(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003706160.tif 000007
〔式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示し、Ｒ2 は、水素原子又は低級アルキル基を示す〕
で表わされるジアザビシクロヘプテン誘導体のラセミ体を、光学活性なアミノ酸類を用いるか、又は光学活性なカラムによる高速液体クロマトグラフィーを用いて光学分割することを特徴とする、一般式（１）で表わされるジアザビシクロヘプテン誘導体の光学活性体の製造法。
【請求項２】
一般式（１）
【化２】
0003706160.tif 000008
〔式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示し、Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を示す〕
で表わされるジアザビシクロヘプテン誘導体のラセミ体に、光学活性なアミノ酸類を反応させ、生成するジアステレオマーエステル混合物を各ジアステレオマーエステルに分離した後加水分解することを特徴とする一般式（１）で表わされるジアザビシクロヘプテン誘導体の光学活性体の製造法。
【請求項３】
光学活性なアミノ酸類が、Ｎ−保護Ｌ−アラニン、Ｎ−保護Ｌ−バリン、Ｎ−保護Ｌ−ロイシン、Ｎ−保護Ｌ−イソロイシン、Ｎ−保護Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−保護Ｌ−メチオニン、Ｎ−保護Ｌ−チロシン、Ｎ−保護Ｌ−プロリン及びＮ−保護Ｌ−トリプトファンから選ばれるものである請求項２記載の製造法。
【請求項４】
光学活性なアミノ酸類が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン及びＮ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−アラニンから選ばれるものである請求項２記載の製造法。
【請求項５】
一般式（１）
【化３】
0003706160.tif 000009
〔式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示し、Ｒ2 は、水素原子又は低級アルキル基を示す〕
で表わされるジアザビシクロヘプテン誘導体のラセミ体を、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより光学分割することを特徴とする一般式（１）で表わされるジアザビシクロヘプテン誘導体の光学活性体の製造法。
【請求項６】
Ｒ1 が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ2 が水素原子又は低級アルキル基である請求項１、２、３、４又は５記載の製造法。
【請求項７】
Ｒ1 が水素原子又はメチル基であり、Ｒ2 が水素原子又はメチル基である請求項１、２、３、４又は５記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は優れたカリウムチャンネル開口作用を有し、高血圧症治療剤、狭心症治療剤、喘息治療剤等の医薬として有用なジアザビシクロヘプテン誘導体の光学活性体を効率的に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高血圧症の治療のためには抗高血圧薬の長期間の服用が必要である。そのため抗高血圧薬には、強い抗高血圧作用だけでなく、長期間服用によって種々の不利益が生じないことが求められている。すなわち、（１）抗高血圧作用が強く、かつ持続的であることが要求され；（２）抗高血圧作用の発現が急激であると循環器系の恒常性を著名に変化させ｛ライフ  サイエンス、４７巻，１６９３〜１７０５頁（１９９０年）｝、反射性の頻脈が出現しやすい｛ジャパニーズ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー．５８巻（サプリメント．１巻）３６頁（１９９２年）｝ことから、作用の発現が緩徐であることが要求され；（３）また腎臓の血流障害は高血圧症の維持、進展に密接に関連しており、腎血流量の増加作用によって高血圧症の改善が期待される｛サーキュレーション６９巻，１１４２〜１１４５頁（１９８４年）｝ことから、腎血流量を増加させることが望ましい。
【０００３】
ところで、従来、下記式（２）
【０００４】
【化４】
0003706160.tif 000002
【０００５】
〔式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基等を示す〕
【０００６】
で表わされる化合物はカリウムチャネル開口作用に基づく、持続的で強い抗高血圧作用を有し、抗高血圧薬として有用なことが知られている（特開平２−１４５５８４号公報、特開平３−２０２７５号公報、ジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー．，３３巻，２７５９〜２７６７頁（１９９０年））。
【０００７】
しかしながら、上記式（２）の化合物は、抗高血圧作用の強さ及び持続性ではほぼ満足しているものの、抗高血圧作用の発現様式及び腎血流量の増加作用の面で満足できるものではなかった。
【０００８】
かかる観点から、本発明者等は種々のジアザビシクロアルケン誘導体を合成し、その薬理作用を検討した結果、下記一般式（１）で表わされるジアザビシクロヘプテン誘導体が優れたカリウムチャネル開口作用、及び持続的かつ強力な抗高血圧作用を有し、その作用発現が緩徐で、かつ強い腎血流量の増加作用を有し、高血圧症治療剤として有用であり、更に血管や気管支平滑筋の収縮によって引き起こされる他の疾病、例えば狭心症や喘息の治療剤としても有用であることを見出し、先に特許出願した（特願平５−１０８４６６号）。
【０００９】
【化５】
0003706160.tif 000003
【００１０】
〔式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示し、Ｒ2 は、水素原子又は低級アルキル基を示す〕
【００１１】
しかしながら、このジアザビシクロヘプテン誘導体（１）には、ベンゾピラン環の３位及び４位、並びにジアザビシクロヘプテン環の１′位及び６′位の４個の不斉炭素原子が存在し、またその合成法であるピラン環のエポキシ基の開環反応（ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー，２６巻，１５８２〜１５８９頁（１９８３））に基づき、ベンゾピラン環の３位と４位はトランス配位をとることから、４種類の光学異性体が存在する。これらの４種類の光学異性体は、ラセミ体までは通常のカラムクロマトグラフィー等により分別できるが、当該ラセミ体の光学活性体への分割は困難であった。
【００１２】
