(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003699156.tif 000059
［式中、
Ｒ1 が置換基として
アルコキシカルボニル基、
水酸基、
シアノ基、
アシル基、
アルキルアミノ基、
アルキルチオ基、
または式
【化２】
0003699156.tif 000060
（Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ2 、ＣＨ−Ｙ、ＮＨまたはＮ−Ｙを意味し、Ｙはアルキル基を意味する。）
で表される、５員環または６員環の大きさの窒素原子を含む飽和の複素環基（該複素環基は、その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を１個または複数個有してもよい。）を有する炭素数１から６のアルキル基、または炭素数２から６のアルケニル基を意味し、
Ｒ2 は水素原子、水酸基、ハロゲン原子またはアルキル基を意味し、
Ｒ3 は水素原子、水酸基、ハロゲン原子またはアルキル基を意味し、
Ｒ4 はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を意味し、
これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基および複素環基は、
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有してもよい。
Ｒ5 はアルキル基、アリール基またはアルコキシル基を意味し、
これらのアルキル基、アリール基およびアルコキシル基は、
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有してもよい。
Ｒ6 は水素原子または水酸基を意味し、
Ｒはアルキル基、置換基を有するアルキル基、アルケニル基、置換基を有するアルケニル基、アルキニル基、置換基を有するアルキニル基、アルコキシル基、置換基を有するアルコキシル基、シクロアルキル基または置換基を有するシクロアルキル基を意味し、
これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基およびシクロアルキル基の置換基は、
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基であって、これらは複数個置換していてもよい。
Ｚはフェニル基を意味し、
該フェニル基は、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシル基を置換基として１個または複数個有してもよい。］
で表される化合物およびその塩
【請求項２】
Ｒ1 が置換基として式
【化３】
0003699156.tif 000061
（Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２ 、ＣＨ−Ｙ、ＮＨまたはＮ−Ｙを意味し、Ｙはアルキル基を意味する。）
で表される、５員環から６員環の大きさの窒素原子を含む飽和の複素環基（該複素環基は、その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を１個または複数個有してもよい。）を有する炭素数１から６のアルキル基またはアリル基である請求項１に記載の化合物およびその塩
【請求項３】
Ｒ１がモルホリノ基またはチオモルホリノ基を有する炭素数１から４のアルキル基またはアリル基である請求項１または２に記載の化合物およびその塩
【請求項４】
Ｒ2 およびＲ3 がフッ素原子である請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物およびその塩
【請求項５】
Ｒ2 が水酸基であり、Ｒ3 が水素原子である請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物およびその塩
【請求項６】
Ｒ2 が水酸基であり、Ｒ3 がメチル基である請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物およびその塩
【請求項７】
Ｒ5 がフェニル基である請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の化合物およびその塩
【請求項８】
Ｒ5 が第三級ブトキシ基である請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の化合物およびその塩
【請求項９】
Ｒ4 が２−メチル−１−プロペニル基である請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の化合物およびその塩
【請求項１０】
Ｒ4 がフェニル基である請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の化合物およびその塩
【請求項１１】
Ｒ4 が複素環基である請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の化合物およびその塩
【請求項１２】
複素環基が単環性の複素環基である請求項１１記載の化合物およびその塩
【請求項１３】
複素環基が単環性の５員環または６員環の大きさの複素環基である請求項１１記載の化合物およびその塩
【請求項１４】
複素環基が単環性の５員環または６員環の大きさで、環構造の構成原子として、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を１個含む複素環基である請求項１１記載の化合物およびその塩
【請求項１５】
複素環基が単環性の５員環または６員環の大きさで、環構造の構成原子として、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を１個含む不飽和の複素環基である請求項１１記載の化合物およびその塩
【請求項１６】
Ｒ4 がフリル基、ピロリル基またはピリジル基である請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の化合物およびその塩
【請求項１７】
Ｒが炭素数１から８のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数３から６のシクロアルキル基である請求項１乃至請求項１６のいずれか１項記載の化合物およびその塩
【請求項１８】
Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基またはシクロプロピル基である請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載の化合物およびその塩
【請求項１９】
Ｒ1がモルホリノ基またはチオモルホリノ基（該モルホリノ基またはチオモルホリノ基はその環の構成原子である炭素原子上にメチル基を１個または複数個有してもよい。）を有する炭素数２または３のアルキル基、Ｒ2が水酸基、Ｒ3が水素原子、Ｒ4がフリル基またはフェニル基、Ｒ5が第三級ブトキシ基、Ｒがメチル基、エチル基またはプロピル基である請求項１記載の化合物およびその塩
【請求項２０】
一般式（Ｉａ）
【化４】
0003699156.tif 000062
［式中、
Ｒ1 が置換基として
アルコキシカルボニル基、
水酸基、
シアノ基、
アシル基、
アルキルアミノ基、
アルキルチオ基、
または式
【化５】
0003699156.tif 000063
（Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ2 、ＣＨ−Ｙ、ＮＨまたはＮ−Ｙを意味し、Ｙはアルキル基を意味する。）
で表される、５員環または６員環の大きさの窒素原子を含む飽和の複素環基（該複素環基は、その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を１個または複数個有してもよい。）を有する炭素数１から６のアルキル基、または炭素数２から６のアルケニル基を意味し、
Ｒ2 は水素原子、水酸基、ハロゲン原子またはアルキル基を意味し、
Ｒ3 は水素原子、水酸基、ハロゲン原子またはアルキル基を意味し、
Ｒ4 はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を意味し、
これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基および複素環基は、
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有してもよい。
Ｒ5 はアルキル基、アリール基またはアルコキシル基を意味し、
これらのアルキル基、アリール基およびアルコキシル基は、
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有してもよい。
Ｒ6 は水素原子または水酸基を意味し、
Ｒはアルキル基、置換基を有するアルキル基、アルケニル基、置換基を有するアルケニル基、アルキニル基、置換基を有するアルキニル基、アルコキシル基、置換基を有するアルコキシル基、シクロアルキル基または置換基を有するシクロアルキル基を意味し、
これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基およびシクロアルキル基の置換基は、
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基であって、これらは複数個置換していてもよい。
Ｚはフェニル基を意味し、
該フェニル基は、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシル基を置換基として１個または複数個有してもよい。］
で表される化合物およびその塩
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は抗腫瘍作用を有する新規タキソール誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
タキソールは化６に示す化学構造式で表される天然物で、西洋イチイの幹などから微量得られる。
【０００３】
【化６】
0003699156.tif 000002
タキソールは抗腫瘍活性を有することが知られており、その作用機作は細胞分裂における微小管の解重合阻害作用に基づくものとされており、従来の抗腫瘍剤とは異なるタイプの抗腫瘍剤としてその臨床応用が期待されている。
【０００４】
これまでは、タキソールは天然から極く微量しか得られなかった。しかし、近年になって、イチイ類の葉等から比較的多量に得ることのできる化７で表されるタキソール前駆体である１０−Ｏ−デアセチルバッカチン III
【０００５】
【化７】
0003699156.tif 000003
を原料として用いて半合成したタキソール誘導体が報告され始めている（特開平０３−５０５７２５号公報参照）。なかでも化８で表される構造を有する化合物（タキソテール）は、タキソールと同等以上の抗腫瘍活性を有する化合物として注目され、現在抗腫瘍剤としての開発が進められている。
【０００６】
【化８】
0003699156.tif 000004
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、タキソールや化８で表される誘導体は抗腫瘍剤として有望なものではあるが、臨床試験では消化器癌、特に大腸癌等に対する有効性は低いことが判明し、より強い抗腫瘍効果を持つ誘導体が望まれている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
従来、タキソール誘導体の１０位置換基としては、アセトキシ基や水酸基、およびその水酸基をさらにアシル基、アルキルアミノカルボニル基（ＥＰ５２４０９３）等で置換したものが報告されており、また１０位が水素原子置換となった誘導体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４，４９２１（１９９３））も知られている。本発明者等は鋭意検討した結果、１０位にアルキル基を導入した誘導体が強い抗腫瘍活性を有することを見いだし本発明を完成した。
【０００９】
本発明は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化９】
0003699156.tif 000005
［式中、
Ｒ1 はアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を意味し、
これらのアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、
カルボキシル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシル基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基および式
【００１１】
【化１０】
0003699156.tif 000006
（Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ2 、ＣＨ−Ｙ、ＮＨまたはＮ−Ｙを意味し、Ｙはアルキル基を意味する。）
で表される、３員環から８員環の大きさの窒素原子を含む飽和または不飽和の複素環基（該複素環基は、その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を１個または複数個有してもよい。）からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有してもよい。
【００１２】
Ｒ2 は水素原子、水酸基、ハロゲン原子またはアルキル基を意味し、
【００１３】
Ｒ3 は水素原子、水酸基、ハロゲン原子またはアルキル基を意味し、
【００１４】
Ｒ4 はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を意味し、
これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリ
ール基および複素環基は、
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有してもよい。
【００１５】
Ｒ5 はアルキル基、アリール基またはアルコキシル基を意味し、
これらのアルキル基、アリール基およびアルコキシル基は、
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有してもよい。
【００１６】
Ｒ6 は水素原子または水酸基を意味し、
【００１７】
Ｒはアルキル基、置換基を有するアルキル基、アルケニル基、置換基を有するアルケニル基、アルキニル基、置換基を有するアルキニル基、アルコキシル基、置換基を有するアルコキシル基、シクロアルキル基または置換基を有するシクロアルキル基を意味し、
これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基およびシクロアルキル基の置換基は、
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基であって、これらは複数個置換していてもよい。
【００１８】
Ｚはフェニル基を意味し、
該フェニル基は、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシル基を置換基として１個または複数個有してもよい。］
で表される化合物およびその塩に関する。
【００１９】
次に、本明細書で用いる用語について説明する。
【００２０】
ここで用いられる、“Ｃ1 〜Ｃ6 ”とは炭素数１から６のものという意味で、例えば、“Ｃ2 〜Ｃ6 アルケニル基”は炭素数が２から６のアルケニル基を意味する。
【００２１】
“ハロゲン原子”という語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。
【００２２】
“アルキル基”という語は、直鎖または分枝鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル等を意味する。
【００２３】
“アルケニル基”という語は、直鎖または分枝鎖アルケニル、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル等を意味する。
【００２４】
“アルキニル基”という語は、直鎖または分枝鎖アルキニル、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル等を意味する。
【００２５】
“シクロアルキル基”という語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を意味する。
【００２６】
“アルコキシル基”という語は、基−Ｏ−にアルキル基が結合したものを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。なお、上記のアルキル基にさらにフェニル基（置換基を有していてもよい。）が置換していてもよく、この様な例としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオキシが挙げられる。
【００２７】
“アルコキシカルボニル基”という語は、基−ＣＯＯ−の酸素原子にアルキル基が結合したものを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等が挙げられる。なお、上記のアルキル基にさらにフェニル基（置換基を有していてもよい。）が置換していてもよく、この様な例としては、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
【００２８】
“アリール基”という語は、芳香族炭化水素の核から水素原子１個を除いた１価基のことを意味し、例えば、フェニル、トリル、ビフェニリル、ナフチル等が挙げられる。
【００２９】
“アリールオキシ基”という語は、基−Ｏ−にアリール基が結合したものを意味し、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
【００３０】
“アリールオキシカルボニル基”という語は、基−ＣＯＯ−の酸素原子にアリール基が結合したものを意味し、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００３１】
“アミノアルキル基”という語は、アルキル基にアミノ基が置換したものを意味し、例えば、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル等が挙げられるが、アミノ基の置換位置はアルキル基のどの位置でもよい。
【００３２】
“アルキルアミノ基”という語は、アミノ基にアルキル基が１個置換したもの、あるいはアミノ基にアルキル基が２個置換したもの（２個のアルキル基は同一でも異なっても良い。）を意味し、アミノ基にアルキル基が１個置換したものとしては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ヘキシルアミノ等が、アミノ基にアルキル基が２個置換したものとしては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジヘキシルアミノ等が挙げられる。
【００３３】
“アルキルアミノアルキル基”という語は、アルキル基にアルキルアミノ基が置換したものを意味し、例えば、メチルアミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、ジメチルアミノメチル等が挙げられる。
【００３４】
“アシル基”という語は、カルボニル基（−ＣＯ−）に水素原子、アルキル基またはアリール基が結合したものを意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル等が挙げられる。
【００３５】
“アシルアミノ基”という語は、アミノ基にアシル基が置換したものを意味し、例えば、アセトアミノ、プロパノイルアミノ、ベンゾイルアミノ等が挙げられる。
【００３６】
“アシルオキシ基”という語は、基−ＣＯＯ−の炭素原子に水素原子、アルキル基またはアリール基が結合したものを意味し、例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
【００３７】
“アルコキシカルボニルアミノ基”という語は、基−ＯＣＯＮＨ−の酸素原子にアルキル基が結合したものを意味し、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、第三級ブトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。なお、アルキル基にフェニル基（置換基を有していてもよい。）が置換していてもよく、この様な例としては、ベンジルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
【００３８】
“アルキルチオ基”という語は、基−Ｓ−にアルキル基が結合したものを意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
【００３９】
“アルキルスルフィニル基”という語は、基
【００４０】
【化１１】
0003699156.tif 000007
の硫黄原子にアルキル基が結合したものを意味し、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
【００４１】
“アルキルスルホニル基”という語は、基
【００４２】
【化１２】
0003699156.tif 000008
の硫黄原子にアルキル基が結合したものを意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【００４３】
“複素環基”という語は、環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる原子の１種以上を１個または複数個含む、単環性あるいは二環性の飽和もしくは不飽和の複素環化合物から導かれる置換基を意味する。単環性の複素環基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ジオキサン、ピラン、モルホリン等の単環性の複素環化合物から導かれる置換基が挙げられる。二環性の複素環基としては、ベンゾフラン、インドリジン、ベンゾチオフェン、インドール、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、クロマン等の二環性の複素環化合物から導かれる置換基が挙げられる。なお、これら複素環基はいずれの位置で結合してもよい。
【００４４】
“式
【００４５】
【化１３】
0003699156.tif 000009
（Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ2 、ＣＨ−Ｙ、ＮＨまたはＮ−Ｙを意味し、Ｙはアルキル基を意味する。）
で表される、３員環から８員環の大きさの窒素原子を含む飽和または不飽和の複素環基”という語は、複素環基の構成原子として窒素原子を少なくとも１個含む３員環から８員環の大きさの飽和または不飽和の複素環化合物から導かれる置換基を意味し、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン等から導かれる基が挙げられる。
【００４６】
次に、一般式（Ｉ）中の各置換基について説明する。
【００４７】
Ｒ1 はアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を意味し、
これらアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、カルボキシル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシル基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基および式
【００４８】
【化１４】
0003699156.tif 000010
（Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２、ＣＨ−Ｙ、ＮＨまたはＮ−Ｙを意味し、Ｙはアルキル基を意味する。）
で表される、３員環から８員環の大きさの窒素原子を含む飽和または不飽和の複素環基（該複素環基は、その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を１個または複数個有してもよい。）からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有してもよい。
【００４９】
Ｒ1 における“アルキル基”としては、Ｃ1 〜Ｃ14アルキル基が好ましい。
【００５０】
同様に、Ｒ1 における“アルケニル基”としては、Ｃ2 〜Ｃ6 アルケニル基が好ましい。
【００５１】
同様に、Ｒ1 における“アルキニル基”としては、Ｃ2 〜Ｃ6 アルキニル基が好ましい。
【００５２】
ここで、Ｒ1 におけるアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の置換基について説明する。
【００５３】
なお、置換基の結合位置は該アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基のどの位置でもよい。
【００５４】
Ｒ1 におけるアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の置換基としての“アルコキシル基”としては、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシル基が好ましい。
【００５５】
同様に、“アリールオキシ基”としては、フェニルオキシ基が好ましい。
【００５６】
同様に、“アルコキシカルボニル基”としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の基−ＣＯＯ−の酸素原子にＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が結合したＣ2〜Ｃ7 アルコキシル基が好ましい。
【００５７】
同様に、“アリールオキシカルボニル基”としては、フェニルオキシカルボニル基が好ましい。
【００５８】
同様に、“アルキルアミノ基”としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ヘキシルアミノ等のアミノ基にＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が１個置換したもの、あるいはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジヘキシルアミノ等のアミノ基にＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が２個置換したもの（２個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）が好ましい。
【００５９】
同様に、“アシル基”としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル等のカルボニル基（−ＣＯ−）に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基またはアリール基が結合したものが好ましい。
【００６０】
同様に、“アシルアミノ基”としては、アミノ基に上記のアシル基が置換したもの、例えば、アセトアミノ、プロパノイルアミノ、ベンゾイルアミノ等が好ましい。
【００６１】
同様に、“アシルオキシ基”としては、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ベンゾイルオキシ等の基−ＣＯＯ−の炭素原子に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基またはアリール基が結合したものが好ましい。
【００６２】
同様に、“アルコキシカルボニルアミノ基”としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、第三級ブトキシカルボニルアミノ等の基−ＯＣＯＮＨ−の酸素原子にＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が結合したもの、あるいは、ベンジルオキシカルボニルアミノの様なアルキル基にさらにフェニル基（置換基を有していてもよい。）が置換したものが好ましい。
【００６３】
同様に、“アルキルチオ基”としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ヘキシルチオ等のＣ1〜Ｃ6 アルキルチオ基が好ましい。
【００６４】
同様に、“アルキルスルフィニル基”としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等のＣ1 〜Ｃ6 アルキルスルフィニル基が好ましい。
【００６５】
同様に、“アルキルスルホニル基”としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等のＣ1 〜Ｃ6 アルキルスルホニル基が好ましい。
【００６６】
同様に、式
【００６７】
【化１５】
0003699156.tif 000011
（Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ2 、ＮＨまたはＮ−Ｙを意味し、Ｙはアルキル基を意味する。）
で表される、３員環から８員環の大きさの窒素原子を含む飽和または不飽和の複素環基（該複素環基は、その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を１個または複数個有してもよい。）としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、４−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキルピペラジン等の複素環化合物から導かれる置換基が好ましい。
【００６８】
なお、複素環基の環の構成原子である炭素原子上に置換するアルキル基はメチル基、エチル基およびプロピル基が好ましい。
【００６９】
ＹはＣ1 〜Ｃ3 アルキル基が好ましい。
【００７０】
Ｒ2 およびＲ3 は水素原子、水酸基、ハロゲン原子またはアルキル基である。
【００７１】
Ｒ2 およびＲ3 における“ハロゲン原子”としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましい。
【００７２】
同様に、Ｒ2 およびＲ3 における“アルキル基”としては、メチル基、エチル基、プロピル基が好ましい。
【００７３】
Ｒ4 はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を意味し、
これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基および複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有してもよい。
【００７４】
Ｒ4 における“アルキル基”としては、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル基が好ましい。
【００７５】
同様に、Ｒ4 における“アルケニル基”としては、Ｃ2 〜Ｃ6 アルケニル基が好ましい。
【００７６】
同様に、Ｒ4 における“アルキニル基”としては、Ｃ2 〜Ｃ6 アルキニル基が好ましい。
【００７７】
同様に、Ｒ4 における“シクロアルキル基”としては、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキル基が好ましい。
【００７８】
同様に、Ｒ4 における“アリール基”としては、フェニル基が好ましい。
【００７９】
同様に、Ｒ4 における“複素環基”としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ジオキサン、ピラン、モルホリン等の４員環から９員環の単環性の複素環化合物から導かれる置換基、あるいはベンゾフラン、インドリジン、ベンゾチオフェン、インドール、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、クロマン等の二環性の複素環化合物から導かれる置換基が好ましい。
【００８０】
ここで、Ｒ4 におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基の置換基について説明する。
【００８１】
なお、置換基の結合位置は該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基のどの位置でもよい。
【００８２】
Ｒ4 におけるシクロアルキル基、アリール基または複素環基の置換基としての“アルキル基”としては、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基が好ましい。
【００８３】
Ｒ4 におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基の置換基としての“アルコキシル基”としては、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシル基が好ましい。
【００８４】
同様に、“アルキルアミノ基”としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ヘキシルアミノ等のアミノ基にＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が１個置換したもの、あるいはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジヘキシルアミノ等のアミノ基にＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が２個置換したもの（２個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）が好ましい。
【００８５】
同様に、“アミノアルキル基”としては、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル等のアミノＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が好ましい。
【００８６】
同様に、“アルキルアミノアルキル基”としては、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル等のＣ1 〜Ｃ6 アルキルアミノＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が好ましい。
【００８７】
同様に、“アルコキシカルボニル基”としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の基−ＣＯＯ−の酸素原子にＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が結合したＣ2〜Ｃ7 アルコキシカルボニル基が好ましい。
【００８８】
同様に、“アリールオキシカルボニル基”としては、フェニルオキシカルボニル基が好ましい。
【００８９】
同様に、“アシル基”としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル等のカルボニル基（基−ＣＯ−）に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基またはアリール基が結合したものが好ましい。
【００９０】
同様に、“アシルアミノ基”としては、アミノ基に上記のアシル基が置換したもの、例えば、アセトアミノ、プロパノイルアミノ、ベンゾイルアミノ等が好ましい。
【００９１】
同様に、“アシルオキシ基”としては、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ベンゾイルオキシ等の基−ＣＯＯ−の炭素原子に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基またはアリール基が結合したものが好ましい。
【００９２】
Ｒ5 はアルキル基、アリール基またはアルコキシル基を意味し、
