(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体の片面に薬物を含有する粘着剤層が設けられたテープ製剤において、該粘着剤層が、アルキル基の炭素数が４〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル２５〜９０重量％、アルキル基の炭素数が３以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステル０〜７０重量％及びＮ−ビニル−２−ピロリドン２〜４０重量％からなる共重合体（Ａ）１００重量部、ゴム成分又は（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸メチルとの共重合体（Ｂ）１〜１００重量部、前記共重合体（Ａ）と相溶する液状成分１〜１００重量部ならびに薬物から形成されていることを特徴とするテープ製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はテープ製剤に関するものであり、さらに詳しくは、薬物の経皮ないし経粘膜透過性及び貼付性が優れると共に、皮膚刺激性が低いテープ製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
テープ製剤は、皮膚に貼付して所定量の薬物を皮膚透過させて体内に投与する。この際、薬物を皮膚透過させる上で皮膚の角質層がバリヤー層となって薬物の吸収を妨げる。そこで、所定量の薬物を透過させるために種々の吸収促進剤が使用されている。
【０００３】
上記吸収促進剤としては、例えば、特開平５−４３４５７号公報では乳酸が、特開平５−１８６３７１号公報では乳酸の他にポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩及びラウリン酸ジエタノールジアミド塩がそれぞれ開示されている。しかしながら、乳酸を始めとしたこれらの吸収促進剤は、皮膚刺激を引き起し易いため添加量が制限されるという問題点があった。
【０００４】
最近では、皮膚刺激低減の傾向から、脂肪酸エステル等の液状成分を粘着剤中に添加して、粘着剤層を可塑化することにより薬物の放出性を高める方法が多く採られている。しかし、十分な薬物の放出性を得るために粘着剤中に液状成分を多量に添加する必要があり、この結果粘着剤層の凝集力を極端に低下するという問題点があった。この凝集力の低下は、テープ製剤を皮膚から剥がす際に、▲１▼粘着剤層をべたつかせたり、▲２▼皮膚を引張ったり、毛むしりを生じる等して皮膚刺激を増大させたり、▲３▼粘着剤が皮膚に残る糊残り等の問題点を起こしている。
【０００５】
これに対して、特開平６−２３０２９号公報では、ポリエチレングリコールやミリスチン酸イソプロピル等の粘着剤層を可塑化する液状成分を含むゲル製剤が開示されている。しかし、粘着剤に多量の液状成分を添加すれば、粘着剤に架橋による凝集力の付与が必要であり、このため架橋の工程をつけ加えなければならなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記欠点を解決するために、その目的は、薬物の経皮ないし経粘膜透過性及び貼付性が優れると共に、皮膚刺激性が低いテープ製剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明のテープ製剤は、支持体の片面に薬物を含有する粘着剤層が設けられたテープ製剤において、該粘着剤層が、アルキル基の炭素数が４〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル、アルキル基の炭素数が３以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステル及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる共重合体（Ａ）、ゴム成分又は共重合体（Ｂ）、前記共重合体（Ａ）と相溶する液状成分ならびに薬物から形成されていることを特徴とする。
【０００８】
本発明で使用される共重合体（Ａ）は粘着基剤として用いられものであり、アルキル基の炭素数が４〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル、アルキル基の炭素数が３以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステル及びＮ−ビニル−２−ピロリドンを構成成分とする。
【０００９】
上記アルキル基の炭素数が４〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、ブチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、トリデシル（メタ）アクリレート、オクタデシル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
特にこれらの中でアルキル基の炭素数が４〜８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが、粘着性と薬物との相溶性のバランスが優れているので好ましい。
【００１０】
上記共重合体（Ａ）において、アルキル基の炭素数が４〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの含有量は、２５〜９０重量％であり、好ましくは３０〜８０重量％である。２５重量％未満では、粘着基剤の皮膚への接着性が低下し、９０重量％を超えると粘着基剤の極性が低くなり、比較的極性の高い薬物との相溶性が悪くなるため、薬物の粘着剤中への溶解度が低くなる。つまり、高い放出性を維持し、薬物を長時間にわたって一定量投与することが困難となる。
【００１１】
上記アルキル基の炭素数が３以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレートが挙げられる。特にこれらの中で、メチルアクリレート、エチルアクリレートが、粘着性と入手の容易さからより好ましい。
【００１２】
