(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の気道に麻酔を施す接触に導く吸入投与に好適なエーロゾル放出可能な局所麻酔用組成物であって、式CF3CH2Fの1,1,1,2−テトラフルオロエタン、式CF3CHFCF3の1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、またはそれらの組合せから成る推進剤に界面活性剤または溶剤を要することなく溶解した式C14H22N2Oの遊離塩基リドカインを含む組成物において、前記組成物中の前記遊離塩基リドカインの重量パーセントが１乃至58％であるエーロゾル放出可能な局在麻酔用組成物。
【請求項２】
前記組成物が計量ずみ投与量を放出する容器の中で加圧状態にある請求項１記載のエーロゾル放出可能な局所麻酔用組成物。
【請求項３】
前記計量ずみ投与量を放出する容器により放出される計量ずみ投与量が投与１回あたり前記遊離塩基リドカイン５乃至20mgの範囲にある請求項２記載のエーロゾル放出可能な局所麻酔用組成物。
【請求項４】
前記遊離塩基リドカインの濃度が前記組成物の３乃至58重量％である請求項１記載のエーロゾル放出可能な麻酔用組成物。
【請求項５】
前記遊離塩基リドカインの濃度が前記組成物の５乃至15重量％である請求項１記載のエーロゾル放出可能な麻酔用組成物。
【請求項６】
前記濃度が10mg/mlよりも大きく759mg/ml以下である請求項１記載のエーロゾル放出可能な麻酔用組成物。
【請求項７】
前記遊離塩基リドカインの濃度が、前記計量ずみ投与量あたり５乃至20mgの前記遊離塩基リドカインを供給する値である請求項２記載のエーロゾル放出可能な局所麻酔用組成物。
【請求項８】
前記遊離塩基リドカインのエーロゾルの薬滴粒子の大きさが５乃至25μｍである請求項１記載のエーロゾル放出可能な局所麻酔用組成物。
【請求項９】
前記遊離塩基リドカインのエーロゾルの薬滴粒子の大きさが５乃至10μｍである請求項１記載のエーロゾル放出可能な局所麻酔用組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
この発明は気道局所麻酔用のエーロゾル状の局所麻酔薬に関し、とくに、遊離塩基リドカインと適当なHFC推進剤とのエーロゾル放出可能な組成物に関する。上記推進剤はハイドロフルオロカーボンHFC−134a（1,1,1,2−テトラフルオロエタンCF3CH2F）およびハイドロフルオロカーボンHFC−227（1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンCF3CHFCF3）、またはこれらの組合せである。この発明は、また、この種の局所麻酔薬の人間の気道への伝達の改良に関する。
発明の背景
喉頭鏡検査および挿管に対する不快な生理的神経筋反応が麻酔など気道の診断処置の際の気道処置に重大な問題となっている。
患者の気道に局所麻酔を施す方法には改良の必要がある。また、患者の気道への伝達に適した形の局所麻酔薬が必要である。
気道麻酔薬投与のための既知の推賞された手法は医学博士ポール  ジー．バラッシュほか（Paul G.Barash et al）編ジェイ．ビー．リッピンコット  カンパニー（J.B.Lippincott Company）発行の文献「臨床麻酔法」第２版に記載されている。
この文献には、「喉頭鏡検査または気管内挿管の際の気道麻酔処置は喉頭痙攣、咳、望ましくない心臓血管反射を伴う。麻酔医はこれらの反射を関連感覚器経路の一つまたは全部に麻酔をかけることによって解消または鈍化させることができる。
気道麻酔術は感覚区域の一つまたは全部に麻酔をかけることによって行う。完全麻酔によって経鼻挿管や光ファイバ利用の喉頭鏡検査などの処置が容易になる」と指摘されている。
上記文献記載の気道麻酔薬投与の処置には次の手順が含まれる。
