(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一の鏡像異性体としてのまたは鏡像異性体的に富んだ形態での式(IIａ)、(IIｂ)、(IIｄ)または(IIｅ)のいずれかの化合物を製造する方法であって、
0003684576.tif 000024
プロ−キラルスルフィド対応化合物の立体選択的生物酸化からなり、
ａ）式(IIａ)の化合物を製造するとき生物酸化を、
Penicillium frequentans
Brevibacterium paraffinolyticumまたは
Mycobacterium sp.
の微生物を使用して実施し、
ｂ）式(IIｂ)の化合物を製造するとき生物酸化を、
Aspergillus nigerまたは
Ustilago maydis
の微生物を使用して実施し、
ｃ）式(IIｄ)の化合物を製造するとき生物酸化を、
Mycobacterium sp.
Arthrobacter petroleophagus
Brevibacterium paraffinolyticumまたは
Ustilago maydis
の微生物を使用して実施し、
ｄ）式(IIｅ)の化合物を製造するとき生物酸化を、
Mycobacterium sp.または
Penicillium frequentans
の微生物を使用して実施することを特徴とする前記方法。
【請求項２】
式(IIａ)、(IIｂ)、(IIｄ)または(IIｅ)の化合物の単一の鏡像異性体を製造する請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、スルフィド対応物の生物酸化（biooxidation）によって、単一の鏡像異性体としてのまたは鏡像異性体的に富んだ形態での以下に定義される化合物を製造する方法に関するものである。
発明の背景
本発明の方法によって製造された化合物のラセミ形態は既知化合物である。これらの化合物の若干は、単一の鏡像異性体の形態でも知られている。これらの化合物は活性なH+K+ATPase阻害剤であり医薬的に許容し得るそれらの塩も含めて有効な酸分泌阻害剤であり、そして抗潰瘍剤として使用されることが知られている。既知の化合物オメプラゾール（以下の式(IIａ)の化合物)、ランソプラゾール(以下の式(IIｃ)の化合物)およびパントプラゾール（以下の式(IIｂ)の化合物）を包含するこれらの化合物は、例えば欧州特許明細書EP 5129および124495、EP 174726およびEP 166287から知られている。
スルホキシドであるこれらの化合物は硫黄原子において不斉中心を有している、すなわち、２種の光学異性体（鏡像異性体）として存在する。個人差の少ない治療プロフィルを与える改善された薬物動態学的および代謝的性質を有する化合物を得ることが望まれている。
分析的規模におけるオメプラゾールの鏡像異性体の分離は、例えばJ. Chromatography 532(1990), 305-19に記載されている。また、オメプラゾールおよびパントプラゾールを包含する化合物の鏡像異性体の分離もまた、ドイツ特許明細書DE 4035455に記載されている。
最近、生物触媒を使用した光学的に活性な化合物の合成に関する多数の文献が発行されている。これらの文献の多くは、単一の鏡像異性体の形態の薬剤を製造する方法を見出すことを目的としている。合成における化合物の官能性の一般的利用のためにそしてまた生物触媒が容易に入手され得るために、もっとも注目される反応はエステル、酸およびアルコールの製造に関係する反応である。
ひとつには、スルホキシドを含有する薬剤の数が少ないためにまたひとつには、硫黄中心と反応する酵素を商業的に入手することができないという事実のために、光学的に活性なスルホキシドの合成に対する研究は比較的まれである。光学的に活性なスルホキシドの合成は、Holland, H.L.（1988）Chem. Rev. 88, 473-483およびPhillips, R.S.およびSheldon, W.M., Enzyme Microb. Technol. 1981, Vol. 3, January, 9-18に記載されている。
発明の説明
本発明によれば、プロ-キラルスルフィド対応化合物の立体選択的生物酸化からなる、単一の鏡像異性体としてのまたは鏡像異性体的に富んだ形態での式(II)
0003684576.tif 000002
〔式中、
Het1は、
0003684576.tif 000003
