(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
200〜700mgのクロドロン酸の活性物質含有量の活性物質クロドロン酸又は生理学的に耐性のその塩及び医薬的助剤として錠剤の合計重量に対して５〜15重量％の微晶性セルロースの含有量を有する改良された生物利用性の錠剤。
【請求項２】
二ナトリウム塩の形で、好ましくは四水和物の形で前記活性物質を含む請求の範囲第１項記載の錠剤。
【請求項３】
充填剤、特にコーンスターチ又はタルクをさらに含む請求の範囲第１項又は第２項記載の錠剤。
【請求項４】
滑剤及び砕解剤をさらに含む請求の範囲第１〜３のいづれか１項記載の錠剤。
【請求項５】
前記滑剤が、ステアリン酸の生理学的に耐性の塩、好ましくはステアリン酸マグネシウムであり、そして前記砕解剤がナトリウムカルボキシメチルスターチである請求の範囲第４項記載の錠剤。
【請求項６】
420〜460mgのクロドロン酸の活性物質含有量及び750〜850mg、好ましくは790〜810mgの合計重量の錠剤を有する請求の範囲第１〜５のいづれか１項記載の錠剤。
【請求項７】
500〜530mgのクロドロン酸の活性物質含有量及び870〜970mg、好ましくは900〜950mgの合計重量の錠剤を有する請求の範囲第１〜５のいづれか１項記載の錠剤。
【請求項８】
約200〜270mgのクロドロン酸の活性物質含有量及び350〜500mgの合計重量の錠剤を有する請求の範囲第１〜５のいづれか１項記載の錠剤。
【請求項９】
１〜３個の錠剤、好ましくは２個の錠剤の毎日の用量での投与のために請求の範囲第６又は７項記載の錠剤30〜400個を含む医薬パック。
【請求項１０】
４〜８個の錠剤、好ましくは４個の錠剤の毎日の用量での投与のために請求の範囲第８項記載の錠剤30〜400個を含む医薬パック。
【請求項１１】
活性物質の改良された生物利用性を有する錠剤を製造のためへの、200〜700mgのクロドロン酸の活性物質含有量の活性物質クロドロン酸又は生理学的に耐性のその塩及び医薬助剤としての錠剤の合計重量に対して５〜15重量％の微晶性セルロースの使用。
【請求項１２】
通常のサイズで２倍の効能を有する錠剤の製造のためへの請求の範囲第11項記載の使用。
【請求項１３】
錠剤の合計重量に対して５〜15重量％の活性物質クロドロン酸又は生理学的に耐性のその塩の改良された生物利用性を有する錠剤の製造方法であって、前記活性物質が200〜700mgのクロドロン酸の活性物質含有量の微晶性セルロース及び所望には、他の医薬助剤物質又はキャリヤー物質と一緒に、既知の方法に従って混合され、そして錠剤に圧縮されることから成る方法。
【請求項１４】
前記活性物質が約４〜８重量％の充填剤と共に混合され、従来の結合剤と共に顆粒化され、５〜15重量％の微晶性セルロース、３重量％までの砕解剤及び６重量％までの滑剤が前記得られた顆粒と共に従来の混合装置で混合され、前記顆粒が、前記混合工程の後に錠剤化され、そして所望には、その得られた錠剤コアが活性物質の味覚を改良するために又はそれの開放性を遅延するために皮膜により供給される請求の範囲第13項記載の方法。
【請求項１５】
前記活性物質が６〜７重量％の充填剤と共に顆粒化され、そして８〜12重量％の微晶性セルロース、２重量％までの砕解剤及び３重量％までの滑剤が前記顆粒と共に混合される請求の範囲第14項記載の方法。
【請求項１６】
コーンスターチ及び又はタルクが前記充填剤として使用される請求の範囲第14又は15項記載の方法。
【請求項１７】
ステアリン酸マグネシウムが滑剤として使用され、そしてナトリウムカルボキシメチルスターチが砕解剤として使用される請求の範囲第14〜16のいづれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、活性物質ジクロロメチレンジホスホン酸（クロドロン酸）又は生理学的に耐性のその塩、及び医薬的助剤物質としての微晶性セルロースの添加剤を有する改良された生物利用性の錠剤、それらの錠剤を含む医薬パック、改良された生物利用性を有する錠剤の生成のためへの微晶性セルロース及びジクロロメチレンジホスホン酸の使用並びにその錠剤の製造のための方法に関する。
