(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンゴ酸、グリコール酸、グルコン酸、サリチル酸、乳酸、セリン、グリコール酸ポリマー、乳酸ポリマー、グリコール酸と乳酸とのコポリマーからなる群から選択された水酸化酸と、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデシレン酸、ウンデカン酸、オレイン酸、リノレン酸、リノール酸、酢酸、これらのコハク酸若しくはマレイン酸誘導体、のハロゲン化物又は無水物からなる群から選択される疎水性炭化水素鎖からなる化合物との反応産物である親油性水酸化酸化合物を、角質分解作用を有する有効成分のひとつとして含有する、角質分解作用を有する組成物。
【請求項２】
前記水酸化酸の前記疎水性鎖に対する重量比が、0.05〜10である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記親油性水酸化酸は、未反応原料酸とともに最終反応混合物中に存在するものである請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
前記親油性水酸化酸は、未反応原料酸を含む前記親油性水酸化酸の最終反応混合物を凍結乾燥した状態のものである請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記親油性水酸化酸を、最終組成物中0.1〜50重量％の濃度において含有してなる請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記親油性水酸化酸を、最終組成物中１〜20重量％の濃度において含有してなる請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記角質分解作用が皮膚の老化防止を行うためのものである請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記角質分解作用が、皮膚細胞を活性化し、皮膚の弾力性及び連着性を改善し、皮膚を脱色素化し、又は、皮膚のしわ防止を行うためのものである請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
リンゴ酸、グルコール酸、グルコン酸、サリチル酸、乳酸、セリン、グリコール酸ポリマー、乳酸ポリマー、グリコール酸と乳酸とのコポリマーからなる群から選択された水酸化酸と、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデシレン酸、ウンデカン酸、オレイン酸、リノレン酸、リノール酸、酢酸、これらのコハク酸若しくはマレイン酸誘導体、のハロゲン化物又は無水物からなる群から選択される疎水性炭化水素鎖からなる化合物との反応産物である親油性水酸化酸化合物を、角質分解作用を有する有効成分のひとつとして含有する、角質分解作用を有する皮膚科用組成物。
【請求項１０】
前記水酸化酸の前記疎水性鎖に対する重量比が、0.05〜10である請求項９記載の皮膚科用組成物。
【請求項１１】
前記親油性水酸化酸は、未反応原料酸とともに最終反応混合物中に存在するものである請求項９又は10記載の皮膚科用組成物。
【請求項１２】
前記親油性水酸化酸は、未反応原料酸を含む前記親油性水酸化酸の最終反応混合物を凍結乾燥した状態のものである請求項９〜11のいずれか１項に記載の皮膚科用組成物。
【請求項１３】
前記親油性水酸化酸を、最終組成物中0.1〜50重量％の濃度において含有してなる請求項９〜12のいずれか１項に記載の皮膚科用組成物。
【請求項１４】
前記親油性水酸化酸を、最終組成物中１〜20重量％の濃度において含有してなる請求項９〜13のいずれか１項に記載の皮膚科用組成物。
【請求項１５】
前記角質分解作用が、魚鱗癬皮膚症を処置するためのものである請求項９〜14のいずれか１項に記載の皮膚科用組成物。
【請求項１６】
前記角質分解作用が、乾癬及び湿疹を処置するためのものである請求項９〜15のいずれか１項に記載の皮膚科用組成物。
【請求項１７】
サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデシレン酸、ウンデカン酸、オレイン酸、リノレン酸、リノール酸、酢酸、これらのコハク酸若しくはマレイン酸誘導体、のハロゲン化物又は無水物からなる群から選択される疎水性炭化水素鎖からなる化合物との反応産物である親油性サリチル酸化合物。
【請求項１８】
前記サリチル酸の前記疎水性鎖に対する重量比が、0.05〜10である請求項17記載の親油性サリチル酸化合物。
【請求項１９】
前記疎水性炭化水素鎖からなる化合物がウンデシレン酸の塩化物又は無水物である請求項17又は18記載の親油性サリチル酸化合物。
【請求項２０】
前記親油性サリチル酸化合物は、未反応サリチル酸及び未反応ウンデシレン酸を含む親油性サリチル酸化合物の最終反応混合物中に存在するものである請求項17〜19のいずれか１項に記載の親油性サリチル酸化合物。
【請求項２１】
前記最終反応混合物は凍結乾燥した状態のものである請求項20記載の親油性サリチル酸化合物。
【請求項２２】
化粧学的に許容される賦形剤中に、請求項17〜21のいずれか１項に記載の親油性サリチル酸化合物を、最終組成物中0.1〜50重量％の濃度において含有してなる化粧料組成物。
【請求項２３】
薬学的に許容される賦形剤中に、請求項17〜21のいずれか１項に記載の親油性サリチル酸化合物を、最終組成物中0.1〜50重量％の濃度において含有してなる医薬組成物。
【請求項２４】
前記親油性サリチル酸化合物を、最終組成物中１〜20重量％の濃度において含有してなる請求項22又は23記載の組成物。
【請求項２５】
親油性サリチル酸化合物が、未反応サリチル酸及び未反応ウンデシレン酸を含む最終反応混合物であって2.0〜7.0のpHに中和した混合物中に存在するものである請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項17〜21のいずれか１項に記載の親油性サリチル酸化合物からなる乳化剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、基本的には、新規親油性水酸化酸に関し、それらの化粧料分野及び医薬分野での使用に関し、そして、それらの製造方法に関する。
魚鱗癬（イクチオシス）や乾皮症（ドライスキン）の治療において特に効果的に角質分解（ケラトリシス）を実現するために、α−水酸化酸を局所用製剤に使用することがArch.Dermatol.、110巻、1974年10月、586〜590頁のバン  スコット（Van  Scott）らによる報告によって知られている。
同様に、ミドルトン（Middleton）は、J.Soc.Cosmet.Chem.、25（1974）、519〜534頁において、角質層すなわちストラータムコルネウムにおいて鱗状片を形成する乾皮症（ドライスキン）症状を軽減するための乳酸又は乳酸ナトリウムを含有する皮膚科用クリームを開示している。
湿疹を伴う乾皮症（ドライスキン）の治療を目的としたα−水酸化酸誘導体の局所的使用は、マルコム  W.グリーブス（Malcolm  W.Greaves）によってコスメテックス  アンド  トイレタリー誌、105巻、1990年10月、61〜64頁に記載されている。この報告によれば、61頁右欄、第二段落から最終段落において、尿素と同様に、α−水酸化酸は、その刺激性のために使用が制限されている。この報告は、メトキシプロピルグルコンアミドを低酸性度のもとに含有する組成物の使用を記載している。この組成物はまた、レブロン（Revlon）の欧州特許出願EP−Ａ−0338565の対象でもある。この欧州特許出願は、下記式で示される化合物に関する：
0003655633.tif 000002
式中、ｐは１〜４の整数であり、（CnH2n）は、直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖を表し（式中、ｎは、１〜６の整数である）、（CmH2m-1）は、直鎖又は分枝鎖のアルキル基である（式中、ｍは、１〜６の整数である）。
これらの化合物は、このように、一つのエーテル鎖を必然的に含有する少なくともジヒドロキシ化された酸のアミン誘導体であって、本願発明における化合物とは別異のものである。
