(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）リマプロスト  アルファデクスおよびグルカン類を含有する凍結乾燥品、ならびに（２）賦形剤を含有し、さらにグルカン類を含有してもよく、医薬組成物を１００質量％としてグルカン類の含有率が１乃至１５質量％であり、２５℃における水分活性値が０．２以下であり、安定で、かつ付着性の軽減された経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
下記の１乃至３から選択される１以上の特性を有する請求項１記載の経口投与用医薬組成物：
１．医薬組成物を１００質量％として、賦形剤を８０乃至９８．５質量％含有する。
２．密封包装で、常温、常湿で３年間保存後、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△2−ＰＧＡ1の生成量が検出限界以上５％以下である。
３．素錠で、温度２５℃、相対湿度７５％の条件下において３０日間保存後、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△2−ＰＧＡ1の生成量が検出限界以上１０％以下である。
【請求項３】
密封包装剤である請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項４】
錠剤である請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項５】
グルカン類が、デキストリン、デキストランおよびプルランから選択される１種以上である請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項６】
賦形剤が、乳糖およびトウモロコシデンプンから選択される１種以上である請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項７】
原薬および製剤基剤を混和した後の混和物全体の２５℃における水分活性値が０．４以下である原料を用いて製造された請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項８】
素錠を乾燥させることにより２５℃における水分活性値を０．２以下とした請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項９】
リマプロストを約５乃至１０μｇ含有する医薬組成物を１００質量％として、デキストランを約０．５乃至１４質量％およびデキストリンを約１乃至１４．５質量％含有する請求項１乃至３のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項１０】
乳糖を約７５乃至９０質量％およびトウモロコシデンプンを約０．５乃至１０質量％含有する請求項９記載の経口投与用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リマプロスト  アルファデクスとグルカン類を含有してなる安定性を有し、かつ付着性を軽減した経口投与用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
リマプロスト  アルファデクスは末梢循環障害の予防および／または治療剤として有用であり、特に慢性疾患である閉塞性血栓血管炎や腰部脊柱管狭窄症等の症状改善に大変有用な薬剤である。リマプロスト  アルファデクスは錠剤（リマプロスト  アルファデクス錠）として販売されている。しかし、リマプロスト  アルファデクス錠は吸湿性を有しており、水分を吸収して有効成分（リマプロスト）が分解しやすいため、現行のリマプロスト  アルファデクス錠はＰＴＰ包装のうえアルミ袋に装填されており、湿度の影響を回避する密封包装形態である。
【０００３】
一方、医療現場では、誤飲、誤用防止等患者の利便性を高めるため種々の製剤を一回の服用ごとにポリエチレンラミネートグラシン紙等で一包化等を行うことが多く、ＰＴＰ包装から取り出した無包装状態でも、少なくとも数日から３０日間程度安定な製剤が望まれている。これまでに、プロスタグランジンＥまたはその誘導体のシクロデキストリン包接化合物と多糖類とを凍結乾燥することで安定な注射用プロスタグランジン製剤が製造できることが報告されている（特許文献１および特許文献２参照）。製剤では凍結乾燥による製造法およびその製剤は注射用製剤を製造するのによく用いられる手法であるが、経口用製剤を製造する方法としては、凍結乾燥法は一般的ではなく、薬物を含む基剤などを全て凍結乾燥して経口用製剤を製造するのは非効率で経済的に不利であり、現実的ではない。
【０００４】
また、湿度に対して不安定な有効成分を含む医薬組成物は、水分透過性の低い包装において保存した場合でも、安定性が損なわれる場合がある。これは、水分透過性の低い包装は、外部の水分が包装内に透過されにくい一方で、医薬組成物の原料に含まれる水分や医薬組成物を製造する過程において混入する水分が包装外に放出されず、この医薬組成物内在性の水分によって有効成分が分解されてしまうことが一因であると考えられる。このような現象は、予測や予防が極めて困難であり、品質管理上大きな問題となる。
【０００５】
例えば、芳香剤として用いられる炭酸ガス発泡製剤は、製剤中のわずかな水分により炭酸ガスと水を出しながら分解し、発生した炭酸ガスにより、包材が膨らんだり、さらには破裂するなどの現象が起こる危険性がある。このような不具合をさけるために、炭酸ガス発泡製剤の水分中の自由水の量を規定すればよいことが開示されている（特許文献３参照。）。
【０００６】
【特許文献１】特開平７−１５７４３１号公報。
【０００７】
【特許文献２】特開平７−１０９２５４号公報。
【０００８】
【特許文献３】特開２００１−１７０１５３号公報。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
リマプロスト  アルファデクスの安定かつ製剤作業効率に優れた医薬組成物が切望されていた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、必要最小限のリマプロスト  アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、さらにグルカン類を添加した化合物が、経済的かつ効率的に製剤化することが可能であり、さらに、安定性を担保した医薬組成物であることを見いだした。しかし、該医薬組成物はグルカン類を多量に含むため、付着性を有することが問題となった。そこで、リマプロスト  アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、さらにグルカン類および任意の割合の賦形剤（例えば、乳糖、トレハロースまたはトウモロコシデンプン等）を加えることによって得られたものが、安定かつ製剤作業効率に優れ、かつ付着性を軽減した優れた医薬組成物であることを見いだした。しかし同時に、該医薬組成物を水分透過性の低い包装において保存した場合、医薬組成物の原料に含まれる水分や医薬組成物を製造する過程において混入する水分が包装外に放出されず、この医薬組成物内在性の水分によって有効成分が分解されてしまうことが判明した。そこで、本発明者らは、該経口用医薬組成物中の水分、とりわけ温度や湿度の影響で容易に移動や蒸発が起こる自由水の量を低減させた医薬品は、内在性の水分によって有効成分が分解されにくくなることを初めて見いだした。すなわち、リマプロスト  アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、さらにグルカン類および／または任意の割合の賦形剤を含有した医薬組成物であり、その水分活性値を０．２以下に制限したものは、ＰＴＰ包装のような水分を通しにくい密封包装を施し長期保存しても有効成分が水分によって分解されず、かつ無包装状態でも安定性を担保することを見いだし本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、
