(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の反応工程＜Ａ＞＜Ｂ＞＜Ｃ＞＜Ｄ＞＜Ｅ＞＜Ｆ＞＜Ｇ＞＜Ｈ＞を含むことを特徴とする光学活性なＦＲ９００４８２またはその類縁化合物の合成方法。
＜Ａ＞次式
【化１】
0003710708.tif 000071
（ＲａおよびＲｂは、同一または別異に水素原子または有機基を示し、Ｔｆはトリフラート基を示す）
で表わされるトリフラート化合物の光学活性なアセチレン化合物とのカップリング反応による次式
【化２】
0003710708.tif 000072
（Ｒａ、Ｒｂは前記のものを示し、Ｒｃは保護基を示す）
で表わされる光学活性なアセチレン化合物の合成。
＜Ｂ＞前記の光学活性なアセチレン化合物の、ケトン化合物への変換とカルボニル基の還元反応を経由しての、次式
【化３】
0003710708.tif 000073
（Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは前記のものを示す）
で表わされる光学活性なヒドロキシル化合物の合成。
＜Ｃ＞前記光学活性なヒドロキシル化合物のヒドロキシル基を保護した後のニトロ基のアミノ基への還元による、次式
【化４】
0003710708.tif 000074
（Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは前記のものを示し、Ｒｄは保護基を示す）
で表わされる光学活性なアニリン化合物の合成。
＜Ｄ＞前記の光学活性なアニリン化合物のアミノ基を保護基（Ｒｅ）により保護し、保護基（Ｒｃ）を脱離させてヒドロキシル基とし、次いで環化反応させて次式
【化５】
0003710708.tif 000075
（Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅは前記のものを示す）
で表わされる光学活性な８員環化合物への変換を経由したカルボニル化反応による次式
【化６】
0003710708.tif 000076
（Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅは前記のものを示す）
で表わされる光学活性なケトン化合物の合成。
＜Ｅ＞前記の光学活性なケトン化合物からの、次式
【化７】
0003710708.tif 000077
（Ｒｆは炭化水素基を、Ｒｇは保護基を示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅは前記のものを示す）
で表わされる光学活性８員環スルフィド化合物への変換を経由しての、次式
【化８】
0003710708.tif 000078
（Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｇは前記のものを示す）
で表わされる光学活性な８員環ヒドロキシ化合物の合成。
＜Ｆ＞前記の光学活性な８員環ヒドロキシ化合物からの、次式
【化９】
0003710708.tif 000079
（Ｒｈは保護基を示し、Ｒａ、Ｒｂは前記のものを示す）
で表わされる光学活性２級アミン化合物への変換、そして保護ヒドロキシアミン化合物への変換を経由しての、渡環反応による次式
【化１０】
0003710708.tif 000080
（Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｈは前記のものを示す）
で表わされる光学活性な４環性化合物の合成。
＜Ｇ＞前記の光学活性な４環性化合物からの、次式
【化１１】
0003710708.tif 000081
（Ｒａ、Ｒｂは前記のものを示す）
で表わされるジオール化合物への変換とそのエポキシ化反応、アジド化反応を経由しての、次式
【化１２】
0003710708.tif 000082
（Ｒａ、Ｒｂは前記のものを示す）
で表わされる光学活性なアジド化合物の合成。
＜Ｈ＞前記の光学活性なアジド化合物からの光学活性なアジリジン化合物への変換を経由しての前記光学活性なＦＲ９００４８２またはその類縁化合物の合成。
【請求項２】
請求項１における光学活性なＦＲ９００４８２の合成方法であって、次の反応工程を含むことを特徴とする光学活性なＦＲ９００４８２の合成方法。
＜Ａ＞次式
【化１３】
0003710708.tif 000083
で表わされるトリフラート化合物の、次式
【化１４】
0003710708.tif 000084
で表わされる光学活性なアセチレン化合物とのカップリング反応による次式
【化１５】
0003710708.tif 000085
で表わされる光学活性なアセチレン化合物の合成。
＜Ｂ＞前記光学活性なアセチレン化合物の、次式
【化１６】
0003710708.tif 000086
で表わされるケトン化合物への変換とカルボニル基の還元反応による、次式
【化１７】
0003710708.tif 000087
で表わされる光学活性なヒドロキシル化合物の合成。
＜Ｃ＞前記光学活性なヒドロキシル化合物のヒドロキシル基を保護した後の、次式
【化１８】
0003710708.tif 000088
で表わされる化合物のニトロ基のアミノ基への還元による、次式
【化１９】
0003710708.tif 000089
で表わされる光学活性なアニリン化合物の合成。
＜Ｄ＞前記光学活性アニリン化合物のアミノ基を保護した次式
【化２０】
0003710708.tif 000090
で表わされる化合物の保護基（ＴＢＳ）を脱離させてヒドロキシル基とし、次いで環化反応させて、次式
【化２１】
0003710708.tif 000091
で表わされる光学活性な８員環化合物へ変換した後のカルボニル化反応による次式
【化２２】
0003710708.tif 000092
で表わされる光学活性なケトン化合物の合成。
＜Ｅ＞前記の光学活性なケトン化合物からの、次式
【化２３】
0003710708.tif 000093
で表わされる光学活性な８員環スルフィド化合物への変換を経由しての、次式
【化２４】
0003710708.tif 000094
で表わされる光学活性な８員環ヒドロキシ化合物の合成。
＜Ｆ＞前記の光学活性な８員環ヒドロキシル化合物からの、次式
【化２５】
0003710708.tif 000095
で表わされる光学活性２級アミン化合物への変換、そして保護ヒドロキシアミン化合物への変換を経由しての、渡環反応による次式
【化２６】
0003710708.tif 000096
で表わされる光学活性な４環性化合物の合成。
＜Ｇ＞前記の光学活性な４環性化合物からの、次式
【化２７】
0003710708.tif 000097
で表わされるジオール化合物への変換と、そのエポキシ化反応、アジド化反応を経由しての、次式
【化２８】
0003710708.tif 000098
で表わされる光学活性なアジド化合物の合成。
＜Ｈ＞前記の光学活性なアジド化合物からの、次式
【化２９】
0003710708.tif 000099
