(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の瞳孔の大きさを検出して脳機能の検査を行う脳機能検査装置において、前記被験者の瞳孔の静特性又は動特性に関する指標を導出する瞳孔指標算出手段と、該瞳孔指標算出手段によって得られた瞳孔の静特性又は動特性に関する複数の指標を用いてより少ない指標に変換する多変量演算手段と、該多変量演算手段により得られる指標に関する情報を出力する出力手段とを備えたことを特徴とする脳機能検査装置。 
【請求項２】
前記多変量演算によって得られる被験者の瞳孔の静特性又は動特性に関する指標と比較するための基準となるデータを格納しているデータベース手段を具備して成ることを特徴とする請求項１記載の脳機能検査装置。
【請求項３】
前記出力手段として、前記多変量演算手段より得られる当該被験者の指標と、前記データベース手段より得られるデータとを比較可能なように出力する出力手段を用いたことを特徴とする請求項２記載の脳機能検査装置。
【請求項４】
前記多変量演算手段より得られる当該被験者の指標と前記データベース手段に記憶されている基準となるデータとを比較して当該被験者の脳機能に関する判定を行う判定手段を具備して成ることを特徴とする請求項２又は３記載の脳機能検査装置。
【請求項５】
前記瞳孔の静特性又は動特性に関する指標として、潜時、縮瞳時間、散瞳時間、初期瞳孔径、縮瞳量、縮瞳率、縮瞳速度、最大縮瞳速度、散瞳速度、最大散瞳速度、縮瞳加速度、最大縮瞳加速度、最大縮瞳速度到達時間、最大散瞳速度到達時間、最大縮瞳加速度到達時間の内の少なくとも２つの指標を用いることを特徴とする請求項１乃至４の何れかに記載の脳機能検査装置。
【請求項６】
前記瞳孔の静特性又は動特性に関する指標として、縮瞳時間と散瞳時間の両方を用いることを特徴とする請求項１乃至４の何れかに記載の脳機能検査装置。
【請求項７】
前記判定手段として、脳の老化度合い又は自律神経の活動度合い又は痴呆性又はアルツハイマー病か否かの何れかの判定を行う判定手段を用いることを特徴とする請求項４記載の脳機能検査装置。
【請求項８】
前記多変量演算手段は、判別分析、二次判別、ニューラルネットワーク、ファジィ理論、エキスパートシステムの何れかの多変量演算手法を用いていることを特徴とする請求項１乃至７の何れかに記載の脳機能検査装置。 
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、瞳孔反応を用いた脳機能検査方法及び脳機能検査装置に関するもので、特に被験者の瞳孔対光反応により脳機能の老化度合いや、自律神経系疾患や痴呆症さらにアルツハイマー病などの脳疾患の検査ができる脳機能検査装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
瞳孔の大きさは年齢とともに小さくなると一般に言われている（例えば、石川氏ら、「普及型電子瞳孔計イリスコーダ（Ｃ−２５１４）について」、神経眼科、第１０巻，第２号，pp.106-110，1993）。瞳孔の大きさを調節する平滑筋は自律神経系に支配されており、瞳孔の大きさや瞳孔反応は自律神経系の活動状態を反映している。また原因は不明であるが、脳機能と密接な関係があるとされるアルツハイマー病と瞳孔との関連も指摘されている。
【０００３】
L.F.M.Scinto氏らは、散瞳剤を点眼する前後の瞳孔の拡大率を測定することにより、アルツハイマー病の診断が可能であると報告している（「A potential noninvasive neurobiological test for Alzheimer's disease」、Science、266、pp.1051-1054、1994）。この方法（以下、点眼法と言う）は、従来痴呆判定に用いられていた改訂長谷川式簡易知能評価スケール（HDS-R）などの問診形式とは異なり、瞳孔の大きさという客観性のあるデータによって痴呆症の一つとされるアルツハイマー病の判定を行うという点において優れているものの、計測に３０分程度を要し、また眼疾患のある一部の被験者には適用できないという問題があった。これに対して、瞳孔対光反応が健常者と痴呆患者とで異なることも報告されている（史氏ら、「瞳孔対光反応を用いた痴呆簡易検査法の研究」、医用電子と生体工学、Vol.36、No.3、pp.210-214、1998）。瞳孔対光反応は前記の点眼法と比較して副作用が全くなく短時間で完了するという利点がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、史氏らの報告で述べられている瞳孔対光反応では、縮瞳率と縮瞳時間、そして散瞳率の３つの指標を抽出しているのみであり、瞳孔の変化の様子を十分捉えているとは言い難い。また瞳孔対光反応では、他の生理指標と同様個人差も大きく、数少ない指標だけでは痴呆の判定、更には自律神経系の活動度合いや脳機能の老化度合いを判定するには困難が大きいと考えられる。
