(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルファ鎖が下記の天然プロスタグランジンのアルファ鎖のＣ1〜Ｃ10アルキルエステルであり、５員環は下記の天然プロスタグランジンのものであり、オメガ鎖が下記式：
【化１】
0003612178.tif 000013
〔式中、Ｃは炭素原子（数はカッコ内に表示）であり、
Ｂは単結合または二重結合であり、
Ｄは炭素原子２〜５個の鎖で、酸素原子で中断されており、各炭素原子上の置換基はＨ、アルキル基、カルボニル基、またはヒドロキシル基であり、
Ｒ2は未置換であるか、またはＣ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくはハロゲン原子から選択される置換基の少なくとも１つを有するフェニル基である〕
の構造を有する、プロスタグランジンＰＧＦ2αの、治療活性があり生理学的に許容される誘導体の眼圧低下有効量を眼科用に適する担体中に含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物。
【請求項２】
式中のＲ2がトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
式中のＲ2がハロゲン原子で置換されているフェニル基である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項４】
プロスタグランジン誘導体が１６−フェノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステルである請求項１記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は環構造を有するようにオメガ鎖が変性されたことを共通の特徴とするＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥおよびＰＧＦのプロスタグランジン誘導体の緑内障または眼圧亢進の治療のための、使用に関する。また本発明はこれらのプロスタグランジン誘導体の有効量を含有する眼科用組成物およびこれらの組成物の製造に関する。
【０００２】
緑内障は眼圧増大、視神経頭部の陥凹および徐々に視野を失うという特徴を有する眼の疾患である。異常に高い眼圧が眼に悪影響を与えることは一般的に知られており、緑内障患者においてはこれはおそらく網膜の退行性変化の最重要因子であることが明らかに示されている。しかしながら、開放角緑内障の病理生理学的機構は未だ明らかにされていない。もし緑内障の治療が成功しないと早晩失明するが、その段階に至る過程は概して遅く、視界の低下の進行を伴う。
【０００３】
眼圧、即ちＩＯＰは下記式：
ＩＯＰ＝Ｐｅ＋Ｆ×Ｒ                （１）
〔式中、Ｐｅは強膜上静脈圧で一般的に約９ｍｍＨｇとされており、Ｆは房水の流量を示しており、Ｒは小柱網および隣接組織を通過してシュレム管へ房水が流出する際の抵抗である〕
に従って定めることができる。シュレム管を通過するほか、さらに房水は毛様体筋を通過して脈絡上板窩へ至り、最終的に強膜を通過して眼を離れる場合もある。このブドウ膜強膜経路は例えばＢｉｌｌにより報告されている（１９７５）。この場合の圧力勾配は前に述べた場合のシュレム管と隣接組織の内壁にかかる勾配と比較して取るに足りないものである。ブドウ膜強膜経路の流動の律速段階は前眼房から脈絡上板窩への流動であると考えられている。
【０００４】
より完全には式は以下の通りである。
【０００５】
ＩＯＰ＝Ｐｅ＋（Ｆｔ−Ｆｕ）×Ｒ      （２）
（式中、ＰｅおよびＲは前記した通りであり、Ｆｔは房水の全流量そしてＦｕはブドウ膜強膜経路を通る画分である）。
【０００６】
ヒトのＩＯＰは正常では１２〜２２ｍｍＨｇの範囲である。より高い値、例えば２２ｍｍＨｇを超えた場合、眼が冒される危険がある。緑内障の１つの形態である低圧緑内障においては、生理学的に正常であるとみなされる水準ではない眼圧において障害が起こる場合がある。その原因はこれらの患者個人の眼が圧力に対して特に敏感であるためと考えられる。逆の場合も知られており、患者によっては、視野や視神経頭部に何ら明らかな障害もないのに異常に高い眼圧を示す場合もある。このような症状は通常眼圧亢進と呼ばれている。
【０００７】
緑内障の治療は薬物、レーザーまたは外科的処置により行うことができる。薬物流量においては、流量（Ｆ）または抵抗（Ｒ）の低下を目的としており、これにより、前記の式（１）に従って、ＩＯＰが低下する。あるいは、ブドウ膜強膜経路の流量を増大させることにより、式（２）に従って、圧力を低下させる。コリン作用性のアゴニスト、例えばピロカルピンは、主にシュレム管からの流出量を増加させることにより眼圧を低下させる。
【０００８】
近年ＩＯＰ低下物質としてますます注目されているプロスタグランジンはブドウ膜強膜流出量を増大させる作用を有している（Ｃｒａｗｆｏｒｄ等、  １９８７年；Ｎｉｌｓｓｏｎ等、１９８７年）。しかしながらこれらは房水の形成またはシュレム管からの従来の流出量に対する作用を有していないと考えられている（Ｃｒａｗｆｏｒｄ等、  １９８７年）。
【０００９】
プロスタグランジンおよびその誘導体の使用は、例えば、米国特許４５９９３５３号、欧州特許８７１０３７１４．９号に記載されており、また、Ｂｉｔｏ  ＬＺ等（１９８３年）、Ｃａｍｒａｓ  ＣＢ等（１９８１年、１９８７年ａ、１９８７年ｂ、１９８８年）、Ｇｉｕｆｆｒｅ  Ｇ（１９８５年）、Ｋａｕｆｍａｎ  ＰＬ（１９８６年）、Ｋｅｒｓｅｔｔｅｒ  ＪＲ等（１９８８年）、Ｌｅｅ  Ｐ−Ｙ等（１９８８年）、およびＶｉｌｌｕｍｓｅｎ  Ｊ等（１９８９年）により報告されている。
【００１０】
