(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ＝１５．７６゜、１６．４６４゜および２０．６３９゜に特徴的なピークを示す安定な結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩。
【請求項２】
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドの含水エタノール懸濁液に塩酸を加え、得られた溶解液のｐＨを希塩酸または希アルカリにより３．８〜４．２とし、ついで４０〜５０℃または種晶を用いる場合には３０〜４０℃でエタノールから結晶を析出させることを特徴とするＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ＝１５．７６゜、１６．４６４゜および２０．６３９゜に特徴的なピークを示す安定な結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の製造法。
【請求項３】
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の含水エタノール溶解液のｐＨを希塩酸または希アルカリにより３．８〜４．２とし、ついで４０〜５０℃または種晶を用いる場合には３０〜４０℃でエタノールから結晶を析出させることを特徴とするＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ＝１５．７６゜、１６．４６４゜および２０．６３９゜に特徴的なピークを示す安定な結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、優れたセロトニン−３受容体拮抗作用を有し、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤投与による嘔吐等を抑制する制吐剤または慢性胃炎や過敏性腸炎症候群等の消化器系疾患の治療剤として有用な（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の安定な結晶およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
特開平２−２８１８２号公報には、優れたセロトニン−３受容体拮抗作用を有し、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤投与による嘔吐等を抑制する制吐剤または過敏性腸炎症候群等の消化器系疾患の治療剤として有用な（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（以下、化合物Ａと称することもある）が記載されている。同公報によると、化合物Ａは、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボン酸クロリドおよび３−アミノキヌクリジンとをＮ−メチルモルホリンの存在下反応させ、反応生成物をエタノール−イソプロピルエーテルから再結晶し、エーテル性塩酸で処理することにより製造され、その融点は２８１℃（分解）である旨開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、化合物Ａのその後の工業化合成研究により化合物Ａは温度や湿度により結晶形が変化すること、すなわち化合物Ａには結晶多形が存在することが明らかとなり、医薬品として開発する場合、とりわけ製剤製造上より安定な結晶構造を有する化合物Ａの提供が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定方法により晶出することにより、温度や湿度等に対し、安定で、かつ大量合成に適した新規結晶構造を有する化合物Ａが得られることを見いだし、本発明を完成させるに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、（１）Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ＝１５．７６゜、１６．４６４゜および２０．６３９゜に特徴的なピークを示す安定な結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（以下、Ｉ型結晶と称することもある）、（２）（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドの含水エタノール懸濁液に塩酸を加え、得られた溶解液のｐＨを希塩酸または希アルカリにより３．８〜４．２とし、ついで４０〜５０℃または種晶を用いる場合には３０〜４０℃でエタノールから結晶を析出させることを特徴とするＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ＝１５．７６゜、１６．４６４゜および２０．６３９゜に特徴的なピークを示す安定な結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の製造法、および（３）（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の含水エタノール溶解液のｐＨを希塩酸または希アルカリにより３．８〜４．２とし、ついで４０〜５０℃または種晶を用いる場合には３０〜４０℃でエタノールから結晶を析出させることを特徴とするＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ＝１５．７６゜、１６．４６４゜および２０．６３９゜に特徴的なピークを示す安定な結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の製造法に関する。
【０００６】
本発明の化合物ＡのＩ型結晶を製造する際に用いられる含水エタノールとしては、その濃度が約１〜約７０％でよく、これを約１．５〜約３倍量使用して（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドを懸濁するか、またはその塩酸塩である化合物Ａを溶解させることができる。上記懸濁液中の（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドは塩酸を用いて塩酸塩化する必要があり、使用される塩酸としては一塩酸塩である目的とする化合物Ａを生成させうる量の濃塩酸でよい。これらベンゾオキサジン化合物は、前記特開平２−２８１８２号公報に記載の方法により製造することができる。
【０００７】
このようにして得られた化合物Ａの含水エタノール溶解液を希塩酸または希アルカリによりそのｐＨを約３．８〜約４．２に調整するが、使用される希塩酸としては０．１〜０．３規定のものがよく、また希アルカリとしては前記溶解液のｐＨを約３．８〜約４．２に調整できるものがよく、希水酸化ナトリウム、希水酸化カリウム、希炭酸ナトリウム、希炭酸カリウム、希水酸化アンモニウム等が例示される。
【０００８】
