(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(1) で表される含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【化１】
0003671131.tif 000025
〔式中、R1は水素原子を意味する。
R2はハロゲン原子又はシアノ基を意味する。
R3及びR4は水素原子を意味する。
R5はハロゲン原子、低級アルコキシ基、式
【化２】
0003671131.tif 000026
（式中、R51は水素原子又は低級アルキル基を意味する。）で示される基、又は式
【化３】
0003671131.tif 000027
で示される基を意味する。
R6は式
【化４】
0003671131.tif 000028
で示される基、式
【化５】
0003671131.tif 000029
（式中、R20及びR21は同一又は相異なるハロゲン原子又は低級アルコキシ基を意味する。）で示される基、又は式
【化６】
0003671131.tif 000030
（式中、R51は水素原子又は低級アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。
但し、R5及びR6のうち少なくとも一方は式
【化７】
0003671131.tif 000031
で示される基、又は式
【化８】
0003671131.tif 000032
（式中、R20及びR21は同一又は相異なるハロゲン原子又は低級アルコキシ基を意味する。）で示される基である。〕
【請求項２】
２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−クロロキノリン、２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−クロロキノリン又は２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノキノリンである請求項１記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
請求項１又は２記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするサイクリック−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤。
【請求項４】
請求項１又は２記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする虚血性心疾患予防・治療剤。
【請求項５】
請求項１又は２記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする狭心症予防・治療剤。
【請求項６】
請求項１又は２記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高血圧予防・治療剤。
【請求項７】
請求項１又は２記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする心不全予防・治療剤。
【請求項８】
請求項１又は２記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする喘息予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬として優れた作用を有する含窒素複素環化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
虚血性心疾患の１つである狭心症は、これまで高齢者に多い疾患として知られてきた。その治療剤としては、硝酸及び亜硝酸化合物、カルシウム拮抗剤、β−遮断剤などが使われてきたが、狭心症治療や心筋梗塞への進展予防にはまだまだ効果が不十分である。さらに最近、生活形態の変化、社会の複雑化に伴うストレスの増大などにより、狭心症患者の年齢の低下、病態の複雑化などがみられるようになり、新しいタイプのより優れた薬剤が渇望されている。
【０００３】
現在使用されている先に挙げた薬剤のうち、硝酸及び亜硝酸化合物の作用は、細胞内セカンドメッセンジャーとして知られているサイクリックヌクレオチドの中のサイクリックＧＭＰ（以下ｃＧＭＰと略す）が関与していると考えられている。ｃＧＭＰについては血管平滑筋ならびに気管支平滑筋の弛緩作用がよく知られている。これらの薬剤の作用機序は必ずしも明らかではないが、このｃＧＭＰの活性はグアニレートシクラーゼを活性化し、ｃＧＭＰ合成を促進することに起因するものと一般に考えられている。しかし、これらの薬剤は、生物学的利用率が低く、比較的作用時間が短い。また、耐性を生じることが報告されており、臨床上問題となっている。
【０００４】
このような実情に鑑み、本発明者等は新しいタイプのより優れた薬剤を開発すべく探索研究に着手した。
【０００５】
すなわち本発明者らは、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（以下ｃＧＭＰ−ＰＤＥと略す）阻害作用に着目し、これらの作用を有する化合物について長年にわたって鋭意研究を重ねてきた。その結果下記に示す含窒素複素環化合物がこれらの作用を有し、種々の虚血性心疾患などに有効であることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
医薬として有用なキナゾリン誘導体としては、例えば特表平２−５０２４６２号が挙げられるが、本発明化合物とは構造・作用共に異にするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式(1) で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【０００８】
【化９】
0003671131.tif 000002
