(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003652394.tif 000009
（式中、Ｒ1はベンジルオキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基またはベンゾイル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｒ3は水素原子または水酸基の保護基を示す）
で表されるＮ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体。
【請求項２】
一般式（２）
【化２】
0003652394.tif 000010
（式中、Ｒ1はベンジルオキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基またはベンゾイル基を示し、Ｒ3は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｒ3が水素原子のときＲ4は低級アルキル基を示し、Ｒ3が水酸基の保護基のときＲ4は水素原子または低級アルキル基を示す）
で表されるＮ−置換−５−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体に、Ｒ4が水素原子のときは、一般式（３）
（Ｒ2Ｏ2ＣＣＨ2ＣＯ2）nＭ1                        （３）
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｍ1はアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を示し、Ｍ1がアルカリ金属原子のときｎは１を示し、Ｍ1がアルカリ土類金属原子のときｎは２を示す）
で表されるマロン酸モノエステルの金属塩を、Ｒ4が低級アルキル基のときは、一般式（４）
ＣＨ2＝Ｃ（ＯＭ2）ＯＲ2                           （４）
（式中、Ｒ2は前記と同じ意味を有し、Ｍ2はアルカリ金属原子を示す）
で表される酢酸エステルのエノラートを、縮合させることを特徴とする一般式（１）
【化３】
0003652394.tif 000011
（式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有する）
で表されるＮ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗高脂血症剤として注目されている３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（以下「ＨＭＧ−ＣｏＡ」と略記する）還元酵素阻害剤であるトランス−６−〔２−（置換ピロール−１−イル）アルキル〕−４−ヒドロキシピラン−２−オン誘導体（たとえば、（２Ｒ）−トランス−５−〔（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−４−ジフェニル〕−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）の合成中間体として有用な新規化合物であるＮ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるトランス−６−〔２−（置換ピロール−１−イル）アルキル〕−４−ヒドロキシピラン−２−オン誘導体の活性部位と考えられているラクトン部分の合成は、一般式（５）
【０００３】
【化４】
0003652394.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒはアルキル基を示す）
で表される６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸エステルからいくつかの工程を経て合成されている。
【０００５】
さらに、このジオキサン誘導体（５）を製造する方法としては、６−シアノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸エステルを原料とし、このシアノ基を還元する方法が知られている（特表平3-502798号公報、特表平6-502162号公報および米国特許第5,155,251号明細書）。
しかし、このようなシアン化物を経る方法では、シアン化物を得る際に有毒なシアン化アルカリを使用しなければならない点や、シアノ基を還元する際に有毒なアンモニアガスを含有するアルコールを使用しなければならない点等、安全上問題があり、このため複雑な装置、煩雑な操作が必要であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、安全かつ簡単な方法により、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の合成中間体およびその製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
斯かる実状に鑑み本発明者らは鋭意研究を行った結果、Ｎ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体を初めて合成し、この化合物を経ればＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の重要な製造中間体である６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸エステルを安全かつ簡単に得ることができることを見出し、さらにこの新規化合物の安全かつ簡便な製造方法を確立し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、次の一般式（１）
【０００９】
【化５】
0003652394.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ1はベンジルオキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基またはベンゾイル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｒ3は水素原子または水酸基の保護基を示す）
で表されるＮ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法を提供するものである。
【００１１】
本発明の化合物は前記一般式（１）で表されるものであるが、式中、Ｒ1で示される低級アルコキシカルボニル基とには、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が結合したカルボニル基が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、このうち特に原料が安価であることを考慮すれば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。一方、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を製造するにあたって、最終的にアミノ基の保護基に相当するこのＲ1で表される基を脱離する際の容易さを考慮すれば、Ｒ1はベンジルオキシカルボニル基であることが特に好ましい。
【００１２】
また、一般式（１）中、Ｒ2で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができ、中でもエチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であることが好ましい。特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を製造するにあたって、その製造工程における安定性を考慮すれば、Ｒ2はｔｅｒｔ−ブチル基であることが好ましい。
