(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
0003612328.tif 000019
［式中、R1は、保護されていてもよいカルボキシル基または式
0003612328.tif 000020
（式中、R5は低級アルキル基またはヒドロキシアルキル基、R6は水素原子または水酸基である。）で示される基、
R2は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基、
R3、R4は、水素原子または水酸基、ｐは１〜６の整数を示す。
但し、R1が、式
0003612328.tif 000021
で示される基であるときは、以下の▲１▼〜▲４▼のいずれかである。
▲１▼  R2がヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基である。
▲２▼  R4が水酸基である。
▲３▼  R5が−（CH2）qOH（ｑは１〜６の整数を意味する）で示される基以外の１〜２個の水酸基を有するヒドロキシアルキル基である。
▲４▼  R6が水酸基である。］
【請求項２】
一般式（Ｉ）中のR1が式
0003612328.tif 000022
（式中、R5は低級アルキル基またはヒドロキシアルキル基、R6は水素原子または水酸基である）で示される基である請求項１記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
請求項１記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするコレステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤。
【請求項４】
請求項１記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするコレステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防・治療剤。
【請求項５】
請求項１記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする動脈硬化症予防・治療剤。
【請求項６】
予防または治療に有効な量の請求項１記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容できる賦形剤とからなる、コレステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防・治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、医薬として有用なベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩に関する。
関連技術
わが国における死因の上位を占める脳卒中などの脳血管障害、心筋梗塞などの大部分は、動脈硬化の末期症状として発症する。食生活の欧米化や人口の高齢化に伴い、動脈硬化症の患者数は、着実に増加しており、それに伴い、脳卒中や心筋梗塞の患者数も増加の一途をたどっている。
周知のように、脳卒中や心筋梗塞の患者の致死率は極めて高く、たとえ延命したとしても高度の後遺症が残るケースが多い。
従って、このような重篤な疾患に至る前に、動脈硬化症を予防・治療することが極めて重要である。
従来、動脈硬化症の予防・治療には、血中脂質、特にコレステロールの量の低下に有効な抗高脂血薬が主として用いられているが、決定的な薬剤はいまだ見いだされておらず、現在も動脈硬化及びその予防・治療剤の研究は種々なされている。
最近、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症）に認められる脂肪線条の形成には、動脈壁に存在するコレステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（あるいはアシルCoA:コレステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ）（以下ACATと記す。）が関与することが知られるようになってきた。
すなわち、動脈壁における過剰なコレステロールエステルの蓄積は、粥状病変をひきおこすこと、コレステロールエステルの生成は、ACATにより触媒されることが明らかとなった。
従って、ACATを阻害することにより、動脈壁でのコレステロールエステルの過剰蓄積が抑制され、それにより、粥状病変の形成および進展が抑制されることが期待される。
一方、ACATは、コレステロールの腸管吸収にも関係していることが知られている。すなわち、食餌コレステロール及び生体自身の適合によって、胆汁中に混じって腸管内に放出されたコレステロールは、まず、遊離コレステロールとして腸管から吸収され、次いでACATの作用によってエステル化され、カイロミクロン中に充填されてから、血流中に放出される。
従って、腸管におけるACATを阻害することにより、腸管吸収された遊離コレステロールが飽和状態となり、コレステロールの腸管吸収が抑制されることが期待される。
ACAT阻害作用を有するとされている化合物は、例えば、米国特許第4,623,662号、同第4,489,094号、同第4,489,090号、同第4,824,843号および同第4,285,951号、特開昭58−134070号、同59−231058号、同60−41655号、同62−277351号、同62−258366号、同63−23848号、同63−253060号、同64−19016号、特開平１−93569号、同１−203360号、同２−6455号、同２−6457号および同２−6456号などにおいて提案されているが、いずれも本発明化合物とはその化学構造を異にする。
発明の開示
本発明者等は、このACATに着目し、動脈壁及び腸管のACATに対する阻害活性を有し、そのために、動脈壁へのコレステロールエステルの過剰蓄積と腸管からのコレステロール吸収を妨げる化合物について、長年にわたり鋭意研究を行ってきた。その結果、後述のごとく、特定のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩が所期の目的を達することを見いだし、それにより、本発明を完成した。