前記したプロスタグランジンおよび誘導体のいくつかの、緑内障または眼圧亢進治療薬としての実用上の有効性に関しては、それらが結膜の表面刺激および血管拡張を誘発する性質を有する点が１種の制限因子となっている。さらに、プロスタグランジンは各膜の知覚神経に対しても刺激作用を有すると考えられる。即ち、プロスタグランジンの投与量が極めて少量である場合でも、即ち、投与量が最大の圧力低下を達成するのに望ましい用量より低い場合でも、眼における局所的な副作用が起こる。例えば、この理由のために最大の降圧低下を与える量でＰＧＦ２α−１−イソプロピルエステルを使用することは臨床的に不可能であることがわかっている。天然のオータコイドであるプロスタグランジンは薬理学的に極めて強力であり、知覚神経および血管の平滑筋の両方に作用する。眼にＰＧＦ２αおよびそのエステルを投与することにより起こる作用には、降圧作用の外に刺激作用および充血作用（血流増大）も含まれるため、現在臨床試験で実際に用いられる用量は極めて少量とならざるを得ない。ＰＧＦ２αまたはそのエステルを適用した場合に生じる刺激は、主に眼のざらつきや異物感であり、これには通常流涙増加が伴う。
【００１１】
今回、我々は、緑内障または眼圧亢進の治療のために、環構造を有するようにオメガ鎖を変性したプロスタグランジンＡ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの特定の誘導体を使用することにより、上記の問題点が解決されることを発見した。
【００１２】
プロスタグランジン誘導体は一般的構造として下記式で示される。
【００１３】
【化３】
0003612178.tif 000002
【００１４】
上記式中ＡはＣ６〜Ｃ１２脂環式基を有し、そして環と側鎖との間の結合は種々の異性体を示す。ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥおよびＰＤＦにおいては、Ａはそれぞれ下記式：
【００１５】
【化４】
0003612178.tif 000003
【００１６】
を有する。
【００１７】
本発明はオメガ鎖に特徴を有する誘導体を使用することを基本にするが、さらにアルファ鎖の種々の変形が可能である。アルファ鎖は典型的には天然のアルファ鎖であり、これをエステル化して下記式：
【００１８】
【化５】
0003612178.tif 000004
【００１９】
〔式中、Ｒ１はアルキル基、好ましくは１〜１０個、特に好ましくは１〜６個の炭素原子を有するもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチルまたはベンジルである〕
を有する構造にするかまたは緑内障剤としての最終物質に等しい特性を与えるような誘導体とする。この鎖は飽和されているか、または１つ以上の二重結合、アレンまたは三重結合を有する不飽和のＣ６〜Ｃ１０鎖であり、そして鎖は、場合によりヘテロ原子を有するアルキル基、脂環式基または芳香族環のような置換基１つ以上を含んでいてよい。
【００２０】
オメガ鎖は下記式：
【００２１】
【化６】
0003612178.tif 000005
【００２２】
〔式中、Ｃは炭素原子（数はカッコ内に表示）であり、
Ｂは単結合、二重結合または三重結合であり、
Ｄは炭素原子１〜１０個、好ましくは２〜８個、より好ましくは２〜５個、特に好ましくは３個の鎖であるが、場合によりヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）好ましくは２個以下で中断されていてよく、各炭素原子上の置換基はＨ、アルキル基、好ましくは炭素原子１〜５個の低級アルキル基、カルボニル基、またはヒドロキシル基であり、ここでＣ１５上の置換基は好ましくはカルボニル基または（Ｒ）−ＯＨまたは（Ｓ）−ＯＨであり；各Ｄ鎖はヒドロキシル基好ましくは３個以下またはカルボニル基３個以下を有し、
Ｒ２はフェニル基のような環構造であり、未置換であるか、またはＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ３脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびフェニル基から選択される置換基の少なくとも１つを有するもの；または、環原子５〜６個を有する芳香族ヘテロ環基、例えばチアゾール、イミダゾール、ピロリジン、チオベンおよびオキサゾール；または環内に炭素原子３〜７個を有するシクロアルカンまたはシクロアルケン、ただし、場合により炭素原子１〜５個の低級アルキル基で置換されているものである〕
の構造により定義される。
【００２３】
評価を行った誘導体のいくつかの例を以下に示す（構造は後記表Ｉを参照）。
（１）  １６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
（２）  １７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
（３）  １５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
（４）  １６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
（５）  １７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＥ２−イソプロピルエステル
（６）  １３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ２−イソプロピルエステル
（７）  １５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
