(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）治療用又は診断用薬品及び1000μｍ未満の粒子径を有する硬質粉砕媒体を連続的に粉砕室に導入し、
ｂ）該薬品の粒子径を極微小サイズに縮小させるために該室内において該薬品を該硬質粉砕媒体に接触させ、
ｃ）該粉砕室から該薬品及び該粉砕媒体を連続して除去し、その後、
ｄ）極微小サイズの治療用又は診断用薬品を得るように、前記の極微小サイズの薬品を該粉砕媒体から分離する、段階を含む治療用又は診断用薬品の極微小粒子の連続調製方法。
【請求項２】
ａ）難溶性の治療用又は診断用薬品、表面調整剤、液体分散媒体及び1000μｍ未満の粒子径を有する硬質粉砕媒体を連続的に粉砕室に導入し、
ｂ）該薬品の粒子径を極微小サイズに縮小させるために該室内において該薬品を該硬質粉砕媒体に接触させ、
ｃ）該粉砕室から、該薬品及び該粉砕媒体を連続して除去し、その後、
ｄ）極微小サイズの該薬品を得るように、該薬品を該粉砕媒体から分離する、段階を含む治療用又は診断用薬品の極微小粒子の連続調製方法。
【請求項３】
上記粉砕媒体がポリマー樹脂であることを特徴とする特許請求の範囲１又は２に記載の方法。
【請求項４】
上記ポリマーが架橋ポリスチレン、スチレンコポリマー、ポリアクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタル、塩化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、フロロポリマー、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロースエーテル及びセルロースエステル、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート並びにシリコーン含有ポリマーからなる群から選択されていることを特徴とする特許請求の範囲３記載の方法。
【請求項５】
上記ポリマーがジビニルベンゼンと架橋されたポリスチレン、ポリ（テトラフロロエチレン）、ポリメチルメチルクリレート、酢酸セルロース及びポリシロキサンからなる群から選択されていることを特徴とする特許請求の範囲４記載の方法。
【請求項６】
上記ポリマーがジビニルベンゼンと架橋されたポリスチレンであることを特徴とする特許請求の範囲５記載の方法。
【請求項７】
上記ポリマーがポリメチルメタクリレートであることを特徴とする特許請求の範囲５記載の方法。
【請求項８】
上記ポリマー樹脂が生物分解性であることを特徴とする特許請求の範囲３に記載の方法。
【請求項９】
上記生物分解性ポリマー樹脂は、ポリ（ラクチド）、ラクチド及びグリコリドのポリ（グリコリド）コポリマー、ポリ無水物、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（Ｎ−アクリルヒドロキシプロリン）エステル、ポリ（Ｎ−パルミトイルヒドロキシプロリン）エステル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）並びにポリ（ホスファゼン）からなる群から選択されていることを特徴とする特許請求の範囲８に記載の方法。
【請求項１０】
上記粉砕媒体が酸化ジルコニウム、マグネシウムにより安定化された95％ZrO、ケイ酸ジルコニウム、ガラス、ステンレス鋼、チタン、アルミナ及びイットリウムにより安定化された95％ZrOからなる群から選択されていることを特徴とする特許請求の範囲１又は２に記載の方法。
【請求項１１】
上記液体分散媒体が水、水性塩溶液、エタノール、ブタノール、ヘキサン及びグリコールからなる群から選択されていることを特徴とする特許請求の範囲２乃至10のいずれ一項に記載の方法。
【請求項１２】
上記（ｂ）は、上記薬品のための少なくとも一つの表面調整剤存在下、該薬品を接触又はウェット粉砕することを追加して有していることを特徴とする特許請求の範囲１乃至10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
上記表面調整剤がポリビニルピロリドンであることを特徴とする特許請求の範囲12に記載の方法。
【請求項１４】
上記表面調整剤が上記粒子重量の0.1以上90重量％以下で存在していることを特徴とする特許請求の範囲12に記載の方法。
【請求項１５】
上記（ｄ）の上記薬品は、約500nm未満の平均粒子径を有していることを特徴とする特許請求の範囲１乃至14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
上記（ｄ）の上記薬品は、約300nm未満の平均粒子径を有していることを特徴とする特許請求の範囲１乃至14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
上記（ｄ）の上記薬品は、約100nm未満の平均粒子径を有していることを特徴とする特許請求の範囲１乃至14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
