(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
重合体が下記式（II）：
0003650393.tif 000028
〔式中R1およびR2は各々水素原子または炭素連結一価有機性基であるか、または、R1とR2は一緒になって炭素連結二価有機性基を形成し、そして、ｍおよびｎは同じかまたは異っていてよく、各々０または１である〕の単位を含む生物分解性の非ポリペプチド重合体であることを特徴とする、気体を含有する、または気体を発生する、重合体の微粒子および／またはミクロバルーンを含有する造影剤。
【請求項２】
重合体が、下記式（III）：
0003650393.tif 000029
〔式中ｍ、ｎ、R1およびR2は請求項１のとおり定義され、そしてR3は二価の有機性基である〕の単位を含む請求項１記載の造影剤。
【請求項３】
R3が炭素原子20個までを有するアルキレンまたはアルケニレン基；炭素原子10個までを有するシクロアルキレン基；炭素原子20個までを有するアラルキレン基；炭素原子20個までを有するアリーレン基；炭素原子20個まで、およびＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１つ以上を有する複素環基；および官能性置換基１つ以上を有する、そして／または炭素鎖で中断されている、そして／またはヘテロ原子１つ以上を末端に有するような上記した基の何れかである請求項２記載の造影剤。
【請求項４】
R3が炭素連結二価有機性基である請求項２または３記載の造影剤。
【請求項５】
R3が重合体基である請求項２記載の造影剤。
【請求項６】
重合体がブロック共重合体またはグラフト共重合体である請求項２〜５の何れかに記載の造影剤。
【請求項７】
式（II）の単位が重合体鎖を架橋する前記請求項の何れかに記載の造影剤。
【請求項８】
重合体が水不溶性であり、下記式（VI）：
0003650393.tif 000030
〔式中ｍ、ｎ、R1およびR2は請求項１で定義したとおりであり;Aは非ポリペプチド重合体骨格鎖の反復単位を示し;Lは結合基を示し;lは０または１であり；そしてR3aは親油性の有機性基を示す〕の単位を含み、これにより上記親油性の基は生物分解により分解されて水溶性の重合体を生じる請求項１記載の造影剤。
【請求項９】
反復単位Ａおよび何れのコモノマー単位も、場合により、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１つ以上により中断され、そして／またはこのようなヘテロ原子を含む置換基１つ以上で置換されている炭素原子１〜６個を有する請求項８記載の造影剤。
【請求項１０】
Ａがエチレンまたはプロピレンである請求項９記載の造影剤。
【請求項１１】
Ｌが、場合により、オキシ、カルボニル、オキシカルボニル、イミノまたはイミノカルボニル基の１つ以上によりＡに連結されている、そして／または中断されている、Ｃ１〜３アルキレン基である請求項８〜10の何れかに記載の造影剤。
【請求項１２】
重合体が多糖類である請求項８〜11の何れかに記載の造影剤。
【請求項１３】
R1およびR2が炭素原子10個までを有する脂肪族基、炭素原子10個までを有するシクロアルキル基、炭素原子20個までを有するアリール脂肪族基、炭素原子20個までを有するアリール基、炭素原子20個まで、およびＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１つ以上を有する複素環基、および官能性置換基１つ以上を有する前記した基の何れかから選択される前記請求項の何れかに記載の造影剤。
【請求項１４】
R3aが請求項13におけるR1およびR2に対して定義した有機性の基である請求項８〜13の何れかに記載の造影剤。
【請求項１５】
請求項１に定義された式（II）の単位を有する生物分解性の非ポリペプチド重合体に気体試薬または気体発生試薬を配合し、重合体の微粒子および／またはミクロバルーンを形成することを包含する、請求項１記載の造影剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は新しい造影剤、特に、診断造影に用いる新しい気体を含有する、または、気体を発生する造影剤に関する。
超音波造影は、例えば血管系の研究において、特にカルジオグラフィーにおいて、そして組織微小血管の研究において潜在的に価値ある診断手段であることはよく知られている。種々の造影剤、例えば固体粒子、乳化液滴、気泡およびカプセル化された気体または液体の懸濁物が、得られる音響画像を増強するものとして提案されている。容易に圧縮できる低密度造影剤は、それが発生する音響後方散乱の点で特に有効であることが一般的に受け入れられており、従って、気体含有系および気体発生系の調製に多くの関心が示されている。
生理学的に許容される物質の心臓内注射によりin vivoで発生された遊離の気泡に関わる初期の研究は、超音波心臓検査における造影剤としてのこのような気泡の潜在的な有効性を示しているが、このような方法は、遊離の気泡の寿命が短いことにより、実用上厳しく制限されている。従って、超音波心臓検査のための気泡の安定化の方法、およびその他の超音波の研究、例えば乳化剤、油、濃厚化剤または糖類の使用による、または、例えば多孔性気体含有重合体微粒子または重合体コーティングでカプセル化された気体ミクロバルーン」の場合のように、気泡またはその前躯体を種々の重合体系中に封入またはカプセル化することによる超音波の研究に関心が示されていた。
即ち、例えば国際特許出願WO 80/02365号は超音波画像を増強するためのゼラチンカプセル封入気体微小気泡の使用を開示している。しかしながらこのような微小気泡は、カプセルコーティングが極めて薄いことから、超音波心臓検査における使用に好ましい寸法（１〜10μｍ）では充分な安定性を示さない。
米国特許第4774958号は変性蛋白、例えばヒト血清アルブミン中へのカプセル化により安定化された微小気泡分散体の使用を開示している。このような系によれば、例えば２〜５μｍの大きさの微小気泡系は製造できるが、それでもなお左心臓および心筋の有効な可視化を行なうことはできない。このような蛋白誘導試薬の使用はまた、潜在的なアレルギー反応の問題を生じさせる。
欧州特許出願第0327490号は、特に、遊離形態または結合形態の、気体または揮発性液体（即ち沸点60℃未満）を含有する微小粒状合成生物分解性重合体を含有する超音波造影剤を開示している。代表的な合成生物分解性重合体には、ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリアミノ酸、ポリアミド、ポリアクリル化糖類およびポリオルトエステルが包含される。
重合化アルデヒドを基材とした同様の生物分解性の微小粒状重合体が欧州特許出願第0441468号に記載されており、微小粒状ポリ（アミノ酸）−ポリ（環状イミド）誘導体を基材とする系が欧州特許出願第0458079号に記載されている。
欧州特許出願第0458745号はカプセル化物質は変形可能で弾力性のある中間面に付着した重合体であり、これは好ましくは生物分解性のものであり、例えば、多糖類、ポリアミノ酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ラクチド／ラクトン共重合体、ポリペプチド、蛋白質、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリβアミノケトン、ポリホスファゼン、ポリ無水物およびポリ（アルキルシアノアクリレート）であるような空気または気体を充填したミクロバルーンを開示している。ミクロバルーンは通常は揮発性液体の液滴の周囲へ重合体を付着させ、その後液体を蒸発させる乳化技術により調製される。
国際特許出願WO 91/12823号には、気体または蒸気を充填した重合体マイクロカプセルを含有する超音波造影剤が記載されており、好ましい重合体には、変性アルブミンのよう不溶化蛋白が包含される。マイクロカプセルは、固体または液体のコアの周囲に蛋白のシェルを形成すること（例えば単純または複合コアセルベーション、ダブルエマルジョンまたは等電点での溶解度の最小限化を用いた方法による）、シェルの硬化（例えば化学処理または熱処理による）およびコアの除去（例えば昇華または蒸発による）により調製してよい。ダブルエマルジョン技術の使用により複数の気体または蒸気充填チャンバーを有する蜂の巣構造を有するマイクロカプセルが得られる。
気体含有造影剤はまた、磁気共鳴（MR）造影において、例えばMR信号強度を低減させる作用を有する感受性造影剤として、有効であることが知られている。酸素含有造影剤もまた、潜在的に有用な常磁性のMR造影剤の典型である。
更に、Ｘ線造影の分野では、二酸化炭素のような気体が陰性経口造影剤として使用してよいことが解っている。
重合体を基材として造影剤は、被験者からの最終的な排出または被験者による吸収を促進するためには、生物分解性であることが望ましいと一般的に考えられている。しかしながら、この目的を最大限にするための重合体の特異的な設計に対しては殆ど関心が寄せられておらず、一般に、もっぱら含まれるエステル、アミドまたはウレタン基の酵素的加水分解に対する感受性に基づく、ポリエステル、ポリ無水物、ポリカーボネート、ポリアミドおよびポリウレタンのような重合体の固有の、ただし、遅い生物分解性をあてにしている。
例外として、欧州特許出願第0458745号では、特に、制御された生物分解性を示すと報告されているエステル化ポリペプチド誘導体の特定の部類の超音波造影剤としての使用を示唆している。これらの重合体は欧州特許出願第0130935号で薬剤用の遅延放出担体として記載されており、式：
0003650393.tif 000002
〔式中RaおよびRbはアルキル基または水素原子であり、Rcは場合により置換された脂肪族または芳香族の基であるか、または、Rbは水素原子またはアルキル基であり、そしてRaとRcは一緒になって、ジメチレン、ビニレンまたはフェニレン基のような二価の基を形成し、ｙは１または２であり、そしてｘは重合体の分子量が少なくとも5000となるような数である〕の化合物およびそれと他のポリ（アミノ酸）との共重合体を含有する。このような重合体の生物分解の第１段階は、下記式：
0003650393.tif 000003
の単位を含有する重合体をもたらすような側鎖メチレンジエステル基の分解であると言われている。次にこのような重合体はペプチダーゼにより更に分解されて、その成分であるアミノ酸となり、これは、固有の緩慢な過程で、重合体／薬剤複合物の投与された宿主により吸収されてよいと報告されている。更にペプチド構造はアレルゲン反応を誘発することができる。
即ち、良好な保存安定性、投与後のin vivo安定性、好ましくは心臓内注射の場合に少なくとも数回の循環の間の安定性、および、その後の急速な生物分解性の組合わせられた重合体を基材とする造影剤がなお求められている。
本発明はこれらの目的が下記式（Ｉ）：
0003650393.tif 000004
〔式中R1およびR2は各々水素原子または炭素連結一価有機性基を示すか、またはR1とR2は一緒になって炭素連結二価有機性基を形成する〕のメチレンジエステル基を有する重合体を基材とする造影剤により満足されるという我々の発見に基づいている。このような単位は共通のエステラーゼ酵素により特に急速に分解されるが、酵素の非存在下では安定である。これらは単純なカルボキシレートエステルの場合のように炭素連結有機性基に連結されるのみならず、カーボネートエステルの場合のように−Ｏ−原子にも連結される。
この種の重合体およびそれらの調製のための種々の方法は我々の同時係属中の国際特許出願WO 92/04392号中に記載されており、その内容は参考のために本明細書に組み込まれる。このような重合体中の式（Ｉ）の単位は、例えば、反復単位として、または重合体区分の間の連結単位として重合体骨格中に存在するか、または、重合体鎖の間の架橋基中に存在してよい。
この種の重合体の別の種類およびそれらの調製方法は同じ日付の同時係属中の出願に記載されており、側鎖を有する非ポリペプチド重合体骨格を有する低水溶性または非水溶性の架橋重合体を含有し、少なくともある比率の上記側鎖は式（Ｉ）のメチレンジエステル単位により重合体骨格に結合した親油性部分を有し、これにより上記親油性部分は生物分解により分解されて水溶性重合体となる。
即ち本発明の１つの態様によれば、重合体が式（II）：
0003650393.tif 000005
〔式中R1およびR2は上記のとおり定義され、そしてｍおよびｎは同じかまたは異っていて各々０または１である〕の単位を有する生物分解性重合体であることを特徴とする、気体を含有する、または気体を発生する重合体の微粒子および／またはミクロバルーンを含有する造影剤が提供される。
ｎおよびｍの一方または両方が１であるような式（II）の単位を有する重合体、即ちカーボネートエステル基を含有するものは、上記参照した国際特許出願WO 92/04392号以外には以前に提案されておらず、場合により特に容易に生物分解される。
ポリペプチド骨格を有する重合体は望ましくないアレルギー性反応を誘発する場合があり、一般的に非ポリペプチド重合体が好ましい。
本発明で使用される重合体は、下記式（III）：
0003650393.tif 000006
〔式中R1、R2、ｍおよびｎは上記した意味を有し、そしてR3は二価の有機性基、例えば炭素連結二価有機性基である〕の単位を含有してよい。
このような重合体は、例えばブロック共重合体またはグラフト共重合体の場合のように、ｍ、ｎ、R1、R2およびR3について異る意味を有するような式（III）の単位を複数有してよい。ジエステル結合は、例えば架橋基として、または共重合体部分の間に、重合体を通じて間隔を置いて存在してよく、このような場合は、R3は重合体を示す。あるいは、結合は重合体の実質的全体を通じて存在してよく、この場合、R3は好ましくは低分子量の基である。
特に関心を引く単位（III）はｍが０であり、ｎが０または１であるようなもの、即ち、下記式（IV）：
0003650393.tif 000007
のジカルボキシレート単位、または、下記式（Ｖ）：
0003650393.tif 000008
のカルボキシレート−カーボネート単位である。
R1およびR2は、例えば、各々水素または炭素連結ヒドロカルビルまたは複素環、例えば炭素原子１〜20個を有するもの、例えば脂肪族基、例えばアルキルまたはアルケニル基（好ましくは炭素原子10個までを有するもの）、シクロアルキル基（好ましくは炭素原子10個までを有するもの）、アリール脂肪族基、例えばアラルキル基（好ましくは炭素原子20個までを有するもの）、アリール基（好ましくは炭素原子20個までを有するもの）、または、炭素原子20個まで、および、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子１つ以上を有する複素環基であってよい。このようなヒドロカルビルまたは複素環基は、ハロゲン原子または式−NR4R5、−CONR4R5、−OR6、−SR6および−COOR7〔式中R4およびR5は同じかまたは異っていて水素原子、アシル基、またはR1およびR2で定義したようなヒドロカルビル基であり;R6は水素原子またはアシル基またはR1またはR2で定義した基であり、そしてR7は水素原子またはR1またはR2で定義した基である〕の基のような官能性の基１つ以上を有してよい。R1およびR2が二価の基を示す場合は、これは、例えばアルキリデン、アルケニリデン、アルキレンまたはアルケニレン基（好ましくは炭素原子10個までを有する）であってよく、これらは上記したように官能基１つ以上を有してよい。
上記したとおり、式（Ｉ）のジエステル基は種々の基により分離されてよい。重合体を比較的短い断片にまで分解して生物分解を容易にする必要がある場合は、式（II）のジエステル単位を分離する基R3は、例えばアルキレンまたはアルケニレン基（例えば炭素原子20個まで、より好ましくは炭素原子10個までを有する）、シクロアルキレン基（好ましくは炭素原子10個までを有する）、アラルキレン基（好ましくは炭素原子20個までを有し、アリールおよび／またはアルキル部分を介して結合していてよいもの、このようなアラルキル基の例は、アルキレン鎖により連結された２個のアリール基）またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子１個以上を有する複素環（好ましくは炭素原子20個までを有する）であってよい。基R3は、例えばR1およびR2について上記したような官能基、および／またはオキソ基のような置換基を担持してよく;R3基の炭素鎖は、例えばオキソ置換基を伴って、Ｏ、ＮまたはＳのようなヘテロ原子により、中断され、そして／またはこれらを末端に有してよく、これによりエステル、チオエステルまたはアミド基のような結合を形成してよい。重合体の親水性を増大させるためには、R3は、例えば１セット以上のオキシエチレンまたはポリオキシエチレン単位および／またはヒドロキシル−置換炭素鎖（例えばヒドロキシアルキル基または糖基の場合のように）を有してよい。このような単位のセットは、例えば、オキシカルボニル基を介して、例えばオキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリルまたはアジポイルのような短鎖のジ酸基により結合されてよい。
基R3が重合体基を有する場合、これは例えばポリアミド、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリエステル、ポリカーボネート、多糖類、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリビニルアルコールまたはポリビニルエーテル／アルコール基であってよい。
広範囲の可能な基R1、R2およびR3の選択により重合体の疎水性または親水性を所望の用途に応じて調節することができる。即ち、重合体は水不溶性であるが、酵素的加水分解により水溶性の分解生成物を生じるように、好都合に設計することができる。
例えばR1およびR2として存在する脂肪族基は、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のものであってよく、例えばアルキルおよびアルケニル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、デシルまたはアリル基を包含する。アリール脂肪族基は、（１炭素環式アリール）−アルキル基、例えば、ベンジル基を包含する。アリール基は、１環式または２環式のアリール基、例えば、フェニル、トリルまたはナフチル基を包含する。複素環基は好ましくはヘテロ原子１個を有する５−員または６−員の複素環基、例えばフリル、チエニルまたはピリジル基を包含する。ハロゲン原子置換基は、例えば塩素、臭素またはヨウ素であってよい。
式（III）の単位を有する重合体の生物分解は一般的に、隣接するカルボニル基に−Ｏ−Ｃ（R1R2）−Ｏ−を連結させている結合の酵素的加水分解により起こり、これにより、一般的には、式R1−CO−R2のアルデヒドまたはケトンが生じる。介在する区分は、ｍまたはｎが０または１であるかに応じて、種々の生成物を形成する。ｍまたはｎが０である場合は、加水分解により、一般的に、カルボキシル基が生じ;mまたはｎが１である場合は、仮定のカルボン酸基−R3−Ｏ−COOHが形成され、これが一般的に二酸化炭素を排除し、基−R3−OHが形成される。これは、二酸化炭素の遊離が生理学的にまたは機能的に望まれる場合に有用である。
