(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［I］で表される化合物またはその塩類。
【化１】
0003726185.tif 000094
［式中、ＸはＳまたはＲ6−(Ａ2)n−Ｎを示す。
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基または芳香族複素環を示す。
Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基または−Ａ3―Ａ4―Ｒ7を示す。
Ｒ6は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基または芳香族複素環を示す。
Ｒ7は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、芳香族複素環または非芳香族複素環を示す。
ｎは０または１を示す。
Ａ1は低級アルキレン基を示す。
Ａ2はカルボニル基またはスルホニル基を示す。
Ａ3は低級アルキレン基を示す。
Ａ4はカルボニル基またはオキサリル基を示す。
上記で規定した各低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基またはアリールオキシ基で置換されていてもよい。
上記で規定した各低級アルコキシ基はアリール基で置換されていてもよい。
上記で規定した各低級アルキレン基はアリール基で置換されていてもよい。］
【請求項２】
非芳香族複素環がピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、４，４−ジメチルオキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、５，５−ジメチルチアゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、テトラヒドロピペリジン、ジヒドロピペリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ホモピペラジンまたはホモモルホリンから選択され、芳香族複素環がピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールまたはキノリンから選択される請求項１記載の化合物またはその塩類。
【請求項３】
一般式［I］中、ＸがＲ6−(Ａ2)n−Ｎを示し、ｎが１を示す請求項１記載の化合物またはその塩類。
【請求項４】
一般式［I］中、Ｒ6が低級アルキル基、アリール基または芳香族複素環を示す請求項３記載の化合物またはその塩類。
【請求項５】
芳香族複素環がピリジンまたはチオフェンから選択される請求項４記載の化合物またはその塩類。
【請求項６】
一般式［I］中、Ｒ5が−Ａ3―Ａ4―Ｒ7を示し、Ａ3はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキレン基を示す請求項１記載の化合物またはその塩類。
【請求項７】
一般式［I］中、Ｒ7が低級アルキル基、低級アルコキシ基、芳香族複素環または非芳香族複素環を示す請求項６記載の化合物またはその塩類。
【請求項８】
非芳香族複素環がピロリジン、ジヒドロフラン、オキサゾリジン、４，４−ジメチルオキサゾリン、チアゾリン、５，５−ジメチルチアゾリン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンから選択され、芳香族複素環がオキサゾール、チアゾールまたはベンゾチアゾールから選択される請求項７記載の化合物またはその塩類。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはその塩類を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物またはその塩類を有効成分とするキマーゼ阻害剤。
【請求項１１】
下記一般式［II］で表される化合物またはその塩類。
【化２】
0003726185.tif 000095
［式中、ＸはＳまたはＲ6−(Ａ2)n−Ｎを示す。
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基または芳香族複素環を示す。
Ｒ6は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基または芳香族複素環を示す。
Ｒ7は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、芳香族複素環または非芳香族複素環を示す。
ｎは０または１を示す。
Ａ1は低級アルキレン基を示す。
Ａ2はカルボニル基またはスルホニル基を示す。
Ａ3は低級アルキレン基を示す。
Ｑは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＯ−または−ＣＨ(ＯＨ)−を示す。
上記で規定した各低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基で置換されていてもよい。
上記で規定した各低級アルコキシ基はアリール基で置換されていてもよい。
上記で規定した各低級アルキレン基はアリール基で置換されていてもよい。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬として有用な新規３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン誘導体または２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジンや２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジンを主骨格とする化合物、すなわち、環内に１つの二重結合を有するこれらの化合物に関する研究はほとんどなされておらず、わずかに、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン誘導体の５位にフェニル基を導入する研究（特開平２−２７５８６９）、鎮痛または鎮咳剤を目的とした１，５−イミノ−３−ベンゾアゾシン誘導体の合成中間体として２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン誘導体の合成研究（特開昭５８−３５１７６）等が報告されているに過ぎない。
【０００３】
まして、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン誘導体の４位の窒素原子または２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン誘導体の１位の窒素原子に種々の置換基を導入し、医薬としての有用性を検討する研究は報告されておらず、特に本発明の主題であるアミドに変換されたカルボキシ低級アルキレン基を有する化合物に関する研究は全くなされていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジンや２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジンを主骨格とし、環内窒素原子に種々の置換基を導入した新規化合物の創製およびその医薬としての有用性に関する研究は非常に興味のある課題である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジンや２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジンを主骨格とする種々の新規化合物の創製研究を行った。その研究の焦点は、１）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン誘導体の４位の窒素原子または２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン誘導体の１位の窒素原子に、アミドに変換されたカルボキシ低級アルキレン基を導入した新規化合物を創製すること、さらに、２）２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン誘導体の４位の窒素原子に種々の置換基を導入した新規化合物を創製することである。その結果、後述の様に数多くの新規化合物を創製することに成功した。また、それらの薬理作用について検討したところ、それら新規化合物がキマーゼ阻害作用を有することを見出し、医薬として有用であることを見出した。また、上記、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン誘導体または２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン誘導体の創製過程において、合成中間体として有用な新規化合物の創製にも成功した。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明は下記一般式［I］で表される化合物およびその塩類（以下特記なき限り本発明化合物と総称する）、それらを有効成分とする医薬組成物、並びにそれらの合成中間体として有用な一般式［II］で表わされる化合物およびその塩類（以下特記なき限り本発明合成中間体と総称する）に関するものである。
【０００７】
【化３】
0003726185.tif 000002
［式中、ＸはＳまたはＲ6−(Ａ2)n−Ｎを示す。
【０００８】
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。
【０００９】
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基または芳香族複素環を示す。
【００１０】
Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基または−Ａ3―Ａ4―Ｒ7を示す。
【００１１】
Ｒ6は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基または芳香族複素環を示す。
【００１２】
Ｒ7は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、芳香族複素環または非芳香族複素環を示す。
【００１３】
ｎは０または１を示す。
【００１４】
Ａ1は低級アルキレン基を示す。
【００１５】
Ａ2はカルボニル基またはスルホニル基を示す。
【００１６】
Ａ3は低級アルキレン基を示す。
【００１７】
Ａ4はカルボニル基またはオキサリル基を示す。
【００１８】
上記で規定した各低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基またはアリールオキシ基で置換されていてもよい。
【００１９】
上記で規定した各低級アルコキシ基はアリール基で置換されていてもよい。
【００２０】
上記で規定した各低級アルキレン基はアリール基で置換されていてもよい。以下同じ。］
【化４】
0003726185.tif 000003
［式中、Ｑは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＯ−または−ＣＨ(ＯＨ)−を示す。以下同じ。］
上記で規定した基は、本明細書全体を通して下記の意味を有するものとする。
【００２１】
ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００２２】
低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、該低級アルキルは、ハロゲン原子、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基またはアリールオキシ基で置換されていてもよい。
【００２３】
シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等の３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示し、該シクロアルキルはハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基またはアリールオキシ基で置換されていてもよい。
【００２４】
低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ、ヘキシルオキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを示し、該低級アルコキシはハロゲン原子、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基またはアリールオキシ基で置換されていてもよい。
【００２５】
低級アルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ブチルメチレン、イソブチルメチレン、sec−ブチルメチレン、tert−ブチルメチレン、tert−ブチルエチレン、ジメチルエチレン、エチルエチレン、プロピルエチレン、イソプロピルエチレン、メチルトリメチレン、プロピレン等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示し、該低級アルキレンはハロゲン原子、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基またはアリールオキシ基で置換されていてもよい。
【００２６】
アリールとは、フェニル、ナフチル等の単環または縮合芳香族炭化水素を示し、該アリールはハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アシル基またはニトロ基で置換されていてもよい。
【００２７】
芳香族複素環とはピロール、フラン、チオフェン、ピリジン等の環内に１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環；イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール等のアゾール系芳香族複素環；ピラジン、ピリミジン等の環内に２個の窒素原子を有する芳香族複素環；インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン等の縮合芳香族複素環を示し、各芳香族複素環はハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基またはアシル基で置換されていてもよい。
【００２８】
非芳香族複素環とはピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ホモピペラジン等の環内に１個のヘテロ原子を有する飽和非芳香族複素環；イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ホモモルホリン等の環内に２個のヘテロ原子を有する飽和非芳香族複素環；ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロピペリジン、ジヒドロピペリジン、ジヒドロピラン、ピラン等の環内に１個のヘテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環；イミダゾリン、オキサゾリン、チアゾリン、ピラゾリン等の２個のヘテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環を示し、各非芳香族複素環はハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基またはカルバモイル基で置換されていてもよい。
【００２９】
アシルとはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ペンタンカルボニル基等の２〜６個の炭素原子を有する低級アルカノイルまたはベンゾイルを示し、該ベンゾイルのフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アシル基またはニトロ基で置換されていてもよい。
【００３０】
本発明化合物または本発明合成中間体が遊離のヒドロキシ基または遊離のアミノ基、−ＮＨＲ（Ｒは低級アルキル基）もしくはイミノ基を含む場合、それらは汎用される保護基によって保護されていてもよい。
【００３１】
ヒドロキシ基の保護基としては、ヒドロキシ基の保護基として汎用されるものが使用でき、具体的には、ホルミル基、低級アルカノイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、ベンゾイル基等のアシル基；低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；アリル基、低級アルコキシ低級アルキル基、置換低級アルコキシ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換アルキル誘導体；低級アルキルシリル基、フェニルシリル基等の置換シリル基が挙げられる。なお、上記ベンゾイル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルキル基およびフェニルシリル基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい。
【００３２】
ヒドロキシ基の保護基のより具体的な例としては、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基等の置換アルキル誘導体；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基が挙げられる。
【００３３】
アミノ基もしくはイミノ基の保護基としては、アミンの保護基として汎用されるものが使用でき、具体的には、ホルミル基、低級アルカノイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、ベンゾイル基、低級アルコキシカルボニル基、置換低級アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、フェニル低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基等の置換アルキル誘導体；低級アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基等の置換スルホニル基；低級アルコキシ基が挙げられる。なお、上記ベンゾイル基、フェノキシカルボニル基、フェニル低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基およびフェニルスルホニル基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい。
【００３４】
アミノ基もしくはイミノ基の保護基のより具体的な例としては、ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、ベンジル基、トリチル基等の置換アルキル誘導体；ベンゼンスルホニル基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等の置換スルホニル基が挙げられる。
【００３５】
本発明化合物の好ましい例としては、一般式［I］で示される化合物において、各基が下記のものである化合物またはその塩類が挙げられる；
(1a)ＸがＳまたはＲ6−(Ａ2)n−Ｎから選択される基を示す；および／または
(2a)Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはアリール基から選択され、該低級アルキル基がヒドロキシ基または低級アルコキシ基から選択される基で置換されていてもよい基を示す；および／または
(3a)Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、アリール基または芳香族複素環から選択され、該アリール基がハロゲン原子、低級アルコキシ基または低級アルコキシカルボニル基から選択されていてもよく、さらに該低級アルコキシ基がアリール基で置換されていてもよい基または環を示す；および／または
(4a)Ｒ5は−Ａ3―Ａ4―Ｒ7を示す；および／または
(5a)Ｒ6は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリール基または芳香族複素環から選択され、該低級アルキル基がアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基から選択される基で置換されていてもよく、各低級アルコキシ基がアリール基で置換されていてもよく、各アリール基がハロゲン原子、低級アルコキシ基またはニトロ基から選択される基で置換されていてもよい基または環を示す；および／または
(6a)Ｒ7は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、芳香族複素環または非芳香族複素環から選択され、該シクロアルキル基が低級アルキル基で置換されていてもよく、該低級アルキル基がハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、該非芳香族複素環が低級アルキル基、シクロアルキル基またはアミノカルボニル基で置換されていてもよい基または環を示す；および／または
(7a)ｎは１を示す；および／または
(8a)Ａ1は低級アルキレン基を示し、該低級アルキレン基がアリール基で置換されていてもよい基を示す；および／または
(9a)Ａ2はカルボニル基またはスルホニル基から選択される基を示す；および／または
(10a)Ａ3は低級アルキレン基を示し、該低級アルキレン基がアリール基で置換されていてもよく、さらに該アリール基がハロゲン原子で置換されていてもよい基を示す；および／または
(11a)Ａ4はカルボニル基またはオキサリル基から選択される基を示す。
【００３６】
すなわち、
・一般式［I］で示される化合物において、上記(1a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(2a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(3a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(4a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(5a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(6a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(7a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(8a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(9a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(10a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(11a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(1a)、(2a)、(3a)、(4a)、(5a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)、(11a)の２つ以上の組合わせからなる化合物またはその塩類である。
【００３７】
本発明化合物のより好ましい例としては、一般式［I］で示される化合物において、各基が下記のものである化合物またはその塩類が挙げられる；
(1a)ＸがＳまたはＲ6−(Ａ2)n−Ｎから選択される基を示す；および／または
(2a)Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、水素原子または低級アルキル基から選択される基を示す；および／または
(3a)Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素原子またはアリール基から選択され、該アリール基がハロゲン原子、低級アルコキシ基または低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換されていてもよく、さらに該低級アルコキシ基がアリール基で置換されていてもよい基を示す；および／または
(4a)Ｒ5は−Ａ3―Ａ4―Ｒ7を示す；および／または
(5a)Ｒ6は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基または芳香族複素環から選択され、該低級アルキル基が低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基から選択される基で置換されていてもよい基を示す；および／または
(6a)Ｒ7は低級アルキル基、低級アルコキシ基、芳香族複素環または非芳香族複素環から選択され、該低級アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよく、該非芳香族複素環が低級アルキル基で置換されていてもよい基を示す；および／または
(7a)ｎは１を示す；および／または
(8a)Ａ1は低級アルキレン基を示す；および／または
(9a)Ａ2はカルボニル基またはスルホニル基から選択される基を示す；および／または
(10a)Ａ3は低級アルキレン基を示し、該低級アルキレン基がアリール基で置換されていてもよい基を示す；および／または
(11a)Ａ4はカルボニル基またはオキサリル基から選択される基を示す。
【００３８】
すなわち、
・一般式［I］で示される化合物において、上記(1a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(2a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(3a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(4a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(5a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(6a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(7a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(8a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(9a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(10a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(11a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(1a)、(2a)、(3a)、(4a)、(5a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)、(11a)の２つ以上の組合わせからなる化合物またはその塩類である。
【００３９】
本発明化合物のさらに好ましい例としては、一般式［I］で示される化合物において、各基が下記のものである化合物またはその塩類が挙げられる；
(1a)ＸがＳまたはＲ6−(Ａ2)n−Ｎから選択される基を示す；および／または
(2a)Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、水素原子またはイソプロピル基から選択される基を示す；および／または
(3a)Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素原子またはフェニル基から選択される基を示す；および／または
(4a)Ｒ5は−Ａ3―Ａ4―Ｒ7を示す；および／または
(5a)Ｒ6はメチル基、エチル基、イソプロピル基、t−ブチル基、メトキシメチル基、フェニル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基またはピリジンから選択される基または環を示す；および／または
(6a)Ｒ7はメチル基、トリフルオロメチル基、ヘプタフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロピルオキシ基、ピロリジン、ジヒドロフラン、オキサゾリン、４，４−ジメチルオキサゾリン、チアゾリン、５，５−ジメチルチアゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゾール、チアゾールまたはベンゾチアゾールから選択される基または環を示す；および／または
(7a)ｎは１を示す；および／または
(8a)Ａ1はメチレン基を示す；および／または
(9a)Ａ2はカルボニル基またはスルホニル基から選択される基を示す；および／または
(10a)Ａ3はフェニルメチルメチレン基を示す；および／または
(11a)Ａ4はカルボニル基またはオキサリル基から選択される基を示す。
【００４０】
すなわち、
・一般式［I］で示される化合物において、上記(1a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(2a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(3a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(4a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(5a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(6a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(7a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(8a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(9a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(10a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(11a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(1a)、(2a)、(3a)、(4a)、(5a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)、(11a)の２つ以上の組合わせからなる化合物またはその塩類である。
【００４１】
本発明化合物のもっとも好ましい例としては、一般式［I］で示される化合物において、各基が下記のものである化合物またはその塩類が挙げられる；
(1a)ＸがＳまたはＲ6−(Ａ2)n−Ｎから選択される基を示す；および／または
(2a)Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、水素原子またはイソプロピル基から選択される基を示す；および／または
(3a)Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素原子またはフェニル基から選択される基を示す；および／または
(4a)Ｒ5は−Ａ3―Ａ4―Ｒ7を示す；および／または
(5a)Ｒ6はメチル基、フェニル基またはピリジンから選択される基または環を示す；および／または
(6a)Ｒ7はトリフルオロメチル基、イソプロピルオキシ基、オキサゾリン、チアゾリン、４，４−ジメチルオキサゾリン、５，５−ジメチルチアゾリンまたはベンゾチアゾールから選択される基または環を示す；および／または
(7a)ｎは１を示す；および／または
(8a)Ａ1はメチレン基を示す；および／または
(9a)Ａ2はカルボニル基を示す；および／または
(10a)Ａ3はフェニルメチルメチレン基を示す；および／または
(11a)Ａ4はカルボニル基またはオキサリル基から選択される基を示す。
【００４２】
すなわち、
・一般式［I］で示される化合物において、上記(1a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(2a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(3a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(4a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(5a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(6a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(7a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(8a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(9a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(10a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(11a)の化合物またはその塩類
・一般式［I］で示される化合物において、上記(1a)、(2a)、(3a)、(4a)、(5a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)、(11a)の２つ以上の組合わせからなる化合物またはその塩類である。
【００４３】
本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩または有機ハロゲン化合物との四級塩などが挙げられる。
【００４４】
四級塩の好ましい例としては、ハロゲン化アルキル誘導体との四級塩が挙げられ、具体例としてはヨウ化メチル、臭化ベンジル、臭化酢酸メチル、２−ブロモアセトアミド、２−ヨードアセタミド、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン、臭化ファルネシル、臭化ゲラニル等との四級塩が挙げられる。
【００４５】
さらに、本発明化合物または本発明中間体は不斉炭素原子を有することがあり、幾何異性体または光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。尚、本発明化合物または本発明中間体は溶媒和物、例えば水和物の形態をとっていてもよい。
【００４６】
本発明化合物の一般式［I］で表される化合物は、例えば、以下の代表的な方法により、またはこの方法に準じて合成することができる。
【００４７】
【化５】
0003726185.tif 000004
【００４８】
上記方法には、次の３通りの合成経路が含まれる。
【００４９】
合成経路Ａ：化合物［III］→化合物［I］
合成経路Ｂ：化合物［III］→化合物［II］→化合物［I］
合成経路Ｃ：化合物［III］→化合物［IV］→化合物［V］→化合物［VI］→化合物［II］→化合物［I］
【００５０】
これらの合成経路を次に具体的に説明する。
【００５１】
合成方法Ａ：
化合物［III］とアミン誘導体［VII］をアミド結合形成に汎用される方法を用いて縮合させ、本発明化合物［I］を得る。具体的には、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水縮合剤を用いる方法、クロロぎ酸イソブチル等の混合酸無水物法等が挙げられる。
【００５２】
合成方法Ｂ：
化合物［III］とアミン誘導体［VIII］を合成方法Ａと同様の方法にて縮合させ、本発明合成中間体［II］を得る。次いで、化合物［II］の水酸基を汎用される酸化方法（例えば、スワン酸化法、モファット酸化法、デスマーチン酸化法等）を用い酸化し、本発明化合物［I］を得る。
【００５３】
合成方法Ｃ：
化合物［III］とアミン誘導体［IX］を合成方法Ａと同様の方法にて縮合させ、化合物［IV］を得る。次いで、化合物［IV］の水酸基を汎用される酸化方法（例えば、スワン酸化法、モファット酸化法、デスマーチン酸化法等）で酸化し、化合物［V］を得る。さらに、化合物［V］をシアン化カリウムと反応させ、シアノヒドリン誘導体［VI］を得る。次いで、化合物［VI］を塩化アセチルおよび低級アルコール（例えば、エタノール等）と反応させイミノエステル誘導体とした後、これをアミノアルコール誘導体［X］と反応させて、本発明合成中間体［II］を得る。次いで、合成方法Ｂと同様の酸化方法を用いることで、本発明化合物［I］を得る。
【００５４】
ここで用いたアミン誘導体［VII］、［VIII］および［IX］は、ＷＯ９３／２５５７４、ＷＯ９３／２５５７４またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２７０７−２７１４（１９９０）に記載の方法により合成することができる。
【００５５】
また、上記の化合物［III］は、例えば、下記の代表的な方法により、またはこの方法に準じて合成することができる。
【００５６】
【化６】
0003726185.tif 000005
【００５７】
上記合成経路中、ＸはＳまたはＲ6−(Ａ2)n−Ｎを示し、Ｙは−ＳＨ、−ＮＨ2または−ＮＨＲ（ＲはＲ6−(Ａ2)n−Ｎ）を示す。ＲaおよびＲbは同一または異なって低級アルキル基を示す。
【００５８】
この合成経路を具体的に説明する。
【００５９】
塩基性条件下、化合物［XI］を化合物［XVI］と反応させ、化合物［XII］を得る。（但し、Ｙが−ＮＨ2の場合には、化合物［XI］を化合物［XVI］とを反応させた後、酸無水物［XVIII］または酸塩化物［XIX］を反応させ、化合物［XII］を得る。）次いで、化合物［XII］をアンモニアと反応させアミド誘導体［XIII］とした後、これを酸性条件下、加熱還流することで環化させ、化合物［XIV］を得る。引き続き、化合物［XIV］を金属水素化物の添加後、化合物［XVII］と反応させ化合物［XV］を得る。化合物［XV］を塩基性条件下、エステル部分を加水分解し、化合物［III］を得る。
【００６０】
また、式［III］は、特開昭５８−３５１７６に記載の方法により合成することもできる。
【００６１】
化合物［II］は新規化合物であり、本発明化合物［I］の有用な合成中間体である。式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ａ1、Ａ3は、一般式［I］における定義と同義であり、また、本発明合成中間体［II］の好ましい例も、本発明化合物［I］の好ましい例として先に挙げたものに対応する化合物である。
【００６２】
上記の方法により得られた化合物［I］および［II］は、常法により前述の様な塩類とすることができる。また、前述の様に一般式で表わされる化合物にはジアステレオ異性体および光学異性体が存在するが、それらはすべて本発明に含まれる。光学活性な原料を用いると単一のジアステレオ異性体および光学異性体が得られるが、ラセミ体を原料として用いた場合には、汎用される方法、例えば光学分割等を用いる方法により各異性体を分離することができる。
【００６３】
従来技術の項で記載したように、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジンや２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジンを主骨格とする化合物に関する研究はほとんどなされていない。
【００６４】
【化７】
0003726185.tif 000006
【００６５】
すなわち、本発明化合物は文献未知の新規化合物であり、その主骨格となる化学構造の特徴は一般式［I］に示したとおりであり、その研究の焦点は１）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン誘導体の４位の窒素原子または２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン誘導体の１位の窒素原子に、アミドに変換されたカルボキシ低級アルキレン基を導入した新規化合物を創製すること、さらに、２）２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン誘導体の４位の窒素原子に種々の置換基を導入した新規化合物を創製することにある。
【００６６】
本発明者等は、この２点に焦点を絞り鋭意研究した結果、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
【００６７】
薬物の投与方法としては、活性体そのものを投与する方法と共に、生体内で分解し、活性体に変換される形、即ちプロドラッグの形で投与する方法も汎用されている。本発明化合物は分子中にカルボン酸基を含むが、本発明化合物は、カルボン酸の形態で投与できると共に、加水分解を受けカルボン酸に変換され得るエステルの形態でも投与することができる。また、本発明化合物が分子中にアミノ基またはヒドロキシ基を含む場合、本発明化合物はそれらの基を適切な保護基で保護した形態で投与されてもよい。
【００６８】
さらに、本発明化合物の有用性を調べるべく、本発明化合物のキマーゼ阻害効果を検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、本発明化合物は優れたキマーゼ阻害効果を示した。キマーゼは、心血管系の組織を中心に消化管、皮膚、肺などの全身の組織に存在し、心血管病変、炎症、免疫機能、組織構築改変などの生理機能の発揮に関与していることが報告されている（医学のあゆみ，743(10),743(1995)）。また、キマーゼは、心筋梗塞、心不全、ＰＴＣＡ後の血管再狭窄などの発生（血管と内皮,5(5),37(1995)）、高血圧（FEBS Lett.,406,301(1997)）、糖尿病合併症（Biol Chem Hoppe Seyler (GERMANY, WEST),369 Suppl p299）、アレルギー性疾患（細胞内タンパク質分解，101-106頁，勝沼信彦著）、喘息（J.Pharmacol.Exp.Ther.,244(1),133(1987)）などに関与していることが報告されており、キマーゼ阻害剤はそれらの疾患に対して有効であることが期待される。
【００６９】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用されている技術を用いて調製することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース  カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて用いて調製すればよい。また、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、４〜８の範囲がより好ましい。
【００７０】
本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【００７１】
以下に、本発明化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７２】
【参考例】
[製造例]
以下、参考例１〜３３に「発明の詳細な説明」の項で詳述したアミン誘導体［VII］またはアミノアルコール誘導体［VIII］の合成例を示す。
【００７３】
参考例１
（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（参考化合物１−１）
【化８】
0003726185.tif 000007
（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（１．００g）のテトラヒドロフラン（１５ml）溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル（１．４４g）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下し、３０分間攪拌する。次いで、反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（１．７０g）を得る。
【００７４】
ｍｐ  ９５．２−９６．７℃
[α]D20  −２６．９°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３５５，１６８８，１５２９，１４４４，１３６７，１３１６，１２７０，１２５２，１１６９，１００６，７０２
【００７５】
以下、参考例１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００７６】
（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチル−１−ペンタノール（参考化合物１−２）
[α]D20  −２５．２°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３７，２９５７，２８７０，１６８５，１５２２，１４６９
【００７７】
参考例２
（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロパナール（参考化合物２−１）
【化９】
0003726185.tif 000008
（２Ｓ）−２−（tert-ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（５．００g，参考化合物１−１）のジメチルスルホキシド（１００ml）溶液にトリエチルアミン（１７ml）を加える。次いで、反応溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（１１．１g）を加え４０分間攪拌する。反応溶液に水を加えジエチルエーテルで抽出する。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（４．４８g）を得る。
【００７８】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７３１，１６７２，１５６１
【００７９】
以下、参考例２と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００８０】
（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルペンタナール（参考化合物２−２）
[α]D20  ＋１．８°  （ｃ＝０．９９，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４９，２９６０，２８７１，１７０８，１５１２，１３９１
【００８１】
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロパナール（参考化合物２−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３１，３０６３，３０３０，２９４９，１７０６，１６０４，１５８５，１５１７，１４５４
【００８２】
参考例３
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンニトリル（参考化合物３−１）