ところで、上記一般式（１）の化合物とは異なるが、光学活性なベンゾピラン誘導体の製造法がいくつか知られている。例えば特開昭５９−１７６２８２号公報には、ラセミの最終体に、光学活性なイソシアネートを反応させ、カルバミン酸誘導体とし、カラムクロマトグラフィー又は分別結晶で各ジアステレオマーを分離する方法が開示されている。また、特開平２−１４５５８４号公報には、（＋）−カンファースルホン酸クロリドを用いる方法が開示されている。また、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー，３３巻、２７５９〜２７６７頁（１９９０）には、カンファン酸クロリドを用いる方法が示されている。しかし、これらの不斉分割剤は、高価であり、工業的生産には不向きである。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、医薬として有用なジアザビシクロヘプテン誘導体（１）の光学活性体を工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、ラセミのジアザビシクロヘプテン誘導体から、安価に入手できる光学活性なアミノ酸類を用いるか、又は光学活性なカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを用いることにより、光学活性なジアザビシクロヘプテン誘導体を製造する方法を見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は前記一般式（１）で表わされるジアザビシクロヘプテン誘導体のラセミ体を、光学活性なアミノ酸類を用いるか、又は光学活性なカラムによる高速液体クロマトグラフィーを用いて光学分割することを特徴とする、一般式（１）で表わされるジアザビシクロヘプテン誘導体の光学活性体の製造法に係るものである。
【００１６】
上記一般式（１）において、低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のものをあげることができ、具体例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三級ブチル基などをあげることができる。低級アルケニル基としては、炭素数が２〜６の直鎖状又は分枝状のものをあげることができ、具体例としては、ビニル基、プロペニル基などをあげることができる。低級アルキニル基としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分枝状のものをあげることができ、具体例としてはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基をあげることができる。アラルキル基としては、フェニル、ビフェニル基などのアリール基に炭素１〜４のアルキレン基が結合した基をあげることができ、具体例としては、ベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。置換基を有する低級アルキル基としては、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アシル低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アシルオキシ低級アルキル基等をあげることができる。置換基を有するアラルキル基としては、アリール部分にハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、シアノ基、ホルミル基、ニトロ基を有するアラルキル基が挙げられる。
【００１７】
これらの置換基のうち、Ｒ1 としては水素原子又は低級アルキル基が好ましい。このうち、Ｒ1 が水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、Ｒ2 が水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基である場合がより好ましい。また、Ｒ1 が水素原子又はメチル基であり、Ｒ2 が水素原子又はメチル基である場合が更に好ましい。
【００１８】
本発明方法に用いらる化合物（１）のラセミ体としては、鏡像関係にある２種の光学異性体の同量混合物であれば特に制限されないが、特に下記（１ａ）及び（１ｃ）からなるラセミ体、又は（１ｂ）及び（１ｄ）からなるラセミ体が好ましい。
【００１９】
【化６】
0003706160.tif 000004
【００２０】
〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ〕
【００２１】
これら４種の光学異性体のうち、（１ａ）又は（１ｂ）の構造を有する化合物すなわち、（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ*，６′Ｓ*）−体が血圧降下作用、平滑筋弛緩作用等の薬理作用が強いことから、特に好ましい。従って、本発明においては原料として（１ａ）及び（１ｃ）、又は（１ｂ）及び（１ｄ）よりなるラセミ体を光学分割して（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ*，６′Ｓ*）−体を得る方法が特に好ましい。
【００２２】
本発明方法のうち、光学活性アミノ酸類を用いて光学分割する方法（方法Ａ）について説明する。
【００２３】
【化７】
0003706160.tif 000005
【００２４】
〔式中、Ｒ3 はアミノ酸の窒素の保護基を示し、Ａはアミノ酸残基を示し、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ〕
【００２５】
すなわち、この方法Ａは、ジアザビシクロヘプテン誘導体（１）のラセミ体に光学活性なアミノ酸類（Ｒ3−Ａ−ＯＨ）を反応させ、生成するジアステレオマーエステル混合物（３）を各ジアステレオマーエステルに分離した後加水分解することにより実施される。
【００２６】
ここで用いられるアミノ酸類（Ａ−ＯＨ）としては、例えばＬ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−トリプトファン等が挙げられる。そして、かかるアミノ酸の窒素原子上の保護基（Ｒ3 ）としては、通常のアミノ酸のエステル合成に用いられる保護基、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、トリチル基等が挙げられる。
