(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の処置用医薬組成物であって、式：
【化１】
0003683908.tif 000012
［式中Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基およびＣ1−Ｃ4アルコキシル基から成る群から選択する基であるが、Ｒ1およびＲ2が両方同時にＨではなく；２−イミダゾリン−２−イルアミノ基は、キノキサリン核の５−、６−、７−または８−位のいずれに存在してもよく；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、キノキサリン核の残りの５−、６−、７−または８−位の一つに位置する、Ｃｌ、Ｂｒ、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキル基から成る群から選択する基である。］
で示される化合物および薬学的に許容し得るその酸付加塩並びにそれらの混合物から成る群から選択する化合物を、所望の処置効果をもたらすのに有効な量で含有し、所望の処置効果は、腎液流の増加である組成物。
【請求項２】
哺乳動物の処置用医薬組成物であって、式：
【化２】
0003683908.tif 000013
［式中、Ｒ1はＨであり；Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキル基およびＣ1−Ｃ4アルコキシル基から成る群から選択する基であり；２−イミダゾリン−２−イルアミノ基は、キノキサリン核の５−、６−、７−または８−位のいずれに存在してもよく；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、キノキサリン核の残りの５−、６−、７−または８−位の一つに位置する、Ｃｌ、Ｂｒ、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキル基から成る群から選択する基である。］
で示される化合物および薬学的に許容し得るその酸付加塩並びにそれらの混合物から成る群から選択する化合物を、所望の処置効果をもたらすのに有効な量で含有し、所望の処置効果は、止瀉である組成物。
【請求項３】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキル基から成る群から選択する基である請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一つがＢｒである請求項２記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、ある種のキノキサリン誘導体に関する。とりわけ、本発明は、例えば末梢痛を軽減し、中枢神経系を麻酔し、１種またはそれ以上の血管を収縮し、虚血を処置し、１個またはそれ以上の鼻腔の充血を除去し、炎症性疾患の１種またはそれ以上の症状を軽減し、腎液流を増加し、および胃腸管における液輸送速度を変化するための処置剤として、前記誘導体を使用する方法に関する。
種々のキノキサリン誘導体が、処置剤として提案されている。例えば、ダニエレヴィッツ（Danielewicz）らの米国特許第３８９０３１９号には、式：
0003683908.tif 000002
［式中、２−イミダゾリン−２−イルアミノ基は、キノキサリン核の５−、６−、７−または８位のいずれに存在してもよく；Ｘ、ＹおよびＺは、残りの５−、６−、７−または８位のいずれに存在してもよく、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択し得；Ｒは、キノキサリン核の２−または３位に要すれば存在する置換基であり、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり得る。］
で示される化合物が、心臓血管系の調整剤、およびとりわけ高血圧の処置剤として開示されている。グルチャウスキー（Gluchowski）の米国特許第５０２１４１６号には、同様のキノキサリン誘導体を用いて、哺乳動物の眼圧を降下または維持することが開示されている。しかし、上記特許のいずれにも、そのような化合物が、末梢痛の軽減剤、中枢神経系の麻酔剤、血管収縮剤、虚血処置剤、鼻腔充血除去剤、炎症性疾患処置剤、胃液流増加剤、または胃腸管の液輸送速度変化剤として有用であるとは記載されていない。
発明の概要
哺乳動物（好ましくはヒト）を処置して、所望の処置効果を達成する新規方法を見出した。ある種の化合物１種またはそれ以上の有効量を哺乳動物に投与することにより、その哺乳動物に所望の処置効果をもたらす。そのような所望の処置効果は、末梢痛の軽減、中枢神経系の麻酔、１種またはそれ以上の血管の収縮、虚血の少なくとも１種の症状の軽減または防止、１個またはそれ以上の鼻腔の充血除去、炎症性疾患の少なくとも１種の症状の軽減、胃液流の増加、および胃腸管における液輸送速度の変化（好ましくは低下）を包含する。
本発明において有用なキノキサリン誘導体は、式：
0003683908.tif 000003
で示されるキノキサリン誘導体、薬学的に許容し得るその酸付加塩、およびそれらの混合物である。Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基およびＣ1−Ｃ4アルコキシル基から成る群から選択する。Ｒ2は、好ましくはメチル基である。２−イミダゾリン−２−イルアミノ基は、キノキサリン核の５−、６−、７−または８−位のいずれに存在してもよく、好ましくは６位に存在する。Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、キノキサリン核の残りの５−、６−、７−または８−位の一つに位置する、Ｃｌ、Ｂｒ、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキル基から成る群から選択する基である。Ｒ3は好ましくはキノキサリン核の５位に存在し、Ｒ4およびＲ5は好ましくはいずれもＨである。特に有用な態様においては、Ｒ3はＢｒである。
