(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビスホスホン酸（但し、アレンドロナートは除く）、その生理学的に許容される塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物、及び有機酸緩衝剤成分（但し、酢酸を除く）を含有してなり、注射液のｐＨ値が３．０〜６．０である安定なビスホスホン酸注射液。
【請求項２】
更に等張化剤及び／又はアミノアルコールを含有してなる請求項１記載のビスホスホン酸注射液。
【請求項３】
有機酸緩衝剤成分が、クエン酸、酒石酸、乳酸及びそれらのアルカリ金属塩からなる群から選択される１種又は２種以上である請求項１又は２に記載のビスホスホン酸注射液。
【請求項４】
有機酸緩衝剤成分の濃度が０．５ｍＭ以上である請求項１ないし３のいずれか１項に記載のビスホスホン酸注射液。
【請求項５】
等張化剤が、塩化ナトリウム又は多価アルコールである請求項２ないし４のいずれか１項に記載のビスホスホン酸注射液。
【請求項６】
多価アルコールが、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、イノシトール、メグルミン、プロピレングリコール及びグリセリンからなる群から選択される１種又は２種以上である請求項５記載のビスホスホン酸注射液。
【請求項７】
注射液のｐＨ値が３．５〜５．５である請求項１ないし６のいずれか１項に記載のビスホスホン酸注射液。
【請求項８】
ビスホスホン酸（但し、アレンドロナートは除く）、その生理学的に許容される塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物が、（シクロヘプチルアミノ）メチレンビス（ホスホン酸）、又は１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）エタン−１，１−ビス（ホスホン酸）、又はそれらの生理学的に許容される塩である請求項１ないし７のいずれか１項に記載のビスホスホン酸注射液。
【請求項９】
ビスホスホン酸（但し、アレンドロナートは除く）、その生理学的に許容される塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物に、有機酸緩衝剤成分（但し、酢酸を除く）を配合するビスホスホン酸注射液の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ビスホスホン酸又はその誘導体を有効成分として含有する注射液とその安定化方法、及び注射液アンプルに関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビスホスホン酸又はその誘導体については、骨吸収及び骨吸収の亢進に伴う血清カルシウム値の上昇を抑制する効果が以前より知られており、骨吸収の亢進が病態に重要な関与していると考えられている疾患、例えばページェット病、高カルシウム血症、癌の骨転移、骨粗鬆症を治療するための薬剤中の作用物質として、治療実務に既に導入されている。
ところで、ビスホスホン酸又はその誘導体を注射液に調製しガラスアンプルに充填して保存した場合、比較的保存期間が長いとガラスアンプルの経時的な侵食によってガラス組成中のアルミニウムイオン等が溶出し、これによって注射液の懸濁、作用物質含有量の低下、アルミニウム含有量の増大等の弊害が生じるという問題があった。
【０００３】
このような弊害に対処すべく、ガラスアンプルから溶出されるアルミニウムイオンを抑制し、注射液を安定化する技術として、国際特許出願ＷＯ９４／０５２９７号記載の発明が知られている。この発明の特徴は、注射液のｐＨ値を約３．０〜４．５に調製し、及び／又は注射液にポリエチレングリコールを含有させ、更に場合によっては表面熱処理を施したガラスアンプルに充填することにより、ビスホスホン酸又はその誘導体を安定な注射液としてガラスアンプル中に充填できることとした点にある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記国際特許出願ＷＯ９４／０５２９７号記載の発明においては、熱安定性についての十分な考慮がなされておらず、熱的に過酷な条件下での安定的な保存が困難である。
また、注射液自体での安定化を図るのみならず、これを充填し保存するガラスアンプルについても、注射液中の不溶性異物を増加させる原因となるアルミニウムイオン等の溶出をより効果的に防止でき、かつ、アルミニウムイオン共存下においてもビスホスホン酸の安定性を保つ処理を施すことが、安定性を改善する上で重要な課題となる。
