(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物：
【化１】
0003621706.tif 000050
またはそれらの薬剤学的に許容しうる塩。
［式中、Ａは窒素またはCHであり；
Ｂは−NR1R2,−CHR1R2,−NHCHR1R2,−OCHR1R2,−SCHR1R2またはチアゾリジノ環であり；
R1はC1−C6アルキルであり、これは所望により１個のヒドロキシまたはシクロプロピルで置換されてもよく;R2はC1−C6アルキルであり；Ｂが−OCHR1R2である場合は、CHR1R2がテトラヒドロフラン環を形成してもよい；
R3はメチルであり；
R5は2,4,6−トリメチルフェニルであり；
ＲはC1−C4アルキルである］
【請求項２】
請求項１記載の下記の化合物：
４−（１−エチル−プロポキシ）−2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン；
（±）−2,5−ジメチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン；
2,5−ジメチル−４−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン；
2,5−ジメチル−４−（１−プロピル−ブトキシ）−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン；
４−sec−ブチルスルファニル−2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン；
「2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−イル」−（１−エチル−プロピル）アミン；
ブチル−［2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチル−アミン；
2,5−ジメチル−４−チアゾリジン−３−イル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン；
［1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
またはこれらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、薬剤として有効な特定の置換された6,5−ヘテロ−二環式誘導体、それらを含有する薬剤組成物、およびそれらのコルチコトロピン放出因子アンタゴニスト活性を必要とする対象にそれらを投与する方法に関する。
本発明において特許請求する置換複素環誘導体は、コルチコトロビン放出因子（ホルモン）CRF（CRH）アンタゴニストとしての活性を示す。
CRFアンタゴニストは、それぞれペプチドおよびピラゾリノン類につき述べた米国特許第4,605,642および5,063,245号に記載されている。それらは下記にも述べられている：国際特許出願第IB95/00439号、これはアメリカ合衆国を指定国とし、1995年６月６日に出願され、1995年12月14日に公開された；国際特許出願第IB95/00373号、これはアメリカ合衆国を指定国とし、1995年５月18日に出願され、1995年12月21日に公開された；米国特許出願第08/448,539号、これは1993年11月12日に国際特許出願され、1995年６月14日に米国内移行された；国際特許出願公開第WO  95/10506号、これは1993年10月12日に出願され、1995年４月20日に公開された；および米国特許出願第08/481,413号、これは1993年11月26日に国際特許出願され、1995年７月24日に米国内移行された；米国特許出願第08/254,820号、これは1995年４月19日に出願された；米国予備特許出願第60/008,396号、これは1995年12月８日に出願された；ならびに米国予備特許出願第60/006,333号、これは1995年12月８日に出願された。上記すべての特許出願全体を本明細書に援用する。
CRFアンタゴニストの重要性は、文献、たとえばP.Black,Scientific  American  SCIENCE  ＆  MEDICINE,1955,p.16−25;T.Lovenberg  et al.,Current  Pharmaceutical  Design,1995,１、305−316;および前記の米国特許第5,063,245号に示されている。CRFアンタゴニストがもつ種々の活性の最近の概要が、M.J.Owens  et al.,Pharm.Rev.，Vol.43,p.425−473（1991）にみられ、これらも本明細書に援用する。これら２文献および他の文献に記載された研究に基づけば、CRFアンタゴニストは下記の処置に有効である：広範なストレス関連疾病、気分障害、たとえばうつ病、主抑うつ障害、偶発性うつ病、再発性うつ病、小児期虐待誘発性うつ病、分娩後うつ病、気分変調、双極性障害および循環基質；慢性疲労症候群；摂食障害、たとえば食欲不振および神経性過食症；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；脅迫性障害；心的外傷後ストレス障害、痛覚、たとえば線維筋肉痛；頭痛；胃腸疾患；出血性ストレス；潰瘍；ストレス誘発性精神病性エピソード；熱病；下痢；術後腸閉塞症、慢性過敏症；刺激性腸症候群；クローン病；痙性結腸；炎症性障害、たとえば慢性関節リウマチおよび変形性関節症；痛み；ぜん息；乾癬；アレルギー；骨粗しょう症；早産；高血圧症、うっ血性心不全；睡眠障害；神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、パーキンソン病およびハンチントン病；頭部外傷；虚血性ニューロン損傷；刺激毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；脊髄外傷；社会心理的小人症；トリヨードサイロニン低下症候群；下痢抑制ホルモン不適正症候群；肥満症；化学物質依存症および嗜癖；薬物およびアルコール禁断症状；不妊症、癌；不妊症；筋肉痙縮；尿失禁；低血糖症；ならびにストレス誘発性免疫機能障害、免疫抑制およびヒト免疫不全ウイルス感染症を含めた、免疫機能障害；ならびにヒトおよび動物のストレス誘発性感染症。
本発明の組成物はCRH結合性タンパク質であるとも考えられ、したがってそのタンパク質の阻害により処置を実施または促進できる障害の処置に有用である。そのような障害の例は、アルツハイマー病および肥満症である。
発明の概要
本発明は次式の化合物：
0003621706.tif 000002
またはその薬物学的に許容しうる塩に関する。
式中、
点線は任意の二重結合を表し；
Ａは窒素またはCR7であり；
Ｂは−NR1R2、−CR1R2R10、−Ｃ（＝CR2R11）R1、−NHCR1R2R10、−OCR1R2R10、−SCR1R2R10、−CR2R10NHR1、−CR2R10OR1、−CR2R10SR1または−COR2であり；
ＪおよびＫはそれぞれ独立して窒素または炭素であり、ＪおよびＫが両方とも窒素であることはなく；
ＤおよびＥはそれぞれ独立して、窒素、CR4、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、硫黄、酸素、CR4R6およびNR8から選択され；
Ｇは窒素または炭素であり；
式ＩにおいてＤ、Ｅ、Ｇ、ＫおよびＪを含む環は飽和または不飽和の５員環であってよく、所望により１または２個の二重結合を含んでいてもよく、所望により環中に１〜３個の異種原子を含んでいてもよく、かつ所望により１または２個のＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を含んでいてもよく；
R1は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｏ−（C1−C4アルキル）、CF3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（C1−C4アルキル）、−OC（＝Ｏ）（C1−C4アルキル）、−OC（＝Ｏ）Ｎ（C1−C4アルキル）（C1−C2アルキル）、−NHCO（C1−C4アルキル）、−COOH、−COO（C1−C4アルキル）、−CONH（C1−C4アルキル）、−CON（C1−C4アルキル）（C1−C2アルキル）、−Ｓ（C1−C4アルキル）、−CN、−NO2、−SO（C1−C4アルキル）、−SO2（C1−C4アルキル）、−SO2NH（C1−C4アルキル）および−SO2N（C1−C4アルキル）（C1−C2アルキル）から独立して選択される１または２個の置換基で所望により置換されたC1−C6アルキルであり、前記R1基中のC1−C4アルキル基はそれぞれ所望により１または２個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく；
R2は下記のものであり；所望により１〜３個の二重結合または三重結合を含んでいてもよいC1−C12アルキル；アリールまたは（C1−C4アルキレン）アリール、これらアリール、および（C1−C4アルキレン）アリールのアリール部分はフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択される;C3−C8シクロアルキルまたは（C1−C6アルキレン）（C3−C8シクロアルキル）、これらシクロアルキル、および（C1−C6アルキレン）（C3−C8シクロアルキル）の５〜８員シクロアルキル部分の炭素原子１または２個は、所望によりかつ独立して酸素原子もしくは硫黄原子で、またはNZ2（ここでZ2は水素、C1−C4アルキル、ベンジルおよびC1−C4アルカノイルから選択される）で交換されていてもよい；前記R2基はそれぞれ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびC1−C4アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で、またはブロモ、ヨード、C1−C6アルコキシ、−OC（＝Ｏ）（C1−C6アルキル）、−OC（＝Ｏ）Ｎ（C1−C4アルキル）（C1−C2アルキル）、−Ｓ（C1−C6アルキル）、アミノ、−NH（C1−C2アルキル）、−Ｎ（C1−C2アルキル）（C1−C4アルキル）、−Ｎ（C1−C4アルキル）−CO−（C1−C4アルキル）、−NHCO（C1−C4アルキル）、−COOH、−COO（C1−C4アルキル）、−CONH（C1−C4アルキル）、−CON（C1−C4アルキル）（C1−C2アルキル）、−SH、−CN、−NO2、−SO（C1−C4アルキル）、−SO2（C1−C4アルキル）、−SO2NH（C1−C4アルキル）および−SO2N（C1−C4アルキル）（C1−C2アルキル）から選択される１個の置換基で、所望により置換されていてもよく；
−NR1R2またはーCR1R2R10は、１〜３個の二重結合を所望により含みうる飽和３〜８員炭素環を形成していてもよく、これら５〜８員環の環炭素原子１または２個は所望によりかつ独立して、酸素原子もしくは硫黄原子で、またはNZ3（ここでZ3は水素、C1−C4アルキル、ベンジルまたはC1−C4アルカノイルから選択される）で交換されていてもよく；
R3は、水素、C1−C4アルキル、−Ｏ（C1−C4アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（C1−C2アルキレン）−Ｏ−（C1−C2アルキル）、（C1−C2アルキレン）−OH、または−Ｓ（C1−C4アルキル）であり；
R4はそれぞれ独立して、水素、（C1−C6）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（C1−C2アルキレン）−OH、CF3、CH2SCH3、ニトロ、−Ｏ（C1−C4アルキル）、−Ｎ（C1−C4アルキル）（C1−C2アルキル）、−Ｓ（C1−C4アルキル）、−CO（C1−C4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C1−C4アルキル）であり；
R6は水素、メチルまたはエチルであり；
R8は水素またはC1−C4アルキルであり；
R5はフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルであり、前記R5基はそれぞれ１〜４個の置換基R13で置換されており、それら置換基のうち１〜３個は独立してフルオロ、クロロ、C1−C6アルキルおよび−Ｃ（C1−C6）アルキルから選択することができ、それら置換基のうち１個はブロモ、ヨード、ホルミル、OH、（C1−C4アルキレン）−OH、（C1−C4アルキレン）−Ｏ−（C1−C2アルキル）、−CN、−CF3、−NO2、−NH2、−NH（C1−C4アルキル）、−Ｎ（C1−C2アルキル）（C1−C6アルキル）、−OCO（C1−C4アルキル）、（C1−C4アルキレン）−Ｏ−（C1−C4アルキル）、−Ｓ（C1−C6アルキル）、（C1−C4アルキレン）−Ｓ−（C1−C4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C1−C4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（C1−C4アルキル）、−COOH、−SO2NH（C1−C4アルキル）、−SO2N（C1−C2アルキル）（C1−C4アルキル）、−SO2NH2、−NHSO2（C1−C4アルキル）、−Ｓ（C1−C6アルキル）および−SO2（C1−C6アルキル）から選択することができ、前記R5基中のC1−C4アルキル部分におよびC1−C6アルキル部分はそれぞれ所望により１または２個の二重結合を含んでいてもよく；
