(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
保護されたアミノアルデヒドをハロメチル有機金属試薬と、−８０℃より高い温度で適切な溶媒中で反応させ、ここで該ハロメチル有機金属試薬は、有機金属試薬とジハロメタンとの間の反応により生成されるものである、アミノエポキシドの製造方法において、
該保護されたアミノアルデヒドは、下記式
0003710488.tif 000028
（式中、Ｒ1は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびアリールチオアルキルからなる群から選択される基を表し、ここでＲ1は、アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＲ9、およびＳＲ9（ここで、Ｒ9は水素またはアルキルである）からなる群から選択される基で置換されてもよく；そして
Ｐ1とＰ2は、各々独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルケニルアルキル、置換シクロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アリル、置換アリル、アシル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバメート、およびシリルからなる群から選択される基を表すか、または、Ｐ1およびＰ2は、これらが結合している窒素原子とともに複素環を形成する）の化合物であり、
該保護されたアミノアルデヒドを第１の混合ゾーンに流し込み、そして該保護されたアミノアルデヒドと該第１の混合ゾーン中で接触させるために該ジハロメタンを該第１の混合ゾーンに流し込んで、第１の混合物を生成させ、
０℃未満の温度に維持した第２の混合ゾーンに該有機金属試薬を流し込み、そして該第２の混合ゾーン中で該第１の混合物のジハロメタンを該有機金属試薬と接触させるために、該第１の混合物を該第２の混合ゾーンに流し込んで、該ハロメチル有機金属試薬を含有する反応混合物を生成させ、そして
該反応混合物を第３の混合ゾーンに流し込み、そして該第３の混合ゾーンから、該保護されたアミノアルデヒドと該ハロメチル有機金属試薬との反応生成物を回収する
ことを特徴とする上記方法。
【請求項２】
有機金属試薬は、該保護されたアミノアルデヒドに対してモル過剰で提供される有機リチウム試薬である、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
有機リチウム試薬はｎ−ブチルリチウムである、請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項４】
ジハロメタンは、ブロモクロロメタン、クロロヨードメタン、ヨードブロモメタン、ジブロモメタン、ジヨードメタンおよびブロモフルオロメタンから選択される、請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項５】
該第２の混合ゾーンは、−８０℃〜０℃の範囲の温度で維持される、請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項６】
該第２の混合ゾーンは、−４０℃〜−１５℃の範囲の温度で維持される、請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項７】
保護されたアミノアルデヒドとジハロメタンの別々の流れが、該第１の混合ゾーン中に流し込まれ、そして有機金属試薬と該第１の混合物の別々の流れが該第２の混合ゾーンに流し込まれる、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項８】
有機金属試薬は、該保護されたアミノアルデヒドに対してモル過剰で提供される有機リチウム試薬である、請求の範囲第７項に記載の方法。
【請求項９】
ジハロメタンは、ブロモクロロメタン、クロロヨードメタン、ヨードブロモメタン、ジブロモメタン、ジヨードメタンおよびブロモフルオロメタンから選択される、請求の範囲第８項に記載の方法。
【請求項１０】
第２の混合ゾーンは、−８０℃〜０℃の範囲の温度で維持される、請求の範囲第９項に記載の方法。
【請求項１１】
第２の混合ゾーンは、−４０℃〜−１５℃の範囲の温度で維持される、請求の範囲第９項に記載の方法。
【請求項１２】
ハロメチル有機金属試薬は、該保護されたアミノアルデヒドに対してモル過剰で提供されるハロメチルリチウムである、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１３】
ジハロメタンは、ブロモクロロメタン、クロロヨードメタン、ヨードブロモメタン、ジブロモメタン、ジヨードメタンおよびブロモフルオロメタンから選択される、請求の範囲第１２項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
ヒドロキシエチルアミノ同配体を含有する多くの薬剤（例えば、アスパルチルプロテアーゼＨＩＶプロテアーゼインヒビター）の合成は、エポキシド中間体のアミン開環を含む。このような薬剤は、キラルエポキシド中間体を利用する薬剤の合成で導入されるキラル中心を含む。このようなエポキシド（キラルエポキシドを含む）の製造には、Ｌ−アミノ酸（例えば、Ｌ−フェニルアラニン）またはアミノ酸誘導体（例えば、フェニルアラニノールのようなアルコール）から出発する多段階合成が必要である。歴史的には、そのようなエポキシドは、クロロメチルケトン中間体の還元を含む方法により製造された。これは、全体の収率が低くなることがある。クロロメチルケトンはしばしば、毒性が高くかつ爆発性が高いジアゾメタンの使用を必要とする方法により製造された。ジアゾメタンの性質上、その使用は一般に、中間体または最終生成物の大規模（数キログラム）生産には適用されない。さらにクロロケトン（特に、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの製造に使用されるもの）のジアステレオ選択性還元の全体的収率は、低くなることがある。
そのようなエポキシド中間体の改良製造法は、ＷＯ９３／２３３８８号およびＷＯ９５／１４６５３号に開示されている。この方法は、ハロメチルリチウム試薬とアルデヒド中間体との低温反応を用いる。この方法は、キラルエポキシド中間体の製造に特に適しているが、これは、大量の溶媒と試薬を含有する大きな反応槽の冷却を必要とする。アルファアミノアルデヒド化合物と反応させてリチウム金属からハロメチルリチウム試薬を作成するための、あまり便利ではなくあまり効率的ではない方法が、ＷＯ９６１７８２１号に開示されている。本発明は、エポキシド製造のためのアルデヒドカルボニル法への、このハロメチル有機金属試薬の添加の改良に関する。特に本発明は、中断されずに（ほぼ同時に）プライムしてまたはプライムせずに試薬を加えることができる連続流の方法を利用する、キラルエポキシドのジアステレオ選択的製造に関する。
ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４８，３５８（１９９０）、クローン（Ｋｒｏｈｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４４，３３４０（１９９１）およびゲトマン（Ｇｅｔｍａｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４６，２８８（１９９３）は、アミノ酸から出発して多段階合成法で産生されるエポキシドの開環を含む、ヒドロキシエチルアミン、ヒドロキシエチル尿素、またはヒドロキシエチルスルホンアミド同配体を含むＨＩＶプロテアーゼの合成をすでに報告している。これらの方法はまた、クロロメチルケトンの合成における試薬としてのジアゾメタンと、エポキシド生成前のアミノクロロメチルケトン中間体からアミノハロアルコールへの還元とを含む工程を含有する。これらの合成の全体的収率は低い。さらに、前記したように、毒性かつ爆発性のジアゾメタンの使用のために、これらの方法は、薬剤の商業的製造またはパイロット製造には有用ではなくなっている。すなわち、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターを合成できる先行技術があるにもかかわらず、より効率的で環境的に許容されかつ商業的に好ましい方法が必要とされている。
チンカー（Ｔｉｎｋｅｒ）らの米国特許第４，２６８，６８８号は、不飽和オレフィンから光学活性のあるアルデヒドの製造のための、接触性不斉ヒドロホルミル化法を開示している。同時にリーツ（Ｒｅｅｔｚ）らの米国特許第４，９９０，６６９号は、アルファアミノカルボン酸またはそのエステルを水素化アルミニウムリチウムで還元し、次に得られた保護されたベータアミノアルコールをジメチルスルホキシド／塩化オキサリルまたは三酸化クロム／ピリジンで酸化することによる、光学活性のあるアルファアミノアルデヒドの生成を開示している。あるいは、保護されたアルファアミノカルボン酸またはそのエステルは、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して、保護されたアミノアルデヒドを生成することができる。
リーツ（Ｒｅｅｔｚ）ら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３０．５４２５（１９８９））は、アミノアルキルエポキシドを生成するための、スルホニウムおよびアルソニウムイリドの使用と、保護されたアルファアミノアルデヒドとその反応を開示している。この方法は、非常に毒性の強いアルソニウム化合物を使用し、かつ大規模では極端に危険である水素化ナトリウムとジメチルスルホキシドの反応の組合せを使用するという欠点を有する。マッテソン（Ｍａｔｔｅｓｏｎ）ら、Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，６３１は、アキラルまたはラセミ体アルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムの添加を報告した。
シー・ルイ（Ｃ．Ｌｕｉ）ら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．ａｎｄ  Ｄｅｖ．、第１巻、第１号、１９９７年１月、の論文「ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの大規模プロセスの開発（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ａｎ  ＨＩＶ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」の抄録は、キラルアミノアルデヒドと（クロロメチル）リチウムを反応させ、混合物を加熱してエポキシドを回収する方法を開示している。
発明の要約
本発明は、低温でｉｎ  ｓｉｔｕで連続的に合成されるハロメチルリチウム試薬を使用する、アルデヒドからのエポキシド（特にキラルエポキシド）の製造法に関する。この連続的ｉｎ  ｓｉｔｕ合成法は、先行技術で使用されている対応するバッチまたは段階的合成法より、用途が広く、制御しやすく、効率的であり、かつ費用効率が高い。
特に本発明の好適な実施態様において、以下に詳述される本発明のアルデヒドは、混合ゾーン中におよびこのゾーン中に流し込まれかつここを通過し、ここでアルデヒドは、約−８０℃〜０℃、好ましくは約−６０℃〜−１０℃、さらに好ましくは約−４０℃〜−１５℃の温度で維持され、一方アルデヒドが、混合ゾーンを通過して流れる間、ジハロメタン試薬と有機金属（リチウム）試薬は、ハロメチルリチウム試薬がｉｎ  ｓｉｔｕで連続的に産生されるように添加され、そして次に混合ゾーンの産生物からキラルエポキシドが回収される。
発明の詳細な説明
本発明は、商業的量の式
0003710488.tif 000002
［式中、Ｒ1は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびアリールチオアルキルから選択され、これらは、アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＲ9、またはＳＲ9（ここで、Ｒ9は水素またはアルキルである）から選択される基で随時置換され；そして
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキル、そして、モノおよびジ置換アミノアルキル基であり、該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘシクロアルキルアルキル基から選択されるか、またはジ置換アミノアルキル基の場合は、該置換基はそこに結合している窒素原子とともに、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する］の中間体の製造を可能にする、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの製造方法に関する。好ましくは、Ｒ3は、アルファ分岐を含まない上記で定義した基（例えば、イソプロピル基またはｔ−ブチル基）である。好適な基は、窒素と基の残りの部分との間に−ＣＨ2−残基を含有するものである。このような好適な基には、ベンジル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソアミル、シクロヘキシルメチルなどがあるが、これらに限定されない。
Ｐ1とＰ2は、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルおよびシリルを含む（しかし、これらに限定されない）アミン保護基から選択される。アリールアルキルの例は、ベンジル、オルトメチルベンジル、２，６−ジクロロベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルを含むがこれらに限定されず、これらは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキレン、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、およびアシル、またはこれらの塩（例えば、ホスホニウム塩およびアンモニウム塩）により随時置換されてよい。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、インダニル、アントラセニル、ジュレニル、９−（９−フェニルフルオレニル）およびフェナントレニル、シクロアルケニルアルキルまたはＣ6〜Ｃ10のシクロアルキルを含有する置換シクロアルキレニルアルキル基を含む。適当なアシル基は、カルボベンゾキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル（例えば、２−メチルベンゾイル、２，６−ジメチルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイルおよび２，４，６−トリイソプロピルベンゾイル）、１−ナフトイル、２−ナフトイルブチリル、アセチル、トリ−フルオロアセチル、トリ−クロロアセチル、フタロイルなどを含む。
さらに、Ｐ1および／またはＰ2保護基は、これらが結合している窒素とともに、複素環、例えば１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシニミジル、マレイミジルなどを形成することができ、これらの複素環基は、さらに隣接するアリールおよびシクロアルキル環を含有することができる。さらに複素環基は、モノ−、ジ−またはトリ−置換（例えば、ニトロフタルイミジル）でもよい。シリルという用語は、１つまたはそれ以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基で随時置換されたケイ素原子を意味する。
適切なカルバメート保護基は、メチルおよびエチルカルバメート；９−フルオレニルメチルカルバメート；９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート；９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート；２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）メチルカルバメート；４−メトキシフェナシルカルバメート；２，２，２−トリクロロエチルカルバメート；２−トリメチルシリルエチルカルバメート；２−フェニルエチルカルバメート；１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート；１，ｆ−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート；１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート；１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート；１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）−エチルカルバメート；１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート；２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート；２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート；ｔ−ブチルカルバメート；１−アダマンチルカルバメート；ビニルカルバメート；アリルカルバメート；１−イソプロピルアリルカルバメート；シナミルカルバメート；４−ニトロシナミルカルバメート；８−キノリルカルバメート；Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート；アルキルジチオカルバメート；ベンジルカルバメート；ｐ−メトキシベンジルカルバメート；ｐ−ニトロベンジルカルバメート；ｐ−ブロモベンジルカルバメート；ｐ−クロロベンジルカルバメート；２，４−ジクロロベンジルカルバメート；４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート；９−アントリルメチルカルバメート；ジフェニルメチルカルバメート；２−メチルチオエチルカルバメート；２−メチルスルホニルエチルカルバメート；２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート；［２−（１，３−ジチアニル）メチルカルバメート；４−メチルチオフェニル−２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチルカルバメート；２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート；１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート；ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート；ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート；５−ベンズイオソキサゾリルメチルカルバメート；２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート；ｍ−ニトロフェニルカルバメート；３，５−ジメトキシベンジルカルバメート；ｏ−ニトロベンジルカルバメート；３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート；フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート；フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体；Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体；Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体ｔ−アミノカルバメート；Ｓ−ベンジルチオカルバメート；ｐ−シアノベンジルカルバメート；シクロブチルカルバメート；シクロヘキシルカルバメート；シクロペンチルカルバメート；シクロプロピルメチルカルバメート；ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート；ジイソプロピルメチルカルバメート；２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート；ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート；１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート；１，１−ジメチルプロピニルカルバメート；ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート；２−フラニルメチルカルバメート；２−ヨードエチルカルバメート；イソボルニルカルバメート；イソブチルカルバメート；イソニコチニルカルバメート；ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート；１−メチルシクロブチルカルバメート；１−メチルシクロヘキシルカルバメート；１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート；１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート；１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート；および１−メチル−１−フェニルエチルカルバメートを含むが、これらに限定されない。ティー・グリーン（Ｇ．Ｇｒｅｅｎｅ）とピー・ウッツ（Ｐ．Ｗｕｔｓ）（「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２版、ジョンワイリーアンドサンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９１））は、このようなカルバメート保護基の製造と切断を記載している。
