(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＶＩＩ）
【化６】
0003696638.tif 000043
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基を示す）
で表わされる化合物またはその塩に、前記化合物またはその塩に作用して、対応する一般式（ＩＩａ）
【化７】
0003696638.tif 000044
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、前記に同じ）で表わされる（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物またはその塩を生成する能力を有する微生物またはその処理物を作用させ、生成した光学活性な前記化合物またはその塩を採取する（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造方法であって、前記微生物が、カンジダ（Candida）属、ロデロミセス（Lodderomyces）属、カテヌロプラネス（Catenuloplanes）属、ピリメリア（Pilimelia）属、サッカロスリクス（Saccharothrix）属、セラチア（Seratia）属、エンテロコックス（Enterococcus）属、ラクトバシルス（Lactobacillus）属、ペディオコックス（Pediococcus）属およびラクトコックス（Lactococcus）属に属する微生物群から選ばれた微生物である（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造方法。
【請求項２】
微生物が、カンジダ  マルトサ（Candida maltosa）、ロデロミセス  エロンギスポルス（Lodderomyces elongisporus）、カテヌロプラネス  ジャポニクス（Catenuloplanes japonicus)、ピリメリア  テレバサ（Pilimelia terevasa）、サッカロスリクス  アウストラリエンシス（Saccharothrix australiensis)、セラチア  マルセッセンス（Seratia marcescens）、エンテロコックス  ファエカリス（Enterococcus faecalis）、ラクトバシルス  カセイ  サブエスピー  カセイ（Lactobacillus casei subsp.casei）、ペディオコックス  アシディラクチシ（Pediococcus acidilactici）およびラクトコックス  ラクチス  サブエスピー  ラクチス（Lactococcus lactis subsp.lactis）に属する微生物群から選ばれた微生物である請求項１記載の（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（ＶＩＩ）
【化２２】
0003696638.tif 000045
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基を示す）
で表わされる化合物またはその塩に、前記化合物またはその塩に作用して、対応する一般式（ＸＶ）
【化２３】
0003696638.tif 000046
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、前記に同じ）で表わされる光学活性化合物またはその塩を生成し得る能力を有する微生物またはその処理物を作用させ、生成する一般式（ＸＶ）で表される光学活性化合物またはその塩を採取する（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造方法であって、前記微生物が、ボトリオアスクス(Botryoascus)属、ブレタノミセス(Brettanomyces)属、カンジダ(Candida)属、シテロミセス(Citeromyces)属、クラビスポラ(Clavispora)属、デバリオミセス(Debaryomyces)属、ディポダスクス(Dipodascus)属、エレマスクス（Eremascus）属、ガラクトミセス(Galactomyces)属、ゲオトリクム(Geotrichum)属、イサチェンキア(Issatchenkia)属、クルイベロミセス(Kluyveromyces)属、コンドア(Kondoa)属、リポミセス(Lipomyces)属、マラセジア(Malassezia)属、オオスポリジウム(Oosporidium)属、パチソレン(Pachysolen)属、ピチア(Pichia)属、ロドスポリジウム(Rhodosporidium)属、ロドトルラ(Rhodotorula)属、サッカロミセス(Saccharomyces)属、サッカロミコデス(Saccharomycodes)属、サッカロミコプシス(Saccharomycopsis)属、シゾブラストスポリオン(Schizoblastosporion)属、シゾサッカロミセス(Schizosaccharomyces)属、スポリジオボルス(Sporidiobolus)属、スポロボロミセス(Sporobolomyces)属、ウイッケルハミエラ(Wickerhamiella)属、ウインゲア(Wingea)属、ジゴサッカロミセス(Zygosaccharomyces)属、バシルス(Bacillus)属、コマモナス(Comamonas)属、ロドバクター(Rhodobacter)属、エンテロコックス(Enterococcus)属、ラクトバシルス(Lactobacillus)属、ペディオコックス(Pediococcus)属、ロイコノストク(Leuconostoc)属及びストレプトコックス(Streptococcus)属に属する微生物からなる群より選ばれた微生物である（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造方法。
【請求項４】
微生物が、ボトリオアスクス  シンナエデンドルス(Botryoascus synnaedendrus)、ブレタノミセス  アノマルス(Brettanomyces anomalus)、カンジダ  アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ  ビイチイ(Candida beechii)、カンジダ  エルガテンシス(Candida ergatensis)、カンジダ  フシホルマタ(Candida fusiformata)、カンジダ  ギリエルモンデイ(Candida guilliermondii)、カンジダ  ハロニトラトフィラ(Candida halonitratophila)、カンジダ  オレゴネンシス(Candida oregonensis)、カンジダ  ペルタタ(Candida peltata)、カンジダ  パラプシロシス(Candida parapsilosis)、カンジダ  ソルボキシロサ(Candida sorboxylosa)、シテロミセス  マトリテンシス(Citeromyces matritensis)、クラビスポラ  ルシタニアエ(Clavispora lusitaniae)、デバリオミセス  ハンセニイ  バライティ  ハンセニイ(Debaryomyces hansenii var. hansenii)、ディポダスクス  オベテンシス(Dipodascus ovetensis)、エレマスクス  ファーチリス(Eremascus fertilis)、ガラクトミセス  レッシイ(Galactomyces reessii)、ゲオトリクム  ファーメンタンス(Geotrichum fermentans)、ゲオトリクム  カンジドゥム(Geotrichum candidum)、ゲオトリクム  カピタトゥム(Geotrichum capitatum)、ゲオトリクム  クレバニイ(Geotrichum klebahnii)、イサチェンキア  スクツラタ  バライティ  スクツラタ(Issatchenkia scutulata var. scutulata)、クルイベロミセス  ラクチス(Kluyveromyces lactis)、クルイベロミセス  マルキシアヌス  バライティ  ブルガリクス(Kluyveromyces marxianus var. bulgaricus)、コンドア  マルビネラ(Kondoa malvinella)、リポミセス  スタルキイ(Lipomyces starkeyi)、マラセジア  フルフル(Malassezia furfur)、オオスポリジウム  マルガリチフェルム(Oosporidium margaritiferum)、パチソレン  タンノフィルス(Pachysolen tannophilus)、ピチア  ファリノサ(Pichia farinosa)、ピチア  ホルスチイ(Pichia holstii)、ピチア  スブペリクロサ(Pichia subpelliculosa)、ピチア  トレタナ(Pichia toletana)、ロドスポリジウム  ジオボバトゥム(Rhodosporidium diobovatum)、ロドトルラ  グルチニス(Rhodotorula glutinis)、ロドトルラ  グルチニス  バライティ  ダイレネンシス(Rhodotorula glutinis var. dairenensis)、サッカロミセス  クルイベリ(Saccharomyces kluyveri)、サッカロミセス  パラドクス(Saccharomyces paradoxus)、サッカロミコデス  ルドウィギィ(Saccharomycodes ludwigii)、サッカロミコプシス  カプスラリス(Saccharomycopsis capsularis)、シゾブラストスポリオン  コバヤシイ(Schizoblastosporion kobayasii)、シゾサッカロミセス  ポンベ(Schizosaccharomyces pombe)、スポリジオボルス  パラロセウス(Sporidiobolus pararoseus)、スポロボロミセス  パラロセウス(Sporobolomyces pararoseus)、スポロボロミセス  サルモニコロ(Sporobolomyces salmonicolor)、ウイッケルハミエラ  ドメルックイ(Wickerhamiella domercquii)、ウインゲア  ロベルツイ(Wingea robertsii)、ジゴサッカロミセス  バイリイ(Zygosaccharomyces bailii)、ジゴサッカロミセス  ファーメンタチ(Zygosaccharomyces fermentati)、バチルス  スブチリス(Bacillus subtilis)、コマモナス  テリゲナ(Comamonas terrigena)、ロドバクター  スファエロイデス(Rhodobacter sphaeroides)、エンテロコックス  フェカリス(Enterococcus faecalis)、ラクトバシルス  ラクチス(Lactobacillus lactis)、ペディオコックス  アシディラクチシ(Pediococcus acidilactici)、ロイコノストク  メセンテロイデス  サブエスピー  デキストラニクム(Leuconostoc mesenteroides subsp. dextranicum)、ロイコノストク  メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)、ロイコノストク  オエノス(Leuconostoc oenos)、およびストレプ��コックス  ウベリス(Streptococcus uberis)に属する微生物からなる群より選ばれた微生物である請求項３記載の（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬又はその中間体として有用な（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体の合成中間体などとして有用な２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体とその光学活性体の製造方法、および前記（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体は、生体内のβ3 受容体に選択的に作用することから、副作用が極めて低く、インシュリンによらない新しいタイプの抗肥満薬、糖尿病治療薬として注目されている。そして、前記１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体の薬理学的な研究から、上記のβ3 作用は、実質的に（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマーに因るものであることが判明している［ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J.Med.Chem.)、第３５巻、第３０８１頁（１９９２年）、及び米国特許第５０６１７２７号明細書等参照］。例えば、前記米国特許明細書には、（Ｒ，Ｒ）−５−［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウム塩は、対応する（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーと比較して４７倍もの高い活性を示すことが記載されている。
【０００３】
従来、光学活性（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造方法として、ラセミ体の光学分割による方法と不斉合成による方法が知られている。
【０００４】
例えば、前記米国特許第５０６１７２７号明細書に対応する特開平５−３２０１５３号、米国特許第５１０６８６７号明細書および特開昭５８−１８３４０号公報には、フェニルエタノール誘導体のラセミ体、フェニルアセトン誘導体、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を反応させて、１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体の４種の光学異性体の混合物を得、このうち（Ｒ，Ｒ）体と（Ｓ，Ｒ）体とを分離除去し、次いでジアステレオマー法により（Ｒ，Ｒ）体と（Ｓ，Ｓ）体とを光学分割することにより、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を製造する方法が開示されている。しかし、上記方法では、完全な４種の光学異性体の混合物から１種の光学異性体である（Ｒ，Ｒ）体のみを分離精製する必要があるため、工程が煩雑となり、収率も低下する。また、多量の原料が必要となるため、経済的にも不利である。
【０００５】
同米国特許明細書及び前記ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリーには、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイド誘導体と（Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチルアミン誘導体とを反応させる方法が開示されている。しかし、この方法において反応原料として用いる（Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチルアミン誘導体は強い覚醒作用を示すため、取扱いには格別の注意が必要であり、工業的スケールでの使用には適していない。また、上記（Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチルアミン誘導体を得るために、多くの工程を必要とする。例えば、前記（Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチルアミン誘導体は、Ｌ−ドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）から、アミノ基への保護基の導入、エステル化、エステルの還元、ヒドロキシル基のメシルオキシ化、脱保護、還元の６工程を経て製造される。
【０００６】
一方、本発明において、前記１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体の反応原料として用いる光学活性な２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を製造する方法として、対応するラセミ体を光学分割剤を用いて光学分割する方法が知られている。例えば、特開昭６４−９９７９号公報（特公平４−４８７９１号）には、２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールのラセミ体をＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニンを用いて光学分割し、光学活性な（Ｒ）体を得る方法が開示されている。
【０００７】
また、特開平２−８５２４７号公報には、２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノールのラセミ体を、Ｄ−酒石酸を用いて光学分割する方法が開示されている。さらに、日本化学会誌、１９８５、（５）、第９１０頁〜第９１３頁には、２−アミノ−１−フェニルエタノールのラセミ体を、３−アミノ安息香酸を光学分割剤として光学分割する方法が開示されている。
【０００８】
しかし、光学分割に供する前記２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のラセミ体を簡単な操作で収率よく得ることが困難なため、上記方法では、目的の光学活性２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を簡便に、効率よく製造することができない。
【０００９】
例えば、前記２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造法として、窒素含有化合物の還元による方法、およびアンモニアの付加反応を利用する方法が知られている。
【００１０】
前記窒素含有化合物の還元による方法として、（ａ）マンデロニトリルを還元する方法［J. Org. Chem.,45(14), 2785 (1980) 、特開昭４６−２７号公報等参照］、（ｂ）マンデル酸アミドを還元する方法［J. Appl. Chem., 1 (1951) 469参照］および（ｃ）ニトロ化合物を還元する方法［Coll. Czech. Chem. Comm., 43(7), 1917 (1978)参照］が知られている。
【００１１】
しかし、前記（ａ）の方法では、マンデロニトリルが不安定であるため、高収率で目的物を得るためには、ヒドロキシル基を保護する必要がある。また、多量のＬｉＡｌＨ4 やＮａＢＨ4 などの還元剤と活性化触媒の存在下で反応が行われるため、経済的でなく、しかも取扱いに注意が必要である。さらに、得られる２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の純度が９５％程度と低い。また、前記（ｂ）、（ｃ）の方法においても、還元剤としてＬｉＡｌＨ4 などを多量に用いるため、前記と同様の問題を有する。さらに前記（ｃ）の方法では、溶媒としてニトロメタンを用いるため、危険性が高く、取扱いには十分の注意が必要である。
【００１２】
前記アンモニアの付加反応を利用する方法として、（ｄ）エポキシ化合物にアンモニアを反応させる方法［Syn. Com., 3(3), 177,(1973) 参照］、および（ｅ）ハロヒドリン化合物にアンモニアを反応させる方法［Indian. J. Chem., SECT. B, 31B, 821(1992) 参照］が知られている。しかし、これらの方法では、反応操作は簡易であるものの、２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の位置異性体である１−アミノ−２−フェニルエタノール誘導体が副生しやすい。この位置異性体は、蒸溜、再結晶、抽出等の通常の分離精製方法では除去しにくく、純度の高い２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を得るためには、カラム精製などの煩雑な操作を必要とする。
【００１３】
また、一方、微生物を利用して、光学活性な２−アミノ−１−フェニルエタノールを得る方法が知られている。すなわち、ケミストリー・エクスプレス（Chemistry Express）、第４巻、第９号、第６２１頁〜第６２４頁、（１９８９年）には、スタフィロコッカス属、ミクロコッカス属、ロードコッカス属およびナイセリア属に属する微生物が、２−アミノ−１−フェニルエタノールおよびα−アミノアセトフェノンから、それぞれ、光学活性な２−アミノ−１−フェニルエタノールを生成させることが開示されている。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を選択的に高い収率で効率よく製造するために有用な光学活性化合物（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を、効率よく、しかも高い光学純度で製造できる方法を提供することにある。
【００１５】
本発明の他の目的は、前記（Ｒ，Ｒ）体を製造する上で有用であり、しかも入手および取り扱いの容易な光学活性化合物を、効率よく高い光学純度で製造できる方法を提供することにある。
【００１６】
本発明の他の目的は、前記光学活性化合物を効率よく得るために有用な２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を、簡単な操作で収率よく、しかも高純度で得ることのできる方法を提供することにある。
【００１７】
また、本発明のさらに他の目的は、光学純度の高い（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を高い収率で効率よく製造できる方法を提供することにある。
【００１８】
本発明の他の目的は、前記光学活性化合物を効率よく製造するのに有用な（Ｓ）体を、効率よく製造する方法を提供することにある。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するため、鋭意検討した結果、（ｉ）特定の分離精製法により、純度の高い２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体が効率よく得られること、（ｉｉ）特定の微生物を用いる方法により、光学純度の高い（Ｒ）又は（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体が効率よく得られること、（ｉｉｉ）前記（Ｒ）体とフェニルアセトン誘導体との反応、および前記反応の反応生成物と還元剤との反応とにより、容易に、しかも高い収率及び光学純度で選択的に、光学活性な（Ｒ，Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成した。
【００２０】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【００２１】
【化２４】
0003696638.tif 000002
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、置換基を有していてもよいアシル基、保護基で保護されていてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す）
で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物またはその塩のエナンチオマー混合物に、前記エナンチオマー混合物に作用して、対応する一般式（ＩＩａ）
【００２２】
【化２５】
0003696638.tif 000003
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は、前記と同じ）
で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物またはその塩を生成しうる能力を有する微生物又はその処理物を作用させ、生成する一般式（ＩＩａ）で表される（Ｒ）体またはその塩を採取する（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造方法を提供する。
【００２３】
なお、前記一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体において、ヒドロキシル基は保護基で保護されていてもよい。このような誘導体、すなわち一般式（ＶＩ）
【００２４】
【化２６】
0003696638.tif 000004
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は、前記と同じ；Ｚは、水素原子又はヒドロキシル基の保護基を示す）で表される化合物は、種々の方法、例えば、一般式（ＩＩＩ）
【００２５】
【化２７】
0003696638.tif 000005
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は、前記と同じ）
で表される化合物、または式（ＩＶ）
【００２６】
【化２８】
0003696638.tif 000006
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＺは、前記に同じ、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される化合物と、一般式（Ｖ）
Ｙ−ＮＨ2       （Ｖ）
（式中、Ｙは、水素原子または反応において脱離しうる基を示す）
で表される化合物とを反応させ、さらにＹが反応において脱離しうる基である場合にはＹを脱離させて、得られた反応生成物に、酸を添加して、一般式（ＶＩ）で表される化合物を塩として析出させて分離精製することにより得ることができる。
【００２７】
また、一般式（ＩＩａ）
【化４２】
0003696638.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基を示す）
で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体またはその塩は、例えば、一般式（ＶＩＩ）
【００２８】
【化２９】
0003696638.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、前記に同じ）
で表される化合物またはその塩に作用して、対応する一般式（ＩＩａ）で表わされる光学活性化合物またはその塩を生成する能力を有する微生物またはその処理物を作用させ、生成した一般式（ＩＩａ）で表わされる光学活性化合物またはその塩を採取することにより得ることができる。前記微生物は、カンジダ（Candida）属、ロデロミセス（Lodderomyces）属、カテヌロプラネス（Catenuloplanes）属、ピリメリア（Pilimelia）属、サッカロスリクス（Saccharothrix）属、セラチア（Seratia）属、エンテロコックス（Enterococcus）属、ラクトバシルス（Lactobacillus）属、ペディオコックス（Pediococcus）属およびラクトコックス（Lactococcus）属に属する微生物群から選ばれた微生物である。
【００２９】
前記一般式（ＩＩａ）で表される光学活性化合物およびその塩は、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体の合成中間体として有用である。
【００３０】
本発明はまた、一般式（ＩＩ）
【００３１】
【化３０】
0003696638.tif 000009
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＺは、前記と同じ）
で表される化合物またはその塩と、一般式（ＶＩＩＩ）
【００３２】
【化３１】
0003696638.tif 000010
（式中、Ｒ7 、Ｒ8 は、（Ａ）同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアシル基、保護基で保護されていてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基又は保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基を示すか、または、（Ｂ）Ｒ7 は、式（ＩＸ）：−Ｏ−Ｒ7aで示される基、Ｒ8 は、式（Ｘ）：−Ｏ−Ｒ8aで示される基であって、Ｒ7aとＲ8aは一緒に、隣接する酸素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成していてもよく、Ｒ6 、Ｒ9 、Ｒ10は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアシル基、保護基で保護されていてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基又は置換基を有していてもよいアミノ基を示し、Ｒ11は、低級アルキル基を示す）
で表される化合物との反応、および前記反応の反応生成物を還元する反応を含む、一般式（ＸＩ）
【００３３】
【化３２】
0003696638.tif 000011
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11及びＺは前記と同じ）
で表される（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノールまたはその塩の製造方法を提供する。
【００３４】
また、前記一般式（ＩＩａ）で表される（Ｒ）体に対応する（Ｓ）体またはその塩は、例えば、前記一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体またはその塩のエナンチオマー混合物に、前記エナンチオマー混合物に作用して対応する一般式（ＸＶ）
【００３５】
【化３３】
0003696638.tif 000012
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は、前記と同じ）で表される（Ｓ）体またはその塩を生成しうる能力を有する微生物またはその処理物を作用させ、生成した（Ｓ）体またはその塩を採取することにより得ることができる。
【００３６】
一般式（ＸＶ）
【化４３】
0003696638.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基を示す）
で表される光学活性化合物またはその塩は、また、一般式（ＶＩＩ）
【化４４】
0003696638.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、前記に同じ）
