(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
せん断に感受性の充填物質をカプセルに封入する方法であって、該充填物質を、封入する直前に、加熱し、続いて冷却することを特徴とする方法。
【請求項２】
カプセルが、軟質ゼラチンカプセルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
充填物質を、その融点より０〜２０℃高い温度に加熱し、その後３５〜２０℃の間の温度に冷却する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
カプセルが、硬質ゼラチンカプセルである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
充填物質を、その融点より０〜２０℃高い温度に加熱し、その後６０〜２０℃の間の温度に冷却する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
充填物質が、活性成分としてＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含み、７０〜１００℃の間の温度で加熱される、請求項３または５記載の方法。
【請求項７】
充填物質が、サキナビルの溶液である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
以下の工程：
ａ）充填物質を、供給槽（３）に仕込み；
ｂ）充填物質を、供給槽（３）から薬注定量ポンプ（４）に供給し；
ｃ）充填物質を、加熱器（５）および冷却器（６）を通して注入ウェッジ（７）に定量供給し；
ｄ）工程ｃ）の、加熱し、ついで冷却した充填物質を、注入ウェッジ（７）からカプセルに注入する
ことを含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
充填物質を、供給槽（３）の中で加熱する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
充填物質を、３５〜９５℃の間の温度で加熱する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
充填物質を、薬注定量ポンプ（４）の中で加熱する、請求項８〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
充填物質を、３５〜８０℃の間の温度で加熱する、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、せん断に感受性の充填物質（ｆｉｌｌ ｍａｓｓ）をカプセル中に封入する方法、および該方法によって得られるカプセルに関する。
【０００２】
用語“カプセル”は、個々の人に対して栄養剤または薬理活性成分を投与するために好んで用いられる、硬質殻および軟質殻のカプセルを包含する。このようなカプセルは、生理学的条件下において可溶性であるか、可消化性または可透過性である。カプセル殻は、通常、ゼラチン、デンプン、または他の適当な、生理学的に受容されるゲル形態の高分子材料からできている。これらの例は、軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセルおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルである。
【０００３】
とりわけ本発明は、せん断に感受性の充填物質をゼラチンカプセル中に封入する方法、および該方法によって得られるゼラチンカプセルを提供する。
【０００４】
その特別な性質および利点によって、ゼラチンカプセルは、医薬品工業において広く用いられている。これらは、経口投与形態として、直腸用または膣用座薬形態として、チューブ形態の特殊包装として、ヒトおよび動物の一回投与用に、化粧品工業においてなどに使用することができる。これらのカプセル殻は、基本的にゼラチンおよび水からなっている。これは、所望の効果を得るために、追加的な配合成分、たとえば可塑剤、保存料、着色料および不透明化剤、香料、糖類、酸味料ならびに薬剤を含有してよい。
【０００５】
