(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ) 式Ｉ
【化１】
0003727848.tif 000004
［式中、Ａは、存在しないか、５−、６−または７−員の縮合脂環式環または縮合ベンゼン環（この環は、置換されていないかまたは、１〜４個の炭素原子を有する１または２個のアルコキシ基によって置換されている）であり；ｎは、０または１であり；そしてＲは、水素または１ないし５個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物、またはその薬学的に受容できる酸付加塩；（ｂ）酸化マグネシウムより成る環化および変色を遅延させるための適当な量の安定化剤；および（ｃ）加水分解を阻止するための適当な量の糖類を含有する医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）は、Ａが、存在しないか、５−または６−員の縮合脂環式環または縮合ベンゼン環（この環は、置換されていないかまたは２個のメトキシ基によって置換されている）であり；ｎが０または１であり；そしてＲが水素またはエチルである式Ｉの化合物であるか、またはその薬学的に受容できる酸付加塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
（ａ）がキナプリルまたはその薬学的に受容できる酸付加塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
（ａ）がキナプリル塩酸塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
（ａ）が少なくとも１種のさらに別の薬剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
付加的な安定化剤が存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
（ｂ）が製剤の全重量当たり１％ないし９０％の酸化マグネシウムを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
（ｃ）がマンニトールおよびラクト−スのうちの少なくとも１つを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
結合剤、崩解剤および潤滑剤より成る群から選択される少なくとも１つの物質をも含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物を含有する錠剤。
【請求項１１】
請求項４に記載の組成物を含有する錠剤。
【請求項１２】
ＡＣＥ阻害薬剤である請求項１に記載の式Ｉの化合物を環化に対して安定化させる方法であって、該薬剤を：
(ａ)  環化を遅延させるための適当な量の酸化マグネシウム（ここで、酸化マグネシウムは主安定化剤である）、および
(ｂ)  １種以上の糖類
と接触させる工程より成る方法。
【請求項１３】
薬剤がキナプリル、エナラプリルおよびインドラプリルからなる群より選択されるか、またはその薬学的に受容できる酸付加塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
さらにまた、次の工程：
適当な量の前記ＡＣＥ阻害剤、糖類および酸化マグネシウムを一緒にブレンドすること；
顆粒化流体をこのブレンドに加えて湿潤塊を形成させること；
顆粒を乾燥させること；および
顆粒を薬学的に不活性な賦形剤とブレンドすること
を包含する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
さらにまた、次の工程：
薬学的に不活性な賦形剤の添加前に、乾燥した顆粒を１回スクリーニングすること
を包含する、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、酸化マグネシウムの存在によって安定化させたＡＣＥ阻害剤−含有組成物についてのものである。好ましくは、ＡＣＥ阻害剤、キナプリル（quinapril）は、安定化剤として実質的に酸化マグネシウムを含有する医薬組成物の形で製造したとき、或る形の劣化（degradation）から保護される。酸化マグネシウムの存在はまた、ＡＣＥ阻害剤−含有組成物の製造中、特に湿式顆粒化による加工中、の有利な加工条件にも役立つ。
【０００２】
【発明の背景】
抗高血圧剤として有用である或る種のＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤は、或る型の劣化を受けやすい。特定的には、キナプリル（quinapril）および構造的に関連する薬剤は、（１）内部求核攻撃により環化して、置換されたジケトピペラジンを形成すること、（２）側鎖エステル基の加水分解、および（３）酸化によりしばしば望まない着色を有する生成物を形成すること、によって劣化し得る。