【化１０】
0003726185.tif 000009
氷冷下、（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロパナール（２．００g，参考化合物２−１）と水（２０ml）の懸濁液に亜硫酸水素ナトリウム（０．９２g）の水（５ml）溶液を加えた後、室温まで昇温し一晩攪拌する。反応溶液に酢酸エチル（１００ml）を加え１時間攪拌後、シアン化カリウム（０．５８g）の水（５ml）溶液を加え、さらに４時間攪拌する。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し標記参考化合物（１．１８g）を得る。
【００８３】
以下、参考例３と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００８４】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンニトリル（参考化合物３−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９６０，２８７２，２２４８，１６８８，１５２３，１４５４，１３９３
【００８５】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシブタンニトリル（参考化合物３−３）
ｍｐ  １１０−１１９．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４９９，３３８１，２９５５，２９３２，２２５３，１６８４，１５１２
【００８６】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタンニトリル（参考化合物３−４）
ｍｐ  ６２．０−７３．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４９９，３３８１，２９５５，２９３２，２２５３，１６８４，１５１２
【００８７】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンニトリル（参考化合物３−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３１，３０６３，３０３０，２９４９，１７０６，１６０４，１５８５，１５１７，１４５４
【００８８】
参考例４
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（参考化合物４−１）
【化１１】
0003726185.tif 000010
氷冷下、（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンニトリル（１．００g，参考化合物３−１）のイソプロパノール（４０ml）溶液を塩化水素で飽和後、室温まで昇温し一晩攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物に０．１Ｎ塩酸を加え、室温で２０分攪拌する。反応溶液をジエチルエーテルで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え系内を塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記参考化合物（０．５４g）を得る。
【００８９】
以下、参考例４と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００９０】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピルエステル（参考化合物４−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６０，３２９８，２９５６，２８７０，１７３３，１５９０，１４６８，１３８６
【００９１】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピルエステル（参考化合物４−３）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３６０，３３０２，２９８３，２８３６，１７３２，１５９４，１４９１，１２２９，１２０７
【００９２】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−フェニル吉草酸イソプロピルエステル（参考化合物４−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４９９，３３８１，２９５５，２９３２，２２５３，１６８４，１５１２
【００９３】
参考例５
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸ベンジルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩（参考化合物５−１）
【化１２】
0003726185.tif 000011
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（１．４２g，参考化合物４−１）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１．３７g）およびベンジルアルコール（６ml）のベンゼン（２０ml）溶液をディーン-スターク装置を使用し、一晩かけて水，イソプロパノールを共沸蒸留で分離する。反応溶液にジエチルエーテルを加え析出した結晶をろ取する。標記参考化合物（１．６８g）を得る。
【００９４】
ｍｐ  １３５．０−１５０．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３３５，２９２３，１７４２，１６３１，１４９９，１１７２，１１２５，１０３７，１０１２，８１５，６９９，６７９
【００９５】
参考例６
（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（参考化合物６−１）
【化１３】
0003726185.tif 000012
ｐ−クロロフェニルアラニン（１．００g）の水（５ml）懸濁液にトリエチルアミン（１．０５ml）を加える。次いで、反応溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル（１．２０g）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を加え３時間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し、得られる残留物にクエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し、標記参考化合物（１．４７g）を得る。
【００９６】
ｍｐ  １０８．９−１１２．４℃
[α]D20  ＋１２．７°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４７，２９９０，２９３０，１７１３，１６８９，１５２２
【００９７】
以下、参考例６と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００９８】
（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニル酪酸（参考化合物６−２）
[α]D20  ＋３１．５°  （ｃ＝０．５４，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２２，２９７８，１７１６，１４９７，１４５５，１３６８
【００９９】
参考例７
Ｎ1−メチル−Ｎ1−メトキシ−（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド（参考化合物７−１）
【化１４】
0003726185.tif 000013
（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（１．３５g，参考化合物例６−１）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液にカルボニルジイミダゾール（８７６mg）を加え３０分間攪拌する。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩（４８３mg）とジイソプロピルエチルアミン（９４１μl）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液を加え３日間攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記参考化合物（１．５３g）を得る。
【０１００】
ｍｐ  ５９．５−６１．１℃
[α]D20  ＋２．６°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３５２，２９８３，１７０３，１６５２，１５１０
【０１０１】
以下、参考例７と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１０２】
Ｎ1−メチル−Ｎ1−メトキシ−（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニル酪酸アミド（参考化合物７−２）
[α]D20  ＋３５．９°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，２９７６，２９３４，１７１２，１６６２，１４９７
【０１０３】
参考例８
（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパナール（参考化合物８−１）
【化１５】
0003726185.tif 000014
水素化リチウムアルミニウム（１８３mg）のジエチルエーテル（７．５ml）懸濁液を−１５℃に冷却し、Ｎ1−メチル−Ｎ1−メトキシ−（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオンアミド（１．５g，参考化合物例７−１）のジエチルエーテル（７．５ml）溶液を加える。反応溶液を−５℃まで昇温し、３０分間攪拌する。反応溶液に酢酸エチル（４ml）を加え５分間攪拌し、次いで、５％亜硫酸水素カリウム水溶液（１０ml）を加える。反応溶液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記参考化合物（１．１６g）を得る。
【０１０４】
ｍｐ  １１７．３−１２０．５℃
[α]D20  −３５．３°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３６６，２９８４，２７３７，１７３１，１６８８，１５１７
【０１０５】
以下、参考例８と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１０６】
（２Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニルブタナール（参考化合物８−２）
[α]D20  ＋１５．５°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９７７，２９３０，１６９８，１４９７
【０１０７】
参考例９
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（２-ベンゾチアゾリル）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（参考化合物９−１）
【化１６】
0003726185.tif 000015
窒素雰囲気下、ベンゾチアゾール（０．７４g）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液をドライアイス／メタノールで冷却する。これに１．６Ｍ ｎ-ブチルリチウム／ヘキサン溶液（３．５ｍｌ）を滴下し、３０分間攪拌する。反応溶液に（２Ｓ）−２−（tert-ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−１−プロパナール（１．２５g，参考化合物２−１）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を加え、さらに４時間攪拌する。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温し３０分間攪拌する。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（０．９３g）を得る。
【０１０８】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３３８，１６９１，１４９７，１３９２，１３６７，１１６８，７５９，７００
【０１０９】
以下、参考例９と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１１０】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−１−（２-チアゾリル）−１−プロパノール（参考化合物９−２）
【０１１１】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（２-ベンゾオキサゾリル）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（参考化合物９−３）
【０１１２】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（２-オキサゾリル）−３−フェニル−１−プロパノール（参考化合物９−４）
【０１１３】
参考例１０
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（２-ベンゾチアゾリル）−３−フェニル−１−プロパノール 塩酸塩（参考化合物１０−１）
【化１７】
0003726185.tif 000016
氷冷下、（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（２-ベンゾチアゾリル）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（０．６４g，参考化合物９−１）に４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（６．３ml）を加えた後、室温まで昇温し３０分間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取する。標記参考化合物（０．５６g）を得る。
【０１１４】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８５７，１６００，１４９５，１４５４，１１１７，１０６７，７５９，７００
【０１１５】
以下、参考例１０と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１１６】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−（２-チアゾリル）−１−プロパノール塩酸塩（参考化合物 １０−２）
【０１１７】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（２-ベンゾオキサゾリル）−３−フェニル−１−プロパノール塩酸塩（参考化合物 １０−３）
【０１１８】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（２-オキサゾリル）−３−フェニル−１−プロパノール塩酸塩（参考化合物 １０−４）
【０１１９】
参考例１１
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（参考化合物１１−１）
【化１８】
0003726185.tif 000017
氷冷下、エタノール（７．６０ml）の塩化メチレン（２０ml）溶液に塩化アセチル（７．８ml）を加え、１５分間攪拌する。反応溶液に（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンニトリル（２．００g，参考化合物３−５）の塩化メチレン溶液（１０ml）を加え一晩攪拌する。減圧濃縮し得られる残留物に塩化メチレン（３０ml）を加える。この溶液を氷冷し、トリエチルアミン（３．６０ml）を加え１０分間攪拌する。反応溶液に２−アミノエタンチオール 塩酸塩（１．４６g）を加えた後、室温まで昇温し一晩攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（１．７０g）を得る。
【０１２０】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２８，３０６２，３０２９，２９４２，１７０３，１６２０，１５８５，１４９７，１４５４
【０１２１】
以下、参考例１１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１２２】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（参考化合物１１−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１８，３０６２，３０２８，２９７２，１７０６，１６７０，１５８５，１４９６，１４５４
【０１２３】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（参考化合物１１−３）
【０１２４】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（参考化合物１１−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２１，３０２９，２９５７，１７１５，１６６７，１６０４，１５０４，１４５４
【０１２５】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（参考化合物１１−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３０，３０６３，３０３０，２９５８，２９２７，１７１４，１６１４，１５１４，１４５４
【０１２６】
参考例１２
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（参考化合物１２−１）
【化１９】
0003726185.tif 000018
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（６５０mg，参考化合物１１−１）のアセトニトリル（１０ml）溶液にヨウ化トリメチルシラン（１０ml）を加え、３０分間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物に酢酸エチルを加え１Ｎ塩酸で抽出する。抽出液に炭酸水素ナトリウムを加え、系内を塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記参考化合物（３２３mg）を得る。
【０１２７】
ｍｐ８２．３−９０．０℃
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２０，３０２４，２９１６，１６４９，１５７８，１５４２，１４９５，１４５３
【０１２８】
以下、参考例１２と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１２９】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（参考化合物１２−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４００−２９００，１６２０，１５２８，１４９５，１４５１
【０１３０】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（参考化合物１２−３）
【０１３１】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（参考化合物１２−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２８６，２９５５，１６５９，１６０３，１５２４，１４９６，１４５４
【０１３２】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（参考化合物１２−５）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３５０，３２８０，３０２８，２９２２，１６１２，１５５９，１４９６，１４５６
【０１３３】
参考例１３
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（参考化合物１３−１）
【化２０】
0003726185.tif 000019
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（８００mg，参考化合物４−１）のジエチルエーテル（１０ml）溶液に水（１０ml）と炭酸ナトリウム（７６３mg）を加える。反応溶液にクロロぎ酸ベンジル（６９１mg）を加え２時間攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（１．０２g）を得る。
【０１３４】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６０，２９８１，１７２６，１５２０
【０１３５】
参考例１４
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２−ブタンジオール（参考化合物１４−１）
【化２１】
0003726185.tif 000020
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（１５０mg，参考化合物１３−１）のテトラヒドロフラン（１ml）溶液にエタノール（１ml）と臭化リチウム（３６．７mg）を加える。反応溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（４２．１mg）を加え、室温まで昇温する。反応溶液を一晩攪拌し水を加え、さらに１時間攪拌する。減圧濃縮し得られる残留物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記参考化合物（１０５mg）を得る。
【０１３６】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３６２，３２１４，２９３３，２８８９，１６９４，１６０４，１５２５
【０１３７】
参考例１５
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ−４−フェニル−２−ブタノール（参考化合物１５−１）
【化２２】
0003726185.tif 000021
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２−ブタンジオール（１３０mg，参考化合物１４−１）の塩化メチレン（２ml）溶液にトリエチルアミン（６９μl）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加える。反応溶液に塩化tert−ブチルジメチルシリル（６８．３mg）を加え一晩攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（１４９mg）を得る。
【０１３８】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４３０，２９２９，２８５７，１７０１，１４９７
【０１３９】
参考例１６
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ−４−フェニル−２−ブタノール（参考化合物１６−１）
【化２３】
0003726185.tif 000022
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ−４−フェニル−２−ブタノール（１３０mg，参考化合物１５−１）のメタノール（５ml）溶液に５％パラジウムカーボン（１３０mg）を加え、水素雰囲気下（１気圧）、３時間攪拌する。反応溶液をろ過し、触媒を除去する。ろ液を減圧濃縮し、標記参考化合物（８９．２mg）を得る。
【０１４０】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４３３，２９２８，２８８４，２８５７，１６９８，１４９７
【０１４１】
参考例１７
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アミド（参考化合物１７−１）
【化２４】
0003726185.tif 000023
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（２００mg，参考化合物４−１）のメタノール（３ml）溶液をアンモニアガスで飽和した後、封管し一晩攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し標記参考化合物（１６２mg）を得る。
【０１４２】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３９５，３２６９，２９０９，１６６８，１６１９，１６００，１５８４
【０１４３】
参考例１８
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（参考化合物１８−１）
【化２５】
0003726185.tif 000024
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（１００mg，参考化合物４−１）のテトラヒドロフラン溶液（１ml）に二炭酸ジ−tert−ブチル（１０１mg）のテトラヒドロフラン（１ml）溶液を加え、３．５時間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（１２１mg）を得る。
【０１４４】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３８１，２９７９，２９３３，１７１６，１６０４，１４９７
【０１４５】
参考例１９
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（参考化合物１９−１）
【化２６】
0003726185.tif 000025
（２ＲＳ，３Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（９５０mg）のメタノール（１０ml）溶液に１Ｎ水酸化リチウム水溶液（４ml）を加え、３時間攪拌する。反応溶液をジエチルエーテルで洗浄した後、１Ｎ塩酸を加え系内を酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記参考化合物（８０１mg）を得る。
【０１４６】
参考例２０
Ｎ1−イソプロピル−（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アミド（参考化合物２０−１）
【化２７】
0003726185.tif 000026
（２ＲＳ，３Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（４４０mg，参考化合物１９−１）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液にＮ−メチルモルホリン（２００μl）を加え、−１０℃に冷却する。反応溶液にクロロぎ酸イソブチル（２３０μl）を加え２０分間攪拌する。さらに、イソプロピルアミンとＮ−メチルモルホリン（２００μl）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を加え２時間攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄する。標記参考化合物（３２９mg）を得る。
【０１４７】
ｍｐ  １２６．０−１４５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４４４，３３１０，２９７９，１７０５，１６７８，１６３４，１５２６，１４９６
【０１４８】
以下、参考例２０と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１４９】
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アミド（参考化合物２０−２）
【０１５０】
参考例２１
Ｎ1−イソプロピル−（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アミド（参考化合物２１−１）
【化２８】
0003726185.tif 000027
Ｎ1−イソプロピル−（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アミド（３００mg，参考化合物２０−１）に４Ｍ塩化水素／酢酸エチル（２ml）溶液を加え５時間攪拌する。減圧濃縮し得られる残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記参考化合物（２１２mg）を得る。
【０１５１】
以下、参考例２１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１５２】
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アミド（参考化合物２１−２）
【０１５３】
参考例２２
Ｎ1−メトキシ−（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロピオンアミド（参考化合物２２−１）
【化２９】
0003726185.tif 000028
（２Ｓ）−２−（tert-ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−１−プロピオン酸（１．００g）の塩化メチレン（７．５ml）溶液にＮ−メチルモルホリン（０．５４ml）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６１１mg）およびＯ−メチルヒドロキシアミン 塩酸塩（３５０mg）を加える。反応溶液を氷冷し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（８６７mg）を加え、室温まで昇温し一晩攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記参考化合物（１．１１g）を得る。
【０１５４】
［α］D20  −６．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３３４，３２４１，１６６７，１５２２
【０１５５】
以下、参考例２２と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１５６】
Ｎ1−メトキシ−Ｎ1−メチル−（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロピオンアミド（参考化合物２２−２）
［α］D20  ＋４．３°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２３，１７１２，１６６２，１４９６
【０１５７】
（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−１−モルホリノ−３−フェニル−１−プロパノン（参考化合物２２−３）
［α］D20  ＋９．０°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９７５，２９２９，２８５９，１７０８，１６４０，１４９５，１４５４，１３９１
【０１５８】
（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−１−ピペリジノ−１−プロパノン（参考化合物２２−４）
［α］D20  ＋１．８°（ｃ＝０．９９，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２９３，２９７５，２９３６，１７０８，１６３２，１４９４
【０１５９】
（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル｝−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−１−プロパノン（参考化合物２２−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１８，１６９２，１６４１，１４４５，１１６８，７５２
【０１６０】
参考例２３
Ｎ1−メトキシ−（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩（参考化合物２３−１）
【化３０】
0003726185.tif 000029
Ｎ1−メトキシ−（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロピオンアミド（６００mg，参考化合物２２−１）にトリフルオロ酢酸（４．０ml）加え１０分間攪拌する。減圧濃縮し得られる残留物に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸で抽出する。抽出液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、系内を塩基性とし酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記参考化合物（７０．８mg）を得る。
【０１６１】
以下、参考例２３と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１６２】
Ｎ1−メトキシ−Ｎ1−メチル−（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩（参考化合物２３−２）
【０１６３】
参考例２４
（２Ｓ）−２−アミノ−１−モルホリノ−３−フェニル−１−プロパノン 塩酸塩（参考化合物２４−１）
【化３１】
0003726185.tif 000030
（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−１−モルホリノ−３−フェニル−１−プロパノン（３．１０g，参考化合物２２−３）の酢酸エチル（７ml）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（７ml）を加え４時間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し、標記参考化合物（２．３６g）を得る。
【０１６４】
ｍｐ  ２３２．４−２３６．６℃
［α］D20  ＋６３．９°（ｃ＝１．００，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０５０，２８５６，１６５９，１５９７，１５７３，１５０６，１４６８，１４５３，１４４２
【０１６５】
以下、参考例２４と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１６６】
（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−ピペリジノ−１−プロパノン トリフルオロ酢酸塩（参考化合物２４−２）
ｍｐ  １４９−１５４℃
［α］D20  ＋５４．４°（ｃ＝１．００，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０５０，２８５６，１６５９，１５９７，１５７３，１５０６，１４６８，１４５３，１４４２
【０１６７】
（２Ｓ）−２−アミノ−１−｛（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル｝−３−フェニルプロパノン 塩酸塩（参考化合物２４−３）
ｍｐ  １２０℃
［α］D20  −１３．９°（ｃ＝１．００，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３７００−２５００，１６５３，１４９７
【０１６８】
参考例２５
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−｛４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル｝−３−フェニル−１−プロパノン（参考化合物２５−１）
【化３２】
0003726185.tif 000031
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−１−プロピオン酸（２．９９g）の塩化メチレン溶液（３０ml）にＮ−メチルモルホリン（１．３ml）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０３g）、tert−ブチルピペラジンカルボキシレート（２．２４mｌ）を加える。反応溶液を氷冷し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（２．３０g）を加え一晩攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、０．１Ｎ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記参考化合物（４．６８g）を得る。
【０１６９】
［α］D20  ＋１４．４°（ｃ＝１．００，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２９２，３００７，２９７６，２９３０，１６９９，１６４０，１５２９，１４９７
【０１７０】
参考例２６
（２Ｓ）−２−アミノ−１−｛４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル｝−３−フェニル−１−プロパノン（参考化合物２６−１）
【化３３】
0003726185.tif 000032
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−｛４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル｝−３−フェニル−１−プロパノン（４．２g，参考化合物２５−１）のエタノール溶液（３０ml）を窒素ガスで飽和させる。次いで、５％水酸化パラジウム／炭素（２．１g）を加え、水素雰囲気下（４．２kgf/ｃｍ-1）とし一晩攪拌する。反応溶液をろ過し、触媒を除去する。減圧濃縮し得られる残留物に酢酸エチルを加え、１０%クエン酸水溶液で抽出する。抽出液に炭酸水素ナトリウムを加え、系内を塩基性とし酢酸エチルで抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。標記参考化合物（１．３２g）を得る。
【０１７１】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３６７，１６９４，１６４１，１４５４，１４１９
【０１７２】
参考例２７
（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−１，３−ジフェニル−１−プロパノン（参考化合物２７−１）
【化３４】
0003726185.tif 000033
Ｎ1−メトキシ−Ｎ1−メチル−（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロピオンアミド（７００mg，参考化合物２２−２）の無水テトラヒドロフラン（１０ml）溶液を−７８℃に冷却し、１．８Ｎフェニルリチウム／シクロヘキサン／エーテル溶液（６．３１ml）を加え２時間攪拌する。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ml）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（４２５mg）を得る。
【０１７３】
ｍｐ  １０９．０−１１０．０℃
［α］D20  ＋１５．６°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３５３，３３２５，１６８５，１５９７，１５３０
【０１７４】
参考例２８
（２Ｓ）−２−アミノ−１，３−ジフェニル−１−プロパノン 塩酸塩（参考化合物２８−１）
【化３５】
0003726185.tif 000034
（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−１，３−ジフェニルプロパノン（３００mg，参考化合物２７−１）の酢酸エチル（１０ml）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（８ml）を加え３時間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物をヘキサンで洗浄する。標記参考化合物（２２４mg）を得る。
【０１７５】
ｍｐ  ２１５．０−２２６．０℃
［α］D20  ＋７２．４°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０６５，２８２０，１６９０，１５９４，１４９７
【０１７６】
参考例２９
（４ＲＳ）−２−フェニル−４−フェニルメチル−５（４Ｈ）−オキサゾロン（参考化合物２９−１）
【化３６】
0003726185.tif 000035
窒素雰囲気下、Ｎ-ベンゾイル-ＤＬ-フェニルアラニン（５．３９g）と無水酢酸（１２．３ｇ）の懸濁液を８０℃で４０分間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し、標記参考化合物（４．３０g）を得る。
【０１７７】
ｍｐ  ７０．０−７２．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１８２６，１８１３，１６４７，１２９７，１０７９，１０４８，９０２，６９５
【０１７８】
参考例３０
（３ＲＳ）−３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（参考化合物３０−１）
【化３７】
0003726185.tif 000036
窒素雰囲気下、（４ＲＳ）−２−フェニル−４−フェニルメチル−５（４Ｈ）−オキサゾロン（３．６５g，参考化合物２９−１）の無水トリフルオロ酢酸（６．１３g）溶液を一日攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物にシュウ酸（１．９７g）を加える。１２０℃に加熱し、３０分間攪拌する。反応溶液を氷冷し、水を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記参考化合物（３．２３g）を得る。
【０１７９】
ｍｐ  １４８．５−１５７．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４４，１７６３，１６５４，１６２４，１５５４，１１６６，１１１０，６９５
【０１８０】
以下、参考例３０と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１８１】
（２ＲＳ）−２−ベンゾイルアミノ−４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−３−オキソ−１−フェニルヘキサン（参考化合物３０−２）
ｍｐ１２０．０−１２５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２９２，３０３１，２９０８，１７５３，１７２３，１６５３，１５８０，１５２５，１４９１，１４４５，１３４７
【０１８２】
参考例３１
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（参考化合物３1−１）
【化３８】
0003726185.tif 000037
（３ＲＳ）−３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（３．１２g，参考化合物３０−１）のエタノール（２５ml）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．３７g）を加え、３５℃で４時間攪拌する。反応溶液を氷冷し、６Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記参考化合物（３．００g）を得る。
【０１８３】
ｍｐ  １７６．０−１８３．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３０９，１６４６，１５３８，１２３７，１２６１，１１９０，１１３３，６９９
【０１８４】
以下、参考例３１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１８５】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ベンゾイルアミノ−４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニルヘキサン（参考化合物３１−２）
ｍｐ  １５２．０−１６０．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２１６，３０６５，３０３０，２９３１，１６４４，１５７６，１５３８，１４９４，１４５４，１３５６
【０１８６】
参考例３２
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン 塩酸塩（参考化合物３２−１）
【化３９】
0003726185.tif 000038
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（３．００g，参考化合物３１−１）、エタノール（６０ml）および水（６０ml）の懸濁液に１２Ｎ塩酸（１２０ml）を加え、一日加熱還流する。放冷後、減圧濃縮し得られる残留物にジエチルエーテルを加え水で抽出する。抽出液を減圧濃縮し、標記参考化合物（１．５８g）を得る。
【０１８７】
ｍｐ  ２１８．０−２２６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３１８，３１２８，２９２４，１６０１，１５１３，１２８５，１１８１，１１５６
【０１８８】
参考例３３
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−アミノ−４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニルヘキサン（参考化合物３３−１）
【化４０】
0003726185.tif 000039
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ベンゾイルアミノ−４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニルヘキサン（１．１０g，参考化合物３１−２）の無水テトラヒドロフラン（２０ml）溶液に水素化リチウムアルミニウム（１１８mg）を加え３日間攪拌する。反応溶液をセライトを用い、ろ過し、不純物を除去する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物にジエチルエーテルを加え、０．１Ｎ塩酸で抽出する。抽出液に炭酸水素ナトリウムを加え系内を塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記参考化合物（１６４mg）を得る。
