(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］  で表わされる化合物またはその塩類を有効成分とする網膜疾患治療剤。
【化１】
0003612618.tif 000005
［式中、Ｒ１  はカルボキシ基またはそのエステルを示す。
Ｒ２  は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ基を示す。
Ｒ３  は低級アルキル基を示す。
Ｒ４  はカルボキシ基またはそのエステルを示す。
Ｒ５  は芳香族基を示す。
Ａは低級アルキレン基を示す。］
【請求項２】
請求項１記載の一般式［Ｉ］  で示される化合物またはその塩類を有効成分とする網膜循環障害改善剤。
【請求項３】
（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸またはその塩類を有効成分とする請求項１記載の網膜疾患治療剤または請求項２記載の網膜循環障害改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１，３−ジアルキルウレア誘導体を有効成分とする網膜疾患治療剤、特に網膜循環障害改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
網膜は外部からの光を受容する機能を有しており、視機能に関して重要な役割を果たしている。これは、構造的には網膜色素上皮層をはじめ、内顆粒層、神経線維層等の１０層から成る、厚さ０．１〜０．５ｍｍの組織である。
【０００３】
網膜の血管は網膜中心動静脈の分枝で、神経線維層を走行し、視神経に酸素ならびに栄養を供給する役割を担っている。
【０００４】
網膜血管が痙攣、血栓、栓子等の要因により閉塞または狭窄すると、網膜循環に障害を生じ、視神経への酸素ならびに栄養の供給が閉ざされる。網膜循環障害は、種々の網膜疾患を引き起こすが、網膜循環障害に伴う網膜疾患として、網膜血管閉塞症、高血圧眼底、動脈硬化性網膜症、血管攣縮性網膜症、高血圧性網膜症、腎性網膜症、高血圧性視神経網膜症、糖尿病性網膜症等がある。
【０００５】
網膜血管閉塞症には、網膜静脈が閉塞する網膜中心静脈閉塞症および網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈が閉塞あるいは狭窄する網膜中心動脈閉塞症および網膜中心動脈分枝閉塞症があり、現在行われている治療には以下のようなものがある。網膜中心静脈閉塞症および網膜静脈分枝閉塞症には、レーザー光凝固が主たる治療方法となっており（Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，９８，２７１−２８２（１９８４）  ）、その他にも線溶系酵素剤、抗凝血剤または高圧酸素療法による薬物治療も試みられている。また、網膜中心動脈閉塞症および網膜中心動脈分枝閉塞症には、眼球マッサージ、亜硝酸アルミニウムの吸入、硝酸イソソルビドの投与等の治療が施されている。しかしながら、これら治療法では十分に治療することが出来ない場合もある。
【０００６】
一方、特開平８−２０８５８９号および特開平８−２３１４９２号の各公報には新規１，３−ジアルキルウレア誘導体が報告されている。これらの化合物の構造的特徴は、同化合物が１，３−ジアルキルウレアのアルキレン鎖の両末端にカルボン酸を有し、さらにこのアルキレン鎖がナフチル基やビフェニリル基等のような芳香族基を有することにあり、それらの化合物は心血管系疾患の治療剤として有用であることが示されている。また、特開平９−１２４５５号公報には１，３−ジアルキルウレア誘導体がエンドセリン変換酵素阻害効果に基づく脳血流量改善剤として有用であることが示されている。しかしながら、これらの化合物の網膜疾患に対する効果、特に、網膜循環障害に対する作用については何ら報告されていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
この医薬として有用な１，３−ジアルキルウレア誘導体について、新たな薬理作用を見出すことは非常に興味のある課題である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、１，３−ジアルキルウレア誘導体の新たな薬理作用を見いだすため、病態動物モデルを用いて網膜循環障害に対する１，３−ジアルキルウレア誘導体の作用を検討したところ、同誘導体が網膜血流量を用量依存的に増加させることを見出した。すなわち、１，３−ジアルキルウレア誘導体が網膜循環改善作用を有しており、網膜循環障害が関与する網膜疾患、特に、網膜血管閉塞症、高血圧眼底、動脈硬化性網膜症、血管攣縮性網膜症、高血圧性網膜症、腎性網膜症、高血圧性視神経網膜症、糖尿病性網膜症等の治療剤として有用であることを見出した。
【０００９】
本発明は下記一般式［Ｉ］  で表わされる化合物またはその塩類（以下、本化合物とする）を有効成分とする網膜疾患治療剤、特に、網膜循環障害改善剤を提供するものである。
【００１０】
【化２】
