(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）オウレンおよびオウバクのうち少なくとも１種の生薬末またはその抽出成分と、（ｂ）シメチジン、ランソプラゾール、スクラルファート、テプレノンおよびソファルコンから選ばれる少なくとも１種とを組み合わせてなるヘリコバクター・ピロリ菌感染を原因とする胃腸疾患の予防、治療または再発防止用医薬。
【請求項２】
（ａ）オウレンおよびオウバクのうち少なくとも１種の生薬末またはその抽出成分と、（ｂ）シメチジン、ランソプラゾール、スクラルファート、テプレノンおよびソファルコンから選ばれる少なくとも１種とを含んでなるヘリコバクター・ピロリ菌感染を原因とする胃腸疾患の予防、治療または再発防止用医薬組成物。
【請求項３】
胃腸疾患が胃炎または消化性潰瘍である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
消化性潰瘍が胃潰瘍または十二指腸潰瘍である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
生薬がオウレンである請求項２記載の医薬組成物。
【請求項６】
オウバクを更に含有する請求項５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は胃炎、胃および十二指腸潰瘍などいわゆる消化性潰瘍の原因菌であるとされているヘリコバクター・ピロリ（Helicobactor pylori、以下Ｈｐと記載することがある）の増殖抑制、除菌・排菌に効果を有し、胃腸疾患の治療および発症予防に有用な医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｈｐに対して抗菌的に作用する生薬があることは、これまでの学会報告や公開特許公報によって知られている。
すなわち、日本薬学会１１４年会（1994年3月）の発表ではＨｐ発育抑制作用を有する生薬としてダイオウ、ショウキョウ、モッコウ、クジン、セキショウコン、アセンヤク、アロエ末、サンナ、シャクヤク、第22回日本防菌防黴学会（1995年5月）の発表ではＨｐ増殖阻害作用を有する生薬群としてカラモッコウ、ダイオウ、オウレン、ボタンピ、オウバク、カシ、ゴシュユ、クローブ（チョウジ）、フェンネル、赤トウガラシが報告され、さらに第46回日本東洋医学学術総会（1995年6月）の発表では臨床でオメプラゾールに四逆散（サイコ、シャクヤク、キジツ、カンゾウ）あるいはガジュツを併用するとＨｐに対する除菌が可能であること、また安中散（ケイシ、エンゴサク、ボレイ、ウイキョウ、シュクシャ、カンゾウ、リョウキョウ）単独服用でＨｐ培養陰性の結果が得られたことなどの報告がなされている。続く、第47回日本東洋医学会学術総会（1996年5月）では、ＰＰＩ（プロトンポンプインヒビター）又はＨ2ブロッカーを投与した後、安中散、平胃散、小柴胡湯を投与した治療法の結果について安中散で一部有効である一方、平胃散では、除菌効果が十分でない旨等の報告がなされている。一方、特開平７−１９６５２２公報には抗Ｈｐ活性剤が記載され、ウレアーゼ活性阻害作用を有するものとしてオウゴン、アロエ、シャクヤク、クジン、ケイヒ、大茴香、ニクズク、リョウキョウ、セキシャク、エンメイソウ、アカメガシワ、ヨウバイヒ、増殖阻害作用を有するものとしてカッコウ、センブリ、オウゴン、シソシ、ウイキョウ、カンキョウ、ビャクジュツ、サンショウ、コロンボ、ショウキョウ、モッコウ、クジン、アセンヤク、アロエ、シャクヤクを記載している。
【０００３】
また特開平７−１９６５２５公報には胃炎、胃・十二指腸潰瘍の予防及び治療剤が記載され、その有効成分としてトウガラシ、青皮、リュウタン、ゴシュユ、ニガキ、セキショウコン、サンナから選ばれる１種または複数の生薬が挙げられている。特開平７−２４２５６０公報には抗菌剤が記載され、オウバク、コウボク、ケイヒ、チョウジ、ハッカ、ウイキョウ、ショウキョウがＨｐに起因する疾患、特に再発性消化性潰瘍および胃炎の予防・改善・治療に有効であることが、また特開平８−１１９８７２公報にはＨｐに対する生薬組成物、すなわち純グリチミン、カンゾウ油性抽出物、ローズマリー抽出物、サルビア抽出物、チョウジ抽出物、タイム抽出物、ショウガエキス、オウゴン抽出物、ジュ抽出物、シコンエキス、キラヤニン、ルイボス茶乾燥エキス、ヨモギ乾燥エキス、刺梨エキスパウダー、タマリンド抽出物、グアバ抽出物、ユキノシタ抽出物、セラミド、エンメイソウ抽出物、ムクロジエキスパウダー、ユッカエキスパウダー及びレモン抽出液から選ばれた少なくとも１種を有効成分とする生薬組成物が記載されている。
