(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003635345.tif 000016
（式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環又は低級アルキレンジオキシ基を有するベンゼン環を示し、Ｂ環は下記（ａ）〜（ｃ）で表されるいずれかの環を示す。
【化２】
0003635345.tif 000017
（Ｒは−ＮＲ1Ｒ2基、又は置換基を有していてもよい含窒素複素環基を示す。ここでＲ1及びＲ2は同一又は相異なってフェニル基；置換基を有していてもよい含窒素複素環基；又は置換されていてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、フェニル基、含窒素複素環基もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。Ｒ'は水素原子；置換基を有していてもよい含窒素複素環基；又は置換されていてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、フェニル基、含窒素複素環基もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）で表される縮合インダン化合物又はその塩。
【請求項２】
Ａ環が無置換ベンゼン環で、Ｂ環が（ａ）〜（ｃ）で表されるいずれかの環で、Ｒが置換アミノ基で置換されていてもよいアルキルアミノ基又は置換基を有していてもよい含窒素複素環基、Ｒ'が低級アルキル基である請求項１記載の縮合インダン化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｂ環が（ａ）で表される環で、Ｒがジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいアルキルアミノ基；又はピペリジノ基もしくはフェニル基で置換された含窒素複素環基である請求項２記載の縮合インダン化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｂ環が（ａ）で表される環で、Ｒがジ低級アルキルアミノ基で置換されたアルキルアミノ基；ジ低級アルキルアミノ基；ピペリジノピペリジノ基；又はフェニルピペラジニル基である請求項３記載の縮合インダン化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｂ環が（ｂ）で表される環で、Ｒがジ低級アルキルアミノ基；又はヒドロキシアルキル基で置換された含窒素複素環基である請求項２記載の縮合インダン化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｂ環が（ｂ）で表される環で、Ｒがジ低級アルキルアミノ基；又はヒドロキシアルキル基で置換されたピペラジニル基である請求項５記載の縮合インダン化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｂ環が（ｃ）で表される環で、Ｒ'が低級アルキル基である請求項２記載の縮合インダン化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な縮合インダン化合物又はその塩に関する。本発明の化合物は優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、本発明化合物と同様な骨格を有する１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１１−オン誘導体としては、例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，９  １１３３−５（１９７２）、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，１８  ６４０−５２（１９８２）等に記載された化合物が知られているが、本発明化合物のＢ環における置換基が異なり、更に抗腫瘍作用については何等記載もないばかりか、薬理作用に関する記載も全くない。本願化合物の１０位に置換基を有する化合物として、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５５  １２１−１２８（１９８１）、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，３５  ３２７−３３２（１９８３）、同誌，３５  ５２３−５３０（１９８３）、同誌，３８  ２２１−２２７（１９８６）に記載された化合物が知られている。具体的には、これら文献中には１０位に置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、フェニルアミノ基等が置換した化合物が記載されてはいるが、その薬理作用は抗炎症作用並びに鎮痛作用であり、抗腫瘍作用については何等報告も記載もない。従って、本発明の縮合インダン化合物が抗腫瘍作用を有することは未だ知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は優れた抗腫瘍活性を有し、腫瘍の治療薬として有用な化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、縮合インダン化合物が優れた抗腫瘍作用を示し、抗腫瘍剤として有用なものであることを見いだし、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、下記一般式（１）
【０００６】
【化３】
0003635345.tif 000002
【０００７】
（式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環又は低級アルキレンジオキシ基を有するベンゼン環を示し、Ｂ環は下記（ａ）〜（ｃ）で表されるいずれかの環を示す。