また、光学活性なアミノ酸類（Ｒ3−Ａ−ＯＨ）の具体例としては、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−メチオニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−メチオニン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、Ｎ−９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン、Ｎ−９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｌ−メチオニン、Ｎ−９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｌ−チロシン、Ｎ−９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン、Ｎ−９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−トリチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−トリチル−Ｌ−バリン、Ｎ−トリチル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−トリチル−Ｌ−イソロイシン、Ｎ−トリチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−トリチル−Ｎ−メチオニン、Ｎ−トリチル−Ｌ−チロシン、Ｎ−トリチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−トリチル−Ｌ−トリプトファン等が挙げられる。このうち、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護のアミノ酸、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル保護のアミノ酸やＮ−９−フレオレニルメチルオキシカルボニル保護のアミノ酸が好ましく、特にＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン及びＮ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−アラニンが好ましい。
【００２７】
化合物（１）のラセミ体と光学活性なアミノ酸類との反応は、例えば不活性有機溶媒中で、脱水試薬及び必要により塩基の存在下に脱水縮合させるのが好ましい。ここで用いられる不活性有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が用いられるが、ジクロロメタンが特に好ましい。脱水試薬としては、通常エステル合成に用いられる脱水試薬、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ビルスマイヤー試薬、トシルクロリド、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどが挙げられるが、このうち１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましい。また塩基としては、有機塩基、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミンなどが用いられるが、このうち４−ジメチルアミノピリジンが特に好ましい。この反応は、−７８℃から加熱還流の温度で、好ましくは室温から５０℃の温度で行うのが好ましい。
【００２８】
得られたジアステレオマーエステル混合物（３）の各ジアステレオマーエステルへの分離は、通常の分離手段、例えば分別結晶法、カラムクロマトグラフィー等により行われる。
【００２９】
分離されたジアステレオマーエステルの加水分解は、例えば不活性有機溶媒中、塩基の存在下に行うのが好ましい。ここで用いられる不活性有機溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、アセトニトリル等が挙げられるが、このうち、メタノールが特に好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、及びピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基が挙げられるが、炭酸カリウムが特に好ましい。
【００３０】
次に、光学活性なカラムによる高速液体クロマトグラフィーを用いる方法（方法Ｂ）について説明する。光学活性なカラムとは、光学活性な固定相と、移動相とが平衡状態にあって、そこへ試料が添加され、その試料の各成分が両相との相互作用によって分布して平衡に達し、移動相の移動につれてその分布平衡が繰り返されて各成分が分離される場を意味し、普通、管柱状の金属製又はガラス製のクロマト管に、光学活性な固定相をシリカゲルなどの支持体に固定した充填剤を充填したものをいう。用いられる光学活性なカラムの充填剤としては、例えば、アミロースカルバメート誘導体被覆型シリカゲル、セルロースエステル誘導体被覆型シリカゲル、セルロースカルバメート誘導体被覆型シリカゲルが挙げられ、好ましくは、アミロースカルバメート誘導体被覆型シリカゲル（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ，ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、ダイセル化学工業）が挙げられる。溶離液としては、ヘキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、酢酸、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、水などが挙げられ、好ましくはヘキサンとメタノール、あるいはヘキサンとエタノールの混合溶媒が挙げられ、その混合比は、９９対１から５０対５０であり、好ましくは９５対５から７０対３０である。流速としては、毎分０．１から１０００ミリリットル、好ましくは、毎分１から１００ミリリットルが好ましい。カラムの温度は、室温から１００℃であり、好ましくは室温から５０℃である。
【００３１】
なお、本発明方法において、原料として用いられる化合物（１）のラセミ体は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【００３２】
【化８】
0003706160.tif 000006
【００３３】
〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ〕
【００３４】
すなわち、化合物（４）をメタノール、エタノールなどの低級脂肪族アルコール、アセトニトリル、酢酸などの溶媒中でヒドラジン類（５）と反応させ、得られた化合物（６）に化合物（７）を反応させることによって得られるジアステレオマー混合物から、通常の分離方法、例えば分別結晶、カラムクロマトグラフィーなどによって、化合物（１）のラセミ体を得ることができる。
【００３５】
なお、光学活性な本発明化合物（１）は水和物、溶媒和物として、またアモルファスとして単離されることがあるが、これらはいずれも本発明に含まれる。
【００３６】
【実施例】
以下、参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００３７】
参考例１
３，４−トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
（ａ）（±）−３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，５−ジオン