これらアルキル基、アリール基およびアルコキシル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシル基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有してもよい。
【００９３】
Ｒ5 における“アルキル基”としては、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル基が好ましい。
【００９４】
同様に、Ｒ5 における“アリール基”としては、フェニル基が好ましい。
【００９５】
同様に、Ｒ5 における“アルコキシル基”としては、Ｃ1 〜Ｃ8 アルコキシル基が好ましい。
【００９６】
ここで、Ｒ5 におけるアルキル基、アリール基またはアルコキシル基の置換基について説明する。
【００９７】
なお、置換基の結合位置は該アルキル基、アリール基またはアルコキシル基のどの位置でもよい。
【００９８】
Ｒ5 におけるアリール基の置換基としての“アルキル基”としては、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基が好ましい。
【００９９】
Ｒ5 におけるアルキル基、アリール基またはアルコキシル基の置換基としての“アルコキシル基”としては、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシル基が好ましい。
【０１００】
同様に、“アルキルアミノ基”としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ヘキシルアミノ等のアミノ基にＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が１個置換したもの、あるいは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジヘキシルアミノ等のアミノ基にＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が２個置換したもの（２個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）が好ましい。
【０１０１】
同様に、“アミノアルキル基”としては、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル等のアミノＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が好ましい。
【０１０２】
同様に、“アルキルアミノアルキル基”としては、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル等のＣ1 〜Ｃ6 アルキルアミノＣ1  〜Ｃ6 アルキル基が好ましい。
【０１０３】
同様に、“アルコキシカルボニル基”としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の基−ＣＯＯ−の酸素原子にＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が結合したＣ2〜Ｃ7 アルコキシカルボニル基が好ましい。
【０１０４】
同様に、“アリールオキシカルボニル基”としては、フェニルオキシカルボニル基が好ましい。
【０１０５】
同様に、“アシル基”としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル等のカルボニル基（基−ＣＯ−）に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基またはアリール基が結合したものが好ましい。
【０１０６】
同様に、“アシルアミノ基”としては、アミノ基に上記のアシル基が置換したもの、例えば、アセトアミノ、プロパノイルアミノ、ベンゾイルアミノ等が好ましい。
【０１０７】
同様に、“アシルオキシ基”としては、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ベンゾイルオキシ等の基−ＣＯＯ−の炭素原子に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基またはアリール基が結合したものが好ましい。
【０１０８】
Ｒはアルキル基、置換基を有するアルキル基、アルケニル基、置換基を有するアルケニル基、アルキニル基、置換基を有するアルキニル基、アルコキシル基、置換基を有するアルコキシル基、シクロアルキル基または置換基を有するシクロアルキル基である。
【０１０９】
Ｒにおける“アルキル基”としては、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル基が好ましい。
【０１１０】
同様に、Ｒにおける“アルケニル基”としては、Ｃ2 〜Ｃ6 アルケニル基が好ましい。
【０１１１】
同様に、Ｒにおける“アルキニル基”としては、Ｃ2 〜Ｃ6 アルキニル基が好ましい。
【０１１２】
同様に、Ｒにおける“アルコキシル基”としては、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシル基が好ましく、特にメトキシ基、エトキシ基が好ましい。
【０１１３】
同様に、Ｒにおける“シクロアルキル基”としては、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基が好ましく、特にシクロプロピル基が好ましい。
【０１１４】
また、置換基を有するアルキル基、置換基を有するアルケニル基、置換基を有するアルキニル基、置換基を有するアルコキシル基または置換基を有するシクロアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基であって、これらを複数個有してもよい。
【０１１５】
なお、置換基の結合位置は該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基またはシクロアルキル基のどの位置でもよい。
【０１１６】
ここで、Ｒにおけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基またはシクロアルキル基の置換基について説明する。
【０１１７】
Ｒにおけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基またはシクロアルキル基の置換基としての“アルコキシル基”としては、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシル基が好ましい。
【０１１８】
同様に、“アリールオキシ基”としては、フェニルオキシ基が好ましい。
【０１１９】
同様に、“アルキルアミノ基”としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ヘキシルアミノ等のアミノ基にＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が１個置換したもの、あるいは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジヘキシルアミノ等のアミノ基にＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が２個置換したもの（２個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）が好ましい。
【０１２０】
同様に、“アルコキシカルボニル基”としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の基−ＣＯＯ−の酸素原子にＣ1 〜Ｃ6 アルキル基が結合したＣ2〜Ｃ7 アルコキシカルボニル基が好ましい。
【０１２１】
同様に、“アリールオキシカルボニル基”としては、フェニルオキシカルボニル基が好ましい。
【０１２２】
同様に、“アシル基”としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル等のカルボニル基（基−ＣＯ−）に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基またはアリール基が結合したものが好ましい。
【０１２３】
同様に、“アシルアミノ基”としては、アミノ基に上記のアシル基が置換したもの、例えば、アセトアミノ、プロパノイルアミノ、ベンゾイルアミノ等が好ましい。
【０１２４】
同様に、“アシルオキシ基”としては、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ベンゾイルオキシ等の基−ＣＯＯ−の炭素原子に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基またはアリール基が結合したものが好ましい。
【０１２５】
Ｚはフェニル基で、該フェニル基は、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシル基を置換基として１個または複数個有していてもよい。
【０１２６】
Ｚのフェニル基の置換基としてのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましい。
【０１２７】
同様に、“アルキル基”としては、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基が好ましい。
【０１２８】
同様に、“アルコキシル基”としては、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシル基が好ましい。
【０１２９】
Ｚのフェニル基の置換基の数としては、１または２が好ましく、置換基の置換位置は、メタ位（カルボニル基との結合部位を基準として）が好ましい。
【０１３０】
本発明化合物においては、各種の立体配置のものが考えられるが化１６に示す立体配置のものが好ましい。
【０１３１】
【化１６】
0003699156.tif 000012
【０１３２】
なお、置換基Ｒ1 の結合している１０位および置換基Ｒ4 の結合している３' 位の立体配置は、ＲおよびＳのいずれの立体配置でもよく、３' 位については、天然のタキソールと同じ立体配置のものがより好ましい。
【０１３３】
本発明化合物の置換基としてはそれぞれ以下のものが好ましい。
Ｒ1 としては、アルキル基またはアルケニル基が好ましく、
該アルキル基は、カルボキシル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシル基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基および式
【０１３４】
【化１７】
0003699156.tif 000013
（Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２、ＣＨ−Ｙ、ＮＨまたはＮ−Ｙを意味し、Ｙはアルキル基を意味する。）
で表される、３員環から８員環の大きさの窒素原子を含む飽和または不飽和の複素環基（該複素環基は、その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を１個または複数個有してもよい。）からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有してもよい。
【０１３５】
アルキル基としては、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルが基好ましく、特にメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が好ましい。
【０１３６】
アルケニル基としては、Ｃ2 〜Ｃ6 アルケニル基が好ましく、特にアリル基が好ましい。
【０１３７】
Ｒ1 のアルキル基の置換基としては、アルコキシカルボニル基、水酸基、シアノ基、アシル基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基または式
【０１３８】
【化１８】
0003699156.tif 000014
（Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ2 、ＣＨ−Ｙ、ＮＨまたはＮ−Ｙを意味し、ＹはＣ1 〜Ｃ3 アルキル基を意味する。）
で表される、５員環または６員環の大きさの窒素原子を含む飽和または不飽和の複素環基（該複素環基は、その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を１個または複数個有してもよい。）が好ましい。
【０１３９】
最も好ましい置換基としては、式
【０１４０】
【化１９】
0003699156.tif 000015
で表される、５員環または６員環の大きさの窒素原子を含む飽和または不飽和の複素環基が挙げられ、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、４−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキルピペラジンから導かれる基が特に好ましい。
【０１４１】
また、複素環基の環の構成原子である炭素原子上に置換するアルキル基としては、メチル基が好ましい。
【０１４２】
Ｒ1としては、モルホリンまたはチオモルホリン（該モルホリンまたはチオモルホリンは、その環の構成原子である炭素原子上にメチル基を１個または複数個有していてもよい。）を置換基として有している炭素数２または３のアルキル基、またはアリル基が最も好ましい。
【０１４３】
Ｒ2 としては、ハロゲン原子、水酸基が好ましく、ハロゲン原子の中では、特にフッ素原子が好ましい。
【０１４４】
Ｒ3 としては、ハロゲン原子、水素原子またはアルキル基が好ましい。ハロゲン原子の中では、特にフッ素原子が好ましい。アルキル基の中では、特にメチル基が好ましい。
Ｒ2 およびＲ3 として最も好ましいのは、Ｒ2 がフッ素原子でＲ3 がフッ素原子の組み合わせのもの、Ｒ2 が水酸基でＲ3 が水素原子の組み合わせのもの、あるいはＲ2 が水酸基でＲ3 がメチル基の組み合わせのものが挙げられる。
【０１４５】
Ｒ4 としては、アルケニル基、アリール基または複素環基が好ましく、アルケニル基の中では２−メチル−１−プロペニル基が特に好ましく、アリール基の中では、フェニル基が特に好ましい。
【０１４６】
複素環基の中では、単環性の複素環基が好ましく、さらには、単環性の５員環から６員環の複素環基、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ジオキサン、ピラン、モルホリン等の複素環化合物から導かれる基が好ましい。
【０１４７】
複素環基の中で特に好ましいものとしては、単環性の５員環から６員環の複素環基で、環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を１個含む複素環基、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピラン等の複素環化合物から導かれる基が挙げられる。
【０１４８】
複素環基の中で最も好ましいものとしては、単環性の５員環から６員環の複素環基で、環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を１個含む不飽和の複素環基が挙げられる。
【０１４９】
具体的には、フラン、ピリジン、ピロールから導かれる基（フリル、ピリジル、ピロリル）が最も好ましい。
【０１５０】
Ｒ5 としては、アリール基、アルコキシル基が好ましく、アリール基の中では、フェニル基が特に好ましく、アルコキシル基の中では特に第三級ブトキシ基が好ましい。
【０１５１】
Ｒとしては、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシル基またはＣ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基が好ましく、特に、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基が好ましい。
【０１５２】
Ｚとしては、フッ素原子、塩素原子、メチル基またはメトキシ基が１個または２個置換したフェニル基、または無置換のフェニル基が好ましい。置換基の置換位置は、メタ位（カルボニル基との結合部位を基準として）が特に好ましい。
【０１５３】
本発明化合物の置換基の組み合わせとしては、上記の各置換基についての好ましいものの組み合わせが良く、特に好ましいものとしてはＲ1 がモルホリノ基またはチオモルホリノ基（該モルホリノ基またはチオモルホリノ基はその環の構成原子である炭素原子上にメチル基を１個または複数個有してもよい。）を有する炭素数２または３のアルキル基、Ｒ2 が水酸基、Ｒ3 が水素原子、Ｒ4 がフリル基またはフェニル基、Ｒ5 が第三級ブトキシ基、Ｒがメチル基、エチル基またはプロピル基であるものが挙げられる。
【０１５４】
本発明のタキソール誘導体のうち塩を形成できる誘導体の場合は、遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
【０１５５】
次に、本発明化合物の製造法を例を挙げて説明する。
【０１５６】
【化２０】
0003699156.tif 000016
【０１５７】
［式中、Ｒ61 は、水素原子または保護基で保護された水酸基を意味し、水酸基の保護基としては、トリエチルシリル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。
【０１５８】
Ｒ7 はカルボキシル基、保護基で保護されたカルボキシル基、アシル基またはシアノ基を意味する。カルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、ベンジル基、第三級ブチル基、２，２，２−トリクロロエチル基等が好ましい。
【０１５９】
Ｒ10 は、Ｒまたは保護基によって保護されているＲ（Ｒが水酸基やアミノ基で置換されている場合）を意味する。
Ｚは前記と同じ。
【０１６０】
水酸基またはアミノ基の保護基としてはトリエチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル基等のシリル系の保護基や１−エトキシエチル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。］
【０１６１】
まず、式（１）で表わされる化合物（以下、化合物（１）と表わし、その他の番号で表わされる化合物も同様に表わす。）と化合物（２）を溶媒中、ラジカル開始剤の存在下に処理し、その後水素化トリアルキルスズを溶媒に溶かしたものを少しずつ滴下し、化合物（３）を得る。
【０１６２】
この化合物（３）を得る反応では、反応に不活性な溶媒を用いる、例えば、トルエンやベンゼン等が挙げられる。
【０１６３】
ラジカル開始剤としては、例えば、２’，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペラジニルオキシ  フリーラジカル等が挙げられ、ラジカル開始剤の使用量は、触媒量でよい。
【０１６４】
反応は、通常５０℃から９０℃の温度範囲で行えばよく、攪拌して行うのが好ましい。
【０１６５】
水素化トリアルキルスズとしては、例えば、水素化トリブチルスズが挙げられ、トルエンやベンゼン等の反応に不活性な溶媒に溶かしたものを使用する。
【０１６６】
化合物（２）は、化合物（１）に対して５から５０当量を用い、水素化トリアルキルスズは、化合物（１）に対して０．５から５当量程度用いる。
【０１６７】
こうして得られた、１０位が炭素−炭素結合で修飾されている化合物（３）の１３位に種々の側鎖を入れることにより、様々な化合物を合成できる。
【０１６８】
【化２１】
0003699156.tif 000017
【０１６９】
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ61 、Ｒ7 、Ｒ、Ｒ10 およびＺは前記と同じ。
Ｒ11 はＲ1 、または保護基で保護されたＲ1 （置換基として、水酸基、アミノ基、カルボキシル基を有する場合）を意味し、
Ｒ21 は水素原子、ハロゲン原子、保護基で保護された水酸基、アルキル基を意味し、
Ｒ31 は水素原子、ハロゲン原子、保護基で保護された水酸基、アルキル基を意味し、
Ｒ41 はＲ4 、または保護基で保護されたＲ4 （置換基として、水酸基、アミノ基、カルボキシル基を有する場合）を意味し、
Ｒ51 はＲ5 、または保護基で保護されたＲ5 （置換基として、水酸基、アミノ基、カルボキシル基を有する場合）を意味し、
Ｒ8 およびＲ9 はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アリール基を意味し、Ｒ8 およびＲ9 の好ましい組み合わせとしては、両方ともメチル基のものや一方がパラメトキシフェニル基で他方が水素原子のものが挙げられる。］
得られた化合物（３）から、化合物（Ｉ）を得るには、化合物（６）、化合物（７）または化合物（８）と化合物（３）を縮合させ、化合物（４）を合成し、その後化合物（４）の１０位をＲ1 に変換し、さらに保護基の脱離等を行えばよい。
【０１７０】
あるいは、化合物（３）の１０位をＲ11 に変換して、化合物（５）を合成した後、化合物（５）を化合物（６）、化合物（７）または化合物（８）と縮合させ、保護基の脱離等を行い化合物（Ｉ）を得ることもできる。
また、１０位の変換が多工程にわたる場合、変換工程の一部を実施し、化合物（６）、化合物（７）および化合物（８）と縮合させた後、残りの工程を行い１０位を変換し、化合物（Ｉ）を得ることもできる。
【０１７１】
化合物（６）または化合物（７）と化合物（３）を縮合するには、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基触媒の存在下、ジ（２−ピリジル）カルボネートやジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボン酸の活性化剤を用いる方法等を用いることができる。
【０１７２】
化合物（８）と化合物（３）を縮合するには、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基を用いる方法等を用いることができる。
【０１７３】
１０位をＲ1 またはＲ11 に相当する置換基への変更は、通常の有機化学的変換反応によって行えばよい。
【０１７４】
例えば、Ｒ7 がカルボキシル基の場合、エステルやアミド等に変換できる。
【０１７５】
Ｒ7 が保護されたカルボキシル基の場合、脱保護してカルボキシル基にした後、グリニャール反応等によってアルキル化して、炭素原子の数を増やしつつ、アルコール型に変換できる。
【０１７６】
Ｒ7 がアシル基の場合、還元反応により、アルコール型の置換基にし、グリニャール反応等によってアルキル化して、炭素原子の数を増やしつつ、アルコール型に変換できる。また、ウィッティッヒ反応等によって、オレフィン型の置換基に変換することができる。
【０１７７】
Ｒ7 がシアノ基の場合、還元反応により、アミノメチル基等に変換できる。
【０１７８】
上記のような変換反応によって生じた水酸基は、アシルオキシ基、アルコキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基等に変換できる。
【０１７９】
同じくアミノ基はアシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルアミノ基等に変換できる。
【０１８０】
オレフィン型の置換基は水素添加反応によりアルキル型に、酸化反応によりジオール型に変換でき、また酸化的分解反応によって炭素原子の数の減った置換基、例えば、ホルミルメチル基、カルボキシメチル基に変換することもできる。
【０１８１】
なお、ホルミルメチル基の場合、さらに様々な変換反応が可能であり、例えば二級アミンと還元条件下で反応させることにより三級アミンの結合したエチル基に変換できる。
【０１８２】
化合物（４）は次のような方法によっても、合成できる。
【０１８３】
【化２２】
0003699156.tif 000018
【０１８４】
化合物（１）と化合物（６）から合成される化合物（９）を化合物（２）と反応させることにより化合物（４）を得ることができる。
【０１８５】
７位のＲ6 が水素原子である目的化合物を得るには、まず、Ｒ61 が保護基で保護された水酸基である化合物（５）を合成し、続いて保護基を除去し、７位が水酸基である化合物（５）を合成する。その後、７位の水酸基を文献上知られている方法（例えば、J. Org. Chem., 58, 5028 (1993)）で除去して、Ｒ6 が水素原子である化合物（５）を得た後、上記と同様の方法で、化合物（６）、化合物（７）または化合物（８）との縮合反応を行い、必要ならば１０位の変換や脱保護反応を実施すればよい。
【０１８６】
あるいは、出発原料として既知化合物である７−デオキシバッカチン IIIを用いてもＲ6 が水素原子である目的化合物を合成することができる。
【０１８７】
なお、初めにＲ61 が水素原子である化合物（３）を合成した後、化合物（４）または化合物（５）に変換し、縮合反応、１０位の変換を行い目的物を得る方法もある。
【０１８８】
また、Ｚが置換基を有するフェニル基である化合物は、例えば、文献（Tetrahedron Lett., 35, 8931(1994)）記載の方法に従って、２位のエステルを選択的に加水分解した後、アシル化することにより得られる。
【０１８９】
製造原料である化合物（１）は、１０−Ｏ−デアセチルバッカチン IIIから合成でき、Ｒ61 がトリエチルシリル基で保護された水酸基である化合物などが知られている（Tetrahedron Lett., 34, 4921(1993)）。
【０１９０】
なお、Ｒがメチル基以外のアルキル基である化合物（５）は、次のようにして製造できる。
【０１９１】
【化２３】
0003699156.tif 000019
［式中、Ｒ11 、Ｒ61 ＺおよびＲ10 は、前記と同じ。（ただし、Ｒ10 はメチル基または置換基を有するメチル基でない。）］
【０１９２】
まず、化合物（１０）を酸化（例えば、不活性な溶媒中（ジオキサン等）で、二酸化マンガンと室温、あるいは加熱下で処理する等）し、化合物（１１）を得る。
【０１９３】
次に、化合物（１１）を反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、反応温度−１００℃から０℃で塩基と反応させた後、Ｒ101 −Ｑ（Ｒ101 は、アルキル基を意味し、Ｑはヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子、あるいはメタンスルホニル基やパラトルエンスルホニル基等の脱離基を意味する。）で表わされる化合物と−１００℃から室温で反応させることにより、化合物（１２）が得られる。
【０１９４】
使用する塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、第三級ブトキシカリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、塩基の使用量は、化合物（１１）に対して１から１０等量用いればよい。
【０１９５】
得られた化合物（１２）を還元（例えば、溶媒中（メタノールやテトラヒドロフラン等）で、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）で処理する等）し、化合物（５）を得ることができる。
【０１９６】
また、Ｒがメチル基以外のアルキル基である化合物（５）は、文献（例えば、J.Org.Chem., 59, 6156(1994)）記載の方法により、４位アセトキシ基を水酸基に変換した後、アシル化することによっても合成できる。なお、Ｒがアルコキシル基である化合物もこの方法に従って、合成することができる。
【０１９７】
製造原料である、化合物（６）、化合物（７）および化合物（８）は、化合物（６）は、テトラヘドロン  レター，第３３巻，５１８５頁（１９９２年）記載の方法に従って、化合物（７）は、ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサエティー，第１１０巻，５９１７頁（１９８８年）記載の方法に従って、化合物（８）は、テトラヘドロン  レター，第３４巻，４１４９頁（１９９３年）記載の方法に従って、それぞれ合成できる。
【０１９８】
本発明化合物は、例えば、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頚部癌、血液癌、腎癌、コウ丸腫瘍等の各種癌の治療に用いることができる。
【０１９９】
本発明化合物は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは経口投与、経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。これらの投与法の中では水性製剤による静脈内投与、及び経口投与が好ましい。水性製剤は薬理学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでも良い。
【０２００】
製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の抗腫瘍剤の剤型のうち経口用製剤としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良い。
【０２０１】
液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、これらの製剤を調製する際、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を使用することもできる。
【０２０２】
本発明化合物は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができ、ヒトに投与する場合、１日あたり１回投与し、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。
【０２０３】
投与量としては、体表面積１ｍ2 につき約 0.5 mg から 50 mg、好ましくは約 1 mg から 20 mgの範囲で投与するのが望ましい。
【０２０４】
次に実施例で詳しく説明する。
【０２０５】
【実施例】
実施例１
【０２０６】
【化２４】
0003699156.tif 000020
【０２０７】
工程１：  10-(２-シアノエチル)-10−デアセトキシ-7−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
窒素ガス雰囲気下、 200 mg の 10-デアセチル-10-Ｏ−（メチルチオ）チオカルボニル-7−Ｏ-トリエチルシリルバッカチン IIIを乾燥したトルエン 3 ml に懸濁させ、 これに触媒量の２，２’−アゾビス( イソブチロニトリル) と 200 μl のアクリロニトリルを加え、 窒素ガスで置換した。 80℃に加熱した後、撹拌下、 水素化トリブチルスズ 123 μl をトルエン 0.3 ml に溶かした溶液とアクリロニトリル200 μl とを同時に 30 分間かけて滴下した。 滴下終了後、 室温まで冷却し、 反応液の溶媒を減圧留去した。 得られた残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー( 展開溶媒; クロロホルム: アセトン = 95:5 (v/v))にて精製して、 標記化合物 109 mg を無色の非晶質固体として得た。
【０２０８】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
0.58(6H,m), 0.97(9H,t), 1.06(3H,s), 1.09(3H,s), 1.63(3H,s),
1.94(2H,m), 2.05(3H,d,J=1Hz), 2.06(1H,m), 2.29(3H,s),
3.91(1H,t,J=7Hz), 4.00(1H,d,J=7Hz), 4.15(1H,d,J=8Hz),
4.30(1H,d,J=8Hz), 4.58(1H,dd,J=11Hz,6.5Hz), 4.86(1H,m),
4.97(1H,d,J=9Hz), 5.59(1H,d,J=7Hz), 7.48(2H,t), 7.60(1H,t),
8.11(2H,m).
【０２０９】
工程２: 13-Ｏ-[(2R,3S)-N-(tert- ブトキシカルボニル)-Ｎ，Ｏ-イソプロピリデン-3-フェニルイソセリニル]-10-(2-シアノエチル)-10-デアセトキシ-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程１で得た化合物 107 mg と (4S,5R)-3-(tert- ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4-フェニルオキサゾリン-5- カルボン酸 93 mg を乾燥した塩化メチレン 5 ml に溶かし、4-ジメチルアミノピリジン16 mg とジシクロヘキシルカルボジイミド 70 mg を加え、 室温にて 15 時間撹拌した。 析出した不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した。 得られた残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー( 展開溶媒；クロロホルム: アセトン = 95:5 (v/v))にて精製して、 標記化合物 118 mg を無色の非晶質固体として得た。
【０２１０】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
0.57(6H,m), 0.97(9H,t), 1.10(9H,br), 1.11(3H,s), 1.20(3H,s),
1.60(3H,s), 1.76(3H,s), 1.81(3H,s), 1.86(3H,s), 1.92(3H,s),
2.14(2H,m), 2.37(2H,t,J=7Hz), 2.51(2H,m), 3.89(2H,m),
4.11(1H,d,J=8Hz), 4.24(1H,d,J=8Hz), 4.46(1H,d,J=7Hz),
4.53(1H,dd,J=11Hz,6.5Hz), 4.89(1H,d,J=8.5Hz), 5.05(1H,br),
5.61(1H,d,J=7Hz), 6.23(1H,t,J=9Hz), 7.35(5H,m), 7.50(2H,t),
7.64(1H,t), 8.04(2H,m).
【０２１１】
工程３: 13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-(2-シアノエチル)-10-デアセトキシバッカチン III
上記工程２で得た化合物 118 mg をギ酸 2 ml に溶解し、室温にて 2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、 飽和重曹水を加え、 クロロホルム−メタノール(90:10(v/v))で抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残分をテトラヒドロフラン 5 ml に溶解した。これに二炭酸ジ-tert-ブチル 41 μl を加え、室温にて 3.5 時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー( 展開溶媒；クロロホルム: アセトン = 95:5 (v/v))にて精製して、 標記化合物 52 mg を無色の固体として得た。
【０２１２】
融点: 157-162 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
1.12(3H,s), 1.20(3H,s), 1.33(9H,s), 1.65(3H,s), 1.84(3H,s),
2.22(1H,m), 2.31(1H,m), 2.39(3H,s), 2.50(3H,m), 2.63(1H,m),
3.36(1H,d,J=4Hz), 3.94(1H,d,J=7Hz), 3.99(1H,dd,J=10Hz,3.5Hz),
4.18(1H,d,J=8.5Hz), 4.31(1H,d,J=8.5Hz), 4.43(1H,m), 4.63(1H,br),
4.96(1H,d,J=9Hz), 5.26(1H,m), 5.39(1H,d,J=9.5Hz), 5.66(1H,d,J=7Hz),
6.19(1H,t,J=9Hz), 7.3-7.45(5H,m), 7.50(2H,t), 7.61(1H,t), 8.11(2H,d).