適当なシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルを含むが、これらに限定されない。モノ−またはビス−ジシリルアミンを提供するためのアミン官能基のシリル化は、アミノアルコール、アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの誘導体を提供する。アミノ酸、アミノ酸エステル、およびアミノ酸アミドの場合、カルボニル官能基の還元により、必要なモノ−またはビス−シリルアミノアルコールが得られる。アミノアルコールのシリル化により、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体が得られる。
シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、アミノアルデヒド試薬の調製中に別個の反応工程としてまたはｉｎ  ｓｉｔｕで、例えば金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬で処理することにより容易に行われる。適当なシリル化物質は、例えば塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはこれらとイミダゾールもしくはＤＭＦとの組合せ産物である。アミンのシリル化法とシリル保護基の除去は、当業者に公知である。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからの、これらのアミン誘導体の調製法は、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の分野で当業者に公知である。
好ましくはＰ1は、アラルキル、置換アラルキル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから選択され、Ｐ2は、アラルキルおよび置換アラルキルから選択され、Ｒ1は、アラルキルおよび置換アラルキルから選択される。あるいは、Ｐ1がアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルである時、Ｐ2は水素であり得る。さらに好ましくは、Ｐ1は、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニルまたはベンジルであり、Ｐ2は水素またはベンジルであり、Ｒ1がベンジルである。
式
0003710488.tif 000003
の保護されたキラルアミノエポキシド、保護されたキラルアミノアルファ−ヒドロキシシアニド、ニトロメチレン、および式
0003710488.tif 000004
（式中、Ｘは−ＣＮ、−ＣＨ2ＮＯ2または−ＣＯＯＨである）、式
0003710488.tif 000005
の保護されたキラルアルファ−アミノアルデヒド中間体、および式
0003710488.tif 000006
（式中、Ｐ1、Ｐ2およびＲ1は、上記で定義したものである）の保護されたキラルアルファ−アミノアルコールもまた、本明細書に記載される。
本明細書において、「アミノエポキシド」という用語は、単独または組合せで、アミノ置換アルキルエポキシド（ここで、アミノ基は、水素、および、アルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シクロアルケニル、シリル、シクロアルキルアルケニル基などから選択される置換基を含有する、一級（１つの追加の基で置換された）または二級（２つの追加の基で置換された）アミノ基でもよく、エポキシドはアミンに対してアルファでもよい）を意味する。「アミノアルデヒド」という用語は、単独または組合せで、アミノ置換アルキルアルデヒド（ここで、アミノ基は、水素、および、アルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シクロアルケニル、シリル、シクロアルキルアルケニル基などから選択される置換基を含有する、一級または二級アミノ基でもよく、アルデヒドはアミンに対してアルファでもよい）を意味する。「アルキル」という用語は、単独または組合せで、１〜約１０個の、好ましくは１〜約８個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどがある。「アルケニル」という用語は、単独または組合せで、２〜約１８個の炭素原子、好ましくは２〜約８個の炭素原子を含有する１つまたはそれ以上の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。適当なアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、アリル、１，４−ブタジエニルなどを含む。「アルコキシ」という用語は、単独または組合せで、アルキルエーテル基（ここで、アルキルという用語は、上記で定義したものである）を意味する。適当なアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。「シクロアルケニル」という用語は、単独または組合せで、約３〜約８個の炭素原子を含有し環状であり、非芳香族性である環中に少なくとも１つの２重結合を含有するアルキル基を意味する。「アルキニル」という用語は、単独または組合せで、１つまたはそれ以上の３重結合および２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、（プロパルギル）、ブチニルなどを含む。「シクロアルケニルアルキル」という用語は、環状部分は３〜約８個の、好ましくは３〜約６個の炭素原子を含有する、アルキル基に結合した上記で定義したシクロアルキル基を意味する。そのようなシクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジヒドロフェニルなどを含む。「シクロアルキル」という用語は、単独または組合せで、約３〜約８個の炭素原子を含有し環状であるアルキル基を意味する。「シクロアルキルアルキル」という用語は、約３〜約８個の、好ましくは約３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基で置換された、上記で定義したアルキル基を意味する。そのようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。「アリール」という用語は、単独または組合せで、１つ、２つまたは３つの環（このような環は、互いに付随的に結合しているかまたは融合している）を含有する、炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」の例は、フェニルまたはナフチル基であり、そのいずれかが、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロなど、ならびにｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどから選択される１つまたはそれ以上の置換基を随時有するものを含む。「アラルキル」という用語は、単独または組合せで、１つの水素原子が、上記で定義したアリール基（例えば、ベンジル、２−フェニルエチルなど）で置換された、上記で定義したアルキル基を意味する。置換アラルキルの例は、臭化３，５−ジメトキシ、臭化３，４−ジメトキシベンジル、臭化２，４−ジメトキシベンジル、臭化３，４，５−トリメトキシベンジル、ヨウ化４−ニトロベンジル、臭化２，６−ジクロロベンジル、１，４−ビス（クロロメチル）ベンゼン、１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，３−ビス（クロロメチル）−ベンゼン、塩化４−クロロベンジル、塩化３−クロロベンジル、１，２−ビス（クロロメチル）ベンゼン、塩化６−クロロピペロニル、塩化２−クロロベンジル、塩化４−クロロ−２−ニトロベンジル、塩化２−クロロ−６−フルオロベンジル、１，２−ビス（クロロメチル）−４，５−ジメチルベンゼン、３，６−ビス（クロロメチル）ジュレン、９，１０−ビス（クロロメチル）アントラセン、２，５−ビス（クロロメチル）−ｐ−キシレン、２，５−ビス（クロロメチル）−１，４−ジメトキシベンゼン、２，４−ビス（クロロメチル）アニソール、４，６−（ジクロロメチル）−ｍ−キシレン、２，４−ビス（クロロメチル）メシチレン、４−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロベンゾフェノン、ｎ−（アルファ−クロロ−ｏ−トリル）−ベンジルアミン塩酸塩、３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド、２−クロロ−４−クロロメチルトルエン、臭化３，４−ジクロロベンジル、６−クロロ−８−クロロメチルベンゾ−１，３−ジオキサン、臭化４−（２，６−ジクロロベンジルスルホニル）ベンジル、５−（４−クロロメチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−クロロメチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド、ジ（クロロメチル）トルエン、４−クロロ−３−ニトロベンジルクロリド、１−（ジメチルクロロシリル）−２−（ｐ，ｍ−クロロメチルフェニル）エタン、１−（ジメチルクロロシリル）−２−（ｐ，ｍ−クロロメチルフェニル）エタン、３−クロロ−４−メトキシベンジルクロリド、２，６−ビス（クロロメチル）−４−メチルフェノール、２，６−ビス（クロロメチル）−ｐ−トリルアセテート、臭化４ーブロモベンジル、臭化ｐ−ブロモベンゾイル、アルファアルファ’−ジブロモ−ｍ−キシレン、臭化３−ブロモベンジル、臭化２−ブロモベンジル、１，８−ビス（ブロモメチル）ナフタレン、二臭化ｏ−キシレン、二臭化ｐ−キシレン、２，２’−ビス（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニル、アルファ，アルファ’−ジブロモ−２，５−ジメトキシ−ｐ−キシレン、塩化ベンジル、臭化ベンジル、４，５−ビス（ブロモメチル）フェナントレン、臭化３−（ブロモメチル）ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化４−（ブロモメチル）ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化２−（ブロモメチル）ベンジルトリフェニルホスホニウム、１-（２−ブロモエチル）−２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン、臭化２−ブロモ−５−フルオロベンジル、２，６−ビス（ブロモメチル）フルオロベンゼン、臭化ｏ−ブロモメチルベンゾイル、臭化ｐ−ブロモメチルベンゾイル、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ナフタレン、臭化２−ブロモ−５−メトキシベンジル、２，４−ジクロロベンジルクロリド、３，４−ジクロロベンジルクロリド、２，６−ジクロロベンジルクロリド、２，３−ジクロロベンジルクロリド、２，５−ジクロロベンジルクロリド、メチルジクロロシリル（クロロメチルフェニル）エタン、メチルジクロロシリル（クロロメチルフェニル）エタン、メチルジクロロシリル（クロロメチルフェニル）エタン、３，５−ジクロロベンジルクロリド、臭化３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジル、臭化３，５−ジブロモベンジル、ｐ−（クロロメチル）フェニルトリクロロシラン、１−トリクロロシリル−２−（ｐ，ｍ−クロロメチルフェニル）エタン、１−トリクロロシリル−２−（ｐ，ｍ−クロロメチルフェニル）エタン、１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチル）ベンゼンを含む。アリールチオアルキルという用語は、チオエーテル硫黄原子を介してアルキル基に結合したアリール基（例えば、Ａｒ−Ｓ−ＣＨ2−）を意味する。アラルコキシカルボニルという用語は、カルボニルに結合したアラルコキシル基を意味する。カルボベンゾキシは、アラルコキシカルボニルの例である。「複素環系」という用語は、１つまたはそれ以上の炭素原子上で、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソなどにより、および／または二級窒素原子（すなわち、−ＮＨ−）上で、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニルまたはフェニルアルキルにより、または三級窒素原子（すなわち、＝Ｎ−）上でオキシドにより、随時置換され、かつ炭素原子を介して結合している、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を、環原子として含有する、飽和または部分的に不飽和の、単環式、２環式、または３環式複素環を意味する。ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシカルボニル、またはヘテロアラルコキシカルボニル基などのヘテロアリール部分は、ヘテロ原子を含有し、かつアリールの定義に関して上記で定義したように随時置換された、芳香族単環式、２環式、または３環式複素環である。そのような複素環基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、フタルイミド、スクシンイミド、マレイミドなどである。また、窒素に同時に結合し炭素原子でつながれた２つのケイ素原子を含有する���素環も含まれる。「アルキルアミノ」という用語は、単独または組合せで、アミノ基が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などから選択される置換基を含有する一級または二級アミノ基でもよい、アミノ置換アルキル基を意味する。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。ジハロアルキルという用語は、同じ炭素上で置換された同じかまたは異なる２つのハロゲン原子を意味する。「酸化剤」という用語は、単一の物質または酸化性試薬の混合物を含む。酸化性試薬の例は、三酸化硫黄−ピリジン／ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド、塩化アセチル／ジメチルスルホキシド、無水アセチル／ジメチルスルホキシド、塩化トリフルオロアセチル／ジメチルスルホキシド、臭化トルエンスルホニル／ジメチルスルホキシド、５塩化リン／ジメチルスルホキシドおよびイソブチルクロロギ酸／ジメチルスルホキシドを含む。
ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの合成の中間体として有用なアミノエポキシドの調製のための一般的な工程図を、以下の工程図１に示す。
0003710488.tif 000007
本発明のプロテアーゼインヒビターの調製のための経済的で安全な大規模法は、アミノ酸またはアミノアルコールを利用して、式
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（式中Ｐ1、Ｐ2およびＲ1は上記で定義したものである）のＮ，Ｎ−保護アルファ−アミノアルコールを生成する。
式IIの化合物がアミノ酸から生成されてもまたはアミノアルコールから生成されても、そのような化合物は、すでに同定されているように基Ｐ1およびＰ2で保護されたアミンを有する。窒素原子は、例えば塩基の存在下で適切な溶媒中で適当なアルキル化剤の添加によりアルキル化してもよい。
アルキル化で交互に使用される塩基は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムまたは酸化カルシウム、または三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびアザビシクロノナン）を含む。反応は、均一でもまた不均一でもよい。適当な溶媒は、水およびプロトン性溶媒または水と混ざる溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランなど）に水を加えるかまたは加えないものである。両性の非プロトン性溶媒もまた、プロトン性溶媒（水を含む）有りまたは無しで使用される。両性の非プロトン性溶媒の例は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチル尿素およびその環状類似体、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ニトロメタンなどを含む。反応温度は、約−２０℃〜１００℃の範囲であり、好適な温度は約２５〜８５℃である。反応は、不活性の雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン）下で、通常のまたは乾燥空気中で、大気圧または密封反応容器中で陽性圧力下で行われる。最も好適なアルキル化剤は、臭化ベンジルまたは塩化ベンジル、またはモノ置換ハロゲン化アラルキル、またはポリ置換ハロゲン化アラルキル（例えば、塩化２，６−ジクロロベンジル）である。硫酸エステルまたはスルホン酸エステルもまた、対応するベンジル類似体を提供するのに適した試薬であり、これらは対応するベンジルアルコールからプレ形成できるか、または当業者に公知の方法によりｉｎ  ｓｉｔｕで形成することができる。トリチル、ベンズヒドリル、置換トリチルおよび置換ベンズヒドリル基もまた、独立に、アリルおよび置換アリル基のように有効なアミン保護基［Ｐ1、Ｐ2］である。これらのハロゲン化誘導体もまた、塩化もしくは臭化チオンルまたは三塩化もしくは五塩化、臭化もしくはヨウ化リン、または対応する三ハロゲン化ホスホリルで処理するような、当業者に公知の方法により、対応するアルコールから調製することができる。アリール環上で置換できる基の例は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロおよびアルキレン、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノおよびアシルアミノ、アシル、および水で可能化される基（例えば、ホスホニウム塩およびアンモニウム塩）を含む。アリール環は、例えばベンゼン、ナフタレン、インダン、アントラセン、９−（９−フェニルフルオレニル、ジュレン、フェナントレンなどから得られる。さらにハロゲン化１，２−ビス（置換アルキレン）アリールまたはスルホン酸エステルは、窒素含有アリールまたは非芳香族複素環誘導体［Ｐ1とＰ2を含む］またはビス複素環を生成するのに使用することができる。６〜１０個の炭素原子およびアルキレン基を含有するシクロアルキレンアルキルまたは置換シクロアルキレン基は、上記で概説したように調製した窒素上のさらなる許容されるクラスの置換基（例えば、シクロヘキシレンメチレンを含む）を構成する。