（８）  １６−〔４−（メトキシ）−フェニル〕−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
（１０）  １８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
（２０）  １９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
【００２４】
【表１】
0003612178.tif 000006
【００２５】
現在最も好ましい誘導体は、プロスタグランジンのオメガ鎖が１８，１９，２０−トリノル型、特に１７−フェニル類縁体、例えば１５−（Ｒ）−、１５−デヒドロおよび１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル型を有するものである。このような誘導体は表Ｉに示す式の（３）、（６）、（７）および（９）により表わされる。
【００２６】
従って、上記式において、現在最も好ましい構造は、プロスタグランジンがＰＧＡ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたはＰＧＦ、特にＰＧＡ２、ＰＧＤ２、ＰＧＥ２およびＰＧＦ２αの誘導体であり、Ｂが単結合または二重結合であり、Ｄが炭素原子２〜５個、特に３個を有する炭素鎖であり、Ｃ１５がカルボニルまたは（Ｓ）−ＯＨ置換基を有し、Ｃ１６〜Ｃ１９が低級アルキル置換基または好ましくはＨを有し、Ｒ２は場合によりアルキルおよびアルコキシ基から選択される置換基を有するフェニル環である場合に得られる。
【００２７】
即ち、本発明は、緑内障または眼圧亢進の治療のためのＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥおよびＰＧＦの特定の誘導体の使用に関する。前に定義したこれらの誘導体のうち、いくつかのものは刺激性を有するかまたは他の点で適さないことが判明し、さらに特定の症例に対しては副作用のために使用できないことが解ったためこれらを除外し、前記したプロスタグランジン誘導体の群は治療に有効でありそして生理学的に許容される誘導体に限定することにした。即ち、例えば、（１）の１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステルは刺激性が有るが、メトキシ基でフェニル環を置換して治療上より有効な化合物である式（８）とすることにより刺激性を除くことができる。緑内障または眼圧亢進の治療法は眼圧を低下させ、低下した状態を維持するために、前述したように、眼圧低下有効量の組成物を眼と接触させることからなる。組成物は前記活性物質、即ち、治療活性を有し生理学的に許容される誘導体を、適用１回あたり、０．１〜３０μｇ、特に１〜１０μｇ含有する。治療は約３０μｌに相当する組成物１滴を患者の眼に１日当たり約１〜２回投与するのが有利である。この治療は人間および動物の両方に対して適用することができる。
【００２８】
さらに本発明は緑内障または眼圧亢進の治療のための眼科用組成物の調製のための、前記治療活性があり生理学的に許容されるプロスタグランジン誘導体の使用に関する。プロスタグランジン誘導体はそれ自体知られた眼科用に適するビヒクルと混合する。本発明の組成物を調製するのに用いてよいビヒクルとしては水溶液、例えば生理食塩水、油性溶液または軟こうである。さらにビヒクルは眼科用に適する保存料、例えば塩化ベンザルコニウム、界面活性剤、例えばポリソルベート８０も含有してよく、リボソームまたは重合体、例えばメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびヒアルロン酸も、粘度を増大するために使用してよい。さらにまた、薬物投与時には可溶性または不溶性の薬剤インサートも使用してよい。
【００２９】
本発明はまた、前記したプロスタグランジン誘導体の眼圧降下有効量および眼科用に適するビヒクルを含有する、緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物に関し、この場合有効量は組成物約１０〜５０μ中約０．１〜３０μの薬物投与量を含有する。
【００３０】
本試験において実施した実験では、薬物の効力に応じて３０μｇ〜３００μｇ／ｍｌの範囲の量の活性化合物を、可溶化剤として０．５％ポリソルベート８０を含有する滅菌水溶液（食塩０．９％）に溶解した。
【００３１】
【実施例】
本発明を以下の実施例により説明するがこれに限定されるものではない。
【００３２】
プロスタグランジン誘導体の合成
実施例１
１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（１）の調製
磁気撹拌子を有する５０ｍｌの丸底フラスコに１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社製１７．５ｍｇ（０．０４ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン３０．２ｍｇ（０．２３ミリモル）を仕込んだ。この溶液を−１０℃で撹拌し、イソプロピルトリフレート（新たに調製）１３．５ｍｇ（０．０７ミリモル）を添加した。この溶液を１５分間−１０℃で放置し、次にゆっくり室温まで加温した。ＴＬＣによりエステル化が終了したことを確認して（通常、室温で３〜４時間）、溶媒を真空下に除去した。残留物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍｌ）および３％クエン酸（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残留物を、酢酸エチル：アセトン（２：１）を溶離剤とするシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色油状物として得た（収率７１％）。