【００１３】
Ｒ3で示される水酸基の保護基としては、特に限定されずたとえば、Theodora W.Greene、“Protective Group in Organic Synthesis”John Wiley & Sons
（米)発行 p.10-12 (1981) に記載されている、一般的に水酸基の保護基として用いられる基等が挙げられるが、就中、テトラヒドロピラニル基（「ＴＨＰ」と略記する）またはトリ置換シリル基が好ましい。ここで、トリ置換シリル基の置換基としては、メチル基やｔｅｒｔ−ブチル基のような炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等を挙げることができ、トリ置換シリル基の具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、トリベンジルシリル基等が挙げられる。
【００１４】
本発明化合物（１）の-ＯＲ3基を有する５位の炭素原子は、不斉炭素原子であり、この絶対配置がＲ−配置またはＳ−配置である光学活性体およびラセミ体が存在するが、本発明ではこのいずれをも含む。
尚、本発明化合物（１）をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の合成中間体として利用する場合は、有効な薬理作用を有する特定の光学異性体を得るために、化合物（１）の５位はＲ−配置であることが好ましい。
【００１５】
本発明化合物（１）は、たとえば次の反応式に従って製造することができる。
【００１６】
【化６】
0003652394.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有し、Ｒ3が水素原子のときＲ4は低級アルキル基を示し、Ｒ3が水酸基の保護基のときＲ4は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｍ1はアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を示し、Ｍ2はアルカリ金属原子を示し、Ｍ1がアルカリ金属原子のときｎは１を示し、Ｍ1がアルカリ土類金属原子のときｎは２を示す）
【００１８】
すなわち、一般式（２）で表されるＮ−置換−５−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体に、（２）式中のＲ4が水素原子であるときは、一般式（３）で表されるマロン酸モノエステルの金属塩を、Ｒ4が低級アルキル基であるときは、一般式（４）で表される酢酸エステルのエノラートを縮合させれば、本発明化合物（１）を製造することができる。
【００１９】
一般式（２）中、Ｒ4で表される低級アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができ、中でもエチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。また、化合物（２）の３位の炭素原子は不斉炭素原子であり、この絶対配置がＲ−配置またはＳ−配置である光学活性体およびラセミ体が存在するが、本発明ではこのいずれも使用することができるが、前記した如く本発明化合物（１）の５位はＲ−配置であることが好ましいことから、その原料化合物である化合物（２）の３位もＲ−配置であることが好ましい。
【００２０】
上記の原料化合物（２）は、たとえば次の反応式に従って容易に合成することができる。
【００２１】
【化７】
0003652394.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を有し、Ｒ3aは水酸基の保護基を示し、Ｒ4aは低級アルキル基を示し、Ｍ3はアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を示し、Ｍ3がアルカリ金属原子のときｍは１を示し、Ｍ3がアルカリ土類金属原子のときｍは２を示す）
【００２３】
出発化合物（６）は、市販品のＮ−置換−β−アラニンをそのまま用いることもできるし、市販品を容易に入手できるβ−アラニンを用い、常法に従って、アミノ基にＲ1で表されるアミノ基の保護基を導入することによっても得ることができる。たとえば、β−アラニンと、Ｒ1-Ｘ（Ｒ1は前記と同じ意味を有し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物を、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で反応させればよい。尚、Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子が好ましく用いられる。
【００２４】
出発化合物（６）からβ−ケトエステル（７）を得るには、公知の方法、たとえばT.Nishiらの方法（The Journal of Antibiotics, Vol.47, No.3, pp.357-369, (1994)）に従って、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのようなエステルを活性化する試薬の存在下、化合物（６）に、（Ｒ4aＯ2ＣＣＨ2ＣＯ2）mＭ3で表されるマロン酸モノエステルの金属塩を、縮合反応させればよい。尚、Ｍ3で表されるアルカリ金属原子は、リチウム、ナトリウム、カリウム原子等が好ましく、また、アルカリ土類金属原子は、カルシウムまたはマグネシウム原子等が好ましい。
【００２５】
β−ケトエステル（７）から本発明の原料化合物（２）の一つである化合物（２−ａ）（式（２）中、Ｒ3が水素原子である化合物）を得るには、ケトンをアルコールまで還元する一般的な方法に従って、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等の還元剤を用いるか、パラジウム、白金、ラネーニッケル等の触媒を用いて接触水素添加反応を行えば、容易に得ることができる。
【００２６】
化合物（２−ａ）が光学活性体である場合、すなわち（３Ｒ）体または（３Ｓ）体である化合物とするには、たとえば、特公開平2-289537号公報記載の方法に準じて、β−ケトエステル（７）を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化すれば、高いエナンチオ選択性で得ることができる。好ましく用いられるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体としては、たとえば、特開昭61-63690号公報に記載されている下記一般式（８）で表される錯体や、特開昭62-265293号公報に記載されている下記一般式（９）で表される錯体等を挙げることができる。
【００２７】
【化８】
ＲｕaＨbＣｌc（Ｒ5−ＢＩＮＡＰ）2（Ｔ）d          （８）
〔式中、Ｒ5−ＢＩＮＡＰは式（１０）
【００２８】
【化９】
0003652394.tif 000006
【００２９】
で表される第三級ホスフィンを示し、Ｒ5は水素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはメトキシ基を示し、Ｔは第三級アミンを示し、ｂが０のとき、ａは２、ｃは４、ｄは１を示し、ｂが１のとき、ａは１、ｃは１、ｄは０を示す〕
【００３０】
【化１０】
Ｒｕ（Ｒ5−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＲ6）2            （９）
〔式中、Ｒ5−ＢＩＮＡＰは前記と同じ意味を有し、Ｒ6は低級アルキル基またはトリフルオロメチル基を示す〕
【００３１】
