(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体に膏体層を設けてなる外用貼付剤において、該膏体層を形成する膏体組成物が、下記式（Ｉａ）で表される化合物、分子内にカルボン酸基を有する非ステロイド系消炎鎮痛薬、ｌ−メントール及び非水性基剤を含有し、かつ式（Ｉａ）で表される化合物を膏体組成物全体に対して２〜６質量％含有することを特徴とする外用貼付剤。
Ｒ−Ｏ−（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎ−Ｒ’                      ……（Ｉａ）
（式中、Ｒ及びＲ’は、少なくとも一方がアルキル基またはアルキルカルボニル基を、他方が水素原子、アルキル基またはアルキルカルボニル基を示し、ｎは１〜６００の数を示す）
【請求項２】
式（Ｉａ）で表される化合物が、外用貼付剤の皮膚貼付の際の皮膚障害抑制作用と膏体組成物中の分子内にカルボン酸基を有する非ステロイド系消炎鎮痛薬とｌ−メントールのエステル化抑制作用を有するものである請求項第１項記載の外用貼付剤。
【請求項３】
分子内にカルボン酸基を有する非ステロイド系消炎鎮痛薬がインドメタシンである請求項第１項または第２項記載の外用貼付剤。
【請求項４】
非水性基剤がゴム系粘着剤である請求項第１項ないし第３項の何れかの項記載の外用貼付剤。
【請求項５】
ゴム系粘着剤のエラストマーが、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、ブチルゴム、天然ゴム及びイソプレンゴムから選ばれた１種または２種以上である請求項第４項記載の外用貼付剤。
【請求項６】
分子内にカルボン酸基を有する非ステロイド系消炎鎮痛薬及びｌ−メントールを含有する外用貼付剤に、下記式（Ｉａ）で表される化合物を含有させることを特徴とする外用貼付剤中の薬物のエステル化抑制方法。
Ｒ−Ｏ−（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎ−Ｒ’                      ……（Ｉａ）
（式中、Ｒ及びＲ’は、少なくとも一方がアルキル基またはアルキルカルボニル基を、他方が水素原子、アルキル基またはアルキルカルボニル基を示し、ｎは１〜６００の数を示す）
【請求項７】
分子内にカルボン酸基を有する非ステロイド系消炎鎮痛薬がインドメタシンである請求項第６項記載のエステル化抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は外用貼付剤及び外用貼付剤中の薬物のエステル化抑制方法に関する。さらに詳しくは、外用貼付剤の粘着性や使用感等を良好に保ちつつ皮膚障害を抑制するとともに、膏体組成物中のカルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬とｌ−メントールのエステル化を抑制する外用貼付剤及び外用貼付剤中の薬物のエステル化抑制方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
外用貼付剤は、経口剤を服用した場合に問題となる薬物の副作用の発現や生物学的利用率の低下等がなく、かつ薬物を持続的に投与できる点で、非常に優れた投与形態の一つである。近年では、種々の消炎鎮痛薬を含有した外用貼付剤が、打撲、捻挫、筋肉疲労から起こる痛み、肩こりに伴う痛み、腰痛及び関節痛などの治療剤として開発され、市販されている。
【０００３】
しかしながら、外用貼付剤を投与することにより、皮膚呼吸の妨害やむれ、角質層剥離を引き起こすことがあり、また膏体成分自体の影響から、投与部位においてこれらの皮膚刺激等を原因とした皮膚障害、例えば、皮膚の紅斑、浮腫あるいは掻痒などが発生することがあった。さらに、外用貼付剤を同一部位に長時間連続して貼付した場合には、皮膚障害の発生頻度やその程度が重くなることがしばしば問題になっていた。
【０００４】
これらの皮膚障害の中で、皮膚呼吸の妨害やむれを原因とした皮膚障害については、例えば、外用貼付剤の膏体層の通気性を向上させることにより、その発生頻度及び程度を抑制する手段が多数報告されている（特公昭５１−１０８５４号公報、特公昭６２−１４１９７号公報及び特公昭５１−３３８１１号公報等）。また、累積角質層剥離量の増加を原因とした皮膚障害の改善方法としては、ポリオレフィン系樹脂等を含有する樹脂組成物から形成された微多孔性フィルム支持体を用いる方法（特開２０００−１６９６０９号公報）、あるいは粘着剤に流動パラフィンや脂肪酸エステル等のオイル状の成分を多量に加える方法（特開昭５４−１３８１２４号公報、特開５５−３５６３３号公報、特開昭５６−３９０１４号公報及び特開平５−１７３４６号公報）等の技術が報告されている。
【０００５】
また、膏体成分が主原因となる皮膚障害に対する検討も進められていた。例えば、特開平２−９６５１４号公報には、薬物の代謝を調節しうる代謝調節剤を含み、薬物の代謝物による感作または刺激の調節、軽減または除去に関する技術が、さらに、特開平２−１１５１３１号公報には、薬物と浸透促進剤を含有する組成物における、皮膚障害を抑制する技術が開示されている。
【０００６】
しかし、上記方法は薬物の代謝物あるいは浸透促進剤が原因である皮膚障害などを低減させるには有効な技術であるが、それら以外の原因、例えば薬物自体が引き起こす可能性がある皮膚障害に対しての有効性が示されているものではなかった。
【０００７】
一方、特開平１０−１８２４２７号等には、インドール酢酸系の非ステロイド系消炎鎮痛薬であるインドメタシンを含有する外用剤で発生する皮膚障害を低減させるための技術が開示されていたが、この報告は、含水性基剤を使用した製剤に関する皮膚障害抑制技術が開示されるに留まっており、水を含まない非水性基剤を使用する製剤に対する有効性については明らかにされていなかった。また、インドメタシンに代表される非ステロイド系消炎鎮痛薬は、一般的に水に難溶性なため、含水性基剤中での含有量には限度があり、また水分の蒸発とともに結晶が析出し、薬物の経皮吸収性や薬理効果が低下するなどの欠点があるため、非水性基剤を用いた外用貼付剤の開発が行われている。
【０００８】
このような非水性基剤を用いた外用貼付剤での皮膚障害抑制技術としては、インドメタシン及びｌ−メントールを含有する外用貼付剤に、皮膚刺激低減化剤として分子量５００〜２００００のポリオキシアルキレングリコール等を含有させ、皮膚刺激低減化剤が粘着剤中で連続相を形成して一定量含有される消炎鎮痛貼付剤が報告されていた（特開平６−２５６１８３号公報）。しかし、この報告も、外用貼付剤を一定時間以上連続貼付したときに引き起こされる、粘着剤が原因の刺激を低減するものであり、インドメタシンに代表されるカルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬に由来する独特の皮膚障害を低減させる効果やその有効性については開示されていないものであった。
【０００９】
一方、外用貼付剤の膏体組成物中には、溶解剤、薬効成分または清涼剤としてｌ−メントールが配合されることが多いのであるが、これがインドメタシンに代表されるカルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬とともに使用した場合にあっては、両者のエステル化反応により、ｌ−メントールのエステル体が生成してしまい、主薬であるカルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬の含有量が減少してしまう場合があるという別の問題があった。従って、これらを併用する際には、薬物のエステル化を抑制する技術が必要であった。
