(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003647051.tif 000017
（式中、ＸはＣ又はＮであり、
ＹはＣであり、
Ｒ11は水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、
Ｒ12又はＲ13のうちの一方は水素であり、そして
Ｒ12又はＲ13のうちの他方はハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホニル；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルオキシ；あるいはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルファモイル、ピペリジル、ピロリジニル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2-アルキル、ＣＯ- アミノ、又はＮＨ- ＣＯ- アルキルによって１回以上置換されていてよいフェニル、ピリジル、イミダゾリル又はチエニルであり、
Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ- アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(ＣＨ2)n - ＯＨ（式中ｎは０，１，２又は３である。）、-(ＣＨ2)m - Ｏ- アルキル（式中ｍは０，１，２又は３である。）、-(ＣＨ2)o - Ｏ- アシル（式中、Ｏは０，１，２又は３である。）であり、
但し、ＸがＮである場合、Ｒ4 は存在しない。）
の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩を、ヒトを含めた生きている動物体の中枢神経系のカルシウムチャンネルの部分的又は完全な遮断用薬剤を製造するために使用する方法。
【請求項２】
中枢神経系のカルシウムチャネルの部分的又は完全な遮断に係わる疾病が発作、無酸素症、虚血、片頭痛、精神病、パーキンソン症候群、うつ病、てんかん又は他のけいれん性疾患である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
中枢神経系のカルシウムチャネルの部分的又は完全な遮断に係わる疾病が発作、無酸素症、虚血、片頭痛、精神病、パーキンソン症候群、うつ病、てんかん又は他のけいれん性疾患に関連する変性変化である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
使用される化合物が、
１- 〔３-(３- アミノフエニル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１-(３- フエニルフエニル)-５- アミノ- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- アミノ -２- ピリジル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(２- アミノフエニル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(４- メチルフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- アミノフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- メトキシフエニル)-フエニル〕 -５- アミノ- ベンズイミダゾール、
３- 〔（３- ピリジル) フエニル〕- イミダゾ〔５，４- ｂ〕ピリジン、
１- 〔３-(１- イミダゾリル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１-(３- フエニルフエニル)-５- メトキシ- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- クロルフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- トリフルオロメチル- フエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
使用される化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩が、薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有される、発作、無酸素症、虚血、片頭痛、精神病、パーキンソン症候群、うつ病、てんかん又は他のけいれん性疾患用薬学的調製物の形で使用される、請求項１記載の使用する方法。
【請求項６】
式
【化２】
0003647051.tif 000018
（式中、ＸはＣ又はＮであり、
ＹはＣであり、
Ｒ11は水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、
Ｒ12又はＲ13のうちの一方は水素であり、そして
Ｒ12又はＲ13のうちの他方はハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホニル；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルオキシ；あるいはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルファモイル、ピペリジル、ピロリジニル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2-アルキル、ＣＯ- アミノ、又はＮＨ- ＣＯ- アルキルによって１回以上置換されていてよいフェニル、ピリジル、イミダゾリル又はチエニルであり、
Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ- アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(ＣＨ2)n - ＯＨ（式中ｎは０，１，２又は３である。）、-(ＣＨ2)m - Ｏ- アルキル（式中ｍは０，１，２又は３である。）、-(ＣＨ2)o - Ｏ- アシル（式中、Ｏは０，１，２又は３である。）であり、
但し、ＸがＮである場合、Ｒ4 は存在しない。）
なる化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩。
【請求項７】
１- 〔３-(３- アミノフエニル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１-(３- フエニルフエニル)-５- アミノ- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- アミノ -２- ピリジル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(２- アミノフエニル)-フエニル〕- ５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(４- メチルフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- アミノフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- メトキシフエニル)-フエニル〕 -５- アミノ- ベンズイミダゾール、
３- 〔（３- ピリジル) フエニル〕- イミダゾ〔５，４- ｂ〕ピリジン、
１- 〔３-(１- イミダゾリル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１-(３- フエニルフエニル)-５- メトキシ- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- クロロフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- トリフルオロメチル- フエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項６の化合物。
【請求項８】
少なくとも１個の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に請求項６記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の有効量を含有する、発作、無酸素症、虚血、片頭痛、精神病、パーキンソン症候群、うつ病、てんかん又は他のけいれん性疾患用薬学的調製物。
【請求項９】
式
【化３】
0003647051.tif 000019
（式中、ＸはＣ又はＮであり、
ＹはＣであり、
Ｒ11は水素、ヒドロキシ又はＣ−アルコキシであり、
Ｒ12又はＲ13のうちの一方は水素であり、そして
Ｒ12又はＲ13のうちの他方はハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホニル；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルオキシ；あるいはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルファモイル、ピペリジル、ピロリジニル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2-アルキル、ＣＯ- アミノ、又はＮＨ- ＣＯ- アルキルによって１回以上置換されていてよいフェニル、ピリジル、イミダゾリル又はチエニルであり、
Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ- アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(ＣＨ2)n - ＯＨ（式中ｎは０，１，２又は３である。）、-(ＣＨ2)m - Ｏ- アルキル（式中ｍは０，１，２又は３である。）、-(ＣＨ2)o - Ｏ- アシル（式中、Ｏは０，１，２又は３である。）であり、
但し、ＸがＮである場合、Ｒ4 は存在しない。）
の化合物を製造するにあたり、
ａ）式
【化４】
0003647051.tif 000020
（式中Ｘ、Ｙ、Ｒ11, Ｒ12，Ｒ13，Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 夫々は上述の意味を有する。）
の化合物とギ酸又はその反応性誘導体とを反応させ、本発明の化合物となすか、又は
ｂ）式
【化５】
0003647051.tif 000021
( 式中Ｘ、Ｙ、Ｒ11, Ｒ4 Ｒ5 Ｒ6 及びＲ7 夫々は上述の意味を有し、Ｒa 及び  Ｒb のうちの１つはヨウ素、Ｒa 及びＲb のうちのもう１つは水素である。）
の化合物とＲ12- Ｂ（ＯＨ)2又はＲ13- Ｂ（ＯＨ)2（式中Ｒ12及びＲ13は上述の意味を有する。）とを反応させて、本発明の化合物となすことから成る、上記化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は治療上有効な化合物及びその使用方法並びにこの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物はカルシウムチャンネル遮断剤として価値ある活性を有し、これによってこの化合物はたとえば無酸素症、虚血、精神病、てんかん、パーキンソン症候群、うつ病及び片頭痛の治療に有用である。
【０００２】
【従来の技術】
脳中のカルシウム蓄積（カルシウム過負荷）が無酸素、虚血、片頭痛及び脳の他の過剰活動、たとえば、てんかんけいれんの期間の後に現れることは公知である。中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞中の制御されていない高いカルシウム濃度は上記疾病に関連するほとんどの変性的変化を生じることが知られている。したがって脳細胞のカルシウムチャンネルを遮断することができる化合物は無酸素症、虚血、片頭痛、てんかんの治療にかつ上記疾病に関連する変性変化（degenerativechanges)の予防に有用である。
【０００３】
ＣＮＳ中でいわゆるＬ- タイプカルシウムチャンネルを遮断する化合物は、ＣＮＳ中でカルシウム吸収を直接的に遮断することによって上記障害を治療するのに有用である。
【０００４】
更に、カルシウムチャンネルのいわゆるＮ- およびＰ- タイプは、神経伝達物質遊離の調節に関係することは知られている。カルシウムチャンネルのＮ- 及び（又は）Ｐ- タイプを遮断する化合物は、上記の様に脳の過剰活動期間の後、この様な過剰活動の後にみられる増加する神経伝達物質遊離、及びＣＮＳのこの様な過剰活動の後に特に神経毒性が増加された神経伝達物質、グルタマートの遊離を阻害して、ＣＮＳ中のカルシウム過負荷を、間接的に及び極めて有効に防止する。更に、カルシウムチャンネルのＮ- 及び（又は）Ｐ- タイプの遮断剤は、問題となる化合物の選択性により種々の他の神経伝達物質、たとえばアスパラート、ＧＡＢＡ、グリシン、ドーパミン、セロトニン及びノルアドレナリンの遊離を阻害する。
【０００５】
したがってカルシウムチャンネルのＮ- 及び（又は）Ｐ- タイプの遮断剤は、精神病、パーキンソン症候群、うつ病、てんかん及び他のけいれん障害の治療に有用である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、Ｌ- タイプ及び（又は）Ｎ- タイプ及び（又は）Ｐ- タイプカルシウムチャンネル及び（又は）他のタイプのカルシウムチャンネルを遮断することができる化合物を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は特に次の事項の単独で又は組合せてから成る。
式
【０００８】
【化６】
0003647051.tif 000002
【０００９】
（式中、ＸはＣ又はＮであり、
ＹはＣであり、
Ｒ11は水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、
Ｒ12及びＲ13は相互に独立して水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピリジル、ピロリジニル、アシル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2-アルキル、ＣＯ- アミノ、ＮＨ- ＣＯ- アルキル；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホニル；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルオキシ；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルアミノ；あるいはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピリジニ、ピロリジニル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2-アルキル、ＣＯ- アミノ、又はＮＨ- ＣＯ- アルキルによって１又は多数回置換されていてよいアリール基であり、
Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ- アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(ＣＨ2)n - ＯＨ（式中ｎは０，１，２又は３である。）、-(ＣＨ2)m - Ｏ- アルキル（式中ｍは０，１，２又は３である。）、-(ＣＨ2)o - Ｏ- アシル（式中ｏは０，１，２又は３である。）であり、
但し、ＸがＮである場合、Ｒ4 は存在しない。）
の化合物から選択された化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩を、ヒトを含めた生きている動物体の中枢神経系のカルシウムチャネルの部分的又は完全な遮断用薬剤を製造するために使用する方法、
及び中枢神経系のカルシウムチャネルの部分的又は完全な遮断に係わる疾病は発作、無酸素症、虚血、片頭痛、精神病、パーキンソン症候群、うつ病、てんかん又は他のけいれん性疾患である、上記の方法、
及び中枢神経系のカルシウムチャネルの部分的又は完全な遮断に係わる疾病は発作、無酸素症、虚血、片頭痛、精神病、パーキンソン症候群、うつ病、てんかん又は他のけいれん性疾患に関連する変性変化である、上記の方法、
及び含有される化合物は、
１- 〔３-(３- アミノフエニル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１-(３- フエニルフエニル)-５- アミノ- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- アミノ -２- ピリジル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(２- アミノフエニル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(４- メチルフエニル)-フエニル〕 -ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- アミノフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- メトキシフエニル)-フエニル〕 -５- アミノ- ベンズイミダゾール、
３- 〔（３- ピリジル) フエニル〕- イミダゾ〔５，４- ｂ〕ピリジン、
１- 〔３-(１- イミダゾリル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１-(３- フエニルフエニル)-５- メトキシ- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- クロルフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- トリフルオロメチル- フエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
又はその薬学的に許容し得る付加塩を含有する、上述の方法、
上記化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩は薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と一緒に存在する薬学的調製物の形にある、上述の方法、