４−メトキシベンジルヒドラジン（６７．０ｇ、０．４４ｍｏｌ）を、アセトニトリル（３００ｍｌ）中に加え、氷冷下にシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物（４９．５ｇ、０．４４ｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）溶液を滴下した。滴下後、一夜加熱還流した。冷却後、析出した結晶を濾取し、エタノ−ルで再結晶し、標題の化合物を３６．５ｇ得た。
融点  １８０−１８３℃
NMR(DMSO-d6,TMS) δ(ppm):0.91(1H,m),1.61(1H,m),1.97-2.03(1H,m),
2.08-2.13(1H,m),3.73(3H,s),4.48(1H,d,J=15.1Hz),
4.61(1H,d,J=15.1Hz),6.90(2H,d,J=8.3Hz),7.18(2H,d,J=8.3Hz),
10.35(1H,br s)
【００３８】
（ｂ）３，４−トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
（ａ）で得た（±）−３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，５−ジオン（１．２３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、及び（±）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４ｍｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中に加え、８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム−メタノール）により各ジアステレオマーを分離し、標題の化合物の低極性ジアステレオマー（ｉｓｏｍｅｒ  Ａ）を０．６４ｇ、高極性ジアステレオマー（ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）を０．６６ｇ得た。
低極性ジアステレオマー（ｉｓｏｍｅｒ  Ａ）
融点  １８３−１８４℃
NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):0.99(1H,m),1.27(3H,s),1.50(3H,s),
1.72(1H,m),2.27(1H,m),2.37(1H,m),3.78(3H,s),
3.83(1H,dd,J=2.9 and 8.3Hz),4.49(1H,d,J=2.9Hz),
4.52(1H,d,J=14.2Hz),4.90(1H,d,J=14.2Hz),5.46(1H,d,J=8.3Hz),
6.84(2H,d,J=8.8Hz),6.88(1H,d,J=8.3Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz),
7.48(1H,dd,J=2.0 and 8.3Hz),7.54(1H,d,J=2.0Hz)
高極性ジアステレオマー（ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）
融点２１４−２１５℃
NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):0.95(1H,m),1.29(3H,s),1.48(3H,s),
1.62(1H,m),2.04(1H,m),2.18(1H,m),3.66(1H,d,J=3.9Hz),3.78(3H,s),
3.81(1H,dd,J=3.9 and 7.8Hz),4.62(1H,d,J=14.2Hz),
4.78(1H,d,J=14.2Hz),5.67(1H,d,J=7.8Hz),6.84(2H,d,J=8.8Hz),
6.89(1H,d,J=8.3Hz),7.25(2H,d,J=8.8Hz),
7.48(1H,dd,J=2.0 and 8.3Hz),7.52(1H,d,J=2.0Hz)
【００３９】
（ｃ）３，４−トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
（ｂ）で得られた高極性ジアステレオマー（ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）３，４−トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．５２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及び水（０．０８ｍｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中に加え、４時間加熱還流した。減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え、析出晶を濾取し、エタノールで再結晶し、標題の化合物を０．１５ｇ得た。
融点２５０−２５１℃
NMR(DMSO-d6,TMS)δ(ppm):δ1.08(1H,m),1.24(3H,s),1.42(3H,s),
1.64(1H,m),2.06(1H,m),2.16(1H,m),3.76(1H,dd,J=5.4 and 7.3Hz),
5.67(1H,d,J=7.3Hz),5.94(1H,d,J=5.4Hz),6.97(1H,d,J=8.3Hz),
7.65(1H,d,J=2.0Hz),7.67(1H,dd,J=2.0 and 8.3Hz),
10.02(1H,d,J=1.5Hz)
【００４０】
参考例２
（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ*，６′Ｓ*）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
（ａ）（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ*，６′Ｓ*）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
参考例１と同様にして、（±）−３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，５−ジオン及び（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリルより、標題の化合物の高極性ジアステレオマー（ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）を得た。
［α］D24＝−２０５．１゜（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(DMSO-d6,TMS)δ(ppm):0.91(1H,m),1.24(3H,s),1.40(3H,s),
1.66(1H,td,J=9.3 and 4.4Hz),2.22(2H,dd,J=8.8 and 4.9Hz),
3.71(3H,s),3.78(1H,dd,J=6.8 and 5.4Hz),4.54(1H,d,J=14.7Hz),
4.73(1H,d,J=14.7Hz),5.63(1H,d,J=6.8Hz),5.90(1H,d,J=5.4Hz),