【０００９】
〔式中、R1は水素原子を意味する。
R2はハロゲン原子又はシアノ基を意味する。
R3及びR4は水素原子を意味する。
R5はハロゲン原子、低級アルコキシ基、式
【００１０】
【化１０】
0003671131.tif 000003
【００１１】
（式中、R51は水素原子又は低級アルキル基を意味する。）で示される基、又は式
【００１２】
【化１１】
0003671131.tif 000004
【００１３】
で示される基を意味する。
R6は式
【００１４】
【化１２】
0003671131.tif 000005
【００１５】
で示される基、式
【００１６】
【化１３】
0003671131.tif 000006
【００１７】
（式中、R20及びR21は同一又は相異なるハロゲン原子又は低級アルコキシ基を意味する。）で示される基、又は式
【００１８】
【化１４】
0003671131.tif 000007
【００１９】
（式中、R51は水素原子又は低級アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。
但し、R5及びR6のうち少なくとも一方は式
【００２０】
【化１５】
0003671131.tif 000008
【００２１】
で示される基、又は式
【００２２】
【化１６】
0003671131.tif 000009
【００２３】
（式中、R20及びR21は同一又は相異なるハロゲン原子又は低級アルコキシ基を意味する。）で示される基である。〕
また、本発明は、前記一般式(1) で表される含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする、ホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な、特にサイクリック−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防・治療剤を提供する。
【００２４】
そのような疾患として、虚血性心疾患、具体的には狭心症、高血圧、心不全及び喘息が挙げられる。
【００２５】
さらに、本発明は、前記含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容される賦形剤とからなる医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明化合物(1) における上記の定義において、R51の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ヘプチル基、オクチル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを挙げることができる。これらのうち特に好ましい基としては、メチル基、エチル基を挙げることができる。
【００２７】
R5、R20及びR21の定義の中にみられる低級アルコキシ基とは、炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、ヘキシルオキシ基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メトキシ基、エトキシ基などを挙げることができる。
【００２８】
R2、R5、R20及びR21の定義においてハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
【００２９】
本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、又は例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩などを挙げることができる。更に化合物によってはＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ等の金属塩をとることがあり、本発明の薬理学的に許容できる塩に包含される。
【００３０】
また、本発明化合物群は置換基の種類や組み合わせなどによって、シス体、トランス体などの幾何異性体や、ｄ体、ｌ体などの光学異性体等の各種異性体をとり得るが、いずれの異性体も本発明化合物群に包含されることは言うまでもない。
【００３１】
以下に本発明化合物の代表的な製造方法を示す。
【００３２】
製造方法１
一般式(1) において、R5がハロゲン原子であるとき、以下の方法で得ることができる。
【００３３】
【化１７】
0003671131.tif 000010
【００３４】
〔一連の式中、R1、R2、R3及びR4は前記の意味を有する。R5bはハロゲン原子を意味する。R6aは前記R6と同じ基を意味する。 Eは脱離基を意味する。〕
すなわち、一般式(7) で表されるキノリン誘導体と一般式(9) で表される化合物を縮合させることにより、目的化合物(8) を得るという方法である。式中 Eで表される脱離基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基が挙げられる。
【００３５】
本方法は必要により、塩基の存在下で反応をすすめることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド類等が挙げられる。
【００３６】
反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる溶媒を使用できるが、例としてエタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。また、本方法は、場合によって反応溶媒が存在しなくても反応をすすめることができる。反応温度は−20℃〜 300℃が好ましい。
【００３７】
製造方法２
一般式(1) において、R5が前記R5の定義からハロゲン原子を除いた中から選択される基であるときは、以下の方法で製造することができる。
【００３８】
【化１８】
