(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群から選択される、化合物：
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−スルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−スルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−｛１−［４−（４−フロオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−３−イル｝カルバミン酸イソプロピルエステル。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、マトリックス・メタロプロテアーゼの阻害剤又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の阻害剤であるアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体に関する。このようなものは、関節炎、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎及びマトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血症性ショック及びＴＮＦ産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は関節炎の治療のために標準的な非ステロイド系抗炎症薬（以下では、ＮＳＡＩＤ’Ｓ）及び鎮痛薬との複合療法に、並びに癌の治療には、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチニウム、エトポシド、タキソール、タキソーテル（ｔａｘｏｔｅｒｅ）及びアルカロイド（例えばビンクリスチン）のような細胞傷害性薬物と組み合わせて用いることができる。
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける上記疾患の治療へのこのような化合物の使用方法と、そのために有用な薬剤組成物とに関する。
構造タンパク質を破壊させ、ペタロプロテアーゼと構造的に関連した多くの酵素が存在する。例えばゲラチナーゼ、ストロメリシン及びコラゲナーゼのようなマトリックス分解メタロプロテアーゼは、組織マトリックスの分解（例えばコラーゲン崩壊）に関与し、異常な結合組織及び基底膜マトリックス代謝に関与する多くの病的状態、例えば、関節炎（例えば、変形性関節症と慢性間接リウマチ）、組織潰瘍化（例えば、角膜潰瘍、表皮潰瘍及び胃潰瘍）、創傷治癒異常、歯周疾患、骨疾患（例えば、ページェット病と骨粗鬆症）、腫瘍転移若しくは浸潤並びにＨＩＶ感染に関係づけられている（Ｊ．Ｌｅｕｋ．Ｂｉｏｌ．，５２（２）：２４４−２４８，１９９２）。
腫瘍壊死因子は多くの感染症及び自己免疫疾患に関与することが認められている（Ｗ．Ｆｉｅｒｓ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９１，２８５，１９９）。さらに、ＴＮＦが敗血症及び敗血症性ショックに見られる炎症反応の主要な仲介体であることが判明している（Ｃ．Ｅ．Ｓｐｏｏｎｅｒ等，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１９９２，６２，Ｓ１１）。
発明の概要
本発明は式
0003710489.tif 000002
｛式中、破線は存在することもできる二重結合を表し；
Ｘは炭素、酸素又は硫黄であり；
Ｙは炭素、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ2、又は窒素であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールチオ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ、ピペラジニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ又は（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）2から選択された１又は２個の基によって所望により置換されてもよい］；（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールチオ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ヒドロキシメチレン）、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ、Ｒ10（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（式中、Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペリジルである）；又は式
0003710489.tif 000003
［式中、ｎは０〜６であり；
ｙは０又は１であり；
Ｗは酸素又はＮＲ24であり、このときＲ24は酸素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
ＺはＯＲ11又はＮＲ24Ｒ11（式中Ｒ24は上記で定義した通りであり、Ｒ11は以下で定義する通りである）；アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル又は次式の基から成る群から選択される橋架けジアザビシクロアルキル環
0003710489.tif 000004
《式中、ｒは１、２又は３であり；
ｍは１又は２であり；
ｐは０又は１であり；及び
各複素環基は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ10）アシル、（Ｃ1〜Ｃ10）アシルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ12Ｒ13Ｎ、Ｒ12Ｒ13ＮＳＯ2、Ｒ12Ｒ13ＮＣＯ、Ｒ12Ｒ13ＮＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル〔式中Ｒ12及びＲ13は各々独立に水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル若しくは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるか、又はＲ12及びＲ13はそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル若しくはチオモルホリニル環を形成してもよい〕；Ｒ14ＳＯ2、Ｒ14ＳＯ2ＮＨ〔式中Ｒ14はトリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである〕；Ｒ15ＣＯＮＲ12〔式中、Ｒ12は上記した通りであり、Ｒ15は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである〕；Ｒ16ＯＯＣ、Ｒ16ＯＯＣ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル〔式中、Ｒ16は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、５−インダニル、ＣＨＲ17ＯＣＯＲ18（式中、Ｒ17は水素若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ18は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである〕；ＣＨ2ＣＯＮＲ19Ｒ20〔式中Ｒ19とＲ20は各々独立に水素若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル若しくはチオモルホリニル環を形成してもよい〕；又はＲ21Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル〔式中Ｒ21はＨ2Ｎ（ＣＨＲ22）ＣＯ（式中Ｒ22は天然のＤ−又はＬ−アミノ酸の側鎖である）である〕から選択される１又は２個の基によって所望により置換されてもよい》であり；
Ｒ11は水素、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、５−インダニル、ＣＨＲ17ＯＣＯＲ18又はＣＨ2ＣＯＮＲ19Ｒ20（式中、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は上記で定義した通りである）である］であり；
又はＲ1とＲ2、若しくはＲ3とＲ4、若しくはＲ5とＲ6は一緒になって、カルボニルを形成してもよく；
又はＲ1とＲ2、若しくはＲ3とＲ4、若しくはＲ5とＲ6は、若しくはＲ7とＲ8は一緒になって（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、オキサシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、インダニル若しくはテトラリニル環又は次式の基
0003710489.tif 000005
［式中Ｒ23は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルである］であり；
Ｑは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール［フルオロ、クロロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルによって所望により置換される］であり；
但し、Ｚはアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、（Ｃ1〜Ｃ10）アシルピペラジニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジニル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジニル又は橋架けジアザビシクロアルキル環として定義されるとき、置換されなければならず；
但し、Ｒ8が水素以外であるときのみ、Ｒ7は水素以外であり；
但し、Ｒ5が水素以外であるときのみ、Ｒ6は水素以外であり；
但し、Ｒ4が水素以外であるときのみ、Ｒ3は水素以外であり；
但し、Ｒ1が水素以外であるときのみ、Ｒ2は水素以外であり；
但し、Ｒ1、Ｒ2及びＲ9はへテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子は２−又は６−位置に直接結合することはできず；
但し、Ｘが窒素であるとき、Ｒ4は存在せず；
但し、Ｘが酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ2又は窒素であり、及びＲ1，Ｒ2，Ｒ5及びＲ6から成る群の１つ以上がヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子は４−又は６−位置に直接結合することはできず；
但し、Ｘが酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ2又は窒素であり、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ7及びＲ8から成る群の１つ以上が独立にヘテロ原子を含む置換基であるとき、ヘテロ原子は３−又は５−位置に直接結合することはできず；
但し、Ｘが酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ2であるとき、Ｒ3とＲ4は存在せず；
但し、ｙが１であり、ＷがＮＲ24又は酸素であるとき、Ｚはヒドロキシではあり得ず；
但し、Ｙが酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ2であるとき、Ｒ5とＲ6は存在せず；
但し、Ｙが窒素であるとき、Ｒ6は存在せず；
但し、破線が二重結合を表すとき、Ｒ4とＲ6は存在せず；
但し、Ｒ3とＲ5が独立にヘテロ原子を含む置換基であり、破線が二重結合を表すとき、ヘテロ原子はＸとＹの位置に直接結合することができず；
