(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（Ａ）から（Ｊ）の中から選ばれる化合物またはその薬学上許容し得る塩：
（Ａ）５−シクロペントキシ−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
（Ｂ）２−エチル−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
（Ｃ）２−エチル−５−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
（Ｄ）５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
（Ｅ）１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
（Ｆ）２−クロロ−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
（Ｇ）２−ブロモ−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
（Ｈ）５−メトキシ−２−（メチルチオ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
（Ｉ）５−クロロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
（Ｊ）５−カルボキシ−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
【請求項２】
活性成分として請求項１に記載の化合物または薬学上許容し得るその塩を、１またはそれ以上の薬学上許容し得る担体または希釈剤と共に含む、ｓＰＬＡ2が仲介するアラキドン酸放出を阻害するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ｓＰＬＡ２により仲介されるアラキドン酸の放出を阻害するのに有用な敗血症ショックのような状態のための、新規な１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド類に関するものである。
【０００２】
発明の背景
人間の非膵臓性分泌ホスホリパーゼＡ２（以後「ｓＰＬＡ２」と称する）の構造および物理的性質は、二つの論文、即ち、ジェフリー・Ｊ・セイルハマー；ワルドマー・プルザンスキー；ピーター・ヴァダス；シェリー・プラント；ジュディ・Ａ・ミラー；ジーン・クロス；およびロリン・Ｋ・ジョンソンによる「クローニング・アンド・リコンビナント・エクスプレッション・オブ・ホスホライペース・Ａ２・プレズント・イン・リューマトイド・アースライティック・サイノヴィアル・フルイド」［ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２６４巻Ｎｏ．１０、４月５日号、５３３５−５３３８頁、１９８９］；およびルース・Ｍ・クレイマー；キャスリーン・ヘシオン；ベリット・ヨハンセン；グレッチェン・ヘイエス；ポーラ・マクグレイ；Ｅ・ピンチャング・チョウ；リチャード・ティザード；およびＲ・ブレイク・ペピンスキーによる「ストラクチャー・アンド・プロパティーズ・オブ・ア・ヒューマン・ノンパンクレアティック・ホスホライペース・Ａ２」［ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２６４巻Ｎｏ．１０、４月５日号、５７６８−５７７５頁、１９９０］に詳細に記載されており、これらの開示を引用して本明細書の一部とする。
【０００３】
ｓＰＬＡ２は、膜の燐脂質を加水分解するアラキドン酸カスケードにおける律速酵素であると信じられている。よって、ｓＰＬＡ２の仲介する脂肪酸（例えばアラキドン酸）の放出を阻害する化合物を開発することが重要である。このような化合物は一般に、ｓＰＬＡ２の過剰生産によって誘発されそして／または維持される状態の処置、例えば敗血症ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リューマチ等の処置に対して価値があるであろう。
【０００４】
グリオキシルアミド官能基を有するインドリル−３置換化合物が米国特許２８２５７３４号に記載されている。この特許はグリオキシルアミドを３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）インドールに変換する方法に関するものである。
【０００５】
米国特許第３２７１４１６号は、日焼け止め剤としてのインドリル脂肪酸および中間体を記載している。これらの酸は−ＮＨ２置換されていてよく（請求項１におけるＭの定義を参照されたい）、また、５位または６位における窒素または硫黄官能基による置換を必要とする。
【０００６】
米国特許第２８９０２２３号およびシャウ・エリオットによる論文「ザ・シンセシス・オブ・トリプタミンズ・リレイティド・トゥー・セロタオニン」［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）７７巻、１９５５年、４３１９−４３２４頁］は、３−インドール酢酸のアミド誘導体を幾つか記載している。これらの化合物は５−低級アルコキシトリプタミンの製造に使用され、脳内のセロトニン関連機能に影響を及ぼす用途を持っていると述べられている。
【０００７】
選ばれたインドール型化合物が、関節炎の処置のための文献に記載されている。即ち、米国特許第３１９６１６２号；３２４２１６２号；３２４２１６３号；および３２４２１９３号（実施例５６、５５−６０行、３欄を参照されたい）は、インドリル脂肪酸ならびにそれらの関連する塩、エステル、およびアミドを記載している。これらの化合物は、インドメタシンのような化合物と密接な関係があり、１位に置換ベンジル基を有し、そしてシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるというそれらの有益な作用を達成する見込みがある。
【０００８】
マーク・ジュリア、ジーン・イゴーレンおよびハンネ・イゴーレンによる論文「リシェルシェ・アン・セリ・エードリーク。ＶＩ・シル・トリプタミン・シプスティテュイ」［ビルテ・ソシエテ・シミク・ドゥ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ）、１９６２、１０６０−１０６８頁］は、或る種のインドール−３−酢酸ヒドラジドおよびそれらのトリプタミン誘導体への変換を記載している。
【０００９】
ｓＰＬＡ２の誘発する疾病のための処置および新規化合物を開発することが望まれる。
【００１０】
発明の要約
本発明は、ヒトｓＰＬＡ２の仲介するアラキドン酸放出を阻害する１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドとして知られる一群の化合物の新規な用途である。
【００１１】
さらに本発明は、ヒトｓＰＬＡ２の阻害剤として強力且つ選択的な有効性を有する１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの新規な群である。
【００１２】
さらに本発明は、本発明に係る１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドを含有する薬用組成物である。
【００１３】
さらに本発明は、本発明に係る１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドを用いる敗血症ショックを防止および処置する方法である。
【００１４】
発明の詳細な説明
ｓＰＬＡ２の仲介するアラキドン酸の放出を阻害する用途を有する本発明に係る化合物は、一般式（Ａ）；
【化５】
0003621128.tif 000002
［式中、Ｚは、
【化６】
0003621128.tif 000003
により示される二価の有機の基であり、インドリル核上の非置換の位置は水素または非妨害有機基により個別に満たされる］
を有する「１Ｈ−インドール−３−ヒドラジド」から選択される。
【００１５】
本発明に係る或る１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドは式（Ａ）の好ましい態様であり、これらの化合物に対して本明細書中では一定の定義用の語を使用する。詳細には、「アルキル」という語は、単独で、または他の置換基の一部として、別途記載の無い限り、直鎖または分枝鎖一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを意味する。単独または他の語と組み合わせて使用される「アルケニル」という語は、述べられている範囲の数の炭素原子を有する直鎖または分枝一価炭化水素基を意味し、ビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、および種々のブテニル異性体により代表される。「ハロ」という語はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。「置換または非置換の５ないし１０員環のヘテロ環」という語は、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、アゼピン、インドール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラジン、およびピリミジンを意味する。「炭素環」という語は、環を形成している原子が炭素原子のみである有機核、例えばベンゼン、ナフタレン、シクロペンテン、シクロヘキサン、またはビシクロヘプタジエンから誘導される核を意味する。「酸性基」という語は、適当な結合原子（例えばアルキリデン鎖）を介してインドール核に結合する時、水素結合が可能なプロトン供与体として作用する有機基を意味する。「酸性基」の例は、以下の置換基：
−５−テトラゾリル、
−ＳＯ３Ｈ、
【化７】
0003621128.tif 000004
【化８】
0003621128.tif 000005
［式中、Ｒ８９はアルキルである］
を包含する。
【００１６】
本発明の実施において有用な１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの好ましい種は、２位において水素以外の基により置換されており、式（Ｉ）：
【化９】
0003621128.tif 000006
［式中、
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ１は（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の基
［ここで、
（ｉ）はＣ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ４−Ｃ２０アルケニル、Ｃ４−Ｃ２０アルキニル、Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルであり、または、
（ｉｉ）はアリール、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボキシ、アミノ、もしくはヒドロキシアミノにより置換されたアリールであり；
（ｉｉｉ）は、
【化１０】
0003621128.tif 000007
［式中、ｙは１ないし８であり、Ｒ７４は独立して水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、そしてＲ７５はアリール、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、ニトロ、フェニル、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アミノ、ヒドロキシアミノもしくは置換もしくは非置換の５ないし８員環ヘテロ環により置換されたアリールである］
である］
から選ばれ、
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エテニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＣＨＯ、−ＣＮであり；
Ｒ３の各々は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、または、それらの結合している環上炭素原子と合したＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の組の中の任意の二つの隣接する炭化水素基が５または６員環の置換または非置換炭素環を形成し；またはＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルコキシ、Ｃ４−Ｃ８シクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、アリールチオ、チオアセタール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ヒドラジノ、ヒドラジド、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＲ８２Ｒ８３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３［式中、Ｒ８２およびＲ８３は独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＮと合してＲ８２およびＲ８３は５ないし８員環のヘテロ環を形成している］；または式：
【化１１】
0003621128.tif 000008
［式中、
Ｒ７６は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシから選ばれ、または両方のＲ７６は合して＝Ｏであり；
ｐは１ないし８であり、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−、−ＮＨ、または−Ｓ−であり；そして、
Ｑは−ＣＯＮ（Ｒ８２Ｒ８３）、−５−テトラゾリル、−ＳＯ３Ｈ、
【化１２】
0003621128.tif 000009
［式中、ｎは１ないし８であり、Ｒ８６は独立して水素、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキルである］
である］
を有する基である］
で示されるような化合物、およびその薬学上許容し得る塩によって代表される化合物である。
【００１７】
本発明の実施において有用な酢酸ヒドラジドの別の好ましい種は、１位においてベンジル以外の基、例えばアルキルおよびアリールにより置換されている化合物である。このような酢酸ヒドラジドは、式（ＩＩ）：
【化１３】
0003621128.tif 000010
［式中、
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ１１は（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の基
［ここで、
（ｉ）はＣ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ４−Ｃ２０アルケニル、Ｃ４−Ｃ２０アルキニル、Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルであり、または、
（ｉｉ）はアリール、またはハロ、ニトロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、カルボキシ、アミノ、もしくはヒドロキシアミノにより置換されたアリールであり；そして、
（ｉｉｉ）は−（ＮＨ）−（Ｒ８１）［式中、Ｒ８１は（ｉ）または（ｉｉ）において列挙された基である］
である］
から選ばれ；
Ｒ１２は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エテニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＣＨＯ、−ＣＮであり；
Ｒ１３の各々は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、または、それらの結合している環上炭素原子と合したＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の組の中の任意の二つの隣接する炭化水素基が５または６員環の置換または非置換炭素環を形成し；またはＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルコキシ、Ｃ４−Ｃ８シクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、アリールチオ、チオアセタール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ヒドラジノ、ヒドラジド、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＲ８２Ｒ８３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３［式中、Ｒ８２およびＲ８３は独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＮと合してＲ８２およびＲ８３は５ないし８員環のヘテロ環を形成している］；または式：
【化１４】
0003621128.tif 000011
［式中、
Ｒ７６は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシから選ばれ、または両方のＲ７６は合して＝Ｏであり；
ｐは１ないし８であり、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−、−ＮＨ、または−Ｓ−であり；そして、
Ｑは−ＣＯＮ（Ｒ８２Ｒ８３）、−５−テトラゾリル、−ＳＯ３Ｈ、
【化１５】
0003621128.tif 000012
［式中、ｎは１ないし８であり、Ｒ８６は独立して水素、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキルである］
である］
を有する基である］
で示される化合物、およびその薬学上許容し得る塩である。
【００１８】
本発明の実施において有用な酢酸ヒドラジドのもう一つの好ましい種は、５または６位においてメトキシ以外の基、例えば酸性基または係る酸性基の単純な誘導体により置換されている化合物である。このような酢酸ヒドラジドは、式（ＩＩＩ）
【化１６】
0003621128.tif 000013
［式中、
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ２１は（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の基
［ここで、
（ｉ）はＣ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ４−Ｃ２０アルケニル、Ｃ４−Ｃ２０アルキニル、Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルであり、または、
（ｉｉ）はアリールまたはハロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボキシ、アミノ、もしくはヒドロキシアミノにより置換されたアリールであり；
（ｉｉｉ）は、
【化１７】
0003621128.tif 000014
［式中、ｙは１ないし８であり、Ｒ７４は独立して水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、そしてＲ７５はアリール、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、ニトロ、フェニル、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アミノ、ヒドロキシアミノもしくは置換もしくは非置換の５ないし８員環ヘテロ環により置換されたアリールである］
である］
から選ばれ、
Ｒ２２は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エテニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＣＨＯ、−ＣＮであり；
Ｒ２３の各々は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロであり；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、または、それらの結合している環上炭素原子と合したＲ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７の組の中の任意の二つの隣接する炭化水素基が５または６員環の置換または非置換炭素環を形成し；またはＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルコキシ、Ｃ４−Ｃ８シクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、アリールチオ、チオアセタール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ヒドラジノ、ヒドラジド、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＲ８２Ｒ８３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３［式中、Ｒ８２およびＲ８３は独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＮと合してＲ８２およびＲ８３は５ないし８員環のヘテロ環を形成している］；または式：
【化１８】
0003621128.tif 000015
［式中、
Ｒ７６は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシから選ばれ、または両方のＲ７６は合して＝Ｏであり；
ｐは１ないし８であり、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−、−ＮＨ、または−Ｓ−であり；そして、
Ｑは−ＣＯＮ（Ｒ８２Ｒ８３）、−５−テトラゾリル、−ＳＯ３Ｈ、
【化１９】
0003621128.tif 000016
［式中、ｎは１ないし８であり、Ｒ８６は独立して水素、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキルである］
である］
を有する基である］
で示される化合物、およびその薬学上許容し得る塩である。
【００１９】
最も好ましいのは、式（Ｖ）：
【化２０】
0003621128.tif 000017
式中、
Ｘは酸素であり；
Ｒ５１は
【化２１】
0003621128.tif 000018
［式中、Ｒ８４は水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、そしてＲ８７はアリール、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、ニトロ、フェニル、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシアミノもしくは置換もしくは非置換の５ないし８員環ヘテロ環により置換されたアリールである］
であり、
Ｒ５２は、ハロ、メチルチオ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５３の各々は水素またはハロであり；
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６およびＲ５７は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、または、それらの結合している環上炭素原子と合したＲ５４、Ｒ５５、Ｒ５６およびＲ５７の組の中の任意の二つの隣接する炭化水素基が５または６員環の置換または非置換炭素環を形成し；またはＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルコキシ、Ｃ４−Ｃ８シクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、アリールチオ、チオアセタール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ヒドラジノ、ヒドラジド、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＲ８２Ｒ８３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３［式中、Ｒ８２およびＲ８３は独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＮと合してＲ８２およびＲ８３は５ないし８員環のヘテロ環を形成している］；または式：
【化２２】
0003621128.tif 000019
［式中、
Ｒ７６は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシから選ばれ、または両方のＲ７６は合して＝Ｏであり；
ｐは１ないし８であり、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−、−ＮＨ、または−Ｓ−であり；そして、
Ｑは−ＣＯＮ（Ｒ８２Ｒ８３）、−５−テトラゾリル、−ＳＯ３Ｈ、
【化２３】
0003621128.tif 000020
［式中、ｎは１ないし８であり、Ｒ８６は独立して水素、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキルである］
である］
を有する基である］
で示される化合物、およびその薬学上許容し得る塩である。
【００２０】
本発明における有用性を有する新規化合物の例は以下の通りである：
５−シクロペントキシ−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
２−エチル−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
２−エチル−５−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
２−クロロ−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
２−ブロモ−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
５−メトキシ−２−（メチルチオ）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
５−クロロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
５−カルボキシ−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、
およびこれらの混合物。
【００２１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、または名称を挙げた上記の１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド化合物の塩は、本発明のさらなる態様である。塩類の多く（対応するインドール酸またはエステル機能親化合物から製造される）は親化合物より水溶性が高く且つ生理学的に好適である。本発明の範囲内にある塩類の例は、ナトリウム、カリウムおよびカルシウムのようなアルカリ塩類ならびにグルコサミン、モルホリン、コリンまたはジエチルアミンから誘導される有機アミン類である。
【００２２】
合成法
構造（Ｉ）の１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの合成は既知の方法によって達成することができる。本発明化合物の合成に有用な方法を以下の反応式において概説する。
【化２４】
0003621128.tif 000021
反応式１
第一の反応式において、１Ｈ−インドール−３−酢酸エステルＩＩは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、塩基の存在下でハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールアルキルによって容易にアルキル化され（方法ａ）、１−アルキル−１Ｈ−インドール−３−酢酸エステル中間体ＩＩＩが生成する。ｔ−ブトキシドカリウムおよび水素化ナトリウムのような塩基が特に有用である。まずＩＩの塩を生成させるためインドールＩＩを塩基と反応させ、次いでアルキル化試薬を添加するのが有利である。殆どのアルキル化は室温で実施することができる。１−アルキル−１Ｈ−インドール−３−酢酸エステルＩＩＩをエタノール中でヒドラジンまたはヒドラジン水和物により処理（方法ｂ）すると、所望の１−アルキル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドＩが得られる。Ｉを生成させるためのこの縮合は、通常、溶媒の還流温度で１ないし２４時間かけて実施する。
【００２３】
１Ｈ−インドール−３−酢酸エステル中間体ＩＩは、反応式２に例示されるような幾つかの合成経路から得ることができる。１Ｈ−インドール−３−酢酸ＩＶは、メタノールのようなアルコール中で硫酸のような強酸の存在下で容易にエステル化され（方法ｃ）、ＩＩが生成する。
【化２５】
0003621128.tif 000022
反応式２
置換フェニルヒドラジンＶは、良く知られたフィッシャー−インドール合成によりレブリン酸誘導体ＶＩと反応させて（方法ｄ）、直ちにインドールＩＩを生成させることができる［Ｒ．Ｂ．カーリンおよびＥ．Ｅ．フィッシャー、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９４８年、７０巻３４２１頁参照］。還流温度における溶媒としてのエタノールおよび酸触媒としての塩化水素が一般に使用された。３位で置換されていないインドールＶＩＩは、最初にＶＩＩの亜鉛塩を形成させ、そしてこの塩をアルキル  ２−ブロモアルカノアートで処理することによってアルキル化して（方法ｅ）ＩＩを得ることができる［ヨシヒコ・イトウ、ヒデアキ・サトウ、マサヒロ・ムラカミ、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９９１年、５６巻４８６４−４８６７頁参照］。ＶＩＩの亜鉛塩は、インドールＶＩＩをまず溶媒としてテトラヒドロフランを使用してｎ−ブチルリチウムと、次いでエーテル中の塩化亜鉛と反応させることにより製造することができる。通常この反応のための溶媒は、減圧下にエーテルおよびＴＨＦ溶媒を除去し、トルエンを加えることにより、トルエンに変える。
【００２４】
中間体インドールＶＩＩの多くは市販品を入手し得る。さらなるＶＩＩの置換誘導体については反応式３の反応を使用した［ロビン・Ｄ．クラーク、ジョセフ・Ｍ．ムチョフスキー、ローレンス・Ｅ．フィッシャー、リー・Ａ．フリッピン、デイビッド・Ｂ．レプケ、マイケル・スーチェット、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９９１年、８７１−８７８頁参照］。
【化２６】
0003621128.tif 000023
反応式３
ｏ−ニトロトルエン誘導体ＶＩＩＩを、触媒として炭素上パラジウムを用いて接触還元してｏ−メチルアニリンＩＸを得、これをＴＨＦ中のジ−ｔ−ブチル  ジカルボナートにより還流温度で処理して（方法ｇ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアニリンＸを得る。２当量のｓｅｃ−ブチルリチウムによる処理によってＸのジアニオンを形成させ、１当量のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアルカン酸アミドと反応させて（方法ｈ）アリールケトンＸＩを得る。これらのケトンはトリフルオロ酢酸による処理（方法ｉ）により共に環化し、窒素上で脱保護するとインドールＶＩＩが生成する。
【００２５】
５位においてニトロにより置換されているＶＩＩ型のインドールは、前もって硫酸に溶解した適当なインドールに硝酸ナトリウムを添加することにより得られる（方法ｊ）［ウェイランド・Ｅ．ノランド、ロウウェル・Ｒ．スミス、およびドナルド・Ｃ．ジョンソン、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９６３年、２８巻２２６２−２２６６頁参照］。
【化２７】
0003621128.tif 000024
【００２６】
Ｒ４が１−（ヒドロキシフェニル）メチル−である誘導体は、対応する１−（ベンジルオキシフェニル）メチル誘導体の水素化によって得る（方法ｋ）。Ｒ４が１−（アミノフェニル）メチル−である誘導体は、対応するニトロ化合物から容易に得られる（方法ｌ）。
