(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンを、式（Ｉ）：
【化１】
0003641808.tif 000003
〔式中、Ｘ1 およびＸ2 は同一または相異なり、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜１０のアシルオキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 、−（炭素数１ないし４のアルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（炭素数１ないし４のアルキレン）−ＣＯ2 Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（炭素数１ないし５のアルキル）を示すか、またはＸ1 およびＸ2 は一緒になって酸素原子を示し、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は同一または相異なる炭素数１〜５のアルキル基を示す。ｍは０または１の整数を示す。〕で表されるニトロキシルラジカル誘導体の存在下、次亜ハロゲン酸塩で酸化することを特徴とする２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドの製造方法。
【請求項２】
ニトロキシルラジカル誘導体が、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルからなる群より選ばれる１種以上である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ニトロキシルラジカル誘導体の使用量が、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンに対して０．００５〜０．０５当量である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
次亜ハロゲン酸塩が、次亜塩素酸ソーダ、次亜塩素酸カルシウムまたは次亜塩素酸カリウムである請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
次亜ハロゲン酸塩の使用量が、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンに対して１．０５〜１．８当量である請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
反応系にさらに臭化カリまたは臭化ナトリウムを、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンに対して０．０５〜０．５当量添加することを特徴とする請求項１〜５いずれか記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はキノリンカルボアルデヒドの製造方法に関する。
さらに詳しくは、コレステロール低下剤であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の合成中間体として有用な２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドを容易に、効率よく製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として有用な中間体であり、従来は２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンを２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドに酸化する方法として、クロム酸を用いる酸化法やジメチルスルホキシド−脱水剤を用いる方法（たとえば、ｓｗｅｒｎ酸化法等）が用いられていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記の方法では環境上有害なクロムイオンの生成による廃液処理の問題や臭気の甚だしいジメチルスルヒドの生成等があり、工業的に有利な方法とは言い難い。
従って、本発明の目的は２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンを酸化して２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドを簡易にかつ工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこのような問題点を解決すべく種々の酸化方法を検討した結果、上記のような廃液処理や悪臭の問題のない、好収率でかつ工業的に有利な製造方法を見出し、本発明に至った。
【０００５】
即ち、本発明の要旨は、（１）２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンを、式（Ｉ）：
【化２】
0003641808.tif 000002
（式中、Ｘ1 およびＸ2 は同一または相異なり、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜１０のアシルオキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 、−（炭素数１ないし４のアルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（炭素数１ないし４のアルキレン）−ＣＯ2 Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（炭素数１ないし５のアルキル）を示すか、またはＸ1 およびＸ2 は一緒になって酸素原子を示し；
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は同一または相異なる炭素数１〜５のアルキル基を示す。ｍは０または１の整数を示す。）で表されるニトロキシルラジカル誘導体の存在下、次亜ハロゲン酸塩で酸化することを特徴とする２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドの製造方法に関する。
【０００６】
また本発明は、（２）ニトロキシルラジカル誘導体が、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルからなる群より選ばれる１種以上である前記（１）記載の製造方法、
【０００７】
（３）ニトロキシルラジカル誘導体の使用量が、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンに対して０．００５〜０．０５当量である、前記（１）記載の製造方法、
【０００８】
（４）次亜ハロゲン酸塩が、次亜塩素酸ソーダ、次亜塩素酸カルシウムまたは次亜塩素酸カリウムである前記（１）記載の製造方法、
（５）次亜ハロゲン酸塩の使用量が、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンに対して１．０５〜１．８当量である前記（１）記載の製造方法、および
【０００９】
（６）反応系にさらに臭化カリまたは臭化ナトリウムを、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンに対して０．０５〜０．５当量添加することを特徴とする前記（１）〜（５）いずれか記載の製造方法に関する。
【００１０】
本発明で用いる式（Ｉ）で表されるニトロキシルラジカル誘導体において、Ｘ1 およびＸ2 は同一または相異なり、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜１０のアシルオキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 、−（炭素数１ないし４のアルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（炭素数１ないし４のアルキレン）−ＣＯ2 Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（炭素数１ないし５のアルキル）を示すか、またはＸ1 およびＸ2 は一緒になって酸素原子を示す。
【００１１】