上述の化合物の治療上有効量を必要とする、ヒトを含めた生きている動物体に投与することから成る、発作、無酸素症、虚血、偏頭痛、精神病、パーキンソン症候群、てんかん又は他のけいれん性疾患と関連する変性変化を予防する方法、
また式
【００１０】
【化７】
0003647051.tif 000003
【００１１】
（式中、ＸはＣ又はＮであり、
ＹはＣであり、
Ｒ11は水素、ヒドロキシ又はＣ−アルコキシであり、
Ｒ12又はＲ13のうちの１つは水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピリジル、ピロリジニル、アシル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2-アルキル、ＣＯ- アミノ、ＮＨ- ＣＯ- アルキル；
Ｒ12又はＲ13のうちの他方はハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホニル；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルオキシ；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルアミノ；あるいはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピリジル、ピロリジニル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2-アルキル、ＣＯ- アミノ、又はＮＨ- ＣＯ- アルキルによって１又は多数回置換されていてよいアリール基であり、
Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ- アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(ＣＨ2)n - ＯＨ（式中ｎは０，１，２又は３である。）、-(ＣＨ2)m - Ｏ- アルキル（式中ｍは０，１，２又は３である。）、-(ＣＨ2)o - Ｏ- アシル（式中ｏは０，１，２又は３である。）であり、
但し、ＸはＣであり、Ｒ11, Ｒ13, Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は夫々水素である場合、Ｒ12はフエニルと異なり、
ＸがＮである場合、Ｒ4 は存在しない。）
なる化合物又はその薬学的許容し得る付加塩、
上述の化合物は
１- 〔３-(３- アミノフエニル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１-(３- フエニルフエニル)-５- アミノ- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- アミノ -２- ピリジル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(２- アミノフエニル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(４- メチルフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- アミノフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- メトキシフエニル)-フエニル〕 -５- アミノ- ベンズイミダゾール、
３- 〔（３- ピリジルフエニル〕- イミダゾ〔５，４- ｂ〕ピリジン、
１- 〔３-(１- イミダゾリル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１-(３- フエニルフエニル)-５- メトキシ- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- クロロフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
１- 〔３-(３- トリフルオロメチル- フエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
その薬学的に許容し得る付加塩であり、
更に少なくとも１個の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に上述の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の有効量を含有する薬学的調製物、並びに式
【００１２】
【化８】
0003647051.tif 000004
【００１３】
（式中、ＸはＣ又はＮであり、
ＹはＣであり、
Ｒ11は水素、ヒドロキシ又はＣ−アルコキシであり、
Ｒ12又はＲ13のうちの１つは水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピリジル、ピロリジニル、シアル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2-アルキル、ＣＯ- アミノ、ＮＨ- ＣＯ- アルキル；
Ｒ12又はＲ13のうちの他方はハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホニル；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルオキシ；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルアミノ；あるいはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピリジル、ピロリジニル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2-アルキル、ＣＯ- アミノ、又はＮＨ- ＣＯ- アルキルによって１又は多数回置換されていてよいアリール基であり、
Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ- アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(ＣＨ2)n - ＯＨ（式中ｎは０，１，２又は３である。）、-(ＣＨ2)m - Ｏ- アルキル（式中ｍは０，１，２又は３である。）、-(ＣＨ2)o - Ｏ- アシル（式中ｏは０，１，２又は３である。）であり、
但し、ＸはＣであり、Ｒ11, Ｒ13, Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は夫々水素である場合、Ｒ12はフエニルと異なり、
ＸがＮである場合、Ｒ4 は存在しない。）
の化合物を製造するにあたり、
ａ）式
【００１４】
【化９】
0003647051.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ11, Ｒ12, Ｒ13, Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 夫々は上述の意味を有する。）
の化合物とギ酸又はその反応性誘導体とを反応させ、本発明の化合物となすか、又は
ｂ）式
【００１６】
【化１０】
0003647051.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ11, Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 夫々は上述の意味を有し、Ｒa 及びＲb の１つはヨウ素、Ｒa 及びＲb のもう１つは水素である。）
の化合物とＲ12- Ｂ（ＯＨ)2又はＲ13- Ｂ（ＯＨ)2（式中Ｒ12及びＲ13は上述の意味を有する。）とを反応させて、本発明の化合物となすことから成る。
【００１８】
Ｒ12及びＲ13の１つは、置換されたアリールが好ましい。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、塩素、臭素及びヨウ素が好ましい基である。
【００１９】
アルキルはＣ- 原子数１〜６の直鎖状又は分枝状鎖を示し、又はＣ- 原子数３〜７の環状アルキルを示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ- ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、これらに限定されない。メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ましい基である。
【００２０】
アルケニルは１つの二重結合を有するＣ- 原子数２〜６の基を示し、たとえばエチレン、１，２- 又は２，３- プロピレン、１，２- 、２，３- 又は３，４- ブチレンが挙げられ、これらに限定されない。
【００２１】
アルキニルは、１つの三重結合を有する、Ｃ- 原子数２〜６の基を示し、たとえばエチニル、２，３- プロピニル、２，３- 又は３，４- ブチニルが挙げられ、これらに限定されない。
【００２２】
シクロアルキルはＣ- 原子数３〜７のシクロアルキルを示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００２３】
シクロアルキルアルキルは、上記シクロアルキル及び上記アルキルを示し、たとえばシクロプロピルメチルを意味する。
アルコキシはＯ- アルキルを示し、その際アルキルは上述の意味を有する。
【００２４】
