(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキソコバラミン、および／またはヒドロキソコバラミン塩酸塩、および／またはヒドロキソコバラミン硫酸塩、および／またはヒドロキソコバラミン酢酸塩、および／または医薬として利用可能なヒドロキソコバラミンの他の塩を、１重量／重量％を超える濃度で、粘度が1000cp未満の水溶液の形態で含有する鼻中投与用の医薬用組成物。
【請求項２】
組成物中のヒドロキソコバラミンの濃度が1.1ないし10重量／重量％であることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の医薬用組成物。
【請求項３】
さらに保存料、および／またはpH調整剤、および／または浸透性調整剤、および／または界面活性剤、および／またはキレート剤、および／または安定剤、および／または可溶化剤をさらに含有することを特徴とする、請求の範囲第１項または第２項記載の医薬用組成物。
【請求項４】
請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか一つの請求項に記載の医薬用組成物を含有する、鼻中投与用装置。
【請求項５】
前記装置が鼻中投与用カプセルまたは単回投与用バイアルである、請求の範囲第４項記載の装置。
【請求項６】
前記装置が鼻中投与用タンポンまたは鼻中投与用スポンジである、請求の範囲第４項記載の装置。
【請求項７】
ヒドロキソコバラミン、および／またはヒドロキソコバラミン塩酸塩、および／またはヒドロキソコバラミン硫酸塩、および／またはヒドロキソコバラミン酢酸塩、および／または医薬として利用可能なヒドロキソコバラミンの他の塩を、１重量／重量％を超える濃度で、粘度が1000cP未満になるように溶解する工程を含む、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか一項に記載のビタミンB12の鼻中投与用医薬用組成物を製造する方法。
【請求項８】
ヒドロキソコバラミン、および／またはヒドロキソコバラミン塩酸塩、および／またはヒドロキソコバラミン硫酸塩、および／またはヒドロキソコバラミン酢酸塩、および／または医薬として利用可能なヒドロキソコバラミンの他の塩を、１重量／重量％を超える濃度で、粘度が1000cP未満になるように溶解する工程を含む、請求の範囲第４項ないし第６項のいずれか一項に記載の装置を製造する方法。
【請求項９】
請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか一つの請求項に記載の医薬用組成物を含有する、鼻中投与用ディスペンサ。
【請求項１０】
鼻粘膜へと医薬用組成物を投与する治療法のために、ヒドロキソコバラミン、および／またはヒドロキソコバラミン塩酸塩、および／またはヒドロキソコバラミン硫酸塩、および／またはヒドロキソコバラミン酢酸塩、および／または薬学的に利用可能なヒドロキソコバラミン塩を使用し、請求の範囲第１項ないし第３項に記載の医薬用組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ビタミンB12群の物質であるヒドロキソコバラミンの鼻中投与用医薬組成物に関する。
背景技術
ビタミンB12は、1948年に最初に単離され、それ以来悪性貧血その他のビタミンB12欠乏症の治療のための、活性治療薬として広く使用されている。これらの疾患は、消化管からのビタミンB12の吸収が不十分なことが主要な原因である。
ビタミンB12は、メチルコバラミン、アデノシルコバラミン、ヒドロキソコバラミン、およびシアノコバラミンとして体内に発生するが、シアノコバラミン、およびヒドロキソコバラミンのみが患者の治療に使用されている。
ビタミンB12の経口および舌下投与ならびに鼻中投与は治療に効果がなく、したがって、従来は筋肉内注射による投与のみが効果があり、医学的に受け入れられると考えられていた。しかし、ビタミンB12の筋肉内注射は、特にこの薬品が高齢者に投与されることが多いため、多くの不利な点があった。これらの高齢者は、筋肉が衰えていたり萎縮していたりすることがあり、注射を反復することは不都合で、苦痛を伴う。また、医師の往診も必要である。ビタミンB12による治療を維持するためには、少なくとも月１回の注射を必要とし、さらにこれを生涯続けなければならない。
