(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）；
【化１】
0003650166.tif 000068
（式中、Ｒ1は水素原子又はＣ1-3アルキル基を示し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-3アルコキシル基、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ基又はフェノキシ基を示し；
Ｘはハロゲン原子、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基、又はハロゲン原子、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された複素環基もしくは非置換の複素環基を示し；
Ｙはハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された複素環基もしくは非置換の複素環基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基が置換したカルボニル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された複素環基もしくは非置換の複素環基が置換したカルボニル基、又はアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アラルキル基、芳香族基、複素環基、塩素原子が置換してもよいフェニル基及びＣ1-3アルコキシアルキル基（当該フェニル基及びＣ1-3アルコキシアルキル基が置換するのは−ＯＣＨ（Ｒ1）ＣＯＣＨ（ＣＮ）−Ｙが−Ｏ−Ｘに対してベンゼンのメタ位に結合する場合に限る）から選ばれる基により置換されたＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基（カルバモイル基に結合する２個の置換基が結合してヘテロ原子を含んでもよい環を形成してもよい）を示す。
基
【化２】
0003650166.tif 000069
は−Ｏ−Ｘに対してベンゼンのメタ又はパラの位置に結合する）
で表されるケトニトリル誘導体又はその塩を有効成分とする抗菌剤。
【請求項２】
Ｘがハロゲン原子、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基、又はハロゲン原子、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族複素環基もしくは非置換の芳香族複素環基であり、かつ、Ｙがハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基、又は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族複素環基もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項１に記載の抗菌剤。
【請求項３】
Ｘにおける芳香族炭化水素基がフェニル基又はナフチル基であり、Ｘにおける複素環基がピリジル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基であり、Ｙにおける芳香族炭化水素基、複素環基、芳香族炭化水素基が置換したカルボニル基及び複素環基が置換したカルボニル基が、フェニル基、ピリミジニル基、チエニル基又はナフチル基である請求項１記載の抗菌剤。
【請求項４】
Ｘがハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいピリジル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいベンゾチアゾリル基であり、Ｙがハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいピリミジニル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいチエニル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいナフチル基；Ｃ1-3アルキル基、アリール基もしくはアラルキル基で置換されたＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基；ベンゼン環と縮合するかもしくはアルキル基で置換されていてもよい１−アザシクロアルキルカルボニル基である請求項１記載の抗菌剤。
【請求項５】
４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェノキシ］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリル、２−（３−ブロモフェニル）−４−［２−クロロ−５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］−３−オキソペンタノニトリル、４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリル、４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５−メチルフェノキシ］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリル又はこれらの塩を有効成分とする抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ヒトや家畜等の動物の感染症の予防又は治療に用いる抗菌剤に関する。本発明によれば、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して抗菌活性を有する抗菌剤を提供することができる。
【０００２】
【従来の技術】
ヒト、家畜、家禽、魚類等の動物においては、黄色ブドウ球菌、溶血性連鎖球菌、炭疽菌、破傷風菌等の起因菌による感染症の治療薬として、従来から、ペニシリン系、テトラサイクリン系、マクロライド系、セファロスポリン系、セフェム系等の抗生物質又は合成抗菌剤が用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、従来の抗生物質や合成抗菌剤の長期にわたる使用や大量使用は、前記起因菌に薬剤耐性を付与するという問題を生じさせている。特に、近年大きな問題となっているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）は、その強力な毒性により高い死亡率をもたらしているにもかかわらず、その多剤耐性により治療が困難であるため、大きな社会問題にもなっている。
【０００４】
そこで本発明は、上記問題点を解決し、グラム陰性菌やグラム陽性菌、更には薬剤耐性を持つようになったブドウ球菌等のグラム陽性菌に対して高い抗菌活性を有する抗菌剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意研究の結果、除草活性が認められているケトニトリル誘導体（特開平５−１４８２１３号、特開平６−１７９６４６号及び特開平７−１０９２４９号）の一部に、また更に除草活性が認められていないケトニトリル誘導体においても、抗菌活性が認められ、ブドウ球菌、連鎖球菌等のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して、高い抗菌活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
本発明は、次の一般式（１）；
【０００７】
【化５】
0003650166.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ1は水素原子又はＣ1-3アルキル基を示し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-3アルコキシル基、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ基又はフェノキシ基を示し；
Ｘはハロゲン原子、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基、又はハロゲン原子、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された複素環基もしくは非置換の複素環基を示し；
Ｙはハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された複素環基もしくは非置換の複素環基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された芳香族炭化水素基もしくは非置換の芳香族炭化水素基が置換したカルボニル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる基により置換された複素環基もしくは非置換の複素環基が置換したカルボニル基、又はアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アラルキル基、芳香族基、複素環基、塩素原子が置換してもよいフェニル基及びＣ1-3アルコキシアルキル基（当該フェニル基及びＣ1-3アルコキシアルキル基が置換するのは−ＯＣＨ（Ｒ1）ＣＯＣＨ（ＣＮ）−Ｙが−Ｏ−Ｘに対してベンゼンのメタ位に結合する場合に限る）から選ばれる基により置換されたＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基（カルバモイル基に結合する２個の置換基が結合してヘテロ原子を含んでもよい環を形成してもよい）を示す。