従来、臨床でＨｐを除菌する療法としては、１種以上のペニシリン系、セファロスポリン系、テトラサイクリン系、ニューキノロン系、マクロライド系といった抗生物質とビスマス製剤、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）などの３剤併用が主流でなされてきた。しかし、抗生物質は除菌効果は強いが過敏症や下痢といった副作用および耐性菌の出現などに問題があり、またＰＰＩは消化性潰瘍治療についての臨床適用には使用期限に制限がある。
従って、これらの問題を解決し、かつＨｐに起因する胃炎、消化性潰瘍の治療はもちろんのこと、再発・再燃を有効に防止し、しかも安全に使用できるなど、予防・治療面から十分貢献できる薬剤ないし組成物の開発が強く望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、胃炎、消化性潰瘍等のＨｐに起因する疾患の治療および再発予防に有効で、しかも安全性の高い有用な医薬組成物を提供することにある。
従来のように抗生物質などに依存した治療法ではなく、抗Ｈｐ活性を有する生薬またはそのエキスの少なくとも１種とヒスタミンＨ2受容体拮抗剤、ＰＰＩ、ビスマス製剤、胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療剤などの中から少なくとも１種以上との組み合わせることにより、より安全でより治療効果の優れた医薬および医薬組成物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するため、抗Ｈｐ活性を有する生薬に、さらに従来Ｈｐ抗菌活性は認められないかまたは非常に弱いといわれていたヒスタミンＨ2受容体拮抗剤、あるいはＰＰＩ（ランソプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾールなど）、胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療剤、ビスマス製剤、さらに一般的に胃炎等で臨床で用いられている制酸剤を組み合わせることにより、意外にも著しい組み合わせ効果が得られることを見い出し、さらに、抗生物質などの副作用、耐性菌等の大きな問題をクリアできる医薬や医薬組成物となり得ることを見い出し、さらに検討の結果本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、（ａ）抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する生薬末またはその抽出成分と、（ｂ）ヒスタミンＨ2受容体拮抗剤，プロトンポンプ阻害剤，胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療剤，制酸剤および止瀉剤の少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬、および（ａ）と（ｂ）とを含んでなる医薬組成物に関する。
（ａ）と（ｂ）は、同時に投与しても又時間をおいて投与してもよい。又（ａ）と（ｂ）とを含有する組成物にして投与してもよい。
【０００６】
本発明で用いることのできる抗Ｈｐ活性を有する生薬としては、例えばオウレン（Coptis rhizome）、オウバク（Phellodendron bark）、ビンロウジ（Areca）、セキリュウカヒ（Punica granatum）、カンゾウ（Licorice root）、チンピ（Citrus unshiu peel）、ショウマ（Cimicifuga rhizome）、インチンコウ（Artemisiae capillaris herba）、エンゴサク（Corydalis tuber）、センナ（Senna）、シソヨウ（perilla herb）、ゴボウシ（Actium lappa）、タンジン（Salviae miltiorrhizae）、レンギョウ（Forsythiae fructus）、ボタンピ（Moutan cortex）、サンザシ（Crataegus）、ホウブシ（Aconitum carmichaeli の外皮を剥ぎ乾燥させたもの）、キンギンカ（スイカズラ、Louicwra japonica）、コウブシ（Cyperus rhizome）、コウカ（Carthami flos）、ウヤク（Lindera strychnifolia）、レンニク（レンジツ、Lotus seed）、ダイオウ（Rhubarb）、ショウキョウ（Ginger）、クジン（Sophora root）、アロエ（Aloe）、シャクヤク（Peony root）、チョウジ（Clove）等が挙げられ、これらの中から選ばれた少なくとも１つの生薬末又はその抽出成分が用いられる。但し、安中散、四逆散及び小柴胡湯の方剤としての配合は除く。