0003671131.tif 000011
【００３９】
（一連の式中、R1、R2、R3及びR4は前記の意味を有する。R5cは前記R5の定義からハロゲン原子を除いた中から選択される基を意味する。R6bは前記R6と同じ基を意味する。Fは脱離基を意味する。）
すなわち、一般式(10)で表される化合物と一般式（12) で表される化合物を縮合させることにより、目的化合物(11)を得るという方法である。
【００４０】
式中 Fで表される脱離基としては、ハロゲン原子、アルキルチオ基などを例として挙げることができる。
【００４１】
本方法は、必要により塩基の存在下で反応をすすめることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルコキシド類などを挙げることができる。
【００４２】
反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できるが、例を挙げればエタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを挙げることができる。反応温度は０℃〜 300℃が好ましい。
【００４３】
製造方法３
一般式(1)で表される化合物は、以下の方法でも製造することができる。
【００４４】
【化１９】
0003671131.tif 000012
【００４５】
（一連の式中、R1,R2,R3,R4は前記の意味を有する。R5dは前記R5の定義と同じ基を意味する。 Xはハロゲン原子を意味する。）
すなわち、通常の方法による縮合反応である。
【００４６】
反応溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどを用いるのが好ましいが、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることができる。
【００４７】
R5dが窒素原子で環部に結合する場合は、トリエチルアミン等の３級アミン存在下で加熱還流して発生する HClを除去しながら反応をすすめるのが好ましい。また、R5dが酸素原子で環部に結合する場合、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ存在下で加熱還流して反応を進行させるのが好ましい。
【００４８】
【化２０】
0003671131.tif 000013
【００４９】
（一連の式中、R1,R2,R3,R4,R5d,Xは前記の意味を有する。R6cは前記R6の定義と同じ基を意味する。）
第一工程で得られた化合物(30)を通常の方法で一般式 R6c-Hで示される化合物と縮合させる反応である。
【００５０】
反応溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどを用いるのが好ましいが、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることができる。
【００５１】
R6cが窒素原子で環部に結合する場合は、トリエチルアミン、ピリジン、エチルジイソプロピルアミンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム t−ブトキシド等のアルコキシド等の存在下で加熱還流して反応をすすめるのが好ましい。
【００５２】
製造方法４
本発明化合物は、以下の方法でも製造することができる。
【００５３】
【化２１】
0003671131.tif 000014
【００５４】
（一連の式中、R1,R2,R3,R4は前記の意味を有する。R6eは前記R6の定義と同じ基を意味する。Q及びQ'はハロゲン原子を意味する。）
第一工程は、通常の方法による縮合反応である。
【００５５】
R6eが窒素原子で環部に結合する場合は、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム t−ブトキシド等のアルコキシド類等の存在下で加熱還流して反応をすすめるのが好ましい。
【００５６】
反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる溶媒を使用できるが、例としてエタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。また、本方法は、場合によって反応溶媒が存在しなくても反応をすすめることができる。
【００５７】
【化２２】
0003671131.tif 000015
【００５８】
（一連の式中、R1,R2,R3,R4,R6e,Q' は前記の意味を有する。R5eは前記R5の定義と同じ基を意味する。）
すなわち、第一工程で得られた化合物と一般式R5e-Hで表される化合物を縮合させることにより、目的化合物を得るという方法である。
【００５９】
本方法は、必要により塩基の存在下で反応をすすめることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム t−ブトキシドなどのアルコキシド類などを挙げることができる。
【００６０】
反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できるが、例を挙げればエタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを挙げることができる。
【００６１】
反応温度は０℃〜 300℃が好ましい。R5eが窒素原子で環部に結合する基の場合は、トリエチルアミン等の３級アミン存在下で加熱還流して反応をすすめるのが好ましい。また、R5eが酸素原子で環部に結合する基の場合、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ存在下で加熱還流して反応を進行させるのが好ましい。
【００６２】