基
【化３】
0003650166.tif 000003
は−Ｏ−Ｘに対してベンゼンのメタ又はパラの位置に結合する）
で表されるケトニトリル誘導体又はその塩を有効成分とする抗菌剤に関する。
【０００９】
一般式（１）中、Ｒ1 で示される低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等を挙げることができ、Ｒ1 としては、特に水素原子、メチル基が好ましい。
【００１０】
一般式（１）中、Ｒ2 〜Ｒ5 としては、水素原子；塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等のハロゲン原子；ニトロ基；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の低級アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシル基；２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ基等のフェノキシ基を挙げることができる。
【００１１】
一般式（１）中、Ｘで示される非置換の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。非置換の複素環基としては、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子の１種以上のヘテロ原子を１個以上含有する５員環又は６員環で構成される基或いはこれらがベンゼン環と縮合してなる基、例えば、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基等の芳香族複素環基；ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基等の非芳香族複素環基を挙げることができ、特に芳香族複素環基が好ましい。
置換芳香族炭化水素基、置換複素環基の場合、これらの置換基としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、トリフルオロメチル基等のハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基などを挙げることができる。これらの置換基は、１個又は２個以上の複数個であってもよい。特にハロゲン原子及びハロアルキル基から選ばれる同種又は異種のいずれか１個又は２個が置換した化合物が、より高い抗菌活性を示すので好ましい。
【００１２】
一般式（１）中、Ｙで示される非置換の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。非置換の複素環基としては、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子の１種以上のヘテロ原子を１個以上含有する５員環又は６員環で構成される基或いはこれらがベンゼン環と縮合してなる基、例えば、上記基Ｘの項で例示した複素環基を挙げることができ、特に芳香族複素環基が好ましい。
置換芳香族炭化水素基、置換複素環基、及びこれらの基の１つが置換したカルボニル基の場合、これらの置換基としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、トリフルオロメチル基等のハロアルキル基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基等を挙げることができる。
また、Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基としては、置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、置換もしくは非置換の芳香族基、又は置換もしくは非置換の複素環基等で置換されたカルバモイル基が挙げられるほか、カルバモイル基に結合する２個の置換基が結合してヘテロ原子を含んでもよい環（例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環）を形成していてもよく、例えばベンゼン環と縮合するかもしくはアルキル基で置換されていてもよい１−アザシクロアルキルカルボニル基等が挙げられる。
【００１３】
上記一般式（１）の化合物は、ベンゼン環上への置換基の結合形態により、次の一般式（２）、（３）及び（４）の３つに大別され、本発明においては、これらのいずれの化合物も使用することができる。
【００１４】
【化６】
0003650166.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ及びＹは前記と同じ意味である。）
【００１６】
一般式（２）において、Ｘとしては、置換又は非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のピリジル基、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル基、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル基が好ましい。特にハロゲン原子、ハロアルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいピリジル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいベンゾチアゾリル基が好ましい。
【００１７】
また、Ｙとしては、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のピリミジニル基、置換もしくは非置換のチエニル基、置換もしくは非置換のナフチル基、又はＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基が好ましい。特にハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいピリミジニル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいチエニル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいナフチル基；低級アルキル基、アリール基もしくはアラルキル基で置換されたＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基；ベンゼン環と縮合するかもしくはアルキル基で置換されていてもよい１−アザシクロアルキルカルボニル基が好ましい。
【００１８】
一般式（２）において、Ｘ及びＹは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるものが好ましく、特にＸが置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のピリジル基、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル基又は置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル基であり、Ｙが置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のピリミジニル基、置換もしくは非置換のチエニル基、置換もしくは非置換のナフチル基、又はＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基であるものが好ましい。更に、Ｘがハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいピリジル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいベンゾチアゾリル基であり、Ｙがハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいピリミジニル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいチエニル基；ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいナフチル基；低級アルキル基、アリール基もしくはアラルキル基で置換されたＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基；ベンゼン環と縮合するかもしくはアルキル基で置換されていてもよい１−アザシクロアルキルカルボニル基であるものが好ましい。
【００１９】
