(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003701044.tif 000009
（式中、ＸはＣlまたはＢrを表す。）
で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライド。
【請求項２】
２−シアノベンゼンスルフェニルクロライドである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
２−シアノベンゼンスルフェニルブロマイドである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）
【化２】
0003701044.tif 000010
（式中、Ｒ1はＨ、アルカリ金属、２−シアノフェニルチオ基または炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す。）
で示される２−シアノフェニルチオ誘導体をハロゲン化することを特徴とする一般式（Ｉ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドの製造方法。
【請求項５】
塩素または臭素を使用してハロゲン化する請求項４記載の方法。
【請求項６】
２−シアノフェニルチオ誘導体が２−シアノベンゼンチオールである請求項４記載の方法。
【請求項７】
２−シアノフェニルチオ誘導体が２,２'−ジシアノジフェニルジスルフィドである請求項４記載の方法。
【請求項８】
２−シアノフェニルチオ誘導体が２−シアノフェニルメチルスルフィドである請求項４記載の方法。
【請求項９】
２−シアノフェニルチオ誘導体が２−シアノフェニルt−ブチルスルフィドである請求項４記載の方法。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドと一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0003701044.tif 000011
（式中、Ｒ2はＨ、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６の置換アルキレン基を表す。）
で示されるピペラジン化合物とを反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【化４】
0003701044.tif 000012
（式中、Ｒ2は上記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ2と同意義である。）
で示される３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法。
【請求項１１】
一般式（ＩＩＩ）で示されるピペラジン化合物がピペラジンである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
一般式（ＩＩ）で示される２−シアノフェニルチオ誘導体をハロゲン化して一般式（Ｉ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドとなし、ついで、一般式（ＩＩＩ）で示されるピペラジン化合物と反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）で示される３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法。
【請求項１３】
一般式（ＩＶ）で示される３−置換ベンゾイソチアゾールが、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールである請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規な２−シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそれらの製造方法、また、これらの化合物を用いた３−置換ベンゾイソチアゾールの新規製造方法に関する。２−シアノベンゼンスルフェニルハライドは従来知られていない新規な化合物であり、特に、医薬品の製造用中間体として重要な３−置換ベンゾイソチアゾール誘導体を製造する際の中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、３−置換ベンゾイソチアゾール誘導体の製造には、反応式
【０００３】
【化５】
0003701044.tif 000002
【０００４】
に従って、３−ハロ−１,２−ベンゾイソチアゾールとピペラジン化合物を反応させる方法が数多く知られている（特開昭６３−８３０６７号；特開昭６３−８３０８５号；ＥＰ−Ａ  １９６０９６；Ｊ．Ｃhem．Ｓoc., Ｐerkin．Ｔrans.，１（８），２１４１，１９８８；Ｇer．Ｏffen.，３５３００８９；Ｊ．Ｍed．Ｃhem., ２９（３），３５９，１９８６；Ｊ．Ｏrg．Ｃhem., ４３（８），１６０４，１９７８）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記公知技術で用いる原料の３−ハロ−１,２−ベンゾイソチアゾールは容易に入手できるものではない。従来、１,２−ベンゾイソチアゾール−３−オンを塩素化する方法、チオサリチル酸を出発原料とする方法が上記文献に記載されているが、いずれも高価な原料を使用しており、また、収率も低いため、工業的に有利な方法とは言いがたい。
