(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003676791.tif 000151
（式中、ＨＥＴは、
【化２】
0003676791.tif 000152
で示される複素環式残基であり；
ｄは、０、１または２であり；
ｅは、１または２であり；
Ｒ１は、水素、−ＣＮ、
−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｘ６、
−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、
−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、
−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｘ６、
−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、
−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、
−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、
−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、
−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＸ６、
−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、
−（ＣＨ２）ｑＯＸ６、
−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｘ６、
−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、
−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、
−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、
−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｘ６、
−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、
−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、
−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、
−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍＸ６、
−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、
−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、
−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１または
−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ１の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、または１個、２個若しくは３個のフルオロ基で置換されていてよく；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
Ｒ１の定義中の（ＣＨ２）ｑ基および（ＣＨ２）ｔ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１個、２個若しくは３個のフルオロ基、または１個若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａ１またはＡ１であり；
但し、Ｒ２の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ１、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、ＣＦ３、ＣＮ、または１個、２個若しくは３個の独立して選択されるハロ基で置換されていてよく；
Ｒ３は、Ａ１、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ａ１、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル−Ａ１および−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから成る群より選択され；
但し、Ｒ３の定義中のアルキル基は、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ３、１個、２個、３個、４個若しくは５個の独立して選択されるハロ基、または１個、２個若しくは３個の独立して選択される−ＯＸ３基で置換されていてよく；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｘ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ２＝ＣＸ２−、−Ｎ（Ｘ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｘ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；および
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
但し、Ｒ７およびＲ８の定義中の置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、または１〜３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で独立して置換されていてよく；もしくは
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ−（ＣＨ２）ｒ−を形成することができ；
但し、Ｌは、Ｃ（Ｘ２）（Ｘ２）、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮ（Ｘ２）であり；または
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびこれらに囲まれた窒素原子が一緒になって
【化３】
0003676791.tif 000153
を形成し；
それぞれの場合のＡ１は、独立して、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル；フェニル；酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の４〜８員環；および窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全不飽和または完全飽和の５員または６員環から成る二環式環系から成る群より選択され；
それぞれの場合のＡ１は、独立して、一方のまたはＡ１が二環式環系であるならば場合により両方の環上に最大３個までの置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｘ６、−ＣＯＮＸ１１Ｘ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６Ｓ（Ｏ）２Ｘ１２、−ＮＸ６ＣＯＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６Ｓ（Ｏ）２ＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６Ｃ（Ｏ）Ｘ１２、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから成る群より選択され、但し、Ａ１がメチレンジオキシで置換されていてよいならば、それは、１個のメチレンジオキシでしか置換されることができないという条件付きであり；
但し、Ｘ１１は、水素または置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘ１１について定義された置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、フェニル、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルオキシ基、または１〜３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で独立して置換されていてよく；
Ｘ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり、但し、Ｘ１２が水素でない場合、基Ｘ１２は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３から成る群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいという条件付きであり；または
Ｘ１１およびＸ１２は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ１−（ＣＨ２）ｒ−を形成し；
Ｌ１は、Ｃ（Ｘ２）（Ｘ２）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮ（Ｘ２）であり；
それぞれの場合のｒは、独立して、１、２または３であり；
それぞれの場合のＸ２は、独立して、水素、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、但し、Ｘ２の定義中の置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ３、１〜５個のハロ基、または１〜３個のＯＸ３基で独立して置換されていてよく；
それぞれの場合のＸ３は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
それぞれの場合のＸ６は、独立して、水素、置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）ハロゲン化アルキル、置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ハロゲン化シクロアルキルであり、但し、Ｘ６の定義中の置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボン酸（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルで独立して一または二置換されていてよく；または
１個の原子上に２個のＸ６基があり、両方のＸ６が独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、それら２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、結合していてよく、それら２個のＸ６基が結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＸ７を環メンバーとして有していてよい４〜９員環を形成していてよく；
Ｘ７は、水素、またはヒドロキシで置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
それぞれの場合のｍは、独立して、０、１または２であり；
但し、Ｘ６およびＸ１２は、Ｃ（Ｏ）Ｘ６、Ｃ（Ｏ）Ｘ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｘ６またはＳ（Ｏ）２Ｘ１２の形でＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に結合した場合、水素ではありえないという条件付きである）
を有する化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ４が、水素であり；Ｘ４が水素であり；
Ｒ６が−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；
Ｒ７が水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；もしくは
Ｒ８が水素、または１個若しくは２個のヒドロキシ基で置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；または
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびこれらに囲まれた窒素原子が一緒になって
【化４】
0003676791.tif 000154
を形成する；
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ６が−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；そして
Ｒ３が、チエニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ピリジル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、チアゾリル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、１−インドリル−ＣＨ２−、２−インドリル−ＣＨ２−、３−インドリル−ＣＨ２−、１−ナフチル−ＣＨ２、２−ナフチル−ＣＨ２−、１−ベンズイミダゾリル−ＣＨ２−、２−ベンズイミダゾリル−ＣＨ２−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２−ピリジル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、３−ピリジル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４−ピリジル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、フェニル−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、チエニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、フェニル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−ＣＨ２−、フェニル−ＣＨ２−Ｏ−フェニル−ＣＨ２−、フェニル−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および３−ベンゾチエニル−ＣＨ２−から成る群より選択され；
但し、Ｒ３について定義の基の１個または複数のアリール部分が、それぞれ、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＨおよびＣＦ３から成る群より独立して選択される請求項２に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ４が水素であり；
Ｒ６が−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ水素であり；そして
Ｒ３が、３−インドリル−ＣＨ２−、１−ナフチル−ＣＨ２−、２−ナフチル−ＣＨ２−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、２−ピリジル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、３−ピリジル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４−ピリジル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、フェニル−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、チエニル−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル−、フェニル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−ＣＨ２−、３−ベンゾチエニル−ＣＨ２−、チエニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、チアゾリル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ピリジル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−およびフェニル−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−から成る群より選択され；
但し、Ｒ３について定義の基の１個または複数のアリール部分が、それぞれ、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＨおよびＣＦ３から成る群より独立して選択される請求項３に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１の定義中のＡ１が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３およびＣＦ３から成る群より独立して選択され；
Ｒ１の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または１〜３個のフルオロ原子で置換されていてよく；
ｑが１または２であり；ｔが１または２であり；
Ｒ３が、フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、フェニル−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、ピリジル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、チエニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、チアゾリル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、フェニル−（ＣＨ２）３−または３−インドリル−ＣＨ２−であり；
ここにおいて、置換基Ｒ３を有する炭素原子は、（Ｒ）立体配置を有し；
但し、Ｒ３について定義の基のアリール部分が、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３およびＣＦ３から成る群より独立して選択され；そして
Ｒ６が−Ｃ（ＣＨ３）２−である；
請求項４に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
ＨＥＴが
【化５】
0003676791.tif 000155
である請求項４に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｘ５およびＸ５ａがそれぞれメチルであり；ｄが１であり；ｅが１であり；
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１の定義中のＡ１が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３およびＣＦ３から成る群より選択され；
Ｒ１の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは１〜３個のフルオロ基で置換されていてよく；
ｔが１または２であり；ｑが１または２であり；そして
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ２の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、１個、２個または３個のフルオロ基で置換されていてよい請求項６に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、１〜３個のフルオロ基で置換されていてよく；
Ｒ２が、水素、または１〜３個のフルオロ基で置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ３が、３−インドリル−ＣＨ２−、フェニル−（ＣＨ２）３−、フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−およびチアゾリル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−から成る群より選択され、但し、Ｒ３について定義された基のアリール部分が１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＨおよびＣＦ３から成る群より選択される請求項７に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（２，３−ジメチル−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドである請求項８に記載の化合物、または該化合物の薬学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、成長ホルモン分泌促進薬であり、しかも骨粗鬆症および／または虚弱の治療および予防に有用であるジペプチド化合物に関する。
【０００２】
発明の背景
下垂体から分泌される成長ホルモン（ＧＨ）は、成長しうる体組織全ての成長を刺激する。更に、成長ホルモンは、身体の代謝過程への次の基本的な作用を有することが知られている。
【０００３】
１．  ほとんど全ての体細胞での増加したタンパク質合成速度；
２．  体細胞での減少した炭水化物利用速度；および
３．  増加した遊離脂肪酸代謝およびエネルギーのための脂肪酸利用。
【０００４】
成長ホルモンの欠損は、様々な医学的障害を引起こす。子供の場合、それは小人症を引起こす。成人の場合、後天性ＧＨ欠損症の結末には、除脂肪体重の激減および全体脂肪の、特に体幹部での随伴増加が含まれる。減少した骨格筋および心筋の量および筋力は、運動能力を有意に低下させる。骨密度も減少する。外因性成長ホルモンの投与は、代謝変化の多くを逆転させることが示されている。治療の更に別の利点には、ＬＤＬコレステロールの減少および向上した心理的満足状態が含まれている。
【０００５】
増加した成長ホルモンレベルが望まれる場合、その課題は、概して、外因性成長ホルモンを与えることによってまたは成長ホルモン生産および／または放出を刺激する薬剤を投与することによって解決された。どちらの場合も、化合物のペプチジル種は、注射によって投与される必要がある。最初は、成長ホルモン源は、死体からの下垂体抽出物であった。これは、高価な製品をもたらし、しかも、下垂体の源に関係した疾患を成長ホルモン受容者に伝播することがある危険をもらした（例えば、ヤーコプ−クロイツフェルト病）。最近、組換え体成長ホルモンが入手可能になって、疾患伝播の危険はもはや全くなくなったが、それはなお、注射または鼻腔内噴霧によって与えられるべき極めて高価な製品である。
【０００６】
大部分のＧＨ欠損症は、ＧＨの下垂体合成の根本的な欠損ではなく、ＧＨ放出の欠損によって引起こされる。したがって、血清ＧＨレベルを正常にするための別の戦略は、ソマトトロピンを産生する腺下垂体細胞からのその放出を刺激することによる。ＧＨ分泌を増加させることは、脳および視床下部の種々の神経伝達系を刺激するまたは阻害することによって達成できる。結果として、下垂体ＧＨ分泌を刺激する合成成長ホルモン放出薬の開発が続けられており、それには、高価で且つ不便なＧＨ置換療法にまさるいくつかの利点がありうる。生理的調節経路に沿って作用することにより、最も望ましい薬剤は、拍動性ＧＨ分泌を刺激すると考えられ、外因性ＧＨ投与の望ましくない副作用に関係していた過度のＧＨレベルは、そのままの負のフィードバックループによって避けられると考えられる。
【０００７】
ＧＨ分泌の生理学的および薬理学的刺激物質には、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バソプレシン、およびインスリンに誘発される低血糖症、並びに睡眠および運動などの活動が含まれ、これらは、何等かの方法で視床下部に作用することによって間接的に成長ホルモンを下垂体から放出させて、おそらくは、ソマトスタチン分泌を減少させるかまたは、既知の分泌促進薬である成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）若しくは未知の内因性成長ホルモン放出ホルモンまたはこれ
ら全ての分泌を増加させる。
【０００８】
肥満症は、糖尿病の主な危険因子であり、ＮＩＤＤＭ患者の大部分は肥満である。どちらの状態も、高い循環インスリンレベルおよび抑制されたＧＨレベルを特徴とする。ＧＨ欠損成人（Jorgensen,J.O.L., ら，Lancet 1:1221(1989)）、肥満女性（Richelsen,B., ら，Am J Physiol, 266:E211(1994)）および年配者（Rudman,D., ら，Horm Res 36（補遺１）:73(1991)）のＧＨ治療は、除脂肪体重、肝臓および筋肉量を増加させるが、脂肪量を減少させることが分かっている。したがって、肥満症のＧＨ療法は、ＧＨの催糖尿病作用がなければ興味深いと考えられる。
【０００９】
外因性ＧＨ投与に代わるものは、内因性ＧＨ分泌を刺激する療法である。ＧＨの実質的な下垂体予備が、下垂体完全ＧＨ欠損症患者および年配者で存在するので、減少した血清ＧＨレベルは分泌減退によることが分かっている。
【００１０】
いくつかの臨床的状態（肥満症、老化、グルココルチコイド抑制）でのＧＨの分泌減退は、ＧＨＲＨによる刺激に対して比較的抵抗性である（Gertz,B.J., ら，J Clin Endocrinol Metab, 79:745(1994)；Arvat,E., ら，J Clin Endocrinol Metab, 79:1440(1994)；Maccario,M., ら，Metabolism, 44:134(1995)）。対照的に、これら患者でのＧＨＲＰの投与またはＧＨＲＨおよびＧＨＲＰの組合せ投与は、強いＧＨ応答を引起こすことがありうる（Aloi,J.A., ら，J Clin Endocrinol Metab, 79:943;(1994)）。ＧＨＲＰの単一投薬実験は、循環インスリンまたはグルコースレベルへの急性作用がないことを示している。インスリンおよびグルコースは、概して、好ましくない変化の不存在を証明することを除いて、慢性の実験において観察されていない（Jacks,T., ら，J Endocrinol. 143:399(1993)）。
【００１１】
本発明より前には、血糖調節を改善するためのＧＨＲＰまたはＧＨＲＰ模擬体の使用は、具体的に調べられていない。本発明の式Ｉの化合物の投与を含む哺乳動物のインスリン抵抗性を治療する方法は、ＧＨＲＰへのＧＨ分泌応答が可能な機能性視床下部下垂体軸を有するおよびインスリンを分泌可能な膵ベータ細胞を有する患者で選択的に行なわれる。
【００１２】
ＧＲＦに関係した類似のペプチジル化合物または米国特許第４，４１１，８９０号のペプチドなどの内因性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物が開発されている。これらペプチドは、成長ホルモンよりかなり小さいが、種々のプロテアーゼになお感受性である。大部分のペプチドと同様、それらの経口の生物学的利用能の可能性は低い。
【００１３】
ＷＯ９４／１３６９６号は、成長ホルモンの放出を促進するいくつかのスピロピペリジンおよび類似体に関する。そこで記載されている好ましい化合物は、下記の一般的な構造を有する。
【００１４】
【化１】
0003676791.tif 000002
【００１５】
ＷＯ９４／１１０１２号は、成長ホルモンの放出を促進するいくつかのジペチドに関する。これらジペチドは、一般的な構造
【００１６】
【化２】
0003676791.tif 000003
【００１７】
（式中、Ｌは、
【００１８】
【化３】
0003676791.tif 000004
【００１９】
である）
を有する。
ＷＯ９４／１１０１２号およびＷＯ９４／１３６９６号の化合物は、副甲状腺ホルモンまたはビスリン酸塩との組合せでの骨粗鬆症の治療で有用であると報告されている。
【００２０】
ＰＣＴ公開ＷＯ９７／０９０６０号は、哺乳動物のインスリン抵抗性の治療における成長ホルモン放出ホルモンまたは機能性類似体の使用を開示している。
発明の要旨
本発明は、式
【００２１】
【化４】
0003676791.tif 000005
【００２２】
（式中、ＨＥＴは、
【００２３】
【化５】
0003676791.tif 000006
【００２４】
から成る群より選択される複素環式残基であり；
ｄは、０、１または２であり；
ｅは、１または２であり；
Ａは二価の基であって、
−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、
−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、
−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、
−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）−ＮＲ2−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ11）＝Ｎ−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ11）＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ12−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ12−、
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−および
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−
から成る群より選択される基であり、但し、上記の基の左手側はＣ″に連結し、上記の基の右手側はＣ′に連結していて；
Ｑは、共有結合またはＣＨ2であり；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、ＣＲ9Ｒ10、Ｃ＝ＣＨ2またはＣ＝Ｏであり；
Ｙは、ＣＲ9Ｒ10、ＯまたはＮＲ2であり；
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳ（Ｏ）2であり；
Ｇ1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、１個若しくはそれ以上のフェニル、１個若しくはそれ以上のハロゲンまたは１個若しくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてよいもの、−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであって、１個若しくはそれ以上のフェニル、１個若しくはそれ以上のハロゲンまたは１個若しくはそれ以上のヒドロキシ基
で独立して置換されていてよいもの、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、フェノキシ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであって、１個若しくはそれ以上のフェニル、１個若しくはそれ以上のハロゲンまたは１個若しくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてよいもの、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであって、１個若しくはそれ以上のフェニル、１個若しくはそれ以上のハロゲンまたは１個若しくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてよいもの、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであって、１個若しくはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、１個若しくはそれ以上のハロゲンまたは１個若しくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてよいもの、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、またはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニルであり；
Ｇ2およびＧ3は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、１〜３個のハロ基で独立して置換されていてよいもの、および−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであって、１〜３個のハロ基で独立して置換されていてよいものから成る群より選択され；
Ｒ1は、水素、−ＣＮ、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｘ6、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｘ6、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＯＸ6、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＯＸ6、
−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｘ6、
−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｘ6、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、
−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）mＸ6、
−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）m（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）q−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）t−Ａ1または
−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）t−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ1の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、または１個、２個若しくは３個のフルオロ基で置換されていてよく；
Ｙ1は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ6−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ6−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
Ｒ1の定義中の（ＣＨ2）q基および（ＣＨ2）t基は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１個、２個若しくは３個のフルオロ基、または１個若しくは２個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ1Aは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ピリジル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、チアゾリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびチエニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選択され、但し、Ｒ1Aは、ヘテロ原子がＣ″に隣接している場合、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩではないという条件付きであり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ａ1またはＡ1であり；
但し、Ｒ2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ1、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）、ＣＦ3、ＣＮ、または１個、２個若しくは３個の独立して選択されるハロ基で置換されていてよく；
Ｒ3は、Ａ1、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ａ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ1−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル−Ａ1および−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから成る群より選択され；
但し、Ｒ3の定義中のアルキル基は、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、１個、２個、３個、４個若しくは５個の独立して選択されるハロ基、または１個、２個若しくは３個の独立して選択される−ＯＸ3基で置換されていてよく；
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｎ（Ｘ2）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ2＝ＣＸ2−、−Ｎ（Ｘ2）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、またはＲ4は、Ｒ3およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル；（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニル；酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和若しくは完全飽和の４〜８員環を形成するかまたは、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全不飽和または完全飽和の５員または６員環に縮合した部分飽和または完全飽和の５員または６員環から成る二環式環系であり；
Ｘ4は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、またはＸ4は、Ｒ4と、Ｘ4が結合している窒素原子およびＲ4が結合している炭素原子と一緒になって、５〜７員環を形成し；
Ｒ6は結合であるかまたは
【００２５】
【化６】
0003676791.tif 000007
【００２６】
であり；
但し、ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり；
Ｘ5およびＸ5aは、それぞれ独立して、水素、ＣＦ3、Ａ1および置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群より選択され；
Ｘ5およびＸ5aの定義中の置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、Ａ1、ＯＸ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ2、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）から成る群より選択される置換基で置換されていてよく；または
Ｘ5またはＸ5aを有する炭素は、Ｒ7およびＲ8を有する窒素原子と一緒に１個または２個のアルキレン橋を形成し、ここにおいて、アルキレン橋はそれぞれ、１〜５個の炭素原子を含有し、但し、１個のアルキレン橋が形成される場合、Ｘ5またはＸ5aの一方だけが炭素原子上にあり、Ｒ7またはＲ8の一方だけが窒素原子上にあるという条件付きであり、更に、２個のアルキレン橋が形成される場合、Ｘ5およびＸ5aは炭素原子上にありえないし、Ｒ7およびＲ8は窒素原子上にありえないという条件付きであり；または
Ｘ5は、Ｘ5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の３〜７員環、または酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和または完全飽和の４〜８員環を形成し；または
Ｘ5は、Ｘ5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全飽和の５員または６員環から成る二環式環系を形成し；
Ｚ1は、結合、ＯまたはＮ−Ｘ2であり、但し、ａおよびｂが両方とも０である場合、Ｚ1はＮ−Ｘ2またはＯではないという条件付きであり；
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素または置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
但し、Ｒ7およびＲ8の定義中の置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、Ａ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、または１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基で独立して置換されていてよく；または
Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−を形成することができ；
但し、Ｌは、Ｃ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｘ2）であり；
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシ、および１〜５個のハロ基で独立して置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ5）アルキルから成る群より選択され；
Ｒ11は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル；およびフェニルであって、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ハロおよび（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシから成る群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいものから成る群より選択され；
Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルカノイルおよび（Ｃ1−Ｃ5）アルキルから成る群より選択され、但し、そのアルキル部分は、１〜５個のハロ基で独立して置換されていてよく；
それぞれの場合のＡ1は、独立して、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニル；フェニル；酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の４〜８員環；および窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全不飽和または完全飽和の５員または６員環から成る二環式環系から成る群より選択され；
それぞれの場合のＡ1は、独立して、一方のまたはＡ1が二環式環系であるならば場合により両方の環上に最大３個までの置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3、−ＯＸ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2−フェニル、−Ｎ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｘ6、−ＣＯＮＸ11Ｘ12、−Ｓ（Ｏ）2ＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6Ｓ（Ｏ）2Ｘ12、−ＮＸ6ＣＯＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6Ｓ（Ｏ）2ＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6Ｃ（Ｏ）Ｘ12、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルか
ら成る群より選択され、但し、Ａ1がメチレンジオキシで置換されていてよいならば、それは、１個のメチレンジオキシでしか置換されることができないという条件付きであり；
但し、Ｘ11は、水素または置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｘ11について定義された置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、フェニル、フェノキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルオキシ基、または１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基で独立して置換されていてよく；
Ｘ12は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり、但し、Ｘ12が水素でない場合、基Ｘ12は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいという条件付きであり；または
Ｘ11およびＸ12は、一緒になって、−（ＣＨ2）r−Ｌ1−（ＣＨ2）r−を形成し；
Ｌ1は、Ｃ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｘ2）であり；
それぞれの場合のｒは、独立して、１、２または３であり；
それぞれの場合のＸ2は、独立して、水素、置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは置換されていてよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、但し、Ｘ2の定義中の置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換されていてよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、１〜５個のハロ基、または１〜３個のＯＸ3基で独立して置換されていてよく；
それぞれの場合のＸ3は、独立して、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
それぞれの場合のＸ6は、独立して、水素、置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）ハロゲン化アルキル、置換されていてよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ハロゲン化シクロアルキルであり、但し、Ｘ6の定義中の置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換されていてよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボン酸（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルで独立して一または二置換されていてよく；または
１個の原子上に２個のＸ6基があり、両方のＸ6が独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである場合、それら２個の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、結合していてよく、それら２個のＸ6基が結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＸ7を環メンバーとして有していてよい４〜９員環を形成していてよく；
Ｘ7は、水素、またはヒドロキシで置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
それぞれの場合のｍは、独立して、０、１または２であり；
但し、Ｘ6およびＸ12は、Ｃ（Ｏ）Ｘ6、Ｃ（Ｏ）Ｘ12、Ｓ（Ｏ）2Ｘ6またはＳ（Ｏ）2Ｘ12の形でＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2に結合した場合、水素ではありえないという条件付きであり；そして
Ｒ6が結合である場合、ＬはＮ（Ｘ2）であり、−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−の定義中のｒはそれぞれ、独立して、２または３である）
を有する化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、その混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２７】
本明細書中、“化合物”という用語は、特に断らない限り、それらの立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、その混合物または異性体のプロドラッグ、またはその化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を包含する。
【００２８】
Ａ群化合物と称される前述の化合物の好ましい群は、
Ｒ4が、水素またはメチルであり；Ｘ4が水素であり；
Ｒ6が
【００２９】
【化７】
0003676791.tif 000008
【００３０】
であり；
但し、Ｚ1が結合であり、ａが０または１であり；Ｘ5およびＸ5aがそれぞれ独立して、水素、ＣＦ3、フェニルおよび置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群より選択され；
Ｘ5およびＸ5aの定義中の置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルが、ＯＸ2またはＡ1で置換されていてよく；
Ｘ5またはＸ5aの定義中のＡ1が、イミダゾリル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）であり；
Ｒ7が水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；または
Ｘ5およびＲ7が一緒になって、（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン橋を形成し；そして
Ｒ8が水素、または１個若しくは２個のヒドロキシ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである式Ｉの化合物である。
【００３１】
Ｂ群と称されるＡ群化合物の中で好ましい群の化合物は、ｂが０であり；Ｘ5およびＸ5aがそれぞれ独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ3が、チエニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、ピリジル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、チアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、１−インドリル−ＣＨ2−、２−インドリル−ＣＨ2−、３−インドリル−ＣＨ2−、１−ナフチル−ＣＨ2、２−ナフチル−ＣＨ2−、１−ベンズイミダゾリル−ＣＨ2−、２−ベンズイミダゾリル−ＣＨ2−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、２−ピリジル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、３−ピリジル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、４−ピリジル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、フェニル−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、チエニル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、フェニル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−フェニル−ＣＨ2−、フェニル−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および３−ベンゾチエニル−ＣＨ2−から成る群より選択され；
但し、Ｒ3について定義の基の１個または複数のアリール部分が、それぞれ、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3から成る群より独立して選択されるＡ群の化合物である。
【００３２】
Ｃ群と称されるＢ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ4が水素であり；ａが０であり；
Ｘ5およびＸ5aがそれぞれ独立して、水素、メチルまたはヒドロキシメチルから成る群より選択され、但し、Ｘ5が水素である場合、Ｘ5aが水素ではないという条件付きであり；
Ｒ7およびＲ8が、それぞれ水素であり；そして
Ｒ3が、３−インドリル−ＣＨ2−、１−ナフチル−ＣＨ2−、２−ナフチル−ＣＨ2−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、２−ピリジル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、３−ピリジル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、４−ピリジル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、フェニル−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、チエニル−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル−、フェニル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキ
ル−Ｏ−ＣＨ2−、３−ベンゾチエニル−ＣＨ2−、チエニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、チアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、ピリジル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−およびフェニル−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−から成る群より選択され；
但し、Ｒ3について定義の基の１個または複数のアリール部分が、それぞれ、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3から成る群より独立して選択されるＢ群の化合物である。
【００３３】
Ｄ群と称されるＣ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ1が、−（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）q−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ1の定義中のＡ1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より独立して選択され；
Ｒ1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、または１〜３個のフルオロ原子で置換されていてよく；
ｑが１または２であり；ｔが１または２であり；
Ｒ3が、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、ピリジル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、チエニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、チアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−または３−インドリル−ＣＨ2−であり；
ここにおいて、置換基Ｒ3を有する炭素原子は、（Ｒ）−立体配置を有し；
但し、Ｒ3について定義の基のアリール部分が、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より独立して選択され；そして
Ｘ5およびＸ5aがそれぞれメチルであるＣ群の化合物である。
【００３４】
Ｅ群と称されるＤ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
ＨＥＴが
【００３５】
【化８】
0003676791.tif 000009
【００３６】
であるＤ群の化合物である。
Ｆ群と称されるＥ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
ＺがＳ（Ｏ）2であり；Ｑが共有結合であり；ＸがＣＨ2であり；そして
ＹがＣＨ2またはＮＲ2であり；
Ｒ2が、水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ2）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、１個、２個または３個のフルオロ基で置換されていてよいＥ群の化合物である。
【００３７】
Ｇ群化合物と称されるＦ群化合物の中で好ましい群の化合物は、ＹがＣＨ2であるＦ群の化合物である。
Ｈ群と称されるＧ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ1が−ＣＨ2−Ａ1であり、但し、Ａ1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ
、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；そして
Ｒ3が、３−インドリル−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−およびチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から成る群より選択され、但し、Ｒ3について定義された基のアリール部分が、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3から成る群より選択されるＧ群の化合物である。
