(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所投与用医薬溶液であって、
その溶液の総重量に対して少なくとも５重量％の量で存在するミノキシジルまたは薬学上許容できるその塩と、
そのミノキシジルまたは薬学上許容できるその塩を可溶化しかつ前記溶液を７．０以下の見かけのｐＨの酸性にするのに十分な量の鉱酸または有機酸と、
水と低級アルコールとを含む溶媒組成物と、
芳香族アルコールと多価アルコールとからなる群から選ばれる１またはそれ以上の共溶媒（該共溶媒は、前記医薬溶液の総重量に対して１０重量％未満のプロピレングリコールを含む。）と、
ポリソルベート６０および／またはポリオキシエチレンラウリルアルコールとを含む、局所投与用医薬溶液。
【請求項２】
局所投与用医薬溶液であって、
その溶液の総重量に対して少なくとも５重量％の量で存在するミノキシジルまたは薬学上許容できるその塩と、
そのミノキシジルまたは薬学上許容できるその塩を可溶化しかつ前記溶液を７．０以下の見かけのｐＨの酸性にするのに十分な量の鉱酸または有機酸と、
水と低級アルコールとを含む溶媒組成物と、
芳香族アルコールと多価アルコールとからなる群から選ばれる１またはそれ以上の共溶媒（ただし、該共溶媒はプロピレングリコールを含まない。）と、
ポリソルベート６０および／またはポリオキシエチレンラウリルアルコールとを含む、局所投与用医薬溶液。
【請求項３】
セチルアルコールおよび／またはステアリルアルコールをさらに含む、請求項１または２に記載の医薬溶液。
【請求項４】
前記酸は前記溶液を５．０〜７．０の範囲の見かけのｐＨの酸性にする、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬溶液。
【請求項５】
前記酸は規定量でミノキシジルまたはミノキシジル塩の量に等しい量またはそれを上回る量で存在する、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬溶液。
【請求項６】
前記酸は少なくとも０．０１規定の酸を与える濃度で存在する、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬溶液。
【請求項７】
前記鉱酸または有機酸が、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酢酸、コハク酸およびマレイン酸からなる群から選ばれる少なくとも１つである、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬溶液。
【請求項８】
前記ミノキシジルまたは薬学上許容できるその塩は、前記医薬溶液の総重量に対して５〜１２重量％の量で存在する、請求項１〜７のいずれか１つに記載の医薬溶液。
【請求項９】
前記ミノキシジルまたは薬学上許容できるその塩は、前記医薬溶液の総重量に対して７．５〜１２重量％の量で存在する、請求項８に記載の医薬溶液。
【請求項１０】
前記酸は酢酸または乳酸である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の医薬溶液。
【請求項１１】
前記溶媒組成物は容積比で９：１〜１：９の範囲の水およびエタノールを含む、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の医薬溶液。
【請求項１２】
前記溶媒組成物は容積比で１：１〜１：３の範囲の水およびエタノールを含む、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の医薬溶液。
【請求項１３】
前記芳香族アルコールがベンジルアルコールを含む、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の医薬溶液。
【請求項１４】
前記溶媒組成物は水、および芳香族アルコールとしてベンジルアルコールを含み、前記ベンジルアルコールの量は前記溶媒組成物の総重量に対して４０〜１００重量％である、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の医薬溶液。
【請求項１５】
前記水は前記溶媒組成物の総重量に対して６０重量％以下の量で存在する、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の医薬溶液。
