(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
濃度が０．００００３重量％から０．０３重量％で治療学的に有効量の式（ＩＶ）：
【化１】
0003650258.tif 000028
〔式中、
Ｒ1＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12の直鎖状または分岐状アルキル基、Ｃ1〜Ｃ12の直鎖状または分枝状アシル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、カチオン性塩類、または薬学的に許容しうるアミン類；
Ｒ2、Ｒ3＝Ｈ、またはＣ1〜Ｃ5の直鎖状または分枝状アルキル基、あるいはＲ2及びＲ3は、ひとまとめにしてＯを表わしてもよい；
Ｘ＝ＯまたはＣＨ2；
実線と破線の重複部分は、アルファ鎖（上鎖）に関しては、単結合、あるいはシスまたはトランス二重結合、オメガ鎖（下鎖）に関しては、単結合またはトランス二重結合のいずれかの組み合せを表わす；
Ｒ9＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アシル基；
Ｒ11＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アシル基；
Ｙ＝Ｏ、あるいは各々の配置においてＨ及びＯＲ15（ただし、Ｒ15＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アシル基）；及び
Ｚ＝ＣｌまたはＣＦ3；
ただし、Ｒ2及びＲ3が、ひとまとめにしてＯを表す場合には、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ12の直鎖状または分枝状アシル基ではなく、また、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈの場合には、Ｒ1は、カチオン性塩類または薬学的に許容しうるアミン類ではない。
さらに、下記の化合物は除かれる；シクロペンタンヘプテノール−５−シス−２−（３−αヒドロキシ−４−ｍ−クロロフェノキシ−１−トランス−ブテニル）−３，５ジヒドロキシ，［１α，２β，３α，５α］。〕
で表される化合物を含有することを特徴とする緑内障及び高眼圧治療用の局所眼薬組成物。
【請求項２】
Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ、またはＲ2及びＲ3がひとまとめにしてＯを表わし、Ｘ＝ＯまたはＣＨ2、Ｒ9＝Ｒ11＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ及びＯＲ15で、Ｒ15＝Ｈである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ1＝Ｈ、またはＣ1〜Ｃ12の直鎖状または分枝状アルキル基で、Ｒ2及びＲ3がひとまとめにしてＯを表わす請求項２記載の組成物。
【請求項４】
式（ＩＶ）で表される化合物が、３−オキサクロプロステノール、１３，１４−ジヒドロフルプロステノール、それらの薬学的に許容しうるエステル及び塩からなる群より選択される請求項３記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ1＝Ｈ、またはＣ1〜Ｃ12の直鎖状または分岐状アシル基で、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈである請求項２記載の組成物。
【請求項６】
式（ＩＶ）で表される化合物が、クロプロステノール−１−オール及び１３，１４−ジヒドロクロプロステノール−１−オールピバロエートからなる群より選択される請求項５記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ2及びＲ3がひとまとめにしてＯを表わし、Ｘ＝ＣＨ2である請求項２記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ1＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状または分岐状アルキル基、カチオン性塩類、あるいは薬学的に許容しうるアミン類である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
式（ＩＶ）で表される化合物が、クロプロステノール、フルプロステノール、それらの薬学的に許容しうるエステル及び塩からなる群より選択される請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
式（ＩＶ）で表される化合物が、クロプロステノール、その薬学的に許容しうるエステル及び塩からなる群より選択される請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
式（ＩＶ）で表される化合物が、クロプロステノールのイソプロピルエステルである請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
式（ＩＶ）で表される化合物が、フルプロステノール、その薬学的に許容しうるエステル及び塩からなる群より選択される請求項９記載の組成物。
【請求項１３】
式（ＩＶ）で表わされる化合物の濃度が０．０００３から０．３重量％である請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
式（ＩＶ）で表わされる化合物の濃度が０．００３から０．０３重量％である請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
眼科学的に許容できる担体、及び治療学的に有効量の式（ＩＶ）：
【化２】
0003650258.tif 000029
〔式中、
Ｒ1＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12の直鎖状または分岐状アルキル基、Ｃ1〜Ｃ12の直鎖状または分枝状アシル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、またはカチオン性塩類；
Ｒ2、Ｒ3＝Ｈ、またはＣ1〜Ｃ5の直鎖状または分枝状アルキル基、あるいはＲ2及びＲ3は、ひとまとめにしてＯを表わしてもよい；
Ｘ＝ＯまたはＣＨ2；
実線と破線の重複部分は、アルファ鎖（上鎖）に関しては、単結合、あるいはシスまたはトランス二重結合、オメガ鎖（下鎖）に関しては、単結合またはトランス二重結合のいずれかの組み合せを表わす；
Ｒ9＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アシル基；
Ｒ11＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アシル基；
Ｙ＝Ｏ、あるいは各々の配置においてＨ及びＯＲ15（ただし、Ｒ15＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アシル基）；
及びＺ＝ＣｌまたはＣＦ3；
ただし、Ｒ2及びＲ3が、ひとまとめにしてＯを表す場合には、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ12の直鎖状または分枝状アシル基ではなく、また、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈの場合には、Ｒ1は、カチオン性塩類ではない。
さらに、下記の化合物は除かれる；シクロペンタンヘプテノール−５−シス−２−（３−αヒドロキシ−４−ｍ−クロロフェノキシ−１−トランス−ブテニル）−３，５ジヒドロキシ，［１α，２β，３α，５α］。〕
で表される絶対立体構造を有する化合物であって、該化合物の鏡像異性体を実質的に含有しない化合物を含有することを特徴とする緑内障及び高眼圧治療用の局所眼薬組成物。
【請求項１６】
式（ＩＶ）で表される化合物が、
Ｒ2、Ｒ3＝ひとまとめにしてＯを表わす；
Ｘ＝ＣＨ2；
実線と破線の重複部分は、アルファ鎖（上鎖）に関しては、シス二重結合、オメガ鎖（下鎖）に関しては、トランス二重結合の組み合せを表わす；
Ｒ9及びＲ11＝Ｈ；及び
Ｙ＝ＯＨがα配置で、かつ、Ｈがβ配置である
請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
式（ＩＶ）で表される化合物が、Ｚ＝ＣＦ3である請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ、またはＲ2及びＲ3がひとまとめにしてＯを表わし、Ｘ＝ＯまたはＣＨ2、Ｒ9＝Ｒ11＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ及びＯＲ15で、Ｒ15＝Ｈである請求項１５記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ1＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12の直鎖状または分枝状アルキル基、またはカチオン性塩類で、Ｒ2及びＲ3がひとまとめにしてＯを表わす請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
式（ＩＶ）で表される化合物が、３−オキサクロプロステノール、１３，１４−ジヒドロフルプロステノール、及びそれらの薬学的に許容し得るエステル及び塩からなる群より選択される請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
Ｒ1＝ＨまたはＣ1〜Ｃ12の直鎖状または分枝状アシル基で、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈである請求項１８記載の組成物。
【請求項２２】
式（ＩＶ）で表される化合物が、１３，１４−ジヒドロクロプロステノール−１−オールピバロエートである請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
式（ＩＶ）で表される化合物が、フルプロステノール、その薬学的に許容しうるエステル及び塩からなる群より選択される請求項１５記載の組成物。
【請求項２４】
式（ＩＶ）で表される化合物の濃度が、０．００００３から３重量％である請求項１５記載の組成物。
【請求項２５】
式（ＩＶ）で表される化合物の濃度が、０．０００３から０．３重量％である請求項１５記載の組成物。
【請求項２６】
