(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0003635493.tif 000027
ここでＡは、酸素であり；
ここでＢおよびＤは独立して：
（ｉ）Ar、（C1−C10）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C10）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、（C5−C7）−シクロアルキル置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、（C5−C7）−シクロアルケニル置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、またはAr置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、ここで、それぞれの場合、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のCH2基はどれでも、随意に、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、Ｎ、およびNRからなる群から選択されるヘテロ原子により置換され得、ここでＲは、水素、（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、および（C1−C4）架橋アルキルからなる群から選択され、ここで架橋は、該窒素原子と該ヘテロ原子を含む鎖の炭素原子との間で形成されて環を形成し、そしてここで該環は、必要に応じてAr基に縮合する；または
【化２】
0003635493.tif 000028
ここでＱは、水素、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、または（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニルであり；
ここでＴは、Ar、または、オキソ、水素、ヒドロキシル、Ｏ−（C1−C4）−アルキル、またはＯ−（C2−C4）−アルケニルからなる群から独立に選択される置換基で、３位および４位が置換された５〜７員環のシクロアルキルであり；
ただし、ＢまたはＤの少なくとも１つは、（C2−C10）−直鎖状または分枝状アルキニル、（C5−C7）−シクロアルキル置換（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルキニル、（C5−C7）−シクロアルケニル置換（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルキニル、およびAr置換（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルキニルからなる群から独立に選択され；
ここで、Arは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、およびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式芳香族基であり；または、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノオキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり；
ここでArは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、Ｏ−（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル、Ｎ−（C1−C5−直鎖状または分枝状アルキルまたはアルケニル）カルボキシアミド、N,N−ジ−（C1−C5−直鎖状または分枝状アルキルまたはC2−C5−直鎖状または分枝状アルケニル）カルボキシアミド、Ｎ−モルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ベンジルカルボキシアミド、Ｎ−チオモルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ピコリノイルカルボキシアミド、Ｏ−Ｘ、CH2−（CH2）ｑ−Ｘ、Ｏ−（CH2）ｑ−Ｘ、（CH2）ｑ−Ｏ−Ｘ、およびCH＝CH−Ｘからなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基を含み得；ここでＸは、４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、２−メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニル、およびピリミジルであり、そしてｑは０〜２である；
ここで、Ｍは酸素である；
ここでＬは、フェニルであり；
ここでＬは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、Ｏ−（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基を含み得；
ここで、一緒になったＪおよびＫは、ピペリジン環またはピロリジン環を形成し；そして
ここでｍは０〜３である。
【請求項２】
以下の式（Ｉ）の化合物：
【化３】
0003635493.tif 000029
ここでＡは、酸素であり；
ここでＢおよびＤは独立して：
（ｉ）Ar、（C1−C10）−直鎖状または分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、（C5−C7）−シクロアルキル置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、（C5−C7）−シクロアルケニル置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはAr置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、アルケニル、またはアルキニル；
ここで、それぞれの場合、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のCH2基はどれでも、随意に、Ｏ、Ｓ、SO、およびSO2からなる群から選択されるヘテロ原子により置換され得；または
【化４】
0003635493.tif 000030
ここでＱは、水素、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、または（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルであり；
ここでＴは、Ar、または、オキソ、水素、ヒドロキシル、Ｏ−（C1−C4）−アルキル、およびＯ−（C2−C4）−アルケニルからなる群から独立に選択される置換基で、３位および４位が置換された５〜７員環のシクロアルキルであり；
ただし、ＢまたはＤの少なくとも１つは、（C2−C10）−直鎖状または分枝状アルキニル、（C5−C7）−シクロアルキル置換（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルキニル、（C5−C7）−シクロアルケニル置換（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルキニル、およびAr置換（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルキニルからなる群から独立に選択され；
ここで、Arは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ならびに個々の環サイズが５員環または６員環であっていずれかまたは両方の環が、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される全部で１〜４個のヘテロ原子を含み得る単環および二環のヘテロ環式環系からなる群から選択される；
ここでArは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、Ｏ−（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル、Ｎ−（C1−C5−直鎖状または分枝状アルキルまたはアルケニル）カルボキシアミド、N,N−ジ−（C1−C5直鎖状または分枝状アルキルまたはアルケニル）カルボキシアミド、Ｎ−モルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ベンジルカルボキシアミド、Ｎ−チオモルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ピコリノイルカルボキシアミド、Ｏ−Ｘ、CH2−（CH2）ｑ−Ｘ、Ｏ−（CH2）ｑ−Ｘ、（CH2）ｑ−Ｏ−Ｘ、およびCH＝CH−Ｘからなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基を含み得；ここでＸは、４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、２−メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニル、およびピリミジルであり、そしてｑは０〜２である；
ここで、Ｍは酸素である；
ここでＬは、フェニルであり；
ここでＬは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、Ｏ−（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基を含み得；
ここで、一緒になったＪおよびＫは、ピペリジン環またはピロリジン環を形成し；そして
ここでｍは０〜３である。
【請求項３】
以下の式（Ｉ）の化合物：
【化５】
0003635493.tif 000031
ここでＡは、酸素であり；
ここでＢおよびＤは独立して：
（ｉ）Ar、（C1−C10）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C10）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、（C5−C7）−シクロアルキル置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、（C5−C7）−シクロアルケニル置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、またはAr置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、ここで、それぞれの場合、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のCH2基はどれでも、随意に、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、Ｎ、およびNRからなる群から選択されるヘテロ原子により置換され得、ここでＲは、水素、（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、および（C1−C4）架橋アルキルからなる群から選択され、ここで架橋が該窒素原子と該ヘテロ原子を含む鎖の炭素原子との間で形成されて環を形成し、そしてここで該環は、随意にAr基と縮合する；または
【化６】
0003635493.tif 000032
ここでＱは、水素、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、または（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニルであり；
ここでＴは、Ar、または、オキソ、水素、ヒドロキシル、Ｏ−（C1−C4）−アルキル、およびＯ−（C2−C4）−アルケニルからなる群から独立に選択される置換基で、３位および４位が置換された５〜７員環のシクロアルキルであり；
ただし、ＢまたはＤの少なくとも１つは、Ar'、Ar'−置換（C1−C6）−直鎖または分枝状アルキル、およびAr'−置換（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニルからなる群から独立に選択され；
ここでAr'は、Ｎ−（直鎖または分枝状C1−C5アルキルまたはC2−C5アルケニル）カルボキシアミド、N,N−ジ−（直鎖状または分枝状C1−Ｃ
５アルキルまたはC2−C5アルケニル）カルボキシアミド、Ｎ−モルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ベンジルカルボキシアミド、Ｎ−チオモルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ピコリノイルカルボキシアミド、Ｏ−Ｘ、CH2−（CH2）ｑ−Ｘ、Ｏ−（CH2）ｑ−Ｘ、（CH2）ｑ−Ｏ−Ｘ、およびCH＝CH−Ｘからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されたAr基であり；ここでＸは、４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、２−メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニル、およびピリミジルであり、ここでｑは０〜２であり；
ここでArは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、およびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式芳香族基であり；または、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノオキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり；
ここでArは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、Ｏ−（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル、Ｎ−（C1−C5−直鎖状または分枝状アルキルまたはアルケニル）カルボキシアミド、N,N−ジ−（C1−C5直鎖状または分枝状アルキルまたはC2−C5直鎖状または分枝状アルケニル）カルボキシアミド、Ｎ−モルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ベンジルカルボキシアミド、Ｎ−チオモルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ピコリノイルカルボキシアミド、Ｏ−Ｘ、CH2−（CH2）ｑ−Ｘ、Ｏ−（CH2）ｑ−Ｘ、（CH2）ｑ−Ｏ−Ｘ、およびCH＝CH−Ｘからなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基を含み得；ここでＸは、４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、２−メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニル、およびピリミジルであり、そしてｑは０〜２である；
ここで、Ｍは酸素である；
ここでＬは、フェニルであり；
ここでＬは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、Ｏ−（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基を含み得；
ここで、一緒になったＪおよびＫは、ピペリジン環またはピロリジン環を形成し；そして
ここでｍは０〜３である。
【請求項４】
多剤耐性の治療または抑制のための薬学的組成物であって、薬学的に有効な量の請求項１から３のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する組成物。
【請求項５】
化学療法剤をさらに含有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物以外の化学的感作物質をさらに含有する、請求項４または５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
患者における多剤耐性を治療または抑制するための医薬の製造における化合物の使用方法であって、該医薬は、薬学的に有効な量の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有し、該化合物が以下の式（Ｉ）の化合物である方法：
【化７】
0003635493.tif 000033
ここでＡは、酸素であり；
ここでＢおよびＤは独立して：
（ｉ）水素、Ar、（C1−C10）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C10）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、（C5−C7）−シクロアルキル置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、（C5−C7）−シクロアルケニル置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖または分枝状アルケニルまたはアルキニル、またはAr置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、ここで、それぞれの場合、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のCH2基はどれでも、随意に、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、Ｎ、およびNRからなる群から選択されるヘテロ原子により置換され得、ここでＲは、水素、（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、および（C1−C4）架橋アルキルからなる群から選択され、ここで架橋は、該窒素原子と上記ヘテロ原子を含む鎖の炭素原子との間で形成されて環を形成し、そしてここで該環は、随意に、Ar基と縮合する；または
【化８】
0003635493.tif 000034
ここでＱは、水素、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、または（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニルであり；
ここでＴは、Ar、または、オキソ、水素、ヒドロキシル、Ｏ−（C1−C4）−アルキル、およびＯ−（C2−C4）−アルケニルからなる群から独立に選択される置換基で、３位および４位が置換された５〜７員環のシクロアルキルであり；
ここで、Arは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、およびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式芳香族基であり；または、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−
ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり；
ここでArは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、Ｏ−（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル、Ｎ−（C1−C5−直鎖状または分枝状アルキルまたはアルケニル）カルボキシアミド、N,N−ジ−（C1−C5−直鎖状または分枝状アルキルまたはC2−C5−直鎖状または分枝状アルケニル）カルボキシアミド、Ｎ−モルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ベンジルカルボキシアミド、Ｎ−チオモルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ピコリノイルカルボキシアミド、Ｏ−Ｘ、CH2−（CH2）ｑ−Ｘ、Ｏ−（CH2）ｑ−Ｘ、（CH2）ｑ−Ｏ−Ｘ、およびCH＝CH−Ｘからなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基を含み得；ここでＸは、４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、２−メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニル、およびピリミジルであり、そしてｑは０〜２である；
ここで、Ｍは酸素である；
ここでＬは、フェニルであり；
ここでＬは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、Ｏ−（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基を含み得；
ここで、一緒になったＪおよびＫは、ピペリジン環またはピロリジン環を形成し；そして
ここでｍは０〜３である。
【請求項８】
患者における多剤耐性を治療または抑制するための医薬の製造における化合物の使用方法であって、該医薬は、薬学的に有効な量の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有し、該化合物が以下の式（Ｉ）の化合物である方法：
【化９】
0003635493.tif 000035
ここでＡは、酸素であり；
ここでＢおよびＤは独立して：
（ｉ）Ar、（C1−C10）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C10）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、（C5−C7）−シクロアルキル置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、（C5−C7）−シクロアルケニル置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはAr置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ここで、それぞれの場合、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のCH2基はどれでも、随意に、Ｏ、Ｓ、SO、およびSO2からなる群から選択されるヘテロ原子により置換され得；または
【化１０】
0003635493.tif 000036
ここでＱは、水素、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、または（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルであり；
ここでＴは、Ar、または、オキソ、水素、ヒドロキシル、Ｏ−（C1−C4）−アルキル、またはＯ−（C1−C4）−アルケニルからなる群から独立に選択される置換基で、３位および４位が置換された５〜７員環のシクロアルキルであり；
ここで、Arは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、および個々の環サイズが５員環または６員環であっていずれかまたは両方の環が、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される全部で１〜４個のヘテロ原子を含み得る単環および二環のヘテロ環式環系からなる群から選択され、
ここでArは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、Ｏ−（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル、Ｎ−（C1−C5−直鎖状または分枝状アルキルまたはアルケニル）カルボキシアミド、N,N−ジ−（C1−C5−直鎖状または分枝状アルキルまたはアルケニル）カルボキシアミド、Ｎ−モルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ベンジルカルボキシアミド、Ｎ−チオモルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ピコリノイルカルボキシアミド、Ｏ−Ｘ、CH2−（CH2）ｑ−Ｘ、Ｏ−（CH2）ｑ−Ｘ、（CH2）ｑ−Ｏ−Ｘ、およびCH＝CH−Ｘからなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基を含み得；ここでＸは、４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、２−メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニル、およびピリミジルであり、そしてｑは０〜２である；
ここで、Ｍは酸素である；
ここでＬは、フェニルであり；
ここでＬは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、Ｏ−（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基を含み得；
ここで、一緒になったＪおよびＫは、ピペリジン環またはピロリジン環を形成し；そして
ここでｍは０〜３である。
【請求項９】