【０２１３】
実施例２
【０２１４】
【化２５】
0003699156.tif 000021
【０２１５】
工程１: 10-デアセトキシ-10-(2-エトキシカルボニルエチル)-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
実施例１の工程１と同様の反応を、アクリロニトリルの代わりにアクリル酸エチルを用いて行い、標記化合物を得た。
【０２１６】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
0.58(6H,m), 0.92(9H,t), 1.06(3H,s), 1.12(3H,s), 1.26(3H,t),
1.62(3H,s), 1.96(3H,s), 2.29(3H,s), 3.83(1H,m), 4.03(1H,d,J=7Hz),
4.15(4H,m), 4.30(1H,d,J=8Hz), 4.54(1H,dd,J=11Hz,6.5Hz),
4.86(1H,m), 4.96(1H,d,J=9Hz), 5.60(1H,d,J=7Hz), 7.47(2H,t),
7.60(1H,t), 8.11(2H,m).
【０２１７】
工程２: 13-Ｏ-[(2R,3S)-N-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−3-フェニルイソセリニル]-10-デアセトキシ-10-(2-エトキシカルボニルエチル)-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させて、標記化合物を無色の非晶質固体として得た。
【０２１８】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
0.56(6H,m), 0.95(9H,t), 1.10(9H,br), 1.15(3H,s), 1.21(3H,s),
1.26(3H,t,J=7Hz), 1.60(3H,s), 1.78(3H,s), 1.81(3H,s), 1.82(6H,s),
2.14(2H,m), 2.29(2H,m), 2.43(2H,m), 3.80(1H,dd,J=9Hz,5Hz),
3.90(1H,d,J=7Hz), 4.13(4H,m), 4.22(1H,d,J=8Hz), 4.48(2H,m),
4.88(1H,d,J=8.5Hz), 5.05(1H,br), 5.62(1H,d,J=7Hz), 6.24(1H,t,J=9Hz),
7.35(5H,m), 7.50(2H,t), 7.64(1H,t), 8.04(2H,m).
【０２１９】
工程３: 13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert- ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-10-(2-エトキシカルボニルエチル) バッカチン III
上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
【０２２０】
融点: 126-128 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
1.14(3H,s), 1.20(3H,s), 1.27(3H,t,J=7Hz), 1.33(9H,s), 1.64(3H,s),
1.73(3H,s), 1.87(1H,m), 2.20(1H,m), 2.30(1H,m), 2.37(3H,s),
3.32(1H,d,J=4Hz), 3.94(3H,m), 4.13(2H,m), 4.20(1H,d,J=8.5Hz),
4.30(1H,d,J=8.5Hz), 4.37(1H,m), 4.60(1H,m), 4.96(1H,d,J=9.5Hz),
5.26(1H,br), 5.37(1H,d,J=9.5Hz), 5.66(1H,d,J=7Hz), 6.18(1H,t,J=9Hz),
7.3-7.45(5H,m), 7.50(2H,t), 7.61(1H,t), 8.11(2H,d).
【０２２１】
実施例３
10-(3-アミノプロピル)-13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシバッカチン III
【０２２２】
【化２６】
0003699156.tif 000022
【０２２３】
実施例１の工程３で得た化合物 32 mg をテトラヒドロフラン 3 ml に溶解し、活性化したラネーニッケルをテトラヒドロフランに懸濁させたもの約 1 ml を加えた。 さらに 0.5 ml の濃アンモニア水を加えて、水素ガス下で 2 時間室温で撹拌した。 反応液をクロロホルム−メタノール−蒸留水 (6:4:1(v/v)) の混合溶液で希釈し、 不溶物を濾去した。 濾液の溶媒を減圧留去した後、 残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー( 展開溶媒；クロロホルム−メタノール−蒸留水 (6:4:1(v/v)))にて精製して、 標記化合物 22 mgを無色の固体として得た。
【０２２４】
融点: 177-184 ℃( 分解)
1H-NMR(CDCl3-CD3OD(1:1(v/v))/TMS)δ(ppm) :
1.12(3H,s), 1.20(3H,s), 1.39(9H,s), 1.64(3H,s), 1.83(3H,s),
2.38(3H,s), 2.94(2H,m), 3.85(1H,m), 3.97(1H,d,J=7Hz),
4.27(2H,AB type q), 4.37(1H,m), 4.53(1H,m), 5.02(1H,d,J=9Hz),
5.15(1H,br), 5.66(1H,d,J=7Hz), 6.12(1H,t,J=8.5Hz), 7.25-7.45(5H,m),
7.52(2H,t), 7.64(1H,t), 8.11(2H,d).
【０２２５】
実施例４
10-(3-アセトアミノプロピル)-13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシバッカチン III
【０２２６】
【化２７】
0003699156.tif 000023
【０２２７】
実施例３で得た化合物 10 mg をテトラヒドロフラン 0.5 ml に溶解し、 Ｎ−メトキシジアセトアミド 0.2 μl とトリエチルアミン 1.6 μl をテトラヒドロフラン 0.1 ml に溶かして加え、 室温にて 16 時間撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー( 展開溶媒；クロロホルム: メタノール＝20:1 (v/v)) にて精製して、 標記化合物 8 mg を無色の固体として得た。
【０２２８】
融点: 157-161 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
1.13(3H,s), 1.19(3H,s), 1.33(9H,s), 1.64(3H,s), 1.79(3H,s),
1.98(3H,s), 2.22(1H,m), 2.39(3H,s), 3.09(1H,m), 3.47(1H,m),
3.95(1H,d,J=7Hz), 3.99(1H,d,J=7Hz), 4.19(1H,d,J=8.5Hz),
4.29(1H,d,J=8.5Hz), 4.40(1H,dd,J=11Hz,6.5Hz), 4.61(1H,br),
4.94(1H,d,J=8.5Hz), 5.27(1H,m), 5.55(1H,d,J=9.5Hz), 5.66(1H,d,J=7Hz),
6.16(1H,t,J=8.5Hz), 7.3-7.45(5H,m), 7.52(2H,t), 7.62(1H,t),
8.11(2H,d).
【０２２９】
実施例５
【０２３０】
【化２８】
0003699156.tif 000024
【０２３１】
工程１: 10-デアセトキシ-10-(3-オキソブチル)-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
実施例１の工程１と同様の反応を、アクリロニトリルの代わりにメチルビニルケトンを用いて行い、標記化合物を得た。
【０２３２】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
0.59(6H,m), 0.97(9H,t), 1.05(3H,s), 1.12(3H,s), 1.63(3H,s),
1.95(3H,s), 2.16(3H,s), 2.29(3H,s), 3.79(1H,m), 4.03(1H,d,J=7Hz),
4.17(1H,d,J=8.5Hz), 4.30(1H,d,J=8.5Hz), 4.54(1H,dd,J=10.5Hz,6.5Hz),
4.85(1H,m), 4.96(1H,d,J=9Hz), 5.60(1H,d,J=7Hz), 7.47(2H,t),
7.60(1H,t), 8.11(2H,m).
【０２３３】
工程２: 13-Ｏ-[(2R,3S)-N-(tert-ブトキシカルボニル)−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−3-フェニルイソセリニル]-10-デアセトキシ-10-(3-オキソブチル)-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させて、標記化合物を無色の非晶質固体として得た。
【０２３４】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
0.57(6H,m), 0.96(9H,t), 1.13(12H,br), 1.20(3H,s), 1.60(3H,s),
1.77(3H,s), 1.79(6H,s), 1.80(3H,s), 2.15(3H,s), 3.78(1H,m),
3.88(1H,d,J=7.5Hz), 4.11(1H,d,J=8.5Hz), 4.23(1H,d,J=8.5Hz),
4.47(2H,m), 4.87(1H,d,J=8Hz), 5.05(1H,br), 5.61(1H,d,J=7.5Hz),
6.23(1H,t,J=9.5Hz), 7.35(5H,m), 7.50(2H,t), 7.63(1H,t), 8.04(2H,m).
【０２３５】
工程３: 13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-10-(3-オキソブチル) バッカチン III
上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
【０２３６】
融点: 137-142 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
1.13(3H,s), 1.20(3H,s), 1.33(9H,s), 1.63(3H,s), 1.76(3H,s),
2.14(3H,s), 2.38(3H,s), 3.85(1H,m), 3.94(1H,d,J=7Hz),
4.18(1H,d,J=8.5Hz), 4.29(1H,d,J=8.5Hz), 4.33(1H,m), 4.61(1H,br),
4.94(1H,d,J=9Hz), 5.27(1H,br), 5.38(1H,m), 5.65(1H,d,J=7Hz),
6.19(1H,t,J=8.5Hz), 7.3-7.45(5H,m), 7.49(2H,t), 7.60(1H,t), 8.10(2H,d)
.
【０２３７】
実施例６
【０２３８】
【化２９】
0003699156.tif 000025
【０２３９】
工程１: 10-デアセトキシ-10-(3-オキソプロピル)-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
実施例１の工程１と同様の反応を、アクリロニトリルの代わりにアクロレインを用いて行い、標記化合物を得た。
【０２４０】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
0.57(6H,m), 0.96(9H,t), 1.05(3H,s), 1.12(3H,s), 1.63(3H,s),
1.94(3H,s), 2.29(3H,s), 3.82(1H,m), 4.02(1H,d,J=7Hz),
4.16(1H,d,J=8.5Hz), 4.30(1H,d,J=8.5Hz), 4.54(1H,dd,J=11Hz,6.5Hz),
4.85(1H,m), 4.96(1H,d,J=9Hz), 5.60(1H,d,J=7Hz), 7.47(2H,t),
7.60(1H,t), 8.10(2H,m), 9.80(1H,s).
【０２４１】
工程２：10-デアセトキシ-10-(3-ヒドロキシプロピル)-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程１で得た化合物 73 mg をメタノール 3 ml に溶解し、 氷冷下で撹拌しつつ、水素化ホウ素ナトリウム 16 mg を４回に分けて１時間おきに加えた。
さらに30分間撹拌した後、 １規定塩酸を加え、 クロロホルムで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー( 展開溶媒；クロロホルム: メタノール＝20:1 (v/v)) にて精製して、 標記化合物 39 mg を無色の非晶質固体として得た。
【０２４２】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
0.55(6H,m), 0.95(9H,t), 1.05(3H,s), 1.11(3H,s), 1.62(3H,s),
1.88(1H,m), 1.97(3H,s), 2.29(3H,s), 2.49(1H,m), 3.68(3H,m),
3.83(1H,m), 4.07(1H,d,J=7Hz), 4.17(1H,d,J=8.5Hz),
4.30(1H,d,J=8.5Hz), 4.55(1H,dd,J=10.5Hz,6.5Hz), 4.84(1H,t,J=8Hz),
4.97(1H,d,J=8Hz), 5.60(1H,d,J=7Hz), 7.47(2H,t), 7.59(1H,t),
8.10(2H,d).
【０２４３】
工程３：10-デアセトキシ-10-(3-トリエチルシリルオキシプロピル)-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程２で得た化合物 39 mg を乾燥した塩化メチレン 2 ml に溶解し、 イミダゾール 4.5 mg とトリエチルシリルクロリド 10.5 μl を加え室温にて１時間撹拌した。 さらに、 イミダゾール 5 mg とトリエチルシリルクロリド 10.5 μl を加えて、 15 分間撹拌した。 反応液に１規定塩酸を加え、 酢酸エチルで抽出し、 抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー( 展開溶媒；クロロホルム: アセトン＝20:1 (v/v)) にて精製して、 標記化合物 34 mgを無色の非晶質固体として得た。
【０２４４】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
0.5-0.65(12H,m), 0.95(18H,m), 1.05(3H,s), 1.11(3H,s), 1.62(3H,s),
1.76(1H,m), 1.88(1H,m), 1.97(3H,s), 2.07(1H,m), 2.29(3H,s),
2.48(1H,m), 3.64(2H,m), 3.81(1H,dd,J=10Hz,4Hz), 4.07(1H,d,J=7Hz),
4.17(1H,d,J=8.5Hz), 4.29(1H,d,J=8.5Hz), 4.55(1H,dd,J=10.5Hz,6.5Hz),
4.85(1H,t,J=8Hz), 4.97(1H,d,J=8Hz), 5.60(1H,d,J=7Hz), 7.47(2H,t),
7.59(1H,t), 8.10(2H,d).
【０２４５】
工程４: 13-Ｏ-[(2R,3S)-N-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−3-フェニルイソセリニル]-10-デアセトキシ-10-(3-トリエチルシリルオキシプロピル)-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程３で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させて、標記化合物を無色の非晶質固体として得た。
【０２４６】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
0.5-0.65(12H,m), 0.9-1.0(18H,t), 1.13(12H,br), 1.20(3H,s),
1.60(3H,s), 1.77(3H,s), 1.81(6H,s), 1.83(3H,s), 2.09(4H,m),
2.44(1H,m), 3.64(3H,m), 3.76(1H,dd,J=9.5Hz,4Hz), 3.94(1H,d,J=7Hz),
4.12(1H,d,J=8.5Hz), 4.23(1H,d,J=8.5Hz), 4.45(1H,d,J=7Hz),
4.49(1H,dd,J=10Hz,6.5Hz), 4.88(1H,d,J=8Hz), 5.05(1H,br),
5.62(1H,d,J=7Hz), 6.24(1H,t,J=8.5Hz), 7.35(5H,m), 7.49(2H,t),
7.63(1H,t), 8.05(2H,m).
【０２４７】
工程５: 13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-10-(3-ヒドロキシプロピル) バッカチン III
上記工程４で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
【０２４８】
融点: 130-138 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
1.14(3H,s), 1.21(3H,s), 1.33(9H,s), 1.64(3H,s), 1.77(3H,s),
2.22(1H,m), 2.38(3H,s), 2.57(1H,m), 3.30(1H,br), 3.81(1H,d,J=6.5Hz),
4.00(1H,d,J=7Hz), 4.20(4H,m), 4.32(2H,m), 4.61(1H,br),
4.95(1H,d,J=9.5Hz), 5.27(1H,br), 5.37(1H,m), 5.67(1H,d,J=7Hz),
6.20(1H,t,J=8.5Hz), 7.3-7.45(5H,m), 7.50(2H,t), 7.61(1H,t),
8.11(2H,d).
【０２４９】
実施例７
【０２５０】
【化３０】
0003699156.tif 000026
【０２５１】
工程１: 13-Ｏ-[(2R,3S)-N-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン-3-フェニルイソセリニル]-10-デアセチル-10-Ｏ-（メチルチオ）チオカルボニル-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
10-デアセチル-10-Ｏ-（メチルチオ）チオカルボニル-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン IIIと (4S,5R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4-フェニルオキサゾリン-5-カルボン酸を、実施例１の工程２と同様に反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
【０２５２】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
0.57(6H,m), 0.91(9H,t), 1.11(9H,br), 1.22(3H,s), 1.29(3H,s),
1.68(3H,s), 1.77(3H,s), 1.81(3H,s), 1.87(3H,s), 1.88(1H,m),
2.16(3H,s), 2.52(1H,m), 2.65(3H,s), 3.77(1H,d,J=7Hz),
4.11(1H,d,J=8.5Hz), 4.25(1H,d,J=8.5Hz), 4.45(2H,m),
4.88(1H,d,J=8Hz), 5.06(1H,br), 5.68(1H,d,J=7Hz), 6.24(1H,t,J=8Hz),
7.26(10H,s), 7.3-7.4(5H,m), 7.49(2H,t), 7.63(1H,t), 8.05(2H,d).
【０２５３】
工程２: 13-Ｏ-[(2R,3S)-N-(tert-ブトキシカルボニル)−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン-3-フェニルイソセリニル]-10-デアセトキシ-10-(2-メトキシカルボニルエチル)-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程１で得た化合物を、アクリロニトリルの代わりにアクリル酸メチルを用いて、実施例１の工程１と同様に反応させて、標記化合物を無色の非晶質固体として得た。
【０２５４】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
0.57(6H,m), 0.95(9H,t), 1.14(12H,br-s), 1.21(3H,s), 1.31(1H,m),
1.60(3H,s), 1.77(3H,s), 1.81(9H,s), 3.68(3H,s), 3.80(1H,m),
3.89(1H,d,J=7Hz), 4.11(1H,d,J=8.5Hz), 4.23(1H,d,J=8.5Hz),
4.46(2H,m), 4.88(1H,m), 5.03(1H,br), 5.61(1H,d,J=7Hz), 6.23(1H,t),
7.36(5H,m), 7.50(2H,t), 7.63(1H,t), 8.04(2H,m).
【０２５５】
工程３: 13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-10-(2-メトキシカルボニルエチル) バッカチン III
上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
融点: 130-134 ℃
【０２５６】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
1.13(3H,s), 1.20(3H,s), 1.33(9H,s), 1.64(3H,s), 1.73(3H,s),
1.87(1H,m), 2.37(3H,s), 3.33(1H,br), 3.68(3H,s), 3.95(2H,m),
4.13(2H,m), 4.19(1H,d,J=8.5Hz), 4.30(1H,d,J=8.5Hz), 4.33(1H,m),
4.60(1H,m), 4.95(1H,d,J=9Hz), 5.26(1H,br), 5.37(1H,m),
5.66(1H,d,J=7.5Hz), 6.18(1H,t,J=9Hz), 7.3-7.45(5H,m), 7.49(2H,t),
7.60(1H,t), 8.11(2H,d).
【０２５７】
実施例８
【化３１】
13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-(2-カルボキシエチル)-10-デアセトキシバッカチン III
0003699156.tif 000027
【０２５８】
実施例７の工程１で得た化合物を、アクリロニトリルの代わりにアクリル酸を用いて、実施例１の工程１と同様に反応させて、無色の非晶質固体を得た。 得られた固体を実施例１の工程３と同様に反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
【０２５９】
融点: 148-152 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
1.13(3H,s), 1.20(3H,s), 1.32(9H,s), 1.64(3H,s), 1.78(3H,s),
2.38(3H,br), 3.95(1H,d,J=7.5Hz), 3.99(1H,m), 4.19(1H,d,J=8.5Hz),
4.30(1H,d,J=8.5Hz), 4.37(1H,dd,J=9Hz,6.5Hz), 4.63(1H,br),
4.96(1H,d,J=9.5Hz), 5.27(1H,br), 5.45(1H,m), 5.65(1H,d,J=7.5Hz),
6.18(1H,br), 7.3-7.45(5H,m), 7.50(2H,t), 7.61(1H,t), 8.10(2H,d).
【０２６０】
実施例９
【０２６１】
【化３２】
0003699156.tif 000028
【０２６２】
工程１: 13-Ｏ-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-(2-フリル) プロピオニル]-10-デアセトキシ-10-(2-エトキシカルボニルエチル)-7-Ｏ- トリエチルシリルバッカチン III
実施例２の工程１で得た化合物 67 mg と 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-(2-フリル) プロピオン酸 218 mg を乾燥したトルエン 2 ml に懸濁させ、 ジ-2-ピリジルカーボネート123 mg と 4-メチルアミノピリジン 20 mg を加え、 70℃に加熱しながら14時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒; クロロホルム: アセトン = 95:5 (v/v))にて精製して、 標記化合物77 mg を無色の固体として得た。
【０２６３】
工程２: 13-Ｏ-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-(2-フリル)プロピオニル]-10-デアセトキシ-10-(2-エトキシカルボニルエチル) バッカチン III
上記工程１で得た化合物 75 mg を 80% 酢酸水溶液 10 ml に溶解し、 70℃に加熱しつつ、４時間撹拌した。 溶媒を減圧留去後、 重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒; クロロホルム: メタノール = 97:3 (v/v))にて精製して、3'位の異性体混合物として標記化合物を得た、 さらに高速液体クロマトグラフィー（使用カラム; シリカゲル系順相カラム、 展開溶媒; ヘキサン: 酢酸エチル = 3:1 (v/v)）で両異性体を分離して、先に溶出する標記化合物の異性体Ａを 12 mg、 後から溶出する異性体Ｂを 13 mg、それぞれ白色粉末として得た。
【０２６４】
異性体Ａ
融点: 118-120 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
1.13(3H,s), 1.18(3H,s), 1.27(3H,t,J=7.5Hz), 1.42(9H,s), 1.64(3H,s),
1.72(3H,s), 1.86(1H,m), 2.31(3H,s), 3.95(2H,m), 4.15(3H,m),
4.30(1H,d,J=9Hz), 4.45(1H,m), 4.96(1H,d,J=9Hz), 5.35(1H,m),
5.63(1H,m), 5.66(1H,d,J=7Hz), 6.18(1H,m), 6.41(2H,m), 7.44(1H,s),
7.49(2H,t), 7.62(1H,t), 8.10(2H,d).
【０２６５】
異性体Ｂ
融点: 103-105 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
1.13(3H,s), 1.18(3H,s), 1.27(3H,m), 1.45(9H,s), 1.64(3H,s),
1.72(3H,s), 1.86(1H,m), 2.24(3H,s), 3.95(2H,m), 4.14(3H,m),
4.30(1H,d,J=8.5Hz), 4.40(1H,m), 4.96(1H,d,J=8.5Hz), 5.37(1H,m),
5.62(1H,m), 5.66(1H,d,J=7Hz), 6.13(1H,m), 6.41(2H,m), 7.42(1H,s),
7.50(2H,t), 7.62(1H,t), 8.08(2H,d).
【０２６６】
実施例１０
【０２６７】
【化３３】
0003699156.tif 000029
【０２６８】
工程１: 10-デアセトキシ-10-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
窒素ガス雰囲気下、 実施例５の工程１で得た化合物 164 mg を乾燥したテトラヒドロフラン 5 ml に溶解し、 ドライアイス−アセトン浴で -78 ℃ に冷却し、 100 μl のメチルリチウムヘキサン溶液（濃度 1.15 M ）を滴下した。 同温度で 30 分間撹拌後、反応液に 10% (w/v) 塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻した。 クロロホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム: メタノール = 97:3 (v/v))で精製して、 標記化合物 171 mg を無色の油状物として得た。
【０２６９】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
0.57(6H,m), 0.96(9H,t,J=8Hz), 1.06(3H,s), 1.13(3H,s), 1.25(6H,s),
1.49(2H,m), 1.63(3H,s), 1.89(1H,m), 1.97(3H,s), 2.29(3H,s),
2.49(1H,m), 3.78(1H,dd,J=4.5Hz,9.5Hz), 4.06(1H,d,J=7Hz),
4.17(1H,d,J=8Hz), 4.30(1H,d,J=8Hz), 4.55(1H,dd,J=10.5Hz,6.5Hz),
4.85(1H,m), 4.97(1H,d,J=9.5Hz), 5.60(1H,d,J=7Hz), 7.47(2H,t),
7.60(1H,t), 8.11(2H,d).