グリーブス（Greaves）らは、上記EP−Ａ−0338565に記載された化合物は、角質分解（ケラトリティック）剤としては殆ど効果がなく、従って、使用する場合は、非常に高濃度で使用する必要があることを認めている。更に、この角質分解（ケラトリティック）作用については、この場合、それぞれの化合物について極めて類似しているため、調節することができない。
これに対して、本願発明においては、新規化合物であって、その活性を、非常に強力な程度からもっと穏やかな程度に至るまで調節することができるものを見いだした。
EP−Ａ−0273202においてバン  スコット（Van  Scott）らは、ヒドロキシカルボン酸からなる添加剤であって、組成物全量あたり0.01〜99重量％の含有量において局所治療剤としての有効性を発揮するものを記載している。
EP−Ａ−0273202に記載のα−水酸化酸、その塩及びそのラクトンは、高濃度で高いpHのもとに使用された場合、極めて強力な角質分解（ケラトリティク）作用を有する。しかしながら、このような使用条件のもとでは、皮膚はこれらの化合物に耐えられず、ヒリヒリするような刺激、赤斑及び炎症症状を引き起こし、従って、このような条件での使用は極めて困難である。
本願発明においては、新規産物であって、pH3〜3.5程度の非常に酸性の領域からpH7程度の中性域に至る広いpH範囲において、例えば100％等の高い濃度で使用した場合であっても非刺激性であるものを見いだした。
バン  スコット（Van  Scott）US4105783及びUS4197316には、炭素数１〜８のアルキル基を含むことができるモノアミン又はジアミンから得られた水酸化酸アミドが記載されている。本発明においては、アミドについては、炭素数10〜30の脂肪族アルキル基を含有するモノアミンから得られるものである。
レブロン（Revlon）のEP−Ａ−0447064には、EP−Ａ−0338565において開示されたものと同様のアルコキシアミドが開示されているが、このものは、本願発明において見いだされ、使用されるものとは別異の化合物である。
その他にも多くの文献が、水酸化酸の酸基のエステル化物に関して記載しているが、いずれも本願発明において見いだされ、使用されるものとは別異のものである。エステル化物に関する文献には、WO−Ａ−95/03032、EP−Ａ−0599819バン  スコット（Van  Scott）、EP−Ａ−0273202;EP−Ａ−0521647ユニリーバ（Unilever）があって、そこには、クエン酸の脂肪酸エステルであって、そのクエン酸の酸基がエステル置換基R1、R2及びR3によってエステル結合により置換されているものが記載されている。クエン酸の水酸基は、好ましくは炭素数２〜４のアシル基であるR4によって置換されることができる。本願発明においては、水酸化酸の酸基におけるエステル結合は必要でなく、水酸化酸の水酸基におけるエステル結合は、少なくとも７個の炭素原子からなる。
ルオー（L'Oreal）EP−Ａ−0526302は、酸基にエステルが形成された2,5−ジヒドロキシフェニルカルボン酸エステル又はその塩に関するが、この化合物は、本願発明において見いだされ、使用されるものとは別異のものである。その他の水酸化酸の酸基のエステルとしては、ユニリーバ（Unilever）のEP−Ａ−0282289;EP−Ａ−0261812;クロダ（Croda）のUS−Ａ−5302377;ウカイ（Ukai）のUS−Ａ−4078147;ラボラトアルズ  プロドハイ（Laboratoires  Prod'hyg）のスイス特許CH−Ａ−449852及び443565、フランス特許ヘンケル（Henkel）FR−Ａ−2390160;ヘンケル（Henkel）DE−4033565がある。
アミドとしては、ドイツ文献DE−Ａ−1543929には、ヒドロキシアルキルアミン又は炭素数５〜30のアルコキシアルキルアミンから得られる2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル酸のアミドが記載されているが、このものは、炭素数10〜30の本願発明のアルキルアミンとは別異のものである。
更に、サリチル酸誘導体を使用した皮膚治療用局所用剤がルオー（L'Oreal）のFR−Ａ−2581542に記載されている。これらの誘導体は、下記式（Ｉ）：
0003655633.tif 000003
で示される。式中、Ｒは、17以下の炭素数を有する炭化水素鎖を表し、Ｒ′は、水酸基又は下記式（II）
0003655633.tif 000004
で示される炭素数２〜16のエステル基を表し、上記鎖は、飽和又は不飽和であってもよく、ｎは、０〜14である（詳細な説明及び特に請求項１を参照）。
上記誘導体のうち、好ましくは、Ｒ′が水酸基であり、Ｒが炭素数３〜11のアルキル基であるものである（請求項２及び第３頁10〜20行）。この式から、これらの誘導体は、必然的にフェニル環の５位においてケトン基に含有する基によって置換されていることが判り、明細書第２頁、５〜10行の記載から、この置換基がサリチル酸に比べてより強力な角質分解（ケラトリティク）作用を発揮する決定要因であると考えられる。
本願発明においては、上記文献において記載されているフェニル環の５位が置換された誘導体とは異なるサリチル酸誘導体を含む新規な水酸化酸が見いだされ、このものは、特別に活性があり、かつ、非刺激性である。
更に、本願発明の誘導体は、有意な乳化作用を有しており、この作用によって単独で乳化剤として使用可能であり、このもののみを使用することにより、又は、併用乳化剤として使用することにより、他の乳化剤の使用量を減らすことができる。
更に、上記FR−Ａ−2581542において記載されているサリチル酸の５−ケト−置換誘導体は、そのケトン結合が酵素的に加水分解されないという大きな不利がある。また、水酸基においてエステル基が形成されているが、製造された唯一の誘導体は、製造例Ｇにおけるアセチルエステルのみであり、このものは、表Ｉ及び表IIの薬理学試験の結果からみて、置換されていない誘導体よりも活性が低いものと考えられる。
実際、このFR−Ａ−2581542は、サリチル酸の５位がケトン結合によって置換された誘導体の使用が必要であることを当業者に示すものであり、また、サリチル酸の水酸基が遊離していることが必要である事実を示すものである。
このことは、ルオー（L'Oreal）のFR−Ａ−2607498によって確かめられるのであって、この文献は、サリチル酸の水酸基が遊離しており、５位において、フェニル環にケトン結合によって結合された基を常に含有しているサリチル酸の親油性４級アンモニウム化合物を開示しており、このサリチル酸の親油性４級アンモニウム化合物は、４級アンモニウムの存在によってイオン化しており、酸のCOO-基と結合することができる。その結果、これらの化合物は、当業者が５−ケトン置換サリチル酸誘導体すなわちケトン結合で結合している基を有するサリチル酸の誘導体以外のサリチル酸誘導体を探索することを思い止まらせる。
これらの化合物は、しかしながら、自動的に又は皮膚若しくはバクテリアの酵素の作用により加水分解され得ないという不利がある。
EP−Ａ−0378936は、皮膚老化の治療のために同様のサリチル酸誘導体を使用しており、この誘導体もまた自動的に又は皮膚若しくはバクテリアの酵素の作用により加水分解され得ないという不利を持っている。
また、ユニリーバ（Unilever）のEP−Ａ−0433104は、２−ヒドロキシアルカン酸及び緩衝剤を含み、好ましくはpH3〜５になるように調整されたシャンプー組成物が開示されている。
更に、ユー（Yu）及びバン  スコット（Van  Scott）のEP−Ａ−0413528には、両性化合物と高分子型α−ヒドロキシ酸とこれらのものの乾皮症（ドライスキン）、にきび、角質症（ケラトーシス）、乾蘚、湿疹、老化しみ、しわ、青白い肌、過度に黒い肌、過度に角質化した肌、炎症をおこした皮膚、加齢に伴う皮膚の変化の治療のための使用、及び、皮膚を清潔にするための製品として使用が記載されている。実際、29頁及び30頁における列挙から、上記文献は、上述のEP−Ａ−0273202で記載されているものと同様のヒドロキシ酸に関するものであることが判る。これらの産物は、皮膚表面が充分に耐えられるものではなく、ヒリヒリする刺激、赤斑及び炎症症状を引き起こし、使用が大幅に制限されるものである。
同様の文献として、皮膚、爪及び毛髪の老化の兆候を治療するための技術に関するユー（Yu）及びバン  スコット（Van  Scott）のEP−Ａ−0508324が挙げられる。