式（ＩＶ）で表される化合物の濃度が、０．００３から０．０３重量％である請求項１５記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、緑内障及び高眼圧の治療用局所眼薬組成物に関する。特に、本発明は、クロプロステノール、フルプロステノール、それらの類似体、及びそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルを用いた局所眼薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
クロプロステノール（ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）及びフルプロステノール（ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）は、共に公知の化合物であって、ＰＧＦ２α、すなわち天然に産出するＦ−系列のプロスタグランジン（ＰＧ）の合成類似体である。ＰＧＦ２α（Ｉ）、クロプロステノール（ＩＩ）、及びフルプロステノール（ＩＩＩ）の構造を以下に示す。
【０００３】
【化３】
0003650258.tif 000002
【０００４】
【化４】
0003650258.tif 000003
【０００５】
【化５】
0003650258.tif 000004
【０００６】
クロプロステノールの化学名は、１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２αである。メルクインデックス、第１１版（１９８９）のモノグラフ第２３９７番（第３７５頁）を、クロプロステノールの製法及び公知の薬学的プロフィールを記載しているという点で、参照として本明細書に組み入れる。フルプロステノールは、１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２αの化学名を有している。メルクインデックス、第１１版（１９８９）のモノグラフ第４１２１番（第６５６〜６５７頁）を、フルプロステノールの製法及び公知の薬学的プロフィールを記載しているという点で、参照として本明細書に組み入れる。クロプロステノール及びフルプロステノールは、１６−アリールオキシＰＧ類であり、また、置換芳香族環以外に、酸素原子が下の（オメガ）鎖に組み込まれている点で、天然のＰＧＦ２αとは異なる。この酸素の割込みによって、エーテル官能性が生成される。
【０００７】
天然に産出するプロスタグランジン類は、局所的に眼に滴下した後に、眼内圧（ＩＯＰ）を降下することが知られているが、炎症並びに結膜充血及び水腫によって特徴付けられる表面刺激を一般に起こす。多くの合成プロスタグランジン類が眼内圧を降下することが認められているが、そのような化合物も上記副作用を生じる。プロスタグランジンに付随する眼の副作用を克服する試みに、種々の方法が使用されている。ＩＯＰ低下効果を維持しながら、望ましくない副作用を選択的に取り除くために、ストジャンシャンツ（Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ）等（ＥＰ３６４４１７Ａ１）は、天然に産出するプロスタグランジン類の誘導体または類似体を合成した。上野等（ＥＰ３３０５１１Ａ２）及びホイーラー（ＥＰ４３５６８２Ａ２）を含めて、他の研究者らは、プロスタグランジン類を種々のサイクロデキストリン類と複合させることを試みた。
【０００８】
ストジャンシャンツ等の前記公報は、ある種の合成的に改質したＰＧＦ２α類似体が、結膜充血の程度を下げながら、原化合物（ＰＧＦ２αイソプロピルエステル）の強力なＩＯＰ降下効果を保持することを実証しているので、特に興味がある。この公報において、ＰＧ構造に対する改質は、オメガ鎖に対してだけであり、その鎖長は、「必要に応じて、好ましくは２個以下のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）によって割込まれる」４〜１３個の炭素原子であり、また、末端にフェニル環（置換または未置換）を有している（第３頁第４４行〜第４頁第７行参照）。ストジャンシャンツ等は、この定義内で以下の２つのサブクラスを例示している。
（１）炭素だけのオメガ鎖、すなわち
【０００９】
【化６】
0003650258.tif 000005
及び
（２）ヘテロ原子割込みオメガ鎖、すなわち
【００１０】
【化７】
0003650258.tif 000006
【００１１】
特に、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル〔式（１）において、ｎ＝２〕の１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル類似体は、都合の良い活性及び都合の悪い活性の優れた分離を示した。さらに、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロピルエステルの１３，１４−ジヒドロ類似体は、活性のなお一層好ましい分離を示した。１７−フェニルＰＧＦ２α及びその１３，１４−ジヒドロ同族体は、共に前者〔式（１）、炭素だけのオメガ鎖〕のサブクラスに属する。オメガ鎖末端にフェニル置換基を使用するさらに別の合成類似体について、鎖長伸長、鎖長縮小、及びフェニル環の置換の効果を調べた。しかしながら、そのような類似体は、好ましい製剤、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロピルエステルより、何ら明確な治療的改善を示さなかった。
【００１２】
クロプロステノール及びフルプロステノールは、オメガ鎖にヘテロ原子（Ｏ）の割込みを有しているので、共に一般にストジャンシャンツ等によって式（２）に定義されたサブクラスに含まれる。しかし、どちらの化合物も、ストジャンシャンツ等によって具体的に述べられておらず、開示されているのは主として炭素だけのオメガ鎖に関してである。ストジャンシャンツ等によって開示されたヘテロ原子割込みオメガ鎖の唯一の例は、１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２αイソプロピルエステルである〔式（２）、ｎ＝１参照）。１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２αイソプロピルエステルに関し、ストジャンシャンツ等によって示されたＩＯＰデータ（ストジャンシャンツ等の明細書の第１７頁表Ｖ参照）は、最初（投与後１〜２時間）にＩＯＰが増大し、その後、減少することを示している。さらに、この化合物は、許容しえない充血を示す（ストジャンシャンツ等の明細書の表ＩＶ第４０行参照）。要するに、ストジャンシャンツ等のデータは、酸素割込みオメガ鎖のサブクラスの化合物〔式（２）参照〕は、許容しえない治療的プロフィールを示すことを示している。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、緑内障及び高眼圧の治療用の局所眼薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、クロプロステノール、フルプロステノール、及びそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルが、同様のまたはより低い副作用プロフィールを有しながら、ストジャンシャンツ等の化合物類より著しく大きなＩＯＰ降下を示すことを思いがけなくも見出した。特に、塩素原子またはトリフルオロメチル基をオメガ鎖末端のフェノキシ環のメタ位に付加すると、他の密接な関係を持つ化合物に見られる著しい副作用を生じることなく、優れたＩＯＰ降下を示す化合物が得られる。
さらに、ある種の新規のクロプロステノール及びフルプロステノール類似体が緑内障及び高眼圧を治療するのに有用であることも思いがけなくも見出した。特に、これらの新規のクロプロステノール及びフルプロステノール類似体を含有する眼薬組成物を局所的に投与すると、著しいＩＯＰ降下が生じる。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、濃度が０．００００３重量％から０．０３重量％で治療学的に有効量の式（ＩＶ）：
【００１５】
【化８】
0003650258.tif 000007
【００１６】
〔式中、
Ｒ1＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12の直鎖状または分岐状アルキル基、Ｃ1〜Ｃ12の直鎖状または分枝状アシル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、カチオン性塩類、または薬学的に許容しうるアミン類；
Ｒ2、Ｒ3＝Ｈ、またはＣ1〜Ｃ5の直鎖状または分枝状アルキル基、あるいはＲ2及びＲ3は、ひとまとめにしてＯを表わしてもよい；
Ｘ＝ＯまたはＣＨ2；
実線と破線の重複部分は、アルファ鎖（上鎖）に関しては、単結合、あるいはシスまたはトランス二重結合、オメガ鎖（下鎖）に関しては、単結合またはトランス二重結合のいずれかの組み合せを表わす；
Ｒ9＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アシル基；
Ｒ11＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アシル基；
Ｙ＝Ｏ、あるいは各々の配置においてＨ及びＯＲ15（ただし、Ｒ15＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アシル基）；及び
Ｚ＝ＣｌまたはＣＦ3；
ただし、Ｒ2及びＲ3が、ひとまとめにしてＯを表す場合には、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ12の直鎖状または分枝状アシル基ではなく、また、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈの場合には、Ｒ1は、カチオン性塩類または薬学的に許容しうるアミン類ではない。
さらに、下記の化合物は除かれる；シクロペンタンヘプテノール−５−シス−２−（３−αヒドロキシ−４−ｍ−クロロフェノキシ−１−トランス−ブテニル）−３，５ジヒドロキシ，［１α，２β，３α，５α］。〕
で表される化合物を含有することを特徴とする緑内障及び高眼圧治療用の局所眼薬組成物が提供される。
また、本発明によれば、眼科学的に許容できる担体、及び治療学的に有効量の式（ＩＶ）：
【００１７】
【化９】
0003650258.tif 000008
【００１８】
〔式中、
Ｒ1＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12の直鎖状または分岐状アルキル基、Ｃ1〜Ｃ12の直鎖状または分枝状アシル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、またはカチオン性塩類；
Ｒ2、Ｒ3＝Ｈ、またはＣ1〜Ｃ5の直鎖状または分枝状アルキル基、あるいはＲ2及びＲ3は、ひとまとめにしてＯを表わしてもよい；