【０２７０】
工程２: 13-Ｏ-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-(2-フリル) プロピオニル]-10-デアセトキシ-10-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル) バッカチン III
上記工程１で得た化合物を実施例９の工程１と同様に 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-(2-フリル) プロピオン酸と反応させ、 次いで、 実施例９の工程２と同様に脱保護反応を行い、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒; クロロホルム: メタノール = 96:4 (v/v))にて精製して、3'位の異性体混合物として標記化合物を得た。 高速液体クロマトグラフィー（使用カラム; ODS 系逆相カラム、 展開溶媒; メタノール: 水 = 62:38 (v/v)）で両異性体を分離して、 先に溶出する標記化合物の異性体Ａと後から溶出する異性体Ｂを得た。
【０２７１】
異性体Ａ
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
1.14(3H,s), 1.19(3H,s), 1.24(3H,s), 1.26(3H,s), 1.45(9H,s),
1.64(3H,s), 1.79(3H,s), 1.82(1H,m), 2.25(3H,s), 2.53(1H,m),
3.98(1H,d,J=7.5Hz), 4.07(1H,m), 4.17(1H,d,J=9Hz), 4.30(1H,d,J=9Hz),
4.37(1H,dd,J=11.5Hz,7Hz), 4.96(1H,br-d,J=8Hz),
5.36(1H,br-d,J=8.5Hz), 5.6(1H,m), 5.67(1H,d,J=7.5Hz),
6.17(1H,br-t,J=8.5Hz), 6.39(1H,dd,J=3.5Hz,2Hz), 6.43(1H,d,J=3.5Hz),
7.42(1H,J=2Hz), 7.50(2H,t), 7.62(1H,t), 8.08(2H,d).
【０２７２】
異性体Ｂ
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
1.14(3H,s), 1.19(3H,s), 1.25(3H,s), 1.26(3H,s), 1.42(9H,s),
1.64(3H,s), 1.79(3H,s), 1.83(1H,m), 2.30(3H,s), 2.53(1H,m),
3.98(1H,d,J=7Hz), 4.08(1H,dd,J=8Hz,4Hz), 4.17(1H,d,J=8.5Hz),
4.30(1H,d,J=8.5Hz), 4.37(1H,dd,J=11Hz,6.5Hz), 4.97(1H,d,J=8.5Hz),
5.37(1H,d,J=10Hz), 5.6(1H,m), 5.66(1H,d,J=7Hz),
6.21(1H,br-t,J=8.5Hz), 6.40(1H,dd,J=3Hz,1.5Hz), 6.43(1H,d,J=3Hz),
7.45(1H,J=1.5Hz), 7.50(2H,t), 7.62(1H,t), 8.10(2H,d).
【０２７３】
実施例１１
【０２７４】
【化３４】
0003699156.tif 000030
【０２７５】
工程１：10−デアセトキシ-10-(3-p−トルエンスルホニルプロピル)-7-Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
10−デアセトキシ-10-(3−ヒドロキシプロピル)-7-Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III 400 mg を 10 mlのジクロロメタンに溶解し、 ０℃にてｐ−トルエンスルホニルクロリド 245mg、 トリエチルアミン 130 mg および触媒量の 4−メチルアミノピリジンを加えて1 夜間撹拌した。 反応液に氷水を加えてクロロホルムで抽出した。 抽出液を、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残分を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー( 展開溶媒; クロロホルム :メタノール = 97:3(v/v)) にて精製することにより標記化合物 360 mg を得た。
【０２７６】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
0.52(6H,m), 0.92(9H,t,J=8Hz), 1.00(3H,s), 1.04(3H,s), 1.60(3H,s),
1.92(3H,s), 2.28(3H,s), 2.46(3H,s), 3.73-3.77(1H,m),
4.00-4.10(3H,m), 4.15(1H,d,J=8Hz), 4.29(1H,d,J=8Hz),
4.49-4.55(1H,m), 4.80-4.88(1H,br), 4.95(1H,d,J=10Hz),
5.57(1H,d,J=7Hz), 7.36(2H,d,J=8Hz), 7.47(2H,t,J=7Hz),
7.60(1H,t,J=8Hz), 7.80(2H,d,J=7.5Hz), 8.10(2H,d,J=7.5Hz).
【０２７７】
工程２：10−デアセトキシ-10-(3−モルホリノプロピル)-7-Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
上記工程1 で得た化合物 100 mg をメタノール 2 ml に溶解しモルホリン 51 mgを加えて 5時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー( 展開溶媒; クロロホルム :メタノール = 9:1(v/v))にて精製することにより標記化合物 74 mgを得た。
【０２７８】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
0.50-0.61(6H,m), 0.95(9H,t,J=8Hz), 1.04(3H,s), 1.11(3H,s),
1.45-2.51(23H,m,Incl s at 1.62, 1.96, 2.28 each 3H),
3.72(4H,t,J=4.5Hz), 3.81(1H,dd,J=4.5Hz,9Hz), 4.05(1H,d,J=7Hz),
4.16(1H,d,J=8Hz), 4.29(1H,d,J=8Hz), 4.54(1H,dd,J=7Hz,11Hz),
4.80-4.85(1H,m), 4.96(1H,d,J=8Hz), 5.59(1H,d,J=7Hz),
7.47(2H,t,J=8Hz), 7.59(1H,t,J=8Hz), 8.10(2H,d.J=7Hz).
【０２７９】
工程３：13−Ｏ-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-(2-フリル) プロピオニル]-10−デアセトキシ-10-(3−モルホリノプロピル)-7-Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
上記工程2 で得られた化合物 74 mg、 ジ-2−ピリジルカーボネート 83 mg、 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-(2-フリル) プロピオン酸 112mgをトルエン 2 ml に溶解した。 4-ジメチルアミノピリジン 12 mgを加え、 室温で15分間撹拌後 70 ℃で70時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水を加えた後、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー( 展開溶媒; クロロホルム :メタノール = 95:5(v/v)) にて精製することにより標記化合物 20 mgを得た。
【０２８０】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
0.49-0.61(6H,m), 0.95(9H,t,J=8Hz), 1.14(3H,s), 1.18(3H,s),
1.44(9H,s), 1.62(3H,s), 1.71-1.94(3H,m), 2.04(3H,s),
2.04-2.50(11H,m), 2.25(3H,s), 3.73(4H,br-s), 3.96(1H,d,J=7Hz),
4.15(1H,d,J=8Hz), 4.29(1H,d,J=8Hz), 4.51(1H,dd,J=6Hz,11Hz),
4.93(1H,d,J=8Hz), 5.37-5.42(1H,m), 5.58-5.62(1H,m),
5.64(1H,d,J=7Hz), 6.15-6.24(1H,m), 6.39-6.45(2H,m),
7.43 and 7.44(total 1H,each s), 7.49(2H,t,J=7Hz), 7.59-7.64(1H,m),
8.06-8.10(2H,m).
【０２８１】
工程４：13−Ｏ-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-(2-フリル) プロピオニル]-10−デアセトキシ-10-(3−モルホリノプロピル) バッカチン III
上記工程３で得た化合物 20 mgをアセトニトリル 5 ml に溶解し -10℃において濃塩酸 20 μmlを滴下した。 1 時間同温度にて撹拌後、 反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー( 展開溶媒; クロロホルム :メタノール = 93:7(v/v)) にて精製することにより標記化合物 13 mgを得た。
【０２８２】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
1.12(3H,s), 1.17(3H,s), 1.42 and 1.45(total 9H,each s),
1.63(3H,s), 1.70-1.88(7H,m), 2.25(3H,s), 2.19-2.57(7H,m),
3.72(4H,t,J=4Hz), 3.79-3.82(1H,m), 3.99(1H,d,J=7Hz),
4.17(1H,d,J=8Hz), 4.30(1H,d,J=8Hz), 4.36(1H,dd,J=7Hz,11Hz),
4.96(1H,d,J=10Hz), 5.34-5.40(1H,m), 5.60-5.64(1H,m),
5.66(1H,d,J=7Hz), 6.11-6.21(1H,m), 6.39-6.44(2H,m),
7.43-7.45(1H,m), 7.50(2H,t,J=7Hz), 7.60-7.65(1H,m),
8.07-8.11(2H,m).
MS-FAB : 930(MH+)
【０２８３】
実施例１２
【０２８４】
【化３５】
0003699156.tif 000031
【０２８５】
工程１：10−デアセトキシ-10-(3−ピペリジノプロピル)-7-Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
実施例１１の工程１で得た化合物を、 モルホリンの代わりにピペリジンを用いて、 実施例１１の工程２と同様に反応させて、 標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
【０２８６】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
0.49-0.61(6H,m), 0.94(9H,t,J=8Hz), 1.04(3H,s), 1.08(3H,s),
1.49-1.96(11H,m), 1.61(3H,s), 1.96(3H,s), 2.00-2.32(2H,m),
2.29(3H,s), 2.45-2.53(1H,m), 2.55-2.86(6H,m), 3.79-3.83(1H,m),
4.04(1H,d,J=7Hz), 4.16(1H,d,J=8Hz), 4.28(1H,d,J=8Hz),
4.54(1H,dd,J=6Hz,11Hz), 4.82(1H,br-t,J=8Hz), 4.97(1H,d,J=8Hz),
5.58(1H,d,J=7Hz), 7.49(2H,t,J=8Hz), 7.59(1H,t,J=7Hz),
8.10(2H,d,J=7Hz).
【０２８７】
工程２：13−Ｏ-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-(2-フリル) プロピオニル]-10−デアセトキシ-10-(3−ピペリジノプロピル)-7-Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
上記工程１で得た化合物を、 実施例１１の工程３と同様に反応させて、 標記化合物を白色非晶質として得た。
【０２８８】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
0.49-0.60(6H,m), 0.94(9H,t,J=8Hz), 1.13(3H,s), 1.17(3H,s),
1.39-2.15(11H,m), 1.42 and 1.45(total 9H,each s), 1.62(3H,s),
1.76 and 1.79(total 3H,each s), 2.15-2.30(1H,m), 2.25(3H,s),
2.30-2.60(8H,m), 3.72-3.80(1H,m), 3.95(1H,d,J=7Hz),
4.15(1H,d,J=8Hz), 4.29(1H,d,J=8Hz), 4.49-4.53(1H,m),
4.93(1H,d,J=8Hz), 5.37-5.42(1H,m), 5.56-5.64(1H,m),
5.64(1H,d,J=7Hz), 6.13-6.22(1H,m), 6.39-6.46(2H,m),
7.43 and 7.45(total 1H,each s-d), 7.49(2H,t,J=8Hz),
7.59-7.65(1H,m), 8.06-8.11(2H,m).
【０２８９】
工程３：13−Ｏ-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-(2-フリル) プロピオニル]-10−デアセトキシ-10-(3−ピペリジノプロピル) バッカチン III
上記工程２で得た化合物を、 実施例１１の工程４と同様に反応させて、 標記化合物を白色非晶質として得た。
【０２９０】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
1.07(3H,s), 1.17(3H,s), 1.43 and 1.46(total 9H,each s),
1.66(3H,s), 1.81(3H,s), 2.24(3H,s), 3.90-3.93(1H,m),
3.97-4.01(1H,m), 4.15(1H,d,J=8Hz), 4.29(1H,d,J=8Hz),
4.48-4.53(1H,m), 5.35-5.40(1H,m), 5.57-5.70(1H,m),
5.62(1H,d,J=7Hz), 5.60-5.65(1H,m), 6.09-6.21(1H,m), 6.41(2H,m),
7.44 and 7.46(total 1H,each s-d), 7.49(2H,t,J=8Hz),
7.59-7.64(1H,m), 8.07-8.11(2H,m).
MS-FAB : 928(MH+)
【０２９１】
実施例１３
【０２９２】
【化３６】
0003699156.tif 000032
【０２９３】
工程１：13−Ｏ-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-(2-フリル) プロピオニル]-10−デアセトキシ-10-[3-(ｐ−トルエンスルホニル) プロピル]-7-Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
実施例１１の工程１で得た化合物を、 実施例１１の工程３と同様に反応させて、 標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
【０２９４】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
0.45-0.55(6H,m), 0.92(9H,t,J=8Hz), 1.07(3H,s), 1.12(3H,s),
1.35-1.90(5H,m), 1.42 and 1.45(total 9H,each s), 1.61(3H,s),
1.72 and 1.74(total 3H,each s), 2.00-2.10(1H,m), 2.10-2.40(1H,m),
2.25(3H,s), 2.38-2.50(1H,m), 2.46(3H,s), 3.68-3.72(1H,m),
3.91(1H,d,J=7Hz), 4.02-4.09(2H,m), 4.13(1H,d,J=8Hz),
4.28(1H,d,J=8Hz), 4.48(1H,dd,J=6Hz,11Hz), 4.92(1H,d,J=9Hz),
5.35-5.40(1H,m), 5.60-5.65(1H,m), 5.62(1H,d,J=7Hz),
6.10-6.20(1H,m), 6.40-6.45(2H,m), 7.36(2H,d,J=8Hz),
7.44 and 7.46(total 1H,each s), 7.49(2H,t,J=8Hz), 7.58-7.64(1H,m),
7.79(2H,d,J=8Hz), 8.05-8.10(2H,m).
【０２９５】
工程２：13−Ｏ-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-(2-フリル) プロピオニル]-10−デアセトキシ-10-[3-(4-メチルピペラジン-1−イル) プロピル]-7-Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
上記工程１で得た化合物を、 モルホリンの代わりにＮ−メチルピペラジンを用いて、 実施例１１の工程２と同様に反応させて、 標記化合物を白色非晶質として得た。
【０２９６】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
0.50-0.60(6H,m), 0.94(9H,t,J=8Hz), 1.14(3H,s), 1.18(3H,s),
1.42 and 1.45(total 9H,each s), 1.62(3H,s), 1.76(3H,s),
2.25(3H,s), 2.34(3H,s), 3.73-3.79(1H,m), 3.95(1H,d,J=7Hz),
4.15(1H,d,J=8Hz), 4.29(1H,d,J=8Hz), 4.48-4.52(1H,m),
4.93(1H,d,J=9Hz), 5.33-5.39(1H,m), 5.57-5.63(1H,m),
5.64(1H,d,J=7Hz), 6.17 and 6.21(total 1H,each t,J=8Hz),
6.39-6.45(2H,m), 7.43 and 7.44(total 1H,each s), 7.45(2H,t,J=8Hz),
7.59-7.64(1H,m), 8.06-8.11(2H,m).
【０２９７】
工程３：13−Ｏ-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-(2-フリル) プロピオニル]-10−デアセトキシ-10-[3-(4-メチルピペラジン-1−イル) プロピル] バッカチン III
上記工程２で得た化合物を、 実施例１１の工程４と同様に反応させて、 標記化合物を白色非晶質として得た。
【０２９８】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
1.11 and 1.17(total 3H,each s), 1.25(3H,s),
1.42 and 1.45(total 9H,each s), 1.64(3H,s), 2.04(3H,s),
2.20-2.32(1H,m), 2.25(3H,s), 2.30(3H,s), 3.80(1H,m), 3.98(1H,m),
4.17(1H,d,J=8Hz), 4.30(1H,d,J=8Hz), 4.35(1H,m), 4.96(1H,d,J=8Hz),
5.30-5.40(1H,m), 5.61(1H,m), 5.65(1H,d,J=7Hz), 6.10-6.20(1H,m),
6.34-6.43(2H,m), 7.38-7.50(3H,m), 7.57-7.65(1H,m), 8.04-8.11(2H,m).
MS-FAB : 943(MH+)
【０２９９】
実施例１４
【０３００】
【化３７】
0003699156.tif 000033
【０３０１】
工程１：13−Ｏ-[(2R,3S)-Ｎ-(tert−ブトキシカルボニル)-Ｎ, Ｏ−イソプロピリデン-3−フェニルイソセリニル]-10−デアセトキシ-10-(3−モルホリノプロピル)-7-Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
実施例１１工程２で得た化合物 33 mgおよび (2R,3S)−Ｎ-(tert−ブトキシカルボニル)-2,3-Ｎ, Ｏ−イソプロピリデン-3−フェニルイソセリン 27 mgをトルエン 2 ml に溶解し 0℃に冷却した。 次いで、 ジ-2−ピリジルカーボネート 18 mgを加え 15 分間撹拌した後、 4-ジメチルアミノピリジン 5 mg を加え 70 ℃で1 夜間撹拌した。 放冷後、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー( 展開溶媒; クロロホルム :メタノール = 95:5(v/v)) にて精製することにより標記化合物 10 mgを得た。
【０３０２】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
0.48-0.59(6H,m), 0.93(9H,t,J=8Hz), 1.05-1.50(5H,m), 1.13(3H,s),
1.20(3H,s), 1.59(3H,s), 1.67(9H,s), 1.77-1.98(2H,m), 1.77(3H,s),
1.79(3H,s), 1.82(3H,s), 2.08-2.16(3H,m), 2.30-2.48(5H,m),
3.70-3.80(5H,m), 3.92(1H,d,J=7Hz), 4.06(1H,br-d,J=7Hz),
4.11(1H,d,J=8Hz), 4.23(1H,d,J=8Hz), 4.44-4.50(1H,m), 4.47(1H,m),
4.88(1H,d,J=8Hz), 5.04(1H,br), 5.62(1H,d,J=7Hz),
6.24(1H,br-t,J=8Hz), 7.30-7.41(5H,m), 7.50(2H,t,J=7Hz),
7.63(1H,t,J=7Hz), 8.05(2H,d,J=7Hz).
【０３０３】
工程２：13−Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-10-(3−モルホリノプロピル) バッカチン III
上記工程１で得た化合物 10 mgをギ酸 2 ml に溶解し室温で30分間反応させた。 溶媒を減圧濃縮し、 残分をクロロホルムで希釈し飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残分をテトラヒドロフラン 2 ml に溶解し、 二炭酸ジ-tert-ブチル 15 mgを加え室温で１夜間撹拌した。 濃縮後、 得られた残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー( 展開溶媒; クロロホルム :メタノール = 95:5(v/v)) にて精製することにより標記化合物 5 mg を得た。
【０３０４】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
1.13(3H,s), 1.20(3H,s), 1.58(9H,s), 1.64(3H,s), 1.68(3H,s),
1.78(3H,s), 3.65-3.75(4H,m), 3.80-3.83(1H,m), 4.01(1H,d,J=7Hz),
4.20(1H,d,J=8Hz), 4.30(1H,d,J=8Hz), 4.30-4.36(1H,m),
4.96(1H,d,J=8Hz), 5.22-5.30(1H,m), 5.34-5.37(1H,m),
5.67(1H,d,J=8Hz), 6.15-6.21(1H,m), 7.30-7.42(5H,m),
7.50(2H,t,J=8Hz), 7.61(1H,m), 8.12(2H,d,J=7Hz).
MS-FAB : 920(MH+)
【０３０５】
実施例１５
【０３０６】
【化３８】
0003699156.tif 000034
【０３０７】
工程１：10−デアセトキシ-10-(3−ジメチルアミノプロピル)-7-Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
実施例１１の工程１で得た化合物を、 モルホリンの代わりにジメチルアミンを用いて、 実施例１１の工程２と同様に反応させて、 標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
【０３０８】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
0.50-0.61(6H,m), 0.95(9H,t,J=8Hz), 1.05(3H,s), 1.11(3H,s),
1.45-1.54(2H,m), 1.62(3H,s), 1.65-1.92(6H,m), 1.97(3H,d,J=1Hz),
2.04-2.44(4H,m), 2.25(6H,s), 2.29(3H,s), 2.44-2.52(1H,m),
3.81(1H,dd,J=5Hz,10Hz), 4.06(1H,d,J=7Hz), 4.16(1H,d,J=8Hz),
4.29(1H,d,J=8Hz), 4.54(1H,dd,J=11Hz,7Hz), 4.81-4.85(1H,m),
4.96(1H,d,J=8Hz), 5.60(1H,d,J=7Hz), 7.47(2H,t,J=8Hz),
7.52-7.61(1H,m), 8.11(2H,d,J=7Hz).
【０３０９】
工程２：13−Ｏ-[(2R,3S)-Ｎ-(tert−ブトキシカルボニル)-Ｎ, Ｏ−イソプロピリデン-3−フェニルイソセリニル]-10−デアセトキシ-10-(3−ジメチルアミノプロピル)-7-Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
上記工程１で得られた化合物を、 実施例１４の工程１と同様に反応させて、 標記化合物を白色の非晶質固体を得た。
【０３１０】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
0.49-0.59(6H,m), 0.94(9H,t,J=8Hz), 1.10(9H,br-s), 1.12(3H,s),
1.19(3H,s), 1.59(3H,s), 1.77(3H,s), 1.81(3H,s), 1.84(3H,s),
2.09-2.16(3H,m), 2.33(6H,s), 2.40-2.50(3H,m), 3.72-3.78(1H,m),
3.92(1H,d,J=7Hz), 4.11(1H,d,J=8Hz), 4.24(1H,d,J=8Hz),
4.45(1H,d,J=7Hz), 4.46-4.51(1H,m), 4.88(1H,d,J=8Hz), 5.06(1H,br),
5.61(1H,d,J=7Hz), 6.22(1H,m), 7.30-7.40(5H,m), 7.50(2H,t,J=8Hz),
7.63(1H,t,J=7Hz), 8.04(2H,d,J=7Hz).
【０３１１】
工程３：13−Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-10-(3−ジメチルアミノプロピル) バッカチン III
上記工程２で得た化合物を、 実施例１４の工程２と同様に反応させて、 標記化合物を白色非晶質として得た。
【０３１２】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
1.09-2.72(40H,m, incl. s at 1.09, 1.19, 1.67, 1.81, 2.37 each 3H,
1.25 s 9H, 2.61 s 6H), 3.85-3.90(1H,m), 4.00(1H,d,J=7Hz),
4.18(1H,d,J=8Hz), 4.29(1H,d,J=8Hz), 4.39-4.48(1H,m),
4.96(1H,d,J=8Hz), 5.24-5.30(1H,m), 5.43-5.48(1H,m),
5.63(1H,d,J=7Hz), 6.14(1H,m), 7.31-7.40(5H,m), 7.49(2H,t,J=8Hz),
7.60(1H,m), 8.11(2H,d,J=8Hz).
MS-FAB : 878(MH+)
【０３１３】
実施例１６
【０３１４】
【化３９】
0003699156.tif 000035
【０３１５】
工程１：10−デアセトキシ-10-(3−メチルチオプロピル)-7-Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
実施例１１の工程１で得た化合物 425 mg を 5 ml の乾燥したテトラヒドロフランに溶解し０℃に冷却した後、50％(w/v) メチルメルカプトナトリウム水溶液 2.3 ml およびヨウ化テトラブチルアンモニウム 127 mg を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム: ヘキサン: アセトン = 7:2.5:0.5(v/v) ）で精製することにより、標記化合物 332 mg を得た。
【０３１６】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
0.56(6H,m), 0.96(9H,t,J=8Hz), 1.06(3H,s), 1.12(3H,s), 1.62(3H,s),
1.7-2.0(3H,m), 1.97(3H,s), 2.11(3H,s), 2.1-2.35(4H,m), 2.29(3H,s),
2.45-2.65(3H,m), 3.81(1H,dd,J=4Hz,9Hz), 4.06(1H,d,J=7Hz),
4.17(1H,d,J=8Hz), 4.30(1H,d,J=8Hz), 4.54(1H,dd,J=7Hz,11Hz),
4.86(1H,br), 4.96(1H,dd,J=2Hz,9Hz), 5.60(1H,d,J=7Hz),
7.47(2H,t,J=7Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz), 8.11(2H,d,J=7Hz).
