(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｇ2−Ｃｙ′−Ｇ3−Ｂ      （Ｉ）
（式中、
◆  Ａ及びＢは、同じであるか又は異なることができ、それぞれ式
【化１】
0003688552.tif 000015
（式中、
−  Ｑは、硫黄原子又は酸素原子を表し、
−  Ｒ1は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される基であり、
◆  Ｇ1及びＧ3は、同じであるか又は異なることができ、炭素原子数が１〜４個の、直鎖又は分岐のアルキレン鎖であり、
◆  Ｃｙ及びＣｙ′は、異なり、
−  式（II）
【化２】
0003688552.tif 000016
（式中、
＊  Ｘ及びＹは、同じであるか又は異なることができ、炭素原子又はＣＨ若しくはＣＨ2基を表し、
＊  Ｒ4は、水素原子若しくはハロゲン原子、又はＣＦ3、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、ＮＨＲa、ＮＲaＲ1a、ＮＨＣＯＲa、ＣＯＮＨＲa、Ｒa、ＯＲa、ＣＯＲa若しくはＣＯＯＲa基（Ｒaは、上記に定義されたＲ1と同義であるか、又は水素原子であってもよく、そしてＲ1aは、Ｒaのいかなる意味も有することができる）を表し、
＊  記号----は、結合が単結合又は二重結合であることを表し（ただし原子の原子価を考慮する）、
ここで、Ｃｙの場合、Ｇ2は、ベンゼン環を置換し、Ｇ1は、Ｘ及びＹを含む環を置換し、
そして、Ｃｙ′の場合、Ｇ2は、ベンゼン環を置換し、Ｇ3は、Ｘ及びＹを含む環を置換する）
で示される環構造を表すか、又は
−  式（III）
【化３】
0003688552.tif 000017
（式中、
＊  Ｚは、硫黄原子若しくは酸素原子、又はＮＨ、ＮＳＯ2Ｐｈ若しくはＮＲa基（Ｒaは上記と同義である）を表し、
＊  Ｄは、ベンゼン環を表し、
＊  Ｒ4は、上記と同義であり、
＊  記号----は、結合が単結合又は二重結合であることを表し（ただし上記原子の原子価が考慮される）、
ここで、Ｃｙの場合、Ｇ2は、Ｄ環を置換し、Ｇ1は、Ｚを含む環を置換し、
そして、Ｃｙ′の場合、Ｇ2は、Ｄ環を置換し、Ｇ3は、Ｚを含む環を置換する）
で示される環構造を表し、
式（Ｉ）の化合物の、２個の異なる環Ｃｙ及びＣｙ′は、共に式（II）の構造若しくは式（III）の構造によって示されるか（ただし、２個の環が、同じ基本環構造を表すことを除く）又は２個の環の一方が式（II）の構造で示され、そしてもう一方が式（III）の構造で示され、
◆  Ｇ2は、式（IV）
【化４】
0003688552.tif 000018
（式中、
−  Ｗ1及びＷ3は、酸素原子を表し、
−  Ｗ2は、結合を表し、
−  ｎは０〜６の整数であり、
−  ｍは０〜６の整数である）
で示される鎖であり、
ただし、２個の連続したヘテロ原子を有することはできない）
で示される化合物、それらの鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体、又は製薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】
ＣｙとＣｙ′が、異なり、式（II）の環構造を表す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体、又は製薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項３】
ＣｙとＣｙ′が、異なり、式（III）の環構造を表す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体、又は製薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項４】
Ｃｙが、式（II）の環構造を表し、Ｃｙ′が、式（III）の環構造を表す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体、又は製薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項５】
Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、Ｎ−（２−｛７−〔３−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチオフェン−５−イル｝オキシ）プロポキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）アセトアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は製薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項６】
Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、Ｎ−｛２−〔５−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド、Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝エチル）アセトアミド、Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）アセトアミド、Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は製薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項７】
式（Ｖ）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＭｅ      （Ｖ）
（式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、式（Ｉ）と同義である）
で示される化合物を出発原料として使用し、上記化合物を、ＨＢｒ、ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＢＢｒ3、又は例えばＡｌＣｌ3／ＰｈＣＨ2ＳＨ若しくはＢＢｒ3／Ｍｅ2Ｓのようなルイス酸／求核剤の二成分系のような慣用の試薬を用いて脱メチル反応に付し、式（VI）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＨ      （VI）
（式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、上記と同義である）
で示される化合物を得、
式（VI）の化合物は、式（IX）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4Ｈ      （IX）
（式中、Ｗ4は、酸素原子を表す）
で示される化合物を示し、式（IX）の化合物を、
●  式（Ｘ）
【化５】
0003688552.tif 000019
（式中、Ｈａｌは、臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子を表し、そしてｎ、Ｗ2及びｍは、式（Ｉ）と同義である（ただし、２個の連続したヘテロ原子を有することはできない））
で示される化合物、
●  又は式（XI）
【化６】
0003688552.tif 000020
（式中、Ｈａｌ、ｎ、ｍ及びＷ2は、上記と同義であり、Ａｌｋは、アルキル基を表す（ただし、２個の連続したヘテロ原子を有することはできない））
で示される化合物、
と縮合し、続いて還元し、式（XII）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−ＯＨ      （XII）
（式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ4、ｎ、ｍ及びＷ2は、上記と同義である（ただし、−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−ＯＨ鎖中に２個の連続したヘテロ原子を有することはできない））
で示される化合物を得、
上記化合物のヒドロキシル基を、慣用の方法で、例えばメシラート、トシラート、又はハロゲン化合物などの脱離基に変換し、式（XII′）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−Ｅ      （XII′）
（式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ4、ｎ、Ｗ2及びｍは、上記と同義であり、Ｅは、メシル基若しくはトシル基又はハロゲン原子を表す）
で示される化合物を得、
上記化合物を、式（XIII）
Ｂ−Ｇ3−Ｃｙ′−Ｗ′4Ｈ      （XIII）
（式中、Ｂ、Ｇ3及びＣｙ′は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＷ′4は、上記Ｗ4と同義である）
で示される化合物の作用に付し、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）
【化７】
0003688552.tif 000021
（式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｃｙ′、Ｗ4、ｎ、Ｗ2、ｍ、Ｗ′4、Ｇ3及びＢは、上記と同義である）
で示される化合物を得、
式（Ｉ）の化合物（所望であれば慣用の精製法によって精製してもよい）を構成する（Ｉ／ａ）の化合物全体を、しかるべき場合に慣用の分離法に従ってそれらの異性体に分離し、必要であれば、製薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な置換二量体化合物、その製造法、及びそれを含有する薬学的組成物に関する。
【０００２】
従来技術によれば、二量体構造は、金属錯体中での配位特性が研究されているナフタレン系（J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1979, (10), pp.1497-502）、又は「クラーレ様」活性が研究されているインドール系（Khim.-Farm. Zh., 1984, 18(1), pp.29-31）において既知である。更に、特許出願ＷＯ９，６００，７２０及びＷＯ９，４１４，７７１には、混合二量体構造の、５−ＨＴ1リガンドとしての利用及び合成中間体としての利用がそれぞれ記載されている。
【０００３】
それらの新規な構造のため、本発明の化合物は新規であり、メラトニン作用性受容体に関して非常に有用である薬理学的特性を有する。
【０００４】
過去１０年間に行われた数多くの研究によって、多くの生理病理学的現象や概日リズムの制御におけるメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプトアミン）の重要な役割が証明された。しかしながら、メラトニンは急速に代謝されるという事実により、その半減期はかなり短い。したがって、代謝的に更に安定で、作用薬又は拮抗薬の性質を有し、しかもホルモン自体の治療効果よりも優れた治療効果を有すると考えられるメラトニン類似化合物を臨床家に提供できる可能性に対して強い関心が示されている。
【０００５】
概日リズム障害（J. Neuosurg. 1985, 63, pp.321-341）及び睡眠障害（精神薬理学, 1990, 100, pp.222-226）に対する有益な作用に加えて、メラトニン作用系のリガンドは、中枢神経系に関する有用な薬理学的特性、特に抗不安性及び抗精神病性（松果体分泌物の神経薬理学, 1990, 8(3-4), pp.264-272）及び鎮痛性（Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp.222-223）だけでなく、パーキンソン病（J.Neuosurg. 1985, 63, pp.321-341）及びアルツハイマー病（脳の研究, 1990, 528, pp.170-174）の処置に対して有用な薬理学的特性も有する。それらの化合物は、ある特定の癌（メラトニン−臨床的展望、オックスフォード大学出版、1988, pp.164-165）、排卵（サイエンス 1987, 227, pp.714-720）、糖尿病（臨床内分泌学, 1986, 24, pp.359-364）に関してだけでなく肥満病（国際摂食障害雑誌, 1996, 20(4), pp.443-446）の処置においても活性を示した。
【０００６】
それらの様々な効果は、特定のメラトニン受容体の媒介を介して発揮される。分子生物学の研究によって、ホルモンを結合することができる受容体の亜型が数多く存在することが証明されている（Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p50; WO 97.04094）。哺乳類を含む様々な種に対して、それらの受容体の一部の位置を特定し、特徴づけることは可能である。それらの受容体の生理学的機能の理解を深めるために、特定のリガンドが利用できることは非常に有利である。更に、そのような化合物は、それらの受容体の一種以上と選択的に相互作用することにより、上記でその一部を言及した、メラトニン作用系に関連する病理の処置において臨床家にとって優れた薬剤となる可能性がある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物が新規であるという事実に加えて、上記化合物はメラトニン受容体に対して非常に強い親和性、及び／又はメラトニン作用性受容体の亜型の一種以上に対して選択性を示す。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｇ2−Ｃｙ′−Ｇ3−Ｂ      （Ｉ）
（式中、
◆  Ａは、下記式
【０００９】
【化１１】
0003688552.tif 000002
【００１０】
（式中、
−  Ｑは、硫黄原子又は酸素原子を表し、
−  Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同じであるか又は異なることができ、水素原子若しくは基Ｒa（Ｒaは非置換若しくは置換の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、非置換若しくは置換の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、非置換若しくは置換の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、非置換若しくは置換の（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖若しくは分岐の、非置換若しくは置換のシクロアルキル（Ｃ3−Ｃ8）アルキル基、アルキル部分が直鎖若しくは分岐のポリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖若しくは分岐の、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アルケニル部分が直鎖若しくは分岐のアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖若しくは分岐のヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又はアルケニル部分が直鎖若しくは分岐のヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基である）、又は基Ｒ2及びＲ3は、それらを担持する窒素原子と共に、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される基を形成することもできる）