【００３８】
Ｈ群の好ましい化合物は、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１−チア−５，７ａ−ジアザインデン−５−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドの３ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、３ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマーまたは３ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマーである。
【００３９】
Ｉ群と称されるＥ群化合物の中で好ましいもう一つの群の化合物は、
ＺがＣ＝Ｏであり；Ｑが共有結合であり；ＸがＣＨ2であり；そしてＹがＮＲ2であり；
Ｒ2が、水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ2）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、１個、２個または３個のフルオロ基で置換されていてよいＥ群の化合物である。
【００４０】
Ｊ群と称されるＩ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ1が−ＣＨ2−Ａ1であり、但し、Ａ1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；
Ｒ2が、水素、または１〜３個のフルオロ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；そして
Ｒ3が、３−インドリル−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−およびチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から成る群より選択され、但し、Ｒ3について定義された基のアリール部分が、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3から成る群より選択されるＩ群の化合物である。
【００４１】
Ｊ群の好ましい化合物は、２−アミノ−Ｎ−［２−（８ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドの８ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、８ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマーまたは８ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマーである。
【００４２】
Ｋ群と称されるＥ群化合物の中で好ましいもう一つの群の化合物は、
ＺがＣ＝Ｏであり；Ｑが共有結合であり；ＸがＣＨ2であり；そしてＹがＯであるＥ群の化合物である。
【００４３】
Ｌ群と称されるＫ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ1が−ＣＨ2−Ａ1であり、但し、Ａ1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；そして
Ｒ3が、３−インドリル−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−およびチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から成る群より選択され、但し、Ｒ3について定義された基のアリール部分が、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣ
Ｆ2ＨおよびＣＦ3から成る群より選択されるＫ群の化合物である。
【００４４】
Ｍ群と称されるＬ群化合物の中で好ましい群の化合物は、化合物が、
２−アミノ−Ｎ−［２−（８ａ−ベンジル−３−オキソテトラヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−［１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−８ａ−チアゾール−４−イルメチルテトラヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル）−エチル］−２−メチルプロピオンアミドおよび
２−アミノ−Ｎ−［１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−８ａ−ピリジン−３−イルメチルテトラヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル）−エチル］−２−メチルプロピオンアミド
から成る群より選択される化合物の８ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、８ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマーまたは８ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマーである場合である。
【００４５】
Ｎ群と称されるＥ群化合物の中で好ましいもう一つの群の化合物は、
ＺがＣ＝ＯまたはＳ（Ｏ）2であり；Ｑが共有結合であり；ＸがＣ＝Ｏであり；そしてＹがＮＲ2であり；
Ｒ2が、水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ2）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、１個、２個または３個のフルオロ基で置換されていてよいＥ群の化合物である。
【００４６】
Ｏ群と称されるＮ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
ＺがＣ＝Ｏであり；Ｒ1が−ＣＨ2−Ａ1であり、但し、Ｒ1の定義中のＡ1がフェニルまたはピリジルであって、このフェニルまたはピリジルが１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；そして
Ｒ3が、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、ピリジル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−、３−インドリル−ＣＨ2−またはチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−であり、但し、Ｒ3について定義された基のアリール部分が、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3から成る群より選択されるＮ群の化合物である。
【００４７】
Ｐ群と称されるＯ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ2が水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、但し、そのアルキル基が、１〜３個のフルオロ基で置換されていてよいＯ群の化合物である。
【００４８】
Ｑ群と称されるＰ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ3がフェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−またはフェニル−（ＣＨ2）3−であり、但し、Ｒ3の定義中のフェニルが、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3から成る群より選択されるＰ群の化合物である。
【００４９】
Ｒ群と称されるＱ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ1が−ＣＨ2−Ａ1であり、但し、Ａ1が、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルであって、１〜３個のフルオロ基または１〜３個のクロロ基で置換されていてよく；
Ｒ2がメチルまたはエチルであって、但し、そのエチル基は、１〜３個のフルオロ基で置換されていてよく；そして
Ｒ3がフェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−であり、但し、そのフェニルが、１〜３個のフルオロ基、１〜３個のクロロ基、または１〜２個のＣＦ3基で置換されていてよいＱ群の化合物である。
【００５０】
Ｒ群の好ましい化合物は、２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン−３−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミドの１（Ｒ），８ａ（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマー混合物、１（Ｒ），８ａ（Ｒ）ジアステレオマーまたは１（Ｒ），８ａ（Ｓ）ジアステレオマーである。
【００５１】
Ｓ群と称されるＲ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ1が−ＣＨ2−Ａ1であり、但し、Ａ1がフェニルであって、１〜２個のクロロ基または１〜２個のフルオロ基で置換されていてよく；
Ｒ2がメチルまたは−ＣＨ2ＣＦ3であり；そして
Ｒ3がフェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−であって、１〜３個のフルオロ基、１〜３個のクロロ基、または１〜２個のＣＦ3基で置換されていてよいＲ群の化合物である。
【００５２】
Ｔ群と称されるＳ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
２−アミノ−Ｎ−［２−（８ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［８ａ−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミドおよび
２−アミノ−Ｎ−｛２−［８ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−１，３−ジオキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
から成る群より選択されるＳ群の化合物である。
【００５３】
次の化合物は、Ｔ群化合物の中で特に好ましい。
２−アミノ−Ｎ−［２−（８ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［２−（８ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［８ａ−（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［８ａ−（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛２−［８ａ−（Ｒ）−ベンジル−１，３−ジオキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド；および
２−アミノ−Ｎ−｛２−［８ａ−（Ｓ）−ベンジル−１，３−ジオキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル
］−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド。
【００５４】
Ｕ群と称されるＲ群化合物の中で好ましいもう一つの群の化合物は、
Ｒ1が−ＣＨ2−Ａ1であり、但し、Ａ1が２−ピリジルであって、１〜２個のクロロ基で置換されていてよく；
Ｒ2がメチルまたは−ＣＨ2ＣＦ3であり；そして
Ｒ3がフェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−であって、１〜３個のフルオロ基、１〜３個のクロロ基、または１〜２個のＣＦ3基で置換されていてよいＲ群の化合物である。
【００５５】
Ｖ群と称されるＵ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−［２−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−１−（Ｒ）−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−エチル｝−２−メチルプロピオンアミドまたは
２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（４−クロロベンジルオキシメチル）−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
であるＵ群の化合物である。
【００５６】
次の化合物は、Ｖ群化合物の中で特に好ましい。
２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−
オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［２−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−１−（Ｒ）−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−エチル｝−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［２−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−１−（Ｒ）−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−エチル｝−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（４−クロロベンジルオキシメチル）−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド；および
２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（４−クロロベンジルオキシメチル）−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド。
【００５７】
Ｗ群と称されるＥ群化合物の中で好ましいもう一つの群の化合物は、
ＺがＣ＝Ｏであり；Ｑが共有結合であり；ＸがＣ＝Ｏであり；そしてＹがＣＨ2であるＥ群の化合物である。
【００５８】
Ｘ群と称されるＷ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ1が−ＣＨ2−Ａ1であり、但し、Ａ1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；そして
Ｒ3が、３−インドリル−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−およびチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から成る群より選択され、但し、Ｒ3について定義された基のアリール部分が、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3から成る群より選択されるＷ群の化合物である。
【００５９】
Ｘ群の好ましい化合物は、２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジルオキシメチル−２−［８ａ−（４−フルオロベンジル）−６，８−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミドの１（Ｒ），８ａ（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマー混合物、１（Ｒ），８ａ（Ｒ）ジアステレオマーまたは１（Ｒ），８ａ（Ｓ）ジアステレオマーである。
【００６０】
Ｙ群と称されるＤ群化合物の中で好ましいもう一つの群の化合物は、
ＨＥＴが
【００６１】
【化９】
0003676791.tif 000010
【００６２】
であるＤ群の化合物である。
Ｚ群と称されるＹ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
ＷがＮであり；ｄが１であり；ｅが０または１であり；
Ｒ2が、水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ2）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、１個、２個または３個のフルオロ基で置換されていてよく；
Ｇ1が、水素、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであって、１〜３個のハロ基で独立して置換されていてよいもの、または−（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシであって、１〜３個のハロ基で独立して置換されていてよいものであり；
Ｇ2が、水素、ハロ、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであって、１〜３個のハロ基で独立して置換されていてよいもの、または−（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシであって、１〜３個のハロ基で独立して置換されていてよいものであり；そして
Ｇ3が水素であるＹ群の化合物である。
【００６３】
ＡＡ群と称されるＺ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ2が、水素、または１〜３個のフルオロ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ3が、３−インドリル−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−およびチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から成る群より選択され、但し、Ｒ3について定義された基のアリール部分が１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3から成る群より選択され；そして
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3が、それぞれ独立して、水素、ＣｌまたはＦであるＺ群の化合物である。
【００６４】
ＡＡ群の好ましい化合物は、２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２−（９−オキソ−１，２，４ａ，９−テトラヒドロ−４Ｈ−３，９ａ−ジアザフルオレン−３−イル）−エチル］−２−メチルプロピオンアミドである。
【００６５】
ＡＢ群と称されるＣ群化合物の中で好ましいもう一つの群の化合物は、
ＨＥＴが
【００６６】
【化１０】
0003676791.tif 000011
【００６７】
であるＣ群の化合物である。
ＡＣ群と称されるＡＢ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｘ5およびＸ5aがそれぞれメチルであり；ｄが１であり；ｅが１であり；
Ｒ1が、−（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）q−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ1の定義中のＡ1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；
Ｒ1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたは１〜３個のフルオロ基で置換されていてよく；
ｔが１または２であり；ｑが１または２であり；そして
Ｒ2が、水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ2）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、１個、２個または３個のフルオロ基で置換されていてよいＡＢ群の化合物である。
【００６８】
ＡＤ群と称されるＡＣ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであって、１〜３個のフルオロ基で置換されていてよく；
Ｒ2が、水素、または１〜３個のフルオロ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；そして
Ｒ3が、３−インドリル−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−およびチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から成る群より選択され、但し、Ｒ3について定義された基のアリール部分が１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3から成る群より選択されるＡＣ群の化合物である。
【００６９】
ＡＤ群の好ましい化合物は、２−アミノ−Ｎ−［２−（２，３−ジメチル−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドである。
【００７０】
ＡＥ群と称されるＤ群化合物の中で好ましいもう一つの群の化合物は、
ＨＥＴが
【００７１】
【化１１】
0003676791.tif 000012
【００７２】
であるＤ群の化合物である。
ＡＦ群と称されるＡＥ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ａが−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；ｄが１であり；ｅが１であり；
Ｒ1が、−（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）q−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ1の定義中のＡ1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；
Ｒ1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたは１〜３個のフルオロ基で置換されていてよく；
ｔが１または２であり；ｑが１または２であり；
Ｒ1Aが水素またはメチルであり；そして
Ｒ2が、水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ａ1であり、但し、Ｒ2の定義中のＡ1がピリジルであり；
Ｒ2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、１〜３個のフルオロ基で置換されていてよいＡＥ群の化合物である。
【００７３】
ＡＧ群と称されるＡＦ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ1が−ＣＨ2−Ａ1であり、但し、Ａ1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；
Ｒ2が、水素、または１〜３個のフルオロ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ3が、３−インドリル−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−およびチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から成る群より選択され、但し、Ｒ3について定義された基のアリール部分が１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3から成る群より選択され；そして
Ｒ1Aが水素であるＡＦ群の化合物である。
【００７４】
ＡＨ群と称されるＡＧ群化合物の中で好ましい群の化合物は、化合物が、
３ａ−７ａ−２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド、
３ａ−７ａ−２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（３−メチル−２−オキソ−３ａ−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド、
３ａ−７ａ−２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−３−メチル−２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドおよび
３ａ−７ａ−２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−（２−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル］−２−メチルプロピオンアミドの３ａ（Ｒ，Ｓ）−７ａ（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマー混合物、３ａ（Ｒ）−７ａ（Ｒ）ジアステレオマー、３ａ（Ｓ）−７ａ（Ｓ）ジアステレオマー、３ａ（Ｒ）−７ａ（Ｓ）ジアステレオマーまたは３ａ（Ｓ）−７ａ（Ｒ）ジアステレオマーであるＡＧ群の化合物である。
【００７５】
ＡＩ群と称されるＡＥ群化合物の中で好ましいもう一つの群の化合物は、
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2−ＮＲ12−ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
ｄが１であり；ｅが１であり；
Ｒ1が、−（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）q−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ1の定義中のＡ1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；
Ｒ1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたは１〜３個のフルオロ基で置換されていてよく；
ｔが１または２であり；ｑが１または２であり；
Ｒ1Aが水素またはメチルであり；そして
Ｒ2が、水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、１〜３個のフルオロ基で置換されていてよいＡＥ群の化合物である。
【００７６】
ＡＪ群と称されるＡＩ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ1が−ＣＨ2−Ａ1であり、但し、Ａ1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；
Ｒ2が、水素、または１〜３個のフルオロ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ3が、３−インドリル−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−およびチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から成る群より選択され、但し、Ｒ3について定義された基のアリール部分が１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3から成る群より選択され；そして
Ｒ1Aが水素であるＡＩ群の化合物である。
【００７７】
ＡＫ群と称されるＡＪ群化合物の中で好ましい群の化合物は、化合物が、
２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−３−オキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドの３ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、３ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマーまたは３ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー、
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−３−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドの３ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、３ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマーまたは３ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー、
Ｎ−［２−（２−アセチル−３ａ−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−２−オキソエチル］−２−アミノ−２−メチルプロピオンアミドの３ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、３ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマーまたは３ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー、および
２−アミノ−Ｎ−［２−（８ａ−ベンジル−７−メチル−８−オキソオクタヒドロ［２，７］ナフチリジン−２−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドの８ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、８ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマーまたは８ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー
から成る群より選択されるＡＪ群の化合物である。
【００７８】
ＡＬ群と称されるＡＥ群化合物の中で好ましいもう一つの群の化合物は、
Ｒ1が、−（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）q−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたは（Ｃ1
−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ1の定義中のＡ1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；
Ｒ1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたは１〜３個のフルオロ基で置換されていてよく；
ｔが１または２であり；ｑが１または２であり；
Ｒ1Aが水素またはメチルであり；
Ｒ2が、水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ2）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、１〜３個のフルオロ基で置換されていてよく；
ｄが１であり；ｅが１であり；そして
Ｒ9およびＲ10が、それぞれ水素であるＡＥ群の化合物である。
【００７９】
ＡＭ群と称されるＡＬ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ1が−ＣＨ2−Ａ1であり、但し、Ａ1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；
Ｒ2が、水素、または１〜３個のフルオロ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；そして
Ｒ3が、３−インドリル−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−およびチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から成る群より選択され、但し、Ｒ3について定義された基のアリール部分が１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3から成る群より選択され；そして
Ｒ1Aが水素であるＡＬ群の化合物である。
【００８０】
ＡＮ群と称されるＣ群化合物の中で好ましいもう一つの群の化合物は、
ＨＥＴが
【００８１】
【化１２】
0003676791.tif 000013
【００８２】
であり；
ＺがＣ＝ＯまたはＳＯ2であり；Ｑが共有結合であり；ＸがＣ＝Ｏであり；ＹがＮＲ2であり；
Ｒ2が、水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ2）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、１個、２個または３個のフルオロ基で置換されていてよく；
Ｒ1が水素であり；そして
Ｒ3が、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、ピリジル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−、３−インドリル−ＣＨ2−およびチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から成る群より選択され、但し、Ｒ3について定義された基のアリール部分が１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、
ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3から成る群より選択されるＣ群の化合物である。
【００８３】
ＡＯ群と称されるＡＮ群化合物の中で好ましい群の化合物は、ＺがＣ＝Ｏであり；Ｒ1が水素、または１〜３個のフルオロ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであるＡＮ群の化合物である。
【００８４】
ＡＰ群と称されるＡＯ群化合物の中で好ましい群の化合物は、Ｒ3が、３−インドリル−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−およびチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から成る群より選択され、但し、Ｒ3について定義された基のアリール部分が１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3から成る群より選択されるＡＯ群の化合物である。
【００８５】
ＡＰ群の好ましい化合物は、８ａ−（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドである。
【００８６】
ＡＰ群のより好ましい化合物は、８ａ−（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドである。
【００８７】
ＡＰ群のもう一つのより好ましい化合物は、８ａ−（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドである。
【００８８】
本発明は、更に、
ヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどの内因性成長ホルモンのレベルを増加させる方法であって、そのヒトまたは他の動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
薬学的に許容しうる担体および有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物；
ヒトまたは他の動物の成長ホルモンの内因的生産または放出を増加させるのに有用な医薬組成物であって、薬学的に許容しうる担体、有効量の式Ｉの化合物、およびＧＨＲＰ−６、ヘキサレリン（Hexarelin）、ＧＨＲＰ−１、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２およびＢ−ＨＴ９２０から成る群より選択される成長ホルモン分泌促進薬またはその類似物を含む上記医薬組成物；
骨粗鬆症および／または虚弱を治療するまたは予防する方法であって、このような治療または予防を必要としているヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどに、骨粗鬆症および／または虚弱を治療するまたは予防する場合に有効である量の式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
成長ホルモンによって治療されうるまたは予防されうる疾患または状態を治療するまたは予防する方法であって、このような治療または予防を必要としているヒトまたは他の動物に、内因性成長ホルモンの放出を促進させる場合に有効である量の式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
前述の方法の疾患または状態が、うっ血性心不全、老化に関係した虚弱、または肥満症である場合の好ましい方法；
前述の方法の疾患または状態が、うっ血性心不全または老化に関係した虚弱である場合
の好ましい方法；
骨折修復を促進させ、大手術後のタンパク質異化反応を弱化させ、ＡＩＤＳまたは癌などの慢性疾患による悪液質およびタンパク質減損を減少させ、創傷治癒を促進させ、または熱傷患者または大手術を受けた患者の回復を促進させる方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、内因性成長ホルモンの放出を促進させる場合に有効である量の式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
前述の方法が、大手術を受けた患者の回復を促進させるためのまたは骨折修復を促進させるための好ましい方法；
筋力、運動性、皮膚厚さの維持、代謝的ホメオスタシスまたは腎臓ホメオスタシスを向上させる方法であって、このような治療を必要としているヒトまたは他の動物に、内因性成長ホルモンの放出を促進させる場合に有効である量の式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
骨粗鬆症および／または虚弱の治療または予防の方法であって、骨粗鬆症および／または虚弱のヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどに、有効量のビスホスホン酸塩化合物および式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
前述の方法のビスホスホン酸塩化合物がアレンドロネートまたはイバンドロネートである好ましい方法；
骨粗鬆症および／または虚弱の治療または予防の方法であって、骨粗鬆症および／または虚弱のヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどに、有効量のエストロゲンすなわち Premarinaおよび式Ｉの化合物、および場合によりプロゲステロンを投与することを含む上記方法；
骨粗鬆症および／または虚弱の治療方法であって、骨粗鬆症および／または虚弱のヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどに、有効量のカルシトニンおよび式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
ＩＧＦ−１を欠損したトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどのＩＧＦ−１レベルを増加させる方法であって、ＩＧＦ−１欠損症のヒトまたは他の動物に、式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
骨粗鬆症および／または虚弱の治療方法であって、骨粗鬆症および／または虚弱のヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどに、有効量のエストロゲンアゴニストまたはアンタゴニストおよび式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
前述の方法のエストロゲンアゴニストまたはアンタゴニストが、タモキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェンまたはイドキシフェン、
シス−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−１−［６′−ピロロジノエトキシ−３′−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；または
１−（４′−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである好ましい方法；
ヒト以外の動物の成長を促進させ且つその屠体品質を向上させる方法であって、その動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
ヒト以外の動物の飼育効率を増大させる方法であって、その動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
雌哺乳動物の乳汁生産を増加させる方法であって、その雌哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
小豚頭数を増加させ、雌豚の妊娠率を増加させ、小豚の生存率を増加させ、小豚の体重を増加させまたは小豚の筋線維寸法を増加させる方法であって、雌豚または小豚に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
筋量を増加させる方法であって、このような治療を必要としているヒト、またはイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ヒツジおよび魚などの他の動物に、一定量の式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
成長ホルモンを欠損した子供の成長を促進させる方法であって、成長ホルモンを欠損した子供に、式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
うっ血性心不全、肥満症、または老化に関係した虚弱の治療または予防の方法であって、それらを必要としているヒトまたは他の動物に、有効量の機能性ソマトスタチンアンタゴニストおよび式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
前述の方法の機能性ソマトスタチンアンタゴニストがα−２アドレナリン作用性アゴニストであり、他の動物が、イヌ、ネコまたはウマなどである好ましい方法；
前述の方法のα−２アドレナリン作用性アゴニストが、クロニジン、キシラジンまたはメデトミジンである好ましい方法；
哺乳動物のインスリン抵抗性を治療する方法であって、その哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法；
前述の方法のインスリン抵抗性に関係した状態が、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、グルコース寛容減損またはインスリン抵抗性症候群である場合の；またはインスリン抵抗性に関係した状態が、肥満症または老齢に関係している場合の好ましい方法；
ヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどの成長ホルモンの内因的生産または放出を増加させる方法であって、有効量の式Ｉの化合物、およびＧＨＲＰ−６、ヘキサレリン、ＧＨＲＰ−１、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２およびＢ−ＨＴ９２０から成る群より選択される成長ホルモン分泌促進薬またはその類似物を投与すること含む上記方法；
骨粗鬆症および／または虚弱を治療するまたは予防するのに有用な医薬組成物であって、薬学的に許容しうる担体、一定量のビスホスホン酸塩化合物、および一定量の式Ｉの化合物を含む上記医薬組成物；
骨粗鬆症および／または虚弱を治療するまたは予防するのに有用な医薬組成物であって、薬学的に許容しうる担体、一定量のエストロゲンすなわち Premarin（登録商標）、一定量の式Ｉの化合物、および場合により、一定量のプロゲステロンを含む上記医薬組成物；
骨粗鬆症および／または虚弱を治療するのに有用な医薬組成物であって、薬学的に許容しうる担体、一定量のカルシトニン、および一定量の式Ｉの化合物を含む上記医薬組成物；
うっ血性心不全、肥満症、または老化に関係した虚弱を治療・予防するのに有用な医薬組成物であって、薬学的に許容しうる担体、一定量のα−２アドレナリン作用性アゴニスト、および一定量の式Ｉの化合物を含む上記医薬組成物；
前述の組成物のα−２アドレナリン作用性アゴニストが、クロニジン、キシラジンまたはメデトミジンである好ましい医薬組成物；および
内因性成長ホルモンのレベルを増加させる方法であって、それらを必要としているヒトまたは他の動物に、有効量の機能性ソマトスタチンアンタゴニストおよび式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法
を提供する。
【００８９】
もう一つの態様において、本発明は、筋力、運動性、皮膚厚さの維持、代謝的ホメオスタシスおよび腎臓ホメオスタシスを向上させる方法であって、このような治療を必要としているヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどに、内因性成長ホルモンの
放出を促進させる場合に有効である量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む上記方法を提供する。
【００９０】
本化合物は、様々な生理学的条件下で安定である成長ホルモンの放出を促進し、非経口、鼻腔または経口経路によって投与できる。
ＥＡ群と称されるＥ群化合物の中で好ましいもう一つの群の化合物は、
ＺがＣ＝Ｏであり；Ｑが共有結合であり；
ＹがＣＲ9Ｒ10であり、
但し、Ｙの定義中のＲ9が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、および１〜３個のフルオロ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから成る群より選択され；そしてＹの定義中のＲ10が、水素、フルオロ、および１〜３個のフルオロ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから成る群より選択され、但し、Ｒ9がヒドロキシである場合、Ｒ10はフルオロでありえないという条件付きであり；そして
ＸがＣＨＲ9であり、
但し、Ｘの定義中のＲ9が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、および１〜３個のフルオロ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから成る群より選択される化合物またはその立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
【００９１】
ＥＢ群と称されるＥＡ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ1が−ＣＨ2−Ａ1であり、但し、Ａ1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；そして
Ｒ3が、３−インドリル−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−およびチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から成る群より選択され、但し、Ｒ3について定義された基のアリール部分が１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択される化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
【００９２】
ＥＣ群と称されるＥＢ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
ＸがＣＨ2であり；
ＹがＣＲ9Ｒ10であり、
但し、Ｙの定義中のＲ9およびＲ10が、独立して、水素、フルオロ、および１〜３個のフルオロ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから成る群より選択される化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
【００９３】
ＥＤ群と称されるＥＣ群の中で好ましい群の化合物は、化合物が、
２−アミノ−Ｎ−［２−（８ａ−ベンジル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドまたは
２−アミノ−Ｎ−［１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−（６−オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−
エチル］−２−メチルプロピオンアミドの８ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、８ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマーまたは８ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマーである化合物またはこのような化合物のプロドラッグ、またはこのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
【００９４】
Ｊ群の中で好ましいもう一つの群の化合物は、化合物が、
２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［３−オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−エチル｝−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジルオキシメチル−２−［８ａ−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−エチル］−２−メチルプロピオンアミド；または
２−アミノ−Ｎ−［１−ベンジルオキシメチル−２−（２−エチル−３−オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドの８ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、８ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマーまたは８ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマーである化合物またはこのような化合物のプロドラッグ、またはこのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
【００９５】
ＱＡ群と称されるＱ群化合物の中で好ましいもう一つの群の化合物は、
Ｒ1が−ＣＨ2−Ａ1であり、但し、Ａ1が、フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルであって、１〜３個のＦ、１〜３個のＣｌで置換されていてよく；
Ｒ2がメチルまたはエチルであって、但し、エチル基が１〜３個のＦで置換されていてよく；そして
Ｒ3がフェニル−（ＣＨ2）3−であって、但し、フェニルが１〜３個のＦ、１〜３個のＣｌまたは１〜２個のＣＦ3で置換されていてよい化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
【００９６】
ＱＢ群と称されるＱＡ群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Ｒ1が−（ＣＨ2）−Ａ1であり、但し、Ａ1が２−ピリジルであって、１〜２個のＣｌで置換されていてよく；そして
Ｒ2がメチルまたは−ＣＨ2ＣＦ3である化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
【００９７】
ＱＣ群と称されるＱＢ群化合物の中で好ましい群の化合物は、化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル］−（４−フェニルブチル）｝−２−メチルプロピオンアミドである化合物またはこのような化合物のプロドラッグ、またはこのような化合物またはプロド
ラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
【００９８】
ＱＣ群の中で特に好ましい化合物は、化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル］−（４−フェニルブチル）｝−２−メチルプロピオンアミドである化合物またはこのような化合物のプロドラッグ、またはこのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
【００９９】
ＱＣ群の中でもう一つ特に好ましい化合物は、化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル］−（４−フェニルブチル）｝−２−メチルプロピオンアミドである化合物またはこのような化合物のプロドラッグ、またはこのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１００】
ＡＩA群と称されるＡＩ群化合物の中で好ましいもう一つの群の化合物は、
Ａが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ1が、−ＣＨ2−Ａ1であり、但し、Ａ1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；
Ｒ2が、水素または−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ2）アルキル−（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキルであり、但し、Ｒ2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、１〜３個のフルオロ基で置換されていてよく；
Ｒ3が、３−インドリル−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−およびチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から成る群より選択され、但し、Ｒ3について定義された基のアリール部分が１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；そして
Ｒ1Aが水素である化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１０１】
ＡＩB群と称されるＡＩA群化合物の中で好ましい群の化合物は、化合物が、
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−シクロプロピル−３−オキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド；または
２−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドの３ａ（Ｒ，Ｓ），７ａ（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマー混合物、３ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）ジアステレオマー、３ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）ジアステレオマー、３ａ（Ｒ），７ａ（Ｓ）ジアステレオマー、または３ａ（Ｓ），７ａ（Ｒ）ジアステレオマーである化合物またはこのような化合物のプロドラッグ、またはこのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１０２】
本発明は、更に、式
【０１０３】
【化１３】
0003676791.tif 000014
【０１０４】
（式中、ＨＥＴは、
【０１０５】
【化１４】
0003676791.tif 000015
【０１０６】
から成る群より選択される複素環式残基であり；
ｄは、０、１または２であり；
ｅは、１または２であり；
Ａは二価の基であって、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ9R10）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、
−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ12−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ12−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−および
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−
から成る群より選択される基であり、但し、上記の基の左手側はＣ″に連結し、上記の基の右手側はＣ′に連結していて；
Ｑは、共有結合またはＣＨ2であり；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、ＣＲ9aＲ10a、Ｃ＝ＣＨ2またはＣ＝Ｏであり；
Ｙは、ＣＲ9Ｒ10、ＯまたはＮＲ2であり；
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳ（Ｏ）2であり；
Ｒ1は、水素、−ＣＮ、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｘ6、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｘ6、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＯＸ6、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＯＸ6、
−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｘ6、
−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｘ6、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、
−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）mＸ6、