【０００５】
この解決方法として瞳孔反応の様子を表す指標を増やすことが考えられる。この指標を増やすことにより判定精度を向上させることが期待できるが、その一方で指標間において矛盾する判定結果が得られたときにどちらの指標の判定結果を採用すべきかは非常に困難である。また多数の指標を用いるよりも少数の指標を用いるほうが簡単に判断が行えるという利点もある。
【０００６】
本発明は、前記の問題点に鑑みて為されたもので、その目的とするところは瞳孔の大きさの変化を特徴づける種々の指標に着目し、それらの複数の指標に対して多変量演算を用いることによって、脳機能の老化度合いや、自律神経系の活動度合い、痴呆性の有無やアルツハイマー病を容易に検査できる脳機能検査装置を提供することにある。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
請求項１の発明では、被験者の瞳孔の大きさを検出して脳機能の検査を行う脳機能検査装置において、前記被験者の瞳孔の静特性又は動特性に関する指標を導出する瞳孔指標算出手段と、該瞳孔指標算出手段によって得られた瞳孔の静特性又は動特性に関する複数の指標を用いてより少ない指標に変換する多変量演算手段と、該多変量演算手段により得られる指標に関する情報を出力する出力手段とを備えたことを特徴とする。
【００１９】
請求項２の発明では、請求項１の発明において、前記多変量演算によって得られる被験者の瞳孔の静特性又は動特性に関する指標と比較するための基準となるデータを格納しているデータベース手段を具備して成ることを特徴とする。
【００２０】
請求項３の発明では、請求項２の発明において、前記出力手段として、前記多変量演算手段より得られる当該被験者の指標と、前記データベース手段より得られるデータとを比較可能なように出力する出力手段を用いたことを特徴とする。
【００２１】
請求項４の発明では、請求項２又は３の発明において、前記多変量演算手段より得られる当該被験者の指標と前記データベース手段に記憶されている基準となるデータとを比較して当該被験者の脳機能に関する判定を行う判定手段を具備して成ることを特徴とする。
【００２２】
請求項５の発明では、請求項１乃至４の何れかの発明において、前記瞳孔の静特性又は動特性に関する指標として、潜時、縮瞳時間、散瞳時間、初期瞳孔径、縮瞳量、縮瞳率、縮瞳速度、最大縮瞳速度、散瞳速度、最大散瞳速度、縮瞳加速度、最大縮瞳加速度、最大縮瞳速度到達時間、最大散瞳速度到達時間、最大縮瞳加速度到達時間の内の少なくとも２つの指標を用いることを特徴とする。
【００２３】
請求項６の発明では、請求項１乃至４の何れかの発明において、前記瞳孔の静特性又は動特性に関する指標として、縮瞳時間と散瞳時間の両方を用いることを特徴とする。
【００２４】
請求項７の発明では、請求項４の発明において、前記判定手段として、脳の老化度合い又は自律神経の活動度合い又は痴呆性又はアルツハイマー病か否かの何れかの判定を行う判定手段を用いることを特徴とする。
【００２５】
請求項８の発明では、請求項１乃至７の何れかの発明において、前記多変量演算手段は、判別分析、二次判別、ニューラルネットワーク、ファジィ理論、エキスパートシステムの何れかの多変量演算手法を用いていることを特徴とする。
【００２６】
【発明の実施の形態】
本発明を実施形態により説明する。
【００２７】
（実施形態１）
図１に本実施形態における全体構成図を示す。本実施形態の装置は、瞳孔指標算出手段１と、多変量演算手段２と、データベース手段３と、出力手段４とから構成される。
【００２８】
瞳孔指標算出手段１は、瞳孔Ｍの静特性又は動特性に関する指標を算出するために設けたもので、発光素子１０、撮像カメラ１１、画像処理回路１２、瞳孔指標計算部１３により構成される。
【００２９】