上記共重合体（Ａ）において、アルキル基の炭素数が３以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの含有量は、０〜７０重量％であり、好ましくは０〜６０重量％である。７０重量％を超えると、粘着剤の皮膚への接着性が低下する。
上記アルキル基の炭素数が３以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、粘着基剤の極性の低下を抑えることができるが、他の成分とのバランスにより添加しなくてもよい。
【００１３】
上記Ｎ−ビニル−２−ピロリドンは、粘着基剤に凝集力を付与したり、粘着基剤の極性を高めるために用いられる。また、（メタ）アクリル酸と異なり末端に酸が存在しないので、薬物と反応を起こしたり皮膚刺激を生じることがない。また、粘着基剤の極性を高めることができる。
【００１４】
上記Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの含有量は、２〜４０重量％であり、好ましくは５〜３０重量％である。２重量％未満では、粘着基剤の凝集性が低下し、４０重量％を超えると貼付性が悪くなると共に粘着基剤の極性が高くなり、発汗時や入浴時の耐水性が低下する。
【００１７】
上記共重合体（Ａ）は、通常、重合開始剤の存在下で上記モノマーを溶液重合することにより得られる。但し、重合形態はこれに限定されず、重合反応条件は主としてモノマーの種類により適宜選択される。
例えば、溶液重合を行う場合は、上記モノマーの所定量に酢酸エチル又はその他の一般的な重合溶媒を加え、攪拌装置及び冷却装置を備えた反応器中で、アゾビス系、過酸化物系等の重合開始剤の存在下、窒素雰囲気中で７０〜９０℃に保ち、８〜４０時間反応させればよい。また、上記モノマー及び溶媒は一括投入してもよいし、適宜分割して投入してもよい。尚、重合開始剤は反応の進行状況に応じて適宜分割投入するのが好ましい。
【００１８】
上記アゾビス系重合開始剤としては、２，２'-アゾビスイソブチロニトリル、１，１'-アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２'-アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）等が挙げられ、上記過酸化物系重合開始剤としては、過酸化ラウロイル、過酸化ベンゾイル、ジ（ｔ−ブチル）パーオキサイド等が挙げられる。
【００１９】
本発明で用いられる粘着基剤は、上記共重合体（Ａ）に、ゴム成分又は共重合体（Ｂ）、液状成分及び薬物を添加することにより形成される。
【００２０】
上記ゴム成分の添加量は、共重合体（Ａ）１００重量部に対して１〜１００重量部であり、好ましくは１０〜５０重量部である。
添加量が１重量部未満では、凝集力の付与が不十分となり、粘着剤層にべたつきを生じ、皮膚から剥離する際に皮膚を過度に引張ったり、毛むしりを生じたりして皮膚刺激を増大させると共に皮膚での糊残りを生じる。
また、添加量が１００重量部を超えると、皮膚への接着力が低下して剥がれを生じ易くなる。
【００２１】
上記ゴム成分としては、天然ゴム及び合成ゴムが挙げられ、これらは単独で用いられてもよく、二種以上が併用されてもよい。
上記合成ゴムとしては、例えば、ポリイソプレンゴム（ＩＲ）、スチレン・ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ブチルゴム（ＩＩＲ）、ポリブタジエンゴム（ＢＲ）、クロロプレンゴム、アクリロニトリル・ブタジエンゴム（ＮＢＲ）；スチレン・イソプレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）、スチレン・ブタジエンブロックコポリマー（ＳＢＳ）、スチレン・エチレン・ブチレンブロックコポリマー（ＳＥＢＳ）等のブロックコポリマー；２−クロロエチルビニルエーテル・アクリル酸エステル共重合体（ＡＣＭ）、アクリロニトリル・アクリル酸エステル共重合体（ＡＮＭ）等のアクリルゴムなどが挙げられ、これらは単独で使用されても、二種以上が併用されてもよい。
【００２２】
上記合成ゴムの中で、特に、ポリイソプレンゴム（ＩＲ）、スチレン・ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン・イソプレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）、スチレン・ブタジエンブロックコポリマー（ＳＢＳ）、スチレン・エチレン・ブチレンブロックコポリマー（ＳＥＢＳ）、２−クロロエチルビニルエーテル・アクリル酸エステル共重合体（ＡＣＭ）が好ましい。
【００２３】
上記共重合体（Ｂ）としては、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸メチルとの共重合体が用いられる。上記共重合体（Ｂ）中、（メタ）アクリル酸の割合は、多くなると耐水性が悪くなるので８０重量％以下が好ましい。
【００２４】
上記共重合体（Ｂ）の添加量は、上記ゴム成分の場合と同様な理由により、共重合体（Ａ）１００重量部に対して１〜１００重量部であり、好ましくは１０〜５０重量部である。
【００２５】
上記共重合体（Ｂ）の市販品としては、（メタ）アクリル酸含有量１０〜６０重量％のものが容易に入手でき、例えば、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製「オイドラギットＬ１００」〔（メタ）アクリル酸含有量３８〜５２重量％〕、「オイドラギットＳ１００」〔（メタ）アクリル酸含有量２５〜３４．５重量％〕、「オイドラギットＬ−５５」〔（メタ）アクリル酸含有量１１．５〜１５．５重量％〕等が挙げられ、これらは単独で使用されても、二種以上が併用されてもよい。
上記市販品の粒子径は１〜１５０μｍである。
【００２６】
上記液状成分は、上記共重合体（Ａ）と相溶するものであって、粘着基剤である共重合体（Ａ）を可塑化するために用いられる。