このように、公知のいずれの方法によっても、３−置換ベンゾイソチアゾール誘導体を工業的に有利に製造することは困難であった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の状況に鑑み、工業的に有利な、しかも高価な原料を使用することなく、容易かつ経済的に有利に３−置換ベンゾイソチアゾール誘導体を製造する方法を提供すべく鋭意検討した。その結果、本発明者らは、以下の一般式（Ｉ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドが３−置換ベンゾイソチアゾール誘導体製造の重要な中間体になりうることを見出し、本化合物の物性および工業的に安価にかつ容易に製法を提供すべく鋭意検討した。
２−シアノベンゼンスルフェニルハライドは文献未記載の新規化合物で、その物性、製造方法については知られていない。
すなわち、本発明の新規化合物である２−シアノベンゼンスルフェニルハライドは、以下に記載する一般式（ＩＩ）で示される２−シアノフェニルチオ誘導体をハロゲン化することにより容易に得られ、また、２−シアノベンゼンスルフェニルハライドとピペラジン化合物を反応させることにより、容易に３−置換ベンゾイソチアール誘導体が得られることを見出した。
また、これらの２反応を連続して行う方法、すなわち、２−シアノフェニルチオ誘導体をハロゲン化して２−シアノベンゼンスルフェニルハライドとなし、引き続きピペラジン化合物を反応させることにより、３−置換ベンゾイソチアゾール誘導体が効率よく製造できることを見出した。
本発明は、かかる本発明者らの新たな知見に基づいて完成されたもので、
（１）一般式（Ｉ）
【０００７】
【化６】
0003701044.tif 000003
（式中、ＸはＣlまたはＢrを表す。）
【０００８】
で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライド、
（２）一般式（ＩＩ）
【０００９】
【化７】
0003701044.tif 000004
（式中、Ｒ1はＨ、アルカリ金属、２−シアノフェニルチオ基または炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す。）
【００１０】
で示される２−シアノフェニルチオ誘導体をハロゲン化することを特徴とする一般式（Ｉ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドの製造方法、
（３）一般式（Ｉ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドと一般式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化８】
0003701044.tif 000005
（式中、Ｒ2はＨ、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６の置換アルキレン基を表す。）
【００１２】
で示されるピペラジン化合物とを反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【００１３】
【化９】
0003701044.tif 000006
（式中、Ｒ2は上記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ2と同意義である。）
【００１４】
で示される３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法、および
（４）一般式（ＩＩ）で示される２−シアノフェニルチオ誘導体をハロゲン化して一般式（Ｉ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドとなし、ついで、一般式（ＩＩＩ）て示されるピペラジン化合物と反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）で示される３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法、
を提供するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１５】
本発明の一般式（Ｉ）で示される新規化合物、２−シアノベンゼンスルフェニルハライドにおいて、Ｘで表される基はＣlまたはＢrである。すなわち、一般式（Ｉ）で示される化合物は、２−シアノベンゼンスルフェニルクロライドまたは２−シアノベンゼンスルフェニルブロマイドである。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示される２−シアノフェニルチオ誘導体をハロゲン化することにより製造できる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物におけるＲ1で表される基は、Ｈ、ナトリウム、カリウムなどのようなアルカリ金属、２−シアノフェニルチオ基、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチルなどのような炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である。一般式（ＩＩ）で示される化合物の具体例としては、２−シアノベンゼンチオール、２,２'−ジシアノジフェニルジスルフィド、２−シアノフェニルメチルスルフィド、２−シアノフェニルエチルスルフィド、２−シアノフェニルn−プロピルスルフィド、２−シアノフェニルイソプロピルスルフィド、２−シアノフェニルn−ブチルスルフィド、２−シアノフェニルt−ブチルスルフィドなどが挙げられる。
【００１６】