式（１０）で表される第三級ホスフィンの具体例としては、次のものを挙げることができる。
【００３２】
ホスフィン１：
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
（「ＢＩＮＡＰ」と略記する）
【００３３】
ホスフィン２：
２，２’−ビス〔ジ−（ｐ−トリル）ホスフィノ〕−１，１’−ビナフチル
（「Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ」と略記する）
【００３４】
ホスフィン３：
２，２’−ビス〔ジ−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ〕−１，１’−ビナフチル
（「ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰ」と略記する）
【００３５】
ホスフィン４：
２，２’−ビス〔ジ−（ｐ−メトキシフェニル）ホスフィノ〕−１，１’−ビナフチル
（「Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＢＩＮＡＰ」と略記する）
【００３６】
これらの第三級ホスフィンは、いずれも（＋）−体および（−）−体が存在するので、目的とする光学活性な化合物（２−ａ）の絶対配置に応じてどちらかを選択すればよい。すなわち、（３Ｒ）体を得る場合には（＋）−体を用い、（３Ｓ）体を得る場合には（−）−体を用いればよい。
【００３７】
式（８）中、Ｔで表される第三級アミンとしては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等が挙げられ、中でもトリエチルアミンが特に好ましい。
【００３８】
式（８）で表される錯体の具体例としては、次のものを挙げることができる。尚、第三級ホスフィンの絶対配置の表記は省略した。
【００３９】
0003652394.tif 000007
【００４０】
式（９）中、Ｒ6で表される低級アルキル基とは、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、中でもメチル基が特に好ましい。
式（９）で表される錯体の具体例としては、次のものを挙げることができる。尚、第三級ホスフィンの絶対配置の表記は省略した。
【００４１】
錯体９  ：Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＨ3）2
錯体１０：Ｒｕ（Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＨ3）2
錯体１１：Ｒｕ（ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＨ3）2
錯体１２：Ｒｕ（Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＨ3）2
錯体１３：Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＦ3）2
錯体１４：Ｒｕ（Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＦ3）2
錯体１５：Ｒｕ（ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＦ3）2
錯体１６：Ｒｕ（Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＦ3）2
【００４２】
不斉水素化を実施するには、β−ケトエステル（７）を、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール溶媒に溶解し、錯体（８）または錯体（９）をβ−ケトエステル（７）1モルに対し約0.001〜0.1モル、好ましくは約0.002〜0.01モル添加し、水素圧約5〜150気圧、好ましくは約30〜70気圧で、反応温度約25〜100℃で、β−ケトエステル（７）が完全に無くなるまで反応を行う。
【００４３】
式（２）中、Ｒ3が水酸基の保護基であり、Ｒ4が低級アルキル基である化合物（２−ｂ）は、常法に従って、化合物（２−ａ）の水酸基にＲ3aで表される保護基を導入すればよい。たとえば、ＴＨＰ基を導入するには、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのような有機溶媒中で、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下、化合物（２−ａ）1モルに対し約1〜1.2モルの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを反応させればよい。このときの反応温度は、約20〜30℃、反応時間は、約２〜20時間とするとよい。
【００４４】
式（２）中、Ｒ3が水酸基の保護基であり、Ｒ4が水素原子である化合物（２−ｃ）は、さらに常法に従って、化合物（２−ｂ）を水酸化ナトリウムのような塩基を用いて加水分解反応を行うことにより得ることができる。尚、化合物（２−ａ）から化合物（２−ｂ）および（２−ｃ）を得るにあたり、化合物（２−ａ）が光学活性体であっても、上記方法によれば、その立体は保持されたまま、光学活性な化合物（２−ｂ）および（２−ｃ）を得ることができる。
【００４５】
このようにして得られた原料化合物（２）に前記式（３）で表されるマロン酸モノエステルの金属塩または式（４）で表される酢酸エステルのエノラートを縮合せしめれば、本発明化合物（１）が得られる。ここで、一般式（３）中のＭ1で示されるアルカリ金属原子または一般式（４）で示されるアルカリ金属原子としては、リチウム、ナトリウムまたはカリウム原子等が好ましく、一般式（３）中、Ｍ1で示されるアルカリ土類金属原子としては、カルシウムまたはマグネシウム原子等が好ましい。
【００４６】
本発明の化合物（１）は、原料化合物（２）が、Ｒ3が水酸基の保護基でありＲ4が水素原子である化合物、すなわち化合物（２−ｃ）である場合は、これにマロン酸モノエステルの金属塩（３）を縮合させれば得られる。具体的にはたとえば、化合物（２−ｃ）を、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリル等から選ばれる溶媒あるいはこれらの混合溶媒に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのようなエステル活性化試薬や、イミダゾールのような第三級アミンとクロロギ酸低級アルキルエステル（ここで、低級アルキルとしては、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキルが挙げられる）を併用した活性化試薬を、化合物（２−ｃ）1モルに対し反応するアミンが約0.8〜1.2モル、好ましくは約0.9〜1.1モルとなるように添加し、次いで室温で約30分〜2時間反応させ、これを0〜10℃に冷却し、化合物（２−ｃ）の約1〜1.5倍当量のマロン酸モノエステルの金属塩（３）および化合物（２−ｃ）1モルに対し約0.9〜1モルの塩化マグネシウムを加え、約50〜60℃で約1〜3時間反応させる。
【００４７】
原料化合物（２）が、Ｒ3が水酸基の保護基でありＲ4が低級アルキル基である化合物、すなわち化合物（２−ａ）である場合は、酢酸エステルのエノラートをクライゼン縮合させれば、目的とする化合物（１）を得ることができる。すなわち、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中、約-70〜-40℃で、ＣＨ3ＣＯ2Ｒ2（Ｒ2は前記と同じ意味を有する）で表される酢酸エステルと、（Ｒ7）2-ＮＭ2（Ｍ2は前記と同じ意味を有し、Ｒ7は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す）で表されるアミドを約同当量づつ反応させて、酢酸エステルのエノラートを得る。次いで、上記と同じ溶媒中、上記と同じ温度で、化合物（２−ａ）と、その約1〜5倍モルの酢酸エステルのエノラートを約1〜5時間反応させればよい。尚、（Ｒ7）2-ＮＭ2で表されるアミドは、たとえばジエチルアミンのようなジアルキルアミンと、（Ｒ7）2-Ｍ2（Ｒ7およびＭ2は前記と同じ意味を有する）で表されるアルキル金属を、上記と同じ溶媒中で、約0℃〜室温で約30分〜１時間反応させることにより得られる。