【００１０】
【本発明が解決しようとする課題】
本発明は、非水性基剤を用いた外用貼付剤において、薬物に起因する皮膚障害及びカルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬とｌ−メントールとのエステル化を、外用貼付剤の粘着性や使用感等を良好に保ちつつ、しかも簡単な手段で有効に抑制する技術の提供をその課題とするものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、カルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬とｌ−メントールを含む外用貼付剤の膏体組成物に対して特定の化合物を配合させることにより、非ステロイド消炎鎮痛薬に起因する皮膚障害及びカルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬とｌ−メントールのエステル化を抑制する効果があることを見出した。
【００１２】
すなわち本発明は、支持体に膏体層を設けてなる外用貼付剤において、該膏体層を形成する膏体組成物が、下記式（Ｉ）で表される化合物、分子内にカルボン酸基を有する非ステロイド系消炎鎮痛薬、ｌ−メントール及び非水性基剤を含有し、かつ式（Ｉ）で表される化合物を膏体組成物全体に対して２質量％以上含有することを特徴とする外用貼付剤を提供するものである。
【００１３】
【化３】
Ｒ−Ｏ−（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎ−Ｒ’              ……（Ｉ）
（式中、Ｒ及びＲ’は、水素原子、アルキル基またはアルキルカルボニル基を示し、ｎは１〜６００の数を示す）
【００１４】
また、本発明は、分子内にカルボン酸基を有する非ステロイド系消炎鎮痛薬及びｌ−メントールを含有する外用貼付剤に、上記式（Ｉ）で表される化合物を含有させることを特徴とする外用貼付剤中の薬物のエステル化抑制方法を提供するものである。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の外用貼付剤は、非水性基剤、カルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬及びｌ−メントールに加え、特定の化合物を膏体層全体に対して特定量含有させて膏体組成物として、該組成物を支持体上に塗布・展延して構成されるものである。
【００１６】
本発明の外用貼付剤において、膏体組成物中に含有される下記（Ｉ）式で表される化合物は、薬効成分に起因する皮膚障害を抑制する作用及びカルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬とｌ−メントールのエステル化を抑制する作用を併せ持つものである。
【００１７】
【化４】
Ｒ−Ｏ−（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎ−Ｒ’               ……（Ｉ）
（式中、Ｒ及びＲ’は、水素原子、アルキル基またはアルキルカルボニル基を示し、ｎは１〜６００の数を示す）
【００１８】
この式（Ｉ）において、ＲまたはＲ'のアルキル基としては、メチル、エチル、ドデシル、オクタデシル、トリアコンタニル等の炭素数１から３０のアルキル基が挙げられ、また、アルキルカルボニル基としては、炭素数１から３０のアルキル基を有するアルキルカルボニル基が挙げられる。また、エチレンオキシ基の付加モル数ｎとしては、１から６００が好ましい。
【００１９】
上記式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、例えばポリエチレングリコール、あるいはポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、あるいはモノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどが挙げられ、これらの１種を単独で、または２種以上を使用することができる。
【００２０】
これらの化合物のうち、例えば、ポリエチレングリコールとしては、マクロゴール２００、同３００、同４００、同６００、同１０００、同１５００、同１５４０、同２０００、同４０００、同６０００、同２００００（いずれも三洋化成工業（株）製）等の商品名で市販されているものを使用することができる。同様に、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしてはＢＬ−２、ＢＬ−２１、ＢＬ−２５、ＢＣ−２、ＢＣ−７、ＢＣ−２３、ＢＳ−２、ＢＳ−４、ＢＳ−２０、ＢＯ−２、ＢＯ−７、ＢＯ−２０、ＢＢ−５、ＢＢ−１０、ＢＢ−２０（何れも日光ケミカルズ（株）製；以下同じ）等の商品名で、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしてはＭＹＬ−１０、ＭＹＳ−２、ＭＹＳ−２５、ＭＹＳ−４０、ＭＹＳ−５５、ＭＹＯ−２、ＭＹＯ−６、ＭＹＯ−１０、ＣＤＳ−４００、ＣＤＯ−６００等の商品名でそれぞれ市販されているので、これらを使用することができる。
【００２１】
本発明の外用貼付剤においては、上記式（Ｉ）で表される化合物のうち、平均分子量が４０００から２００００のポリエチレングリコールや、あるいはポリオキシエチレンステアリルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコールを用いれば、薬効成分に起因する皮膚障害の抑制する作用及びカルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬とｌ−メントールのエステル化を抑制する作用を最大限に発揮することができるので好ましい。
【００２２】
本発明の外用貼付剤において、上記化合物（Ｉ）の含有量は、膏体組成物に対して２質量％（以下、単に「％」とする）以上とする必要があり、２〜６％とすることが好ましく、３〜５％であることが更に好ましい。化合物（Ｉ）の含有量が上記の範囲であれば、膏体組成物の粘着性を低下させることなく、良好な貼付性や使用感等を保ちつつ、十分な皮膚障害抑制効果及びエステル化抑制効果を発揮することができるので好ましい。一方、化合物（Ｉ）の含有量が２％より少ないと十分な皮膚障害抑制効果やエステル化抑制効果が得られない場合がある。また、含有量が６％を超えた場合には、十分な皮膚障害抑制効果及びエステル化抑制効果を発揮することができるものの、外用貼付剤の貼付性に悪影響を及ぼす場合がある。
【００２３】
一方、本発明の外用貼付剤の膏体組成物中に含有される、分子内にカルボン酸基を有する非ステロイド系消炎鎮痛薬は、皮膚から吸収され、主薬として消炎作用ないしは鎮痛作用を奏する薬効成分である。
【００２４】
この消炎鎮痛薬の具体的な例としては、アセメタシン、インドメタシン、エトドラク、スリンダク等のインドール酢酸系消炎鎮痛薬、サリチル酸、ジフルニサル等のサリチル酸系消炎鎮痛薬、フルフェナム酸、メフェナム酸等のフェナム酸系消炎鎮痛薬、アルクロフェナク、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェルビナク等のフェニル酢酸系消炎鎮痛薬、イブプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン等のプロピオン酸系消炎鎮痛薬が挙げられる。この中で、インドール酢酸系消炎鎮痛薬、特にインドメタシンを用いた場合に生ずる皮膚障害の低減において、本発明の効果は顕著であることから、インドメタシンを使用することが好ましい。
【００２５】