上記したとおり、式（III）の単位は同じ重合体の内部で異っていてよく、即ち、重合体はブロック共重合体またはグラフト共重合体のような共重合体であってよい。重合体は非生物分解性の単量体を用いて形成された共重合体であってよく；酵素的分解またはその他の分解の後に残存する非生物分解性の区分は、その水溶性または水分散性を確保し、これにより容易な分散または除去を可能にする大きさのものであるのが好ましく；実際は式（II）の生物分解性の基を連結する式（III）における基R3の部分としてこのような非生物分解性の区分を考えることができる。
重合体は直鎖、分枝鎖または架橋したものであってよい。分枝鎖または架橋した重合体は、一般的に、その単量体の相当するR1、R2またはR3の基における官能基または二重結合を利用することができる。即ち、得られる架橋したまたは分枝鎖の重合体は、R1、R2および／またはR3が架橋または分枝鎖の鎖で置換されているような式（III）の単位のいくつかを含む。
一般的に、基R3を式（II）の基に連結させている炭素原子がキラルである場合は、そのキラリティーは天然産物に認められるものが好ましく、その理由は、分解酵素は一般的にそのような構造に対してより効果的に作用するためである。
架橋した生物分解性重合体においては、架橋区分が先ず分解されることが多く、これにより網目構造の残りの部分が酵素的加水分解に暴露されることが一般的に観察されている。従って、重合体の架橋鎖中に式（II）の基を有することが特に有用である。即ち、１つの可能性は、水溶性の長鎖の天然または合成の非生物分解性または遅延生物分解性の物質、例えば多糖類またはオリゴ糖、または、短鎖のポリアクリルアミドを、式（II）の基を有する架橋単位を用いた架橋により水不溶性の形態に変換することである。これにより、式（II）の比較的高価な生物分解性の単位の量を低減することにより最終生成物の費用を低減できる。
ブロック共重合体は、例えば、下記式：
0003650393.tif 000009
〔式中R1、R2、ｍおよびｎの各々の意味は、ブロックＡおよびＢの反復単位が異るようなものであり、そして、ｑおよびｒは整数、例えば10〜20である〕の構造を有する。上記したものに１つ以上の別のブロックを連結させてもよい。
本発明で有用な式（III）の単位を有する重合体は、例えば、上記した出願WO 92/04392号に記載のとおり調製してよい。
本発明で有用な重合体の別の種類は、下記式（VI）：
0003650393.tif 000010
〔式中Ａは非ポリペプチド重合体骨格鎖の反復単位を示し;Lは結合基を示し;lは０または１であり;m、R1およびR2は上記したとおり定義され；そしてR3aは親油性の有機性基、例えばR1およびR2について前に定義したような有機性の基である〕の単位を有する。基Ａおよび基Ｌ（存在する場合）はメチレンジエステル基の生物分解により生じる重合体分解生成物、即ち典型的には、式（VI）におけるｍが０である場合は下記式（VII）：
0003650393.tif 000011
〔式中Ａ、Ｌおよびｌは前記したとおり定義される〕の単位、および式（VI）におけるｍが１である場合は下記式（VIII）：
0003650393.tif 000012
〔式中Ａ、Ｌおよびｌは前記したとおり定義される〕の単位を有するものが水溶性であるようなものでなければならない。
これらの重合体分解生成物の水溶性に影響する要因としては、反復単位Ａおよび存在するコモノマー単位の性質、連結基Ｌの長さ、および、重合体の全鎖長が包含される。
反復単位Ａおよび存在するコモノマー単位は、好ましくは比較的短いものであり、例えば、炭素原子10個まで、例えば炭素原子１〜６個を有するものであり、そして、場合により、酸素、窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子１つ以上により中断され、そして／または、このようなヘテロ原子を有する置換基１つ以上で（例えばオキソ、ヒドロキシおよびアミノ基の場合のように）置換されていてよい。親水性の基が反復単位Ａおよび／または存在するコモノマー単位内に含まれる場合は、これらの単位の大きさは、制限される必要はなく、従って、考えられる単位には、（例えばメタクリル酸のポリオキシエチレンエステルの場合のように）ポリオキシエチレンが包含される。
存在する連結基Ｌは、好ましくは短い長さのものであり、そして例えばメチレン、エチレン、またはプロピレンのようなＣ１〜３アルキレン基を包含し、これらは場合により、重合体骨格に連結され、そして／または（適切な場合は）オキシ、カルボニル、オキシカルボニル、イミノまたはイミノカルボニル基により中断されている。酸素原子またはイミノ基のような極性基が存在する場合は、連結基は過度に水溶性を損なわない限りより長いものであってよい。即ち適当な重合体分解生成物は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリヒドロキシアルキルアクリレートおよびメタクリレート、例えばポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）、多糖類、例えば殿粉およびデキストラン、ポリエステル、ポリエーテル、例えばポリオキシエチレンおよびポリオキシプロプレン、ポリアクリルアミドおよびポリメタクリルアミド、例えばポリ（Ｎ−ヒドロキシアルキル）アクリルアミドおよびメタクリルアミド（例えばポリＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド）、ポリアミド、ポリウレタンおよびエポキシ重合体を包含する。
一般的に、式（VI）の単位を有する生物分解性重合体の重合体分解生成物は、その水溶性のために、それ自体が生物分解性である必要はなく；即ちそれらは、例えばポリビニルまたはポリアクリルであってよい。従って本発明はＡがポリオレフィンの反復単位、例えばエチレンまたはプロピレンであるような式（VI）の単位を有する重合体の使用も包含する。この種の重合体は、例えば、欧州特許出願第0130935号に記載されたもののような重合体を調製するために必要なより複雑なポリペプチド合成方法とは対照的に、比較的簡単で経済的にフリーラジカル重合法により調製することができる。
式（VI）の単位中のR1、R2およびR3aの性質および大きさは、このような単位を有する重合体が親油性を付与され、これにより水に対して不溶化される程度、および、側鎖が生物分解される速度の両方に影響する。即ち、大型および／または体積の大きい基は、立体障害を介して生物分解の速度を低下させ、重合体の親油性を増大させる傾向を有する。側鎖R1およびR2の１つの有用なグループは、各々、水素原子およびメチル基のようなＣ１〜４アルキル基から選択され、そしてR3aは低級アルキル基、例えばプロピルおよびブチル基の場合のように少なくとも３個の炭素原子を有するものを示し；このような側鎖は実質的な程度の親油性および生物分解性を併せ持つ。
例えば式（VI）の単位を有する線状重合体は、例えば式（II）の単位を組み込んだ架橋基を含有する架橋重合体と比較して、増強された加工特性パラメーター（例えば有機溶媒中の溶解度および溶融加工特性）を示すことが予測される。この点においても、それらは欧州特許出願第0130935号に記載の重合体と対照的であり、後者はポリペプチドによりもたらされる高水準の水素結合のためにこれらの融点は比較的高くなる傾向を有し、これにより、過度の分解なしに溶融加工できないという、潜在的な難点を有する。
式（VI）の単位を有する重合体はいかなる好都合な方法で調製してもよく、例えば、（Ａ）所望の親油性メチレンジエステル側鎖を導入する作用を有する試薬と、予め形成された水溶性重合体との反応、または（Ｂ）所望の親油性メチレンジエステル側鎖を担持する官能性単量体の重合、の何れかにより、調製してよい。
工程（Ａ）は、例えば、懸垂アルコール性ヒドロキシル基を有する重合体（例えばポリビニルアルコール、ポリヒドロキシアルキルアクリレートまたはメタクリレートまたは多糖類）と下記式：
Ｘ−CO−Ｏ−Ｃ（R1R2）−Ｏ−CO−（Ｏ）nR3a  （IX）
〔式中R1、R2、R3aおよびｎは前記したように定義され、そして、Ｘはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のような除去される基を示す〕の化合物との反応により行なってよい。式（IX）の試薬は、例えばFolkmannおよびLund（Synthesis1990,1159）の記載のとおり調製してよい。このような反応は、ｍが１であるような式（VI）の単位を有する重合体を与えるが、これは、溶液中で、例えば、ピリジンのような弱親核性の塩基の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中で、好都合に実行される。４−ジメチルアミノピリジンのような第３アミンの触媒量も用いてよい。所望の親油性メチレンジエステル基を形成するために反応させる重合体ヒドロキシル基の数は、試薬の量および反応時間および反応温度のような要因の適切な選択により親油性の重合体の最終的な親水性−親油性バランスに影響を与えるように制御することができる。生成物は溶媒抽出および／または溶解／再沈殿および／またはフラッシュクロマトグラフィーのような常法により精製してよい。
あるいは、工程（Ａ）は、下記式（Ｘ）：
Ｘ−CR1R2−Ｏ−CO−（Ｏ）ｎ−R3a            （Ｘ）
〔式中、R1、R2、R3a、Ｘおよびｎは前記のとおり定義される〕の化合物と懸垂カルボキシル基を有する重合体（例えばポリアクリル酸、ポリメタクリル酸または水溶性ペプチド）との反応により行なってよい。このような反応は、ｍが０であるような式（VI）の単位を有する重合体を与えるが、これは、溶液中、例えば、強塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で好都合に行なう。18−クラウン−６のようなクラウンエーテルの触媒量も使用してよい。ここでもまた、重合体生成物の親水性−親油性バランスは、反応させるカルボキシル基の数を決定するための反応条件の適切な選択により制御でき、そして、生成物は従来の方法で精製してよい。
式（Ｘ）の試薬は、例えば、塩化亜鉛またはピリジンのような触媒の存在下、式R1−CO−R2のアルデヒドまたはケトンと式R3a−（Ｏ）ｎ−CO−Ｘの酸ハロゲン化物またはハロホルメートエステルとの反応により、調製してよい。
工程（Ａ）はまた、例えば、エポキシ基のような官能性の基を担持する重合体と、所望の親油性メチレンジエステル基を有し、このような官能性の基と反応する末端の基を有する試薬との反応により、行なってよく；エポキシ基と反応する末端の基には、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシ基が包含される。同様に、後者の基は、最初の重合体中に存在してよく、そして、試薬が末端のエポキシを担持してよい。
生成物を静脈内投与する場合は、一般的に、工程（Ａ）に使用される重合体出発物質は約40,000以下の分子量を有するのが好ましい。生成物が他の適用を目的とする場合は、分子量は重要ではない。
工程（Ｂ）は重合または共重合することにより非交叉結合重合体を形成でき、そして重合に関与せず所望の親油性メチレンジエステル基を導入するために重合前に誘導されてよいような置換基１つ以上を有する、いかなる単量体を用いて行なってもよい。フリーラジカル、縮合およびイオン重合法を用いてよい。
フリーラジカル重合は、例えば、式（Ｘ）の化合物との反応により誘導されたアクリル酸またはメタクリル酸のようなカルボキシ基含有単量体を用いて、または、式（IX）の化合物との反応により誘導された２−ヒドロキシエチルアクリレートまたはＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドのようなヒドロキシル基含有単量体を用いて、行なってよい。あるいは、ヒドロキシル基含有単量体は、式（XI）：
Ｘ−CO−Ｏ−Ｃ（R1R2）−Ｘ                  （XI）
〔式中R1、R2およびＸは前記のとおり定義される〕の化合物と反応させてよく、そして、得られた生成物をカルボン酸R3a−COOHの適切な塩と反応させてよい。
フリーラジカル重合はまた、下記式（XII）：
CH2＝CH−Ｏ−CO−Ｏ−Ｃ（R1R2）−Ｏ−CO−（Ｏ）ｎ−R3a                                      （XII）
〔式中ｎ、R1、R2およびR3aは前記のとおり定義される〕のビニルカーボネートエステルを用いて行なってよい。例えばｎ＝０であるようなこのような単離体は、触媒量の、例えばピリジンまたはルイス酸の存在下、ビニルクロロホルメートとアルデヒドまたはケトンR1R2C＝０の反応により、式（XIII）：
CH2＝CH−Ｏ−CO−Ｏ−Ｃ（R1R2）−Cl       （XIII）
〔式中R1およびR2は前記のとおり定義される〕の場合により置換されたクロロメチルビニルカーボネートを形成し、その後、好ましくは触媒量の適当なクラウンエーテルの存在下、例えばカルボン酸R3a−COOHの適切な塩との反応により、調製してよい。化合物（XII）は形式的には化合物（IX）により誘導された「ビニルアルコール」とみなすことができると考えられる。従って、これらから誘導された重合体には酵素的に生物分解されたポリビニルアルコールになるはずである。
従来の塊状重合、溶液重合、乳化重合および懸濁重合の方法を用いてよい。重合体生成物の分子量は、静脈内投与のためには好ましくは約40,000を超えてはならないが、これは、メルカプタンのような鎖転移試薬を用いることにより制御してよく、これから、成長する重合体鎖がプロトンを吸収でき、これにより、連鎖停止し、そしてイオウラジカルが形成され、これが新しい重合体連鎖を開始し；重合体の分子量は、このようにして、転移試薬の種類および濃度により統制される。
例えば上記したようにして調製されたアクリルエステルまたはメタクリルエステルの場合のように、ビニル基に隣接するカルボニル基を有する適切なビニル単量体はまた、アニオンおよびカチオンの両方のイオン重合法に付してよく；このような方法は、分子量の明確な重合体、特に比較的低分子量の物質の製造に特に適している。
縮合重合は広範囲の適切な官能基を有する単量体を用いて行なってよく、それ例は下記式（XIV）および（XV）：
0003650393.tif 000013
0003650393.tif 000014
〔式中R1、R2、R3a、ｍおよびｎは上記したとおり定義され、Ｙはカルボキシ、ヒドロキシルまたは2,3−エポキシプロピルオキシのようなエポキシ基のような反応性の基であり、そして、ａ、ｂおよびｃは各々０または1,2または３のような小さい整数である〕により表わされる。式（XV）においては、基R1、R2およびR3およびｍおよびｎは２つの側鎖において同じかまたは異ってよい。このような単量体を、適切には、ジカルボン酸、ジアルコール、ジイアミン、ジ（酸クロリド）、ジイソシアネートおよびビスエポキシのような試薬との従来の縮合反応において使用し、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンおよびエポキシ重合体のような重合体を得てよい。重合体生成物の分子量は適切な反応時間、温度等の選択、および／または１官能性連鎖停止剤の使用により制御してよい。
適切には、重合体は乳化重合法を用いて調製してよく；これは、例えば単分散粒子の形態の重合体を調製する場合に特に有益である。粒子、特に単分散粒子を調製するための乳化重合の方法は、欧州特許出願第0003905号、0091453号、0010986号および0106873号に記載されている。
本発明による造影剤中に用いられる重合体は、好都合には、生物分解および分解生成物の分散の両方が促進されることから、比較的低分子量のもの、例えば40,000以下のものであってよい。従って、本発明に関連して本明細書で使用する「重合体」という用語はオリゴマーのような低分子量物質を包含するものと理解しなければならない。
重合体は医療目的に使用されるため、非毒性の、生理学的に許容される分解生成物を形成しなければならず；従って、式（III）および（VI）の単位における基R1、R2、R3およびR3aはこの条件および分解生成物が容易に分散される必要性があることを念頭において選択しなければならない。カーボネートエステル基の分解により遊離した二酸化炭素は通常は生理学的に許容される。
本発明の造影剤は超音波造影、MR造影およびＸ線造影を包含する種々の診断造影法において使用してよい。超音波診断造影およびMR造影における、例えば感受性造影剤としての、これらの使用は、本発明の好ましい特徴を構成する。
生物適合性を有する気体、例えば空気、窒素、酸素、水素、酸化窒素、二酸化炭素、ヘリウム、アルゴン、６フッ化イオウおよび低分子量の場合によりフッ素化された炭化水素、例えばメタン、アセチレンまたは４フッ化炭素などはいずれも、本発明の造影剤中に使用してよい。気体は微細気泡内で遊離していてよく、あるいは、封入物質内に捕獲されるか、または封入物質内で浮遊していてよい。本明細書中で使用する「気体」という用語は、37℃で気体状態であるような物質全てを包含する。
気体前躯体には、カーボネートおよびビカーボネート、例えば重炭酸ナトリウムまたは重炭酸アンモニウムおよびアミノマロネートエステルが包含される。
超音波心臓検査のような超音波用途のためには、肺系を通る自由経路を確保し、約0.1〜15MHzの好ましい造影周波数の共鳴を達成するためには、平均の大きさ0.1〜10μｍ、例えば１〜７μｍの微細気泡を用いるのが好都合である。しかしながら、実質的により大きい気泡、例えば平均の大きさが500μｍ以下のものも別の用途、例えば胃腸造影または子宮またはファロピーオ氏管の検査では有用である。
所望により、粒子安定化剤、例えば、用いる溶媒系で部分的にのみ湿潤するような、例えば粒径１〜500nmの、シリカまたは酸化鉄のような両親媒性物質および無機物質を微細気泡に配合してよい。この目的のためには、粒径５〜50nmのコロイド状シリカを好都合に用いてよい。
本発明の造影剤は多くの方法で、一般的には重合体技術分野で知られている乳化方法により調製してよい。即ち、例えば、重合体物質の壁または膜を有するマイクロカプセルの調製のためのマイクロカプセル化法は、P.D.Deasy（Marcel Dekker Inc.,New York（1984）の「マイクロカプセル化および関連薬剤工程（Microencapsulation and Related Drug Processes）」のような文献に記載されている。