式（Ｉ）において、ＢまたはＤの少なくとも１つが、（C2−C10）−直鎖状または分枝状アルキニル；（C5−C7）−シクロアルキル置換（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルキニル；（C5−C7）−シクロアルケニル置換（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルキニル；およびAr置換（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルキニルからなる群から独立に選択される、請求項７または８に記載の使用方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、ＢまたはＤの少なくとも１つが、Ar'、Ar'−置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、およひAr'−置換（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニルからなる群から独立に選択される請求項７または請求項８に記載の使用方法：
ここでAr'は、Ｎ−（直鎖または分枝状C1−C5アルキルまたはC2−C5アルケニル）カルボキシアミド、N,N−ジ−（直鎖状または分枝状C1−C5アルキルまたはC2−C5アルケニル）カルボキシアミド、Ｎ−モルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ベンジルカルボキシアミド、Ｎ−チオモルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ピコリノイルカルボキシアミド、Ｏ−Ｘ、CH2−（CH2）ｑ−Ｘ、Ｏ−（CH2）ｑ−Ｘ、（CH2）ｑ−Ｏ−Ｘ、およびCH＝CH−Ｘからなる群から独立に選択される１個〜３個までの置換基で置換されたAr基であり；ここでＸは、４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、２−メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニル、およびピリミジルであり、ここでｑは０〜２である。
【請求項１１】
式（Ｉ）において、ＢまたはＤの少なくとも１つが独立して式−（CH2）ｒ−（Ｘ）−（CH2）ｓ−Arにより表される、請求項７から10のいずれかに記載の使用方法：ここで、
ｒは０〜４であり；
ｓは０〜１であり：
Arは請求項１で定義されたArと同じであり；そして
各Ｘは、CH2、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、Ｎ、およびNRからなる群から独立に選択され、ここでＲは、水素、（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、および（C1−C4）架橋アルキルからなる群から選択され、ここで架橋は、該窒素原子と該Ar基との間に形成される。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が以下からなる群から選択される、請求項７に記載の使用方法：
（Ｓ）−１−（２−オキソ−２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸−４−ピリジン−３−イル−１−（３−ピリジン−３−イル）プロピル）ブチルエステル；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸−４−ピリジン−３−イル−１−（３−ピリジン−３−イル）プロピル）ブチルエステル；
薬学的に受容可能なその誘導体、およびその混合物。
【請求項１３】
前記化合物が経口的に投与される、請求項７から12のいずれかに記載の使用方法。
【請求項１４】
前記化合物が化学的感作を引き起こすために必要な用量レベルで実質的に免疫抑制性でない、請求項７から13のいずれかに記載の使用方法。
【請求項１５】
患者において多剤耐性を治療または抑制するための医薬の製造における、請求項１から３のいずれかに記載の化合物の使用方法。
【請求項１６】
以下の式（I'）の化合物の合成方法であって以下の工程を包含する方法：
【化１１】
0003635493.tif 000037
（ａ）式（Ｘ）の保護されたアミノ酸を式（XI）のアルコールでエステル化する工程であって：
【化１２】
0003635493.tif 000038
式（XII）の中間体を与える工程；
【化１３】
0003635493.tif 000039
（ｂ）式（XII）の中間体中のアミノ保護基を脱保護化して式（XIII）のアミノエステルを与える工程；
【化１４】
0003635493.tif 000040
および
（ｃ）式（XIII）の化合物中の遊離のアミノ基を、式（XIV）の化合物またはその活性化誘導体でアシル化する工程；
【化１５】
0003635493.tif 000041
ここで、Ｐは保護基であり、そしてＡ、Ｂ、Ｄ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭは請求項１で定義されたのと同じある。
【請求項１７】
前記保護基がアルコキシカルボニル基である、請求項16に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
本発明は、治療または予防剤に対する細胞の感受性を維持し、増加し、または回復する新規化合物に関する。本発明はまた、これら化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、多剤耐性細胞の治療に、それの多剤耐性の進展の抑制に、および多剤耐性癌療法における使用に特に良く適している。
発明の背景
化学療法剤に曝露された際、その細胞が、構造的に関連のない多数の薬剤および治療剤に対する耐性をも進化せしめることは、化学療法の効力の影響に関する主要な課題である。このような多剤耐性の出現は、しばしば、170−kDAの膜Ｐ−糖タンパク質（gp−170）の過剰発現の存在下で起こる。gp−170タンパク質は、癌細胞系に加えて、いくつかの健康な組織の原形質膜中に存在し、また細菌輸送タンパク質と同族である（Haitら、Cancer Communications、１巻（１）、35（1989）;West、TIBS、15巻、42（1990））。このタンパク質は、輸送ポンプとして作用し、毒性化学物質が活発に流出することによって、薬剤耐性を付与する。このポンプの機構は未解明であるが、gp−170タンパク質が、疎水性であり、カルボニル基が存在し、またはグルタチオン結合体が存在（West参照）する、と言うような、特定の化学的または物理的特性を担う物質を追い出すことにより機能すると推測されている。
種々の化学薬剤が、多剤耐性を抑制するためそして薬剤感受性を回復するために投与されてきた。いくつかの薬剤がMDR細胞の化学療法剤への応答性を改善したが、それらはしばしば望ましくない臨床的副作用を伴った（Haitら参照）。例えば、広く受け入れられている免疫抑制剤であるサイクロスポリンＡ（「CsA」）は、化学療法剤に特定の癌腫細胞に対する感受性を与え得るが（Slaterら、Br.J.Cancer、54巻、235（1986））、その効果を達成するために必要な濃度は、既に免疫系が化学療法により危険にさらされている患者において顕著な免疫抑制をもたらす（Haitら参照）。同様に、カルシウム輸送ブロッカーおよびカルモジュリンインヒビターの両者は、多剤耐性（「MDR」）細胞に感受性を与えるが、それぞれが望ましくない生理学的効果を生じる（Haitら;Twentymanら、Br.J.Cancer、56巻、55（1987）参照）。
最近の進歩によって、MDR細胞の感受性において、潜在的により大きい臨床価値をもたらす、と言われている薬剤が生まれた。これらの薬剤は、免疫抑制効果を奏しない、11−メチル−ロイシンサイクロスポリン（11−met−leu CsA）のような、CsAのアナログ（Haitら;Twentymanら参照）、または免疫抑制剤FK−506のような、低用量で効果的であり得る薬剤（EpandおよびEpand、Anti−Cancer Drug Design 6、189（1991））を含む。これらの進歩にもかかわらず、MDR細胞に治療剤または予防剤に対する再感受性を与えるために、または多剤耐性の進展を抑制するために使用され得る有効な薬剤が必要とされている。
発明の要旨
本発明は、多剤耐性（「MDR」）細胞における薬剤耐性を維持、増加または回復するために有用な新規な化合物、これらの化合物を含む組成物、および、これらを用いる方法を提供する。本発明の化合物は、単独でまたは他の治療剤または予防剤と組み合わせて、細胞、特にMDR細胞中で薬剤の治療的または予防的効果を維持、増加または回復するために、あるいはMDR細胞の進化を抑制するために使用され得る。本発明の１つの実施態様によれば、これらの新規な化合物、組成物および方法は、癌および他の疾患の治療、または予防の化学療養養生法を援助または増強するために有利に使用される。
本発明はまた、本発明の化合物、およびこれらの方法で有用な中間体を調製するための方法を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、多剤耐性を抑制する、または多剤耐性（「MDR」）細胞における薬剤感受性を維持、増加または回復する能力によって特徴付けられる、新規なクラスの化合物に関する。より特定すれば、これらの化合物は、以下の式（Ｉ）で表される：
0003635493.tif 000002
ここでＡは、CH2、酸素、NHまたはＮ−（C1−C4アルキル）；
ここでＢおよびＤは独立して：
（ｉ）水素、Ar、（C1−C10）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C10）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、（C5−C7）−シクロアルキル置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、（C5−C7）−シクロアルケニル置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、またはAr置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖または分枝状アルケニルまたはアルキニル、ここで、それぞれの場合、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖のCH2基はどれでも、随意に、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、Ｎ、およびNRからなる群から選択されるヘテロ原子により置換され得、ここでＲは、水素、（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、および（C1−C4）架橋アルキルからなる群から選択され、ここで架橋は、上記窒素原子と上記へテロ原子を含む鎖の炭素原子との間で形成されて環を形成し、そしてここでこの環は、随意にAr基に縮合する；または
0003635493.tif 000003
ここでＱは、水素、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、または（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニルであり；
ここでＴは、Ar、または、オキソ、水素、ヒドロキシル、Ｏ−（C1−C4）−アルキル、およびＯ−（C2−C4）−アルケニルからなる群から独立に選択される置換基で３位および４位が置換された５−７員環のシクロアルキルであり；
ここで、Arは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、および、個々の環サイズが５員環または６員環である単環式および二環式のヘテロ環式環系からなる群から選択される炭素環式芳香族基であり、上記ヘテロ環式環系は、いずれかの環または両方の環中に、酸素、窒素、および硫黄から独立に選択される全部で１〜４個のヘテロ原子を含み得、このような環系は、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル（pyraxolyl）、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、インドリロ、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式ヘテロ環式芳香族基を含む；
ここでArは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、Ｏ−（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル、Ｎ−（C1−C5−直鎖状または分枝状アルキルまたはアルケニル）カルボキシアミド、N,N−ジ−（C1−C5−直鎖状または分枝状アルキルまたはC2−C5−直鎖状または分枝状アルケニル）カルボキシアミド、Ｎ−モルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ベンジルカルボキシアミド、Ｎ−チオモルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ピコリノイルカルボキシアミド、Ｏ−Ｘ、CH2−（CH2）ｑ−Ｘ、Ｏ−（CH2）ｑ−Ｘ、（CH2）ｑ−Ｏ−Ｘ、およびCH＝CH−Ｘからなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基を含み得；ここでＸは、４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、２−メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニル、およびピリミジル、そしてｑは０〜２である；
ここで、Ｌは水素またはＵのいずれかであり;Mは酸素またはCH−Ｕのいずれかであり、ただしＬが水素の場合はＭはCH−Ｕであり、またはＭが酸素の場合はＬはＵである；
ここでＵは水素、Ｏ−（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキルまたはＯ−（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニル、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキルまたは（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニル、（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキルまたは（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニルで置換された（C5−C7）−シクロアルキルまたは（C5−C7）−シクロアルケニル、［（C1−C4）−アルキルまたは（C2−C4）−アルケニル］−ＹまたはＹであり；
ここでＹは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、1,3−ジオキソリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピペリジル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、および上記で定義されたヘテロ環式芳香族基からなる群から選択され；
ここでＹは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、Ｏ−（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基を含み得；
ここでＪは水素、（C1−C2）アルキルまたはベンジル;Kは（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルであり、またはここでＪおよびＫは一緒になって、Ｏ、Ｓ、SOおよびSO2からなる群から選択されるヘテロ原子を含み得る５〜７員環のヘテロ環式環を形成し得る；そして
ここでｍは０〜３である。
１位および２位（式Ｉ）での立体化学は、独立してＲまたはＳであり得る。
好ましくは、ＢまたはＤの少なくとも１つは、独立にアリール基で終わる直鎖、即ち、式−（CH2）ｒ−（Ｘ）−（CH2）ｓ−Arで表される基であり、ここで、
ｒは０〜4;
ｓは０〜1;
Arは上記で定義された通りであり；そして
各Ｘは、CH2、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、Ｎ、およびNRからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒは、水素、（C1−C4）−直鎖状または分枝状アルキル、（C2−C4）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニル、および（C1−C4）架橋アルキルからなる群から選択され、ここで架橋は、窒素原子とAr基との間で形成される。
本発明の１つの実施態様によれば、ヘテロ環式芳香族基は、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、4H−キノリジン、キノリン、イソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、イソオキサゾール、および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンからなる群から選択される。
本発明の別の実施態様によれば、ＢまたはＤの少なくとも１つは、（C2−C10）−直鎖状または分枝状アルキニル、（C5−C7）−シクロアルキル置換（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルキニル、（C5−C7）−シクロアルケニル置換（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルキニル、およびAr置換（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルキニルからなる群から選択される。
また、本発明の範囲内には式（Ｉ）の化合物があり、ここでＢまたはＤの少なくとも１つは、Ar'、Ar'−置換（C1−C6）−直鎖状または分枝状アルキル、およびAr'−置換（C2−C6）−直鎖状または分枝状アルケニルまたはアルキニルからなる群から選択され；ここで、Ar'は、Ｎ−（直鎖状または分枝状C1−C5アルキルまたはC2−C5アルケニル）カルボキシアミド、N,N−ジ−（直鎖状または分枝状C1−C5アルキルまたはC2−C5アルケニル）カルボキシアミド、Ｎ−モルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ベンジルカルボキシアミド、Ｎ−チオモルホリノカルボキシアミド、Ｎ−ピコリノイルカルボキシアミド、Ｏ−Ｘ、CH2−（CH2）ｑ−Ｘ、Ｏ−（CH2）ｑ−Ｘ、（CH2）ｑ−Ｏ−Ｘ、およびCH＝CH−Ｘからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されるAr基であり；ここでＸは４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジル、キノリル、3,5−ジ−メチルイソオキサゾイル、イソオキサゾイル、２−メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニル、およびピリミジルであり、ここでｑは、０〜２である。
ＪおよびＫが一緒になって、５〜７員環のヘテロ環式環を形成する、式（Ｉ）で示されるいくつかの好適な化合物の例は、表１に示され、そしてさらに本明細書の実施例中に例示される＊。

＊多剤耐性を治療または抑制するための組成物または方法において、本明細書に記載された化合物の使用に関連する本発明の局面について、これら化合物が上記で定義されたように式（Ｉ）で表されることが理解されるべきである。本明細書に記載された新規な化合物に関連する本発明の局面について、これら化合物は、ＢおよびＤが水素であり得ないことを除いて上記で定義された式（Ｉ）で表される。
0003635493.tif 000004
0003635493.tif 000005
0003635493.tif 000006
0003635493.tif 000007
0003635493.tif 000008
0003635493.tif 000009
0003635493.tif 000010
0003635493.tif 000011
0003635493.tif 000012
0003635493.tif 000013
本発明の最も好適な化合物は、（Ｓ）−１−（２−オキソ−２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸−４−ピリジン−３−イル−１−（３−ピリジン−３−イル）プロピル）ブチルエステル、および（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸−４−ピリジン−３−イル−１−（３−ピリジン−３−イル）プロピル）ブチルエステル、薬学的に受容可能なその誘導体およびそれらの混合物である。
本明細書で使用されるように、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物を含み、薬学的に受容可能なその誘導体を含むと定義される。用語「薬学的に受容可能な誘導体」は、MDR細胞の治療剤または予防剤に対する感受性を維持、増加または回復する能力あるいは多剤耐性の進展を抑制する能力により特徴付けられる、本発明の化合物、または患者への投与の際に本発明の化合物を（直接にまたは間接に）提供し得る任意の他の化合物、またはそれらの代謝物または残基の、任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはそのようなエステルの塩をいう。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は任意の従来の手法を用いて得られ得る。好ましくは、これらの化合物は、α−アミノ酸のような容易に入手可能な出発物質から化学的に合成される。これら化合物の合成については、モジュール型式および収束型式による方法がまた好適である。収束型式によるアプローチでは、例えば、伸長する分子鎖に小さな断片を増加的に付加するよりむしろ、最終生成物の大きなセクションが合成の最終段階で一緒にされる。
スキーム１は、Ａが酸素である式（Ｉ）の化合物の好適なサブセットである、式（I'）の化合物を合成するための収束型式によるプロセスの代表的な例を示す。このプロセスは、式（XI）のアルコールと、Ｐが保護基である式（Ｘ）の、保護を受けたαアミノ酸とのエステル化を含む。保護を受けたαアミノ酸は、当該技術分野で周知であり、そして多くが市販されている。例えば、一般的なアミノ酸の保護基および便利な保護方法が、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、第２版、John Wiley and Sons,New York（1991）に記載されている。式（Ｘ）の化合物において窒素原子の保護にはアルコキシカルボニル基が好適であり、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）、アリルオキシカルボニル（Alloc）、およびトリメチルシリルエトキシカルボニル（Teoc）がより好ましい。
エステル化後、式（XII）の化合物は適切な脱保護条件（Greene、前述を参照）下で脱保護化され、そして次いで（XIII）の遊離のアミノ基が、式（XIV）の化合物またはその活性化誘導体でアシル化され式（I'）の化合物を生成する。式（XIV）の化合物のようなカルボン酸中のカルボキシル官能性の活性化方法は周知でありそして多くの活性化剤が市販されている。
式（XI）のアルコールでｍが０であるアルコール（XI'）はまた、例えば、スキーム２および３で示されるように、都合良く調製され得る。式（XV）の有機金属試薬と式（XVI）のアルデヒドの反応は、式（XI'）のアルコールを提供する（スキーム２）。
0003635493.tif 000014
あるいは（スキーム３）、1,6−ヘプタジイン−４−オール（1,6−heptadiyn−４−ol）は、金属触媒反応を経由して式（XVII）の芳香族ハロゲン化物にカップリング化され得、式（XVIII）のアルコールを与える。引き続く水素添加は、式（XI）のアルコールの好適なサブセットである、式（XI''）のアルコールを提供する。
このように、本発明はまた、以下の工程を包含する式（I'）の化合物の調製方法を提供する：
（ａ）  式（Ｘ）の保護アミノ酸を式（XI）のアルコールでエステル化し式（XII）の中間体を与える工程；
（ｂ）  式（XII）の中間体中のアミノ保護基を脱保護化し式（XIII）のアミノエステルを与える工程；および
（ｃ）  式（XIII）の化合物中の遊離のアミノ基を式（XIV）の化合物またはその活性化誘導体でアシル化する工程。
多種類の式（Ｉ）の化合物が、合成スキーム１、２および３中で示されたプロセスに従って容易に調製され得ることが当業者により認識されるべきである。同じプロセスが、出発物質中の変数を変えることにより、多くの異なる最終産物の合成に使用され得る。
例えば、ＡがNHまたはＮ−（C1−C4アルキル）である式（I''）の化合物（示さず）は、式（XII'）のアミドを与える、式（Ｘ）のカルボン酸および式（XI'''）のアミン（示さず）との間のペプチドカップリング反応により合成され得る。この工程は、スキーム１の最初のエステル化反応と類似である。（XII'）から（I''）に導く工程はまた、スキーム１で示される（XII）から（I'）への工程に類似である。