但し、Ｘ又はＹの位置のいずれかが酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ2であるとき、他方のＸ又はＹは炭素であり；
但し、Ｘ又はＹがヘテロ原子によって定義されるとき、破線は二重結合を表さず；
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは式ＩＩの基として定義されなければならない｝の化合物とその医薬として受容される塩に関する。
本明細書で用いる“アルキル”なる用語は、他に指定しない限り、直鎖、分枝鎖若しくは環状部分又はこれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基を包含する。
本明細書で用いる“アルコキシ”なる用語は、他に指定しない限り、Ｏ−アルキル基（“アルキル”は上記で定義した通りである）を包含する。
本明細書で用いる“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、１個の水素の除去によって芳香族炭化水素から誘導される有機基を包含し、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから成る群から選択される置換基１〜３個によって所望により置換されるフェニル又はナフチル等である。
本明細書で用いる“ヘテロアリール”なる用語は、他に指定しない限り、１個の水素の除去によって芳香族複素環式炭化水素から誘導される有機基を包含し、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから成る群から選択される置換基１〜２個によって所望により置換されるピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル又はベンゾキサゾリル等である。
本明細書で用いる“アシル”なる用語は、他に指定しない限り、一般式ＲＣＯの基を包含し、このときＲはアルキル、アルコキシ（例えばメチルオキシカルボニル）、アリール、アリールアルキル又はアリールアルキルオキシであり、アルキル”又は“アルコキシ”なる用語は上記で定義した通りである。
本明細書で用いる“アシルオキシ”なる用語は、Ｏ−アシル基（“アシル”は上記で定義した通りである）を包含する。
本明細書で用いる“Ｄ−又はＬ−アミノ酸”なる用語は、他に指定しない限り、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン又はヒスチジンを包含する。
式Ｉの環上の位置は、次のように定義される。
0003710489.tif 000006
式Ｉの化合物の好ましい形態は、２−位置にアキシャル方向に配置されたヒドロキサム酸を包含する。
式Ｉの化合物はキラル中心を有することがあり、種々のエナンチオマー形で存在する。本発明は式Ｉの化合物のすべての光学異性体と立体異性体及びこれらの混合物に関する。
好ましい式Ｉの化合物はＹが炭素であるような化合物である。
他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｑが（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、又は（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、これらにおいて各末端アリール基がフルオロによって任意に置換されるような化合物である。
他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及びＲ9が水素であるような化合物を包含する。
より好ましい式Ｉの化合物は、Ｙが炭素であり；Ｑが（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである化合物を包含する。
特定な好ましい式Ｉの化合物は、次の化合物を包含する。
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−スルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−スルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−｛１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−３−イル｝カルバミン酸イソプロピルエステル；
３−（Ｓ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニル）−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−（Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド。
本発明の化合物は、以下の他の化合物を包含する。
（３Ｓ）−４−［４−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［４−（チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｓ）−４−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−ベンゼンスルホニル］−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｓ）−４−［４−（ベンゼンチアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−｛１−［４−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−｛２−ヒドロキシカルバモイル−１−［４−（チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−｛２−ヒドロキシカルバモイル−１−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−｛１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−（１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−｛２−ヒドロキシカルバモイル−１−［４−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−｛１−［４−（ベンチアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−｛２−ヒドロキシカルバモイル−１−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−｛２−ヒドロキシカルバモイル−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［４−（チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−３−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［４−（チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−４−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，２−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［４−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−［４−（チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−［４−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−４−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−３−メチル−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−３−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−１−［４−（チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−１−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−３−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２−メチル−３−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−１−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ）−１−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−３−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−１−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ブチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−ブチルアミノメチル−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルアミノ−１−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルアミノ−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（フルオロ−ベンジルオキシ）−プロパン−１−スルホニル］−３−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロパン−１−スルホニル）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸。
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における、（ａ）標準的なＮＳＡＩＤ’Ｓ及び鎮痛薬との組み合わせにおける、関節炎、癌、細胞傷害性抗癌剤との相乗作用、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎及びマトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療のため、並びに（ｂ）マトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害のための、このような治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として受容される塩と医薬として受容されるキャリヤとを含む医薬組成物にも関する。
さらに、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における（ａ）マトリックス・メタロプロテアーゼ又は（ｂ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害方法であって、前記哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物又はその医薬として受容される塩を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、標準的なＮＳＡＩＤ’Ｓ及び鎮痛薬との組み合わせ、並びに細胞傷害性抗癌剤との組み合わせで式Ｉの化合物を用いてもよい、ヒトを含む哺乳動物における、関節炎、癌、組織潰瘍化、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、マトリックス・メタロプロテアーゼ活性を特徴とする他の疾患、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血症性ショック及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生に関与する他の疾患から成る群から選択される状態の治療方法であって、このような状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として受容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
