(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶解性が３０部以下の水に対して１部であるヒドロモルホンの薬学的に許容される塩０．１〜５重量％、２５〜７５％の微晶質セルロース、及び４０〜６０％のラクトースを含むスフェロイドを含み、４５分で該塩の少なくとも９０％のインビトロ放出能を有する、標準放出医薬組成物。
【請求項２】
前記微晶質セルロース対糖の重量比が１：３〜３：１である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ヒドロモルホンの薬学的に許容される塩が塩酸ヒドロモルホンからなる請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
経口投与に適合された請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
（ａ）水溶解性が３０部以下の水に対して１部であるヒドロモルホンの薬学的に許容される塩と、微晶質セルロースと、ラクトースとからなる混合物を調製するステップ、
（ｂ）調製した混合物を押出して押出物を得るステップ、
（ｃ）スフェロイドが形成されるまで押出物をスフェロイド化するステップ、及び
（ｄ）スフェロイドを乾燥するステップ
からなる、請求項１に記載の組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、経口投与用の医薬組成物及びその製造方法に係わる。特に本発明は、水溶性活性成分と微晶質セルロースと糖とを含むスフェロイド（ｓｐｈｅｒｏｉｄ）からなる医薬組成物に係わる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
医薬分野において水溶性活性成分は、その溶解速度を最大化する目的で通常は不溶性賦形剤と一緒に製剤化される。広範に使用されているこのような水不溶性医薬賦形剤の１つは微晶質セルロースである。微晶質セルロースは、スフェロイド化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ）によるスフェロイドの形成に特に有効であり、単に水と共に粒状化し、次いで押出及びスフェロイド化することにより処理してスフェロイドを得ることができる。一般に、医薬組成物中に存在する微晶質セルロースの割合が高い程、スフェロイドを形成するのはより容易となる。賦形剤としての微晶質セルロースは一般に、投与形態からの活性成分の放出をほとんど制御することはなく、従って、微晶質セルロースを高い割合で含む組成物は標準放出特性を示すことが期待される。
【０００３】
標準放出医薬製剤とは、短時間で活性成分を迅速に放出するものである。通常は、４５分間で９０％以上の溶解率が容認され得る。
【０００４】
本発明者らは、塩酸ヒドロモルホンと高レベルの微晶質セルロースとからなるスフェロイドを含むカプセルが、標準放出調製剤に対して容認不可能に遅い放出速度を示すことを見い出した。塩酸ヒドロモルホンは高度に水溶性であるので、この結果は予想外である。
【０００５】
本発明の目的は、上記問題を解消する、水溶性活性成分及び微晶質セルロースの両方を含む標準放出スフェロイド製剤を提供することである。
【０００６】
本発明者らは、驚くべきことに、糖を配合することでスフェロイド製剤の溶解速度が向上することを見い出した。通常は、このような可溶性賦形剤は、溶媒中に溶解することにおいて活性成分と競合することから、溶解速度を低下させると推定されている（例えばＬｅｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６８（２），２０５−２１０，（１９７９）に記載されている）。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、水溶性活性成分またはその医薬的に容認可能な塩と、微晶質セルロースと、糖とを含むスフェロイドからなる医薬組成物を提供する。
【０００８】
“スフェロイド（Ｓｐｈｅｒｏｉｄ）”なる用語は医薬分野においては慣用されており、直径が０．１ｍｍ〜２．５ｍｍ、特に０．５ｍｍ〜２ｍｍの球状粒子を意味する。
【０００９】
水溶性活性成分は、３０部またはそれ以下の溶剤中に１重量部の溶質を溶解する任意の活性成分であるのが適当となり得る。本発明に使用するのに適した活性成分としては以下のものを挙げることができる：
（ａ）鎮痛剤−例えばリン酸コデイン、硫酸コデイン、塩酸デキストロプロポキシフェン、酒石酸ジヒドロコデイン、塩酸ジアモルヒネ、塩酸ヒドロモルホン、塩酸メタドン、酢酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、オキシモルホン；
（ｂ）制吐剤−例えばメトクロプラミド；
（ｃ）血管拡張剤−例えばジルチアゼム及びシュウ酸ナフチドロフリル；
（ｄ）キサンチン−例えばアミノフィリン；
（ｅ）抗高血圧症剤−例えばカプトプリル、クロニジン、ヒドララジン及びプロプラノロール；
（ｆ）不整脈治療剤−例えばリン酸ジソピラミド、メキシレチン、プロカインアミド、キニジン、トカイニド及びベラパミル；
（ｇ）気管支拡張剤−例えばサルブタモール、イソプレナリン、フェノテロール及びテルブタリン；