で表わされる光学活性なアジリジン化合物への変換を経由してのＦＲ９００４８２の合成。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、ＦＲ９００４８２とその類縁体化合物並びに合成中間体の合成方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、Ｍｙｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃに類似した作用機序をもつ抗腫瘍性物質であるＦＲ９００４８２とその類縁体化合物並びにこれらのための合成中間体の合成方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明の課題】
従来より、次式
【０００３】
【化３１】
0003710708.tif 000002
【０００４】
で表わされるＦＲ９００４８２は、Ｍｙｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃに類似した作用機序を持つ抗腫瘍活性物質として知られており、この出願の発明者らによって、そのラセミ体の全合成法が確立している。
【０００５】
しかしながら、このＦＲ９００４８２については、その類縁体やそれらの合成方法についてはあまり検討が進められていない。
【０００６】
そこで、抗腫瘍性抗生物質の新規な展開とその応用が期待されるＦＲ９００４８２やその類縁体の新しい合成方法の探索、確立が極めて重要な課題になっている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そこで、この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、前記の請求項１〜１１のとおりの新しい技術手段を提供する。これらの技術手段は、ＦＲ９００４８２、その類縁体化合物、並びにこれらの合成中間体の合成方法に関するものである。
【０００８】
請求項記載の発明において、化学式に示した符号ＲａおよびＲｂ並びにＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異に、水素原子または有機基である。この場合の有機基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基等の炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、（ジ）アルキルアミノ基、アリールアミノ基、エステル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、ハロゲン原子等の各種のものであってよい。
【０００９】
また、Ｒｃ，Ｒｄ，Ｒｅ，Ｒｆ，Ｒｇの保護基についても、従来公知のベンジル基、ｐ−メチルフェニル基、ＴＢＳ、アシル基等の各種のものが考慮されることになる。
【００１０】
特に、この出願の発明においては、ＦＲ９００４８２の合成について、大きなスケールでの反応への適用性に優れた実用的な合成方法が提供されることになる。この方法によって、光学活性体の両鏡像体のみならず、ジアステレオコーをはじめ、類縁体の各種のものが広く合成可能となる。ＦＲ９００４８２をリード化合物とした新しい創薬展開が可能となる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
そこで以下に実施例としてＦＲ９００４８２の合成を示し、さらに詳しく発明の実施の形態について説明する。
【００１２】
このＦＲ９００８２の合成は、以下の反応工程として実現されることになる。
【００１３】
【化３２】
0003710708.tif 000003
【００１４】
【化３３】
0003710708.tif 000004
【００１５】
【化３４】
0003710708.tif 000005
【００１６】
【化３５】
0003710708.tif 000006
【００１７】
【化３６】
0003710708.tif 000007
【００１８】
【化３７】
0003710708.tif 000008
【００１９】
【化３８】
0003710708.tif 000009
【００２０】
【化３９】
0003710708.tif 000010
【００２１】
以上の方法を用いることにより、ＦＲ−９００４８２のみならず、その鏡像体とジアステレオマー、さらには種々の類縁体も光学活性体として調製可能である。
【００２２】
すなわち、アセチレン１３の出発原料としてＬ−酒石酸を用いれば、同じ経路で鏡像体が合成できる。また、化合物４１の２つの２級水酸基は、区別可能であるため、化合物４５の立体異性体（β−エポキシド）の合成も容易であり、したがってＦＲ−９００４８２の立体異性体（α−アジリジン）の合成も可能である。
【００２３】
さらに、トリフラート６の代わりに、芳香環上にアルキル基、アルコキシル基、アミノ基、アシル基、ハロゲンなどを有する芳香族化合物を用いる、あるいは化合物５５を種々のアミンによって加アミン分解することにより、各種類縁体の合成も可能となる。
＜実施例１＞
化合物３の合成
【００２４】
【化４０】
0003710708.tif 000011
【００２５】
バニリン酸（１５０ｇ，０．８９ｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）溶液に、濃硫酸（５ｍＬ）を加え、２日間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【００２６】
得られた残留物（１７３ｇ）の酢酸（５００ｍＬ）溶液に氷冷下で濃硝酸（７８ｍＬ）を２０分かけて加え、さらに３０分間攪拌した。反応液に水（１Ｌ）を加え、氷冷下で１時間攪拌した後、析出した粗結晶を濾取し、水洗した。この粗結晶をクロロホルム（２Ｌ）に溶解し、水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得た粗精製物（３００ｇ）にヘキサン（４００ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥し、化合物３（１４８ｇ）を得た。
【００２７】
【表１】
0003710708.tif 000012
【００２８】
＜実施例２＞
化合物４の合成
【００２９】
【化４１】
0003710708.tif 000013
【００３０】
化合物３（５１．９ｇ，０．２３ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１Ｌ）溶液に三臭化ホウ素・ジメチルスルフィド錯体（７５．０ｇ，０．２４ｍｏｌ）を加え、２０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水（５００ｍＬ）を加え、３分間激しく攪拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサン−酢酸エチルより再結晶し、化合物４（３０．３ｇ）を得た。
【００３１】
【表２】
0003710708.tif 000014
【００３２】
＜実施例３＞
化合物５の合成
【００３３】
【化４２】