式IIの化合物はまた、例えば、アルデヒドにアミンと還元剤を添加して生成される化合物と中間体により還元アルキル化、シッフ塩基、カルビノールアミンもしくはエナミンの還元、またはアシル化アミン誘導体の還元により、調製することもできる。還元剤は、金属［白金、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム担持炭素、酸化白金、ロジウムなど］と水素ガスまたは水素移動分子（例えば、シクロヘキセンまたはシクロヘキサジエン）、または水素化剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソイブチルアルミニウム、または水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム）を含む。
臭化ナトリウムまたはカリウム、ヨウ化ナトリウムまたはカリウムのような添加剤は、アミンアルキル化速度を触媒または加速することができる（特に、塩化ベンジルを窒素アルキル化剤として使用した時）
保護されるアミンと窒素アルキル化剤が、相移動試薬、触媒または促進剤の存在下で溶媒混合物中で塩基と反応される相移動触媒反応は、アミン窒素をアルキル化する別の方法である。混合物は、例えばトルエン、ベンゼン、二塩化エチレン、シクロヘキサン、塩化メチレンなどと水、または水と混ざる有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）の水溶液から構成されてよい。相移動触媒または試薬の例は、塩化、ヨウ化または臭化テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、塩化トリ−ブチルオクチルアンモニウム、水酸化ドデシルトリヘキシルアンモニウム、塩化メチルトリヘキシルアンモニウムなどを含む。
置換アミンを形成するための好適な方法は、１つのアミノ酸に約３モルの有機ハロゲン化物、または１つのアミノアルコールに約２モルの水性添加を含む。保護されたアミノアルコールを生成するためのより好適な方法では、塩基性水溶液中で約２モルのハロゲン化ベンジルが使用される。さらに好適な方法では、水、エタノール／水、または変性エタノール／水中で、炭酸カリウムと５０℃〜８０℃でアルキル化が起きる。保護されたアミノ酸エステルを生成するためのより好適な方法では、約３モルのハロゲン化ベンジルが、アミノ酸を含有する溶液に添加される。
保護されたアミノ酸エステルはさらに、有機溶媒中で保護されたアミノアルコールに還元される。好適な還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、ボラン・ＴＨＦ複合体を含む。最も好ましくは還元剤は、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤｉＢＡＬ−Ｈ）である。これらの還元条件は、水素化アルミニウムリチウム還元に対する代替法を提供する。
クロマトグラフィーによる精製が可能である。好適な精製法では、アルファアミノアルコールは、反応を酸クエンチで（例えば、塩酸で）精製し、得られた塩を固体としてろ過して除去し、例えば酸／塩基抽出によりアミノアルコールを放出させることができる。
保護されたアルファアミノアルコールは酸化して、式
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のキラルアミノアルデヒドを生成することができる。
許容される酸化試薬は、例えば三酸化硫黄−ピリジン複合体とＤＭＳＯ、塩化オキサリルとＤＭＳＯ、塩化もしくは無水アセチルとＤＭＳＯ、塩化もしくは無水トリフルオロアセチルとＤＭＳＯ、塩化メタンスルホニルとＤＭＳＯもしくはテトラヒドロチアフェン−Ｓ−オキシド、臭化トルエンスルホニルとＤＭＳＯ、無水トリフルオロメタンスルホニル（トリフリックアンヒドリド）とＤＭＳＯ、五塩化リンとＤＭＳＯ、塩化ジメチルホスホリルとＤＭＳＯ、およびイソブチルクロロギ酸とＤＭＳＯを含む。リーツ（Ｒｅｅｔｚ）ら［Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．，９９，ｐ．１１８６（１９８７）］、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２６，ｐ．１１４１，１９８７）が報告した酸化条件は、塩化オキサリルとＤＭＳＯを−７８℃で使用した。
本発明に記載される好適な酸化法は、三酸化硫黄ピリジン複合体、トリエチルアミンおよびＤＭＳＯを室温で使用する。この系は、精製の必要がなく使用可能な、所望のキラル保護されたアミノアルデヒドの優れた収率を与える（すなわち、クロマトグラフィーにより数キログラムの中間体を精製する必要性がなく、大規模な操作の危険性が小さくなる）。室温での反応はまた、低温反応槽の使用の必要性を排除し、これはこのプロセスを商業的生産により適したものにする。
反応は、不活性の雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン）下、または通常のもしくは乾燥空気下で、大気圧または密封反応容器中の陽性圧力下で行われる。窒素雰囲気が好ましい。代わりのアミン塩基は、例えばトリ−ブチルアミン、トリ−イソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アザビシクロノナン、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、またはこれらの塩基の混合物を含む。トリエチルアミンが好適な塩基である。溶媒として純粋なＤＭＳＯの代わりには、ＤＭＳＯと非プロトン性またはハロゲン化溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、２塩酸エチレンなど）との混合物がある。両性の非プロトン性共溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチル尿素およびその環状類似体、Ｎ−メチルピロリドン、スルホランなどを含む。アルデヒド前駆体としてＮ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニノールより、対応するＮ−モノ置換［Ｐ1またはＰ2＝Ｈ］またはＮ，Ｎ−ジ置換アルデヒドを得るために、上記のフェニルアラニノール誘導体を使用することができる。
さらに、対応するアルキル、ベンジルまたはシクロアルケニルのアミドもしくはエステル誘導体、窒素保護されたフェニルアラニン、置換フェニルアラニンまたはフェニルアラニン誘導体のシクロアルキル類似体のヒドリド還元を行って、式IIIの化合物を得ることができる。ヒドリド移動は、アルデヒド縮合が避けられる（オペナウアー酸化を参照）条件下での、さらなるアルデヒド合成法である。
本法のアルデヒドはまた、保護フェニルアラニンおよびフェニルアラニン類似体またはこれらのアミドもしくはエステル誘導体を、例えばエタノール中のＨＣｌまたはアンモニア中のリチウムもしくはナトリウムもしくはカリウムもしくはカルシウムとのナトリウムアマルガムにより、還元する方法により調製することができる。反応温度は、約−２０℃〜約４５℃であり、好ましくは約５℃〜約２５℃である。窒素保護アルデヒドを得るためのさらに２つの方法は、触媒量の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピリジルオキシフリーラジカルの存在下で、対応するアルコールを漂白剤で酸化することを含む。第２の方法では、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下で、触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムにより、アルコールをアルデヒドに酸化する。
あるいは、上記した保護されたフェニルアラニンまたはフェニルアラニン誘導体の酸クロリド誘導体を、水素と触媒（例えば、Ｐｄ担持炭酸バリウムまたは硫酸バリウム）で、追加の触媒調節剤（例えば、硫黄またはチオール）を加えてまたは加えないで、還元することができる（ローゼンムント還元）。
本発明の重要な面は、アルファアミノアルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムの添加を含む反応である。アルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムの添加は知られているが、基本的に連続的なｉｎ  ｓｉｔｕ合成と、以下に記載する条件下でラセミもしくはキラルアミノアルデヒドへのこのような分子種の随伴する添加により、式
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のアミノエポキシドを生成することは新規である。この方法によるキラルアミノアルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムの添加は、非常にジアステレオ選択性が高い。クロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムは、ジハロメタンとｎ−ブチルリチウムの反応からｉｎ  ｓｉｔｕで産生される。許容されるメチレン化ハロメタンは、クロロヨードメタン、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、ジヨードメタン、ブロモフルオロメタンなどを含む。例えばホルムアルデヒドへの臭化水素の付加産物のスルホン酸エステルもまた、メチレン化剤である。テトラヒドロフランは好適な溶媒であるが、トルエン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、二塩化エチレン（ＥＤＣ）、塩化メチレン（ＭＥ）またはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）のような別の溶媒は、純粋な溶媒としてまたは混合物として使用することができる。両性の非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン）は、溶媒としてまたは溶媒混合物の一部として有用である。反応は、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で行われる。ｎ−ブチルリチウムは、他の有機金属試薬（例えば、メチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウムなど）で代用できる。有機金属試薬は通常、ヘキサン、トルエンなどの溶媒中の溶液として使用される。リチウム金属はまた、ハロメチルリチウム試薬を作成するのに使用されている。これは、受け取ったまま添加されるか、または例えば溶媒、リチウムナフタリド、超音波、ひっかくこと、摩砕、脱脂、および／または水酸化リチウムの除去により、前処理または活性化される。本発明のハロメチレン作成は、約−８０℃〜０℃の温度で行われるが、約−６０℃〜−１０℃が好ましい。最も好ましい反応温度は、−４０℃〜−１５℃である。試薬は、単独で加えられるかまたは後述のように同時に加えられる。反応の好適な圧力は、大気圧であるが、ある条件（例えば、湿度の高い環境）下では、陽性の圧力が有用である。陰性の圧力は、例えば試薬、反応混合物または溶液を１つの容器から別の容易に移動したり添加システムの間で移動するのに使用されかつ有用である。反応の雰囲気は、通常不活性ガスまたはガス混合物（例えば、窒素、ヘリウムまたはアルゴン）である。
ジハロメタン（例えば、ＢｒＣＨ2Ｃｌ）およびアルデヒド（III)溶液へのｎ−ブチルリチウムの添加は、非常に発熱性の高い反応である。先行技術で記載されたバッチまたは段階的添加システムの場合、ｎ−ＢｕＬｉ添加速度は、例えば冷却系が一定温度を維持しホットスポットを避ける能力により制限される。その結果、他の試薬へのｎ−ブチルリチウムの段階的添加が行われ、この方法は、この試薬の比較的少量の頻繁で面倒な添加の必要性がある。数キログラムの調製では、総添加時間は、２４時間以上になるであろう。リチウム金属の使用は、固体の調製と操作を必要とする。ハロゲン化試薬への固体金属の添加は、反応容器をしばしば開けたり閉めたりする必要があり、反応容器中または反応溶液中および金属の表面で熱やホットスポットが生成し、従ってバッチ間および／または個々の添加工程の間で速度の差を引き起こす。これらの変動や困難さは、製造（バッチ）の間でまたは同じ製造またはバッチ内で起きることもある。また正確に正しい数の化学的当量の純粋な金属を供給し、ハロアルキルまたはジハロアルキル試薬と完全かつ正確に反応させることは実質的に不可能である。一般に、これらの要因が金属試薬系を、不便で高価、かつ特に大規模システムで安全性に問題があるものとしている。本発明の新規の連続的ｉｎ  ｓｉｔｕ合成法は、一貫して安全性と操作の簡便性を備えて、改良されたかまたは少なくとも匹敵する収率でエポキシド（IV）を与える。この方法はまた、これらの高価な試薬の、より効率的な使用従って使用頻度の減少を可能にする。
本発明の連続的ｉｎ  ｓｉｔｕ合成法を実施するための配置の例は、雰囲気を調節するかまたは調節せずに、および／または室温に維持するかせずに、攪拌することができ、必要に応じて冷却または加熱することができる反応槽Ａを使用する。反応槽Ａから、溶媒を有するかまたは有さない試薬（好ましくは、少量のジハロメタン試薬を有するアルデヒド（III））を、ポンプ（機械的、ガス圧差動または重力）で供給するか、または混合ゾーン［ミキサーＢまたはミキサーＢとミキサーＢ’（これは、実質的にミキサーＢと同じである）からなる］にサイホンで入れられ、そのままミキサーＢが反応槽Ａに連結される。ミキサーＢとミキサーＢ’は、直列または並列で接続または影響しあっている。ミキサーＢおよび／またはＢ’は、低温、高温または室温で維持され、調節雰囲気を有し、機械的手段（例えば、モートン（Ｍｏｒｔｏｎ）フラスコで使用されるような仕切板または羽根）により混合を促進する設備を有し、試薬投入システムにより静的な混合を提供し、機械的混合または攪拌システム、または必要な場合は方法の組合せを提供する。ミキサーはまた、新しい試薬および／または従来使用されたかまたは現在使用されている試薬もしくは試薬の混合物の追加量を直接ミキサーに添加することを可能にする、反応槽Ａについて記載したような方法または装置を備えている。ミキサーＢおよび／またはミキサーＢ’からの産出物は、上記した方法の任意の方法により、反応槽Ｂ中に移される。反応槽Ｂは、反応槽Ａのように、例えば反応混合物を加熱または冷却するために取り付けられ、そして最終生成物の所望の中間体を提供するための、化学合成の継続または化学合成反応の処理のために必要な、試薬または溶媒の添加のために備えられている。
エポキシドIVを調製するための連続的ｉｎ  ｓｉｔｕ合成法を実施するいくつかの方法がある。例えば有機金属試薬を、ジハロメタンとアルデヒドIIIの混合物に連続的に加えることができ、有機金属試薬を連続的、かつ独立にジハロメタンを連続的にアルデヒドIIIに加えることができ、有機金属試薬を連続的にかつ追加のジハロメタンを連続的に、ジハロメタンとアルデヒドIIIの混合物に連続的加えることができ、有機金属試薬とジハロメタンの混合物を連続的にアルデヒドIIIに加えることができ、有機金属試薬、ジハロメタンおよびアルデヒドの別別の流れを、１つのミキサーを使用して連続的に混合することができるか、または有機金属試薬、ジハロメタンおよびアルデヒドを、２つのミキサーを使用して連続的に混合することができる。上記のように、好ましくはアルデヒドは、ジハロメタン試薬の少なくとも一部でプライムされ、次に有機金属試薬は、一般に追加のジハロメタンを同時に添加して連続的に加えられ、ハロメチルリチウム試薬の連続的ｉｎ  ｓｉｔｕ合成が行われる。あらかじめ生成された有機金属試薬を使用するよりも、金属と有機ハロゲン化物の混合物も使用することができる。そのような例は、臭化ｎ−ブチルとリチウム金属の使用である。本発明を実施するための好適な方法は、有機金属試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）と、あらかじめ生成したアルデヒドIIIとジハロメタンの混合物とを、連続的に混合する。他の変更は、当業者に公知である。
本発明のエポキシドへの変換の別の方法は、他の荷電したメチレン化前駆体分子種を代用し、次に塩基で処理して類似の陰イオンを生成することである。これらの分子種の例は、トリメチルスルホキソニウムトシレートまたはトリフレート、ハロゲン化テトラメチルアンモニウム、ハロゲン化メチルジフェニルスルホキソニウムである（ここで、ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、またはヨー化物である）。
そのエポキシド誘導体への式IIIのアルデヒドの変換はまた、多段階で行われている。例えばブチルまたはアリールリチウム試薬から調製されたチオアニソールの陰イオンをの、保護されたアミノアルデヒドへ添加し、得られる保護されたアミノスルフィドアルコールを公知の酸化剤（例えば、過酸化水素、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、漂白剤または過ヨウ素酸ナトリウム）により酸化して、スルホキシドを得る。例えば、有機または無機塩基の存在下で、ヨー化または臭化メチル、メチルトシレート、メチルメシレート、メチルトリフレート、臭化エチル、臭化イソプロピル、塩化ベンジルなどによるスルホキシドのアルキル化。あるいは、保護されたアミノスルフィドアルコールは、例えば上記のアルキル化剤でアルキル化して、スルホニウム塩を得て、これは次に、ｔｅｒｔ−アミンまたはミネラル塩基により対象エポキシドに変換される。
本発明の好適な条件を使用して、所望のエポキシドは、少なくとも約８５：１５の比（Ｓ：Ｒ）の量比でジアステレオ選択的に生成する。生成物は、クロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマー的にかつエナンチオマー的に純粋な生成物を得るが、生成物は精製無しでより便利にかつ直接的に使用して、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターを調製する。
次にエポキシドを、適当な溶媒系で、等量のまたは好ましくは過剰のアミン（Ｒ3ＮＨ2）と反応させて、式Ｉ
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（式中、Ｒ3は上記で定義したものである）のアミノアルコールを生成する。
反応は、広範囲の温度、例えば約１０℃〜約１００℃で行われるが、好ましくは必ずしも溶媒が還流し始める温度ではない。適当な溶媒系は、溶媒がアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、およびトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの混合物であるものである。好適な溶媒は、イソプロパノールである。式Ｒ3ＮＨ2に対応するアミンの例は、ベンジルアミン、イソブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソペンチルアミン、イソアミルアミン、シクロへキサンメチルアミン、ナフチレンメチルアミンなどを含む。ある場合には、アミン（Ｒ3ＮＨ2）自体を、溶媒（例えば、イソ−ブチルアミン）として使用することができる。
あるいは、式IIIの保護されたアミノアルデヒドもまた、シアン化物塩（例えば、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム）と反応させて、式