式（Ｉ）の光学的に活性な化合物がまた、光学的に活性な出発物質を用いて調製され得、これにより、合成の後期段階でのエナンチオマーの分離（resolution）またはジアステレオマーの分離の必要性を未然に防ぐ。
上記の合成スキームが、本発明の化合物または中間体が合成され得るすべての手段の総括的なリストを包含することを意図しないことが当業者によりまた認識され得る。上記の一般スキームのさらなる方法または改変は、当業者に明らかである。
本発明の化合物は、選択的生物学的性質を高めるために適切な官能性を付加することにより改変され得る。そのような改変は当該技術分野では公知であり、そして与えられた生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的透過を増加し、経口有効性を増加し、注射による投与を許容する溶解度を増加し、代謝を変え、そして排泄速度を変える改変を含む。
本発明の化合物は、細胞障害性化合物（例えば、代表的には化学療法で使用される化合物）へのMDR細胞の感受性を増加し、回復しまたは維持する能力により特徴付けられる。その能力に基づき、本発明の化合物は、化学感作剤として有利に使用され、薬剤耐性の、癌、腫瘍、転移または疾患に悩む個体において、化学療法による有効性を増加する。さらに、本発明の化合物は、治療剤または予防剤に対する非耐性細胞の感受性を維持し得る。従って、本発明の化合物は、患者における多剤耐性を処理または抑制することに有用である。本明細書で使用される用語「患者」は、ヒトを含む哺乳動物をいう。そして用語「細胞」は、ヒト細胞を含む哺乳動物細胞をいう。
本明細書で使用されるように、用語「感作薬剤」、「感作物質」、「化学感作薬剤」、「化学感作物質」および「MDR改変剤」は、１つまたはそれ以上の治療剤または予防剤に対して、MDR細胞の感受性を増加または回復する、または非耐性細胞の感受性を維持する能力を有する化合物を示す。用語「MDR感作」および「感作」および「再感作」は、薬剤感受性を維持し、増加し、または回復するそのような化合物の作用をいう。
本発明の１つの実施態様によれば、薬剤感受性を増加、回復または維持する本発明の化合物はまた、タンパク質FKBP−12、または、FKBP−13、FKBP−26およびFKBP−52のような他の関連のFK−506結合性タンパク質に結合し得る。これら化合物のインビトロ試験（データは示さず）は、薬剤がFKBP−12に結合することを示す。このように、本発明はまた、FK結合性タンパク質−12または関連のFK結合性タンパク質に結合する能力により特徴付けられる、FK−506以外の化学感作薬剤のクラス、そのような薬剤および生理学的に受容可能なアジュバント、キャリアまたはビヒクルを含む薬学的組成物、およびこれら組成物を患者における多剤耐性を処理または抑制するために使用する方法を包含する。
多剤耐性を抑制または調整することで使用するために適切な好適化合物は、臨床的に有用なまたは予防的にまたは治療的に活性なレベルで顕著な免疫抑制性でなく、すなわち、免疫抑制の効果がもしあったとしても、患者に対して化合物の感作活性の値を圧倒することはない。そのような免疫抑制能力は、米国特許出願番号第07/547,814号（現在は米国特許第5,192,773号）、第07/704,734号、第07/697,785号、および第07/881,152号で呈示されるインビトロアッセイにより確かめられ得、それらの開示は本明細書に援用される。
本発明の化合物は、無機または有機の酸および塩基に由来する薬学的に受容可能な塩の形態で使用され得る。そのような酸の塩は以下を含む：アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、パースルフェート、３−フェニル−プロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエート。塩基の塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩、およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。また、塩基性の窒素を含む基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート、デシル、ウラリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチルの臭化物およびその他アラルキルのハロゲン化物などを用いて、第４級化され得る。水または油に可溶性の、または分散可能な生成物がそれによって得られる。
本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、舌下的に、経膣的に、または従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む用量製剤中の移植リザーバー経由で投与され得る。本明細書で使用される用語「非経口的」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、包膜内、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入手法を含む。
本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとともに、本発明の任意の化合物、または薬学的に受容可能なその塩類を包含する。本発明の薬学的組成物中で使用され得る、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルは、これに制限されることはないが、以下のものを含む：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、ホスフェートのような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類、または、硫酸プロタミンのような電解質類、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイドシリカ、、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート類、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー類、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂質を含む。
本発明によれば、薬学的組成物は、無菌の注射可能な調製物の形態、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて当該技術分野で公知の技法により、製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性で非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒（例えば1,3−ブタンジオール溶液として）中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、無菌の固定化油が通常は使用される。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含む任意の温和な固定化油が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸が、オリーブ油またはヒマシ油（特にそれらのポリオキシエチレン化化合物）のような天然産の薬学的に受容可能な油がそうであるように、注射可能物の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、Ph. Helvまたは類似アルコールのような、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。
本発明の薬学的な組成物は、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む、任意の経口的に受容可能な用量形態で経口的に投与され得る。経口用途の錠剤の場合には、一般に使用されるキャリアは、ラクトースおよびコーンスターチを含む。代表的には、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も添加される。カプセル形態の経口投与には、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口用途に水性懸濁物が必要なとき、乳化剤および懸濁化剤と活性成分が組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤、香料または着色剤がまた添加され得る。
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与用に坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温で固体であるが、直腸温度では液体でありそしてそれ故直腸で溶融し得て薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。このような物質は、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールを含む。
本発明の薬学的組成物はまた、特に治療の標的が局所適用により容易に接近可能な領域または器官を含むとき（眼、皮膚、または下部脹管の疾患を含む）局所的に投与され得る。適切な局所製剤は、各々のこれらの領域または器官用に容易に調製される。
下部腸管に対する局所的適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）中または適切な浣腸製剤中でなされ得る。局所的な経皮パッチがまた使用され得る。
局所適用に対して、薬学的な組成物は、１つまたはそれ以上のキャリア中に懸濁または溶解した活性成分を含む適切な軟膏中に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与用のキャリアは限定されないが以下を含む：鉱物油、液体ワセリン、白ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。あるいは、薬学的組成物は、１つまたはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解した活性成分を含む適切なローションまたはクリーム中に製剤化され得る。適切なキャリアは、限定されないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、ステアリル（cetearyl）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含む。
眼科使用には、塩化ベンジルアルコニウムのような保存薬と併用する、または併用しないのいずれかで、薬学的組成物は、等張のpH調整された無菌生理食塩水中に微小化した懸濁液として、または、好ましくは、等張のpH調整された無菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは眼科使用には、薬学的組成物はワセリンのような軟膏中に製剤化され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入により投与され得る。そのような組成物は、薬学的製剤の技術分野で周知の技法により調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生体利用性を増強するための吸収促進剤を用いて、フルオロカーボン類、および／またはその他の従来の可溶化または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
キャリア物質と組み合わせ得て、単回用量形態を生じる活性成分の量は、治療される宿主および投与の特定の様式に依存して変化し得る。しかし、任意の特定の患者について特異的な用量および治療養生法は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、ならびに治療する医者の判定および治療されている特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存し得ることが理解されるべきである。活性成分の量はまた、もしあるとすれば、活性成分と同時投与される治療剤または予防剤に依存し得る。本明細書で使用されるように、用語「薬学的有効量」は、多剤耐性またはMDR細胞における薬剤感受性を維持、増加または回復するための有効量をいう。
１日あたり約0.01と約100mg/kg体重との間の、好ましくは、１日あたり約0.5と約50mg/kg体重との間の活性成分化合物の用量レベルが有用である。代表的な調製物は、約５％と約95％の間の活性化合物（w/w）を含有し得る。好ましくは、このような調製物は、約20％と約80％との間の活性化合物を含有する。
本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせた治療で投与されるとき、それらは連続的にまたは同時に患者に投与され得る。あるいは、本発明による薬学的または予防的組成物は、本発明の化合物およびその他の治療的または予防的薬剤の組み合わせを含み得る。
例えば、化合物は、患者内のMDR細胞の薬剤または薬剤類に対する感受性を増加するために、単独で、または化学療法剤（例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニパシド、タキソールおよびコルヒチン）および／または、化学的感作剤（例えば、サイクロスポリンＡおよびアナログ類、フェノチアジン類およびチオキサン類）のような１つまたはそれ以上の治療剤と組み合わせて投与され得る。
本発明をより十分に理解し得るために以下の実施例が呈示される。これらの実施例は例示目的のためだけで、いかなる方法でも発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
実施例
一般的な方法
プロトン核磁気共鳴（1H NMR）スペクトルを、Bruker AMX500で500MHzにて記録した。ケミカルシフトを、Me4Si（δ0.0）に対して100万分の１（δ）で示す。Waters 600EまたはHewlett Packard 1050液体クロマトグラフのどちらかで、高速液体クロマトグラフィー分析を行った。
実施例１
（Ｓ）−1,7−ジフェニル−４−ヘプタニルＮ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（３）の合成
４−フェニル−１−ブチルアルデヒド（119）。20mLのCH2Cl2中の3.2mL（20.8mmol）の４−フェニル−１−ブタノール（Aldrich Chemical Co.）の溶液に、０℃で、3.2gの３オングストロームモレキュラーシーブ粉末を、次いで5.37g（24.9mmol）のピリジニウム（pyridinum）クロロクロメート（PCC）を添加した。得られた懸濁液を、０℃で１時間撹拌し、その際に2.16g（10.0mmol）のPCCをさらに添加し、そして反応混合物を室温まで加温した。常温で0.5時間撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈し、そしてセライトを通して濾過し、2.5gの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出）により、700mgのアルデヒド119を得た。1H NMRは、構造と一致した。
３−フェニル−１−プロピルマグネシウムブロマイド（120）。50mLのTHFに736mg（30.3mmol）のマグネシウム切削片（turning）を溶かした懸濁液に、室温で、50μＬの1,2−ジブロモエタンを添加し、次いで5.5g（25.1mmol）の１−ブロモ−３−フェニルプロパン（Aldrich Chemical Co.）を滴下して加えた。室温で0.5時間撹拌後、上澄みをカニューラ（cannula）を介して100mLの保存用容器に移し、その後グリニャール試薬の0.5M THF溶液120として用いた。
1,7−ジフェニル−４−ヘプタノール（121）。5.0mLのTHF中の700mg（4.7mmol）の４−フェニル−１−ブタノール（119）の溶液に、０℃で、10.0mL（5.0mmol）の３−フェニル−１−プロピルマグネシウムブロマイド（120）を添加し、そして得られた混合物を０℃で0.5時間撹拌した。次いで、飽和NH4Clを滴下して加えることにより混合物をクエンチし、そしてエーテルで希釈した。相を分離し、そして有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。濃縮により、1.12gのアルコール121をオイルとして得た。1H NMRスペクトルは、構造と一致した。
（Ｓ）−Boc−１−ピペコリル−1,7−ジフェニル−４−ヘプタニルエステル（122）。5.0mLのCH2Cl2中の164mg（0.72mmol）のBoc−Ｌ−ピペコリン酸の溶液に、室温で、174mg（0.65mmol）のアルコール121、140mg（0.72mmol）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）、および触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジン（DMAP）を添加した。反応混合物を、常温で0.5時間撹拌し、次いで、シリカゲルカラムに直接付与した。ヘキサン中の10％の酢酸エチルでの溶出により、76.2mgのエステル122をオイルとして得た。1H NMRスペクトルは、構造と一致した。
（Ｓ）−1,7−ジフェニル−４−ヘプタニルピペコレート（123）。1.0mLのCH2Cl2中の47mg（0.10mmol）のエステル122の溶液に、常温で、1.0mLのトリフルオロ酢酸を添加した。室温で0.5時間撹拌後、得られた溶液を飽和K2CO3を滴下して加えることにより中和した。層を分離し、そして有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして、濃縮して23mgのアミン123をオイルとして得た。1H NMRは、構造と一致した。
3,4,5−トリメトキシベンゾイルギ酸（124）。35mLのピリジン中の9.2g（43.4mmol）の3,4,5−トリメトキシアセトフェノン（Aldrich Chemical Co.）の溶液に、6.3g（56.7mmol）の二酸化セレンを添加し、そして得られた溶液を終夜還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、そして濃縮して暗褐色のオイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解し、そして1.0NのHClで、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。塩基性水層をエーテルで希釈し、そして濃HClで酸性にした。層を分離し、そして有機相を食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、8.4gの酸124を淡黄色固体として得た。1H NMRは、構造と一致した。
（Ｓ）−1,7−ジフェニル−４−ヘプタニルＮ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（３）。1.0mLのCH2Cl2中の23mg（0.06mmol）のアミン123の溶液に、室温で、21.8mg（0.09mmol）の酸124を、次いで17.9mg（0.09mmol）のEDCを添加した。得られた溶液を、室温で0.5時間撹拌し、そして直接シリカゲルカラムに付与した。ヘキサン中の15％酢酸エチルでの溶出により、8.4mgのアミド３を回転異性体の混合物として得た。
1H NMR（500MHz CDCl3δ7.35−7.06（ｍ）,5.32（br s）,5.00（br s）,4.88（br s）,4.58（ｄ）,4.31（br s）,3.95（ｓ）,3.89（ｓ）,3.44（ｄ）,3.21（ｔ）,3.04（ｔ）,2.54（br s）,2.51（br s）,2.42（br s）,2.30（ｄ）,2.15（ｄ）,1.83−1.21（ｍ）。
0003635493.tif 000015
実施例２
（ＲおよびＳ）−１−（３−フェノキシ）フェニル−４−フェニル−１−ブチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（４）の合成。
３−フェノキシベンズアルデヒド（125）。20mLのCH2Cl2中の1.8mL（10.3mmol）の３−フェノキシベンジルアルコール（Aldrich Chemical Co.）の溶液に、室温で、1.5gの４オングストロームモレキュラーシーブ粉末および2.5gの活性化MnO2を添加した。得られた懸濁液を、室温で0.5時間撹拌し、その際に2.5gのMnO2をさらに添加した。室温で0.5時間撹拌後、反応混合物をセライトを通して濾過し、1.84gのアルデヒド125をオイルとして得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−１−（３−フェノキシ）フェニル−４−フェニル−１−ブタノール（126）。実施例１でアルコール121の合成について記載したのと同様に、2.0mLのTHF中の190mg（0.96mmol）のアルデヒド125および2.0mL（1.0mmol）のグリニャール試薬120から、アルコール126を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶出）により、108mgのラセミ体アルコール126を得た。1H NMRは、構造と一致した。
（Ｓ）−Ｎ−3,4,5−（トリメトキシフェニル）グリオキシルピペコリン酸（127）。7.0mLのCH2Cl2中の953.3mg（3.4mmol）の（Ｓ）−ピペコリン酸の酒石酸塩（Egbertson,M.およびDanishefsky,S.J.J.Org.Chem. 1989,54,11）の溶液に、０℃で、3.9mL（22.39mmol）のジイソプロピルエチルアミンおよび2.4mL（18.9mmol）のクロロトリメチルシランを添加し、得られた溶液を０℃で0.5時間撹拌した。別の反応フラスコ中で、450μＬ（5.2mmol）の塩化オキサリルおよび３滴のDMFを、7.0mLのCH2Cl2中の820mg（3.4mmol）の酸124の溶液に添加した。気体の発生が止んだ後、第２のフラスコの内容物全部を第１の反応容器に添加し、そして得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルに溶解し、そして0.5NのHClで、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。塩基性水相を、濃HClで酸性にし、そしてエーテルで抽出した。エーテル性抽出物を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して490mgの酸127を得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−１−（３−フェノキシ）フェニル−４−フェニル−１−ブチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（４）。2.0mLのCH2Cl2中の29.4mg（0.08mmol）の酸127の溶液に、室温で、11μＬ（0.13mmol）の塩化オキサリルおよび３滴のDMFを添加し、そして反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで濃縮し、そして1.0mLのベンゼンに懸濁した。この懸濁液に、32.0mg（0.1mmol）のアルコール126および13.4mg（0.1mmol）のシアン化銀を添加した。得られた混合物を終夜還流加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶出）により、8.8mgのエステル４をジアステレオマーの混合物として得た。
1H NMR（50MHz CDCl3）δ7.34−7.19（ｍ）,7.18−7.03（ｍ）7.02−6.84（ｍ）,6.83−6.72（ｍ）,5.73（ｑ）,5.69−5.55（ｍ）,5.38（ｔ）,4.55（br d）,4.35（dd）,3.94（ｓ）,3.92（ｓ）,3.89（ｓ）,3.83（ｓ）,3.73（ｓ）,3.63（ｓ）,3.48−3.35（ｍ）,3.20（ｔ）,23.10（ｔ）,2.60（ｑ）,2.40（dd）,1.95−1.91（ｍ）,1.90−1.45（ｍ）。
0003635493.tif 000016
実施例３
（ＲおよびＳ）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）−３−ヘキシル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（７）の合成。
３−（３−ピリジル）−１−プロピルアルデヒド（128）。10mLのCH2Cl2中の2.3g（5.46mmol）のDess−Martinペルヨージナン（periodinane）（Dess,D.B.;Martin,J.C.J.Org.Chem.1983,48,4155）の溶液に、０℃で、470μＬ（3.65mmol）の３−（３−ピリジル）−１−プロパノールを添加し、そして得られた混合物を、０℃から常温まで1.5時間かけて加温した。この溶液に、飽和NaHCO3中の6.0g（38.22mmol）のNa2S2O3を添加し、そして反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応物をCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（3:1のヘキサン：アセトンで溶出）により、生成物のアルデヒド128をオイルとして得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−６−フェイル−１−（３−ピリジル）−３−ヘキサノール（129）。実施例１でアルコール121の合成について記載したのと同様に、2.0mLのTHF中の125mg（0.92mmol）のアルデヒド128および2.0ml（1.0mmol）の120から、アルコール129を調製し、221mgの粗アルコール129を得た。1H NMRは、構造と一致した。
