(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の身体内の奥深い血管内腔内の疾患部位を治療する装置にして、
前記疾患部位を治療する効果のある薬剤のための薬剤の集中作用物質と、
血管内に進められるようにされたカテーテル、前記カテーテルの先端に配置された膨張可能な部分、血管内に進められる間、前記膨張可能な部分に亘り延在する軸方向に可動の保護シース、及び前記膨張可能な部分に付与された被覆を有する医療装置とを備え、
前記医療装置は、疾患部位にて血管内腔内に挿入され、前記集中作用物質が疾患部位に保持されるような方法で疾患部位に前記集中作用物質を配置し、血管内腔から医療装置を除去し、系統的に投与するのに適した形態で疾患部位を治療するのに有効な前記薬剤を供給し、前記薬剤が前記疾患の身体を通じて運ばれ、疾患部位に保持された前記薬剤を集中化される集中作用物質が存在することにより、疾患部位にて集中化させるべく前記薬剤を系統系に投与するように構成した、装置。
【請求項２】
請求の範囲第１項に記載の装置にして、前記薬剤が該薬剤を集中化させる作用物質との化学的錯体を形成することとを特徴とする装置。
【請求項３】
請求の範囲第２項に記載の装置にして、前記薬剤が陰イオンであり、前記作用物質が前記部位の身体内腔の環境内にて陽イオンであることを特徴とする装置。
【請求項４】
請求の範囲第２項に記載の装置にして、前記薬剤がヘパリンであることを特徴する装置。
【請求項５】
請求の範囲第４項に記載の装置にして、前記作用物質がアンモニウム陽イオンであることを特徴とする装置。
【請求項６】
請求の範囲第５項に記載の装置にして、前記作用物質がベンザルコニウム陽イオンであることを特徴とする装置。
【請求項７】
請求の範囲第２項に記載の装置にして、前記作用物質がシメチジンであり、前記薬剤がリドカインであることを特徴とする装置。
【請求項８】
請求の範囲第１項に記載の装置にして、前記作用物質が前記部位に接着する接着性重合体を含み、該重合体が前記薬剤との錯体を形成する種を含むことを特徴とする装置。
【請求項９】
請求の範囲第１項に記載の装置にして、
前記作用物質を圧力下にて前記部位に供給することを含むことを特徴とする装置。
【請求項１０】
請求の範囲第１項に記載の装置にして、
前記作用物質を熱の支援を受けて前記部位に供給することを含むことを特徴とする装置。
【請求項１１】
請求の範囲第１項に記載の装置にして、
医療装置を血管内腔から除去した後、再狭窄の症状の有無について、前記患者を監視し、
前記症状が観察された後、前記薬剤を提供し且つ投与するように構成されたことを特徴とする装置。
【請求項１２】
請求の範囲第１項に記載の装置にして、
前記疾患部位を拡張させると同時に、前記作用物質を供給することを含むことを特徴とする装置。
【請求項１３】
請求の範囲第１２項に記載の装置にして、
前記部位を最初に治療すべく薬剤を局部的に投与すると同時に、前記作用物質を供給することを含むことを特徴とする装置。
【請求項１４】
請求の範囲第１３項に記載の装置にして、
系統的に投与すべき同一の薬剤を局部的に投与することを含むことを特徴とする装置。
【請求項１５】
請求の範囲第１項に記載の装置にして、
多数回の連続的な系統的な投与分から前記薬剤の有効量を集中化させるため、前記作用物質を十分な量にて局部的に供給することと、
必要に応じて、連続的に、前記部位を効果的に治療するのに十分な量の前記薬剤を系統的に投与することとを含むことを特徴とする装置。
【請求項１６】
請求の範囲第１項に記載の装置にして、
所望の薬剤を系統的に投与した後、更なる薬剤の集中作用物質を局部的に前記疾患部位に供給することと、その後に、更なる所望の薬剤を系統的に供給することとを含むことを特徴とする装置。
【請求項１７】
請求の範囲第１項に記載の装置にして、
異なる薬剤を集中化させる効果のある、薬剤の集中作用物質の混合体を供給することと、
所望に応じて前記薬剤を系統的に投与することとを含むことを特徴とする装置。
【請求項１８】
請求の範囲第１項ないし第１７項の何れかに記載の装置にして、前記医療装置が膨張可能な部分を有する拡張カテーテルであることを特徴とする装置。
【請求項１９】
請求の範囲第１項ないし第１８項の何れかに記載の装置にして、前記膨張可能な部分が、圧縮されたときに前記作用物質を放出することのできる圧縮可能な重合体を含むことを特徴とする装置。
【請求項２０】
請求の範囲第１９項に記載の装置にして、前記重合体がヒドロゲルであることを特徴とする装置。