一態様においては、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキル基およびＣ1−Ｃ4アルコキシル基から選択する。Ｒ3は好ましくは、キノキサリン核の５位に存在し得、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキル基から選択し得る。
本発明において有用な化合物に相当する立体異性体、互変異性体およびそれらの混合物のいずれも、本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、薬学的に許容し得るアニオンを有する無毒性付加塩を生成する酸と共に形成する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩（phosphateまたはacid phosphate）、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩である。
発明の詳細な説明
本発明は、哺乳動物を処置して１種またはそれ以上の所望の処置効果を達成する方法に関する。本発明の方法は、本明細書中に記載する少なくとも１種の化合物を哺乳動物に、所望の処置効果をもたらすのに有効な量で投与することを含んで成る。所望の処置効果としては、末梢痛の軽減、中枢神経系の麻酔、１種またはそれ以上の血管の収縮、虚血の少なくとも１種の症状の軽減または防止、１個またはそれ以上の鼻腔の充血除去、炎症性疾患（例えば、進行性関節および／または組織劣化により特徴付けられる疾患）の少なくとも１種の症状の軽減、胃液流の増加、および胃腸管の液輸送速度の変化（好ましくは低下）が挙げられる。すなわち、本発明において有用な化合物は、例えば下記剤１種またはそれ以上として有効であり得る：末梢痛抑制剤、全身麻酔剤、血管収縮剤、虚血処置剤、鼻充血除去剤、抗炎症剤、腎臓疾患処置剤、および止瀉剤。多くの本発明の方法の重要な性質の一つは、所望の処置効果を達成するに当たり、副作用が少ないこと、とりわけ本発明において有用な化合物を投与する哺乳動物の血圧に対する作用が小さいことである。
本発明において有用な化合物を、処置する哺乳動物に投与するのに、いずれの適当な方法を用いてもよい。本発明において有用な化合物が、効率良く（例えば低い投与濃度および低い副作用発生率で）所望の処置効果を発揮するような投与方法を選択することが好ましい。多くの適用において、本発明において有用な化合物を、α作働剤、とりわけα2作働剤の投与と実質的に同様の方法で哺乳動物に投与して、同じか、または同様の処置効果が得られる。
本発明の方法において、有用な化合物の投与方法は、経口、非経口、局所、関節内投与、および他の全身的投与方法を包含し得るが、それらに限定されるものではない。処置有効量の化合物を単独で、または適当な薬学的に許容し得る担体または賦形剤と組み合わせて投与する。
所期の投与方法に応じて、本発明において有用な化合物を、どのような薬学的に許容し得る用量形態中に組み込んでもよい。そのような用量形態は例えば、錠剤、坐剤、丸薬、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳濁剤、エアロゾル剤など（好ましくは、正確な用量の単一投与に適した単位用量形態のもの）、または連続的に調節投与するための徐放性用量形態である。好ましくは、用量形態は、薬学的に許容し得る賦形剤および本発明において有用な化合物を含んで成り、更に、他の薬剤、担体、佐剤などをも含有し得る。
固体用量形態に関しては、無毒性固体担体は、医薬品級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルク、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムを包含するが、それらに限定されるものではない。本発明を実施するための固体用量形態の一例は、担体としてプロピレングリコールを含有する坐剤である。薬学的に投与し得る液体用量形態は、例えば、溶液または懸濁液を形成するための担体（例えば水、塩類液、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど）中の、１種またはそれ以上の本発明において有用な化合物と任意の薬剤佐剤との溶液または懸濁液から成る。所望により、投与する薬剤組成物は、少量の無毒性助剤、例えば湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などをも含有し得る。そのような助剤の例は、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエートなどである。そのような用量形態の実際の調製方法は、当業者に知られているか、または自明である；例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（Remington's Pharmaceutical Sciences）、マック・パブリシング社（Mack Publishing Company）、ペンシルベニア州イーストン（Easton）、第１６版、１９８０参照。いずれにせよ、投与する組成物の組成には、本発明において有用な化合物１種またはそれ以上が、所望の処置効果をもたらすのに有効なある量で含まれる。
