(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003618810.tif 000004
（式中、Ｒ１  及びＲ２  はそれぞれ独立に水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいフェニル基、又は置換されてもよい複素環であり、Ｒ１  及びＲ２  は一緒になって置換されてもよいアルキレン基を形成してもよい）で表わされる２−シアノイミダゾール系化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
0003618810.tif 000005
（式中、Ｒ１  及びＲ２  は前述の通りである）で表わされる化合物又はその塩とシアノーゲンとを反応させることを特徴とする、２−シアノイミダゾール系化合物の製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）においてＲ１  が置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよい複素環であり、Ｒ２  が水素原子である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）においてＲ１  が置換されてもよいフェニル基であり、Ｒ２  が水素原子である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物又はその塩１モルに対して１〜１０モルのシアノーゲンを０〜１２０℃で反応させる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
反応温度が４０〜１１０℃である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
シアノーゲン１モルに対して０．０１〜１０リットルの溶媒の存在下に反応を行う請求項４に記載の方法。
【請求項７】
シアノーゲンと溶媒とを予め混合して反応を行う請求項６に記載の方法。
【請求項８】
溶媒として芳香族炭化水素類、環状又は非環状脂肪族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類及び非プロトン性極性溶媒から選ばれた１種の溶媒又は２種以上の混合溶媒を使用する請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物又はその塩１モルに対して触媒量〜５モルの塩基の存在下に反応を行う請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
塩基としてピリジン又はＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用する請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、２−シアノイミダゾール系化合物の新規な製造方法に関する。２−シアノイミダゾール系化合物は農薬又は医薬の中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、２−シアノイミダゾール系化合物の取得方法としては、２位無置換のイミダゾール、２−メチルイミダゾール、２−ジメトキシメチルイミダゾールなどのイミダゾール誘導体の２位をシアノ化する方法が知られている（米国特許第４，９９５，８９８号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
これら公知の方法において２−シアノイミダゾール系化合物を取得する場合には、一旦イミダゾール環を形成させた後に、２位のシアノ化を行う必要があり、反応が数段階に及ぶばかりか、シアノ化の反応工程が煩雑であるという欠点があった。
本発明の目的は、２−シアノイミダゾール系化合物を取得する方法において、新規かつ工業的有利な２−シアノイミダゾール系化合物の製造方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、２−シアノイミダゾール系化合物の製造方法について検討を重ねた結果、２−シアノイミダゾール系化合物を１段階で容易に取得することができ、且つ反応の出発材料が容易に入手できる新しい反応を見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
【化３】
0003618810.tif 000002
（式中、Ｒ１  及びＲ２  はそれぞれ独立に水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいフェニル基、又は置換されてもよい複素環であり、Ｒ１  及びＲ２  は一緒になって置換されてもよいアルキレン基を形成してもよい）で表わされる２−シアノイミダゾール系化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【０００６】
【化４】
0003618810.tif 000003
（式中、Ｒ１  及びＲ２  は前述の通りである）で表わされる化合物又はその塩とシアノーゲンとを反応させることを特徴とする、２−シアノイミダゾール系化合物の製造方法に関する。
【０００７】
Ｒ１  及びＲ２  で定義された置換されてもよいアルキル基のその置換基としては、反応に悪影響を与えないものであればいずれのものでもよく、例えばハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノなどが含まれる。置換基の数は１又は２以上であってよく、２以上の場合は置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【０００８】
Ｒ１  及びＲ２  で定義された置換されてもよいアルキル基には、通常炭素数１〜１０の直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基が含まれる。具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【０００９】
Ｒ１  及びＲ２  で定義された置換されてもよいフェニル基、置換されてもよい複素環又は置換されてもよいアルキレン基のその置換基としては、反応に悪影響を与えないものであればいずれのものでもよく、例えばハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノなどが含まれる。置換基の数は１又は２以上であってよく、２以上の場合は置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００１０】