１つの有用な方法は上記した欧州特許出願第0458745号に記載されている界面付着法に相当し、この方法は、重合体壁形成物質を水非混和性の低沸点有機溶媒（例えば脂肪族または脂環式の炭化水素またはパーフルオロカーボン、例えば炭素原子10個までを有するもの、または適切なエーテル、エステルまたはその他の親油性溶媒）中に溶解または懸濁すること、得られた溶液または懸濁液を水相（好ましくは形成されるo/wエマルジョンを安定化させるために界面活性剤を含有する）中で乳化（例えば高剪断混合による）すること、そして、その後、有機相を除去（例えば、好ましくは配合を意図する気体の雰囲気下の、蒸発または凍結乾燥による）することにより重合体が水相と有機相との界面に膜を形成するようにすること、を包含する。
このようにして形成された微粒子／ミクロバルーンの粒径は、乳化の間の撹拌速度を調節することにより制御でき、その際撹拌速度が早いほど粒子は小さくなる傾向を有するが、粒径はまた、界面活性剤の性質にも影響され、界面活性剤は、例えば、脂肪族（例えば炭素原子10〜20を有する直鎖の飽和または不飽和の酸）および炭水化物およびそのトリグリセリドエステル、リン脂質（例えばレシチン）、蛋白（例えばヒト血清アルブミン）、ポリオキシエチレンおよび親水性および疎水性のブロックよりなるブロック共重合体（例えばプルロニック（Pluronics）のようなポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体）から選択してよい。このような乳化剤は典型的には水相に対して１〜10％w/vの量で用いる。従来の添加剤もまた重合体に配合してよく；即ち、例えばポリエチレングリコールのような物質を添加して膜の可撓性および／または極性を調節してよい。あるいは、重合体粒子を、例えばポリエチレングリコール単位、蛋白または多糖類でコーティングしてその凝集傾向および／または生物学的性質を調節してよい。
膜の多孔性、即ち、溶媒、溶質および気体に対する透過性もまた、揮発性有機相と周囲の水相との間の沸点の差に応じて制御でき；即ち、膜の多孔性はこの沸点の差が大きくなるほど増大する。
あるいは、重合体を適切な有機溶媒（例えば塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）に溶解し、次に水相（好ましくはポリビニルアルコールまたはポロキサマーのような重合体物質を含有する）中に分散（例えば高剪断撹拌機を用いる）して粒状重合体物質を沈殿させ、これを回収し、凍結乾燥して本発明の多孔性微粒子重合体を得てよい。このような方法は上記した欧州特許出願第0458079号に記載されている。微粒子の調製の変法としては、有機重合体溶液を、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースのような生理学的に許容される安定剤とともに、液体窒素中に注入する方法がある。あるいは、重合体を適切な有機溶媒（例えば塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン）に溶解し、その後、水層とともに有機重合体溶液の溶液、または、o/wまたはw/oエマルジョンを噴霧乾燥してよい。
本発明の微粒子はまた例えば上記したWO 91/12823号に記載のとおり、コアセルベーションまたはダブルエマルジョン法を用いて調製してもよい。即ち、例えば、水溶性重合体（以後「プレポリマー」と称する）を含有する水相を揮発性有機溶媒（例えば炭素原子10個までを有する脂肪族または脂環式炭化水素またはパーフルオロカーボン）を用いて乳化し、o/wエマルジョンを形成してよい。コアセルベーション剤（例えばイソプロパノールまたは硫酸ナトリウムのような塩のような脱水剤）を添加することにより油の液滴の周囲への「プレポリマー」の集中を誘発でき、この際、界面活性剤を添加して微粒子の凝集を防止するのが望ましく、微粒子はプレポリマーを架橋して式（II）の生物分解性の単位を導入することにより形成され、これにより水不溶性の多孔性重合体微粒子が形成され、これを乾燥または凍結乾燥してよい。適切な架橋法およびポリアクリルアミドのような水溶性プレポリマーを架橋するための試薬は上記した我々の国際出願WO 92/04392号に記述されている。
本発明の造影剤は乾燥形態で保存および輸送してよく、この条件下では、通常は永久的に安定であり、投与前に適切な液体担体（例えば注射用滅菌水、生理食塩水またはリン酸塩緩衝液）と混合してよい。この方法においては、注射された、またはその他の方法で投与された造影剤の濃度は適用の厳密な性質に応じて適宜変更してよい。カプセル化重合体膜の多孔性が比較的低く、エステラーゼ酵素の非存在下では水性媒体中実質的に全く安定であるような場合は、特にミクロバルーンの場合、造影剤は上記したような担体中の懸濁液として保存してもよい。
以下の限定しない実施例は本発明を説明する目的のものである。
概論
メタクリル酸は安定剤を除去するために高真空下に蒸留した。2,2′アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）熱重合開始剤はメタノールから再結晶させることにより精製した。全ての反応は窒素下に行なった。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）：
ポンプ:Knauer HPLCポンプ64
検知器:Knauer示差屈折計
カラム:Polymer Laboratories PLゲルカラムシリーズ、孔径104Å、500Åおよび100Å、粒径５μｍ、長さ、それぞれ、30,30および60cm
溶媒:THF
カリブレーション：ポリスチレン標準物質（Polymer Laboratories）
流量マーカ：トルエン
ソフトウエア:Polymer Laboratories GPC/SECソフトウエア、バージョン5.10
Mw:重量平均分子量
Mn:数平均分子量
Mw/Mn:多分散性
Mp:最高検知器高さにおける分子量
略号
Tg:ガラス転移点
TBA−OH:テトラブチルアンモニウムヒドロキシド
TBA:テトラブチルアンモニウム
AIBN:2,2′−アゾビスイソブチロニトリル
SO2Cl3:スルフリルクロリド
EtSCl:エタンスルフェニルクロリド
DBU:1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（1,5−５）
MgSO4:硫酸マグネシウム
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
HSA:ヒト血清アルブミン
実施例１−中間体の調製
ａ）メチレンジメタクリレート
水酸化カリウム（1.00M,40.00ml）の溶液を０℃でメタクリル酸（3.44g,40.00ミリモル）に添加し、溶液を16時間凍結乾燥した。乾燥ジメチルホルムアミド（230ml）を添加し、懸濁液を乾燥窒素費雰囲気下60℃に加熱した。ジヨードメタン（1.61ml,20.00ミリモル）を10分間で２回に分けて添加し、反応混合物を60℃で４日間放置した。溶媒を減圧下（0.05mmHg）に除去し、ジエチルエーテル（140ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および水（50ml）を添加した。水層をジエチルエーテル（６×60ml）で抽出し、合わせたエーテル抽出液を水（４×50ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、蒸発させて標題化合物2.63g（72％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.97（２×CH3,m）,5.63（２×Ｈ−Ｃ＝ｍ）,5.88（CH2,s）,6.18（２×Ｈ−Ｃ＝,m）
IR（フィルム,cm-1）:2987（ｗ）,2962（ｗ）,2930（ｗ）,1732（str）,1638（ｗ）,1454（ｗ）,1315（ｗ）,1295（ｗ）,1158（ｗ）,1100（str）,1012（ｍ）,989（ｍ）
ｂ）メチレンビス（16−ヒドロキシヘキサデカノエート）
（ｉ）16−トリフェニルメトキシヘキサデカン酸
窒素下雰囲気温度で乾燥ジメチルホルムアミド中、16−ヒドロキシヘキサデカン酸（1.36g,5.00ミリモル）、トリフェニルメチルクロリド（1.53g,5.50ミリモル）、トリエチルアミン（1.25ml）および４−ジメチルアミノピリジン（10.03g,0.25ミリモル）の溶液を一夜撹拌した。16時間撹拌した後、茶色の混濁した溶液を氷水上に注ぎ込み、ジクロロメタン（５×50ml）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２×100ml）、水（２×100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（20:1）を用いたシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、黄色油状物として標題化合物（0.41g）を得た。
13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ24.9,25.7,26.3,29.2,29.5,29.6,29.7,30 32.8,34.1,62.9,63.7,86.2,144.5,177.2
MS（CI）:515（Ｍ＋Ｈ）
（ii）16−トリフェニルメトキシヘキサデカン酸セシウム塩
水性炭酸セシウム（1M,0.16ml）をpHが約８になるまでテトラヒドロフラン（10ml）中の上記実施例1b（ｉ）の16−トリフェニルメトキシヘキサデカン酸（0.16g,031ミリモル）の溶液に滴下添加し、その後溶媒を減圧下に除去して残存物を２時間真空下に乾燥した。油状の半結晶性の残存物を乾燥ジメチルホルムアミド（10ml）中に分散し、真空下に蒸発乾固させた。
（iii）メチレンビス（16−トリフェニルメトキシヘキサデカノエート）
ジヨードメタン（0.04g,0.16ミリモル）を、乾燥ジメチルホルムアミド（10ml）中の実施例1b（ii）の16−トリフェニルメトキシヘキサデカン酸セシウム塩（0.31ミリモル）の懸濁液に添加した。反応混合物を窒素下２日間60℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、溶離剤としてクロロホルムを用いた２×5cmシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、茶色の油状物として標題化合物（0.10g）を得た。
13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ24.6,26.3,29.0,29.2,29.4,29.5,29.6,29.7,30.0,34.0,63.7,79.0,86.2,126.7,127.2,127.6,127.9,128.7,144.5,172.5
（iv）メチレンビス（16−ヒドロキシヘキサデカノエート）
実施例1b（iii）のメチレンビス（16−トリフェニルメトキシヘキサデカノエート）（0.07g,0.07ミリモル）を氷酢酸（8ml）に溶解し、55℃に加熱した。反応はTLCでモニターした。10時間後、反応混合物を氷上に注ぎ込み、粗組成物を濾過し、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、減圧下に乾燥した。溶離剤としてクロロホルム／メタノール（20:1）を用いたシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、白色固体として標題化合物を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.2−1.4（m,44H）,1.5−1.6（m,8H）,2.35（t,4H）,3.64（t,4H）,5.75（s,2H）
ｃ）メチレンビス（12−ヒドロキシドデカノエート）
DBU（2.0ミリモル）を、DMF（2ml）中の12−ヒドロキシドデカン酸（2.0ミリモル）の溶液に添加した。溶液を５分間撹拌し、ジヨードメタン（1.0ミリモル）を添加し、溶液を60℃で12時間撹拌した。次にDMFを減圧下に除去し、残存物をクロロホルム（50ml）中に溶解し、洗浄（10％炭酸カリウム;3×20ml）し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。溶離剤としてクロロホルム／メタノール95:5を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。収率75％
1H NMR（CDCl3）：δ1.20−1.40（m,28H）,1.50−1.68（m,10H）,2.35（t,J 7.5Hz,4H）,3.63（t,J 6.6Hz,4H）,5.74（s,2H）
13C NMR（CDCl3）：δ24.62,25.75,28.98,29.19,29.40,29.42,29.48,29.56,32.80,33.99,63.01,79.06,172.53,
MS（EI）:445（Ｍ＋l,100）
ｄ）メチレンビス（10−ヒドロキシデカノエート）
DBU（4.24g,0.027モル）をDMF（100ml）中の10−ヒドロキシデカン酸（5.0g,0.027モル）に添加した。５分間撹拌した後、ジヨードメタン（4.09g,0.014モル）を添加し、混合物を２日間室温で撹拌放置した。DMFを減圧下に蒸発させ、クロロホルム（100ml）および水（50ml）を添加することにより残存物を溶解した。相分離の後、水層をクロロホルム（３×75ml）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を減圧下に除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物2.98g（54.9％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.30−1.80（m,28H CH2）,2.35（m,4H,CH2CO）,3.65（m,6H,2×CH2O＋２×OH）,5.75（s,2H,−OCH2O−）
ｅ）ビス（クロロカルボニルオキシメチル）テレフタレート
（ｉ）ビス（エチルチオカルボニルオキシメチル）テレフタレート
カリウムｔ−ブトキシド（3.24g,0.029モル）をDMF（100ml）中のテレフタル酸（2.40g,0.014モル）の溶液に添加した。形成した懸濁液にＯ−クロロメチルＳ−エチルカルボノチオエート（4.50g,0.028モル）を添加した。次に18−クラウン−６（0.23g,0.87ミリモル）を添加し、反応混合物を４日間室温で撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ／クロロホルム）により精製し、標題化合物3.38g（62％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.30（t,6H,CＨ3CH2）,2.95（q,4H,CH3CＨ２）,5.80（s,4H,OCH2O）,8.20（s,4H,Ph）
（ii）ビス（クロロカルボニルオキシメチル）テレフタレート
SO2Cl2（0.73g,0.0054モル）を15分間撹拌しながら０〜５℃で実施例1e（ｉ）のビス（エチルチオカルボニルオキシメチル）テレフタレート（1.02g,0.0054ミリモル）に添加し、45分間室温で撹拌した。EtSClを室温で0.1mmHgで蒸発させ、明黄色の結晶を得た。
収量:0.80g（90％）
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ5.76（s,4H,OCH2O）,8.20（s,4H,Ph）
（ｆ）メチレンビス（４−ヒドロキシメチルベンゾエート）
DBU（9.90g,0.065モル）をDMF（325ml）中の４−ヒドロキシメチル安息香酸（9.89g,0.065モル）に添加した。５分間撹拌した後、ジヨードメタン（8.705g,0.035ミリモル）を添加し、混合物を３日間室温で撹拌放置した。DMFを減圧下に蒸発させ、クロロホルム（100ml）および水（50ml）を添加することにより残存物を溶解した。相分離の後、水層をクロロホルム（３×75ml）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を減圧下に除去し、標題生成物3.0g（27％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ4.7（s,4H,HO−CH2−Ph）,6.2（s,2H,O−CH2−Ｏ）,7.4−8.2（m,8H,Ph）
ｇ）−ｋ）クロロメチルカーボネートに対する一般的方法
塩化メチレン（200ml）中のクロロメチルクロロホルメートおよび表に示すアルコールの溶液に、０℃でピリジンを添加した。０℃で20分、次いで25℃で21時間の後、反応混合物を塩酸水溶液（1M,10ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）および水（10ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下に除去し、粗製のクロロメチルカーボネートを得た。
0003650393.tif 000015
クロロメチルクロロホルメートおよびメタノールからこの化合物を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ3.98（s,3H,OCH3）,5.85（s,2H,CH2Cl）
ｈ）エチルクロロメチルカーボネート
クロロメチルクロロホルメートおよびエタノールからこの化合物を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.25（t,3H,CH3）,4.25（q,2H,CH2）,5.70（s,2H,OCH2Cl）
ｉ）ブチルクロロメチルカーボネート
クロロメチルクロロホルメートおよびブタノールからこの化合物を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ0.86（m,3H,CＨ3CH2）,1.40（m,4H,CH2CH2）,4.15（t,2H,CH2−Ｏ）,5.63（s,2H,OCH2Cl）
ｊ）デシルクロロメチルカーボネート
クロロメチルクロロホルメートおよびデシルアルコールからこの化合物を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ0.90−1.50（m,19H,CH3およびCH2）,4.20（m,2H,CH2O）,5.75（s,2H,OCH2Cl）
ｋ）ベンジルクロロメチルカルボネート
クロロメチルクロロホルメートおよびベンジルアルコールからこの化合物を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ5.20（S,2H,PhCH2O）,5.70（s,2H,ClCH2O）,7.32（s,5H,Ph）
ｌ）−ｐ）メタクリロイルオキシメチルカーボネートに対する一般的方法
カリウムｔ−ブトキシドを、DMF（200ml）中のメタクリル酸の溶液に添加した。得られた懸濁液に実施例1g−ｋのクロロメチルカーボネートを添加した。次に18−クラウン−６を添加し、反応混合物を24時間室温で撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（30ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）および水（20ml）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去した。
