(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセチル基の置換数が、ヒアルロン酸構成単位当たり、２〜４であるアセチル化ヒアルロン酸０．０００１〜１０重量％と、
α−ヒドロキシ酸およびその塩から選択される一種または二種以上を０．００１〜１０重量％配合し、
かつアセチル化ヒアルロン酸とα−ヒドロキシ酸およびその塩の配合重量比が１００／１〜１／１００００であり、α−ヒドロキシ酸が、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸であることを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚外用剤、特に肌荒れ防止、肌荒れ改善機能の改良に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ヒアルロン酸は保湿効果を付与する目的で皮膚外用剤に配合され、皮膚に対して親和性があるという高分子独特の使用感を得るためにも使用されてきた。一方、α−ヒドロキシ酸（クエン酸、乳酸等）は、近年肌荒れ改善を目的に多くの化粧品に使用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、ヒアルロン酸あるいはα−ヒドロキシ酸による肌荒れ防止、肌荒れ改善効果はいまだ十分でなく効果を期待するには及ばなかった。
本発明は上記従来技術の課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、肌荒れ防止、肌荒れ改善効果を高めた新規な皮膚外用剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究した結果、アセチル化ヒアルロン酸と、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸およびそれらの塩から選択される一種または二種以上とを配合することによって、この目的が達成できることを見出して本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明にかかる皮膚外用剤は、ヒアルロン酸構成単位当たりのアセチル基の置換数が２〜４であるアセチル化ヒアルロン酸０．０００１〜１０重量％と、α−ヒドロキシ酸およびその塩から選択される一種または二種以上を０．００１〜１０重量％含有し、アセチル化ヒアルロン酸とα−ヒドロキシ酸およびその塩の配合重量比が１００／１〜１／１００００であり、α−ヒドロキシ酸が乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸であることすることを特徴とする。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について詳述する。
本発明に使用されるアセチル化ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸換算で１万〜１００万程度の分子量をもつものが好適である。
【０００７】
また、本発明に使用されるアセチル化ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸構成単位当たりのアセチル基の置換数が２〜４のものである。アセチル基の置換数が２より小さいと本発明の効果は十分に得られず、アセチル基の置換数が、４より大きいものは製法上困難である。本発明に使用されるアセチル化ヒアルロン酸の製法は次の通りである。
【０００８】
粉末状のヒアルロン酸を酢酸に分散し、触媒として無水トリフルオロ酢酸を加て反応させる方法や、酢酸に分散しｐ−トルエンスルホン酸を加えさらに無水酢酸を加えて反応させる方法、無水酢酸溶媒に懸濁させ濃硫酸を加えて反応させる方法等が知られている（特開平６−９７０７、特開平８−５３５０１）。
【０００９】
本発明においてアセチル化ヒアルロン酸を配合する場合の配合量は、皮膚外用剤全量中、０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜５重量％である。０．０００１重量％未満ではその効果は発揮されない場合があり、１０重量％を越えて配合しても肌荒れ改善効果の向上は期待できず、さらには使用性が悪くなることがあり、好ましくない。
【００１０】
本発明で用いられるα−ヒドロキシ酸は、１分子中にカルボキシル基とアルコール性水酸基とを持つ有機化合物で、カルボキシル基が結合している炭素原子（α炭素）に水酸基が結合している化合物である。具体的には、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸およびその塩が挙げられる。
【００１１】
本発明におけるα−ヒドロキシ酸およびその塩の配合量には特に限定はないが、好ましくは皮膚外用剤全量中に、０．００１〜１０重量％さらに好ましくは、０．０１〜５重量％配合される。α−ヒドロキシ酸およびその塩の配合量が０．００１重量％より少なくなると顕著な肌荒れ改善効果が得られない場合があり、１０重量％を超えて配合しても肌荒れ改善効果の向上は期待できず、さらには使用性が悪くなることがあるので好ましくない。
【００１２】