１  （１）リマプロスト  アルファデクスおよびグルカン類を含有する凍結乾燥品、ならびに（２）賦形剤を含有し、さらにグルカン類を含有してもよく、医薬組成物を１００質量％としてグルカン類の含有率が１乃至１５質量％であり、２５℃における水分活性値が０．２以下であり、安定で、かつ付着性の軽減された経口投与用医薬組成物。
２  下記の１乃至３から選択される１以上の特性を有する請求項１記載の経口投与用医薬組成物：
１．医薬組成物を１００質量％として、賦形剤を８０乃至９８．５質量％含有する。
２．密封包装で、常温、常湿で３年間保存後、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△2−ＰＧＡ1の生成量が検出限界以上５％以下である。
３．素錠で、温度２５℃、相対湿度７５％の条件下において３０日間保存後、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△2−ＰＧＡ1の生成量が検出限界以上１０％以下である。
３  密封包装剤である請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
４  錠剤である請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
５  グルカン類が、デキストリン、デキストランおよびプルランから選択される１種以上である請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
６  賦形剤が、乳糖およびトウモロコシデンプンから選択される１種以上である請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
７  原薬および製剤基剤を混和した後の混和物全体の２５℃における水分活性値が０．４以下である原料を用いて製造された請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
８  素錠を乾燥させることにより２５℃における水分活性値を０．２以下とした請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
９  リマプロストを約５乃至１０μｇ含有する医薬組成物を１００質量％として、デキストランを約０．５乃至１４質量％およびデキストリンを約１乃至１４．５質量％含有する請求項１乃至３のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
１０  乳糖を約７５乃至９０質量％およびトウモロコシデンプンを約０．５乃至１０質量％含有する請求項９記載の経口投与用医薬組成物に関する。
【００１２】
本明細書中、リマプロストとは、下記式、
【００１３】
【化１】
0003646310.tif 000002
【００１４】
で示される化合物であり、化学名は（Ｅ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル］−２−ヘプタン酸である。
【００１５】
本明細書中、リマプロスト  アルファデクスとは、下記式、
【００１６】
【化２】
0003646310.tif 000003
【００１７】
で示される化合物であり、化学名は（Ｅ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル］−２−ヘプタン酸  α−シクロデキストリン包接化合物（Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏ．７４３９７−１２−９）である。この化合物は公知であり、公知の方法、例えば特開昭５５−１００３６０に記載された方法等によって製造することができる。
【００１８】
本発明の医薬組成物中のリマプロストが分解すると、分解生成物として、下記式
【００１９】
【化３】
0003646310.tif 000004
【００２０】
で示される、１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−Δ２−ＰＧＡ１（以下、１１−デオキシ体と略す。）、または、下記式
【００２１】
【化４】
0003646310.tif 000005
【００２２】
で示される、１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−Δ2−８−イソ−ＰＧＥ1（以下、８−イソ体と略す。）等が生成される。分解生成物として生成するのは主に１１−デオキシ体であることが知られている。本発明の医薬組成物は大変安定であるため、加湿条件下においても、長期間、１１−デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。具体的には、例えば温度２５℃、相対湿度７５％の加湿試験において、３０日間の保存後の１１−デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。また、温度２５℃、相対湿度６０％の加湿試験においては、９０日間の保存後の１１−デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。
【００２３】
１１−デオキシ体の生成率は、例えば、組成物中の１１−デオキシ体の量をリマプロストと１１−デオキシ体、８−イソ体の総量に対する割合（質量比）で示すことができる。
【００２４】
１１−デオキシ体の生成率は、リマプロスト並びにリマプロストの分解生成物（８−イソ体、１１−デオキシ体）の定量を行い、リマプロストと分解生成物の和を１００として算出することができる。
【００２５】
リマプロストおよび１１−デオキシ体、８−イソ体の量は、公知の分析方法（例えば、高速液体クロマトグラフ法、ガスクロマトグラフ法、薄層クロマトグラフ法等）を用いて測定することができるが、特に、高速液体クロマトグラフ法を用いて測定することが好ましい。高速液体クロマトグラフ法を用いることで、リマプロストおよび１１−デオキシ体、８−イソ体の量を、同一の条件で、かつ同一のサンプルを用いて高感度で測定することができる。高速液体クロマトグラフ法は、公知の方法によって行われる。
【００２６】
具体的には、以下の高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）の試験条件によって行われる。本法を用いることによって、リマプロストおよび分解生成物の量を測定し、リマプロストおよび分解生成物の比率を算出することが可能である。また、本法を用いることによって、１１−デオキシ体の量が、検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは検出限界以上約５％以下であるか否かを判断することができる。