本発明は、これらの課題に鑑みてなされたものであり、より安定で、長期の保存あるいは過酷な条件下での保存においても劣化が少ないビスホスホン酸注射液とその安定化方法、及び注射液アンプルを提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、ビスホスホン酸（但し、アレンドロナートは除く）又はその誘導体、及び有機酸緩衝剤成分（但し、酢酸を除く）を含有してなり、注射液のｐＨ値が３．０〜６．０である安定なビスホスホン酸注射液、が提供される。
また本発明によれば、ビスホスホン酸（但し、アレンドロナートは除く）又はその誘導体に、有機酸緩衝剤成分（但し、酢酸を除く）を配合するビスホスホン酸注射液の安定化方法、が提供される。
さらに、本発明によれば、上記したビスホスホン酸注射液を、内面に酸化珪素の被膜を形成させたガラスアンプル中に充填してなる注射液アンプル、が提供される。
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、有機酸緩衝剤成分とは、薬学的に許容され得る緩衝化能を有する有機酸をいう。有機酸緩衝剤を構成する酸成分としては、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルコン酸、乳酸及びそのアルカリ金属塩などが挙げられる。このうちクエン酸、酒石酸、乳酸が好ましい。これらの有機酸緩衝剤成分を配合することにより、熱安定性が向上するとともに、ガラスアンプルから溶出されるアルミニウムイオンとの複合体生成が抑制され、注射液中の不溶性異物の発生が抑えられる。有機酸緩衝剤成分は、濃度が０．５ｍＭ以上、各々の医薬品添加物の１回又は１日当たりの使用上限量までの範囲となるように添加する。濃度が１〜２５０ｍＭとなるように添加するのが好ましく、５〜２００ｍＭとなるように添加するのがより好ましい。また、有機酸緩衝剤成分の添加量が多いほどビスホスホン酸を安定に保つことが可能である。
【０００７】
また、本発明のビスホスホン酸注射液は、更に所望により等張化剤及び／又はアミノアルコールを含有してもよい。ここで、等張化剤とは薬学的に許容され得る等張化剤をいい、通常、塩化ナトリウム、多価アルコールなどが使用される。多価アルコールとしては、Ｄ-マンニトール、Ｄ-ソルビトール、イノシトール、メグルミン等の糖アルコールやグリセリン、プロピレングリコールが挙げられ、これらのうちから１種又は２種以上選択して用いるのが好ましい。また、アミノアルコールとしてはモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等が挙げられ、これらのうちから１種又は２種以上選択して用いるのが好ましい。特に、Ｄ-マンニトールとグリセリンは、注射液に配合することにより、等張化作用だけでなく、不溶性微粒子の発生を抑制する効果も有するので好適に使用できる。等張化剤及び／又はアミノアルコールの配合量は、浸透圧比が注射剤として許容される値になる量であり、具体的には、ボーラス(bolus)又はインフュージョン(infusion)（点滴等の持続的な静注）の使用態様に於て、浸透圧比が０．５〜３程度になる量が好ましく、浸透圧比が０．８〜２程度になる量がより好ましい。更に安定なビスホスホン酸注射液とするためには、クエン酸、酒石酸及び乳酸からなる群より選択される１種又は２種以上の有機酸緩衝剤成分、及びＤ-マンニトール、メグルミン、グリセリンからなる群より選択される１種又は２種以上の等張化剤を配合するのが好ましい。
【０００８】
注射液のｐＨは、通常３．０〜６．０程度に調整するが、長期安定性の観点から、３．５〜５．５とするのが好ましく、４．０〜５．０とするのがより好ましい。
本発明の有効成分として注射液に含有させるビスホスホン酸（但し、アレンドロナートは除く）又はその誘導体は、特に限定されるものではなく、例えば、欧州特許出願ＥＰ０１７０２２８号、ＥＰ０１９７４７８号、ＥＰ０２２４７５１号、ＥＰ０２５２５０４号、ＥＰ０２５２５０５号、ＥＰ０２５８６１８号、ＥＰ０３５０００２号、ＥＰ０２７３１９０号、国際特許出願ＷＯ９０／００７９８号に記載されているものを挙げることができる。また、これ等ビスホスホン酸又はその誘導体の水和物や溶媒和物も同様に用いることができる。このようなビスホスホン酸又はその誘導体のうち、特開平１−３０８２９０号公報記載の下記一般式（１）で示される（シクロアルキルアミノ）メチレンビス（ホスホン酸）、その低級アルキルエステルまたはその生理学的に許容される塩や、特開平２−１３８２８８号公報に記載の下記一般式（２）で示されるヘテロ環ビスホスホン酸誘導体低級アルキルエステル又はその生理学的に許容される塩が好ましいものとして挙げられ、特に好適なものとしては、（シクロヘプチルアミノ）メチレンビス（ホスホン酸）二ナトリウム・１水和物や１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビス（ホスホン酸）・１水和物を挙げることができる。
【０００９】
【化１】
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【００１０】
