(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒にニトログリセリン及びアクリル系粘着剤を溶解し、ニトログリセリン濃度５〜３０重量％、アクリル系粘着剤濃度５〜５０重量％、ニトログリセリン／アクリル系粘着剤＝１／１０〜１５／１０（重量比）である液状物を作製した後、該液状物に上記アクリル系粘着剤を再度添加して、ニトログリセリン及びアクリル系粘着剤よりなる膏体成分の濃度が２５〜５０重量％、２０℃における粘度が１，５００〜２０，０００ｃｐｓである膏体塗工液を調製し、該膏体塗工液を塗布、乾燥して膏体層を形成することを特徴とするニトログリセリン貼付剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ニトログリセリン貼付剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ニトログリセリンは狭心症や心不全の発作予防薬として知られており、経皮吸収製剤へ適用するため種々の検討が行われている。
経皮吸収製剤において、薬物投与量及び薬効の持続性を改善するために、ニトログリセリンの高濃度に配合させたものや、膏体層を厚く形成したものが好ましい。即ち、膏体層中におけるニトログリセリン濃度を高めることによって、皮膚への分配を向上させることができ、また、膏体層の厚さを厚くすることによって、膏体層表面へのニトログリセリンの供給が十分に行われ、経時的な濃度低下を押さえることができるので、小面積の製剤で持続的な薬物投与が可能となる。
【０００３】
しかし、上記ニトログリセリンは濃度が高まると爆発性が高まり、衝撃等によって爆発を起こす危険性があるため、経皮吸収製剤の生産段階では安全性が高くかつ効率的な製造方法を検討する必要がある。ニトログリセリンを安全に配合させる方法として、例えば、次の方法が提案されている。
（１）ニトログリセリンを、ニトログリセリン溶解性の油脂性添加物、例えば、ラノリン、流動パラフィン、植物油等に溶かしたものを原体として使用する（特公平５−２１８８８号公報、特開昭５７−２８００４号公報）。
（２）ニトログリセリンを、ニトログリセリン吸着性の賦形剤や担体、例えば、乳糖、結晶セルロース等に吸着させたものを原体として使用する（特開昭６２−１０８８１２号公報、特開昭５９−１６８５７号公報）。
（３）ニトログリセリンを、ニトログリセリン及び粘着剤が可溶な有機溶媒（酢酸エチル、エタノール、シクロヘキサン等）に溶解したものを原体として使用する。
【０００４】
しかしながら、上記（１）では、ニトログリセリンを大量に配合すると、（イ）粘着物性に悪影響を及ぼす、（ロ）膏体層が柔軟になり過ぎて保形性が悪くなる、（ハ）糊残りを起こす等の問題点があり、上記（２）では、（イ）粘着物性に悪影響を及ぼして剥がれ易くなる、（ロ）膏体組成物の混合時に均一になりにくい等の問題点があった。
【０００５】
また、上記（３）では、溶剤の揮散によりニトログリセリンのみが残るので、粘着物性への悪影響がなくニトログリセリン高濃度の膏体層が形成可能である。しかしながら、（イ）ニトログリセリン濃度が高くなると、爆発の危険性が高くなる、（ロ）膏体組成物の溶剤量が多くなると、塗工時の厚み制御範囲が狭くなり、膏体層の厚い製剤を作ることが難しくなる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、膏体塗工液中に高濃度のニトログリセリンを含有させることができ、しかも高濃度ニトログリセリンによって爆発の危険や粘着性の低下がなく、かつ膏体層の厚さ制御が容易なニトログリセリン貼付剤の製造方法を提供する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明のニトログリセリン貼付剤の製造方法は、有機溶媒にニトログリセリン及び粘着剤を溶解して液状物を作製した後、該液状物に前記粘着剤を再度添加して膏体塗工液を調製し、該膏体塗工液を塗布、乾燥して膏体層を形成することを特徴とする。
【０００８】
上記粘着剤としては、ニトログリセリンの溶解度が低くなると、膏体塗工液中のニトログリセリン濃度が低くなるばかりか、塗工時にニトログリセリンの揮散性が高くなるので、ニトログリセリンを５重量％以上溶解するものが好ましく、より好ましくはニトログリセリンを１０重量％以上溶解するものである。
このようなニトログリセリン溶解度を有する粘着剤としては、アクリル系粘着剤の使用が好ましい。
【０００９】