発明の詳細な説明
下記反応スキームは本発明の化合物の調製を説明する。他に指定しない限り、反応スキーム及び以下の考察におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｎ及びＡｒは上記で定義した通りである。
0003710489.tif 000007
0003710489.tif 000008
0003710489.tif 000009
0003710489.tif 000010
0003710489.tif 000011
0003710489.tif 000012
0003710489.tif 000013
0003710489.tif 000014
0003710489.tif 000015
調製１は式ＶＩの中間体の調製に関する。式ＶＩの化合物はスキーム１の方法によって式Ｉの化合物に転化される。式ＸＶＩの出発物質は当業者に周知の方法によって製造することができる。
調製１の反応１では、式ＸＶＩの化合物を、式ＶＩの対応ヒドロキシエステル化合物に転換するが、最初にＸ式ＶＩの化合物を、トリエチルアミン及び非プロトン性溶媒（塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等）の存在下、約２０℃〜約３０℃、好ましくは室温においてアリールスルホニルハライドと反応させることによる。このように形成された化合物をさらに、式
0003710489.tif 000016
［式中、Ｒ25はカルボベンジルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジル、アリル又はｔｅｒｔ−ブチルである］で示される化合物と、ヘキサメチルジシラザンとテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド溶媒混合物の存在下、約−２０℃〜約２０℃の温度、好ましくは約０℃において反応させて、式ＶＩのヒドロキシエステル化合物を形成する。
調製２は式ＶＩの化合物の代替え調製方法に関する。式ＸＶＩＩＩの出発物質は当業者に周知の方法によって製造することができる。調製２の反応１では、式ＸＶＩＩＩのアミン化合物［式中、Ｒ25は上記で定義した通である］を（１）ＸＶＩＩＩをアリールスルホニルハライドと、トリエチルアミン及び非プロトン性溶媒（塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等）の存在下、約２０℃〜約３０℃、好ましくは室温において反応させ、（２）このように形成された化合物をさらに、式：
0003710489.tif 000017
で示される化合物と、ヘキサメチルジシラザンとテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド溶媒混合物の存在下、約−２０℃〜約２０℃の温度、好ましくは約０℃において反応させ、さらに（３）このように形成された化合物をオゾンと、塩化メチレン−メタノール溶液中で、約−９０℃〜約−７０℃、好ましくは約−７８℃において反応させることによって、式ＸＶＩＩの対応アリールスルホニルアミン化合物に転換する。このように形成された不安定なオゾニド化合物を次にトリフェニルホスフィンと反応させて、式ＸＶＩＩのアリールスルホニルアミン化合物を形成する。調製２の反応２では、式ＸＶＩＩのアリールスルホニルアミン化合物を、ＸＶＩＩを式
0003710489.tif 000018
［式中、Ｗはリチウム、マグネシウム、銅又はクロムである］で示される化合物と反応させることによって、式ＶＩの対応ヒドロキシエステル化合物に転換する。
スキーム１は、式ＩＩの化合物の調製に関し、このとき式Ｉの化合物はＸとＹが炭素であり；Ｒ4，Ｒ5及びＲ6が水素であり；ＸとＹとの間にダッシュ線が存在しない。スキーム１の反応１では、式ＶＩの化合物［Ｒ26保護基はカルボベンジルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジル、アリル又はｔｅｒｔ−ブチルである］を式Ｖの対応モルホリノン化合物に転換するが、式ＶＩの化合物のラクトン化と、その後のＣｌａｉｓｅｎ転位による。この反応は、式ＶＩの化合物からのＲ25保護基の除去によって促進され、用いられる特定のＲ25保護基に適当な条件下で行われる。このような条件は次のものを包含する：（ａ）Ｒ25がカルボベンジルオキシである場合には、水素と、１０％パラジウム−炭素等の水素化触媒による処理、（ｂ）Ｒ25が低級アルキルである場合には、ケン化、（ｃ）Ｒ25がベンジルである場合には、水素化分解、（ｄ）Ｒ25がｔ−ブチルである場合には、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の強酸による処理、又は（ｅ）Ｒ25がアリルである場合には、触媒的ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下での水素化トリブチルスズと酢酸による処理。
スキーム１の反応２では、式Ｖのモルホリノン化合物を式ＩＶのカルボン酸化合物に転換するが、Ｖとリチウムヘキサメチルジシラザンとをテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中、約−９０℃〜約−７０℃、好ましくは約−７８℃において反応させる。次に、トリメチルシリルクロリドを反応混合物に加え、溶媒、テトラヒドロフラン、を真空下で除去して、トルエンと置換する。得られる反応混合物を約１００℃〜約１２０℃の温度、好ましくは約１１０℃に加熱し、塩酸によって処理して、式ＩＶのカルボン酸化合物を形成する。
スキーム１の反応３では、式ＩＶのカルボン酸化合物を式ＩＩＩの対応ヒドロキサム酸化合物に転換するが、ＩＶをジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンズトリアゾールとによって処理し、次に約１５分間〜約１時間の時間、好ましくは約３０分間後に反応混合物にヒドロキシルアミンを添加することによる。ヒドロキシルアミンは塩型、ヒドロキシルアミン塩酸塩等から、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基の存在下で現場で生成することが好ましい。或いは、ヒドロキシル基がｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル又はアリルエーテルとして保護されているヒドロキシルアミン又はその塩型の保護された誘導体を、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートとＮ−メチルモルホリン等の塩基の存在下で用いてもよい。ヒドロキシルアミン保護基の除去は、ベンジル保護基に対しては水素化分解、或いはｔｅｒｔ−ブチル保護基に対してはトリフルオロ酢酸等の強酸による処理によって行われる。アリル保護基は触媒的ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、水素化トリブチルスズと酢酸による処理によって除去してもよい。Ｎ，Ｏ−ビス（４−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミンも保護されたヒドロキシルアミン誘導体として用いることができ、この場合には脱保護はメタンスルホン酸とトリフルオロ酢酸との混合物を用いて行われる。
スキーム１の反応４では、式ＩＩＩのヒドロキサム酸が式ＩＩの対応ピペリジン化合物に転化されるが、必要な場合にはＩＩＩを水素と、１０％パラジウム−炭素等の水素化触媒とによって処理することによる。
スキーム２は、式ＶＩＩの化合物の調製に関し、このとき式Ｉの化合物はＹが窒素であり；Ｘが炭素であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7及びＲ8が水素であり；Ｒ6が存在しない。式ＩＸの出発物質は当業者に周知の方法によって調製することができる。スキーム２の反応１では、式ＩＸのアリールスルホニルピペラジン化合物［Ｒ26はカルボベンジルオキシ、ベンジル又はカルボｔｅｒｔ−ブチルオキシである］は式ＶＩＩＩの化合物に転化されるが、ＩＸを式
Ｒ27ＯＮＨ2・ＨＣｌ
［式中、Ｒ27はｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル又はアリルである］で示されるヒドロキシルアミンの保護された誘導体と、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルアミノピリジン及び塩化メチレン等の非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによる。Ｒ26保護基は、Ｒ27保護基の存在下でＲ27保護基の損失なしに選択的に除去され得るように選択され、それ故、Ｒ26はＲ27と同じではない。式ＩＸの化合物からのＲ26保護基の除去は、用いられる特定のＲ26保護基に適当な条件下で行われる。このような条件は次のものを包含する：（ａ）Ｒ26がカルボベンジルオキシである場合には、水素と、１０％パラジウム−炭素等の水素化触媒による処理、（ｂ）Ｒ26がベンジルである場合には、水素化分解、又は（ｃ）Ｒ26がカルボｔ−ブチルオキシである場合には、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の強酸による処理。
スキーム２の反応２では、式ＶＩＩＩの化合物を式ＶＩＩ［Ｒ5が水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである］の対応ヒドロキサム酸に転換するが、必要であれば、Ｒ5が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるＶＩＩＩをアルキルハライドと反応させることによる。その後のＲ27の除去は、ベンジル保護基に対しては水素化分解、或いはｔｅｒｔ−ブチル保護基に対してはトリフルオロ酢酸等の強酸による処理によって行われる。アリル保護基は、触媒的ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、水素化トリブチルスズと酢酸による処理によって除去してもよい。
スキーム３は、Ｙが窒素であり；Ｘが炭素であり；Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が水素であり；Ｒ3とＲ4は一緒になってカルボニルであり；Ｒ5が水素であり；Ｒ6が存在しない式Ｉの化合物である式Ｘの化合物の調製に関する。スキーム３の反応１では、式ＸＩＩのアリールスルホニルアミン化合物［Ｒ26は上記で定義したとおりである］を式ＸＩの対応ピペラジン化合物に転換するが、ＸＩＩをカルボジイミド及びトリエチルアミン等の塩基と反応させることによる。スキーム１の反応３で上述した方法に従って、式ＸＩの化合物をさらに反応させて式Ｘのヒドロキサム酸化合物を得る。
スキーム４は式ＸＩＩＩの化合物の調製に関する。式ＸＶＩＩＩの出発物質は当業者に周知の方法によって製造することができる。式ＸＩＩＩの化合物は、Ｘが炭素であり、ＸとＹの間に点線が存在しない式Ｉの化合物である。スキーム４の反応１では、対応する式ＸＸＩイミン化合物を得るためのＲ28保護基の除去及びその後の式ＸＸＩＩの化合物［Ｙが酸素、硫黄又は炭素である］の還元性アミノ化は、用いられる特定のＲ28保護基に適当な条件下で行われる。このような条件は、上記で、スキーム２の反応１においてＲ26保護基の除去に用いた条件を包含する。
スキーム４の反応２では、式ＸＸＩのイミン化合物を対応する式ＸＸピペリジン化合物に転換するが、ＸＸＩを式Ｒ2Ｍ［式中、Ｍはリチウム、ハロゲン化マグネシウム又はハロゲン化セシウムである］の求核剤と反応させることによる。この反応は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒中で、約−７８℃〜約０℃の温度において、好ましくは約−７０℃において行われる。
