(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003650398.tif 000012
［式中、
＝a1−a2＝a3−a4＝は次の式で示される二価の基であり、
＝Ｎ−CH＝CH−CH＝                        （ａ）、
＝CH−CH＝Ｎ−CH＝                        （ｃ）、
（式中、前記の二価の基において、１個もしくは２個の水素原子はハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルオキシによって置換されることができる）；
Alk1はC1-5アルカンジイルであり；
Alk2はC2-15アルカンジイルであり；
Ｑは次の式で示される基である、
0003650398.tif 000013
（式中、
R4はシアノであり；
R5は水素またはC1-6アルキルであり；
R6は水素またはC1-6アルキルであり；或いは
ｑは１または２であり；そして
R21およびR22はそれぞれ独立して、C1-6アルキルチオである］
で示される化合物、それらの薬学的に許容される酸付加塩、それらのＮ−オキシドまたはそれらの立体化学的異性体。
【請求項２】
Alk２が1,3−プロパンジイルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、
Ｎ−［（3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［2,3−ｂ］−ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−1,3−プロパンジアミン；
Ｎ−［（3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（1,4,5,6−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−1,3−プロパンジアミン；
Ｎ−［（3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−1,3−プロパンジアミン、Ｎ−オキシド；
Ｎ−［（3,4−ジヒドロ（2H）ピラノ（3,2−ｃ）ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−1,3−プロパンジアミン；
Ｎ−［（3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−1,3−プロパンジアミン；
Ｎ−［（3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリジニル−1,3−プロパンジアミン；
または
Ｎ″−シアノ−Ｎ−［３−［［（3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］アミノ］プロピル］−Ｎ′−プロピルグアニジン；それらの薬学的に許容される酸付加塩またはそれらの立体化学的異性体型である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
薬学的に許容される担体および活性成分として請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含有する血管拡張および低血圧の症状を予防または治療するための製薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の治療的有効量の化合物が薬学的に許容される担体と密接に混合されることを特徴とする請求項４に記載の組成物の製造方法。
【請求項６】
0003650398.tif 000014
（式中、W2は反応性離脱基である）で示される中間体、それらの酸付加塩またはそれらの立体化学的異性体。
【請求項７】
式（II）（式中、＝a1−a2＝a3−a4＝、Alk1およびAkl2は請求項１に記載の通りである）で示される中間体を式（III）（式中、Ｑは請求項１に記載の通りであり、そしてW1は反応性離脱基である）で示される中間体と反応させること；
0003650398.tif 000015
を特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項８】
式（VI）（式中、Alk2およびＱは請求項１に記載の通りである）で示される中間体を式（Ｖ）（式中、＝a1−a2＝a3−a4＝は請求項１に記載の通りであり、Alk3は直接結合またはC1-4アルカンジイルである）で示されるアルデヒドで還元的にＮ−アルキル化すること；
0003650398.tif 000016
を特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項９】
式（VII）（式中、＝a1−a2＝a3−a4＝およびAlk1は請求項１に記載の通りであり、そしてW2は反応性離脱基である）で示される中間体を式（VI）（式中、Alk2およびＱは請求項１に記載の通りである）で示される中間体と反応させること；
0003650398.tif 000017
を特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は新規の置換ジヒドロベンゾピリジン、それらの製造方法、それらを含有する製薬組成物およびそれらの医薬としての使用、特に過剰な血管拡張を特徴とする疾病とくに片頭痛を予防または治療するための医薬としての使用に関する。
片頭痛は10人のうち１人が罹る非致死性疾病である。主要な症状は頭痛であり、他の症状には嘔吐および羞明症が含まれる。長年の間、片頭痛に最も広く利用された治療法にはバッカクアルカロイドの投与が含まれるが、これは数種の有害な副作用を示す。最近、トリプタミン誘導体即ちスマトリプタンが新規の抗片頭痛薬として導入された。本発明者らは今回、驚くべきことに、新規の本置換ジヒドロベンゾピリジンが５−HT1−様作用活性を示し、したがって過剰な血管拡張を特徴とする疾病とくに片頭痛を治療するのに使用できることを見出した。
本発明は式
0003650398.tif 000002
で示される化合物、それらの薬学的に許容される酸付加塩、それらのＮ−オキシドまたはそれらの立体化学的異性体型に関する。
上記式中、＝a1−a2＝a3−a4＝は次の式で示される二価の基であり、
＝Ｎ−CH＝CH−CH＝                        （ａ）、
＝CH−Ｎ＝CH−CH＝                        （ｂ）、
＝CH−CH＝Ｎ−CH＝                        （ｃ）、