フエニルアルキルは上述のフエニル及びアルキルを意味する。
アシルはＣＨＯ又はＣＯ- アルキルを示し、その際アルキルは上述の意味を有する。
【００２５】
アミノはＮＨ2 又はＮＨ- アルキル又はＮ-(アルキル)2を示し、その際アルキルは上述の意味を有する。
スルフアモイルはＳＯ2-アミノを示し、その際アミノは上述の意味を有する。
【００２６】
アリールは、５- 又は６員成単環状基である。この様なアリール基は、たとえばフエニル、オキサゾール -２- イル、オキサゾール -４- イル、オキサゾール -５- イル、イソオキサゾール -３- イル、イソオキサゾール -４- イル、イソオキサゾール -５- イル、チアゾール -２- イル、チアゾール -４- イル、チアゾール -５- イル、イソチアゾール -３- イル、イソチアゾール -４- イル、イソチアゾール -５- イル、１，２，４- オキサジアゾール -３- イル、１，２，４- オキサジアゾール -５- イル、１，２，４- チアジアゾール -３- イル、１，２，４- チアジアゾール -５- イル、１，２，５- オキサジアゾール -３- イル、１，２，５- オキサジアゾール -４- イル、１，２，５- チアジアゾール -３- イル、１，２，５- チアジアゾール -４- イル、１- イミダゾリル、２- イミダゾリル、４- イミダゾリル、１- ピロリル、２- ピロリル、３- ピロリル、２- フラニル、３- フラニル、２- チエニル、３- チエニル、２- ピリジル、３- ピリジル、４- ピリジル及びテトラゾリルが含まれる。
【００２７】
薬学的に妥当な付加塩の例としては、無機及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マンデリン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケイヒ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、テスアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、サリチル酸塩及び酢酸塩が挙げられる。この様な塩を、従来公知の方法で形成する。
【００２８】
更に、本発明の化合物は、薬学的に妥当な溶剤、たとえば水、エタノール等々と溶媒和された形で及び溶媒和されていない形で存在することができる。一般に溶媒和された形が、本発明の目的にとって溶媒和されていない形に相当すると考えられる。
【００２９】
本発明の化合物のいくつかは、（＋）及び（−）形及びラセミ形で存在する。ラセミ形は、公知方法で、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性なアミンを遊離して、光学的対掌体へ分割する。ラセミ体を光学的対掌体へ分割する他の方法は、光学的に活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー分離に基づく。本発明のラセミ化合物を、たとえばｄ- 又はｌ- （酒石酸塩、マンデリン酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）塩の分別結晶によってその光学的対掌体に分割することができる。本発明の化合物を、本発明の化合物と光学的活性な活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）シヨウノウ酸から誘導された酸とを反応させてジアステレオマーアミドの形成によってあるいは本発明の化合物と光学的に活性なクロロホルマート等々との反応によってジアステレオマーカルバマートの形成によって分割することもできる。
【００３０】
当業者にとって公知である光学的異性体の付加的分割方法を使用し、これは平均的な当業者に明らかなことである。この様な方法は、Ｊ．ヤクエス(Jaques)、Ａ．コレット(Collet)、及びＳ．ヴィレン(Wilen) 、“対掌体、ラセミ体、及び分割”、ジョンヴィレイ(John Wiley)及びサンズ(Sons)、ニューヨーク（１９８１）によって議論された方法である。
【００３１】
本発明の方法の出発化合物は公知であるか又は市場で入手できる化学物質から公知方法で製造することができる。
ここで記載する反応生成物を、常法、たとえば抽出、結晶、蒸留、クロマトグラフィー等々によって単離する。
【００３２】
カルシウムチャンネルに対する選択性は、実際にＲ12及び（又は）Ｒ13置換基がこれと結合するフエニル環と共に存在する場合、アリール基の共平面性度合に基づくことを見い出し、そしてカルシウムチャンネルの遮断の選択性及び親和性は、これと結合するフエニル環でアリール環の共平面度合を調節することによって影響をうけることを見い出した。この共平面性の度合は、特にフエニル環に結合する原子に対してオルト位でアリール環に置換することに極めて敏感である。かくて共平面性の度合は、本発明の化合物のアリール環又はこれと結合するフエニル環の置換方法によって適切に調節される。適する置換されたアリール基は、たとえば２- テトラゾリルフエニル、４- アルコキシ- オキサゾール -２- イル、４- アルコキシ -１，２，５- チアゾジアゾール -３- イル、２- アミノフエニル、３- アルコキシフエニル、２- アルコキシ- フエニル、３- アルキル -２- チエニル、３- アルコキシ -２- フラニル、３- シクロアルキル -１，２，４- オキサジアゾール、５- アルキル -３- イソオキサゾリル、３- アミノ -２- ピリジル及び１- アルキル -２- ピロリルである。
生物学
細胞外区画から神経単位へのカルシウムの高い流入が、電圧作動されるカルシウムチャンネルの開放後にみられる。カルシウムチャンネルのこの様な開放を、神経単位膜の脱分極化によって誘発する。粗シナプトゾーム調製は、神経単位膜によって囲まれた小さい小胞を含有し、この様な調製中に電圧作動されるカルシウムチャンネルの開放を調べることができる。下記のテスト中でシナプトゾームへの45Ｃａの流入を、脱分極された条件下に調べる。カルシウム吸収を誘発させる脱分極に関するテスト物質の作用を、調べることができる。
【００３３】
このテストで測定されるカルシウム流入は、カルシウムチャンネルのＰ- 及びＬ- タイプを表わすと信じられ、カルシウムチャンネルのＰ- 及びＬ- タイプ双方を遮断すると信じられている化合物は、しばしば二つの薬用量／応答曲線を示す。このテストで２０〜４０％までのカルシウム流入を強力に遮断する本発明の化合物は、主にカルシウムのＰ- タイプの遮断剤であると信じられ、いくぶんかより高い濃度でより完全に又は全体的にカルシウム流入を遮断する本発明の化合物は、Ｐ- 及びＬ- タイプ双方のカルシウムチャンネル遮断剤又は主にＬ- タイプのカルシウムチャンネル遮断剤であると信じられている。
試験操作
雄性ウスターラットから得られた大脳皮質を、氷冷された０．３２Ｍサッカロース２０ｍｌ中に均一化する。次の工程で、温度を０℃〜４℃で保つ。ホモジネートを、１０分間１，０００ｘｇで遠心分離し、上澄みを２０分間１８，０００ｘｇで再遠心分離する。得られたペレットを、０．３２Ｍサッカロース（本来の組織のｇにつき１０ｍｌ）中に再懸濁する。これによって得られたシナプトゾーム懸濁液０．０５ｍｌの一部を、ＮａＣｌ緩衝液０．６２５ｍｌ（１３６ｍＭ
ＮａＣｌ、４ＭｍＫＣｌ、０．３５ｍＭＣａＣｌ2 、１．２ｍＭＭｇＣｌ2 、２０ｍＭトリスＨＣｌ、１２ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）並びに４８％エタノール中に種々の試験物質０．０２５ｍＬを含有するガラス管に加える。これらの管を３０分間、氷上でその後６分間、３７℃で予備- 温置する。45Ｃａ吸収を、
45ＣａＣｌ2 （比活性：２９−３９Ｃｉ／ｇ：管につき０．５Ｃｉ）０．４ｍｌの上記ガラス- 管に加えて開始する。脱分極されたサンプルに関して、45ＣａＣｌ2 ０．４ｍｌは、ＫＣｌ（１４５ｍＭ）を、非- 脱分極されたものに関してＮａＣｌ（１４５ｍＭ）を含有する。サンプルを１５秒間温置する。45Ｃａ吸収を、ガラスフアイバーフィルターを通して濾過することによって停止する。そのフィルターを、１４５ｍＭＫＣｌ、７ｍＭＥＣＴＡ及び２０ｍＭトリスＨＣｌの氷冷溶液、ｐＨ７．４（５．０ｍｌ）で３回洗滌する。フィルター上の放射能活性を、液体シンチレーションスペクトロメトリーで測定する。実験を、二重に行う。
サンプル調製物
上記テスト物質を、たとえば４８％エタノール１０ｍｌ中に０．４４ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解する。希釈を、エタノール中で行う。テスト物質を０．１、０．３、１．３、１０......μｇ／ｍｌの濃度でテストする。
結果
一般に低いマイクロモノ範囲（０．５〜２μＭ）での本発明の化合物は、上記テスト中で測定されたカルシウム流入２０〜４０％を遮断する。本発明の他の化合物も、いくぶんかより高い濃度でＬ- タイプカルシウムチャンネル遮断性質の特徴を示す。
【００３４】
表
化合物                                                    ＩＣ50（μＭ）
１- 〔３-(３- アミノフエニル)-フエニル〕- ５- トリフル        １４
オロメチル- ベンズイミダゾール
１- 〔３-(３- チエニル) フエニル -５- トリフルオロ          ３．４