R7は、水素、（C1−C6）アルキル、ハロ（たとえばクロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモ）、ヒドロキシ、−Ｏ（C1−C4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（C1−C4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C1−C4アルキル）、−OCF3、−CF3、−CH2OHまたは−CH2O（C1−C2アルキル）であり；
R10は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり；
R11は水素またはC1−C4アルキルであり；
ただし:a）ＪおよびＫが両方とも炭素であり、ＤがCR4であり、かつＥが窒素である場合、Ｇは窒素ではあり得ず；（ｂ）ＪおよびＫが両方とも炭素であり、かつＤおよびＧが窒素である場合、ＥはCR4またはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓではあり得ず；（ｃ）ＪおよびＫが両方とも炭素であり、かつＤおよびＥが炭素である場合、Ｇは窒素ではあり得ず；（ｄ）Ｇが炭素である場合、それはＥに二重結合していなければならず；（ｅ）Ｊ、Ｋ、Ｄ、ＥおよびＧを含む環中に、互いに隣接した２個の二重結合はあり得ない。
Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＫおよびＪを含む環が５員ヘテロ芳香環である場合、それはたとえばピラゾロ、イミダゾロ、チエノ、フラノ、チアゾロ、オキサゾロ、トリアゾロまたはチアジアゾロであってよい。
本明細書中で用いる“アルキル”という用語は、別途指示しない限り直鎖、分枝鎖もしくは環式部分、またはその組合わせを含む、飽和一価の炭化水素基を包含する。
本明細書中で用いる“アルコキシ”という用語は、別途指示しない限り−Ｏ−アルキルを意味し、ここで“アルキル”は前記に定義したものである。
より具体的な式Ｉの態様の例は下記のものであり、これらにおいて（Ｒ）ｎは０〜２個の置換基を表し、それらの置換基は前記式Ｉの定義中に定義したものである。
0003621706.tif 000003
0003621706.tif 000004
0003621706.tif 000005
0003621706.tif 000006
0003621706.tif 000007
本発明のより具体的な態様には、前記式ＩにおいてＢが−CHR1R2、−NR1R2、−NHCHR1R2、−OCHR1R2または−SCHR1R2であり、R1がC1−C6アルキルであり、これらが所望により１個のヒドロキシ、フルオロ、CF3またはC1−C4アルコキシ基で置換されていてもよく、かつこれらが所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく;R2がベンジルまたはC1−C6アルキルであり、これらが所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、かつC1−C6アルキル、およびベンジルのフェニル部分は所望により１個のフルオロ、CF3、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシまたはクロロ基で置換されていてもよい化合物が含まれる。
本発明のより具体的な他の態様には、前記式ＩにおいてR3がメチル、エチル、クロロまたはメトキシであり;R4およびR6が水素、メチルおよびエチルから選択され;R5がジ置換またはトリ置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、これらフェニル、ピリジルまたはピリミジル上の２または３個の置換基は独立してC1−C4アルキル、−Ｏ−（C1−C4アルキル）、（C1−C2アルキル）−Ｏ−（C1−C4アルキル）、−CF3、−OCF3、−CHO、−（C1−C4アルキル）−OH、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択され、前記C1−C4アルキル基はそれぞれ所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい。
本発明のより具体的な他の態様には、式ＩにおいてＢがNR1R2またはCR1R2R10部分であるか、またはそれらを含み、それらが飽和または不飽和の５員炭素環を形成し、１個の環炭素原子が所望により硫黄原子または酸素原子で交換されていてもよい化合物が含まれる。
本発明のより具体的な他の態様には、式ＩにおいてＡが窒素またはCR7であり、R7が水素またはメチルである化合物が含まれる。
本発明のより具体的な他の態様には、式ＩにおいてＢが−CR1R2R10、−Ｃ（＝CR2R11）R1、−OCR1R2R10、−SCR1R2R10、−CR2R10NHR1、−CR2R10OR1、−CR2R10SR1または−COR2である化合物が含まれる。
本発明のより具体的な他の態様には、式ＩにおいてＡがCHであり、ＪおよびＫが炭素であり、Ｄ、ＥおよびＧが窒素である化合物が含まれる。
本発明のより具体的な他の態様には、式ＩにおいてＡがCHであり、ＪおよびＤが窒素であり、ＫおよびＧが炭素であり、ＥがCH、OCH3、またはCC2H5である化合物が含まれる。
本発明のより具体的な他の態様には、式ＩにおいてＢが飽和または不飽和の３〜５員環である−NR1R2または−CR1R2R10部分を含む化合物が含まれる。
本発明のより具体的な他の態様には、式ＩにおいてＪおよびＫが炭素であり、
0003621706.tif 000008
がＯ−Ｃ（CH3）＝Ｃ、Ｏ−CH＝Ｃ、Ｓ−Ｃ（CH3）＝Ｃ、Ｓ−CH＝Ｃ、Ｎ（CH3）−Ｃ（CH3）＝Ｃ、Ｎ（CH3）−CH＝Ｃ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ、Ｓ−Ｎ＝Ｃ、Ｎ（CH3）−Ｎ＝Ｃ、Ｏ−CH2N、Ｓ−CH2N、またはNH−Ｃ（C1−C2アルキル）＝Ｃである化合物が含まれる。
式Ｉの好ましい化合物の例：
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン；
［2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
７−（１−エチループロポキシ）−2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン；
［2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−エチル−プロピル−アミン；
［６−ブロモ−５−ブロモメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
［６−ブロモ−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−メチル−アミン；および
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン。
式Ｉの他の化合物には下記のものが含まれる：
４−（１−エチル−プロポキシ）−2,7−ジメチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
ブチル−エチル−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン；
［2,7−ジメチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン−４−イル］−ジエチル−アミン；
［2,7−ジメチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン；
［８−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル）−2,7−ジメチル−ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン；
［８−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル）−2,7−ジメチル−ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン−４−イル］−ジエチル−アミン；
［８−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル）−2,6−ジメチル−ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン−４−イル］−ジエチル−アミン；
［2,6−ジメチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン−４−イル］−ジエチル−アミン；
［2,6−ジメチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン；
ブチル−［2,6−ジメチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン−４−イル］−エチル−アミン；
［2,6−ジメチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［８−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル）−2,6−ジメチル−ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
８−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル）−４−（１−エチル−プロポキシ）−2,6−ジメチル−ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−2,6−ジメチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ブチル−エチル−［２−メチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピロロ［1,2−ａ］ピリミジン−４−イル］アミン；
ブチル−エチル−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−2H−イソチアゾロ［2,3−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−2H−イソチアゾロ［2,3−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−2H−イソチアゾロ［2,3−ａ］ピリミジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［1,5−ａ］ピリミジン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［1,5−ａ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［2,6−ジメチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［1,5−ａ］ピリミジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−2,6−ジメチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［1,5−ａ］ピリミジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−2,6−ジメチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−6,7−ジヒドローイミダゾ［1,5−ａ］ピリミジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−2,6−ジメチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−チアゾロ［3,4−ａ］ピリミジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピロロ［1,2−ｂ］ピリダジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピロロ［1,2−ｂ］ピリダジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−2,6−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピロロ［1,2−ｂ］ピリダジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピロロ［1,2−ｂ］ピリダジン；