【請求項１６】
前記多価アルコールがアルキレングリコールを含む、請求項１〜１５のいずれか１つに記載の医薬溶液。
【請求項１７】
前記多価アルコールがアルキレングリコールを含み、該アルキレングリコールが、プロピレングリコールであるか、またはグリセロールおよび1，３−ブチレングリコールからなる群のうち１またはそれ以上から選択されるアルキレングリコールとプロピレングリコールとである、請求項１に記載の医薬溶液。
【請求項１８】
前記多価アルコールがアルキレングリコールを含み、該アルキレングリコールが、グリセロールおよび1，３−ブチレングリコールからなる群のうち１またはそれ以上から選択されるアルキレングリコールである、請求項２に記載の医薬溶液。
【請求項１９】
前記ミノキシジル塩はミノキシジル酢酸塩またはミノキシジル乳酸塩である、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬溶液。
【請求項２０】
ムースとして処方される、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の医薬溶液。
【請求項２１】
前記溶液の総重量に対して５〜１２重量％のミノキシジルまたはミノキシジル塩と、
２４〜３３重量％の水と、
低級アルコールとして、４３〜６０重量％のエタノールと、
多価アルコールとして、１０重量％未満のプロピレングリコールを含む、請求項１に記載の医薬溶液。
【請求項２２】
前記溶液の総重量に対して５〜１２重量％のミノキシジルまたはミノキシジル塩と、
２４〜３３重量％の水と、
低級アルコールとして、４３〜６０重量％のエタノールと、
多価アルコールとして、グリセロールを含む、請求項２に記載の医薬溶液。
【請求項２３】
ムースとして処方される、請求項２１または２２に記載の医薬溶液。
【請求項２４】
ヒトの脱毛症とそれに関連する適応症の治療用の局所投与用医薬溶液であって、
その溶液の総重量に対して少なくとも５重量％の量で存在するミノキシジルまたは薬学上許容できるその塩と、
そのミノキシジルまたは薬学上許容できるその塩を可溶化しかつ前記溶液を７．０以下の見かけのｐＨの酸性にするのに十分な量の鉱酸または有機酸と、
水と低級アルコールとからなる溶媒組成物と、
芳香族アルコールと多価アルコールとからなる群から選ばれる１またはそれ以上の共溶媒（該共溶媒は、前記医薬溶液の総重量に対して１０重量％未満のプロピレングリコールを含む。）と、
ポリソルベート６０および／またはポリオキシエチレンラウリルアルコールとを含む、局所投与用医薬溶液。
【請求項２５】
ヒトの脱毛症とそれに関連する適応症の治療用の局所投与用医薬溶液であって、
その溶液の総重量に対して少なくとも５重量％の量で存在するミノキシジルまたは薬学上許容できるその塩と、
そのミノキシジルまたは薬学上許容できるその塩を可溶化しかつ前記溶液を７．０以下の見かけのｐＨの酸性にするのに十分な量の鉱酸または有機酸と、
水と低級アルコールとからなる溶媒組成物と、
芳香族アルコールと多価アルコールとからなる群から選ばれる１またはそれ以上の共溶媒（該共溶媒は、プロピレングリコールを含まない。）と
ポリソルベート６０および／またはポリオキシエチレンラウリルアルコールとを含む、局所投与用医薬溶液。
【請求項２６】
セチルアルコールおよび／またはステアリルアルコールをさらに含む、請求項２４または２５に記載の医薬溶液。
【請求項２７】
前記ミノキシジル塩はミノキシジル酢酸塩またはミノキシジル乳酸塩である、請求項２４〜２６のいずれかに記載の医薬溶液。
【請求項２８】
前記鉱酸または有機酸が、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酢酸、コハク酸およびマレイン酸からなる群から選ばれる少なくとも１つである、請求項２４〜２７のいずれかに記載の医薬溶液。
【請求項２９】
前記医薬溶液が、
前記溶液の総重量に対して５〜１２重量％のミノキシジルまたはミノキシジル塩と、
２４〜３３重量％の水と、
低級アルコールとして、４３〜６０重量％のエタノールと
多価アルコールとして、１０重量％未満のプロピレングリコールを含む、請求項２４に記載の医薬溶液。
【請求項３０】
前記医薬溶液が、