【０００８】
【化４】
0003635345.tif 000003
【０００９】
（Ｒは−ＮＲ1Ｒ2基、又は置換基を有していてもよい含窒素複素環基を示す。ここでＲ1及びＲ2は同一又は相異なってフェニル基；置換基を有していてもよい含窒素複素環基；又は置換されていてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、フェニル基、含窒素複素環基もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。Ｒ'は水素原子；置換基を有していてもよい含窒素複素環基；又は置換されていてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、フェニル基、含窒素複素環基もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）で表される縮合インダン化合物又はその塩に係る。
【００１０】
上記一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ’で定義される各基及びその他の本明細書に記載の各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１１】
Ａ環で示されるベンゼン環が有する置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、低級アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、低級アシルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはハロゲン原子が挙げられる。
【００１２】
かかる置換基はＡ環のいずれの位置に置換してもよくかつ１〜４個置換してもよいが、中でも好ましい位置としては２位及び／又は３位である。又、好ましい置換基の数は０〜２個である。
【００１３】
なお、インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン環の構造及びその置換位置は、下記表１に示される。
【００１４】
低級アルキレンジオキシ基としては、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ基の炭素数１〜４のアルキレンジオキシ基が挙げられる。かかる置換基の位置は、インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン環の１，２−置換体又は２，３−置換体であるのが好ましい。
【００１５】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１６】
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、へキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００１７】
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、へキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。
【００１８】
低級アシルオキシ基としては、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンタノイルオキシ、３−メチルブチリルオキシ、へキサノイルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアシルオキシ基が挙げられる。
【００１９】
低級アシルアミノ基としては、例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、２−メチルプロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ、ペンタノイルアミノ、３−メチルブチリルアミノ、へキサノイルアミノ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアシルアミノ基が挙げられる。
【００２０】
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００２１】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ’で示される含窒素複素環基が有する置換基としては、例えば低級アルキル基、水酸基を有する低級アルキル基、フェニル基、含窒素複素環基等が挙げられ、好ましくは含窒素複素環基、特に好ましくはピペラジノ基が挙げられる。
【００２２】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ’で示される「置換されていてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ベンジルオキシカルボニル基、低級アシル基等が挙げられ、好ましくは低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノアルキル基が挙げられ、モノ置換又はジ置換のいずれでもよい。
【００２３】
置換アミノ基を有する低級アルキル基としては、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ジエチルアミノブチル、ジエチルアミノペンタ−２−イル、ジプロピルアミノエチル、ジブチルアミノエチル、ジブチルアミノヘキシル基等のアルキル部分がいずれも炭素数１〜６であ
