(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003621416.tif 000026
［式中、R1は、単結合、−CH2−、−CH2O−、−OCH2−、−SCH2−又は式：
【化２】
0003621416.tif 000027
で示される基;R2は、低級アルキル、−COOR5、−CONH（CH2）nCOOR5、−CONHSO2R5、−SO2NHCOR5、又は置換基を有していてもよい複素環（R5は、水素、低級アルキル又はベンジル、ｎは１ないし５の整数）;R3は、単結合又は−CO−_;R4は、置換基を有していてもよい複素環、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、又は低級アルコキシカルボニルを表す。但し、R3が単結合のときR4は低級アルコキシカルボニルである。］
で示される化合物又はその製薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）におけるR4がＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１又はそれ以上の数の同一又は異なるヘテロ原子を有する５−７員の環、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリールまたは低級アルコキシカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）における_R4が低級シクロアルキルである請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R1−R2が−COOR5、−CONHSO2R5、−SO2NHCOR5、−CH2COOR5、−OCH2COOR5、−SCH2COOR5、テトラゾリルメチルオキシ、又はＮ原子を含有する５員複素環である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式（III）：
【化３】
0003621416.tif 000028
（式中、R1、R2は前記と同意義）
で示される化合物。
【請求項６】
請求項１記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量と、製剤的に許容される担体とを含有する、CCK−Ｂ受容体及び／又はガストリン受容体によって制御される生理学的機能障害によって誘発される疾患の治療薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はガストリン及び／又はCCK−Ｂに拮抗してそれらの受容体と特異的に結合し得る新規なベンゾジアゼピン誘導体、並びに、該誘導体を含有し、これらガストリン及び／又はCCK−Ｂ受容体に関連した疾患の治療のための医薬組成物に関する。
背景技術
ガストリン及びコレシストキニン（CCK）は、いわゆるガストリン群消化管ペプチドホルモンに属する生理活性物質である。ガストリン受容体は、上部消化管全体、すい臓、肝臓及び胆道系等にも存在するが、主に胃底腺壁細胞に存在し、胃酸分泌を調節している。一方CCK受容体は消化管など末梢に存在するもの（CCK−Ａ受容体と呼ばれる）と、脳内に存在する中枢性のもの（CCK−Ｂ受容体と呼ばれる）との２種類が知られ、前者は消化管運動及び膵液分泌、後者は中枢作用、食欲等の調節に関与している。従って、ガストリン及び又はCCKと拮抗して、これらの受容体と特異的に結合し得る化合物は、ヒトを含む様々な動物の消化管及び中枢神経系における、それぞれのペプチドホルモン受容体に関連した疾患の治療に有効であることが期待されてきた。例えば、そのような化合物は抗腫瘍薬、あるいは膵炎や胆嚢炎の治療薬、胆石発作を軽減するための薬物、食欲改善剤、感応性腸症候群（irritable Bowel Syndrome）の治療薬として有用と考えられている。一方、消化管及び中枢における受容体に関する研究の結果、これらの消化管ペプチドホルモンの生体活性物質としての重要性も明らかにされている［「脳とペプチド」代謝、Vol.18、No.10、33−44（1981）;J.Hughus,G.Woodruff,D.Horwell,A.McKnight及びD.Hill,“Gastrin"J.H.Walsh編,Rovan Press,Ltd.,New York 1993,p.169−186;F.Makovec,Drugs of the Future,18,919（1993）；特開昭63−238069号公報;EP 167,919;US 4820834;EP 284,256;US 5004741］。
例えば、胃、十二指腸潰瘍、ゾリンガー−エリソン症候群、幽門洞Ｇ細胞過形成、及びガストリン活性低下等のガストリン関連疾患の，治療には、ガストリン受容体に特異的な拮抗薬が有用と考えられ、胃並びに十二指腸潰瘍の治療におけるガストリン受容体−特異的拮抗薬の有用性が指摘されている［代謝29/七、1992;R.Eissele,H.Patberg,H.Koop,W.Krack,W.Lorenz,A.T.McKnight及びR.Arnold,Gastroenterology,103,1596（1992）等］。
一方、CCK−Ｂ受容体拮抗作用が、オピオイド受容体と特異的に拮抗するオピオイド系薬物（硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ等のモルフィン誘導体等）による鎮痛作用の増強と持続に有用であるとの報告もある［Drugs of the future 18,919（1993）;Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.87,P.71,05 September 1990,Neurobiology］。
しかしながら、より効率良く治療を行うためには、各ペプチドホルモンの受容体のサブタイプを相互に区別し、目的とする受容体と優先的に結合する化合物を用いることが必要である。
従来、ガストリン受容体又はCCK受容体に対する拮抗作用を有する一連のベンゾジアゼピン誘導体が、国際出願WO93/14074、WO93/14075に開示されている。しかしながら、これらの文献には、ガストリン受容体に対する拮抗作用についての、具体的薬理データが全く記載されておらず、医薬として有用な拮抗薬が開示されている訳ではない。しかも、これらの文献に記載された化合物は、いずれも３位に不斉炭素を有するラセミ体であり、合成が容易でない上、単一の化合物を得るためには、光学分割が必要となり、その製造は困難である。
従って、これらペプチドホルモンの受容体を区別して目的の受容体と特異的に結合することができ、医薬として有用であると同時に、製造が容易な化合物の開発が強く望まれていた。
発明の開示
本発明者らは、上記の事情に鑑み、ガストリン受容体及び／又はCCK−Ｂ受容体に対して、選択的で強い親和性を有するが、CCK−Ａ受容体に対する親和性は十分に低い、あるいは持たない化合物を開発することを目的として鋭意研究を重ねた結果、ある種のベンゾジアゼピン誘導体が上記の目的の達成に有用であることを見い出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、式（Ｉ）：
0003621416.tif 000002
［式中、R1は、単結合、−CH2−、−CH2O−、−OCH2−、−SCH2−又は式：
0003621416.tif 000003
で示される基;R2は、低級アルキル、−COOR5、−CONH（CH2）nCOOR5、−CONHSO2R5、−SO2NHCOR5、又は置換基を有していてもよい複素環（R5は、水素、低級アルキル又はベンジル、ｎは１ないし５の整数）;R3は、単結合、−CO−又は−CONH−;R4は、置換基を有していてもよい複素環、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、又は低級アルコキシカルボニルを表す。］
で示される化合物又はその製薬的に許容される塩を提供するものである。
上記の定義に従うあらゆる化合物（Ｉ）が本発明目的に適するが、特に式（Ｉ）においてR3が−CO−であり、R4が低級シクロアルキル、及び／又は、R1−R2が−COOR5、−CONHSO2R5、−SO2NHCOR5、−CH2COOR5、−OCH2COOR5、−SCH2COOR5、テトラゾリルメチルオキシ、又はＮ原子を含有する５員複素環である化合物が好ましい。
発明を実施するための最良の形態
本明細書中、「ガストリン受容体拮抗薬」又は「CCK−Ｂ受容体拮抗薬」という語句は、ガストリン受容体又はCCK−Ｂ受容体と、それぞれの天然のリガンド（ガストリン又はCCK−Ｂ）との結合を競合的に阻害する化合物を指し、「ガストリン拮抗薬」又は「CCK−Ｂ拮抗薬」と相互変換可能に用いられるものとする。本発明化合物（Ｉ）は、ガストリン受容体及び／又はCCK−Ｂ受容体に対して強い親和性を有し、その結果、これら受容体の天然のリガンドと拮抗して、該受容体と特異的に結合するものであることから、上記の定義に従い、「ガストリン受容体拮抗薬」又は「CCK−Ｂ受容体拮抗薬」と表現されることもある。
上記と同様の理由で、「ガストリン受容体拮抗作用」又は「CCK−Ｂ受容体拮抗作用」なる語句と、「ガストリン拮抗作用」又は「CCK−Ｂ拮抗作用」なる語句も相互変換可能に用いられる。
化合物（Ｉ）における用語を以下のように定義する。
「低級アルキル」とは、C1〜C8の直鎖又は分技状の炭化水素基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ネオヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、ヘプチル及びオクチル等が例示される。好ましくは、C1〜C3の炭化水素基である。
「低級シクロアルキル」とは、C3〜C7、好ましくは、C3〜C5のシクロアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が例示される。
「複素環」とは、芳香族系及び非芳香族系複素環の双方を意味し、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１又はそれ以上の数の同一又は異なるヘテロ原子を有する５−７員の環を意味する。そのような芳香族系複素環の例として、フリル、チエニル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、オキサジニル又はトリアジニルを挙げることができる。また非芳香族系複素環の例として、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサジアゾリル及びジオキサニルを挙げることができる。
特に、R4の定義における複素環としては、ピロリジニル、チアゾリジニル、フリル、及びチエニルが好ましい。R2の定義における複素環としては、テトラゾリル、５−ケト−１、２、４−オキサジアゾリル等が好ましい。
アリールとは、フェニル、ナフチル等を意味する。
R2又はR4の定義における置換基としてはヒドロキシ、カルボニル、アミノ保護基により保護されていてもよいアミノ、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br等）、低級アルキル、及び低級アルコキシが挙げられる。
「低級アルコキシ」とは、C1〜C6の直鎖又は分技状のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｓ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、ｉ−ヘキシルオキシ、ｓ−ヘキシルオキシ、及びｔ−ヘキシルオキシ等が例示される。好ましくは、C1〜C3のアルコキシ基である。
本発明のベンゾジアゼピン誘導体（Ｉ）は、新規な化合物であり、例えば、下記のごとく、３−アミノ−1H−１、５−ベンゾジアゼピン−２、４−（3H、5H）−ジオン（IV）の１及び５位並びに３位アミノ基のアルキル化により製造することができる。
なお、式（Ｉ）から明らかな様に、本発明のベンゾジアゼピン誘導体は面対称型構造を有しており、ラセミ体でなく、従って光学分割の必要無しに目的の単一化合物を得ることができるので、製造が容易であるという利点をも有する。
本発明化合物（Ｉ）は、当業者既知の任意の方法で製造することができるが、以下にその一例を示す。ただし、下記の製造方法は単なる例示にすぎず、本発明はこれらの方法で製造された化合物（Ｉ）に限定されるものではない。
方法１：
式（IV）：
0003621416.tif 000004
で示されるベンゾジアゼピン化合物に、式（II）：
0003621416.tif 000005
（式中、R1、R2は前記と同意義）
で示される化合物を反応させて３位にウレア結合を形成することにより、式（III）：
0003621416.tif 000006
（式中、R1、R2は前記と同意義）
で示される化合物を得る。次いで、該化合物（III）に、式（Ｖ）：
R4−R3−CH2X                              （Ｖ）
（式中、Ｘはハロゲン、R3及びR4は前記と同意義）
で示される化合物を反応させ、１及び５位のＮ−アルキル化を行うことにより、目的化合物（Ｉ）を製造する。
方法２：
ベンゾジアゼピン化合物（IV）の３位アミノ基を保護し、上記の方法１と同様に、化合物（Ｖ）と反応させてＮ−アルキル化を行った後、脱保護し、化合物（II）と反応させ、３位のアルキル化を行うことにより、目的化合物（Ｉ）を製造する。
以下に、方法１を例として上記の方法をさらに詳しく説明する。方法２に関しても、アミノ基の保護及び脱保護の工程以外は、方法１に準じて行うことができる。
出発物質である３−アミノ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4−（3H,5H）−ジオン（IV）は公知の化合物であり、文献記載の方法又は当業者既知の方法で製造することができる。
該化合物と化合物（II）との反応は、アルキル化反応の条件下で行う。通常、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等の溶媒中、室温付近で約0.5〜２時間反応させる。
次いで、化合物（III）のＮ−アルキル化は、化合物（III）とR4−R3−CH2Xで示されるハロゲン化物（Ｖ）とを、通常、炭酸カリウム等の塩基及びヨウ化カリウム等の塩の存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、室温付近で約10〜20時間反応させることにより行う。その他、Ｎ−アルキル化に用い得る試薬として、KOHと（ｎ−Bu）4N+Br-、NaH、ｔ−BuOK、NaNH2等を挙げることができる。
上記の反応生成物（Ｉ）は、さらにアルコール等の溶媒中、水酸化リチウム等で処理することにより加水分解して他の化合物（Ｉ）に誘導される。最終生成物は、酢酸エチル等の有機溶媒による抽出、乾燥、濃縮、クロマトグラフィー等の常法に従い、精製することができる。
次いで、所望により、化合物（Ｉ）は、適宜公知の方法により、製薬上許容される塩に変換される。
本発明化合物（Ｉ）は、常用の無機酸又は有機酸、あるいは無機塩基又は有機塩基と塩を形成する。化合物（Ｉ）の塩には、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属又はカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；例えばアンモニウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基との塩；例えば酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との塩；例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩；例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が含まれる。
上記反応式における中間体（III）は新規物質であり、本発明化合物（Ｉ）のみならず、他の有用な化合物の製造にも使用することができる。該化合物（III）は上記の方法以外の当業者既知の他の方法、例えば、下記の各反応式で示される方法によっても得ることができ、任意の方法で製造された化合物（III）はすべて、本発明化合物（Ｉ）の製造中間体として有用である。
0003621416.tif 000007
本発明化合物（Ｉ）の抗酸分泌作用は、インビボ実験（Schild法；実験例１参照）で明らかにされた。次に、種々の化合物について、インビトロでガストリン受容体拮抗作用及びCCK−Ｂ受容体拮抗作用を調べたところ、本発明のベンゾジアゼピン誘導体が、これらの２種類の作用を有することが示された（実験例２参照）。これらの実験の結果から、本発明のベンゾジアゼピン誘導体が、抗酸分泌作用を有し、CCK−Ａ受容体との間に十分な分離性のある、優れたガストリン受容体及び／又はCCK−Ｂ受容体拮抗薬であることが明らかになった。
従って、本発明は、治療有効量の化合物（Ｉ）と、製剤的に許容される担体とを含有し、CCK−Ａ受容体に関連する副作用を誘発することなく、ガストリン受容体によって制御される生理学的機能障害によって誘発される疾患、特に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、Zollinger−Ellison症候群の治療薬として有用な医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、治療有効量の化合物（Ｉ）と、製剤的に許容される担体とを含有し、CCK−Ａ受容体に関連する副作用を誘発することなく、CCK−Ｂ受容体によって制御される生理学的機能障害によって誘発される中枢神経系の障害の治療に有効であり、例えば、食欲調節系の障害によって誘発される疾患の治療薬、又は抗不安剤として有用な医薬組成物を提供するものである。更に、オピオイド系薬物により生ずる鎮痛作用を増強又は持続させる作用を有していると考えられ、それらの鎮痛剤との併用効果も期待される。
本発明化合物（Ｉ）は、単独で、あるいは他の薬物と併用して用いることができる。併用治療は、当業者既知の方法で、薬理学的に許容し得る任意の１以上の活性成分と混合して１つの医薬組成物とするか、あるいは、連続的に投与することにより、行うことができる。
特に、本発明化合物（Ｉ）は、ガストリン拮抗作用を有することから、消化性潰瘍治療薬として一般に用いられているヒスタミンH2受容体拮抗薬（H2B）、例えばシメチジン（cimetidine;スミスクラインビーチャム）、ラニチジン（ranitidine;GLAXO）、ロキサチジン（roxatidine;帝国臓器）、ファモチジン（famotidine;山之内）等、又はプロトンポンプ阻害薬、例えば、オメプラゾール（山之内）等と併用し、これら既存の薬物の副作用を抑制しつつ、抗潰瘍作用を発揮するという優れた効果を奏するものである。即ち、これらH2B及びプロトンポンプ阻害薬類は、連続投与によって治療した場合の、潰瘍治癒後の再発率が高いという問題点を有する。H2B類による潰瘍治療後の再発には、（１）酸のリバウンド現象及び（２）胃粘膜防御機能の低下が関与しており、プロトンポンプ阻害薬による潰瘍治療後の再発も、連続投与後の高ガストリン血症が関与している。本発明者らは、ガストリン受容体拮抗剤と、これらH2B又はプロトンポンプ阻害薬とを併用することにより、上記の既存の抗潰瘍剤00に伴う副作用を防止し得ることを証明した（後述の実験例４参照）。該実験例４では、代表的なH2Bであるファモチジンと既知のガストリン受容体拮抗薬［Ｌ−365,260;特開昭63−238069号（EP 167,919,EP284,256,US4820834,US 5004741）の実施例281に記載の化合物］との合剤を用い、H2B連続投与後の潰瘍再発に及ぼすＬ−365,260の効果を、上記（１）及び（２）の現象の発現に基づいて評価した。その結果、Ｌ−365,260が、ファモチジンによる（１）及び（２）の作用を抑制し、該H2Bによる潰瘍治療後の再発を防止することを確かめた。この結果は、ガストリン受容体拮抗作用を有する本発明化合物（Ｉ）が、ファモチジン等のH2B治療後の潰瘍再発の防止に有用であることを示すものである。