【化２８】
0003621128.tif 000025
【００２７】
Ｒ１置換基がヒドロキシである化合物を合成するためには、メトキシ置換インドール−３−酢酸ＸＩＩ（ＩＩＩの加水分解により容易に得られる）をＢＢｒ３との反応により脱メチル化して（方法ｍ）ＸＩＩＩを得、これを方法ｃによりエステル化してＸＩＶを得る［ツング−イング・シェンおよびチャールズ・Ａ．ウィンター、アドバンシズ・イン・ドラッグ・リサーチ（Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．）、１９７７年、１２巻１７６頁］。ヒドロキシ誘導体ＸＩＶは、炭酸カリウムの存在下におけるハロゲン化アリールアルキル処理によりアルキル化して（方法ｎ）、Ｒ１がアリールメトキシである中間体エステルＩＩＩを得ることができる。
【化２９】
0003621128.tif 000026
メトキシ置換１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドは、ＢＢｒ３条件を用いて直接ヒドロキシ置換１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドに脱メチル化することができる（方法ｏ）。これらは塩基として水素化ナトリウム、溶媒としてＤＭＳＯを用いてブロモアルカン酸エステルにより直接アルキル化して（方法ｗ）、エステル酸ヒドラジドを生成させることができる。このエステル酸ヒドラジドは方法Ｍにより加水分解してカルボン酸酸ヒドラジドとした。
【００２８】
Ｒ１がフェニルである構造式ＩおよびＩＩＩの化合物は、Ｒ１がＢｒである中間体のフェニル化によって製造する（方法ｐ）［Ｎ．ミユラ、Ｔ．エシヤマ、Ｈ．ササキ、Ｍ．イシカワ、Ｍ．サトウおよびＡ．スズキ、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９８９年、１１１巻３１２４頁］。このフェニル化は適当なブロモエステルまたはブロモヒドラジドに対して実施することができる。
【化３０】
0003621128.tif 000027
【００２９】
Ｒ３がクロロである中間体１Ｈ−インドール−３−酢酸エステルＩＩＩは、Ｒ３が水素原子である１Ｈ−インドール−３−酢酸エステルＩＩＩをＮ−クロロスクシンイミドと反応させることにより製造した（方法ｑ）。
【化３１】
0003621128.tif 000028
同様の方法でＮ−ブロモスクシンイミド（方法ｒ）またはメタンスルフェニルクロリド（方法ｓ）により処理してそれぞれ２−ブロモ−および２−メチルチオ−インドールが得られた。２−メチルチオ−インドールはｍ−クロロ過安息香酸により酸化して２−メチルスルフィニル−インドールを生成させることができた（方法ｔ）。
【００３０】
Ｒ１がカルボキシである中間体１Ｈ−インドール−３−酢酸エステルＩＩＩは、ジカルボン酸誘導体（方法ｕによりジエステルを加水分解することにより合成する）を選択的にエステル化して１Ｈ−インドール−３−酢酸モノエステル誘導体を生成させることによって得る。
【化３２】
0003621128.tif 000029
【００３１】
例示目的のためにのみ供する本発明の実施例を以下に記載する。請求項の範囲内にある多数の態様は当業者にとり明らかであることから、実施例は本発明の範囲をいかなる方法によっても限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００３２】
実施例１  ５−エトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【００３３】
Ａ．４−エトキシ−２−メチル−１−ニトロベンゼン。
メチルエチルケトン２５０ｍｌに入れた３−メチル−４−ニトロフェノール１５．３ｇ（０．１ｍｏｌ）、ヨードエタン２３．４ｇ（０．１５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３２７．６ｇ（０．２ｍｏｌ）の溶液を加熱して１６時間還流を維持した。冷後反応混合物を水中に注ぎＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を水、１ＮＮａＯＨ、水で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧で溶媒を除去した後、４１−４３℃で融解する４−エトキシ−２−メチル−１−ニトロベンゼン１６．８ｇ（収率９３％）が得られた。
元素分析（Ｃ９Ｈ１１ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、５９．６６；Ｈ、６．１２；Ｎ、７．７３。
実測値：Ｃ、５９．５８；Ｈ、６．２８；Ｎ、７．７９。
【００３４】
Ｂ．４−エトキシ−２−メチルアニリン。
４−エトキシ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（１６．５ｇ、０．０９１ｍｏｌ）を、触媒としてＰｄ／Ｃ１．６ｇを使用してエタノール１３５ｍｌ中で６０ｐｓｉ（４２１８ｇ／ｃｍ２）の水素圧の下で４時間水素化した。触媒を濾過し、生成物を５４−５℃／０．０８ｍｍＨｇで蒸留すると４−エトキシ−２−メチルアニリン１０．６２ｇ（収率７８％）が得られた。
元素分析（Ｃ９Ｈ１３ＮＯとして）：
理論値：Ｃ、７１．４９；Ｈ、８．６７；Ｎ、９．２６。
実測値：Ｃ、７２．０７；Ｈ、８．９５；Ｎ、１０．４２。
【００３５】
Ｃ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシ−２−メチルアニリン。
テトラヒドロフラン２００ｍｌに入れた４−エトキシ−２−メチルアニリン（１０．５ｇ、０．０６９５ｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボナート１５．５ｇ（０．０７１ｍｏｌ）の溶液を、還流するまで徐々に加熱し、還流を２時間持続させた。冷後反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。このＥｔＯＡｃ溶液を１Ｎクエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をヘキサンから結晶化すると、５５−５６℃で融解するＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシ−２−メチルアニリン１０．２６ｇ（収率５９％）が得られた。
元素分析（Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６６．９１；Ｈ、８．４２；Ｎ、５．５７。
実測値：Ｃ、６６．６９；Ｈ、８．２３；Ｎ、５．５２。
【００３６】
Ｄ．５−エトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール。
ｓｅｃ−ブチルリチウム／シクロヘキサンの１．３Ｍ溶液（１０５．７ｍｌ、０．１３７ｍｏｌ）を、ドライアイス−エタノール浴で温度を−４０℃以下に維持しながら、ＴＨＦ２５０ｍｌ中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシ−２−メチルアニリン１７．２５ｇ（０．０６８７ｍｏｌ）に徐々に加えた。０．２５時間後、同容量のＴＨＦに入れたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド７．２１ｇ（０．０７ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、冷却浴を取り除きさらに１時間攪拌した。次いでこれをエーテル５００ｍｌおよび１ＮＨＣｌ  ５００ｍｌの混合物中に注いだ。有機層を分離し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗製の１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−エトキシフェニル）−２−プロパノン１７．７ｇが残留した。この物質およびＣＨ２Ｃｌ２４００ｍｌ中のトリフルオロ酢酸２５ｇを室温で１６時間攪拌した。混合物を水、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、生成物をトルエンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付すと、７６−７７℃で融解する５−エトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール４．９５ｇ（収率４１％）が得られた。
元素分析（Ｃ１１Ｈ１３ＮＯとして）：
理論値：Ｃ、７５．４０；Ｈ、７．４８；Ｎ、７．９９。
実測値：Ｃ、７７．０７；Ｈ、７．８３；Ｎ、８．０９。
【００３７】
Ｅ．５−エトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
ＴＨＦ４０ｍｌに入れた５−エトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール４．８５ｇ（０．０２７７ｍｏｌ）の冷溶液に、氷−エタノール浴で温度を１０℃以下に保ちながら、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液１７．３ｍｌ（０．０２７７ｍｏｌ）を加えた。０．２５時間後、エーテル中の１Ｍ  ＺｎＣｌ２溶液２７．７ｍｌ（０．０２７７ｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、混合物を２時間攪拌し、減圧でロウ状物となるまで濃縮し、これをトルエン４０ｍｌに溶解した。この溶液に２−ブロモ酢酸メチル２．６２ｍｌ（０．０２７７ｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ  １００ｍｌおよびＥｔＯＡｃ１００ｍｌ中に注いだ。有機層を２回水洗し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残留物を５％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、５−エトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル５．０ｇ（７３％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６８．００；Ｈ、６．９３；Ｎ、５．６６。
実測値：Ｃ、６８．０４；Ｈ、７．０７；Ｎ、５．７７。
【００３８】
Ｆ．５−エトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の懸濁液をヘキサンで洗浄し、ＤＭＦ８ｍｌに入れた。氷浴で冷却しながら５−エトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌し、次いで臭化ベンジル０．２４ｍｌを加え、攪拌を１．５時間継続した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、このＥｔＯＡｃ溶液を水／ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶液を減圧濃縮し、生成物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付すと５−エトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル３７２ｍｇ（収率５５％）が得られ、これは放置すると固化した。融点８２−８５℃。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７４．７５；Ｈ、６．８７；Ｎ、４．１５。
実測値：Ｃ、７５．６０；Ｈ、７．０４；Ｎ、４．０３。
【００３９】
Ｇ．５−エトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  ヒドラジド。
エタノール５ｍｌに入れた５−エトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル３２３ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）および９８％ヒドラジン１．５ｍｌの溶液を加熱して１６時間還流を維持した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を水／ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨから結晶化して５−エトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  ヒドラジド７７ｍｇ（収率２３％）を得た。融点１４５−１４８℃。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７１．１９；Ｈ、６．８７；Ｎ、１２．４５。
実測値：Ｃ、７１．４９；Ｈ、６．９４；Ｎ、１２．３８。
【００４０】
実施例２  ５−シクロペントキシ−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【００４１】
Ａ．４−シクロペントキシ−２−メチル−１−ニトロベンゼン。
実施例１のＡ項に記載される方法を用いて、３−メチル−４−ニトロフェノーントキシ−２−メチル−１−ニトロベンゼン１７．５ｇ（収率７９％）を油状物として得た。
【００４２】
Ｂ．４−シクロペントキシ−２−メチルアニリン。
４−シクロペントキシ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（１７．５ｇ、０．０７９２ｍｏｌ）を実施例１、Ｂ項の方法により水素化して、１００−１１０℃／０．０７ｍｍＨｇで沸騰する４−シクロペントキシ−２−メチルアニリン１０．３ｇ（収率６８％）を得た。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１７ＮＯとして）：
理論値：Ｃ、７５．３５；Ｈ、８．９６；Ｎ、７．３２。
実測値：Ｃ、７５．５０；Ｈ、９．１０；Ｎ、７．５７。
【００４３】
Ｃ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−シクロペントキシ−２−メチルアニリン。
実施例１、Ｃ項の方法により、４−シクロペントキシ−２−メチルアニリン１０．３ｇ（０．５４ｍｏｌｅ）をジ−ｔ−ブチルジカルボナート１２．２４ｇ（０．０５６ｍｏｌ）と反応させ、トルエン／ヘキサンから結晶化した後に、７５−７７℃で融解するＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−シクロペントキシ−２−メチルアニリン６．３ｇ（収率４０％）が得られた。
元素分析（Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７０．０７；Ｈ、８．６５；Ｎ、４．８１。
実測値：Ｃ、６９．７９；Ｈ、８．６７；Ｎ、４．６０。
【００４４】
Ｄ．１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−シクロペントキシフェニル］−２−ブタノン。
ｓｅｃ−ブチルリチウム／シクロヘキサンの１．３Ｍ溶液（３３．３ｍｌ、０．０４３３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ８０ｍｌ中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−シクロペントキシ−２−メチルアニリン６．３ｇ（０．０２１６ｍｏｌ）に、ドライアイス−エタノール浴で温度を−４０℃以下に保ちながら徐々に加えた。浴を取り除き温度を−２０℃まで昇温させ、次いで浴を元に戻した。温度が−６０℃まで低下した後、同容量のＴＨＦに入れたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド２．５７ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、冷却浴を取り除きさらに１時間攪拌した。次いでこれをエーテル２００ｍｌおよび１Ｎ  ＨＣｌ  ２００ｍｌの混合物中に注いだ。有機層を分離し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をヘキサンから結晶化すると、７１−７３℃で融解する１−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−シクロペントキシフェニル］−２−ブタノン３．５８ｇ（収率４８％）が得られた。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ４として）：
理論値：Ｃ、６９．１４；Ｈ、８．４１；Ｎ、４．０３。
実測値：Ｃ、６９．１７；Ｈ、８．４２；Ｎ、４．１４。
【００４５】
Ｅ．５−シクロペントキシ−２−エチル−１Ｈ−インドール。
ＣＨ２Ｃｌ２１２０ｍｌ中の１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペントキシフェニル）］−２−ブタノン（６．４５ｇ、０．０１８６ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸２０ｍｌを２０時間攪拌し、水、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、生成物をシリカ上のクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出）に付して、５−シクロペントキシ−２−エチル−１Ｈ−インドール２．３５ｇ（収率５０％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯとして）：
理論値：Ｃ、７８．５６；Ｈ、８．３５；Ｎ、６．１１。
実測値：Ｃ、７８．８４；Ｈ、８．４１；Ｎ、６．１９。
【００４６】
Ｆ．５−シクロペントキシ−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例１、Ｅ項と同様にして、５−シクロペントキシ−２−エチル−１Ｈ−インドール２．３３ｇ（０．０１０２ｍｏｌ）を、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液６．４ｍｌ（０．０１０２ｍｏｌ）、エーテル中のＺｎＣｌ２の１Ｍ溶液１０．２ｍｌ（０．０１０２ｍｏｌ）、および２−ブロモ酢酸メチル０．９７ｍｌ（０．０１０２ｍｏｌ）で処理し、シリカ上のクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／トルエン）の後に、５−シクロペントキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル１．８ｇ（５９％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７１．７４；Ｈ、７．６９；Ｎ、４．６５。
実測値：Ｃ、７１．６４；Ｈ、７．８９；Ｎ、４．７０。
【００４７】
Ｇ．５−シクロペントキシ−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法により、５−シクロペントキシ−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル６０２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を、シリカ上のクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製された５−シクロペントキシ−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル４２７ｍｇ（収率５５％、油状物）に変換した。
元素分析（Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７６．７８；Ｈ、７．４７；Ｎ、３．５８。
実測値：Ｃ、７６．６８；Ｈ、７．６２；Ｎ、３．６２。
【００４８】
Ｈ．５−シクロペントキシ−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−シクロペントキシ−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチルエステル４１７ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．２ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後、５−シクロペントキシ−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１６３ｍｇ（収率３９％）を得た（融点１１７−１１８℃）。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７３．６２；Ｈ、７．４７；Ｎ、１０．７３。
実測値：Ｃ、７３．５２；Ｈ、７．６１；Ｎ、１０．５５。
【００４９】
実施例３  ２−エチル−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【００５０】
Ａ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−２−メチルアニリン。
実施例１、Ｃ項の方法により、４−メトキシ−２−メチルアニリン１３．７ｇ（０．１ｍｏｌ）をジ−ｔ−ブチルジカルボナート２５ｇ（０．１１４５ｍｏｌ）と反応させ、ヘキサンから結晶化した後、８０−８２℃で融解するＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−２−メチルアニリン１７．２５ｇ（収率７３％）を得た。
元素分析（Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６５．８０；Ｈ、８．０７；Ｎ、５．９０。
実測値：Ｃ、６５．８６；Ｈ、８．１５；Ｎ、５．６１。
【００５１】
Ｂ．１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−２−ブタノン。
実施例２、Ｄ項に記載の方法を用いて、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−２−メチルアニリン１１．８５ｇ（０．０５ｍｏｌ）を１．３Ｍｓｅｃ−ブチルリチウム／シクロヘキサン（８１ｍｌ、０．１０５ｍｏｌ）およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド６．１ｇ（０．０５２ｍｏｌ）で処理すると、５％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーの後に、８０−８１℃で融解する１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−２−ブタノン１０．９ｇ（収率７４％）が得られた。
元素分析（Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４として）：
理論値：Ｃ、６５．５１；Ｈ、７．９０；Ｎ、４．７７。
実測値：Ｃ、６５．６９；Ｈ、７．８９；Ｎ、４．９０。
【００５２】
Ｃ．２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール。
１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−２−ブタノン（７．３３ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を、実施例２、Ｅ項に記載のようにトリフルオロ酢酸２０ｍｌで処理し、生成物をシリカ上のクロマトグラフィーに付し２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出すると、２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール２．５４ｇ（収率５８％）が白色固体として得られた（ｍｐ４９−５０℃）。
元素分析（Ｃ１１Ｈ１３ＮＯとして）：
理論値：Ｃ、７５．４０；Ｈ、７．４８；Ｎ、７．９９。
実測値：Ｃ、７５．６４；Ｈ、７．６１；Ｎ、８．０４。
【００５３】
Ｄ．２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例１、Ｅ項と同様にして、５−メトキシ−２−エチル−１Ｈ−インドール３．５ｇ（０．０２ｍｏｌ）をヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液１２．５ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）、エーテル中のＺｎＣｌ２の１Ｍ溶液２０ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）、および２−ブロモ酢酸メチル１．８９ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）で処理すると、シリカ上のクロマトグラフィー（トルエン→１０％ＥｔＯＡｃ／トルエン）の後に２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸
メチルエステル３．３２ｇ（５９％）が油状物として得られた。
元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６７．９９；Ｈ、６．９３；Ｎ、５．６６。
実測値：Ｃ、６７．７３；Ｈ、６．９４；Ｎ、５．３９。
【００５４】
Ｅ．２−エチル−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
ＤＭＦ２５ｍｌ中の２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチルエステル２．４７ｇ（０．０１ｍｏｌ）の溶液をｔ−ブトキシドカリウム１．１２ｇ（０．０１ｍｏｌ）で処理し、０．５時間攪拌し、塩化ベンジル１．１５ｍｌ（０．０１ｍｏｌ）を加えた。７２時間後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次にこのＥｔＯＡｃ溶液を４回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮の後、生成物をトルエン→１０％ＥｔＯＡｃ／トルエンの勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製すると、２−エチル−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル１．５ｇ（収率４４％）が油状物として得られた。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７４．７５；Ｈ、６．８７；Ｎ、４．１５。
実測値：Ｃ、７５．００；Ｈ、６．９９；Ｎ、４．２８。
【００５５】
Ｆ．２−エチル−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、２−エチル−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル７４８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）をヒドラジン２．２ｍｌと反応させ、冷却した反応混合物から結晶化した２−エチル−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド５５２ｍｇ（収率７４％）を得た（融点１３８−１４０℃）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７１．１９；Ｈ、６．８７；Ｎ、１２．４５。
実測値：Ｃ、７１．１３；Ｈ、６．８６；Ｎ、１２．３３。
【００５６】
実施例４  １−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【００５７】
Ａ．１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例１、Ｆ項の方法を適用して、２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチルエステル４８３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油４８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−ビフェニル０．３７ｍｌ（２ｍｍｏｌ）で処理すると、シリカ上のクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出）後に１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル３６２ｍｇ（収率４４％）が油状物として得られた。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７８．４２；Ｈ、６．５８；Ｎ、３．３９。
実測値：Ｃ、７８．７０；Ｈ、６．５９；Ｎ、３．４３。
【００５８】
Ｂ．１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル８５９ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）をヒドラジン２．５ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化される１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド３００ｍｇ（収率３６％）を得た（ｍｐ１２３−１２５℃）。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７５．５２；Ｈ、６．５８；Ｎ、１０．１６。
実測値：Ｃ、７５．２９；Ｈ、６．６５；Ｎ、９．９５。
【００５９】
実施例５  ５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【００６０】
Ａ．１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−２−ペンタノン。
実施例２、Ｄ項に記載の方法を用いて、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−２−メチルアニリン１５．１７ｇ（０．０６４ｍｏｌ）を１．３Ｍｓｅｃ−ブチルリチウム／シクロヘキサン（１００ｍｌ、０．１３ｍｏｌ）およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド８．４ｇ（０．０６４ｍｏｌ）で処理し、５％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーの後、７７−７８℃で融解する１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル）−２−ペンタノン１４．３１ｇ（収率７３％）を得た。
元素分析（Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４として）：
理論値：Ｃ、６６．４３；Ｈ、８．２０；Ｎ、４．５６。
実測値：Ｃ、６６．４２；Ｈ、８．０９；Ｎ、４．７１。
【００６１】
Ｂ．５−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−インドール。
１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−２−ペンタノン（１４．２７ｇ、０．０４６５ｍｏｌ）を、実施例２、Ｅ項に記載のようにトリフルオロ酢酸２０ｍｌで処理し、生成物をヘキサンから結晶化すると、５−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−インドール５．５ｇ（収率５８％）が白色固体として得られた（ｍｐ４９−５０℃）。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯとして）：
理論値：Ｃ、７６．１６；Ｈ、７．９９；Ｎ、７．４０。
実測値：Ｃ、７６．３６；Ｈ、８．０７；Ｎ、７．５２。
【００６２】