メチル〕- ベンズイミダゾール
１-(４- インドフエニル)-５- フルオロ- ベンズイミダ          ７．０
ゾール
本発明の化合物は、低いマイクロモル範囲（０．３〜３μＭ）でカルシウムチャンネルのＮ- タイプを遮断することが分った（ハミル(Hamill)等、Pfluegers Arch. ３９１，８５−１００（１９８１）によって記載されたパッチ- クランプ(patcn-clamp) 法を用いて電気生理学的試験）。
この様な化合物の例は、
１- 〔３-(３- アミノフエニル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
１-(３'-Ｎ，Ｎ- ジエチルアミノ- ビフエニル)-５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール及び１-(３- インドフエニル)-５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾールである。
【００３５】
本発明のいくつかの化合も電気生理学的試験でＬ- タイプカルシウムチャンネルを遮断する。
したがって化合物は、発作、無酸素症、虚血及び片頭痛の治療に有用である（ＷＯ９１  ２０７９８０参照）
更に、本発明の化合物、たとえば１- 〔３-(３- アミノフエニル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール（０．１〜１ｋｇ）が、アンフエタミン又はコカインによって誘発されたマウス中で潜在的に運動亢進性に強力に拮抗する。これらの結果は、中枢神経系で伝達物質遊離でＮ- 及びＰ- タイプカルシウムチャンネル遮断剤の影響に完全に従う。
薬剤
通常の賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と共に化合物を、薬剤及びその単位投薬形とし、この様な形で固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するためのすべてのものとして、直腸投与坐剤の形で又は非経口（皮下も含む）使用用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位投薬形は、通常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分含有又は不含で有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲に比例して含有する。したがって錠剤につき有効成分１０ｍｇ又はもっと巾広く、１〜１００ｍｇを含有する錠剤は、適する代表的な単位投薬形である。
【００３６】
本発明の化合物を、種々の経口及び非経口投薬形態で投与することができる。次の投薬形態は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に妥当な塩のどちらかを含有する。
【００３７】
本発明による化合物から薬学的組成物を製造するために、薬学的に妥当なキャリヤーは、固体又は液体のどちらかであることができる。固体形態調製物は、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシエー、坐剤及び分散可能な顆粒を包含する。固体キャリヤーは、希釈剤、風味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は被のう剤として作用する物質１又は数種であることができる。
【００３８】
粉末中、キャリヤーは微分散された有効成分との混合物の形である微分散された固体である。
錠剤中で、有効成分を適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合し、所望された形及びサイズで圧縮する。
【００３９】
粉末及び錠剤は有効化合物を５又は１０〜約７０％含有するのが好ましい。適するキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低沸点ロウ、ココアバター、等々である。“調製物”なる言葉は、有効物質とキャリヤーとして内包する材料との形態を含めることを意味し、これは有効成分をキャリヤー含有又は不含でこれと関連するキャリヤーによってとり囲まれたカプセルを提供する。同様にカシエー及びロゼンジが挙げられる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシエー及びロゼンジを、経口投与に適する固形形態として使用することができる。
【００４０】
坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物を先ず融解し、有効物質をたとえば撹拌してそこに均一に分散する。次いで融解された均一混合物を通常の大きに作られた型に注ぎ、冷やし、それによって固化する。
【００４１】
液状調製物としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- ポリプロピレングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射様液状調製物を、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液で形成することができる。
【００４２】
経口使用に適する水性溶液を水中に有効成分を溶解し、所望により適する着色料、風味剤、安定剤及び増粘剤を添加して製造することができる。
経口使用に適する水性懸濁液を、微分散された有効成分を水中に粘性物質、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び他の公知の懸濁剤と共に分散して製造することができる。
【００４３】
使用前に速やかに経口投与用液状調製物に変えられる固形調製物も挙げられる。この様な液状形としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、有効成分に加えて、着色料、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤等々が挙げられる。
【００４４】
薬学的調製物は、単一投薬形であるのが好ましい。この様な形で、調製物を有効成分の適切な量を含有する単一投薬量に再分割する。単一投薬形は、包装された調製物であることができ、このパッケージは調製物の個別的な量を含有する。たとえば包装された錠剤、カプセル及び小ビン又はアンプルの粉末である。単一投薬形は１個のカプセル、錠剤、カシエー又はロゼンジそれ自体であることができ、あるいは包装された形でこれらのうちのいくつかの適当な数であることができる。
【００４５】
経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体は、好ましくは組成物である。
治療法
高い活性度のゆえに、本発明の化合物を、本発明の化合物のＣａチャンネル遮断性質に敏感である本発明の化合物の活性又は影響に対して敏感である症状の緩和、治療、又は改善を必要とする患者、たとえば生きている動物体に投与する。本発明の化合物を、その酸付加塩の形で、同時に、又は薬学的に妥当なキャリヤー又は希釈剤と一緒に、特にその薬学的組成物の形で、経口、直腸、又は非経口（皮下を含めて）経路のどれかで、有効量で投与するのが好ましい。適する薬用量の範囲は１−５００ｍｇ／日、１−１００ｍｇ／日、特に１−３０ｍｇ／日である。これは通常投与の正確な形式、投与される形、投与を指示するための徴候、患者及び患者の体重、並びに主治医又は獣医の好み及び経験に基づく。
【００４６】
【実施例】
本発明の化合物による方法及び錠剤の形での次の例は本発明を詳述するものであって、これらの例によって本発明は限定されない。
方法Ａ
５- シアノ -１-(２- ハイドロキシ -５- クロロフエニル) ベンズイミダゾール（１ａ）及び１-(２- ハイドロキシ -５- クロロフエニル) ベンズイミダゾール -５- カルボン酸（４ａ）
２- アミノ -５'-クロロ -４- シアノ -２'-ヒドロキシジフエニルアミンハイドロクロライド（１ｂ）（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ギ酸（３．１ｇ、６７ｍｍｏｌ）及び２５％水性塩酸（２０ｍｌ）の混合物を、１時間還流し、次いで蒸発乾固する。水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、混合物を撹拌する。不溶性残留物を、濾過によって分離し、化合物１ａとなす。収量：３００ｍｇ、融点３０８−３１０℃。有機相を蒸発し、化合物４ａをカラムクロマトグラフィーによって単離する。収量７０ｍｇ、融点３３０−３３４℃。
方法Ｂ
１-(３- インドフエニル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダゾール（２ａ）２- アミノ -３'-インド -４- トリフルオロメチルジフエニルアミン（２ｂ）（６．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ギ酸（１３．３ｇ、２８９ｍｍｏｌ）及び２５％水性塩酸（１００ｍｌ）の混合物を、１６時間還流する。蒸発乾固後、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を加える。有機相を分離し、乾燥し、蒸発する。粗生成物を、溶離剤としてメチレンクロライドを用いてカラムクロマトグラフィーで精製する。収量４．２ｇ、融点８６−８７℃。