同時に、実験例４の結果は、本発明化合物（Ｉ）が、オメプラゾール等のプロトンポンプ阻害薬の連続投与後に引き起こされる高ガストリン血症を抑制する作用を有し、該作用を介して、プロトンポンプ阻害薬による治療後の潰瘍の再発の防止にも有用であることを示唆している。これらの結果は、本発明化合物（Ｉ）が、難治性潰瘍の治療薬として有用であり、従来の抗潰瘍剤治療の問題点の解決に寄与するものであろうことを示している。
従って、本発明はまた、本発明の化合物（Ｉ）と、任意のH2B又はプロトンポンプ阻害薬とを製剤的に許容される担体と共に含有する潰瘍治療のための医薬組成物を提供するものである。
上記の目的に用いる医薬組成物は、化合物（Ｉ）とH2B又はプロトンポンプ阻害薬とを１〜3:3〜１、好ましくは1:1の比率で含有する。
ハイブリッド型化合物は、後述する参考例に示すように、化合物（Ｉ）のR1−R2又はR3−R4部分に適当はH2B拮抗薬をカップリングさせることにより製造することができる。
本発明化合物（Ｉ）を治療に用いる場合、該誘導体は経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤等のいずれも用いることができ、また他の添加剤、例えば保存剤、安定剤等を含むものであってもよい。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日当り、約10〜200mg、好ましくは、約20〜100mg、非経口投与の場合、成人１日当り、約１〜20mg、好ましくは、約２〜10mgを、好ましくは１〜２回に分割して投与すればよい。
また、合剤として、本発明化合物（Ｉ）を用いる場合は、上記の投与量に準じて用量を決定する。
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
0003621416.tif 000008
製造例１  ジエチル  メトキシイミノマロネート２
ジエチル  ケトマロネート（1,51.0g,0.293mmol）、塩酸ｏ−メチルヒドロキシルアミン（24.46g,0.293mmol）及びピリジン（23.2g,0.293mmol）のエタノール（250ml）溶液を３時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順次洗う。乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶媒を減圧で留去し、得られた残渣を80−85℃/0.5mmHgで減圧蒸留して55.5g（93.2％）の化合物２を得る。
NMR（CDCl3）δ:1.35（3H,t,J＝7.1Hz）,1.35（3H,t,J＝7.1Hz）,4.11（3H,s）,4.36（2H,q,J＝7.1Hz）,4.37（2H,q,J＝7.1Hz）
製造例２  ３−メトキシイミノ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン３
1N−ナトリウムメチラート（162ml）、ｏ−フェニレンジアミン（17.5g,162mmol）及びジエチル−２−（メトキシイミノ）マロネート（32.91g,162mmol）の混合溶液を５時間加熱還流する。冷後、2N−塩酸（162ml）で酸性とし、淡黄色結晶（14.3g,41％）を濾別する。
IRνmax（nujol）:1699,1655,1460,1375cm-1
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:4.03（3H,s）,7.10−7.28（4H,m）
製造例３  ３−アミノ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン４
３−メトキシイミノ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン（3.78g,17.4mmol）と10％−Pd/C（1.8g）のメタノール（300ml）溶液を水素気流下、15時間攪拌する。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して得られる残渣をメタノールから結晶化する。2.062g（62％）；
mp＝290−291℃。
IRνmax（nujol）:3376,3287,1704,1673,1563cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:3.75（1H,s）,7.09−7.25（4H,m）
元素分析値（C9H9N3O2・0.1H2Oとして）
実測値:C,56.16;H,4.88;N,21.64
計算値:C,56.01;H,4.80;N,21.77
製造例４  ３−（N'−（ｍ−トリル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン５
３−アミノ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン（1.761g,9.21mmol）とｍ−トリルイソシアナート（1.31g,10.13mmol）のジメチルホルムアミド（17ml）の混合液を氷冷下で１時間撹拌する。反応液にジイソプロピルエーテル（50ml）を加え、析出する結晶を濾取することにより標題化合物５（2.98g,収率:99％）を得る。mp＝300℃以上。
IRνmax（nujol）:3350,3301,3215,3072,1714,1656,1600,1562cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:2.23（3H,s）,4.63（1H,d,J＝7.4Hz）,6.73（1H,d,J＝7.0Hz）,6.82（1H,d,J＝7.4Hz）,7.31−7.00（8H,m）,10.77（2H,s）
元素分析値（C17H16N4O3・0.1H2Oとして）
実測値:C,62.45;H,5.03;N,17.13
計算値:C,62.61;H,5.01;N,17.18
製造例５  ３−（N'−（３−（３−（カルボメトキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン６
３−アミノ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン（1.91g,10.0mmol）と３−（３−（カルボメトキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニルイソシアナート（3.507g,12.0mmol）のジメチルホルムアミド（19ml）の混合液を室温で１時間撹拌する。反応液を減圧下で濃縮することにより得られる残渣に塩化メチレン（300ml）とメタノール（100ml）を加え、30分間室温で攪拌した後、シリカゲル（50g）の層を通して６（4.822g,100％）を無色粗結晶で得る。mp＝151−155℃。
IRνmax（nujol）:3273,1722,1698,1636,1599,1567,1529,1502cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.64（2H,qui,J＝7.0Hz）,2.30（2H,t,J＝7.4Hz）,3.00（2H,q,J＝5.8Hz）,3.57（3H,s）,4.64（1H,d,J＝7.4Hz）,4.93（2H,s）,6.79−6.92（2H,m）,7.12−7.40（8H,m）,9.18（1H,s）,10.78（2H,s）
製造例６  ３−（N'−（３−（３−（ベンジルオキシカルボニル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン７
上記の化合物６の製造方法と同様にして化合物７を合成する。mp＝233−235℃
IRνmax（KBr）:3386,3287,1716,1697,1636,1599,1566cm-1
NMR（DMSO−d6）δ1.67（2H,qui,J＝7.2Hz）,2.37（2H,t,J＝7.4Hz）,3.01（2H,q,J＝6.2Hz）,4.64（1H,d,J＝7.6Hz）,4.93（2H,s）,5.07（2H,s）,6.86（2H,dd,J＝5.7,7.1Hz）,7.14−7.40（8H,m）,7.36（5H,s）,9.18（1H,s）,10.77（2H,s）
元素分析（C29H29N5O7・0.5H2Oとして）
実測値:C,61.32;H,5.37;N,12.55
計算値:C,61.26;H,5.32;N,12.32
製造例７  クロロメチルシクロペンチルケトン
チオニルクロリド（11.9g,10mmol）をシクロペンタンカルボン酸（5.71g,5mmol）に加え、２時間室温で攪拌する。過剰のチオニルクロリドを減圧下に留去した後、48−52/18mmHgで蒸留する。5.54g（83.5％）。この酸クロリド（5.54g）のエーテル（5ml）溶液を過剰のジアゾメタンのエーテル溶液に氷冷下に滴下する。30分攪拌後、約半分まで減圧下に濃縮する。この溶液を−20℃で濃塩酸に滴下する。３時間攪拌後、氷水を加える。有機層を分離し、水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）した後、溶媒を減圧下に留去する。残渣を88−92/18mmHgで蒸留する。収量3.58g（58.4％）。
NMR（CDCl3）δ:1.5−2.0（8H,m）,3.12（1H,m）,4.17（2H,s）
上記の方法と同様にして２−（クロロアセチル）フラン、２−（クロロアセチル）チオフェン、４−（クロロアセチル）−1,2−ジメトキシベンゼン、クロロアセチルシクロプロパン及びｏ−メチルフェナシルクロリドを合成した。
製造例８  ブロモアセチルピロリジン
ピロリジン（3.97g,55.mmol）とトリエチルアミン（5.84g、57.7mmol）の塩化メチレン（25ml）溶液をブロモアセチルブロミド（11.28g,91.7mmol）の塩化メチレン（25ml）溶液に氷冷下に滴下する。混合物を30分間、０℃で攪拌後、さらに30分間室温で攪拌した後、氷水にあける。有機層を分離し、水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、減圧下に濃縮する。
上記の方法と同様にしてブロモアセチルチアゾリジン、シクロプロピルクロロアセトアミドを合成した。
0003621416.tif 000009
製造例９  ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン13
３−アミノ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン４（3.27g,17.1mmol）のテトラヒドロフラン（300ml）の懸濁液に二炭酸ジ−tert−ブチル（5.62g,25.8mmol）を加え室温で24時間撹拌する。反応液を濃縮後、残渣に塩化メチレン／メタノール（9:1）の混液（200ml）と水（50ml）を加え、10分間撹拌する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。次いで、塩化メチレン／メタノールとジイソプロピルエーテの混合溶媒より結晶化する事により標題化合物13（4.5g;収率90％）を白色結晶として得る。mp＝243−244℃。
NMR（DMSO−d6）δ:1.38（9H,m）,4.51（1H,d.J＝8.2Hz）,6.48（1H,d.J＝8.2Hz）,7.14−7.31（4H,m）,10.54−10.93（2H,broad）
元素分析値（C14H17N3O4として）
計算値  C,57.72;H,5.88;N,14.43
実測値  C,57.45;H,5.88;N,14.36
製造例10  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン14h
３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン13（2.039g,7mmol）とシクロプロピルカルボニルメチルクロリド（2.488g,21mmol）及び炭酸カリウム（2.902g,21mmol）とヨウ化カリウム（174mg,1.05mmol）のジメチルホルムアミド（20ml）の懸濁液を室温で15時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル;2:1）で精製する事により標題化合物14h（3.188g;収率100％）を泡状化合物として得る。
IRνmax（KBr）:3445,1700,1658,1503,1450,1320cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.81−1.06（8H,m）1.35（9H,s）,2.05−2.22（2H,m）,4.82（2H,d,J＝18.4Hz）,4.85（1H,d,J＝8.2Hz）,4.96（2H,d,J＝18.4Hz）,6.73（1H,d,J＝8.2Hz）,7.27−7.45（4H,m）
元素分析値（C24H29N3O6・0.2H2Oとして）
計算値  C,62.79;H,6.45;N,9.15
実測値  C,62.92;H,6.44;N,8.94
製造例11  1,5−ビス−（ピロリジノカルボニルメチル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−1H−1,5−ベンゾジ−アゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン14a
化合物14hの製造の場合と同様に、先に得られた化合物13とピロリジノカルボニルメチルブロミドから合成する。mp＝137−139℃。
IRνmax（KBr）:3440,1700,1503,1420cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.36（9H,s）,1.65−1.96（8H,m）,3.23−3.38（4H,m）,3.39−3.52（4H,m）,4.47（2H,d,J＝16.6Hz）,4.68（2H,d,J＝16.6Hz）,4.83（1H,d,J＝8.2Hz）,6.57（1H,d,J＝8.2Hz）,7.32−7.46（2H,m）,7.47−7.57（2H,m）
元素分析値（C26H35N5O6・0.7H2Oとして）
計算値  C,59.35;H,6.97;N,13.31
実測値  C,59.35;H,6.84;N,13.14
製造例12  1,5−ビス−（チエニルカルボニルメチル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン14g
化合物14hの製造の場合と同様に、先に得られた化合物13と２−チエニルカルボニルメチルクロリドから合成する。mp＝132−135℃。
IRνmax（KBr）:3435,1703,1672,1503,1419cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.36（9H,s）,4.96（1H,d,J＝8.4Hz）,5.27（2H,d,J＝18.0Hz）,5.52（2H,d,J＝18.0Hz）,6.82（1H,d,J＝8.4Hz）,7.28−7,36（2H,m）,7.45（4H,d,J＝2.0Hz）,8.10−8.18（4H,m）
元素分析値（C26H25N3O6S2・0.2H2Oとして）
計算値  C,57.49;H,4.71;N,7.74;S,11.80
実測値  C,57.54;H,4.81;N,7.71;S,11.69
製造例13  1,5−ビス−（シクロプロピルメチル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン14o
化合物14hの製造の場合と同様に、先に得られた化合物13とシクロプロピルメチルクロリドから合成する。mp＝156−157℃。
IRνmax（KBr）:3430,3370,1695,1500,1419cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.04−0.17（4H,m）,0.21−0.36（4H,m）,0.69−0.89（2H,m）,1.35（9H,s）,3.64（2H,dd,J＝14.6＆6.8Hz）,4.14（2H,dd,J＝14.6＆6.8Hz）,4.65（1H,d,J＝8.2Hz）,6.45（1H,d,J＝8.2Hz）,7.37−7.49（2H,m）,7.63−7.77（2H,m）
元素分析値（C26H35N5O6として）
計算値  C,59.35;H,6.97;N,13.31
実測値  C,59.35;H,6.84;N,13.14
製造例14  1,5−ビス−（シクロプロピルメチル）−３−（メトキシイミノ）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン15
後述の実施例１における化合物8aの合成と同様の操作で、87.1％の収率で合成する。mp＝228−230℃。
IRνmax（KBr）:3443,1714,1678,1660,1598,1503cm-1
NMR（CDCl3）δ:0.93−1.08（4H,m）,1.15（4H,m）,2.03（2H,m）,3.96（3H,s）,4.78（2H,d,J＝17.6Hz）,4.90（1H,d,J＝17.6Hz）,4.92（2H,d,J＝17.6Hz）,7.17−7.33（4H,m）
元素分析値（C20H21N3O5として）
計算値  C,62.65;H,5.52;N,10.96
実測値  C,62.41;H,5.62;N,11.02
製造例15  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−アミノ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン16h
１）先に得られた1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン14h（3.188g）の酢酸エチル（16ml）溶液に氷冷下４規定塩酸の酢酸エチル溶液（14ml）を加える。反応液を室温で15時間撹拌した後，析出する結晶を瀘取する。得られた結晶を塩化メチレン／メタノール（5:1）に溶かし飽和炭酸水素ナトリウム水で水洗する。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した後，減圧濃縮し、塩化メチレン、メタノールとジイソプロピルエーテルの混合溶媒より結晶化することにより標題化合物16h（2.092g;収率84％）を得る。mp＝237−238℃。
IRνmax（KBr）:3375,1700,1667,1600,1505,1416,1389cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.79−1.03（8H,m）,1.82−2.00（2H,brs）,2.05−2.21（2H,m）,4.08（1H,s）,4.74（2H,d,J＝18.2Hz）,4.96（2H,d,J＝18.2Hz）,7.19−7.30（2H,m）,7.30−7.40（2H,m）
元素分析値（C19H21N3O4・0.3H2Oとして）
計算値  C,63.25;H,6.03;N,11.65
実測値  C,63.35;H,5.92;N,11.65
２）化合物14（3.34g,8.71mmol）のメタノール（320ml）懸濁液に10％パラジウム炭素（1.5g）を加え、20時間、水素雰囲気下で攪拌する。クロロホルムを加えて有機化合物を溶かし、触媒を濾過する。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をさらにクロロホルム（100ml）とメタノール（300ml）に溶かし、再度10％−パラジウム炭素触媒で20時間還元する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に留去して得られる残渣をメタノール−酢酸エチルから再沈殿する。3.05g（98.5％）．
製造例16  1,5−ビス−（ピロリジノカルボニルメチル）−３−アミノ−1H−1,5−ベンゾジ−アゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン16a
製造例15における化合物16hの製造の場合と同様に、先に得られた化合物14aを処理することにより合成する。mp＝246−247℃。
IRνmax（KBr）:3445,1700,1655,1500,1450,1320cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.63−2.00（10H,m）,3.23−3.38（4H,m）,3.40−3.53（4H,m）,4.04（1H,s）,4.39（2H,d,J＝16.6Hz）,4.69（2H,d,J＝16.6Hz）,7.29−7.40（2H,m）,7.40−7.51（2H,m）