すでに1953年にモントら（Monto et al.）（Am.J.Med.Sci.,1953,Vol.225,pp.113−119）は、ビタミンB12投与の代替方法、すなわち治療に有効な成分が肺に付着させることを目的として鼻からの吸入に関する研究を発表している。ラクトースの粉末および生理食塩水と混合したシアノコバラミン（1ml当たり結晶シアノコバラミン15ないし200μｇ含有）を鼻からの吸入に使用した。この吸入によるビタミンB12投与の研究結果は、奨励されるべきものであると報告されているが、結晶シアノコバラミンによる悪性貧血の治療の効果に関しては、予備的な観察しか報告されていない。この報告では、投与の経路としてのビタミンB12の鼻中滴下およびダストの投与については、当時は研究中であると述べている。
イスラエル（Isra  ｌ）およびシューベルト（Shubert）（The Lancet,Feb.13,1954,p.341−343）は、ビタミンB12の筋肉内注射に代わる方法がないことの不利益を強調し、モントらの所見（1953）すなわちビタミンB12は粉末の状態で吸入により投与した場合に治療効果があるという説の一部を支持する経験を発表している。
1954年には、モントらは結晶ビタミンB12の鼻からの吸入および設備の経験についてさらに発表した（Arch.of Int.Med.93,1954,p.219−230）。この報告は、シアノコバラミンとラクトースとの混合粉末、または1ml当たり100μｇの生理食塩水溶液の鼻中投与後に良好な造血効果があったことを報告している。この治療は効果的であるだけでなく、安全で経済的でもある特徴を有するが、その後数十年間に追跡調査や、この治療を医療に使用した事実はない。代替の投与経路に必要性が依然存在するため、明らかにこの発表の結論は楽観的すぎる。
ビタミンB12の他の鼻中投与の提案は、PCT/US86/00665号およびPCT/US86/00793号に記載されている。両提案とも、以前の実験が失敗したことを前提にしている。これは、溶液または粉末として投与したシアノコバラミンが鼻腔中に停滞せず、鼻を通過して咽喉または肺に達するという事実によるものである。この問題を解決するため、両特許出願とも、鼻中投与用処方が鼻腔中に滞留する時間を長くすることを提案している。このように滞留時間を増大させるため、処方をエアゾルの形で投与したり（PCT/US/86/00665号）、処方を2500cpを超える高粘度を有するものとしたり（PCT/US/86/00793号）する必要がある。これによりビタミンB12が確実に、持続的に、さらに均一に吸収されるはずである。全重量に対して0.05ないし１重量％の濃度が、両特許出願の組成物中のビタミンB12の代表的な濃度として記載されている。
ヒドロキソコバラミンおよびシアノコバラミンが鼻上皮を介して鼻から吸収される機能について、本発明の出願者は広範な研究を行った。この目的で、両物質をボランティアに等張性水溶液として鼻から投与した。この研究により、ビタミンB12の鼻からの吸収の基本的な機能に対する新たな知見が得られる。
ビタミンB12の鼻からの吸収に関しては、処方の鼻中滞留時間の増大、または処方の量もしくは容積は、全くまたはほとんど重要ではない。ビタミンB12の鼻からの吸収の程度は、主として鼻中投与用処方中のビタミンB12の濃度にのみ関係する。
ビタミンB12の鼻からの効率的な大量吸収は、医療に効果的であり、ヒドロキソコバラミンを使用した場合にのみ得られるが、これはヒドロキソコバラミンがシアノコバラミンより水に対する溶解度が著しく高いためである。ヒドロキソコバラミンによってのみ、ビタミンB12の濃度が最高の、したがってビタミンB12の鼻からの吸収効率がはるかに高い、優れた水性媒体中の鼻中投与用組成物が製造できる。このような鼻中投与用処方を使用すれば、患者への投与頻度が減少し、治療を容易かつ安価にすることができる。
発明の開示
本発明によれば、ヒドロキソコバラミンの鼻中投与用処方中の濃度は１％より高く、好ましくは1.2％より高い。ヒドロキソコバラミンの最大溶解度は約10％であり、これはシアノコバラミンの最大溶解度の約10倍である。
本発明の組成物の鼻中投与は、医学文献にみられるいずれの方法でも行うことができる。また、ヒドロキソコバラミンの鼻中投与用組成物を含有するカプセル、タンポン、またはスポンジを使用することも可能である。
本発明によれば、鼻中投与用医薬組成物は、水性媒体中にヒドロキソコバラミンを含有し、組成物全体の粘度が低く、1000cP未満、好ましくは100cP未満である。