Ｘ＝ＯまたはＣＨ2；
実線と破線の重複部分は、アルファ鎖（上鎖）に関しては、単結合、あるいはシスまたはトランス二重結合、オメガ鎖（下鎖）に関しては、単結合またはトランス二重結合のいずれかの組み合せを表わす；
Ｒ9＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アシル基；
Ｒ11＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アシル基；
Ｙ＝Ｏ、あるいは各々の配置においてＨ及びＯＲ15（ただし、Ｒ15＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ1〜Ｃ10の直鎖状または分枝状アシル基）；
及びＺ＝ＣｌまたはＣＦ3；
ただし、Ｒ2及びＲ3が、ひとまとめにしてＯを表す場合には、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ12の直鎖状または分枝状アシル基ではなく、また、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈの場合には、Ｒ1は、カチオン性塩類ではない。
【００１９】
さらに、下記の化合物は除かれる；シクロペンタンヘプテノール−５−シス−２−（３−αヒドロキシ−４−ｍ−クロロフェノキシ−１−トランス−ブテニル）−３，５ジヒドロキシ，［１α，２β，３α，５α］。〕
で表される絶対立体構造を有する化合物であって、該化合物の鏡像異性体を実質的に含有しない化合物を含有することを特徴とする緑内障及び高眼圧治療用の局所眼薬組成物が提供される。
【００２０】
以下、本発明を詳述する。
本発明に有用な化合物は、前記一般式（ＩＶ）を有している。
本発明の化合物は、遊離酸、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、アンモニウム及びアミン塩、及びエステルを包含する。好ましい塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属カチオン、特にナトリウム及びカリウムを含むもの、及びアミン塩、特にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（「トロメタミン」）塩である。好ましいエステルは、Ｃ1〜Ｃ12アルキルエステル、特に直鎖状または分岐状Ｃ1〜Ｃ6アルキルエステル、特にメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、シクロブチル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはペンチルエステルである。式（ＩＶ）の特に好ましい化合物は、ナトリウム及びトロメタミン塩［Ｒ＝Ｎａ、ＣＨ3Ｎ+（ＣＨ2ＯＨ）3］、及びメチル、イソプロピル、及びｔ−ブチルエステル［Ｒ＝ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3］である。
【００２１】
アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、酸の形態から通例生成することができる。酸を公知の手順に従ってアルコール（例えば、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアルコール）との通例の縮合を行うことによって、あるいは塩基の存在下にアルキル求電子試薬（例えば、Ｃ1〜Ｃ3アルキルヨージド）と反応させることによってエステルに転化することができる。同様にして、他のエステル化も、イソプロパノール、シクロプロパノール、シクロプロピルメタノール、フェニルまたはベンジルアルコールあるいはヨージド等の他の低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルアルコール及び／またはハライドを用いて、当業界に知られているように行うことができる。そのようなエステル化反応は、周知であるので、ここではさらに説明しない。
好ましい化合物には、クロプロステノールイソプロピルエステル（表２の化合物Ａ）、フルプロステノールイソプロピルエステル（化合物Ｂ）、クロプロステノールイソプロピルエステルの３−オキサ体（表１の化合物５）、１３，１４−ジヒドロフルプロステノールイソプロピルエステル（化合物６）、クロプロステノール−１−オール（化合物７）、及び１３，１４−ジヒドロフルプロステノール−１−オールピバロエート（化合物８）がある。
【００２２】
式（ＩＶ）の化合物は、眼内圧を降下するのに有用であり、よって緑内障の治療に有用である。投与の好ましい経路は、局所である。局所投与の用量範囲は、一般に、約０．００１〜約１０００マイクログラム／眼（μｇ／眼）であり、好ましくは約０．０１〜約１００μｇ／眼、最も好ましくは約０．５〜１０μｇ／眼である。本発明の化合物は、適当な眼薬用ビヒクルの溶液、懸濁液または乳濁液（分散液）として投与することができる。
局所投与用組成物を調製するに際し、本発明の化合物は、一般に、４．５〜８．０のｐＨで、約０．００００３〜約３重量％の水溶液として配合される。化合物は、好ましくは約０．０００３〜約０．３重量％、最も好ましくは約０．００３〜約０．０３重量％の溶液として配合される。正確な養生は、臨床医の裁量に委ねられるけれども、得られた溶液は、１日に１〜２回、それぞれの眼に１滴たらすことによって局所的に投与することが勧められる。
本発明の眼薬に使用する望ましい他の成分には、防腐剤、補助溶媒、及び粘度上昇剤がある。
【００２３】
抗菌防腐剤：
眼薬製品は、代表的に多重投与量の形で包装されるので、使用中に微生物によって汚染されるのを防ぐため、一般に防腐剤を添加する必要がある。適切な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、オナマー（Ｏｎａｍｅｒ）Ｍ（登録商標）、及び当業者に公知の他の薬剤がある。このような防腐剤は、代表的に約０．００１〜約１．０重量％の濃度で使用される。
【００２４】
補助溶媒：
プロスタグランジン類及び特定のエステル誘導体は、代表的に水に対し限られた溶解性を有しているので、組成物に表面活性剤または他の適切な補助溶媒を必要とする場合がある。そのような補助溶媒には、ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）２０、６０、及び８０；プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、登録商標）Ｆ−６８、Ｆ−８４、及びＰ−１０３；チロキサポール（Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ、登録商標）；クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、登録商標）ＥＬ、硫酸ドデシルナトリウム；グリセリン；ＰＥＧ４００；プロピレングリコール；シクロデキストリン類；及び当業者に公知の他の薬剤がある。このような補助溶媒は、代表的に約０．０１〜約２重量％の濃度で使用される。
【００２５】
粘度上昇剤：
活性化合物の眼への吸収を増大し、製剤を調合する際の変動を低減し、製剤の懸濁液または乳濁液の物理的分離を少なくし、及び／または眼薬製剤を改善するために、単なる水溶液の粘度より高い粘度が望ましい。そのような粘度上昇剤には、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または当業者に公知の他の薬剤がある。このような薬剤は、代表的に約０．０１〜約２重量％の濃度で使用される。
【００２６】
【表１】
0003650258.tif 000009
【００２７】
【実施例】
以下の実施例において、次の標準略語を使用する。
ｇ＝グラム（ｍｇ＝ミリグラム）
ｍｏｌ＝モル（ｍｍｏｌ＝ミリモル）
ｍｏｌ％＝モルパーセント
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍＨｇ＝水銀柱ミリメートル
ｍｐ＝融点
ｂｐ＝沸点
ｈ＝時間
ｍｉｎ＝分
さらに、「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光分析を示し、そして「ＣＩＭＳ」は化学イオン化質量分析を示す。
【００２８】
［実施例１］
３−オキサクロプロステノール（５）の合成
【００２９】
【化１０】
0003650258.tif 000010
【００３０】
Ａ：エチル（３−クロロフェノキシ）アセテート（１０）
アセトン（３２０ｍｌ）、７５ｇ（４５０ｍｍｏｌ）のエチルブロモアセテート及び４０．０ｇ（３１０ｍｍｏｌ）の３−クロロフェノールを一緒に混合してから、６９．８ｇ（５０５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した。混合物を機械的に攪拌し、そして加熱して４時間還流させた。室温に冷却した後、３５０ｍＬのエチルアセテートに注入した。次に、これに１ＭのＨＣｌ４００ｍＬを過剰の発泡を避けるように注意して慎重に添加した。層を分離し、水性層をエチルアセテート（３ｘ２００ｍＬ）で繰り返し抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そして得られた固体をヘキサンで再結晶化し、５８ｇ（８７％）の化合物１０を白色固体として得た。
【００３１】
ｍｐ＝３９〜４０℃。
1Ｈ−ＮＭＲδ：
７．２０−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００３２】
Ｂ：ジメチル［３−（３−クロロフェノキシ）−２−オキソプロピル−１］ホスホネート（１１）
−７８℃の１１０ｍＬのＴＨＦ中２０．６ｇ（１６６ｍｍｏｌ、２３８ｍｏｌ％）のジメチルメチルホスホネートに６５ｍＬ（１６２ｍｍｏｌ、２３２ｍｏｌ％）のヘキサンに溶解したｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液を滴下した。滴下を完了した後、混合物をさらに１時間攪拌し、その後４０ｍＬのＴＨＦ中の１５．０ｇ（６９．９ｍｍｏｌ）のアリールオキシエステル１０を滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで１００ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌを添加することによって急冷した。混合物を２００ｍＬのＮａＣｌ／エチルアセテートの１／１混合物に注入し、層を分離し、そして水性層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮して、２０．５ｇ（１００％）の化合物１１を粘稠な油状物として得た。
【００３３】
1Ｈ−ＮＭＲδ：