【化２】
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【００１１】
本発明の注射液を調製するに当たっては、まず、所定量のビスホスホン酸又はその誘導体を溶解させ得る量の水酸化ナトリウム溶液（例えば０．０１Ｎ〜１Ｎ）を加える。溶解後、有機酸緩衝剤を添加し、更に所望に応じて等張化剤及び／又はアミノアルコールを添加した後、ｐＨを調整する。こうして得られた注射液は、通常ホウ珪酸ガラスにて製造されたガラスアンプルに充填して保存されるが、この際に使用するガラスアンプルとしては、注射液中の不溶性異物を増加させる原因となるガラス組成中の金属イオン等の溶出を防ぐために、内面に何等かの処理を施したものが好ましい。本発明者らの実験によれば、内面に酸化珪素の被膜を形成させたアンプルを使用することにより、驚くほど安定性が改善され不溶性異物の発生が顕著に抑制されることが認められた。なお、注射液充填後、ガラスアンプル空間部は窒素置換しながら熔閉するのが好ましい。
また、通常注射剤の製造時に、薬学的に許容され得る溶解補助剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、界面活性剤を添加してもよい。
【００１２】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限られるものではない
【００１３】
実施例１及び比較例：
化合物Ａ（１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビス（ホスホン酸）・１水和物）を１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビス（ホスホン酸）として １００ｍｇを量り、水酸化ナトリウム溶液を添加して化合物Ａを溶解させた。溶解後、表１に示す各種の緩衝剤を最終的な濃度が同表に示す値となるように添加し、塩酸又は水酸化ナトリウムの溶液でｐＨを調整し、更に注射用水を加え全量を２００ｍｌとした。この溶液を孔径０．２２μｍメンブランフィルターで濾過後、ホウ珪酸ガラスから製造された通常（未処理）のガラスアンプルに充填し、ガラスアンプル空間部を窒素置換しながら熔閉した。これを１１５℃で３０分間オートクレーブし、表１に示す試料番号１〜２５の注射液を得た。このようにして得られた注射液の安定性を評価するため、６０℃で２週間及び４週間保存し、有効成分である化合物Ａの残存率を求め、熱的安定性について検討した。それぞれ結果を表１に示す。
【００１４】
【表１】
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【００１５】
表１の結果から明らかなように、試料番号１〜２２のクエン酸、酒石酸、乳酸を緩衝剤として用いた注射液は、化合物Ａの残存率は６０℃、４週間保存で９０％以上と高く、安定性に優れていることが判明した。一方、試料番号２４〜２５の緩衝剤として酢酸を用いた注射液は、化合物Ａの残存率が６０℃、４週間保存で８８．５％以下と低く、安定性に欠けることが判った。また、クエン酸、酒石酸、乳酸を有機酸緩衝剤成分として用いた場合、ｐＨ３．０〜６において安定性は良好であった。しかし、試料番号２３の緩衝剤としてクエン酸を用いた注射液は、ｐＨ値が７と高いため、化合物Ａの残存率が低く、安定性に欠けることが判った。
【００１６】
実施例２：
化合物Ａ（１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビス（ホスホン酸）・１水和物）を１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビス（ホスホン酸）として １００ｍｇを量り、水酸化ナトリウム溶液を添加して化合物Ａを溶解させた。溶解後、表２に示す各種の緩衝剤を最終的な濃度が同表に示す値となるように添加し、更に添加剤として同表に示す各種等張化剤、アミノアルコール等を最終的な濃度が同表に示す値となるように添加した。次いで、塩酸又は水酸化ナトリウムの溶液でｐＨを調整し、更に注射用水を加え全量を２００ｍｌとした。この溶液を孔径０．２２μｍメンブランフィルターで濾過後、ホウ珪酸ガラスから製造された通常（未処理）のガラスアンプルに充填し、ガラスアンプル空間部を窒素置換しながら熔閉した。これを１１５℃で３０分間オートクレーブし、表２に示す試料番号２６〜７０の注射液を得た。このうち試料番号２６〜６６の注射液についてその安定性を評価するため、種々の温度及び期間で保存し、不溶性微粒子の検査及び有効成分である化合物Ａの残存率を測定した。結果を表３〜表５に示す。
【００１７】