【０３１７】
工程２：10−デアセトキシ-10-(3−メチルスルフィニルプロピル)-7-Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
上記工程１で得た化合物 332 mg を 7 ml のメタノールに溶解し０℃に冷却した後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液（メタ過ヨウ素酸ナトリウム150 mgを 3.5 ml の蒸留水に溶解したもの）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；6 ％(v/v) のメタノールを含むクロロホルム）で精製することにより、標記化合物 312 mg を得た。
【０３１８】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
0.55(6H,m), 0.95(9H,t,J=8Hz),
1.11, 1.10, 1.08 and 1.06(total 6H,each s), 1.63(3H,s), 1.98(3H,s),
2.29(3H,s), 1.7-2.35(6H,m), 2.50(1H,m), 2.59(3H,s), 2.6-2.9(3H,m),
3.86(1H,dd,J=5Hz,10Hz), 4.04(1H,d,J=7Hz), 4.16(1H,d,J=8Hz),
4.30(1H,d,J=8Hz), 4.55(1H,dd,J=6Hz,10Hz), 4.85(1H,br),
4.97(1H,d,J=8Hz), 5.60(1H,d,J=7Hz), 7.47(2H,t,J=7Hz),
7.60(1H,t,J=7Hz), 8.11(2H,d,J=7Hz).
【０３１９】
工程３：10−アリル-10-デアセトキシ-7−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
上記工程２で得た化合物 294 mg を 20 mlのオルトジクロロベンゼンに溶解し、炭酸ナトリウム 42 mgを加え、170 ℃で４時間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧留去し、残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム: ヘキサン: アセトン = 7:2:1(v/v) ）で精製することにより、標記化合物 100 mg を得た。
【０３２０】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
0.57(6H,m), 0.96(9H,t,J=8Hz), 1.13(3H,s), 1.08(3H,s), 1.63(3H,s),
1.89(1H,m), 1.93(3H,d,J=1Hz), 2.15-2.35(2H,m), 2.29(3H,s),
2.4-2.6(2H,m), 2.80(1H,m), 3.90(1H,dd,J=4Hz,10Hz), 4.05(1H,d,J=7Hz),
4.17(1H,d,J=8Hz), 4.30(1H,d,J=8Hz), 4.54(1H,dd,J=7Hz,11Hz),
4.85(1H,br), 4.96(1H,dd,J=2Hz,10Hz), 5.01(1H,br-d,J=10Hz),
5.09(1H,br-d,J=16Hz), 5.61(1H,d,J=7Hz),
5.79(1H,tdd,J=7Hz,10Hz,16Hz), 7.47(2H,t,J=7Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz),
8.11(2H,d,J=7Hz).
【０３２１】
工程４：10−アリル-13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-トリエチルシリルオキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-7−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
100 mgの水素化ナトリウム（60％(w/w) oil suspension）を乾燥ヘキサンで洗浄した後、乾燥したテトラヒドロフラン 1.5 ml を加えて、０℃で撹拌しながら、上記工程３で得た化合物 100 mg の乾燥テトラヒドロフラン溶液（1.5 ml）および (3R,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4−フェニル-3-(トリエチルシリルオキシ) アゼチジン-2−オン 110 mg の乾燥テトラヒドロフラン溶液（1 ml）を順次加えた後、同温度で２時間撹拌した。反応液に 15 mlの 10 ％(w/v) 塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム: ヘキサン: アセトン = 5:4.5:0.5(v/v) ）で精製することにより、標記化合物 141 mg を得た。
【０３２２】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
0.38(6H,m), 0.57(6H,m), 0.78(9H,t,J=8Hz), 0.96(9H,m), 1.16(3H,s),
1.25(3H,s), 1.30(9H,s), 1.64(3H,s), 1.76(3H,s), 1.91(1H,m),
2.13(1H,m), 2.38(1H,m), 2.45-2.55(1H,m), 2.48(1H,m), 2.52(3H,s),
2.84(1H,m), 3.84(1H,dd,J=4Hz,10Hz), 3.99(1H,d,J=7Hz),
4.21(1H,d,J=8Hz), 4.31(1H,d,J=8Hz), 4.52(1H,dd,J=7Hz,11Hz),
4.54(1H,br-s), 4.96(1H,dd,J=2Hz,10Hz), 5.04(1H,br-d,J=10Hz),
5.10(1H,br-d,J=17Hz), 5.39(1H,br), 5.49(1H,br), 5.67(1H,d,J=7Hz),
5.78(1H,m), 6.26(1H,t,J=9Hz), 7.2-7.4(5H,m), 7.48(2H,t,J=7Hz),
7.58(1H,t,J=7Hz), 8.12(2H,d,J=7Hz).
【０３２３】
工程５：10−アリル-13-O-[(2R,3S)-3-(tert−ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシバッカチン III
上記工程４で得た化合物 9 mg およびピリジン 1 ml から成る混合物に、０℃で 0.2 ml のフッ化水素−ピリジンを加えた後に室温で 2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で順次洗浄して得た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；3 ％(v/v) のメタノールを含むクロロホルム）で精製することにより、標記化合物 6 mg を得た。
融点：138−142 ℃（ジオキサン溶液を凍結乾燥）
【０３２４】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
1.15(3H,s), 1.23(3H,s), 1.33(9H,s), 1.65(3H,s), 1.74(3H,s),
1.82(1H,m), 2.21(1H,m), 2.37(3H,s), 2.25-2.40(2H,m), 2.57(1H,m),
2.94(1H,td,J=7Hz,15Hz), 3.89(1H,t,J=7Hz), 4.01(1H,d,J=7Hz),
4.20(1H,d,J=8Hz), 4.30(1H,d,J=8Hz), 4.31(1H,m), 4.61(1H,br-s),
4.95(1H,dd,J=2Hz,9Hz), 5.01(1H,br-d,J=10Hz), 5.10(1H,br-d,J=17Hz),
5.27(1H, br-d,J=9Hz), 5.37(1H,d,J=9Hz), 5.68(1H,d,J=7Hz), 5.78(1H,m),
6.21(1H,br-t,J=9Hz), 7.30-7.45(5H,m), 7.50(2H,t,J=7Hz),
7.61(1H,t,J=7Hz), 8.12(2H,d,J=7Hz),
【０３２５】
実施例１７
【０３２６】
【化４０】
0003699156.tif 000036
【０３２７】
工程１：13−Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-トリエチルシリルオキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-10-(2,3−ジヒドロキシプロピル)-7-Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
実施例１６の工程４で得た化合物 54 mg, Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド 9 mg 、テトラヒドロフラン 1 ml および水 0.2 ml から成る混合物に、０℃で触媒量の四酸化オスミウムを加えた後に室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で順次洗浄して得た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム: ヘキサン: アセトン = 7:2.5:0.5(v/v) ）で精製することにより、標記化合物 41 mgをジアステレオ異性体の混合物として得た。
【０３２８】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
8.12(2H,d,J=7Hz), 7.58(1H,t,J=7Hz), 7.48(2H,t,J=7Hz),
7.2-7.4(5H,m), 6.15-6.30(1H,m), 5.67(1H,m), 5.45-5.55(1H,m),
5.29(1H,m), 4.97(1H,d,J=9Hz), 4.5-4.7(1H,m), 4.55(1H,br-s),
4.32(1H,d,J=8Hz), 3.95-4.25(3H,m), 3.4-3.8(3H,m), 2.53(3H,s),
1.93 and 1.88(total 3H,each s), 1.65 and 1.64(total 3H,each s),
1.30(9H,s), 1.24 and 1.20(total 3H,each s),
1.14 and 1.12(total 3H,each s), 0.96(9H,m), 0.77(9H,m),
0.59(6H,m), 0.39(6H,m)
【０３２９】
工程２：13−Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-10-(2,3−ジヒドロキシプロピル) バッカチン III
上記工程１で得た化合物 10 mgを実施例１６の工程５と同様に反応させ、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；10％(v/v) のメタノールを含むクロロホルム）で精製することにより、低極性画分として異性体Ａを 5 mg 、高極性画分として異性体Ｂを 3 mg 得た。
【０３３０】
異性体Ａ
融点：149−154 ℃（ジオキサン溶液を凍結乾燥）
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
8.11(2H,d,J=7Hz), 7.61(1H,t,J=7Hz), 7.50(2H,t,J=7Hz),
7.34-7.43(4H,m), 7.31(1H,m), 6.16(1H,br), 5.65(1H,d,J=7Hz),
5.43(1H,br), 5.27(1H,br), 4.98(1H,dd,J=2Hz,10Hz), 4.62(1H,br-s),
4.44(1H,dd,J=6Hz,10Hz), 4.30(1H,d,J=8Hz), 4.26(1H,br-d,J=10Hz),
4.19(1H,d,J=8Hz), 3.97(1H,d,J=7Hz), 3.9-4.0(1H,m),
3.72(1H,dd,J=3Hz,11Hz), 3.44(1H,dd,J=7Hz,11Hz), 2.1-2.6(4H,m),
2.38(3H,s), 1.84(1H,m), 1.80(3H,s), 1.63(3H,s), 1.5-1.8(1H,m),
1.32(9H,s), 1.19(3H,s), 1.11(3H,s)
【０３３１】
異性体Ｂ
融点：151−157 ℃（ジオキサン溶液を凍結乾燥）
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
8.11(2H,d,J=7Hz), 7.61(1H,t,J=7Hz), 7.50(2H,t,J=7Hz),
7.35-7.44(4H,m), 7.32(1H,m), 6.17(1H,br), 5.66(1H,d,J=7Hz),
5.43(1H,br), 5.27(1H,br), 4.97(1H,br-d,J=9Hz), 4.61(1H,br-s),
4.38(1H,dd,J=6Hz,10Hz), 4.30(1H,d,J=8Hz), 4.18(1H,d,J=8Hz),
4.10(1H,m), 3.99(1H,d,J=7Hz), 3.5-3.75(3H,m), 2.45-2.65(2H,m),
2.36(3H,s), 2.1-2.45(2H,m), 1.87(3H,s), 1.65(3H,s), 1.5-1.9(2H,m),
1.32(9H,s), 1.19(3H,s), 1.10(3H,s)
【０３３２】
実施例１８
【０３３３】
【化４１】
0003699156.tif 000037
【０３３４】
工程１：13−Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-トリエチルシリルオキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-10-ホルミルメチル-7−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
実施例１７の工程１で得た化合物 33 mg、テトラヒドロフラン 1.5 ml および水 1.5 ml から成る混合物に、０℃で 40 mgのメタ過ヨウ素酸ナトリウムを加えた後に室温で 23 時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で順次洗浄して得た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム: ヘキサン: アセトン = 7:2.5:0.5(v/v) ）で精製することにより、標記化合物 30 mgを得た。
【０３３５】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
9.79(1H,s), 8.12(2H,d,J=7Hz), 7.58(1H,t,J=7Hz), 7.48(2H,t,J=7Hz),
7.37(2H,t,J=7Hz), 7.22-7.32(3H,m), 6.21(1H,t,J=10Hz),
5.68(1H,d,J=7Hz), 5.48(1H,br), 5.29(1H,br), 4.97(1H,dd,J=2Hz,10Hz),
4.59(1H,dd,J=7Hz,11Hz), 4.54(1H,br-s), 4.49(1H,t,J=6Hz),
4.32(1H,d,J=8Hz), 4.20(1H,d,J=8Hz), 4.00(1H,d,J=7Hz),
3.59(1H,dd,J=6Hz,17Hz), 2.45-2.62(2H,m), 2.53(3H,s), 2.38(1H,m),
2.15(1H,m), 1.92(1H,m), 1.88(3H,s), 1.66(3H,s), 1.29(9H,s),
1.24(3H,s), 1.13(3H,s), 0.94(9H,t,J=8Hz), 0.78(9H,t,J=8Hz),
0.57(6H,m), 0.39(6H,m)
【０３３６】
工程２：13−Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-10-( ホルミルメチル) バッカチン III
上記工程１で得た化合物を実施例１６の工程５と同様に反応させ、精製して、標記化合物を得た。
融点：147−153 ℃（ジオキサン溶液を凍結乾燥）
【０３３７】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
9.82(1H,s), 8.12(2H,d,J=7Hz), 7.61(1H,t,J=7Hz), 7.50(2H,t,J=7Hz),
7.35-7.45(4H,m), 7.32(1H,m), 6.17(1H,br), 5.66(1H,d,J=7Hz),
5.36(1H,d,J=9Hz), 5.26(1H,br-d,J=9Hz), 4.98(1H,dd,J=2Hz,9Hz),
4.61(1H,br-s), 4.53(1H,m), 4.49(1H,dd,J=2Hz,11Hz), 4.31(1H,d,J=8Hz),
4.20(1H,d,J=8Hz), 3.95(1H,d,J=7Hz), 3.60(1H,dd,J=11Hz,19Hz),
2.58(1H,m), 2.42(1H,dd,J=2Hz,19 Hz), 2.39(3H,s), 2.33(1H,m),
2.20(1H,dd,J=8Hz,16Hz), 1.91(1H,m), 1.73(3H,s), 1.64(3H,s),
1.32(9H,s), 1.21(3H,s), 1.08(3H,s）
【０３３８】
実施例１９
【０３３９】
【化４２】
0003699156.tif 000038
【０３４０】
工程１：13−Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-トリエチルシリルオキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-10-(2−ジメチルアミノエチル)-7-Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
実施例１８の工程１で得た化合物 21 mg、メタノール 2 ml 、ジメチルアミン 0.3 ml およびパラジウム−炭素 50 mg (50％(w/w) wet)から成る混合物を水素気流下で 1.5時間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧留去して得た残分を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；3 ％(v/v) のメタノールを含むクロロホルム）で精製することにより、標記化合物 17 mgを得た。
【０３４１】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
8.12(2H,d,J=7Hz), 7.58(1H,t,J=7Hz), 7.48(2H,t,J=7Hz),
7.37(2H,t,J=7Hz), 7.22-7.32(3H,m), 6.26(1H,t,J=9Hz),
5.67(1H,d,J=7Hz), 5.49(1H,br), 5.29(1H,br), 4.96(1H,dd,J=2Hz,10Hz),
4.55(1H,br-s), 4.52(1H,dd,J=6Hz,11Hz), 4.31(1H,d,J=8Hz),
4.20(1H,d,J=8Hz), 3.99(1H,d,J=7Hz), 3.79(1H,dd,J=4Hz,9Hz),
2.53(3H,s), 2.49(1H,m), 2.2-2.45(3H,m), 2.28(6H,s), 2.14(1H,m),
1.91(1H,m), 1.82(3H,s), 1.7-1.8(2H,m), 1.64(3H,s), 1.31(9H,s),
1.23(3H,s), 1.16(3H,s), 0.96(9H,t,J=8Hz), 0.78(9H,t,J=8Hz),
0.57(6H,m), 0.40(6H,m)
【０３４２】
工程２：13−Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-10-(2−ジメチルアミノエチル) バッカチン III
上記工程１で得た化合物を実施例１６の工程５と同様に反応させ、精製して、標記化合物を得た。
【０３４３】
融点：139−141 ℃（ジオキサン溶液を凍結乾燥）
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
8.11(2H,d,J=7Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz), 7.49(2H,t,J=7Hz),
7.35-7.45(4H,m), 7.32(1H,m), 6.18(1H,br-t,J=9Hz), 5.64(1H,d,J=7Hz),
5.37(1H,d,J=10Hz), 5.27(1H,br), 5.00(1H,dd,J=2Hz,10Hz),
4.60(1H,br-s), 4.46(1H,dd,J=7Hz,11Hz), 4.30(1H,d,J=8Hz),
4.19(1H,d,J=8Hz), 4.08(1H,dd,J=2Hz,9Hz), 3.92(1H,d,J=7Hz),
2.86(1H,m), 2.4-2.6(2H,m), 2.37(3H,s), 2.25(6H,s), 2.15-2.35(2H,m),
1.80(3H,d,J=1Hz), 1.7-2.0(2H,m), 1.62(3H,s), 1.51(1H,m), 1.33(9H,s),
1.21(3H,s), 1.12(3H,s)
【０３４４】
実施例２０
13−Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-10-(2−モルホリノエチル) バッカチン III
【０３４５】
【化４３】
0003699156.tif 000039
【０３４６】
実施例１８の工程１で得た化合物を、ジメチルアミンに代えてモルホリンを用いて実施例１９の工程１と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例１６の工程５と同様に反応させ、精製して標記化合物を得た。
【０３４７】
融点：145−149 ℃（ジオキサン溶液を凍結乾燥）
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
8.11(2H,d,J=7Hz), 7.61(1H,t,J=7Hz), 7.50(2H,t,J=7Hz),
7.35-7.44(4H,m), 7.32(1H,m), 6.17(1H,br), 5.64(1H,d,J=7Hz),
5.37(1H,d,J=9Hz), 5.27(1H,br-d,J=9Hz), 5.00(1H,dd,J=2Hz,10Hz),
4.60(1H,br-s), 4.44(1H,dd,J=6Hz,11Hz), 4.30(1H,d,J=8Hz),
4.19(1H,d,J=8Hz), 4.01(1H,dd,J=2Hz,9Hz), 3.94(1H,d,J=7Hz),
3.68(4H,m), 2.15-2.75(9H,m), 2.38(3H,s), 1.78(3H,s), 1.7-1.95(2H,m),
1.62(3H,s), 1.45-1.55(1H,m), 1.33(9H,s), 1.21(3H,s), 1.11(3H,s)
【０３４８】
実施例２１
13−Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-10-(2−ピペリジノエチル) バッカチン III
【０３４９】
【化４４】
0003699156.tif 000040
【０３５０】
実施例１８の工程１で得た化合物を、ジメチルアミンに代えてピペリジンを用いて実施例１９の工程１と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例１６の工程５と同様に反応、精製して、標記化合物を得た。
【０３５１】
融点：143-148 ℃（ジオキサン溶液を凍結乾燥）
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
8.11(2H,d,J=7Hz), 7.61(1H,t,J=7Hz), 7.50(2H,t,J=7Hz),
7.35-7.44(4H,m), 7.31(1H,m), 6.17(1H,br), 5.63(1H,d,J=7Hz),
5.40(1H,d,J=9Hz), 5.27(1H,br-d,J=9Hz), 4.99(1H,dd,J=2Hz,10Hz),
4.61(1H,br-s), 4.48(1H,dd,J=6Hz,11Hz), 4.29(1H,d,J=8Hz),
4.18(1H,d,J=8Hz), 4.14(1H,m), 3.94(1H,d,J=7Hz), 2.88(1H,m),
2.43-2.75(4H,m), 2.38(3H,s), 2.15-2.40(2H,m), 1.90(1H,m),
1.83(3H,s), 1.45-1.80(8H,m), 1.63(3H,s), 1.33(9H,s), 1.20(3H,s),
1.12(3H,s)
【０３５２】
実施例２２
13−Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-10-[2-(4-メチルピペラジン-1−イル) エチル]  バッカチン III
【０３５３】
【化４５】
0003699156.tif 000041
【０３５４】
実施例１８の工程１で得た化合物を、ジメチルアミンに代えてＮ−メチルピペラジンを用いて実施例１９の工程１と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例１６の工程５と同様に反応、精製して、標記化合物を得た。
【０３５５】
融点：142-149 ℃（ジオキサン溶液を凍結乾燥）
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
8.11(2H,d,J=7Hz), 7.61(1H,t,J=7Hz), 7.50(2H,t,J=7Hz),
7.35-7.43(4H,m), 7.32(1H,m), 6.17(1H,br), 5.64(1H,d,J=7Hz),
5.37(1H,d,J=10Hz), 5.27(1H,br), 5.00(1H,dd,J=2Hz,10Hz),
4.60(1H,br-s), 4.44(1H,dd,J=6Hz,11Hz), 4.30(1H,d,J=8Hz),
4.19(1H,d,J=8Hz), 4.00(1H,br-d,J=9Hz), 3.94(1H,d,J=7Hz),
2.15-2.80(14H,m), 2.38(3H,s), 2.31(3H,s), 1.88(1H,m), 1.78(3H,s),
1.62(3H,s), 1.45-1.55(1H,m), 1.33(9H,s), 1.21(3H,s), 1.12(3H,s)
【０３５６】
実施例２３
13−Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-10-[2-(Ｎ−ピロリジノ) エチル] バッカチン III
【０３５７】
【化４６】
0003699156.tif 000042
【０３５８】
実施例１８の工程１で得た化合物を、ジメチルアミンに代えてピロリジンを用いて実施例１９の工程１と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例１６の工程５と同様に反応、精製して、標記化合物を得た。
【０３５９】
融点：146-150 ℃（ジオキサン溶液を凍結乾燥）
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
8.11(2H,d,J=7Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz), 7.49(2H,t,J=7Hz),
7.35-7.43(4H,m), 7.31(1H,m), 6.18(1H,br), 5.64(1H,d,J=7Hz),
5.39(1H,d,J=9Hz), 5.27(1H,br-d,J=9Hz), 4.98(1H,dd,J=2Hz,9Hz),
4.60(1H,br-s), 4.48(1H,dd,J=6Hz,11Hz), 4.29(1H,d,J=8Hz),
4.18(1H,d,J=8Hz), 4.18-4.23(1H,m), 3.94(1H,d,J=7Hz), 3.13(1H,m),
2.55-2.95(3H,m), 2.51-2.55(2H,m), 2.49(1H,m), 2.37(3H,s),
2.30(1H,m), 2.20(1H,m), 1.55-1.95(7H,m), 1.85(3H,s), 1.63(3H,s),
1.33(9H,s), 1.21(3H,s), 1.12(3H,s)
【０３６０】
実施例２４
【０３６１】
【化４７】
0003699156.tif 000043
【０３６２】
工程１：10−アリル-10-デアセトキシ-13-デオキシ-13-オキソ-7−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
実施例１６の工程３で得た化合物 191 mg 、ジオキサン 10 mlおよび二酸化マンガン 250 mg から成る混合物を室温で 5日間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧留去して得た残分を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒; クロロホルム: ヘキサン: アセトン = 7:2.5:0.5(v/v) ）で精製することにより、標記化合物 150 mg を得た。
【０３６３】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
8.08(2H,d,J=7Hz), 7.62(1H,t,J=7Hz), 7.49(2H,t,J=7Hz),
5.76(1H,dddd,J=7Hz,9Hz,11Hz,17Hz), 5.66(1H,d,J=7Hz),
5.16(1H,br-d,J=17Hz), 5.08(1H,br-d,J=11Hz),
4.93(1H,dd,J=2Hz,9.5Hz), 4.52(1H,dd,J=6.5Hz,11Hz),
4.32(1H,d,J=8Hz), 4.15(1H,d,J=8Hz), 4.12(1H,dd,J=5Hz,10Hz),
4.02(1H,d,J=7Hz), 2.95(1H,d,J=20Hz), 2.88(1H,ddd,J=5Hz,7Hz,15Hz),
2.70(1H,ddd,J=9Hz,10Hz,15Hz), 2.62(1H,d,J=20Hz),
2.49(1H,ddd,J=6.5Hz,9.5Hz,16Hz), 2.18(3H,s), 1.98(3H,s),
1.88(1H,ddd,J=2Hz,11Hz,16Hz), 1.62(3H,s), 1.22(6H,s),
0.96(9H,t,J=8Hz), 0.58(6H,m)
【０３６４】
工程２：10−アリル-4−Ｏ−ブタノイル-10-デアセトキシ-4−デアセチル-7−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
上記工程１で得た化合物 150 mg を 3 ml のテトラヒドロフランに溶解し -78℃に冷却した後、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1Mテトラヒドロフラン溶液） 0.88 mlを加えた。反応液を同温度で 10 分間撹拌した後、ヨウ化エチル 0.083 ml を加え、さらに８０分間撹拌した。反応液に 10 ％(w/v) 塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒; ヘキサン: 酢酸エチル = 6:1(v/v) ）で精製した。得られた化合物を 4 ml のテトラヒドロフランに溶解した後、０℃で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム 54 mgおよびメタノール 0.2 ml を順次加え、室温でさらに４時間撹拌した。反応液を冷却した後、10 % 塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒; ヘキサン: 酢酸エチル = 2.5:1(v/v) ）で精製することにより、標記化合物 31 mgを得た。
【０３６５】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
8.12(2H,d,J=7Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz), 7.47(2H,t,J=7Hz), 5.78(1H,m),
5.60(1H,d,J=7Hz), 5.09(1H,dd,J=1Hz,17Hz), 5.02(1H,dd,J=1Hz,10Hz),
4.92(1H,dd,J=1Hz,9Hz), 4.83(1H,br), 4.54(1H,dd,J=7Hz,11Hz),
4.30(1H,d,J=8Hz), 4.17(1H,d,J=8Hz), 4.04(1H,d,J=7Hz),
3.90(1H,dd,J=4Hz,10Hz), 2.79(1H,m), 2.56(2H,t,J=7Hz),
2.45-2.6(2H,m), 2.24(2H,m), 1.92(3H,d,J=1Hz), 1.88(1H,m),
1.78(2H,m), 1.63(3H,s), 1.13(3H,s), 1.07(3H,s), 1.05(3H,t,J=7Hz),
0.96(9H,t,J=8Hz), 0.57(6H,m)
【０３６６】
工程３：10−アリル-4−Ｏ−ブタノイル-13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-トリエチルシリルオキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-4−デアセチル-7−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
上記工程２で得た化合物を実施例１６の工程４と同様に (3R,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4−フェニル-3-(トリエチルシリルオキシ) アゼチジン-2−オン縮合させて、標記化合物を得た。
【０３６７】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
8.14(2H,d,J=7Hz), 7.59(1H,t,J=7Hz), 7.48(2H,t,J=7Hz),
7.2-7.4(5H,m), 6.20(1H,br), 5.78(1H,m), 5.67(1H,d,J=7Hz),
5.47(1H,br-d,J=9Hz), 5.39(1H,br-d,J=9Hz), 5.10(1H,dd,J=1Hz,17Hz),
5.04(1H,dd, J=1Hz,10Hz), 4.91(1H,dd,J=2Hz,10Hz), 4.53(1H,br-s),
4.53(1H,dd,J=6Hz,11Hz), 4.31(1H,d,J=8Hz), 4.21(1H,d,J=8Hz),
3.99(1H,d,J=7Hz), 3.85(1H,dd,J=4Hz,10Hz), 2.83(2H,m),
2.61(1H,td,J=7Hz,15Hz), 2.43-2.55(2H,m), 2.38(1H,m), 2.15(1H,m),
1.75-2.0(3H,m), 1.75(3H,s), 1.65(3H,s), 1.32(9H,s), 1.24(3H,s),
1.16(3H,s), 1.05(3H,t,J=7Hz), 0.96(9H,m), 0.78(9H,t,J=8Hz),
0.58(6H,m), 0.41(6H,m)
【０３６８】
工程４：4-Ｏ−ブタノイル-13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-4−デアセチル-10-(2−モルホリノエチル) バッカチン III
上記工程３で得た化合物を実施例１７の工程１と同様に反応させ、精製した。
得られた化合物を実施例１８の工程１と同様に反応させ、精製した。次いで、得られた化合物をジメチルアミンに代えてモルホリンを用いて実施例１９の工程１と同様に反応させ、精製した。最後に、得られた化合物を実施例１６の工程５と同様に反応させ、精製して、標記化合物を得た。
【０３６９】
融点：131-136 ℃（ジオキサン溶液を凍結乾燥）
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
8.13(2H,d,J=7Hz), 7.62(1H,t,J=7Hz), 7.50(2H,t,J=7Hz),
7.35-7.44(4H,m), 7.31(1H,m), 6.13(1H,br), 5.64(1H,d,J=7Hz),
5.30(1H,d,J=9Hz), 5.23(1H,br-d,J=9Hz), 4.95(1H,dd,J=2Hz,10Hz),
4.59(1H,br-s), 4.47(1H,dd,J=6Hz,11Hz), 4.30(1H,d,J=8Hz),
4.20(1H,d,J=8Hz), 4.01(1H,dd,J=2Hz,9Hz), 3.95(1H,d,J=7Hz),
3.67(4H,m), 1.77(3H,s), 1.62(3H,s), 1.33(9H,s), 1.21(3H,s),
1.11(3H,s), 0.95(3H,t,J=7Hz)
【０３７０】
実施例２５
【０３７１】
【化４８】
0003699156.tif 000044
【０３７２】
工程１：10−アリル-4−Ｏ−ブタノイル-13-Ｏ-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-トリイソプロピルシリルオキシ-3-(2-フリル) プロピオニル]-10−デアセトキシ-4−デアセチル-7−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
実施例２４の工程２で得た化合物 14.5 mgと (3R,4S)-1-(tert−ブトキシカルボニル)-4-(2−フリル)-3-( トリイソプロピルシリルオキシ) アゼチジン-2−オン 30.7 mgを乾燥したテトラヒドロフラン 1 ml に溶解し、-60 ℃に冷却した。
ナトリウムビス( トリメチルシリル) アミド（1Mテトラヒドロフラン溶液）0.082 mlを滴下し、25分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製して、標記化合物 18.8 mgを無色のシロップ状物質として得た。
【０３７３】
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
0.57(6H,m), 0.84-1.07(33H,m), 1.16(3H,s), 1.21(3H,s), 1.32(9H,s),
1.63(3H,s), 1.78(3H,s), 1.75-1.95(3H,s), 2.21(1H,dd,J=10Hz,15Hz),
2.36(1H,dd,J=10Hz,15Hz), 2.42-2.63(3H,m), 2.71-2.88(2H,m),
3.86(1H,dd,J=5Hz,10Hz), 3.98(1H,d,J=7Hz), 4.20(1H,d,J=8.5Hz),
4.29(1H,d,J=8.5Hz), 4.52(1H,dd,J=11Hz,7Hz), 4.90(1H,br-d,J=9Hz),
4.97(1H,s), 5.02(1H,br-d,J=9.5Hz), 5.09(1H,d,J=18Hz),
5.24(1H,d,J=10Hz), 5.31(1H,d,J=10Hz), 5.64(1H,d,J=7Hz),
5.71-5.84(1H,m), 6.15(1H,t,J=8.5Hz), 6.26(1H,d,J=4Hz),
6.30-6.40(2H,m), 7.37(1H,s), 7.47(2H,t,J=8Hz), 7.57(1H,t,J=8Hz),
8.12(2H,d,J=8Hz).