最後に、同じくルオー（L'Oreal）のFR−Ａ−0585170を挙げることができ、これには、サリチル酸の５−ケトン誘導体の４級アンモニウム塩と４級アンモニウムイオンをリポソーム型の小胞中に封入して含有するにきび治療用組成物が開示されている。
上述のことから、α−水酸化酸の化粧用又は薬用組成物への使用について多くの研究がなされたことがわかるとともに、要請されている解決には未だ至っておらず、上記酸が皮膚に対して極めて有害であり、皮膚表面が耐えられるものとなっていない問題、及び、活性の調節可能性を確保し、かつ、自動的に又は皮膚若しくはバクテリアの酵素の作用により加水分解され得る生物適合性を確保する問題を同時に解決することは未だ達成されていないことがわかる。また、皮膚の脂質成分との親和性についても、未だ限定的である。
本発明は、皮膚、特に角質層すなわちストラータムコルネウムの脂質成分に対して従来のものよりもより大きな親和性を有し、非刺激性で活性の調節可能性を有する化粧用又は薬用及び／若しくは皮膚科用製品に使用可能な新規物質を提供する新たな技術的問題を解決することを目的とするものである。
本発明はまた、優れた生物適合性、特に自動的に又は皮膚若しくはバクテリアの酵素の作用により加水分解され得る生物適合性を有する化粧用又は薬用及び／若しくは皮膚科用製品に使用可能な新規物質を提供する新たな技術的問題を解決することをも目的とするものである。
本発明は更に、角質層すなわちストラータムコルネウムのデスモソーム及び発生期の層に到達することができる優れた角質分解（ケラトリティク）作用を有する化合物を提供することを可能とする新たな技術的問題を解決することをも目的とする。
本発明は、更にまた、皮膚刺激性をもたず、にきび、いぼ、湿疹、乾蘚、ふけ、乾皮症（ドライスキン）、しわ、老化を治療することができる製品を提供するための新たな技術的問題を解決することをも目的とするものである。
本発明の別の目的は、皮膚の潤い、弾力性及び連着性を改善する新規な薬剤、及び、新規な脱色素剤であっていずれも皮膚刺激性をもたないものを製造することを可能とするための新たな技術的問題を解決することにある。
また、本発明は、優れた乳化作用を有しており、この作用によって単独で乳化剤として使用可能であるか又は併用乳化剤として使用可能であり、従って、特に化粧用又は薬用及び／若しくは皮膚科用組成物の製造に際して、他の乳化剤の使用量を減らすことができる新規な産物を提供するための新たな技術的問題を解決することをも目的とする。
全く予期せぬことに、上述の全ての技術的問題は、以下に説明する新規な水酸化酸誘導体を使用することにより解決することができことが見いだされた。また、これらの新規な誘導体の有効性は、最終反応混合物中に未反応出発物質と共存しているかたちで使用される場合に、増加する事実もまた見いだされた。
従って、第一の本発明によれば、少なくとも１つの水酸基と少なくとも１つの酸基を有している水酸化酸である新規な親油性水酸化酸であって、上記親油性水酸化酸は、上記親油性水酸化酸の水酸基及び／又は酸基に、水酸基上で形成されたエステル結合、酸基上で形成された無水物結合及び酸基上で形成されたアミド結合又はこれらの組合の組み合わせからなる群から選択される共有結合を介して、炭素数７〜30の疎水性炭化水素鎖がグラフトされており、アミド結合を介している場合は、上記疎水性炭化水素鎖は、モノアミン由来の炭素数10〜30のアルキル基からなることを特徴とする親油性水酸化酸である。
第一の本発明によれば、上記親油性水酸化酸は、上述の疎水性炭化水素鎖がグラフトされる以前においては、炭素数２〜30の飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分枝鎖状又は環状をなしている。
本発明の他の態様によれば、上記親油性水酸化酸は、上述の疎水性炭化水素鎖のグラフト化合物が、水酸化酸と炭素数10〜30の直鎖、分枝鎖又は環状鎖のアルキル基を有するモノアミンとの反応によりおこなわれるか、又は、上記水酸化酸の水酸基上でエステル結合が形成される場合若しくは上記水酸化酸の酸基上で無水物結合が形成される場合にあっては、炭素数７〜30の酸との反応により行われ、その場合、上記酸の上記疎水性炭化水素鎖は飽和又は不飽和であってもよく、直鎖若しくは分枝鎖又は環状であってもよく、主鎖上に他の官能基を持たなくてもよく、又は、特に、酸基、アルコール性水酸基及び／又はアミノ基等の他の官能基をもっていてもよい。
本発明の別の態様によれば、上記親油性水酸化酸は、その水酸化酸が、モノ−又はポリ−水酸化酸であり、かつ、１価の又は多価の酸である点に特徴がある。
他の態様によれば、上記親油性水酸化酸は、その水酸化酸が、上記疎水性炭化水素鎖でグラフト化される以前においては、炭素数２〜18のものである点に特徴がある。
他の態様によれば、上記親油性水酸化酸は、その水酸化酸が、上記疎水性炭化水素鎖でグラフト化される以前においては、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、メチル乳酸、マンデル酸、アトロラクチン酸、フェニル乳酸、グリセリン酸、ベンジル酸、α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシヘキサン酸、α−ヒドロキシヘプタン酸、α−ヒドロキシオクタン酸等のα−水酸化酸；サリチル酸、セリン等のβ−水酸化酸；これらのポリマー若しくはコポリマー又はそれらの混合物からなる群から選択されるものである。
この例示は、当業者に容易に理解されるように、当然、網羅的なものではない。なぜなら、水酸化酸は全て本願発明において使用可能だからである。本願発明においては、更に有利な点として、水酸基を酸基から離れた位置に有する酸を好適に使用することができる。本発明は、従って、水酸化酸であれば特に限定されず使用することができる。しかしながら、水酸化酸として好ましいものは、炭素数２〜30の炭化水素鎖を有するものであり、更に好ましくは、炭素数２〜18の炭化水素鎖を有するものである。
他の態様によれば、上記親油性水酸化酸は、上記水酸化酸の上記疎水性鎖に対する重量比が、0.05〜10、好ましくは0.05〜２であるものである。
第二の本発明によれば、上記親油性水酸化酸を化粧用組成物、皮膚科用組成物及び／若しくは薬用組成物の有効成分として；及び／又は乳化剤として使用する。
特定の態様においては、上記使用は、上記親油性水酸化酸が主要有効成分として使用されて、角質分解（ケラトリティク）活性、すなわち皮膚深部における化学的剥離作用をもたらすものであって、それによって、細胞機能を促進する他の有効成分の浸透性を向上させ、皮膚の弾力性と連着性とを改善し、脱色素活性、しわや老化の防止、皮膚の湿潤化を向上させ、そして、乾皮症状及び鱗片状皮膚症状の治療を可能とし、又は、にきび、いぼ、湿疹、乾蘚、ふけ等の治療効果を発揮することを可能とするものである。
他の態様においては、上記使用は、上述の親油性水酸化酸が単独で使用されても、又は、併用乳化剤として使用されても、特に有利な乳化剤を構成するものである点に特徴がある。更に、主要有効成分として比較的高濃度で使用された場合、その乳化活性により、他の乳化剤を使用する必要がなく、このことは、予期せぬ技術的効果であって、特に、化粧用、薬用及び／又は皮膚科用の組成物の調製において、通常の乳化剤が常に生物不適合性である危険をはらんでいるので、極めて有利な効果である。
第三の本発明においては、化粧用、薬用及び／又は皮膚科用のそれぞれの組成物からなる群から選択された組成物であって、有効成分及び／又は乳化剤として、上述の親油性水酸化酸の少なくとも１種を含有してなるものである。
特定の態様においては、上記組成物は、親油性水酸化酸の配合割合が、最終産物の0.001〜50重量％、好ましくは、最終産物の１〜20重量％であるものである。
他の態様においては、上記組成物は、上述の親油性水酸化酸がリンゴ酸、グリコール酸、グルコン酸、サリチル酸、乳酸、セリン、グリコール酸ポリマー、乳酸ポリマー、グリコール酸と乳酸とのコポリマーからなる群から選択された水酸化酸；と、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデシル酸、ウンデカン酸、オレイン酸、リノレン酸、リノール酸、酢酸、これらのコハク酸若しくはマレイン酸誘導体、のハロゲン化物又は無水物からなる群から選択される上述の疎水性炭化水素鎖からなる化合物との反応産物である点に特徴がある。