−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）m（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）q−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）t−Ａ1または
−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）t−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ1の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、または１個、２個若しくは３個のフルオロ基で置換されていてよく；
Ｙ1は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ6−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ6−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
Ｒ1の定義中のこの（ＣＨ2）q基および（ＣＨ2）t基は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１個、２個若しくは３個のフルオロ基、または１個若しくは２個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ1Aは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ピリジル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、チアゾリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびチエニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選択され、但し、Ｒ1Aは、ヘテロ原子がＣ″に隣接している場合、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩではないという条件付きであり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ａ1またはＡ1であり；
但し、Ｒ2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ1、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）、ＣＦ3、ＣＮ、または１個、２個若しくは３個の独立して選択されるハロ基で置換されていてよく；
Ｒ3は、Ａ1、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ａ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ1−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル−Ａ1および−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから成る群より選択され；
但し、Ｒ3の定義中のアルキル基は、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、１個、２個、３個、４個若しくは５個の独立して選択されるハロ基、または１個、２個若しくは３個の独立して選択される−ＯＸ3基で置換されていてよく；
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｎ（Ｘ2）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ2＝ＣＸ2−、−Ｎ（Ｘ2）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、またはＲ4は、Ｒ3およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル；（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニル；酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和若しくは完全飽和の４〜８員環を形成するかまたは、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全不飽和または完全飽和の５員または６員環に縮合した部分飽和または完全飽和の５員または６員環から成る二環式環系であり；
Ｘ4は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、またはＸ4は、Ｒ4と、Ｘ4が結合している窒素原子およびＲ4が結合している炭素原子と一緒になって、５〜７員環を形成し；
Ｒ6は結合であるかまたは
【０１０７】
【化１５】
0003676791.tif 000016
【０１０８】
であり；
但し、ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり；
Ｘ5およびＸ5aは、それぞれ独立して、水素、ＣＦ3、Ａ1および置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群より選択され；
Ｘ5およびＸ5aの定義中の置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、Ａ1、ＯＸ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ2、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）から成る群より選択される置換基で置換されていてよく；または
Ｘ5またはＸ5aを有する炭素は、Ｒ7およびＲ8を有する窒素原子と一緒に１個または２個のアルキレン橋を形成し、ここにおいて、アルキレン橋はそれぞれ、１〜５個の炭素原子を含有し、但し、１個のアルキレン橋が形成される場合、Ｘ5またはＸ5aの一方だけが炭素原子上にあり、Ｒ7またはＲ8の一方だけが窒素原子上にあるという条件付きであり、更に、２個のアルキレン橋が形成される場合、Ｘ5およびＸ5aは炭素原子上にありえないし、Ｒ7およびＲ8は窒素原子上にありえないという条件付きであり；または
Ｘ5は、Ｘ5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の３〜７員環、または酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和または完全飽和の４〜８員環を形成し；または
Ｘ5は、Ｘ5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全飽和の５員または６員環から成る二環式環系を形成し；
Ｚ1は、結合、ＯまたはＮ−Ｘ2であり、但し、ａおよびｂが両方とも０である場合、Ｚ1はＮ−Ｘ2またはＯではないという条件付きであり；
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素または置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
但し、Ｒ7およびＲ8の定義中の置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、Ａ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、または１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基で独立して置換されていてよく；または
Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−を形成することができ；
但し、Ｌは、Ｃ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｘ2）であり；
Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ10およびＲ10aは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシ、１〜５個のハロ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、但し、Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ10またはＲ10aの少なくとも一つが存在して、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであるという条件付きであり；
Ｒ11は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル；およびフェニルであって、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ハロおよび（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシから成る群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいものから成る群より選択され；
Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルカノイルおよび（Ｃ1−Ｃ5）アルキルから成る群より選択され、但し、そのアルキル部分は、１〜５個のハロ基で独立して置換されていてよく；
それぞれの場合のＡ1は、独立して、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニル；フェニル；酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の４〜８員環；および窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全不飽和または完全飽和の５員または６員環から成る二環式環系から成る群より選択され；
それぞれの場合のＡ1は、独立して、一方のまたはＡ1が二環式環系であるならば場合により両方の環上に最大３個までの置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3、−ＯＸ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2−フェニル、−Ｎ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｘ6、−ＣＯＮＸ11Ｘ12、−Ｓ（Ｏ）2ＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6Ｓ（Ｏ）2Ｘ12、−ＮＸ6ＣＯＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6Ｓ（Ｏ）2ＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6Ｃ（Ｏ）Ｘ12、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから成る群より選択され、但し、Ａ1がメチレンジオキシで置換されていてよいならば、それは、１個のメチレンジオキシでしか置換されることができないという条件付きであり；
但し、Ｘ11は、水素または置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｘ11について定義された置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、フェニル、フェノキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルオキシ基、または１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基で独立して置換されていてよく；
Ｘ12は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり、但し、Ｘ12が水素でない場合、基Ｘ12は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいという条件付きであり；または
Ｘ11およびＸ12は、一緒になって、−（ＣＨ2）r−Ｌ1−（ＣＨ2）r−を形成し；
Ｌ1は、Ｃ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｘ2）であり；
それぞれの場合のｒは、独立して、１、２または３であり；
それぞれの場合のＸ2は、独立して、水素、置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは置換されていてよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、但し、Ｘ2の定義中の置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換されていてよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、１〜５個のハロ基、または１〜３個のＯＸ3基で独立して置換されていてよく；
それぞれの場合のＸ3は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
それぞれの場合のＸ6は、独立して、水素、置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）ハロゲン化アルキル、置換されていてよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ハロゲン化シクロアルキルであり、但し、Ｘ6の定義中の置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換されていてよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボン酸（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルで独立して一または二置換されていてよく；または
１個の原子上に２個のＸ6基があり、両方のＸ6が独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである場合、それら２個の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、結合していてよいし、それら２個のＸ6基が結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＸ7を環メンバーとして有していてよい４〜９員環を形成していてよく；
Ｘ7は、水素、またはヒドロキシで置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
それぞれの場合のｍは、独立して、０、１または２であり；
但し、Ｘ6およびＸ12は、Ｃ（Ｏ）Ｘ6、Ｃ（Ｏ）Ｘ12、Ｓ（Ｏ）2Ｘ6またはＳ（Ｏ）2Ｘ12の形でＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2に結合した場合、水素ではありえないという条件付きであり；そして
Ｒ6が結合である場合、ＬはＮ（Ｘ2）であり、−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−の定義中のｒはそれぞれ、独立して、２または３である）
を有する化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０９】
ＺＡ群と称されるこの前の段落で開示された化合物の範囲内の好ましい群の化合物は、
ＨＥＴが、
【０１１０】
【化１６】
0003676791.tif 000017
【０１１１】
であり；
Ｒ1が、−（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）q−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ1の定義中のＡ1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；
Ｒ1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたは１〜３個のフルオロ基で置換されていてよく；
ｑが１または２であり；
ｔが１または２であり；
Ｒ3が、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、ピリジル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、チエニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、３−インドリル−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−およびチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から成る群より選択され、但し、置換基Ｒ3を有する炭素原子は、（Ｒ）−立体配置を有し；
Ｒ3について定義された基のアリール部分が１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3から成る群より選択され；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ6が
【０１１２】
【化１７】
0003676791.tif 000018
【０１１３】
であり；但し、Ｚ1が結合であり；Ｘ5およびＸ5aがそれぞれメチルであり；ａおよびｂがそれぞれ０であり；
Ｒ7およびＲ8がそれぞれ水素であり；
Ｘ4が水素である化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマー
が豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１１４】
ＺＢ群と称されるＺＡ群の化合物の中で好ましい群の化合物は、
ＺがＣ＝Ｏであり；Ｑが共有結合であり；
ＹがＣＲ9Ｒ10であり、
但し、Ｙの定義中のＲ9が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、１〜３個のフルオロ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから成る群より選択され；そしてＹの定義中のＲ10が、水素、フルオロ、および１〜３個のフルオロ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから成る群より選択され、但し、Ｒ9がヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシである場合、Ｒ10はフルオロでありえないという条件付きであり；そして
ＸがＣＨＲ9aであり、
但し、Ｘの定義中のＲ9が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、１〜３個のフルオロ基で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから成る群より選択され；
Ｒ1が−ＣＨ2−Ａ1であり、但し、Ａ1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択され；そして
Ｒ3が、３−インドリル−ＣＨ2−、フェニル−（ＣＨ2）3−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−およびチアゾリル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から成る群より選択され、但し、Ｒ3について定義された基のアリール部分が１〜３個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より選択される化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１１５】
ＺＣ群と称されるＺＢ群の化合物の中で好ましい群の化合物は、化合物が、２−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（８−メトキシ−６−オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドの８（Ｒ，Ｓ），８ａ（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマー混合物、８（Ｒ），８ａ（Ｒ）ジアステレオマー、８（Ｓ），８ａ（Ｓ）ジアステレオマー、８（Ｒ），８ａ（Ｓ）ジアステレオマーまたは８（Ｓ），８ａ（Ｒ）ジアステレオマーである化合物またはこのような化合物のプロドラッグ、またはこのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩和含む。
【０１１６】
本発明は、更に、ヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどを含めた哺乳動物の睡眠障害を治療するまたは予防する方法であって、このようなヒトまたは他の動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法を提供する。
【０１１７】
本発明は、更に、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミドのＬ−酒石酸塩を提供する。
【０１１８】
本発明は、更に、式
【０１１９】
【化１８】
0003676791.tif 000019
【０１２０】
（式中、Ｒ1は、水素、−ＣＮ、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｘ6、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｘ6、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＯＸ6、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＯＸ6、
−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｘ6、
−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｘ6、
−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、
−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）mＸ6、
−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）m（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）q−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）t−Ａ1または
−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）t−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ1の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、または１個、２個若しくは３個のフルオロ基で置換されていてよく；
Ｙ1は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ6−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ6−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
それぞれの場合のｍは、０，１または２であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
Ｒ1の定義中のこの（ＣＨ2）q基および（ＣＨ2）t基は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１個、２個若しくは３個のフルオロ基、または１個若しくは２個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で置換されていてよく
；
それぞれの場合のＡ1は、独立して、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニル；フェニル；酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の４〜８員環；および窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全不飽和または完全飽和の５員または６員環から成る二環式環系から成る群より選択され；
それぞれの場合のＡ1は、独立して、一方のまたはＡ1が二環式環系であるならば場合により両方の環上に最大３個までの置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3、−ＯＸ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2−フェニル、−Ｎ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｘ6、−ＣＯＮＸ11Ｘ12、−Ｓ（Ｏ）2ＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6Ｓ（Ｏ）2Ｘ12、−ＮＸ6ＣＯＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6Ｓ（Ｏ）2ＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6Ｃ（Ｏ）Ｘ12、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから成る群より選択され、但し、Ａ1がメチレンジオキシで置換されていてよいならば、それは、１個のメチレンジオキシでしか置換されることができないという条件付きであり；
但し、Ｘ11は、水素または置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｘ11について定義された置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、フェニル、フェノキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルオキシ基、または１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基で独立して置換されていてよく；
Ｘ12は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり、但し、Ｘ12が水素でない場合、基Ｘ12は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3から成る群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいという条件付きであり；または
Ｘ11およびＸ12は、一緒になって、−（ＣＨ2）r−Ｌ1−（ＣＨ2）r−を形成し；
Ｌ1は、Ｃ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｘ2）であり；
それぞれの場合のＸ6は、独立して、水素、置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）ハロゲン化アルキル、置換されていてよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ハロゲン化シクロアルキルであり、但し、Ｘ6の定義中の置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換されていてよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボン酸（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルで独立して一または二置換されていてよく；または
１個の原子上に２個のＸ6基があり、両方のＸ6が独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである場合、それら２個の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、結合していてよいし、それら２個のＸ6基が結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＸ7を環メンバーとして有していてよい４〜９員環を形成していてよく；そして
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ａ1またはＡ1であり；
但し、Ｒ2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ1、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）、ＣＦ3、ＣＮ、または１個、２個若しくは３個の独立して選択されるハロ基で置換されていてよい）
を有する化合物を提供する。
【０１２１】
ＸＡ群と称されるこの前の段落内で開示された化合物の中で好ましい群の化合物は、Ｒ1がＣＨ2−Ａ1であり、Ｒ2がＣＦ3ＣＨ2−である化合物を含む。
ＸＢ群と称されるＸＡ群の化合物の中で好ましい群の化合物は、Ａ1が２−ピリジルである化合物を含む。
【０１２２】
ＸＢ群の化合物の中で好ましい化合物は、８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオンである。
【０１２３】
ＸＢ群の化合物の中で好ましいもう一つの化合物は、８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオンのＬ−酒石酸塩である。
【０１２４】
本発明は、更に、１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを製造する方法であって、
８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオンとＤ−酒石酸とを、反応不活性溶媒中において０℃〜ほぼ室温で約５分間〜約４８時間反応させることを含む上記方法を提供する。
【０１２５】
本発明は、更に、２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩を製造する方法であって、
（ａ）８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオンとＤ−酒石酸とを反応不活性溶媒中で反応させて、１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを形成し、
（ｂ）この１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルと、３−ベンジルオキシ−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−プロピオン酸とを、第三アミンおよび１−プロパンホスホン酸環状無水物の存在下の反応不活性溶媒中で反応させて、（１−（１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソエチルカルバモイル）−１−メチルエチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを形成し、そして
（ｃ）この（１−（１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソエチルカルバモイル）−１−メチルエチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと濃塩酸とを反応不活性溶媒中で反応させて、２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩を形成することを含む上記方法を提供する。
【０１２６】
発明の詳細な説明
概して、式Ｉの化合物は、化学技術分野において知られている方法によって製造するこ
とができる。式Ｉ化合物のいくつかの製造方法を本発明のもう一つの特徴として提供し、次の反応スキームによって詳しく説明する。
【０１２７】
上の構造式および本出願中において、次の用語は、特に断らない限り、指定された意味を有する。
アルキル基とは、二重結合または三重結合を含有していてよい直鎖かまたは分岐状鎖立体配置で表示長さのアルキル基を含む意味である。このようなアルキル基を代表するものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、アリル、エチニル、プロペニル、ブタジエニル、ヘキセニル等である。
【０１２８】
Ｃ0−アルキルという定義がその定義中にある場合、それは、単共有結合を意味する。
上に規定されたアルコキシ基とは、二重結合または三重結合を含有していてよい直鎖かまたは分岐状鎖立体配置で表示長さのアルコキシ基を含む意味である。このようなアルコキシ基を代表するものは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、２−プロピニルオキシ、イソブテニルオキシ、ヘキセニルオキシ等である。
【０１２９】
“ハロゲン”または“ハロ”という用語は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む意味である。
“ハロゲン化アルキル”という用語は、上に定義の１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された上に定義のアルキル基を含む意味である。
【０１３０】
“ハロゲン化シクロアルキル”という用語は、上に定義の１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたシクロアルキル基を含む意味である。
“アリール”という用語は、フェニルおよびナフチル、および窒素、硫黄または酸素の１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員および６員環または１〜４個のヘテロ原子を含む縮合した５員および／または６員の二環式環を含む意味である。このような複素環式芳香環を代表するものは、ピリジン、チオフェン（チエニルとしても知られる）、フラン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、インドール、Ｎ−メチルインドール、ジヒドロインドール、インダゾール、Ｎ−ホルミルインドール、ベンズイミダゾール、チアゾール、ピリミジンおよびチアジアゾールである。
【０１３１】
“プロドラッグ”という表現は、投与後に何等かの化学的または生理学的過程（例えば、生理学的ｐＨに達すると、プロドラッグは所望の薬物の形に変換される）によって in
vivo で薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味する。典型的なプロドラッグは、切断されると、該当する遊離酸を放出し、本発明の化合物のこのような加水分解可能なエステル形成性残基には、カルボン酸置換基（例えば、Ｒ1が−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＯＸ6（式中、Ｘ6は水素である）である場合、またはＲ2またはＡ1がカルボン酸を含有する場合）が含まれるが、これらに制限されるわけではなく、ここにおいて、遊離水素は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ4−Ｃ9）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）ア
ルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルで置換される。
【０１３２】
他の典型的なプロドラッグは、ヒドロキシル置換基（例えば、Ｒ1がヒドロキシルを含有する場合）の遊離水素が、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、アリールアセチルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルで置換され、但し、このα−アミノアシル残基は、独立して、タンパク質中で見出される天然に存在するＬ−アミノ酸のいずれか、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる残基）である式Ｉのアルコールを放出する。
【０１３３】
式Ｉのカルボン酸中のカルボキシル基がエステルで置換されている本発明のプロドラッグは、そのカルボン酸と適当なアルキルハライドとを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下のＤＭＦなどの不活性溶媒中において約０℃〜１００℃の温度で約１〜約２４時間一緒にすることによって製造することができる。或いは、その酸と適当なアルコールとを、濃硫酸などの触媒量の酸の存在下において約２０℃〜１２０℃の温度で、好ましくは、還流しながら約１時間〜約２４時間一緒にする。もう一つの方法は、ＴＨＦなどの不活性溶媒中での酸の反応であり、付随する水の除去を物理的（例えば、ディーン・スタークトラップ）または化学的（例えば、モレキュラーシーブ）手段によって行なう。
【０１３４】
アルコール官能基がエーテルとして誘導体化された本発明のプロドラッグは、アルコールと適当な臭化アルキルまたはヨウ化アルキルとを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下のＤＭＦなどの不活性溶媒中において約０℃〜１００℃の温度で約１〜約２４時間一緒にすることによって製造することができる。アルカノイルアミノメチルエーテルは、ＵＳ４，９９７，９８４号で記載された方法によって、アルコールとビス−（アルカノイルアミノ）メタンとの、触媒量の酸の存在下のＴＨＦなどの不活性溶媒中での反応によって得ることができる。或いは、これら化合物は、Hoffman らにより、J.Org.Chem. 1994,59,3530頁で記載された方法によって製造することができる。
【０１３５】
上に定義された用語のいくつかは、上の式中で一度ならず見出されうるが、このような場合、それぞれの用語は、他のものから独立して定義されるであろう。
本発明の化合物はいずれも、構造式Ｉにおいて星印で示される少なくとも１個の不斉中心を有する。追加の不斉中心は、分子上の種々の置換基の性状によって分子上に存在しうる。このような不斉中心はそれぞれ、２種類の光学異性体を生じるであろうが、このような光学異性体はいずれも、分離された、純粋なまたは部分精製された光学異性体、それらのラセミ体混合物またはジアステレオマー混合物として本発明の範囲内に包含されるものである。星印で示された不斉中心の場合、より活性な、したがってより好ましい異性体の絶対立体化学は式ＩＡで示されることが判っている。この好ましい絶対配置は、式Ｉにも当てはまる。
【０１３６】
【化１９】
0003676791.tif 000020
【０１３７】
水素のようなＲ4置換基では、不斉中心の空間的配置は、Ｄ−アミノ酸の場合に相当する。大部分の場合、これもＲ配置と称するが、これは、Ｒ−またはＳ−立体化学に配分する場合に用いられるＲ3およびＲ4の意味によって異なるであろう。
【０１３８】
本化合物は、概して、無機酸および有機酸を用いて誘導される塩などの、それらの薬学的に許容しうる酸付加塩の形で単離される。このような酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸等である。更に、カルボキシなどの酸性官能基を含有する若干の化合物は、それらの無機塩の形で単離することができ、ここにおいて、その対イオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等から、更には有機塩基から選択することができる。
【０１３９】
薬学的に許容しうる塩は、約１当量の式Ｉの化合物を用い、それを、望まれる塩の適当な約１当量の該当する酸と接触させることによって形成される。得られた塩の処理および単離は、当業者に周知である。
【０１４０】
式Ｉの成長ホルモン放出性化合物は、成長ホルモン分泌が下垂体レベルでどのように調節されるのか理解するための独特の手段として in vitro で有用である。これには、年齢、性別、栄養的因子、グルコース、アミノ酸、脂肪酸、並びに絶食および非絶食状態などの成長ホルモン分泌に影響を与えると考えられるまたは知られている多数の因子の評価での使用が含まれる。更に、本発明の化合物は、他のホルモンが成長ホルモン放出活性をどのように変更するのかについての評価で用いることができる。例えば、ソマトスタチンは成長ホルモン放出を阻害するということが既に確かめられている。
【０１４１】
式Ｉの化合物は、ヒトを含めた動物に投与されて、in vivo で成長ホルモンを放出することができる。それら化合物は、ＧＨ欠損症に関係した症状を治療し；食肉生産用に飼育された動物の出生前後の発育を刺激しまたは飼育効率を増大させ且つ屠体品質を向上させ；乳牛の乳汁生産を増加させ；ブタ、牛肉用ウシおよび乳牛などの家畜の発情同期化を改善し；動物の骨組織または創傷の治癒を改善し且つ生体器官を改善するのに有用である。本発明の化合物は、内因性ＧＨ分泌を誘導することにより、体組成を変化させ且つ他のＧＨ依存性の代謝、免疫または発育過程を変更するであろう。例えば、本発明の化合物は、ニワトリ、シチメンチョウ、家畜動物（ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシ等）および伴侶動物（例えば、イヌ）に与えることができる。これら化合物は、水産養殖において成長を促進させ且つ赤身肉パーセントを向上させるのにも有用でありうる。更に、これら化合物は、下垂体が成長ホルモンを放出できるかどうか直接的に確認する診断用手段として in vivo でヒトに投与することができる。例えば、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを子供に in vivo で投与することができ、そしてこのような投与の前後に得られた血清試料の成長ホルモンについて調べることができる。これら試料それぞれの成長ホルモンの量の比較は、患者の下垂体の成長ホルモンを放出する能力を直接的に確認する手段であると考えられる。
【０１４２】
したがって、本発明は、その範囲内に、活性成分として少なくとも１種類の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを、薬学的に許容しうる担体と一緒に含む医薬組成物を包含する。場合により、それら医薬組成物は、少なくとも１種類の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ、または異なった活性を示す別の化合物、例えば、抗生物質またはコクシジウム抑制薬（例えば、モネンシン）成長促進薬または骨粗鬆症を治療する薬剤の他に、または組合せが効力を増強し且つ副作用を最小限にする他の薬学的活性物質と一緒に、同化作用薬を更に含むこと
ができる。
【０１４３】
成長促進薬および同化作用薬には、ＴＲＨ、ＰＴＨ、ジエチルスチルベステロール、エストロゲン、β−アゴニスト、テオフィリン、アナボリックステロイド、エンケファリン、プロスタグランジンＥ群、本明細書中にその開示が援用される米国特許第３，２３９，３４５号で開示された化合物、例えば、ゼラノール（zeranol）；本明細書中にその開示が援用される米国特許第４，０３６，９７９号で開示された化合物、例えば、スルベノクス（sulbenox）；および本明細書中にその開示が援用される米国特許第４，４１１，８９０号で開示されたペプチドが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１４４】
本発明の成長ホルモン分泌促進薬は、本明細書中にその開示が援用される米国特許第４，４１１，８９０号、および公報ＷＯ８９／０７１１０号、ＷＯ８９／０７１１１号およびＢ−ＨＴ９２０号で記載の成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６およびＧＨＲＰ−１、並びにヘキサレリン（hexarelin）およびＷＯ９３／０４０８１号で記載の新たに発見されたＧＨＲＰ−２などの他の成長ホルモン分泌促進薬、または成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、ＧＲＦとも称される）およびその類似体または成長ホルモンおよびその類似体、またはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２を含めたソマトメジン、またはクロニジン、キシラジン、デトミジンおよびメデトミジンなどのα−２−アドレンリン作動性アゴニスト、またはスミトリプタンなどのセロトニン５ＨＴＩＤアゴニスト、またはフィロスチグミンおよびピリドスチグミンのようなソマトスタチンまたはその放出を阻害する薬剤との組合せで、哺乳動物の内因性ＧＨレベルを増加させるのに有用である。本発明のＧＨ分泌促進薬とＧＲＦとの組合せは、内因性成長ホルモンを相乗的に増加させる。
【０１４５】
当業者に周知であるように、成長ホルモンの既知のおよび可能性のある用途は多種多様である［“Human Growth Hormone”，Strobel および Thomas，Pharmacological Reviews, 46,1-34頁（1994）；T.Rosen ら，Horm Res, 1995,43:93-99頁；M.Degerblad ら，European Journal of Endocrinology, 1995,133:180-188頁；J.O.Jorgensen, European Journal of Endocrinology, 1994,130:224-228頁；K.C.Copeland ら，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 78巻５号，1040-1047頁；J.A.Aloi ら，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 79巻４号，943-949頁；F.Cordido ら，Metab.Clin.Exp.,(1995),44(6),745-748頁；K.M.Fairhall ら，J.Endocrinol.,(1995),145(3),417-426頁；R.M.Frieboes ら，Neuroendocrinology, (1995),61(5),584-589頁；および M.Llovera ら，Int.J.Cancer, (1995),61(1),138-141頁を参照されたい］。したがって、内因性成長ホルモンの放出を刺激する目的の本発明の化合物の投与は、成長ホルモン自体と同様の作用または用途を有することがありうる。成長ホルモンのこれら異なった使用は、次のように要約することができる。年配者または伴侶動物、特に、イヌ、ネコ、ラクダおよびウマで成長ホルモン放出を刺激すること；成長ホルモン欠損症の成人または他の動物、特に、イヌ、ネコ、ラクダおよびウマを治療すること；グルココルチコイドの異化副作用を予防すること、骨粗鬆症を治療すること、免疫系を刺激すること、創傷治癒を促進すること、骨折修復を促進すること、発育遅滞を治療すること、ＰＣＴ公開ＷＯ９５／２８１７３号およびＷＯ９５／２８１７４号で開示されたようにうっ血性心不全を治療すること（うっ血性心不全を治療する場合の効力について成長ホルモン分泌促進薬を検定する方法の例は、R.Yang ら，Circulation, 92巻，２号，262頁，1995年で開示されている）、急性若しくは慢性の腎不全または機能不全を治療すること；成長ホルモン欠損症の子供を含めた生理学的低身長を治療すること、慢性疾患に関係した低身長を治療すること、肥満症を治療すること、プラーダー・ヴィリ症候群およびターナー症候群に関係した発育遅滞を治療すること；熱傷患者または胃腸手術などの大手術後の患者の回復を促進させ且つ入院を減少させること；子宮内発育遅滞、骨格形成異常、高コルチゾン症およびクッシング症候群を治療すること；ストレスのある患者の成長ホルモンを置換すること；骨軟骨異形成症、ヌーナン症候群、睡眠障害、アルツハイマー病、遅延創傷治癒および心理・社会的剥奪
を治療すること；肺機能不全およびベンチレータ依存を治療すること；大手術後のタンパク質異化反応を減衰させること；吸収不良症候群を治療すること、癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾患による悪液質およびタンパク質減損を減少させること；ＴＰＮ（完全非経口栄養法）の患者の体重増加およびタンパク質増加を促進すること；膵島細胞症を含めた高インスリン血症を治療すること；排卵誘導のための、および胃潰瘍および十二指腸潰瘍を予防し且つ治療するためのアジュバント治療；胸腺発育を刺激することおよび老化に関係した胸腺機能の低下を予防すること；長期血液透析患者の補助療法；免疫抑制された患者を治療することおよびワクチン接種後の抗体応答を促進させること；虚弱年配者の筋力を向上させること、筋量、運動性を増加させること、皮膚厚さ、代謝的ホメオスタシス、腎臓ホメオスタシスの維持；骨芽細胞、骨組織再建および軟骨成長を刺激すること；末梢のおよび薬物に誘導された神経障害、ギヤン・バレー症候群、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳血管障害および脱髄疾患などの神経症を治療すること；および羊毛発育を刺激すること。
【０１４６】
ニワトリ、シチメンチョウ、ヒツジ、ブタおよびウシなどの食肉生産用に飼育された家畜でのＧＨの使用には、出生前後の発育の刺激、食肉生産用に飼育された動物で増大した飼育効率、向上した屠体品質（増加した筋肉対脂肪比）（Campbell,R.G. ら（1989），J.Anim.Sci. 67,1265；Dave,D.J.,Bane,D.P.,(1990),The Compendium Food Anual, 12(1)巻，117；Holden,P.J.,(1990),Agri-Practice, 11(3),25；Claus,R.,Weiber,U.,(1994),Livestock Production Science, 37,245；Roeder,R., ら（1994）,Growth Regulation, 4,101）；乳牛での増加した乳汁生産（McBride,B.W. ら（1988）,Research and Development
in Agriculture 5(1),1；McDowell,G.H. ら（1988）,Aust.J.Biol.Sci., 41,279）；向上した体組成；他のＧＨ依存性の代謝機能（Claus,R. および Weiber,U., (1994),Livestock Production Science, 37,245）およびワクチン接種後に増大する抗体応答などの免疫機能の変更または向上した発育過程が含まれるが；これらは、水産養殖において成長を促進させ且つ魚のタンパク質対脂肪比を向上させるのにも有用でありうる。
【０１４７】
伴侶動物での好ましい使用には、イヌ、ネコおよびウマなどの伴侶動物で内因性成長ホルモン放出を刺激すること；老化の障害を治療すること（Detenbeck,L.C.,Jowsey,J., Clinical Orthopedics and Related Research, 1969年７月−８月，65号，76-80頁）；胸腺発育を刺激することおよび老化に関係した胸腺機能の低下を予防すること（Goff,B.L. ら，Clinical and Experimental Immunology, 1987,68:3,580-587頁；Morrison,W.B. ら，Am.J.Vet.Res., 1990年１月，51:1,65-70頁；Roth,J.A. ら，Am.J.Vet.Res., 1984,45巻，1151-1155頁）；老化に関係した胸腺機能の低下を予防すること；老化に関係した認識力の低下を予防すること；創傷治癒を促進すること（Jacks,T. ら，Vet.Surg. 1996,25,(5),430）；骨折修復を促進すること（Pandey,S.K.,Udupa,K.N., Indian J.Vet.Surg. 1(2):73-78,1980年７月）；骨芽細胞、骨組織再建および軟骨成長を刺激すること（Harris,W.H.
ら，Calc.Tiss.Res., 10,1972,1-13頁；Heaney,R.P. ら，Calc.Tiss.Res., 10,1972,14-22頁；Mankin.H.J. ら，J.of Bone and Joint Surgery, 60-A巻，#8,1978年12月，1071-1075頁）；大手術後のタンパク質異化反応を減衰させること、熱傷および胃腸手術などの大手術からの回復を促進させること；免疫系を刺激することおよびワクチン接種後の抗体応答を促進すること；うっ血性心不全を治療すること、急性若しくは慢性の腎不全または機能不全を治療すること、肥満症を治療すること；発育遅滞、骨格形成異常および骨軟骨異形成症を治療すること；グルココルチコイドの異化副作用を予防すること；クッシング症候群を治療すること；吸収不良症候群を治療すること、癌などの慢性疾患による悪液質およびタンパク質減損を減少させること；完全非経口栄養を与えられた動物の体重増加およびタンパク質増加を促進すること；排卵誘導のためのおよび胃腸潰瘍を予防するためのアジュバント治療を提供すること；筋量、筋力および運動性を向上させること；皮膚厚さの維持、および生体器官機能および代謝的ホメオスタシスを向上させることが含まれる。
【０１４８】
本発明の成長ホルモン分泌促進薬、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグは、α−２−アドレナリン作動性アゴニストとの組合せで、ヒトおよび他の動物においてＧＨ分泌を促進する場合に有用である（Cella,S.G. ら，Acta Endocrinologica（コペンハーゲン）1989,121,177-184頁）。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよびα−２−アドレナリン作動性アゴニストの組合せは、それだけで、老化に関係した虚弱、うっ血性心不全および肥満症の治療を必要としているヒトまたは別の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマに、上に定義されたα−２−アドレナリン作動性アゴニストおよび式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグの組合せを投与することを含むこのようなな治療または予防で有用である。好ましいα−２−アドレナリン作動性アゴニストには、本明細書中にその開示が援用される米国特許第３，２０２，６６０号で開示されているクロニジン、本明細書中にその開示が援用される米国特許第３，２３５，５５０号で開示されているキシラジン、および本明細書中にその開示が援用される米国特許第４，５４４，６６４号で開示されているメデトミジンが含まれる。もう一つの態様において、本発明は、骨折修復および創傷治癒を促進させ、大手術後のタンパク質異化反応を減衰させ、そして慢性疾患による悪液質およびタンパク質減損を減少させる方法であって、このような治療を必要としているヒトまたは別の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマに、クロニジン、キシラジンまたはメデトミジンなどのα−２−アドレナリン作動性アゴニストおよび式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグの組合せを投与することを含む上記方法を提供する。α−２−アドレナリン作動性アゴニストは、ヒトおよびイヌ対象で内因性成長ホルモンの放出を引起こすこと（Cella ら，Life Sciences（1984）,34:447-454；Hampshire J, Altszuler N., American Journal of Veterinary Research（1981）,42:6,1073-1076；Valcavi ら，Clinical Endocrinology（1988）,29:309-316；Morrison ら，American Journal
of Veterinary Research（1990）,51:1,65-70）、およびα−２−アドレナリン作動性アゴニストと成長ホルモン放出因子との同時投与は、老犬の欠陥のある成長ホルモン分泌を回復させること（Arce ら，Brain Research（1990）,537:359-362；Cella ら，Neuroendocrinology（1993）,57:432-438）が分っている。
【０１４９】
本発明は、更に、哺乳動物の肥満症および老化に関係したインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）および低血糖調節などのインスリン抵抗性状態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１５０】
本発明は、血糖調節を改善するための、成長ホルモン分泌促進薬、具体的には、式Ｉの成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）またはＧＨＲＰ模擬体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグの使用に関する。成長ホルモン（ＧＨ）レベルを増加させる薬剤は、動物およびヒトにおいてＧＨが糖尿病誘発性であることが広く認められていることから、この作用を有するとは考えられない。先端巨大症の場合、グルコース利用および肝グルコース生産抑制が損なわれている（Hansen,I.,ら，Am J Physiol, 250:E269(1986) を参照されたい）。ＧＨ過剰のこの疾患では、損なわれたグルコース処理および高インスリン血症が、ＧＨレベルを低下させる下垂体手術または化学療法によって逆行している（Levin S.R. ら，Am J Med, 57:526(1974), Feek,C.M.,ら，J Clin Endocrinol 22:532(1981) を参照されたい）。更に、より高齢の対象へのＧＨの投与は、多数の実験で高血糖症、グルコース不耐症および高インスリン血症を引起こした（Aloia,J.F.,ら，J Clin Endocrinol Metab, 43:992(1976)；Binnerts ら，J Clin Endocrinol Metab, 67:1312(1988)；Marcus,R.,ら，J Clin Endocrinol Metab, 70:519(1990) を参照されたい）。したがって、ＧＨ療法は、糖尿病の個体または糖尿病の危険がある個体に禁忌である。
【０１５１】
上に挙げられた疾患または治療的指標を治療する努力で現在用いられている化合物が多数あることは当業者に知られているであろう。上にもいつくか挙げられているこれら治療