上記カルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬の膏体組成物中での含有量は、カルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬の種類に応じて、安全性と薬物の効力を勘案して適宜決定することができるが、一般には、膏体組成物全体に対して、好ましくは０．０１〜２０％、更に好ましくは０．０５〜１０％含有させることができる。本発明においては、例えば、該消炎鎮痛薬としてインドール酢酸系消炎鎮痛薬であるインドメタシンを使用した場合は、その含有量は、膏体組成物全体に対し０．０５〜１０％程度であればよく、０．１〜８％であることが好ましい。
【００２６】
また、本発明の外用貼付剤に含有されるｌ−メントールは、上記カルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬の溶解剤、薬効成分または清涼剤として用いられている成分である。このｌ−メントールは、膏体組成物全体に対し、０．１〜２５％程度、好ましくは０．５〜１５％程度、更に好ましくは１．０〜１２％含有させることができる。なお、本発明においては、ｌ−メントールに代えて、ｌ−メントールを主成分とするハッカ油等を使用してもよい。
【００２７】
更に、本発明の外用貼付剤において膏体組成物中に含有される非水性基剤は、実質的に水を使用することなく粘着性を有する外用貼付剤用の基剤である。このような基剤としては、種々のものが知られているが、物性及び品質等のコントロール、すなわち製剤設計が容易であるなどの点で、ゴム系粘着剤を主成分とし、これに適当な添加剤を加えたものを用いることが好ましい。このゴム系粘着剤のエラストマーとしては、例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、ブチルゴム、天然ゴム及びイソプレンゴム等のエラストマーが挙げられる。これらの１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２８】
また、このゴム系粘着剤中に加えることができる添加剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤、流動パラフィン、ポリブテン等の軟化剤、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油樹脂等の粘着付与剤等公知の成分を挙げることができ、これらの１種を単独で、または２種以上で使用することができる。
【００２９】
なお、本発明の外用貼付剤においては、上記した以外の薬物を佐薬として含有させることができる。この佐薬としては、例えば、カンファー、チモール、酢酸トコフェロール、グリチルレチン酸、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス等が挙げられる。
【００３０】
また膏体組成物中に上記の各成分の他、例えば、オリーブ油、スクワレン、ラノリン等の油脂類、尿素、アラントイン等の尿素誘導体、ジメチルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、エトキシイソステアリルアルコール等の極性溶剤、ジイソプロピルアジペート、フタル酸エステル、セバシン酸ジエチル等の可塑剤、その他にクロタミトン、サリチル酸、アミノ酸、ニコチン酸ベンジルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリル酸エチル、ジイソプロパノールアミン、グリセリルエステル、１−ドデシル−アザシクロペンタン−２−オン等の溶解剤ないしは吸収促進剤等の１種または２種以上を、必要に応じて適宜含有させることができる。
【００３１】
本発明の外用貼付剤の製造は、上記した膏体組成物を適当な塗工方法で剥離フィルムや剥離紙等に塗布・展延して膏体層を設け、該膏体層に支持体を貼り合わせることにより実施することができる。また、別の方法としては、膏体組成物を適当な塗工方法で支持体に塗布・展延して膏体層を設け、該膏体層に剥離フィルムや剥離紙等を貼り合わせる方法も挙げられる。
【００３２】
本発明の外用貼付剤において、膏体組成物を塗布・展延する支持体としては、薬物の放出に影響を及ぼさないものが好ましく使用され、伸縮性及び非伸縮性のいずれのものであっても良い。具体的な支持体の例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリウレタン等の合成樹脂のフィルムまたはシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体等や、例えば綿、スフ、ナイロン、レーヨン、セルロース、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリウレタン等の繊維で構成される織布もしくは不織布または紙等が挙げられる。
【００３３】
また、膏体層を被覆、保護するために、貼付面に設けることのできる剥離フィルムないし剥離紙としては、具体的に、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、紙の上にシリコーンオイル等を塗工したものが挙げられる。
【００３４】
次に、より具体的に本発明の外用貼付剤の製造方法の一例を、カルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬としてインドメタシン、ゴム系粘着剤としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体系粘着剤、および皮膚障害抑制剤及びカルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬とｌ−メントールのエステル化抑制剤として作用する式（Ｉ）で表される化合物としてモノステアリン酸ポリエチレングリコールを用いる場合を例に取り説明すれば次の通りである。
【００３５】
まず、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、軟化剤、粘着付与剤等を、適宜所定の割合で加熱混合する。次にカルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬であるインドメタシン、ｌ−メントール及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールを加えて、均一な融解物を得る。
【００３６】
次に、この融解物を、ドクターナイフ、ダイコーター等の塗工機を用いて剥離フィルムや剥離紙に塗布・展延し、その上に不織布等の支持体を貼り合わせる。最後に、必要な大きさにこれを裁断することにより、本発明の外用貼付剤を得ることができる。
【００３７】
なお、以上述べた製造方法により、本発明の外用貼付剤が得られるのであるが、本発明の外用貼付剤の製造方法が上記に限られるものでないことはいうまでもない。
【００３８】
かくして得られた本発明の外用貼付剤は、通常患部皮膚に、１日あたり１〜２枚を貼付することが好ましい。このようにすることにより、患部の治療を行うことができる。すなわち、例えば、腰痛、打撲、捻挫、肩こり、関節痛、筋肉痛、筋肉疲労、しもやけ、骨折痛、変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎、慢性関節リウマチ、神経痛、外傷後の腫脹・疼痛などの疾患並びに症状の鎮痛・消炎治療を行うことが可能となる。
【００３９】
【作用】