また、一般式（２）において、Ｘが置換又は非置換のピリジル基であり、Ｙが置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のピリミジニル基又はＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基であるもの；Ｘが置換又は非置換のフェニル基であり、Ｙが置換もしくは非置換のピリミジニル基又はＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基であるもの；Ｘが置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル基又は置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル基であり、Ｙが置換又は非置換のフェニル基であるものがより好ましい。
【００２０】
更に、一般式（２）で表されるケトニトリル誘導体のなかでも、４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェノキシ］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリル（化合物番号４）が、抗菌活性が特に高いため、好ましい。
【００２１】
また、一般式（３）において、Ｘとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは非置換の複素環基が好ましく、特に置換もしくは非置換のフェニル基又は置換もしくは非置換のピリジル基、更にハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたピリジル基が好ましい。
【００２２】
一般式（３）において、Ｙとしては、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のナフチル基、置換もしくは非置換のピリジル基又はＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基が好ましく、特にハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基又はＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基が好ましく、更にハロゲン原子又はハロアルキル基で置換されたフェニル基が好ましい。
【００２３】
一般式（３）において、Ｘが置換フェニル基又は置換ピリジル基であり、Ｙが置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のピリジル基又はＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基であるものが好ましく、特にＸがハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたフェニル基又はハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたピリジル基であり、Ｙがハロゲン原子、ハロアルキル基又はアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基であるものが好ましい。
【００２４】
更に、一般式（３）で表されるケトニトリル誘導体のなかでも、２−（３−ブロモフェニル）−４−〔２−クロロ−５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕−３−オキソペンタノニトリル、４−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリル、４−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５−メチルフェノキシ〕−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリルが、抗菌活性が特に高いため、好ましい。
【００２５】
更に、一般式（４）において、Ｘとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは非置換の複素環基が好ましく、特に置換もしくは非置換のフェニル基、又は置換もしくは非置換のピリジル基、更にハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたピリジル基、就中、ハロゲン原子又はハロアルキル基で置換されていてもよいフェニル基が好ましい。
【００２６】
一般式（４）において、Ｙとしては、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のナフチル基、又は置換もしくは非置換のピリジル基が好ましく、特にハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基が好ましく、更にハロゲン原子又はハロアルキル基で置換されたフェニル基が好ましい。
【００２７】
一般式（４）において、Ｘが置換フェニル基又は置換ピリジル基であり、Ｙが置換もしくは非置換のフェニル基、又は置換もしくは非置換のピリジル基であるものが好ましく、特にＸがハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたフェニル基又はハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたピリジル基であり、Ｙがフェニル基、又はハロゲン原子、ハロアルキル基もしくはアルコキシル基で置換されたフェニル基であるものが好ましい。
【００２８】
更に、一般式（４）で表されるケトニトリル誘導体のなかでも、４−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−メチルフェノキシ］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリル、４−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５−メチルフェノキシ］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリル、４−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−メチルフェノキシ］−２−（３−ブロモフェニル）−３−オキソペンタノニトリルと４−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５−メチルフェノキシ］−２−（３−ブロモフェニル）−３−オキソペンタノニトリルが、抗菌活性が特に高いため、好ましい。
【００２９】
また、本発明において用いるケトニトリル誘導体（１）はこれらの塩でもよく、かかる塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銀等の金属塩；ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、ベンジルアミン等の有機塩基との塩；リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩などを挙げることができる。また、本発明においては、ケトニトリル誘導体（１）の水和物に代表される溶媒和物も使用することができる。
【００３０】
本発明で用いられるケトニトリル誘導体（１）は、例えば次の製造法（ａ）〜（ｅ）に従って製造することができる。
（ａ）一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物を、溶媒の存在下又は無溶媒下に反応させ、ケトニトリル誘導体（１）を得る。
【００３１】
【化７】
0003650166.tif 000005
【００３２】
（式中、Ｍは水素原子又はアルカリ金属を示し、Ｚはハロゲン原子を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ及びＹは前記と同じ意味である）
【００３３】
（ｂ）一般式（７）で表される化合物と一般式（８）で表される化合物を、溶媒の存在下又は無溶媒下に反応させ、ケトニトリル誘導体（１）を得る。
【００３４】
【化８】
0003650166.tif 000006
【００３５】
（式中、Ｒ6 はアルコキシル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ及びＹは前記と同じ意味である）
【００３６】
（ｃ）一般式（９）で表される化合物と一般式（１０）で表される化合物を、溶媒の存在下又は無溶媒下に反応させ、ケトニトリル誘導体（１）を得る。
【００３７】
【化９】
0003650166.tif 000007
【００３８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｍ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ意味である）
【００３９】
（ｄ）一般式（１１）で表される化合物と一般式（１２）で表される化合物を、溶媒の存在下又は無溶媒下に反応させ、ケトニトリル誘導体（１）を得る。
【００４０】
【化１０】
0003650166.tif 000008
【００４１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＭは前記と同じ意味である）
【００４２】
（ｅ）一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物を、溶媒の存在下又は無溶媒下に反応させ、一般式（１）で表されるケトニトリル誘導体のうち、ＹがＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基のものを得る。