薬と成長促進薬との組合せは、これら種々の治療薬の同化作用のおよび望ましい性質を示す。これら組合せにおいて、それら治療薬および本発明の成長ホルモン分泌促進薬は、別個におよび逐次的にいずれの順序でも投与できるし、またはこれら化合物および分泌促進薬を単独で用いる場合に有効である用量レベルを１００分の１〜１倍の用量範囲で同時投与することができる。骨吸収を阻止し、骨粗鬆症を予防し、骨格破損を減少させ、骨折の治癒を促進し、骨組織形成を刺激し、そして骨密度を増加させる併用療法は、ビスホスホン酸塩および本発明の成長ホルモン分泌促進薬の組合せによって達成されうる。ビスホスホン酸塩およびＧＨ分泌促進薬を用いる併用療法の考察については、ＰＣＴ公開ＷＯ９５／１１０２９号を参照されたい。これら用途のビスホスホン酸塩の使用は、例えば、Hamdy,N.A.T., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases,Trends in Edocrinol.Metab., 1993,4,19-25頁で論評されている。これら有用性のあるビスホスホスン酸塩には、アレンドロネート、チルドロネート、ジメチル−ＡＰＤ、リセドロネート、エチドロネート、ＹＭ−１７５、クロドロネート、パミドロネートおよびＢＭ−２１０９９５（イバンドロネート）が含まれるが、これらに制限されるわけではない。それらの効力によって、０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５ｇ／ｋｇの経口１日用量レベルのビスホスホン酸塩および０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２０ｍｇ／ｋｇの１日用量レベルの本発明の成長ホルモン分泌促進薬を患者に投与して、骨粗鬆症の有効な治療を行なう。
【０１５２】
本発明の化合物は、哺乳動物エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと組合せることができる。いずれのエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストも、本発明の第二化合物として用いることができる。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストという用語は、エストロゲン受容体と結合し、骨代謝回転を阻止し、そして骨量減少を予防する化合物を意味する。特に、エストロゲンアゴニストは、本明細書中において、哺乳動物組織中のエストロゲン受容体部位に結合し且つ１種類またはそれ以上の組織中でエストロゲンの作用を模擬することができる化合物として定義される。エストロゲンアンタゴニストは、本明細書中において、哺乳動物組織中のエストロゲン受容体部位に結合し且つ１種類またはそれ以上の組織中でエストロゲンの作用を阻止することができる化合物として定義される。このような活性は、エストロゲン受容体結合検定、標準的な骨組織形態計測および骨密度計の方法を含めた標準検定によって当業者に容易に測定される（Eriksen E.F. ら，Bone Histomorphometry, Raven Press, ニューヨーク，1994年，1-74頁；Grier S.J. ら，The Use
of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals,Inv.Radiol., 1996,31(1):50-62；Wahner H.W. および Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis:Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., ロンドン  1994年，1-296頁を参照されたい）。種々のこれら化合物は、下に記載され且つ論及されるが、しかしながら、他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストが当業者に知られているであろう。好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、本明細書中にその開示が援用される米国特許第５，０４７，４３１号で開示されているドロキシフェン：（フェノール，３−［１−［４［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］−，（Ｅ）−）および関連化合物である。
【０１５３】
もう一つ好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、本明細書中にその開示が援用される米国特許第４，５３６，５１６号で開示されているタモキシフェン：（エタンアミン，２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｚ）−２，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））および関連化合物である。もう一つの関連化合物は、本明細書中にその開示が援用される米国特許第４，６２３，６６０号で開示されている４−ヒドロキシタモキシフェンである。
【０１５４】
もう一つ好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、本明細書中にその開示が援用される米国特許第４，４１８，０６８号で開示されているラロキシフェン：（メタ
ノン，［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］，塩酸塩）および関連化合物である。
【０１５５】
もう一つ好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、本明細書中にその開示が援用される米国特許第４，８３９，１５５号で開示されているイドキシフェン：ピロリジン，１−［［４−［［１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル］フェノキシ］エチル］および関連化合物である。
【０１５６】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、本明細書中にその開示が援用される同一譲渡人の米国特許第５，５５２，４１２号で記載されている化合物が含まれる。そこで記載されている特に好ましい化合物は、
シス−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−１−［６′−ピロロジノエトキシ−３′−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；および
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
である。
【０１５７】
他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、本明細書中にその開示が援用される米国特許第４，１３３，８１４号で記載されている。米国特許第４，１３３，８１４号は、２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェンおよび２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体を開示している。
【０１５８】
次の段落は、種々の抗吸収薬の好ましい用量範囲を提供する。
用いられる抗吸収薬の量は、骨量減少阻害薬としてのその活性によって決定される。この活性は、上で論評されたものなどのプロトコールを用いる骨量減少の阻害における個々の化合物の薬動学およびその最小最大有効量によって決定される。
【０１５９】
概して、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストについて（本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグとの組合せで用いられる場合）、本発明の活性、例えば、骨粗鬆症の治療に有効な用量は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１６０】
特に、ドロロキシフェンの有効量は、０．１〜４０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
特に、ラロキシフェンの有効量は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１６１】
特に、タモキシフェンの有効量は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
特に、
シス−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−１−［６′−ピロロジノエトキシ−３′−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；または
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の有効量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１６２】
特に、４−ヒドロキシタモキシフェンの有効量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１６３】
ラット下垂体細胞からのＧＨ放出刺激の検定
培養されたラット下垂体細胞からのＧＨ分泌を刺激する能力を有する化合物を、次のプロトコルを用いて同定する。この試験は、用量レベルを決定する標準に対する比較にも有用である。細胞は、６週令雄 Wistar ラットの下垂体から単離する。断頭後、下垂体前葉を、カルシウムまたはマグネシウム不含の冷滅菌ハンクス緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に取出す。組織を細かく切り刻んだ後、ＨＢＳＳ中１０Ｕ／ｍＬの細菌プロテアーゼ（ＥＣ３．４．２４．４，Sigma Ｐ−６１４１，セント・ルイス，ミズーリ州）を用いる機械的に助けられた２サイクルの酵素分散に供する。その組織−酵素混合物を、５％ＣＯ2雰囲気中、３７℃の回転フラスコ中において３０ｒｐｍで約３０分間撹拌し、約１５分後および約３０分後に１０ｍＬピペットを用いて手動研和する。この混合物を２００×ｇで約５分間遠心分離する。ウマ血清（３５％最終濃度）をその上澄みに加え、過剰のプロテアーゼを中和する。そのペレットを新鮮なプロテアーゼ（１０Ｕ／ｍＬ）中に再懸濁させ、前の条件下で更に約３０分間撹拌し、最後に、２３ゲージ針によって手動研和する。再度、ウマ血清（３５％最終濃度）を加えた後、両方の消化物からの細胞を一緒にし、ペレット化し（２００×ｇ約１５分間）、培地（４．５ｇ／Ｌグルコース、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬナイスタチンおよび５０ｍｇ／ｍＬ硫酸ゲンタマイシンを補足したダルベッコ修飾イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ），Gibco，グランドアイランド，ニューヨーク）中に再懸濁させ、計数する。細胞を４８ウェル CostarTM（ケンブリッジ，マサチューセッツ州）皿中に細胞６．０〜６．５×１０4個／ｃｍ2でプレーティングし、培地中で３〜４日間培養する。
【０１６４】
ＧＨ分泌検定の直前に、培養ウェルを放出用培地で２回洗浄した後、放出用培地（２５ｍＭヘペス，ｐＨ７．４で緩衝化され、３７℃で０．５％ウシ血清アルブミンを含有するＤ−ＭＥＭ）中で約３０分間平衡させる。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解させた後、予熱された放出用培地中に希釈する。検定は四重反復で試験する。その検定は、放出用培地０．５ｍＬを（ビヒクルまたは試験化合物と一緒に）各培養ウェルに加えることによって開始する。インキュベーションを約３７℃で約１５分間行なった後、放出用培地の除去によって終結させ、これを２０００×ｇで約１５分間遠心分離して細胞物質を除去する。上澄み中のラット成長ホルモン濃度は、下記の標準ラジオイムノアッセイプロトコルによって
測定する。
【０１６５】
ラット成長ホルモンの測定
ラット成長ホルモン濃度は、ラット成長ホルモン基準標品（ＮＩＤＤＫ−ｒＧＨ−ＲＰ−２）および Dr.A.Parlow から入手したサルで生じたラット成長ホルモン抗血清（ＮＩＤＤＫ−抗ｒＧＨ−Ｓ−５）を用いる二重抗体ラジオイムノアッセイによって測定した。更に別のラット成長ホルモン（１．５Ｕ／ｍｇ，＃Ｇ２４１４，Scripps Labs，サン・ディエゴ，ＣＡ）を、トレーサーとして用いるためにクロラミンＴ法によって約３０μＣｉ／μｇの比活性までヨウ素化する。ヤギ抗血清をサルＩｇＧ（ＩＣＮ／Cappel，オーローラ，ＯＨ）およびポリエチレングリコール，ＭＷ１０，０００〜２０，０００に４．３％の最終濃度まで加えることによって免疫複合体を得、回収は遠心分離によって行なう。この検定は、基底レベルを越える０．０８〜２．５μｇ／試験管のラット成長ホルモンの使用範囲を有する。
【０１６６】
ラットでの試験化合物の静脈内投与後の外因性刺激による成長ホルモン放出の検定
２１日令雌 Sprague-Dawley ラット（Charles River Laboratory，ウィルミントン，ＭＡ）を、化合物試験の前に、局所実験動物飼育条件（２４℃，明１２時間暗１２時間周期）に約１週間順応させる。全ラットを、水およびペレット状の市販飼料（Agway Country
Food，シラキュース，ＮＹ）に自由に近づけさせる。実験は、the NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals にしたがって行なう。
【０１６７】
実験当日に、試験化合物を、食塩水中に１％エタノール、１ｍＭ酢酸および０．１％ウシ血清アルブミンを含有するビヒクル中に溶解させる。それぞれの試験を３匹のラットで行なう。ラットを体重測定し、ペントバルビタールナトリウム（Nembutola，５０ｍｇ／ｋｇ体重）の腹腔内注射によって麻酔する。麻酔薬投与から１５分後に、尾の先端に切傷を入れ、ミクロ遠心管中に血液を滴らせることによって血液試料を採取する（ベースライン血液試料，約１００μｌ）。麻酔薬投与から１５分後に、試験化合物を静脈内注射によって尾静脈中に１ｍＬ／ｋｇ（体重）の全注射量で与える。追加の血液試料を、化合物投与後５分、１０分および１５分に尾から採取する。血液試料は、遠心分離（１０℃において１４３０×ｇ１０分間）によって血清分離するまで氷上で保持する。血清は、上記のようにラジオイムノアッセイによって血清成長ホルモンを測定するまで−８０℃で貯蔵する。
【０１６８】
イヌでの経口投与後の外因性刺激による成長ホルモン放出の評価
投薬当日に、試験化合物を適当な用量で秤量し、水中に溶解させる。それぞれの投与計画について２〜４匹のイヌに強制飼養によって０．５〜３ｍＬ／ｋｇの容量で投薬を行なう。血液試料（５ｍＬ）は、ヘパリンリチウムが入っている５ｍＬヴァキュテーナー（vacutainers）を用い、直接静脈穿刺によって頸静脈から、投与前、および投与後０．１７、０．３３、０．５、０．７５、１、２、４、６、８および２４時間に採取する。調製された血漿は、分析するまで−２０℃で貯蔵する。
【０１６９】
イヌ成長ホルモンの測定
イヌ成長ホルモン濃度は、イヌ成長ホルモン（ヨウ素化および基準標品のための抗原ＡＦＰ−１９８３Ｂ）および Dr.A.Parlow（Harbor-UCLA Medical Center，トレンス，ＣＡ）から入手したサルで生じたイヌ成長ホルモン抗血清（ＡＦＰ−２１４５２５７８）を用いる標準ラジオイムノアッセイプロトコルによって測定する。トレーサーは、イヌ成長ホルモンを２０〜４０μＣｉ／μｇの比活性までクロラミンＴヨウ素化することによって製造する。ヤギ抗血清をサルＩｇＧ（ＩＣＮ／Cappel，オーローラ，ＯＨ）およびポリエチレングリコール，ＭＷ１０，０００〜２０，０００に４．３％の最終濃度まで加えることによって免疫複合体を得、回収は遠心分離によって行なう。この検定は、イヌＧＨ０．０
８〜２．５μｇ／試験管の使用範囲を有する。
【０１７０】
イヌでの長期経口投与後のイヌ成長ホルモンレベルおよびインスリン様成長因子−１レベルの評価
イヌに、試験化合物を７日間か１４日間毎日与える。それぞれの投薬日に、試験化合物を適当な用量で秤量し、水中に溶解させる。それぞれの投与計画について５匹のイヌに強制飼養によって０．５〜３ｍｌ／ｋｇの容量で投薬を行なう。血液試料は０、３、７、１０および１４日目に採取する。血液試料（５ｍｌ）は、ヘパリンリチウムが入っている５ｍＬヴァキュテーナーを用い、頸静脈の直接静脈穿刺によって、投与前、および０、７および１４日目の投与後０．１７、０．３３、０．５、０．７５４、１、２、３、６、８、１２および２４時間に得る。更に、３日目および１０日目の投与前および８時間に採血する。調製された血漿は、分析するまで−２０℃で貯蔵する。
【０１７１】
雌ラット実験
この実験は、エストロゲン欠損およびエストロゲン過多の雌ラットにおけるＧＨＲＰ模擬体での長期処置の、体重、体組成、およびグルコース、インスリン、乳酸および脂質の非絶食血漿濃度への作用を評価する。ＧＨ放出薬の静脈内投与への血清ＧＨレベルの急性応答性は、投薬最終日に評価した。体重は、処置期間中、週に１回監視し；更に、体組成、およびグルコース、インスリン、乳酸、コレステロールおよびトリグリセリドの血漿レベルは、処置の最後に評価した。
【０１７２】
交尾していない雌 Sprague-Dawley ラットは、Charles River Laboratories（ウィルミントン，ＭＡ）から入手し、約１２週令で左右の卵巣摘出術（Ovx）または偽装手術（Sham）を施した。偽装手術では、卵巣を体外に露出させ、腹腔内に戻した。手術後、それらラットを、個々に、２０ｃｍ×３２ｃｍ×２０ｃｍケージ中に標準的な実験動物飼育条件（およそ明１２時間／暗１２時間周期で約２４℃）下で収容した。全ラットを、水およびペレット状の市販飼料（Agway ProLab ３０００，Agway Country Food Inc.，シラキュース，ＮＹ）に自由に近づけさせた。実験は、NIH Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals にしたがって行なった。
【０１７３】
手術から約７か月後に、Sham および Ovx ラットを体重測定し、無作為に群を割り当てた。ラットに、経口強制飼養によって毎日１ｍＬのビヒクル（蒸留脱イオン水中１％エタノール）か、０．５ｍｇ／ｋｇかまたは５ｍｇ／ｋｇの成長ホルモン放出薬を９０日間投与した。ラットは、実験の間中１週間間隔で体重測定した。最後の経口投与から２４時間後に、試験薬に対する血清成長ホルモン（ＧＨ）の急性応答を次の手順によって評価した。ラットをペントバルビタールナトリウム５０ｍｇ／ｋｇで麻酔した。麻酔されたラットを体重測定し、ベースライン血液試料（約１００μｌ）を尾静脈から採取した。次に、試験薬（成長ホルモン放出薬またはビヒクル）を１ｍＬ中で尾静脈によって静脈内投与した。注射から約１０分後、第二の１００μｌ血液試料を尾から採取した。血液を約４℃で凝固させた後、２０００×ｇで約１０分間遠心分離した。血清は約−７０℃で貯蔵した。血清成長ホルモン濃度は、前に記載のラジオイムノアッセイによって測定した。この手順の後、麻酔されたラットそれぞれを、二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＥＸＡ，Hologic ＱＤＲ  １０００／Ｗ，Waltham ＭＡ）によって全身走査した。最終血液試料は、ヘパリンを加えた試験管中に心臓穿刺によって採取した。血漿は、上記のように遠心分離によって分離し、凍結貯蔵した。
【０１７４】
血漿インスリンは、Binax Corp.（ポートランド，メーン州）からのキットを用いるラジオイムノアッセイによって測定する。検定間変動係数は£１０％である。血漿トリグリセリド、全コレステロール、グルコースおよび乳酸レベルは、それぞれ、Abbott ＶＰTMおよびＶＰ Super System（登録商標）Autoanalyzer（Abbott Laboratories，アービング
，テキサス州）を用い、Ａ−GentTM Triglycerides,Cholesterol and Glucose Test 試薬システムおよび Sigma からの乳酸キットを用いて測定する。式Ｉの化合物のような成長ホルモン放出性ペプチド（ＧＨＲＰ）またはＧＨＲＰ模擬体の、血漿インスリン、トリグリセリド、全コレステロールおよび乳酸低下活性は、ビヒクルで処置された対照群を用いる統計分析（非対立ｔ検定）によって測定する。
【０１７５】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋内、腹腔内、静脈内若しくは皮下注射または植込）、鼻腔、腟、肛門、舌下または局所の投与経路によって投与することができ、そしてそれぞれの投与経路に適した剤形を与えるように薬学的に許容しうる担体と一緒に製剤化することができる。
【０１７６】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれ、伴侶動物のための固体剤形には、食品との混合物および咀しゃく形が含まれる。このような固体剤形の場合、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種類の不活性な薬学的に許容しうる担体と混合する。このような剤形は、慣例どおり、このような不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、それら剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。錠剤および丸剤は、更に、腸溶コーティングを用いて製造できる。咀しゃく形の場合、その剤形は、調味料および香料を含んでいてよい。
【０１７７】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、当該技術分野において一般的に用いられる水などの不活性希釈剤を含有するエリキシル剤が含まれる。このような不活性希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、および甘味剤、調味料および香料を含むこともできる。
【０１７８】
非経口投与用の本発明による製剤には、滅菌水性または非水性の液剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。非水性の溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびトウモロコシ油などの植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。このような剤形は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。それらは、例えば、細菌保留フィルターによる濾過によって、滅菌剤を組成物中に包含させることによって、組成物を照射することによってまたは組成物を加熱することによって滅菌することができる。それらは、使用直前に滅菌水またはいくつかの他の滅菌注射用基剤中に溶解させることができる滅菌固体組成物の形で製造することもできる。
【０１７９】
肛門または腟内投与用の組成物は、好ましくは、活性物質の他にカカオ脂または坐剤ロウなどの賦形剤を含有してよい坐剤である。
鼻腔または舌下投与用の組成物も、当該技術分野において周知の標準的な賦形剤と一緒に製造される。
【０１８０】
本発明の組成物中の活性成分の用量は変化しうるが、しかしながら、活性成分の量は、適当な剤形が得られるようにある必要がある。選択される用量は、所望の治療効果、投与経路および治療期間に依る。概して、１日当り０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量レベルをヒトおよび他の動物、例えば、哺乳動物に投与して、成長ホルモンを有効に放出させる。
【０１８１】
ヒトの場合の好ましい用量範囲は、１日当り０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、これを１回量として投与することができるしまたは多数回量に分割することができる。
【０１８２】
ヒト以外の動物の場合の好ましい用量範囲は、１日当り０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、これを１回量として投与することができるしまたは多数回量に分割することができる。ヒト以外の動物の場合のより好ましい用量範囲は、１日当り０．１〜５ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、これを１回量として投与することができるしまたは多数回量に分割することができる。
【０１８３】
本開示中、次の略語を次の意味で用いる。
ＢＯＣ      ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｚ        ベンジル
ＢＯＰ      ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＣＢＺ      ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ      Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ      ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＣ      １，２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ    ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
Ｈｅｘ      ヘキサン
ＨＯＡＴ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ    ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ    高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ        ヘルツ
ＫＨＭＤＳ  ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム
ＬＨＭＤＳ  ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム
ＭＨｚ      メガヘルツ
ＭＳ        質量スペクトル
ＮａＨＭＤＳ  ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＰＰＡＡ    １−プロパンホスホン酸環状無水物
ＰＴＨ      副甲状腺ホルモン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ＴＲＨ      甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン
【０１８４】
本発明の式Ｉの化合物の製造は、逐次的または収束的合成経路で行なうことができる。逐次的方法での式Ｉの化合物の製造を詳述する合成法を、次の反応スキームで示す。
【０１８５】
多数の保護アミノ酸誘導体が商業的に入手可能であるが、そこでの保護基 Prt、Prt′または Prt″は、例えば、ＢＯＣ基、ＣＢＺ基、ＦＭＯＣ基、ベンジル基またはエトキシカルボニル基である。他の保護アミノ酸誘導体は、当業者に周知の文献法によって製造することができる。若干の置換されたピペラジンおよびピペリジンが商業的に入手可能であり、多数の他のピペラジンおよび４−置換ピペリジンは文献中で知られている。種々の複素環式置換ピペリジンおよびピペラジンは、誘導体化された複素環式中間体を用いる次の文献法で製造することができる。或いは、このような化合物の複素環は、当業者に周知であるような、ＣＤＩとのカップリング、芳香族複素環の水素化等のような標準的な手段によって誘導体化することができる。
【０１８６】
下記のスキームの多くは、当業者に知られているいずれの適当な保護基でもありうる保護基 Prt、Prt′または Prt″を含有する化合物を記載している。ベンジルオキシカルボニル基は、メタノールなどのプロトン性溶媒中でパラジウムまたは白金触媒の存在下の水素を用いる接触水素添加を含めた多数の方法によって除去することができる。好ましい触媒は、炭素上の水酸化パラジウムまたは炭素上パラジウムである。１〜１０００ｐｓｉの水素圧を用いることができるが、１０〜７０ｐｓｉの圧力が好ましい。或いは、ベンジルオキシカルボニル基を転移水素化によって除去することができる。
【０１８７】
ＢＯＣ保護基の除去は、トリフルオロ酢酸または塩酸などの強酸を用いて、ジクロロメタンまたはメタノールなどの補助溶媒の存在を伴ってまたは伴うことなく、約−３０℃〜７０℃、好ましくは、約−５℃〜約３５℃の温度で行なうことができる。
【０１８８】
アミン上のベンジル基は、メタノールなどのプロトン性溶媒中でパラジウム触媒の存在下の水素を用いる接触水素添加を含めた多数の方法によって除去することができる。１〜１０００ｐｓｉの水素圧を用いることができるが、１０〜７０ｐｓｉの圧力が好ましい。これらおよび他の保護基の付加および除去は、T.Greene によって、Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，ニューヨーク，1981年で詳細に論評されている。
【０１８９】
次のスキームで示された可変部分は、特に断らない限り、上の式Ｉの化合物について記載された通りである。
スキーム１
【０１９０】
【化２０】
0003676791.tif 000021
【０１９１】
スキーム１で示されるように、式Ｉについて定義の式１−２の複素環式アミン（ＮＨでＨＥＴ）と、Prt が適当な保護基である式１−１の保護アミノ酸とのカップリングは、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの不活性溶媒中においてＨＯＢＴまたはＨＯＡＴの存在下でＥＤＣ、ＤＣＣまたはＤＥＣなどのカップリング試薬によって好都合に行なわれる。アミン１−２が塩酸塩として存在する場合、トリエチルアミンなどの１当量の適当な塩基を反応混合物に加えることが好ましい。或いは、そのカップリングは、メタノールなどの不活性溶媒中でＢＯＰなどのカップリング試薬と、または酢酸エチルのような溶媒中でＰＰＡＡと行なうことができる。このようなカップリング反応は、概して、約−３０℃〜約８０℃、好ましくは、０℃〜約２５℃の温度で行なわれる。ペプチドをカップリングするのに用いられる他の条件の考察については、Houben-Weyl, XV巻，II部，E.Wunsch 監修，G
orge Theime Verlag, 1974, シュトゥットガルトを参照されたい。望ましくない副生成物の分離および中間体の精製は、フラッシュクロマトグラフィーを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって（W.C.Still, M.Kahn および A.Mitra, J.Org.Chem. 43 2923
1978）、結晶化によって、または研和によって行なわれる。１−３の式１−４の中間体への変換は、上記のような保護基 Prt の除去によって行なうことができる。
スキーム２
【０１９２】
【化２１】
0003676791.tif 000022
【０１９３】
スキーム２で示されるように、請求項１に定義の式１−２の複素環式アミンと、Ｒ7およびＲ8が水素ではない式２−１のアミノ酸とのカップリングは、スキーム１で記載されたのと同様に、好都合に行なわれる。
スキーム３
【０１９４】
【化２２】
0003676791.tif 000023
【０１９５】
スキーム３で示されるように、式３−２の中間体エーテルは、Prt が適当な保護基である式３−１のアミノ酸を、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中において、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基での後、臭化ベンジルなどのアルキルハライド、ベンジルハライド、トシレートまたはメシレートで処理することによって製造することができる。そのアミンの脱保護は、３−２を３−３に変換する。或いは、式３−３の多数のアミノ酸が商業的に入手可能である。Ｒは、上の式Ｉ中のＲ3について定義された基である。
スキーム４
【０１９６】
【化２３】
0003676791.tif 000024
【０１９７】
スキーム４で示されるように、式４−２の中間体は、式４−１の酸を、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、ＥＤＣなどのカップリング試薬の存在下においてヒドロキシスクシンイミドで処理することによって製造することができる。ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下のＤＭＦなどの溶媒中において式４−３のアミノ酸で４−２を処理することは、式１−１の化合物を生じる。
スキーム５
【０１９８】
【化２４】
0003676791.tif 000025
【０１９９】
スキーム５で示されるように、Ｒ7およびＲ8が水素ではない式２−１のジペプチドは、スキーム４で記載された手順によって好都合に合成される。
スキーム６
【０２００】
【化２５】
0003676791.tif 000026
【０２０１】
Prt および Prt′が保護基である、好ましくは、Prt′がＣＢＺなどのカルバメート保護基である式６−２の中間体エステルは、式６−１の酸を、ＤＭＦなどの適当な溶媒中において、炭酸カリウムなどの塩基での後、ヨードメタンなどのアルキルハライドで処理することによって製造することができる。或いは、式６−２のエステルは、式６−１の酸をジアゾメタンと反応させることによって製造することができる。化合物６−２の製造については、Bigge,C.F. ら，Tet.Lett., 1989,30,5193-5196 を参照されたい。中間体６−４は、エステル６−２を、ＤＭＦ／ＴＨＦなどの適当な溶媒系中においてＮａＨＭＤＳなどの塩基と一緒にアルキルハライド、トシレートまたはメシレートなどの試薬を用いて約−７８℃の温度でアルキル化することによって生じる。
【０２０２】
式６−５の中間体カルバメートは、式６−４の中間体を、ナトリウムボロハイドライドまたは過水素化物などの水素化物と反応させることによって製造することができる。中間体６−５の６−６への変換は、上記のような保護基 Prt の除去によって行なうことができる。
スキーム７
【０２０３】
【化２６】
0003676791.tif 000027
【０２０４】
中間体６−４の７−１への変換は、上記のような保護基 Prt′の除去によって行なうことができる。式７−５の中間体尿素は、式７−１の中間体を、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下において、式７−２のアシルイミジゾリドか、式７−３のイソシアネートかまたはホスゲン（または他のホスゲン等価物）と反応させた後、式７−４のアミンと反応させることによって製造することができる。Ｒ1が−ＣＨ2−ピリジルである場合、イソシアネートまたはアシルイミジゾリドを用いるのが好ましい。７−５の７−６への変換は、上記のような保護基 Prt の除去によって行なうことができる。
スキーム８
【０２０５】
【化２７】
0003676791.tif 000028
【０２０６】
式８−１の中間体ベンジルアミンは、式７−１のアミンを、アセトニトリルなどの適当な溶媒中において、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基での後、臭化ベンジルなどのベンジルハライドで処理することによって製造することができる。或いは、８−１は、７−１を、メタノールまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒中において、ベンズアルデヒドおよびＮａＣＮＢＨ3またはＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨなどの適当な還元剤で処理することによって製造することができる。式８−２のアルコールは、式８−１の中間体を、ＴＨＦなどの適当な溶媒中において過水素化物などの還元剤で還元することによって製造することができる。式８−２のアルコールは、ジクロロメロタンなどの適当な溶媒中で塩化オキサリル／ＤＭＳＯなどの酸化剤を用いて約−７８℃の温度で酸化して式８−３のアルデヒドにすることができ、その後、トリエチルアミンなどの塩基を加えて反応混合物を中和する（Swern 型酸化反応，Mancuso,A.J., Swern,D., Syhthesis, 1981,165-185頁を参照されたい）。式８−５の化合物は、式８−３のアルデヒドを、アルカリ金属ボロハイドライドおよびシアノボロハイドライドを含む適当な還元剤の存在下において式８−４のアミンで処理することによって製造することができる。好ましい還元剤は、ナトリウムシアノボロハイドライドである。ナトリウムボロハイドライドおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドも用いてよい。還元的アミノ化の概説については、R.F.Borch, Aldrichimica Acta, 8,3-10(1975) を参照されたい。８−６を与えるベンジル基の除去は、メタノールなどのプロトン性溶媒中における白金またはパラジウム触媒の存在下の水素化を含めた多数の還元法によって行なうことができる。ＣＤＩまたは他のホスゲン等価物を用いる式８−６のジアミンの環化は、式８−７の化合物を生じる。上記のような保護基の除去は、８−７を８−８に変換する。
スキーム９
【０２０７】
【化２８】
0003676791.tif 000029
【０２０８】
スキーム９で示されるように、式９−４の中間体ヒダントインは、３段階で製造することができる。６−２からの Prt′の開裂によって製造された式９−１のエステルは、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下において、式７−２のアシルイミジゾリド、式７−３のイソシアネートまたはホスゲン（または他のホスゲン等価物）での後、式７−４のアミンでアシル化することができる。９−３の９−４への変換は、上記のような保護基 Prt の除去によって行なうことができる。
スキーム１０
【０２０９】
【化２９】
0003676791.tif 000030
【０２１０】
式１０−１の中間体は、式７−１の化合物を、塩化アシルまたは他の活性カルボン酸誘導体およびＴＥＡまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基で処理することによって製造することができる。式１０−１の化合物の環化は、ＬＨＭＤＳなどの強塩基を用いて約−７８℃〜４０℃の適当な温度で処理することで起こり、式１０−２の中間体を生じる。Ｒ9および／またはＲ10がＨである場合、１０−２は、ＮａＨのような塩基の存在下においてヨウ化メチルなどの試薬でアルキル化されて、Ｒ9およびＲ10がＨではない１０−２を生じることができる。上記のような保護基の除去は、１０−２を１０−３に変換する。
スキーム１１
【０２１１】
【化３０】
0003676791.tif 000031
【０２１２】
式１１−３の中間体α，β−不飽和エステル（Ｒはアルキル基である）は、ＴＨＦなどの適当な溶媒中においてカリウム tert−ブトキシドなどの強塩基でトリメチルホスホノアセテートを処理することで生じた陰イオンなどの試薬で１１−１をオレフィン化することによって製造することができる。酢酸エチルまたはメタノールなどの適当な溶媒中の、好ましくは１〜４気圧の水素の存在下における炭素上Ｐｄでのような接触水素添加は、１１−３の二重結合を還元して１１−４を生じる。１１−４中のより少ないヒンダードエステル基の選択的加水分解は、水、メタノールおよび／またはジオキサンの混合物などの適当な溶媒中でアルカリ金属水酸化物などの塩基を用いて行なうことができる。このように製造された式１１−５のカルボン酸は、ベンゼン中のＤＰＰＡおよびＴＥＡなどで１１−５をアシルアジドに変換した後、ベンゼンなどの溶媒中で加熱して還流することによってイソシアネートに転位させた後、これをベンジルアルコールと反応させて１１−６を生成することによって１１−６に変換ことができる。式１１−７のラクタムは、１１−６中のアミンからＣＢＺ保護基を除去後、そのアミンを隣接するエステル基と一緒に環化することによって製造することができる。この物質の脱保護は、Ｒ2＝Ｈの１１−９を与える。或いは、アミド１１−７は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中における水素化ナトリウム、ＬＨＭＤＳまたはＫＨＭＤＳなどの強塩基での脱プロトン化後、アルキルハライド、メシレートまたはトシレートなどのアルキル化剤での処理によってアルキル化することができる。次に、生成物１１−８を上記のように脱保護して、１１−９を与えることができる。当業者は、ラクタム窒素の隣の置換が、エステル１１−４をアルキル化することによってまたは１１−１をオレフィン化することによって導入されて、１１−３と類似の四置換オレフィンを生じうることを理解するであろう。
スキーム１２
【０２１３】
【化３１】
0003676791.tif 000032
【０２１４】
式１２−１の中間体エノールエーテルは、１１−１（Ｒはアルキル基である）を、ＴＨＦなどの適当な溶媒中において、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドなどの試薬およびカリウム tert−ブトキシドなどの強塩基で処理することによって製造することができる。酸性条件下での式１２−１のエノールエーテルの加水分解は、アルデヒド１２−２を生じる。そのアルデヒド基を、例えば、メタノール中でナトリウムボラハイドライドを用いてアルコールへ還元後、環化することは、１２−２を式１２−３のラクトンに変換する。上記のような窒素の脱保護は、１２−４を与える。当業者は、Ｒ1A置換基が、アルデヒド１２−２をアルキル化することによって導入されうることを理解するであろう。更に、ラクトン酸素の隣の置換（Ｒ9／Ｒ10）は、１１−１をオレフィン化して四置換オレフィンを生じることによってまたは後者ケトンまたはアルデヒド（１２−２）をグリニャール試薬などのアルキル金属で処理することによって導入しうると考えられる。
スキーム１３
【０２１５】
【化３２】
0003676791.tif 000033
【０２１６】
１１−１（Ｒはアルキル基である）中のケトンを、メタノール中のナトリウムボロハイドライドなどの適当な還元試薬を用いてアルコールに還元することは、１１−１を１３−１に変換する。スキーム１１で論及された方法による１３−１中のエステル基の加水分解は、酸１３−２を生じる。１３−２の１３−３への変換は、例えば、ベンゼンなどの溶媒中でＤＰＰＡおよびＴＥＡを用いて１３−２をアシルアジドに変換後、イソシアネートに転位させ、次に、これを隣接するアルコールと分子内反応させてカルバメート１３−３を生成することによって行なうことができる。上記のような１３−３の脱保護は、Ｒ2がＨである１３−５を与えると考えられる。或いは、カルバメート１３−３は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中における水素化ナトリウム、ＬＨＭＤＳまたはＫＨＭＤＳなどの強塩基での脱プロトン化後、アルキルハライド（Ｒ2−ハライド）、メシレートまたはトシレートなどのアルキル化剤での処理によってアルキル化することができる。上記のような保護基の除去は、１３−４を１３−５に変換する。当業者は、Ｒ1A置換基が、メチルマグネシウムブロミドなどのアルキル金属試薬を用いてグリニャール反応に適当な温度でケトン１１−１を処理することによって導入されうることを理解するであろう。
スキーム１４
【０２１７】
【化３３】
0003676791.tif 000034
【０２１８】
１１−１（Ｒはアルキル基である）からのカルバメート保護基 Prt の除去は、１４−１を生じる。ベンジル基などでの再保護は、１４−２を生じる。ヒドロキシルアミンで１４−２を処理することは、式１４−３のオキシムを生じる。１４−３中のオキシム基およびエステル基は、それぞれ、ＴＨＦ中でＬＡＨを用いるなどの適当な還元試薬でアミンおよびアルコールに還元されて、１４−４を生成することができる。１４−４の式１４−５のカルバメートへの変換は、ＴＥＡのような塩基およびＤＭＥなどの溶媒の存在下における１４−４とＣＤＩまたは別のホスゲン等価物との反応によって行なうことができる。１４−５の脱保護は、Ｒ2がＨである１４−７を生じる。或いは、上記（スキーム１３）のようなカルバメートのアルキル化は１４−６を生じ、これを上記のように脱保護して１４−７を生じることができる。
スキーム１５
【０２１９】
【化３４】
0003676791.tif 000035
【０２２０】
１５−１を、ＤＭＦなどの適当な溶媒中において水素化ナトリウムなどの強塩基で処理した後、アルキルハライド、メシレートまたはトシレートなどのアルキル化剤で処理することは、式１５−２のＮ−置換イミドを生じる。エタノール性ＨＣｌ溶液中で炭素上Ｐｄを用いるような接触水素添加によるピリジン環の還元は、１５−２を１５−３に変換する。ベンジル基などでの窒素の保護は、１５−４を生じる。式１５−５の化合物は、ＴＨＦなどの溶媒中でＬＨＭＤＳなどの適当な強塩基を用いて約−７８℃の温度で１５−４を脱プロトン化後、臭化ベンジルなどのアルキルハライドのような求電子試薬でアルキル化することで生じることができる。次に、上記のような保護基の開裂が１５−６を生じる。
スキーム１６
【０２２１】
【化３５】
0003676791.tif 000036
【０２２２】
上記のような１６−１の脱保護は、１６−２を生じる。
スキーム１７
【０２２３】
【化３６】
0003676791.tif 000037
【０２２４】
【化３７】
0003676791.tif 000038
【０２２５】
１７−１（Ｒはアルキル基である）とアミジンとの、エタノールなどの溶媒中において、好ましくは、溶媒を還流する高温での縮合は、式１７−２の複素環式中間体を生じる。上記のような１７−２の脱保護は、式１７−３の中間体を生じる。
スキーム１８
【０２２６】
【化３８】
0003676791.tif 000039
【０２２７】
式１８−２の中間体アミンは、式１１−１（Ｒはアルキル基である）のケトンから、上記のような（スキーム８を参照されたい）還元的アミノ化によって製造することができる。１８−２中の第二アミンの保護は、１８−３を生じる。式１８−４の中間体カルボン酸
は、式１８−３のエステル基の加水分解によって製造することができる（スキーム１１を参照されたい）。１８−４の１−５への変換は、上記のように（スキーム１１を参照されたい）中間体アシルアジドによって行なうことができる。Prt′を除去後の、式１８−５の中間体の適当な温度での環化は、式１８−６の中間体尿素を生じる。１８−６の脱保護は、Ｒ2がＨである１８−８を生じる。或いは、尿素１８−６は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中において水素化ナトリウム、ＬＨＭＤＳまたはＫＨＭＤＳなどの強塩基で脱プロトン化後、アルキルハライド、メシレートまたはトシレートなどのアルキル化剤での処理によってアルキル化することができる。保護基の除去は、１８−７を、Ｒ2およびＲ2′がそれぞれアルキルである１８−８に変換する。
スキーム１９
【０２２８】
【化３９】
0003676791.tif 000040
【０２２９】
スキーム１９で示されるように、メタノール中において、好ましくは０℃でナトリウムボロハイドライドを用いるような式１９−１のケトエステルの還元は、式１９−２のアルコールを生じる。式１９−３の中間体は、式１９−２の中間体中のヒドロキシル基を、テトラヒドロピラニルアセタールまたはシリルエーテルを形成するような適当な保護基で保護することによって製造することができる。式１９−３のエステルのアミド１９−５への変換は、上記のように行なうことができる（スキーム１１を参照されたい）。１９−５のヒドロキシ基の脱保護は、遊離アルコール中間体を生じ、これを、クロロクロム酸ピリジニウムまたは Swern 型試薬（スキーム８を参照されたい）などの適当な酸化剤で酸化して、式１９−６の中間体ケトンにすることができる。１９−６の式１９−７の環化カルバメートへの変換は、１９−６を、ＴＨＦなどの適当な溶媒中においてグリニャール試薬などのアルキル金属で処理後、環化することによって行なうことができる。次に、保護基の除去は、Ｒ2がＨである１９−９を生じる。或いは、１９−７のカルバメートは、上記のように（スキーム１３を参照されたい）アルキル化して１９−８を生じることができ、次に、これを脱保護して１９−９を与えることができる。当業者は、Ｒ1A置換基が、ケトエステル１９−１をアルキル化することによって導入されうることを理解するであろう。
スキーム２０
【０２３０】
【化４０】
0003676791.tif 000041
【０２３１】
ラクタム１１−７の別の合成法を、スキーム２０で示す。式１３−１のアルコールは、最初に、１３−１（Ｒはアルキル基である）のヒドロキシルを、アミン塩基の存在下の塩化メチレンなどの適当な溶媒中においてメタンスルホニルクロリドまたはメタンスルホン酸などで活性化することによって式２０−１の中間体ニトリルに変換することができる。次に、２０−１（ＬＯ−は活性ヒドロキシルである）と、シアン化カリウムなどのシアニド塩との引続きの反応が、式２０−２の中間体ニトリルを生じ、このニトリルを接触水素添加してアミンにした後、これをエステル基と反応させてラクタム（１１−７）を生成することによって１１−７に変換することができる。当業者は、Ｒ1A置換基が、ニトリル２０−２をアルキル化することによって導入されうることを理解するであろう。
スキーム２１
【０２３２】
【化４１】
0003676791.tif 000042
【０２３３】
式２１−１のニトリルは、式１１−１のエステル、酸ハロゲン化物および酸から、種々の既知の方法によって製造することができる（例えば、R.Larock，Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, 1989 中、976, 980 および 988頁を参照されたい）。
【０２３４】
上記（スキーム１２）のような２１−３を与える式２１−１のケトンの同族化（homol
gation）は、式２１−３のアルデヒドを生じる。次亜塩素酸ナトリウムなどでの２１−３中のアルデヒド基の酸化は酸を生じ、これを上記（スキーム６）の多数の方法によってエステル化して２１−４を生じることができる。炭素上Ｐｄ上の接触水素添加などによる式２１−４の化合物中のニトリル基の還元はアミンを生じ、これは、環化して式２１−５のラクタムを生じるであろう。２１−５の脱保護は、Ｒ2がＨである２１−７を生じる。或いは、上記（スキーム１１）のような式２１−５のアミドのアルキル化は、式２１−６のＮ−置換アミドを生じ、これを脱保護して２１−７を生じることができる。当業者は、Ｒ1A置換基が、エステル２１−４をアルキル化することによって導入されうることを理解するであろう。
スキーム２２
【０２３５】
【化４２】
0003676791.tif 000043
【０２３６】
式２２−１の中間体アルコールは、１１−１（Ｒはアルキル基である）のケトン基およびエステル基を、ＴＨＦなどの適当な溶媒中において金属ボロハイドライドまたは水素化アルミニウムリチウムなどで還元することによって製造することができる。式２２−１の中間体の第一ヒドロキシル基を、トリアルキルシリルエーテルまたはピバロイルエステルなどの適当な保護基で選択的に保護することは、式２２−２の第二アルコールを生じる。式２２−４の中間体ニトリルは、式２２−２のアルコールから、上記の方法（スキーム２０を参照されたい）によって製造することができる。式２２−４の中間体ニトリルは、例えば、水性ＨＣｌまたはエタノール中の水酸化ナトリウムを用いるニトリル２２−４のアルコーリシスによって式２２−５のエステルに変換することができる。アルコール保護基の除去および２２−５中のヒドロキシル基と隣接するエステル基との反応は、式２２−６のラクトンを生成する。上記のような脱保護は、２２−７を生じる。当業者は、Ｒ1A置換基が、ケトン１１−１を適当なアルキル金属試薬で処理することによって導入されうることを理解するであろう。次に、ラクトン酸素に隣接する置換（Ｒ9，Ｒ10）は、適当なアルキル金属試薬でエステルを処理することによって導入しうると考えられる（Ｒ1AがＯで
ないならば、ケトンは還元されるべきであると考えられる）。
スキーム２３
【０２３７】
【化４３】
0003676791.tif 000044
【０２３８】
式２３−１の中間体α，β−不飽和ニトリルは、１１−１（Ｒはアルキル基である）を、ＴＨＦなどの適当な溶媒中において、シアノメチルトリフェニルホスホニウムクロリドなどの試薬およびＫＨＭＤＳなどの強塩基でオレフィン化することによって製造することができる。ピリジン中でナトリウムボロハイドライドを用いるような２３−１中の二重結合の還元は、ニトリル２３−２を生じる。次に、式２３−２のエステル基は、上記の方法（スキーム１１を参照されたい）によって式２３−４のカルバメートに変換することができる。酸性条件下のアルコール性溶媒中での２３−４のニトリルのアルコーリシスは、式２３−５のエステルを生じる。式２３−６のラクタムは、ＣＢＺ保護基の除去後、隣接するエステル基とのアミンの環化によって製造することができる。この段階での脱保護は、Ｒ2がＨである２３−８を生じる。或いは、アミドのアルキル化（スキーム１１による）はＮ−置換ラクタムを生じ、これを上記のような脱保護によって２３−８に変換することができる。当業者は、Ｒ1A置換基が、アルキル銅酸塩を用いるような不飽和ニトリル（２３−１）への共役体付加によって導入されうることを理解するであろう。更に、Ｒ9、Ｒ10置換基は、ニトリル２３−２をアルキル化することによってラクタムカルボニルの隣に導入できる。
スキーム２４
【０２３９】
【化４４】
0003676791.tif 000045
【０２４０】
スキーム２４で示されるように、式２４−１のアルコールは、１９−３（Ｒはアルキル基である）から、ＴＨＦなどの溶媒中でリチウムボロハイドライドなどの還元試薬を用いるエステルの還元によって製造することができる。式２４−２のニトリルは、式２４−１のアルコールから上記の方法（スキーム２０を参照されたい）によって製造することができる。前に記載されたような（スキーム１９を参照されたい）２４−２のアルコールの脱保護後のヒドロキシルの酸化は、ケトン２４−３を生じる。ＴＨＦなどの適当な溶媒中においてグリニャール試薬などのアルキル金属で２４−３を処理することは、式２４−４の中間体を生じる。次に、２４−４のシアノ基を、上記（スキーム２２）のようなアルコーリシスによってエステルに変換することができる。第三アルコールと隣接するエステルとの反応はラクトンを生成し、次に、これを脱保護して２４−５を生じることができる。当業者は、Ｒ1A置換基が、エステル１９−３をアルキル化することによって導入されうることを理解するであろう。更に、Ｒ9、Ｒ10置換基は、最後の脱保護の前のアルキル化によってラクトンカルボニルの隣に導入しうると考えられる。
スキーム２５
【０２４１】
【化４５】
0003676791.tif 000046
【０２４２】
式２５−１（ＬＯ−は活性ヒドロキシルである）の中間体は、第一ヒドロキシルの選択的活性化によって、例えば、適当な溶媒中において塩化トシルを用いる２０−１のより少
ないヒンダードヒドロキシル基のトシル化によって製造することができる。適当な溶媒中においてシアン化カリウムのような試薬で２５−１を処理することは、式２５−２のニトリルを生じる。式２５−２のアルコールの酸化（スキーム１９を参照されたい）は、式２５−３のケトンを生じる。２５−３の２５−４への変換は、上記のように（スキーム８を参照されたい）還元的アミノ化によって行なうことができる。式２５−４のシアノアミンは、エタノールなどのプロトン性溶媒中において強酸または塩基で２５−４を処理することによって式２５−５のラクタムに変換することができる。次に、第二窒素上の保護基の除去は、２５−６のラクタムを与えることができる。当業者は、Ｒ9、Ｒ10置換基が、ラクタム２５−５のアルキル化によって導入されうることを理解するであろう。
スキーム２６
【０２４３】
【化４６】
0003676791.tif 000047
【０２４４】
式２６−１のラクトンは、式２５−２のシアノアルコールを、ＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒中においてＨＣｌなどの強酸またはＮａＯＨなどの強塩基で処理することによって製造することができる。式２６−１の第二アミンの上記のような脱保護は、２６−２を生じる。当業者は、Ｒ9、Ｒ10置換基が、ラクトン２６−１のアルキル化によって導入されうることを理解するであろう。
スキーム２７
【０２４５】
【化４７】
0003676791.tif 000048
【０２４６】
式２７−１の中間体は、ＴＨＦなどの適当な溶媒中においてボランまたは水素化アルミニウムリチウムなどの適当な還元試薬を用いて式１１−７のラクタムをピロリジンに還元することによって製造することができる。適当な溶媒中において式ＲＣＯＣｌ（Ｒはアル
キル基である）の塩化アシルで２７−１を処理することは、式２７−２の中間体アミドを生じる。前記の方法による式２７−２のアミドの保護基の除去は、式２７−３のアミドを生じる。
【０２４７】
式２７−５のスルホンアミドは、ピリジンなどの塩基の存在下において塩化トシルなどのスルホン酸塩で２７−１を処理して２７−４を生じた後、前記のような保護基の除去によって製造することができる。
スキーム２８
【０２４８】
【化４８】
0003676791.tif 000049
【０２４９】
式２８−１（Ｒはアルキル基である）の中間体ジオールは、ＴＨＦなどの適当な溶媒中においてリチウムボロハイドライドなどの適当な還元剤で１２−２を処理することによって製造することができる。ジオール２８−１をフラン２８−２に変換する方法には、酸性条件下の脱水、Ｐｈ3Ｐ（ＯＥｔ）2などの試薬を用いる脱水、または塩基の存在下でトルエンスルホニルクロリドなどの試薬と反応後、活性アルコールを残留するヒドロキシル基で置換することが含まれる。２８−２からの保護基の除去は、引続き、式２８−３の化合物を生成する。当業者は、Ｒ1A置換基が、アルデヒド１２−２をアルキル化することによって加えられうることを理解するであろう。更に、Ｒ9、Ｒ10置換基は、１２−２をアルキル金属試薬で処理することによって導入できる。
スキーム２９
【０２５０】
【化４９】
0003676791.tif 000050
【０２５１】
式２９−１の中間体アルデヒドは、シリルエーテルなどで１３−１の第二アルコールを保護後、適当な溶媒中において−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元試薬を用いるエステルの還元によって製造することができる。或いは、１３−１は、リチウムボロハイドライドなどの試薬で第一アルコールに還元した後、上記の（スキーム８を参照されたい）種々の試薬でアルデヒドに酸化することができる。式２９−１のアルデヒドの式２９−３の飽和エステルへの同族化は、前記のように（スキーム１１のケトンの同様の同族化を参照されたい）行なうことができる。２９−３の第二アルコールの脱保護後、環化して、式２９−４のラクトンを生じる。次に、２９−４の脱保護は、２９−５を生じるであろう。ラクトンカルボニルに対してβのＲ9置換基は、アルキル銅酸塩などを用いる不飽和エステル２９−２への共役体付加によって導入することができる。更に、Ｒ9、Ｒ10置換基は、ラクトン２９−４をアルキル化することによってラクトンカルボニルの隣に導入しうると考えられる。
スキーム３０
【０２５２】
【化５０】
0003676791.tif 000051
【０２５３】
式３０−１の中間体ケトンは、２９−３（Ｒはアルキル基である）の第二ヒドロキシルを脱保護後、アルコールのケトンへの酸化（スキーム１９を参照されたい）によって製造することができる。前記のような（スキーム８を参照されたい）第一アミンを用いる３０−１の還元的アミノ化は、中間体３０−３を生じる。適当な温度での３０−３の環化は、式３０−４のラクタムを生じ、これを脱保護して３０−５を生じることができる。当業者
は、Ｒ9、Ｒ10置換基が、ラクタム３０−４のアルキル化によって導入されうることを理解するであろう。
スキーム３１
【０２５４】
【化５１】
0003676791.tif 000052