【０１８９】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５７，３３１２，３０６５，２９１５，２８７３，１６４４，１６１４，１５５８，１５４０，１４９６
【０１９０】
以下、参考例３４〜６５に「発明の詳細な説明」の項で詳述したカルボン酸誘導体［III］の合成例を示す。
【０１９１】
参考例３４
２−（２，２−ジエトキシエチルチオ）酢酸エチルエステル（参考化合物３４−１）
【化４１】
0003726185.tif 000040
チオグリコール酸エチル（５．００g）とブロモアセトアルデヒド ジエチルアセタール（８．２０g）のエタノール（１５０ml）溶液にナトリウムエトキシド（２．８３g）を加え、３時間加熱還流する。反応溶液を室温まで放冷し、反応溶液に水を加えジエチルエーテルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（５．７５g）を得る。
【０１９２】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４３９，１７３５，１４７８，１４４５，１２７３
【０１９３】
参考例３５
２−（２−ヒドロキシブチルチオ）酢酸メチルエステル（参考化合物３５−１）
【化４２】
0003726185.tif 000041
チオグリコール酸メチルエステル（３．１８g）のメタノール溶液（６０ml）にナトリウムメトキシド（１．９４g）を加え１０分間攪拌する。次いで、２−ブチレンオキシド（３．１ml）を加え一晩攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（４．３５g）を得る。
【０１９４】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４３７，１７３５，１４３７，１２８４
【０１９５】
参考例３６
２−（２−オキソブチルチオ）酢酸メチルエステル（参考化合物３６−１）
【化４３】
0003726185.tif 000042
２−（２−ヒドロキシブチルチオ）酢酸メチルエステル（６．００g，参考化合物３５−１）のジメチルスルホキシド（１８０mｌ）溶液にトリエチルアミン（２８．３ml）を加える。反応溶液に三酸化イオウピリジン錯体（２０.０ｇ）を加え１時間攪拌する。反応溶液に水を加え２０分間攪拌後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（５．９３g）を得る。
【０１９６】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７３６，１７１０，１５８８，１４３６，１４１０，１３５１，１２８０
【０１９７】
参考例３７
２−（２，２−ジメトキシブチルチオ）酢酸メチルエステル（参考化合物３７−１）
【化４４】
0003726185.tif 000043
２−（２−オキソブチルチオ）酢酸メチルエステル（５．８０g，参考化合物３６−１）のメタノール（６０ml）溶液にオルトぎ酸メチル（１０．８ml）とｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（触媒量）を加え、２時間加熱還流する。反応溶液を０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（１．９８g）を加え２０分間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し標記参考化合物（６．８５g）を得る。
【０１９８】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７３５，１４５８，１４３６，１３４４，１２８１，１１９７，１１５６
【０１９９】
参考例３８
２−(２，２−ジエトキシエチルチオ)酢酸アミド（参考化合物３８−１）
【化４５】
0003726185.tif 000044
氷冷下、２−(２，２−ジエトキシエチルチオ)酢酸エチルエステル（４．９０g，参考化合物３４−１）のメタノール（１００ml）溶液をアンモニアガスで２０分間通じる。反応溶液を室温まで昇温し２０時間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（３．８８g）を得る。
【０２００】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４２１，３１９７，１６７３，１１２４，１０５７
【０２０１】
以下、参考例３８と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０２０２】
２−（２，２−ジメトキシブチルチオ）酢酸アミド（参考化合物３８−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６８，３１７４，１６４３，１４６０，１４３１，１４０３，１３８５，１３４５，１３０４
【０２０３】
参考例３９
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン（参考化合物３９−１）
【化４６】
0003726185.tif 000045
２−（２，２−ジエトキシエチルチオ）酢酸アミド（３．１９g，参考化合物３８−１）のトルエン（３０ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸 一水和物を触媒量加え、１５時間加熱還流する。反応溶液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（１．２１g）を得る。
【０２０４】
ｍｐ  ７３．０−７４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２５２，３１０６，３００３，１６１５，１４６８，１３８２，１３２０，１２４０
【０２０５】
以下、参考例３９と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０２０６】
５−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン（参考化合物３９−２）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１９１，３０８１，１６９１，１６３５，１４８４，１４５６，１４３９,１４０５，１３７１，１２７４，１２３０
【０２０７】
参考例４０
２−メルカプト酢酸アミド（参考化合物４０−１）
【化４７】
0003726185.tif 000046
チオグリコール酸メチルエステル（３．００g）にアンモニアガスを４時間通じる。反応溶液に窒素を通じアンモニアと置換する。生成するメタノールを減圧留去し標記参考化合物（２．１５g）を得る。
【０２０８】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３７０，２５４６，１６５５，１３８１，１２４８
【０２０９】
参考例４１
５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン（参考化合物４１−１）
【化４８】
0003726185.tif 000047
２−メルカプト酢酸アミド（８．００g，参考化合物４０−１）のエタノール（７０ml）溶液にトリエチルアミン（４．５５g）を加えた後、臭化フェナシル（１７．５g）を加え４時間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物に水、０．１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をエタノール（２００ml）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（触媒量）を加え、５日間加熱還流する。反応溶液を室温まで冷却し結晶を析出させる。結晶をろ取しエタノールで洗浄する。標記参考化合物（１１．６g）を得る。
【０２１０】
ｍｐ  １５８．０−１６０．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１７４，３０７２，１６６６，１４７１
【０２１１】
以下、参考例４１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０２１２】
５−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン（参考化合物４１−２）
ｍｐ  １４２．０−１６０．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０７２，１６５９，１４５９，１１５７
５−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン（参考化合物４１−３）
ｍｐ  １５０．０−１５２．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２１３，１６７０，１６０８，１５１５
【０２１３】
参考例４２
（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン（参考化合物４２−１）
【化４９】
0003726185.tif 000048
窒素雰囲気下、リチウムジイソプロピルアミド（１０．４mmol）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を−７８℃に冷却し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４チアジン−３−オン（５００mg，参考化合物３９−１）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下する。次いで、２−ブロモプロパン（６４０mg）を滴下し、３時間攪拌する。室温まで昇温し２日間攪拌後、氷冷下、水を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（１００mg）を得る。
【０２１４】
ｍｐ  １０１．０−１０５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１８８，１６６４，１６１３
【０２１５】
以下、参考例４２と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０２１６】
（２ＲＳ）−５−エチル−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン（参考化合物４２−２）
【０２１７】
（２ＲＳ）−２−イソプロピル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン（参考化合物４２−３）
ｍｐ  １３４．５−１４０．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１８６，３０７２，１６５７，１４６９，１３４０
【０２１８】
（２ＲＳ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン（参考化合物４２−４）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１９０，３０６９，１６６０，１６０８，１５０９，１２３７
【０２１９】
（２ＲＳ）−２−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン（参考化合物４２−５）
ｍｐ  ９９．０−１１０．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１８７，３０６６，１６６０，１６０７，１５１３，１２５６
【０２２０】
（２ＲＳ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン（参考化合物４２−６）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２３８，１６６４，１４４５，１３８１
【０２２１】
（２ＲＳ）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン（参考化合物４２−７）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３７７５，３２３１，３０８２，２９６７，２８７５，１６７３，１４５６，１３７８
【０２２２】
（２ＲＳ）−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン（参考化合物４２−８）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１８９，３０７３，１６７０，１６１４，１３８７
【０２２３】
（２ＲＳ）−２−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン（参考化合物４２−９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２３８，１６７４，１６１８，１１１７
【０２２４】
参考例４３
２−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物４３−１）
【化５０】
0003726185.tif 000049
氷冷下、水素化ナトリウム（３９mg）の無水テトラヒドロフラン（１ml）溶液に（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン（７０mg，参考化合物４２−１）の無水テトラヒドロフラン（１ml）溶液を加え１０分間攪拌する。反応溶液にブロモ酢酸メチル（７４．３mg）を加え、室温まで昇温し２０分間攪拌する。反応溶液を氷冷し、水を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（９０．２mg）を得る。
【０２２５】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７５６，１６６７，１３８６，１２８６
【０２２６】
以下、参考例４３と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０２２７】
２−｛（２ＲＳ）−５−エチル−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物４３−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７５２，１６６９，１４６５，１３６８，１２００
【０２２８】
２−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物４３−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７５４，１６７４，１２０９
【０２２９】
２−｛（２ＲＳ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物４３−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７５４，１６７３，１５０８，１３６５，１２１３
【０２３０】
２−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物４３−５）
ｍｐ．９９．０−１１０．０℃
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７５３，１６７１，１６０９，１５１１，１３６４，１２４８，１２１０，１１７７
【０２３１】
２−｛（２ＲＳ）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物４３−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７５３，１６６７，１３８９，１２０７
【０２３２】
２−｛（２ＲＳ）−２−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物４３−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７４９，１６６７，１４５５，１３８５
【０２３３】
２−｛（２ＲＳ）−３−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物４３−８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７５４，１６６８，１６１９，１２０８
【０２３４】
２−｛（２ＲＳ）−２−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物４３−９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７５３，１６６８，１３８７，１２０８
【０２３５】
（２ＲＳ）−２−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝プロパン酸メチルエステル（参考化合物４３−１０）
【０２３６】
（２ＲＳ）−２−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酪酸エチルエステル（参考化合物４３−１１）
【０２３７】
（２ＲＳ）−２−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝−３−フェニルプロパン酸ベンジルエステル（参考化合物４３−１２）
【０２３８】
参考例４４
２−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸（参考化合物４４−１）
【化５１】
0003726185.tif 000050
氷冷下、２−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸メチルエステル（７０mg，参考化合物４３−１）のテトラヒドロフラン（０．１５ml）溶液にメタノール（０．１５ml）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３４ｍｌ）を加えた後、室温まで昇温し１５分間攪拌する。反応溶液にジエチルエーテルを加え水で抽出する。抽出液に２Ｎ塩酸を加え、系内を酸性とし酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し、標記参考化合物（６５．７mg）を得る。
【０２３９】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７３３，１６２７，１３９０，１２０１
【０２４０】
以下、参考例４４と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０２４１】
２−｛（２ＲＳ）−５−エチル−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸（参考化合物４４−２）
【０２４２】
２−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸（参考化合物４４−３）
ｍｐ  １０７．５−１１１．０℃
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７４９，１６２７，１１８５，７５７
【０２４３】
２−｛（２ＲＳ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸（参考化合物４４−４）
ｍｐ  １３９．５−１４６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２７９，１７５２，１７２４，１６７３，１６０５，１５０７
【０２４４】
２−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸（参考化合物４４−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４４０，１７３２，１６０９，１５１０
【０２４５】
２−｛（２ＲＳ）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−オン｝酢酸（参考化合物４４−６）
ｍｐ  ７２．０−８０．５℃
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７３５，１６２９，１４３４，１４０２，１１９９
【０２４６】
２−｛（２ＲＳ）−２−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸（参考化合物４４−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７３１，１６６２，１３９３，１３５５
【０２４７】
２−｛（２ＲＳ）−３−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸（参考化合物４４−８）
【０２４８】
２−｛（２ＲＳ）−２−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酢酸（参考化合物４４−９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４２２，１７２９，１６４２，１３９７，１２１７
【０２４９】
（２ＲＳ）−２−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝プロパン酸（参考化合物４４−１０）
【０２５０】
（２ＲＳ）−２−｛（２ＲＳ）−３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝酪酸（参考化合物４４−１１）
【０２５１】
（２ＲＳ）−２−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝−３−フェニルプロパン酸（参考化合物４４−１２）
【０２５２】
参考例４５
ＤＬ−バリンメチルエステル 塩酸塩（参考化合物４５−１）
【化５２】
0003726185.tif 000051
メタノール（５０ml）を−１５℃に冷却後、塩化チオニル（２１．２g）を滴下し２０分間攪拌する。反応溶液にＤＬ−バリンを加え一晩攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し、得られる残留物にジエチルエーテルを加え結晶を析出させる。析出した結晶をろ取し、標記参考化合物（８．６８g）を得る。
【０２５３】
Ｄ−バリンメチルエステル 塩酸塩（参考化合物４５−２）
ｍｐ  １６２．５−１６６．０℃
[α]D21  −２４．０°  （ｃ＝２．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４６３，２９７５，１９８１，１７４０，１５９５，１５０８
【０２５４】
以下、参考例４５と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０２５５】
Ｌ−バリンメチルエステル 塩酸塩（参考化合物４５−３）
【０２５６】
グリシンメチルエステル 塩酸塩（参考化合物４５−４）
【０２５７】
２−アミノイソ酪酸メチルエステル 塩酸塩（参考化合物４５−５）
ｍｐ  １８６．０−１８６．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６０，１７４８，１５９６，１５２２，１４６８，１４３８
【０２５８】
（２ＲＳ）−２−アミノ酪酸メチルエステル 塩酸塩（参考化合物４５−６）
ｍｐ  １４８．０−１４９．１℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９５８，１７４８，１５９１，１５２２，１４５５
【０２５９】
ＤＬ−イソロイシンメチルエステル 塩酸塩（参考化合物４５−７）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４１６，１７４５，１５９５，１５１０，１４４２
【０２６０】
ＤＬ−ロイシンメチルエステル 塩酸塩（参考化合物４５−８）
ｍｐ  １３６．５−１３８．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６０,１７５６，１５１７，１２３２
【０２６１】
ＤＬ−シクロヘキシルグリシンメチルエステル 塩酸塩（参考化合物４５−９）
ｍｐ  １５０．０−１５７．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７４０，１５９０，１５２２，１４４２
【０２６２】
ＤＬ−トレオニンメチルエステル 塩酸塩（参考化合物４５−１０）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４４１，２６３３，１７５２，１５９４，１５０９
【０２６３】
（２ＲＳ）−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸メチルエステル 塩酸塩（参考化合物４５−１１）
ｍｐ  １３８．２−１３９．４℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３５，１７４７，１５８７，１５１９，１４７７，１４４１
【０２６４】
ＤＬ−フェニルグリシンメチルエステル 塩酸塩（参考化合物４５−１２）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７４４，１５８１，１５１４，１４９４，１４６０，１４３０
【０２６５】
参考例４６
（２ＲＳ）−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４６−１）
【化５３】
0003726185.tif 000052
ＤＬ−バリンメチルエステル 塩酸塩（３．３６g，参考化合物４５−１）の塩化メチレン（１００ml）懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（７．６６ml）と２−ブロモアセトフェノン（４．２g）を加え、４日間加熱還流する。反応溶液を室温まで放冷し、ジエチルエーテルを加え、０．１Ｎ塩酸で抽出する。抽出液に炭酸水素ナトリウムを加え、系内を塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記参考化合物（４．９２g）を得る。
【０２６６】
ｍｐ  ３２．５−５０．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３３４，２９６４，２６１４，１７３０，１６８７，１５９８，１４４８
【０２６７】
以下、参考例４６と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０２６８】
（２Ｒ）−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４６−２）
ｍｐ  ４１．５−４６．０℃
[α]D20  ＋３３．６°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３３３，３０８５，３０２９，３０００，２９７１，２９５４，１７２７，１６８５，１５９６
【０２６９】
（２Ｓ）−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４６−３）
ｍｐ  ４４．０−４８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４３６，３３３３，２９５４，１７２７，１６８５，１５９６，１５８０，１４６８，１４４９
【０２７０】
２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ酢酸エチルエステル
（参考化合物４６−４）
【０２７１】
２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノイソ酪酸メチルエステル（参考化合物４６−５）
ｍｐ  ５１．０−６１．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３２７，１７２５，１６８３，１５９３，１４５０
【０２７２】
（２ＲＳ）−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ酪酸メチルエステル（参考化合物４６−６）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３３３，１７３６，１６９０，１５９８，１５５０，１４４７
【０２７３】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メチル−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノペンタン酸メチルエステル（参考化合物４６−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３０，１７３６，１６９１，１５９７，１５８０，１５４６，１５２９，１５０２
【０２７４】
（２ＲＳ）−４−メチル−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノペンタン酸メチルエステル（参考化合物４６−８）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３２３，１７３０，１６８４，１４５３
【０２７５】
（２ＲＳ）−２−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ酢酸メチルエステル（参考化合物４６−９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２３，１７２７，１６８７，１５９７，１５８１，１４９５，１４５０
【０２７６】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ酪酸メチルエステル（参考化合物４６−１０）
ｍｐ  ７６．０−７８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０６７，１７３７，１６０４，１４４９
【０２７７】
（２ＲＳ）−３−メトキシ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノプロピオン酸メチルエステル（参考化合物４６−１１）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４５，３０６１，１７４０，１６９１，１５９８，１５８１，１４４９
【０２７８】
（２ＲＳ）−４−メトキシ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ酪酸エチルエステル（参考化合物４６−１２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２２，１７３５，１６８８，１５９８，１５８０，１５２８，１４４８
【０２７９】
（２ＲＳ）−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ−２−フェニル酢酸メチルエステル（参考化合物４６−１３）
ｍｐ  ４５．０−５４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３３２，３０８３，３０２３，１７４１，１６８６，１５９７，１５８０，１４４７
【０２８０】
（２ＲＳ）−２−｛２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４６−１４）
ｍｐ  １０３．０−１０４．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３３２，２９６１，２８４２，１７２６，１６７７，１５８５，１５１１，１４６７
【０２８１】
（２ＲＳ）−２−｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（化合物４６−１５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，２９６０，２８４０，１７３２，１６７９，１５９５，１５１６，１５１４
【０２８２】
（２ＲＳ）−２−｛２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（化合物４６−１６）
【０２８３】
（２Ｒ）−２−｛２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（化合物４６−１７）
【０２８４】
参考例４７
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−１）
【化５４】
0003726185.tif 000053
（２ＲＳ）−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノイソ吉草酸メチルエステル（１６．５g，参考化合物４６−１）の塩化メチレン（７０ml）溶液にピリジン（１０．７ml）を加える。反応溶液を氷冷し塩化アセチル（７．０６ml）を加えた後、室温まで昇温し一晩攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物を酢酸エチルで希釈する。希釈溶液を塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。希釈溶液を減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（１８．６g）を得る。
【０２８５】
ｍｐ  ８５．５−８６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７２９，１６９７，１６４０
【０２８６】
以下、参考例４７と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０２８７】
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−２）
[α]D20  ＋７０．７°  （ｃ＝１．１，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４５４，２９６５，２８７５，１７３８，１７０２，１６５３，１５９８，１４４９
【０２８８】
（２Ｓ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−３）
[α]D20  −７４．５°  （ｃ＝０．９９，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４６０，２９６４，２８７５，１７３９，１７０１，１６５３，１５９８，１５８１，１４４９
【０２８９】
２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ酢酸エチルエステル（参考化合物４７−４）
【０２９０】
２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ酪酸メチルエステル（参考化合物４７−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７３６，１６９８，１６４９，１５９６，１５８０
【０２９１】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ酪酸メチルエステル（参考化合物４７−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７３７，１７０２，１６５４，１５９７，１５８０，１４４９
【０２９２】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ−３−メチルペンタン酸メチルエステル（参考化合物４７−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７３９，１７０２，１６５７，１５９８，１５８１
【０２９３】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ−４−メチルペンタン酸メチルエステル（参考化合物４７−８）
ｍｐ  ６６．６−６８．３℃
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７２９，１７０２，１６３５，１５８２，１４７１，１４５２
【０２９４】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ−２−シクロヘキシル酢酸メチルエステル（参考化合物４７−９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３００６，１７３４，１７０２，１６５４，１５９８，１５８１
【０２９５】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸メチルエステル（参考化合物４７−１０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０６２，１７４５，１７０５，１６６０，１５９８，１５８１
【０２９６】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ−３−メトキシプロピオン酸メチルエステル（参考化合物４７−１１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７４５，１６９９，１６５５，１５９８，１４４９
【０２９７】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ−４−メトキシ酪酸メチルエステル（参考化合物４７−１２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７３６，１７０２，１６５８，１５９７，１５８０
【０２９８】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ−２−フェニル酢酸メチルエステル（参考化合物４７−１３）
ｍｐ  １３３．５−１３６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０３７，３００８，１７４２，１６８５，１６４５，１５９８，１５８０
【０２９９】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−イソブチリル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−１４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７３７，１７０２，１６５４，１４７０
【０３００】
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−イソブチリル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−１５）
[α]D20  ＋５９．１°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７３２，１６９７，１６４８，１４５０
【０３０１】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−ピバロイル｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−１６）
【０３０２】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−１７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９３１，２８５４，１７３７，１７０１，１６４８，１５９８，１４４９
【０３０３】
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−１８）
[α]D20  ＋５３．１°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６３，２８７６，２８２５，１７３８，１７００，１６６６，１４４８
【０３０４】
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−１９）
[α]D20  ＋８８．６°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６３，１７３９，１７０２，１６４５，１５９９，１５８０，１４９３，１４４８
【０３０５】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−２０）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７４０，１７０１，１６４６，１５９７
【０３０６】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−２１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７４０，１７０７
【０３０７】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−２２）
ｍｐ  １１７℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７４３，１７１１，１６５７，１６００，１５３１
【０３０８】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−２３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３７９，３０６１，３０２７，２９６３，２８７４，１７３８，１７０１，１６５６，１４４９
【０３０９】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−フェノキシアセチル｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−２４）
ｍｐ  １００．０−１０９．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３７５，３０５６，２９５８，２８７５，１７２９，１６９６，１６６０，１５９１，１４９６
【０３１０】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（２−ピリジルカルボニル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−２５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７３７，１７０１，１６４６，１４４９
【０３１１】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（３−ピリジルカルボニル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−２６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６４，２８７５，１７４０，１７０１，１６４５，１５９０
【０３１２】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（４−ピリジルカルボニル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−２７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６５，２８７５，１７４１，１７０３，１６５０，１５９７，１５８２
【０３１３】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−フェニルスルホニル｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−２８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７４０，１７０７
【０３１４】
（２ＲＳ）−２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−｛２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル｝］アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−２９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６４，２８４０，１７３９，１６９６，１６５２，１５８６，１５４０，１５０６，１４５６
【０３１５】
（２ＲＳ）−２−［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル｝］アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−３０）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６４，２８４０，２６４５，１７４２，１６９６，１６４２，１５８６，１５４０，１５０６
【０３１６】
（２ＲＳ）−２−［Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−｛２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル｝］アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−３１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６２，２８２９，１７４０，１６９２，１６６４，１５８６，１５０６，１４５３
【０３１７】
（２ＲＳ）−２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル｝］アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−３２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６４，２８７５，２８４１，１７３８，１６９１，１６５０，１５９６，１５４７，１５１７
【０３１８】
（２ＲＳ）−２−［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル｝］アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−３３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０１１，２９６４，２８７４，２８４０，１７３９，１６８９，１６４４，１５９６，１５１５
【０３１９】
