(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
９−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−フルオロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−ヨード−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オンおよびそれらの薬学的に受容できる塩から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、アザ二環式化合物に関する。さらに特定すれば、それは、下記の式Ｉのピリドン−縮合したアザ二環式化合物に関する。式Ｉの化合物は、タバコまたはその他のニコチン含有製品の使用のような嗜癖病の治療において、そしてまたタバコ製品の慢性的または長期使用の停止によって引き起こされる禁断症状の治療または予防のためにも、有用である。これらの化合物はまた、ハンチントン舞踏病、晩期ジスキネジー、運動過剰症、躁病、失読症、精神分裂病、無痛覚症、注意欠陥障害（ADD）、多発梗塞性痴呆、年齢に関連する認識衰微、てんかん、アルツハイマー型の老年痴呆、パーキンソン病、注意欠陥機能亢進障害（ADHD）、不安、肥満症、ツーレット症候群および潰瘍性大腸炎のようなコリン作動性機能の低下に関連する神経学的および精神的障害の治療にも有用である。
本発明の化合物は、また、ADに関連する認識衰微および鬱病の両方を治療するためにイミプラミンのような抗鬱剤と組み合わせて;ADに関連する認識衰微および鬱病の両方を治療するためにゾロフト（Zoloft）のようなセロトニン取り込み阻害剤と組み合わせて；中枢ムスカリン性およびニコチン性受容体の両方を刺激するためにムスカリン様アゴニストと組み合わせて；コリン作動性促進を最大にするためにNGFのような神経栄養因子と組み合わせて；アミロイドまたはタウ阻害剤のようにADを遅くするかまたは停止させる薬剤と組み合わせて；使用することもできる。
薬理学的に適切な量のニコチンを中枢神経系に放出することができる物質は、公知の最も濫用された物質のひとつである。これらには、紙巻きタバコ、および”噛みタバコ”があるが、これらに限定はされない（J.E.Henningfield、Ph.D、New  Enland  Journal  of  Med.、1196、1995参照）。紙巻きタバコ喫煙は、肺ガン、気腫および心臓病に対する増大した危険性と結び付けられてきたし、合衆国においてニコチン濫用の組み合わせ効果から1995年には400、000人の人々が死亡するであろうということが見積もられている（J.A.Califano、Jr.、New  Enland  Journal  of  Med.、1214、1995参照）。ニコチンは、喫煙を試みる人々の40％が後に身体的にそれに依存するようになる高嗜癖性薬物である。喫煙におけるようなニコチンの使用をやめる試みは、そのような試みの＞80％が失敗に終わり、たいてい無効であった。やめるための試みのほとんどは、激しい禁断症状および切望症状のために最初の週で失敗に終わる。有効な療法は、タバコの使用の停止または減少を手助けし、禁断症などを予防し、禁断症状を予防し、切望を和らげ、そして同時に、喫煙によって得られるニコチンの強化効果に拮抗しなくてはならない。現今は、喫煙停止のためにいくつかの療法が有効であり、そしてほとんどのものが、パッチまたはガムの形のニコチンによる紙巻きタバコの置き換えを包含する。ニコチン使用をやめることにおける高い逆戻り率および低い総合的成功は、付加的で、ニコチンパッチまたはガムよりもより有効なニコチン嗜癖の治療のための療法に対する要求の証拠である。
慢性ニコチン中毒およびニコチンに対する嗜癖の治療のために使用する医薬組成物は、２つのグループに分けることができる。第１は、銀、鉄および銅の塩を包含する。これらの物質は、通常は溶液の形で、あるいはチューインガム調合品に混入させることによって、喫煙にたいする拒否反射を発現させるために使用する。この結果得られる反射は、口腔を塩の溶液で予備的にすすいだ後に、またはこのような塩を含有するチューインガムの使用後に、喫煙中口の中に強い不快な味が現れることに基づいている（Nasirov外、”Anabasine  Hydrochloride−New  Antismoking  Agent”、Chemico−Pharmaceutical  Journal、第XII巻、1978、第２号、149−152参照）。
ニコチン嗜癖の抑制のために使用する第２の薬剤グループは、ニコチンのそれに類似する生物のＨ−コリン反応性系への作用を有する1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（以後’シチシンと呼ぶ）、ロベリンおよびアナバシン塩酸塩、のようなアルカロイド性の物質より成る。これらの作用のメカニズムは、そのニコチンとの構造的な類似性およびこれらのアルカロイドとニコチンとの間の可能な”競合的な”拮抗作用による（F.R.Khalikova、S.H.Nasirov、”On  pharmacology  of  the  Alkaloid  Anabasine  and  some  Polymeric  and  Copolymeric  Derivatives  Thereof”、Coll."Pharmacology  of  Vegetable  Compounds”中、Proceedings  of  Tashkent  University、457、1973、５−16）。
米国特許第4,971,079号には、アナバシンまたはシチシンのような抗ニコチン作用アルカロイドによって改質されたカチオン交換基を含む生物学的に再吸収できるポリマーより成る組成物、およびこのものを含有するガムが記載されている。しかしながら、シチシンの効力は、それが脳バリヤーを貫通することができないために高くないことが分かった。［Reavill,C.外、Behavioural  and  Pharmacokinetic  Studies  On  Nivotine,Cystine  and  Lobeline,Neuropharmacology、29、619−624（1990）］。Labadie  L.C.（（Peut−on  supprimer  les  facteurs  de  risque  en  bronchopatie  chronique  et  en  particulier  le  tabac”、Mediater,med.、1976、４、第112号、97、99））には、タバコ代用物としてのじゃがいも、トマト、ナスおよびジギタリスのようなその他のナス属植物の葉の使用が記載されている。
喫煙の発生率を低下させることにおける今日までの最も好結果の方法のひとつは、喫煙禁断症状を少なくすることを目的とするニコチン含有チューインガムに頼るものである。報告された成功率は、まだ比較的低いけれども、これまでに使用されてきたその他の方法の成功率のほぼ２倍である。［British  Medical  Journal、286、（1983）参照］。
ニコチンガムの使用は、味の悪さ、歯の装置の破壊および胃腸の不快を含むいくつかの問題に苦しみ、それによってニコチン嗜癖を抑制するためのそれらの使用を少なくする。さらに、ニコチン含有ガムは、ほとんどの喫煙家がニコチンに対して経験する切望を完全には満足させず、しかもしばしばニコチンガムがその患者にとって嗜癖となることがわかった。
気化し得るニコチン源を使用する擬似喫煙装置が、米国特許第4,284,089号で特許請求されている。紙巻きタバコそれ自体は不燃性であるけれども、それは、喫煙家を満足させるのに十分なほどには血中のニコチン水準を上昇させないであろうニコチン含有蒸気を放出する。その結果、多くの喫煙家が慣れていて、さらにその上に、多くの喫煙家がそれに依存するようになった一定の血中のニコチン水準に対する欲求を満足させることは示されなかった。さらに、米国特許第4,284,089号に教示された型の擬似喫煙装置はまた、口腔内に導入される相当量のニコチンの悪い味の被害も被る。さらに重要なことには、このニコチンは胸部内に浸透して、通常ニコチンによって提供され、それに喫煙家が慣れてきたあの感覚を刺激し、提供することはしない。
米国特許第5,016,652号に記載されたように、現今の第一線の喫煙停止療法として、使用者の血流への制御されたニコチン放出を行い、それによって喫煙の発生率を低下させるために有用な経皮パッチが記述されている。臨床的な試験は、偽薬での４ないし21％と比較して、30ないし40％という離脱率（ニコチンパッチを用いて）を適用の最初の６週間中に達成することができることを示した［K.J.Palmer、M.M.Buckley、D.Faulds;Drugs  44（３）498−529、（1992）］。しかしながら、長期の離脱率（＞６ケ月）は、かなりこれより低くて、11−18％の間まで落ちる。その結果、やめることができる喫煙家のより大きなパーセンテージを与えるであろうさらに有効な療法が、明らかに必要とされている。
発明の要約
本発明は、式
0003621707.tif 000002
｛式中、R1およびR2は、各々別個に、
ａ）Ｈ、ハロ、CF3、ヒドロキシ、（C1−C6）アルコキシ、CH2OH、−Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここでＲ＝H;置換されたアルキル、アリールおよびベンジルを包含する（C1−C6）アルキル、アリールおよびベンジルである］、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡CR［ここでＲ＝H;置換されたアルキル、アリールを包含する（C1−C6）アルキル、アリールである］、−Ｓ（Ｏ）nR［ここでＲ＝H;置換されたアルキル、アリールを包含する（C1−C6）アルキル、アリールであり、そしてｎ＝０、１、２である］、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルケニル、H2N、ジ−［（C1−C6）アルキル］アミノ、（C1−C6）モノアルキルアミノ、（C6−C10）アリールアミノ、（C3−C8）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロヘテロアルキルアミノおよびCON（R5）２［ここで各R5は、水素、（C1−C6）アルキルおよび（C6−C10）アリールから選択される］；および
ｂ）CO2R［ここでＲは、Ｈ、（C1−C6）アルキル、フェニルおよびベンジルから選択される］；および
ｃ）場合によりベンゼン−縮合していてもよい（C6−C10）アリール、場合によりベンゼン−縮合していてもよい（C3−C8）シクロアルキル、場合によりベンゼン−縮合していてもよいヘテロアリールおよび場合によりベンゼン−縮合していてもよいシクロへテロアルキル［ここで上記ヘテロアリール基は、１ないし４個のヘテロ原子を包含する５ないし10個の原子を含み、上記シクロへテロアルキルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を包含する４ないし８個の原子を含む）；
から選択され、
そしてここでａ）、ｂ）およびｃ）中のアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロへテロアルキルおよびヘテロアリール基のすべては、場合により、ハロゲン、（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、CHOおよびCO2R（ここでＲは、上記したとおりである）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
R3は、H,場合により置換されていてもよいベンジルおよびメチルから選択されるが；
但し、R1およびR2は、両方ともに水素であることはなく、R3がＨであるときは、Ｈ、BrおよびClから選択されるときのR1およびR2は、同一であることはできない｝
のピリドン−縮合したアザ二環式化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体、およびその薬学的に受容できる塩およびプロドラッグに関する。
上記化合物において、”アリール”は、限定なしに、場合により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含し、”シクロアルキル”は、限定なしに、場合により置換されていてもよいシクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含し、そして上記シクロアルキル基はまた不飽和であることもでき、そして”ヘテロアリール”は、限定なしに、チエニル、フリル、ピラノ、ピロロ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラジニルおよびピリジルを包含し、そして上記”シクロヘテロアルキル”は、限定なしに、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラノを包含する。
好ましい式Ｉの化合物は、R3がH,ベンジルまたはメチルから選択され、そしてR1およびR2が各々別個に、Ｈ、ハロ、（C1−C6）アルキル、シアノ、（C6−C10）アリール、（C5−C9）ヘテロアリール、（C1−C6）アルケニル、（C2−C6）アルキニル−Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここでＲは、Ｈ、（C1−C6）アルキル、（C5−C10）アリールおよび（C5−C9）ヘテロアリールである］およびアミノおよびモノおよびジ−置換アミノから選択されるが；但し、R3がＨであるときは、R1およびR2は、両方ともにＨ、BrおよびClであることはなく、そしてR3がベンジルまたはメチルであるときは、R1およびR2は、水素ではない、化合物である。
さらに好ましい式Ｉの化合物は、R1およびR2が各々別個に、Ｈ、エチル、メチル、フェニル、ビニル、フルオロ、ブロモ、クロロ、イソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、アセチル、プロパノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、シアノ、ジ−［（C1−C6）アルキル］アミノ、（C1−C6）モノアルキルアミノ、（C6−C10）アリールアミノ、（C3−C8）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロヘテロアルキルアミノおよびCON（R5）２［ここで各R5は、水素、（C1−C6）アルキルおよび（C6−C10）アリールから選択される］；（C6−C10）アリールおよび（C5−C9）ヘテロアリール［ここでアリールおよびヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、CHOおよびCO2Rから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］から選択される化合物である。
さらに好ましい式Ｉの化合物は、R3が場合により置換されていてもよいベンジルまたは（C1−C6）アルキル（ここで置換基は、上に記載されている）から選択され、そしてR1およびR2が各々別個に、水素、ハロ、シアノ、場合により置換されていてもよい（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルケニル、アミノ、ジ−［（C1−C6）アルキル］アミノ、（C1−C6）モノアルキルアミノ、（C6−C10）アリールアミノ、（C3−C8）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロヘテロアルキルアミノおよびCON（R5）２［ここで各R5は、水素、（C1−C6）アルキルおよび（C6−C10）アリールから選択される］；−Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここでＲは、Ｈ、（C1−C6）アルキル、（C5−C10）アリールおよび（C5−C9）ヘテロアリールである］；（C6−C10）アリールまたは（C5−C9）ヘテロアリール［ここで置換基は、上に記載されている］から選択される化合物である。
さらに特定すれば、本発明は、R1およびR2が各々別個に、水素、イソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、アセチル、プロパノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、シアノ、2,4−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−および３−チエニル、ジメチルアミノから選択され、そしてR3が水素、ベンジル、メチルから選択され、そしてR1およびR2が各々別個に、水素、ブロモ、クロロ、エチル、メチル、フルオロ、ビニルおよびフェニルから選択される式Ｉの化合物に関する。
最も好ましい式Ｉの化合物は：
９−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
11−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
11−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−フルオロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
11−フルオロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
9,11−ジフルオロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−エチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
11−エチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
9,11−ジエチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
11−メチル−1,2,3,4,5.6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
9,11−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
11−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
9,11−ジフェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−ビニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
11−ビニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
9,11−ジビニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；および
３−ベンジル−９−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
から選択される。
最も好ましい式Ｉの化合物は：
９−モルホリノ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−ベンジルアミノ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−ピロリジノ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−ジメチルアミノ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−アセチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−テトラヒドロフラニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−ヨード−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−シアノ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−エチニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−プロペニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−プロピル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−カルボメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−メトキシフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（2,6−ジフルオロフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−［２−（1,1,1−トリフルオロメチルプロペニル）］−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（４−メトキシフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−ベンゾフラニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−チエニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（３−チエニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−［３−（４−メチルチエニル）］−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−［２−（３−メチルチエニル）］−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−［３−（２−フルオロピリジル）］−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−ピリジル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−フラニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（３−フラニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（４−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