0003612618.tif 000002
［式中、Ｒ１  はカルボキシ基またはそのエステルを示す。
【００１１】
Ｒ２  は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ基を示す。
【００１２】
Ｒ３  は低級アルキル基を示す。
【００１３】
Ｒ４  はカルボキシ基またはそのエステルを示す。
【００１４】
Ｒ５  は芳香族基を示す。
【００１５】
Ａは低級アルキレン基を示す。］
上記で規定した基をさらに詳しく説明すると、低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、イソブチル等の炭素原子数が１〜６個の直鎖または分枝の低級アルキルを示し、低級アルキレンとは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ヘキサメチレン等の炭素原子数が１〜６個の直鎖または分枝の低級アルキレンを示す。カルボン酸のエステルとは低級アルキルエステル、フェニル低級アルキルエステル等のカルボン酸エステルとして汎用されて容易にカルボン酸に加水分解されるグループを示す。芳香族基とはフェニル、ナフチル、ビフェニリル等の炭化水素系芳香族を示し、それらは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子で置換されてもよい。また、低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ等の炭素原子数が１〜６個の直鎖または分枝の低級アルコキシを示し、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００１６】
本化合物の好ましい化合物の例として下記のものが挙げられる。
【００１７】
・上記一般式［Ｉ］  においてＲ２  が低級アルキル基またはヒドロキシ基、より好ましくはヒドロキシ基を示す化合物およびその塩類。
【００１８】
・上記一般式［Ｉ］  においてＲ３  が低級アルキル基、より好ましくはイソブチル基を示す化合物およびその塩類。
【００１９】
・上記一般式［Ｉ］  においてＲ４  がカルボキシ基を示す化合物およびその塩類。
【００２０】
・上記一般式［Ｉ］  においてＲ５  がフェニル基、ナフチル基またはビフェニリル基、より好ましくはナフチル基またはビフェニリル基を示す化合物およびその塩類。
【００２１】
・上記一般式［Ｉ］  においてＡがメチレン基を示す化合物およびその塩類。
【００２２】
上記一般式［Ｉ］  において好ましい置換基の組み合わせを有する化合物として、下記のものが例示される。
【００２３】
・上記一般式［Ｉ］  においてＲ１  およびＲ４  がカルボキシ基またはそのエステルを、Ｒ２  がヒドロキシ基を、Ｒ３  が低級アルキル基を、Ｒ５  がナフチル基またはビフェニリル基を、Ａが低級アルキレン基を示す化合物およびその塩類。
【００２４】
上記一般式［Ｉ］  において特に好ましい置換基の組み合わせを有する化合物として、下記のものが例示される。
【００２５】
・上記一般式［Ｉ］  においてＲ１  がカルボキシ基またはそのエステルを、Ｒ２  がヒドロキシ基を、Ｒ３  がイソブチル基を、Ｒ４  がカルボキシ基を、Ｒ５  がナフチル基を、Ａがメチレン基を示す化合物およびその塩類。
【００２６】
特に好ましい化合物の具体例として下記式［ＩＩ］で示される（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（以下、化合物Ａ）、またはその塩類が挙げられる。
【００２７】
【化３】
0003612618.tif 000003
上記の塩類とは、医薬として許容される塩類であればよく、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられる。また、上記化合物にはジアステレオ異性体および光学異性体が存在するが、それらはすべて本発明に含まれる。さらに上記化合物は水和物の形態をとっていてもよい。また、本発明における活性本体はＲ１  がカルボキシ基で表わされる化合物であるが、容易にカルボキシ基に変換される様な化合物であればプロドラッグとして使用できることは当業者にとって自明であり、それらのプロドラッグも本発明の範囲に包含される。
本化合物は心血管系疾患の治療剤として有用な薬物であるが、網膜疾患に対する作用は知られていなかった。そこで、本発明者等は、網膜疾患、特に網膜循環障害の治療に着目し、網膜循環障害モデルにおける本化合物の網膜血流量に及ぼす影響を検討した。病態モデルとしては網膜血流量の低下が惹起されることが知られているＳＴＺ誘発糖尿病ラット（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，１１，２８７−２９５（１９９２）  ）を用い、低下した網膜血流量がどの程度改善されるかを指標にして本化合物の効果を判定した。詳細は薬理試験の項で説明するが、本化合物をＳＴＺ誘発糖尿病ラットに経口投与したところ、網膜血流量を用量依存的に増加させ、本化合物が、優れた網膜循環障害改善作用を有していることを見いだすに至った。網膜循環障害は従来技術の項で詳細に述べた様に、種々の網膜疾患を引き起こす。すなわち、本化合物は網膜疾患治療剤または網膜循環障害改善剤として有用であることが期待され、具体的対象疾患として網膜血管閉塞症、高血圧眼底、動脈硬化性網膜症、血管攣縮性網膜症、高血圧性網膜症、腎性網膜症、高血圧性視神経網膜症、糖尿病性網膜症等が挙げられる。