であり、
Het2は、
0003684576.tif 000004
であり、
Ｘは、
0003684576.tif 000005
であり、
ベンズイミダゾール部分におけるＮは、場合によってはR6〜R9によって置換された炭素原子の１個を未置換の窒素原子に換え得ることができるということを意味し、
R1、R2およびR3は、同一または異なりそして水素、アルキル、場合によっては弗素により置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルアルキル、フェニルアルコキシから選択されたものであり、
R4およびR4′は、同一または異なりそして水素、アルキル、アルアルキルから選択されたものであり、
R5は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシであり、
R6〜R9は、同一または異なりそして水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されたものでありまたは隣接基R6〜R9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合によっては置換されていてもよい環構造を完成することができ、
R10は、水素またはアルコキシカルボニルオキシメチルであり、
R11は、水素であるかまたはR3と一緒になってアルキレン鎖を形成し、
R12およびR13は、同一または異なりそして水素、ハロゲンまたはアルキルから選択されたものである〕の化合物の製法が提供される。
式(II)の化合物は、活性なH+K+ATPase阻害剤である。スルホキシドであるこれらの化合物は、本発明の方法により、プロ-キラル出発スルフィド対応化合物の立体選択的生物酸化によって、単一の鏡像異性形態でまたは光学的に活性な生成物を与える一方の鏡像異性形態が過剰に存在する形態で得られる。
上記定義において、アルキル基またはアルキル部分は、分枝鎖状または直鎖状であるかまたは環状アルキル基、例えばシクロアルキルアルキルからなる。
好ましくは、
Het1は、
0003684576.tif 000006
であり、
Het2は、
0003684576.tif 000007
であり、
Ｘは、
0003684576.tif 000008
である。
(上記式において、R1、R2、R3、R6〜R9、R10およびR11は上述した通りである)。
もっとも好ましくは、式(II)の化合物は、式(IIａ)〜(IIｅ)の化合物である。
0003684576.tif 000009
0003684576.tif 000010
R10がアルコキシカルボニルオキシメチルである式(II)の化合物の例は、
0003684576.tif 000011
である。
本発明の方法に使用される出発プロ-キラルスルフィドは、式
Het1-X-S-Het2      （Ｉ）
（式中、Het1、ＸおよびHet2は上述した通りである）を有す。
上記化合物(IIａ)〜(IIｆ)のそれぞれを得るために、それぞれ式(Ｉａ)〜(Ｉｆ)の次の出発化合物が必要である。
0003684576.tif 000012
0003684576.tif 000013
本発明の方法によって製造された化合物は、Het1-X-部分とHet2-部分との間のスルホキシド基を形成する硫黄原子である立体発生（不斉）中心を有す。
本発明による立体選択的生物酸化は、微生物またはそれから得ることのできる酵素系を使用して実施することができる。適当な微生物は、Arthrobacter petroleophagus, Brevibacterium paraffinolyticumおよびAcinetobacter種を包含するアルカンオキシダイザー、Mycobacterium種のようなアルケンオキシダイザーおよび種々なカビ種、特に、Penicillium種（Penicillium frequentans）から選択することができる。
本発明の一つの実施化によれば、方法は、プロ-キラルスルフィド対応化合物を、
Penicillium frequentans
Rhizopus stolonifer
Cunninghamella elegans
Ustilago maydis
Arthrobacter petroleophagus
Brevibacterium paraffinolyticum
Acinetobacter sp.
Mycobacterium sp.