発光素子１０は瞳孔対光反応を誘発するための光刺激を与えるもので、可視光を出射するものであれば何を用いても良く、例えば、白色光を出す発光ダイオードや蛍光管等を利用することが可能である。また撮像カメラ１１は被験者の瞳孔Ｍを撮影するためのものであり、ＣＣＤカメラやＣＭＯＳセンサ等により構成することが可能である。画像処理回路１２は撮像カメラ１１で撮像された図２に示すような瞳孔画像から瞳孔部分を抽出し、瞳孔Ｍの大きさを求める手段である。瞳孔Ｍの大きさとしては瞳孔面積や瞳孔径などが考えられるが、本実施形態では瞳孔Ｍの大きさとして瞳孔径を求めるようになっている。勿論瞳孔面積を用いても何ら一般性を損なうものではない。瞳孔指標計算部１３は前記の多変量演算手段２及びデータベース手段３を構成するパーソナルコンピュータ５の演算機能により構成されるもので、画像処理回路１２より得られる瞳孔径の変化から、後述する種々の静特性又は動特性に関する瞳孔指標を計算して求める。
【００３０】
尚図１において、瞳孔径を求めるために撮像カメラ１１，画像処理回路１２を用いているが、写真撮影等によって瞳孔径を求めることも可能であり、本発明においては実施形態に限定されるものではなく、その手段は特に問わない。
【００３１】
ここで計算によって求められた瞳孔指標は一般に複数あるが、それらを多変量解析の計算に用いるのが本発明の特徴である。
【００３２】
本実施形態の多変量演算手段２は、多変量解析における判別分析手法によって種々の瞳孔指標より判別値を選出する。この判別値は通常一つであることが多いが、瞳孔指標をいくつかのグループに分類することにより各グループに各々一つの判別値を求めることによって、結果的に全部の瞳孔指標から複数の判別値を求めることも可能である。本実施形態では判別値が一つであることとする。多変量解析による判別分析は、複数の指標の情報を集約して、一つの判別値に変換し、その判別値を代表値とし、さらにその判別値を用いて何らかの判定を行う手法である。この他の多変量解析手法としては、主成分分析手法がある。これは複数の指標から、より少ない指標へと変換し、元来ある多くの指標からより少ない情報に集約する手法であり、先の判別分析手法の判定以外の前処理を一般化した手法と言える。以下本実施形態では、判別分析手法を基に判別値を導出する方法を用いるが、主成分分析手法における第１主成分又は複数の主成分を代表値として本実施形態における判別値に置き換えても勿論良く、本発明は実施形態に特に限定されるものではない。
【００３３】
尚多変量解析手法に関しては、［「医学統計学ハンドブック」、宮原英夫、単語俊郎（編）（朝倉書店、１９９５）］、［「多変量データ解析入門」、杉山高一、（朝倉書店、１９８３）］、［「非線形多変量解析−ニューラルネットによるアプローチー」（朝倉書店、１９９６）］等を参照する。
【００３４】
さて本実施形態に用いる、多変量演算手段２の機能としては瞳孔指標計算部１３で求めた被験者の瞳孔Ｍの静特性又は動特性に関する複数の指標を用いてより少ない指標に変換して当該被験者の判別値ｗ１を計算する多変量解析計算機能２０と、瞳孔指標計算部１３で求めてデータベース手段３に格納した多数の被験者の瞳孔指標を呼び出して多変量解析計算を行い、多数の被験者の判別値ｗ２を計算する多変量解析計算機能２１とからなる。
【００３５】
尚本実施形態の多変量演算手段２は瞳孔指標計算部１３と同一のパーソナルコンピュータ５で実現しているが、夫々別のパーソナルコンピュータで実現してもよいし、パーソナルコンピュータでなくＤＳＰ（デジタルシグナルプロセッサ）やマイクロコンピュータを用いても実現可能であり、本発明の具体的実現手段としては実施形態に特に限定されるものではない。
【００３６】
データベース手段３は、瞳孔反応に関する個々の変量を表す指標、指標を用いて多変量演算によって得られる判別値、更に当該被験者又は他の被験者の年齢、性別、既往症、現在の疾患、測定日時、測定場所、測定場所の照度や温度等の環境条件、知能テストの結果等、脳機能検査に必要な被験者情報や計測環境情報からなる情報ＤＡを含めた全ての情報をデータとして前記瞳孔指標とともに蓄積格納するもので、実施形態においては、当該被験者の瞳孔指標や、判別値ｗ１、ｗ２、更に当該被験者の情報や計測環境情報からなる情報ＤＡなどのデータ登録するようになっている。このようにデータベース手段３によりデータを蓄積することによって、より多くの被験者のデータが蓄積され信頼性の高いデータベースを構築できるようなっている。
【００３７】
尚本実施形態のデータベース手段３は多変量演算手段２及び瞳孔指標計算部１３と同一のパーソナルコンピュータ５で実現しているが、多変量演算手段２と同様に必ずしも同一のパーソナルコンピュータで実現する必要はない。
【００３８】