名称クロドロネートとしても知られている物質ジクロロメチレンジホスホン酸は、固形腫瘍の骨転移に起因する骨溶解を処理するために及び高カルシウム血症を処理するために医薬剤に使用されることが知られている（たとえばDE-1813659を参照のこと）。他方では、ビホスホネート、たとえばクロドロン酸又は生理学的に耐性のその塩はまた、オステオポロシス及びその苦痛の処理において好都良く使用され得ることもまたわかっている。
骨溶解を処理するために、前記化合物は、その効果を進行するために長期間にわたって比較的高い用量で投与されるべきである。製剤Ostac▲Ｒ▼カプセルは、カプセル当たり500mgの量で活性物質をそのナトリウム塩の形で（クロドロン酸、二ナトリウム塩×４H2O；MW：360ｇ／モル）含む。活性物質クロドロン酸（MW＝244.9ｇ／モル）に関しては、これは約340mgの量に相当する。１日当たり４個のカプセル及び重症の患者の場合、１日当たり８個までのカプセルの摂取がその処理のために必要である。これは、1360〜2720ｇのクロドロン酸の投与される毎日の用量に相当する。
必要とされる活性物質のこの高い用量のために、投与の形がまず開発され、これはできるだけ少量での投与の個々の形を製造するために最高の可能な量の活性物質を含む。80〜95％の活性物質の含有率を有するそのような製剤はEP0275468に記載されている。製剤Ostac▲Ｒ▼は、約500mg（91％に相当する）の活性物質ジナトリウムクロドロネート四水和物の％含有率を有し、そしてこれは約550mgのカプセル充填材料の合計重量に相当する。
長期間にわたって毎日、数回、550〜570mgの充填質量のそのようなサイズのカプセルを飲み込むことは、健康の状態によりいくらかの患者にとって困難である。
他方、投与の形態に関する患者の譲歩を改良するために、毎日の摂取を４〜８個のカプセルに減じることが所望される。なぜならば、たとえば一回又は二回の投与が、複数回の投与よりも一層断固として支持されるからである。約1400mgの必要とされる合計用量に関して及び毎日投与されるべき約2700mgのクロドロネートの重症患者においては、従って、これは２つの比較的大きなカプセルを必要とし、それぞれ少なくとも1100mgの合計重量のものである。しかしながら、そのようなカプセルは、それらの大きさのために欠点を有する。
本発明の目的は、患者に毎日投与されるべき合計用量の低下を可能にし、そして従ってまた、投与形の毎日取られる回数の低下を可能にし、又は投与のより小さな形の錠剤の同じ頻度の投与での使用を可能にする高められた生物利用性を有する活性物質クロドロン酸の投与形を提供することである。
微晶性セルロースが添加されている錠剤が投与の形として使用される場合、活性物質の生物利用性は、ヒトに投与される場合のカプセルにひじょうに匹敵することが驚くべき事には見出された。これは投与されるべきクロドロン酸の毎日の用量のより低い値への低下を可能にする。特に、本発明の錠剤はクロドロン酸の合計の毎日の用量を60％までの値に減じることを可能にすることが見出された。これは、たとえば通常の1360mgの量のクロドロン酸の代わりに、約820mgの毎日の合計用量のクロドロン酸が相当の治療効果を有することを意味する。