他の態様においては、上記組成物は、上述の親油性水酸化酸が、水酸化酸と、直鎖、分枝鎖又は環状鎖で炭素数が10〜30であるアルキル基を有するモノアミンとの反応産物である点に特徴がある。
第四の本発明においては、上述の親油性水酸化酸を製造する方法として、水酸化酸と炭素数２〜30の疎水性炭化水素鎖からなる酸のハロゲン化物若しくは無水物とを反応させるか、又は、水酸化酸と直鎖、分枝鎖又は環状鎖で炭素数が10〜30であるアルキル基を有するモノアミンとを反応させる。
特定の態様においては、上記方法は、上述の水酸化酸、酸ハライド若しくは無水物又はモノアミンが、上述で規定したところのものである点に特徴がある。
他の態様によれば、上記製造方法は、酸由来の疎水性炭化水素鎖をグラフトするために、上記酸のハロゲン化物又は無水物を出発物質として使用する点に特徴がある。
他の態様によれば、上記製造方法は、モノアミン由来の疎水性炭化水素鎖をグラフトするために、出発物質として、２官能の試薬又は酵素を触媒として存在させて上記水酸化酸と反応させたモノアミンを使用する。
上記２官能の試薬は、当業者に周知のものである。特に好ましいものとしては、カルボジイミド、特にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド、塩化オキサリル、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホニックアンヒドライド、その他のペプチド結合合成に使用される市販のカップリング試薬等を挙げることができる。
さらに他の態様によれば、上記製造方法は、上記水酸化酸に疎水性炭化水素鎖を酵素的にグラフトさせる点に特徴がある。このような酵素としては、当業者に周知のものを使用することができる。例えば、合成リパーゼ、例えば、Novo（登録商標）社製のLypozyme（登録商標）として市販されているもの等を使用することができる。この酵素的グラフト化は、アミンのグラフトに特に有利である。
他の態様においては、上記製造方法は、反応温度約０〜100℃の範囲において、好ましくは室温において、水性溶媒又は有機溶媒中で反応をおこなうことを特徴とする。
上記グラフト化反応は、高収率のためには高温度（80〜100℃）で行われるが、産物の劣化の危険が増加することに注意すべきである。
更に、上記水酸化酸の上記疎水性炭化水素鎖を導入する反応基質に対する相対比は、広い範囲にわたって変更可能である。従って、相対重量比は、反応において、5/95〜95/5の範囲、好ましくは、5/95〜50/50の範囲である。
更に、まず最初に上記水酸化酸を中性領域のpH、すなわちpH7の領域にまで中和しておくことが有利である。反応のpHを反応中において塩基性の値に維持しておくことも可能である。
この場合において、pHを連続的に、NaOH又はKOH等の強塩基によって調節するか、又は、りん酸塩、炭酸塩、ホウ酸塩若しくはクエン酸塩等の緩衝液若しくは、トリエタノールアミン（TEA）、シクロヘキシルアミン等の反応中に形成される酸を連続的に補足するのに好適な分子を添加することによって調節することができる。
更に、反応後において、pHを、使用目的に応じて、通常は約２〜７の範囲に調整することも有利である。生成物を凍結乾燥して反応混合物中の全ての生成物、即ち、未反応の出発物質、特に酸及び／又はモノアミンと混合された上記親油性水酸化酸を含有する凍結乾燥産物を得ることは、本発明において特に有利である。
滅菌は、所望により常法によって行うことができ、特に化粧用、薬用又は皮膚科用の用途においては、例えば、ベータやガンマ線をもちいて行うことができる。
本願発明により、新規な親油性水酸化酸を得ることができ、このものは、角質層（ストレイタム  コルネウム）の親油性成分とより高度の親和性を有し、従って、角質層（ストレイタム  コルネウム）の全厚みを通じてより一層容易に統一化され得る。
更に、上記水酸化酸の水酸基及び／又はアミド上のエステル結合及び酸基上の無水物結合を介して、上記水酸化酸に親油性基をグラフトすることにより、結合は、皮膚に自然に存在する、例えば、リパーゼ及びプロテアーゼ等の酵素系、及び、皮膚上に非常に多数存在する分解微生物によって皮膚表面に分泌された酵素により加水分解されうる結合として使用される。
従って、本発明の上記新規化合物は、自然の加水分解により、上記水酸化酸を漸次放出することを可能とし、水酸化酸が親油性グラフト化により運搬又は転送されていく場所においてその活性を利用することができ、そして、遅延効果によりこの活性を長期間にわたって維持することができ、使用に際しての濃度を低減することができる予想外の方法をもたらすことができる。
本発明の産物は、従来使用されていた水酸化酸とは異なり、本質的に非刺激性であることもまた見いだされた。
本発明の産物は、また、上述した新規な諸活性を発揮することができる。
特に、これらの産物は、非常に有効な乳化剤である。従って、本発明は、乳化剤であって、少なくとも１種の親油性水酸化酸を、特に最終産物の0.1〜50重量％の濃度において、好ましくは１〜20重量％の濃度において含有してなる組成物にも関する。
本発明においては、産物は精製しないことが好ましく、未反応の出発物質との混合物からなることが好ましい。このことは、上記水酸化酸のうち一部のみが（５〜90モル％、しばしば10〜30モル％）エステル、アミド又は無水物に転換されており、その他の部分は、ある程度強固に疎水性鎖にイオン結合、ファンデルワールス結合、疎水結合及び水素結合により複合化されていることを意味する。製造方法が非水溶媒の使用を含むものである場合は、この非水溶媒は通常、化粧用、薬用及び／又は皮膚科用の用途には適合しないので、取り除かれる。
次に、純粋の状態又は、好ましくは、製造されたままの状態で、すなわち、未反応の出発酸からなる最終反応混合物の状態で、化粧用、薬用及び／又は皮膚科用の用剤に調製される。
本発明の親油性水酸化酸は、乾燥状態で、特に凍結乾燥状態で存在することが有利である。
本明細書及び請求の範囲中において、「炭素数10〜30のアルキル基を有するモノアミン」とは、単一のアミン基を有し、炭素数10〜30のアルキル基、例えば、直鎖、分枝鎖又は環状の脂肪族鎖によって一置換又は二置換されたアミンをいう。このような脂肪族鎖を有するモノアミンは、当業者に周知であって、例えば、ラウリルアミン又はステアリルアミンを例示することができる。
第五の本発明においては、角質分解（ケラトリティック）処理を、処置を必要とする皮膚の領域に対して化粧用又は治療用に実施する方法であって、上記皮膚の領域に対して、角質分解に有効な量の少なくとも１種の親油性水酸化酸化合物を適用する方法であって、上記親油性水酸化酸化合物は、少なくとも１つの酸基と少なくとも１つの水酸基を有する水酸化酸と、炭素数７〜30の疎水性炭化水素鎖成分とを、上記炭素数７〜30の疎水性炭化水素鎖成分を上記酸基及び水酸基のうち一方又は双方上に、水酸基上におけるエステル結合、酸基上における無水物結合若しくは酸基上におけるアミド基、又は、これらの結合の組み合わせを介してグラフト化する反応によって得た産物であって、この場合において、アミン結合の場合には、上記疎水性炭化水素鎖は、モノアミンから由来する炭素数10〜30のアルキル基からなっている。
上記方法のうち好ましい形態は、本願明細書の記載の全体及び請求の範囲の記載の全体から当業者にとって明瞭である。
第六の本発明は、化粧用又は治療用の、皮膚の化学的剥離作用のための、皮膚細胞の活性化のための、皮膚の弾力性及び連着性の改善のための、皮膚の脱色素のための、皮膚の湿潤化のための、皮膚のしわ防止のための、皮膚の老化防止のための、皮膚のにきび処置のための、皮膚のいぼ処置のための、皮膚の湿疹処置のための、皮膚の乾蘚処置のための、毛髪及び頭皮から選択される領域のふけ処置のための処置の方法であって、必要な皮膚、毛髪又は頭皮の領域に、少なくとも１つの酸基と少なくとも１つの水酸基を有する水酸化酸と、炭素数７〜30の疎水性炭化水素鎖成分とを、上記炭素数７〜30の疎水性炭化水素鎖成分を上記酸基及び水酸基のうち一方又は双方上に、水酸基上におけるエステル結合、酸基上における無水物結合若しくは酸基上におけるアミド基、又は、これらの結合の組み合わせを介してグラフト化する反応であって、アミン結合の場合には、上記疎水性炭化水素鎖は、モノアミンから由来する炭素数10〜30のアルキル基からなるものである反応によって得た親油性水酸化酸の有効量を適用することからなる方法である。同様に、上記方法の好ましい形態は、本願明細書の記載の全体及び請求の範囲の記載の全体から当業者にとって明瞭である。