元素分析値（C21H27N5O4・0.7H2Oとして）
計算値  C,59.20;H,6.72;N,16.44
実測値  C,59.38;H,6.46;N,16.20
製造例17  1,5−ビス−（チエニルカルボニルメチル）−３−アミノ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン16g
製造例15の１）と同様に、先に得られた化合物14gを処理することにより合成する。mp＝208−209℃。
IRνmax（KBr）:3450,1700,1679,1662,1585,1502,1419,1241cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1,96（2H,s）,4.21（1H,s）,5.18（2H,d,J＝18.0Hz）,5.51（2H,d,J＝18.0Hz）,7.26−7.45（6H,m）,8.08−8.20（4H,m）
元素分析値（C21H17N3O4S2として）
計算値  C,57.39;H,3.90;N,9.56;S,14.59
実測値  C,57.28;H,4.03;N,9.40;S,14.40
製造例18  1,5−ビス−（シクロプロピルメチル）−３−アミノ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン16o
製造例15の１）と同様に、先に得られた化合物14oを処理することにより合成する。mp＝147−148℃。
IRνmax（KBr）:3380,1696,1660,1600,1500,1422cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.04−0.17（4H,m）,0.22−0.35（4H,m）,0.70−0.90（2H,m）,1.89（2H,br.s）,3.63（2H,dd,J＝14.2＆6.6Hz）,3.89（1H,s）,4.12（2H,dd,J＝14.2＆6.6Hz）,7.32−7.43（2H,m）,7.58−7.71（2H,m）
元素分析値（C17H21N3O2として）
計算値  C,68.21;H,7.07;N,14.04
実測値  C,68.20;H,7.12;N,13.96
製造例19  エチル３−（Ｎ−BOC−アミノ）フェニルチオアセテート
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（3.50g,16.04mmol）、ついで５％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）をｍ−アミノベンゼンチオール（2.0g,15.9mmol）のアセトン（20ml）溶液に氷冷下に加え、30分間、０℃で攪拌した後、室温で15時間攪拌する。酢酸エチルを加え、水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶媒を減圧下に留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100g;ヘキサン／酢酸エチル2:1）で精製し、3.09g（85.8％）を得る。上記化合物3.09gのアセトン（50ml）溶液に炭酸カリウム（10g）を加え、攪拌しながらエチル  ブロモアセテート（2.35g）を滴下する。反応混合物を３日間攪拌した後、エーテルを加え、不溶物を濾過して除く。濾液を減圧下に留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100g;ヘキサン／酢酸エチル3:1から2:1）で精製し、さらにエーテル／ヘキサンから結晶化して2.4g（56.2％）の表記化合物を得る。mp＝70−71℃。
IRνmax（KBr）:3424,3353,1717,1599,1538cm-1
NMR（CDCl3）δ:1.24（3H,t,J＝7.3Hz）,1.51（9H,s）,3.64（2H,s）,4.18（2H,q,J＝7.3Hz）,6.50（1H,s）,7.00−7.11（1H,m）,7.15−7.25（2H,m）,7.47（1H,m）
元素分析値（C15H28NO4Sとして）
計算値  C,57.86;H,6.80;N,4.50;S,10.30
実測値  C,57.61;H,6.82;N,4.67;S,10.27
製造例20  エチル３−アミノ−フェニルチオアセテート
4N−塩化水素の酢酸エチル溶液（4ml）を上記のBOC化合物（1.255g）の酢酸エチル（4ml）溶液に加え、室温で３時間攪拌する。５％炭酸水素ナトリウム（20ml）を加え、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去して得られる粗アミン（846mg）はこれ以上精製せず、次の反応に用いる。
NMR（CDCl3）δ:1.24（3H,t,J＝7.1Hz）,3.62（2H,s）,4.18（2H,q,J＝7.1Hz）,6.54（1H,ddd,J＝1.0,2.3,8.0Hz）,6.72−6.81（2H,m）,7.08（1H,t,J＝7.7Hz）
0003621416.tif 000010
0003621416.tif 000011
実施例１  1,5−ビス−（ピロリジノカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−トリル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン8a
製造例４、５又は６で製造した化合物を用い、下記の一般的な方法でＮ−アルキル化して目的化合物を製造した。
即ち、上記製造例４、５又は６で製造した化合物５、６又は７（1.06mmol）と製造例７又は８で製造したハロゲン化物（2.40mmol）、炭酸カリウム（553mg,4.00mmol）及びヨウ化カリウム（80mg,0.48mmol）のジメチルホルムアミド混合物を15時間攪拌する。氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）した後、溶媒を減圧下に留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（100g,クロロホルム／メタノール）で精製する。
IRνmax（KBr）:3421,1694,1655,1557cm-1
NMR（CDCl3）δ:1.70−2.05（8H,m）,2.25（3H,s）,3.47（8H,m）,4.60（4H,s）,5.23（1H,m）,6.33（1H,m）,6.79（1H,m）,7.04−7.15（3H,m）,7.22（1H,s）,7.28（2H,m）,7.51（2H,m）
元素分析値：（C29H34N6O5・0.6H2Oとして）
実測値:C,62.41;H,6.42;N,15.04
計算値:C,62.49;H,6.36;N,15.08
実施例１と同様にして、対応する出発物質から下記の実施例に記載の化合物8d,e,f,h,k,lを得た。
実施例２  1,5−ビス−（ｏ−メチルフェナシル）−３−｛N'−（ｍ−トリル）ウレイド｝−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン8d
mp＝239−242℃。
IRνmax（KBr）:3408,3363,1691,1670,1643,1614,1600,1571,1501cm-1
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:2.29（3H,s）,2.41（6H,s）,5.07（4H,s）,5.39（1H,s）,6.80（1H,m）,7.14（2H,m）,7.22−7.39（9H,m）,7.45（2H,m）,7.65（2H,d,J＝7.4Hz）
元素分析値（C35H32N4O5・0.5H2Oとして）
実測値:C,70.28;H,5.43;N,9.52
計算値:C,70.34;H,5.57;N,9.37
実施例３  1,5−ビス−（3,4−ジメトキシフェナシル）−３−（N'−（ｍ−トリル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン8e
収率  定量的;mp＝266−268℃。
IRνmax（KBr）:3355,1699,1678,1665,1649,1614,1596,1568cm-1
NMR（DMSO＋CD3OD）δ:2.24（3H,s）,3.85（6H,s）,3.89（6H,s）,5.15（1H,d,（2Hz）,5.29（2H,d,J＝18.0Hz）,5.55（2H,d,J＝18.0Hz）,6.73（1H,d,J＝5.8Hz）,6.89（1H,d,J＝8.2Hz）,7.04−7.16（4H,m）,7.20（1H,s）,7.41（4H,s）,7.52（2H,d,J＝2.0Hz）,7.74（2H,dd,J＝2.8,8.2Hz）,9.04（1H,s）
元素分析値（C37H36N4O9・0.4H2Oとして）
実測値:C,64.60;H,5.53;N,8.10
計算値:C,64.60;H,5.39;N,8.14
実施例４  1,5−ビス−（２−フリルカルボニルメチル）−３−｛N'−（ｍ−トリル）ウレイド｝−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン8f
mp＝296−298℃（分解）
IRνmax（nujol）:3367,1706,1689,1663,1644,1570cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:2.22（3H,s）,5.10（1H,d,J＝8.2Hz）,5.12（2H,d,J＝18.0Hz）,5.38（2H,d,J＝18.0Hz）,6.73（1H,s）,6.80（2H,dd,J＝3.6＆1.6Hz）,7.10（2H,d,J＝4.4Hz）,7.19（1H,s）,7.37−7.55（4H,m）,7.64（2H,d,J＝3.6Hz）,8.10（2H,d,J＝1.6Hz）,9.05（1H,s）
元素分析値（C29H24N4O7・0.5H2Oとして）
実測値:C,63.28;H,4.57;N,10.32
計算値:C,63.38;H,4.59;N,10.20
実施例５  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−トリル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン8h
収率74％;mp＝246−248℃。
IRνmax（KBr）:3380,1700,1645,1617,1565,1500,1428cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.79−1,06（8H,m）2.06−2.21（2H,m）,2.22（3H,s）,4.82（2H,d,J＝18.2Hz）,4.99（1H,d,J＝8.0Hz）,4.99（1H,d,J＝18.2Hz）,6.68−6.79（1H,m）,6.85（1H,d,J＝8.0Hz）,7.09（1H,d,J＝5.2Hz）,7.18（1H,s）,7.28−7.50（5H,m）,9.03（1H,s）
元素分析値（C27H28N4O5・0.1H2Oとして）
計算値  C,66.14;H,5.80;N,11.43
実測値  C,66.05;H,5.80;N,11.46
実施例６  1,5−ビス−（２−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イルメチル）−３−（N'−（ｍ−トリル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン8k
収率49.3％;mp＝156−158℃。
IRνmax（KBr）:3411,1711,1678,1612,1597,1546cm-1
NMR（CDCl3）δ:2.27（3H,s）,4.89（2H,d,J＝16.4Hz）,5.05（2H,d,J＝16.4Hz）,5.28（1H,d,J＝7.8Hz）,6.24（1H,d,J＝7.8Hz）,6.70−7.50（39H,m）
元素分析値：（C59H48N12O・3H2Oとして）
実測値:C,71.28;H,5.15;N,17.65
計算値:C,71.50;H,5.08;N,16.96
実施例７  1,5−ビス−（テトラゾール−５−イルメチル）−３−（N'−（ｍ−トリル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4−（3H,5H）−ジオン8l
化合物8k（353mg、0.363mmol）をメタノール（20ml）に溶かし、10％塩酸（5ml）を加え、室温で15時間攪拌する。水（150ml）を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗した後、10％炭酸ナトリウム水で抽出する。水層を10％塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶媒を減圧下に留去し、メタノール／ベンゼンから結晶化して118mg（66.7％）の化合物81を得る。mp＝228−230℃。
IRνmax（KBr）:3375,3274,1713,1688,1647,1561cm-1
NMR（CDCl3）δ:2.29（3H,s）,5.22（1H,s）,5.37（2H,d,J＝16.4Hz）,5.41（2H,d,J＝16.4Hz）,6.83（1H,m）,7.09−7.20（3H,m）,7.45（4H,m）
元素分析値：（C21H2ON12O3として）
実測値:C,51.51;H,4.23;N,34.36
計算値:C,51.64;H,4.13;N,34.41
実施例８  1,5−ビス−（テトラゾール−５−イルメチル）−３−（N'−（ｍ−トリル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4−（3H,5H）−ジオン二ナトリウム塩8m
化合物81（85.8mg,0.176mmol）を0.1N−NaOH水溶液（3.50ml）に溶かし、凍結乾燥してナトリウム塩8mを定量的に得る。
IRνmax（KBr）:3380,1700,1669,1613,1559cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:2.21（3H,s）,4.83（2H,d,J＝15.6Hz）,4.92（1H d,J＝8.2Hz）,5.24（2H,d,J＝15.6Hz）,6.70（1H,d,J＝5.0Hz）,6.80（1H,d,J＝8.2Hz）,7.01−7.13（2H,m）,7.18（1H,s）,7.29（2H,m）,7.88（2H,m）,9.07（1H,s）
元素分析値（C21H18N12O3Na2・1.6H2Oとして）
実測値:C,44.80;H,3.39;N,30.09;Na,8.26
計算値:C,44.94;H,3.81;N,29.95;Na,8.19
上記実施例１と同様にして、対応する出発物質から下記の実施例に記載の化合物8n,o,p,qを得た。
実施例９  1,5−ビス−アリル−３−｛N'−（ｍ−トリル）ウレイド｝−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン8n
mp＝210−211℃。
IRνmax（nujol）:3327,1702,1666,1641,1561cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:2.22（3H,s）,4.45（2H,dd,J＝15.9＆6.0Hz）,4.67（2H,dd,J＝15.9＆6.0Hz）,4.90（1H,d,J＝7.6Hz）,5.04−5.10（2H,m）,5.14（2H,d,J＝3.0Hz）,5.59−5.82（2H,m）,6.68−6.78（1H,m）,6.88（1H,d,J＝7.6Hz）,7.08−7.14（2H,m）.7.17（1H,s）,7.35−7.48（2H,m）,7.55−7.68（2H,m）,9.08（1H,s）
元素分析値：（C23H24N4O3・0.3H2Oとして）
実測値:C,67.50;H,6.02;N,13.65
計算値:C,67.40;H,6.05;N,13.67
実施例10  1,5−ビス−（シクロプロピルメチル）−３−｛N'−（ｍ−トリル）ウレイド｝−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン8o
mp＝221−222℃。
IRνmax（nujol）:3315,1693,1643,1611cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.09−0.18（4H,m）,0.23−0.37（4H,m）,0.72−0.92（2H,m）,2.22（3H,s）,3.66（2H,dd,J＝14.2,6.8Hz）,4.16（2H,dd,J＝14.2,6.8Hz）,4.79（1H,d,J＝7.6Hz）,6.67−6.76（1H,m）,6.84（1H,d,J＝7.8Hz）,7.10（2H,dd,J＝3.0,1.0Hz）,7.18（1H,s）,7.37−7.51（2H,m）,7.66−7.78（2H,m）,9.09（1H,s）
元素分析値：（C25H28N4O3・0.4H2Oとして）
実測値:C,68.40;H,6.50;N,12.81
計算値:C,68.29;H,6.60;N,12.74
実施例11  1,5−ビス−（０−メチルベンジル）−３−｛N'−（ｍ−トリル）ウレイド｝−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン8p
mp＝225−227℃。
IRνmax（nujol）:3334,1701,1688,1641cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:2.12（6H,s）,2.25（3H,s）,4.99（2H,d,J＝16.4Hz）、5.09（2H,d,J＝16.4Hz）,5.16（1H,d,J＝7.4Hz）,6.75（1H,d,J＝6.2Hz）,6.88−7.23（12H,m）,7.28−7.37（2H,m）,7.45−7.56（2H,m）,9.11（1H,s）
元素分析値：（C33H32N4O3として）
実測値:C,74.19;H,6.15;N,10.34
計算値:C,74.41;H,6.06;N,10.52
実施例12  1,5−ビス−（ｍ−BOC−アミノフェニルメチル）−３−（N'−（ｍ−トリル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン8q
収率65.3％
IRνmax（KBr）:3413,1703,1675,1612,1547cm-1
NMR（CDCl3）δ:1.50（18H,s）,2.10（3H,s）,4.90（4H,s）,5.47（1H,d,J＝8.2Hz）,6.62（2H,t,J＝7.4Hz）,6.70（2H,d,J＝8.0Hz）,6.87（1H,d  Ｊ＝7.8Hz）,6.87（1H,d,J＝7.8Hz）,6.92（1H,s）,7.04（11H,m）,7.61（2H,d,J＝8.2Hz）,7.60（1H,s）
元素分析値：（C41H46N6O7・0.5H2Oとして）
実測値:C,66.31;H,6.51;N,11.08
計算値:C,66.20;H,5.37;N,11.30
実施例13  1,5−ビス−（アミノフェニルメチル）−３−（N'−（ｍ−トリル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン8r
化合物8q（360mg,0.490mmol）を酢酸エチル（4ml）に溶かし、4N−塩化水素の酢酸エチル溶液（2ml）を加え、室温で５時間攪拌する。結晶（295mg,99.0％）を濾過し、目的化合物を得る。mp＝176−179℃。
IRνmax（KBr）:3416,2864,2591,1697,1663,1603,1557cm-1
NMR（CD3OD）δ:2.29（3H,s）,5.06（2H,d,J＝16.2Hz）,5.25（1H,s）,5.25（2H,d,J＝16.2Hz）,6.84（1H,m）,7.11−7.18（3H,m）,7.25−7.56（12H,m）
元素分析値：（C31H32N6O3Cl2・H2Oとして）
実測値:C,59.43;H,5.69;N,13.16;Cl,11.54