（２ＲＳ）−２−［Ｎ−｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル｝−Ｎ−メトキシアセチル］アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−３４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６２，２８３９，１７３８，１６８８，１５９６，１５５３，１５１６，１４５４
【０３２０】
（２ＲＳ）−２−［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル｝］アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−３５）
【０３２１】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−３６）
【０３２２】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−３７）
【０３２３】
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（２−ピリジルカルボニル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−３８）
【０３２４】
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（３−ピリジルカルボニル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−３９）
【０３２５】
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（４−ピリジルカルボニル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−４０）
（２Ｒ）−２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル｝］アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物４７−４１）
【０３２６】
参考例４８
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−１）
【化５５】
0003726185.tif 000054
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（１．０g，参考化合物４７−１）のメタノール（５ml）溶液をアンモニアガスで飽和後、封管し６日間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（９２６mg）を得る。
【０３２７】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３１２１，１６５９，１４４８，１２９７
【０３２８】
以下、参考例４８と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０３２９】
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−２）
[α]D20  ＋３．１°  （ｃ＝１．１，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２１５，２９６５，２８７４，１６６８，１４４９
【０３３０】
（２Ｓ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−３）
[α]D20  −３．０°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２３３，２９６４，２８７４，１６７０，１４４９
【０３３１】
２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ酢酸アミド（参考化合物４８−４）
【０３３２】
２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ酪酸アミド（参考化合物４８−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２０８，１６８２，１５９７，１４４９
【０３３３】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ酪酸アミド（参考化合物４８−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２４２，１６６３，１４４９
【０３３４】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ−３−メチルペンタン酸アミド（参考化合物４８−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２０８，１６５９，１４４９
【０３３５】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ−４−メチルペンタン酸アミド（参考化合物４８−８）
ｍｐ  １６６．７−１７０．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３２０，３２８４，１６６１，１６３０，１４６７，１４２３
【０３３６】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ−２−シクロヘキシル酢酸アミド（参考化合物４８−９）
ｍｐ  １７５．０−１９２．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２７１，３０６０，３０２０，１６５６，１６４０，１４６７
【０３３７】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸アミド（参考化合物４８−１０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３１９７，３０８９，１６７４，１４３５
【０３３８】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミド（参考化合物４８−１１）
【０３３９】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ−４−メトキシ酪酸アミド（参考化合物４８−１２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２４６，１６６６，１４４８
【０３４０】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノ−２−フェニル酢酸アミド（参考化合物４８−１３）
ｍｐ  １７４．５−１７６．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２７６，３０１６，１６６０，１６４２，１６０２，１４９７
【０３４１】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−ホルミル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−１４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２１２，２９６４，１６６６，１４４９
【０３４２】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−イソブチリル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−１５）
【０３４３】
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−イソブチリル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−１６）
【０３４４】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−ピバロイル｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−１７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，２９６５，２８７５，１６６８，１６５０，１６４３，１６３３，１４６９
【０３４５】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−１８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２６０，２９３１，２８５４，１６６４，１４４９
【０３４６】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−１９）
ｍｐ  １３３．５−１３６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２３３，２９６１，１６９０，１６５３，１４７１
【０３４７】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−２０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４５，２９６５，１６８１，１４４８
【０３４８】
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−２１）
[α]D20  −０．８°  （ｃ＝０．５２，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２７０，２９６３，２８２５，１６６６，１４４９
【０３４９】
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−２２）
[α]D20  ＋１２．１°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４９，２９６４，１６６７，１４９４，１４４８
【０３５０】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−２３）
【０３５１】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−２４）
【０３５２】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−２５）
【０３５３】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−２６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，３０６２，３０２７，２９６３，２８７４，１６６２，１４９６，１４５０
【０３５４】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−２７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４１，２９６４，１６７９，１４５０
【０３５５】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−フェノキシアセチル｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−２８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３９，３０６４，３０１２，２９６５，２８７４，１６６６，１５９９，１４９６，１４４９
【０３５６】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（２−チエニルカルボニル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−２９）
ｍｐ  １３７．０−１３８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２６６，２９６４，１６６２，１６１６，１５２２，１４４８
【０３５７】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（２−ピリジルカルボニル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−３０）
【０３５８】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（３−ピリジルカルボニル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−３１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２０９，２９６４，１６４６
【０３５９】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（４−ピリジルカルボニル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−３２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２０４，１６５０，１５５２，１４９４，１４４８
【０３６０】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−３３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２１２，１６５９，１４４８，１２９２
【０３６１】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−３４）
【０３６２】
（２ＲＳ）−２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−｛２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル｝］アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−３５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，２９６５，２８３７，１６６７，１５９１，１５０６，１４６３
【０３６３】
（２ＲＳ）−２−［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル｝］アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−３６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０４，３０１０，２９６４，２８３７，１６７２，１６５０，１５９４，１５５２，１５０４，１４５４
【０３６４】
（２ＲＳ）−２−［Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−｛２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル｝］アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−３７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０４，２９６４，２８３０，１６６６，１５９１，１５５２，１５０４，１４６２
【０３６５】
（２ＲＳ）−２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル｝］アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−３８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，２９６４，２８３９，１６８４，１６３６，１５９６，１５１６，１４６４
【０３６６】
（２ＲＳ）−２−［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル｝］アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−３９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，３０１０，２９６３，２８３８，１６７６，１６３６，１６００，１５１６，１４４８
【０３６７】
（２ＲＳ）−２−［Ｎ−｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル｝−Ｎ−メトキシアセチル］アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−４０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２６，２９６４，２９３６，２８３６，１６７０，１５９６，１５１６，１４６４
【０３６８】
（２ＲＳ）−２−［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル｝］アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−４１）
【０３６９】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−４２）
【０３７０】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−４３）
【０３７１】
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（２−ピリジルカルボニル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−４４）
【０３７２】
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（３−ピリジルカルボニル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−４５）
【０３７３】
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（４−ピリジルカルボニル）｝アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−４６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２０４，１６５０，１５５２，１４９４，１４４８
【０３７４】
（２Ｒ）−２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル｝］アミノイソ吉草酸アミド（参考化合物４８−４７）
【０３７５】
参考例４９
（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−１）
【化５６】
0003726185.tif 000055
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸アミド（９００mg，参考化合物４８−１）のトルエン（１５ml）溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸 一水和物を加え一晩加熱還流する。反応溶液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（７５７mg）を得る。
【０３７６】
ｍｐ  １８１．５−１８５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２３１，１６９８，１６２６，１５０３
【０３７７】
以下、参考例４９と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０３７８】
（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−２）
ｍｐ  １５２．０−１５７．５℃
[α]D20  −４８３．６°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１８４，３０８５，２９７１，２９３１，１９５７，１８８７，１６９４，１６４４，１４６８
【０３７９】
（３Ｓ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−３）
ｍｐ  １５１．５−１５５．５℃
[α]D20  ＋４７０．２°  （ｃ＝０．９９，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１８６，３０８２，２９７１，２９３２，１９５９，１８８７，１６９６，１６４４，１４６８，１４４４
【０３８０】
４−アセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−４）
【０３８１】
４−アセチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−５）
ｍｐ  １６０．０−１９５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１９０，３０８８，１６９４，１６７４，１５０９，１４７８，１４６０，１４４５
【０３８２】
（３ＲＳ）−４−アセチル−３−エチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−６）
ｍｐ  １８１．０−１８５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１８４，３０８８，１８７４，１６５２，１４４６
【０３８３】
（３ＲＳ）−４−アセチル−３−｛（１ＲＳ）−１−メチルプロピル｝−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−７）
ｍｐ  １７６．０−１７７．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２００，３０８８，１６８６，１６４８，１４５２
【０３８４】
（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソブチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−８）
ｍｐ  １６５．０−１７３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１９６，３０８８，１６８９，１６７４，１６４９，１４７０
【０３８５】
（３ＲＳ）−４−アセチル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−９）
ｍｐ  ２２６．５−２２８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１９５，３０８８，１６７９，１６４７，１５０４，１４７０，１４４９
【０３８６】
（３ＲＳ）−４−アセチル−３−｛（１ＲＳ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−１０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２２２，３１０９，１６８３，１４６３，１４４６
【０３８７】
（３ＲＳ）−４−アセチル−３−メトキシメチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−１１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２３０，３１１０，１６８４，１６５４，１５５８，１５４０，１４４７
【０３８８】
（３ＲＳ）−４−アセチル−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−１２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２２３，３１０９，１６８２，１６５１，１４４６
【０３８９】
（３ＲＳ）−４−アセチル−３，６−ジフェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−１３）
ｍｐ  １８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１９６，３０９５，１６８３，１６６８，１６５６，１４６７，１４４８
【０３９０】
（３ＲＳ）−４−ホルミル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−１４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２２９，３１０２，２９６７，１６８０，１６４３
【０３９１】
（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−１５）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２１９，３１１２，１６８０，１６４２，１４６８
【０３９２】
（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−１６）
[α]D20  −４０１．６°  （ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２１８，３１０４，１６８２，１４６７，１４４６
【０３９３】
（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−ピバロイル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−１７）
ｍｐ  １５８．３−１６７．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１９１，３０８７，２９７０，２９３２，１６７９，１６３９，１４７３
【０３９４】
（３ＲＳ）−４−シクロヘキシルカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−１８）
ｍｐ  ２０９．１−２１１．４℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２１２，３１１０，２９２４，２８５９，１６７６，１６４３，１６０１，１４７３，１４４６
【０３９５】
（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−１９）
ｍｐ  １１７．５−１２７．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１８８，２９６２，１７２５，１６７０，１４４３
【０３９６】
（３ＲＳ）−４−エトキシカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−２０）
ｍｐ  １０６．５−１０８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１９２，３０８８，２９６１，２９３３，１７１９，１６７３，１４７９
【０３９７】
（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−２１）
[α]D20  −３７９．３°  （ｃ＝１．３，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２３０，３１０９，２９６５，２９３２，２８２３，１６８６，１６５５，１６０１，１４６５，１４４７
【０３９８】
（３Ｒ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−２２）
[α]D20  −４３０．２°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２１６，３１０２，２９６６，１６８３，１６４２，１６００，１５７８，１４６４，１４４７
【０３９９】
（３ＲＳ）−４−（４−クロロベンゾイル）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−２３）
ｍｐ  １７５．０−１８６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３８５２，１６８０，１６４６，１５９０
【０４００】
（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−（４−メトキシベンゾイル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−２４）
ｍｐ  ２０２．１−２０６．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３８５５，１６７６，１６４３，１６０１
【０４０１】
（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−（４−ニトロベンゾイル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−２５）
ｍｐ  ２１６．４−２２１．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１６８３，１６２７，１６０３，１５２２
【０４０２】
（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−２６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２１９，３１０３，３０２６，２９６４，１９３２，１６８４，１６５１，１６０２
【０４０３】
（３ＲＳ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−２７）
ｍｐ  １２２．０−１２４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２１８，３１０４，２９６１，１６７９，１４９８
【０４０４】
（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−４−フェノキシアセチル−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−２８）
ｍｐ  １６６．２−１７１．１℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２０４，３１０１，２９６３，１６８４，１６５２，１５９６，１４９４
【０４０５】
（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−チエニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−２９）
ｍｐ  １３９．５−１５５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２１１，１６７４，１６３６
【０４０６】
（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−３０）
ｍｐ  １９５．０−１９６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３００−２０００,１６９７，１６４３
【０４０７】
（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−３１）
ｍｐ  １７０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２１０，３１０４，２９８５，２９３６，１７３８，１６７９，１６４４，１５８６，１５０３，１４６４
【０４０８】
（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−３２）
ｍｐ  １９９．０−２０２．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２３０，３１０９，３０５０，２９７１，１６８４，１６４５，１５９７，１５５２，１４９６，１４６０
【０４０９】
（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メタンスルホニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−３３）
【０４１０】
（３ＲＳ）−４−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−３４）
【０４１１】
（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−３５）
ｍｐ  １９７．４−２００．４℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２２７，３１１０，２９６５，２８２９，１６７８，１６５２，１５８５，１５１６，１４６６
【０４１２】
（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−３６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２１９，３１０２，３０１１，２９６５，２９３６，２８４０，１６８３，１６４４，１５８３，１５１４，１４６６
【０４１３】
（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−３７）
ｍｐ  １４６．６−１４９．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２０８，３０９４，２９７１，２８７４，２８２４，１７００，１６７８，１６６２，１５８３，１５１２，１４６７
【０４１４】
（３ＲＳ）−４−アセチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−３８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２２１，３１０５，３０１１，２９６５，２９３５，２８３８，１６８３，１６５０，１５２２，１４６６
【０４１５】
（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−３９）
ｍｐ  １３５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２２８，３１０９，２９６３，２８７２，１６７９，１６４３，１５９９，１５３４，１４９０，１４６６，１４４２
【０４１６】
（３ＲＳ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−４０）
ｍｐ  １３７．０−１４０．２℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２０９，３０９６，２９６３，２８３１，１６７４，１６４８，１５８６，１５２６，１４７０
【０４１７】
（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−６−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−４１）
【０４１８】
（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−４２）
【０４１９】
（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−４３）
【０４２０】
（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−４４）
【０４２１】
（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−４５）
【０４２２】
（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−４６）
【０４２３】
（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−６−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（参考化合物４９−４７）
【０４２４】
参考例５０
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−１）
【化５７】
0003726185.tif 000056
氷冷下、（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（１５０mg，参考化合物４９−１）のテトラヒドロフラン（１ml）溶液に６０％水素化ナトリウム（２７．９mg）を加え３０分間攪拌する。反応溶液にブロモ酢酸エチル（７７μl）を加えた後、室温まで昇温し１時間攪拌する。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。希釈溶液を０．１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。希釈溶液を減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（１９５mg）を得る。
【０４２５】
ｍｐ  ９６．０−９８．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７５１，１６８６，１６６６，１６４５，１５７６
【０４２６】
以下、参考例５０と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０４２７】
｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−２）
ｍｐ  １１５．７−１１８．０℃
[α]D20  −１８６．０°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０８３，２９６６，２９０５，２８７７，１７５３，１６８８，１６６６，１６４３
【０４２８】
｛（３Ｓ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−３）
ｍｐ  １１４．５−１１７．５℃
[α]D20  ＋１８１．７°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０８３，２９６６，２９０５，２８７７，１７５３，１６８９，１６６８，１６４４
【０４２９】
（４−アセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル）酢酸メチルエステル（参考化合物５０−４）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７５１，１６８０
【０４３０】
（４−アセチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル）酢酸エチルエステル（参考化合物５０−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７４９，１６８１，１５４９，１４４６
【０４３１】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−エチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−６）
ｍｐ  １２６．０−１２８．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７４５，１７３３，１６６９，１６８７，１６４８，１５７４，１４８０
【０４３２】
［（３ＲＳ）−４−アセチル−３−｛（１ＲＳ）−１−メチルプロピル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］酢酸エチルエステル（参考化合物５０−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７４９，１６８２，１４４６
【０４３３】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソブチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物５０−８）
ｍｐ  １２７．５−１３４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１０５，１７４５，１６８４，１６６８，１６４７，１４０１
【０４３４】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−９）
ｍｐ  １２１．０−１２３．０℃
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０８２，１７５１，１６８５，１６６６，１６４４，１４４８
【０４３５】
［（３ＲＳ）−４−アセチル−３−｛（１ＲＳ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］酢酸エチルエステル（参考化合物５０−１０）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７５０，１６９１，１４７２
【０４３６】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−メトキシメチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−１１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７４９，１６８４，１４４６
【０４３７】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−１２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７４８，１６８２，１４４６
【０４３８】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３，６−ジフェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−１３）
ｍｐ  １４４．７−１４７．９℃
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０８６，３０５４，１７４０，１６９４，１６７８，１６５０，１４４６
【０４３９】
｛（３ＲＳ）−４−ホルミル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−１４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６６，１７４８，１６９０，１４６７，１４４６
【０４４０】
｛（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物５０−１５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７５５，１６８５，１６５２
【０４４１】
｛（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−１６）
ｍｐ  ６９．５−７４．０℃
[α]D20  −１６５．５°  （ｃ＝０．５２，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７５５，１６８４，１４５５
【０４４２】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−ピバロイル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−１７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６８，２９３５，２８７４，１７５１，１６９１，１６６７，１６４２
【０４４３】
｛（３ＲＳ）−４−シクロヘキシルカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−１８）
ｍｐ  １２５．６−１２８．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３４，２８６１，１７４９，１６８６，１６６７，１６４５，１４７０，１４５０
【０４４４】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物５０−１９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６０，１７５５，１７２０，１６９２，１４４５
【０４４５】
｛（３ＲＳ）−４−エトキシカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物５０−２０）
ＩＲ（Ｆｉｌｅ，ｃｍ-1）２９６４，１７５５，１７１４，１６９３
【０４４６】
｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−２１）
[α]D20  −１５０．１°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６５，２８２４，１７４９，１６９０，１６５７
【０４４７】
｛（３Ｒ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−２２）
ｍｐ  １１０．０−１１６．８℃
[α]D20  −２１１．５°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１０８，３０５９，３０３０，２９６８，１７４７，１６７２，１６４７，１６００，１５７９，１４９２
【０４４８】
｛（３ＲＳ）−４−（４−クロロベンゾイル）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物５０−２３）
ｍｐ  １２５．５−１２８．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７５３，１６８５，１６３６，１５９０
【０４４９】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−（４−メトキシベンゾイル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物５０−２４）
ｍｐ  １７９．６−１８５．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７４４，１６８３，１６５１，１６３０，１６０７
【０４５０】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−（４−ニトロベンゾイル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物５０−２５）
ｍｐ  １６２．０−１６５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７６０，１６８８，１６３８，１６００，１５２４
【０４５１】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−２６）
ｍｐ  １３１．７−１３４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０８６，３０３２，２９６７，２９４１，１７４５，１６６９，１６４５，１６００，１５７７