るモノ又はジアルキルアミノアルキル基、Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノエチル基、アセチルアミノエチル、アセチルアミノプロピル、プロピオニルアミノエチル、プロピオニルアミノプロピル、ピバロイルアミノエチル、ピバロイルアミノプロピル基等の炭素数２〜６のアシルアミノ基が置換したアルキル基、シクロプロピルアミノメチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロペンチルアミノエチル、シクロヘキシルアミノメチル、シクロヘキシルアミノエチル基等の炭素数３〜６のシクロアルキルアミノ基が置換したアルキル基、ヒドロキシメチルアミノメチル、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、３−ヒドロキシプロピルアミノメチル、ヒドロキシメチルアミノエチル、２−ヒドロキシエチルアミノエチル、３−ヒドロキシプロピルアミノエチル、４−ヒドロキシブチルアミノエチル基等の炭素数１〜４のヒドロキシアルキルアミノ基が置換したアルキル基、ベンジルオキシカルボニルアミノメチル、ベンジルオキシカルボニルアミノエチル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノエチル基等のベンジルオキシカルボニルアミノ基が置換したアルキル基等が挙げられる。
【００２４】
低級アルコキシ基を有する低級アルキル基としては、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が置換した炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００２５】
フェニル基を有する低級アルキル基としては、例えばベンジル、フェネチル、２−フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル基等のフェニル基を１〜３個含む炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００２６】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ’で示される含窒素複素環基としては、窒素原子を１〜４個有し、酸素原子又は硫黄原子を０又は１個有する５乃至６員の単環式複素環基が好ましく、例えばピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ビラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ基等が挙げられ、好ましくは窒素原子を１〜３個、酸素原子を０又は１個有する５乃至６員の単環式複素環基であり、特にピリジル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ基が、更に好ましくはピペリジノ、ピペラジニル基が挙げられる。
【００２７】
置換基を有する含窒素複素環基としては、例えば４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、４−フェニルピペラジニル、４−ヒドロキシエチルピペラジニル、４−メチルピペリジノ、４−エチルピペリジノ、４−ピペリジノピペリジノ基等が挙げられ、好ましくは４−フェニルピペラジニル、４−ヒドロキシエチルピペラジニル、４−ピペリジノピペリジノ基等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ’で示される含窒素複素環基を有する低級アルキル基としては、例えば２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルエチル、４−ピリジルエチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、モルホリノメチル、モルホリノエチル基等の含窒素複素環基を含む炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、好ましくはピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル基が挙げられる。
【００２９】
水酸基を有する低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、２，３−ジヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，３−ジヒドロキシヘキシル基等の水酸基を１個又は２個含む炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００３０】
本発明化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限はなく、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸等との塩が挙げられる。
【００３１】
上記一般式（１）の化合物において、Ａ環が無置換又は１〜２個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環、低級アルキレンジオキシ基を有するベンゼン環であるのが好ましく、無置換ベンゼン環であるのがより好ましい。
【００３２】
Ｂ環は、（ａ）で表される環であるのが好ましい。
【００３３】
Ｒは−ＮＲ1Ｒ2基、低級アルキル基で置換されたピペラジニル基であるのが好ましく、−ＮＲ1Ｒ2基であるのがより好ましい。
【００３４】
Ｒ1及びＲ2は同一又は相異なって水素原子又はジ低級アルキル置換アミノ基もしくは含窒素複素環基で置換されていてもよい低級アルキル基であるのが好ましく、水素原子又はジ低級アルキル置換アミノ基で置換された低級アルキル基であるのがより好ましく、特にＲ1がジメチルアミノ基で置換された低級アルキル基で、Ｒ2が水素原子であるのが好ましい。