本発明の他の目的、特徴及び利点は、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではなくもっぱら説明を目的とする以下の実施例によって明確にされるであろう。しかしながら、これらの実施例は、当業者にとって、一般的情報を含むものであり、従って、本発明の請求の範囲を一般的に裏付けるものである。全ての実施例において、断りが無いかぎり、％は重量％を表す。
図面の説明
−図１は、ケラトリティックテスト実施時に得られる標準曲線である。これらは、日々の時間を縦軸にとり、横軸にミノルタ（登録商標）によるクロマトメータで計測した色度をとって得られた。TOの日の色度はCOであり、ジヒドロキシアセトン（DHA）含有エマルジョンを色剤として添加して実施例20に示すようにして得られたものである。曲線Ｉは色度を日々の時間換算として格別の介在なしにクロマメータにより計測して得られたものである。曲線IIは、同じ方法により被検ケラトリティック組成品の一つを被検して得られたものである。ΔＥに表される二つの曲線の相違は、ケラトリティック組成品のケラトリティック活性と時間とを測定して得られる。曲線Ｉと曲線IIとの間として規定される部分エリアは、ΔＥの合計であり、被検ケラトリティック組成品のケラトリティック活性の総計を意味しており、また図３の対象物でもある。
−図２は、リンゴ酸／ステアリン酸エステル及び無水物混合物に基づくフリーリンゴ酸４％に相当する本発明（I2）の実施例１の親油性化合物からなるケラトリティック組成物から得られる棒線グラフの例を表す。図１と同様に、横軸は日で表される時間を、縦軸は、色差ΔＥで表される色度の度合いを表す。そして
−図３は、本発明化合物I1、I2及びI3から得られる試験結果を表す。詳しくは、実施例９に示すように、遊離酸当量で表される酸濃度と、図１にプロットされた曲線Ｉと曲線IIとの間の色差ΔＥの総計から計算される表面エリアとして表されるケラトリティック活性と、図１との関係で説明されうるものである。
発明の実施例１
ステアリン酸及びリンゴ酸エステル並びに無水物混合物を含む親油性水酸化酸
リンゴ酸100gを500mlの脱イオン水に入れた。反応混合物を水酸化ナトリウム溶液（NaOH,12N）でpH11に調整した。塩化ステアリン酸を、ウルトラトラックス（Ultraturrax）又はシルバーソン（Silverson）型で（１万〜２万rpm）激しく攪拌しながら加えた。
反応混合物中に緩衝液を加えない場合には、pHは数十分の間に11から１まで変化した。
約１時間の反応の後、すべての反応混合物をpH2.0〜7.0に、水酸化ナトリウム溶液（NaOH,12N）で中和した。すべての反応混合物は、好ましくは、そして親油化され、β又はγ線により消毒することができた。
生成物は、極白粉末の形状で得られ、化粧料中の水層中及び油層中のいずれにも用いることができるものであった。
水酸化酸（リンゴ酸）の一部は、脂肪酸エステルの形と無水物の形で存在し、一部は反応せずに水素結合及びファンデルワールス結合を介した凝縮コンプレックスの形であった。
従って、この生成物はステアリン酸及びリンゴ酸エステル並びに無水物からなり、リンゴ酸の酸基とステアリン酸の酸基との間に無水物基が存在し、そしてステアリン酸の酸基とリンゴ酸の水酸基との間に生成されたエステル基が存在するものであった。この枝分かれは、酸基及び水酸基の双方ともに存在するものであった。更に、取得された生成物はまた、中和後の最後pHにより、及び、使用される酸のpKAにより、未反応の原料酸により構成され、時には塩の形で、得られるものであった。
本発明によれば、最終反応混合物は特別の精製や分離が不要であり、そのままの形で、化粧料又は医薬又は皮膚科用の用剤を構成するものであり、及び／又は、乳化剤として用いることができるものであることが判り、これらは、本発明の有用性を示すものであった。
皮膚及び眼の刺激がない無害試験が実施され、この生成物と形とを実施例18の目的物として用いた。
発明の実施例２
パルミチン酸及びグリコール酸エステル並びに無水物混合物を含む親油性水酸化酸
リンゴ酸の代わりにグリコール酸を用い、塩化ステアリン酸の代わりに塩化パルミチン酸を用いたこと以外は実施例１に記載したと同様にして同じ方法を実施した。
パルミチン酸及びグリコール酸エステル並びに無水物混合物がかくして得られ、同様に未反応原料酸も得られた。最終クルード反応混合物はそのまま用いることができるものであった。
発明の実施例３
ラウリン酸及びグルコン酸エステル並びに無水物混合物を含む親油性水酸化酸
リンゴ酸の代わりにグルコン酸を用い、塩化ステアリン酸の代わりに塩化ラウリン酸を用いたこと以外は実施例１に記載したと同様にして同じ方法を実施した。
最終反応混合物はそのまま用いることができるものであった。
発明の実施例４
ウンデシレン酸及びサリチル酸エステル並びに無水物混合物を含む親油性水酸化酸
リンゴ酸の代わりにサリチル酸を用い、塩化ステアリン酸の代わりに塩化ウンデシレン酸を用いたこと以外は実施例１に記載したと同様にして同じ方法を実施した。
最終反応混合物はそのまま用いることができるものであった。
発明の実施例５
パルミチン酸及びオレイン酸エステル並びに種々の酸のポリマーのエステルと無水物との混合物を含む親油性水酸化酸
実施例5a
塩化パルミチン酸及び塩化オレイン酸の混合物（80/20重量比）のグリコール酸ポリマーへのグラフト化
リンゴ酸の代わりに分子量10000〜700000Dのグリコール酸ポリマーを用い、塩化ステアリン酸の代わりに塩化パルミチン酸及び塩化オレイン酸混合物（80/20重量比）を用いたこと以外は実施例１に記載したと同様にして同じ方法を実施した。
最終反応混合物はそのまま用いることができるものであった。
実施例5b
乳酸ポリマーと塩化パルミチン酸及び塩化オレイン酸の混合物（80/20重量比）のグリコール酸ポリマーとの反応生成物
リンゴ酸の代わりに分子量10000〜700000Dの乳酸ポリマーを用い、塩化ステアリン酸の代わりに塩化パルミチン酸及び塩化オレイン酸混合物（80/20重量比）を用いたこと以外は実施例１に記載したと同様にして同じ方法を実施した。
最終反応混合物はそのまま用いることができるものであった。
実施例5c
乳酸とグリコール酸とのコポリマーと塩化パルミチン酸及び塩化オレイン酸の混合物（80/20重量比）のグリコール酸ポリマーとの反応生成物
リンゴ酸の代わりに分子量10000〜100000Dの乳酸とグリコール酸とのコポリマーを用い、塩化ステアリン酸の代わりに塩化パルミチン酸及び塩化オレイン酸混合物（80/20重量比）を用いたこと以外は実施例１に記載したと同様にして同じ方法を実施した。
最終反応混合物はそのまま用いることができるものであった。
発明の実施例６
ステアリン酸及びリノレン酸エステル並びにセリンエステルと無水物との混合物を含む親油性水酸化酸
リンゴ酸の代わりにセリンを用い、塩化ステアリン酸の代わりに塩化ステアリン酸及び塩化リノレン酸混合物（80/20重量比）を用いたこと以外は実施例１に記載したと同様にして同じ方法を実施した。
最終反応混合物はそのまま用いることができるものであった。
発明の実施例７
酢酸及び酒石酸エステルと無水物との混合物を含む親油性水酸化酸
リンゴ酸の代わりに酒石酸を用い、塩化ステアリン酸の代わりに無水酢酸を用いたこと以外は実施例１に記載したと同様にして同じ方法を実施した。
最終反応混合物はそのまま用いることができるものであった。
発明の実施例８
実施例8a
コハク酸及び酒石酸エステルと無水物との混合物を含む親油性水酸化酸
リンゴ酸の代わりに酒石酸を用い、塩化ステアリン酸の代わりにと無水コハク酸を用いたこと以外は実施例１に記載したと同様にして同じ方法を実施した。
最終反応混合物はそのまま用いることができるものであった。
実施例8b
リンゴ酸の代わりに酒石酸を用い、塩化ステアリン酸の代わりにと無水マレイン酸を用いたこと以外は実施例１に記載したと同様にして同じ方法を実施した。
他のすべての実施例と同様に、最終反応混合物はそのまま用いることができるものであった。
発明の実施例９
ステアリン酸及び乳酸エステルと無水物との混合物を含む親油性水酸化酸
実施例１〜８で用いた水性溶媒の代わりに、以下の有機溶媒を用いた。1000mlのジクロロメタン及び２モルのトリエタノールアミン（TEA）により構成される混合物中に、１モルの乳酸を入れた。