【０３７４】
工程２：10−アリル-4−Ｏ−ブタノイル-13-Ｏ-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2−フリル)-2-ヒドロキシプロピオニル]-10−デアセトキシ-4−デアセチルバッカチン III
上記工程１で得た化合物を実施例１６の工程５と同様に反応させ、精製して、標記化合物を得た。
【０３７５】
融点：127-129 ℃（ジオキサン溶液を凍結乾燥）
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) ：
0.98(3H,t,J=7.5Hz), 1.15(3H,s), 1.22(3H,s), 1.33(9H,s),
1.59(3H,s), 1.78(3H,s), 1.65-1.90(3H,m), 2.17-2.43(3H,m),
2.50-2.73(3H,m), 2.89-3.00(1H,m), 3.27(1H,br), 3.89(1H,d,J=7.5Hz),
4.03(1H,d,J=7.5Hz), 4.21(1H,d,J=8.5Hz), 4.31(1H,d,J=8.5Hz),
4.35(1H,br), 4.69(1H,br), 4.90(1H,dd,J=2Hz,10Hz),
5.01(1H,dd,J=1Hz,10Hz), 5.10(1H,dd,J=1.5Hz,17Hz),
5.18(1H,br-d,J=10Hz), 5.32(1H,br-d,J=7.5Hz), 5.68(1H,d,J=7.5Hz),
5.71-5.85(1H,m), 6.18(1H,br-t,J=8.5Hz), 6.34(1H,d,J=3.5Hz),
6.38(1H,dd,J=2Hz,3Hz), 7.41(1H,s), 7.49(2H,t,J=7.5Hz),
7.60(1H,t,J=7.5Hz), 8.13(2H,d,J=7.5Hz).
MS-FAB：850(MH+)
【０３７６】
実施例２６
【０３７７】
【化４９】
0003699156.tif 000045
【０３７８】
工程１：10−アリル-10-デアセトキシ−４−デアセチル-4−Ｏ−プロパノイル-7−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III
実施例２４の工程１で得た化合物をヨウ化エチルをヨウ化メチルに代えて実施例２４の工程２と同様に反応させ、精製し、続いて同じく実施例２４の工程２と同様に水素化ホウ素ナトリウムで還元して、標記化合物を得た。
【０３７９】
1H-NMR(CDCl3/TMS）δ(ppm) ：
0.57(m,6H), 0.93(m,9H), 1.06(s,3H), 1.12(s,3H), 1.25(m,3H),
1.62(s,3H), 1.86(m,1H), 1.90(s,3H), 2.22(m,2H), 2.50(m,2H),
2.56(m,2H), 2.77(m,1H), 3.90(dd,1H,J=4.5Hz,10.5Hz),
4.05(d,1H,J=7Hz), 4.18(d,1H,J=8.5Hz), 4.28(d,1H,J=8.5Hz),
4.62(dd,1H,J=6.5Hz,10.5Hz), 4.82(m,1H), 4.90(d,1H,J=8Hz),
5.00(dd,1H,J=1Hz,J=10Hz), 5.05(dd,1H,J=1Hz,J=9Hz), 5.59(d,1H,J=7Hz),
5.77(dd,1H,J=1Hz,J=17Hz), 7.43(t,2H,J=7.5Hz), 7.59(t,1H,J=7.5Hz),
8.10(d,2H,J=7.5Hz).
MASS-FAB : 696(M+)
【０３８０】
工程２：10−アリル-13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-4−デアセチル-4−Ｏ−プロピオニル-7−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III上記工程１で得た化合物を実施例１６の工程４と同様に(3R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニル-3-(tert−ブチルジメチルシリルオキシ) アゼチジン-2−オンと縮合させて、 標記化合物を得た。
【０３８１】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
-0.31(s,3H), -0.11(s,3H), 0.57(m,6H), 0.75(s,9H), 0.95(m,9H),
1.16(s,3H), 1.23(m,3H), 1.32(br-s,9H), 1.40(t,3H,J=7.5Hz),
1.65(s,3H), 1.75(s,3H), 1.90(m,1H), 2.30-2.35(m,3H), 2.82(m,2H),
3.84(dd,1H,J=4.5Hz,10.5Hz), 3.98(m,1H), 4.21(d,1H,J=8.5Hz),
4.32(d,1H,J=8.5Hz), 4.48(s,1H), 4.53(m,1H), 4.90(d,1H,J=8Hz),
5.03(m,1H), 5.09(m,1H), 5.26(m,1H), 5.43(m,1H), 5.69(d,1H,J=7Hz),
5.78(m,1H), 6.22(t,1H,J=6Hz), 7.28(m,3H), 7.37(m,2H),
7.47(t,2H,J=7.5Hz), 7.58(t,1H,J=7.5Hz), 8.12(d,2H,J=7.5Hz)
MASS-FAB : 1074(M+)
【０３８２】
工程３：13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3−フェニルプロピオニル]-10−デアセトキシ-4−デアセチル-10-(2−モルホリノエチル)-4-Ｏ−プロピオニルバッカチン III
上記工程２で得た化合物を実施例１７の工程１と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例１８の工程１と同様に反応させ、精製した。次いで、得られた化合物をジメチルアミンに代えてモルホリンを用いて実施例１９の工程１と同様に反応させ、精製した。最後に、得られた化合物を実施例１６の工程５と同様に反応させ、精製して標記化合物を得た。
【０３８３】
融点：175-180 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.11(s,3H), 1.23(m,6H), 1.32(br-s,9H), 1.62(s,3H), 1.78(s,3H),
1.88(m,1H), 2.20(m,1H), 2.30(m,2H), 2.38(m,2H), 2.53(m,4H),
2.66(m,4H), 3.92(d,1H,J=7Hz), 4.00(d,1H,J=7Hz), 4.20(d,1H,J=8.5Hz),
4.30(d,1H,J=8.5Hz), 4.48(dd,1H,J=7Hz,11Hz), 4.60(s,1H),
4.96(d,1H,J=8Hz), 5.23(m,1H), 5.29(m,1H), 5.64(d,1H,J=7Hz),
6.16(m,1H), 7.40(m,5H), 7.49(t,2H,J=7.5Hz), 7.61(t,1H,J=7.5Hz),
8.13(d,2H,J=7.5Hz)
IR(KBr) : 3796, 3456, 2976, 2936, 1716, 1604, 1586, 1496, 1454, 1396,
1368, 1316.
MASS-FAB : 919(M+)
【０３８４】
実施例２７
【０３８５】
【化５０】
0003699156.tif 000046
【０３８６】
工程１：10-アリル-13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-7- Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
実施例 16 の工程 3 で得た化合物を実施例 16 の工程 4 と同様に (3R,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェニル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン-2-オンと反応させて、 標記化合物を得た。
【０３８７】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
-0.31(s,3H), -0.11(s,3H), 0.57(m, 6H), 0.75(s,9H), 0.95(m, 9H),
1.16(s, 3H), 1.23(m, 3H), 1.32(br-s,9H), 1.65(s, 3H), 1.75(s, 3H),
1.90(m, 1H), 2.30-2.35(m, 6H), 2.82(m, 2H),
3.84(dd, 1H, J=4.5Hz, 10.5Hz), 3.98(m, 1H), 4.21(d, 1H, J=8.5Hz),
4.32(d, 1H, J=8.5Hz), 4.48(s, 1H), 4.53(m, 1H), 4.90(d, 1H, J=8Hz),
5.03(m, 1H), 5.09(m, 1H), 5.26(m, 1H), 5.43(m, 1H),
5.69(d, 1H, J=7Hz), 5.78(m, 1H), 6.22(t, 1H, J=6Hz), 7.28(m, 3H),
7.37(m, 2H), 7.47(t, 2H, J=7.5Hz), 7.58(t, 1H, J=7.5Hz),
8.12(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 1060(M+).
【０３８８】
工程２：13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-10-[2-(1-ヘキサメチレンイミノ)エチル]バッカチン III
上記工程１で得た化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。次いで、得られた化合物をジメチルアミンに代えてヘキサメチレンイミンを用いて実施例 19 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。最後に、得られた化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、精製して標記化合物を得た。
【０３８９】
融点：155-160 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.11(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.32(br-s,9H), 1.62(s, 3H), 1.68(m, 6H),
1.87(m, 5H), 1.88(s, 3H), 2.20(m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.37(s, 3H),
2.49(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.90-3.10(br-m, 6H), 3.52(m, 1H),
3.95(d, 1H, J=7Hz), 4.19(d, 1H, J=8.5Hz), 4.23(m, 1H),
4.28(d, 1H, J=8.5Hz), 4.51(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.60(s, 1H),
4.96(d, 1H, J=8Hz), 5.26(m, 1H), 5.42(m, 1H), 5.62(d, 1H, J=7Hz),
6.17(m, 1H), 7.31-7.38(m, 5H), 7.49(t, 2H, J=7.5Hz),
7.61(t, 1H, J=7.5Hz), 8.13(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 915(M+)
IR(KBr) : 3840, 3668, 3304, 2936, 2868, 1962, 1860, 1714, 1606, 1496.
【０３９０】
実施例２８
【０３９１】
【化５１】
0003699156.tif 000047
【０３９２】
工程１：13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-10-[2-(シス-2,6-ジメチルモルホリノ) エチル] バッカチン III
実施例 27 の工程１で得られた化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。次いで、得られた化合物をジメチルアミンに代えてシス-2,6-ジメチルモルホリンを用いて実施例 19 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。最後に、得られた化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、精製して標記化合物を得た。
【０３９３】
融点：135-140 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.11(s, 3H), 1.16(d, 1H, J=7Hz), 1.21(s, 3H), 1.32(s,9H),
1.62(s, 3H), 1.78(m, 6H), 1.87(m, 1H), 2.15-2.35(m, 7H),
2.37(s, 3H), 2.49(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.72-2.90(m, 2H),
3.62(m, 2H), 3.92(d, 1H, J=7Hz), 4.00(d, 1H, J=7Hz),
4.19(d, 1H, J=8.5Hz), 4.29(d, 1H, J=8.5Hz),
4.42(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.60(s, 1H), 5.00(d, 1H, J=8Hz),
5.28(m, 1H), 5.38(d, 1H, J=9Hz), 5.62(d, 1H, J=6Hz), 6.18(m, 1H),
7.31-7.42(m, 5H), 7.49(t, 2H, J=7.5Hz), 7.61(t, 1H, J=7.5Hz),
8.11(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 933(M+)
IR(KBr) : 3448, 2976, 2936, 2348, 1714, 1604, 1496, 1454.
【０３９４】
実施例２９
【０３９５】
【化５２】
0003699156.tif 000048
【０３９６】
工程１：13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-10-(2-チオモルホリノエチル)バッカチン III
実施例 27 の工程１で得た化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。次いで、得られた化合物をジメチルアミンに代えてチオモルホリンを用いて実施例 19 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。最後に、得られた化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、精製して標記化合物を得た。
【０３９７】
融点：155-160 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.09(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.32(s,9H), 1.62(s, 3H), 1.78(s, 3H),
1.87(m, 1H), 2.19(m, 1H), 2.36(m, 5H), 2.37(s, 3H), 2.49(m, 1H),
2.68(m, 6H), 2.78(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.19(d, 1H, J=8.5Hz),
4.29(d, 1H, J=8.5Hz), 4.42(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.60(s, 1H),
4.98(d, 1H, J=8Hz), 5.24(m, 1H), 5.36(m, 1H), 5.62(d, 1H, J=6Hz),
6.17(m, 1H), 7.31-7.37(m, 5H), 7.47(t, 2H, J=7.5Hz),
7.61(t, 1H, J=7.5Hz), 8.11(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 920(M+)
IR(KBr) : 3448, 2976, 1982, 1714, 1608, 1496, 1454, 1372, 1316, 1248,
1170, 1108, 1070.
【０３９８】
実施例３０
【０３９９】
【化５３】
0003699156.tif 000049
【０４００】
工程１：10-アリル-13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-2- デベンゾイル-７-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
実施例 27 の工程 1 で得た化合物 95mg を 3 ml の乾燥したテトラヒドロフランに溶解し、水を 4.8 ml 加えた。 カリウム-tert-ブトキシド 36 mg を -40 ℃  で加え、 -20 ℃ で 66 時間撹拌した。 3 ml の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出操作した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：アセトン＝ 95：5 （v/v)）で精製し、標記化合物を 17mg 得た。
【０４０１】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
-0.31(s, 3H), -0.12(s, 3H), 0.57(m, 6H), 0.73(s, 9H), 0.96(m, 9H),
1.05(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.42(s,9H), 1.59(s, 3H), 1.69(s, 3H),
1.91(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.49(m, 2H),
2.78(m, 1H), 3.59(d, 1H, J=7Hz), 3.75(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz),
3.90(m, 1H), 4.41(m, 2H), 4.62(AB type d, 2H, J=8.5Hz),
4.97(d, 1H, J=8Hz), 5.01(d, 1H, J=10Hz), 5.07(d, 1H, J=17Hz),
5.21(d, 1H, J=9Hz), 5.48(d, 1H, J=10Hz), 5.73(m, 1H), 6.20(m, 1H),
7.27(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.32(m, 3H). MASS-FAB : 957(M+).
【０４０２】
工程２：10-アリル-13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-2-デベンゾイル-2-Ｏ-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程 1 で得た化合物 17 mg を 0.5 ml の乾燥したテトラヒドロフランに溶解し、3,5-ジフルオロベンゾイルクロリド 11 μl、リチウムヘキサメチルジシラジド(1.0 M  溶液) 89 μl を -78 ℃ で加えてそのままの温度で 15 分間撹拌した。 飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝8 ：2 （v/v)）で精製し、標記化合物を 16 mg 得た。
【０４０３】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
-0.31(s, 3H), -0.12(s, 3H), 0.57(m, 6H), 0.73(s, 9H), 0.96(m, 9H),
1.14(s, 3H), 1.26(m, 3H), 1.30(s,9H), 1.62(s, 3H), 1.74(s, 3H),
1.91(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.49(m, 2H), 2.53(s, 3H),
2.82(m, 1H), 3.83(m, 1H), 4.00(d, 1H, J=7Hz), 4.19(d, 1H, J=8.5Hz),
4.32(d, 1H, J=8.5Hz), 4.50(m, 2H), 4.98(d, 1H, J=8Hz), 5.05(m, 2H),
5.30(m, 1H), 5.42(m, 1H), 5.61(d, 1H, J=7Hz), 5.76(m, 1H),
6.23(t, 1H, J=5Hz), 7.05(m, 1H), 7.25-7.39(m, 5H),
7.66(br-d, 2H, J=5Hz).
MASS-FAB : 1096(M+)
【０４０４】
工程３：13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-2-デベンゾイル-2-Ｏ-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-10-(2-モルホリノエチル)バッカチン III
上記工程 2 で得た化合物を、実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。次いで、得られた化合物をジメチルアミンに代えてモルホリンを用いて実施例 19 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。最後に、得られた化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、精製して標記化合物を得た。
【０４０５】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.09(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.32(s,9H), 1.62(s, 3H), 1.78(s, 3H),
1.87(m, 1H), 2.19(m, 1H), 2.36(m, 5H), 2.37(s, 3H), 2.49(m, 1H),
2.68(m, 6H), 2.78(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.19(d, 1H, J=8.5Hz),
4.29(d, 1H, J=8.5Hz), 4.42(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.60(s, 1H),
4.98(d, 1H, J=8Hz), 5.24(m, 1H), 5.36(m, 1H), 5.62(d, 1H, J=6Hz),
6.17(m, 1H), 7.31-7.37(m, 5H), 7.47(t, 2H, J=7.5Hz),
7.61(t, 1H, J=7.5Hz), 8.11(d, 2H, J=7.5Hz).
【０４０６】
実施例３１
【０４０７】
【化５４】
0003699156.tif 000050
【０４０８】
工程１：10-アリル-13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フリル)-2-(トリイソプロピルシリルオキシ) プロピオニル]-10-デアセトキシ-4-デアセチル-4-Ｏ-プロピオニル-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
実施例 26 の工程 1 で得た化合物を実施例 16 の工程 4 と同様に (3R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-フリル)-3-(トリイソプロピルシリルオキシ)
アゼチジン-2-オンと反応させて、 標記化合物を得た。
【０４０９】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
0.57(m, 6H), 0.95(m, 30H), 1.15(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.32(s, 9H),
1.34(m, 3H), 1.61(s, 3H), 1.75(s, 3H), 1.90(m, 1H), 2.21(m, 1H),
2.32(m, 1H), 2.48(m, 2H), 2.72(m, 2H), 2.80(m, 1H), 3.82(m, 1H),
3.96(d, 1H, J=7Hz), 4.21(d, 1H, J=8.5Hz), 4.30(d, 1H, J=8.5Hz),
4.52(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.90(d, 1H, J=7Hz), 4.99(m, 1H),
5.02(d, 1H, J=10Hz), 5.10(d, 1H, J=17Hz), 5.29(m, 2H),
5.68(d, 1H, J=7Hz), 5.76(m, 1H), 6.16(t, 1H, J=6Hz),
6.26(d, 1H, J=3Hz), 6.33(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.43(t, 2H, J=7.5Hz),
7.52(m, 1H), 8.08(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 1106(M+).