11−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−メチルフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（３−アセチルフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−クロロフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（3,5−ジフルオロフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（2,5−ジフルオロフェニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
９−（２−チアゾリル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシンー８−オン；
から選択される。
本発明はまた、式
0003621707.tif 000003
［式中、Ｐは、R3として定義されるか、またはｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−BOC）、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルおよびカルボベンジルオキシ（CBZ）から選択され、そしてR1およびR2は、各々別個に、Ｈ、ハロ、ボロン酸、カルボアルコキシ、カルボキシアルデヒド、シアノ、エチニル、アシル、２−プロペニル、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択されるが、但し、R1およびR2は、両方ともに水素であることはない］
の化合物にも関する。
好ましい上記のような式IIIの化合物は、Ｐがｔ−BOC、アセチルおよびトリフルオロアセチルであり、そしてR1およびR2の各々が別個に、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、（C1−C6）アルキル、カルボアルコキシ、カルボキシアルデヒド、シアノ、アセチル、プロパノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、２−プロペニル、ジメチルアミノから選択されるが、但し、R1およびR2は、両方ともに水素であることはない、化合物である。
最も好ましい式IIIの化合物は：
Ｎ−ｔ−BOC−９−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−９−ヨード−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−cBz−９−ヨード−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−トリフルオロアセチル−９−ヨード−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−トリフルオロアセチル−９−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−アセチル−９−ヨード−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−９−ボロン酸−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−アセチル−９−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−９−アセチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−トリフルオロアセチル−９−アセチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−cBz−９−アセチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−アセチル−９−アセチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−９−シアノ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−９−エチニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−９−ジメチルアミノ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−９−（２−プロペニル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−９−（２−プロピル）−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−９−（２−（1,2−プロパンジオール））−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−９−カルボメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−９−カルボキシアルデヒド−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−９−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2a］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−11−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−9,11−ジブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（9,11−ジブロモ−ｔ−BOC−シチシン）；
Ｎ−ｔ−BOC−９−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−11−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−9,11−ジクロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−９−フルオロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
Ｎ−ｔ−BOC−11−フルオロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン；および
Ｎ−ｔ−BOC−9,11−ジフルオロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン；
から選択される。
本発明はまた、式
0003621707.tif 000004
［式中、R4は、Ｈであり、Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−BOC）、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルおよびカルボベンジルオキシ（CBZ）から選択され、そしてR1およびR2は、各々別個に、Ｈ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルケニルおよび（C6−C10）アリールから選択されるが、但し、R1およびR2は、両方ともに水素であることはない］
の化合物にも関する。
さらに特定すれば、本発明は、R1およびR2が各々別個に、Ｈ、エチル、メチル、ビニルおよびフルオフェニルから選択される、上記のような式IIの化合物を提供する。
最も好ましい式IIの化合物は、
Ｎ−ｔ−BOC−11−ビニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（11−ビニル−ｔ−BOC−シチシン）；
Ｎ−ｔ−BOC−11−エチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（11−エチル−ｔ−BOC−シチシン）；および
Ｎ−ｔ−BOC−11−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（11−フェニル−ｔ−BOC−シチシン）；
から選択される。
他に指示しない限り、本明細書中で使用するとき、”ハロ”という言葉は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
他に指示しない限り、本明細書中で使用するとき、”アルキル”という言葉は、直鎖状、分枝鎖状または環状であることができ、直鎖および環成分ならびに分枝鎖および環成分を包含することができる。
他に指示しない限り、本明細書中で使用するとき、"1個以上の置換基”という言葉は、１個から、利用できる結合部位の数に基づいて可能な最大数までの置換基を指す。
本明細書中で使用するとき、”上記非芳香環の１個以上の炭素”という言葉は、上記のアリール縮合またはヘテロアリール縮合系のいずれかの非芳香環の一部であり、そして上記のアリール縮合系の芳香環の一部ではない炭素原子の１個ないしすべてを指す。
本明細書中で使用するとき、”上記芳香環の１個以上の炭素”という言葉は、上記のアリール縮合およびヘテロアリール縮合系のいずれかの芳香環の一部である炭素原子の１個ないしすべてを指す。
式Ｉの化合物は、光学的中心を有し、このため異なるエナンチオマー配置で生じることができる。本発明は、このような式Ｉの化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体、ならびにその混合物類を包含する。
本発明はまた、すべての放射能標識付けされた形の式Ｉの化合物にも関係する。好ましい放射能標識付けされた式Ｉの化合物は、放射能標識が3H、11C、14C、18F、123Iおよび125Iから選択されるものである。このような放射能標識化合物は、代謝薬物動態学研究および動物とヒトとの両方における結合検定において調査および診断道具として有用である。
本発明はまた、ニコチン嗜癖を減少させるかまたはタバコの使用の停止または減少において助けとなるのに有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容できる塩またはプロドラッグ、および薬学的に受容できるキャリヤーより成る、哺乳動物においてニコチン嗜癖を減少させるかまたはタバコの使用の停止または減少を助けるのに使用するための医薬組成物にも関する。
本発明はまた、ニコチン嗜癖を減少させるかまたはタバコの使用を減少させるのに有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容できる塩またはプロドラッグを哺乳動物に投与することより成る、哺乳動物においてニコチン嗜癖を減少させる方法にも関する。
式Ｉの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、琥珀酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、およびマンデル酸の塩である。
発明の詳細な説明
他に説明がある場合を除き、以下の反応工程および論議中のＲ、R1、R2およびR3、および式Ｉ、II、III、IVおよびＶは、上記のように定義される。
0003621707.tif 000005
0003621707.tif 000006
0003621707.tif 000007
0003621707.tif 000008
0003621707.tif 000009
下で論議するか、または上記反応工程１−３に具体的に示した反応の各々において、他に指示しない限り、圧力は臨界的ではない。約0.5気圧から約５気圧までの圧力が一般的に受容できるが、便宜上周囲圧、すなわち約１気圧、が好ましい。
反応工程１に関しては、化合物Ｖ（シチシン、R1、R2およびR3がすべて水素であるとき）を保護して、Ｐが、ｔ−BOC、CBZ、メチル、ベンジル、トリフルオロアセチル、アセチルおよびベンゾイルを包含する当技術分野で公知の適当な窒素保護基である式IVの化合物を形成させる。所望ならば、このＮ−保護段階を削除することができる。化合物IV［またはＶ（R3がメチルまたはベンジルである）］をハロゲン化して、条件および反応化学量論に依ってR1およびR2の一方または両方がハロゲン原子、好ましくはヨード、ブロモまたはクロロ、である式IIIのハロゲン化された生成物の混合物を形成させる。この結果、１モル当量の適当なハロゲン化剤を使用するときは、生成物III AおよびIII Bが優勢である。しかしながら、２モル当量のハロゲン化剤を使用するときは、化合物III Cが優勢である。窒素は、アセチルおよびトリフルオロアセチル、ｔ−BOC、CBZ、ベンジル、メチルまたは当技術分野で公知の容易に除去し得るＮ−保護基のいずれかによって保護することができる。別法として、保護基を使用しなくてもよい。
ｔ−BOC基は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ジ−ｔ−ブチルピロカーボネート、２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ｔ−BOC−ON）、ｔ−BOC−アジド、塩化ｔ−BOC、フッ化ｔ−BOCおよび２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フタルイミドまたは同様の試薬（ここでｔ−BOCは、有用な保護基である残基第三級ブトキシカルボニルを指す）のような試薬を用いて導入することができる。この反応は、適当な塩基（以下のもの：ナトリウム、リチウムおよびカリウムの炭酸塩、重炭酸塩および水酸化物、イミダゾール、ジメチルアミノピリジンおよび、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミンが包含されるが、これらに限定はされない）を含む適当な溶媒または溶媒の混合物［以下のもの：塩化メチレン、酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジクロロエタンおよび水が包含されるが、これらに限定はされない］中で実施する。この反応は、完了に0.5ないし24時間を要する。温度は臨界的ではなく、反応は、室温と溶媒または溶媒の混合物の還流温度との間で実施する。この反応は一般に、0.5気圧と2.0気圧との間の圧力、好ましくは大気圧、で実施する。それは好ましくは塩基としての重炭酸ナトリウムを含む塩化メチレンと水との混合物中で、ｔ−BOCジカーボネートを用いて還流温度で１−２時間実施する。もし保護基がCBZ（カルボベンジルオキシ）であるならば、それは、式Ｖの化合物およびｔ−BOC源の代わりの塩化カルボベンジルオキシ（CBZ−Cl）から始めて、上記の一般的手順によって加えることができる。
反応工程３に関しては、Ｎ−メチルまたはＮ−ベンジル基は、適当な試薬を用いるシチシンまたは式Ｉ（またはR3が水素であるときはＶ）の化合物の窒素アルキル化によって導入することができる。適当なＮ−ベンジル化試薬としては、水素化ナトリウムまたはカリウム、1,8−ジアゾビシクロ［5.4.0］ウンデス−７−エン（DBU）、カリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミンのようなトリ（C1−C6）アルキルアミン、ナトリウム、リチウムおよびカリウムの炭酸塩、重炭酸塩および水酸化物、イミダゾールおよびジメチルアミノピリジンのような塩基を含むジメチルホルムアミド（DMF）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトン、エタノール、メタノール、アセトニトリル、THFおよび水およびその混合物類のような不活性溶媒中の、臭化物、塩化物およびヨウ化物のようなベンジルハロゲン化物およびメシレート、トシレートおよびトリフレートのようなスルホン酸エステルがある。水素化物のような塩基が水のようなプロトン性溶媒に対して反応性であるときは、非プロトン性溶媒を使用しなくてはならない。この反応は、０℃と溶媒の還流温度との間の温度で、0.5時間ないし48時間で実施することができる。それは、好ましくは、塩基として炭酸カリウムを使用して、アセトン中で塩化ベンジルを用いて、還流温度、大気圧で１−２時間実施する。
Ｎ−メチル化のためには、適当な試薬は、Ｎ−ベンジル化のための上記の条件を使用する、ヨウ化または臭化メチル、硫酸ジメチルおよびメチルトリフレートである。この反応は、好ましくは、塩基として炭酸カリウムを使用して、アセトン中でヨウ化メチルを用いて、還流温度で１−２時間実施する。
別法として、Ｎ−ベンジル化は、以下のようにして実施することができる。（C1−C6）アルカノール、好ましくはメタノ−ルまたはエタノール、および塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭素および酢酸および水およびその混合物類のような不活性溶媒中の式Ｉ（またはR3が水素であるときはＶ）の化合物を、触媒量の酢酸またはトリフルオロ酢酸のような酸を用いるかまたは用いないで、ベンズアルデヒドおよび、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラアルキルアンモニウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは同様の試薬のような還元剤で、０℃と溶媒または溶媒の混合物の還流温度との間の温度、大気圧で0.5ないし48時間、処理する。この反応は、好ましくは、ベンズアルデヒド、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび触媒量の酢酸を用いてジクロロエタン中で室温で２時間実施する。
別法として、Ｎ−メチル化は、ホルムアルデヒドガス、ホルマリン、パラホルムアルデヒドまたはトリオキサンのようなホルムアルデヒド源および上記のような適当な還元剤を用いて上記のような不活性溶媒中で、または別法として、別の還元剤なしに還流しているギ酸のような溶媒中で、実施することができる。ホルムアルデヒド源がトリオキサンであるときは、この反応は、上記のギ酸のような酸の存在において実施しなくてはならない。Ｎ−メチル化はまた、１−10気圧の水素ガス下で、ホルムアルデヒド源および炭素上のパラジウムのようなパラジウム触媒の存在において、メタノール、エタノールまたは水のような不活性溶媒中で１−24時間実施することもできる。
第二級窒素の塩化アセチル、無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸によるアシル化は、塩化メチレン、ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、クロロホルム、エーテル水またはTHFのような適当な不活性溶媒または溶媒の混合物中で実施することができる。通常は当量の塩基または過剰の塩基を使用する。ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または重炭酸塩、水酸化物、イミダゾール、またはジメチルアミノピリジンのような塩基を交換的に使用することができる。ピリジンまたは炭酸塩水溶液の場合におけるように、いくつかまたはすべての場合に、塩基は、溶媒として使用することができる。温度は、臨界的ではないが、一般には−20℃と周囲温度との間に保持する。この反応は、完了のために0.5ないし24時間を要する。最も好ましくは、アシル化剤は、ピリジンのような塩基を含むジクロロメタンのような溶媒中の無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸で、０℃ないし室温で１時間反応させる。