一般式（ＩＩ）で示される化合物のハロゲン化には、塩素、塩化スルフリル、臭素、臭化スルフリルなどや、それらの混合物をハロゲン化剤として使用することができる。とりわけ、塩素、臭素が好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、一般式（ＩＩ）で示される化合物の種類により異なるが、通常、一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して０．５〜７倍モルの範囲である。
ハロゲン化の反応温度は、一般式（ＩＩ）で示される化合物の種類により異なるが、通常、約−１０℃〜約１６０℃、好ましくは約−５℃〜約１３０℃の範囲である。反応温度が低すぎると反応速度が遅く、逆に高すぎると副反応が起こり収率低下の原因となる。
該ハロゲン化反応は無溶媒でも溶媒中でも行うことができ、溶媒としては、特に限定されるものではなく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒等を挙げることができる。溶媒を用いる場合、その使用量は、特に限定されるものではないが、通常、一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して０．１〜１０倍重量である。
かくして得られた一般式（Ｉ）の２−シアノベンゼンスルフェニルハライドは蒸留、晶析などの常法により単離することができる。
【００１７】
かくして得られた一般式（Ｉ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドと一般式（ＩＩＩ）で示されるピペラジン化合物を反応させることにより、一般式（ＩＶ）で示される３−置換ベンゾイソチアゾールを得ることができる。
一般式（ＩＩＩ）で示されるピペラジン化合物としては、例えば、ピペラジン、１−メチル−ピペラジン、１−エチル−ピペラジン、１−n−ブチル−ピペラジンなどの１−アルキル−ピペラジン類、１−イミドブチレン−ピペラジン、１−アミドブチレン−ピペラジン、１−（（５−インドール）エチレン）−ピペラジンなどの１−置換アルキレン−ピペラジン類が挙げられる。
【００１８】
ピペラジン化合物の使用量は、一般式（Ｉ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドに対し、通常、１〜１０倍モルの範囲、好ましくは３〜６倍モルの範囲である。
反応温度は、通常、約８０℃〜約１５０℃、好ましくは約１００℃〜約１３０℃の範囲である。反応温度が低すぎると反応速度が遅く、逆に高すぎると副反応が起こり収率低下の原因となる。
溶媒は、特に必要ではなく、無溶媒反応が好ましく用いられるが、該反応は溶媒中でも行うことができる。溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒等を挙げることができる。溶媒を用いる場合、その使用量は、特に限定されるものではないが、一般式（Ｉ）で示される化合物に対して、通常、０．１〜１０倍重量である。
かくして得られる一般式（ＩＶ）で示される３−置換ベンゾイソチアゾールは、反応混合物から常法に従い、晶析などにより容易に単離精製することができる。
【００１９】
得られる一般式（ＩＶ）で示される３−置換ベンゾイソチアゾールの具体例としては、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール、３−（４−エチル−１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール、３−（４−n−ブチル−１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール、３−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールなどを挙げることができる。また、これらの化合物は塩酸、硫酸等の存在下、酸性条件で塩酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩として単離することもできる。
【００２０】
また、一般式（ＩＶ）で示される３−置換ベンゾイソチアゾールは、上記の２反応を連続して行う方法、すなわち、一般式（ＩＩ）で示される２−シアノフェニルチオ誘導体をハロゲン化して、一般式（Ｉ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドとし、引き続き、一般式（ＩＩＩ）で示されるピペラジン化合物反応させることにより製造することができる。
本反応を行う場合のハロゲン化反応、ピペラジン化合物との反応は、各反応について上記したと同様に行うことができる。
【００２１】
一般式（Ｉ）で示される化合物の製造原料として用いる一般式（ＩＩ）で示される化合物は、例えば、本発明者らによる特願平６−２８９７６３号に記載の方法により容易に得ることができる。すなわち、２−シアノクロルベンゼンをメチルメルカプタンナトリウム塩により２−シアノフェニルメチルスルフィドとし、ついで、メチル基をハロゲン化した後、加水分解することにより２−シアノベンゼンチオールが得られる。さらに、アルカリ処理して、アルカリ金属塩を酸化させると、２,２'−ジシアノジフェニルジスルフィドが得られる。
【００２２】
【実施例】
つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
実施例１
撹拌器、温度計、塩素吹き込み管および冷却器を備え付けた３００ml四つ口フラスコに、２−シアノベンゼンチオール６７．５g（０．５００モル）およびクロロベンゼン１５０gを仕込み、約８０℃で塩素３９g（０．５５モル）を撹拌下、２時間かけて吹き込んだ。溶媒を留去した後、減圧下蒸留を行い白色結晶８１．７gを得た。このものは下記のデータにより２−シアノベンゼンスルフェニルクロライドと同定された。２−シアノベンゼンチオールに対する収率は９６．４％であった。
物性値