で表される化合物またはその塩に、前記化合物またはその塩に作用して、対応する一般式（ＸＶ）で表される光学活性化合物またはその塩を生成しうる能力を有する微生物またはその処理物を作用させ、生成した一般式（ＸＶ）の光学活性体またはその塩を採取することにより得ることができる。前記微生物は、ボトリオアスクス(Botryoascus)属、ブレタノミセス(Brettanomyces)属、カンジダ(Candida)属、シテロミセス(Citeromyces)属、クラビスポラ(Clavispora)属、デバリオミセス(Debaryomyces)属、ディポダスクス(Dipodascus)属、エレマスクス（Eremascus）属、ガラクトミセス(Galactomyces)属、ゲオトリクム(Geotrichum)属、イサチェンキア(Issatchenkia)属、クルイベロミセス(Kluyveromyces)属、コンドア(Kondoa)属、リポミセス(Lipomyces)属、マラセジア(Malassezia)属、オオスポリジウム(Oosporidium)属、パチソレン(Pachysolen)属、ピチア(Pichia)属、ロドスポリジウム(Rhodosporidium)属、ロドトルラ(Rhodotorula)属、サッカロミセス(Saccharomyces)属、サッカロミコデス(Saccharomycodes)属、サッカロミコプシス(Saccharomycopsis)属、シゾブラストスポリオン(Schizoblastosporion)属、シゾサッカロミセス(Schizosaccharomyces)属、スポリジオボルス(Sporidiobolus)属、スポロボロミセス(Sporobolomyces)属、ウイッケルハミエラ(Wickerhamiella)属、ウインゲア(Wingea)属、ジゴサッカロミセス(Zygosaccharomyces)属、バシルス(Bacillus)属、コマモナス(Comamonas)属、ロドバクター(Rhodobacter)属、エンテロコックス(Enterococcus)属、ラクトバシルス(Lactobacillus)属、ペディオコックス(Pediococcus)属、ロイコノストク(Leuconostoc)属及びストレプトコックス(Streptococcus)属に属する微生物からなる群より選ばれた微生物である。
【００３７】
以下、本発明をより詳細に説明する。
【００３８】
前記一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）などのＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 におけるハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が含まれる。置換基を有していてもよい低級アルキル基には、例えば、（ａ）置換基を有していてもよいＣ1-4 アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等）が含まれる。Ｃ1-4 アルキル基が有していてもよい置換基としては、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ベンゾイル基、置換基（例えば、Ｃ1-4 アルコキシ基など）で置換されていてもよいＣ6-12アリール基（例えばフェニル基など）、Ｃ1-4 アルキルチオ基、ハロゲン原子等が挙げられる。このような置換基を有するアルキル基としては、例えば、（ｂ）ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜４のアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，２−ジヒドロキシエチル、３，３−ジヒドロキシプロピル基など）、（ｃ）Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチル基など）、（ｄ）フェナシル基、（ｅ）Ｃ1-4 アルキルチオ−Ｃ1-4 アルキル基（例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル基などのＣ1-4 アルキルチオメチル基等）、（ｆ）１または２以上のハロゲン原子を有するＣ1-4 ハロアルキル基（例えば、クロロメチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、４−クロロブチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基など）などが含まれる。
【００３９】
ヒドロキシル基の保護基としては、有機合成の分野で通常用いられるヒドロキシル基の保護基、例えば、（Ａ）酸素原子と共にエーテル結合を形成する基、（Ｂ）酸素原子と共にエステル結合を形成する基、（Ｃ）酸素原子と共にカーボネートを形成する基、（Ｄ）酸素原子と共にスルホン酸エステルを形成する基などが挙げられる。
【００４０】
酸素原子と共にエーテル結合を形成する基（Ａ）には、（１）置換基を有していてもよい低級アルキル基、（２）置換基を有していてもよいアリル基、（３）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、（４）置換基を有していてもよい複素環基、（５）置換基を有していてもよいアラルキル基、（６）置換基を有していてもよいシリル基などが含まれる。
【００４１】
置換基を有していてもよい低級アルキル基（１）には、（ａ）置換基を有していてもよいＣ1-4 アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基など）などが含まれる。Ｃ1-4 アルキル基の置換基として、例えば、Ｃ1-4 アルコキシ基、Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルコキシ基、Ｃ7-20アラルキルオキシ基、ベンゾイル基、Ｃ1-4 アルキルチオ基、ハロゲン原子などが例示できる。このような置換基を有するアルキル基には、（ｂ）Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチルなどのＣ1-4 アルコキシ−Ｃ1-2 アルキル基など）、（ｃ）Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルキル基（例えば、２−メトキシエトキシメチル、２−エトキシメトキシメチルなどのＣ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1-2 アルキル基など）、（ｄ）Ｃ7-20アラルキルオキシ−Ｃ1-4 アルキル基（例えば、ベンジルオキシメチルなどのＣ7-20アラルキルオキシメチル基など）、（ｅ）フェナシル基、（ｆ）Ｃ1-4 アルキルチオ−Ｃ1-4 アルキル基（例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチルなどのＣ1-4 アルキルチオメチル基など）、（ｇ）１又は２以上のハロゲン原子を有するＣ1-4 ハロアルキル基（例えば、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルなど）などが含まれる。
【００４２】
アリル基（２）の置換基としては、例えば前記低級アルキル基（１）で例示した置換基等が含まれる。
【００４３】
置換基を有していてもよいシクロアルキル基（３）には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどのＣ3-10シクロアルキル基などが含まれる。シクロアルキル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシル基等が挙げられる。
【００４４】
置換基を有していてもよい複素環基（４）には、炭素原子以外に、ヘテロ原子として酸素原子又はイオウ原子を有する、置換基を有していてもよい５〜６員の複素環基などが含まれる。置換基を有していてもよい複素環基は、非芳香族性の複素環基であることが多い。前記５〜６員の複素環基には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル基などが含まれる。前記複素環基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ1-4 アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなど）及び前記低級アルキル基（１）の説明箇所に例示の置換基などが含まれる。
【００４５】
置換基を有する複素環基の例として、置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基（例えば、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニルなど）、置換基を有していてもよいテトラヒドロチオピラニル基（例えば、テトラヒドロチオピラニル、３−ブロモテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルなど）、置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基（例えば、テトラヒドロフラニルなど）、置換基を有していてもよいテトラヒドロチオフラニル基（例えば、テトラヒドロチオフラニルなど）などが例示できる。
【００４６】
置換基を有していてもよいアラルキル基（５）には、置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基（ベンジルなど）などが含まれる。アラルキル基の置換基として、Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ6-12アリール基（フェニルなど）、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子などが挙げられる。そのような置換基の例として、前記（４）で例示したものが挙げられる。置換基を有していてもよいアラルキル基の例として、ベンジル、ｏ−クロロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、トリチルなどが挙げられる。
【００４７】
シリル基（６）の置換基には、ベンジルなどのＣ7-20アラルキル基及び前記アラルキル基（５）で記載した置換基などが含まれる。置換基を有していてもよいシリル基（６）として、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル基などが挙げられる。
【００４８】
酸素原子と共にエステル結合を形成する基（Ｂ）としては、例えば、置換基を有していてもよいアシル基などが挙げられる。前記アシル基には、（１）ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、Ｃ1-4 アルキルチオ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよいＣ1-6 アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなど）、（２）Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子などで置換されていてもよい芳香環を有するＣ7-16アシル基（例えば、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）、（３）Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子などで置換されていてもよい複素環を有するアシル基（例えば、フロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなど）などが含まれる。
【００４９】
酸素原子と共にカーボネートを形成する基（Ｃ）には、（１）例えば、Ｃ1-4 アルコキシ基などの置換基で置換されていてもよいＣ1-4 アルコキシ基、Ｃ7-20アラルキルオキシ基、ベンゾイル基、Ｃ1-4 アルキルチオ基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもよいＣ2-5 アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）、（２）例えば、Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもよいＣ8-20アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど）、（３）例えば、Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもよいＣ7-20アリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル、４−メチルフェニルオキシカルボニル、４−ニトロフェニルオキシカルボニル、４−クロロフェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）などが含まれる。
【００５０】
酸素原子と共にスルホン酸エステルを形成する基（Ｄ）には、（１）例えば、Ｃ1-4 アルコキシ基、Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルコキシ基、Ｃ7-20アラルキルオキシ基、ベンゾイル基、Ｃ1-4 アルキルチオ基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもよいＣ1-4 アルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、トリクロロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルなど）、（２）例えば、Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもよいＣ6-20アリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−クロロベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ナフタレンスルホニルなど）等が含まれる。
【００５１】
置換基を有していてもよいアルコキシ基には、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基など）等が含まれる。Ｃ1-4 アルコキシ基の置換基としては、例えば、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。このような置換基を有するアルコキシ基には、例えば、ヒドロキシ−Ｃ1-4 アルコキシ基（例えば、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１，２−ジヒドロキシエトキシ、２，２−ジヒドロキシエトキシ、３，３−ジヒドロキシプロポキシ基など）、Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルコキシ基（例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、１−エトキシエトキシ基など）等が含まれる。
【００５２】
シクロアルキルオキシ基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシル基等が含まれる。シクロアルキルオキシ基には、例えば、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シキロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、シクロノニルオキシ、シクロデシルオキシ基等）が含まれる。
【００５３】
置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基には、例えば、Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ6-12アリール基（フェニルなど）、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子などの置換基で置換されていてもよいＣ7-20アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、ｍ−ブロモベンジルオキシ、ｍ−クロロベンジルオキシ基など）が含まれる。
【００５４】
置換基を有していてもよいアリールオキシ基には、例えば、Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子などの置換基で置換されていてもよいＣ6-16アリールオキシ基（例えば、フェノキシ基等）等が含まれる。
【００５５】
低級アルキルチオ基には、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ基などの炭素数１〜４のアルキルチオ基が含まれる。低級アルキルチオ基の置換基としては、例えば、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ハロゲン原子などが挙げられる。
【００５６】
置換基を有していてもよいアシル基には、例えば、（１）ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、Ｃ1-4 アルキルチオ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよいＣ1-6 アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなど）、（２）Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子などで置換されていてもよい芳香環を有するＣ7-16アシル基（例えば、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）、（３）Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子などで置換されていてもよい複素環を有するアシル基（例えば、フロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなど）などが含まれる。
【００５７】
カルボキシル基の保護基には、例えば、前記例示の置換基を有していてもよいＣ1-4 アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-16アリール基、置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-4 アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ6-16アリールオキシ基、置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基などが含まれる。このような置換基を有していてもよいＣ1-4 アルキル基等としては、前記例示の置換基を有していてもよいＣ1-4 アルキル基等が含まれる。置換基を有していてもよいアミノ基としては、後記で例示する置換基を有していてもよいアミノ基やＣ7-20アラルキル基で置換されたアミノ基等が用いられる。
【００５８】
具体的には保護基で保護されていてもよいカルボキシル基には、例えば、（ａ）ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基等の置換基を有していてもよいＣ1-4 アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、メトキシエトキシカルボニル基など）、（ｂ）Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもよいＣ6-16アリールオキシ−カルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル、４−メチルフェニルオキシカルボニル、４−メトキシフェニルオキシカルボニル、４−ニトロフェニルオキシカルボニル、４−クロロフェニルオキシカルボニル、ナフチルカルボニル基など）、（ｃ）Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ6-12アリール基（フェニルなど）、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｍ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基など）、（ｄ）Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ7-20アラルキル基、Ｃ1-6 アシル基、芳香環を有するＣ7-16アシル基等の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、ベンジルアミノカルボニル基など）等が含まれる。
【００５９】
このようなカルボキシル基は、塩を形成してもよい。このような塩としては、特に限定されず、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩など）、その他の金属塩（例えば亜鉛塩、アルミニウム塩など）、アンモニウム塩等の無機塩基との塩；ピリジン、トリ−Ｃ1-4 アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）等の有機塩基との塩などが挙げられる。
【００６０】
低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ2-5 アルコキシカルボニル基などが含まれる。低級アルコキシカルボニル基の置換基としては、前記アルコキシ基の置換基として例示した置換基などが含まれる。
【００６１】
アミノ基の置換基としては、例えば、前記例示の置換基を有していてもよいＣ1-4 アルキル基、置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-6 アシル基、置換基を有していてもよい芳香環を有するＣ7-16アシル基、置換基を有していてもよい複素環を有するアシル基、置換カルボニル基（例えば前記例示の置換基を有していてもよいアシル基、保護基で保護されていてもよいカルボキシル基など）等が挙げられる。
【００６２】
具体的には置換基を有していてもよいアミノ基には、（ａ）アミノ基、（ｂ）置換基を有していてもよいＣ1-4 アルキル基で置換されたアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ基など）、（ｃ）置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基で置換されたアミノ基（例えば、ベンジルアミノ基等）、（ｄ）置換基を有していてもよいＣ1-6 アシル基で置換されたアミノ基（例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ基等）（ｅ）置換基を有していてもよい芳香環を有するＣ7-16アシル基で置換されたアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ基など）、（ｆ）置換基を有していてもよい複素環を有するアシル基で置換されたアミノ基（例えば、ニコチノイルアミノ基等）、（ｇ）置換カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノメチルカルボニルアミノ、アセチルアミノエチルカルボニルアミノ、ヒドロキシメチルカルボニルアミノ、ヒドロキシエチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ基など）等が含まれる。
【００６３】
このうち、Ｒ1 、Ｒ5 としては、水素原子、Ｃ1-4 アルキル基等、特に水素原子が好ましい。
【００６４】
また、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 としては、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4 アルキル基（例えば、Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ1-4 ハロアルキル基等）、Ｃ1-4 アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基（特にＣ1-6 アシル基で置換されたていてもよいアミノ基等）、ニトロ基等が好ましく、特にハロゲン原子が好ましい。
【００６５】
Ｚにおけるヒドロキシル基の保護基としては、有機合成の分野で通常用いられるヒドロキシル基の保護基、例えば、前記Ｒ1 〜Ｒ5 の説明箇所で例示の保護基（Ａ）〜（Ｄ）などが挙げられる。Ｚとして、水素原子、Ｃ1-4 アルキル基などで置換されたシリル基、Ｃ1-6 アシル基など、特に水素原子を用いる場合が多い。
【００６６】
一般式（ＩＩ）で表される化合物の具体例としては、例えば、（ａ）（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールのほか、（ｂ）ヒドロキシル基が保護された（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体、（ｃ）フェニル基がヒドロキシル基で置換された誘導体、（ｄ）フェニル基が２個のヒドロキシル基で置換された誘導体、（ｅ）フェニル基がハロゲン原子で置換された誘導体、（ｆ）フェニル基が２個のハロゲン原子で置換された誘導体、（ｇ）フェニル基が３個のハロゲン原子で置換された誘導体、（ｈ）フェニル基が４個のハロゲン原子で置換された誘導体、（ｉ）フェニル基が５個のハロゲン原子で置換された誘導体、（ｊ）フェニル基が置換基を有していてもよい低級アルキル基で置換された誘導体、（ｋ）フェニル基が置換基を有していてもよい低級アルコキシ基で置換された誘導体、（ｌ）フェニル基がニトロ基で置換された誘導体、（ｍ）フェニル基が置換基を有していてもよいアミノ基で置換された誘導体、（ｎ）フェニル基が、保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、又は保護基で保護されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい誘導体などが挙げられる。
【００６７】
（ｂ）ヒドロキシル基が保護された（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体には、例えば、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−Ｏ−トリメチルシリルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−Ｏ−テトラヒドロピラニルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−Ｏ−アセチルエタノールなどが含まれる。
【００６８】
（ｃ）フェニル基がヒドロキシル基で置換された誘導体としては、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−メチルチオ−４−ヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシエトキシ−４−ヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−エトキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−［（３−ヒドロキシ−５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）フェニル］エタノールなどが挙げられる。
【００６９】
（ｄ）フェニル基が２個のヒドロキシル基で置換された誘導体としては、例えば、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，６−ジヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４，５−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）エタノールなどが挙げられる。
【００７０】
（ｅ）フェニル基がハロゲン原子で置換された誘導体としては、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ヨードフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−クロロ−４−ベンジルオキシフェニル）エタノール等の（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ハロフェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−Ｏ−トリメチルシリルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−Ｏ−アセチルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヨードフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（５−エトキシ−４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロ−４−メチルチオフェニル）エタノール等の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ハロフェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ヨードフェニル）エタノール等の（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ハロフェニル）エタノール誘導体などが挙げられる。
【００７１】