＝CH−CH＝CH−Ｎ＝                          （ｄ）
（式中、前記の二価の基において、１個もしくは２個の水素原子はハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルオキシによって置換されることができる）；
R1は水素またはC1-6アルキルであり；
R2は水素またはC1-6アルキルであり；
R3は水素またはC1-6アルキルであり；
Alk1はC1-5アルカンジイルであり；
Alk2はC2-15アルカンジイルであり；
Ｑは式
0003650398.tif 000003
（式中、
R4は水素、シアノ、アミノカルボニルまたはC1-6アルキルであり；
R5は水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニルまたはC3-6アルキニルであり；
R6は水素またはC1-6アルキルであり；或いは
R5およびR6は一緒になって、式−（CH2）４−または−（CH2）５−で示される二価の基を形成し；
R7およびR8はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、C1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（C3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり；
R9は水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、C1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（C3-6シクロアルキル）、アモニカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり；
R10は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、またはアリールC1-6アルキルであり；
R11およびR12は水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成し；
ｑは１または２であり；
R13は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、またはアリールC1-6アルキルであり；
R14は水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、C1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（C3-6シクロアルキル）、アモニカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり；
R15およびR16はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、C1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（C3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり；
R17R18はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、C1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（C3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり；
R19およびR20はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、C1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（C3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり；
R21およびR22はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、C1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（C3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり；
R23およびR24はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、C1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（C3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり；
ｒは１または２であり；
R25およびR26は水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成し；
R27は水素、ハロまたはC1-6アルキルであり、そして
アリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルオキシで置換されたフェニルである）で示される基である。
式（Ｉ）で示される化合物の幾つかはそれらの互変異性型で存在することもできる。かかる型は上記の式中で明白には示されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
上記の定義で使用されているように、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを表し;C1-6アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基を表し;C3-6アルケニルは、例えば、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような１つの二重結合を含有しそして３ないし６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基を表し；そして窒素原子に結合している前記C3-6アルケニルの炭素原子は好適には飽和されていて;C3-6アルキニルは、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニルなどのような１つの三重結合を含有しそして３ないし６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基を表し；そして窒素原子に結