Ｃ．５−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例１、Ｅ項と同様にして、５−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−インドール５．１２５ｇ（０．０２７１ｍｏｌｅ）をヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液１６．９ｍｌ（０．０２７１ｍｏｌ）、エーテル中のＺｎＣｌ２の１Ｍ溶液２７．１ｍｌ（０．０２７１ｍｏｌ）、および２−ブロモ酢酸メチル２．７ｍｌ（０．０２７１ｍｏｌ）で処理すると、シリカ上のクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後に５−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル４．６５ｇ（６６％）が油状物として得られた。
元素分析（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６８．９４；Ｈ、７．３３；Ｎ、５．３６。
実測値：Ｃ、６８．６９；Ｈ、７．３６；Ｎ、５．６３。
【００６３】
Ｄ．５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル５２２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油４８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル０．２４ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカクロマトグラフィーの後に、５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル５０１ｍｇ（収率７１％）が油状物として得られた。
【００６４】
Ｅ．５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル４８０ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．４ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド５６ｍｇ（収率７４％）を得た（融点１４０−１４１℃）。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７１．７７；Ｈ、７．１７；Ｎ、１１．９６。
実測値：Ｃ、７１．９８；Ｈ、７．１２；Ｎ、１１．９８。
【００６５】
実施例６  ２−エチル−５−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【００６６】
Ａ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，４−ジメチルアニリン。
実施例１、Ｃ項の方法によって、２，４−ジメチルアニリン２７．４ｇ（０．２ｍｏｌｅ）をジ−ｔ−ブチルジカルボナート５０ｇ（０．２２９ｍｏｌ）と反応させ、ヘキサンから結晶化した後に、９０−９１℃で融解するＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，４−ジメチルアニリン１８．４２ｇ（収率７６％）を得た。
元素分析（Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、７０．５６；Ｈ、８．６５；Ｎ、６．３３。
実測値：Ｃ、６７．１８；Ｈ、８．９０；Ｎ、５．３９。
【００６７】
Ｂ．２−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール。
実施例１、Ｄ項に記載の方法を用いて、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，４−ジメチルアニリン１１．０５ｇ（０．０５ｍｏｌ）を１．３Ｍｓｅｃ−ブチルリチウム８１ｍｌおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド６．１ｇ（０．０５ｍｏｌ）と反応させ、粗製の１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルフェニル）−２−ペンタノンを得た。この物質をトリフルオロ酢酸で処理しＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化すると、２−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール１．８２ｇ（収率１３％）が得られた。ｍｐ７７−７８℃。
元素分析（Ｃ１１Ｈ１３Ｎとして）：
理論値：Ｃ、８２．９７；Ｈ、８．２３；Ｎ、８．８０。
実測値：Ｃ、８３．１９；Ｈ、８．３５；Ｎ、８．８９。
【００６８】
Ｃ．２−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。  実施例１、Ｅ項と同様にして、２−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール３．１８ｇ（０．０２ｍｏｌ）をヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液１２．５ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）、エーテル中のＺｎＣｌ２の１Ｍ溶液２０ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）、および２−ブロモ酢酸メチル１．８９ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）で処理すると、シリカ上のクロマトグラフィー（トルエン→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後に２−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸
メチルエステル３．２３ｇ（７０％）が油状物として得られた。
元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、７２．７０；Ｈ、７．４１；Ｎ、６．０６。
実測値：Ｃ、７０．７６；Ｈ、７．２９；Ｎ、５．８５。
【００６９】
Ｄ．２−エチル−５−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例３、Ｅ項に記載の方法を用いて、２−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル１．７３ｇ（０．００７５ｍｏｌ）をｔ−ブトキシドカリウム０．８４ｇ（０．００７５ｍｏｌ）および塩化ベンジル０．８６ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／トルエン）の後に、２−エチル−５−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル１．７４ｇ（収率７１％）が油状物として得られた。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、７８．４７；Ｈ、７．２１；Ｎ、４．３６。
実測値：Ｃ、７８．６８；Ｈ、７．３０；Ｎ、４．４２。
【００７０】
Ｅ．２−エチル−５−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、２−エチル−５−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル１．４ｇ（０．００４４ｍｏｌ）をヒドラジン２ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に２−エチル−５−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド０．７７ｇ（収率５５％）を得た（融点１１５−１２５℃）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、７４．７４；Ｈ、７．２１；Ｎ、１３．０７。
実測値：Ｃ、７４．７３；Ｈ、７．２３；Ｎ、１３．００。
【００７１】
実施例７  ２−エチル−５−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【００７２】
Ａ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−２−メチルアニリン。
実施例１、Ｃ項の方法によって、４−フルオロ−２−メチルアニリン４４ｇ（０．３５２ｍｏｌｅ）をジ−ｔ−ブチルジカルボナート８０．７５ｇ（０．３７ｍｏｌ）と反応させ、ヘキサンから結晶化した後に、９３−９５℃で融解するＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−２−メチルアニリン６０．１ｇ（収率７６％）を得た。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１６ＦＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、６３．９８；Ｈ、７．１６；Ｎ、６．２２。
実測値：Ｃ、６３．８４；Ｈ、７．３２；Ｎ、６．２６。
【００７３】
Ｂ．１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロフェニル）−２−ペンタノン。
実施例２、Ｄ項に記載の方法を用いて、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−２−メチルアニリン１４．４ｇ（０．０６４ｍｏｌ）を１．３Ｍｓｅｃ−ブチルリチウム１００ｍｌおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド７．５ｇ（０．０６４ｍｏｌ）と反応させ、ヘキサンから結晶化した後に、１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロフェニル）−２−ペンタノン１１．２ｇ（収率６２％）を得た。ｍｐ１１０−１１２℃。
元素分析（Ｃ１５Ｈ２０ＦＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６４．０４；Ｈ、７．１７；Ｎ、４．９８。
実測値：Ｃ、６３．０２；Ｈ、７．２９；Ｎ、４．９３。
【００７４】
Ｃ．２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール。
実施例２、Ｅ項に記載されるようにして、１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロフェニル）−２−ペンタノン（１９．０ｇ、０．０６７６ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸２５ｍｌで処理し、生成物をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、トルエンで溶出すると、２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール８．８９ｇ（収率８１％）が白色固体として得られた。ｍｐ４１−４２℃。
元素分析（Ｃ１０Ｈ１０ＦＮとして）：
理論値：Ｃ、７３．６０；Ｈ、６．１８；Ｎ、８．５８。
実測値：Ｃ、７３．３７；Ｈ、６．３９；Ｎ、８．３１。
【００７５】
Ｄ．２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例１、Ｅ項と同様にして、２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール８．８ｇ（０．０５４ｍｏｌｅ）をヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液３４．４ｍｌ（０．０５５ｍｏｌ）、エーテル中のＺｎＣｌ２の１Ｍ溶液５５ｍｌ（０．０５５ｍｏｌ）、および２−ブロモ酢酸メチル５．２１ｍｌ（０．０５５ｍｏｌ）で処理すると、シリカ上のクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／トルエン）の後に２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル６．９ｇ（５４％）が油状物として得られた。
元素分析（Ｃ１３Ｈ１４ＦＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、６６．３７；Ｈ、６．００；Ｎ、５．９５。
実測値：Ｃ、６６．４７；Ｈ、６．１５；Ｎ、５．９７。
【００７６】
Ｅ．２−エチル−５−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例３、Ｅ項に記載の方法を用いて、２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル３．１７ｇ（０．０１３５ｍｏｌ）をｔ−ブトキシドカリウム１．５ｇ（０．０１３５ｍｏｌ）および塩化ベンジル１．５５ｍｌ（０．０１３５ｍｏｌ）と反応させ、シリカクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／トルエン）の後に、２−エチル−５−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル３．７６ｇ（収率７１％）が油状物として得られた。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、７３．８３；Ｈ、６．２０；Ｎ、４．３０。
実測値：Ｃ、７４．４１；Ｈ、６．３５；Ｎ、４．１９。
【００７７】
Ｆ．２−エチル−５−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、２−エチル−５−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル３．７ｇ（０．０１１４ｍｏｌ）をヒドラジン１０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨ／水から結晶化した後に２−エチル−５−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１．６３ｇ（収率４４％）を得た（ｍｐ１２７−１２８℃）。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、７０．１３；Ｈ、６．１９；Ｎ、１２．９１。
実測値：Ｃ、７０．２６；Ｈ、６．１７；Ｎ、１２．７１。
【００７８】
実施例８  ６−クロロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール３−酢酸ヒドラジドの製造。
【００７９】
Ａ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−クロロ−２−メチルアニリン。
実施例１、Ｃ項の方法によって、５−クロロ−２−メチルアニリン２８．３ｇ（０．２ｍｏｌｅ）をジ−ｔ−ブチルジカルボナート４８．１ｇ（０．２２ｍｏｌ）と反応させ、ヘキサンから結晶化した後に、１００−１０２℃で融解するＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−クロロ−２−メチルアニリン３７．１ｇ（収率７７％）を得た。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、５９．６３；Ｈ、６．６７；Ｎ、５．７９。
実測値：Ｃ、５９．７５；Ｈ、６．８３；Ｎ、５．７４。
【００８０】
Ｂ．１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロフェニル］−２−ブタノン。
実施例２、Ｄ項に記載の方法を用いて、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−クロロ−２−メチルアニリン７．７３ｇ（０．０３２ｍｏｌ）を１．３Ｍｓｅｃ−ブチルリチウム５０ｍｌ（０．０６５ｍｏｌ）およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド３．３ｇ（０．０３２ｍｏｌ）と反応させ、ヘキサンから結晶化した後に、１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロフェニル）−２−ブタノン３．４９ｇ（収率３８％）を得た。ｍｐ８９−９０℃。
元素分析（Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、５９．２６；Ｈ、６．３９；Ｎ、４．９４。
実測値：Ｃ、５９．１４；Ｈ、６．３０；Ｎ、５．１６。
【００８１】
Ｃ．６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール。
実施例２、Ｅ項に記載されるようにして、１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロフェニル］−２−ブタノン（３．４９ｇ、０．０１２３ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸１０ｍｌで処理し、生成物をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、勾配溶媒（トルエン→５％ＥｔＯＡｃ／トルエン）で溶出すると、６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール１．２ｇ（収率５９％）が白色固体として得られた。ｍｐ１２０−１２２℃。
元素分析（Ｃ９Ｈ８ＣｌＮとして）：
理論値：Ｃ、６５．２３；Ｈ、４．８７；Ｎ、８．４６。
実測値：Ｃ、６５．０９；Ｈ、５．０７；Ｎ、８．２４。
【００８２】
Ｄ．６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例１、Ｅ項と同様にして、６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール２．２ｇ（０．０１３３ｍｏｌｅ）をヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液８．３ｍｌ（０．０１３３ｍｏｌ）、エーテル中のＺｎＣｌ２の１Ｍ溶液１４ｍｌ（０．０１４ｍｏｌ）、および２−ブロモ酢酸メチル１．２６ｍｌ（０．０１３３ｍｏｌ）で処理すると、シリカ上のクロマトグラフィー（勾配、トルエン→１０％ＥｔＯＡｃ／トルエン）の後に６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル２．１ｇ（６６％）が油状物として得られた。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、６０．６４；Ｈ、５．０９；Ｎ、５．８９。
実測値：Ｃ、６０．７８；Ｈ、５．１０；Ｎ、５．８４。
【００８３】
Ｅ．６−クロロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例３、Ｅ項に記載の方法を用いて、６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル１．０ｇ（０．００４２１ｍｏｌ）をｔ−ブトキシドカリウム０．４７２ｇ（０．００４２１ｍｏｌ）および塩化ベンジル０．４８ｍｌ（０．００４２１ｍｏｌ）と反応させ、シリカクロマトグラフィー（勾配、トルエン→１０％ＥｔＯＡｃ／トルエン）の後に、６−クロロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル０．９７ｇ（収率７０％）が得られた。ｍｐ９２−９３℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、６９．６２；Ｈ、５．５４；Ｎ、４．２７。
実測値：Ｃ、６９．８４；Ｈ、５．４９；Ｎ、４．５５。
【００８４】
Ｆ．６−クロロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、６−クロロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル０．９７ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）をヒドラジン３ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に６−クロロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド０．４ｇ（収率４１％）を得た。ｍｐ１７９−１８１℃。
元素分析（Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、６５．９５；Ｈ、５．５４；Ｎ、１２．８２。
実測値：Ｃ、６５．５４；Ｈ、５．４７；Ｎ、１２．２１。
【００８５】
実施例９  ５−ベンジルオキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【００８６】
Ａ．５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｅ項の記載のようにして、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール８０ｇ（０．３５８ｍｏｌ）をヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム２２２ｍｌ、エーテル中の１Ｍ  ＺｎＣｌ２３６０ｍｌ、および２−ブロモ酢酸エチル３９．９２ｍｌで処理し、シリカ上のクロマトグラフィー（勾配、トルエン→５％ＥｔＯＡｃ／トルエン）の後に５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３０ｇ（収率２７％）を得た。ｍｐ５７−５９℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７３．７７；Ｈ、６．１９；Ｎ、５．４３。
実測値：Ｃ、７３．７５；Ｈ、６．３４；Ｎ、４．５０。
【００８７】
Ｂ．５−ベンジルオキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル
実施例３、Ｅ項に記載の方法を用いて、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル６．１８ｇ（０．０２ｍｏｌ）をｔ−ブトキシドカリウム２．２４ｇ（０．０２ｍｏｌ）および塩化ベンジル２．３ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）と反応させ、シリカクロマトグラフィー（勾配、トルエン→６％ＥｔＯＡｃ／トルエン）の後に５−ベンジルオキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５．０ｇ（収率６３％）を得た。ｍｐ１０７−１０９℃。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７８．１７；Ｈ、６．３１；Ｎ、３．５１。
実測値：Ｃ、７８．４６；Ｈ、６．６０；Ｎ、３．５９。
【００８８】
Ｃ．５−ベンジルオキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−ベンジルオキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル２．０ｇ（５ｍｍｏｌ）をヒドラジン３ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に５−ベンジルオキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１．２５ｇ（収率６２％）を得た。ｍｐ１４９−１５０℃。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７４．７８；Ｈ、６．０１；Ｎ、１０．９０。
実測値：Ｃ、７４．９１；Ｈ、６．０４；Ｎ、１０．９７。
【００８９】
実施例１０  ２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【００９０】
Ａ．２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
メタノール５００ｍｌ中の２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸２５ｇ（０．１３２ｍｏｌ）の溶液にメタンスルホン酸１０ｍｌを加え、混合物を２４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、このＥｔＯＡｃ溶液を水、Ｎａ２ＣＯ３溶液、および水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧で除くと２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル２６．６２ｇ（収率９７％）が油状物として得られた。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、７０．９２；Ｈ、６．４５；Ｎ、６．８９。
実測値：Ｃ、７０．７１；Ｈ、６．４８；Ｎ、７．０８。
【００９１】
Ｂ．２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例３、Ｅ項に記載の方法を用いて、２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル６．０９ｇ（０．０３ｍｏｌ）をｔ−ブトキシドカリウム３．３６ｇ（０．０３ｍｏｌ）および塩化ベンジル３．４５ｍｌ（０．０３ｍｏｌ）と反応させ、シリカクロマトグラフィー（勾配、トルエン→５％ＥｔＯＡｃ／トルエン）の後に、２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル６．０ｇ（６８％）を得た。ｍｐ７１−７３℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、７７．７９；Ｈ、６．５３；Ｎ、４．７７。
実測値：Ｃ、７８．００；Ｈ、６．５１；Ｎ、５．０６。
【００９２】
Ｃ．２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル２．０ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）をヒドラジン５ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１．２ｇ（収率６０％）を得た。ｍｐ１４０−１４３℃。
元素分析（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、７３．３０；Ｈ、６．５３；Ｎ、１４．３２。
実測値：Ｃ、７３．９５；Ｈ、６．７６；Ｎ、１４．６０。
【００９３】
実施例１１  １−（２−メトキシ−１−ナフタレニルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【００９４】
Ａ．１−（２−メトキシ−１−ナフタレニルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例３、Ｅ項に記載の方法を用いて、２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル４．０６ｇ（０．０２ｍｏｌ）をｔ−ブトキシドカリウム２．２４ｇ（０．０３ｍｏｌ）および１−クロロメチル−２−メトキシナフタレン４．１３ｇ（０．０２ｍｏｌ）と反応させ、シリカクロマトグラフィー（勾配、トルエン→５％ＥｔＯＡｃ／トルエン）の後に、１−（２−メトキシ−１−ナフタレニルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル４．９５ｇ（６６％）が得られた。ｍｐ１２０−１２３℃。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７７．１９；Ｈ、６．２１；Ｎ、３．７５。
実測値：Ｃ、７７．４５；Ｈ、６．２７；Ｎ、３．６９。
【００９５】
Ｂ．１−（２−メトキシ−１−ナフタレニルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、２−メチル−１−（２−メトキシ−１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル４．９ｇ（０．０１３１ｍｏｌ）をヒドラジン１０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化した後に２−メチル−１−（２−メトキシ−１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド３．０２ｇ（収率６２％）を得た。ｍｐ２０１−２０３℃。
元素分析（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７３．９７；Ｈ、６．２１；Ｎ、１１．５２。
実測値：Ｃ、７４．２４；Ｈ、６．２８；Ｎ、１１．５１。
【００９６】
実施例１２  １−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【００９７】
Ａ．１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸エチルエステル１．２ｇ（５ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油２００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）および２−クロロメチルビフェニル０．９ｍｌ（５ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１．１５ｇ（５８％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７８．１７；Ｈ、６．３１；Ｎ、３．５１。
実測値：Ｃ、７８．８１；Ｈ、６．２８；Ｎ、３．４７。
【００９８】
Ｂ．１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル８５９ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）をヒドラジン２．５ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨ／ヘキサンから結晶化した後、１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド３００ｍｇ（収率３６％）を得た。ｍｐ１２３−１２５℃。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７４．７８；Ｈ、６．０１；Ｎ、１０．９０。
実測値：Ｃ、７５．０１；Ｈ、６．２７；Ｎ、１０．８７。
【００９９】
実施例１３  ５−メトキシ−２−メチル−１−（２−メチル−１−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１００】
Ａ．５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
エタノール５００ｍｌ中の４−メトキシフェニルヒドラジンヒドロクロリド２７．９５ｇ（０．１６ｍｏｌ）およびレブリン酸１９．７２ｇ（０．１７ｍｏｌ）の溶液に、氷水浴で冷却しながら乾燥塩化水素を０．５時間通気した。浴を取り除き、反応を徐々に加熱還流し、還流を２０時間維持した。冷後混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧で溶媒を除去した後、残留物を５％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付すと、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１４．２ｇ（収率３６％）が得られた。ｍｐ３８−４０℃。
元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６７．９９；Ｈ、６．９３；Ｎ、５．６６。
実測値：Ｃ、６８．２４；Ｈ、６．８８；Ｎ、５．７５。
【０１０１】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチル−１−（２−メチル−１−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル２．０６ｇ（８．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３ｇ、および２−メチル−１−プロピルヨウジド３ｍｌの溶液を９６時間６５℃に加熱し、この混合物を水中に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、このＥｔＯＡｃを４回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。トルエン→１０％ＥｔＯＡｃ／トルエンの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより、５−メトキシ−２−メチル−１−（２−メチル−１−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル０．２６ｇ（収率１０％）が油状物として得られた。