原料化合物（２）が、Ｒ3が水素原子でありＲ4が低級アルキル基である化合物（２−ｂ）である場合は、化合物（２−ｂ）1モルに対し約2〜10モル程度の過剰の酢酸エステルのエノラートを縮合させれば、目的とする化合物（１）を得ることができる。溶媒や反応温度等は、前記した化合物（２−ａ）の場合に準ずる。尚、本発明方法によれば、原料化合物（２）が光学活性体であっても、その立体は保持されたまま、光学活性な本発明化合物（１）を得ることができる。
こうして得られる本発明の化合物（１）は、反応終了後、溶媒留去、抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の方法によって精製すると、油状物として得るとができる。
【００４８】
このようにして得られた本発明化合物（１）は、たとえば下記の反応式に従って反応を行えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の重要な合成中間体である６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸エステルへと安全かつ簡単に導くことができる。
【００４９】
【化１１】
0003652394.tif 000008
【００５０】
（式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3aは前記と同じ意味を有する）
【００５１】
すなわち、本発明化合物（１）のＲ3が水素原子の場合は、常法に従って、水酸基にＲ3aで表される水酸基の保護基を導入して化合物（１−ｂ）としてから、前記したβ−ケトエステル（７）から化合物（２−ａ）を得る方法に準じて、ケトンをアルコールまで還元し、次いで常法に従って水酸基の保護基を脱離すれば、Ｎ−置換−７−アミノ−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体（１１）を得ることができる。還元する３位の炭素について光学活性な化合物（１１）を得る場合、すなわち（３Ｒ）体または（３Ｓ）体を得る場合には、前記した特公開平2-289537号公報記載の方法によって、化合物（１−ｂ）を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体（８）または（９）を触媒として不斉水素化し、次いで水酸基の保護基を外せば、高い光学純度で得る目的化合物を得ることができる。尚、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の合成中間体として利用する場合は、有効な薬理作用を有する特定の光学異性体を得るために、前記した通り、化合物（１）の５位はＲ−配置であることが好ましく、また、化合物（１１）の３位もＲ−配置であることが好ましい。すなわち、化合物（１１）は、（３Ｒ，５Ｒ）のシン形であることが好ましい。
【００５２】
次いで、化合物（１１）の３位および５位の水酸基を一緒にアセタールとして保護すれば、化合物（１２）を得ることができる。すなわち、化合物（１１）に、アセトン、２，２−ジメトキシプロパンまたは２，２−ジエトキシプロパンおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸または硫酸を反応させることにより、化合物（１２）が得られる。
【００５３】
得られた化合物（１２）のアミノ基の保護基であるＲ1で表される基を外せば、目的とする６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸エステル（１３）を得ることができる
Ｒ1がベンジルオキシカルボニル基の場合は、たとえば、パラジウム炭素を触媒として、水素圧1〜25気圧、酢酸エチルのような溶媒中で水素添加反応を行えば、化合物（１３）を定量的に得ることができる。
【００５４】
【発明の効果】
本発明化合物（１）は、安全かつ簡単な方法により、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の重要な中間体に導くことができる有用な合成中間体であり、さらに本発明化合物（１）も安全かつ簡単な方法により製造することができる。
【００５５】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものでない。尚、実施例中の物性デ−タは以下の測定機器および条件で測定した。
【００５６】
Ａ）化学純度、光学純度およびジアステレオ選択性：
ガスクロマトグラフィー HP-5890（ヒューレット・パッカード社製）、
カラム；シリコン OV-1（0.25mm×25m）（ジーエルサイエンス社製）、
温度；170℃から250℃まで毎分3℃ずつ昇温
【００５７】
液体クロマトグラフィー L-6000pump,L-4000UV（株式会社日立製作所製）、
カラム−１：イナトシル(Inertosil)ODS-2（5μm, 4.6mm×250mm）（ジーエルサイエンス社製）、
溶媒：アセトニトリル/水＝7/3、
流速：0.6ml/分、
検出：254nm
【００５８】
カラム−２：キラルセル(CHIRALCEL)OD（5μm, 4.6mm×250mm）（ダイセル化学株式会社製）、
溶媒：ヘキサン/イソプロパノール＝95/5、
流速：1.5ml/分、
検出：254nm
【００５９】
Ｂ）プロトン核磁気共鳴スペクトル（H1-NMR）：
AM-400（400MHz）（ブルッカー社製）、
内部標準物質；テトラメチルシラン
【００６０】
Ｃ）比旋光度：
DIP-4（日本分光工学株式会社製）
Ｄ）融点：
MP-S3（柳本商事株式会社）
【００６１】
実施例１：（５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の合成
（１）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソペンタン酸エチル（７）の合成
窒素気流下で、1Lの４頸フラスコに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン99g(0.444mol)（国産化学社製）およびアセトニトリル600mlを入れ、ここへＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール73.4g(0.453mol)を15分かけて加えた。この時ガスの発生があり、30分ほど撹拌するとガスの発生はほぼ終了した。その後、10℃まで冷却し、マロン酸カリウムエチルエステル113.3g(0.666mol)、次いで塩化マグネシウム42.7g(0.448mol)の順で加え、1時間撹拌した後、50℃まで加温し、さらに2時間反応させた。アセトニトリルを減圧留去後、酢酸エチル350mlおよび５％塩酸水溶液1Lを加えpH4とした。水層を除いた有機層に５％炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加え中和し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して粗結晶123.4gを得た。この粗結晶をトルエン/ヘキサン＝1/2の混合液に溶解し、-30℃で深冷晶析を行い、融点25〜27℃の結晶物として、表記化合物107.3g（収率82.5%）を得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【００６２】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.26(3H,t,J=7.1Hz), 2.79(2H,brs), 3.42(2H,s), 3.45(2H,brs), 4.15(2H,q,J=7.1Hz,14.3Hz), 5.07(2H,s), 5.30(1H,brs), 7.27〜7.37(5H,m)