スキーム４の反応３では、式ＸＩＸの対応アリールスルホニルピペリジン化合物を得るために、式ＸＸのピペリジン化合物のスルホン化が行われるが、トリエチルアミン及び非プロトン性溶媒（塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等）の存在下、約２０℃〜約３０℃、好ましくは室温において、ＸＸをアリールスルホニルハライドと反応させることによる。
スキーム４の反応４では、上記でスキーム１の反応３で述べた方法に従って、式ＸＩＸのアリールスルホニルピペリジン化合物を式ＸＩＩＩのヒドロキサム酸化合物に転換する。
スキーム５は、式ＸＩＶの化合物の調製に関するが、このとき式Ｉの化合物はＹが窒素であり；Ｘが炭素であり；ＸとＹとの間に点線が存在せず；Ｒ5が水素であり；Ｒ6が存在しない。スキーム５の反応１では、式ＸＸＶＩの化合物［Ｒ29保護基とＲ31保護基が各々独立に、カルボベンジルオキシ、ベンジル及びカルボｔｅｒｔ−ブチルオキシから成る群から選択され、Ｒ30がカルボベンジルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジル、アリル又はｔｅｒｔ−ブチルである］を対応する式ＸＸＶのイミン化合物に転換するが、Ｒ29保護基の除去及びその後の式ＸＸＶＩの化合物の還元性アミン化とによる。Ｒ29保護基は、Ｒ31保護基の存在下で、Ｒ31保護基を損失せずに選択的に除去されるように選択される。式ＸＸＶＩの化合物からのＲ29保護基の除去は、用いられる特定のＲ29保護基に適当であって、Ｒ31保護基に影響を与えないような条件下で行われる。このような条件は次のものを包含する：（ａ）Ｒ29がカルボベンジルオキシであり、Ｒ31がｔｅｒｔ−ブチルである場合には、水素及び１０％パラジウム−炭素等の水素化触媒による処理、（ｂ）Ｒ29が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ31がｔ−ブチルである場合には、ケン化、（ｃ）Ｒ29がベンジルであり、Ｒ31が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル若しくはｔ−ブチルである場合には、水素化分解、（ｄ）Ｒ29がｔ−ブチルであり、Ｒ31が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジル若しくはアリルである場合には、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸等の強酸による処理、又は（ｅ）Ｒ29がアリルであり、Ｒ31が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジル若しくはｔ−ブチルである場合には、触媒的ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下、水素化トリブチルスズ及び酢酸による処理。Ｒ30保護基は、Ｒ29保護基と同じ反応工程で除去されるように選択してもよい。
スキーム５の反応２では、式ＸＸＶのイミン化合物を対応する式ＸＸＩＶの化合物に転換するが、ＸＸＶを式Ｒ2Ｍ［式中、Ｍはリチウム、ハロゲン化マグネシウム又はハロゲン化セシウムである］の求核剤と反応させることによる。この反応は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒中で、約−７８℃〜約０℃の温度において、好ましくは約−７０℃において行われる。
スキーム５の反応３では、スキーム４の反応３において上述した方法に従って、式ＩＩＩの対応アリールスルホニルピペリジン化合物を得るための式ＸＸＩＶのピペリジン化合物のスルホン化が行われる。
スキーム５の反応４では、式ＸＸＩＩＩのアリールスルホニルピペリジン化合物を式ＸＩＶのヒドロキサム酸化合物に転換するが、（１）ＸＸＩＩＩから、Ｒ30、必要に応じ、Ｒ31の保護基を除去した後に、（２）スキーム１の反応３で述べた上記方法に従って、ＸＸＩＩＩを反応させることによる。式ＸＸＩＩＩの化合物からのＲ30とＲ31保護基の除去は、用いられる特定のＲ30とＲ31保護基に適当な条件下で行われる。このような条件は、スキーム１の反応１においてＲ25保護基の除去のために上記で用いられた条件を包含する。
本発明の酸化合物の医薬として受容される塩は、塩基によって形成される塩、即ち、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属塩（ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの塩等）及びアンモニウム塩（アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及び（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウムの塩等）のようなカチオン塩である。
同様に、酸付加塩、例えば無機酸、有機カルボン酸及び有機スルホン酸（塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸等）も、塩基性基（ピリジル等）が構造の一部を構成する限り可能である。
式Ｉの化合物又はそれらの医薬として受容される塩（本発明の化合物）の、マトリックス・プロテナーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害する能力、及び、それに基づき、マトリックス・プロテナーゼ又は腫瘍壊死因子産生を特徴とする疾患の治療のためにそれらの有効性を発揮する能力は、下記ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析試験によって示される。
生物学的分析
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害
ヒト組換えコラゲナーゼを、次の割合で用いたトリプシンにより活性化する：１００μｇのコラゲナーゼにつき１０μｇのトリプシン。トリプシンとコラゲナーゼとを室温において１０分間インキュベートして、次に５倍過剰（５０μｇ／１０μｇトリプシン）の大豆トリプシン阻害剤を加える。
阻害剤の１０ｍＭストック溶液をジメチルスルホキシド中に作り、次のスキームを用いて希釈する：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ。
次に、各濃度の２５ｍｌを９６ウェルマイクロ蛍光プレートの適当なウェルに３づつ加える。阻害剤の最終濃度は、酵素と基質とを加えた後、１：４に希釈され得る。陽性対照（酵素。阻害剤なし）をウェルＤ１〜Ｄ６にセットし、ブランク（酵素なし。阻害剤なし）をウェルＤ７〜Ｄ１２にセットする。
コラゲナーゼを４００ｎｇ／ｍｌにまで希釈し、次に、２５μｌをマイクロ蛍光プレートの適当なウェルに加える。この分析におけるコラゲナーゼの最終濃度は１００ｎｇ／ｍｌである。
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をジメチルスルホキシド中５ｍＭストックとして作り、分析緩衝液中で２０μＭに希釈する。１０μＭの最終濃度となるよう、マイクロ蛍光プレートウェル当たり５０μｌ基質を添加することによって分析を開始する。
蛍光読取り値（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）を０時点において測定し、次に２０分間隔で測定する。この分析は室温で、３時間の典型的な分析時間で行う。
次に、ブランク及びコラゲナーゼ含有サンプルの両方に関して蛍光対時間をプロットする（３つの測定からのデータを平均する）。良好なシグナル（ブランク）を与え、かつカーブの直線部分上にある時間点（通常は、約１２０分）を選択して、ＩＣ50値を決定する。各濃度における各化合物のためのブランクとしてゼロ時間を行い、これらの値を１２０分のデータから控除する。データを阻害剤濃度対％対照（阻害剤蛍光値÷コラゲナーゼのみ蛍光値×１００）としてプロットする。対照の５０％であるシグナルを与える阻害剤濃度から、ＩＣ50を決定する。
ＩＣ50が＜０．０３μＭであると報告される場合には、阻害剤を０．３μＭ、０．０３μＭ、０．０３μＭ及び０．００３μＭの濃度において分析する。
ゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害
ゲラチナーゼ活性の阻害を、Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2基質（１０μＭ）を用いて、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害剤と同じ条件下で分析する。
７２ｋＤゲラチナーゼを１ｍＭ  ＡＰＭＡ（酢酸ｐ−アミノフェニル水銀）で１５時間４℃で活性化し、希釈して、１００ｍｇ／ｍｌの分析の最終濃度を得る。阻害剤をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様に希釈して、３０μＭ、３μＭ、０．３μＭ及び０．０３μＭの分析の最終濃度を得る。各濃度を３づつ処理する。
蛍光読取り値（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）を０時点において測定し、次に２０分間隔で４時間測定する。
ＩＣ50をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様に測定する。ＩＣ50が０．０３μＭ未満であると報告される場合には、阻害剤を０．３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭ及び０．００３μＭの最終濃度において分析する。
ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害
ストロメリシン活性の阻害はＷｅｉｎｇａｒｔｅｎとＦｅｄｅｒが述べている改変分光測光分析法に基づく（Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ，Ｈ．とＦｅｄｅｒ，Ｊ．，Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ  Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４７，４３７〜４４０（１９８５））。チオペプトリド基質［Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＳＣＨ［ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2］ＣＯ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＣ2Ｈ5］の加水分解は、メルカプタンフラグメントを生じ、これはＥｌｌｍａｎ試薬の存在下でモニターすることができる。
ヒト組換えプロストロメリシンを、２６μｇのストロメリシンにつき１μｌの１０ｍｇ／ｍｌトリプシンストックの割合で、トリプシンによって活性化する。トリプシンとストロメリシンとを３７℃において１５分間インキュベートして、次いで、１０μｌの１０ｍｇ／ｍｌ大豆トリプシン阻害剤を加えて、３７℃において１０分間インキュベートし、トリプシン活性を停止する。
９６ウェルマイクロリッタープレートで、トータル量２５０μｌの分析緩衝液（２００ｍＭ塩化ナトリウム、５０ｍＭ  ＭＥＳ及び１０ｍＭ塩化カルシウム、ｐＨ６．０）で分析を行う。活性化ストロメリシンを分析緩衝液中で２５μｇ／ｍｌにまで希釈する。Ｅｌｌｍａｎ試薬（３−カルボキシ−４−ニトロフェニルジスルフィド）をジメチルホルムアミド中１Ｍストックとして調製し、分析緩衝液で５ｍＭに希釈し、ウェル当たり５０μｌで１ｍＭ最終濃度を得る。
阻害剤の１０ｍＭストック溶液をジメチルスルホキシド中で調製して、分析緩衝液中で順次希釈して、適当なウェルへの５０μｌの添加が３μＭ、０．３μＭ、０．００３μＭ及び０．０００３μＭの最終濃度を生じるようにする。すべての条件を３づつ完備する。
ペプチド基質の３００ｍＭジメチルスルホキシド・ストック溶液を分析緩衝液で１５ｍＭに希釈し、各ウェルへ５０μｌ添加して分析を開始する。最終濃度３ｍＭ基質を与える。ブランクはペプチド基質とＥｌｌｍａｎ試薬とから成り、酵素を含まない。生成物の形成をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＵＶｍａｘプレートリーターで４０５ｎｍにおいてモニターする。