方法Ｃ
１-(３'-アミノ -３- ビフエニリル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダゾールハイドロクロライド（８ａ）
１-(３- インドフエニル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダゾール（２ａ）（１．７０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、３- アミノフエニルボロン酸モノハイドラート（０．８８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、テトラキス-(トリフエニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１Ｍ水性ＮａＨＣＯ3 （１３ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（２６ｍｌ）の混合物を、窒素下で激しく撹拌しながら２時間還流する。室温に冷却後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加える。相を分離し、有機相を水（２×３０ｍｌ）で洗滌する。溶剤の除去後、粗生成物をシリカゲル上で、溶離剤として先ずメチレンクロライドで、次いでメチレンクロライド／メタノール（１９：１）でクロマトグラフィーによって精製する。次いで生成物をジエチルエーテル中に溶解し、ハイドロクロライドとして沈殿する。収量：１．６ｇ（９４％）、融点２２４−２２６℃。
方法ＣＣ
１-(３'-クロロ -３- ビフエニリル)-ベンズイミダゾール（２３ａ）
３-(１- ベンズイミダゾリル)-ベンベンボロン酸（８６ｂ）（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１- クロロ -３- インドベンゼン（０．５５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム（０）（７３ｍｇ、６３μｍｏｌ）１Ｍ水性ＮａＨＣＯ3 （１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍｌ）の混合物を、窒素下に激しく撹拌しながら２時間還流する。冷却後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加える。相を分離し、有機相を水（２×３０ｍｌ）で洗滌する。溶剤の除去後、粗生成物を、シリカゲル上で溶離剤として先ずメチレンクロライドを用いて、次いでメチレンクロライド／メタノール（１９：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製する。収量：０．５５ｇ（７０％）、融点７０−７３℃。
方法Ｄ
１-(５- クロロ -２- ハイドロキシフエニル)-５- エトキシカルボニルベンズイミダゾール（６ａ）
４ａ（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、濃硫酸（３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び９９％エタノール（１０ｍｌ）の混合物を、１時間還流する。シリカゲルを混合物中に加え、溶剤を蒸発する。粗生成物を含有するシリカゲルを、シリカゲルカラムの頂部上置き、生成物をメチレンクロライド／エタノール（９：１）によって溶離する。収量１２０ｍｇ、融点＞３６０℃。
方法Ｅ
１-(３'-Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノ -３- ビフエニリル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダゾールハイドロクロライド（１０ａ）
化合物８ａ（０．７５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（３．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及び９９％エタノール（２５ｍｌ）の混合物を、４日間還流する。溶剤を蒸発し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてメチレンクロライドを用いて、次いでメチレンクロライド／メタノール（１９：１）を用いて精製する。次いで生成物をジエチルエーテル中に溶解し、ハイドロクロライドとして沈殿する。
収量３５０ｍｇ、融点１０９−１１１℃。
【００４７】
化合物１３ａを、ヨウ化エチルの代りに１，５- ジヨードペンタンを用いて同様な方法で製造する。
方法Ｆ
第１段階
Ｎ-(３- ニトロ -２- ピリジル)-Ｎ- ホルミル -３- アミノフエニルボロン酸
２- クロロ -３- ニトロピリジン（５．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、３- アミノフエニルボロン酸モノハイドラート（５．１１ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３．７ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌する。室温に冷却後、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、固体を濾過する。溶液を分離濾斗に移し、水性塩酸（３×２００ｍｌ、１Ｍ）で洗滌する。有機相を乾燥し、溶剤を除去する。
収量６．５ｇ、融点２４２−２４５℃。
第２段階
Ｎ-(３- アミノ -２- ピリジル)-４- ホルミル -３- アミノフエニルボロン酸ハイドロクロライドを、方法Ｔに従ってＮ-(３- ニトロ -２- ビリジル)-Ｎ- ホルミル -３- アミノフエニルボロン酸から製造する。
第３段階
Ｎ-(３- アミノ -２- ピリジル)-３-(３- ピリジル) アニリン
Ｎ-(３- アミノ -２- ピリジル)-Ｎ- ホルミル -３- アミノフエニルボロン酸ハイドロクロライド（０．８０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、３- ブロモピリジン（０．５２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１Ｍ水性ＮａＨＣＯ3 （１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍｌ）の混合物を、窒素下に激しく撹拌しながら２時間還流する。室温に冷却後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、相を分離する。有機相を水（２×１５ｍｌ）で洗滌する。溶剤を蒸発し、粗生成物をシリカゲル上で溶離剤としてメチレンクロライド／メタノール（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００４８】
収量０．６０ｇ、融点１５９−１６０℃。
第４段階
３- 〔（３- ピリジル) フエニル〕- イミダゾ- 〔５，４- ｂ〕ピリジン（１２ａ）を、方法Ｂに従ってＮ-(３- アミノ -２- ピリジル)-３-(３- ピリジル) アニリンから製造する。
【００４９】
同様な方法で、３-(３',５'-ジメチル -３- ビフエニル)-イミダゾ- 〔５，４- ｂ〕ピリジン（１４ａ）を、Ｎ-(３- アミノ -２- ピリジル)-Ｎ- ホルミル -３- アミノフエニルホウ酸ハイドロクロライド及び１- ブロモ -３，５- ジメチルベンゼンからＮ-(３- アミノ -２- ピリジル)-３-(３，５- ジメチルフエニル) アニリン（油状物）を経て製造する。
方法Ｇ
１-(３'-アセトアミド -３- ビフエニル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダゾール（１５ａ）
化合物８ａ（０．７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、０．１Ｍ水性ＮａＯＨ（２００ｍｌ）及びジエチルエーテル（２００ｍｌ）に分割して対応する遊離塩基に変える。相を分離し、水性相を２回エーテルで抽出する。一緒にされたエーテル相を乾燥し、蒸発する。残留物を、乾燥メチレンクロライド（２０ｍｌ）中に溶解する。無水酢酸（０．２２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、徐々に氷冷しながら加える。添加の終了後、混合物を、１時間室温で撹拌する。メチレンクロライド（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を加え、水性相を分離する。有機相を乾燥し、蒸発し、粗生成物を溶離剤として先ずメチレンクロライド、次いでメチレンクロライド／メタノール（１９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量４００ｍｇ、融点１１８−１２０℃。
方法Ｈ
１-(３-(１- イミダゾリル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダゾール（４９ａ）