【００４３】
【化１１】
0003650166.tif 000009
【００４４】
（式中、Ｙ′及びＹ″は、それぞれ水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、置換もしくは非置換の芳香族基、又は置換もしくは非置換の複素環基を示し、Ｙ′とＹ″が互いに結合してヘテロ原子を含んでもよい飽和又は不飽和の環を形成してもよい。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ意味である）
【００４５】
上記反応（ａ）〜（ｅ）で用いる反応溶媒としては特に限定されず、公知の溶媒が使用できる。一般に好適に使用される代表的なものを例示すれば、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の塩素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等が挙げられる。
【００４６】
また、必要に応じて、副生するハロゲン化水素を捕捉するため、ハロゲン化水素捕捉剤を共存させることが好ましく、かかるハロゲン化水素捕捉剤は特に限定されず公知のものが使用できる。好適に使用されるハロゲン化水素捕捉剤の代表的なものを例示すれば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等のトリアルキルアミン類；ピリジン、ナトリウムアルコラート、カリウムアルコラート、ＤＢＵ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
【００４７】
（ａ）〜（ｅ）の反応は、−３０〜２００℃、特に５〜１５０℃で行うのが好ましく、反応時間は０．５〜４５時間、特に３〜２４時間が好ましい。
【００４８】
反応混合物からケトニトリル誘導体（１）を単離精製する方法は特に限定されず、公知の方法が採用できる。通常は反応液を水に加え、有機溶媒で抽出し、溶媒を除去した後、残渣を再結晶もしくはカラムクロマトグラフィーで精製する方法が好適に用いられる。
本発明において用いられるケトニトリル誘導体は、一般に常温常圧において淡黄色又は黄褐色の粘体又は固体である。
【００４９】
本発明の抗菌剤は、動物、例えばヒトを含む哺乳類、家禽、魚類等の投与対象に応じて、剤型や投与方法を適宜選択することができる。
ヒトに投与する場合には、経口又は非経口的に投与することができ、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁液等の経口用製剤；注射剤；溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等の外用製剤；坐剤等の所望の剤型にすることができる。
ここで固形製剤にする場合には、製剤学上許容されている医薬担体、例えば、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、溶解促進剤、湿潤剤、賦形剤、滑沢剤を用いることができる。
注射剤にする場合には、製剤中に、安定剤、防腐剤、等張化剤、溶解補助剤等を配合することができる。また、注射液を保存容器に収納後、凍結乾燥により固形とし、用時調製の注射剤とすることもできる。更に、一投与量を一つの容器に収納できるほか、多投与量を一つの容器に収納することもできる。
液体製剤にする場合には、懸濁化剤、乳化剤等を配合することができる。
【００５０】
本発明の抗菌剤をヒトを除く哺乳類、家禽、魚類等に投与する場合は、直接又は飼料や飲料水に混合もしくは溶解して経口的に投与する方法、注射、直腸内投与、乳房内投与、薬浴（魚類の場合に用いる）等により非経口的に投与する方法を用いることができる。これらの投与方法を適用するため、例えば、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、注射剤、坐剤、乳房注入剤等の所望の剤型にすることができる。
【００５１】
本発明の抗菌剤の投与量は、ヒトに投与する場合は、成人一日当たり５０mg乃至１ｇ、好ましくは１００mg乃至６００mgである。また、ヒトを除く哺乳類、家禽及び魚類に投与する場合は、投与の目的（治療又は予防）、処置すべき動物等の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、感染の程度により異なるが、一般的には体重１kg当たり１mg乃至２００mg／日、好ましくは５mg乃至１００mg／日で、一日１回乃至２〜４回投与する。ヒト、その他の動物とも、一日の投与量は症状、年齢、体重の軽重等に応じて、適宜調節することができる。
【００５２】
本発明の抗菌剤は、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、リステリア属、バシルス属、クロストリジウム属、コリネバクテリウム属、エリジペロスリックス属、ボルデテラ属、パスツレラ属等の菌に対して高い抗菌活性を有する。
よって、本発明の抗菌剤は、これらの菌によって引き起こされる各種の疾病、例えば、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、リンパ管（節）炎、皮下膿瘍、汗腺炎、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷、熱傷、手術創などの表在性二次感染、気管支炎、肺炎、腎孟腎炎、膀胱炎、尿道炎、子宮内感染、中耳炎、副鼻腔炎、心内膜炎、敗血症、炭疽、破傷風等に適用することができる。また、ヒトを除く動物の疾病、例えば、家禽のブドウ球菌症やクロストリジウム症、豚の連鎖球菌症、豚丹毒、豚のコリネバクテリウム症やクロストリジウム症、牛の乳房炎、牛のクロストリジウム症、犬や猫の膀胱炎や子宮蓄膿症、魚類の連鎖球菌症、腸球菌症、類結節症等にも適用することができる。
【００５３】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００５４】
製造例１
４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェノキシ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリル（化合物番号２）の製造：
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−オキソペンタノニトリルのカリウム塩３．２ｇ及び２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１．８ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml中、５０℃で４時間加熱した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した後、抽出液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、白色固体として表記化合物を得た（収率６０％）。
【００５５】
製造例２
４−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］−２−メチルフェニルアミドカルボニル−３−オキソペンタノニトリル（化合物番号３６）の製造：
３，４−ジクロロベンゾトリフロリド２ｇ、４−［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェノキシ］−２−メチルフェニルアミドカルボニル−３−オキソペンタノニトリル３ｇ及び炭酸カリウム３ｇをジメチルホルムアミド５０ml中、１６０℃で６時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、淡黄色粘体として標記化合物を４．００ｇ得た（収率８３．２％）。
【００５６】
製造例３
４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジルオキシ）フェノキシ］−２−ジベンジルアミドカルボニル−３−オキソペンタノニトリル（化合物番号３８）の製造：
２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸クロライド３．００ｇをベンゼン２０mlに溶かした溶液を、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−シアノアセトアミド１．２０ｇ、ＤＢＵ１．４４ｇ及びベンゼン３０mlとの溶液中に滴下した。次いで９０℃で５時間加熱還流した。反応液を除去し、クロロホルムで抽出後、抽出液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、淡黄色粘体として標記化合物を２．０８ｇ得た（収率５３．１％）。
【００５７】
製造例４
製造例１〜３と同様にして、化合物番号１〜４７を製造した。
【００５８】
製造例１〜３で得られた化合物も含め、化合物番号１〜４７の一般式を下記で示し、その置換基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ及びＹと共にその分析結果を表１〜表１０に示した。表中、赤外線吸収スペクトルは測定結果から得られたエーテル結合及びシアノ基に基づく特性吸収についてのみ記載し、質量スペクトルは測定結果得られた分子イオンピーク（Ｍ+）及びフラクメントについて記載した。なお、表１〜表１０中におけるＲ2 〜Ｒ5 の置換位置の番号は下記の式中のベンゼン環に付した番号であり、化合物の命名における番号とは相違する。