従来より、ポリエチレングリコール等のポリマー化合物は、薬物の溶解性や吸収促進性を向上させるための基剤成分あるいは配合剤として使用されていた（特開昭６１−２２０１１号公報及び特開平４−７７４２５号公報等）。しかしながらポリエチレングリコールを外用剤として使用する場合、ポリエチレングリコール自体による皮膚刺激という安全面からの問題（特開平５−３３１０４９号公報）やポリエチレングリコールを含有させることによる外用貼付剤の粘着力の低下や使用感の悪化などの問題があることが報告されていた（特開平６−２５６１８３号公報）。
【００４０】
しかしながら、本発明者らは、上記の問題が含水性基剤特有のものであり、非水性基剤中ではポリエチレングリコール自体での皮膚刺激等の問題は生じず、多くは貼付剤に配合したカルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬の皮膚刺激によることを知った。そして、本発明においては、式（Ｉ）で表される化合物を非水性基剤中に含有させれば、外用貼付剤の粘着性や使用感等に悪影響を及ぼすことなく、上記薬剤による皮膚障害の抑制が可能であることを見出した。また、上記化合物（Ｉ）はカルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬とｌ−メントールのエステル化を抑制する作用を有するという新たな知見を得た。本発明はこのような知見により完成されたものである。
【００４１】
特に、膏体層中に化合物（Ｉ）を配合することにより、カルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬とｌ−メントールのエステル化を防ぎ、カルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬の含有量を高く維持することは、主薬である消炎鎮痛剤の放出性、経皮吸収性、薬理活性を高レベルに維持し、さらには使用上における治療効果、安全性に優れた外用貼付剤を提供するために、医薬産業上で極めて重要なことである。
【００４２】
【実施例】
以下、実施例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等になんら制約されるものではない。なお、実施例中、「部」とあるのはすべて重量部を意味する。
【００４３】
実 施 例  １
外用貼付剤の調製（１）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品１）を得た。
【００４４】
（ 処  方 ）
インドメタシン                                        ０．５部
ポリエチレングリコール３００                          ６．０部
（商品名  マクロゴール３００）
ｌ−メントール                                        ２．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５．０部
（商品名  クレイトンＤ−１１０７）
ポリイソブチレン（エクソン化学製）                    ５．０部
流動パラフィン                                      ３０．５部
脂環族飽和炭化水素樹脂                              ３０．０部
（商品名  アルコンＰ−１００）
ジブチルヒドロキシトルエン                            １．０部
【００４５】
（ 製  法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体以下ジブチルヒドロキシトルエンまでのゴム系粘着剤成分を加熱混合し、次に残りの各成分を加え、均一な融解物を得た。得られた融解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル）に、膏体重量が１００ｇ／ｍ２になるように塗工後、塗工面に支持体（不織布）を貼り合わせ、７０ｍｍ×１００ｍｍの大きさに裁断して、外用貼付剤を得た。
【００４６】
実 施 例  ２
外用貼付剤の調製（２）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品２）を得た。
【００４７】
（ 処  方 ）
インドメタシン                                        ０．５部
ポリエチレングリコール４０００                        ４．０部
（商品名  マクロゴール４０００）
ｌ−メントール                                        ３．０部
酢酸トコフェロール                                    １．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５．０部
（商品名  クレイトンＤ−１１０７）
ポリイソブチレン（エクソン化学製）                    ５．０部
流動パラフィン                                      ３０．５部
脂環族飽和炭化水素樹脂                              ３０．０部
（商品名  アルコンＰ−１００）
ジブチルヒドロキシトルエン                            １．０部
【００４８】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００４９】
実 施 例  ３
外用貼付剤の調製（３）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品３）を得た。
【００５０】
（ 処  方 ）
インドメタシン                                        １．０部
ポリオキシエチレンステアリルエーテル                  ２．０部
（商品名  ＢＳ−２０）
ｌ−メントール                                        ３．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５．０部
（商品名  クレイトンＤ−１１０７）
流動パラフィン                                      ４８．０部
テルペンレジン                                      ２０．０部
（商品名  クリアロンＰ−１０５）
ジブチルヒドロキシトルエン                            １．０部
【００５１】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００５２】
実 施 例  ４
外用貼付剤の調製（４）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品４）を得た。
【００５３】
（ 処  方 ）
インドメタシン                                        ５．０部
モノステアリン酸ポリエチレングリコール                ６．０部
（商品名  ＭＹＳ−４０）
ｌ−メントール                                        ３．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５．０部
（商品名  クレイトンＤ−１１０７）
ポリイソブチレン（エクソン化学製）                    ５．０部