以上製造方法１〜４で得られた化合物は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、メタンスルホン酸クロルなどを加えるなど、通常行われる方法によって塩をつくることができる。
【００６３】
【発明の効果】
次に本発明化合物の効果を詳述するために、実験例を掲げる。
【００６４】
実験例
ブタ大動脈より得たｃＧＭＰ−ＰＤＥを用いた酵素阻害作用
1.  実験方法
ブタ大動脈より調製したｃＧＭＰ−ＰＤＥの酵素活性を、 Thompson らの方法（１）  に準じて測定した。１mM  ＥＧＴＡ存在下、１μＭ  ｃＧＭＰを基質として測定した。本発明化合物は、ＤＭＳＯで溶解し反応液に加え、阻害活性をみた。なお、反応液中のＤＭＳＯの最終濃度は４％以下とした。
【００６５】
(1) Thomson,W.J. and Strada, S.J., Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase(PDE), in Methods of Enzymatic analysis, vol 4, p127-234, 1984
ｃＧＭＰ−ＰＤＥの調製
ブタ大動脈を細断し、Buffer A (20mM Tris/HCl, 2mM Mg acetate, 1mM Dithiothreitol, 5mMＥＤＴＡ, 1400TIU/リットルaprotinin, 10mg/リットル leupeptin,  1mM  benzamidine, 0.2mMＰＭＳＦ, pH 7.5) の10倍容を加え、ホモジネートした。ホモジネートを10万×ｇ、１時間で遠心し、得られた上清をＤＥＡＥ−Toyopearl 650S (Tosoh, Tokyo, Japan)カラムにかけた。Buffer B (50mM Tris/HCl, 0.1mMＥＧＴＡ, 2mM Mg acetate, 1mM Dithiothreitol, 0.2mM  ＰＭＳＦ, pH 7.5) でカラムを洗浄した後、0.05〜0.4M NaCl のグレージェントをかけて溶出し、CaM-independent ｃＧＭＰ−ＰＤＥ分画を得た。
【００６６】
2.  実験結果
表１に本発明化合物における実験結果を示す。
【００６７】
【表１】
0003671131.tif 000016
【００６８】
上記の実験例から、本発明化合物は、ＰＤＥ、ことにｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用を有することが明らかとなった。すなわち、本発明化合物は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用を示すことにより、ｃＧＭＰの生体内濃度を上昇させる効果を有することが明らかとなった。従って、本発明化合物である含窒素複素環化合物は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用が有効である疾患の予防及び治療に有効である。これらの疾患として例を挙げれば、例えば、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全などの虚血性心疾患、肺性心を併発していてもよい肺高血圧症、その他あらゆる成因による高血圧症、末梢循環不全、脳循環不全、脳機能不全および気管支喘息、アトピー性皮膚炎若しくはアレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患等を挙げることができる。
【００６９】
また、本発明化合物群の中にはカルモジュリン依存型ＰＤＥを阻害するものも含まれている。この作用が有効な疾患は上述のｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用が有効な疾患と同様の可能性が高く、この点からも、本発明化合物は、上記疾患の予防および治療に使用できるものであるといえる。
【００７０】
また、本発明化合物は、毒性が低く安全性も高いので、この意味からも本発明の価値が高い。
【００７１】
本発明化合物をこれらの医薬として使用する場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与される。投与量は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。
【００７２】
経口投与の場合は、通常成人１日あたり約１〜1,000mg、好ましくは約５〜500mg 、更に好ましくは10〜100 mgであり、これを通常１日１〜３回にわけて投与する。注射の場合は、通常１μｇ／kg〜 3,000μｇ／kgであり、好ましくは約３μｇ／kg〜 1,000μｇ／kgである。
【００７３】
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【００７４】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
【００７５】
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることも必要である。
【００７６】
懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００７７】
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
【００７８】
【実施例】
次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらのみに限定されることがないことは言うまでもない。尚、Meはメチル基を示す。
実施例１
２，６−ジクロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノキノリン
【００７９】
【化２３】
0003671131.tif 000017
【００８０】
ａ）  ２，４，６−トリクロロキノリン