（Ｓ）−Boc−ピペコリル−（ＲおよびＳ）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）−３−ヘキシルエステル（130）。実施例１で122の合成について記載したのと同様に、1.0mLのCH2Cl2および1.0mLのDMF中の125mg（0.49mmol）のアルコール129、93mg（0.41mmol）のBoc−ピペコリン酸、94mg（0.49mmol）のEDC、および触媒量のDMAPから、エステル130を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（2:1のヘキサン：酢酸エチルで溶出）により、105mgのジアステレオマー性エステル130をオイルとして得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）−３−ヘキシル（Ｓ）−ピペコレート（131）。実施例１でアミン123について記載したのと同様に、95mg（0.20mmol）のエステル130を、3.0mLのCH2Cl2中の1.0mLのトリフルオロ酢酸で処理することにより、アミン131を合成し、58mgのジアステレオマー性アミン131をオイルとして得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）−３−ヘキシル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（７）。実施例１のエステル３の合成において記載したのと同様に、3.0mLのCH2Cl2中の54mg（0.15mmmol）のアミン131、50mg（0.22mmol）の酸124、および42mg（0.22mmol）のEDCから、エステル７を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（1:1の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）により、73mgのジアステレオマー性エステル７を回転異性体の混合物として得た。
1H NMR（500MHz CDCl3）δ8.48−8.42（ｍ）,7.50−7.41（ｍ）,7.32（ｄ）,7.27−7.03（ｍ）,5.38（ｄ）,5.31（ｄ）,5.06−5.01（ｍ）,4.97−4.93（ｍ）,4.60（br d）,3.92（ｓ）,3.88（ｓ）,3.86（ｓ）,3.84（ｓ）,3.82（ｓ）,3.79（ｓ）,3.46（br d）,3.27（br t）,2.73−2.68（ｍ）,2.38−2.29（ｍ）,1.98−1.76（ｍ）,1.75−1.60（ｍ）,1.56−1.51（ｍ）,1.38−1.20（ｍ）。
0003635493.tif 000017
実施例４
（ＲおよびＳ）−（Ｅ）−１−［トランス−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）］−２−メチル−６−フェニル−３−ヘキス（hex）−１−エニル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（８）の合成。
シス−およびトランス−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−シクロヘキサン−１−オール（132）および（133）。45mLのメチレンクロライド中の3.43g（21.7mmol）のシス−およびトランス−メチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（Noyce,D.S.;Denney,D.B.J.Am.Chem.Soc.Vol.74,5912（1952））の溶液に、０℃で、3.0mL（26.0mmol）の2,6−ルチジンを、次いで5.5mL（23.0mmol）のｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを添加した。氷浴を外し、そして反応混合物を25℃で２時間撹拌し、その際に、浴液を飽和炭酸水素ナトリウム（sodium bicarbonate）中に注いだ。層を分けて、そして有機層を飽和硫酸銅および水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、5.9gの粗メチルエステルを得た。45mLの無水THF中の5.72g（21.0mmol）のこの混合物の溶液を、400mg（10.5mmol）の水素化アルミニウムリチウムで処理した。反応混合物を25℃で0.5時間撹拌し、次いでロッシェル塩の飽和溶液をゆっくり添加することによりクエンチした。混合物をエーテルで希釈し、層を分けて、そして水層を酢酸エチルで２回洗浄した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して4.9gのジアステレオマー性アルコールを得た。フラッシュクロマトグラフィー（1:5の酢酸エチル−ヘキサンで溶出）により、650mgの132、1.10gの133、および2.40gのこれら二つの混合物を得た。132に関するデータ：
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.99−3.92（ｍ）,3.46（ｄ）,1.72−1.58（ｍ）,1.57−1.36（ｍ）,0.86（ｓ）,0.08（ｓ）。
133に関するデータ：
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.47（dddd）,3.38（ｄ）,1.86−1.67（ｍ）,1.47−1.16（ｍ）,1.05−0.77（ｍ）,0.72（ｓ）,0.02（ｓ）。
（Ｅ）−エチル３−［トランス−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）］−２−メチルプロプ−２−エノエート（134）。10mLのメチレンクロライド中の塩化オキサリル（785μＬ、9.0mmol）の−78℃の溶液に、ジメチルスルホキシド（1.3mL、18.0mmol）を添加した。得られた溶液を５分間撹拌し、次いで1.1g（4.5mmol）のアルコール133を10mLのメチレンクロライドに添加した。反応混合物を−78℃で45分間撹拌し、その際に3.8mL（27.0mmol）のトリエチルアミンを添加し、そして溶液を常温まで加温した。反応を1.0NのHClでクエンチし、そして水層をメチレンクロライドで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして乾燥し、1.0gの中間体アルデヒドを得た。このアルデヒド（450mg、1.86mmol）の溶液を、5.0mLのメチレンクロライド中の710mg（1.95mmol）の（カルベトキシエチリデン）トリフェニルホスホランで直接処理した。得られた反応混合物を、常温で終夜撹拌し、次いで水の中へ注いだ。層を分けて、そして水層をメチレンクロライドで２回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して少量のＺ異性体を含むエノエート134を得た。1H NMRは、構造と一致した。
（Ｅ）−３−［トランス−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）］−２−メチルプロプ−２−エン−１−オール（135）。5.0mLの無水テトラヒドロフラン中の860mg（2.6mmol）のエノエート134の溶液に、25℃で、50mg（1.3mmol）の水素化アルミニウムリチウムを添加し、そして得られた混合物を30分間撹拌した。飽和ロッシェル塩をゆっくり添加することにより、反応をクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層を分けて、そして水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水および食塩水の両方で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。エバポレーションおよびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の15％酢酸エチルで溶出）により、370mgのアリル型アルコール135を得た。1H NMRは、構造と一致した。
（Ｅ）−３−［トランス−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）］−２−メチルプロプ−２−エン−１−アル（136）。1.0mLのメチレンクロライドに塩化オキサリル（105μＬ、1.2mmol）の−78℃の溶液に、ジメチルスルホキシド（170μＬ、2.4mmol）を添加した。得られた溶液を５分間撹拌し、次いで170mg（0.6mmol）のアルコール135を1.0mLのメチレンクロライドに添加した。反応混合物を−78℃で45分間撹拌し、その際に500μＬ（3.6mmol）のトリエチルアミンを添加し、そして溶液を常温まで加温した。反応を1.0NのHClでクエンチし、そして水層をメチレンクロライドで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして乾燥し、粗アルデヒド136を得た。この粗アルデヒド136を、直接次の反応に用いた。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−（Ｅ）−１−［トランス−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）］−２−メチル−６−フェニルヘキス−１−エン−３−オール（137）。実施例１でアルコール121の合成について記載したのと同様に、2.0mLのTHF中の粗アルデヒド136および1.5mL（0.75mmol）の120から、アルコール137を調製し、220mgの粗ジアステレオマー性アルコール137を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％の酢酸エチルで溶出）により、146mgのアルコール137をオイルとして得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−（Ｅ）−１−［トランス−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）］−２−メチル−６−フェニル−３−ヘキス−１−エニル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,6−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（138）。2.5mLのCH2Cl2中の75.7mg（0.22mmol）の酸127の溶液に、室温で、30μＬ（0.34mmol）の塩化オキサリルおよび３滴のDMFを添加し、そして反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで濃縮し、1.0mLのベンゼンに懸濁した。この懸濁液に、43.4mg（0.11mmol）のアルコール137および28.8mg（0.22mmol）のシアン化銀を添加した。得られた混合物を終夜還流加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４％アセトンで溶出）により、17.5mgのエステル138をジアステレオマー性混合物として得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−（Ｅ）−１−［トランス−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）］−２−メチル−６−フェニル−３−ヘキス−１−エニル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（８）。1.0mLのCH3CN中の17.5mg（0.02mmol）のエステル138の溶液に、室温で、95:5のCH3CN:5％HF溶液を10滴添加し、そして得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和K2CO3で中和し、そしてエーテル中に抽出した。エーテル層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して7.2mgの粗物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の15％アセトンで溶出）により、4.9mgのジアステレオマー性アルコール８を回転異性体の混合物として得た。
1H NMR（500MHZ,CDCl3）δ7.38−7.02（ｍ）,5.35−5.01（ｍ）,4.62−4.53（ｍ）,4.28（ｔ）,3.95（ｓ）,3.89（ｓ）,3.87（ｓ）,3.86（ｓ）,3.85（ｓ）,3.81（ｓ）,3.55（ｍ）,3.45（ｍ）,3.20（ｍ）,3.10−2.90（ｍ）,2.60−2.45（ｍ）,2.32（ｔ）,2.10（ｔ）,1.95（ｄ）,1.85−1.40（ｍ）,1.39−1.02（ｍ）。
0003635493.tif 000018
実施例５
（ＲおよびＳ）−５−（３−インドリル）−１−フェニル−２−ペンチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリ−メトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（11）の合成。
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−（３−インドリル）ブチルアミド（139）。アセトニトリル中の1.75g（8.61mmol）の３−インドール酪酸（Aldrich Chemical Co.）のスラリーに、室温で、7.0mL（40.2mmol）のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、3.8g（21.5mmol）のN,N−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸、および4.19g（9.5mmol）のベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP試薬）を添加し、そして得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水、0.5NのHCl、飽和NaHCO3、および食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロライド中の２％〜10％のエーテルのグラジエントで溶出）により、2.0gのアミド139を得た。1H NMRは、構造と一致した。
ベンジル−３−（３−インドリル）プロピルケトン（140）。4.0mLのTHF中の147mg（0.60mmol）のアミド139の溶液に、−78℃で、1.31mL（1.31mmol）のベンジルマグネシウムクロライド（Et2O中1.0M）を添加し、そして反応混合物を室温まで加温し、そして３時間撹拌した。反応を５％のKHSO4でクエンチし、そしてエーテル中に抽出した。エーテル層を合わせ、食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の25％エーテルで溶出）により、108mgのケトン140を得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−５−（３−インドリル）−１−フェニル−２−ペンタノール（141）。3.0mLのMeOH中の105mg（0.38mmol）のケトン140のスラリーに、０℃で、30mg（0.79mmol）の固体のNaBH4を添加し、そして得られた懸濁液を３時間撹拌した。反応混合物を５％のKHSO4でクエンチし、そして酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロライド中の４％エーテルで溶出）により、81mgのアルコール141を白色固体として得た。1H NMRは、構造と一致した。
（Ｓ）−Boc−ピペコリル−（ＲおよびＳ）−５−（３−インドリル）−１−フェニル−２−ペンチルエステル（142）。実施例１でエステル122の合成について記載したのと同様に、2.0mLのCH2Cl2中の80mg（0.29mmol）のアルコール141、82mg（0.36mmol）の（Ｓ）−Boc−ピペコリン酸、66mg（0.34mmol）のEDC、および触媒量の４−ピロリジノピリジンから、エステル142を調製した（混合物を終夜室温で撹拌した）。フラッシュクロマトグラフィー（4:10:26のエーテル：メチレンクロライド：ヘキサンで溶出）により、108mgのジアステレオマー性エステル142を白色の泡状物として得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−５−（３−インドリル）−１−フェニル−２−ペンチル（Ｓ）−ピペコレート塩酸塩（143。）10mLのEtOAc中の103mg（0.21mmol）のエステル142の溶液中に、−20℃で10分間、無水HClを気泡として吹き込み、次いで反応混合物をN2でパージした。濃縮により、108mgの粗アミン143を塩酸塩として得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−５−（３−インドリル）−１−フェイル−２−ペンチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（11）。CH3CN中の108mgの粗アミン（amino）塩酸塩143のスラリーに、室温で、91μＬ（0.52mmol）のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、76mg（0.31mmol）の酸124、および111mg（0.25mmol）のBOP試薬を添加し、そして得られた混合物を室温で２日間撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣を75mLの酢酸エチル中に再構成し、次いで水、５％のKHSO4、飽和NaHCO3、および食塩水で順次洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロライド中の４％エーテルで溶出）により、56.7mgのジアステレオマー性アミド11を回転異性体の混合物として得た。
1H NMR（500MHz,CDCl3）δ7.98（ｄ）,7.56（ｔ）,7.38,−6.73（ｍ）,5.38−5.14（ｍ）,3.90（ｍ）,3.38（brt）,3.10（brt）,2.97−2.60（ｍ）,2.31（ｄ）,2.10（ｄ）,1.98−1.17（ｍ）,0.8（ｍ）.Rf0.51（メチレンクロライド中の10％のエーテル）。
0003635493.tif 000019
実施例６
（ＲおよびＳ）−２−ベンジル−４−フェイル−１−ブチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（16）の合成。
（ＲおよびＳ）−２−ベンジル−４−フェニル−１−酪酸（144）。20mLのTHF中の1.06g（6.43mmol）の４−フェニル酪酸の溶液に、０℃で、193mg（6.43mmol）の固体NaH（鉱油中80％）を添加した。０℃で0.5時間撹拌後、3.2mL（6.43mmol）のリチウムジイソプロピルアミド−THF錯体（2.0M）を添加し、そして得られた赤色溶液を０℃で45分間撹拌した。この混合物に、765μＬ（6.43mmol）のベンジルブロマイドを添加し、次いで溶液を終夜室温で撹拌した。飽和NaHCO3をゆっくりと添加することにより、反応混合物をクエンチし、次いでエーテルで洗浄した。塩基性抽出物を、固体KHSO4で酸性にし、そして酢酸エチルを用いて分けた。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して484mgの酸144を得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−２−ベンジル−４−フェニル−１−ブタノール（145）。3.0mLのTHF中の469mg（1.84mmol）の酸144の溶液に、−78℃で、2.03mL（2.03mmol）の水素化アルミニウムリチウム（THF中1.0M）を添加し、得られた溶液を室温まで加温し、そして終夜撹拌した。反応混合物を、ロッシェル塩をゆっくりと添加することによりクエンチし、そしてエーテルを用いて分けた。エーテル抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロライド中の２％エーテルで溶出）により、264mgのアルコール145を得た。1H NMRは、構造と一致した。
（Ｓ）−Boc−ピペコリル−（ＲおよびＳ）−２−ベンジル−４−フェニル−１−ブチルエステル（146）。実施例１でエステル122の合成について記載したのと同様に、2.0mLのCH2Cl2中の264mg（1.10mmol）のアルコール145、302mg（1.32mmol）の（Ｓ）−Boc−Ｌ−ピペコリン酸、253mg（1.32mmol）のEDC、および触媒量の４−ピロリジノピリジンから、エステル146を調製した（混合物を室温で３日間撹拌した）。フラッシュクロマトグラフィー（1:5:14のエーテル：メチレンクロライド：ヘキサンで溶出）により、375mgのジアステレオマー性エステル146を得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−２−ベンジル−４−フェニル−１−ブチル（Ｓ）−ピペコレート塩酸塩（147）。10mLのEtOAc中の375mg（0.83mmol）のエステル146の溶液中に、−20℃で10分間、無水HClを気泡として吹き込み、次いで反応混合物をN2でパージした。濃縮により、352mgの粗アミン147を塩酸塩として得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−２−ベンジル−４−フェニル−１−ブチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（16）。2.0mLのCH3CN中の54mg（0.14mmol）の粗アミン塩酸塩147のスラリーに、室温で、60μＬ（0.35mmol）のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、50mg（0.21mmol）の酸124、および73mg（0.16mmol）のBOP試薬を添加し、そして得られた混合物を３日間室温で撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣を75mLの酢酸エチル中に再構成し、次いで水、５％のKHSO4、飽和NaHCO3、および食塩水で順次洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロライド中の２％エーテルで溶出）により、52.7mgのジアステレオマー性アミド16を回転異性体の混合物として得た。
1H NMR（500MHZ,CDCl3δ7.21−7.01（ｍ）,5,41（brs）,4.21（dd）,4.08（dd）,4.12（ｄ）,3.88（ｄ）,3.95（ｓ）,3.91（ｓ）,3.49（ｄ）,3.39（dt）,2.80−2.62（ｍ）,2.38（brt）,2.09（br s）,1.8701.20（ｍ）.Rf0.9（1:3:26メタノール：エーテル：メチレンクロライド）。
0003635493.tif 000020
実施例７
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（２−ピリジル）−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルグリオキシル）ピペコレート（21）の合成。
（ＥおよびＺ）−３−（1,3−ジオキサン−２−イル）−１−（２−ピリジル）−１−プロペン（148および149）。50mLのTHF中の4.6g（10.2mmol）の［２−（1,3−ジオキサン−２−イル）エチル］トリフェニルホスホニウムブロマイド（Aldrich Chemical Co.）の懸濁液に、０℃で、6.4mL（10.2mmol）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M）を添加し、そして得られた赤色溶液を０℃で0.5時間撹拌した。この溶液に、880μＬ（9.3mmol）の２−ピリジンカルボキシアルデヒド（Aldrich Chemical Co.）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水に注ぎ、そしてエーテルを用いて分けた。エーテル抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（3:1のヘキサン：酢酸エチルで溶出）により、0.43gのＥ−３−（1,3−ジオキサン−２−イル）−１−（２−ピリジル）−１−プロペン（148）、および1.12gのＺ−３−（1,3−ジオキサン−２−イル）−１−（２−ピリジル）−１−プロペン（149）を得た。1H NMRは、構造と一致した。