で示される基であり、
◆  Ｂは、下記式
【００１１】
【化１２】
0003688552.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記と同義である）
で示される基であり、
◆  Ｇ1及びＧ3は、互いに同じであるか又は異なることができ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、Ｒa、ＯＲa、ＣＯＯＲa及びＣＯＲa（Ｒaは上記と同義である）から選択される１個以上の同じか又は異なる基によって任意に置換されている、炭素原子数が１〜４個の、直鎖又は分岐のアルキレン鎖であり、
◆  Ｃｙ及びＣｙ′は、異なり、
−  式（II）
【００１３】
【化１３】
0003688552.tif 000004
【００１４】
（式中、
＊  Ｘ及びＹは、同じであるか又は異なることができ、硫黄原子、酸素原子若しくは炭素原子又はＣＨ若しくはＣＨ2基を表し、
＊  Ｒ4は、水素原子若しくはハロゲン原子、又はＣＦ3、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、ＮＨＲa、ＮＲaＲ1a、ＮＨＣＯＲa、ＣＯＮＨＲa、Ｒa、ＯＲa、ＣＯＲa若しくはＣＯＯＲa基（Ｒaは上記と同義であり、そしてＲ1aはＲaのいかなる意味も有することができる）を表し、
＊  記号----は、結合が単結合又は二重結合であることを表し（ただし原子の原子価を考慮する）、
ここで、Ｇ2は、ベンゼン環で置き換えられ、Ｇ1は、Ｃｙの場合のＸ及びＹを含む環で置き換えられ、
そして、Ｇ2はベンゼン環で置い換えられ、Ｇ3は、Ｃｙ′の場合のＸ及びＹを含む環で置き換えられる）
で示される環構造を表すか、又は
−  式（III）
【００１５】
【化１４】
0003688552.tif 000005
【００１６】
（式中、
＊  Ｚは、硫黄原子若しくは酸素原子、又はＣＨ2、ＮＨ、ＮＳＯ2Ｐｈ若しくはＮＲa基（Ｒaは上記と同義である）を表し、
＊  Ｄは、ベンゼン環又はピリジン環を表し、
＊  Ｒ4は、上記と同義であり、
＊  記号----は、結合が単結合又は二重結合であることを表し（ただし上記原子の原子価が考慮される）、
ここで、Ｇ2は、Ｄ環で置き換えられ、Ｇ1は、Ｃｙの場合のＺを含む環で置き換えられ、
そして、Ｇ2は、Ｄ環で置き換えられ、Ｇ3は、Ｃｙ′の場合のＺを含む環で置き換えられる、
で示される環構造を表すか
であり、
式（Ｉ）の化合物の、２個の異なる環Ｃｙ及びＣｙ′は、共に式（II）の構造若しくは式（III）の構造によって示されるか、又は２個の環の一方が式（II）の構造で示され、そしてもう一方が式（III）の構造で示され、
◆  Ｇ2は式（IV）
【００１７】
【化１５】
0003688552.tif 000006
【００１８】
（式中、
−  Ｗ1、Ｗ2及びＷ3は、同じであるか又は異なることができ、結合、酸素原子若しくは硫黄原子、又はＣＨ2、ＣＨＲa、ＮＨ若しくはＮＲa基（Ｒaは上記と同義である）を表し、
−  ｎは０〜６の整数であり、
−  ｍは０〜６の整数である）
で示される鎖であり、
【００１９】
ただし、２個の連続したヘテロ原子を有することはできず、そしてそのように定義された式（IV）の鎖は１個以上の不飽和結合を有してもよく、
−  「アリール」は、ナフチル基、フェニル基及びビフェニル基を意味すると理解され、
−  「ヘテロアリール」は、環原子数が５〜１０であり、そして窒素、硫黄及び酸素から選択されるヘテロ原子数が１〜３であるあらゆる飽和又は不飽和の単環式又は二環式の基を意味すると理解され、
上記「アリール」基及び「ヘテロアリール」基は、ヒドロキシ、カルボキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルキル部分が直鎖又は分岐のポリハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、各アルキル部分が直鎖又は分岐のジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ及びハロゲン原子から選択される一個以上の同種又は異種の基によって置換されることができ、
【００２０】
−  「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語に適用される「置換の」という用語は、これらの基がヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アルキル部分が直鎖又は分岐のポリハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、各アルキル部分が直鎖又は分岐のジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ及びハロゲン原子から選択される一個以上の同種又は異種の基によって置換されることを意味し、
−  「シクロアルキル」及び「シクロアルキルアルキル」という用語に適用される「置換の」という用語は、これらの基の環状部分がヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アルキル部分が直鎖又は分岐のポリハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、各アルキル部分が直鎖又は分岐のジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ及びハロゲン原子から選択される一個以上の同種又は異種の基によって置換されることを意味する、
ことが理解される）
で示される化合物、それらの鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体、又は製薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩に特に関するものである。
【００２１】
前記製薬学的に許容し得る酸の例としては、これらに制限されるわけではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、カンファー酸等が挙げられる。
【００２２】
上記製薬学的に許容し得る塩基の例としては、これらに制限されるわけではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔ−ブチルアミン等が挙げられる。
【００２３】
本発明の好ましい化合物とは式（Ｉ）で示される化合物であり、ここで、
−  Ｃｙ及びＣｙ′は、異なっており、例えばナフタレン、テトラヒドロナフタレン、１，４−ベンゾジオキシン基又はクロマン基のような式（II）で示される環構造を示し、
−  Ｃｙ及びＣｙ′は、異なっており、例えばインドール、アザインドール、ベンゾチオフェン又はベンゾフランのような式（III）で示される環構造を示し、
−  Ｃｙは、式（II）で示される環構造を示し、そしてＣｙ′は、式（III）の環構造を示す。
【００２４】
都合のよいことに、本発明は式（Ｉ）の化合物に関連し、ここでＧ2は単結合、
又は、−Ｗ4−（ＣＨ2)p−Ｗ′4−基（Ｗ4及びＷ′4は、互いに同じであるか又は異なることができ、酸素原子若しくは硫黄原子、又はＮＨ基若しくはＮＲa基を表し、ｐは１〜１２の整数である）、例えば−Ｏ−（ＣＨ2)p−Ｏ−基（ｐは上記と同義である）、
若しくは、式−Ｗ4−（ＣＨ2)p'−Ｗ′4−（ＣＨ2)p"−Ｗ″4−で示される基（Ｗ4、Ｗ′4及びＷ″4は、互いに同じであるか又は異なることができ、酸素原子若しくは硫黄原子、又はＮＨ基若しくはＮＲa基を表し、ｐ′及びｐ″は、その和が２〜１２である２個の整数である）、例えば−Ｏ−（ＣＨ2)p'−Ｏ−（ＣＨ2)p"−Ｏ−基（ｐ′及びｐ″は上記と同義である）を表す。
【００２５】
本発明の好ましい置換基Ａ及びＢとは、ＮＲ1Ｃ（Ｑ）Ｒ2基、ＮＲ1Ｃ（Ｑ）ＮＲ2Ｒ3基及びＣ（Ｑ）ＮＲ2Ｒ3基、特にＮＲ1ＣＯＲ2基及びＣＯＮＲ2Ｒ3基である。
【００２６】
更に詳しくは、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、前記化合物としては、
−  Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）エトキシ〕−１−ナフチル｝−エチル）アセトアミド、
−  Ｎ−（２−｛５−〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）フルアミド、
−  Ｎ−（２−｛５−〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド、
−  Ｎ−（２−｛７−〔３−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチオフェン−５−イル｝オキシ）プロポキシ〕−１−ナフチル｝−エチル）アセトアミド、
−  Ｎ−〔２−（５−｛〔６−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミド、
−  Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝−エチル）アセトアミド、
【００２７】
−  Ｎ−｛２−〔５−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド、
−  Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝エチル）アセトアミド、
−  Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）アセトアミド、
−  Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、
−  Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）アセトアミド、
−  Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド、
−  Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド、
【００２８】
−  Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド、
−  Ｎ−〔２−（７−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、
−  Ｎ−〔３−（５−｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）プロピル〕ヘプタンアミド、
−  Ｎ−〔２−（７−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、
−  Ｎ−〔２−（５−｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミド、
−  Ｎ−〔２−（５−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝−１−ベンゾチエン−３−イル）エチル〕アセトアミド、
−  Ｎ−〔２−（５−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕アセトアミド、
−  Ｎ−〔２−（５−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミド、
−  Ｎ−〔２−（５−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミド、
−  Ｎ−〔２−（５−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミドが挙げられる。
【００２９】
本発明の好ましい化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び製薬学的に許容し得る酸又は塩基を有するそれらの付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法にも関するものであり、前記方法は、式（Ｖ）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＭｅ      （Ｖ）
（式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、式（Ｉ）と同義である）
で示される化合物を出発原料として使用し、上記化合物を、ＨＢｒ、ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＢＢｒ3、又は例えばＡｌＣｌ3／ＰｈＣＨ2ＳＨ若しくはＢＢｒ3／Ｍｅ2Ｓのようなルイス酸／求核剤の二成分系のような慣用の試薬を用いて脱メチル反応に付し、式（VI）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＨ      （VI）
（式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、上記と同義である）
で示される化合物を得、
【００３１】
◆  上記化合物を、慣用の方法で、
−  例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバミン酸ナトリウムの作用で、式（VII）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＳＨ      （VII）
（式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、上記と同義である）
で示される対応するチオールに変換するか、
−  又は式（VIII）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＮＨＲ′a      （VIII）
（式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、上記と同義であり、Ｒ′aは式（Ｉ）に対して定義されたＲaのいかなる意味も有することができ、そして水素原子を表すこともできる）