【０１０２】
Ｃ．５−メトキシ−２−メチル−１−（２−メチル−１−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載のようにして、５−メトキシ−２−メチル−１−（２−メチル−１−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル２３０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン１ｍｌを反応させ、ＭｅＯＨから再結晶すると、５−メトキシ−２−メチル−１−（２−メチル−１−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１０ｍｇ（収率４．５％）が得られた。ｍｐ１１３−１１６℃。
元素分析（Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、６６．４１；Ｈ、８．０１；Ｎ、１４．５２。
実測値：Ｃ、６５．７９；Ｈ、８．１０；Ｎ、１４．７６。
【０１０３】
実施例１４  １−デシル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１０４】
Ａ．１−デシル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例３、Ｅ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸エチルエステル２．４７ｇ（０．０１ｍｏｌ）をｔ−ブトキシドカリウム１．１２ｇ（０．０１ｍｏｌ）および臭化デシル２．０７ｍｌ（０．０１ｍｏｌ）と反応させ、シリカクロマトグラフィー（勾配、トルエン→５％ＥｔＯＡｃ／トルエン）後に１−デシル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル２．１６ｇ（５６％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ２４Ｈ３７ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７４．３８；Ｈ、９．６２；Ｎ、３．６１。
実測値：Ｃ、７４．５３；Ｈ、９．３８；Ｎ、３．５７。
【０１０５】
Ｂ．１−デシル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載のようにして、１−デシル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル２．１ｇ（０．００５４５ｍｏｌ）およびヒドラジン５ｍｌを反応させ、ＭｅＯＨから再結晶した後に、１−デシル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド０．６５ｇ（収率３２％）を得た。ｍｐ１２９−１３１℃。
元素分析（Ｃ２２Ｈ３５Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７０．７４；Ｈ、９．４４；Ｎ、１１．２５。
実測値：Ｃ、７０．７９；Ｈ、９．６０；Ｎ、１１．１３。
【０１０６】
実施例１５  ５−メトキシ−２−メチル−１−オクタデシル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１０７】
Ａ．５−メトキシ−２−メチル−１−オクタデシル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および臭化オクタデシル６６７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、ＭｅＯＨから結晶化の後に、５−メトキシ−２−メチル−１−オクタデシル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル６４８ｍｇ（６５％）を得た。ｍｐ６８−６９℃。
元素分析（Ｃ３２Ｈ５３ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７６．９１；Ｈ、１０．６９；Ｎ、２．８０。
実測値：Ｃ、７６．７１；Ｈ、１０．５０；Ｎ、２．９９。
【０１０８】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチル−１−オクタデシル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１−オクタデシル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル２５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をヒドラジン０．５ｍｌと反応させ、反応混合物から結晶化した後に、５−メトキシ−２−メチル−１−オクタデシル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１３０ｍｇ（収率５４％）を得た。ｍｐ１２１−１２３℃。
元素分析（Ｃ３０Ｈ５１Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７４．１８；Ｈ、１０．５８；Ｎ、８．６５。
実測値：Ｃ、７４．４５；Ｈ、１０．６４；Ｎ、８．６３。
【０１０９】
実施例１６  ５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１１０】
Ａ．５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例３、Ｅ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸エチルエステル４．０７ｇ（０．０１６５ｍｏｌ）をｔ−ブトキシドカリウム１．８５ｇ（０．０１６５ｍｏｌ）および塩化ベンジル１．９６ｍｌ（０．０１６５ｍｏｌ）と反応させ、シリカクロマトグラフィー（勾配、トルエン→１０％ＥｔＯＡｃ／トルエン）の後に、５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３．７８ｇ（収率６８％）が得られた。ｍｐ６３−６４℃。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７４．７５；Ｈ、６．８７；Ｎ、４．１５。
実測値：Ｃ、７４．７６；Ｈ、６．８９；Ｎ、４．２８。
【０１１１】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
ＭｅＯＨ５０ｍｌ中の５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１．０ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン５ｍｌの溶液を加熱して８時間還流を維持し、冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をエーテルと共に摩砕すると５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド９２０ｍｇ（収率９６％）が得られた。ｍｐ１６１−１６２℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７０．５３；Ｈ、６．５４；Ｎ、１２．９９。
実測値：Ｃ、７０．４１；Ｈ、６．５８；Ｎ、１２．９３。
【０１１２】
実施例１７  １−（２−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１１３】
Ａ．１−（２−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびｏ−クロロベンジルクロリド０．２５ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）およびＭｅＯＨからの結晶化の後に、１−（２−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４１４ｍｇ（５６％）を得た。ｍｐ７４−７７℃。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６７．８３；Ｈ、５．９５；Ｎ、３．７７。
実測値：Ｃ、６７．８８；Ｈ、６．０９；Ｎ、３．８４。
【０１１４】
Ｂ．１−（２−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−（２−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３９５ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、１−（２−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド２００ｍｇ（収率５３％）を得た。ｍｐ９９−１００．５℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、６３．７７；Ｈ、５．６３；Ｎ、１１．７４。
実測値：Ｃ、６３．５１；Ｈ、５．７７；Ｎ、１１．４５。
【０１１５】
実施例１８  １−（３−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１１６】
Ａ．１−（２−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロベンジルクロリド０．２５ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）およびＭｅＯＨからの結晶化の後に、１−（３−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４０９ｍｇ（５５％）を得た。ｍｐ７９−８１℃。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６７．８３；Ｈ、５．９５；Ｎ、３．７７。
実測値：Ｃ、６７．５５；Ｈ、５．９５；Ｎ、３．７６。
【０１１７】
Ｂ．１−（３−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−（３−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３９５ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、１−（３−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド２５７ｍｇ（収率６８％）を得た。ｍｐ１３９−１４０℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、６３．７７；Ｈ、５．６３；Ｎ、１１．７４。
実測値：Ｃ、６３．７９；Ｈ、５．６９；Ｎ、１１．６７。
【０１１８】
実施例１９  １−（４−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１１９】
Ａ．１−（４−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロベンジルクロリド３２２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）およびＭｅＯＨからの結晶化の後に、１−（４−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３４８ｍｇ（４７％）を得た。ｍｐ９８−１００℃。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６７．８３；Ｈ、５．９５；Ｎ、３．７７。
実測値：Ｃ、６７．９８；Ｈ、５．９２；Ｎ、３．６９。
【０１２０】
Ｂ．１−（４−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−（４−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３３３ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、１−（４−クロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド２５１ｍｇ（収率７８％）を得た。ｍｐ１７７−１８０℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、６３．７７；Ｈ、５．６３；Ｎ、１１．７４。
実測値：Ｃ、６４．０２；Ｈ、５．７７；Ｎ、１１．４５。
【０１２１】
実施例２０  １−（２，５−ジクロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１２２】
Ａ．１−（２，５−ジクロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および（２，５−ジクロロフェニル）メチルクロリド３９１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）およびＭｅＯＨからの結晶化の後に、１−（２，５−ジクロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル２３６ｍｇ（２９％）を得た。ｍｐ１４６−１４８℃。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６２．０８；Ｈ、５．２１；Ｎ、３．４５。
実測値：Ｃ、６２．３４；Ｈ、５．２３；Ｎ、３．７２。
【０１２３】
Ｂ．１−（２，５−ジクロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−（２，５−ジクロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル２２１ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）をヒドラジン０．６ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、１−（２，５−ジクロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１３５ｍｇ（収率６４％）を得た。ｍｐ１６８−１７０℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、５８．１７；Ｈ、４．８８；Ｎ、１０．７１。
実測値：Ｃ、５８．４６；Ｈ、４．９４；Ｎ、１０．７３。
【０１２４】
実施例２１  １−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１２５】
Ａ．１−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および（２，６−ジクロロフェニル）メチルクロリド３９１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、１−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５５６ｍｇ（６８％）を得た。ｍｐ１３１−１３１℃。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６２．０８；Ｈ、５．２１；Ｎ、３．４５。
実測値：Ｃ、６１．７９；Ｈ、５．２３；Ｎ、３．７５１。
【０１２６】
Ｂ．１−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５３３ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．３ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、１−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド２５０ｍｇ（収率６１％）を得た。ｍｐ１９４−１９６℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、５８．１７；Ｈ、４．８８；Ｎ、１０．７１。
実測値：Ｃ、５８．６５；Ｈ、４．９８；Ｎ、１０．６８。
【０１２７】
実施例２２  ５−メトキシ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１２８】
Ａ．５−メトキシ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびｍ−メチルベンジルクロリド０．２６ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、５−メトキシ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４３８ｍｇ（６２％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７５．１９；Ｈ、７．１７；Ｎ、３．９９。
実測値：Ｃ、７５．４６；Ｈ、７．２９；Ｎ、３．９７。
【０１２９】
Ｂ．５−メトキシ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４０９ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．２ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、５−メトキシ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１５７ｍｇ（収率４０％）を得た。ｍｐ１３３−１３５℃。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７１．１９；Ｈ、６．８７；Ｎ、１２．４５。
実測値：Ｃ、７１．４２；Ｈ、６．９７；Ｎ、１２．６６。
【０１３０】
実施例２３  ５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１３１】
Ａ．５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびｍ−トリフルオロメチルベンジルクロリド３８９ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）およびＭｅＯＨからの結晶化の後に、５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４１０ｍｇ（５１％）を得た。ｍｐ９５−９７℃。
元素分析（Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６５．１８；Ｈ、５．４７；Ｎ、３．４６。
実測値：Ｃ、６５．４１；Ｈ、５．５３；Ｎ、３．６０。
【０１３２】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３９０ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．２ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１６６ｍｇ（収率４４％）を得た。ｍｐ１６２−１６５℃。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、６１．３８；Ｈ、５．１５；Ｎ、１０．７４。
実測値：Ｃ、６１．５８；Ｈ、５．２４；Ｎ、１０．９５。
【０１３３】
実施例２４  １−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１３４】
Ａ．１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル４８３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）ビフェニル０．３７ｍｌ（２ｍｍｏｌ）で処理し、シリカ上のクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５６７ｍｇ（収率６９％）を黄色油状物として得た。
元素分析（Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７８．４２；Ｈ、６．５８；Ｎ、３．３９。
実測値：Ｃ、７８．１２；Ｈ、６．４７；Ｎ、３．０３。
【０１３５】
Ｂ．１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５５２ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）をヒドラジン２．０ｍｌと反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃにより溶出）の後に、１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１５０ｍｇ（収率２８％）を得た。
元素分析（Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７５．１６；Ｈ、６．３１；Ｎ、１０．５２。
実測値：Ｃ、７５．０１；Ｈ、６．３４；Ｎ、１０．２６。
【０１３６】
実施例２５  １−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１３７】
Ａ．１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル４８３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）−ビフェニル４０５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）で処理し、シリカ上のクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５１０ｍｇ（６２％）を黄色油状物として得た。
【０１３８】
Ｂ．１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．２ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド３１６ｍｇ（収率６６％）を得た。
元素分析（Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７５．１６；Ｈ、６．３１；Ｎ、１０．５２。
実測値：Ｃ、７４．９６；Ｈ、６．３２；Ｎ、１０．２８。
【０１３９】
実施例２６  ５−メトキシ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１４０】
Ａ．５−メトキシ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル２．０ｇ（８．１２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油３２５ｍｇ（８．１２ｍｍｏｌ）およびｏ−メトキシベンジルクロリド１．２７２ｇ（８．１２ｍｍｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、５−メトキシ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１．７４ｇ（５２％）を油状物として得た。ＭｅＯＨ３０ｍｌおよび１Ｎ  ＮａＯＨ１５ｍｌに入れたこの油状物（１．７４ｇ）を加熱して２０時間還流を維持した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いでこのＥｔＯＡｃ溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧で除去し、残留物をＭｅＯＨから結晶化すると、５−メトキシ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸１．１ｇ（収率６８％）が得られた。ｍｐ１７６−１８０℃。
元素分析（Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ４として）：
理論値：Ｃ、７０．７８；Ｈ、６．２４；Ｎ、４．１３。
実測値：Ｃ、７０．９８；Ｈ、６．２４；Ｎ、４．１９。
【０１４１】
Ｂ．５−メトキシ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例１０、Ａ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸８４８ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ２０ｍｌ中のメタンスルホン酸０．２ｍｌで処理し、シリカ上のクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、５−メトキシ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル６５５ｍｇ（７４％）を得た。ｍｐ９８−１００℃。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４として）：
理論値：Ｃ、７１．３７；Ｈ、６．５６；Ｎ、３．９６。
実測値：Ｃ、７１．５９；Ｈ、６．７４；Ｎ、３．８１。
【０１４２】
Ｃ．５−メトキシ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル６４０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）をヒドラジン２．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、５−メトキシ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド３５８ｍｇ（収率５６％）を得た。ｍｐ１４０−１４３℃。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３として）：
理論値：Ｃ、６７．９７；Ｈ、６．５６；Ｎ、１１．８９。
実測値：Ｃ、６８．８４；Ｈ、６．６７；Ｎ、１１．８４。
【０１４３】
実施例２７  ５−メトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１４４】
Ａ．５−メトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびｍ−メトキシベンジルクロリド３１３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、ＭｅＯＨから結晶化後、５−メトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸
エチルエステル４２４ｍｇ（５８％）を得た。ｍｐ８８−９０℃。
元素分析（Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４として）：
理論値：Ｃ、７１．９１；Ｈ、６．８６；Ｎ、３．８１。
実測値：Ｃ、７２．０５；Ｈ、６．９９；Ｎ、４．０７。
【０１４５】
Ｂ．５−メトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４０６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、５−メトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド２４０ｍｇ（収率６２％）を得た。ｍｐ１６１−１６３℃。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３として）：
理論値：Ｃ、６７．９７；Ｈ、６．５６；Ｎ、１１．８９。
実測値：Ｃ、６８．００；Ｈ、６．６１；Ｎ、１２．０２。
【０１４６】
実施例２８  ５−メトキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１４７】
Ａ．５−メトキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシベンジルクロリド０．３ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、５−メトキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３４１ｍｇ（４６％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４として）：
理論値：Ｃ、７１．９１；Ｈ、６．８６；Ｎ、３．８１。
実測値：Ｃ、７２．６２；Ｈ、６．７５；Ｎ、３．４１。
【０１４８】
Ｂ．５−メトキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３１７ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、５−メトキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１２４ｍｇ（収率４１％）を得た。ｍｐ１６１−１６３℃。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３として）：
理論値：Ｃ、６７．９７；Ｈ、６．５６；Ｎ、１１．８９。
実測値：Ｃ、６８．２１；Ｈ、６．６５；Ｎ、１１．９５。
【０１４９】
実施例２９  １−［（３−デシルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１５０】
Ａ．１−［（３−デシルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびｍ−デシルオキシベンジルクロリド５６５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、１−［（３−デシルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５９０ｍｇ（６０％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ３１Ｈ４３ＮＯ４として）：
理論値：Ｃ、７５．４２；Ｈ、８．７８；Ｎ、２．８４。
実測値：Ｃ、７５．２１；Ｈ、９．００；Ｎ、２．７８。
【０１５１】
Ｂ．１−［（３−デシルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−［（３−デシルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５７１ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．５ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、１−［（３−デシルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１８８ｍｇ（収率３４％）を得た。ｍｐ６６−７６℃。
元素分析（Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ３として）：
理論値：Ｃ、７２．６２；Ｈ、８．６２；Ｎ、８．７６。
実測値：Ｃ、７２．９２；Ｈ、８．６６；Ｎ、６．９９。
【０１５２】
実施例３０  １−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１５３】
Ａ．１−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびｍ−ベンジルオキシベンジルクロリド４６５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）およびＭｅＯＨからの結晶化の後に、１−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸３７６ｍｇ（４２％）を得た。ｍｐ６０−７０℃。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４として）：
理論値：Ｃ、７５．８２；Ｈ、６．５９；Ｎ、３．１６。
実測値：Ｃ、７６．０６；Ｈ、６．５６；Ｎ、３．３５。
【０１５４】