（ｆ）フェニル基が２個のハロゲン原子で置換された誘導体としては、例えば、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジヨードフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）エタノール等の（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジハロフェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４−ジブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４−ジヨ−ドフェニル）エタノール等の（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４−ジハロフェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，５−ジブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，５−ジヨードフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，５−ジハロフェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，６−ジクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，６−ジブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，６−ジヨードフェニル）エタノールなど（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，６−ジハロフェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジヨードフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロ−４−ブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｏ−トリメチルシリルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｏ−アセチルエタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジハロフェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジヨードフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メチルアミノフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジクロロ−４−メチルアミノフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジブロモ−４−メチルアミノフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジクロロ−４−アミノフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニルアミノフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジハロフェニル）エタノール誘導体などが挙げられる。
【００７２】
（ｇ）フェニル基が３個のハロゲン原子で置換された誘導体としては、例えば、、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４−トリブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４−トリヨードフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４−トリハロフェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，５−トリクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，５−トリブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，５−トリヨードフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，５−トリハロフェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，６−トリクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，６−トリブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，６−トリヨードフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，６−トリハロフェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４，５−トリクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４，５−トリブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４，５−トリヨードフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４，５−トリハロフェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４，６−トリブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４，６−トリヨードフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４，６−トリハロフェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４，５−トリクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４，５−トリブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４，５−トリヨードフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−フルオロ−４，５−ジクロロフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４，５−トリハロフェニル）エタノール誘導体等が含まれる。
【００７３】
（ｈ）フェニル基が４個のハロゲン原子で置換された誘導体としては、例えば、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４，５−テトラクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４，５−テトラブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４，５−テトラヨードフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４，５−テトラハロフェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４，６−テトラクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４，６−テトラブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４，６−テトラヨードフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４，６−テトラハロフェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，５，６−テトラクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，５，６−テトラブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，５，６−テトラヨードフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，５，６−テトラハロフェニル）エタノール誘導体等が挙げられる。
【００７４】
（ｉ）５個のハロゲン原子でフェニル基が置換された誘導体としては、例えば、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３，４，５，６−ペンタヨードフェニル基等が例示される。
【００７５】
（ｊ）フェニル基が置換基を有していてもよい低級アルキル基で置換された誘導体としては、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−メチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−エチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−プロピルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ｔ−ブチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−Ｏ−トリメチルシリルエタノ−ルなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−Ｃ1-4 アルキル−フェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−メチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−エチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−プロピルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ｔ−ブチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−メチルフェニル）−Ｏ−トリメチルシリルエタノ−ルなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−Ｃ1-4 アルキル−フェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−エチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−プロピルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−Ｏ−トリメチルシリルエタノ−ルなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−Ｃ1-4 アルキル−フェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−クロロメチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−［２−（２−クロロエチル）フェニル］エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−［２−（３−クロロプロピル）フェニル］エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−［２−（４−クロロブチル）フェニル］エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−トリクロロメチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−クロロメチルフェニル）−Ｏ−トリメチルシリルエタノ−ルなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−Ｃ1-4 ハロアルキル−フェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロメチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−［３−（２−クロロエチル）フェニル］エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−［３−（３−クロロプロピル）フェニル］エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−［３−（４−クロロブチル）フェニル］エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−トリクロロメチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｏ−トリメチルシリルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｏ−アセチルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−［３−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルフェニル）］−Ｏ−アセチルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロメチルフェニル）−Ｏ−トリメチルシリルエタノ−ルなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−Ｃ1-4 ハロアルキル−フェニル）エタノール誘導体；（���）−２−アミノ−１−（４−クロロメチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（２−クロロエチル）フェニル］エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（３−クロロプロピル）フェニル］エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（４−クロロブチル）フェニル］エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−トリクロロメチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロメチルフェニル）−Ｏ−トリメチルシリルエタノ−ルなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−Ｃ1-4 ハロアルキル−フェニル）エタノール誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）エタノールなどの（Ｒ）−２−アミノ−１−［３−（ヒドロキシ−Ｃ1-4 アルキル−フェニル）］エタノール誘導体などが含まれる。
【００７６】
（ｋ）フェニル基が低級アルコキシ基で置換された誘導体としては、例えば、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−エトキシフェニル）エタノール等のフェニル基に低級アルコキシ基を１個有する誘導体；（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジメトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジエトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，４−ジエトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，５−ジエトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，６−ジメトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２，６−ジエトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジエトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジエトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシエトキシ−４−ｔ−ブトキシフェニル）エタノール等のフェニル基が２個の低級アルコキシ基で置換された誘導体：（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（５−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（６−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（６−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−３−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−５−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−６−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシ−２−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシ−５−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシ−６−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−３−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（５−ヒドロキシ−２−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（５−ヒドロキシ−３−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（６−ヒドロキシ−２−エトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（６−ヒドロキシ−３−エトキシフェニル）エタノール等の、フェニル基がアルコキシ基とヒドロキシル基とで置換された誘導体などが含まれる。
【００７７】
（ｌ）フェニル基がニトロ基で置換された誘導体としては、例えば、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ニトロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ニトロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−メチル−３−ニトロフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）エタノール等が例示される。
【００７８】
（ｍ）フェニル基が置換基を有していてもよいアミノ基で置換された誘導体としては、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−アミノフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−アセチルアミノフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−アセチルアミノフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−アセチルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−アセチルアミノ−４−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−アセチルアミノ−４−ベンジルオキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−アセチルアミノメチルカルボニルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシメチルカルボニルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−［３−ヒドロキシメチルカルボニルアミノ−４−（ｐ−メトキシフェニル）メチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシ−５−ホルミルアミノフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシフェニル）エタノールなどが含まれる。
【００７９】
（ｎ）フェニル基が、保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、又は保護基で保護されていてもよいカルボキシル基で置換されている誘導体としては、例えば、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ベンジルオキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ベンジルカルボニルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−ベンジルカルボニルオキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−メトキシカルボニル−４−シクロヘキシルオキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ヒドロキシメチル−４−ベンジルオキシフェニル）エタノール（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジベンジルオキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，５−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）エタノールなどが含まれる。
【００８０】
前記例示化合物のうち好ましい化合物として、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール；フェニル基がハロゲン原子で置換された誘導体［例えば、１〜２個のハロゲン原子で置換された誘導体、特に、フェニル基の２，３，４位が１〜２個のハロゲン原子を有する誘導体（例えば、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ハロフェニル）エタノール誘導体、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ハロフェニル）エタノール誘導体、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジハロフェニル）エタノール誘導体など）］；フェニル基が、置換基を有していてもよいＣ1-4 アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-4 アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基で置換された誘導体（例えば、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−Ｃ1-4 アルキル−フェニル）エタノール誘導体、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−Ｃ1-4 ハロアルキル−フェニル）エタノール誘導体、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−Ｃ1-4 アルコキシ−フェニル）エタノール誘導体、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−Ｃ1-6 アシルアミノ−フェニル）エタノール誘導体、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−Ｃ1-4 アルキル−フェニル）エタノール誘導体、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−Ｃ1-4 ハロアルキル−フェニル）エタノール誘導体、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−Ｃ1-4 アルコキシ−フェニル）エタノール誘導体、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−Ｃ1-6 アシルアミノ−フェニル）エタノール等）などが挙げられる。
【００８１】
前記一般式（ＩＩ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のうち、Ｚが水素原子である誘導体、すなわち一般式（ＩＩａ）で表される化合物は種々の方法、例えば化学的な合成法によっても製造できるが、微生物またはその処理物を利用する方法により有利に製造できる。
【００８２】
一般式（ＩＩａ）で表される（Ｒ）体の光学活性化合物は、例えば、（Ａ）前記一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体またはその塩のエナンチオマー混合物に、特定の微生物またはその処理物を作用させるか、または（Ｂ）前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩に特定の微生物またはその処理物を作用させ、ついで、生成した（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を回収する方法により容易に得ることができる。
【００８３】
また、前記光学活性化合物は、（Ｃ）光学活性な式（ＩＩＩ）で表される化合物または光学活性な式（ＩＶ）で表される化合物にアミノ化剤を作用させ、反応生成物に酸を添加し、光学活性な式（ＶＩ）で表される化合物を塩として析出させて分離精製し、さらに、式（ＶＩ）中のＺがヒドロキシル基の保護基である場合には保護基を外すことにより得る方法、または（Ｄ）式（ＩＩＩ）で表される化合物または式（ＩＶ）で表される化合物にアミノ化剤を作用させ、反応生成物に光学活性な酸を添加し、光学活性な式（ＶＩ）で表される化合物を塩として析出させて分離精製し、さらに、式（ＶＩ）中のＺがヒドロキシル基の保護基である場合には保護基を外すことにより得る方法によっても製造できる。
【００８４】
以下、前記（Ａ）の方法について説明する。
【００８５】
この方法で反応原料として用いる２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のエナンチオマー混合物は、例えば、（ａ）対応するベンズアルデヒド誘導体に、無水塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下、トリメチルシリルシアニドなどのトリアルキルシリルシアニドを作用させて、Ｏ−トリメチルシリルマンデロニトリル誘導体などのＯ−トリアルキルシリルマンデロニトリル誘導体とし、ついで、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理した後、酸で加水分解する方法（以下、還元法という；特開昭５６−５４４５号公報、米国特許第５０６１７２７号明細書参照）、（ｂ）対応するスチレンオキサイド誘導体に、ＮＨ3 などのアミノ化剤を作用させ、開環する方法（以下、スチレンオキサイド−アミノ付加法という）、（ｃ）対応するスチレンハロヒドリン誘導体に、ＮＨ3 などのアミノ化剤を作用させる方法（以下、ハロヒドリン−アミノ付加法という）などで得ることができる。
【００８６】
なお、これらの方法において、一般式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル基は、適当な保護基で保護されていてもよい。この様なヒドロキシル基が保護基で保護されていてもよい化合物は一般式（ＶＩ）で表され、反応終了後に保護基を慣用の手段で外すことにより、容易に一般式（Ｉ）の化合物に変換できる。ヒドロキシル基の保護基としては一般式（ＩＩ）のＺの説明箇所で例示したヒドロキシル基の保護基などを用いることができる。
【００８７】
前記（ｂ）スチレンオキサイド−アミノ付加法および（ｃ）ハロヒドリン−アミノ付加法によれば、（ａ）の方法とは異なり、高価な還元剤を大量に用いる必要がなく、アミノ化剤を用いることにより、簡便に目的化合物が得られる。
【００８８】
（ｂ）スチレンオキサイド−アミノ付加法では、反応原料として用いるスチレンオキサイド誘導体は、慣用の方法、例えば、対応するスチレン誘導体を酸化する方法などにより得ることができる。
【００８９】
前記アミノ化剤としては、例えば、一般式（Ｖ）
Ｙ−ＮＨ2 
（式中、Ｙは水素原子または反応において脱離しうる基を示す）で表される化合物を用いることができる。前記Ｙで表される反応において脱離しうる基としては、例えば、前記ヒドロキシル基の保護基の項で例示した置換基を有していてもよいＣ1-4 アルキル基（例えば、アリル基；フェナシル基；３−アセトキシプロピル基などのＣ1-6 アシルオキシ−Ｃ1-4 アルキル基；メトキシメチル、２−クロロエトキシメチル基などの置換基を有していてもよいＣ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルキル基；ベンジルオキシメチル基などのＣ7-16アラルキルオキシ−Ｃ1-4 アルキル基；置換基を有していてもよいＣ7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、トリフェニルメチル；３，４−ジメトキシベンジル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基などのＣ1-4 アルコキシ−Ｃ7-16アラルキル基など）等が挙げられる。前記Ｃ1-4 アルキル基などとしては、Ｒ1 〜Ｒ5 の説明において例示したＣ1-4 アルキル基等が用いられる。好ましいＹには、水素原子などが含まれる。
【００９０】
反応は、反応に不活性な溶媒中で行ってもよい。前記溶媒としては、例えば、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノ−ル、プロパノール、ｔ−ブタノールなどのＣ1-4 アルコールなど）等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂環式炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類などが挙げられる。溶媒としては、アルコール類等を用いる場合が多い。
【００９１】
前記反応の条件は、用いるアミノ化剤の種類などに応じて収率などを損なわない範囲で選択でき、反応温度は、例えば、０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃程度であり、反応時間は、通常、５分〜２４時間程度である。
【００９２】