ＨＰＬＣの試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１５ｎｍ）；
カラム：内径約５ｍｍ、長さ１０から２０ｃｍのステンレス管に３から５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する；
移動相：０．０２Ｍリン酸二水素カリウム（ｐＨ４．３）／アセトニトリル／イソプロパノール混液（９：５：２）；
流量：リマプロストの保持時間が約１２分になるように調整する；
内部標準溶液：テストステロンのアセトニトリル溶液（１３→２００００）。
【００２７】
前記したように、分解生成物の量は、高速液体クロマトグラフ法以外の公知の方法によっても測定することができ、また、高速液体クロマトグラフ法であっても、別の測定条件、別の算出法（例えば、外部標準法等）を用いて評価することができる。上記の高速液体クロマトグラフ法以外の方法を用いて、１１−デオキシ体の生成量が１０％を超える量であっても、上記の方法を用いて、１１−デオキシ体の生成量が検出限界以上約１０％以下であれば、その医薬組成物は本発明に包含される。さらに、１１−デオキシ体が実質測定できないものも本発明に包含される。
【００２８】
本明細書中、水分活性値とは医薬組成物中に含まれる全水分中の自由水（水分は結合水と自由水に分類される。医薬組成物の構成成分と強固に結合している結合水に対し、自由水は温度や湿度の影響で容易に移動や蒸発が起こる。）の割合を意味し、医薬組成物を入れた密閉容器内の水蒸気圧とその温度における純水の蒸気圧の比で定義される。２５℃における水分活性値は公知の方法を用いて容易に測定することができ、例えばアクアラブ（AQUA LAB；デカゴン社製；Cat.No.CX-3TE）等を用いて測定することができる。
【００２９】
本発明の医薬組成物の好ましい水分活性値としては、２５℃における水分活性値を約０．２以下、好ましくは約０．１５以下、さらに好ましくは約０．１２以下に調整したものである。医薬組成物の水分活性値を約０．２以下に調整するには、例えば（１）水分含量の低い原料を用いるか、乾燥させた原料を用いて医薬組成物を製造するか、（２）素錠を２５℃において水分活性値を約０．２以下になるまで乾燥させればよい。
【００３０】
ここで原料とは、医薬組成物の構成成分を指し、原薬および製剤基剤等が含まれる。原薬とは医薬組成物中の有効成分を意味し、当然のことであるが、有効成分を含有する凍結乾燥品も含まれる。本明細書中、原薬とは、例えばリマプロスト、そのα−シクロデキストリン包接化合物またはそれらを含んでなる凍結乾燥品（例えば、リマプロスト  アルファデクスおよびグルカン類を含有する凍結乾燥品等）を意味する。製剤基剤とは、製剤を成型するのに必要な医薬組成物中の原薬以外の成分を意味する。本明細書中、製剤基剤としては、一般的に使用されるものであればなんでもよく、例えばグルカン類、賦形剤または添加剤等が挙げられる。２５℃における水分活性値約０．２以下の医薬組成物を製造するには、原薬および製剤基剤を混和した後の水分活性値が２５℃で約０．４以下であればよい。
【００３１】
素錠とは、原料を打錠したものを指す。
【００３２】
原料および素錠を乾燥する方法としては、例えば気体送風乾燥、減圧乾燥または加熱減圧乾燥等が挙げられる。気体送風乾燥で使用される気体としては、例えば熱風、温風、不活性ガス（例えば、酸素、窒素、アルゴン等）等が挙げられる。
【００３３】
原料を乾燥する方法として好ましくは熱風乾燥、減圧乾燥または加熱減圧乾燥である。
【００３４】
素錠を乾燥する方法として好ましくは減圧乾燥または加熱減圧乾燥である。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、水分透過性の低い密封包装を施すことで、高湿度条件下でも長期間保存することができる。さらに、医薬組成物の水分活性値を約０．２以下にすることで、医薬組成物中の水分による有効成分の分解を回避することができる。例えば、本発明の医薬組成物を、ＰＴＰ包装で常温、常湿において３年間保存後の１１−デオキシ体の生成率は、検出限界以上約５％以下である。もしくは、温度４０℃、湿度７５％の条件下で６ヶ月保存後（常温、常湿において３年間保存した場合に相当する。）の１１−デオキシ体の生成率は、検出限界以上約５％以下である。
【００３６】
水分透過性の低い密封包装は、水分を透過しにくい包装であれば何でもよく、水分の侵入を防ぐ気密包装または気体や微生物の侵入を防ぐ密封包装が含まれる。密封包装とは、例えばガラス、プラスチック、アルミ、防湿紙等の水分の侵入を防ぐ資材で構成される包装であり、例えば、瓶（ガラス瓶、プラスチック瓶等）、ＰＴＰ包装またはストリップ包装等が挙げられ、好ましくは瓶またはＰＴＰ包装が挙げられる。さらに防湿性を高めるために密封包装と乾燥剤を組み合わせるか、または上記ＰＴＰ包装した医薬組成物をさらにアルミピローに充填してもよい。
【００３７】
ＰＴＰ包装は錠剤またはカプセル剤の包装形態の一つであり、医薬品の種類に合わせてシート成形した後、そのくぼみに医薬品を充填しアルミ箔でシールする。一般には、シート用にポリ塩化ビニルが使用されているが、防湿性を高めたタイプとしてポリ塩化ビニルとポリ塩化ビニリデンを併せて用いる場合もある。防湿性に優れた資材ならいかなる資材を用いてもよく、防湿性を高めるために資材の厚さを厚くしてもよい。
【００３８】
本明細書中、グルカン類とは、グルカンまたはグルカンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものをいう。グルカンとは、Ｄ−グルコースから構成される多糖の総称であり、α−グルカン、β−グルカンに分かれる。α−グルカンとしては、α１→４グルコシド結合を有するもの（例えばデンプン、グリコーゲン等）、α１→６グルコシド結合を有するもの（デキストラン等）、またはα１→４とα１→６グルコシド結合を有するもの（例えば、プルラン等）等が挙げられる。β−グルカンとして代表的なものとしては、例えば、β１→４グルコシド結合のセルロース等が挙げられる。グルカンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものとしては、例えば、デンプンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものであり、例えばデキストリンまたはアルファー化デンプン等が挙げられる。リマプロスト  アルファデクスおよびグルカン類を含有する凍結乾燥品を製造するのに用いられるグルカン類と、例えば錠剤を製造するために添加するグルカン類は、同一または異なっていてもよい。本発明において、好ましいグルカン類としては、α−グルカンが挙げられる。さらに好ましくは、デキストラン（例えば、デキストラン、デキストラン４０、デキストラン７０等）、デキストリン、プルラン等が挙げられる。リマプロスト  アルファデクスおよびグルカン類を含有する凍結乾燥品を製造するのに用いられるグルカン類として好ましくはデキストランが挙げられ、錠剤を製造するために添加するグルカン類として好ましくはデキストリンが挙げられる。
【００３９】