【０００３】
米国特許第４,７４３,４５０号には、上で論議した型のＡＣＥ阻害剤を含有する安定な組成物は、安定化剤として特定の添加剤を使用して製造することができることが開示されている。特定的には、この特許は、周期表のＩおよびII族の金属の無機塩が、或る型の劣化を受けやすいＡＣＥ阻害剤−含有製剤の安定化剤として作用することを開示している。炭酸マグネシウムが好ましい安定化剤であることが教示されている。
【０００４】
１つのＡＣＥ阻害剤であるキナプリルＨＣｌは、商標名アキュプリル（ACCUPRIL)(登録商標）で市販されており、その製剤中に炭酸水酸化マグネシウムを使用している。炭酸水酸化マグネシウムは、ほぼ４０％ないし４２％の酸化マグネシウムを含有する。
炭酸水酸化マグネシウムは、キナプリル（quinapril）の有効な安定化剤として作用するけれども、医薬製剤におけるその使用は、或る種の不利益を示す。炭酸水酸化マグネシウムは白色の嵩高い粉末で、その乏しい圧縮性、成形性および流動性のため、錠剤に製剤化することが困難なものである。ＡＣＥ阻害剤−含有組成物を製剤化するための炭酸水酸化マグネシウムの使用によって遭遇する困難は、湿式顆粒化法を使用して組成物を製造するとき強調される。
【０００５】
湿式顆粒化による錠剤化用の顆粒の製法は、最も古く、そしてまだ最も広く使用されている。乾燥圧縮が実行可能な方法となる以前は、湿式顆粒化は、−実際的には−唯一の実行可能な方法であった。しかしながらそれは、相当な物質の取り扱いならびにいくつかの加工工程を包含して、面倒であり、そのためそれは、経費がかかる。一般に、この技術は、顆粒化流体を、混合した粉末状の錠剤成分（少なくともいくつかの錠剤化助剤を含む）に、それらを均一な、湿った、凝集性の、ペースト状でない塊に変換するような量および方法で加えること以上には何も包含せず、そしてこの塊は、その後、通常はこの塊に強制的にスクリーンを通させることによって、かなり均一なサイズの湿潤顆粒に成形する。その後、この湿潤顆粒を乾燥させ、再スクリーニングして凝集塊を破壊し、最後にその他の錠剤化助剤とブレンドして錠剤化の準備のできた顆粒に到達させる。
【０００６】
湿式顆粒化においては、活性物質のほかの錠剤成分にはまた、通常、その他の薬理学的に不活性な物質、確実には錠剤化助剤そしておそらくはまた増量剤、も包含されることは、注目されるであろう。このような錠剤化助剤のいくつかは、顆粒化流体をその中に加える前の混合した粉末状の成分中に包含させることができ、一方別の錠剤化助剤は、顆粒が形成された後であるが、その顆粒を錠剤成形機に通す前に、顆粒の表面に、そしてそれらの間に適用することができる。
【０００７】
湿式顆粒化法に非常に特性的な労力および経費は、炭酸水酸化マグネシウムのような化合物をキナプリルＨＣｌのようなＡＣＥ阻害剤と混合するときは普通である。製造業者は、炭酸水酸化マグネシウムを加工するとき、いくつかの律速段階を経験した：比較的低密度の炭酸水酸化マグネシウムブレンドのため限定されるバッチサイズ；１５分以上の顆粒化時間；異なる炭酸水酸化マグネシウムロットを使用するときの１５ないし３７分の顆粒化時間における変動；顆粒化終点を達成するための高水量、および２３ないし２９％の範囲の初期乾燥減量（乾燥減量または“ＬＯＤ”は、どれほど多くの水または溶媒が生成物中にあるかを決定するための熱を使用する湿分決定試験である）を基にした潜在的に長い乾燥時間の必要；および流動性の制限。
【０００８】
炭酸水酸化マグネシウムはまた、入手源（sourcing）についても製造業者にとっては問題となる。
もし人が炭酸水酸化マグネシウムのような化合物の安定化効果を犠牲にすることなくＡＣＥ阻害剤−含有製剤の湿式顆粒化加工条件を改良することができたならば、それは、当技術に対する改良であろうということは、理解することができる。
【０００９】
【発明の要約】
上で論議した型のＡＣＥ阻害剤を含有する安定な組成物は、基本的な環化安定化剤として酸化マグネシウムを使用して製造することができることが発見された。１つの態様においては、医薬組成物は、ＡＣＥ阻害剤キナプリル（quinapril）ＨＣｌを、事実上酸化マグネシウムより成る安定化剤と合体させて製造される。酸化マグネシウムの使用は、ＡＣＥ阻害剤の環化劣化を最小限にするばかりでなく、また湿式顆粒化技術によるＡＣＥ阻害剤の医薬組成物への製剤化を改善もする。好ましい態様においては、医薬組成物は、ＡＣＥ阻害剤を、事実上酸化マグネシウムより成る安定化剤ばかりでなく、糖類、利尿剤、リン酸二カルシウムまたは一般的に公知のＡＣＥ阻害剤に加水分解最小化効果を有する充填剤のようなＡＣＥ阻害剤の加水分解を最小限にする薬剤とも合体させることによって製造される。より好ましい態様においては、医薬組成物は、５．８重量％の酸化マグネシウムを、８８．３重量％のラクト−スを含み５.８重量％のキナプリル（quinapril）塩酸塩と合体させることによって製造して、６０℃で１０日間酸化、加水分解および環化劣化に抵抗性の組成物が得られる。