【０４５２】
｛（３ＲＳ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物５０−２７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０３２，２９６３，１７５５，１７１４，１６９２，１４４６
【０４５３】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−４−フェノキシアセチル−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−２８）
ｍｐ  １３３．８−１３７．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０５８，２９７８，１７５９，１６８０，１５９８，１４９７
【０４５４】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−チエニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物５０−２９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６２，１７５２，１６９０，１６３０，１５１６
【０４５５】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物５０−３０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７５３，１６８８，１６００
【０４５６】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸tert−ブチルエステル（参考化合物５０−３１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７２，２９３４，２８７５，１７４１，１６９０，１６７１，１６４８，１５８８，１４６７，１４４６
【０４５７】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸tert−ブチルエステル（参考化合物５０−３２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７１，１７４１，１６８８，１６５１，１５９６，１５５０，１４４７
【０４５８】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メタンスルホニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−３３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６７，２９３４，２８７５，１７４７，１６９０，１４９２，１４６７
【０４５９】
｛（３ＲＳ）−４−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸メチルエステル（参考化合物５０−３４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０６２，２９６８，２８７５，１７４９，１６９１，１４６８，１４４９
【０４６０】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−３５）
ｍｐ  １２９．８−１３４．２℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０８３，２９６２，２８８７，２８３８，１７３８，１６９２，１６６８，１５８７，１５０９，１４５８
【０４６１】
｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−３６）
ｍｐ  １６１．０−１６５．４℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０９７，２９８１，２９５７，２８２６，１７４９，１６７０，１６４８，１５８６，１５５９，１５４０，１５０８，１４９０，１４５８
【０４６２】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−３７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６４，２８２８，１７４８，１６９１，１５８２，１５４０，１５０７，１４６４
【０４６３】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−３８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６５，２９３７，２８３８，１７４８，１６８２，１６５３，１６０３，１５８２，１５１７，１４６５
【０４６４】
｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−３９）
ｍｐ  １４７．７−１４９．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０８６，２９６５，２９３８，２８７４，２８４２，１７４６，１６６９，１６４８，１６０２，１５８３，１５１９，１４９３，１４６５，１４４９
【０４６５】
｛（３ＲＳ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−４０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６４，２９３６，２８３７，１７４７，１６８９，１６５７，１６０３，１５８２，１５４７，１５１７，１４６６
【０４６６】
｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−６−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−４１）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０８３，３０５７，２９６２，１７５５，１６６７，１６４３，１６００，１４９６，１２２６，
【０４６７】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−４２）
【０４６８】
｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−４３）
ｍｐ  １２３．０−１２４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１０３，３０５９，２９５７，２８９０，２８７０，１７５２，１６７２，１６４５，１４９２
【０４６９】
｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸tert−ブチルエステル（参考化合物５０−４４）
ｍｐ  １１３．９−１１７．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９７１，２９３０，１７５３，１６９１，１６６９，１６４０，１４３９
【０４７０】
｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸tert−ブチルエステル（参考化合物５０−４５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７２，２９３０，１７４２，１６９０，１６７４，１６４９，１３８７，１２３０，１１５５，７５６，７０２
【０４７１】
｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸tert−ブチルエステル（参考化合物５０−４６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７４１，１６９０，１３８８，１２３０，１１５５，７５６
【０４７２】
｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−６−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（参考化合物５０−４７）
[α]D20  −１７３．２°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７５２，１６８４，１５９９，１５７９
【０４７３】
参考例５１
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−１）
【化５８】
0003726185.tif 000057
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（１８５mg，参考化合物５０−１）のエタノール（５ml）溶液に４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．４ml）を加え３５分間攪拌する。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え系内を酸性とし酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し、標記参考化合物（１６７mg）を得る。
【０４７４】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４００−２０００，１７４３，１６９１，１６４０，１４９５，１４４６
【０４７５】
以下、参考例５１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０４７６】
｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−２）
[α]D20  ＋１８６．６°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４５０，２９６８，１７２５，１６８１，１６１７
【０４７７】
｛（３Ｓ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−３）
[α]D20  −１７８．９°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６６，２６０６，１７４２，１６８３，１４６７，１４４７
【０４７８】
（４−アセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル）酢酸（参考化合物５１−４）
ｍｐ  ２１０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２５０−２５００，１７３９，１６８４，１６６５，１６１４
【０４７９】
（４−アセチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル）酢酸（参考化合物５１−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０１６，１６７６，１５５８，１３８５
【０４８０】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−エチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル）｝酢酸（参考化合物５１−６）
ｍｐ  ２０３．５−２０６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７４８，１６７４，１６２４，１４５０
【０４８１】
［（３ＲＳ）−４−アセチル−３−｛（１ＲＳ）−１−メチルプロピル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］酢酸（参考化合物５１−７）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７４２，１６８３，１３９５
【０４８２】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソブチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７４２，１６８７，１３９３
【０４８３】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−９）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７４３，１６８８，１４４８
【０４８４】
［（３ＲＳ）−４−アセチル−３−｛（１ＲＳ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］酢酸（参考化合物５１−１０）
ｍｐ  ９２．０−１０１．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７４５，１６７７，１６２８，１４０４
【０４８５】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−メトキシメチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−１１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０１５，１７４１，１６８６，１６５７，１４９２，１４４７
【０４８６】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−１２）
ｍｐ  １０７．５−１１８．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７４０，１６８４，１６４６，１４９７，１４８７
【０４８７】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３，６−ジフェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−１３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０２２，１７３８，１６８２，１４９５，１４４７
【０４８８】
｛（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−１４）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３５００−２５００，１７４８，１６９０，１４７０，１４４８
【０４８９】
｛（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−１５）
[α]D20  −１５８．８°  （ｃ＝０．５３，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３５００−２８００，１７４４，１６８７
【０４９０】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−ピバロイル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−１６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６８，１７４５，１６９０，１６６４，１４４６
【０４９１】
｛（３ＲＳ）−４−シクロヘキシルカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−１７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４１０，２９３３，２８５６，１６８５，１６７４，１６４６，１５５８，１５４０，１５０６，１４９６，１４４７
【０４９２】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−１８）
ｍｐ  １５９．０−１６２．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６９，１７４５，１７１０，１６１６，１４４８
【０４９３】
｛（３ＲＳ）−４−エトキシカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−１９）
ｍｐ  １７２．３−１７４．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９８３，２９３８，１７５１，１７１１，１６６１，１６２９
【０４９４】
｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−２０）
[α]D20  −９５．８°  （ｃ＝０．９９，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３５００，２９６６，１７４２，１６８６，１６５３，１４４７
【０４９５】
｛（３Ｒ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−２１）
[α]D20  −２２１．９°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０８７，２９６０，１７４６，１６７０，１６０５，１５７２，１４９２，１４４８
【０４９６】
｛（３ＲＳ）−４−（４−クロロベンゾイル）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−２２）
ｍｐ  １８１．５−１８３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１５０，１７５１，１６９２，１６６８，１６２６
【０４９７】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−（４−メトキシベンゾイル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−２３）
ｍｐ  １８６．５−１８８．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３５００−２２００，１７３７，１６８８，１６１１
【０４９８】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−（４−ニトロベンゾイル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−２４）
ｍｐ  １８６．５−１８８．０℃
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３５００−２２００，１７３７，１６８８，１６１１
【０４９９】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−２５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６３，１７４２，１６８５，１５４９，１４４８
【０５００】
｛（３ＲＳ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−２６）
ｍｐ  １８２．０−１９２．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６６，２７２５，１７５４，１７１３，１６２５，１４４８
【０５０１】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−４−フェノキシアセチル−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−２７）
【０５０２】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−チエニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−２８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６６，１７４５，１６９２，１６３２，１５１６，１４４６
【０５０３】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−２９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３５００−２２００，１７３４，１６８４
【０５０４】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メタンスルホニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−３０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４００−２７５０，１７４８，１６６０，１６３６，１４４７
【０５０５】
｛（３ＲＳ）−４−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−３１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４００−２７５０，１７４８，１６６０，１６３６，１４４７
【０５０６】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−３２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６６，１６８８，１５８３，１５０７，１４６３
【０５０７】
｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−３３）
ｍｐ  ２４０．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３５１５，２９６９，１６６４，１５８５，１５０８，１４６５
【０５０８】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−３４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６８，２８３１，１６８８，１６４９，１５８４，１５０３，１４６４
【０５０９】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−３５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０１９，２９６７，１７３６，１６８６，１６４９，１６３２，１５１７，１４６５
【０５１０】
｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−３６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０１８，２９６５，２８４０，１７４２，１６８９，１６６６，１６４４，１６０１，１５７８，１５１７，１４６４，１４４７
【０５１１】
｛（３ＲＳ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−３７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６６，２８３８，１７３９，１６８７，１６５２，１６０５，１５８４，１５１７，１４６５
【０５１２】
｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−６−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−３８）
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−３９）
【０５１３】
｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−４０）
【０５１４】
｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−４１）
【０５１５】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−６−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物５１−４２）
【０５１６】
参考例５２
ＤＬ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルフェニルグリシン
（参考化合物５２−１）
【化５９】
0003726185.tif 000058
ＤＬ−フェニルグリシン（１５．１g）のテトラヒドロフラン（１００ml）懸濁液にトリエチルアミン（１４．４ml）と水（５０ml）を加える。反応溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル（２２．９g）を加え一晩攪拌する。反応溶液にジエチルエーテルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。抽出液に１０％クエン酸水溶液を加え系内を酸性とし酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記参考化合物（２５g）を得る。
【０５１７】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３００，１７２０，１６５７，１４９７，１４５５
【０５１８】
参考例５３
ＤＬ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルシクロヘキシルグリシン（参考化合物５３−１）
【化６０】
0003726185.tif 000059
窒素雰囲気下、ＤＬ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルフェニルグリシンのエタノール（８０ml）溶液に５％ロジウム／アルミナ（３．００g）を加える。系内を水素に置換し加圧（４．０kgf／cm2）し、１０日間攪拌後、５％ロジウム／アルミナをろ過により除去する。減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（２５．０g）を得る。
【０５１９】
参考例５４
（２ＲＳ）−２−アミノ−４−メトキシ酪酸エチルエステル 塩酸塩（参考化合物５４−１）
【化６１】
0003726185.tif 000060
氷冷下、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステルのテトラヒドロフラン溶液に水素化ナトリウム（１．８g）を加えた後、室温に昇温し１時間攪拌する。反応溶液に２−ブロモエチルメチルエーテル（４．２２ml）を加え、一晩加熱還流する。室温まで冷却し０．１Ｎ塩酸を加え４時間攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、０．１Ｎ塩酸で抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、再度減圧濃縮する。標記参考化合物（２．６７g）を得る。
【０５２０】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４１８，１７４６，１５９５，１５０４
【０５２１】
参考例５５
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ酪酸メチルエステル（参考化合物５５−１）
【化６２】
0003726185.tif 000061
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ酪酸メチルエステル（３．７０g，参考化合物４６−１０）の塩化メチレン溶液（３５ml）にジイソプロピルエチルアミン（３．１ml）を加える。反応溶液を氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリルエステル（４．０６ml）を加えた後、室温まで昇温し一晩攪拌する。反応溶液にジエチルエーテルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（４．２１g）を得る。
【０５２２】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４２，３０６２，１７４２，１６９３，１５９８，１５８０
【０５２３】
参考例５６
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−ホルミル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物５６−１）
【化６３】
0003726185.tif 000062
氷冷下、１，１′−オキサリルジイミダゾールのアセトニトリル懸濁液にぎ酸（０．４６ml）を加え５分間攪拌する。室温まで昇温し１５分間攪拌後、（２ＲＳ）−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノイソ吉草酸メチルエステル（３．００g，参考化合物４６−１）を加え２時間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物を酢酸エチルで希釈する。希釈溶液を水、０．１Ｎ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（２．６０g）を得る。
【０５２４】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６５，２８７５，１７４０，１７０３，１６７７，１５９８，１５８２，１４４９
【０５２５】
参考例５７
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物５７−１）
【化６４】
0003726185.tif 000063
（２ＲＳ）−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノイソ吉草酸メチルエステル（２．０g，参考化合物４６−１）の酢酸エチル（２０ml）溶液に水（４ml）、炭酸ナトリウム（１．８７ml）を加える。反応溶液にクロロぎ酸メチルエステル（１．１２ml）を加え１日攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（２．４５g）を得る。
【０５２６】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６０，１７３９，１７１０，１４５２
【０５２７】
以下、参考例５７と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０５２８】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物５７−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６５，１７３９，１７０８，１５９８，１４４８
【０５２９】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物５７−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６３，１７３６，１７０２，１５９８，１４４９
【０５３０】
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（２−チエニルカルボニル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物５７−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６３，１７３８，１７０２，１６２８，１５２１
【０５３１】
参考例５８
（２ＲＳ）−２−（Ｎ−メタンスルホニル）アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物５８−１）
【化６５】
0003726185.tif 000064
ＤＬ−バリンメチルエステル 塩酸塩（３．３５g，参考化合物４５−１）の塩化メチレン（７０ml）溶液にトリエチルアミン（６．７ml）を加える。反応溶液を氷冷し、塩化メタンスルホニル（１．９ml）を加え、一晩攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、０．１Ｎ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（４．００g）を得る。
【０５３２】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２８７，３０２４，２９６７，２８７７，１７９３
【０５３３】
参考例５９
（２ＲＳ）−２−｛Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）｝アミノイソ吉草酸メチルエステル（参考化合物５９−１）
【化６６】
0003726185.tif 000065
氷冷下、（２ＲＳ）−２−（Ｎ−メタンスルホニル）アミノイソ吉草酸メチルエステル（２．５g，参考化合物５８−１）のジメチルホルムアミド（３０ml）溶液に水素化ナトリウム（５７４mg）を加え２０分間攪拌する。反応溶液に臭化フェナシルを加え、７０℃で２日間攪拌する。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（３．００g）を得る。
【０５３４】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６８，２８７７，１７４０，１７０３，１５９８，１５８１，１４５０
【０５３５】
参考例６０
｛（３ＲＳ）−４−ホルミル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物６０−１）
【化６７】
0003726185.tif 000066
｛（３ＲＳ）−４−ホルミル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸エチルエステル（１．９６g，参考化合物５０−１）のエタノール（１４ml）溶液に炭酸カリウム（９８３mg）と水（６ml）を加え一晩攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え水で抽出する。抽出液に１０％クエン酸水溶液を加え系内を酸性し、酢酸エチルで再度抽出する。抽出液を水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記参考化合物（０．９０g）を得る。
【０５３６】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６７，２６０８，１６８４，１４４７
【０５３７】
参考例６１
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物６１−１）
【化６８】
0003726185.tif 000067
（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸−tert−ブチルエステル（３００mg，参考化合物５０−３１）に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（４．００ml）を加え、４時間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで洗浄する。標記参考化合物（１．２９g）を得る。
【０５３８】
ｍｐ  ２３０−２４０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０５６，２９６５，２８７９，１６８２，１６０３，１５４３，１４６５，１４４８
【０５３９】
以下、参考例６１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０５４０】
｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物６１−２）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０８７，２９６５，２８７９，２７２６，１７３３，１６７８，１６５５，１５９９，１５０１，１４４７
【０５４１】
｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物６１−３）
【０５４２】
｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物６１−４）
【０５４３】
参考例６２
｛（３Ｒ）−４−アセチル−６−（３−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物６２−１）
【化６９】
0003726185.tif 000068
｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−６−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（１．５５g，参考化合物５１−４２）の塩化メチレン（２０ml）溶液を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１０．６g）を加える。室温まで昇温した後、３時間攪拌し、塩化メチレンと氷水を加える。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記参考化合物（１．４９g）を得る。
【０５４４】
[α]D20  −１６７．９°  （ｃ＝０．２２，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３５００−３０００，１７３４，１６５１
【０５４５】
以下、参考例６２と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０５４６】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物６２−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４２４，１６４３，１５３７
【０５４７】
｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物６２−３）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４５４，１６６０，１６０５，１５３８，１４９５，１４６４
【０５４８】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物６２−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４２５，１６３６，１５２２
【０５４９】
参考例６３
｛（３Ｒ）−４−アセチル−６−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸ベンジルエステル（参考化合物６３−１）
【化７０】
0003726185.tif 000069
｛（３Ｒ）−４−アセチル−６−（３−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（２２１mg，参考化合物６２−１）のアセトン（１０ml）溶液に炭酸カリウム（９２０mg）および臭化ベンジル（０．４８ml）を加える。次いで、５０℃に昇温し一晩攪拌する。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え系内を酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（２７６mg）を得る。
【０５５０】
[α]D20  −１２３．２°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７４８，１６８２
【０５５１】
以下、参考例６３と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０５５２】
［（３Ｒ）−４−アセチル−６−｛３−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］酢酸３−クロロベンジルエステル（参考化合物６３−２）
[α]D20  −１１３．９°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７５２，１６８２
【０５５３】
［（３Ｒ）−４−アセチル−６−｛３−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）フェニル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］酢酸 ３，５−ジクロロベンジルエステル（参考化合物６３−３）
[α]D20  −１０１．９°  （ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７５５，１６８２，１６５２，１５９３，１５７０，１４３６，１３８６
【０５５４】
参考例６４
｛（３Ｒ）−４−アセチル−６−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物６４−１）
【化７１】
0003726185.tif 000070
｛（３Ｒ）−４−アセチル−６−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸ベンジルエステル（２７６mg，参考化合物６３−１）のエタノール（８ml）／ジエチルエーテル（２ml）混合溶液に４Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．５ml）を加え一晩攪拌する。反応溶液に６Ｎ塩酸を加え系内を酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。標記参考化合物（２１５mg）を得る。
【０５５５】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７４０，１６８９
【０５５６】
以下、参考例６４と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０５５７】
［（３Ｒ）−４−アセチル−６−｛３−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］酢酸（参考化合物６４−２）
[α]D20  −１２７．６°  （ｃ＝０．９５，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３５００−３０００，１７４０，１６８７
【０５５８】
［（３Ｒ）−４−アセチル−６−｛３−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）フェニル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］酢酸（参考化合物６４−３）
[α]D20  −１２３．１°  （ｃ＝０．４８，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３５００−２４００，１７３９，１６８８，１３８９
【０５５９】
参考例６５
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物６５−１）
【化７２】
0003726185.tif 000071
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（６３０mg，参考化合物６２−２）のアセトン（１０ml）懸濁液に無水酢酸を加え、一週間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し、標記参考化合物（７９０mg）を得る。
【０５６０】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０２３，２９６８，１７７９，１６９０，１５０１
【０５６１】
以下、参考例６５と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０５６２】
｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物６５−２）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２４，２９６８，１７７５，１６６６，１５７８，１５１５，１４９４，１４４７
【０５６３】
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−６−（３，４−ジアセトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（参考化合物６５−３）
【０５６４】
【０５６５】
【実施例】
以下、実施例１〜２１に「発明の詳細な説明」の項で詳述した本発明合成中間体［II］または本発明［I］の合成例を示す。
【０５６６】
実施例１
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−１）
【化７３】
0003726185.tif 000072
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル）｝酢酸（１６０mg，参考化合物５１−１）の塩化メチレン（５ml）溶液にＮ−メチルモルホリン（６７μl）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０３mg）、（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（１４４mg,参考化合物４−１）を加える。反応溶液を氷冷し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（１１６mg）を加え一晩攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水、０．１Ｎ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記化合物（２５９mg）を得る。
【０５６７】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２８，１７３１，１６８０，１５３１，１４４７
【０５６８】
以下、実施例１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０５６９】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−２）
[α]D20  −９６．２°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４１９，３０６２，３０１２，２９７８，１７３３，１６７３，１５３８，１４９６
【０５７０】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−３）
[α]D20  ＋９２．７°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，３０１１，２９７８，１７３５，１６７６，１５３９，１４９６，１４６７，１４４７
【０５７１】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛４−アセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，１７３２，１６７８