【００３５】
本発明の好ましい化合物は、一般式（１）においてＡ環が無置換又は１〜２個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環、低級アルキレンジオキシ基を有するベンゼン環、Ｂ環が（ａ）で表される環、Ｒが−ＮＲ1Ｒ2基（ここでＲ1及びＲ2は同一又は相異なって水素原子又はジ低級アルキル置換アミノ基もしくは含窒素複素環基で置換されていてもよい低級アルキル基である）、低級アルキル基で置換されたピペラジニル基である化合物である。
【００３６】
又さらに好ましい化合物は、一般式（１）においてＡ環が無置換ベンゼン環、Ｂ環が（ａ）で表される環、Ｒが−ＮＲ1Ｒ2基（ここでＲ1及びＲ2は同一又は相異なって水素原子又はジ低級アルキル置換アミノ基で置換された低級アルキル基であり、特にＲ1がジメチルアミノ基で置換された低級アルキル基で、Ｒ2が水素原子である）である化合物である。
【００３７】
一般式（１）で表される本発明化合物は、例えば下記反応工程式１に従い製造することができる。
【００３８】
＜反応工程式１＞
【００３９】
【化５】
0003635345.tif 000004
【００４０】
（式中、Ａ環、Ｂ環は前記に同じ。Ｂ’環は下記（ａ’）又は（ｂ’）で表される環を示す。）
【００４１】
【化６】
0003635345.tif 000005
【００４２】
〔Ａ工程〕
一般式（２）で表されるヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１１−オン誘導体とＲＨで表されるアミン（ＮＨ（Ｒ1）（Ｒ2）もしくは置換基を有してもよい含窒素複素環化合物）又はＮＨ2Ｒ’で表されるアミンとホルムアルデヒドを適当な溶媒中でマンニッヒ反応を行うことにより一般式（１）で表される本発明化合物を得ることができる。
【００４３】
溶媒としては例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。
【００４４】
反応の割合は一般式（２）の化合物に対し、アミンを０．１〜１０倍モル量、好ましくは１．０〜１．５倍モル量使用するのがよく、ホルムアルデヒドを０．１〜２０倍モル量、好ましくは１．０〜３．０倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜５０時間で反応は有利に進行する。
【００４５】
反応工程式１で得た一般式（１）の化合物中、Ａ環に低級アルコキシ基又はべンジルオキシ基を置換基として有する場合は、必要によりこれを例えば無溶媒あるいは適当な溶媒中で臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸等と反応させることにより、水酸基に変換することもできる。溶媒としては例えば酢酸、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。反応の割合は低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基に対し、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸等を１〜１０００倍量（ｖ／ｗ）、好ましくは５〜１００倍量（ｖ／ｗ）使用するのがよい。反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜６０時間で反応は有利に進行する。
【００４６】
反応工程式１で得た一般式（１）の化合物中、Ａ環に水酸基を置換基として有する場合は、必要によりこれをアルキル化、ベンジル化又はアシル化することにより、それぞれアルコキシ基、ベンジルオキシ基又はアシルオキシ基に変換することもできる。アルキル化反応又はベンジル化反応は適当な溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤又はベンジル化剤と反応させることにより行われる。溶媒としては例えばジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトン等が例示できる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等が例示できる。アルキル化剤としては例えば置換基を有していてもよいアルカンのハライド、硫酸エステル又はスルホン酸エステル等が、ベンジル化剤としてはベンジルハライド等が例示できる。反応の割合は水酸基に対し、塩基を１〜５倍モル量、アルキル化剤又はベンジル化剤を１〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜８０℃であり、反応時間は０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１０時間で反応は有利に進行する。
【００４７】
アシル化反応は所望のカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させることにより行われる。反応性誘導体を用いる場合、本反応はその種類、原料フェノール性誘導体の種類によって異なるが、適当な溶媒中で行われ、反応促進のため適宜の塩基を加えることもできる。かかる反応性誘導体としては例えば酸無水物、混合酸無水物、酸ハライド等が挙げられる。溶媒としては例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等が例示できる。塩基としては例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が例示できる。反応の割合は水酸基に対し、塩基を１〜５倍モル量、アシル化剤を１〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜３時間で反応は有利に進行する。