0003650393.tif 000016
ｌ）メチルメタクリロイルオキシメチルカーボネート
メチルクロロメチルカーボネートおよびメタクリル酸カリウムからこの化合物を得た。
IR＝（KBr）:1772（Ｃ＝O,str.）,1737（Ｃ＝O,str.）,1635（Ｃ＝C,str.）cm-1
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.91（s,3H,CH3C＝）,3.79（s,3H,CH3O）,5.64（m,1H,CH2＝）,5.80（s,2H,−OCH2O−）,6.16（m,1H,CH2＝）
13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ17.95（ＣH3C＝）,55.13（CH3O）,82.18（−OCH2O−）,127.52（CH2＝）,135.02（Ｃ＝）,154.44（Ｃ＝Ｏ）,165.46（Ｃ＝Ｏ）
ｍ）エチルメタクリロイルオキシメチルカーボネート
エチルクロロメチルカーボネートおよびメタクリル酸カリウムからこの化合物を得た。
IR＝（KBr）:1772（Ｃ＝O,str）,1736（Ｃ＝O,str.）,1635（Ｃ＝C,str）cm-1
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.27（t,3H,CH3）,1.92（s,3H,CH3C＝）,4.23（q,2H,CH2）,5.66（m,1H,CH2＝）,5.80（s,2H,−OCH2O−）,6.20（m,1H,CH2＝）
13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ15.70（ＣH3CH2）,19.60（ＣH3C＝）,65.72（CH2O）,83.05（−OCH2O−）,127.76（CH2＝）,135.40（Ｃ＝）,153.82（Ｃ＝Ｏ）,165.42（Ｃ＝Ｏ）
ｎ）ブチルメタクリロイルオキシメチルカーボネート
ブチルクロロメチルカーボネートおよびメタクリル酸カリウムからこの化合物を得た。
IR＝（KBr）:1772（Ｃ＝O,str）,1736（Ｃ＝O,str.）,1635（Ｃ＝C,str）cm-1
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.99（t,3H,CＨ3CH2）,1.47（m,2H,CH2CH2）,1.72（m,2H,CH2CH2）,2.01（s,3H,CH3C＝）,4.25（t,2H,CH2−Ｏ）,5.74（m,1H,CH2＝）,5.89（s,2H,−OCH2O）,6.27（m,1H,CH2＝）
13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ13.47（ＣH3CH2）,17.97（CH3ＣH2）,18.71（ＣH3C＝）,30.36（CH2）,68.46（CH2O）,82.07（−OCH2O−）,127.46（CH2−）,135.05（Ｃ＝）,153.89（Ｃ＝Ｏ）,165.50（Ｃ＝Ｏ）
ｏ）デシルメタクリロイルオキシメチルカーボネート
デシルクロロメチルカーボネートおよびメタクリル酸カリウムからこの化合物を得た。
IR＝（KBr）:1772（Ｃ＝O,str.）,1763（Ｃ＝O,str.）,1635（Ｃ＝C,str.）cm-1
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.90（t,3H,CH3）,1.28（m,14H,CH2）,1.72（m,2H,CH2）,1.99（s,3H,CH3C＝）,4.21（t,2H,CH2O）,5.70（m,1H,CH2＝）,5.86（s,3H,−OCH2O−）,6.24（m,1H,CH2＝）
13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ13.78（CH3）,17.76（CH3C＝）,22.76−31.55（CH2）,68.60（CH2O）,81.90（−OCH2O−）,127.28（CH2＝）,134.86（Ｃ＝）,153.73（Ｃ＝Ｏ）,165.33（Ｃ＝Ｏ）
ｐ）ベンジルメタクリロイルオキシメチルカーボネート
ベンジルクロロメチルカーボネートおよびメタクリル酸カリウムからこの化合物を得た。
IR（KBr）:3077（Ph）,1772（Ｃ＝O,str.）,1763（Ｃ＝O,str.）,1635（Ｃ＝C,str.）cm-1
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.96（s,3H,CH3C＝）,5.22（s,2H,CH2O）,5.70（m,1H,CH2＝）,5.87（s,3H,−OCH2O−）,6.22（m,1H,CH2＝）,7.39（s,5H,Ph）
13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ17.96（ＣH3C＝）,69.91（CH2O）,82.03（−OCH2O−）,127.41（CH2＝）,128.32（Ph）,134.78（Ｃ＝）,153.58（Ｃ＝Ｏ）,165.28（Ｃ＝Ｏ）
ｑ）エチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネート
ｉ）エチルクロロエチルカーボネート
塩化メチレン（200ml）中のクロロエチルクロロホルメート（23.16g,0.162モル）およびエタノール（7.45g,0.162モル）の溶液に、ピリジン（12.82g,0.162モル）を０℃で添加した。０℃で10分間、そして25℃で21時間の後、反応混合物を塩酸水溶液（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）および水（100ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を減圧下に除去し、粗組成物として中間体エチルクロロエチルカーボネート18.5g（74％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.30（t,3H,CH3）,1.85（d,3H,CH3CH）,4.25（q,2H,CH2）,6.45（q,1H,CH）
（ii）エチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネート
カリウムｔ−ブトキシド（3.70g,0.033モル）をDMF（100ml）中のメタクリル酸（2.84g,0.033モル）の溶液に添加した。得られた懸濁液に実施例1q（ｉ）のエチルクロロエチルカーボネート（5.08g,0.033モル）を添加した。次に18−クラウン−６（0.61g,2.3ミリモル）を添加し、反応混合物を３日間室温で撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（100ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および水（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより標題生成物を2.50g（38％）を得た。（回収された出発物質に対して調整した場合、収率は75％であった。）
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.30（t,3H,CＨ3CH2）,1.60（d,3H,CＨ3CH）,2.00（s,3H,CH3C＝）,4.20（q,2H,CH2）,5.70（m,1H,CH2＝）,6.25（q,1H,−OCＨ（CH3）Ｏ−）,6.90（m,1H,CH2＝）
ｒ）メタクリロイルオキシメチルベンゾエート
カリウムｔ−ブトキシド（10.0g,0.090モル）をDMF（300ml）中のメタクリル酸（7.75g,0.090モル）の溶液に添加した。得られた懸濁液にクロロメチルベンゾエート（15.0g,0.088モル）を添加した。次に18−クラウン−６（1.8g,6.9ミリモル）を添加し、反応混合物を２日間室温で撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（100ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および水（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより標題生成物15.9g（82％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ2.00（s,3H,CH3C＝）,5.65（m,1H,CH2＝）,6.15（s,2H,−OCH2O−）,6.35（m,1H,CH2＝）,7.50（m,3H,Ph）,8.05（m,2H,Ph）
ｓ）Ｎ−（２−アセトキシメトキシカルボニルオキシプロピル）メタクリルアミド
（ｉ）Ｎ−（２−クロロメトキシカルボニルオキシプロピル）メタクリルアミド
塩化メチレン（100ml）中のＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（2.86g,20ミリモル）およびピリジン（1.90g,24ミリモル）の溶液に、塩化メチレン（120ml）中のクロロメチルクロロホルメート（3.87g,30ミリモル）を０℃で添加した。０℃で15分、次いで25℃で24時間の後、反応混合物を水（５×25ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）により、標題生成物3.30g（70％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.42（d,3H,CＨ３−CH−Ｏ）,2.0（m,3H,CＨ3C＝）,3.2−4.0（m,2H,NH−ＣＨ２−CH）,4.8−5.3（m,1H,CH3−ＣＨ−Ｏ）,5.3（m,1H,CH2＝）,5.70（m,1H,CH2＝）,5.7（s,2H,CH2Cl）,6.1−6.7（br s,1H,NH）
（ii）Ｎ−（２−アセトキシメトキシカルボニルオキシプロピル）メタクリルアミド
方法1:
等モルのTBA−OHおよび酢酸の水溶液を凍結乾燥することにより調製したTBAアセテート（1.21g,4ミリモル）のTHF溶液（30ml）を、室温でTHF（10ml）中の実施例1s（ｉ）のＮ−（２−クロロメトキシカルボニルオキシプロピル）メタクリルアミド（0.943g,4ミリモル）の撹拌溶液に添加した。５日間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（50ml）に溶解し、水（５×10ml）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（3:4））により、標題生成物0.486g（47％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.4（d,3H,CＨ３−CH−Ｏ）,2.0（s,3H,CＨ3C＝）,2.2（s,3H,CH3C＝Ｏ）,3.2−4.0（m,2H,NH−ＣＨ２−CH）,4.8−5.3（m,1H,CH3−ＣＨ−Ｏ）,5.3（m,1H,CH2＝）,5.70（m,1H,CH2＝）,5.8（s,OCH2O）,6.1−6.7（br s,1H,NH）
方法2:
塩化メチレン（30ml）中のＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド（0.430g,3.0ミリモル）およびピリジン（0.285g,3.6ミリモル）の溶液に、０℃で、塩化メチレン（6ml）中のアセトキシメチルクロロホルメート（0.500g,3.3ミリモル）を添加した。０℃で10分間、次いで室温で３日間の後、反応混合物を水（100ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（3:4））により標題生成物0.40g（51％）を得た。NMRデータは前記したものと良好な一致を示していた。
ｔ）Ｎ−〔２−（１−アセトキシエトキシカルボニルオキシ）プロピル〕メタクリルアミド
（ｉ）Ｎ−〔２−（１−クロロエトキシカルボニルオキシ）プロピル〕メタクリルアミド
塩化メチレン（100ml）中のＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（3.15g,22ミリモル）およびピリジン（2.088g,26.4ミリモル）の溶液に、０℃で、塩化メチレン（20ml）中の１−クロロエチルクロロホルメート（4.718g,33ミリモル）を添加した。０℃で10分間、次いで25℃で5.5時間の後、反応混合物を水（５×40ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下に除去し、標題生成物4.84g（88％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.37（d,3H,CH2−CH（ＣＨ３）Ｏ−）,1.83（d,3H,CＨ３−CH−Cl）,1.97（m,3H,CＨ3C＝）,3.3−3.6（m,2H,NH−ＣＨ２−CH）,4.7−5.3（m,1H,CH2−ＣＨ（CH3）−Ｏ）,5.3（m,1H,CH2＝）,5.70（m,1H,CH2＝）,6.0−6.6（m,2H,NH＋−Cl−ＣＨ−CH3）
（ii）Ｎ−〔２−（１−アセトキシエトキシカルボニルオキシ）プロピル〕メタクリルアミド
等モルのTBA−OHおよび酢酸の水溶液を凍結乾燥することにより調製したTBAアセテート（6.93g,23ミリモル）のTHF溶液（100ml）を、室温でTHF（100ml）中の実施例1t（ｉ）のＮ−〔２−（１クロロエトキシカルボニルオキシプロピル）メタクリルアミド（4.736g,19ミリモル）の撹拌溶液に添加した。４日間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（100ml）に溶解し、水（５×20ml）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（3:4））により、標題生成物1.29g（25％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.3（d,3H,CH2−CH（ＣＨ３）−Ｏ）,1.5（d,3H,O−CH（CH3）Ｏ）,2.0（m,3H,CＨ3C＝）,2.1（s,3H,CH3C＝Ｏ）,3.3−3.6（m,2H,NH−ＣＨ２−CH）,4.7−5.3（m,1H,CH2−ＣＨ（CH3）−Ｏ）,5.4（m,1H,CH2＝）,5.7（m,1H,CH2＝）,6.1−6.6（br s,1H,NH）,6.6−6.9（m,1H,O−ＣＨ（CH3）Ｏ）
ｕ）メチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネート
（ｉ）メチル１−クロロエチルカーボネート
塩化メチレン（300ml）中の１−クロロエチルクロロホルメート（35.74g,0.25モル）およびメタノール（8.00g,0.25モル）の溶液に、ピリジン（19.78g,0.25モル）を０℃で添加した。０℃で10分間、そして25℃で２日間の後、反応混合物を塩酸水溶液（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）および水（100ml）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を減圧下に除去し、粗生成物として中間体メチル１−クロロエチルカーボネート25.5g（74％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.85（d,3H,CＨ3CH）,3.80（s,3H,CH3O）,6.50（q,1H,CH）
（ii）メチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネート
カリウムｔ−ブトキシド（3.70g,0.033モル）をDMF（100ml）中のメタクリル酸（2.84g,0.033モル）の溶液に添加した。得られた懸濁液に実施例1u（ｉ）のメチル１−クロロエチルカーボネート（4.55g,0.33モル）を添加した。次に18−クラウン−６（0.61g,23ミリモル）を添加し、反応混合物を３日間室温で撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（100ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および水（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより標題生成物4.46g（72％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.65（d,3H,CＨ3CH）,2.00（s,3H,CH3C＝）,3.90（s,3H,CH3O）,5.65（m,1H,CH2＝）,6.25（m,1H,CH2＝）,6.90（q,1H,CＨCH3）
ｖ）エチレンジ（クロロメチルカーボネート）
クロロメチルクロロホルメート（19.12g,148.5ミリモル）を、塩化メチレン（200ml）中のエチレングリコール（2.8ml,50ミリモル）の氷冷（０℃）溶液に添加した。次にピリジン（8.70g,110ミリモル）を添加し、反応混合物を15分間０℃で、そして６時間室温で撹拌放置した。反応混合物を塩酸（1M,100ml）、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液,100ml）および水（100ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を蒸発させ、標題生成物11.88g（92.2％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ4.48（m,4H,OCH2CH2O）,5.75（s,4H,OCH2Cl）
ｗ）アセトキシメチルクロロホルメート
（ｉ）Ｏ−アセトキシメチルＳ−エチルカルボノチオエート
DMF（20ml）中のＯ−クロロメチルＳ−エチルカルボノチオエート（4.50g,0.028モル）をTHF（100ml）中の酢酸カリウム（2.74g,0.028モル）の溶液に添加した。次に18−クラウン−６（0.22g,0.84ミリモル）を添加し、反応混合物を３日間室温で撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム）で精製し、標題生成物4.23g（85％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.3（t,3H,CＨ3CH2）,2.20（s,3H,CH3C＝Ｏ）,2.95（q,2H,CＨ３）,5.80（s,2H,OCH2O）
（ii）アセトキシメチルクロロホルメート