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のキラルシアノヒドリンを生成することができる。好ましくは反応速度エンハンサー（例えば、重亜硫酸ナトリウム）を使用して、シアノヒドリン生成の速度を増強させる。あるいは、トリメチルシリルニトリルを使用してトリメチルシリルオキシシアノ中間体を生成し、これは容易にシアノヒドリンに加水分解することができる。
反応は、約−５℃〜５℃の温度、好ましくは約０℃〜５℃の温度で行うことができる。シアン化ナトリウムおよび重亜硫酸ナトリウムを使用して、所望のシアノヒドリンがジアステレオ選択的に、少なくとも約８８：１２の比（Ｓ：Ｒ）で生成する。生成物は、クロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマー的にかつエナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。
シアノ基は、式Ｖ
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のアミンに還元することができる。
還元は、多くの還元試薬（例えば、当業者に公知のヒドリド移動、金属還元、および接触水素化）を使用して行われる。補助試薬として重金属または重金属塩を含むかまたは含まないヒドリド試薬の例は、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、ジボラン（またはボラン）、ボラン／ＴＨＦ、ボラン／ジメチルスルフィド、ボラン／ピリジン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム／コバルト塩、水素化ホウ素ナトリウム／ラネイ−ニッケル、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸などを含む。反応のための溶媒は、より反応性のヒドリドについて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ダイグライム、トルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどを含む。上記の非プロトン性溶媒以外に、水素化ホウ素ナトリウムのような試薬を使用する還元についての溶媒または溶媒混合物は、エタノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコールなどを含む。金属還元は、例えばナトリウムとエタノールを含む。反応温度は、溶媒還流と−２０℃の間で変動することができる。特に、可燃性ガスまたは溶媒産生／発生の可能性がある場合は、不活性雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン）が通常好ましい。接触水素化（金属触媒と水素ガス）は、上記と同じ溶媒中で、金属または金属塩（例えば、ニッケル、塩化パラジウム、白金、ロジウム、酸化白金またはパラジウム担持炭素）、または当業者に公知の他の触媒を使用して実施することができる。これらの触媒はまた、例えばホスフィンリガンド、硫黄または硫黄含有化合物またはアミン（例えば、キノリン）を用いて修飾することができる。水素化は、大気圧下でまたは約１５００ｐｓｉまでの高圧で、０℃〜約２５０℃の温度で行うことができる。最も好ましい還元試薬は、ジボラン・テトラヒドロフランであり、好ましくは室温で窒素雰囲気下かつ大気圧下で行われる。
次に式Ｖのアミンは、Ｒ3Ｌ（ここで、Ｌは、ハロ、トシレートなどから選択される脱離基であり、Ｒ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルである）と反応させられる。あるいは、式Ｖの一級アミノ基は、アルデヒドで還元的にアルキル化して、Ｒ3基を導入することができる。例えば、Ｒ3がイソブチル基である時、還元性アミノ化条件下でイソブチルアルデヒドで式Ｖを処理することにより、所望の式Ｉが得られる。同様に、Ｒ3がイソアミル基である時、還元性アミノ化条件下でイソバレルアルデヒドで式Ｖを処理すると、所望の式Ｉが得られる。種々のＲ3基を導入するために、他のアルデヒドを使用することができる。還元性アミノ化は、当業者に公知の種々の反応条件を使用して行うことができる。例えば、アルデヒドによる式Ｖの還元性アミノ化は、還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）で適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなど）中で行うことができる。あるいは、還元性アミノ化は、水素を使用して、触媒（例えば、パラジウムまたは白金、パラジウム担持炭素または白金担持炭素、または当業者に公知の種々の他の金属触媒）の存在下で、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンなど）中で行うことができる。
あるいは、式Ｉのアミンは、以下の式
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（日本化薬、日本、から市販されている）の保護されたアミノ酸を、式
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の対応するアルコールに還元することにより調製することができる。
還元は、種々の還元試薬と条件を使用して実施できる。好適な還元試薬は、ジボラン・テトラヒドロフランである。次にアルコールを、トシル化、メシル化またはハロ基、例えばクロロまたはブロモに変換して脱離基（Ｌ’）に変換される：
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最後に、脱離基（Ｌ’）を、上記したようにＲ3ＮＨ2と反応させて、式Ｉのアミノアルコールを生成する。あるいはアルコールの塩基処理により、式IVのアミノエポキシドが生成する。この方法の有用な中間体は、式VIに示すアルコール
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の金属塩である。塩が無水条件下で生成される時好適な金属Ｍ＋はリチウムであるが、ナトリウムおよびカリウムでもよい。プロトン性溶媒または共溶媒が使用される条件下で反応が行われる時、これらの塩の任意のものならびに４級アンモニウム塩が使用できる。プロトン性溶媒は水を含有する。金属はまた、カルシウム、マグネシウム、銅などから得られる２価の荷電種でもよい。構造VIはまた、ハロメチルリチウム試薬生成と下記のアルデヒドとの反応の連続的プロセスの中間体であると考えられている。
式Ｉのアミノアルコールの上記調製は、光学異性体ならびに分離した化合物の混合物に適用できる。特定の光学異性体が所望なら、出発物質、例えばＬ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニノール、Ｄ−フェニルアラニノール、Ｄ−ヘキサヒドロフェニルアラニノールなどの選択により選択するか、または中間体の段階または最終段階で分離が起きてもよい。本発明の化合物の塩、エステルまたはアミドを生成するために、キラル補助体（例えば、樟脳スルホン酸、クエン酸、樟脳酸、２−メトキシフェニル酢酸などの１つまたは２つの同等物）を使用することができる。これらの化合物または誘導体は、結晶化または、当業者に公知のキラルまたはアキラルカラムを使用してクロマトグラフィーにより分離することができる。
本法のさらなる利点は、中間体生成物を精製することなく、上記工程により材料を運搬できることである。しかし精製が所望の場合は、開示された中間体を調製し、純粋な状態で保存することができる。
本明細書に記載の実際的で効率的な合成法は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの調製のための大量の中間体を調製するために、スケールアップが成功している。これは、数キログラムの調製にとっていくつかの利点を有する：（１）これは、ジアゾメタンのような危険な試薬の使用を必要としない、（２）これは、クロマトグラフィーによる精製は必要としないが使用することができる、（３）これは、迅速かつ効率的である、（４）これは、安価で容易に入手できる市販の試薬を利用する、そして（５）これは、満足できるエナンチオマー的純度でアルファアミノエポキシドを産生する。特に本発明の方法は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターのさらなる合成のための、エナンチオマー的にきれいな中間体の調製に必要な、エナンチオマー的にきれいなエポキシドを産生する。本発明は、先行技術の段階的添加法に比較して、ジハロメタンや有機金属試薬のより効率的な使用を可能にすることも予測される。
新規の連続的ｉｎ  ｓｉｔｕ合成法は、大規模の数キログラムの調製に応用されると特に有用な、いくつかのさらなる利点を有する。これは、試薬の頻繁なバッチ添加を排除し、従って化学者が費やす時間を少なくする。これはまた、反応を追跡するのに必要な時間を少なくする。本発明の連続的ｉｎ  ｓｉｔｕ合成法では、より小さい容器が必要なため、試薬の混合が起きる反応容器（ミキサー）の温度調節ははるかに簡単であり安価である。アルデヒド（III）のとｉｎ  ｓｉｔｕで作成されたハロメチルリチウム試薬の、迅速で連続的なフルースルーのために、大きくて高価な低温反応槽は必要ない。温度調節の改良もまた、温度と速度に関しての追加の選択を可能にする。
アミノエポキシドは、以下の工程図IIに開示の以下の方法を利用して調製した。
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工程図IIにおいて、エポキシド、Ｎ，Ｎ，α−Ｓ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンの合成が示される。合成は、Ｌ−フェニルアラニンから出発する。このアルデヒドは、Ｌ−フェニルアラニンまたはフェニルアリノールから３工程で調製される。Ｌ−フェニルアラニンは、水性条件下で臭化ベンジルを使用して、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ酸ベンジルエステルに変換される。ベンジルエステルの還元は、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を使用して行われる。クロマトグラフィーにより精製する代わりに、生成物は、反応の酸（塩酸）クエンチにより精製され、塩酸塩は白色の固体としてろ過され、次に酸／塩基抽出により放出される。１回結晶化後、化学的および光学的に純粋なアルコールを得る。あるいは、および好ましくは、水性条件下で臭化ベンジルを使用してＬ−フェニルアラニノールのベンジル化により、アルコールを１工程で収率８８％で得る。アルコールからアルデヒドへの酸化はまた、スケールアップ中のより便利な操作が可能になるように修飾される。塩化メチレン中で低温で（非常に発熱性の高い反応）塩化オキサリルとＤＭＳＯを使用する標準的なスワーン（Ｓｗｅｒｎ）法の代わりに、室温で便利に実施できる三酸化硫黄−ピリジン／ＤＭＳＯ（パリック・ジェイ（Ｐａｒｉｋｈ，Ｊ．）、ドエリング・ダブリュー（Ｄｏｅｒｉｎｇ，Ｗ．）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８９，ｐ．５５０５，１９６７）を使用して、精製を必要としない化学的およびエナンチオマー的に高い純度を有する所望のアルデヒドを優れた収率で得た。
本発明において、クロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムは、クロロヨードメタン（または、ブロモクロロメタン）またはジブロモメタンおよびｎ−ブチルリチウムから、約−８０℃〜約−０℃の範囲の温度で、ＴＨＦ中でアルデヒドの存在下でｉｎ  ｓｉｔｕで産生される。好適な温度は、−６０℃〜−１０℃である。最も好ましい反応温度は、−４０℃〜−１５℃である。反応の生成物は、前述のクロロヒドリンおよび／またはそのリチウム塩であると考えられる：
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金属塩は、アルデヒドへのハロメチル有機金属試薬の添加からの、最初の生成物かつ中間体である。これはまた、ハロヒドリンからエポキシドへの変換の中間体でもある。所望のクロロヒドリンまたはブロモヒドリンは、ＴＬＣ分析により示されるように生成される。室温まで加熱後、所望のエポキシドは、ジアステレオ選択的に８５：１５比（Ｓ：Ｒ）で生成される。この生成物はクロマトグラフィーで精製して、ジアステレオ選択的に純粋な生成物が無色の油状物として得られるが、これは、精製無しで直接使用するとより便利である。
工程図IIはまた、化合物（９）のような有用な尿素の調製の例を示す。例３３に示すような新規かつ有用なスルホンアミドを調製するために、同じ中間体（１０）を、同様の方法で使用することができる。
工程図IIIは、フェニルアラニノールの混合した保護アミンを使用するアミノプロピル尿素（９）の調製を例示する（ここでＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｂｎはベンジルである）。
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工程図IVは、硫黄イリドを使用するアミノエポキシド（５）の代替調製法を例示する。
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アミノプロピル尿素（９）はまた、以下の工程図Ｖに開示の方法を使用して調製した。
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工程図Ｖでは、フェニルアラニナールの混合した保護アミン（ここで、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｂｎはベンジルである）を、シアン化カリウムと反応させて、所望の立体異性体シアノヒドリン（１２）を高収率で得た。シアノヒドリン反応の立体特異性以外に、このプロセスは、反応の温度が−５℃未満である必要はないため、簡便であり、より安価であるというさらなる利点を有する。
アミノ尿素（９）はまた、以下の工程図VIに開示の方法を使用して調製した。
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工程図VIの方法は、ヒドロキシアミノ酸のアミンのために１つの保護基のみ（ＢＯＣ）を必要とした。この方法は、出発物質で確立されたベンジルとヒドロキシ基の所望の立体化学を有するという利点を有する。すなわち、ジアステレオ異性体の調製のために材料の喪失を伴うキラル性を導入する必要がない。
上記工程図は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの調製のための重要な中間体として尿素を産生するための、置換１−アミノ−２−ヒドロキシ−３−（保護）アミノ−４−置換−ブタンジアミンとイソシアン酸塩との反応を例示する。例えば、置換１−アミノ−２−ヒドロキシ−３−（保護）アミノ−４−置換−ブタンジアミンを塩化スルホニルで処理すると、スルホンアミドＨＩＶプロテアーゼインヒビターの合成における重要な中間体が提供されるであろう。
例１
β−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール
方法１：
工程１：Ｌ−フェニルアラニンのベンジル化
水（５００ml）中のＬ−フェニルアラニン（５０．０ｇ、０．３０２mol）、水酸化ナトリウム（２４．２ｇ、０．６０５mol）および炭酸カリウム（８３．６ｇ、０．６０５mol）の溶液を、９７℃に加熱した。次に臭化ベンジル（１０８．５ml、０．６０５mol）をゆっくり加えた（添加時間−２５分）。混合物を窒素雰囲気下で９７℃で３０分攪拌した。溶液を室温まで冷却し、トルエンで抽出した（２×２５０ml）。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物とした。生成物の本体は以下のように確認した。分析ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）は、Ｒｆ値＝０．３２の大きい成分が、所望のトリベンジル化化合物、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステルであることを示した。この化合物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することができる。通常、生成物はさらに精製することなく次の工程で直接使用するのに充分に純度が高い。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、公表されている文献値と一致した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）δ、３．００と３．１４（ＡＢＸ−システム、２Ｈ、ＪAB＝１４．１Ｈｚ、ＪAX＝７．３Ｈｚ、およびＪBX＝５．９Ｈｚ）、３．５４と３．９２（ＡＢ−システム、４Ｈ、ＪAB＝１３．９Ｈｚ）、３．７１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．１１と５．２３（ＡＢＸ−システム、２Ｈ、ＪAB＝１２．３Ｈｚ）、および７．１８（ｍ、２０Ｈ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ−１）。
工程２：Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステルのＤＩＢＡＬ還元からのβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール
前記反応からのベンジル化フェニルアラニンフェニルメチルエステル（０．３０２mol）をトルエン（７５０ml）に溶解して−５５℃に冷却した。トルエン中のＤＩＢＡＬの１．５Ｍ溶液（４４３．９ml、０．６６６mol）を、温度を−５５〜５０℃に維持する速度で加えた（添加時間−１時間）。混合物を窒素雰囲気下で２０分間撹拌し、次に−５５℃でメタノール（３７ml）をゆっくり加えることによりクエンチした。次にこの冷溶液を冷（５℃）１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（１．８Ｌ）に注ぎ入れた。沈殿した固体（約１３８ｇ）をろ過して、トルエンで洗浄した。この固体物質を、トルエン（４００ml）と水（１００ml）の混合物に懸濁した。混合物を５℃に冷却して２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１８６ml）で処理し、次いで室温で固体が溶解するまで撹拌した。トルエン層を水相から分離して、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して７５ml（８９ｇ）の容量まで濃縮した。酢酸エチル（２５ml）とヘキサン（２５ml）を残渣に加えると、所望のアルコール生成物が結晶化し始めた。３０分後、追加の５０mlへキサンを加えることにより、さらに結晶化を促進した。固体をろ過し、５０mlヘキサンで洗浄して、３４．９ｇの第１回収生成物を得た。母液を再ろ過することにより、第２回収生成物（５．６ｇ）を単離した。２つの回収物を合わせ、酢酸エチル（２０ml）とヘキサン（３０ml）から再結晶して、４０ｇのβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール（Ｌ−フェニルアラニンからの収率４０％）を得た。濃縮した母液の再結晶により、追加の７ｇ（７％）の生成物が得られる。生成物のＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２３（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ２．４４（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．４８と３．９２（ＡＢ−システム、４Ｈ、ＪAB＝１３．３Ｈｚ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）および７．２３（ｍ、１５Ｈ）；［α］D２５＋４２．４（ｃ  １．４５、ＣＨ2Ｃｌ2）；ＤＳＣ  ７７．６７℃；元素分析Ｃ23Ｈ25ＯＮの計算値：Ｃ、８３．３４；Ｈ、７．６０；Ｎ，４．２３。実測値：Ｃ、８３．４３、Ｈ、７．５９；Ｎ、４．２２。キラル固定相でのＨＰＬＣ：シクロボンド（Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ）Ｉ  ＳＰカラム（２５０×４．６mm内径）、移動層：メタノール／酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液ｐＨ４．２（５８：４２、ｖ／ｖ）、０．５ml/分の流速、２３０nmおよび０℃の温度で検出器による検出。保持時間：１１．２５分、所望の生成物エナンチオマーの保持時間：１２．５分。