流動パラフィン                                      ２５．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂                              ３０．０部
（商品名  アルコンＰ−１００）
ジブチルヒドロキシトルエン                            １．０部
【００５４】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００５５】
実 施 例  ５
外用貼付剤の調製（５）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品５）を得た。
【００５６】
（ 処  方 ）
インドメタシン                                        １．５部
ポリエチレングリコール３００                          ４．０部
（商品名  マクロゴール３００）
ｌ−メントール                                        ２．０部
酢酸トコフェロール                                    ２．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５．０部
（商品名  クレイトンＤ−１１０７）
流動パラフィン                                      ４４．５部
テルペンレジン                                      ２０．０部
（商品名  クリアロンＰ−１０５）
ジブチルヒドロキシトルエン                            １．０部
【００５７】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００５８】
実 施 例  ６
外用貼付剤の調製（６）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品６）を得た。
【００５９】
（ 処  方 ）
インドメタシン                                        ５．０部
ポリエチレングリコール３００                          ２．０部
（商品名  マクロゴール３００）
ｌ−メントール                                        ２．０部
クロタミトン                                          ２．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５．０部
（商品名  クレイトンＤ−１１０７）
ポリイソブチレン（エクソン化学製）                    ５．０部
流動パラフィン                                      ２８．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂                              ３０．０部
（商品名  アルコンＰ−１００）
ジブチルヒドロキシトルエン                            １．０部
【００６０】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００６１】
実 施 例  ７
外用貼付剤の調製（７）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品７）を得た。
【００６２】
（ 処  方 ）
インドメタシン                                        １．５部
ポリエチレングリコール６０００                        ２．０部
（商品名  マクロゴール６０００）
ｌ−メントール                                        ３．０部
天然ゴム                                            ４０．０部
ポリブテン（日本石油製）                              ９．５部
テルペンレジン                                      ４３．７部
（商品名  クリアロンＰ−１０５）
ジブチルヒドロキシトルエン                            ０．３部
【００６３】
（ 製  法 ）
インドメタシン以下、すべてのものを溶剤（トルエン及びヘキサン）に溶解し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル）に溶剤留去後の膏体重量が１００ｇ／ｍ２になるように塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（不織布）を貼り合わせ、７０ｍｍ×１００ｍｍの大きさに裁断し、外用貼付剤を得た。
【００６４】
実 施 例  ８
外用貼付剤の調製（８）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品８）を得た。
【００６５】
（ 処  方 ）
インドメタシン                                        １．０部
ポリエチレングリコール３００                          ４．０部
（商品名  マクロゴール３００）
ｌ−メントール                                        ３．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ４０．０部
（商品名  クレイトンＤ−ＫＸ４０１）
流動パラフィン                                      ４１．５部
ロジンエステル                                      １０．０部
（商品名  エステルガムＨ）
ジブチルヒドロキシトルエン                            ０．５部
【００６６】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００６７】
実 施 例  ９
外用貼付剤の調製（９）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品９）を得た。
【００６８】
（ 処  方 ）
インドメタシン                                        ０．５部
ポリエチレングリコール６０００                        ４．０部
（商品名  マクロゴール６０００）
ｌ−メントール                                        １．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５．０部
（商品名  クレイトンＤ−ＫＸ４０１）
流動パラフィン                                      ５１．５部
ロジンエステル                                      １７．５部
（商品名  エステルガムＨ）
ジブチルヒドロキシトルエン                            ０．５部
