(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を水溶媒下で結晶化させることを特徴とする結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法。
【請求項２】
Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の加温水溶液を冷却する請求項１記載の製造法。
【請求項３】
加温水溶液中のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度が０.２〜２０Ｗ／Ｖ％である請求項２記載の製造法。
【請求項４】
加温水溶液の温度が４０〜６０℃である請求項２記載の製造法。
【請求項５】
Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液を濃縮して結晶化を行う請求項１〜４のいずれか１記載の製造法。
【請求項６】
Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩が１５〜５０Ｗ／Ｖ％になるまで濃縮する請求項５記載の製造法。
【請求項７】
水の噴霧下で結晶化を行う請求項１記載の製造法。
【請求項８】
Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を水溶媒下で結晶化させて得られるＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬品、化粧品、食品および動物飼料などに有用なＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の結晶（以下、結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩と称する。）の製造法に関する。
【０００２】
【従来技術および課題】
現在市販されているＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は非晶質であるため、保存時吸湿しやすく粉末の団塊化を生じやすい。また、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩自身の化学的安定性が充分でなく、他の薬物との配合時に影響を与えることが多い。さらに、ケーキングを生じたり、流動性が不十分なため製剤化に際して支障をきたすことが多く、実用面で支障になる品質のバラツキが生じやすい。従って、安定な結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩として提供されることが望まれている。  Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の結晶化の例としては、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液にメタノールを加え、得られた沈澱物を水−メタノールから再結晶する方法［ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．）、１７、３８１（１９６９）およびケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．）、３０、１０２４（１９８２）］、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を含有する水溶液にアルコール類またはアセトンなどを添加して該結晶を得る方法（特開昭５９−５１２９３号）が知られているが、これらの方法は結晶の純度、安定性、結晶化の簡便性などの点で十分とは言えない。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
このような事情に鑑み、本発明者らは、より優れた特性を有する結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を得るために種々検討を重ねた結果、驚くべきことに、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩が水溶媒下で結晶化すること、さらに、非晶質を含まず高純度で優れた安定性を有する結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩が簡便かつ短時間で得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００４】
すなわち、本発明は
（１）Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を水溶媒下で結晶化させることを特徴とする結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法、
（２）Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の加温水溶液を冷却する第１項記載の製造法、
（３）加温水溶液中のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度が約０．２〜約２０Ｗ／Ｖ％である第２項記載の製造法、
（４）加温水溶液の温度が約４０〜約６０℃である第２項記載の製造法、
（５）Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液を濃縮して結晶化を行う第１〜４項のいずれか１記載の製造法、
（６）Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩が約１５〜約５０Ｗ／Ｖ％になるまで濃縮する第５項記載の製造法、
（７）水の噴霧下で結晶化を行う第１項記載の製造法、および
（８）Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を水溶媒下で結晶化させて得られる結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩に関する。
【０００５】
本発明の製造方法において、原料として用いられるＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩（以下、ＡＰＭｇと称することもある）としては、非晶質（無定形）ＡＰＭｇ、結晶質ＡＰＭｇまたはこれらの混合物が挙げられる。このようなＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は、例えばホスピタンＣ［商品名、昭和電工（株）製］、ニッコールＶＣ−ＰＭＧ［商品名、日光ケミカルス（株）製］、ＡＰ−２Ｋ［商品名、武田薬品工業（株）製］等として入手可能である。
【０００６】
原料Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩として非晶質（無定形）ＡＰＭｇと結晶質ＡＰＭｇとの混合物を用いる場合、非晶質（無定形）ＡＰＭｇに対して、結晶質ＡＰＭｇを例えば約１〜約３０重量％、好ましくは約２〜約２０重量％となるように混合する。
上記した原料Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の粒子径は約１〜約２０００μｍが好ましい。粒子径は約５〜約１５００μｍがさらに好ましい。
【０００７】
本発明の製造法において、水溶媒下での結晶化とは、原料であるＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩（以下、ＡＰＭｇと略記することもある）が水と接触できる状態での結晶化を意味する。該結晶化としては、例えば水溶液中、水分散液中、水での湿潤下、高湿度下、水の噴霧下等での結晶化が挙げられる。