反応工程１に関しては、化合物IV（またはR3がメチルまたはベンジルであるときはＶ）の化合物の臭素化は、塩化メチレン、酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン（THF）のような不活性溶媒中で、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド（NBS）、１、３−ジブロモー５、５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモアセトアミドまたは類似の試薬を用いて実施する。この反応は、重炭酸ナトリウム、リチウムまたはカリウムおよびトリエチルアミンのようなトリ（C1−C6）アルキルアミンのような適当な不活性塩基を用いるかまたは用いないで、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度、大気圧で0.5ないし24時間で実施することができる。これは、好ましくは、塩化メチレン中でNBSを用いて還流温度で1.5時間実施する。
化合物IVの塩素化は、同一溶媒および水の使用を包含する臭素化反応について上に記載した条件下で、０℃と溶媒の還流温度との間の温度、大気圧で0.5ないし24時間、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（NCS）およびＮ−クロロアセトアミドまたは類似の試薬のような塩素化剤で処理することによって実施する。それは、好ましくは、塩化メチレン中でNCSを用いて還流温度で１−２時間、または水中で塩素を用いて０℃で１−２時間、実施する。
化合物IVのヨウ素化は、塩素化または臭素化について上に記載した条件下で実施する。これには、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ヨウ素またはICIまたは類似の試薬のようなヨウ素化剤での処理による同一溶媒および水の使用が包含される。ヨウ素化は、０℃と溶媒の還流温度との間の温度、大気圧で、0.5−24時間実施する。別法として、それは、炭酸ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムのような適当な炭酸塩塩基を用いて、メタノールまたはメタノール−塩化メチレン中で実施する。それは好ましくは、ICIおよび炭酸カルシウムのような塩基を用いてメタノール−塩化メチレン中で実施する。
ハロゲン化反応は、一般に、厳密な時間、温度および試薬条件に依ってモノおよびジハロゲン化生成物の混合物を生成する。これらは、実験の項で詳細に述べるように特定の置換パターンに有利であるように変化させることができる。混合物は、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテルおよび酢酸エチル−ヘキサンのような溶媒または溶媒の混合物からの結晶化または研和によって単一生成物に精製することができる。別法として、混合物は、塩化メチレンまたはクロロホルムまたは酢酸エチルとメタノールとの混合物で、または同様に酢酸エチルとヘキサンとの混合物で、溶離するシリカゲルまたは別の保持体上のクロマトグラフィーによって分離することができる。それは好ましくは、ジエチルエーテルまたはジエチルエーテルとヘキサンのような別の溶媒との混合物からの結晶化によって、または塩化メチレンとメタノールとの混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、分離する。
反応工程２は、R2が水素であり、そしてR1がブロモまたはヨードである化合物III Aによって例示されるような化合物IIIの式II Aの化合物へのさらなる変換を具体的に示す。（以下の手順は、式III A、II A、およびI Aの化合物に関して論議されるけれども、これらは、等しくそのＢおよびＣ相当物に当てはまる）。その結果、場合により置換されていてもよい（C1−C6）アルキルまたは（C1−C6）アルケニルまたは（C6−C10）アリールによるブロモまたはヨードの置換は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トランスベンジルクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、炭素上パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、パラジウムトリスジベンジリデンアセトン、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドまたはその他の配位パラジウム（０）またはパラジウム（II）源のようなパラジウム触媒の影響下でのブロミドまたはヨードまたはジブロミドと、テトラ（C1−C6）アルキルスズ、（C1−C6）アルケニルトリ−（C1−C6）アルキルスズまたはフェニルトリ（C1−C6）アルキルスズのような有機金属化合物との反応によって実施することができる。この反応は、ヘキサメチルホスホルアミド（HMPA）、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、メタノール、水またはDMFのような溶媒中で、周囲温度から130℃までの温度、１−２気圧で６−48時間で実施することができる。別法として、有機金属試薬は、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルケニルまたはアリール亜鉛ハロゲン化物（ここでハロゲン化物は、塩化物、臭化物およびヨウ化物を指す）であることができる。有機金属試薬はまた、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルケニル、（C6−C10）アリールまたは（C6−C10）ヘテロアリールボロン酸の（C1−C6）アルキルエステルであることもできる。最も好ましい条件には、ブロミドまたはジブロミドと、テトラメチルスズ、ビニル（トリメチル）スズ、ビニル（トリ−ｎ−ブチル）スズ、フェニル（トリメチル）スズおよびフェニル（トリ−ｎ−ブチル）スズのような有機スズ化合物との反応を、HMPA中でトランス−ベンジルクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在において40ないし800℃で20ないし40時間行うことが包含される。式IIの化合物（群）を形成させるためのその他の好ましい条件は、エタノールと水との混合物中で、テトラキス（トリフェニル）ホスフィン）パラジウム（０）および炭酸または重炭酸ナトリウム、カリウムまたはリチウムのような適当な塩基（炭酸ナトリウムが一般には好ましい）の存在において、式IIIの化合物をアリール、アルケニルまたはヘテロアリールボロン酸で処理することである。
反応工程４は、R2、R4＝Ｈであり、そしてR1がブロモまたはヨードである化合物III Aによって例示されるような化合物IIIの式VIの化合物へのさらなる変換を具体的に示す。（以下の手順は、式III AおよびVI Aの化合物に関して論議されるけれども、これらは、等しくそのＢおよびＣ相当物に当てはまる）。その結果、ブロモまたはヨードのカルボアルコキシまたはカルボキシによる置換は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノールなどのようなアルコール溶媒中で、また別法としてDMSOまたはDMFのような適当な補助溶媒を用いるかまたは用いないで水中で、配位子を用いるかまたは用いないで触媒のパラジウム金属の存在において１−200気圧の一酸化炭素ガス下でブロミドまたはヨードを反応させることによって実施することができる。炭素上パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、パラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）または、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなその他の配位結合したパラジウム（０）源またはビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドのようなパラジウム（II）塩、のようなパラジウム源がこの変換において有効である。この変換のための適当な配位子は:1,3−ジフェニルホスフィニルプロパン（dppp）、1,3−ジフェニルホスフィニルエタン（dppe）、1,3−ジフェニルホスフィニルブタン（dppb）、トリフェニルホスフィン、2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチル（BINAP）、1,1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）またはこの変換において満足すべきものであるその他の市販の二座配位の配位子である。反応は、炭酸ナトリウム、リチウムまたはカリウム、重炭酸ナトリウム、リチウムまたはカリウムまたは水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムのような適当な塩基の存在において実施した。この反応の温度は、１ないし24時間で室温から100℃まで変動することができる。最も好ましくは、この反応は、酢酸パラジウムおよびdpppを含むメタノール中のヨージドまたはブロミドIII Aを16psiの一酸化炭素および重炭酸カリウム下で70℃で16時間処理することによって実施する。
エステルの形成について上に記載したような同様の方法を、式III A（R1＝ＩまたはBr）の化合物から式XVII Aのカルボキサミドを生成するために使用することができる。その結果、置換または未置換カルボキサミドによるブロモまたはヨードの置換は、上に詳述したようなパラジウム源を使用する配位子を用いるかまたは用いない触媒のパラジウム金属の存在において、１−200気圧の一酸化炭素ガス下でこのブロミドまたはヨージドを反応させることによって実施することができる。典型的には、アミンを溶媒として使用するか、またはもしそれが気体であるならば、それを不活性溶媒中の飽和溶液として使用する。好ましい条件としては、触媒のビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）クロリドの存在において50℃で24時間、50psiの一酸化炭素下でベンジルアミンのようなアミンを溶媒として使用する。別法として、アミドXVII Aは、VI Aから、触媒を用いるかまたは用いないで、標準的なアンモノリシスまたはアミノ分解の条件下で製造することができる。こうして、不活性溶媒中の適当なアミンガスの飽和溶媒または、もしそれが液体であるならば、純粋アミン、を、大気圧または１−５気圧の高圧で加熱して、直接アミドを生成させる。別法として、この反応は、トリアルキルアルミニウムまたはトリアルキルスタンナンのような触媒を用いて、穏やかな条件下で実施することができる。
エステルまたはカルボキシレートVIならびにカルボキサミドXVII Aは、場合によりさらに、水素化物還元または有機金属求核試薬の添加によって化合物VII、VIII、IXおよびＸに変換することもできる。VIIの場合には、VIを還元するために少なくとも２当量の水素化物が必要とされ、一方VIIIの形成は、１当量の水素化物の添加を必要とするだけである。同様に、Ｘの場合には、Ｘを得るために少なくとも２当量の有機金属の添加が必要とされ、一方１当量の添加は、IXを得させるであろう。適当な実験条件の制御により、VIのモノまたはビス付加を得ることができ、そして各変換のための特殊な条件は、当技術分野で公知である（検討のために:O'Neill  B.T.Comprehensive  Organic  Synthesis;B.M.Trost編、第１巻、397−458、Pergamon、1991またはReductions  in  Organic  Chemistry、第２版、Hudlicky、M.、ACS  Wash.D.C.1996参照）。工程VIからVIIIおよびVIIのための適当な還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、カリウムまたはリチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化アルミニウムジイソブチル（DiBAL−Ｈ）、水素化アルミニウム、アミノ−ボランリチウム塩および類似試薬である。一般に、これらの反応は、THFまたはジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはジメトキシエタンのような溶媒中で実施することができる。この反応の温度は、変わり得るが、−78℃と周囲温度との間、または周囲温度と溶媒の還流点の間で実施することができる。この反応は一般に、完了のために0.5ないし24時間を要し、一般に周囲圧で実施する。最も好ましい条件は、塩化メチレン中のDIBAL−Ｈで、−78℃で３時間である。
工程VIからIXおよびＸならびにXVIIからIXのための適当な有機金属試薬としては、（C1−C6）アルキルリチウム、ハロゲン化（C1−C6）アルキルマグネシウム（ここで、ハロゲン化物は、場合により塩化物、臭化物またはヨウ化物を指す）、または（C1−C6）アルキルクプラートまたはジ（C1−C6）アルキルクプラートがある。さらに特定的には、メチルリチウム、ハロゲン化メチルマグネシウム、ｔ−ブチルリチウム、ハロゲン化ｔ−ブチルマグネシウム、イソプロピルリチウム、ハロゲン化イソプロピルマグネシウム、ｎ−ブチルリチウム、ハロゲン化ｎ−ブチルマグネシウム、ｓ−ブチルリチウム、ハロゲン化ｓ−ブチルマグネシウムである。特に、メチルリチウムおよびハロゲン化メチルマグネシウムである。この反応は、THFまたはジエチルエーテル、ジメトキシエタンまたは類似の溶媒のようないくつかの不活性溶媒中で実施することができる。反応の温度は、変わり得るが、−78℃と周囲温度との間または周囲温度と溶媒の還流点との間で実施することができる。この反応は一般に、完了のために0.5ないし24時間を要し、一般に周囲圧で実施する。式Ｘの化合物は、また、第三アルコールの改変によって本発明の化合物に変換することもできる。例えば、式IXの化合物は、順序ＸからXIからXIIとそれに続くIXへの直接変換によって得ることができる。この順序は、それ自体この場合の主題の一部である個々の中間体の単離を行うかまたは行わないで完了することができる。ＸのXIへの変換は、酸性条件下で、または別法として、最初に第三アルコールをハロゲンまたはメシレート、トリフレート、トシレートまたはその他の適当な活性化基のような基のような適当な脱離基に変換し、続いて塩基触媒による脱離を行うことによって、実施することができる。酸性条件下での反応は、補助溶媒を含むかまたは含まない水中の以下の酸性試薬：酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸およびその他の類似の試薬、の１つを使用することができ、または別法としてシリカゲルを使用することができる。適当な溶媒には、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、THFまたはジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタンクロロホルムまたはジメトキシエタン、酢酸エチルアセトニトリルまたは類似の溶媒または溶媒の組み合わせ物がある。ＸからXIへの変換は、温度０℃ないし室温で、５分ないし５時間で完了することができる。最も好ましい条件は、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、０℃ないし室温で２時間である。
XIのIXへの変換は、中間体XIIの単離を行うかまたは行わないで実施することができる。XIIの形成は、水、アセトン、ｔ−ブタノール、ジオキサンまたはTHFのような適当な溶媒または溶媒の組み合わせ物中で四酸化オスミウムまたは過マンガン酸カリウムのような試薬を用いて達成することができる。四酸化オスミウムは、もしＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドまたはトリメチルアミンＮ−オキシド、トリエチルアミン−Ｎ−オキシドまたは過ヨウ素酸ナトリウムのような第２の酸化体と組み合わせるならば、触媒量で使用することができる。一般にこの反応は、室温で実施するが、０℃と溶媒の還流点との間で12ないし48時間実施してもよい。最も好ましい条件には、ジオキサン／水中で、室温で24時間、触媒の四酸化オスミウムならびにＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドおよび過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、直接IXを得ることが包含される。別法として、XIは、標準条件下でオゾンガスを用いて直接IXに変換してもよい。こうして、酸素中のオゾンを、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタンクロロホルム、酢酸エチルおよびアセトニトリルまたは類似の溶媒あるいは溶媒の組み合わせ物のような適当な溶媒中のXIの溶液に導入することができる。この反応は、一般に−78℃で実施するが、−78℃ないし周囲温度で５分ないし１時間実施してもよい。スダンレッドのような指示薬は、反応が完了するときを指示するために使用してもよくまたは使用しなくてもよい。その後この反応を還元条件下で停止させて、生成物IXを得る。適当な還元剤としては、ジメチルスルフィド、亜鉛および酢酸、水素／炭素上パラジウム、トリフェニルホスフィンまたは類似の試薬があるが、これらに限定はされない。最も好ましい条件は、スダンレッド指示薬の存在における−78℃での塩化メチレン中のオゾンおよびそれに続くジメチルスルフィドの添加である。
III A（R1＝BrまたはＩ）のIXへの直接変換はまた、ハロゲン金属交換およびアシル化によって達成することもできる。その結果、ブロミドまたはヨージドIII Aをリチウム、ナトリウム、マグネシウムまたは亜鉛のような金属で処理して相当する有機金属を形成させることができ、これを次に適当なアシル化剤でクエンチする。適当なアシル化剤には、エステル、チオエステル、酸、アミド、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド、無水物、酸塩化物および類似の薬剤がある。この反応は、直接金属を使用することによって、または、リチウムナフタリドのようなナフタレンまたはビフェニルのような芳香族試剤との金属錯体を先に形成させることによって、またはｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ハロゲン化メチルマグネシウムまたは類似の試薬のような有機金属の使用によって、開始させることができる。この変換のための適当な溶媒には、THF、エーテル、ジメトキシエタンならびに類似の試薬がある。最も好ましい条件は、THF中のｎ−ブチルリチウムで、−78℃ないし０℃でＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを用いて2.5時間である。
VIII AからIX Aへの直接変換は、VI AからIX Aへの変換について上記したようにして達成することができるが、しかしながら、第２段階は、中間体の第二アルコール（示されていない）をケトンに変換することを要する。この変換のための適当な試薬には、三酸化クロムおよび三酸化クロムピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジウム、二クロム酸ピリジウム、過マンガン酸カリウム、次亜塩素酸、DMSOと塩化オキサリルまたは無水トリフルオロ酢酸との混合物、およびアルコールをケトンに酸化することができるその他の周知の試薬がある。
反応工程５は、R2、R4＝Ｈであり、そしてR1がブロモまたはヨードである化合物III Aによって例示されるような化合物IIIの式XIII、XIV、XV、XVIの化合物へのそれ以上の変換を具体的に示している。（以下の手順は、式III A、およびXIII A、XIV A、XV A、XVI Aの化合物に関して論議されているけれども、これらは等しくそのＢおよびＣ相当物に適用できる。）こうして、ブロモまたはヨードのシアン化亜鉛による置換は、DMF、DMSO、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは類似の溶媒のような極性非プロトン性溶媒中、パラジウム触媒下で、周囲温度と150℃との間の温度、大気圧、６ないし48時間で、XIII（Ｘ＝Ｎ）を与えた。適当な触媒としては、パラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）または、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなその他の配位結合したパラジウム（０）源またはビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドのようなパラジウム（II）塩:1,3−ジフェニルホスフィニルプロパンパラジウム（０）［（dppp）Pd（０）］、1,3−ジフェニルホスフィニルエタンパラジウム（０）［（dppe）Pd（０）］、1,3−ジフェニルホスフィニルブタンパラジウム（０）［（dppb）Pd（０）］、2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチルパラジウム（０）［（BINAP）Pd（０）］、1,1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（０）［（dppf）Pd（０）］またはこの変換において満足すべきものであるその他の市販のパラジウム源があるが、これらに限定はされない。最も好ましい条件としては、DMF中のシアン化亜鉛およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）とともに80℃で16時間、ブロモまたはヨードIII Aを使用する。