本発明におけるアセチル化ヒアルロン酸とα−ヒドロキシ酸およびその塩の両者の相乗作用が顕著に認められる配合重量比は、両者の有効な配合量を満たした上で、概ね１００／１〜１／１００００である。この配合重量比をはずれると、どちらかの薬剤が必要以上に配合されていることになり、肌荒れ改善効果としては問題ないが費用面で不利益を被ることになるので好ましくない。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤には上記した必須成分の他に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えばアボガド油、パーム油、ピーナッツ油、牛脂、コメヌカ油、ホホバ油、カルナバロウ、ラノリン、流動パラフィン、オキシステアリン酸、パルミチン酸イソステアリル、イソステアリルアルコール等の油分、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ピロリドンカルボン酸およびその塩、コラーゲン、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩等の保湿剤、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、ウロカニン酸、ジイソプロピルケイヒ酸エチル等の紫外線吸収剤、エリソルビン酸ナトリウム、セージエキス、パラヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ジエタノールアミン、セチルトリメチルアンモニウムサッカリン、イソステアリン酸ポリエチレングリコール、アラキン酸グリセリル等の界面活性剤、エチルパラベン、ブチルパラベン等の防腐剤、オウバク、オウレン、シコン、シャクヤク、センブリ、バーチ、ビワ等の抽出物、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、酸化亜鉛、アラントイン等の消炎剤、胎盤抽出物、グルタチオン、ユキノシタ抽出物、アスコルビン酸誘導体等の美白剤、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、アイリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ等の抽出物、ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体、各種アミノ酸類等の賦活剤、サフラン、センキュウ、ショウキョウ、オトギリソウ、オノニス、ローズマリー、ニンニク等の抽出物、γ−オリザノール、デキストラン硫酸ナトリウム、等の血行促進剤、硫黄、チアントール等の抗脂漏剤、香料、水、アルコール、カルボキシビニルポリマー等の増粘剤、チタンイエロー、カーサミン、ベニバナ赤等の色剤等を必要に応じて適宜配合することができる。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤の剤型は任意であり、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水- 油二層系、水- 油- 粉末三層系等、どのような剤型でも構わない。
また、本発明の皮膚外用剤の用途も任意であり、化粧水、乳液、クリーム、パック等のフェーシャル化粧料やファンデーション、口紅、アイシャドー等のメーキャップ化粧料やボディー化粧料、芳香化粧料、洗浄料、軟膏等に用いることができる。
【００１５】
【実施例】
つぎに実施例、比較例および試験例を挙げて、本発明を具体的に明らかにする。本発明はこれにより限定されるものではない。なお、配合量は重量％である。また、アセチル化度は、アセチル化ヒアルロン酸のヒアルロン酸構成単位当たりのアセチル基の置換数を示す。
まず、本発明者らは、アセチル化ヒアルロン酸を配合した皮膚外用剤を検討する過程で、下記のような試験を行った。
【００１６】
本発明と従来技術との比較
〔実施例１および比較例〕
表１に示す組成のクリームを調製し、実施例１および比較例とした。
【００１７】
【表１】
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−製法−
Ａ（油相）とＢ（水相）をそれぞれ７０℃に加熱し、完全溶解する。ＡをＢに加えて、乳化機で乳化する。乳化物を熱交換機を用いて冷却してクリームを得た。
【００１８】
＜肌荒れ改善効果試験＞
上記表１の処方のクリームを人体パネルで肌荒れ改善効果試験を行った。
まず、パネルを選ぶにあたって、女性健康人（顔面）の皮膚表面形態をミリスチン樹脂によるレプリカ法を用いて肌のレプリカを採り顕微鏡（１７倍）にて観察し、皮紋の状態および角層の剥離状態から表２に示す基準に基づいて肌荒れ評価１、２と判断された者（肌荒れパネル）２０名をパネルとした。各パネルの顔面左右半々に、実施例１のクリームと比較例のクリームを１日２回塗布した。２週間後再びレプリカを採り肌の状態を観察し、表２の判断基準に従って評価した。
評価結果を表３に示す。
【００１９】
【表２】
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【００２０】
【表３】