１−（1,3−ジオキサン−２−イル）−３−（２−ピリジル）プロパン（150）。800mg（4.2mmol）のオレフィン149および100mgの炭素担持10％パラジウムの懸濁液に、水素ガスの安定流を10分間吹き込んだ。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して805mgのアセタール150を無色のオイルとして得た。1H NMRは、構造と一致した。
４−（２−ピリジル）−１−ブチルアルデヒド（151）。4.0mLのTHFおよび3.0mLの4N HCl中の420mg（2.2mmol）のアセタール150の溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで固体のNaHCO3をゆっくりと添加することにより中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮して288mgのアルデヒド151を得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（２−ピリジル）−４−ヘプタノール（152）。実施例１でアルコール121の合成について記載したのと同様に、3.0mLのTHF中の288mg（1.93mmol）のアルデヒド151および2.3mL（2.3mmol）の120から、アルコール152を調製し、520mgの粗アルコール152を得た。1H NMRは、構造と一致した。
（Ｓ）−Boc−ピペコレート−（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（２−ピリジル）−４−ヘプチルエステル（153）。実施例１でエステル122の合成について記載したのと同様に、4.0mLのCH2Cl2および4.0mLのDMF中の520mg（1.93mmol）のアルコール152、442mg（1.93mmol）の（Ｓ）−Boc−Ｌ−ピペコリン酸、370mg（1.93mmol）のEDC、および触媒量のDMAPから、エステル153を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（3:1のヘキサン：酢酸エチルで溶出）により、740mgのジアステレオマー性エステル153をオイルとして得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（２−ピリジル）−４−ヘプチル（Ｓ）−ピペコレート（154）。実施例１でアミン123について記載したのと同様に、740mg（1.54mmol）のエステル153を、5.0mLのCH2Cl2中の2.0mLのトリフルオロ酢酸で処理することにより、アミン154を合成した。580mgのジアステレオマー性アミン154をオイルとして得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（２−ピリジル）−４−ヘプタノール（Ｓ）−Ｎ−メチルオキサリルピペコレート（155）。1.0mLのCH2Cl2中の48mg（0.13mol）のアミン154の溶液に、０℃で、33μＬ（0.19mmol）のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび14μＬ（0.15mmol）の塩化メチルオキサリルを添加し、そして得られた溶液を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Clおよび食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の25％〜30％の酢酸エチルで溶出）により、49mgのジアステレオマー性アミド155を回転異性体の混合物として得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（２−ピリジル）−４−ヘプタノール（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルグリオキシル）−ピペコレート（21）。1.2mLのTHF中のアミド155の溶液に、出発物質が消費されたことをTLCが示すまで、−78℃でｔ−ブチルリチウムを滴下して加えた。反応混合物を、飽和NH4Clでクエンチし、そして酢酸エチルを用いて分けた。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の30％の酢酸エチルで溶出）により、ジアステレオマー性アミド21を回転異性体の混合物として得た。
1H NMR（500Mhz,CDCl3）δ8.50（５）,7.57（５）,7.20−7.05（ｍ）,5.23（ｄ）,5.18（ｄ）,4.56（ｄ）,4.44（br d）,4.13（ｄ）,3.69（br d）,3.37−3.28（ｍ）,3.13−3.00（ｍ）,2.85−2.70（ｍ）,2.65−2.54（ｍ）,2.38−2.15（ｍ）,1.82−1.65（ｍ）,1.56−1.44（ｍ）,1.55−1.30（ｍ）,1.27（ｓ）,1.21（ｓ）。
0003635493.tif 000021
実施例８
（Ｓ）−１−［２−オキソ−２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）アセチル］ピペリジン−２−カルボン酸（ＲおよびＳ）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピリジン−３−イル−ブチルエステル（９）の合成。
（ＥおよびＺ）−３−（1,3−ジオキサン−２−イル）−１−（３−ピリジル）−１−プロペン（156）。50mLのTHF中の9.9g（22.4mmol）の［２−（1,3−ジオキサン−２−イル）エチル］トリフェニルホスホニウムブロマイド（Aldrich Chemical Co.）の懸濁液に、０℃で、14.0mL（22.4mmol）のブチルリチウム（ヘキサン中1.6M）を添加し、そして得られた赤色溶液を０℃で0.5時間撹拌した。この溶液に、1.8mL（18.7mmol）の３−ピリジンカルボキシアルデヒド（Aldrich Chemical Co.）を添加し、そして反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで水中に注ぎ、そしてエーテルを用いて分けた。エーテル抽出物を合わせて、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（2:1のヘキサン：酢酸エチルで溶出）により、3.3gのアルケン156をオレフィン異性体の混合物として得た。1H NMRは、構造と一致した。
１−（1,3−ジオキサン−２−イル）−３−（３−ピリジル）プロパン（157）。3.2g（16.7mmol）のオレフィン156および300mgの炭素担持10％パラジウムの懸濁液に、水素ガスの安定流を10分間吹き込んだ。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して2.8gのアセタール157を無色のオイルとして得た。1H NMRは、構造と一致した。
４−（３−ピリジル）−１−ブチルアルデヒド（158）。10.0mLのTHFおよび10.0mLの4N HCl中の1.5g（7.8mmol）のアセタール157の溶液を室温で終夜撹拌し、次いで固体のNaHCO3をゆっくり添加することにより中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮して1.1gのアルデヒド158を得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（３−ピリジル）−４−ヘプタノール（159）。実施例１でアルコール121の合成について記載したのと同様に、30.0mLのTHF中の1.1g（7.4mmol）のアルデヒド158および8.1mL（8.1mmol）の120から、アルコール159を調製し、1.9gの粗アルコール159を得た。1H NMRは、構造と一致した。
（Ｓ）−Boc−ピペコリル−（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（３−ピリジル）−４−ヘプチルエステル（160）。実施例１で122の合成について記載したのと同様に、8.0mLのCH2Cl2および8.0mLのDMF中の1.65g（6.12mmol）のアルコール159、1.54g（6.73mmol）の（Ｓ）−Boc−ピペコリン酸、1.29g（6.73mmol）のEDC、および触媒量のDMAPから、エステル160を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（2:1のヘキサン：酢酸エチルで溶出）により、1.42gのジアステレオマー性エステル160をオイルとして得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（３−ピリジル）−４−ヘプチル（Ｓ）−ピペコレート（161）。実施例１で123の調整について記載したのと同様に、1.42g（2.95mmol）のエステル160を、8.0mLのCH2Cl2中の2.0mLのトリフルオロ酢酸で処理することにより、アミン161を合成し、1.02gのジアステレオマー性アミン161をオイルとして得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（３−ピリジル）−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシ−フェニルグリオキシル）ピペコレート（９）。実施例１でエステル３の合成について記載したのと同様に、6.0mLのCH2Cl2中の995mg（2.61mmmol）のアミン161、645mg（2.87mmol）の酸124、および551mg（2.87mmol）のEDCから、エステル９を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（3:1のアセトン：ヘキサンで溶出）により、976mgのジアステレオマー性アミド９を回転異性体の混合物として得た。1H NMRは、構造と一致した。
0003635493.tif 000022
実施例９
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（３−ピリジル）−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレートＮ−オキシド（22）の合成。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（３−ピリジル）−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレートＮ−オキシド（22）。2.0mLのCH2Cl2中の15mg（0.02mmol）のアミド９の溶液に、室温で、9.3μＬ（0.03mmol）の55％３−クロロペルオキシ安息香酸を添加し、そして得られた溶液を終夜室温で撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（100％アセトンで溶出）により、12.6mgのＮ−オキシド22を回転異性体の混合物として得た。
1H NMR（500MHz CDCl3）δ8.10（ｍ）,7.46−7.02（ｍ）,5.88（ｄ）,5.80（ｄ）,5.06−5.00（ｍ）,4.95−4.89（ｍ）,4.61（ｍ）,4.31（dd）,3.87（ｓ）,3.84（ｓ）,3.83（ｓ）,3.81（ｓ）,3.78（ｓ）,3.50（br d）,3.27（ddd）,3.12（ddd）,3.00（ddd）,2.67−2.49（ｍ）,2.32（br d）,1.86−1.78（ｍ）,1.5501.50（ｍ）,1.39−1.22（ｍ）。
0003635493.tif 000023
実施例10
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−プリニル−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（25）の合成。
４−クロロブチルアルデヒド（162）。50mLのCH2Cl2中の19.1g（0.16mol）の４−クロロ−１−ブタノール（Aldrich Chemical Co.）の溶液に、０℃で、1.0gの４オングストロームモレキュラーシーブ粉末および38.7g（0.18mol）のピリジニウムジクロメートを添加し、そして、得られた懸濁液を０℃で45分間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、そしてセライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を真空蒸留し（bp45〜55℃）、5.0gのアルデヒド162をオイルとして得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−１−クロロ−７−フェニル−４−ヘプタノール（163）。実施例１で121の合成について記載したのと同様に、20.0mLのTHF中の182mg（1.7mmol）のアルデヒド162および1.9mL（1.9mmol）の120から、アルコール163を調製し、128mgの粗アルコール163を得た（フラッシュクロマトグラフィーを100％のメチレンクロライドで行った）。1H NMRは、構造と一致した。
（Ｓ）−Boc−ピペコリル−（ＲおよびＳ）−１−クロロ−７−フェニル−４−ヘプチルエステル（164）。実施例１で122の合成について記載したのと同様に、2.0mLのCH2Cl2中の128mg（0.56mmol）のアルコール163、156mg（0.68mmol）の（Ｓ）−Boc−ピペコリン酸、1380mg（0.68mmol）のEDC、および触媒量の４−ピロリジノピリジンから、エステル164を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（1:5:14のエーテル：メチレンクロライド：ヘキサンで溶出）により、159mgのジアステレオマー性エステル164を得た。1H NMRは、構造と一致した。
（Ｓ）−Boc−ピペコリル−（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−プリニル−４−ヘプチルエステル（165）。3.0mLのDMF中の34mg（0.28mmol）のプリンの溶液に、室温で、8.4mg（0.28mmol）の固体のNaH（鉱油中80％）を添加し、そして得られた溶液を室温で10分間撹拌した。この反応混合物に、62mg（0.14mmol）のエステル164および10mgのNaClを添加し、そしてこの混合物を終夜室温で撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和NaHCO3、および食塩水で順次洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の15％の5:10:85のNH4OH:MeOH:CH2Cl2で溶出）により、56mgの置換されたプリン165をオイルとして得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−プリニル−４−ヘプチル（Ｓ）−ピペコレート塩酸塩（166）。10mlのEtOAc中の53.7mg（0.10mmol）のエステル165の溶液中に、−20℃で10分間、無水HClを気泡として吹き込み、次いで反応混合物をN2でパージした。濃縮により、粗アミン166を塩酸塩として得た。1H NMRは、構造と一致した。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−プリニル−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（25）。CH3CN中の粗アミン塩酸塩166のスラリーに、室温で、45μＬ（0.26mmol）のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、37mg（0.15mmol）の酸124、および54mg（0.12mmol）のBOP試薬を添加し、そして得られた混合物を室温で２日間撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣を75mLの酢酸エチル中に再構成し、次いで水、５％のKHSO4、飽和NaHCO3、および食塩水で順次洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（1:4:36のMeOH:Et2O:CH2Cl2で溶出）により、26.5mgのジアステレオマー性アミド25を回転異性体の混合物として得た。
1H NMR（500MHz,CDCl3）δ9.11（ｓ）,8.95（ｍ）,8.09（ｍ）,7.36−7.05（ｍ）,5.31（ｍ）,4.28（ｍ）,3.90（ｍ）,3.46（br t）,3.20（ｍ）,2.58（ｍ）,2.28（br d）,2.17−1.18（ｍ）,Rf0.1（メチレンクロライド中の30％のエーテル）。
0003635493.tif 000024
実施例11
（Ｓ）−１−［２−オキソ−２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）アセチル］ピペリジン−２−カルボン酸（ＲおよびＳ）−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−１−（３−フェニルプロピル）ブチルエステル（44）の合成。
４−ホルミル安息香酸メチルエステル（167）。100mLのCH2Cl2中の9.6g（63.6mmol）の４−カルボキシベンズアルデヒド（Aldrich Chemical Co.）の懸濁液に、０℃で、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを添加し、そして得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して4.3gのエステル167を得た。1H NMRは、生成物と一致した。
（ＥおよびＺ）−４−［３−［1,3］−ジオキソラン−２−イル−プロペニル）安息香酸メチルエステル（168）。実施例８で156の合成について記載したのと同様に、75mLのTHF中の4.3g（26.2mmol）のアルデヒド167、13.94gの［１−（1,3−ジオキサン−２−イル）エチル］トリフェニルホスホニウムブロマイドおよび12.6mL（32.0mmol）のｎ−BuLiから、オレフィンを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶出）により、3.27gのオレフィン168を得た。1H NMRは、生成物と一致した。
４−［３−［1,3］−ジオキソラン−２−イル−プロピル）−安息香酸メチルエステル（169）。実施例８で化合物157について記載したのと同様に、オレフィン169（3.21g、12.9mmol）を、50mLのEtOH中の328mgの10％のPd/Cで水素添加した。濾過およびエバポレーションにより、2.85gの169をオイルとして得た。1H NMRは、生成物と一致した。
［４−（３−［1,3］−ジオキソラン−２−イル−プロピル）フェニル］メタノール（170）。25mLのTHF中の2.85g（11.4mmol）のエステル169の溶液に、０℃で、4.4mL（24.7mmol）のジイソブチルアルミニウムハイドライドを添加し、そして得られた混合物を０℃で15分間撹拌した。反応を飽和酒石酸カリウムナトリウムでクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して2.58gの粗アルコール170をオイルとして得た。1H NMRは、生成物と一致した。
２−［３−（４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルフェニル）プロピル］−［1,3］−ジオキソラン（171）。50mLのCH2Cl2中の2.58g（11.6mmol）のアルコール170および1.19g（17.5mmol）のイミダゾールの溶液に、3.4mL（13.1mmol）のｔ−ブチルクロロジフェニルシランを添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、そして0.5NのHClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出）により、5.5gの171を得た。1H NMRは、生成物と一致した。
４−（４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルフェニル）ブチルアルデヒド（172）。40mLのTHF中の5.5g（11.9mmol）のジオキソラン171の溶液に、室温で40mLの4.0NのHClを添加し、そして得られた溶液を１時間撹拌した。混合物を固体のK2CO3で中和し、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。粗混合物を25mLのCH2Cl2中に溶解し、そこへ600mg（8.8mmol）のイミダゾールおよび1.9mL（7.3mmol）のｔ−ブチルクロロジフェニルシランを添加した。得られた混合物を、終夜室温で撹拌し、次いで0.5NのHCl中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の８％酢酸エチルで溶出）により、2.12gのアルデヒド172をオイルとして得た。1H NMRは、生成物と一致した。
１−（４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルフェニル）−７−フェニル−ヘプタン−４−オール（173）。実施例１で121の合成について記載したのと同様に、50mLのTHF中の2.12g（5.0mmol）の172および9.0mL（9mmol）の120から、アルコール173を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶出）により、3.3gのアルコール173を得た。1H NMRは、生成物と一致した。
（Ｓ）−ピペリジン−1,2−ジカルボン酸（ＲおよびＳ）−２−［４−（４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルフェニル）−１−（３−フェニルプロピル）ブチル］エステル１−ｔ−ブチルエステル（174）。実施例１で122の合成について記載したのと同様に、35mLのCH2Cl2中の3.3g（6.15mmol）のアルコール173、1.7g（7.4mmol）の（Ｓ）−Boc−ピペコリン酸、1.4g（7.3mmol）のEDC、および触媒量のDMAPから、エステル174を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％の酢酸エチルで溶出）により、2.4gのエステル174を得た。1H NMRは、生成物と一致した。
（Ｓ）−ピペリジン−1,2−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル（ＲおよびＳ）−２−［４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−（３−フェニルプロピル）ブチル］エステル（175）。10mLのTHF中の750mg（1.0mmol）のエステル174の溶液に、1.1mL（1.1mmol）のテトラブチルアンモニウムフルオライド（THF中1.0M）の溶液を添加し、そして得られた混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％のKHSO4で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶出）により、308mgのアルコール175を得た。1H NMRは、生成物と一致した。
（Ｓ）−ピペリジン−1,2−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル（ＲおよびＳ）−２−［４−（４−カルボキシフェニル）−１−（３−フェニルプロピル）ブチル］エステル（176）。3.0mLのアセトン中の326mg（0.64mmol）のアルコール175の溶液に、0.5mL（1.27mmol）のジョーンズ試薬を添加し、そして得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の２％のMeOHで溶出）により、155mgの酸176を得た。1H NMRは、生成物と一致した。
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（ＲおよびＳ）−４−（４−カルボキシフェニル）−１−（３−フェニルプロピル）ブチルエステル  トリフルオロ酢酸塩（177）。3.0mLのCH2Cl2中の155mg（0.3mmol）の酸176の溶液に、500μＬのトリフルオロ酢酸を添加し、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。その際に揮発物を真空で除去した。粗残渣を5.0mLの乾燥ベンゼン中に懸濁し、揮発物を除去し、塩177の無水物試料を得た。
（Ｓ）−１−［２−オキソ−２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−アセチル］ピペリジン−２−カルボン酸（ＲおよびＳ）−４−（４−カルボキシフェニル）−１−（３−フェニルプロピル）ブチルエステル（178）。2.5mLのCH2Cl2中の159mg（0.3mmol）の塩177の懸濁液に、０℃で、110μＬ（0.63mmol）のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを、次いで40μＬ（0.31mmol）のクロロトリメチルシランを添加し、そして得られた混合物を０℃で30分間撹拌した。この溶液に、85mg（0.44mmol）のEDCおよび106mg（0.44mmol）の酸124を添加し、そして反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして0.5NのHCl、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の30％のMeOHで溶出）により、97mgの生成物178を回転異性体の混合物として得た。1H NMRは、生成物と一致した。
