(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式で示されるピペリジン誘導体化合物又はその塩と、医薬用担体を含む、アレルギー反応を処置するための医薬組成物：
【化１】
0003658291.tif 000046
ただし、上記ピペリジン誘導体化合物又はその塩は、式：
【化２】
0003658291.tif 000047
［式中、Ｒ３は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ４は１〜６の炭素原子を有するアルキルである。］
で示される実質的に純粋な位置異性体（regioisomer）と、式：
【化３】
0003658291.tif 000048
で示されるピペリジン化合物を反応させて、式：
【化４】
0003658291.tif 000049
［式中、Ｒ３は上記と同意義である。］
で示されるカルボニルピペリジン化合物を製造し、これを還元して対応するヒドロキシメチレン化合物に変換することを特徴とする方法によって製造される、実質的に純粋なものである。
【請求項２】
ピペリジン誘導体化合物が融点１９９〜２０３℃を示すものである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ピペリジン誘導体化合物が実質的に対応するメタ異性体を含まないものである、請求項１または２記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ピペリジン誘導体及びそれらの製造法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
ターフェナジン、１−(ｐ−ｔ−ブチルフェニル)−４−[４'−(α−ヒドロキシジフェニルメチル)−１'−ピペリジニル]−ブタノールは、非鎮静抗ヒスタミンである。それは、インビトロ及びインビボで、抗コリン作動、抗セロトニン作動及び抗アドレナリン作動のいずれにも欠けている特異的Ｈ2−レセプター拮抗物質であると報告されている。Ｄ.マクタビシュ、Ｋ.Ｌ.ゴア、Ｍ.フェリ、ドラッグス，1990，３９，５５２；Ｃ.Ｒ.キングソルビング、Ｎ.Ｌ.モンロー、Ａ.Ａ.カル、ファーマコロジスト，1973，１５，２２１；Ｊ.Ｋ.ウッドワード、Ｎ.Ｌ.ムンロ、アルツナイム−フォルシュ，1982，３２，1154；Ｋ.Ｖ.マン、Ｋ.Ｊ.ティーツェ、クリニカル・ファーマシィ，1989，６，３３１参照。多大の努力がターフェナジン同族体の構造活性関係を研究することに払われ、これは以下のような本化合物及び関連構造を開示する多数の米国特許に反映されている。
ジブコビックに対する米国特許第３,６８７,９５６号、
カル等に対する米国特許第３,８０６,５２６号、
カル等に対する米国特許第３,８２９,４３３号、
カル等に対する米国特許第３,８６２,１７３号、
カル等に対する米国特許第３,８７８,２１７号、
ダンカン等に対する米国特許第３,９２２,２７６号、
カル等に対する米国特許第３,３９１,１９７号、
カル等に対する米国特許第３,９４１,７９５号、
カル等に対する米国特許第３,９４６,０２２号、
ダンカン等に対する米国特許第３,９５６,２９６号
カル等に対する米国特許第３,９６５,２５７号、
フォルケット等に対する米国特許第４,７４２,１７５号。
【０００３】
ターフェナジンは、肝臓病を伴うか、或は抗真菌薬剤ケトコナゾール又は抗生物質エリスロマイシンを飲んでいる幾らかの患者で、潜在的致死異常心臓リズムに関連して来た。動物及びヒトの代謝研究で、ターフェナジンは高い第一通過効果を受けることが示され、その結果、容易に測定しうる血漿濃度の主要代謝産物、ターフェナジンカルボン酸代謝産物としても知られる４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸となる。ターフェナジンカルボン酸代謝産物は、又、動物モデルで抗ヒスタミン活性を有し、ターフェナジンに見られる心臓副作用がないであろう。
【０００４】
ターフェナジンカルボン酸代謝産物に関連するピペリジン誘導体は、以下の米国特許に開示される。
カル等に対する米国特許第４,２５４,１２９号、
カル等に対する米国特許第４,２５４,１３０号、
カル等に対する米国特許第４,２８５,９５７号、
カル等に対する米国特許第４,２８５,９５８号。
【０００５】
これらの特許で、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸及び関連化合物は、式
【化９】
0003658291.tif 000002
のω−ハロアルキル置換フェニルトケンによる、式
【化１０】
0003658291.tif 000003
の置換ピペリジン誘導体のアルキル化によって製造される（式中、置換基ハロ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、ｚ及びＲ6は、米国特許第４,２５４,１３０号の第６欄に記載されている）。
【０００６】
さらにω−ハロアルキル置換フェニルケトン（ｚはハロゲンである）は、α,α−ジメチルフェニル酢酸の適当な直鎖又は分枝の低級アルキルＣ1-6エステルと下式、
【化１１】
0003658291.tif 000004
の化合物との、フリーデル−クラフツアシル化の一般的条件下での反応により製造されることが記載されている（式中、ハロ及びｍは米国特許第４,２５４,１２９号の第１１欄に記載されている）。反応は、好ましい溶媒として二硫化炭素中で実施される。
【０００７】
出願人は、米国特許第４,２５４,１３０号及び第４,２８５,９５８号の実施例１に記載されるように、二硫化炭素中、４−クロロブチリルクロリド、塩化アルミニウム及びα,α−ジチメルフェニル酢酸エチルの反応による４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸エチルの製造が、式
【化１２】
0003658291.tif 000005
（式中、クロロブチリル置換基は、ジメチル酢酸置換基に対しメタ又はパラである３つの芳香族炭素のいずれかに結合する）のモノ置換芳香族位置異性体の分離できない混合物を与えることを発見した。これらの位置異性体は、薄層クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーの標準的技術によっては分離できず、低フィールド陽子核磁気共鳴分光法は混合物として本反応の生成物を同定するのに決定的でない。前出の式のモノ置換芳香族位置異性体の混合物を式
【化１３】
0003658291.tif 000006
のピペリジンと反応させると、式
【化１４】
0003658291.tif 000007
（式中、位置異性体のモノ置換メタ、パラ混合物が得られる）の芳香族位置異性体の第二混合物が得られる。