５−クロロアントラニル酸メチルエステルから出発して、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー, 68巻, 1285頁（1946年）と同様な方法で標題化合物を得た。
・ＮＭＲ  δ(CDCl3) ；
7.55(1H,s), 7.74(1H,dd,J=9.0Hz,2.2Hz), 7.98(1H,d,J=9.0Hz),
8.19(1H,d,J=2.2Hz)
ｂ）  ２，６−ジクロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノキノリン
ａ）で得られた化合物 500mg、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン 350mg、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１ml、Ｎ−メチル−２−ピロリドン４mlの混合物を 130℃の油浴中10時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜20％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、高極性成分として標題化合物 430mgを得た。
・分子式    ；C17H12Cl2N2O3
・融点（℃）；198 〜199 ℃
・Ｍａｓｓ  m/e ；347(M+1)
・ＮＭＲ  δ(CDCl3) ；
4.39(2H,d,J=4.9Hz), 5.21(1H,t,J=4.9Hz), 6.00(2H,s), 6.47(1H,s),
6.82〜6.87(3H,m), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz,2.2Hz), 7.65(1H,d,J=2.2Hz),
7.84(1H,d,J=9.0Hz)
同時に低極性成分として４，６−ジクロロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノキノリン 190mgを得た。
・ＮＭＲ  δ(CDCl3) ；
4.58(2H,d,J=5.7Hz), 5.00(1H,brt,J=5.7Hz), 5.94(2H,s), 6.74(1H,s),
6.77(1H,d,J=7.9Hz), 6.84(1H,dd,J=7.9Hz,1.6Hz), 6.88(1H,d,J=1.6Hz),
7.50(1H,dd,J=9.0Hz,2.4Hz), 7.62(1H,d,J=9.0Hz), 7.96(1H,d,J=2.4Hz)
実施例２
２，６−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノキノリン
【００８１】
【化２４】
0003671131.tif 000018
【００８２】
実施例１の方法に準じて標題化合物を得た。
・分子式    ；C17H13Cl3N2O
・収率（％）；59
・融点（℃）；204 〜205
・ＮＭＲ  δ(CDCl3) ；
3.91(3H,s), 3.40(3H,s), 4.38(2H,d,J=5.1Hz), 4.97(1H,t,J=5.1Hz),
5.93(1H,s), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.24(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz),
7.40(1H,d,J=2.2Hz), 7.50(1H,dd,J=8.8Hz,2.2Hz), 7.59(1H,d,J=2.2Hz),
7.71(1H,d,J=8.8Hz)
実施例３
２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−クロロキノリン
【００８３】
【化２５】
0003671131.tif 000019
【００８４】
ａ）  ２−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−クロロキノリン
２，６−ジクロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノキノリン 130mg、イソニペコチン酸エチルエステル 500μl 、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１mlの混合物を 150℃の油浴中３時間加熱した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20〜50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物 150mgを得た。
・ＮＭＲ  δ(CDCl3) ；
1.26(3H,t,J=7.1Hz), 1.70〜1.81(2H,m), 1.95〜2.02(2H,m),
2.54(1H,tt,J=11.2Hz,3.8Hz), 2.97〜3.06(2H,m), 4.14(2H,q,J=7.1Hz),
4.32〜4.39(4H,m), 4.86(1H,t,J=5.5Hz), 5.98(3H,s),
6.81(1H,d,J=7.7Hz), 6.84〜6.89(2H,m), 7.39(1H,dd,J=9.0Hz,2.4Hz),
7.47(1H,d,J=2.4Hz), 7.55(1H,d,J=9.0Hz)
ｂ）  ２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−クロロキノリン
ａ）で得られた化合物 150mg、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ml、エタノール10mlの混合物を60℃の油浴中２時間加熱した。反応液を濃縮し、水を加え、さらに１Ｎ塩酸１mlを加え中和し、生じた結晶を濾取し、水洗、乾燥することにより、標題化合物130mg を得た。
・分子式    ；C23H22ClN3O4