７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【００３４】
Ｃ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（ベンゾイルオキシ）−４−［（Ｅ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−オキソ−１−ブテニル］−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（１３）
ホスホネート１１（２０．５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、２．６ｇ（６２ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌ及び２００ｍＬのＴＨＦを０℃で一緒に混合し、６．１０ｇ（６０．４ｍｍｏｌ）のＮＥｔ3を添加した。次に、５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解したアルデヒド１２（１４．０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応混合物を２００ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ／エチルアセテートの１／１混合物に注入し、層を分離し、そして水性層をエチルアセテート（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そして残留物をエチルアセテート／ヘキサン＝３／２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで処理し、１６．２ｇ（７２％）の化合物１３を白色の結晶質固体として得た。
【００３５】
ｍｐ＝１０１．０〜１０２．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲδ：
８．０−７．９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．０−２．８（ｍ，３Ｈ），２．７−２．２（ｍ，３Ｈ）。
【００３６】
Ｄ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（ベンゾイルオキシ）−４−［（Ｅ）−（３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（１４）
−２３℃の６０ｍＬのＴＨＦ中９．７０ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）のエノン１３に３０ｍＬのＴＨＦに溶かした１１．１ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン溶液を滴下した。４時間後、反応混合物を５ｍＬのメタノールを滴下することによって急冷し、次いで室温に暖めた。２００ｍＬのエチルアセテート／飽和ＮＨ4Ｃｌの２／１混合物に注入した後、層を分離し、水性相をエチルアセテート（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そして残留物をエチルアセテート／ヘキサン＝３／２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで処理し、４．７ｇ（４８％）の化合物１４を白色固体として得た。
【００３７】
ｍｐ＝１０１．０〜１０２．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲδ：
８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ  ｏｆ  ｄ，Ｊ＝６．２，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ  ｏｆ  ｄ，Ｊ＝４．５，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ  ｏｆ  ｄ，Ｊ＝３．５，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ  ｏｆ  ｄ，Ｊ＝７．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９−２．２（ｍ，８Ｈ）。
【００３８】
Ｅ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−［（Ｅ）−（３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−（テトラヒドロキピラン−２−イルオキシ）−１−ブテニル］−ヘキサヒドロ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（１６）
２００ｍＬのメタノール中５．１ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の化合物１４の混合物に１．７ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を添加した。１時間後、混合物を０．５ＭのＨＣｌ１００ｍＬに注入し、エチルアセテート（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を連続的に水（２×１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮して、４．８４ｇの粗ジオール１５を得た。このものをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【００３９】
０℃の７５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の４．８５ｇの粗ジオール１５及び２．４ｇ（２８ｍｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの混合物に３７０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸１水和物を添加した。４５分間攪拌した後、反応混合物を４０ｍＬの飽和ＮａＮＣＯ3に注入し、層を分離し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2（２×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をヘキサン中４０％のエチルアセテートで溶離するシリカゲルクロマトグラフィで処理し、６．０ｇ（１００％）の化合物１６を油状物として得た。
【００４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（特異ピークのみ）：
７．２５−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．８−５．４（ｍ，４Ｈ），５．１−４．８（ｍ，２Ｈ）。
【００４１】
Ｆ：（１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−２，３，４，５，６，１７，１８，１９，２０−ノナノル−９−トリエチルシリロキシ−１３−プロステノールトリエチルシリルエーテル（１８）
０℃の２０ｍＬのＴＨＦ中の４００ｍｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に２０ｍＬのＴＨＦに溶かした４．５ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のラクトン１６の溶液を滴下した。０℃で１時間後、混合物を１００ｍＬの氷冷した飽和ＮＨ4Ｃｌ／エチルアセテートの１／１混合物に慎重に注入した。層を分離し、水性層をエチルアセテート（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮して、４．５ｇ（１００％）のジオール１７を得た。このものをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【００４２】
トリエチルシリルクロリド（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を４．５ｇ（８．８ｍｍｏｌ）の粗ジオール１７、４０ｍＬのＤＭＦ、１．８５ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）のイミダゾール及び３１０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの混合物に添加した。２時間後、反応混合物を１００ｍＬのエチルアセテート／飽和ＮＨ4Ｃｌの１／１混合物に注入し、層を分離した。水性層をエチルアセテート（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をヘキサン中２０％のエチルアセテートで溶離するシリカゲルクロマトグラフィで処理し、５．２ｇ（８０％）の化合物１８を得た。
【００４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（特異ピークのみ）：
７．２２−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．８−５．４（ｍ，４Ｈ），５．１−４．８（ｍ，２Ｈ），１．０−０．８５（ｍ，１８Ｈ），０．７−０．５（ｍ，１２Ｈ）。
【００４４】
Ｇ：（１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−２，３，４，５，６，１７，１８，１９，２０−ノナノル−９−トリエチルシリロキシ−１３−プロステナール（１９）
−７８℃の１．６ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリド及び１５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の混合物に２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶かした１．５４ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯの溶液を滴下した。１０分後、８ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の４．６ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のビスシラン１８を滴下した。９５分後、３．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＮＥｔ3を添加した。次に、混合物を室温に暖め、７０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌに注入した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×７０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をヘキサン中２０％のエチルアセテートで溶離するシリカゲルクロマトグラフィで処理し、２．０６ｇ（５３％）の化合物１９を得、並びに１．５ｇ（２６％）のビスシラン１８を回収した。