合している前記C3-6アルキニル基の炭素原子は好適には飽和されていて;C3-6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり;C1-5アルカンジイルは、例えば、メチレン、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、1,5−ペンタンジイルのような１ないし５個の炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、並びにそれらの分枝状の異性体を表し;C2-15アルカンジイルは、例えば、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、1,5−ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジイル、1,7−ヘプタンジイル、1,8−オクタンジイル、1,9−ノナンジイル、1,10−デカンジイル、1,11−ウンデカンジイル、1,12−ドデカンジイル、1,13−トリデカンジイル、1,14−テトラデカンジイル、1,15−ペタンデカンジイルのような２ないし15個の炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、並びにそれらの分枝状の異性体を表す。用語「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基を表す。
上記の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）で示される化合物が形成し得る治療的に活性な無毒性の酸付加塩型を含むことになっている。後者は好都合には、塩基型を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、2,3−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適切な酸で処理することによって得ることができる。反対に、塩型はアルカリで処理することによって遊離塩基型に変換することができる。
用語の「付加塩」もまた、式（Ｉ）で示される化合物が形成し得る水和物および溶媒付加型を含む。かかる型の実例は例えば水和物、アルコラートなどである。
上記で使用した用語「立体化学的異性体型」は式（Ｉ）で示される化合物が持ち得るすべての可能な異性体型を表す。別記しない限り、化合物の化学的表記はすべての可能な立体化学的異性体型の混合物を示し、前記混合物は基礎的分子構造のすべてのジアステレオ異性体および鏡像異性体を含有する。さらに詳しくは、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−配置を持つことができ；そしてC3-6アルキニル基はＥ−またはＺ−配置を有することができる。式（Ｉ）で示される化合物の立体化学的異性体型は明らかに本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
基「＝a1−a2＝a3−a4＝」は適切には式（ａ）または（ｃ）で示される基であり；
R1は適切にはメチルまたは水素であり、好適にはR1は水素であり；
R2は適切にはメチルまたは水素であり、好適にはR2は水素であり；
R3は適切にはメチルまたは水素であり、好適にはR3は水素であり；
Alk1は適切にはC1-3アルカンジイルであり、好適にはAlk1はメチレンであり；
Alk2は適切にはC2-6アルカンジイルであり、好適にはAlk2は1,3−プロパンジイルまたは1,4−ブタンジイルであり；
Ｑは好適には式（aa）、（bb）、（dd）、（gg）または（ii）であり；
R4は適切には水素、シアノ、アミノカルボニルまたはメチルであり、好適にはR4は水素またはシアノであり；
R5は適切には水素またはC1-6アルキルであり、好適にはR5は水素、メチル、エチルまたはプロピルであり；
R6は適切には水素またはC1-6アルキルであり、好適にはR6は水素またはメチルであり；
R7およびR8はそれぞれ独立して適切には水素、ヒドロキシ、ハロまたはメチルであり、好適にはR7およびR8は両方とも水素であるかまたはR7は水素でありそしてR8はヒドロキシであり；
R9は適切には水素、ヒドロキシであり、好適にはR9は水素であり；
R10は適切には水素またはフェニルメチルであり、好適にはR10は水素であり；
ｑは好適には２であり；
R11およびR12は両方とも好適には水素であり；
R13は適切には水素またはフェニルメチルであり、好適にはR13は水素であり；
R14は適切には水素、ハロまたはメチルであり、好適にはR14は水素またはクロロであり；
R15およびR16はそれぞれ独立して適切には水素、ハロまたはメチルであり、好適にはR15およびR16は水素またはクロロであり；
R17およびR18はそれぞれ独立して適切には水素、ヒドロキシ、クロロまたはメチルであり、好適にはR17およびR18は両方とも水素であるか、またはR17は水素でありそしてR18はヒドロキシであり；
R19およびR20はそれぞれ独立して適切には水素、ヒドロキシ、ハロまたはメチルであり、好適にはR19およびR20は両方とも水素であるか、またはR19は水素でありそしてR20はクロロであり；
R21およびR22はそれぞれ独立して適切には水素、ハロ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノであり、好適にはR21は水素、クロロ、メチルチオまたはアミノでありそしてR22は水素であり；
R23およびR24はそれぞれ独立して適切には水素、ハロまたはC1-6アルキルであり、好適にはR23およびR24は水素またはクロロであり；
ｒは好適には２であり；
R25およびR26は両方とも好適には水素であり；
R27は適切には水素またはメチルであり、好適にはR27は水素であり；
アリールは好適にはフェニルである。
興味ある化合物は式（Ｉ）（式中、R1およびR2は両方とも水素である）で示されるそれらの化合物である。
また興味ある化合物は式（Ｉ）［式中、＝a1−a2＝a3−a4＝は式（ａ）で示される二価の基である］で示されるそれらの化合物である。
他の群の興味ある化合物は式（Ｉ）（式中、＝a1−a2＝a3−a4＝は式（ｃ）で示される二価の基である）で示されるそれらの化合物である。
特定の化合物は式（Ｉ）［式中、Ｑは式（aa）、（bb）、（dd）、（gg）または（ii）、特に（bb）、（dd）、（gg）または（ii）で示される基である］で示されるそれらの興味ある化合物である。