・収率（％）；92
・融点（℃）；235 〜237
・Ｍａｓｓ  m/e ；440(M+1)
・ＮＭＲ  δ(DMSO-d6) ；
1.37〜1.50(2H,m), 1.77〜1.86(2H,m), 2.89〜3.00(2H,br,3 peak),
4.20〜4.28(2H,br,2 peak), 4.42(2H,d,J=5.7Hz), 5.96(2H,s),
5.97(1H,s), 6.85(1H,d,J=7.9Hz), 6.92(1H,dd,J=7.9Hz,1.5Hz),
6.98(1H,d,J=1.5Hz), 7.42(2H,brs), 7.58(1H,brs), 8.15(1H,brs)
実施例４
２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−クロロキノリン
【００８５】
【化２６】
0003671131.tif 000020
【００８６】
実施例３の方法に準じて標題化合物を得た。
・分子式    ；C23H23Cl2N3O3
・融点（℃）；282 〜283
・Ｍａｓｓ  m/e ；460(M+1)
・ＮＭＲ  δ(DMSO-d6) ；
1.36〜1.48(2H,m), 1.76〜1.84(2H,m), 2.43〜2.53(1H,m),
2.91(2H,t,J=11.2Hz), 4.26(2H,brd,J=13.2Hz), 4.44(2H,d,J=5.9Hz),
5.97(1H,s), 7.10(1H,d,J=8.6Hz), 7.36(1H,dd,J=8.6Hz,2.2Hz),
7.38(2H,s), 7.50(2H,brs and d,J=2.2Hz), 8.11(1H,s)
実施例５
２−メトキシ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−クロロキノリン
【００８７】
【化２７】
0003671131.tif 000021
【００８８】
２，６−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノキノリン 200mg、メタノール 0.5ml、カリウム  ｔ−ブトキシド 200mg、１，４−ジオキサン３mlの混合物を１時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10〜30％酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、標題化合物 150mgを得た。
・分子式    ；C18H16Cl2N2O2
・収率（％）；76
・融点（℃）；170 〜171
・ＮＭＲ  δ(CDCl3) ；
3.93(3H,s), 4.42(2H,d,J=5.2Hz), 5.22(1H,t,J=5.2Hz), 6.46(1H,s),
6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.25(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz), 7.41(1H,d,J=2.2Hz),
7.59(1H,dd,J=9.0Hz,2.2Hz), 7.66(1H,d,J=2.2Hz), 7.85(1H,d,J=9.0Hz)
実施例６
２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−４−（４−カルボキシピペリジノ）−６−クロロキノリン
【００８９】
【化２８】
0003671131.tif 000022
【００９０】
実施例１のｂ）で副生した４，６−ジクロロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノキノリン 140mgを用いて実施例３と同様の操作を行い、標題化合物 130mgを得た。
・分子式    ；C23H22ClN3O4
・収率（％）；99
・融点（℃）；270 〜272
・Ｍａｓｓ  m/e ；440(M+1)
・ＮＭＲ  δ(DMSO-d6) ；
1.78〜1.89(2H,m), 1.96〜2.04(2H,m), 2.70〜2.79(2H,m),
3.26〜3.36(2H,m), 4.49(2H,d,J=5.7Hz), 5.96(2H,s), 6.37(1H,s),
6.85(2H,s), 6.94(1H,s), 7.37(1H,t,J=5.7Hz),
7.41(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz), 7.46(1H,d,J=8.8Hz), 7.60(1H,d,J=2.4Hz)
実施例７
２−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノキノリン
【００９１】
【化２９】
0003671131.tif 000023
【００９２】
ａ）  ４−ヒドロキシキノリン−２−オン−６−カルボン酸
４−アミノベンゼン−１，４−ジカルボン酸ジメチルエステルから出発し、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー, 68巻, 1285頁（1946年）と同様の操作で標題化合物を得た。
・ＮＭＲ  δ(DMSO-d6) ；
5.79(1H,s), 7.31(1H,d,J=8.6Hz), 8.02(1H,dd,J=8.6Hz,2.0Hz),
8.39(1H,d,J=2.0Hz), 11.51(1H,s), 11.63(1H,brs), 12.86(1H,brs)
ｂ）  ２，４−ジクロロキノリン−６−カルボキサミド
ａ）で得られた化合物９ｇ、オキシ塩化リン50mlの混合物を１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル−アセトンを加えて均一の懸濁液とし、氷冷した濃アンモニア水の中に攪拌しながらゆっくり注いだ。30分後、析出した結晶を濾取し、水、酢酸エチルで洗った後、乾燥して、標題化合物8.96ｇを得た。