ＩＣ50値をコラゲナーゼに関すると同様に決定した。
ＭＭＰ−１３の阻害
ヒト組換えＭＭＰ−１３を２ｍＭ  ＡＰＭＡ（酢酸ｐ−アミノフェニル水銀）によって３７℃、１５時間で活性化し、分析緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、２０μＭ塩化亜鉛、０．０２％ｂｒｉｊ）中で４００ｍｇ／ｍｌに希釈する。９６ウェルマイクロ蛍光プレートのウェル当たりに２５μｌの希釈酵素を加える。酵素を次に、阻害剤と基質との添加によって分析中に１：４比率に希釈して、１００ｍｇ／ｍｌの分析最終濃度を得る。
阻害剤の１０ｍＭストック溶液をジメチルスルホキシド中に構成して、次に、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害のための阻害剤希釈スキームに従って分析緩衝液中で希釈する。各濃度の２５μｌをマイクロ蛍光プレートに３づつ加える。分析の最終濃度は３０μＭ、３μＭ、０．３μＭ及び０．０３μＭである。
基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害のためと同様に調製して、５０μｌを各ウェルに加えて、１０μＭの最終分析濃度を得る。蛍光読取り値（３６０ｎＭ励起；４５０発光）を０時間と、５分間毎に１時間測定する。
陽性対照は、酵素と基質とから成り、阻害剤を含まず、ブランクは基質のみから成る。
ＩＣ50をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様に決定する。ＩＣ50が０．００３μＭ未満であると報告される場合には、阻害剤を０．３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭ及び０．０００３μＭの最終濃度において分析する。
ＴＮＦ産生の阻害
化合物又はその医薬として受容することのできる塩がＴＮＦ産生を阻害し、その結果として、ＴＮＦ産生に関与する疾患の治療に対するそれらの有効性を実証しうることを、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析によって示す：
抗凝固剤添加ヒト血液から、１段階Ｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ分離技術を用いて、ヒト単核細胞を単離した。（２）単核細胞を二価カチオンを含むＨａｎｋｓ平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中で３回洗浄して、１％ＢＳＡ含有ＨＢＳＳ中に２×１０6／ｍｌの密度に再懸濁させた。Ａｂｂｏｔｔ  Ｃｅｌｌ  Ｄｙｎ３５００アナライザーを用いて測定したディファレンシャルカウントは、単球がこれらの標本（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）中の総細胞の１７〜２４％の範囲であることを示した。
１８０μの細胞懸濁液を平底９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に等分した。化合物とＬＰＳ（１００ｍｇ／ｍｌの最終濃度）とを添加して、２００μｌの最終量にした。すべての条件は３づつ完備した。加湿ＣＯ2インキュベーター中で３７℃において４時間インキュベートした後に、プレートを取り出し、遠心分離して（約２５０×ｇにおいて１０分間）、上澄み液を取り出し、ＴＮＦαに関してＲ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡキットを用いて分析した。
マトリックス・メタロプロテアーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害のため、ヒトを含めた哺乳動物への投与に関して、経口的、非経口的及び局所的を含めた多様な従来の経路を用いることができる。一般に、本発明の化合物は、経口的に又は非経口的に、１日当たり約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ（治療されるべき対象の体重）の投与量で，好ましくは約０．３〜５ｍｇ／ｋｇで投与されるであろう。しかし、治療される対象の状態に依存して、投与量のいくらかの変動が必然的に生ずると考えられる。いずれにせよ、投与に責任をもつ者が、個々の対象に適当な投与量を決定するであろう。
本発明の化合物は非常に多様な種類の投与形で投与することができ、一般的には、本発明の治療上有効な化合物は、このような投与形中に約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
経口投与のためには、微細結晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤が使用される。ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴム等の造粒結合剤と共に、澱粉（好ましくは、とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉又はタピオカ澱粉）、アルギニン酸、及びある種の複雑なシリケート類の種々の崩壊剤を加えて用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑沢剤が錠剤化のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物がゼラチンカプセル中の充填剤としても使用可能であり、これに関連して、好ましい物質はラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールをも包含する。水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、有効成分に種々な甘味剤又はフレーバー剤、着色剤又は色素を、必要な場合には、乳化剤及び／又は懸濁化剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な同様な組み合わせの等の希釈剤と共に混入することができる。動物の場合には、これらを動物の飼料又は飲料水中に５〜５０００ｐｐｍ，好ましくは２５〜５００ｐｐｍの濃度で含めることが有利である。
非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用）のためには、有効成分の無菌注射溶液が通常調製される。ゴマ油若しくは落花生油中又はプロピレングリコール水溶液中の本発明の治療用化合物溶液が使用可能である。水溶液は、必要に応じて、適切に調節し緩衝化し、好ましくは８より大きいｐＨとし、液体希釈剤は最初に等張性にする。これらの水溶液は静脈内注射用に適する。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射用に適する。無菌条件下でのこれらのすべての溶液の調製は当業者に周知の標準的な調剤方法によって容易に達成される。動物の場合には、化合物を約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベルで、筋肉内又は皮下に投与することができる。１回量として又は３回までの分割量として与えることができる。
本発明を下記実施例によって説明するが、本発明はこれらの実施例の詳細に限定されるものではない。
実施例１
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩
（ａ）３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，１７１１−１７２１（１９９０）及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，７３−８５（１９９６）に記載されたように調製された（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−グルタル酸(pentanedioic acid)１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−メチルエステル（５．６ｇ、１５．９ミリモル）の撹拌冷（−７８℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、３９．８ミリモル）を加えた。得られた混合物を−４５℃において１時間撹拌し、次に−７８℃に再冷却した。次に臭化アリル（５．２ｍｌ、６３．７ミリモル）を加えた。２時間後に、反応を、−７８℃において１Ｍ塩化水素水溶液を加えることによって停止した。次に混合物をジエチルエーテルで抽出した。一緒にしたエーテル性抽出物をブラインによって洗浄し、混合物を硫化マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製し、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−グルタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−メチルエステルを得た。
（ｂ）オゾンガスを、１００ｍｌの１０：１メタノール／塩化メチレン及び０．７３ｍｌの酢酸中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタンニ酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−メチルエステル（５．０ｇ、１２．８ミリモル）の撹拌冷（−７８℃）溶液に通して、青色が持続するまでバブルさせた。次に、窒素ガスを青色が消えるまで、溶液に通してバブルさせた。混合物を周囲温度まで加温し、硫化ジメチル（２．８ｍｌ、３．８３ミリモル）を加えた。混合物を４８時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、混合物を硫化ナトリウム上で乾燥させた。濾過及び濾液の濃縮によって、（２Ｒ，４Ｓ）−６−メトキシ−ピペリジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステルを透明油状物として得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
（ｃ）１００ｍｌのエタノール中の（２Ｒ，４Ｓ）−６−メトキシ−ピペリジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（４．８５ｇ、１１．９ミリモル）及び１０％パラジウム−炭素（５００ｍｇ）を、４５ｐｓｉ気圧の水素ガス下で１．５時間振とうさせた。混合物をナイロンに通すことによって濾過し、濾液を濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステルを淡黄色油状物として得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
（ｄ）３０ｍｌの塩化メチレン中の（２Ｒ，４Ｒ）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（２．７ｇ、１１．１ミリモル）及びトリエチルアミン（４．６ｍｌ、３３．３ミリモル）の攪拌冷（０℃）溶液に、４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（２．３ｇ、１１．１ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度まで加温し、４時間攪拌した。反応を、塩化アンモニウム水溶液を加えることによって停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインによって洗浄し、有機混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮した後、生じた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：８酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製し、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステルを得た。