Ｙが反応において脱離し得る基の場合には、慣用の方法によりＹを脱離することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を容易に得ることができる。
【００９３】
（ｃ）ハロヒドリン−アミノ付加法では、反応原料として、対応するスチレンハロヒドリン誘導体を用いる以外は、スチレンオキサイド−アミノ付加法（ｂ）と同様にして反応を行うことができる。原料として用いるスチレンハロヒドリン誘導体は、慣用の方法、例えば、対応するアセトフェノン誘導体をハロゲン化し、還元する方法などにより得ることができる。
【００９４】
尚、前記アミノ付加による方法（ｂ）、（ｃ）では、反応条件によっては、例えば、一般式（ＸＶＩ）
【００９５】
【化３４】
0003696638.tif 000015
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＺは前記に同じ）で表される目的化合物の位置異性体、一般式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩ′）
【００９６】
【化３５】
0003696638.tif 000016
【００９７】
【化３６】
0003696638.tif 000017
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＺは前記に同じ）で表される二量体などの副生物が生成する場合がある。副生物の生成量は、化合物の種類、反応条件などにより異なるが、例えば、（ｂ）スチレンオキサイド−アミノ付加法では、一般式（Ｉ）の２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体と、式（ＸＶＩ）で表される位置異性体と、前記二量体などのその他の副生物との割合は、重量比で７：１：２程度である場合が多い。なお、反応生成物中に含まれる一般式（Ｉ）の２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体、その位置異性体および二量体の量は、例えば、高速液体クロマトグラフィー等により分析できる。
【００９８】
前記２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体は、前記副生物との塩基性および／または溶解性の差を利用して分離精製することができる。すなわち、前記誘導体は、このような副生物を含む反応生成物に酸を添加し、目的化合物の塩を形成させることにより、これらの副生物との混合物から容易に分離精製することができる。
【００９９】
分離精製は、例えば、不活性な溶媒中で行うことができる。前記溶媒としては、２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体および副生物が溶解し、生成する２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の塩が不溶であれば、特に限定されず、例えば、前記例示のアルコール類；ケトン類；脂肪族炭化水素類；脂環式炭化水素類；芳香族炭化水素類；エーテル類；エステル類；ハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒が挙げられる。これらの溶媒は一種又は二種以上の混合して用いることができる。
【０１００】
溶媒の使用量は、前記反応生成物の全量に対して、通常、重量比で０．５〜１００倍、好ましくは１〜２０倍、さらに好ましくは５〜１５倍程度である。
【０１０１】
前記誘導体の塩の形成は、無機酸及び有機酸のいずれを用いても行うことができる。この様な分離精製方法としては、例えば、（ｉａ）２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体に対して、例えば、酸を添加して、前記誘導体の塩を選択的に析出させて得る方法、（ｉｂ）酸を添加して、２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体だけでなく、他のアミノ基を有する反応生成物をも対応する塩とした後、塩基を添加し、不純物を塩交換により遊離化して、２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の塩を選択的に得る方法等が挙げられる。
【０１０２】
（ｉａ）の方法において、無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、炭酸などの無機酸類が挙げられる。好ましい無機酸には塩酸等が含まれる。
【０１０３】
有機酸としては、飽和脂肪族モノカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、ピバル酸、Ｏ−ベンゾイルグリコール酸など）；飽和脂肪族ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸等）；不飽和脂肪族カルボン酸（例えば、アクリル酸、プロピオル酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、メサコン酸など）；脂肪族オキシカルボン酸（例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシアクリル酸、グリセリン酸、タルトロン酸、クエン酸等）；炭素環式カルボン酸（例えば、ショウノウ酸、安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフトエ酸、ｏ−クロロ安息香酸、ｍ−クロロ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ｏ−トルイル酸、ｍ−トルイル酸、ｐ−トルイル酸、２，５−ジメチル安息香酸、３，４−ジメチル安息香酸、３，５−ジメチル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、ｏ−メトキシ安息香酸、ｍ−メトキシ安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｍ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、バニリン酸、ベラトルム酸、ケイ皮酸、３，４−ジヒドロキシケイ皮酸、３，４−ジメトキシケイ皮酸、ベンジル酸、３−フェニルプロピオン酸など）；芳香族オキシカルボン酸（例えば、サリチル酸、ｍ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、没食子酸、トロパ酸等）；複素環式カルボン酸（例えば、ニコチン酸、イソニコチン酸等）；アミノ基が保護基で保護されていてもよいアミノ酸（例えば、グリシン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アラニンなど）；スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，５−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸など）等が例示される。好ましい有機酸には、ギ酸、酢酸などのＣ1-3 飽和脂肪族モノカルボン酸；シュウ酸、コハク酸などのＣ1-6 飽和脂肪族ジカルボン酸；安息香酸などのＣ6-15炭素環式カルボン酸などが含まれる。
【０１０４】
酸の使用量は、酸の種類等に応じて広い範囲から選択できるが、無機酸を使用する場合、一般式（ＶＩ）の化合物１モルに対し、１グラム当量以下、好ましくは０．８〜１グラム当量程度である。前記酸の使用量が少なすぎると塩の生成が不十分であり、収率が低下し易く、多すぎると位置異性体などの副生物が塩になり純度が低下し易い。有機酸を使用する場合には、一般式（ＶＩ）の化合物の有機酸塩の溶解性が小さいのに対し、前記位置異性体などの副生物の有機酸塩の溶解性が極めて高いためか、過剰の酸を用いても、一般式（ＶＩ）の化合物の有機酸塩が選択的に析出する。有機酸を使用する場合の酸の使用量は、例えば、一般式（ＶＩ）の化合物１モルに対し、通常０．８グラム当量以上（例えば、０．８〜８グラム当量程度）、好ましくは、１〜３グラム当量、更に好ましくは、１〜２グラム当量程度である。塩を形成する際の反応温度は、通常、０℃〜１００℃、好ましくは、１０〜８０℃、更に好ましくは、２０〜７０℃程度である。反応時間は、特に限定されず、通常１０分〜１０時間程度である。
【０１０５】
塩を形成した後、例えば瀘過などの公知の方法により、反応液から２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の塩を回収することができる。瀘過温度は、通常０〜５０℃、好ましくは、１０〜３０℃程度である。
【０１０６】
上記（ｉａ）の方法によれば、一般式（ＶＩ）の化合物の塩基性が位置異性体および二量体などの副生物の塩基性よりも高く、また、一般式（ＶＩ）の化合物の塩の溶解性が前記副生物の塩の溶解性と比較して小さいため、選択的に２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の塩を析出させることができる。したがって、効率よく２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を分離精製できる。このようにして得られる２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の塩は、通常不純物の含有量が２重量％以下程度であり、高い収率、例えば、９０％以上の収率で目的化合物である２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を得ることができる場合が多い。
【０１０７】
２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を分離精製する方法としては、（ｉｂ) 酸を添加して、副生した位置異性体も含めて、アミノ基を有する反応生成物を対応する塩とした後、塩基を添加することにより、不純物を選択的にフリー化して、一般式（ＶＩ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の塩を回収する方法も採用できる。
【０１０８】
この方法（ｉｂ）において、反応生成物の塩の形成は、酸の使用量が異なる以外は、前記と同様に行われる。酸の使用量は、例えば、２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体とその位置異性体との総量１モルに対して、１グラム当量以上、好ましくは、１〜３グラム当量程度である。酸の添加量が少なすぎると収率が低下し易く、添加量が多すぎるとコスト高となり経済性が低下し易い。
【０１０９】
前記方法（ｉｂ）により塩を形成した後、慣用の方法（例えば、瀘過等）により生成した塩を回収すると、通常、位置異性体以外の不純物が除去され、得られる塩は、目的化合物の塩とその位置異性体の塩との混合物である場合が多い。位置異性体と、一般式（ＶＩ）で表される化合物との割合は、塩を形成する前と同程度である場合が多い。
【０１１０】
この方法（ｉｂ）では、一般式（ＶＩ）の化合物の塩基性が対応する位置異性体の塩基性と比較して高いことを利用することにより、一般式（ＶＩ）の化合物を分離精製する。すなわち、前記の操作で得られた塩に、塩基を作用させることによって位置異性体を選択的にフリー化し、一般式（ＶＩ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の塩を選択的に回収する。より具体的には、例えば、前記塩を溶媒に分散させ、塩基を添加することにより、位置異性体を選択的にフリー化できる。塩の分散に使用する溶媒としては、塩に対する溶解度が低く、しかも位置異性体のフリー体に対する溶解度が高い溶媒であれば、特に限定されず、例えば、前記例示の溶媒などを用いることができる。
【０１１１】
前記塩基には、無機塩基及び有機塩基が含まれる。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどのアルカリ金属の炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウムなどのアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩などが挙げられる。有機塩基としては、例えば、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのナトリウムまたはカリウムのＣ1-4 アルコキシド等）などの金属アルコキシド；モノアルキルアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンなどのＣ1-8 アルキルアミン等）などの脂肪族第１級アミン、芳香族第１級アミン（例えば、アニリン、トルイジン、ベンジルアミン、ナフチルアミン等）等の第１級アミン；ジアルキルアミン（例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジ−ｓ−ブチルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミンなどのジ−Ｃ1-8 アルキルアミン等）、芳香族第２級アミン（例えば、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、ジベンジルアミン、ジフェニルアミンなど）、及びピペコリン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジンなどの環状アミン等の第２級アミン；トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミンなどのトリ−Ｃ1-8 アルキルアミン等）、Ｎ，Ｎ−ジ置換アルカノールアミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンなどのＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4 アルキルアルカノールアミン等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、トリフェニルアミン、トリベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンなどの第３級アミン；ピリジン、ピコリン、キノリンなどの塩基性含窒素複素環化合物などが挙げられる。塩基は、一種または二種以上混合して用いることができる。
【０１１２】
好ましい塩基には、有機塩基、なかでもアミン類が含まれる。特に、前記塩基として、その電離指数ｐＫａ値が、２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のｐＫａ値と、その位置異性体等の不純物のｐＫａ値との間にあるものが好ましい。このような塩基を用いることにより、不純物を選択的にフリー化できる。好ましい塩基には、ｐＫａ値が９．３〜１１．５程度の塩基［例えば、エチルアミン（ｐＫａ＝１０．８）等のモノ−Ｃ1-8 アルキルアミン；ジエチルアミン（ｐＫａ＝１０．４）等のジ−Ｃ1-8 アルキルアミン；トリエチルアミン（ｐＫａ＝１１．０）等のトリ−Ｃ1-8 アルキルアミン；ピペリジン（ｐＫａ＝１１．１）等の環状アミンなどの有機塩基］が含まれる。さらに好ましい塩基には、ｐＫａ値が１０〜１１．３、なかでも１０．５〜１１．２程度の塩基が含まれる。
【０１１３】
塩基の使用量は、位置異性体１モルに対し、１グラム当量以上であれば、特に限定されないが、通常２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の塩と位置異性体の塩の総量１モルに対し、０．１〜１．０グラム当量、好ましくは０．３〜０．６グラム当量程度である。塩基の添加量が少なすぎると位置異性体の除去が不十分になり易く、添加量が多すぎると経済性が低下しやすい。反応時間及び反応温度については、前記塩形成の条件と同様の範囲から選択できる。
【０１１４】
このような塩基の添加により、位置異性体の塩が、添加された塩基と塩交換され、フリー化するため、一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体が塩として残存する。２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の塩は、前記と同様瀘過等を行うことにより容易に単離できる。このようにして得られた誘導体の塩は、純度が高く、通常、副生物等の不純物が２％以下程度である。なお、塩交換が行われた塩基と塩形成反応に用いた酸との塩を含む場合もあるが、その様な塩は、フリー化の際容易に除去できる。また、塩を形成した後、塩を単離することなく塩基を添加することもできる。
【０１１５】
さらに、２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の分離精製は、酸と塩基の添加順序をかえて行うこともできる。すなわち、反応生成物に、塩基を添加した後に酸を添加して、選択的に２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の塩を形成させてもよい。この方法では、酸の添加量は、式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対し、通常、０．８〜２．０グラム当量、好ましくは、１．０〜１．５グラム当量程度である。酸の添加量が０．８グラム当量未満では収率が低下し易く、２．０グラム当量を越えると不純物の除去が不十分になり、純度が低下し易い。酸の添加量は、式（ＶＩ）で表される化合物とその位置異性体の総量１モルに対して、１グラム当量以上用いる場合が多い。
【０１１６】
以上の方法によって、反応生成物から、２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の位置異性体や他の副生物を除去し、式（ＶＩ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の塩を選択的に分離精製できる。
【０１１７】
かくして得られた前記２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の塩を、従来公知な方法によって、フリー体とすることにより、高純度の２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を得ることができる。フリー化は、前記２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の塩と塩基とを反応させることにより行うことができる。例えば、前記塩を水又は有機溶媒に溶解または分散し、塩基を、例えば水溶液として添加して、フリー化した後、有機溶媒で抽出し、必要に応じて水洗し、脱溶媒することにより行うことができる。
【０１１８】
前記有機溶媒としては、疎水性有機溶媒、例えば、前記例示の溶媒のうち、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類を用いることができる。これらの溶媒は一種又は二種以上混合して用いることができる。好ましい溶媒には、ハロゲン化炭化水素類、エステル類が含まれる。フリー化した２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を抽出する際の有機溶媒の使用量は、塩の総量に対し、重量比で０．５〜４０倍、好ましくは１〜２０倍程度である。
【０１１９】
前記塩基としては、無機塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩；水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物などが挙げられる。塩基の量は、塩の総量１モルに対して、通常、０．８〜１０グラム当量、好ましくは１〜８グラム当量程度である。フリー化した２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を抽出する際の水の使用量は、塩の総量に対して、例えば、重量比で１〜５０倍、好ましくは５〜２０倍程度である。
【０１２０】
一般式（ＶＩ）で表される化合物は、慣用の方法でヒドロキシル基の保護基を外すことにより、容易に一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体に変換でき、例えば、下記の微生物を用いた光学活性体の製造などに供することができる。
【０１２１】
前記微生物は、前記一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体またはその塩のエナンチオマー混合物に作用して、対応する一般式（ＩＩａ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を生成させうる能力を有する微生物であればよい。このような微生物には、前記２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の両エナンチオマーのうち、（Ｓ）体のエナンチオマーを選択的に資化する微生物、および（Ｓ）体のエンチオマーを選択的に他の化合物（（Ｒ）体のエナンチオマーを含む）に変換する微生物が含まれる。
【０１２２】
前記能力を有する微生物には、例えば、ハンセヌラ（Hansenula）属、ゲオトリカム（Geotrichum）属、キャンディダ（Candida）属、クリプトコッカス（Cryptococcus）属、ロドスポリディウム（Rhodosporidium）属、ロドトルラ（Rhodotorula）属、サッカロマイセス（Saccharomyces）属、スポロボロマイセス（Sporobolomyces）属、クルイベロマイセス（Kluyveromyces）属、イサチェンキア（Issatchenkia）属、ピキア（Pichia）属、ボトリオアスカス（Botryoascus）属、デバリオマイセス（Debaryomyces）属、リポマイセス（Lipomyces）属、メトシュニコビア（Metschnikowia）属、サッカロマイコデス（Saccharomycodes）属、シゾブラストスポリオン（Schizoblastosporion）属、ステパノアスカス（Stepahnoascus）属、ステリグマトマイセス（Sterigmatomyces）属、ジゴサッカロマイセス（Zygosaccharomyces）属、スポリディオボラス（Sporidiobolus）属、マラッセジア（Malassezia）属、トルラスポラ（Torulaspora）属、コリネバクテリウム（Corynebacterium）属、グルコノバクター（Gluconobacter）属、プロミクロモノスポラ（Promicromonospora）属、シュードモナス（Pseudomonas）属、ボーデテラ（Bordetella）属、アセトバクター（Acetobacter）属、バチラス（Bacillus）属、アグロバクテリウム（Agrobacterium）属、アルスロバクター（Arthrobacter）属、アマウロアスカス（Amauroascus）属、ブレビバクテリウム（Brevibacterium）属、ミクロコッカス（Micrococcus）属、アウレオバクテリウム（Aureobacterium）属、アゾトバクター（Azotobacter）属、キサンソモナス（Xanthomonas）属、クレブシエラ（Klebsiella）属、コマモナス（Comamonas）属、ミコバクテリウム（Mycobacterium）属、テルラバクター（Terrabacter）属、アグロシベ（Agrocybe）属、トリコデルマ（Trichoderma）属、アルテルナリア（Alternaria）属、ハミゲラ（Hamigera）属、モニリエラ（Moniliella）属、フォリオタ（Pholiota）属、ポドスポラ（Podospora）属、アエゲリタ（Aegerita）属、ストレプトマイセス（Streptomyces）属、サッカロマイコプシス（Saccharomycopsis）属、ロイコスポリディウム（Leucosporidium）属に属する微生物群またはロドコッカス  アミドフィリス（Rhodococcus amidophilis）およびロドコッカス  エクイ（Rhodococcus equi）などに属する微生物群から選択された微生物などが含まれる。
【０１２３】
具体的には、一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のエナンチオマー混合物に作用し、対応する（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を生成させうる能力を有する微生物として、例えば、次のような微生物が挙げられる。
【０１２４】
（１）ハンセヌラ（Hansenula）属：ハンセヌラ  アノマラ（Hansenula anomala）ＩＦＯ  ０７０７など、
（２）ゲオトリカム（Geotrichum）属：ゲオトリカム  カンディダム（Geotrichum candidum）ＩＦＯ  ４６０１、ゲオトリカム  カンディダム（Geotrichum candidum）ＩＦＯ  ４５９８など、
（３）キャンディダ（Candida）属：キャンディダ  アルビカンス（Candida albicans）ＩＦＯ  １５９４、キャンディダ  アルビカンス（Candida albicans）ＩＦＯ  １８５６、キャンディダ  パラプシロシス（Candida parapsilosis）ＩＦＯ  １０２２、キャンディダ  グロペンギエセリ（Candida gropengiesseri）ＩＦＯ  ０６５９、キャンディダ  アセリ（Candida aaseri）ＩＦＯ  １０４０４、キャンディダ  ビーチー（Candida beechii）ＩＦＯ  １０２２９、キャンディダ  アトモスフェリカ（Candida atmospherica）ＩＦＯ  １９６９、キャンディダ  ナタレンシス（Candida natalensis）ＩＦＯ  １９８１、キャンディダ  パルディゲナ（Candida paludigena）ＩＦＯ  １０３３０、キャンディダサケ（Candida sake）ＩＦＯ  １１４９、キャンディダ  ピントロペシイ  バライティ  ピントロペシイ（Candida pintolopesii var. pintolopesii）ＩＦＯ０７２９など、
（４）クリプトコッカス（Cryptococcus）属：クリプトコッカス  ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）ＩＡＭ  ４７８８など、
（５）ロドスポリディウム（Rhodosporidium）属：ロドスポリディウム  スパエロカルプム（Rhodosporidium spaerocarpum）ＩＦＯ  １４３８、ロドスポリディウム  ディオボヴァタム（Rhodosporidium diobovatum）ＩＦＯ  ０６８８など、
（６）ロドトルラ（Rhodotorula）属：ロドトルラ  ルブラ（Rhodotorula rubra）ＩＦＯ  ０４０６、ロドトルラ  ルブラ（Rhodotorula rubra）ＡＨＵ  ３９４８、ロドトルラ  グルチニス  バライティ  ダイレネンシス（Rhodotorula glutinis var. dairenensis）ＩＦＯ  ０４１５など、
（７）サッカロマイセス（Saccharomyces）属：サッカロマイセス  モンタナス（Saccharomyces montanus）ＩＦＯ  ００２１など、
（８）スポロボロマイセス（Sporobolomyces）属：スポロボロマイセス  ロゼウス（Sporobolomyces roseus）ＩＦＯ  １０４０など、
（９）クルイベロマイセス（Kluyveromyces）属：クルイベロマイセス  マルキアナス  バライティ  ブルガリカス（Kluyveromyces marxianus var. bulgaricus）ＩＡＭ  ４８２９、クルイベロマイセス  ラクティス（Kluyveromyces lactis）ＩＦＯ  １２６７など、
（１０）イサチェンキア（Issatchenkia）属：イサチェンキア  スクツラタバライティ  スクツラタ（Issatchenkia scutulata var. scutulata）ＩＦＯ１００６９、イサチェンキア  スクツラタ  バライティ  スクツラタ（Issatchenkia scutulata var. scutulata）ＩＦＯ  １００７０など。
【０１２５】
（１１）ピキア（Pichia）属：ピキア  サーモトレランス（Pichia thermotolerans）ＩＦＯ  １００２４、ピキア  ファリノサ（Pichia farinosa）ＩＦＯ１１６３など、
（１２）ボトリオアスカス（Botryoascus）属：ボトリオアスカス  シンナエデンドラス（Botryoascus synnaedendrus）ＩＦＯ  １６０４など、
（１３）デバリオマイセス（Debaryomyces）属：デバリオマイセス  ハンセニイ（Debaryomyces hansenii）ＩＦＯ  ００８３など、
（１４）リポマイセス（Lipomyces）属：リポマイセス  スタルキイ（Lipomyces starkeyi）ＩＦＯ  １２８９など、
（１５）メトシュニコビア（Metschnikowia）属：メトシュニコビア  ビカスピダタ（Metschnikowia bicuspidata）ＩＦＯ  １４０８、
（１６）サッカロマイコデス（Saccharomycodes）属：サッカロマイコデスラドブィギィ（Saccharomycodes ludwigii）ＩＦＯ  ０７９８など、
（１７）シゾブラストスポリオン（Schizoblastosporion）属：シゾブラストスポリオン  コバヤシ（Schizoblastosporion kobayasii）ＩＦＯ  １６４４など、
（１８）ステパノアスカス（Stepahnoascus）属：ステパノアスカス  シフェリイ（Stepahnoascus ciferrii）ＩＦＯ  １８５４など、
（１９）ステリグマトマイセス（Sterigmatomyces）属：ステリグマトマイセス  ハロフィラス（Sterigmatomyces halophilus）ＩＦＯ  １４８８など、
（２０）ジゴサッカロマイセス（Zygosaccharomyces）属：ジゴサッカロマイセス  ルーシー（Zygosaccharomyces rouxii）ＩＦＯ  ０５１０、ジゴサッカロマイセス  ルーシー（Zygosaccharomyces rouxii）ＩＡＭ  ４１１４、ジゴサッカロマイセス  ファメンタティ（Zygosaccharomyces fermentati）ＩＦＯ  ００２１など。
【０１２６】
（２１）スポリディオボラス（Sporidiobolus）属：スポリディオボラス  サルモニカラー（Sporidiobolus salmonicolor）ＩＦＯ  １８４５、スポリディオボラス  パラロゼウス（Sporidiobolus pararoseus）ＩＦＯ  １１０７など、
