(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003623813.tif 000002
［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、ｎは３〜９の整数を表す］で示されるポリプレニルハライド（Ｉ）を非極性溶媒であるヘキサンに溶解し、この非極性溶媒と混和しない溶媒である、アセトニトリル、メタノールまたはジメチルホルムアミドで抽出洗浄することを特徴とするポリプレニルハライドの精製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ポリプレニルハライドの精製方法に関する。ポリプレニルハライドは化学薬品、医薬品、例えば抗癌剤などの合成中間体として重要な物質である。
【０００２】
【従来の技術】
ポリプレニルハライドなどのアリルハライド誘導体の製造方法としては、種々の方法が知られている。
例えば、アリルクロライド誘導体の合成法としては、
Ｐｈ３Ｐ、ＣＣｌ４を用いる方法（Ｏｒｇ．  Ｓｙｎ．，  ５４，  ６３  （１９７４））、
ＭｓＣｌ、ＬｉＣｌ、ｃｏｌｌｉｄｉｎｅを用いる方法（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ３６，  ３０４４  （１９７１））、
ＮＣＳ、Ｍｅ２Ｓを用いる方法（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ５１，  ３０９８  （１９８６）
等が知られており、
また、アリルブロマイド誘導体の合成法としては、
ＮＢＳ、Ｍｅ２Ｓを用いる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ４２，  ４３３９  （１９７２））、
ＭｓＣｌ、ＬｉＢｒを用いる方法（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １０７，  ２７１２  （１９８５））
等が知られている。
これらの各文献では、アリルハライド誘導体は、カラムクロマトグラフィー、蒸留等の方法により精製されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、アリルハライド誘導体は不安定な物質であることが多く、カラムクロマトグラフィーを用いた精製方法では、精製中に分解が起こりやすいため、通常は蒸留で精製を行なう。しかしながら、高沸点アリルハライド誘導体を精製する場合、蒸留が困難な場合があり、このような場合にはカラムクロマトグラフィーで精製を行なうか、未精製のまま次反応を行なわなければならないことがある。またカラムクロマトグラフィーで精製を行なう際には、化合物の安定性より、出来るだけ短時間で精製を終わらせる必要がある。工業化スケールの大量生産時には、カラム精製に多くの時間がかかり、アリルハライド誘導体をシリカゲル等のカラム充填剤に長時間吸着させておくことは、化合物の分解を引き起こすことになる。その結果、収率のばらつき、収率の低下を招く原因となる。また、アリルハライド誘導体を未精製のままに、次の反応を行なう場合には、ハロゲン化剤の残留物等が悪影響を及ぼし、次反応での収率が低下する原因となることがある。したがって、このような問題点を解決し、アリルハライド誘導体、特にポリプレニルハライドを効率的に、かつ安定的に精製する方法が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記した課題を解決するために、本発明者等は研究した結果、ポリプレノールをハロゲン化した後、反応溶媒を蒸発留去し、得られた粗ポリプレニルハライドを非極性の溶媒に溶解し、この非極性溶媒と混和しない溶媒で抽出洗浄することによりポリプレニルハライドを精製する方法を見出し、本発明を完成した。
【０００５】
ポリプレノールとしては、デカプレノール、ソラネソール、ファルネシルファルネシルゲラニオール、ファルネシルゲラニルゲラニオール、ファルネシルファルネソール、ファルネシルゲラニオール、ゲラニルゲラニオール等が挙げられ、ポリプレニルハライドとしては、デカプレニルクロライド、デカプレニルブロマイド、ソラネシルクロライド、ソラネシルブロマイド、ファルネシルファルネシルゲラニルクロライド、ファルネシルファルネシルゲラニルブロマイド、ファルネシルゲラニルゲラニルクロライド、ファルネシルゲラニルゲラニルブロマイド、ファルネシルファルネシルクロライド、ファルネシルファルネシルブロマイド、ファルネシルゲラニルクロライド、ファルネシルゲラニルブロマイド、ゲラニルゲラニルクロライド、ゲラニルゲラニルブロマイド等が挙げられる。
【０００６】
ハロゲン化は、四塩化炭素あるいは四臭化炭素と、アルキルホスフィンあるいはアリールホスフィン、例えば、トリｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等を、それぞれモル比で１〜１０倍の範囲で、好ましくは１．２〜６倍の範囲で用いる。反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル系溶媒または、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒中で行なう。反応温度は通常０〜４０℃で、反応時間は通常５分間〜３時間である。
【０００７】
ポリプレニルアルコールをハロゲン化した後、反応溶媒を蒸発留去し、得られた粗ポリプレニルハライドを非極性の溶媒に溶解する。ここで、非極性の溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の飽和炭化水素系溶媒が好ましく、ヘキサンが特に好ましい。また、溶媒量は、ポリプレニルハライドに対して２倍以上あればよく、普通５倍から３０倍量用いる。この溶液に、非極性の溶媒と混和しない溶媒を加えて不純物を抽出洗浄する。非極性溶媒と混和しない溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール等があるが、アセトニトリルが特に好ましい。また、溶媒量は、ポリプレニルハライドに対して２倍以上あればよく、普通２倍から２０倍量用いる。抽出温度は０〜５０℃の範囲であればよく、普通は室温で行なう。抽出回数は、不純物が十分に除去されるのを確認しながら行ない、普通２回以上、好ましくは２〜５回行なう。
以下に本発明を実施例によって詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【０００８】
〔実施例１〕  ソラネシルクロライドの精製
ソラネソール（２５．８５ｇ）、トリｎ−ブチルホスフィン（３１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、四塩化炭素（２４ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去しヘキサン（２００ｍｌ）を加えた。ヘキサン層をアセトニトリル（５０ｍｌ）で３回洗浄した後、溶媒を減圧留去し標題化合物（２５．９８ｇ、収率９８％、純度９７．３％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３）：  δ１．６０（２４Ｈ，  ｓ）、  １．６８（３Ｈ，  ｓ）、１．７３（３Ｈ，  ｓ）、１．９６〜２．１２（３２Ｈ，  ｍ）、  ４．１０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．０８〜５．２２（８Ｈ，  ｍ）、５．４５（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０００９】