【００５９】
【化１２】
0003650166.tif 000010
【００６０】
【表１】
0003650166.tif 000011
【００６１】
【表２】
0003650166.tif 000012
【００６２】
【表３】
0003650166.tif 000013
【００６３】
【表４】
0003650166.tif 000014
【００６４】
【表５】
0003650166.tif 000015
【００６５】
【表６】
0003650166.tif 000016
【００６６】
【表７】
0003650166.tif 000017
【００６７】
【表８】
0003650166.tif 000018
【００６８】
【表９】
0003650166.tif 000019
【００６９】
【表１０】
0003650166.tif 000020
【００７０】
製造例５
（１）２−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸メチル８ｇ及び３，４−ジクロロベンジルシアニド８．４ｇをエタノール１００mlに溶解し、エタノール１５mlと金属ナトリウム３．１ｇから調製したナトリウムエトキシドを滴下した。滴下終了後３時間還流し、エタノールを蒸留して除き、室温に冷却して水１００mlを加えた。希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチルを減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシフェノキシ）−３−オキソペンタノニトリルを６．８ｇ（４８％）得た。
（２）得られた２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシフェノキシ）−３−オキソペンタノニトリル２ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０mlに溶解し、炭酸カリウム１．６ｇ及び２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１．３ｇを加え、１２０℃で２時間加熱攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、エーテル１５０mlを加え、希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、４−〔３−（３−クロロ−５−トルフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェノキシ〕−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリルを１ｇ（３２％）得た（化合物番号１０１）。
【００７１】
製造例６
製造例５（１）で得た２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシフェノキシ）−３−オキソペンタノニトリルと、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンを用い、製造例５と同様にして、２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−４−〔３−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェノキシ〕ペンタノニトリルを１ｇ（３２％）得た（化合物番号１０２）。
【００７２】
製造例７
（１）水素化ナトリウム（油性，６０％）２．６ｇをフラスコに計り取り、ヘキサンでデカンテーションを繰り返して油性分を除いた。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０mlを加えて水素化ナトリウムを懸濁し、３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノール１６．９ｇを少量ずつ加えた。この溶液に２−クロロプロピオン酸メチル８．６ｇを加え、０．５ｇのヨウ化カリウムを加えて８０℃で２時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、エーテル２５０mlを加え、希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕プロピオン酸メチルを２０．６ｇ（９３％）得た。
（２）得られた２−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕プロピオン酸メチル２ｇ及び３，４−ジクロロベンジルシアニド１．５ｇをエタノール１０mlに溶解し、エタノール５mlと金属ナトリウム０．３ｇから調製したナトリウムエトキシドを滴下した。溶液を２時間還流し、室温で一夜攪拌した。エーテル１５０mlを加え、希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、４−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリルを０．９ｇ（３３％）得た（化合物番号１０３）。
【００７３】
製造例８
製造例７（１）で得た２−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕プロピオン酸メチル２ｇと、３−ブロモベンジルシアニド１．３ｇを用い、製造例７と同様にして、２−（３−ブロモフェニル）−４−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕−３−オキソペンタノニトリルを０．６ｇ（２０％）得た（化合物番号１０４）。
【００７４】
製造例９
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０mlにリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液）３mlを溶解し、室温でフェニルアセトニトリル０．７ｇのＴＨＦ溶液を滴下した。更に、２−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕プロピオン酸メチル２ｇのＴＨＦ溶液を滴下し、室温で６時間攪拌した。エーテル１５０mlを加え、希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、４−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕−３−オキソ−２−フェニルペンタノニトリルを０．８ｇ（３１％）得た（化合物番号１０５）。
【００７５】
製造例１０
３−トリフルオロメチルベンジルシアニド１ｇと、２−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕プロピオン酸メチル２ｇを用い、製造例９と同様にして、４−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕−３−オキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタノニトリルを０．８ｇ（３１％）得た（化合物番号１０６）。
【００７６】
製造例１１
４−メトキシベンジルシアニド０．９ｇと、２−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕プロピオン酸メチル２ｇを用い、製造例９と同様にして、４−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソペンタノニトリルを０．８ｇ（２９％）得た（化合物番号１０７）。
【００７７】
製造例１２
２，４−ジクロロベンジルシアニド１．１ｇと、２−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕プロピオン酸メチル２ｇを用い、製造例７と同様にして、４−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリルを０．６ｇ（２１％）得た（化合物番号１０８）。
【００７８】
製造例１３
３−（３−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）フェノール５．５ｇと、２−クロロプロピオン酸メチル３．３ｇを用い、２−〔３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ〕プロピオン酸メチルを６．９ｇ（９６％）得た。得られた２−〔３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ〕プロピオン酸メチル１ｇと、３，４−ジクロロベンジルシアニド０．７ｇを用い、製造例７と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ〕−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリルを０．２ｇ（１７％）得た（化合物番号１０９）。
【００７９】
製造例１４