１-(３- インドフエニル)-５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール（２ａ）（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．１９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１- メチル -２- ピロリドンの混合物を、２００℃に１８時間加熱する。水で希釈し、エーテルで抽出処理し、次いでシリカゲルでクロマトグラフィー分離する。収量：０．４３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、５１％。
融点１７７−１８０℃。
方法Ｉ
１-(３- ヒドロキシフエニル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダゾール（８０ａ）
乾燥メチレンクロライド（２０ｍｌ）中に窒素下で１-(３- メトキシフエニル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダゾール（７９ａ）（０．５０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を含有する、氷冷された溶液にボロントリブロマイド（メチレンクロライド中の１Ｍ溶液２．６ｍｌ）を加える。氷浴を除き、反応混合物を２日間室温で撹拌する。水で希釈し、エーテルで抽出処理し、次いでクロマトグラフィー分離する。収量：０．２９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、６１％。
融点１６８−１７０℃。
方法Ｊ
１-(３- カルボキシアミドフエニル)-５- トリフルオロメチルベンズイミダゾール（５２ａ）
１-(３- カルボキシフエニル)-５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びチオニルクロライド（１ｍｌ）の混合物を、４時間還流する。過剰のチオニルクロライドを留去し、残留物をＴＨＦ数ｍｌ中に溶解し、濃水性アンモニア（３０ｍｌ）中に注ぎ一晩撹拌する。粗生成物を、濾去し、次いでシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製する。
収量：５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５０％。融点１８６−１８７℃。
方法Ｋ
１-(３- ビフエニリル)-５- ヒドロキシメチルベンズイミダゾール（６１ａ）
−７０℃の温度で窒素下に乾燥トルエン中に１-(３- ビフエニリル)-５- イソプロポキシカルボニルベンズイミダゾール（０．５２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（トルエン中で１．５Ｍ溶液１．１ｍｌ）を加える。−７０℃で１．５時間後、反応混合物を室温に上げ、次いで２Ｍ水性塩化アンモニウム及び氷のスラリー中に注ぐ。トルエンで抽出処理後、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製する。
収量：６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１２％。融点１３０−１３１℃。
方法Ｌ
１-(３- ビフエニリル)-５- ホルミルベンズイミダゾール（６６ａ）
トルエン（３ｍｌ）中に１-(３- ビフエニリル)-５- ヒドロキシメチルベンズイミダゾール（６１ａ）（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ベンゼンセレン酸（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８５℃に２時間加熱する。冷却後、生成物を濾過し、十分に熱水で洗滌する。
収量：８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３８％。融点１７０−１７２℃。
方法Ｍ
１-(３- ビフエニリル)-５- アセトキシメチルベンズイミダゾール（６８ａ）
乾燥メチレンクロライド（５ｍｌ）中に１-(３- ビフエニルリル)-５- ヒドロキシメチルベンズイミダゾール（６１ａ）（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に炭酸ナトリウム（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びアセチルクロライド（５６８μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。生成物を、酢酸エチル／石油エーテル１：１から結晶化して得られる。収量：５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２１％。
融点１９０−１９１℃。
方法Ｎ
１-(３- ビフエニリル)-５- メトキシメチルベンズイミダゾール（７３ａ）
窒素下で乾燥ＤＭＦ中に１-(３- ビフエニリル)-５- ヒドロキシメチルベンズイミダゾール（６１ａ）（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、８０％水素化ナトリウム懸濁液（２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、次いでインドメタン（３３．５μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩撹拌し、次いで水中に注ぐ。４Ｍ水性ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を蒸発乾固し、クロマトグラフィーで精製する。生成物を乾燥エーテルで溶解し、ハイドロクロライドとして沈殿させる。収量：１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、８０％。融点７０−７２℃。
方法Ｏ
１- 〔３-(３'-Ｎ，Ｎ- ジエチルアミノ) ビフエニリル〕- ベンズイミダゾールハイドロクロライド（２４ａ）
エーテル（５０ｍｌ）中に１- 〔３-(３'-アミノ) ビフエニリル〕- ベンズイミダゾールハイドロクロライド（１８ａ）（０．７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（３．３８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、炭酸カリウム（０．９９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、２日間還流する。次いで溶剤を蒸発し、生成物をクロマトグラフィーによって精製する。次いで乾燥エーテル中に溶解し、ハイドロクロライドとして沈殿させる。
収量：２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２４％。融点１３０−１３２℃。
方法Ｐ
１- 〔３-(３'-アミノ) ビフエニリル〕- ベンズイミダゾール -５- カルボン酸（２９ａ）
エタノール（２５ｍｌ）中に３'-( ３- アミノフエニル)-４- イソプロポキシカルボニル -２- ニトロ- ジフエニルアミン（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、木炭（１００ｍｇ）上で５％パラジウムを介して外界圧力で、水素がもはや吸収されなくなるまで水素添加する。懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発する。ギ酸（１０ｍｌ）を加え、混合物を１時間還流加熱する。水を加え、固形物質を濾過する。この物質を、１- 〔３-(３'-ホルムアミド) ビフエニリル〕- ベンズイミダゾール -５- カルボン酸イソプロピルエステルとして同定する。これをエタノール（１０ｍｌ）及び４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）の混合物中に溶解し、室温で３日間撹拌する。２Ｍ水性硫酸（１０ｍｌ）で中和し、純粋生成物を濾過する。収量：２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３０％。融点＞３００℃。
方法Ｑ
５- アミノ -１-(３- ビフエニリル) ベンズイミダゾールハイドロクロライド（３４ａ）
２，４- ジアミノ -３'-フエニル- ジフエニルアミンハイドロクロライド（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びギ酸（１０ｍｌ）の混合物を加え、混合物を一晩還流加熱する。ｐＨを水性水酸化ナトリウムの添加によって９に調整する。酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥し、蒸発する。固形残留物をエタノール（１０ｍｌ）及び４Ｍ水酸化ナトリウムの混合物中に溶解し、窒素下で一晩撹拌する。水で希釈し、メチレンクロライドで抽出し、乾燥して、ＨＣｌの添加後、ハイドロクロライドとして生成物が生じる。収量：７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、４５％。融点２４７−２４９℃。
方法Ｒ