【請求項２１】
請求の範囲第２０項に記載の装置にして、前記膨張可能な部分が開口部または開孔、或いは通路を有し、前記作用物質を前記部位に供給するために該作用物質が、開口部または開孔、或いは通路を通ることができるようにしたことを特徴とする装置。
【請求項２２】
患者の身体内の奥深い血管内腔内の疾患部位を治療する装置にして、
前記疾患部位を治療する効果のある薬剤のための薬剤の集中作用物質と、
血管内に進められるようにされたカテーテル、前記カテーテルの先端に配置された膨張可能な部分、血管内に進められる間、前記膨張可能な部分に亘り延在する軸方向に可動の保護シース、及び前記膨張可能な部分に付与された被覆を有する医療装置とを備え、
前記医療装置は、疾患部位にて血管内腔内に配置され、前記集中作用物質が疾患部位に保持されるような装置で疾患部位に局部的に前記集中作用物質を配置し、血管内腔から医療装置を除去し、医療装置を血管内腔から除去した後に、再狭窄の有無について患者を監視するように構成した、装置。
【請求項２３】
患者の身体内の奥深い血管内腔内の疾患部位を治療する装置にして、前記疾患部位を治療する効果のある薬剤のための薬剤の集中作用物質と、
血管内に進められるようにされたカテーテル、前記カテーテルの先端に配置された膨張可能な部分、血管内に進められる間、前記膨張可能な部分に亘り延在する軸方向に可動の保護シース、及び前記膨張可能な部分に付与された被覆を有する医療装置とを備え、
前記医療装置は、疾患部位に前記集中作用物質を局部的に配置し、前記集中作用物質が疾患部位にて保持されるような態様で疾患部位にて前記集中作用物質を解放し、血管内腔から医療装置を除去し、薬剤を系統的に投与し、そして前記集中作用物質が存在することにより疾患部位に前記薬剤を集中化させるようにした装置。
【請求項２４】
患者の身体内の奥深い血管内腔内の疾患部位を治療するキットにして、
前記疾患部位に保持され且つ前記疾患部位に系統的に投与される薬剤を集中化させる効果のある、局部的な投与に適した形態の集中作用物質であって薬剤を含まない、前記集中作用物質と、
前記疾患部位にて前記血管内腔内に配置することができ且つ前記集中作用物質が前記部位にて保持されるように、前記集中作用物質を前記部位にて局部的に供給することのできる医療器具とを備えることを特徴とするキット。
【請求項２５】
請求の範囲第２４項に記載のキットにして、前記薬剤が、前記患者の身体を通じて運ばれ、前記薬剤の集中作用物質が前記部位に保持されて存在することにより、前記疾患部位にて集中化されるように、系統的に投与するのに適した形態にて前記疾患部位を治療する効果のある薬剤を更に含むことを特徴とするキット。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、身体の奥深い疾患部分を薬剤で治療することに関する。
発明の背景
血管形成法において、バルーンカテーテルを血管の内腔を通じて閉塞部位に進める。このバルーンをその部位にて膨張させ、内腔を拡張し、次に、収縮させて身体から除去する。しかしながら、時間と共に、この部位が再狭窄する可能性がある。血管形成法は、血管壁のプラークに亀裂を生じさせ、その結果、その部位に血栓を生じさせる傷付いた面を形成することがあることに起因して、この再狭窄が生ずる。この再狭窄の別の原因は、血管内膜の増殖である。この状態は、血管形成治療法により励起される過剰な細胞の成長を特徴としている。
再狭窄した部位の治療のために薬剤を投与することができる。一つの方法は、系統的に、例えば、経口、または経血管的に薬剤を投与することである。この場合、身体を進む間に希釈された後に、有効な投与量が部位に到達し得るように、比較的多量の薬剤を投与しなければならない。更に、疾患していない身体の多くの部分が薬剤の作用を受けることになる。薬剤を投与するもう一つの方法は、医療器具によりその薬剤を身体を通じて供給し、次に、その薬剤を部位にて局部的に解放される方法である。この場合、患者は、薬剤投与の方法の不快感、及びその危険性に耐えなければならない。更に、この薬剤投与装置は、薬剤を投与する毎に、身体内に挿入しなければならない。
発明の概要
本発明において、典型的に、血管形成部位である、疾患部位は、最初に、所望の薬剤を集中させるのに有効である作用物質を部位に局部的に供給し、次に、薬剤を系統的に投与することにより治療が為される。