２−〔３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ〕プロピオン酸メチル２ｇと、３−クロロベンジルシアニド１ｇを用い、製造例７と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ〕−２−（３−クロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリルを０．６ｇ（２３％）得た（化合物番号１１０）。
【００８０】
製造例１５
２−〔３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ〕プロピオン酸メチル２ｇと、３−ブロモベンジルシアニド１ｇを用い、製造例７と同様にして、４−〔３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）フェノキシ〕−２−（３−ブロモフェニル）−３−オキソペンタノニトリルを０．６ｇ（２１％）得た（化合物番号１１１）。
【００８１】
製造例１６
５−メチルレゾルシノール１１ｇと、３，４−ジクロロベンゾトリフルオリド１７ｇを用い、３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５−メチル−フェノールを２．３ｇ（９％）合成した。次に、これと２−クロロプロピオン酸メチルを用いて、２−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕プロピオン酸メチルを２．３ｇ（７９％）合成した。更に、これと３，４−ジクロロベンジルシアニド１．１ｇを用い、４−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５−メチルフェノキシ〕−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリルを０．２ｇ（５％）得た（化合物番号１１２）。
【００８２】
製造例１７
５−メトキシレゾルシノール１０ｇと、３，４−ジクロロベンゾトリフルオリド１６ｇを用い、３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５−メトキシフェノールを５．２ｇ（２３％）合成した。次に、これと２−クロロプロピオン酸メチルを用いて、２−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５−メトキシフェノキシ〕プロピオン酸メチルを５．９ｇ（８６％）合成した。更にこれの２ｇと３，４−ジクロロベンジルシアニド０．９ｇを用い、４−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５−メトキシフェノキシ〕−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリルを０．４ｇ（１４％）得た（化合物番号１１３）。
【００８３】
製造例１８
４−クロロレゾルシノール１５ｇと、３，４−ジクロロベンゾトリフルオリド１９ｇを用い、３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−クロロフェノールを１１ｇ（３３％）合成した。次に、これと２−クロロプロピオン酸メチルを用いて、２−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−クロロフェノキシ〕プロピオン酸メチルを１３ｇ（９３％）合成した。更に、これの２ｇと１−ナフチルアセトニトリル０．８ｇを用い、４−〔３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−クロロフェノキシ〕−２−（１−ナフチル）−３−オキソペンタノニトリルを０．５ｇ（１９％）得た（化合物番号１１４）。
【００８４】
製造例１９
２−〔５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ニトロフェノキシ〕プロピオン酸クロリド２．１２ｇ、２−ピリジンアセトニトリル０．６５ｇ及び無水トルエン２０mlの混合物に、ピリジン０．７９ｇを滴下した。室温で一昼夜攪拌した後、濃縮し、１０％塩酸水溶液を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮した。
濃縮残渣を、エーテル−酢酸エチルで再結晶し、４−〔５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ニトロフェノキシ〕−３−オキソ−２−（２−ピリジル）ペンタノニトリルを１．０６ｇ（４１．９％）得た（化合物番号１１５）。
【００８５】
製造例２０
２，４−ジクロロフェニルアセトニトリル０．９３ｇの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ml溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液３．５mlを加えた後、２−〔５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ニトロフェノキシ〕プロピオン酸クロリド２．１２ｇのＴＨＦ溶液を滴下した。３０分攪拌した後、１０％塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。
濃縮残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−〔５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ニトロフェノキシ〕−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリルを０．７５ｇ（２６．３％）得た（化合物番号１１６）。
【００８６】
製造例２１
金属ナトリウム０．３５ｇをエタノール５０mlに溶解した溶液に、２−〔５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ−２−ニトロ〕プロピオン酸エチル２．１６ｇ及び２，３−ジクロロフェニルアセトニトリル０．９３ｇを加え、４時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に１０％塩酸水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粘体として、４−〔５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ニトロフェノキシ〕−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリルを１．８６ｇ（６５．０％）得た（化合物番号１１７）。
【００８７】
製造例２２
３−〔５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−クロロフェノキシ〕プロピオン酸メチル２ｇと３−ブロモベンジルシアニド１ｇをエタノールに溶解し、エタノールと金属ナトリウム０．３ｇから調製したナトリウムエトキシドを滴下した。２時間還流した後、室温まで冷却し、エーテルを加えた。希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過し、エーテルを減圧留去して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製して２−（３−ブロモフェニル）−４−〔５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−クロロフェノキシ〕−３−オキソペンタノニトリルを０．８ｇ（２８％）得た（化合物番号１５５）。
【００８８】
製造例２３
４−〔５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ニトロフェノキシ〕−２−シアノ−３−オキソペンタノイルクロライド２．４５ｇをジメトキシエタン２０mlに溶解した溶液を、Ｎ−メチルピペラジン０．５ｇ、トリエチルアミン０．８７ｇ及びジメトキシエタン３０mlの溶液中に滴下した。次いで室温で６時間攪拌した。反応液を除去し、クロロホルムで抽出後、抽出液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粘体として、４−〔５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ニトロフェノキシ〕−２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−３−オキソペンタノニトリルを２．１１ｇ（７６．２％）得た（化合物番号１３８）。
【００８９】
製造例２４
製造例５〜２３と同様にして、化合物番号１１８〜２１７を製造した。
製造例５〜２３で得られた化合物も含め、化合物番号１０１〜２１７の一般式を下記で示し、その置換基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ及びＹと共にその分析結果を表１１〜表３４に示した。表中、赤外線吸収スペクトルは測定結果から得られたエーテル結合及びシアノ基に基づく特性吸収についてのみ記載し、質量スペクトルは測定結果得られた分子イオンピーク（Ｍ+）及びフラグメントについて記載した。なお、表１１〜表３４中におけるＲ2 〜Ｒ5 の置換位置の番号は下記の式中のベンゼン環に付した番号であり、化合物の命名における番号とは相違する。
【００９０】
【化１３】
0003650166.tif 000021
【００９１】