上記媒体が300μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする特許請求の範囲１乃至17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
上記媒体が約75μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする特許請求の範囲１乃至17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
上記媒体が約50μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする特許請求の範囲１乃至17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
上記媒体が25μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする特許請求の範囲１乃至17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
上記媒体が、約１以上約300μｍ以下の平均粒子径を有する粉砕媒体から、約300以上約1000μｍ以下の平均粒子径を有する粉砕媒体までの混合された粒子径を有していることを特徴とする特許請求の範囲１乃至17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
上記治療用薬品がダナゾール、５α,17α，−1'−（メチルスルホニル）−1'H−pregn−20−yno［3,2−Ｃ］−ピラゾール−17−ol、カンプトテシン、ピポスルファム、ピポスルファン、ナプロセン及びフェニトインからなる群から選択されていることを特徴とする特許請求の範囲１乃至22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
上記治療用薬品がNSAIDs又は抗癌剤であることを特徴とする特許請求の範囲１乃至22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
上記診断用薬品がエチル−3,5−ビスアセトアミド−2,4,6−トリヨードベンゾエート、エチル（3,5−ビス（アセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゾイルオキシ）アセテート、エチル−２−（ビス（アセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゾイルオキシ）ブチラート、及び６−エトキシ−６−オキソヘキシル−3,5−ビス（アセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゾエートからなる群から選択されていることを特徴とする特許請求の範囲１乃至25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
上記薬品及び上記粉砕媒体を上記粉砕室を通して循環させる段階を更に含むことを特徴とする特許請求の範囲１乃至25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
上記粉砕室が回転軸を包含することを特徴とする特許請求の範囲１乃至26のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
物質を粉砕するために、ステンレス鋼、ケイ酸ジルコニウム、ガラス等の様々な粉砕媒体が、典型的には球状ビーズの形態で、媒体ミルを含む様々なミルで一般的に使用されている。薬用組成物における薬剤粒子のサイズ及びサイズ範囲を制御するために、これまでエアジェット粉砕、ウェット粉砕等の様々な粉砕技術を含む多用な方法による努力が為されてきた。
連続モードによるサイズ縮小に使用される従来のミルは、粉砕媒体をミルの粉砕領域、つまり粉砕室、に保持する手段を有する一方で、分散又はスラリをミルを通して攪拌貯蔵容器に再循環させている。媒体をこれらのミル中に維持するために、回転ギャップ分離器、スクリーン、ふるい、遠心分離スクリーン及び媒体のミルからの通路を物質的に制限する類似の装置を含む様々な技術が確立されてきた。
最近では、様々なペンキ、顔料、写真及び薬剤分散の調製のための従来の媒体ミル方法に、より小さな粉砕媒体を使用するための多大な努力が為されてきている。これは約300μｍ程度の微小な媒体を使用することのできるミルの設計における向上により可能となったものである。微小媒体の有利な点には、例えばサイズ縮小の際の速度増加、及び極限粒子径の低減化といったより効率的な粉砕が行えるということがある。しかしながら、存在する最良の機械設計をもってしても、約300μｍより小さい媒体を使用することは、分離スクリーンの目詰まり及び媒体の水中硬化により増加される許容範囲を越えた圧力によって一般的には可能ではない。実際、工業的な使用においては、媒体分離スクリーンの限界により350μｍの粉砕媒体径が実質上の下限であると考えられている。
発明の要約