【００３３】
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
１．２（６Ｈ  ｄ），２．８５（２Ｈ  ｄ），３．３（１Ｈ  ｑ），３．８（１Ｈ  ｍ），４．１（１Ｈ  ｔ），５．０（１Ｈ  ｍ），５．３−５．７（４Ｈ  ｍ），  ７．１−７．３（５Ｈ  ｍ）。
【００３４】
実施例２
１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（２）の調製
磁気撹拌子付き５０ｍｌ容丸底フラスコに、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α−（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）２０ｍｇ（０．０５ミリモル）、アセトン６ｍｌ、ＤＢＵ  ３９．２ｍｇ（０．２５ミリモル）およびヨウ化イソプロピル４２．５ｍｇ（０．２５ミリモル）を入れた。溶液を２４時間室温で放置し、溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、２回５％炭酸水素ナトリウム１０ｍｌおよび３％クエン酸１０ｍｌで洗浄した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル：アセトン（２：１）を用いたシリカゲル６０上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物（２）を油状物として得た（収率６５％）。
【００３５】
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
１．２（６Ｈ  ｄ），３．９（１Ｈ  ｍ），４．１（１Ｈ  ｔ），４．２（１Ｈ  ｍ），４．９（１Ｈ  ｍ），５．４−５．６（４Ｈ  ｍ），７．１−７．３（５Ｈ  ｍ）。
【００３６】
実施例３
１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（３）の調製
ＤＤＱ  ２０．９ｍｇ（０．０９２ミリモル）をジオキサン８ｍｌ中の１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（２）１０ｍｇ（０．０２３ミリモル）の溶液中に添加した。反応混合物は直ちに茶色に変わり、反応混合物を２４時間室温で撹拌した。形成した沈殿を濾過し、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、濾液を酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、水２×１０ｍｌ、ＮａＯＨ  １Ｍ  ２×１０ｍｌおよび食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し、残留物を溶離剤として酢酸エチル：エーテル（１：１）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物（３）を無色油状物として得た（収率７６％）。
【００３７】
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
１．２（６Ｈ  ｄ），４．０（１Ｈ  ｍ），４．２（１Ｈ  ｍ），５．０（１Ｈ  ｍ），５．４（２Ｈ  ｍ），６．２（１Ｈ  ｄ），６．７（１Ｈ  ｑ），７．１−７．３（５Ｈ  ｍ）。
【００３８】
実施例４
１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（４）の調製
１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２α（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）２０ｍｇ（０．０５１ミリモル）を用いて実施例２と同様の方法で行なった。粗生成物は、溶離剤として酢酸エチル：アセトン（２：１）を用いたシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物（４）は油状物質であった（収率５３．２％）。
【００３９】
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
１．２（６Ｈ  ｄ），３．９（３Ｈ  ｍ），４．２（１Ｈ  ｍ），４．５（１Ｈ  ｍ），５．０（１Ｈ  ｍ），５．４（２Ｈ  ｍ），５．７（２Ｈ  ｍ），６．９（３Ｈ  ｍ），７．３（２Ｈ  ｍ）。
【００４０】
実施例５
１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＥ２−イソプロピルエステル（５）の調製
１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）１０ｍｇ（０．０２６ミリモル）を用いて実施例２と同様の方法で行なった。粗生成物は、溶離剤としてエーテルを用いたシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物（５）は油状の物質であった（収率３８．９％）。
【００４１】
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
１．２（６Ｈ  ｄ），３．９−４．１（２Ｈ  ｍ），４．９（１Ｈ  ｍ），５．３（２Ｈ  ｍ），５．６（２Ｈ  ｍ），７．２（５Ｈ  ｍ）。
【００４２】
実施例６
１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＡ２−イソプロピルエステル（６）の調製