【表１１】
0003650166.tif 000022
【００９２】
【表１２】
0003650166.tif 000023
【００９３】
【表１３】
0003650166.tif 000024
【００９４】
【表１４】
0003650166.tif 000025
【００９５】
【表１５】
0003650166.tif 000026
【００９６】
【表１６】
0003650166.tif 000027
【００９７】
【表１７】
0003650166.tif 000028
【００９８】
【表１８】
0003650166.tif 000029
【００９９】
【表１９】
0003650166.tif 000030
【０１００】
【表２０】
0003650166.tif 000031
【０１０１】
【表２１】
0003650166.tif 000032
【０１０２】
【表２２】
0003650166.tif 000033
【０１０３】
【表２３】
0003650166.tif 000034
【０１０４】
【表２４】
0003650166.tif 000035
【０１０５】
【表２５】
0003650166.tif 000036
【０１０６】
【表２６】
0003650166.tif 000037
【０１０７】
【表２７】
0003650166.tif 000038
【０１０８】
【表２８】
0003650166.tif 000039
【０１０９】
【表２９】
0003650166.tif 000040
【０１１０】
【表３０】
0003650166.tif 000041
【０１１１】
【表３１】
0003650166.tif 000042
【０１１２】
【表３２】
0003650166.tif 000043
【０１１３】
【表３３】
0003650166.tif 000044
【０１１４】
【表３４】
0003650166.tif 000045
【０１１５】
製造例２５
ヘキサメチルホスホルアミドに４−メチルカテコール１２．４ｇを溶解し、水素化ナトリウム（油性、７０％）３．４ｇ、銅粉３．０ｇ、３，４−ジクロロベンゾトリフルオリド２１．５ｇを加え、１６０℃で４時間攪拌した。溶液から銅粉を濾過して除き、エーテルを加えた。エーテル層を水洗した後、エーテルを減圧留去して得た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−メチルフェノールと２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５−メチルフェノールの混合物を２．６ｇ得た。この混合物をジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウム０．３４ｇを加え、更に２−クロロプロピオン酸メチル１．１ｇを加えて８０℃で２時間攪拌した。冷却後、エーテルを加え、エーテル層を水洗した後、エーテルを減圧留去して得た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−メチルフェノキシ］プロピオン酸メチルと２−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５−メチルフェノキシ］プロピオン酸メチルの混合物を２．２ｇ得た。この混合物をエタノールに溶解し、３，４−ジクロロベンジルシアニド１．１ｇを加え、金属ナトリウム０．４ｇから調製したナトリウムエトキシドを加え、３時間加熱還流した。冷却後、エーテルを加え、エーテル層を水洗した後、エーテルを減圧留去して得た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４−〔２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−メチルフェノキシ〕−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリルと４−〔２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５−メチルフェノキシ〕−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソペンタノニトリルを混合物として０．５ｇ得た（化合物番号３０８）。
【０１１６】
製造例２６
製造例２５と同様にして、化合物番号３０１〜３１０を製造した。
製造例２５で得られた化合物も含め、化合物番号３０１〜３１０の一般式を下記で示し、その置換基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ及びＹと共にその分析結果を表３５〜表３６に示した。表中、赤外線吸収スペクトルは測定結果から得られたエーテル結合及びシアノ基に基づく特性吸収についてのみ記載し、質量スペクトルは測定結果得られた分子イオンピーク（Ｍ+）及びフラグメントについて記載した。なお、表３５〜表３６中におけるＲ2 〜Ｒ5 の置換位置の番号は下記の式中のベンゼン環に付した番号であり、化合物の命名における番号とは相違する。
【０１１７】
【化１４】
0003650166.tif 000046
【０１１８】
【表３５】
0003650166.tif 000047
【０１１９】
【表３６】
0003650166.tif 000048
【０１２０】
実施例１（ヒト用カプセル剤）
下記の処方の成分を常法によりカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【表３７】
0003650166.tif 000049
【０１２１】
実施例２（飼料添加用散剤）
下記処方の各成分を混合し、飼料添加用散剤を得た。
【表３８】
0003650166.tif 000050
【０１２２】
実施例３（急性毒性試験）
化合物番号４のケトニトリル誘導体について、雄性マウス（Slc:ddY,５週齢）を用い、急性毒性（ＬＤ50）値を求める試験を行った。試験は、１群５匹のマウスに０．５％ＣＭＣ水溶液に懸濁した化合物の懸濁液を最終投与量が７０７、１０００、１４１４又は２０００mg／kgになるように１回強制経口投与し、１４日間観察することにより行った。その結果、ＬＤ50値は経口投与で２０００mg／kg以上を示し、安全性の高い化合物であることが判明した。
【０１２３】
実施例４
適量の検体をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解した後、等量の滅菌蒸留水で希釈して１０００μｇ／mlの検体原液を調製した。９６穴（ウェル）マイクロプレートの各ウェルにミュラーヒントンブロス（ＤＩＦＣＯ社製）を分注後、前記の検体原液をその系列の最初のウェルに注加し、１０倍段階希釈した。次に、予め同ブロスにて３７℃で一夜培養した供試菌液（黄色ブドウ球菌Staphylococcus aureus 209-P ）を調製して最終接種菌量が１０6 ＣＦＵ／mlとなるように、各ウェルに接種した。最終検体濃度は１００、１０及び１μｇ／mlとした。
抗菌作用は、３７℃で１８時間培養後の菌の増殖の阻止（培地の濁度により判定）濃度（inhibitory concentration、以下、ＩＣと略す）により評価した。すなわち、「ＩＣ値≦１００、≦１０、≦１」は、検体液を２倍段階希釈したときのいわゆるＭＩＣ値に相当する値が、各々１００〜１０μｇ／ml、１０〜１μｇ／ml及び１μｇ／ml以下を意味する。結果を表３９に示す。なお、表３９中、「≦１００」は１００μｇ／ml以下で菌の増殖を阻止することを示し、「≦１０」は１０μｇ／ml以下で菌の増殖を阻止することを示し、「≦１」は１μｇ／ml以下で菌の増殖を阻止することを示す（以下の実施例において同様である）。
【０１２４】
【表３９】
0003650166.tif 000051
【０１２５】
表３９の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度１００μｇ／ml以下で、菌増殖を有効に阻止しており、１０μｇ／ml以下、１μｇ／ml以下で菌増殖を阻止する検体もかなり見られた。
【０１２６】
実施例５
実施例４と同様にして抗菌活性を測定した。ただし、供試菌として、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus ）ＴＩ−１株を用いた。結果を表４０に示す。
【０１２７】
【表４０】
0003650166.tif 000052
【０１２８】
表４０の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度１００μｇ／ml以下で、菌増殖を有効に阻止しており、１０μｇ／ml以下、１μｇ／ml以下で菌増殖を阻止する検体もかなり見られた。
【０１２９】
実施例６
実施例４と同様にして抗菌活性を測定した。ただし、供試菌として、パスツレラ菌  神戸−６株（豚由来；Pasteurella multocida）を用いた。結果を表４１に示す。
【０１３０】
【表４１】
0003650166.tif 000053
【０１３１】
表４１の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度１００μｇ／ml以下で、グラム陰性菌であるパスツレラ  マルトシーダの菌増殖を有効に阻止していた。
【０１３２】
実施例７
実施例４と同様にして抗菌活性を測定した。ただし、供試菌として、ボルデテラ  ブロンキセプティカ（ＳＭ２−４株）を用いた。結果を表４２に示す。
【０１３３】
【表４２】