非経口投与は通例、皮下、筋肉内または静脈内注射によって行う。注射用製剤は、液状の溶液もしくは懸濁液として、注射前に液体に溶解もしくは懸濁するのに適当な固体形態として、またはエマルジョンとして、従来の形態に調製し得る。適当な賦形剤は例えば、水、塩類液、デキストロース、グリセロール、エタノールなどである。更に所望により、投与する注射可能な薬剤組成物は、少量の無毒性助剤、例えば湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などをも含有し得る。
本発明において有用な化合物の投与量は、当然、所望の処置効果、処置する哺乳動物、哺乳動物の症状の重さおよび種類、投与方法、使用する化合物の効力および薬力学、医師の判断に応じて変化する。本発明において有用な化合物の処置有効用量は、好ましくは約０．５または約１ないし約１００mg／kg／日の範囲である。
本発明において有用な化合物は前記の通りである。本発明において有用な化合物は、ダニエレヴィッツらの米国特許第３８９０３１９号に記載のキノキサリン誘導体の製法に従って調製し得る。該特許をここに引用してその全体を本明細書の一部とする。
すなわち、本発明において有用な２−イミダゾリン−２−イルアミノキノキサリン誘導体は、（１）適当なアミノキノキサリンをチオホスゲンと反応させて対応するイソチオシアネートを形成し、（２）このイソチオシアネートを過剰のエチレンジアミンと反応させて、対応するβ−アミノエチル−チオウレイドキノキサリンを形成し、次いでこれを環化することによって調製し得る。また、そのような誘導体は、（１）対応するアミノキノキサリンをベンゾイルイソチオシアネートと反応させて、対応するＮ−ベンゾイルチオウレイド化合物を得、これを加水分解してチオウレイド化合物とするか、またはアミノキノキサリンをアンモニウムチオシアネートと反応させて、直接にチオウレイド化合物を形成し、（２）メチル化により、チオウレイド化合物のＳ−メチル誘導体を形成し、（３）エチレンジアミンと反応させることによっても得られる。
Ｒ3がアルキルである誘導体を得るには、対応するブロモ誘導体を合成し、それをアルキル化反応に付して、ブロモ基を所望のアルキル基で置き替えることができる。このアルキル化反応は、アルキル化剤、例えばアルキル金属化合物（例えばアルキルスズ）を用いて、白金族金属含有触媒の存在下に行うことが好都合である。例えば、ブロモ基をメチル基で置き替える場合は、所望のアルキル化または置換を行う条件下、パラジウム含有触媒［例えば（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2］の存在下に、ブロモ誘導体とテトラメチルスズとを接触させる。
本発明の好ましい態様を次に示す。
Ｉ−１．哺乳動物の処置用医薬組成物であって、式：
0003683908.tif 000004
［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基およびＣ1−Ｃ4アルコキシル基から成る群から選択する基であるが、Ｒ1およびＲ2が両方同時にＨではなく；２−イミダゾリン−２−イルアミノ基は、キノキサリン核の５−、６−、７−または８−位のいずれに存在してもよく；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、キノキサリン核の残りの５−、６−、７−または８−位の一つに位置する、Ｃｌ、Ｂｒ、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキル基から成る群から選択する基である。］
で示される化合物および薬学的に許容し得るその酸付加塩並びにそれらの混合物から成る群から選択する化合物を、所望の処置効果をもたらすのに有効な量で含有し、所望の処置効果は、末梢痛の軽減、中枢神経系の麻酔、１種またはそれ以上の血管の収縮、虚血の少なくとも１種の症状の軽減または防止、１個またはそれ以上の鼻腔の充血除去、炎症性疾患の少なくとも１種の症状の軽減、および腎液流の増加を含んで成る群から選択する組成物。
Ｉ−２．所望の処置効果は、末梢痛の軽減である上記項Ｉ−１に記載の組成物。
Ｉ−３．所望の処置効果は、中枢神経系の麻酔である上記項Ｉ−１に記載の組成物。
Ｉ−４．所望の処置効果は、１種またはそれ以上の血管の収縮である上記項Ｉ−１に記載の組成物。
Ｉ−５．所望の処置効果は、虚血の少なくとも１種の症状の軽減または防止である上記項Ｉ−１に記載の組成物。
Ｉ−６．所望の処置効果は、１個またはそれ以上の鼻腔の充血除去である上記項Ｉ−１に記載の組成物。
Ｉ−７．所望の処置効果は、炎症性疾患の少なくとも１種の症状の軽減である上記項Ｉ−１に記載の組成物。
Ｉ−８．所望の処置効果は、腎液流の増加である上記項Ｉ−１に記載の組成物。
Ｉ−９．２−イミダゾリン−２−イルアミノ基はキノキサリン核の６位に存在し、Ｒ3はキノキサリン核の５位に存在する、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ1−Ｃ3アルキル基から成る群から選択する基であり、Ｒ4およびＲ5はいずれもＨである上記項Ｉ−１に記載の組成物。
Ｉ−１０．Ｒ2はメチル基である上記項Ｉ−１に記載の組成物。
Ｉ−１１．Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキル基およびＣ1−Ｃ4アルコキシル基から成る群から選択する上記項Ｉ−１に記載の組成物。
Ｉ−１２．Ｒ2はメチル基である上記項Ｉ−９に記載の組成物。
Ｉ−１３．Ｒ3はＢｒである上記項Ｉ−９に記載の組成物。
Ｉ−１４．Ｒ3はＢｒである上記項Ｉ−１２に記載の組成物。
Ｉ−１５．式が、
0003683908.tif 000005
である上記項Ｉ−１に記載の組成物。
Ｉ−１６．Ｒ3はキノキサリン核の５位に存在する、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキル基から成る群から選択する基である上記項Ｉ−１に記載の組成物。
Ｉ−１７．２−イミダゾリン−２−イルアミノ基はキノキサリン核の６位に存在し、Ｒ4およびＲ5はいずれもＨである上記項Ｉ−１６に記載の組成物。