（Ｓ）−１−［２−オキソ−２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）アセチル］ピペリジン−２−カルボン酸（ＲおよびＳ）−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−１−（３−フェニルプロピル）ブチルエステル（44）。1.0mLのCH2Cl2中の11.2mg（17μmol）の酸178の溶液に、4.1mg（21.4μmol）のEDCおよび1.8mg（20.7μmol）のモルホリンを添加し、そして得られた溶液を終夜室温で撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の20％のMeOHで溶出）により、7.6mgのアミド44を回転異性体の混合物として得た。
1H NMR（500MHz CDCl3）δ7.32（ｄ）,7.30（ｄ）,7.26（ｓ）,7.21−7.08（ｍ）,5.33（ｍ）,5.01（ｍ）,4.92（ｍ）,3.92（ｓ）,3.89（ｓ）,3.88（ｓ）,3.87（ｓ）,3.86（ｓ）,3.85（ｓ）,3.81−3.53（ｍ）,3.42（brd）,3.29−3.21（ｍ）,3.05（ｍ）,2.61（ｍ）,2.42（dd）,2.31（ｄ）,2.12（ｍ）,Y1.83（ｍ）,1.73−1.42（ｍ）,1.42−1.20（ｍ）。
0003635493.tif 000025
実施例12−−NMRデータ
上記の実施例１〜11の方法と実質的に同様の方法により、式（Ｉ）の他の化合物を調製し、それらをスキーム１〜３に示した。これらの化合物のNMRスペクトルデータを、以下に要約する。表１の番号を付けているスキームに従って、化合物に番号を付けてある。
化合物2:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.42−8.33（ｍ）,7.51（ｄ）,7.42（ｄ）,7.38（ｓ）,7.31（ｄ）,7.29−7.05（ｍ）,5.01（s,br）,4.8（ｍ）,4.71（ｍ）,4.62（ｍ）,3.92−3.83（ｍ）,3.81（ｄ）,3.60−3.51（ｍ）,3.50−3.45（ｍ）,2.65−2.51（ｍ）,2.50−2.39（ｍ）,2.38−2.22（ｍ）,2.05（ｍ）,1.95（ｍ）,1.81−1.68（ｍ）,1.67−1.49（ｍ）,1.48−1.31（ｍ）,1.22（ｓ）。
化合物5:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.39−6.80（ｍ）,6.75（ｄ）,5.47（ｍ）,4.55（ｍ）,4.45（ｍ）,3.95−3.78（ｍ）,3.49−3.40（ｍ）,3.22−3.11（ｍ）,2.49−2.38（ｍ）,1.88−1.67（ｍ）,1.61−1.42（ｍ）,1.37−1.14（ｍ）。
化合物6:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.36−7.19（ｍ）,7.18−7.02（ｍ）,5.77（ｔ）,5.65（ｍ）,5.39（ｍ）,4.60−4.52（ｍ）,4.35（ｍ）,3.93−3.82（ｍ）,3.71−3.63（ｍ）,3.48−3.42（ｍ）,3.41−3.34（ｍ）,3.28−3.19（ｍ）,3.12−3.07（ｍ）,2.65−2.58（ｍ）,2.57−2.48（ｍ）,2.42−2.31（ｍ）,2.02−1.94（ｍ）,1.91−1.21（ｍ）,1.11−1.02（ｍ）。
化合物10:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.35−6.98（ｍ）,5.35（ｄ）,5.3−5.14（ｍ）,4.52（bd）,4.24（bs）,3.97−3.87（ｍ）,3.49（ｔ）,3.12（ｑ）,3.00−2.56（ｍ）,2.46（ｔ）,2.32（ｄ）,2.18（ｄ）,2.11（ｄ）,1.93（ｄ）,1.83−1.56（ｍ）,1.55−1.38（ｍ）,1.32−1.18（ｍ）,0.94−0.72（ｍ）。
化合物12:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.37（ｓ）,7.31−7.06（ｍ）,6.98（ｄ）,5.39（dd）,5.09−5.00（ｍ）,4.99−4.93（ｍ）,4.73（ｄ）,4.38（ｍ）,3.98−3.86（ｍ）,3.91（ｓ）,3.50（ｄ）,3.34−3.24（ｍ）,3.09（ｔ）,2.73−2.16（ｍ）,2.02−1.24（ｍ）。
化合物13:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.38（ｓ）,7.29−7.21（ｍ）,7.20−7.03（ｍ）,6.99（ｄ）,6.88（ｄ）,6.82−6.73（ｍ）,5.40−5.32（ｍ）,5.04−4.98（ｍ）,4.97−4.91（ｍ）,4.61（ｄ）,4.37（ｄ）,3.93−3.83（ｍ）,3.81−3.74（ｍ）,3.53−3.47（d,br）,3.32−3.22（ｍ）,3.11−3.04（ｍ）,2.65−2.12（ｍ）,1.97−1.21（ｍ）。
化合物14:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.04（ｄ）,7.97（ｔ）,7.59−7.48（ｍ）,7.47−7.41（ｍ）,7.31−7.22（ｍ）,7.21−7.02（ｍ）,6.98−6.91（ｍ）,6.82−6.76（ｍ）,5.43−5.38（ｍ）,5.12−5.03（ｍ）,4.93（ｍ）,4.65−4.60（ｍ）,4.38（ｍ）,3.79（ｍ）,3.53−3.48（ｍ）,3.23（ｑ）,3.11−2.99（ｍ）,2.68−2.29（ｍ）,2.19（ｔ）,1.98−1.31（ｍ）。
化合物15:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.05−7.92（ｍ）,7.78（ｄ）,7.47−7.03（ｍ）,6.42（bs）,5.33（ｄ）,5.01（ｍ）,4.94（ｍ）,4.59（bd）,4.32−4.14（ｍ）,4.08−4.00（ｍ）,3.97−3.84（ｍ）,3.77−3.68（ｍ）,3.45（bd）,3.17−3.08（ｍ）,2.97（ｔ）,2.60（ｔ）,2.48（ｔ）,2.35−2.21（ｍ）,2.11（ｄ）,2.05−1.10（ｍ）,0.91−0.79（ｍ）。
化合物17:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.38−6.92（ｍ）,6.82−6.71（ｍ）,5.38−5.29（ｍ）,5.06−4.85（ｍ）,4.60（ｄ）,4.31（ｄ）,3.94−3.81（ｍ）,3.79−3.70（ｍ）,3.51−3.41（ｍ）,3.23（t,br）,3.06（ｔ）,2.62−2.22（ｍ）,2.15（ｄ）,1.82−1.29（ｍ）。
化合物18:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.55−8.38（ｍ）,8.08−8.00（ｍ）,7.98（ｄ）,7.68（ｔ）,7.59（ｔ）,7.50−7.45（ｍ）,7.45−7.41（ｍ）,7.29−7.25（ｍ）,7.25−7.08（ｍ）,5.40（ｍ）,5.11（ｍ）,4.93（ｍ）,4.61（brd）,4.38（ｍ）,3.61（ｍ）,3.51−3.46（ｍ）,3.26−3.15（ｍ）,3.08−2.96（ｍ）,2.70−2.61（ｍ）,2.58−2.49（ｍ）,2.38（brd）,2.19（brd）,1.83−1.78（ｍ）,1.78−1.59（ｍ）,1.56−1.43（ｍ）,1.41−1.24（ｍ）。
化合物19:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.52−8.49（ｍ）,8.04（ｄ）,7.96（ｄ）,7.64（ｔ）,7.61−7.57（ｍ）,7.52（ｔ）,7.46−7.41（ｍ）,7.26−7.22（ｍ）,7.17（ｔ）,7.12−7.08（ｍ）,5.41（ｄ）,5.12（ｍ）,4.93（ｍ）,4.61（brd）,4.38（ｄ）,3.89−3.83（ｍ）,3.67−3.61（ｍ）,3.53−3.48（ｍ）,3.28−3.19（ｍ）,3.06−3.00（ｍ）,2.83（brt）,2.72（brt）,2.65（brt）,2.52（brt）,2.48（brd）,2.21（brd）,1.89−1.73（ｍ）,1.73−1.70（ｍ）,1.70−1.48（ｍ）,1.48−1.33（ｍ）。
化合物20:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.50（ｄ）,7.61（dd）,7.28−7.25（ｍ）,7.21−7.16（ｍ）,7.12（dd）,5.38（brd）,5.09−5.02（ｍ）,4.93−4.90（ｍ）,4.62（brd）,4.34（ｍ）,3.94（ｓ）,3.92（ｓ）,3.91（ｓ）,3.90（ｓ）,3.89（ｓ）,3.49（brddd）,3.28（ddd）,3.09（dd）,2.83（ｔ）,2.74（ｍ）,2.63（brd）,2.49（dd）,2.36（brd）,2.19（brd）,1.86−1.70（ｍ）,1.70−1.62（ｍ）,1.59−1.52（ｍ）,1.48−1.23（ｍ）。
化合物23:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.30（ｄ）,8.28（ｄ）,7.79（ｄ）,7.34（ｓ）,7.31−7.00（ｍ）,6.43（ｓ）,5.33（ｄ）,5.06（ｄ）,4.94（ｍ）,4.59（ｄ）,4.42−4.10（ｍ）,4.04（ｓ）,3.96（ｓ）,3.94（ｓ）,3.91（ｓ）,3.81（ｓ）,3.77（ｓ）,3.48（ｄ）,3.27（dt）,3.05（dt）,2.67−2.47（ｍ）,2.32（ｄ）,2.14（ｄ）,2.03−1.22（ｍ）,0.94−0.81（ｍ）。
化合物26:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.32（ｄ）,7.27−6.99（ｍ）,5.34−5.28（ｍ）,5.00（s,br）,4.61（ｄ）,4.30（ｄ）,3.92−3.81（ｍ）,3.02（ｔ）,2.54−2.48（ｍ）,2.47−2.39（ｍ）,2.34−2.22（ｍ）,2.14（ｄ）,1.82−1.14（ｍ）。
化合物27:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.46−8.38（ｍ）,7.68−7.50（ｍ）,7.49−7.30（ｍ）,7.29−7.08（ｍ）,5.48（ｍ）,5.16−5.02（ｍ）,4.98−4.90（ｍ）,4.60（ｄ）,4.32（ｄ）,3.51−3.42（ｍ）,3.26−3.12（ｍ）,3.11−2.98（ｍ）,2.65−2.42（ｍ）,2.32（d,br）,2.14（d,br）,1.83−1.22（ｍ）。
化合物28:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.45−8.32（ｍ）,7.62−7.53（ｍ）,7.52−7.43（ｍ）,7.42−7.05（ｍ）,6.09−5.98（ｍ）,5.44−5.25（ｍ）,5.09（s,br）,4.92（s,br）,4.64−4.51（ｍ）,4.31（ｄ）,3.50−3.41（ｍ）,3.24−3.12（ｍ）,3.07−2.94（ｍ）,2.68−2.45（ｍ）,2.32（d,br）,2.14（d,br）,1.83−1.26（ｍ）。
化合物29:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.44−8.37（ｍ）,7.58−7.51（ｍ）,7.50−7.08（ｍ）,5.35（t,br）,5.10（s,br）,4.93（s,br）,4.68−4.54（ｍ）,4.32（ｄ）,3.51−3.42（ｍ）,3.25−3.12（ｍ）,3.00（ｑ）,2.69−2.45（ｍ）,2.38−2.29（ｍ）,2.14（d,br）,1.82−1.20（ｍ）。
化合物30:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.35（ｓ）,7.29−7.20（ｍ）,7.19−7.02（ｍ）,6.89（ｍ）,6.77（ｍ）,5.34（ｄ）,5.03（ｍ）,4.91（ｍ）,4.61（ｄ）,4.33（ｄ）,3.95−3.88（ｍ）,3.48（ｄ）,3.31−3.21（ｍ）,3.05（t,br）,2.87−2.43（ｍ）,2.32（d,br）,2.18（d,br）,1.87−1.21（ｍ）。
化合物31:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.00（s,br）,7.34（s,br）,7.31−7.02（ｍ）,5.34（s,br）,5.31（s,br）,5.03（s,br）,4.92（d,br）,4.61（d,br）,4.33（s,br）,3.96−3.84（ｍ）,3.48（d,br）,3.24（s,br）,2.76−2.42（ｍ）,2.32（d,br）,2.15（ｍ）,1.87−1.20（ｍ）。
化合物32:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.38（ｄ）,7.30−7.08（ｍ）,7.07−7.03（ｄ）,5.35−5.31（ｍ）,4.98（ｍ）,4.88（ｍ）,4.59（ｍ）,4.31（ｍ）,3.97−3.86（ｍ）,3.46（d,br）,3.29−3.18（ｍ）,3.04（ｍ）,2.65−2.42（ｍ）,2.35−2.22（ｍ）,1.83−1.14（ｍ）,1.10（ｍ）。
化合物33:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.38（ｄ）,7.32−7.24（ｍ）,7.24（ｄ）,7.21（ｄ）,7.01（ｓ）,7.00（ｓ）,6.02−5.99（ｍ）,5.92−5.88（ｍ）,5.38（ｄ）,5.36（ｄ）,4.70（ABq）,4.69（ABq）,4.64（ABq）,4.32（brd）,3.91（ｓ）,3.89（ｓ）,3.88（ｓ）,3.74（ｓ）,3.73（ｓ）,3.48（brddd）,3.36（brd）,3.20（ddd）,3.06−2.97（ｍ）,2.62（ｔ）,2.58（ｔ）,2.38（brd）,2.21（brd）,2.08−2.04（ｍ）,1.90−1.74（ｍ）,1.73−1.46（ｍ）,1.38−1.33（ｍ）,1.24（ｔ）。
化合物34:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.33（ｓ）,7.30（ｄ）,7.29（ｓ）,7.28−7.20（ｍ）,7.18−7.11（ｍ）,6.95−6.90（ｍ）,6.83（ｄ）,6.82（ｄ）,6.31−6.28（ｍ）,6.02−5.91（ｍ）,5.43−5.40（ｍ）,5.21（dd）,4.53（ｄ）,3.91（ｓ）,3.89（ｓ）,3.86（ｓ）,3.85（ｓ）,3.84（ｓ）,3.76（ｓ）,3.71（ｓ）,3.45（brddd）,3.40（brddd）,3.28（ddd）,3.15（ddd）,3.02（ddd）,2.62（dd）,2.40（brd）,1.94−1.89（ｍ）,1.87−1.67（ｍ）,1.65−1.50（ｍ）。
化合物35:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.34−7.29（ｍ）,7.28−7.11（ｍ）,7.10−6.93（ｍ）,5.35−5.28（ｍ）,5.09−4.98（ｍ）,4.90（ｍ）,4.64−4.44（ｍ）,4.30（ｍ）,3.95−3.81（ｍ）,3.46（t,br）,3.31−3.19（ｍ）,3.03（ｍ）,2.66−2.38（ｍ）,2.34−2.25（ｍ）,2.16（ｍ）,1.85−1.19（ｍ）。
化合物36:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.93−7.81（ｍ）,7.78（ｓ）,7.41−7.01（ｍ）,5.32（s,br）,5.02（s,br）,4.90（ｍ）,4.58（ｄ）,4.31（s,br）,3.95−3.80（ｍ）,3.45（ｄ）,3.22（ｔ）,3.05（ｍ）,2.72−2.48（ｍ）,2.47（ｄ）,1.83−1.43（ｍ）,1.42−1.18（ｍ）。
化合物37:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.38（ｓ）,7.30（ｓ）,7.30−7.02（ｍ）,7.01（ｓ）,5.80−5.83（ｍ）,5.68（dd）,5.62（dd）,5.38（ｄ）,5.36（ｄ）,4.66（ｓ）,4.65（ABq）,4.54（ｓ）,4.32（brd）,4.28（brd）,3.90（ｓ）,3.88（ｓ）,3.86（ｓ）,3.85（ｓ）,3.84（ｓ）,3.78（ｓ）,3.76（ｓ）,3.43（brddd）,3.39（brddd）,3.24（ddd）,3.12（ddd）,3.06（ddd）,2.97（ddd）,2.62（ｔ）,2.57（ｔ）,2.48（brd）,2.24（brd）,2.01−1.94（ｍ）,1.89−1.73（ｍ）,1.72−1.65（ｍ）,1.65−1.58（ｍ）,1.52−1.49（ｍ）,1.40−1.33（ｍ）,1.12−1.08（ｍ）。
化合物40:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.36（ｓ）,7.29−7.19（ｍ）,7.18−7.06（ｍ）,6.89（ｍ）,6.75（ｓ）,5.32（s,br）,4.94（ｔ）,3.95−3.84（ｍ）,3.46（d,br）,3.22（ｍ）,2.82（ｔ）,2.61（ｔ）,2.30（ｍ）,1.82−1.19（ｍ）。
化合物41:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.37（ｓ）,7.29−7.08（ｍ）,7.04（ｄ）,5.34（ｍ）,4.97（ｍ）,4.61（ｄ）,4.33（ｍ）,3.96−3.88（ｔ）,3.86（ｄ）,3.48（ｄ）,3.25（ｍ）,3.09（ｍ）,2.65−2.52（ｍ）,2.48（ｍ）,2.32（ｄ）,2.18（ｄ）,1.86−1.49（ｍ）,1.48−1.15（ｍ）。
化合物42:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.34（ｄ）,7.2（ｍ）,7.13（ｍ）,7.0−7.1（ｍ）,5.87（ｍ）,5.32（ｍ）,5.22（dd）,5.12（dd）,5.0（ｍ）,4.89（bm）,4.57（bd）,4.30（bm）,3.80−3.95（ｍ）,3.45（bd）,3.40（ｍ）,3.32（ｍ）,3.22（dt）,3.05（bm）,2.60（ｍ）,2.52（bm）,2.44（ｍ）,2.30（ｍ）,2.15（bm）,1.75（ｍ）,1.60（ｍ）,1.54（ｍ）,1.20−1.45（bm）。
化合物43:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.36−7.30（ｍ）,7.29−7.20（ｍ）,7.19−7.04（ｍ）,5.34（ｍ）,5.01（s,br）,4.91（ｍ）,4.59（ｄ）,4.31（s,br）,3.95−3.86（ｍ）,3.47（d,br）,3.25（t,br）,3.14−2.90（ｍ）,2.68−2.52（ｍ）,2.45（ｔ）,2.32（ｄ）,2.18（ｄ）,1.85−1.46（ｍ）,1.45−1.18（ｍ）。
化合物45:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.35（ｄ）,7.25（ｍ）,7.15（ｍ）,7.10（ｄ）,7.05（ｄ）,5.87（ｍ）,5.38（bd）,5.34（ｍ）,5.22（dd）,5.14（dd）,4.95（bm）,4.88（bm）,4.58（bd）,4.32（ｍ）,3.82−3.95（ｍ）,3.45（bd）,3.40（ｔ）,3.25（ｍ）,3.05（bm）,2.60（bm）,2.44（ｍ）,2.34（bd）,2.18（bd）,1.78（ｍ）,1.48−1.70（ｍ）,1.20−1.45（ｍ）。
化合物46:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.32（ｓ）,7.25（ｍ）,7.16（ｍ）,7.10（ｔ）,5.85（ｍ）,5.50（dt）,5.38（dd）,5.25（dd）,5.18（ｄ）,4.58（bm）,4.35（bm）,4.15（ｓ）,4.06（ｄ）,4.02（ｄ）,3.85−3.95（ｍ）,3.46（bd）,3.25（ｍ）,3.08（bt）,2.98（bt）,2.65（ｔ）,2.58（ｔ）,2.53（ｔ）,2.35（bt）,2.20（bd）,1.70−1.88（ｍ）,1.50−1.70（ｍ）,1.20−1.42（ｍ）。
化合物47:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.44（ｄ）,7.42−7.06（ｍ）,5.45−5.30（ｍ）,5.12−4.91（ｍ）,4.03−3.83（ｍ）,3.82−3.19（ｍ）,2.72−2.26（ｍ）,1.91−1.22（ｍ）
化合物48:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.34（ｄ）,7.25（ｍ）,7.20（ｄ）,7.15（ｍ）,7.10（ｄ）,7.05（ｄ）,5.88（ｍ）,5.32（bt）,5.24（dd）,5.14（dd）,4.96（ｍ）,4.86（ｍ）,4.58（bd）,4.30（bm）,3.85−8.95（ｍ）,3.45（bd）,3.38（ｔ）,3.32（ｔ）,3.25（ｍ）,3.05（ｍ）,2.60（ｍ）,2.32（bd）,2.16（bd）,1.78（ｍ）,1.48−1.72（ｍ）,1.20−1.45（ｍ）。
化合物49:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.28−7.42,6.57−6.61（ｍ）,6.45−6.51（ｍ）,5.80−5.87（dd）,5.70−5.77（dd）,5.37−5.41（brd）,5.34−5.37（brd）,4.94−5.07（dd）,4.53−4.60（brd）,4.35−4.38（ｍ）,3.80−3.95（ｍ）,3.74（ｓ）,3.38−3.50（brdd）,3.22−3.31（ddd）,3.15−3.22（ddd）,2.96−3.08（ｍ）,2.32−2.44（brdd）,1.73−1.83（ｍ）,1.48−1.75（ｍ）,1.54−1.56（ｄ）,1.15−1.48（ｍ）。
化合物50:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.34（ｄ）,7.24（ｍ）,7.15（ｍ）,7.10（ｄ）,7.04（ｄ）,5.85（ｍ）,5.32（ｍ）,5.22（dd）,5.15（ｍ）,5.00（ｍ）,4.58（bd）,4.30（bs）,3.74−3.95（ｍ）,3.44（ｍ）,3.25（bt）,3.04（bm）,2.62（ｍ）,2.45（ｔ）,2.30（bd）,2.18（bd）,1.88（ｍ）,1.78（ｍ）,1.46−1.72（ｍ）,1.22−1.45（ｍ）。
化合物51:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.34（ｓ）,7.25（ｍ）,7.20（ｄ）,7.14（ｍ）,7.10（ｄ）,7.06（ｄ）,5.87（ｍ）,5.78（dt）,5.68（ｍ）,5.45−5.60（ｍ）,5.35（ｄ）,5.24（ｍ）,5.15（ｄ）,4.58（bd）,3.85−3.96（ｍ）,3.45（ｍ）,3.24（ｍ）,3.04（ｍ）,2.62（ｍ）,2.56（ｔ）,2.49（dt）,2.34（dt）,2.18（bm）,1.48−1.82（ｍ）,1.24−1.40（ｍ）。
化合物52:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.40−7.03（ｍ）,5.38−5.28（ｍ）,5.02（s,br）,4.90（ｍ）,4.60（ｄ）,4.32（s,br）,3.99−3.87（ｍ）,3.86−3.31（ｍ）,3.33−3.21（t,br）,3.11−3.02（q,br）,2.69−2.50（ｍ）,2.47（ｍ）,2.32（ｄ）,2.14（ｄ）,1.89−1.48（ｍ）,1.47−1.21（ｍ）。
化合物53:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.40（ｄ）,7.35（ｄ）,7.30（ｄ）,7.28（ｓ）,6.60（ｄ）,6.55（ｄ）,6.52（ｔ）,6.49（ｔ）,5.86（ｑ）,5.78（ｑ）,5.42（ｄ）,5.08（ｓ）,4.64（bd）,4.35（ｍ）,3.88−3.98（ｍ）,3.46（bd）,3.21（dt）,305（dt）,2.36（bd）,2.18（bd）,1.80（ｍ）,1.74（bd）,1.64（ｓ）,1.56（ｄ）,1.48−1.55（ｍ）,1.40（ｄ）,1.15−1.30（ｍ）。
化合物54:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.52（ｍ）,7.82−7.71（ｍ）,7.70−7.62（ｍ）,7.55−7.42（ｍ）,7.38−7.01（ｍ）,5.36−5.29（ｍ）,5.01（ｍ）,4.90（ｍ）,4.79−4.67（ｍ）,4.59（ｄ）,4.39−4.11（ｍ）,3.96−3.73（ｍ）,3.44（ｄ）,3.22（ｔ）,3.09−3.00（q,br）,2.72−2.41（ｍ）,2.30（ｄ）,2.14（ｄ）,1.86−1.43（ｍ）,1.42−1.02（ｍ）,0.98−0.73（ｍ）。