6.85(2H,d,J=8.8Hz),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.20(2H,d,J=8.8Hz),
7.59(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,dd,J=2.0 and 8.8Hz)
【００４１】
（ｂ）（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ*，６′Ｓ*）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
前述の（ａ）で得られた（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ*，６′Ｓ*）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル（ｉｓｏｍｅｒ
Ｂ）を参考例１の（ｃ）と同様にして処理し標題の化合物を得た。
［α］D25＝−１６８．１°（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):1.18(1H,m),1.33(3H,s),1.52(3H,s),
1.60-2.10(1H,br s),1.81(1H,m),2.21(1H,m),3.92(1H,d,J=7.3Hz),
5.71(1H,d,J=7.3Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),
7.50(1H,dd,J=2.0 and 8.3Hz),7.59(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,s)
【００４２】
参考例３
３，４−トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
（ａ）（±）−３−メチル−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，５−ジオン
参考例１の（ａ）と同様にして、（±）−３−メチル−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，５−ジオンを得た。
融点１９５−１９６℃
NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):1.21(1H,m),1.71(1H,m),2.12(1H,m),
2.24(1H,m),3.21(3H,s)
（ｂ）３，４−トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
参考例１の（ｂ）と同様にして、（ａ）で得られた（±）−３−メチル−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，５−ジオン及び（±）−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリルより、標題の化合物の高極性ジアステレオマー（ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）を得た。
融点２２６−２２７℃
NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):1.03(1H,m),1.24(3H,s),1.42(3H,s),
1.50(3H,s),1.73(1H,m),2.22-2.31(2H,m),3.24(3H,s),3.95(1H,s),
5.83(1H,s),6.90(1H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,dd,J=2.0 and 8.3Hz),
7.65(1H,d,J=2.0Hz)
【００４３】
実施例１
３，４−トランス−３−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニルオキシ）−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
参考例１で得られた３，４−トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル（ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン（０．８９２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．９６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に加え、室温で３日間攪拌した。減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ソ−ダで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ−ル）でジアステレオマーエステルを分離し、標題の化合物の低極性ジアステレオマーエステルを０．５３ｇ、高極性ジアステレオマーエステルを０．３６ｇ得た。
低極性ジアステレオマーエステル
［α］D25＝−８３．１゜（ｃ＝１，メタノール）
NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):1.07(1H,m),1.32(3H,s),1.41(3H,s),
1.44(1H,d,J=7.3Hz),1.66(1H,m),2.07(1H,m),2.13(1H,m),4.37(1H,m),
5.10(2H,s),5.30(1H,d,J=6.8Hz),5.37(1H,d,J=5.9Hz),
5.84(1H,d,J=6.8Hz),6.93(1H,d,J=8.3Hz),7.34(5H,br s),
7.51(1H,d,J=8,3Hz),7.61(1H,br s),8.09(1H,br s)
高極性ジアステレオマーエステル
［α］D25＝＋４７．０゜（ｃ＝１，メタノール）
NMR(CDCl3 ,TMS)δ(ppm):1.10(1H,m),1.25(3H,s),1.36(3H,s),
1.39(3H,d,J=6.8Hz,),1.69(1H,m),2.05(1H,m),2.18(1H,m),
4.39(1H,m),5.0-5.15(2H,m),5.35(1H,m),5.38(1H,d,J=5.9Hz),
5.83(1H,d,J=5.9Hz),6.94(1H,d,J=8.3Hz),7.34(5H,s),
7.52(1H,dd,J=2.0 and 8.3Hz),7.56(1H,br s),7.95-8.15(1H,m)
【００４４】
実施例２
（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ*，６′Ｓ*）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