Aspergillus niger
Preferably the microorganism is:
Penicillium frequentans BPFC 386, 585, 623, 733
Rhizopus stolonifer BPFC 1581
Ustilago maydis BPFC 1198, 6333
Arthrobacter petroleophagus ATCC 21494
Brevibacterium paraffinolyticum ATCC 21195
Actinetobacter sp. NCIMB 9871
Mycobacterium sp. BPCC 1174, 1178, 1179, 1186, 1187、または
Aspergillus niger BPFC 32
の微生物と接触させることからなる。
微生物は、適当な炭素源、例えばオクタン、エテン、シクロヘキサノンまたはグルコースを含有する適当な培地上で生長させることができる。
式(II)の化合物は、一般に酸不安定でありそしてその結果、酸性条件の使用は避けられる。一般に、本発明による方法は、7.6〜８、好ましくは約7.6のpHおよび25〜35℃、好ましくは約28℃の温度で実施することができる。
本発明を、さらに以下の実施例によって説明する。
実施例  １
次の微生物を、式(Ｉａ)の化合物に対するスルホキシド化について選別した。
Penicillium frequentans BPFC 386
Penicillium frequentans BPFC 585
Penicillium frequentans BPFC 623
Penicillium frequentans BPFC 733
Rhizopus stolonifer BPFC 1581
Ustilago maydis BPFC 1198
Ustilago maydis BPFC 6333
Arthrobacter petroleophagus ATCC 21494
Brevibacterium paraffinolyticum ATCC 21195
Acinetobacter sp. NCIMB 9871
Mycobacterium sp. BPCC 1174
Mycobacterium sp. BPCC 1178
Mycobacterium sp. BPCC 1179
Mycobacterium sp. BPCC 1186
Mycobacterium sp. BPCC 1187
生長条件
上記微生物に対する生長条件は、次の通りである。次の菌類：
Penicillium frequentans BPFC 386
Penicillium frequentans BPFC 585
Penicillium frequentans BPFC 623
Penicillium frequentans BPFC 733
Rhizopus stolonifer BPFC 1581
Ustilago maydis BPFC 1198
Ustilago maydis BPFC 6333
は、１ｌ当りK2HPO4(1.9ｇ)、NaH2PO4・2H2O(2.02ｇ)、硫酸アンモニウム(1.8ｇ)、硫酸マグネシウム(0.2ｇ)、塩化第二鉄(0.97mg)および微量元素溶液(１ml)(pH7.2)の組成を有する滅菌した液体培地(Ｉ)200ml中で生長させた。使用した微量元素溶液の組成(ｇ／ｌ)は、次の通りである。
CuSO4・5H2O      0.02
MnSO4・4H2O      0.1
ZnSO4・7H2O      0.1
CaCO3            1.8
上記培地に、0.2w／v％の酵母エキスおよび2.2w／v％のグルコースを補給した。１ｌのバッフルフラスコ中に含有させた培地に、滅菌した蒸留水中の胞子の懸濁液を加えることによってまたはSabouraud Dextroseプレートからの菌類を含有する寒天のプラグの添加によって接種した。菌類を、150rpmの回転振盪機上で28℃で48時間生長させた。Ustilago maydisのほかは、液体培養から得られた菌類の生物体量を、Whatman Grade 113濾紙上の濾過によって採取しそして濾紙上で50mM燐酸ナトリウム緩衝液（pH7.6）で洗浄した。Ustilago maydisは、8,000rpmおよび４℃で20分遠心分離することによって採取した。生物体量を、50mM燐酸ナトリウム緩衝液（pH7.6）に再懸濁しそして上述したように遠心分離することによって洗浄した。
細菌は、表１に示した炭素源を使用して生長させた。
0003684576.tif 000014
シクロヘキサノン上のAcinetobacter sp. NCIMB 9871の生長は、中央ウエル（center well）を有する500mlのバッフルフラスコ中の液体培地(Ｉ)100ml中で遂行した。シクロヘキサノンは、中央ウエル中に入れた。微生物は、150rpmの回転振盪機上で28℃で24〜48時間生長させた。