とりわけ、本発明では、オウレンを含む医薬が特に好ましい。特にオウレンとオウバクの組み合わせが好適である。
ヒスタミンＨ2受容体拮抗剤としては、例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン等があり、必要とすればそれらの製薬的に許容される塩も含まれる。例えば、通常ラニチジンは塩酸ラニチジンとして、またロキサチジンは塩酸ロキサチジンアセテートとして用いられる。これらを一種以上用いることができる。
【０００７】
ＰＰＩとしては、例えばランソプラゾール，オメプラゾール，パントプラゾール，ラベプラゾールおよびレミノプラゾール等が挙げられ、これらを一種以上用いることができる。好ましくは、ランソプラゾールあるいはオメプラゾールが用いられる。
胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療剤としては、例えばアルジオキサ、スクラルファート、プログルミド、テプレノン、塩酸セトラキサート、プラウノトール、ソファルコン、塩酸ベネキサートベータデクス、マレイン酸イルソグラジン、レバミピド、エカベトナトリウム、ポラプレジンクなどが挙げられ、これらから選ばれる一種以上が用いられる。これらのうち、スクラルファート、塩酸セトラキサート、テプレノンまたはソファルコンが好適に用いられる。
制酸剤としては、例えば乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ロートエキスなどが挙げられ、これらから選ばれる一種以上が用いられる。
止瀉剤としてはビスマス剤、例えば次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス等、さらにタンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン等が挙げられ、これらから選ばれる一種以上を用いることができる。これらのうち特にＨｐに有効に作用するビスマス剤が好ましい。
【０００８】
本発明の生薬末及び抽出成分はいずれもＨｐに対して抗菌活性を示す（以下、これらを総称して特にことわらない限り「生薬」という場合がある）が、これら本発明において用いる生薬は、古来単味又は漢方方剤として薬用に用いられてきたものであり、それぞれ慣用された方法に従って得られる生薬末又は抽出成分をそのまま用いることができる。生薬末又は抽出成分の形態も、通常の市販品又はその加工品を使用することができる。生薬末としては、例えば、乾燥刻み加工品をさらに細かく粉砕した粉末状（微粉末状）の乾燥末として使用してもよい。また、生薬からの抽出成分の形態は特に制限されるものではなく、例えば乾燥エキス、エキス末、軟エキス、流エキス、エタノール又はエタノールと水を含むチンキなどいずれの形態でも使用できる。好ましい生薬には、製剤化の自由度の高い抽出成分、例えば乾燥エキス末などが含まれる。
抽出成分は、慣用の方法、例えば、抽出溶媒により前記生薬から抗菌作用を有する活性成分を抽出することにより得ることができる。抽出溶媒としては、例えば水、親水性溶媒又はこれらの混合溶媒を使用する場合が多い。前記親水性溶媒には、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、などのアルコール類；メチルセロソルブ、エチルセロソルブなどのセロソルブ類；アセトンなどのケトン類；ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ピリジン、モルホリン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの含窒素溶媒などが挙げられる。これらの親水性溶媒は、単独又は二種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【０００９】
Ｈｐに対して高い抗菌作用を有する成分を効率よく抽出するためには、例えば、▲１▼メタノール、エタノールなどの炭素数１〜３程度の水溶性アルコール（特にエタノール）、▲２▼これらのアルコール（特にエタノール）と水との混合溶媒を抽出溶媒として用いるのが有用である。