上記アクリル系粘着剤としては、下記の（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーを構成成分とする共重合体が好ましく、（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸ヘプチル、（メタ）アクリル酸ジメチルブチル、（メタ）アクリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸トリメチルヘキシル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸イソデシル等が挙げられる。
【００１０】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーの組み合わせによって、ニトログリセリンの溶解度を変えることができるが、特に炭素数６〜１２のアルキル基をもつ（メタ）アクリ酸アルキルエステルモノマーを５０モル％以上含有する共重合体によって、ニトログリセリンの高濃度溶解が可能となり、得られる粘着剤は貼付性や経皮吸収性にも優れたものとなるので好ましい。
【００１１】
上記アクリル系粘着剤は、例えば、重合開始剤の存在下で、上述のモノマーを配合して溶液重合を行うことにより調製される。
【００１２】
上記有機溶剤としては、ニトログリセリン及び粘着剤を良好に溶解し、塗工時に速やかに揮散するものが好ましく、例えば、メタノール、エタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、シクロヘキサン、トルエン、ジクロルエタン、ジクロルプロパン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルム等が挙げられ、これらは単独で使用されても、二種以上が併用されてもよい。
【００１３】
上記液状物におけるニトログリセリンの濃度は、低くなると膏体塗工液中の粘着剤に対する比率が低くなり高濃度のニトログリセリンの膏体層が得られないか、もしくは、膏体塗工液中の必要な高い膏体成分濃度が得られず、高くなると爆発の危険性が高くなるので、５〜３０重量％に限定される。
【００１４】
また、上記液状物において、粘着剤の濃度は、低くなると溶媒量を減らす効果が得られず、膏体層の厚み制御が難しくなり、高くなると取扱いが難しく、次工程の配合工程において均一に混合するのが難しくなるので、５〜５０重量％に限定される。
【００１５】
また、上記液状物において、ニトログリセリン／粘着剤の重量比は、小さくなるとニトログリセリンが高濃度の膏体層が得られず、大きくなると爆発の危険性が高くなるので、１／１０〜１５／１０に限定される。
【００１６】
上記液状物には、必要に応じて、経皮吸収促進剤、可塑剤、粘着付与剤、架橋剤、安定剤、充填剤等が添加されてもよい。
【００１７】
上記膏体塗工液は、上記液状物に、さらに粘着剤を再度添加することにより得られる。また、この膏体塗工液には、必要に応じて、他の添加剤が添加されてもよい。ここで用いられる粘着剤は、液状物に用いられるものと同一の粘着剤である。
【００１８】
上記膏体塗工液において、ニトログリセリン及び粘着剤よりなる膏体成分濃度は、低くなると膏体層の厚み制御が難しくなり、高くなると塗工装置での均一な塗工が難しくなるので、２５〜５０重量％に限定され、好ましくは３２〜４３重量％である。
【００１９】
上記膏体塗工液の粘度は、低くなると膏体層の厚さ制御が難しくなり、高くなると塗工装置での均一な塗工が難しくなるので、１、５００〜２０、０００ｃｐｓに限定され、好ましくは２、０００〜１０、０００ｃｐｓである。
尚、上記粘度はＢ型粘度計を使用して、２０℃、５０ｒｐｍの条件で測定された値である。
【００２０】
上記膏体塗工液からニトログリセリン貼付剤を製造する方法としては、粘着テープと同様な製造方法が採用可能であり、例えば、上記膏体塗工液を直接支持体上に塗工、乾燥して膏体層を形成する方法や、上記膏体塗工液を一旦剥離紙上に塗工、乾燥して膏体層を形成した後、該膏体層を支持体に転写密着させる方法等が挙げられる。
【００２１】
上記支持体としては、特に制限はなく、例えば、例えば、ポリエチレン、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−アクリル酸メチル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウム等の素材の単層シート又はこれらの２種以上の積層体が用いられる。さらに、アルミニウム以外の素材の織布や不織布も支持体として用いられる。