Ｂ．１−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３６９ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）をヒドラジン０．８３ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、１−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１８０ｍｇ（収率５１％）を得た。ｍｐ１３０−１３２℃。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ３として）：
理論値：Ｃ、７２．７１；Ｈ、６．３４；Ｎ、９．７８。
実測値：Ｃ、７２．９２；Ｈ、６．５０；Ｎ、９．９９。
【０１５５】
実施例３１  １−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１５６】
Ａ．１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
１：１のテトラヒドロフラン／ＥｔＯＨ３０ｍｌ中の１−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３５７ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／ＢａＳＯ４９０ｍｇを用いて６０ｐｓｉ（４２１８ｇ／ｃｍ２）の水素で１６時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、生成物を１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付すと１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１００ｍｇ（収率３５％）が得られた。ｍｐ１１４−１１６℃。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４として）：
理論値：Ｃ、７１．３７；Ｈ、６．５６；Ｎ、３．９６。
実測値：Ｃ、７１．６３；Ｈ、６．４９；Ｎ、４．１４。
【０１５７】
Ｂ．１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル７６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をヒドラジン０．２２ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド３５ｍｇ（収率４７％）を得た。ｍｐ２０１−２０３℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３として）：
理論値：Ｃ、６７．２４；Ｈ、６．２４；Ｎ、１２．３８。
実測値：Ｃ、６７．４６；Ｈ、６．３６；Ｎ、１２．３３。
【０１５８】
実施例３２  １−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１５９】
Ａ．１−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびｐ−ベンジルオキシベンジルクロリド４６５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）およびＭｅＯＨからの結晶化の後に、１−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３４７ｍｇ（３９％）を得た。ｍｐ１１８−１１９℃。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４として）：
絡論値：Ｃ、７５．８２；Ｈ、６．５９；Ｎ、３．１６。
実測値：Ｃ、７５．９４；Ｈ、６．６０；Ｎ、２．９６。
【０１６０】
Ｂ．１−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３１５ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、１−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド２４６ｍｇ（収率８２％）を得た。ｍｐ１７９−１８０℃。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ３として）：
理論値：Ｃ、７２．７１；Ｈ、６．３４；Ｎ、９．７８。
実測値：Ｃ、７２．７６；Ｈ、６．４３；Ｎ、１０．０１。
【０１６１】
実施例３３  １−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１６２】
Ａ．１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。。
実施例３２、Ａ項に記載の方法を用いて、１−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル（実施例３３、Ａ項）３５７ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を水素化し、シリカ上のクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）およびＭｅＯＨからの結晶化の後に、１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル２０２ｍｇ（収率７７％）を得た。ｍｐ１１３−１１５℃。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４として）：
絡論値：Ｃ、７１．３７；Ｈ、６．５６；Ｎ、３．９６。
実測値：Ｃ、７１．０８；Ｈ、６．５７；Ｎ、４．１８。
【０１６３】
Ｂ．１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１８２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１１０ｍｇ（収率６５％）を得た。ｍｐ２１１−２１４℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３として）：
理論値：Ｃ、６７．２４；Ｈ、６．２４；Ｎ、１２．３８。
実測値：Ｃ、６７．７４；Ｈ、６．３２；Ｎ、１１．８３。
【０１６４】
実施例３４  ５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−ニトロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１６５】
Ａ．５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−ニトロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびｍ−ニトロベンジルブロミド４３２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）およびＭｅＯＨからの結晶化の後に、５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−ニトロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸
エチルエステル１４１ｍｇ（１８％）を得た。ｍｐ１０５−１０６℃。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５として）：
絡論値：Ｃ、６５．９６；Ｈ、５．８０；Ｎ、７．３３。
実測値：Ｃ、６５．８４；Ｈ、５．８６；Ｎ、７．３６。
【０１６６】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−ニトロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−ニトロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１１５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をヒドラジン０．３ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−ニトロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド４２ｍｇ（収率３８％）を得た。ｍｐ１７７−１７９℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ４として）：
理論値：Ｃ、６１．９５；Ｈ、５．４７；Ｎ、１５．２１。
実測値：Ｃ、６２．５３；Ｈ、５．５６；Ｎ、１４．９６。
【０１６７】
実施例３５  １−［（３−アミノフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１６８】
Ａ．１−［（３−アミノフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
ＥｔＯＨ５０ｍｌ中の５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−ニトロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０．１ｇの５％Ｐｄ／Ｃおよび６０ｐｓｉ（４２１８ｇ／ｃｍ２）の水素を用いて室温で１６時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付すと１−［（３−アミノフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル２３４ｍｇ（収率５１％）が油状物として得られた。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３として）：
理論値：Ｃ、７１．５７；Ｈ、６．８６；Ｎ、７．９５。
実測値：Ｃ、７１．１８；Ｈ、６．７５；Ｎ、７．５２。
【０１６９】
Ｂ．１−［（３−アミノフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−［（３−アミノフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１９２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、１−［（３−アミノフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド７３ｍｇ（収率４０％）を得た。ｍｐ１５４−１５６℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、６７．４４；Ｈ、６．５５；Ｎ、１６．５６。
実測値：Ｃ、６７．４７；Ｈ、６．４９；Ｎ、１６．４６。
【０１７０】
実施例３６  ５−メトキシ−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１７１】
Ａ．５−メトキシ−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および（１−ブロモエチル）ベンゼン０．２７ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、５−メトキシ−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１６０ｍｇ（２２％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３として）：
絡論値：Ｃ、７５．１９；Ｈ、７．１７；Ｎ、３．９９。
実測値：Ｃ、７５．４５；Ｈ、７．４５；Ｎ、４．４０。
【０１７２】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１４３ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）をヒドラジン０．５ｍｌと反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃにより溶出）の後に、５−メトキシ−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド８０ｍｇ（収率５９％）を白色泡状物として得た。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７１．１９；Ｈ、６．８７；Ｎ、１２．４５。
実測値：Ｃ、７１．４１；Ｈ、７．０７；Ｎ、１２．５３。
【０１７３】
実施例３７  ５−メトキシ−２−メチル−１−［（２−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１７４】
Ａ．５−メトキシ−２−メチル−１−［（２−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油１６０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）および２−ピコリルクロリドヒドロクロリド３２８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、５−メトキシ−２−メチル−１−［（２−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５１０ｍｇ（７５％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３として）：
絡論値：Ｃ、７０．９９；Ｈ、６．５５；Ｎ、８．２８。
実測値：Ｃ、７１．２８；Ｈ、６．８４；Ｎ、８．４４。
【０１７５】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチル−１−［（２−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１−［（２−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４８０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．４ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化すると、５−メトキシ−２−メチル−１−［（２−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド３０４ｍｇ（収率６７％）を得た。ｍｐ１４７−１４８℃。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、６６．６５；Ｈ、６．２２；Ｎ、１７．２７。
実測値：Ｃ、６６．４０；Ｈ、６．２１；Ｎ、１７．３４。
【０１７６】
実施例３８  ５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１７７】
Ａ．５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
ＤＭＳＯ５ｍｌに入れた５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル２４７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液に８５％ＫＯＨ１５４ｍｇを加えた。混合物を氷水浴で冷却し、３−ピコリルクロリドヒドロクロリド１６４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、混合物を４時間攪拌した。水で希釈した後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、このＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付すと、５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル７５ｍｇ（収率２２％）が得られた。ｍｐ１０９−１１１℃。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３として）：
理論値：Ｃ、７０．９９；Ｈ、６．５５；Ｎ、８．２８。
実測値：Ｃ、７１．０５；Ｈ、６．６６；Ｎ、８．２０。
【０１７８】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３４０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化すると、５−メトキシ−２−メチル−１−［（３−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド５４ｍｇ（収率１７％）を得た。ｍｐ１５３−１５４．５℃。
元素分析（Ｃ２１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、６６．６５；Ｈ、６．２２；Ｎ、１７．２７。
実測値：Ｃ、６６．８４；Ｈ、６．３６；Ｎ、１７．１７。
【０１７９】
実施例３９  ５−メトキシ−２−メチル−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１８０】
Ａ．５−メトキシ−２−メチル−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油１６０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）および４−ピコリルクロリドヒドロクロリド３２８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、５−メトキシ−２−メチル−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３〕酢酸  エチルエステル４８０ｍｇ（収率７１％）が油状物として得られ、これは放置すると固化した。
【０１８１】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチル−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４１０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．２ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化すると、５−メトキシ−２−メチル−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１４８ｍｇ（収率３８％）を得た。ｍｐ１９２−１９３．５℃。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、６６．６５；Ｈ、６．２２；Ｎ、１７．２７。
実測値：Ｃ、６６．５４；Ｈ、６．２７；Ｎ、１７．１０。
【０１８２】
実施例４０  ５−メトキシ−２−メチル−１−［（２−キノリル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１８３】
Ａ．５−メトキシ−２−メチル−１−［（２−キノリル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５２５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油１６８ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）および２−クロロメチル−キノリンヒドロクロリド４５０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、５−メトキシ−２−メチル−１−［（２−キノリル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４６６ｍｇ（５７％）が油状物として得られた。
【０１８４】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチル−１−［（２−キノリル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１−［（２−キノリル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４４６ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化すると、５−メトキシ−２−メチル−１−［（２−キノリル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド２３８ｍｇ（収率５５％）を得た。ｍｐ１７３−１７５℃。
元素分析（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７０．５７；Ｈ、５．９２；Ｎ、１４．９６。
実測値：Ｃ、７０．３７；Ｈ、６．０２；Ｎ、１４．９３。
【０１８５】
実施例４１  ５−メトキシ−２−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１８６】
Ａ．５−メトキシ−２−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−フェニルプロパン０．３ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、５−メトキシ−２−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４２４ｍｇ（５８％）が油状物として得られた。
元素分析（Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７５．５９；Ｈ、７．４５；Ｎ、３．８３。
実測値：Ｃ、７５．７１；Ｈ、７．７０；Ｎ、３．９０。
【０１８７】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３０８ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）をヒドラジン０．９ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化すると、５−メトキシ−２−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド９３ｍｇ（収率３１％）を得た。ｍｐ１３３−１３５℃。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７１．７７；Ｈ、７．１７；Ｎ、１１．９６。
実測値：Ｃ、７２．０２；Ｈ、７．３８；Ｎ、１１．９８。
【０１８８】
実施例４２  ５−メトキシ−２−メチル−１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１８９】
Ａ．５−メトキシ−２−メチル−１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および４−クロロブチルベンゼン３３７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、５−メトキシ−２−メチル−１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル２３４ｍｇ（１５％）が油状物として得られた。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７５．９６；Ｈ、７．７０；Ｎ、３．６９。
実測値：Ｃ、７６．１８；Ｈ、７．７３；Ｎ、３．７９。
【０１９０】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチル−１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル２１５ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）をヒドラジン０．６ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化すると、５−メトキシ−２−メチル−１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド６２ｍｇ（収率３０％）が得られた。ｍｐ１３３−１３５℃。
元素分析（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７２．３０；Ｈ、７．４５；Ｎ、１１．５０。
実測値：Ｃ、７２．３２；Ｈ、７．４５；Ｎ、１１．３５。
【０１９１】
実施例４３  ２−クロロ−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１９２】
Ａ．５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル。
ＤＭＦ１００ｍｌに入れた５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸２．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、６０％ＮａＨ／鉱油１．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、１０分後に臭化ベンジル３ｍｌを加えた。２２時間後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、このＥｔＯＡｃ溶液を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮の後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付すと、５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル３．７ｇ（収率９６％）が油状物として得られた（ＮＭＲにより構造を確認した）。
【０１９３】
Ｂ．２−クロロ−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル。
−５℃に冷却しながら、三弗化ホウ素エーテル錯化合物０．６ｍｌ（４．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌ中の５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル７７０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）に加え、次いでＳＯ２Ｃｌ２０．２４ｍｌ（３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残留物を勾配（１５％エーテル／ヘキサン→１００％エーテル）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して２−クロロ−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル１００ｍｇ（収率１２％）を得た（構造はＮＭＲにより確認した）。
【０１９４】
Ｃ．２−クロロ−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
ＥｔＯＨ４０ｍｌに入れた２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル１００ｍｇ（０．２３８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物５ｍｌの溶液を加熱して１．５時間還流を維持した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、このＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮した後、残留物をエーテルと共に摩砕し、乾燥すると、２−クロロ−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド９０ｍｇ（収率１００％）が得られた。ｍｐ１８６−１８７℃。
元素分析（Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、６２．８８；Ｈ、５．２８；Ｃｌ、１０．３１；Ｎ、１２．２２。
実測値：Ｃ、６２．３１；Ｈ、５．６２；Ｃｌ、１０．６３；Ｎ、１１．３０。
【０１９５】
実施例４４  ２−ブロモ−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１９６】
Ａ．２−ブロモ−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル。
攪拌しながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド４５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４７５ｍｌ中の５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル（実施例４４、Ａ項）９１０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）に加えた。１５分後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ４水溶液、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮の後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、エーテル／ヘキサンから結晶化すると、２−ブロモ−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル４２０ｍｇ（収率６９％）が得られた。ｍｐ８９−９０℃。
元素分析（Ｃ２５Ｈ２２ＢｒＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６４．６６；Ｈ、４．７８；Ｎ、３．０２。
実測値：Ｃ、６４．４３；Ｈ、４．７５；Ｎ、２．９６。
【０１９７】
Ｂ．２−ブロモ−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
ＥｔＯＨ５０ｍｌに入れた２−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル３４０ｍｇ（０．７３２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物５ｍｌの溶液を加熱して２．７５時間還流を維持した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、このＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮した後、残留物をエーテル、次いでＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付すと、２−ブロモ−５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド２００ｍｇ（収率７１％）が得られた。ｍｐ１７８−１８０℃。
元素分析（Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、５５．６８；Ｈ、４．６７；Ｂｒ、２０．５８；Ｎ、１０．８２。
実測値：Ｃ、５４．０２；Ｈ、４．５２；Ｂｒ、２３．１７；Ｎ、１０．６９。
【０１９８】
実施例４５  ５−メトキシ−２−メチルチオ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０１９９】
Ａ．５−メトキシ−２−メチルチオ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル。
ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍｌ中のジメチルジスルフィド１．０ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）の溶液を−２５℃に冷却し、ＳＯ２Ｃｌ２０．８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を取り除き、混合物を攪拌し、室温に昇温させた。この溶液３ｍｌをＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌ中の５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル（実施例４４、Ａ項）７７０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）に加えた。０．５時間後、反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮の後、残留物をクロマトグラフィー（２０％エーテル／ヘキサン→３０％エーテル／ヘキサンの勾配で溶出）に付し、エーテル／ヘキサンから結晶化して、５−メトキシ−２−メチルチオ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル６００ｍｇ（収率７０％）を得た。ｍｐ８９−９０℃。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ３Ｓとして）：