特に興味ある化合物は式（Ｉ）［式中、Ｑは式（bb）で示される基であり、R7およびR8は両方とも水素である］で示されるそれらの興味ある化合物である。
他の群の特に興味ある化合物は式（Ｉ）［式中、Ｑは式（dd）で示される基であり、R11、R12およびR13は水素であり、そしてｑは２である］で示されるそれらの興味ある化合物である。
さらに他の群の特に興味ある化合物は式（Ｉ）［式中、Ｑは式（gg）で示される基であり、R17およびR18は水素である］で示されるそれらの興味ある化合物である。
さらに他の群の特に興味ある化合物は式（Ｉ）［式中、Ｑは式（ii）で示される基であり、R21はメチルチオでありそしてR22は水素である］で示されるそれらの興味ある化合物である。
好適な化合物は、
Ｎ−［（3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［2,3−ｂ］−ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−1,3−プロパンジアミン；
Ｎ−［（3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（1,4,5,6−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−1,3−プロパンジアミン；
Ｎ−［（3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−1,3−プロパンジアミン＝Ｎ−オキシド；
Ｎ−［（3,4−ジヒドロ（2H）ピラノ（3,2−ｃ）ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−1,3−プロパンジアミン；
Ｎ−［（3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−1,3−プロパンジアミン；
Ｎ−［（3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリジニル−1,3−プロパンジアミン；および
Ｎ″−シアノ−Ｎ−［３−［［（3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］アミノ］プロピル］−Ｎ′−ピロピルグアニジン；
それらの薬学的に許容される酸付加塩またはそれらの立体化学的異性体型である。
式（Ｉ）で示される化合物は一般的に、式（II）で示されるジアミンを式（III）で示される試薬と反応させることによって製造することができる。式（II）、（III）および次のすべての式において、変数「＝a1−a2＝a3−a4＝」、R1、R2、R3、Alk1、Alk2およびＱは式（Ｉ）に記載の通りである。式（III）では、W1は、例えば、ハロ、例えば、クロロ、ブロモ；アルキルオキシ、例えば、メトキシ、エトキシなど；アリールオキシ、例えば、フェノキシなど；アルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチルチオなど；アリールチオ、例えば、ベンゼンチオなど；のような反応性離脱基である。
0003650398.tif 000004
前記反応は式（II）で示されるジアミンを式（III）で示される試薬と、場合により、例えば、アルコール、例えば、エタノールなど；ハロゲン化炭化水素、例えば、トリクロロメタンなど、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなど；芳香族炭化水素、例えば、メチルベンゼンなど、またはそれらの混合物のような適切な溶媒中で撹拌することによって行うことができる。場合より、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム；アルカリ金属水素炭酸塩、例えば、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム；適切な有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、ピリジンなどのような塩基を添加して、反応過程の間に生成する酸を捕らえることができる。高温は反応速度を増大させることができる。好適には、反応は反応混合物の環流温度で行われる。
式（Ｉ）で示される化合物はまた一般的に、式（Ｖ）（式中、Alk3は直接結合またはC1-4アルカンジイルである）で示される適切なアルデヒドによる式（VI）で示されるアミノ誘導体の還元的Ｎ−アルキル化によって製造することができる。
0003650398.tif 000005
前記反応は、例えば、アルコール、例えば、エタノールなど；エーテル、例えば、テトラヒドロフランなど；芳香族溶媒、例えば、メチルベンゼンなど、またはそれらの混合物のような適切な溶媒中で反応物を撹拌することによって行う。場合により、水分離器を使用して、反応過程の間に生成する水を除去することができる。次いで、得られたイミンを、例えば、ナトリウムボロヒドリドのような反応性水素化試薬によるか、または、例えば、パラジウム−炭、白金−炭、ラネ−ニッケルなどのような適切な触媒上での接触水添によって、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノールなど；エーテル、例えば、テトラヒドロフランなど；カルボン酸エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど；カルボン酸、例えば、酢酸、プロパン酸などのような適切な溶媒中で還元することができる。場合により反応は高温および／または高圧で行うことができる。
式（Ｖ）で示される中間体アルデヒドは式（IV）（式中、Alk3は上記の通りであり、Ｙはハロである）で示されるアシル誘導体を還元することによって製造することができる。ハロゲン化アシルは式（IV）（ＹはOHである）で示される酸を塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、塩化オキサリルなどのようなハロゲン化試薬と反応させることによって製造することができる。後者の反応は、過剰のハロゲン化試薬中かまたは、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタンなど；芳香族炭化水素、例えば、メチルベンゼンなど；エーテル、例えば、テトラヒドロジフラン、1,4−ジオキサンなど、もしくは極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのような適切な溶媒中で行うことができる。撹拌および高温は反応速度を増加させるのに適切であり得る。