前記溶液の総重量に対して５〜１２重量％のミノキシジルまたはミノキシジル塩と、
２４〜３３重量％の水と、
低級アルコールとして、４３〜６０重量％のエタノールと
多価アルコールとして、グリセロールを含む、請求項２５に記載の医薬溶液。
【請求項３１】
前記医薬溶液はムースとして処方される、請求項２４〜３０のいずれか１つに記載の医薬溶液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、ピペリジノピリミジン誘導体（より具体的にはミノキシジル）を含んでなる医薬溶液に関する。ミノキシジルは毛髪刺激剤としての使用を含むいくつかの適応症を持つ医薬活性成分である。
【０００２】
【背景技術】
ミノキシジルは水とエタノールへの溶解度が低く、現在販売されている医薬品に含まれている、ユーザが医薬効果を期待して皮膚上で使用できるミノキシジルの割合は低い。具体的には、皮膚上のミノキシジルは５％未満である。
【０００３】
ミノキシジルを含んでなる製剤は米国特許第4,139,619号、第4,820,519号、第5,104,646号、第5,225,189号、第4,938,953号、第4,596,812号、第5,006,332号、第5,156,836号および第5,643,942号などの先行技術に数多く公表されている。それらの製剤の多くは、ミノキシジルの溶解度を向上させるために、極めて高い割合（しばしば30〜50％の範囲）のプロピレングリコールか類似のグリコール製品を必要とする（あるいはミノキシジルの量が5％を超える場合は必要になる）。プロピレングリコールは粘性と粘着性が高いので、組成物中に大量のプロピレングリコールや類似の薬剤が含まれることは医薬品としてまたは化粧品として好ましくなく、また消費者にも受け入れられないだろう。また、高濃度のプロピレングリコールは、頭皮に塗布した時に局所刺激と過敏症を誘発しうる。
【０００４】
したがって、高濃度のプロピレングリコールに付随する短所を伴わないでこの活性成分の含有率を増加させることのできる溶液を提供することができれば、当技術分野では有意義な進歩になるだろう。
【０００５】
したがって本発明の目的は、先行技術に関わる問題点と欠点の1つまたは複数を克服するか、少なくとも軽減することである。本発明のこれらの（そしてその他の）目的と特徴は、以下の開示から明らかになるだろう。
【０００６】
【発明の開示】
したがって本発明は、第１の側面として、下記の成分を含む局所投与用の医薬溶液を提供する：
その溶液の総重量に対して少なくとも５重量％の量で存在するピペリジノピリミジン誘導体または薬学上許容できるその塩と、
そのピペリジノピリミジン誘導体または薬学上許容できるその塩を可溶化しかつ前記溶液を７．０以下の見かけのｐＨの酸性にするのに十分な量の鉱酸または有機酸と、
水と低級アルコールと、必要に応じ芳香族アルコールと多価アルコールからなる群のうち１またはそれ以上のものとからなる溶媒組成物とを含み、
前記溶媒がプロピレングリコールを含む場合、前記プロピレングリコールの量は前記溶液の総重量に対して１０重量％未満である、局所投与用医薬溶液。
【０００７】
出願人らは、意外にも、溶液の酸濃度を調節することによって大量のプロピレングリコールを使用しなくても、また随意にプロピレングリコールを完全に排除することによって、ピペリジノピリミジン誘導体の溶解度を有意に増加させうることを発見した。したがって本溶液中の活性成分の総量を有意に増加させることができる。好ましい形態として、医薬活性成分は約5〜25重量％、好ましくは約5〜15重量％、より好ましくは約7.5〜12重量％の量で存在する。
【０００８】
ピペリジノピリミジン誘導体はミノキシジルであることが好ましい。塩としては、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩などが挙げられる。ミノキシジルの酢酸塩または乳酸塩を使用することが好ましい。酢酸塩または乳酸塩はより高い溶解度を示し、溶液により多量の活性成分を組み込むことを可能にする。
【０００９】
好ましい形態として、酸は、その溶液に約7.0以下の見かけのpHを与えるのに足りる量で添加される。溶液の見かけのpHは好ましくは約5.0〜7.0、より好ましくは6.0〜6.5にある。pHの調節には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸や、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸などの有機酸、またはその混合物など、任意の適当な酸を使用できる。酢酸または乳酸が好ましい。