本発明化合物は、下記一般式（Ｉ）で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩である。
0003612328.tif 000002
［式中、R1は、保護されていてもよいカルボキシル基または式
0003612328.tif 000003
（式中、R5は低級アルキル基またはヒドロキシアルキル基であり、R6は水素原子または水酸基である）で示される基、
R2は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基、
R3、R4は、それぞれ、水素原子または水酸基、
ｐは１〜６の整数である。］。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、泡沫細胞（Foam cells）の形成に関与する酵素の１つであるACATを特異的に阻害する作用を有しているため、本発明化合物により、動脈硬化の発症・進展を抑制することが可能である。
従って、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする、ACAT阻害剤、および、ACAT阻害作用が有効な疾患、例えば動脈硬化症の予防・治療剤に関する。
また、本発明は、予防または治療に有効な量の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩と賦形剤とからなる医薬組成物、ACAT阻害作用が有効な疾患を治療するための医薬を作るという、前記一般式（Ｉ）で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の用途、および、ACAT阻害作用が有効な疾患にかかっている患者に、治療有効量の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を投与するという疾患の治療方法に関する。
以下に、本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）の定義において、R2、R5の定義に見られる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、2,2−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3ージメチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１ーエチルー１ーメチルプロピル基、１ーエチルー２ーメチルプロピル基などを挙げることができるが、これらのうち好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基などを挙げることができる。
R1の定義に見られる保護されていてもよいカルボキシル基とは、遊離のカルボキシル基か、若しくは、例えば、メチル基、エチル基などで代表される低級アルキル基、2,2,2−トリクロロエチル基、２−ヨードエチル基、トリクロロメチル基などのハロゲン化アルキル基、ピバロイルオキシメチル基、１−アセトキシエチル基、２−アセトキシエチル基などの低級アルカノイルオキシアルキル基、３−フタジリル基などの複素環基などで保護されたカルボキシル基を挙げることができる。また更に、種々の酸アミドも保護されたカルボキシル基に含むことができる。要するに保護されたカルボキシル基とは、生体内で何らかの手段により分解されて、カルボキシル基となり得る基であれば、いかなる基でも良い。
R2、R5の定義に見られるヒドロキシアルキル基は、上記の低級アルキル基であって、そのいずれかの炭素原子が１〜２個の水酸基を有するものを意味する。
以下に本発明化合物の主な製造方法を示す。
製造方法１
一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の方法で製造することができる。
0003612328.tif 000004
（一連の式中、R1、R2、R3、R4及びｐは前記の意味を有する。）
すなわち、通常の方法で一般式（II）で示されるニトロ体を接触水素添加して、一般式（III）で示されるアニリン体を得、更にアニリン体（III）から通常の方法によりウレア体（IV）を得、最後に一般式（Ｘ）で表される化合物とウレア体（IV）とを縮合させることにより、目的化合物（Ｉ）が得られる。
ニトロ体（II）からアニリン体（III）を得るには、パラジウム−炭素触媒を用いるのが好ましい。
アニリン体（III）からウレア体（IV）を得るには、通常行われる方法を用いることができるが、好ましくは、酢酸−水中でアニリン体（III）にシアン酸ナトリウムを反応させる方法やテトラヒドロフランなどの反応に関与しない溶媒中で、アニリン体（III）をイソシアネートと反応させる方法を挙げることができる。
更に、得られたウレア体（IV）を通常の方法で一般式（Ｘ）で示される化合物と縮合させることにより、目的化合物（Ｉ）を得ることができる。縮合は、ヨウ化ナトリウム及び炭酸カリウム存在下で行うことが好ましい。また、縮合の際の反応溶媒は、反応に関与しないあらゆる溶媒を用いることができるが、好ましくは、ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。反応温度は、約80度が好ましい。
製造方法２
一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の方法でも製造することができる。
0003612328.tif 000005
（一連の式中、R1、R2、R3、R4及びｐは前記の意味を有する。）
すなわち、一般式（VI）で示される化合物と一般式（Ｘ）で示される化合物を通常の方法で縮合させ、一般式（VII）で示される化合物を得、得られた一般式（VII）で示される化合物を接触水素添加して、一般式（VIII）で示されるアニリン体を得、更に、通常の通常の方法により、このアニリン体（VIII）から目的化合物（Ｉ）を得る。
一般式（VI）で示される化合物と一般式（Ｘ）で示される化合物を縮合させる場合、反応溶媒は、反応に関与しないあらゆる溶媒を用いることができるが、ジメチルホルムアミドなどが好ましい。
ここで得られた一般式（VII）で示される化合物を、通常の方法で接触水素添加して、一般式（VIII）で示される化合物を得るが、この際に用いる好ましい触媒としては、パラジウム−炭素触媒を挙げることができる。