SO2Cl2（2.43g,0.018モル）を、15分間撹拌しながら０〜５℃でＯ−アセトキシメチルＳ−エチルカルボノチオエート（実施例1w（ｉ）,3.15g,0.018ミリモル）に添加し、次に45分間室温で撹拌した。室温で11mmHgでEtSClを蒸発させ、無色の液体を得た。収量2.44g（89％）
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ2.20（s,3H,CH3C＝Ｏ）,5.76（s,2H,OCH2O）
ｘ）ヘキサメチレンジ（クロロメチルカーボネート）
クロロメチルクロロホルメート（19.12g,148.5ミリモル）を塩化メチレン（200ml）中の1,6−ヘキサンジオール（5.90g,50ミリモル）の氷冷（０℃）溶液に添加した。次にピリジン（8.70g,110ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃で15分間、そして室温で５時間撹拌放置した。反応混合物を塩酸（1M,100ml）、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液,100ml）および水（100ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を蒸発させ、標題生成物13.25g（95％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.20−2.00（m,8H,（CH2）４）,4.22（t,4H,2×CH2O）,5.73（s,4H,2×OCH2Cl）
ｙ）メタクリロイルオキシメチルアセテート
カリウムｔ−ブトキシド（5.0g,0.045モル）をDMF（150ml）中のメタクリル酸（3.87g,0.045モル）の溶液に添加した。得られた懸濁液にクロロメチルアセテート（4.86g,0.045モル）を添加した。次に18−クラウン−６（0.9g,3.45ミリモル）を添加し、反応混合物を４日間室温で撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（100ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および水（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより標題生成物5.19g（75％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ2.00（s,3H,CH3C＝）,2.18（s,3H,CH3C＝Ｏ）,5.70（m,1H,CH2＝）,5.85（s,2H,−OCH2O−）,6.25（m,1H,CH2＝）
ｚ）ブチルアクリロイルオキシメチルカーボネート
カリウムｔ−ブトキシド（5.84g,0.052モル）をDMF（220ml）中のアクリル酸（4.47g,0.045モル）の溶液に添加した。得られた懸濁液にDMF（150ml）のブチルクロロメチルカーボネート（実施例1i,6.5g,0.052モル）を添加した。次に18−クラウン−６（0.6g）を添加し、反応混合物を２日間室温で放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（100ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および水（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより標題生成物4.57gを得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ0.80（t,3H,CＨ3CH2）,1.28（m,2H,CH2）,1.60（m,2H,CH2）,4.15（t,CH2O）,5.78（s,2H,OCH2O）,5.88（dd,1H,CH2＝）,6.1（dd,1H,CH2＝）,6.45（dd,1H,CH2＝ＣＨ−）
aa）3,6,9−トリオキサウンデカンジ酸ジクロリド
3,6,9−トリオキサウンデカンジ酸（2.0ミリモル）を６時間チオニルクロリド（1ml）中で還流し、過剰のチオニルクロリドを減圧下に蒸発させた。粗生成物を精製することなく次の段階に用いた。
1H NMR（CDCl3）：δ3.64−3.68（m,4H）,3.76−3.82（m,4H）,4.49−4.51（m,4H）
13C NMR（CDCl3）：δ70.70,71.29,76.65,172.03
ab）１−（７−ベンジルオキシカルボニルヘプタノイルオキシ）エチルデシルカーボネート
（ｉ）１−ベンジルノナンジ酸
ベンゼン（550ml）中のノナンジ酸（25.0g,0.13モル）の溶液をｐ−トルエンスルホン酸（0.71g,3.72ミリモル）に添加して、80℃で加熱した。ベンゼン（50ml）中のベンゼンアルコール（14.3g,0.13モル）を滴下添加した。反応混合物を一夜還流した。反応混合物から水を除去し、Dean Starkトラップで回収した。24時間後、ベンジルアルコールはTCLで検出されなかった。反応混合物を室温に冷却し、次にアイスバス中で冷却した。沈殿した未反応のノナンジ酸を濾過して除去した。盧液を濃縮乾固した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（10:1）を用いたカラムクロマトグラフィーにより残存物を精製した。収率:28％
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ7.35−7.31（m,Ar）,5.10（s,ArCＨ２）,2.33（t,CH2CO）,1.62（m,CＨ2CO）,1.29〔m,（CH2）３〕
（ii）セシウム１−ベンジルノナンジオエート
１−ベンジルノナンジ酸（実施例1ac（ｉ）,6.3g,21.6ミリモル）を蒸留水（100ml）中に懸濁し、50℃に加熱した。水（20ml）中の炭酸セシウム（3.5g,10.8ミリモル）をpH7になるまで滴下添加した。２日間凍結乾燥することにより水を除去した。収率:95％
（iii）１−クロロエチルデシルカーボネート
ジクロロメタン（150ml）中のデカノール（6.0g,7.23ミリモル）の撹拌溶液に、乾燥ピリジン（3.66ml,45.6ミリモル）を添加した。溶液をアイスバス中で冷却した。これに１−クロロエチルクロロホルメート（6.5g,45.6ミリモル）を滴下添加した。反応混合物を一夜反応進行させ、ジクロロメタンで希釈し、0.5N塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、そして最後に蒸留水で洗浄した。溶媒を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカを通して濾過し、濃縮乾固させた。収率:93％
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ6.43（q,CHCl）,4.19（t,CH2O）,1.83（d,CＨ3CH）,1.69（ＣＨ2CH2O）,1.40−1.22〔m,（CH2）８〕,0.88（t,CＨ3CH2）
（iv）１−（７−ベンジルオキシカルボニルヘプタノイルオキシ）エチルデシルカーボネート
セシウム１−ベンジルノナンジオエート（実施例1ac（ii）,5.0g,12.2ミリモル）をDMF（150ml）に溶解した。これに、１−クロロエチルデシルカーボネート（実施例1ac（iii）,3.25g,12.2ミリモル）、次いでヨウ化カリウム（125mg,0.75ミリモル）を添加した。３日間50℃で反応を進行させた。溶媒を減圧下に除去した残存物をジクロロメタンに懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、最後に水で２回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶液を蒸発乾固させた。溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（12:1）を用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。収率:65％
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ7.35−7.31（m,Ar）,6.78（q,OCＨCH3O）,5.10（s,ArCＨ２）,4.19（t,CH2O）,2.33（t,CH2CO）
（ｖ）１−（７−カルボキシヘプタノイルオキシ）エチルデシルカーボネート
酢酸（15ml）中の１−（７−ベンジルオキシカルボニルヘプタノイルオキシ）エチルデシルカーボネート（実施例1ac（iv）,4.0g,7.9ミリモル）の溶液に、触媒量の炭素上パラジウム（150mg）を添加した。混合物を５時間雰囲気温度でH2により水素添加した。酢酸を減圧下に除去した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（4:1）を用いたカラムクロマトグラフィーにより残存物を精製した。収率:52％
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ6.76（q,OCＨCH3O）,4.19（t,CH2O）,2.32（t,CH2CO）
13C NMR（300MHz,DMSO−d6），δ:174.67（COOH）,171.30（CH2ＣOO）、152.68（OCOO）,91.09（ＯＣHCH3）
ac）ノニルカルボニルオキシメチルクロロホルメート
（ｉ）カリウムデカノエート
水（50ml）中の水酸化カリウム（2.6g,46.4ミリモル）の溶液を、pH7になるまで、60℃で水（300ml）中のデカン酸（8.0g,46.4ミリモル）の懸濁液に滴下添加した。凍結乾燥により水を除去した。収率:9.28g（95％）
（ii）Ｏ−ノニルカルボニルオキシメチルＳ−エチルカーボノチオエート
DMA（20ml）中のＯ−クロロメチルＳ−エチルカルボノチオエート（4.79g,0.031モル）をDMA（500ml）中のカリウムデカノエート（実施例1ad（ｉ）,6.5g,0.031モル）の懸濁液に添加した。次に18−クラウン−６（0.25g,0.93ミリモル）を添加し、反応混合物を22時間雰囲気温度で撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（30:1））で精製した。収率:5.96g（67％）
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.88（t,3H,CＨ３（CH2）8,1.27（m,12H,（CH2）６）,1.33（t,3H,CH3CH2S）,1.63（m,2H,CＨ2CH2＝Ｏ）,2.37（t,2H,CH2C＝Ｏ）,2.89（q,2H,CH2St）,5.81（s,2H,OCH2O）
13C NMR（300MHz,CDCl3）：δ14.1,14.8,22.7,24.6,25.4,29.0,29.2,29.3,29.4,31.9,33.9,80.2（OCH2O）,170.7（Ｃ＝Ｏ）,172.2（Ｃ＝Ｏ）
（iii）ノニルカルボニルオキシメチルクロロホルメート
SO2Cl2（1.17g,8.65ミリモル）を、15分間撹拌しながら０℃で塩化メチレン（5ml）中のＯ−ノニルカルボニルオキシメチルＳ−エチルカルボノチオエート（実施例1ad（ii）,2.10g,7.22ミリモル）に添加し、次に17時間雰囲気温度で撹拌した。EtSClを30℃、20mmHgで蒸発させ、黄色の液体を得た。収量1.62g（85％）
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.88（t,3H,CH3）,1.27（m,12H,（CH2）６）,1.66（m,2H,CＨ2CH2C＝Ｏ）,2.41（t,2H,CH2C＝Ｏ）,5.82（s,2H,CCH2O）
13C NMR（300MHz,CDCl3）：δ14.1,22.7,24.5,29.0,29.19,29.24,29.4,31.9,33.8,83.3（OCH2O）,150.1（ClC＝Ｏ）,171.7（Ｃ＝Ｏ）
ad）１−アセトキシ−１−フェニルメチルビニルカーボネート
ｉ）１−クロロ−１−フェニルメチルビニルカーボネート
ビニルクロロホルメート（3.0g,0.028モル）およびベンズアルデヒド（4.14g,0.039ミリモル）を、1,2−ジクロロエタン（30ml）中に溶解し、撹拌溶液にピリジン（0.1g,1.28ミリモル）を滴下添加した。溶液を80℃で１日間撹拌し、水（25ml）で洗浄し、水層を塩化メチレン（25ml）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して標題生成物3.0g（50％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ4.55（dd,1H,CH2＝）,4.95（dd,1H,CH2＝）,7.05（dd,1H,CH2＝ＣＨ−）,7.25（s,1H,CH−Ph）,7.40（m,5H,Ph）
（ii）１−アセトキシ−１−フェニルメチルビニルカーボネート
酢酸銀（2.0g,0.012モル）をDMF（60ml）中の１−クロロ−１−フェニルメチルビニルカーボネート（2.50g,0.012モル）の溶液に添加した。反応混合物を12時間室温で撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレン）で精製し、標題生成物0.56g（20％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ2.24（s,3H,CH3C＝Ｏ）,4.60（dd,1H,CH2＝）,4.95（dd,1H,CH2＝）,7.00（dd,1H,CH＝）,7.50（m,5H,Ph）,8.00（s,1H,−CH−Ph）
ae）ベンゾイルオキシメチルクロロホルメート
（ｉ）Ｏ−ベンゾイルオキシメチルＳ−エタンカルボノチオエート
DMF（20ml）中のＯ−クロロメチルＳ−エタンカルボノチオエート（5.73g,0.037モル）を安息香酸カリウム（5.94g,0.037モル）の溶液に添加し、次にDMF（130ml）中の18−クラウン−６（0.485g,1.85ミリモル）を添加し、反応混合物を24時間室温で撹拌放置した。溶媒を減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（150ml）に溶解し、水（５×20ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を減圧下に除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製して標題生成物7.16g,（81％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.3（t,3H,CH3）,2.9（q,2H,CＨ2CH3）,6.1（s,2H,OCH2O）,7.3−7.7（m,3H,Ph）,8.0−7.2（m,2H,Ph）
（ii）ベンゾイルオキシメチルクロロホルメート
SO2Cl2（4.03g,0.030モル）を、15分間撹拌しながら０〜５℃でＯ−ベンゾイルオキシメチルＳ−エタンカルボノチオエート（7.16g,0.030モル）に添加し、次に２時間室温で撹拌した。EtSClを室温、11mmHgで蒸発させ、黄色の液体を得た。収量:5.30g（83％）
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ6.1（s,2H,OCH2O）,7.3−7.7（m,3H,Ph）,8.0−8.2（m,2H,Ph）
実施例２  重合体の調製
ａ）メチレンジメタクリレートおよびスチレンの乳化共重合
水中のドデシル硫酸ナトリウムの１％w/v溶液50mlを、窒素雰囲気下60℃で予備加熱した。実施例1aのメチレンジメタクリレート0.20g（1.09ミリモル）およびスチレンモノマー9.80g（0.094モル）を激しく撹拌しながら添加した。メタ重亜硫酸カリウム1.60mg（7.2ミリモル）および過硫酸カリウム0.08mg（0.3ミリモル）を含有するメタ重亜硫酸／過硫酸レドックス系を用いて重合を開始した。重合を８時間進行させた後、室温に冷却した。得られたエマルジョンの固体含有量は11.2％であり、これは変換度68％に相当した。回収した重合体はポリスチレンに対する良好な溶媒であるTHF中に溶解されず、重合体が架橋されていることを示していた。
ｂ）メチレンビス（16−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体
キシレン／トリクロロエチレン（重量比80:20,5ml）中のアジポイルクロリド（0.657g、3.59ミリモル）の溶液を、60℃で、キシレン／トリクロロエチレン（容量比80:20,160ml）中の実施例1b（iv）のメチレンビス（16−ヒドロキシヘキサデカノエート）（2.000g、3.59ミリモル）の溶液に滴下添加した。減圧下60℃で44時間の後、反応混合物を20℃に冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させて白色固体0.227gを得た。
IR（neat）,cm-1:2915（ｓ）,1759,1732（ｓ）,1466,1417（ｗ）,1380,1263,1175（ｗ）,1105（ｗ）,991（ｗ）,798（ｗ）,726
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.58（m,44H,CH2）,1.63（m,12H,CH2）,2.29（m,8H,CH2CO）,4.04（m,4H,2×CH2O）,5.73（m,2H,−OCH2O−）
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝11100,Mn＝6500,Mp＝14100,Mw/Mn＝1.7
ｃ）メチレンビス（12−ヒドロキシドデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体
キシレン／トリクロロエチレン（重量比80:20,5ml）中のアジポイルクロリド（1.22g,6.7ミリモル）の溶液を、減圧下60℃で、キシレン／トリクロロエチレン（容量比80:20,100ml）中の実施例1cのメチレンビス（12−ヒドロキシドデカノエート）（3.00g,6.7ミリモル）の溶液に滴下添加した。減圧下60℃で４日間の後、反応混合物を20℃に冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させて黄色固体化合物を得た。この化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ／クロロホルムから酢酸エチルへの段階的勾配）により精製した。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝18276,Mn＝12840,Mw/Mn＝1.423