ゼラチンカプセルは、多種類の異なる活性化合物の投薬に使用することができる。ゼラチンカプセルのいくつかの利点は、薬剤が液体であるか、または少なくとも液体媒質中で溶解し、可溶化され、もしくは懸濁化され得るという事実に由来している。カプセル充填物質は、容積型ポンプによって個々のカプセル中に計量注入されるので、錠剤や、粉末または顆粒を充填してある硬質ゼラチンカプセル製品を製造する際の、粉末または顆粒の供給の際に可能な程度に比べて、はるかに高い再現性を達成できる。液体充填ゼラチンカプセルとして製剤された医薬の生体内医薬利用率は、崩壊時間または溶出速度を尺度にすると、他の固体投薬形態に比べて、しばしば有利性を示している。この種の製剤の生体内薬理特性は、他の投薬形態の製剤に比べると、より容易に変更または調整することが可能である。カプセル製剤は、特定の治療薬剤の生体内薬理仕様に適合させるために投薬形態を設計する際、水非混和性、可乳化性から完全水混和性までの幅を有する液体および液体の組合せの選択および使用によって、そして増粘剤または懸濁化剤の種類または量の変更によって、より柔軟に対応することが可能である。封入用の充填物質の調製に使用できる適切な媒体は、芳香族および脂肪族炭化水素類、塩素化炭化水素類、高分子量アルコール類、エステル類および有機酸類、植物油類、鉱油、シリコーン油、非イオン性界面活性剤類、ポリエチレングリコール類、中鎖長トリグリセリド類ならびに中鎖長モノおよびジグリセリド類の、単独または組合せの中から選んでよい。
【０００６】
主として２種類の異なるゼラチンカプセル、すなわち軟質および硬質ゼラチンカプセルが、通常使用される。
【０００７】
軟質ゼラチンカプセルを製造するための数種の方法が、現行技術において知られている。最も重要なのは、１９３３年にＳｃｈｅｒｅｒによって最初に開発された連続流れ生産方法であるロータリーダイ方法である（Ｊ．Ｐ．Ｓｔａｎｌｅｙ， Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９８６，ｐ３９８〜４１２）。
【０００８】
この方法によると、ゼラチン原料は重力によって計量装置（スプレッダー箱）に供給され、これが該原料の空冷回転ドラム上への流れを制御する。その結果、制御された厚さのゼラチンリボンが形成される。該リボンは、潤滑剤浴を通ってガイドロール上に送られ、ついで注入ウェッジ（充填物質のための）とダイロールの間に供給される。あらかじめ混合し、貯蔵してあった封入すべき物質は、重力によって容積型ポンプ中に流下する。該ポンプが、物質を正確に計量し、導管およびウェッジを通して、ダイロールの間にあるゼラチンリボン中に供給する。ポンプで送られた物質の圧力でゼラチンがポケットに押し込まれるときに、カプセルは半分封じられた状態にあるが、ここでカプセルは、同時に充填、成形、密封され、そしてゼラチンリボンから切断される。カプセルの封着は、ダイロールの機械的圧力およびウェッジによるリボンの加熱によって達成される。封入用のすべての充填物質（たとえば液体、溶液および懸濁液）は、好ましくは室温で、そしていかなる場合でも封入時点で３５℃を越えない温度で流動しなければならないが、それは、ゼラチンフィルムの封着温度をこの温度未満に保たなければならないことによる。
【０００９】
硬質ゼラチンカプセル用の充填機械の数種類が、医薬品工業において知られている（Ｌａｒｒｙ Ｌ． Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ， Ｈａｒｄ ａｎｄ Ｓｏｆｔ Ｓｈｅｌｌ Ｃａｐｓｕｌｅｓ， Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ（Ｅｄｓ．）， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．（１９９６），３９５〜４２８）。
【００１０】
