(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
0003628380.tif 000014
で示される化合物をオキシム化反応に付し式ＩＩＩ：
【化２】
0003628380.tif 000015
で示される化合物を得、該化合物を還元反応に付し、式ＩＶ：
【化３】
0003628380.tif 000016
で示される化合物を得、該化合物をスルホニル化反応に付し、式Ｖ：
【化４】
0003628380.tif 000017
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリールまたはアラルキルを表わす）
で示される化合物を得、該化合物を酸化反応に付し、式ＶＩ：
【化５】
0003628380.tif 000018
（式中、Ｒは前記と同意義である）
で示される化合物を得、該化合物と式ＶＩＩ：
（Ｒ１）３Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＭ        ＶＩＩ
（式中、Ｒ１は低級アルキルまたはアリール；Ｍはアルカリ金属；ｎは２〜４の整数を表わす）
で示されるイリドとを、ウィッチヒ反応に付し、式ＶＩＩＩ：
【化６】
0003628380.tif 000019
（式中、Ｒおよびｎは前記と同意義である）
で示される化合物を得、該化合物にメトキシベンゼンエタンアミン、フルフリルアミン、４−メチルベンジルアミンおよび４−メトキシベンジルアミンから選択されるアミン化合物で処理し、式Ｉ：
【化７】
0003628380.tif 000020
（式中、Ｒ２はアミン残基；Ｒおよびｎは前記と同意義である）
で示されるＺ型２，３−トランス−１，４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸の塩を得、要すれば該塩を酸処理し、遊離のカルボン酸とし、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩を得ることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
式ＶＩＩＩで示される化合物にメトキシベンゼンエタンアミンを反応させることを特徴とする式Ｉで示されるＺ型２，３−トランス−１，４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸の塩の製造方法。
【請求項３】
式Ｉで示される化合物をアルコール系溶媒から再結晶することを含む請求項１または２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、２，３−トランス−１，４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体のＺ−型異性体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術と発明が解決すべき課題】
式ＩＸ：
【化８】
0003628380.tif 000002
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリール又はアラルキル、ｎは２〜４の整数を表す）
で示されるＺ−型２，３−トランス−１，４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体は、トロンボキサンＡ２のアンタゴニストとして臨床上有用な１，４−架橋シクロヘキサン系化合物の、重要な合成中間体である（特公平５−７９０６０号公報）。
プロスタグランジン類は、アラキドン酸のようなエイコサポリエン酸から、動物体内、即ち、血小板、血管壁、並びに各種細胞で酵素的に産生される生理活性物質である。中でも、トロンボキサンＡ２は、血小板の凝集、並びに気管支、冠状動脈、肺動脈などの平滑筋の収縮等の強力な生理作用を有することが知られており、トロンボキサンＡ２が過剰に存在することは、心筋梗塞、脳梗塞、気管支喘息および血栓症等の病因の１つであると考えられている。その作用の強力なことは、作用発現濃度が１０−１１〜１０−１２Ｍとも言われていることから容易に理解される。従って、トロンボキサンＡ２阻害物質、即ち、該物質の生合成酵素の阻害物質（インヒビター）または該物質のアンタゴニストが得られれば、それは、上記各種疾患の治療または予防に有効であると予測される。しかしながら、インヒビターは、プロスタグランジン等、トロンボキサン類似の他の生理活性物質に対しても阻害作用を示したり、不都合な前駆物質を蓄積したりすることから、臨床上、トロンボキサンＡ２と競合して受容体との結合を特異的に阻害するアンタゴニストがより望ましいとされている。
【０００３】
