(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線粉末パターンの手段で測定して、１０.５Å、５.１４Å、４.８４Å、４.５５Å、４.３４Å、４.０７Å、３.５１Å、３.４８Å、３.２５Å、３.１９Å、３.１５Å、３.０７Å、２.８１Åの平面間間隙(ｄ値)の特徴的なラインを有する式
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の化合物１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの結晶変形Ａ。
【請求項２】
１０.９Å(弱い)、１０.５Å(中間)、６.６Å(弱い)、５.６３Å(弱い)、５.２５Å(弱い)、５.１４Å(中間)、４.９４Å(弱い)、４.８４Å(非常に強い)、４.５５Å(強い)、４.４２Å(非常に弱い)、４.３４Å(中間)、４.２３Å(非常に弱い)、４.１６Å(弱い)、４.０７Å(中間)、４.０１Å(弱い)、３.６８Å(非常に弱い)、３.６４Å(非常に弱い)、３.６０Å(弱い)、３.５６Å(弱い)、３.５１Å(中間)、３.４８Å(中間)、３.３８Å(非常に弱い)、３.２５Å(強い)、３.１９Å(中間)、３.１５Å(中間)、３.１１Å(弱い)、３.０７Å(中間)、２.９３Å(非常に弱い)、２.８７Å(非常に弱い)、２.８１Å(中間)、２.７６Å(弱い)、２.７３Å(非常に弱い)、２.６８Å(弱い)、２.６２Å(非常に弱い)、２.５３Å(弱い)、２.４３Å(弱い)、２.４０Å(非常に弱い)の平面間間隙(ｄ値)の特徴的ラインのＸ線粉末パターンを有する、請求項１記載の結晶変形Ａ。
【請求項３】
ＦＴ−ＩＲスペクトル(ＫＢｒペレット−透過法)で３０９２cm-1および３４１２cm-1の吸収を有する、請求項１または２記載の結晶変形Ａ。
【請求項４】
ＦＴ−ＩＲスペクトル(ＫＢｒペレット−透過法)で３４１２、３１８９、３０９２、１６３４、１５６０、１４７３、１３９７、１３２５、１３００、１２８４、１２３５、１１２５、１０５３、１０３６、１０１４、８８５、８４０、７９９、７８１、７２３、６８８および６４０cm-1の吸収を有する、請求項３記載の結晶変形Ａ。
【請求項５】
ＦＴラマンスペクトル(粉末−反射法１８０°)で３０９３、２９７２、１６２８、１６１４、１５５８、１４６５、１４４６、１３９３、１２７９、１２４５、１１４７、１０８０、１０６１、１０３６、１０１４、８４０、７２４、６９１、６６７、５５０、４９９、４３７および３６８cm-1の吸収を有する、請求項１から４のいずれかに記載の結晶変形Ａ。
【請求項６】
示差走査熱量測定の温度記録図において、２３０℃から２６０℃の範囲に吸熱ピークを有し、ピーク温度は２３９−２４５℃であり、吸熱シグナルが２０９Ｊ／ｇ±１０Ｊ／ｇである、請求項１から５のいずれかに記載の結晶変形Ａ。
【請求項７】
９５％を越える純度を有する、請求項１から６のいずれかに記載の結晶変形Ａ。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの結晶変形Ａおよび製薬学的に使用可能な賦形剤および添加剤を含む医薬製剤。
【請求項９】
癲癇およびこれに類する適応症の処置のために使用する、請求項８記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
式
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の化合物１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドは、公開番号０１９９２６２Ａ２の欧州特許出願(ＥＰ１９９２６２)の、例えば実施例４に記載されている。この化合物は有効な薬理学的特性を有する；従って、これは、例えば抗癲癇薬として使用できる。化合物１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドは、ＥＰ１９９２６２に従って、２,６−ジフルオロベンジルアジドから、１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸の形成を介して得られ、方法は実施例２と同様である。