出力手段４はディスプレイや、プリンタ等の表示装置から構成され、当該被験者の判別値ｗ１と、他の被験者の判別値ｗ２を表示し、当該被験者の判別値ｗ１が他の被験者の判別値ｗ２と比較して相対的にどのような値を示しているかが判るようになっている。他の被験者の判別値ｗ２としては他の被験者の一つの判別値だけでなく、複数の被験者の判別値の平均値であっても良く、またある特定の被験者群の判別値の平均値であっても良い。つまり当該被験者の判別値と比較を行いたい被験者の判別値としては、当該被験者の判別値以外であればどのような対象でも良い。更に他の被験者の瞳孔指標としては、当該被験者の過去に得られた判別値であっても良い。また図１では示していないが、出力手段４を構成する表示装置には判別値ｗ１，ｗ２だけでなく、瞳孔指標やその他のデータを表示しても良い。
【００３９】
次に図２に示す瞳孔Ｍの外観、瞳孔径変動の様子および瞳孔反応に関する種々の指標を図３に基づいて説明する。瞳孔径変動から、瞳孔Ｍの静特性また動特性に関する種々の指標が得られる。ここで瞳孔Ｍの静特性に関する指標とは、光刺激によらない指標を指し、図３では初期瞳孔径がこれに該当する。
【００４０】
図３における光刺激の照射時間は０．１０秒のフラッシュ光としている。フラッシュ光の点灯時間は０．１０秒よりも短くても、長くても良く特に制約があるものではない。
【００４１】
後述する瞳孔反応の指標として、潜時は０．２秒〜０．３秒程度あり、これよりも短時間のフラッシュ光であれば瞳孔反応中はもはや光刺激が存在しないという計測条件を設定することが可能である。以下本実施形態で示す瞳孔指標および計測データはすべて光刺激の持続時間が０．１０秒という条件下で得られたものである。
【００４２】
図３に示すように、短時間のフラッシュ光に対する瞳孔反応は、一般に光刺激開始から少し遅れて瞳孔が縮み（これを縮瞳）、最も瞳孔が小さくなった後は、拡大する（これを散瞳という）。このような瞳孔反応に対して図３に示すような種々の指標が定義可能である。それらの指標としては、初期瞳孔径、潜時、縮瞳時間、散瞳時間、縮瞳量、縮瞳率、縮瞳速度、散瞳速度、縮瞳加速度、最大縮瞳速度到達時間、最大散瞳速度到達時間、最大縮瞳加速度到達時間などが考えられる。これらのうち初期瞳孔径は光刺激の有無に依存しない静特性に関する指標であり、それ以外は光刺激によって誘発される動特性に関する指標である。
【００４３】
初期瞳孔径としては、光刺激照射前の任意の一時点における瞳孔Ｍの大きさであっても良い。また光刺激照射前の任意の時間間隔における瞳孔Ｍの大きさの時間平均を初期瞳孔径としても良い。さらに光刺激照射後であっても、縮瞳開始以前の任意の時点における瞳孔Ｍの大きさ、又は任意の時間間隔における瞳孔Ｍの大きさの時間平均を初期瞳孔径としても良い。
【００４４】
潜時は、光刺激を照射開始から、瞳孔反応が現れるまでの時間のことである。つまり一般に光刺激が与えられても瞳孔Ｍは直ちに反応するわけでなく、少しの時間遅れが生じる。これは光が網膜に到達した後に視神経を伝達するための電気信号に変換するための光電変換による遅延、神経細胞と神経細胞の間隙を伝達する神経伝達物質と呼ばれる化学物質の分泌による遅延、及び遠心性神経末端から効果器である平滑筋という筋肉を駆動するまでの遅延などが累積することによって瞳孔反応に遅延が生じる。
【００４５】
縮瞳時間は、瞳孔反応において縮瞳中のある時点からある時点までの時間間隔をいう。縮瞳時間のうち、縮瞳を開始してから縮瞳が終了するまでの時間を特に最大縮瞳時間という。初期瞳孔径から縮瞳終了までの収縮した大きさを縮瞳量と呼ぶが、縮瞳開始から縮瞳量の５０％まで縮瞳するのに要した時間を特に５０％縮瞳時間という。１０％縮瞳時間、９０％縮瞳時間も同様であり、１０％−９０％縮瞳時間という場合、１０％縮瞳した時点から９０％縮瞳した時点までの時間間隔を示す。縮瞳時間とは、これらの縮瞳に要する種々の時間の総称である。
【００４６】
散瞳時間は、瞳孔反応において散瞳中のある時点からある時点までの時間間隔をいう。初期瞳孔径から縮瞳終了までの収縮した大きさを縮瞳量と呼ぶが、縮瞳量の５０％まで復帰するのに要した時間を特に５０％散瞳時間という。散瞳時間とは、散瞳に要する種々の時間の総称である。
【００４７】
縮瞳量の５０％縮瞳した時点から再び５０％まで散瞳によって復帰するのに要した時間を５０％−５０％時間間隔という。５０％−５０％時間間隔は、縮瞳時間と散瞳時間の両指標の組み合わせからなると言える指標である。
【００４８】
縮瞳量は、初期瞳孔径から縮瞳終了までの収縮した大きさである。