【００１０】
好ましい形態として、酸は少なくとも0.01規定の酸を与えるレベルで存在する。もう一つの選択肢として、酸は規定量でピペリジノピリミジン誘導体の量に等しい量またはそれを上回る量で存在する。
【００１１】
低級アルコールはエタノールであることが好ましい。水対エタノールの比率は好ましくは容量比で約9：1〜1：9、より好ましくは約1：1〜1：3である。
【００１２】
共溶媒はベンジルアルコールを含むことが好ましい。ベンジルアルコールは医薬溶液の総重量に基づいて約2.5〜95重量％、好ましくは約5〜40重量％の量で存在しうる。
【００１３】
もう一つの選択肢として、または上記に加えて、共溶媒は多価アルコール、例えば1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、好ましくはグリコール200（PEG200）、ポリエチレングコール400（PEG400）、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコールまたはグリセロールからなる群より選択されるポリオールを含んでもよい。プロピレングリコールが存在する場合、それは約10重量％以下、好ましくは約5重量％以下の量で存在しうる。
【００１４】
5％以上のミノキシジルを含んでなる溶液では、その溶液にベンジルアルコールを含めることが好ましい。ベンジルアルコールはその医薬溶液の総重量に基づいて85重量％までの量で存在しうる。
【００１５】
好ましい形態として、共溶媒系は水とベンジルアルコールを含み、そのベンジルアルコールの量は共溶媒系の総重量に基づいて約40〜100重量％である。
【００１６】
好ましい形態として、水は60重量％を超えない量で存在する。
好ましい側面として、本医薬溶液は、
溶液の総重量に対して５〜１２重量％のミノキシジルまたはミノキシジル塩と、２４〜３３重量％の水と、４３〜６０重量％のエタノールと、１０重量％未満のプロピレングリコールまたはグリセロールと、を含む。
【００１７】
本溶液の最終的な体裁は任意の適当な局所用医薬品であってよく、液剤、ローション剤、軟膏、ムース、フォーム、スプレー、エアロゾル剤、シャンプーおよび／またはコンディショナー、ゲル、クリーム、ペーストおよび当技術分野で知られる他の製剤を含みうる。本溶液は保存剤、緩衝液、安定化剤、噴射剤などの他の成分も含みうる。
【００１８】
本医薬溶液はムース溶液であることが好ましい。ムース溶液は例えば炭化水素やクロロフルオロカーボンなどの適当な噴射剤を含みうる。本発明のこの実施の形態では、この溶液に噴射剤を添加することにより、与えられた溶液に存在するピペリジノピリミジン誘導体または薬学上許容できるその塩の量は希釈されるが、それでもなお、ユーザの皮膚上には医薬効果を期待できる少なくとも５％の誘導体またはその塩が残る。もう一つの選択肢として、本医薬溶液はゲル溶液であってもよい。ゲル溶液は適当なゲル化剤（例えばセルロース誘導体）を含みうる。ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKlucel Mという商用名で販売されているもの）が好適であることが見出された。
【００１９】
エアロゾル製剤を使用する場合、エアロゾル製剤は均一な水-アルコールエマルション系でありうる。エアロゾル製剤は、その作動時に、剪断によって容易に壊れる安定で均一な膨張性の泡を作る。このタイプの溶液は「ムース」と呼ばれることもある。
【００２０】
さらにもう一つの好ましい側面として、本発明の医薬溶液は有効量の皮膚浸透剤をさらに含みうる。
【００２１】
適当な皮膚浸透剤には、ドデカノールやオレイルアルコールなどのアルコール類；イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、エチレンジアミンなどのアミン類；オレイン酸、リノール酸、リノレン酸などのカルボン酸類；セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、安息香酸ブチル、カプリン酸エチルなどのエステル類；アゾン（Azone）、N-メチルピロリドン、胆汁酸塩、尿素などの他の物質がある。