Ｘ1 およびＸ2 としての、ハロゲン原子は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、又は沃素原子；炭素数１〜５のアルキル基は例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはペンチル基；炭素数５〜６のシクロアルキル基は例えば、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基；炭素数１〜５のアルコキシ基は例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基またはペントオキシ基；炭素数１〜１０のアシルオキシ基は例えばアセチルオキシ基、エチルケトオキシ基またはベンゾイルオキシ基、−（炭素数１ないし４のアルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 は例えば−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 ；−（炭素数１ないし４のアルキレン）−ＣＯ2 Ｈは例えば−ＣＨ2 −ＣＯ2 Ｈ；そして−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（炭素数１ないし５のアルキル）は例えば−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（メチル、エチル、プロピル、ブチル又はペンチル）である。
【００１２】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は同一または相異なる炭素数１〜５のアルキル基を示す。ｍは０または１の整数を示す。
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 としての炭素数１〜５のアルキル基は例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはペンチル基である。
【００１３】
好ましくは、Ｘ1 およびＸ2 は水素原子、酸素原子または水酸基を、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はメチル基を、そしてｍは１を示す。
【００１４】
これらのニトロキシルラジカル誘導体の具体的な例としては、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル等が挙げられる。本発明においては、特に限定されるものではないが、これらを単独であるいは２種以上を併用して用いることができる。
なかでも、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル等が好適である。
【００１５】
このようなニトロキシルラジカル誘導体の使用量は、原料である２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンに対して、通常０．００５〜０．０５当量、好ましくは０．０１〜０．０２当量である。
ニトロキシル誘導体の使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなり、多いと不経済である。
【００１６】
本発明で用いる次亜ハロゲン酸塩としては、次亜塩素酸ソーダ、次亜塩素酸カルシウムおよび次亜塩素酸カリウム等が挙げられ、特に限定されるものではないが、安価に入手可能で取り扱いが容易である点から次亜塩素酸ソーダが好適に用いられる。
これら次亜ハロゲン酸塩の使用量は原料である２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンに対して通常１．０５〜１．８当量、好ましくは１．１〜１．５当量用いられる。
次亜ハロゲン酸塩の使用量がこの範囲より少ないと反応が遅く、未反応物が残存する。また、この範囲より多いと副生物が生成し、過剰の次亜ハロゲン酸塩を処理しなければ廃棄できないからである。
【００１７】
次亜ハロゲン酸塩とニトロキシルラジカル誘導体の組み合わせにおいては、特に限定されるものではなく、適宜選択されて使用される。
たとえば、次亜ハロゲン酸塩として次亜塩素酸ソーダを用いる場合、共存させるニトロキシルラジカル誘導体としてはいずれでもよく、たとえば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル等が用いられる。
【００１８】
また、本発明においては反応系にさらに臭素イオン源になる化合物を添加することにより、反応が促進されるため、例えば臭化カリ、臭化ナトリウム等を添加してもよい。
この場合、これら臭素イオン源になる化合物の使用量は原料である２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンに対して通常０．０５〜０．５当量、好ましくは０．１〜０．２当量用いられる。
【００１９】
また、反応系のｐＨ調整は、適宜行ってもよく、アルカリを添加し系内のｐＨを８〜９、なかでも８．６付近に調整することは、反応促進には好ましい。
かかるアルカリとしては苛性ソーダ、炭酸ソーダおよび炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、特に限定されるものではない。
【００２０】
反応温度としては、通常−３〜１０℃、好ましくは０〜５℃である。反応温度がこの範囲より低いと水相が氷結しやすくなり、反応が遅くなる。
また、高いと副反応を起こしやすい。反応時間は反応温度、ニトロキシルラジカル誘導体の種類、使用量等によって異なるが、通常３０分〜１２時間である。
【００２１】
本発明の反応において、反応溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタン、酢酸エチル等がよく、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンに対して５〜１０倍量を使用するのが好ましい。
【００２２】
本発明において、上記の方法により得られる反応液を分液し有機層を飽和食塩水等により洗浄した後、得られる結晶をイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエンまたはシクロヘキサン等で洗浄することで簡易に精製することができ、再結晶等の操作は不要である。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
実施例１
２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリン１９．７ｇ（６７ミリモル）を塩化メチレン２００ｍｌに溶解し、臭化カリ０．８ｇ（６．７ミリモル）を水１００ｍｌに溶解した液を加えた。
攪拌下１℃に冷却し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル１０４ｍｇ（０．６７ミリモル）を加えた。０．７モルの次亜塩素酸ソーダ液１２０ｍｌを滴下し、０〜５℃で５時間攪拌した。反応液中のｐＨが８．６となるように炭酸水素ナトリウム飽和溶液を滴下した。
反応終了後、反応液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
次いで、硫酸マグネシウムを分離し、減圧下溶媒を留去後、イソプロピルエーテルで結晶を洗浄し、乾燥して目的の２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド１８．７ｇを得た。純度は９９．３％で収率は９６％であった。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；１７００，７７０
融点；１５１℃
【００２４】
実施例２
２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリン１２３ｇ（０．４１９モル）を塩化メチレン９８０ｍｌに溶解し、臭化カリ１０ｇ（８４ミリモル）を水３７４ｍｌに溶解した液を加えた。
攪拌下３℃に冷却し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル１．３ｇ（８．３ミリモル）を加えた。１．４モルの次亜塩素酸ソーダ液３７４ｍｌを滴下し、１〜２℃で５時間攪拌した。
反応終了後、反応液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、硫酸マグネシウムを分離し、減圧下溶媒を留去後、イソプロピルエーテルで結晶を洗浄し、乾燥して目的の２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド１１４．９ｇを得た。純度は９９．２％で収率は９４．２％であった。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；１７００，７７０
融点；１５１℃
【００２５】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、従来法で問題にされていた重金属イオンの生成、悪臭の発生等の問題がなく、容易に２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドを製造することが可能となった。
また、本発明の製造方法を用いた場合、精製工程が簡易となるなど工業的に有利である。