【００４９】
縮瞳率は、縮瞳量を初期瞳孔径で除算した量である。
【００５０】
縮瞳速度は、単位時間当たりの縮瞳量の変化量のことであるが、単位時間の取り方によって種々の縮瞳速度が定義できる。初期瞳孔径から１０％縮瞳した時点から９０％縮瞳した時点までの平均縮瞳速度は１０％−９０％縮瞳速度である。最大縮瞳速度は、縮瞳中の瞳孔径の時間変化において最大の縮瞳速度のことである。最大縮瞳速度を縮瞳量で除算したものを％縮瞳速度と呼ぶ（参考文献：内海陸、杉山哲也、宮下祐二、守屋伸−、徳岡覚の各氏：「％縮瞳量、％速度を加えた新しい分析法による対光反応の研究」，日本眼科紀要，Vol42,No.2,pp.223-228.1991）。これは最大縮瞳速度と縮瞳量に相関があることを考慮した速度の指標と言える。縮瞳速度とは、これら具体的に定義可能な縮瞳中の速度の総称である。
【００５１】
散瞳速度は、単位時間当たりの散瞳量の変化量のことであるが、単位時間の取り方によって種々の散瞳速度が定義できることは縮瞳速度の場合と同様である。
【００５２】
最大散瞳速度は、散瞳中の瞳孔径の時間変化において最大の散瞳速度のことである。％散瞳速度については％縮瞳速度と全く同様であり、最大散瞳速度を縮瞳量で除算したものである。散瞳速度とは、これら具体的に定義可能な縮瞳中の速度の総称である。
【００５３】
縮瞳加速度は、単位時間当たりの縮瞳速度の変化量のことであるが、縮瞳速度と同様に、単位時間の取り方によって種々の縮瞳加速度が定義できる。最大縮瞳加速度は、縮瞳中の瞳孔径の時間変化において最大の縮瞳加速度のことである。
【００５４】
最大縮瞳速度到達時間は、縮瞳開始から最大縮瞳速度に到達するのに要した時間である。
【００５５】
最大散瞳速度到達時間は、縮瞳開始から最大散瞳速度に到達するのに要した時間あるいは散瞳開始から最大散瞳速度に到達するのに要した時間のどちらでもよいが、本実施形態では前者の定義とする。
【００５６】
最大縮瞳加速度到達時間は、縮瞳開始から最大縮瞳加速度に到達するのに要した時間である。
【００５７】
以上に述べた指標の定義では、光刺激をフラッシュ光として考えたが、光点灯後は一定の光量で点灯状態を継続させるステップ光も光刺激条件として考えられる。ステップ光の場合もフラッシュ光と同様に図３に示した瞳孔反応に関する指標が定義可能である。ただしその場合、光量が大きくなるにつれて瞳孔Ｍが最も小さくなる時点を見いだすのが困難になる傾向がある。
【００５８】
図４（ａ）に健常高齢者５７名の潜時のヒストグラムを、また同図（ｂ）にアルツハイマー型痴呆患者（以下、単にＡＤ／ＳＤＡＴと言う）５５名の潜時のヒストグラムを示す。健常高齢者の平均年齢は７４．７歳で標準偏差は８．４０歳であり、またＡＤ／ＳＤＡＴ群の平均年齢は７７．１歳で標準偏差は９．２４歳であり、両群の平均年齢間に統計的有意差はなかった（ｐ値：ｐ＝０．１６７）。両群の平均潜時の間には統計的有意差が認められたものの（ｐ＝０．００１１）、図４（ａ）（ｂ）に示されるように、両群のヒストグラムにはかなりの重なりがあることがわかる。
【００５９】
表１に、潜時も含めた瞳孔の静特性又は動特性に関する指標に関する両被験者群の平均値の大小関係と両群における各指標の平均値に関する統計的有意水準の値を示す。
【００６０】
【表１】
0003721980.tif 000002
【００６１】
一般に有意検定を行うとき、そのｐ値を０．０１以下又は０．０５以下のとき有意差があると検定することが多い。
【００６２】
表１に示すように、ｐ値に対して０．０５を閾値とすれば、図３で対象とした瞳孔反応の指標の中で潜時最大縮瞳速度到達時間、最大縮瞳加速度到達時間、初期瞳孔径、縮瞳量、縮瞳率、最大縮瞳速度、最大散瞳速度に健常高齢者群とＡＤ／ＳＤＡＴ群の間に統計的有意差がみられた。これらの中で最も統計的有意差が大きい指標はｐ値が０．０００２の縮瞳量である。ｐ値が小さければ小さいほど両群の差が大きいと考えられるので、以下では、両群の差について述べるとき、ｐ値をその差の大きさを表す指標として考える。
【００６３】
本発明の目的は、いくつかの指標を組み合わせることによって、よりｐ値が小さくなるような値を導出することである。先にも述べたように、ｐ値が小さいと両群の差は大きくなり、ある任意の被験者がどちらの群に属するかを判定するときの判定精度は向上すると期待できる。また健常群とＡＤ／ＳＤＡＴ群のどちらの群に属するかの判定のように結果がＡかＢかのように明確に分けられる判定方法だけでなく、どちらの群により近くてその距離はどの程度であるかなどの連続量としての結果を知ることにより今後の疾患発症可能性を予測することが期待でき、対策を施すことなどの対処法も考えることが可能になると期待できる。