（ｈ）殺虫剤−例えばレバミソール、テトラミソール及びジエチルカルバマジン；
（ｉ）コルチコステロイド−例えばリン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム；
並びにこれらの医薬的に容認可能な塩。
【００１０】
しかしながら、活性成分はヒドロモルホンまたはその医薬的に容認可能な塩、特に塩酸ヒドロモルホンであるのが好ましい。
【００１１】
本発明の組成物は好ましくは０．１〜２５重量％、より好ましくは０．５〜１０重量％、特に１．０〜５．０重量％の活性成分を含む。
【００１２】
使用する微晶質セルロースは、例えばＡｖｉｃｅｌ  ｐＨ１０１またはＡｖｉｃｅｌ  ｐＨ１０２（ＦＭＣ社の商標）とすることができる。本発明の組成物は１０〜９０重量％、特に２５〜７５重量％の微晶質セルロースを含むのが好ましい。
【００１３】
本発明に使用するのに適した糖としては、スクロース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、または好ましくはラクトースのような水溶性糖を挙げることができる。本発明の組成物は２５〜７５重量％、特に４０〜６０重量％の糖を含むのが好ましい。
【００１４】
本発明の１つの好ましい実施態様によれば、微晶質セルロース対糖の重量比は１：３〜３：１、特に１：１である。
【００１５】
本発明の特に好ましい組成物は、１．０〜５．０重量％の塩酸ヒドロモルホンと、２５〜７５重量％の微晶質セルロースと、４０〜６０重量％のラクトースとを含む。
【００１６】
更に本発明のスフェロイドは、結合剤、着色料及び香料といった医薬分野において慣用の他の材料を適量で含むこともできる。適当な結合剤としては、低粘度水溶性ポリマーを挙げることができるが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性置換セルロースエーテルが好ましい。
【００１７】
更に本発明は、
（ａ）水溶性活性成分またはその医薬的に容認可能な塩と、微晶質セルロースと、糖とからなる混合物を調製し、
（ｂ）調製した混合物を押出して押出物を得、
（ｃ）スフェロイドが形成されるまで押出物をスフェロイド化し、
（ｄ）スフェロイドを乾燥する
ことからなる、スフェロイド製剤を製造する方法をも提供する。
【００１８】
スフェロイドは、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定で測定したときに含水率がスフェロイド全重量の７重量％以下になるまで乾燥するのが好ましい。都合良くは乾燥後、スフェロイドをふるい分けして、所定の範囲の粒径を有するスフェロイドを得る。
【００１９】
本発明の組成物は、経口投与用の単位投与形態に通常の方法で都合良く製剤化される。単位投与形態は例えば、所定量のスフェロイドを含むカプセル、サッシェまたはカシェからなり得る。前記量は、組成物の単位投与形態中に配合される活性成分の投与量によって決定されることが理解されよう。好ましい投与量は当業者には良く知られている。
【００２０】
カプセルまたはカシェの形態の組成物は経口経路で直接投与することができる。カプセルまたはサシェは食事の一部として摂取される食物上に散布するのが都合がよい。
【００２１】
本発明がよく理解されるように、説明の目的で以下の実施例を与える。
【００２２】
【実施例】
実施例１
下記の組成を有するカプセルを調製した；
0003667778.tif 000002
【００２３】
塩酸ヒドロモルホン（１．３ｍｇ）、微晶質セルロース（３９．３５ｍｇ）及びラクトース（３９．３５ｍｇ）をドライミックスした。水を加えて粒塊を形成し、次いでそれを押出して、均一なさらさらの押出物を形成した。押出物をスフェロイド化し、得られたスフェロイドを、含水率が約７重量％になるまで乾燥した。乾燥後のスフェロイドをふるい分けして、０．８５〜１．４ｍｍのふるいフラクションを得た。
【００２４】
実施例２
塩酸ヒドロモルホンの量を２．６ｍｇに増やし、微晶質セルロース及びラクトースの量を７８．７ｍｇに増やして、実施例１の手順に従った。充填量は１６０ｍｇであった。
【００２５】
比較例
実施例１の手順に従って、下記の組成を有するカプセルを調製した；
0003667778.tif 000003
【００２６】
脆砕性の低いスフェロイドが製造されることが保証されるよう、水溶性結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを製剤中に含ませた。
【００２７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解実験
実施例１及び２並びに比較例に記載のごとく製造した組成物において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解実験を実施した。溶解は、溶媒として３７℃の蒸留水を含むＰｈ．Ｅｕｒ．ｐａｄｄｌｅ装置を５０ｒｐｍで作動させることにより行った。
【００２８】
結果を表１に与える。表１には、市販の標準放出塩酸ヒドロモルホン錠剤（ＤＩＬＡＵＤＩＤ，商標）を用いて得られた結果も与えてある。
【００２９】
【表１】
0003667778.tif 000004