Ｉ−１８．Ｒ3はＨおよびメチル基から成る群から選択する上記項Ｉ−１６に記載の組成物。
Ｉ−１９．Ｒ3はＨおよびメチル基から成る群から選択する上記項Ｉ−１７に記載の組成物。
II−１．哺乳動物の処置用医薬組成物であって、式：
0003683908.tif 000006
［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基およびＣ1−Ｃ4アルコキシル基から成る群から選択する基であり；２−イミダゾリン−２−イルアミノ基は、キノキサリン核の５−、６−、７−または８−位のいずれに存在してもよく；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、キノキサリン核の残りの５−、６−、７−または８−位の一つに位置する、Ｃｌ、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキル基から成る群から選択する基である。］
で示される化合物および薬学的に許容し得るその酸付加塩並びにそれらの混合物から成る群から選択する化合物を、所望の処置効果をもたらすのに有効な量で含有し、所望の処置効果は、末梢痛の軽減、１種またはそれ以上の血管の収縮、１個またはそれ以上の鼻腔の充血除去、および腎液流の増加を含んで成る群から選択する組成物。
II−２．所望の処置効果は、末梢痛の軽減である上記項II−１に記載の組成物。
II−３．所望の処置効果は、１種またはそれ以上の血管の収縮である上記項II−１に記載の組成物。
II−４．所望の処置効果は、１個またはそれ以上の鼻腔の充血除去である上記項II−１に記載の組成物。
II−５．所望の処置効果は、腎液流の増加である上記項II−１に記載の組成物。
II−６．２−イミダゾリン−２−イルアミノ基はキノキサリン核の６位に存在し、Ｒ3はキノキサリン核の５位に存在する、ＣｌおよびＣ1−Ｃ3アルキル基から成る群から選択する基であり、Ｒ4およびＲ5はいずれもＨである上記項II−１に記載の組成物。
II−７．Ｒ2はメチル基である上記項II−１に記載の組成物。
II−８．Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキル基およびＣ1−Ｃ4アルコキシル基から成る群から選択する上記項II−１に記載の組成物。
II−９．Ｒ2はメチル基である上記項II−６に記載の組成物。
II−１０．Ｒ3はキノキサリン核の５位に存在する、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキル基から成る群から選択する基である上記項II−１に記載の組成物。
II−１１．２−イミダゾリン−２−イルアミノ基はキノキサリン核の６位に存在し、Ｒ4およびＲ5はいずれもＨである上記項II−１０に記載の組成物。
II−１２．Ｒ1およびＲ2はいずれもＨである上記項II−１０に記載の組成物。
II−１３．Ｒ1およびＲ2はいずれもＨである上記項II−１１に記載の組成物。
II−１４．Ｒ3はＨおよびメチル基から成る群から選択する上記項II−１０に記載の組成物。
II−１５．Ｒ3はＨおよびメチル基から成る群から選択する上記項II−１１に記載の組成物。
II−１６．Ｒ3はＨおよびメチル基から成る群から選択する上記項II−１３に記載の組成物。
II−１７．式が、
0003683908.tif 000007
である上記項II−１０に記載の組成物。
II−１８．式が、
0003683908.tif 000008
である上記項II−１０に記載の組成物。
III−１．哺乳動物の処置用医薬組成物であって、式：
0003683908.tif 000009
［式中、Ｒ1はＨであり；Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキル基およびＣ1−Ｃ4アルコキシル基から成る群から選択する基であり；２−イミダゾリン−２−イルアミノ基は、キノキサリン核の５−、６−、７−または８−位のいずれに存在してもよく；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、キノキサリン核の残りの５−、６−、７−または８−位の一つに位置する、Ｃｌ、Ｂｒ、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキル基から成る群から選択する基である。］
で示される化合物および薬学的に許容し得るその酸付加塩並びにそれらの混合物から成る群から選択する化合物を、所望の処置効果をもたらすのに有効な量で含有し、所望の処置効果は、胃腸管における液輸送速度の変化である組成物。
III−２．２−イミダゾリン−２−イルアミノ基はキノキサリン核の６位に存在し、Ｒ3はキノキサリン核の５位に存在する、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ1−Ｃ3アルキル基から成る群から選択する基であり、Ｒ4およびＲ5はいずれもＨである上記項III−１に記載の組成物。
III−３．Ｒ2はメチル基である上記項III−１に記載の組成物。
III−４．Ｒ2はメチル基である上記項III−２に記載の組成物。
III−５．Ｒ3はＢｒである上記項III−２に記載の組成物。
III−６．Ｒ3はＢｒである上記項III−４に記載の組成物。
III−７．式が、
0003683908.tif 000010
である上記項III−１に記載の組成物。
III−８．Ｒ3はキノキサリン核の５位に存在する、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキル基から成る群から選択する基である上記項III−１に記載の組成物。
III−９．２−イミダゾリン−２−イルアミノ基はキノキサリン核の６位に存在し、Ｒ4およびＲ5はいずれもＨである上記項III−８に記載の組成物。