オクタン上のArthrobacter petroleophagus ATCC 21494およびBrevibacterium paraffinolyticum ATCC 21195の生長は、１ｌのバッフルフラスコ中の0.2w／v％の酵母エキスを含有する液体培地(Ｉ)200ml中で行った。オクタン(１ml)を、滅菌することなしに培地に直接加えた。上記微生物を、150rpmの回転振盪機上で28℃で24〜48時間生長させた。
Mycobacterium sp. BPCC 1174, 1178, 1179, 1186および1187は、ゴム栓を具備した２ｌの非-バッフルフラスコ中の液体培地(Ｉ)500ml中で生長させた。フラスコを部分的に排気しそしてそれからエテンを充填した。150rpmの回転振盪機上で28℃で７日間生長させた。
Arthrobacter petroleophagus ATCC 21494およびBrevibacterium paraffinolyticum ATCC 21195の生長は、グルコース上でも行った。それぞれの微生物を、0.2w／v％の酵母エキスおよび2.2w／v％のグルコースを含有する培地(Ｉ)200mlに接種した。生長は、150rpmの回転振盪機上で28℃で24〜48時間行った。
細菌はすべて、8,000rpmおよび４℃で20分遠心分離することによって液体培地から採取した。細胞は、50mM燐酸ナトリウム緩衝液(pH7.6)に再懸濁し次いで上述したように遠心分離することにより洗浄した。
生物酸化反応
生物変換は、５〜１０ｇ／ｌの乾燥細胞重量および１ｇ／ｌの基質濃度を使用して、50mM燐酸ナトリウム緩衝液(pH7.6)中で遂行した。細胞を、式(Ｉａ)の化合物と一緒に、回転振盪機上で28℃で18〜20時間培養した。
試料を、生物変換から取出しそして遠心分離または濾過して生物体量を除去しそして直接分析した。
生成物の検出
式(IIａ)の化合物の生成酸化後に、Spherisorb S5-ODS2逆相カラム上で逆相HPLC処理した。カラムは、0.8ml／分の流速で、アセトニトリルおよび25mM燐酸ナトリウム緩衝液（pH7.6）の50：50混合物で溶離した。このような条件下において、式(IIａ)および(Ｉａ)の化合物は、それぞれ5.22分および9.8分の保持時間でよく分割された。何れの化合物も、300nmの波長で検出した。
形成した式(IIａ)の化合物の鏡像異性体組成を、次の方法によって調査した。生物体量の除去後、水性培地をアンモニア飽和ジクロロメタン２容量で抽出した。合した有機抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして溶剤を減圧下で蒸発して淡褐色の固体を得た。それから、スルホキシドの鏡像異性体組成を、次の条件下でChiralpak ADカラム上のキラルHPLCによって測定した：
0003684576.tif 000015
次の結果が得られた。
0003684576.tif 000016
鏡像体余剰値は得られたそれぞれの鏡像異性体の相対的な量の指標を与える。この値は２種の鏡像異性体に対する相対的百分率の間の差である。すなわち、形成したスルホキシドの(−)鏡像異性体の百分率が97.5％でありそして(＋)鏡像異性体の百分率が2.5％である場合、(−)鏡像異性体に対する鏡像体余剰は95％である。
Arthrobacter petroleophagus ATTC 21494およびBrevibacterium paraffinolyticum ATCC 21195を使用した場合は、生物酸化の立体選択性は、生長に対して使用した炭素源(オクタンおよびグルコース)の選定によって影響されなかった。
実施例  ２
式(Ｉｄ)および(Ｉｅ)の化合物を、相当するスルホキシドを製造する微生物の範囲に対して選別した。微生物の生長および次の生物変換は、反応時間が表５および６に記載した通りであることを除いては、実施例１に記載したように遂行した。Aspergillus niger BPFC 32は、菌類を実施例１において生長させたと同じ方法で生長させた。
生成物の検出
式(Ｉｄ)および(Ｉｅ)の化合物の生物酸化後、保持時間が次の通りである以外は、実施例１におけるように逆相HPLC処理した。
0003684576.tif 000017
式(IIｄ)および(IIｅ)の化合物の鏡像異性体組成は、キラルHPLCにおいて溶剤組成、流速および保持時間が以下の通りである以外は、実施例１の方法によって調査した。
0003684576.tif 000018
表４において、溶離した最初の鏡像異性体は鏡像異性体Ａと称しそして第二の鏡像異性体は鏡像異性体Ｂと称す。結果は、表５および６に要約する通りである。