0003710708.tif 000015
【００３４】
水素化ナトリウム（６０％オイル拡散，６．７ｇ，０．２８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）懸濁液に、化合物４（３０．０ｇ，０．１４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）溶液を室温で３０分かけて滴下し、さらに３０分間攪拌した。反応液を氷冷し、臭化ベンジル（１６．６ｍＬ，２３．９ｇ，０．１４ｍｏｌ）を５分間かけて滴下した後、室温で５時間攪拌した。反応液に１規定塩酸（３００ｍＬ）を加え、激しく攪拌した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。析出した結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して化合物５（２５．０ｇ）を得た。
【００３５】
【表３】
0003710708.tif 000016
【００３６】
＜実施例４＞
化合物６の合成
【００３７】
【化４３】
0003710708.tif 000017
【００３８】
化合物５（３７．９ｇ，０．１３ｍｏｌ）およびピリジン（２５ｍＬ，０．３１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２２ｍＬ，３７，０．１３ｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物６（５３．５ｇ）を得た。
【００３９】
【表４】
0003710708.tif 000018
【００４０】
＜実施例５＞
化合物１１の合成
【００４１】
【化４４】
0003710708.tif 000019
【００４２】
氷冷した水素化ナトリウム（３０．０ｇ，１．２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）懸濁液に、２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−スレイトール（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  ＶｏｌｕｍｅＶＩＩＩ，１９９３，１５５に従って調製、８７．５ｇ，０．５４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を、１時間かけて滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した後、氷冷し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（９７．６ｇ，０．６５ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、さらに氷冷下で３０分攪拌した。反応液を砕氷中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）で精製し、化合物１１（１１３ｇ）を得た。
【００４３】
【表５】
0003710708.tif 000020
【００４４】
＜実施例６＞
化合物１３の合成
【００４５】
【化４５】
0003710708.tif 000021
【００４６】
−７８℃に冷却したオキサリルジクロリド（３６．８ｇ，０．２９ｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に、ジメチルスルホキシド（３４．１ｍＬ，３７．５ｇ，０．４８ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液および化合物１１（６７．３ｇ，０．２４ｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液を順次滴下し、さらに同温で３０分攪拌した後、トリエチルアミン（１００ｍＬ，７２．６ｇ，０．７２ｍｏｌ）を滴下し、１時間かけて室温まで昇温させた。反応液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【００４７】
得られた残留物（５７．３ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷した無水炭酸カリウム（５８．０ｇ，０．４２ｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）懸濁液に滴下した。引き続いて氷冷下でジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，１４，１５５に従って調製、４８．４ｇ，０．２５ｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、さらに室温で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）で精製し、化合物１３（３１．６ｇ）を得た。
【００４８】
【表６】
0003710708.tif 000022
【００４９】
＜実施例７＞
化合物１４の合成
【００５０】
【化４６】
0003710708.tif 000023
【００５１】
化合物６（３９．２ｇ，８８．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．６５ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１．９９ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（２００ｍＬ）溶液に、加硫還流下で化合物１３（２７．５ｇ，０．１２９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を１時間３０分かけて滴下した。滴下後、反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水素液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜９０：１０）で精製し、化合物１４（４０．９ｇ）を得た。
【００５２】
【表７】
0003710708.tif 000024
【００５３】
＜実施例８＞
化合物１６の合成
【００５４】
【化４７】
0003710708.tif 000025
【００５５】
化合物１４（１０４ｇ，０．１９ｍｏｌ）のベンゼン（１Ｌ）溶液に、室温下でピペリジン（３０ｍＬ，２５．７ｇ，０．３６ｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液を氷冷し、５０％酢酸水溶液（６００ｍＬ）を２０分かけて滴下した後、室温で２時間激しく攪拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物１６（１１０ｇ）を得た。
【００５６】
【表８】
0003710708.tif 000026
【００５７】
＜実施例９＞
化合物１７の合成