上記液状成分としては、例えば、オクタン酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸オクチル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、乳酸ミリスチル等の一価アルコールの脂肪酸エステル；アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジオクチル、コハク酸ジオクチル等の二塩基酸エステル；フタル酸ジエチル、フタル酸ジヘプチル、フタル酸オクチル等のフタル酸ジエステル；クエン酸トリエチル、ジカプリン酸プロピレングリコール、トリオクタン酸グリセリル、トリ（オクタン酸／デカン酸）グリセリル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の多価アルコールの脂肪酸エステル及びこれらの脂肪酸エステルに相当する脂肪酸；グリセリン、ジグリセリン等の多価アルコール；炭素数４以上のアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール；ポリアルキルアルコール；低分子量のポリメチルビニルエーテル：トリアセチン；液状多糖類；炭素数１２以上のアルキルトリメチルアンモニウムクロライド等の液状カチオン系界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、脂肪酸ジエタノールアミド、ソルビタンアルキルエステル、ソルビタンポリオキシエチレンアルキルエステル等の非イオン界面活性剤；ジメチルベタイン等の両性界面活性剤；液状アミノ酸などが挙げられ、これらは単独で使用されても、二種以上が併用されてもよい。
【００２７】
上記液状成分の中で、特に、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリエチレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル等が好ましい。
【００２８】
上記液状成分の添加量は、共重合体（Ａ）１００重量部に対して１〜１００重量部であり、好ましくは５〜７０重量部、より好ましくは１０〜６０重量部である。添加量が１重量部未満では、粘着基剤を十分に可塑化できないため十分な薬物放出性が得られない。また、添加量が１００重量部を超えると、粘着基剤を可塑化し過ぎるため、粘着基剤にべたつきを生じる。このべたつきは、テープ製剤を皮膚から剥離する際に皮膚を過度に引張ったり、毛むしりを生じたりして皮膚刺激を増大させると共に皮膚での糊残りを生じる。
【００２９】
本発明で使用される薬物としては、経皮的に生体膜を透過しうるものであれば特に限定されず、例えば、次のものが挙げられる。
薬物の例としては、全身麻酔剤、局所麻酔剤、睡眠・鎮痛剤、解熱消炎鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、興奮・覚醒剤、鎮暈剤、精神神経用剤、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、鎮痙剤、抗パーキンソン病、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、動脈硬化用剤、呼吸促進剤、呼吸促進剤、鎮咳去痰剤、消化性潰瘍治療剤、利胆剤、ホルモン剤、泌尿生殖器及び肛門用剤、寄生性皮膚疾患用剤、皮膚軟化剤、ビタミン剤、無機質製剤、止血剤、血液凝固阻止剤、肝臓疾患用剤、習慣性中毒用剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、抗悪性腫瘍剤、放射線医薬品、漢方製剤、抗生物質、化学療法剤、駆虫剤・抗原虫剤、麻薬などが挙げられる。
【００３０】
解熱消炎鎮痛剤としては、アセトアミノフェノン、フェナセチン、メフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、フルフェナム酸、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、アミノピリン、アルクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、アンフェナックナトリウム、メピリゾール、インドメタシン、ペンタゾシン、ピロキシカム等；ステロイド系抗炎症剤としては、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等が、それぞれ挙げられる。
【００３１】
血管拡張剤としては、塩酸ジルチアゼム、四硝酸ペンタエリスリトール、硝酸イソソルビド、トラピジル、ニコランジル、ニトログリセリン、乳酸プレニラミン、モルシドミン、亜硝酸アミド、塩酸トラゾリン等；不整脈用剤としては、塩酸プロカインアミド、塩酸リドカイン、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、ナドロール、酒石酸メトプロロール、アジマリン、ジソピラミド、塩酸メキシチレン等；血圧降下剤としては、塩酸エカラジン、インダパミド、塩酸クロニジン、塩酸ブニトロロール、塩酸ラベタロール、カプトプリル、酢酸グアナベンズ、メブタメート、硫酸ベタニジン等が、それぞれ挙げられる。
【００３２】
鎮咳去痰剤としては、クエン酸カルベタペンタン、クロペラスチン、タンニン酸オキセラジン、塩酸クロブチノール、塩酸クロフェダノール、塩酸ノスカピン、塩酸エフェドリン、塩酸イソプロテレノール、塩酸クロルプレナリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、塩酸クレンブテロール、フマル酸ケトチフェン等；抗悪性腫瘍剤としては、シクロフォスファミド、フルオロウラシル、デガフール、マイトマイシンＣ、塩酸プロカルバジン、ドキシフルリジン、ラニムスチン等；局所麻酔剤としては、アミノ安息香酸エチル、塩酸テトラカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸オキシブプロカイン、塩酸プロピトカイン等が、それぞれ挙げられる。
【００３３】