III−１０．Ｒ3はＨおよびメチル基から成る群から選択する上記項III−８に記載の組成物。
III−１１．Ｒ3はＨおよびメチル基から成る群から選択する上記項III−９に記載の組成物。
以下の実施例により、本発明のいくつかの態様を説明するが、本発明はそれらに制限されるものではない。
実施例１
６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの合成
１，２，４−トリアミノベンゼン・ジヒドロクロリド
無水エタノール（２４０ml）中の４−ニトロフェニレンジアミン［アルドリッチ（Aldrich）、１０g、６５．３ミリモル］の懸濁液に、１０重量％パラジウム／炭触媒（６００mg）を加えた。この懸濁液を入れた容器を排気し、水素を３回導入し、水素の消費が止むまで１８psi還元した。反応はやや発熱反応であり、水素を一回補充する必要があった。得られた明黄色の溶液（空気と接触すると急速に暗色化した）を濾過し、約１５０mlまで濃縮した。濃塩酸（１２ml）を加え、生成した固体を濾取した。一晩減圧乾燥後、融点２２４〜５℃の紫色固体（１２g、収率９３％）が得られた。種々の分析法により、この固体が１，２，４−トリアミノベンゼン・ジヒドロクロリドであることを確認した。
６−アミノキノキサリン
１０重量％炭酸ナトリウム水溶液（２００ml）中の１，２，４−トリアミノベンゼン・ジヒドロクロリド（９．８g、５０ミリモル）の溶液に、グリオキサール亜硫酸水素ナトリウム付加物（アルドリッチ、１４．３g、５０ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を１００℃に２時間加熱し、次いで０℃に冷却した。生成した結晶を濾取し、減圧乾燥して、褐色結晶として粗生成物（７．０６g、収率９７％）を得た。ベンゼンから再結晶して、融点１５７〜８℃の黄色結晶（６．３２g、収率８７％）を得た。種々の分析法により、この黄色結晶が６−アミノキノキサリンであることを確認した。
６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン
６−アミノキノキサリン（１．００g、７．５ミリモル）を、水（１５ml）に懸濁し、激しく攪拌しながらチオホスゲン（０．６４ml、８．４ミリモル）を少しずつ加えた。出発物質が溶解し、２時間後、溶液の赤色が消えた。生成した固体を減圧濾取し、水で洗った。このようにして得た粗イソチオシアネートを、更に精製することなく使用した。ベンゼン（７０ml）中のイソチオシアネートの溶液を、ベンゼン（１０ml）中のエチレンジアミン（アルドリッチ、２．７１g、４５ミリモル）と、２５℃で３０分間接触させた。更に３０分間攪拌後、上清を除去した。このようにして得た粗チオウレアを乾燥エーテル（１０ml）で３回洗い、次の工程に直接使用した。この粗生成物を乾燥メタノール（３０ml）に溶解し、その暗緑色溶液を、硫化水素ガスが発生しなくなるまで１５分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られた暗緑色の固体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＮＨ3（g）で飽和した９０／１０のＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ）に付して得た暗緑色固体をＣＨ3ＯＨから再結晶して、淡緑色結晶固体として標記化合物を得た（融点２３２〜２３４℃、収量１．１１g、収率７０％）。1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ並びにマススペクトル分析により、化合物を確認した。
実施例２
５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの合成
６−アミノ−５−ブロモキノキサリン・ヒドロブロミド
６−アミノキノキサリン（２．０８g、１４．４ミリモル）を氷酢酸（１１．５ml）に溶解した。溶液を水中で冷却しながら、氷酢酸（１．５ml）中の臭素（０．７４ml、２．３g、１４．４ミリモル）の溶液を１５分間にわたってゆっくりと加えた。更に３０分間攪拌後、生成した橙赤色固体を濾取し、乾燥エーテルで充分洗った。この固体を一晩減圧乾燥して、粗生成物（４．４４g、収率１００％）を得た。この化合物、６−アミノ−５−ブロモキノキサリン・ヒドロブロミドには、明確な融点は無かった。相変化（微粉末から赤色結晶への変化）は、約２２０℃で見られた。分解は、約２４５℃で起こった。これを、次の工程に直接使用した。
６−アミノ−５−ブロモキノキサリン
前記のようにして得られた粗６−アミノ−５−ブロモキノキサリンを水に溶解し、溶液がヨウ素デンプン紙反応陰性になるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えた。次いで、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで充分抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して遊離塩基を得た。この粗生成物を沸騰ベンゼンから再結晶して、融点１５５〜６℃の黄色結晶を得た。種々の分析法により、この黄色結晶が６−アミノ−５−ブロモキノキサリンであることを確認した。収率は８２％であった。
５−ブロモ−６−イソチオシアナトキノキサリン
前記粗ヒドロブロミド生成物（４．２７g、１４．０ミリモル）を、水（６０ml）に溶解し、激しく攪拌しながらチオホスゲン（アルドリッチ、１．２８ml、１６．８ミリモル）を少しずつ加えた。２時間後、溶液の赤色が消えた。生成した固体を濾取し、水で充分洗った。２５℃で減圧乾燥後、融点１５７〜８℃の赤煉瓦色結晶（３．３８g、収率９０％）を得た。この物質の一部をカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、融点１５７〜８℃の白色結晶を得た。種々の分析法により、これらの結晶が５−ブロモ−６−イソチオシアナトキノキサリンであることを確認した。