式（IV）で示されるハロゲン化アシルの前記還元は例えばパラジウム−炭、パラジウム−硫酸バリウム、白金−炭などのような触媒による接触水添によって、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどのような適切な溶媒中で；好適には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのような極性非プロトン性溶媒との混合物中で行うことができる。場合によりチオフェン、キノリン／硫黄などのような触媒毒を添加することができる。
式（IV）で示される中間体から出発し、式（Ｉ）で示される化合物を得る反応シーケンスをワンポット操作として行うことができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、式（VI）で示されるアミンを式（VII）（式中、W2は、例えば、ハロ、例えば、クロロ、ブロモまたはヨウド；スルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、メチルベンゼンスルホニルオキシなどのような反応性離脱基である）で示される中間体で、場合によりケトン、例えば、２−ブタノンなど；エーテル、例えば、テトラヒドロフランなど；芳香族炭化水素、例えば、メチルベンゼンなど；極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどのような適切な溶媒中でＮ−アルキル化することによって製造することができる。
0003650398.tif 000006
撹拌および加熱は反応速度を増大することができる。場合により例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム；アルカリ金属水素炭酸塩、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなど；適切な有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、ピリジンなどのような適切な塩基を添加して、反応過程の間に生成した酸を捕らえることができる。
式（Ｉ）で示される化合物はまた官能基転移によって相互に変換することができる。例えば、式（Ｉ）（Ｑはピリミジニル部分を表す）で示される化合物は既知技術の接触水添法に従ってテトラヒドロ類似体に変換することができる。
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さらに、C3-6アルキニル基またはC3-6アルケニル基を持つ式（Ｉ）で示される化合物は既知技術の水素化法に従ってC1-6アルキル基を持つ対応する化合物に変換することができる。シアノ基を持つ式（Ｉ）で示される化合物は既知技術の水素化法に従ってアミノメチル基を持つ対応する化合物に変換することができる。
アルキルオキシ置換基を持つ化合物は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、臭化水素酸または三臭化ホウ素などのような適切な酸性試薬でアルキルオキシ化合物を処理することによって、ヒドロキシ基を持つ化合物に変換することができる。
アミノ置換基を持つ化合物は、既知技術のＮ−アシル化法またはＮ−アルキル化法に従ってＮ−アシル化またはＮ−アルキル化することができる。
式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシドは既知技術の方法に従って製造することができる。
式（VII）［式中、「＝a1−a2＝a3−a4＝」は式（ａ）で示される二価の基である］で示される中間体は1992年12月23日公開の欧州特許第0,519,291号明細書に記載されている。
式（VII）［式中、「＝a1−a2＝a3−a4＝」は式（ｃ）で示される二価の基であり、Alk1はメチレンであり、そしてW2は反応性離脱基とくにハロである］で示される中間体は、例えば、下記の実験の部の実施例２に記載の通り製造することができる。
これらの中間体は式（VII−ｃ）によって示される。
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他の中間体は新規であり、そして既知技術の方法に従って製造することができる。
本発明の化合物の純粋な立体化学的異性体型は既知技術の方法の適用によって得ることができる。ジアステレオ異性体は、選択的結晶化法およびクロマトグラフィ法、例えば、液体クロマトグラフィのような物理的分離法によって分離することができる。鏡像異性体は、光学的に活性な酸とのジアステレオ異性体塩の選択的結晶化法によって相互に分別することができる。前記の純粋な立体化学的異性体型はまた、反応が立体特異的に起こることを条件として、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体系から誘導することができる。好適には、特定の立体異性体が望まれる場合、前記化合物は立体特異的な製造方法によって合成される。これらの方法は有利的には鏡像異性的に純粋な出発物質を使用する。
式（Ｉ）で示される化合物の立体化学的異性体型は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
式（Ｉ）で示される化合物、薬学的に許容される酸付加塩およびそれらの立体化学的異性体型は興味ある薬理学的性質を有する。それらは5HT1様作用活性を示す。本発明の化合物は顕著な血管収縮薬活性を有する。それらは血管拡張に関する症状の予防および治療に有用である。例えば、それらは頭痛を特徴とするかまたは頭痛に付随する症状例えば群発性頭痛および血管性疾病に付随する頭痛特に片頭痛の治療に有用である。これらの化合物は静脈不全の治療および低血圧に付随する症状の治療にも有用である。
式（Ｉ）で示される化合物の血管収縮薬活性は、American Journal of Physiology 234（４）,H330−H337,1978の「イヌ皮膚静脈における適度の冷却により起こるα−アドレナリン受容体親和性の瞬時変化」に記載の生体外試験法；または本発明の化合物のセロトニン様反応をブタの脳底動脈について試験した薬理学的実施例に記載の試験法を使用して決定することができる。