ホルモン剤としては、プロピルチオウラシル、チアマゾール、酢酸メテノロン、エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン等；抗ヒスタミンとしては、塩酸ジフェノンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェニルピラリン等；血液凝固促進剤としては、ワルファリンカリウム、塩酸チクロピジン等；鎮痙剤としては、臭化メチルアトロピン、スコポラミン等；全身麻酔剤としては、チオペンタールナトリウム、ペントバルビタールナトリウム等；局所麻酔ざいとしては、アミノ安息香酸エチル、塩酸テトラカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸オキシブプロカイン、塩酸プロピト等；催眠・鎮痛剤としては、ブロムワレリル尿素、アモバルビタール、フェノバルビタール等；抗癲癇剤としてはフェニトインナトリウム等；興奮剤・覚醒剤としては塩酸メタンフェタミン等が、それぞれ挙げられる。
【００３４】
鎮暈剤としては、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチン等；精神神経用剤としては、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、メプロバメート、塩酸イミプラミン、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム等；骨格筋弛緩剤としては、塩酸スキサメトニウム、塩酸エペリゾン等；自律神経用剤としては、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等；抗パーキンソン剤としては塩酸アマンタジン等；利尿剤としては、ヒドロフルメチアジド、イソソルビド、フロセミド等；血管収縮剤としては塩酸フェニレフリン等；呼吸促進剤としては、塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等；消化性潰瘍治療剤としては、臭化グリコピロニウム、プログルミド、塩酸セトラキサート、シメチジン、スピゾフロン等が、それぞれ挙げられる。
【００３５】
利胆剤としては、ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等；泌尿生殖器及び肛門用剤としては、ヘキサミン、スパルティン、ジノプロスト、塩酸リトドリン等；寄生性皮膚疾患用剤としては、サリチル酸、シクロピロクスオラミン、塩酸クロコナゾール等；皮膚軟化剤としては尿素等；ビタミン剤としては、カルシトリオール、塩酸チアミン、リン酸リボフラビンナトリウム、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸アミド、パンテノール、アスコルビン酸等；無機質製剤としては、塩化カルシウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等；止血剤としてはエタンシラート等が、それぞれ挙げられる。
【００３６】
肝臓疾患用剤としてはチオプロニン等；習慣性中毒用剤としてはシアナミド等；痛風治療剤としては、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等；糖尿病用剤としては、トルブタミド、クロルプロパミド、グリミジンナトリウム、グリブゾール、塩酸ブホルミン、インスリン等；抗生物質としては、ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシリンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、セファロリジン、セフォキシチンナトリウム、エリスロマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等；化学療法剤としては、イソニアシド、ピラジナミド、エチオナミド等；麻薬としては、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等が、それぞれ挙げられる。
【００３７】
上記薬物の配合量は、薬物の種類、製剤の使用目的により異なるが、少なくなると薬物の十分な薬効が得られず、多くなると粘着剤層の凝集力や粘着力が低下したり、相溶し難くなるので、通常、粘着剤層中０．０１〜５０重量％が好ましい。
【００３８】
薬物の粘着剤に対する飽和溶解度は粘着基剤の組成により異なるが、薬物を飽和溶解度に可能な限り近い濃度で粘着剤層中に相溶させ、結晶析出が起こらないようにすることにより、薬物の高い放出性が得られる。尚、粘着剤層中に薬物が過飽和状態で存在したり、薬物の結晶が析出した状態で存在しても、特に支障はない。また、薬物をカプセル化したり、薬物貯蔵層を設けてもよい。
【００３９】
上記粘着剤層には、必要に応じて、凝集力を更に付与するために、無水珪酸な等の充填剤などが添加されてもよい。
【００４０】
上記各成分を均一に混合する方法としては、例えば、ボールミル、ローターミル等の回転式攪拌装置；プロペラミキサー、ディスパーキサー、ウルトラミキサー、パドルミキサー、アンカーミキサー等の回転翼式攪拌装置；プラネタリミキサー等の混練り式攪拌装置などを用いて混合する方法が挙げられる。
【００４１】
本発明で用いられる支持体としては、柔軟性を有すると共にテープ製剤に自己支持性を付与し、かつ粘着剤層中の薬物の揮散や移行を防止する役目を果たすものが好ましい。このような支持体の素材としては、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、エチレン−メチルアクリレート共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレート−一酸化炭素共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等の樹脂フィルム：アルミニウムシート等が挙げられ、これらの素材は単層で用いられても、２種以上の積層体として用いられてもよい。また、アルミニウムシート以外の素材は、織布や不織布の形態で用いられてもよい。
【００４２】
上記支持体には、接着剤層との接着性を高める目的で、コロナ処理、プラズマ放電処理等の表面処理を施したり、アンカー剤によりアンカーコート処理を施してもよい。上記支持体の厚みは、５００μｍ以下が好ましく、より好ましくは５〜１５０μｍである。
【００４３】