（ｅ）３０ｍｌの塩化メチレン中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（４．４ｇ、１０．６ミリモル）の攪拌冷（０℃）溶液に、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を滴加した。混合物を０℃において１時間、周囲温度において８時間攪拌した。濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステルを得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
（ｆ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル（４．４ｇ、１２．３ミリモル）、Ｏ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩（２．１５ｇ、１３．５ミリモル）、及びトリエチルアミン（５．１５ｍｌ、３６．９ミリモル）の攪拌溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６．０ｇ、１２．３ミリモル）を周囲温度において加えた。生じた混合物を２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩化水素水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインによって洗浄した。有機混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中５％メタノールで溶離）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシカルバモイル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを無色固体として得た。
（ｇ）１０ｍｌの９：１メタノール／水中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシカルバモイル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（４．０ｇ、８．６ミリモル）の攪拌冷（０℃）溶液に、水酸化リチウム−水和物（１．８ｇ、４３ミリモル）を加えた。混合物を２時間攪拌した後に、アンバーライトＩＲ−１２０樹脂（９６ｇ）を加えた。１５分後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシカルバモイル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸を得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
（ｈ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシカルバモイル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．１１ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（２２６ｍｇ、１．２１ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４７ｍｌ、３．３３ミリモル）の攪拌溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５３５ｍｇ、１．２１ミリモル）を周囲温度において加えた。得られた混合物を２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩化水素水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインによって洗浄した。有機混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メタノールで溶離）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−ベンジルオキシカルバモイル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色固体として得た。
（ｉ）１０ｍｌのメタノール中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−ベンジルオキシカルバモイル−１−（４−メトキシ−ベンゼン−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、０．８１ミリモル）及び５％パラジウム−硫酸バリウム（２５０ｍｇ）の混合物を、４０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で１．５時間振とうさせた。ナイロンに通すことによって濾過し、濾液を濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−ヒドロキシカルバモイル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色固体として得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
（ｊ）塩化水素ガスを、（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−ヒドロキシカルバモイル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ、０．８ミリモル）の冷溶液（０℃）に通して１０分間バブルさせた。さらに２０分間後に、混合物を濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩を無色固体として得た：質量スペクトル（大気圧化学イオン化；塩基性モード）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４２７，３６６；1Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄδ，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）
δ10.70(bd,1H,J=2.7Hz),9.06(bs,2H),8.84(bs,1H),7.70(dd,2H,J=8.9,2.9Hz),7.06(dd,2H,J=8.9,2.9Hz),4.42(bs,1H),3.80(s,3H),3.80-3.20(m,6H),3.04(m,4H),2.76(m,1H),1.79(bd,1H,J=13.5Hz),1.52(bd,1H,J=12.6Hz),1.32(m,1H),1.14(m 1H).
実施例２
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−スルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
（ａ）１０ｍｌの塩化メチレン中の（２Ｒ，４Ｒ）−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−メチルエステル（９２０ｍｇ、３．７８ミリモル）とトリエチルアミン（１．５８ｍｌ、１１．３ミリモル）との撹拌溶液に、２ｍｌの塩化メチレン中の３−（４−フルオロフェノキシ）プロパン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、４．１６ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を周囲温度（２２℃）において１６時間撹拌してから、２０ｍｌの１Ｎ塩酸と２０ｍｌの塩化メチレンとによって希釈した。有機層を取り出し、ブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と、濾液の濃縮によって、２．８ｇの黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（３：２ヘキサン／酢酸エチル溶離）によって精製して、１．１５ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステルを黄色油状物として得た。
（ｂ）１０ｍｌの塩化メチレン中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１．１５ｇ、２．５ミリモル）の撹拌冷（０℃）溶液に、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を周囲温度（２２℃）へ、１６時間にわたって温度上昇させた。混合物を真空下で濃縮して、９７０ｍｇの粗（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステルを橙色固体として得た。
（ｃ）５ｍｌの塩化メチレン中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル（９７０ｍｇ、２．４ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．２ミリモル）と、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（４１０ｍｇ、２．６４ミリモル）とを周囲温度（２２℃）において加えた。得られた溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１７ｇ、２．６４ミリモル）を加え、混合物を窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を２５ｍｌの１Ｎ塩酸と、２５ｍｌの酢酸エチルとによって希釈した。有機層を取り出し、水性層を酢酸エチル（２ｘ）によって抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１ｘ）とブライン（１ｘ）によって洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を真空濃縮した、粘ちょうな黄色残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサンによって溶離）による精製は８１０ｍｇの（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシカルバモイル−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−スルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを透明油状物として生成した。
（ｄ）１５ｍｌのメタノール中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシカルバモイル−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−スルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（８００ｍｇ、１．５７ミリモル）と２００ｍｇの５％パラジウム−硫酸バリウムとの混合物をＰａｒｒ装置において４０ｐｓｉ水素ガス雰囲気下で２時間振とうした。混合物を０．４５μｍナイロンフィルターに通して触媒を除去し、濾液を濃縮して、６５０ｍｇの（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−スルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを白色泡状物として得た：ＭＳ（大気圧化学イオン化）酸性モード、４１７（Ｍ−１）：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-6.97(m,2H),6.80-6.83(m,2H),4.56(s,1H）,4.03(t,2H,J=5.3Hz),3.83(d,1H,J =12.9Hz),3.68(s,3H),3.15-3.28(m,3H),2.76(t.1H),J =11.5Hz),2.54(d,1H,J=13.5Hz),2.26(d,2H,J=5.9Hz),2.02(m,1H,J=13.0Hz),1.73-1.78(m,1H),1.56-1.62(m,1H).