【００４８】
又、上記反応により得られた本発明化合物はこれを適当な溶媒中、前記有機酸又は無機酸と反応させる等の従来公知の方法により、塩の形態とすることができる。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が例示できる。反応温度は０〜５０℃で行われるのがよい。
【００４９】
反応工程式１で原料として用いられる一般式（２）で表されるヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１１−オン誘導体は例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２８  １２４５−５５（１９９１）に記戟の方法により製造しうるが、例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，９  １１３３−５（１９７２）に記載の方法及び下記反応工程式２に従い製造することもできる。
【００５０】
＜反応工程式２＞
【００５１】
【化７】
0003635345.tif 000006
【００５２】
（式中、Ａ環、Ｂ環及びＢ’環は前記に同し。Ｂ''環は下記（ａ''）又は（ｂ''）で表される環を示し、Ｚは水素原子、メチル基又はべンジル基を示す。）
【００５３】
【化８】
0003635345.tif 000007
【００５４】
〔Ｂ工程〕
一般式（３）と一般式（４）で表される化合物を通常適当な溶媒中、酸あるいは塩基性の化合物を添加して縮合することにより一般式（５）で表される化合物が製造される。
【００５５】
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。酸としては例えば無水酢酸、酢酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ポリリン酸等が例示でき、塩基性化合物としては例えばピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等が例示できる。
【００５６】
反応の割合は一般式（３）の化合物に対し、一般式（４）の化合物を０．１〜１０倍モル量、好ましくは０．５〜２倍モル量使用するのがよく、酸あるいは塩基性化合物を０．０１〜１０倍モル量、好ましくは０．０１〜１倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜５０時間で反応は有利に進行する。
【００５７】
〔Ｃ工程〕
Ｂ工程で得られた一般式（５）で表される化合物を適当な溶媒中、還元・環化することにより一般式（２）あるいは（６）で表される化合物が製造される。
【００５８】
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。
【００５９】
還元・環化反応としては公知の二トロ基をアミノ基に変換する還元反応を行うことにより一度に環化反応まで進行する。還元反応としては例えばヒドロサルファイトナトリウム、塩化スズ、鉄粉、ラネーニッケル、パラジウム炭素等による方法が例示でき、好ましくは塩化スズを使用する方法がよい。又、必要に応じてプロトンソースを添加することができ、プロトンソースとしては例えば塩酸、ギ酸、酢酸等の酸類、水等が例示できる。
【００６０】
反応の割合は一般式（５）の化合物に対し、還元剤を０．０１〜１０倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜２５時間で反応は有利に進行する。
【００６１】
〔Ｄ工程〕
Ｃ工程で得られた一般式（６）で表される化合物を無溶媒あるいは適当な溶媒中で、脱メチル化あるいは脱ベンジル化することにより一般式（２）で表される化合物が製造される。
【００６２】
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。
【００６３】
脱保護法としては、公知慣用の方法でよく、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、塩化ピリジニウム、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素等の脱保護試薬を利用する方法が例示できる。
【００６４】
反応の割合は一般式（６）の化合物に対し、脱保護試薬を１〜１０００倍量（ｖ／ｗ）、好ましくは５〜１００倍量（ｖ／ｗ）使用するのがよく、反応温度は０〜２５０℃、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜５０時間で反応は有利に進行する。
【００６５】
上記方法により得られる本発明化合物及び各化合物は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。
【００６６】
【実施例】
以下に参考例、実施例及び薬理試験例を示し、本発明を更に詳しく説明する。
参考例１
２−（５−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）−インダン−１，３−ジオンの合成
５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド１．８０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、１，３−インダンジオン１．５０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、硫酸０．５ｍｌ、酢酸２０ｍｌの混合物を１２時間室温で攪拌した。反応後、反応液に精製水５０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸から再結晶することにより標記化合物２．９７ｇ（収率９３．６％）を得た。