【００１０】
別の態様においては、酸化マグネシウムを用いて安定化させたＡＣＥ阻害剤−含有組成物を製造する方法が開示される。この方法は、ＡＣＥ阻害剤を、適当な量の、事実上酸化マグネシウムより成る安定化剤および1種以上の、加水分解を最小限にするための糖類のような加水分解最小化剤と接触させる工程より成る。好ましい態様においては、この方法は、キナプリルＨＣｌを、本質的に酸化マグネシウムより成る好適量の安定化剤および1種以上の糖類と接触させて混合物を形成させる工程；およびこの混合物に湿式顆粒化法を実施する工程；より成る。
【００１１】
本発明の組成物は、安定化用添加剤を含有しない組成物に対していくつかの利点を有する。第一に、本組成物中に含有される活性成分または薬剤は、環化および加水分解から事実上保護されている。さらに、この種のＡＣＥ阻害剤が製剤化されて有意期間放置されるとき時々起こる変色は、最小化されるかまたは完全に排除されている。かくして、検出できる酸化性変色を受けない安定な錠剤化キナプリル製剤を製造することができる。
比較的大きな貯蔵安定性を有することに加えて、本発明の製剤は、薬剤組み合わせ物において使用するためにさらに適切になる。
【００１２】
本製剤は、炭酸水酸化マグネシウムの存在、そしてその固有の不利益のすべて、が不必要であるという事実のために、さらに有利である。主安定化剤として酸化マグネシウムを用いるＡＣＥ阻害剤−含有組成物の製造は、湿式顆粒化技術によって改良された方法となる。経費および労力を減少させる改良点には、高密度の酸化マグネシウム製剤によるバッチサイズの増大：４.５ないし５分以下という顆粒化時間；異なる酸化マグネシウムロットを使用するときの顆粒化時間の減少した変動（０.５分から1分の間）；顆粒化終点を達成するための減少した水量、および５％ないし８％の範囲の初期乾燥減量（ＬＯＤ）を基にした比較的短い乾燥時間；および改良された流動性；があるが、これらに限定はされない。
本発明のこれらおよびその他の利点は、以下の本発明の説明を考慮することから明らかになるであろう。
【００１３】
【発明の詳述】
本発明は、下記についてのものである：
Ｉ．医薬組成物であって
(ａ)  有効量の、環化、加水分解および／または変色を受けやすいＡＣＥ阻害剤より成る、薬剤成分、および
(ｂ)  有効量の、環化、加水分解および／または変色を遅延させるのに適する酸化マグネシウムおよび加水分解最小化剤（ここで、酸化マグネシウムは、この組成物の主たる環化安定化剤成分である）、
を含有する医薬組成物。
【００１４】
II．ＡＣＥ阻害薬剤を安定化させる方法であって、この薬剤を
(ａ)  有効量の、環化、加水分解および／または変色を遅延させるのに適する酸化マグネシウムおよび加水分解最小化剤（ここで、酸化マグネシウムは、この組成物の主たる環化安定化剤成分である）
と接触させる工程より成る方法。
【００１５】
III．医薬剤形を製造する方法であって、その製剤中に適当量の
(ａ)  ＡＣＥ阻害剤、および
(ｂ)  この剤形の環化、加水分解および／または変色を遅延させるための酸化マグネシウムおよび加水分解最小化剤（酸化マグネシウムは、この剤形の主たる環化安定化剤成分として作用する）
を包含させる工程より成る方法。
【００１６】
好ましくは、本発明に従って製造しそして使用する組成物および方法はまた、1種以上の、安定化用添加剤の作用を妨害しない物質をも含有し得る。一般に、ステアリン酸マグネシウム、水素化植物油および滑石のような潤滑剤、ゼラチンのような結合剤、および／またはポリプラスドン（polyplasdone）のような崩解剤、が好適である。
【００１７】
薬剤成分
本発明の組成物は、少なくとも１種のＡＣＥ阻害剤および、場合により、1種またはそれ以上の他の薬剤または有益な物質を含有する。本発明で使用することができるＡＣＥ阻害剤は、抗高血圧特性を有する周知化合物群のいずれかである。
【００１８】
１つの好ましい化合物群としては、一般式：
【化２】
0003727848.tif 000002
［式中、Ａは、存在しないか、縮合５−、６−または７−員脂環式環または縮合ベンゼン環（この環は、置換されていないかまたは１または２個の、１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されている）であり；ｎは、０または１であり；そしてＲは、水素または１ないし５個の炭素原子を有するアルキルである］
に従う化合物がある。好ましくは、Ａは、存在しないか、縮合５−または６−員脂環式環または縮合ベンゼン環（この環は、置換されていないかまたは２個のメトキシ基によって置換されている）であり；ｎは、０または１であり；そしてＲは、水素またはエチルである。