そして、１モルの塩化ステアリン酸を滴下し攪拌した。
数分間反応させた後、溶媒を留去し、生成物を白色粉末状物として取得した。
この生成物は、一方で、珍しい親油性水酸化酸で、乳酸とステアリン酸との間の無水物とエステルとにより構成され、未反応原料酸も含むものであった。
最終反応混合物中に存在するこの生成物は、そのまま使用しうるものであった。
発明の実施例10
乳酸及びステアリン酸エステルと無水物との混合物を含む親油性水酸化酸
２モルのTEAの代わりに、ヘキサンであらかじめ洗浄した２モルのNaHを用いたこと以外は実施例９と同様にして反応を実施した。反応は、０℃の温度で行った。
最終反応混合物中に存在するこの生成物は、そのまま使用しうるものであった。
発明の実施例11
炭素数10〜30のアルキル基のモノアミンと水酸化酸との反応により形成されるアミド結合を含む親油性水酸化酸
この実施例は、アミド結合を含む親油性水酸化酸の調製のための一般的なものであった。
通常、１モルの水酸化酸を、約pH7に中和した充分量の水の中に入れる。充分量のリン酸緩衝液を混合物中に添加し、0.5Mのリン酸緩衝液とした。その後、１モルのカルボジイミドを添加し、混合物を攪拌した。
混合物全体を室温で１時間、又は、６℃で24時間攪拌した。
炭素数10〜30のアルキル基のモノアミン１モルを、その後反応物に添加し、ウルトラトラックス（Ultraturrax）又はシルバーソン（Silverson）型で極激しく攪拌した。室温で４時間反応させた後、反応物全体を、6Nの塩酸を用いてpH2と７に調整し、好ましくは３と６の間に調整した。
親油化と必要に応じた無菌化は、β又はγ線を用いて実施した。
取得された生成物は、そのまま、化粧料又は医薬又は眼科用組成物の有用な用剤として使用できるものであった。
この反応で得られた共有結合は、水酸化アミドを生成し、イオン結合及びファンデルワールス型の結合のようなこの生成物の活性に効果的に関与する他の特徴的な結合が、アミンと水酸化酸との間に存在していることは注目すべきことであった。
発明の実施例12
リンゴ酸と脂肪アミンとの反応に基づくアミドを含む親油性水酸化酸
水酸化酸としてリンゴ酸を用い、ラウリルアミン又はステアリルアミンで構成される脂肪アミンをアミンとして用い、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−N'−エチルカルボジイミドハイドロクロライドで構成されるカルボジイミドを２官能試薬剤として用いたこと以外は、実施例11と同様にして反応を実施した。
反応混合物はそのまま、又は、親油化と必要に応じた無菌化は、β又はγ線を用いて実施することにより、使用可能のものであった。他のすべての実施例の基本的工程においても、この方法は実施適用可能のものであった。
発明の実施例13
アミド結合を含む親油性水酸化酸
実施例13a
緩衝液として1M濃度のカルボネート緩衝液を用いたこと以外は実施例12と同様にして反応を実施した。カルボジイミドとアミンとは、同様に反応混合物中に添加され、pHを７に調整して反応を継続した。
最終反応混合物は、そのまま使用可能のものであった。
実施例13b
緩衝液として1M濃度のホウ酸緩衝液を用いたこと以外は実施例13aと同様にして反応を実施した。
最終反応混合物は、そのまま使用可能のものであった。
実施例13c
緩衝液として0.5M濃度のクエン酸緩衝液を用いたこと以外は実施例13aと同様にして反応を実施した。
最終反応混合物は、そのまま使用可能のものであった。
発明の実施例14
アミド結合を含む親油性水酸化酸の調製
オキザリルクロライド（１モル）を、カルボジイミドのところで２官能試薬として用いたこと以外は、実施例12と同様にして反応を実施した。
最終反応混合物は、そのまま使用可能のものであった。
発明の実施例15
酵素ルートを経由した親油性水酸化酸の調製
100gのラウリルアミンを、50gのリンゴ酸、及び、25gの工業的リパーゼ（例えば、Novo（登録商標）製、Lipozyme（登録商標））と反応させた。反応は閉鎖反応器中で60℃、７日間行った。グラフト化の収率は、原料ラウミルアミンに対して10％であった。
このグラフト化の生成物は、そのまま、例えば、pH3で生成しうる化粧料の形態の水層中に使用可能のものであった。
発明の実施例16
無水物及び乳酸とパルミチン酸との間のエステル結合を含む親油性水酸化酸の調製
リンゴ酸の代わりに乳酸を用い、塩化ステアリン酸の代わりに塩化パルミチン酸を用いたこと以外は実施例１と同様にして、同じグラフト化を実施した。
パルミチン酸及び乳酸エステル並びに無水物の混合物が得られ、同時に未反応原料酸も得られた。
反応混合物は、そのまま有利に用いられるものであった。
すべての実施例において、この発明の生成物のすべてについて、これら生成物は化粧料、医薬及び／又は眼科用組成物の有用な用剤として、又は、乳化剤として、又は、同時にその両方の用途に用いられるものであることは注目されることであった。
本発明による生成物の活性は、以下の方法により調べられた。
発明の実施例17
皮膚及び目に刺激のない無害試験
親油化及びγ線による無菌化後の生成物（極白粉末状の実施例１の取得物）を用いて無害試験を実施した。
皮膚及び目の刺激の検討を、EEC手引書No.404（1980年５月12日）及びNo.405（1987年２月24日）で同意されたプロトコルに従って、以下のように実施した。
ａ）最初に、精製生成物を粉末状でpH7で用いた。
ｂ）取得生成物は、10重量％のリンゴ酸を含有する20重量％水溶液の形でpH5.5で用いられた。
ｃ）生成物は、10重量％のリンゴ酸を含有する20重量％水溶液の形でpH3.5で用いられた。
これら生成物のpHの調整は、実施例１の最終段階を変更することによりなされた。事実、実施例１では、約１時間の反応時間の後、混合物全体がpH2と７の間に水酸化ナトリウム水溶液で中和されたものであった。最終生成物のpHは、かくして調整された。
この試験は上記プロトコルに従って実施され、生成物は、pH7.5、５、3.5において、無刺激を示し、極めて良好な無害性を有しており、皮膚又は目への刺激性の兆候がなかった。
更にまた、本発明の実施例１の生成物の体重1kg当たり5g（最大投与量）の経口投与試験において、全く毒性がなかった（この試験は、EEC手引書No.401（1987年２月24日）の経口毒性試験に関するEECプロトコルに従ってなされた）。
発明の実施例18
動物におけるイン・ビボのアレルギー試験
以下に記載した実験プロトコル（マグヌソンとクリグマン（Magnusson and Kligman）J.Invest.Derm.1969,52 268−276）に記載の方法に適合するもの）に従って試験を行った。この方法は、当業者であれば理解でき、かつ、実施しうる方法であるものと認識される。
１−実験物質の特性
1.1使用動物
−ハートレイ・ストレイン・アルビノ・ギネア・ブタ、MAURY（24610 Villefranche de Lonchat,France）由来のもの。
−試験開始時の体重  約350g
−ピクリン酸マークによる標識
実験に先立って、動物は６日間、実験期間と同一の条件下に置かれた。
1.2安定化
動物は、清潔なおがくずでカバーされた床の、46.5cm×31cm×19cmの三つのマクロロン箱（Makrolon box）の中に置かれた。
ギネア・ブタは、装置内で飼育され、水供給器はステンレススチール・ワイア・リッドへ固定されていた。
上記箱は室内に静置されていた。
−自然の及び人工の光源による最良の方法での採光
−空気調節:1時間に14回空気を入れ替え、温度は22℃±１℃（上下の限界）に維持され、湿度は、52％±８（上下の限界）に維持された。
1.3飼育
動物は、飲み口から水と餌とを受けた。
２−実験条件
2.1典型的試験による無害最高濃度の決定
この試験は、３週間前に受け入れたギネア・ブタ３匹についてフロイントのアジュバントを注射して実施した。準閉塞着衣（semi−occlusive dressing）下に試験された濃度は、1/1、1/2、1/4及び1/8であった。希釈は、蒸留水によりなされた。
2.2皮内注射による有害最高濃度の決定
このコントロールは、誘導段階は無希釈生成物で実施されるという事実に規定されないで行われた。
2.3最終検討
15匹ずつの30匹の動物により行われた。
グループ１（コントロール）
グループ２（処置群）
誘導段階
以下のように実施された。