【００６７】
融点：203〜205℃
1H‐NMR（DMS0-d6）δ:
8.28(1H, d, J=9Hz), 8.24(1H, s), 8.09-7.94(4H, m), 7.47(1H, d, J=3Hz),7.27(1H, d-d, J=9, 3Hz), 3.91(3H, s)
IR（KBr）cm-1：
1698, 1575, 1509, 1324, 1298, 1258, 1246, 1233, 736
参考例２
８−メトキシ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１１−オンの合成
参考例１で得た２−（５−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）−インダン−１，３−ジオン３．７ｇ（０．０１２ｍｏｌ）、塩化第一スズ二水和物１１．２ｇ（０．０５０ｍｏｌ）、塩酸５５ｍｌの混合物を１２時間室温で攪拌した。反応後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を精製水で洗浄した後、８０％ジメチルホルムアミド水溶液から再結晶することにより、標記化合物３．０ｇ（収率９６．０％）を得た。
【００６８】
融点：213〜215℃
1H‐NMR（CDCl3）δ:
8.26(1H, s), 8.04(1H, d-d, J=7, 1Hz), 8.01(1H, d, J=9Hz), 7.80(1H, d-d, J=8, 1Hz), 7.66(1H, d-d-d, J=8, 8, 1Hz), 7.48(1H, d-d-d, J=8, 8, 1Hz), 7.40(1H, d-d, J=9, 3Hz), 7.15(1H, d, J=3Hz),3.95(3H, s)
IR（KBr）cm-1：
3060, 1714, 1625, 1513, 1360, 1241, 827, 728
参考例３
８−ヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１１−オンの合成
参考例２で得た８−メトキシ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１１−オン２６ｇ（０．１ｍｏｌ）、ピリジン２００ｍｌ（２．５ｍｏｌ）と塩酸２０６ｍｌから調製した塩化ピリジニウムの混合物を２５０℃で２時間反応した。放冷後、反応液に精製水３００ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を精製水で洗浄した後、エタノール−水から再結晶することにより、標記化合物１４．７ｇ（収率５９．５％）を得た。
【００６９】
融点：293〜295℃
1H‐NMR（DMS0-d6）δ:
10.37(1H, brs), 8.47(1H, s), 7.98(1H, d, J=8Hz), 7.94(1H, d, J=9Hz), 7.80-7.75(2H, m), 7.58(1H, d-d-d, J=8, 8, 1Hz), 7.39(1H, d-d, J=9, 3Hz), 7.35(1H, d, J=3Hz)
IR（KBr）cm-1：
3510, 1713, 1625, 1378, 1240, 728
参考例４
参考例１〜３及びＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２８  １２４５（１９９１）の方法を利用し、以下の化合物を合成した。
【００７０】
・２，３−ジクロロ−８−ヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１１−オン
融点：300℃〈
1H‐NMR（DMS0-d6）δ:
8.53(1H, s), 8.13(1H, s), 7.98(1H, s), 7.93(1H, d, J=9Hz), 7.42(1H, d-d, J=9, 3Hz), 7.36(lH, d, J=3Hz)
IR（KBr）cm-1：
3200, 1726, 1635, 1621, 1525, 1321, 1255, 1233
・３−ヒドロキシ−８Ｈ−ベンゾ〔ｈ〕インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８−オン
融点：298℃<(分解)
１Ｈ‐NMR（CDCl3）δ:
9.34(1H, d, J=9Hz), 8.34(1H, s), 8.14(1H, d, J=8Hz), 7.81(1H, d, J=8Hz), 7.71-7.66(4H, m), 7.50(1H, d-d, J=7, 7Hz), 7.33(1H, d-d, J=9, 3Hz)
IR（KBr）cm-1：
3380, 1702, 1612, 1586, 1388, 1305, 1152, 738
実施例１
８−ヒドロキシ−９−〔（４−ピペリジノピペリジノ）メチル〕−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１１−オン・２塩酸塩（化合物１）の合成
参考例３で得た８−ヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１１−オン１．２４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、ピペリジノピペリジン１．８ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド溶液１ｍｌ、酢酸１０ｍｌ、エタノール１０ｍｌの混合物を室温で７日間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、更にアンモニア水を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣をトルエン／リグロインから結晶化し濾取した。得られた結晶をメタノール／テトラヒドロフランの混液３０ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン６ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣をエタノールより結晶化し、標記化合物２．１４ｇ（収率８５．３％）を得た。物性値を表１に示す。