【０２５５】
１９−３（Ｒはアルキル基である）の式３１−３のエステルへの同族化は、上記の（スキーム２９を参照されたい）経路と同様に行なうことができる。３１−３の Prt′の除去は、第二アルコールを生じ、これを前記のように（スキーム１９を参照されたい）酸化して、式３１−４のケトンを生じることができる。適当な溶媒中でグリニャール試薬などのアルキル金属試薬を用いて３１−４を処理することは、中間体３１−５を生じ、これを環化してラクトン３１−６を生成することができる。次に、保護基の除去は、３１−７を生じる。当業者は、Ｒ1A置換基が、エステル１９−３のアルキル化によって導入されうることを理解するであろう。ラクトンカルボニルに対してβの置換基は、アルキル銅酸塩などを用いる不飽和エステル３１−２への共役体付加によって導入することができる。更に、Ｒ9、Ｒ10置換基は、３１−６のアルキル化によってラクトンの隣に導入できる。
スキーム３２
【０２５６】
【化５２】
0003676791.tif 000053
【０２５７】
式３２−１の中間体ジオールは、２６−２のラクトン基を、ＴＨＦなどの適当な溶媒中において適当な温度で水素化アルミニウムリチウムなどの試薬を用いて還元することによって製造することができる。ジクロロメタンなどの溶媒中、ＤＭＡＰの存在下でトリエチルアミンを用いるｔ−ブチルジメチルシリルクロリドなどでの、３２−１のより少ないヒンダードヒドロキシ基の選択的保護は、アルコール３２−２を生じる。アルコール３２−２の式３２−４のニトリルへの変換は、上記のように行なうことができる（ＬＯ−は活性ヒドロキシル基である）（スキーム２０を参照されたい）。式３２−４のシアノ基のアルコーリシス（スキーム２２を参照されたい）、アルコールの脱保護、および引続きのラクトン化は、式３２−５のラクトンを生成する。式３２−５のアミンの脱保護は、式３２−６のラクトンを生じる。当業者は、Ｒ9、Ｒ10置換基が、ラクトン２６−２をアルキル化することによってラクトン３２−６中の環酸素にβで導入しうることを理解するであろう。
スキーム３３
【０２５８】
【化５３】
0003676791.tif 000054
【０２５９】
式３３−２の中間体ニトリルは、スキーム２３で記載されたケトン同族化と同様に、１２−２（Ｒはアルキル基である）を同族化することによって製造することができる。エステル３３−２の式３３−４のカルバメートへの変換は、上記のように（スキーム１１を参照されたい）行なうことができる。上記のような（スキーム２２を参照されたい）３３−４のシアノ基のアルコーリシスおよびＣＢＺ保護基の除去後、アミンを隣接するエステル基と一緒に環化して、式３３−５のラクタムを生じる。３３−５の脱保護は、式３３−６のラクタムを生じる。
【０２６０】
或いは、通常の様式での（スキーム１１を参照されたい）３３−５のアルキル化は３３−７を生じ、これを脱保護して３３−８を生じることができる。当業者は、Ｒ1A置換基が、アルデヒド１２−２をアルキル化することによって導入されうることを理解するであろう。Ｒ9置換基は、不飽和ニトリル（３３−１）への共役体付加によって導入することができる。Ｒ9、Ｒ10置換は、３３−７のアルキル化によってラクタムの隣に導入できる。
スキーム３４
【０２６１】
【化５４】
0003676791.tif 000055
【０２６２】
式３４−５のラクタムを生じる２５−３の同族化は、スキーム２１で記載の手順にしたがって同様に行なうことができる。当業者は、Ｒ1A置換基が、３４−４（Ｒはアルキル基である）をアルキル化することによって導入されうることを理解するであろう。Ｒ9、Ｒ10置換は、ニトリル３４−１をアルキル化することによって導入できる。
スキーム３５
【０２６３】
【化５５】
0003676791.tif 000056
【０２６４】
スキーム３５で示されるように、式２３−２（Ｒはアルキル基である）のニトリルの接触水素添加はアミンを生じ、続いて、そのアミンを隣接するエステル基と一緒に環化して、式３５−１のラクタムを生じる。３５−１の脱保護は、Ｒ2がＨである３５−３を生じる。或いは、上記のような（スキーム１１を参照されたい）ラクタム３５−１のアルキル化は、式３５−２のＮ−置換アミドを生じる。３５−２の脱保護は、３５−３を生じる。当業者は、Ｒ1A置換基が、不飽和ニトリルへの共役体付加によって導入されうることを理解するであろう。
スキーム３６
【０２６５】
【化５６】
0003676791.tif 000057
【０２６６】
スキーム３６で示されるように、１１−５（Ｒはアルキル基である）を適当な溶媒中においてボランで処理することによるなどの、１１−５のカルボン酸基のアルコールへの選択的還元後、そのアルコールおよびエステルを環化して、式３６−１のラクトンを生じる。次に、３６−１の脱保護は３６−２を生じる。
スキーム３７
【０２６７】
【化５７】
0003676791.tif 000058
【０２６８】
式３７−１の中間体アルコールは、２１−１のケトンを、メタノールなどの溶媒中において約０℃の温度でナトリウムボロハイドライドなどを用いて還元することによって製造することができる。接触水素添加などによるシアノ基のアミンへの還元は、アミノアルコール３７−２を生じる。ＴＥＡのような塩基の存在下においてＣＤＩまたは他のホスゲン等価物のような試薬で３７−２を処理することは（スキーム１４を参照されたい）、式３７−３の環化カルバメートを生じる。次に、３７−３の脱保護は、Ｒ2がＨである３７−５を生じる。或いは、３７−３は、上記のように（スキーム１３を参照されたい）アルキル化して式３７−４のＮ−置換カルバメートを生じることができ、これを脱保護して３７−５を生じる。当業者は、Ｒ1A置換基が、ケトン２１−１への付加によって導入されうることを理解するであろう。
スキーム３８
【０２６９】
【化５８】
0003676791.tif 000059
【０２７０】
式３８−１の中間体アミノアルコールは、式１８−２（Ｒはアルキル基である）のエステルを、リチウムボロハイドライドなどで還元することによって製造することができる。スキーム１４で記載のようにホスゲン等価物で３８−１を処理することは、式３８−２の環化カルバメートを生じる。引続きの脱保護は、３８−３を生じる。
スキーム３９
【０２７１】
【化５９】
0003676791.tif 000060
【０２７２】
式３９−１の中間体イミンは、２１−１のケトンを、ベンゼンのような溶媒を用いる共沸蒸留などの脱水条件下で第一アミンと縮合することによって製造することができる。ニトリルおよびイミンを還元する接触水素添加は、３９−１を３９−２へ変換する。ＴＥＡのような塩基の存在下においてＣＤＩ、ホスゲンまたはトリホスゲンのような試薬で３９−２を処理することは、式３９−３の環化し且つＮ−置換した尿素を生じる。この物質の脱保護は、（２）−窒素に結合したＲ2がＨである３９−５を生じる。水素化ナトリウムおよびアルキルハライドなどを用いる３９−３のアルキル化は、式３９−４のＮ，Ｎ′−置換尿素を生じ、これを脱保護して、（２）−窒素に結合したＲ2がアルキル基である３９−５を生じることができる。
スキーム４０
【０２７３】
【化６０】
0003676791.tif 000061
【０２７４】
スキーム４０で示されるように、エステル２０−２（Ｒはアルキル基である）は、上記のように（スキーム１１を参照されたい）カルバメート４０−２に変換することができる。４０−２の接触水素添加は、ニトリルを還元し且つＣＢＺ基を開裂させて、式４０−３のジアミンを生じるであろう。ＴＥＡのような塩基の存在下においてＣＤＩ、ホスゲンまたはトリホスゲンなどの試薬で４０−３をアシル化することは、式４０−４の環化尿素を生じる。この段階での脱保護は、Ｒ2がそれぞれＨである４０−６を生じる。或いは、水素化ナトリウムのような強塩基での脱プロトン化後、アルキルハライド、トシレートまたはメシレートのようなアルキル化試薬との反応などによる４０−４のアルキル化は、式４０−５のＮ，Ｎ′−置換尿素を生じる。次に、脱保護は、Ｒ2がそれぞれアルキルである４０−６を生じる。当業者は、Ｒ1A置換基が、ニトリル２０−２のアルキル化によって導入されうることを理解するであろう。
スキーム４１
【０２７５】
【化６１】
0003676791.tif 000062
【０２７６】
式４１−１（Ｒはアルキル基である）の中間体エステルは、エタノール性ＨＣｌを用いる４０−２中のシアノ基のアルコーリシスによって製造することができる。４１−１中のエステル基を、ＴＨＦ中でリチウムボロハイドライドなどを用いて還元することは、式４１−２のアルコールを生じる。前記のような、ＣＢＺ基を除去してアミンを生じる接触水素添加は、４１−２を４１−３に変換する。ＴＥＡのような塩基の存在下においてＣＤＩまたは他のホスゲン等価物のような試薬で４１−３を処理することは、式４１−１のカルバメートを生じる。この段階での脱保護は、Ｒ2がＨである４１−６を生じる。或いは、４１−４の式４１−５のＮ−置換カルバメートへの変換は、ＤＭＦのような溶媒中において水素化ナトリウムなどの強塩基で４１−４を脱フロトン化した後、アルキルハライド、トシレートまたはメシレートなどの試薬を用いるアルキル化によって行なうことができる。次に、脱保護は、４１−５を、Ｒ2がアルキルである４１−６に変換する。
スキーム４２
【０２７７】
【化６２】
0003676791.tif 000063
【０２７８】
式４２−１のケトエステルと、α−メチルベンジルアミンなどのキラルアミンと、ホルムアルデヒドなどの適当なアルデヒドとの反応、または式４２−２のビニルケトエステルと、α−メチルベンジルアミンなどのキラルアミンと、ホルムアルデヒドなどの適当なアルデヒドとの反応は、二重マンニッヒ反応によって式４２−３の化合物を生じる。化合物４２−３は、ｄおよびｅが１である１１−１に相当し、水素の存在下においてパラジウムなどの適当な触媒で脱保護されて４２−４を生じることができる。更に、４２−３は、一つのジアステレオマーとして単離されるので（ジアステレオマーの選択的環化または分離によって）、４２−４を一つの鏡像異性体として提供しうると考えられる。
スキーム４３
【０２７９】
【化６３】
0003676791.tif 000064
【０２８０】
ＤＭＦなどの溶媒中において水素化ナトリウムなどの塩基を用いる式４３−１の化合物の処理後、炭酸ジエチルでの処理は、化合物４３−２（Ｒはアルキル基である）のエチルエステルを生じる。アミンの脱保護は、４３−２を４３−３に変換する。１９−１が４３−３に相当することは当業者に理解されるであろう。
スキーム４４
【０２８１】
【化６４】
0003676791.tif 000065
【０２８２】
ＤＭＦなどの溶媒中において水素化ナトリウムなどの塩基を用いる式４４−１（Ｒはアルキル基である）のマロン酸エステルの処理および引続きのメタノールなどの適当な溶媒中において水素およびパラジウムなどの触媒を用いるベンジル基の水素化分解は、式４３−２のエステルを生じる。アミンの脱保護は、式４３−３の化合物を生じる。１９−１が４３−３に相当することは当業者に理解されるであろう。
スキーム４５
【０２８３】
【化６５】
0003676791.tif 000066
【０２８４】
水の除去を含む、ベンゼンなどの適当な溶媒中においてピペリジンなどの第二アミンを用いる式４５−１のケトンの処理は、式４５−２（Ｒはそれぞれアルキル基である）のエナミンを生じる。そのエナミンの、ＬＤＡまたはＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2などの適当な塩基を用いるベンゼンまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中でブロモ酢酸エチルなどのα−ハロエステルを用いるアルキル化は、式４５−３のケトエステルを生じる。次に、メタノール中でナトリウムボロハイドライドなどの穏やかな還元剤を用いる還元および引続きの環化は、２６−１を生じる。
スキーム４６
【０２８５】
【化６６】
0003676791.tif 000067
【０２８６】
ｔ−ブタノールなどの適当な溶媒中でトリフルオロ酢酸ジフェニルヨードニウムなどのヨードニウム塩を用いる式４３−３（Ｒはアルキル基である）のケトエステルの処理は、Ｒ1がフェニルである式１１−１のケトエステルを生じる。詳細な説明については、Synthesis, (9),1984 709頁を参照されたい。
スキーム４７
【０２８７】
【化６７】
0003676791.tif 000068
【０２８８】
アクリロニトリルまたはニトロエチレンなどのオレフィンを用いる式４３−３のケトエステルの処理は、Ｒ1がＣＨ2ＣＨ2ＣＮであるまたはＲ1がＣＨ2ＣＨ2ＮＯ2である式１１−１のケトエステルを生じる。
スキーム４８
【０２８９】
【化６８】
0003676791.tif 000069
【０２９０】
ＤＭＦなどの溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基の後、アルキルハライド４８−１を用いる式４３−３（Ｒはアルキル基である）のエステルの処理は、スキーム４８で示され
るように、式１１−１の化合物を生じる。
スキーム４９
【０２９１】
【化６９】
0003676791.tif 000070
【０２９２】
ＤＭＦなどの適当な溶媒中において臭化アリルおよび水素化ナトリウムなどの適当な塩基を用いる式４３−２のケトエステルの処理は、式４９−１（１１−１，Ｒ2はアリルである）のケトエステルを生じる。次に、化合物４９−１は、スキーム１３で記載のように１３−４に変換することができる。塩化メチレンなどの適当な溶媒中での１３−４のオゾン分解後、硫化ジメチルなどの還元剤で処理して、式４９−２のアルデヒドを生じる。４
９−２の酸化は、式４９−３のカルボン酸を生じる。４９−３のクルツィウス転位後、中間体イソシアネートを加水分解して、式４９−４の第一アミンを生じる。式４９−４の化合物のイソシアネートまたはカルバメートでの処理は、式４９−５の尿素を生じる。窒素の脱保護は、式４９−６（１３−５，Ｒ1はＣＨ2ＮＨＣＯＮＸ6Ｘ6である）の化合物を生じる。当業者は、前のスキームで製造された他の複素環が、１３−４の４９−６への変換と同様に変換されうることを理解するであろう。
スキーム５０
【０２９３】
【化７０】
0003676791.tif 000071
【０２９４】
式４９−２の化合物の式ＨＮＸ6の第一アミンでの処理は、式５０−１のイミンを生じる。式５０−１の化合物の還元は、式５０−２の化合物を生じる。式５０−２の化合物のアシル化剤での処理は、式５０−３の化合物を生じる。窒素の脱保護は、式５０−４（１３−５，Ｒ1はＣＨ2ＣＨ2ＮＸ6ＣＯＸ6である）の化合物を生じる。当業者は、前のスキームで製造された他の複素環が、４９−２の５０−４への変換と同様に変換されうることを理解するであろう。
スキーム５１
【０２９５】
【化７１】
0003676791.tif 000072
【０２９６】
ナトリウムボロハイドライドなどの還元剤での式４９−２の化合物の処理は、式５１−１の化合物を生じる。イソシアネートまたはカルバメートなどのアシル化剤での５１−１の還元は、式５１−２の化合物を生じる。窒素の脱保護は、式５１−３の化合物を生じる。当業者は、前のスキームで製造された他の複素環が、４９−２の５１−３への変換と同様に変換されうることを理解するであろう。
スキーム５２
【０２９７】
【化７２】
0003676791.tif 000073
【０２９８】
トリフェニルホスフィンなどのホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジエチルおよびオキシインドールなどのアゾ化合物を用いる式５１−１の化合物の処理は、式５２−１の化合物を生じる。窒素の脱保護は、式５２−３の化合物を生じる。当業者は、前のスキームで製造された他の複素環が、４９−２の５２−３への変換と同様に変換されうることを理解するであろう。
スキーム５３
【０２９９】
【化７３】
0003676791.tif 000074
【０３００】
ベンゼンなどの適当な溶媒中において水の除去を伴うキラルジオールおよび酸触媒での式４３−３のケトエステルの処理は、式５３−１のようなキラルケタールを生じる。ＬＤＡなどの塩基の存在下においてアルキルハライドで５３−１をルキル化後、そのケタールを酸触媒加水分解して、式５３−２のキラルケトエステルを生じる。ケトエステル５３−２は、１１−１の一つの鏡像異性体であり、種々の複素環を与えるのと同様に同族化され
うる。
スキーム５４
【０３０１】
【化７４】
0003676791.tif 000075
【０３０２】
バリンｔ−ブチルエステルなどのキラルアミノ酸エステルでの式４３−３のケトエステルの処理は、式５４−１のキラルエナミンを生じる。ＬＤＡなどの塩基の存在下においてアルキルハライドで５４−１をアルキル化後、そのエナミンを酸触媒加水分解して、式５３−２のキラルケトエステルを生じる。
スキーム５５
【０３０３】
【化７５】
0003676791.tif 000076
【０３０４】
キラル酸を用いる７−６の塩生成は、式５５−１のジアステレオマー塩の混合物を生じる。それらジアステレオマー塩の結晶化は、式５５−２のキラル化合物の酸塩を生じる。塩５５−２の塩基での分解は、式５５−３のキラル化合物を遊離する。この分割スキームは、上記の他のＨＥＴ−二環式化合物の分割に用いうると考えられる。
スキーム５６
【０３０５】
【化７６】
0003676791.tif 000077
【０３０６】
スキーム５６で示されるように、臭化メチルマグネシウムのようなアルキル金属試薬を用いる６−４（Ｐ1はＣＯ2Ｂｎである）の処理は、５６−１を生じる。次に、通常通りの脱保護は、５６−２を生じる。
スキーム５７
【０３０７】
【化７７】
0003676791.tif 000078
【０３０８】
式５７−３の化合物は、Welch,Willard M.（J.Org.Chem 47;5;1982;886-888. J.Org.Chem.;47;5;1982;886-888）または Machida,Minoru ら（Heterocycles; 14;9;1980;1255-1258）によって前に記載された方法により、既知の無水フタル酸または無水ホモフタル酸から製造することができる。或いは、式５７−１の類似のフタルイミドまたはホモフタルイミドは、適当な水素化物試薬（例えば、ＮａＢＨ4）または有機金属試薬（例えば、メチルグリニャール）で処理後、シアン化ナトリウムまたはカリウムで処理して、式５７−２の中間体を生じることができる。式５７−２の化合物は、Welch,Willard M.（J.Org.Chem 47;5;1982;886-888）によって前に記載されたように、式５７−３の化合物に変換することができる。
スキーム５８
【０３０９】
【化７８】
0003676791.tif 000079
【０３１０】
スキーム５８で示されるように、式５８−４の中間体は、式７−１の化合物から４段階で製造することができる。式７−１の化合物を、適当な溶媒、好ましくはＴＨＦ中において−２０〜５０℃の温度で、好ましくは約２５℃で、Super Hydrideaなどの適当な還元剤を用いて処理して、式５８−１の化合物を生じる。次に、式５８−１のアミノアルコールを、適当な溶媒、好ましくはピリジン中において−２０〜５０℃、好ましくは約２５℃の温度で、少なくとも２当量の塩化メタンスルホニルおよび少なくとも２当量の適当な塩基、好ましくはピリジンで処理して、式５８−２の中間体を生じる。強塩基、好ましくは、sec−ブチルリチウムを約−７８℃の温度で用いて５８−２を処理後、約２５℃の温度まで加温して、式５８−３の中間体を生じる。上記のような保護基の除去は、５８−３を５８−４に変換する。
スキーム５９
【０３１１】
【化７９】
0003676791.tif 000080
【０３１２】
ラクタム１１−８の別の合成法をスキーム５９で示す。式１２−２のアルデヒドは、アミンおよび還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いる還元的アミノ化で用いることができる。そのアミンと隣接するエステル基との引続きの環化は、１１−８を生じる。当業者は、Ｒ1A置換基が、周知の手順にしたがってアルデヒド１２−
２をアルキル化することによってそのアルデヒドの隣に導入されうることを理解するであろう。
スキーム６０
【０３１３】
【化８０】
0003676791.tif 000081
【０３１４】
式６０−１のアルデヒドは、ＴＨＦ、塩化メチレン、トルエンまたはエーテルなどの適当な溶媒中において適当な温度、好ましくは、−７８℃〜０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのような薬剤を用いて７−１を還元することによって製造することができる。次に、このアルデヒドを、８−３を８−５に変換するスキーム８で記載の方法によって式６０−２のアミンに変換することができる。更に、そのアルデヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによってオキシムを生成することができる。ラネーニッケルを用いるようなこのオキシムの還元は、Ｒ2が水素である６０−２を生じる。塩基、好ましくは第三アミン塩基の存在下でホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールまたは他の等価物を用いるこの物質の処理は、式８−７の尿素への経路を与える。当業者は、Ｒ2が、Ｒ2が水素である８−７を生じるように開裂しうるベンジル基またはアリル基などの基であってよいことを理解するであろう。
【０３１５】
或いは、式８−７の化合物は、カルバメートが保護されたエステル、例えば、Ｒ1＝ＣＨ2−２−Ｐｙｒの場合の６０−３を、周知の還元法によって還元してアルデヒド６０−４を生じ、次に、これを上記のようにアミンに変換することができ、次に、これを適当な温度でそのカルバメートと反応させて８−７を生じることによって製造することができる。
スキーム６１
【０３１６】
【化８１】
0003676791.tif 000082
【０３１７】
オレフィン６１−１は、アルデヒド６０−１を、ＴＨＦなどの適当な溶媒中においてＮａＨＭＤＳなどの適当な塩基でトリアルキルホスホノアセテートを処理することで生じた陰イオンなどの試薬でオレフィン化することによって製造することができる。接触水素添加（スキーム１１を参照されたい）またはリチウムトリ−sec−ブチルボロハイドライドなどのトリアルキルボロハイドライドのアルカリ金属塩などの薬剤を用いる共役体還元などの方法によるオレフィンの還元は、式６１−２の化合物を生じる。この物質を、当業者に周知の環化条件を用いて反応不活性溶媒中において高温で環化する。当業者は、その環化反応が、炭酸カリウムなどの塩基の付加を必要としうることを理解するであろう。概して、その反応は、メタノールなどの溶媒中で還流しながら行なう。６１−３の脱保護は、Ｒ9およびＲ10＝Ｈである式６１−５の化合物を生じる。当業者は、６１−３を、ＴＨＦなどの反応不活性溶媒中において適当な温度、好ましくは−７８℃で、強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはＬＨＭＤＳを用いて６１−３を処理することなどによる種々の条件下でアルキル化できることを理解するであろう。生じた陰イオンは、ヨウ化メチルなどのアルキルハライドまたはアルキルトシレートのようなアルキル化試薬で処理されて、６１−４を生じる。この工程を繰返して、第二置換基を導入することができる。脱保護は、式６１−５の化合物を生じる。当業者は、Ｒ9置換基が、アルキル銅酸塩試薬の使用によって与えられるような、６１−１への共役体付加によってラクタムに対して
βに導入されうることを理解するであろう。
スキーム６２
【０３１８】
【化８２】
0003676791.tif 000083
【０３１９】
６１−３の別の合成法を上に示す。メタノールなどの反応不活性溶媒中において０℃などの適当な温度でナトリウムボロハイドライドのような還元剤を用いる、Ｒ9およびＲ10が水素である１０−２に相当するケトアミド６２−１の還元は、６２−２を生じる。そのアルコールを、当業者に周知の標準的な脱離条件下で反応させて、不飽和ラクタム６１−３を生じる。適当な脱離条件には、アルコールを該当するトシレートまたはメシレートに変換後、その活性アルコールを適当な温度において塩基で、例えば、還流トルエン中において１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンで処理することによる、またはＬＨＭＤＳなどの強塩基でアミドを脱プロトン化することによるような、アルコールを活性させることが含まれる。そのアルコールは、強塩基または強酸の存在下において適当な温度で脱離することもできる。当業者は、これら条件が保護基（Ｐ）を開裂させることもありうるということを理解するであろう。次に、接触水素添加（スキーム１１を参照されたい）またはリチウムトリ−sec−ブチルボロハイドライドのようなトリアルキルボロハイドライドのアルカリ金属塩などの薬剤を用いる共役体還元などの方法による６２−３の還元は、６１−３を生じるであろう。当業者は、Ｒ9置換基が、銅酸塩などの試薬の不飽和ラクタムへの共役体付加によってラクタムに対してβに導入されうることを理解するであろう。
スキーム６３
【０３２０】
【化８３】
0003676791.tif 000084
【０３２１】
式６３−１の化合物を、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中において水素化ナトリウム、ＬＨＭＤＳ、ＫＨＭＳまたはＮａＨＭＤＳなどの強塩基を用いてアルコールを脱プロトン化した後、アルキルハライド、メシレートまたはトシレート、例えば、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤で処理することによって製造する。次に、その生成物を当業者に周知の方法によって脱保護して、６３−２を生じる。
【０３２２】
一般的な実験手順
カラムクロマトグラフィーにはシリカゲルを用いた。融点は、Buchi ５１０装置で得たが、未補正である。プロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルは、Varian ＸＬ−３００、ＵＮＩＴＹPlus−４００、Bruker ＡＣ−３００または Bruker ＡＣ−２５０で２５℃において記録した。化学シフトは、トリメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで表わされる。粒子ビーム質量スペクトル（ＰＢＭＳ）は、Hewlett-Packard ５９８９Ａスペクトロメーターで、化学イオン化源としてアンモニアを用いて得た。プロトン化親イオンは（Ｍ＋１）+として報告される。初期試料溶解にはクロロホルムまたはメタノールを用いた。大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰｃＩ  ＭＳ）は、Fisons（現在は、Micromass Inc. と称される）による Platform II 装置で得た。それらを＋ＡＰｃＩ（塩基性法）かまたは−ＡＰｃＩ（酸性法）によって実験する。移動相は、５０：５０のＨ2Ｏ：アセトニトリルである。プロトン化親（＋ＡＰｃＩ）かまたは脱プロトン化親イオン（−ＡＰｃＩ）を観察する（（Ｍ＋１）+または（Ｍ−１）-として報告される）。初期試料溶解にはクロロホルムまたはメタノールを用いた。サーモスプレー質量スペクトル（ＴＳＭＳ）は、Fisions による Trio−１０００スペクトロメーターで、１／４の水／メタノール中０．１Ｍ酢酸アンモニウムを用いて得た。プロトン化親イオンは（Ｍ＋１）+として報告される。初期試料溶解にはクロロホルムまたはメタノールを用いた。ＴＬＣ分析は、ＵＶ、ヨウ素によってまたは１５％エタノール性ホスホモリブデン酸若しくは硫酸セリウム／モリブデン酸アンモニウムで染色し且つ熱板上で加熱することによって可視化された（１種類または複数の指定された溶媒で溶離後）E.Merck Kieselgel ６０  Ｆ２５４シリカプレートを用いて行なった。“濃縮される”および“共蒸発する”という用語は、４０℃未満の浴温度のロータリーエバポレーター上のアスピレーター吸引水圧での溶媒の除去を意味する。
【０３２３】
次の実施例は、開示された発明について更に詳しく説明するためだけに与えられ、発明を制限するものではない。
一般的な手順Ａ（ＤＥＣを用いるペプチドカップリング）。ジクロロメタン中の第一アミン（約１．０当量）の０．２〜０．５Ｍ溶液（または第一アミン塩酸塩および約１．０〜１．３当量のトリエチルアミン）を、逐次的に、約１．０〜１．２当量のカルボン酸カップリングパートナー、約１．５〜１．８当量の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリア
ゾール（ＨＯＡＴ）および約１．０〜１．２当量の１，２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩（ＤＥＣ）で処理し、その混合物を氷浴中で約１８〜４８時間撹拌した（氷浴は暖まるので、その反応混合物は、典型的に、約０〜２０℃で約４〜６時間および約２０〜２５℃で残りの時間保持された）。その混合物を酢酸エチルまたは他の指定された溶媒で希釈し、得られた混合物を１Ｎ  ＮａＯＨまたは飽和重炭酸ナトリウムで１〜２回洗浄し（時々、水性相を酢酸エチルで逆洗浄する）、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を生じ、これを指定されたように精製した。カルボン酸成分は、第一アミンまたはその塩酸塩にカップリングさせる場合のジシクロヘキシルアミン塩として用いられると考えられるが、この場合、トリエチルアミンは用いられなかった。
【０３２４】
一般的な手順Ｂ（ＥＤＣを用いるペプチドカップリング）。ジクロロメタン中の第一アミン（約１．０当量）の０．０４〜０．５Ｍ溶液（または第一アミン塩酸塩および約１．０〜１．３当量のトリエチルアミン）を、逐次的に、約１．０〜１．２当量のカルボン酸カップリングパートナー、約１．５〜１．８当量の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および約１．０〜１．２当量の（カルボン酸の量に化学量論的に等しい）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）で処理し、その混合物を氷浴中で約１８〜４８時間撹拌した（氷浴は暖まるので、その反応混合物は、典型的に、約０〜２０℃で約４〜６時間および約２０〜２５℃で残りの時間保持された）。その混合物をクロロホルムまたは他の指定された溶媒で希釈し、得られた混合物を１０％ＨＣｌで２回（生成物が、化合物を酸性水溶液中に可溶性にさせる塩基性官能基を含有しない場合）、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、ブラインで１〜２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を生じ、これを指定されたように精製した。カルボン酸成分は、第一アミンまたはその塩酸塩にカップリングさせる場合のジシクロヘキシルアミン塩として用いられると考えられるが、この場合、トリエチルアミンは用いられなかった。
【０３２５】
一般的な手順Ｃ。（濃ＨＣｌを用いるｔ−ＢＯＣ保護アミンの開裂）。ｔ−ＢＯＣアミンを最小量のエタノール中に溶解させ、得られた溶液を約０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（典型的に、アミン１ミリモルにつき約１〜４ｍＬ）を加え、その反応を室温まで加温し、約１〜２．５時間（出発物質が完全に消失して、ＴＬＣによって判定されるより極性の生成物にするのに必要な時間）撹拌した。得られた溶液または懸濁液を濃縮し、その残留物を追加のエタノールと一緒に数回共蒸発させて遊離アミンを生じ、これを更に精製することなく用いるかまたは指定されたように精製した。
【０３２６】
一般的な手順Ｄ。（ＴＦＡを用いるｔ−ＢＯＣ保護アミンの開裂）。トリフルオロ酢酸（通常、約０〜２５℃で）を、そのままのまたは最小量のジクロロメタン中に溶解させたｔ−ＢＯＣアミン（典型的に、アミン１ミリモルにつき約１０ｍＬ）に加え、得られた溶液を約０℃または室温で０．２５〜２時間（出発物質が完全に消失して、ＴＬＣによって判定されるより極性の生成物にするのに必要な時間）撹拌した。得られた溶液または懸濁液を濃縮し、その残留物を追加の塩化メチレンと一緒に数回共蒸発させた。次に、その残留物を酢酸エチル中に溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨで２回およびブラインで１回洗浄した。次に、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて遊離アミンを生じ、これを更に精製することなく用いるかまたは指定されたように精製した。
【０３２７】
一般的な手順Ｅ。（炭素上１０％パラジウムを用いるベンジル保護アミンの開裂）。ベンジルアミン、エタノール（典型的に、０．０３〜０．０８ミリモルのアミン毎に約１ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（典型的に、用いられるアミンの重量の約２０〜１００％）を混合し、Parraシェーカーにおいて約４０〜５０ｐｓｉの水素で一晩中水素添加した。次に、その混合物を、Celitea床を介して濾過した。その Celiteaをエタノールで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮して脱ベンジル化アミンを生じ、これを更に精製するこ
となく用いるかまたは指定されたように精製した。
【０３２８】
一般的な手順Ｆ。（炭素上１０％パラジウムを用いるＣＢＺ保護アミンの開裂）。ＣＢＺアミン、エタノール（典型的に、０．０３〜０．０８ミリモルのアミン毎に約１ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（典型的に、用いられるアミンの重量の約２０〜１００％）を混合し、Parraシェーカーにおいて約４０〜５０ｐｓｉの水素で一晩中水素添加した。次に、その混合物を、Celitea床を介して濾過した。その Celiteaをエタノールで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮して脱ベンジル化アミンを生じ、これを更に精製することなく用いるかまたは指定されたように精製した。
【実施例】
【０３２９】
実施例１
２−アミノ−Ｎ−［２−（８ａ（Ｓ）−ベンジル−３−オキソテトラヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル）−１（Ｒ）−（３，５−ジクロロベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０３３０】
【化８４】
0003676791.tif 000085
【０３３１】
Ａ．  ２−ベンジルピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
Bigge ら（Tetrahedron Let. 1989,30,5193）によって記載のように製造されたピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（２０．０ｇ，５３ミリモル）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を加えた。その反応を約−７８℃まで冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中１Ｍ溶液を加えた。その反応を約−７８℃で約１時間撹拌した後、臭化ベンジル（９．４ｍＬ，７９ミリモル）を加えた。その反応を約−７８℃で更に約３０分間撹拌した後、室温まで加温し、一晩中撹拌した。その反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回、ブラインで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物３１ｇを生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目１−Ａの標題化合物が得られた（２０．３３ｇ，８２％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−５５）+４１３，（Ｍ−９９）+３６９；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３７（芳香族，ｍ，５Ｈ），７．２２（芳香族，ｍ，３Ｈ），７．００（芳香族，ｍ，２Ｈ），１．４１（ＢＯＣ，ｄ，９Ｈ）。
【０３３２】
Ｂ．  ８ａ−ベンジル−３−オキソテトラヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−
７−カルボン酸 tert−ブチルエステル
項目１−Ａの標題化合物（１８．０６ｇ，３８．５ミリモル）の約０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中撹拌溶液に、リチウムトリエチルボロハイドライドのテトラヒドロフラン（８６．８ｍＬ）中１Ｍ溶液を約１０分間にわたって加えた。その反応を室温まで約１時間暖めた後、リチウムトリエチルボロハイドライドの１Ｍ溶液を更に５ｍＬ加えた。その反応を室温で約３０分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。次に、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、透明油状物２０．４ｇを生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって５％メタノール／酢酸エチルを溶離剤として用いる精製により、固体１３ｇが得られた。その固体のエチルエーテルでの研和により、項目１−Ｂの標題化合物が得られた（９．５０ｇ，７４％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−５５）+２７７，（Ｍ−９９）+２３３；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．３０−７．２３（芳香族，ｍ，５Ｈ），４．１１（−ＣＯ2ＣＨ2−，ｄのｄ．２Ｈ），１．５０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３３３】
Ｃ．  ８ａ−ベンジルヘキサヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン塩酸塩
項目１−Ｂの標題化合物（９．５ｇ，２８．６ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護して、項目１−Ｃの標題化合物を生じた（７．９０ｇ，約１００％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+２３３；
１Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．３２−７．２３（芳香族，ｍ，５Ｈ），４．２２（−ＣＯ2ＣＨ2−，ｄのｄ．２Ｈ）。
【０３３４】
Ｄ．  ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１１２ｇ，０．９７３モル）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−メチルアラニン（１９７ｇ，０．９６９モル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１８６ｇ，０．９７０モル）の無水ジクロロメタン（１．４Ｌ）中撹拌溶液を、窒素雰囲気下において室温で約１８時間撹拌した。その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次にブラインでそれぞれ３回ずつ洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目１−Ｄの標題化合物を白色固体として生じた（２５６ｇ，８８％）。
ＰＢＭＳ（Ｍ＋１８）+３１８；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：４．９１（ＮＨ，ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８４（−ＣＯ（ＣＨ2）2ＣＯ−，ｓ，４Ｈ），１．６７（Ｍｅ，ｓ，６Ｈ），１．４８（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３３５】
Ｅ．  ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−プロピオン酸
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン（１０．０ｇ，４８．７モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、約０℃で、水素化ナトリウム（４．０ｇ，鉱油中６０％分散液，９９．８４ミリモル）を少量ずつ加えた。その混合物を約３０分間撹拌後、１，３−ジクロロ−５−クロロメチルベンゼン（９．５ｍＬ，４８．７ミリモル）のエチルエーテル（４０ｍＬ）中溶液を加えた。その反応を徐々に室温まで一晩中暖めた。次に、その反応を１Ｎ  ＮａＯＨで急冷し、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。次に、合わせた有機層を水で３回、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。次に、元の塩基性水性層を１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ４まで酸性にし、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した
。これら三つの有機層を一緒にし、水およびブラインでそれぞれ３回ずつ洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を更に６２０ｇ生じた。両方の生成物画分を一緒にし、シリカゲルクロマトグラフィーによって５％メタノール／クロロホルムを溶離剤として用いて精製し、項目１−Ｅの標題化合物を生じた（１２．３９ｇ，７０％）。
−ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−１）-３６３，（Ｍ−３）-３６１；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．１３（芳香族，ｓ，３Ｈ），５．４２（ＮＨ，ｄ，１Ｈ），４．５０（ＣＨＣＯ2Ｈ，ｍ，１Ｈ），４．４５（ＰｈＣＨ２Ｏ，ｓ，２Ｈ），３．８２（ＣＨ２ＯＢｚ，ｄのｄ．２Ｈ），１．４３（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３３６】
Ｆ．  ２−アミノ−３−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−プロピオン酸塩酸塩
項目１−Ｅの標題化合物（１２．３９ｇ，３４．０２ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護して、項目１−Ｆの標題化合物を生じた（９．５２ｇ，９３％）。
−ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−１）-２６３；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．３５（芳香族，ｍ，３Ｈ），４．５９（ＰｈＣＨ2Ｏ，ｓ，２Ｈ），４．１７（ＣＨＣＯ2Ｈ，ｍ，１Ｈ），３．９３（ＣＨ2ＯＢｚ，ｍ，２Ｈ）。
【０３３７】
Ｇ．  ２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−プロピオン酸
項目１−Ｆの標題化合物（９．５２ｇ，３１．６７ミリモル）、項目１−Ｄの標題化合物（９．５ｇ，３１．６７ミリモル）およびトリエチルアミン（１３．２４ｍＬ，９５．０１ミリモル）のジオキサン／水（１００ｍＬ／２５ｍＬ）中撹拌溶液を、約５０℃まで約３日間加熱した。次に、その反応混合物を真空中で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで希釈した後、水性１０％ＨＣｌで、その混合物がｐＨ２になるまで３回抽出した。有機層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目１−Ｇの標題化合物を生じた。
−ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−１）-４４８，（Ｍ−２）-４４７；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．１５（芳香族，ｓ，３Ｈ），５．１２（ＮＨ，ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６４（ＣＨＣＯ2Ｈ，ｍ，１Ｈ），４．４５（ＰｈＣＨ2Ｏ，ｓ，２Ｈ），３．７０（ＣＨ2ＯＢｚ，ｄのｄ．２Ｈ），１．４９（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．４８（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．３８（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３３８】
Ｈ．  ｛１−［２−（８ａ（Ｓ）−ベンジル−３−オキソテトラヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル）−１（Ｒ）−（３，５−ジクロロベンジルオキシメチル）−２−オキソエチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般的な手順Ａにより、項目１−Ｃの標題化合物（０．１５ｇ，０．５６ミリモル）を、項目１−Ｇの標題化合物（０．２５ｇ，０．５６ミリモル）にカップリングさせ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによってエタノール／酢酸エチル／ヘキサン（１：５０：４０）を溶離剤として用いて精製して、項目１−Ｈの標題化合物であるより小さい極性の異性体を生じた（１５３ｍｇ，４１％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ）+６６３，（Ｍ＋２）+６６５，（Ｍ−９８）+５６５，（Ｍ−１００）+５６３；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２３−７．１０（芳香族，ｍ，８Ｈ），４．４１（ＰｈＣＨ2Ｏ，ＡＢ．２Ｈ），１．４２（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．３８（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．２９（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３３９】
Ｉ．  ２−アミノ−Ｎ−［２−（８ａ（Ｓ）−ベンジル−３−オキソテトラヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル）−１（Ｒ）−（３，５−ジクロロベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
項目１−Ｈの標題化合物（１５３ｍｇ，０．２３０ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護して、この実施例１の標題化合物を生じた（１２８ｍｇ，９３％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ）+５６３，（Ｍ＋２）+５６５；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．３０−７．２４（芳香族，ｍ，８Ｈ），４．５４（ＰｈＣＨ2Ｏ，ｓ，２Ｈ），１．５８（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．５７（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ）。
【０３４０】
実施例２
２−アミノ−Ｎ−［２−（８ａ（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０３４１】
【化８５】
0003676791.tif 000086
【０３４２】
Ａ．  ３−ベンジルピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
項目１−Ａの標題化合物（２．８０ｇ，５．９８ミリモル）を、一般的な手順Ｆで記載の方法によって脱保護して、項目２−Ａの標題化合物を白色泡状物として生じた（１．８９ｇ，９５％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３３５，（Ｍ−５５）+２７９，（Ｍ−９９）+２３５；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２８−７．１８（芳香族，ｍ，５Ｈ），３．６６（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．４０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３４３】
Ｂ．  ３，４−ジベンジルピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
項目２−Ａの標題化合物（１．２２ｇ，３．６５ミリモル）およびジイソプロピルアミン（０．６３ｍＬ，３．６５ミリモル）のアセトニトリル（１８ｍＬ）中溶液に、臭化ベンジル（０．４５ｍＬ，３．８３ミリモル）を加え、その反応を室温で一晩中撹拌した。次に、その反応を加熱して約５時間還流させた。次に、その溶媒を真空中で除去し、その残留物にエーテルを加えた。固体沈澱を濾過によって除去し、その濾液を真空中で濃縮して、項目２−Ｂの標題化合物を無色油状物として生じた（０．８７ｇ，５６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３２−７．１３（芳香族，ｍ，１０Ｈ），３．６５（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．３７（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３４４】
Ｃ．  ３，４−ジベンジル−３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
項目２−Ｂの標題化合物（０．８７ｇ，２．０５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、リチウムトリエチルボロハイドライドのテトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）中１Ｍ溶液を加え、直ちに発泡が認められた。その反応を約３０分間撹拌後、リチウムトリエチルボロハイドライドの１Ｍ溶液を更に０．５ｍＬ加えた。次に、その反応を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）で急冷した。その混合物を約５分間撹拌後、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目２−Ｃの標題化合物を透明油状物として生じた（０．８０ｇ，９９％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３９７，（Ｍ−５５）+３４１，（Ｍ−９９）+２９７；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３１−７．２５（芳香族，ｍ，１０Ｈ），１．５０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３４５】
Ｄ．  ３，４−ジベンジル−３−ホルミルピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ＤＭＳＯ（０．３１２ｍＬ，４．４４ミリモル）の約−７８℃まで冷却されたジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．１９３ｍＬ，２．２２ミリモル）を、続いて項目２−Ｃの標題化合物（０．８０ｇ，２．０ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を徐々に加えた。次に、その反応を約−３０℃まで暖め、約３０分間撹拌した。その反応を約−７８℃まで再冷却し、トリエチルアミン（１．４０ｍＬ，１０．１ミリモル）を徐々に加えた。その反応を約−７８℃で約５分間撹拌後、室温まで暖めた。その反応を水で急冷し、その混合物をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目２−Ｄの標題化合物を透明油状物として生じた（７７７ｍｇ，９７％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ）+３９４，（Ｍ−５６）+３３８，（Ｍ−１００）+２９４；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：９．７２（アルデヒド，ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２２（芳香族，ｍ，１０Ｈ），１．４０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３４６】
Ｅ．  ３，４−ジベンジル−３−メチルアミノメチルピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
項目２−Ｄの標題化合物（０．３４ｇ，０．８６ミリモル）の約０℃まで冷却されたメタノール（４ｍＬ）中撹拌溶液に、メチルアラニン塩酸塩（０．２９ｇ，４．３ミリモル）を、続いて酢酸ナトリウム（０．７０７ｇ，８．６３ミリモル）、３Åモレキュラーシーブ（０．３４ｇ）およびナトリウムシアノボロハイドライド（０．０６４ｇ，１．０３ミリモル）を徐々に加えた。その反応を室温まで暖め、一晩中撹拌した。次に、その混合物を、Celitea床を介して濾過した。その Celiteaをメタノールで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、その混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで２回、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して透明油状物３４０ｍｇを生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって４％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤として用いる精製により、項目２−Ｅの標題化合物が透明油状物として得られた（２１４ｍｇ，６１％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+４１０，（Ｍ−５５）+３５４，（Ｍ−９９）+３１０；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３２−７．２４（芳香族，ｍ，１０Ｈ），２．３０（ＮＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．５０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３４７】
Ｆ．  ３−ベンジル−３−メチルアミノメチルピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
項目２−Ｅの標題化合物（０．２１ｇ，０．５１ミリモル）、メタノール（１５ｍＬ）および炭素上水酸化パラジウム（０．１８７ｇ）を混合し、Parraシェーカーにおいて約４５ｐｓｉＨ2で約２日間水素添加した。次に、その混合物を、Celitea床を介して濾過した。その Celiteaをエタノールで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮して透明油状物１８０
ｇを生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって水酸化アンモニウム／メタノール／クロロホルム（０．２５：５：９５）を溶離剤として用いる精製は、項目２−Ｆの標題化合物を透明油状物として生じた（１０２ｍｇ，６５％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３２０，（Ｍ−５５）+２６４，（Ｍ−９９）+２２０；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２４−７．１７（芳香族，ｍ，５Ｈ），２．４２（ＮＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．４０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３４８】
Ｇ．  ８ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸 tert−ブチルエステル
項目２−Ｆの標題化合物（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（５４ｍｇ，０．３４ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中撹拌溶液を加熱して約２．５時間還流させた後、室温で一晩中放置した。その反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物１４２ｍｇを生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって６７％酢酸エチル／ヘキンを溶離剤として用いる精製は、項目２−Ｇの標題化合物を白色固体として生じた（９３ｍｇ，８７％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−５５）+２９０，（Ｍ−９９）+２４６；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２９−７．２１（芳香族，ｍ，５Ｈ），２．６８（ＮＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．４８（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３４９】
Ｈ．  ８ａ−ベンジル−２−メチルヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン塩酸塩
項目２−Ｇの標題化合物（８９ｍｇ，０．２５８ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護して、項目２−Ｈの標題化合物を生じた（７７ｍｇ，７７％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+２４６；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２８（芳香族，ｍ，５Ｈ），４．４０−２．８２（ｍ連続，１０Ｈ），２．７０（ＮＭｅ，ｓ，３Ｈ）。
【０３５０】
Ｉ．  ３−ベンジルオキシ−２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−プロピオン酸