実施例１で得られた低極性ジアステレオマ−エステル（０．３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、メタノ−ル（１０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ソ−ダで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ−ル）で精製し、水−エタノールで再結晶し、標題の化合物（０．１１４ｇ）を得た。
［α］D25＝−１６８．１゜（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):1.18(1H,m),1.33(3H,s),1.52(3H,s),
1.60-2.10(1H,br s),1,81(1H,m),2.21(1H,m),3.92(1H,d,J=7.3Hz),
5.71(1H,d,J=7.3Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),
7.50(1H,dd,J=2.0 and 8.3Hz),7.59(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,s)
尚、ここで得られた化合物と参考例２で得られた化合物のＮＭＲ，旋光度のデータは一致し、同一の化合物であることが確認された。
【００４５】
実施例３
（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ*，６′Ｓ*）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
参考例１で得た３，４−トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル（ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、メタノ−ルに溶解し、光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、ダイセル化学工業）を用いて、高速液体クロマトグラフィ−（溶離液：エタノール／ヘキサン＝２５／７５；流速：６ｍｌ／ｍｉｎ）にかけ、保持時間の短い鏡像体を８７ｍｇ、保持時間の長い鏡像体を９４ｍｇ得た。保持時間の長い鏡像体は、実施例２で得られた化合物とＮＭＲ及び旋光度のデ−タが一致し、同一の化合物であることが確認された。
保持時間の長い鏡像体
［α］D25＝−１６８．１゜（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):1.18(1H,m),1.33(3H,s),1.52(3H,s),
1.60-2.10(1H,br s),1,81(1H,m),2.21(1H,m),3.92(1H,d,J=7.3Hz),
5.71(1H,d,J=7.3Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),
7.50(1H,dd,J=2.0 and 8.3Hz),7.59(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,s)
【００４６】
実施例４
（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ*，６′Ｓ*）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
参考例３で得た３，４−トランス−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル（ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）（０．３０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をメタノ−ルに溶解し、光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、ダイセル化学工業）を用いて、高速液体クロマトグラフィ−（溶離液：エタノール／ヘキサン＝１５／８５；流速：４ｍｌ／ｍｉｎ）にかけ、保持時間の短い鏡像体を０．１２ｇ、保持時間の長い鏡像体を０．１１ｇ得た。
保持時間の短い鏡像体
融点１９２−１９３℃
［α］D25＝−１６２．２°（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):1.04(1H,m),1.25(3H,s),1.42(3H,s),
1.50(3H,s),1.74 (1H,m),2.22-2.35(2H,m),3.25(3H,s),3.90(1H,s),
5,83(1H,s),6.91(1H,d,J=8.3  Hz),7.51(1H,dd,J=2.0 and 8.3Hz),
7.66(1H,s)
保持時間の長い鏡像体
融点１８５−１８６℃
［α］D25＝＋１５３．３°（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):1.04(1H,m),1.25(3H,s),1.42(3H,s),
1.50(3H,s),1.75(1H,m),2.22-2.35(2H,m),3.25(3H,s),3.95(1H,s),
5.83(1H,s),6.91(1H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,dd,J=2.0 and 8.3Hz),
7.67(1H,d,J=2.0Hz)
【００４７】
以下、実施例１と同様にして実施例５〜９のジアステレオマ−エステルを合成した。いずれの場合も、低極性ジアステレオマ−エステルを加水分解することにより、実施例２で得られた（３Ｓ，４Ｒ，１’Ｒ*，６’Ｓ*）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリルを得ることができる。
【００４８】
実施例５
３，４−トランス−３−（（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
参考例１で得られた３，４−トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル（ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（１．３７ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３００ｍｌ）中に加え、室温で２時間撹拌した。減圧濃縮し、ヘキサンを加え、不溶物を濾去し、クロロホルムで洗浄し、有機層をまとめて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）でジアステレオマ−エステルを分離し、標題の化合物の低極性ジアステレオマ−エステルを０．７５ｇ、高極性ジアステレオマ−エステルを０．６５ｇ得た。
低極性ジアステレオマ−エステル
［α］D25＝−１１３．４°（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):0.88(1H,m),1.08(1H,m),1.25(3H,s),1.35(3H,s),
1.64(1H,m),2.04(1H,m),2.11(1H,m),3.00(1H,dd,J=7.8 and 14.2Hz),