第一の形態において、本発明は、作用物質を部位まで運ぶことができ、作用物質が部位に保持されるような方法で作用物質を部位にて解放させることのできる医療装置を使用して、薬剤を集中させる作用物質を疾患部位に供給することと、医療装置を身体から除去することと、その集中させる作用物質の存在のため、部位に集中される薬剤を系統的に投与することにより、身体の奥深い疾患部位を治療することを特徴としている。
もう一つの形態において、本発明は、薬剤を集中させる作用物質を疾患部位の治療に有効な薬剤に対して提供することと、手術部位にて血管内腔内に入れることができ且つ集中させる作用物質を局部的に手術部位に投与することのできる医療器具を提供することと、作用物質を手術部位に供給すべく医療装置を準備することと、医療器具を手術部位に配置することと、作用物質が手術部位に保持されるような方法にて作用物質を手術部位に局部的に供給することと、医療器具を血管内腔から除去することと、医療装置を血管内腔から除去した後、再狭窄の症状の有無について患者を監視することとにより、患者の身体の奥深い血管内腔内の疾患部位を治療する方法を特徴としている。
もう一つの形態において、本発明は、薬剤を集中させる作用物質を疾患部位の治療に有効な薬剤に対して提供することと、手術部位にて血管内腔内に入れることができ且つ集中させる作用物質を局部的に手術部位に投与することのできる医療器具を提供することと、作用物質を手術部位に供給すべく医療装置を準備することと、医療器具を手術部位に配置することと、作用物質が手術部位に保持されるような方法にて作用物質を手術部位に局部的に供給することと、医療器具を血管内腔から除去することと、系統的に投与するのに適した形態にて疾患部位を治療するのに有効な薬剤を提供することと、薬剤を集中させる作用物質が存在するために、薬剤が患者の身体を通じて運ばれ且つ疾患部位に集中されるように薬剤を系統的に投与することにより、患者の身体の奥深い血管内腔を治療する方法を特徴としている。
もう一つの形態において、本発明は、患者の身体の奥深い血管内腔内の疾患部位を治療するキットを特徴としている。このキットは、疾患部位を治療するのに有効な薬剤に対する、薬剤を集中させる作用物質と、疾患部位にて血管内腔内に配置され且つ作用物質が部位にて保持されるような方法にて集中させる作用物質を該部位にて局部的に供給することのできる医療装置とを備えている。これらの実施の形態において、該キットは、薬剤が患者の身体を通じて運ばれ且つ薬剤を集中させる作用物質が部位に保持されていることにより、薬剤が疾患部位に集中されるように、系統的に投与するのに適した形態にて疾患部位を治療するのに有効な薬剤を含むことができる。
これらの実施の形態は、次の特徴の一つまたは二つ以上を含むことができる。該薬剤は、薬剤を集中させる作用物質と化学的錯体を形成する。この薬剤は陰イオン系であり、作用物質は部位の身体内腔の環境内で陽イオン系である。この薬剤はヘパニンである。この作用物質はアンモニウム陽イオンである。この作用物質は、ベンザルコニウム陽イオンである。集中させる作用物質はシメチジンであり、薬剤はリドカインである。この作用物質は、部位に接着し、また、薬剤と錯体を形成する種を含む接着性重合体である。この治療方法は、圧力下で作用物質を部位に供給することを含む。この治療方法は、熱を利用して作用物質を部位に供給することを含む。この治療方法は、医療装置を血管内腔から除去した後に、再狭窄の症状の有無について患者を監視することと、その症状を観察した後に、薬剤を提供し且つ投与することとを含む。この治療方法は、疾患部位の拡張と同時に、作用物質を供給することを含む。この治療方法は、部位を最初に治療するため薬剤を局部的に投与すると同時に、作用物質を供給することを含む。この治療方法は、系統的に投与すべき同一の薬剤を局部的に投与することを含む。この治療方法は、連続的な多数回の系統的な投与から有効な量の薬剤を集中させるのに十分な量の作用物質を局部的に供給することと、部位を効果的に治療するのに必要な連続的な方法にて十分な量の薬剤を系統的に投与することとを含む。この治療方法は、所望の薬剤を系統的に投与した後、薬剤を集中させる更なる薬剤の集中作用物質を血管部位に局部的に供給することと、その後、更なる所望の薬剤を系統的に投与することとを含む。この治療方法は、異なる薬剤を濃縮させる効果のある薬剤の集中作用物質の混合体を供給することと、所望に応じて薬剤を系統的に投与することとを含む。この医療装置は、膨張可能な部分を有する拡張カテーテルである。この膨張可能な部分は、圧縮されたときに、作用物質を解放させることのできる圧縮可能な重合体を含む。この重合体はヒドロゲルである。この膨張可能な部分は、開口部、孔または通路を有し、作用物質がこれらの開口部等を透過し、その作用物質を部位に供給することができる。