本発明のテープ製剤は、通常の粘着テープの製造方法に従って製造され、例えば、溶剤塗工法、ホットメルト塗工法、エマルジョン塗工法等従来公知の粘着テ−プの製造方法が使用可能であるが、特に溶剤塗工法が好適に使用される。
【００４４】
上記溶剤塗工法では、上記粘着基剤を適当な溶媒で希釈し、これに、ゴム成分又は共重合体（Ｂ）、液状成分、薬物、その他の添加剤を配合し、得られた溶液を支持体表面に塗布し、乾燥させて溶媒を除去することにより、支持体上に粘着剤層を形成しテープ製剤を作製することができる。また、この溶液を剥離紙上に一旦塗工、乾燥した後、支持体に転写して粘着剤層を形成してもよい。
【００４５】
上記粘着剤層の厚さは、使用目的により異なるが、薄くなると薬物を高濃度で添加せねばならず、その結果粘着力が低下し、厚くなると支持体付近の粘着剤層に含有される薬物が十分に拡散せず、薬物放出量が低下するので、１０〜２００μｍが好ましい。
【００４６】
この剥離紙は、粘着剤層を保護する目的で、使用時まで貼付されていてもよい。剥離紙としては、例えば、ポリエチレンテレフタレートのフィルムをシリコーン処理したものが用いられ、その厚みは１０００μｍ以下が好ましく、より好ましくは３０〜２００μｍである。
【００４７】
上記で得られたテープ製剤は、通常は薬物を経皮的又は経粘膜的に体内循環器系へ投与する目的で、皮膚ないし粘膜の表面に直接貼付する。
さらに、該テープ製剤は薬物を皮膚ないし粘膜の疾患部の治療を目的として皮膚ないし粘膜に貼付されることもある。さらに、使用後、痛みを感じることなく皮膚から簡単に剥離することができる。
【００４８】
（作用）
本発明のテープ製剤において、共重合体（Ａ）は、薬物の放出性と皮膚への接着性のバランスがとれた粘着基剤であり、さらに液状成分を添加することにより、共重合体（Ａ）が可塑化され薬物の放出性が飛躍的に向上する。また、液状成分の添加によって、粘着剤層の凝集力は低下するが、ゴム成分又は共重合体（Ｂ）を添加することにより十分な凝集力を付与している。一般に皮膚刺激は皮膚への接着性が強いと高くなるが、可塑化された粘着剤層は皮膚への接着性が強くなり、剥離する際に皮膚が過度に引張られたり、毛むしりが生じたりして皮膚刺激が高くなる。また、皮膚への糊残りのような不快な現象を引き起こす。
しかし、本発明では、ゴム成分又は共重合体（Ｂ）の添加によって凝集力を高めることにより、皮膚への接着性は良好でかつマイルドなものとなり、皮膚刺激を極めて低くすることができる。しかも、皮膚への糊残りも防ぐことができる。
以上の構成により、本発明のテープ製剤は薬物の経皮又は経粘膜透過性に優れると共に貼付性に優れ、皮膚刺激性も低い。
【００４９】
【発明の実施の形態】
次に、本発明の実施例を説明する。
共重合体（Ａ−１）の調製
アクリル酸エチル２００重量部、アクリル酸オクチル１６０重量部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン４０重量部及び酢酸エチル４００重量部を攪拌装置及び還流冷却装置付きセパラブルフラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しながら８０℃に昇温した。次いで、過酸化ラウロイル２重量部を酢酸エチル１００重量部に溶解した溶液を１０分割し、その１をセパラブルフラスコに添加し重合を開始した。
残部の９を反応開始後２時間目から１時間間隔で添加し全量添加終了後、さらに  ２時間反応させた。尚、粘度調節のため反応開始後、２時間毎に酢酸エチルを１００重量部ずつ４回添加した。反応終了後冷却し、次いで酢酸エチルを添加して固形分濃度３１重量％、粘度５．５×１０4 ｃｐｓの粘着基剤溶液〔以下粘着基剤（Ａ−１）という〕を得た。
【００５０】
（実施例１）
上記粘着基剤（Ａ−１）１００重量部（固形分）に、ポリイソプレンゴム（日本ゼオン社製「Ｎｉｐｏｌ  ＩＲ−２２００」）の５重量％トルエン溶液を固形分として３０重量部、ミリスチン酸イソプロピル４０重量部及び硝酸イソソルビドを固形分中１８重量％となるように加えて、液全体をディスパーミキサーにて均一に攪拌し、粘着剤溶液を得た。この粘着剤溶液を、厚み３５μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン処理面上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗工して、６０℃のオーブンで３０分間乾燥させ、粘着剤層を形成した。
この粘着剤層をポリエチレンテレフタレートとエチレン・酢酸ビニル共重合体との積層フィルムのポリエチレンテレフタレート側にラミネートして、厚み６０μｍのテープ製剤を得た。
【００５１】
（実施例２）
粘着基剤（Ａ−１）１００重量部（固形分）に、スチレン・イソプレンブロックコポリマー（シェルジャパン社製「カリフレックス  ＴＲ１１０７」）の５重量％トルエン溶液を固形分として５重量部、ミリスチン酸イソプロピル１０重量部及び硝酸イソソルビドを固形分中１８重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み６０μｍのテープ製剤を得た。
【００５２】
（実施例３）
粘着基剤（Ａ−１）１００重量部（固形分）に、アクリルゴム（日本ゼオン社製「Ｎｉｐｏｌ  ＡＲ−３１」）の５重量％トルエン溶液を固形分として５０重量部、ミリスチン酸イソプロピル６０重量部及びインドメタシンを固形分中１３．５重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み８０μｍのテープ製剤を得た。
【００５３】
（実施例４）
共重合体（Ａ−２）の調製
アクリル酸２−エチルヘキシル３０２重量部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン９８重量部及び酢酸エチル４００重量部を攪拌装置及び還流冷却装置付きセパラブルフラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しながら８０℃に昇温した。次いで、過酸化ラウロイル２重量部を酢酸エチル１００重量部に溶解した溶液を１０分割し、その１をセパラブルフラスコに添加し重合を開始した。残部の９を反応開始後２時間目から１時間間隔で添加し全量添加終了後、さらに２時間反応させた。