【０００８】
本分野では、ベンゼン環上のモノアルキル置換基は、フリーデル−クラフツ反応のような求電子芳香族置換反応においてオルト、パラ指向であることが知られている。即ち、α−クロロブチリルクロリドとα,α−ジメチルフェニル酢酸エチルとのフリーデル−クラフツ反応は、オルト位の反応と関連した立体障害と結合したジメチルアルキル置換基の電子供与、パラ指向性のために、式
【化１５】
0003658291.tif 000008
のパラ置換生成物を主として生成するであろうと予想された。実際には、α,α−ジメチルフェニル酢酸エチルのカルボン酸エステルの誘発電子吸引性効果は、予想されたアルキル電子供与効果に反対に作用し、その結果、芳香族置換反応については有意な指向効果はない。記載した反応については、メタ対パラ位置異性体の統計的混合物は、結果的に２つのメタ位優位となる。
【０００９】
位置異性体の上記第二混合物は、式
【化１６】
0003658291.tif 000009
の位置異性体の第三混合物に変換できる。位置異性体の第二混合物と位置異性体の第三混合物はＨＰＬＣ実験によって分析できるが、グラム量の実質的に純粋な位置異性体を得るための実用的分離は達成されなかった。（第一を含む）各混合物は、３３％のパラ異性体と６７％のメタ異性体を含むと予想された。これらの成分は、分離不可能であるので、実質的に純粋な形で各混合物の各々の位置異性体を得ることは不可能であった。
【００１０】
【発明の要約】
本発明は、式
【化１７】
0003658291.tif 000010
又は
【化１８】
0003658291.tif 000011
（式中、
Ｒ1は水素又は水酸基である、
Ｒ2は水素である、
或は、Ｒ1とＲ2は一緒になってＲ1とＲ2を有する炭素原子間の第二結合を形成する、
Ｒ3は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ4である、
Ｒ4は１ないし６炭素原子のアルキルである、
Ａ、Ｂ及びＤはそれらの環の置換基であって、その各々は、同一又は異なり得て、水素、ハロゲン、アルキル、水酸基、アルコキシ又は他の置換基からなる群から選ばれる。）
の実質的に純粋なピペリジン誘導体又はその塩に関する。これらの化合物は、医薬組成物中、特に抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤及び気管支拡張剤として有用である。
【００１１】
ピペリジン誘導体化合物は、以下の式
【化１９】
0003658291.tif 000012
の実質的に純粋な位置異性体を与えることにより開始される方法により製造される。実質的に純粋な位置異性体は、式
【化２０】
0003658291.tif 000013
のピペリジン化合物によってケト基を有するピペリジン誘導体に変換する。実質的に純粋な位置異性体を製造するための、及びそれをケト基を有するピペリジン化合物と反応させるための、多数の合成経路を開示する。ケト基を有するピペリジン誘導体は還元により、水酸基を有する上記ピペリジン誘導体に変換できる。
【００１２】
本発明の方法により、広範囲の種々のピペリジン誘導体を生成できるが、特に式
【化２１】
0003658291.tif 000014
のヒドロキシル化ピペリジン誘導体を形成するのに有用である。別法として、本発明の方法は、以下の式
【化２２】
0003658291.tif 000015
のケト基を有するピペリジン誘導体を生成するのに用いることができる。
【００１３】
本発明は、式
【化２３】
0003658291.tif 000016
又は
【化２４】
0003658291.tif 000017
（式中、
Ｒ1は水素又は水酸基である、
Ｒ2は水素である、
或は、Ｒ1とＲ2は一緒になってＲ1とＲ2を有する炭素原子間の第二結合を形成する、
Ｒ3は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ4である、
Ｒ4は１ないし６炭素原子のアルキルである、
Ａ、Ｂ及びＤはそれらの環の置換基であって、その各々は、同一又は異なり得て、水素、ハロゲン、アルキル、水酸基、アルコキシ又は他の置換基からなる群から選ばれる。）
の実質的に純粋なピペリジン誘導体又はその塩に関する。
【００１４】
これらの実質的に純粋なピペリジン誘導体化合物は、以下の式
【化２５】
0003658291.tif 000018
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3は上記規定の通りである）
によって表される４−ジフェニルメチルピペリジン誘導体の形でありうる。実質的に純粋なピペリジン誘導体は、以下の式
【化２６】
0003658291.tif 000019
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3は上記規定の通りである）
に一致する４−(ヒドロキシジフェニルメチル)ピペリジン誘導体を含む。他の有用なクラスのピペリジン誘導体化合物は、以下の式
【化２７】
0003658291.tif 000020
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3は上記規定の通りである）
に一致する４−ジフェニルメチレンピペリジン誘導体である。Ｒ4の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシル基を含む直鎖または分枝のアルキル基である。
【００１５】
本発明の化合物の説明に役立つ実例は以下の通りである。
４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸、
４−[４−[４−(ジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸、
４−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸、
４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸、
４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−２−ヒドロキシベンゼン酢酸、
４−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸、
【００１６】
５−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸、
４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル、
４−[４−[４−(ジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸ｎ−ペンチル、
４−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル、
４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチル、
４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−(３−ヒドロキシベンゼン)酢酸エチル、
【００１７】
４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−（２−ヒドロキシベンゼン）酢酸ｎ−プロピル、
４−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−(３−ヒドロキシベンゼン)酢酸ｎ−ヘキシル、
５−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル、
α,α−ジフェニル−１−(４−(４−tert−ブチル−２−ヒドロキシ)フェニル)−４−ヒドロキシブチル−４−ピペリジンメタノール、
α,α−ジフェニル−１−(４−(４−tert−ブチル−３−ヒドロキシ)フェニル)−４−ヒドロキシブチル−４−ピペリジンメタノール、
α,α−ジフェニル−１−(３−(４−tert−ブチル−２−ヒドロキシ)フェニル)−３−ヒドロキシプロピル−４−ピペリジンメタノール、
α,α−ジフェニル−１−(５−(４−tert−ブチル−２−アセトキシ)フェニル)−５−ヒドロキシペンチル−４−ピペリジンメタノール、
α,α−ジフェニル−１−(４−(４−ヒドロキシ−tert−ブチル−２−ヒドロキシ)−フェニル)−４−ヒドロキシブチル−４−ピペリジンメタノール、
【００１８】
α,α−ジフェニル−１−(４−(４−ヒドロキシ−tert−ブチル−３−ヒドロキシ)−フェニル)−４−ヒドロキシブチル−４−ピペリジンメタノール、
α,α−ジフェニル−１−(３−(４−ヒドロキシ−tert−ブチル−２−ヒドロキシ)−フェニル)−３−ヒドロキシブチル−４−ピペリジンメタノール、
α,α−ジフェニル−１−(４−(４−ヒドロキシ−tert−ブチル)フェニル)−４−ヒドロキシブチル−４−ピペリジンメタノール、
１−(４−tert−ブチル−２−ヒドロキシフェニル)−４−(４−ジフェニルメチレン)−１−(ピペリジニル)ブタノール、
１−(４−tert−ブチル−３−ヒドロキシフェニル)−４−(４−ジフェニルメチレン)−１−(ピペリジニル)ブタノール、
【００１９】
１−(４−tert−ブチル−３−ヒドロキシフェニル)−２−(４−ジフェニルメチレン)−１−(ピペリジニル)ブタノール、
１−(４−tert−ブチル−２−ブチリルオキシフェニル)−６−(４−(ジフェニルメチル)−１−ピペリジニル)ヘキサノール、
１−(４−ヒドロキシ−tert−ブチル−２−ヒドロキシフェニル)−４−(４−(ジフェニルメチレン)−１−(ピペリジニル)ブタノール、
１−(４−ヒドロキシ−tert−ブチル−３−ヒドロキシフェニル)−４−(４−(ジフェニルメチレン)−１−(ピペリジニル)ブタノール、
１−(４−ヒドロキシ−tert−ブチルフェニル)−４−(４−(ジフェニルメチレン)−１−(ピペリジニル)ブタノール。
【００２０】
特に好ましいのは、式
【化２８】
0003658291.tif 000021
及び
【化２９】
0003658291.tif 000022
の化合物である。所望により、ピペリジン化合物由来の両ジフェニル基は、メチレンに対するパラ位でアルキル（例えばメチル）置換しうる。
【００２１】
本発明は、又、上記化合物の無機又は有機酸の、或は塩基付加塩の形での製薬上許容されうる塩を含む。適切な無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酒、クエン酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸及びマンデル酸を含む。スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びβ−ヒドロキシエタンスルホン酸も適切な酸である。上で認識された式の化合物の無機及び有機塩基により形成される無害性塩は、例えばこれらのアルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム及びリチウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウム、IIIＡ族の軽金属、例えばアルミニウム、有機アミン、例えば第一、第二又は第三アミン、例えばシクロヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジン、メチルアミノエタノール及びピペラジンを含む。これらの塩は、慣用手段により、例えば式
【化３０】
0003658291.tif 000023
又は
【化３１】
0003658291.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上で規定した通りである）
のピペリジン誘導体化合物を適当な酸又は塩基で処理することにより製造する。
【００２２】
本発明のピペリジン誘導体化合物は、医薬組成物の生物学的活性成分として用いることができる。本発明の化合物は、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤及び気管支拡張剤として有用である。それらは単独で、又は適当な医薬担体と共に投与することが可能であり、固体又は液体形、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液又はエマルジョンで投与できる。
【００２３】
本発明の化合物は、経口で又は非経口で、例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内に、鼻腔内滴下により、又は粘膜、例えば鼻、のど及び気管支のそれへの適用により、投与できる。そのような粘膜への適用は、スプレイ又は乾燥粉末形で小粒子の本発明の化合物を含有するエーロゾルスプレイで達成できる。
【００２４】
投与される本発明の化合物の量は、患者及び投与の様式に依存し、そしてあらゆる有効量であることができる。投与される化合物の量は、広範囲に渡って変わり、１日当り約０.０１ないし２０mg／kg患者の体量の有効量を単位投与量で与えて所望の効果を達しうる。例えば、所望の抗ヒスタミン、抗アレルギー及び気管支拡張効果は、１日１ないし４回与えられる、１ないし５０mgの本発明の化合物を含有する錠剤のような単位投与量形の消費により得ることができる。
【００２５】