Ｒ１  及びＲ２  で定義された置換されてもよい複素環には、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれた１〜４個のヘテロ原子及び残りの炭素原子によって構成される３〜１０員の複素環が含まれる。具体的にはピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、ピロリジル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルなどが挙げられる。
Ｒ１  及びＲ２  で定義された置換されてもよいアルキレン基には、通常炭素数２〜８の直鎖のアルキレン基が含まれる。具体的には１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイルなどが挙げられる。
【００１１】
Ｒ１  及びＲ２  で定義された置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよい複素環又は置換されてもよいアルキレン基の置換基としてのハロゲンにはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が含まれ、アルキル部分にはメチル、エチル、プロピルなどが含まれ、アリール部分にはフェニル、ナフチルなどが含まれ、そして、ヘテロアリール部分にはピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、ピロリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルなどが含まれる。
【００１２】
式（ＩＩ）の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。
本発明の方法は、望ましくは次の化合物の製造に適用することができる。
（１）  式（Ｉ）においてＲ１  が置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよい複素環であり、Ｒ２  が水素原子である化合物
（２）  式（Ｉ）においてＲ１  が置換されてもよいフェニル基であり、Ｒ２  が水素原子である化合物
【００１３】
本発明の出発原料である式（ＩＩ）の化合物としては、具体的にはアミノアセトン、エチルアミノメチルケトン、２−クロロエチルアミノメチルケトン、３，３，３−トリフルオロプロピルアミノメチルケトン、２−メトキシエチルアミノメチルケトン、アミノメチルベンジルケトン、アミノメチル４−クロロベンジルケトン、２−アミノ−２′−メチルアセトフェノン、２−アミノ−３′−メチルアセトフェノン、２−アミノ−４′−メチルアセトフェノン、２−アミノ−２′−エチルアセトフェノン、２−アミノ−３′−エチルアセトフェノン、２−アミノ−４′−エチルアセトフェノン、２−アミノ−２′，３′−ジメチルアセトフェノン、２−アミノ−２′，４′−ジメチルアセトフェノン、２−アミノ−２′−クロロアセトフェノン、２−アミノ−３′−クロロアセトフェノン、２−アミノ−４′−クロロアセトフェノン、２−アミノ−２′，４′−ジクロロアセトフェノン、２−アミノ−２′−ブロモアセトフェノン、２−アミノ−３′−ブロモアセトフェノン、２−アミノ−４′−ブロモアセトフェノン、２−アミノ−２′−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−アミノ−３′−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−アミノ−４′−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−アミノ−４−フェニルアセトフェノン、４−ピリジルアミノメチルケトン、５−トリフルオロメチル−２−ピリジルアミノメチルケトン、２−ピリミジニルアミノメチルケトン、２−アミノ−シクロヘキサノン、１−アミノエチルメチルケトン、１−アミノエチルプロピルケトン、２−アミノ−プロピオノフェノン、２−アミノ−４′−メチルプロピオノフェノン、４−ピリジル１−アミノエチルケトンなどが挙げられる。
【００１４】
本発明の方法においては式（ＩＩ）の化合物の適当な酸との塩を使用することが好ましい。
シアノーゲンの使用量は、式（ＩＩ）の化合物に対して１当量以上であればよい。
本発明の方法には、塩基が使用されてもよい。塩基としては、無機塩基、有機塩基のいずれでもよく、例えば無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属の酢酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド、金属ナトリウムのようなアルカリ金属などがあげられ、また有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどがあげられる。塩基の使用量は、触媒量から大過剰量まで適宜用いられる。
【００１５】
本発明の方法には、溶媒が使用されてもよい。溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの環状又は非環状脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン（即ち、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド）などの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ピリジンなどがあげれる。
【００１６】
反応温度は通常０〜１２０℃、望ましくは４０〜１１０℃であり、数時間から数１０時間で反応は終了する。
反応終了後、抽出、再結晶などの通常の方法で後処理を行うことにより、式（Ｉ）の２−シアノイミダゾール系化合物が得られる。
【００１７】
本発明の方法における好ましい実施態様を以下に記載するが、勿論本発明はこれらに限定されない。
（１）  式（ＩＩ）の化合物又はその塩１モルに対して１〜１０モルのシアノーゲンを４０〜１１０℃で反応させる。
（２）  シアノーゲン１モルに対して０．０１〜１０リットルの溶媒を反応に使用する。
（３）  シアノーゲンと溶媒を予め混合して使用する。
（４）  溶媒としてベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの環状又は非環状脂肪族炭化水素類、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトンのようなケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒から選ばれた１種の溶媒又は２種以上の混合溶媒を使用する。
（５）  式（ＩＩ）の化合物又はその塩１モルに対して触媒量（例えば、０．００１モル）〜５モルの塩基を反応に使用する。
（６）  塩基としてピリジン又はＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用する。