実施例３
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロパン−１−スルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸
５ｍｌのメタン／水混合物（１０：１）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロパン−１−スルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、０．９６ミリモル）の撹拌冷（０℃）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２０ｍｇ、２．８８ミリモル）を加えた。０℃における３時間後に、予めすすぎ洗いした（メタノール）アンバーライト樹脂（４．１ｇ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３７０ｍｇの（２Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロパン−１−スルホニル］−２−不ドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸を白色泡状物として得た；ＭＳ（大気圧化学イオン化）酸性モード、４０３（Ｍ−１）．
実施例４
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド．ＭＳ：４６５（Ｍ−１）．
実施例２に述べた方法と同様な方法によって、試薬を用いて実施例４の標題化合物を調製した。
実施例５
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸．
ＭＳ：４５１（Ｍ−１）
実施例３に述べた方法と同様な方法によって、１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルから出発して、実施例５の標題化合物を調製した。
実施例６
２Ｒ，３Ｓ−｛１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
（ａ）１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の、既知（Ａｇａｍｉ，Ｃ；Ｈａｍｏｎ，Ｌ；Ｋａｄｏｕｒｉ−Ｐｕｃｈｏｔ，Ｃ；Ｌｅ  Ｇｕｅｎ，Ｖ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，５７３６−５７４２）［４Ｓ−４α，９α，９ａα］−１−オキソ−４−フェニル−オクタヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−カルボン酸メチルエステル（８．２８ｇ、２．８６ミリモル）の撹拌冷（０℃）溶液に、２．３９ｍｌの濃塩酸を加えた。５分間後に、混合物を乾燥するまで濃縮した。得られた固体を酢酸エチル中に懸濁させ、混合物を１時間撹拌した。固体を濾過によって回収して、酢酸エチルによってすすぎ洗いし、乾燥させて、９．０４ｇの白色固体を得た。
この白色固体２ｇを２６ｍｌの６Ｎ塩酸中に溶解し、６時間還流加熱した。この混合物を０℃に冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウムによって中和し、真空濃縮した。得られた固体をクロロホルム中に懸濁させ、４５μｍナイロンフィルターに通した。濾液を濃縮して、黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル１％酢酸含有によって溶離）によって精製して、８０２ｍｇの［４Ｓ−４α，９α，９ａα］１−オキソ−４−フェニル−オクタヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−カルボン酸を白色固体として得た。
（ｂ）１５ｍｌのベンゼン中の［４Ｓ−４α，９α，９ａα］−１−オキソ−４−フェニル−オクタヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−カルボン酸（５６８ｍｇ、２．０６ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０６ミリモル）と、ジフェニルホスホリルアジド（０．４４ｍｌ、２．０６ミリモル）とを窒素雰囲気下、２２℃において加えた。この混合物を２２℃において４５分間撹拌し、５０分間還流させてから、２−プロパノール（３．２ｍｌ，４１．２ミリモル）を加えた。さらに２０時間還流させてから、混合物を２２℃に冷却し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル中にいれ、得られた溶液を５％クエン酸と、水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して、濾液を真空濃縮した。黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチルによって溶離）によって精製して、４０２ｍｇの［４Ｓ−４α，９α，９ａα］−１−オキソ−４−フェニル−オクタヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−イル）カルバミン酸イソプロピルエステルを白色固体として得た。
（ｃ）７７ｍｌのエタノール／水（１０：１）中の［４Ｓ−４α，９α，９ａα］−１−オキソ−４−フェニル−オクタヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−イル）カルバミン酸イソプロピルエステル（９００ｍｇ、２．７１ミリモル）と、２０％水酸化パラジウム−炭素（９２０ｍｇ）の混合物を、Ｐａｒｒ装置内で４５ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で７２時間振とうさせた。混合物を０．４５μｍナイロンフィルターに通すことによって触媒を除去し、濾液を濃縮して、６１０ｍｇの２Ｒ，３Ｓ−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ：２２９（Ｍ−１）．
（ｄ）５ｍｌの塩化メチレン中の２Ｒ，３Ｓ−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸（３２０ｍｇ、１．３９ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５８ｍｌ、４．１７ミリモル）を加え、次に４−（４−フルオロフェニルオキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド（４６０ｍｇ、１．５３ミリモル）を加えた。２２℃における１６時間後に、混合物を１Ｎ塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を取り出し、ブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮して、４８０ｍｇの組２Ｒ，３Ｓ−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸を淡黄色固体として得た。
（ｅ）６ｍｌの塩化メチレン中の粗２Ｒ，３Ｓ−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸（３８０ｍｇ、０．７７ミリモル）の攪拌冷（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．３２ｍｌ、２．３１ミリモル）を加え、次に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５１０ｍｇ、１．１５ミリモル）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下、０℃において２分間撹拌してから、Ｏ−（トリメチルシリルエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９５ｍｇ、１．１５ミリモル）を加えた。混合物を徐々に１４時間かけて２２℃へ温度上昇させた。この混合物を真空濃縮して、残渣を水で希釈し、酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１、３ｘ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和炭酸塩水溶液（２ｘ）と、水（２ｘ）と、ブライン（１ｘ）とによって洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して、濾液を真空濃縮した。黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６５：３５ヘキサン／酢酸エチルによって溶離）によって精製して、３００ｍｇの２Ｒ，３Ｓ−［１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステルを白色泡状物として得た。ＭＳ：６１０（Ｍ＋１）．
（ｆ）４ｍｌの塩化メチレン中の２Ｒ，３Ｓ−［１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（２６５ｍｇ、０．４４ミリモル）の撹拌冷（０℃）溶液に、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。得られた無色溶液を２時間にわたって２３℃へ温度上昇させ、さらに２８時間攪拌した。混合物を真空濃縮して、固体／泡状物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：６）中に懸濁させて、１０時間撹拌した。白色固体を濾過によって回収し、ヘキサンによってすすぎ洗いし、フラッシュクロマトグラフィー（７：３酢酸エチル／ヘキサン１％酢酸含有によって溶離）によってさらに精製して、１３０ｍｇの２Ｒ，３Ｓ−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−２−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステルを白色固体／泡状物として得た。ＭＳ：５１０（Ｍ＋１）．
実施例７
３−（Ｓ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニル）−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
（ａ）６ｍｌの塩化メチレン中の既知（ＰＣＴ公開ＷＯ９７／２０８２４）３−（Ｓ）−ジメチルテキシルシリル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−カルボキシレート（１．１７ｇ、３．７０ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．０２ｍｌ、７．４０ミリモル）を加え、次に４’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド（１．０ｇ、３．７０ミリモル）を加えた。得られた溶液を２３℃において５６時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンによって希釈し、水によって洗浄した。有機層を真空濃縮し；残渣をメタノール中に溶解し、混合物を６時間還流加熱した。混合物を２３℃に冷却し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：７酢酸エチル／ヘキサン０．１％酢酸含有によって溶離）によって精製して、６７０ｍｇの３−（Ｓ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニル）−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸を白色泡状物／固体として得た。ＭＳ：４２７（Ｍ＋ＮＨ4）．