で示される対応するアミン化合物に変換し、
式（VI）、（VII）及び（VIII）の化合物は、式（IX）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4Ｈ      （IX）
（式中、Ｗ4は、酸素原子若しくは硫黄原子、又はＮＨ基若しくはＮＲa基（Ｒaは上記と同義である）を表す）
で示される化合物を示し、式（IX）の化合物を、
●  式（Ｘ）
【００３２】
【化１６】
0003688552.tif 000007
【００３３】
（式中、Ｈａｌは、臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子を表し、そしてｎ、Ｗ2及びｍは、式（Ｉ）と同義である（ただし、２個の連続したヘテロ原子を有することは不可能であり、またそのように定義された鎖は１個以上の不飽和結合を有してもよい）
で示される化合物、
●  又は式（XI）
【００３４】
【化１７】
0003688552.tif 000008
【００３５】
（式中、Ｈａｌ、ｎ、ｍ及びＷ2は、上記と同義であり）、Ａｌｋは、アルキル基を表す（ただし、２個の連続したヘテロ原子を有することは不可能であり、またそのように定義された鎖は１個以上の不飽和結合を有してもよい））
で示される化合物と縮合し、続いて還元し、
式（XII）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−ＯＨ      （XII）
（式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ4、ｎ、ｍ及びＷ2は、上記と同義である（ただし、−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−ＯＨ鎖中に２個の連続したヘテロ原子を有することは不可能であり、またそのように定義された鎖は１個以上の不飽和結合を有してもよい））
で示される化合物を得、
上記化合物のヒドロキシル基を、慣用の方法で、例えばメシラート、トシラート、又はハロゲン化合物などの脱離基に変換し、式（XII′）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−Ｅ      （XII′）
（式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ4、ｎ、Ｗ2及びｍは、上記と同義であり、Ｅはメシル基若しくはトシル基又はハロゲン原子を表す）
で示される化合物を得、
上記化合物を、式（XIII）
Ｂ−Ｇ3−Ｃｙ′−Ｗ′4Ｈ      （XIII）
（式中、Ｂ、Ｇ3及びＣｙ′は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＷ′4は、上記Ｗ4と同義である）
で示される化合物の作用に付し、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）
【００３６】
【化１８】
0003688552.tif 000009
【００３７】
（式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｃｙ′、Ｗ4、ｎ、Ｗ2、ｍ、Ｗ′4、Ｇ3及びＢは、上記と同義である）
で示される化合物を得るか、又は
【００３８】
◆  例えば、塩基性媒質中のフェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を用いて、式（XIV）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＳＯ2ＣＦ3      （XIV）
（式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、上記と同義である）
で示される対応するトリフルオロメタンスルホナートに変換し、
−  上記化合物を、好適なパラジウム化合物の触媒作用条件下で、ホウ酸化合物（ＲbＢ（ＯＨ)2）又はスズ化合物（ＲbＳｎＢｕ3）
（Ｒbは式（XV）
Ｂ−Ｇ3−Ｃｙ′−Ｗ3−（ＣＨ2)m−Ｗ2−（ＣＨ2)n−ＣＨ2−      （XV）
（式中、Ｂ、Ｇ3、Ｃｙ′、Ｗ3、ｍ、Ｗ2及びｎは、上記と同義である（ただし、−Ｗ3−（ＣＨ2)m−Ｗ2−鎖中に２個の連続したヘテロ原子を有することは不可能であり、またそのように定義された鎖は１個以上の不飽和結合を有してもよい））
で示される基である）の作用に付し、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）
【００３９】
【化１９】
0003688552.tif 000010
【００４０】
（式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｃｙ′、ｎ、Ｗ2、ｍ、Ｗ3、Ｇ3及びＢは、上記と同義である（ただし、−Ｗ2−（ＣＨ2)m−Ｗ3−鎖中に２個の連続したヘテロ原子を有することは不可能であり、またそのように定義された鎖は１個以上の不飽和結合を有してもよい））
で示される化合物を得、
式（Ｉ）で表される化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）
【００４１】
【化２０】
0003688552.tif 000011
【００４２】
（式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｃｙ′、Ｗ1、ｎ、Ｗ2、ｍ、Ｇ3及びＢは、上記と同義である（ただし、−Ｗ1−（ＣＨ2)n−Ｗ2−鎖中に２個の連続したヘテロ原子を有することは不可能であり、またそのように定義された鎖は１個以上の不飽和結合を有してもよい））
で示される化合物を、式（XIV′）
Ｂ−Ｇ3−Ｃｙ′−ＯＳＯ2ＣＦ3      （XIV′）
（式中、Ｂ、Ｇ3及びＣｙ′は、上記と同義である）
で示される化合物を出発原料とする同様な方法で得るか、又は
−  例えば、ニッケル又はパラジウム化合物を用いた結合条件下において、式（XIV′）の化合物で処理することによって、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｄ）
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｃｙ′−Ｇ3−Ｂ      （Ｉ／ｄ）
（式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｃｙ′、Ｇ3及びＢは、上記と同義である）
で示される化合物を得、
式（Ｉ）の化合物（所望であれば慣用の精製法によって精製してもよい）を構成する（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｄ）の化合物全体を、しかるべき場合に慣用の分離法に従ってそれらの異性体に分離し、必要であれば、製薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換する
ことを特徴とする。
【００４３】
式（Ｖ）の化合物は、文献に記載される方法に従えば、当業者らが容易に手にすることができるものである。
【００４４】
本発明の化合物、及びそれらを含有する医薬組成物は、メラトニン作用系の疾患の処置に有効であることが証明されている。
【００４５】
実際に、本発明の化合物の薬理学的研究によって、本発明の化合物は無毒であり、メラトニン受容体に対して高い親和性を有し、そして中枢神経系及び微小循環に関して実質的な作用を有することから、本発明の化合物がストレス、睡眠障害、不安、季節性感情障害、心血管系の病状、消化器系の病状、時差ぼけによる不眠及び疲労、精神分裂症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神病的障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常な又は病的な老化に関連する様々な障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、及び脳循環障害の処置に有効であることが証明することができた。別の分野における作用では、本発明の化合物は排卵抑制性と免疫調節性を有するので性的機能障害の処置や癌の処置にも使用できると思われる。
【００４６】
上記化合物は、季節性感情障害、睡眠障害、心血管系の病変、時差ぼけによる不眠及び疲労、食欲障害及び肥満症の処置に使用されるのが好ましい。
【００４７】
例えば、前記化合物は季節性感情障害及び睡眠障害の処置に使用される。
【００４８】
本発明は、更に、少なくとも一種類の式（Ｉ）の化合物を単独でか、又は一種類以上の製薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせとして含む医薬組成物に関するものである。
【００４９】
本発明による医薬組成物の中でも、より特に、経口投与、非経口投与、経鼻投与、経皮投与、直腸投与、経舌投与、接眼又は呼吸器系投与に好適であり、特に錠剤又は糖衣丸、舌下錠剤、サシェ、パケット、ゼラチンカプセル、グロセット（glossettes）、トローチ、坐薬、クリーム、軟膏、経皮ゲル、及び飲用又は注射用アンプルを挙げることができる。
【００５０】
投与量は患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療指示又はあらゆる関連する治療法の性質によって変動し、２４時間あたりの一回以上の投与で０．０１mg〜１ｇの範囲である。
【００５１】
【実施例】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、いかなる方法においても本発明を制限するものではない。以下の各調製によって本発明の化合物あるいは本発明の調製に利用される合成中間生成物が生成される。
【００５２】
調製１：  Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕−アセトアミド
不活性雰囲気下において、三臭化ホウ素／ジメチル硫化物複合体２７．５mmolをジクロロメタン１００mlに溶かし、室温で１５分間攪拌した。ジクロロメタン５０ml中の１３．７mmolのＮ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミドの溶液を添加し、得られた混合物を３０時間還流させた。冷却後、反応混合物を慎重に加水分解し、ジクロロメタンを蒸発によって除去した。そして、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水性の１M炭酸水素カリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、目的の化合物を白色の固形物として得た。
融点：  １２５〜１２６℃
【００５３】
調製２〜３５を、適切な基質から出発し、調製１の場合と同様の手順で調製した。
【００５４】
調製２：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
【００５５】
調製３：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキシアミド
【００５６】
調製４：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−２−フルアミド
【００５７】
調製５：  Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕ベンズアミド
【００５８】
調製６：  Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕−３−ブテンアミド
【００５９】
調製７：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−２−メチルプロパンアミド
【００６０】
調製８：  Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕−２−フェニルアセトアミド
【００６１】
調製９：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕アセトアミド
【００６２】
調製１０：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキシアミド
【００６３】
調製１１：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕アセトアミド
【００６４】
調製１２：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミド
【００６５】
調製１３：  Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕シクロブタンカルボキシアミド
【００６６】
調製１４：  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【００６７】
調製１５：  Ｎ−〔（６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル〕ブタンアミド
【００６８】
調製１６：  Ｎ−〔（６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル〕アセトアミド
【００６９】
調製１７：  Ｎ−〔（７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル〕−Ｎ′−プロピル尿素
【００７０】
調製１８：  Ｎ−〔（７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル〕アセトアミド
【００７１】
調製１９：  Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕フルアミド
【００７２】
調製２０：  Ｎ−〔２−（２−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミド
【００７３】
調製２１：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキシアミド
【００７４】
調製２２：  Ｎ−ヘキシル−２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセトアミド
【００７５】
調製２３：  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕アセトアミド
【００７６】
調製２４：  Ｎ−〔２−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）エチル〕アセトアミド
【００７７】