【００４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（特異ピークのみ）：
９．７８（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．８−５．４（ｍ，４Ｈ），５．１−４．８（ｍ，２Ｈ），１．０−０．８５（ｍ，１８Ｈ），０．７−０．５（ｍ，１２Ｈ）。
【００４６】
Ｈ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−９−トリエチルシリロキシ−５，１３−プロスタジエン酸メチルエステル（２１）
−７８℃の２０ｍＬのＴＨＦに溶かした１．３５ｇ（４．２４ｍｍｏｌ）のホスホネート２０及び２．６０ｇ（９．８４ｍｍｏｌ）の１８−クラウン−６の溶液にヘキサメチルジシラザンの０．５Ｍトルエン溶液６．９ｍＬ（３．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間攪拌した後、２０ｍＬのＴＨＦに溶かした１．６５ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）のアルデヒド１９の溶液を滴下した。１時間後、混合物を１００ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ／エチルアセテートの１／１混合物に注入して、層を分離し、そして水性層をエチルアセテート（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をヘキサン中２０％のエチルアセテートで溶離するシリカゲルクロマトグラフィで処理し、１．１３５ｇ（６３％）の化合物２１を得た。
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（特異ピークのみ）：
７．２２−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４−６．２（ｍ，１Ｈ），５．８−５．３２（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。
【００４８】
Ｉ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−９−トリエチルシリロキシ−５，１３−プロスタジエン−１−オール（２２）
０℃の１０ｍＬのＴＨＦに溶かした８５０ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のエステル２１の溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液２．４ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌに注入し、そしてエチルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮して８００ｍｇ（９８％）の化合物２２を油状物として得た。
【００４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（特異ピークのみ）：
７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．４１（ｍ，４Ｈ）。
【００５０】
Ｊ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−９−トリエチルシリロキシ−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエステル（２３）
−７８℃の４ｍＬのＴＨＦに溶かした４１５ｍｇ（６．３７ｍｍｏｌ）のアルコール２２の溶液にｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍヘキサン溶液０．３５ｍＬ（０．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、この溶液をシリンジによって２ｍＬのＴＨＦに溶かした１９５ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）のイソプロピルブロモアセテートの−７８℃の溶液に移した。混合物を４０分間−７８℃に保持し、一晩室温に暖め、次いで２０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ／エチルアセテートの１／１混合物に注入した。層を分離し、そして水性層をエチルアセテート（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％のエチルアセテート）で処理し、２４２ｍｇ（５３％）の化合物２３を油状物として得た。
【００５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（特異ピークのみ）：
７．２４−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．４１（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【００５２】
Ｋ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエステル（５）
室温の５ｍＬのＴＨＦに溶かした２３０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のシラン２３の溶液に、ＴＨＦに溶かしたＢｕ4ＮＦの１Ｍ溶液０．３３ｍＬ（０．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後、反応混合物を４ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌに注入し、エチルアセテート（４×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１）で処理し、１２６ｍｇ（６５％）の脱シリル化化合物２４を得た。
５ｍＬのメタノール中の１２０ｍｇの化合物２４に、２ＭのＨＣｌ  ０．４ｍＬを添加した。１時間後、混合物を３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3に添加し、得られた混合物をエチルアセテート（３×８ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。次に、残留物をエチルアセテートで溶離するシリカゲルクロマトグラフィで処理し、５４ｍｇ（５６％）の化合物５を得た。
【００５３】
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
１６９．９２（Ｃ），１５９．２６（Ｃ），１３５．１３（ＣＨ），１３４．９５（ＣＨ），１３４．８１（Ｃ），１２４．９３（ＣＨ），１２１．２２（ＣＨ），１１５．０６（ＣＨ），１１３．０８（ＣＨ），７７．７５（ＣＨ），７２．０２（ＣＨ），７１．９４（ＣＨ2），７０．７６（ＣＨ2），６８．７７（ＣＨ），６７．７８（ＣＨ2），６６．５０（ＣＨ2），５５．４６（ＣＨ），４９．９３（ＣＨ），４２．４７（ＣＨ2），２５．８５（ＣＨ2），２１．７５（ＣＨ3）。
ＣＩＭＳ，Ｃ24Ｈ34Ｏ7Ｃｌ1（ＭＨ+）に対するｍ／ｚ：
理論値：４６９．１９９３、実測値：４６９．１９９３。
【００５４】
［実施例２］
１３，１４−ジヒドロフルプロステノールイソプロピルエステルの合成
【００５５】
【化１１】
0003650258.tif 000011
【００５６】
Ａ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（３Ｒ）−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（２６）
２０ｍＬのメタノール中の１．２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のジオール２５（ジオール２５の合成については、米国特許第４，３２１，２７５号参照）及び０．０５ｇの１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃの混合物を１．５時間３０ｐｓｉで水素添加した。セライトの薄いパッドでろ過した後、濃縮して１．２ｇの化合物２６を無色の油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄｔ，１Ｈ），４．１５−３．８０（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−１．３（ｍ，６Ｈ）。
【００５７】
Ｂ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−［（３Ｒ）−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−ブチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（２７）
０℃の１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１．２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のジオール２６、及び０．０５ｇのｐ−トルエンスルホン酸１水和物の混合物をジヒドロピラン（１．１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、そして溶液を０℃で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3に注入した後、相を分離し、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、１．１ｇの化合物２７を無色透明の油状物として得た。
【００５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．６，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−１．３（ｍ，６Ｈ）。