計算値:C,59.52;H,5.48;N,13.43;Cl、11.33
上記実施例１と同様にして、対応する出発物質から下記の実施例に記載の化合物8s,tを得た。
実施例14  1,5−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−トリル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン8s
収率37.3％;mp＝218−219℃。
IRνmax（KBr）:3370,1742,1708,1653,1615,1570,1500,1422,1370,1225,1155cm-1
NMR（CDCl3−CD3OD）δ:1.44（18H,s）2.28,（3H,s）,4.46,（4H,q,J＝9.8Hz）,5.30（1H,s）,6.16−6.30（1H,br.s）,6.71−6.88（2H,m）,7.03−7.23（3H,m）.7.36（4H,m）
元素分析値：（C29H36N4O.2H2Oとして）
実測値:C,62.59;H,6.60;N,10.10
計算値:C,62.62;H,6.60;N,10.07
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:2.28（3H,s）,3.59（2H,m）,3.76（4H,m）,4.61（2H,m）.5.12（1H,s）,6.80（1H,m）,7.12（2H,m）,7.21（1H,s）,7.43（4H,m）
実施例15  1,5−ビス−（２−ヒドロキシメチル）−３−（N'−（ｍ−トリル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン8t
mp＝221−224℃
IRνmax（KBr）:3437,3387,1701,1629,1561cm-1
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:2.28（3H,s）,3.59（2H,m）,3.76（4H,m）,4.61（2H,m）,5.12（1H,s）,6.80（1H,m）,7.12（2H,m）,7.21（1H,s）,7.43（4H,m）
元素分析値：（C21H24N4O3・0.2H2Oとして）
実測値:C,60.53;H,5.92;N,13.55
計算値:C,60.63;H,5.91;N,13.47
実施例16  1,5−ビス−（カルボキシメチル）−３−（N'−（ｍ−トリル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン8u
ジョーンズ試薬（3M,1ml）を化合物8t（193mg,0.468mmol）のアセトン（24ml）溶液に滴下し、続いて55℃の２時間攪拌する。冷後、水を加え、クロロホルム／メタノール（4:1）で抽出して粗カルボン酸166mg（80.6％）を得る。
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:2.27（3H,s）,4.50（2H,d,J＝17.6Hz）,4.55（2H,d,J＝17.6Hz）,5.30（1H,s）,6.80（1H,m）,7.11（2H,m）,7.19（1H,m）,7.41（4H,m）
実施例17  1,5−ビス−（ピロリジンカルボニルメチル）−３−（N'−（３−（３−（カルボメトキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン9a
製造例３で得た化合物４と、３−（３−（カルボメトキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニルイソシアナートとを用い、製造例４記載の化合物５の合成方法と同様にして、化合物６を合成する。そして製造例10記載の化合物14hの合成方法と同様にして、化合物６とピロリジノカルボニルメチルブロミドから化合物9aを合成する。
IRνmax（CHCl3）:3433,3372,1708,1656,1599,1558cm-1
NMR（CDCl3）δ:1.73−2.02（10H,m）,2.36（2H,t,J＝7.2Hz）,3.19（2H,m）,3.30−3.53（8H,m）,3.66（3H,s）,4.57（2H,d,J＝16.8Hz）,4.62（2H,d,J＝16.8Hz）,4.96（2H,s）,5.21（1H,d,J＝6.2Hz）,5.49（1H,br.s）,6.49（1H,d,J＝7.6Hz）,6.86（1H,d,J＝7.0Hz）,7.12（1H,d,J＝7.8Hz）,7.23−7.40（4H,m）,7.50（2H,m）,7.98（1H,s）
元素分析値：（C35H43N7O9・0.9H2Oとして）
実測値:C,58.29;H,6.15;N,13.58
計算値:C,58.23;H,6.25;N,13.58
上記実施例17と同様にして、対応する出発物質から下記の実施例に記載の化合物9b,d,f,g,h,i,n,o,t,u及び10c,j,k,s,t,uを得た。
実施例18  1,5−ビス−（チアゾリジンカルボニルメチル）−３−（N'−（３−（３−（カルボメトキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン9b
IRνmax（CHCl3）3431,3374,1709,1663,1598,1558cm-1
NMR（CDCl3）δ:1.82（2H,qui,J＝7.0Hz）,2.35（2H,t,J＝7.3Hz）,2.95（2H,t,J＝6.1Hz）,3.07（2H,m）,3.19（2H,m）,3.66（3H,s）,3.69（2H,m）,3.82（2H,t,J＝6.2Hz）,4.38−4.70（8H,m）,4.97（2H,s）,5.24（1H,br.s）,5.42（1H,br.s）,6.55（1H,br.s）,6.89（1H,d,J＝7.8Hz）,7.14（1H,d,J＝7.8Hz）,7.23−7.52（7H,m）,7.88（1H,s）
元素分析値：（C33H39N7O9S2として）
実測値:C,52.68;H,5.43;N,12.91;S,7.83
計算値:C,52.66;H,5.38;N,13.03;S,8.52
実施例19  1,5−ビス−（０−メチルフェナシル）−３−（N'−（３−（３−（カルボメトキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）−フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン9d
mp＝162−164℃。
IRνmax（nujol）:3353,1703,1689,1527cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.82（2H,quintet,J＝7.4Hz）,2.34（2H,t,J＝7.4Hz）,2.35（6H,s）,3.18（2H,q,J＝6.6Hz）,3.65（3H,s）,4.91（2H,s）,4.97（4H,s）,5.25−5.36（1H,br.s）,5.40（1H,d,J＝6.6Hz）,6.66−6.77（1H,br.s）,6.79−6.88（1H,m）,7.00−7.65（16H,m）
元素分析値：（C41H41N5O9として）
実測値:C,65.59;H,5.58;N,9.34
計算値:C,65.85;H,5.53;N,9.37
実施例20  1,5−（ビス−（２−フリルカルボニルメチル）−３−（N'−（３−（３−（カルボメトキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン9f
mp＝176−178℃。
IRνmax（nujol）:3346,3122,1727,1706,1685,1570cm-1
NMR（CDCl3）δ:1.81（2H,quintet,J＝7.0Hz）,2.34（2H,t,J＝7.4Hz）,3.18（2H,q,J＝6.0Hz）,3.65（3H,s）,4.98（2H,s）,5.11（2H,d,J＝17.8Hz）,5.28（2H,d,J＝17.8Hz）,5.44（1H,d,J＝7.0Hz）,6.56（2H,d.d,J＝1.8＆0.6Hz）,6.90（1H,d,J＝7.2Hz）,7.09−7.43（11H,m）,7.61（2H,d.d,J＝0.6＆0.6Hz）
元素分析値：（C35H33N11・0.5H2Oとして）
実測値:C,59.33;H,4.75;N,9.75
計算値:C,59.32;H,4.84;N,9.88
実施例21  1,5−ビス−（２−チエニルカルボニルメチル）−３−（N'−（３−（３−（カルボメトキシ）プロピルカルバモイルメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン9g
mp＝197−198℃。
IRνmax（nujol）:3338,1705,1679,1667,1637,1568cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.64（2H,qui,J＝7.0Hz）,2.30（2H,t,J＝7.4Hz）,3.00（2H J＝5.8Hz）,3.57（3H,s）,4.93（2H,s）,5.12（1H,d,J＝7.8Hz）,5.28（2H,d,J＝18.0Hz）,5.56（2H,J＝18.0Hz）,6.84−6.96（2H,m）,7.12−7.55（10H,m）8.08−8.22（4H,m）,9.18（1H,s）
元素分析値：（C35H33N5O9S2・0.5H2Oとして）
実測値:C,56.60;H,4.54;N,9.34;S,8.91
計算値:C,56.75;H,4.63;N,9.45;S,8.66
実施例22  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（３−（３−（カルボメトキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン9h
IRνmax（KBr）:3387,3367,1711,1691,1615,1598,1556,1502cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.80−1.08（8H,m）,1.64（2H,qui,J＝7.1Hz）,2.15（2H,m）,2.30（2H,t,J＝7.4Hz）,2.99（2H,q,J＝6.2Hz）,3.57（3H,s）,4.84（2H,d,J＝18.0Hz）,4.92（2H,s）,4.99（2H,d,J＝18.0Hz）,4.99（1H,d,J＝8.0Hz）,6.88（2H,m）,7.15−7.47（8H,m）,9.16（1H,s）
元素分析値：（C33H37N5O9・H2Oとして）
実測値:C,59.62;H,5.74;N,10.22
計算値:C,59.54;H,5.90;N,10.52
実施例23  1,5−ビス−（シクロペンチルカルボニルメチル）−３−（N'−（３−（３−（カルボメトキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン9i
IRνmax（KBr）:3382,1723,1702,1614,1598,1557cm-1
NMR（CDCl3）δ:1.45−2.00（18H,m）,2.36（2H,t,J＝7.2Hz）,2.94（2H,qui,J＝7.9Hz）,3.20（2H,q,J＝6.5Hz）,3.67（3H,s）,4.68（2H,d,J＝18.0Hz）,4.79（2H,d,J＝18.0Hz）,4.97（2H,s）,5.24（1H,br.s）,5.30（1H,d,J＝7.4Hz）,6.45（1H,d,J＝7.4Hz）,6.90（1H,d,J＝7.4Hz）,7.09−7.35（7H,m）,7.39（1H,s）
元素分析値：（C37H45N5O9・0.5H2Oとして）
実測値:C,62.26;H,6.43;N,10.04
計算値:C,62.35;H,6.50;N,9.83
実施例24  1,5−ビス−アリル−３−（N'−（３−（３−（カルボメトキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン9n
mp＝196−197℃。
IRνmax（nujol）:3423,3288,1729,1689,1638cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.83（2H,quintet,J＝6.8Hz）,2.36（2H,t,J＝7.4Hz）,3.21（2H,q,J＝7.0Hz）,3.67（3H,s）,4.54（4H,br  ｓ）,4.95（2H,s）,5.16（2H,s）,5.23（1H,d,J＝6.0Hz）,5.25（2H,s）,5.73−5.96（2H,m）,6.64−6.76（1H,m）,6.90（1H,d,J＝6.6Hz）,7.05−7.36（6H,m）,7.40−7.58（3H,m）
元素分析値：（C29H33N5O7として）
実測値:C,61.57;H,5.89;N,12.43
計算値:C,61.80;H,5.90;N,12.43
実施例25  1,5−ビス−（シクロプロピルメチル）−３−（N'−（３−（３−（カルボメトキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン9o
mp＝215−216℃。
IRνmax（nujol）:3421,2184,1729,1685,1637cm-1
NMR（DMSO−d6）0.09−0.18（4H,m）,1.64（2,quintet,J＝7.0Hz）,2.30（2H,t,J＝7.4Hz）,2.99（2H,q,J＝6.6Hz）,3.57（3H,s）,3.66（2H,d.d,J＝14.0＆7.0Hz）,4.16（2H,d.d,J＝14.0＆7.0Hz）,4.79（1H,d,J＝7.4Hz）,4.91（2H,s）,6.77−6.91（2H,m）,7.13−7.32（3H,m）,7.35,（1H,s）,7.38−7.49（2H,m）,7.67−7.78（2H,m）,9.21（1H,s）
元素分析値：（C31H37N5O7・0.3H2Oとして）
実測値:C,62.64;H,6.28;N,11.76
計算値:C,62.36;H,6.35;N,11.73
実施例26  1,5−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−３−（N'−（３−（３−（カルボメトキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン9t
mp＝147−149℃。
IRνmax（KBr）:3412,3308,1725,1691,1664,1642,1599,1565cm-1
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:1.81（2H,qui,J＝7.1Hz）,2.36（2H,t,J＝7.4Hz）,3.18（2H,t,J＝6.9Hz）,3.48−3.83（6H,m）,3.66（3H,s）,4.63（2H,m）,4.97（2H,s）,5.11（1H,s）,6.91（1H,d,J＝7.2Hz）,7.12−7.53（7H,m）
元素分析値：（C27H33N5O7・0.3H2Oとして）
実測値:C,56.15;H,5.92;N,12.32
計算値:C,56.21;H,5.87;N,12.14
実施例27  1,5−ビス−（カルボキシメチル）−３−（N'−（３−（３−（カルボメトキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン9u
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:1.81（2H,qui,J＝7.0Hz）,2.36（2H,t,J＝7.4Hz）,3.18（2H,t,J＝7.1Hz）,3.66（3H,s）,4.49（2H,d,J＝17.6Hz）,4.56（2H,d,J＝17.6Hz）,5.00（2H,s）,5.30（1H,s）,6.93（1H,d,J＝7.4Hz）,7.13−7.52（7H,m）
実施例28  1,5−ビス−（シクロプロピルカルバモイルメチル）−３−（N'−（３−（３−（ベンゾイルオキシカルボニル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン10c
IRνmax（CHCl3）3333,1710,1668,1614,1599,1560,1521cm-1
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:0.44（4H,m）,0.67（4H,m）,1.84（2H,qui,J＝7.1Hz）,2.41（2H,t,J＝7.5Hz）,2.63（2H,m）,3.19（2H,t,J＝6.8Hz）,4.34（2H,d,J＝16.2Hz）,4.70（2H,d,J＝16.2Hz）,5.00（2H,s）,5.11（2H,s）,5.13（1H,s）,6.93（1H,d,J＝7.2Hz）,7.14−7.52（12H,m）
元素分析値：（C39H43N7O9・0.6H2Oとして）
実測値:C,61.28;H,5.75;N,12.83
計算値:C,61.62;H,5.83;N,12.82
実施例29  1,5−ビス−（１−メチルイミダゾール−２−イルメチル）−３−（N'−（３−（３−（ベンゾイルオキシカルボニル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン10j
１−メチル−２−クロロメチルイミダゾール［マノハラン（T.S.Manoharan）及びブラウン（R.S.Brown）J.Org.Chem.,54,1439（1989）］を出発物質として用い、収率84.9％で化合物10jを得る。
NMR（CDCl3）δ:1.81（2H,qui,J＝7.0Hz）,2.38（2H,t,J＝7.5Hz）,3.16（2H,t,J＝6.6Hz）,3.53（6H,s）,4.91−5.19（5H,m）,4.94（2H,s）,5.10（2H,s）,5.44（1H,t,J＝4.6Hz）,6.74（3H,s）,6.86（2H,s）,6.89（1H,s）,7.11（1H,t,J＝7.6Hz）,7.18−7.37（5H,m）,7.33（5H,s）,7.76（2H,m）,8.10（1H.br.s）
元素分析値：（C39H41N9O7・0.6H2Oとして）
実測値:C,61.77;H,5.69;N,16.76
計算値:C,61.75;H,5.61;N,16.62
実施例30  1,5−ビス−（２−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−３−（N'−（３−（３−（ベンジルオキシカルボニル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン10k
収率75.5％
IRνmax（KBr）:3405,1714,1639,1614,1599,1558cm-1
NMR（CDCl3）δ:1.81（2H,qui,J＝7.2Hz）,2.37（2H,t,J＝7.3Hz）,3.16（2H,q,J＝6.6Hz）,4.88（2H,d,J＝16.4Hz）,4.96（2H,s）,5.06（2H,d,J＝16.4Hz）,5.09（2H,s）,5.16（1H,m）,5.28（1H,d,J＝7.6Hz）,6.45（1H,d,J＝7.6Hz）,6.89−7.02（12H,m）,7.08−7.38（30H,m）,7.45（2H,m）
元素分析値：（C71H61N13O7・0.7H2Oとして）
実測値:C,69.88;H,5.34;N,14.96
計算値:C,69.85;H,5.15;N,14.91
実施例31  1,5−ビス−（tert−ブトキシカルボニルメチル）−３−（N'−（３−（３−（ベンジルオキシカルボニル）プロピル−カルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン10s
収率94.3％
IRνmax（KBr）:3385,1739,1711,16147,1598,1558cm-1
NMR（CDCl3）δ:1.44（18H,s）,1.84（2H,qui,J＝7.1Hz）,2.41（2H,t,J＝7.5Hz）,3.20（2H,q,J＝6.0Hz）,4.37（2H,d,J＝17.2Hz）,4.56（2H,d,J＝17.2Hz）,4.93（2H,s）,5.11（2H,s）,5.28（1H,br.s）,5.33（1H,d,J＝7.4Hz）,6.60（1H,d,J＝8.2Hz）,6.86（1H,d,J＝7.4Hz）,7.05−7.40（12H,m）,7.43（1H,s）