【０００８】
水溶液中での結晶化は、例えば公知の非晶質または結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩のいずれかの水溶液から結晶を析出させることにより行うことができる。
水溶液中のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度は、約０．１〜約１５Ｗ／Ｖ％、好ましくは約０．５〜約１０Ｗ／Ｖ％である。該マグネシウム塩の水溶液を濃縮し、所望の結晶を析出させる。濃縮は、水溶液のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度［析出したＡＰＭｇと水に溶けているＡＰＭｇとの合計重量（ｇ）／水の体積（ｍｌ）］×１００（％）が約１５〜約５０Ｗ／Ｖ％、好ましくは約２０〜約３５Ｗ／Ｖ％になるまで行う。
【０００９】
Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液の調製では、作業性の向上のため、加温下でＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を溶解させることが好ましい。加温温度は、約４０〜約６０℃が好ましい。加温温度は、さらに好ましくは約５０〜約６０℃である。加温水溶液中のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度は、約０．２〜約２０Ｗ／Ｖ％，好ましくは約１〜約１５Ｗ／Ｖ％である。所望により、得られたＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液を濃縮する。濃縮は、水溶液のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度［析出したＡＰＭｇと水に溶けているＡＰＭｇとの合計重量（ｇ）／水の体積（ｍｌ）］×１００（％）が約１５〜約５０Ｗ／Ｖ％、好ましくは約２０〜約３５Ｗ／Ｖ％になるまで行う。
【００１０】
濃縮の際、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は晶出していてもよく、この場合、濃縮液から直接、所望の結晶を得ることができる。所望により、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液を濃縮する前に、該溶液を濾過して不溶物を除去してもよい。ついで、得られる濃縮液を冷却して所望の結晶を析出させる。冷却温度は約５〜約３５℃が好ましい。冷却温度はさらに好ましくは約５〜約２５℃である。上記した加温、濃縮（減圧あるいは常圧下）、濾過（遠心分離、吸引または自然濾過等）、冷却等の操作は自体公知の方法によって行えばよい。
【００１１】
水分散液中での結晶化は、例えばＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を約１５〜約４５Ｗ／Ｖ％、好ましくは約２５〜約３５Ｗ／Ｖ％となるように水に分散させることにより行われる。該水分散液の調製は、加温下で行うことが好ましい。加温温度は上記した水溶液中での結晶化の場合と同様である。所望により、得られた水分散液を濃縮する。該濃縮は、水分散液に含まれるＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度が約４０〜８０Ｗ／Ｖ％、好ましくは約５０〜約７０Ｗ／Ｖ％になるまで行う。ついで得られる濃縮液を冷却して所望の結晶を析出させる。
冷却温度は、前記した水溶液中での結晶化の場合と同様である。また、上記した分散、加温、濃縮（減圧あるいは常圧下）、濾過（遠心分離、吸引または自然濾過等）、冷却等の操作は自体公知の方法によって行えばよい。
【００１２】
水での湿潤下での結晶化は、例えばＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を、該マグネシウム塩に対して約３〜約３０重量％、好ましくは約５〜約３０重量％の水で湿潤させ、ついで混合撹拌することにより行われる。混合撹拌時間は約１〜約１８０分、好ましくは約５〜約６０分である。混合撹拌は自体公知の方法で行われる。該方法としては、例えば流動層方式、遠心流動方式、転動方式、粉砕方式、ニーダー方式、撹拌方式等が挙げられる。
【００１３】
高湿度下での結晶化は、例えばＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を高湿度下（好ましくは、湿度約８５％以上、温度約３５〜６０℃）で混合撹拌することにより行われる。混合撹拌時間および方法は前記した水での湿潤下での結晶化の場合と同様である。
【００１４】
また、水の噴霧下での結晶化は、例えば、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を流動層造粒機に仕込み、風温約４０〜約８０℃、好ましくは約５０〜約７０℃、風量約０．３〜約２．０ｍ３／ｍｉｎ、好ましくは約０．５〜１．５ｍ３／ｍｉｎで流動させながら、該マグネシウム塩に対して約２０〜２００重量％、好ましくは約４０〜約１００重量％の水を噴霧することにより行われる。流動噴霧中の品温は、約２０〜約３５℃、好ましくは約２５〜約３０℃とする。
【００１５】
本発明により得られる結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は６水和物で、以下の物理化学的特性を有する。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル：
ＣｕＫα線、４０ｋＶ、４０ｍＡの条件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に示す。
【００１６】
（２）赤外線吸収スペクトル：
流動パラフィン法（Ｎｕｊｏｌ法）による特徴的な吸収（波数）は以下の通りであった。
３３００ｃｍ−１のＯ−Ｈの吸収帯
１６００ｃｍ−１付近のＣ＝Ｏ伸縮振動による吸収帯
１０００〜１２００ｃｍ−１のＰ−Ｏ吸収帯
【００１７】
（３）示差熱分析：
５℃／分の昇温速度で測定した示差熱分析チャートを図４および図６に示す。
【００１８】
（４）元素分析（Ｃ１２Ｈ１２Ｏ１８Ｐ２Ｍｇ３・１２Ｈ２Ｏとして）：
理論値：Ｃ，１８．１２；Ｈ，４．５６；Ｐ，７．７９；Ｍｇ，９．１７（％）
測定値：Ｃ，１８．１９；Ｈ，４．６０；Ｐ，７．７０；Ｍｇ，９．０７（％）
【００１９】
（５）溶解性：
水に可溶（２６℃における溶解度は１４Ｗ／Ｖ％）。有機溶媒（アルコール類、クロロホルム）に不溶。
【００２０】
（６）結晶形：
数μｍ以下よりなる微細結晶集合体。偏光顕微鏡下、暗視野で複屈折を示す結晶である。
【００２１】
また、本発明で得られる結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の粉末Ｘ線回折スペクトル、赤外線吸収スペクトル、示差熱分析（ＤＳＣ）チャートおよび吸湿平衡曲線を、それぞれ、図１、図３、図４および６ならびに図５に示す。
【００２２】
本発明の製造方法により得られる結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は、例えば医薬品（例、口腔用薬剤、点眼剤、浴用剤等）、化粧品（例、化粧水、乳液、クリーム、パック等）、食品（例、パン類等）および動物飼料（例、エビ、サケ、ウナギ、ハマチ、コイ等の養殖用飼料）などとして用いられる。
【００２３】
【実施例】