本明細書中、賦形剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、ショ糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。本発明の医薬組成物は、前記の賦形剤から選択される１種以上を含有する。好ましくは、乳糖、トレハロースまたはトウモロコシデンプン等が挙げられる。さらに好ましい賦形剤は、乳糖またはトウモロコシデンプンである。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、例えばリマプロスト  アルファデクスとグルカン類を溶媒（例えば水、有機溶媒（例えば、エタノール、アセトン等）等）に溶解し、常法に従って凍結乾燥し、凍結乾燥品を粉砕した後、さらにグルカン類を添加し、必要に応じて滑沢剤等の添加剤を添加することによって安定な製剤を製造することができる。しかし、グルカン類が多量に含まれた製剤は安定性に優れているものの、付着性を有するという問題が生じる。そこで、リマプロスト  アルファデクスおよびグルカン類を含有する凍結乾燥品に、グルカン類および／または安定性を損なわない程度の割合で、任意の賦形剤（例えば、乳糖、トレハロースまたはトウモロコシデンプン等）を加え、必要に応じて滑沢剤等の添加剤を添加することによって、安定かつ付着性を軽減した製剤を製造することができる。経済的かつ効率的に錠剤を製造するためには、１錠剤中の凍結乾燥品の含量はできるだけ低い方が好ましく、具体的には、約５質量％以下程度が好ましい。
【００４１】
本発明の医薬組成物中には、例えばリマプロストを約５乃至１０μｇを含有する。グルカン類の配合量は、最終製剤の質量を１００％とした場合、グルカン類の配合含有率は質量％で、好ましくは約０．１％乃至９９％、より好ましくは約０．５％乃至３０％、さらに好ましくは、約１％乃至１５％である。ここで、グルカン類の配合量とは、リマプロスト  アルファデクスおよびグルカン類を含有する凍結乾燥品を製造するのに用いられるグルカン類と、錠剤を製造するために添加するグルカン類の合計量をいう。具体的には、リマプロスト  アルファデクスおよびグルカン類を含有する凍結乾燥品を製造するのに用いられるグルカン類を約０．５乃至１４％、好ましくは約０．５乃至５％、錠剤を製造するために添加するグルカン類を約１乃至１４．５％、好ましくは約５乃至１０％含有するものが好ましい。また、賦形剤の配合含有率は好ましくは約１乃至９９．５％、より好ましくは約７０乃至９９％、さらに好ましくは約８０乃至９８．５％である。具体的には、トウモロコシデンプンを約０．５乃至１０％、好ましくは約２．５乃至７．５％、その他の賦形剤を約７５乃至９０％含有するものが好ましい。
【００４２】
例えば、９０ｍｇ錠にリマプロストを約５乃至１０μｇ含有する錠剤の場合、グルカン類は約０．９乃至１３．５ｍｇ程度、賦形剤は約７６．５乃至８８．７ｍｇ程度配合される。
【００４３】
例えば、１００ｍｇ錠にリマプロストを約５乃至１０μｇ含有する錠剤の場合、グルカン類は約１乃至１５ｍｇ程度、賦形剤は約８４乃至９８．５ｍｇ程度配合される。
【００４４】
例えば、２００ｍｇ錠にリマプロストを約５乃至１０μｇ含有する錠剤の場合、グルカン類は約２乃至３０ｍｇ程度、賦形剤は約１６８乃至１９７ｍｇ程度配合される。
【００４５】
本発明の医薬組成物としては、例えば、リマプロストを約５乃至１０μｇを含有する医薬組成物中、医薬組成物の質量を１００％とした場合、デキストランを約０．５乃至１４質量％、デキストリンを約１乃至１４．５質量％、乳糖を約７５乃至９０質量％、トウモロコシデンプンを約０．５乃至１０質量％を含有するものが好ましい。
【００４６】
本発明の医薬組成物は固体製剤（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等）であることが好ましい。さらに好ましくは錠剤（例えば、素錠、有核錠、コーティング錠、三層錠等）である。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、リマプロスト  アルファデクスと、グルカン類および／または賦形剤の他に、さらに添加剤を含有していてもよい。添加剤としては、固形製剤を製造する際に一般的に使用されるものであればよく、例えば、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤等を１種または２種以上適宜配合して用いることができる。
【００４８】
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、デキストリン等が挙げられ、これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン等が挙げられる。矯味剤としては、例えば白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。矯臭剤としては、例えばトレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が挙げられる。界面活性剤としては、例えばポリソルベート（ポリソルベート８０など）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。香料としては、例えばレモン油、オレンジ油、メントール、はっか油等が挙げられる。着色剤としては、例えば酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ等が挙げられる。隠蔽剤としては、例えば酸化チタン等が挙げられる。静電気防止剤としては、例えばタルク、酸化チタン等が挙げられる。流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。湿潤剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等が挙げられる。
【００４９】
本発明の医薬組成物に含有される添加剤として好ましくは、例えば、軽質無水ケイ酸またはステアリン酸等が挙げられる。
【００５０】
本発明製剤は公知の方法で製造することができ、例えば、転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機、遠心転動造粒機、乾式造粒機等を用いて、造粒することにより顆粒を製造することができる。
【００５１】
本発明製剤の固形製剤は、例えば上記方法で得られる顆粒をそのまま顆粒剤として用いることができる。また、本発明固形製剤には、上記顆粒を含有するカプセル剤も含まれる。カプセル剤は公知の方法で製造することができ、例えば前記顆粒、さらに必要に応じて添加剤を添加したものを硬カプセル（例えば、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、プルランカプセル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）カプセル等）にカプセル充填機を用いて充填することにより、行なうことができる。また、本発明製剤には、上記顆粒を含有する錠剤も含まれる。錠剤は公知の方法で製造することができる。例えば上記顆粒および必要に応じて添加剤を均等に混合し、回転式打錠機等によって圧縮成型して素錠を得、該素錠をそのまま錠剤にして使用してもよく、必要に応じてさらにコーティング基剤を用いて被覆してもかまわない。また、造粒を行わずに薬物等を含有する混合末を調製し、それを回転式打錠機等によって錠剤化することもできる。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、末梢循環障害、例えば閉塞性血栓血管炎または腰部脊柱管狭窄症等の治療に有用である。