3.16(1H,dd,J=5.9 and 14.2Hz),4.64(1H,m),5.04(1H,d,J=12.2Hz),
5.08(1H,d,J=12.2Hz),5.09(1H,d,J=7.8Hz),5.34(1H,d,J=5.9Hz),
5.80(1H,d,J=5.9Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),7.15-7.37(10H,m),
7.51(1H,d,J=8,3Hz),7.59(1H,s),7.77(1H,s)
高極性ジアステレオマ−エステル
［α］D25＝＋８８．５゜（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):1.08(1H,m),1.30(3H,s),1.38(3H,s),1.67(1H,m),
2.01(1H,m),2.14(1H,m),3.06(2H,m),4.64(1H,m),5.02(1H,d,J=12.2Hz),
5.06(1H,d,J=12.2Hz),5.19(1H,d,J=7.8Hz),5.35(1H,d,J=4.9Hz),
5.62(1H,d,J=4.9Hz),6.93(1H,d,J=8.3Hz),7.09-7.36(10H,m),
7.52(1H,dd,J=2.0 and 8.3Hz),7.57(1H,s),7.78(1H,s)
【００４９】
実施例６
３，４−トランス−３−（（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチリルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
参考例１で得られた３，４−トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル（ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（０．５８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１５０ｍｌ）中に加え、室温で一日間撹拌した。減圧濃縮し、ヘキサンを加え、不溶物を濾去し、クロロホルムで洗浄し、有機層をまとめて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム−メタノール）でジアステレオマ−エステルを分離し、標題の化合物の低極性ジアステレオマ−エステルを０．２０ｇ、高極性ジアステレオマ−エステルを０．２１ｇ得た。
低極性ジアステレオマ−エステル
［α］D25＝−９５．６゜（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):0.90(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,d,J=6.4Hz),
1.08(1H,m),1.33(3H,s),1.43(3H,s),1.67(1H,m),2.05(1H,m),2.12(1H,m),
2.23(1H,m),4.32(1H,m),5.05-5.20(3H,m),5.36(1H,d,J=6.4Hz),
5.82(1H,d,J=6.4Hz),6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.36(5H,m),
7.52(1H,dd,J=2.0 and 8.8Hz),7.60(1H,s),7.69(1H,s)
高極性ジアステレオマ−エステル
［α］D25＝＋４０．１゜（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):0.88(3H,d,J=6.8Hz),0.98(3H,d,J=6.8Hz),
1.13(1H,m),1.36(3H,s),1.45(3H,s),1.73(1H,m),2.0-2.25(3H,m),
4.30(1H,m),5.07(1H,d,J=12.2Hz),5.12(1H,d,J=12.2Hz),
5.20(1Hd,J=8.8Hz),5.40(1H,d,J=6.8Hz),5.85(1H,d,J=6.8Hz),
6.94(1H,d,J=8.3Hz),7.36(5H,br s),7.52(1H,dd,J=2.0 and 8.3Hz),
7.57(1H,s),7.63(1H,s)
【００５０】
実施例７
３，４−トランス−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
参考例１で得られた３，４−トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル（ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン（０．５７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１５０ｍｌ）中に加え、室温で一日間撹拌した。減圧濃縮し、ヘキサンを加え、不溶物を濾去し、クロロホルムで洗浄し、有機層をまとめて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム−メタノール）でジアステレオマ−エステルを分離し、標題の化合物の低極性ジアステレオマ−エステルを０．３４ｇ、高極性ジアステレオマ−エステルを０．３３ｇ得た。
低極性ジアステレオマ−エステル
［α］D25＝−１０７．９゜（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):二種の回転異性体の混合物（約３：１）として観測された。
1.07(1H,m),1.28(s,minor Me),1.29(s,major Me),1.34(s,minor Me),
1.40(s,major Me),1.71(1H,m),1.95(3H,m),2.05-2.17(2H,m),2.27(1H,m),
3.47-3.60(2H,m),4.41(1H,m),5.06(d,J=12.7Hz,minor benzyl),
5.14(s,major benzyl),5.18(d,J=12.7Hz,minor benzyl),
5.31(d,J=5.9Hz,minor H-3),5.36(d,J=6.4Hz,major H-3),
5.68(d,J=5.9Hz,minor H-4),5.87(d,J=6.4Hz,major H-4),
6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.20-7.38(5H,m),7.47(s,minor H-5),
7.52(1H,dd,J=2.0 and 8.8Hz),7.59(s,major H-5),8.07(s,1H)
高極性ジアステレオマ−エステル
［α］D25＝＋１６．４゜（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):二種の回転異性体の混合物（約２：１）として観測された。
1.12(1H,m),1.18(s,minor Me),1.22(s,minor Me),1.34(s,major Me),