目的化合物（Ｉ）は、好ましくは、酢酸−水中でアニリン体（VIII）にシアン酸ナトリウムを反応させる方法や、テトラヒドロフランなどの反応に関与しない溶媒中で、アニリン体（VIII）をイソシアネートと反応させる方法により、得られた一般式（VIII）で示されるアニリン体から得ることができる。
本発明において、「薬理学的に許容できる塩」は限定されない。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；テトラエチルアンモニウム塩、ベタイン塩などの４級アンモニウム塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩,N,N'ージベンジルエチレンジアミン塩、Ｎーメチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミン塩などが挙げられる。
次に本発明化合物の効果を詳述するために、実験例を示す。
実験例
1.実験方法
＜試験管内テスト＞
本発明の代表的化合物のACAT阻害活性は、F.J.FieldとS.N.Mathur（Journal of Lipid Research,Vol.24,p.p.1049−1059（1983））に記載されている試験管内テスト法を用いて測定した。
ウサギ動脈壁ホモジネート上清、ラット小腸ミクロソーム及びヒト大腸癌由来上皮細胞（CaCO2）ホモジネート上清のうちのいずれかを酵素源として使用し、放射標識したオレオイルCoAと（遊離）コレステロールから形成される放射標識コレステロールオレエートの量を測定し、コントロール（被検化合物未添加の場合）と被検化合物を添加した場合との測定結果を比較することによって、オレオイルCoAによるコレステロールのアシル化を触媒する酵素を阻害する作用を被検化合物が有することに基づく、被検化合物のアシル化阻害能力を評価した。
結果を表１に示す。表１に表されるデータは、IC50値、すなわち、ACATの酵素活性の50％を阻害するために必要な被検化合物の濃度である。
0003612328.tif 000006
上記の結果より、本発明化合物群は、ACAT阻害作用を持つことが明らかになった。よって、本発明化合物群は、ACAT阻害作用が有効な疾患の治療剤として有効である。すなわち、本発明化合物は、各種動脈硬化の予防・治療剤として有用である。特に、脳卒中などの脳血管障害や心筋梗塞などの動脈硬化に起因した疾患の予防・治療剤として有効である。また、本発明の化合物は、毒性が低く、安全性も高いので、その意味でも本発明の価値は高い。
本発明化合物を抗動脈硬化剤として患者に投与する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また、坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は、症状、年齢などにより著しく異なるが、通常成人１日当たり約0.1mg〜5000mg,好ましくは2mg〜1000mgを１日１〜数回に分けて投与する。
製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製剤を製造する。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に、主薬の賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、得られた混合物を、常法により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、龍脳、ケイヒ末等が用いられる。これらを用いて調製された錠剤、顆粒剤に、必要により、糖衣、ゼラチン衣、その他を用いてコーティングしてもよい。
注射剤を調製する場合には、主薬に、必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、得られた混合物を、常法により皮下、筋肉内、静脈用注射剤とする。
実施例
以下に本発明の実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定されないことは言うまでもない。
実施例１
Ｎ−ブチル−N'−［２−［３−（５−エチル−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］ウレア
0003612328.tif 000007
Ｎ−ブチル−N'−（2,4−ジヒドロキシ−６−メチルフェニル）ウレア1g（4.2mmol）をジメチルホルムアミド5mlに溶解し、炭酸カリウム1.45g（10.5mmol）、１−（３−クロロプロピル）−５−エチル−４−フェニルイミダゾール1.04g（4.2mmol）のジメチルホルムアミド溶液5ml及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、得られた混合物を80℃で２時間攪拌した。
得られた反応混合物を希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ベンゼン−アセトン）で精製後、酢酸エチルで再結晶し、標題化合物0.23gを得た。収率12.0％。
・融点:200−201℃
・M/Z（Ｍ＋１）+:450
・1H−NMR（DMSO−d6）
δ（ppm）＝0.82（3H,t,J＝7Hz）  1.17（3H,t,J＝7Hz）  1.18〜1.40（4H,m）  2.00〜2.15（2H,m）  2.07（3H,s）  2.76（2H,q,J＝7Hz）  2.92〜3.05（2H,m）  3.80（2H,t,J＝6Hz）  4.10（2H,t,J＝6Hz）  5.99（1H,brs）  6.18（2H,s）  6.84（1H,s）  7.14〜7.61（6H,m）  9.19（1H,s）
実施例２
Ｎ−ブチル−N'−［２−［３−［５−エチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−1H−イミダゾール−１−イル］プロポキシ］−６−メチルフェニル］ウレア
0003612328.tif 000008