１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニルＰＧＡ２（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）１０ｍｇ（０．０２６ミリモル）を用いて実施例２の方法と同様に行なった。粗生成物を、溶離剤としてエーテルを用いたシリカゲル６０のクロマトグラフィーに付した。標記化合物（６）は油状の物質であった（収率４８％）。
【００４３】
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
１．２（６Ｈ  ｄ），４．３（１Ｈ  ｍ），５．０（１Ｈ  ｍ），５．４（２Ｈ  ｍ），７．３（５Ｈ  ｍ）。
【００４４】
実施例７
１５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（７）（後記表ＩＩ参照）の調製
７．１    １−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６−（Ｒ）−（３−オキソ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル）−７−（Ｒ）−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン（１３）の調製
アルコール（１１）１８ｇ（０．０５モル）、ＤＣＣ  ３２ｇ（０．１５モル）、ＤＭＳＯ（ＣａＨ２より新しく蒸留）３９．１ｇ（０．５モル）およびＤＭＥ３０ｍｌを窒素下２００ｍｌ容のフラスコに入れた。オルトリン酸０．４９ｇ（０．００５モル）を１回で加え、発熱反応を起こした。反応混合物を２時間室温で機械的に撹拌し、得られた沈殿を濾過し、ＤＭＥで洗浄した。濾液（１２）を直接用いてＥｍｍｏｎ縮合反応を行った。
【００４５】
窒素下ＤＭＥ  １００ｍｌ中のＮａＨ（８０％、ｎ−ペンタンで洗浄して鉱油を除いたもの）１．２ｇ（０．０４モル）の懸濁液に、ＤＭＥ  ３０ｍｌ中のジメチル−２−オキソ−４−フェニルブチルホスホネート１２．３ｇ（０．０４８モル）を滴下して添加した。混合物を室温で１時間機械的に撹拌し、次に−１０℃に冷却し、粗製のアルデヒド（１２）の溶液を滴下して添加した。０℃１５分間、そして室温１時間の後、反応混合物を水酢酸で中和し、溶媒を真空下に除去し、残留物に酢酸エチル１００ｍｌを添加し、水５０ｍｌおよび食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、得られた白沈を濾過し、冷エーテルで洗浄した。標題化合物（１３）は結晶として得られた。融点１３４．５〜１３５．５（収率５３％）。
【００４６】
７．２    １−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６−（Ｒ）−〔３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル〕−７−（Ｒ）−（４−フェニルベンゾイルオキシ）シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン（１４）の調製
メタノール５０ｍｌ中のエノン（１３）１０ｇ（０．０２１モル）および塩化セリウム７水和物３．１ｇ（０．００８モル）およびＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍｌを磁気撹拌子付き２００ｍｌ容丸底フラスコに入れ、窒素下−７８℃に冷却した。ナトリウムボロハイドライド０．４７６ｇ（０．０１２モル）を少しずつ加え、３０分後反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチングし、酢酸エチル２×５０ｍｌで抽出した。抽出液を乾燥し、濃縮して無色油状物とした（収率９８％）。
【００４７】
７．３    １−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６−（Ｒ）−〔３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル〕−７−（Ｒ）−ヒドロキシ−シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン（１５）の調製
無水メタノール１００ｍｌ中のラクトン（１４）９．８ｇ（０．０２モル）の溶液に、炭酸カリウム１．７ｇ（０．０１２モル）を添加した。混合物を室温で磁気撹拌子で撹拌した。３時間後に混合物を１Ｍ塩酸４０ｍｌで中和し、酢酸エチル２×５０ｍｌで抽出した。次に抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル；アセトンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物（１５）は油状の物質として得られた（収率８５％）。
【００４８】
７．４    １−（Ｓ）−２−オキサ−３−ヒドロキシ−６−（Ｒ）−〔３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル〕−７−（Ｒ）−ヒドロキシ−シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン（１６）の調製
磁気撹拌子で撹拌し、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ  ６０ｍｌ中のラクトン（１５）３ｇ（０．０１１モル）の溶液に、トルエン中ＤＩＢＡＬ−Ｈ  ４．５ｇ（０．０３１５モル）を滴下して添加した。２時間後、メタノール７５ｍｌを添加して反応混合物をクエンチングした。混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、残留物を、溶離剤として酢酸エチル：アセトン（１：１）を用いたシリカゲル６０のクロマトグラフィーに付した。標題化合物（１６）を半固体物質として得た（収率７８％）。