【０５７２】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（４−アセチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル）メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，３０６２，１７３２，１６７９，１６５５，１５３１
【０５７３】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−エチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２８，３０６１，１７３４，１６７６，１５３４，１４６９，１４４６
【０５７４】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−［（３ＲＳ）−４−アセチル−３−｛（１ＲＳ）−１−メチルプロピル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３９，１７３３，１６７８，１５３２，１４４７
【０５７５】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソブチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３７，３０６２，１７３２，１６８０，１６４６，１５３５
【０５７６】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３７，３０６１，３０１０，１７３３，１６８２，１５３９，１４９６，１４４７
【０５７７】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−［（３ＲＳ）−４−アセチル−３−｛（１ＲＳ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−１０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３６，３０６１，１７３２，１６８１，１５３３，１４４６，１４０４
【０５７８】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−メトキシメチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−１１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，１７３４，１６７７，１６５４，１５３０，１４９６，１４４７
【０５７９】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−１２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２８，３０６０，１７３３，１６８０，１５３２
【０５８０】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３，６−ジフェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−１３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２８，３０６２，１７２９，１６７８，１５３０，１４９５，１４４７
【０５８１】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ホルミル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−１４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，３０６１，２９７５，１７３３，１６８３，１５３７，１４４８
【０５８２】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−１５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，１７３０，１６８２
【０５８３】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−１６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，１７３２，１６８２，１５３７，１３９１，１２２７，１１０６
【０５８４】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−ピバロイル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−１７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４１，３０６１，２９７４，２９３５，２８７５，１７３０，１６８２，１６３７，１５３２
【０５８５】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−シクロヘキシルカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−１８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３７，２９３３，２８５６，１７３０，１６８０，１６４４，１５３０，１４９６，１４６７，１４４７
【０５８６】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−１９）
【０５８７】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−エトキシカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−２０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４８，２９７８，１７１４，１６８７，１５２９
【０５８８】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−２１）
[α]D20  −８８．４°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，３０６１，２９７８，２９３５，２８２５，１７３３，１６８０，１５３３，１４４８
【０５８９】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−２２）
[α]D20  −１２８．１°  （ｃ＝０．９７，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３９，３０６１，２９６９，１７３２，１６６８，１６４０，１５７７，１５３７，１４９４，１４４７
【０５９０】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−（４−クロロベンゾイル）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−２３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，１７３２，１６８２，１５９６
【０５９１】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−（４−メトキシベンゾイル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−２４）
【０５９２】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−（４−ニトロベンゾイル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−２５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３８５２，１７３３，１６８４，１６７５，１６０２，１５２６
【０５９３】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−２６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１９，３０２７，２９６７，１７３２，１６８７，１５３０，１４９６，１４４７
【０５９４】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−２７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，３０１５，２９６７，１６９０，１５２８
【０５９５】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−４−フェノキシアセチル−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−２８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１７，３０６１，３０２７，２９７４，２９３２，１７３０，１６８１，１６５０，１６００，１４９６
【０５９６】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−チエニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−２９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，２９７１，１７３２，１６８５，１６５４，１６３４，１５１９
【０５９７】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−３０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３６，１７３２，１６８０，１６００，１５３０
【０５９８】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−３１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４５，２９７７，１７３１，１６８１，１５８９，１５３１，１４９６，１４４８
【０５９９】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−３２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４１，２９７７，１７３０，１６８０，１６４５，１５９９，１５４９，１４９５，１４４７
【０６００】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メタンスルホニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−３３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６５，３０６１，３０２６，２９７７，２９３４，２８７５，１７３０，１６８６，１６０２，１５２９
【０６０１】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−３４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５８，３０２７，２９７８，２９３４，１７２７，１６８２，１５２５，１４９６，１４６７
【０６０２】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−３５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，２９６９，２９３９，２８３８，１７３４，１６８１，１５８３，１５０７，１４５６
【０６０３】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−３６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，２９６９，２８３５，１７３２，１６８４，１５８２，１５０７，１４５４
【０６０４】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−３７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３９，２９６８，２９３８，２８２８，１７３４，１６８２，１５８３，１５０７，１４５６
【０６０５】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−３８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４３，２９６８，２８３９，１７３２，１６７８，１５１６，１４６４
【０６０６】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−３９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４５，３０１３，２９６７，２９３６，２８３８，１７３１，１６８４，１５８０，１５１７，１４５０
【０６０７】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−４０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４１６，２９６７，２９３６，２８３８，１７３２，１６７８，１５８３，１５１７，１４６６
【０６０８】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−６−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−４１）
【０６０９】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−４２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３９，２９８１，２９３６，１７８１，１７３８，１６８０，１５６４，１５３０，１５００
【０６１０】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−４３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９８１，２９３７，１７７８，１７３２，１６６６，１５３８，１４４６
【０６１１】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−６−（３，４−ジアセトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−４４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２３，２９７９，１７２７，１６６８，１６４３，１５７８，１５２８
【０６１２】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−４−アセチル−６−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−４５）
【０６１３】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−４−アセチル−６−｛３−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−４６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３８３８，１７３２，１６７７，１３８８
【０６１４】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−４−アセチル−６−｛３−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）フェニル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物１−４７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，１７３３，１６８０，１４３２，１３８８，１２８０，１２１３
【０６１５】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（化合物１−４８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１６，３０６２，３０１２，２９６４，１７４５，１６８２，１６５０，１５３２，１４４６，１３８８
【０６１６】
（２Ｓ）−２−｛（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１，３−ジフェニルプロパノン（化合物１−４９）
【０６１７】
Ｎ1−メトキシ−（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（化合物１−５０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２８０，１６７１
【０６１８】
Ｎ1−メトキシ−Ｎ1−メチル−（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（化合物１−５１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２１２，１６７４，１３８８
【０６１９】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−４−メトキシアセチル−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−モルホリノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１−５２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，３０６０，３００６，２９６５，２９２９，２８６１，１６８２，１６４４，１５３８
【０６２０】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−４−メトキシアセチル−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニル−１−ピペリジノプロパン（化合物１−５３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２９４，３００４，２９３６，２８５７，１６８４，１６２８，１５４０，１４９６，１４４７，１３８８
【０６２１】
（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル｝−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１−５４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，１６８２，１６３０，１４４７，７５４
【０６２２】
（２Ｓ）−１−（４−tert-ブトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１−５５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，３００７，２９７３，２９３１，１６８２，１６４４，１４４７，１４１６，１３６７
【０６２３】
実施例２
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−１）
【化７４】
0003726185.tif 000073
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（２２０mg，化合物１−１）のジメチルスルホキシド（２．０ml）溶液に無水酢酸（２．０ml）を加え一晩攪拌する。反応溶液に水を加え１．５時間攪拌する。反応溶液に水、炭酸水素ナトリウムを加え系内を塩基性とし酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。参考化合物（１８８mg）を得る。
【０６２４】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，１７２５，１６７７，１５２５，１４４６
【０６２５】
以下、実施例２と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０６２６】
（３Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−２）
[α]D20  −８６．７°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９７８，２９３５，１７２５，１６７９，１５２９，１４４６
【０６２７】
（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−３）
[α]D20  ＋８６．５°  （ｃ＝０．９９，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９７８，２９３５，１７２５，１６７９，１５２９，１４４６
【０６２８】
（３Ｓ）−３−｛４−アセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３８５４，１７２５，１６７９，１５３６
【０６２９】
（３Ｓ）−３−（４−アセチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル）メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０２，１７３１，１６７０，１５３９
【０６３０】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−エチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，１７２６，１６８０，１６４９，１５３０，１４４６
【０６３１】
（３Ｓ）−３−［（３ＲＳ）−４−アセチル−３−｛（１ＲＳ）−１−メチルプロピル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，１７２６，１６８２，１５４０，１４９７，１４４７
【０６３２】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソブチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，１７４３，１７２７，１６８１，１６４６，１５２８
【０６３３】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１５，３０６１，１７２７，１６７９，１５３０，１４４８
【０６３４】
（３Ｓ）−３−［（３ＲＳ）−４−アセチル−３−｛（１ＲＳ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−１０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，１７２５，１６８６，１５２４，１４７２，１４４６，１４０４
【０６３５】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−メトキシメチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−１１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２９６，２８３０，１７２３，１６８２，１６５１，１５２０，１４９６，１４４６
【０６３６】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−１２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０８，１７２７，１６８０，１５３８，１４４８
【０６３７】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３，６−ジフェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−１３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０８，３０６１，３０２８，１７２５，１６７８，１５２６，１４９６，１４４８
【０６３８】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ホルミル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−１４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０８，２９７５，１７２７，１６８２，１６５４，１５３８，１４５２
【０６３９】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−１５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１６，１７２５，１６７９，１５２９
【０６４０】
（３Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−１６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，１７２７，１６８２，１５２４，１３９０，１２２７
【０６４１】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−ピバロイル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−１７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９７４，２８７４，１７２５，１６９０，１６６６，１６４１
【０６４２】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−シクロヘキシルカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−１８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１６，２９３３，２８５７，１７２６，１６７８，１６４３，１５２７，１４４９
【０６４３】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−１９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３４，２９６５，１７２０，１６８９，１５２８，１４４６
【０６４４】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−エトキシカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−２０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２９，２９７９，１７１６，１６８７，１５２２
【０６４５】
（３Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−２１）
[α]D20  −８０．２°  （ｃ＝０．５３，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９６６，２９３４，１７２５，１６８３，１５２２
【０６４６】
（３Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−２２）
[α]D20  −１１３．６°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１４，３０６１，３０２７，１７２５，１６８９，１５７８，１５２８，１４９５，１４４７
【０６４７】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−（４−クロロベンゾイル）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−２３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３７８９，１７２５，１６８９，１６４２
【０６４８】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−（４−メトキシベンゾイル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−２４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，１７２５，１６８９，１６３３，１５１２
【０６４９】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−（４−ニトロベンゾイル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−２５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１８，１７４０，１６８１，１６５０，１６０１，１５２６
【０６５０】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−２６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１０，３０６１，３０２７，２９６６，１７２５，１６７８，１６４７，１５２７，１４９７
【０６５１】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−２７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３２，３０２８，２９６６，１７４５，１７１４，１６８８，１５１９
【０６５２】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−４−フェノキシアセチル−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−２８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１９，３０６２，３０２７，２９７８，２９３５，２８７４，１７２６，１６８１，１６０１
【０６５３】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−チエニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−２９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２６，２９７５，２９３５，１７４４，１６８８，１６３０，１５１７
【０６５４】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−３０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１４，１７２５，１６８３，１６００，１５２１
【０６５５】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−３１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１９，２９７３，１７２６，１６７４，１５８９，１５２９，１４４７
【０６５６】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−３２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９７８，１７２４，１６８７，１６４７，１５９９，１５５０，１５２６，１４９５，１４４７
【０６５７】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メタンスルホニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−３３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５８，３０２７，２９７８，２９３４，１７２７，１６８２，１５２５，１４９６，１４６７
【０６５８】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−３４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６８，１７２６，１６８６，１４４７
【０６５９】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−３５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１１，２９６９，２８３９，１７２７，１６７９，１５８３，１５０７，１４５６
【０６６０】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−３６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２３，２９６８，２９３８，２８３７，１７２７，１６７０，１５８２，１５０７、１４５４
【０６６１】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−３７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１１，２９６８，２９３８，２８３０，１７２６，１６８１，１５８３，１５０８，１４５６
【０６６２】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−３８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２３，３０１７，２９６８，２９３７，２８３９，１７２６，１６７８，１６０３，１５８３，１５１６，１４６９
【０６６３】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−３９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，２９６７，２８３９，１７２６，１６８１，１６０３，１５８０，１５１７，１４４９
【０６６４】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−４０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２２，２９６７，２９３６，２８３８，１７２７，１６８０，１６０３，１５８３，１５１７，１４６５
【０６６５】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−６−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−４１）
【０６６６】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−４２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，２９８６，２９３７，１７８１，１７４５，１６８２，１６５１，１４９８，１４５５
【０６６７】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−４３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０８，２９８１，２９３６，１７８１，１７２６，１６７０，１５２２，１４９８
【０６６８】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−６−（３，４−ジアセトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−４４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，３０２１，２９８１，２９３６，１７７０，１７２５，１６８２，１６５０，１５７６，１５０５
【０６６９】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン（化合物２−４５）
【０６７０】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物２−４６）
【０６７１】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物２−４７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，２９６５，１７５０，１６７８，１５４２，１４９６，１４４６
【０６７２】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物２−４８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０８，３０１２，２９６５，１７５１，１６８０，１５２９，１４４５
【０６７３】
（２Ｓ）−１−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物２−４９）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３０６，２９６４，１７４６，１６８１，１５３０，１４４７
【０６７４】
（２Ｓ）−１−（１−アザ−３−オキサスピロ［４，４］ノン−１−エン−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物２−５０）
【０６７５】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０８，２９６４，２８７３，１７３１，１６７０，１５１９，１４４７
【０６７６】
（２Ｓ）−１−（１−アザ−３−オキサスピロ［４，４］ノン−１−エン−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物２−５１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１０，２９６３，１７２９，１６８１，１５２１，１４４８
【０６７７】
（２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物２−５２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，３０６４，２９７１，１７３３，１６６３，１５８８，１５７０，１４４０
【０６７８】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物２−５３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４８，３０６３，３０２７，２９６８，２９３２，１７３４，１６８２，１５３１，１４４７
【０６７９】
（２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−ピバロイル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物２−５４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１９，２９７０，１７３１，１６７９，１５１８，１４４８
【０６８０】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物２−５５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０８，３０１３，２９６４，２９３０，１６８２，１５８１，１５２０，１４４６
【０６８１】
（２Ｓ）−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアサゾール−２−イル）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物２−５６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１７，３０６０，３０２４，２９６３，２９２８，１６８２，１６４４，１５８４，１５６８，１５２０，１４６８
【０６８２】
（２Ｓ）−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアサゾール−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物２−５７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，３０１５，２９３１，１６８２，１６４４，１５８８，１５２０，１４４６
【０６８３】
（３Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−４−アセチル−６−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−５８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，１７２５，１６８０，１５９９
【０６８４】
（３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−４−アセチル−６−｛３−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−５９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２９９，１７２５，１６７９，１５９９
【０６８５】
（３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−４−アセチル−６−｛３−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）フェニル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−６０）
[α]D20  −６５．７°  （ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０４，１７２５，１６７９，１５７１，１４３２，１３８７
【０６８６】
（３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−６１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ,ｃｍ-1）３３０５，１７２７，１６６５，１５２９，１２７１
【０６８７】
（３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−５−エチル−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−６２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ,ｃｍ-1）３３２４，３０６２，１７２６，１６６７，１５２４，１４９７，１４５５，１３７５，１２５８
【０６８８】
（３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−６３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ,ｃｍ-1）３３０５，１７２７，１６６５，１５２９，１２７１
【０６８９】
（３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−６４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ,ｃｍ-1）３３２６，１７２６，１６７３，１５０８，１２２７
【０６９０】
（３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−６５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ,ｃｍ-1）３３２６，１７２５，１６７０，１５１１，１２４９
【０６９１】
（３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−６６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ,ｃｍ-1）３３０４，１７２６，１６７３，１５３８
【０６９２】
（３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−２−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−６７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ,ｃｍ-1）３３０７，３０６４，３０２７，１７２５，１６６７，１５２７，１４９６，１４５４
【０６９３】
（３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−３−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−６８）
【０６９４】
（３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−２−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−６９）
【０６９５】
（３Ｓ）−３−［（１ＲＳ）−１−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝エチル］カルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−７０）
【０６９６】
（３Ｓ）−３−［（１ＲＳ）−１−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝プロピル］カルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−７１）
【０６９７】
（３Ｓ）−３−［１−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝−２−フェニルエチル］カルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物２−７２）
【０６９８】
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝カルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸アミド（化合物２−７３）
【０６９９】
Ｎ1−イソプロピル−（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸アミド（化合物２−７４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，２９７０，２９３３，１６７１，１５２２