【００６４】
以上に述べたように、本実施形態では複数の指標から１つの判別値を導出する。判別値の導出方法は多変量解析における判別分析における二次判別手法による（参考文献＝宮原英夫、丹後俊郎（編）「医学統計学ハンドブック」、朝倉書房、１９９５）。
【００６５】
図５は判別値ｗの計算方法例を示す。この図示例ではステップＳ１である任意の被験者Ｚに関するデータｚ＝（ｚ１，ｚ２，ｚ３…）、つまり複数の指標（ｚ１…）を用いて健常者群Ｘと患者群Ｙのそれぞれに対してマハラノビスの平方距離Ｄｘ２，Ｄｙ２を計算し、ステップＳ２でその差（Ｄｘ２−Ｄｙ２）を計算してその計算値を判別値ｗとする。この判別値ｗの値によってどちらの群に近いかがわかる。尚図中ｘ＝（ｘ１，ｘ２，ｘ３…）は健常者データを示し、ｘ１…は指標を、またｙ＝（ｙ１，ｙ２，ｙ３…）は健常者データを示し、ｙ１…は指標を示す。
【００６６】
図６に本実施形態の多変量演算手段２における判別値ｗの導出と、出力手段４の出力との関係を示す。
【００６７】
多変量演算手段２では、瞳孔指標として潜時、初期瞳孔径、縮瞳量、最大縮瞳速度、最大散瞳速度、最大縮瞳加速度、最大縮瞳速度到達時間、最大縮瞳加速度到達時間を用いている。
【００６８】
そして健常高齢者群５７名（Ｘ）とＡＤ／ＳＤＡＴ群５５名（Ｙ）の中から予めどちらの群に属しているかが判明している１名をサンプリングし、その１名の瞳孔指標と両群（Ｘ），（Ｙ）とのマハラノビスの平方距離Ｄｘ２，Ｄｙ２を求めて判別値ｗを計算する。
【００６９】
この操作を全てのサンプル（被験者）に対して実施し、その結果に基づいた判別値ｗのヒストグラムを出力手段４により健常高齢者群（Ｘ）と、ＡＤ／ＳＤＡＴ群（Ｙ）毎に表示する。出力手段４で表示されるヒストグラム中、上側のヒストグラムが健常高齢者５７名の判別値ｗで、下側のヒストグラムがＡＤ／ＳＤＡＴ群５５名の判別値ｗをそれぞれ示している。
【００７０】
ここで求めた平均判別値の差を示すｐ値は３．８２×１０-7であり、表１で示される各指標のｐ値よりもかなり小さくなっていることがわかる。このようにいくつかの指標を１つの値に集約することにより、両群（Ｘ）（Ｙ）の有意差を大きくすることが可能となり、また出力される情報（この場合は図６のグラフ）も少なくなるので判断が容易になる。
【００７１】
図６では健常高齢者群（Ｘ）とＡＤ／ＳＤＡＴ群（Ｙ）の判別値ｗを示しているだけであるが、このグラフに当該被験者の判別値ｗを重畳させることにより、当該被験者がどちらの群（Ｘ），（Ｙ）に近いかを知ることが可能である。当該被験者の判別値ｗを求める式が
ｗ＝1475-15.175×(潜時)+0.661×(初期瞳孔径)+2.652×(縮瞳量)+0.618×(最大縮瞳速度)+0.215×(最大散瞳速度)+0.025×(最大縮瞳加速度)-14.404×(最大縮瞳速度到達時間)+27.83×(最大縮瞳加速度到達時間)
であり、各指標の１次式になっている。この式は一般に判別式又は判別関数と呼ばれているが、対象とする両群（Ｘ），（Ｙ）における考慮した指標の分散共分散行列が等しい場合は、上式に示すように１次式になる。
【００７２】
これに対し分散共分散行列が異なるときは、判別式は２次式になる。簡単化のため分散共分散行列を等しいと仮定するか否かは対象とする被験者群に応じて適宜決定すればよい。
【００７３】
図６で示す出力手段４の表示例は一例であって棒グラフで示したが、表示の仕方は様々に存在する。どのような表示方法であっても当該被験者の他の被験者に対する相対的位置が明示される方法であれば良く、本実施形態に特に限定されるものではない。
（実施形態２）
前記実施形態１では判別値ｗの計算結果に基づいて当該被験者の他の被験者に対する相対的位置が判るように出力手段４に表示することで、医者などが被験者の脳機能の判定を行うものであったが、本実施形態は図１に示される実施形態１の構成に、図７に示すように更に判定手段１４を加えたものである。判定手段１７は、データベース手段３より得られるデータに基づいて判定基準を作成する。判定基準は脳機能の判定を行う際の目安となるものである。当該被験者の判別値ｗ１とデータベース手段３によって保存されているデータ（判別値ｗ２）とを比較し、判定基準に基づいて当該被験者の脳機能の判定を行う。
【００７４】