水と親水性溶媒との混合溶媒を前記抽出溶媒として使用する場合は、水と親水性溶媒との割合は、広い範囲、例えば、水／親水性溶媒＝９５／５〜５／９５（重量比）程度の範囲から適当に選択できる。好ましい割合は、例えば、水／親水性溶媒＝９０／１０〜５０／５０（重量比）、特に８５／１５〜６０／４０（重量比）程度である。抽出操作は、適当な温度、例えば、１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは１５〜７０℃程度で行うことができ、室温で冷浸抽出する場合も多い。抽出溶媒により抽出された抽出液は、そのまま使用してもよく、水などで希釈してもよく、抽出したエキスを濃縮した濃縮エキスとしても使用できる。通常、抽出液を濃縮した濃縮エキス、抽出物に必要により添加剤を添加して、スプレードライ、凍結乾燥などの方法により粉末化した乾燥エキスとして使用する場合が多い。
【００１０】
前記生薬末又は抽出成分の使用量は、Ｈｐに対する抗菌活性が発現する有効量であればよく、例えば、投与単位当たりおよび成人１日あたり、乾燥エキス換算で、０.１〜５,０００mg、好ましくは１〜２,０００mg、さらに好ましくは１０〜５００mgになるように使用される。生薬末又は抽出成分の投与量は、剤形、投与経路、年齢、胃腸疾患の程度や種類等により異なるが、ヒトに投与する場合、通常、成人１日あたり、乾燥エキス換算で、１〜１,０００mg、好ましくは１０〜５００mgである。投与回数は特に制限されず、一回又は数回に分けて投与できる。
ヒスタミンＨ2受容体拮抗剤は、通常シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジンのいずれか１種を配合する。
これらヒスタミンＨ2受容体拮抗剤の用量は、通常医療面で治療に用いられる用量範囲、例えば成人１日当り１〜８００mgでよく、このような範囲になるように使用される。その投与回数および用法は適宜設定することができる。
例えば、シメチジンの成人１日用量は好ましくは１０〜８００mg、より好ましくは５０〜４００mgである。ラニチジンの成人１日用量は塩酸ラニチジンで好ましくは５〜３００mg、より好ましくは３０〜１５０mg、ファモチジンの成人１日用量は好ましくは１〜４０mg、より好ましくは５〜２０mgである。また、ロキサチジンの成人１日用量は塩酸ロキサチジンアセテートで好ましくは５〜１５０mg、より好ましくは２５〜７５mgであり、ニザチジンの成人１日用量は好ましくは３０〜３００mg、より好ましくは５０〜１５０mgである。
【００１１】
ＰＰＩの投与用量は通常の治療で用いられている用量範囲、例えば成人１回当り０.０１〜１００mgになるように使用される。また投与回数は１回もしくは１日量を２〜３回に分けて服用してもよいが、胃潰瘍治療基準に合わせては８週間を、十二指腸潰瘍治療基準に合わせては６週間をそれぞれ超えない服用期間とする。これらＰＰＩは、生薬成分との組み合せにより、より強くより早くＨｐに起因する胃腸疾患の治療や再発防止に効果を示すため、胃潰瘍の治療に８週間、十二指腸潰瘍治療に６週間の服用期間で十分な効果が得られるという利点を有している。
ランソプラゾールは好ましくは０.０１〜３０mg、より好ましくは０.１〜１０mg、オメプラゾールの成人１日用量は好ましくは０.０１〜２０mg、より好ましくは０.１〜５mgである。
胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療剤はそれぞれ成人１日用量を設定されるが、その投与回数は医療での設定条件に従い設定すればよいが、配合する他の成分との兼ね合いも考慮して適宜１〜４回程度に分投与してよい。
アルジオキサの成人１日用量は１〜４００mg、好ましくは３０〜１００mgであり、アルジオキサ・メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは１０〜３０００mg、好ましくは１００〜１０００mgである。スクラルファートの成人１日用量は１０〜３６００mg、好ましくは３００〜１０００mgである。プログルミドの成人１日用量は１０〜１６００mg、好ましくは５０〜４００mgである。テプレノンの成人１日用量は０.１〜１５０mg、好ましくは１０〜５０mgである。塩酸セトラキサートの成人１日用量は１〜８００mg、好ましくは３０〜２００mgである。プラウノトールの成人１日用量は０.１〜２４０mg、好ましくは３〜８０mgである。ソファルコンの成人１日用量は１〜３００mg、好ましくは１０〜１００mgである。塩酸ベネキサートベータデクスの成人１日用量は１〜８００mg、好ましくは４０〜４００mgである。マレイン酸イルソグラジンの成人１日用量は０.０１〜４mg、好ましくは０.１〜１mgである。レバミピドの成人１日用量は１〜３００mg、好ましくは１０〜１００mgである。エカベトナトリウムの成人１日用量は１０〜２０００mg、好ましくは５０〜５００mgである。ポラプレジンクの成人１日用量は０.１〜１５０mg、好ましくは１〜７５mgである。
【００１２】
制酸剤は、一般に用いられる用量範囲で用いられ、また、これら制酸剤は１種以上組み合わせて配合してもよい。