５−ブロモ−６−（Ｎ−（２−アミノエチル）チオウレイド）キノキサリン
ベンゼン（１４５ml）中のイソチオシアネート（３．２５g、１２．２ミリモル）の溶液を、ベンゼン（１８ml）中のエチレンジアミン（アルドリッチ、５．４３g、９０．０ミリモル）の溶液に、２５℃で２時間にわたって加えた。更に３０分間攪拌後、上清を除去した。残った油状物を乾燥エーテルと共に振盪することによって３回洗い、次の工程に直接使用した。
この生成物の一部を、分析のために更にカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3）により精製した。回収した白色固体は、１７５℃で気体を発生しながら分解した［パッフィング（puffing）］。この白色固体は５−ブロモ−６−（Ｎ−２−（アミノエチル）チオウレイド）キノキサリンであることが確認された。
５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン
前記粗生成物を乾燥メタノール（１００ml）に溶解し、その褐色溶液を、硫化水素ガスが発生しなくなるまで１９時間還流した。混合物を室温に冷却し、約５０mlに濃縮した。黄色固体を濾取し、減圧乾燥した（２．５２g、収率７０％、融点２４２〜４℃）。
この粗生成物は、通常用いられる有機溶媒に不溶であったので、最初の精製は、酸−塩基抽出法により行なった。粗生成物（２３g）を、０．５Ｎ塩酸（１００ml）に溶解した。濁った黄色の溶液を濾過して、透明な橙黄色溶液とし、これを酢酸エチルで２回抽出した（２×１０ml）。水相を０℃に冷却し、溶液の温度を常に１５℃に保ちながら、６Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化した。沈澱した黄色固体を濾取し、洗浄液がｐＨ試験紙中性となるまで、水で充分に洗った。固体を一晩減圧乾燥して、融点２４９〜５０℃の黄色固体（１．９７g）を得た。回収率は約８８％であった。
再結晶化により、更に精製を行なった。前記のように精製した生成物を、激しく攪拌しながら１００℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した（約１７ml／g）。この溶液を熱濾過し、一晩静置して冷却した。融点２５２〜３℃の明黄色結晶を濾取した。回収率は６５〜７７％であった。種々の分析法により、この明黄色固体が５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンであることを確認した。
実施例３
５−メチル−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの合成
密閉し得る反応管に、５−ブロモー６−（２−イミダゾリンー２−イルアミノ）キノキサリン（１０４mg、０．３６ミリモル）（前記のように合成したもの）、テトラメチルスズ（２１４mg、１．２ミリモル）、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2（１０mg）および乾燥ジメチルホルムアミド（２ml）を入れた。反応混合物を、乾燥窒素ガスでパージした。管を密閉し、１４５℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。暗褐色残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＮＨ3（g）で飽和した５／１のＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ）に付して、淡黄色固体として標記化合物（４６．５mg、収率５３％）を得た。ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨから再結晶により調製した分析用サンプルの融点は、１８３〜１８６℃であった。1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ並びにマススペクトル分析により、標記化合物を確認した。
実施例４
２−メチル−５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの合成
２−メチル−６−ニトロキノキサリン
水（１５０ml）中の４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（アルドリッチ、１０g、６５．３ミリモル）の溶液に、ピルブアルデヒド溶液（アルドリッチ、４０％水溶液、１１．８g、６５．３ミリモル）を滴下した。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、赤煉瓦色固体（１０．７g、収率８７％）を得た。種々の分析法により、この固体が２−メチル−６−ニトロキノキサリンであることを確認した。
２−メチル−６−アミノキノキサリン
厚肉のパー（Parr）水素添加フラスコに、２−メチル−６−ニトロキノキサリン（１０．０g、５２．９ミリモル）およびＣＨ3ＯＨ（２００ml）を入れた。フラスコに窒素気流を通し、１０重量％パラジウム／炭（５００mg）を加えた。フラスコを水素で５０psiに加圧し、この圧力を３時間保った。反応混合物を二酸化ケイ素で濾過および洗浄し、減圧下に濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＮＨ3（g）で飽和した９５／５のＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ）に付し、ベンゼンから再結晶して、黄褐色固体（７．４g、収率８８％）を得た。種々の分析法により、この黄褐色固体が２−メチル−６−アミノキノキサリンであることを確認した。