［2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピロロ［1,2−ｂ］ピリダジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピロロ［1,2−ｂ］ピリダジン−４−イル］−アミン；
［2,6−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン−８−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−2,6−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン；
（１−エチル−プロピル）−［６−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン−８−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［1,5−ｂ］ピリダジン−４−イル］−アミン；
［2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［1,5−ｂ］ピリダジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［1,5−ｂ］ピリダジン−ｂ］ピリダジン；
ブチル−［2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［1,5−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１−エチル−アミン；
［2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［1,5−ｂ］ピリダジン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン；
［2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［1,5−ｂ］ピリダジン−４−イル］−ジエチル−アミン；
ジエチル−［６−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ｂ］ピリダジン−８−イル］−アミン；
エチル−［６−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ｂ］ピリダジン−８−イル］−プロピル−アミン；
ブチル−エチル−［６−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ｂ］ピリダジン−８−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［６−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ｂ］ピリダジン−８−イル］−アミン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ｂ］ピリダジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−1,2,5−トリメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン；
（１−エチル−プロピル）−［1,2,5−トリメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
［1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
ブチル−［1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−７−イル］−エチル−アミン；
［1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−７−イル］−エチル−プロピル−アミン；
［1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−７−イル］−ジエチル−アミン；
エチル−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−プロピル−アミン；
ブチル−エチル−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
ジエチル−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル）−５−メチル−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル）−５−メチル−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
３−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン；
３−（４−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イソアチアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イソチアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イソオキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イソオキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−チエノ［3,2−ｂ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−2,5−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−チエノ［3,2−ｂ］ピリジン；
［2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−チエノ［3,2−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−チエノ［3,2−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−フロ［3,2−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
［2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−フロ［3,2−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−フロ［3,2−ｂ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−フロ［3,2−ｂ］ピリジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−6H−ピロロ［3,4−ｂ］ピリジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−6H−ピロロ［3,4−ｂ］ピリジン；
（１−エチル−プロピル）−［2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−6H−ピロロ［3,4−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン；
［1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−２−チア−４−アザ−インデン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−２−チア−４−アザ−インデン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリジン；
［2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−フロ［3,4−ｂ］ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−2H−ピラゾロ［4,3−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−2H−ピラゾロ［4,3−ｂ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イソチアゾロ［4,3−ｂ］ピリジン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イソチアゾロ［4,3−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
ジエチル−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
エチル−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル−アミン；
ブチル−エチル−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−ジエチル−アミン；
ブチル−［2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−エチル−アミン；
ブチル−エチル−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
エチル−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−プロピル−アミン；
ジエチル−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
３−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン；
８−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル）−４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−ピラゾロ［1,5−ａ］［1,3,5］トリアジン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］［1,3,5］トリアジン−４−イル］−アミン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］［1,3,5］トリアジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−2,7−ジメチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］［1,3,5］トリアジン；
［2,7−ジメチル−８−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］［1,3,5］トリアジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピラゾロ［4,3−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピラゾロ［4,3−ｂ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イソチアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イソチアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン；
1,5−ジメチル−３−（2,6−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン；
2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン；
2,5−ジメチル−３−（2,6−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン；