理論値：Ｃ、７２．３６；Ｈ、５．８４；Ｎ、３．２５；Ｓ、７．７５。
実測値：Ｃ、７２．４３；Ｈ、５．８７；Ｎ、３．３０；Ｓ、７．６０。
【０２００】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチルチオ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例４５、Ｂ項に記載の方法を用いて、ＥｔＯＨ４０ｍｌに入れた５−メトキシ−２−メチルチオ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸フェニルメチルエステル２４０ｍｇ（０．５５５）およびヒドラジン水和物５ｍｌを、５−メトキシ−２−メチルチオ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド２０５ｍｇ（収率１００％）に変換した。ｍｐ１８１−１８２℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓとして）：
理論値：Ｃ、６４．２０；Ｈ、５．９５；Ｎ、１１．８２；Ｓ、９．０２。
実測値：Ｃ、６４．０５；Ｈ、５．９９；Ｎ、１１．５３；Ｓ、８．７５。
【０２０１】
実施例４６  ５−メトキシ−２−メチルスルフィニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２０２】
Ａ．５−メトキシ−２−メチルスルフィニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル。
ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌ中の５−メトキシ−２−メチルチオ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル４６０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−クロロ化安息香酸（純度８０−８５％）２００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．７５時間攪拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して残留物を得、これをシリカ上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次いでエーテルで溶出）に付し、ＥｔＯＨから結晶化すると、５−メトキシ−２−メチルスルフィニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル４２４ｍｇ（収率９５％）が固体として得られた。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ４Ｓとして）：
理論値：Ｃ、６９．７８；Ｈ、５．６３；Ｎ、３．１３；Ｓ、７．１６。
実測値：Ｃ、６９．９９；Ｈ、５．７６；Ｎ、３．２４；Ｓ、７．１１。
【０２０３】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチルスルフィニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例４５、Ｂ項に記載の方法を用いて、ＥｔＯＨ３０ｍｌに入れた５−メトキシ−２−メチルスルフィニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  フェニルメチルエステル３８０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物３ｍｌを反応させて生成物を得、ＥｔＯＡｃから結晶化すると、５−メトキシ−２−メチルスルフィニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド２７０ｍｇ（収率８５％）が得られた。ｍｐ１７２−１７４℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓとして）：
理論値：Ｃ、６１．４４；Ｈ、５．７０；Ｎ、１１．３１；Ｓ、８．４２。
実測値：Ｃ、６１．３４；Ｈ、５．６７；Ｎ、１１．２０；Ｓ、８．６３。
【０２０４】
実施例４７  ５−フルオロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２０５】
Ａ．５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１４、Ａ項に記載のようにして、４−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド２７．９５ｇ（０．１６ｍｏｌ）およびレブリン酸１９．７２ｇ（０．１７ｍｏｌ）を反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／トルエン）の後に５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステルを油状物として得た。
元素分析（Ｃ１３Ｈ１４ＦＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、６６．３７；Ｈ、６．００；Ｎ、５．９５。
実測値：Ｃ、６６．１２；Ｈ、６．０８；Ｎ、５．８７。
【０２０６】
Ｂ．５−フルオロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エーテルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４７０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル０．２４ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）およびＭｅＯＨからの結晶化の後に、５−フルオロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エーテルエステル４９９ｍｇ（７７％）を得た。ｍｐ７９−８１℃。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、７３．８３；Ｈ、６．２０；Ｎ、４．３０。
実測値：Ｃ、７４．１２；Ｈ、６．３０；Ｎ、４．３１。
【０２０７】
Ｂ．５−フルオロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−フルオロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エーテルエステル４５０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をヒドラジン２．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、５−フルオロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１７０ｍｇ（収率３９％）を得た。ｍｐ１６７−１６９℃。
元素分析（Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、６９．４４；Ｈ、５．８３；Ｎ、１３．５０。
実測値：Ｃ、６９．７０；Ｈ、５．８７；Ｎ、１３．６７。
【０２０８】
実施例４８  ５−クロロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２０９】
Ａ．５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１４、Ａ項に記載のようにして、４−クロロフェニルヒドラジンヒドロクロリド１６．０１ｇ（０．０８９ｍｏｌ）およびレブリン酸１０．６５ｇ（０．０９２ｍｏｌ）をＥｔＯＨ中の乾燥ＨＣｌで処理し、シリカ上のクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）の後に５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１１．５ｇ（収率５１％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、６２．０３；Ｈ、５．６１；Ｎ、５．５７。
実測値：Ｃ、６１．９７；Ｈ、５．５８；Ｎ、５．８５。
【０２１０】
Ｂ．５−クロロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５０３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル０．２４ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、５−クロロ−２−メチル−１−（２−フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エーテルエステル３５７ｍｇ（５２％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、７０．２７；Ｈ、５．９０；Ｎ、４．１０。
実測値：Ｃ、７０．４８；Ｈ、５．８０；Ｎ、３．９９。
【０２１１】
Ｃ．５−クロロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−クロロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エーテルエステル３２４ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）をヒドラジン２．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、５−クロロ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド７６ｍｇ（収率２４％）を得た。ｍｐ１６７−１６９℃。
元素分析（Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、６６．９５；Ｈ、５．５３；Ｎ、１２．８２。
実測値：Ｃ、６６．２５；Ｈ、５．５９；Ｎ、１２．７９。
【０２１２】
実施例４９  ５−クロロ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２１３】
Ａ．５−クロロ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル（実施例４８、Ａ項）５０３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロベンジルクロリド０．２５ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）およびＭｅＯＨからの結晶化の後に、５−クロロ−［（３−クロロフェニル）−メチル］−２−メチル−１−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３２５ｍｇ（４３％）を得た。ｍｐ９７−１０６℃。
元素分析（Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、６３．８４；Ｈ、５．０９；Ｎ、３．７２。
実測値：Ｃ、６４．０７；Ｈ、５．１０；Ｎ、３．６３。
【０２１４】
Ｂ．５−クロロ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−クロロ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３１５ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）をヒドラジン０．９ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、５−クロロ−［（３−クロロフェニル）−メチル］−２−メチル−１−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１１９ｍｇ（収率４０％）を得た。ｍｐ１６８−１７０℃。
元素分析（Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、５９．６８；Ｈ、４．７３；Ｎ、１１．６０。
実測値：Ｃ、５９．７９；Ｈ、４．８６；Ｎ、１１．８３。
【０２１５】
実施例５０  ５−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２１６】
Ａ．５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１４、Ａ項に記載のようにして、４−ブロモフェニルヒドラジンヒドロクロリド３２．３ｇ（０．１４４ｍｏｌ）およびレブリン酸１５．３６ｍｌ（０．１５ｍｏｌ）をＥｔＯＨ３００ｍｌ中の乾燥ＨＣｌで処理し、シリカ上のクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出）の後に５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３５．７２ｇ（収率８３％）を得、これは放置すると固化した。ｍｐ６５−６８℃。
元素分析（Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、５２．７２；Ｈ、４．７７；Ｎ、４．７３。
実測値：Ｃ、５２．９４；Ｈ、４．７７；Ｎ、４．９５。
【０２１７】
Ｂ．５−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５９２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル０．２４ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）およびＭｅＯＨからの結晶化の後に、５−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３３０ｍｇ（４２％）を得た。ｍｐ８３−８４℃。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、６２．１９；Ｈ、５．２２；Ｎ、３．６３。
実測値：Ｃ、６２．４４；Ｈ、５．２９；Ｎ、３．５９。
【０２１８】
Ｃ．５−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３１２ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）をヒドラジン０．８１ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、５−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１３０ｍｇ（収率４３％）を得た。ｍｐ１８１−１８２℃。
元素分析（Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、５８．０８；Ｈ、４．８７；Ｎ、１１．２９。
実測値：Ｃ、５８．３７；Ｈ、４．８７；Ｎ、１１．２７。
【０２１９】
実施例５１  １−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２２０】
Ａ．１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル（実施例５１、Ａ項）５９２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および３−クロロメチルビフェニル４０５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、反応混合物の後処理およびシリカ上のクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル６９０ｍｇ（７５％）を黄色油状物として得た。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２４ＢｒＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、６７．５４；Ｈ、５．２３；Ｎ、３．０３。
実測値：Ｃ、６７．７３；Ｈ、５．４６；Ｎ、２．７４。
【０２２１】
Ｂ．１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５５０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．２ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド２９０ｍｇ（５４％）を得た。ｍｐ１６２−１６４℃。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、６４．２９；Ｈ、４．９４；Ｎ、９．３７。
実測値：Ｃ、６４．５２；Ｈ、５．０５；Ｎ、９．１６。
【０２２２】
実施例５２  １−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２２３】
Ａ．１−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−ブロモ−２−メチル−１−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル（実施例５１、Ａ項）５９２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および３−ベンジルオキシベンジルクロリド４６５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、反応混合物の後処理およびシリカ上のクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、１−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５９２ｍｇ（６０％）を油状物として得た。
【０２２４】
Ｂ．１−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５６５ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．２ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、１−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド３１８ｍｇ（収率６０％）を得た。ｍｐ１６３−１６４℃。
元素分析（Ｃ２５Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、６２．７７；Ｈ、５．０６；Ｎ、８．７８。
実測値：Ｃ、６２．６９；Ｈ、５．２１；Ｎ、８．７５。
【０２２５】
実施例５３  ４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２２６】
Ａ．４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステルおよび６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１４、Ａ項に記載のようにして、３−ブロモフェニルヒドラジンヒドロクロリド２５．０ｇ（０．１１２ｍｏｌ）およびレブリン酸１２．２８ｍｌ（０．１２ｍｏｌ）をＥｔＯＨ３００ｍｌ中の乾燥ＨＣｌで処理し、反応を後処理して油状物を得た。１５％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、初期の画分中に６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１１．８４ｇ（収率３６％）を得、これは放置すると固化した。ｍｐ９５−９８℃。
元素分析（Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、５２．７２；Ｈ、４．７７；Ｎ、４．７３。
実測値：Ｃ、５３．５９；Ｈ、４．８９；Ｎ、４．３１。
上記クロマトグラフィーから、後期の画分中に油状物を得、これをシクロヘキサンと共に摩砕すると４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１．８ｇ（収率５．５％）が得られた。ｍｐ７４−８４℃。
元素分析（Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、５２．７２；Ｈ、４．７７；Ｎ、４．７３。
実測値：Ｃ、５２．９７；Ｈ、４．７８；Ｎ、４．６６。
【０２２７】
Ｂ．４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１．１８ｇ（４ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油１６０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル０．４８ｍｌ（４ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）およびＭｅＯＨからの結晶化の後に、４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１．２ｇ（７８％）を得た。ｍｐ１３３−１３５℃。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、６２．１９；Ｈ、５．２２；Ｎ、３．６３。
実測値：Ｃ、６２．４６；Ｈ、５．３１；Ｎ、３．６４。
【０２２８】
Ｃ．４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３８６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド２１４ｍｇ（収率５８％）を得た。ｍｐ１８２−１８３℃。
元素分析（Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、５８．０８；Ｈ、４．８７；Ｎ、１１．２９。
実測値：Ｃ、５８．１１；Ｈ、４．９０；Ｎ、１１．４９。
【０２２９】
実施例５４  ６−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２３０】
Ａ．６−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル（実施例５４、Ａ項）１．１８ｇ（４ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油１６０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル０．４８ｍｌ（４ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）およびＭｅＯＨからの結晶化の後に、６−ブロモ−２−メチル−１−（２−フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル７７６ｍｇ（５０％）を得た。ｍｐ９９−１００℃。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、６２．１９；Ｈ、５．２２；Ｎ、３．６３。
実測値：Ｃ、６２．１８；Ｈ、５．２９；Ｎ、３．５９。
【０２３１】
Ｂ．６−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、６−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３６０ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、６−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１７８ｍｇ（収率５１％）を得た。ｍｐ１８３−１８４℃。
元素分析（Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、５８．０８；Ｈ、４．８７；Ｎ、１１．２９。
実測値：Ｃ、５８．３３；Ｈ、４．９６；Ｎ、１１．２８。
【０２３２】
実施例５５  ２−メチル−４−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２３３】
Ａ．２−メチル−４−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
ＥｔＯＨ２５ｍｌに、４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル（実施例５４、Ｂ項）３８６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４１３９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液４．５ｍｌを加えた。この溶液に、ＥｔＯＨ５ｍｌ中のフェニルホウ酸２８１ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱して１６時間還流を維持した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。残留物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、次いでＭｅＯＨから２回再結晶すると、２−メチル−４−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３酢酸  エチルエステル１４２ｍｇ（収率３７％）が得られた。ｍｐ１１５−１１７℃。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、８１．４３；Ｈ、６．５７；Ｎ、３．６５。
実測値：Ｃ、８１．１５；Ｈ、６．７０；Ｎ、３．７１。
【０２３４】
Ｂ．２−メチル−４−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、２−メチル−４−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１２７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をヒドラジン０．３５ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨ／ヘキサンから結晶化した後に、２−メチル−４−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド４０ｍｇ（収率３２％）を得た。ｍｐ７３−７７℃。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、７８．０２；Ｈ、６．２７；Ｎ、１１．３７。
実測値：Ｃ、７８．１０；Ｈ、６．３５；Ｎ、１１．４４。
【０２３５】
実施例５６  ２−メチル−５−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２３６】
Ａ．２−メチル−５−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例５６、Ａ項に記載の方法を用いて、５−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル（実施例５１、Ｂ項）２６６ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４１９４ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液３．２ｍｌ、およびフェニルホウ酸１９６ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を反応させ、シリカクロマトグラフィーおよびＭｅＯＨからの結晶化の後に、２−メチル−５−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル９５ｍｇ（収率３５％）が得られた。ｍｐ１１６−１１９℃。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、８１．４３；Ｈ、６．５７；Ｎ、３．６５。
実測値：Ｃ、８１．４１；Ｈ、６．６４；Ｎ、３．８５。
【０２３７】
Ｂ．２−メチル−５−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、２−メチル−５−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル８０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をヒドラジン０．５ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、２−メチル−５−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド２６ｍｇ（収率３５％）を得た。ｍｐ１５４−１５６℃。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、７８．０２；Ｈ、６．２７；Ｎ、１１．３７。
実測値：Ｃ、７８．２６；Ｈ、６．２８；Ｎ、１１．３４。
【０２３８】
実施例５７  ２−メチル−６−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２３９】
Ａ．２−メチル−６−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例５６、Ａ項に記載の方法を用いて、６−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル（実施例５５、Ａ項）３８６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４１３９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液４．５ｍｌ、およびフェニルホウ酸２８１ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）を反応させ、シリカクロマトグラフィーおよびＭｅＯＨからの結晶化の後に、２−メチル−６−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１９８ｍｇ（収率５２％）が得られた。ｍｐ９０−９３℃。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ２として）：
理楼値：Ｃ、８１．４３；Ｈ、６．５７；Ｎ、３．６５。
実測値：Ｃ、８１．２０；Ｈ、６．７３；Ｎ、３．７０。
【０２４０】
Ｂ．２−メチル−６−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、２−メチル−６−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１７０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をヒドラジン０．４５ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、２−メチル−６−フェニル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド６６ｍｇ（収率４１％）を得た。ｍｐ１４６−１４７℃。元素分析（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、７８．０２；Ｈ、６．２７；Ｎ、１１．３７。
実測値：Ｃ、７８．２４；Ｈ、６．２６；Ｎ、１１．２７。
【０２４１】
実施例５８  １−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