【００１９】
特に有用であるのは、エナラプリル（enalapril）、キナプリルまたはインドラプリル（indolapril）、それらの相当する遊離酸またはその薬学的に受容できる酸付加または塩基塩である。この型の化合物は、米国特許第４,３４４,９４９号、第４,３７４,８２９号、および第４,４２５,３５５号に開示されており、これらの開示は、参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。
【００２０】
最終組成物の全薬剤含量は、約１％ないし約７０％、好ましくは約１％ないし約２５％、そして最も好ましくは約５％ないし約８％、であろう。
本明細書中で述べるすべての百分率は、他に説明しない限り、全組成物重量を基にした重量百分率である。
【００２１】
本発明の医薬製剤の日用量は、その剤形の性質、薬剤の性質、および薬剤組み合わせ物におけるいずれかの相互作用の型および度合いの如何による。こうして、個々の患者の治療必要性および処方する医師の希望で、使用されるべき用量水準を指示する。しかしながら一般に、いずれかの薬剤または薬剤組み合わせ物に対する製造業者の仕様書は、投与への有用な案内である。The Physicians' Desk Referenceまたはその他の適当な出版物は、適当な用量水準を確かめるために参考にすることができる。
それでもなお、キナプリルおよびエナラプリルの典型的な用量水準は、1回の投与当たり約１mgから約８０mgまでである。
【００２２】
本組成物においてＡＣＥ阻害剤に加えて使用することができる適当な薬剤のカテゴリーは、広範囲に変化しうるもので、一般にいずれかの安定な薬剤組み合わせ物を表す。具体的なカテゴリーおよび特定例には、以下のものがある：
(ａ)  ヒドロクロロチアジドのような利尿剤、
(ｂ)  デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、および塩酸クロフェジアノールのような鎮咳剤、
(ｃ)  マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン、およびクエン酸フェニルトロキサミンのような抗ヒスタミン剤、
(ｄ)  塩酸フェニルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、およびエフェドリンのようなうっ血除去剤、
(ｅ)  リン酸コデイン、硫酸コデイン、およびモルヒネのような種々のアルカロイド、
(ｆ)  塩化カリウムなどのような無機質補助物質。
【００２３】
本発明において使用されるべき薬剤および／またはその他の有益な物質は、種々の物質およびその薬学的に受容できる形、例えばそれらの酸付加塩、から選択することができる。もし薬剤がその薬剤価値を保持するならば、有機塩および無機塩の両方を使用することができる。典型的な酸塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、オルトリン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、酢酸塩などがあるが、これらに限定はされない。混合物は、実施可能である。
ＡＣＥ阻害剤と組み合わせて使用されるべき１つの好ましい薬剤群としては：ベータ遮断薬、利尿剤、カルシウム遮断薬などがある。
【００２４】
安定化剤
上で論議した薬剤のいくつかによって示される環化および加水分解不安定性は、適当量、すなわち有効量の酸化マグネシウムならびに、糖類のようなＡＣＥ阻害剤の加水分解を最小限にする薬剤の使用によって克服することができる。付加的な安定化剤が本発明に存在させることができるけれども、ＡＣＥ阻害剤製剤に関するそれらの環化安定化効果は、酸化マグネシウムの安定化効果に比べて最小限度のものである。少量の炭酸マグネシウム（このものは、酸化マグネシウムを水および空気に暴露した結果生じ得る）でさえ、製剤中に存在する酸化マグネシウムの安定化効果と比較したときＡＣＥ阻害剤製剤に関して最小限度の安定化効果を有するであろう。
【００２５】
酸化マグネシウム、あるいは焼成マグネシアは、イスラエルのデッド・シー・ぺリクレース（Dead Sea Periclase）、ドイツのローマン（Lohmann）またはモートン・インターナショナル（Morton International）のような会社から商業的に入手することができる。この化合物は、鉱物ぺリクレースとして天然に存在する。マグネサイト鉱石からの酸化マグネシウムの商業製法は、米国特許第３,３２０,０２９号に記載されている。
酸化マグネシウムは、多くの商用銘柄で入手することができ、それらのすべては、本発明の範囲内である。酸化マグネシウムの好ましい２つの形は、“軽（Light）”と呼ばれる非常に嵩高い形および“重（Heavy）”と呼ばれる稠密な形である。