患者が通常、約340mgのクロドロン酸の一回の用量を有する製剤Ostac▲Ｒ▼の４個のカプセル（1360mgのクロドロン酸の毎日の合計用量に相当する）を摂取すると仮定した場合、本発明の錠剤は、約800〜1100mgの毎日の合計用量の低下を導びく。これは、他方では、１回の用量当たりの活性物質の含有量の約200〜270mgのクロドロン酸への低下及び毎日４個の錠剤の投与を維持することが意図される場合、錠剤の合計重量の約350〜500mgへの低下を表わす。これは、大きな錠剤を飲み込むことにおいて困難性を有する患者にとって特に有意なことである。活性物質の含有量の低下は、比較的に小さな錠剤をもたらす錠剤の合計重量の低下の機会を提供する。
投与の頻度の低下を達成するために、他方では、４個のOstac▲Ｒ▼カプセルの従来の投与に取って代わる錠剤が生成され得る。本発明の製剤により達成される卓越した生物利用性のために、錠剤当たりの活性物質の含有量を変えることが及び従って、一定の範囲内で錠剤の大きさを所望に応じて変えることが、所望する毎日の投与の頻度に依存して可能である。
４個のOstac▲Ｒ▼カプセルによりこれまで投与された1360mgのクロドロン酸の毎日の合計用量を仮定する場合、約65％（884mgのクロドロン酸に相当する）へのクロドロン酸の合計用量への低下を可能にするヒト実験において見出される本発明の錠剤における活性物質のより高い生物利用性に基づけば、この毎日の用量が本発明の２，３又は４個の錠剤により投与され得、ここで活性物質の含有量は442mg、295mg又は221mgのクロドロン酸に相当する。従って、錠剤の大きさは、それぞれの必要条件に十分に適合され得る。より大きな錠剤は、患者が必要とされる複数回の毎日の摂取に調和して従わず、そして１日当たり一回又は２回の投与を好む危険性が存在する場合、特に好都合である。患者がより大きな錠剤を飲み込むことにおいて困難性を有し、そして従って、１日数回のその小さな錠剤の投与を好む場合においては、その小さな錠剤が好ましい。実施例として本明細書に記載される1360mgのクロドロン酸の用量よりも高いか又は低い毎日の合計用量の場合、錠剤当たりの活性物質の含有量が、適用の頻度及び錠剤の大きさに関しての所望する必要条件に従って類似する態様で決定される。
次の例は、本発明の好ましい態様を示す：
ａ）１個の従来のOstac▲Ｒ▼カプセル（340mgのクロドロン酸）が、約220mgの活性物質の含有量を有する本発明の錠剤により置換され得る。ナトリウム塩の四水和物の形で活性物質が使用される場合、これは、活性物質の量が投与形で500mgから約325mgに減じられることを意味する。
ｂ）２個の従来のOstac▲Ｒ▼カプセル（合計680mgのクロドロン酸の用量）が、約440mgの活性物質の含有量を有する本発明の１個の錠剤により置換され得る。これは、上記ａ）における詳細によれば、活性物質の量が、クロドロン酸二ナトリウムの四水和物1000mgから650mgに減じられ、又は無水形に関して800mgから520mgに減じられることを意味する。
ｃ）３個の従来のOstac▲Ｒ▼カプセル（合計1020mgのクロドロン酸の用量）が、約660mgの活性物質の含有量を有する本発明の１個の錠剤又はそれぞれ330mgの２個の錠剤により置換され得る。
ｄ）４個の従来のOstac▲Ｒ▼カプセル（合計1360mgのクロドロン酸の用量）が、約880mgの活性物質の含有量を有する本発明の１個の錠剤又はそれぞれ約440mgの２個の錠剤又はそれぞれ約330mgのクロドロン酸の３個の錠剤により置換され得る。
本発明の錠剤における活性物質の含有量の上記計算は、ヒトに対する生物当量研究からの結果に基づかれ、これは520mgの活性物質（クロドロン酸ナトリウムの無水形を言及する）の含有量を有する１個の錠剤の摂取が400mgの活性物質の含有量をそれぞれ有する２個の従来のOstac▲Ｒ▼カプセルの摂取に生物学的に相当することを示した。数人の患者の血液におけるクロドロン酸の血清濃度の測定は、16時間にわたっての実質的に比較しうる値を示した。
本発明の錠剤は、オステーオポロシスを処置するために特に使用され得る。それらの場合はしばしば、長期の治療を包含するので、クロドロン酸の毎日の用量の好都合な低下及び従って、可能な副作用の最少化が特に重要なものである。