（２２）マラッセジア（Malassezia）属：マラッセジア  フルフル（Malassezia furfur）ＩＦＯ  ０６５６など、
（２３）トルラスポラ（Torulaspora）属：トルラスポラ  デルブルッキイ（Torulaspora delbrueckii）ＩＦＯ  ０９５５など、
（２４）コリネバクテリウム（Corynebacterium）属：コリネバクテリウムアクアチカム（Corynebacterium aquaticum）ＩＦＯ  １２１５４、コリネバクテリウム  メディオラナム（Corynebacterium mediolanum）ＪＣＭ  ３３４６など、
（２５）グルコノバクター（Gluconobacter）属：グルコノバクター  アサイ（Gluconobacter asaii）ＩＦＯ  ３２６５、グルコノバクター  オキシダンス（Gluconobacter oxydans）ＩＦＯ  ３２５５、グルコノバクター  オキシダンス（Gluconobacter oxydans）ＩＦＯ  ３１３０、グルコノバクター  オキシダンス（Gluconobacter oxydans）ＩＦＯ  ３２８９、グルコノバクター  フラテウリ（Gluconobacter frateurii）ＩＦＯ  ３２７１など、
（２６）プロミクロモノスポラ（Promicromonospora）属：プロミクロモノスポラ  シトレア（Promicromonospora citrea）ＩＦＯ  １２３９７など、
（２７）シュードモナス（Pseudomonas）属：シュードモナス  アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）ＩＦＯ  ３８９９、シュードモナス  リボフラヴィナ（Pseudomonas riboflavina）ＩＦＯ  １３５８４、シュードモナス  フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）ＩＦＯ  ３９２５、シュードモナス  プチダ（Pseudomonas putida）ＩＦＯ  １２９９６、シュードモナス  シンシアネア（Pseudomonas syncyanea）ＩＦＯ  ３７５７、シュードモナス  ディミヌタ（Pseudomonas diminuta）ＩＦＯ  １２６９７、シュードモナス  クロロラフィス（Pseudomonas chlororaphis）ＩＦＯ  ３５２２、シュードモナス  フラギ（Pseudomonas fragi）ＩＦＯ  ３４５８、シュードモナス  スピーシーズ（Pseudomonas sp.）ＡＴＣＣ  １４６７６など、
（２８）ボーデテラ（Bordetella）属：ボーデテラ  ブロンチセプチカ（Bordetella bronchiseptica）ＩＦＯ  １３６９１など、
（２９）アセトバクター（Acetobacter）属：アセトバクター  スピーシーズ（Acetobacter sp.）ＩＦＯ  ３２４８、アセトバクター  スピーシーズ（Acetobacter sp.）ＩＦＯ  ３２９７、アセトバクター  パステウリアナス（Acetobacter pasteurianus）ＡＴＣＣ  １０２４５、アセトバクター  パステウリアナス（Acetobacter pasteurianus）ＩＦＯ  ３２５９、アセトバクター  パステウリアナス（Acetobacter pasteurianus）ＩＦＯ  ３２７７など、
（３０）バチラス（Bacillus）属：バチラス  ズブチルス（Bacillus subtilis）ＩＦＯ  ３０１３、バチラス  ズブチルス（Bacillus subtilis）ＩＦＯ  ３００９、バチラス  セレウス（Bacillus cereus）ＡＨＵ  １３５５、バチラス  セレウス（Bacillus cereus）ＡＨＵ  １７０７、バチラス  セレウス（Bacillus cereus）ＩＦＯ  ３００１、バチラス  コアグランス（Bacillus coagulans）ＩＡＭ  １１１５、バチラス  ブレビス（Bacillus brevis）ＩＦＯ  ３３３１、バチラス  スファエリカス（Bacillus sphaericus）ＩＦＯ  ３５２５など。
【０１２７】
（３１）アグロバクテリウム（Agrobacterium）属：アグロバクテリウム  ラジオバクター（Agrobacterium radiobacter）ＩＦＯ  １２６６４など、
（３２）アルスロバクター（Arthrobacter）属：アルスロバクター  ウレアファシエンス（Arthrobacter ureafaciens）ＩＦＯ  １２１４０など、
（３３）アマウロアスカス（Amauroascus）属：アマウロアスカス  レチクラタス（Amauroascus reticulatus）ＩＦＯ  ９１９６など、
（３４）ブレビバクテリウム（Brevibacterium）属：ブレビバクテリウム  リーネンス（Brevibacterium linens）ＩＦＯ  １２１４１など、
（３５）ミクロコッカス（Micrococcus）属：ミクロコッカス  ロゼウス（Micrococcus roseus）ＩＦＯ  ３７６４など、
（３６）アウレオバクテリウム（Aureobacterium）属：アウレオバクテリウム  テスタセウム（Aureobacterium testaceum）ＩＦＯ  １２６７５など、
（３７）アゾトバクター（Azotobacter）属：アゾトバクター  ブィネランディ（Azotobacter vinelandii）ＩＦＯ  １３５８１など、
（３８）キサンソモナス（Xanthomonas）属：キサンソモナス  キャンペストリス  ピーブイ  オリゼエ（Xamthomonas campestris pv oryzae）ＩＡＭ  １６５７など、
（３９）クレブシエラ（Klebsiella）属：クレブシエラ  ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）ＩＦＯ  ３３１７など、
（４０）コマモナス（Comamonas）属：コマモナス  テストステロニ（Comamonas testosteroni）ＩＦＯ  １２０４８、コマモナス  テストステロニ（Comamonas testosteroni）ＩＡＭ  １０４８など。
【０１２８】
（４１）ミコバクテリウム（Mycobacterium）属：ミコバクテリウム  ディエルンホフェリ（Mycobacterium diernhoferi）ＩＦＯ  ３７０７など、
（４２）テルラバクター（Terrabacter）属：テルラバクター  ツメセンス（Terrabacter tumescens）ＩＦＯ  １２９６０など、
（４３）アグロシベ（Agrocybe）属：アグロシベ  シリンドラセア（Agrocybe cylindracea）ＩＦＯ  ３０２９９など、
（４４）トリコデルマ（Trichoderma）属：トリコデルマ  ブィリデ（Trichoderma  viride）ＩＦＯ  ５７２０など、
（４５）アルテルナリア（Alternaria）属：アルテルナリア  キクチアナ（Alternaria kikuchiana）ＩＦＯ  ５７７８など、
（４６）ハミゲラ（Hamigera）属：ハミゲラ  アベラネア（Hamigera avellanea）ＩＦＯ  ７７２１など、
（４７）モニリエラ（Moniliella）属：モニリエラ  アセトアブタンス（Moniliella acetoabutans）ＩＦＯ  ９４８１など、
（４８）フォリオタ（Pholiota）属：フォリオタ  ナメコ（Pholiota nameko）ＩＦＯ  ６１４１など、
（４９）ポドスポラ（Podospora）属：ポドスポラ  カルドナリア（Podospora cardonaria）ＩＦＯ  ３０２９４など、
（５０）アエゲリタ（Aegerita）属：アエゲリタ  キャンディダ（Aegerita candida）ＩＦＯ  ６９８８など。
【０１２９】
（５１）ストレプトマイセス（Streptomyces）属：ストレプトマイセス  シネレオルバー（Streptomyces cinereoruber）ＨＵＴ  ６１４２など、
（５２）サッカロマイコプシス（Saccharomycopsis）属：サッカロマイコプシス  キャプスラリス（Saccharomycopsis capsularis）ＩＦＯ  ０６７２など、    （５３）ロイコスポリディウム（Leucosporidium）属：ロイコスポリディウム  スコッティ（Leucosporidium scottii）ＩＦＯ  １９２３、ロイコスポリディウム  スコッティ（Leucosporidium scottii）ＩＦＯ  １９２４など
（５４）ロドコッカス  アミドフィリス（Rhodococcus amidophilis）：ロドコッカス  アミドフィリス（Rhodococcus amidophilis）ＩＦＯ  ０１４４など、
（５５）ロドコッカス  エクイ（Rhodococcus equi）：ロドコッカス  エクイ（Rhodococcus equi）ＪＣＭ  １３１３など、
これらの微生物は少なくとも一種使用される。これらの微生物またはその処理物を、前記一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のエナンチオマー混合物に作用させると、両エナンチオマーのうち（Ｒ）体の存在比率が向上する。
【０１３０】
なお、ＩＦＯ番号の付された微生物は、（財）発酵研究所（ＩＦＯ）が発行した「List of Cultures、第９版（１９９２）」に記載されており、該ＩＦＯから入手することができる。ＪＣＭ番号の付された微生物は、理化学研究所微生物系保存施設が発行した「微生物株カタログ、第５版（１９９２）」に記載されており、該保存施設から入手することができる。ＡＴＣＣ番号の付された微生物は、American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）が発行した「Catalogue of Bacteria and Bacteria Phages 、第１８版（１９９２）」、「Catalogue of Yeasts 、第１８版（１９９０）」及び「Catalogue of Filamentous Fungi、第１８版（１９９０）」に記載されており、該ＡＴＣＣから入手することができる。ＤＳＭ番号の付された微生物は、German Collection of Microorganisms and Cell Cultures が発行した「Catalogue of Strains（１９８９）」に記載されており、該保存施設から入手することができる。ＩＡＭ番号の付された微生物は、東京大学分子細胞生物学研究所、細胞・機能高分子総合センターが発行した「Catalogue of Strains」に記載されており、該保存施設から入手することができる。ＢＧＳＣ番号の付された微生物は、Batillus Genetic Stock Center （ＢＧＳＣ）が発行した「Strains and Data」に記載されており、該保存施設から入手することができる。ＡＨＵ番号の付された微生物は、日本微生物株保存連盟（ＪＦＣＣ）が発行した「Catalogue of Cultures 、第５版（１９９２）」に記載されており、北海道大学農学部から入手することができる。また、ＩＦＭ番号の付された微生物は千葉大学から、ＨＵＴ番号の付された微生物は広島大学から入手することができる。
【０１３１】
本発明で使用する微生物は、前記一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のエナンチオマー混合物に作用して、対応する（Ｒ）体のエナンチオマーを生成させうる能力を有する限り、野生株、変異株、または細胞融合もしくは遺伝子操作法等の遺伝子的手法により誘導される組換え株などの何れの株でも用いることができる。
【０１３２】
微生物は、通常、培地で培養して前記一般式（Ｉ）で表される化合物のエナンチオマー混合物との反応に供される。
【０１３３】
本発明に用いる微生物を培養するための培地は、微生物が増殖し得る培地であれば特に制限はない。培地は、通常、炭素源、窒素源、その他の養分などを含む液体培地が使用される。培地の炭素源としては、上記微生物が利用可能であればいずれも使用でき、具体的には、例えば、グルコース、フルクトース、シュクロース、デキストリン、デンプンなどの糖類；ソルビトール、メタノール、エタノール、グリセロールなどのアルコール類；フマル酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸などの有機酸類及びその塩類；パラフィンなどの炭化水素類；これらの混合物などが使用できる。窒素源としては、例えば、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウムなどの無機酸のアンモニウム塩；フマル酸アンモニウム、クエン酸アンモニウムなどの有機酸のアンモニウム塩；肉エキス、酵母エキス、麦芽エキス、ペプトン、コーンスティープリカー、カゼイン加水分解物、尿素などの無機又は有機含窒素化合物；これらの混合物が使用できる。培地には、無機塩、微量金属塩、ビタミン類などの通常の培養に用いられる栄養源を適宜添加してもよい。また、必要に応じて、培地には、微生物の増殖を促進する因子、培地のｐＨ保持に有効な緩衝物質、本発明の目的化合物の生成能力を高める因子、例えば前記一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体などを添加してもよい。
【０１３４】
微生物の培養は、生育に適した条件下、例えば、培地のｐＨ２．０〜９．５、好ましくは３〜８、温度２０〜４５℃、好ましくは２５〜３７℃で行うことができる。微生物の培養は、嫌気的又は好気的条件下で行うことができる。培養時間は、例えば、５〜１２０時間、好ましくは１２〜７２時間程度である。
【０１３５】
前記一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のエナンチオマー混合物における（Ｒ）体と（Ｓ）体との割合は特に制限されないが、一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のラセミ体を用いるのが工業的に有利である。
【０１３６】
不斉資化の方法としては、微生物またはその処理物が、一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のエナンチオマー混合物に作用して、対応する一般式（ＩＩａ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体が生成する方法であれば特に限定されず、例えば、(1) 培養液に前記２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のエナンチオマー混合物を添加して反応させる方法、(2) 培養液から遠心分離などにより分離した菌体を、そのまま又は洗浄した後、緩衝液、水などに再懸濁し、得られた菌体を含む懸濁液に、前記２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のエナンチオマー混合物を添加し反応させる方法、(3) 生菌体ではなく、菌体処理物、例えば、菌体破砕物、アセトン処理、凍結乾燥などの処理を施した処理物と前記２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のエナンチオマー混合物とを反応させる方法、(4) 前記菌体または菌体処理物を、例えば、ポリアクリルアミドゲル法、含硫多糖ゲル法（カラギーナンゲル法など）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法などの慣用の方法で固定化し、前記２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のエナンチオマー混合物と反応させる方法などが挙げられる。さらに、菌体処理物から取得した酵素も使用できる。前記酵素は、慣用の方法を適宜組み合わせて精製することにより得ることができる。
【０１３７】
反応の際、エネルギー源として、グルコース、シュクロース、エタノール、メタノール、パラフィンなどの炭素源；燐酸；酵母エキス、コーンスチープリカーなどの窒素源などを添加すると、目的の光学活性化合物の収率が向上する場合がある。
【０１３８】
前記２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のエナンチオマー混合物は、そのまま使用してもよく、溶媒を含む溶液、懸濁又は分散液として使用してもよい。前記溶媒としては、水、反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒が使用できる。懸濁又は分散液では、界面活性剤などを必要に応じて使用できる。２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のエナンチオマー混合物は、反応当初から反応系に一括して存在させてもよく、反応系に分割して添加してもよい。
【０１３９】
菌体量は、目的化合物の光学純度、生成速度が低下しない範囲で適宜選択できる。菌体濃度は、乾燥菌体基準で例えば、０．１〜５００ｇ／Ｌ、好ましくは１〜３００ｇ／Ｌ程度である。基質である前記２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のエナンチオマー混合物の使用濃度は、特に制限されないが、例えば０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％程度である。
【０１４０】
反応条件は、目的化合物の生成を損なわない範囲で選択できる。反応系のｐＨは、例えば、ｐＨ２〜１０、好ましくはｐＨ３〜８程度、反応温度は、例えば、１０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃、より好ましくは２０〜３５℃程度である。前記反応は、攪拌下または静置下、１〜１２０時間程度行うことができる。
反応時間が長いと、目的化合物の光学純度が高くなる場合が多い。
【０１４１】
このように特定の微生物又はその処理物を前記エナンチオマー混合物に作用させると、不斉資化が円滑に行われ、対応する（Ｒ）の絶対配置を有する２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を高い選択率で得ることができる。
【０１４２】
反応によって生成した一般式（ＩＩａ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体は、慣用の分離精製手段により採取できる。例えば、反応液から直接又は菌体を分離した後、膜分離、有機溶媒（例えば、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチルなど）による抽出、カラムクロマトグラフィー、減圧濃縮、蒸溜、晶析、再結晶などの通常の精製方法に供することにより、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を容易に得ることができる。なお、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の光学純度は、例えば、光学異性体分離カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定できる。
【０１４３】
次に、（Ｂ）一般式（ＶＩＩ）で表される化合物から、微生物を用いて一般式（ＩＩａ）で表される化合物を得る方法について説明する。
【０１４４】
この方法では、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物に、特定の微生物またはその処理物を作用させて不斉還元し、生成した（Ｒ）体の光学活性化合物を回収することにより、容易に（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を得ることができる。
【０１４５】
この方法において原料として用いる一般式（ＶＩＩ）で表されるアミノケトン誘導体としては、前記一般式（ＩＩ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の具体例として例示した化合物に対応するアミノケトン誘導体等が挙げられる。
【０１４６】
前記アミノケトン誘導体は、フリーのアミン体として用いてもよいが、無機酸または有機酸の塩として用いてもよい。前記無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、燐酸等が例示される。前記有機酸としては、例えば、前記２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の分離精製の説明箇所で例示した脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ポリカルボン酸などが挙げられる。
【０１４７】
前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、公知の方法、例えば、一般式（ＸＶＩＩＩ）
【０１４８】
【化３７】
0003696638.tif 000018
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は前記に同じ、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物をアミノ化剤と反応させることにより得ることができる。アミノ化剤としては、前記例示のアミノ化剤のほか、ヘキサメチレンテトラミンなどを用いることができる。Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【０１４９】
この方法（Ｂ）に使用する微生物は、前記一般式（ＶＩＩ）で表わされるアミノケトン誘導体に作用して、一般式（ＩＩａ）で表わされる（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を生成させ得る微生物であれば、いずれも使用できる。
【０１５０】
前記能力を有する微生物としては、例えば、カンジダ（Candida)属、ロデロミセス（Lodderomyces) 属、カテヌロプラネス（Catenuloplanes) 属、ピリメリア（Pilimelia)属、サッカロスリクス（Saccharothrix)属、セラチア（Seratia）属、エンテロコックス（Enterococcus) 属、ラクトバシルス（Lactobacillus）属、ペディオコックス（Pediococcus）属およびラクトコックス（Lactococcus）属に属する微生物が例示できる。
【０１５１】
具体的には、一般式（ＶＩＩ）で表されるアミノケトン誘導体に作用し、対応する（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を生成させうる能力を有する微生物としては、例えば、次のような微生物が挙げられる。
【０１５２】
（５６）カンジダ（Candida)属：カンジダ  マルトサ  （Candida maltosa）ＩＦＯ  １９７７，カンジダ  マルトサ  （Candida maltosa）ＩＦＯ  １９７８など、
（５７）ロデロミセス（Lodderomyces) 属：ロデロミセス  エロンギスポルス（Lodderomyces elongisporus）  ＩＦＯ  １６７６など、
（５８）カテヌロプラネス（Catenuloplanes) 属：カテヌロプラネス  ジャポニクス（Catenuloplanes japonicus)   ＩＦＯ  １４１７６など、
（５９）ピリメリア（Pilimelia)属：ピリメリア  テレバサ（Pilimelia terevasa）  ＩＦＯ  １４５５６など、
（６０）サッカロスリクス（Saccharothrix)属：サッカロスリクス  アウストラリエンシス（Saccharothrix australiensis)  ＩＦＯ  １４４４４など、
（６１）セラチア（Seratia）属：セラチア  マルセッセンス（Seratia marcescens）  ＩＦＯ  ３７３５など、
（６２）エンテロコックス（Enterococcus) 属：エンテロコックス  ファエカリス（Enterococcus faecalis）  ＩＦＯ  １２９６４など、
（６３）ラクトバシルス（Lactobacillus）属：ラクトバシルス  カセイ  サブエスピー  カセイ（Lactobacillus casei subsp. casei）ＮＲＩＣ  １０４２など、
（６４）ペディオコックス（Pediococcus）属：ペディオコックス  アシディラクチシ（Pediococcus acidilactici）ＮＲＩＣ  １０８９など、
（６５）ラクトコックス（Lactococcus）属：ラクトコックス  ラクチス  サブエスピー  ラクチス（Lactococcus lactis subsp. lactis）ＡＨＵ  １０８９など
これらの微生物は、少なくとも一種用いられる。上記の微生物は、前記能力を有する限り、野生株、変異株、または細胞融合もしくは遺伝子操作等の遺伝子的手法により誘導される組み換え株等、いずれの株でも好適に用いることができる。
【０１５３】
なお、ＩＦＯ番号、ＡＨＵ番号の付された微生物は、前記の各施設などから入手することができる。ＮＲＩＣ番号の付された微生物は、東京農業大学菌株保存室発行の菌株カタログ第２版（１９９２）に記載されており、該施設から入手することができる。
【０１５４】
前記微生物の培養、反応、および反応生成物の回収は、前記一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のエナンチオマー混合物を用いる方法（Ａ）と同様にして行うことができる。
【０１５５】
次に、前記（Ｃ）および（Ｄ）の方法について説明する。
【０１５６】
前記（Ｃ）の方法は、前記（Ａ）の方法において、前記アミノ付加による方法（ｂ）、（ｃ）で得られた反応生成物から２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を塩として析出させて分離精製するに際し、反応成分として用いる式（ＩＩＩ）で表される化合物または式（ＩＶ）で表される化合物として、それぞれ光学活性な（Ｒ）体を用いることにより、容易に行うことができる。
【０１５７】
この方法により、光学純度の高い（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を簡易な操作で収率よく得ることができる。
【０１５８】
前記（Ｄ）の方法は、前記（Ａ）の方法において、前記アミノ付加による方法（ｂ）、（ｃ）で得られた反応生成物から２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を塩として析出させて分離精製するに際し、塩を形成するために使用する酸として、光学分割能を有する酸、例えば光学活性な有機酸などの酸を用いることにより容易に行うことができる。光学活性な酸を用いると、位置異性体および二量体などの副生物から分離精製できると共に、前記酸が光学分割剤として作用し、前記酸によりジアステレオマー塩が形成されるため、容易に２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の（Ｓ）体と（Ｒ）体とを分離することができる。
【０１５９】
光学活性な有機酸としては、例えば、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、Ｌ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸などの脂肪族オキシカルボン酸；（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｓ）−イブプロフェン、（Ｒ）−２−（２，５−ジメチルフェニル）プロピオン酸、（Ｓ）−２−（２，５−ジメチルフェニル）プロピオン酸、（Ｒ）−（−）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）プロピオン酸、（Ｓ）−（＋）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）プロピオン酸などの炭素環式カルボン酸；Ｄ−マンデル酸、Ｌ−マンデル酸などの芳香族オキシカルボン酸；Ｄ−ショウノウスルホン酸、Ｌ−ショウノウスルホン酸などのスルホン酸；およびアミノ基が保護基で保護されていてもよい光学活性なＤまたはＬ−アミノ酸などが挙げられる。
【０１６０】
前記アミノ酸としては、例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン等の脂肪族非極性アミノ酸、トリプトファン、フェニルアラニン、アントラニル酸等の芳香族非極性アミノ酸などの側鎖に非極性基を有するアミノ酸；セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン等の極性無電荷のアミノ酸、リジン、ヒスチジン、アルギニン等の極性正電荷のアミノ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の極性負電荷のアミノ酸等の側鎖に極性基を有するアミノ酸が含まれる。
【０１６１】
アミノ基の保護基としては、慣用の保護基、例えば、置換基を有していてもよいＣ1-6 アシル基（ホルミル、アセチル基など）、置換基を有していてもよい芳香環を有するＣ7-16アシル基（ベンゾイル、フタロイル基など）、置換基を有していてもよいＣ1-4 アルコキシ−カルボニル基（ｔ−ブトキシカルボニル基など）、Ｃ6-16アリールオキシ−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキルオキシ−カルボニル基（ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基など）、置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基（ベンジル、トリフェニルメチル基など）等が挙げられる。好ましいアミノ基の保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル基などの置換基を有していてもよいＣ1-4 アルコキシ−カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキルオキシ−カルボニル基などが含まれる。
【０１６２】
また、前記アミノ酸の側鎖の官能基、例えば、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、アミノ基などは、慣用の保護基、例えば前記例示の保護基などで保護されていてもよい。
【０１６３】
これらの光学活性な酸のなかから、目的化合物の種類に応じて適当な酸を選択することにより、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を効率よく得ることができる。