調製２５：  Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕アセトアミド
【００７８】
調製２６：  Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕シクロプロパンカルボキシアミド
【００７９】
調製２７：  Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕ヘプタンアミド
【００８０】
調製２８：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキシアミド
【００８１】
調製２９：  ４−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−Ｎ−イソプロピルブタンアミド
【００８２】
調製３０：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−フェニル尿素
【００８３】
調製３１：  Ｎ−ベンジル−２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）アセトアミド
【００８４】
調製３２：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕ペンタンアミド
【００８５】
調製３３：  ３−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【００８６】
調製３４：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素
【００８７】
調製３５：  ４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
【００８８】
調製３６：  Ｎ−〔２−（５−メルカプト−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ａで得られた生成物（９mmol）を、攪拌しながら、水１５mlとテトラヒドロフラン１６mlに溶解した水酸化カリウム（１０mmol）溶液に添加した。得られた溶液を、氷と塩の浴を用いて冷却し、テトラヒドロフラン（１５ml）に溶解した塩化ジメチルチオカルバモイル（９mmol）を攪拌しながら滴下した。低温を維持しながら３０分間攪拌した後に、反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジフェニルエーテル（１０ml）に溶解し、窒素雰囲気下で１時間還流させた。約２mlの溶液が得られるまでジフェニルエーテルを減圧下で蒸発させて除去した。蒸留液２mlを、まだ熱いうちに慎重にヘキサン５０mlに注ぎ、冷却後、濾過によって固形物を得た。そのようにして回収した固形物を、水／メタノール混合液（１ml／１０ml）に溶解した水酸化カリウム（３８０mg）の溶液に添加した。得られた溶液を１２時間還流させた後に、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルム２０mlに溶解し、水で３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題生成物を得た。
【００８９】
調製３７：  Ｎ−〔２−（５−メルカプト−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕ブタンアミド
工程Ａ：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕ブタンアミド
Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕ブタンアミドを出発原料とし、調製１の場合と同様の手順で調製した。
工程Ｂ：  Ｎ−〔２−（５−メルカプト−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕ブタンアミド
工程Ａで得られた化合物を出発原料とし、調製３６の場合と同様の手順で調製した。
【００９０】
調製３８：  Ｎ−（２−｛５−メルカプト−２−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−１−ベンゾチオフェン−３−イル｝エチル）アセトアミド
工程Ａ：  Ｎ−（２−｛５−ヒドロキシ−２−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−１−ベンゾチオフェン−３−イル｝エチル）アセトアミド
Ｎ−（２−｛５−メトキシ−２−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−１−ベンゾチオフェン−３−イル｝エチル）アセトアミドを出発原料とし、調製１の場合と同様の手順で調製した。
工程Ｂ：  Ｎ−（２−｛５−メルカプト−２−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−１−ベンゾチオフェン−３−イル｝エチル）アセトアミド
工程Ａで得られた化合物を出発原料とし、調製３６の場合と同様の手順で調製した。
【００９１】
調製３９：  Ｎ−〔２−（７−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕シクロプロパンカルボキシアミド
調製２６で得られた化合物を出発原料とし、調製３６の場合と同様の手順で調製した。
【００９２】
調製４０：  Ｎ−〔２−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ａ：  Ｎ−〔２−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
トリフェニルホスフィン（１０mmol）及びアセトニトリル（７０ml）を、滴下漏斗、塩化カルシウムを充填したチューブを上部に取り付けた冷却器、及び機械式攪拌器を備えた１５０mlの三首フラスコに注いだ。得られた溶液を攪拌しながら氷浴を用いて冷却し、臭素（１０mmol）を添加した。添加終了後、氷浴を外し、調製２で得られた生成物（８mmol）を添加した。出発原料が消失するまで反応混合物を６０〜７０℃で攪拌した。反応の最後に、混合物を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した後に飽和炭酸水素カリウム溶液で洗浄し、再度水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルで濾過し、表題生成物を得た。
【００９３】
工程Ｂ：  Ｎ−〔２−（５−ヨード−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ａで得られた生成物（２mmol）、ヨウ化カリウム（３０mmol）及びヘキサメチルホスホルアミド（６ml）中のヨウ化銅（Ｉ）（１０mmol）の混合物を、変換率が９０％に達するまで、窒素雰囲気下で攪拌しながら１５０〜１６０℃で加熱した。その後、希釈塩酸とエーテルをこの順番で添加し、得られた混合物を濾過して不溶性の銅（Ｉ）塩を除去した。有機相を分離し、亜硫酸ナトリウム溶液と水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題生成物を得た。
【００９４】
工程Ｃ：  Ｎ−〔２−（５−ビニル−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ｂで得られた生成物１５mmol、ビニルトリブチルスズ１６mmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．４３mmolを、Ｎ−メチルピロリジノン３０mlで３時間、攪拌しながら１１０℃で加熱した。溶媒を蒸発させて除去した後に、得られた残留物をジクロロメタン２０mlに溶解し、水性の１０％フッ化カリウム溶液で処理した。抽出、減圧下における濃縮及びシリカゲルによるクロマトグラフィーによって表題生成物を得た。
【００９５】
工程Ｄ：  Ｎ−〔２−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
２−メチル−２−プロパノール中の四酸化オスミウム１．１０ｇと過ヨウ素酸ナトリウム８．７０ｇとを、この順番で、ジオキサン５０mlと水２５mlとの混合物中の工程Ｃで得られた生成物１０mmolの溶液に室温で添加した。室温で一晩攪拌した後に、得られた懸濁液を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解した。有機相を水で洗浄し、乾燥、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製することによって表題生成物を得た。
【００９６】
工程Ｅ：  ３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸
アセトン／水混合液（５０／５０）５０ml中の過マンガン酸カリウム２．７ｇを、アセトン３０ml中の工程Ｄで得られた生成物６．８８mmolの溶液に室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌してから濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフすることによって表題生成物を得た。
【００９７】
工程Ｆ：  ３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸塩化物
工程Ｅで得られた生成物５mmolを塩化チオニル４０mlに溶かした。不活性雰囲気下で１時間攪拌した後、前記塩化チオニルを減圧下で蒸発させて除去し、表題生成物を得た。
【００９８】
工程Ｇ：  Ｎ−〔２−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
臭化テトラブチルアンモニウム（２０mg）を含有するジクロロメタン（３０ml）中の工程Ｆで得られた生成物（２０mmol）の溶液を氷浴で冷却した。水５mlに溶解させたアジ化ナトリウム（２５mmol）を添加した後に、得られた溶液を０℃で２時間激しく攪拌した。有機相を分離し、水で洗浄（２×５ml）し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、トリフルオロ酢酸（３０mmol）を添加し、得られた溶液を還流下で６０時間攪拌した。冷却後、有機相を飽和炭酸水素カリウム溶液で洗浄（２×５ml）し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をメタノール（２０ml）に溶解した後に、水（８０ml）と炭酸カルシウム（３０mmol）をこの順序で添加した。室温で２０時間攪拌した後に、得られた反応混合物を減圧下で約６０mlの容積になるまで濃縮し、その後エーテルで３回（３×５０ml）抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後に、有機相を濾過し、その後減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフすることによって表題生成物を得た。
【００９９】
調製４１：  Ｎ−〔２−（５−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕ペンタンアミド
工程Ａ：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕ペンタンアミド
Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕ペンタンアミドを出発原料とし、調製１の場合と同様の手順で調製した。
工程Ｂ：  Ｎ−〔２−（５−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕ペンタンアミド
工程Ａで得られた化合物を出発原料とし、調製４０の場合と同様の手順で調製した。
【０１００】
調製４２：  Ｎ−｛２−〔５−アミノ−２−（３−メトキシベンジル）−１−ベンゾフラン−３−イル〕エチル｝アセトアミド
工程Ａ：  Ｎ−｛２−〔５−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）−１−ベンゾフラン−３−イル〕エチル｝アセトアミド
Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−２−（３−メトキシベンジル）−１−ベンゾフラン−３−イル〕エチル｝アセトアミドを出発原料とし、調製１の場合と同様の手順で調製した。
工程Ｂ：  Ｎ−｛２−〔５−アミノ−２−（３−メトキシベンジル）−１−ベンゾフラン−３−イル〕エチル｝アセトアミド
工程Ａで得られた化合物を出発原料とし、調製４０の場合と同様の手順で調製した。
【０１０１】
調製４３：  Ｎ−〔２−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−２−フルアミド
調製４で得られた化合物を出発原料とし、調製４０の場合と同様の手順で調製した。
【０１０２】
調製４４：  Ｎ−〔２−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピル尿素
工程Ａ：  Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピル尿素
Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピル尿素を出発原料とし、調製１の場合と同様の手順で調製した。
工程Ｂ：  Ｎ−〔２−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピル尿素
工程Ａで得られた化合物を出発原料とし、調製４０の場合と同様の手順で調製した。
【０１０３】
調製４５：  ３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル−トリフルオロメタンスルホナート
トリエチルアミン６０mlをジクロロメタン１L中の調製２で得られた化合物０．０７molの溶液に添加した。得られた反応混合物を溶解するまで還流し、その後、フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）０．１mol及び炭酸カリウム０．７５molを添加した。４時間還流した後に、得られた混合物を１Lの１M炭酸水素カリウム１Lで洗浄し、その後１M塩酸１Lで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製し、表題生成物を得た。
【０１０４】
調製４６〜７０を、調製４５の場合と同様の手順で得た。
【０１０５】
調製４６：  ８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  調製１
【０１０６】