（１）麻酔薬溶液を染み込ませた外科用綿撒糸を鼻孔経由で導入する鼻腔粘膜麻酔術。接触時間「少なくとも２〜３分が麻酔薬、すなわち通常コカインの４％溶液の十分な拡散には必要である」。「コカインの毒性および」「乱用問題のために」「代替の溶液−第１にリドカイン３〜４％とフェニルエフィリン0.25〜0.5％との混合物−を推賞する」。
（２）鼻腔塗布器を装着する一方で行う市販の噴霧器による後部咽喉への局所麻酔。「気体の吸気流は麻酔薬溶液を後部咽喉および声帯まで導くのに十分でなければならない。それ以前に上部咽喉神経遮断が起こるが、エーロゾルが気管そのものに導かれる。咽喉内の局所麻酔の十分な効果発揮には数分を要する。大量の分泌物がある場合は局所麻酔の効果は弱くなる」と指摘されている。
（３）「鼻腔内綿撒糸挿入のまま１％リドカイン溶液入りの5ml注射器に23ゲージの1.75cmの注射針を装着して行う上部喉頭神経遮断」。上記文献は、「遮断は気道の全面麻酔の一部として施すことができ、また集中治療室における気管内挿入管の挿入受容を高めるために独立に行うこともできる」と指摘している。
（４）「気管麻酔術は直接寒冷（「経気管」）注射により実施可能である」。上記文献は「患者の強制呼気時に局部麻酔を注射によって行うと、気管、喉頭および後部咽頭にステップ２または３の必要なしに十分な麻酔を施すことができることも稀ではない。
（５）リドカインは酸素流または空気流を推進源とする噴霧器で霧状にすることができる。患者は酸素マスクによりこの噴霧を10〜20分にわたり吸入する。この方法は非侵襲性の局所化を上気道に対し施すことができるが、時間がかかり患者の協力を要する。
上記文献の著者は、「これら手法による合併症は稀である。局所麻酔による全身毒性の可能性は、十分な粘膜麻酔を施すには多量の麻酔薬を要するので、ほとんどない」と述べている。「気道麻酔術の四つの段階を全て行う場合は、ミリグラム投与量の合計が辺縁注射に推賞される最大量を通常越える。幸いにも粘膜吸収は辺縁吸収よりも少ないが、患者の精神状態に対する細心の注意と毒性の処置についての備えが必要である。」との注意書きがある。
上記文献記載のこれら手法は覚醒状態の患者の気道処置を容易にするのに用いられる。これら手法は所望の結果を達成するのにかなりの技術と患者の協力と時間とを必要とする。これらの要因のために、気道局所麻酔は覚醒状態または軽度の鎮静状態の患者の気道処置に通常保留してある。挿管または気道処置を施される麻酔患者全てに局所麻酔薬が有用であろう。しかし、それは実際的でない。筋肉弛緩剤などの麻酔性医薬が所期目的の達成のために用いられる。挿管または通気管を施された患者の気管内管を通じて塗布される局所リドカインは気管吸引への応答を鈍化させる。この処置は気道分泌物の除去のために日常的に多くの場合毎時行われる。
局所用リドカインエーロゾルは現在アストラ  カナダ（Astra Canada）社から市販されており「ザイロカイン気管内エーロゾル（Xylocaine Endotracheal Aersol）」として知られているが、喉頭鏡検査で最良の結果が得られる目視による塗布を必要とする。喉頭鏡検査は事前の気道の局所麻酔なしには好ましい結果は得られない。喉頭鏡検査の際の挿管が麻酔薬塗布のあとあまりにも短時間のうちに行われるので目立った効果が得られないのである。
上記周知のリドカインエーロゾルは短命の気道過敏症および喉頭痙攣を誘発する原因に絡んでいる。このリドカイン製剤はクロロフルオロカーボン（CFC）推進剤、すなわち法規上の要件の充足のために使用中止となった物質を用いている。