ｄ）メチレンビス（10−ヒドロキシデカノエート）およびスクシニルクロリドから調製した重合体
スクシニルクロリド（0.22g,1.29ミリモル）を70℃で、トルエン（60ml）中の実施例1dのメチレンビス（10−ヒドロキシデカノエート）（0.500g,1.29ミリモル）の溶液に添加した。減圧下70℃で100時間の後、反応混合物を20℃冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させて黄色の固体0.436gを得た。
IR（neat）:2933（ｓ）,1787,1738（ｓ）,1650,1465（ｗ）,1413（ｗ）,1357（ｗ）,1262（ｗ）,1164,1099（ｗ）,1049（ｗ）,988,906,802cm-1
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.25（m,20H,CH2）,1.57（m,8H,CH2）,2.32（m,4H,CH2CO）,2.61（m,4H,CH2CO）,4.04（m,4H,2×CH2O）,5.70（s,2H,−OCH2O−）
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝1870,Mn＝1580,Mp＝1310,Mw/Mn＝1.18
ｅ）メチレンビス（10−ヒドロキシデカノエート）およびコハク酸から調製したオリゴマー
コハク酸（0.152g,1.29ミリモル）を、130℃で、トルエン（120ml）中の実施例1dのメチレンビス（10−ヒドロキシデカノエート）（0.500g,1.29ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（0.007g,0.004ミリモル）の溶液に添加した。蒸留により形成された水を連続的に除去しながら140℃で84時間維持した後、反応混合物を20℃に冷却した。溶媒を減圧下に蒸発させ、黄色の固体0.425gを得た。
IR（neat）:2933（ｓ）,1739（ｓ）,1650,1467（ｗ）,1415,1360（ｗ）,1261,1168,1100,995,803,724cm-1
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.27（m,20H,CH2）,1.59（m,8H,CH2）,2.33（m,4H,CH2CO）,2.64（m,4H,CH2CO）,4.05（m,4H,2×CH2O）,5.72（s,2H,−OCH2O−）,10.00（bs,2H）
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）：重合体の形成を示さなかった（オリゴマーのみ）。
ｆ）メチレンビス（10−ヒドロキシデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体
キシレン／トリクロロエチレン（重量比80:20,7ml）中のアジポイルクロリド（0.943g,5.15ミリモル）の溶液を、60℃で、キシレン／トリクロロエチレン（容量比80:20,120ml）中の実施例1dのメチレンビス（10−ヒドロキシデカノエート）（2.000g,5.15ミリモル）の溶液に滴下添加した。減圧下60℃で48時間の後、反応混合物を20℃に冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させて白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により重合体区分0.44gを得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.32（m,20H,CH2）,1.57（m,12H,CH2）,2.34（m,8H,CH2CO）,4.03（m,4H,2×CH2O）,5.71（s,2H,−OCH2O−）
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝20964,Mn＝12382,Mp＝22843,Mw/Mn＝1.693
ｇ）ビス（クロロカルボニルオキシメチル）テレフタレートおよび1,6−ジアミノヘキサンから調製した重合体
THF（5ml）中の1,6−ジアミノヘキサン（0.23g,0.002モル）およびトリエチルアミン（0.40g,0.004モル）をTHF（20ml）中の実施例1e（ii）のビス（クロロカルボニルオキシメチル）テレフタレート（0.70g,0.002モル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で６日間撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去し、クロロホルムに不溶性の重合体を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.20（m,8H,4×CH2）,2.85−3.20（m,6H,2×NHおよび２×CH2N）,5.85（s,2H,OCH2O）,8.00（s,4H,Ar）
ｈ）メチレンビス（４−ヒドロキシメチルベンゾエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体
1,1,2,2−テトラクロロエタン／トリクロロエチレン（重量比80:20,5ml）中のアジポイルクロリド（1.26g,6.89ミリモル）の溶液を60℃で、1,1,2,2−テトラクロロエタン／トリクロロエチレン（重量比80:20,90ml）中の実施例1fのメチレンビス（４−ヒドロキシメチルベンゾエート）（2.18g,6.89ミリモル）の溶液に滴下添加した。減圧下60℃で４日間の後、反応混合物を20℃に冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させ、茶色の粘稠な油状物2.82gを得た。メタノール中の沈殿により、黄色の化合物0.80gを得た。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝3793,Mn＝2715,Mp＝2845,Mw/Mn＝1.724
1H NMR（200MHz,CD3COCD3）：δ1.65（s,br,4H,CH2）,2.40（s br,4H,CH2CO）,5.18（s,4H,O−CH2−Ph）,6.25（s,2H,OCH2O）,7.4−7.6（m,4H,Ph）,7.9−8.1（m,4H,Ph）
ｉ）〜ｍ）メタクリロイルオキシメチルカーボネートの重合のための一般的方法
DMF（8.0g）中の実施例1l〜ｐのメタクリロイルオキシメチルカーボネート（1.0g）の溶液を60℃に加熱にし、AIBN（0.005g,0.03ミリモル）を添加した。24時間後、反応混合物を冷却し、重合体溶液を、撹拌した過剰量のメタノール（非溶媒）に滴下添加した。重合体を濾過し、メタノールおよび水で洗浄し、減圧下に乾燥した。
ｉ）メチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体
IR（KBr）:1763（Ｃ＝O,str.）cm-1
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.00（m,2H,CH2）,1.90（m,3H）,3.85（s,3H,CH3O）,5.70（s,2H,OCH2O）
13C NMR（75MHz,CDCl3）:46.35（Ｃ−CH3）,56.55（CH3O）,83.59（−OCH2O−）,154.41（Ｃ＝Ｏ）,175.50（Ｃ＝Ｏ）
示差走査熱量測定（DSC）によれば、Tg＝59.8℃、分解開始温度242.2℃であった。熱機械的分析によればガラス転移点は59.9℃であった。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝100000,Mn＝59000,Mw/Mn＝1.7
ｊ）メチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体
IR（KBr）:1763（Ｃ＝O,str.）cm-1
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.00（m,2H,CH2）,1.32（t,3H,CH3）,1.90（m,3H,CH3）,4.25（m,2H,CH2O）,5.70（s,2H,OCH2O）
13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ15.77（−OCH2O−）,46.35（Ｃ−CH3）,65.90（CH2O）,83.50（−OCH2O−）,153.69（Ｃ＝Ｏ）,175.80（Ｃ＝Ｏ）
示差走査熱量測定（DSC）によれば、Tg＝35.9℃、分解開始温度260.9℃であった。熱機械的分析によればガラス転移点は31.2℃であった。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝34000,Mn＝20000,Mw/Mn＝1.7
ｋ）ブチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体
IR（KBr）:1763（Ｃ＝Ｏ）cm-1
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.90（t,3H,CH3）,1.00（m,2H,CH2）,1.39（m,2H,CH2）,1.70（m,2H,CH2）,1.90（m,3H,CH3）,4.20（t,2H,CH2O）,5.68（s,2H,OCH2O）
13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ13.54（CH3CH2）,18.73（CH2）,30.39（CH2）,46.26（Ｃ−CH3）,69.72（CH2O）,83.67（−OCH2O−）,153.86（Ｃ＝Ｏ）,175.80（Ｃ＝Ｏ）
示差走査熱量測定（DSC）によれば、分解開始温度239.9℃であった（Tgは観察されなかった）。熱機械的分析によればガラス転移点は24.7℃であった。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝6000,Mn＝29000,Mw/Mn＝2.1
ｌ）デシルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体
IR（KBr）:1763（Ｃ＝O,str.）cm-1
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.90（t,3H,CH3）,0.90（m,3H,CH2）,1.30（m,14H,CH2）,1.70（m,2H,CH2）,1.90（m,2H）,4.19（t,2H,CH2O）,5.66（s,2H,OCH2O）
13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ13.78（CH3）,22.34−31.57（CH2）,46.26（Ｃ−CH3）,68.70（CH2O）,83.67（−OCH2O−）,153.55（Ｃ＝Ｏ）,175.80（Ｃ＝Ｏ）
示差走査熱量測定（DSC）によれば、分解開始温度232.9℃であった（Tgは観察されなかった）。熱機械的分析によればガラス転移点は−3.3℃であった。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝160000,Mn＝90000,Mw/Mn＝1.7
ｍ）ベンジルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体
IR（KBr）:3077（Ph）,1763（Ｃ＝O,str.）cm-1
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.95（m,3H,CH3）,1.90（m,2H）,5.25（s,2H,CH2O）,5.75（s,2H,OCH2O）,6.70（s,5H,Ph）
13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ46.26（−Ｃ−CH3）,68.03（−ＯＣH2Ph）,82.02（−OCH2O−）,129.45（Ph）,153.67（Ｃ＝Ｏ）,175.80（Ｃ＝Ｏ）
示差走査熱量測定（DSC）によれば、Tg＝31.6℃、分解開始温度197.1℃であった。熱機械的分析によればガラス転移点は32.8℃であった。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝92000,Mn＝44000,Mw/Mn＝2.1
ｎ）低分子量重合体を得るためのベンジルメタクリロイルオキシメチルカーボネートのフリーラジカル溶液重合
DMF（7.5g）中の実施例1pのベンジルメタクリロイルオキシメチルカーボネート（0.5g,2.0ミリモル）の溶液を60℃に加熱し、アリルメルカプタン（0.0015g,0.02ミリモル）とAIBN（0.0025g,0.015ミリモル）を添加した。24時間後、反応混合物を冷却し、重合体溶液を、撹拌した過剰量のメタノール（非溶媒）に滴下添加した。重合体を濾過し、メタノールおよび水で洗浄し、減圧下に乾燥した。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝22000,Mn＝14000
ｏ）メチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネートのフリーラジカル重合
乾燥窒素雰囲気下60℃で、乾燥THF（8g）中の実施例1u（ii）のメチル１−メタクリロイルオキシメチルカーボネート（1.0g,5.0ミリモル）の溶液にAIBN（0.005g,0.03ミリモル）を添加した。24時間後、反応混合物を20℃に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。得られた重合体を塩化メチレンに溶解し、メタノール中で再沈殿させた。濾過してメタノールを重合体から分離し、白色粉末を得た。
1H NMR（200MHz,CDCl3）：δ0.90（m,3H,CH3）,1.45（s,3H,CＨ3CH）,1.87（m,2H,CH2）,3.80（s,3H,CH3O）,6.65（bs,1H,CＨ,CH3）
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝16033,Mn＝6641,Mp＝16192,Mw/Mn＝2.41
示差走査熱量測定（DSC）によれば、Tg＝57.65℃であった。
ｐ）エチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネートのフリーラジカル重合
乾燥窒素雰囲気下50℃で乾燥THF（8ml）中の実施例1q（ii）のエチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネート（0.504g,2.49ミリモル）の溶液にAIBN（0.033g,0.02ミリモル）を添加した。７時間後、反応混合物を20℃に冷却し、重合体をメタノール（50ml）中で沈殿させ、溶液を濾過した。得られた重合体をTHFに溶解し、メタノール（70ml）中で再沈殿させ、濾過し、白色粉末0.138gを得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.90（m,3H,CH3）,1.25（s,3H,CH3）,1.45（s,3H,CH3）,1.87（m,2H,CH2）,4.15（bs,2H,CH2O）,6.62（bs,1H,−ＣＨCH3）
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝26500,Mn＝18600,Mp＝22000,Mw/Mn＝1.43
ｇ）エチルメタクリロイルオキシメチルカーボネート、乳化重合で得られる重合体
水（20.5ml）中のドデシル硫酸ナトリウム（0.056g,0.19ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下60℃に加熱し、その後、実施例1mのエチルメタクリロイルオキシメチルカーボネート（5.266g,28.00ミリモル）を添加した。重合はメタ重亜硫酸カリウム（53.4mg,0.24ミリモル）／過硫酸カリウム（4.38mg,0.02ミリモル）レドックス系を用いて開始した。60℃で16時間の後、過硫酸カリウム（4.38mg,0.02ミリモル）を添加し、重合を60℃、窒素雰囲気下で更に３時間進行させ、その後20℃に冷却した。
ｒ）メタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製した重合体
乾燥窒素雰囲気下60℃で乾燥THF（8g）中の実施例1rのメタクリロイルオキシエチルベンゾエート（1.00g,4.55ミリモル）の溶液にAIBN（0.005g,0.03ミリモル）を添加した。24時間後、反応混合物を20℃に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。得られた重合体を塩化メチレンに溶解し、メタノール中で再沈殿させた。濾過してメタノールを重合体から分離し、白色粉末を得た。
1H NMR（200MHz,CDCl3）：δ0.85（m,3H,CH3）,1.87（m,2H,CH2）,5.70（m,2H,−OCH2O−）,7.45（m,3H,Ph）,8.05（m,2H,Ph）
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝30281,Mn＝11580,Mp＝32286,Mw/Mn＝2.615
示差走査熱量測定（DSC）によれば、Tg＝60.98℃であった。
ｓ）Ｎ−（２−アセトキシメトキシカルボニルオキシプロピル）メタクリルアミドのフリーラジカル重合
乾燥THF（8ml）中実施例1s（ii）のＮ−（２−アセトキシメトキシ−カルボニルオキシプロピル）メタクリルアミド（0.519g,2ミリモル）の溶液に乾燥窒素雰囲気下50℃でAIBN（0.0138g,0.084ミリモル）を添加した。３日後溶媒を減圧下で除いて白色粉末0.439gを得た。
1H NMR（200MHz,CDCl3）：δ0.8−1.2（m,3H,CH3）,1.2−1.4（m,3H,CH2−CH（ＣＨ３）Ｏ）,1.6−2.0（m,2H,−OCH2）,2.1（s,3H,CH3CO）,2.9−3.9（m,2H,NH−ＣＨ２）,4.7−5.0（m,1H,CH2CＨ（CH3）−Ｏ）,5.8（s,2H,O−CH2−Ｏ）,6.2−7.0（m,1H,NH）
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝5411,Mn＝2857,Mw/Mn＝1.894
示差走査熱量測定（DSC）によれば、Tg＝52.91℃であった。
ｔ）Ｎ−〔２−（１−アセトキシエトキシカルボニルオキシ）プロピル〕メタクリルアミドのフリーラジカル重合