本発明者らは、上記の観点から、トロンボキサンＡ２のアンタゴニストの開発を目的として研究を重ね、化学的、生化学的に安定な種々の化合物を合成し、それらを開示した（特公平５−７９０６０号公報）。上記のＺ−型の２，３−トランス−１，４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸は、これら一連の化合物の内、特に有用な化合物の製造中間体である。従来、これらの化合物は、工業的スケールでの使用は極めて危険性が高い試薬であるメタクロル過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を用いた酸化反応により得られる式Ｘで示される化合物を出発物質として、例えば、下記の反応式：
【化９】
0003628380.tif 000003
（式中、Ｐｒｏｔ−Ｎはベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはトリフェニルメチルを表す）
に従い、ウイッチヒ反応によって生成物ＸＩを製造することにより得られた（特公平５−７９０６０号公報）。また、式：
【化１０】
0003628380.tif 000004
で示される様に、このウイッチヒ反応生成混合物ＸＩは、原料系の光学純度が１００％ｅｅに満たない場合、３α−Ｅ，Ｚ及び３β−Ｅをマイナーな不純物として含み、使用目的に適した純度の３β−Ｚ体を得るには、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることが必要であった（特開平２−２５６６５０号公報）。このように、従来の方法は、操作が繁雑な上、安全性も低いので最終目的物質の工業生産には不適当であった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は上記の課題を解決するものであり、式ＶＩＩＩで示される立体異性体の混合物であるカルボン酸を、ある種のアミン化合物と反応させると、目的のＺ−体、特に３β−Ｚ−体のカルボン酸の塩が優先的に晶析し、他の異性体から容易に分離できるという知見より、カラムクロマトグラフィー分離の省略が可能となったこと、さらに爆発性の高いＭＣＰＢＡを用いないで、より安全に生産スケールで酸化を行うためにはオゾンを用いればクリーンに酸化反応が達成され所望の原料ＶＩが容易かつ大量に得られるということにも基づいている。
【０００５】
即ち、本発明は、式ＩＩ：
【化１１】
0003628380.tif 000005
で示される化合物をオキシム化反応に付し式ＩＩＩ：
【化１２】
0003628380.tif 000006
で示される化合物を得、該化合物を還元反応に付し、式ＩＶ：
【化１３】
0003628380.tif 000007
で示される化合物を得、該化合物をスルホニル化反応に付し、式Ｖ：
【化１４】
0003628380.tif 000008
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリールまたはアラルキルを表わす）
で示される化合物を得、該化合物を酸化反応に付し、式ＶＩ：
【化１５】
0003628380.tif 000009
（式中、Ｒは前記と同意義である）
で示される化合物を得、該化合物と式ＶＩＩ：
（Ｒ１）３Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＭ        ＶＩＩ
（式中、Ｒ１は低級アルキルまたはアリール；Ｍはアルカリ金属；ｎは２〜４の整数を表わす）
で示されるイリドとを、ウィッチヒ反応に付し、式ＶＩＩＩ：
【化１６】
0003628380.tif 000010
（式中、Ｒおよびｎは前記と同意義である）
で示される化合物を得、該化合物にメトキシベンゼンエタンアミン、フルフリルアミン、４−メチルベンジルアミンおよび４−メトキシベンジルアミンから選択されるアミン化合物で処理し、式Ｉ：
【化１７】
0003628380.tif 000011
（式中、Ｒ２はアミン残基；Ｒおよびｎは前記と同意義である）
で示されるＺ型２，３−トランス−１，４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸の塩を得、要すれば該塩を酸処理し、遊離のカルボン酸とし、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩を得ることを特徴とする製造方法を提供するものである。
【０００６】
とりわけ本発明方法によれば、式ＶＩＩＩで示される化合物にアミンを反応させることにより、効率良く式Ｉで示されるＺ型２，３−トランス−１，４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸の塩が製造される。
なお、目的に応じて化合物Ｉをメタノール−水等のアルコール系溶媒から再結晶すれば、高純度の化合物Ｉを得ることができる。
本発明方法に適用し得るアミンには、上記のメトキシベンゼンエタンアミン（ＭＢＡ）、フルフリルアミン、４−メチルベンジルアミン，４−メトキシベンジルアミンが含まれるが、ＭＢＡが特に好ましい。
【０００７】
本明細書において用いられる語句を以下に定義する。
「低級アルキル」とはＣ１〜Ｃ８の直鎖状または分岐状のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルなどを挙げることができる。