1.49(s,major Me),1.72(1H,m),1.85-2.28(6H,m),3.40-3.67(2H,m),
4.41(1H,m),4.95-5.15(2H,m),5.27(d,J=5.9Hz,minor H-3),
5.39(d,J=7.3Hz,major H-3),5.77(d,J=5.9Hz,minor H-4),
5.85(d,J=7.3Hz,major H-4),6.91(d,J=8.3Hz,minor H-5),
6.93(d,J=8.3Hz,major H-5),7.20-7.35(5H,m),7.43-7.75(3H,m)
【００５１】
実施例８
３，４−トランス−３−（（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
参考例１で得られた３，４−トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル（ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン（０．５１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍｌ）中に加え、室温で５時間撹拌した。減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、クロロホルムで洗浄し、有機層をまとめて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム−メタノール）でジアステレオマ−エステルを分離し、標題の化合物の低極性ジアステレオマ−エステルを０．３６ｇ、高極性ジアステレオマ−エステルを０．２７ｇ得た。
低極性ジアステレオマ−エステル
［α］D25＝−９８．３゜（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):1.11(1H,m),1.35(3H,s),1.41(3H,d,J=7.3Hz),
1.43(3H,s),1.44(9H,s),1.72(1H,m),2.18(1H,m),4.28(1H,m),
4.93(1H,d,J=7.8Hz),5.38(1H,d,J=5.9Hz),5.81(1H,d,J=5.9Hz),
6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.52(1H,dd,J=2.0 and 8.8Hz),
7.63(1H,d,J=2.0Hz),7.92(1H,br s)
高極性ジアステレオマ−エステル
［α］D25＝＋３１．８゜（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):1.13(1H,m),1.35(3H,d,J=7.3Hz),1.37(3H,s),
1.42(9H,s),1.46(3H,s),1.73(1H,m),2.08(1H,m),2.19(1H,m),4.30(1H,m),
4.94(1H,d,J=6.4Hz),5.37(1H,d,J=6.8Hz),5.85(1H,d,J=6.8Hz),
6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.52(1H,dd,J=2.0 and 8.8Hz),
7.59(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,br s)
【００５２】
実施例９
３，４−トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−（（２Ｓ）−２−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）プロピオニルオキシ）−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
参考例１で得られた３，４−トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−３，４−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−５−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル（ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−アラニン  １水和物（０．７６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２００ｍｌ）中に加え、室温で一日間撹拌した。減圧濃縮し、ヘキサンを加え、不溶物を濾去し、クロロホルムで洗浄し、有機層をまとめて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム−メタノール）でジアステレオマ−エステルを分離し、標題の化合物の低極性ジアステレオマ−エステルを０．４４ｇ、高極性ジアステレオマ−エステルを０．３３ｇ得た。
低極性ジアステレオマ−エステル
［α］D25＝−８０．１゜（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):1.07(1H,m),1.33(3H,s),1.42(3H,s),
1.46(3H,d,J=7.3Hz),1.67(1H,m),2.05-2.17(2H,m),4.21(1H,t,J=6.8Hz),
4.37(1H,m),4.40(1H,d,J=6.8Hz),5.24(1H,d,J=7.8Hz),
5.37(1H,d,J=5.9Hz),5.82(1H,d,J=5.9Hz),6.92(1H,d,J=8.3Hz),
7.31(2H,t,J=7.8Hz),7.40(2H,t,J=7.8Hz),
7.51(1H,dd,J=2.0 and 8.3Hz),7.61(3H,m),7.77(2H,d,J=7.3Hz),
7.88(1H,s)
高極性ジアステレオマ−エステル
［α］D25＝＋２６．６゜（ｃ＝１，メタノ−ル）
NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):1.11(1H,m),1.36(3H,s),1.40(3H,d,J=7.3Hz),
1.45(3H,s),1.72(1H,m),2.07(1H,m),2.19(1H,m),4.19(1H,t,J=6.8Hz),
4.30-4.40(1H,m),4.38(2H,d,J=6.8Hz),5.27(1H,d,J=7.8Hz),
5.38(1H,d,J=6.4Hz),5.84(1H,d,J=6.4Hz),6.92(1H,d,J=8.3Hz),
7.31(2H,m),7.41(2H,t,J=7.3Hz),7.50(1H,dd,J=2.0 and 8.3Hz),
7.57(3H,m),7.77(2H,d,J=7.3Hz),7.82(1H,s)
【００５３】
【発明の効果】
本発明方法によれば、優れたカリウムチャネル開口作用を有し、高血圧症治療剤等の医薬として有用なジアザビシクロヘプテン誘導体の光学活性体を工業的に有利に製造することができる。