別法として、上記のものと同様にして、ブロモまたはヨードをアセチレンで置き換えて、XIII［Ｘ＝CR、ここでＲ＝Ｈ、（C1−C6）アルキル、アリール（置換アルキル、アリールを包含する）］を得ることができる。従って、シアン化亜鉛をアセチレン（トリメチルシリルアセチレンまたはその他のアセチレン類のような）で置き換えることを除いて上記のように処理すると、XIII（Ｘ＝CR）が形成されるであろう。典型的には、この反応は、ヨウ化、臭化または塩化銅（Ｉ）のような触媒を含むジエチルアミンまたはピロリジンまたはその他の第二アミンのような溶媒中で、上記したようなパラジウム触媒の存在において実施する。この反応は、周囲温度と触媒の還流点との間の温度、大気圧で１ないし24時間実施する。典型的には、それは、周囲温度で４時間実施する。
III A中のブロモまたはヨードの第一または第二アミンR,R'NH、［ここでＲおよびR'は、Ｈ、（C1−C6）アルキル、アリールおよびベンジルのいずれかであることができる］による置換により、XIVを得る。典型的には、この反応は、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジオキサンまたはTHFのような溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流点との間の温度で実施する。典型的には、この反応は、トルエン中で約80℃で実施する。この反応は、適当な配位子の存在においてパラジウム金属で触媒される。パラジウム源としては、dppp、dppe、dppb、dppf、BINAP、トリ−ｏ−トリルホスフィンのような配位子の存在における、酢酸パラジウム、パラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）、または別法として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、1,3−ジフェニルホスフィニルプロパンパラジウム（０）［（dppp）Pd（０）］、1,3−ジフェニルホスフィニルエタンパラジウム（０）［（dppe）Pd（０）］、1,3−ジフェニルホスフィニルブタンパラジウム（０）［（dppb）Pd（０）］、2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチルパラジウム（０）［（BINAP）Pd（０）］、1,1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（０）［（dppf）Pd（０）］またはこの変換において満足すべきものであるその他の市販のパラジウム源、があるが、これらに限定はされない。最も好ましくは、2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチルパラジウム（０）［（BINAP）Pd（０）］を使用する。典型的には、ナトリウム、カリウムまたはリチウムブトキシドまたはナトリウム、カリウムtert−アミロキシドをこの工程で使用する。最も好ましくは、ナトリウムｔ−ブトキシドを使用する。
III A中のブロモまたはヨードのスルフィドRSH［ここでＲは、Ｈ、（C1−C6）アルキル、アリールおよびベンジルのいずれかであることができる］による置換により、XVI（ここでｎ＝0,1,2）を得る。典型的には、この反応は、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジオキサンまたはTHFのような溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流点との間の温度で実施する。典型的には、この反応は、トルエン中で約80℃で実施する。この反応は、適当な配位子の存在においてパラジウム金属で触媒される。パラジウム源としては、トリフェニルホスフィン、dppp、dppe、dppb、dppf、BINAP、トリ−ｏ−トリルホスフィンのような配位子の存在における、酢酸パラジウム、パラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）、または別法として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、1,3−ジフェニルホスフィニルプロパンパラジウム（０）［（dppp）Pd（０）］、1,3−ジフェニルホスフィニルエタンパラジウム（０）［（dppe）Pd（０）］、1,3−ジフェニルホスフィニルブタンパラジウム（０）［（dppb）Pd（０）］、2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチルパラジウム（０）［（BINAP）Pd（０）］、1,1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（０）［（dppf）Pd（０）］またはこの変換において満足すべきものであるその他の市販のパラジウム源、があるが、これらに限定はされない。最も好ましくは、1,3−ジフェニルホスフィニルエタンパラジウム（０）［（dppe）Pd（０）］を使用する。スルホキシド（式中ｎ＝１）またはスルホン（式中ｎ＝２）を得るための新しく形成させたスルフィド（式中ｎ＝０）の酸化は、当技術分野で公知の酸化のための標準条件下で達成することができる。典型的には、酸素、過酸化水素、オキソン（OXONE）、ｍ−クロロ過安息香酸または、過酢酸および次亜塩素酸のようなその他の過酸のような酸化体を使用することができる。
別法として、III A中のブロモまたはヨードの置換は、アルケンまたは適当なビニルエーテルを用いて実施して、XV Aを形成させることができる。このオレフィンまたはビニルエーテルは、環系の一部であってもよいか、または二者択一的に、それは、非環系の一部であってもよい。こうしてXV中のＲは、単純に（C1−C6）アルキルまたはベンジルであるかまたは二者択一的にそれはオレフィンを包含する環の一部であることができる。この環の大きさは、典型的には５、６、７または８個の原子を含む。この反応は、DMF、DMSO、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは類似の溶媒のような適当な極性非プロトン性溶媒中で、周囲温度と150℃との間の温度、大気圧で0.5ないし24時間実施する。典型的にはこの反応は、DMF中、約90℃で実施する。この反応は、トリフェニルホスフィン、dppp、dppe、dppb、dppf、BINAP、トリ−ｏ−トリホスフィンのような配位子を用いるかまたは用いないで、典型的には酢酸パラジウムまたは二塩化パラジウムの形のパラジウムによって触媒される。この反応はまた、酢酸ナトリウム、リチウムまたはカリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在または不在において、または別法として塩化、臭化、酢酸またはヨウ化テトラブチルアンモニウムのようなテトラアルキルアンモニウム塩の存在または不在において、実施することもできる。典型的にはこの反応は、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、酢酸テトラ−ブチルアンモニウム、酢酸カリウムを使用して、DMF中、約90℃で16時間、III Aとジヒドロフランとの間で実施する。また、III Aとブチルビニルエーテルとの間の反応は、DMF中、90℃で1.5時間、酢酸パラジウム、dppfおよびトリエチルアミンを用いて実施する。得られる生成物は、オレフィン炭素結合を保有しており、この結合は、当技術分野で公知の標準条件下でさらに反応を受けることができる。これらには、水素化およびまた酸水溶液との反応があるが、これらに限定はされない。
ｔ−BOC保護基は、溶媒または補助溶媒として水を使用するかまたはメタノール、エタノール、エーテル、酢酸エチル、塩化メチレンおよびクロロホルムまたはその混合物類のような無水有機溶媒中で、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸のような酸で処理することによって、上記の保護された生成物III A、II A、VI A、VII A、VIII A、IX A、X A、XI A、XII A、XVII A、XVIII A、XIV A、XV A、およびXVI Aから容易に除去して、化合物I A（反応工程２）（式中、R3は、水素であり、そしてR1は、各々先に定義したとおりである）を形成させることができる。生成物は、その酸塩として得られ、この酸塩を次に、一般には水中で適当な塩基（以下のもの：ナトリウム、リチウムおよびカリウムの炭酸塩、重炭酸塩および水酸化物、が包含されるが、これらに限定はされない）で処理すると、所望の物質を遊離塩基形として得ることができる。
ベンジルおよびCBZ保護基は、メタノール、水、酢酸および酢酸エチルのような溶媒中で、周囲温度ないし約50℃の温度で、炭素上パラジウム、水酸化パラジウムおよびパラジウム塩酸塩のような触媒の存在において１ないし10気圧の水素ガスで処理することによって、式III A、II A、VI A、VII A、VIII A、IX A、X A、XI A、XII A、XVII A、XIII A、XIV A、XV A、およびXVI Aの化合物から除去することができる。
R3が水素である化合物I Aは、ベンジル化またはメチル化によるＮ保護のために上記したように処理して、R3がベンジルまたはメチルである化合物I Aを形成させることができる。
別法として、もし化合物I A中のR3がベンジルまたはメチルでなくてはならず、そして保護基Ｐがベンジルまたはメチルであるならば、化合物I Aは化合物III A、II A、VI A、VII A、VIII A、IX A、X A、XI A、XII A、XVII A、XIII A、XIV A、XV AおよびXVI Aに相当するので、脱保護段階は必要ではない。もしＰがトリフルオロアセチル基のようなアシル基であるならば、そのときはそれは、希酸または塩基での処理によって除去して、式Ｉの化合物を得ることができる。こうして重炭酸、炭酸または水酸化ナトリウム水溶液およびメタノール、エタノール、THF、ジオキサンまたは類似の不活性溶媒のような補助溶媒による処理を使用することができる。また、メタノールおよびナトリウムメトキシドを使用することができる。別法として、希塩酸のような酸水溶液を、上記のような不活性補助溶媒と組み合わせて使用することができる。反応の温度は、０℃から溶媒の還流点までの範囲であることができる。
式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩（本明細書中では以後”活性化合物”）は、経口、経皮（例えばパッチの使用による）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口または局所経路のいずれでも投与することができる。経皮および経口投与が好ましい。治療を受けている患者の体重および状態および選択された特定の投与経路に依って変動が必然的に起こるであろうけれども、これらの化合物は、最も望ましくは、単一または分割量で１日当たり約0.25mgから1500mgまで、好ましくは１日当たり約0.25ないし約300mg、の範囲の用量で投与される。しかしながら、１日に体重1kg当たり約0.02mgないし約10mgの範囲内である用量水準を使用するのが最も望ましい。変動は、それにもかかわらず、選択される医薬製剤の型およびそのような投与が実施されている期間および間隔に依ると同様に、治療を受けている人の体重および状態およびかれらの個々の反応に依って起こるであろう。いくつかの場合には、前述した範囲の下限より下の用量水準が十分以上であり得て、一方その他の場合にはさらに大きな用量が何ら有害な副作用を引き起こすことなく使用することができるが、但しそのようなさらに大きな用量は、最初は１日をとおして投与するためにいくつかの小用量に分割される。
本活性化合物は、単独で、または薬学的に受容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて、先に示したいくつかの経路のいずれかによって投与することができる。さらに特定すれば、本活性化合物は、種々の異なる剤形で投与することができ、例えばこれらは、錠剤、カプセル剤、経皮用パッチ、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディー、粉末、スプレー剤、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリー、ゲル、パスタ剤、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル剤、シロップ剤、およびこれに類するものの形で、種々の薬学的に受容できる不活性キャリヤーと組み合わせることができる。このようなキャリヤーには、固体希釈剤または賦形剤、無菌水生媒質および種々の無毒性有機溶媒がある。さらに、経口用医薬組成物は、適当に甘味をつけ、および／または矯味矯臭することができる。一般に、本活性化合物は、重量で約5.0％から約70％までの範囲の濃度水準でこのような剤形中に存在する。
経口投与用には、ミクロクリスタリンセルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、澱粉（好ましくはトウモロコシ、じゃがいもまたはタピオカ澱粉）、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩解剤、ならびにポロビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤とともに使用することができる。その上、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような潤滑剤を、錠剤化目的のために使用することができる。同様の型の固体組成物はまた、ゼラチンカプセル中の賦形剤としても使用することができ；この関連で好ましい物質としてはまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールもある。経口投与用に水性懸濁液および／またはエリキシル剤が望まれるときは、本活性成分は、種々の甘味料または矯味矯臭剤、着色料および、もし所望ならば乳化剤および／または沈殿防止剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組み合わせ物のような希釈剤、と組み合わせることができる。
非経口投与用には、ゴマまたは落花生油のいずれか中またはプロピレングリコール水溶液中の活性化合物の溶液を使用することができる。必要ならば水溶液は適当に緩衝化させるべきであり（好ましくは８より大きいpH）、そして液体希釈剤は、最初に等張にされる。これらの水溶液は、静脈内注射に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射に適している。無菌条件下でのすべてのこれらの溶液の製造は、当技術分野に習熟した人々には周知の標準的な製薬技術によって容易に行われる。
本活性化合物を局所投与することも可能であり、これは、標準的な製薬法に従って、クリーム、パッチ、ゼリー、ゲル、パスタ剤、軟膏およびこれに類するものによって行うことができる。
生物学的検定
特異受容体に結合するニコチンを抑制する際の本活性化合物の有効性を、Lippiello、P.M.およびFernandes、K.G.の方法［The  Binding  of  Ｌ−［3H］Nicotine  To  Ａ  Single  Class  of  High−Affinity  Sites  in  Rat  Brain  Membranes、Molecular  Pharm.、29、448−54（1986）中］およびAnderson、D.J.およびArneric、S.P.の方法［Nicotinic  Receptor  Binding  of  3H−Cystisine、3H−Nicotine  and  3H−Methylcarbamylcholine  In  Rat  Brain、European  J.Pharm.、253、261−67（1994）中］の変法である下記の手順によって決定する。
手順
チャールス・リバー（Charles  River）からの雄のスプラーグ−ドーリー（Sprague−Dawley）ラット（200−300g）を、グループに分けて、つるしてあるステンレス鋼ワイヤーの檻に閉じ込めて、12時間の明／暗サイクル（午前７時−午後７時が明期間）に保った。これらのラットには、標準的なプリナ（Purina）ラット固形飼料および水を無制限に与えた。
これらのラットを首切りによって殺した。首切り後、直ちに脳を取り除いた。いくつかの改良を加えたLippielloおよびFernandez（Molec Pharmacol、29、448−454、（1986））の方法に従って脳組織から膜を調製した。全脳を取り除いて、氷−冷緩衝剤ですすぎ、ブリンクマン・ポリトロン（商標）（Brinkmann  PolytronTM）、セッティング６、を使用して30秒間、０℃で10容の緩衝剤（w/v）中にホモジェネートさせた。この緩衝剤は、室温でpH7.5の50mMトリスHClから成っていた。このホモジェネートを遠心分離（10分;50,000×g;0ないし４℃）によって沈降させた。上澄みを注ぎ出して、膜をポリトロンで静かに再懸濁させ、再度遠心分離した（10分;50,000×g;0ないし４℃）。２回目の遠心分離の後、この膜を、1.0g/100mLの濃度で検定緩衝剤中に再懸濁させた。この標準検定緩衝剤の組成は、50mMトリスHCl、120mM  NaCl、5mM  KCl、2mM  MgCl2、2mM  CaCl2、であり、室温でpH7.4を有していた。
ホウケイ酸塩ガラス試験管内で常套検定を実施した。検定混合物は、典型的には、最終インキュベーション体積1.0mL中の0.9mgの膜タンパク質から成っていた。３セットの試験管を準備して、各セットの試験管には各々、50μＬの賦形剤、ブランク、または試験化合物溶液を含有していた。各管に200μＬの検定緩衝剤中の［3H］−ニコチンを加え、続いて750μＬの膜懸濁液を加えた。各管中の最終ニコチン濃度は、0.9nMであった。ブランク中の最終シチシン濃度は、１μＭであった。賦形剤は、水50mL当たり30μＬの1N酢酸を含有する脱イオン水より成っていた。試験化合物およびシチシンを賦形剤に溶解させた。膜懸濁液を管に添加した後、渦巻かせることによって検定を開始した。試料を氷冷した震盪している水浴中で０ないし４℃でインキュベートした。インキュベーションは、ブランデル（商標）（BrandelTM）マルチ−マニフォールド組織収穫機を用いてホワットマン（Whatman）GF/BTMグラスファイバーフィルターを通して真空下で迅速濾過することによって停止させた。検定混合物の最初の濾過に続いて、フィルターを氷冷検定緩衝剤で２回（各々5ml）洗浄した。次にこのフィルターを計数バイアル内に置いて、放射能の定量前に20mLのレディー・セイフ（商標）（Ready  SafeTM）［ベックマン（Beckman）］と激しく混合した。試料を、40−50％効率のLKB  ワラッチ・ラックベータ（Wallach  RackbetaTM）（商標）液体シンチレーションカウンター中で計数した。すべての決定を三重反復した。
計算
膜への特異結合（Ｃ）は、賦形剤のみおよび膜を含有する試料における総結合（Ａ）と膜およびシチシンを含有する試料における非特異結合（Ｂ）との間の差である、すなわち、
特異結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ）。
試験化合物の存在における特異結合（Ｅ）は、試験化合物の存在における総結合（Ｄ）と非特異結合（Ｂ）との間の差である、すなわち（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）。
％阻害＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ））×100。
試験した本発明の化合物は、１μＭより小さいIC50値を示した。
製造例
Ｎ−ｔ−BOC−シチシン（Ｎ−ｔ−BOC−シチシン）
１リットルの丸底フラスコに、10gm（0.053ミリモル）の（−）−シチシンを充填し、続いて320mlの塩化メチレンおよび100mlの水の混合物を充填した。この２相混合物を、6.62gm（0.079ミリモル）の重炭酸ナトリウムで処理し、最後に12.6gm（0.58ミリモル）のジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートで処理した。反応混合物を1.5時間加熱して還流させた。この混合物を冷却した後、ブラインで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。14.4gm（94％粗製物）の標題生成物が得られ、このものを直接次の段階に使用した。
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.28（dd,1H）,6.45（d,1H）,6.05（d,1H）,4.19（m,3H）,3.81（dd,1H）,3.0（br.s,3H）,2.41（br.s,1H）,1.99（m,2H）,1.29（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e291p＋1.