【００２２】
ここに記載の溶液は全て、医薬品または化粧品の分野で自体公知の噴射剤を使って作動させることができる。そのような噴射剤には、プロパン、イソブタンまたはジメチルエーテルなどの炭化水素と、P-12、P114およびその40：60混合物などのクロロフルオロカーボンがある。
【００２３】
本発明の医薬溶液には、上記の必須成分に加えて、毛髪処置用溶液に通常使用される汎用成分、例えばビタミンB6、ビタミンEおよびその誘導体、ビオチンなどのビタミン類；パントテン酸とその誘導体、グリシルレチン酸（glycylrrhetic acid）とその誘導体、ニコチン酸ベンジルなどのニコチン酸エステル、シクロスポリン、塩化カルプロニウム、セファランチン（cepharanthine）、オキセンドロン、ジアゾキシド、ミノキシジル、エチニルエストラジオール（ethynylesteradiol）などの発毛剤または発毛助剤；ヒノキチオール、ヘキサクロロフェン、フェノール、塩化ベンズアルコニウム、塩化セチルピリジニウム、ウンデシレン酸、トリクロロカルバニリド、ビチオノールなどの抗細菌剤；メントールなどの清涼剤；サリチル酸、亜鉛とその誘導体、乳酸とそのアルキルエステルなどの薬物；グリシンなどのアミノ酸；オリーブオイル、スクアラン、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、高級脂肪酸、高級アルコールなどのオイル成分；香料；酸化防止剤；紫外線吸収剤；色素；湿潤剤；増粘剤；香料；着色剤などを、本発明の効果を損なわない範囲内で処方できる。
【００２４】
本発明のさらにもう一つの側面として、ヒトの脱毛症とそれに関連する適応症の治療用の局所投与用医薬溶液であって、
その溶液の総重量に対して少なくとも５重量％の量で存在するピペリジノピリミジン誘導体または薬学上許容できるその塩と、
そのピペリジノピリミジン誘導体または薬学上許容できるその塩を可溶化しかつ前記溶液を７．０以下の見かけのｐＨの酸性にするのに十分な量の鉱酸または有機酸と、
水と低級アルコールと、必要に応じ芳香族アルコールと多価アルコールからなる群のうち１またはそれ以上のものとからなる溶媒組成物とを含み、
前記溶媒がプロピレングリコールを含む場合、前記プロピレングリコールの量は前記溶液の総重量に対して１０重量％未満である、局所投与用医薬溶液が提供される。
【００２５】
この脱毛症は男性型脱毛症を含めて任意の形の脱毛症に関係しうる。関連する適応症としては毛髪強度の脆弱化、毛色の喪失などが挙げられる。
【００２６】
上記医薬活性成分は好ましくはミノキシジルまたはミノキシジル塩を含み、より好ましくはミノキシジルの酢酸塩、コハク酸塩またはクエン酸塩を含む。
【００２７】
上記医薬溶液は、より好ましくは、下記の成分を含む：
前記溶液の総重量に対して５〜１２重量％のミノキシジルまたはミノキシジル塩と、
２４〜３３重量％の水と、
４３〜６０重量％のエタノールと、
１０重量％未満のプロピレングリコールまたはグリセロール。
【００２８】
以下に、実施例と添付の図面を参照して、本発明をより詳細に説明する。しかし、以下の説明は単なる例示であると理解すべきであって、決して上述した本発明の一般論に対する制限であるとみなしてはならない。
【００２９】
下記の各実施例では、等価な酸規定度を確保するために、適当な量の酸を加える必要があった。そのような調節を行なうための標準的技法は、その溶液の見かけのpHを測定することである。
【００３０】
実施例では、いったん調製したら、各製剤の見かけのpHを測定した。製剤中の有機調節剤の割合が高いので、見かけのpHとして測定した。通例、0.5％（w/w）氷酢酸（0.1M）が製剤中に使用され、これは他の成分がその溶液のpHに寄与しない場合は、水溶液系で1.0のpHに相当するだろう。
【００３１】
【表１】
0003710380.tif 000002
【００３２】
0003710380.tif 000003
【００３３】
【表３】
0003710380.tif 000004
【００３４】
【表４】
0003710380.tif 000005
【００３５】
どの製剤にも明白で著しい安定性の問題はないようである。製剤１と3aを4℃と50℃で1ヶ月と3ヶ月保存した後、そのミノキシジル濃度を測定した。測定できる効力の損失は観察されなかった。