局所麻酔薬が効果を発揮するには部位への直接の伝達が必要である。上記周知のザイロカインエーロゾルの生ずる薬滴は大きく、噴霧伝達方法は原理的であるので、所望の部位への直接塗布が必要になる。薬滴が十分に細かければ、気道および肺への麻酔薬伝達はエーロゾルを吸入する患者によって間接的に達成できる。大きい薬滴は障害となる表面をめぐる気体の流れに従うことなく表面に「降り過ぎ」または打ち当たる傾向がある。したがって、伝達の大部分は患者の鼻腔および口腔内粘膜に対して行われることになる。治療用エーロゾルにおいては粒子の大きさが重要な要素であり、この点がほかの点と併せてエイ．ジェイ．ヒッキー（A.J.Hickey）編マルセル  デッカー社発行の文献「医薬吸入エーロゾル技術」に検討されている。この文献の第31頁において、粒子の大きさと目的部位とが関連づけてある。すなわち、エーロゾル粒子直径＞10μｍは口腔咽頭部の沈着部位に留まり、＞５μｍは中心気道に達する。
エーロゾル技術では、薬剤粉末の分散を確実にするとともに組成物放出用の弁の円滑な操作をもたらすために界面活性剤を通常用いる。慣用の界面活性剤はオレイン酸ソルビタンおよびオレイン酸である。推進剤中の界面活性剤の溶解度を高めるために溶剤も用いている。推進剤としてはCFCが慣用的に用いられてきたが環境に害の少ない推進剤に徐々に置換されるべきものである。HFC推進剤を用いる提案がなされており、それについては、PCT/GB91/01961  1992年５月29日付国際出願公開WO92/08447、PCT/US91/07574  1992年４月30日付国際出願公開WO92/06675、およびPCT/GB90/01454 1991年４月４日付国際出願公開WO91/04011を参照されたい。これらの開示においては、界面活性剤が要件とされている。スミスクライン  ビーチャム（SmithKline Beacham）社の出願公開番号WO 92/14466のPCT出願は、エーロゾル化した非麻薬性の鎮咳剤および麻酔薬を計量ずみ投与量吸入器や水ポンプおよび乾性粉末吸入器を通じて咽喉に伝達することが開示されている。この文献は塩酸リドカインを界面活性剤スパン（Span）85とともに用いることを例として開示しており、界面活性剤および共溶剤などほかの試剤がエーロゾル推進剤中における薬効ある化合物の溶解または分散に通常必要であると説明している。界面活性剤および共溶剤の使用は計量ずみ投与量吸入器から放出される薬滴の大きさおよび製剤工程およびコストに悪影響を及ぼす。
発明の目的
この発明の目的は局所麻酔薬として投与するための改良されたリドカインエーロゾルを提供することである。
この発明のもう一つの主要な目的は、とくに患者の気道に局所塗布するための非CFCエーロゾルリドカイン麻酔薬を提供することである。
上記目的の達成のために、この発明によると、エーロゾル状の所定投与量の麻酔薬の放出に適合した放出缶中に非CFC推進剤を用いた気道局所麻酔術用のエーロゾル麻酔薬を提供できる。この麻酔薬は遊離塩基リドカインであって、推進剤はHFC−134a、HFC−227、またはこれらの組合せである。
本発明の発明者は驚くべきことに遊離塩基リドカインが界面活性剤、溶剤などを要することなく推進剤HFC−134aおよびHFC−227に十分な治療投与量だけ吸収されることを見出した。
この発明の方法によると、現行の標準的診療に従って患者の口に口腔咽頭気道管を挿入する。次に、この口腔咽頭気道管にエーロゾル状の上記麻酔薬を放出し、患者の気道に麻酔を施すように接触させる。
この発明の麻酔薬およびその塗布術は麻酔医による直接目視なしに上部気道に信頼性の高い感覚遮断を生ずるのに用い得る。この発明は吸入によりリドカインの伝達を改善して覚醒状態の患者の気道の処置を容易にするとともに、挿管への侵襲応答を鈍化させて麻酔の円滑な導入を容易にするので有利である。挿管は通常は導入のすぐあと手術前に行われる。挿管達成のための麻酔の深度は小さくなり、筋肉弛緩剤の必要性は除かれ、それによって全身麻酔における危険は期間を単純化する。