【００６９】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００７０】
実 施 例  １０
外用貼付剤の調製（１０）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品１０）を得た。
【００７１】
（ 処  方 ）
インドメタシン                                        ０．５部
モノステアリン酸ポリエチレングリコール                ５．０部
（商品名  ＭＹＳ−４０）
ｌ−メントール                                        ３．０部
天然ゴム                                            ４０．０部
ポリブテン（日本石油製）                              ９．５部
テルペンレジン                                      ４１．７部
（商品名  クリアロンＰ−１０５）
ジブチルヒドロキシトルエン                            ０．３部
【００７２】
（ 製  法 ）
実施例７と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００７３】
実 施 例  １１
外用貼付剤の調製（１１）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品１１）を得た。
【００７４】
（ 処  方 ）
フルルビプロフェン                                    １．０部
ポリエチレングリコール４０００                        ４．０部
（商品名  マクロゴール４０００）
ｌ−メントール                                        ３．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ４０．０部
（商品名  クレイトンＤ−ＫＸ４０１）
流動パラフィン                                      ４１．５部
ロジンエステル                                      １０．０部
（商品名  エステルガムＨ）
ジブチルヒドロキシトルエン                            ０．５部
【００７５】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００７６】
実 施 例  １２
外用貼付剤の調製（１２）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品１２）を得た。
【００７７】
（ 処  方 ）
フルルビプロフェン                                    ０．５部
モノステアリン酸ポリエチレングリコール                ２．０部
（商品名  ＭＹＳ−４０）
ｌ−メントール                                        ３．０部
天然ゴム                                            ４０．０部
ポリブテン（日本石油製）                              ９．５部
テルペンレジン                                      ４４．７部
（商品名  クリアロンＰ−１０５）
ジブチルヒドロキシトルエン                            ０．３部
【００７８】
（ 製  法 ）
実施例７と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００７９】
実 施 例  １３
外用貼付剤の調製（１３）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品１３）を得た。
【００８０】
（ 処  方 ）
フルルビプロフェン                                    ２．０部
ポリエチレングリコール３００                          ４．０部
（商品名  マクロゴール３００）
ｌ−メントール                                        ２．０部
酢酸トコフェロール                                    ２．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５．０部
（商品名  クレイトンＤ−１１０７）
流動パラフィン                                      ４４．０部
テルペンレジン                                      ２０．０部
（商品名  クリアロンＰ−１０５）
ジブチルヒドロキシトルエン                            １．０部
【００８１】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００８２】
実 施 例  １４
外用貼付剤の調製（１４）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品１４）を得た。
【００８３】
（ 処  方 ）
フェルビナク                                          １．０部
ポリオキシエチレンステアリルエーテル                  ４．０部
（商品名  ＢＳ−２０）
ｌ−メントール                                        ３．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ４０．０部
（商品名  クレイトンＤ−ＫＸ４０１）
流動パラフィン                                      ４１．５部
ロジンエステル                                      １０．０部
（商品名  エステルガムＨ）
ジブチルヒドロキシトルエン                            ０．５部
【００８４】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００８５】
実 施 例  １５
外用貼付剤の調製（１５）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品１５）を得た。
【００８６】
（ 処  方 ）
フェルビナク                                          １．０部
ポリエチレングリコール４０００                        ２．０部
（商品名  マクロゴール４０００）
ｌ−メントール                                        ３．０部
酢酸トコフェロール                                    ２．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５．０部
（商品名  クレイトンＤ−１１０７）
流動パラフィン                                      ３６．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂                              ３０．０部