実施例５６、Ａ項に記載の方法を用いて、１−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド（実施例５３、Ｂ項）９５．６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４２８ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液０．９ｍｌ、およびフェニルホウ酸５６．１２ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を反応させて生成物を得、シリカ上のクロマトグラフィーに付した。カラムをまず２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、次いで２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出し、ＭｅＯＨからの結晶化の後に、１−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド２２ｍｇ（収率２３％）が得られた。ｍｐ１１４−１２１℃。
元素分析（Ｃ３１Ｈ２９Ｎ３Ｏ２として）：
理楼値：Ｃ、７８．２９；Ｈ、６．１５；Ｎ、８．８４。
実測値：Ｃ、７８．３７；Ｈ、６．２０；Ｎ、９．０６。
【０２４２】
実施例５９  ２，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
Ａ．２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１４、Ａ項に記載のようにして、４−メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリド２５ｇ（０．１５８ｍｏｌ）およびレブリン酸１８．３ｇ（０．１５８ｍｏｌ）をＥｔＯＨ５００ｍｌ中の乾燥ＨＣｌで処理し、シリカ上のクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出）の後に、２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３０．３ｇ（収率７７％）を得、これは放置すると固化した。ｍｐ４０−４２℃。
元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、７２．７０；Ｈ、７．４１；Ｎ、６．０６。
実測値：Ｃ、７２．５３；Ｈ、７．５４；Ｎ、６．００。
【０２４３】
Ｂ．２，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４６４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル０．２４ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、２，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３３０ｍｇ（４２％）を得た。ｍｐ６６−６９℃。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、７８．４７；Ｈ、７．２１；Ｎ、４．３６。
実測値：Ｃ、７８．２７；Ｈ、７．１３；Ｎ、４．３６。
【０２４４】
Ｃ．２，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、２，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３７５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）をヒドラジン２．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、２，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１４４ｍｇ（収率３９％）を得た。ｍｐ１６５−１６６℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、７４．２４；Ｈ、６．８９；Ｎ、１３．６７。
実測値：Ｃ、７４．４９；Ｈ、６．８１；Ｎ、１３．７７。
【０２４５】
実施例６０  ５−ｔ−ブチル−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２４６】
Ａ．５−ｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１４、Ａ項に記載のようにして、４−ｔ−ブチルフェニルヒドラジンヒドロクロリド１０ｇ（０．０５ｍｏｌ）およびレブリン酸５．８ｇ（０．０５ｍｏｌ）をＥｔＯＨ２００ｍｌ中の乾燥ＨＣｌで処理し、シリカ上のクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出）の後に５−ｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステルを油状物として得た。
元素分析（Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、７４．６９；Ｈ、８．４８；Ｎ、５．１２。
実測値：Ｃ、７２．９５；Ｈ、８．３６；Ｎ、６．２９。
【０２４７】
Ｂ．５−ｔ−ブチル−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−ｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル５４６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル０．２４ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）の後に、５−ｔ−ブチル−２−メチル−１−（２−フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル４４８ｍｇ（６２％）を得た。ｍｐ１０２−１０５℃。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ２として）：
理論値：Ｃ、７９．３０；Ｈ、８．０４；Ｎ、３．８５。
実測値：Ｃ、７９．４０；Ｈ、８．１４；Ｎ、４．０４。
【０２４８】
Ｃ．５−ｔ−ブチル−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−ｔ−ブチル−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３９６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）をヒドラジン２．０ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、５−ｔ−ブチル−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド８９ｍｇ（収率２３％）を得た。ｍｐ１４９−１５１℃。
元素分析（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏとして）：
理論値：Ｃ、７５．６１；Ｈ、７．７９；Ｎ、１２．０４。
実測値：Ｃ、７５．４１；Ｈ、７．７６；Ｎ、１２．３０。
【０２４９】
実施例６１  ５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｌ中の５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド（実施例１７、Ｂ項）１６５ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３１．０ｍｌを加え、混合物を１．５時間攪拌し、次いでこのＢＢｒ３溶液０．５ｍｌを加えた。１．５時間後、反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残留物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド６０ｍｇ（収率３９％）を得た。ｍｐ２１６−２１９℃。
元素分析（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、６９．８８；Ｈ、６．１９；Ｎ、１３．５８。
実測値：Ｃ、６９．６５；Ｈ、６．２５；Ｎ、１３．４６。
【０２５０】
実施例６２  ２−メチル−１−（フェニルメチル）−５−［（２−キノリル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
Ａ．５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
ＭｅＯＨ１５０ｍｌおよび硫酸１ｍｌ中の５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸１２．２ｇ（０．０５５７ｍｏｌ）の溶液を加熱し１５時間還流を維持した。冷却後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧で除去し、粗製の５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル１３ｇを得た。
【０２５１】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸。
Ａからの粗製５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル（５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２５０ｍｌおよびＴＨＦおよそ１０ｍｌに溶解し、６０％ＮａＨ／鉱油２．５ｇ（６２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、臭化ベンジル８ｍｌ（６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．７５時間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成物をシリカ上のクロマトグラフィー（２０％エーテル／ヘキサン→５０％エーテル／ヘキサン）に付して５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステルおよびエチルエステルの混合物１０．１ｇを得た。この混合物をＥｔＯＨ２００ｍｌおよび５Ｎ  ＮａＯＨ２０ｍｌに溶解し、加熱して２０．７５時間還流を維持した。冷却した後、混合物を５Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液をＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮すると粗製の５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸７．９ｇ（収率４６％）が得られた。
【０２５２】
Ｃ．５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
ＢＢｒ３３ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２２５０ｍｌ中の５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸３．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１７時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌと共に攪拌した後、ＥｔＯＨを幾らか加え、有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し減圧濃縮して粗製の５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸２．９５ｇ（収率１００％）を得た。この物質１．７ｇのメタノール溶液をＡ項に記載のように硫酸で処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％エーテル／ヘキサン→６０％エーテル／ヘキサン）の後に、５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル１．５ｇを得た。
Ｄ．２−メチル−１−（フェニルメチル）−５−［（２−キノリル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル７５０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ／鉱油１００ｍｇ（９２．５ｍｍｏｌ）および２−クロロメチルキノリン５００ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）を反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出）の後に、２−メチル−１−（フェニルメチル）−５−［（２−キノリル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル１．１ｇ（収率６５％）を得た。ｍｐ１１３−１１４℃。
元素分析（Ｃ２９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３として）：
理論値：Ｃ、７７．３１；Ｈ、５．８２；Ｎ、６．２２。
実測値：Ｃ、７７．４１；Ｈ、５．８９；Ｎ、６．０９。
【０２５３】
Ｅ．２−メチル−１−（フェニルメチル）−５−［（２−キノリル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項の方法を用いて、２−メチル−１−（フェニルメチル）−５−［（２−キノリル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル７００ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン３ｍｌを反応させ、反応混合物の冷却および濾過の後、２−メチル−１−（フェニルメチル）−５−［（２−キノリル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド４５０ｍｇ（収率６４％）を得た。ｍｐ１９５−１９７℃。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７４．６５；Ｈ、５．８２；Ｎ、１２．４３。
実測値：Ｃ、７４．６９；Ｈ、５．８２；Ｎ、１２．３３。
【０２５４】
実施例６３  １−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−［（２−キノリル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２５５】
Ａ．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸。
実施例６３、Ｂ項の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１．３５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油２４０ｍｇ（６ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロベンジルクロリド９７０ｍｇ（６ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィー（２０％エーテル／ヘキサン→３５％エーテル／ヘキサン）に付し、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１．４ｇを得た。このエステルを５Ｎ  ＮａＯＨ３ｍｌで加水分解すると、粗製の１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸１．２３ｇが得られた。
【０２５６】
Ｂ．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例６３、Ｃ項の方法を用いて、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸１．２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３１５ｍｌで処理し、粗製の１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸を得、これをＭｅＯＨ中の硫酸で処理すると、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル１．２ｇが得られた。
【０２５７】
Ｃ．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−［（２−キノリル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル７５０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ／鉱油１００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）および２−クロロメチルキノリン５００ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）を反応させ、シリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出）およびエーテル／ヘキサンからの結晶化の後に、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−［（２−キノリル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル５６５ｍｇ（収率５７％）を得た。ｍｐ１０１−１０３℃。
元素分析（Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３として）：
理論値：Ｃ、７１．８２；Ｈ、５．２０；Ｎ、５．７８；Ｃｌ、７．３１。
実測値：Ｃ、７２．０３；Ｈ、５．２９；Ｎ、５．６５；Ｃｌ、７．５９。
【０２５８】
Ｄ．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−［（２−キノリル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項の方法を用いて、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−［（２−キノリル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル６８０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン３ｍｌを反応させ、ＥｔＯＨから結晶化した後に、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−［（２−キノリル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド４４０ｍｇ（収率６５％）を得た。ｍｐ１９１−１９３℃。
元素分析（Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、６９．３４；Ｈ、５．２０；Ｎ、１１．５５；Ｃｌ、７．３１。
実測値：Ｃ、６８．７７；Ｈ、５．２０；Ｎ、１１．４２；Ｃｌ、７．８７。
【０２５９】
実施例６４  ５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸ヒドラジドの製造。
【０２６０】
Ａ．５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸  メチルエステル。
実施例１、Ｅ項と同様にして、５−メトキシ−１Ｈ−インドール８．８３ｇ（０．０６ｍｏｌｅ）をヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液３７．５ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）、エーテル中のＺｎＣｌ２の１Ｍ溶液６０ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）、およびメチル  ２−ブロモプロピオナート６．７ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）で処理し、シリカ上のクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後に、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸  メチルエステル７．０ｇ（５０％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６６．９４；Ｈ、６．４８；Ｎ、６．００。
実測値：Ｃ、６７．２０；Ｈ、６．６９；Ｎ、６．０８。
【０２６１】
Ｂ．５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸  メチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸  メチルエステル４６６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル０．２４ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後に、５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸  メチルエステル４６９ｍｇ（７３％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７４．２８；Ｈ、６．５４；Ｎ、４．３３。
実測値：Ｃ、７４．４９；Ｈ、６．８０；Ｎ、４．３２。
【０２６２】
Ｃ．５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸  メチルエステル４４４ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．４ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸ヒドラジド２７９ｍｇ（収率６２％）を得た。ｍｐ１５２−１５６℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７０．５７；Ｈ、６．５５；Ｎ、１２．９９。
実測値：Ｃ、７０．４１；Ｈ、６．６２；Ｎ、１３．１１。
【０２６３】
実施例６５  ５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸ヒドラジドの製造。
【０２６４】
Ａ．５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸  メチルエステル。
実施例１、Ｅ項と同様にして、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール９．６７ｇ（０．０６ｍｏｌｅ）をヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液３７．５ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）、エーテル中のＺｎＣｌ２の１Ｍ溶液６０ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）、およびメチル  ２−ブロモプロピオナート６．７ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）で処理し、シリカ上のクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後に、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸  メチルエステル８．７ｇ（５９％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６８．００；Ｈ、６．９３；Ｎ、５．６０。
実測値：Ｃ、６７．７３；Ｈ、６．９２；Ｎ、５．７２。
【０２６５】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸  メチルエステル。
ＤＭＦ４０ｍｌ中の５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸  メチルエステル２．４７ｇ（０．０１ｍｏｌ）の溶液を、ｔ−ブトキシドカリウム１．１２ｇ（０．０１ｍｏｌ）で処理し、０．５時間攪拌し、塩化ベンジル１．１５ｍｌ（０．０１ｍｏｌ）を加えた。７２時間後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、このＥｔＯＡｃ溶液を４回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮の後、生成物をトルエン→１０％ＥｔＯＡｃ／トルエンの勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製すると、５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸  メチルエステル２．０３ｇ（収率６１％）が油状物として得られた。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７４．７５；Ｈ、６．８７；Ｎ、４．１５。
実測値：Ｃ、７４．６９；Ｈ、７．０５；Ｎ、４．２９。
【０２６６】
Ｃ．５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸  メチルエステル２．０ｇ（０．０５４ｍｏｌ）をヒドラジン５ｍｌと反応させ、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）の後に、５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸ヒドラジド０．８ｇ（収率４０％）をロウ状物質として得た。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７１．１９；Ｈ、６．８７；Ｎ、１２．４５。
実測値：Ｃ、７１．０９；Ｈ、７．０７；Ｎ、１２．１５。
【０２６７】
実施例６６  ５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸ヒドラジドの製造。
【０２６８】
Ａ．５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸  エチルエステル。
実施例１、Ｅ項と同様にして、５−メトキシ−１Ｈ−インドール８．８３ｇ（０．０６ｍｏｌｅ）をヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液３７．５ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）、エーテル中のＺｎＣｌ２の１Ｍ溶液６０ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）、およびエチル  ２−ブロモブチラート８．８６ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）で処理し、シリカ上のクロマトグラフィー（トルエン→１０％ＥｔＯＡｃ／トルエンの勾配で溶出）の後に、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸  エチルエステル７．８ｇ（５０％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６８．９４；Ｈ、７．３３；Ｎ、５．３６。
実測値：Ｃ、６８．８４；Ｈ、７．５０；Ｎ、５．５０。
【０２６９】
Ｂ．５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸  エチルエステル４９６ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル０．２４ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後に、５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸  エチルエステル５２６ｍｇ（７９％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７５．１９；Ｈ、７．１７；Ｎ、３．９９。
実測値：Ｃ、７４．９９；Ｈ、７．１３；Ｎ、４．２８。
【０２７０】
Ｃ．５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸  エチルエステル５２５ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．４ｍｌと反応させ、ＭｅＯＨから結晶化した後に、５−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸ヒドラジド２３２ｍｇ（収率５１％）を得た。ｍｐ１４０−１４１℃。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７１．１９；Ｈ、６．８７；Ｎ、１２．４５。
実測値：Ｃ、７０．９５；Ｈ、６．８２；Ｎ、１２．４６。
【０２７１】
実施例６７  ５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸ヒドラジドの製造。
【０２７２】
Ａ．５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸  エチルエステル。
実施例１、Ｅ項と同様にして、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール９．６７ｇ（０．０６ｍｏｌｅ）をヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液３７．５ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）、エーテル中のＺｎＣｌ２の１Ｍ溶液６０ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）、およびエチル  ２−ブロモブチラート８．８６ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）で処理し、シリカ上のクロマトグラフィー（トルエン→１０％ＥｔＯＡｃ／トルエンの勾配で溶出）の後に、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸  エチルエステル９．３ｇ（５６％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、６９．７９；Ｈ、７．６９；Ｎ、５．０９。
実測値：Ｃ、６９．５１；Ｈ、７．７１；Ｎ、５．３９。
【０２７３】
Ｂ．５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸  エチルエステル５２２ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ／鉱油８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル０．２４ｍｌ（２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後に、５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸  エチルエステル５５０ｍｇ（７９％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ３として）：
理論値：Ｃ、７５．５９；Ｈ、７．４５；Ｎ、３．８３。
実測値：Ｃ、７５．７２；Ｈ、７．６８；Ｎ、３．８２。
【０２７４】
Ｃ．５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸  エチルエステル５２５ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．４ｍｌと反応させ、クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃで溶出）の後に、５−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸ヒドラジド１７２ｍｇ（収率３５％）を油状物として得た。