本発明の錠剤は、クロドロン酸の含有量に関して、50〜900mg、好ましくは200〜700mgの量で活性物質ジクロロメチレンジホスホン酸も含む。クロドロン酸の生理学的に耐性の塩が好ましくは使用され、そして特に、アルカリ塩、好ましくは二ナトリウム塩が四水和物として又は無水形で使用され得る。もちろん、他の生理学的に耐性の塩、たとえばリチウム、カリウム、アンモニウム又はカルシウム塩又はそれらの水和物がまた使用され得る。活性物質（クロドロン酸に関して）の％含有率は、錠剤のコアの合計重量に対して、10〜65重量％及び好ましくは50〜60重量％、特に約55重量％である。対照量としてクロドロン酸ナトリウム四水和物を用いる場合、活性物質の量は、錠剤の合計重量に基づいて好ましくは74〜88重量％及び特に約80重量％である。
微晶性セルロースの本発明の添加剤は、錠剤コアの合計重量に対して１〜20重量％及び特に、５〜15重量％又は８〜12重量％の量である。微晶性セルロースの含有量は、特に好ましくは約10重量％である。微晶性セルロースは好ましくはAvicel▲Ｒ▼として使用される。微晶性セルロースの代わりに、類似して作用する他の剤、たとえば他の変性されたセルロース誘導体又はポリエチレングリコール（PEG）4000−6000を使用することもまた可能である。
錠剤はさらに、１又はいくつかの従来の医薬助剤又はキャリヤー物質、たとえば充填剤、滑剤、砕解剤、結合剤又は離型剤を含む。スターチ（ポテト、小麦及びコーンスターチ）、ラクトース、グルコース、マンニトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、タルク又はこの目的を達成するための技術において知られている他の生成物が、それ自体考慮される。医薬助剤及びキャリヤー物質の割合は、錠剤において活性物質の選択された含有量に依存して広範囲に変えられ得、そして個々の場合、0.1〜20重量％である。
充填剤物質の割合は、錠剤の合計重量に対して約３〜10重量％、好ましくは５〜７重量％である。コーンスターチ、タルク及び／又はラクトースは、充填剤物質として考慮される。タルクの割合は、好ましくは約3.5〜５重量％であり、コーンスターチの割合は約２〜５重量％、特に約2.5重量％である。
錠剤は通常の滑剤を含むことができる。二酸化珪素、タルク及び／又はステアリン酸又はそれらの塩はそれ自体考慮され、そして特にそれらのマグネシウム又はカルシウム塩が考慮される。滑剤の合計含有量は、錠剤の合計重量に対して６重量％までである。同じか又は異なった量のいづれかでの１種又はいくつかの滑剤が個々の場合において使用され得る。個々の場合における含有量は、３重量％まで、特に0.1〜２重量％である。ステアリン酸マグネシウム及び／又はタルクは好ましくは0.2〜２重量％の範囲で使用される。
前述の助剤物質とは別に、さらに、胃液との接触に基づいて錠剤のより急速な砕解を引き起こす錠剤砕解剤が添加され得る。そのような砕解剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルスターチ、架橋されたカルメロース、架橋されたポリビドン及び類似して作用する他の剤は、錠剤の合計重量に対して10重量％で、好ましくは３重量％までの量で存在できる。１〜５重量％、好ましくは１〜２重量％の範囲でのナトリウムカルボキシメチルスターチが好ましくは砕解剤として使用される。
前述の重量割合の計算のための対照量として作用する錠剤コアは、コーチングにより提供され得る。そのコーチングは、他方では錠剤自体の不快な味覚を回避するために作用する。この場合、風味剤が錠剤コーチングの生成の間に添加される。コーチングはまた、他方では、活性物質の開放を遅延せしめることもできる。適用される分散フィルムの形で、活性物質の遅延された開放に寄与する物質がこのために使用される。