実施例１と同様の方法で得たＮ−ブチル−N'−［２−［３−［５−エチル−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−1H−イミダゾール−１−イル］プロポキシ］−６−メチルフェニル］ウレア0.8g（1.4mmol）をテトラヒドロフラン50ml及びエタノール20mlの混合液に溶解し、パラジウム一炭素触媒を用いて一夜水素添加した。パラジウム−炭素触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮後、残渣を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物0.51gを得た。収率76.6％。
・融点:188〜190℃
・M/Z（Ｍ＋１）+:451
・1H−NMR（DMSO−d6）
δ（ppm）＝0.90（3H,s,J＝7Hz）  1.12（3H,s,J＝7Hz）  1.20〜1.40（4H,m）  2.05〜2.14（2H,m）  2.16（3H,s）  2.70（2H,q,J＝7Hz）  2.98〜3.07（2H,m）  3.89（2H,t,J＝6Hz）  4.08（2H,t,J＝6Hz）  6.15〜6.24（1H,m）  6.72〜7.52（9H,m）  9.30（1H,brs）
実施例３
Ｎ−［２−［３−［５−エチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−1H−イミダゾール−１−イル］プロポキシ］−６−メチルフェニル］ウレア
0003612328.tif 000009
実施例２と同様の方法で標題化合物を得た。収率64.6％。
・融点:174〜175℃
・M/Z（Ｍ＋１）+:395
・1H−NMR（DMSO−d6）
δ（ppm）＝1.15（3H,t,J＝7Hz）  2.05〜2.16（2H,m）  2.17（3H,s）  2.72（2H,q,J＝7Hz）  3.90（2H,t,J＝6Hz）  4.10（2H,t,J＝6Hz）  5.80（2H,brs）  6.70〜7.52（8H,m）  8.29（1H,s）
実施例４
Ｎ−［２−［３−［５−（1,2−ジヒドロキシエチル）−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル］プロポキシ］−６−メチルフェニル］ウレア
0003612328.tif 000010
実施例１と同様の方法で得たＮ−［２−［３−（５−ビニル−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−６−メチルフェニル］ウレア0.23g（0.61mmol）をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、室温にて、蒸留水2ml、四酸化オスミウム触媒量及び４−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド0.08g（0.67mmol）を加えた。得られた混合物を一夜攪拌した。
反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を30分間攪拌後、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル相は、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン−メタノール）で精製後、酢酸エチルで再結晶し、標題化合物0.024gを得た。収率9.9％。
・融点:160〜162℃
・M/Z（Ｍ＋１）+:411
・1H−NMR（DMSO−d6）
δ（ppm）＝2.20（3H,s）  2.20〜2.30（2H,m）  3.55〜3.65（1H,m）  3.70〜3.80（1H,m）  3.90〜4.00（2H,m）  4.24〜4.40（2H,m）  4.92〜5.00（2H,m）  5.60（1H,d,J＝5Hz）  5.81（2H,brs）  6.78〜7.76（10H,m）
実施例５
Ｎ−ブチル−N'−［２−［３−［５−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル］プロポキシ］−６−メチルフェニル］ウレア
0003612328.tif 000011
実施例１と同様の方法で得たＮ−ブチル−N'−［２−［３−（５−アセチル−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−６−メチルフェニル］ウレア120mg（0.27mmol）をメタノール5mlに溶解し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム15mg（0.40mmol）を加え、得られた混合物を一夜攪拌した。希塩酸で過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解、中和後、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル相を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン−メタノール）で精製し、標題化合物65mg得た。収率53.5％。
・融点：アモルファス
・M/Z（Ｍ＋１）+:451
・1H−NMR（CDCl3）
δ（ppm）＝0.84（3H,t,J＝7Hz）  1.20〜1.42（4H,m）  1.59（3H,d,J＝7Hz）  2.26（3H,s）  2.26〜2.40（2H,m）  3.09〜3.21（2H,m）  3.94〜4.06（2H,m）  4.32〜4.52（2H,m）  4.98（1H,brs）  5.25〜5.35（2H,m）  6.13（1H,brs）  6.69（1H,d,J＝7Hz）  6.84（1H,d,J＝7Hz）  7.10（1H,t,J＝7Hz）  7.22〜7.75（6H,m）
実施例６
Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−N'−［２−［３−（５−エチル−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−６−メチルフェニル］ウレア
0003612328.tif 000012