元素分析（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、７１．７７；Ｈ、７．１７；Ｎ、１１．９６。
実測値：Ｃ、７１．９９；Ｈ、７．４４；Ｎ、１２．１６。
【０２７５】
実施例６８  ５−カルボキシ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２７６】
Ａ．５−エトキシカルボニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
乾燥塩化水素を、４−ヒドラジノ安息香酸２５ｇ（０．１６４３ｍｏｌ）およびレブリン酸２０．５ｍｌ（０．２ｍｏｌ）の溶液に０．５時間通気し、反応混合物を加熱して２０時間還流を維持した。冷却後、混合物を減圧濃縮し、水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ／エーテルで抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶液を濃縮し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、トルエン→２０％ＥｔＯＡｃ／トルエンの勾配の溶媒で溶出すると、５−エトキシカルボニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステルおよび中間体ヒドラゾンの混合物１２ｇが後期画分中に得られた。この混合物をＥｔＯＨ２５０ｍｌ中の乾燥ＨＣｌで再度処理し、加熱して１６時間還流を維持した。冷却後、混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、このＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。シリカクロマトグラフィー（トルエン→２０％ＥｔＯＡｃ／トルエン）により、５−エトキシカルボニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル３．６ｇ（収率７．６％）を得た。ｍｐ７４−７６℃。
元素分析（Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４として）：
理論値：Ｃ、６６．４２；Ｈ、６．６２；Ｎ、４．８４。
実測値：Ｃ、６６．５４；Ｈ、５．００；Ｎ、１０．３９。
【０２７７】
Ｂ．１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−エトキシカルボニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例３、Ｅ項に記載の方法を用いて、５−エトキシカルボニル−２−メチル−１Ｈ−インドール３−酢酸  エチルエステル１．１ｇ（０．００３８ｍｏｌ）をｔ−ブトキシドカリウム０．４３ｇ（０．００３８ｍｏｌ）および３−クロロベンジルクロリド０．４８２ｍｌ（０．００３８ｍｏｌ）と反応させ、シリカクロマトグラフィー（トルエン→２０％ＥｔＯＡｃ／トルエンの勾配）の後に、１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−エトキシカルボニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル０．５４ｇ（３４％）を得た。ｍｐ１００−１０２℃。
元素分析（Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮＯ４として）：
理論値：Ｃ、６６．７４；Ｈ、５．８５；Ｎ、３．３８。
実測値：Ｃ、６６．６８；Ｈ、５．９３；Ｎ、３．２０。
【０２７８】
Ｃ．５−カルボキシ−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル。
ＥｔＯＨ４０ｍｌ中の１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−エトキシカルボニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル０．２７ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）および５Ｎ  ＮａＯＨ２ｍｌの溶液を加熱して４時間還流を維持した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。幾らかの沈澱を含むこのＥｔＯＡｃ溶液を減圧濃縮し、残留物をＭｅＯＨから結晶化して、５−カルボキシ−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル１００ｍｇ（収率４３％）を得た。ｍｐ２１６−２１７℃。
元素分析（Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮＯ４として）：
理論値：Ｃ、６４．６０；Ｈ、４．８８；Ｎ、３．７７。
実測値：Ｃ、６４．４９；Ｈ、５．００；Ｎ、３．１０。
【０２７９】
Ｄ．５−カルボキシ−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−カルボキシ−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  メチルエステル６６０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）をヒドラジン１．０ｍｌと反応させ、ＥｔＯＨから結晶化の後、５−カルボキシ−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１０ｍｇ（収率１０％）を得た。ｍｐ２１６−２１７℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ３として）：
理論値：Ｃ、６１．３７；Ｈ、４．８８；Ｎ、１１．３０。
実測値：Ｃ、６１．１６；Ｈ、５．０７；Ｎ、１１．５４。
【０２８０】
実施例６９  １−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドラジノカルボニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−エトキシカルボニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル（実施例７１、Ｂ項）２７０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をヒドラジン２ｍｌと反応させ、ＥｔＯＨから結晶化の後、１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドラジノカルボニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド１３０ｍｇ（収率５２％）を得た。ｍｐ２４５−２４６℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、５９．１４；Ｈ、５．２３；Ｎ、１８．１５。
実測値：Ｃ、５９．１３；Ｈ、５．３０；Ｎ、１７．９３。
【０２８１】
実施例７０  ５−ヒドラジノカルボニル−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの製造。
【０２８２】
Ａ．５−エトキシカルボニル−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
実施例１、Ｆ項に記載の方法を用いて、５−エトキシカルボニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル２．１８ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ／鉱油３２０ｍｇ（８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル１．０ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカクロマトグラフィー（２５％エーテル／ヘキサン→５０％エーテル／ヘキサン）の後に、５−エトキシカルボニル−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１．６ｇ（５６％）を得た。
【０２８３】
Ｂ．５−カルボキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル。
ＥｔＯＨ７５ｍｌに入れた５−エトキシカルボニル−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１．６ｇ（４．２ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ４．２ｍｌの溶液を２．２５時間攪拌し、１ＮＮａＯＨ１０ｍｌを加え、さらに１８．５時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、このＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＨ１５０ｍｌ中で４．５時間加熱し、室温で９６時間放置した。減圧濃縮の後、残留物をシリカ上のクロマトグラフィー（２５％エーテル／ヘキサン→５０％エーテル／ヘキサン）に付して、５−カルボキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１１０ｍｇ（収率７．５％）を得た。
【０２８４】
Ｃ．５−ヒドラジノカルボニル−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド。
実施例１、Ｇ項に記載の方法を用いて、５−カルボキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸  エチルエステル１１０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）をヒドラジン３ｍｌと反応させ（合計還流時間７８ｒ）、反応混合物を冷却すると、５−ヒドラジノカルボニル−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド４０ｍｇ（収率３８％）が得られた。ｍｐ＞２５５℃。
元素分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２として）：
理論値：Ｃ、６４．９４；Ｈ、６．０２；Ｎ、１９．９３。
実測値：Ｃ、６５．１５；Ｈ、６．１４；Ｎ、１９．８２。
【０２８５】
実施例７１  ４−［［３−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］ブタン酸の製造。
【０２８６】
ＤＭＳＯ２５ｍｌ中の５−ヒドロキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド（実施例６２）３１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液を６０％ＮａＨ／鉱油４５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間後、エチル  ４−ブロモブチラート０．１６ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液をＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２→４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、４−［［３−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］ブタン酸エチルエステル２９０ｍｇ（収率６８％）を得た。ＥｔＯＨ２５ｍｌおよびＴＨＦ５ｍｌに入れたこのエステル（０．６８５ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ２ｍｌを２２．５時間攪拌した。混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、このＥｔＯＡｃを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＨに溶解し、エーテルで沈澱化すると、４−［［３−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］ブタン酸５０ｍｇ（収率４７％）が得られた。ｍｐ１６０℃（分解）。
元素分析（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ４として）：
理論値：Ｃ、６６．８２；Ｈ、６．３７；Ｎ、１０．６３。
実測値：Ｃ、６６．１９；Ｈ、６．２３；Ｎ、９．３２。
【０２８７】
１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド類の治療用途。
本明細書中に記載する１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド類の試験は、これらが原則としてヒトｓＰＬＡ２の直接的阻害により有益な治療的作用を達成するのであって、アラキドン酸、またはアラキドン酸カスケード中のアラキドン酸より下位のその他の活性物質、例えば５−リポオキシゲナーゼ類、シクロオキシゲナーゼ類等に対するアンタゴニストとしての働きによるものではないことを示している。
【０２８８】
ｓＰＬＡ２の仲介するアラキドン酸の放出を阻害する本発明方法は、ｓＰＬＡ２を、治療的有効量の１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドおよび薬学上許容し得るその塩と接触させることからなる。
【０２８９】
ｓＰＬＡ２の仲介する脂肪酸の放出を阻害する好ましい方法は、ｓＰＬＡ２を治療的有効量の１Ｈ−３−酢酸ヒドラジド（ここでこのヒドラジドは１位においてベンジルまたは置換ベンジル基で置換されている）および薬学上許容し得るその塩と接触させることからなる。
【０２９０】
より一般的には、ｓＰＬＡ２の仲介するアラキドン酸の放出は、ｓＰＬＡ２を、式（ＶＩ）：
【化３３】
0003621128.tif 000030
［式中、
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ６１は（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の基
［ここで、
（ｉ）はＣ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ４−Ｃ２０アルケニル、Ｃ４−Ｃ２０アルキニル、Ｃ４−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルであり、または、
（ｉｉ）はアリール、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシルチオ、カルボキシ、アミノ、もしくはヒドロキシアミノにより置換されたアリールであり；
（ｉｉｉ）は、
【化３４】
0003621128.tif 000031
［式中、ｙは１ないし８であり、Ｒ７４は独立して水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、そしてＲ７５はアリール、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、ニトロ、フェニル、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アミノ、ヒドロキシアミノもしくは置換もしくは非置換の５ないし８員環ヘテロ環により置換されたアリールであり、または、Ｒ７４の両者は合して＝Ｏである］
である］
から選ばれ、
Ｒ６２は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エテニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＣＨＯ、−ＣＮであり；
Ｒ６３の各々は独立して水素またはハロであり；
Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６およびＲ６７は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、または、それらの結合している環上炭素原子と合したＲ６４、Ｒ６５、Ｒ６６およびＲ６７の組の中の任意の二つの隣接する炭化水素基が５または６員環の置換または非置換炭素環を形成し；またはＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルコキシ、Ｃ４−Ｃ８シクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、アリールチオ、チオアセタール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＲ８２Ｒ８３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３［式中、Ｒ８２およびＲ８３は独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、またはＮと合してＲ８２およびＲ８３は５ないし８員環のヘテロ環を形成している］；または式：
【化３５】
0003621128.tif 000032
［式中、
Ｒ７６は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシから選ばれ、または両方のＲ７６は合して＝Ｏであり；
ｐは１ないし５であり、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−、−ＮＨ、または−Ｓ−であり；そして、
Ｑは−ＣＯＮ（Ｒ８２Ｒ８３）、−５−テトラゾリル、−ＳＯ３Ｈ、
【化３６】
0003621128.tif 000033
［式中、ｎは１ないし８であり、Ｒ８６は独立して水素、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキルである］
である］
を有する基である］
で示される１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドおよび薬学上許容し得るその塩の治療的有効量と接触させることからなる方法によって阻害することができる。
【０２９１】
ｓＰＬＡ２の仲介するアラキドン酸の放出を阻害する本発明方法は、人間の敗血症ショックの処置に特異的な適用ができる。即ち、本発明方法によれば、人間に治療的有効量の１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドおよび薬学上許容し得るその塩を投与することにより、敗血症ショックが処置される。敗血症ショックの好ましい処置は、人間に、１位がベンジルまたは置換ベンジル基で置換されている１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドおよび薬学上許容し得るその塩の治療的有効量を投与することからなる。敗血症ショックのさらに別の好ましい処置は、人間に、２位がハロゲン、酸素、窒素または硫黄を含む基で置換されている１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドおよび薬学上許容し得るその塩の治療的有効量を投与することからなる。
【０２９２】
薬用製剤
前記のように本発明化合物は、ｓＰＬＡ２の仲介する脂肪酸、例えばアラキドン酸の放出の阻害に有用である。「阻害する」という語は、ｓＰＬＡ２により開始される脂肪酸の放出の、本発明化合物による防止または治療学上有意な低下を意味する。
【０２９３】
治療または予防上の効果を得るための本発明にしたがって投与される化合物の個々の用量は、無論、例えば投与される化合物、投与経路および処置される状態を包含する、その症例を取り巻く個別的状況により決定される。典型的な日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の本発明に係る活性化合物の非毒性用量レベルを含む。
【０２９４】
本化合物は、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および経鼻を包含する様々な投与経路によって投与することができる。本発明に係る薬用製剤は、本発明に係る１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの治療的有効量をこれらのための薬学上許容し得る担体または希釈剤と合する（例えば混合する）ことによって製造する。本発明化合物は、好ましくは投与に先立って調合する。
【０２９５】
このような製剤中の活性成分は、その製剤の０．１％ないし９９．９％（重量）からなる。「薬学上許容し得る」という語は、担体、希釈剤または賦形剤がその製剤の他の成分と共存できなければならず、且つその被投与者にとって有害であってはならないことを意味する。
【０２９６】
本薬用製剤は、良く知られた且つ容易に入手し得る成分を用いて既知の方法により製造される。本発明に係る組成物を製造する際、活性成分を通常担体と混合し、または担体により希釈し、またはカプセル、サシェー、紙または他の容器の形であってよい担体内に封入する。担体が希釈剤としての役割を有する場合、これは媒質として働く固体、半固体または液体物質であってよく、または例えば１０％（重量）までの活性化合物を含有する錠剤、丸薬、散剤、トローチ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒質中の）、または軟膏の形であってもよい。
【０２９７】
経口投与のための錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウムのような適当な賦形剤を、トウモロコシ、澱粉、またはアルギン酸のような崩壊剤、および／または例えばゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクのような潤滑剤と共に含有させることができる。
【０２９８】
以下の製剤例は例示に過ぎず、いかなる様式によっても本発明の範囲の限定を意図するものではない。「活性成分」という語は本発明に係る１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド化合物または薬学上許容し得るその塩を意味する。
【０２９９】
製剤１
以下の成分を用いて錠剤を製造する：
0003621128.tif 000034
構成成分を混和し圧縮して錠剤とする。
各々の重量は６６５ｍｇである。
【０３００】
製剤２
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
0003621128.tif 000035
活性成分をエタノールと混合し、この混合物を推進剤の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填機に移す。次いで必要量をステンレススチール容器に入れ、残りの推進剤で希釈する。次いでバルブユニットを容器に取り付ける。
【０３０１】
検定実験
検定例１
組み替えヒト分泌ホスホリパーゼＡ２の阻害剤を同定および評価するために、以下の発色検定法を用いた。本明細書に記載する検定は、９６ウェル微量検定板を用いる大容量スクリーニングとして容認されている。この検定の一般的説明は、「アナリシス・オブ・ヒューマン・サイノヴィアル・フルイド・ホスホライペース・Ａ２・オン・ショート・チェイン・ホスファティジルコリン−ミクスト・ミセルズ：ディベロップメント・オブ・ア・スペクトロフォトメトリック・アッセイ・スータブル・フォア・ア・マイクロタイタープレイト・リーダー」（ローレ・Ｊ．レイノルズ、ロリ・Ｌ．ヒューズ、およびエドワード・Ａ．デニス、アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２０４巻００１−００８頁、１９９２年）という論文に見いだされる。試薬、その内容は引用して本明細書の一部とする。
【０３０２】
反応緩衝液  −
ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ                  （１．４７ｇ／ｌ）
ＫＣｌ                                （７．４５５ｇ／ｌ）
牛血清アルブミン（脂肪酸を含まない）  （１ｇ／ｌ）（シグマ  Ａ−７０３０、シグマ・ケミカル・Ｃｏ．（セントルイス、ＭＯ、米国）の製品）
トリスＨＣｌ                          （３．９４ｇ／ｌ）
ｐＨ７．５（ＮａＯＨにより調節）
酵素緩衝液  −
０．０５  ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ、ｐＨ４．５
０．２  ＮａＣｌ
酢酸によりｐＨ４．５に調節
ＤＴＮＢ  −  ５，５’’−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸
ラセミック・ジヘプタノイル・チオ  −  ＰＣ
ラセミ体の１，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン
トリトンＸ−１００（商標）  反応緩衝液中６．２４９ｍｇ／ｍｌで調製し１０ｕＭに等しくする。
【０３０３】
反応混合物  −
クロロホルム中１００ｍｇ／ｍｌの濃度で供給されたラセミック・ジヘプタノイル・チオ・ＰＣの一定容量を乾固し、１０ミリモルに再溶解する。
トリトンＸ−１００（商標）非イオン性界面活性剤水溶液。
反応緩衝液、次いでＤＴＮＢをこの溶液に加え、反応混合物を得る。
こうして得られた反応混合物は、１ｍＭジヘプタノイル・チオ・ＰＣ基質、０．２９ＭトリトンＸ−１００（商標）界面活性剤、および０．１２ｍＭ  ＤＴＭＢをｐＨ７．５の緩衝化水溶液中に含有する。
【０３０４】
検定方法：
１．全てのウェルに反応混合物０．２ｍｌを加える。
２．適当なウェルに被験化合物（または溶媒ブランク）１０ｕｌを加え、２０秒間混合する。
３．適当なウェルにｓＰＬＡ２５０ナノグラム（１０マイクロリットル）を加える。
４．プレートを４０℃で３０分間インキュベートする。
５．自動プレート読み取り機によりウェルの４０５ナノメーターの吸収を読み取る。
【０３０５】
全化合物を三組ずつ試験した。典型的には、化合物を５ｕｇ／ｍｌの最終濃度で試験した。化合物が４０５ナノメーターで測定される時、非阻害対照反応に比べ４０％またはそれ以上の阻害を示す場合これを活性であると考えた。４０５ナノメーターにおける発色の欠如が阻害を立証した。最初に活性であることが判明した化合物はその活性を確認するために再検定し、充分に活性であるならばＩＣ５０値を決定した。典型的には、ＩＣ５０値は、反応中の最終濃度が４５ｕｇ／ｍｌないし０．３５ｕｇ／ｍｌの範囲となるように被験化合物を連続的に二倍に希釈することにより決定した。より強力な阻害物質は著しく大きな希釈を必要とした。全ての場合において、非阻害対照反応に比較した、阻害剤を含有する酵素反応により生成した４０５ナノメーターにおいて測定される阻害％を決定した。各試料は三組ずつ滴定し、結果の値を平均してグラフとし、ＩＣ５０値を算出した。ＩＣ５０値は、１０−９０％阻害の範囲においてｌｏｇ濃度対阻害値のｌｏｇをグラフ化することによって決定した。ＩＣ５０値は各々の被験化合物について少なくとも３回測定した。これらの測定の平均値を以下の表に列挙する。
【０３０６】
【表１】
0003621128.tif 000036
0003621128.tif 000037
0003621128.tif 000038
【０３０７】
検定例２
方法：
雄のハートレイ種モルモット（５００−７００ｇ）を頸部脱臼により殺し、心臓および肺を無傷で摘出し、通気（９５％Ｏ２：５％ＣＯ２）したクレブス緩衝液に入れた。背側胸膜片（４ｘ１ｘ２５ｍｍ）を、下肺葉の外縁と平行に切り取った無傷の実質組織断片（８ｘ４ｘ２５ｍｍ）から切り取った。一つの肺葉から得られ単一の組織試料に相当する２個の隣接する胸膜片を、片方の端でつなぎ、別個に金属支持棒に接続した。１本の棒をグラスの力転位変換機（モデルＦＴＯ３Ｃ、グラス・メディカル・インストルメンツ・Ｃｏ．（クインシー、ＭＡ、米国）の製品）に接続した。等尺性の張力の変化がモニターおよび熱記録計（モデュラー・インストルメンツ（マルヴァーン、ＰＡ）の製品）に示された。全ての組織は３７℃に維持した１０ｍｌの被覆された組織浴中に入れた。この組織浴は持続的に通気し、以下の組成（ミリモル）を有する改良クレブス溶液を入れた：ＮａＣｌ、１１８．２；ＫＣｌ、４．６；ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、２．５；ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、１．２；ＮａＨＣＯ３、２４．８；ＫＨ２ＰＯ４、１．０；およびデキストロース、１０．０。反対の肺葉からの胸膜片を、対になる実験に使用した。張力／応答曲線から得られた予備データは、静止張力８００ｍｇが最適であることを証明した。浴の液体を定期的に交換する際、組織は４５分間平衡化させた。
【０３０８】
累積濃度−応答曲線
最初、組織の生存力を試験するため、組織をＫＣｌ（４０ｍＭ）で３回チャレンジし、矛盾の無い応答を得た。ＫＣｌに対する最大応答を記録した後、組織を洗浄し、次のチャレンジの前に基線に復帰させた。組織と接触している前回の濃度をそのままにして、組織浴中のアゴニストの濃度（ｓＰＬＡ２）を１／２ｌｏｇ１０ずつ増加させることにより、胸膜片から累積濃度−応答曲線を得た（参考文献１、上記）。アゴニストの濃度は、先行濃度により導き出される収縮がプラトーに達した後に増加させた。一つの濃度−応答曲線がそれぞれの組織から得られた。異なった動物から得られた組織間の変化性を最小とするため、収縮応答は、最終のＫＣｌチャレンジにより得られた最大応答のパーセンテージとして表現した。ｓＰＬＡ２の収縮作用に及ぼす様々な薬物の作用を研究する場合、ｓＰＬＡ２濃度−応答曲線の開始の３０分前に、当該化合物およびそれらの各々の媒質を組織に加えた。
【０３０９】
統計学的分析：
相異なる実験からのデータをプールし、ＫＣｌの最大応答のパーセンテージ（平均±Ｓ．Ｅ．）として表わした。その薬物の誘発する、濃度応答曲線における右方向へのシフトを評価するために、ウォード（１９７６）により記載された等式２６、１６３頁（参考文献２）と類似の統計学的非線型モデル法を用いて、これらの曲線を同時に分析した。このモデルは４つのパラメータ：各曲線について同じであると想定される、組織の最大応答、対照曲線についてのＥＤ５０、曲線の勾配、および、ｐＡ２、即ち同等の応答を達成するためにアゴニストの二倍の増加を要するアンタゴニストの濃度、を含んでいる。ウォード（１９７６）により記載された等式２７、１６４頁（参考文献２）と類似の統計学的非線型モデル法を用いて、シルド傾斜は１であると決定された。シルド傾斜が１に等しいということは、このモデルが競合的アンタゴニストであるとの推定に一致し、故に、ｐＡ２は見かけのＫＢ、当該阻害剤の解離定数と解釈することができる。
【０３１０】
最大応答の薬物により誘発される抑制を評価するために、薬物の不在下および存在下におけるｓＰＬＡ２応答（１０ｕｇ／ｍｌ）を測定し、組織の各組について抑制パーセントを算出した。阻害活性の代表的な例を以下の表２に示す。
【０３１１】
参考文献１  −  Ｊ．Ｍ．ヴァン・ロッサム：キューミュラティブ・ドウズ−レスポンス・カーブズ。ＩＩ．テクニーク・フォア・ザ・メイキング・オブ・ドウズ−レスポンス・カーブズ・イン・アイソレイティド・オーガンズ・アンド・ジ・エヴァリュエーション・オブ・ドラッグ・パラミータズ。アルシブ・アンテルナシオナル・ドゥ・ファーマコディナミ・エ・デ・セラピ（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．）１４３巻２９９−３３０頁、１９６３。
【０３１２】
参考文献２  −  Ｄ．ウォード：アナリシス・オブ・ドウズ−レスポンス・リレイションシップス。アドヴァンシズ・イン・ジェネラル・アンド・セルラー・ファーマコロジー（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｒａｌ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、ナラハシ、ビアンチ編、１巻１４５−１７８頁、１９７６。
【０３１３】
【表２】
0003621128.tif 000039
0003621128.tif 000040
【０３１４】
本発明を或る特定の態様によって上に説明してきたが、これら特定の例は、付記される請求項に記載される本発明の範囲を限定することを意図してはいない。