調製４７：  ３−｛２−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕エチル｝−１−ベンゾチオフェン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキシアミドを出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキシアミド
【０１０７】
調製４８：  ８−（２−｛〔（メチルアミノ）カルボニル〕アミノ｝エチル）−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素を出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素
【０１０８】
調製４９：  ３−｛２−〔（アニリノカルボニル）アミノ〕エチル｝−１−ベンゾフラン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  調製３０
【０１０９】
調製５０：  ３−〔２−（２−フロイルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチオフェン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−２−フルアミドを出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−２−フルアミド
【０１１０】
調製５１：  ３−〔２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−インドール−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−ベンジル−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドを出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−ベンジル−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
【０１１１】
調製５２：  ３−〔３−（ベンゾイルアミノ）プロピル〕−１Ｈ−インドール−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−〔３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕ベンズアミドを出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−〔３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕ベンズアミド
【０１１２】
調製５３：  ３−〔２−（イソブチリルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチオフェン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−２−メチルプロパンアミドを出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕−２−メチルプロパンアミド
【０１１３】
調製５４：  ３−〔２−（ヘプタノイルアミノ）エチル〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕ヘプタンアミドを出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕ヘプタンアミド
【０１１４】
調製５５：  ３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  調製１２
【０１１５】
調製５６：  ３−〔４−（シクロペンチルアミノ）−４−オキソブチル〕−１−ベンゾフラン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−シクロペンチル−４−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブタンアミドを出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−シクロペンチル−４−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）ブタンアミド
【０１１６】
調製５７：  ３−｛２−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕エチル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  調製１０
【０１１７】
調製５８：  ３−（２−｛〔（アリルアミノ）カルボニル〕アミノ｝エチル）−１−ベンゾチオフェン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−アリル−Ｎ′−〔２−（５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕尿素を出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−アリル−Ｎ′−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕尿素
【０１１８】
調製５９：  ３−〔（アセチルアミノ）エチル〕−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  調製１８
【０１１９】
調製６０：  ３−〔２−（イソブチリルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  調製７
【０１２０】
調製６１：  ４−｛２−〔（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ〕エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）エチル〕アセトアミドを出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られる２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）エチル〕アセトアミド
【０１２１】
調製６２：  ３−（４−アニリノ−４−オキソブチル）−１−ベンゾチオフェン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  ４−（５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−Ｎ−フェニルブタンアミドを出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られる４−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−Ｎ−フェニルブタンアミド
【０１２２】
調製６３：  ３−〔（アセチルアミノ）メチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−〔（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル〕アセトアミドを出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−〔（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル〕アセトアミド
【０１２３】
調製６４：  ３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−１−ベンゾフラン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−（２−｛５−メトキシ−２−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）アセトアミドを出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−（２−｛５−ヒドロキシ−２−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）アセトアミド
【０１２４】
調製６５：  ３−（２−｛〔（メチルアミノ）カルボニル〕アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素を出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素
【０１２５】
調製６６：  ４−｛２−〔（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ〕エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−〔２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）エチル〕−２，２−ジメチルプロパンアミドを出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−〔２−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）エチル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０１２６】
調製６７：  ３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−アセチルセロトニン
【０１２７】
調製６８：  ３−｛〔（シクロヘキシルカルボニル）アミノ〕メチル｝−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−〔（７−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル〕シクロヘキサンカルボキシアミドを出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−〔（７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル〕シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１２８】
調製６９：  ３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−（３−メトキシベンジル）−１−ベンゾチオフェン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−２−（３−メトキシベンジル）−１−ベンゾチオフェン−３−イル〕エチル｝アセトアミドを出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−｛２−〔５−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）−１−ベンゾチオフェン−３−イル〕エチル｝アセトアミド
【０１２９】
調製７０：  ３−〔３−（アセチルアミノ）プロピル〕−１−ベンゾフラン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
出発原料：  Ｎ−〔３−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル〕アセトアミドを出発原料として調製１の場合と同様の手順で得られるＮ−〔３−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）プロピル〕アセトアミド
【０１３０】
調製７１：  Ｎ−｛２−〔５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド
工程Ａ：  Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド
メラトニン５ｇをジクロロメタン１５０mlに溶かした後に、水酸化ナトリウム３．４１ｇ及びテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート０．３５ｇを添加した。次に、得られた反応混合物を氷浴で冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド４．０６mlを滴下した。室温で一晩攪拌した後に、過剰な水酸化ナトリウム及び触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸発させて除去し、得られた固形物を再結晶させ、表題生成物を白色結晶の形態で得た。
融点：  １４０〜１４１℃
【０１３１】
工程Ｂ：  Ｎ−｛２−〔５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド
工程Ａで得られた化合物５ｇをジクロロメタン１００mlに溶かした。次に、得られた反応混合物を氷浴で冷却し、三臭化ホウ素３．８１mlを滴下した。室温で２時間攪拌した後に、反応混合物を氷水５００mlに注いだ。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、５０℃のオーブンで乾燥した。
融点：  ２０５〜２０６℃
【０１３２】
調製７２：  ３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
調製９で得られた化合物を出発原料とし、調製４５の場合と同様の手順で調製した。
【０１３３】
実施例１：  Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
工程Ａ：  Ｎ−｛２−〔７−（２−ブロモエトキシ）ナフチル−イル〕エチル｝アセトアミド
調製１で得られた化合物（０．００９mol）を、ジメチルスルホキシド（６ml）及びブタノン（１４ml）の混合物２０mlに溶かした。炭酸カリウム０．０２７mol及びジブルモエタン０．０３６molを添加し、得られた混合物を還流下で４８時間加熱した。次に、前記反応混合物を冷却し、水に注いだ。水性相をＥｔ2Ｏで抽出した後に、有機相を洗浄水が中性になるまで水で洗浄し、その後に硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル（溶出液：アセトン／シクロヘキサン（２／８））によるクロマトグラフィーによって精製し、再結晶させ、白色の固形物を得た。
融点：１１０〜１１１℃
0003688552.tif 000012
【０１３４】
工程Ｂ：  Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