【００４９】
７．５    １５−（Ｒ，Ｓ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α（１７）の調製
ＤＭＳＯ中ナトリウムメチルスルフィニルメチド（無水ナトリウムとＤＭＳＯより新しく調製）２．５ｇ（２５ミリモル）をＤＭＳＯ  １２ｍｌ中の４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムプロミド５．６ｇ（１２．６ミリモル）の溶液に滴下して添加した。得られたイリドの赤色溶液をＤＭＳＯ  １３ｍｌ中のヘミアセタール（１６）１．２ｇ（４．２ミリモル）の溶液に滴下して添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷１０ｇおよび水１０ｍｌを用いて希釈し、酢酸エチル２×５０ｍｌで抽出した後、水層を冷却し、１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、次に有機層を乾燥して濃縮した。得られた粗生成物は無色の物質であった。標題化合物（１７）の純度は、溶離剤として酢酸エチル：アセトン：酢酸１：１：０．２（容量）を用いたシリカゲル上のＴＬＣにより推定した。
【００５０】
７．６    １５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（７）の調製
粗生成物（１７）を実施例２に記載の方法と同様の方法でエステル化した。生成物は、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られたＣ１５エピマーアルコールの混合物を分離した。標題化合物（７）は無色油状物として得られた（収率４６％）。
【００５１】
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
１．２（６Ｈ  ｍ），３．９（１Ｈ  ｍ），４．１５（２Ｈ  ｍ），４．９５（１Ｈ  ｍ），５．４（２Ｈ  ｍ），５．６（２Ｈ  ｍ），７．２（５Ｈ  ｍ）。
【００５２】
【表２】
0003612178.tif 000007
【００５３】
0003612178.tif 000008
【００５４】
実施例８
１６−〔４−（メトキシ）フェニル〕−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（８）の調製
工程７−２を変更して実施例７記載の方法に従い、工程７−２に記載のアルデヒド１２をジメチル−２−オキソ−３−〔４−（メトキシ）フェニル〕−プロピルホスホネートを反応させ、溶離剤として酢酸エチル：トルエン（１：１）を用いたシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物を得た（収率５７％）。
【００５５】
標題化合物１６−〔４−（メトキシ）−フェニル〕−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（８）は油状物として得られ、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した（収率４６％）。
【００５６】
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
１．２（６Ｈ  ｄ），２．８（２Ｈ  ｄ），３．７５（３Ｈ  ｓ），３．９（１Ｈ  ｍ），４．１５（１Ｈ  ｍ），４．３（１Ｈ  ｍ），５．０（１Ｈ  ｍ），５．４（２Ｈ  ｍ），５．６（２Ｈ  ｍ），６．８（２Ｈ  ｄ），７．２（２Ｈ  ｄ）。
【００５７】
実施例１０
１８−フェニル−１９，２０−ジノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（１０）の調製
工程７−２を変更して実施例７の方法に従い行った。７−２に記載のアルデヒド（１２）をジメチル−２−オキソ−５−フェニルペンチルホスホネートと反応させて、結晶物質のトランスエノンラクトンを得た（収率６７％）。
【００５８】
最終生成物１８−フェニル−１９，２０−ジノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（１０）は、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物を得た（収率４１％）。
【００５９】
１．２（６Ｈ  ｄ），３．９５（１Ｈ  ｍ），４．１０（１Ｈ  ｍ），４．２０（１Ｈ  ｍ），５．０（１Ｈ  ｍ），５．４（２Ｈ  ｍ），５．６（２Ｈ  ｑ），７．２（５Ｈ  ｍ）。
【００６０】
実施例１１
１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（２０）の調製
工程（７−２）を変更して実施例７記載の方法を用いた。工程７−２に記載のアルデヒド（１２）をジメチル−２−オキソ−６−フェニル−ヘキシルホスホネートと反応させ、無色の油状物としてトランスエノンラクトンを得た（収率５６％）。
【００６１】
最終生成物１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（２０）は無色の油状物であり、これは溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（収率３０％）。
【００６２】
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