実施例１
Ｎ−ｔ−BOC−９−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（９−ブロモ−ｔ−BOCシチシン）
250mlの丸底フラスコに、100mlの塩化メチレン中の1.87gm（6.4ミリモル）のｔ−BOCシチシンを加えた。この溶液を1.14gm（6.4ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミド（NBS）で処理して、反応混合物を1.5時間加熱して還流させた。混合物を室温まで冷却して、水で希釈した。有機相を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥させた後、溶媒を真空蒸発させた。残留物を塩化メチレン：メタノール（99:1）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけた。３つの生成物を得た。最も極性の小さい物質を9,11−ジブロモｔ−BOC−シチシンとして識別した。最も極性の大きい物質を11−ブロモ−ｔ−BOC−シチシンとして識別した。中間の極性の２番目に溶出した物質が、標題生成物の９−ブロモ−ｔ−BOC−シチシン1.34gm（57％）であった。
９−ブロモ−ｔ−BOC−シチシン：
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.68（s,1H）5.99（s,1H）,4.28（d,1H）,4.20（br,2H）,3.89（dd,1H）,3.00（br.s,3H）,2.42（br.s,1H）,1.98（br.s,2H）,1.31（s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e369,371
9,11−ジブロモ−ｔ−BOC−シチシン：
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.88（s,1H）,4.38,（br.s,2H）,4.25（d,1H）,3.90（dd,1H）,3.45（br.s,1H）,3.00（br.m,2H）,2.45（br.s,1H）,2.00（br.s,2H）,1.29（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e447,449,451p＋1,p＋2,p＋4.
11−ブロモ−ｔ−BOC−シチシン：
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.40（d,1H）,6.38（d,1H）,4.36（br.d,2H）,4.15（d,1H）,3.82（dd,1H）,3.40（br.s,1H）,2.96（br.m,2H）,2.40（br.s,1H）,1.98（s,2H）,1.25（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e369,371
実施例２
９−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（９−ブロモシチシン）
酢酸エチル（10ml）中の実施例１の標題生成物（1,28gm;3.5ミリモル）の溶液を、酢酸エチル中の3M  HCl（ガス）の溶液で処理した。30分後に沈殿が形成され始めた。この反応混合物を24時間かけて顆粒化して、結晶生成物の質を高めた。濾過および真空乾燥後に、0.92gm（87％）の標題生成物を得た。メタノール−エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。この塩酸塩を塩化メチレンおよび12N  NaOH溶液で処理することによって遊離塩基を製造した。
融点［未補正、トーマス−フーバー（Thomas−Hoover）キャピラリー装置］＞270℃。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3,250MHz）δ7.58（d,1H）,5.87（d,1H）,4.06（d,1H）,3.83（dd,1H）,2.92（m,5H）,2.27（m,1H）,1.87（br.s,2H）ppm［？］．
13C NMR（遊離塩基,CDCl3,100.1MHz）δ160.0,151.0,140.7,112.0,104.9,53.8,52.9,51.1,35.4,27.6,26.1ppm.
1H NMR（塩酸塩,D2O,250MHz）δ8.03（d,1H）,6.5（d,1H）,4.28（d,1H）,4.1（dd,1H）,3.5（m,5H）,2.88（m,1H）,2.15（m,2H）ppm.
13C NMR（塩酸塩,D2O,100.1MHz）δ160.9（Ｃ＝Ｏ）,146.8（Ｃ−Br）,143.1（Ｃ−Ｈ）,112.1（−Ｃ−）,109.5（Ｃ−Ｈ）,50.0（CH2）,49.2（CH2）,48.2（CH2）,31.4,24.8（CH）,22.4（CH）（CH2）ppm.,
施光［α］Ｄ＝−55.9℃＝0.63,メタノール
質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e269,271.
C11H13BrN2O・HCl・0.5H2Oに対する分析  計算値:C,41.99;H,4.81;N,8.90;実測値:C,41.80;H,5.05;N,8.88。
実施例２の方法に従って、実施例３および４の化合物を製造した。
実施例３
11−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.4（d,1H）,6.36（d,1H）,4.05（d,1H）,3.89（dd,1H）,3.32（br.s,1H）,3.22−2.85（m,4H）,2.32（br.s,1H）,1.95（br.m,3H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e269,271.
実施例４
9,11−ジブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン塩酸塩
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.89（s,1H）,4.19（d,1H）,3.96（dd,1H）,3.39（br.s,1H）,3.23（dd,2H）,3.03（dd,2H）,2.78（br.s,1H）,2.41（br.s,1H）,2.00（m,2H）ppm;質量スペクトル（粒子ビーム）m/e347,349,351.
実施例５
Ｎ−ｔ−BOC−９−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（９−クロロ−ｔ−BOC−シチシン）およびＮ−ｔ−BOC−11−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（11−クロロ−ｔ−BOC−シチシン）
50mlの丸底フラスコに、25mlの塩化メチレン中の1.19gm（4.1ミリモル）のｔ−BOCシチシンを加えた。上記の溶液に0.55gm（4.1ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを加えて、反応混合物を16時間加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却してから、水で希釈した。有機相を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥させた後、溶媒を真空蒸発させた。残留物を塩化メチレン：メタノール（98:2）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけた。２つの化合物を得た。最も極性の小さい物質を９−クロロ−ｔ−BOC−シチシン（0.062gm）として識別し、２番目に溶出した物質は、11−クロロ−ｔ−BOC−シチシン（0.914gm）であった。
９−クロロ−ｔ−BOC−シチシン：
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.46（d,1H）,6.04（d,1H）,4.26（d,1H）,4.19（br,m,2H）,3.85（dd,1H）,3.05（br.m,3H）,2.43（br.s,1H）,1.98（br.s,2H）,1.28（br.m,9H）ppm;質量スペクトルm/e325p＋1.
11−クロロ−ｔ−BOC−シチシン：
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.34（d,1H）,6.46（d,1H）,4.37（br.m,2H）,4.19（d,1H）,3.84（dd,1H）,3.49（br.m,1H）,3.01（m,2H）,2.46（br.s,1H）,2.00（br.s,2H）,1.29（br.m,9H）ppm;質量スペクトル（粒子ビーム）325p＋1.
実施例６
９−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（９−クロロ−シチシン、塩酸塩）
過剰の酢酸エチル中の3M  HCl（ガス）の溶液を、過剰の酢酸エチル中の実施例５の最も極性の小さい生成物（0.063gm;0.19ミリモル）に加えた。30分後に沈殿が形成され始めた。この反応混合物を24時間かけて顆粒化して、結晶生成物の質を高めた。濾過および10分の真空乾燥後に、0.041gm（95％）の標題生成物を得た。
1H NMR（D2O,250MHz）δ7.61（d,1H）6.34（d,1H）,4.06（d,1H）,3.88（dd,1H）,3.25（m,4H）,2.66（br.s,1H）,1.93（dd,2H）ppm,質量スペクトル（サーマルスプレイ）225p＋1.
実施例７
11−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（11−クロロシチシン、HCl塩）
過剰の酢酸エチル中の3M  HCl（ガス）を、酢酸エチル中の実施例５の極性の大きい方の生成物（0.079gm;0.24ミリモル）に加えた。30分後に沈殿が形成され始めた。この反応混合物を24時間かけて顆粒化して、結晶生成物の質を高めた。濾過および短時間（10分）の真空乾燥後に、0.050gmの標題生成物を得た。メタノール−エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.30（d,1H）,6.43（d,1H）,4.08（d,1H）,3.89（dd,1H）,3.38（br.s,1H）,3.20−2.85（m,4H）,2.35（br.s,1H）,1.95（m,2H）ppm;質量スペクトル（サーマルスプレイ）225p＋１
実施例８
9,11−ジクロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（9,11−ジクロロシチシン）
10mlの丸底フラスコに、3mlの水中の0.2gm（0.69ミリモル）のｔ−BOC−シチシンを加え、この溶液を氷浴中で冷却した。この溶液を、塩素ガスで飽和させた水2mlで処理して、1.5時間撹拌した。反応混合物を2N  NaOHで希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた後、溶媒を真空蒸発させた。残留物（210mg）を、次に続く反応に直接使用した。
35mlの丸底フラスコに、上記の生成物（0.21gm）および12mlの1:1ジオキサン：酢酸エチルを加えた。この溶液を、白色沈殿が形成されるまで、HClガスで飽和させた。混合物を２時間加熱して還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、2N  NaOH溶液で処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、最初に塩化メチレン、メタノール（96:4）で溶離し、続いて95:5塩化メチレン：メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけた。２つの化合物を得た。最も極性の小さい（最初に溶出した）物質を9,11−ジクロロシチシン（65mg）として識別し、２番目に溶出した、すなわち極性の大きい方の、物質は、11−クロロシチシン（40mg）（上でも製造した）であった。両方の化合物を、エーテル：エタノール10:1中のHCl（ガス）でHCl塩に変えた。
9,11−ジクロロシチシン：
1H NMR（遊離塩基,CDCl3,250MHz）δ7.55（s,1H）,4.15（d,1H）,3.95（dd,1H）,3.38（br.s,1H）,3.20−2.89（m,4H）,2.38（br.s,1H）,1.95（m,2H）ppm;質量スペクトル（粒子ビーム）259.
実施例９
Ｎ−ｔ−BOC−９−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（Ｎ−ｔ−BOC−９−メチルシチシン）
6mlの丸底フラスコに、0.132gm（0.36ミリモル）の９−ブロモ−ｔ−BOC−シチシン（実施例１の標題生成物）および1.5mlのヘキサメチルホスホルアミド（HMPA）を加えた。この溶液を、0.043gm（0.057ミリモル）のトランス−ベンジルクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび0.153ml（1.1ミリモル）のテトラメチルスズで処理した。反応混合物を、30時間65℃に加熱した。暗色の反応混合物を1:1酢酸エチル：ヘキサンと50％ブラインとの間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレン中の１％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。50mg（45％）の標題生成物が得られ、このものは、次の段階に直接使用した。
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.15（d,1H）,5.98（d,1H）,4.45−4.00（m,2H）,4.22（d,1H）,3.80（dd,1H）,2.98（m,3H）,2.39（br.s,1H）,2.09（s,3H）,1.92（br.s,2H）1.28（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（ACPl）305p＋1;205（ｐ−ｔ−BOC）．
実施例10
９−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（９−メチル−シチシン、HCl塩）
酢酸エチル中の実施例９の標題生成物（0.050gm;0.16ミリモル）を、過剰の酢酸エチル中の3M  HCl（ガス）の溶液で処理した。反応混合物を１時間撹拌した後、2N  NaOH（水溶液）と塩化メチレンとの間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ（0.5％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の２％メタノールで溶離）にかけた。回収した生成物を次に、メタノール−エーテル中でHClガスで処理した。濾過および10分の真空乾燥後に、25mgの標題生成物を得た。メタノール−エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3,250MHz）δ7.18（d,1H）,5.92（d,1H）,4.18（d,1H）,3.89（dd,1H）,3.04（m,4H）,2.87（br.s,1H）,2.30（br.s,1H）,2.12（s,3H）,1.92（br.s,2H）ppm;質量スペクトル（APCl）205p＋1.