２−シアノベンゼンスルフェニルクロライド
性状: 白色結晶
融点: ３８．５〜３９．０℃
ＮＭＲ: δ（ppm）７．３７〜８．０９（m）
ＩＲ: （ＫＢr, cm-1）１５９５，１４６７，１２４８，１０１２，７６０
0003701044.tif 000007
【００２３】
実施例２
撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた３００ml四つ口フラスコに、２,２'−ジシアノジフェニルジスルフィド６７．２g（０．２５０モル）、クロロベンゼン１５０gを仕込み、約８０℃で臭素８４．０g（０．５２５モル）を撹拌下、１時間かけて滴下した。過剰の臭素を炭酸ナトリウム水で除去した後、シクロヘキサンを用い晶析させ白色結晶１０１．９gを得た。このものは下記のデータにより、２−シアノベンゼンスルフェニルブロマイドと同定した。２,２'−ジシアノジフェニルジスルフィドに対する収率は９５．２％であった。
物性値
２−シアノベンゼンスルフェニルブロマイド
性状: 白色結晶
融点: ５９．５〜６０．５℃
ＮＭＲ: δ（ppm）７．３８〜８．０７（m）
ＩＲ: （ＫＢr, cm-1）１５８９，１４６２，１２４２，９５８，７６０
0003701044.tif 000008
【００２４】
実施例３
撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた５００ml四つ口フラスコに、２−シアノフェニルメチルスルフィド７４．５g（０．５００モル）、クロロベンゼン２５０gを仕込み、約１００℃で臭素９６．０g（０．６００モル）を撹拌下、５時間かけて滴下した。その後２時間撹拌して反応を終了した。過剰の臭素を炭酸ナトリウム水で除去した後、減圧下蒸留を行い２−シアノベンゼンスルフェニルブロマイド９０．４gを得た。２−シアノフェニルメチルスルフィドに対する収率は８４．５％であった。
【００２５】
実施例４
撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた５００ml四つ口フラスコに、ピペラジン８６．２g（１．００モル）、クロロベンゼン７．５gを仕込み、撹拌下、約１３０℃で２−シアノベンゼンスルフェニルクロライド４２．４g（０．２５モル）を溶融状態で１時間かけて滴下し、その後、４時間撹拌して反応を終了した。水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性とし水層に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアルカリ性にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールの結晶４０．９g（融点８９〜９０℃）を得た。２−シアノベンゼンスルフェニルクロライドに対する収率は７４．７％であった。
【００２６】
実施例５
反応に用いる原料として、２−シアノベンゼンスルフェニルクロライドの代わりに２−シアノベンゼンスルフェニルブロマイド５３．５g（０．２５モル）を用いた以外は実施例４と同様の操作を行い、塩酸酸性の水溶液を冷却することにより、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール塩酸塩の結晶４６．６g（分解温度２７５〜２８０℃）を得た。２−シアノベンゼンスルフェニルクロライドに対する収率は７３．０％であった。
【００２７】
実施例６
撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた５００ml四つ口フラスコに、２−シアノフェニルメチルスルフィド７４．５g（０．５００モル）、クロロベンゼン２５０gを仕込み、約１００℃で臭素９６．０g（０．６００モル）を撹拌下、５時間かけて滴下し、その後２時間撹拌して反応を終了した。過剰の臭素を炭酸ナトリウム水で除去した後、溶媒を留去し、２−シアノベンゼンスルフェニルブロマイドの粗製物９２．０gを得た。別途、撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた１０００ml四つ口フラスコに、ピペラジン１７２．４g（２．００モル）、クロロベンゼン１５gを仕込み、撹拌下、約１３０℃で上記反応で得た粗２−シアノベンゼンスルホニルブロマイドを溶融状態で１時間かけて滴下し、その後５時間撹拌して反応を終了した。水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性とし水層に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアルカリ性にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールの結晶６５．９gを得た。２−シアノフェニルメチルスルフィドに対する収率は６０．２％であった。
【００２８】
実施例７
反応に用いる原料として、ピペラジンの代わりにＮ−メチルピペラジン１００g（１．００モル）を用いた以外は実施例５と同様の操作を行い、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール塩酸塩の結晶５５．９g（融点２５０〜２５２℃）を得た。２−シアノベンゼンスルホニルブロマイドに対する収率は８３．０％であった。
【００２９】
【発明の効果】
以上記載したごとく、本発明により、新規な２−シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそれらの製造方法が提供され、これらの化合物を用いることにより、特に医薬品の製造用中間体として重要な３−置換ベンゾイソチアゾール誘導体が工業的に有利に、かつ効率よく、経済的に製造できる。