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表３の結果から明らかなように、アセチル化ヒアルロン酸とα−ヒドロキシ酸（グリコール酸）を配合したクリーム（実施例１）は、通常のヒアルロン酸とα−ヒドロキシ酸を配合したクリーム（比較例）と比較して、顕著な肌荒れ改善効果が認められた。このことから、本発明は肌荒れ防止にも顕著な効果が期待できる。また、被験者（肌荒れパネル）には副作用は何ら認められなかった。
【００２１】
アセチル化ヒアルロン酸とα−ヒドロキシ酸およびその塩の配合
〔試験例１〜４〕
下記表４の種々の処方のクリームの肌荒れ改善効果試験を肌荒れパネル３０名により行い、その結果を表５に示した。なお、クリームの製造方法、肌荒れ改善効果試験の方法は、実施例１および比較例に準じて行い、その評価基準は表２のとおりである。
【００２２】
【表４】
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【００２３】
【表５】
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【００２４】
表５の結果から明らかなように、アセチル化ヒアルロン酸とα−ヒドロキシ酸（グリコール酸）を併用したクリーム（試験例１）を使用した顔面部位は両物質を併用しなかったクリーム（試験例２〜４）を使用した顔面部位と比較し、顕著な肌荒れ改善効果が認められた。
したがって、アセチル化ヒアルロン酸とα−ヒドロキシ酸およびその塩を配合することによって、肌荒れ防止・肌荒れ改善効果が飛躍的に高まることがわかる。
【００２５】
アセチル化ヒアルロン酸のアセチル基の置換数
〔試験例５〜８〕
下記表６のアセチル化度の異なるアセチル化ヒアルロン酸を配合した種々の処方のクリームの肌荒れ改善効果試験を肌荒れパネル２０名により行い、その結果を表７に示した。なお、クリームの製造方法、肌荒れ改善効果試験の方法は、実施例１および比較例に準じて行い、その評価基準は表２のとおりである。
【００２６】
【表６】
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【００２７】
【表７】
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【００２８】
表７の結果から明らかなように、ヒアルロン酸構成単位当たりのアセチル基の置換数が２〜４であるアセチル化ヒアルロン酸を配合したクリーム（試験例８〜９）は、アセチル基の置換数が２より少ないアセチル化ヒアルロン酸を配合したクリーム（試験例５、６）と比較して肌荒れ改善効果に優れていることがわかる。
【００２９】
α−ヒドロキシ酸およびその塩の配合
〔試験例９〜１４〕
下記表８のα−ヒドロキシ酸または別の肌荒れ防止剤を配合した種々の処方のクリームの肌荒れ改善効果試験を肌荒れパネル３０名により行い、その結果を表９に示した。なお、クリームの製造方法、肌荒れ改善効果試験の方法は、実施例１および比較例に準じて行い、その評価基準は表２のとおりである。
【００３０】
【表８】
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【００３１】
【表９】
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【００３２】
表９の結果から明らかなように、アセチル化ヒアルロン酸とα−ヒドロキシ酸を配合したクリーム（試験例９〜１２）は優れた肌荒れ改善効果をもっていることがわかる。これに対して、α−ヒドロキシ酸ではないが水酸基とカルボキシル基の両方をもつ有機酸であり、肌荒れ防止に用いられるタンニン酸（試験例１３）、パントテン酸（試験例１４）を配合したクリームでは本発明のような顕著な肌荒れ改善の相乗効果は得られないことがわかる。
【００３３】
アセチル化ヒアルロン酸の配合量
〔試験例１５〜２０〕
下記表１０のアセチル化ヒアルロン酸の配合量を変えた種々の処方のクリームの肌荒れ改善効果試験を肌荒れパネル３０名により行い、その結果を表１１に示した。なお、クリームの製造方法、肌荒れ改善効果試験の方法は、実施例１および比較例に準じて行い、その評価基準は表２のとおりである。
【００３４】
【表１０】
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【００３５】
【表１１】
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【００３６】
表１１の結果から明らかなように、アセチル化ヒアルロン酸の配合量が０．０００１〜１０重量％のクリーム（試験例１６〜１９）は、肌荒れ改善効果に優れていることがわかる。
【００３７】
これに対して、アセチル化ヒアルロン酸の配合量が１０重量％を超えるクリーム（試験例２０）は肌荒れ改善効果には優れているが、その効果の向上がないことがわかる。また、表１１より本発明に用いられるアセチル化ヒアルロン酸の配合量が０.０００１重量％より少ないと本発明の効果は得られにくいことがわかる（試験例１６）。
したがって、本発明の皮膚外用剤においては、アセチル化ヒアルロン酸の配合量が０.０００１〜１０重量％であることが好適であることがわかる。
【００３８】
α−ヒドロキシ酸およびその塩の配合量