それらの有用な薬理学的性質を考慮して、本主題化合物は投与目的のための種々の製剤形態に配合することができる。本発明の製薬組成物を製造するためには、活性成分として有効量の特定化合物は、塩基または酸付加塩の形態で、薬学的に許容される担体と密接な混合物に配合され、その担体は投与に望ましい製剤形態に依存して多種類の形態を取ることができる。これらの製薬組成物は望ましくは、好適には経口的、経直腸的、経皮的投与、または非経口的注射による投与に適した単位投与量形態とする。例えば、経口的投与量形態の組成物を製造する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液状製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのようないずれの有用な製剤媒体；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合、澱粉、砂糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を使用することができる。錠剤およびカプセル剤は投与が容易であるため、最も有利な経口投与量形態であり、その場合固体製剤担体が使用されていることが明らかである。非経口用組成物の場合、担体には例えば溶解を促進する他の成分が含まれるが、担体は通常少なくとも大部分無菌水を含む。例えば、担体として食塩溶液、ブドウ糖溶液または食塩とブドウ糖溶液の混合物が含まれる注射用液剤を製造することができる。適切な液状担体、懸濁化剤などが使用される注射用懸濁剤も製造することができる。経皮投与に適した組成物では、担体は場合により浸透増強剤および／または適切な湿潤剤を含み、場合により少比率でいずれの性質も有し、皮膚に対して顕著な有害作用を生じない添加物が配合される。前記添加物は皮膚に対する投与を容易にするおよび／または所望の組成物の製造を助成することができる。これらの組成物は種々の方法、例えば、皮膚浸透性貼付剤として、スポット・オン剤として、軟膏剤として投与することができる。上記の製薬組成物を、投与の容易性および投与量の均一性のための単位投与量形態に製剤することは特に有利である。本明細書および請求の範囲で使用した単位投与量形態とは、各単位が所要の製剤担体を伴い、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する単位投与量として適した物理的に分離した単位を表す。かかる単位投与量形態の実例は錠剤（刻み目またはコーティング錠剤）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、茶さじ一杯、食卓さじ一杯など、およびそれらの各個の倍数である。
それ故、本発明の化合物は、血管拡張に関する症状、さらに詳しくは低血圧、静脈不全および特に片頭痛も含む頭痛に医薬として使用することができる。本発明の化合物はまた、低血圧、静脈不全および特に片頭痛も含む頭痛のような血管拡張に関する症状に罹っている温血動物を、式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される酸付加塩またはその立体化学的異性体型の有効量を投与することによって治療する方法も提供する。当業者ならば上記の試験結果から容易に有効量を決定することができると考えられる。一般的に、有効量は１μg/kgないし1mg/kg体重、特に２μg/kgないし200μg/kg体重であると考えられる。所要投与量を２、３、４またはそれ以上の副投与量として一日を通じて適切な間隔で投与することは適切であり得る。前記副投与量は、例えば、単位投与量形態当たり0.005ないし20mg、特に0.1ないし10mgの活性成分を含有する単位投与量形態として製剤することができる。
次の実施例は本発明の範囲をそのすべての態様において説明することを意図するものであり、制限するものではない。
実験の部
Ａ）中間化合物の製造
実施例１
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（0.0153モル）をトリクロロメタン（100ml）中の２−（クロロメチル）−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［2,3−ｂ］ピリジン（0.0153モル）に小分けして添加し、混合物を温室で２時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、抽出した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上のオープンカラムクロマトグラフィ（溶離液:CH2Cl2/CH3OH98/2,96/4,90/10および80/20）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、蒸発させた。生成物はさらに精製することなく使用し、2.16g（70％）の（±）−２−（クロロメチル）−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン［2,3−ｂ］ピリジン,8−オキシド（中間体１）を得た。
実施例２
ａ）テトラヒドロフラン（100ml）中のアルミニウム（0.137モル）およびHgCl2（0.012g）の混合物を撹拌し、40℃で窒素雰囲気下で加熱した。テトラヒドロフラン（100ミリ）中の３−ブロモ−２−プロペニル（0.2265モル）を注意深く添加し、混合物を60℃で１時間撹拌した。混合物を−60℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（100ml）中の４−メトキシ−３−ピリジン−カルボキサルデヒド（0.0985モル）を滴々に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで20℃で２時間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液で処理し、30分間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発乾固した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を廃棄した。水層を塩基性にして、EtOAcで抽出し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用し、13.5g（76％）の（±）−４−メトキシ−α−（２−プロペニル）−３−ピリジンメタノール（中間体２）を得た。
ｂ）塩化チオニル（0.456モル）をジクロロメタン（150ml）中の中間体２（0.0456モル）の溶液に滴々に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用し、10g（89％）の（±）−３−（１−クロロ−３−ブテニル）−４−メトキシピリジン（中間体３）を得た。