【００２６】
本発明の好ましい態様においては、安定化させたＡＣＥ阻害剤組成物は、環化安定化剤として事実上酸化マグネシウムを包含する。使用されるべき酸化マグネシウムの量は、全組成物の約１％と約９０％との間、好ましくは約１％ないし約５０％、そして最も好ましくは約１％ないし約１０％であろう。一般に、ＡＣＥ阻害剤成分の環化分解を有効に遅延または防止するであろういずれの量でも使用することができる。
【００２７】
加水分解−最小化剤
本発明の加水分解−最小化剤は、加水分解による分解からＡＣＥ阻害剤を保護するように作用する。本発明の医薬製品および方法において使用されるべき加水分解−最小化剤は、その組成物における酸化マグネシウムの作用を妨害しないように酸化マグネシウムと適合する物質である。一般に、これらは、金属含有成分または薬剤成分のどちらかの作用を有意に妨害することができる基を含まない物質である。本発明の好ましい加水分解−最小化剤は、マンニトール、ラクト−スおよびその他の糖のような糖類、利尿剤、リン酸二カルシウム、ヒドロクロロチアジド、および、ＡＣＥ阻害剤に加水分解−最小化効果を有する公知の充填剤、である。糖類が最も好ましく、混合物は実施可能である。
一般に、存在する加水分解−最小化剤の量は、全組成物の約１０％ないし約９５％、好ましくは約５０％ないし約９５％、そして最も好ましくは約７０％ないし約９０％であろう。
【００２８】
剤  形
本発明の組成物は、単独で、または、そのすべてが当技術分野で周知である賦形剤、希釈剤およびキャリヤーのような他の成分を含有する組成物の一部として、患者に投与することができる。本組成物は、ヒトおよび動物に、経口的、直腸、非経口的（静脈内、筋肉内、または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的（散剤、軟膏、または点滴剤）に、または口腔または鼻用スプレーとして、のいずれかで投与することができる。
【００２９】
本発明に従って製造される医薬製剤の最終的な形態は、大きく変動することができる。経口的に投与することができる形態、すなわち錠剤、キャプレット（ｃａｐｌｅｔｓ）およびカプセル剤が好ましい。固体、半−固体および液体製剤を製造することができる。しかしながら、固体が非常に好ましい。本組成物で使用することができる場合による賦形剤もまた、それが組成物における酸化マグネシウムの作用を妨害しないように酸化マグネシウムと適合しなくてはならない物質である。
【００３０】
非経口的注射のために適する組成物は、生理学的に受容できる無菌の水または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョンおよび、無菌の注射溶液または分散液への再形成用の無菌粉末、を構成することができる。適当な水性および非水性キャリヤー、希釈剤、溶媒、または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、クレモフォール（Cremophor）ＥＬ［ひまし油およびエチレンオキシドの誘導体；シグマ・ケミカル社（Sigma Chemical Co.、セントルイス、ミズーリ州）から購入］およびその適当な混合物類、植物油（オリーブ油のような）、および、オレイン酸エチルのような注射用有機エステル類がある。適当な流動性は、例えば、レシチンのような被覆物（coating）の使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、そして界面活性剤の使用によって、保持することができる。
【００３１】
これらの組成物はまた、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のようなアジュバントを含有することもできる。微生物の活動の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など、によって確実にすることができる。等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、例えば糖、塩化ナトリウム、などを包含することもまた、望ましいであろう。注射用薬剤形の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン、の使用によって成し遂げることができる。