【００３６】
0.75％（w/w）Klucel M（ヒドロキシプロピルセルロース）を実施例4に加えることによって水性ゲルを調製した。ゲルの粘度は20℃で2400センチポイズと測定された。
【００３７】
実施例１２
実施例７（10％（w/w）ミノキシジル溶液）中に存在する成分のうち、どれがミノキシジルの可溶化に貢献しているかを決定するための研究を行なった。この研究は次の三部分に分割された：
・共溶媒の効果
・pHの効果
・塩の効果。
【００３８】
溶解度を決定するため、対象とする媒質にミノキシジルの飽和溶液を調製した。次にこれらの溶液をろ過（0.45μm）し、直接UV分光法を使って標準曲線に対して分析した。
ミノキシジルの非緩衝水溶解度
ミノキシジルの水溶解度は2.2mg/mLであることがわかった。
共溶媒の効果
ミノキシジルの溶解度を共溶媒ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコールおよびエタノールのそれぞれで測定した。また、ミノキシジルの溶解度を共溶媒エタノール、プロピレングリコール、グリコールの10％（w/w）水溶液でも測定した。ベンジルアルコールは4％（w/w）溶液を使用した。これがベンジルアルコールの水への溶解度の限界であることがわかったからである。この研究の結果を次の表に要約する。
【００３９】
【表５】
0003710380.tif 000006
【００４０】
分析により、試験した系の中では、純粋なベンジルアルコールを使用した場合にのみ、所望の10％（w/w）ミノキシジル溶液をもたらすことが示された。
見かけのpHの効果
見かけのpHが2.5、3.5、4.6、5.0および6.0の酢酸緩衝液中にミノキシジルの飽和溶液を調製することを試みた。飽和溶液はミノキシジルのpKa（4.61）より高いpHで得られた。その結果を次の表に要約する。
【００４１】
【表６】
0003710380.tif 000007
【００４２】
ミノキシジルは酸性媒質には極めて溶けやすく、使用した緩衝液はその溶液にミノキシジルを添加した時に観察されるpHのずれを避けるほどの緩衝能を持たなかったので、ミノキシジルの溶解限度をそのpKaより低いpHで決定することはできなかった。試験された最大ミノキシジル濃度は22mg/mLであり、pH2.5と3.5の溶液ではこの濃度で完全に可溶性であることが見出された。下記の表は、塩基型ミノキシジルの溶解度が2.2mg/mLであるという知見と酸型ミノキシジルの溶解度が無限であるという仮定から酸性水性媒質中で予想される最大溶解度を略述したものである。
【００４３】
【表７】
0003710380.tif 000008
【００４４】
塩の効果
これらの研究には、ミノキシジル塩基を、その場で形成させた適当な塩（酢酸塩またはHCl塩）と共に使用した。上述のように、低pH酢酸緩衝液の使用はミノキシジルの溶解度を有意に増加させた。
【００４５】
水性環境でのミノキシジルの可溶化に影響を及ぼす主要因は、
製剤中に存在する共溶媒のタイプと割合、
製剤化された最終溶液のpH、
使用するミノキシジルの量
であることがわかった。
【００４６】
酸型のミノキシジルは水性環境ではるかに可溶性であることが明らかになった。共溶媒の使用はミノキシジル遊離塩基の溶解度を高めることが明らかになった。共溶媒は酸型の溶解度も高めうる。適当な塩の使用は酸型のミノキシジルの溶解度を高める。したがってこれら3つの要因の組み合わせを使って、局所溶液に基づく製剤中のミノキシジルの溶解度を最適化することができる。
【００４７】
上記の全実施例を室温に保存したところ、少なくとも10日間は結晶化も沈殿も観察されなかった。
【００４８】
百分率は全て、特に明記しない限り、その溶液の総重量に基づくことに注意されたい。
【００４９】
本明細書に開示し定義した発明が、本文と図面で言及したまたはそれらから明白な個々の特徴の２つ以上の代替的組合せの全てに及ぶことは理解されるだろう。これらの様々な組合せはすべて、本発明の様々な代替的側面を構成する。
【００５０】
本明細書で使用される用語「を含んでなる（comprise）」（またはその文法的変形）が「を含む（include）」という用語と等価であって、他の要素や特徴の存在を排除するものであると解釈すべきでないことも理解されるだろう。