【０７００】
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸アミド（化合物２−７５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，３０６１，３０２９，２９６４，２９３４，１７２２，１６８２，１６４０，１５４０
【０７０１】
実施例３
以下、実施例１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０７０２】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−１）
【化７５】
0003726185.tif 000074
以下、実施例３と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０７０３】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，３０６４，３０２８，１６６９，１６４６，１５４６
【０７０４】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−２）
【０７０５】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３Ｓ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−３）
【０７０６】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（４−アセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル）メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２２，３０６４，３０２６，１６７５，１５４８，１４９７，１４４６
【０７０７】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（４−アセチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル）メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２２，３０６４，３０２６，１６７５，１５４８，１４９７，１４４６
【０７０８】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−エチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０８，３０６４，３０２７，１６６９，１６４６，１５４０，１４９８，１４４７
【０７０９】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−［（３ＲＳ）−４−アセチル−３−｛（１ＲＳ）−１−メチルプロピル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１４，３０６４，３０２８，１６７０，１５４１，１４９７，１４４７
【０７１０】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソブチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１５，３０１６，１６７１，１６４６，１５４８
【０７１１】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１２，３０６４，３０２６，１６７０，１５４１，１４４８
【０７１２】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−［（３ＲＳ）−４−アセチル−３−｛（１ＲＳ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−１０）
【０７１３】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−メトキシメチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−１１）
【０７１４】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−１２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，３０６４，３０２６，１６７２，１６４９，１５４０，１４４７
【０７１５】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３，６−ジフェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−１３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１６，３０６４，３０２７，１６６８，１５４９，１４９６，１４４８
【０７１６】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ホルミル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−１４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，３０６４，３０２７，２９６６，１６７６，１６５４，１５４０，１４９６，１４４７
【０７１７】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−１５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２３，１６６５，１５４７
【０７１８】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−１６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２８，１６６６，１５４６
【０７１９】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−ピバロイル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−１７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３７８９，１６６０，１５４７
【０７２０】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−シクロヘキシルカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−１８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，３０６４，３０１５，２９３４，２８５７，１６６６，１５４８，１４９７，１４４７
【０７２１】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−１９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２６，２９６４，１６８８，１５３６，１４４６
【０７２２】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−エトキシカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−２０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２７，３０２６，２９６７，１６８８
【０７２３】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−２１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２１，１６７８
【０７２４】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３Ｒ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−２２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１６，１６６６
【０７２５】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−（４−クロロベンゾイル）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−２３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３７８６，１６６４，１５４８
【０７２６】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−（４−メトキシベンゾイル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−２４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１９，１６６６，１６６０
【０７２７】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−（４−ニトロベンゾイル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−２５）
【０７２８】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−２６）
【０７２９】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−２７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３０，３０６４，３０２８，２９６６，１６８８，１５４９
【０７３０】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−４−フェノキシアセチル−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−２８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，１７６２，１６８２，１４９６
【０７３１】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−チエニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−２９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２３，２９６６，１６７６，１６２８，１５４４
【０７３２】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−３０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２１，１６６５，１５４１，１４４２
【０７３３】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−３１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２２，３０２８，２９６７，１６７０，１６３８，１５９０，１５４９，１４４７
【０７３４】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−３２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，３０２７，２９６７，１６７４，１６４２，１６０１，１５５１，１４９６，１４４７
【０７３５】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メタンスルホニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−３３）
【０７３６】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−３４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６９，１６７５，１５３８
【０７３７】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−３５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１４，３０８６，３０１２，２９６８，２８７７，２８３５，１６７１，１５８３，１５４７，１５０７，１４５５
【０７３８】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−３６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，３０６５，３０１２，２９６６，２８３７，１６６５，１５８３，１５４６，１５０９，１４５３
【０７３９】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−３７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，３０６６，３０１０，２９６６，２９４０，２８３０，１６８２，１５８４，１５４０，１５０７，１４５５
【０７４０】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−３８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，３０８５，３０１７，２９６６，２９３７，２８３９，１６７０，１６０４，１５８２，１５１７，１４６５，１４５４
【０７４１】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−３９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，３０６４，３０２３，２９６５，２９３７，２８３９，１６６６，１６０２，１５７９，１５１７，１４６５，１４４７
【０７４２】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−４−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−４０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２６，３０８５，３０１３，２９６５，２８３７，１６７７，１６０４，１５１７，１４５３
【０７４３】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−６−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−４１）
【０７４４】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−４２）
【０７４５】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−４３）
【０７４６】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−６−（３，４−ジアセトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−４４）
【０７４７】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３Ｒ）−４−アセチル−６−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−４５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１１，１６７１
【０７４８】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−［（３Ｒ）−４−アセチル−６−｛３−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−４６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１７，１６７１，１５７８，１４９２，１３９１，１２７６
【０７４９】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−［（３Ｒ）−４−アセチル−６−｛３−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）フェニル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物３−４７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１７，１６７１，１４３２，１３９１，１２７６，１２１３
【０７５０】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニルヘキサン（化合物３−４８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１８，３０６４，３０２８，２９６７，１６６６，１６３９，１５４８，１４９４，１４４８，１３９１
【０７５１】
実施例４
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−１）
【化７６】
0003726185.tif 000075
ジメチルスルホキシド（０．２６ml）の無水塩化メチレン溶液（４．０ml）をメタノール／ドライアイスで冷却し、塩化オキザリル（０．１６ml）を加え１０分間攪拌する。反応溶液に（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（０．７５ml，化合物２−１）の無水塩化メチレン溶液（３．０ml）を加える。反応溶液を０度まで昇温し、トリエチルアミン（０．７５ml）を加え１時間攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。化合物（１５４mg）を得る。
【０７５２】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２９５，３０８８，１６６８，１５４０
【０７５３】
以下、実施例４と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０７５４】
（３ＲＳ）−３−｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−２）
【０７５５】
（３ＲＳ）−３−｛（３Ｓ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−３）
【０７５６】
（３ＲＳ）−３−｛４−アセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−４）
【０７５７】
（３ＲＳ）−３−（４−アセチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル）メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１２，１７５５，１６６１，１５４８，１４９５
【０７５８】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−エチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２３,３０６４，３０２８，１６７２，１５４１，１４９７
【０７５９】
（３ＲＳ）−３−［（３ＲＳ）−４−アセチル−３−｛（１ＲＳ）−１−メチルプロピル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２９２，１７８４，１６７１，１５２９，１４９６
【０７６０】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソブチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０４，３０２４，１７８２，１７６５，１６７９，１６４６，１５３０
【０７６１】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−シクロヘキシル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２７８，３０２５，１７８５，１６７８，１５２５，１４４８
【０７６２】
（３ＲＳ）−３−［（３ＲＳ）−４−アセチル−３−｛（１ＲＳ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−１０）
【０７６３】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−メトキシメチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−１１）
【０７６４】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−１２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１６，３０６３，１６７６，１５４１，１４４６
【０７６５】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３，６−ジフェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−１３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２７１，３０２６，１７８３，１６７９，１５２６，１４９６，１４４７
【０７６６】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ホルミル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−１４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，３０６５，３０２６，２９６８，１６７２，１６５６，１５３５，１４９７，１４４７
【０７６７】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−１５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，１７６３，１６６８，１５４０
【０７６８】
（３ＲＳ）−３−｛（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−１６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，１６６６，１５３７
【０７６９】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−ピバロイル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−１７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１０，１６６６，１５４０
【０７７０】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−シクロヘキシルカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−１８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２８６，３０２７，２９３４，２８５７，１７１７，１６７３，１６３８，１５２１，１４４９
【０７７１】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−１９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，３０２７，２９６４，１７８４，１７１８，１６８９，１５２２，１４４６
【０７７２】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−エトキシカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−２０）
【０７７３】
（３ＲＳ）−３−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−２１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，１６７８
【０７７４】
（３ＲＳ）−３−｛（３Ｒ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−２２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３７４５，３４７１，３２５６，３０８９，１６８９，１６２８
【０７７５】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−（４−クロロベンゾイル）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−２３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，１６６６，１６６０，１５９６
【０７７６】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−（４−メトキシベンゾイル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−２４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，１６６５，１６６０
【０７７７】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−（４−ニトロベンゾイル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−２５）
【０７７８】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−２６）
【０７７９】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−２７）
【０７８０】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−４−フェノキシアセチル−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−２８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２１，１７６１，１６７７，１５９９，１５４２，１４９５，１４４８
【０７８１】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−チエニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−２９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２２，３０８５，３０２８，２９６６，１７８２，１７６３，１６８７，１６２８，１５１８
【０７８２】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−３０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１７，１６７０，１６５０，１５４９
【０７８３】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−３１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２８９，３０２６，２９６７，１７２１，１６７２，１６４４，１５８９，１５２６，１４９６，１４４６
【０７８４】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−３２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２９１，３０２５，２９６８，１７８７，１６７９，１５９９，１５４９，１４９５，１４４６
【０７８５】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メタンスルホニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−３３）
【０７８６】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−３４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３８９４，１６７２，１４４７
【０７８７】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−３５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１４，３０８６，３０１２，２９６８，２８７７，２８３５，１６７１，１５８３，１５４７，１５０７，１４５５
【０７８８】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−３６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，３０６５，３０１２，２９６６，２８３７，１６６５，１５８３，１５４６，１５０９，１４５３
【０７８９】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−３７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，３０６６，３０１０，２９６６，２９４０，２８３０，１６８２，１５８４，１５４０，１５０７，１４５５
【０７９０】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−３８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，３０８５，３０１７，２９６６，２９３７，２８３９，１６７０，１６０４，１５８２，１５１７，１４６５，１４５４
【０７９１】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−３９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，３０６４，３０２３，２９６５，２９３７，２８３９，１６６６，１６０２，１５７９，１５１７，１４６５，１４４７
【０７９２】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−４０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２６，３０８５，３０１３，２９６５，２８３７，１６７７，１６０４，１５１７，１４５３
【０７９３】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−６−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−４１）
【０７９４】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−４２）
【０７９５】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−４３）
【０７９６】
（３ＲＳ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−６−（３，４−ジアセトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−４４）
【０７９７】
（３ＲＳ）−３−｛（３Ｒ）−４−アセチル−６−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−４５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２９１，１６８２，１２８２
【０７９８】
（３ＲＳ）−３−［（３Ｒ）−４−アセチル−６−｛３−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−４６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０４，１６７０，１３９０，１２７８
【０７９９】
（３ＲＳ）−３−［（３Ｒ）−４−アセチル−６−｛３−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）フェニル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１，１，１−トリフルオロブタン（化合物４−４７）
[α]D20  −６５．７°  （ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０４，１６７２，１５７１，１４３３，１３８９，１２８６
【０８００】
（２ＲＳ）−２−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロ−３−オキソ−１−フェニルヘキサン（化合物４−４８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２９４，３０６３，３０２９，２９６６，１６８９，１６６８，１６３６，１５７７，１５３８，１４９５，１４４８，１３８８
【０８０１】
実施例５
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−プロパノール（化合物５−１）
【化７７】
0003726185.tif 000076
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル）｝酢酸（１６２mg，参考化合物５１−１）のテトラヒドロフラン（２．５ml）溶液にＮ−メチルモルホリン（６６．４μl）を加える。−１０℃に冷却し、クロロぎ酸イソブチル（６５．４μl）を加え１５分間攪拌する。（１ＲＳ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−プロパノール 塩酸塩（１５０mg，参考化合物１０−２）とＮ−メチルモルホリン（１３２．６μl）のテトラヒドロフラン（２．５ml）とジメチルスルホキシド（１ml）の混合溶液を加え一晩攪拌する。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をカラムクロマトで精製する。標記化合物（１６２．９mg）を得る。  以下、実施例５と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０８０２】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（化合物５−２）
【０８０３】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（化合物５−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，３０６１，２９６５，１７４９，１６７４，１５４０，１４４６
【０８０４】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（化合物５−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，３０１１，２９６５，１６８１，１５３２，１４４６
【０８０５】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物５−５）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３２４，３０６２，２９６４，１７４６，１６７８，１５３４，１４９６，１４４７
【０８０６】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（１−アザ−３−オキサスピロ［４，４］ノン−１−エン−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物５−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，３０１１，２９６５，１６８１，１５３２，１４４６
【０８０７】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（１−アザ−３−オキサスピロ［４，４］ノン−１−エン−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物５−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２６，３０６２，３０１０，２９６３，２８７４，１６８２，１５２６，１４４７
【０８０８】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物５−８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２３，３０６２，２９６６，２９３２，１６８１，１５４０，１４５０
【０８０９】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（化合物５−９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６８，３０６３，３０２７，２９６７，２９３３，２８７４，１６８２，１５３８，１４９６，１４４７
【０８１０】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−ピバロイル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物５−１０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，３０６２，２９６８，２９３３，２８７４，１６６５，１５４０，１４９６，１４４６
【０８１１】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（化合物５−１１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，３０１１，２９６５，２９３０，１６８２，１６５０，１５２０，１４４６
【０８１２】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物５−１２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２６，３０１０，２９６４，２９２８，１６８０，１５８５，１５６８，１５２９，１４３９
【０８１３】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物５−１３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３０，３０１２，２９６４，２９３０，１６８２，１５８９，１５２０，１４９６，１４４６
【０８１４】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物５−１４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ,ｃｍ-1）３３２５，１７３２，１６６７，１５３７，１４９５，１３８７，１２６５
【０８１５】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−５−エチル−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物５−１５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ,ｃｍ-1）３３９３，１７３０，１６６６，１５２９，１４５４，１３７３，１２６３
【０８１６】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物５−１６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ,ｃｍ-1）３３８８，１７３１，１６７２，１５２３
【０８１７】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物５−１７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ,ｃｍ-1）３３６９，１７３３，１６６８，１５０８，１２２５
【０８１８】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物５−１８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ,ｃｍ-1）３３９１，１７３１，１６６７，１５１１，１２４９
【０８１９】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（２ＲＳ）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物５−１９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ,ｃｍ-1）３４０９，１７３１，１６６５，１５３９，１４９６
【０８２０】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−２−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物５−２０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ,ｃｍ-1）３３２８，３０６４，１７３２，１６６７，１５２８，１４９６，１４５４
【０８２１】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（２ＲＳ）−３−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物５−２１）
【０８２２】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（２ＲＳ）−２−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物５−２２）
【０８２３】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（１ＲＳ）−１−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝エチル］カルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物５−２３）
【０８２４】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（１ＲＳ）−１−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝プロピル］カルボニルアミノ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物５−２４）
【０８２５】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−［（１ＲＳ）−１−｛（２ＲＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル｝−２−フェニルエチル］カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（化合物５−２５）
【０８２６】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−フェニル−２−ブタノール（化合物５−２６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，２９５７，２９２９，１６７４，１３８８
【０８２７】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アミド（化合物５−２７）
【０８２８】
Ｎ1−イソプロピル−（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アミド（化合物５−２８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，１６７１，１５３２
【０８２９】
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アミド（化合物５−２９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２６，２９６３，１６７６，１５３５，１３８７，１２７６
【０８３０】
実施例６
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物６−１）
【化７８】
0003726185.tif 000077
｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝酢酸（１．０１g，参考化合物５１−１）の塩化メチレン（２５ml）溶液にＮ−メチルモルホリン（５２５μl）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４７mg）およびＬ−フェニルアラニノール（４９１mg）を加える。反応溶液を氷冷し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩を加え３日間攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（１．３７g）を得る。
【０８３１】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１８，２９６３，１６７０，１５４０
【０８３２】
以下、実施例６と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０８３３】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物６−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，１６６８，１５４０
【０８３４】
（２Ｓ）−２−｛（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物６−３）