【００３２】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤がある。このような固体剤形においては、活性化合物を少なくとも1種の、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような不活性な通例の賦形剤（またはキャリヤー）または（ａ）例えば澱粉、ラクト−ス、スクロース、グルコース，マンニトール、および珪酸のような充填剤または増量剤；（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴムのような結合剤；（ｃ）例えばグリセロールのような保湿剤；（ｄ）例えば寒天、じゃがいもまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合珪酸塩、変成澱粉、ポリビニルピロリドン（架橋または非架橋）、および変性セルロース誘導体のような崩解剤；（ｅ）例えばパラフィンのような溶解遅延剤；（ｆ）例えば第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤；（ｈ）例えばカオリンおよびベントナイトのような吸着剤；（ｉ）例えば滑石、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤；（ｊ）顔料；および（ｋ）着色料類またはその混合物類；と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、これらの剤形はまた、緩衝剤を包含することもできる。
【００３３】
同様の型の固体組成物はまた、ラクト−スまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用してソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤のような固体剤形は、腸溶皮および当技術分野で周知のその他のもののような剤皮および外皮を使用して製造することができる。これらは、乳白剤を含有することができて、また、それらが活性化合物または化合物類を遅延して腸管の特定の部分で放出するような組成のものであることもできる。使用することができる封理組成物の例は、重合体およびロウである。活性化合物はまた、適当であるならば、1種以上の上記賦形剤を使用してマイクロカプセル化形にすることもできる。
【００３４】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に受容できるエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤がある。活性成分に加えて、液体剤形は、水またはその他の溶媒のような当技術分野で通常使用する不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に綿実油、落花生油、とうもろこし胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびごま油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、クレモフォール（Cremophor）ＥＬ［ひまし油およびエチレンオキシドの誘導体；シグマ・ケミカル社（Sigma Chemical Co.）、セントルイス、ミズーリ州から購入］、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物類などのような可溶化剤および乳化剤、を含有することができる。
【００３５】
このような不活性希釈剤のうえに、本組成物はまた、湿潤剤、乳化および沈殿防止剤、甘味料、矯味矯臭剤、および香料のようなアジュバントを含むこともできる。活性成分に加えて、懸濁液は、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物類、などのような沈殿防止剤を含有することができる。
【００３６】
直腸投与用の組成物は、好ましくは坐剤であって、このものは、本発明の化合物を、常温では固体であるが体温では液体であって、そのため直腸または膣腔で溶融して活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐剤用ロウのような適当な非刺激性賦形剤またはキャリヤーと混合することによって製造することができる。
【００３７】
本発明の化合物の局所投与用剤形としては、軟膏、散剤、スプレー剤および吸入剤がある。本活性成分は、生理学的に受容できるキャリヤーおよび必要に応じて、いずれかの保存料、緩衝剤、または放射薬（プロペラント）と無菌条件下で混合する。眼用製剤、眼軟膏、散剤、および液剤もまた、本発明の範囲内にあるものと考えられる。
【００３８】
上に述べたＡＣＥ阻害剤−含有組成物は、参照によって本明細書中に組み入れられるものとするPhysicians' Desk Reference（PDR）第47版（1993）において指示されるとおりの治療量、または当業者には公知であるであろうとおりの治療的に有用な量で使用されるであろう。
【００３９】