固体単位投与量形は、慣用の型のものであることができる。この固体形は、カプセル、例えば本発明の化合物と担体、例えば潤滑及び不活性増量剤、例えば乳糖、ショ糖又はコーンスターチを含有する普通のゼラチン型であることができる。他の実施態様では、これらの化合物を慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖又はコーンスターチで、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、崩壊剤、例えばコーンスターチ、バレイショ澱粉又はアルギン酸、及びステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組合せて錠剤にする。
【００２６】
本発明の化合物は、又、医薬担体を有する生物学的に許容されうる希釈液中の本発明の化合物の溶液又は懸濁液による注射可能な投与量で投与することもできる。そのような担体は、界面活性剤及び他の製薬上許容されうるアジュバントを含むか又は含まない、例えば水及び油のような無菌溶液を含む。説明に役立つ油は、石油、動物、植物又は合成起原のもの、例えば落花生油、大豆油又は鉱油である。一般に、水、食塩水、水性デキストローズ及び関連糖溶液及びグリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールは、特に注射可能な溶液用の好ましい液体担体である。
【００２７】
エーロゾルとしての用途のために、溶液又は懸濁液中の本発明の化合物を、適当な噴射剤、例えばプロパン、ブタン又はイソブタンのような炭化水素噴射剤を慣用のアジュバントと共に含有する加圧化エーロゾル容器にパックしうる。本発明の化合物は、又、非加圧形で、例えば噴霧器又は霧吹きで投与しうる。
【００２８】
本発明の化合物は、温血動物、鳥及び哺乳動物を処置するのに用いることができる。そのようなものの例は、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、ブタ、ラム、ラット、マウス及びモルモットを含む。
【００２９】
本発明のピペリジン誘導体化合物は、以下の式
【化３２】
0003658291.tif 000025
の実質的に純粋な位置異性体を提供すること、次いで実質的に純粋な位置異性体を、式
【化３３】
0003658291.tif 000026
のピペリジン化合物により、ケト基を有する本発明のピペリジン誘導体化合物に変換することにより製造される。得られるケト基を有するピペリジン誘導体は、還元により水酸基を有する上記のピペリジン化合物に変換できる。
【００３０】
これらの実質的に純粋な位置異性体を供与する幾つかの技術が存在する。
実質的に純粋な位置異性体の製造法１
本発明の一実施態様では、実質的に純粋な位置異性体は、式
【化３４】
0003658291.tif 000027
（式中、Ｒ5は−ＯＲ6、−Ｎ(Ｒ6)2及び−ＳＲ6であり、
そしてＲ6は１ないし６炭素を有するアルキルである）
の出発化合物を、式
【化３５】
0003658291.tif 000028
（式中、Ｘはハロゲンである）
の化合物により、式
【化３６】
0003658291.tif 000029
の位置異性体の第一混合物を生成させるのに適した条件下にまずアシル化することによって形成する。そのような条件は、例えばＡlＣl3により触媒されるフリーデル−クラフツアシル化反応で慣用的に利用されるものを含む。反応は、溶媒、例えば二硫化炭素、テトラクロロエタン又はニトロベンゼン中で実施され、二硫化炭素は好ましい溶媒である。反応は、１／２ないし１２時間、好ましくは３ないし５時間の間、０ないし２５℃の温度で実施する。
【００３１】
位置異性体の第一混合物は、式
【化３７】
0003658291.tif 000030
の位置異性体の第二混合物を形成するのに適した条件下に加水分解できる。典型的には、本反応は、この分野でよく知られている塩基加水分解方法により実施する。例えば、位置異性体の第一混合物は、水性低級アルコール溶媒中、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理できる。適切な溶媒は、水性の、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はｎ−ブタノール溶媒を含む。加水分解は、溶媒の還流温度で１／２ないし１２時間、実施する。
【００３２】
そのような加水分解後、式
【化３８】
0003658291.tif 000031
の実質的に純粋な位置異性体を位置異性体の第二混合物から回収する。そのような回収は、式
【化３９】
0003658291.tif 000032
（式中、Ｘ+はルイス酸である）
の実質的に純粋な位置異性体塩を結晶化することにより実施する。そのような結晶化は、この分野で知られた分別結晶技術により実施する。一般、そのような方法は、位置異性体の第二混合物を、塩含有溶媒中に２０℃ないし溶媒の還流温度で溶解することを含む。次いで得られる溶液を−２０ないし２５℃までゆっくりと冷却する。
【００３３】
分別結晶に適切な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びｎ−ブタノールのようなアルコール溶媒；、ケトン溶媒、例えばアセトン又はメチルエチルケトン；酢酸エチル又は酢酸イソプロピルのようなエステル含有溶媒；エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン；アセトニトリル並びにジメチルホルムアミドを含む。酢酸エステルが好ましい。
【００３４】
分別結晶に適切な塩は、Ｘ+がナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、又はより好ましくは様式ＮＲ7Ｒ8Ｒ9（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は水素或は如何なる位置でもフェニル環又は置換されたフェニル環で置換されうる直鎖又は分枝の１ないし６炭素原子のアルキルである）のアンモニウム塩であるものである。アンモニウム塩は、又、シンコニジン、キニン、キニジン、キヌクリジン、ブルシン、テバイン又はシンコニンであることができる。これらの塩コンプレックス中、シンコニジンが好ましい。
【００３５】
次いで実質的に純粋な位置異性体塩を分離し、この分野でよく知られた方法により、式
【化４０】
0003658291.tif 000033
の実質的に純粋な位置異性体に変換する。典型的には、そのような変換は酸による処理によって達成する。
【００３６】
実質的に純粋な位置異性体の製造法２
本発明の方法の他の実施態様では、実質的に純粋な位置異性体は、式
【化４１】
0003658291.tif 000034