Ｄ−Ｏ−ベンジルセリン（１０６ｇ，０．５３２モル）および項目１−Ｄの標題化合物（１６０ｇ，０．５３２モル）の水／ジオキサン（２５０／１０００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２２３ｍＬ，１．６０モル）を室温で徐々に加えた。その反応を約５０℃まで加熱し、窒素雰囲気下で約１５時間撹拌した。次に、その溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、その撹拌混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３まで酸性にした。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目２−Ｉの標題化合物を生じた（２００ｇ，９９％）。
−ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−１）-３７９；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．６９（ＮＨ，ｄ，１Ｈ），７．３２（Ｐｈ，ｍ，５Ｈ），４．６０（ＣＨＣＯ2Ｈ，ｍ，１Ｈ），４．５１（ＣＨ2Ｐｈ，ｓ，２Ｈ），３．８１（ＣＨ2ＯＢｚ，ｍ，２Ｈ），１．４１（Ｍｅ，ｓ，６Ｈ），１．４０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３５１】
Ｊ．  ｛１−［２−（８ａ（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般的な手順Ａにより、項目２−Ｈの標題化合物（３９ｍｇ，０．１４ミリモル）を、Ｄ−Ｏ−ベンジルセリン−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−メチルアラニン（５３ｍｇ，０．１４ミリモル）にカップリングさせ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ
ーによって酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、項目２−Ｊの標題化合物を生じた（２３ｍｇ，２７％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+６０８，（Ｍ−９９）+５０８；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２８−７．１２（芳香族，ｍ，１０Ｈ），５．２８（ＰｈＣＨ2Ｏ，ｓ，２Ｈ），２．６５（ＮＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．４４（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．４２（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．３２（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３５２】
Ｋ．  ２−アミノ−Ｎ−［２−（８ａ（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
項目２−Ｊの標題化合物（２３ｍｇ，０．０３８ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護して、この実施例２の標題化合物を透明ガラスとして生じた（２０６ｍｇ，９２％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５０８；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．２３（芳香族，ｍ，１０Ｈ），４．５２（ＰｈＣＨ2Ｏ，ｓ，２Ｈ），２．５８（ＮＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．５７（Ｍｅ，ｓ，６Ｈ）。
【０３５３】
実施例３
２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０３５４】
【化８６】
0003676791.tif 000087
【０３５５】
Ａ．  ２−ピリジン−２−イルメチルピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
Bigge ら（Tetrahedron Let. 1989,30,5193）によって記載のように製造されたピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（２００ｇ，５２９モル）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５Ｌ）中撹拌溶液を約−７８℃まで冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１．２７Ｌ）中０．５Ｍ溶液を加えた。上の溶液を約１時間撹拌した後、２−ピコリルクロリドの遊離塩基を、該当する塩酸塩（２１７ｇ，１．３２モル）を飽和重炭酸ナトリウム溶液から塩化メチレンで抽出することによって生じた。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、速やかにＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解させた後、エノレート含有溶液に滴加した。その反応を約−７８℃で約４時間撹拌後、室温まで徐々に加温し、一晩中撹拌した。そのトルエンおよびＴＨＦを減圧下で除去した。残留物を水（１．５Ｌ）から酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した後、合わせた抽出液を水（１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して、項目３−Ａの標題化
合物の粗生成物２４０ｇを生じ、これを次の工程に進めた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７０，（Ｍ−tＢｕ＋Ｈ）+４３６；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：８．４（芳香族，ｍ，１Ｈ），７．６５−７．２（芳香族，ｍ，７Ｈ），６．９４（芳香族，ｍ，１Ｈ），５．１８（ＣｂｚＮＣＨＨ，ｍ，１Ｈ），５．０５（ＣｂｚＮＣＨＨ，ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），１．４１（Ｂｏｃ，ｓ，９Ｈ）。
【０３５６】
Ｂ．  ３−ピリジン−２−イルメチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
粗製Ｃｂｚアミン、メタノール（１Ｌ）中の項目３−Ａの標題化合物（２４０ｇ）、および炭素上１０％パラジウム（１０ｇ，水１００ｍＬ中に加えられた）を混合し、Parraシェーカーにおいて約４０〜５０ｐｓｉの水素で約２日間水素添加した。次に、その混合物を、珪藻土床を介して濾過した。その珪藻土をエタノールで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮して脱ベンジル化アミンを生じた。上のアルキル化／還元の二つを一緒にし、シリカゲルクロマトグラフィーによって１：１の酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル〜１：９のメタノール／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、項目３−Ｂの標題化合物を生じた（２１７ｇ，６１％）。
＋ＡＰｃＩ（Ｍ＋Ｈ）+３３６；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：８．４５（芳香族，ｄ．１Ｈ），７．７２（芳香族，ｔ．１Ｈ），７．２６−７．１１（芳香族，ｍ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５７（ＭｅＯ，ｓ，３Ｈ），１．４１（Ｂｏｃ，ｓ，９Ｈ）。
【０３５７】
Ｃ．  １，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（６９ｇ，４２６ミリモル）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（７１ｇ，５２７ミリモル）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（７６ｍＬ，５４４ミリモル）を約０℃で滴加した。次に、その反応を室温まで暖め、室温で約３０分間撹拌した。次に、項目３−Ｂの標題化合物（５７ｇ，１７０ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を加え、その反応を約４０℃まで加熱後、約２日間撹拌した。その反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷した後、その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって１：９〜１：２〜１：１の酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目３−Ｃの標題化合物（６８．３ｇ，９４％）が非晶質固体として得られた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４２９；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４（芳香族，ｄ．１Ｈ），７．５４（芳香族，ｔ．１Ｈ），７．１２（芳香族，ｔ．１Ｈ），７．０４（芳香族，ｄ．１Ｈ），４．１６−４．００（ＣＦ3ＣＨ2，ｍ，２Ｈ），３．４１（ＰｙｒＣＨ2，Ａｂq．２Ｈ），１．５０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３５８】
Ｄ．  ８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン
項目３−Ｃの標題化合物（２２．８ｇ，５３．２ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護して桃色固体を生じた。その残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ3から塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、項目３−Ｄの標題化合物を淡黄色固体として生じた（１３．７ｇ，７８％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３２９；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４２（芳香族，ｄｄｄ．１Ｈ），７．
５５（芳香族，ｔｄ．１Ｈ），７．３７−７．０７（芳香族，ｍ，２Ｈ），４．１５−３．９８（ＣＦ3ＣＨ2，ｍ，２Ｈ），３．８７（ＮＣＨＨＣＨ2，ｍ，１Ｈ），３．７９（ＣＣＨＨＮＨ，ｄ．１Ｈ），３．４０（ＣＣＨＨＮＨ，ｄ．１Ｈ），３．２５（ＰｙｒＣＨＨ，ｄ．１Ｈ），３．１３（ＮＣＨＨＣＨ2，ｄｄｄ．１Ｈ），３．０２（ＮＣＨ2ＣＨＨＮＨ，ｄｄ．１Ｈ），（ＰｙｒＣＨＨ，ｄ．１Ｈ），２．６６（ＮＣＨ2ＣＨＨＮＨ，ｔｄ．１Ｈ）。
【０３５９】
Ｅ．  （１−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチルカルバモイル｝−１−メチルエチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般的な手順Ｂにより、３−Ｄ（５．６ｇ，１５．４ミリモル）を、項目２−Ｉの標題化合物（５．８４ｇ，１５．４ミリモル）にカップリングさせ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって２：１の酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いて精製して、項目３−Ｅの標題化合物（３４５１３−２８４−１）を無色固体として生じた（７．３ｇ，６９％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+６９１；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：８．３５（芳香族，ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，１Ｈ）。
【０３６０】
Ｆ．  ２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
項目３−Ｅの標題化合物（４１０ｍｇ，０．５９ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護して、無色固体を生じた（６．２３ｇ，９４％）。
【０３６１】
それら異性体のＨＰＬＣ分離により、より短く保持された異性体が得られた（２．６５ｇ，８５％）。７０×５００ｍｍ Inertsil １５ミクロンＣ−８カラム（Phenomenex Inc, ２３２０Ｗ，２０５地区，トランス，Ｃａ  ９０５０１）を、Ｈ3ＰＯ4でｐＨ２．２０に調整された１００％の０．０５０Ｍ  ＫＨ2ＰＯ4で平衡にした。試料を数滴のＨ3ＰＯ4と一緒に２０ｍｌの移動相中に溶解させ、カラム上に注入した。そのカラムを、２３７．５ｍｌ／分の１００％緩衝液で１分間溶離し、１２．５分以内に７５％緩衝液２５％ＣＨ3ＣＮまで勾配をつけた後、２１．５分間保持した（全運転時間３５分）。次に、そのカラムを５０％水５０％ＣＨ3ＣＮで洗い流した。生成物は２５４ｎｍで認められ、画分７〜１１（２４〜２９分）で見出された。これら画分を一緒にし、ＮａＨＣＯ3で約７．５のｐＨに調整した後、ＣＨＣｌ3（２×１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して無色泡状物にした（８６．５％ジアステレオマー過剰）。
【０３６２】
ＨＰＬＣ分析は、１０５０  ＤＡＤ自動試料採取器および溶媒デリバリーシステムを備えた Hewlett-Packard １０５０システム（Hewlett-Packard Company, Analytical Business Center，２８５０  センタービル・ロード，ウィルミントン，ＤＥ１９８０８−１６１０）で行なった。データは、ＨＰ Chemstation ver Ａ．４．０２を作動するＨＰ Vectra ＸＭ３系にインポートした。移動相中に１ｍｇ／ｍｌで溶解させた試料１０μｌを分析用に注入した。Prodigy ３．２×２５０ｍｍの５ミクロンＣ−８カラム（Phenomenex Inc, ２３２０Ｗ，２０５地区，トランス，Ｃａ  ９０５０１）を次の溶媒と一緒に用いた。Ａ＝Ｈ3ＰＯ4でｐＨ２．２０に調整された０．０５０Ｍ  ＫＨ2ＰＯ4；Ｃ＝アセトニトリル。均一濃度溶離は、６５％Ａおよび３５％Ｃを０．５ｍｌ／分の流量で用いて行ない、紫外２５４ｎｍで検出した。所望の鏡像異性体は５．７分に溶離したが、あまり望まし
くない鏡像異性体が６．３分に溶離した。
【０３６３】
所望の鏡像異性体をエタノール（１５０ｍＬ）中に取り、濃ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を約０℃で用いて徐々に処理した後、溶媒を減圧下で除去した。次に、その残留物をエタノール（４×）から濃縮して残留する水を除去した。生成物をエチルエーテルで研和して、この実施例３の標題化合物を生じた（２．７２ｇ，９７％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５９１；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：８．８３−６．９０（ＮＨおよび芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），５．１８−２．９０（脂肪族，ｍ連続，１５Ｈ），１．５９（Ｍｅ，ｓ，６Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ＝１００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：１７２．４，１４８．１，１４３．４，１３０．３，１２９．５，１２９．０，１２７．７，７４．４，６９．７，６４．６，５８．２，５２．３，４７．９，４６．９，４０．８，４０．５，３９．２，３６．０，２４．２，２４．１。
【０３６４】
実施例３ａ
２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０３６５】
【化８７】
0003676791.tif 000088
【０３６６】
Ａ．  １，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸 tert−ブチルエステル
項目３−Ｄの標題化合物（２０６ｇ，６２８ミリモル）の１０：１のアセトン／水（４．５Ｌ）中溶液に、Ｄ−酒石酸（９４．２ｇ，６２８ミリモル）を加えた。数分後、無色沈澱が生成した。約２日間撹拌後、その固体を濾過によって集めた（１４４ｇ，８０％ｅｅ）。次に、その沈澱をアセトン（２Ｌ）中に入れ、約５５℃で約１５時間加熱した。その混合物を冷却し、固体を濾過によって集めた（１１７ｇ，９４％ｅｅ）。次に、酒石酸塩を重炭酸ナトリウム水溶液から３：１のクロロホルム／イソプロパノールで抽出して、遊離塩基３ａ−Ａ（８１．７ｇ，７８％ｅｅ）をオフホワイト固体として生じた。項目３ａ−Ａの標題化合物のＨＰＬＣ分析は、その物質が９６％の鏡像異性体過剰率を有することを示した。＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３２９；
ＨＰＬＣ分析は、１０５０  ＤＡＤ自動試料採取器および溶媒デリバリーシステムを備えた Hewlett-Packard １０５０システムで行なった。データは、ＨＰ Chemstation ver
Ａ．４．０２を作動するＨＰ Vectra ＸＭ３系にインポートした。可能な場合、試料を移動相中に１ｍｇ／ｍｌで溶解させた。Chiracel ＡＤ  ４．６×２５０ｍｍカラム（Chiral Technologies，７３０  スプリングフィールド・ドライブ，私書箱５６４，エクストン
Ｐａ．１９３４１）を次の溶媒と一緒に用いた。Ａ＝ヘキサン＋０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）；Ｃ＝イソプロパノール＋０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）。均一濃度溶離は、８５％Ａおよび１５％Ｃを１ｍｌ／分の流量で用いて行ない、紫外２５４ｎｍで検出した。所望の鏡像異性体は１１．８分に溶離したが、あまり望ましくない鏡像異性体が１５．６分に溶離した。
【０３６７】
Ｂ．  （１−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチルカルバモイル｝−１−メチルエチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
約０℃の項目３ａ−Ａの標題化合物（１０．０ｇ，３０．５ミリモル）および項目２−Ｉの標題化合物（１３．９ｇ，３６．６ミリモル）の酢酸エチル（２００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１７ｍＬ，１２２ミリモル）を加えた後、１−プロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル（１８．１ｍＬ，３０．５ミリモル）中５０％溶液を徐々に加え、その反応を室温まで暖めた。約１５時間後、その反応を飽和水性重炭酸ナトリウムから酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した後、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってクロロホルム中０％〜１％〜５％メタノールを溶離剤として用いて精製して、項目３ａ−Ｂの標題化合物（１９．５ｇ，９２％）を無色泡状物として生じた。
【０３６８】
Ｃ．  ２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
項目３−Ｅの標題化合物（１７．５ｇ，２５．３ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護して無色固体を生じた。その生成物をエチルエーテルで研和して、この実施例３ａの標題化合物を生じた（１３．６ｇ，９０％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５９１；
【０３６９】
実施例４
２−アミノ−Ｎ−［２−（８ａ（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド
【０３７０】
【化８８】
0003676791.tif 000089
【０３７１】
Ａ．  ８ａ−ベンジル−２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸 tert−ブチルエステル
項目２−Ａの標題化合物（６７６ｍｇ，２．０２ミリモル）のアセトン（３ｍＬ）中溶液に、イソシアン酸メチル（０．３００ｍＬ，５．０９ミリモル）を加えた。その反応を
加熱して静かに還流させ、窒素雰囲気下で一晩中撹拌した。その反応をメタノール（１ｍＬ）で急冷し、その混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって５０％酢酸エチル／ヘキンを溶離剤として用いる精製により、粗生成物６０７ｍｇが得られ、これをエタノール（０．５ｍＬ）から再結晶させて、項目４−Ａの標題化合物を生じた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３６０；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２０（芳香族，ｍ，３Ｈ），７．０４（芳香族，ｍ，２Ｈ），１．５２（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３７２】
Ｂ．  ８ａ−ベンジル−２−メチルテトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン
項目４−Ａの標題化合物（１５０ｍｇ，０．４１６ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護して、項目４−Ｂの標題化合物を生じた（１１３ｍｇ，９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６０．２。
【０３７３】
Ｃ．  ｛１−［２−（８ａ（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般的な手順Ａにより、項目４−Ｂの標題化合物（１０１ｍｇ，０．３４２ミリモル）を、項目２−Ｉの標題化合物（１３０ｍｇ，０．３４２ミリモル）にカップリングさせ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、０〜１０％メタノール勾配を含む塩化メチレンを溶離剤として用いて精製して、項目４−Ｃの標題化合物を生じた（８８ｍｇ，４１％）。
ＭＳ（ＰＢ）６２２。
【０３７４】
Ｄ．  ２−アミノ−Ｎ−［２−（８ａ（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド
項目４−Ｃの標題化合物（８２ｍｇ，０．１３２ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護し、その生成物をエチルエーテルで研和して、この実施例４の標題化合物を生じた（６１ｍｇ，８９％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５２２．３。
【０３７５】
実施例５
２−アミノ−Ｎ−［１−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０３７６】
【化８９】
0003676791.tif 000090
【０３７７】
Ａ．  ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
一般的な手順Ｆによって、ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（３．０ｇ，７．９ミリモル）を脱保護して、項目５−Ａの標題化合物を生じた（１．８ｇ，９４％）。＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+２４５；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：３．７３（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．７３（ｔ，１Ｈ），１．４５（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３７８】
Ｂ．  ２−メチルテトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオントリフルオロ酢酸塩
予め乾燥したフラスコに、項目５−Ａの標題化合物（１．０ｇ，４．１ミリモル）、トリエチルアミン（３．９９ｍＬ，２８．７ミリモル）および無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた。その混合物を約０℃まで冷却した後、ホスゲンのトルエン（３．１８ｍＬ，６．１０ミリモル）中１．９３Ｍ溶液を加え、その反応を約０℃で約３０分間撹拌した。メチルアミンのメタノール（３．０７ｍＬ，６．１０ミリモル）中２Ｍ溶液を加え、その反応を約０℃で約３０分間撹拌した後、室温まで暖め、一晩中撹拌した。その反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷した後、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．８５ｇのｔ−ＢＯＣ保護アミン生成物を生じた。上のｔ−ＢＯＣ保護アミン生成物を、一般的な手順Ｄで記載の方法によって脱保護して、項目５−Ｂの標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として生じた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+１７０；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：４．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ）。
【０３７９】
Ｃ．  ｛１−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソエチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般的な手順Ｂにより、項目５−Ｂの標題化合物（５０ｍｇ，０．１８ミリモル）を、項目２−Ｉの標題化合物（６０ｍｇ，０．１６ミリモル）にカップリングさせ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによってクロロホルム〜３％メタノール／クロロホルムを溶離剤として用いて精製して、項目５−Ｃの標題化合物（４６ｍｇ，４２％）を無色泡状物として生じた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５３２；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３７−７．２０（芳香族，ｍ，５Ｈ），７．０２（ＣＨＮＨ，ｄ．１Ｈ），３．００（Ｍｅ，ｓ，１Ｈ），２．９６（Ｍｅ，ｓ，２Ｈ）。
【０３８０】
Ｄ．  ２−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
項目５−Ｃの標題化合物（４６ｍｇ，０．０９０ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護し、その生成物をエチルエーテルで研和して、この実施例５の標題化合物を生じた（３３ｍｇ，８２％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+４３２；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：８．７０−８．６０（ＮＨ，ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．９９（Ｍｅ，ｓ，１Ｈ），２．９７（Ｍｅ，ｓ，２Ｈ）。
【０３８１】
実施例６
【０３８２】
【化９０】
0003676791.tif 000091
【０３８３】
Ａ．  ２−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（１０．２ｇ，２７．０ミリモル）の、２−フルオロベンジルブロミド（５．１１ｇ，２７．０ミリモル）を用いるアルキル化を、項目１−Ａの標題化合物の製造と同様に行なって、項目６−Ａの標題化合物が得られた（２．７８ｇ，２１％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+３８７；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣＬ3）δ：７．４５−７．３０（芳香族，ｂｒ  ｓ，５Ｈ），７．００−６．８０（芳香族，ｂｒ  ｍ，４Ｈ），５．３５−５．０５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｔ．１Ｈ），１．４０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３８４】
Ｂ．  ３−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
一般的な手順Ｆにより、項目６−Ａの標題化合物（０．２４９ｇ，０．７２ミリモル）を脱保護して、項目６−Ｂの標題化合物を生じた（０．２３０ｇ，９１％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３５３，（Ｍ−tＢｕ＋Ｈ）+２９７，（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+２５３；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．０８−６．９０（芳香族，ｍ，４Ｈ），３．６２（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．４１（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３８５】
Ｃ．  ４−アセチル−３−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
項目６−Ｂの標題化合物（７７ｍｇ，０．２２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８７ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（０．０３１ｍＬ，０．４４ミリモル）を加えた。その反応を約１．５時間撹拌後、飽和水性ＮａＨＣＯ3で急冷した。追加の塩化メチレンを加え、その混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3で２回、次にブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目６−Ｃの標題化合物である粗生成物を生じた（８６ｍｇ，定量的）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−tＢｕ＋Ｈ）+３３９，（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+２９５；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．１０−７．６９（芳香族，ｍ，４Ｈ），３．７０（ＭｅＯ，ｄ，３Ｈ），２．１０（ＭｅＣＯ，ｄ，２Ｈ），１．４２（ＢＯＣ，ｄ，９Ｈ）。
【０３８６】
Ｄ．  ８ａ−（４−フルオロベンジル）−６，８−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル
項目６−Ｃの標題化合物（８６ｍｇ，０．２２ミリモル）の窒素雰囲気下において約−７８℃まで冷却された無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（０．６６ｍＬ，０．６６ミリモル）中１Ｍ溶液を滴加した。その反応を−７８℃で約１０分間撹拌後、その反応をメタノールで急冷し、真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、その混合物を飽和塩化アンモニウム溶液、ブラインで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる精製は、項目６−Ｄの標題化合物を生じた（５３ｍｇ，６７％）。
−ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−Ｈ）-３６１；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：６．９４（芳香族，ｄ，４Ｈ），２．６６（ＣＨＨＰｈ，ｄ，１Ｈ），２．０１（ＣＨＨＰｈ，ｄ，１Ｈ），１．４７（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３８７】
Ｅ．  ８ａ−（４−フルオロベンジル）−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジオン塩酸塩
項目６−Ｄの標題化合物（５３ｍｇ，０．１５ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護し、その生成物をエチルエーテルで研和して、項目６−Ｅの標題化合物を生じた（４４ｍｇ，定量的）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+２６３；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．１５−６．９０（芳香族，ｍ連続，４Ｈ），４．３４（ＣＨＨＮＣＯ，１Ｈ），２．９３（ｔｄ，１Ｈ）。
【０３８８】
Ｆ．  （１−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［８ａ（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−６，８−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエチルカルバモイル｝−１−メチルエチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般的な手順Ｂにより、項目６−Ｅの標題化合物（４４ｍｇ，０．１５ミリモル）を、項目２−Ｉの標題化合物（５６ｍｇ，０．１５ミリモル）にカップリングさせ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、項目６−Ｆの標題化合物の望まれる異性体を生じたが、この画分は、２種類のジアステレオマーの混合物（２０ｍｇ，２２％）を含有し、次に、より極性の異性体（６ｍｇ，７％）を含有した。
−ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−Ｈ）-６２３；
６−Ｆの1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３５−６．８５（芳香族，ｍ連続，９Ｈ），５．１６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，１Ｈ）。
異性体の1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３５−６．５５（芳香族，ｍ連続，９Ｈ），５．２４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，１Ｈ），１．４０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３８９】
Ｇ．  ２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［８ａ（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−６，８−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
項目６−Ｆの標題化合物（２６ｍｇ，０．０４２ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護し、その生成物をエチルエーテルで研和して、この実施例６の標題化合物を生じた（２２ｍｇ，９６％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５２５；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．４０−６．８５（芳香族，ｍ連続，９Ｈ），５．１５（ｔ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｄ，１Ｈ），１．５８（Ｍｅ，ｍ，６Ｈ）。
【０３９０】
実施例７
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０３９１】
【化９１】
0003676791.tif 000092
【０３９２】
Ａ．  ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル７．００ｇ（３６．２ミリモル）および４，４−ジメチルアミノピリジン８．８２ｇ（７２．３ミリモルの約０℃の塩化メチレン２００ｍＬ中混合物に、ジ炭酸ジ−tert−ブチル７．８８ｇ（３６．２ミリモル）の塩化メチレン１５０ｍＬ中溶液を約３０分間にわたって加えた。その混合物を室温まで加温した後、約１７時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンで希釈し、１０％水性ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインでそれぞれ３回ずつ洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、項目７−Ａの標題化合物９．１８ｇを透明黄色油状物として生じた。
【０３９３】
Ｂ．  ３−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
項目７−Ａの標題化合物５．００ｇ（１９．４ミリモル）のＤＭＦ１０ｍＬ中溶液に、水素化ナトリウム（６０％油分散液）７４５ｍｇ（７．４ミリモル）を加え、その混合物を室温で約１５分間撹拌した。臭化ベンジル３．３２ｇ（１９．４ミリモル）のＤＭＦ１５ｍＬ中溶液をカニューレによってその撹拌溶液に加え、その混合物を室温で約４２時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で１回およびブラインで４回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、項目７−Ｂの標題化合物６．０ｇを黄色油状物として生じた。
ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）３４８（ＭＨ+）。
【０３９４】
Ｃ．  ３−ベンジル−４−メトキシカルボニルメチレンピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
窒素雰囲気下の予め乾燥したフラスコ中に、トリメチルホスホノアセテート（０．９７ｍＬ，６．０ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れた。その混合物を約０℃まで冷却し、ｔ−ブトキシドを約１０分間にわたって滴加し、その反応を約０℃で約１時間撹拌した。項目７−Ｂの標題化合物（１．０５８ｇ，３．０４９ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液をシリンジによって加え、その反応を室温で一晩中撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水性２Ｎ  ＨＣｌを加え、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目７−Ｃの標題化合物
を無色液体として生じた（１．４０７ｇ，約１００％）。
ＰＢＭＳ（Ｍ＋１）+４０４，（Ｍ＋１８）+４２１，（Ｍ−５５）+３４８，（Ｍ−９９）+３０４；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２５（芳香族，ｍ，３Ｈ），７．１０（芳香族，ｍ，２Ｈ），５．９９（＝ＣＨ，ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７０（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），３．６０（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．４０（ＢＯＣ，ｂｒ  ｓ，９Ｈ）。
【０３９５】
Ｄ．  ３−ベンジル−４−メトキシカルボニルメチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
項目７−Ｃの標題化合物（１．４ｇ，３．５ミリモル）、酢酸エチル（２５ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（２８０ｍｇ）を混合し、Parraシェーカーにおいて５０ｐｓｉＨ2で約２１時間水素添加した。次に、その混合物を、珪藻土床を介して濾過した。その珪藻土を酢酸エチルで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目７−Ｄの標題化合物が無色液体として得られた（１．０９ｇ，７９％）。
ＰＢＭＳ（Ｍ＋１）+４０６，（Ｍ＋１８）+４２３，（Ｍ−９９）+３０６；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２４（芳香族，ｍ，３Ｈ），７．１２（芳香族，ｍ，２Ｈ），３．６９（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），３．５７（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．４２（ＢＯＣ，ｂｒ  ｓ，９Ｈ）。
【０３９６】
Ｅ．  ３−ベンジル−４−カルボキシメチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
項目７−Ｄの標題化合物（１．０７ｇ，２．６４ミリモル）の約０℃のメタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ，３ミリモル）を加えた。その反応を室温で一晩中撹拌した後、追加の１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ，１ミリモル）を加えた。その反応を更に約３時間撹拌後、更に１．０ｍＬの水酸化リチウム溶液を加えた。その反応を更に約５時間撹拌後、真空中で濃縮した。その残留物を２Ｎ  ＨＣｌで急冷し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目７−Ｅの標題化合物を粘稠油状物として生じた（９５１ｍｇ，９２％）。
−ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−１）-３９０；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２５（芳香族，ｍ，３Ｈ），７．１２（芳香族，ｍ，２Ｈ），３．５８（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．４２（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３９７】
Ｆ．  ３−ベンジル−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
項目７−Ｅの標題化合物（９５１ｍｇ，２．４３ミリモル）、トリエチルアミン（０．３４１ｍＬ，２．４６ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（０．５９３ｍＬ，２．６７ミリモル）の窒素雰囲気下のベンゼン中溶液を加熱して約４５分間還流させた。ベンジルアルコール（０．５０３ｍＬ，４．８６ミリモル）を加え、その反応を一晩中還流させた。その反応を室温まで冷却し、その溶媒を真空中で除去した。酢酸エチルを加え、その混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目７−Ｆの標題化合物を黄色液体として生じた（１．４４ｇ，約１００％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−１００）+３９７；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３４−７．１２（芳香族，ｍ，１０Ｈ），５．０９（ＮＨ，ｓ，１Ｈ），３．６８（ＰｈＣＨ2−Ｏ，ｓ，２Ｈ），３．５２（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．４２（ＢＯＣ，ｂｒ  ｓ，９Ｈ）。
【０３９８】
Ｇ．  ４−アミノメチル−３−ベンジルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−
ブチルエステル３−メチルエステル
項目７−Ｆの標題化合物（１．４ｇ，２．８ミリモル）、酢酸エチル（２０ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（２８０ｍｇ）を混合し、Parraシェーカーにおいて５０ｐｓｉＨ2で約２０時間水素添加した。次に、その混合物を、珪藻土床を介して濾過した。その珪藻土を酢酸エチルで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。次に、その残留物をトルエン中に溶解させ、触媒量のトリエチルアミンを加えた。その反応を約５日間還流させてラクタムを生成させたが、初日の後に、更に２〜３滴のトリエチルアミンを加えた。次に、その濾液を真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、その混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、２Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して９４４ｍｇの黄色油状物を生じた。クロマトロン上のシリカゲルクロマトグラフィーによって７５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目７−Ｇの標題化合物が白色泡状物として得られた（３３８ｍｇ，３３％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３３１，（Ｍ−５５）+２７５，（Ｍ−９９）+２３１；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２６−７．１０（芳香族，ｍ，５Ｈ），５．６９（ＮＨ，ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７５（−ＮＨＣＨ2−，ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．４７（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０３９９】
Ｈ．  ３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の項目７−Ｇの標題化合物（１６８ｍｇ，０．５０８ミリモル）に、水素化ナトリウム（２２ｍｇ，油中６０％分散液，０．５５ミリモル）を加え、その混合物を室温で約３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．３１５ｍＬ，５．０６ミリモル）を加え、その反応を室温で約３時間撹拌した。追加のヨウ化メチル（０．３１５ｍＬ，５．０６ミリモル）を加え、その反応を室温で更に約３時間撹拌した。次に、その反応混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、その混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目７−Ｈの標題化合物を無色油状物として生じた（１８７ｍｇ，約１００％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３４５，（Ｍ−５５）+２８９；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２５−７．１５（芳香族，ｍ，５Ｈ），３．６４（−ＮＭｅＣＨ2−，ｂｒ，２Ｈ），２．７０（ＮＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．４７（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０４００】
Ｉ．  ３ａ−ベンジル−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン塩酸塩
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の項目７−Ｈの標題化合物（１８５ｍｇ，０．５３７ミリモル）を、室温で約４時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮してゴム状固体にし、これをエチルエーテルで研和して白色固体を生じた。そのエーテルをデカント除去し、その固体を真空中で乾燥させて、項目７−Ｉの標題化合物を生じた（１５０ｍｇ，１００％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+２４５；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．２９（芳香族，ｍ，３Ｈ），７．１８（芳香族，ｍ，２Ｈ），２．７０（ＮＭｅ，ｓ，３Ｈ）。
【０４０１】
Ｊ．  ｛１−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
項目２−Ｉの標題化合物（１９０ｍｇ，０．５００ミリモル）、項目７−Ｉの標題化合物（１５０ｍｇ，０．５３４ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７５ｍｇ，０．５５ミリモル）およびＮＭＭ（１１８μＬ，１．０５ミリモル）の窒素
雰囲気下で約０℃のジクロロメタン中撹拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０６ｍｇ，０．５５ミリモル）を徐々に加えた。その反応を室温まで一晩中暖めた。次に、その反応を真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、その混合物を２Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して２５７ｍｇの無色油状物を生じた。クロマトロン上のシリカゲルクロマトグラフィーによって０〜２％メタノール／酢酸エチルを溶離剤として用いる精製により、項目７−Ｊの標題化合物が無色油状物として得られた（２０５ｍｇ，６８％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+６０７，（Ｍ−９９）+５０７；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．３０−７．０２（芳香族，ｍ，１０Ｈ），５．１３（ＮＣＨＣＯ，ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．５０（ＯＣＨ2Ｐｈ，ｍ，２Ｈ），１．４３（Ｍｅ，ｍ，６Ｈ），１．３８（ＢＯＣ，ｍ，９Ｈ）。
【０４０２】
Ｋ．  ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
項目７−Ｊの標題化合物（１９５ｍｇ，０．３２１ミリモル）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、室温で一晩中撹拌した。その反応を真空中で濃縮してゴム状固体にし、これをエチルエーテルで研和して固体を生じた。その固体を濾過によって集めて、この実施例７の標題化合物を白色固体として生じた（１１８ｍｇ，７０％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５０７；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．３２−７．１０（芳香族，ｍ，１０Ｈ），５．１２（ＮＣＨＣＯ，ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．５５（ＯＣＨ2Ｐｈ，ｍ，２Ｈ），１．６０（Ｍｅ，ｍ，６Ｈ）。
【０４０３】
実施例８
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−３−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０４０４】
【化９２】
0003676791.tif 000093
【０４０５】
Ａ．  ３−ベンジル−４−メトキシメチレンピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（９．８７ｇ，２８．８ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中懸濁液に、カリウム tert−ブトキシドのテトラヒドロフラン（３１．７ｍＬ，３１．７ミリモル）中１Ｍ溶液を室温で約２時間加えた。次に、項目７−Ｂの標題化合物（１０ｇ，２８．８ミリモル）を加え、その反応を室温で一晩中撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して、項目８−Ａの標題化合物である粗生成物を生じた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−５６）+３１９，（Ｍ−１００）+２７５；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２８−７．１１（芳香族，ｍ連続，５Ｈ），６．６１（Ｃ＝ＣＨ−，ｓ，１Ｈ），３．６０（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ），３．５５（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．４０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０４０６】
Ｂ．  ３−ベンジル−４−ホルミルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
項目８−Ａの標題化合物（４３０ｍｇ，１．１５ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（３４３ｍｇ，２．２９ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液を、室温で約２日間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目８−Ｂの標題化合物を黄色油状物を生じた（４１０ｍｇ，９９％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３６２，（Ｍ＋１８）+３７９，（Ｍ−５５）３０６，（Ｍ−９９）２６２；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：９．７２（アルデヒド，ｄ，１Ｈ），７．２６−７．０８（芳香族，ｍ連続，５Ｈ），３．６０（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．４８（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０４０７】
Ｃ．  ３ａ−ベンジル−３−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 tert−ブチルエステル
項目８−Ｂの標題化合物（４１０ｍｇ，１．１４ミリモル）の約０℃のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムボロハイドライド（８６ｍｇ，２．３ミリモル）を加えた。その反応を室温まで暖め、約２．５時間撹拌した。その反応混合物を約０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。次に、その混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、ブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって２０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目８−Ｃの標題化合物が得られた（９０ｍｇ，２４％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−５５）+２７６，（Ｍ−９９）+２３２；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２８−７．１７（芳香族，ｍ連続，５Ｈ），１．５０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０４０８】
Ｄ．  ３ａ−ベンジルヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
項目８−Ｃの標題化合物（９０ｍｇ，０．２７ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護して、粗生成物をＨＣｌ塩として生じた。次に、この粗生成物をクロロホルムで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目８−Ｄの標題化合物の粗生成物を遊離アミンとして生じた（５０ｍｇ，８１％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+２３１；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．２０（芳香族，ｍ，５Ｈ），４．０８（ＣＨ2ＯＣＯ−，ｍ，２Ｈ）。
【０４０９】
Ｅ．  ｛１−［２−（３ａ−ベンジル−３−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般的な手順Ｂによって、項目８−Ｄの標題化合物（５０ｍｇ，０．２２ミリモル）を、項目２−Ｉの標題化合物（８２ｍｇ，０．２２ミリモル）にカップリングさせ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって５０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いて精製して、項目８−Ｅの標題化合物を生じた（１００ｍｇ，７７％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５９４，（Ｍ＋１８）+６１１；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３０−６．９８（芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），１．４５（Ｍｅ，ｄ，６Ｈ），１．４０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０４１０】