液体充填物質は、軟質ゼラチンカプセル法のために記述されている方法によって、調製することができる。キャップおよび胴部を含む空のカプセルを、すべてが同一方向を指す（すなわち、胴端部を下方に）ように配向させる。一般にカプセルは、キャップ端が摩擦で動きに制限を受けるちょうどよい幅の通路に１個ずつ送り込まれる。特別に設計されたブレードがカプセルを押し、キャップ端のまわりに、キャップ端を支点にして回転させる。２回押し（１回は水平に、そして１回は垂直下方に）の後は、どちらの端が最初に通路に送り込まれたかには関係なく、カプセルは常に胴端部が下向きになるように整列する。この時点で、キャップが胴部から分離される。そこでは、調整されたカプセルが、胴端部から先に分割式ブッシングまたは分割式充填リングの上部に移される。下方から作用する陰圧が、胴部を分割式ブッシングの下部に引き込む。キャップの径が大きいので、それは胴部に続いてブッシングの下部に進入することができない。ついで、分割式ブッシングが開き、胴部が充填のために露出される。このようにして、カプセル胴部は、６０℃の温度を越えないようにした充填物質で充填することができる。キャップおよび胴ブッシング部を再び連結させ、ピンを使用して、充填済み胴部をキャップ中に押し込んで封鎖し、封鎖したカプセルをブッシングから押出す。カプセルを排出させるために、圧縮空気を使用してもよい。必要なら、硬質ゼラチンカプセルを、たとえば帯封じ（すなわち、ゼラチンフィルムの、しばしば識別用に着色したものを、キャップと胴部の継ぎ目の周囲にかぶせる）によって密封してもよい。
【００１１】
しかしながら、上述の方法を使用すると、せん断に感受性の充填物質は、封入される前に、または貯蔵時のカプセルの中においてすら、全体的または部分的に固化してしまう可能性のあることが、不幸にも見出された。充填物質の、またはそれの１種もしくは複数種の成分の固化は、製造工程の種々の時点で発生するせん断応力のような機械的事象が原因となって起こる。製造設備の最も危険な箇所は、混合槽とポンプであり、この中で充填物質の粘性が高くなると、せん断応力は劇的に増大する。
【００１２】
全体的または部分的な固化は、たとえばカプセルの溶出速度、したがって医薬物質の生体内利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）および医薬の治療効果の減少および変化といった、製品の薬理的品質に重大な、受容できない変化を引き起こすことがある。
【００１３】
したがって、本発明の根本に存在する課題は、前述の問題を克服することのできる、せん断に感受性の充填物質を、ゼラチンカプセル中に封入する方法を提供することである。
【００１４】
この課題は、せん断に感受性の充填物質をゼラチンカプセル中に封入する方法において、本発明に従い、該充填物質を、封入の直前に加熱し、続いて冷却することを特徴とする方法によって解決される。
【００１５】
本方法の混合およびポンプ移送工程中に、せん断応力が原因で形成された、充填物質の固体成分は、加熱することによって再液化または再溶解される。充填物質の加熱に必要となる温度は、充填物質自体の物理的および化学的特性に依存する。
【００１６】
軟質および硬質ゼラチンカプセルのための封入温度は、通常それぞれ３５℃および６０℃を越えてはならないので、均質化された充填物質は、その後、室温にまで、そしていかなる場合でも上記温度未満にまで冷却しなければならない。驚くべきことに、一度冷却されると、その均質なせん断に感受性の充填物質は、さらなる機械的応力を受けない限り、初めの固体状態には戻らないことが見出された。本発明によれば、得られたカプセルの内容物が、その製剤の全寿命期間にわたって均質で澄明な状態を保てるように、充填物質の加熱およびその後の冷却は、封入の直前に実施する。充填物質の加熱および冷却は、通例の方法、たとえば、それぞれ水／油浴および冷水浴に浸漬したらせん管の中を流すことによって、実施することができる。加熱装置中における充填物質の接触時間は、浴中の滞留時間を加減することによって変えることができるので、薬注定量ポンプの後の充填物質加熱は、熱的に不安定な物質にも適している。
【００１７】
本発明の方法は、高い、そして一定の溶出速度を示すゼラチンカプセルを得ることを可能にする。活性薬剤自体が急速に溶出するので、そこで活性薬剤の取り込み量を減少させることが可能になる。これにより、製剤にかかる全費用を減少させることもできる。本発明の方法を用いて製造したゼラチンカプセルの高い均質性（そしてそれゆえの、高い一定の溶出速度）は、それが含有している活性薬剤の再現性のよい生体内利用率および治療効果を保証する。
【００１８】