１００mlの丸底フラスコに、調製２で得られた化合物０．００３mol及び工程Ａで得られた化合物０．００３molを、ジメチルスルホキシド３ml及びブタノン２０mlの混合物３mlに溶かした。炭酸カリウム０．００９mol及び一粒のヨウ化カリウムの結晶を添加し、得られた混合物を還流下で１２時間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、水１００mlに注いだ。生じた沈殿物を吸収除去し、再結晶させた。
【０１３５】
実施例２：  Ｎ−（２−｛５−〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキシアミド
実施例１の工程Ｂにおける調製２で得られた化合物を調製３で得られた化合物に変更して、実施例１の場合と同様の手順で調製した。
【０１３６】
実施例３：  Ｎ−（２−｛５−〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）−２−フルアミド
実施例１の工程Ｂにおける調製２で得られた化合物を調製４で得られた化合物に変更して、実施例１の場合と同様の手順で調製した。
【０１３７】
実施例４：  Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝チオ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）ベンズアミド
−  工程Ａにおいて、調製１で得られた化合物を調製５で得られた化合物に変更し、
−  工程Ｂにおいて、調製２で得られた化合物を調製３６で得られた化合物に変更し、
実施例１の場合と同様の手順で調製した。
【０１３８】
実施例５：  Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝アミノ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
実施例１の工程Ｂにおける調製２で得られた化合物を調製４０で得られた化合物に変更して、実施例１の場合と同様の手順で調製した。
【０１３９】
実施例６：  Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛３−〔２−（イソブチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）−３−ブテンアミド
−  工程Ａにおいて、調製１で得られた化合物を調製６で得られた化合物に変更し、
−  工程Ｂにおいて、調製２で得られた化合物を調製７で得られた化合物に変更し、
実施例１の場合と同様の手順で調製した。
【０１４０】
実施例７：  Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチオフェン−５−イル｝オキシ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）−２−フェニルアセトアミド
−  工程Ａにおいて、調製１で得られた化合物を調製５で得られた化合物に変更し、
−  工程Ｂにおいて、調製２で得られた化合物を調製９で得られた化合物に変更し、
実施例１の場合と同様の手順で調製した。
【０１４１】
実施例８：  Ｎ−（２−｛５−〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキシアミド
実施例１の工程Ｂにおける調製２で得られた化合物を調製１０で得られた化合物に変更して、実施例１の場合と同様の手順で調製した。
【０１４２】
実施例９：  Ｎ−（２−｛５−〔２−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）エトキシ〕−１−ベンゾチオフェン−３−イル｝エチル）アセトアミド
−  工程Ａにおいて、調製１で得られた化合物を調製２で得られた化合物に変更し、
−  工程Ｂにおいて、調製２で得られた化合物を調製９で得られた化合物に変更し、
実施例１の場合と同様の手順で調製した。
【０１４３】
実施例１０：  Ｎ−（２−｛５−〔２−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）エトキシ〕−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）−２−フルアミド
−  工程Ａにおいて、調製１で得られた化合物を調製４で得られた化合物に変更し、
−  工程Ｂにおいて、調製２で得られた化合物を調製１１で得られた化合物に変更し、
実施例１の場合と同様の手順で調製した。
【０１４４】
実施例１１：  Ｎ−（２−｛５−〔２−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イル｝オキシ）エトキシ〕−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）−２−メチルプロパンアミド
−  工程Ａにおいて、調製１で得られた化合物を調製７で得られた化合物に変更し、
−  工程Ｂにおいて、調製２で得られた化合物を調製１２で得られた化合物に変更し、
実施例１の場合と同様の手順で調製した。
【０１４５】
実施例１２：  Ｎ−（２−｛７−〔３−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチオフェン−５−イル｝オキシ）プロポキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
工程Ａ：  Ｎ−｛２−〔７−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）ナフチル−イル〕エチル｝アセトアミド
１００mlの丸底フラスコ中で、調製１で得られた化合物０．０２２molをジメチルホルムアミド３０mlに溶かした。炭酸カリウム０．０６６mol及び３−ブロモプロパン−１−オール０．０３３molを添加し、得られた混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、１M塩酸溶液１００mlに注いだ。水性相をＥｔ2Ｏで３回抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。再結晶によって表題化合物を白色の固形物として得た。
融点：  １４１〜１４２℃
【０１４６】
工程Ｂ：  ３−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）プロピルメタンスルホナート
２５０mlの丸底フラスコ中で、工程Ａで得られたアルコールをジクロロメタン５０mlに溶かし、トリエチルアミン０．０１２molを添加した。得られた混合物を−１０℃の氷／塩浴で冷却した後に、電磁式攪拌器で攪拌しながら０．０１２molの塩化メシルを滴下した。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。次に水１００mlを添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物をシリカゲル（溶出液：アセトン／シクロヘキサン（２／８））によるクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４７】
工程Ｃ：  Ｎ−（２−｛７−〔３−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチオフェン−５−イル｝オキシ）プロポキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
メタノール３０mlを含有する１００mlの丸底フラスコに、ナトリウム０．０６ｇを小分けにして添加した。前記ナトリウムが使い切られた時点で、調製９で得られた化合物０．００３３molを添加し、得られた混合物を２０分間攪拌した。前記メタノールを減圧下で蒸発させて除去し、残留物をＤＭＦ１５mlに溶解し、その後工程Ｂで得られた化合物０．００２７molを添加した。得られた反応混合物を還流下で１２時間加熱した後に冷却し、水１００ml及び３M塩酸１０mlに注いだ。酢酸エチルで抽出した後に、有機相をまず１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて除去した後に、表題生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。
【０１４８】
実施例１３：  Ｎ−（２−｛７−〔３−（｛３−〔２−（ブチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチオフェン−５−イル｝チオ）プロポキシ〕−１−ナフチル｝エチル）シクロブタンカルボキシアミド
−  工程Ａにおいて、調製１で得られた化合物を調製１３で得られた化合物に変更し、
−  工程Ｃにおいて、調製９で得られた化合物を調製３７で得られた化合物に変更し、
実施例１２の場合と同様の手順で調製した。
【０１４９】
実施例１４：  Ｎ−｛２−〔５−（｛３−〔（８−｛２−〔（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ〕エチル｝−２−ナフチル）オキシ〕プロポキシ｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−３−イル〕エチル｝ペンタンアミド
−  工程Ａにおいて、調製１で得られた化合物を調製１４で得られた化合物に変更し、
−  工程Ｃにおいて、調製９で得られた化合物を調製４１で得られた化合物に変更し、
実施例１２の場合と同様の手順で調製した。
【０１５０】
実施例１５：  Ｎ−（｛６−〔３−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）プロポキシ〕−２Ｈ−クロメン−３−イル｝メチル）ブタンアミド
実施例１２の工程Ｃにおける調製９で得られた化合物を調製１５で得られた化合物に変更して、実施例１２の場合と同様の手順で調製した。
【０１５１】
実施例１６：  Ｎ−（２−｛５−〔３−（｛３−〔（アセチルアミノ）メチル〕−２Ｈ−クロメン−６−イル｝オキシ）プロポキシ〕−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキシアミド
−  工程Ａにおいて、調製１で得られた化合物を調製１６で得られた化合物に変更し、
−  工程Ｃにおいて、調製９で得られた化合物を調製３で得られた化合物に変更し、
実施例１２の場合と同様の手順で調製した。
【０１５２】
実施例１７：  Ｎ−｛２−〔５−（３−｛〔３−（｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝メチル）−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル〕オキシ｝プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル｝アセトアミド
−  工程Ａにおいて、調製１で得られた化合物を調製１７で得られた化合物に変更し、
−  工程Ｃにおいて、調製９で得られた化合物を調製１２で得られた化合物に変更し、
実施例１２の場合と同様の手順で調製した。
【０１５３】
実施例１８：  Ｎ−（｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル）アセトアミド
工程Ａ：  ４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブタン酸エチル
１００mlの丸底フラスコ中で、調製１で得られた化合物０．０２２molをアセトニトリル３０mlに溶かした。炭酸カリウム０．０６６molを添加し、得られた混合物を８０℃で３０分間攪拌した。次に１−ブロモ酪酸エチル０．０３３molを滴下し、得られた混合物を８０℃で１時間攪拌した。前記アセトニトリルを減圧下で蒸発させて除去し、得られた残留物を１N塩酸溶液に溶かした。酢酸エチルで抽出した後に、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。再結晶によって目的の化合物を精製し、ベージュ色の固形物を得た。
融点：  ６４〜６６℃
【０１５４】
工程Ｂ：  Ｎ−｛２−〔７−（４−ヒドロキシブチルオキシ）ナフチル−イル〕エチル｝アセトアミド
２５０mlの丸底フラスコ中で、工程Ａで得られたエステル（０．００９mol）を無水エーテル１００mlに溶かした。水素化アルミニウムリチウム０．００９molを小分けにして添加し、得られた反応混合物を室温で６時間攪拌した。次に、前記反応混合物を数滴の１M水酸化ナトリウムで加水分解し、生じた沈殿物を濾別した。濾過液をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をＥｔ2Ｏ／石油エーテル混合液（１／１）で沈殿させ、吸収除去し再結晶させ、白色の固形物を得た。
融点：８２〜８４℃
0003688552.tif 000013
【０１５５】
工程Ｃ：  ４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブチルメタンスルホネート
実施例１２の工程Ｂで得られた化合物を出発原料とし、前記工程Ｂと同様の手順で調製した。
【０１５６】
工程Ｄ：  Ｎ−（｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル）アセトアミド
調製９で得られた化合物を調製１８で得られた化合物に変更し、実施例１２の工程Ｃと同様の手順で調製した。
【０１５７】
実施例１９：  Ｎ−｛２−〔７−（４−｛〔３−〔（アセチルアミノ）エチル〕−２−（３−メトキシベンジル）−１−ベンゾフラン−５−イル〕アミノ｝ブトキシ）−１−ナフチル〕エチル｝−２−フルアミド
工程Ａにおいて調製１の化合物を調製１９の化合物に変更し、工程Ｄにおいて調製９の化合物を調製４２の化合物に変更し、実施例１８の場合と同様の手順で調製した。
【０１５８】
実施例２０：  Ｎ−（｛６−〔４−（｛３−〔（アセチルアミノ）エチル〕−２−ベンジル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−４ａ，８ａ−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル｝メチル）ブタンアミド
工程Ａにおいて調製１の化合物を調製１５の化合物に変更し、工程Ｄにおいて調製９の化合物を調製２０の化合物に変更し、実施例１８の場合と同様の手順で調製した。
【０１５９】
実施例２１：  Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−１−ベンゾチオフェン−５−イル｝チオ）ブトキシ〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキシアミド
工程Ａにおいて調製１の化合物を調製１０の化合物に変更し、工程Ｄにおいて調製９の化合物を調製３８の化合物に変更し、実施例１８の場合と同様の手順で調製した。
【０１６０】