【００５８】
【化４８】
0003710708.tif 000027
【００５９】
−２５℃に冷却した化合物１６（１１０ｇ，０．１９ｍｏｌ）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）溶液に、０．１３Ｍ水素化ホウ素亜鉛ジエチルエーテル溶液（Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ，Ｂｕｌｌ．，１９８４，３２，１１４１に従って調製、１Ｌ）を２時間かけて滴下し、１５分間乾燥した後、１０％クエン酸水溶液（１Ｌ）を加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜９０：１０）で精製し、化合物１７（８６．３ｇ）を得た。
【００６０】
【表９】
0003710708.tif 000028
【００６１】
＜実施例１０＞
化合物１８の合成
【００６２】
【化４９】
0003710708.tif 000029
【００６３】
化合物１７（８６．１ｇ，０．１５ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下で無水酢酸（２８ｍＬ，０．３０ｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物１８（１０３ｇ）を得た。
【００６４】
【表１０】
0003710708.tif 000030
【００６５】
＜実施例１１＞
化合物１９の合成
【００６６】
【化５０】
0003710708.tif 000031
【００６７】
化合物１８（４７．２ｇ，７６．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）溶液に、５％白金−活性炭素（１０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液に５％白金−活性炭素（５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；クロロホルム）で精製し、化合物１９（４２．３ｇ）を得た。
【００６８】
【表１１】
0003710708.tif 000032
【００６９】
＜実施例１２＞
化合物２０の合成
【００７０】
【化５１】
0003710708.tif 000033
【００７１】
化合物１９（４２．２ｇ，７１．８ｍｏｌ）、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２３．９ｇ，０．１０８ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．８８ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下でピリジン（２３．１ｍＬ，０．２８７ｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７５：２５）で精製し、化合物２０（３５．５ｇ）を得た。
【００７２】
【表１２】
0003710708.tif 000034
【００７３】
＜実施例１３＞
化合物２２の合成
【００７４】
【化５２】
0003710708.tif 000035
【００７５】
化合物２０（３５．３ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）および酢酸（１７ｍＬ，０．３０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、氷冷下でフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ  テトラヒドロフラン溶液、２７５ｍＬ，０．２７５ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、室温で１７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【００７６】
得られた残留物（２９．４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１７．５ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１．５Ｌ）溶液に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液，２４ｍＬ，５２．８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。さらに反応液を３０分間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜６０：４０）で精製し、化合物２２（３５．０ｇ）を得た。
【００７７】
【表１３】
0003710708.tif 000036
【００７８】
＜実施例１４＞
化合物２４の合成
【００７９】
【化５３】
0003710708.tif 000037
【００８０】
−７８℃に冷却した化合物２２（３４．５ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液，２７０ｍＬ，０．２７ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応液を同温で１５分間攪拌した後、無水メタノール（１９０ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、さらに室温で１時間攪拌した。反応液にクロロホルム（２Ｌ）と１規定塩酸（１Ｌ）を加え、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【００８１】
得られた残留物（３１．５ｇ）、４−メトキシフェノール（６．６４ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１４．０ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２５０ｍＬ）溶液に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液，２４．３ｍＬ，５３．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応液を１０分間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残留物にクロロホルム（１００ｍＬ）を加え、氷冷下で攪拌した。析出した不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ベンゼン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、化合物２４（２１．２ｇ）を得た。
【００８２】
【表１４】
0003710708.tif 000038
【００８３】
＜実施例１５＞
化合物２５の合成
【００８４】
【化５４】
0003710708.tif 000039