２−メチル−５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン
５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンを合成する実施例２と同様の一連の反応工程により、６−アモノキノキサリンの代わりに２−メチル−６−アミノキノキサリンを出発物質として、融点２６０℃の標記化合物を得た。
実施例５
３−メチル−５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの合成
３−メチル−６−アミノキノキサリン
ピルブアルデヒド（アルドリッチ、８９２mg、４．９５ミリモル、４０％水溶液）を、１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１５ml）中の１，２，４−トリアミノベンゼン・ヒドロクロリド（１．０g、４．９５ミリモル）の溶液に、攪拌しながら滴下した。混合物を１００℃で２時間加熱し、その後室温に冷却した。混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮して、褐色固体を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＮＨ3（g）で飽和した９５/５のＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ）に付して、黄色結晶（６１６mg、収率７５％）を得た。ベンゼンから再結晶して、融点１７０〜１７３℃の分析用試料を調製した。種々の分析法により、この固体が３−メチル−６−アミノキノキサリンであることを確認した。
３−メチル−５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）−キノキサリン
５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンを合成する実施例２と同様の一連の反応工程によって、６−アミノキノキサリンの代わりに３−メチル−６−アミノキノキサリンを出発物質として、標記化合物（融点＞２６０℃）を合成した。
実施例６
２，３−ジメチル−５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの合成
２，３−ジメチル−６−アミノキノキサリン
１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２００ml）中の１，２，４−トリアミノベンゼン・ヒドロクロリド（１６．５g、８１．７ミリモル）の溶液に、２，３−ブタンジオン（７．０３g、８１．７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌する間に、黄色沈澱が生成した。反応混合物を更に３０分間攪拌後、固体を減圧濾取した。固体を水で洗い、減圧下に乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）に付して、黄褐色固体（融点１８５〜１８６℃、収量１１．７g、収率８６％）を得た。種々の分析方法により、この固体が２，３−ジメチル−６−アミノキノキサリンであることを確認した。
２，３−ジメチル−５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）−キノキサリン
５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンを合成する実施例２と同様の一連の反応工程によって、６−アミノキノキサリンの代わりに２，３−ジメチル−６−アミノキノキサリンを出発物質として、標記化合物（融点２５２〜２５４℃）を合成した。
実施例７
実施例２のキノキサリン誘導体最終生成物、すなわち５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの中枢神経麻酔作用を、次のように試験した。
実施例２において合成したキノキサリン誘導体の中枢神経麻酔作用を調べるために、二種の動物モデルを用いた。
第一の動物モデルは、マウスのヘキソバルビタール催眠時間試験とする。試験化合物（１０〜５００μg／kgの用量範囲、i.v.）と、バルビツレートのヘキソバルビタール（７５mg／kg、i.p.）との両方を、体重２０〜２２gのマウスに投与する。ヘキソバルビタールによる催眠時間は、１０〜１４分間である。中枢神経麻酔作用を有する化合物は、ヘキソバルミタールによる催眠時間を延長する。催眠時間は、動物をあお向けにした時に向き直る反射の見られない時間と定める。催眠時間を１５分間延長する有効用量としてのＥＤ15を、用量−応答データから求める。第二の動物モデルは、ラット活動試験とする。体重１４０〜１６０gのラットを、試験化合物（１〜１０００μg／kgの用量範囲、i.v.）投与の５分後に、環境的に隔離した活動モニターに入れる。水平方向の活動（カウント）を５分間測定する。用量に相関した活動低下のデータを得、アルゴリズムに従ってＩＤ50（活動を５０％低下する用量）を求める。
上記二種の動物モニターを用いて、実施例２において合成したキノキサリン誘導体最終生成物を試験した。比較のために、クロニジンおよびその親水性類似体（p−アミノ−クロニジン）も、それらの動物モデルを用いて試験した。
上記試験の結果を次表に示す。
0003683908.tif 000011
このようなデータにより、実施例２によるキノキサリン誘導体は、実質的な中枢神経麻酔作用を有することがわかる。とりわけ、実施例２の化合物は、顕著な麻酔作用を示すことが知られているクロニジンと同程度の作用を示し、クロニジンの親水性類似体よりも実質的に高い活性を有する。