尚、粘度調節のため反応開始後、２時間毎に酢酸エチルを１００重量部ずつ４回添加した。反応終了後冷却し、次いで酢酸エチルを添加して固形分濃度３１重量％、粘度１．１×１０4 ｃｐｓの粘着基剤溶液〔以下粘着基剤（Ａ−２）という〕を得た。
【００５４】
粘着基剤（Ａ−２）１００重量部（固形分）に、スチレン・ブタジエンゴム（日本ゼオン社製「Ｎｉｐｏｌ  １００６」）の５重量％トルエン溶液を固形分として８０重量部、セバシン酸ジエチル８０重量部及びインドメタシンを固形分中１３．５重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み８０μｍのテープ製剤を得た。
【００５５】
（実施例５）
共重合体（Ａ−３）の調製
アクリル酸エチル２６０重量部、アクリル酸ブチル１２０重量部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２０重量部及び酢酸エチル４００重量部を攪拌装置及び還流冷却装置付きセパラブルフラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しながら８０℃に昇温した。次いで、過酸化ラウロイル２重量部を酢酸エチル１００重量部に溶解した溶液を１０分割し、その１をセパラブルフラスコに添加し重合を開始した。
残部の９を反応開始後２時間目から１時間間隔で添加し全量添加終了後、さらに  ２時間反応させた。尚、粘度調節のため反応開始後、２時間毎に酢酸エチルを１００重量部ずつ４回添加した。反応終了後冷却し、次いで酢酸エチルを添加して固形分濃度３１重量％、粘度６．５×１０4 ｃｐｓの粘着基剤溶液〔以下粘着基剤（Ａ−３）という〕を得た。
【００５６】
粘着基剤（Ａ−３）１００重量部（固形分）に、ポリイソブチレン（エクソン化学社製「ＶＩＳＴＡＮＥＸ  ＭＭＬ−１００」）の５重量％トルエン溶液を固形分として２重量部、ポリエチレングリコール５重量部及び硝酸イソソルビドを固形分中１８重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み６０μｍのテープ製剤を得た。
【００５７】
（実施例６）
粘着基剤（Ａ−３）１００重量部（固形分）に、ポリイソプレンゴム（日本ゼオン社製「Ｎｉｐｏｌ  ＩＲ−２２００」）の５重量％トルエン溶液を固形分として１０重量部、スチレン・イソプレンブロックコポリマー（シェルジャパン社製「カリフレックス  ＴＲ１１０７」）の５重量％トルエン溶液を固形分として１０重量部、アクリルゴム（日本ゼオン社製「Ｎｉｐｏｌ  ＡＲ−３１」）の５重量％トルエン溶液を固形分として１０重量部、ポリエチレングリコール４０重量部及び硝酸イソソルビドを固形分中１８重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み６０μｍのテープ製剤を得た。
【００５８】
（比較例１）
粘着基剤（Ａ−１）１００重量部（固形分）に、硝酸イソソルビドのみを固形分中１８重量％となるように加えたこと以外は、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み６０μｍのテープ製剤を得た。
【００５９】
（比較例２）
粘着基剤（Ａ−１）１００重量部（固形分）に、インドメタシンのみを固形分中１３．５重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み８０μｍのテープ製剤を得た。
【００６０】
（比較例３）
粘着基剤（Ａ−１）１００重量部（固形分）に、ポリイソプレンゴム（日本ゼオン社製「Ｎｉｐｏｌ  ＩＲ−２２００」）の５重量％トルエン溶液を固形分として０．５重量部、ミリスチン酸イソプロピル４０重量部及び硝酸イソソルビドを固形分中１８重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み６０μｍのテープ製剤を得た。
【００６１】
（比較例４）
粘着基剤（Ａ−１）１００重量部（固形分）に、アクリルゴム（日本ゼオン社製「Ｎｉｐｏｌ  ＡＲ−３１」）の５重量％トルエン溶液を固形分として１５０重量部、ミリスチン酸イソプロピル６０重量部及びインドメタシンを固形分中１３．５重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み８０μｍのテープ製剤を得た。
【００６２】
（比較例５）
粘着基剤（Ａ−２）１００重量部（ー（シェルジャパン社製「カリフレックス  ＴＲ１１０７」）の５重量％トルエン溶液を固形分として３０重量部、セバシン酸ジエチル０．５重量部及び硝酸イソソルビドをを固形分中１８重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み６０μｍのテープ製剤を得た。
【００６３】
（比較例６）
粘着基剤（Ａ−３）１００重量部に、スチレン・イソプレンブロックコポリマー（シェルジャパン社製「カリフレックス  ＴＲ１１０７」）の５重量％トルエン溶液を固形分として１００重量部、ポリエチレングリコール１５０重量部及び硝酸イソソルビドを固形分中１８重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み６０μｍのテープ製剤を得た。
【００６４】
上記実施例及び比較例で得られたテープ製剤につき、粘着基剤の種類等を表１に示すとともに、下記の性能評価を行い、その結果を表２に示した。
１）薬物移行試験
日本白色種のウサギの脱毛した背部にテープ製剤の試験片（１０ｃｍ2 ) を貼付し、２４時間経過後にこれを剥離回収した。未貼付試験片と回収試験片とをメタノールで抽出し、テープ製剤中の薬物の初期含有量と残存量とを高速液体クロマトグラフ法により測定し、両者の差を皮膚移行量とした。
尚、各実施例及び比較例につき同様な測定を５回行い、その平均値を表中に示した。
【００６５】
２）皮膚刺激性試験
日本白色種のウサギの脱毛した背部にテープ製剤の試験片（１０ｃｍ2 ) を貼付し２４時間経過後にこれを剥離した。剥離直後及び剥離１時間後の皮膚の紅斑状態を目視観察し、下記の基準に従って評価した。尚、各実施例及び比較例につき同様な評価を５回行い、その平均値を皮膚刺激性指数とした。
＜基  準＞
０：紅斑が全く認められず
１：辛うじて識別できるごく軽度の紅斑が認められた。