方法２：
Ｌ−フェニルアラニノールのＮ，Ｎ−ジベンジル化からのβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノールの調製：
Ｌ−フェニルアラニノール（１７６．６ｇ、１．１６８mol）を、７１０mlの水中の炭酸カリウム（４８４．６ｇ、３．５０６mol）の撹拌溶液に加えた。混合物を窒素雰囲気下で６５℃に加熱した。３Ａエタノール（３０５ml）中の臭化ベンジル（４００ｇ、２．３３９mol）の溶液を、温度を６０〜６８℃の間に維持する速度で加えた。二相溶液を６５℃で５５分間撹拌し、次に激しく撹拌しながら１０℃まで冷却させた。油状生成物が小顆粒になって凝固した。生成物を２．０Ｌの水道水で希釈して、５分間撹拌することにより無機副生物を溶解した。減圧ろ過により生成物を単離して、ｐＨが７になるまで水で洗浄した。得られた相生成物を一晩空気乾燥して、半乾燥固体（４０７ｇ）を得て、これを１．１Ｌの酢酸エチル／ヘプタン（容量比１：１０）から再結晶した。生成物をろ過（−８℃）して単離し、１．６Ｌの冷（−１０℃）酢酸エチル／ヘプタン（容量比１：１０）で洗浄し、空気乾燥して、３３９ｇ（収率８８％）のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール（融点７１．５〜７３．０℃）を得た。必要であれば、母液からさらに生成物を入手することができる。他の分析的特性は、方法１において記載されたように調製した化合物と同一であった。
例２
αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド
方法１：
βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール（２００ｇ、０．６０４mol）をトリエチルアミン（３００ml、２．１５mol）に溶解した。混合物を１２℃に冷却して、ＤＭＳＯ（１．６Ｌ）中の三酸化硫黄／ピリジン複合体（３８０ｇ、２．３９mol）の溶液を、温度を８〜１７℃の間に維持する速度（添加時間−１．０時間）で加えた。溶液を周囲温度で窒素雰囲気下で１．５時間撹拌し、ＴＬＣ分析（３３％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）によるとここで反応が終了した。反応混合物を氷水で冷却して、１．６Ｌの冷水（１０〜１５℃）により４５分間でクエンチした。生じた溶液を酢酸エチル（２．０Ｌ）で抽出し、５％クエン酸（２．０Ｌ）、および食塩水（２．２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4（２８０ｇ）で乾燥してろ過した。ロータリーエバポレーターで３５〜４０℃で溶媒を除去し、次いで真空下で乾燥して、１９８．８ｇのαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−ベンゼンプロパンアルデヒドを淡黄色の油状物（９９．９％）として得た。得られた粗生成物は、精製なしに次の工程において直接使用するのに充分なほど純粋であった。化合物の分析データは、公表されている文献と一致した。［α］D２５＝−９２．９°（ｃ１．８７、ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００MＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ、２．９４と３．１５（ＡＢＸ−システム、２Ｈ、ＪAB＝１３．９Ｈｚ、ＪAX＝７．３ＨｚおよびＪBX＝６．２Ｈｚ）、３．５６（ｔ、１Ｈ、７．１Ｈｚ）、３．６９と３．８２（ＡＢ−システム、４Ｈ、ＪAB＝１３．７Ｈｚ）、７．２５（ｍ、１５Ｈ）と９．７２（ｓ、１Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）Ｃ23Ｈ24ＮＯの計算値：３３０．４５０、実測値：３３０．１８３６。元素分析Ｃ23Ｈ23ＯＮの計算値：Ｃ、８３．８６；Ｈ、７．０４；Ｎ、４．２５。実測値：Ｃ、８３．６４；Ｈ、７．４２；Ｎ、４．１９。キラル固定相のＨＰＬＣ：（Ｓ、Ｓ）パークル・ウェルク−Ｏ１（Ｐｉｒｋｌｅ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１）カラム（２５０×４．６mm内径）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５、ｖ／ｖ）、流速：１．５ml/分、ＵＶ検出器により２１０nmで検出。所望のＳ異性体の保持時間：８．７５分、Ｒエナンチオマーの保持時間：１０．６２分。
方法２：
ジクロロメタン（２４０ml）中の塩化オキサリル（８．４ml、０．０９６mol）の溶液を−７４℃に冷却した。次にジクロロメタン（５０ml）中のＤＭＳＯ（１２．０ml、０．１５５mol）の溶液を、温度を−７４℃に維持する速度でゆっくり加えた（添加時間〜１．２５時間）。混合物を５分間撹拌し、次に１００mlのジクロロメタン中のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール（０．０７４mol）の溶液を加えた（添加時間−２０分間、温度−７５℃〜−６８℃）。窒素雰囲気下で溶液を−７８℃で３５分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（４１．２ml、０．２９５mol）を１０分かけて加える（温度−７８℃〜−６８℃）と、アンモニウム塩が沈殿した。この冷混合物を３０分間撹拌し、次に水（２２５ml）を加えた。ジクロロメタン層を水相から分離して、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンで希釈し、次にろ過してさらにアンモニウム塩を除去した。ろ液を濃縮して、αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを得た。このアルデヒドは精製することなく次の工程に使用した。
方法３：
１．０ｇ（３．０mmol）のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール、０．５３１ｇ（４．５３mmol）のＮ−メチルモルホリン、２．２７ｇのモレキュラーシーブ（４Å）および９．１mlのアセトニトリルの混合物に５３mg（０．１５mmol）の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣を１５mlの酢酸エチルに懸濁し、シリカゲルのパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、約５０％のαＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを含有する生成物を淡黄色の油状物として得た。
方法４：
９．０mlのトルエン中の１．０ｇ（３．０２mmol）のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノールの溶液に、４．６９mg（０．０３mmol）の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）、０．３２ｇ（３．１１mmol)の臭化ナトリウム、９．０mlの酢酸エチルおよび１．５mlの水を加えた。混合物を０℃に冷却して、０．７３５ｇ（８．７５mmol）の重炭酸ナトリウムと８．５３mlの水を含有する２．８７mlの５％家庭用漂白剤の水溶液を２５分かけてゆっくり加えた。混合物を０℃で６０分間撹拌した。さらに２回（各１．４４ml）漂白剤を加え、続いて１０分間撹拌した。この２相混合物を分離させた。水層を２０mlの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、２５mgのヨウ化カリウムと水（４．０ml）を含有する４．０mlの溶液、２０mlの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および次いで食塩水で洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、少量の所望の生成物アルデヒド、αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを含有する１．３４ｇの粗油状物を得た。
方法５：
３．０当量の三酸化硫黄ピリジン複合体を使用したことを除いて、例２に記載された方法（方法１）と同じ方法により、αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを、同等の収率で単離した。
例３
Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン
方法１：
テトラヒドロフラン（１．８Ｌ）中のαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド（１９１．７ｇ、０．５８mol）とクロロヨードメタン（５６．４ml、０．７７mol）の溶液を、ステンレス鋼反応槽中で窒素雰囲気下で−３０〜−３５℃（−７０℃のようなさらに低い温度でもうまくいったが、大規模な操作ではより高温の方が容易に達成される）に冷却した。次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、３６５ml、０．５８mol）を、温度を−２５℃未満に維持する速度で加えた。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。以下の方法でさらに試薬の添加を行った：（１）追加のクロロヨードメタン（１７ml）を加え、次に＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（１１０ml）を加えた。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。これを１回繰り返した。（２）追加のクロロヨードメタン（８．５ml、０．１１mol）を加え、次に＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（５５ml、０．０８８mol）を加えた。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。これを５回繰り返した。（３）追加のクロロヨードメタン（８．５ml、０．１１mol）を加え、次に＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（３７ml、０．０５９mol）を加えた。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。これを１回繰り返した。外部冷却を停止して、混合物を４〜１６時間かけて周囲温度まで温めると、ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が終了したことを示した。反応混合物を１０℃に冷却し、温度を２３℃未満に保持しながら、１４５２ｇの１６％塩化アンモニウム溶液（１２２０mlの水に２３２ｇの塩化アンモニウムを溶解することにより調製）でクエンチした。混合物を１０分間撹拌して、有機層と水層を分離した。水相を酢酸エチル（２×５００ml）で抽出した。酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と合わせた。合わせた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）で乾燥し、ろ過して、ロータリーエバポレーターで６５℃で濃縮した。この褐色の油状残渣を７０℃で真空（０．８bar）下で１時間乾燥して、２２２．８ｇの粗生成物を得た。（この粗生成物重量は、＞１００％であった。この生成物がシリカゲル上で比較的不安定であるため、粗生成物は通常精製することなく次の工程において直接使用する）。粗混合物のジアステレオマー比は、プロトンＮＭＲにより求めた：（２Ｓ）／（２Ｒ）：８６：１４。この混合物中の少ない方および大きいエポキシドジアステレオマーは、ＴＬＣ分析（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により性状解析した：それぞれＲｆ＝０．２９および０．３２。各ジアステレオマーの分析用試料は、シリカゲルクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して入手して、以下のように性状解析した：
Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン1Ｈ  ＮＭＲ（４００MＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ２．４９と２．５１（ＡＢ−システム、１Ｈ、ＪAB＝２．８２）、２．７６と２．７７（ＡＢ−システム、１Ｈ、ＪAB＝４．０３）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９９と３．０３（ＡＢ−システム、１Ｈ、ＪAB＝１０．１Ｈｚ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７３と３．８４（ＡＢ−システム、４Ｈ、ＪAB＝１４．００）、７．２１（ｍ、１５Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（４００MＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １３９．５５、１２９．４５、１２８．４２、１２８．１４、１２８．０９、１２６．８４、１２５．９７、６０．３２、５４．２３、５２．１３、４５．９９、３３．７６；ＨＲＭＳ  Ｃ24Ｈ26ＮＯ（Ｍ＋１）の計算値：３４４．４７７、実測値：３４４．２００３。
Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｒ−オキシランメタンアミン1Ｈ  ＮＭＲ（３００MＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ＡＢ−システム、４Ｈ）、７．２５（ｍ、１５Ｈ）。キラル固定相のＨＰＬＣ：パークル・ウェルク−Ｏ１（Ｐｉｒｋｌｅ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１）カラム（２５０×４．６mm内径）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５、ｖ／ｖ）、流速：１．５ml/分、ＵＶ検出器により２１０nmで検出。（８）の保持時間：９．３８分、（４）のエナンチオマーの保持時間：１３．７５分。
方法２：
テトラヒドロフラン（２８５ml）中の粗アルデヒド０．０７４molとクロロヨードメタン（７．０ml、０．０９６mol）の溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（２５ml、０．０４０mol）を、温度を−７５℃に維持する速度で加えた（添加時間−１５分）。最初の添加後、温度を−７５℃に保持しながら、追加のクロロヨードメタン（１．６ml、０．０２２mol）を再度加え、続いてｎ−ブチルリチウム（２３ml、０．０３７mol）を加えた。混合物を１５分間撹拌した。各試薬、クロロヨードメタン（０．７０ml、０．０１０mol）とｎ−ブチルリチウム（５ml、０．００８mol）を、４５分かけてさらに４回−７５℃で加えた。次に冷却浴を取り外して、溶液を１．５時間かけて２２℃まで温めた。混合物を３００mlの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れた。テトラヒドロフラン層を分離した。水相を酢酸エチル（１×３００ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し濃縮して、褐色の油状物（２７．４ｇ）を得た。生成物は、精製することなく次の工程に使用することができた。所望のジアステレオマーは、後の工程で再結晶により精製することができる。この生成物はまた、クロマトグラフィーにより精製することができた。
方法３：
テトラヒドロフラン（１．８Ｌ）中のαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド（１７８．８４ｇ、０．５４mol）とブロモクロロメタン（４６ml、０．７１mol）の溶液を−３０〜−３５℃（−７０℃のようなさらに低い温度でもうまくいったが、大規模な操作ではより高温の方が容易に達成される）にステンレス鋼反応槽中で窒素雰囲気下で冷却した。次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、３４０ml、０．５４mol）を、温度を−２５℃未満に維持する速度で加えた。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。以下の方法でさらに試薬の添加を行った：（１）追加のブロモクロロメタン（１４ml）を加え、次に＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（１０２ml）を加えた。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。これを１回繰り返した。（２）追加のブロモクロロメタン（７ml、０．１１mol）を加え、次に＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（５１ml、０．０８２mol）を加えた。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。これを５回繰り返した。（３）追加のブロモクロロメタン（７ml、０．１１mol）を加え、次に＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（５１ml、０．０８２mol）を加えた。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。これを１回繰り返した。外部冷却を停止して、混合物を４〜１６時間かけて周囲温度まで温めると、ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は反応が終了したことを示した。反応混合物を１０℃に冷却し、温度を２３℃未満に保持しながら、１４５２ｇの１６％塩化アンモニウム溶液（１２２０mlの水に２３２ｇの塩化アンモニウムを溶解することにより調製）でクエンチした。混合物を１０分間撹拌して、有機層と水層を分離した。水相を酢酸エチル（２×５００ml）で抽出した。酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と合わせた。合わせた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）で乾燥し、ろ過して、ロータリーエバポレーターで６５℃で濃縮した。この褐色の油状残渣を７０℃で真空（０．８bar）下１時間乾燥して、２２２．８ｇの粗生成物を得た。
方法４：
反応温度を−２０℃としたことを除いて、例３（方法３）に記載された方法と同じ方法を用いる。生じたＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンは、方法３の純度より低い純度のジアステレオマー混合物であった。
方法５：
反応温度を−７０〜−７８℃としたことを除いて、例３（方法３）に記載された方法と同じ方法を用いる。生じたＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンは、ジアステレオマー混合物であり、これを精製することなく後の工程において直接使用した。
方法６：