ＥＰ１９９２６２は得られる可能性のある結晶変形に関しての情報は全く記載していない。実施例４の方法を実施例２の方法と組み合わせれば、粗１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド生産物が、エタノールから最後に結晶化して得られる。しかしながら、ＥＰ１９９２６２は、このような再結晶が適応すべき特定のものであること、または使用するべき特定の方法に関しての示唆はない。下記に特徴づけする異なる結晶変形(多形)を特定の選択した方法の条件により、例えば、再結晶のための適当な溶媒の選択または再結晶化の時間の選択を介して製造できることが本発明により驚くべきことに発見された。
本発明の記載
１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドは新規結晶変形Ａ、Ａ’、ＢおよびＣとして得ることができる。これらの結晶変形はその熱力学的安定性、ＩＲおよびラマンスペクトルの吸収パターンのようなその物理学的パラメーター、Ｘ線構造解析およびその製造法に関して異なる。
本発明は新規結晶変形ＡおよびＡ’、その製造法およびこの結晶変形を含む医薬製剤への使用に関する。
変形Ａ’は、Ａと比較して、結晶格子に欠落がある。これらは、例えば、Ｘ線解析により、例えば、他では主に同じ線またはバンドを有するのに、より小さい線間隙を示すことにより検出可能である。
１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの新規結晶変形Ａは２４２℃(２３９−２４５℃)で融解する。
ＦＴ赤外線(ＦＴ−ＩＲ)スペクトル(ＫＢｒペレット−透過法)において、変形ＡまたはＡ’は変形ＢおよびＣと、主に多くのバンドの形および相対的強度で異なる。特に特徴的なのは、３４１２cm-1および３０９２cm-1でのバンドであり[図１参照]、これは変形ＢおよびＣのＦＴ−ＩＲスペクトルには存在しない。４０００−６００cm-1の範囲で、とりわけ以下のバンドが変形Ａに関して得られる：３４１２、３１８９、３０９２、１６３４、１５６０、１４７３、１３９７、１３２５、１３００、１２８４、１２３５、１１２５、１０５３、１０３６、１０１４、８８５、８４０、７９９、７８１、７２３、６８８および６４０cm-1。例えば、装置ＩＦＳ８８(Bruker)を各ＦＴ−ＩＲスペクトルの記録に使用できる。
ＦＴラマンスペクトルにおいて(粉末−反射法)、変形ＡおよびＡ’は変形ＢおよびＣと、主に多くのバンドの形および相対的強度が異なる。特に特徴的なのは１０８０cm-1でのバンドであり[図２参照]、これは変形ＢおよびＣのラマンスペクトルには存在しない。３４００−３００cm-1の範囲で、とりわけ以下のバンドが変形Ａに関して得られる：３０９３、２９７２、１６２８、１６１４、１５５８、１４６５、１４４６、１３９３、１２７９、１２４５、１１４７、１０８０、１０６１、１０３６、１０１４、８４０、７２４、６９１、６６７、５５０、４９９、４３７および３６８cm-1。例えば、装置ＲＦＳ１００(Bruker)を各ＦＴラマンスペクトルの記録に使用できる。
変形新規Ａは１０.５Å、５.１４Å、４.８４Å、４.５５Å、４.３４Å、４.０７Å、３.５１Å、３.４８Å、３.２５Å、３.１９Å、３.１５Å、３.０７Å、２.８１Å[表１参照]の平面間間隙(ｄ値)の特徴的ラインのＸ線粉末パターンを有する。測定は、例えば、Ｋα1放射(波長λ＝１.５４０６０Å)を使用したEnraf-Nonius,Delft(The Netherlands)のＦＲ５５２Guinierカメラの伝達幾何学で行うことができる。Ｘ線フィルムに記録されたパターンを、
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のＬＳ−１８ラインスキャナーを使用して測定し、Scanpiソフトウエア(P. E. Werner, University of Stockholm)を使用して評価した。
新規変形Ａの特徴は、示差走査熱量測定の温度記録図である。２３０℃から２６０℃の範囲に吸熱ピークを有する。ピーク温度は２３９−２４５℃であり、吸熱シグナルは２０９Ｊ／ｇ±１０Ｊ／ｇである。測定をPerkin Elmer DSC 7で、２０Ｋ／分の加熱速度で密封パンで行った。典型的なサンプル量は約４mgである。変形ＢおよびＣと比較した特徴的な顕著な性質として、変形Ａの温度記録図は更なる熱シグナルを有しない。