本発明は、多数の利点がある。例えば、幾つかの実施の形態において、集中作用物質は、血管形成バルーンを使用して狭窄部位を拡張させると同時に、供給することができる。その後に、再狭窄のような、薬剤による治療を必要とする状態が患者に生じないならば、次に、医者は薬剤を投与することを止めて、患者が不必要に生理学的に活性な薬剤の作用を受けるのを投与することを回避することができる。生理学的に無害な集中作用物質は、患者が回復するに伴い最終的に代謝される。他方、患者が再狭窄を生じ、薬剤による治療が望まれる場合、薬剤を系統的に投与することができる。このことは、薬剤を局部的に投与するため、患者に対し再度の身体侵襲手術を行うことを不要にする。更に、作用物質は濃縮する、即ち、部位における薬剤の効果を向上させるため、投与される薬剤の量は、通常の系統的な治療の場合よりも少なくすることができる。このことは、また、部位に有効な量が確実に達するようにするため、高レベル、または有害な程度のレベルの投与を必要とする患者に系統的に投与可能である。薬剤の種類を拡大することができる。更に、その後に更なる薬剤の投与が望まれる場合、部位に更なる作用物質を供給せずに、その投与を系統的に行うことも可能となる。
その他の形態及び利点は、以下の通りである。
【図面の簡単な説明】
先ず、図面について簡単に説明する。
図１乃至図７ａには、本発明の一つの実施の形態の構造体及びその使用状態が示してある。
好適な実施の形態の説明
図面、特に、血管内腔内で使用すべく準備した薬剤を集中させる作用物質を供給する装置２の概略図である図１を参照すると、該装置２は、血管内を進めることのできる構造とされたカテーテル４を備えている。該カテーテル４は、その末端付近に膨張可能な部分を備えており、この膨張可能な部分は、例えば、バルーン８とすることができる。該バルーン８は、カテーテルの内腔５を通じてバルーン内に配置されたポート１０まで供給源３から流体を注入し、または吸引することにより、膨張及び収縮させる（また、例えば、図２ａを参照のこと）。該カテーテル４は、膨張中にバルーンを加熱することにより疾患部位に熱を付与し得る構造とされている。その熱の量は、ヒートコントローラ１２を使用して身体外から制御することができる。また、該装置２は、軸方向に可動の保護シース３０を含むことができ、該シースは、装置が身体内に挿入され、及び身体外に引き出される間に、バルーンの上方に亙って伸長させることができる（該シースは、血管形成カテーテルを冠状動脈まで導入するのに使用される型式である、軸方向に不動の別個の導入カテーテルとしてもよい）。
この実施の形態において、該バルーン８は、膨潤可能、圧縮可能なヒドロゲルであることが好ましい被覆１６を備えており、この被覆は、作用物質を部位に運び、次に、バルーンを膨張させてヒドロゲルを内腔壁に押し付けたときに、その作用物質を解放することができる。このカテーテル４は、作用物質１４（概略図的に［印で図示）を含む溶液を噴霧容器１８から被覆１６の上方を亙って流動させることにより準備が為される。余分な溶液は、後でその他の手術に使用するため、適当な容器２０内に集められる（同様に、被覆が施されたバルーンを溶液に浸漬させてもよい）。この実施の形態において、集中させる作用物質は、薬剤であるヘパリンと化学的錯体を形成し、従って、集中する傾向のあるベンザルコニウム陽イオンである。このベンザルコニウム陽イオンは、塩化ベンザルコニウムの水系溶液として付与され、この塩化ベンザルコニウムは、ヒドロゲル被覆によって吸収される。
患者９の概略図である図２を参照すると、該装置２は、鼠径部のアクセスカテーテル２２を通じて大腿部動脈２４内に導入され、血管系を通じて進め、例えば、心臓１１の冠状動脈内の血管閉塞部に達する。
身体内にある装置の末端の大きい拡大図である図２ａを参照すると、冠状動脈２８内の部位２６は、血管壁のプラーク２７により閉塞されている。この部位を膨張させ、これと同時に、集中させる（ｌｏｃａｌｉｚｉｎｇ）作用物質を供給するため、シース３０を引き出して、バルーン８を露出させ、該バルーンは、カテーテル４の内腔５を通じて膨張流体を導入することにより膨張させて大径とし、その膨張流体は、バルーンの開口部１０を通って外に流れる。