【００６３】
（２）（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）の合成
窒素気流下で、500mlオートクレーブに、上記（１）で得た５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソペンタン酸エチル（７）104.2g(0.356mol)、エタノール208mlおよびＲｕ2Ｃｌ4〔（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ〕2ＮＥｔ31.202g(1.423mmol)を入れ、水素置換した後、水素圧30atm、50℃で20時間水素化反応を行った。エタノールを減圧留去して粗結晶105.9gを得た。トルエン/ヘキサン＝1/1の混合液から再結晶して、融点43.5〜44℃の結晶物として、表記化合物79.1g（収率83％）を得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【００６４】
比旋光度：［α］D24＝-11.0°(c=1,CHCl3)
Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δppm)：1.25(3H,t,J=7.1Hz), 1.52〜1.72(2H,m),2.45(2H,brs), 3.20〜3.24(1H,m), 3.38〜3.48(1H,m), 3.45(1H,brs),4.04〜4.10(1H,m), 4.15(2H,q,J=7.1Hz,14.3Hz),5.08(2H,s), 5.44(1H,brs), 7.29〜7.34(5H,m)
【００６５】
得られた（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）を、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロライドと反応させてエステルとし、このものについて液体クロマトグラフィー（前記カラム−２を使用）で分析した結果、（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）の光学純度は、99％e.e.であった。
【００６６】
（３）（５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の合成
窒素気流下で、500mlの４頸フラスコに、ジエチルアミン19.8g(0.271mol)およびテトラヒドロフラン50mlを入れ、0℃に冷却した後、ここへｎ−ブチルリチウムの15％ヘキサン溶液135mlを滴下し、室温に戻して30分撹拌した。これを-40℃に冷却し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル31.4g(0.271mol)を滴下し、同温で1時間反応させてエノラートを得た。
得られたエノラート反応液に、上記（２）で得た（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）20g(67.8mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解した溶液を滴下し、同温で2時間反応させた。反応液を撹拌しながら、ここへ水を加え、トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、油状物17.5gを得た。これをシリカゲルカラム（流出液：ヘキサン/酢酸エチル＝2/1）を用いて精製し、表記化合物14.6g（収率48％）を油状物として得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【００６７】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.46(9H,s), 1.56〜1.71(2H,m), 2.69(2H,d,J=5.1Hz), 3.21〜3.51(3H,m), 3.38(1H,brs), 3.38(2H,s), 4.16(1H,brs),5.09(2H,s), 5.21(1H,brs), 7.30〜7.37(5H,m)
【００６８】
実施例２：（５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の合成
（１）（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸エチル（２−ｂ）の合成
500mlの４頸フラスコに、前記実施例１の（２）で得た（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）50.5g(0.171mol)、トルエン100mlおよびｐ−トルエンスルホン酸0.3gを入れ、ここへ３，４−ジヒドロピラン17.3g(0.205 mol)を25〜30℃で30分かけて加え、さらに同温で17時間反応させた。炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を減圧留去して油状物65.3gを得た。これをシリカゲルカラム（流出液：ヘキサン/酢酸エチル＝7/5）を用いて精製し、表記化合物51.1g（収率79％）を油状物として得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【００６９】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.25(3H,t,J=7.1Hz), 1.42〜2.02(4H,m), 2.37〜2.84(2H,m), 3.19〜4.34(9H,m),4.45〜4.70(1H,m), 5.16(2H,s), 7.28〜7.35(5H,m)
【００７０】
（２）（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸（２−ｃ）の合成
500mlの４頸フラスコに、上記（１）で得た（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸エチル（２−ｂ）61.8g(0.163mol)およびメタノール124mlを入れ、氷冷し、ここへ10％水酸化ナトリウム水溶液72mlを加え、同温で2時間反応させ、加水分解を行った。反応液に水90mlを加え、次いで酢酸ブチル75mlで２回抽出を行ない、水層にトルエン125mlおよび5％塩酸水溶液100mlを加え、pH4.5とした後、トルエン層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表記化合物46.9g（収率82％）を油状物として得た。
【００７１】
（３）（５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の合成