元素分析値：（C41H49N5O11・0.4H2Oとして）
実測値:C,61.97;H,6.33;N,8.86
計算値:C,61.94;H,6.31;N,8.81
実施例32  1,5−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−３−（N'−（３−（３−（ベンジルオキシカルボニル）プロピルカルバモイルオキメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン10t
mp＝138−142℃。
IRνmax（CHCl3）:3449,3375,1703,1675,1658,1599,1556cm-1
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:1.83（2H,qui,J＝7.2Hz）,2.41（2H,t,J＝7.4Hz）,3.18（2H,t,J＝6.9Hz）,3.51−3.66（2H,m）,3.67−3.84（4H,m）,4.52−4.70（2H,m）,4.97（2H,s）,5.11（3H,s）,6.91（1H,d,J＝7.2Hz）,7.17（1H,t,J＝7.4Hz）,7.22−7.42（10H,m）,7.47（2H,m）
元素分析値：（C33H37N5O9・0.5H2Oとして）
実測値:C,60.35;H,5.97;N,10.83
計算値:C,60.36;H,5.83;N,10.66
実施例33  1,5−ビス−（カルボキシメチル）−３−（N'−（３−（３−（ベンジルオキシカルボニル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン10u
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:1.84（2H,qui,J＝7.1Hz）,2.41（2H,t,J＝7.2Hz）,3.1−3.3（2H,m）,4.49（2H,d,J＝18.0Hz）,4.56（2H,d,J＝18.0Hz）,5.01（2H,s）,5.11（1H,s）,5.30（1H,s）,6.93（1H,d,J＝7.2Hz）,7.14−7.50（12H,m）
実施例34  1,5−ビス−（ピロリジンカルボニルメチル）−３−（N'−（３−（３−（カルボキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン11a
化合物9a（243mg,0.344mmol）のメタノール（3.5ml）溶液に水酸化リチウム１水和物（35mg,0.834mmol）の水（0.6ml）溶液を加え、室温で７時間攪拌する。水を加え、クロロホルムで洗う。10％塩酸で酸性にした後、10％メタノールを含むクロロホルムで抽出する。水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶媒を減圧下に留去して化合物11aを224mg（94.1％）得る。
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:1.73−2.02（10H,m）,2.34（2H,t,J＝7.3Hz）,3.21（2H,t,J＝6.6Hz）,3.40−3.56（8H,m）,4.62（4H,s）,5.03（2H,s）,5.26（1H,s）,6.90（1H,d,J＝7.0Hz）,7.14−7.55（7H,m）
上記実施例34と同様にして、対応する出発物質から下記の実施例に記載の化合物11を得た。
実施例35  1,5−ビス−（シクロプロピルカルバモイルメチル）−３−（N'−（３−（３−（カルボキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン11c
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:0.44（4H,m）,0.67（4H,m）,1.81（2H,m）,2.34（2H,t,J＝7.2Hz）,2.63（2H,m）,3.1−3.3（2H,m）,4.34（2H,d,J＝16.0Hz）,4.70（2H,d,J＝16.0Hz）,5.01（2H,s）,5.13（1H,s）,6.92（1H,d,J＝7.4Hz）,7.14−7.46（7H,m）
実施例36  1,5−ビス−（０−メチルフェナシル）−３−（N'−（３−（３−（カルボキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン11d
mp＝174−176℃。
IRνmax（nujol）:3351,3312,1702,1689,1668,1645,1618,1572cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.61（2H,quintet,J＝7.0Hz）,2.20（2H,t,J＝7.4Hz）,2.36（6H,s）,2.99（2H,q,J＝6.8Hz）,4.93（2H,s）,5.07（1H,d,J＝8.0Hz）,5.09（2H,d,J＝17.6Hz）,5.20（2H,d,J＝17.6Hz）,6.84−6.96（2H,m）,7.16−7.41（7H,m）,7.44−7.56（6H,m）,7.75−7.83（2H,m）,9.16（1H,s）
元素分析値：（C40H39N5O9・0.3H2Oとして）
実測値:C,64.33;H,5.28;N,9.31
計算値:C,61.80;H,6.15;N,12.01
実施例37  1,5−ビス−（２−フリルカルボニルメチル）−３−（N'−（３−（３−（カルボキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン11f
mp＝157−160℃。
IRνmax（nujol）:3507,3439,3345,3127,1707,1679,1664,1651,1618,1571cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.61（2H,quintet,J＝7.0Hz）,2.21（2H,t,J＝7.2Hz）,2.99（2H,q,J＝8.0Hz）,3.34（2H,s）,4.92（2H,s）,5.10（1H,d,J＝8.0Hz）,5.12（2H,d,J＝18.2Hz）,5.38（2H,d,J＝18.2Hz）,6.80（2H,d.d,J＝3.6＆1.8Hz）,6.87（1H,s）,6.90（1H,s）,7.13−7.54（8H,m）,7.65（2H,d.d,J＝3.6＆0.6Hz）,8.10（2H,d.d,J＝1.8＆0.6Hz）,9.18（1H,s）
元素分析値：（C34H31N5O11・H2Oとして）
実測値:C,58.16;H,4.68;N,9.86
計算値:C,58.04;H,4.73;N,9.95
実施例38  1,5−ビス−（２−チエニルカルボニルメチル）−３−（N'−（３−（３−（カルボキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン11g
mp＝204−207℃。
IRνmax（KBr）:3340,1705,1666,1637,1614,1568cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.61（2H,quintet,J＝7.0Hz）,2.21（2H,t,J＝7.4Hz）,2.99（2H,q,J＝5.8Hz）,4.92（2H,s）,5.12（1H,s,J＝8.0Hz）,5.29（2H,d,J＝18.0Hz）,5.56（2H,d,J＝18.0Hz）,6.81−6.97（2H,m）,7.12−7.55（10H,m）,8.09−8.21（4H,m）,9.19（1H,s）
元素分析値：（C34H31N5O9S2・0.5H2Oとして）
実測値:C,56.40;H,4.35;N,9.49;S,9.11
計算値:C,56.19;H,4.44;N,9.64;S,8.82
実施例39  1,5−ビス−アリル−３−（N'−（３−（３−（カルボキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン11n
mp＝108−112℃。
IRνmax（nujol）:3311,1695,1664,1640,1616,1598,1563cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.61（2H,quintet,J＝7.4Hz）,2.20（2H,t,J＝7.4Hz）,2.99（2H,q,J＝6.4Hz）,4.45（2H,d.d,J＝16.0＆5.8Hz）,4.67（2H,d.d,J＝16.0＆5.80Hz）,4.90（1H,d,J＝7.6Hz）,4.92（2H,s）,5.08（2H,s）,5.15（2H,d,J＝3.2Hz）,5.59−5.82（2H,m）,6.83−6.95（2H,m）,7.14−7.32（3H,m）,7.34（1H,s）,7.35−7.48（2H,m）,7.55−7.68（2H,m）,9.22（1H,s）
元素分析値：（C28H31N5O7・1.5H2Oとして）
実測値:C,60.02;H,5.73;N,12.60
計算値:C,60.21;H,5.77;N,12.54
実施例40  1,5−ビス−（シクロプロピルメチル）−３−（N'−（３−（３−（カルボキシ）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン11o
mp＝147−149℃。
NMR（DMSO−d6）δ:0.04−0.17（4H,m）,0.28−0.35（4H,m）,0.72−0.92（2H,m）,1.61（2H,quintet,J＝7.0Hz）,2.30（2H,t,J＝7.4Hz）,2.99（2H,q,J＝6.6Hz）,3.66（2H,d.d,J＝14.0＆7.0Hz）,4.16（2H,d.d,J＝14.0＆7.0Hz）,4.79（1H,d,J＝7.4Hz）,4.91（2H,s）,6.77−6.91（2H,m）,7.13−7.32（3H,m）,7.35（1H,s）,7.38−7.49（2H,m）,7.67−7.78（2H,m）,9.21（1H,s）
元素分析値：（C30H35N5O7S2・0.3H2Oとして）
実測値:C,61.81;H,6.11;N,11.97
計算値:C,61.80;H,6.15;N,12.01
0003621416.tif 000012
0003621416.tif 000013
実施例41  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−カルボエトキシフェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−ｉ
３−アミノ安息香酸メチル（200mg,1.21mmol）のテトラヒドロフラン（10mml）溶液に氷冷下でトリフォスゲン（126mg,0.424mmol）とトリエチルアミン（354μ,2.54mmolを順次加える。15分間撹拌した後、先に得られたアミン体16h（300mg,0.844mmol）を加え、３時間撹拌する。反応液は塩化メチレン／メタノール（5:1）混液と水に分配し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグルラフイー（トルエン／酢酸エチル;1:1）で精製した後、塩化メチレン、メタノール及びジイソプロピルエーテルの混液より再結晶することにより、標題化合物17i（320mg,収率69％）を白色結晶として得る。mp＝222−223℃。
IRνmax（KBr）:3400,1708,1599,1562,1503,1425cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.79−1.04（8H,m）,1.29（3H,t,J＝7.0Hz）,2.06−2.22（2H,m）,4.28（2H,q,J＝7.0Hz）,4.83（2H,d,J＝18.0Hz）,5.00（1H,d,J＝7.8Hz）,5.00（2H,d,J＝18.0Hz）,6.89（1H,d,J＝7.8Hz）,7.27−7.60（7H,m）,8.60（1H,s）,9.39（1H,s）
元素分析値（C29H30N4O7・0.3H2Oとして）
計算値  C,63.10;H,5.59;N,10.15
実測値  C,63.05;H,5.61;N,10.28
実施例42  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−カルボキシフェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−ii
実施例41で得たエステル17iを常法通りアルカリ加水分解して合成する。mp＝274−276℃。
IRνmax（KBr）:3405,1702,1561,1500,1431cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.75−1.05（8H,m）,2.06−2.24（2H,m）,4.83（2H,d,J＝18.2Hz）,5.00（1H,d,J＝7.8Hz）,5.00（2H,d,J＝18.2Hz）,6.88（1H,d,J＝7.8Hz）,7.27−7.55（7H,m）,8.00（1H,s）,9.30（1H,s）
元素分析値（C27H26N4O7・0.5H2Oとして）
計算値  C,61.47;H,5.16;N,10.62
実測値  C,61.47;H,5,15;N,10.62
実施例43  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−（イソプロピルスルフォニルアミノカルボニル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−iii
先に得られたアミン16hと３−イソプロピルスルフォニルアニリン（EP O 508 796 A1に記載の化合物）を出発物質として用い、上記と同様にして合成する。mp＝193−194℃。
IRνmax（KBr）:3380,1700,1602,1553,1503,1432cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.80−1.05（8H,m）,1.22（6H,d,J＝6.8Hz）,2.06−2.23（2H,m）,3.55−3.76（1H,broad）,4.83（2H,d,J＝18.2Hz）,5.00（1H,d,J＝8.0Hz）,5.00（2H,d,J＝18.2Hz）,6.87（1H,d,J＝8.0Hz）,7.21−7,56（7H,m）,7.85（1H,s）,9.33（1H,s）
元素分析値（C30H33N5O8S・2.2H2Oとして）
計算値  C,54.32;H,5.68;N,10.56;S,4.83
実測値  C,54.16;H,5.58;N,10.69;S,4.88
実施例44  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−（テトラゾイル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−iv
３−アミノ−（1H−テトラゾール−５−イル）ベンゼン（EP O 508 796 A1に記載の化合物）（195mg,1.21mM）のテトラヒドロフラン（10ml）の懸濁液に氷冷下、トリエチルアミン（177μl,1.27mmol）を加え、５分間撹拌する。反応液にトリホスゲン（126mg,0.42mmol）及びトリエチルアミン（354μl,2.54mmol）を順次加え、15分間撹拌する。反応液に製造例で調製したアミン16h（300mg,0.844mmol）を加え、０℃で、30分、次いで室温で３時間撹拌する。反応液は濃縮後、塩化メチレン−メタノール（5:1）と水の混液に分配する。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマト［塩化メチレン／メタノール（5:1）］で精製し、メタノールとエーテルの混合溶液より再結晶することにより、標題化合物17−iv（220mg,収率48％）を白色結晶として得る。mp＝213−215℃。
IRνmax（KBr）:3400,1685,1660,1600,1550,1502,1433cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.72−1.04（8H,m）,2.06−2.25（2H,m）,4.84（2H,d,J＝18.4Hz）,5.01（2H,d,J＝18.4Hz）,5.03（1H,d,J＝7.8Hz）,6.93（1H,d,J＝7.8Hz）,7.26−7,60（8H,m）,8.04（1H,s）,9.31（1H,s）
元素分析値（C27H26N8O5・1.5H2Oとして）
計算値  C,56.94;H,5.13;N,19.67
実測値  C,56.72;H,5.04;N,19.38
実施例45  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−（カルボエトキシメトキシ）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−ｖ
１）エチル３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）フェニルオキシアセテート
３−アミノフェノール（2.18g,20mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）の溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル（4.578g,21mmol）を加え、室温で15時間撹拌する．反応液を濃縮後得られた残渣をシリカゲルクロマト［ヘキサン／酢酸エチル（5:1）］で精製する。得られた３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）フェノールの油状残渣のジメチルホルムアミド溶液に、２−ブロモ酢酸エチル（2.44ml,22mmol）、ヨウ化カリウム（183mg,1.1mmol）及び炭酸カリウム（3.04g,22mmol）を加え、室温で15時間撹拌する。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルと水の混液に分配する。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。得られた粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー［トルエン／酢酸エチル（9:1）］で精製することにより、標題化合物を無色油状物質として得る。
NMR（CDCl3）δ:1.22（3H,t,J＝7.4Hz）,1.47（9H,s）,4.17（2H,q,J＝7.4Hz）,4.70（2H,s）,6.47−6.57（1H,m）,6.99−7.21（3H,m）,9.34（1H,s）
２）エチル３−アミノフェニルオキシアセテート
上記で得られた化合物の酢酸エチル（38ml）溶液に、氷冷下で４規定塩酸（酢酸エチル溶液）（25ml）を加え、室温で３時間撹拌した後、析出する結晶を瀘取する。得られた結晶を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水で水洗する。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標題化合物（1.744g;3−アミノフェノールよりの収率45％）を無色油状物質として得る。
NMR（CDCl3）δ:1.30（3H,t,J＝7.4Hz）,4.27（2H,q,J＝7.4Hz）,4.57（2H,s）,6.23−6.38（3H,m）,7.00−7.11（1H,m）
実施例41における化合物17iの合成で述べたと同様の方法により、上記（２）で得られた３−アミノフェノキシ酢酸と、先に得られたアミン体16hから、標題の化合物17−ｖを合成する。mp＝205−206℃。
IRνmax（KBr）:3370,1760,1700,1642,1608,1602,1562,1500,1455,1428cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.77−1.08（8H,m）,1.19（3H,t,J＝7.0Hz）,2.06−2.23（2H,m）,4.15（2H,q,J＝7.0Hz）,4.86（2H,s）,4.83（2H,d,J＝18.0Hz）,4.99（1H,d,J＝8.0Hz）,5.00（2H,d,J＝18.0Hz）,6.46（1H,d.d,J＝8.2＆2.4Hz）,6.79−6.92（2H,m）,6.84 1H,s）,7.12（1H,t,J＝8.2Hz）,7.27−7,50（4H,m）,9.16（1H,s）