〔式中、Ｒ3は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮ(アルキル)2、−ＣＯＳアルキル（式中、アルキル部分は、１ないし６炭素原子を有し、直鎖又は分枝である）である。Ｘ1は、ハロゲン、トリアルキル錫、トリアルキルホウ酸エステル、トリフラート或は１ないし４炭素原子を有し、直鎖又は分枝であるアルキル基を伴う、臭素又はヨウ素から誘導されたリチウム又はマグネシウムの有機金属試薬である。〕
の化合物を、式
【化４２】
0003658291.tif 000035
の化合物により、式
【化４３】
0003658291.tif 000036
の実質的に純粋な位置異性体を生成するのに適した条件下、アシル化することにより生成する。本アシル化反応は、適当な溶媒中、適当な触媒の存在で、約１ないし１２０時間、約０℃ないし溶媒の還流温度で実施する。アシル化に適切な溶媒は、炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又はシクロヘキサン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、メチレンクロリド、クロロホルム又は四塩化炭素；二硫化炭素；ジメチルホルムアミド；テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルのようなエーテル溶媒；或はジオキサンを含む。
【００３７】
Ａが水素の場合、種々の触媒を利用しうる。適切な触媒は、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)又はベンジルクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)のようなパラジウム触媒；或はニッケル−ホスフィン触媒を含む。アシル化は、又、付加された塩化リチウム又はトリフェニルホスフィンの存在で実施しうる。後者のアシル化反応は、有機金属交差カップリング反応としてこの分野で知られ、Ｄ.ミルスタイン等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリィ，1979，４４，1613；Ｊ.Ｗ.ラバディー等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリィ，1983，４８，4634；Ｃ.サールバーグ等、テトラヘドロン・レターズ，1983，２４，5137；Ｄ.ミルスタイン等、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ，1978，100，3636及びＫ.ターマオ等、テトラヘドロン，1982，３８，3347の一般的方法により実施する。
【００３８】
実質的に純粋な位置異性体の製造法３
本発明の方法の他の実施態様では、実質的に純粋な位置異性体は、式
【化４４】
0003658291.tif 000037
（式中、Ｒ5は−ＯＲ6、−Ｎ(Ｒ6)2及び−ＳＲ6であり、Ｒ6は１ないし６炭素原子を有するアルキルである）
の出発化合物を、式
【化４５】
0003658291.tif 000038
の化合物により、式
【化４６】
0003658291.tif 000039
の位置異性体の第一混合物を生成するのに適した条件下に、アシル化することによって生成する。典型的には、そのようなアシル化は、実質的に純粋な位置異性体の製造法３で上記したように、フリーデル−クラフツ反応により実施する。
【００３９】
実質的に純粋な位置異性体塩は、実質的に純粋な位置異性体の製造法１に関して上記したように、分別結晶、分離及び変換により回収する。
本発明の実質的に純粋な位置異性体を上記の（又は他の何らかの）方法の一つにより生成すると、本発明のピペリジン誘導体を生成するための化合物を用いる多数の方法が存在する。
【００４０】
実質的に純粋な位置異性体の実質的に純粋なケト基を有するピペリジン誘導体への変換方法１
本発明の一局面に従って、実質的に純粋な位置異性体は、式
【化４７】
0003658291.tif 000040
（式中、Ｘはハロゲンである）
の第一中間体化合物を形成するのに適した条件下に、ハロゲン化できる。適切なハロゲンは、塩素、臭素及びヨウ素を含む。そのようなハロゲン化を実施するための適切な条件は、実質的に純粋な位置異性体をハロゲン求核試薬及びルイス酸と反応させることを含む。開環反応は、適当な溶媒中、所望により触媒量の塩基の存在で、約０.５ないし２４時間、約−４０℃ないし溶媒の還流温度の温度で実施する。適切なハロゲン求核試薬は、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化マンガン、ヨウ化セリウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、炭酸マグネシウム、臭化カルシウム及びヨウ化カルシウムを含む。適切なルイス酸は、ケイ素化合物、例えば塩化トリメチルシリル及びヨウ化トリメチルシリル；アルミニウム化合物、例えば塩化アルミニウム、トリメチルアルミニウム、ジエチルアルミニウムクロリド、エチルアルミニウムジクロリド及びジエチルアルミニウムシアニド；マグネシウム塩並びにホウ素塩を含む。開環反応用の適当な溶媒は、炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又はシクロヘキサン；エーテル溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメトキシエタン或はハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、メチレンクロリド、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロエタンを含む。
そのようなハロゲン化ののち、第一中間体化合物は、式
【化４８】
0003658291.tif 000041
のピペリジン化合物と、式
【化４９】
0003658291.tif 000042
のケト基を有するピペリジン誘導体化合物を形成するのに適した条件下に反応させる。本アルキル化反応は、適当な溶媒中、好ましくは塩基の存在で、所望により触媒量のヨウ化カリウムの存在で、約４ないし１２０時間、約７０℃ないし溶媒の還流温度で実施する。アルキル化反応用の適当な溶媒は、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｎ−ブタノール；ケトン溶媒、例えばメチルイソブチルケトン；炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン又はメチレンクロリド或はジメチルホルムアミドを含む。アルキル化反応用の適当な塩基は、無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウム或は有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンを含み、或は過剰のピペリジン化合物を用いることができる。