変形Ａ’の結晶は変形Ａと同じ結晶性質を有する。それは変形ＡとＸ線粉末パターンで異なり、それらは線の特異的対の間のわずかに変形Ａよりも小さい線間隙を有する。以下の平面間間隙を有する線の対がある：３.６８Åと３.６４Å、３.５１Åと３.４８Å、３.１９Åと３.１５Å。
ＦＴ−ＩＲスペクトル(ＫＢｒペレット−透過法)において、変形Ｂは変形ＡまたはＡ’およびＣと、主に多くのバンドの形および相対的強度で異なる。特に特徴的なのは１６７８cm-1のバンドであり[図１参照]、これは変形ＡおよびＣの対応するスペクトルでは見られない。４０００−６００cm-1の範囲で、とりわけ以下のバンドが変形Ｂで観察される：３４０４、３１９９、３１２５、１６７８、１６３５、１５６０、１４７５、１３９３、１３５７、１３２２、１２８６、１２３７、１０５１、１０３６、１０２８、８８９、８３７、８００、７１９、６６７および６４５cm-1。例えば、装置ＩＦＳ８５(Bruker)が各ＦＴ−ＩＲスペクトルを記録するために使用できる。
ＦＴラマンスペクトル(粉末−反射法１８０°)において、変形Ｂは変形ＡまたはＡ’およびＣと、主に多くのバンドの形および相対的強度で異なる。特に特徴的なのは３１６６cm-1および１０８６cm-1のバンドであり[図２参照]、これは変形ＡおよびＣのラマンスペクトルには存在しない。３４００−３００cm-1の範囲で、とりわけ以下のバンドが変形Ｂで得られる：３１６６、３０８９、２９７０、１６７８、１６２８、１６１４、１５５９、１４６４、１４４１、１３９１、１２７５、１２４４、１１４７、１０８６、１０６２、１０３６、１０１４、８３９、７７３、７２４、６９０、６６８、５９５、５４９、５００、４９３、４３０および３６５cm-1。例えば、装置ＲＦＳ１００(Bruker)を各ＦＴラマンスペクトルの記録に使用できる。
変形Ｂは、１１.０Å、８.３Å、５.１８Å、４.８８Å、４.８０Å、４.４２Å、４.３３Å、４.１９Å、４.１２Å、３.８１Å、３.５０Å、３.４１Å、３.３６Å、３.３２Å、３.２８Å、３.２４Å、３.０５Å、２.８３Å[表１参照]の平面間間隙(ｄ値)の特徴的なラインのＸ線粉末パターンを有する。
示差走査熱量測定の温度記録図において、変形Ｂは、２３０℃から２６０℃の範囲の吸熱シグナルに加えて(ピーク温度２３９−２４５℃)、変形ＡまたはＡ’およびＣと比較して典型的な顕著な性質として２０５℃(１８０°−２２０℃)に弱い熱シグナルを有する。
ＦＴ−ＩＲスペクトルにおいて(ＫＢｒペレット−伝達法)、変形Ｃは変形ＡまたはＡ’およびＢと、主に多くのバンドの形および相対的強度において異なる。特に特徴的なのは３１３７cm-1のバンドであり[図１参照]、これは変形ＡおよびＢの対応するスペクトルでは見られない。
４０００−６００cm-1の範囲で、とりわけ以下のバンドが変形Ｃで得られる：３３９６、３２８７、３１３７、１６５７、１６３１、１６０２、１５５９、１４７５、１３９２、１３２３、１２８７、１２３７、１１２２、１１０４、１０４７、１０３５、１０１２、８７６、８３９、７９７、７７３、７２９および６５３cm-1。例えば、装置ＩＦＳ８５(Bruke)を各ＦＴ−ＩＲスペクトルの記録に使用できる。
ＦＴラマンスペクトル(粉末−反射法１８０°)において、変形Ｃは変形ＡまたはＡ’およびＢと主に多くのバンドの形および相対的強度において異なる。特に特徴的なのは３１３７cm-1および１６０２cm-1のバンドであり[図２参照]、これらは変形ＡおよびＢのラマンスペクトルでは存在しない。３４００−３００cm-1の範囲において、とりわけ以下のバンドが変形Ｃで得られる：３１３７、３０８０、３０１２、２９７１、１６７３、１６２９、１６０２、１５６１、１４３６、１２７１、１２４８、１１０５、１０６５、１０３５、１０１３、８３９、８００、７６７、７２６、６９０、６７２、５９３、５４９、５００、４９２、４３５および３７０cm-1。例えば、ＲＦＳ１００(Bruker)が各ＦＴラマンスペクトルの記録に使用できる。
変形Ｃは、９.０Å、４.７３Å、４.６５Å、３.７５Å、３.５４Å、３.４２Å、３.２５Å[表１参照]の平面間間隙(ｄ値)の特徴的ラインのＸ線粉末パターンを有する。示差走査熱量測定の温度記録図において、変形Ｃは、２３０℃から２６０℃の範囲の吸熱シグナルに加えて(ピーク温度２３９−２４５℃)、変形ＡまたはＡ’およびＢと比較して１８０℃に非常に広い、弱い発熱シグナルを有する。