図８に判定手段１４の判定例について示す。図８では上述のように求めた健常高齢者群（Ｘ）と、ＡＤ／ＳＤＡＴ群（Ｙ）の度数分布における０を判定基準として、判別値ｗ１が０より大きい場合は健常と判定し、判別値ｗ１が０より小さい場合は痴呆と判定する。判定結果は出力手段４を構成する表示装置に表示される。この場合の表示装置はディスプレイでもよいしプリンタでもよい．また音声でも判定結果を出力することが可能である。例えば音がある場合は痴呆（ＡＤ／ＳＤＡＴ）と判定し、音がない場合は健常とするなどである。
【００７５】
また判別基準としては必ずしもその値を０とする必要はない。全健常者に対して健常者を痴呆と誤判定する率、すなわち偽陽性率を小さくしたければ判定基準の値を負にすればよい。このように要求条件に応じて判定基準は変更可能である。判定基準を予め設定することにより、自動的な検査が可能となる。
【００７６】
以上では脳機能検査のうち疾患としてアルツハイマー型痴呆症（アルツハイマー病を含む）を取り上げたが、脳機能の老化度合い、自律神経系の活動度合い、又は脳血管性痴呆患者等他の痴呆症についても全く同様に検査・判定することが可能である。
【００７７】
特に脳血管性痴呆患者とアルツハイマー型痴呆患者は健常高齢者に対してわずかに潜時が大きくなっていることと、最大散瞳速度を用いることで、健常若年者及び健常高齢者と、脳血管性痴呆患者及びアルツハイマー型痴呆患者との弁別が可能であることと、最大縮瞳時間に関しては、健常若年者と他の被験者群との差は見られるが、健常高齢者、脳血管性痴呆患者及びアルツハイマー型痴呆患者の間には殆ど差がみられないこととを本発明者らは認識しており、これらの瞳孔指標に基づいて脳血管性痴呆患者を弁別することができるのは勿論である（特願２０００−０４７０１１号参照）。また老化度合いと自律神経系に関しては石川氏らの「普及型電子瞳孔計イリスコーダ（Ｃ−２５１４）について」（神経眼科、Vol10,No.2,pp.106-110、1993）に述べられている。
【００７８】
また前記実施形態１，２において多変量演算手段２で用いる瞳孔指標として、縮瞳時間、散瞳時間を加えても良く、またこの両者を組み合わせても良い。
【００７９】
また前記多変量演算手段２では判別分析を用いたが、次のように方法による多変量演算を行っても良い。
【００８０】
つまりその一の方法としては、図９に示すような例えば入力ユニット、中間ユニット、出力ユニットからなる３層構造のニューラルネットワークを用いる方法であり、この場合複数の指標から一つ、若しくは複数の値を算出し、指標とその指標による望ましい出力値の対をネットワークに与える学習課程で、ネットワーク構造を決定し、その学習で得られるネットワークに複数の指標を与えることにより出力値を得ることができる。また学習においては指標とその指標による望ましい出力値の対をネットワークに与えるが、このときネットワークの出力が望ましい出力値に近づくように結合重みの値の調整を行う。このような指標の提示を繰り返すことにより、最終的にはネットワークにどの指標を与えても望ましい出力値を示すようになる。
【００８１】
また別の方法としては、ファジィ理論を用いる方法である。例えば、指標に関する属性を考えると、「潜時が短い」若しくは反対に「潜時が長い」が考えられる。そして脳機能を検査する場合、「潜時が短い」且つ「最大縮瞳速度が速い」ような場合の方が、「潜時が短い」だけの場合や、「最大縮瞳速度」だけの場合よりも、脳機能が高い。このようにｎ個の属性に対して（２＾ｎ−１）通りの評価がある。ファジィ理論ではこのようなものをファジィ集合と呼ぶが、このようなファジィ集合を予め用意しておき、検査の際に、被験者から観測される指標から脳機能を判定するのである。
【００８２】
更に他の方法としては、エキスパートシステムを用いる方法である。例えば潜時が０．２ｍ秒より短い場合や、更に潜時が０．２５ｍ秒より長い場合等と言った具合に各指標に条件を設け、更にその条件が成立するときの結果を設定する。そして検査の際に、被験者から観察される各指標を夫々条件に当てはめて脳機能を判定するのである。
【００９０】
【発明の効果】
請求項１の発明は、被験者の瞳孔の大きさを検出して脳機能の検査を行う脳機能検査装置において、前記被験者の瞳孔の静特性又は動特性に関する指標を導出する瞳孔指標算出手段と、該瞳孔指標算出手段によって得られた瞳孔の静特性又は動特性に関する複数の指標を用いてより少ない指標に変換する多変量演算手段と、該多変量演算手段により得られる指標に関する情報を出力する出力手段とを備えたので、瞳孔対光反応という副作用のない簡易な方法で脳機能の検査が行え、脳疾患の早期診断や臨床診断などの分野に用いることができる脳機能検査装置を実現できるという効果がある。