【発明の効果】
【００５３】
本発明によって、無包装状態、加湿下において、錠剤同士が付着することなく、かつリマプロストの分解物の生成を抑えることが可能であるため、リマプロスト  アルファデクスを含有する医薬組成物を、一包化した状態で臨床に提供することが可能である。さらに、本発明のリマプロスト  アルファデクスを含有する医薬組成物の水分活性値を約０．２以下にすることで、水分透過性の低い包装においても医薬組成物中の水分の影響による有効成分の分解を回避することができ、長期間保存することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
以下に、実施例として、製剤例および実験例を示すが、これらは本発明の理解を深めるためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１（付着実験用のグルカン類１０％サンプルの製造）
デキストリンを２０ｇ、乳糖を１７９ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより、デキストリンを１０％含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
デキストリン                  １０．０  ｍｇ
乳糖                          ８９．５  ｍｇ
ステアリン酸                    ０．５  ｍｇ
計                          １００．０  ｍｇ
実施例２（付着実験用のグルカン類２０％サンプルの製造）
デキストリンを４０ｇ、乳糖を１５９ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより、デキストリンを２０％含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
デキストリン                  ２０．０  ｍｇ
乳糖                          ７９．５  ｍｇ
ステアリン酸                    ０．５  ｍｇ
計                          １００．０  ｍｇ
実施例３（付着実験用のグルカン類３０％サンプルの製造）
デキストリンを６０ｇ、乳糖を１３９ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより、デキストリンを３０％含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
デキストリン                  ３０．０  ｍｇ
乳糖                          ６９．５  ｍｇ
ステアリン酸                    ０．５  ｍｇ
計                          １００．０  ｍｇ
実施例４（グルカン類１１％、乳糖添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト  アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩（４２号篩）で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２．６７ｇにデキストリンを２０ｇ、乳糖を１７６ｇ、軽質無水ケイ酸を０．４ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト  アルファデクス      ０．１６７  ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用）    １．１６７  ｍｇ
デキストリン（添加用）          １０．０  ｍｇ
乳糖                            ８７．９６６  ｍｇ
軽質無水ケイ酸                    ０．２０  ｍｇ
ステアリン酸                      ０．５０  ｍｇ
計                            １００  ｍｇ
実施例５（グルカン類３％、乳糖添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を２１ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト  アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩（４２号篩）で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末７ｇに乳糖を１９１．６ｇ、軽質無水ケイ酸を０．４ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト  アルファデクス      ０．１６７  ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用）    ３．３４  ｍｇ
乳糖                            ９５．７９３  ｍｇ
軽質無水ケイ酸                    ０．２０  ｍｇ
ステアリン酸                      ０．５０  ｍｇ
計                            １００  ｍｇ
実施例６（グルカン類１３％、乳糖添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を２１ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト  アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩（４２号篩）で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末７ｇにデキストリンを２０ｇ、乳糖を１７２ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト  アルファデクス      ０．１６７  ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用）    ３．３４  ｍｇ
デキストリン（添加用）          １０．０  ｍｇ
乳糖                            ８５．９９３  ｍｇ
ステアリン酸                      ０．５０  ｍｇ
計                            １００  ｍｇ
実施例７（グルカン類１％、乳糖添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト  アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩（４２号篩）で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２．６７ｇに乳糖を１９６．３ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト  アルファデクス      ０．１６７  ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用）    １．１６７  ｍｇ