我々は粉砕室において分散剤の粉砕媒体からの分離が要求される従来の方法に付随する、例えば、分離スクリーンの目詰まり及び媒体の水中硬化により増加される許容範囲を越えた圧力、といった様々な問題を起こさない極微小粒子を調製するための連続粉砕方法を発見した。
より詳細には、本発明により、薬品及び硬質粉砕媒体を連続的に粉砕室（milling chamber）に導入し、室内において薬品の粒子径を縮小させるために薬品を粉砕媒体に接触させ、粉砕室から薬品及び粉砕媒体を連続して除去し、その後薬品を粉砕媒体から分離する、ことを含む治療用又は診断用薬品の極微小粒子の調製方法が提供される。
本発明の他の具体例において、治療用又は診断用薬品、粉砕媒体及び液体分散媒体は粉砕室に連続的に導入され、除去される。
本発明の特に有益な特徴は、治療用又は診断用薬品の極微小粒子の連続調製方法が提供されることである。
本発明の他の有益な特徴は、連続粉砕方法において、例えば300μｍ未満の粒子径の粉砕媒体といった越微小粉砕媒体の使用を可能にする粉砕方法が提供されることである。
本発明の別の有益な特徴は、粉砕室において分散薬品の粉砕媒体からの分離が要求される従来の方法に付随する、例えば、分離スクリーンの目詰まりといった問題を起こさない連続粉砕方法が提供されることである。
本発明の更なる有益な特徴は、熱の発生がより少なく、化学的不安定性及び汚染等の熱関連問題の発生の可能性が減少された治療用及び診断用薬品の微小粉砕方法が提供されることである。
他の有益な特徴は、添付された図面を参照して、以下の好ましい実施例の記述を読むことにより明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
図１は本発明による連続粉砕方法の好ましい実施例の略図である。
好ましい実施例の説明
本発明により、治療用又は診断用薬品の極微小粒子の連続調製方法が提供される。「連続方法」とは、分散薬品と粉砕媒体の両方が粉砕室に連続的に導入され除去されることが意味される。これは、薬品及び粉砕媒体がバッチプロセスによって粉砕容器に導入され、除去される従来のローラーミル方法と比較される。
リバーシッヂ（Liversidge）等による米国特許第5145684号及び欧州特許出願第498492号は、有効平均粒子径を約400nm未満に保つのに十分な量の表面調整剤をその表面に吸収した薬剤物質又はＸ線造影剤からなる分散可能粒子を記述している。その粒子は薬剤物質又は造影剤を液体分散媒体中に分散させ、硬質粉砕媒体の存在下においてウェット粉砕することにより調製される。リバーシッヂ等は粉砕室の外で粉砕媒体が治療薬品から分離される連続粉砕方法を示唆していない。
ブルーノ（Bruno）等により1992年11月25日に出願され、Method for Grinding Pharmaceutical Substancesなる名称の共同米国特許出願第07/981639号は、薬剤組成物を微小粉砕するポリマー系粉砕媒体を開示している。しかしながら、ブルーノ等は粉砕室の外で粉砕媒体が治療薬品から分離される連続方法を示唆していない。
好ましい実施例において、粉砕媒体は、好ましくは例えばビーズといった実質的に球状であるポリマー樹脂製粒子を含むことができる。しかしながら、本発明の実施においては、他の非球状形態の粉砕媒体も有用であると考えられる。
使用に適するポリマー樹脂は、一般的に言って、化学的、物理的に不活性であり、実質的に金属、溶媒及びモノマーを含まない、粉砕の間に欠けたり又は押しつぶされたりすることのない十分な硬度及び強度（friability）を有するものである。適したポリマー樹脂には、ジビニルベンゼンと架橋されたポリスチレン等の架橋ポリスチレン、スチレンコポリマー、ポリメチルメチルクリレート等のポリアクリレート、ポリカーボネート、デルリン（Delrin,登録商標）等のポリアセタル、塩化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、例えばテフロン（登録商標）及び他のフロロポリマーのようなポリ（テトラフロロエチレン）、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロースエーテル及び酢酸セルロース等のセルロースエステル、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリシロキサン等のシリコーン含有ポリマー、等が含まれる。ポリマーは生物分解性のものであってもよい。生物分解性ポリマーの例には、ポリ（ラクチド）、ラクチド及びグリコリドのポリ（グリコリド）コポリマー、ポリ無水物、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（Ｎ−アクリルヒドロキシプロリン）エステル、ポリ（Ｎ−パルミトイルヒドロキシプロリン）エステル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）、及びポリ（ホスファゼン）が含まれる。生物分解性ポリマーの場合には、媒体自体の混入はin vivoにおいて生物学的に許容される生成物に有益的に代謝され、体外に排泄される。