1Lの４頸フラスコに、上記（２）で得た（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸（２−ｃ）43.9g(0.125mol)およびアセトニトリル 290mlを入れ、窒素気流下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール19.6g(0.121mol)を15分かけて加えた。この時ガスの発生があり、30分ほど撹拌するとガスの発生はほぼ終了した。その後、10℃まで冷却し、マロン酸カリウムｔｅｒｔ−ブチルエステル35.2g(0.178mol)、次いで塩化マグネシウム11.4g(0.119mol) の順で加え、同温で1時間撹拌した後、50℃まで加温し、さらに2時間反応させた。アセトニトリルを減圧留去後、酢酸エチル150mlおよび5％塩酸水溶液200mlを加えpH4.5とした。水層を除いた有機層に5％炭酸水素ナトリウム水溶液25mlを入れ中和し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して油状物72.3 gを得た。これをシリカゲルカラム（流出液：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）を用いて精製し、表記化合物57.8g（収率79％）を油状物として得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【００７２】
比旋光度：［α］D24＝+3.3°(c=1.09,CHCl3)
Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δppm)：1.47(9H,s), 1.59〜1.80(4H,m), 2.59〜2.65(1H,m), 2.89〜3.02(1H,m), 3.19〜3.49(3H,m), 3.38(1H,brs), 3.79〜3.82(1H,m), 4.17〜4.28(1H,m) 4.49〜4.60(1H,m), 5.08(2H,s), 7.27〜7.36(5H,m)
【００７３】
実施例３：（５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の合成
窒素気流下で、500mlの４頸フラスコに、ジエチルアミン15.4g(0.211mol)およびテトラヒドロフラン50mlを入れ、0℃に冷却した後、ここへｎ−ブチルリチウムの15％ヘキサン溶液135mlを滴下し、室温に戻して30分撹拌した。これを-40℃に冷却し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル24.4g(0.211mol)を滴下し、同温で1時間反応させてエノラートを得た。
【００７４】
得られたエノラート反応液に、前記実施例２の（１）で得た（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸エチル（２−ｂ）20g(52.8mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解した溶液を滴下し、同温で2時間反応させた。反応液を撹拌しながら、ここへ水を加え、トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、油状物17.5gを得た。これをシリカゲルカラム（流出液：ヘキサン/酢酸エチル＝2/1）を用いて精製し、表記化合物15.2g（収率64％）を油状物として得た。
【００７５】
参考例１：（３Ｒ，５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）の合成
窒素気流下で、500mlのオートクレーブに、前記実施例２の（３）で得た（５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）53.0g(0.118mol)、メタノール159mlおよびＲｕ2Ｃｌ4〔（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ〕2ＮＥｔ30.332g(0.393mmol)を入れ、水素置換した後、水素圧30atm、35℃で64時間水素化反応を行った。メタノールを減圧留去して油状物49.1gを得た。これをシリカゲルカラム（流出液：ヘキサン/酢酸エチル＝211）を用いて精製し、表記化合物36.8g（収率85％）を油状物として得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【００７６】
比旋光度：［α］D24＝-9.7°(c=1.01,CHCl3)
Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δppm)：1.45(9H,s), 1.47〜1.68(2H,m), 2.36〜2.40(2H,m), 3.16〜3.25(1H,m), 3.41〜3.50(1H,m), 3.94(1H,brs), 4.07(1H,s), 4.21(1H,brs), 4.25(1H,s), 5.09(2H,s), 5.38(1H,brs), 7.29〜7.35(5H,m)
【００７７】
得られた（３Ｒ，５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）を、アセトンジメチルアセタールと反応させてアセタールとし、このものについてガスクロマトグラフィーで分析した結果、（３Ｒ，５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）のジアステレオ選択性は83％d.e.であった。
【００７８】
参考例２：（４Ｒ）−シス−６−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２）の合成
500mlの４頸フラスコに、上記参考例１で得た（３Ｒ，５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）40.0g(0.109mol)、アセトン200mlおよびｐ−トルエンスルホン酸0.4gを入れ、25〜30℃で3時間反応させた。炭酸水素ナトリウム0.4gを入れアセトンを減圧留去後、トルエン100mlで抽出し、水50mlで２回洗浄後、トルエンを減圧留去し、油状物38.9gを得た。これをシリカゲルカラム（流出液：ヘキサン/酢酸エチル＝2/1）を用いて精製し、表記化合物31.1g（収率70％）を油状物として得た。このものの物性値は以下の通りであった。
【００７９】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.36(3H,s), 1.43(3H,s), 1.44(9H,s), 1.15〜1.27(1H,m), 1.51〜1.73(3H,m), 2.26〜2.44(2H,m), 3.20〜3.39(2H,m), 3.89〜3.97(1H,m), 4.18〜4.27(1H,m), 5.09(2H,s), 5.18(1H,brs), 7.27〜7.36(5H,m)
【００８０】
得られた（４Ｒ）−シス−６−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２）のジアステレオ選択性をガスクロマトグラフィーで測定した結果、99％d.e.であった。
【００８１】
参考例３：（４Ｒ）−シス−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３）の合成
窒素気流下で、500mlのコルベンに、上記参考例２で得た（４Ｒ）−シス−６−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２）20.0g(49.1mmol)を入れ、酢酸エチル80mlに溶解し、5％パラジウム炭素1.0gを加えて水素置換した後、室温、水素1atmで水素化反応を行ったところ、2時間で水素の吸収が止まった。パラジウム炭素をセライトで濾別し、酢酸エチルを減圧留去後、残留物をさらに減圧蒸留して沸点105〜113℃(0.65mmHg)の表記化合物12.1g（収率90％）を得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【００８２】