【０４１０】
工程２：13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フリル)-2-ヒドロキシプロピオニル]-10-デアセトキシ-4-デアセチル-10-(2-モルホリノエチル)-4-Ｏ-プロピオニルバッカチン III
上記工程１で得た化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。次いで、得られた化合物をジメチルアミンに代えてモルホリンを用いて実施例 19 の工程 1と同様に反応させ、精製した。最後に、得られた化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、精製して標記化合物を得た。
【０４１１】
融点：140-145 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.10(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.22(m, 3H), 1.30(s, 9H), 1.61(s, 3H),
1.79(s, 3H), 1.83(m, 1H), 2.21(m, 1H), 2.30-2.72(m, 12H),
3.68(br, 4H), 3.92(d, 1H, J=7Hz), 3.99(m, 1H), 4.20(d, 1H, J=8.5Hz),
4.30(d, 1H, J=8.5Hz), 4.50(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.70(s, 1H),
4.95(d, 1H, J=7Hz), 5.18(d, 1H, J=7Hz), 5.30(d, 1H, J=7Hz),
5.64(d, 1H, J=6Hz), 6.18(m, 1H), 6.32(d, 1H, J=3Hz), 6.38(m, 1H),
7.42(s, 1H), 7.48(t, 2H, J=7.5Hz), 7.59(t, 1H, J=7.5Hz),
8.11(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 909(M+).
【０４１２】
実施例３２
【０４１３】
【化５５】
0003699156.tif 000051
【０４１４】
工程１：10-アリル-10-デアセトキシ-4-デアセチル-4-Ｏ-プロピオニル-13-Ｏ- トリクロロエトキシカルボニル-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
実施例 26 の工程 1 で得た化合物 118 mg を 3.5 ml の乾燥したピリジンに溶解し、 トリクロロエトキシカルボニルクロリド 0.11 ml を加えて 80 ℃ で 30分間反応した。 室温に放冷した後酢酸エチルと水を加えて反応を停止した。 酢酸エチルで 3 回抽出操作を行い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：アセトン＝97 ：3（v/v)）で精製し、標記化合物を 119 mg 得た。
【０４１５】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
0.56(m, 6H), 0.99(s, 9H), 1.14(s, 3H), 1.32(t, 3H, J=7.5Hz),
1.62(s, 3H), 1.82(s, 3H), 1.88(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.50(m, 2H),
2.68(m, 3H), 2.80(m, 1H), 3.98(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz),
4.00(d, 1H, J=7Hz), 4.12(d, 1H, J=8Hz), 4.29(d, 1H, J=8Hz),
4.65(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.82(ab type d, 2H, J=12Hz),
4.89(d, 1H, J=8Hz), 5.00(d, 1H, J=10Hz), 5.12(d, 1H, J=17Hz),
5.61(d, 1H, J=7Hz), 5.74(m, 1H), 5.98(t, 1H, J=8Hz),
7.43(t, 2H, J=7.5Hz), 7.58(t, 1H, J=7.5Hz), 8.09(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 873(M+).
【０４１６】
工程２：10-デアセトキシ-4-デアセチル-10-ホルミルメチル-4-Ｏ-プロピオニル-13-Ｏ-トリクロロエトキシカルボニル-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン  III
上記工程１で得た化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、精製して標記化合物を得た。
【０４１７】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
0.55(m, 6H), 0.92(t, 9H, J=7.5Hz), 1.11(s, 3H), 1.13(s, 3H),
1.32(t, 3H, J=7Hz), 1.62(s, 3H), 1.89(m, 1H), 1.96(s, 3H),
2.25-2.40(m, 2H), 2.50-2.62(m, 3H), 2.70(m, 2H),
3.56(dd, 1H, J=5Hz, 10Hz), 4.02(d, 1H, J=7Hz), 4.15(d, 1H, J=8Hz),
4.30(d, 1H, J=8Hz), 4.50(m, 1H), 4.61(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz),
4.82(AB type d, 2H, J=12Hz), 4.90(d, 1H, J=8Hz), 5.62(d, 1H, J=7Hz),
5.90(m, 1H), 7.46(t, 2H, J=7.5Hz), 7.60(t, 1H, J=7.5Hz),
8.08(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 875(M+).
【０４１８】
工程 3  ：10-デアセトキシ-4-デアセチル-4-Ｏ-プロピオニル-10-(2-モルホリノエチル)-13-Ｏ-トリクロロエトキシカルボニル-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程 2 で得られた化合物をジメチルアミンに代えてモルホリンを用いて実施例 19 の工程 1 と同様に反応させ、精製して標記化合物を得た。
【０４１９】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
0.56(m, 6H), 0.93(t, 9H, J=7.5Hz), 1.12(s, 6H), 1.32(t, 3H, J=8Hz),
1.61(s, 3H), 1.86(m, 1H), 1.93(s, 3H), 2.30-2.52(m, 10H),
2.70(m, 2H), 3.70(m, 4H), 3.86(dd, 1H, J=5Hz, 10Hz),
4.02(d, 1H, J=7Hz), 4.16(d, 1H, J=8Hz), 4.30(d, 1H, J=8Hz),
4.56(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.82(AB type d, 2H, J=12Hz), 4.90(m, 1H),
5.60(d, 1H, J=7Hz), 5.95(m, 1H), 7.42(t, 2H, J=7.5Hz),
7.58(t, 1H, J=7.5Hz), 8.09(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 944(M+).
【０４２０】
工程 4  ：10-デアセトキシ-4-デアセチル-4-Ｏ-プロピオニル-10-(2-モルホリノエチル)-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程 3 で得た化合物 107 mg を酢酸 4 ml、  メタノール 4 ml の混合溶媒に溶解し、 亜鉛粉末を 800 mg 加えて 60 ℃ で 1 時間反応した。 酢酸エチルで希釈し、 亜鉛粉末を濾過し、 濃縮した後、 酢酸エチルに溶解し、 飽和重曹水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝ 97 ： 4（v/v)）で精製し、標記化合物を 76 mg 得た。
【０４２１】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
0.57(m, 6H), 0.96(t, 9H, J=7.5Hz), 1.04(s, 3H), 1.10(s, 3H),
1.22(t, 3H, J=7Hz), 1.61(s, 3H), 1.88(m, 1H), 1.98(s, 3H),
2.22(m, 1H), 2.37(m, 4H), 2.50(br, 5H), 2.61(m, 3H), 3.71(m, 4H),
3.84(m, 1H), 4.03(d, 1H, J=7Hz), 4.18(d, 1H, J=8Hz),
4.30(d, 1H, J=8Hz), 4.55(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.81(t, 1H, J=8Hz),
4.91(d, 1H, J=7Hz),  5.59(d, 1H, J=7Hz), 7.46(t, 2H, J=7.5Hz),
7.59(t, 1H, J=7.5Hz), 8.11(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 770(M+).
【０４２２】
工程 5 :13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(ベンゾイルアミノ)-3-フェニル-2-(トリエチルシリルオキシプロピオニル]-10-デアセトキシ-4-デアセチル-10-(2-モルホリノエチル)-4-Ｏ-プロピオニル-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程 4 で得た化合物 23 mg と、 (3R,4S)-1-ベンゾイル-4-フェニル-3-（トリエチルシリルオキシ) アゼチジン-2-オン 23 mg を乾燥したテトラヒドロフラン 0.7 ml に溶解し、 -78 ℃でナトリウムヘキサメチルジシラジド(1.0 M トルエン溶液) 121 μl を滴下し、 同温で 15 分間反応した。 酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、 酢酸エチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：アセトン, 90:10 （v/v)）で精製し、 標記化合物を 14 mg 得た。
【０４２３】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
0.48(m, 6H), 0.55(m, 6H), 0.82(m, 9H), 0.99(m, 9H), 1.18(s, 3H),
1.21(s, 3H), 1.35(m, 3H), 1.62(s, 3H), 1.85(s, 3H), 1.95(m, 1H),
2.15-2.50(m, 11H), 2.72-2.80(m, 2H), 3.69(br, 4H), 3.80(m, 1H),
3.92(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.30(d, 1H, J=8.5Hz), 4.52(m, 1H),
4.64(s, 1H), 4.89(m, 1H), 5.66(m, 2H), 6.18(m, 1H),
7.10(d, 1H, J=8.5Hz), 7.32-7.60(m, 9H), 7.70(m, 2H), 8.12(m, 4H).
MASS-FAB : 1151(M+).
【０４２４】
工程 6 :13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(ベンゾイルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-4-デアセチル-10-(2-モルホリノエチル)-4-Ｏ-プロピオニルバッカチン III
上記工程 5 で得た化合物 14 mg  を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、精製して標記化合物を 5 mg 得た。
【０４２５】
融点: 130-135 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.10(s, 3H), 1.19(m, 6H), 1.62(s, 3H), 1.76(s, 3H), 1.88(m, 1H),
2.21-2.70(m, 13H), 3.65(br, 4H), 3.92(d, 1H, J=7Hz), 3.96(m, 1H),
4.21(d, 1H, J=8.5Hz), 4.30(d, 1H, J=8.5Hz),
4.47(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.78(m, 1H), 4.92(d, 1H, J=8Hz),
5.65(d, 1H, J=7Hz), 5.76(d, 1H, J=9Hz), 6.18(m, 1H),
6.88(d, 1H, J=8.5Hz), 7.35-7.50(m, 10H), 7.58(m, 1H),
7.70(d, 2H, J=7Hz), 8.15(d, 2H, J=7Hz) .
MASS-FAB : 923(M+).
IR(KBr) : 3452, 3068, 3036, 2936, 2860, 2824, 1974, 1730, 1668, 1604,
1582, 1516, 1486, 1454.
【０４２６】
実施例３３
【０４２７】
【化５６】
0003699156.tif 000052
【０４２８】
工程 1 :13-Ｏ-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-[(1-エトキシ) エトキシ]-5-メチル-4-ヘキセノイル]-10-デアセトキシ-4-デアセチル-10-(2-モルホリノエチル)-4-Ｏ-プロピオニル-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
実施例 32 の工程 4  で得た化合物 29 mg  と、 cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソブテニル-3-[(1-エトキシ) エトキシ] アゼチジン-2-オン 36 mg を実施例 32 の工程 5 と同様に反応させ、 精製して標記化合物を 25 mg得た。
【０４２９】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
0.59(m, 6H), 0.94(m, 9H), 1.12(s, 3H), 1.19(br, 6H),
1.29-1.42(m, 15H), 1.62-1.89(m, 13H), 2.10-2.70(m, 13H),
3.70(br, 4H), 7.42(m, 2H), 7.55(m, 1H), 8.05(m, 2H).
MASS-FAB : 1083(M+).
【０４３０】
工程 2 :13-Ｏ-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5-メチル-4-ヘキセノイル]-10-デアセトキシ-4-デアセチル-10-(2-モルホリノエチル)-4-Ｏ-プロピオニルバッカチン III
上記工程 1 で得た化合物 25 mg を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、精製した後、 実施例 32 の工程 6 と同様に反応させ、 精製して標記化合物 (低極性異性体 Ａ = 4 mg, 高極性異性体 Ｂ = 8 mg ）を得た。
【０４３１】
異性体Ａ
融点: 105-110 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.10(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.27(m, 3H), 1.39(s, 9H), 1.62(s, 3H),
1.78(s, 3H), 1.82(s, 3H), 1.89(m, 1H), 2.05(s, 3H), 2.13(m, 1H),
2.40-2.63(m, 11H), 2.77(m, 1H), 3.71(br, 4H), 3.99(d, 1H, J=7Hz),
4.05(m, 1H), 4.06(s, 1H), 4.20(d, 1H, J=8.5Hz),
4.30(d, 1H, J=8.5Hz), 4.52(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.78(m, 2H),
4.97(d, 1H, J=8Hz), 5.30(d, 1H, J=7Hz), 5.64(d, 1H, J=7Hz),
5.95(br, 1H), 7.47(t, 2H, J=7.5Hz), 7.61(t, 1H, J=7.5Hz),
8.07(d, 2H, J=7.5Hz) .
MASS-FAB : 897(M+).
IR(KBr) : 3456, 2976, 2936, 2824, 1712, 1632, 1604,1494, 1454, 1394,
1370.
【０４３２】
異性体Ｂ
融点： 110-115  ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.12(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.25(m, 3H), 1.32(s, 9H), 1.62(s, 3H),
1.79(s, 6H), 1.82(s, 3H), 1.89(m, 1H), 2.08(m, 1H), 2.40(m, 1H),
2.60-2.70(m, 11H), 3.69(m, 4H), 3.96(d, 1H, J=7Hz), 4.00(m, 1H),
4.18(s, 1H), 4.22(d, 1H, J=8.5Hz), 4.30(d, 1H, J=8.5Hz),
4.49(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.73(m, 2H), 4.97(d, 1H, J=8Hz),
5.37(br, 1H), 5.64(d, 1H, J=7Hz), 6.10(br, 1H),
7.47(t, 2H, J=7.5Hz), 7.61(t, 1H, J=7.5Hz), 8.12(d, 2H, J=7.5Hz) .
MASS-FAB : 897(M+).
IR(KBr) : 3456, 2976, 2936, 2824, 1712, 1632, 1604,1494, 1454, 1394,
1370.
【０４３３】
実施例３４
【０４３４】
【化５７】
0003699156.tif 000053
【０４３５】
工程 1 :10-アリル-10-デアセトキシ-4-デアセチル-1-Ｏ-ジメチルシリル-7,13-ビス-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
実施例 26 の工程 1 で得た化合物 450 mg を乾燥した 9 ml のジメチルホルムアミドに溶解し、 イミダゾール 450 mg と、 トリエチルシリルクロリド 1.10 mlを 0 ℃ で加えて室温に戻して 1 時間撹拌した。 酢酸エチルで希釈し、 水を加えて、 酢酸エチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：アセトン＝ 90:10（v/v)）で精製した。これを 10.5 ml のジメチルホルムアミドに溶解し、 イミダゾール 180 mg と、ジメチルシリルクロリド 0.287 ml を 0 ℃ で加えて同温で 30 分間反応した。 酢酸エチルで希釈し、 水を加えて、 酢酸エチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝ 90:10（v/v)）で精製した。 これを乾燥した 9.4 ml のテトラヒドロフランに溶解し、 ビス(2- メトキシエトキシ) アルミニウムヒドリド（1.0 M トルエン溶液） 0.31 ml を 0 ℃ で加えて 5 時間反応した。 酢酸エチルで希釈し、 飽和酒石酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝ 90:10（v/v)）で精製し、標記化合物を 342 mg 得た。
【０４３６】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
-0.30(d, 3H, J=3Hz), 0.00(d, 3H, J=3Hz), 0.53(m, 6H), 0.78(m, 6H),
0.92(m, 12H), 1.22(m, 12H), 1.51(s, 3H), 1.85(s, 3H), 1.97(m, 1H),
2.35(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.81(m, 1H),
3.67(s, 1H), 3.70(d, 3H, J=6Hz), 3.88(dd, 1H, J=5Hz, 10Hz),
4.66(dd, 1H, J=6Hz, 12Hz), 4.19(d, 1H, J=8Hz), 4.30(d, 1H, J=8Hz),
4.55(m, 1H), 4.66(m, 2H), 5.03(m, 2H), 5.55(d, 1H, J=6Hz),
5.77(m, 1H), 7.42(t, 2H, J=7.5Hz), 7.53(t, 1H, J=7.5Hz),
8.10(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 813(M+).
【０４３７】
工程 2 :10-アリル-10-デアセトキシ-4-デアセチル-1-Ｏ-ジメチルシリル-4-Ｏ-メトキシカルボニル-7,13-ビス-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程 1 で得た化合物 50 mg を乾燥した 1.5 ml のテトラヒドロフランに溶解し、 リチウムヘキサメチルジシラジド（1.0 M ヘキサン溶液） 92 μl を 0℃ で加えて 15 分間反応した。 メトキシカルボニルクロリド 7 μl を 0 ℃ で加えて同温で 10 分間反応した。 酢酸エチルで希釈し、 飽和酒石酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝ 90:10（v/v)）で精製し、標記化合物を 42 mg 得た。
【０４３８】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
-0.30(d, 3H, J=3Hz), 0.07(d, 3H, J=3Hz), 0.53(m, 6H), 0.68(m, 6H),
0.96(t, 9H, J=7.5Hz), 1.02(t, 9H, J=7.5Hz), 1.12(s, 3H),
1.13(s, 3H), 1.61(s, 3H), 1.89(m, 4H), 2.29(d, 2H, J=8.5Hz),
2.46(m, 2H), 2.84(m, 1H), 3.81(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz), 3.88(s, 3H),
3.98(d, 1H, J=7Hz), 4.24(m, 2H), 4.48(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz),
4.54(m, 1H), 4.98(m, 2H), 5.08(dd, 1H, J=2Hz, 14Hz),
5.70(d, 1H, J=7Hz), 5.77(m, 1H), 7.46(t, 2H, J=7.5Hz),
7.57(t, 1H, J=7.5Hz), 8.11(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 871(M+).
【０４３９】
工程 3 :10-アリル-10-デアセトキシ-4-デアセチル-4-Ｏ-メトキシカルボニルバッカチン III
上記工程 2 で得た化合物 42 mg を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ精製して、 標記化合物を 28 mg 得た。
【０４４０】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.06(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.61(s, 3H), 1.80(m, 1H), 1.92(s, 3H),
2.21(m, 1H), 2.32(m, 4H), 2.91(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.85(s, 3H),
3.92(t, 1H, J=7Hz), 4.13(m, 3H), 4.32(m, 2H), 4.81(m, 1H),
5.00(m, 2H), 5.12(dd, 1H, J=1.5Hz, 7Hz), 5.66(d, 1H, J=7Hz),
5.80(m, 1H), 7.49(t, 2H, J=7.5Hz), 7.57(t, 1H, J=7.5Hz),
8.11(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 585(M+).
【０４４１】
工程 4 :10-アリル-10-デアセトキシ-4-デアセチル-4-Ｏ-メトキシカルボニル-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程 3 で得た化合物 27 mg を乾燥した 0.5 ml のジメチルホルムアミドに溶解し、 イミダゾール 13 mg と、 トリエチルシリルクロリド 0.03 ml を 0  ℃ で加えて同温で 30 分間反応した。 酢酸エチルで希釈し、 水を加えて、 酢酸エチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：アセトン＝ 95:5（v/v)）で精製し、 標記化合物26 mg を得た。
【０４４２】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
0.58(m, 6H), 0.96(t, 9H, J=8Hz), 1.08(s, 3H), 1.13(s, 3H),
1.61(s, 3H), 1.89(m, 1H), 1.96(d, 3H, J=1Hz), 2.28(m, 2H),
2.52(m, 2H), 2.80(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.92(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz),
4.08(d, 1H, J=7Hz), 4.16(d, 1H, J=8Hz), 4.30(d, 1H, J=8Hz),
4.52(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.85(m, 1H), 5.01(m, 2H),
5.10(dd, 1H, J=2Hz, 17Hz), 5.62(d, 1H, J=7Hz), 5.80(m, 1H),
7.49(t, 2H, J=7.5Hz), 7.57(t, 1H, J=7.5Hz), 8.11(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 699(M+).
【０４４３】
工程 5 :10-アリル-13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-4-デアセチル-4-Ｏ-メトキシカルボニル-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程 4 で得た化合物を実施例 32 の工程 5 と同様に (3R,4S)-1-(tert- ブトキシカルボニル)-4-フェニル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ) アゼチジン-2-オンと反応させ、 精製して標記化合物を得た。
【０４４４】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
-0.34(s,3H), -0.09(s,3H), 0.57(m, 6H), 0.75(s,9H), 0.97(m, 9H),
1.18(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.32(s,9H), 1.66(s, 3H), 1.80(s, 3H),
1.92(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.49(m, 2H), 2.82(m, 1H),
3.88(dd, 1H, J=4.5Hz, 10.5Hz), 4.03(s,3H), 4.12(d, 1H, J=7Hz),
4.28(d, 1H, J=8.5Hz), 4.31(d, 1H, J=8.5Hz),
4.50(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.57(s, 1H), 4.97(d, 1H, J=8Hz),
5.04(d, 1H, J=10Hz), 5.79(m, 1H), 6.29(m, 1H), 7.30(m, 1H),
7.41(m, 4H), 7.44(t, 2H, J=7.5Hz), 7.55(t, 1H, J=7.5Hz),
8.12(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 1076(M+).
【０４４５】
工程 6  ：13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-4-デアセチル-4-Ｏ-メトキシカルボニル-10-(2-モルホリノエチル) バッカチン III
上記工程 5 で得た化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。次いで、得られた化合物をジメチルアミンに代えてモルホリンを用いて実施例 19 の工程 1と同様に反応させ、精製した。最後に、得られた化合物を実施例 16 の工程 5  と同様に反応させ、精製して標記化合物を得た。
【０４４６】
融点：135-140 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.11(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.32(br-s,9H), 1.62(s, 3H), 1.81(s, 3H),
1.89(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.38(m, 3H), 2.50-2.71(m, 7H),
3.69(m, 4H), 3.82(s, 3H), 3.99(m, 2H), 4.21(d, 1H, J=8.5Hz),
4.32(d, 1H, J=8.5Hz), 4.42(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.61(s, 1H),
5.01(d, 1H, J=8Hz), 5.30(m, 2H), 5.68(d, 1H, J=7Hz), 6.12(m, 1H),
7.30(m, 1H), 7.40(t, 2H, J=7.5Hz), 7.47(m, 4H),
7.59(t, 1H, J=7.5Hz), 8.11(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 915(M+).
【０４４７】
実施例３５
【０４４８】
【化５８】
0003699156.tif 000054
【０４４９】
工程１：10-アリル-10-デアセトキシ-4-デアセチル-1-Ｏ-ジメチルシリル-4-Ｏ-エトキシカルボニル-7,13-ビス-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
実施例 34 の工程 1 で得た化合物を、メトキシカルボニルクロリドに代えてエトキシカルボニルクロリドを用いて、 実施例 34 の工程２と同様に反応させ、精製して、標記化合物を得た。
【０４５０】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
-0.31(d, 3H, J=3Hz), 0.07(d, 3H, J=3Hz), 0.56(m, 6H), 0.68(m, 6H),
0.98(t, 9H, J=8Hz), 1.02(t, 9H, J=8Hz), 1.12(s,6H),
1.40(t,3H,J=7Hz), 1.61(s, 3H), 1.89(m, 4H), 2.29(d, 2H, J=8.5Hz),
2.43(m, 2H), 2.82(m, 1H), 3.82(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz),
3.99(d, 1H, J=7Hz), 4.24(d,1H,J=8.5Hz), 4.25(d,1H,J=8.5Hz),
4.45(m,2H), 4.55(m,1H), 4.98(m,2H), 5.08(d, 1H, J=17Hz),
5.70(d, 1H, J=7Hz), 5.79(m, 1H), 7.46(t, 2H, J=7.5Hz),
7.56(t, 1H, J=7.5Hz), 8.10(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 885(M+).
【０４５１】
工程 2 :10-アリル-10-デアセトキシ-4-デアセチル-4-Ｏ-エトキシカルボニルバッカチン III
上記工程 1 で得た化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、精製して、標記化合物を得た。
【０４５２】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.09(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.39(t,3H,J=7Hz), 1.60(s, 3H),
1.80(m, 1H), 1.92(s, 3H), 2.25-2.39(m,3H), 2.58(m, 1H),
2.92(m, 1H), 3.92(t, 1H, J=7Hz), 4.15(m, 3H), 4.34(m, 3H),
4.81(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.11(dd, 1H, J=1.5Hz, 17Hz),
5.66(d, 1H, J=7.5Hz), 5.80(m, 1H), 7.48(t, 2H, J=7.5Hz),
7.59(t, 1H, J=7.5Hz), 8.10(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 599(M+).