（ｂ）５ｍｌの塩化メチレン中の３−（Ｓ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニル）−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸（６０５ｍｇ、１．４８ミリモル）の撹拌冷（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．６２ｍｌ、４．４３ミリモル）を窒素雰囲気下で加えた。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（９８０ｍｇ、２．２２ミリモル）を加え、得られた溶液を５分間撹拌してから、Ｏ−（トリメチルシリルエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（３７６ｍｇ、２．２２ミリモル）を加えた。氷浴を除去して、混合物を２３℃において２０時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液によって希釈し、１：１酢酸エチル／ジエチルエーテル（３ｘ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ）と、水（１ｘ）と、ブライン（１ｘ）とによって洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して、濾液を真空濃縮した。残留する黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（３：７酢酸エチル／ヘキサンによって溶離）によって精製して、６５０ｍｇの３−（Ｓ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニル）−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−アミドを白色泡状物として得た。ＭＳ：６２３（Ｍ−１）．
（ｃ）８ｍｌのトリフルオロ酢酸中の３−（Ｓ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニル）−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−アミド（６５０ｍｇ、１．２４ミリモル）の溶液を２２℃において１６時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣に塩化メチレンとジエチルエーテルを加えて摩砕した。溶媒を除去して、５５ｍｇの黄褐色固体を得た。この固体を１：１ジエチルエーテル／ヘキサン中に懸濁させ、穏やかに２０時間撹拌した。固体を濾過によって回収し（１：１ジエチルエーテル／ヘキサンすすぎ洗い）、乾燥させて、３−（Ｓ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニル）−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体として得た。ＭＳ：４２３（Ｍ−１）．
実施例８
３−（Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
（ａ）１０ｍｌの１：１水／ジオキサン中の既知（ベルギー特許公報ＢＥ８９３０２５）２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸（６００ｍｇ、３．４２ミリモル）の撹拌冷（０℃）溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム（１．２ｍｌ、７．１ミリモル）を加えた。得られた溶液に、４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１．０８ｇ、３．７７ミリモル）を加えた。３０分後と６０分後に、追加の１ｇの４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドと１．２ｍｌの６Ｎ水酸化ナトリウムとを加えた。この混合物（ｐＨ約１２）を水で希釈し、ジエチルエーテルによって抽出した（１ｘ）。エーテル性層を濃塩酸を用いてｐＨ３に酸性化して、酸性混合物を酢酸エチルによって抽出した（３ｘ）。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して、濾液を真空濃縮して、８２０ｍｇの３−（Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ：４３８（Ｍ−１）．
（ｂ）５ｍｌの塩化メチレン中の３−（Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸（８２０ｍｇ、１．８７ミリモル）の撹拌冷（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．５２ｍｌ、３．７４ミリモル）を窒素雰囲気下で加えた。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２４ｇ、２．８１ミリモル）を加え、得られた溶液を５分間撹拌してから、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（５５０ｍｇ、３．７４ミリモル）を加えた。氷浴を除去して、混合物を２３℃において１６時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した（３ｘ）。一緒にした有機抽出物を水と、ブラインとによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して、濾液を濃縮し、粘ちょうな黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（１：３酢酸エチル／ヘキサンによって溶離）によって精製して、２７０ｍｇの３−（Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−アミドを白色泡状物として得た。ＭＳ：５６９（Ｍ＋１）．
（ｃ）１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３−（Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−アミド（２７０ｍｇ、０．４７ミリモル）の撹拌冷（０℃）溶液に、２滴の濃塩酸を加えた。３０分後に、混合物を１５ｍｌのテトラヒドロフランによって希釈し、混合物を約５ｍｌ量になるまで真空濃縮した。この量をテトラヒドロフランによって約２５ｍｌに調節して、混合物を再び約５ｍｌに濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返してから、混合物を最終的に蒸発乾固させた。得られた固体をヘキサンとジエチルエーテルとの混合物中に懸濁させ、この混合物を１６時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテルによってすすぎ洗いし、乾燥させて、１８０ｍｇの３−（Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体として得た。ＭＳ：４５３（Ｍ−１）．
1H NMR(400MHz,dmso-dδ)δ10.63(s,1H),8.80(bs,1H)7.59-7.61(m,2H),7.46-7.50(m,2H),7.17-7.21(m,2H),7.09-7.12(m,2H),5.12(s,2H),3.99(s,1H),3.87-3.93(m,1H),3.69(d,1H,J=12.7Hz),2.78-2.86(m,1H),2.44-2.50(m,1H),1.35(s,3H),1.12(s,3H).
調製１
４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
２３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム中の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩二水和物（５．１３ｇ、２２．１ミリモル）の撹拌溶液に、２０ｍｌのエタノール中の４−フルオロベンジルブロミド（３．３ｍｌ、２６．５ミリモル）の溶液を加えた。この混合物を２日間還流加熱してから、周囲温度（２２℃）に冷却すると、この時点で白色沈殿が形成された。薄片状白色固体を濾過によって回収し、酢酸エチルとジエチルエーテルとによってすすぎ洗いし、乾燥させて、４．９５ｇの４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩を得た。５０ｍｌの塩化チオニル中の４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（１３．０ｇ、４２．７ミリモル）と２滴のジメチルホルムアミドとの撹拌溶液を穏やかに還流させながら８時間加熱した。この混合物を濃縮して、黄色固体を得て、これを酢酸エチル中に懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して、１１．２ｇの４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.98(m,2H),7.38-7.41(m,2H),7.08-7.12(m,4H),5.12(s,2H).
調製２
３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−スルホニルクロリド
５０ｍｌのトルエン中の４−フルオロフェノール（５．０ｇ、４４．６ミリモル）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．７８ｇ、４４．６ミリモル）を周囲温度（２２℃）において加えた。２０分間後に、トルエン中１，３−プロパンスルホン（３．９ｍｌ、４４．６ミリモル）の溶液を徐々に加え、混合物を１６時間撹拌した。メタノールの添加によって反応を停止し、混合物を真空濃縮して、乳白色固体を得た。この固体を酢酸エチル中に懸濁させ、濾過し、固体を回収して、乾燥させて、１０．９ｇの３−（４−フルオロフェノキシ）プロパン−１−スルホン酸ナトリウム塩を乳白色粉末として得た。１０ｍｌの塩化チオニル中の３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−スルホン酸ナトリウム塩（２．０ｇ、７．８ミリモル）と１滴のジメチルホルムアミドとの撹拌溶液を１６時間還流加熱した。この混合物を次に０℃に冷却し、２５ｍｌのジエチルエーテルによって希釈し、水を徐々に加えて、反応を停止した。有機層を取り出し、水性層を２５ｍｌのジエチルエーテルによって抽出した。一緒にした有機層をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過と濾液の濃縮とによって、１．７５ｇの３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−スルホニルクロリドを黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96-7.00(m,2H),6.80-6.84(m,2H),4.10(t,2H,J=5.5Hz),3.91(t,2H,J=7.5Hz)2.47-2.54(m,2H).
調製３
４’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド
撹拌冷（０℃）４−フルオロビフェニル（１０．２ｇ、５９ミリモル）にクロロスルホン酸（８．７ｍｌ、０．１３モル）を滴加した。０℃における３０分間後に、反応混合物を氷上に注入した。得られた白色沈殿を濾過によって回収し、クロロホルム中に溶解した。このクロロホルム溶液を水と、ブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して白色固体を得た。目的の４’−フルオロビフェニルスルホニルクロリド（４．３ｇ）が４’−フルオロビフェニルスルホン酸から、後者の酢酸エチルからの結晶化と残留物質のヘキサンからの結晶化によって分離された。