元素分析値（C30H32N4O8・0.3H2Oとして）
計算値  C,61.91;H,5.65;N,9.63
実測値  C,61.91;H,5.66;N,9.61
実施例46  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−（カルボキシメトキシ）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−vi
実施例45で得たエステル17−ｖを常法通りアルカリ加水分解することにより合成する。mp＝257−259℃。
IRνmax（KBr）:3400,1755,1698,1650,1620,1565,1425cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.77−1.03（8H,m）,2.06−2.22（2H,m）,4.57（2H,s）4.86（2H,s）,4.82（2H,d,J＝18.2Hz）,4.99（1H,d,J＝8.2Hz）,4.99（2H,d,J＝18.2Hz）,6.45（1H,dd,J＝6.8＆2.0Hz）,6.77−6.90（2H,m）7.06（1H,brs.）,7.11（1H,t,J＝8.0Hz）,7.28−7,49（4H,m）,9.15（1H,s）
元素分析値（C28H28N4O8・0.7H2Oとして）
計算値  C,59.93;H,5.28;N,9.98
実測値  C,59.93;H,5.12;N,9.97
実施例47  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−（テトラゾイルメトキシ）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−vii
１）３−ニトロフェノキシアセトニトリル
３−ニトロフェノール（6.955g,50mmol）のジメチルホルムアミドの溶液に97％ブロモアセトニリル（6.944g,55mmol）、ヨウ化カリウム（457mg,2.75mmol）及び炭酸カリウム（7.60g,55mmol）を加え、室温で15時間撹拌する。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルと水の混液に分配する。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。得られた粗生成物はシリカゲルクロマト［トルエン／酢酸エチル（9:1）］で精製し、塩化メチレンとジイソプロピルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（7.128g,収率80％）を白色結晶として得る。
２）３−（テトラゾ−５−イル）メトキシアニリン
上で得られた３−ニトロフェノキシアセトニトリルをEP O 508 796 A1、第19頁に記載の方法、即ちナトリウムアジドと処理してニトリル基をテトラゾール基に変え、ニトロ基を接触還元することにより、合成する。
NMR（CD3OD）δ::5.36（2H,s）,6.39−6.48（3H,m）,7.05（1H,t,J＝8.0Hz）
実施例41における化合物17iの合成で述べたと同様の方法により、上記で得られた３−（テトラゾ−５−イル）メトキシ−アニリンと製造例15で得たアミン体16hとから標題の化合物を合成する。mp＝203−204℃。
IRνmax（KBr）:3380,1700,1605,1558,1502,1430cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.78−1.06（8H,m）,2.06−2.23（2H,m）,4.80（2H,d,J＝18.2Hz）,4.99（1H,d,J＝8.0Hz）,5.00（2H,d,J＝18.2Hz）,5.40（2H,s）6.58（1H,m）,6.81−6.94（2H,m）,7.10−7.22（2H,m）,7.26~7,49（4H,m）,9.18（1H,s）
元素分析値（C28H28N8O6・0.5H2Oとして）
計算値  C,57.83;H,5.03;N,19.27
実測値  C,57.90;H,4.98;N,19.24
実施例48  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−（カルボエトキシメチルチオ）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−viii
上記アミン（95mg）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液に０℃でトリフォスゲン（50mg）を加える。次にトリエチルアミン（40μｌ）を15分かけて５回加え、室温で５分間攪拌する。再び０℃に冷却してアミン16h（145mg）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液を加える。この混合物を室温で１時間攪拌する。酢酸エチルを加え、５％塩酸、水で順次洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去して得られる残渣を塩化メチレン／エーテルで結晶化して200mg（82.6％）の表記化合物を得る。mp＝193−196℃。
IRνmax（KBr）:3379,1716,1699,1649,1609,1587,1545cm-1
NMR（CDCl3）δ:0.87−1.16（8H,m）,1.20（3H,t,J＝7.2Hz）,2.00（2H,m）,3.62（2H,s）,4.14（2H,q,J＝7.2Hz）,4.77（2H,d,J＝18.0Hz）,4.93（2H,d,J＝18.0Hz）,5.34（1H,d,J＝7.4Hz）,6.50（1H,d,J＝7.8Hz）,6.98（1H,dt,J＝2.2,6.6Hz）,7.05−7.18（2H,m）,7.20−7.36（5H,m）,7.39（1H,m）
元素分析値（C30H32N4O7S・0.2H2Oとして）
計算値  C,60.43;H,5.48;N,9.40;S,5.38
実測値  C,60.50;H,5.55;N,9.53;S,5.34
実施例49  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−（カルボキシメチルチオ）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−ix
化合物７−Viiiを常法どおり加水分解する。
IRνmax（KBr）:3382,1705,1673,1638,1601,1589,1547cm-1
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:0.87−1.20（8H,m）,2.02（2H,m）,7.00（1H,dt,J＝1.8,7.4Hz）,7.14（1H,t,J＝7.6Hz）,7.23−7.39（4H,m）,7.42（1H,t,J＝2.0Hz）
元素分析値（C28H28N4O7S・0.5H2Oとして）
計算値  C,58.68;H,5.10;N,9.77;S,5.59
実測値  C,58.49;H,5.26;N,10.06;S,5.63
実施例50  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−（５−ケト−1,2,4−オキサジアゾール−３−yl）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−ｘ
ｍ−（５−ケト−1,2,4−オキサジアゾリル）フェニルイソシアナート［リット（lit）EP 0508796 A1］とアミン16hから合成する（収率53.4％）。
IRνmax（KBr）:3426,1789,1758,1700,1640cm-1
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:0.90−1.13（6H,m）,1.19−1.33（2H,m）,2.03（2H,m）,4.61（2H,d,J＝18.0Hz）,5.17（2H,d,J＝18.0Hz）,5.45（1H,d,J＝7.8Hz）,6.57（1H,s）,6.94（1H,dd,J＝2.8,8.0Hz）,6.99（1H,d,J＝8.0Hz）,7.20（2H,m）,7.33（1H,m）,7.40（2H,m）,7.50（1H,d,J＝8.0Hz）,8.28（1H,s）,10.98（1H,s）
元素分析値（C28H26N6O7S・0.5H2Oとして）
計算値  C,59.26;H,4.79;N,14.81
実測値  C,59.25;H,4.99;N,14.92
実施例51  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−（アセチルスルファモイル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−xi
ｍ−（アセチルスルファモイル）フェニルイソシアナート［リット（lit.）EP 0508796A1］とアミン16hから、上記と同様の方法で31.0％の収率で合成する。
IRνmax（KBr）:3392,1699,1664,1646,1597,1553cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.80−1.04（8H,m）,1.86（3H,s）,2.15（2H,m）,4.85（2H,d,J＝18.0Hz）,4.99（2H,d,J＝7.8Hz）,4.99（1H,d,J＝18.0Hz）,6.91（1H,d,J＝7.8Hz）,7.27−7.53（8H,m）,7.99（1H,s）,9.49（1H,s）
元素分析値（C28H29N5O8S・1.7H2Oとして）
計算値  C,53.70;H,5.21;N,11.18;S,5.12
実測値  C,53.59;H,5.08;N,11.37;S,5.30
実施例52  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−（カルボメトキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−xii
１）３−（N'−（ｍ−（カルボメトキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン
ｍ−（カルボメトキシメチル）フェニルイソシアナートとアミン４から上記と同様の方法で86.8％の収率で合成する。mp＞300℃。
IRνmax（KBr）:3372,1717,1678,1607,1600,1559,1501cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:3.60（5H,s）,4.63（1H,d,J＝7.4Hz）,6.80（1H,d,J＝6.6Hz）,6.84（1H,d,J＝7.4Hz）,7.11−7.31（7H,m）,9.14（1H,s）,10.77（2H,s）
元素分析値（C19H18N4O5・0.3H2Oとして）
計算値  C,58.58;H,4.83;N,14.45
実測値  C,58.70;H,4.92;N,14.56
２）上記実施例と同様の方法でＮ−アルキル化し、標題の化合物17−xiiを得る。収率92.3％;mp＝199−202℃
IRνmax（KBr）:3382,1699,1613,1597,1558cm-1
NMR（CDCl3）δ:0.97（4H,m）,1.10（4H,m）,2.00（2H,m）,3.54（2H,s）,3.66（3H,s）,4.79（2H,d,J＝18.0Hz）,4.91（2H,d,J＝18.0Hz）,5.33（1H,d,J＝7.4Hz）,6.42（1H,d,J＝7.8Hz）,6.89（1H,dt,J＝2.0,6.2Hz）,7.10−7.36（8H,m）
元素分析値（C29H30N4O7として）
計算値  C,63.73;H,5.53;N,10.25
実測値  C,63.54;H,5.62;N,10.07
実施例53  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−（カルボメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−xiii
収率59.3％;mp＝209−211℃。
IRνmax（KBr）:3385,1700,1665,1647,1616,1597,1588,1501cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.80−1.08（8H,m）,2.15（2H,qui,J＝6.1Hz）,3.47（2H,s）,4.84（2H,d,J＝18.0Hz）,4.98（2H,d,J＝18.0Hz）,4.99（1H,d,J＝8.0Hz）,6.80（1H,dt,J＝2.0,6.8Hz）,6.85（1H,d,J＝8.0Hz）,7.09−7.47（7H,m）,9.12（1H,s）,12.30（1H,br.s）
元素分析値（C28H28N4O7として）
計算値  C,62.31;H,5.38;N,10.38
実測値  C,62.59;H,5.47;N,10.10
実施例54  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｐ−（カルボメトキシ）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−xiv
先に得られたアミン16hと４−アミノ安息香酸メチルエステルより得られる４−メトオキシフェニルイソシアナートを出発物質として合成する。mp＝278−279℃。
IRνmax（KBr）:3350,1721,1680,1650,1600,1539,1500,1435cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.78−1.04（8H,m）,2.06−2.22（2H,m）,3.79（3H,s）,4.83（2H,d,J＝18.4Hz）,4.99（2H,d,J＝8.0Hz）,5.00（2H,d,J＝18.4Hz）,7.03（1H,d,J＝7.6Hz）,7.27−7.53（4H,m）,7.45（2H,d,J＝8.6Hz）,7.83（2H,d,J＝8.6Hz）,9.54（1H,s）
元素分析値（C28H28N4O7・0.4H2Oとして）
計算値  C,62.31;H,5.38;N,10.38
実測値  C,62.23;H,5.27;N,10.40
実施例55  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｐ−（カルボキシ）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−xv
先に得られたエステル17xivを常法通りアルカリ加水分解にすることにより合成する。mp＝261−262℃。
IRνmax（KBr）:3400,1695,1600,1545,1503,1432cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.78−1.05（8H,m）,2.04−2.23（2H,m）,4.83（2H,d,J＝18.4Hz）,5.00（1H,d,J＝7.8Hz）,5.00（2H,d,J＝18.4Hz）,7.00（1H,d,J＝7.8Hz）,7.26−7.51（4H,m）,7.43（2H,d,J＝8.8Hz）,7.81（2H,d,J＝8.8Hz）,9.49（1H,s）
元素分析値（C27H26N4O7・0.3H2Oとして）
計算値  C,61.19;H,5.12;N,10.69
実測値  C,61.85;H,5.07;N,10.73
実施例56  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｐ−シアノフェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−xvi
先に得られたアミン16hと４−シアノアニリンより得られる４−シアノフェニルイソシアナートを出発物質として合成する。mp＝260−262℃。
IRνmax（KBr）:3380,2220,1703,1670,1600,1540,1500,1430cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.76−1.05（8H,m）,2.06−2.24（2H,m）,4.83（2H,d,J＝18.2Hz）,4.99（1H,d,J＝7.6Hz）,5.00（2H,d,J＝18.2Hz）,7.05（1H,d,J＝8.0Hz）,7.24−7.63（4H,m）,7.50（2H,d,J＝8.8Hz）,7.68（2H,d,J＝8.8Hz）,9.64（1H,s）
元素分析値（C27H25N5O5・0.4H2Oとして）
計算値  C,64.00;H,5.13;N,13.82
実測値  C,64.07;H,5.17;N,13.65
実施例57  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−（テトラゾール−４−イルメチルチオ）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン17−xvii
１）３−（テトラゾ−５−イル）メチルチオアニリン  トリフルオロアセテート
ｍ−アミノベンゼンチオールを、先に述べた３−（テトラゾ−５−イル）メトキシアニリンの合成に用いた方法に従って処理することにより合成する。
NMR（DMSO−d6）δ:4.53（2H,s）,6.72−7.02（3H,m）,7.10−7.28（1H,m）
２）上記で得られた３−（テトラゾ−５−yl）メチルチオ−アニリン  トリフルオロアセテートと、先に得られたアミン体16hとを出発物質として用い、実施例41に記載の化合物17iの合成法と同様の方法により合成する。mp＝214−220℃。
NMR（DMSO−d6）δ:0.79−1.02（8H,m）,2.03−2.23（2H,m）,4.33（2H,s）,4.83（2H,d,J＝18.0Hz）,4.99（1H,d,J＝8.0Hz）,5.00（2H,d,J＝18.0Hz）,6.87−7.00（2H,m）,7.00−7.18（2H,m）,7.27−7.46（5H,m）,9.18（1H,s）
実施例58  1,5−ビス−（ピロリジノカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−（カルボエトキシ）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン18−ｉ
先に得られたアミン16aと３−アミノ安息香酸エチルより得られる３−エトオキシカルボニルフェニルイソシアナートより合成する。
NMR（DMSO−d6）δ:1.30（3H,t,J＝6.8Hz）,1.69 2.00（8H,m）,3.23−3.52（8H,m）,4.29（2H,q,J＝6.8Hz）,4.49（2H,d,J＝17.2Hz）,4.72（2H,d,J＝17.2Hz）,5.00（1H,d,J＝8.0Hz）,6.87（1H,d,J＝8.0Hz）,7.31~7.60（7H,m）,8.07（1H,s）,9.49（1H,s）
元素分析値（C43H53N7O6・0.5H2Oとして）
計算値  C,65.46;H,6.96;N,12.43
実測値  C,65.40;H,6.91;N,12.44
実施例59  1,5−ビス−（ピロリジノカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−テトラゾリルフェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン18−iv
先に得られたアミン16aと３−アミノ−（1H−テトラゾール−５−イル）ベンゼン（EP O 508 796 A1に記載の化合物）より得られる３−（1H−テトラゾール−５−イル）フェニルイソシアナートを出発物質として用いて合成する。mp＝290−293℃。