【００８５】
−７８℃に冷却したオキサリルジクロリド（３．６ｍＬ，５．２ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（３．９ｍＬ，４．３ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液および化合物２４（２１．０ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を順次滴下し、さらに同温で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（１１．６ｍＬ，８．４ｇ，８３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間かけて室温まで昇温させた。反応液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）とヘキサン（５０ｍＬ）を加えて氷冷下で１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で洗浄し、減圧乾燥して化合物２５（１５．１ｇ）を得た。
【００８６】
【表１５】
0003710708.tif 000040
【００８７】
＜実施例１６＞
化合物２８の合成
【００８８】
【化５５】
0003710708.tif 000041
【００８９】
ステンレス反応管に化合物２５（１５．１ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１５０ｍＬ）、ジメチルアミン塩酸塩（２．１９ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）、３７％ホルマリン（８．５ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９４ｍＬ，０．６８ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ）を順次加えた後、密栓して９０℃で４時間３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をクロロホルムに溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【００９０】
得られた残留物（１８．８ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）−メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、室温でトリエチルアミン（１．２ｍＬ，０．８７ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（３．４ｍＬ，３．６ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を順次加え、３時間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（０．８５ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加え、さらに同温で１５分間攪拌した。反応液をクロロホルム（１Ｌ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ベンゼン：酢酸エチル＝９８：２〜９５：５）で精製し、化合物２８（１５．０ｇ）を得た。
【００９１】
【表１６】
0003710708.tif 000042
【００９２】
＜実施例１７＞
化合物２９の合成
【００９３】
【化５６】
0003710708.tif 000043
【００９４】
化合物２８（１４．９ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２７ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下で無水酢酸（１０．５ｍＬ，１１．４ｇ，０．１１ｍｏｌ）を５分間かけて滴下した後、室温で２時間３０分攪拌した。反応液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：ジクロロメタン＝３０：７０）で精製し、化合物２９（１２．５ｇ）を得た。
【００９５】
【表１７】
0003710708.tif 000044
【００９６】
＜実施例１８＞
化合物３２の合成
【００９７】
【化５７】
0003710708.tif 000045
【００９８】
−１３℃に冷却した化合物２９（６．０ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．７０ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）を１時間かけて滴下した後、同温で１５分間攪拌した。反応液を氷冷した飽和水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【００９９】
得られた残留物（７．１４ｇ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（４．０ｍＬ，５．５ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（２．０ｍＬ，３．０ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を−７８℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ，７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）懸濁液中に１０分間かけて滴下した後、徐々に室温まで昇温した。反応液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜０：１００）で精製し、化合物３２（３．９０ｇ）を得た。
【０１００】
【表１８】
0003710708.tif 000046
【０１０１】
＜実施例１９＞
化合物３５の合成
【０１０２】
【化５８】
0003710708.tif 000047
【０１０３】
−７８℃に冷却した化合物３２（７．９ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液，３２ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応液を同温で１時間攪拌した後、無水メタノール（２２．４ｍＬ）を１０分間かけて滴下し、さらに室温で１時間攪拌した。反応液にクロロホルムと１規定塩酸を加え、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【０１０４】