無機性制酸剤の１日最大分量は１〜３０ｇに分布し、１日最小有効量はその１／１００、すなわち０.０１〜０.３ｇである。アミノ酸剤のアミノ酢酸の成人１日量は０.０１〜２ｇ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートの成人１日用量は０.１〜１０ｇである。ロートエキスの成人１日用量は０.１〜１００mgである。
止瀉剤は、一般に用いられる用量範囲、例えば、ビスマス製剤では、０.０１〜１０ｇを成人１日用量とし、タンニン製剤では、０.０１〜１０ｇを成人１日用量とする。
これら成分以外にも胃腸薬として標準的に配合される他の成分、例えば、消化剤、整腸剤、前記以外の止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、粘膜修復剤、消泡剤ジメチルポリシロキサンなどの活性成分を配合乃至併用してもよい。
【００１３】
本発明の医薬は、通常経口的に投与される。
本発明の経口投与用医薬組成物の形態は特に制限されるものではなく、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤などの固形製剤、場合によっては、シロップ剤、懸濁剤、乳剤などの液剤であってもよい。
製剤の調製には、製剤の種類に応じて慣用の担体成分が使用できる。例えば、固形製剤の調製には、慣用成分、例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチなどの糖類、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、軽質無水ケイ酸などの賦形剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカなどの滑沢剤；デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボシキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤、崩壊補助剤、保湿剤、界面活性剤などが使用できる。
液剤の調製には、慣用成分、例えば、注射用水、水、エチルアルコール、エチレングリコールなどの溶剤、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウンム、クエン酸ナトリウムなどの溶解補助剤、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などの懸濁化剤、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどの等張化剤、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝剤、ベンジルアルコールなどの無痛化剤、ブドウ糖、アミノ酸などが使用できる。
前記固形製剤や液剤には、必要に応じて、保存剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤、増粘剤、可塑剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味矯臭剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができる。
尚、本発明においてＰＰＩを用いる場合、制酸剤を併用するか、乃至は、腸溶性製剤や安定化製剤（例、マグネシウム、カルシウムの塩基性無機塩）にする等の方法により胃酸による影響を抑える投与が好ましい。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーテイング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造することができる。なお、製剤の製造に関しては、日本薬局方製剤総則の各項に準じて製造することができる。
本発明の医薬や医薬組成物は、古来より薬用に用いられてきた生薬成分及び毒性が低いヒスタミンＨ2受容体拮抗剤、プロトンポンプ阻害剤などを主成分として用いるため、毒性や副作用がなく、極めて安全性の高い医薬乃至医薬組成物であり、ヒトを含む哺乳動物に安全に投与できる。本発明の医薬は、上記（ａ），（ｂ）の併用により、比較的低用量ですぐれたヘリコバクター・ピロリ菌の増殖抑制、除菌及び排菌作用を有する。
本発明の医薬は、ヘリコバクター・ピロリに起因する各種胃腸疾患とりわけ胃炎、胃潰瘍・十二指腸潰瘍等、場合によっては胃癌の治療及び発症予防に有効である。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【実施例】