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一結晶Ｘ線解析：
変形Ａ、ＢおよびＣの結晶質および単位セルを、ワイゼンベルグおよび前進写真により確認した。強度を４軸NoniusCAD-4回析計で測定した。構造をSHELXS-97で解析し、SHELXL-97ソフトウェアで詳細に解析した。
変形Ａ
スペースグループ：Ｐｎａ２1−斜方晶系
セル容積：
0003672574.tif 000006
ｖ／式：                ＶZ＝２５６.３Å3
９０１１ユニーク反射；その２４７９は１＞２σ(Ｉ)で顕著。５５７パラメーターは微細。全Ｈ原子の位置は示差フーリエマップで見られ、等方性は微細である。信頼性指数Ｒ1：３.６５％(全９０１１反射でｗＲ2：１１.３４％)。
変形Ｂ
スペースグループ：Ｐ-１−三斜晶系
セル容積：
0003672574.tif 000007
ｖ／式：                ＶZ＝２５７.０Å3
４９３４ユニーク反射；その８３４は１＞２σ(Ｉ)で顕著。２３２パラメーターは微細。全Ｈ原子の位置は示差フーリエマップで見られ、等方性は微細である。信頼性指数Ｒ1：４.２０％(全４９３４反射でｗＲ2：７.９３％)。
変形Ｃ
スペースグループ：Ｐ２1／Ｃ−単斜晶系
セル容積：
0003672574.tif 000008
ｖ／式：                ＶZ＝２６３.５Å3
３０７３ユニーク反射；その１０７１は１＞２σ(Ｉ)で顕著。１８７パラメーターは微細。全Ｈ原子の位置は示差フーリエマップで見られ、等方性は微細である。信頼性指数Ｒ1：５.０２％(全３０７３反射でｗＲ2：１４.５５％)。
変形Ａ、Ａ’、ＢおよびＣは有効な薬理学的特性を有する；特にそれらは癲癇の処置に使用できる。
変形ＡまたはＡ’は、変形ＢおよびＣと比較して明らかな利点を有する。従って、熱顕微鏡、Ｘ線粉末、回折測定、ＤＳＣ、溶解性試験および他の実験のような広範囲な熱力学的試験で、変形ＡまたはＡ’は、驚くべきことに、変形ＢおよびＣよりも実質的に良好な熱力学的安定性を有することが示された。特異的条件下でのみ得られる変形Ｃは、３つの変形の中で一番不安定である。変形Ｃの結晶は、数週間以内で、室温ほどの低い温度で、変形Ｂに変換する。変形Ｃは、実験条件に依存して、変形ＡまたはＡ’へまたは変形Ｂに変換する。その医薬製剤が長期間に渡り高くて再現可能な安定性が確実であることが医薬で特に重要である。これらの前提条件は、結晶変形ＡまたはＡ’の１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの包含により、その熱力学的安定性に帰することにより、満たされる。
一定の安定性は、活性成分の再現可能なバイオアベイラビリティーもまた可能にする。活性成分が転換処理に付される場合、これは望ましくないバイオアベイラビリティーの変動をもたらし得る。従って、主に製薬学的開発の対象である薬理学的活性成分またはその多形の形は、非常に安定性を有し、上記欠点を有しないものである。結晶変形ＡまたはＡ’はこの前提条件を満たす。
更に、変形ＡまたはＡ’は、例えば、水または胃液で遅い溶解速度を有する(いわゆる“持続性放出効果”)。この効果は、持続または遅延放出が望ましい長期治療に主に利用できる。
本発明は、赤外線スペクトル(ＫＢｒペレット−伝達法)で以下のスペクトルを有する１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ａに関する：３０９２cm-1および３４１２cm-1でのバンド。
本発明は、Ｘ線粉末パターンの手段で測定して、１０.５Å、５.１４Å、４.８４Å、４.５５Å、４.３４Å、４.０７Å、３.５１Å、３.４８Å、３.２５Å、３.１９Å、３.１５Å、３.０７Å、２.８１Åの平面間間隙(ｄ値)の特徴的ラインを有する１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ａに関する。
本発明は、表１に示す平面間間隙(ｄ値)の特徴的ラインを有する１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ａに関する。
本発明は、２３０℃から２６０℃の範囲に吸熱ピークを有し、ピーク温度は２３９−２４５℃であり、吸熱シグナルが２０９Ｊ／ｇ±１０Ｊ／ｇであることを特徴とする、１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ａに関する。