乳糖                            ９８．１６６  ｍｇ
ステアリン酸                      ０．５０  ｍｇ
計                            １００  ｍｇ
実施例８（グルカン類１％、トレハロース添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト  アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩（４２号篩）で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２．６７ｇにトレハロースを１９６．３ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト  アルファデクス      ０．１６７  ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用）    １．１６７  ｍｇ
トレハロース                    ９８．１６６  ｍｇ
ステアリン酸                      ０．５０  ｍｇ
計                            １００  ｍｇ
実施例９（グルカン類１％、トウモロコシデンプン添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト  アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩（４２号篩）で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２．６７ｇにトレハロースを１５６．３ｇ、トウモロコシデンプンを４０ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト  アルファデクス      ０．１６７  ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用）    １．１６７  ｍｇ
トレハロース                    ７８．１６６  ｍｇ
トウモロコシデンプン            ２０  ｍｇ
ステアリン酸                      ０．５０  ｍｇ
計                            １００  ｍｇ
実施例１０（グルカン類９８％錠の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト  アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２ｇにデキストリンを１４５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．３ｇ、ステアリン酸を２．２５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト  アルファデクス    ０．１６７ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用）  １．１６７ｍｇ
デキストリン（添加用）        ９７．０    ｍｇ
軽質無水ケイ酸                  ０．２０  ｍｇ
ステアリン酸                    １．５０  ｍｇ
計                            １００ｍｇ
実験例１：製剤の加湿下での付着性の比較
実施例１、２および３で製造した製剤を、ガラスビンに詰め、その詰めたガラスビンを開栓した状態で温度２５℃、相対湿度６０％、温度２５℃、相対湿度７５％、温度３０℃、相対湿度６５％、温度４０℃、相対湿度７５％の各条件の安定性試験装置に保存した。経時的に製剤を観察し、ガラスビンや錠剤同士の付着の有無について評価を行った。以下に付着の認められたものは「×」で、認められなかったものについては「○」で示した。
【００５５】
【表１】
0003646310.tif 000006
【００５６】
以上の結果に示すように、デキストリン含量２０％以上では明らかに付着が認められ、付着性を回避した製剤にするには、デキストリンの含量を２０％未満にすることが好ましいことが確認された。
実験例２：製剤の加湿下での１１−デオキシ体生成量の比較
実施例４、５、６、７、８、９および１０で製造した製剤およびリマプロスト  アルファデクス錠（オパルモン錠：比較例１）を、ガラスビンに詰め、その詰めたガラスビンを開栓した状態で温度２５℃、相対湿度７５％の安定性試験装置に保存した。経時的に製剤をサンプリングし、リマプロストの分解生成物（１１−デオキシ体）の生成率を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。分解物の生成率は、リマプロストと分解物の和を１００として算出した。分析結果を表２に示す。
【００５７】
【表２】
0003646310.tif 000007
【００５８】
比較例１は、１ヵ月で２０．７％の１１−デオキシ体が生成したのに対し、錠剤中にグルカン類を含有した実施例４、５、６、７、８、９および１０で製造した錠剤は、いずれも加湿下において大きな安定性改善効果が認められた。また、グルカン類を多量に含有する実施例１０は付着性を有していたのに対し、比較的グルカン類含量の低い実施例４、５、６、７、８および９の製剤は、２５℃７５％１ヵ月保存しても付着性は認められなかった。これらの結果より、１錠剤中のグルカン類の量を約１〜１５％の低量に抑えた製剤は、安定性を担保しかつ付着性を軽減することが示された。
実施例１１
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を３５０ｇ秤量し、精製水１８７５ｇに溶解した。これに５０ｇのリマプロスト  アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、篩（５号篩）で解砕したものを粉砕機で粉砕し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末３９．９ｇにデキストリンを２６０ｇ、乳糖を２６７９ｇ、軽質無水ケイ酸を６ｇ、ステアリン酸を１５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤２００００錠を得た。
３）錠剤の乾燥
上記にて得られた錠剤を、６０℃、０．１キロパスカル以下、２時間の条件にて乾燥し、水分活性値０．０３２の錠剤を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト  アルファデクス      ０．１６７  ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用）    １．１６７  ｍｇ
デキストリン（添加用）            ８．６７  ｍｇ