乾燥窒素雰囲気下50℃で乾燥THF（18ml）中の実施例1t（ii）のＮ−〔２−（１−アセトイルオキシエトキシカルボニルオキシ）プロピル）メタクリルアミド（1.23g,4.5ミリモル）の溶液にAIBN（0.0031g,0.189ミリモル）を添加した。３日後、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（段階的勾配、ヘキサン／酢酸エチル（3:4）〜メタノール）により白色粉末0.96gを得た。
1H NMR（200MHz,CDCl3）：δ0.8−1.2（m,3H,CH3）,1.2−1.4（m,3H,CH2−CH（ＣＨ３）Ｏ）,1.5（d,3H,O−CH（ＣＨ３）−Ｏ）,1.6−2.0（m,2H,CH2）,2.0−2.2（s,3H,CH3CO）,2.9−3.9（m,2H,NH−ＣＨ２）,4.7−5.0（m,1H,CH2CＨ（CH3）−Ｏ）,6.2−7.0（m,2H,NH＋Ｏ−ＣＨ（CH3）−Ｏ）
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝1991,Mn＝1268,Mp＝2105,Mw/Mn＝1.548
示差走査熱量測定（DSC）によれば、Tg＝51.53℃であった。
ｕ）エチレンジ（クロロメチルカーボネート）およびテレフタル酸ジカリウムから調製したオリゴマー
カリウムｔ−ブトキシド（1.62g,0.014モル）を、DMF（40ml）中のテレフタル酸（1.20g,0.0072モル）の溶液に添加した。得られた懸濁液に実施例1vのエチレンジ（クロロメチルカーボネート）（1.78g,0.0072ミリモル）を添加した。次に18−クラウン−６（0.056g,0.21ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で２日間60℃で11日間撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル（50ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）および水（30ml）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去して標題生成物を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ4.48（m,4H,OCH2CH2O）,6.02（s,4H,OCH2O）,8.12（s,4H,Ar）
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝1938,Mn＝1511,Mp＝2137,Mw/Mn＝1.283
ｖ）ベンジルメタクリロイルオキシメチルカーボネートのフリーラジカル乳化ホモ重合
脱酸素水（6.0ml）中のドデシル硫酸ナトリウム（1.6×10-2g,5.5×10-2ミリモル）の溶液を、磁気撹拌子およびコンデンサを備えた50ml容の２首丸底フラスコに入れた。この溶液に、脱酸素水（1.0ml）中に溶解したメタ重亜硫酸カリウム（0.015g,6.7×10-2ミリモル）および実施例1pのベンジルメタクリロイルオキシメチルカーボネート（2.0g,8.0ミリモル）を添加した。反応混合物を60℃まで加熱した。この加熱反応混合物に、過硫酸カリウム（1.25×10-3g,4.6×10-3ミリモル）を添加し、反応を進行させた。約５時間後、重合を停止し、重合体エマルジョンを大過剰量のメタノール（非溶媒）に滴下添加した。次に重合体を濾過し、メタノールおよび水で洗浄した。この工程を合計３回反復することにより重合体を精製した。次に重合体を回収し、真空下に乾燥し、溶媒不純物を除去した。安定なエマルジョンのいくつかは上記のとおり抽出しなかったが、光学顕微鏡による粒子分析のために温存した。エマルジョン粒子の粒径は、光学顕微鏡で推定したところ、直径１μｍより僅かに小さいことが解った。
ｗ）〜ｚ）エチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートおよびメタクリル酸のフリーラジカル溶液共重合
DMF（8.0g）中の実施例1mのエチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートおよびメタクリル酸の単量体原料混合物を60℃に加熱し、AIBN（0.005g,0.03モル）を添加した。24時間後、重合体溶液を撹拌した過剰量のクロロホルム（非溶媒）に滴下添加し、濾過し、更にクロロホルムで洗浄し、減圧下に乾燥した。
0003650393.tif 000017
1H NMR（200MHz,CDCl3）：δ10（s,6H,2×CH3）,1.27（t,3H,CＨ3CH2）,1.90（s,4H,2×CH2）,3.52（bs,1H,OH）,4.2（m,2H,CH3,CＨ２）,5.72（s,−OCH2O−）
0003650393.tif 000018
aa）ヘキサメチレンジ（クロロメチルカーボネート）およびテレフタル酸ジカリウムから調製したオリゴマー
カリウムｔ−ブトキシド（7.87g,0.068モル）を、DMF（200ml）中のテレフタル酸（5.66g,0.034モル）の溶液に添加した。得られた懸濁液にヘキサメチレンジ（クロロメチルカーボネート）（実施例1x,9.50g,0.034モル）を添加した。次に18−クラウン−６（0.24g,0.82ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で５時間、そして60℃で14日間、撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロロホルム（100ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および水（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去して黄色の生成物を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.25−1.90（m,8H,4×CH2）,4.20（t,4H,−OCＨ2CH2）,6.00（s,4H,OCH2O）,8.10（s,4H,Ar）
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝2987,Mn＝1754,Mp＝3014,Mw/Mn＝1.703
示差走査熱量測定（DSC）はTgが20℃より低いことを示した。
ab）メタクリロイルオキシメチルアセテートから調製した重合体
乾燥窒素雰囲気下60℃で乾燥THF（8g）中のメタクリロイルオキシメチルアセテート（実施例1y,1.00g,4.55ミリモル）の溶液にAIBN（0.005g,0.03ミリモル）を添加した。24時間後、反応混合物を20℃に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。限られた重合体を塩化メチレンに溶解し、メタノール中で再沈殿させた。濾過してメタノールを重合体から分離し、白色粉末を得た。
示差走査熱量測定（DSC）によればTg＝54.99℃であった。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝184678,Mn＝2446,Mp＝54732,Mw/Mn＝7.56
ac）メチレンビス（10−ヒドロキシデカノエート）およびマロニルクロリドから調製したオリゴマー
マロニルクロリド（0.254g,1.80ミリモル）を60℃のキシレン／トリクロロエチレン（容量比80:20,50ml）中のメチレンビス（10−ヒドロキシデカノエート）（実施例1d,0.700g,1.80ミリモル）の溶液に添加した。減圧下60℃で77時間の後、反応混合物を20℃に冷却し、溶媒を蒸発させて茶色の粘稠な液体0.665gを得た。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝2700,Mn＝2100,Mp＝1600,Mw/Mn＝1.28
ad）エチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネート、乳化重合で得られる重合体
水（2.40ml）中のドデシル硫酸ナトリウム（6.5mg,0.023ミリモル）および水（0.82ml）中のメタ重亜硫酸カリウム（6.3mg,0.028ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下60℃に加熱し、次に、エチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネート（実施例1q（ii）,0.617g,3.10ミリモル）を添加した。水（0.25ml）中過硫酸カリウム（0.54mg,0.002ミリモル）を添加することにより重合を開始した。窒素雰囲気下60℃で20時間重合を進行させた後、20℃に冷却した。
ae）メチレンビス（12−ヒドロキシドデカノエート）およびトリホスゲンから調製した重合体
キシレン／トリクロロエチレン95.5（2ml）中のメチレンビス（12−ヒドロキシドデカノエート）（実施例1c,2.0ミリモル）およびトリホスゲン（0.67ミリモル）の溶液を50mmHgで36時間60℃で加熱し、次に蒸発させて重合体物質を得た。
af）メチレンビス（12−ヒドロキシドデカノエート）および3,6,9−トリオキサウンデカンジ酸ジクロリドから調製した重合体
キシレン／トリクロロエチレン95:5（2ml）中のメチレンビス（12−ヒドロキシドデカノエート）（実施例1c,2.0ミリモル）および3,6,9−トリオキサウンデカンジ酸ジクロリド（実施例1ab,2.0ミリモル）の溶液を、50mmHgで36時間60℃で加熱し、次に、蒸発させて重合体物質を得た。
ag）デキストラン10−１−（７−カルボキシヘプタノイルオキシ）エチルデシルカーボネート
乾燥DMSO（40ml）中のデキストラン10（0.65g）の溶液に、乾燥DMSO（30ml）中に溶解した１−（７−カルボキシヘプタノイルオキシ）エチルデシルカーボネート（実施例1ab,1.5g,36ミリモル）、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（0.83g,4.3ミリモル）および４−ピロリジノピリジン（42mg,0.28ミリモル）を添加した。２日間雰囲気温度で撹拌した後、反応混合物を水（250ml）で希釈し、30時間水に対して透析した。溶液を凍結乾燥し、明黄色の粉末1.3gを得た。13C NMRスペクトルには新しいカルボニルのシグナルが171.28ppmに出現していた。これは生成物のエステルカルボニルのシグナルとして予測された範囲内のものであった。残りのシグナルは生成物の構造に応じたものであった。
ah）プルロニック（登録商標）F68およびベンゾイルオキシメチルクロロホルメートから調製した重合体
プルロニックF68（9.889g,1.191ミリモル）をトルエン（乾燥,30ml）に溶解した。45℃に加熱した後、トリエチルアミン（0.70ml）を一定して撹拌しながら添加した。トルエン（4ml）中に溶解したベンジルオキシメチルクロロホルメート（実施例1ae（ii）,1.072g,5.00ミリモル）を滴下添加し、次に更にトリエチルアミン（0.25ml）をトルエン（乾燥、2.5ml）とともに添加した。反応混合物を45℃で８時間、その後55℃で16時間維持し、次に冷却して濾過した。溶媒を減圧下に除去し、回収された化合物をトルエンに溶解し、撹拌しながらｎ−ヘプタン（500ml）から再沈殿させ、白色粉末（8.45g）を得た。IR（KBr）:1722（Ｃ＝Ｏ）cm-1
ai）１−アセトキシ−１−フェニルメチルビニルカーボネートのフリーラジカル重合
乾燥窒素雰囲気下60℃で乾燥THF（8ml）中の１−アセトキシ−１−フェニルメチルビニルカーボネート（実施例1ad（ii）,1.0g）の溶液にAIBN（0.005g,0.03モル）を添加した。12時間後、溶媒を減圧下に除去した。得られた重合体を塩化メチレンに溶解し、適当な溶媒中で再沈殿させた。濾過により溶媒を分離し、白色粉末を得た。
aj）Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドとＮ−（２−アセトキシメトキシカルボニルオキシプロピル）メタクリルアミドのフリーラジカル溶液共重合
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（0.430g,3.0ミリモル）およびＮ−（２−アセトキシメトキシカルボニルオキシプロピル）メタクリルアミド（実施例1s,0.778g,3.0ミリモル）をテトラヒドロフラン（10ml）中に溶解し、55℃に加熱した。AIBN（0.0207g,0.126ミリモル）を添加し、混合物を３日間55℃で撹拌し、透明のゼリー状物を得た。これをテトラヒドロフランに溶解し、溶媒を減圧下に蒸発させて白色粉末1.33gを得た。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）は重合体の形成を示していた。
実施例３  重合体粒子の調製
ａ）メチレンジメタクリレートおよびスチレンから調製した重合体から調製した粒子
実施例2aの重合体エマルジョンの試料（13ml）を室温でヘプタン（13ml）と混合した。40分後、試料を凍結乾燥して白色粉末として生成物を得た。
ｂ）メチレンビス（16−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体から調製した粒子
キシレン／トリクロロエチレン（90:10）混合物中の実施例2bの重合体の4.1％wt/wt溶液6.204gを水中プルロニック（Pluronec▲Ｒ▼）F68の0.5wt/vol溶液25mlに添加した。混合物を１分間激しく（手で）振盪し、16時間凍結乾燥させた。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｃ）メチレンビス（16−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体から調製した粒子
キシレン／トリクロロエチレン（90:10）混合物中の実施例2bの重合体の4.1％wt/wt溶液6.204gを水中プルロニックF68の0.5wt/vol溶液25mlに添加した。混合物を40秒間20500rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、16時間凍結乾燥させた。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｄ）メチレンビス（16−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体から調製した粒子
キシレン／トリクロロエチレン（90:10）混合物中の実施例2bの重合体の4.1％wt/wt溶液12.408gを水中プルロニックF68の0.5wt/vol溶液50mlに添加した。混合物を40秒間24000rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、16時間凍結乾燥させた。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｅ）メチレンビス（12−ヒドロキシドデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体から調製した粒子
キシレン／トリクロロエチレン（（10:1）,4ml）中の実施例2cのメチレンビス（12−ヒドロキシドデカノエート）およびアジポイルクロリド（0.40g）から調製した重合体を水中のプルロニックF68の0.5wt/vol溶液20mlに添加した。混合物を30秒間20500rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、16時間凍結乾燥（0.5mmHg）した。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｆ）エチレンジ（クロロメチルカーボネート）およびテフレタル酸ジカリウムから調製したオリゴマーから調製した粒子
クロロホルム中の、実施例2uのエチレンジ（クロロメチルカーボネート）およびテレフタル酸ジカリウムから調製したオリゴマーの溶液（慎重に加熱しながら重合体を溶解することにより調製した４％wt/vol溶液22.5ml）を水中のプルロニックF68の0.5％wt/vol溶液30mlに添加した。混合物を40秒間24000rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、16時間凍結乾燥した。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｇ）エチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体から調製した粒子
クロロホルム中の実施例2jのエチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体の溶液（10％wt/vol溶液9ml）を水中のプルロニックF68の0.5％wt/vol溶液30mlに添加した。混合物を40秒間24000rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、16時間凍結乾燥した。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｈ）メチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネートから調製した重合体から調製した粒子
トルエン（5ml）中の実施例2oの１−メタクリロイルオキシエチルカーボネート（0.462g）から調製した重合体を水中のプルロニックF68の1.0％wt/vol溶液20mlに添加した。混合物を30秒間20500rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、16時間凍結乾燥（0.05mmHg）した。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｉ）メタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製した重合体から調製した粒子
トルエン／トリクロロエチレン混合物（（10:1）,2ml）中の実施例2rのメタクリロイルオキシメチルベンゾエート（0.45g）から調製した重合体を水中のプルロニックF68の1.0％wt/vol溶液20mlに添加した。混合物を30秒間20500rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、４時間凍結乾燥（0.05mmHg）した。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｊ）エチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体から調製した粒子
実施例2qに従って重合体エマルジョンを調製した。エマルジョン14.783gをトルエン47.305gに添加した。混合物を20時間激しく撹拌し、16時間凍結乾燥して白色粉末1.813gを得た。光学顕微鏡および走査電子顕微鏡によれば、微粒子が形成されていた。