【００４１】
Ｒ3が−ＣＯＯアルキルの場合、アルキル化反応に続いて塩基加水分解を行い、Ｒ3置換基、即ち−ＣＯＯアルキル基を−ＣＯＯＨ基に変換する。そのような塩基加水分解は、水性低級アルコール溶媒、例えば水性のメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｎ−ブタノール中、無機塩基、例えば水酸化ナトリウムによる、還流温度での約１／２時間ないし１２時間の実質的に純粋なピペリジン誘導体の処置を含む。
【００４２】
Ｒ1及びＲ2のいずれもが水素であるか又はＲ1が水酸基でＲ2が水素であるピペリジン化合物は、商業的に入手可能であるか、この分野でよく知られた方法（例えばＦ.Ｊ.マッカーティ、Ｃ.Ｈ.ティルフォード、Ｍ.Ｇ.バン・カンペン、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ，1961，２６，4084)に従って製造しうる。Ｒ1及びＲ2がＲ1及びＲ2を有している炭素原子間の第二結合を形成するピペリジン化合物は、この分野で一般に知られた方法により、Ｒ1が水酸基である対応する化合物の脱水によって製造しうる。
【００４３】
実質的に純粋な位置異性体の実質的に純粋な、ケト基を有するピペリジン誘導体への第二変換方法
本発明の他の実施態様では、式
【化５０】
0003658291.tif 000043
の実質的に純粋な位置異性体を、式
【化５１】
0003658291.tif 000044
のケト基を有するピペリジン誘導体化合物を形成するのに適した条件下、式
【化５２】
0003658291.tif 000045
のピペリジン化合物と直接反応させる。本アルキル化反応は、適当な溶媒中、好ましくは塩基の存在で、所望によりルイス酸、例えばマグネシウム、セシウム又はカルシウム塩或はトリメチルシリルクロリドの存在で、或は触媒量のヨウ化カリウムの存在で約４ないし１２０時間、約７０℃ないし溶媒の還流温度の温度で実施する。アルキル化反応用の適当な溶媒は、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｎ−ブタノール；ケトン溶媒、例えばメチルイソブチルケトン；炭化水素溶媒、例えばベンゼン又はキシレン；並びにハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン又はメチレンクロリド；或はジメチルホルムアミドを含む、アルキル化反応の適当な塩基は、無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウム或は有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンを含み、或はピペリジン化合物の過剰の化合物を用いうる。
【００４４】
実質的に純粋なピペリジン誘導体のケト基の還元方法
上で検討したように、本発明の方法は、ケト基又は水酸基を有する実質的に純粋なピペリジン誘導体を製造するのに有用である。ケト基を有する誘導体は、この分野でよく知られている還元反応により、水酸基を有する同様の化合物に変換できる。
【００４５】
還元は、低級アルコール溶媒、例えばメタノール、イソプロピルアルコール又はn−ブタノール中、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムにより実施できる。
【００４６】
還元剤として、水素化アルミニウムリチウム又はジボランを用いる場合、適当な溶媒は、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンである。これらの還元反応は、約０℃から溶媒の還流温度にわたる温度で実施し、反応時間は約０.５から８時間まで変化する。
【００４７】
接触還元も、例えば低級アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｎ−ブタノール或は酢酸或はそれらの水性混合物中、ラネーニッケル、パラジウム又はロジウム触媒を用い、或はイソプロピルアルコール中、アルミニウムイソプロポキシドの使用により適用しうる。水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元は、カルボン酸又はエステルを形成させる場合、一般に接触還元よりも好ましい。出発物質がエステルの場合、水素化リチウムアルミニウムが好ましい還元剤であるが、酸で出発する場合、ジボランが好ましい。
【００４８】
水酸基を有するエステルが形成した場合、塩基加水分解を用いてカルボン酸を生成することができる。そのような方法は、よく知られており、水性低級アルコール溶媒、例えば水性メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｎ−ブタノール中、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによる処理を一般に含む。塩基加水分解は、ほぼ溶媒還流温度で約１／２時間ないし１２時間、実施する。
【００４９】
【実施例】
実施例１．３−及び４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸エチルの製造
窒素雰囲気下、１０℃で４６０mlの二流化炭素中、新たに蒸留した４−クロロブチリルクロリド(１７ml、０.１５モル)の溶液に塩化アルミニウム(４４mg、０.３３モル)をゆっくりと、分けて添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで冷却浴を除き、混合物を外界温度まで加温した。次いで混合物を１５分間以上、撹拌し、次いで−１０℃まで再び冷却し、７０mlの二流化炭素中α,α−ジメチルフェニル酢酸エチル(２２.６g、０.１４モル)の溶液を滴加した。混合物を３時間撹拌しながら維持し、次いで室温で一晩撹拌した。
【００５０】
還元混合物をＨ2ＯとＣＨＣl3間に分配した。混合した有機部分を水性飽和ＮaＨＣＯ3溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残査をＣＨ2Ｃl2に溶解し、ＳiＯ2のプラグを通して濾過し、ヘキサン中１０％ＥtＯＡcで溶出した。生成物含有フラクションの濃縮は芳香族位置異性体の混合物として３９.４gの３−及び４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸エチルを与えた。
【００５１】
実施例２．４−(シクロプロピル−オキソ−メチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
８００mlのＣＨ3ＯＨと２００mlのＨ2Ｏ中、実施例１で得た４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸エチルの３９.４gの溶液に、４０gのＮaＯＨを添加した。得られる混合物を１時間還流した。次いで冷却した混合物を真空で濃縮してＣＨ3ＯＨを除去した。濃縮物をＨ2Ｏで希釈し、２小分けのＥtＯＡcで洗浄した。水性層を濃ＨＣlで酸性とし、２小分けのＥtＯＡcで抽出した。抽出物をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して３０.３gの粗生成物を得た。
【００５２】
粗生成物を６００mlのＥtＯＡcに希釈し、３８gのシンコニジンを加え、混合物を一晩撹拌した。得られる固体を濾過してＥtＯＡcで洗浄し、ラバーダム下に吸引乾燥して２５gのタン皮色固体を得た。
固体をＥtＯＡcと２Ｎ ＨＣl間に分配した。水性層をＥtＯＡcで抽出した。混合した有機物をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して１０.６gの油(α,α−ジメチルフェニル酢酸エチルから３３％)を得た。
【００５３】
実施例３．４−(４−ヨウド−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
２５０mlのＣＨ2Ｃl2中、実施例２に従って製造した４−(シクロプロピル−オキソ−メチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸１０.５gの溶液を氷−ＭeＯＨ浴中で冷却し、次いで２５gのトリメチルシリルヨウジドをピペットにより速やかに添加した。混合物を氷浴中、１時間撹拌し、外界温度まで加温し、１時間撹拌した。次いで亜硫酸水素ナトリウムの溶液を加えて混合物をよく撹拌した。相を分配して水性層をＣＨ2Ｃl2で抽出した。混合した有機物を水性飽和ＮaＣlで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して１２.６g（７７％）の４−(４−ヨウド−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
【００５４】
実施例４．４−(４−ヨウド−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルエチルフェニル酢酸メチルの製造
水浴中で冷却した１００mlのＥt2Ｏ中、実施例３に従って製造した４−(４−ヨウド−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸１２.６gの溶液に、４０mlのエーテル性ＣＨ2Ｎ2を添加した。混合物を０℃で２，３分撹拌し、次いで２時間放置した。数滴のＡcＯＨを添加して過剰のＣＨ2Ｎ2を分解し、次いで混合物を濾過し、ストリップして１２.６g（９６％）の４−(４−ヨウド−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルエチルフェニル酢酸メチルを得た。
【００５５】
実施例５．４−［４−[４−（ヒドロキシフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル］−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
機械的撹拌器を備えた１リットルの三頸フラスコ中の５００mlのトルエン中、実施例４に従って製造した４−(４−ヨウド−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル１２.６gの溶液に、８.８gの４−(α,α−ジフェニル)ピペリジンメタノールと２３gのＫ2ＣＯ3を添加し、混合物を７時間還流した。次いで冷却した反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残査をＥt2Ｏ中に溶解し、過剰のエーテルＨＣlで処理した。次いで混合物を濃縮して固体とした。固体をＥtＯＡcで処理し、濾過により収集した。次いで生成物をＥtＯＡcと２Ｎ Ｎa2ＣＯ3間に分配した。有機物をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して１３.５g（７９％）の４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
【００５６】
実施例６．４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
２５０mlのＣＨ3ＯＨのＣＨ3ＯＨ中、実施例５に従って製造した４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル１３.５gの溶液を氷−ＣＨ3ＯＨ浴中で冷却し、１.８gのＮaＢＨ4を小分けして添加した。１時間後、混合物を濃縮して固体とした。残査をＥtＯＡcと水性飽和ＮaＨＣＯ3間に分配した。水性部分をＥtＯＡcで抽出した。混合した有機物も水性飽和ＮaＣlで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して泡状物として９.５g（７０％）の４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
【００５７】
実施例７．４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
３００mlのＣＨ3ＯＨと１５０mlのＨ2Ｏ中、実施例６に従って製造した４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル９.５gの溶液に、１０gのＮaＯＨを添加した。混合物を１時間還流し、次いで冷却した。ＣＨ3ＯＨを真空で除去した。濃縮物をＨ2ＯとＣＨＣl3で希釈し、pＨを約５.５ないし６.０に調節した。相を分離して、水性相をＣＨＣl3で抽出した。混合した有機物をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、ストリップして９.０gの粗組成物を得た。
粗組成物をＣＨ2Ｃl2に溶解し、ＣＨＣl3中１０％ＣＨ3ＯＨ、ＣＨＣl3中２５％ＣＨ3ＯＨのＣＨＣl3の勾配で溶出するダビジル・グレード６３３ＳiＯ2上でクロマトグラフィに掛けた。フラクションを含有する生成物を濃縮して５.２gの白色結晶を得た。分析試料をＥtＯＡcによる生成物の処理により調製した、mp １９９−２０３℃。Ｃ32Ｈ39ＮＯ4の計算値：Ｃ，７６.６２；Ｈ，７.８４；Ｎ，２.７９。実測値：Ｃ，７６.２４；Ｈ，７.７６；Ｎ，２.７５。