図３及び図３ａを参照すると、バルーンにより加えられた圧力によって部位２６が膨張されるように、バルーンを続けて膨張させる。この膨張中、バルーンの被覆１６が部位に対して圧縮され、その結果、集中させる作用物質１４が被覆から押し出されて、疾患部位に入る。例えば、６乃至８大気圧といった高圧にて、且つ膨張と同時に作用物質１４を供給することにより、作用物質１４は疾患部位にてプラーク及び組織の深くまで注入される。膨張中、部位に熱を加えることができ、このことは、バルーンによって加えられた圧力に起因する亀裂及び裂目を密封し且つ平滑にすることにより、膨張、及び作用物質１４の供給の双方にとって有用である。熱に応答してプラークが変質するに伴い、作用物質の一部は亀裂内に密封することができる。この作用物質は、幾つかの深さに存在している。作用物質１４′の一部は、プラークの表面の丁度、表面上に存在する一方、一部の作用物質１４″は、プラークの表面下に存在し、また、別の作用物質１４″′は、プラークの後方の健康な組織２９内に供給されることもある。
同様に、図４及び図４ａを参照すると、膨張後、バルーン８を収縮させ、シース３０をバルーンの上方に亙って伸長させる。次に、カテーテル４を身体から除去する。部位２６は、治療により実質的に膨張されており、その部位に作用物質１４が保持されている。
同様に、図５及び図５ａを参照すると、手術後、部位２６が再狭窄する可能性がある。血管形成手術後、患者を監視し、視覚的な放射線観察により、または閉塞物質の存在、または再狭窄に至る生物化学的前躯体の有無について、生理学的流体または物質の標本を試験することにより、再狭窄、または再狭窄の開始状態を検出することができる。再狭窄は、血栓が蓄積することに起因し、かかる血栓は、最初の拡張過程中、亀裂等により生じる表面の凹凸部分に形成される場合がある。血栓が生じたならば、その血栓は、典型的に、血管形成手術後、約24時間以内に診断される。また、再狭窄は、拡張過程の創傷が過剰な細胞の成長を引き起こす血管内膜の増殖に起因することもある。血管内膜の増殖が生じたならば、その増殖は、典型的に、血管形成手術後、３乃至６か月内に診断される。何れの場合でも、拡張中に供給された作用物質１４は、部位に留まっている。
同様に、図６及び図６ａを参照すると、再狭窄を阻止し、防止し、及び／または解消する効果があり、集中させる作用物質により部位にて集中される薬剤を系統的に投与することにより、狭窄を治療することができる。薬剤（概略図的に、Ｅ印で図示）の系統的な投与は、皮下注射針３４を使用して血管内に注射することにより行うことができる。薬剤３２は、血流を通って治療部位まで流れて、ここで、作用物質１４との錯体３３を形成することにより、疾患部位に集中される。この場合、系統的に投与される薬剤はヘパリンであり、このヘパリンは、ナトリウム・ヘパリンの水系溶液として提供される。ヘパリンは、ベンザルコニウム陽イオンの集中作用物質との錯体を形成するため、部位２６にて集中させることができる。ヘパリンは、抗血錐性（トロンボゲニック）及び抗増殖性の双方の性質を有し、このため、血栓の形成、血管内膜の増殖、またはこれらの原因の組み合わせにより再狭窄が生じるならば、投与することが可能である。
図７及び図７ａを参照すると、系統的な投与後の時点にて、薬剤３２の作用により、例えば、阻止することにより狭窄の治療が為される。部位２６は、典型的に、最初の系統的な投与では消費されず、時間の経過に伴って露出される余剰な作用物質１４″″を含んでいる。この作用物質は、再度、再狭窄が生じたならば、更なる薬剤を系統的に投与し、医療装置を患者の身体内に導入せずに、その部位を再度治療することができる。
集中させる作用物質を供給し且つ拡張を行い得るようにすることができるカテーテルは、その内容の全体を引用して本明細書に含めた、1991年11月2日付けで出願された、サハトジアン（Sahatjian）の「薬剤投与システム（Drug Delivery System）」という名称のソ連国特許出願第07／795,976号に記載されている。このシステムは、膨張バルーンの上に膨潤可能、圧縮可能なヒドロゲル被覆を有する薬剤投与カテーテルである。この被覆は、バルーンの全体に、またはバルーンの一部のみに付与することができる。もう一つのシステムは、同様に、その内容の全体を引用して本明細書に加えた、ワング（Wang）の米国特許第5,254,098号に記載されている。このシステムは、バルーン壁に形成された通路を有するバルーンを備えており、該通路を通じて作用物質が流動し、次に、通路の開口部を通じて組織に供給することができる。該装置は、ＲＦエネルギ制御源に接続されたバルーン内の離間した電極を使用し、導電性の食塩水でバルーンを膨張させ、Ｉ2Ｒの損失の結果として熱を発生させて、部位に熱を加え得る構造とすることができる。