ｋ）エチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体から調製した粒子
実施例2qに従って重合体エマルジョンを調製した。エマルジョン12.7612gをクロロホルム40.836gに添加した。混合物を20時間激しく撹拌し、16時間凍結乾燥して白色粉末1.496gを得た。光学顕微鏡および走査電子顕微鏡によれば、微粒子が形成されていた。
ｌ）エチレンジ（クロロメチルカーボネート）およびテレフタル酸ジカリウムから調製したオリゴマーから調製した粒子
実施例2uのエチレンジ（クロロメチルカーボネート）およびテレフタル酸ジカリウムから調製したオリゴマー（1.0g）を100℃の液体ナフタレン19.0g中に溶解した。ナフタレン溶液をプルロニックF68（0.2g）を含有するポリビニルアルコール（8.0g,Mw＝13000〜23000）の水溶液200ml中に90℃で乳化させた。乳化ヘッドはUltra Turax T25とした。次にエマルジョンを15℃で同じ水相500mlで撹拌しながら希釈し、８分間混合した。ナフタレンの液滴はビーズ状に固化し、これらを50μｍフィルターで濾過して50μｍより大きい粒子を分離した。懸濁液を1000XGで遠心分離し、ビーズを水で洗浄して再度遠心分離した。この段階を２回反復した。ビーズを乳糖0.8gを含有する水100ml中に再懸濁し、懸濁液を−40℃でブロック状に凍結した。その後ブロックを16時間凍結乾燥した。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｍ）メチレンビス（16−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体から調製した粒子
キシレン／トリクロロエチレン（90:10）混合物中の重合体（実施例2b）の3.37％wt/vol溶液3mlを水中ツイーン▲Ｒ▼80の0.5wt％溶液10mlに添加した。混合物を１分30秒間20500rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、18時間凍結乾燥し、白色粉末を得た。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｎ）メチレンビス（16−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体から調製した粒子
キシレン／トリクロロエチレン（90:10）混合物中の重合体（実施例2b）の3.37％wt/vol溶液3mlを水中Brij▲Ｒ▼の0.5wt％溶液10mlに添加した。混合物を１分30秒間20500rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、17時間凍結乾燥し、白色粉末を得た。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｏ）メチレンビス（16−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体から調製した粒子
キシレン／トリクロロエチレン（90:10）混合物中の重合体（実施例2b）の1.84％wt/vol溶液5.5mlを水中Cremophor▲Ｒ▼RH40の0.5wt％溶液10mlに添加した。混合物を１分30秒間20500rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、16時間凍結乾燥し、白色粉末を得た。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｐ）メチレンビス（16−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体から調製した粒子
キシレン／トリクロロエチレン（90:10）混合物中の重合体（実施例2b）の1.84％wt/vol溶液5.5mlを水中Kollidon▲Ｒ▼30の0.5wt％溶液10mlに添加した。混合物を１分30秒間20500rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、16時間凍結乾燥し、白色粉末を得た。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｑ）メチレンビス（10−ヒドロキシデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体から調製した粒子
キシレン／トリクロロエチレン（90:10）混合物中の重合体（実施例2f）の2.52％wt/vol溶液4mlを水中プルロニック▲Ｒ▼F68の0.5wt％溶液10mlに添加した。混合物を１分30秒間20500rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、15時間凍結乾燥し、白色粉末を得た。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｒ）ヘキサメチレンジ（クロロメチルカーボネート）およびテレフタル酸ジカリウムから調製したオリゴマーから調製した粒子
クロロホルム中の重合体（実施例2aa）の４％wt/vol溶液22.5mlを水中プルロニック▲Ｒ▼F68の0.5wt％溶液30mlに添加した。混合物を40秒間24000rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、16時間凍結乾燥し、黄色のゴム状の固体を得た。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｓ）Ｎ−〔２−（１−アセトキシメトキシカルボニルオキシ）プロピル〕メタクリルアミドから調製した重合体から調製した粒子
キシレン／トリクロロエチレン（90:10）中の重合体（実施例2t）の2.55％wt/vol溶液8mlを水中プルロニック▲Ｒ▼F68の0.5wt％溶液20mlに添加した。混合物を１分30秒間20500rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、16時間凍結乾燥し、白色粉末を得た。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｔ）メタクリロイルオキシメチルアセテートから調製した重合体から調製した粒子
キシレン／トリクロロエチレン（90:10）中の重合体（実施例2ab）の2.48％wt/vol溶液8mlを水中プルロニック▲Ｒ▼F68の0.5wt％溶液20mlに添加した。混合物を１分30秒間20500rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、16時間凍結乾燥し、白色粉末を得た。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｕ）Ｎ−（２−アセトイルオキシメトキシカルボニルオキシプロピル）メタクリルアミドから調製した重合体から調製した粒子
クロロホルム中の重合体（実施例2s）の2.54％wt/vol溶液4mlを水中プルロニック▲Ｒ▼F68の0.5wt％溶液10mlに添加した。混合物を50秒間24000rpmでUltra Turax T25ミキサーで混合し、16時間凍結乾燥し、白色粉末を得た。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｖ）エチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネートから調製した重合体から調製した粒子
エチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネートから調製した重合体の乳化重合（実施例2ad）に従って重合体エマルジョンを調製した。エマルジョン2.00gをトルエン7.41gに添加した。混合物を20時間激しく撹拌し、16時間凍結乾燥して白色粉末0.250gを得た。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｗ）エチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネートから調製した重合体から調製した粒子
エチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネートから調製した重合体の乳化重合（実施例2ad）に従って重合体エマルジョンを調製した。エマルジョン2.00gをクロロホルム6.40gに添加した。混合物を20時間激しく撹拌し、16時間凍結乾燥して白色粉末0.250gを得た。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｘ）ブチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体から調製した粒子
ブチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体（実施例2k,0.45g）をトルエン（9ml）に溶解した。プルロニックF68 0.3gを含有する水（30ml）を添加し、30秒間2000rpmでYstral▲Ｒ▼ホモジェナイザーを用いながらエマルジョンを形成した。エマルジョンを19時間凍結乾燥し、光学顕微鏡により微粒子の形成をみとめた。
ｙ）メタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製した重合体から調製したHSA−コーティング粒子
メタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製した重合体（実施例2r,0.9g）をトルエン（9ml）に溶解した。５％ヒト血清アルブミンの水溶液（HSA−30ml）を添加し、混合物を30秒間20000rpmでYstral▲Ｒ▼ホモジェナイザーを用いて均質化した。得られたエマルジョンを16時間凍結乾燥した。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。
ｚ）メタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製した重合体から調製したポリオキシエチレンコーティング粒子
１ブロックのポリメチルメタクリレート（Mw〜1000）および１ブロックのポリオキシエチレン（POE,Mw〜2000）よりなるジブロック共重合体（0.4g）をトルエン（9ml）に溶解した。次にメタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製した重合体（実施例2r,0.9g）をトルエン溶液に溶解した。水30mlを添加し、混合物を30秒間20000rpmでYstral▲Ｒ▼のホモジェナイザーを用いて均質化した。得られたエマルジョンを16時間凍結乾燥し、POEコーティング微粒子を得た。
aa）メチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体から調製した粒子
メチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体（実施例2o,0.9g）をトルエン（9ml）に溶解した。水（35ml）中のドデシル硫酸ナトリウム（0.3g）およびプルロニックF68（0.025g）の混合物を添加し、溶液を30秒間20000rpmでYstral▲Ｒ▼のホモジェナイザーを用いて均質化した。エマルジョンを16時間凍結乾燥し、光学顕微鏡により微粒子の形成をみとめた。
ab）メチレンビス（12−ヒドロキシドデカノエート）および3,6,9−トリオキサウンデカンジ酸ジクロリドから調製した重合体から調製した粒子
メチレンビス（12−ヒドロキシドデカノエート）および3,6,9−トリオキサウンデカンジ酸ジクロリドから調製した重合体（実施例2af,0.9g）をトルエン（9ml）に溶解した。プルロニックF68（0.3g）を含有する水（30ml）を添加し、混合物を30秒間20000rpmでYstral▲Ｒ▼のホモジェナイザーを用いて均質化した。エマルジョンを48時間凍結乾燥した。光学顕微鏡によれば微粒子が形成していた。
ac）メタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製した重合体の噴霧乾燥により調製した粒子
実施例2rの重合体0.72gをジクロロメタン60g中に溶解した。溶液をBuchi 190ミニスプレードライヤー中で噴霧乾燥した。導入口温度は54℃に設定し、排出口温度を測定したところ40℃であった。光学顕微鏡によれば微粒子が形成していた。
ad）メチレンビス（16−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体の噴霧乾燥により得たプルロニックF68コーティング粒子
実施例2bの重合体およびプルロニックF68の混合物（50:50）1.71gをジクロロメタン100mlに溶解した。溶液をBuchi 190にミニスプレードライヤー中で噴霧乾燥した。導入口温度は50℃に設定し、排出口温度を測定したところ42℃であった。光学顕微鏡によれば微粒子が形成していた。
ae）メチレンビス（16−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体から調製した粒子のコーティング
実施例3cに従って調製した粒子を、表５に示すとおり、種々のコーティング物質の種々の濃度のいくつかの水溶液中に再分散した。光学顕微鏡によれば分散性は向上しており、凝集傾向は低下していた
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af）メチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体から調製したプルロニックF68コーティング粒子
メチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体（実施例2i,0.9g）をトルエン（9ml）中に溶解した。セチルトリメチルアンモニウムクロリド（0.4g）を含有する水（30ml）を添加し、混合物をYstralホモジェナイザーを用いて均質化した。エマルジョンを24時間凍結乾燥した。得られた粒子を数回蒸留水で洗浄して界面活性剤を除去した。最後の洗浄の後、粒子を24時間凍結乾燥した。
実施例４  音響特性決定
一般的方法
実施例３に従って調製した重合体粒子の乾燥粉末を12〜16時間実験用振盪器上で振盪することにより水性溶媒中に再分散した。光学顕微鏡検査によれば粒子の分散がみとめられた。気体含有粒子で予測されるとおり、粒子はたやすく浮遊した。
パルス反射法により、3.5MHzのブロードバンドの変換器を用いて、水性担体液体中の種々の濃度（mg/ml）の懸濁液を通る超音波の伝達を測定することにより懸濁液の音響作用を調べた。対照物質として純粋な担体液体を使用し、１番目の懸濁液を担体液体で順次希釈した希釈系列に沿って測定を行なった。信号が約３〜5db/cmにまで低下するまで測定を行なった。得られた音響作用は、生成物が超音波造影剤として有用であると期待できる程の水準であった。理論的考察に従えば同じ大きさおよび同じ希釈度の固体粒子は（気体を含有する場合と反対に）0.1db/cm未満の音響減衰を与えるはずである。
ａ）メチレンジメタクリレートおよびスチレンの共重合から調製した重合体から調製した粒子の特性
メチレンジメタクリレートおよびスチレンの共重合から調製した重合体から粒子を調製した。添付図面の図１に示す通り生成物は音響伝達に対して強力な作用を示し、希釈容量が増大するに従って低下した。
ｂ〜ｉ）種々の重合体粒子の特性決定
結果を表６および添付図面の図２〜９に示す。
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実施例５  in vivo特性決定
一般的方法
実施例３に記載されている重合体粒子の乾燥粉末を、12〜16時間実験用振盪器上で振盪することにより滅菌0.9％（wt/wt）塩化ナトリウム水溶液中に再分散した。分散液をチンチラウサギに注射し、超音波プローブを直接頸動脈および下大静脈に入れて、ドップラー法を用いて測定した。粒子の分散液を耳静脈に注射した。シグナルの高さおよび持続時間を記録した。得られたシグナルの高さは顕著であり、分散液の強力なin vivo超音波造影作用を示していた。シグナルの持続時間が長いことは、in vivoでの安定性が良好であることを示していた。
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実施例６  生物分解実験
ａ）メタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製した重合体の酵素触媒加水分解
微粉砕された粉末である重合体（実施例2r）の試料50mgおよび0.9％塩化ナトリウム水溶液20mlを３本の反応バイアルの各々に入れた。バイアルのうち１本には更に3.2M（NH4）2SO4中のブタ肝臓由来エステラーゼ（Sigma E−3128,250U）0.1mlを添加した。もう１本のバイアルには、3.2M（NH4）2SO40.1mlを添加した。pH−スタット（Radiometer）を用いて、各バイアル内のpHを、0.1M NaOHを添加することにより8.0で一定に維持した。NaOHの消費量を記録することにより、加水分解速度を計算した。37℃で45時間にわたり、エステラーゼによる重合体の加水分解は、エステラーゼ非存在下の（NH4）2SO4を用いた対照例よりも11倍速いことがわかった。0.9％NaCl中に重合体を含有する対照例では、加水分解は観察されなかった（図10）。
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ｂ）メチレンビス（16−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製した重合体の酵素触媒加水分解
微粉砕された粉末である重合体（実施例2b）の試料50mgおよび0.9％塩化ナトリウム水溶液20mlを３本の反応バイアルの各々に入れた。バイアルのうち１本には更に3.2M（NH4）2SO4中のブタ肝臓由来エステラーゼ（Sigma E−3128,250U）0.1mlを添加した。もう１本のバイアルには、3.2M（NH4）2SO40.1mlを添加した。pH−スタット（Radiometer）を用いて、各バイアル内のpHを、0.1M NaOHを添加することにより8.0で一定に維持した。NaOHの消費量を記録することにより、加水分解速度を計算した。37℃で44時間にわたり、エステラーゼによる重合体の加水分解は、エステラーゼ非存在下の（NH4）2SO4を用いた対照例よりも10倍速いことがわかった。0.9％NaCl中に重合体を含有する対照例では、加水分解は観察されなかった（図11）。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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