本組成物は、推奨される最大臨床用量またはそれより低い用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性成分の用量水準は、投与経路、病気の重篤性、およびその患者の反応に依存して、所望の治療応答を得るように変動させることができる。特定の患者に対する最適用量の決定は、当業者には周知である。
【００４０】
加  工
本発明は、ＡＣＥ阻害薬剤を安定化させる方法を目的としており、この方法は、有効量のこの薬剤を有効量の、環化、加水分解および／または変色を遅延させるのに適する酸化マグネシウムおよび加水分解最小化剤（ここで、酸化マグネシウムは、この組成物の主たる環化安定化成分である）と接触させる工程より成る。薬剤と酸化マグネシウムとを接触させるための当業者には公知であり、適当であるいずれの技術も使用することができるけれども、湿式顆粒化法が好ましい。酸化マグネシウムの存在は、ＡＣＥ阻害剤−含有組成物の改良された湿式顆粒化法に役立ち、その利点は、これまでに公知の炭酸水酸化マグネシウム製剤と本発明の酸化マグネシウム製剤との比較をする実施例６において以下に詳細に論議する。これらの利点の要約は、下記のとおりである：
【００４１】
(１)  酸化マグネシウム製剤は、稠密であって、現行の装置を使用してバッチサイズを増大させることができる；
(２)  顆粒化時間の減少、顆粒化時間は、約４.５ないし約５分以下；
(３)  顆粒化時間の変動の減少、異なる酸化マグネシウムロットを使用するとき、変動は、約０．５ないし約１分；
(４)  顆粒化終点を達成するために必要な水量の減少および潜在的に比較的短い乾燥時間、必要な水量は、約５０％以下であり、乾燥時間は、約７分である;
(５)  ５ないし８％の範囲の初期乾燥減量（ＬＯＤｓ）；
(６)  流動性または安息角試験における改良、ここで酸化マグネシウム製剤は、３２゜の流動性または安息角を有した。
【００４２】
好ましい態様においては、本発明は、有効量のＡＣＥ阻害剤および加水分解最少化剤を包含し、そして環化安定化剤として事実上有効量の酸化マグネシウムを含有する、安定化された医薬組成物を製造する方法を目的としており、ここでこの方法は：
(１)  適当な量のＡＣＥ阻害剤、加水分解最小化剤および酸化マグネシウムを一緒にブレンドすること；
(２)  顆粒化流体をこのブレンドに加えて湿潤塊を形成させること；
(３)  顆粒を乾燥させること；および
(４)  顆粒を薬学的に不活性な賦形剤とブレンドすること
より成る。
【００４３】
本方法はさらに、薬学的に不活性な賦形剤の添加前に、乾燥した顆粒をスクリーニングすること、という場合による工程を包含する。次に、こうして形成された顆粒薬剤に、さらに種々の固体剤形を形成するための通常の加工を行うことができる。これらの固体剤形は、その後、通常の技術によって最終的な剤形に加工することができる。
【００４４】
賦形剤を使用する百分率は、臨界的ではない。一般に、それらの量は、薬剤および安定化剤成分について上に示した量と矛盾しないであろう（崩解剤、全組成物の約１％ないし約１５％；潤滑剤、全組成物の約０．１％ないし約５％；および結合剤、全組成物の約１％ないし約１０％）、すなわちこれらが本組成物の残分を構成する。
【００４５】
本薬剤製剤は、即時放出性、徐放性、または持続放出性プロフィール、またはこれらのいずれかの組み合わせ、に適応させることができる。こうして、３０秒以内に最初の負荷用量（loading dosage）を与え、続いて４ないし１２時間にわたって残りの薬剤を持続して放出するように適応させた製剤が期待される。持続放出性でしかも即時放出性の製剤が好ましい。熟練職人の心に浮かぶであろうもののような適正な変型は、本発明の範囲から離れることなく本発明において行うことができる。
以下に示す実施例は、本発明の特定の態様を具体的に説明しようとするものであって、本明細書または特許請求の範囲の範囲をどのようにも制限しようとするものではない。
【００４６】
【実施例】
実施例１
下記の物質を、２０−ｍｇ錠剤の製造のために湿式顆粒化法によって処理した。
キナプリル塩酸塩                    ２１.７mg
酸化マグネシウム                    ２１.７mg
ラクトース                        ２５４.３mg
ゼラチン                              ６.４mg
ポリプラスドン（Polyplasdone）      １２.８mg
ステアリン酸マグネシウム              ３.２mg
【００４７】
実施例２
下記の物質を、安定化剤を添加しないで５−ｍｇ錠剤の製造のために湿式顆粒化法によって処理した。
キナプリル塩酸塩                      ５.４２５ｇ
無水ラクトース                    １１９.５７５ｇ
微結晶性セルロース                  １４.７７５ｇ