晶出は、溶媒としてメタノール、イソプロピルアルコールでもよいが、エタノールを用いることが好ましい。晶出温度としては、たとえば４０〜５０℃または種晶を用いる場合には３０〜４０℃がよい。なお、化合物Ａを１０℃以下という比較的低温で晶出すると、前記特開平２−２８１８２号公報の実施例１５記載の融点が２８１℃（分解）である結晶（以下、ＩＩ型結晶という）が得られ、このＩＩ型結晶はＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ＝１１．４９４゜に特徴的なピークを示す。ＩＩ型結晶は加温、加湿によりＩ型結晶に変換するが、得られた結晶は純品ではなく、溶媒であるエタノールも残存していて、その除去にさらに工程を要し、工業的ではない。また、化合物Ａをエタノール性塩酸から５０〜６０℃という比較的高温で晶出させると、Ｉ型結晶が生成するが、この結晶は減圧乾燥、加温、加湿等の通常手段では除去できない程の４〜５％のエタノールを含有するという問題を有している。一方、室温程度で化合物Ａをエタノール性塩酸から晶出させると、融点３０５〜３０７℃（分解）を示す結晶（以下、ＩＩＩ型結晶という）が生成する。このＩＩＩ型結晶はＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ＝７．３０３゜に特徴的なピークを示す。ＩＩＩ型結晶も、加温、加湿等によりＩ型結晶に変換するが、その選択性、再現性が乏しいという問題点があり、残存溶媒の処理等が必要であるという点で、工業的ではない。
【０００９】
このようにして晶出された本発明の化合物ＡのＩ型結晶は、冷却、濾取、乾燥等通常の簡易な手段により、または適宜組み合わせることにより容易に単離取得することができる。
【００１０】
本発明により得られるＩ型結晶は、融点が３０７℃（分解）を示し、また赤外線スペクトルおよび粉末Ｘ線回折パターンはそれぞれ図１、２に示した通りである。Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンからの回折角と相対強度は表１に示す。
【００１１】
0003726291.tif 000002
【００１２】
一方、ＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶の融点は、それぞれ２８１℃（分解）および３０５〜３０７℃（分解）であり、また赤外線吸収スペクトルおよび粉末Ｘ線回折パターンを図３〜６に、粉末Ｘ線回折パターンからの回折角と相対強度を表２、３に示す。
【００１３】
0003726291.tif 000003
【００１４】
0003726291.tif 000004
【００１５】
【実施例】
以下、実施例、参考例および試験例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１６】
実施例１  （±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド８８６ｇを５０％含水エタノール１７８０ｍｌに懸濁し、濃塩酸２５３ｇを加え溶解させる。この溶解液に０．１規定塩酸を加えて、ｐＨを約４に調整後、エタノール８９００ｍｌを加えて４０〜５０℃で結晶を析出させ、冷却、濾取、乾燥することにより、融点３０７℃（分解）の（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩のＩ型結晶が得られる。
【００１７】
実施例２  （±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（エタノール含有Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶もしくはＩＩＩ型結晶、またはそれらの混合物のいずれでもよい）１１６０ｇを５０％含水エタノール２０００ｍｌに溶解させ、この溶解液に０．１規定塩酸を加えて、ｐＨを約４に調整後、エタノール１０００００ｍｌを加えて４０〜５０℃で結晶を析出させ、冷却、濾取、乾燥することにより、融点３０７℃（分解）の（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩のＩ型結晶が得られる。
【００１８】
参考例１  （±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド１６００ｇをエタノール６６００ｍｌに加熱溶解させる。５０℃にて２１％エタノール性塩酸１０６６ｇを加えると、内温が５７℃に上昇する。２時間撹拌後、氷冷し、析出する結晶を濾取し、乾燥すると、４％のエタノールを含有した（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩のＩ型結晶が得られる。この残存溶媒は加温、加湿により除去することはできなかった。
【００１９】
参考例２  （±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド１２５１ｇをエタノール５０００ｍｌに加熱溶解させる。２５℃まで冷却し、２１％エタノール性塩酸８０４ｇを加えると、内温が４４℃に上昇する。２時間撹拌後、氷冷し、析出する結晶を濾取し、乾燥すると、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩のＩＩＩ型結晶が得られる。このＩＩＩ結晶は加温、加湿によりＩ型結晶に変化する。このようにして得られたＩ型結晶は、エタノールを残存溶媒として含有していた。
【００２０】
結晶学的安定性に関する試験例  Ｉ型結晶を４０℃、７５％相対湿度下に６ヶ月保存した試料、ＩＩ型結晶を３５℃、７５％相対湿度下１日保存した試料およびＩＩＩ型結晶を３５℃、７５％相対湿度下３日保存した試料についてそれぞれ粉末Ｘ線回折を測定した。その結果を図７〜９に示す。Ｉ型結晶は、図７に示すように、保存前後で粉末Ｘ線回折パターンはまったく変化せず、安定な結晶であることが確認された。一方、ＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶は、それぞれ図８および図９に示すように、保存によりＩ型結晶への変化が認められ、これら結晶は容易にＩ型結晶へ転移することが確認された。
【００２１】
【発明の効果】
本発明の化合物ＡのＩ型結晶は、従来得られていたＩＩ型結晶とは異なり新規であり、また、ＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶に比し、温度や湿度に対し、安定性が良好で、かつ大量に製造できる。したがって、制吐剤または慢性胃炎等の治療剤の原薬としての均質性が確立される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明により得られるＩ型結晶の赤外線スペクトルである。
【図２】  本発明により得られるＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】  化合物ＡのＩＩ型結晶の赤外線スペクトルである。
【図４】  化合物ＡのＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】  化合物ＡのＩＩＩ型結晶の赤外線スペクトルである。
【図６】  化合物ＡのＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】  Ｉ型結晶を４０℃、７５％相対湿度下に６ケ月保存した試料についての粉末Ｘ線回折測定結果を示す。
【図８】  ＩＩ型結晶を３５℃、７５％相対湿度下１日保存した試料についての粉末Ｘ線回折測定結果を示す。
【図９】  ＩＩＩ型結晶を３５℃、７５％相対湿度下３日保存した試料についての粉末Ｘ線回折測定結果を示す。
【図１】
0003726291.tif 000005
【図２】
0003726291.tif 000006
【図３】
0003726291.tif 000007
【図４】
0003726291.tif 000008
【図５】
0003726291.tif 000009
【図６】
0003726291.tif 000010
【図７】
0003726291.tif 000011
【図８】
0003726291.tif 000012
【図９】
0003726291.tif 000013