７−（１−シクロプロピルメチル−プロポキシ）−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン；
７−（１−シクロプロピルメチル−プロポキシ）−1,5−ジメチル−３−（2,6−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン；
1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン；
1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−７−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン；
1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−７−（１−プロピル−ブトキシ）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン；
７−sec−ブチルスルファニル−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン；
シクロプロピルメチル−［2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリミジン−４−イル］プロピル−アミン；
２−［1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ］−ブタン−１−オール；
1,5−ジメチル−７−チアゾリジン−３−イル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン；
［1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−７−イル］−エチル−（2,2,2−トリフルオロ−エチル）−アミン；
シクロプロピルメチル−［1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニ）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−７−イル］−プロピル−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イソオキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；および
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イソオキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、（ａ）CRFに拮抗することにより処置を実施または促進できる障害、これにはCRFにより誘発または促進される障害が含まれるが、これらに限定されない、あるいは（ｂ）炎症性障害、たとえば慢性関節リウマチおよび変形性関節症、痛み、ぜん息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレス誘発性睡眠障害；痛覚、たとえば線維筋肉痛；うつ病などの気分障害、これには主抑うつ障害、偶発性うつ病、再発性うつ病、小児期虐待誘発性うつ病、月経前症候群に付随する気分障害、および分娩後うつ病が含まれる；気分変調；双極性障害；循環基質；慢性疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；癌；刺激性腸症候群、クローン病；痙性結腸；術後腸閉塞症；潰瘍；下痢；ストレス誘発性熱病；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症；神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病；胃腸疾患；摂食障害、たとえば食欲不振および神経性過食症；出血性ストレス；化学物質依存症および嗜癖（たとえばアルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類その他の薬物に対する依存症）；薬物およびアルコール禁断症状；ストレス誘発性精神病性エピソード；トリヨードサイロニン低下症候群；下痢抑制ホルモン（ADH）不適正症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（たとえば脳海馬虚血などの脳虚血）；刺激毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレス誘発性免疫機能障害を含めた免疫機能障害（たとえばブタストレス症候群、ウシ船積熱、ウマ発作性細動、およびニワトリの監禁により誘発される機能障害、ヒツジ剃毛ストレス、またはイヌのヒト−動物相互作用関連ストレス）；筋肉痙縮；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；高血圧症；頻脈；うっ血性心不全；骨粗しょう症；早産；ならびに低血糖症から選択される障害を治療、予防または阻止するための薬剤組成物であって、その障害の処置に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物に関する。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、（ａ）CRFに拮抗することにより処置を実施または促進できる障害、これにはCRFにより誘発または促進される障害が含まれるが、これらに限定されない、あるいは（ｂ）炎症性障害、たとえば慢性関節リウマチおよび変形性関節症、痛み、ぜん息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレス誘発性睡眠障害；痛覚、たとえば線維筋肉痛；うつ病などの気分障害、これには主抑うつ障害、偶発性うつ病、再発性うつ病、小児期虐待誘発性うつ病、月経前症候群に付随する気分障害、および分娩後うつ病が含まれる；気分変調；双極性障害；循環基質；慢性疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；癌；刺激性腸症候群、クローン病；痙性結腸；術後腸閉塞症；潰瘍；下痢；ストレス誘発性熱病；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症；神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病；胃腸疾患；摂食障害、たとえば食欲不振および神経性過食症；出血性ストレス；ストレス誘発性精神病性エピソード；トリヨードサイロニン低下症候群；下痢抑制ホルモン（ADH）不適性症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（たとえば脳海馬虚血などの脳虚血）；刺激毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレス誘発性免疫機能障害を含めた免疫機能障害（たとえばブタストレス症候群、ウシ船積熱、ウマ発作性細動、およびニワトリの監禁により誘発される機能障害、ヒツジ剃毛ストレス、またはイヌのヒト−動物相互作用関連ストレス）；筋肉痙縮；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学物質依存症および嗜癖（たとえばアルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類その他の薬物に対する依存症）；薬物およびアルコール禁断症状；高血圧症；頻脈；うっ血性心不全；骨粗しょう症；早産；ならびに低血糖症から選択される障害を治療、予防または阻止する方法であって、その処置を必要とする対象に、その障害の処置に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、CRH結合タンパク質の阻害によりその治療または予防を実施または促進できる障害または状態を治療または予防する方法であって、その哺乳動物にCRH結合タンパク質を阻害する量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、CRH結合タンパク質の阻害によりその治療または予防を実施または促進できる障害または状態を治療または予防するための組成物であって、CRH結合タンパク質を阻害する量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物に関する。
本発明は、式Ｉの化合物のすべての光学異性体および他の立体異性体を包含する。それらの化合物が１またはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明はそれらの化合物のラセミ混合物ならびにそれぞれの鏡像異性体およびジアステレオマーのすべて、ならびにその混合物を包含すると解される。
発明の詳細な記述
式II、III、IVおよびＶを有する下記の化合物は、式Ｉの化合物の合成中間体として有用である。
0003621706.tif 000009
これらの式中、Ｔはクロロ、ブロモ、ヨードまたは−OSO2CF3であり;Wはシアノ、ホルミルまたは−COO（C0〜C4アルキル）であり、Ａ、Ｊ、Ｋ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、R3およびR5は式Ｉに関して前記に定義したものである。
式Ｉの化合物は下記に従って製造できる。以下の反応経路および説明において、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、R3、R5、ならびに構造式Ｉ、II、III、IVおよびＶは、前記に定義したものである。
0003621706.tif 000010
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式ＩにおいてＢが−NR1R2または−NHCR1R2R11である化合物は、式IIにおいてＴがクロロ、ブロモまたはヨードである化合物と式BHの化合物を、塩基の存在下で、有機金属化合物、たとえばCu（Ｉ）Ｘ（ここでＸはクロロ、ブロモまたはヨードである）または酸（たとえばｐ−TsOH（Ts＝トシル）または他の立体障害フェノール）または当業者に既知の均等物を用いて、または用いずに反応させることにより製造できる。この反応に適した溶媒には、DMSO、NMP、ジメチルアセトアミドおよびTHFが含まれる。過剰のBHを試薬および塩基の両方として用いてもよい。他の塩基、たとえば炭酸カリウムまたはナトリウム、トリアルキルアミン、カリウムまたはナトリウム（C1〜C4アルコキシド）、および水素化ナトリウムも使用できる。R7が電子吸引基、たとえば−COO（C1〜C4アルキル）またはCNである場合、反応は一般にほぼ室温と約100℃の間の温度で実施される。R7が電子吸引基でない場合、反応温度は一般に約50〜約270℃であってよく、圧力は一般に約４〜約300psiであってよい。加圧反応器を用いてもよい。
あるいは式Ｉの化合物は、式IIにおいてＴがブロモまたはヨードである化合物と、１当量または過剰のBH、および塩基、たとえば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、またはナトリウムもしくはカリウム（C1〜C4アルコキシド）を、パラジウム（II）またはパラジウム（０）触媒、たとえばPd（OAc）２もしくはPd（PPh3）４、およびラセミまたはキラルホスフィノ試薬、たとえば2,2−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1−ビナフチル（BINAP）の存在下で、反応させることにより製造できる。あるいは予め調製したPd（II）（BINAP）を、適切な不活性（すなわち、その反応に関して不活性）溶媒、たとえばトルエン、キシレン、ジオキサンまたはスルホラン中において、ほぼ室温から約180℃までの温度で、好ましくはほぼ還流温度で用いてもよい。
式ＩにおいてＢが−OCR1R2R11、−SCR1R2R11または−NHCR1R2R11である化合物は、式IIにおいてＴがクロロ、ブロモまたはヨードである化合物と式BHの化合物を、BHを脱プロトンしうる塩基（たとえば水素化ナトリウムもしくはカリウム、または有機金属塩基、たとえばナトリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムC1〜C4アルコキシドもしくはｎ−ブチルリチウム）の存在下で、不活性有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、C2〜C5アルコール、クロロホルム、ベンゼン、キシレン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、塩化メチレン、１−メチル−２−ピロリジノンまたは上記溶媒２種以上の混合物（たとえばDMSOとTHF）中において、約０〜約180℃、好ましくは約50〜約180℃の温度で反応させることにより製造できる。