２：明らかな紅斑が認められた。
３：中程度の紅斑が認められた。
４：深紅色の強い紅斑が認められた。
【００６６】
３）皮膚接着性試験
日本白色種のウサギの脱毛した背部にテープ製剤の試験片（１０ｃｍ2 ) を２４時間貼付し、試験片の接着状態を目視観察し、下記の基準に従って評価した。
尚、各実施例及び比較例につき同様な評価を５回行い、その平均値を皮膚接着性指数とした。
＜基  準＞
０：２４時間以内に剥がれおちた。
１：２４時間でかなりの部分（５ｃｍ2 以上）が剥がれた。
２：２４時間で僅かの部分（５ｃｍ2 未満）が剥がれた。
３：２４時間で全く剥がれなかった。
【００６７】
４）凝集力官能評価
日本白色種のウサギの脱毛した背部にテープ製剤の試験片（１０ｃｍ2 ) を貼付し２４時間経過後これを剥離した。剥離時の試験片の「べたつき状態」を、下記の基準に従って官能評価した。尚、各実施例及び比較例につき同様な評価を５回行い、その平均値をべたつき指数とした。
＜基  準＞
０：べたつきなし（皮膚への糊残りなし）。
１：僅かにべたついた（皮膚への糊残りが僅かにあった）。
２：かなりべたついた（皮膚への糊残りがかなりあった）。
【００６８】
【表１】
0003699527.tif 000002
【００６９】
【表２】
0003699527.tif 000003
【００７０】
実施例については、全てが高い薬物移行量を示し、かつ皮膚への接着力は良好であり、粘着剤層のべたつきは全くなく、皮膚刺激性は低かった。
一方、比較例１及び２は、ゴム成分及び液状成分を含んでいないため、薬物の移行性は低かった。比較例３では、液状成分の添加で薬物の移行性は高くなるものの、ゴム成分の添加量が少ないため、粘着剤層のべたつきは解消されず、皮膚への糊残りも多かった。また、皮膚がかなり引張られるため皮膚刺激も強かった。比較例４では、ゴム成分の添加量が多すぎるため製剤の根着力が弱くなり、貼付中に剥がれてしまった。
比較例５では、液状成分の添加量が少なすぎるため、十分な薬物の移行量が得られなかった。また、比較例６では、液状成分の添加量が多すぎるため、十分な凝集力が得られず、粘着剤層のべたつきが大きく、皮膚への糊残りを生じた。
さらに、皮膚がかなり引張られるため皮膚刺激も強かった。
【００７１】
（実施例７）
粘着基剤（Ａ−１）１００重量部（固形分）に、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸メチル共重合体（重量比１：１）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製「オイドラギット  Ｌ１００」、（メタ）アクリル酸含有量３８〜５２重量％）の１０重量％酢酸エチル分散液を固形分として３０重量部、ミリスチン酸イソプロピル４０重量部及び硝酸イソソルビドを固形分中１８重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み６０μｍのテープ製剤を得た。
【００７２】
（実施例８）
粘着基剤（Ａ−２）１００重量部（固形分）に、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸メチル共重合体（重量比１：２）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製「オイドラギット  Ｓ１００」、（メタ）アクリル酸含有量２５〜３４．５重量％）の１０重量％アセトン溶液を固形分として２０重量部、ミリスチン酸イソプロピル２０重量部及び硝酸イソソルビドを固形分中１８重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み６０μｍのテープ製剤を得た。
【００７３】
（実施例９）
粘着基剤（Ａ−３）１００重量部（固形分）に、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸メチル共重合体（重量比１：６）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製「オイドラギット  Ｌ１００−５５」、（メタ）アクリル酸含有量１１．５〜１５．５重量％）の１０重量％アセトン溶液を固形分として４０重量部、ミリスチン酸イソプロピル５０重量部及び硝酸イソソルビドを固形分中１８重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み６０μｍのテープ製剤を得た。
【００７４】
（実施例10）
粘着基剤（Ａ−１）１００重量部（固形分）に、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸メチル共重合体（重量比１：２）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製「オイドラギッド  Ｓ１００」、（メタ）アクリル酸含有量２５〜３４．５重量％）の１０重量％アセトン溶液を固形分として２０重量部、セバシン酸ジエチル５重量部及びインドメタシンを固形分中１３．５重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み８０μｍのテープ製剤を得た。
【００７５】
（実施例11）
粘着基剤（Ａ−１）１００重量部（固形分）に、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸メチル共重合体（重量比１：２）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製「オイドラギット  Ｓ１００」、（メタ）アクリル酸含有量２５〜３４．５重量％）の１０重量％アセトン溶液を固形分として７０重量部、ポリエチレングリコール７０重量部及びピロキシカムを固形分中９重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み１２０μｍのテープ製剤を得た。
【００７６】
（実施例12）