【００５８】
実施例８．４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
機械的撹拌器を備えた１リットルの丸底フラスコ中の、５００mlのトルエン中、実施例４に従って製造した４−(４−ヨウド−１−オキシブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル６.４g（０.０１７モル）の溶液に、５.１g（０.０１７モル）の４−(α,α−ビス(４−メチルフェニル)−ピペリジンメタノール、次いで１１.８g（０.０８６モル)の固体炭酸カリウムを添加した。溶液を加熱して２４時間還流した。冷却後、混合物を濾過し、トルエンを真空で除去した。残査を酢酸エチルと２Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液間に分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを真空で除去して、粘性の暗色油として６.８g（７３％）の４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
【００５９】
実施例９．４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
機械的撹拌器を備えた５００mlの丸底フラスコ中の、１５０mlのメタノール中、実施例８に従って製造した４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル６.８g（０.０１３モル）の−１０℃溶液に、０.８６g（０.０２３モル）の水素化ホウ素ナトリウムをゆっくりと添加し、反応物を２時間撹拌した。メタノールを真空で除去し、残査を酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウム溶液間に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを真空で除去して６.９gの暗色泡状物を得た。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリドにパックしたダビジル・グレード６３３シリカゲル、物質はクロロフォルム中で適用し、２％メタノール対メチレンクロリドないし５％メタノール対メチレンクロリドの勾配で溶出した）により精製して５.３g（７７％）の４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
【００６０】
実施例１０．４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
機械的撹拌器を備えた１リットルの丸底フラスコ中の３５０mlのメタノールに、実施例９に従って製造した４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル５.３g（９.８mモル）、５.１g（０.１３モル）の固体水酸化ナトリウム及び１００mlの水を添加した。混合物を加熱して３時間還流した。冷却後、メタノールを真空で除去し、６Ｎ塩酸を溶液がもはや塩基性（pＨ＝７）でなくなるまで滴加した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を混合し、白色結晶性固体が溶液から沈澱した。固体をエーテルで洗浄して二水和物、mp２０８−２１５℃として１.８g（３４％）の４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
分析  Ｃ34Ｈ43ＮＯ4−２(Ｈ2Ｏ)としての計算値：Ｃ，７２.１８；Ｈ，８.３７；Ｎ，２.４７。実測値：Ｃ，７２.０２；Ｈ，８.３６；Ｎ，２.４１。
【００６１】
実施例１１．４−(１−ヒドロキシ−４−ヨウドブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
３mlのメタノール中、実施例３に従って製造した４−(４−ヨウド−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸５０mgの溶液に、５０mgのＮaＢＨ4を添加した。混合物を３０分間撹拌し、２Ｎ ＨＣlで酸性にし、メタノールを真空で除去した。濃縮物をＥtＯＡcで抽出した。有機物をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して４０mgの４−(１−ヒドロキシ−４−ヨウドブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
【００６２】
実施例１２．４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
２５mlのトルエン中、実施例３に従って製造した４−(４−ヨウド−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸８００mg、８００mgの４−(α,α−ジフェニル)ピペリジンメタノール及び２.４gのＫ2ＣＯ3の混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＥtＯＡcで処理し、濾過し、濃縮して４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
【００６３】
実施例１３．４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
２５mlのＣＨ3ＯＨ中、実施例１２に従って製造した４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸及び３００mgのＮaＢＨ4の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を真空で濃縮した。残査をＥtＯＡcとＨ2Ｏ間に分配した。水性部分をpＨ６まで濃ＨＣlで処理し、次いでＥtＯＡcで抽出した。有機物を真空で濃縮した。残査をＥtＯＡcに溶解し、濾過し、真空で濃縮して油とした。油をＣＨ3ＯＨに溶解し、濃縮して固体とした。固体をＥtＯＡcと撹拌し、濾過し、ＥtＯＡcでリンスして４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
発明を説明のために詳細に記載したが、かかる詳細は単にその目的のためであり、変更は、以下の請求の範囲によって定義される発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者によりなすことができることが判る。