【０１６４】
好ましい光学活性な有機酸には、ヒドロキシル基が保護基で保護されていてもよい光学活性な脂肪族または芳香族オキシカルボン酸、アミノ基が保護基で保護されていてもよい光学活性なアミノ酸などが含まれる。前記光学活性なオキシカルボン酸のなかでも、Ｄ（またはＬ）−酒石酸、Ｄ（またはＬ）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸などのヒドロキシ基が保護基で保護されていてもよい光学活性な酒石酸などが好ましい。また、前記光学活性なアミノ酸のなかでも、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ（またはＤ）−アラニンなどのアミノ基が保護基で保護されていてもよい光学活性な脂肪族非極性アミノ酸のほか、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ（またはＤ）−トレオニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−ベンジル−Ｌ（またはＤ）−システイン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ（またはＤ）−チロシンなどのアミノ基および／または側鎖の官能基が保護基で保護されていてもよい光学活性な極性無電荷のアミノ酸などの側鎖に極性基を有するアミノ酸等が好ましい。
【０１６５】
塩の形成および単離は、前記（Ａ）の方法において有機酸を用いて塩を形成する場合に準じて行うことができる。
【０１６６】
この方法（Ｄ）により、例えば、不純物含有量が２％程度以下、光学純度９９％ｅｅ程度以上の極めて高純度の（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を効率よく得ることができる。
【０１６７】
前記一般式（ＩＩａ）の化合物は、必要に応じて、ヒドロキシル基に適当な保護基を導入することにより、容易に一般式（ＩＩ）で表される化合物に変換できる。この様な一般式（ＩＩ）で表される化合物は、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造において有用である。
【０１６８】
次に、一般式（ＸＩ）で表される（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造方法について説明する。
【０１６９】
一般式（ＸＩ）のＲ7 、Ｒ8 において、置換基を有していてもよい低級アルキル基、保護基で保護されていてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基としては、それぞれ前記Ｒ1 〜Ｒ5 の説明箇所で例示した低級アルキル基などが挙げられる。
【０１７０】
Ｒ7 、Ｒ8 における置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基としては、それぞれ、前記ヒドロキシル基の保護基の箇所で例示した置換基を有していてもよいＣ6-16アリール基、置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基等を用いることができる。置換基を有していてもよいシクロアルキル基としては、Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子などで置換されていてもよいＣ3-10シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル基など）が例示される。
【０１７１】
Ｒ7 、Ｒ8 におけるヒドロキシル基の保護基としては、有機合成の分野で通常用いられるヒドロキシル基の保護基、例えば、前記Ｒ1 〜Ｒ5 の説明箇所で例示したヒドロキシル基の保護基（Ａ）〜（Ｄ）等が挙げられる。
【０１７２】
Ｒ7 、Ｒ8 がそれぞれ、式（ＩＸ）：−Ｏ−Ｒ7a、式（Ｘ）：−Ｏ−Ｒ8aで表される基であって、Ｒ7a、Ｒ8aが一緒になって隣接する酸素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成する場合、環は、例えば５〜１０員環、好ましくは５〜８員環、さらに好ましくは５又は６員環である。そのようなＲ7a、Ｒ8aには、例えば、置換基を有していてもよいアルキレン基、カルボニル基及びチオカルボニル基などが含まれる。
【０１７３】
前記アルキレン基として、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレンなどの炭素数１〜４のアルキレン基などが挙げられる。好ましいアルキレン基には、メチレン基などが含まれる。
【０１７４】
置換基を有していてもよいメチレン基には、例えば、下記式（ＸＩＩ）
【０１７５】
【化３８】
0003696638.tif 000019
（式中、Ｒa 、Ｒb は、（ｉ）同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ1-4 ハロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-20アリール基、Ｃ1-4 アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基もしくはその塩、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又は置換基を有していてもよいアルコキシメチル基であるか、又は（ii）Ｒa とＲb とが隣接する炭素原子と共にＣ5-7 シクロアルキル基を形成してもよい）
で表される基などが含まれる。
【０１７６】
Ｒa 、Ｒb におけるＣ1-4 アルキル基、Ｃ1-4 ハロアルキル基、Ｃ1-4 アルコキシ基には、Ｒ1 〜Ｒ5 において例示した基などが含まれる。Ｒa 、Ｒb における置換基を有していてもよいＣ6-20アリール基には、例えば、フェニル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニルなどが含まれる。置換基を有するアミノ基には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ又はジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基などが含まれる。これらのＣ6-16アリール基、アミノ基の置換基としては、それぞれ、Ｒ1 〜Ｒ5 において対応する基の置換基として例示した置換基などが用いられる。
【０１７７】
Ｒa 、Ｒb におけるカルボキシル基の塩としては、特に限定されないが、生理学的に許容できる塩を用いる場合が多い。前記塩として、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩など）、その他の金属塩（例えば亜鉛塩、アルミニウム塩など）、アンモニウム塩等の無機塩基との塩；ピリジン、トリ−Ｃ1-3 アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）等の有機塩基との塩などが挙げられる。
【０１７８】
Ｒa 、Ｒb における置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基には、例えば、Ｒ1 〜Ｒ5 において例示した置換基を有していてもよいＣ1-4 アルコキシ−カルボニル基などが含まれる。
【０１７９】
Ｒa 、Ｒb における置換基を有していてもよいアルコキシメチル基には、アルキル部分に置換基を有していてもよいＣ1-4 アルコキシ−メチル基などが含まれる。前記置換基として、例えば、カルボキシル基、Ｃ2-5 アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基などが挙げられる。前記Ｃ1-4 アルコキシ−メチル基におけるＣ1-4 アルコキシ、Ｃ2-5 アルコキシカルボニル基、Ｃ1-4 アルコキシ基としては、前記で例示した基などが使用できる。置換基を有していてもよいアルコキシメチル基には、（ａ）Ｃ1-4 アルコキシ−メチル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルなど）、（ｂ）カルボキシ−Ｃ1-4 アルコキシ−メチル基（例えば、カルボキシメトキシメチル、カルボキシエトキシメチル、カルボキシプロポキシメチル、カルボキシブトキシメチルなど）、（ｃ）Ｃ1-4 アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4 アルコキシ−メチル基（例えば、メトキシカルボニルメトキシメチル、エトキシカルボニルメトキシメチル、イソプロポキシカルボニルメトキシメチル、２−ブトキシカルボニルエトキシメチルなど）、（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ1-4 アルコキシ−メチル基（例えば、２−ヒドロキシエトキシメチル、３−ヒドロキシプロポキシメチルなど）、（ｅ）Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルコキシ−メチル基（例えば、２−メトキシエトキシメチル、２−エトキシエトキシメチル、３−メトキシプロポキシメチルなど）等が例示できる。
【０１８０】
Ｃ5-7 シクロアルキル基には、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基などが含まれる。
【０１８１】
前記式（ＸＩＩ）で表わされる置換基を有していてもよいメチレン基の好ましい例として、（ａ）式（ＸＩＩ）において、Ｒa 、Ｒb が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-4 アルキル基、又はＲa とＲb が隣接する炭素原子と共に形成されるＣ5-7 シクロアルキル基である基（例えば、メチレン基；エチリデン基、イソプロピリデン基などのＣ2-4 アルキリデン基；シクロペンチリデン、シクロヘキシリデンなどのＣ5-7 シクロアルキリデン基など）、（ｂ）式（ＸＩＩ）において、Ｒa 、Ｒb が、同一又は異なって、カルボキシル基又はその塩、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又は置換基を有していてもよいアルコキシメチル基である基などが挙げられる。
【０１８２】
好ましいＲ7 、Ｒ8 には、水素原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基、およびＲ7 、Ｒ8 がそれぞれ式−Ｏ−Ｒ7a、式−Ｏ−Ｒ8aで表される基の場合が含まれる。特に好ましいＲ7 、Ｒ8 には、水素原子；Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ7-20アラルキル基およびＣ1-6 アシル基から選ばれた保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基；Ｒ7 、Ｒ8 がそれぞれ、式（ＩＸ）−Ｏ−Ｒ7a、式（Ｘ）−Ｏ−Ｒ8aで表される基であって、Ｒ7a、Ｒ8aが一体となって形成される前記式（ＸＩＩ）で表される置換基を有していてもよいメチレン基において、Ｒa 、Ｒb が同一または異なってカルボキシル基またはその塩、またはＣ2-5 アルコキシカルボニル基である基等が含まれる。
【０１８３】
前記Ｒ6 、Ｒ9 、Ｒ10におけるハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、ヒドロキシル基の保護基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、置換基を有していてもよいアシル基、カルボキシル基の保護基、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基としては、それぞれ前記Ｒ1 〜Ｒ5 またはＲ7 、Ｒ8 において例示したハロゲン原子などが挙げられる。置換基を有していてもよいアラルキルチオ基には、例えば、Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子などで置換されていてもよいＣ7-20アラルキルチオ基（例えば、ベンジルチオ、ナフチルチオ基など）が含まれる。置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基としては、それぞれ、前記ヒドロキシル基の保護基の説明箇所で例示した置換基を有していてもよいＣ6-16アリール基、置換基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基等が例示される。
【０１８４】
なお、前記Ｒ6 〜Ｒ10における低級アルキル基、低級アルコキシ基の置換基としては前記例示の置換基を有していてもよいアミノ基等も含まれる。
【０１８５】
好ましいＲ6 、Ｒ9 、Ｒ10には、水素原子、Ｃ1-4 アルキル基、特に水素原子などが挙げられる。
【０１８６】
Ｒ11における低級アルキル基としては、前記例示の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。好ましいＲ11には、メチル基、エチル基等、特にメチル基等が含まれる。
【０１８７】
一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の具体例としては、例えば、メチル＝フェニルメチル＝ケトン［フェニルアセトン］、エチル＝フェニルメチル＝ケトン、プロピル＝フェニルメチル＝ケトン、イソプロピル＝フェニルメチル＝ケトン、ブチル＝フェニルメチル＝ケトン、イソブチル＝フェニルメチル＝ケトン、ｓ−ブチル＝フェニルメチル＝ケトン、ｔ−ブチル＝フェニルメチル＝ケトンなどのフェニルアセトン誘導体；メチル＝２−メチルフェニルメチル＝ケトン、エチル＝２−クロロフェニルメチル＝ケトン、メチル＝２−エチルフェニルメチル＝ケトン、エチル＝２−メチルフェニルメチル＝ケトン、メチル＝２−メトキシフェニルメチル＝ケトン、メチル＝２−ベンジルオキシフェニルメチル＝ケトン、エチル＝２−ベンジルオキシフェニルメチル＝ケトンなどのフェニル基の２位に置換基を有する誘導体；メチル＝３−メチルフェニルメチル＝ケトン、エチル＝３−クロロフェニルメチル＝ケトン、メチル＝３−メトキシカルボニル−２−メトキシフェニルメチル＝ケトン、エチル＝３−メトキシカルボニル−２−メトキシフェニルメチル＝ケトン、メチル＝２−メチル−３−アミノエトキシフェニルメチル＝ケトンなどのフェニル基の３位に置換基を有する誘導体；メチル＝４−メチルフェニルメチル＝ケトン、エチル＝４−メチルフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−エチルフェニルメチル＝ケトン、エチル＝４−エチルフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−ヒドロキシフェニルメチル＝ケトン、エチル＝４−ヒドロキシフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−メトキシフェニルメチル＝ケトン、エチル＝４−メトキシフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−ベンジルオキシフェニルメチル＝ケトン、エチル＝４−ベンジルオキシフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−ヒドロキシエトキシフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−（２−エトキシエトキシ）フェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−メチルチオフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−ベンジルチオフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−ヒドロキシカルボニルフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−メトキシカルボニルフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−カルバモイルフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−ジメチルアミノカルボニルフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−ベンジルアミノカルボニルフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−アミノフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−アセチルアミノフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−アセチルアミノメチルフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−エトキシカルボニルアミノフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−メトキシカルボニルメチルアミノフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−アセチルフェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−（ｏ−メトキシフェニル）フェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−（ｍ−メトキシカルボニルフェニル）フェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−（ｐ−クロロフェニル）フェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）フェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−（ｐ−クロロフェニルメチル）フェニルメチル＝ケトン、メチル＝４−（ｐ−メトキシフェニルメチル）フェニルメチル＝ケトンなどのフェニル基の４位に置換基を有する誘導体；メチル＝２−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニルメチル＝ケトン、メチル＝３，４−ジメトキシフェニルメチル＝ケトン、メチル＝３，４−ジヒドロキシフェニルメチル＝ケトン、エチル＝３，４−ジヒドロキシフェニルメチル＝ケトン、メチル＝３，４−ジメトキシカルボニルフェニルメチル＝ケトン、エチル＝３，４−ジメトキシカルボニルフェニルメチル＝ケトン、メチル＝３−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニルメチル＝ケトン、メチル＝３−メチル−４−メトキシフェニルメチル＝ケトン、メチル＝３−メチルアミノ−４−ベンジルオキシフェニルメチル＝ケトン、メチル＝３−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシフェニルメチル＝ケトン、メチル＝３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルメチル＝ケトン、メチル＝３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルメチル＝ケトン、メチル＝３−フルオロ−４−メチルアミノエトキシフェニルメチル＝ケトン、メチル＝２−ヨード−５−メトキシフェニルメチル＝ケトンなどのフェニル基の２，４位、２，５位または３，４位に置換基を有する誘導体；メチル＝２，３，４−トリメトキシフェニルメチル＝ケトン、メチル＝３，４，５−トリメトキシフェニルメチル＝ケトン、メチル＝３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニルメチル＝ケトンなどのフェニル基の２，３，４位、または２，４，５位に置換基を有する誘導体；メチル＝（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル＝ケトンなどのＣ1-4 アルキル＝（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル＝ケトン誘導体；メチル＝（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル＝ケトンなどのＣ1-4 アルキル＝（２，２−ジ−Ｃ1-4 アルキル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル＝ケトン誘導体；５−（２−オキソプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジメチル、５−（２−オキソプロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチル、メチル＝［２，２−ジメトキシカルボニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］メチル＝ケトン、エチル＝［２，２−ジメトキシカルボニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］メチル＝ケトン、メチル＝［２，２−ビス（エトキシカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］メチル＝ケトンなどのＣ1-4 アルキル＝［２，２−ビス（Ｃ2-5 アルコキシカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］メチル＝ケトン誘導体；メチル＝［２，２−ジ（ヒドロキシエトキシメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］メチル＝ケトンなどのＣ1-4 アルキル＝［２，２−ジ（ヒドロキシ−Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルキル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］メチル＝ケトン誘導体；メチル＝［２，２−ジ（メトキシカルボニルメトキシメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］メチル＝ケトン、エチル＝［２，２−ジ（メトキシカルボニルメトキシメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］メチル＝ケトンなどのＣ1-4 アルキル＝［２，２−ジ（Ｃ2-5 アルコキシカルボニル−Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルキル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］メチル＝ケトン誘導体；メチル＝（１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル＝ケトンなどのＣ1-4 アルキル＝（１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル＝ケトン誘導体等が含まれる。
【０１８８】
前記例示化合物のうち好ましい化合物として、Ｃ1-4 アルキル＝フェニルメチル＝ケトン誘導体；Ｃ1-4 アルキル＝３，４−ジＣ1-4 アルコキシフェニルメチル＝ケトン誘導体；Ｃ1-4 アルキル＝３，４−ジヒドロキシフェニルメチル＝ケトン誘導体；Ｃ1-4 アルキル＝［２，２−ビス（Ｃ2-5 アルコキシカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］メチル＝ケトン誘導体；Ｃ1-4 アルキル＝［２，２−ジ（Ｃ2-5 アルコキシカルボニル−Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルキル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］メチル＝ケトン誘導体等が挙げられる。
【０１８９】
一般式（ＸＩ）で表される化合物は、前記一般式（ＩＩ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体と前記一般式（ＶＩＩＩ）で表されるフェニルアセトン誘導体との組み合わせで得られる化合物であるが、具体例としては、例えば、（ａ）（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体、（ｂ）（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（２−置換フェニル）−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル］アミノ］エタノール誘導体、（ｃ）（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（３−置換フェニル）−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体、（ｄ）（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−置換フェニル）−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル］アミノ］エタノール誘導体、（ｅ）（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（３，４−ジ置換フェニル）−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル］アミノ］エタノール誘導体、（ｆ）（Ｒ，Ｒ）−１−（２−ハロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体、（ｇ）（Ｒ，Ｒ）−１−（２−置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体、（ｈ）（Ｒ，Ｒ）−１−（３−ハロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体、（ｉ）（Ｒ，Ｒ）−１−（３−置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体、（ｊ）（Ｒ，Ｒ）−１−（４−ハロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体、（ｋ）（Ｒ，Ｒ）−１−（４−置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体、（ｌ）（Ｒ，Ｒ）−１−（２，３−ジ置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体、（ｍ）（Ｒ，Ｒ）−１−（２，４−ジ置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体、（ｎ）（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジハロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体、（ｏ）（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジ置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体、（ｐ）（Ｒ，Ｒ）−１−（３，５−ジ置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体、（ｑ）（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４，５−トリ置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体等が含まれる。
【０１９０】
（ａ）（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体には、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−エチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−プロピルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−イソプロピルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−ブチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−イソブチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−ｓ−ブチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−ｔ−ブチルエチル）アミノ］エタノール等が含まれる。
【０１９１】
（ｂ）（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（２−置換フェニル）−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル］アミノ］エタノール誘導体としては、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（２−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（２−ベンジルオキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールなどが挙げられる。
【０１９２】
（ｃ）（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（３−置換フェニル）−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体には、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（３−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（３−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（３−メチルアミノエトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールなどが含まれる。