Ｆ．  ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−３−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
項目８−Ｅの標題化合物（１００ｍｇ，０．１７０ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護して、この実施例８の標題化合物を生じた（５０ｍｇ，５５％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+４９４；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．３１−７．１０（芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），１．５７（Ｍｅ，ｄ，６Ｈ）。
【０４１１】
実施例９
２−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（３−メチル−２−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０４１２】
【化９３】
0003676791.tif 000094
【０４１３】
Ａ．  ４−オキソ−３−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
メチルエステル類似体（項目７−Ａの標題化合物）の製造と同様に製造された３−ベンジル−４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−ブチルエステル２．００ｇ（７．８ミリモル）のＴＨＦ３２ｍＬ中溶液に、水素化ナトリウム（６０％油分散液）４６８ｍｇ（１１．７ミリモル）を約０℃で加え、その混合物を約３０分間撹拌した。２−ピコリルクロリド７６２ｍｇ（６．０ミリモル）のＴＨＦ５ｍＬ中溶液をその撹拌溶液に約５分間にわたって加えた後、ヨウ化カリウム４３２ｍｇ（２．６ミリモル）を加えた。氷浴を除去し、その混合物を還流しながら約１７時間加熱した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で１回およびブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって（６：４ｖ／ｖのエーテル：ヘキサン）の後、（６：４ｖ／ｖの酢酸エチル：ヘキサン）を用いて精製して、項目９−Ａの標題化合物１．２ｇを生じた。
ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）３４９（ＭＨ+）。
【０４１４】
Ｂ．  ４−ヒドロキシ−３−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステル
項目９−Ａの標題化合物（８．０ｇ，０．０２２ミリモル）の０℃のメタノール（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ナトリウムボロハイドライド（０．８３６，０．０２２ミリモル）
を少量ずつ加えた。その反応を室温で約３時間撹拌した。その反応を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、メタノールを真空中で除去し、その水性混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物１０ｇを生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって５０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目９−Ｂの標題化合物が得られた（７．３ｇ，９１％）。＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３６５，（Ｍ−５５）+３０９，（Ｍ−９９）+２６５；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（芳香族，ｄ，１Ｈ），７．６７（芳香族，ｔ，１Ｈ），７．２０（芳香族，ｍ，１Ｈ），７．００（芳香族，ｂｒ，１Ｈ），１．４４（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ），１．２０（ＣＨ2ＣＨ3，ｔ，３Ｈ）。
【０４１５】
Ｃ．  ４−ヒドロキシ−３−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
項目９−Ｂの標題化合物（２．３ｇ，６．３ミリモル）および水性１Ｎ  ＮａＯＨ（３２ｍＬ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を、室温で一晩中撹拌した。次に、その反応を約３５℃で一晩中撹拌した。溶媒を真空中で除去し、その水性混合物を水およびジクロロメタンで希釈した後、氷酢酸で約ｐＨ４．０〜４．８まで酸性にした。有機層を除去し、水性層をジクロロメタンで数回抽出した。有機層を全て一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目９−Ｃの標題化合物を生じた（２．２ｇ，１００％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−１）-３３５；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：８．４４（芳香族，ｄ．１Ｈ），７．７５（芳香族，ｔ．１Ｈ），７．２９（芳香族，ｍ，２Ｈ），１．４０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０４１６】
Ｄ．  ２−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 tert−ブチルエステル
項目９−Ｃの標題化合物（２．２ｇ，６．５ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（１．８ｇ，６．５ミリモル）およびトリエチルアミン（６６１ｍｇ，６．５ミリモル）のベンゼン（２５ｍＬ）中溶液を、加熱して約１４時間還流させた後、室温で約２日間撹拌した。次に、その反応を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として用いる精製により、項目９−Ｄの標題化合物が得られた（４９２ｍｇ，２２％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３３４，（Ｍ−５５）+２７８；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５０（芳香族，ｄ．１Ｈ），７．６４（芳香族，ｔ．１Ｈ），７．１６（芳香族，ｍ，２Ｈ），７．０８（ＮＨ，ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１７（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０４１７】
Ｅ．  ３−メチル−２−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 tert−ブチルエステル
項目９−Ｄの標題化合物（４９４ｍｇ，１．４８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジフェニルホルムアミド中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（４３ｍｇ，鉱油中６０％分散液，１．８ミリモル）を室温で加えた。その混合物を約１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２５６ｍｇ，１．８０ミリモル）を加え、その反応を一晩中撹拌した。水をその反応混合物に加え、その混合物を酢酸エチルで数回抽出した。次に、合わせた有機層を水で数回逆抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して４９４ｍｇの粗生成物を生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって６０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目９−Ｅの標題化合物が結晶性固体として得られた（２７３ｍｇ，５３％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３４８，（Ｍ−５５）+２９２，（Ｍ−９９）+２４８；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５１（芳香族，ｂｒ，１Ｈ），７．６０（芳香族，ｂｒ，１Ｈ），７．１８（芳香族，ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．８５（ＮＭｅ，ｂｒ，３Ｈ），１．４６（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０４１８】
Ｆ．  ３−メチル−３ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン二塩酸塩
無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の項目９−Ｅの標題化合物（２７０ｍｇ，０．７７８ミリモル）に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ，４ミリモル）の溶液を加え、その混合物を約４時間撹拌した。次に、その反応混合物を真空中で濃縮して、項目９−Ｆの標題化合物を生じた（２２０ｍｇ，８９％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+２４８；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：８．７８（芳香族，ｄ．１Ｈ），８．４３（芳香族，ｔ．１Ｈ），８．００（芳香族，ｄ．１Ｈ），７．９１（芳香族，ｔ．１Ｈ），２．５７（ＮＭｅ，ｓ，３Ｈ）。
【０４１９】
Ｇ．  ｛１−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（３−メチル−２−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
項目９−Ｆの標題化合物（１１５ｍｇ，０．３６０ミリモル）、項目２−Ｉの標題化合物（１１６ｍｇ，０．３６０ミリモル）、トリエチルアミン（１０１μＬ，０．７２ミリモル）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６１ｍｇ，０．４５ミリモル）の約−３０℃まで冷却されたジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、１，２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩（６９ｍｇ，０．３６ミリモル）を加えた。その反応を約−３０℃で約２時間撹拌した後、徐々に室温まで一晩中暖めた。次に、その反応を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチルを溶離剤として用いる精製により、項目９−Ｇの標題化合物が得られた（１２９ｍｇ，５９％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+６１０，（Ｍ−９９）+５１０；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５１（芳香族，ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．５７（芳香族，ｂｒ，１Ｈ），７．２５−７．１５（芳香族，ｍ，７Ｈ），１．４２（Ｍｅ，ｓ，６Ｈ），１．３８（ＢＯＣ，ｂｒ，９Ｈ）。
【０４２０】
Ｈ．  ２−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（３−メチル−２−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の項目９−Ｇの標題化合物（１２５ｍｇ，０．２０５ミリモル）に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、その反応を室温で一晩中撹拌した。その反応を真空中で濃縮して、この実施例９の標題化合物を生じた（１３３ｍｇ，約１００％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５１０；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：８．８０（芳香族，ｍ，１Ｈ），８．５２（芳香族，ｍ，１Ｈ），８．１０（芳香族，ｍ，１Ｈ），８．０２（芳香族，ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２７（芳香族，ｍ連続，５Ｈ），１．６２（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．５９（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ）。
【０４２１】
実施例１０
２−アミノ−Ｎ−［２−（４ａ−ベンジル−２−オキソヘキサヒドロ−３−オキサ−１，６−ジアザナフタレン−６−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０４２２】
【化９４】
0003676791.tif 000095
【０４２３】
Ａ．  ３−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
項目７−Ａの標題化合物（９８．１ｇ，２８２ミリモル）の窒素雰囲気下で室温のエチルエーテル／酢酸エチル（８０ｍＬ／２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＣｌガスを約３０分間吹き込んだ。その反応を約１時間撹拌した後、ＨＣｌガスを更に約３０分間吹き込み、その反応を更に約１時間撹拌した。ＨＣｌガスを更に約１時間吹き込んだ後、その固体生成物を濾過によって集め、エチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、項目１０−Ａの標題化合物を白色粉末として生じた（７２ｇ，９０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．２９（芳香族，ｍ，３Ｈ），７．０９（芳香族，ｍ，２Ｈ），３．８１（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），３．７４−２．６６（ｍ連続，８Ｈ）。
【０４２４】
Ｂ．  ３−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
項目１０−Ａの標題化合物をクロロホルム中に懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してロウ質固体を生じた。その固体をイソプロピルエーテル（２５０ｍＬ）中で一晩中撹拌した後、その固体生成物を濾過によって集め、真空中で乾燥させて、項目１０−Ｂの標題化合物を白色粉末として生じた（２３ｇ，７６％）。
ＴＳＭＳ（Ｍ＋１）+２４８；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．２２（芳香族，ｍ，３Ｈ），７．１０（芳香族，ｍ，２Ｈ），３．６５（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），３．５４−２．３５（ｍ連続，８Ｈ）。
【０４２５】
Ｃ．  １，３−ベジンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
項目１０−Ｂの標題化合物（１７．０ｇ，６８．７ミリモル）、炭酸カリウム（１９．０ｇ，１３８ミリモル）および臭化ベンジル（１１．８ｇ，６８．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液を室温で一晩中撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをヘプタンと一緒に共沸除去し、その生成物を真空中で濃縮して、項目１０−Ｃの標題化合物を黄色油状物として生じた（１９ｇ，８２％）。ＰＢＭＳ（Ｍ＋１）+３３８；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３１（Ｐｈ，ｍ，５Ｈ），７．２１（Ｐｈ，ｍ，５Ｈ），３．６４（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４１−２．９０（ｍ連続，８Ｈ）。
【０４２６】
Ｄ．  １，３−ベジンジル−４−ヒドロキシイミノピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
項目１０−Ｃの標題化合物（２．１ｇ，６．２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．９０ｍＬ，６．２ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４３３ｍｇ，６．２２ミリモル）を加えた。その反応を窒素雰囲気下におい
て室温で約１６時間撹拌した。次に、その反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈した後、水性１０％ＨＣｌでその混合物が約ｐＨ２になるまで急冷した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、項目１０−Ｄの標題化合物を黄色の吸湿性固体として生じた（１．７ｇ，７８％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３５３；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．２８−７．１７（芳香族，ｍ，１０Ｈ），５．４７（ＮＯＨ，ｓ，１Ｈ），３．５２（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），３．４８−２．２０（多重線の連続，１０Ｈ）。
【０４２７】
Ｅ．  （４−アミノ−１，３−ジベンジルピペリジン−３−イル）−メタノール
項目１０−Ｄの標題化合物（１．５９ｇ，４．５１ミリモル）の窒素雰囲気下の約０℃のテトラヒドロフラン中撹拌溶液に、１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（１１．２８ｍＬ）を徐々に加えた。その反応を徐々に室温まで加温した後、加熱して約１７時間還流させた。次に、その反応を約０℃まで冷却し、水（８ｍＬ）で急冷した後、水性１５％ＮａＯＨ（２４ｍＬ）を徐々に加え、次に水（８ｍＬ）を追加した。その混合物を濾過し、固体沈澱を酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液中の有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、項目１０−Ｅの標題化合物を黄色の吸湿性固体として生じた（１．３５ｇ，５７％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３１１；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．１８（芳香族，ｍ，１０Ｈ），３．３１−１．４０（多重線の連続，１２Ｈ）。
【０４２８】
Ｆ．  ４ａ，６−ジベンジルオクタヒドロ−３−オキサ−１，６−ジアザナフタレン−２−オン
項目１０−Ｅの標題化合物（９８０ｍｇ，３．１６ミリモル）、１，１′−カルボニルジイミダゾール（２．５６０ｍｇ，１５．７８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．９０ｍＬ，６．３ミリモル）のエチレングリコールジメチルエーテル中溶液を、窒素雰囲気下で還流しながら約２日間加熱した。次に、その反応を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。その混合物をクロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で、次にブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって７５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目１０−Ｆの標題化合物が得られた（４１０ｍｇ，３９％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３３７；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４０−７．００（芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），６．３４（ＮＨ，ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄのｄ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），２．６８（ｄのｄ，２Ｈ），２．１４−１．５０（ｍ連続，４Ｈ）。
【０４２９】
Ｇ．  ４ａ−ベンジルオクタヒドロ−３−オキサ−１，６−ジアザナフタレン−２−オン
項目１０−Ｆの標題化合物（３４７ｍｇ，１．０３ミリモル）、エタノール（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（３４７ｍｇ）を混合し、Parraシェーカーにおいて４５ｐｓｉＨ2で一晩中水素添加した。次に、その混合物を、珪藻土床を介して濾過した。その珪藻土をエタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって７５〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目１０−Ｇの標題化合物が白色固体として得られた（１３０ｍｇ，５３％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+２４７；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．２９（Ｐｈ，ｍ，５Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．２２−１．６８（ｍ連続，８Ｈ）。
【０４３０】
Ｈ．  ｛１−［２−（４ａ−ベンジル−２−オキソヘキサヒドロ−３−オキサ−１，６−ジアザナフタレン−６−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
項目１０−Ｇの標題化合物（１２５ｍｇ，０．５０７ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０３ｍｇ，０．７６２ミリモル）、項目２−Ｉの標題化合物（２９０ｍｇ，０．７６２ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１０７ｍｇ，０．５５８ミリモル）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下において室温で一晩中撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、その溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次にブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって５％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤として用いる精製により、項目１０−Ｈの標題化合物が白色固体として得られた（９３ｍｇ，３０％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+６０９，（Ｍ−９９）+５０９；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２５（芳香族，ｍ，１０Ｈ），１．５０−１．４０（Ｍｅ，ＢＯＣ，１５Ｈ）。
【０４３１】
Ｉ．  ２−アミノ−Ｎ−［２−（４ａ−ベンジル−２−オキソヘキサヒドロ−３−オキサ−１，６−ジアザナフタレン−６−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
項目１０−Ｈの標題化合物（８９ｍｇ，０．１５ミリモル）のエタノール（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、濃塩酸（８ｍＬ）を室温で加えた。その反応を約３０分間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチルを加え、生成物を固体として沈澱させた。溶媒を真空中で除去して、この実施例１０の標題化合物を白色固体として生じた（８３ｍｇ，１００％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５０９；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．２０（芳香族，ｍ，１０Ｈ），１．５８（Ｍｅ，ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．５０（Ｍｅ，ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０４３２】
実施例１１
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−１，３−ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０４３３】
【化９５】
0003676791.tif 000096
【０４３４】
Ａ．  ２−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン
３，４−ピリジンジカルボキシイミド（１０．０ｇ，６７．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１．５５ｇ，鉱油中６０％分散液）を室温で加えた。その混合物を約３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（９．５８ｇ，６７．５ミリモル）を加え、その反応を一晩中撹拌した。酢酸エチルをその反応混合物に加え、その混合物を水で１回、ブラインで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して（過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをヘプタンと一緒に共沸させる）粗生成物を生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによる０〜５％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤として用いる精製により、項目１１−Ａの標題化合物がオフホワイト固体として得られた（５ｇ，４６％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+１６３；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：９．１１（芳香族，ｓ，１Ｈ），９．０８（芳香族，ｄ．１Ｈ），７．７５（芳香族，ｄ．１Ｈ），３．２０（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ）。
【０４３５】
Ｂ．  ２−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン塩酸塩
項目１１−Ａの標題化合物（１．００ｇ，６１７ミリモル）、エタノール（２０ｍＬ）、３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（１．０ｇ）を混合し、Parraシェーカーにおいて約４５ｐｓｉＨ2で一晩中水素添加した。次に、その混合物を、珪藻土床を介して濾過した。その珪藻土をエタノールで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮して、項目１１−Ｂの標題化合物を白色固体として生じた（１．３５ｇ，１００％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+１６９；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：２．９８（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ）。
【０４３６】
Ｃ．  ２−メチル−１，３−ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 tert−ブチルエステル
項目１１−Ｂの標題化合物（１．２７ｇ，６．２０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１．５１ｇ，１２．４ミリモル）の約０℃まで冷却したジクロロメタン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１．３５ｇ，６．２０ミリモル）のジクロロメタン中溶液を滴加した。次に、その反応を徐々に室温まで一晩中暖めた。その反応を真空中で濃縮した。酢酸エチルをその反応混合物に加え、その混合物を１０％ＨＣｌで２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、ブラインで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目１１−Ｃの標題化合物を淡黄色油状物として生じた（１．２ｇ，７２％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+２６９，（Ｍ＋１８）+２８６；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：２．８５（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．３４（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０４３７】
Ｄ．  ３ａ−ベンジル−２−メチル−１，３−ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 tert−ブチルエステル
項目１１−Ｃの標題化合物（６００ｍｇ，２．２４ミリモル）の約−７８℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（２．３３ｍＬ）中１Ｍ溶液を約１０分間にわたって徐々に加えた。その反応を約−７８℃で約３０分間撹拌後、臭化ベンジル（０．２８ｍＬ，２．３ミリモル）を加えた。その反応を徐々に室温まで暖め、約３日間撹拌した。その反応を真空中で濃縮し、水を加えた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって１５〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目１１−Ｄの標題化合物が得られた（４７０ｍｇ，５９％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３５９，（Ｍ＋１８）+３７６；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２０（芳香族，ｍ，３Ｈ），７．０６（芳香族，ｍ，２Ｈ），２．８０（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），１．４０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０４３８】
Ｅ．  ３ａ−ベンジル−２−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン塩酸塩
項目１１−Ｄの標題化合物（４５０ｍｇ，１．２６ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護して、項目１１−Ｅの標題化合物を生じた（３７０ｍｇ，９９％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+２５９；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．２８（芳香族，ｍ，３Ｈ），７．１４（芳香族，ｍ，２Ｈ），２．７０（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ）。
【０４３９】
Ｆ．  ｛１−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−１，３−ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般的な手順Ｂによって、項目１１−Ｅの標題化合物（１５０ｍｇ，０．５１ミリモル）を項目２−Ｉの標題化合物（１９３ｍｇ，０．５１ミリモル）にカップリングさせ、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いて精製して、項目１１−Ｆの標題化合物を生じた（１８０ｍｇ，５７％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+６２１，（Ｍ＋１８）+６３８；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３０−６．９０（芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），１．４４（Ｍｅ，ｓ，６Ｈ），１．４０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０４４０】
Ｇ．  ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−１，３−ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
項目１１−Ｆの標題化合物（１８０ｍｇ，０．２９ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護して、この実施例１１の標題化合物を生じた（１２０ｍｇ，７４％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５２１；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．３０−７．１０（芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），１．５５（Ｍｅ，ｂｒ  ｓ，６Ｈ）。
【０４４１】
実施例１２
２−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−エチル−４−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０４４２】
【化９６】
0003676791.tif 000097
【０４４３】
Ａ．  ２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Lazar ら（J.Heterocycl.Chem. 1990,27,1885）の方法によって製造された７−ベンジル−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン（２７０ｍｇ，１．００ミリモル）を、一般的な手順Ｄで記載の方法によって脱ベンジル化して、項目１２−Ａの標題化合物を白色粉末として生じた（１６０ｍｇ，８９％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+１８０；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：３．７０（−ＮＣＨ2−，ｓ，２Ｈ），３．２０（−ＮＣＨ2−，ｔ．２Ｈ），２．５８（ＣＨ2Ｍｅ，ｔ．２Ｈ），２．４８（−ＣＨ2−Ｃ−ＣＯ，ｂｒ  ｔ．２Ｈ），１．２５（Ｍｅ，ｔ，３Ｈ）。
【０４４４】
Ｂ．  ｛１−［１−ベンジルオキシメチル−２−（２−エチル−４−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−オキソエチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般的な手順Ｂによって、項目１２−Ａの標題化合物（８０ｍｇ，０．４５ミリモル）を項目２−Ｉの標題化合物（１７０ｍｇ，０．４５０ミリモル）にカップリングさせ、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって０〜８％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤として用いて精製して、項目１２−Ｂの標題化合物を生じた（１６０ｍｇ，６６％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５４２，（Ｍ−９９）+４４２；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２１（芳香族，ｍ，５Ｈ），１．５０（Ｍｅ，ｄ，６Ｈ），１．４０（ＢＯＣ，ｄ，９Ｈ），１．２５（−ＣＨ2ＣＨ3，ｔのｄ．３Ｈ）。
【０４４５】
Ｃ．  ２−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−エチル−４−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
項目１２−Ｂの標題化合物（１６０ｍｇ，０．３００ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護して、この実施例１２の標題化合物をオフホワイト粉末として生じた（１００ｍｇ，７０％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+４４２；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．３０（芳香族，ｍ，５Ｈ），１．５８（Ｍｅ，ｓ，６Ｈ），１．４０（ＣＨ2ＣＨ3，ｔ．３Ｈ）。
【０４４６】
実施例１３
２−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−エチル−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０４４７】
【化９７】
0003676791.tif 000098
【０４４８】
Ａ．  ６−ベンジル−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Lazar ら（J.Heterocycl.Chem. 1990,27,1885）の方法によって製造された１−ベンジル−３−カルボエトキシ−４−ピペリドン塩酸塩（１０ｇ，３４ミリモル）のエタノール
（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、プロピルアミジン塩酸塩（４．０１ｍｇ，３６．９ミリモル）を、次に水素化ナトリウム（２．３２ｍｇ，鉱油中６０％分散液，１０１ミリモル）を加えた。その反応を約１００℃まで加熱し、約２日間撹拌した後、室温まで冷却し、約１日間撹拌した。その反応を真空中で濃縮し、酢酸エチルを加えた。その混合物を水で１回、ブラインで２回抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって２〜１０％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤として用いる精製により、項目１３−Ａの標題化合物が得られた（１．９ｇ，２１％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+２７０；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．３２（芳香族，ｍ，５Ｈ），２．６０（ＣＨ2ＣＨ3，ｑ．２Ｈ），１．２８（ＣＨ2ＣＨ3，ｔ．３Ｈ）。
【０４４９】
Ｂ．  ２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
項目１３−Ａの標題化合物（１．０ｇ，３．７ミリモル）を、一般的な手順Ｄで記載の方法によって脱ベンジル化して、項目１３−Ｂの標題化合物を生じた（６４０ｍｇ，９７％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+１８０；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：２．６０（ＣＨ2ＣＨ3，ｑ．２Ｈ），１．２８（ＣＨ2ＣＨ3，ｔ．３Ｈ）。
【０４５０】
Ｃ．  ｛１−［１−ベンジルオキシメチル−２−（２−エチル−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−オキソエチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
一般的な手順Ｂによって、項目１３−Ｂの標題化合物（１４０ｍｇ，０．７８ミリモル）を項目２−Ｉの標題化合物（２９８ｍｇ，０．７８ミリモル）にカップリングさせ、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって２〜１０％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤として用いて精製して、項目１３−Ｃの標題化合物を生じた（２７０ｍｇ，６４％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５４２，（Ｍ−９９）+４４２；
1Ｈ  ＮＭＲ＝３００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．２０（芳香族，ｍ，５Ｈ），１．３８（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ），１．３１（Ｍｅ，ｓ，６Ｈ），１．２７（−ＣＨ2ＣＨ3，ｍ，３Ｈ）。
【０４５１】
Ｄ．  ２−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−エチル−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
項目１３−Ｃの標題化合物（２５０ｍｇ，０．４６ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載の方法によって脱保護して、この実施例１３の標題化合物を生じた（２００ｍｇ，９１％）。
ＰＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）+４４２；
1Ｈ  ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（メタノール−ｄ4）δ：７．２８（芳香族，ｍ，５Ｈ），１．６０（Ｍｅ，ｓ，６Ｈ），１．４０（ＣＨ2ＣＨ3，ｔ．３Ｈ）。
【０４５２】
次の略語および記号を下の表で用いる。
略語：
Ｍｅ−メチル
Ｅｔ−エチル
Ｐｈ−フェニル
Ｐｙｒ−ピリジル
Ａ＝質量分析法は-ＡＰｃＩである
Ｂ＝質量分析法はＰＢである
Ｃ＝質量分析法は+ＡＰｃＩである
【０４５３】
実施例１４〜５８
実施例１４〜５８の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例３、３ａ、４および５で記載の手順と同様に合成した。
【０４５４】
【化９８】
0003676791.tif 000099
【０４５５】
【表１−１】
0003676791.tif 000100
【０４５６】
【表１−２】
0003676791.tif 000101
【０４５７】
実施例５９〜６０
実施例５９〜６０の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例３、３ａ、４および５で記載の手順と同様に合成した。
【０４５８】
【化９９】
0003676791.tif 000102
【０４５９】
【表２】
0003676791.tif 000103
【０４６０】
実施例６１〜６３
実施例６１〜６３の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例２について記載された手順と同様に合成した。
【０４６１】
【化１００】
0003676791.tif 000104
【０４６２】
【表３】
0003676791.tif 000105
【０４６３】
実施例６４〜９５
実施例６４〜９５の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例１について記載された手順と同様に合成した。
【０４６４】
【化１０１】
0003676791.tif 000106
【０４６５】
【表４−１】
0003676791.tif 000107
【０４６６】
【表４−２】
0003676791.tif 000108
【０４６７】
実施例９６〜９７
実施例９６〜９７の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例１について記載された手順と同様に合成した。
【０４６８】
【化１０２】
0003676791.tif 000109
【０４６９】
【表５】
0003676791.tif 000110
【０４７０】
実施例９８〜１５０
実施例９８〜１５０の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例９について記載された手順と同様に合成した。
【０４７１】
【化１０３】
0003676791.tif 000111
【０４７２】
【表６−１】
0003676791.tif 000112
【０４７３】
【表６−２】
0003676791.tif 000113
【０４７４】
【表６−３】
0003676791.tif 000114
【０４７５】
実施例１５１〜１６３
実施例１５１〜１６３の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例１１について記載
された手順と同様に合成した。
【０４７６】
【化１０４】
0003676791.tif 000115
【０４７７】
【表７】
0003676791.tif 000116
【０４７８】
実施例１６４〜１７１
実施例１６４〜１７１の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例１３について記載された手順と同様に合成した。
【０４７９】
【化１０５】
0003676791.tif 000117
【０４８０】
【表８】
0003676791.tif 000118
【０４８１】
実施例１７２〜１７６
実施例１７２〜１７６の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例７について記載された手順と同様に合成した。
【０４８２】
【化１０６】
0003676791.tif 000119
【０４８３】
【表９−１】
0003676791.tif 000120
【０４８４】
【表９−２】
0003676791.tif 000121
【０４８５】
実施例１７７〜１７８
実施例１７７〜１７８の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例８について記載された手順と同様に合成した。
【０４８６】
【化１０７】
0003676791.tif 000122
【０４８７】
【表１０】
0003676791.tif 000123
【０４８８】
実施例１７９〜１８７
実施例１７９〜１８７の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例６について記載された手順と同様に合成した。
【０４８９】
【化１０８】
0003676791.tif 000124
【０４９０】
【表１１−１】
0003676791.tif 000125
【０４９１】
【表１１−２】
0003676791.tif 000126
【０４９２】
実施例１８８〜１９６
実施例１８８〜１９６の化合物は、一般的な手順Ｂまたは実施例項目３ａ−Ｂで記載された手順と同様に、ＨＥＴ部分をジペプチジル部分にカップリングさせることによって合成したが、ＨＥＴ部分は、適当な出発物質を用いて、指示された方法と同様に合成した。
【０４９３】
【化１０９】
0003676791.tif 000127
【０４９４】
【表１２−１】
0003676791.tif 000128
【０４９５】
【表１２−２】
0003676791.tif 000129
【０４９６】
【表１２−３】
0003676791.tif 000130
【０４９７】
実施例１９７
２−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−８ａ（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−エチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０４９８】
【化１１０】
0003676791.tif 000131
【０４９９】
Ａ．  ２−ホルミル−２−ピリジン−２−イルメチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル：
実施例３の工程Ａのエステル（１．４ｇ，３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中溶液を、−５０℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬのＣＨ2Ｃｌ2（１８ｍＬ，１８ミリモル）中１．０Ｍ溶液を徐々に加えた。ＤＩＢＡＬ添加を完了したら、その溶液を−５０℃で１時間撹拌した。その反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で急冷し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加えた。そのアルデヒドをＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍＬ）で抽出した。その抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、実施例１９７の工程Ａのアルデヒドを黄色油状物として生じ（１．０ｇ，７６％）、これを更に精製することなく続けて用いた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+４４０，（Ｍ−tＢｕ＋１）+３８４，（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）+３４０；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：９．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０５００】
Ｂ．  ２−（ヒドロキシイミノメチル）−２−ピリジン−２−イルメチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−tert−ブチルエステル：
実施例１９７の工程Ａのアルデヒド（４３９ｍｇ，１ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２７８ｍｇ，４ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）中溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をクロロホルム（２０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して４６２ｍｇの粗製黄色油状物を生じた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2ゲル，３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、実施例１９７の工程Ｂのオキシム３４２ｍｇ（７５％）が無色油状物として得られた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+４５５，（Ｍ−tＢｕ＋１）+３９９，（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）+３５５；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５５（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０５０１】
Ｃ．  ３−オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸 tert−ブチルエステル：
実施例１９７の工程Ｂのオキシム（３４２ｍｇ，０．７５ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（水中懸濁液１ｍＬ）、次にＮａＯＨ（１５０ｍｇ，３．７５ミリモル）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、Celiteaを介して濾過した。その濾液を濃縮して、実施例１９７の工程Ｃの尿素を白色固体（５３４ｍｇ，定量的に未精製）として得、これを更に精製することなく続けて用いた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３３３，（Ｍ−tＢｕ＋１）+２７７，（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）+２３３。
【０５０２】
Ｄ．  ｛１−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−８ａ（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−エチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル：
実施例１９７の工程Ｃの粗製尿素（５３４ｍｇ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ，０℃）中溶液に、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加えた。その溶液を０℃で１時間撹拌し、濃縮して、脱保護されたピペラジンを粘稠無色油状物として生じた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３３３。
その残留物を１５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させ、トリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．５ミリモル）を加えた。１５分間撹拌後、実施例２の工程Ｉの酸（３８０ｍｇ，１ミリモル）、ＰＰＡＡ（０．３２ｍＬ，１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ，４ミリモル）を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、その生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して６１２ｍｇの粗製黄色油状物を生じた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2ゲル，９：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）による精製により、実施例１９７の工程Ｄの化合物７２ｍｇ（オキシムからの収率１６％）がジアステレオマーの１：１混合物として得られた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５９５，（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）+４９５；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，０．５×３Ｈ），１．４４（ｓ，０．５×３Ｈ），１．４２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．３９（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）。
【０５０３】
Ｅ．  ２−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−（３−オキソ−８ａ（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ
］ピラジン−７−イル）−エチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩：
実施例１９７の工程Ｄの化合物（３０ｍｇ）の０℃のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。その溶液を０℃で１時間撹拌し、濃縮して、実施例１９７の工程Ｅの化合物２８ｍｇが得られた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+４９５；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ：８．５８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．６１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）。
【０５０４】
実施例１９８
２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［８ａ（Ｓ）−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０５０５】
【化１１１】
0003676791.tif 000132
【０５０６】
Ａ．  ３−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ホルミルピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル：