実施例11
Ｎ−ｔ−BOC−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（Ｎ−ｔ−BOC−11−メチル−シチシン、HCl塩）
5mlのウィートン（Wheaton）フラスコに、0.030gm（0.081ミリモル）の11−ブロモ−ｔ−BOC−シチシン（実施例１で製造したような）および0.5mlのHMPAを加えた。この溶液を、0.009gm（0.01ミリモル）のトランス−ベンジルクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび0.035ml（0.25ミリモル）のテトラメチルスズで処理した。反応混合物を、42時間65℃に加熱した。暗色の反応混合物を1:1酢酸エチル：ヘキサンと50％ブラインとの間に分配させた。有機相をブラインで洗浄した後、溶媒を蒸発させた。残留物を、最初に酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の１％メタノール、で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。20mg（81％）の標題生成物が得られ、このものは、次の段階に直接使用した。
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.18（d,1H）,6.45（d,1H）,4.46−4.10（m,2H）,4.22（d,1H）,3.87（dd,1H）,3.05（m,3H）,2.40（br.s,1H）,2.12（s,3H）,1.98（m,2H）1.26（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）305p＋1.
実施例12
11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（11−メチル−シチシン、HCl塩）
酢酸エチル中の実施例11の標題生成物（0.020gm;0.065ミリモル）を、過剰の酢酸エチル中の3M  HCl（ガス）で処理した。反応混合物を１時間撹拌した後、2N  NaOH溶液と塩化メチレンとの間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ（塩化メチレン中の１％メタノールで溶離）にかけた。回収した所望の生成物を次に、メタノール−エーテル中でHClガスで処理した。濾過および短時間の真空乾燥を行って、6mgの標題生成物を得た。メタノール：エーテル1:10からの再結晶により、分析試料を製造した。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3,250MHz）δ7.20（d,1H）,6.45（d,1H）,4.18（d,1H）,3.95（dd,1H）,3.05（m,5H）,2.31（br.s,1H）,2.10（s,3H）,1.98（m,2H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）205p＋1.
実施例13
Ｎ−ｔ−BOC−9,11−ジブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（9,11−ジブロモ−ｔ−BOC−シチシン）
125mlの丸底フラスコに、65mlのメタノール中の2.24gm（7.7ミリモル）のｔ−BOC−シチシンを加えた。この溶液を1.32gm（15.8ミリモル）の重炭酸ナトリウムで処理し、０℃まで冷却した。25mlの塩化メチレン中の臭素（0.810ml、15.8ミリモル）の溶液を滴加して、反応混合物を20分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水と塩化メチレンとの間に分配させた。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄した後、乾燥させた。溶媒を真空蒸発させた。得られた泡沫（3.3gm）を、精製することなく次の反応に直接使用した。
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.88（s,1H）,4.38,（br.s,2H）,4.25（d,1H）,3.90（dd,1H）,3.45（br.s,1H）,3.00（br.m,2H）,2.45（br.s,1H）,2.00（br.s,2H）,1.29（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e447,449,451p＋1,p＋2,p＋4.
実施例14
Ｎ−ｔ−BOC−9,11−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（Ｎ−ｔ−BOC−9,11−ジメチルシチシン）
5mlのウィートン（Wheaton）フラスコに、0.139gm（0.310ミリモル）の実施例13の生成物および1.5mlのHMPAを加えた。この溶液を、0.060gm（0.079ミリモル）のトランス−ベンジルクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび0.413ml（2.98ミリモル）のテトラメチルスズで処理した。反応混合物を、12時間65℃に加熱した。暗色の反応混合物を1:1酢酸エチル：ヘキサンと50％ブラインとの間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。残留物を、最初に酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の１％メタノール、で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。44mg（45％）の標題生成物が得られ、このものは、次の段階に直接使用した。
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.07（s,1H）,4.25（d,1H）,4.46−4.08（m,2H）,3.85（dd,1H）,3.05（m,3H）,2.40（br.s,1H）,2.10（s,6H）,1.97（br.s,2H）,1.31（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e319p＋1.
実施例15
9,11−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（9,11−ジメチル−シチシン、HCl塩）
酢酸エチル中の実施例14からの標題生成物（0.044gm;0.138ミリモル）を、過剰の酢酸エチル中の3M  HCl（ガス）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、2N  NaOHと塩化メチレンとの間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ（２％メタノール、１％NH4OH、97％塩化メチレンで溶離）にかけた。回収した所望の生成物を次に、メタノール−エーテル中でHClガスで処理した。濾過および10分の真空乾燥後に、12mgの標題生成物を得た。メタノール：エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。融点＞270℃。
実施例16
Ｎ−ｔ−BOC−11−ビニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（11−ビニル−ｔ−BOCシチシン）
6mlの丸底フラスコに、0.066gm（0.178ミリモル）の11−ブロモ−ｔ−BOC−シチシン（実施例１に従って製造した）および1.5mlのヘキサメチルホスホルアミド（HMPA）を加えた。この溶液を、0.022gm（0.03ミリモル）のトランス−ベンジルクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび0.161ml（0.55ミリモル）のテトラビニルスズで処理した。反応混合物を、72時間65℃に加熱した。暗色の反応混合物を1:1酢酸エチル：ヘキサンと50％ブラインとの間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレン中の１％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。22mg（40％）の標題生成物が得られ、このものは、次の段階に直接使用した。
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.58（d,1H）,6.71（dd,1H）,6.50（d,1H）,5.50（d,1H）,5.21（d,1H）,4.47−4.08（m,2H）,4.20（d,1H）,3.88（dd,1H）,3.38（br.s,1H）,3.00（br.m,2H）,2.41（br.s,1H）,1.98（br.s,2H）,1.25（br.s,9H）ppm;m/e317p＋1.
実施例17
11−ビニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（11−ビニル−シチシン、HCl塩）
酢酸エチル中の実施例16の標題生成物（0.022gm;0.069ミリモル）を、過剰の酢酸エチル中の3M  HCl（ガス）で処理した。30分後に、沈殿が形成され始めた。この反応混合物を24時間かけて顆粒化して、結晶生成物の質を高めた。濾過および10分の真空乾燥後に、0.014gmの標題生成物を得た。メタノール−エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e217p＋１。
実施例18
Ｎ−ｔ−BOC−11−エチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（Ｎ−ｔ−BOC−11−エチル−シチシン）
4mlの丸底フラスコに、1mlの酢酸エチル中の0.025gm（0.079ミリモル）の実施例16の標題生成物を加えた。この溶液を、硫酸バリウム上のパラジウム触媒8mgで処理した後、１気圧の水素ガス下に２時間置いた。反応混合物を濾過し、濃縮して油を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１％メタノール）により、21mg（80％）の標題生成物を得た。
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.22（d,1H）,6.48（d,1H）,4.46−4.08（m,2H）,4.20（d,1H）,3.88（dd,1H）,3.23（br.s,1H）,3.00（br.m,2H）,2.45（m,3H）,2.00（br.s,2H）,1.26（m,12H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e319p＋1.
実施例19
11−エチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（11−エチル−シチシン、HCl塩）
酢酸エチル中の実施例18の生成物（0.020gm;0.063ミリモル）を、過剰の酢酸エチル中の3M  HCl（ガス）で処理した。30分後に、沈殿が形成され始めた。この反応混合物を24時間かけて顆粒化して、結晶生成物の質を高めた。濾過および10分の真空乾燥後に、0.012gmの標題生成物を得た。メタノール−エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e219P＋１。
実施例20
Ｎ−ｔ−BOC−11−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（Ｎ−ｔ−BOC−11−フェニルシチシン）
5mlの丸底フラスコに、0.076gm（0.205ミリモル）の11−ブロモ−ｔ−BOC−シチシン（実施例１の方法に従って製造した）および1.0mlのHMPAを加えた。この溶液を、0.025gm（0.03ミリモル）のトランス−ベンジルクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび0.208ml（0.64ミリモル）のトリブチルフェニルスズで処理した。反応混合物を、48時間65℃に加熱した。暗色の反応混合物を1:1酢酸エチル：ヘキサンと50％ブラインとの間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。64mg（85％）の標題生成物が得られ、このものは、次の段階に直接使用した。
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.38（5H,m）,7.20（d,1H）,6.50（d,1H）,4.45−3.95（m,2H）,4.30（d,1H）,3.88（dd,1H）,3.06（br.s,1H）,3.02−2.58（m,2H）,2.39（br.s,1H）,1.90（dd,2H）,1.37（s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e367p＋1.
実施例21
11−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（Ｎ−ｔ−BOC−11−フェニルシチシン、HCl塩）
酢酸エチル中の実施例20からの生成物（0.064gm;0.174ミリモル）を、過剰の酢酸エチル中の3M  HCl（ガス）で処理した。30分後に、沈殿が形成され始めた。この反応混合物を24時間かけて顆粒化して、結晶生成物の質を高めた。濾過および短時間の真空乾燥後に、0.043gmの標題生成物を得た。メタノール：エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。
1H NMR（D2O,400MHz）δ7.38（m,5H）,7.20（d,1H）,6.50（d,1H）,4.1（d,1H）,3.95（dd,1H）,3.45（br.s,1H）,3.35（d,1H）,3.20（dd,1H）,2.95（dd,2H）,2.65（br.s,1H）,1.90（dd,2H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e267p＋１。
実施例22
９−ブロモ−３−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（９−ブロモ−３−メチルシチシン）
5mlの丸底フラスコに、2mlのアセトン中の0.035gm（0.130ミリモル）の９−ブロモシチシン（先に製造した）を加えた。得られた溶液に、0.0217gm（0.258ミリモル）の炭酸カリウムおよび8.1μｌ（0.218ミリモル）のヨウ化メチルを加えた。反応混合物を、1.5時間加熱して還流させた後、真空蒸発させた。残留物を塩化メチレンと水との間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。塩化メチレン中の１％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、14mg（38％）の所望の生成物を得た。
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.65（d,1H）,5.91（d,1H）,4.11（d,1H）,3.93（dd,1H）,2.87（m,3H）,2.43（s,1H）,2.25（m,2H）,2.13（s,3H）,1.80（m,2H）ppm;質量スペクトル（粒子ビーム）m/e283,285.
実施例23
３−ベンジル−９−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（３−ベンジル−９−ブロモシチシン）
10mlの丸底フラスコに、2mlの1,2−ジクロロエタン中の0.045gm（0.167ミリモル）の９−ブロモシチシン（実施例２の方法に従って製造した）を加えた。上記の溶液を、0.0187gm（0.184ミリモル）のベンズアルデヒド、9.6μＬの酢酸および0.053gm（0.25ミリモル）の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムで処理した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した後、塩化メチレンと1N  HCl（水溶液）との間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空蒸発させて、固体を得た。塩化メチレン中の１％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、16mg（27％）の標題生成物を得た。
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.67（d,1H）,7.20（m,3H）,7.00（m,2H）,5.86（d,1H）,4.15（d,1H）,3.95（dd,1H）,3.43（br.s,2H）,2.93（m,2H）,2.85（d,1H）,2.45（s,1H）,2.35（m,2H）,1.85（m,2H）ppm;質量スペクトル（粒子ビーム）359,361.
実施例24
３−ベンジル−９−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（３−ベンジル−９−クロロ−シチシン）および
３−ベンジル−11−クロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド［1,2−ａ］［1,5］ジアゾシン−８−オン（３−ベンジル−11−クロロシチシン）
Ｎ−ベンジルシチシンの製造:25mlの丸底フラスコに、10mlの1,2−ジクロロエタン中の0.510gm（2.68ミリモル）のシチシンを加えた。上記の溶液を、0.272ml（2.68ミリモル）のベンズアルデヒド、153μｌの酢酸および0.852gm（4.02ミリモル）の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムで処理した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した後、塩化メチレンと1N  HCl（水溶液）との間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空蒸発させて、固体を得た。塩化メチレン中の１％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、434mg（58％）の標題生成物を得て、このものを次の段階に使用した。
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.28（dd,1H）,7.15（m,3H）,6.98（m,2H）,6.52（d,1H）,5.92（d,1H）,4.10（d,1H）,3.88（dd,1H）,3.40（dd,2H）,2.88（m,3H）,2.39（br.s,1H）,2.32（dd,2H）,1.82（dd,2H）ppm.
35mlの丸底フラスコに、17mlの塩化メチレン中の0.434gm（1.54ミリモル）の上記のＮ−ベンジルシチシンを加えた。上記の溶液に0.207gm（1.54ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを加えて、反応混合物を16時間加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却してから、過剰の水で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、塩化メチレン：メタノール（99.5:0.5）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけた。２つの生成物を得た。最も極性の小さい物質（最初に溶出した）を９−クロロ−Ｎ−ベンジルシチシン40mgとして識別した。
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.49（d,1H）,7.22（m,3H）,7.00（m,2H）,5.89（d,1H）,4.16（d,1H）,3.94（dd,1H）,3.42（dd,2H）,2.90（m,3H）,2.45（br.s,1H）,2.35（dd,2H）,1.87（dd,2H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e315p＋1.
極性の大きい方の、２番目に溶出した物質は、11−クロロ−Ｎ−ベンジル−シチシン250mgであった；
1H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.32（d,1H）,7.19（m,3H）,6.98（m,2H）,6.51（d,1H）,4.05（d,1H）,3.88（dd,1H）,3.45（br.s,3H）,3.02（d,1H）,2.90（d,1H）,2.41（br.s,1H）,2.30（dd,2H）,1.88（br.s,2H）ppm.