カプセルが軟質ゼラチンからできている場合には、充填物質をその融点より０〜２０℃高い温度で加熱し、続いて３５〜２０℃の間の温度に冷却するのが好ましい。
【００１９】
硬質ゼラチンカプセルを製造する場合には、充填物質をその融点より０〜２０℃高い温度で加熱し、続いて６０〜２０℃の間の温度に冷却するのが好ましい。
【００２０】
本発明の方法は、たとえば、薬理活性薬剤を含む乳剤、分散液および溶液、ならびに液状の薬理活性薬剤純品のような充填物質に適している。特に、本発明の方法は、たとえばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のような貧溶解性医薬品の高投与量を含む充填物質、とりわけサキナビル溶液に適している。これらの特別の充填物質は、好ましくは７０〜１００℃の範囲の温度に加熱し、ついで軟質ゼラチンカプセルの場合には３５〜２０℃、そして硬質ゼラチンカプセルの場合には６０〜２０℃の間の温度に冷却する。
【００２１】
好ましくは、本発明の方法は、以下の工程を含む：
ａ）充填物質を、供給槽に仕込み；
ｂ）充填物質を、供給槽から薬注定量ポンプに供給し；
ｃ）充填物質を、加熱器および冷却器を通して注入ウェッジに定量供給し；
ｄ）工程ｃ）の、加熱し、ついで冷却した充填物質を、注入ウェッジからカプセルに注入する。
【００２２】
有利に実施するには、充填物質を、供給槽の中においても、好ましくは３５〜９５℃の間の温度で加熱する。この方法によって、薬注定量ポンプの中における充填物質の固化を防ぐことができ、そして薬注定量ポンプ以前に起こった充填物質の完全または部分固化を元に戻させることができる。それに加えて、供給槽の加熱は、充填物質の粘度を低減し、薬注定量ポンプの中のせん断応力によって引き起こされる充填物質固化の危険性や程度を減少させる。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様によれば、充填物質を薬注定量ポンプの中で、好ましくは３５〜８０℃の間の温度に加熱する。薬注定量ポンプの、たとえば電気による加熱は、薬注定量ポンプの中における充填物質の固化を回避させるか、または薬注定量ポンプ以前に起こった充填物質の固化を元に戻させる。薬注定量ポンプの中における充填物質の接触時間は短いので、該ポンプの加熱は、熱的に不安定な物質にも適している。
【００２４】
本発明の特に好ましい実施態様では、充填物質を供給槽の中および加熱ポンプの中の両方において、好ましくは前記の温度に加熱する。
【００２５】
本発明の方法を使用すれば、中の充填物質が、製造後少なくとも６〜１２ヵ月、または２４ヵ月においてすら、高度な均質状態を維持するカプセルが得られる。これらのカプセルは、投与後３０分以内に少なくとも７０％になる医薬物質の溶出速度を恒常的に保持する。
【００２６】
本発明はまた、本発明の方法によって得られる軟質および硬質ゼラチンカプセルであって、せん断に感受性の充填物質を含有し、そして投与後３０分以内では少なくとも７０％になる医薬物質の溶出速度を恒常的に保持するカプセルに関する。該カプセルの充填物質は、好ましくは活性成分としてＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、およびさらに好ましくはサキナビルの溶液を含有する。
【００２７】
例示のため、以下に本発明の好ましい実施態様について、添付の図面を引用しながら記述する。
【００２８】
さて、図１ａおよび１ｂを引用すると、充填物質を混合槽１で調製する。すなわち、活性薬剤を適当な溶媒中に、場合により抗酸化剤および／または他の添加剤と一緒に、溶解、乳化または懸濁させる。このようにして得た溶液、乳剤または懸濁液を、貯蔵槽２に移送し、その後、水浴により加熱されている供給槽３の中にポンプで移送する。充填物質を、供給槽３から、ゼラチンカプセルに注入される物質の流れを制御する電気加熱された薬注定量ポンプ４に、重力によって供給する。薬注定量ポンプ４から吐出された充填物質を、加熱浴５（油または水）の中で加熱し、その後、冷却浴（冷水）の中で冷却して、最終的に、ゼラチンカプセルに注入するための充填ウェッジ７に供給する。
【００２９】