【００９１】
請求項２の発明は、請求項１の発明において、前記多変量演算によって得られる被験者の瞳孔の静特性又は動特性に関する指標と比較するための基準となるデータを格納しているデータベース手段を具備しているので、健常者群又は患者群のどちらの群により近くてその距離はどの程度であるかなどの連続量としての結果を知ることにより今後の疾患発症可能性を予測することができる脳機能検査装置を実現することができる。
【００９２】
請求項３の発明は、請求項４の発明において、前記出力手段として、前記多変量演算手段より得られる当該被験者の指標と、前記データベース手段より得られるデータとを比較可能なように出力する出力手段を用いたので、出力手段で出力されるデータを比べることで、容易に当該被験者の脳機能の判定が行える。
【００９３】
請求項４の発明は、請求項１又は２の何れかの発明において、前記多変量演算手段より得られる当該被験者の指標と前記データベース手段に記憶されている基準となるデータとを比較して当該被験者の脳機能に関する判定を行う判定手段を具備してあるので、脳機能の判定を自動化した脳機能検査装置を実現できる。
【００９４】
請求項５の発明は、請求項１乃至４の何れかの発明において、前記瞳孔の静特性又は動特性に関する指標として、潜時、縮瞳時間、散瞳時間、初期瞳孔径、縮瞳量、縮瞳率、縮瞳速度、最大縮瞳速度、散瞳速度、最大散瞳速度、縮瞳加速度、最大縮瞳加速度、最大縮瞳速度到達時間、最大散瞳速度到達時間、最大縮瞳加速度到達時間の内の少なくとも２つの指標を用いる脳機能や脳疾患の有無の検査や判定が確実に行える。
【００９５】
請求項６の発明は、請求項１乃至４の何れかの発明において、前記瞳孔の静特性又は動特性に関する指標として、縮瞳時間と散瞳時間の両方を用いるので、縮瞳成分と散瞳成分の両方を単一の指標で考慮することが可能となる。
【００９６】
請求項７の発明は、請求項４の発明において、前記判定手段として、脳の老化度合い又は自律神経の活動度合い又は痴呆性又はアルツハイマー病の何れかの判定を行う判定手段を用いるので、特に脳の老化度合い又は自律神経の活動度合い又は痴呆性又はアルツハイマー病か否かの何れかの判定を自動化した脳機能検査装置を実現できる。
【００９７】
請求項８の発明では、請求項１乃至７の何れかの発明において、前記多変量演算手段は、判別分析、二次判別、ニューラルネットワーク、ファジィ理論、エキスパートシステムの何れかの多変量演算手法を用いているので、請求項１乃至７の効果が得られる脳機能検査装置を実現できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施形態１の全体構成図である。
【図２】同上に用いる瞳孔指標を得るためにＣＣＤカメラにより撮像した瞳孔画像の例図である。
【図３】同上に用いる瞳孔指標を得るために被験者の瞳孔に光刺激を与えた場合の被験者の瞳孔径の変動の測定結果を示すグラフである。
【図４】（ａ）は同上に用いる瞳孔指標の一つである潜時に関する被験者（健常高齢者の場合）の分布を示すグラフである。（ｂ）は同上に用いる瞳孔指標の一つである潜時に関する被験者（アルツハイマー型痴呆高齢者の場合）の分布を示すグラフである。
【図５】同上に用いる判別値の計算方法の説明図である。
【図６】同上の多変量演算手段の判別値導出例と、出力手段の出力例との関係説明図である。
【図７】本発明の実施形態２の全体構成図である。
【図８】同上に用いる判定手段の説明図である。
【図９】ニューラルネットワークのモデル図である。
【符号の説明】
１  瞳孔指標算出手段
２  多変量演算手段
３  データベース手段
４  出力手段
５  パーソナルコンピュータ
１０  発光素子
１１  撮像カメラ
１２  画像処理回路
１３  瞳孔指標計算部
２０，２１  多変量解析計算機能
Ｍ    瞳孔
ｗ１，ｗ２  判別値
【図１】
0003721980.tif 000003
【図２】
0003721980.tif 000004
【図３】
0003721980.tif 000005
【図４】
0003721980.tif 000006
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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