(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４，６−ジヒドロキシピリミジンを、式Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｎ（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立してＣ1-10アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリール（Ｃ1-4）アルキルである）の第３級アミン、またはＣ1-10アルキルにより場合により置換された複素環式アミンから選択される塩基の存在中でホスゲンで処理することを含む４，６−ジクロロピリミジンを製造するための方法。
【請求項２】
塩基：ホスゲンのモル比が１：１０から１０：１の範囲内である、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
方法が溶媒または溶媒の混合物中で実施される、請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。
【請求項４】
ホスゲンが４，６−ジヒドロキシピリミジンおよび塩基の混合物に添加される、請求の範囲第１項、第２項または第３項に記載の方法。
【請求項５】
ホスゲンを塩素化溶媒中の４，６−ジヒドロキシピリミジンおよび塩基の混合物に添加することを含み、４，６−ジヒドロキシピリミジン：塩基：ホスゲンのモル比が１：（０．８から２．５）：（２．５から３．６）の範囲内である、請求の範囲第１項、第２項、第３項または第４項に記載の方法。
【請求項６】
ホスゲンをニトリル溶媒中の４，６−ジヒドロキシピリミジンおよび塩基の混合物に添加することを含み、４，６−ジヒドロキシピリミジン：塩基：ホスゲンのモル比が１：（０．１から２．４）：（４から９）の範囲内である、請求の範囲第１項、第２項、第３項または第４項に記載の方法。
【請求項７】
塩基がジメチルアニリンまたはジイソプロピルエチルアミンである、前記請求の範囲のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ホスゲンおよび好適な塩基を用いて４，６−ジヒドロキシピリミジン（１）を４，６−ジクロロピリミジン（２）へ転換するための方法に関する。４，６−ジクロロピリミジンは農業化学産業において化学中間体として有用である。それは特にＩＣＩＡ５５０４の製造において有用である。
例えば、ホスホリルクロライドはジメチルアニリンの存在中で４，６−ジヒドロキシピリミジンを４，６−ジクロロピリミジンへ転換させるであろうことは知られている（Journal Chemical Society（1943）574-5、および同書（1951）2214）。これらの方法に伴う問題は、大規模で使用する場合、かなりの量のリン酸副生物が産生し、これを何らかの方法で廃棄しなければならないということである。
本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンを好適な塩基の存在中でホスゲンで処理することを含む４，６−ジクロロピリミジンを製造するための方法を提供する。
４，６−ジヒドロキシピリミジン（１）は互変異性形（Ａ）および（Ｂ）で存在することができ、４，６−ジヒドロキシピリミジンへの言及は全てのその互変異性形を含むものである。
好適な塩基としては、式Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｎ（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立してＣ1-10アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリール（Ｃ1-4）アルキルである）の第３級アミン類、並びにＣ1-10アルキルにより場合により置換された複素環式アミン類が含まれる。第３級アミン類の例は、トリエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、特にはジメチルアニリンである。複素環式アミン類の例は、ピリジン、２−メチルピリジン、４−メチルピリジン、イミダゾールおよびＮ−アルキルピロリジン（Ｎ−メチルピロリジンなどのような）である。
塩基：ホスゲンのモル比は、１：１０から１０：１の範囲内であり、特には１：１から１：４（２：３から２：４．５などのような）範囲内である。
アルキル基は直鎖または分枝鎖であり、他に断りがない限り、好ましくは１から６個、特には１から４個の炭素原子を含有する。例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびtert−ブチルである。
アリールは好ましくはフェニルである。
複素環式アミン類は好ましくは飽和または不飽和の３〜７員炭素窒素環である。それらは、例えば、ピリジン、イミダゾール、ピロリジンまたはピペリジンである。
ヘテロアリールは、３〜７員炭素窒素環である。それは、例えば、ピリジン、イミダゾール、ピラゾールまたはピロリジンである。
本方法は溶媒または溶媒の混合物中で実施するのが好ましい。塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンまたはクロロベンゼン）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、グリム（glyme）、ジグリム（diglyme）またはトリグリム（triglyme））、極性非プロトン性溶媒［例えば、エステル類（例えばＣ1-4アルキルエステル、例えばギ酸メチルまたはギ酸イソプロピル）、またはニトリル類（例えば、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリルまたはアセトニトリル）］が好ましい。溶媒の混合物としては、例えば、アセトニトリルおよびジクロロメタンの混合物が挙げられる。
本方法は好ましくは、−１０℃から１３０℃、特には０℃から１２０℃、格別には１０℃から９０℃の温度範囲で実施される。
一つの側面において、本発明は、ホスゲンを４，６−ジヒドロキシピリミジンおよび好適な塩基の混合物に添加することを含む４，６−ジクロロピリミジンを製造するための方法を提供する。
さらに別の側面において、本発明は、ホスゲンを４，６−ジヒドロキシピリミジンおよび好適な塩基の混合物に添加することを含む４，６−ジクロロピリミジンを製造するための方法において、当該方法において使用すべき全てのホスゲンを当該方法の最初に添加することを特徴とする方法を提供する。