ポリマー樹脂は0.8〜3.0g/cm3の密度を有することができる。効率的な粒子径縮小を提供すると考えられているという理由によって密度の高い樹脂が好まれる。ポリマー樹脂の使用は向上されたpH制御を可能とする。
出願人は、更に、本発明が適切な粒子径に調製された様々な無機粉砕媒体と合わせて使用することができると信じるものである。かかる媒体には、マグネシウムにより安定化された95％ZrO等の酸化ジルコニウム、ケイ酸ジルコニウム、ガラス、ステンレス鋼、チタン、アルミナ、及びイットリウムにより安定化された95％ZrOが含まれる。
媒体は、約1000ミクロンまでの大きさであることができる。しかしながら、本発明は約300ミクロン未満の粒子径を有する粉砕媒体の使用を可能にする点において特に有益である。より好ましくは、媒体の大きさは約75ミクロン未満であり、最も好ましくは約50ミクロン未満である。約50ミクロンの粒子径を有するポリマー系媒体によって優れた粒子径減縮が達成されている。
粉砕方法は、例えばドライミル方法といった乾燥方法、又は例えばウェット粉砕といったウェット方法、であることができる。好ましい具体例において、本発明は米国特許第5145684号及び欧州特許出願第498482号の教示に従って実施される。従って、これらの出版物に記述された液体分散媒体及び表面調整剤と共にウェット粉砕方法を行うことが可能である。有用な液体分散媒体には、水、水性塩溶液、エタノール、ブタノール、ヘキサン、グリコール等が含まれれる。表面調整剤は、米国特許第5145684号に記述されたような既知の有機及び無機薬剤用賦形剤から選択することができ、乾燥粒子の総重量の0.1〜90重量％、好ましくは１〜80重量％の量で存在することが可能である。好ましい表面調整剤はポリビニルピロリドンである。
好ましい具体例において、治療用又は診断用薬品は、極微小又は、例えば約500nm未満といったナノ粒子サイズに調製することが可能である。出願人は約300nm未満の平均粒子径を有する粒子を調製することが可能であることを証明している。ある具体例においては、本発明により、100nm未満の平均粒子径を有する粒子が調製される。かかる微小粒子が許容できない程汚染されることなく調製することが可能であることは特に驚くべきことであり、予期されていないことであった。
粉砕は全ての適切な粉砕ミルにおいて行うことができる。適切なミルには、エアジェットミル、アトリションミル、振動ミル、サンドミル、及びビードミルが含まれる。粉砕媒体がポリマー系樹脂である場合には、特に高エネルギー媒体ミルが好まれる。ミルは回転軸を有することができる。本発明はまた、コールズ（Cowles）分散機等の高速分散機、ローター−ステーター混合器、又は高流体速度及び高せん断を調達することが可能な他の従来の混合器を用いて実施することが可能である。
粉砕媒体、治療用及び／又は診断用薬品、任意の液体分散媒体、及び粉砕容器に存在する表面調整剤、の好ましい比率は、広い範囲の中で変化することができ、例えば、選択された特定の治療又は診断用薬品、粉砕媒体の大きさ及び密度、選択されたミルのタイプ、等に依存する。粉砕媒体の濃度は、使用目的に依存して約10〜95容量％、好ましくは20〜90容量％の範囲であることができ、上述の要素、粉砕性能の要求、並びに混合された粉砕媒体及び薬品分散の流れ特性を基として最適化することができる。
縮小時間は幅広く変化し、主に特定の治療用又は診断用薬品、機械的手段及び選択された残留条件、定期及び所望される最終粒子径等に依存する。高エネルギー分散機及び／又は媒体ミルを使用する場合には、約８時間未満の残留時間が一般的に要求される。
本方法は広範囲の温度及び圧力下で行うことが可能である。本方法は、好ましくは、薬品を分解させることのできる温度より低い温度で行われる。多くの薬品においては、周囲温度が適切である。約30℃〜40℃未満の温度が一般的には好ましい。例えば、ジャケッティング又は粉砕室を氷水に浸すことによる温度制御が考えられる。約1psi（0.07kg/cm2）から約50psi（3.5kg/cm2）までの使用圧力が考えられる。約10psi（0.7kg/cm2）から約20psi（1.4kg/cm2）までの使用圧力が典型的である。
治療用又は診断用薬品及び粉砕媒体は、粉砕室から連続した除去される。その後、粉砕媒体は粉砕された微粒子からなる薬品（乾燥又は液体分散形態の何れか）から従来の分離技術を用い、単なるろ過、メッシュフィルター又はスクリーンを使用したふるい等の二次的な方法により分離される。遠心分離等の他の分離技術もまた用いることができる。
本発明は広範囲の治療用及び診断用薬品を使用して実施することが可能である。ドライミルの場合には、薬用物質及び造影剤は固体粒子の形態に形成されることが可能でなければならない。ウェットミルの場合には、薬用物質及び造影剤は少なくとも１つの液体媒体に難溶及び難分散性でなければならない。「難溶」とは、治療用又は診断用薬品が液体分散媒体、例えば水、に対して約10mg/ml未満、好ましくは約1mg/ml未満の可溶度を有することを意味する。好ましい液体分散媒体は水である。更には、本発明は他の液体媒体を使用して実施することが可能である。治療用及び診断用薬品は、好ましくは有機結晶性物質である。