乳糖                            ８９．３  ｍｇ
軽質無水ケイ酸                    ０．２０  ｍｇ
ステアリン酸                      ０．５０  ｍｇ
計                            １００  ｍｇ
実施例１２（トウモロコシデンプン２．５％製剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を３５０ｇ秤量し、精製水１８７５ｇに溶解した。これに５０ｇのリマプロスト  アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、篩（５号篩）で解砕したものを粉砕機で粉砕し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末４ｇにデキストリンを２６ｇ、乳糖を２６０．４ｇ、トウモロコシデンプンを７．５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．６ｇ、ステアリン酸を１．５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤２０００錠を得た。
３）錠剤の乾燥
上記にて得られた錠剤を、６０℃、０．１キロパスカル以下、２時間の条件にて乾燥し、水分活性値０．０４２の錠剤を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト  アルファデクス      ０．１６７  ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用）    １．１６７  ｍｇ
デキストリン（添加用）            ８．６７  ｍｇ
乳糖                            ８９．３  ｍｇ
トウモロコシデンプン              ２．５  ｍｇ
軽質無水ケイ酸                    ０．２０  ｍｇ
ステアリン酸                      ０．５０  ｍｇ
計                            １００  ｍｇ
実施例１３（トウモロコシデンプン５％製剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を３５０ｇ秤量し、精製水１８７５ｇに溶解した。これに５０ｇのリマプロスト  アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、篩（５号篩）で解砕したものを粉砕機で粉砕し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末４ｇにデキストリンを２６ｇ、乳糖を２５２．９ｇ、トウモロコシデンプンを１５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．６ｇ、ステアリン酸を１．５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤２０００錠を得た。
３）錠剤の乾燥
上記にて得られた錠剤を、６０℃、０．１キロパスカル以下、２時間の条件にて乾燥し、水分活性値０．０３３の錠剤を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト  アルファデクス      ０．１６７  ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用）    １．１６７  ｍｇ
デキストリン（添加用）            ８．６７  ｍｇ
乳糖                            ８４．３  ｍｇ
トウモロコシデンプン              ５．０  ｍｇ
軽質無水ケイ酸                    ０．２０  ｍｇ
ステアリン酸                      ０．５０  ｍｇ
計                            １００  ｍｇ
実施例１４（トウモロコシデンプン７．５％製剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を３５０ｇ秤量し、精製水１８７５ｇに溶解した。これに５０ｇのリマプロスト  アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、篩（５号篩）で解砕したものを粉砕機で粉砕し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末４ｇにデキストリンを２６ｇ、乳糖を２４５．４ｇ、トウモロコシデンプンを２２．５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．６ｇ、ステアリン酸を１．５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤２０００錠を得た。
３）錠剤の乾燥
上記にて得られた錠剤を、６０℃、０．１キロパスカル以下、２時間の条件にて乾燥し、水分活性値０．０２９の錠剤を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト  アルファデクス      ０．１６７  ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用）    １．１６７  ｍｇ
デキストリン（添加用）            ８．６７  ｍｇ
乳糖                            ８１．８  ｍｇ
トウモロコシデンプン              ７．５  ｍｇ
軽質無水ケイ酸                    ０．２０  ｍｇ
ステアリン酸                      ０．５０  ｍｇ
計                            １００  ｍｇ
実施例１５（トウモロコシデンプン１０％製剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を３５０ｇ秤量し、精製水１８７５ｇに溶解した。これに５０ｇのリマプロスト  アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、篩（５号篩）で解砕したものを粉砕機で粉砕し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末１３．３ｇにデキストリンを８６．７ｇ、乳糖を７９５ｇ、トウモロコシデンプンを１００ｇ、ステアリン酸を５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤７０００錠を得た。
３）錠剤の乾燥
上記にて得られた錠剤を、６０℃、０．１キロパスカル以下、２時間の条件にて乾燥し、水分活性値０．０３４の錠剤を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト  アルファデクス      ０．１６７  ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用）    １．１６７  ｍｇ
デキストリン（添加用）            ８．６７  ｍｇ
乳糖                            ７９．５  ｍｇ