適当なシステムは、その内容の全体を引用して本明細書に加えた、レノックス（Lennox）その他の者による「光で加熱されたバルーンカテーテル（Heated Balloon Catheters in the Light）」という米国特許第4,955,377号に記載されている。膨張圧力を使用せずに、作用物質を治療部位に接着、または密着させるために熱を加えることができる。また、超音波を使用して、部位を加熱することもできる。また、作用物質がカテーテルから、または所望の部位の生物学的物質内から移行し、または拡散するときの速度を加速するために熱を使用することもできる。その他の装置により作用物質を供給することもできる。例えば、この作用物質は、ヒドロゲル被覆を含むステントにて供給することができる。かかる被覆を有するステントは、上記のソ連国特許出願第07／795,976号に記載されている。その他の作用物質供給装置は、膨張バルーン、二重閉塞バルーンを含み、この場合、薬剤の作用物質は、バルーンと血管移植体との間で供給される。共にその内容を引用して本明細書に加えた、共に1993年12月30日に出願された、Ｒ.Ａ.サハトジアンによる「標本採取（Sample Collection）」及び「身体標本の採取（Bodily Sample collection）」という名称の二つの特許出願に教示された技術を使用して膨張部位から得られた標本を採取し且つ分析することにより、再狭窄、または再狭窄の開始の有無について患者を監視することができる。また、関節切除用カッターを使用して標本を部位から入手することもできる。また、この部位は、上述したように、放射線写真技術を使用して監視することもできる。
集中作用物質及び薬剤は、一つのメカニズム、またはメカニズムの組み合わせにより、その作用物質が部位における薬剤の効果を向上させるように、薬剤を集中させるものを選択することができる。この作用物質は、接着する、即ち、薬剤を治療部位にて保持する働きをすることができる。この作用物質は、治療部位に系統的に輸送するとき、薬剤を吸引することができる。この作用物質は、例えば、物質を通じ、または細胞内へのその輸送を促進させ、または制御することにより部位における薬剤の生理学的作用を増大させることができる。この作用物質は、部位における薬剤の生理学的に劣化する半減期間を伸ばすことができる。その他の点にて、この集中作用物質は、最初にその作用物質を供給せずに、系統的に投与する場合と比べて、系統的に投与しなければならない薬剤の量を少なくすることができる。この薬剤は、部位にて作用物質により集中化されたならば、その活性状態を保つものでなければならない。作用物質自体は、典型的に、その自体が治療的効果を有するものではないが、生理学的に不活性であり、また、投与されたレベルにて無害である（実施の形態において、その作用物質自体は、系統的に投与された薬剤による効果とは異なる治療効果があるものとすることができる）。
特別な作用物質／薬剤の組み合わせは、上述の実施の形態に関して説明したように、血栓の形成、または血管内膜の増殖を治療するためのベンザルコニウム陽イオン及びヘパリンである。ヘパリンを集中させるためのベンザルコニウム陽イオンの適合性は、こうした種に錯体を形成させる静電力に起因すると考えられる。ベンザルコニウム陽イオンは、全体として、陽イオンであり、ヘパリンは、水系環境に露呈させたとき、全体として陰イオンである。その他の陽イオン種をヘパリンを集中させる作用物質として使用することができる。例えば、その他のアンモニウム陽イオンを使用できる。ヘパリン、またはヘパリン状薬剤用の集中作用物質としてプロタミンを局部的に供給することができる。
その他の多くの集中作用物質及び薬剤の組み合わせを使用することができる。タンパク系の薬剤用の集中作用物質として抗体を供給することができる。遺伝子工学的に処理したＤＮＡからのメッセンジャーＲＮＡ、または伝達ＲＮＡを作用物質として局部的に供給することができる。系統的に供給されたＤＮＡは、作用物質としてのＲＮＡと結合し、部位にて細胞を生じさせ、有益なタンパクを形成させる。この場合ＤＮＡ−薬剤は、系をして所望の治療生成物、即ちタンパクを製造させる中間の種である。また、再狭窄を促進するＤＮＡに対する抗感作遺伝子線維を集中させる作用物質を使用することもできる。血管形成法に有用な遺伝子物質は、その内容を引用して本明細書に加えた、1993年7月23日付けで出願されたソ連国特許出願第08／097,248号に記載されている。