表面感覚遮断は急速であり、通常５乃至10秒以内に始まり、数分でより深くなり、気道粘膜中の圧力感覚器にさらに深く作用する。これに対比して、エーロゾル化したリドカインの噴霧は自発的吸入の場合は所要投与量の伝達のために通常約10乃至15分を要し、しかも投与量の約20％が患者に伝達されるに留まる。上記本発明方法の実施に好適なエーロゾル伝達器具は口腔咽頭気道との間の流体流通に適合した出口を有するノズルを備える。この伝達器具は、所定の断面寸法形状の弁ステム座を備え、それによって相補的断面寸法形状の弁ステムとはめ合わせる。
発明の概要
本発明の発明者が自己の発明と主張するものはとりわけ次の事項を単独または組合せで含むものである。すなわち、
患者の気道に麻酔を施す接触に導く吸入投与に好適なエーロゾル放出可能な局所麻酔用組成物であって、式CF3CH2Fの1,1,1,2−テトラフルオロエタン、式CF3CHFCF3の1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、またはそれらの組合せに溶解した式C14H22N2Oの遊離塩基リドカインを含む組成物において、前記組成物中の前記遊離塩基リドカインの重量パーセントが少なくとも１％であり、前記遊離塩基リドカインのエーロゾル薬滴が５乃至25μｍの粒子の大きさを有する組成物、
計量ずみ投与量を放出する容器中に加圧状態で充填したエーロゾル放出可能な局所麻酔用組成物、
前記遊離塩基リドカインエーロゾル薬滴粒子の大きさが５乃至10μｍであるエーロゾル放出可能な局所麻酔用組成物、
推進剤以外には溶剤を含有しないエーロゾル放出可能な組成物、
前記計量ずみ投与量を放出する容器の放出する計量ずみ投与量が各投与あたり遊離塩基リドカイン５乃至20mgの範囲にあるエーロゾル放出可能な麻酔薬、
前記遊離塩基リドカインの濃度が前記組成物の３重量％よりも大きいエーロゾル放出可能な麻酔用組成物、
前記遊離塩基リドカインの濃度が前記組成物の５重量％よりも大きいエーロゾル放出可能な麻酔用組成物、
前記遊離塩基リドカインの濃度が前記組成物の約５−15重量％であるエーロゾル放出可能な麻酔用組成物、
前記濃度が10mg/mlよりも大きく約759mg/ml以下であるエーロゾル放出可能な麻酔用組成物、
前記計量ずみ投与量を放出する容器の放出する計量ずみ投与量が約100マイクロリットル以下であるエーロゾル放出可能な麻酔薬、
前記遊離塩基リドカインの前記濃度が計量ずみの投与あたり少なくとも5mgの遊離塩基リドカインを供給するエーロゾル麻酔薬。
前記遊離塩基リドカインの前記濃度が各計量ずみの投与あたり５−20mgの遊離塩基リドカインを供給するエーロゾル放出可能な麻酔用組成物。
エーロゾル状の吸入用エーロゾル放出可能な局所麻酔用組成物であって、推進剤CF3CH2FもしくはCF3CHFCF3またはそれらの組合せに溶解した式C14H22N2Oの遊離塩基リドカインを含む組成物において、計量ずみ投与量投与容器に加圧状態で封入され、前記遊離塩基リドカインの百分比が前記組成物の少なくとも５重量％であり、前記遊離塩基リドカインエーロゾル薬滴の粒子の大きさが５μｍと25μｍの間である組成物、
前記遊離塩基リドカインの百分比が前記組成物の５乃至15重量％である吸入用エーロゾル放出可能な局所麻酔用組成物、
前記遊離塩基リドカインエーロゾル薬滴粒子の大きさが５乃至10μｍであるエーロゾル放出可能な局所麻酔用組成物
である。
【図面の簡単な説明】
添付図面を参照し実例によってこの発明を説明する。
図１はこの発明のエーロゾル局所麻酔薬の放出に使う器具の斜視図であり、
図２は図１のエーロゾル放出器具の縦軸にほぼ沿った断面図である。
好適な実施例の説明
図面を参照すると、この発明の麻酔薬を含有する加圧エーロゾルとその麻酔薬を患者の気道に伝達するための器具10が示してある。また、後述の局所麻酔薬および推進剤を収容したエーロゾル投与量放出容器12、すなわち横たわっている患者の点線で表示した口腔咽頭腔内に挿入したものとして図示した口腔咽頭気道管14と流体連通した容器12が示してある。
図１から理解されるとおり、口腔咽頭気道管は唇から咽頭まで延びており、舌の上側に沿う形状と喉頭および気管を真直ぐに「見透す」出口16とを備える。