0003684576.tif 000019
0003684576.tif 000020
式(Ｉｄ)の化合物の酸化は、低収率ではあるけれども、すべての場合においてすぐれた鏡像体余剰で式(IIｄ)の化合物の“Ａ”鏡像異性体を生成する。式(Ｉａ)の化合物を酸化すると以前に証明されたPenicillium frequentansの４種の菌株は、式(Ｉｄ)の化合物を酸化しなかった。
式(Ｉｅ)の化合物の酸化は、少数の結果しか生じなかった。この化合物は、生成物の検出を困難にする特に不溶性であることが証明された。多くの場合、スルホキシドが生成されるけれども、その濃度は鏡像体余剰を測定するのには余りにも低い。しかしながら、Mycobacterium sp.およびPenicillium frequentansを使用して２つの結果が得られた。これらは、何れも高い鏡像体余剰のスルホキシドを与えるけれども、おもしろいことには対立する立体選択性を与える。
実施例  ３
以下の表９に記載した微生物を、式(Ｉｂ)の化合物に対するスルホキシド化について選別した。これらの微生物を、実施例１および２におけると同じ条件下で生長させた。
乾燥細胞重量を約20ｇL-1に増加しそして反応時間を延長する以外は、実施例１のプロトコールによって生物変換を遂行した。
生成物の検出
式(Ｉｂ)の化合物の生物酸化後、保持時間が次の通りである以外は実施例１におけるように逆相HPLC処理した。
0003684576.tif 000021
式(IIｂ)の化合物の鏡像異性体組成は、キラルHPLCにおいて溶剤組成、流速および保持時間が次の通りである以外は、実施例１の方法によって調査した。
0003684576.tif 000022
表８において、溶離した最初の鏡像異性体は鏡像異性体Ａと称しそして第二の鏡像異性体は鏡像異性体Ｂと称す。
結果は、次の表に要約する通りである。
0003684576.tif 000023
表９に記載した微生物はまた、式(Ｉｃ)の化合物のスルホキシド化について同じ条件下で選別したが、式(IIｃ)の生成物は検出することができなかった。
微生物の寄託
次の微生物は、1994年11月25日に、National Collections of Industrial and Marine Bacteria Ltd（NCIMB), 23 St. Machar Drive, Aberdeen, Scotland AB2 1RYに寄託した。
1. Mycobacterium sp BPCC 1174
Accession No. NCIMB 40695
2. Mycobacterium sp BPCC 1178
Accession No. NCIMB 40696
3. Mycobacterium sp BPCC 1179
Accession No. NCIMB 40697
4. Mycobacterium sp BPCC 1186
Accession No. NCIMB 40698
5. Mycobacterium sp BPCC 1187
Accession No. NCIMB 40699
次の微生物は、1994年11月28日に、International Mycological Institute（IMI), Bakeham Lane, Englefield Green, Egham, Surrey TW20 9TY, Englandに寄託した。
6. Penicillium frequentans BPFC 386
Accession No. IMICC 364802
7. Penicillium frequentans BPFC 585
Accession No. IMICC 364801
8. Penicillium frequentans BPFC 623
Accession No. IMICC 364800
9. Penicillium frequentans BPFC 733
Accession No. IMICC 364799
10. Rhizopus stolonifer BPFC 1581
Accession No. IMICC 364798
11. Ustilago maydis BPFC 1198
Accession No. IMICC 364797
12. Ustilago maydis BPFC 6333
Accession No. IMICC 364796
13. Asperigillus niger BPFC 32
Accession No. IMICC 364795
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イギリス国サリー州テイー・ダブリユー20 ９テイー・ワイ．エガム．ベイクハムレイン
寄  託  日
１９９４年１１月２８日
受託番号
ＩＭＩＣＣ  ３６４７９５