更に、本発明は変形Ａと比較して、結晶格子に欠落がある結晶変形Ａ’にも関する。
本発明は、変形Ａと比較して、３.６８Åと３.６４Å、３.５１Åと３.４８Å、３.１９Åと３.１５Åの平面間間隙の線の対の間により小さい線間隙を有する変形Ａ’にも関する。
本発明は、１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形ＡまたはＡ’の実質的に純粋な形に関する。“実質的に純粋な形”なる用語は、変形ＡまたはＡ’を基本にして＞９５％、特に＞９８％、主に＞９９％の純度を意味する。
本発明は、１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形ＡまたはＡ’を含む医薬製剤に関する。本発明は、特に、癲癇およびこれに類する適応症の処置のための対応する医薬製剤に関する。本発明は１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形ＡまたはＡ’の、特に、癲癇およびこれに類する適応症の処置のための医薬製剤の製造における使用に関する。
１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの新規変形ＡまたはＡ’は、例えば、治療的に有効な量の活性成分、および所望により経腸、例えば経口、または非経腸投与に適している無機または有機、固体または液体の製薬学的に使用できる担体と共に含む医薬製剤の形で使用できる。更に、１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの新規変形ＡまたはＡ’は、非経腸で投与できる製剤または輸液の形で使用できる。医薬製剤は、滅菌され得および／または賦形剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液を含み得る。本医薬製剤は、約０.１％から１００％、特に約１％から約５０％の凍結乾燥物から約１００％の活性成分を含む。
本発明は、また、医薬としての、好ましくは医薬製剤の形の１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの新規変形ＡまたはＡ’の使用にも関する。投与量は、投与方法、種、年齢および／または個々の状態のような種々の因子に依存し得る。一日に投与する投与量は、経口投与の場合、約０.２５から約１０mg／kgの間であり、約７０kgの体重の温血動物種では好ましくは約２０mgおよび約５００mgの間である。
変形ＡまたはＡ’の製造は、例えば、下記の態様のように行う。
１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの製造
実施例１：
１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル(約６２重量部)、メタノール(４７５.２重量部)および無水アンモニア(２９.４重量部)の懸濁液を約２４時間、５０−５５℃の密閉容器で攪拌する。懸濁液を約２０℃に冷却し、更に２時間攪拌する。生産物を濾過して単離し、メタノール(２４０重量部)で洗浄して４０−６０℃で真空で乾燥させる。収率：５７.２重量部＝９８％。変形Ａ。
出発物質は、例えば、下記のように製造する：
１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸(１６７.１重量部)、メタノール(５５２重量部)および９６％硫酸(３５.７重量部)の混合物を約５時間、６０−６６℃で攪拌する。懸濁液を約２０℃に冷却して、更に約２時間攪拌する。生産物を濾過により単離し、メタノール(１９８重量部)で洗浄する。約１６０重量部の収量が４０−６０℃で真空で乾燥して得られる。
実施例２：
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(０.１１ml)を、４−シアノ−１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール(２.２０ｇ)および水の混合物に、外部温度９５−１１０℃で、攪拌しながら添加する。９０分後、懸濁液を１０℃に冷却し、生産物を濾過により単離し、水で洗浄し、約６０℃で真空で乾燥させる。１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドがこの方法で得られる；収率：９９.２重量％。変形Ａ。