粘着基剤（Ａ−１）１００重量部（固形分）に、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸メチル共重合体（重量比１：２）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製「オイドラギット  Ｓ１００」、（メタ）アクリル酸含有量２５〜３４．５重量％）の１０重量％アセトン溶液を固形分として２０重量部、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸メチル共重合体（重量比１：６）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製「オイドラギッド  Ｌ１００−５５」、（メタ）アクリル酸含有量１１．５〜１５．５重量％）の１０重量％アセトン溶液を固形分として２０重量部、ポリエチレングリコール５０重量部及び硝酸イソスビドを固形分中１８重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み６０μｍのテープ製剤を得た。
【００７７】
（比較例７）
粘着基剤（Ａ−１）１００重量部（固形分）に、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸メチル共重合体（重量比１：１）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製「オイドラギット  Ｌ１００」、（メタ）アクリル酸含有量３８〜５２重量％）の１０重量％酢酸エチル分散液を固形分として０．５重量部、ミリスチン酸イソプロピル４０重量部及び硝酸イソソルビドを固形分中１８重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み６０μｍのテープ製剤を得た。
【００７８】
（比較例８）
粘着基剤（Ａ−２）１００重量部（固形分）に、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸メチル共重合体（重量比１：２）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製「オイドラギッド  Ｓ１００」、（メタ）アクリル酸含有量２５〜３４．５重量％）の１０重量％アセトン溶液を固形分として１５０重量部、ミリスチン酸イソプロピル４０重量部及び硝酸イソスビドを固形分中１８重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み６０μｍのテープ製剤を得た製剤を得た。
【００７９】
（比較例９）
粘着基剤（Ａ−３）１００重量部（固形分）に、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸メチル共重合体（重量比１：６）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製「オイドラギット  Ｌ１００−５５」、（メタ）アクリル酸含有量１１．５〜１５．５重量％）の１０重量％アセトン溶液を固形分として４０重量部、ミリスチン酸イソプロピル０．５重量部及びインドメタシンを固形分中１３．５重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み８０μｍのテープ製剤を得た。
【００８０】
（比較例10）
粘着基剤（Ａ−３）１００重量部（固形分）に、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸メチル共重合体（重量比１：６）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製「オイドラギット  Ｌ１００−５５」、（メタ）アクリル酸含有量１１．５〜１５．５重量％）の１０重量％アセトン溶液を固形分として１００重量部、ミリスチン酸イソプロピル１５０重量部及びインドメタシンを固形分中１３．５重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み８０μｍのテープ製剤を得た。
【００８１】
（比較例11）
粘着基剤（Ａ−１）１００重量部に、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸メチル共重合体（重量比１：２）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製「オイドラギット  Ｓ１００」、（メタ）アクリル酸含有量２５〜３４．５重量％）の１０重量％アセトン溶液を固形分として３０重量部及びピロキシカムを固形分中９重量％となるように加えて粘着剤溶液を得た後、この粘着剤溶液から、実施例１と同様にして粘着剤層の厚み１２０μｍのテープ製剤を得た。
【００８２】
上記実施例７〜12及び比較例７〜11で得られたテープ製剤につき、粘着基剤の種類等を表３に示すとともに、実施例１と同様な性能評価を行い、その結果を表４に示した。
【００８３】
【表３】
0003699527.tif 000004
【００８４】
【表４】
0003699527.tif 000005
【００８５】
実施例に７〜12ついては、全てが高い薬物移行量を示し、かつ皮膚への接着力は良好であり、粘着剤層のべたつきは全くなく、皮膚刺激性は低かった。
一方、比較例７では、液状成分の添加で薬物の移行性は高くなるものの、共重合体（Ｂ）の添加量が少ないため、粘着剤層のべたつきは解消されず、皮膚への糊残りも多かった。また、皮膚がかなり引張られるため皮膚刺激も強かった。
比較例８では、共重合体（Ｂ）の添加量が多すぎるため製剤の接着力が弱くなり、貼付中に剥がれてしまった。
比較例９では、液状成分の添加量が少なすぎるため、十分な薬物の移行量が得られなかった。また、比較例10では、液状成分の添加量が多すぎるため、十分な凝集力が得られず、粘着剤層のべたつきが大きく、皮膚への糊残りを生じた。
皮膚がかなり引張られたため皮膚刺激も大きかった。
比較例11では、液状成分が添加されていないため、十分な薬物の移行量が得られなかった。
【００８６】
【発明の効果】
本発明のテープ製剤の構成は、上述の通りであり、薬物の放出性と皮膚への貼付性のバランスがとれており、かつ皮膚刺激が少ない。また、本発明のテープ製剤は優れた粘着基剤を使用しているので、比較的極性の高い薬物に対しても高い溶解性を示し、種々の薬物に対しても適用可能である。