クロロヨードメタンの代わりにジブロモメタンを使用したことを除いて、例３（方法２）に記載された方法と同じ方法を用いる。例３（方法２）に記載された反応および処理操作後、所望のＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンを単離した。
方法７：
機械的撹拌器、温度計、添加ロートを備え付けた丸底フラスコに、ＴＨＦ（７６０ml）、次にαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパンアルデヒド（７６ｇ、２３０．７mmol）を窒素下で加えた。次に溶液を−３０℃に冷却し、次いでＢｒＣＨ2Ｃｌ（３９．７ｇ、３０６．８mmol）を反応混合物中に加えた。溶液を５分間撹拌して、温度を−３５±５℃に維持した。この実験において、ｎ−ブチルリチウム添加は連続的とし、追加量のジハロメタン試薬は間欠的添加とした。初回量のｎ−ＢｕＬｉ（１４４ml）を添加ロートにより反応槽に加えた。少量のＢｒＣＨ2Ｃｌ（６ml）は、ｎ−ＢｕＬｉ充填を停止することなく、シリンジを用いて反応混合物に迅速に導入した。追加の４４mlのｎ−ＢｕＬｉを反応混合物に添加（連続添加）後、同様にして別の少量のＢｒＣＨ2Ｃｌ（６ml）を反応混合物中に移した。追加の４４mlのｎ−ＢｕＬｉを反応混合物に添加後、再度ＢｒＣＨ2Ｃｌ（３ml）を反応混合物中に加えて、次いで２２mlのｎ−ＢｕＬｉを加えた。ｎ−ＢｕＬｉ充填を中断することなく、この一連の添加を７回繰り返した。次に反応混合物を室温まで温め、さらに４時間撹拌した。次いで少量のアリコートを取り出し、エポキシド形成の終了に関してＴＬＣにより調べた。次に反応混合物を１６％  ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）（４４０ml）でクエンチした。相分離後、有機層を６０℃で減圧下で濃縮して、所望のＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシラン−メタンアミンを含有する８２．２ｇの粗油状物を得た。
方法８：
機械的撹拌器、温度計を備え付けた丸底フラスコに、ＴＨＦ（２２０ml）、次にαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパンアルデヒド（２５ｇ、７５．９mmol）を窒素下で加えた。次に溶液を−３５℃に冷却して、次いでＢｒＣＨ2Ｃｌ（５．７ml、８７．７mmol）を反応混合物中に加えた。溶液を５分間撹拌して、温度を−３５±５℃に維持した。ブロモクロロメチレン（ＢｒＣＨ2Ｃｌ）（６．８ml）と１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１０４．２ml）を、それぞれ０．１６ml/分と２．５ml/分の添加速度でシリンジポンプにより、ほぼ同時に反応槽に導入した。添加終了後、反応混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。次に生じた反応混合物を１６％  ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）（１９０ml）でクエンチして、生成相を分離した。有機層を水（１９０ml）で洗浄し、次に減圧下で６０℃で濃縮した。残渣油状物をトルエン（３０ml×２）と共沸させて、２７．１４ｇの粗油状物を得た。ＨＰＬＣ分析は、４０．２重量％の所望のＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンを示した（収率４１．８％）。
方法９：
機械的撹拌器、テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）排出管、および温度計を備え付けた丸底フラスコに、ＴＨＦ（５００ml）、次にαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパンアルデヒド（１０ｇ、３０．４mmol）を窒素下で加えた。次にＢｒＣＨ2Ｃｌ（５ml、７６．９mmol）を反応混合物中に加え、溶液を室温で５分間撹拌した。反応槽Ａのテフロン排出管を、約−３０℃の温度の冷却浴に浸漬した静電ミキサーに接続した。機械的撹拌器、テフロン注入管、および温度計を備え付けた別のフラスコを、静電ミキサーの排出管に接続した。第１のフラスコ中のアルデヒド／ＢｒＣＨ2Ｃｌ／ＴＨＦ溶液をテフロン管を通して２１ml/分の速度で静電ミキサーにポンプで注入した。同時に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ）（約４２ml）を、シリンジポンプにより１．８ml/分の速度で静電ミキサー中に導入した。静電ミキサーからの反応混合物を第２の反応槽で撹拌して、すぐに室温まで加温した。クロロヒドリンがエポキシドに変換した後、反応混合物を１６％  ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）（１５０ml）でクエンチした。有機層をＨ2Ｏ（１５０ml）で洗浄し、次に濃縮した。次いで残渣をトルエン（１００ml）と共沸させて、１１．０６ｇの褐色の粗Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシラン−メタンアミンを得た。ＨＰＬＣ分析は、５２．３重量％の所望のエポキシドＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシラン−メタンアミンを示した（収率５５．４８％）。
例３Ａ
テトラヒドロフラン（１９００Ｌ）中のアルデヒド３（１９０kg；５７６mmol）とクロロヨードメタン（４８．８Ｌ；７５１mol）の溶液をステンレス鋼反応槽中で−４０〜−４５℃に冷却した。次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、２４４kg）を、温度を−３０℃未満に維持する速度で加えた。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。以下の方法でさらに試薬の添加を行った：（１）追加のクロロヨードメタン（１５．２Ｌ）を加え、次に＜−３０℃でｎ−ブチルリチウム（７３．３kg）を加えた。添加終了後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。これを３回繰り返した。ＨＰＬＣによるプロセス制御のために試料を採取した。アルデヒド含量が５％未満になれば、クロロヒドリン反応は終了したと考えられる。反応混合物を周囲温度まで温めて、ＨＰＬＣまたはＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によりエポキシ化反応が終了したことが示されるまで、室温で少なくとも２時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却して、１６％塩化アンモニウム溶液（１０９２Ｌ）でクエンチした。２５℃未満の温度で３０分間撹拌を続けた後、層を分離した。有機相を水（８２５Ｌ）で抽出した。相分離後、有機相を６０℃で真空下、撹拌可能な最少容量まで濃縮した。次にトルエン（４３０Ｌ）を反応槽に加えて、撹拌可能な最少容量まで蒸発させた。次にこの操作を２回繰り返して、褐色の油状残渣４（この粗生成物重量は、収率＞１００％であった）を得た。この油状粗生成物混合物の組成を、ＨＰＬＣ（カラム、パーティシル５（Ｐａｒｔｉｓｉｌ  ５）（製造業者、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ））；２５０mm×４．６mm内径、粒径５μm；移動相、ヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、９５：５（ｖ／ｖ）；流速、１．０ml/分；２１５nmでＵＶ検出器；アルコールの保持時間＝６．５分；所望でないエポキシドの保持時間＝１０．５分）により分析した。粗生成物は、この時点で約５５％の所望のエポキシドを含有していた。生成物の光学純度は、＞９９．９％であることが求められた。ＮＭＲのような他の分析データは、公表されている文献と一致した。得られた油状物は、精製することなく次の工程において使用した。
例４
３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール
イソプロパノール（２．７Ｌ）（または酢酸エチル）中の例３からの粗Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン（３８８．５ｇ、１．１３mol）の溶液に、イソブチルアミン（１．７kg、２３．１mol）を２分かけて加えた。温度が２５℃から３０℃に上昇した。溶液を８２℃に加熱して、この温度で１．５時間撹拌した。この温溶液を減圧下で６５℃で濃縮した。褐色の油状残渣を３Ｌフラスコに移して、真空（０．８mmHg）下で１６時間乾燥して、４５０ｇの３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミン］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを粗油状物として得た。この生成物は、精製することなく次の工程において直接使用した。所望の大きいジアステレオマー生成物の分析用試料は、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で粗生成物の少量試料を精製することにより得た。Ｔｌｃ分析：シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン；Ｒｆ＝０．２８；ＨＰＬＣ分析：超球面ＯＤＳカラム、２５％トリエチルアミン／リン酸緩衝液ｐＨ３／アセトニトリル、流速１ml/分、ＵＶ検出器；保持時間７．４９分；ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ３７Ｎ２Ｏ（Ｍ＋１）の計算値：４１７．６１６、実測値：４１７．２８８７。
小さいジアステレオマー生成物、３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｓ−オールの分析用試料もまた、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で粗生成物の少量試料を精製することにより得た。
例５
３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（３−メチルブチル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール
イソブチルアミンの代わりにイソアミルアミンを使用して、例４により、３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（３−メチルブチル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールと３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（３−メチルブチル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｓ−オールを、例４の収率と同等の収率で調製した。さらに精製することなく、この粗アミンを次の工程において使用した。
例６
Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
テトラヒドロフラン（６Ｌ）（または酢酸エチル）中の例４からの粗３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール（４４６．０ｇ、１．１mol）の溶液を８℃に冷却した。次にイソシアン酸ｔ−ブチル（１０９．５ｇ、１．１mol）を、温度を１０〜１２℃に維持する速度で添加ロートからアミンの溶液に加えた（添加時間は約１０分であった）。外部冷却を停止して、３０分後反応物を１８℃まで温めた。真空を用いてテフロン管により、溶液を反応槽からロータリーエバポレーターフラスコ（１０Ｌ）に直接移し、次に濃縮した。溶媒の蒸留に要する２時間の間、フラスコを５０℃水浴中で加熱した。褐色の残渣を酢酸エチル（３Ｌ）に溶解し、５％クエン酸水溶液（１×１．２Ｌ）、水（２×５００ml）、食塩水（１×４００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム（２００ｇ）で乾燥してろ過した。５０℃でロータリーエバポレーターで２時間かけて生成物溶液の容量を６７１mlまで減少させた。濃縮物を撹拌して、１．６Ｌのヘキサンで希釈した。混合物を１２℃に冷却して１５時間撹拌した。生成物の結晶をろ過して単離し、１０％酢酸エチル／ヘキサン（１×５００ml）、ヘキサン（１×２００ml）で洗浄し、５０℃で１時間真空（２mm）下で乾燥して、２４８ｇのＮ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−尿素を得た。母液と洗浄液を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、２７０ｇの褐色の油状物を得た。この物質を酢酸エチル（１４０ml）に５０℃で溶解し、ヘキサン（２８０ml）で希釈して、最初の回収生成物（２０mg）の種結晶を接種した。混合物を氷浴中で冷却して、１時間撹拌した。固体をろ過して単離し、１０％酢酸エチル／ヘキサン（１×２００ml）で洗浄し、真空（２mm）下で５０℃で１時間乾燥して、５５．７ｇの１１を第２の回収物として得た（総収率４９％）。融点１２６℃；［α］Ｄ２５＝−５９．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）、ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）。
小さいジアステレオマー、Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素の分析用試料は、前記実験におけるシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により単離して性状解析した。
例７
Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素
例６の方法により、例５からの粗生成物をイソシアン酸ｔ−ブチルと反応させて、Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素とＮ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素を、例６の収率と同等の収率で調製した。
例８
Ｎ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
例６からのＮ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素（１２５．７７ｇ、０．２４４mol）をエタノール（１．５Ｌ）（またはメタノール）に溶解して、２０％水酸化パラジウム担持炭素（１８．８７ｇ）（または４％パラジウム担持炭素）を窒素下でこの溶液に加えた。混合物を周囲温度で水素雰囲気下で６０psiで約８時間撹拌した。ろ過して触媒を取り出し、ろ液を濃縮して、８５ｇのＮ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素を無色の油状物として得た。
例９
Ｎ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素
例７からのＮ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素を例８の方法により水素化して、例８と同等の収率でＮ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素を調製した。
例１０
Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール
方法１：
Ｌ−フェニルアラニノール（８９．５１ｇ、０．５９２mol）を不活性雰囲気下で３７５mlのメタノールに溶解して、３５．５２ｇ（０．５９２mol）の氷酢酸と５０mlのメタノールを加え、続いて１００mlのメタノール中の６２．８３ｇ（０．５９２mol）の溶液を加えた。混合物を約１５℃に冷却して、温度を１５℃〜２５℃に保持しながら、７００mlのメタノール中の１３４．６ｇ（２．１４mol）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの溶液を約４０分で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１Ｌの２Ｍ水酸化アンモニウム溶液と２Ｌのエーテルに分配した。エーテル層を１Ｌの１Ｍ水酸化アンモニウム溶液、５００mlの水で２回、５００mlの食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで１時間乾燥した。エーテル層をろ過し、減圧下で濃縮し、固体粗生成物を１１０mlの酢酸エチルと１．３Ｌのヘキサンから再結晶して、１１５ｇ（収率８１％）のＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールを白色の固体として得た。
方法２：
Ｌ−フェニルアラニノール（５ｇ、３３mmol）と３．５９ｇ（３３．８３mmol）のベンズアルデヒドを不活性雰囲気下でパー（Ｐａｒｒ）振盪器中で５５mlの３Ａエタノールに溶解して、混合物を２．７時間６０℃に温めた。混合物を約２５℃に冷却して、０．９９ｇの５％白金担持炭素を加え、混合物を６０psiの水素で４０℃で１０時間水素化した。触媒をろ過し、生成物を減圧下で濃縮し、固体粗生成物を１５０mlのヘプタンから再結晶して、３．８３ｇ（収率４８％）のＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールを白色の固体として得た。
例１１
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール
例１０からのＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール（２．９ｇ、１２mmol）を３mlのトリエチルアミンと２７mlのメタノールに溶解して、５．２５ｇ（２４．１mmol）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。混合物を３５分間６０℃に温めて、減圧下で濃縮した。残渣を１５０mlの酢酸エチルに溶解して、１０mlの冷（０〜５℃）希塩酸（ｐＨ２．５〜３）で２回、１５mlの水、１０mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル：ヘキサン、１２：３）により精製して、３．９８ｇ（収率９７％）の無色の油状物を得た。
例１２
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナール
方法１：
２．８mlのトルエン中の例１１からの０．３２ｇ（０．９４mmol）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールの溶液に、２．４mg（０．０１５mmol）の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）、０．１ｇ（０．９７mmol）の臭化ナトリウム、２．８mlの酢酸エチルおよび０．３４mlの水を加えた。混合物を０℃に冷却して、０．２３ｇ（３．０ml、２．７３８mmol）の重炭酸ナトリウムを含有する４．２mlの５％家庭用漂白剤の水溶液をゆっくり３０分かけて加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。さらに漂白剤を３回（各０．４ml）添加し、次いで各添加後１０分間撹拌して全ての出発物質を消費した。２相混合物を分離させた。水層を８mlのトルエンで２回抽出した。合わせた有機層を、０．０７５ｇのヨウ化カリウム、重硫酸ナトリウム（０．１２５ｇ）および水（１．１ml）を含有する１．２５mlの溶液、１．２５mlの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１．２５mlのｐＨ７のリン酸緩衝液および１．５mlの食塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０．３２ｇ（収率１００％）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールを得た。