１．２（６Ｈ  ｄ），２．６（２Ｈ  ｔ），３．９（１Ｈ  ｍ），４．１（１Ｈ  ｍ），４．２（１Ｈ  ｍ），５．０（１Ｈ  ｍ），５．４（２Ｈ  ｍ），５．５（２Ｈ  ｔ），７．２（５Ｈ  ｍ）。
【００６３】
眼圧降下作用および副作用に関する検討
眼圧（ＩＯＰ）は特定の種の目に合わせて特に調節した呼吸圧計（Ｄｉｇｉｌａｂ  Ｍｏｄｕｌａｒ  ＯｎｅＴＭ，  Ｂｉｏ  Ｒａｄ製）を用いて動物により測定した。各ＩＯＰ測定の前にオキシブプロカイン１〜２滴を用いて角膜を麻酔した。健康体のボランティアによって圧平眼圧測定によるかまたは空気噴射眼圧計（Ｋｅｅｌｅｒ  ｐｕｌｓａｉｒ）を用いてＩＯＰを測定した。圧平眼圧測定には、スリットランプ顕微鏡上に搭載した呼吸圧計（Ｄｉｇｉｌａｂ）またはＧｏｌｄｍａｎｎの圧平眼圧計を用いた。角膜はオキシブプロカインを用いて麻酔した後に各々圧平眼圧測定を行った。Ｐｕｌｓａｉｒ眼圧測定計を用いる測定の前には局所麻酔は行わなかった。
【００６４】
被験物質適用後の目の不快感をネコにより測定した。被験薬物の局所適用後のネコの挙動を追跡観察し、目の不快感を０〜３の点数で評価した。その際、０は如何なる不快徴候も全く無いことを示し、３は完全なまぶたの閉鎖として現われる最大刺激を示すものとした。
【００６５】
被験物質の局所適用の後の結膜の充血をウサギにより評価した。目の上直筋の挿入部の結膜を、一定間隔をおいて観察または写真撮影し、後に、盲検法により充血の程度をカラー写真から評価した。結膜の充血は０〜４の点数で評価した。その際０は全く充血のない状態、そして４は結膜の水腫を伴った顕著な充血を示すものとした。
【００６６】
眼圧に対する作用の測定には主にサル（カニクイザル）を用いた。その理由は、サルの眼はヒトの眼に極めて似ており、そのため一般的に、薬剤の作用をヒトの眼の場合に容易に当てはめることができるためである。しかしながら、モデルとしてサルの眼を用いる場合の不都合な点は、この種の結膜は着色されており、結膜の充血を評価できず、また、サルの眼は比較的刺激に対して感受性が低い点である。従って、プロスタグランジンに対して極めて感受性の高いネコの眼を用いて眼不快感評価を行い、充血性応答の傾向が顕著なウサギの眼を用いて結膜および強膜上の充血を評価した。
【００６７】
【表３】
0003612178.tif 000009
【００６８】
表ＩＩＩよりプロスタグランジン骨格のオメガ鎖の変性により、プロスタグランジンに眼の刺激（不快感）に関する、新しい、そして予想外の特徴が導入したことは明白である。特に１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−ＩＥおよびその類縁体はサルにおいてＩＯＰの低下作用の持続を伴った眼の刺激の完全な消失を示した点で特徴的なものであった。１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α誘導体は極めて高い耐容性をしめしたが、１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−ＩＥはＰＧＦ２α−ＩＥまたは１５−プロピオネート−ＰＧＥ２−ＩＥより低い程度であったものの顕著な眼の不快感を誘発した（表ＩＩＩ）。しかしながら、フェニル環の水素原子を電子供与性を有するメトキシ基で置換することにより、分子の眼の刺激作用を事実上無くすことができた（表ＩＩＩ）。さらにまた、表ＩＩＩより、１８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ２αＩＥ、１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ２α−ＩＥならびに１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＥ２−ＩＥおよび１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ２−ＩＥのネコの眼の刺激作用は全く無いかあるいは極めて小さかった。これは、本発明はＰＧＦ２αの１６−、および１７−テトラ−およびトリノル類縁体に対してのみならず、オメガ鎖が変性され環が置換されたＰＧＦ２α類縁体のある範囲（例えば１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−ＩＥから１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ２α−ＩＥ）に対しても、そして更に重要なことは、同様に変性されたＰＧＥ２およびＰＧＡ２のようなプロスタグランジン同族物質に族する別のものに対しても有効であることを示している（表ＩＩＩ）。即ち、オメガ鎖を変性し、鎖内の炭素原子を環構造で置換することにより、結膜と角膜への刺激作用が無くなるという、完全に新しい、予期しなかった有利な性質が天然のプロスタグランジンに導入されるのである。ある程度の刺激作用を示す１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−ＩＥの場合は、環構造内の水素原子を例えばメトキシ基で置換することにより、刺激作用を低下ないし消失させることができる。
【００６９】
眼の不快感の消失に加えて、オメガ鎖変性類縁体は、それらの結膜充血誘発性が、ウサギの眼の試験で示されたとおり、かなり低いものである点において、天然のプロスタグランジンよりも有利である性質を示した（下記表ＩＶ参照）。
【００７０】
【表４】
0003612178.tif 000010
【００７１】