以下に、実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩２０ｇに１リットルの水を加え２Ｗ／Ｖ％とし、５０〜６０℃に加温溶解した。得られた溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、８０ｍｌの溶液を得た。得られた溶液のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度［析出したＡＰＭｇと水に溶けているＡＰＭｇの合計重量（ｇ）／水の体積（ｍｌ）］×１００（％）は２５Ｗ／Ｖ％であった。その後、室温まで冷却し、結晶を析出させて目的の結晶を得た。得られた結晶についてＤＳＣチャートにより確認した結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩であることが判明した。
【００２４】
実施例２
非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩５００ｇと結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩５０ｇをハイスピードミキサー（深江工業製ＬＦＳ−ＧＳ−１Ｊ型）に仕込み、水を５０ｍｌ添加して６０分混合し混合末を得た。混合末の結晶形をＤＳＣチャートにより確認した結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩であることが判明した。
【００２５】
実施例３
非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩５００ｇと結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩１００ｇを流動層造粒機（パウレック社製ＦＤ−３５型）に仕込み、風温６０℃、風量０．７ｍ３／ｍｉｎで流動させながら３００ｍｌの水を噴霧して乾燥粉末を得た。流動噴霧中の品温は３０℃とした。乾燥粉末の結晶形をＤＳＣチャートにより確認した結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩であることが判明した。
【００２６】
実施例４
非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩５００ｇをハイスピードミキサーに仕込み、ハイスピードミキサー内を温度５０℃、関係湿度９５％に保ち、６０分間混合し、得られた粉末の結晶形をＤＳＣチャートにより確認した結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩であることが判明した。
【００２７】
実施例５
非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩２０ｇに１リットルの水を加え２Ｗ／Ｖ％とし、５０〜６０℃に加温溶解した。得られた溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、９０ｍｌの溶液を得た。得られた溶液のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度［析出したＡＰＭｇと水に溶けているＡＰＭｇの合計重量（ｇ）／水の体積（ｍｌ）］×１００（％）は２２Ｗ／Ｖ％であった。その後、室温まで冷却し、結晶を析出させ、３時間放置して目的の結晶を得た。得られた結晶についてＤＳＣチャートにより確認した結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩であることが判明した。
【００２８】
試験例１
実施例１で得られた結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩について密閉容器中、６０℃下での残存率を測定し、非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩［ホスピタンＣ（商品名）、昭和電工（株）製］と比較することによりその安定性を評価した。結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
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【００３０】
表１から明らかなように、本発明による結晶は優れた安定性を有する。
【００３１】
試験例２
実施例１で得られた結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩について、４０℃における吸湿平衡を調べ、非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩［ホスピタンＣ（商品名）、昭和電工（株）製］と比較し、吸湿特性を評価した。
結果を図５に示す。吸湿速度が環境に左右されない安定なものであることを確認した。
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、非晶質を含まず高純度で優れた安定性を有する結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩が簡便かつ短時間で得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の粉末Ｘ線回折スペクトル（ＣｕＫα線、４０ｋＶ，４０ｍＡ）である。図中、縦軸は回折強度（単位：カウント／秒）を、横軸は回折角（単位：２０（°））を示す。
【図２】非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の粉末Ｘ線回折スペクトル（ＣｕＫα線、４０ｋＶ，４０ｍＡ）である。図中、縦軸は回折強度（単位：カウント／秒）を、横軸は回折角（単位：２０（°））を示す。
【図３】本発明による結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の赤外線吸収スペクトル（流動パラフィン法）である。図中、縦軸は透過率（％）を、横軸は波数（ｃｍ−１）を示す。
【図４】本発明による結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩（実施例１のサンプル）の示差熱分析チャートである。図中、縦軸は発熱量を、横軸は温度（℃）を示す。
【図５】本発明による結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩、および非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の４０℃における吸湿平衡曲線を示す。図中、縦軸は吸湿率（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。また、図中の記号は以下の意味を示す。
○‥非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩
●‥結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩
【図６】本発明による結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩（実施例５のサンプル）の示差熱分析チャートである。図中、縦軸は発熱量を、横軸は温度（℃）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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