【００５９】
Ｃ：（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−ヒドロキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−５−プロステン酸イソプロピルエステル（３１）
−７８℃の１００ｍＬのＴＨＦに溶かした２．１ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の化合物２７の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液３．９ｍＬ（５．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間攪拌した後、−７８℃でイソプロパノール０．４ｍＬを引き続き添加することによって急冷し、その後２３℃で水０．４ｍＬを添加した。揮発分を減圧下に除去し、水溶液をＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮して、１．９ｇのラクトール２８を得た。
【００６０】
機械式攪拌機及び温度計を備えた２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）及びＮａＨ（８０％鉱油分散液、０．４８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を分間７５℃（内温）に加熱し、その後１時間室温に放冷した。次に、ホスホニウムブロミド２９（３．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、５０ｍＬのＤＭＳＯ中の１．９ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のラクトール２８を添加し、得られた溶液を２時間５０℃に加熱し、次いで１６時間室温に保持した。次に、溶液を１００ｍＬの水に注入し、そして約２ｍＬの５０％ＮａＯＨを添加した。水性相をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、次に１０％クエン酸溶液を添加して酸性（ｐＨ＝５．５）にし、そしてＥｔ2Ｏ：ヘキサン（２：１）（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮して、１．９ｇの化合物３０を無色油状物として得た。
【００６１】
１０ｍＬのアセトンに溶解した１．９ｇのカルボン酸３０に２３℃で０．９５ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のＤＢＵ及び１．０ｇ（６．１ｍｍｏｌ）のイソプロピルヨージドを添加した。１６時間後、溶液を１００ｍＬの水に注入し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／２）により精製して、１．９ｇのイソプロピルエステル３１を無色の油状物として得た。
【００６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
７．４４（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，２Ｈ）５．５−５．３（ｍ，２Ｈ），４．９９（七重線，１Ｈ），４．１５−３．８０（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−１．３（ｍ，２４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
【００６３】
Ｄ：（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−（３−トリフルオロメチル）−９，１１，１５−トリヒドロキシ−５−プロステン酸イソプロピルエステル（６）
エステル３１（１．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４／２／１）の混合物１４ｍＬに溶解させ、溶液を５０℃に１時間加熱し、２３℃に放冷し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液に注入し、そして、Ｅｔ2Ｏ（２×１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、０．５ｇのトリオール６を無色透明の油状物として得た。
【００６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．２，２．０，２Ｈ），５．５−５．３（ｍ，２Ｈ），４．９９（七重線，Ｊ＝６．３，１Ｈ），４．１５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−１．３（ｍ，２４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
【００６５】
ＣＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
１７３．５，１５８．７，１３２．１，１３１．５，１３０．０，１２９．５，１２９．２，１２３．３，１２０．８，１１７．７，１１７．６，１１１．４，１１１．４，７８．６，７４．４，７２．４，６９．９，６７．６，５２．６，５１．７，４２．５，３４．０，３１．５，２９．４，２６．８，２６．６，２４．９，２１．７。
【００６６】
［実施例３］
クロプロステノール−１−オール（７）の合成
【００６７】
【化１２】
0003650258.tif 000012
【００６８】
Ａ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−９−ヒドロキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエステル（３４）
トルエン（１０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）に溶かした水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍ溶液を−７８℃の５５ｍＬのＴＨＦに溶かした５．８ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のラクトン１６の溶液に滴下した。１時間後、１０ｍＬのメタノールを滴下し、混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、その後室温に暖めた。次に、混合物を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液／エチルアセテートの１／１溶液１００ｍＬに注入し、攪拌した。層を分離した後、水性相をエチルアセテート（２×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（エチルアセテート／ヘキサン＝３／２）によって精製して、４．４ｇ（７６％）のラクトール３３を得た。このものは次の工程に直接使用した。
【００６９】
ＴＨＦ（５０．０ｍｌ）に溶かしたカリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液を０℃の１００ｍＬのＴＨＦ中の１２．１ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）のホスホニウム塩２９に滴下した。３０分後、２０ｍＬのＴＨＦに溶かした４．４ｇ（８．６ｍｍｏｌ）のラクトン３３の溶液を滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、溶液をエチルアセテート／飽和ＮＨ4Ｃｌの１／１混合物１５０ｍＬに注入した。層を分離し、水性層をエチルアセテート（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そして残留物を８０ｍＬのアセトンに再溶解した。この溶液に６．５ｇ（４５ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、引き続き７．３ｇ（４３ｍｍｏｌ）のイソプロピルヨージドを添加した。一晩攪拌した後、反応混合物をエチルアセテート／飽和ＮＨ4Ｃｌの１／１混合物１００ｍＬに注入した。次に、層を分離し、水性相をエチルアセテート（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の４０％エチルアセテート）によって精製して、２．９２ｇ（ラクトン１６から５３％）のエステル３４を得た。
【００７０】
Ｂ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−９，１１、１５−トリヒドロキシ−５，１３−プロスタジエノール（７）
１０ｍＬのＴＨＦに溶かした５００ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のエステル３４の溶液を０℃の２０ｍＬのＴＨＦ中の６１ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムに滴下した。４０分後、反応混合物を１５ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌに注入した。次に、混合物をエチルアセテート（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮して、５０ｍｇの粗生成物３５を得た。
２０ｍＬのメタノールに溶解した５００ｍｇの粗生成物３５の溶液に、０．５ｍＬの２ＭＨＣｌを添加した。１時間後、反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3で冷却し、混合物をエチルアセテート（４×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）を行って、１０１ｍｇ（エステル３４から３１％）の化合物７を得た。
【００７１】
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
１５９．２７（Ｃ），１３５．４４（ＣＨ），１３４．８２（Ｃ），１３０．６４（ＣＨ），１３０．２６（ＣＨ），１２８．２３（ＣＨ），１２１．２５（ＣＨ），１１５．０７（ＣＨ），１１３．０８（ＣＨ），７７．３５（ＣＨ），７２．３５（ＣＨ），７１．９０（ＣＨ2），７０．８９（ＣＨ），６２．２２（ＣＨ2），５５．４０（ＣＨ），４９．８７（ＣＨ），４２．７９（ＣＨ2），３１．８３（ＣＨ2），２６．７７（ＣＨ2），２５．６０（ＣＨ2），２５．３３（ＣＨ2）。
ＣＩＭＳ，Ｃ22Ｈ32Ｏ5Ｃｌ1（ＭＨ+）に対するｍ／ｚ：
理論値：４１１．１９３８、実測値：４１１．１９３８。