３-(３- ビフエニリル) イミダゾ〔５，４- ｂ〕ピリジン（３９ａ）及び１-(３- ビフエニリル) イミダゾ〔４，５- ｂ〕ピリジンオキザラート（８８ａ）
Ｎ- メチルピロリドン（１０ｍｌ）中にイミダゾ〔４，５- ｂ〕ピリジン（５９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、３- ブロモビフエニル（１．１６ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び銅粉末（２．０ｇ）を含有する混合物を、窒素下で４時間２００℃に加熱する。酢酸エチルで希釈後、混合物をセライトを通して濾過する。水を添加し、相を分離する。酢酸エチルで更に２回抽出後、一緒にされた有機相を乾燥し、蒸発して、淡い褐色油状物を生じる。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー分離は、２つの生成物を別々の分画として生じる。１-(３- ビフエニリル) イミダゾ〔４，５- ｂ〕ピリジンはより一層極性な分画である。この生成物を、オキザラートとして沈殿させる。収量：１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、５％。融点１７４−１７６℃。３-(３- ビフエニリル) イミダゾ〔５，４- ｂ〕ピリジンの収量：２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２０％。融点８９−９１℃。
方法Ｓ
５- アミノ -１-(３'-メトキシ -３- ビフエニリル)-ベンズイミダゾールハイドロクロライド（５６ａ）
１-(３'-メトキシ -３- ビフエニリル)-５- ニトロベンズイミダゾール（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、塩化錫（ＩＩ）（２．７ｇ）、濃塩酸（２０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を、２時間還流し、次いで濃アンモニアの添加によって中和し、セライトを通して濾過する。濾過ケーキをエタノールで、次いでメチレンクロライド洗滌する。濾液の相を分離し、水性相を２回メチレンクロライドで抽出する。一緒にされた有機相を水洗し、乾燥し、生成物をハイドロクロライドとして沈殿させる。収量：１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、８８％。
融点１９５−２００℃（分解）。
方法Ｔ
２- アミノ -５'-クロロ -４- シアノ -２'-ヒドロキシジフエニルアミンハイドロクロライド（１ｂ）
９９％エタノール（１００ｍｌ）中に１Ｃ（３．６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び木炭上の５％パラジウムを含有する混合物を、水素８９５ｍｌを吸収するまで外界圧力で水素添加する。反応混合物を、メタノール性塩化水素（５０ｍｌ、４．６Ｍ）中にセライトを通して濾過する。溶剤及び過剰の塩化水素を蒸発によって除去し、生成物が緑色固体として残存する。
収量：３．６ｇ、融点１７０−１７２℃。
方法Ｕ
２- アミノ -３'-ヨード -４- トリフルオロメチルジフエニルアミンハイドロクロライド（２Ｂ）
３Ｂ（６．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム水和物（９．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）及び９９％エタノール（１００ｍｌ）の混合物を窒素下で３時間還流する。室温に冷却後、粗反応混合物を、溶離剤としてメタノールを用いてシリカゲルのカラムに迅速に通す。生成物をメタノール性塩化水素の添加によってハイドロクロライドに変え、溶剤を蒸発する。収量：６．０ｇ、融点１８２−１８５℃。
方法Ｖ
第１段階
４- フルオロ -３- ニトロベンゾニトリル
生じるスラリーが、まだ０℃で磁気的に撹拌することができるシリカゲルの最大量を、濃硫酸（１２５ｍｌ）に加える。この混合物に、４- フルオロベンゾニトリル（１２．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加え、次いで硝酸カリウム（１０．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、０℃に２０分間撹拌する。混合物を、シリカゲルの短いカラムに通して、硫酸を生成物から除き、生成物をメチレンクロライドで洗滌する。溶剤を蒸発して、結晶性固体として生成物が残存する。収量：６．０ｇ、融点８６−８８℃。
第２段階
１-(４-(シアノ -２- ニトロフエニル)-ベンズオキサゾール -２- オン
窒素下でＤＭＦ中に４- フルオロ -３- ニトロベンゾニトリル（３．９０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及び５- クロロオキサゾン（３．９８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を有する混合物に、水素化ナトリウム（０．８５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を、１０℃以下の温度を氷浴で保ちながら３０分かけて加える。氷浴を除き、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、沈殿を濾過によって集める。収量６．１ｇ、融点２２８−２３０℃。
第３段階
５'-クロロ -４- シアノ -２'-ヒドロキシ -２- ニトロジフエニルアミン（１Ｃ）
１-(４- シアノ -２- ニトロフエニル)-ベンズオキサゾール -２- オン（５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、水性ＮａＯＨ（６３．３ｍｍｏｌ、４Ｍ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（２５０ｍｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を、シリカゲルカラムに適して無機物を除き、生成物をメタノールで洗滌する。溶剤を蒸発して、生成物が結晶性固体として残存する。収量４．５ｇ、融点２１０−２１２℃。
方法Ｘａ
３'-ヨード -２- ニトロ -４- トリフルオロメチルジフエニルアミン（２Ｃ）
窒素下で乾燥ＤＭＦ中に３- ヨードアニリン（１１．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び４- クロロ -３- ニトロベンズトリフルオライド（１１．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を有する混合物に、水素化ナトリウム（２．５５ｇ、８５ｍｍｏｌ）を少量づつ０．５時間かけて加える。混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぐ。ジエチルエーテル（３００ｍｌ）を加え、相を分離する。エーテル相を水（３×２００ｍｌ）で洗滌し、乾燥し、蒸発する。粗生成物を、溶離剤として石油エーテル／メチレンクロライド（４：１）を用いてカラムツロマトグラフィーによって精製する。結晶性生成物を石油エーテルと共に粉砕し、濾過する。収量：１２．６ｇ、
融点９８−１０１℃。
方法Ｘｂ
方法Ｘｂは方法Ｘａと同一であるが、溶剤を使用せず、塩基として乾燥炭酸カリウムを用い、１８０℃の反応温度で行う。
方法Ｘｃ
方法Ｘｃは方法Ｘａと同一であるが、塩基として炭酸カリウムを用い、１２０℃の反応温度で行う。
方法Ｙ
１- 〔（６- アミノ -２- ピリジル)-３- フエニル〕 -５- トリフルオロメチルベンズイミダゾールハイドロクロライド（４３ａ）
アミド４２ａ（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５％水性塩酸（５０ｍｌ）中で１５時間還流する。次いで混合物を蒸発乾固し、粗生成物をエーテルと共に粉砕する。収量：０．５５ｇ、９４％、融点２６３−２６４℃。
【００５０】
【表１】
0003647051.tif 000007
【００５１】
【表２】
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【００５２】
【表３】
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【００５３】
【表４】
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【００５４】
【表５】
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【００５５】
【表６】
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【００５６】
【表７】
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【００５７】
【表８】
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【００５８】
【表９】
0003647051.tif 000015
【００５９】
【表１０】
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