出発物質は、例えば、下記のように製造できる。
４−シアノ−１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
２,６−ジフルオロベンジルアジド(３４.２ｇ)、２−クロロアクリロニトリル(１７.７３ｇ)および水(１２５ml)の混合物を２４時間、約８０℃で攪拌する。外部温度を約１３０℃に上げることにより、過剰の２−クロロアクリロニトリルを留去する。半固体混合物を約４０℃に冷却し、シクロヘキサン(５０ml)を懸濁液に添加し、混合物を約２０℃にし、約２時間攪拌する。生産物を濾過により単離し、シクロヘキサン(７５ml)および次いで水(５０ml)で洗浄する。湿潤生産物を水(１００ml)と混合し、懸濁液を濾過して、生産物を水(５０ml)で洗浄し、約６０℃で真空で乾燥させる。収率：３８.０４ｇ＝８６％。
１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの再結晶の実施例
実施例３：
１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド(７５.０ｇ)をギ酸(３６０ml)に、５０−５５℃で攪拌により溶解させる。溶液を１時間で攪拌メタノール(３７５ml)に、約２０℃で注ぎ、懸濁液が形成する。攪拌を２時間、約２０℃で続けた後、生産物を濾過により単離し、メタノール(７５０ml)で洗浄し、約６０℃で真空で乾燥させる。収率：６９.６ｇ＝９２.８％。変形Ａ。
実施例４：
１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド(２２．８６kg)をギ酸(１１１．６kg)に、５８−６３℃で攪拌しながら溶解する。溶液を約２時間で、攪拌メタノール(１３１．９１)に２０−２５℃で注ぎ、その後ギ酸(７．６kg)での洗浄を行う。懸濁液が形成する。攪拌を約２０℃で、最低３時間続けた後、生産物を濾過により単離し、メタノール(１８７．５１)で洗浄する。真空で約６０℃で乾燥させた後、生産物が９３−９４％の収率で、変形Ａとして得られる。
実施例５：
１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド(純粋活性成分；４．０ｇ)を、９６％エタノール(５００ml、変性剤なし)に、約８０℃で攪拌しながら溶解する。溶液を吸引ボトル(１リットル)に約２０℃で濾過し(ガラス吸引フィルター、ポアサイズ１０−２０μm)、懸濁液が形成する。攪拌を５分、約２０℃で、および１５分、約０℃で続けた後、生産物を濾過により単離する(約０℃から約２０℃)。溶媒湿潤生産物(９.６ｇ)を続いて乾燥させることなく研究する。変形Ａ’。
製剤実施例１：
例えば、投与単位あたり以下の組成と共に、１００、２００または４００mgの１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形ＡまたはＡ’をそれぞれ含むフィルムコート錠剤：
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活性成分を脱塩水で挽く。挽いたラクトース、トウモロコシ澱粉、Avicel PH 102、セルロース-HP-M-603およびラウリル硫酸ナトリウムを上記混合物に添加し、脱塩水で挽く。
湿潤材料を乾燥させ、挽く。残りの成分の添加後、均質混合物を圧縮して記載の活性成分含量の錠剤コアを得る。
錠剤コアを適当な成分から形成したフィルムコートで被覆し、後者は水または５％イソプロパノール含有の少量のエタノールに溶解または懸濁させる。
図面の説明
図１は結晶変形Ａ、ＢおよびＣのＫＢｒペレットのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
図２は変形Ａ、ＢおよびＣの粉末のＦＴラマンスペクトルを示す。
両方の図において、変形Ａは記号*、変形Ｂは記号**および変形Ｃは記号***で示す。
【図１】
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【図２】
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