比旋光度：［α］D24＝+15.1°(c=1.45,CHCl3)
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.18〜1.29(1H,s), 1.31(2H,brs), 1.36(3H,s), 1.44(9H,s), 1.45(3H,s), 1.52〜1.68(3H,m), 2.26〜2.46(2H,m), 2.79(2H,brs), 3.94〜4.03(1H,m), 4.22〜4.29(1H,m)
【００８３】
実施例４：（５Ｒ）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソヘプタン酸エチル（１）の合成
（１）５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソペンタン酸エチル（７）の合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン（６）の代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（６）を用いた以外は、前記実施例１の（１）と同様に処理して表記化合物を収率89％で得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【００８４】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.28(3H,t,J=7.1Hz), 1.42(9H,s), 2.78(2H,t,J=5.7Hz), 3.36〜3.40(2H,m), 3.45(2H,s), 4.20(2H,q,J=7.1Hz,14.2Hz), 5.01(1H,brs)
【００８５】
（２）（３Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）の合成
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソペンタン酸エチル（７）の代わりに、上記（１）で得た５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソペンタン酸エチル（７）を用いた以外は、前記実施例１の（２）と同様に処理して表記化合物を収率90％、光学純度99％e.e.で得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【００８６】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.27(3H,t,J=7.1Hz), 1.44(9H,s), 1.54〜1.72(2H,m), 2.47〜2.49(2H,m), 3.15〜3.21(1H,m), 3.51(1H,m), 4.07〜4.13(1H,m), 4.17(2H,q,J=7.1Hz,14.2Hz), 5.12(1H,brs)
【００８７】
（３）（３Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸エチル（２−ｂ）の合成
（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）の代わりに、上記（２）で得た（３Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）を用いた以外は、前記実施例２の（１）と同様に処理して表記化合物を収率75％で得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【００８８】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.26(3H,t,J=7.1Hz), 1.44(9H,s), 1.49〜1.83(8H,m), 2.44〜2.82(2H,m), 3.18〜3.36(1H,m), 3.45〜3.56(1H,m), 3.34〜3.47(1H,m), 4.14(2H,q,J=7.1Hz,14.2Hz), 4.15〜4.24(1H,m)
【００８９】
（４）（５Ｒ）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の合成
（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸エチル（２−ｂ）の代わりに、上記（３）で得た（３Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸エチル（２−ｂ）を、また、マロン酸カリウムｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、マロン酸カリウムエチルエステルを用いた以外は、前記実施例２の（２）および（３）と同様に処理して表記化合物を収率72％で得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【００９０】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.27(3H,t,J=7.1Hz), 1.44(9H,s), 1.47〜1.54(4H,m), 1.67〜1.83(4H,m), 2.62〜3.05(2H,m), 3.12〜3.42(2H,m), 3.49(1H,brs), 4.20(2H,q,J=7.1Hz,14.2Hz), 3.81〜4.05(1H,m)
【００９１】
参考例４：（３Ｒ，５Ｒ）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５
−ジヒドロキシヘプタン酸エチル（１１）の合成（５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の代わりに、上記実施例４の（４）で得た（５Ｒ）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）を用いた以外は、前記参考例１と同様に処理して表記化合物を収率75％、ジアステレオ選択性89％d.e.で得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【００９２】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.27(3H,t,J=7.1Hz), 1.45(9H,s), 1.47〜1.68(2H,m), 2.38〜2.42(2H,m), 3.18〜3.28(1H,m), 3.43〜3.52(1H,m), 3.96(1H,brs), 4.09(1H,s), 4.20(2H,q,J=7.1Hz,14.2Hz), 4.23(1H,brs), 4.29(1H,s), 5.41(1H,brs)
【００９３】
参考例５：（４Ｒ）−シス−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸エチル（１２）の合成
（３Ｒ，５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）の代わりに、上記参考例４で得た（３Ｒ，５Ｒ）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸エチル（１１）を用いた以外は、前記参考例２と同様に処理して表記化合物を収率70％、ジアステレオ選択性99％d.e.で得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【００９４】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.20〜1.29(1H,m), 1.28(3H,t,J=7.1Hz), 1.37(3H,s), 1.45(3H,s), 1.44(9H,s), 1.53〜1.69(4H,m), 2.34〜2.57(2H,m), 3.12〜3.30(2H,m), 3.92〜3.99(1H,m), 4.15(2H,q,J=7.1Hz,14.2Hz), 4.28〜4.35(1H,m), 4.85(1H,brs)