式ＩにおいてＢが−CR1R2R11、−Ｃ（Ｃ＝CR2R12）R1、−CR2R11NHR1、−CR2R11OR1、−CR2R11SR1またはーＣ（Ｏ）R2である化合物は、式IIIにおいてＷがシアノ、ホルミルまたはカルボキシである化合物から、下記に従って製造できる。
Ｗがシアノである式IIIの化合物と、基R2を含むグリニャール試薬を、不活性溶媒、たとえばTHF、グライム（glyme）、エーテルまたはジオキサン中で反応させると、Ｂが−COR2である対応する式Ｉの化合物が得られる。Ｂが−COR2であるこの式Ｉの化合物と、基R1を含むグリニャール試薬を、上記に述べた溶媒を用いてさらに反応させると、Ｂが−CR1R2OHである対応する式Ｉの化合物が得られる。Ｗがホルミルである式IIIの化合物と、基R2を含むグリニャール試薬を上記に述べたエーテル系溶媒を用いて反応させると、Ｂが−CHR2OHである対応する式Ｉの化合物が得られる。
式ＩにおいてＢが−CR1R2R11または−Ｃ（Ｃ＝CR2R11）R1である化合物は、常法により製造できる。たとえば式ＩにおいてＢが−CR１′Ｒ２′OHである化合物（ここでＲ１′およびＲ２′はそれぞれR1およびR2として定義したものであるが、ただしＲ１′はR1であり得ず、Ｒ２′はR2ではあり得ない）と、酸、たとえば酢酸中の濃硫酸またはバーゲス（Burgess）分子内塩、たとえば（カルボキシスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシドメチルエステルを反応させると、Ｂが−Ｃ（＝CR2R11）R1である式Ｉの化合物が得られる。Ｂが−Ｃ（＝CR2R11）R1である式Ｉの化合物をカーボン上パラジウム（Pd/C）または二酸化白金触媒により（C1〜C4）アルカノール溶媒中で水素化すると、Ｂが−CHR1R2である式Ｉの化合物が得られる。Ｂが−CR1R2OHである式Ｉの化合物と、三フッ化ジエチルアミノスルファーまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素を、不活性溶媒、たとえば四塩化炭素中で反応させると、Ｂがそれぞれ−CR1R2Fまたは−CR1R2Clである式Ｉの化合物が得られる。
Ｂが−COR2である式Ｉの化合物を、不活性溶媒、たとえば（C1〜C4）アルカノール中において水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、Ｂが−CHR2OHである式Ｉの化合物が得られる。Ｂが−CHR2OHであるこの式Ｉの化合物を、塩基、たとえば水素化ナトリウム（NaH）の存在下に室温で、不活性溶媒、たとえばトルエン、THF、ジオキサンまたはエーテル中において、ハロゲン化アルキル（たとえばヨウ化アルキル）でアルキル化すると、Ｂが−CHR2OR1である対応する式Ｉの化合物が得られる。
式ＩにおいてＢが−CR2R10NHR1である化合物は常法により、たとえば式ＩにおいてＢが−Ｃ（Ｏ）R2である対応する化合物を、適切な不活性溶媒、たとえばC1〜C4アルカノールまたは酢酸中において、適切なアミンおよび還元剤（たとえばナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはリチウムアルミニウムテトラヒドリド）で還元アミノ化することにより製造できる。
式ＩにおいてＢが−Ｃ（Ｏ）R2である化合物から、式ＩにおいてＢが−Ｃ（Ｓ）R2である化合物への変換は、当技術分野で周知の標準法で（たとえばローソン（Lawesson）試薬または五硫化二リンを用いて）行うことができる。Ｂが−Ｃ（Ｓ）R2である式Ｉの化合物を、還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウムまたはリチウムアルミニウムテトラヒドリドで還元すると、Ｂが−CHR2SHである対応する式Ｉの化合物が得られる。Ｂが−CHR2SHである式Ｉの化合物を、塩基、たとえば水素化ナトリウムの存在下に、不活性溶媒、たとえばTHF、DMFまたはトルエン中において、ほぼ室温で、ハロゲン化アルキル（たとえばヨウ化アルキル）によりアルキル化すると、Ｂが−CHR2SR1である対応する式Ｉの化合物が得られる。
式IIの化合物は式IVまたはＶの化合物から、下記に従って製造することができる。
式IIにおいてＴがクロロ、ブロモまたはヨードである化合物は、式IVの化合物と１当量ないし過剰のPOT3（ここでＴはクロロ、ブロモまたはヨードである）を、ジ（C1〜C4アルキル）アニリン、好ましくはジエチルアニリンの存在下または不在下で、溶媒（たとえばジクロロエタン、DMF、ジメチルスルホキシド（DMSO）またはアセトアミド）を用いて、または用いずに、ほぼ室温から約180℃まで、好ましくは約100〜約150℃の温度で反応させることにより製造できる。あるいは式IIにおいてＴがクロロ、ブロモまたはヨードである化合物は、式IIにおいてＴが−Ｏ−SO2CF3である化合物とハロゲン化ナトリウムまたはカリウムを、適切な不活性溶媒、たとえばTHF、スルホラン、DMSO、DMFまたはアセトトニトリル中において、約60〜約180℃の温度で反応させることにより製造できる。式IIにおいてＴが−Ｏ−SO2CF3である化合物は、式IVの化合物とTf2Oを、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、適切な不活性溶媒、たとえばTHF、塩化メチレン、ジオキサン、エーテルまたはトルエン中において、約０〜約50℃、好ましくは約０℃からほぼ室温までの温度で反応させることにより製造できる。
あるいは式IIにおいてＴがクロロ、ブロモまたはヨードである化合物は、式Ｖの化合物と亜硝酸（C1〜C7アルキル）およびCu（Ｉ）T2（ここでＴはクロロ、ブロモまたはヨードである）を、適切な不活性溶媒、たとえばアセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、THF、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタン、DMF、DMSOまたはＮ−メチルピロリジノン（NMP）中において、ほぼ室温から約150℃まで、好ましくは約40〜約100℃の温度で反応させることにより製造できる。
式IVの化合物は、適切な式Ｖの化合物と亜硝酸ナトリウム（NaNO2）を、水性酸、たとえば硫酸、酢酸またはリン酸中で、有機溶媒を用いて、または用いずに、好ましくはアセトニトリル（CH3CN）またはアセトン中において、反応させることにより製造できる。
式IIIにおいてＷがシアノである化合物は、式IIにおいてＴがクロロ、ブロモまたはヨードである対応する化合物とシアン化カリウム、シアン化銅、シアン化ナトリウムまたはシアン化ジ（C1〜C4アルキル）アルミニウムを、適切な不活性溶媒、たとえばジメチルスルホキシド、DMF、トルエンまたはキシレン中において、ほぼ室温から約180℃まで、好ましくは約60〜約150℃の温度で、Pd（II）OAcまたはPd（０）（PPh3）４を用いて、または用いずに、反応させることにより製造できる。
式IIIにおいてＷが−COHまたは−COOHである化合物は、式IIにおいてＴがブロモまたはヨードである化合物と有機リチウム試薬、たとえばｔ−BuLi、ｓ−BuLiまたはｎ−BuLiを、適切な不活性溶媒、たとえばTHF、ジオキサン、エーテル、ベンゼンまたは塩化メチレン中において、約−120℃からほぼ室温まで、好ましくは約−110〜約−60℃の温度で反応させ、続いて、適切な求電子試薬、たとえばDMFまたはCO2（ガスまたはドライアイス）でクエンチング（quenching）して、式IIIにおいてＷがそれぞれ−CHOまたは−COOHである化合物を得ることにより製造できる。
本明細書に記載した一連の反応の工程を反応の実現可能性に応じて変更するために、一般的な有機化学の知識を適用しうると解される。たとえば前記の各種合成において有効な任意の段階で保護基を用いることができ、好都合な任意の段階でエステル基を対応するC1〜C4アルキル基に還元できる。式Ｉ〜XVIIIにおいてR3がクロロ、ブロモ、−COO（C1〜C4アルキル）または−COOHである化合物を、前記に述べた合成の好都合な任意の段階で適宜、文献記載の方法によりR3が（C1〜C4アルキル）、−Ｏ（C1〜C4アルキル）、フルオロ、−Ｓ（C1〜C4アルキル）である対応する化合物に変換できる。式Ｉ〜XVIIIにおいてR3が−Ｏ（C1〜C4アルキル）または−Ｓ（C1〜C4アルキル）である化合物は、R3がクロロ、ブロモまたはヨードである対応する化合物と、求核性物質、たとえばC1〜C4アルカノールまたはC1〜C4アルカンチオールを、有機または無機塩基の存在下で反応させることにより製造できる。この反応に適した塩基には、ナトリウムおよび水素化ナトリウムが含まれる。式Ｉ〜XVIIIにおいてR3がフルオロである化合物は、R3がクロロである対応する化合物とフッ化テトラブチルアンモニウムを、適切な不活性溶媒、たとえばDMSO、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中で反応させることにより製造できる。テトラヒドロフランが好ましい。
エステルまたはカルボン酸を、適切な不活性溶媒、たとえばTHF、エーテルまたはジオキサン中において、約100℃からほぼ室温までの温度で、アルミニウムリチウムテトラヒドリド／三塩化アルミニウム（LiAlH4/AlCl3）により還元すると、R3がCH3である対応する化合物が得られる。Ｂが−COOHである化合物からＢが−CO（C1〜C3アルキル）である対応する化合物への変換は、当技術分野で周知の標準的アルキル化法により行うことができる。Ｂが−CO（C1〜C3アルキル）である化合物を当技術分野で周知の標準法により還元すると、R3が各種（C1〜C3アルキル）誘導体のひとつである対応する化合物が得られる。
式IV−ａにおいてＡがCR7であり、かつＧ、ＪおよびＫが炭素である化合物は、反応経路１に示すように、式VI−ａの化合物を式R3C（Ｏ）CR7COO（C1〜C4アルキル）の適切な化合物と共に、酸またはルイス酸条件下で、溶媒を用いて、または用いずに、反応させることにより製造できる。このような反応条件の例は以下のものである:a）ポリリン酸中で加熱する;b）トルエン、ベンゼンまたはキシレン中で、酸触媒（たとえばｐ−TsOH、硫酸もしくはHCl（ガス））の存在下に、ディーン−スターク（Dean−Stark）トラップを用いて加熱する；またはｃ）適切な溶媒、たとえばジクロロエタン、ジフェニルエーテル（Ph2O）もしくはダウサーム（Dowtherm）Ａ中で、ルイス酸、たとえばSnCl4、ZnCl2/HClまたはAlCl3の存在下に加熱する。
式VI−ａの化合物は化学文献記載の方法で製造できる（参照：Gazz.Chim.Ital.；111,p167−172（1981）；Chem.Pharm.Bull.；24,3001−3010（1976）；J.Org.Chem.；38,1777−1780（1973）；Chem.Abstr.；68,6898f（1968）；Aust.J.Chem.；22,563−572（1969）；J.Chem.Soc.Perkin  Trans.2,p1954,p1957（1972）；J.Heterocycl.Chem.;FR,19,443−445（1982）；J.Heterocycl.Chem.；22,1496−1502（1985）；Tetrahedron;47,4639−4644（1991）；J.Heterocycl.Chem.；28,2053−2055（1991）；J.Heterocycl.Chem.；29,251−153（1992））。
式Ｖ−ａおよびIV−ａ′においてＲがC1〜C3アルキルである化合物は、反応経路２に示すように、式VIにおいてＷがそれぞれ−CNおよび−COO（C1〜C4アルキル）である化合物を、適切なR3C（Ｏ）CH2COO（C1〜C4アルキル）と共に、ルイス酸、たとえばSnCl4、AlCl3、TiCl3またはZnCl2の存在下に、不活性溶媒、たとえばジクロロエタン中で、ほぼ還流温度に加熱することにより製造できる。式Ｖ−ａまたはIV−ａ′の化合物をH2O/（C1〜C3アルコール）中において還流下に水酸化ナトリウムで、または水/THFもしくは水／ジオキサン中においてほぼ室温からほぼ還流温度までの温度で水酸化リチウムにより塩基加水分解し、続いて約140〜180℃の温度の油浴中で加熱することにより脱カルボキシル化すると、それぞれ式Ｖ−ｂまたはIV−ｂの化合物が得られる。前記方法で、式Ｖ−ａおよびIV−ａ′の化合物を式II−ａの化合物に、また式Ｖ−ｂおよびIV−ｂの化合物を式II−ｂの化合物に変換できる。式II−ａの化合物から式II−ｃの化合物への変換は、R3が−COO（C1〜C4アルキル）である化合物からR3がC1〜C4アルキルである化合物への変換につき前記に述べたものと同様な方法で行うことができる。