実施例１と同様の方法で得たＮ−（３−エトキシカルボニルプロピル）−N'−［２−［３−（５−エチル−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−６−メチルフェニル］ウレア113mg（23mmol）をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム13mg（34mmol）を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。氷冷下、得られた混合物に、水0.013ml、15％水酸化ナトリウム水溶液0.013ml,水0.039mlをこの順に加え、形成された析出物をろ別した。
ろ液を減圧下濃縮し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ベンゼン／アセトン→アセトン／メタノール）で精製後、酢酸エチル−ベンゼン−ｎ−ヘキサンで再結晶し、標題化合物30mgを得た。収率29.0％。
・融点:164−166℃
・M/Z（Ｍ＋１）+:451
・1H−NMR（CDCl3）
δ（ppm）＝1.25（3H,t,J＝7Hz）  1.48〜1.64（4H,m）  2.28（3H,s）  2.22〜2.36（2H,m）  2.80（2H,q,J＝7Hz）  3.14〜3.30（2H,m）  3.52〜3.62（2H,m）  3.99（2H,t,J＝6Hz）  4.30（2H,t,J＝6Hz）  5.70（1H,brs）  6.40（1H,brs）  6.68（1H,d,J＝7Hz）  6.83（1H,d,J＝7Hz）  7.07（1H,t,J＝7Hz）  7.27〜7.60（5H,m）  8.19（1H,brs）
実施例７
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−N'−［２−［３−（５−エチル−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−６−メチルフェニル］ウレア
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実施例１と同様の方法で得たＮ−（３−エトキシカルボニルプロピル）−N'−［２−［３−（５−エチル−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−６−メチルフェニル］ウレア77mg（16mmol）をエタノール5mlに溶解し、室温にて水酸化カリウム26mg（47mmol）を加えた。得られた混合物を一夜攪拌し、酢酸エチルで１回抽出した。水相を希塩酸で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル相を、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去した。得られた残渣をベンゼン−ｎ−ヘキサンで再結晶し、標題化合物を49mg得た。収率66.0％。
・融点:201−202℃
・M/Z（Ｍ＋１）+:465
・1H−NMR（DMSO−d6）
δ（ppm）＝1.16（3H,t,J＝7Hz）  1.55〜1.68（2H,m）  2.05〜2.18（2H,m）  2.18（3H,s）  2.20〜2.25（2H,m）  2.78（2H,q,J＝7Hz）  3.00〜3.10（2H,m）  3.99（2H,t,J＝6Hz）  4.12（2H,t,J＝6Hz）  6.30（1H,brs）  6.75〜7.62（10H,m）
参考例１
Ｎ−［２−［３−（５−エチル−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−６−メチルフェニル］ウレア
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２−［３−（５−エチル−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−６−メチルアニリン123mg（0.37mmol）を酢酸1ml及び水2mlの混合液に溶解し、得られた溶液に、シアン酸ナトリウム48mg（0.74mmol）を水1mlに溶解した溶液を35℃に加温して滴下した。得られた混合物を30分間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル相は、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣をベンゼン−ｎ−ヘキサンで再結晶し、標題化合物24mgを得た。収率17.1％。
・融点:117−119℃
・M/Z（Ｍ＋１）+:379
・1H−NMR（CDCl3）
δ（ppm）＝1.22（3H,t,J＝7Hz）  2.20〜2.23（2H,m）  2.29（3H,s）  2.78（2H,q,J＝7Hz）  3.99（2H,t,J＝6Hz）  4.24（2H,t,J＝6Hz）  5.07（2H,brs）  6.43（1H,brs）  6.67（1H,d,J＝7Hz）  6.82（1H,d,J＝7Hz）  7.09（1H,t,J＝7Hz）  7.22〜7.60（5H,m）  7.97（1H,brs）
参考例２
Ｎ−ブチル−N'−［２−［３−（５−エチル−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−６−ヒドロキシメチルフェニル］ウレア
0003612328.tif 000015
２−［３−（５−エチル−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−６−ヒドロキシメチルアニリン200mg（0.57mmol）をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、ｎ−ブチルイソシアネート62mg（0.63mmol）をテトラヒドロフラン10mlに溶解したものを加え、加えられた混合物を室温にて一夜攪拌した。
溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物90mgを得た。収率35.1％。
・融点:146−147℃
・M/Z（Ｍ＋１）+:451
・1H−NMR（CDCl3）