【０８３５】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物６−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，１６６７，１６６０
【０８３６】
（２Ｓ）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物６−５）
[α]D20  −１２１．６°  （ｃ＝０．５４，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２８８，１６９１，１６７４，１６４５，１６０１，１５５２
【０８３７】
（２Ｓ）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物６−６）
[α]D20  −１２１．７°  （ｃ＝０．９７，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２７，２９６２，２９２７，１６６９，１６４４，１４４６
【０８３８】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物６−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２７，１６６９
【０８３９】
（２Ｓ）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物６−８）
[α]D20  −１８５．０°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２６，１６７０，１４４１
【０８４０】
（２Ｓ）−２−｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物６−９）
[α]D20  −９７．１°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２１，１６７０，１５４８，１３９１
【０８４１】
実施例７
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロパナール（化合物７−１）
【化７９】
0003726185.tif 000078
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（１．３７g，化合物６−１）のジメチルスルホキシド（１６ml）溶液にトリエチルアミン（２．６０ml）を加える。反応溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（１．７g）を加え、一晩攪拌する。反応溶液に水を加え１時間攪拌し酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（６３１mg）を得る。
【０８４２】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，３０２５，２９６４，１７３５，１６７３，１５３８
【０８４３】
以下、実施例７と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０８４４】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロパナール（化合物７−２）
【０８４５】
（２Ｓ）−２−｛（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロパナール（化合物７−３）
【０８４６】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロパナール（化合物７−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１１，１７３４，１６６８
【０８４７】
（２Ｓ）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロパナール（化合物７−５）
【０８４８】
（２Ｓ）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロパナール（化合物７−６）
[α]D20  −１０６．５°  （ｃ＝０．９９，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２６，２９６３，２９２５，１６６８，１６４３，１５８８，１５３９，１４４６
【０８４９】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロパナール（化合物７−７）
【０８５０】
（２Ｓ）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロパナール（化合物７−８）
[α]D20  −１７５．８°  （ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７３４，１６８２，１４３７
【０８５１】
（２Ｓ）−２−｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロパナール（化合物７−９）
[α]D20  −１０２．１°  （ｃ＝０．９３，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０８，１７４０
【０８５２】
（３Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソ−４−フェニルブタン（化合物７−１０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，２９３０，２８５６，１６８０，１５２８，１３８８
【０８５３】
実施例８
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンニトリル（化合物８−１）
【化８０】
0003726185.tif 000079
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロパナール（６３０mg，化合物７−１）を水（６ml）に懸濁し、亜硫酸水素ナトリウム（１６０mg）、水（６ml）、酢酸エチル（１８ml）を加え３０分間攪拌する。反応溶液にシアン化カリウム（１０５mg）を加え１日攪拌する。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記化合物（６２４mg）を得る。
【０８５４】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，１６６９，１５４０
【０８５５】
以下、実施例８と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０８５６】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニルブタンニトリル（化合物８−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０８，１６７０
【０８５７】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニルブタンニトリル（化合物８−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１０，１６６６，１５３６，１４４６
【０８５８】
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンニトリル（化合物８−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，１６６６，１４４７
【０８５９】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニルブタンニトリル（化合物８−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１０，１６７２，１６０１，１５５１，１４９５，１４４６
【０８６０】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニルブタンニトリル（化合物８−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５６，２９５６，１６６２，１６４８，１５４０，１４５０，１４２６
【０８６１】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニルブタンニトリル（化合物８−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，１６７２
【０８６２】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニルブタンニトリル（化合物８−８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１４，１６７２，１６４３
【０８６３】
実施例９
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（化合物９−１）
【化８１】
0003726185.tif 000080
氷冷下、エタノール（０．９５ml）のクロロホルム（２ml）溶液に塩化アセチル（１．１ml）を滴下する。次いで、（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンニトリル（２５０mg，化合物８−１）のクロロホルム（３ml）溶液を加え１時間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し得られる残留物にエタノール（４ml）、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（７５μl）を加え１日加熱還流する。室温まで放冷し酢酸エチルを加え飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（１１３mg）を得る。
【０８６４】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，１６７４
【０８６５】
以下、実施例９と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０８６６】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物９−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１９，１６７４，１５３６
【０８６７】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物９−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１８，１６７４，１５３６
【０８６８】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物９−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，２９６８，２９３２，１６８２，１４４６
【０８６９】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−｛（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物９−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，２９６７，１６８２，１５２２，１４４６
【０８７０】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（１−アザ−３−オキサスピロ［４，４］ノン−１−エン−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物９−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，１６７１，１５３８
【０８７１】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（化合物９−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０９，１６６８
【０８７２】
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（化合物９−８）
【０８７３】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物９−９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２９１，１６７３，１５９９，１５５１，１４４６
【０８７４】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物９−１０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，１６８２，１６５０，１５５２
【０８７５】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物９−１１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，２９６６，１６７３，１６４４
【０８７６】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物９−１２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２１，１６７２
【０８７７】
（１ＲＳ，２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（化合物９−１３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，１６７３，１５３９，１４３７
【０８７８】
実施例１０
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１０−１）
【化８２】
0003726185.tif 000081
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−１−プロパノール（９３．３mg，化合物９−１）の塩化メチレン（２．５ml）溶液にデス・マーチン酸化試薬（２９３mg）、tert−ブタノール（６５０μl）を加え１日攪拌する。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ml）とチオ硫酸ナトリウム水溶液（６ml）を加え攪拌後、反応溶液を酢酸エチルで抽出する。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（４３．８mg）を得る。
【０８７９】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，１６８２，１５２０
【０８８０】
以下、実施例１０と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０８８１】
（２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１０−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，１７００，１６７８
【０８８２】
（２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１０−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２３，１７２６，１６８２，１５１８
【０８８３】
（２Ｓ）−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１０−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６７，１６８１，１５１６，１４４６
【０８８４】
（２Ｓ）−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−｛（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１０−５）
[α]D20  −８０．８°  （ｃ＝１．０，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，２９６７，１６８２，１６４６，１５１４，１４４６
【０８８５】
（２Ｓ）−１−（１−アザ−３−オキサスピロ［４，４］ノン−１−エン−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１０−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２３，１６７８
【０８８６】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１０−７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２０，１７２７，１６８４，１５７８
【０８８７】
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−ベンゾイル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１０−８）
【０８８８】
（２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１０−９）
【０８８９】
（２Ｓ）−１−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１０−１０）
ｍｐ  １００．０−１２５．０℃
[α]D20  −１０７．８°  （ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２１８，１６８４
【０８９０】
（２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１０−１１）
[α]D20  −１０４．９°  （ｃ＝１．０，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，３０２３，２９６９，１７２３，１６７８，１６４２，１５８９，１５１７，１４４７
【０８９１】
（２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１０−１２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，１７３６，１６８１，１５１４
【０８９２】
（２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（２−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１０−１３）
[α]D20  −１２６．６°  （ｃ＝０．９８，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，３０６１，３０１４，２９７０，２９３４，１７３７，１６８２，１６４１，１５８６，１５６８，１５１４，１４６８
【０８９３】
（２Ｓ）−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニル−１−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）プロパン（化合物１０−１４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２０４，１６７３，１５２９，１３９１，７５６
【０８９４】
実施例１１
（３Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸（化合物１１−１）
【化８３】
0003726185.tif 000082
（３Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸イソプロピルエステル（２４．５mg，化合物２−２）のメタノール（０．５ml）溶液に水（０．４５ml）と１Ｎ水酸化リチウム水溶液（５５μl）を加え１時間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸を加え系内を酸性とする。酢酸エチルで抽出後、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（２１．８mg）を得る。
【０８９５】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３０５，２９６５，１６７１，１５３４，１４９７，１３８９
【０８９６】
実施例１２
（３Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−１−ブタノール（化合物１２−１）
【化８４】
0003726185.tif 000083
（３Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソ−４−フェニルブタン（１３０mg，化合物７−１０）のテトラヒドロフラン（０．５ml）溶液に１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（０．５ml）を加え２．５時間攪拌する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記化合物（２５．２mg）を得る。
【０８９７】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３８４９，３３０５，２９６３，１６７４，１５２９，１３８８
【０８９８】
実施例１３
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸（化合物１３−１）
【化８５】
0003726185.tif 000084
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（４．６０g，化合物１−４８）のエタノール（３０ml）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．２ml）を加え、４．５時間攪拌する。反応溶液をエーテルで洗浄後、２Ｎ塩酸を加え系内を酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し標記化合物（４．４６g）を得る。
【０８９９】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，３０１６，１７３２，１６７９，１５３０，１４４６，１３９１
【０９００】
実施例１４
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（化合物１４−１）
【化８６】
0003726185.tif 000085
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸（４．３０g，化合物１３−１）の酢酸エチル（１００ml）溶液に４−ニトロフェノール（１．３９g）とジシクロヘキシルカルボジイミド（２．０１g）を加え一晩攪拌する。生成する不純物をろ過により除去後、ろ液を減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記化合物（４．５２g）を得る。
【０９０１】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０３，３０２５，１７６９，１６７９，１５９２，１５２４，１４９１，１４４６，１３９０
【０９０２】
実施例１５
３−［（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイル］−１−メチルヒダントイン（化合物１５−１）
【化８７】
0003726185.tif 000086
１−メチルヒトダイン（５７１mg）の無水テトラヒドロフラン（２０ml）溶液に６０％水素化ナトリウム（２００mg）を加え、２０分間攪拌する。次いで、（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（１．１７g，化合物１４−１）を加え３日間攪拌する。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記化合物（１１６mg）を得る。
【０９０３】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０３，３０１６，２９６６，２９３５，１７３９，１５２６，１４１７，１３９１
【０９０４】
実施例１６
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−（２，３−ジヒドロフラン−５−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン（化合物１６−１）
【化８８】
0003726185.tif 000087
２，３−ジヒドロフラン（８０μl）の無水テトラヒドロフラン（２ml）溶液を−７８℃に冷却し、１．５５Ｎ tert−ブチルリチウム／ペンタン溶液（６６０μl）を加え１時間攪拌する。反応溶液を−７８℃に冷却したＮ1−メトキシ−Ｎ1−メチル−（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（２９５mg，化合物１−５１）の無水テトラヒドロフラン（３ml）溶液に加え２時間攪拌する。反応溶液を０℃まで昇温し３０分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化合物（３８．４mg）を得る。
【０９０５】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，１６７９，１３８８
【０９０６】
実施例１７
（３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−オキソ−４−フェニルブタン（化合物１７−１）
【化８９】
0003726185.tif 000088
Ｎ1−メトキシ−Ｎ1−メチル−（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（１２２mg，化合物１−５１）の無水テトラヒドロフラン（２ml）溶液を−７８℃で冷却し、１．０Ｍ メチルリチウム／テトラヒドロフラン／クメン溶液（１．２ml）を加え１５分間攪拌する。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、０℃に昇温する。反応溶液を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化合物（５３．８mg）を得る。
【０９０７】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，１７００，１６６０
【０９０８】
実施例１８
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニルブタンニトリル（化合物１８−１）
【化９０】
0003726185.tif 000089
（２ＲＳ，３Ｓ）−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンニトリル（２９１mg，化合物８−１）の塩化メチレン（３ml）溶液にピリジン（０．１５ml）を加える。反応溶液を氷冷し、無水酢酸（１１５μl）と触媒量のジメチルアミノピリジンを加え６時間攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記参考化合物（３１７mg）を得る。
【０９０９】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，１７５８，１６８２，１５３８，１３８８，１３２０，１２７５，７５７
【０９１０】
実施例１９
（１ＲＳ，２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝−３−フェニル−１−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−プロパノール（化合物１９−１）
【化９１】
0003726185.tif 000090
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−｛（３ＲＳ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−４−フェニルブタンニトリル（２９９mg，化合物１８−１）のテトラヒドロフラン（３．５ml）溶液にアジ化ナトリウム（７５．３mg）と塩化アルミニウム（３８６mg）を加え２時間攪拌する。反応溶液を６０℃に加温し３時間攪拌する。反応溶液を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。標記化合物（２４２mg）を得る。
【０９１１】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２９２，１６６７，１５２９，１３９１，７５６
【０９１２】
実施例２０
（２Ｓ）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−２−オキソ−４−メトキシアセチル−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−１−（ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン 塩酸塩（化合物２０−１）
【化９２】
0003726185.tif 000091
（２Ｓ）−１−（４−tert-ブトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−２−｛（３ＲＳ）−３−イソプロピル−４−メトキシアセチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（１９０mg，化合物１−５５）の酢酸エチル（３ml）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（０．２４ml）を加え１時間攪拌する。減圧濃縮し、標記化合物（１４６mg）を得る。
【０９１３】
ｍｐ  １２０℃
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４５０，２９６３，１６８４，１６５２，１５４４，１４９６，１４４８，１３８９
【０９１４】
実施例２１
ヨウ化  ３−［（２Ｒ）−４−｛（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−オキソエチルカルバモイルメチル｝−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニルカルボニル］−１−メチルピリジニウム（化合物２１−１）
【化９３】
0003726185.tif 000092
（２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−｛（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル｝メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン（８０mg）のアセトニトリル（２ml）溶液にヨウ化メチル（２４６μl）を加え一晩攪拌する。減圧濃縮し得られる残留物にアセトニトリル／ジエチルエーテルを加え結晶を析出させる。析出した結晶をろ過により分取し、標記化合物（７５mg）を得る。
【０９１５】
ｍｐ１６０．０℃
[α]D20  −１０６．４°  （ｃ＝１．０，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４２１，３０５０，２９６７，１７２６，１６７６，１４４７
【０９１６】
以下、実施例２１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０９１７】
臭化  ３−［（２Ｒ）−４−｛（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−オキソエチルカルバモイルメチル｝−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニルカルボニル］−１−メトキシカルボニルメチルピリジニウム（化合物２１−２）
ｍｐ１４０．０℃
[α]D20  −１１３．１°  （ｃ＝１．０，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３５０，３２００，３０３０，２９６８，１７５５，１６７５，１５４２，１４４７
【０９１８】
臭化  １−ベンジル−３−［（２Ｒ）−４−｛（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−オキソエチルカルバモイルメチル｝−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニルカルボニル］ピリジニウム（化合物２１−３）
ｍｐ１３５−１５０℃
[α]D20  −１１０．１°  （ｃ＝１．０，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４００，３１８８，３０３１，２９６６，１７２５，１６７４，１４５５，１４４６
【０９１９】
臭化  ３−［（２Ｒ）−４−｛（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−オキソエチルカルバモイルメチル｝−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニルカルボニル］−１−カルバモイルメチルピリジニウム（化合物２１−４）
ｍｐ１１０．０℃
[α]D20  −１０３．１°  （ｃ＝０．９８，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１６５，２９６８，１６７４
【０９２０】
臭化  ３−［（２Ｒ）−４−｛（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−オキソエチルカルバモイルメチル｝−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニルカルボニル］−１−[（Ｅ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリン−１−イル]ピリジニウム（化合物２１−５）
ｍｐ９５−１２０℃
[α]D20  −７９．９°  （ｃ＝０．９９，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１９８，２９６５，１６７９，１５１８，１４４６
【０９２１】
ヨウ化  ３−［（２ＲＳ）−４−｛（１ＲＳ）−１−ベンジル−２−オキソ−３，３，３−トリフルオロプロピルカルバモイルメチル｝−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニルカルボニル］−１−メチルピリジニウム（化合物２１−６）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４３６，１７８５，１６７７，１４４７
【０９２２】
ヨウ化  ４−［（２ＲＳ）−４−｛（１ＲＳ）−１−ベンジル−２−オキソ−３，３，３−トリフルオロプロピルカルバモイルメチル｝−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニルカルボニル］−１−メチルピリジニウム（化合物２１−７）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４２８，１７８６，１６８２
【０９２３】
臭化  ４−［（２Ｒ）−４−｛（１Ｓ）−１−ベンジル−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−オキソプロピルカルバモイルメチル｝−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニルカルボニル］−１−メチルオキシカルボニルメチルピリジニウム（化合物２１−８）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３８５６，１７５３，１６７７
【０９２４】
臭化  １−ベンジル−４−［（２Ｒ）−４−｛（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−オキソエチルカルバモイルメチル｝−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニルカルボニル］ピリジニウム（化合物２１−９）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３６９，１７３０，１６７７
【０９２５】
臭化  ４−［（２Ｒ）−４−｛（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−オキソエチルカルバモイルメチル｝−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニルカルボニル］−１−（３−メチル−２−ブテニル）ピリジニウム（化合物２１−１０）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３６００−２０００，１７４２，１６７７
【０９２６】
臭化  ４−［（２Ｒ）−４−｛（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−オキソエチルカルバモイルメチル｝−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニルカルボニル］−１−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル｝ピリジニウム（化合物２１−１１）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３５６０−２３００，１７５２，１６７６，１５２９
【０９２７】
ヨウ化  ４−｛（２Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−オキソエチルカルバモイルメチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニルカルボニル｝−１−（カルバモイルメチル）ピリジニウム（化合物２１−１２）
ｍｐ７８．０−８５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３０５，１６７１
【０９２８】
［製剤例］
本発明化合物の経口剤および点眼剤の一般的な製剤例を以下に示す。
【０９２９】
１）錠剤
処方１  １００mg中
本発明化合物                                      １    mg
乳糖                                            ６６．４mg
トウモロコシデンプン                            ２０    mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム              ６    mg
ヒドロキシプロピルセルロース                      ４    mg
ステアリン酸マグネシウム                          ０．６mg
【０９３０】
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２mgを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本発明化合物および添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【０９３１】
２）カプセル剤
処方１  １５０mg中
本発明化合物                                      ５    mg
乳糖                                          １４５    mg
【０９３２】
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０９３３】
３）点眼剤
処方１  １０ml中
本発明化合物                                    １mg
濃グリセリン                                ２５０mg
ポリソルベート８０                          ２００mg
リン酸二水素ナトリウム二水和物                ２０mg
１Ｎ水酸化ナトリウム                           適量
１Ｎ塩酸                                       適量
滅菌精製水                                     適量
【０９３４】
本発明化合物と添加物の量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
【０９３５】
［薬理試験］
１）キマーゼ阻害効果
キマーゼ（酵素）はアンジオテンシン■（基質）と酵素反応をすることにより、基質からジペプチド（His-Leu）を遊離させる。このペプチドの蛍光強度を測定することによりキマーゼの酵素活性を測定することが報告されている（Biochem.Biophys.Res.Com.,149(3)1186(1987)）。キマーゼ阻害活性を有する薬物は、このジペプチドの遊離を抑制するので、蛍光強度の強弱を測定することにより、薬物のキマーゼ阻害活性を測定することができる。そこで、本薬理試験ではイヌ心臓組織より抽出したキマーゼ（J.Biol.Chem.,265(36),22348(1990)）を用いて、本発明化合物のキマーゼ阻害効果を検討した。
【０９３６】
（実験方法）
［１．キマーゼ酵素溶液の調製］
１．ビーグル犬をネンブタール麻酔下、脱血致死後、心臓を摘出し、左心室を分離する。
【０９３７】
２．これを細かく刻み、組織重量を量る。
【０９３８】
３．組織重量に対し１０倍容量の０．０２Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加え、得られた混合物を８０００ｒｐｍで２０秒間ホモジナイズした後、４℃、２１０００ｒｐｍで３０分間遠心し、上清を捨てる。
【０９３９】
４．残留物に対し、３と同様の操作を２回行なった後、残留物に対し１０倍容量の１％トリトンＸ−１００および０．０１Ｍ塩化カリウムを含有する０．０２Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加え、得られた混合物を８０００ｒｐｍで２０秒間ホモジナイズした後、４℃で１時間インキュベートし、２１０００ｒｐｍで３０分間遠心し、上清を捨てる。
【０９４０】
５．残留物に対し１０倍容量の１％トリトンＸ−１００および０．５Ｍ塩化カリウムを含有する０．０２Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加え、得られた混合物を８０００ｒｐｍで２０秒間ホモジナイズした後、４℃で１時間インキュベートし、２１０００ｒｐｍで３０分間遠心し、上清を捨てる。
【０９４１】
６．残留物に対し１０倍量の１％トリトンＸ−１００および２．０Ｍ塩化カリウムを含有する０．０２Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加え、得られた混合物を８０００ｒｐｍで２０秒間ホモジナイズした後、４℃で１時間インキュベートし、２１０００ｒｐｍで３０分間遠心し、その上清をキマーゼ酵素溶液とする。
【０９４２】
［２．反応緩衝液の調製］
トリス塩酸およびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを水に溶解し、それらの濃度がそれぞれ９２．３ｍＭ、１２．０ｍＭでｐＨ８の反応緩衝液を調製する。
【０９４３】
［３．基質溶液の調製］
アンジオテンシン■を水に溶解し、１．５４ｍＭの基質溶液を調製する。
【０９４４】
［４．被験化合物溶液の調製］
被験化合物をジメチルスルフォキシドに溶解し、３．０×１０-3Ｍ，３．０×１０-4Ｍ，３．０×１０-5Ｍおよび３．０×１０-6Ｍの被験化合物溶液を調製する。
【０９４５】
［５．キマーゼ酵素活性の測定］
１．反応緩衝液（３２．５μｌ），基質溶液（７５．０μｌ）、キマーゼ酵素溶液（３７．５μｌ）および被験化合物溶液（５μｌ）を混合する。
【０９４６】
２．この混合物を３７℃で１時間インキュベートする。
【０９４７】
３．これに１５％トリクロロ酢酸（２２５μl）を加え、全体を４℃、１４０００ｒｐｍで５分間遠心する。
【０９４８】
４．上清を取り出し、これの３００μlに１％オルトフタルアルデヒド／メタノール溶液（１６５μl）を加え、全体を攪拌し室温で１０分間放置する。
【０９４９】
５．これに１．５Ｍ塩酸（３００μl）を加え、全体を攪拌し、４℃，１４０００ｒｐｍで２分間遠心する。
【０９５０】
６．上清を取り出し、これに波長３４０ｎｍの光を照射し、波長４５５ｎｍにおける蛍光強度を測定する。
【０９５１】
尚、上記１項においてキマーゼ酵素液（３７．５μｌ）の代りに１％トリトンＸ−１００および２．０Ｍ塩化カリウムを含有する２０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４，３７．５μｌ）を用い、被験化合物溶液（５μｌ）の代りにジメチルスルフォキシド（５μｌ）を使用し、１〜６項と同様の操作を行なった時の吸光度をブランクとする。上記１項において被験化合物溶液（５μｌ）の代りにジメチルスルフォキシド（５μｌ）を使用し１〜６項と同様の操作を行なった時の吸光度をコントロールとする。
【０９５２】
［６．キマーゼ阻害率の算出］
測定した蛍光強度より被験化合物のキマーゼ阻害率を以下の式により算出する。
【０９５３】
キマーゼ阻害率（％）＝  [１−（被験化合物溶液使用時の蛍光強度−ブランク時の蛍光強度）／（コントロール時の蛍光強度−ブランク時の蛍光強度）]×１００
【０９５４】
［７．結果］
算出した被験化合物のキマーゼ阻害率より、キマーゼ酵素活性の５０％阻害濃度を算出した。
【０９５５】
試験結果の一例として、被験化合物（化合物２−２２，２−３１，２−３２，２−３４，２−４６，２−４７，２−４８，２−６３，２−６５，４−１，１０−７）のキマーゼ酵素活性の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を示す。
【０９５６】
【表１】
0003726185.tif 000093
【０９５７】
表１に示されるように、本発明化合物は優れたキマーゼ阻害効果を示した。
【０９５８】
【発明の効果】
以上のことから、本発明化合物は医薬として有用であり、特にキマーゼに起因する種々の疾患、例えば、心筋梗塞、心不全、ＰＴＣＡ後の血管再狭窄、高血圧症、糖尿病合併症、アレルギー性疾患、喘息などの疾患に対して有効であることが期待される。