【００７１】
実施例２
４−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−ヒドロキシ−８Ｈ−ベンゾ〔ｈ〕インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８−オン（化合物５）の合成
参考例４で得た３−ヒドロキシ−８Ｈ−ベンゾ〔ｈ〕インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８−オン２．０ｇ（６．７ｍｍｏｌ）、５０％ジメチルアミン水溶液４．０ｍｌ（３４．０ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド溶液２．６ｍｌ（３４．６ｍｍｏｌ）、酢酸４．０ｍｌ、エタノール４０ｍｌの混合物を５５℃で４時間加熱攪拌した。反応後、反応液をアンモニア水で中和し、水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム＝１：９（ｖ／ｖ））により精製し、アセトンから結晶化し、標記化合物１７０ｍｇ（収率７．１％）を得た。物性値を表２に示す。
【００７２】
実施例３
１，３−ジヒドロ−２，１２Ｈ−２−（１−ブチル）−インデノ〔１，２−ｂ〕オキサジノ〔４，５−ｆ〕キノリン−１２−オン（化合物７）の合成
参考例３で得た８−ヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１１−オン１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド溶液８．０ｍｌ、ｎ−ブチルアミン２．８８ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）、酢酸７５ｍｌ、エタノール７５ｍｌの混合物を室温で６時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム）により精製し、エタノールから結晶化し、標記化合物０．８８ｇ（収率６３．８％）を得た。物性値を表３に示す。
【００７３】
実施例４〜８
実施例１〜３と同様にして対応する原料より表１に示す化合物２〜４、表２に示す化合物６、表３に示す化合物８を合成した。
【００７４】
表      １
【００７５】
【化９】
0003635345.tif 000008
【００７６】
化合物１
【００７７】
【化１０】
0003635345.tif 000009
【００７８】
Ｒａ＝Ｈ
収率：85.3%
融点：233〜235℃(分解)
１Ｈ‐NMR（D2O）δ:
8.08(1H, s), 7.58(1H, d-d, J=7, 7Hz), 7.47-7.37(3H, m), 7.29(1H, d, J=7Hz), 7.19(1H, d, J=9Hz), 4.39(2H, s), 3.71-1.50(19H, m)
IR（KBr）cm-1：
3450, 2930, 2640, 2550, 1733, 1627, 1518, 1290, 1270, 738
化合物２
Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ3）2
Ｒａ＝Ｈ
融点：209〜213℃(分解)
１Ｈ‐NMR（CDCl3）δ:
8.44(1H, d, J=1Hz), 8.03(1H, d-d-d, J=8, 1, 1Hz), 7.96(1H, d-d, J=9, 1Hz), 7.80(1H, d-d-d, J=8, 1, 1Hz), 7.66(1H, d-d-d, J=8, 8, 1Hz), 7.47(1H, d-d-d, J=8, 8, 1Hz), 7.35(1H, d, J=9Hz), 4.11(2H, s), 2.44(6H, s)  IR（KBr）cm-1：
2790, 1702, 1621, 1524, 1408, 1279, 1236,1179, 902, 837, 739
化合物２−ａ
Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ3）2・ＨＣｌ
Ｒａ＝Ｈ
融点：>299℃
化合物３
Ｒ＝−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2
Ｒａ＝Ｈ
融点：158〜162℃
1H‐NMR（CDCl3）δ:
8.42(1H, d, J=1Hz), 8.02(1H, d-d, J=8, 1Hz), 7.93(1H, d-d, J=9, 1Hz), 7.78(1H, d-d-d, J=8, 1, 1Hz), 7.65(1H, d-d-d, J=8, 8, 1Hz), 7.46(1H, d-d-d, J=8, 7, 1Hz), 7.32(1H, d, J=9Hz), 4.45(2H, s), 2.83-2.52(4H, m), 2.27(6H, s)
IR（KBr）cm-1：
2820, 2770, 1720, 1620, 1504, 1326, 1254, 831, 730
化合物３−ａ
Ｒ＝−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2・２ＨＣｌ
Ｒａ＝Ｈ
融点＝255〜258℃（分解）
化合物４
【００７９】
【化１１】
0003635345.tif 000010
【００８０】
Ｒａ＝Ｈ
融点：183〜185℃(分解)
１Ｈ‐NMR（DMS0-d6）δ:
11.47(1H, s), 10.00(1H, brs), 8.99(1H, s), 8.13(1H, d, J=9Hz), 8.03(1H, d, J=8Hz), 7.84(1H, d, J=7Hz), 7.81(1H, d-d, J=7, 7Hz), 7.75(1H, d, J=9Hz), 7.62(1H, d-d-d, J=8, 7, 1Hz), 7.27(1H, d, J=7Hz), 7.24(1H, d, J=7Hz), 6.99(2H, d, J=8Hz), 6.86(1H, d-d, J=7, 7Hz),4.85(2H, s), 3.85-3.01(8H, m)
IR（KBr）cm-1：
3070, 2580, 1731, 1646, 1532, 1269
表      ２
【００８１】
【化１２】
0003635345.tif 000011
【００８２】
化合物５
Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ3）2
Ｒａ＝Ｈ
収率：7.1%
融点：237〜241℃(分解)
１Ｈ‐NMR（CDCl3）δ:
9.37(1H, d, J=9Hz), 8.31(1H, s), 8.14(1H, d, J=7Hz), 7.87(1H, d, J=9Hz), 7.80(1H, d, J=7Hz), 7.69(1H, d, J=9Hz), 7.68(1H, d-d-d, J=7, 7, 1Hz), 7.48(1H, d-d-d, J=7, 7, 1Hz), 7.32(1H, d, J=9Hz), 4.18(2H, s), 2.47(6H, s)
IR（KBr）cm-1：
3400, 3000, 2800, 1708, 16l0, 1586, 1530, 1504, 1454, 1418, 1386, 1314, 1286, 1260, 1179, 1030, 1011, 809, 797, 739
化合物５−ａ
Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ3）2・２ＨＣｌ‐Ｈ2０
Ｒａ＝Ｈ
融点：>299℃
化合物６
【００８３】
【化１３】
0003635345.tif 000012
【００８４】
Ｒａ＝Ｈ
収率：9.0%
融点：238〜242℃(分解)
１Ｈ‐NMR（CDCl3）δ:
9.38(1H, d, J=9Hz), 8.33(1H, s), 8.14(1H, d, J=7Hz),
７．８７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ），  ７．８０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．７１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ），  ７．６９（１Ｈ，  ｄ−ｄ，  Ｊ＝７，  ７Ｈｚ），  ７．４９（１Ｈ，  ｄ−ｄ，  Ｊ＝７，  ７Ｈｚ），  ７．３１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ），  4.25(2H, s), 3.65(2H, t, J=5Hz), 2.90-2.50(8H, m), 2.63(2H, t, J=5Hz)
IR（KBr）cm-1：
3400, 2700, 17l0, 1626, 1613, 1595, 1424, 1399, 1277, 745
化合物６−ａ
【００８５】
【化１４】
0003635345.tif 000013
【００８６】
Ｒａ＝Ｈ
融点：200〜208℃
表    ３
【００８７】
【化１５】
0003635345.tif 000014
【００８８】
化合物７
Ｒａ＝Ｈ
Ｒｂ＝ｎ−Ｃ4Ｈ9
収率：63.8%
融点：123〜125℃
1H‐NMR（CDCl3）δ:
8.25(1H, d, J=1Hz), 8.03(1H, d, J=7Hz), 7.90(1H, d, J=9Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz), 7.67(1H, d-d-d, J=8, 7, 1Hz), 7.48(1H, d-d-d, J=8, 8, 1Hz), 7.27(1H, d, J=9Hz), 4.96(2H, s), 4.34(2H, s), 2.79(2H, t, J=7Hz),1.64-1.34(4H, m), 0.94(3H, t, J=7Hz)
IR（KBr）cm-1：
2960, 2930, 1714, 1625, 1608, 1517, 1409, 1217, 895, 732
化合物８
Ｒａ＝Ｈ
Ｒｂ＝ＣＨ3
収率：63.8%
融点：198〜202℃(分解)
１Ｈ‐NMR（CDCl3）δ:
8.23(1H, d, J=1Hz), 8.04(1H, d, J=8Hz), 7.92(1H, d, J=9Hz), 7.81(1H, d-d, J=8, 1Hz), 7.67(1H, d-d-d, J=8, 8, 1Hz), 7.49(1H, d-d-d, J=8, 8, 1Hz), 7.30(1H, d, J=9Hz), 4.89(2H, s), 4.32(2H, s), 2.68(3H, s)
以下本発明化合物の抗腫瘍効果の試験結果を示し、本発明化合物の有用性を説明する。
【００８９】
薬理試験例１  殺細胞作用
ｐ３８８マウス白血病細胞を２×１０3cells/wellで９６穴プレートに播種した。本発明化合物を精製水あるいはジメチルスルホキシドに溶解させた後、メディウムで種々の濃度に希釈し、各wellに添加し培養した。３日間の接触後、プレートをグルタルアルデヒドにて固定し、クリスタルバイオレット染色法により細胞数を計測した。
【００９０】
各化合物の殺細胞作用をコントロールの細胞数を５０％減少させる薬剤濃度（ＩＣ50）として表した。結果を表４に示す。
【００９１】
0003635345.tif 000015