IRνmax（KBr）:3425,1705,1642,1570,1507,1455cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.64−1,98（8H,m）,3.23−3.38（4H,m）,3.42（4H,m）4.51（2H,d,J＝17.4Hz）,4.72（2H,d,J＝17.4Hz）,5.02（1H,d,J＝8.2Hz）,6.81（1H,d,J＝8.2Hz）,7.19（1H,d,J＝8.2Hz）,7.35−7.61（7H,m）,7.82（1H,s）,9.18（1H,s）
元素分析値（C21H27N5O4・0.7H2Oとして）
計算値  C,59.20;H,6.72;N,16.44
実測値  C,59.38;H,6.46;N,16.20
実施例60  1,5−ビス−（ピロリジノカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−（カルボメトキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン18−xii
化合物17−xiiの合成と同様の方法で表題の化合物を得る。
IRνmax（KBr）:3425,1735,1691,1652cm-1
NMR（CDCl3）δ:1.84（4H,qui,J＝6.2Hz）,1.97（4H,qui,J＝6.2Hz）,3.36−3.58（10H,m）,3.67（3H,s）4.61（4H,s）,5.24（1H,d,J＝7.0Hz）,6.44（1H,d,J＝7.4Hz）,6.87（1H,dt,J＝1.3,7.4Hz）,7.13（1H,m）,7.20−7.30（2H,m）,7.30（2H,m）,7.39（1H,s）,7.52（2H,m）
元素分析値（C31H36N6O7・0.9H2Oとして）
計算値  C,59.97;H,6.14;N,13.54
実測値  C,59.96;H,6.17;N,13.54
実施例61  1,5−ビス−（ピロリジノカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−（カルボキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン18−xiii
実施例61で得た化合物を常法通り加水分解し、表題の化合物を得る。mp＝228−230℃。
IRνmax（KBr）:3435,3389,1705,1639,1566cm-1
NMR（CD3OD）δ:1.81−2.09（8H,m）,3.44（4H,t,J＝6.7Hz）,3.52（2H,s）3.56（4H,m）,4.66（2H,d,J＝16.8Hz）,4.76（2H,d,J＝16.8Hz）,5.19（1H,s）,6.89（1H,d,J＝7.4Hz）,7.17（1H,d,J＝7.4,9.0Hz）,7.23−7.31（2H,m）,7.41（2H,m）,7.58（2H,m）
元素分析値（C30H34N6O7・0.7H2Oとして）
計算値  C,59.73;H,5.91;N,13.93
実測値  C,59.60;H,5.82;N,13.97
実施例62  1,5−ビス−（シクロプロピルメチル）−３−（N'−（ｍ−テトラゾリルフェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン19−iv
先に得られたアミン16oと３−アミノ−（1H−テトラゾール−５−イル）ベンゼン（EP O 508 796 A1に記載の化合物）より得られる３−（1H−テトラゾール−５−イル）フェニルイソシアナートを出発物質として用いて合成する。mp＝228−230℃。
IRνmax（KBr）:3380,1688,1654,1600,1575,1543,1500,1425cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.03−0.22（4H,m）,0.22−0.39（4H,m）,0.71−0.92（2H,m）,3.67（2H,dd,J＝15.8＆7.0Hz）,4.17（2H,dd,J＝15.8＆7.0Hz）,4.83（1H,d,J＝7.8Hz）,6.94（1H,d,J＝7.8Hz）,7.38−7.50（4H,m）,7.52−7.59（1H,m）,7.66−7.78（2H,m））,8.15（1H,s）,9.43（1H,s）
元素分析値（C25H26N8O3・1.7H2Oとして）
計算値  C,58.06;H,5.73;N,21.67
実測値  C,58.30;H,5.44;N,21.35
実施例63  1,5−ビス−（チエニルカルボニルメチル）−３−（N'−（ｍ−テトラゾリルフェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン20−iv
先に得られたアミン16gと３−アミノ−（1H−テトラゾール−５−イル）ベンゼン（EP O 508 796 A1に記載の化合物）より得られる３−（1H−テトラゾール−５−イル）フェニルイソシアナートを出発物質として用いて合成する。mp＝243−244℃。
IRνmax（KBr）:3390,1705,1663,1573,1502,1408,1240cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:5.15（1H,d,J＝8.0Hz）,5.30（2H,d,J＝17.8Hz）,5.55（2H,d,J＝17.8Hz）,6.93（1H,d,J＝8.0Hz）,7.27−7.60（9H,m）,8.01（1H,s）,8.06−8.20（4H,m）,9.29（1H,s）
元素分析値（C43H53N7O6・0.5H2Oとして）
計算値  C,65.46;H,6.96;N,12.43
実測値  C,65.40;H,6.91;N,12.44
実施例64
0003621416.tif 000014
実施例49で製造した化合物（17−ix）（318mg,0.56mmol）のジクロルメタン（12ml）とメタノール（3ml）の溶液に、−５℃で80％ｍ−クロロ過安息香酸（122mg,0.56mmol）を加え、更に１時間撹拌する。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロルメタンで抽出する。有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮する事により得られる結晶性残渣をジクロルメタン−エーテルで結晶化する事により、標題化合物17−XViii（140mg;収率43％）を白色結晶として得る。mp216−217℃。
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:0.96〜1.18（8H,m）,1.94〜2.10（2H,m）,3.65（1H,d,J＝14Hz）3.83（1H,d,J＝14Hz）,3.83（1H,d,J＝14Hz）,4.79（2H,d.d,J＝18＆2.6Hz）,4.95（2H,d,J＝18Hz）7.22〜7.36（7H,m）,7.67（1H,S）
実施例65
0003621416.tif 000015
上記の方法により得られたエスオキシド体（250mg,0.43mmol）を過剰のジアゾメタンのエーテル溶液と処理する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝100:0.5）で精製した後、ジクロルメタン−エーテルより結晶化させることにより、標題化合物17−XiX（200mg;収率78％）を白色結晶として得る。mp208−210℃。
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:0.95〜1.18（8H,m）,1.88〜2.08（2H,m）,3.68（1H,d,J＝14Hz）,3.71（3H,S）,3.82（1H,d,J＝14Hz）,4.79（2H,d.d,J＝11.4＆6.6Hz）,4.96（2H,d,d,J＝14.8＆3.2Hz）,5.31（1H,d,J＝7.4Hz）,6.71（1H,d,J＝7.4Hz）,7.13〜7.43（6H,m）,7.52（1H,d,J＝9.4Hz）,7.62（1H,S）,8.43（1H,S）
上記の実施例で得られた本発明化合物（Ｉ）とH2Bとをカップリングさせることにより、ハイブリッド型化合物を製造した。
0003621416.tif 000016
参考例１  1,5−ビス−（ピロリジンカルボニルメチル）−３−（N'−（３−（３−（３−（３−（ピロリジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン12a
実施例34で製造した化合物11a（224mg,0.324mmol）、N,N−ジメチルアミノプロピル−N'−エチルカルボジイミド二塩酸塩（138mg,0.720mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（54mg,0.355mmol）のジメチルホルムアミド（10ml）溶液を、氷冷下、30分攪拌した後、３−（（３−ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルアミン（130mg,0.523mmol）のジメチルホルムアミド（2ml）溶液及びトリエチルアミン（0.2ml）を加え、室温にて16時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（42g、CHCl3/MeOH（9:1））で精製して化合物12aを198mg（66.2％）得る。
IRνmax（KBr）:3416,1707,1652,1559cm-1
NMR（CDCl3）δ:1.44（2H,m）,1.62（4H,m）,1.70−2.04（12H,m）,2.21（2H,t.J＝6.6Hz）,2.50（4H,br.s）,3.17（2H,m）,3.24−3.50（10H,m）,3.55（2H,s）,3.98（2H,t,J＝5.8Hz）,4.53（2H,d,J＝16.4Hz）,4.62（2H,d,J＝16.4Hz）,4.93（2H,s）,5.19（1H,d,J＝7.0Hz）,6.07（1H,m）,6.63−6.91（4H,m）,6.96−7.40（8H,m）,7.47（2H,m）,8.44（1H,s）
元素分析値（C49H63N9O9・1.5H2Oとして）
実測値  C,62.05;H,6.93;N,13.31
計算値  C,62.01;H,7.01;N,13.28
参考例１と同様にして下記の参考例に記載の化合物を得た。
参考例２  1,5−ビス−（シクロプロピルカルバモイルメチル）−３−（N'−（３−（３−（３−（３−（ピロリジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン12c
IRνmax（KBr）:3360,3316,1708,1665,1599,1556cm-1
NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:0.44（4H,m）,0.65（4H,m）,1.48（2H,m）,1.66（4H,m）,1.80（2H,m）,1.96（2H,m）,2.40−2.70（6H,m）,3.16（2H,t,J＝6.5Hz）,3.38（2H,m）,3.60（2H,br.s）,4.02（2H,t,J＝6.2Hz）,4.33（2H,d,J＝16.2Hz）,4.71（2H,d,J＝16.2Hz）,5.00（2H,s）,5.11（1H,s）,6.81（1H,dd,J＝7.9,1.7Hz）,6.89（2H,m）,6.99（1H,s）,7.13−7.31（4H,m）,7.37（4H,s）
元素分析値：（C47H59N9O9・1.2H2Oとして）
実測値  C,61.63;H,6.71;N,13.76
計算値  C,61.65;H,6.76;N,13.77
参考例３  1,5−ビス−（ｏ−メチルフェナシル）−３−（N'−（３−（３−（３（３−ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン12d
mp132−133℃。
IRνmax（nujol）:3347,1702,1690,1668,1612,1568cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.31−1.55（6H,m）,1.61（2H,quintet,J＝7.0Hz）,1.81（2H,quintet,J＝6.0Hz）,2.06（2H,t,J＝7.8Hz）,2.26−2.39（4H,m）,2.36（6H,s）,2.97（2H,q,J＝6.0Hz）,3.18（2H,q,J＝6.0Hz）,3.34（2H,s）,3.94（2H,t,J＝6.4Hz）,4.92（2H,s）,5.07（1H,d,J＝8.0Hz）,5.09（2H,d,J＝17.6Hz）,5.20（2H,d,J＝17.6Hz）,6.71−7.00（5H,m）,7.12−7.58（15H,m）,7.73−7.95（3H,m）,9.16（1H,s）
元素分析値：（C55H61N7O9・0.5H2Oとして）
実測値  C,67.90;H,6.35;N,10.05
計算値  C,67.88;H,6.42;N,10.08
参考例４  1,5−ビス−（２−フリルカルボニルメチル）−３−（N'−（３−（３−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン12f
mp140−145℃。
IRνmax（nujol）:1705,1691,1639,1598,1571cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.31−1.55（6H,m）,1.61（2H,quintet,J＝7.0Hz）,1.81（2H,quintet,J＝6.0Hz）,2.06（2H,t,J＝7.8Hz）,2.26−2.39（4H,m）,2.97（2H,q,J＝6.0Hz）,3.18（2H,q,J＝6.0Hz）,3.34（2H,s）,3.94（2H,t,J＝6.0Hz）,4.92（2H,s）,5.11（1H,d,J＝8.0Hz）,5.12（2H,d,J＝8.0Hz）,5.38（2H,d,J＝18.0Hz）,6.80（2H,d.d,J＝3.6＆1.8Hz）,6.80−6.93（5H,m）,7.13−7.54（9H,m）,7.65（2H,d.d,J＝3.6＆0.6Hz）,7.88（1H,t,J＝5.8Hz）,8.10（2H,d.d,J＝1.8＆0.6Hz）,9.18（1H,s）
元素分析値：（C49H53N7O11・H2Oとして）
実測値  C,63.06;H,5.83;N,10.56
計算値  C,63.01;H,5.94;N,10.50
参考例５  1,5−ビス−（２−チエニルカルボニルメチル）−３−（N'−（３−（３−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン12g
mp＝165−167℃。
IRνmax（nujol）:3338,1704,1666,1636,1567cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.31−1.55（6H,m）,1.61（2H,quintet,J＝7.0Hz）,1.81（2H,quintet,J＝6.0Hz）,2.06（2H,t,J＝7.8Hz）,2.26−2.39（4H,m）,2.97（2H,q,J＝6.0Hz）,3.18（2H,q,J＝6.0Hz）,d.34（2H,s）,3.94（2H,t,J＝6.0Hz）,4.92（2H,s）,5.12（1H,d,J＝8.0Hz）,5.29（2H,d,J＝18.1Hz）,5.54（2H,d,J＝18.1Hz）,6.70−6.97（5H,m）,7.15−7.39（7H,m）,7.40−7.50（4H,m）,7.88（1H,t,J＝6.0Hz）,8.07−8.18（4H,m）,9.18（1H,s）
元素分析値：（C49H53N7O9S2・0.8H2Oとして）
実測値  C,61.14;H,5.80;N,10.38
計算値  C,61.14;H,5.72;N,10.19;S,6.66
参考例６  1,5−ビス−（シクロプロピルカルボニルメチル）−３−（N'−（３−（３−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン12h
収率71.6％。
IRνmax（KBr）:3357,1701,1598,1559,1502cm-1
NMR（CDCl3）δ:0.95（4H,m）,1.06（4H,m）,1.57（4H,m）,1.70−2.05（6H,m）,2.18（2H,t,J＝6.8Hz）,2.42（4H,br.s）,3.17（2H,qui,J＝5.4Hz）,3.36（2H,q,J＝6.0Hz）,3.47（2H,s）,3.96（2H,t,J＝5.8Hz）,4.75（2H,d,J＝18.0Hz）,4.89（2H,d,J＝18.0Hz）,4.95（2H,s）,5.31（1H,d,J＝7.6Hz）,5.71（1H,t,J＝5.3Hz）,6.68−6.79（6H,m）,7.03−7.35（8H,m）,8.06（1H,s）
元素分析値：（C47H57N7O9・0.7H2Oとして）
実測値  C,64.41;H,6.78;N,11.32
計算値  C,64.40;H,6.71;N,11.18
参考例７  1,5−ビス−（シクロペンチルカルボニルメチル）−３−（N'−（３−（３−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン12i
収率68.5％。
IRνmax（KBr）:3398,1702,1670,1646,1614,1599,1501cm-1
NMR（CDCl3）δ:1.35−2.00（26H,m）,2.20（2H,t,J＝6.6Hz）,2.45（4H,br.s）,2.91（2H,qui,J＝7.9Hz）,3.18（2H,q,J＝5.7Hz）,3.36（2H,q,J＝6.0Hz）,3.50（2H,s）,3.96（2H,t,J＝5.8Hz）,4.66（2H,d,J＝18.0Hz）,4.76（2H,d,J＝18.0Hz）,4.96（2H,s）,5.28（1H,d,J＝7.0Hz）,5.71（1H,t,J＝6.0Hz）,6.65（1H,d,J＝7.6Hz）,6.61−6.90（4H,m）,6.97（1H,s）,7.06−7.39（8H,m）,8.06（1H,s）
元素分析値：（C51H65N7O9・H2Oとして）
実測値:C,65.23;H,7.14;N,10.59
計算値:C,65.30;H,7.20;N,10.45
参考例８  1,5−ビス−（１−メチルイミダゾール−２−イルメチル）−３−（N'−（３−（３−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジ−アゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン12j
収率77.1％。
NMR（CDCl3）δ:1.44（2H,m）,1.58（4H,m）,1.78（2H,m）,1.91（2H,m）,2.17（2H,t,J＝6.6Hz）,2.42（4H,br.s）,3.15（2H,qui,J＝5.8Hz）,3.36（2H,q,J＝6.2Hz）,3.48（2H,s）,3.50（6H,s）,3.96（2H,t,J＝5.8Hz）,4.94（2H,s）,4.98（4H,s）,5.14（1H,d,J＝7.4Hz）,5.77（1H,t,J＝6.4Hz）,6.65−6.98（6H,m）,6.73（2H,d,J＝1.2Hz）,6.88（2H,d,J＝1.2Hz）,7.04−7.25（4H,m）,7.30（2H,m）,7.77（2H,m）,8.42（1H,s）
元素分析値：（C47H57N11O7・1.3H2Oとして）
実測値:C,61.93;H,6.64;N,17.13
計算値:C,61.94;H,6.59;N,16.90
参考例９  1,5−ビス−アリル−３−（N'−（３−（３−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン12n
無晶性固体。
IRνmax（nujol）:3308,1697,1665,1638,1614,1565cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:1.31−1.55（6H,m）,1.61（2H,quintet,J＝7.0Hz）,1.81（2H,quintet,J＝6.0Hz）,2.06（2H,t,J＝7.8Hz）,2.26−2.39（4H,m）,2.97（2H,q,J＝6.0Hz）,3.18（2H,q,J＝6.0Hz）,3.34（2H,s）,3.94（2H,t,J＝6.4Hz）,4.45（2H,d.d,J＝16.0＆5.8Hz）,4.67（2H,d.d,J＝16.0＆5.8Hz）,4.90（1H,d,J＝7.4Hz）,4.92（2H,s）,5.08（2H,s）,5.14（2H,d,J＝3.6Hz）,5.59−5.81（2H,m）,6.72−6.95（5H,m）,7.12−7.30（4H,m）,7.35（1H,s）,7.36−7.48（2H,m）,7.55−7.68（2H,m）,7.87（1H,t,J＝5.4Hz）,9.21（1H,s）