0003650166.tif 000054
【０１３４】
表４２の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度１００μｇ／ml以下で、グラム陰性菌ボルデテラ  ブロンキセプティカの菌増殖を有効に阻止した。
【０１３５】
実施例８
適量の検体をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解した後、等量の滅菌蒸留水で希釈して１０００μｇ／mlの検体原液を調製した。次に、予めミューラーヒントンブロス（ＤＩＦＣＯ社）にて３７℃で一夜培養した供試菌液（ヒト由来メチシリン耐性黄色ブドウ球菌ＭＲＳＡ）を調製して最終接種菌量が１０6 ＣＦＵ／mlとなるように、菌液を調整したものを、検体を含むミューラーヒントンアガー（Mueller Hinton Agar:DIFCO 社製）に接種した。最終検体濃度は１００、１０及び１μｇ／mlとした。
抗菌作用は、３７℃で１８時間培養後に判定し、実施例４と同様にしてＩＣ値により評価した。結果を表４３に示す。
【０１３６】
【表４３】
0003650166.tif 000055
【０１３７】
表４３から明らかなように、同表に示す試験したすべての検体は、各々１０μｇ／ml以下の濃度でＭＲＳＡに対し抑制効果を示した。
【０１３８】
実施例９
検体として化合物番号４のケトニトリル誘導体を用い、家畜由来の黄色ブドウ球菌及びパスツレラ菌について、日本化学療法学会標準法〔Chemotherapy,29,76-79, 1981，「最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定法再改定について」〕に準拠し、寒天平板稀釈法によりＭＩＣを求めた。検体は、ジメチルスルホキシドで溶解したのち、等量の滅菌蒸留水で希釈して、１０００μｇ／mlの検体原液を調製し、更に滅菌蒸留水により２倍希釈系列を調製した。
次に、予め前記ミュラーヒントンブロスにて３７℃で１８〜２０時間培養した表１８に示す各供試菌液を同ブロスにより１０6 CFU ／mlとなるように菌量を調整したものを、検体を含むミュラーヒントンアガー（Mueller Hinton Agar ；ＤＩＦＣＯ社製）に接種した。その後、３７℃で１８時間培養したのち、菌の発育が認められない最小濃度をＭＩＣとした。結果を表４４に示す。
【０１３９】
【表４４】
0003650166.tif 000056
【０１４０】
表４４から明らかなとおり、化合物４のＭＩＣ値は１．５６〜６．２５μｇ／mlであり、各供試菌に対して高い抗菌活性を示した。
【０１４１】
実施例１０
検体として化合物番号４のケトニトリル誘導体を用い、各種菌株について、日本化学療法学会標準法〔Chemotherapy,29,76-79,(1981)，「最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定法再改定について」〕に準拠し、微量液体希釈法によりＭＩＣを求めた。検体は、ジメチルスルホキシドで溶解したのち、等量の滅菌蒸留水で希釈して、１０００μｇ／mlの検体原液を調製した。ミュラーヒントンブロス液体培地を用い、３７℃で１８時間培養した。結果を表４５に示す。
【０１４２】
【表４５】
0003650166.tif 000057
【０１４３】
表４５から明らかなとおり、化合物４はメチシリン耐性ブドウ球菌を含む病原性グラム陽性菌に対して高い活性を示し、特にメシチリン耐性黄色ブドウ球菌に対して有効であった。
【０１４４】
実施例１１（ヒト用カプセル剤）
下記の処方の成分を常法によりカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【表４６】
0003650166.tif 000058
【０１４５】
実施例１２（飼料添加用散剤）
下記処方の各成分を混合し、飼料添加用散剤を得た。
【表４７】
0003650166.tif 000059
【０１４６】
実施例１３（急性毒性試験）
化合物番号１０３及び１５５のケトニトリル誘導体について、雄性マウス（Slc:ddY,５週齢）を用い、急性毒性（ＬＤ50）値を求める試験を行った。試験は、１群５匹のマウスに０．５％ＣＭＣ水溶液に懸濁した化合物の懸濁液を最終投与量が５００、１０００、１５００又は２０００mg／kgになるように１回強制経口投与し、１４日間観察することにより行った。その結果、両検体のマウスに対するＬＤ50値は、いずれも２０００mg／kg以上を示し、安全性の高い化合物であることが判明した。
【０１４７】
実施例１４（吸収性試験）
化合物番号１０３及び１５５のケトニトリル誘導体について、これらをマウスに体重１kgあたり１００mg経口投与して吸収性試験を行った。化合物投与後１、３、５及び２４時間後に採取した血液より血清を分離し、ＨＰＬＣ法により血清中の化合物濃度を測定した結果、化合物番号１５５は１時間後に、化合物番号１０３は３時間後にピークに達し、どちらも経口投与で速やかに吸収されることが判明した。
【０１４８】
実施例１５
検体として表４８に示す化合物番号のケトニトリル誘導体を用い、実施例８と同様にして抗菌活性を測定した。ただし、供試菌として、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus 209-P）を用いた。結果を表４８に示す。
【０１４９】
【表４８】
0003650166.tif 000060
【０１５０】
表４８の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度１００μｇ／ml以下で、菌増殖を有効に阻止しており、１０μｇ／ml以下、１μｇ／ml以下で菌増殖を阻止する検体もかなり見られた。
【０１５１】
実施例１６
実施例８と同様にして抗菌活性を測定した。ただし、供試菌として、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus ）ＴＩ−１株を用いた。結果を表４９に示す。
【０１５２】
【表４９】
0003650166.tif 000061
【０１５３】
表４９の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度１００μｇ／ml以下で、菌増殖を有効に阻止しており、１０μｇ／ml以下、１μｇ／ml以下で菌増殖を阻止する検体もかなり見られた。
【０１５４】
実施例１７
実施例８と同様にして抗菌活性を測定した。ただし、供試菌として、パスツレラ菌  神戸−６株（豚由来；Pasteurella multocida）を用いた。結果を表５０に示す。
【０１５５】
【表５０】
0003650166.tif 000062
【０１５６】
表５０の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度１００μｇ／ml以下で、グラム陰性菌であるパスツレラ  マルトシーダの菌増殖を有効に阻止していた。
【０１５７】
実施例１８
実施例８と同様にして抗菌活性を測定した。ただし、供試菌として、ボルデテラ  ブロンキセプティカ（Ｓ１株）及びボルデテラ  ブロンキセプティカ（ＳＭ２−４株）を用いた。結果を表５１に示す。
【０１５８】
【表５１】
0003650166.tif 000063
【０１５９】
表５１の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度１００μｇ／ml以下で、グラム陰性菌ボルデテラ  ブロンキセプティカの菌増殖を有効に阻止した。
【０１６０】
実施例１９
検体として表５２に示す化合物番号のケトニトリル誘導体を用い、実施例８と同様の方法により抗菌活性を測定した。ただし供試菌としてヒト由来メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を用いた。結果を表５２に示す。
【０１６１】
【表５２】
0003650166.tif 000064
【０１６２】
表５２の結果から明らかなとおり、同表に示す試験したすべての検体が濃度１０μｇ／ml以下で、ＭＲＳＡの菌増殖を有効に阻止した。
【０１６３】
実施例２０
検体として表５３〜表５５に示す化合物番号のケトニトリル誘導体を用い、実施例８と同様の方法により魚類由来の腸球菌、パスツレラ菌に対する抗菌活性を測定した。ただし培地には、塩化ナトリウム１．５％を加え、培養温度は２５℃とした。結果を表５３〜表５５に示す。
【０１６４】
【表５３】
0003650166.tif 000065
【０１６５】
【表５４】
0003650166.tif 000066
【０１６６】
【表５５】
0003650166.tif 000067
【０１６７】
表５３〜表５５の結果から明らかなとおり、試験したすべての検体が濃度１００μｇ／ml以下で、各種菌株の菌増殖を有効に阻止した。
【０１６８】
【発明の効果】
本発明の抗菌剤は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して高い抗菌活性を有しており、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含む病原性ブドウ球菌に対しても高い抗菌活性を有している。よって、本発明の抗菌剤は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌を起因菌とするヒト及びヒト以外の哺乳類、家禽、魚類などの動物における各種感染症の予防又は治療薬として用いることができる。