【００２２】
上記剥離紙としては、例えば、ポリエチレンコート上質紙、ポリオレフィンコートグラシン紙、ポリエチレンテレフタレート（以下ＰＥＴという）フィルム、ポリプロピレンフィルムなどの片面をシリコン処理したものが用いられる。
【００２３】
【実施例】
以下、本発明の実施例を説明する。
粘着剤Ａの調製
アクリル酸２−エチルヘキシル１５００ｇ、メタクリル酸２−エチルヘキシル７５００ｇ、メタクリル酸ドデシル１０００ｇ及び１、６−ヘキサングリコールジメタクリレート１．２ｇを攪拌装置および冷却装置付き反応器内に仕込み、さらに、酢酸エチル５０００ｇを加えて窒素気流下で８０℃に昇温させ、過酸化ラウロイル８ｇをシクロヘキサン８００ｇに溶解した溶液を少しずつ添加しながら、６時間重合反応を行って、固形分濃度６２重量％、重量平均分子量１．１７×１０6 のアクリル系粘着剤〔以下アクリル系粘着剤Ａという〕の酢酸エチル溶液を得た。上記アクリル系粘着剤Ａの酢酸エチル溶液に、さらに酢酸エチルを加えて固形分濃度４０重量％（溶液粘度３５７、０００ｃｐｓ）及び５５重量％（溶液粘度７１５、０００ｃｐｓ）である２種類の粘着剤溶液を得た。
尚、上記溶液の粘度は、Ｂ型粘度計を使用して、２０℃、５０ｒｐｍの条件で測定された値である。
【００２４】
粘着剤Ｂの調製
イソプレン−スチレン−イソプレン共重合体（シェル化学社製「カリフレックス」）６００ｇ、水添ロジンエステル（シェル化学社製「エステルガムＨ」）２００ｇ及び脂環族飽和炭化水素（荒川化学社製「アルコンＰ−１００」）２００ｇを、ｎ−シクロヘキサン３０００ｇに均一に混合し、粘着剤Ｂの溶液を得た。
さらに、ｎ−シクロヘキサンを加えて固形分濃度２５重量％に調整した。
【００２５】
上記粘着剤Ａ、粘着剤Ｂ、ニトログリセリン及び酢酸エチルを混合して、表１に示した液状物を調製した。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
（実施例１、２、比較例１〜３）
表２に示した所定量の液状物、粘着剤及びその他添加剤を混合し、均一になるまでボールミル台上で配合瓶を回転攪拌し、膏体塗工液を得た。
この膏体塗工液を、コンマコーターでＰＥＴフィルム剥離紙上に塗工し、６０℃で２０分間乾燥を行った後、ＰＥＴ／ＥＶＡラミネートフィルム支持体上のＥＶＡ側に密着、転写し、ニトログリセリン貼付剤を得た。尚、実施例２についてはボールミルに代えて、ディゾルバーを使用して膏体塗工液を得た。
【００２８】
上記実施例及び比較例で得られた膏体塗工液及びニトログリセリン貼付剤につき、下記の評価を行いその結果を表２に示した。
（１）溶解性
上記実施例及び比較例の膏体塗工液をボールミル又はディゾルバーで調製する際に、１５分毎に目視観察して均一に溶解するまでの時間を測定した。
（２）塗工厚み
コンマコーターのクリアランスを２００〜９００μｍに変えてＰＥＴフィルム剥離紙上に膏体塗工液を塗工、乾燥した後、クリアランスと膏体層の厚さとの相関関係を図１に示した。クリアランスと膏体層の厚さとの相関関係において、直線を示すものが膏体層の厚さの制御が容易となるので好ましい。
（３）ニトログリセリンの揮散率
１０ｃｍ2 に打ち抜いたニトログリセリン貼付剤をメタノール３０ｍｌ中に２４時間浸漬してニトログリセリンを抽出し、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）法でニトログリセリンを測定した後、次式からニトログリセリンの揮散率を算出した。
揮散率（％）＝〔（膏体層中のニトログリセリン含有量）／（ニトログリセリンの仕込み量）〕×１００
（４）ニトログリセリン貼付剤の外観
目視によりニトログリセリンのブリードの有無を観察した。
【００２９】
【表２】
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【００３０】
【発明の効果】
本発明のニトログリセリン貼付剤の製造方法の構成は、上述の通りであり、アクリル系粘着剤を使用することにより、膏体塗工液中に高濃度のニトログリセリンを含有させることができ、しかも高濃度ニトログリセリンによって爆発の危険や粘着性の低下がなく、かつ膏体層の厚さ制御が容易なニトログリセリン貼付剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【図１】コンマコーターのクリアランスと膏体層の厚さの相関関係を示すグラフである。
【図１】
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