図２には、エーロゾル伝達器具22、すなわちエーロゾル缶12を取外し可能な形で収容する空胴24を有する器具22のケースまたはハウジング20が示してある。このデバイスの出口30と連通する開口28を備える弁ステム座26が備えられている。この出口は気道管への入口18に流体を送れるよう設計されている（図１参照）。
缶12は全体的にエーロゾル技術分野で慣用の構成を備え、筒状の弁ステムまたはスプレーヘッド34を有する。この弁ステムは弁ステム座26にはめ合わせてあり、その噴出孔は開口28を通じてエーロゾル放出を方向づけするように位置づけてある。この弁ステムを缶の内側に向けて押すことによって計量ずみのエーロゾル化した麻酔薬が事前充填計量室（図示せず）から出て缶出口から放出される。そのために、外被部材22には定まった限界点の範囲内で前後に動かせるようにとり付けたとり外し可能なケース蓋部材50が備えてある。
局所麻酔薬を容れた缶の弁ステム34は例えば断面形状などに選ばれた形状を有し、弁ステム座もそれに見合った形状を有する。潜在的な麻酔薬の過剰投与、すなわち子供対大人の混同を避けるように互いに異なる形状および寸法に関連づけることによって、この伝達器具の使用を所定の用途や投与量に限定する。
ノズル40はケース20に取外し可能な形で取り付けるのが好ましく、上述の出口30で終端している。ノズル40は放出されたエーロゾルをケースの主軸または縦軸Ｃに対してある角度に方向づけ、ユーザが直接に向きを合わせることを不要にして使用を容易にする。伝達器具22の出口30側の端部は上記気道管14の入口部への挿入に適した寸法および形状にする。
この発明の気道局所麻酔用の麻酔薬は遊離塩基リドカインと非CFC推進剤CF3CH2F、CF3CHFCF3またはこれらの組合せとを所定投与量放出容器12に収容したものである。麻酔薬は適切な濃度で容器12に収容されている。計量ずみの投与量あたり遊離塩基リドカインの約２乃至20mgを供給するのに通常は約１−20重量パーセントの遊離塩基リドカインを選ぶのが好ましい。
この発明のエーロゾル麻酔薬の調製において、リドカインとしてはカリフォルニア州  90428、ガーデナ、サウス  サンペドロ  ストリート  14422所在のスペクトラム  ケミカル  マニュファクチュアリング  コーポレーション（Spectrum Chemical Mfg.Corporation）からLidocaine U.S.P./N.F.CAS 137−58−６という名称のものを入手した。化学式はC14H22N2O、F.W.234.34で与えられている。この形態のリドカインは遊離塩基であって塩酸塩ではない。リドカインの溶解度は、いくつかのエーロゾル推進剤について、所定量のリドカインを計量してガラスのエーロゾル瓶に入れ、次にリドカインが溶解するまで推進剤を徐々に添加することによって測定した。この手順によって、推進剤の各々におけるリドカインのおよその溶解度が得られた。
試験したエーロゾル推進剤は、イー．アイ．デュポン  ド  ヌムール  アンド  カンパニー（E.I.du Pont de Nemours and Company）から商標ダイメル（Dymel）134a（CF3CH2F）で市販されているHFC−134a、およびグレート  レークス  ケミカル（Great Lakes Chemical）社から商標エフエム（FM）200で供給されているHFC−227であって、重量パーセントでも、またさらに重要な推進剤のmg/mlでもすぐれたリドカイン溶解度を示した。
結果を次に示す。
0003618346.tif 000002
推進剤ダイメル134a（HFC−134a;1,1,1,2−テトラフルオロエタン）は室温大気圧では不燃性の蒸気である。この物質の物理的特性の一部、例えば蒸気圧はCFC−12のそれに非常に近い。化学式はCF3CH2Fである。