得られた残留物（８．４ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、室温で４−ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．４ｍＬ，３．２ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．７０ｇ，１７．９ｍｏｌ）を順次加え、さらに１時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【０１０５】
得られた残留物（９．０ｇ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、室温でチオフェノール（２．０ｍＬ，２．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：ジクロロメタン＝６５：３５〜２５：７５→ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製し、化合物３５（４．９０ｇ）を得た。
【０１０６】
【表１９】
0003710708.tif 000048
【０１０７】
＜実施例２０＞
化合物３８の合成
【０１０８】
【化５９】
0003710708.tif 000049
【０１０９】
化合物３５（４．７６ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、室温でｍ−クロロ過安息香酸（２．０６ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）を２０分間かけて滴下した後、さらに１０分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【０１１０】
得られた残留物（４．２４ｇ）に無水酢酸（２０ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【０１１１】
得られた残留物（５．８８ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却したオキサリルジクロリド（１．３ｍＬ，１．９ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（２．１ｍＬ，２．３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に滴下し、さらに同温で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（５．３ｍＬ，３．８ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間かけて室温まで昇温させた。反応液をジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ジエチルエーテル：ヘキサン＝５０：５０）で精製し、化合物３８（３．７０ｇ）を得た。
【０１１２】
【表２０】
0003710708.tif 000050
【０１１３】
＜実施例２１＞
化合物３９の合成
【０１１４】
【化６０】
0003710708.tif 000051
【０１１５】
化合物３８（３．６７ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）−ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、室温でヒドラジン−水和物（２．６ｍＬ，２７ｇ，５３．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、化合物３９（１．０９ｇ）を得た。
【０１１６】
【表２１】
0003710708.tif 000052
【０１１７】
＜実施例２２＞
化合物４１の合成
【０１１８】
【化６１】
0003710708.tif 000053
【０１１９】
化合物３９（０．１５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）−ジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１Ｍジクロロメタン溶液、０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物にアセトン（２．５ｍＬ）、アセトンジメチルアセタール（２．５ｍＬ）、２−メトキシプロペン（１１０μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物４１（７０ｍｇ）を得た。
【０１２０】
【表２２】
0003710708.tif 000054
【０１２１】
＜実施例２３＞
化合物４４の合成
【０１２２】
【化６２】
0003710708.tif 000055
【０１２３】
化合物４１（０．３４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルクロロシラン（０．１５ｍＬ，０．１３ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【０１２４】
得られた残留物（０．４３ｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、室温でトリエチルアミン（０．５３ｍＬ，０．３８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸クロリド（０．１６ｍＬ，０．２３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【０１２５】
得られた残留物（０．４５ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下でフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．２ｍＬ，１．２ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルでで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜６５：３５）で精製し、化合物４４（０．３１ｇ）を得た。
【０１２６】
【表２３】
0003710708.tif 000056
【０１２７】
＜実施例２４＞
化合物４６の合成
【０１２８】
【化６３】
0003710708.tif 000057
【０１２９】
化合物４４（２３４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイル核酸，４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間、１２０℃で１０分間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【０１３０】