式VIの化合物は文献記載の方法で製造できる。（参照：Liebig  Ann  Chem.,1534−1546,1979;Gazz.Chim.Ital.，97,25−33,1967;Gazz.Chim.Ital.，120,725−730,1990;Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，26,143−158,1991;J.Heterocycl.Che.；Fr,19,443−445,1982;J.Heterocycl.Chem.，22,1496−1502,1985;J.Heterocycl.Chem.，31,305−312,1994;J.Heterocycl.Chem.，24,243−245,1987;J.Org.Chem.；57,3713−3716,1992;Liebigs  Ann  Chem.,1702−1710,1984;Chem.Pharm.Bull.，34,701−702,1986;Pharmazie，48,849−853,1993;Bull.Soc.Chim.Belg.，103,181−184,1994;およびIndian.J.Chem.Sect.B；33,436−440,1994）。
式IV−ｃにおいてＡがＮであり、かつＧ、ＪおよびＫが炭素である化合物は、反応経路３に示すように、式VIの化合物と（R3CO）2O、R3COOHまたはR3CO（OC1〜C2アルキル）を、酢酸または適切な不活性有機溶媒、たとえばトルエン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレンまたはクロロホルム中において、約25〜約150℃の温度、好ましくはほぼ還流温度で反応させ、続いて85％リン酸または水性酸、たとえば酢酸、塩酸または硫酸中、好ましくは50〜85％リン酸中で加熱することにより製造できる。式Ｖ−ｂの化合物は、反応経路３に示すように、式VIの対応する化合物を過剰の適切な式R3CONH2の化合物と共に加熱することにより製造できる。
式IV−ｄの化合物は、反応経路４に示すように、式IXの化合物と式R3C（Ｏ）CHR7COO（C1〜C4アルキル）の適切な試薬を、R3COOH溶媒中において、約60〜約180℃の温度、好ましくはほぼ還流温度で反応させることにより製造できる。
式Ｉ−Ｎの化合物は、反応経路５に示すように、対応する式Ｘの化合物と亜硝酸（C1〜C7アルキル）を、CuBr2、Cul2またはCuI2を用いて、または用いずに、適切な不活性溶媒、たとえばアセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼンまたはトルエン、好ましくはアセトニトリル中において、約25〜約150℃、好ましくは約60〜100℃の温度で反応させることにより製造できる。
式Ｉ−ＬおよびＩ−Ｍの化合物は、反応経路６に示すように、式XIにおいてＸがＳまたはＯである化合物と式R4CHOまたはR4CH（OC1〜C2アルキル）２の化合物および酸触媒、たとえばｐ−TsOH、HCl、HBr、H2SO4またはHClを、トルエン、キシレンまたはベンゼン、好ましくはトルエン中において、１〜10当量の水と共に、約70〜約160℃の温度で、ディーン−スタークトラップを用いて、または無水硫酸ナトリウムの存在下に反応させることにより製造できる。
式Ｉ−ＫおよびＩ−Ｕの化合物は、対応する式XIの化合物とそれぞれトリホスゲンおよびチオホスゲン、ならびに塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンを、適切な不活性溶媒、たとえば塩化メチレン、THF、ジオキサン、エーテル、ベンゼンまたはクロロホルム、好ましくは塩化メチレンまたは乾燥THF中において、約０〜約25℃の温度で反応させることにより製造できる。
式Ｉ−Ｖ、Ｉ−ＷおよびＩ−Ｘの化合物は、反応経路７に示すように、式XIIの化合物から出発して製造することができる。式XIIIの化合物は、対応する式XIIの化合物とヒドロキシルアミンを、酸性（たとえばトリフルオロ酢酸中）または塩基性（たとえばNaOAcまたはNaOHおよび塩酸ヒドロキシルアミン、C1〜C4アルコール／水混合物中）条件下に、約25〜約150℃の温度、好ましくはほぼ還流温度で反応させることにより製造できる。式XIVの化合物は、対応する式XIIIの化合物を無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸またはTf2O中で、溶媒、たとえば酢酸または塩化メチレンを用いて、または用いずに、適切なアミン塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下に加熱することにより製造できる。式Ｉ−Ｖ、Ｉ−ＷおよびＩ−Ｘの化合物は、対応する式XIVの化合物およびピリジンを不活性溶媒、たとえばDMF、DMSO、NMP、スルホランまたはアセトアミド中で、約80〜約180℃の温度に加熱することにより製造できる。
式Ｉ−Ｇの化合物は、反応経路８に示すように、対応する式XVIIの化合物を還元することにより製造できる。この反応は、ニトロ基をアミノ基に還元するための、文献中で既知の標準法により実施できる。このような方法には、水素化または酢酸中で鉄による還元が含まれる。適切な溶媒、たとえばC1〜C4アルコール、アセトニトリル、トルエン、THF、塩化メチレンまたは酢酸中で還元または加熱すると、環化が起きることがある。
式XVIの化合物から式XVIIの化合物への変換は、式ＶにおいてＷがシアノである化合物からＢが二環式環に直接に結合した炭素原子を含む基である式Ｉの化合物への変換につき前記に述べたものと同様な方法で行うことができる。シアノ基を−COOHに変換するための最良の方法は、酸加水分解、たとえばシアノ化合物を50〜85％リン酸または50〜90％酢酸、好ましくはリン酸中で加熱するものである。シアノ基を−CO（C1〜C4アルキル）に変換するための最良の方法は、シアノ化合物とグリニャール試薬を、約０〜約25℃の温度でエーテル、THFまたはジオキサン中において反応させるものである。シアノ基を−CHO基に変換するための最良の方法は、THF、ジオキサンまたはエーテル中において約−78〜約25℃、好ましくは約−78〜約−40℃の温度での水素化ジイソブチルアルミニウム還元である。
式XVIの化合物は、式XVにおいてHalがクロロ、ブロモまたはヨードである化合物とR5CH2CNのナトリウム塩、カリウム塩またはリチウム塩を、適切な不活性溶媒、たとえばトルエン、ベンゼン、C1〜C5アルコール、THF、DMSO、ジオキサンまたはピリジン中において、Pd（II）またはPd（０）触媒を用いて、または用いずに、約−78〜約130℃の温度で反応させることにより製造できる。
あるいは式XVIIの化合物は、式XVの化合物をハロゲン−金属交換し（たとえば有機リチウム試薬、たとえばｔ−BuLi、BuLiまたはBuLiを、約−78℃でエーテル、THFまたはジオキサン中において使用）、続いて適切な求電子試薬、たとえばR5CHOでクエンチングして、式XVIIIの化合物を得ることにより製造できる。式XIX−ａの化合物は、対応する式XVIIIの化合物を塩化チオニルと反応させ、続いて還元することにより製造できる。式XIX−ａの化合物を塩基（たとえば有機リチウム試薬（たとえばリチウムジイソプロピルアミドまたはBuLi））と反応させ、続いて求電子試薬（たとえば二酸化炭素）でクエンチングすると、式XIX−ｂにおいてR21が−COOHである化合物が得られる。式XIX−ｃにおいてR21が−Ｃ（OH）R4である化合物は同様に、適切な式XIX−ａの化合物を式C1〜C3アルキル−CHOの求電子試薬でクエンチングすることにより製造できる。式XVIIの化合物は式XIX−ｃの化合物とPCC（クロロクロム酸ピリジニウム）を、当技術分野で周知の標準PCC酸化法で反応させることにより製造できる。
式II−ｄ、II−ｅおよびII−ｆにおいてＴがクロロ、ブロモまたはヨードであり、かつＤ、Ｅ、R3、R5およびR7が式Ｉに定義したものである化合物は、反応経路９に示すように、反応経路２に記載したものと同様な方法で製造することができる。あるいは式II−ｄ〜II−ｆの化合物は文献記載のものと同様な方法で製造することができる（参照：Pharm.Bull.，５,229−231,1957;Monatsh  Chem.，100,671−678,1969;J.Heterocycl.Chem.，３,218−220,1966;Chem.Pharm.Bull.，23,2891−2895,1975;J.Heterocycl.Chem.，８,1−6,1971;Justus  Liebigs  Ann.Chem.，735,35−44,1970;Tetrahedron  Lett.,1479,1968;およびChem.Abstr.,1939,4988）。
前記式の化合物の酸付加塩は、常法により対応する遊離塩基の溶液または懸濁液を１化学当量の薬剤学的に許容しうる酸で処理することにより製造できる。慣用される濃縮法または結晶化法を用いて塩類を単離することができる。適切な酸の例は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸、たとえばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および関連の酸である。
式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類（以下、まとめて“本発明の有効化合物”と呼ぶ）は単独で、または薬剤学的に許容しうるキャリヤーと組み合わせて、１回投与または多数回投与できる。適切な薬剤学的に許容しうるキャリヤーには、不活性な固体希釈剤または充填剤、無菌水溶液、油（たとえばゴマ油、ラッカセイ油）および各種有機溶剤が含まれる。式Ｉの新規化合物と薬剤学的に許容しうるキャリヤーの組合わせにより形成される薬剤組成物を、次いで錠剤、油ゲル剤、散剤、トローチ、シロップ剤、注射用液剤など、種々の剤形で容易に投与できる。これらの薬剤組成物は、所望により追加成分、たとえば着香剤、結合剤、賦形剤などを含有することができる。たとえば経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムなど種々の賦形剤を、デンプン、メチルセルロース、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩など種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と共に含有する錠剤を使用できる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤製造用としてしばしば有用である。同様な種類の固体組成物を軟および硬充填カプセル剤中の充填剤としても使用できる。これに好ましい材料には、乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与用として水性の懸濁液剤またはエリキシル剤が望ましい場合、それに含まれる必須有効成分を種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色素、および所望により乳化剤または沈殿防止剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその組合わせと合わせることができる。
非経口投与用としては、本発明の有効化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩類をゴマ油もしくはラッカセイ油、プロピレングリコール水溶液または無菌水溶液中に含有する液剤を使用できる。そのような水性液剤を必要ならば適切に緩衝化し、液体希釈剤をまず十分な食塩水またはブドウ糖で等張にすべきである。これらの特定の水性液剤は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に好適である。使用する無菌の水生媒質はすべて、当業者に既知の標準法によって容易に得られる。
本発明の有効化合物の有効投与量は、医師に既知のとおり、意図する投与経路、および患者の年齢や体重などの因子に依存するであろう。投与量は処置すべき個々の疾病にも依存するであろう。たとえばストレス誘発性疾病、炎症性障害、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、ならびに薬物およびアルコール禁断症状に対する１日量は、処置すべき患者の体重1kg当たり一般に約0.1〜約50mgである。
本発明の有効化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類のCRFアンタゴニスト活性を測定するために使用できる方法は、Endocrinology，116,1653−1659（1985）およびPeptides，10,179−188（1985）に記載されている。IC50値として表した式Ｉの化合物の結合活性は、一般に約0.5ナノモル〜約10マイクロモルである。式Ｉの化合物のCRF結合タンパク質阻害活性を測定するために使用できる方法は、Brain  Research，（1997）,745（1,2）,248−255に記載されている。