処置群：すべての動物に、肩甲骨部分に、脊椎の両側に処置をした。
D0:等張食塩中の50％フロイントアジュバントの0.1mlの注射無希釈生成物の0.1mlの注射
生成物及びフロイントアジュバントの同量混合物の0.1mlの注射
D7:ワセリン中10％のラウリル硫酸ナトリウムの1mlの注射
D8:生成物そのままの0.5mlの準閉塞着衣下での48時間の投与
コントロール群：この群の動物は、生成物の代わりに食塩水を用いたこと以外は、処置群と同じの処理を受けた。
二つの群の動物は、２週間維持された。
誘発段階
D27において、注意深く体を維持された後、二つの群の動物は、背中の後部部位に、0.5mlの試験生成物（実施例１で得られたもの、即ち、リンゴ酸）を、その最高無害濃度（MNIC）まで、及び、1/2MNICまで、準閉塞着衣下で24時間の間、投与された。
2.4肉眼観察
紅斑及び／又は浮腫は、パッチの移動後24時間及び48時間観察された。
下記の標準によりスコアを算出した。
反応なし……      ０
少し反応あり……  １
適度な反応あり……２
大きな反応あり……３
紅斑及び浮腫は、同じ標準によりスコアを算出した。
2.5結果の解釈
紅斑及び浮腫のスコアが加えられた。
誘発段階後、スコアが２と同じかより大きいものを示すすべての動物がポジティブとして考察された。
その他のすべてのサイン（痛み、水胞…）はまた、解釈のために考慮された。
以下の標準に従って、ポジティブ動物の％により増感力が決定された。
0003655633.tif 000005
結果
1.使用された濃度
誘導のため:1/1
誘発段階のため:1/1（MNIC）及び1/2（1/2MNIC）
2.増感力の決定
いかなる肉眼観察反応も、用いられた濃度によらず、コントロール群と処置群と双方同程度に記録された。
結論
実施された実験条件下において、本発明の生成物−希釈水中に20％用いられた本発明のリンゴ酸親油化物−は、アルビノ・ギネア・ブタの増感と関連するいかなる肉眼観察反応をも生じせしめることがなかった。
生成物は従って、低アレルギー性のものと考えられる。
発明の実施例20
コーカサス人ボランテア成人に対するインビボのケラトリティック活Ａ
Ａ−方法
本発明の親油性水酸化酸のケラトリティック活性を調べるために、本発明の親油性水酸化酸の増量された量を含有する化粧料品を製造し、コーカサス人ボランテア成人10人をパネルとして試験した。それぞれのパネルは、対応するプラセボ形態とケラトリティック形態とを比較した。比較のため、無処理部分を残した。この試験は、自動接着リングを用いて内側に前腕を固定されて、直径25mmの円形装置内で実施された。装置は、あらかじめ３回ずつ、６時間の間隔で10％のジヒドロキシアセトン含有化粧料品で満たされた。
被検クリームは、1mlの固定量で、１、３、５、７、10及び12日間投与された。装置は、半時間の間、過剰生成物を吸収する吸収供給覆いにより覆われていた。色の相違はそれぞれについて鮮明に計測された。
Ｂ−被検組成物
この試験の間、被検組成物は、以下のものであった。
１）pH5.5で調製したプラセボ組成物、これはケラトリティック剤を含まず、以下の％で構成を有するものであった。
Ａ層
ジヒドロキシセチルリン酸ナトリウム（及び）
イソプロピルヒドロキシセチルエステル……      ２％
グリセリン……                                ３％
プロピレングリコール……                      ２％
水……                                   残余100％
Ｂ層
ステアリン酸グリコール………                  14％
トリイソノナノイン………                      ５％
オクチルココエート………                      ６％
Ｃ層
ブチレングリコール、及び、バクテリサイド（Bactericide）MB（ドラゴコ（DRAGOCO）社製）の名で市販されているパラベンズに基づく殺菌剤………            １％
フェノキシエタノール、及び、パラベンズ………  １％
このプラセボ組成物は、通常の方法により、Ａ層をＢ層中で攪拌して乳化し、その後Ｃ層の殺菌剤を添加することにより作成された。
２）−pH5.5で調製されたリンゴ酸４％を含有する組成物A1
この組成物A1は、Ａ層に４％のリンゴ酸を含有させたこと以外は、プラセボ組成物の作成と同じ方法により作成した。
３）−本発明組成物I1、I2、I3
これら本発明組成物I1、I2、I3は、Ａ層に実施例１の本発明による化合物の増加量を含有させたこと以外はプラセボ組成物と同様に作成した。上記本発明による化合物は、リンゴ酸／ステアリン酸エステル及び無水物結合の混合物により構成され、本発明化合物中のリンゴ酸部分の均一濃度は、それぞれ、２％、４％及び６％（I1、I2、I3）であり、これら組成物はまた、pH5.5で調製された。
それぞれのこれらプラセボ組成物をpH5.5に調整するため、濃塩酸又は濃水酸化ナトリウム溶液が用いられた。
Ｃ−結果
ジヒドロキシアセトン（DHA）による組成の繰り返し実験により、皮膚の上皮層の色づけが可能となり、「自動日焼け」（self−tanning）生成物となった。色を消すためには、15日間を要し、ケラトリティック活性剤を含有する化粧品の部分の投与により、より早い色消しが可能である。この色消しの15日間のうちの３日間に続いて、ケラトリティック活性を試験した。
このような色消しは、ミノルタクロマメータにより計測された。光源パラメータＬ、ａ及びｂは、それぞれの被検物及びそれぞれの実験期間から５つの実験データの平均を算出した。
平均色差  ΔＥ＊ab＝（ΔL2＋Δa2＋Δb2）1/2
は、それぞれの処置部分とコントロール部位（DHAによる色づけであって組成物の一つによる処理を行わなかったもの）との間から算出された。
TOが実験の開始時であり、TFが実験の終了時である場合（図１参照）、ΔＥは、曲線Ｉにより定義されるコントロール部位の間の色度の変化量を表す。ここに曲線Ｉは直線で構成され、TOにおける色度CO点から延びて、TFにおける色度CF、及び、図１の２行に定義されるケラトリティック組成物で処理された部位、ここはまた色度COから色度CF（これは時刻Ｔ−ΔEmaxで得られたものである）まで延びた直線で構成されている。この変化は、最高値（ΔEmax）がＴ−ΔEmaxに届くまでに増加し、そして減少した。
このような変化は、それぞれの組成物のケラトリティック活性によるものであった。二つの曲線の表面は、直接、各組成物のケラトリティック活性強度を示すものであった。
このように、それぞれプラセボ組成物に対応する上記した組成物の投与は、比較組成物A1及び本発明化合物I1、I2、I3、上記した方法により、以下の結果を示唆しうるものであった。
ａ）プラセボ組成物は、色付部分の外観不良をもたらし、それは８日めから顕著になる。この結果は、完全色消しを得るために15日間が必要である。これは、この品が弱いが確実なケラトリティック活性を有していることを意味する。この活性は、クリームのモイスチャー活性からと同様にクリームの投与の間のマッサージから発生するものである。これは、角質部位の分離により、通常の剥離より少し速くすることが可能である。
ｂ）ケラトリティック組成物、即ち、I1、I2及びI3は、極めて強いケラトリティック活性を有している。事実、試験開始後７日間で、色消しは既にほぼ完全であり、これは、色化層の剥離のために必要な時間は半分になり、15日から７日間となったことを意味する。この結果はクロマメータ計測と時間との対比で確認できる。
各被検組成物、A1、I1、I2及びI3の得られたクロマメータ計測と時間との対比は、以下の表１に示す。図１の標準との照合は、ΔＥの差異による平均色差として表す。
0003655633.tif 000006
一つの実施例として、本発明組成物I2から得られた色度変化を、棒線グラフとして図２に示す。色度変化ΔＥは、斜線（黒）で表す。標準偏差は白棒（灰色の棒）で表す。
更に、プラセボ組成物、本発明組成物I1、I2及びI3から得られた色度変化ΔＥのすべての合計は、リンゴ酸濃度比とともに、図３に示す。
表１中のポジティブコントロールとして４％での遊離のリンゴ酸で得られた試験結果は、図３に示されていないが、得られた棒線は、それらと違いがあるとは認められない本発明組成物I2の結果と基本的に同一であることは注目すべきである。