〔試験例２１〜２６〕
下記表１２のα−ヒドロキシ酸の配合量を変えた種々の処方のクリームの肌荒れ改善効果試験を肌荒れパネル３０名により行い、その結果を表１３に示した。なお、クリームの製造方法、肌荒れ改善効果試験の方法は、実施例１および比較例に準じて行い、その評価基準は表２のとおりである。
【００３９】
【表１２】
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【００４０】
【表１３】
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【００４１】
表１３の結果から明らかなように、α−ヒドロキシ酸の配合量が０．００１重量％より少ないクリーム（試験例２１）は、顕著な肌荒れ改善効果が得られないことがわかる。また、α−ヒドロキシ酸の配合量が０．００１〜１０重量％であるクリーム（試験例２２〜２５）は、α−ヒドロキシ酸の配合量を増やすことによって、肌荒れ改善効果の向上が見られる。これに対して、１０重量％を越えて配合されたクリーム（試験例２６）は、α−ヒドロキシ酸１０重量％が配合されたクリーム（試験例２５）と比較して、肌荒れ改善効果に向上が見られないことがわかる。
したがって、α−ヒドロキシ酸の配合量は、０．００１〜１０重量％が適当であることがわかる。
【００４２】
アセチル化ヒアルロン酸とα−ヒドロキシ酸およびその塩の配合重量比
〔試験例２７〜３２〕
下記表１４のアセチル化ヒアルロン酸（ＡｃＨＡ）とα−ヒドロキシ酸およびその塩（ＡＨＡ）の配合重量比を変えた種々の処方のクリームの肌荒れ改善効果試験を肌荒れパネル３０名により行い、その結果を表１５に示した。なお、クリームの製造方法、肌荒れ改善効果試験の方法は、実施例１および比較例に準じて行い、その評価基準は表２のとおりである。
【００４３】
【表１４】
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【００４４】
【表１５】
0003667491.tif 000016
【００４５】
表１５の結果から明らかなように、アセチル化ヒアルロン酸とα−ヒドロキシ酸の配合重量比が１／１であるクリーム（試験例２９）と比較して、１００／１のクリーム（試験例２８）は、肌荒れ改善効果に向上がみられる。これに対して、１００／１を越えてアセチル化ヒアルロン酸の割合を増やしたクリーム（試験例２７）は、１００／１のクリーム（試験例２８）と比較して、肌荒れ改善効果の向上が見られないことがわかる。
【００４６】
また、アセチル化ヒアルロン酸とα−ヒドロキシ酸の配合重量比が１／１００００であるクリーム（試験例３１）は、１／１０００のクリーム（試験例３０）と比較して、肌荒れ改善効果が認められる。これに対して、１／１００００を越えてが配合されたクリーム（試験例３２）は、１／１００００のクリーム（試験例３１）と比較して、肌荒れ改善効果の向上が得られないことがわかる。
したがって、アセチル化ヒアルロン酸とα−ヒドロキシ酸の配合重量比は１００／１〜１／１００００が適当であることがわかる。
【００４７】
以下に本発明のかかる皮膚外用剤をより具体的にするため実施例を示す。実施例１と同様な評価を行ったところ、各実施例の皮膚外用剤は実施例１と同様優れた肌荒れ改善効果を示した。
【００４８】
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−製法−
Ａの油相部とＢの水相部をそれぞれ７０℃に加熱し完全溶解する。Ａ相をＢ相に加えて、乳化機で乳化する。乳化物を熱交換機を用いて冷却してクリームを得た。
【００４９】
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実施例２に準じてクリームを得た。
【００５０】
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実施例２に準じて乳液を得た。
【００５１】
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実施例２に準じてファンデーションを得た。
【００５２】
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Ａのアルコール相をＢの水相に添加し、可溶化して化粧水をえた。
【００５３】
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−製法−
室温で（４）（７）（８）を混合溶解し、（１）（２）（３）および（５）（６）（９）を８０℃で混合溶解した中に撹拌添加した後、室温まで放冷してパックを得た。
【００５４】
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−製法−
８０℃にて混合溶解し、 型に流し込んで室温まで放冷した後、型からとり出して棒状口紅を得た。
【００５５】
【発明の効果】
本発明の皮膚外用剤は、アセチル化ヒアルロン酸と乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸およびそれらの塩を配合することにより、肌荒れ防止・肌荒れ改善効果を副作用なく著しく増加させることができる利点を持っている。