ｃ）酢酸（400ml）中の中間体３（0.0405モル）および亜鉛（0.1591モル）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をNaOH10％で洗浄し、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、蒸発乾固した。残渣（7g）をシリカゲル上のショートオープンカラムクロマトグラフィ（溶離液:CH2Cl2/CH3OH97/3）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶離液を蒸発させた。生成物はさらに精製することなく使用し、4g（60％）の３−（３−ブテニル）−４−メトキシピリジン（中間体４）を得た。
ｄ）1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノン（50ml）中のビス（トリメチルシリル）スルフェート（0.0318モル）およびナトリウムメトキシド（0.0278モル）の混合物をN2下で１時間撹拌した。1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノン（10ml）中の中間体４（0.0184モル）を添加し、混合物を150℃で４時間撹拌した。混合物をNH4Cl飽和溶液で洗浄し、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用し、1.4g（51％）の３−（３−ブテニル）−４−ピリジノール（中間体５）を得た。
トリクロロメタン（100ml）中の中間体５（0.01モル）の混合物を氷浴上で冷却した。トリクロロメタン（50ml）中の臭素（0.01モル）を滴々に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（40ml）を添加し、混合物を100℃で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をシリカゲル上のショートオープンカラムクロマトグラフィ（溶離液:CH2Cl2/CH3OH97/3）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、蒸発させて、1.2g（52％）の（±）−２−ブロモメチル−3,4−ジヒドロ（2H）ピラノ（3,2−ｃ）ピリジン（中間体６）を得た。
Ｂ）最終化合物の製造
実施例３
２−（ブロモメチル）−3,4−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピラノ［2,3−ｂ］ピリジン（0.0156モル）およびＮ−２−ピリミジニル−1,3−プロパンジアミン（0.0312モル）を100℃で1.5時間撹拌した。混合物を最初にシリカゲル上のオープンカラムクロマトグラフィ（溶離液:CH2Cl2/CH3OH90/10）によって精製し、次いでシリカゲル上のHPLC（溶離液:CH2Cl2/（CH3OH/NH3）95/5）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、蒸発させた。油状の残渣を1,1′−オキシビスエタン/2−プロパノール中で塩酸塩（1:3）に変換し、1.8g（25％）の（±）−Ｎ−［（3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［2,3−ｂ］−ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−1,3−プロパンジアミン三塩酸塩＝２−プロパノラート（1:1）＝一水和物;mp.119.3℃（化合物１）を得た。
実施例４
２−プロパノール（0.0205モル）中の化合物（１）（0.0047モル）および塩酸の混合物をParr装置中で室温で常圧下で触媒としてのパラジウム−活性炭（0.43g）で水素化した。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上のオープンカラムクロマトグラフィ（溶離液:CH2Cl2/（CH3OH/NH3）9/1）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で塩酸塩（2:5）に変換し、蒸発乾固した。残渣をP2O5およびKOHで乾燥して、0.93g（43％）のＮ−［（3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（1,4,5,6−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−1,3−プロパンジアミン二塩酸塩＝２−プロパノラート（2:1）＝一水和物;mp.143.3℃（化合物２）を得た。
実施例５
0.01モルの中間体１および0.0315モルのＮ−２−ピリミジニル−1,3−プロパンジアミンの混合物を100℃で90分間撹拌した。混合物を最初にシリカゲル上の２回のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液:CH2Cl2/（CH3OH/NH3）9/1）によって精製し、次いでHPLC（溶離液:CH2Cl2/（CH3OH/NH3）9/1）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、蒸発させた。残渣をC2H5OH中でエタン二酸塩（2:1）に変換して、0.43g（12％）の（±）−Ｎ−［（3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ［2,3−ｂ］ピリドン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−1,3−プロパンジアミン＝Ｎ−オキシドエタン二酸塩（2:1）＝一水和物;mp.108.0℃（化合物３）を得た。
実施例６
0.0053モルの中間体６および0.0105モルのＮ−２−ピリミジニル−1,3−プロパンジアミンの混合物を100℃で２時間撹拌した。混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（溶離液:CH2Cl2/（CH3OH/NH3）95/5）によって精製し、次いでシリカゲル上のHPLC（溶離液：ヘキサン/CH2Cl2/（CH3OH/NH3）5/4.5/0.5）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、蒸発させた。残渣をさらにカラムクロマトグラフィNH2KROMASIC I.D.:2.5cmJOUR（15μｍ）（溶離液:CH2Cl2/CH3OH96.5/3.5）（10mlの溶離液中に溶解した注入物９×0.1g）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、蒸発させた。残渣をメタノール（30ml）中に溶解し、エタン二酸塩（2:5）に変換した。沈殿を濾過し、真空で乾燥して、0.4g（14％）の（±）−Ｎ−［（3,4−ジヒドロ（2H）ピラノ（3,2−ｃ）ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−1,3−プロパンジアミン＝エタン二酸塩（5:2）;mp.185.2℃（化合物４）を得た。