９−ヨード−ｔ−boc−シチシンの製造
50mlのメタノール中の1.06gm（3.6ミリモル）のｔ−bocシチシンの溶液に、548mg（5.5ミリモル）の炭酸カルシウムを加え、続いてジクロロメタン中の1M溶液としての一塩化ヨウ素の溶液（5.5ml、5.5ミリモル）を滴加（20分かけて）した。混合物を室温で５時間撹拌した後、チオ硫酸塩水溶液と重炭酸塩水溶液との混合物で反応停止させた。この混合物に酢酸エチルを加えて、有機相を分離し、ブラインで洗浄した後、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル  ヘキサン（7:3）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。737mg（48％）の所望のヨード−ｔ−bocシチシンを得た。
1H NMR（CDCl3,400MHz）_7.89（d,J＝7.5Hz,1H）,5.88（br.s,1H）,4.23（d,J＝15.6Hz,1H）,4.36−4.08（br.m,2H）,3.85（dd,J＝15.1Hz,J＝6.0Hz,1H）,3.00（br.m,3H）2.40（br.s,1H）,1.95（br.s,2H）,1.31（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e417p＋1.
９−モルホリノシチシンの製造
アルゴン下の火炎乾燥させた凝縮器および磁気撹拌機を備えたフラスコに、100mg（0.27ミリモル）の９−ブロモ−ｔ−boc−シチシンおよび5mlのトルエンを入れた。このフラスコを真空排気した後、アルゴンガス下に置いた。溶液を、0.027ml（0.31ミリモル）のモルホリン、35mg（0.36ミリモル）のナトリウムtert−ブトキシドおよび12mg（0.019ミリモル）の2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチル（BINAP）で処理した。この混合物を、標準的な真空源を用いて簡単に真空排気してから、もう一度アルゴン下に置いた。触媒のビス［1,2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）（dppe2−Pd）、10mg（0.01ミリモル）を加えて、反応混合物をもう一度真空下に短時間置いた後、アルゴン下、大気圧に移した。反応混合物を30分間130℃に加熱した。反応の進行の監視は、薄層クロマトグラフィー（tlc）によって行うことができた。次に溶媒を真空濃縮し、残留物を直接、酢酸エチル  ヘキサン（8/2）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。９−モルホリノ−ｔ−bocシチシンを油として得た。
1H NMR（CDCl3,400MHz）_6.63（br.s,1H）,5.99（br.s,1H）,4.31−4.00（m,2H）,4.16（d,1H）,3.83（br.m,5H）,3.23（m,2H）,3.04−2.91（br.m,5H）,2.35（br.s,1H）,1.90（m,2H）,1.27（br.s,9H）ppm.質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e376p＋１。
ｔ−boc保護基の除去を、無水の酢酸エチル中の3M  HClとともに室温で一晩撹拌することによって行って、13mg（14％）の９−モルホリノ−シチシン塩酸塩を得た；質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e276p＋1.
下記の誘導体を、この手順によって製造した：
９−ベンジルアミノ−ｔ−boc−シチシン：
（CDCl3,400MHz）_7.30（m,5H）,6.19（br.s,1H）,5.96（br.s,1H）,4.34−3.99（m,5H）,3.86（m,1H）,2.91（m,3H）,2.36（br.s,1H）,1.90（m,2H）,1.31（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e396p＋1.
９−ベンジルアミノ−シチシン塩酸塩：
1H NMR（CD3OD,400MHz）_7.48（m,2H）,7.40（m,3H）,7.27（d,J＝7.5Hz,1H）,6.37（d,J＝7.6Hz,1H）,4.47（ABq,J＝13.3Hz,2H）,4.27（d,J＝15.8Hz,1H）,4.09（m,1H）,3.42（m,6H）,2.79（br.s,1H）,2.12（ABq,J＝13.8Hz,2H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e296p＋1.
９−ピロリジノ−ｔ−boc−シチシン：
（CDCl3,400MHz）_6.33（br.s,1H）,5.94（br.s,1H）,4.33−4.02（br.m,2H）,4.16（m,1H）,3.79（dd,J＝15.4Hz,J＝6.4Hz,1H）,3.46（br.s,2H）,3.14−2.91（br.m,4H）,2.35（br.s,1H）,1.89（br.m,5H）,1.31（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e360p＋1.
９−ピロリジノ−シチシン：質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e260p＋１。
９−ジメチルアミノ−ｔ−boc−シチシン：
（CDCl3,400MHz）_6.6−6.4（br.m,1H）,5.99（m,1H）,4.37−4.02（br.m,2H）,4.18（br.d,1H）,3.80（dd,J＝15.1Hz,J＝6.0Hz,1H）,3.06−2.92（br.m,3H）,2.75（s,6H）,2.36（br.m,1H）,1.91（br.m,3H）,1.29（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e334p＋1.
９−ジメチルアミノ−シチシン：
（CDCl3,400MHz）_6.61（d,J＝7.5Hz,1H）,5.92（d,J＝7.5Hz,1H）,4.14（d,J＝15.6Hz,1H）,3.89（dd,J＝15.6Hz,J＝6.6Hz,1H）,3.0（br.m,4H）,2.78（br.s,6H）,2.28（br.s,1H）,1.92（s,3H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e234p＋1.
HRMS（FAB）C13H19N3O＋Ｈに対する計算値  234.1606
実測値  234.1613
９−アセチル−シチシンの製造
アルゴン下の火炎乾燥させた凝縮器および磁気撹拌機を備えたフラスコに、4mlのDMF中の100mg（0.27ミリモル）の９−ブロモ−ｔ−boc−シチシンを入れた。このフラスコを真空排気した後、アルゴンガス下に置いた。溶液を、0.045ml（0.32ミリモル）のトリエチルアミン、0.175ml（1.35ミリモル）のブチルビニルエーテル、4.2mg（0.0076ミリモル）のジフェニルホスフィノフェロセン（dppf）、および1.5mg（0.00075ミリモル）の酢酸パラジウムで処理した。この混合物を、真空源を用いて簡単に真空排気してから、もう一度１気圧のアルゴン下に置いた。反応混合物を１時間100℃に加熱すると、混合物は黒色になった。TLC分析（9/1酢酸エチル／ヘキサン）は、この反応が完了していないことを示し、15mg（0.067ミリモル）の酢酸パラジウムおよび42mg（0.076ミリモル）のdppfを加えた。この混合物を、真空源を用いて簡単に真空排気してから、もう一度アルゴン下に置いた。加熱を再開して0.5時間100℃に加熱した後、反応混合物を室温まで冷却した。混合物を50％飽和ブライン溶液中に注ぎ、1/1酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄した後、乾燥させ、蒸発させて、90mgの粗製油を得た。9/1酢酸エチル／ヘキサン（8/2）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーより、45mg（71％）の所望の９−アセチル−ｔ−boc−シチシンを得た。
1H NMR（CDCl3,400MHz）_8.08（d,J＝7.5Hz,1H）,6.17（br.s,1H）,4.21（d,J＝15.8Hz,1H）,4.36−4.09（br.m,2H）,3.82（dd,J＝15.8Hz J＝6.2Hz,1H）,3.04（br.s,3H）,2.63（s,3H）,2.45（br.s,1H）,1.96（q,J＝14.7Hz,2H）,1.3（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e333p＋1.
ｔ−boc保護基の除去を、無水の酢酸エチル中の3M  HClとともに室温で一晩撹拌することによって行って、褐色粉末を得た。この塩酸塩を、25％NaOH溶液での処理および塩化メチレンを用いた抽出によって遊離塩基に変換した。活性炭で処理し、濾過した後、有機相の蒸発後の残留物を、97:2:1塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、所望の９−アセチル−シチシンを遊離塩基として得た。この物質を、無水の酢酸エチル中の3M  HClを用いて塩酸塩に変えた（12.6mg20％）。
1H NMR（D2O,400MHz）_8.03（d,J＝7.7Hz,1H）,6.44（d,J＝7.7Hz,1H）,4.12（d,J＝16.0Hz,1H）,3.87（dd,J＝15.8Hz,J＝6.44Hz,1H）,3.40（br.m,5H）,2.72（br.s,1H）,2.40（s,3H）,1.97（q,J＝13.7Hz,2H）ppm;13C NMR（遊離塩基,CDCl3,100MHz）_198.0,162.0,158.0,142.2,123.0,105.0,53.4,52.9,50.2,36.2,31.1,27.8,25.9ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e233p＋1;
HRMS（FAB）C13H16N2O2＋Ｈに対する計算値  233.1290
実測値  233.1286
９−（２−テトラヒドロフラニル）−シチシンの製造
アルゴン下の火炎乾燥させた凝縮器および磁気撹拌機を備えたフラスコに、300mg（0.81ミリモル）の９−ブロモ−ｔ−boc−シチシン、0.061ml（0.81ミリモル）の23、ジヒドロフランおよび10mlのDMFを入れた。この溶液を、230mg（2.4ミリモル）の酢酸カリウム、225mg（0.81ミリモル）の酢酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、5.2mg（0.02ミリモル）のトリフェニルホスフィンおよび4.5mg（0.02ミリモル）の酢酸パラジウムで処理した。この混合物を、窒素下で16時間90℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却してから、50％ブライン溶液と1:1酢酸エチル／ヘキサンとのあいだに分配させた。有機相をもう一度飽和ブラインで洗浄してから、乾燥させ、真空蒸発させた。得られた粗製９−（２−［2,3−ジヒドロフラン］）−ｔ−boc−シチシンを、3mlのエタノール中で10％炭素上パラジウムを用いて、45psi水素ガス下で５分間水素化した。触媒を除去し、濾液を真空蒸発させて、粗製の９−（２−テトラヒドロフラン）−ｔ−boc−シチシンを得た。保護基を、ジクロロエタン中のトリフルオロ酢酸0.020mlとともに10分間加熱することによって除去した。反応混合物を水に加え、溶液を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。水性相を塩化メチレンで抽出し、有機相を乾燥させ、真空蒸発させた。
1H NMR（CDCl3,400MHz）_7.38（d,J＝7.1Hz,1H）,6.00（m,1H）,5.00（m,1H）,4.10（dd,J＝15.6Hz,J＝5.8Hz,1H）,4.02（m,1H）,3.87（m,2H）,2.98（br.m,4H）,2.86（br.s,1H）,2.42（m,1H）,2.29（br.s,1H）,1.92（br.s,4H）,1.70（m,2H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e261p＋1.
残留物（30mg）を無水の酢酸エチル中の3M  HClで処理することによってHCl塩（34mg14％）に変えた。質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e261p＋１。
９−シアノシチシンの製造
アルゴン下の火炎乾燥させた凝縮器および磁気撹拌機を備えたフラスコに、10mlのDMF中の300mg（0.81ミリモル）の９−ブロモ−ｔ−boc−シチシン、124mg（1.05ミリモル）のシアン化亜鉛および470mg（0.41ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを入れた。この反応混合物を、16時間80℃に加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を濾過した後、50％飽和重炭酸塩溶液との間で分配させ、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空蒸発させた。９−シアノ−ｔ−boc−シチシン：
1H NMR（CDCl3,400MHz）_7.70（br.s,1H）,6.15（br.s,1H）,4.18（br.m,3H）,3.86（br.m,1H）,3.08（br.m,3H）,2.45（br.s,1H）,1.99（br.s,2H）,1.31（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e316p＋1.
保護基を、ジクロロエタン中の10当量のトリフルオロ酢酸とともに１時間加熱することによって除去した。混合物を室温まで冷却してから、水と塩化メチレンとの間に分配させた。水性相を水酸化ナトリウムで塩基性にしてpH−12にした。有機相を分離して、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。９−シアノシチシンを、無水の酢酸エチル中の3M  HClで処理することによって塩酸塩に変えた102mg（51％）
1H NMR（CD3OD,400MHz）_8.02（d,J＝7.5Hz,1H）,6.51（d,J＝7.6Hz,1H）,4.24（d,J＝16.2Hz,1H）,4.03（dd,J＝16.2Hz,J＝6.6Hz,1H）,3.48（br.m,5H）,2.80（br.s,1H）,2.12（q,J＝13.5Hz,2H）ppm;IR（フィルム）λ_2221,1642,1555cm-1;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e216p＋1.
HRMS（FAB）C12H13N3O＋Ｈに対する計算値  216.1137
実測値  216.1134
９−（２−プロペニル）シチシン、９−（２−プロピル）シチシンおよび９−アセチルシチシンの製造
２−プロペニルボロン酸
−78℃の、50mlの無水THF中の２−ブロモプロペン（2.6ml、0.031モル）の溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム12.6ml（0.032モル）を滴加した（0.5ml/分）。反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌した後、10.5ml（0.045モル）のホウ酸トリイソプロピルで５分かけて処理した。この反応混合物を２時間撹拌した後、ゆっくり室温まで温めた。この反応を、pH＝１まで2N  HClを加えることによって停止させ、1/2の体積まで濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を1N  NaOHで３回抽出してから、０℃でpHを濃HClで1.0に調整した。水性層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空蒸発させて、0.88gm（33％）を得た。この粗生成物を次の段階に直接使用した。
1H NMR（CDCl3,400MHz）_6.11（br.s,1H）,5.83（br.s,1H）,1.88（s,3H）ppm.
９−（２−プロペニル）−ｔ−boc−シチシン
９−ブロモ−ｔ−boc−シチシン1.0gm（0.0027モル）および２−プロペニルボロン酸1.2gm（0.014モル）の混合物を、86.0mlのエタノール−水（9:1）ならびに0.94gm（0.0089モル）の炭酸ナトリウムおよび0.1gm（0.086ミリモル）のテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム中に溶解させた。この反応混合物をアルゴンガス下で18時間加熱して還流させた。室温まで冷却してから、この反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに再溶解させ、水、そして次にブラインで洗浄した。蒸発によって得た粗製物質を、溶離のために勾配溶媒を使用するシリカゲル上のパッド−クロマトグラフにかけた。こうしてこのカラムを50％酢酸エチル／ヘキサン、続いて80％酢酸エチル／ヘキサン、そして最後に１％メタノール酢酸エチル、でフラッシして、濃縮および真空乾燥後に、９−（２−プロペニル）−ｔ−boc−シチシンを得た。（0.93gm、定量）。
1H NMR（CDCl3,400MHz）_7.26（m,1H）,6.04（br.s,1H）,5.61（s,1H）,5.12（s,1H）,4.37−4.06（br.m,2H）,4.19（d,J＝15.6Hz,1H）,3.81（dd,J＝15.6Hz,J＝6.4Hz,1H）,2.98（br.m,3H）,2.39（br.s,1H）,2.05（s,3H）,1.92（m,2H）,1.29（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e331p＋1.