【００９５】
実施例５：（５Ｒ）−７−ベンゾイルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソヘプタン酸エチル（１）の合成
（１）５−ベンゾイルアミノ−３−オキソペンタン酸エチル（７）の合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン（６）の代わりに、上記参考例５で得たＮ−ベンゾイル−β−アラニン（６）を用いた以外は、前記実施例１の（１）と同様に処理して表記化合物を収率90%で得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【００９６】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.25(3H,t,J=7.1Hz), 2.92(2H,t,J=5.7Hz), 3.61(2H,s), 3.71(1H,q,J=6Hz,11.5Hz), 4.18(2H,J=7.1Hz,13.6Hz), 6.96(1H,brs), 7.29〜7.49(3H,m), 7.74〜7.76(2H,m)
【００９７】
（２）（３Ｒ）−５−ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）の合成
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソペンタン酸エチル（７）の代わりに、上記（１）で得た５−ベンゾイルアミノ−３−オキソペンタン酸エチル（７）を用いた以外は、前記実施例１の（２）と同様に処理して表記化合物を収率80％、光学純度94％e.e.で得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【００９８】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.27(3H,t,J=7.1Hz), 1.78〜1.86(1H,m), 2.47〜2.53(2H,m), 3.40〜3.47(1H,m), 3.79〜3.88(1H,m), 3.99(1H,d,J=3.4Hz), 4.17(2H,q,J=7.1Hz,14.3Hz), 7.15(1H,brs),  7.39〜7.48(3H,m), 7.76〜7.79(2H,m)
【００９９】
（３）（３Ｒ）−５−ベンゾイルアミノ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸エチル（２−ｂ）の合成
（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）の代わりに、上記（２）で得た（３Ｒ）−ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）を用いた以外は、前記実施例２の（１）と同様に処理して表記化合物を収率84%で得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【０１００】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.26(3H,t,J=7.1Hz), 1.52(4H,brs), 1.71〜1.98(4H,m), 2.44〜2.86(2H,m), 3.43〜4.31(5H,m), 4.15(2H,q,J=6Hz,11.8Hz), 7.27〜7.48(3H,m), 7.77〜7.83(2H,m)
【０１０１】
（４）（５Ｒ）−７−ベンゾイルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の合成
（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸エチル（２−ｂ）の代わりに、上記（３）で得た（３Ｒ）−ベンゾイルアミノ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸エチル（２−ｂ）を、また、マロン酸カリウムｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、マロン酸カリウムエチルエステルを用いた以外は、前記実施例２の（２）および（３）と同様に処理して表記化合物を収率74％で得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【０１０２】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.27(3H,t,J=7.1Hz), 1.40〜1.98(8H,m), 2.65〜3.12(2H,m), 3.45(2H,s), 3.37〜4.65(5H,m), 4.19(2H,q,J=7.1Hz,14.3Hz), 7.40〜7.48(3H,m), 7.77〜7.83(2H,m)
【０１０３】
参考例６：（３Ｒ，５Ｒ）−７−ベンゾイルアミノ−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸エチル（１１）の合成
（５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の代わりに、上記実施例５の（４）で得た（５Ｒ）−７−ベンゾイルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）を用いた以外は、前記参考例１と同様に処理して表記化合物を収率85％、ジアステレオ選択性74％d.e.で得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【０１０４】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.27(3H,t,J=7.1Hz), 1.57〜1.77(2H,m), 2.42〜2.58(2H,m), 3.30〜4.73(6H,m), 4.15(2H,J=7.1Hz,9.2Hz), 7.40〜7.50(3H,m), 7.77〜7.79(2H,m)
【０１０５】
参考例７：（４Ｒ）−シス−６−ベンゾイルアミノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸エチル（１２）の合成
（３Ｒ，５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）の代わりに、上記参考例６で得た（３Ｒ，５Ｒ）−７−ベンゾイルアミノ−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸エチル（１１）を用いた以外は、前記参考例２と同様に処理して表記化合物を収率62％、ジアステレオ選択性99％d.e.で得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
【０１０６】
H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.26(3H,t,J=7.1Hz), 1.30〜1.99(4H,m), 1.43(3H,s), 1.48(3H,s), 2.36〜2.57(2H,m), 3.40〜4.39(5H,m), 7.08(1H,brs), 7.40〜7.48(3H,m), 7.75〜7.77(2H,m)