【００２８】
本化合物は経口でも非経口でも投与することが可能である。投与剤型としては点眼剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙げられ、それらの製剤は汎用される技術を用いて調製することが出来る。例えば、点眼剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などを必要に応じて用い製剤化することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結晶セルロース、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂などのコーティング剤、ゼラチン皮膜剤を用いて製剤化することができる。具体的な製剤の例として、特開平８−２０８５８９号および８−２３１４９２号の各公報に記載されている製剤が挙げられる。
【００２９】
投与量は症状、年齢、剤型等により適宜選択されるが、点眼剤であれば、０．００１〜３％（ｗ／ｖ）のものを１日１回〜数回点眼すればよく、経口剤であれば通常１日あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇを１回または数回に分け投与すればよい。
【００３０】
以下に薬理試験の結果を示すが、これは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない
【００３１】
【発明の実施の形態】
［薬理試験］
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）で網膜循環障害を誘発した糖尿病ラットを用い、１，３−ジアルキルウレア誘導体の投与前後の網膜血流量を測定することで網膜循環障害の改善効果について検討した。
【００３２】
（ＳＴＺ溶液の調製）
ＳＴＺを１Ｍクエン酸緩衝溶液（ｐＨ４．５）に溶解し、６５ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液を調製する。
【００３３】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物を１％メチルセルロース水溶液に溶解し、３ｍｇ／ｍｌまたは３０ｍｇ／ｍｌの濃度の被験化合物溶液を調製する。
【００３４】
（実験方法）
１）８週令の雄性ＢＮラットに全身麻酔を施すため、塩酸ケタミン溶液（５０ｍｇ／ｍｌ）とキシラジン溶液（２０ｍｇ／ｍｌ）の１：１混合溶液を筋肉内注射した（１ｍｌ／ｋｇ）。
【００３５】
２）ラットの両眼にトロピカミド・塩酸フェニレフリン溶液を１適ずつ点眼し散瞳させた後、ラット用コンタクトレンズを装着した。
【００３６】
３）１０％フルオレセイン溶液（２５μｌ／ｋｇ）を尾静脈注射した。
【００３７】
４）走査型レーザー検眼鏡（以下、ＳＬＯとする）により左眼の眼底のビデオ撮影を１分間行った。（ビデオ撮影終了後、ラット用コンタクトレンズを取り外す。）
５）１０分後にＳＴＺ溶液（１ｍｌ／ｋｇ）を尾静脈注射した。
【００３８】
６）ＳＴＺ投与翌日より被験化合物溶液（１ｍｌ／ｋｇ）を１日２回、６日間経口投与した。
【００３９】
７）被験化合物溶液の最終投与日の翌日に再度、上記１）から４）の操作を行った。
【００４０】
８）ビデオ撮影した映像をＳＬＯ画像解析法により画像解析し、網膜循環平均時間（ＭＣＴ）、動脈径および静脈径を算出した後、下記の計算式により網膜血流量（ＳＢＦ）を算出した。
【００４１】
ＳＢＦ（μｍ２  ／ｓｅｃ）＝｛（動脈径（μｍ））２  ＋（静脈径（μｍ））２  ｝／ＭＣＴ（ｓｅｃ）
【００４２】
９）尚、コントロールとして被験化合物溶液の代りに１％メチルセルロース水溶液（１ｍｌ／ｋｇ）を投与し、その他の操作は上記と同様に行った。
【００４３】
（結果）
被験化合物として（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸を用いた実験結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
0003612618.tif 000004
【００４５】
表１に示したように、本化合物は用量依存的にＳＢＦを増加させた。
【００４６】
【発明の効果】
上記の薬理試験の結果から明らかなように、本化合物は優れた網膜循環改善作用を有し、網膜血管閉塞症、高血圧眼底、動脈硬化性網膜症、血管攣縮性網膜症、高血圧性網膜症、腎性網膜症、高血圧性視神経網膜症、糖尿病性網膜症等の網膜疾患の治療剤として有用であることが期待される。