また、アンプルの材質や表面処理の有無、表面処理方法による安定性の比較検討を行うため、試料番号２６の注射液を種々のアンプルに充填して保存し、同様に不溶性微粒子の検査及び残存率の測定を行った。使用したアンプルは、▲１▼ホウ珪酸ガラスから製造された通常（未処理）のガラスアンプル、▲２▼内面にシリコン樹脂を塗布したガラスアンプル（シリコンコートアンプル）、▲３▼内面に硫酸アンモニウムなどによる酸処理を施し、ガラス表面のアルカリ成分を除去したガラスアンプル（サルファー処理アンプル）、▲４▼内面に酸化珪素の被膜を形成させたガラスアンプル（酸化珪素コートアンプル）、及び▲５▼プラスチック製の容器である。結果を表６に示す。
【００１８】
なお、本実施例において不溶性微粒子の検査は、以下の観点から光遮断法による方法及びアンプル検査器による方法を併用して行った。
すなわち、一般に、注射剤の不溶性異物検査法としては日本薬局方の定める第１法など可視異物の測定が知られているが、この試験法で検知される以前に、より厳しい条件で不溶性異物の発生の有無を追跡することは人体に対して安全な医薬品を供給する者の使命である。そこで、光遮断法（光遮断法を用いた自動微粒子計測装置：ＨＩＡＣ／ロイコ社製）による方法や、アンプルの下部から強烈な白色光線を照射し、アンプルを回転させて異物を容易に発見する方法（アンプル検査器による方法）が、より厳しい異物試験法として利用されることがしばしばある。光遮断法による方法はＵＳＰ（アメリカ薬局方）における記載もみられ、また、試験の簡便性及び異物の量の数値化など種々の長所がみられる。また、アンプル検査器による方法は実際に人間の目で確認することができ、この二つの測定法はかなりの相関性があるものと思われる。
【００１９】
【表２】
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【００２０】
【表３】
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【００２１】
【表４】
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【００２２】
【表５】
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【００２３】
【表６】
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【００２４】
表３〜表５の結果からわかるように、緩衝剤としてクエン酸、酒石酸を用い、更に等張化剤及び／又はアミノアルコールを所定量添加した注射液は、日本薬局方の不溶性異物検査法第１法に適合し、しかも不溶性微粒子の発生、存在が少なく、実用上全く問題のないことが判明した。
また表６の結果から明らかなように、注射液を充填、保存するための容器として酸化珪素コートアンプルやプラスチック容器を用いたものが、不溶性微粒子の発生、存在が殆どなく極めて好ましいことが判った。
【００２５】
実施例３：
化合物Ｂ（（シクロヘプチルアミノ）メチレンビス（ホスホン酸）二ナトリウム・１水和物）を（シクロヘプチルアミノ）メチレンビス（ホスホン酸）二ナトリウムとして １２５ｍｇを量り、注射用水２００ｍｌに溶解させた。溶解後、更に乳酸１．２ｇ及び塩化ナトリウム２．２５ｇ添加、溶解し、水酸化ナトリウムの溶液でｐＨを調整（約４．９）し、更に注射用水を加え全量を２５０ｍｌとした。この溶液を無菌濾過後、ホウ珪酸ガラスから製造された通常（未処理）のガラスアンプルに充填し、ガラスアンプル空間部を窒素置換しながら熔閉した。これを１１５℃で３０分間オートクレーブし、注射液を得た。
【００２６】
このようにして得られた注射液の安定性を評価するため、４０℃で６箇月間保存し、日本薬局方の製剤総則に定める不溶性異物検査法第１法等に従って検査を行った。
その結果、注射液は日本薬局方の不溶性異物検査法第１法に適合し、また化合物Ｂの残存率は１００％であった。従って、化合物Ｂについても、長期の保存あるいは熱的に過酷な条件下での保存においても劣化が少なく、実用上有用であることが確認された。
【００２７】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明においては、ビスホスホン酸（但し、アレンドロナートは除く）又はその誘導体を含有する注射液に、有機酸緩衝成分を配合するとともにそのｐＨ値を３．０〜６．０に調整し、更に所望により等張化剤及び／又はアミノアルコールを配合することにより、熱安定性を向上させるとともに、ガラスアンプルから溶出されるアルミニウムイオンとの複合体生成を抑制し、注射液中の不溶性異物の発生を抑えた安定なビスホスホン酸注射液を提供することができる。したがって、このようにして安定化された本発明の注射液は、長期の保存あるいは熱的に過酷な条件下での保存においても劣化が少なく、実用上極めて有用である。また、本発明の注射液は、内面に酸化珪素被膜を形成したガラスアンプルに保存することによって、より一層安定性が改善され、不溶性異物の発生が顕著に抑制される。