・ＮＭＲ  δ(DMSO-d6) ；
7.72(1H,brs), 8.06(1H,s), 8.10(1H,d,J=8.8Hz),
8.34(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz), 8.43(1H,brs), 8.73(1H,d,J=2.0Hz)
ｃ）  ２，４−ジクロロ−６−シアノキノリン
ｂ）で得られた化合物３ｇ、塩化リチウム 300mg、オキシ塩化リン30mlの混合物を２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、ベンゼン 120mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、ベンゼン層は飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルベッドを通して濾過後、シリカゲルはさらにベンゼンで洗い、合わせて濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、標題化合物2.15ｇを得た。
・ＮＭＲ  δ(CDCl3) ；
7.65(1H,s), 7.95(1H,dd,J=8.8Hz,1.8Hz), 8.14(1H,d,J=8.8Hz),
8.60(1H,d,J=1.8Hz)
ｄ）  ２−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノキノリン
ｃ）で得られた化合物１ｇ、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン  塩酸塩１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 2.4ml、Ｎ−メチル−２−ピロリドン10mlの混合物を 130℃油浴で１時間加熱、反応させた。冷後、水、酢酸エチルを加え、生じた結晶を濾取し、水、酢酸エチルで洗った後、乾燥して、標題化合物610mg を得た。
・分子式    ；C18H13Cl2N3O
・収率（％）；38
・融点（℃）；254 〜255
・ＮＭＲ  δ(CDCl3) ；
3.94(3H,s), 4.45(2H,d,J=4.9Hz), 5.41(1H,d,J=4.9Hz), 6.54(1H,s),
6.98(1H,d,J=8.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz), 7.41(1H,d,J=2.2Hz),
7.80(1H,dd,J=8.8Hz,1.6Hz), 7.97(1H,d,J=8.8Hz), 8.08(1H,d,J=1.6Hz)
実施例８
２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノキノリン
【００９３】
【化３０】
0003671131.tif 000024
【００９４】
ａ）  ２−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノキノリン
２−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノキノリン 750mg、イソニペコチン酸 1.6ml、Ｎ−メチル−２−ピロリドン５mlの混合物を 130℃油浴中３時間加熱した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20〜40％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、次いで酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、標題化合物 860mgを得た。
・ＮＭＲ  δ(CDCl3) ；
1.26(3H,t,J=7.1Hz), 1.68〜1.79(2H,m), 1.95〜2.03(2H,m),
2.58(1H,tt,J=11.0Hz,4.0Hz), 3.03〜3.12(2H,m), 3.92(3H,s),
4.15(2H,q,J=7.1Hz), 4.36〜4.43(4H,m), 5.08(1H,t,J=5.1Hz),
5.94(1H,s), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz),
7.42(1H,d,J=2.2Hz), 7.55〜7.61(2H,m), 7.88(1H,s)
ｂ）  ２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノキノリン
ａ）で得られた化合物 500mg、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ml、テトラヒドロフラン20ml、エタノール25mlの混合物を50℃で２時間反応させた。１Ｎ塩酸２mlを加え、約20ml程留去すると、結晶が析出してきた。この結晶を濾取し、水、酢酸エチルで洗った後、乾燥して、標題化合物 460mgを得た。
・分子式    ；C24H23ClN3O3
・収率（％）；98
・融点（℃）；274 〜276 （分解）
・ＮＭＲ  δ(DMSO-d6) ；
1.35〜1.47(2H,m), 1.78〜1.87(2H,m), 2.47〜2.56(1H,m),
2.95〜3.04(2H,m), 3.81(3H,s), 4.30〜4.39(2H,m), 4.46(2H,d,J=5.7Hz),
6.01(1H,s), 7.11(1H,d,J=8.6Hz), 7.37(1H,dd,J=8.6Hz,2.2Hz),
7.40(1H,d,J=8.8Hz), 7.52(1H,d,J=2.2Hz), 7.65(1H,dd,J=8.8Hz,1.6Hz),
7.68(1H,t,J=5.7Hz), 8.55(1H,d,J=1.6Hz), 12.20(1H,brs)