生物利用性研究において、約420〜460mgのクロドロン酸の活性物質の含有量を含む本発明の錠剤は、約340mgのクロドロン酸を個々に含む２個の従来のカプセルの活性物質に相当する活性物質の生物利用性を示すことが知られた。有用な用量の二倍を含む、本発明のこの錠剤の合計重量は、クロドロン酸ナトリウムの四水和物を用いる場合、750〜850mg、好ましくは790〜810mgである。無水クロドロネートを用いる場合、これは、必要とされる低い重量の活性物質のために錠剤の低い合計重量をもたらす。これらの場合、低い重量の活性物質に対応する同じ割合で医薬助剤及びキャリヤー物質の量を減じることが錠剤の生成の間、好都合である。
500〜530mgの活性物質の含有量及び870〜970mg、好ましくは900〜950mgの最大合計重量（クロドロン酸ナトリウム四水和物に関して）を有する錠剤を生成することがまた、本発明の配合を用いて可能である。従って、本発明の錠剤は、より小さく、そして従って、これまで知られている配合に従って生成されたものよりも経口投与のためにより良好である一回又は二回の用量により提供され得る。340mgのクロドロン酸の活性物質含有量（約500mgのクロドロン酸二ナトリウム四水和物又は400mgの無水クロドロン酸二ナトリウムに相当する）を有するこれまでの従来のカプセルの場合、わずか約220mgの活性物質が本発明の配合に必要であり、そして結果として、錠剤の合計重量は通常、394〜410mgである。
本発明の錠剤はまた、良好な分解性質も示す。従って、本発明の440mg用量の分解割合（USPパドル法に従って決定される）は、15分後、少なくとも60％及び30分後、75％である。
本発明はまた、１〜３個、好ましくは２個の錠剤（活性物質420〜460又は500〜530mgの含有量）又は４〜８個、好ましくは４個の錠剤（活性物質200〜270mgの含有量）の毎日の用量で投与される本発明の30〜400個の錠剤を含む医薬パックにも関する。
さらに、本発明は、改良された生物利用性を有する錠剤、好ましくは従来のカプセルに比較して２倍の効能を有する従来の大きさの錠剤の生成のために医薬助剤物質として微晶性セルロースと共に活性物質ジクロロメチレンジホスホン酸又は生理学的に耐性のその塩の使用にも関する。
本発明の錠剤は、圧縮の前、顆粒化（乾燥、湿潤又は噴霧顆粒化）により適切な顆粒化形に錠剤塊状物をすることによって従来の手法で製造される。通常、生成される投与の形のための活性物質の所望する量が乾燥状態で約４〜８重量％の充填物質と共に混合され、そして従来の結合剤、たとえばコーンスターチ又は水と共に顆粒化される。この他に、他の方法、たとえば圧縮法がまた使用され得。次に、この態様で得られた顆粒は、市販の混合装置により５〜15重量％の微晶性セルロース、６重量％までの滑剤及び３重量％までの砕解剤と共に混合される。その混合工程の後、顆粒が錠剤化され、又は所望により芳香溶液により噴霧され、そして浸透のために貯蔵される。味覚を改良するために、最終錠剤はまた、フィルムにより被覆され得る。
本出願の次の例に与えられる用量の詳細は、クロドロン酸（MW＝244.9）の含有量に関する。これを無水クロドロン酸二ナトリウム（MW＝288.9）の含有量に転換するために、転換係数は約1.18であり、四水和物（MW＝360.9）の場合、それは約1.47である。
例１：
440mgのクロドロン酸活性物質の含有量を有する錠剤
ａ）440mgのクロドロン酸活性物質の含有量（520mgの無水クロドロン酸ナトリウム又は650mgのクロドロン酸ナトリウム四水和物に相当する）を有する200,000個の錠剤のバッチサイズの生成が次に記載される。
0003699110.tif 000002
位置１〜３からの原料を顆粒化する。位置４〜６からの添加剤を、前記顆粒と共に混合する。この態様で生成される塊状物を、適切な機械により錠剤に圧縮する。光学的に完璧な錠剤の収量は177,215単位である（88.6％）。