〔実施例２〕  ソラネシルクロライドの精製
ソラネソール（１．０ｇ）、トリｎ−ブチルホスフィン（１．２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、四塩化炭素（０．９ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去しヘキサン（３０ｍｌ）を加えた。ヘキサン層をメタノール（１０ｍｌ）で３回洗浄した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（０．７６ｇ、収率７４％、純度９６．９％）を得た。
【００１０】
〔実施例３〕  ソラネシルクロライドの精製
ソラネソール（１．０ｇ）、トリｎ−ブチルホスフィン（１．２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、四塩化炭素（０．９ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去しヘキサン（３０ｍｌ）を加えた。ヘキサン層をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）で３回洗浄した。更に、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（０．９１ｇ、収率８８％、純度９６．５％）を得た。
【００１１】
〔実施例４〕  デカプレニルブロマイドの精製
デカプレノール（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、四臭化炭素（１．９ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．３ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。濃縮物にヘキサン（２０ｍｌ）を加え、アセトニトリル（１０ｍｌ）で３回洗浄した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（２．１ｇ、収率９６％、純度９０．８％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３）：  δ１．６０（２７Ｈ，  ｓ）、  １．６８（３Ｈ，  ｓ）、１．７３（３Ｈ，  ｓ）、１．９６〜２．１０（３６Ｈ，  ｍ）、  ４．０２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、５．０９〜５．１４（９Ｈ，  ｍ）、  ５．５３（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．６４Ｈｚ）
【００１２】
〔実施例５〕  ゲラニルゲラニルクロライドの精製
ゲラニルゲラニオール（２．９ｇ）、トリｎ−ブチルホスフィン（６．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、四塩化炭素（９．２ｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去しヘキサン（８０ｍｌ）を加えた。ヘキサン層をアセトニトリル（５０ｍｌ）で３回洗浄した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（２．３ｇ、収率７４％、純度９５．０％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３）：  δ１．６０（９Ｈ，  ｓ）、  １．６８（３Ｈ，  ｓ）、１．７６（３Ｈ，  ｓ）、１．９５〜２．１３（１２Ｈ，  ｍ）、  ４．１０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．０８〜５．１１（３Ｈ，  ｍ）、  ５．４５（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【００１３】
〔実施例６〕  ソラネシルブロマイドの精製
ソラネソール（２．８ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、四臭化炭素（２．２ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．４ｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、濃縮物にヘキサン（５０ｍｌ）を加え、アセトニトリル（３０ｍｌ）で２回洗浄した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（３．１ｇ、収率１００％、純度９３．２％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３）：  δ１．６０（２４Ｈ，  ｓ）、  １．６８（３Ｈ，  ｓ）、１．７３（３Ｈ，  ｓ）、１．９６〜２．１０（３２Ｈ，  ｍ）、  ４．０２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．１０〜５．１３（８Ｈ，  ｍ）、  ５．５３（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【００１４】
〔比較例１〕  ソラネシルクロライドの精製
ソラネソール（２０．０ｇ）、トリｎ−ブチルホスフィン（２３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、四塩化炭素（１８ｍｌ）を加え、２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ（ＭＥＲＣＫ  ７７３４）、５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、標題化合物（３．１３ｇ、収率１５％、純度９６．３％）を得た。
【００１５】
〔比較例２〕  デカプレニルブロマイドの精製
デカプレノール（１０．０ｇ）、トリフェニルホスフィン（１１．５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、四臭化炭素（９．５ｇ）を加え、１時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去し、ヘキサン１００ｍｌを加え室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾別後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ（ＭＥＲＣＫ  ７７３４）、５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、標題化合物（４．３６ｇ、収率４０％、純度９２．５％）を得た。
なお、実施例および比較例中の生成物の純度は、ＨＰＬＣ〔カラム：ＣＡＰＣＥＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８，φ４．６×２５０ｍｍ、移動相：エタノール−アセトニトリル（２：３）、検出波長：２２０ｎｍ〕により測定した。