【００１８】
【実施例】
実施例１  ２−シアノ−４−フェニルイミダゾールの製造
ドライアイスコンデンサーをつけた四ツ口フラスコ中で２−アミノアセトフェノン塩酸塩０．８５ｇ（５ｍｍｏｌ）およびピリジン１．９８ｇ（２５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、−５０℃に冷却した。−５０℃に冷却し固化させたシアノーゲン約０．５ｇ（９．６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えたのち、６０℃で１時間さらに８０℃で１時間加熱した。反応液を酢酸エチルと水で抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、０．２９ｇの２−シアノ−４−フェニルイミダゾールを得た（収率３４％）。
【００１９】
実施例２  ２−シアノ−４−（ｐ−トリル）イミダゾールの製造
２−アミノ−４′−メチルアセトフェノン塩酸塩０．９３ｇ（５ｍｍｏｌ）をステンレス製５０ｍｌ溶オートクレーブ中で３０ｍｌのトルエンに懸濁しピリジン０．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃に冷却した。−７８℃に冷却し固化させたシアノーゲン約０．５ｇ（９．６ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に加えオートクレーブを密閉した。１００℃で２．５時間加熱したのち、冷却し内容物を取り出した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、０．４８ｇの２−シアノ−４−（ｐ−トリル）イミダゾールを得た（収率５２％）。
【００２０】
実施例３  ２−シアノ−４−（ｐ−トリル）イミダゾールの製造
２−アミノ−４′−メチルアセトフェノン塩酸塩２．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ溶ナス型フラスコにとり、シアノーゲンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｏｌ／ｌ）４０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。さらにピリジン１．７ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加えたのち、６０℃で１８時間に亘り加熱、撹拌を続けた。反応混合物を室温に戻したのち、酢酸エチルと水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、１．５５ｇの２−シアノ−４−（ｐ−トリル）イミダゾールを得た（収率７７％）。
【００２１】
実施例４  ２−シアノ−４−（ｐ−トリル）イミダゾールの製造
２−アミノ−４′−メチルアセトフェノン塩酸塩１５．０ｇ（８１ｍｍｏｌ）を２００ｍｌ溶四つ口型フラスコにとり、シアノーゲンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｏｌ／ｌ）１２１ｍｌ（１２１ｍｍｏｌ）を加え攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２９．４ｇ（２４３ｍｍｏｌ）を加えたのち、１００℃で３時間に亘り加熱、撹拌を続けた。反応混合物から減圧蒸留（３０ｍｍＨｇ）によりＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを留去したのち室温に戻したのち、水２００ｍｌを投入し塩酸にて酸性にしたのち濾過し、濾取物を５％水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌで溶解し、再度濾過を行った。この濾液を塩酸にて酸性にし析出した目的物である２−シアノ−４−（ｐ−トリル）イミダゾールを濾過により得た。乾燥後、純度８３．４％の目的物１２．４３ｇのを得た（収率７０％）。
【００２２】
上記した製造方法或は実施例に従って例えば次のような２−シアノイミダゾール系化合物も合成される。
２−シアノ−４−（ｏ−トリル）イミダゾール
２−シアノ−４−（ｍ−トリル）イミダゾール
２−シアノ−４−（２−エチルフェニル）イミダゾール
２−シアノ−４−（３−エチルフェニル）イミダゾール
２−シアノ−４−（４−エチルフェニル）イミダゾール
２−シアノ−４−（２，３−ジメチルフェニル）イミダゾール
２−シアノ−４−（２，４−ジメチルフェニル）イミダゾール
４−（２−クロロフェニル）−２−シアノイミダゾール
４−（３−クロロフェニル）−２−シアノイミダゾール
４−（４−クロロフェニル）−２−シアノイミダゾール
２−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾール
４−（２−ブロモフェニル）−２−シアノイミダゾール
４−（３−ブロモフェニル）−２−シアノイミダゾール
４−（４−ブロモフェニル）−２−シアノイミダゾール
２−シアノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール
２−シアノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール
２−シアノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール
２−シアノ−４−（４−フェニルフェニル）イミダゾール
２−シアノ−４−メチルイミダゾール
２−シアノ−４−エチルイミダゾール
４−（２−クロロエチル）−２−シアノイミダゾール
２−シアノ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾール
２−シアノ−４−（２−メトキシエチル）イミダゾール
２−シアノ−５−メチル−４−フェニルイミダゾール
２−シアノ−５−メチル−４−（ｐ−トリル）イミダゾール
２−シアノ−４，５−ジメチルイミダゾール
２−シアノ−４−ｎ−プロピル−５−メチルイミダゾール
４−ベンジル−２−シアノイミダゾール
４−（ｍ−クロロベンジル）−２−シアノイミダゾール
２−シアノ−４−（４−ピリジル）イミダゾール
２−シアノ−４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）イミダゾール
２−シアノ−５−メチル−４−（４−ピリジル）イミダゾール
２−シアノ−４−（２−ピリミジニル）イミダゾール
２−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール
【００２３】
【発明の効果】
本発明は、２−シアノイミダゾール系化合物の新規な製造方法を提供する。本発明によれば、当該化合物を１段階で容易に取得することができる。