保護基を、100mlのジクロロエタン中の5mlのトリフルオロ酢酸で45分間還流温度で処理することによって除去した。反応混合物を室温まで冷却してから、2N水酸化ナトリウム溶液、続いてブライン、で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、９−（２−プロペニル）シチシンを得た
1H NMR（CDCl3,400MHz）_7.29（d,J＝7.3Hz,1H）,5.99（d,J＝7.3Hz,1H）,5.71（t,J＝1Hz,1H）,5.17（t,J＝1Hz,1H）,4.15（d,J＝15.6Hz,1H）,3.88（dd,J＝15.6Hz,J＝6.5Hz,1H）,3.14−2.99（br.m,4H）,2.90（br.s,1H）,2.34（br.s,1H）,2.10（s,3H）,1.94（br.s,2H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e231p＋1.
HRMS（FAB）C14H18N2O＋Ｈに対する計算値  231.1497
実測値  231.1483
９−アセチル−ｔ−boc−シチシン
45mlのジオキサン中の上記からの９−（２−プロペニル）−ｔ−boc−シチシン（501mg、1.5ミリモル）を、1,9gm（0.19ミリモル）の四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中の2.5％溶液）で処理して、室温で４時間撹拌した。緑色の反応混合物を水（5ml）および350mg（３ミリモル）のｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドで処理した。0.5時間後に、この溶液を680mg（3.2ミリモル）の過ヨウ素酸ナトリウムで処理して、反応混合物を一晩撹拌した。混合物の色は、このとき淡黄色であり、沈殿が形成された。反応混合物を水および2mlの2N  HClで処理して、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄した後、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、１％メタノール／酢酸エチルで溶離しながらシリカゲルのパッドを通して、蒸発後に、433mg（86％）のアセチル−ｔ−boc−シチシンを固体として得た。
1H NMR（CDCl3,400MHz）_8.08（d,J＝7.5Hz,1H）,6.17（br.s,1H）,4.21（d,J＝15.8Hz,1H）,4.36−4.09（br.m,2H）,3.82（dd,J＝15.8Hz J＝6.2Hz,1H）,3.04（br.s,3H）,2.63（s,3H）,2.45（br.s,1H）,1.96（q,J＝14.7Hz,2H）,1.3（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e333p＋1.
９−（２−プロピル）シチシン
40mlのメタノール中の９−（２−プロペニル）−ｔ−boc−シチシン（418mg、1.2ミリモル）を、209mgの10％炭素上パラジウムで処理した。混合物をパー（Parr）震盪器中で35psi水素圧下に７時間置いた。次に反応混合物を濾過して、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルとブラインとの間に分配させた。有機相を乾燥させ、蒸発させて、305mg（73％）の所望の生成物を得た。
NMR（CDCl3,400MHz）_7.11（d,J＝7.1Hz,1H）,6.03（br.s,1H）,4.18（d,J＝15.6Hz,1H）,4.37−4.06（br.m,2H）,3.81（dd,J＝15.5Hz,J＝6.6Hz,1H）,3.20−2.80（br.m,4H）2.38（br.s,1H）,1.93（q,J＝12.9Hz,2H）,1.30（br.s,9H）,1.13（obsc.d,6H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e333p＋1.
保護基を、100mlのジクロロエタン中の5mlのトリフルオロ酢酸で45分間還流温度で処理することによって除去した。反応混合物を室温まで冷却してから、2N水酸化ナトリウム溶液、続いてブライン、で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。この残留物を無水の酢酸エチル中の3N  HClで処理することによって塩酸塩を製造して、９−（２−プロピル）シチシンを得た
1H NMR（D2O,400MHz）_7.34（d,J＝7.3Hz,1H）,6.33（d,J＝7.3Hz,1H）,4.02（d,J＝15.2Hz,1H）,3.83（dd,J＝15.8Hz,J＝6.6Hz,1H）,3.23（br.m,5H）,2.88（spt,1H）,2.64（br.s,1H）,1.93（q,J＝13.7Hz,2H）,0.96（d,J＝7.0Hz,6H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e233p＋1.
HRMS（FAB）C14H20N2O＋Ｈに対する計算値  233.1654
実測値  233.1658
９−カルボメトキシシチシン
40mlのメタノール中の600mg（1.62ミリモル）の９−ブロモ−Ｎ−ｔ−boc−シチシンの混合物を、10mg（0.04ミリモル）の酢酸パラジウム、20mg（0.05ミリモル）の1,3−ジフェニルホスフィニルプロパン（dppp）および917mg（9.2ミリモル）の重炭酸カリウムで処理した。反応混合物をパー（Parr）装置中に入れてから、真空を用いて脱気した。次にこの容器を16psiの一酸化炭素圧下に置いて、ゆっくり70℃に加熱した。反応物を16時間撹拌するとその間に圧力が36psiまで上昇した。反応混合物を冷却して、窒素雰囲気でパージした後、濾過した。濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分配させ、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。485mg（86％）の９−カルボメトキシ−Ｎ−ｔ−boc−シチシンを得た。
1H NMR（CDCl3,400MHz）_8.12（d,J＝7.3Hz,1H）,6.12（d,J＝7.5Hz,1H）,4,18（d,J＝16Hz,1H）,4.4−4.1（br.m,2H）,3.85（obsc,1H）,3.87（s,3H）,3.05（br.s,3H）,2.45（br.s,1H）,1.95（obsc.q,2H）,1.31（br.s,9H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e349p＋1.
保護基は、67mgのエステルを、10mlのジクロロエタン中の0.5mlのトリフルオロ酢酸で20分間還流温度で処理することによって除去した。反応混合物を室温まで冷却してから、水酸化物水溶液および塩化メチレンで処理した。有機相をブラインで洗浄した後、乾燥させ、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、無水の酢酸エチル中の3N  HClで処理して９−カルボメトキシシチシン塩酸塩（11mg）を得た。
1H NMR（D2O,400MHz）_8.11（d,J＝7.7Hz,1H）,6.43（d,J＝7.7Hz,1H）,4.12（d,J＝16Hz,1H）,3.87（dd,J＝16Hz,J Hz,1H）,3.67（s,3H）,3.40（br.m,5H）,2.70（br.s,1H）,1.96（q,J＝Hz,2H）ppm;質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e249p＋1;
HRMS（FAB）C13H16N2O3＋Ｈに対する計算値  249.1239
実測値  249.1231
Ｎ−ｔ−boc−９−シチシンカルボキシアルデヒド
−78℃の、40mlの塩化メチレン中の527mg（1.5ミリモル）の９−カルボメトキシ−Ｎ−ｔ−boc−シチシンの溶液を、塩化メチレン中のDIBAL−Ｈの1M溶液1.67ml（1.67ミリモル）で処理して、低温で３時間撹拌した。この反応混合物を2N  HClで反応停止させて、０℃まで温めた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル中の1.5−３％のMeOHより成る勾配溶離を使用するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、292mg（60％）の所望のアルデヒドを得た。
HRMS（FAB）C12H14N2O2＋Ｈに対する計算値  219.1134
実測値  219.1123
９−（２−メトキシフェニル）シチシンの製造
18mlのエタノール−水（9:1）中の９−ブロモ−ｔ−boc−シチシン［251mg（0.68ミリモル）］および114mg（0.75ミリモル）のｏ−メトキシフェニルボロン酸の溶液を、186mg（1.7ミリモル）の炭酸ナトリウムで処理した後、真空下に置いた。真空排気したフラスコをアルゴンで１気圧にした後、17mg（0.015ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理した。このフラスコを簡単に真空排気してから、１気圧のアルゴン下に置き、６時間加熱して還流させた。暗色の反応混合物を室温まで冷却してから、固体の塊を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物を、最初に8:2酢酸エチルヘキサン、続いて酢酸エチル中の１％メタノール、で溶離するシリカパッド上のクロマトグラフにかけた。生成物の９−（２−メトキシフェニル）−ｔ−boc−シチシン（250mg、93％）を白色固体として得た。保護基を、室温で無水の酢酸エチル中の3M  HClで処理し、続いてメタノールエーテルから再結晶させることによって除去して、204mg（98％）の塩酸塩を得た。
HRMS（FAB）C18H20N2O2＋Ｈに対する計算値  297.1603
実測値  297.1584
９−（2,6−ジフルオロフェニル）シチシンの製造
50mlのTHF中の９−ブロモ−ｔ−boc−シチシン［740mg（2.0ミリモル）］および1.2ml（5.2ミリモル）のホウ酸トリイソプロピルの溶液を、−78℃に冷却した後、0.85ml（2.1ミリモル）の2.5Mn−ブチルリチウムを滴加した。この反応混合物を、−78℃で３時間、そして０℃で２時間、撹拌した後、2N  HClで反応停止させた。大部分のTHFを蒸発させて、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空蒸発させた。得られた固体を最少量のエーテルで研和して、590mg（88％）のＮ−ｔ−boc−シチシン−９−ボロン酸生成物をボロン酸と無水物との混合物として得た。質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e335p＋１。
140mg（1.3ミリモル）の炭酸ナトリウムを含有する10mlのエタノール−水（9:1）中でＮ−ｔ−boc−シチシン−９−ボロン酸［100mg（0.3ミリモル）］および57.6mg（0.3ミリモル）の2,6−ジフルオロ−１−ブロモベンゼンの混合物を製造した。このフラスコを簡単に真空排気してから、１気圧のアルゴン下に置いた。この混合物を14mg（0.012ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理し、簡単に真空排気してから、１気圧のアルゴン下に置き、16時間加熱して還流させた。反応混合物を濾過し、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび水に溶解させて、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、最初に8:2酢酸エチルヘキサン、続いて酢酸エチル中の１％メタノール、で溶離するシリカ上のパッドクロマトグラフにかけた。これによって51mg（40％）の９−（2,6−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ｔ−boc−シチシンを得た。保護基を、還流温度で３時間、5mlの塩化メチレン中の0.1mlのトリフルオロ酢酸で処理することによって除去した。反応混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。有機相をブラインで洗浄した後、乾燥させ、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させて、無水の酢酸エチル中の3M  HClで処理して、９−（2,6−ジフルオロフェニル）シチシンン塩酸塩（21mg）を得た。質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e303p＋１。
上記のようにして下記の化合物を製造した：
９−［２−（1,1,1−トリフルオロメチルプロペニル）シチシン  HRMS（FAB）C14H15F3N2O＋Ｈに対する計算値  285.1215
実測値  285.1203
９−（４−メトキシフェニル）シチシン  質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e297p＋１
９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）シチシン  HRMS（FAB）C20H24N2O2＋Ｈに対する計算値  325.1916
実測値  325.1897
９−（２−ベンゾフラニル）シチシン  HRMS（FAB）C19H18N2O2＋Ｈに対する計算値  307.1
実測値  307.1451
９−（２−チエニル）シチシン  HRMS（FAB）C15H16N2OS＋Ｈに対する計算値  273.1062
実測値  273.1055
９−（３−チエニル）シチシン  HRMS（FAB）C15H16N2OS＋Ｈに対する計算値  273.1062
実測値  273.1036
９−［３−（４−メチルチエニル）］シチシン  HRMS（FAB）C16H18N2OS＋Ｈに対する計算値  287.1218
実測値  287.1213
９−［２−（３−メチルチエニル）］シチシン  HRMS（FAB）C16H18N2OS＋Ｈに対する計算値  287.1218
実測値  287.1223
９−［３−（２−フルオロピリジル）］シチシン  HRMS（FAB）C16H16FN3O＋Ｈに対する計算値  286.1356
実測値  286.1338
９−（２−ピリジル）シチシン  質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e268p＋１
９−（２−フラニル）シチシン  HRMS（FAB）C15H16N2O2＋Ｈに対する計算値  257.1290
実測値  257.1305
９−（３−フラニル）シチシン  HRMS（FAB）C15H16N2O2＋Ｈに対する計算値  257.1290
実測値  257.1299
９−（２−トリフルオロメチルフェニル）シチシン  質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e335p＋１
９−（４−トリフルオロメチルフェニル）シチシン  HRMS（FAB）C18H17F3N2O＋Ｈに対する計算値  335.1371
実測値  335.1367
９−フェニルシチシン  質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e267p＋１
11−フェニルシチシン  質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e267p＋１
９−（２−メチルフェニル）シチシン  HRMS（FAB）C18H20N2O＋Ｈに対する計算値  281.1654
実測値  281.1632
９−（３−アセチルフェニル）シチシン  HRMS（FAB）C19H20N2O2＋Ｈに対する計算値  309.1603
実測値  309.1617
９−（２−クロロフェニル）シチシン  HRMS（FAB）C17H17ClN2O＋Ｈに対する計算値  301.1108
実測値  301.1114
９−（3,4−ジクロロフェニル）シチシン  HRMS（FAB）C17H16Cl2N2O＋Ｈに対する計算値  335.0718
実測値  335.0692
９−（２−フルオロフェニル）シチシン  HRMS（FAB）C17H17FN2O＋Ｈに対する計算値  285.1403
実測値  285.1379
９−（４−フルオロフェニル）シチシン  HRMS（FAB）C17H17FN2O＋Ｈに対する計算値  285.1403
実測値  285.1397
９−（３−フルオロフェニル）シチシン  HRMS（FAB）C17H17FN2O＋Ｈに対する計算値  285.1403
実測値  285.1401
９−（3,5−ジフルオロフェニル）シチシン  HRMS（FAB）C17H16F2N2O＋Ｈに対する計算値  303.1309
実測値  303.1295
９−（2,4−ジフルオロフェニル）シチシン  HRMS（FAB）C17H16F2N2O＋Ｈに対する計算値  303.1309
実測値  303.1297
９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）シチシン  HRMS（FAB）C17H16FClN2O＋Ｈに対する計算値  319.1013
実測値  319.1009
９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シチシン  質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e315p＋１
９−（2,5−ジフルオロフェニル）シチシン  HRMS（FAB）C17H16F2N2O＋Ｈに対する計算値  303.1309
実測値  303.1335
９−（２−チアゾリル）シチシン  質量スペクトル（サーモスプレイ）m/e274p＋１