ＥＤＴＡジナトリウム                  ０.２２５ｇ
ステロテックス（Sterotex）ＨＭ        １.５００ｇ
シロイド（Syloid）244 シリカゲル      ３.０００ｇ
ステアリン酸                          ４.５００ｇ
アスコルビン酸 ＵＳＰ                 １.０００ｇ
純水 ＵＳＰ                           ２.２５０ｇ
【００４８】
実施例３
下記の物質を、本発明の安定化剤を添加しないで２０−ｍｇ錠剤の製造のために湿式顆粒化法によって処理した。
キナプリル塩酸塩                    ２１.７mg
炭酸水酸化マグネシウム            １２５.０mg
ラクトース                          ３３.３mg
ゼラチン                            １０.０mg
ポリプラスドン（Polyplasdone）        ８.０mg
ステアリン酸マグネシウム              ２.０mg
【００４９】
実施例４
実施例１および３で製造した錠剤の安定性を６０℃で１０日間試験した。データは、酸化マグネシウムの使用は、安定化剤を含有しない（実施例２）かまたは炭酸水酸化マグネシウムを含有する（実施例３）同様の製剤と比較したとき、キナプリルＨＣｌ組成物のようなＡＣＥ阻害剤−含有組成物を有効に安定化させることを示す。データは、酸化マグネシウムが、炭酸水酸化マグネシウムと同様にＡＣＥ阻害剤−含有組成物を安定化させることを示すばかりでなく、また酸化マグネシウム製剤が、受容できる圧縮性を得るために炭酸水酸化マグネシウム製剤（約５％）よりも少ないゼラチン（約２％）を必要とすることをも示す。
【００５０】
【表１】
0003727848.tif 000003
【００５１】
実施例５
酸化マグネシウムを含有するキナプリル製剤および炭酸水酸化マグネシウムを含有するキナプリル製剤を、湿式顆粒化法で比較するために製造した。両製剤（１.５kgs ＭｇＯおよび１.５kgs ＭｇＣＯ3）は、下記の成分を合わせることによって製造した：
キナプリルＨＣｌ                162.5ｇ      101.7ｇ
酸化マグネシウム                  −         101.7ｇ
炭酸水酸化マグネシウム          937.5ｇ        −
ラクトース                      250.0ｇ     1191.6ｇ
ゼラチン                         75.0ｇ       30.0ｇ
ポリプラスドン(Polyplasdone)     60.0ｇ       60.0ｇ
ステアリン酸マグネシウム         15.0ｇ       15.0ｇ
【００５２】
結果
・ 酸化マグネシウム製剤は、炭酸水酸化マグネシウム製剤よりも密度が高かった。１.５kgsの炭酸水酸化マグネシウム製剤と比較したとき、２.５kgsの酸化マグネシウム製剤を１０Ｌグラル（Gral）中で顆粒化することができた。ゼラチン溶液の添加前のブレンドの嵩密度は、キナプリル／酸化マグネシウムについては０.７０ｇ／mL、そしてキナプリル／炭酸水酸化マグネシウムについては０.２７ｇ／mLであった。
【００５３】
・ 顆粒化時間は、酸化マグネシウム製剤を使用すると、炭酸水酸化マグネシウム製剤（１５ないし３７分）と比較してより短かった（４.５ないし５分）。
・ 顆粒化時間の変動は、減少させられた；異なる炭酸水酸化マグネシウムロットを使用すると約１５ないし１７分、そして異なる酸化マグネシウムロットを使用すると０.５ないし１分。
・ 顆粒化終点を達成するために使用する水量は、減少させられた；酸化マグネシウムは、炭酸水酸化マグネシウム製剤よりも５０％少ない水を使用した。
【００５４】
・ 酸化マグネシウム製剤に対する初期ＬＯＤは、炭酸水酸化マグネシウム製剤に対する２３％ないし２９％に比較して、５％ないし８％の範囲であった。
・ 酸化マグネシウム製剤は、炭酸水酸化マグネシウム製剤（１５−１８分）より迅速に乾燥した（７分）。
・ 炭酸水酸化マグネシウム製剤と違って酸化マグネシウム製剤においては湿分をもつ塊が観察されないので、第２の湿式磨砕工程が酸化マグネシウム製剤においては避けられた。
【００５５】
・ 流動性または安息角試験は、酸化マグネシウム製剤が炭酸水酸化マグネシウム製剤（３５゜安息角）よりも良好な流動性（３２°安息角）を有することを示した。
・ キナプリルＨＣｌを５／１０mgおよび２０／４０mg強度で送達するために必要とされる２つの製剤に比較して、４つの強度（５、１０、２０および４０mg）でキナプリルＨＣｌを送達または製造するためにだだ１つの酸化マグネシウムを含有する製剤のみが必要であった。