イー．アイ．デュポン  ド  ヌムール  アンド  カンパニー発行の技術情報速報Ｈ−44691（1992年９月）「ダイメル  エーロゾル推進剤情報」からこれら以外の情報が得られる。
推進剤ダイメル134a（CF3CH2F）およびエフエム200（CF3CHFCF3）は塩素原子を含まないエーロゾル推進剤であり、したがって、クロロフルオロカーボンまたはそれ以外の塩素化した炭化水素による成層圏オゾン破壊に関する懸念を全く免れるものである。例えば、HFC−134aのオゾン枯渇可能性指数は0.00であり、米国環境保護庁はこの物質を揮発性有機化合物（VOC）ではない、すなわちその光化学反応性は無視できると認定している（55 FR 11418）。この物質は単独でまたは推進剤HFC−227と混合して使用できる。
上述の実例は混合放出エーロゾル100マイクロリットルあたりリドカイン約60−75mgの投与量を容易に提供できる。しかし、気道局所麻酔には、例えば混合放出エーロゾル50マイクロリットルあたりリドカイン２−20mgのより低濃度の溶液が好適である。
この発明のエーロゾルの粒子の大きさは、口腔咽頭および中心気道（気道気管支気道）の沈着部位に到達させるために５乃至10μｍの範囲にするのが好ましい。５乃至25μｍの範囲の粒子の大きさでも差し支えないと思われる。
要するに、この発明の吸入エーロゾル放出可能な局所麻酔用組成物中では、選ばれた推進剤中での予測不可能なほどに大きい溶解度のために、遊離塩基リドカインは１乃至10重量％、有利な場合は３乃至６重量％含有され得るので、例えば100マイクロリットルの計量ずみ投与量あたり約５−20mgの計量ずみ吸入投与量、すなわち放出エーロゾル組成物100マイクロリットルあたり少なくとも5mgを供給でき、また多くの場合、上記組成物中に約５重量％の分量および少なくとも約10mg/mlのオーダーで含有されているので有利である。１重量パーセントはこの組成物1mlあたり遊離塩基リドカイン10mgを与える。
より広い意味でこの発明は下記のものを提供する。すなわち、上述の吸入投薬に適したエーロゾル放出可能な気道局所麻酔用組成物であって、遊離塩基リドカインの前記組成物中の百分比が少なくとも１重量％であり、遊離塩基リドカインエーロゾル薬滴の粒子の大きさが好ましくは５乃至25μｍ、さらに好ましくは５−10μｍであり、前記エーロゾル放出可能な局所麻酔用組成物から計算ずみ投与量放出容器に加圧状態で収容され、前記推進剤以外は溶剤を含まない組成物である。上記計量ずみ投与量放出容器により放出される計量ずみの投与量は１投与あたり遊離リドカイン５−20mgの範囲にあり、上記組成物中の遊離塩基リドカインの濃度は好ましくは３重量％を越えており、少なくとも５重量％であり、好ましくは５重量％より大きく、もっとも好ましくは約５−15重量％である。上記組成物中の遊離塩基リドカインの濃度は10mg/mlよりも大きく、約759mg/ml、すなわちこの発明のもっとも有利な遊離塩基リドカインの溶解度限界値に達し得る。計量ずみ投与量放出容器の放出する計量ずみ投与量は１投与あたり25マイクロリットル、50マイクロリットルまたは約100マイクロリットル以下の値であり、その計量ずみ投与で１投与あたり遊離塩基リドカイン少なくとも5mg、好ましくは１投与あたり５−20mgを供給しなければならないが、これら特性、量および濃度の種々の組合せは当業者には直ちに明らかであろう。例えば、この発明の吸入用エーロゾル放出局所麻酔用組成物には、遊離塩基リドカインが２−58重量パーセント、好ましくは５−15重量パーセントの割合で含まれ、それによって放出エーロゾル組成物の計量ずみ投与量50マイクロリットルの１投与あたり約２−39mg（多くの場合約5mgで好ましくは10mg）の計量ずみ吸入投与量を供給し、また上記組成物中に約15重量パーセントの割合および約200mg/mlのオーダーで有利に含まれ得る。
【図１】
0003618346.tif 000003
【図２】
0003618346.tif 000004