適切な治療用薬品及び治療用薬品の種類は米国特許第5145684号に記述されており、ダナゾール（Danazol）、５α,17α，−1'−（メチルスルホニル）−1'H−pregn−20−yno［3,2−Ｃ］−ピラゾール−17−ol、カンプトテシン、ピポスルファム、ピポスルファン、ナプロセン及びフェニトインを含む。他の適切な薬用物質には、1993年12月23日に公開されたPCT国際出願PCT/US93/05082号に記述されたNSAIDs、及び1993年１月５日に公開された欧州特許出願第577215号に記載された抗癌剤が包まれる。
適切な診断用薬品には、エチル−3,5−ビスアセトアミド−2,4,6−トリヨードベンゾエート（WIN 8883）、エチル（3,5−ビス（アセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゾイルオキシ）アセテート（WIN 12901）、エチル−２−（ビス（アセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゾイルオキシ）ブチラート（WIN 16318）、６−エトキシ−６−オキソヘキシル−3,5−ビス（アセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゾエート（WIN 67722）等のヨード化安息香酸の誘導体が含まれる。他の適切な造影剤は米国特許第5260478号、米国特許第5264610号及び欧州特許出願第498482号に記載されている。
好ましい具体例において、薬品及び粉砕媒体は粉砕室を通して循環させられる。かかる循環を行うのに適した手段の例には、蠕動ポンプ、隔膜ポンプ、ピストンポンプ、遠心ポンプ、等の従来のポンプ、及び粉砕媒体に損傷を与えるようなトレランス（tolerances）を使用しない他のプラス変位ポンプが含まれる。蠕動ポンプが一般的に好ましい。
本方法の別の変形例では媒体サイズを混合しての使用が包含される。例えば、より大きな媒体を、かかる媒体が粉砕室に制限されるような通常の方法において使用可能である。より小さな粉砕媒体を系を通して連続して循環させ、より大きな粉砕媒体の攪拌ベッドを通過させることもできる。この実施例においてより小さな媒体は好ましくは約１〜300μｍの平均粒子径を有し、より大きな粉砕媒体は約300〜1000μｍの平均粒子径を有する。
本発明の方法は、図１を参照し、以下のように行われる。治療又は診断薬品10及び硬質粉砕媒体12は、図に示されるように回転軸16を有する粉砕室14に連続して導入される。蠕動ポンプ18が、薬品及び粉砕媒体両方を含有する分散を粉砕室を通して貯蔵容器20に循環させるエネルギーを提供する。慣習的な従来の方法とは違い、スクリーン又は回転ギャップ分離器等の、粉砕媒体を粉砕室内に保持するための手段は存在しない。
以下の例が本発明を更に説明する。
例１ 0.3リットルのディノミルにおける微細ポリマー系媒体を使用した連続粉砕方法
極微小化したダナゾール（Danazol）粉末（２〜10μｍ平均径）と水性PVP溶液（平均分子量＝15000）とを、5.0％ダナゾール、1.5％PVP及び93.5％水の比率で混合することによって前混合分散を形成した。この前混合分散292グラムと、僅か50ミクロンの大きさの粉砕媒体であるジビニルベンゼンと架橋したポリスチレン（20％スチレン;80％ジビニルベンゼン）379.6グラムとを混合した。この混合物を0.3リットルのディノミル（DynoMill）を通して3200rpm（100cm3/分）で60分間（残留時間）循環させた。粉砕室内に粉砕媒体を保持するための手段は使用しなかった。粉砕室からスラリを除去した後、10μｍフィルターを使用して媒体を微粒子からなるダナゾールから分離した。その後、粒子径をCHDFにより測定した。粒子径分布は35nmの重量平均粒子径を示した。
例２ 0.6リットルのディノミルにおける微細ポリマー系媒体を使用した連続粉砕方法
極微小化したダナゾール粉末（２〜10μｍ平均径）と水性PVP溶液（平均分子量＝15000）とを、5.0％ダナゾール、1.5％PVP及び93.5％水の比率で混合することによって前混合分散を形成した。この前混合分散2768グラムと、ジビニルベンゼンと架橋したポリスチレン（20％スチレン;80％ジビニルベンゼン）3324グラムとを混合し、0.6リットルのディノミルを通して3200rpm（100cm3/分）で60分間（残留時間）循環させた。粉砕室内に粉砕媒体を保持するための手段は使用しなかった。粉砕室からスラリを除去した後、10μｍフィルターを使用して媒体を微粒子からなるダナゾールから分離した。このバッチの粒子径の測定は行わなかったが、顕微鏡による調査により平均径が100nm未満であろうということが示された。
本発明をある好ましい具体例を特に参照して詳細に説明したが、本発明の趣旨及び範囲内において変形及び修正を行えることは理解されるであろう。
【図１】
0003607294.tif 000002