本発明を以下の実施例により説明する。ただし本発明がこれらの実施例の具体的詳細に限定されないことは理解されるであろう。融点は補正されていない。プロトン核磁気共鳴スペクトル（1H  NMR）およびC13核磁気共鳴スペクトル（C13  NMR）はジューテロクロロホルム（CDCl3）中の溶液につき測定され、ピーク位置はテトラメチルシラン（TMS）から下方へのppmで表される。ピーク形状を下記に従って記録する:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;b,幅広い。
実施例中では下記の略号を用いる:Ph＝フェニル;iPr＝イソプロピル。
実施例１
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン
乾燥THF  1ml中における３−ペンタノール（140mg,1.5mmol）の溶液を油中60％水素化ナトリウム（28mg,0.7mmol）で処理し、室温で10分間撹拌した。乾燥THF  1ml中における７−クロロ−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン（75mg,0.262mmol）の溶液を添加し、得られた混合物を５時間加熱還流した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮して、粗製物質を得た。3:7  クロロホルム：ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、75mg（88％）の表題化合物を得た。
0003621706.tif 000019
実施例２
［2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
Ｎ−メチルピロリジノン1ml中における７−クロロ−2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン（60mg,0.2mmol）および１−エチルプロピルアミン（4ml）の混合物を、125℃の油浴で15時間加熱した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮し、ヘキサン中20％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、35mgの表題化合物を黄色固体として得た。1H  NMR（CDCl3）δ
0003621706.tif 000020
実施例３
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン
Ｎ−メチルピロリジノン1ml中における７−クロロ−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン（190mg,0.63mmol）および１−エチルプロピルアミン（4ml）の混合物を、125℃の油浴で15時間加熱した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮し、クロロホルムからクロロホルム中２％メタノールまでを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、195mg（87％）の表題化合物を緑色固体として得た。
0003621706.tif 000021
実施例４
７−（１−エチル−プロポキシ）−2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン
DMSO  4ml中における油中60％水素化ナトリウム（160mg）の懸濁液に、３−ペンタノール（853mg）、次いで７−クロロ−2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン（580mg）を室温で添加した。この混合物を88℃に一夜加熱した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮し、クロロホルム中10％ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色の油として得た。
0003621706.tif 000022
実施例５
［2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−イル］−エチル−プロピル−アミン
Ｎ−メチルピロリジノン1ml中における７−クロロ−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン（200mg,0.66mmol）およびＮ−プロピルエチルアミン（2ml）の混合物を、135℃の油浴で４時間加熱した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮し、ヘキサンからヘキサン中10％酢酸エチルまでを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、150mgの表題化合物を鮮明な緑色の油として得た。
0003621706.tif 000023
実施例６
［６−ブロモ−５−ブロモメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
アセトニトリル16ml中における亜硝酸ブチル（119mg,1.15mmol）およびCuBr2（205mg,0.919mmol）の溶液に、N4−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−N2−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピリジン−2,3,4−トリアミン（250mg,0.766mmol）を添加した。得られた混合物を65℃に1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、2N  HCl（16ml）を添加した。混合物を2N  NaOHで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮して、褐色の油を得た。1:1  ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留油を精製して、下記のものを得た:61mgの［６−ブロモ−５−ブロモメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−メチル−プロピル）−アミン、白色結晶として、融点123〜125℃
0003621706.tif 000024
および103mgの［６−ブロモ−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン、白色固体として、融点115〜117℃
0003621706.tif 000025
実施例７
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン
無水アセトニトリル（16ml）中における亜硝酸ブチル（119mg,1.15mmol）およびN4−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−N2−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピリジン−2,3,4−トリアミン（250mg,0.766mmol）の混合物を、65℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、2N  HCl（16ml）を添加した。混合物を2N  NaOHで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮して、粗生成物250mgを褐色の油として得た。クロロホルムを溶離剤として用いてシリカゲルカラムによりこの残留油を精製して、201mgの表題化合物を黄金色結晶として得た。融点131〜133℃。
0003621706.tif 000026
実施例８
［６−ブロモ−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−メチル−アミン
乾燥THF（1.5ml）中における［６−ブロモ−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン（50mg,0.12mmol）の溶液に、ヘキサン中の2.5M  ｎ−BuLi（0.14ml）を−78℃で添加した。−78℃で10分間撹拌した後、この温度でヨウ化メチル0.5mlを添加し、室温にまで高め、15分、２時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮して、褐色の油46mgを得た。1:1  クロロホルム：ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、表題化合物を金色の油として得た。
0003621706.tif 000027
実施例９
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−3H−［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｂ］ピリジン
アセトニトリル4ml中における４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−N2−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピリジン−2,3−ジアミン（50mg,0.153mmol）および亜硝酸ブチル（24mg,0.229mmol）の混合物を、65℃に２時間加熱した。亜硝酸ブチル0.13mlを追加し、得られた混合物を65℃に２時間加熱した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮して、褐色の油58mgを得た。ヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの油を精製して、46mg（88％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。
0003621706.tif 000028
実施例10
４−（１−エチル−プロポキシ）−2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン
乾燥THF中における３−ペンタノール（0.09ml,0.883mmol）の溶液に、油中60％NaH（20mg,0.500mmol）を添加し、５分間乾燥した。乾燥THF中における４−クロロ−2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン（50mg,0.166mmol）の溶液を反応混合物に添加し、得られた混合物を２時間加熱還流した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、分離、乾燥および濃縮乾固して、表題化合物を白色体として得た。
0003621706.tif 000029
実施例11〜14の表題化合物は、実施例10に記載したものと同様な方法で、４−クロロ−２−メチル−５−置換−７−（置換−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジンまたは７−クロロ−５−メチル−１−置換−３−（置換−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン、および適切なアルコールまたはチオール、および塩基から出発して製造された。
実施例11
（±）−2,5−ジメチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン
0003621706.tif 000030
実施例12
2,5−ジメチル−４−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン
0003621706.tif 000031
実施例13
2,5−ジメチル−４−（１−プロピル−ブトキシ）−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン
0003621706.tif 000032
実施例14
４−sec−ブチルスルファニル−2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン
0003621706.tif 000033
実施例15〜18の表題化合物は、下記の方法で製造された。
実施例15〜18の方法