トウモロコシデンプン            １０．０  ｍｇ
ステアリン酸                      ０．５０  ｍｇ
計                            １００  ｍｇ
実施例１６（原料乾燥による製剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を１０５０ｇ秤量し、精製水５６２５ｇに溶解した。これに１５０ｇのリマプロスト  アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、篩（５号篩）で解砕したものを粉砕機で粉砕し、デキストラン体粉末を得た。
２）原料の乾燥
乳糖、デキストリンおよびトウモロコシデンプンを、流動層乾燥装置（給気温度８０℃、２時間）にて乾燥を行った。
３）錠剤の製造
上記１）のデキストラン体粉末７９８ｇに上記２）にて乾燥したデキストリンを５２０２ｇ、上記２）にて乾燥した乳糖を５２０８０ｇ、上記２）にて乾燥したトウモロコシデンプンを１５００ｇ、軽質無水ケイ酸を１２０ｇ、ステアリン酸を３００ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する、水分活性値０．１０５の錠剤６０００００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト  アルファデクス      ０．１６７  ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用）    １．１６７  ｍｇ
デキストリン（添加用）            ８．６７  ｍｇ
乳糖                            ８９．３  ｍｇ
トウモロコシデンプン              ２．５  ｍｇ
軽質無水ケイ酸                    ０．２０  ｍｇ
ステアリン酸                      ０．５０  ｍｇ
計                            １００  ｍｇ
実施例１７（原料乾燥による製剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を１０５０ｇ秤量し、精製水５６２５ｇに溶解した。これに１５０ｇのリマプロスト  アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、篩（５号篩）で解砕したものを粉砕機で粉砕し、デキストラン体粉末を得た。
２）原料の乾燥
乳糖およびデキストリンを、流動層乾燥装置（給気温度８０℃、２時間）にて乾燥を行った。
３）錠剤の製造
上記１）のデキストラン体粉末７９８ｇに上記２）にて乾燥したデキストリンを５２０２ｇ、同じく上記２）にて乾燥した乳糖を５０５８０ｇ、トウモロコシデンプンを３０００ｇ、軽質無水ケイ酸を１２０ｇ、ステアリン酸を３００ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより、１錠当りリマプロストを５μｇ含有する、水分活性値０．０７１の錠剤６０００００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト  アルファデクス      ０．１６７  ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用）    １．１６７  ｍｇ
デキストリン（添加用）            ８．６７  ｍｇ
乳糖                            ８４．３  ｍｇ
トウモロコシデンプン              ５．０  ｍｇ
軽質無水ケイ酸                    ０．２０  ｍｇ
ステアリン酸                      ０．５０  ｍｇ
計                            １００  ｍｇ
実験例３：１１−デオキシ体生成量に及ぼす水分活性値の影響
実施例１１の錠剤を任意に加湿することにより水分活性値を変動させ、その錠剤を常法によりＰＴＰ包装し、それをアルミピローに充填し、気密包装化した。この包装製剤を温度６０℃の安定性試験装置に保存した。経時的に製剤をサンプリングし、リマプロストの分解生成物（１１−デオキシ体）の生成率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。分解物の生成率は、リマプロストと分解物の和を１００として算出した。なお、水分活性値（２５℃）はアクアラブ（デカゴン社製；Cat.No.CX-3TE）で測定した。分析結果を表３に示す。
【００５９】
【表３】
0003646310.tif 000008
【００６０】
水分活性値の上昇に伴い、６０℃／１週目における１１−デオキシ体の生成率も増加した。特に水分活性値０．３８４の場合には、１１−デオキシ体の生成率が５．７％と大きな値となり、リマプロストを含む医薬品の規格限度値である５％を越える結果であった。このように水分活性値を低くすることにより、密封包装形態での安定性を改善出来ることが明らかとなった。
実験例４：６０℃における１１−デオキシ体生成率比較
実施例１２、１３、１４、１５、１６および１７の錠剤を常法によりＰＴＰ包装し、それをアルミピローに充填し、気密包装化した。この包装製剤を温度６０℃の安定性試験装置に保存した。経時的に製剤をサンプリングし、リマプロストの分解生成物（１１−デオキシ体）の生成率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。分解物の生成率は、リマプロストと分解物の和を１００として算出した。なお、水分活性値（２５℃）はアクアラブ（デカゴン社製；Cat.No.CX-3TE）で測定した。分析結果を表４に示す。
【００６１】
【表４】
0003646310.tif 000009
【００６２】
成分および乾燥方法を変更した実施例１２、１３、１４、１５、１６および１７においても錠剤の水分活性値を低くすることにより、リマプロストの分解生成物（１１−デオキシ体）の生成率を低く抑制することができ、密封包装形態での安定性を改善出来ることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明の医薬組成物は、耐湿性が非常に優れているため、どのような包装形態でも室内に保存することができ、かつ付着性も少ないため、例えば錠剤同士が付着するという問題も回避できる。従って、他の製剤と一包化することが可能であり、品質劣化することなく臨床提供できるため医薬として大変有用である。
【要約】
【課題】  効率的に製造可能であり、安定でかつ付着性を軽減したリマプロスト  アルファデクスを含有する経口投与用医薬組成物を提供する。
【解決手段】  リマプロスト  アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、さらにグルカン類（例えば、デキストリン、デキストランまたはプルラン等）および／または賦形剤（例えば、乳糖、トレハロース等）を添加することで、安定なリマプロスト  アルファデクス錠を効率的に製造することができる。さらに、医薬組成物に含有される水分の中でも、特に自由水を低減させることで、医薬組成物に含有される水分によって有効成分が分解するのを回避することができる。
【選択図】  なし