元素分析値：（C43H53N7O6・0.5H2Oとして）
実測値  C,65.40;H,6.91;N,12.44
計算値  C,65.46;H,6.96;N,12.43
参考例10  1,5−ビス−（シクロプロピルメチル）−３−（N'−（３−（３−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン12o
無晶性固体。
IRνmax（nujol）:3383,3297,1686,1658,1637,1604,1569cm-1
NMR（DMSO−d6）δ:0.09−0.18（4H,m）,0.23−0.37（4H,m）,0.72−0.92（2H,m）,1.31−1.55（6H,m）,1.61（2H,qui,J＝7.0Hz）,1.81（2H,quintet,J＝6.0Hz）,2.06（2H,t,J＝7.8Hz）,2.24−2.33（4H,m）,2.97（2H,q,J＝6.0Hz）,3.18（2H,q,J＝6.0Hz）,3.34（2H,s）,3.66（2H,d.d,J＝14.0＆7.0Hz）,3.94（2H,t,J＝6.0Hz）,4.16（2H,d.d,J＝14.0＆7.0Hz）,4.79（1H,d,J＝7.4Hz）,4.91（2H,s）,6.72−6.91（5H,m）,7.12−7.29（4H,m）,7.36（1H,s）,7.38−7.49（2H,m）,7.67−7.78（2H,m）,7.86（1H,t,J＝5.6Hz）,9.21（1H,s）
元素分析値：（C45H57N7O7として）
実測値:C,66.87;H,7.14;N,12.08
計算値:C,66.89;H,7.11;N,12.13
参考例11  1,5−ビス−（tert−ブチルオキシカルボンイルメチル）−３−（N'−（３−（３−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルカルバモイル）プロピルカルバモイルオキシメチル）フェニル）ウレイド）−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4（3H,5H）−ジオン12s
収率64.1％。
IRνmax（KBr）:3381,1741,1711,1677,1646,1614,1599,1560cm-1
NMR（CDCl3）δ:1.43（20H,m）,1.59（4H,m）,1.73−2.00（4H,m）,2.19（2H,t,J＝7.0Hz）,2.45（4H,br.s）,3.20（2H,qui,J＝5.8Hz）,3.35（2H,q,J＝6.1Hz）,3.50（2H,s）,3.97（2H,t,J＝6.0Hz）,4.38（2H,d J＝17.6Hz）,4.52（2H,d,J＝17.6Hz）,4.95（2H,s）,5.08（1H,br.s）,5.31（1H,d,J＝7.6Hz）,5.60（1H,t,J＝6.0Hz）,6.70−7.23（9H,m）,7.36（4H,s）,7.89（1H,s）
元素分析値：（C49H65N7O11・0.8H2Oとして）
実測値:C,62.38;H,7.08;N,10.50
計算値:C,62.44;H,7.12;N,10.40
実施例で製造した化合物（Ｉ）のガストリン受容体及び／又はCCK−Ｂ受容体に対する拮抗作用をインビトロ及びインビボ試験で調べた。
実験例１ インビボ試験
シルド（Schild）法による酸分泌抑制作用の評価
24時間絶食（自由摂水）した雄性Sprague Dawley系ラット（８週齢）をウレタン麻酔（1.5g/kg,S.C.）し、気管カニューレを装着し、呼吸を確保した。開腹後、経口的に食道カニューレを前胃部まで挿入し、噴門付近で結紮し、同時に灌流液回収用として十二指腸から胃内にカニューレを挿入し、幽門部付近で結紮した。また、薬物投与用カテーテルを十二指腸内に装着結紮した。閉腹後、食道カニューレを通して胃内を生理食塩水（37℃に加温）にて灌流し、15分毎に灌流液を採取した。灌流液を0.01N NaOH溶液で滴定し、酸度を算出した。基礎酸分泌が安定した時点で、ペンタガストリン（10μg/Kg/hr）を総頚静脈より持続注入し、90分後（酸分泌が略々最大に達する時点）に被験化合物をカテーテルを通して十二指腸内に投与した（0.5％M.C.懸濁）。さらに90分間酸分泌量の変化を15分毎に観察した。被験化合物の抑制率は以下の様にして算出した。
0003621416.tif 000017
結果を下記の表１にまとめて示す。
実験例２ ガストリン及びCCKに対する拮抗作用のインビトロ試験
上記実施例で製造した化合物の薬理効果を、モルモット胃底腺細胞を用いたガストリン受容体に対する拮抗作用、マウスの大脳皮質粗膜標本（CCK−Ｂ受容体）、及び膵臓粗膜標本（CCK−Ａ）を用いた拮抗作用の３項目に関し、インビトロで検討した。
実験動物：雄性Hartley系モルモット（体重450〜600g）あるいは雄性ddYマウス（体重24〜30g）を用いた。
（１）  ガストリン受容体拮抗作用
胃底腺細胞の調製：
雄性Hartley系モルモット（体重450〜600g）を脱血屠殺後、直ちに胃を取り出し、コラゲナーゼ処理により胃底腺細胞を調製した。
被験化合物の調製と置換アッセイ
被験化合物をDMSO液に溶解し、1mM濃度を作成する。次いで、50％DMSO液にて1/10濃度毎に段階希釈する。
［125I］ガストリン（最終濃度0.2nM）を含む各濃度の被験化合物に胃底腺細胞を加え反応を開始する。25℃で30分間インキュベーション後、2000rpmで５分間遠心し、上清を吸引除去する。氷冷したインキュベーション緩衝液を加え、軽く混合後、直ちに遠心して上清を吸引除去する。放射能をガンマーカウンターにより計測する。コントロール総結合数の測定には、被験化合物の代りに50％DMSO液を用い、また非特異的結合数の測定には、ヒトガストリンＩ（最終濃度２μＭ）を用い、同様に行った。
IC50の算出：
コントロールの特異的な結合数（（総結合数（cpm）−非特異的結合数（cmp））に対する被験化合物の特異的な結合数（総結合数（cpm）−非特異的結合数（cpm））の割合（％）を算出し、片対数グラフにプロットして50％を横切る濃度をIC50とした
（２）CCK−Ａ及びCCK−Ｂ受容体拮抗作用
CCK受容体標品の作製：
雄性ddYマウス（体重24〜30g）を断頭屠殺後、大脳皮質（CCK−Ｂ）及び膵臓（CCK−Ａ）を速やかに摘出し、50mMトリス塩酸緩衝液（pH7.4）を加え、テフロン−グラスホモジナイザー及びポリトロンホモジナイザーを用いて、粗膜標本を調製した。
被験化合物の調製と置換アッセイ
被験化合物を、DMSO液に溶解し1mM濃度を作成する。次いで、50％DMSO液にて1/10濃度毎に段階希釈する。
［3H］CCK−８（最終濃度1nM）を含む各濃度の被験化合物に粗膜標本を加え反応を開始する。25℃で90分間インキュベーション後、グラスフィルターにて、吸引濾過し、冷却した50mMトリスバッファーにて洗浄する。アクアゾル−２カクテルを加え、放射能を計測する。コントロール総結合数の測定には、被験化合物の代わりに50％DMSO液を用い、また非特異的結合数の測定には、セルレタイド（最終濃度１μＭ）を用い、同様に行った。
IC50の算出
コントロールの特異的な結合数（総結合数（dpm）一非特異的結合数（dpm））に対する被験化合物の特異的な結合数（総結合数（dpm）−非特異的結合数（dpm））の割合（％）を算出し、片対数グラフにプロットして50％を横切る濃度をIC50とした。
結果を下記の表１に示す。
0003621416.tif 000018
0003621416.tif 000019
実験例３ ヒスタミンH2受容体拮抗作用のインビトロ試験
以下の方法で、PA2を求め、インビトロにおけるヒスタミンH2受容体拮抗作用を調べた。
雄性Hartley系モルモット（体重450〜600g）を放血致死後、右心房を摘出し、マグヌス装置（95％O2及び５％CO2を通気したクレブスビカーボネートバッファー、30℃）に懸垂した。この装置にヒスタミンを累積投与して変時性作用を検討した。
ヒスタミンH2受容体拮抗作用のバラメーターであるpA2の算出はヒスタミンの用量反応曲線を２倍だけ高濃度側に平行移動させるのに必要な拮抗薬の濃度の負対数（negative logarithm）として求めた［高柳一成医薬品開発基礎高座Ｖ（津田恭介、野上寿編集、地人館）p731−776、東京（1974）及びヴァン  ロサム［Van Rossum,J.M.,Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.143:299−330（1963）］。
実験例４  ガストリン受容体拮抗薬の、H2B投与後の潰瘍再発予防効果
実験例で得た本発明のベンゾジアゼピン誘導体の、抗潰瘍治療における有用性を以下の実験により評価した。即ち、ヒスタミンH2受容体拮抗薬（H2B）と既知のガストリン受容体拮抗作用を有する化合物との合剤を用いて、H2B連続投与後の潰瘍再発に対する軽減又は防止効果を調べた。該実験では、潰瘍再発の原因とされているH2Bの連続投与して休薬後の、（１）胃酸分泌の亢進（リバウンド作用）、及び（２）胃粘膜の防御機能の低下に関して、ガストリン受容体拮抗薬の抑制効果を評価した。
実験材料
実験動物として雄性Sprague Dawley系ラット（体重240−280g）を使用した。
H2Bとしてファモチジンを、ガストリン受容体拮抗薬としてＬ−365,260［特開昭63−238069号（EP167,919;EP284,256;US4820834;又はUS5004741）の実験例281に記載の化合物］を用いた。また、合剤はファモチジン（分子量337.4）とＬ−365,260（分子量398.44）とがほぼ同じ分子量であるので1:1の混合比で調製した。投与のためにファモチジン及びＬ−365,260は、10mgをベヒクル（Vehicle:0.5％メチルセルロース溶液）1mlに懸濁して用いた。合剤は、各懸濁液の等量の混合物である。
投与方法
各被検物質の投与量（1.0ml又は3.0ml/kg）を注射筒に入れ、これを装着したステンレス製経口ゾンデ針（φ1.2×L80mm）をラットの口から胃内に直接挿入して強制投与を行った。
実験方法
A.単回投与実験
（１）水浸拘束ストレス胃傷害（単回投与実験）
24時間絶食（但し、摂水は自由）したラット（体重270−290g）に被験化合物を経口投与し、30分後に以下の方法でストレス負荷した。即ち、ラットを東大薬作型ストレス・ケージ（夏目製作所製）に入れ、23℃の水槽内に胸部劒状突起の高さまで浸し、ストレスを負荷した［タカギら（Takagi）Chem.Pharm.Bull（Tokyo）12  465−472（1964）］。７時間後にラットを水槽内より引き上げてエーテル致死せしめ、胃を摘出した。摘出胃は１％ホルマリン液13mlを胃内に注入し、同濃度ホルマリン液中に10分間浸し固定した。胃を大弯に沿って切開し、ガラス板上に伸展した（以下ホルマリン処理と略す）。解剖顕微鏡（×10倍）下にて腺胃部に発生した各損傷（出血性びらん）の長径（mm）を測定した。
B.連続投与実験：
（Ａ）Vehicle（0.5％メチルセルロース溶液）投与群（1ml/kg）
（Ｂ）ファモチジン10mg/kg/day連続投与群（ファモチジン10mgを0.5％メチルセルロース1mlに懸濁）、又はファモチジン30mg/kg/day投与群
（Ｃ）Ｌ−365,260  10mg/kg/day連続投与群
（Ｄ）（ファモチジン＋Ｌ−365,260）各10mg/kg/dayの合剤投与群
（２）ファモチジン連続投与による休薬後の基礎酸分泌
正常飼育したラットにファモチジン10あるいは30mg/kgを１日１回１週間連続経口投与した。最終投与後、休薬時における基礎胃酸分泌（総酸排出量）は、10mg/kg/day連続投与群については最終投与直後、24時間後及び48時間（２日）後に、30mg/kg/day連続投与群については最終投与直後、３日後及び４日後に、各々、幽門結紮法（４時間法）［シャイら（Shay H.）Gastroenterology、５  43−61（1945）］で測定した。即ち、ラットをエーテル麻酔下で開腹し、幽門を結紮した。４時間後に再びエーテル麻酔下に胃を摘出し、貯留した胃液を採取した。胃液は、遠心分離（3000rpm.10分間）した後、pH及び酸度を測定した。酸度はN/10NaOHでpH7.0まで滴定した。それぞれの酸度と液量との積で総酸分泌量（μEq/4時間）を算出した。
（３）ファモチジン連続投与後の胃粘膜に対するアスピリン誘発胃粘膜傷害
ファモチジン連続投与して休薬２日目のラットにアスピリン200mg/kgを経口投与した。７時間後にエーテル麻酔下で胃を摘出し、１％ホルマリン液処理後、腺胃部に発生した胃粘膜傷害の長さ（mm）を測定し、その合計を傷害係数とした。尚、ラットはアスピリン投与前24時間絶食（但し、摂水は自由）した。
実験結果
（１）水浸拘束ストレスの胃傷害
0003621416.tif 000020
Ｌ−365,260はいずれの用量（１又は3mg/kg）でもストレス胃傷害の発生を抑制しなかった。ファモチジンの3mg/kgの用量は有意に抑制した。合剤群はいずれの用量でも単剤よりも強い抑制効果を示した（表２）。
（２）ファモチジン連続投与による休薬後の基礎酸分泌
0003621416.tif 000021
0003621416.tif 000022
0003621416.tif 000023
ファモチジン（10mg/kg/day）連続投与群において、基礎胃酸分泌は休薬直後に有意（Ｐ＜0.05）に抑制されたが、休薬48時間後には有意（Ｐ＜0.05）な亢進が認められた。これに対し、ファモチジン（30mg/kg/day）連続投与群では、休薬直後の基礎胃酸分泌は有意（Ｐ＜0.05）に抑制されたが、休薬４日後に有意（Ｐ＜0.05）な亢進が認められた（表３、４、５）。
0003621416.tif 000024
一方、血中ガストリン値は、連続投与終了直後では酸排出量の抑制に応じて、対照群に比べて有意（Ｐ＜0.05）に上昇したが、休薬１日後から３日後まで対象群とほとんど差が認められなかった。
ファモチジン10mg/kg/day連続投与による休薬後の酸排出量の亢進は、ファモチジン（10mg/kg）とＬ−365,260（10mg/kg）との合剤にすることによって抑制される傾向が認められた。
尚、酸排出量においてＬ−365,260単独の１週間連続投与群では対照群と差がなかった（表６）。
（３）ファモチジン連続投与後の胃粘膜に対するアスピリン誘発胃粘膜傷害
0003621416.tif 000025
胃体部にアスピリンによる線状形の障害が多数発生した。
表から明らかなようにファモチジン連続投与群は、対照群に比べて有意（Ｐ＜0.05）な悪化を示し、ファモチジンとＬ−365,260との合剤投与群は、これを有意（Ｐ＜0.05）に抑制した。尚、Ｌ−365,260連続投与群は、悪化傾向を示したが、有意でなかった。
ファモチジンを連続投与して休薬後（２日目）に基礎酸分泌の亢進（酸リバウンド）が認められた。これはH2Bの共通の現象であると考える。また、アスピリン胃粘膜傷害に対するファモチジン連続投与群の胃粘膜の反応性を検討したところ、休薬２日目に潰瘍係数が有意に悪化した。これは上記の酸リバウンドが認められたポイントと一致する。このことから、ファモチジン処置により胃粘膜の防御機構が弱体化していることが示唆された。しかし、ファモチジンによる酸リバウンド並びにアスピリン胃粘膜傷害の増悪作用を、ファモチジンをＬ−365,260との合剤にすることにより抑制できることが明らかにされた。これらの結果は、H2Bによる潰瘍治療後の胃障害の発現を、ガストリン受容体拮抗薬との併用によって防止し得ることを一般的に示すものである（表７）。
以上の実験結果は、本発明のベンゾジアゼピン誘導体が、ガストリン受容体拮抗作用及びCCK−Ｂ受容体拮抗作用を有すること、及びH2Bとのハイブリッド型化合物が、治療後の酸のリバウンド現象及び胃粘膜防御機能低下を防止し、再発を伴わない優れた潰瘍治療剤であることを示している。
以下に、本発明化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物の製造方法を示すが、これらは単なる例示にすぎない。
製剤例１  錠剤
化合物17ix                                50.0mg
乳糖                                     128.0mg
ポテトスターチ                            40.0mg
ステアリン酸マグネシウム                   2.0mg
220.0mg
ポテトスターチの加熱により10％粘稠液を製造した。化合物17ix、乳糖、及び残りのポテトスターチを混合し、製造した粘稠液と一緒にメッシュサイズ1.5mmの篩に通して顆粒化した。顆粒を45℃で乾燥し、再び上記篩に通して顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして錠剤に打錠した。
製剤例２  錠剤
化合物17ix                               200.0mg
乳糖                                     120.0mg
コーンスターチ                            70.0mg
ポリビニールピロリドン                     8.0mg
ステアリン酸マグネシウム                   2.0mg
400.0mg
化合物17ix、乳糖、及びコーンスターチをポリビニールピロリドンの水溶液で均一に湿らせ、メッシュサイズ2.0mmの篩にとおして顆粒化し、循環空気乾燥機中50℃で乾燥した。さらにメッシュサイズ1.5mmの篩に通して顆粒化した後、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして錠剤に打錠した。
製剤例３  カプセル剤
化合物17ix 60.0mgを微粉化し、カプセルに充填した。
製剤例４  坐剤
化合物17ix                                60.0mg
坐剤基剤                                1640.0mg
1700.0mg
微粉化した化合物17ixを、溶融した坐剤基剤に懸濁し、その懸濁液を40℃に冷却し、それを僅かに予冷した坐剤型に37℃で注入した。
製剤例５  坐剤
化合物17ix                               200.0mg
坐剤基剤                                1500.0mg
1700.0mg
坐剤基剤を溶融した。38℃で粉末化した活性成分を溶融物中に均一に分散された。それを35℃に冷却し、そして予冷した坐剤型に注入した。
製剤例６  懸濁剤
化合物17ix                                 4.0 g
カルボキシメチルセルロース                 0.1 g
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル               0.05g
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル             0.01g
ショ糖                                    10.0 g
グリセリン                                 5.0 g
70％ソルビット溶液                        20.0 g
香料                                       0.3 g
蒸留水
1000  ml
蒸留水を70℃まで加熱した。撹拌下にｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、グリセリン及びカルボキシメチルセルロースをそれに溶かし、ついで溶液を室温に冷却した。化合物17ixを撹拌下加え、そして均一に分散させた。ショ糖、ソルビット溶液及び香料を加えて溶解した後、懸濁液を真空中撹拌下に排気した。