実施例８〜１３
実施例１〜６において製造したキノキサリン誘導体最終生成物の活性を次のように試験する。
ウサギ精管：α2アドレナリンレセプター
ニュージーランド白ウサギ（２〜３kg）をＣＯ2吸入によって屠殺し、精管を採る。精管（長さ２〜３cm）の前立腺端を、９ml臓器浴中の白金リング電極間に取り付け、下記組成（ｍＭ）のクレブス（Krebs）炭酸水素塩溶液に浸す：ＮａＣｌ（１１８．０）；ＫＣｌ（４．７）；ＣａＣｌ2（２．５）；ＭｇＳＯ4（１．２）；ＫＨ2ＰＯ4（１．２）；グルコース（１１．０）；ＮａＨＣＯ3（２５．０）。この溶液を３５℃に保ち、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2を通す。精管の初期張力は０．５gである。この組織を、刺激開始前３０分間放置して、平衡化する。次いで、四角波スティミュレーター［ＷＰＩ  Ａ３１０アキュパルサー（Accupulser）、Ａ３８５刺激］を用いて、精管をフィールド刺激（０．１Ｈｚ、９０ｍＡでパルス幅２ms）する。組織の収縮を、グラス（Grass）ＦＴ０３フォース−ディスプレイスメント（force−displacement）トランスジューサーを用いて等尺性に記録し、グラス・モデル７Ｄポリグラフに表示する。キノキサリン誘導体を、各濃度で４分間の接触時間で試験して、累積濃度−応答相関を得る。実施例１〜５のキノキサリン誘導体最終生成物はいずれも、応答高さを低下するのに有効である。従って、これらの化合物は、ラウオルシン処置によって薬理学的に抑制されたことでもあり、α2作働剤として分類することが適当であり得る。
実施例１４〜１９
実施例１〜６において製造したキノキサリン誘導体最終生成物の、腎臓および血圧に対する作用を、次のような方法で試験する。
若い雄のスプラーグ-ダウレー（Sprague-Dawlay）ラット（２０〜２４週齢）を用いる。ケタミン（６０mg／kg体重、i.m.）およびペントバルビタール(i.p.、有効量）での麻酔下に、大腿血管を経て、腹大動脈および大静脈に、医療用プラスチックチューブを移植する。更に、シラスティック（Silastic）被覆ステンレススチールカニューレを、膀胱内に縫い付ける。この外科手術後、ラットを個別に飼育し、試験日まで食物と水を自由に摂取させる。
外科手術前の約７〜１０日間および回復期に、ラットを拘束ケージに２〜３日毎に２〜３時間入れて慣らす。このケージは、腎クリアランス実験用に設計されたものである［ブレイントゥリー・サイエンティフィック社（Braintree Scientific, Inc.；マサチューセッツ、ブレイントゥリー）のモデルＧリストレイナー（Restrainer）］。ケージに対するラットの適応は、血圧および心拍数の安定から判断する。
実験のために、ラットを拘束ケージに入れ、動脈ラインをスタタム（Statham）圧トランスジューサーおよびベックマン・ダイノグラフ（Bechman Dynograph）Ｒ６１につないで、平均動脈血圧（以下ＭＡＰと称する）をモニターする。静脈ラインは、交換液の注入のために、注入ポンプ系につなぐ。キノキサリン誘導体は、カニューレにより十二指腸内に投与する。膀胱カニューレをシラスティックチューブで延長して、予め重量測定したチューブ内に尿を集めた。尿量は、重量により測定する。試験前後に体重を記録する。
試験の間、１０％ポリフルクトサン［イヌテスト（Inutest）］と１％ナトリウムＰＡＨとを含有する０．９％ＮａＣｌを、２０μl／分の速度で注入する。６０分間の平衡化の後、３０分間の対照クリアランスを２回連続する。次いで、キノキサリン誘導体を９０分間投与する。キノキサリン誘導体投与開始の１０分後に、尿採取を再開する。この時点までに、膀胱カニューレ空間（約２００μl）のウォッシュアウトは完了する。更に３回のクリアランス測定を行う。尿採取の中間点で、血液試料（１５０μl）を採取する。血漿を分離して分析用とし、血球は生理食塩水に再懸濁して動物に戻す。水およびナトリウムの損失は、速度可変の注入ポンプにより、注意深く静脈内に補う。
このような試験の結果により、本発明のキノキサリン誘導体は、腎臓に作用する（例えば腎液流を増加する）ことがわかる。そのような誘導体による血圧に対する作用は、腎臓に対する効果と比較して小さい。
実施例２０〜２５
実施例１〜６で製造したキノキサリン誘導体最終生成物の止瀉効果および血圧に対する作用を、次のような方法で試験する。
絶食していないラットの盲腸切除を常套の方法で行う。盲腸切除ラットを、きれいな紙の上に置いた、底部がワイヤーである個別のケージに入れて、アッセイの間、食物および水を絶つ。アッセイの間、実施例１７〜２０に記載のようにしてＭＡＰをモニターする。不安により誘導される排便の散発性エピソードを無くすために、アッセイ開始前に２時間の馴化時間をラットに与える。この間、ラットの便が一貫してペレット状であることも観察し、便がペレット状でない動物は、試験に用いない。
３．５％ＥｔＯＨ中の１６，１６−ジメチルプロスタグランジンＥ2（dmＰＧＥ2）の経口投与により、下痢を誘発する。下痢エピソードが始まった後、キノキサリン誘導体を強制摂取させる。３０分毎にケージの紙を取り、dmＰＧＥ2−誘発下痢を調べる。各時間毎に排便量を記録し、各試験群において便の硬さを次のような点数で評価する；１＝正常のペレット状便；２＝軟便；３＝水様便および／または下痢。排便量指数（ＦＯＩ）は、観察時間内の排便エピソード数と、便の硬さの評価値との和と定義する。
この試験の結果により、実施例１〜５において製造したキノキサリン誘導体最終生成物は、実質的に止瀉効果を示すことがわかる。更に、このような止瀉効果に伴う血圧に対する作用は比較的小さい。
本発明を特定の実施例および態様に関して説明したが、本発明はそれらに制限されるものではなく、請求の範囲内で変更して実施し得ると理解すべきである。