ｂ）クロドロン酸ナトリウムの無水形が使用される場合、これは、例１ａ）に類似して、次の組成の医薬混合物をもたらす：
0003699110.tif 000003
顆粒及び錠剤塊状物の製造は、例１ａ）に類似して行なわれる。
0003699110.tif 000004
錠剤は、１日当たり２個の錠剤の投与のために特に適切であり、そして従って、４個の従来のOstacカプセルを代用する。
例２
509mgのクロドロン酸の活性物質の含有量を有する錠剤
この製造は、錠剤当たり509mgのクロドロン酸の活性物質の含有量（600mgのクロドロン酸ナトリウム（無水）；又は750mgのクロドロン酸ナトリウム四水和物に相当する）を有する200,000個の錠剤のバッチサイズに関して、例１に類似して行なわれる。
0003699110.tif 000005
錠剤コア当たりの組成は次の表に示される：
0003699110.tif 000006
錠剤は、１日当たり２個の錠剤の投与のために特に適切であり、そして従って、４個の従来のOstacカプセルを代用する。
例３
678mgのクロドロン酸の活性物質の含有量を有する錠剤
この製造は、錠剤当たり678mgのクロドロン酸の活性物質の含有量（800mgのクロドロン酸ナトリウム（無水）；又は1000mgのクロドロン酸ナトリウム四水和物に相当する）を有する100,000個の錠剤のバッチサイズに関して、例１に類似して行なわれる。
0003699110.tif 000007
錠剤コア当たりの組成が次の表に示される：
0003699110.tif 000008
上記錠剤は、約３個の従来のOstac▲Ｒ▼カプセルを代用する。
例４
220mgのクロドロン酸の活性物質の含有量を有する錠剤
この製造は、錠剤当たり220mgのクロドロン酸の活性物質の含有量（260mgのクロドロン酸ナトリウム（無水）；又は325mgのクロドロン酸ナトリウム四水和物に相当する）を有する300,000個の錠剤のバッチサイズに関して、例１に類似して行なわれる。
0003699110.tif 000009
錠剤コア当たりの組成が次の表に示される：
0003699110.tif 000010
前記錠剤は、１日当たり４個の錠剤、重症の患者の場合、１日当たり８個の錠剤の投与のために特に適切である。それらは、その合計重量が、クロドロン酸ナトリウム四水和物が用いられる場合、550mgである従来のOstac▲Ｒ▼カプセルを代用する。
例５
254mgのクロドロン酸の活性物質の含有量を有する錠剤
この製造は、錠剤当たり254mgのクロドロン酸の活性物質の含有量（300mgのクロドロン酸ナトリウム（無水）；又は375mgのクロドロン酸ナトリウム四水和物に相当する）を有する300,000個の錠剤のバッチサイズに関して、例１に類似して行なわれる。
0003699110.tif 000011
錠剤コア当たりの組成が次の表に示される：
0003699110.tif 000012
前記錠剤は、１日当たり４個の錠剤、重症の患者の場合、１日当たり８個の錠剤の投与のために特に適切である。それらは、その合計重量が、クロドロン酸ナトリウム四水和物が用いられる場合、550mgである従来のOstac▲Ｒ▼カプセルを代用する。
例６
24人の患者は、340mgのクロドロン酸の活性物質の含有量をそれぞれ有する２個のOstac▲Ｒ▼カプセルの通常の用量を受けた。クロドロン酸の血清濃度を、16時間にわたって標準の方法に従って測定した。血清濃度に対する時間が図１（曲線＋）に示される。
同じ患者のグループが、440mgのクロドロン酸の活性物質の含有量を有する錠剤を受けた。クロドロン酸の平均血清濃度に対する時間は、Ostac▲Ｒ▼により処理されたグループに比較して大部分同一であり、すなわちそれは２個のOstac▲Ｒ▼カプセルの投与に関して、生物学的に同等である。
【図１】
0003699110.tif 000013