実施例２２：  Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔（アセチルアミノ）メチル〕−４ａ，８ａ−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ベンゾチオフェン−３−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボキシアミド
工程Ａにおいて調製１の化合物を調製１６の化合物に変更し、工程Ｄにおいて調製９の化合物を調製２１の化合物に変更し、実施例１８の場合と同様の手順で調製した。
【０１６１】
実施例２３：  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（ヘキシルアミノ）−２−オキソエチル〕−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ベンゾチオフェン−３−イル｝エチル）アセトアミド
工程Ａにおいて調製１の化合物を調製２２の化合物に変更し、工程Ｄにおいて調製９の化合物を調製２３の化合物に変更し、実施例１８の場合と同様の手順で調製した。
【０１６２】
実施例２４：  Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛４−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝エチル）アセトアミド
工程Ａにおいて調製１の化合物を調製２４の化合物に変更し、工程Ｄにおいて調製９の化合物を調製２５の化合物に変更し、実施例１８の場合と同様の手順で調製した。
【０１６３】
実施例２５：  Ｎ−｛２−〔５−（｛４−〔（８−｛２−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ〕ブチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−３−イル〕エチル｝−２−フルアミド
工程Ａにおいて調製１の化合物を調製２６の化合物に変更し、工程Ｄにおいて調製９の化合物を調製４３の化合物に変更し、実施例１８の場合と同様の手順で調製した。
【０１６４】
実施例２６：  Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛８−〔２−（ヘプタノイルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）シクロブタンカルボキシアミド
工程Ａにおいて調製１の化合物を調製２７の化合物に変更し、工程Ｄにおいて調製９の化合物を調製２８の化合物に変更し、実施例１８の場合と同様の手順で調製した。
【０１６５】
実施例２７：  Ｎ−〔２−（５−｛〔６−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ａ：  Ｎ−（２−｛７−〔（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
実施例１２の工程Ａにおける３−ブロモプロパン−１−オールを６−ブロモヘキサン−１−オールに変更して、前記工程Ａと同様の手順で白色の固形物として調製した。
融点：５８〜６１℃
0003688552.tif 000014
【０１６６】
工程Ｂ：  ６−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ヘキシルメタンスルホナート
実施例１２の工程Ｂと同様の手順で白色の固形物として調製した。
融点：  ６６〜６７℃
【０１６７】
工程Ｃ：  Ｎ−〔２−（５−｛〔６−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミド
調製９で得られた化合物を調製１２で得られた化合物に変更し、実施例１２の工程Ｃと同様の手順で調製した。
【０１６８】
実施例２８：  ４−（７−｛〔６−（｛３−〔（アセチルアミノ）メチル〕−２Ｈ−クロメン−６−イル｝オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−１−ナフチル）−Ｎ−イソプロピルブタンアミド
工程Ａにおいて調製１で得られた化合物を調製２９で得られた化合物に変更し、工程Ｃにおいて調製９で得られた化合物を調製１６で得られた化合物に変更し、実施例２７の場合と同様の手順で調製した。
【０１６９】
実施例２９：  Ｎ−｛〔７−（｛６−〔（３−｛２−〔（アニリノカルボニル）アミノ〕エチル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）オキシ〕ヘキシル｝オキシ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル〕メチル｝アセトアミド
工程Ａにおいて調製１の化合物を調製３０で得られた化合物に変更し、工程Ｃにおいて調製９の化合物を調製１８で得られた化合物に変更し、実施例２７の場合と同様の手順で調製した。
【０１７０】
実施例３０：  Ｎ−〔２−（７−｛〔６−（｛３−〔２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル〕−１−ベンゾチオフェン−５−イル｝オキシ）ヘキシル〕チオ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕シクロプロパンカルボキシアミド
−  工程Ａにおいて、調製１の化合物を調製３１の化合物に変更し、
−  工程Ｃにおいて、調製９の化合物を調製２６の化合物に変更し、
実施例２７の場合と同様の手順で調製した。
【０１７１】
実施例３１：  Ｎ−〔２−（５−｛〔６−（｛３−〔３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕ペンタンアミド
工程Ａにおいて調製１の化合物を調製３２の化合物に変更し、工程Ｃにおいて調製９の化合物を調製３３の化合物に変更し、実施例１７の場合と同様の手順で調製した。
【０１７２】
実施例３２：  Ｎ−シクロプロピル−Ｎ′−（２−｛５−〔（６−｛〔３−（２−｛〔（メチルアミノ）カルボニル〕アミノ｝エチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イル〕オキシ｝ヘキシル）アミノ〕−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）尿素
工程Ａにおいて調製１の化合物を調製３４の化合物に変更し、工程Ｃにおいて調製９の化合物を調製４４の化合物に変更し、実施例２７の場合と同様の手順で調製した。
【０１７３】
実施例３３：  Ｎ−〔２−（７−｛〔６−（｛３−〔４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕−３−ブテンアミド
−  工程Ａにおいて、調製１の化合物を調製６の化合物に変更し、
−  工程Ｃにおいて、調製９の化合物を調製３５の化合物に変更し、
実施例２７の場合と同様の手順で調製した。
【０１７４】
実施例３４：  Ｎ−〔２−（７−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
窒素下において、調製４５で得られた化合物２．７６mmol、調製４６で得られた化合物２．７６mmol、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル１．９４mmmol、トリフェニルホスフィン３．８７mmmol及び亜鉛８．３０mmmolを無水ＤＭＦ２０ml中に懸濁させた。窒素下において１２０℃で４８時間加熱した後に、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2とＭ  ＮａＨＣＯ3で分配した。次に、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。目的の化合物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって分離した。
【０１７５】
実施例３５〜４８では、適切な調製物を出発原料として、実施例３４の場合と同様の手順で調製を行った。
【０１７６】
実施例３５：  Ｎ−（２−｛５−〔８−（２−｛〔（メチルアミノ）カルボニル〕アミノ｝エチル）−２−ナフチル〕−１−ベンゾチオフェン−３−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキシアミド
出発原料：  調製４７及び４８
【０１７７】
実施例３６：  Ｎ−｛２−〔５−（３−｛２−〔（アニリノカルボニル）アミノ〕エチル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−ベンゾチオフェン−３−イル〕エチル｝−２−フルアミド
出発原料：  調製４９及び５０
【０１７８】
実施例３７：  ２−（５−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ベンジルアセトアミド
出発原料：  調製４５及び５１
【０１７９】
実施例３８：  Ｎ−〔３−（５−｛３−〔２−（イソブチリルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチオフェン−５−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕ベンズアミド
出発原料：  調製５２及び５３
【０１８０】
実施例３９：  Ｎ−〔３−（５−｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）プロピル〕ヘプタンアミド
出発原料：  調製４６及び５４
【０１８１】
実施例４０：  ４−（５−｛３−〔３−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イル｝−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−シクロペンチルブタンアミド
出発原料：  調製５５及び５６
【０１８２】
実施例４１：  Ｎ−（２−｛５−〔３−（２−｛〔（アリルアミノ）カルボニル〕アミノ｝エチル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキシアミド
出発原料：  調製５７及び５８
【０１８３】
実施例４２：  Ｎ−〔２−（５−｛３−〔（アセチルアミノ）メチル〕−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキシアミド
出発原料：  調製５７及び５９
【０１８４】
実施例４３：  ２−メチル−Ｎ−｛２−〔５−（４−｛２−〔（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ〕エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−１−ベンゾフラン−３−イル〕エチル｝プロパンアミド
出発原料：  調製６０及び６１
【０１８５】
実施例４４：  ４−（５−｛３−〔（アセチルアミノ）メチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−Ｎ−フェニルブタンアミド
出発原料：  調製６２及び６３
【０１８６】
実施例４５：  Ｎ−（２−｛５−｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝−２−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）アセトアミド
出発原料：  調製６４及び４６
【０１８７】
実施例４６：  ２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛６−〔３−（２−｛〔（メチルアミノ）カルボニル〕アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝エチル）プロパンアミド
出発原料：  調製６５及び６６
【０１８８】
実施例４７：  Ｎ−〔（７−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル〕シクロヘキサンカルボキシアミド
出発原料：  調製６７及び６８
【０１８９】
実施例４８：  Ｎ−（３−｛５−〔３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−（３−メトキシベンジル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル〕−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロピル）アセトアミド
出発原料：  調製６９及び７０
【０１９０】
実施例４９：  Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
工程Ａ：  Ｎ−｛２−〔７−（４−ブロモブトキシ）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
１００mlの丸底フラスコ中で、調製１で得られた化合物１０mmolをアセトニトリル５０mlに溶かした。炭酸カリウム３０mmolを添加し、得られた混合物を還流下で電磁式攪拌器を用いて３０分間攪拌した後に、１，４−ジブロモブタン１０mmolを添加した。１２時間還流させた後に、前記アセトニトリルを真空で蒸発させて除去し、得られた残留物を１M水酸化ナトリウム溶液に溶解した。得られた沈殿物を濾別し再結晶させ、表題生成物を得た。
【０１９１】
工程Ｂ：  Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
メタノール３０mlを含有する１００mlの丸底フラスコに、ナトリウム（０．０７ｇ、０．００３０at.ｇ）を小分けにして添加した。前記ナトリウムが使い切られた時点で、調製２で得られた化合物３．６mmolを添加した。２０分間攪拌した後に、前記メタノールを減圧下で蒸発させて除去し、残留物をＤＭＦ１５mlに溶解した。その後、工程Ａで得られた化合物３mmolを添加し、得られた混合物を１２時間還流させた。前記反応混合物を冷却し、水１００ml及び３M塩酸１０mlの混合液に注いだ。水性相を酢酸エチルで二回抽出した後に、有機相をまず１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて水で洗浄した。得られた固形物をアセトニトリルから再結晶させ、表題生成物を得た。
融点：  １６０〜１６２℃
【０１９２】
実施例５０：  Ｎ−｛２−〔５−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド
１００mlの丸底フラスコ中で、調製７１で得られた化合物１０mmolをアセトニトリル５０mlに溶かし、次に炭酸カリウム４．１７ｇを添加し、得られた反応混合物を還流下で電磁式攪拌器を用いて３０分間攪拌した。その後、実施例４９の工程Ａで得られた化合物１０mmolを添加し、得られた混合物を還流下で１２時間加熱した。前記アセトニトリルを真空で蒸発させて除去し、得られた残留物を１M水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。得られた沈殿物を濾別しアルコールから９５°で再結晶させた。
融点：  １３５〜１３７℃
【０１９３】
実施例５１：  Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝エチル）アセトアミド
工程Ｂにおいて調製２で得られた生成物を調製２５で得られた生成物に変更し、実施例４９の場合と同様の手順で行い、アセトニトリルから再結晶させた。
融点：  ６３〜６５℃
【０１９４】
実施例５２：  Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）アセトアミド
工程Ａ：  ４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）ブタン酸エチル
調製１１で得られた化合物５．９ｇをアセトニトリル１００mlに溶かし、次に炭酸カリウム１１．２２ｇ及び４−ブロモブタン酸エチル５．８１mlを添加した。一晩還流させた後、前記炭酸カリウムを濾別し、前記アセトニトリルを蒸発させて除去し、得られた残留物を水１００mlに溶解した。酢酸エチル５０mlで三回抽出した後に、有機相を水で洗浄してpHを中性にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させた。イソプロピルエーテルから沈降した油状物を得た。
融点：  １０７〜１０８℃
【０１９５】
工程Ｂ：  Ｎ−｛２−〔５−（４−ヒドロキシブトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド
無水テトラヒドロフラン５０ml中の工程Ａで得られた化合物６．２ｇの溶液を、氷浴で冷却された無水テトラヒドロフラン５０mlの中の水素化アルミニウムリチウム１．４２ｇの懸濁液に滴下した。室温で３０分間攪拌した後に、ガスの発生が止まるまで５％水酸化ナトリウム溶液を滴下した。生じた沈殿物を濾別し、有機相を蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチル７０mlに溶解した。有機相を中性になるまで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させ、表題生成物を油状物の形態で得た。
【０１９６】
工程Ｃ：  Ｎ−｛２−〔５−（４−ブロモブトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド
工程Ｂで得られた化合物３．９２ｇをアセトニトリル５０mlに溶かし、次にトリフェニルホスフィン５．３１ｇ及び四臭化炭素６．７１ｇを攪拌しながら添加した。一晩室温で放置した後、前記アセトニトリルを真空で蒸発させて除去し、得られた残留物をシリカゲル（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（９６／４））のカラムを用いたクロマトグラフィーによって精製し油状物を得た。
【０１９７】
工程Ｄ：  Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）アセトアミド
工程Ｃで得られた化合物０．７２ｇをアセトニトリル２０mlに溶かし、次に炭酸カリウム０．５７ｇ及び調製２で得られた化合物０．３０ｇのとを添加した。一晩還流させた後に、得られた反応混合物を氷水２００mlに注いだ。生じた沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥及び再結晶させ、表題生成物を白色の粉末として得た。
融点：  １６４〜１６６℃
【０１９８】
実施例５３：  Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
工程Ｂにおいて調製２で得られた生成物を調製９で得られた生成物に変更し、実施例４９の場合と同様の手順で行い、アセトニトリル／メタノール（２／１）から再結晶させた。
融点：  １６９〜１７０℃
【０１９９】
実施例５４：  Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）アセトアミド
工程Ａにおいて調製１で得られた生成物を調製９で得られた生成物に変更し、工程Ｂにおいて調製２で得られた生成物を調製１１で得られた生成物に変更し、実施例４９の場合と同様の手順で調製した。
【０２００】
実施例５５：  Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド
工程Ａにおいて調製１で得られた生成物を調製９で得られた生成物に変更し、工程Ｂにおいて調製２で得られた生成物を調製１２で得られた生成物に変更し、実施例４９の場合と同様の手順で調製した。
【０２０１】
実施例５６：  Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド
工程Ａにおいて調製１で得られた生成物を調製２で得られた生成物に変更し、工程Ｂにおいて調製２で得られた生成物を調製１２で得られた生成物に変更し、実施例４９の場合と同様の手順で調製した。
【０２０２】
実施例５７：  Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド
工程Ａにおいて調製１で得られた生成物を調製１１で得られた生成物に変更し、工程Ｂにおいて調製２で得られた生成物を調製１２で得られた生成物に変更し、実施例４９の場合と同様の手順で調製した。
【０２０３】
実施例５８〜６４では、適切な調剤を出発原料として、実施例３４の場合と同様の手順で調製を行った。
【０２０４】
実施例５８：  Ｎ−〔２−（７−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
出発原料：  調剤４６及び７２
【０２０５】
実施例５９：  Ｎ−〔２−（５−｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミド
出発原料：  調剤４６及び５５
【０２０６】
実施例６０：  Ｎ−〔２−（５−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝−１−ベンゾチエン−３−イル）エチル〕アセトアミド
出発原料：  調剤７２及び４５
【０２０７】
実施例６１：  Ｎ−〔２−（５−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕アセトアミド
出発原料：  調剤６７及び４５
【０２０８】
実施例６２：  Ｎ−〔２−（５−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミド
出発原料：  調剤５５及び４５
【０２０９】
実施例６３：  Ｎ−〔２−（５−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミド
出発原料：  調剤５５及び６７
【０２１０】
実施例６４：  Ｎ−〔２−（５−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミド
出発原料：  調剤５５及び７２
【０２１１】
薬理学的研究
実施例Ａ：  急性毒性の研究
８匹毎のマウスからなる複数のグループに経口投与（２６±２グラム）した後の急性毒性を評価した。前記動物を初日には一定の間隔で観察し、それ以降の二週間の処置期間中も毎日観察を続けた。ＬＤ50（前記動物の５０％を死亡させる用量）を評価し、本発明の化合物の毒性が低いことを証明した。
【０２１２】
実施例Ｂ：  羊の下垂体の隆起部細胞に対するメラトニン受容体結合の研究
本発明の化合物のメラトニン受容体結合の研究を、慣用の手法に従い、羊の下垂体の隆起部細胞に対して行った。事実上、腺下垂体の隆起部は哺乳類においてメラトニン受容体が高密度であることを特徴とする（神経内分泌学ジャーナル、1, pp.1-4, 1989）。
【０２１３】
実験計画
１）  羊の隆起部粘膜を用意し、飽和実験において標的組織として使用し、２−〔125Ｉ〕−ヨードメラトニンに対する結合能力と親和力とを決定した。
２）  羊の隆起部粘膜を、メラトニンと比較する様々な実験化合物を用いた競合結合実験において標的組織として使用した。
各実験を３組構成で実施し、各化合物に対して異なる濃度範囲を試験した。統計処理した後の試験結果によって、試験された化合物の結合親和力を決定した。
【０２１４】
結果
本発明の化合物はメラトニン受容体に対して強い親和力を有した。
【０２１５】
実施例Ｃ：  メラトニンｍｔ1及びＭＴ2受容体結合の研究
ｍｔ1又はＭＴ2受容体結合実験を、２−〔125Ｉ〕−ヨードメラトニンを基準となる放射性リガンドとして用いて実施した。保持された放射能を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。
次に競合結合実験を、様々な実験化合物を用いて、３組構成で実施した。各化合物に対して異なる濃度範囲を試験した。得られた結果によって、試験された化合物の結合親和力（ＩＣ50）を測定した。
このように、本発明の化合物に対して求められたＩＣ50はｍｔ1及びＭＴ2受容体の亜型のどちらか一方に対する結合を示し、それらの値は１０μM以下であった。
【０２１６】
実施例Ｄ：  本発明の化合物のラットの運動性の概日リズムに対する作用
昼／夜交代による生理学的、生化学的及び行動的な概日リズムの大部分に影響を及ぼすメラトニンの効果によってメラトニン作用性リガンド研究のための薬理モデルが確立できた。
【０２１７】
化合物の効果を、多数のパラメーター、特に、内因性概日時計の動作の確実な指標である運動性の概日リズムに関して試験した。
【０２１８】
この研究において、特定の実験モデル、すなわち時間的隔離（永久暗所）に置かれたラットに対するそのような化合物の効果を評価した。
【０２１９】
実験計画
一月齢の雄ラットを、実験室に着き次第、２４時間あたり１２時間の光の周期（ＬＤ  １２：１２）に付した。
【０２２０】
２〜３週間順応させた後に、ラットを記録装置に接続された車輪装備したケージに入れ、運動性の時期を検出することによって昼夜（nychthemeral）（ＬＤ）又は概日（ＤＤ）リズムを監視した。
【０２２１】
記録されたリズムが光周期ＬＤ１２：１２において安定した周期を示したらすぐに前記ラットを永久暗所（ＤＤ）に置いた。
【０２２２】
２〜３週間後、フリーコース（free course）（内因性時計のそれを反映したリズム）がはっきりと確立されたら、前記ラットに試験される化合物の一日投与量を与えた。
【０２２３】
観察は、活動のリズムの視覚化、すなわち
−  活動のリズムに対する光のリズムの影響
−  永久暗所におけるリズムに対する影響の消失
−  前記化合物の一日投与量による影響、一時的又は長期的効果
によって行った。
【０２２４】
ソフトウェアパッケージによって、
−  活動の継続期間及び強度、フリーコース及び処置の間の動物のリズムの周期の測定、
−  おそらく、分光分析による概日及び非概日（例えば超概日性）成分の存在の確認、
が可能となる。
【０２２５】
結果
本発明の化合物がメラトニン作用系を介して概日リズムに対する強力な作用を有することが明らかとなった。
【０２２６】
実施例Ｅ：  明／暗ケージ試験
本発明の化合物に対して、行動モデルについての試験、すなわち前記化合物の不安除去作用を明らかにする明／暗ケージ試験を行った。
使用される装置は、プレキシグラスグラスで被覆された二つのポリビニルボックスで構成された。前記ボックスの一方を暗所に設置した。ランプをもう一方の箱の上部に設置し、箱の中央部が約４０００ルクスの照度になるようにした。不透明なプラスチックのトンネルで前記明ボックスと前記暗ボックスとを区切った。動物を一匹ずつ５分間のセッションで試験した。それぞれの箱の床面をセッションとセッションの間に清掃した。各試験の始めに、マウスを暗ボックスに向けてトンネルに入れた。マウスが暗ボックスに最初に入ってから、明ボックス中で費やした時間とトンネルを通過した回数とを記録した。
試験開始３０分前に化合物を投与した後に、本発明の化合物によって明ケージ中で費やした時間とトンネルを通過した回数とが著しく増加したので、本発明の化合物の不安除去作用が証明された。
【０２２７】
実施例Ｆ：  ラットの尾動脈に対する本発明の化合物の作用
本発明の化合物を生体外でラットの尾動脈に対して試験した。メラトニン作用性受容体がそれらの血管に存在するため、メラトニン性リガンド作用を研究するための関連する薬理モデルが提供された。研究される動脈部分に依存して、受容体の刺激によって血管収縮又は血管拡大のどちらかが誘発され得た。
【０２２８】
実験計画
一月齢のラットを、１２ｈ／１２ｈの明／暗周期に２〜３週間馴れさせた。
屠殺後に、尾動脈を切り離し、高度に酸素を送り込んだ培養液中で維持した。次に、前記動脈の両端にカニューレを挿入し、好適な器官チャンバーの培養液中に垂直に懸架し、それらの近位端を介して灌流させた。灌流量における圧力の変化によって化合物の血管収縮効果又は血管拡張効果を評価した。
化合物の作用は、フェニレフリン（phenylephrine）（１μM）によって予備収縮された部分について測定した。濃度／応答曲線は、試験化合物の濃度を予備収縮部分に加算することによって非累積的に決定した。観察中の効果が平衡に達した時点で、培養液を交換し、同じ濃度のフェニレフリン及びより高濃度の試験化合物を添加する前に標本を２０分間放置した。
【０２２９】
結果
本発明の化合物によって、フェニレフリンによって予備収縮された尾動脈の直径が著しく変化した。
【０２３０】
実施例Ｇ：  医薬組成物：錠剤
５mgの投与量のＮ−（２−｛７−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミドを含有する１０００粒の錠剤  （実施例４９）........５ｇ
小麦でんぷん  ..................................................２０ｇ
トウモロコシでんぷん  ..........................................２０ｇ
ラクトース  ....................................................３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム  ........................................２ｇ
シリカ  ..........................................................１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ....................................２ｇ