方法２：
３．８ml（２７．２mmol）のトリエチルアミン中の例１１からの２．３８ｇ（６．９８mmol）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールの溶液に、１０℃で１７mlのジメチルスルホキシド中の４．３３ｇ（２７．２mmol）の三酸化硫黄ピリジン複合体の溶液を加えた。混合物を室温まで温めて、１時間撹拌した。水（１６ml）を加えて、混合物を２０mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を２０mlの５％クエン酸、２０mlの水、２０mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、２．３７ｇ（収率１００％）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールを得た。
例１３
Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン
方法１：
３５mlのＴＨＦ中の例１２からの２．５ｇ（７．３７mmol）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールと０．７２mlのクロロヨードメタンの溶液を−７８℃に冷却した。温度を−７０℃未満に保持しながら、４．６４mlのｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、７．４２mmol）をゆっくり加えた。混合物を−７０〜−７５℃の間で１０分間撹拌した。さらに２回、順に０．２２mlのクロロヨードメタンと１．４mlのｎ−ブチルリチウムを加えて、各添加後−７０〜−７５℃の間で１０分間混合物を撹拌した。さらに４回、順に０．１１mlのクロロヨードメタンと０．７mlのｎ−ブチルリチウムを加えて、各添加後−７０〜−７５℃の間で１０分間混合物を撹拌した。混合物を室温まで３．５時間温めた。生成物は、５℃未満で２４mlの氷冷水によりクエンチした。二相の相を分離して、水層を３０mlの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を１０mlの水で３回、次に１０mlの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、２．８ｇの黄色の粗生成物油状物を得た。この粗生成物油状物（収率＞１００％）は、ジアステレオマーのエポキシドＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンとＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンの混合物である。精製することなく、この粗混合物を次の工程において直接使用した。
方法２：
４５mlのアセトニトリル中の２．９２ｇ（１３．２８mmol）のヨウ化トリメチルスルホニウムの懸濁液に１．４９ｇ（１３．２８mmol）のカリウムｔ−ブトキシドを加えた。１８mlのアセトニトリル中の例１２からの３．０ｇ（８、８５mmol）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールの溶液を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１５０mlの水で希釈して、２００mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、１００mlの水、５０mlの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、３．０ｇの黄色の粗生成油状物を得た。粗生成物を、シリカゲル（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン、１：８）クロマトグラフィーにより精製して、２つのジアステレオマーＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンとＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンの混合物１．０２ｇ（収率３２．７％）を得た。
方法３：
１８mlのアセトニトリル中の０．９０ｇ（４．４２mmol）のヨウ化トリメチルスルホニウムの懸濁液に０．４９５ｇ（４．４２mmol）のカリウムｔ−ブトキシドを加えた。７mlのアセトニトリル中の例１２からの１．０ｇ（２．９５mmol）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールの溶液を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を８０mlの水で希釈して、８０mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、１００mlの水、３０mlの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して減圧下で濃縮し、１．０４ｇの黄色の粗生成油状物を得た。粗生成物は、２つのジアステレオマーＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンとＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンの混合物であった。
例１４
３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール
０．９８mlのイソプロパノール中の例１３からの５００mg（１．４２mmol）の粗エポキシドの溶液に０．７１ml（７．１４mmol）のイソブチルアミンを加えた。混合物を８５℃〜９０℃で１．５時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮して、生成油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム：メタノール、１００：６）により精製して、３３０mgの３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを無色の油状物として得た（収率５４．５％）。３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｓ−オールも単離した。精製したＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンを出発物質として使用すると、クロマトグラフィーによる精製後、３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを収率８６％で単離した。
例１５
Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
５mlのＴＨＦ中の例１４からの３０９mg（０．７２６５mmol）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの溶液に、０．１７４ml（１．５mmol）のイソシアン酸ｔ−ブチルを加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。生成物を減圧下で濃縮して、３５０mg（収率９２％）の白色の固体粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン、１：４）により精製して、３２４mgのＮ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素を白色の固体として得た（収率８５．３％）。
例１６
３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
１２５mlのＴＨＦ中の例１２からの７．０ｇ（２０．６５mmol）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールの溶液を−５℃に冷却した。温度を５℃未満に保持しながら、６８mlの水中の１２．９６ｇの重亜硫酸ナトリウムの溶液を４０分かけて加えた。混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。追加の１．４ｇの重亜硫酸ナトリウムを加えて、混合物をさらに２時間撹拌した。シアン化ナトリウム（３．３ｇ、８２．５６mmol）を０〜５℃で重亜硫酸生成物に加えて、混合物を１６時間室温で撹拌した。二相混合物を１５０mlの酢酸エチルで抽出した。水層を各１００mlの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を３０mlの水で２回、２５mlの食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、７．５ｇ（両方のジアステレオマーの粗収率１００％）の粗生成油状物を得た。粗生成油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル：ヘキサン、１：４）精製して、５．７２５ｇ（収率７６％）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルを、後で溶出する大きいジアステレオマーとして、そして０．７３ｇ（収率９．６％）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルを小さいジアステレオマーとして得た。シアノヒドリンの両方の異性体の合わせた収率は、収率８５．６％である。
例１７
３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール
４mlのＴＨＦ中の例１６からの２０５．５mg（０．５６mmol）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの溶液に、２．４mlのＴＨＦ中のボランの溶液（１．０Ｍ、４mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。さらに１．４mlのＴＨＦ中のボランを加えて、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却して、２．０mlの冷（０〜５℃）水をゆっくり加えた。混合物を室温に温めて３０分間撹拌した。生成物を３０mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、４mlの水、４mlの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、２００mgの３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを白色の固体として得た（収率９６．４％）。
例１８
３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール
４０mlのメタノール中の２．４１ｇ（６．５２２mmol）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの溶液に、０．５９２ml（６．５２２mmol）のイソブチルアルデヒドと０．３７３ml（６．５２２mmol）の酢酸を加えた。混合物を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６３９ｇ、２６mmol）を加えて、混合物を室温で１６時間撹拌した。生成物混合物を減圧下で濃縮して、１５０mlの酢酸エチルと５０mlの１．５Ｍ水酸化アンモニウムに分配した。有機層を２０mlの水で２回、２０mlの食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して黄色の油状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム：メタノール、１００：６）により精製して、２．３２６ｇの３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを無色の油状物を得た（収率８８．８％）。
例１９
Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
５mlのＴＨＦ中の例１８からの３０９mg（０．７２６５mmol）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの溶液に、０．１７４ml（１．５mmol）のイソシアン酸ｔ−ブチルを加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。生成物を減圧下で濃縮して、３５０mg（収率９２％）の白色の固体粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン：１：４）により精製して、３２４mgのＮ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素を白色の固体として得た（収率８５．３％）。
例２０
Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
５．０mlのＴＨＦ中の例１９からの２１０mg（０．４mmol）のＮ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素の溶液に、５mlの４Ｎ塩酸を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、２００mg（１００％）のＮ−［３−Ｓ−［Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素を白色の固体として得た。
例２１
Ｎ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
７mlの３Ａエタノール中の例２０から２００mg（０．４３３mmol）のＮ−［３Ｓ−［Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素の溶液に、０．０５ｇの２０％パラジウム担持炭素を加えた。混合物を４０℃で１．８時間５psiで水素化し、次に６０psiで室温で２２時間水素化した。触媒をろ過し、溶媒と副生物を減圧下で除去して、１５０mg（収率９３．４％）のＮ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素を白色の固体として得た。
例２２
３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオール
５０mlのＴＨＦ中の１ｇ（３．３９mmol）の２Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１Ｓ−ヒドロキシ−３−フェニルブタン（日本化薬（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ）、日本、から市販されている）の溶液に、温度を５℃未満に保持しながら、０℃で５０mlのボラン−ＴＨＦ複合体（液体、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を室温に温めて１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却して、温度を１２℃未満に保持しながら、２０mlの水をゆっくり加えることにより、過剰のＢＨ3を分解し、かつ生成物混合物をクエンチした。クエンチした混合物を２０分間撹拌して、減圧下で濃縮した。生成物混合物を６０mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、２０mlの水、２５mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、減圧下で濃縮して、１．１ｇの粗生成油状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール、１０：６）により精製して、９００mg（収率９４．４％）の３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオールを白色の固体として得た。
例２３
トルエンスルホン酸３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−イル
１３mlのピリジン中の例２２からの７４４．８mg（２．６５mmol）の３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオールの溶液に、０℃で９１４mgのトルエンスルホニルクロリドを一度に加えた。混合物を０℃〜５℃で５時間撹拌した。６．５mlの酢酸エチルと１５mlの５％重炭酸ナトリウム水溶液の混合物を反応混合物に加えて、５分間撹拌した。生成物混合物を５０mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、１５mlの水、１０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して、約１．１ｇの黄色の塊状の固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン、１：３）により精製して、８５０mg（７４％）のトルエンスルホン酸３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−イルを白色の固体として得た。
例２４
３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール
０．１４３mlのイソプロパノールと０．５mlのトルエン中の例２３からの９０mg（０．２０７mmol）のトルエンスルホン酸３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−イルの溶液に、０．１０３ml（１．０３４mmol）のイソブチルアミンを加えた。混合物を８０〜８５℃に温めて１．５時間撹拌した。生成物混合物を４０〜５０℃で減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール、１０：１）により精製して、５４．９mg（収率７６．８％）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを白色の固体として得た。
例２５
Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
５mlの酢酸エチル中の例２４からの０．１７３２ｇ（０．５１６mmol）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの溶液に、０℃で１．６２ml（１２．７７mmol）のイソシアン酸ｔ−ブチルを加えて、混合物を１時間撹拌した。生成物を減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール、１００：１．５）により精製して、９６mg（収率４２．９％）のＮ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素を白色の固体として得た。
例２６
Ｎ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
１mlのメタノール中の例２７からの１０mg（０．０２３mmol）のＮ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素の溶液に、０℃で１．０５mlのメタノール中の４Ｍ塩化水素を加えて、混合物を室温で４５分間撹拌した。生成物を減圧下で濃縮した。残渣を５mlのメタノールに溶解して、減圧下で濃縮した。この操作を３回繰り返して、水を除去して生成物を形成し、そして８．０９mg（収率９５．２％）のＮ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素塩酸塩を白色の固体として得た。