本組成物は、保存剤、pHまたは浸透性調整剤、界面活性剤、キレート剤、安定剤、可溶化剤など、鼻中投与製剤に添加することが医薬文献に記載されている各種の賦形剤または添加剤を含有するものであってもよい。
医薬製剤中のヒドロキソコバラミンは、ヒドロキソバラミン、ヒドロキソコバラミン塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩および類似の誘導体である。水中では、ヒドロキソコバラミンはアクオコバラミンと平衡的に存在する。医薬組成物中では、ヒドロキソコバラミンの品質は薬局方に適合するものでなければならない。表１および表２に示したヒドロキソコバラミンの実験では、1988年版英国薬局方の必要条件によるものを使用した。
【図面の簡単な説明】
第１図はヒドロキソコバラミン0.5％の場合と２％の場合の血清中濃度のの比較図である。
発明を実施するための最良の形態
６名の健常な男性ボランティアに対し、生物的有効性、すなわち鼻から投与したビタミンB12の吸収の程度および速度を立証するため、下記の実験を行った。研究には、非喫煙者のみを選定した。これは、喫煙者におけるビタミンB12の血清中濃度は正常の濃度から逸脱するためである。血清中濃度は、ラジオイムノアッセイにより測定し、pMol/l単位で表した。
第１の実験の結果を表１に示す。
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表１に示した実験を、シアノコバラミン500μｇの鼻中投与についても行った。また、処方をエアゾルとしたもの、および400mPasのメチルセルロース１％ないし２％、4000mPasのヒドロキシプロピルメチルセルロース１％などの増粘剤を含有するものについても試験を行った。いずれの処方も、表１に一覧表示した結果と有意な差はなかった。
これらの実験から、下記の結論を得た。
＊  ヒトの鼻でのヒドロキソコバラミンおよびシアノコバラミンの吸収は、鼻中投与後０ないし60分の間に生じ、最大血清中濃度（Cmax）は30ないし60分の間（Tmax）に生じる。
＊  PCT/US86/00665号記載のようにエアゾルとしての処方、またはPCT/US86/00793号記載のように増粘剤を含有する処方の鼻中投与を行っても、ビタミンB12の鼻中投与の速度および程度に影響を与えたり変化させたりすることは、まったくまたはほとんどない。
シアノコバラミンおよびヒドロキソコバラミンの鼻からの吸収の真の機能についての検討をさらに行った。
これにより、下記のような驚くべき結果が得られ、下記の結論を得た。
＊  ビタミンB12の鼻からの吸収は、通常鼻粘膜に投与される安定な形態のビタミンB12の濃度により支配される。
＊  鼻中投与用の処方中のビタミンB12の最も効果がある濃度は１％より高い濃度である。シアノコバラミンが達することのできる最大濃度は約１％である。１％を超える濃度は、ヒドロキソコバラミンによってのみ得られる。これは、水に対する溶解度が良好なためである。ヒドロキソコバラミンの溶解度は、10％と高く、このことは、ヒドロキソコバラミンを使用すれば、単位容積当たり10倍までのビタミンB12が投与可能であり、したがって鼻から吸収されることを意味する。
この驚くべき発見を表２に示す。表２には、６名のボランティアに対して、２％の濃度のヒドロキソコバラミンを鼻中投与した後の、鼻からの吸収が示されている。この濃度は、シアノコバラミンで可能な最高濃度よりはるかに高い濃度である。この結果から、吸収効率は鼻中投与用処方中の濃度を高くするほど増大することが明らかである。第１図は、表１および表２の結果を図示したものである。白丸はヒドロキソコバラミン0.5％（500μg/100μｌ）、黒丸はヒドロキソコバラミン２％（1500μg/75μｌ）の場合の血清中濃度を示す。縦線は標準偏差を示す。
２％のヒドロキソコバラミン鼻中投与後のCmaxの上昇は、0.5％の濃度を投与した後より数倍高い。ヒドロキソコバラミンの濃度は、効率的な鼻中投与には絶対に必要であることがわかる。したがって、治療におけるビタミンB12の鼻からの優れた吸収は、高濃度のヒドロキソコバラミンを含有する処方の投与によってのみ得られる。
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【図１】
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