化合物55:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.38（ｄ）,7.33（ｄ）,7.29−7.02（ｍ）,5.32（ｍ）,5.01（ｍ）,4.90（ｍ）,4.59（ｍ）,4.30（ｍ）,4.08−3.51（ｍ）,3.46（ｄ）,329−3.18（ｍ）,3.11−2.98（q,br）,2.81−2.32（ｍ）,2.30（ｄ）,2.14（ｄ）,1.84−1.19（ｍ）。
化合物56:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ7.39−7.30（ｍ）,7.27−7.20（brs）,7.20−7.15（btr）,7.14−7.06（brd）,5.81−5.78（brt）,5.77−5.72（brt）,5.34−5.30（brd）,5.28（ｓ）,4.60−4.55（brd）,5.33（brs）,3.91（ｓ）,3.88（ｓ）,3.80（brs）,3.79−3.48（ｍ）,3.47−3.30（brd）,3.28−3.20（brt）,3.01−2.94（brt）,2.66−2.60（ｔ）,2.59−2.54（ｔ）,2.42−2.35（brd）,2.25−2.19（brd）,2.04−1.93（ｍ）,1.89−1.73（ｍ）,1.72−1.65（ｍ）,1.64−1.57（ｍ）,1.54（brs）,1.39−1.25（ｍ）,1.20（brs）。
化合物57:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.32（ｄ）,7.31−7.01（ｍ）,5.31（ｍ）,5.00（ｍ）,4.90（ｍ）,4.59（ｍ）,4.30（ｍ）,3.93−3.83（ｍ）,3.82−3.63（ｍ）,3.49−3.38（ｍ）,3.22（ｔ）,3.10−2.98（ｔ）,2.68−2.21（ｍ）,2.12（ｍ）,1.82−1.21（ｍ）。
化合物58:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.33−7.01（ｍ）,5.31（ｍ）,4.99（ｍ）,4.89（ｍ）,4.59（ｄ）,4.29（ｍ）,3.92−3.84（ｍ）,3.83−3.64（ｍ）,3.55−3.28（ｍ）,3.22（ｔ）,3.04（ｍ）,2.63−2.22（ｍ）,2.14（ｄ）,1.81−1.21（ｍ）。
化合物59:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.71−7.52（ｍ）,7.42（ｍ）,7.39−7.04（ｍ）,6.72−6.59（ｍ）,5.32（ｍ）,5.22（ｍ）,5.11（ｍ）,5.01（ｍ）,4.99−4.90（ｍ）,4.69−4.52（ｍ）,4.39−4.26（ｍ）,3.99−3.79（ｍ）,3.46（ｔ）,3.22（ｔ）,3.11−2.94（ｍ）,2.72−2.40（ｍ）,2.29（ｔ）,2.20−2.11（ｍ）,1.88−1.19（ｍ）,0.89（ｍ）。
化合物60:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.53（ｍ）,7.80（ｍ）,7.72−7.53（ｍ）,7.39−7.03（ｍ）,5.36−5.28（dd）,5.12−4.98（ｍ）,4.92（ｍ）,4.79−4.52（ｍ）,4.31（ｍ）,3.98−3.81（ｍ）,3.45（ｍ）,3.31−3.19（q,br）,3.11−3.00（ｍ）,2.72−2.43（ｍ）,2.31（ｄ）,2.20−2.11（ｍ）,1.88−1.22（ｍ）。
化合物61:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.45（s,br）,7.60−7.49（ｍ）,7.38−7.21（ｍ）,5.38−5.31（ｍ）,5.03−4.98（ｍ）,3.99−3.88（ｍ）,3.50（d,br）,3.29（ｑ）,2.65（ｍ）,2.38−2.31（ｍ）,1.88−1.13（ｍ）,0.92−0.74（ｍ）。
化合物62:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.55−8.65（ｍ）,7.32−7.40（ｍ）,6.80−7.00（ｍ）,5.74−5.78（ｍ）,5.62−5.71（ｍ）,5.85−5.89（brd）,5.80−5.84（brd）,5.13−5.21（ｍ）,5.03−5.10（ｍ）,4.77−4.81（dd）,3.87−3.94（ｍ）,3.80（ｓ）,3.79（ｓ）,3.72（ｓ）,3.38−3.46（brdd）,3.14−3.28（ｍ）,2.66−2.83（ｍ）,2.48−2.58（ｍ）,2.28−2.48（ｍ）,1.32−1.18（ｍ）。
化合物63:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.62（ｄ）,8.61−8.58（ｍ）,7.64（dd）,7.59（dd）,7.32−7.24（ｍ）,7.12（ｄ）,6.92（dd）,6.89−6.83（ｍ）,6.82（ｄ）,6.79（ｄ）,6.74（ｄ）,5.48（ｄ）,5.07（ｄ）,4.60（ｍ）,4.44（brdd）,3.91（ｓ）,3.90（ｓ）,3.86（ｓ）,3.84（ｓ）,3.83（ｓ）,3.78（ｓ）,3.44（brd）,3.18（ddd）,2.92（ddd）,2.40（brt）,2.32（btr）,1.89−1.70（ｍ）,1.62−1.48（ｍ）。
化合物64:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.59（ｄ）,8.58（ｄ）,7.32−7.04（ｍ）,6.99−6.80（ｍ）,5.62（dd）,5.61（dd）,5.38（dd）,5.06（ｓ）,5.02（ｄ）,4.99（ｄ）,4.53（ｍ）,4.36（ｍ）,3.91（ｓ）,3.90（ｓ）,3.89（ｓ）,3.83（ｓ）,3.84（ｓ）,3.69（ｓ）,3.61（ｓ）,3.46（brd）,3.41（brd）,3.24（dd）,3.12（dd）,2.62（ｔ）,2.58（ｔ）,2.34（brt）,1.99−1.92（ｍ）,1.86−1.42（ｍ）。
化合物66:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.56−8.51（ｍ）,7.35−7.28（ｍ）,7.27−7.22（ｍ）,7.14（ｓ）,7.07（ｓ）,6.93−6.88（ｍ）,6.87−6.80（ｍ）,6.79−6.71（ｍ）,6.65−6.62（ｍ）,5.81（ｑ）,5.71（ｑ）,5.32−5.27（ｍ）,5.20−4.98（ｍ）,4.57−4.47（ｍ）,4.28−4.23（ｍ）,3.92−3.70（ｍ）,3.40（brd）,3.20（brd）,3.11（ddd）,3.00−2.89（ｍ）,2.33（ｄ）,2.26（ｄ）,2.20（ｄ）,2.07（ｄ）,1.80−1.57（ｍ）,1.56−1.25（ｍ）,1.24−1.17（ｍ）,1.13−1.00（ｍ）。
化合物67:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.63−8.54（ｍ）,8.53−8.44（ｍ）,7.38−7.11（ｍ）,7.10−6.99（ｍ）,6.78（ｄ）,6.72（dd）,6.63（dd）,6.53（ｄ）,6.44（ｄ）,6.14（dd）,6.08（dd）,6.00（dd）,5.88（dd）,5.39（ｄ）,5.31（ｄ）,5.23−4.95（ｍ）,4.61−4.50（ｍ）,4.32−4.29（ｍ）,3.91（ｓ）,3.90（ｓ）,3.88−3.74（ｍ）,3.71（ｓ）,3.64−3.58（ｍ）,3.47−3.38（ｍ）,3.37−3.32（ｍ）,3.24（ddd）,3.13（ddd）,3.07（ddd）,2.94（ddd）,2.62−2.45（ｍ）,2.38−2.29（ｍ）,2.20−2.11（ｍ）,2.00−1.88（ｍ）,1.87−1.40（ｍ）,1.39−1.08（ｍ）。
化合物68:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.61（ｄ）,7.38（ｄ）,7.31（ｓ）,7.28−7.22（ｍ）,7.14（dd）,7.10（ｄ）,7.04（ｄ）,6.83（ｄ）,5.23（dd）,5.14（dd）,5.36（ｄ）,5.11（brs）,4.58（ｍ）,4.31（ｍ）,3.91（ｓ）,3.90（ｓ）,3.89（ｓ）,3.88（ｓ）,3.82−3.79（ｍ）,3.78−3.64（ｍ）,3.51−3.44（ｍ）,3.40（brd）,3.26−3.10（ｍ）,2.63（dd）,2.32（brd）,2.00−1.92（ｍ）,1.88−1.40（ｍ）,1.08−1.00（ｍ）。
化合物69:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.60−8.57（ｍ）,8.56−8.53（ｍ）,7.38−7.35（ｍ）,7.32−7.17（ｍ）,6.53（ｓ）,6.52（ｓ）,5.83（ｑ）,5.76（ｑ）,5.38−5.32（ｍ）,5.17−5.05（ｍ）,4.67−4.60（ｍ）,4.30−4.28（ｍ）,4.13−4.08（ｍ）,3.96−3.82（ｍ）,3.80（ｓ）,3.45（brd）,3.28（ddd）,2.97（ddd）,2.77−2.72（ｍ）,2.53−2.43（ｍ）,2.36−2.22（ｍ）,2.15−1.92（ｍ）,1.86−0.79（ｍ）。
化合物70:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.59−8.43（ｍ）,7.38−6.98（ｍ）,6.65（ｓ）,6.57（ｓ）,6.53（ｍ）,6.43（ｍ）,5.88−5.84（ｍ）,5.68−5.64（ｍ）,5.63−5.59（ｍ）,5.58−5.54（ｍ）,5.35−5.28（ｍ）,5.15−5.00（ｍ）,4.99（ｄ）,4.92（ｄ）,4.58（ｄ）,4.51（ｄ）,4.33（ｄ）,4.26（ｄ）,3.89（ｓ）,3.87（ｓ）,3.83（ｓ）,3.79（ｓ）,3.72（ｓ）,3.65（ｓ）,3.45−3.37（ｍ）,3.21（ddd）,3.10（ddd）,2.95−2.83（ｍ）,2.62−2.42（ｍ）,2.28（ｄ）,2.21（ｄ）,1.92−1.26（ｍ）,1.17−1.12（ｍ）,1.11−1.01（ｍ）。
化合物71:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.64（ｄ）,7.35（ｄ）,7.28（ｓ）,6.60（ｄ）,6.55（ｄ）,6.52（ｔ）,6.49（ｔ）,5.86（ｑ）,5.78（ｑ）,5.42（ｄ）,5.08（ｓ）,4.64（bd）,4.35（ｍ）,3.88−3.98（ｍ）,3.46（bd）,3.21（dt）,3.05（dt）,2.36（bd）,2.18（bd）,1.80（ｍ）,1.74（bd）,1.64（ｓ）,1.56（ｄ）,1.48−1.55（ｍ）,1.40（ｄ）,1.15−1.30（ｍ）。
化合物72:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.62（ｄ）,7.35（ｄ）,7.28（ｓ）,6.60（ｄ）,6.50（ｄ）,6.45（ｔ）,6.42（ｔ）,5.85（ｑ）,5.73（ｑ）,5.40（ｄ）,5.10（ｄ）,5.04（ｄ）,4.58（bd）,4.38（ｍ）,3.92（ｓ）,3.88（ｓ）,3.82（ｓ）,3.72（ｓ）,3.50（bd）,3.30（dt）,3.01（dt）,2.40（bd）,2.30（bd）,1.85（ｍ）,1.64（bs）,1.56（ｄ）,1.48（ｄ）,1.35−1.45（ｍ）。
化合物73:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.55−8.65（brd）,7.32−7.42（brdd）,7.28（ｓ）,7.20（ｓ）,6.50−6.55（ｍ）,5.72−5.87（ｍ）,5.32−5.39（ｍ）,5.05−5.17（ｍ）,4.58−4.64（brd）,4.53−4.58（brd）,4.34−4.36（brd）,4.25−4.29（brd）,3.71−3.96（ms）,3.40−3.48（ｍ）,3.23−3.30（ddd）,3.13−3.22（ddd）,2.17−2.37（ｍ）,1.10−1.86（ｍ）,1.48−1.52（ｄ）。
化合物74:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.62−8.58（ｄ）,8.57−8.51（ｄ）,7.38−7.35（ｄ）,7.33−7.28（ｍ）,7.27（ｓ）,7.18（ｓ）,6.61（ｓ）,6.59（ｓ）,5.65−5.60（ｔ）,5.55−5.50（ｔ）,5.40−5.36（ｄ）,5.18−5.05（ｍ）,4.67−4.63（brd）,4.33−4.30（ｄ）,3.96（ｓ）,3.93（ｓ）,3.92（ｓ）,3.87（ｓ）,3.50−3.43（brd）,3.25−3.16（dt）,3.05−2.97（dt）,2.32−2.28（brd）,2.14−2.08（brd）,1.95−1.85（ｍ）,1.84−1.64（ｍ）,1.63−1.56（brd）,1.55−1.42（ｍ）,1.35−1.23（ｍ）,1.22−1.12（ｍ）,0.92−0.83（ｔ）,0.73−0.68（ｔ）。
化合物75:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.62−8.58（ｍ）,8.57−8.53（ｄ）,7.41−7.39（ｄ）,7.38−7.35（ｄ）,7.27（ｓ）,7.23（ｓ）,7.13（ｓ）,6.61（ｓ）,6.51（ｓ）,5.60−5.55（ｔ）,5.54−5.50（ｔ）,5.39−5.35（ｄ）,5.15（ｓ）,5.14−5.10（ｍ）,5.09（ｓ）,5.07（ｓ）,5.01（ｓ）,5.00（ｓ）,4.60−4.55（brd）,4.51−4.49（ｔ）,4.40−4.38（brd）,3.90（ｓ）,3.85（ｓ）,3.80（ｓ）,3.73（ｓ）,3.48−3.43（brd）,3.30−3.22（dt）,2.95−2.88（dt）,2.38−2.32（brd）,2.27−2.22（brd）,1.90−1.70（ｍ）,1.69−1.62（brd）,1.59−1.50（ｍ）,1.46−1.35（ｍ）,1.26（ｓ）,0.90−0.85（ｔ）,0.82−0.78（ｔ）。
化合物76:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.95（ｓ）,8.80（ｄ）,8.55（ｍ）,8.50（ｍ）,7.34（ｓ）,7.30（ｓ）,7.28（ｓ）,6.76（ｓ）,6.73（ｓ）,5.85（ｑ）,5.77（ｑ）,5.40（ｍ）,5.20−5.35（ｍ）,4.60（ｍ）,4.35（ｍ）,3.85−3.98（ｍ）,3.80（ｓ）,3.48（bt）,3.18−3.30（ｍ）,3.00（ｍ）,2.40（bd）,2.32（bd）,2.26（bd）,1.65−1.90（ｍ）,1.60（ｓ）,1.55（dd）,1.48（ｄ）,1.40（ｍ）,1.12（ｍ）。
化合物77:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.43−8.53（ｍ）,7.20−7.56（ｍ）,7.04（ｓ）,7.01（ｓ）,6.75−6.92（ｍ）,6.62（brs）,5.78−5.85（ｍ）,5.68−5.77（ｍ）,5.80−5.84（brd）,5.02−5.12（ｍ）,3.76−4.00（ｍ）,3.64−3.76（ｍ）,3.49−3.60（ｍ）,3.38−3.49（ｍ）,3.32−3.34（ｄ）,3.21−3.27（ｍ）,3.02−3.18（ｍ）,2.73−2.82（ｍ）,2.37−2.53（ｍ）,2.24−2.32（ｍ）,2.20（ｓ）,2.15（ｓ）,1.27−1.72（ｍ）,1.07−1.22（ｍ）,0.92−0.97（dd）,0.82−0.86（dd）。
化合物78:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.65−8.56（ｄ）,8.55−8.51（ｄ）,7.40−7.35（ｄ）,7.34−7.20（ｍ）,7.16（ｓ）,6.70−6.60（ｍ）,6.21−6.18（ｄ）,6.15−6.11（ｄ）,5.97−5.88（ｍ）,5.83−5.75（ｍ）,5.45−5.40（ｄ）,5.32（ｓ）,5.28（ｓ）,5.27（ｓ）,5.21−5.18（ｍ）,5.13（ｓ）,5.11（ｓ）,4.67−4.61（brd）,4.51−4.49（ｄ）,4.35−4.33（ｄ）,4.05−4.00（ｍ）,3.95（ｓ）,3.94（ｓ）,3.90（ｓ）,3.84−3.82（ｄ）,3.81（ｓ）,3.66−3.60（ｑ）,3.50−3.45（brd）,3.40（ｓ）,3.30（ｓ）,3.23−3.17（dt）,3.03−2.97（brt）,3.86−3.80（brt）,2.60−2.55（brt）,2.50−2.40（ｍ）,2.30−2.25（brd）,2.20（ｓ）,2.15−2.10（brd）,1.90−1.65（ｍ）,1.64−1.60（brd）,1.56−1.43（ｍ）,1.36−1.27（ｍ）,1.26−1.11（ｍ）。
化合物79:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.65−8.59（ｄ）,8.58−8.52（ｄ）,7.40−7.35（ｄ）,7.32−7.28（ｄ）,7.25−7.24（ｄ）,7.13（ｓ）,6.65（ｓ）,6.60（ｓ）,6.20−6.18（ｄ）,6.12−6.10（ｄ）,5.97−5.90（ｍ）,5.89−5.75（ｍ）,5.43−5.38（ｄ）,5.33−5.20（ｍ）,5.16（ｓ）,5.15（ｓ）,5.10（ｓ）,4.60−4.58（brd）,4.51−4.49（ｄ）,4.40−4.38（ｄ）,4.05−4.00（ｍ）,3.93−3.85（ｍ）,3.83（ｓ）,3.82（ｓ）,3.79（ｓ）,3.65−3.60（ｑ）,3.50−3.45（brd）,3.39（ｓ）,3.30−3.18（ｍ）,2.95−2.80（ｍ）,2.61−2.55（ｍ）,2.39−2.32（brd）,2.20（ｓ）,1.90−1.75（ｍ）,1.74−1.66（ｍ）,1.65−1.60（ｍ）,1.59−1.48（ｍ）,1.47−1.31（ｍ）,1.27−1.22（ｍ）,1.20−1.18（ｄ）。
化合物80:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.62−8.58（ｄ）,8.56−8.52（ｄ）,7.40−7.35（ｄ）,7.30（brs）,7.26（ｓ）,7.18（ｓ）,6.62（ｓ）,6.60（ｓ）,5.72−5.68（ｔ）,5.62−5.58（ｔ）,5.40−5.36（ｄ）,5.30（ｓ）,5.18（ｓ）,5.17−5.13（ｄ）,5.10（ｓ）,4.66−4.61（br d）,4.60−4.58（ｍ）,4.31−4.29（br d）,3.96（ｓ）,3.95（ｓ）,3.92（ｓ）,3.87（ｓ）,3.49−3.43（br d）,3.24−3.16（dt）,3.04−2.96（brt）,2.32−2.28（br d）,2.17（ｓ）,2.13−2.06（ｍ）,2.91−2.82（ｍ）,2.81−1.64（ｍ）,1.63−1.55（ｍ）,1.54−1.40（ｍ）,1.36−1.00（ｍ）,0.93−0.87（ｔ）,0.83−0.77（ｔ）。
化合物81:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.62−8.58（ｄ）,8.56−8.52（ｄ）,7.41−7.39（ｄ）,7.38−7.35（ｄ）,7.33−7.28（ｄ）,7.27（ｓ）,7.23（ｓ）,7.11（ｓ）,6.60（ｓ）,6.50（ｓ）,5.65−5.61（ｔ）,5.60−5.97（ｔ）,5.38−5.35（ｄ）,5.30（ｓ）,5.15（ｓ）,5.13−5.10（ｄ）,5.08（ｓ）,5.06（ｓ）,5.01（ｓ）,4.59−4.54（brd）,4.40−4.38（brd）,3.91（ｓ）,3.85（ｓ）,3.80（ｓ）,3.74（ｓ）,3.48−3.42（brd）,3.30−3.23（dt）,2.95−2.90（brt）,2.38−2.32（brd）,2.18（ｓ）,1.90−1.75（ｍ）,1.74−1.46（ｍ）,1.44−1.10（ｍ）,0.94−0.88（ｔ）,0.87−0.82（ｔ）。
化合物82:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ7.28−7.35（ｍ）,7.26（ｓ）,7.24（ｍ）,7.14（ｄ）,7.10（ｄ）,6.65（ｓ）,6.57（ｓ）,5.85（ｑ）,5.78（ｑ）,5.40（ｄ）,5.13（ｓ）,5.07（ｑ）,5.04（ｓ）,4.60（bd）,4.38（ｄ）,3.92（ｓ）,3.88（ｓ）,3.80（ｓ）,3.48（bd）,3.26（dt）,2.95（dt）,2.40（bd）,2.25（bd）,1.82（ｍ）,1.64（bd）,1.56（ｓ）,1.54（ｄ）,1.46（ｄ）,1.38（ｍ）。
化合物83:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ7.36（ｓ）,7.34（ｍ）,7.27（ｍ）,7.22（ｄ）,7.13（dd）,7.08（dd）,6.65（ｓ）,5.85（ｑ）,5.75（ｑ）,5.40（ｄ）,5.10（ｄ）,5.04（ｓ）,4.63（bd）,4.34（ｄ）,3.95（ｓ）,3.92（ｓ）,3.88（ｓ）,3.46（bd）,3.22（dt）,3.04（dt）,2.33（bd）,2.15（bd）,1.80（ｍ）,1.70（dt）,1.55（ｄ）,1.46−1.58（ｍ）,1.36（ｄ）,1.14（ｍ）。
化合物84:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.53（ｄ）,8.52（ｄ）,7.42（ｄ）,7.31（ｓ）,7.27（ｄ）,7.17（ｓ）,6.52（ABq）,5.81（ｑ）,5.74（ｑ）,5.10（ｄ）,5.04（ｓ）,5.03（ｓ）,4.58−4.50（ｍ）,4.31（ｍ）,3.91（ｓ）,3.88（ｓ）,3.87（ｓ）,3.85（ｓ）,3.41（brd）,3.18（ddd）,3.00（ddd）,2.29（brd）,2.12（brd）,1.78−1.72（ｍ）,1.68（brd）,1.52（ｄ）,1.36（ｄ）,1.32（ｄ）,1.31（ｄ）,1.11（ｍ）。
化合物85:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.51（ｄ）,7.42（ｄ）,7.31（ｓ）,7.28（ｄ）,7.25（ｓ）,7.13（ｓ）,6.58（ｓ）,5.80（ｑ）,5.76（ｑ）,5.33（ｄ）,5.10（ｓ）,5.02（ｓ）,4.56−4.50（ｍ）,4.31（brd）,3.90（ｓ）,3.88（ｓ）,3.81（ｓ）,3.79（ｓ）,3.46（brd）,3.24（ddd）,2.90（ddd）,2.33（brd）,2.21（brd）,1.85−1.74（ｍ）,1.62（ｍ）,1.51（ｄ）,1.47（ｄ）,1.31（ｄ）,1.29（ｄ）。
化合物86:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.61−8.45（ｍ）,7.38−7.28（ｍ）,6.68（ｓ）,6.49（ｓ）,5.79（ｑ）,5.61（ｑ）,5.19−5.01（ｍ）,4.72−4.63（ｍ）,3.89−3.67（ｍ）,3.65−3.45（ｍ）,2.85（ｔ）,2.58（ｔ）,2.39−2.23（ｍ）,2.11−1.92（ｍ）,1.72−1.45（ｍ）,1.39−1.16（ｍ）,0.89（ｍ）。
化合物87:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.60−8.46（ｍ）,7.38−7.15（ｍ）,6.74−6.63（ｍ）,6.62（ｓ）,6.52−6.47（ｍ）,5.75（ｑ）,5.61（ｍ）,5.32−5.25（ｍ）,5.15−5.01（ｍ）,4.72−4.59（ｍ）,3.93−3.80（ｍ）,3.75（ｍ）,3.62−3.43（ｍ）,2.39−1.55（ｍ）,1.50（dd）,1.36−1.21（ｍ）。
化合物88:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ9.16（ｄ）,8.74（ｄ）,8.70（ｄ）7.85（ｄ）,7.50（ｔ）,7.27（ｄ）,6.68（ｓ）,5.80（ｍ）,5.70（ｍ）,5.38（bd）,5.31（bd）,5.24（ｓ）,5.20（ｄ）,4.60（ｍ）,4.34（dd）,3.88−3.95（ｍ）,3.84（ｓ）,3.75（ｓ）,3.45（bd）,3.24（dt）,3.19（dt）,2.98（bt）,2.34（bd）,2.30（bd）,2.22（bd）,1.10−1.90（ｍ）,1.52（ｄ）,1.45（ｄ）。
化合物89:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ7.36−7.22（ｍ）,5.43（ｄ）,5.36（quintet）,5.25（quintet）,4.60−4.35（ｍ）,3.95（ｓ）,3.91（ｓ）,3.88（ｓ）,3.03（ｄ）,3.67（ｄ）,3.47−3.40（brd）,3.24（dt）,3.07（dt）,2.38（br d）,2.22（br d）,1.85−1.60（ｍ）,1.58−1.25（ｍ）。