（商品名  アルコンＰ−１００）
ジブチルヒドロキシトルエン                            １．０部
【００８７】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００８８】
実 施 例  １６
外用貼付剤の調製（１６）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品１６）を得た。
【００８９】
（ 処  方 ）
フェルビナク                                          ５．０部
ポリエチレングリコール６０００                        ６．０部
（商品名  マクロゴール６０００）
ｌ−メントール                                        ２．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５．０部
（商品名  クレイトンＤ−ＫＸ４０１）
流動パラフィン                                      ３１．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂                              ３０．０部
（商品名  アルコンＰ−１００）
ジブチルヒドロキシトルエン                            １．０部
【００９０】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００９１】
実 施 例  １７
外用貼付剤の調製（１７）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品１７）を得た。
【００９２】
（ 処  方 ）
インドメタシン                                      １０．０部
ポリエチレングリコール６０００                        ５．０部
（商品名  マクロゴール６０００）
ｌ−メントール                                        ２．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５．０部
（商品名  クレイトンＤ−１１０７）
流動パラフィン                                      ２７．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂                              ３０．０部
（商品名  アルコンＰ−１００）
ジブチルヒドロキシトルエン                            １．０部
【００９３】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００９４】
実 施 例  １８
外用貼付剤の調製：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品１８）を得た。
【００９５】
（ 処  方 ）
インドメタシン                                      １０．０部
ポリエチレングリコール４０００                        ３．０部
（商品名  マクロゴール４０００）
ｌ−メントール                                        ２．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５．０部
（商品名  クレイトンＤ−ＫＸ４０１）
流動パラフィン                                      ２９．５部
脂環族飽和炭化水素樹脂                              ３０．０部
（商品名  アルコンＰ−１００）
ジブチルヒドロキシトルエン                            ０．５部
【００９６】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【００９７】
実 施 例  １９
外用貼付剤の調製（１９）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品１９）を得た。
【００９８】
（ 処  方 ）
インドメタシン                                        ０．５部
ポリエチレングリコール４０００                      １０．０部
（商品名  マクロゴール４０００）
ｌ−メントール                                        ３．０部
酢酸トコフェロール                                    １．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５．０部
（商品名  クレイトンＤ−１１０７）
ポリイソブチレン（エクソン化学製）                    ５．０部
流動パラフィン                                      ２４．５部
脂環族飽和炭化水素樹脂                              ３０．０部
（商品名  アルコンＰ−１００）
ジブチルヒドロキシトルエン                            １．０部
【００９９】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【０１００】
実 施 例  ２０
外用貼付剤の調製（２０）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品１）を得た。
【０１０１】
（ 処  方 ）
インドメタシン                                        ０．５部
ポリエチレングリコール３００                          ７．０部
（商品名  マクロゴール３００）
ｌ−メントール                                        ２．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５．０部
（商品名  クレイトンＤ−１１０７）
ポリイソブチレン（エクソン化学製）                    ５．０部
流動パラフィン                                      ２９．５部
脂環族飽和炭化水素樹脂                              ３０．０部
（商品名  アルコンＰ−１００）
ジブチルヒドロキシトルエン                            １．０部
【０１０２】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【０１０３】
実 施 例  ２１
外用貼付剤の調製（２１）：
以下の処方及び製法により、外用貼付剤（本発明品２１）を得た。
【０１０４】
（ 処  方 ）
インドメタシン                                        ０．５部
ポリエチレングリコール３００                        １０．０部