「低級アルコキシ」とはＣ１〜Ｃ８の直鎖状または分岐状のアルコキシを意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシまたはオクチルオキシなどを挙げることができる。
「アリール」とは芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた残りの原子団で、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられるが、フェニルが好ましい。
「アラルキル」とは側鎖をもつ芳香族炭化水素の側鎖から水素原子１個を除いた残りの原子団で、アルキル基にアリール基が置換したものを指し、例えば、ベンジル、メチルベンジル、ナフチルメチルが挙げられる。
【０００８】
アリールまたはアラルキルにおける置換基は、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシなどが挙げられる。
「アルカリ金属塩」としてはリチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などが挙げられる。
「アルカリ土類金属塩」としてはカルシウム塩などが挙げられる。
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本発明方法によって製造される化合物の内、式ＩにおいてＲがフェニル、ｎが３、Ｒ２が、ＭＢＡ残基である化合物が好ましく、（５Ｚ）−７−［２−エキソ−３−エンド−３−フェニルスルホニルアミノビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸（以下、本化合物Ａと呼称する）のＭＢＡ塩が特に好ましい。
【０００９】
式ＶＩＩＩで示されるカルボン酸とアミンとの反応は当業者既知の通常の反応条件下で行うことができる。溶媒としては、酢酸エチル−塩化メチレン、トルエン−メタノール、アセトニトリル等が例示される。
カルボン酸ＶＩＩＩに対してアミンを、１−３倍モル比で用いて、適当な溶媒中、温度０−５０℃で反応させると、Ｚ−体のアミン塩のみが晶析し、その他のＥ−体から分離する。生成物を濾取別し、必要に応じて再結晶を行い、高純度のＺ−体を容易に得ることができる。従って、本発明方法によれば、カラムクロマト処理を経ずに、Ｅ−／Ｚ−体の混合物から、Ｚ−体のアミン塩Ｉを選択的に得ることができる。得られたアミン塩はそのまま、あるいは、常法に従って処理して遊離のカルボン酸、又はその誘導体に変換し、最終目的物質であるトロンボキサンＡ２のアンタゴニストの製造に用いられる。
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。
【００１０】
【実施例】
【化１８】
0003628380.tif 000012
実施例１
１５．０ｇ（９１．４ｍｍｏｌ）の硫酸ヒドロキシルアミンを２５ｍｌの水に溶解し、７５ｍｌのメタノールを加えた。この混合液中に２５．０ｇ（１６６．４ｍｍｏｌ）の化合物ＩＩ−１を２０〜４０℃で加え、引き続いて１４．０ｇ（１６８ｍｍｏｌ）の４８％水酸化ナトリウムを２０〜４０℃で滴下して加えた。室温で１時間反応熟成実施後、反応混合物を水（１２０ｍｌ）−トルエン（７５ｍｌ）の混液中に加えて抽出した。有機層を減圧濃縮乾固し、油状残渣に５０ｍｌのエタノールを加えた後、再度濃縮乾固し、化合物ＩＩＩ−１を含む油状物を得た。この残渣は、そのまま実施例２の原料として用いた。
化合物ＩＩＩ−１：生成率９６％，ｂｐ．１２０〜１２４℃／２ｔｏｒｒ
【００１１】
実施例２
実施例１で得られた濃縮残渣（化合物ＩＩＩ−１として２７ｇ（１６３ｍｍｏｌ）相当含む）を２５０ｍｌのエタノールに溶解し、７０℃まで加熱した。ここに２９ｇ（１．２６ｍｏｌ）の金属ナトリウムを内温１０５℃以下で投入し、１００〜１１０℃で１時間反応熟成後、２７ｍｌの水を９５℃以下で加えた。この混合物を室温まで冷却し、引き続いて実施例３の反応を行なった。
化合物ＩＶ−１：生成率９８％，ｂｐ．８９〜９３℃／１５ｔｏｒｒ
【００１２】
実施例３
実施例２で得られた混合物（化合物ＩＶ−１として約２５ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）相当含む）に５４ｍｌのエタノールを加え、０〜１５℃に冷却した。１４５ｇ（１．３９ｍｏｌ）の３５％塩酸を２５℃以下で加えた後、４１ｇ（０．４０５ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、引き続いて３１ｇ（０．１７ｍｏｌ）の塩化ベンゼンスルホニルを２０℃以下で加えて３０分間撹拌した。反応混合物に４１６ｍｌの水を２０℃以下で加え、３０分間撹拌晶析した後、結晶をろ別し、水洗して乾燥した。
化合物Ｖ−１：収量４５．１ｇ，収率９３％（化合物ＩＩ−１からの収率），ｍｐ．１０３℃
【００１３】
実施例４