化合物91:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ9.01−8.93（ｍ）,8.78（ｍ）,8.06（ｍ）,7.75（ｓ）,7.68（ｔ）,7.61（ｍ）,7.57（ｄ）,7.51−7.41（ｍ）,7.28−7.19（ｍ）,7.15（ｔ）,7.12−7.05（ｍ）,7.03（ｓ）,5.82（ｑ）,5.73（ｔ）,5.33（ｄ）,4.55（ｄ）,4.33（ｄ）,3.93−3.78（ｍ）,3.73（ｓ）,3.43（d,br）,3.21（dt）,3.01（ｔ）,2.63（ｔ）,2.58（ｔ）,2.39（d,br）,2.22（ｄ）,2.09−1.94（ｍ）,1.92−1.43（ｍ）,1.41−1.14（ｍ）。
化合物92:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.94（ｄ）,8.81（ｍ）,8.08（ｍ）,7.75（ｓ）,7.69（ｔ）,7.55（ｄ）,7.48（ｔ）,7.42（ｍ）,7.31（ｓ）,7.29−7.07（ｍ）,7.02（ｄ）,5.81（ｔ）,5.71（ｔ）,5.40（ｄ）,4.56（ｄ）,4.34（ｄ）,3.92−3.79（ｍ）,3.40（d,br）,3.11（dt）,2.96（ｔ）,2.61（ｔ）,2.50（ｍ）,2.22−1.91（ｍ）,1.90−1.35（ｍ）,1.20（ｓ）,1.02（ｍ）,0.83（ｔ）。
化合物93:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.62−8.55（ｍ）,7.66−7.58（ｍ）,7.57−7.56（ｍ）,7.52−7.46（ｍ）,7.40−7.30（ｍ）,7.29−7.20（ｍ）,7.19−7.04（ｍ）,6.96−6.79（ｍ）,6.77−6.69（ｍ）,5.85−5.77（ｍ）,5.70−5.62（ｍ）,5.43−5.38（ｍ）,5.10−4.98（ｍ）,4.64−4.52（ｍ）,4.39−4.35（ｍ）,4.08−4.06（ｍ）,4.02−3.99（ｍ）,3.98−3.90（ｍ）,3.89−3.84（ｍ）,3.83−3.68（ｍ）,3.48−3.40（ｍ）,3.18（ddd）,3.14（ddd）,2.96（ddd）,2.92（ddd）,2.68−2.58（ｍ）,2.57−2.51（ｍ）,2.37（dd）,2.24−2.11（ｍ）,2.05−1.94（ｍ）,1.89−1.41（ｍ）,1.40−1.23（ｍ）,1.22−1.10（ｍ）。
化合物94:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.61−8.55（ｍ）,7.47−7.40（ｍ）,7.38−7.02（ｍ）,6.92−6.88（ｍ）,6.87−6.82（ｍ）,6.81−6.71（ｍ）,6.68−6.64（ｍ）,5.77−5.72（ｍ）,5.65−5.59（ｍ）,5.40−5.36（ｍ）,5.11−5.04（ｍ）,5.02（ｓ）,4.97（ｓ）,4.58−4.52（ｍ）,4.36−4.33（ｍ）,3.87（ｓ）,3.83（ｓ）,3.77（ｓ）,3.70（ｓ）,3.57−3.52（ｍ）,3.48−3.36（ｍ）,3.24（ddd）,3.12（ddd）,2.99（ddd）,2.81（ddd）,2.66−2.53（ｍ）,2.41−2.31（ｍ）,2.28−2.22（ｍ）,2.02−1.92（ｍ）,1.88−1.45（ｍ）,1.44−1.21（ｍ）。
化合物95:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.91−8.75（ｍ）,7.38−7.29（ｍ）,7.28−7.02（ｍ）,6.92−6.80（ｍ）,6.79−6.76（ｍ）,6.74−6.71（ｍ）,6.69−6.64（ｍ）,6.09−5.98（ｍ）,5.78−5.70（ｍ）,5.65−5.60（ｍ）,5.40−5.34（ｍ）,5.32−5.26（ｍ）,5.19−5.13（ｍ）,5.09−5.00（ｍ）,4.63−4.52（ｍ）,4.36−4.32（ｍ）,3.95−3.63（ｍ）,3.46（brd）,3.41（brd）,3.24（ddd）,3.12（ddd）,3.02−2.92（ｍ）,2.67−2.45（ｍ）,2.41−2.30（ｍ）,2.27−2.21（ｍ）,2.20−2.12（ｍ）,2.01−1.90（ｍ）,1.89−1.04（ｍ）。
化合物96:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.59−8.54（ｍ）,7.67−7.57（ｍ）,7.55−7.49（ｍ）,7.47−7.38（ｍ）,7.37−7.05（ｍ）,6.95−6.71（ｍ）,5.83（ｔ）,5.78（ｔ）,5.68（ｔ）,5.65（ｔ）,5.42−5.37（ｍ）,5.28（ｓ）,5.23−4.95（ｍ）,4.62−4.52（ｍ）,4.38−4.32（ｍ）,3.93（ｓ）,3.92（ｓ）,3.88（ｓ）,3.87（ｓ）,3.47−3.38（ｍ）,3.18−3.07（ｍ）,2.98−2.87（ｍ）,2.67−2.58（ｍ）,2.57−2.50（ｍ）,2.41−2.30（ｍ）,2.22−2.17（ｍ）,2.16−2.11（ｍ）,2.03−1.92（ｍ）,1.89−1.21（ｍ）,1.20−1.09（ｍ）。
化合物97:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.62−8.52（ｍ）,7.64−7.54（ｍ）,7.52−7.46（ｍ）,7.42−7.04（ｍ）,6.97−6.78（ｍ）,6.77−6.70（ｍ）,6.12−5.97（ｍ）,5.85−5.76（ｍ）,5.69−5.61（ｍ）,5.46−5.35（ｍ）,5.33−5.24（ｍ）,5.10−5.01（ｍ）,4.70−4.52（ｍ）,4.39−4.33（ｍ）,3.92（ｓ）,3.91（ｓ）,3.88（ｓ）,3.87（ｓ）,3.48−3.41（ｍ）,3.18−3.10（ｍ）,2.97−.2.90（ｍ）,2.67−2.57（ｍ）,2.56−2.50（ｍ）,2.42−2.31（ｍ）,2.23−2.10（ｍ）,2.04−1.93（ｍ）,1.89−1.10（ｍ）。
化合物98:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.59−8.53（ｍ）,7.67−7.44（ｍ）,7.39−7.03（ｍ）,6.94−6.78（ｍ）,6.77−6.66（ｍ）,6.46−6.33（ｍ）,6.03−5.93（ｍ）,5.83（ｔ）,5.78（ｔ）,5.68（ｔ）,5.64（ｔ）,5.42−5.37（ｍ）,5.08−4.97（ｍ）,4.92−4.66（ｍ）,4.64−4.52（ｍ）,4.40−4.33（ｍ）,3.94（ｓ）,3.92（ｓ）,3.90（ｓ）,3.88（ｓ）,3.87−3.84（ｍ）,3.48−3.40（ｍ）,3.20−3.08（ｍ）,2.98−2.88（ｍ）,2.64−2.57（ｍ）,2.56−2.50（ｍ）,2.41−2.31（ｍ）,2.23−2.17（ｍ）,2.16−2.10（ｍ）,2.03−1.92（ｍ）,1.88−1.08（ｍ）。
化合物99:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.67−8.58（ｍ）,8.54−8.48（ｍ）,7.49−7.03（ｍ）,6.95−6.87（ｍ）,6.86−6.82（ｍ）,6.72−6.68（ｍ）,5.78−5.68（ｍ）,5.63−5.57（ｍ）,5.40−5.31（ｍ）,5.14−4.93（ｍ）,4.59−4.51（ｍ）,4.35−4.30（ｍ）,3.90−3.78（ｍ）,3.73（ｓ）,3.71（ｓ）,3.45（brd）,3.38（brd）,3.22（ddd）,3.11（ddd）,2.99−2.91（ｍ）,2.67−2.48（ｍ）,2.42−2.39（ｍ）,2.26−2.18（ｍ）,2.17−2.11（ｍ）,2.05−1.92（ｍ）,1.89−1.18（ｍ）,1.09−0.98（ｍ）。
化合物100:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.63−8.56（ｍ）,7.68−7.59（ｍ）,7.57−7.40（ｍ）,7.39−7.20（ｍ）,7.19−7.04（ｍ）,7.03−6.98（ｍ）,6.97−6.81（ｍ）,6.78−6.71（ｍ）,5.80（ｓ）,5.77（ｓ）,5.67（ｔ）,5.62（ｔ）,5.40−5.34（ｍ）,5.27−4.94（ｍ）,4.62−4.52（ｍ）,4.38−4.32（ｍ）,3.94（ｓ）,3.92（ｓ）,3.91（ｓ）,3.88（ｓ）,3.87（ｓ）,3.82（ｓ）,3.81（ｓ）,3.47−3.37（ｍ）,3.18−3.05（ｍ）,3.00−2.90（ｍ）,2.68−2.50（ｍ）,2.43−2.29（ｍ）,2.22−2.09（ｍ）,2.07−1.95（ｍ）,1.90−1.63（ｍ）,1.62−1.20（ｍ）,1.14−1.02（ｍ）。
化合物101:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.64−8.58（ｍ）,7.43−7.30（ｍ）,7.29−7.19（ｍ）,7.18−7.02（ｍ）,6.98−6.94（ｍ）,6.93−6.87（ｍ）,6.86−6.83（ｍ）,6.77−6.73（ｍ）,5.73（ｔ）,5.71（ｔ）,5.62（ｔ）,5.60（ｔ）,5.41−5.32（ｍ）,5.10−5.05（ｍ）,4.58−4.52（ｍ）,4.35−4.30（ｍ）,3.94（ｓ）,3.93（ｓ）,3.91（ｓ）,3.90（ｓ）,3.88（ｓ）,3.84（ｓ）,3.83（ｓ）,3.78（ｓ）,3.76（ｓ）,3.45（brd）,3.38（brd）,3.22（ddd）,3.10（ddd）,3.06−2.92（ｍ）,2.67−2.53（ｍ）,2.52−2.48（ｍ）,2.42−2.29（ｍ）,2.28−2.11（ｍ）,2.04−1.94（ｍ）,1.88−1.20（ｍ）,1.08−0.98（ｍ）。
化合物102:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.63−8.57（ｍ）,7.66−7.60（ｍ）,7.58−7.54（ｍ）,7.53−7.47（ｍ）,7.41−7.31（ｍ）,7.27−7.20（ｍ）,7.19−7.03（ｍ）,6.92−6.70（ｍ）,5.80（ｔ）,5.77（ｔ）,5.67（ｔ）,5.61（ｔ）,5.40−5.36（ｍ）,5.09−5.02（ｍ）,4.70−4.52（ｍ）,4.37−4.33（ｍ）,3.92（ｓ）,3.91（ｓ）,3.89（ｓ）,3.88（ｓ）,3.87（ｓ）,3.86（ｓ）,3.85（ｓ）,3.82−3.77（ｍ）,3.48−3.40（ｍ）,3.18−3.09（ｍ）,2.98−2.88（ｍ）,2.66−2.42（ｍ）,2.40−2.10（ｍ）,2.04−1.94（ｍ）,1.89−1.62（ｍ）,1.61−1.18（ｍ）,1.14−1.13（ｍ）。
化合物103:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.76−7.59（ｍ）,7.50−7.40（ｍ）,7.38−7.18（ｍ）,7.17−7.05（ｍ）,6.93−6.87（ｍ）,6.77−6.73（ｍ）,6.18−6.15（ｍ）,5.85（ｔ）,5.79（ｔ）,5.20（ｔ）,5.16（ｔ）,5.41−5.38（ｍ）,5.21−5.08（ｍ）,4.60−4.52（ｍ）,4.37−4.32（ｍ）,3.92（ｓ）,3.91（ｓ）,3.88（ｓ）,3.87（ｓ）,3.47−3.37（ｍ）,3.17−3.03（ｍ）,2.97−2.91（ｍ）,2.64−2.58（ｍ）,2.57−2.50（ｍ）,2.42−2.33（ｍ）,2.05−1.95（ｍ）,1.90−1.80（ｍ）,1.79−1.62（ｍ）,1.61−1.31（ｍ）,1.13−1.08（ｍ）。
化合物104:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ7.47−7.41（ｍ）,7.37−7.02（ｍ）,5.78−5.72（ｍ）,5.18（ｔ）,5.12（ｔ）,5.40−5.37（ｍ）,5.10（ｓ）,5.08（ｓ）,5.07（ｓ）,5.05（ｓ）,4.59−4.51（ｍ）,4.37−4.31（ｍ）,3.87（ｓ）,3.85（ｓ）,3.77（ｓ）,3.73（ｓ）,3.45（brd）,3.37（brd）,3.24（ddd）,3.10（ddd）,3.02−2.94（ｍ）,2.65−2.59（ｍ）,2.58−2.53（ｍ）,2.52−2.46（ｍ）,2.43−2.35（ｍ）,2.27−2.22（ｍ）,2.21−2.15（ｍ）,2.05−1.94（ｍ）,1.89−1.30（ｍ）,1.10−1.01（ｍ）。
化合物105:1H NMR（500MHz CDCl3），（ジアステレオマーの混合物，回転異性体の混合物）δ8.39（ｄ）,7.64（ｑ）,7.52（ｑ）,7.43（ｍ）,7.29−7.03（ｍ）,5.02−4.88（ｍ）,4.60（ｑ）,4.46（ｑ）,3.62（ｍ）,3.52−3.38（ｍ）,2.68−2.49（ｍ）,2.31−2.13（ｍ）,2.09−1.75（ｍ）,1.74−1.44（ｍ）,1.29−1.16（ｍ）。
化合物106:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.43−8.34（ｍ）,7.46（ddt）,7.39（ddt）,7.32（ｓ）,7.19−7.15（ｍ）,5.32（br d）,5.28（ｓ）,5.04−4.98（ｍ）,4.92−4.88（ｍ）,4.85（br d）,3.92（ｓ）,3.90（ｓ）,3.88（ｓ）,3.87（ｓ）,3.45（br d）,3.23（dt）,3.05（dt）,2.64−2.02（ｍ）,2.29（br d）,2.13（br d）,1.82−1.48（ｍ）。
化合物107:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ7.34−7.23（ｍ）,5.31（quintet）,5.12（quintet）,4.74（dd）,4.69（dd）,4.52（dq）,4.41（dq）,3.93（ｓ）,3.90（ｓ）,3.82（ｓ）,3.70（ｍ）,3.56−3.43（ｍ）,2.34−1.88（ｍ）。
化合物108:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.50−8.31（ｍ）,7.62（ｄ）,7.57（ｄ）,7.46（ｄ）,7.44−7.31（ｍ）,7.30（ｓ）,7.19（ｑ）,7.10（ｑ）,5.00（ｍ）,4.80（ｍ）,4.69（ｍ）,4.56（ｍ）,3.97−3.71（ｍ）,3.61−3.43（ｍ）,2.68−2.41（ｍ）,2.34−2.12（ｍ）,2.08−1.84（ｍ）,1.83−1.72（ｍ）,1.71−1.42（ｍ）,1.29−1.13（ｍ）。
化合物109:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.48−8.32（ｍ）,7.53（dd）,7.47（ｍ）,7.25−7.14（ｍ）,5.02−4.89（ｍ）,4.79（ｍ）,4.49（ｍ）,3.73−3.55（ｍ）,3.48（quintet）,3.30（quintet）,2.69−2.44（ｍ）,2.32−1.41（ｍ）,1.32−1.04（ｍ）,1.01（ｍ）。
化合物110:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.63−8.51（ｍ）,8.50−8.31（ｍ）,8.06（ｍ）,7.93−7.85（ｍ）,7.84−7.76（ｍ）,7.69（ｄ）,7.51−7.40（ｍ）,7.23−7.11（ｍ）,7.09（ｔ）,5.32（ｄ）,5.20（ｍ）,5.08（ｍ）,4.95（ｍ）,4.61−4.52（ｍ）,3.80（ｍ）,3.61（ｍ）,3.39（ｔ）,3.21（dt）,2.94（dt）,2.74−2.44（ｍ）,2.40（ｄ）,2.31（ｍ）,2.22−2.14（ｍ）,2.13−1.91（ｍ）,1.90−1.13（ｍ）。
化合物110:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.46−8.36（ｍ）,7.61（dd）,7.52（dd）,7.50−7.40（ｍ）,7.22−7.15（ｍ）,6.87（dd）,6.83（dd）,6.07（ｓ）,6.04（dd）,5.35（ｄ）,5.10−5.06（ｍ）,4.98−4.92（ｍ）,4.6（br d）,4.34（ｄ）,3.4（br d）,3.15（dt）,2.98（dt）,2.68−2.50（ｍ）,2.24（br d）,1.8−1.46（ｍ）,1.37−1.24（ｍ）。
化合物112:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.7（ｄ）,8.6（ｄ）,7.7−7.6（dd）,7.45（ｓ）,7.3−7.2（ｍ）,6.9（ｄ）,6.1（ｄ）,5.3（ｍ）,4.6（ｄ）,4.4（ｄ）,3.45（dd）,3.4−3.3（ｍ）,3.1−2.9（ｍ）,2.85−2.8（ｍ）,2.4（dd）,1.97−1.7（ｍ）,1.6−1.35（ｍ）。
化合物113:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.7（ｄ）,8.6（ｄ）,8.5（ｍ）,7.7−7.6（dd）,7.3（ｓ）,7.2（ｍ）,5.4（ｄ）,5.3（ｍ）,4.6（brd）,4.4（brd）,3.95（ｓ）,3.90（ｓ）,3.85（ｓ）,3.45（dd）,3.3−3.2（dd）,3.1−2.9（ｍ）,2.4（dd）,1.95（ｓ）,1.9−1.7（ｍ）,1.6−1.35（ｍ）。
化合物114:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.49（ｄ）,7.52（ｑ）,7.31（ｓ）,7.18（ｓ）,7.12−6.99（ｍ）,5.31（ｄ）,4.99（ｍ）,4.54（ｄ）,3.92−3.79（ｍ）,3.42（d,br）,3.22（dt）,3.02（dt）,2.81−2.62（ｍ）,2.60（ｔ）,2.30（d,br）,2.13（ｄ）,1.82−1.19（ｍ）。
化合物115:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.63−8.53（ｍ）,7.43−7.37（ｄ）,7.35−7.23（ｍ）,7.17（ｓ）,6.56（ｓ）,6.54（ｓ）,5.48−5.42（ｄ）,5.41−5.38（ｄ）,5.32−5.29（ｄ）,5.20−5.10（ｍ）,4.68−4.62（brd）,4.32−4.30（ｄ）,4.00−3.90（ｍ）,3.86（ｓ）,3.53−3.47（brd）,3.25−3.20（dt）,3.05−3.00（dt）,2.37−2.21（brd）,2.10−2.00（ｍ）,1.92−1.87（ｍ）,1.80−1.70（ｍ）,1.69−1.59（ｍ）,1.57−1.43（ｍ）,1.34−1.15（ｍ）,0.97−0.92（ｄ）,0.85−0.78（ｄ）,0.77−0.75（ｄ）,0.66−0.64（ｄ）。
化合物116:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.65−8.55（ｍ）,7.42−7.40（ｄ）,7.39−7.37（ｄ）,7.33−7.30（ｄ）,7.26（ｓ）,7.22（ｓ）,7.10（ｓ）,6.60（ｓ）,6.42（ｓ）,5.42−5.40（ｄ）,5.39−5.37（ｄ）,5.34−5.32（ｄ）,5.16（ｓ）,5.15−5.11（ｍ）,5.10（ｓ）,5.07−4.94（ｑ）,4.60−4.55（brd）,4.41−4.39（brd）,3.93（ｓ）,3.84（ｓ）,3.80（ｓ）,3.70（ｓ）,3.48−3.43（brd）,3.30−3.22（dt）,2.96−2.90（dt）,2.39−2.35（brd）,2.29−2.25（brd）,2.05−2.00（ｍ）,1.90−1.75（ｍ）,1.65−1.60（ｍ）,1.59−1.48（ｍ）,1.47−1.33（ｍ）,0.95−0.87（ｄ）,0.86−0.83（ｄ）,0.82−0.78（ｄ）,0.73−0.69（ｄ）。
化合物117:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.65−8.60（ｄ）,8.59−8.52（ｄ）,7.45−7.39（ｄ）,7.38−7.23（ｍ）,7.21（ｓ）,6.67（ｓ）,6.66（ｓ）,5.83−5.79（ｔ）,5.78−5.75（ｔ）,5.74−5.63（ｍ）,5.53−5.48（ｍ）,5.45−5.41（brd）,5.20−5.05（ｍ）,5.04（ｓ）,5.01（ｓ）,4.99（ｓ）,4.72−4.68（brd）,4.35−4.32（brd）,3.98（ｓ）,3.97（ｓ）,3.93（ｓ）,3.90（ｓ）,3.85（ｓ）,3.55−3.48（brd）,3.32−3.24（dt）,3.10−3.03（dt）,2.70−2.62（ｍ）,2.61−2.56（ｍ）,2.55−2.45（ｍ）,2.39−2.32（brd）,2.20−2.15（brd）,1.97−1.70（ｍ）,1.69−1.60（ｍ）,1.59−1.47（ｍ）,1.40−1.20（ｍ）,0.93−0.90（ｍ）。
化合物118:1H NMR（500MHz CDCl3），（１つのジアステレオマー，回転異性体の混合物）δ8.66−8.62（ｄ）,8.61−8.59（ｄ）,7.46−7.44（ｄ）,7.43−7.40（ｄ）,7.39−7.33（ｄ）,7.31（ｓ）,7.28（ｓ）,7.16（ｓ）,6.68（ｓ）,6.57（ｓ）,5.80−5.75（ｔ）,5.74−5.67（ｍ）,5.43−5.40（ｄ）,5.20−5.05（ｍ）,4.64−4.60（brd）,4.43−4.41（brd）,3.96（ｓ）,3.90（ｓ）,3.85（ｓ）,3.78（ｓ）,3.53−3.49（brd）,3.35−3.28（dt）,3.02−2.96（brt）,2.70−2.50（ｍ）,2.42−2.36（brd）,2.32−2.29（brd）,1.91−1.78（ｍ）,1.73−1.68（brd）,1.63−1.55（ｍ）,1.50−1.40（ｍ）。
実施例13−−MDR感作アッセイ
本発明の化合物が薬剤の抗増殖活性を増加する能力をアッセイするために、特定薬剤に耐性を有することが公知である細胞株が用いられ得る。これらの細胞株は、L1210、P388D、CHO、およびMCF7細胞株を包含するが、これらには限定されない。あるいは、耐性細胞株が作成され得る。細胞株を、その細胞株が耐性を有する薬剤、または試験化合物に曝す；次いで、細胞の生存性を測定し、そして試験化合物の存在下で薬剤に曝される細胞の生存性と比較する。
Pastanら、Proc.Natl.Acad.Sci.,Vol.85,4486−4490（1988）に記載のように、MDR1 cDNAを有するpHaMDR1/Aレトロウイルスで形質転換したL1210マウス白血病細胞を用いてアッセイを行った。耐性株である、標識したL1210VMDRC.06を、国立癌研究所のM.M.Gottesman博士より得た。これらの薬剤耐性トランスフェクタントは、0.06mg/mlのコルヒチン中で細胞を培養することにより選択されていた。
Fordら、Cancer Res.,Vol.50,1748−1756.（1990）に記載のように、96ウェルのマイクロタイタープレートに細胞を植え付け（２×103、１×104、または５×104個／ウェル）、そして本発明の多剤耐性改変化合物（「MDRインヒビター」）（１、2.5、または10μＭ）の存在下または非存在下で、50nM〜10μＭの濃度範囲のドキソルビシンにこれらの細胞を曝すことにより、多剤耐性アッセイを行った。３日間培養後、MTT（Mossman）またはXTT染料を用いて細胞の生存性を定量し、ミトコンドリアの機能を評価した。全ての測定を４回または８回繰り返した。Mossman T.,J.Immunol.Methods,Vol.65,55−63（1983）もまた参照のこと。
ドキソルビシンのみに対するIC50を、ドキソルビシン＋MDRインヒビターに対するIC50と比較することにより、結果を決定した。MDR比を計算し（IC50 Dox/IC50 Dox＋インヒビター）、そして整数値を用いて化合物の効力を比較した。
全てのアッセイにおいて、本発明の化合物を固有抗増殖活性、または細胞毒活性について試験した。結果を以下の表２に要約する。表２に示すように、一般的にこれらの化合物は10μＭ以上の濃度で、＜10％の細胞毒性を引き起こす。
式（Ｉ）の化合物をまた、他のMDR細胞株を用いてMDR感作活性についてアッセイした。このMDR細胞株は、数種のヒト細胞株（例えば、骨髄腫細胞（8226/DOX6、8226/DOX40、MDR10V、MR20）、黒色腫細胞（VCR4.5、VBL3.0、COL−１）、MG3639 T細胞、MCF−７胸部癌、A549気管支原性腺癌、LOX黒色腫、P388/ADR、およびP388CMDRC.04）、および種々の化学療法用薬剤（例えば、トキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タクソール（taxol）、コルヒチン、およびエトポシド）を包含する。表２に示した結果と同様の結果が、これらのアッセイで得られた（データは示さず）。これにより、多剤耐性感作における本発明の化合物の効果がさらに示された。
0003635493.tif 000026
本発明の多くの実施態様を記載してきたが、本発明者らの基本的な構築物は、改変により、本発明の生成物、工程、および方法を利用する他の実施態様を提供し得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例の方法により示された特定の実施態様によるのではなく、添付の請求項により定義されるべきであると理解される。