（商品名  マクロゴール３００）
ｌ−メントール                                        ２．０部
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５．０部
（商品名  クレイトンＤ−１１０７）
ポリイソブチレン（エクソン化学製）                    ５．０部
流動パラフィン                                      ２６．５部
脂環族飽和炭化水素樹脂                              ３０．０部
（商品名  アルコンＰ−１００）
ジブチルヒドロキシトルエン                            １．０部
【０１０５】
（ 製  法 ）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。
【０１０６】
比 較 例  １
ポリエチレングリコール４０００を流動パラフィンに置換した以外は実施例２と全く同様の処方及び製法で外用貼付剤（比較品１）を得た。
【０１０７】
比 較 例  ２
ポリエチレングリコール４０００を４部から１部に減らし、その分を流動パラフィンに置換した以外は実施例２と全く同様の処方及び製法で外用貼付剤（比較品２）を得た。
【０１０８】
比 較 例  ３
インドメタシンおよびポリエチレングリコール４０００を流動パラフィンに置換した以外は実施例２と全く同様の処方及び製法で外用貼付剤（比較品３）を得た。
【０１０９】
比 較 例  ４
インドメタシンを流動パラフィンに置換した以外は実施例２と全く同様の組成及び製法で外用貼付剤（比較品４）を得た。
【０１１０】
比 較 例  ５
インドメタシンを０部（配合しない）とし、ポリエチレングリコール４０００を６部から１０部に増やし、流動パラフィンを２５部とした以外は実施例２と全く同様の組成及び製法で外用貼付剤（比較品５）を得た。
【０１１１】
比 較 例  ６
インドメタシンおよびポリエチレングリコール３００を流動パラフィンに置換した以外は実施例１と全く同様の処方及び製法で外用貼付剤（比較品６）を得た。
【０１１２】
比 較 例  ７
ポリエチレングリコール３００を流動パラフィンに置換した以外は、実施例８と全く同様の処方及び製法で外用貼付剤（比較品７）とした。
【０１１３】
比 較 例  ８
ポリエチレングリコール６０００を流動パラフィンに置換した以外は、実施例９と全く同様の処方及び製法で外用貼付剤（比較品８）を得た。
【０１１４】
比 較 例  ９
モノステアリン酸ポリエチレングリコールをテルペンレジンに置換した以外は、実施例１０と全く同様の処方及び製法で外用貼付剤（比較品９）を得た。
【０１１５】
比 較 例  １０
ポリエチレングリコール４０００を流動パラフィンに置換した以外は、実施例１１と全く同様の処方及び製法で外用貼付剤（比較品１０）とした。
【０１１６】
比 較 例  １１
モノステアリン酸ポリエチレングリコールをテルペンレジンに置換した以外は、実施例１２と全く同様の処方及び製法で外用貼付剤（比較品１１）を得た。
【０１１７】
比 較 例  １２
ポリオキシエチレンステアリルエーテルを流動パラフィンに置換した以外は、実施例１４と全く同様の処方及び製法で外用貼付剤（比較品１２）とした。
【０１１８】
試 験 例  １
皮膚安全性試験：
上記処方及び製法で得られた本発明品１〜４、１９及び比較品１〜５の外用貼付剤を、健常人１０名の背部に１日２回貼付で３日間（計６回）繰り返し貼付した。６回貼付剥離１時間後及び２４時間後に、皮膚障害の程度を表１の判定基準に従って判定して、下記式（II）で皮膚刺激指数（ＳＩ値）を求め、皮膚障害抑制を評価した。結果を表２に示す。
【０１１９】
（ 判定基準 ）
【表１】
0003668728.tif 000002
【０１２０】
【数１】
0003668728.tif 000003
【０１２１】
（ 結  果 ）
【表２】
0003668728.tif 000004
【０１２２】
上記表２の結果から明らかなように、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアリルエーテルまたはモノステアリン酸ポリエチレングリコールを２％以上配合した本発明品の貼付剤は、ポリエチレングリコールを配合していない比較品１及びポリエチレングリコールを１％配合した比較品２に比べて、いずれも皮膚障害を抑制していることが確認できた。なお、インドメタシンを含有しない比較品３ないし５の皮膚刺激指数は、いずれも比較品１および２と比較して明らかに低いものであったことから、上記本発明品および比較品における皮膚刺激は、インドメタシンが原因であることが示される。
【０１２３】
試 験 例  ２
貼付性の評価：
本発明品１、２、１９〜２１及び比較品６の外用貼付剤を、健常人３０名の肘に８時間貼付し、貼付中の剥がれ・めくれ等を表３の評価基準で評価し、貼付性を評価した。試験は３回に分けて行い、１回に６種の試験物質のうち２種を使用した。結果を表４に示す。
【０１２４】
（ 評価基準 ）
【表３】
0003668728.tif 000005
【０１２５】
（ 結  果 ）
【表４】
0003668728.tif 000006
【０１２６】
上記表４の結果から明らかなように、ポリエチレングリコールを６％、４％配合した本発明品１及び２の外用貼付剤は、ポリエチレングリコールを配合していない比較品６の貼付剤とほぼ同程度の貼付性を保持することができ、貼付性に非常に優れることが確認できた。
【０１２７】
また、ポリエチレングリコールを７％、１０％配合した本発明品１９〜２１の貼付剤のスコアは本発明品１、２や比較品６よりも低かった。
【０１２８】
試 験 例  ３
安定性試験：
本発明品８〜１２、１４、１９〜２１及び比較品７〜１２の外用貼付剤を６０℃で１箇月保存し、１箇月後のｌ−メントールエステル体生成量を測定した。結果を表５に示す。
【０１２９】
（ 結  果 ）
【表５】
0003668728.tif 000007
【０１３０】
表５の結果からわかるように、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコールまたはポリオキシエチレンステアリルエーテル等式（Ｉ）の化合物を配合した本発明品の外用貼付剤は、これら化合物を配合していない比較品よりもｌ−メントールエステル体の生成が抑制されており、式（Ｉ）の化合物を膏体組成物中に含有させることにより、膏体中のｌ−メントールとカルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬とのエステル化を有効に抑制できることが確認できた。
【０１３１】
【発明の効果】
本発明の外用貼付剤は、膏体層を形成する組成物中に式（Ｉ）の化合物を含有させることにより、膏体層にインドメタシン等の非ステロイド系消炎鎮痛薬を含有させた場合であっても、外用貼付剤自体の貼付性を良好に保ちつつ、該非ステロイド系消炎鎮痛薬に起因する皮膚障害を抑制するとともに、膏体中のｌ−メントールとカルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛薬とのエステル化を有効に抑制できるものである。
【０１３２】
従って、本発明の外用貼付剤は、一般の貼付剤と同程度の良好な貼付性を保持しつつ、皮膚障害の発生を防ぎ薬物の安定性が大幅に改善された外用貼付剤として、捻挫、筋肉疲労から起こる痛み、肩こりに伴う痛み、腰痛及び関節痛、打撲、変形性関節症、肩や腱などの関節周囲炎、慢性関節リウマチ、神経痛、外傷後の腫瘍・疼痛などの治療に有利に使用することができるものである。
以    上