【０１９３】
（ｄ）（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−置換フェニル）−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル］アミノ］エタノール誘導体には、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−ビフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−ヒドロキシエトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−ジメチルアミノメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−メチルチオフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−ベンジルチオフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−ヒドロキシカルボニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−カルバモイルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−ベンジルアミノカルボニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−アセチルアミノカルボニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−アセチルアミノメチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（４−アセチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールなどが含まれる。
【０１９４】
（ｅ）（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（３，４−ジ置換フェニル）−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル］アミノ］エタノール誘導体としては、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−エチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロピルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−［３，４−（ビスメトキシカルボニルメトキシ）メチレンジオキシフェニル］−１−メチルエチル］アミノ］エタノール等が挙げられる。
【０１９５】
（ｆ）（Ｒ，Ｒ）−１−（２−ハロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体としては、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−［［２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−［［２−（２−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−［［２−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−［［２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−［［２−（２−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−［［２−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール等が含まれる。
【０１９６】
（ｇ）（Ｒ，Ｒ）−１−（２−置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体としては、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−２−［［２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−２−［［２−（２−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−２−［［２−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［［２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［［２−（２−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［［２−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）−２−［［２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）−２−［［２−（２−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）−２−［［２−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−［［２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−［［２−（２−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−［［２−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−ベンジルカルボニルフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール等が例示される。
【０１９７】
（ｈ）（Ｒ，Ｒ）−１−（３−ハロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体には、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（２−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（２−ベンジルオキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３−メチルアミノエトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−ビフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−エチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−ヒドロキシエトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−ジメチルアミノメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−メチルチオフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−ベンジルチオフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−ヒドロキシカルボニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−カルバモイルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノ��ル、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−ベンジルアミノカルボニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−アセチルアミノカルボニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−アセチルアミノメチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（４−アセチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル−）２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−エチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−［３，４−（ビスメトキシカルボニルメトキシ）メチレンジオキシフェニル］−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−［３，４−（ビスメトキシカルボニルメトキシ）メチレンジオキシフェニル］−１−エチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−［［２−フェニル−１−メチルエチル］アミノ］エタノール等が含まれる。
【０１９８】
（ｉ）（Ｒ，Ｒ）−１−（３−置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体としては、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−２−［［２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−２−［［２−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−［［２−フェニル−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−［［２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−［［２−（２−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−［［２−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−［［２−（４−ベンジルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−エチルエチル］アミノ］エタノール等が例示される。
【０１９９】
（ｊ）（Ｒ，Ｒ）−１−（４−ハロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体には、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（２−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（２−メトキシフェニル−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール等が含まれる。
【０２００】
（ｋ）（Ｒ，Ｒ）−１−（４−置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体としては、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）−２−［［２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）−２−［［２−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−［［２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−［［２−（２−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−［［２−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−［［２−（４−メトキシフェニル−１−メチルエチル］アミノ］エタノール等が挙げられる。
【０２０１】
（ｌ）（Ｒ，Ｒ）−１−（２，３−ジ置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体には、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−２−［［２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−２−［［２−（２−メチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−２−［［２−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−２−［［２−［３，４−（ビスメトキシカルボニルメトキシ）メチレンジオキシフェニル］−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール等が含まれる。
（ｍ）（Ｒ，Ｒ）−１−（２，４−ジ置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体としては、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ベンジルオキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール等が挙げられる。
【０２０２】
（ｎ）（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジハロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体としては、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［［２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［［２−（２−メチルフェニル−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［［２−（２−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−エチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［［２−［３，４−（ビスメトキシカルボニルメトキシ）メチレンジオキシフェニル］−１−メチルエチル］アミノ］エタノール等が例示される。
【０２０３】
（ｏ）（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジ置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体には、（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−エチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（ｔ−ブトキシ）フェニル］−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−アセチルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−アセチルアミノ−４−メトキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−メチルチオ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−メトキシカルボニル−４−シクロヘキシルオキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−［３−ヒドロキシメチルカルボニルアミノ−４−（４−メトキシフェニルメチル）フェニル］−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール等が含まれる。
【０２０４】
（ｐ）（Ｒ，Ｒ）−１−（３，５−ジ置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体としては、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３，５−ジベンジルオキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３，５−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール等が挙げられる。
【０２０５】
（ｑ）（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４，５−トリ置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体としては、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−４−メチルアミノフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（４，５−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノールなどが挙げられる。
【０２０６】
前記例示化合物のうち好ましい化合物として、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−エチルエチル）アミノ］エタノールなどの（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体；（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールなどの（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［［２−［３，４−ジ置換（例えば３，４−ジＣ1-4 アルコキシ）フェニル］−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル］アミノ］エタノール誘導体；（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノールなどの（Ｒ，Ｒ）−１−（３−ハロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体；（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールなどの（Ｒ，Ｒ）−１−（３−ハロフェニル）−２−［［２−［３，４−ジ置換（例えば３，４−ジＣ1-4 アルコキシ）フェニル］−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル］アミノ］エタノール誘導体；（Ｒ，Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノールなどの（Ｒ，Ｒ）−１−（３−置換フェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体；（Ｒ，Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールなどの（Ｒ，Ｒ）−１−（３−置換フェニル）−２−［［２−［３，４−ジ置換（例えば３，４−ジＣ1-4 アルコキシ）フェニル］−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル］アミノ］エタノール誘導体；（Ｒ，Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノールなどの（Ｒ，Ｒ）−１−（４−ハロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル）アミノ］エタノール誘導体；（Ｒ，Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールなどの（Ｒ，Ｒ）−１−（４−ハロフェニル）−２−［［２−［３，４−ジ置換（例えば３，４−ジＣ1-4 アルコキシ）フェニル］−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル］アミノ］エタノール誘導体；（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノールなどの（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジハロフェニル）−２−［（２−フェニル−１−Ｃ1-4 アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体；（Ｒ，Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールなどの（Ｒ，Ｒ）−１−��３，４−ジハロフェニル）−２−［［２−［３，４−ジ置換（例えば３，４−ジＣ1-4 アルコキシ）フェニル］−１−Ｃ1-4 アルキル−エチル］アミノ］エタノール誘導体などが挙げられる。
【０２０７】
この方法において、反応原料として用いられる前記一般式（ＶＩＩＩ）で表されるフェニルアセトン誘導体は、慣用の方法、例えば、酢酸のアルカリ土類金属塩（例えば、酢酸カルシウム、酢酸バリウムなど）などの酢酸塩と、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物に対応するフェニル酢酸のアルカリ土類金属塩（例えば、フェニル酢酸カルシウム、フェニル酢酸バリウムなど）などのフェニル酢酸塩との混合物を乾留する方法等により容易に製造することができる［オーガニック  シンセシス  コレクティブ  ボリューム  ＩＩ（Org.Synth.,Coll.Vol.II）、第３８９頁（１９４３年）等参照］。
【０２０８】
本発明の方法においては、一般式（ＩＩ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物またはその塩と、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（フェニルアセトン誘導体）との反応、および前記反応の反応生成物を還元する反応を含む点に特色がある。なお、この方法で得られる一般式（ＸＩ）で表される（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−メチルエチル）アミノ］エタノール誘導体には対応する塩も含まれる。
【０２０９】
前記還元反応は、例えば、還元剤を用いて行うことができる。この反応はまた、接触還元触媒の存在下に行うことができる。前記反応は、例えば、（１）一般式（ＩＩ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物またはその塩と、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とを、脱水縮合させた後、水素添加する方法（以下、ステップワイズ法という）、（２）接触還元触媒の存在下、一般式（ＩＩ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物またはその塩と、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と、水素とを反応させる方法（以下、ワンポット法という）等で行うことができる。
【０２１０】
このように、原料として前記光学活性な２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物またはその塩と、フェニルアセトン誘導体とを用いた還元的アミノ化法では、生成物は２種の光学異性体のみである。しかも、接触還元触媒存在下に、水素による水素添加反応に供すると、ジアステレオマー比が著しく向上し、目的とする光学異性体を優先的に得ることができる。また、この様な接触還元触媒を用いる方法では、接触還元触媒を濾過後溶媒を留去するだけで目的物が単離できることから、後処理が容易であり工業的に適している。
【０２１１】
以下、（１）ステップワイズ法について説明する。
【０２１２】
この方法（１）では、水素添加作用をさせる前に脱水縮合を行うことにより、確実に脱水縮合物であるイミン体またはエナミン体が得られ、原料の目的物への転化率が向上し、精製が容易になるという特色がある。
【０２１３】
一般式（ＩＩ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物またはその塩と、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるフェニルアセトン誘導体との脱水縮合は、慣用の方法、例えば、反応に不活性で水と共沸する溶媒を用い、ディーン・スターク・トラップ等のトラップを用いて、共沸されてくる水を系外に除去する方法等により行うことができる。前記溶媒としては、反応に不活性で水と共沸可能な溶媒であれば特に限定されず、例えば、前記一般式（ＩＩａ）の化合物の製法において例示した溶媒のうち、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、リグロイン、石油エーテルなど）、脂肪族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）等の有機溶媒を用いることができる。
【０２１４】
脱水縮合反応は、反応に不活性で水と共沸する溶媒などを用い、溶媒を留去しながら水を系外に除去する方法によっても行うことができる。このような溶媒としては、例えば、低級アルコ−ル類（例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのＣ1-4 アルコール等）や前記例示の芳香族炭化水素類及び脂肪族炭化水素類等の有機溶媒が挙げられる。
【０２１５】
前記反応は、酸触媒の存在下に行ってもよい。酸としては、下記（２）ワンポット法で用いる酸などを使用できる。
【０２１６】
この反応において、前記一般式（ＩＩ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物またはその塩と、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるフェニルアセトン誘導体との割合は、通常、前者／後者＝０．５〜２．０（モル比）、好ましくは０．８〜１．２（モル比）程度である。
【０２１７】
還元剤としては、水素化硼素ナトリウム、シアノ水素化硼素ナトリウムなどの金属水素化物のほか、水素等を用いることができる。水素は通常、接触還元触媒と共に用いられる。還元剤として水素を用いると、不斉誘起により、二種のジアステレオマーのうち、目的化合物である（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体が優先して生成する。接触還元触媒としては、例えば、ニッケル触媒（例えば、ラネーニッケル触媒など）；白金触媒（例えば、白金炭素、白金黒、酸化白金（アダムス触媒）など）、パラジウム触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒（ルテニウム炭素、酸化ルテニウム、ルテニウム黒など）などの白金族触媒；レニウム触媒等が挙げられる。これらの触媒は、単独でまたは二種以上混合して使用できる。好ましい触媒には、白金触媒及びルテニウム触媒が含まれる。なかでも、白金触媒、特に酸化白金などが好ましい。
【０２１８】
接触還元触媒の使用量は、反応速度および経済性を考慮して適宜選択できるが、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩１００重量部に対して、０．０１〜２０重量部、好ましくは０．０１〜１０重量部、より好ましくは０．０１〜５重量部（例えば、０．５〜５重量部）、特に０．５〜３重量部程度である。
【０２１９】
反応温度は、原料化合物の種類や量、触媒の種類、加圧条件等によって異なるが、通常０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、より好ましくは１０〜６０℃である。反応は、常圧で行ってもよく、加圧下で行ってもよい。なお、反応圧力は、通常、１〜１００ａｔｍ、好ましくは１〜２０ａｔｍ程度である。反応時間は、加圧下では比較的短時間（例えば、１０分〜１０時間程度）、常圧では通常１〜４８時間程度である。
【０２２０】
水素添加反応は、反応に不活性な溶媒中で行なうことができる。前記溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのＣ1-4 アルコール等）；芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、石油エーテルなど）；脂肪族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）；脂環式炭化水素類（シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタンなど）；ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなど）；エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）；エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）等の有機溶媒が挙げられる。前記溶媒は一種または二種以上混合して用いることができる。
【０２２１】
次に、（２）ワンポット法について説明する。
【０２２２】
このワンポット法（２）では、一般式（ＩＩ）であらわされる（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物またはその塩と、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるフェニルアセトン誘導体と水素とを、接触還元触媒の存在下、反応させることにより、一般式（ＸＩ）で表される（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を得ることができる。
【０２２３】
前記反応は、酸の不存在下で行ってもよいが、酸の存在下で行うことが好ましい。酸の存在下で水素付加を行うと、酸が触媒として作用し、原料の目的化合物への転化率が向上する為、目的化合物の精製が容易になる。ここで用いる酸としては、無機酸、有機酸の何れであってもよい。無機酸、有機酸としては、前記一般式（ＩＩａ）の化合物の製法の説明箇所で例示した無機酸および有機酸（光学活性な有機酸を含む）などを使用できる。
【０２２４】