参考例
生薬乾燥エキス
以下実施例で用いる生薬は、刻み５０ｇに約７倍量（すなわち３５０ml）の３０重量％エチルアルコール水溶液を添加し、３０rpm で撹拌しながら５０℃で１.５時間抽出した。標準篩（呼び寸法７５μm）を用いて濾過し、残渣を３０重量％エチルアルコール水溶液１５０mlで洗浄した。回収した濾液と洗浄液とを合わせて、吸引濾過した。回収濾液を温度５０℃以下で約５０mlとなるまで減圧濃縮して、軟エキスを得た。この軟エキスを２４時間凍結乾燥して、乾燥エキス末を得て、これを用いた。各々の用量はこのエキス末の重量を示す。
実施例１（in, vivo 実験例）
１）インビボ（in vivo）での抗ヘリコバクター・ピロリ（抗Ｈｐ）作用試験
マウス（Ｃrj：ＩＣＲ、雄、５週齢）を３０時間絶食させた後、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｐ）ＴＮ２Ｆ４を、マウス当たり、１０7ＣＦＵ（colony forming unit）胃内に接種した。感染２週間後に、０.５％メチルセルロース水溶液に被験薬剤を懸濁した懸濁液を単回経口投与（投与用量２０ml／kg）した（１群４匹）。投与翌日に感染マウスの胃を摘出して胃内容物を捨てた後、２mlのBrucella broth を加えて胃壁をホモジナイズし、さらに同 Brucella brothで１０倍段階希釈した。各希釈濃度の０.１mlを活性炭培地に塗布したのち、高湿度・微好気的環境下で３７℃、４日間培養し胃壁当たりのＨｐ生菌数（colony forming unit：ＣＦＵ）を求め、菌の発育の程度に基づいて除菌効果を評価した（１〜３回実施）。
〔表１〕には、生薬の中からオウレンおよびオウバクを選んでの単独、オウレンとオウバクの併用さらにオウレンまたはオウバクとシメチジン及び胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療剤（スクラルファート，テプレノン，ソファルコン）などとを併用した場合の効果について、その結果を示した。
【表１】
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又〔表２〕にはオウレン、オウバク及びランソプラゾールを併用した場合の効果について、その結果を示した。
【００１６】
なお、対照群には０.５％メチルセルロース水溶液を投与した。また、陽性対照として臨床でよく用いられる抗生物質のひとつ、アモキシシリン３０mg／kgを置いて比較検討の対象とした。各処置群のＨｐ検索成績は、胃壁当たりの生菌数の対数変換値の平均±標準偏差で示し、対照群に対して有意差の検定（Dunnett's test）を行った。〔表１〕において、＊はｐ＜０.０５、＊＊はｐ＜０.０１を示す。
【表２】
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〔表２〕から明らかなように、オウレン単独でも溶媒対照群（以下、対照）に比較してＨｐ除菌の傾向を示している。オウレンとオウバクを併用するとその除菌効果は強くなり、溶媒対照群に比較して有意な除菌効果を示した。また、オウレン、オウバクとシメチジン ４００、８００mg／kgと併用すると用量依存的な関係でＨｐ除菌作用の増強が認められた。さらに、オウレン、オウバクに胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療剤でテプレノン、ソファルコンなどを併用すると有意な除菌作用を示し、スクラルファートでも除菌の傾向が認められた。
また、〔表２〕から明らかなようにオウレン及びオウバクにランソプラゾールを併用すると強い除菌作用を示した。
【００１７】
２）Ｈｐ感染による胃壁炎症性細胞由来のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性抑制作用
スナネズミ（ＭＯＮ／Ｊms／Ｇbs Ｓlc、雄、５週齢）に上記マウスと同様にヘリコバクター・ピロリ（Ｈｐ）ＴＮ２ＧＦ４を、スナネズミ当たり、１０7ＣＦＵ胃内に接種した。感染２週間後に、０.５％メチルセルロース水溶液に被験薬剤を懸濁した懸濁液を１日２回、７日間経口投与した（１群４匹）。Ｈｐ感染による胃壁炎症性細胞由来の組織障害に関係する一因子と考えられるＭＰＯ活性を測定した。最終投与翌日に、感染スナネズミの胃を摘出し、大弯側沿いに切開して、生理食塩水で胃内容物を洗浄除去後、前胃部を除く腺胃部の湿重量を測定してＭＰＯ活性測定に供した。すなわち、組織量の２０倍容量の０.５％ hexadecyltrimethylammonium bromide を含む５０mＭリン酸緩衝液（ＨＴＡＢ緩衝溶液、ｐＨ６.０）中で細切後、ポリトロンでホモジナイズした。これを更に超音波破砕した後、凍結融解を３回繰り返した。遠心分離（４０,０００ｇ、１５min）後上清を採取し、この検体の０.１mlを発色 buffer である o-dianisidine・２ＨＣl を含む５０mＭリン酸緩衝液に加えて振盪後、０.０６２％Ｈ2Ｏ2溶液を２４μl 注入した。その後、吸光度計（マルチスキャン  バイクロティック）にてＭＰＯ活性を測定した。反応はすべて４℃にて行い、４５０nmの吸光度を測定した。