例２７
３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、０−トリエチルシリルエーテル
７４０mlの無水塩化メチレン中の２４．３３ｇ（７３．８６mmol）の２Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−３−フェニルプロパノールの溶液に、−２０℃で窒素雰囲気下で、１１．８ml（８．８ｇ、８８．６mmol）のシアン化トリメチルシリル、次に１９．９６ｇ（８８．６mmol）の無水臭化亜鉛を加えた。−１５℃で４時間、および室温で１８時間の後、減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチルを加えて、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し濃縮して、３１．３ｇの褐色の油状物を得たが、これは、それぞれ３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、０−トリメチルシリルエーテル、ｍ／ｅ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）と３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、０−トリメチルシリルエーテルとの９５：５混合物として同定された。
例２８
３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
４０mlのメタノール中の、例２７からの３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、０−トリメチルシリルエーテルと３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、０−トリメチルシリルエーテルとの１０．４ｇ（２４．３mmol）の９５：５粗混合物の溶液を、激しく撹拌しながら２２０mlの１Ｎ塩酸に加えた。生じ固体を回収し、酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し濃縮して、８．０４ｇの粗生成物を得た。これを酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、純粋な３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、ｍ／ｅ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）を得た。
例２９
３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン
方法１：
２０mlの無水ジエチルエーテル中の例２７からの３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、０−トリメチルシリルエーテルと３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、０−トリメチルシリルエーテルとの２０．３ｇ（４７．３mmol）の９５：５粗混合物の溶液を、７１ml（７１mmol）のジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液に還流しながら加えた。添加後、反応物を１時間還流し、０℃に冷却して、２．７mlの水、２．７mlの１５％水酸化ナトリウム水溶液、および８．１mlの水を慎重に添加することによりクエンチした。生じた固体をろ過して取り出して、ろ液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し濃縮して、１３．８ｇの粗生成物を得て、これをテトラヒドロフランとイソオクタンから再結晶して、１０．６ｇの３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、融点４６〜４９℃、ｍ／ｅ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）を得たが、ここには約２％の３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミンが混入していた。
方法２：
１５．６ml（６０．４mmol）のトルエン中の７０％水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムに、１５mlの無水トルエンを加え、次に０℃に冷却後、１０mlの無水トルエン中の、例２７からの３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、０−トリメチルシリルエーテルと３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、０−トリメチルシリルエーテルとの２０．０ｇ（４６mmol）の９５：５粗混合物の溶液を、温度を１５℃未満に維持するような速度で加えた。室温で２．５時間後、２００mlの５％水酸化ナトリウム水溶液の慎重な添加により、反応をクエンチした。溶液を酢酸エチルで希釈し、５％水酸化ナトリウム、酒石酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し濃縮して、１６．６ｇの粗生成物を得たが、これをＨＰＬＣにより測定すると、８７％の３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミンを含有していた。
例３０
Ｎ−［３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素
工程１：４．６mlのエタノール中の例２９からの１．０ｇ（２．７７mmol）の３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミンの溶液に、０．３ml（０．２４ｇ、２．７７mmol）のイソバレルアルデヒドを加えた。室温で１時間後、減圧下でエタノールを除去し、４mlの酢酸エチルを加えて、溶液を窒素でパージした。この溶液に３６０mgの５％白金担持炭素触媒を加えて、溶液を４０psiの水素でパージし、次いで４０psiの水素下で２０時間維持した。溶液を窒素でパージして、ろ過して触媒を除去し、減圧下で溶媒を除去して、４７３mgの粗生成物を得た。
工程２：工程Ａからの粗生成物を直接５．４mlの酢酸エチルに溶解して、１０９mg（１．１mmol）のイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。室温で１時間後、溶液を５％クエン酸、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し濃縮して、４７０mgの粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルとイソオクタンから再結晶して、１６０mgのＮ−［３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素、融点１２０．４〜１２１．７℃、ｍ／ｅ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）を得た。
例３１
0003710488.tif 000024
１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリドの調製
方法１：
４．２５ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液に０℃で窒素下で、７．８４ｇの塩化スルフリルを加えると、固体が生成した。１５分間撹拌後、６．４５ｇの１，３−ベンゾジオキソールを加えて、混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、氷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し濃縮して、７．３２ｇの粗生成物を黒色の油状物として得た。これを、２０％塩化メチレン／ヘキサンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１．９ｇの（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニルクロリドを得た。
方法２：
機械的撹拌器、冷却器、マントルヒーターおよび圧力平衡滴下ロートを取り付けた２２リットル丸底フラスコに、三酸化硫黄ＤＭＦ複合体（２７７８ｇ、１８．１mol）を加えた。次にジクロロエタン（４リットル）を加えて撹拌を開始した。次に滴下ロートにより５分間で１，３−ベンゾジオキソール（１９０５ｇ、１５．６mol）を加えた。次に温度を７５℃に上昇させて２２時間保持した（ＮＭＲは、９時間後反応が終わったことが示した）。反応物を２６℃に冷却して、塩化オキサリル（２２９０ｇ、１８．１mol）を、温度を４０℃未満に維持するような速度で加えた（１．５時間）。混合物を５時間６７℃に加熱して、氷浴で１６℃に冷却した。反応物を、温度を２０℃未満に維持する速度で水（５Ｌ）によりクエンチした。水の添加が終了後、混合物を１０分間撹拌した。層を分離して、有機層を再度水（５Ｌ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（５００ｇ）で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。溶媒を真空下で５０℃で除去した。生じた温かい液体を冷却させると、固体が生成し始めた。１時間後、固体をヘキサン（４００ml）で洗浄し、ろ過して乾燥し、所望のスルホニルクロリド（２８２３ｇ）を得た。ヘキサン洗浄液を濃縮して、生じた固体を４００mlヘキサンで洗浄し、追加のスルホニルクロリド（４６４ｇ）を得た。総収量は、３２８７ｇ（１，３−ベンゾジオキソールに基づき９５．５％）であった。
方法３：
本明細書に参照により組み込まれるＥＰ５８３９６０に開示された方法により、１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニルクロリドを調製した。
例３２
0003710488.tif 000025
１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノールの調製
方法１：
機械的撹拌器を取り付けた５０００mlの三つ口フラスコに、Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩（ＷＯ９６／２２２７５）（３５４．７ｇ、０．７mol）と１，４−ジオキサン（２０００ml）を加えた。次に水（２５０ml）中の炭酸カリウム（２４１．９ｇ、１．７５mol）の溶液を加えた。生じた不均質な混合物を室温で２時間撹拌して、次に１，４−ジオキサン（２５０ml）に溶解した１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリド（１６２．２ｇ、０．７３５mmol）を１５分間で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチル（１０００ml）と水（５００ml）を反応槽に充填して、さらに１時間撹拌を続けた。水層を分離して、さらに酢酸エチル（２００ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を２５％食塩水（５００ml）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル（２００ml）による硫酸マグネシウムのろ過および洗浄後、ろ液中の溶媒を減圧下で除去して、所望のスルホンアミドを粘性の黄色の泡状油として得た（４４０．２ｇ、収率１０５％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ））（ｍ／ｚ  ６０１［Ｍ＋Ｈ］+）。
例３３
0003710488.tif 000026
１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール・メタンスルホン酸塩の調製
方法１：
粗１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール（６．２ｇ、０．０１０mol）をメタノール（４０ml）に溶解した。次にこの溶液に、メタンスルホン酸（０．９６９ｇ、０．０１０mol）と水（５ml）を加えた。混合物を、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）2担持炭素（２５５mg、水含量５０％）を含有する５００mlパー（Ｐａｒｒ）水素化瓶に入れた。この瓶を水素化装置に入れて、窒素で５回および水素で５回パージした。３５℃で６３psiの水素圧により１８時間、反応を進行させた。追加の触媒（１２５mg）を加えて、パージング後、水素化をさらに２０時間続けた。混合物をセライトによりろ過して、これをメタノール（２×１０mlで）洗浄した。約１／３のメタノールを減圧下で除去した。残りのメタノールを８０torrでトルエンとの共沸により除去した。トルエンは１５、１０、１０および１０mlずつ加えた。混合物から生成物が結晶化したが、これをろ過して１０mlずつのトルエンで２回洗浄した。固体を室温で１torrで６時間乾燥して、アミン塩（４．５ｇ、８４％）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ））は所望の生成物に一致した（ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］+）。
方法２：
パートＡ：Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩（２８００ｇ、５．５３mol）とＴＨＦ（４Ｌ）を、機械的撹拌器を取り付けた２２Ｌ丸底フラスコに加えた。炭酸カリウム（１９２１ｇ、１３．９mol）を水（２．８Ｌ）に溶解して、ＴＨＦスラリーに加えた。次に混合物を１時間撹拌した。１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリド（１２８１ｇ、５．８mol）をＴＨＦ（１．４Ｌ）に溶解して、２５分かけて反応混合物に加えた。追加の２００mlのＴＨＦを使用して添加ロートを洗浄した。反応物を１４時間撹拌して、次に水（４Ｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌して、層を分離させた。層を取り出して、水層をＴＨＦ（５００ml）で２回洗浄した。合わせたＴＨＦ層を硫酸マグネシウム（５００ｇ）で１時間乾燥した。次にこの溶液をろ過し、乾燥剤を除去して次の反応に使用した。
パートＢ：粗１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノールのＴＨＦ溶液に、水（５００ml）を加え、次にメタンスルホン酸（５３１ｇ、５．５mol）を加えた。溶液を撹拌して完全な混合を確認して、５ガロンのオートクレーブに加えた。パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ）触媒（２００ｇの２０％  Ｐｄ（ＯＨ）2担持炭素／５０％水）をＴＨＦ（５００ml）を用いてオートクレーブに加えた。反応槽を窒素で４回および水素で４回パージした。反応槽に６０psiの水素を充填して、４５０rpmの撹拌を開始した。１６時間後、ＨＰＬＣ分析は、少量のモノ−ベンジル中間体がなお存在することを示した。追加の触媒（５０ｇ）を加えて、反応を一晩行った。次に溶液をセライト（５００ｇ）でろ過して触媒を除去し、５回に分けて真空下で濃縮した。各回分に、トルエン（５００ml）を加え真空下で除去して、残った水を共沸により除去した。生じた固体を３つに分割し、各部をメチルｔ−ブチルエーテル（２Ｌ）で洗浄してろ過した。残りの溶媒を室温で真空オーブンで１torr未満で除去して、２７１４ｇの目的望の塩を得た。
必要であれば、生成物はさらに以下の手順により精製することができる。全部で５００mlのメタノールと１７０ｇの上記物質を、全てが溶解するまで加熱還流した。溶液を冷却して、２００mlのイソプロパノールを加え、次に１０００〜１３００ミリのヘキサンを加えると、白色の固体が沈殿した。０℃に冷却後、この沈殿物を回収し、ヘキサンで洗浄して、１２３ｇの所望の物質を得た。この操作により、アルコールジアステレオマーの９５：５混合物であった元の混合物が、９９：１以上の所望のジアステレオマーになった。
例３４
0003710488.tif 000027
２−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの調製
パートＡ：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸フェニルメチルエステルの調製
４０mlの無水塩化メチレン中の３．１９ｇ（８．６mmol）のＮ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミンの溶液に、０．８７ｇのトリエチルアミンを加えた、溶液を０℃に冷却して、１．９０ｇの（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニルクロリドを加え、０℃で１５分間、次に室温で１７時間撹拌した。酢酸エチルを加え、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮し、粗生成物を得た。これをジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して、４．７７ｇの純粋な２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸フェニルメチルエステルを得た。
パートＢ：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの調製
４５mlのテトラヒドロフランと２５mlのメタノール中の４．１１ｇのカルバミン酸、２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−フェニルメチルエステルの溶液を、５０psiの水素下で１．１ｇの１０％パラジウム担持炭素で１６時間水素化した。触媒をろ過して除去し、ろ液を濃縮して、１．８２ｇの所望の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンを得た。
前述の詳細な説明から、当業者であれば容易に本発明の本質を確認することができ、そして本発明の精神と範囲から逸脱することなく、本発明の種々の変更と修飾を行うことによって、本発明を種々の用途と条件に適合させることができる。
前述のように、連続的ｉｎ  ｓｉｔｕ合成として言及される本発明は、いくつかの重要な特徴を有する。本法によれば、保護されたアミノアルコールを酸化して産生されるような保護されたアミノアルデヒドは、０℃未満の温度に維持した混合ゾーンに流し込まれ、同時に、別に添加されるかまたは有機金属試薬とジハロメタン（または、ジハロメタンの混合物）との反応からｉｎ  ｓｉｔｕで作成されたハロメチル有機金属試薬もまた、混合ゾーン中で保護されたアミノアルデヒドと接触するために、保護されたアミノアルデヒドに対してモル過剰で混合ゾーンに流し込まれる。同時に、保護されたアミノアルデヒドとハロメチル有機金属試薬との反応生成物が、混合ゾーンから回収され、反応生成物を加熱することにより、アミノエポキシドが生成する。本法のさらなる具体的な詳細は、リュー（Ｌｉｕ）ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１（１）：４５−５４（１９９７）（これは、参照により本明細書に組み込まれる）から得られる。
適切なモル量（過剰）のハロメチル有機金属試薬を有する混合ゾーンに、保護されたアミノアルデヒドを添加することにより、保護されたアミノアルコールで反応を完了させるのに必要な時間の長さを大幅に短縮でき、好ましくない副反応の程度を驚くほど制限することができる。本発明の方法は、混合ゾーンのスケールを、反応される保護されたアミノアルデヒドの量から分離することを可能にする。従ってこの方法は、数キログラム量のアミノエポキシドの合成についてさえ、小さい混合ゾーン、容易にかつ注意深く調節されるその温度を使用することを可能にする。