これらの試験結果から、リンゴ酸の同じ濃度比においては、親油化リンゴ酸含有組成物（I2）は、遊離のリンゴ酸含有組成物（A1）と同じ強さのケラトリティック活性を有しているということが言える。
本発明の親油化リンゴ酸及び実施例１の本発明方法は、遊離のリンゴ酸と同じ強さのケラトリティック活性を有している。
ｃ）A1及びI2の二つのケラトリティック活性組成物の間において、本発明による親油化リンゴ酸で作成された組成物I2は完全に、種々のボランテアにより無害であり、刺激を起こさず、無害で炎症を起こさず、組成物A1の組成で遊離のリンゴ酸を用いた場合に生じうる刺激やシミを起こさない。
ｄ）親油化リンゴ酸含有ケラトリティック組成物、即ちI1（4.3％の親油化リンゴ酸、リンゴ酸濃度２％に対応）、I2（8.7％の親油化リンゴ酸、リンゴ酸濃度４％に対応）、I3（13％の親油化リンゴ酸、リンゴ酸濃度６％に対応）、の中で、I2及びI3は、最も強力なケラトリティック組成物である（図３参照）。
組成物中の親油化リンゴ酸の濃度を減らしてゆくと、組成物のケラトリティック活性は減少してゆく。
その減少度合いは、皮膚の最大貯蔵能力の限界である高い濃度で平衡に達する。
以下に、種々の化粧料用又は医薬用及び／又は皮膚科用組成物作成実施例を掲げる。
本発明の実施例20
ケラトリティック効果を有する化粧料組成物
この組成物は以下の％を持つ組成物である：
−実施例１のリンゴ酸／ステアリン酸親油性水酸化酸………                                          10％
−サリチル酸………                           0.5％
−尿素………                                  ４％
−化粧料用賦形剤………                   残余100％
本発明の実施例21
抗ニキビ効果を有する化粧料組成物
この組成物は以下の％を持つ組成物である：
−実施例４のサリチル酸／ウンデシレン酸親油性水酸化酸………                                      ４％
−医薬用賦形剤………                     残余100％
本発明の実施例22
抗ふけ効果を有する化粧料組成物
この組成物は以下の重量％を持つ用剤である：
−実施例16の親油性水酸化酸
（リンゴ酸／ラウリルアミン）………            10％
−医薬用賦形剤………                     残余100％
本発明の実施例23
モイスチュア用医薬組成物
−実施例６の親油性水酸化酸
（セリン／リノレン酸及びステアリン酸）        ５％
−尿素………                                  ２％
−化粧料用賦形剤………                   残余100％
本発明の実施例24
魚鱗癬皮膚症、乾癬又は湿疹の処置のための医薬組成物
−実施例４の親油性水酸化酸
（サリチル酸／ウンデシレン酸）                ６％
−実施例２の親油性水酸化酸
（グリコール酸／パルミチン酸）                ６％
−医薬用賦形剤………                     残余100％
本発明の実施例25
抗加齢組成物の再構築
層                                        量（％）
A/ポリエチレングリコール（２）及びステアリル
アルコールのエーテル                          3
ポリエチレングリコール（21）及びステアリ
ルアルコールのエーテル                        2
イソステアリルイソステアレート                4
アプリコットケーネルオイル                    4
サフラワーオイル                              2
ジメチコーン（Dimethicone）556                2
セトステアリルアルコール                      3
B/グリセロール                                5
実施例１の親油性水酸化酸
（リンゴ酸／ステアリン酸）                    6
水                                      残余100
C/フェノキシエタノール及びパラベンの混合物    0.5
プロピレングリコール                          0.5
D/フェノキシエタノール                        0.3
アルファトコフェノール                        0.05
層Ａ及び層Ｂを別々に75℃まで加熱して攪拌した。層ＢのpHを望ましいpHまで調整した。ＡをＢの中に激しく攪拌しながら注ぎ（ウルトラトラックス（Ultraturrax）又はシルバーソン（Silverson）型で）その後、温度を下げながらゆっくり攪拌した。層Ｃと層Ｄとを30℃で添加した。
本発明の実施例26
抗シワ組成物
層                                        量（％）
A/イソステアリルイソステアレート              4
サフラワーオイル                              4
オレイルエルケート                            2
ジメチコーン                                  5
セトステアリルアルコール                      3
実施例１の親油性水酸化酸
（リンゴ酸／ステアリン酸）                    3
B/グリセロール                                5
水                                      残余100
C/フェノキシエタノール及びパラベンの混合物    0.5
プレピレングリコール                          0.5
D/フェノキシエタノール                        0.3
層Ａ及び層Ｂを別々に75℃まで加熱して攪拌した。混合物のpHを親油性水酸化酸のpHによる場合と同じにした。層Ａを層Ｂの中に激しく攪拌しながら注ぎ（ウルトラトラックス（Ultraturrax）又はシルバーソン（Silverson）型で）その後、温度を下げながらゆっくり攪拌した。層Ｃと層Ｄとを30℃で添加した。必要に応じて、混合物を望ましい使用pH（例えば、乳酸）に調整した。
本発明の生成物はまた、組成物の乳化剤としても使用しうることに注目すべきである。
本発明の実施例27
顔、ドライスキン用組成品
層                                        量（％）
A/ボーリッジ（Borage）オイル                  2
サフラワーオイル                              4
カプリン酸／カプリン酸トリグリセライド        6
セトステアリルアルコール                      3
B/グリセロール                                5
水                                      残余100
実施例２の親油性水酸化酸
（グリコール酸／パルミチン酸）                4
C/フェノキシエタノール及びパラベンの混合物    0.5
プロピレングリコール                          0.5
D/フェノキシエタノール                        0.3
層Ａ及び層Ｂを別々に75℃まで加熱して攪拌した。層ＢのpHを望ましいpHとなるように調整した。層Ａを層Ｂの中に激しく攪拌しながら注ぎ（ウルトラトラックス（Ultraturrax）又はシルバーソン（Silverson）型で）その後、温度を下げながらゆっくり攪拌した。層Ｃと層Ｄとを30℃で添加した。必要に応じて、混合物を望ましい使用pH（例えば、乳酸）に調整した。
本発明の生成物はまた、組成物の乳化剤としても使用しうること（組成物中に他の乳化剤がなくても）に注目すべきである。
【図１】
0003655633.tif 000007
【図２】
0003655633.tif 000008
【図３】
0003655633.tif 000009