得られた残留物（２２６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）−水（０．３５ｍＬ）に溶解し、リチウムアジド（４５０ｍｇ，９．１９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間３０分攪拌した。反応液を室温まで冷却後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、化合物４６（１５８ｍｇ）を得た。
【０１３１】
【表２４】
0003710708.tif 000058
【０１３２】
＜実施例２５＞
化合物４７の合成
【０１３３】
【化６４】
0003710708.tif 000059
【０１３４】
化合物４６（１７４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１３６μＬ，０．９８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸クロリド（５１μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜７０：３０）で精製し、化合物４７（１５７ｍｇ）を得た。
【０１３５】
【表２５】
0003710708.tif 000060
【０１３６】
＜実施例２６＞
化合物４９の合成
【０１３７】
【化６５】
0003710708.tif 000061
【０１３８】
化合物４７（１４７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１４０μＬ，１．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【０１３９】
得られた残留物（１４５ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、氷冷したトリホスゲン（２９７ｍｇ，１．００ｍｏｌ）およびピリジン（９７μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液中に１０分間かけて滴下し、さらに同温２０分間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ジクロロメタン：ヘキサン＝７５：２５）で精製し、化合物４９（１３２ｍｇ）を得た。
【０１４０】
【表２６】
0003710708.tif 000062
【０１４１】
＜実施例２７＞
化合物５０の合成
【０１４２】
【化６６】
0003710708.tif 000063
【０１４３】
化合物４９（１３２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）−水（１ｍＬ）溶液に、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２９０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０）で精製し、化合物５０（９２ｍｇ）を得た。
【０１４４】
【表２７】
0003710708.tif 000064
【０１４５】
＜実施例２８＞
化合物５２の合成
【０１４６】
【化６７】
0003710708.tif 000065
【０１４７】
化合物５０（９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、無水硫酸マグネシウム（８４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびクロロクロム酸ピリジニウム（７５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間３０分攪拌した。反応液にジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、３分間攪拌した後、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物（８１ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、オルトギ酸メチル（１ｍＬ）およびカンファースルホン酸（３ｍｇ，１３μｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、化合物５２（７７ｍｇ）を得た。
【０１４８】
【表２８】
0003710708.tif 000066
【０１４９】
＜実施例２９＞
化合物５３の合成
【０１５０】
【化６８】
0003710708.tif 000067
【０１５１】
化合物５２（３５ｍｇ，６２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−水（０．１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１３μＬ，７５μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃で１時間３０分攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、飽和食塩水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー（展開液，ベンゼン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、化合物５３（２３ｍｇ）を得た。
【０１５２】
【表２９】
0003710708.tif 000068
【０１５３】
＜実施例３０＞
化合物５６の合成
【０１５４】
【化６９】
0003710708.tif 000069
【０１５５】
化合物５３（２０ｍｇ，４５μｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）溶液に、１０パラジウム活性炭素（７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧濃縮し、得られた残留物（１６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）−水（０．２５ｍＬ）に溶解し、１％過塩素酸水溶液（０．１ｍＬ）を加え、３時間３０分攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物（２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌しながらアンモニアガスを１３分間吹き込んだ。さらに２時間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残留物（１７ｍｇ）を分取薄層クロマトグラフィー（展開液；ジクロロメタン：メタノール＝８５：１５）で精製し、化合物５６（７．１ｍｇ）を得た。
【０１５６】
【表３０】
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【０１５７】
【発明の効果】
この出願の発明によって、抗腫瘍性抗生物質の新規な展開とその応用が期待されるＦＲ９００４８２とその類縁体並びにそれらの合成中間体の実用的な合成方法が提供される。