この作用物質は静電吸引力以外のメカニズム、または多数の異なるメカニズムによって作用することができる。例えば、この作用物質は、単に、部位及び薬剤に接着するものとすることができる。重合型の薬剤集中作用物質（例えば、コラーゲン）をバルーンの外側に載せて部位に供給し、次に、圧力及び／又は熱を使用して、それをバルーンから解放させ（例えば、重合体を溶融させるため）、部位に接着させることができる。重合体自体を薬剤に対する集中作用物質とすることができ、または、重合体が部位に接着する接着剤として機能し、また、そのマトリックス内に埋め込まれ且つ／または、その面に付着されて、錯体を形成することにより、例えば、ヘパリンのような薬剤を集中させる薬剤結合種を含んでいる。この薬剤結合剤は、例えば、ベンザルコニウム陽イオンとすることができる。後者の実施の形態において、この作用物質は、疾患部位及び薬剤に対して異なるメカニズムにて作用する。重合体は、接着部分を溶融させ且つ被覆することにより、疾患部位に接着し、結合種は、薬剤に対する静電気による複合化の性質がある。
各種の病気を治療することができる。例えば、部位をバルーンで膨張させ、その後に、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）を系統的に投与してその部位の痛みを管理する間に、透析分路部位にシメチジン（ｃｉｍｅｃｉｄｉｎｅ）を投与することにより、血液透析のアクセス管理を容易にすることができる。リドカインは、赤血球による摂取を少なくするシメチジンとの錯体を形成する（シバサキ（Shibasaki）その他の者のJ.Pharmacobiodyn、11（12）1988、pp.785−93）。集中作用物質としてシメチジンを使用して赤血球による薬剤の生理学的劣化を少なくすることにより、リドカインの効率を向上させることができる。その他の例において、抗ガン剤により腫瘍を治療することができる。例えば、特定の種と結合したとき、細胞を殺す作用を果たす自己不活性化遺伝子であるＤＮＡを腫瘍部位にて結合する種を局部的に投与し、遺伝子を系統的に管理することにより集中化させることができる。更に、治療薬剤を集中化させずに、放射線不透過性、または放射線活性識別薬剤の種のような診断用薬剤を系統的に集中化させる作用物質を局部的に供給することができる。その他の薬剤及び治療法は、その内容の全体を引用して本明細書に加えた、サハトジアンその他の者による1993年7月23日出願の「薬剤の投与（Drug Delivery）」というソ連国特許出願第08／097,248号に記載されている。増殖して閉塞物質を発生させる細胞を殺すことにより、再狭窄を軽減する薬剤を投与することができる。
局部的に供給される作用物質の量は、部位にてその薬剤を保持する能力、その薬剤の毒性、部位における有効な投与量に必要とされる薬剤の量、必要とされる連続的な系統的投与回数、及びその作用物質が薬剤を集中化させる効果の程度に対応する。ベンザルコニウム陽イオンのような、ヘパリンに対する集中作用物質の場合、局部的に供給される量は、局部的に投与された非錯体のヘパリンの10乃至100単位と同等の効果を有するヘパリンの量を集中化させるのに十分でなければならない。薬剤は、典型的に、作用物質に対する特別な親和性を有するため、系統的に投与される薬剤の投与量を少なくすることができ、場合によっては、薬剤の系統的な投与レベルは、作用物質が配置された部位をその薬剤が通った後に少なくすることがある。系統的に投与されるヘパリンの量は、一回注射当たり約500μ以下とすることができる。
集中作用物質は、治療部位に保持しなければならない。このことは、部位にて生物学的物質に結合される作用物質自体の固有の性質とすることができ、または、作用物質を供給する方法により実現することができる。例えば、圧力により及び／または熱と組み合わせて供給される場合、表面に物理的に固定し、または化学的に吸着させ、更に、部位の生物学的物質の内部に深く入れることができる。部位に深く入れた作用物質は、時間の経過と共に移行して表面積を新しくすることができる。このため、その前の系統的な薬剤の投与、または内径内の体液の流れにより、その表面付近、または表面に最初に供給された作用物質が除去される場合、その作用物質が内腔内の流れに露呈されることを確実にする。また、この集中作用物質は、加熱したバルーンにより溶融させ、バルーンを部位と接触させ、作用物質を部位に移し、次に、バルーンを除去し、作用物質が冷却し且つ部位に保持され且つ接着されたとままであることを可能にすることにより、集中作用物質を部位に保持することができる。ゼラチン、またはコラーゲンが、この方法で使用することのできる溶融可能な重合体材料である。ゼラチンは、集中作用物質として使用し、且つ／または、ゼラチンは、例えば、静電メカニズムにより薬剤に向けて作用するベンザルコニウム陽イオンのような別の物質を含むことができる。血栓の形成を治療するのため、血管形成後、約24時間その作用物質を相当な量にて保持する必要があり、また、血管内膜の増殖を治療するため、その作用物質は、血管形成後、３乃至６カ月間、保持しなければならない。血管形成後、早急に、予防措置として薬剤を投与する場合、作用物質の保持時間は、より短くてよい。