【００７２】
［実施例４］
１３，１４−ジヒドロクロプロステノール−１−オールピバロエート（８）の合成
【００７３】
【化１３】
0003650258.tif 000013
【００７４】
Ａ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−［（３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシブチル］−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（３７）
３５ｍＬのエチルアセテート中の２．４ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の化合物１４及び２５０ｍｇの１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃの混合物を１時間４０ｐｓｉで水素添加した。セライトの薄いパッドでろ過した後、ろ液を蒸発して２．３ｇ（１００％）の水素化生成物３６を得た。
この粗ベンゾエート３６を２５ｍＬのメタノールに溶解し、６１０ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を添加した。３．５時間後、混合物を１００ｍＬの水／エチルアセテート（１／１）に注入した。層を分離し、水性相をさらにエチルアセテート（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）を行って、１．５０ｇ（８２％）の化合物３７を白色固体として得た。
【００７５】
ｍｐ＝１０２．０〜１０３．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲδ：
７．２２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６−１．４（ｍ，１１Ｈ）。
【００７６】
Ｂ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−［（３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチル］−ヘキサヒドロ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（３８）
ジオール３７（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及び２．２ｇ（２６ｍｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを８０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして２４０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸１水和物を０℃で添加した。１時間後、反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3に注入し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／エチルアセテート＝１／１）で処理して、４．５ｇ（８７％）のビス−ＴＨＰエーテル３８を得た。
【００７７】
Ｃ：（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−９−ヒドロキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル（４１）
水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液（１．８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を−７８℃の１０ｍＬのＴＨＦに溶かした１．０５ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）の化合物３８の溶液に添加した。１時間後、４ｍＬのメタノールを添加し、そして混合物を２５℃に暖めてから、４０ｍＬのエチルアセテート／酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（１／１）に注入した。層を分離し、水性相をさらにエチルアセテート（３×３０ｍＬ）で抽出した。次に、一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（エチルアセテート）で処理して、７４０ｍｇ（７０％）のラクトール３９を得た。
【００７８】
ＴＨＦ（８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）に溶かしたカリウムｔ−ブトキシドの１．５Ｍ溶液を０℃で１５ｍＬのＴＨＦ及び１．９２ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）のホスホニウム塩２９の混合物に滴下した。１時間攪拌した後、５ｍＬのＴＨＦに溶かした７４０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のラクトール３９の溶液を滴下し、そして反応混合物を２５℃で一晩暖めた。次に、混合物を１００ｍＬのエチルアセテート／飽和ＮＨ4Ｃｌ（１／１）に注入した。層を分離し、水性相をさらにエチルアセテート（２×７０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮して１．６ｇの粗酸４０を得た。
【００７９】
粗酸４０（１．６ｇ）を１１ｍＬのアセトンに溶解し、そして０℃に冷却してから、８５０ｍｇ（５．６ｍｍｏｌ）のＤＢＵを溶液に滴下した。得られた混合物を０℃で１５分間及び２５℃で３０分間攪拌した後、８５０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）のイソプロピルヨージドを添加した。反応混合物を一晩攪拌し、１００ｍＬのエチルアセテート／飽和ＮＨ4Ｃｌ（１／１）に注入した。層を分離し、水性相をさらにエチルアセテート（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（エチルアセテート／ヘキサン＝３／２）によって精製して５６０ｍｇ（ラクトール３９から６１％）のイソプロピルエステル４１を得た。
【００８０】
Ｄ：（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−５−プロステニルピバロエート（８）
５ｍＬのＴＨＦに溶かした４００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のイソプロピルエステル４１の溶液を０℃で５ｍＬのＴＨＦ中３５ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に滴下した。２時間後、反応混合物を５０ｍＬのエチルアセテート／飽和ＮａＨＣＯ3の１：１混合物に注入した。次に、層を分離し、水性相をエチルアセテート（２×２ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（エチルアセテート）によって精製して３５０ｍｇ（９５％）のジオール４２を得た。
【００８１】
塩化ピバロイル（９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を３５０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のジオール４２、６０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のピジリン、２２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジン、及び７ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の混合物に添加した。１．５時間後、混合物を３０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ／エチルアセテート（１／１）に注入した。次に、層を分離し、水性相をエチルアセテート（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（エチルアセテート／ヘキサン＝３／２）によって精製して３７０ｍｇ（９３％）のピバロエート４３を得た。
【００８２】
水（１０滴）及び濃ＨＣｌ（３滴）を５ｍＬのメタノールに溶かした３７０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のピバロエート４３の溶液に添加した。一晩攪拌した後、反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を添加することによって急冷し、混合物をエチルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（エチルアセテート／ヘキサン＝３／２）で処理して、１６５ｍｇ（５９％）のトリオール８を得た。
【００８３】
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
１７８．７７（Ｃ），１５９．２７（Ｃ），１３４．８０（Ｃ），１３０．２０（ＣＨ），１２８．６２（ＣＨ），１２１．１９（ＣＨ），１１４．９７（ＣＨ），１１２．９７（ＣＨ），７８．５０（ＣＨ），７４．４６（ＣＨ），７２．３１（ＣＨ2），６９．８６（ＣＨ），６４．１６（ＣＨ2），５２．５３（ＣＨ），５１．６７（ＣＨ），４２．５０（ＣＨ2），３１．５１（ＣＨ2），２９．４０（ＣＨ2），２８．１０（ＣＨ2），２７．１２（ＣＨ3），２６．７７（ＣＨ2），２６．６５（ＣＨ2），２５．７７（ＣＨ2）。
ＣＩＭＳ，Ｃ27Ｈ41Ｏ6Ｃｌ1（ＭＨ+）に対するｍ／ｚ：
理論値：４９７．２６７０、実測値：４９７．２６５６。
【００８４】
次の実施例５〜９に詳述する研究は、以下の５種の化合物についてＩＯＰ降下活性及び副作用を比較したものである。
化合物：
Ａ）クロプロステノールイソプロピルエステル；
Ｂ）フルプロステノールイソプロピルエステル；
Ｃ）１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２αイソプロピルエステル；
Ｄ）１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロピルエステル；及び
Ｅ）１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロピルエステル（ラタノプロスト）。
これらの化合物の構造を次の表２に示す。
【００８５】
【表２】