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薬理学的実施例
実施例７
ブタ（ペントバルビタールナトリウムで麻酔された）から取出した脳底動脈のセグメントを等長性張力の記録のために器官バス中に固定した。組織標本をクレプス・ヘンスライト溶液中に浸した。溶液を37℃に保持し、95％O2および５％CO2の混合物で通気した。2gの安定な基礎張力が得られるまで組織標本を引伸ばした。
組織標本をセロトニン（３×10-7M）で収縮させた。セロトニンの添加に対する反応を測定し、次いでセロトニンを洗浄し去った。この操作を安定な反応が得られるまで反復した。
次いで、試験化合物を器官バスに投与し、組織標本の収縮を測定した。この収縮反応は前に測定したセロトニンに対する反応のパーセントとして示した。
表３に式（Ｉ）で示される化合物のIC50濃度を示す。
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D.組成物実施例
これらの実施例を通じて使用した「活性成分」（A.I.）とは式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される酸付加塩またはその立体化学的異性体型に関するものである。
実施例8:経口ドロップ剤
500gのA.I.を0.5lの２−ヒドロキシプロパン酸および1.5lのポリエチレングリコール中に60〜80℃で溶解した。30〜40℃に冷却した後、35lのポリエチレングリコールを添加し、混合物をよく撹拌した。次いで、2.5lの精製水中の1750gのサッカリンナトリウムの溶液を添加し、撹拌しながら2.5lのココア・フレーバーおよび全量50lにするのに必要なポリエチレングリコール適量を添加して、10mg/mlのA.I.を含む経口ドロップ液剤を得た。得られた液剤を適切な容器中に充填した。
実施例9:経口液剤
9gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよび1gの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステルを4lの沸騰精製水中に溶解した。この溶液の3l中に先ず10gの2,3−ジヒドロキシブタン二酸を溶解させ、次いで20gのA.I.を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液の残余部分に合併し、それに12lの1,2,3−プロパントリオールおよび3lのソルビトール70％溶液を添加した。40gのサッカリンナトリウムを0.5lの水中に溶解し、キイチゴおよびグースベリ・エッセンスを添加した。後者の溶液を前者に合併し、全量20lにするのに必要な水滴量を添加して、茶さじ一杯（5ml）当たり5mgの活性成分を含む経口液剤を得た。得られた液剤を適切な容器中に充填した。
実施例10:カプセル剤
20gのA.I.、6gのラウリル硫酸ナトリウム、56gの澱粉、56gのラクトース、0.8gのコロイド状二酸化ケイ素、および1.2gのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌した。次いで、得られた混合物を1000個の適切な硬ゼラチンカプセル剤（それぞれ20mgの活性成分を含む）に充填した。
実施例11:フィルムコーティング錠剤
錠剤コアの製造
100gのA.I.、570gのラクトースおよび200gの澱粉の混合物をよく混合し、その後約200mlの水中の5gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いで、100gの微結晶性セルロースおよび15gの水素化植物油を添加した。全体をよく混合し、錠剤に圧縮し、1000錠の錠剤（それぞれ10mgの活性成分を含む）を得た。
コーティング
75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロースの溶液に150mlのジクロロメタン中の5gのエチルセルロースの溶液を添加した。次いで、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを添加した。10gのポリエチレングリコールを溶融し、75mlのジクロロメタン中に溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次いで2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃厚な着色懸濁液を添加し、全体を均質化した。このようにして得た混合物でコーティング装置中で錠剤コアをコーティングした。
実施例12:注射液剤
1.8gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよび0.2gの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステルを約0.5lの沸騰注射用水中に溶解した。約50℃に冷却した後、撹拌しながら4gの乳酸、0.05gのプロピレングリコールおよび4gのA.I.を添加した。溶液を室温まで冷却し、全量1lにするのに必要な注射用水の適量を補足し、4mg/mlのA.I.を含む液剤を得た。この液剤を濾過（U.S.P.XVIIp.811）によって滅菌し、無菌容器中に充填した。
実施例６−e:座剤
3gのA.I.を25mlのポリエチレングリコール400中の3gの2,3−ジヒドロキシブタン二酸の溶液中に溶解した。12gの界面活性剤（SPAN（商標））および全量300gにするのに必要なトリグリセリド（Witepsol555（商標））の適量とを一緒に溶融した。後者の混合物を前者の溶液とよく混合した。このようにして得た混合物を37〜38℃の温度で金型中に注ぎ入れ、それぞれ30mg/mlのA.I.を含有する100錠の座剤を作成した。
実施例70e:注入液剤
60gのA.I.および12gのベンジルアルコールをよく混合し、全量1lになるのに必要なごま油適量を添加して、60mg/mlのA.I.を含む液剤を得た。この液剤を滅菌し、無菌容器中に充填した。