DMSO（2ml）中における、４−クロロ−２−メチル−５−置換−７−（置換−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジンまたは７−ブロモ−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（1mmol）、および適切なアミンの混合物を、130℃の油浴中で、すべての出発物質が消費されるまで加熱した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮乾固して、対応する４−アルキルアミノ−２−メチル−５−置換−７−（置換−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジンまたは７−アルキルアミノ−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル誘導体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを精製に使用できる。
実施例15
［2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
0003621706.tif 000034
実施例16
ブチル−［2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチル−アミン
0003621706.tif 000035
実施例17
2,5−ジメチル−４−チアゾリジン−３−イル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン
0003621706.tif 000036
実施例18
７−（１−エチル−プロピルアミノ）−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
0003621706.tif 000037
実施例19
７−（１−エチル−プロピルアミノ）−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
MeOH/水の1:1混合物中における７−（１−エチル−プロピルアミノ）−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3.2−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルおよびNaOHの混合物を、一夜加熱還流した。得られた混合物を2N  HClでpH4〜５に酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥および濃縮して表題化合物を得た。
0003621706.tif 000038
実施例20
［1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
７−（１−エチル−プロピルアミノ）−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸の混合物を、150〜160℃の油浴中で、すべての出発物質が消費されるまで加熱した。
0003621706.tif 000039
製造例Ａ
４−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−2H−ピラゾール−３−イルアミン
ベンゼン20ml中における３−オキソ−２−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−プロピオニトリル（2.300g,12.3mmol）、水和ヒドラジン（0.93g）および氷酢酸（1.55ml）の混合物を、4.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水中18.5％HCl  50mlを添加した。ベンゼン層を分離し、18.5％HClで再抽出した。水層を合わせて水酸化アンモニウムで中和し、室温で一夜撹拌した。沈殿が生じ、これをろ過して表題化合物（0.256g）を黄色固体として得た。ベンゼン層を濃縮し、クロロホルム中５％メタノールを溶離剤として用いてシリカゲルカラムにより精製して、さらに1.450gの表題化合物を得た。
0003621706.tif 000040
製造例Ｂ
５−メチル−４−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−2H−ピラゾール−３−イルアミン
製造例Ａに記載したものと同様な方法で、３−オキソ−２−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ブチロニトリルから出発して、表題化合物を白色固体として製造した。
0003621706.tif 000041
製造例Ｃ
2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−4H−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−オン
アセト酢酸メチル（0.38ml）を、酢酸4ml中における５−メチル−４−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−2H−ピラゾール−３−イルアミン（641mg,2.98mmol）の溶液に添加した。この反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を濃縮乾固し、クロロホルム中５％メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、560mg（65.5％）の表題化合物を白色固体として得た。
0003621706.tif 000042
製造例Ｄ
５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−4H−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−オン
アセト酢酸メチル（0.7ml）を、酢酸5ml中における４−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−2H−ピラゾール−３−イルアミン（1.120g,5.57mmol）の溶液に添加し、得られた混合物を２日間加熱還流した。反応混合物が冷却すると白色固体が生じた。エタノール（6ml）を添加し、室温で一夜撹拌し、ろ過して白色固体を得た。これをエタノールから再結晶して、673mg（45.2％）の表題化合物を白色結晶として得た。
0003621706.tif 000043
製造製Ｅ
７−クロロ−５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン
POCl3  9ml中における５−メチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−4H−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−オン（590mg,2.2mmol）の懸濁液をジエチルアニリン（0.7ml）で処理し、得られた混合物を15時間、還流下に撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を氷水で処理し、20分間撹拌し、次いでクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥および濃縮すると橙色の油が得られ、これは放置すると結晶化した。クロロホルムを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの物質を精製して、590mg（94％）の表題化合物を黄色固体として得た。
0003621706.tif 000044
製造例Ｆ
７−クロロ−2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン
製造例Ｅに記載したものと同様な方法で、2,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−4H−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−７−オンから出発して、表題化合物を油として製造した。
0003621706.tif 000045
製造例Ｇ
2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オール
酢酸（0.01ml）中における３−アミノ−１−メチル−４−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロール−２−カルボニトリル（0.4mmol）および無水酢酸（0.043ml）の混合物を、すべての出発物質が消費されるまで加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、濃縮乾固した。残留物を85％リン酸0.5mlに懸濁し、130℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、氷水に注入し、固体が生じるまで撹拌した。この固体をろ過して2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オールを得た。仕上げ処理のための別法は抽出法によるものである。上記の氷水をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥および濃縮乾固して、目的生成物を得た。
0003621706.tif 000046
下記の化合物を同様な方法で製造できる。
2,5−ジメチル−７−（2,6−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オール
2,5−ジメチル−７−（2,6−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オール
２−メチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オール
２−メチル−７−（2,6−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オール
２−メチル−７−（2,6−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オール
２−メチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オール
製造例Ｈ
４−クロロ−2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン
POCl3（1.3ml）中における2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オール（1mmol）の混合物を、すべての出発物質が消費されるまで（１〜３時間）加熱還流した。混合物を濃縮乾固した。残留物を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮乾固して表題化合物を得た。
0003621706.tif 000047
製造例Ｉ
７−アミノ−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
1,2−ジクロロメタン中における３−アミノ−１−メチル−４−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロール−２−カルボニトリル（2mmol）、アセト酢酸メチル（4mmol）およびSnCl4（4mmol）の混合物を、すべての出発物質が消費されるまで約６時間加熱還流した。混合物をアセトンで反応停止し、飽和NaHCO3で塩基性にし、次いでセライト（Celite、登録商標）でろ過した。ろ液を濃縮乾固した。残留物を水で反応停止し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮乾固して、７−アミノ−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルを得た。生成物を摩砕処理により精製できる。
0003621706.tif 000048
製造例Ｊ
７−ブロモ−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル中における７−アミノ−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（1mmol）、亜硝酸ｎ−ブチル（BuONO）（1.5mmol）およびCuBr2の混合物を、すべての出発物質が消費されるまで60〜70℃に加熱した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮乾固して、表題化合物を得た。
0003621706.tif 000049
2,7−ジブロモ−1,5−ジメチル−３−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−1H−ピロロ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルも副成分として生成した。