この作用物質は、上述したように、血管を拡張させると同時に供給することができる。血管を拡張させ且つ作用物質を供給すると同時に、その作用物質が親和性を有する薬剤のような薬剤をも同様に投与することが可能である。例えば、血管の拡張中、比較的多量のアンモニウム陽イオンの供給と同時に、少量の投与量のヘパリンを局部的に投与することができる。この少量の投与量のヘパリンは、最初の血栓の形成を阻止するのに有効であるが、全てのアンモニウム陽イオンを複合化させるのに十分な量にては存在していない。時間の経過と共に、その後の血栓の形成、または血管内膜の増殖の何れかの理由で再狭窄が生じた場合、部位に遊離アンモニウム陽イオンを保持することにより、ヘパリンを系統的に且つ局部的に投与することができる。同様に、閉塞したＡＶシャント部位の拡張中、余剰のシメチジンを投与すると同時に、リドカインを投与することができる。最初のリドカインの投与により血管の拡張中の痛みが解消される。血管の拡張後に患者が痛みを感じるならば、更なるリドカインを系統的に投与することができる。
血管形成を行う前に、または行った後の何れかにおいて、作用物質を別のステップとして部位に供給することができる。この作用物質は、時間の経過に伴い繰り返して供給し、その後に、薬剤を系統的に投与することができる。これと同時に、異なる薬剤／集中作用物質の混合体を局部的に供給することができる。作用物質により集中化された異なる薬剤は、同時に、また所望の順序で系統的に投与することができる。
薬剤は、必要に応じて系統的に投与することができる。上述したように、医者がその状態を診断し、またはその状態の開始を診断した後、再狭窄を阻止し、または解消させることができる。再狭窄状態が診断されない場合、医者は薬剤を系統的に投与することを中止することができ、これにより、患者が生理学的作用のある薬剤の作用を受けるのを回避することができる。時間の経過に伴い、部位における生理学的に不活性、または無害の集中作用物質は代謝される。これと代替的に、予防措置として再狭窄を診断する前に、薬剤を投与することもできる。例えば、拡張後直ちヘパリンを系統的に投与し、部位にて集中させ、再狭窄が生じたという症状が観察される前であっても再狭窄に至る機構的な経路を妨害することができる。
その他の異なる実施の形態が請求の範囲に記載されている。例えば、上記に教示した装置及び方法は、血管系以外の身体部分を治療し得るような構造とし且つ具体化することが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図２ａ】
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【図３】
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【図３ａ】
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【図４】
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【図４ａ】
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【図５】
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【図５ａ】
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【図６】
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【図６ａ】
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【図７】
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【図７ａ】
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