δ（ppm）＝0.88（3H,t,J＝7Hz）  1.19（3H,t）  1.22〜1.48（4H,m）  2.30〜2.40（2H,m）  2.72（2H,q,J＝7Hz）  3.11〜3.20（2H,m）  4.07（2H,t,J＝6Hz）  4.20（2H,t,J＝6Hz）  4.42（2H,s）  6.09（1H,brs）  6.43（1H,brs）  6.68〜7.95（9H,m）
実施例８
Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）−N'−［２−［３−（５−エチル−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−６−メチルフェニル］ウレア
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参考例２と同様の方法で得たＮ−（３−オキソブチル）−N'−［２−［３−（５−エチル−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−６−メチルフェニル］ウレア350mg（0.60mmol）をメタノール10mlに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム34mg（0.90mmol）を加え、得られた混合物を室温にて２時間攪拌した。
希塩酸で過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解・中和後、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル相は、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン−メタノール）で精製後、酢酸エチルで再結晶し、標題化合物54mgを得た。収率20.1％。
・融点:120−122℃
・M/Z（ｍ＋１）+:451
・1H−NMR（CDCl3）
δ（ppm）＝1.13（3H,d,J＝7Hz）  1.22（3H,t,7Hz）  1.35〜1.55（2H,m）  2.18〜2.30（2H,m）  2.28（3H,s）  2.79（2H,q,J＝7Hz）  3.00〜3.10（1H,m）  3.52〜3.67（1H,m）  3.73〜3.86（1H,m）  3.90〜4.00（2H,m）  4.11〜4.23（2H,m）  5.61（1H,brs）  6.16（1H,s）  6.67（1H,d,J＝7Hz）  6.84（1H,d,J＝7Hz）  7.08（1H,t,J＝7Hz）  7.22〜7.78（6H,m）
実施例９
Ｎ−ブチル−N'−［２−［３−（５−エチル−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−５−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］ウレア
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参考例２と同様の方法で得たＮ−ブチル−N'−［２−［３−（５−エチル−４−フェニル−1H−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−５−ブチルカルバモイルオキシ−６−メチルフェニル］ウレア4.5g（8.2mmol）をエタノール100mlに溶解し、水酸化カリウム1.4g（24.6mmol）を加えた。得られた混合物を１時間還流し、氷冷下、希塩酸で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル相は、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン−メタノール）で精製後、酢酸エチルで再結晶し、標題化合物2.9gを得た。収率78.6％。
・融点:188−189℃
・M/Z（ｍ＋１）+:451
・1H−NMR（DMSO−d6）
δ（ppm）＝0.83（3H,t,J＝7Hz）  1.16（3H,t,J＝7Hz）  1.20〜1.40（4H,m）  1.93（3H,s）  2.01〜2.16（2H,m）  2.77（2H,q,J＝7Hz）  2.99〜3.08（2H,m）  3.80（2H,t,J＝6Hz）  4.10（2H,t,J＝6Hz）  6.12〜6.20（1H,m）  6.54（1H,d,J＝7Hz）  6.60（1H,d、Ｊ＝7Hz）  7.11〜7.60（7H,m）  8.80（1H,s）
実施例10
３ー（２−ブチルウレイド−３−メチルフェノキシ）プロピオン酸
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Ｎ−ブチル−N'−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）ウレア2.85g（12.8mmol）及び水酸化カリウム0.73g（13.0mmol）を水2.5mlに溶解し、それに３ークロロプロピオン酸0.70g（6.5mmol）を水1.5mlに溶解してなる溶液と水酸化カリウム0.35g（6.3mmol）を水1mlに溶解してなる溶液を70℃で同時に滴下した。得られた混合物を10分間攪拌後、希塩酸酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル相を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、それを静置し、分液した。水相を取り出し、希塩酸酸性とし、その酸性の水和を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル相は、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物120mgを得た。収率3.2％。
・融点:164−165℃
・M/Z（Ｍ＋１）+:295
・1H−NMR（DMSO）
δ（ppm）＝0.88（3H,t,J＝7Hz）  1.20〜1.40（4H,m）  2.10（3H,s）  2.68（2H,t,J＝6Hz）  2.96〜3.08（2H,m）  4.10（2H,t,J＝6Hz）  6.12〜6.20（1H,m）  6.75（1H,d,J＝7Hz）  6.82（1H,d,J＝7Hz）  7.00（1H,t,J＝7Hz）  7.08（1H,s）