特に、１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−ＩＥおよび１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ２−ＩＥはこの点において有利であった。また、１８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ２α−ＩＥおよび１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ２α−ＩＥの結膜充血誘発性は殆ど無かった（表ＩＶ）。
【００７２】
オメガ鎖変性および環置換プロスタグランジン類縁体の眼圧降下作用を下記表Ｖに示した。
【００７３】
【表５】
0003612178.tif 000011
【００７４】
特に１６−フェニル−テトラノルおよび１７−フェニル−トリノルプロスタグランジン類縁体が動物の眼のＩＯＰを有意に低下させることが解る（表Ｖ）。２つの一連の試験を除いて全ての実験で、カニクイザルを用いた。眼刺激性を全く示さず、結膜／強膜上の充血の程度も低い１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α−誘導体が、霊長鎖のＩＯＰを有意に低下させたことは特に興味深い。さらに、１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−ＩＥ、１８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ２α−ＩＥおよび１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ２α−ＩＥがともに眼圧を低下させること、即ち、オメガ鎖の変性と鎖の炭素原子の環構造による置換は、眼圧に対する作用の点においては、分子を不活性化させないことも観察されている。
【００７５】
さらに、１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−ＩＥの環構造上の水素原子をメトキシ基で置換することにより、眼圧降下作用は殆ど維持したまま眼の刺激作用の大部分を取り除くことができることも観察されている。即ち、オメガ鎖が変性され、環置換されたプロスタグランジン類縁体は動物のＩＯＰを効果的に低下させる。さらにまた、表Ｖにおいては、１６−フェノキシ−１７，１８，１９，１０−テトラノル−ＰＧＦ２α−ＩＥが、ネコで観察されたとおり、効果的に眼圧を低下させることも示されている。即ち、オメガ鎖の１７炭素をヘテロ原子、この場合は酸素で置換しても、ＩＯＰに対する作用の面では分子を不活性化させないのである。
【００７６】
殆どの１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−プロスタグランジン類縁体は、高投与量においても、ネコに対する眼圧降下作用が小さいことも注目に値する。表ＩＩＩに示された化合物の用量は、例えば表Ｖの用量より低いことがわかる。表ＩＩＩの用量は同じ表内の天然プロスタグランジンの用量とはっきりと比較しなければならない。同様のことが表ＩＶの場合にも言える。用量を増大させるにつれて副作用も増大することは明白である。しかしながら、サルで用いられたプロスタグランジン誘導体の用量はヒトボランティアで使用された用量と相対的に同じであり（後記表ＶＩ参照）、副作用は事実上無い。
【００７７】
オメガ鎖変性プロスタグランジン類縁体の幾つか、特に、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−ＩＥ、１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−ＩＥ、１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−ＩＥおよび１８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ２α−ＩＥの健常人ボランティアの眼圧に対する作用を表ＶＩに示す。
【００７８】
【表６】
0003612178.tif 000012
【００７９】
表ＶＩから解るように、全化合物とも眼圧を有意に低下させている。この点においては、化合物のいずれも、有意な眼の刺激作用（眼の不快感）を有さず、そして１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−ＩＥのヒトにおける結膜／強膜充血の誘発性が極めて小さかったことは、特に重要である。即ち、オメガ鎖が変性され、環置換されたプロスタグランジン類縁体の特徴は、これらの化合物が充血や不快感のような顕著な眼への副作用を誘発することなくＩＯＰを低下させるという点である。
【００８０】
以上のように本発明は、眼への副作用が小さく眼圧降下作用が維持されているという独特の性質を示す１群の化合物である。上記したとおり、分子の重要な変形はオメガ鎖の環構造である。さらに、ある分子では環構造および／またはオメガ鎖の置換基を導入しても、なお、ある程度の眼への副作用が認められる場合がある。ヘテロ原子もまた環置換オメガ鎖に導入してよい、現在の時点では、特に１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α誘導体が緑内障の治療のために非常に期待されている。技術文献により、ＰＧＥ２およびＰＧＡ２またはそのエステルがサルのＩＯＰを低下させることが知られている〔Ｂｉｔｏ等（１９８９）を参照〕。ＰＧＥ２の臨床試験も行われており、ヒトにおけるＩＯＰの低下作用が認められている（ＦｌａｃｈおよびＥｌｉａｓｏｎ（１９８８））。即ち、霊長類のＩＯＰを低下させるＰＧＦ２αおよびそのエステルの類似性は理論的である。オメガ鎖が変性されたその他のプロスタグランジンがオメガ鎖が変性されたＰＧＦ２αと本質的に同じ性質、即ち、副作用の無いＩＯＰの低下作用を示すと推定することが最も合理的である。