軟質ゼラチンカプセル製造の場合（図１ａ）、ゼラチン原料を、重力によって、原料の回転ドラム（図示せず）上への流れを制御する計量装置８に供給する。その結果、制御された厚さのゼラチンリボン９が形成される。このリボン９を、潤滑剤浴（図示せず）を通ってガイドロール（図示せず）上に送り、ついでウェッジ７とダイロール１０の間に供給する。
【００３０】
充填物質を、ウェッジ７のオリフィス（図示せず）を通して、ダイロール１０の間にあるゼラチンリボン９の中に定量注入するが、この場合、該オリフィスは、ダイロール１０のポケット１１に合わせて配列されている。ポンプで送られた物質の圧力でゼラチンがダイポケット１１に押し込まれるときに、カプセルは半分閉じられた状態にあるが、ここで該カプセルを、同時に充填、形成、密封し、そしてゼラチンリボン９から切断する。該カプセルの封着は、ダイロール１０の機械的圧力により、そしてウェッジ７によるゼラチンリボン９の加熱によって達成される。
【００３１】
硬質ゼラチンカプセルの製造には（図１ｂ）、充填物質を、ウェッジ７のオリフィス（図示せず）を通して、あらかじめ準備されている硬質ゼラチン殻中に定量注入する。
【００３２】
実施例
表１：
【００３３】
【表１】
0003623166.tif 000002
【００３４】
【表２】
0003623166.tif 000003
【００３５】
【表３】
0003623166.tif 000004
【００３６】
に記載した組成を有するサキナビルゼラチンカプセルを、すでに述べた方法に従って製造した。
【００３７】
本発明の方法によって得たカプセル内容物（Ｃ）の、光学的密度および光散乱を測定した。
【００３８】
本発明の方法によって得た軟質ゼラチンカプセル３個、および従来法（すなわち、供給槽の中および薬注定量ポンプの中と後における加熱がない）により得た軟質ゼラチンカプセル３個の内容物（Ｃ）の値を、表３に示す。
【００３９】
【表４】
0003623166.tif 000005
【００４０】
表３に示すように、本発明の方法によって製造したカプセル内容物の光学的密度および光散乱値は、従来法によって得たそれよりもはるかに低く、とりわけ高度に再現性がある。
【００４１】
さらに、図２および３では、本発明の方法によって得たカプセルの充填物質は、常にニュートン流体（図２：直線）であるのに対し、従来法によって製造したカプセルのそれは、決してそのような挙動を示さないことが見て取れる（図３：Ｃ２、Ｃ３）。
【００４２】
したがって、本発明の方法によって得たカプセルは、従来法によって得たそれらにくらべて、その均質性および澄明性においてはるかに優れている。
【００４３】
従来のカプセルに比べると、図５（ここで、Ｃ１は本発明のカプセル、そしてＣ２、Ｃ３は、従来技術によって製造された２個のカプセルである）が明瞭に描写しているように、本発明の方法によって得たサキナビルゼラチンカプセルは、その溶出速度が、はっきりと改善されている。その上、本発明のサキナビルゼラチンカプセルの溶出速度は、図４が明瞭に示しているように、良好な再現性を有している。
【図面の簡単な説明】
【図１ａ】軟質ゼラチンカプセル製造のための、本発明の方法を示すフローシート図である。
【図１ｂ】硬質ゼラチンカプセル製造のための、本発明の方法を示すフローシート図である。
【図２】本発明の方法により製造したサキナビル軟質ゼラチンカプセル３個についての、せん断応力（Ｐａ）対せん断速度（１／ｓ）のレオグラム（ｒｈｅｏｇｒａｍｍ）である。
【図３】本発明の方法により製造したサキナビル軟質ゼラチンカプセル（Ｃ１）、および従来法により得たサキナビル軟質ゼラチンカプセル２個（Ｃ２、Ｃ３）についての、せん断応力（Ｐａ）対せん断速度（１／ｓ）のレオグラムである。
【図４】本発明の方法により製造したサキナビル軟質ゼラチンカプセル３個の、溶出特性である。
【図５】本発明の方法により製造したサキナビル軟質ゼラチンカプセル（Ｃ１）、および従来法により得たサキナビル軟質ゼラチンカプセル２個（Ｃ２、Ｃ３）についての、溶出特性図である。
【図１ａ】
0003623166.tif 000006
【図１ｂ】
0003623166.tif 000007
【図２】
0003623166.tif 000008
【図３】
0003623166.tif 000009
【図４】
0003623166.tif 000010
【図５】
0003623166.tif 000011