実施例２の工程Ａの化合物と同様に製造されたエステル、３−（２，４−ジフルオロベンジル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（１．１１ｇ，３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の溶液を−４０℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬのＣＨ2Ｃｌ2（９ｍＬ，９ミリモル）中１．０Ｍ溶液を徐々に加えた。ＤＩＢＡＬ添加を完了したら、その溶液を−４０℃で１時間撹拌させた。その反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で急冷し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加えた。そのアルデヒドをＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。その抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、実施例１９８の工程Ａの化合物を黄色油状物として生じ（６４７ｍｇ，６４％）、これを更に精製することなく続けて用いた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３４１，（Ｍ−tＢｕ＋１）+２８５，（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）+２４１；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：９．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０５０７】
Ｂ．  ３−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルアミノメチルピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル：
実施例１９８の工程Ａのアルデヒド（３４０ｍｇ，１ミリモル）の乾燥ＤＭＥ（１０ｍＬ）中溶液に、約２５０ｇのＭｇＳＯ4、次にメチルアラニン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ溶液
１ｍＬ，２当量）を加えた。その反応を、アルデヒドの消費および該当するイミンの形成についてＭＳで監視した（＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３５４）。イミン形成が完了したら、ＮａＯＡｃ（８２０ｍｇ，１０ミリモル）およびＮａＣＮＢＨ3（２４８ｍｇ，４ミリモル）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を、Celiteaを介して濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に取り、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブライン溶液それぞれで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して粗製アミン（３０６ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2ゲル，３：１：０．２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＥｔＯＨ）による精製により、実施例１９８の工程Ｂのジアミン２１０ｍｇ（５９％）が得られた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３５６，（Ｍ−tＢｕ＋１）+３００，（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）+２５６；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０５０８】
Ｃ．  ８ａ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸 tert−ブチルエステル：
実施例１９８の工程Ｂのジアミン（１７８ｍｇ，０．５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ，１ミリモル）およびトリホスゲン（１４８ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で急冷した。その尿素をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た（１８７ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2ゲル，１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、実施例１９８の工程Ｃの尿素１５６ｍｇ（８２％）が得られた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３８２，（Ｍ−tＢｕ＋１）+３２６，（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）+２８２．３；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０５０９】
Ｄ．  （１−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［８ａ（Ｓ）−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチルカルバモイル｝−１−メチルエチル）−カルバミン酸
tert−ブチルエステル：
実施例１９８の工程Ｃの化合物（３８ｍｇ，０．１ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、０．５ｍＬの濃ＨＣｌを０℃で加えた。その溶液を１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１４まで塩基性にした。そのアミンをＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して２７ｍｇの尿素を得た。＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+２８２。上の尿素（２７ｍｇ，０．１ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．５ミリモル）、ＰＰＡＡ（０．０３５ｍＬ，０．１ミリモル）および実施例２の工程Ｉの酸（３８ｍｇ，０．１ミリモル）を加えた。その溶液を室温で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、その生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して淡黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2ゲル，３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、実施例１９８の工程Ｄの化合物１２ｍｇ（１９％）が得られた（より小さい極性のジアステレオマー）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+６４４，（Ｍ−Ｂoc＋１）+５４４；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２６（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０５１０】
Ｅ．  ２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［８ａ（Ｓ）−（２
，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
実施例１９８の工程Ｄの化合物（１２ｍｇ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ，０℃）中溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加えた。その溶液を０℃で１時間撹拌し、濃縮して、実施例１９８の工程Ｅが１０ｍｇ得られた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５４４；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．３１（ｂｒ  ｍ，６Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．５６（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）。
【０５１１】
実施例１９９
２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル］−４−フェニルブチル｝−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０５１２】
【化１１２】
0003676791.tif 000133
【０５１３】
Ａ．  ２（Ｒ）−アミノ−５−フェニルペンタン酸（２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル−２−フェニルエチル）−メチルアミド：
Myers ら（J.Am.Chem.Soc. 1997,119,656）の方法によって製造され且つ用いられたプソイドエフェドリングリシンアミド（１．５ｇ，６．７５ミリモル）、およびＬｉＣｌ（１．７１ｇ，４０．５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉを加えた（１３．１６ミリモル，２．５Ｍ溶液５．２５ｍＬ）。−７８℃で２０分間撹拌後、その反応を０℃まで加温し、更に２０分間撹拌した。３−フェニル−１−ブロモプロパン（１．３ｍＬ，７．４２ミリモル）を加え、その反応を０℃で２時間撹拌した。水性１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で抽出した。水性抽出液を一緒にし、氷浴中で冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１４まで徐々に塩基性にした。その生成物をＣＨ2Ｃｌ2（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して黄色油状物を生じた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2ゲル，９２：４：４のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン）による精製により、実施例１９９の工程Ａの生成物４００ｍｇ（７８％）が得られた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３４１；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３８（ｍ，１０Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０５１４】
Ｂ．  ２（Ｒ）−アミノ−５−フェニルペンタン酸：
実施例１９９の工程Ａの化合物（４００ｍｇ，１．１８ミリモル）の水（１０ｍＬ）中溶液を加熱して２０時間還流させた。その反応を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた水性抽出物を濃縮して白色固体にした。その固体をＥｔＯＨで研和して、残留するプソイドエフェドリンを除去し、実施例１９９の工程Ｂ（１３５ｍｇ，６０％）が得られた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+１９４。
【０５１５】
Ｃ．  ２（Ｒ）−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−５−フェニルペンタン酸：
実施例１９９の工程Ｂの化合物（１３０ｍｇ，０．６７ミリモル）のジオキサン：水（４：１，５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２ミリモル）および実施例１の工程Ｄ（２０１ｍｇ，０．６７ミリモル）を加えた。その混合物を４５℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＯＡｃでｐＨ２まで酸性にした。有機相を集め、飽和ＮａＨＣＯ3およびブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、粗製の実施例１９９の工程Ｃ（２９８ｍｇ）を定量的に生じた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３７９，（Ｍ−tＢｕ＋１）+３２３，（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）+２７９；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０５１６】
Ｄ．  （１−｛１（Ｒ）−［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル］−４−フェニルブチルカルバモイル｝−１−メチルエチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル：
実施例３ａの工程Ａのヒダントイン（１６４ｍｇ，０．５ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５ミリモル）、ＰＰＡＡ（０．１６ｍＬ，０．５ミリモル）および１６−Ｃ（１８９ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。その溶液を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、その生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して３８２ｍｇの淡黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2ゲル，３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、実施例１９９の工程Ｄの化合物（ジアステレオマーに関して純粋）７３ｍｇが得られた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+６８９，（Ｍ−tＢｕ＋１）+６３３，（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）+５８９；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：８．３７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０５１７】
Ｅ．  ２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル］−４−フェニルブチル｝−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩：
実施例１９９の工程Ｄの化合物（７３ｍｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ，０℃）中溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。その溶液を０℃で１時間撹拌し、濃縮して、実施例１９９の工程Ｅが６８ｍｇ得られた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５８９；
1Ｈ  ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ：８．３６（ｄ．１Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０５１８】
実施例２００
２−アミノ−Ｎ−［２−（７ａ（Ｒ）−３ａ（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
【０５１９】
【化１１３】
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【０５２０】
Ａ．  １，３−ジベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル：
１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５．１４ｇ，２０．８ミリモル）の０℃のＤＭＦ（１３０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％，０．８７４ｇ，２１．８ミリモル）を４回に分けて０．５時間にわたって加えた。０℃で更に０．５時間撹拌後、塩化ベンジル（２．８７ｍＬ，２５．０ミリモル）を加え、その反応混合物を、室温まで加温しながら１４時間撹拌させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、その有機層を除去し、水性層をＥｔＯＡｃで４回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって０．５％ＭｅＯＨ／０．２％ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いる精製により、実施例２００の工程Ａの化合物が淡黄色油状物として得られた（５．８９ｇ）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３３８；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．０９−７．３９（芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０５２１】
Ｂ．  １，３−ジベンジル−４−メトキシメチレンピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル：
この物質は、実施例２００の工程Ａの化合物（３．５６ｇ，１１．０ミリモル）から実施例８の工程Ａで記載のように製造し、シリカゲルクロマトグラフィーによって２〜８％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いる精製後に、実施例２００の工程Ｂの化合物が淡黄色油状物として得られた（４．０２ｇ）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３６６；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ：７．０８−７．３５（芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ）。
【０５２２】
Ｃ．  １，３−ジベンジル−４−ホルミルピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル：
実施例２００の工程Ｂの化合物（３．０２ｇ，８．２６ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ
）および１０％ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）中溶液を、室温で１４時間撹拌させた。その溶液を、５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって３〜５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いる精製により、実施例２００の工程Ｃの化合物が異性体混合物として得られた（１．８９ｇ）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３５２；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．８２および９．８１（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．４５（芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），３．６４および３．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０５２３】
Ｄ．  ３ａ，５−ジベンジル−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン：
再密封可能な試験管中の実施例２００の工程Ｃの化合物（０．２１０ｇ，０．６０ミリモル）のジクロロエタン（５ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．１８８ｍＬ，３．２８ミリモル）、メチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ，１．６４ｍＬ，３．２８ミリモル）およびＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（０．９５１ｇ，４．４８ミリモル）を加え、その試験管を密封し、その反応混合物を７０℃まで３０時間加熱した。その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。その有機層を除去し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄し、合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いる精製により、実施例２００の工程Ｄのより小さい極性の異性体（０．０３４ｇ）並びにより大きい極性の異性体（０．０４６ｇ）が得られた。
実施例２００の工程Ｄのより小さい極性の異性体：
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３３５；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．０３−７．３７（芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
より大きい極性の異性体：
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３３５；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１５−７．３３（芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ）２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０５２４】
Ｅ．  ３ａ−ベンジル−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン：
実施例２００の工程Ｄの化合物（０．０３４ｇ，０．１０ミリモル）の酢酸（１８ｍＬ）中溶液に、炭素上パラジウム（１０重量％，０．０３０ｇ）のＨ2Ｏ（２ｍＬ）中スラリーを加えた。その反応混合物を５０ｐｓｉｇ水素下で２４時間振とうし、追加の炭素上パラジウムアリコート（０．０３０ｇ）を加え、その反応を５０ｐｓｉｇ水素下で更に２４時間続けた。その反応混合物を、Celitea床を介してＭｅＯＨによって濾過し、真空下で濃縮し、その残留物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2ＯとにｐＨ９で分配した。その有機層を除去し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄し、それら有機層を一緒にし、飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって３％ＭｅＯＨ／０．２％ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いる精製により、実施例２００の工程Ｅの化合物が得られた（０．０１９ｇ）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+２４５；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１０−７．２４（芳香族，ｍ連続，５Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０５２５】
Ｆ．  ｛１−［２−（７ａ（Ｒ）−３ａ（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチ
ルエステル
実施例２００の工程Ｅの化合物（０．０１９ｇ，０．０７８ミリモル）、実施例２の工程Ｉの酸（０．０４５ｇ，０．１２ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（０．０４５ｍＬ，０．３１ミリモル）の０℃のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰＡＡ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液，０．０９３ｍＬ，０．１６ミリモル）を加えた。室温で２４時間の撹拌後、追加の２−Ｉ（０．０１５ｇ，０．０３９ミリモル）およびＰＰＡＡ（０．４５ｍＬ，０．０７８ミリモル）を加え、撹拌を室温で２４時間続けた。その反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、その有機層を除去し、水性層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃを溶離剤として用いる精製により、実施例２００の工程Ｆのより小さい極性の異性体（０．００５ｇ）並びに２種類の異性体の混合物（０．０２８ｇ）が得られた。
実施例２００の工程Ｆのより小さい極性の異性体：
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+６０７；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．０３−７．３２（芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０５２６】
Ｇ．  ２−アミノ−Ｎ−［２−（７ａ（Ｒ）−３ａ（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
実施例２００の工程Ｆの化合物（０．００５ｇ，０．００９ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載のように脱保護して、実施例２００の工程Ｇの化合物をＨＣｌ塩として生じた（０．００４ｇ）。
実施例２００の工程Ｇ：
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５０７；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．１０−７．３２（芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｍ，６Ｈ）。
【０５２７】
実施例２０１
２−アミノ−Ｎ−［２−（８ａ（Ｓ*）−ベンジル−７（Ｓ*）−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド
【０５２８】
【化１１４】
0003676791.tif 000135
【０５２９】
Ａ．  ３−ベンジル−３−（２−メトキシカルボニルビニル）−ピペラジン−１−カル
ボン酸 tert−ブチルエステル：
０℃のＮａＨＭＤＳのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、トリメチルホスホノアセテート（０．１８ｍＬ，１．１ミリモル）を滴加した。１時間撹拌後、実施例１９８の工程Ａの化合物と同様に製造された粗製３−ベンジル−３−ホルミルピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．３４ｍｇ，０．９２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、その反応を室温まで暖めた。１６時間撹拌後、その生成物を、水からのＥｔＯＡｃ（２×）および塩化メチレン（２×）での抽出によって単離した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。次に、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって、塩化メチレン、次に塩化メチレン中５％ＭｅＯＨを溶離剤として用いて精製して、実施例２０１の工程Ａの化合物の７：３のＥ：Ｚオレフィン混合物（０．３８ｇ，８１％）が得られ、ここで、Ｚ異性体はラクタム化されていた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１，エステル）+３６１，（Ｍ−tＢｕ＋１，エステル）+３０５，（Ｍ−tＢｕ＋１，ラクタム）+２７３，（Ｍ−ＢＯＣ＋１，エステル）+２６１，（Ｍ−ＢＯＣ＋１，ラクタム）+２２９；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３０−７．０５（芳香族，ｍ連続，５Ｈ），６．９１（ラクタムオレフィン，ｄ，０．３Ｈ），６．７５（エステルオレフィン，ｄ，０．７Ｈ），６．０９（ラクタムオレフィン，ｄ，０．３Ｈ），５．８８（エステルオレフィン，ｄ，０．７Ｈ），３．７１（エステルＭｅ，ｓ，２．１Ｈ），１．４７（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０５３０】
Ｂ．  ３−ベンジル−３−（２−メトキシカルボニルエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル：
実施例２０１の工程Ａの化合物のメタノール溶液を、Parr シェーカー中において１０％Ｐｄ−Ｃ（３５ｍｇ）上で水素添加した（４０ｐｓｉ）。１７時間後、その反応を、Celitea床を介した後、濃縮して、実施例２０１の工程Ｂの化合物の帯黄色固体が得られ（１５３ｍｇ，９０％）、これは、エステルおよびラクタムの１：２混合物であった。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１，エステル）+３６３，（Ｍ＋１，ラクタム）+３３１；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２５−７．０５（芳香族，ｍ連続，５Ｈ），３．５４（エステルＭｅ，ｓ，１Ｈ），１．４４（ラクタムＢＯＣ，ｓ，６Ｈ），１．３７（エステルＢＯＣ，ｓ，３Ｈ）。
【０５３１】
Ｃ．  ８ａ−ベンジル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル：
実施例２０１の工程Ｂの化合物のメタノール（４ｍＬ）溶液に、固体Ｋ2ＣＯ3を加えた。その混合物を３０分間還流させた後、濃縮し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌから塩化メチレンで抽出して、実施例２０１の工程Ｃのラクタムを帯黄色固体として生じた（７０．６ｍｇ，５０％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３３１，（Ｍ−tＢｕ＋１）+２７５，（Ｍ−ＢＯＣ＋１）+２３１；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３０−７．０５（芳香族，ｍ連続，５Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｄ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ＢＯＣ，ｓ，６Ｈ）。
【０５３２】
Ｄ．  ８ａ（Ｓ*）−ベンジル−７（Ｓ*）−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル：
−７８℃のリチウムジイソプロピルアミド（２．０ミリモル）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液に、１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中の実施例２０１の工程Ｃの化合物（１９２ｍｇ，０．５８ミリモル）を加えた。２０分後、ヨウ化メチル（０．３６ｍＬ，５．８ミリモル）を滴加し、その反応を更に１時間撹拌した。その反応を、ブラインを用いて−７８℃で急冷した後、その反応をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、濃縮した。次に、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって７：３〜１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて精製して、８ａ−ベンジル−７，７−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステルであるジメチルラクタム（７８ｍｇ，３７％）、（Ｒ*，Ｓ*）メチルラクタム（６８ｍｇ，３４％）、続いて実施例２０１の工程Ｄの（Ｓ*，Ｓ*）メチルラクタム（５８ｍｇ，２９％）が得られた。
ジメチルラクタム：
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３５９，（Ｍ−tＢｕ＋１）+３０３，（Ｍ−ＢＯＣ＋１）+２５９；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３０−７．１０（芳香族，ｍ連続，５Ｈ），３．１８（ｔｄ，１Ｈ），３．０（ｄ，１Ｈ），２．０（ｄ，１Ｈ），１．４９（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ），１．１３（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），０．６６（Ｍｅ，ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
（Ｒ*，Ｓ*）ラクタム：
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３４５，（Ｍ−tＢｕ＋１）+２８９，（Ｍ−ＢＯＣ＋１）+２４５；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３０−７．０５（芳香族，ｍ連続，５Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，１Ｈ），１．４９（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ），１．９９（Ｍｅ，ｄ，３Ｈ）。
実施例２０１の工程Ｄの（Ｓ*，Ｓ*）ラクタム：
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３４５，（Ｍ−tＢｕ＋１）+２８９，（Ｍ−ＢＯＣ＋１）+２４５；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３０−７．０５（芳香族，ｍ連続，５Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ），０．７３（Ｍｅ，ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０５３３】
Ｅ．  ｛１−［２−８ａ（Ｓ*）−ベンジル−７（Ｓ*）−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例２０１の工程Ｄの化合物（５８ｍｇ，０．１７ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載のように脱保護して、第二アミンをＨＣｌ塩として得た。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+２４５；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ：７．１５−７．３５（芳香族，ｍ連続，５Ｈ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，１Ｈ），０．４６（Ｍｅ，ｄ，３Ｈ）。
【０５３４】
その粗製アミン、実施例２の工程Ｉの酸（９６ｍｇ，０．２５ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（０．１６ｍＬ，１．２ミリモル）の０℃のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰＡＡ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液，０．１６ｍＬ，０．２７ミリモル）を加えた。室温で１６時間の撹拌後、その反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムからＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって７：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次にＥｔＯＡｃ、次に１９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶離剤として用いる精製により、実施例２０１の工程Ｅのより小さい極性の異性体（２９ｍｇ，２８％）、より大きい極性の異性体（４１ｍｇ，４０％）並びに若干の混合画分が得られた。
実施例２０１の工程Ｅのより小さい極性の異性体：
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+６０７，（Ｍ−ＢＯＣ＋１）+５０７；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−６．８０（芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．４７（ＡＢｑ，２Ｈ），２．６３（ｄ，１Ｈ），
０．９１（Ｍｅ，ｍ，１．５Ｈ），０．６３（Ｍｅ，ｄ，１．５Ｈ）。
より大きい極性の異性体：
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+６０７，（Ｍ−ＢＯＣ＋１）+５０７；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７０−６．８５（芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．５０（１／２Ａｂq，１Ｈ），４．４１（１／２Ａｂq，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），２．５９（ｄ，１Ｈ），０．８７（Ｍｅ，ｍ，１．５Ｈ），０．６３（Ｍｅ，ｄ，１．５Ｈ）。
【０５３５】
Ｆ．  ２−アミノ−Ｎ−［２−（８ａ（Ｓ＊）−ベンジル−７（Ｓ＊）−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド
実施例２０１の工程Ｅの化合物（２９ｍｇ，０．０４８ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載のように脱保護して、エーテルでの研和後に、実施例２０１の工程Ｆの化合物をそのＨＣｌ塩として得た（２３ｍｇ，８８％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５０７；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４０−６．９０（芳香族，ｍ連続，１０Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ），２．５７（ｄ，１Ｈ）。
【０５３６】
実施例２０２
２−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−（６−オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−２−メチルプロピオンアミド
【０５３７】
【化１１５】
0003676791.tif 000136
【０５３８】
Ａ．  ８−ヒドロキシ−６−オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル：
実施例６の工程Ｄの化合物と同様に製造されるが未精製で用いられる６，８−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２０３ｍｇ，０．５９ミリモル）の０℃メタノール（５ｍＬ）溶液に、出発物質が消費されたことがＴＬＣで示されるまで少量のナトリウムボロハイドライドを加えた。次に、その反応を水で急冷した後、飽和水性ＮａＨＣＯ3からＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって３：７の次に２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、実施例２０２の工程Ａの化合物のアルコールが
得られた（９５ｍｇ，３８％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３４８，（Ｍ−tＢｕ＋１）+２９２；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４５（芳香族，ｄ，１Ｈ），７．７０−７．０７（芳香族，ｍ連続，３Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ＡＢq，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ），１．４０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０５３９】
Ｂ．  ６−オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−３，４，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル：
実施例２０２の工程Ａの化合物（２４０ｍｇ，０．６９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．１ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中０℃溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１１ｍＬ，１．４ミリモル）を滴加した。１８時間撹拌後、その溶媒を真空下で除去し、トルエン（１５ｍＬ）と交換し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．５ｍＬ，３．３ミリモル）を加え、その反応を１００℃で４時間加熱した。その物質を水からＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってクロロホルム、次に１９：１のクロロホルム／ＭｅＯＨを溶離剤として用いる精製により、実施例２０２の工程Ｂの化合物が得られた（１４７ｍｇ，６５％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３３０，（Ｍ−tＢｕ＋１）+２７４；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４３（芳香族，ｄ．１Ｈ），７．５５−６．９０（ｍ連続，４Ｈ），６．００（オレフィン，ｄ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），１．４２（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０５４０】
Ｃ．  ６−オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル：
実施例２０２の工程Ｂの化合物のＴＨＦ（１５ｍＬ）中−７８℃溶液に、リチウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド（ＴＨＦ中１Ｍ，１．４４ｍＬ）を加え、その反応を１０分間撹拌後、室温まで暖めた。４時間後、その反応を飽和水性ＮａＨＣＯ3からＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、実施例２０２の工程Ｃの化合物が得られた（３２０ｍｇ，定量的）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+３３２，（Ｍ−tＢｕ＋１）+２７６；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４０（芳香族，ｍ，１Ｈ），７．５５（芳香族，ｍ，１Ｈ），７．１５−７．００（ｍ連続，２Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），１．４３（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ）。
【０５４１】
Ｄ．  ８ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン：
実施例２０２の工程Ｃの化合物（１１ｍｇ，０．０３３ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載のように脱保護して、実施例２０２の工程Ｄの第二アミンをＨＣｌ塩として得た（９ｍｇ，定量的）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+２３２；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ：８．８７（芳香族，ｄ．１Ｈ），８．５９（芳香族，ｔ．１Ｈ），８．０６（芳香族，ｔ．１Ｈ），７．９６（芳香族，ｄ．１Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０５４２】
Ｅ．  ｛１−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−（６−オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−エチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル：
実施例２０２の工程Ｄの化合物（３３０ｍｇ，１．５４ミリモル）、実施例２の工程Ｉの酸（７８５ｍｇ，２．１ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（１．１ｍＬ，７．７ミリモル）の
０℃のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰＰＡＡ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液，０．８８ｍＬ，２．１０ミリモル）を加えた。２時間後、その反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムからＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ、次に１９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶離剤として用いる精製により、実施例２０２の工程Ｅの化合物（２５０ｍｇ，２９％）が１：１ジアステレオマー混合物として得られた。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５９４，（Ｍ−ＢＯＣ＋１）+４９４。
【０５４３】
Ｆ．  ２−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−（６−オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−２−メチルプロピオンアミド：
実施例２０２の工程Ｅの化合物（１２ｍｇ，０．０２０ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載のように脱保護して、エーテルでの研和後に、実施例２０２の工程ＦがそのＨＣｌ塩として得られた（５ｍｇ，５０％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+４９４；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．９０−７．１５（芳香族，ｍ連続，９Ｈ），５．３１（ｍ，０．５Ｈ），５．１５（ｍ，０．５Ｈ），２．８６（ｄ，０．５Ｈ），２．７７（ｄ，０．５Ｈ），１．６０（Ｍｅ，ｍ，６Ｈ）。
【０５４４】
実施例２０３
２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［８ａ（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−７，７−ジメチル−６，８−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０５４５】
【化１１６】
0003676791.tif 000137
【０５４６】
Ａ．  ８ａ−（４−フルオロベンジル）−７，７−ジメチル−６，８−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル：
実施例６の工程Ｄの化合物のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液，３３ｍｇ，０．８３ミリモル）を加え、ヨウ化メチル（０．０１７ｍＬ，０．２８ミリモル）を加え、その混合物を１時間撹拌後、追加部分のヨウ化メチル（０．０１７ｍＬ，０．２８ミリモル）を加えた。３日間撹拌後、その反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムからＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン、次に１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、実施例２０３の工程Ａの化合物が得られた（２０ｍｇ，２９％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−tＢｕ＋１）+３３５，（Ｍ−ＢＯＣ＋１）+２９１；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．９３（芳香族，ｍ，４Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），１．５０（ＢＯＣ，ｓ，９Ｈ），１．１３（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），０．２６（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ）。
【０５４７】
Ｂ．  ８ａ−（４−フルオロベンジル）−７，７−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジオン：
実施例２０３の工程Ａの化合物（２０ｍｇ，０．０６１ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載のように脱保護して、実施例２０３の工程Ｂの第二アミンをＨＣｌ塩として得た（１７ｍｇ，８５％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+２９１；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ：７．０４（芳香族，ｍ，４Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｄ，１Ｈ），１．１６（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），０．１６（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ）。
【０５４８】
Ｃ．  （１−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［８ａ（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−７，７−ジメチル−６，８−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエチルカルバモイル｝−１−メチルエチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル：
実施例２０３の工程Ｂの化合物（１７ｍｇ，０．０５２ミリモル）、実施例２の工程Ｉの酸（２４ｍｇ，０．０６２ミリモル）およびＥt３Ｎ（０．０３６ｍＬ，０．２６ミリモル）の０℃のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＰＰＡＡ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液，０．８８ｍＬ，２．１０ミリモル）を加えた。３時間後、その反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムからＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン、次に１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、実施例２０３の工程Ｃのより小さい極性の異性体（４ｍｇ，２８％）、続いてより大きい極性の異性体（６ｍｇ，４３％）が得られた。
実施例２０３の工程Ｃのより小さい極性の異性体：
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−ＢＯＣ＋１）+５５３；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４０−６．８０（芳香族，ｍ連続，９Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．４７（Ａｂq，２Ｈ），２．５１（ｄ，１Ｈ），１．１２（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），０．２４（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ）。
より大きい極性の異性体：
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ−ＢＯＣ＋１）+５５３；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３５−６．５０（芳香族，ｍ連続，９Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．４５（１／２Ａｂq，１Ｈ），４．４２（１／２Ａｂq，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．４５（ｄ，１Ｈ），１．０８（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），０．１５（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ）。
【０５４９】
Ｄ．  ２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［８ａ（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）−７，７−ジメチル−６，８−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド：
実施例２０３の工程Ｃの化合物（４ｍｇ，０．００６ミリモル）を、一般的な手順Ｃで記載のように脱保護して、エーテルでの研和後に、実施例２０１の工程Ｆの化合物をそのＨＣｌ塩として得た（３ｍｇ，８３％）。
＋ＡＰｃＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）+５５３；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４０−６．９０（芳香族，ｍ連続，９Ｈ），５．１６（ｔ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，１Ｈ），１．５６（ａｌａ  Ｍｅ，ｓ，６Ｈ），１．１２（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ），０
．２０（Ｍｅ，ｓ，３Ｈ）。
【０５５０】
次の略語および記号を下の表で用いる。
略語：
Ｍｅ−メチル
Ｅｔ−エチル
Ｐｈ−フェニル
Ｐｙｒ−ピリジル
ｃ−Ｐｒ−シクロプロピル
Ａ＝質量分析法は-ＡＰｃＩである
Ｂ＝質量分析法はＰＢである
Ｃ＝質量分析法は+ＡＰｃＩである
【０５５１】
実施例２０４〜２０６
実施例２０４〜２０６の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例９について記載の手順と同様に合成した。
【０５５２】
【化１１７】
0003676791.tif 000138
【０５５３】
【表１３】
0003676791.tif 000139
【０５５４】
実施例２０７〜２３０
実施例２０７〜２３０の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例２００について記載の手順と同様に合成した。
【０５５５】
【化１１８】
0003676791.tif 000140
【０５５６】
【表１４−１】
0003676791.tif 000141
【０５５７】
【表１４−２】
0003676791.tif 000142
【０５５８】
実施例２３１
実施例２３１の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例２０３について記載の手順と同様に合成した。
【０５５９】
【化１１９】
0003676791.tif 000143
【０５６０】
【表１５】
0003676791.tif 000144
【０５６１】
実施例２３２〜２３８
実施例２３２〜２３８の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例２０１および２０２について記載の手順と同様に合成した。
【０５６２】
【化１２０】
0003676791.tif 000145
【０５６３】
【表１６】
0003676791.tif 000146
【０５６４】
実施例２３９〜２４０
実施例２３９〜２４０の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例１９９について記載の手順と同様に合成した。
【０５６５】
【化１２１】
0003676791.tif 000147
【０５６６】
【表１７】
0003676791.tif 000148
【０５６７】
実施例２４１〜２５１
実施例２４１〜２５１の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例２、１９７および１９８について記載の手順と同様に合成した。
【０５６８】
【化１２２】
0003676791.tif 000149
【０５６９】
【表１８】
0003676791.tif 000150