0003650258.tif 000014
【００８６】
表２において明らかなように、上記５種類の化合物は、構造がほんのわずかに異なるだけである。しかしながら、実施例５及び６は、そのようにうわべはわずかである構造の相違が、非常に異なるＩＯＰ降下効果及び充血程度を生じることを示している。
【００８７】
［実施例５］
化合物Ａ〜Ｅ（上記表２）をモルモットを用いて充血に関し試験した。モルモットにおける結膜充血モデルの目的は、ヒトに結膜充血を誘発するプロスタグランジンの可能性をスクリーニングする主なる指標を提供することにある。
モルモットを研究の間それぞれのかごに保持し、採点及び投薬するためにだけ取り出した。眼を蛍光照明を備えたルーべを用いて評価し、結膜充血の採点を以下の基準に従って上部眼球結膜に関し記録した。
０＝縁部及び上直筋の血管は外観的に正常
＋１＝縁部及び上直筋の正常に見える血管が膨大
＋２＝縁部の血管分枝、及び新しい血管が見える
＋３＝眼球結膜の開放部に新しい血管が見える
＋４＝眼球結膜の開放部に広範囲の赤み
０または１の得点は、充血がないことを示し、２〜４の得点は、充血があることを示す（４の得点は充血が最もひどいことを示す）。主観をできるだけなくすために整数の得点だけを認めた。
【００８８】
プロスタグランジンの試験製剤または対照製剤のいずれかの１０μＬアリコート（ａｌｉｑｕｏｔ）を片方の眼に投与する前に基準線観察を行い、引き続き投与後１、２、３及び４時間で観察を行った。各群は、代表的に４匹のモルモットを含むが、１群当たり８匹までに及んだ。研究の結果を、各得点のパーセント頻度として以下の表３に、また、各用量で観察した全数に対する＋２または＋３の得点のパーセントとして定義する充血の発生パーセントとして図１に示す。
【００８９】
【表３】
0003650258.tif 000015
＊試験した動物数
＊＊数字は、その得点の発生パーセントを示す。
【００９０】
検討：
化合物Ｃ（１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２αイソプロピルエステル）は、低用量で著しい充血を生じ、そして０．３及び１．０μｇの用量で、全ての眼が１つ以上の得点＋３を得た。化合物Ｄ（１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロピルエステル）は、化合物Ｃより生じる充血が少ないが、軽い充血しか生じない化合物Ｅ（１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロピルエステル）より著しく大きい。化合物Ａ（クロプロステノールイソプロピルエステル）及び化合物Ｂ（フルプロステノールイソプロピルエステル）によって生じる充血は、化合物Ｄ及び化合物Ｅの充血の中間であるように思われるが、この充血の程度も軽く、化合物Ｅによって生じる充血と見分けることができない。
【００９１】
［実施例６］
以下に示す研究において、化合物Ａ〜Ｅ（上記表２）をカニクイザルの眼におけるＩＯＰ降下効果について試験した。
この研究に使用したカニクイザルの右眼に前もってレーザー線維柱帯形成術を施し、レーザーを当てた眼に高眼圧を誘発させた。これらの動物を拘束椅子に座るように訓練し、化学的に拘束することなく実験手順に順応するように調教した。希釈プロパラカインで軽く角膜麻酔した後、ＩＯＰをニューマチック眼圧計で測定した。試験プロトコルは、プロスタグランジン類に対する典型的な遅い反応のために５回投薬処置養生法から成るものであった。指定された試験製剤をレーザーを当てた右眼に投与し、正常の左眼は、ＩＯＰの測定を行うが未処置のままにした。基準ＩＯＰ値を試験製剤で処置する前に測定し、それからＩＯＰを最初の投薬後１〜７時間、４回目の投薬後１６時間、及び５回目の投薬後１〜４時間で測定した。結果を基準値±ＳＥＭからのＩＯＰの平均降下パーセントとして以下の表４と５、及び図２と３に示す。プロスタグランジンの用量は、１０μＬの試験製剤を用いる各処置において含まれる化合物のマイクログラムである。表４において、同量（０．３μｇ）の各化合物Ａ〜ＥをＩＯＰ降下に関し比較した。表５において、種々の量の化合物Ａ（０．３及び１．０μｇ）を種々の量の化合物Ｅ（０．３、１．０及び３．０μｇ）と比較してこれらの２種類の化合物の用量反応を調べた。
【００９２】
【表４】
0003650258.tif 000016
【００９３】
【表５】
0003650258.tif 000017
＊クロプロステノールイソプロピルエステル
＊＊１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロピルエステル
【００９４】
検討：
表４は化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが０．３μｇの用量で同程度のＩＯＰ降下を生じるが、化合物Ｅは、この用量では実質的に不活性であることを示している。
表５において、１μｇの化合物ＡでのＩＯＰ降下は０．３μｇの化合物Ａによって生じるＩＯＰ降下より大きく、また、これらのどちらの用量でも化合物Ａに対する反応はどちらの用量の化合物Ｅによって生じる最大降下より大きいことが明らかである。これらの観察は、化合物Ａ（クロプロステノールイソプロピルエステル）が化合物Ｅ（１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロピルエステル）よりＩＯＰ降下に関し効力が強く、またより大きな最大反応を生じることを示している。
【００９５】
［実施例７］
ＰＧＦ２α類似体は、猫の虹彩括約筋を収縮することが知られているので、このアッセイは活性の一般に受け入れられる基準である。このため、猫の瞳孔の径を用いてＰＧＦ２α類似体の活性を定義することができ、またストジャンシャンツ及びリザル［Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ、１７、第６９１〜７０４頁（１９９２）］によって実証されているように、ＩＯＰ降下能力を予測することができる。
したがって、本発明の化合物を猫の瞳孔収縮に対しスクリーニングした。化合物６、７及び８のデータを以下の表６に示す。反応を領域1-5値（１〜５時間の瞳孔径対時間曲線に基づく領域）として評価し、そして当量反応用量をその用量反応関係から推定する。
【００９６】
【表６】
0003650258.tif 000018
【００９７】
検討：
２種類の標準化合物、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル及びクロプロステノールイソプロピルエステルは、猫の瞳孔径に顕著な変化をきたし、それぞれ０．０２及び０．０１μｇのＥＤ5値を示した。化合物７（クロプロステノール−１−オール）及び化合物８（１３，１４−ジヒドロクロプロステノール−１−オールピバロエート）は、ほぼ同等の効力を示した。１３，１４−ジヒドロフルプロステノールイソプロピルエステル（化合物６）は、効力がほぼ１オーダ低く、０．２μｇのＥＤ5を有していた。
【００９８】
［実施例８］
以下に示す研究において、化合物６（上記表１）をカニクイザルの眼におけるＩＯＰ降下効果について試験した。
この研究に使用したカニクイザルの右眼に、前もってレーザー線維柱帯形成術を施し、レーザーを当てた眼に高眼圧を誘発させた。これらの動物を拘束椅子に座るように訓練し、化学的に拘束することなく実験手順に順応するように調教した。希釈プロパラカインで軽く角膜麻酔した後、ＩＯＰをニューマチック眼圧計で測定した。試験プロトコルはプロスタグランジン類に対する典型的な遅い反応のために５回投薬処置養生法から成るものであった。指定された試験製剤をレーザーを当てた右眼に投与し、正常の左眼は、ＩＯＰの測定を行うが未処置のままにした。基準ＩＯＰ値を試験製剤で処置する前に測定し、それからＩＯＰを最初の投薬後１〜７時間、４回目の投薬後１６時間、及び５回目の投薬後１〜４時間で測定した。
当量反応用量（ＥＤ20）を用量反応関係から推定し、ＩＯＰの２０％ピーク降下を生じる用量とした。
【００９９】
【表７】
0003650258.tif 000019
【０１００】
検討：
上記表７に見ることができるように、化合物６、すなわちフルプロステノールの１３，１４−ジヒドロ類似体は、サルのＩＯＰモデルにまったく有効であり、０．３μｇで２０％の降下を生じた。これは標準化合物、ＰＧＦ２αイソプロピルエステルよりなおさらに効力が強かった。
【０１０１】
［実施例９］
以下の処方１〜８は、眼内圧を降下するのに局所的に使用するための本発明の代表的な医薬組成物である。処方１〜８はそれぞれ当業者に公知の手順にしたがって配合することができる。
【０１０２】
【表８】
0003650258.tif 000020
【０１０３】
【表９】
0003650258.tif 000021
【０１０４】
【表１０】
0003650258.tif 000022
【０１０５】
【表１１】
0003650258.tif 000023
【０１０６】
【表１２】
0003650258.tif 000024
【０１０７】
【表１３】
0003650258.tif 000025
【０１０８】
【表１４】
0003650258.tif 000026
【０１０９】
【表１５】
0003650258.tif 000027
【０１１０】
本発明をある種の好ましい実施態様を参照して説明してきたが、本発明は、本発明の精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形式またはそれらの変形で実施することができることを理解すべきである。したがって、上述の実施態様は、全ての点で説明するためのものであり、限定するものではない。本発明の範囲は、詳細な説明よりはむしろ特許請求の範囲によって示される。
【０１１１】
【発明の効果】
本発明によれば、緑内障及び高眼圧の治療に効果的な局所眼薬組成物が提供される。したがって、本発明は、これらの産業分野において有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、５種類の試験化合物（表２参照）の相対充血得点（累積）を示すグラフであり、そのうちの２種類は本発明の化合物である。
【図２】図２は、５種類の試験化合物（表２参照）の相対ＩＯＰ降下効果を示すグラフであり、そのうちの２種類は本発明の化合物である。試験化合物の用量は、それぞれ０．３μｇであった。
【図３】図３は、化合物Ａ（クロプロステノールイソプロピルエステル）及び化合物Ｅ（１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロピルエステル）の種々の濃度での相対ＩＯＰ降下効果を示す図２に類似のグラフである。
【図１】
0003650258.tif 000030
【図２】
0003650258.tif 000031
【図３】
0003650258.tif 000032