱イオン水（２５kg）で処理し、２０℃まで冷却した。未精製生成物の結晶化は、代表的には、２０〜２５℃（本実施例では２２℃）で生じた。次いで、混合物を５℃まで冷却し、１０〜１４時間（本実施例では１２時間）撹拌した。沈澱した生成物を、濾過によって捕集し、脱イオン水、次いでヘキサンで充分洗浄した。この湿潤ケーキ（４７．９kg）を、清浄な乾燥した、残渣のない１００ガロン入り反応器に仕込んだ。酢酸エチル（１４０kg）、次いで脱イオン水（１２０．６kg）を固体に注いだ。反応器の内容を撹拌し、（約６０℃まで）加熱した。撹拌を停止し、層を分離させた。水層を分離した。場合により、この後に、水性ＮａＨＣＯ3での洗浄、及び水洗を実施することができる。有機層を、５〜１０μmの木綿フィルターを通して清浄な乾燥した、残渣のない反応器へと濾過した。混合物を減圧下で、出発体積の約５０％（約５０L）まで濃縮した。固体を分離し、約７０℃に加熱し、５℃まで冷却した後に、酢酸エチルから再結晶した。清浄な乾燥したフィルターでの濾過によって、固体を捕集し、窒素気流下、４０〜４５℃で乾燥した（本実施例には撹拌フィルターを用いた）。真空乾燥したところ、１１．８２kgの最終生成物である４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）テトラヒドロピラン、すなわち化合物１４が７５．６％の収率で得られた（面積規格化ＨＰＬＣにより、純度９９．８％）。
【００７１】
上記の発明を、明確化及び理解を目的として、例示及び実施例を用いてかなり詳細に説明した。当業者には、付記されたクレームの範囲内で変化及び変更を実施し得ることが、明白であると思われる。したがって、上記の説明は、例示的であって、限定的ではないことが意図されていると理解しなければならない。