【００１８】
〔表３〕には、オウレン、オウバク各単独群およびこれらを併用投与した場合のＭＰＯ活性に対する効果について、その結果を示した。
なお、対照群としてＨｐを感染させていない、つまり intact control 群とＨｐ感染無処置群、すなわち vehicle control 群を置き、比較検討した。陽性対照としてクラリスロマイシン５０mg／kgを置き比較対照とした。
胃壁当たりのＭＰＯ活性（Ｕ／ｇ tissue）の平均値（平均値±標準偏差）で示し、vehicle control に対して有意差の検定（Dunnett's test）を行った。〔表３〕において、＊はｐ＜０.０５，＊＊はｐ＜０.０１を示す。
【表３】
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〔表３〕から明らかなように、オウレン１１３mg／kg（１４回投与）、オウバク１９０mg／kg（１４回投与）とかなり低い用量でありながら、著名なＭＰＯ活性抑制効果が認められた。その程度はＨｐ非感染の intact 群、すなわち健常なスナネズミとおなじ程度の活性にまで抑制されていた。これらのＭＰＯ活性抑制作用は陽性対照であるクラリスロマイシン５０mg／kgよりも約１.５〜２.５倍の強さであった。
【００１９】
実施例２（製剤例・処方例）
以下、本発明の好ましい製剤例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、下記例において特にことわらない限り、各成分の配合量は成人１日服用量を示し、常法に従い製剤化するものとする。
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上記処方に従い、混合末を製し、日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準じて顆粒剤を製造した。
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上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、液剤の項に準じて液剤を製造した。
濾過した後、滅菌してガラスビンに充填した。
【００２０】
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上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じて素錠および糖衣錠を製造した。
【００２１】
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上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準じて顆粒剤を製造した。
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上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準じて顆粒剤を製造した。
【００２２】
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上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準じて顆粒剤を製造した。
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上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、散剤の項に準じて細粒剤を製造した。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物は、抗Ｈｐ活性を有する生薬成分を単味で使用するのに比べてＨｐに対してより強い抗菌作用を示すことから抗ヘリコバクター・ピロリ剤として、Ｈｐに起因する胃炎、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍などの胃腸疾患の治療又は再発防止などに有用である。