【０４５３】
工程 3 :10-アリル-10-デアセトキシ-4-デアセチル-4-Ｏ-エトキシカルボニル-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程 2 で得た化合物を実施例 34 の工程 4 と同様に反応させ、精製して、標記化合物を得た。
【０４５４】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
0.58(m, 6H), 0.97(t, 9H, J=7.5Hz), 1.09(s, 3H), 1.12(s, 3H),
1.39(t,3H,J=7Hz), 1.61(s, 3H), 1.89(m, 1H), 1.93(s, 3H),
2.28(m, 1H), 2.50(m, 2H), 2.80(m, 1H), 3.91(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz),
4.08(d, 1H, J=7Hz), 4.20(m,2H), 4.32(m,2H),
4.50(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.81(m, 1H), 5.00(m, 2H),
5.10(dd, 1H, J=1.5Hz, 17Hz), 5.61(d, 1H, J=7Hz), 5.79(m, 1H),
7.46(t, 2H, J=7.5Hz), 7.58(t, 1H, J=7.5Hz), 8.10(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 713(M+).
【０４５５】
工程 4 :10-アリル-13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-4-デアセチル-4-Ｏ-エトキシカルボニル-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程 3 で得た化合物を実施例 32 の工程 5 と同様に (3R,4S)-1-(tert- ブトキシカルボニル)-4-フェニル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ) アゼチジン-2-オンと反応させ、精製して、標記化合物を得た。
【０４５６】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
-0.33(s,3H), -0.09(s,3H), 0.58(m, 6H), 0.75(s,9H), 0.97(m, 9H),
1.18(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.28(m,3H), 1.32(s,9H), 1.65(s, 3H),
1.80(s, 3H), 1.94(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.48(m, 2H), 2.82(m, 1H),
3.88(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz), 4.12(d, 1H, J=7Hz), 4.26(d, 1H, J=8Hz),
4.30(d, 1H, J=8Hz), 4.50(m, 4H), 4.95(d, 1H, J=8Hz),
5.03(d, 1H, J=10Hz), 5.11(d,1H,J=17Hz), 5.39(m,1H), 5.44(m,1H),
5.69(d,1H,J=7Hz), 5.78(m, 1H), 6.22(m, 1H), 7.29(m, 1H),
7.39(m, 4H), 7.45(t, 2H, J=7.5Hz), 7.56(t, 1H, J=7.5Hz),
8.13(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 1090(M+).
【０４５７】
工程 5  ：13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-4-デアセチル-4-Ｏ-エトキシカルボニル-10-(2-モルホリノエチル) バッカチン III
上記工程 4 で得られた化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。次いで、得られた化合物をジメチルアミンに代えてモルホリンを用いて実施例 19 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。最後に、得られた化合物を実施例 16 の工程5 と同様に反応させ、精製して標記化合物を得た。
【０４５８】
融点：125-130 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.11(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.28(m,3H), 1.33(s,9H), 1.62(s, 3H),
1.80(s, 3H), 1.90(m, 1H), 2.20-2.75(m, 11H), 3.68(m, 4H),
4.00(m, 2H), 4.20(d, 1H, J=8.5Hz), 4.33(d, 1H, J=8.5Hz),
4.40(m, 3H), 4.60(s, 1H), 5.00(d, 1H, J=8Hz), 5.29(m, 1H),
5.40(m,1H), 5.68(d, 1H, J=7Hz), 6.07(m, 1H), 7.29(m, 1H),
7.38(m, 2H), 7.43(m, 4H), 7.59(t, 1H, J=7.5Hz),
8.11(d, 2H, J=7.5Hz).
【０４５９】
実施例３６
【０４６０】
【化５９】
0003699156.tif 000055
【０４６１】
工程１：10-アリル-4-Ｏ-シクロプロピルカルボニル-10-デアセトキシ-4-デアセチル-1-Ｏ-ジメチルシリル-7,13-ビス-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
実施例 34 の工程 1 で得た化合物を、メトキシカルボニルクロリドに代えてシクロプロピルカルボニルクロリドを用いて、実施例 34 の工程 2 と同様に反応させ、精製して、標記化合物を得た。
【０４６２】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
-0.29(d, 3H, J=3Hz), 0.08(d, 3H, J=3Hz), 0.55(m, 6H), 0.68(m, 6H),
0.94(t, 9H, J=7Hz), 1.02(m, 11H), 1.13(s,3H), 1.14(s,3H),
1.26(br.,2H), 1.61(s, 3H), 1.72(m,1H), 1.88(s, 3H), 2.30(m, 2H),
2.43(m, 2H), 2.82(m, 1H), 3.82(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz),
3.96(d, 1H, J=7Hz), 4.20(d,1H,J=8.5Hz), 4.21(d,1H,J=8.5Hz),
4.48(dd,1H,J=7Hz,11Hz), 4.57(m,1H), 4.83(dd,1H,J=2Hz,8Hz),
4.99(m,2H), 5.08(d, 1H, J=17Hz), 5.69(d, 1H, J=7Hz), 5.78(m, 1H),
7.46(t, 2H, J=7.5Hz), 7.58(t, 1H, J=7.5Hz), 8.08(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 881(M+).
【０４６３】
工程 2 :10-アリル-4-Ｏ-シクロプロピルカルボニル-10-デアセトキシ-4-デアセチルバッカチン III
上記工程 1 で得た化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、精製して、標記化合物を得た。
【０４６４】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.08(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.24(m,4H), 1.63(s, 3H), 1.79(m, 2H),
1.91(d, 3H,J=1Hz), 2.27(d,2H,J=8Hz), 2.34(m,1H), 2.53(m, 1H),
2.92(m, 1H), 3.90(t, 1H, J=7Hz), 4.10(d,1H,J=7Hz),
4.20(d,1H,J=8Hz), 4.31(d,1H,J=8Hz), 4.34(m, 1H), 4.80(m, 1H),
4.88(dd,1H,J=8Hz), 5.00(dd, 1H,J=1Hz,10Hz),
5.10(dd, 1H, J=1.5Hz, 17Hz), 5.64(d, 1H, J=7Hz), 5.79(m, 1H),
7.48(t, 2H, J=7.5Hz), 7.60(t, 1H, J=7.5Hz), 8.10(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 595(M+).
【０４６５】
工程 3 :10-アリル-4-Ｏ-シクロプロピルカルボニル-10-デアセトキシ-4-デアセチル-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチン III
上記工程 2 で得た化合物を実施例 34 の工程 4 と同様に反応させ、精製して、標記化合物を得た。
【０４６６】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
0.57(m, 6H), 0.95(t, 9H, J=8Hz), 1.05(m,2H), 1.08(s, 3H),
1.13(s, 3H), 1.24(m,2H), 1.62(s, 3H), 1.79(m, 1H), 1.88(m,1H),
1.92(d, 3H,J=1Hz), 2.26(m, 1H), 2.42-2.58(m, 2H), 2.79(m, 1H),
3.89(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz), 4.05(d, 1H, J=7Hz), 4.19(d,1H,J=8Hz)
4.29(d,1H,J=8Hz), 4.50(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.82(m, 1H),
4.86(m,1H), 5.02(dd,1H,J=1.5Hz,10Hz), 5.10(dd, 1H, J=1.5Hz, 17Hz),
5.61(d, 1H, J=7Hz), 5.79(m, 1H), 7.47(t, 2H, J=7.5Hz),
7.60(t, 1H, J=7.5Hz), 8.11(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 709(M+).
【０４６７】
工程 4 :10-アリル-13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-フェニルプロピオニル]-4-Ｏ-シクロプロピルカルボニル-10-デアセトキシ-4-デアセチル-7-Ｏ-トリエチルシリルバッカチンIII
上記工程 3  で得た化合物を実施例 32 の工程 5  と同様に (3R,4S)-1-(tert- ブトキシカルボニル)-4-フェニル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ) アゼチジン-2-オンと反応させ、精製して、標記化合物を得た。
【０４６８】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
-0.30(s,3H), -0.05(s,3H), 0.57(m, 6H), 0.74(s,9H), 0.96(m, 9H),
1.17(s, 3H), 1.24(m,4H), 1.27(s, 3H), 1.33(s,9H), 1.62(s, 3H),
1.78(s, 3H), 1.90(m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.46(m, 3H), 2.82(m, 1H),
3.84(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz), 4.00(d, 1H, J=7Hz), 4.21(d, 1H, J=8Hz),
4.23(d, 1H, J=8Hz), 4.51(dd,1H,J=7Hz,11Hz), 4.60(s,1H),
4.81(d,1H,J=8Hz), 5.04(d, 1H, J=10Hz), 5.10(d,1H,J=17Hz),
5.32(m,1H), 5.42(m,1H), 5.68(d,1H,J=7Hz), 5.79(m, 1H),
6.23(m, 1H), 7.25(m, 3H), 7.34(m, 2H), 7.48(t, 2H, J=7.5Hz),
7.59(t, 1H, J=7.5Hz), 8.09(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB : 1086(M+).
【０４６９】
工程 5  ：13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-4-Ｏ-シクロプロピルカルボニル-10-デアセトキシ-10-(2-モルホリノエチル) バッカチン III
上記工程 4 で得た化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。次いで、得られた化合物をジメチルアミンに代えてモルホリンを用いて実施例 19 の工程 1と同様に反応させ、精製した。最後に、得られた化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、精製して標記化合物を得た。
【０４７０】
融点：135-140 ℃
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
0.90(m,2H), 1.10(s, 3H), 1.20(m,5H), 1.32(s,9H), 1.60(s, 3H),
1.78(s, 3H), 1.85(m, 1H), 2.25-2.75(m, 12H), 3.66(m, 4H),
3.95(d,1H,J=7Hz), 4.01(d,1H,J=6Hz), 4.19(d, 1H, J=8.5Hz),
4.22(d, 1H, J=8.5Hz), 4.42(dd,1H,J=7Hz,11Hz), 4.69(s, 1H),
4.88(d, 1H, J=8Hz), 5.29(m, 1H), 5.32(m,1H), 5.62(d, 1H, J=7Hz),
6.09(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.38(m, 4H), 7.49(t,2H,J=7.5Hz),
7.60(t, 1H, J=7.5Hz), 8.08(d, 2H, J=7.5Hz).
実施例３７
【０４７１】
【化６０】
0003699156.tif 000056
【０４７２】
工程１：10-デアセチル-7-デオキシバッカチン III
7-デオキシ-バッカチン III 6.85 g を 250 ml の 95 ％エタノールに溶解し、25 ml のヒドラジン 1 水和物を加えた後に、室温で 7 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより得られた残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒; ヘキサン: 酢酸エチル=3:2（v/v)）で精製して、標記化合物 3.34 g を無色の結晶として得た。
【０４７３】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.06(3H,s), 1.09(3H,s), 1.45-1.7(1H,m), 1.80(3H,s), 1.9-2.2(2H,m),
2.06(3H,d,J=1Hz), 2.2-2.4(2H,m), 2.29(3H,s), 3.92(1H,d,J=7Hz),
4.18(1H,d,J=1Hz), 4.22(1H,d,J=8Hz), 4.33(1H,d,J=8Hz), 4.87(1H,m),
4.97(1H,dd,J=2Hz,9Hz), 5.24(1H,d,J=1Hz), 5.62(1H,d,J=7Hz),
7.49(2H,t,J=7Hz), 7.59(1H,t,J=7Hz), 8.12(2H,d,J=7Hz).
【０４７４】
工程２：10-デアセチル-7-デオキシ-10-Ｏ-[(メチルチオ) チオカルボニル] バッカチン III
上記工程 1 で得た化合物 2.20 g を30 ml の乾燥テトラヒドロフランに溶解した後、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液（濃度 1.6 M）を -48℃で加え、同温度で10 分間撹拌した。反応液に二硫化炭素 0.36 ml およびヨウ化メチル 0.36 mlを順次加えた後、-10 ℃まで徐々に温度を上げながら、2 時間撹拌した。反応液に 10％塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで 2 回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残分をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒; キサン: 酢酸エチル=3:2（v/v)）で精製して、標記化合物 2.12 g を無色の結晶として得た。
【０４７５】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.11(3H,s), 1.16(3H,s), 1.2-1.4(1H,m), 1.5-1.7(1H,m), 1.73(3H,s),
1.8-2.5(4H,m), 2.09(3H,s), 2.29(3H,s), 2.64(3H,s), 3.83(1H,d,J=7Hz),
4.19(1H,d,J=8Hz), 4.32(1H,d,J=8Hz), 4.87(1H,m), 4.97(1H,d,J=9Hz),
5.64(1H,d,J=7Hz), 7.46(1H,s), 7.48(2H,t,J=7Hz), 7.61(1H,t,J=7Hz),
8.12(2H,d,J=7Hz).
【０４７６】
工程３：10-デアセトキシ-7-デオキシ-10-(3-オキソプロピル) バッカチン III
上記工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程１と同様の反応を、アクリロニトリルの代わりにアクロレインを用いて行い、標記化合物を得た。
【０４７７】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.06(3H,s), 1.07(3H,s), 1.2-1.5(1H,m), 1.6-2.7(9H,m), 1.69(3H,s),
1.92(3H,d,J=1Hz), 2.29(3H,s), 3.84(1H,t,J=6Hz), 3.98(1H,d,J=7Hz),
4.23(1H,d,J=8Hz), 4.31(1H,d,J=8Hz), 4.84(1H,m),
4.96(1H,dd,J=2Hz,9Hz), 5.60(1H,d,J=7Hz), 7.48(2H,t,J=7Hz),
7.61(1H,t,J=7Hz), 8.12(2H,d,J=7Hz), 9.80(1H,s).
【０４７８】
工程４：10-デアセトキシ-7-デオキシ-10-(3-ヒドロキシプロピル) バッカチン III
上記工程３で得た化合物を、実施例６の工程２と同様に反応させて、標記化合物を白色粉末として得た。
【０４７９】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.06(6H,s), 1.3-1.7(4H,m), 1.74(3H,s), 1.8-2.0(1H,m), 1.92(3H,s),
2.1-2.4(5H,m), 2.29(3H,s), 3.5-3.75(2H,m), 3.81(1H,t,J=6Hz),
4.03(1H,d,J=7Hz), 4.23(1H,d,J=8Hz), 4.31(1H,d,J=8Hz),
4.82(1H,t,J=8Hz), 4.97(1H,dd,J=3Hz,10Hz), 5.60(1H,d,J=7Hz),
7.48(2H,t,J=7Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz), 8.12(2H,d,J=7Hz)
【０４８０】
工程５：10-デアセトキシ-7-デオキシ-10-[3-(2-ニトロフェニルセレノ) プロピル] バッカチン III
上記工程４で得た化合物 399 mg および o-ニトロフェニルセレノシアネート 195 mg を 8 ml の乾燥テトラヒドロフランに溶解し、室温で撹拌しながら 0.27mlのトリ-ｎ-ブチルホスフィンを加えた後、２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル=2:3（v/v)）で精製して、 標記化合物 394 mg を黄色の粉末として得た。
【０４８１】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.04(3H,s), 1.06(3H,s), 1.5-1.8(4H,m), 1.70(3H,s), 1.8-2.1(1H,m),
1.90(3H,d,J=1Hz), 2.1-2.5(5H,m), 2.29(3H,s), 2.91(1H,m),
3.03(1H,m), 3.82(1H,t,J=6Hz), 4.00(1H,d,J=7Hz), 4.23(1H,d,J=8Hz),
4.31(1H,d,J=8Hz), 4.83(1H,t,J=8Hz), 4.97(1H,dd,J=3Hz,10Hz),
5.61(1H,d,J=7Hz), 7.32(1H,m), 7.48(2H,t,J=7Hz), 7.53(2H,m),
7.61(1H,t,J=7Hz), 8.12(2H,d,J=7Hz), 8.29(1H,d,J=8Hz).
【０４８２】
工程６：10-アリル-10-デアセトキシ-7-デオキシバッカチン III
上記工程５で得た化合物 394 mg をテトラヒドロフラン 20 ml  に溶解した後、0 ℃で撹拌しながら 95 mg  の m- クロロ過安息香酸を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に 100 ml の酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル=13:7 （v/v)）で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標記化合物 236 mg を無色の結晶として得た。
【０４８３】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.07(6H,s), 1.45(1H,dd,J=7Hz,11Hz), 1.70(3H,s), 1.85-2.2(1H,m),
1.90(3H,s), 2.1-2.4(5H,m), 2.29(3H,s), 2.95(1H,dt,J=15Hz,6Hz),
3.92(1H,t,J=7Hz), 4.02(1H,d,J=7Hz), 4.25(1H,d,J=8Hz),
4.32(1H,d,J=8Hz), 4.85(1H,t,J=8Hz), 4.98(1H,dd,J=3Hz,9Hz),
5.01(1H,d,J=11Hz), 5.09(1H,d,J=17Hz), 5.62(1H,d,J=7Hz),
5.82(1H,m), 7.48(2H,t,J=7Hz), 7.60(1H,t,J=7Hz), 8.13(2H,d,J=7Hz).
【０４８４】
工程７：10-アリル-13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-7- デオキシバッカチン III
上記工程 6 で得た化合物を実施例 16 の工程 4 と同様に  (3R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ) アゼチジン-2-オンと反応させて、 標記化合物を得た。
【０４８５】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
-0.34(3H,s), -0.11(3H,s), 0.74(9H,s), 1.11(3H,s), 1.23(3H,s),
1.28(9H,s), 1.4-1.5(1H,m), 1.72(3H,s), 1.74(3H,s), 1.8-2.35(5H,m),
2.43(1H,dd,J=10Hz,15Hz), 2.54(3H,s), 2.96(1H,dt,J=15Hz,7Hz),
3.88(1H,t,J=7Hz), 3.93(1H,d,J=7Hz), 4.27(1H,d,J=8Hz),
4.33(1H,d,J=8Hz), 4.50(1H,br.s), 4.97(1H,dd,J=3Hz,9Hz),
5.03(1H,d,J=11Hz), 5.10(1H,d,J=17Hz), 5.33(1H,br-d,J=8Hz),
5.45(1H,br-d,J=8Hz), 5.67(1H,d,J=7Hz), 5.82(1H,m),
6.27(1H,t,J=8Hz), 7.2-7.35(3H,m), 7.37(2H,t,J=7Hz),
7.49(2H,t,J=7Hz), 7.58(1H,t,J=7Hz), 8.14(2H,d,J=7Hz).
【０４８６】
工程８：13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-7-デオキシ-10-ホルミルメチルバッカチン III
上記工程 7 で得た化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例 18 の工程１と同様に反応させ、精製して、標記化合物を得た。
【０４８７】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
-0.33(3H,s), -0.12(3H,s), 0.74(9H,s), 1.07(3H,s), 1.22(3H,s),
1.28(9H,s), 1.48(1H,dd,J=6Hz,12Hz), 1.71(3H,s), 1.79(3H,s),
1.95(1H,m), 2.11(1H,dd,J=8Hz,15Hz), 2.23(1H,dd,J=3Hz,17Hz),
2.2-2.35(2H,m) 2.43(1H,dd,J=10Hz,15Hz), 2.55(3H,s),
3.49(1H,dd,J=10Hz,17Hz),  3.92(1H,d,J=7Hz), 4.26(1H,d,J=8Hz),
4.33(1H,d,J=8Hz), 4.51(1H,br-s), 4.64(1H,dd,J=3Hz,10Hz),
4.98(1H,dd,J=3Hz,9Hz), 5.33(1H,br-d,J=8Hz), 5.43(1H,br-d,J=8Hz),
5.65(1H,d,J=7Hz), 6.24(1H,t,J=9Hz), 7.2-7.35(3H,m),
7.38(2H,t,J=7Hz), 7.49(2H,t,J=7Hz), 7.58(1H,t,J=7Hz),
8.14(2H,d,J=7Hz), 9.87(1H,s).
【０４８８】
工程９：13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-7- デオキシ-10-(2-モルホリノエチル) バッカチン III
上記工程 8 で得た化合物を、ジメチルアミンに代えてモルホリンを用いて実施例 19 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、精製して、標記化合物を得た。
【０４８９】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.09(3H,s), 1.20(3H,s), 1.31(9H,s), 1.3-1.6(2H,m), 1.71(3H,s),
1.80(3H,s), 1.85-2.05(1H,m), 2.1-2.6(11H,m), 2.40(3H,s),
3.68(4H,m), 3.92(1H,d,J=7Hz), 4.08(1H,t,J=5Hz), 4.24(1H,d,J=8Hz),
4.32(1H,d,J=8Hz), 4.60(1H,br-s), 4.95(1H,dd,J=3Hz,9Hz),
5.28(1H,br.d,J=9Hz), 5.37(1H,d,J=9Hz), 5.65(1H,d,J=7Hz),
6.20(1H,t,J=9Hz), 7.31(1H,t,J=7Hz), 7.37(2H,t,J=7Hz),
7.40(2H,t,J=7Hz), 7.51(2H,t,J=7Hz), 7.61(1H,t,J=7Hz),
8.14(2H,d,J=7Hz)
【０４９０】
実施例３８
【０４９１】
【化６１】
0003699156.tif 000057
【０４９２】
13-Ｏ-[(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニル]-10-デアセトキシ-7-デオキシ-10-(2-ピペリジノエチル) バッカチン III
実施例 37 の工程 8 で得た化合物を、ジメチルアミンに代えてピペリジンを用いて実施例 19 の工程 1 と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例16 の工程 5 と同様に反応させ、精製して、標記化合物を得た。
【０４９３】
1H-NMR(CDCl3/TMS) δ(ppm) ：
1.09(3H,s), 1.20(3H,s), 1.31(9H,s), 1.3-1.8(8H,m), 1.70(3H,s),
1.79(3H,s), 1.8-2.6(12H,m), 2.39(3H,s), 3.91(1H,d,J=7Hz),
4.03(1H,br-t,J=6Hz), 4.24(1H,d,J=8Hz), 4.31(1H,d,J=8Hz),
4.60(1H,br-s), 4.95(1H,dd,J=3Hz,10Hz), 5.28(1H,br-d,J=10Hz),
5.39(1H,d,J=10Hz), 5.64(1H,d,J=7Hz), 6.19(1H,t,J=8Hz),
7.31(1H,br-t,J=7Hz), 7.35-7.45(4H,m), 7.50(2H,t,J=7Hz),
7.60(1H,t,J=7Hz), 8.13(2H,d,J=7Hz).
【０４９４】
【発明の効果】
次の実施例により、本発明化合物の抗腫瘍効果を示す。
実験例
３種の腫瘍細胞、P388、PC-6および PC-12をそれぞれ、P388は 5.0×102 cells/150 μl/well、PC-6は 5.0×103 cells/150 μl/well、 PC-12 は 1.0×103 cells/150 μl/wellになるように 96 ウェル−マイクロプレートに播種し、P388は２時間後、ほかの２つは、24時間後に検体を 50 μl/well添加した。その後、３日間培養し、ＭＴＴ[3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide]の 5 mg/ml溶液を 20 μl/well添加した。４時間後、培養液を除去し、ジメチルスルホキシドを 150μl/well加え、吸光度を 540 nm にて測定した。抗腫瘍効果は薬剤添加群の細胞増殖を対照群の 50 % にする薬剤濃度を GI50 値 (ng/ml)として示した。
【０４９５】
【表１】
0003699156.tif 000058