さらに別の側面において、本発明は、ホスゲンを塩素化溶媒中の４，６−ジヒドロキシピリミジンおよび好適な塩基（例えばジメチルアニリンまたはジイソプロピルエチルアミン）の混合物に添加することを含む４，６−ジクロロピリミジンを製造するための方法において、４，６−ジヒドロキシピリミジン：好適な塩基：ホスゲンのモル比が１：（０．８から２．５）：（２．５から３．６）の範囲内、特には１：（１．５から２．２）：（２．９から３．３）の範囲内であることを特徴とする方法を提供する。
さらに別の側面において本発明は、ホスゲンをニトリル溶媒中の４，６−ジヒドロキシピリミジンおよび好適な塩基（例えばジメチルアニリンまたはジイソプロピルエチルアミン）の混合物に添加することを含む４，６−ジクロロピリミジンを製造するための方法において、４，６−ジヒドロキシピリミジン：好適な塩基：ホスゲンのモル比が１：（０．１から２．４）：（４から９）の範囲内、特には１：（０．１から２．１）：（４．４から６．５）の範囲内であることを特徴とする方法を提供する。
さらに別の側面において本発明は、４，６−ジクロロピリミジンを製造するための方法において、当該方法が、ホスゲンを好適な溶媒（例えばジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン）中の４，６−ジヒドロキシピリミジンおよび好適な塩基（例えばジメチルアニリン）の混合物に添加することを含み、当該方法において使用すべき全てのホスゲンを当該方法の最初に添加し、そして反応混合物を（好ましくは１から３０時間、特には１から６時間または１５から２４時間）加熱することを含むことを特徴とする方法を提供する。好適な塩基は、生成物単離の間に（塩の形態において）回収することができ、再利用することができる。
以下の実施例により本発明を例示する。以下の実施例で使用した装置は、使用前に乾燥し、そして反応は無水条件を使用して窒素下で実施した。
実施例１
４，６−ジヒドロキシピリミジン（０．９４ｇ）をジクロロメタン中に懸濁し、ジメチルアニリン（１，１２ｇ）を添加し、ホスゲン（５ｇ）を次いで混合物中に凝縮した。得られた混合物を２４時間環流加熱し、次いで冷却し、水中に注いだ。得られた有機層の高圧液体クロマトグラフィー（ｈｐｌｃ）分析により、４，６−ジヒドロキシピリミジン：４，６−ジクロロピリミジンの比率が３９：５８であることが示された。
実施例２
４，６−ジヒドロキシピリミジン（２０．５ｇ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）中に攪拌しながら分散した。ジメチルアニリン（４０．４ｇ）を攪拌した混合物に添加し、その系を密封した（スクラッバーへの出口線を除いて）。ホスゲンガス（５６ｇ）をシリンダーから導入し、冷却フィンガー上に凝縮し、圧力均等化滴下漏斗中に回収した。回収後、ホスゲン液体を反応混合物に１５分間かけて添加した。混合物を加熱し、環流で（約２９℃）１７時間攪拌し、その後、混合物を室温まで冷却し、過剰のホスゲンを窒素と共に散布（sparging）することによって除去した。
冷却して周囲温度を維持しながら水（４００ｍｌ）を攪拌反応物に徐々に添加した。有機層を分離し、次いで水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転式エバポレーションによって濃縮し、４，６−ジクロロピリミジンを、８０％（ｈｐｌｃ分析）の収率に等しい橙色の結晶固体（２７ｇ）として得た。
実施例３
４，６−ジヒドロキシピリミジン（２．０ｇ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）中に攪拌しながら分散し、ジメチルアニリン（２．１ｇ）を添加し、混合物を５０℃に加熱した。ホスゲンガス（１４．６ｇ）を（それを混合物を通して泡立たせることによって）混合物に１時間かけて添加した。混合物を５０℃で４．５時間維持し、室温に冷却し、過剰のホスゲンを窒素と共に散布することによって除去した。得られた反応物の分析（ｈｐｌｃ）はそれが４，６−ジクロロピリミジン（８１％の収率）を含むことを示した。
実施例４
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の４，６−ジヒドロキシピリミジン（５．１４ｇ、１当量）およびイミダゾール（６．１９ｇ、２当量）の混合物にホスゲン（２８ｇ、６．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で２と１／４時間、そして５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を一晩窒素で洗浄し、次いで、水およびジクロロメタンの間で分画した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し（２回）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾燥し、淡黄色の固体として４，６−ジクロロピリミジンが得られた。
実施例５
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の４，６−ジヒドロキシピリミジン（５．１８ｇ、１当量）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．５５ｇ、０．１当量）の攪拌混合物に、ホスゲン（２８ｇ、１９．７ｍｌ、６．２当量）を２アリコートで添加した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、５５℃で４時間攪拌した。反応混合物を空気で洗浄し、その後、水（２００ｍｌ）を添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾燥して４，６−ジクロロピリミジン（４．６３ｇ）が得られた。
実施例６
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の４，６−ジヒドロキシピリミジン（５．１８ｇ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．７５ｇ、２当量）の攪拌混合物に、ホスゲン（２８ｇ、１９．７ｍｌ、６．２当量）を２アリコートで添加した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、５５℃で４時間攪拌した。反応混合物を空気と共に一晩散布し、その後、水（１００ｍｌ）を添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾燥して４，６−ジクロロピリミジン（６．３５ｇ）が得られた。
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