４５ｇ（０．１５ｍｏｌ）の化合物Ｖ−１に６０ｍｌのメタノールおよび６００ｍｌのジクロルメタンを加え、−７０℃に冷却し、７．４ｇのオゾンを−６５℃以下で導入し、反応させた。この混合物から過剰のオゾンガスを除いた後、４８．６ｇ（０．１８ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンのジクロルメタン溶液（５０ｍｌ）を−６０℃以下で加えた。反応混合物を１８０ｍｌの水で２回洗浄した後、１８０ｍｌの５％塩化ナトリウム水で洗浄し、引き続いて抽出液を減圧濃縮した。残渣に１３５ｍｌのトルエンを加え、再度濃縮乾固して化合物ＶＩ−１を含む固体（４５ｇ）を得た。
化合物ＶＩ−１：生成率９８〜１００％，ｍｐ．１０７℃
【００１４】
実施例５
８９．０ｇ（０．２ｍｏｌ）の（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドに１３５ｍｌのトルエンおよび４５ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加え、−５℃に冷却した。６４．１ｇ（０．５７ｍｏｌ）のカリウム−ｔ−ブトキシドを３５℃以下で投入し、１時間反応させた。この反応液に前工程で得られた濃縮残渣（化合物ＶＩ−１として４５ｇ；０．１５ｍｏｌ相当含む）のＤＭＳＯ（９０ｍｌ）−トルエン（９０ｍｌ）混合溶媒溶液を−１５℃で加えた後、２時間反応熟成させた。反応混合物は２７０ｍｌの水で抽出した後、２７０ｍｌのトルエンで洗浄した。引き続いて抽出水層を酸性条件下４５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を２２５ｍｌの飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮乾固した。化合物ＶＩＩＩ−１を含む濃縮残渣はそのまま実施例６の原料として用いた。濃縮残渣量８０ｇ。
化合物ＶＩＩＩ−１；ｍｐ．６６℃
【００１５】
実施例６
実施例５で得られた８０ｇ（化合物ＶＩＩＩ−１として５８．１ｇ；０．１５ｍｏｌ相当含む）の濃縮残渣に３２．７ｇ（０．２２ｍｏｌ）のｐ−メトキシベンゼンエタンアミン（ＭＢＡ）と２２６ｍｌのメタノールを加え、約１２０ｍｌまで減圧濃縮した。濃縮残渣を３６０ｍｌのメタノールで希釈した後、５４０ｍｌの水を加え、３２〜３８℃で３時間撹拌し、引き続いて０℃まで徐冷して晶析した。結晶をろ別した後、５００ｍｌの７５％含水メタノールで洗浄した。得られた粗製の化合物Ｉ−１の未乾燥結晶１２０ｇは、乾燥せずに実施例７の原料として用いた。
化合物Ｉ−１：乾燥物換算収量６１ｇ，収率８５％
【００１６】
実施例７
（再結晶１回目）
実施例６で得られた粗製の化合物Ｉ−１の未乾燥結晶１２０ｇに４２８ｍｌのメタノールを加えて溶解し、５５０ｍｌの水を加えた後、４０℃以下で３時間撹拌し、さらに０℃まで徐冷して晶析した。結晶をろ別し、５００ｍｌの７５％含水メタノールで洗浄した。得られた未乾燥結晶１００ｇ（乾燥物換算収量約５５ｇ：収率約９０％）は乾燥せずに２回目の再結晶工程原料として用いた。
（再結晶２回目）
未乾燥結晶１００ｇに３８５ｍｌのメタノールを加えて溶解し、５００ｍｌの水を加えた。以後は、第１回目の再結晶と同様の条件下、再結晶を繰り返した。精製された化合物Ｉ−１の未乾燥結晶１００ｇ（乾燥物換算収量  約４９．４ｇ，収率９０％）は乾燥せずに次工程原料として用いた。
精製された化合物Ｉ−１；ｍｐ．１３１℃
【００１７】
実施例８
実施例７で得られた、精製された化合物Ｉ−１の未乾燥結晶１００ｇ（乾燥物換算収量４９．４ｇ；９３．４ｍｍｏｌ相当含む）に１６８ｍｌの水、１９８ｍｌのトルエンおよび１３．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）の３５％塩酸を加えて１０分間撹拌した。分液後、有機層を８９ｍｌの１％塩酸および８４ｍｌの水で順次洗浄した。引き続いて、２６２ｍｌのＤＩＷ（脱イオン水）を加え、８１．３ｇ（９６．６ｍｏｌ（純度８６％））の７．７％水酸化カリウムを加えて、撹拌後分液し、得られた水層を７４ｍｌのＤＩＷで希釈した後、溶解しているトルエンを減圧留去した。２Ｎ−塩酸でｐＨを１０に調整後、この溶液に１３．７ｇ（９３．２ｍｍｏｌ）の塩化カルシウム２水和物を５３ｍｌのＤＩＷに溶解して加え、室温で１時間撹拌し、更に５℃で１時間晶析した後、結晶をろ別し、４００ｍｌのＤＩＷで洗浄した。得られた粗製の化合物ＸＩＩ−１（本化合物Ａのカルシウム塩２水和物）の未乾燥結晶５０ｇは乾燥せずに、水−メタノール混合溶媒中で再結晶し、化合物ＸＩＩ−１３３．１ｇを得た。
化合物ＸＩＩ−１；収率約９０％，ｍｐ．３００℃（ｄｅｃ．），［α］２４Ｄ＋２１．３（ｃ＝１．０メタノール）
【００１８】
上記実施例６で得た粗製の化合物Ｉ−１と、実施例７で得た再結晶後の化合物Ｉ−１の、Ｚ体とＥ体の組成比を以下に示す。
【表１】
0003628380.tif 000013
上記の結果は、本発明方法に従い、実施例６で得られたアミン塩には高含有率でＺ−体の塩が含有されているが、再結晶を２回行うことにより、さらに高純度の化合物Ｉ−１を得ることができることを示している。
【００１９】
【発明の効果】
トロンボキサンＡ２のアンタゴニストとして臨床上有用な２，３−トランス−１，４−架橋シクロヘキサン系化合物の重要な合成中間体を容易に製造することができ、該アンタゴニストの大量生産に寄与し得る。