酸としては、前記のうち、使用する溶媒の種類に応じて、反応中において使用溶媒に対して溶解度が高い付加体を生じる酸を適宜選択すればよいが、通常、無機酸の場合は、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸及びホウ酸であり、特に好ましくは、塩酸、硫酸及び硝酸等が挙げられ、更に塩酸が好ましい。有機酸の場合は、飽和脂肪族モノカルボン酸、飽和脂肪族ジカルボン酸、不飽和脂肪族カルボン酸、スルホン酸等が好ましく、特に飽和脂肪族モノカルボン酸、飽和脂肪族ジカルボン酸、不飽和脂肪族カルボン酸等が好ましい。更に飽和脂肪族モノカルボン酸が好ましく、このうち、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などのＣ1-4 カルボン酸が特に好ましい。
【０２２５】
前記酸の使用量は、反応速度等を考慮して広い範囲から選択でき、通常一般式（ＩＩ）で表される化合物１００重量部に対して、０．１〜８０重量部、好ましくは０．１〜５０重量部（例えば、０．１〜１０重量部程度）、より好ましくは０．５〜１０重量部（例えば、０．５〜５重量部程度）である。
【０２２６】
ワンポット法（２）の反応は、前記（１）ステップワイズ法における水素添加反応と同様の還元剤、接触還元触媒、反応溶媒等を用い、同様の反応条件下で行うことができる。
【０２２７】
上記一般式（ＩＩ）の化合物またはその塩と、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応、および前記反応の反応生成物を還元する反応とを含む前記方法によれば、目的化合物である（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を収率よく、選択的に製造することができる。しかも、原料として用いる一般式（ＩＩ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物と、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるフェニルアセトン誘導体は、何れも取り扱いが容易であり、簡便に入手できる。さらに、二種類の反応原料のうち、一方の原料として用いる前記フェニルアセトン誘導体は、光学活性体である必要がないので、簡便な工程で製造できる。
【０２２８】
前記の反応により生成した一般式（ＸＩ）で表される（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を、例えば、必要に応じて反応液の液性を調整したのち、有機溶媒による抽出、減圧濃縮、カラムクロマトグラフィー、蒸留、晶析、再結晶などの精製手段に供することにより、光学純度の高い（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を容易に得ることができる。
【０２２９】
尚、前記反応において対応する一般式（ＸＩＩＩ）
【０２３０】
【化３９】
0003696638.tif 000020
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11およびＺは前記と同じ）で表される（Ｒ，Ｓ）体が副生した場合には、反応生成物に、酸を添加し、生成した塩を分別結晶させることにより、目的化合物である（Ｒ，Ｒ）体を選択的に効率よく回収できる。
【０２３１】
前記酸としては、無機酸、有機酸の何れであってもよく、前記一般式（ＩＩａ）の化合物の製法の説明箇所で例示した無機酸および有機酸（光学活性な有機酸を含む）などを使用できる。これらの酸は、一種または二種以上混合して用いることができる。
【０２３２】
好ましい無機酸には、塩酸が含まれ、好ましい有機酸には、炭素環式カルボン酸、アミノ基が保護基で保護されていてもよいアミノ酸、スルホン酸等が挙げられる。これらの酸を用いると、不純物の含有量を著しく低下することができ、さらに純度の高い（Ｒ，Ｒ）体を得ることができる。
【０２３３】
特に、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ9 、Ｒ10が水素原子であり、Ｒ11がメチル基であり、Ｒ4 が塩素原子であり、Ｒ7 、Ｒ8 がメトキシ基である一般式（ＸＩ）で表される（Ｒ，Ｒ）体と、対応する一般式（ＸＩＩＩ）で表される（Ｒ，Ｓ）体との混合物の場合、前記酸のうち、有機酸、特に（Ｒ）または（Ｓ）−２−（２，５−ジメチルフェニル）プロピオン酸またはこれらのエナンチオマーの混合物、（Ｒ）−（−）−または（Ｓ）−（＋）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）プロピオン酸またはこれらのエナンチオマーの混合物などの置換基を有していてもよい２−アルキルフェニルプロピオン酸誘導体等が好適に用いられる。これらの酸を用いると、前記（Ｒ，Ｒ）体を選択的に効率よく回収できる。
【０２３４】
前記酸の使用量は、酸の種類などに応じて、広い範囲から選択でき、通常、一般式（ＸＩ）で表される（Ｒ，Ｒ）体と、一般式（ＸＩＩＩ）で表される（Ｒ，Ｓ）体との総量１モルに対して、通常、０．５〜２グラム当量、好ましくは０．５〜１．５グラム当量、特に好ましくは０．５〜１．３グラム当量程度である。前記酸は、通常、前記混合物１モルに対して、０．８〜１．２グラム当量、好ましくは０．９〜１．１グラム当量程度使用する場合が多い。
【０２３５】
前記塩を形成したのち、必要に応じて、塩基を添加してもよい。前記塩基としては、前記一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の分離精製の説明箇所で例示した塩基等を用いることができる。好ましい塩基には、第３級アミン、特に脂肪族第３級アミンが含まれる。なかでも、トリＣ1-8 アルキルアミンが好適に用いられる。
【０２３６】
塩基の添加量は、一般式（ＸＩ）で表される（Ｒ，Ｒ）体の量等に応じて適宜選択できるが、一般式（ＸＩ）で表される（Ｒ，Ｒ）体と一般式（ＸＩＩＩ）で表される（Ｒ，Ｓ）体との総量１モルに対して、０．０５〜０．８グラム当量、好ましくは０．０５〜０．６グラム当量（例えば、０．０５〜０．５グラム当量程度）、更に好ましくは０．１〜０．５グラム当量程度である。
【０２３７】
塩基を添加すると、（Ｒ，Ｒ）体が（Ｒ，Ｓ）体と比較して塩基性が高いためか、（Ｒ，Ｓ）体が選択的にフリー化し、光学純度の高い（Ｒ，Ｒ）体を効率よく得ることができる。
【０２３８】
反応温度は、前記（Ｒ，Ｒ）体、（Ｒ，Ｓ）体の種類や使用溶媒の種類によって異なるが、例えば、溶媒の沸点付近まで加熱し、前記混合物を溶解させた後、自然放冷により室温まで冷却するか、又は、オイルが生じないようにしながら室温或いは−１０℃程度まで冷却させることにより、目的化合物の結晶を得ることができる。但し、前記化合物の融点が使用溶媒の沸点よりも低いときは、塩の形成は、前記化合物の融点以下の温度で行うことが望ましい。
【０２３９】
塩の形成、分別結晶は、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。前記溶媒としては、水素添加反応で例示した低級アルコール類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、環式脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類及びエステル類等が挙げられる。これらの溶媒は一種または二種以上混合して使用できる。好ましい溶媒には、エステル類（例えば、酢酸エチル等）、低級アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、エステル類と低級アルコール類との混合溶媒（例えば、酢酸エチル−メタノール混合溶媒、酢酸エチル−エタノール混合溶媒等）、低級アルコール類とエーテル類との混合溶媒（例えば、イソプロピルアルコール−ジイソプロピルエーテル混合溶媒など）等が挙げられる。なかでも、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、イソプロピルアルコール−ジイソプロピルエーテル混合溶媒等が好適に使用できる。
【０２４０】
こうして得られる（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体及びその塩は、生体内のβ3 受容体に選択的に作用し、血糖値を大幅に低下させると共に肥満を著しく抑制する。（Ｒ，Ｒ）体に見られるこの薬理活性は、他の光学異性体と比較して著しく高い。例えば、（Ｒ，Ｒ）−５−［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウム塩は、対応する（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーと比較して４７倍もの高い活性を示す（前記米国特許明細書参照）。
【０２４１】
なお、上記反応において、前記（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体に代えて、対応する（Ｓ）体を使用した場合には、目的化合物である（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体はほとんど生成しない。また、２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のラセミ体を用いた場合には、目的化合物の収率が低く、しかも４種類の光学異性体が生成するので、分離精製工程が煩雑になる。
【０２４２】
このように、本発明で用いる一般式（ＩＩ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体は、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を選択的に高収率でしかも簡易に得るための極めて有効な合成中間体であり、対応する（Ｓ）体及びラセミ体と比較してその有用性は著しく高い。
【０２４３】
さらに、前記（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体は、従来の合成中間体である（Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチルアミン誘導体と異なり、覚醒作用を示さないため、取扱いが容易であり、工業的スケールの生産にも適している。
【０２４４】
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物のＲ7 、Ｒ8 は、慣用の方法により、ある１つの置換基から別の置換基に変換することができる。例えば、下記式の方法により、Ｒ7 、Ｒ8 が共にメトキシ基である（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を、Ｒ7aとＲ8aとが一体となって式（ＸＩＩ）で表わされる基を形成した誘導体に容易に誘導できる。なお、下記式において、簡便のため、Ｒ7 、Ｒ8 が置換したフェニル基の部分のみを表す。
【０２４５】
【化４０】
0003696638.tif 000021
上記式において、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基を示し、Ｘa 、Ｘb はそれぞれハロゲン原子を示し、Ｒ6 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11はそれぞれ前記と同意義を示す。
【０２４６】
すなわち、Ｒ7 とＲ8 が共にメトキシ基である式（ＸＩ´a）の化合物に、ＢＢｒ3 などの脱メチル化剤を作用させて脱メチル化し、次いで、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジブロモマロン酸ジエチルなどのジハロマロン酸エステル（ＸＩＸ）を反応させると、Ｒa 、Ｒb が置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基である前記式（ＸＩＩ）で表わされる基を有する化合物が得られる。この化合物は、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤により、Ｒa 、Ｒb がヒドロキシメチル基である前記式（ＸＩ´d）で表わされる基を有する化合物に誘導できる。さらに、得られた化合物に、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（ＸＸ）で表わされるハロゲン化アルキルを反応させると、Ｒa 、Ｒb が置換基を有していてもよいアルコキシメチル基である前記式（ＸＩＩ）で表わされる基を有する化合物に変換できる。また、前記Ｒa 、Ｒb が置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基である式（ＸＩＩ）で表わされる基を有する化合物（ＸＩ´c）を、慣用の加水分解法、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムなど）などのアルカリを用いたアルカリ加水分解などに供すると、Ｒa 、Ｒb がカルボキシル基またはその塩である前記式（ＸＩＩ）で表わされる基を有する化合物を得ることができる。この方法に関しては、上記米国特許第５０６１７２７号明細書およびJ. Med. Chem.,35,3081(1992) の記載を参照できる。
【０２４７】
こうして得られた（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体またはその塩は、そのまま、あるいは必要に応じて適当な化学的修飾を施すことにより、抗肥満薬、糖尿病治療薬などの医薬等として好適に使用できる。上記化学的修飾の方法は、例えば、前記ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、第３５巻、第３０８１ページ（１９９２年）、米国特許第５０６１７２７号明細書および「有機合成における保護基」（T.W.Green, "Protective groups in Organic Synthesis" A.Wiley Intersience Publication, John Wiley & Sons (1981))の記載を参照できる。
【０２４８】
次に、前記一般式（ＸＶ）で表される（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造方法について説明する。
【０２４９】
前記一般式（ＸＶ）のＲ1 〜Ｒ5 の好ましい例としては、前記一般式（ＩＩａ）について例示した置換基等が挙げられる。
【０２５０】
一般式（ＸＶ）で表される化合物の具体例およびその好ましい例としては、対応する一般式（ＩＩａ）で表される（Ｒ）体について例示した化合物のエナンチオマーなどが挙げられる。
【０２５１】
前記一般式（ＸＶ）で表される（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体は、種々の方法、例えば、前記一般式（ＩＩａ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造方法に準じた方法で製造できる。例えば、前記一般式（ＸＶ）で表される（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体は、化学的合成法などによっても製造できるが、微生物又はその処理物を用いる方法により有利に製造できる。すなわち、一般式（ＸＶ）で表される（Ｓ）体は、（Ｅ）一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体又はその塩のエナンチオマー混合物に、特定の微生物またはその処理物を作用させ、ついで、生成した（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を回収する方法（以下、不斉資化法という）により、あるいは、（Ｆ）前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその塩に、特定の微生物またはその処理物を作用させて不斉還元し、ついで生成した（Ｓ）体の光学活性化合物を回収すること（以下、不斉還元法という）により、容易かつ簡便に得ることができる。
【０２５２】
以下、（Ｅ）不斉資化法について説明する。
【０２５３】
この方法において使用する微生物は、一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体又はその塩のエナンチオマー混合物に作用し、対応する（Ｓ）体の光学活性体を生成させうる能力を有する微生物であればよい。このような微生物には、前記両エナンチオマーのうち、（Ｒ）体を選択的に資化する微生物、および（Ｒ）体を選択的に他の化合物（（Ｓ）体を含む）に変換する微生物等が含まれる。
【０２５４】
前記能力を有する微生物には、例えば、サッカロマイセス（Saccharomyces）属、ピキア（Pichia）属、シゾサッカロマイセス（Schizosaccharomyces）属、キャンディダ（Candida）属、ハンセヌラ（Hansenula）属、ヤロウビア（Yarrowia）属、ゲオトリカム（Geotrichum）属、ミクロコッカス  ルテウス（Micrococcus luteus）、ブレビバクテリウム（Brevibacterium）属、コリネバクテリウム（Corynebacterim）属、キサンソモナス（Xanthomonas）属、アクチノマキュラ（Actinomaqura）属、エンテロバクター（Enterobacter）属、シュードモナス（Pseudomonas）属、ハフニア（Hafnia）属、アクチノプラネス（Actinoplanes）属、エシェリヒア（Escherichia）属、バチラス（Bacillus）属、リストネラ（Listonella）属、ノサルディオイデス（Nosardioides）属、アミコラタ（Amycolata）属、アスペルギルス（Aspergillus）属、ペニシリウム（Penicillium）属、コリネスポラ（Corynespora）属、フザリウム（Fusarium）属、ゲラシノスポラ（Gelasinospora）属、ヘルミンソスポリウム（Helminthosporium）属、モルチエレリア（Mortierelia）属、ネオサルトルヤ（Neosartorya）属、フィトフソラ（Phytophthora）属、タラロマイセス（Talaromyces）属、スコレコバシディウム（Scolecobasidium）属およびロドコッカス（Rhodococcus）属に属する微生物群から選択された微生物などが含まれる。
【０２５５】
具体的には、一般式（Ｉ）で表される化合物のエナンチオマー混合物に作用し、対応する（Ｓ）体を生成させうる能力を有する微生物として、例えば、次のような微生物が挙げられる。
【０２５６】
（６６）サッカロマイセス（Saccharomyces）属：サッカロマイセス  セレビシェ（Saccharomyces cerevisiae）ＩＦＯ  ０７１８、サッカロマイセス  セレビシェ（Saccharomyces cerevisiae）ＩＦＯ  ０７３５、サッカロマイセス  セレビシェ（Saccharomyces cerevisiae）ＩＦＯ  ０２０６など、
（６７）ピキア（Pichia）属：ピキア  ファビアニイ（Pichia fabianii）ＩＦＯ  １２５４など、
（６８）シゾサッカロマイセス（Schizosaccharomyces）属：シゾサッカロマイセス  ポンベ（Schizosaccharomyces pombe）ＩＡＭ  ４８９０など、
（６９）キャンディダ（Candida）属：キャンディダ  ギリエルモンディ（Candida guilliermondii）ＩＦＯ  ０５６６、キャンディダ  メリビオシカ（Candida melibiosica）ＩＦＯ  １０２３８など、
（７０）ハンセヌラ（Hansenula）属：ハンセヌラ  ポリモルファ（Hansenula polymorpha）ＤＳＭ  ７０２７７など。
【０２５７】
（７１）ヤロウビア（Yarrowia）属：ヤロウビア  リポリチカ（Yarrowia lipolytica）ＩＦＯ  ０７４６など、
（７２）ゲオトリカム（Geotrichum）属：ゲオトリカム  カピタタム（Geotrichum capitatum）ＩＦＯ  ０７４３、ゲオトリカム  カピタタム（Geotrichum capitatum）ＩＦＯ  １１９７など、
（７３）ミクロコッカス  ルテウス（Micrococcus luteus）：ミクロコッカス  ルテウス（Micrococcus luteus）ＩＡＭ  １２００９、ミクロコッカス  ルテウス（Micrococcus luteus）ＩＡＭ  １２１４４、ミクロコッカス  ルテウス（Micrococcus luteus）ＩＡＭ  １１５７、ミクロコッカス  ルテウス（Micrococcus luteus）ＩＦＯ  ３３３３など、
（７４）ブレビバクテリウム（Brevibacterium）属：ブレビバクテリウム  イオジナム（Brevibacterium iodinum）ＩＦＯ  ３５５８など、
（７５）コリネバクテリウム（Corynebacterim）属：コリネバクテリウム  セペドニカム（Corynebacterim sepedonicum）ＩＦＯ  ３３０６など、
（７６）キサンソモナス（Xanthomonas）属：キサンソモナス  スピーシーズ（Xanthomonas sp.）ＩＦＯ  １２９９７など、
（７７）アクチノマキュラ（Actinomaqura）属：アクチノマキュラ  クレメア  サブスピーシーズ  クレメア（Actinomaqura cremea subsp. cremea）ＩＦＯ  １４１８２など、
（７８）エンテロバクター（Enterobacter）属：エンテロバクター  アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）ＩＦＯ  １２０１０など、
（７９）シュードモナス（Pseudomonas）属：シュードモナス  アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）ＩＦＯ  ３４４５など、
（８０）ハフニア（Hafnia）属：ハフニア  アルベイ（Hafnia alvei）ＩＦＯ  ３７３１など。
【０２５８】
（８１）アクチノプラネス（Actinoplanes）属：アクチノプラネス  ロバタス（Actinoplanes lobatus）ＩＦＯ  １２５１３など、
（８２）エシェリヒア（Escherichia）属：エシェリヒア  コリ（Escherichia coli）ＩＡＭ  １２３９など、
（８３）バチラス（Bacillus）属：バチラス  リシェニフォルミス（Bacillus licheniformis）ＢＧＳＣ  ５Ａ１８など、
（８４）リストネラ（Listonella）属：リストネラ  アングイルラルム（Listonella anguillarum）ＩＦＯ  １２７１０など、
（８５）ノサルディオイデス（Nosardioides）属：ノサルディオイデス  フラバス（Nosardioides flavus）ＩＦＯ  １４３９６など、
（８６）アミコラタ（Amycolata）属：アミコラタ  オートトロフィカ（Amycolata autotrophica）ＩＦＯ  １２７４３など、
（８７）アスペルギルス（Aspergillus）属：アスペルギルス  ニガー（Aspergillus niger）ＩＦＯ  ４４１５、アスペルギルス  ニガー（Aspergillus niger）ＡＨＵ  ７１１５、アスペルギルス  フィカム（Aspergillus ficuum）ＩＦＯ  ４３１８、アスペルギルス  カウディダス（Aspergillus cavdidus）ＩＦＯ  ４３８９、アスペルギルス  オリゼエ（Aspergillus oryzae）ＩＦＯ  ４３９０、アスペルギルス  オリゼエ  バライティ  ブルンネウス（Aspergillus oryzae var. brunneus）ＪＣＭ  ２２４０、アスペルギルス  タマリ（Aspergillus tamarii）ＩＡＭ  ２１３８など、
（８８）ペニシリウム（Penicillium）属：ペニシリウム  クリソゲナム（Penicillium chrysogenum）ＩＡＭ  ７１４２など、
（８９）コリネスポラ（Corynespora）属：コリネスポラ  キャシコラ（Corynespora cassiicola）ＩＦＯ  ６７２４など、
（９０）フザリウム（Fusarium）属：フザリウム  ソラニィ（Fusarium solani）ＩＦＯ  ５２３２など。
【０２５９】
（９１）ゲラシノスポラ（Gelasinospora）属：ゲラシノスポラ  セレアリス（Gelasinospora cerealis）ＩＦＯ  ６７５９など、
（９２）ヘルミンソスポリウム（Helminthosporium）属：ヘルミンソスポリウム  シグモイデウム  バライティ  イレアウル（Helminthosporium sigmoideum var. irreavl）ＩＦＯ  ５２７３など、
（９３）モルチエレリア（Mortierelia）属：モルチエレリア  イサベリイナ（Mortierelia isabellina）ＩＦＯ  ６３３６、モルチエレリア  ラマニアナバライティ  ラマニアナ（Mortierelia ramanniana var. ramanniana）ＩＦＯ７８２５など、
（９４）ネオサルトルヤ（Neosartorya）属：ネオサルトルヤ  フィシェリバライティ  スピノザ（Neosartorya  fischeri var. spinosa）ＩＦＯ  ５９５５など、
（９５）フィトフソラ（Phytophthora）属：フィトフソラ  キャプシシ（Phytophthora capsici）ＩＦＯ  ８３８６など、
（９６）タラロマイセス（Talaromyces）属：タラロマイセス  フラバス  バライティ  フラバス（Talaromyces flavus var. flavus）ＩＦＯ  ７２３１など、
（９７）スコレコバシディウム（Scolecobasidium）属：スコレコバシディウム  テレウム（Scolecobasidium terreum）ＩＦＯ  ８８５４など、
（９８）ロドコッカス（Rhodococcus）属：ロドコッカス  ルテウス（Rhodococcus luteus）ＪＣＭ  ６１６２、ロドコッカス  エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）ＪＣＭ  ６８２１、ロドコッカス  エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）ＪＣＭ  ６８２７、ロドコッカス  グロベルラス（Rhodococcus globerrulus）ＩＦＯ  １４５３１など
これらの微生物は少なくとも一種用いられる。これらの微生物またはその処理物を、前記一般式（Ｉ）で表される２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体のエナンチオマー混合物に作用させると、両エナンチオマーのうち（Ｓ）体の存在比率が向上する。
【０２６０】
なお、ＩＦＯ、ＪＣＭ、ＡＴＣＣ、ＤＳＭ、ＩＡＭ、ＢＧＳＣ、ＡＨＵの各番号の付された微生物は前記施設等から入手することができる。
【０２６１】
上記の微生物は、前記能力を有する限り、野生株、変異株、または細胞融合もしくは遺伝子操作法等の遺伝子的手法により誘導される組換え株など、何れの株であっても好適に使用できる。
【０２６２】
前記微生物の培養、反応、および反応生成物の回収は、前記一般式（ＩＩａ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を製造する方法と同様にして行うことができる。
【０２６３】
次に、（Ｆ）不斉還元方法について説明する。
【０２６４】
この方法では、前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を不斉還元し、対応する光学活性な一般式（ＸＶ）で表される化合物を生成する能力を有する微生物であれば、何れの微生物も使用することができる。
【０２６５】
この様な能力を有する微生物としては、例えばボトリオアスクス(Botryoascus) 属、ブレタノミセス(Brettanomyces) 属、カンジダ(Candida) 属、シテロミセス(Citeromyces) 属、クラビスポラ(Clavispora)属、デバリオミセス(Debaryomyces)属、ディポダスクス(Dipodascus)属、エレマスクス（Eremascus)属、ガラクトミセス(Galactomyces)属、ゲオトリクム(Geotrichum)属、イサチェンキア(Issatchenkia)属、クルイベロミセス(Kluyveromyces) 属、コンドア(Kondoa)属、リポミセス(Lipomyces) 属、マラセジア(Malassezia)属、オオスポリジウム(Oosporidium) 属、パチソレン(Pachysolen)属、ピチア(Pichia)属、ロドスポリジウム(Rhodosporidium)属、ロドトルラ(Rhodotorula) 属、サッカロミセス(Saccharomyces) 属、サッカロミコデス(Saccharomycodes) 属、サッカロミコプシス(Saccharomycopsis)属、シゾブラストスポリオン(Schizoblastosporion) 属、シゾサッカロミセス(Schizosaccharomyces) 属、スポリジオボルス(Sporidiobolus) 属、スポロボロミセス(Sporobolomyces)属、ウイッケルハミエラ(Wickerhamiella)属、ウインゲア(Wingea)属、ジゴサッカロミセス(Zygosaccharomyces) 属、バシルス(Bacillus)属、コマモナス(Comamonas) 属、ロドバクター(Rhodobacter) 属、エンテロコックス(Enterococcus)属、ラクトバシルス(Lactobacillus) 属、ペディオコックス(Pediococcus) 属、ロイコノストク (Leuconostoc)属及びストレプトコックス(Streptococcus) 属に属する微生物が例示される。
【０２６６】
具体的には、一般式（ＶＩＩ）で表されるアミノケトン誘導体に作用して、対応する一般式（ＸＶ）で表される（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を生成させうる微生物として、例えば、次のような微生物が挙げられる。
【０２６７】
（９９）ボトリオアスクス(Botryoascus) 属：ボトリオアスクス  シンナエデンドルス(Botryoascus synnaedendrus) ＩＦＯ  １６０４など、
（１００）ブレタノミセス(Brettanomyces) 属：ブレタノミセス  アノマルス(Brettanomyces anomalus)  ＩＦＯ  ０６４２など、
（１０１）カンジダ(Candida) 属：カンジダ  アルビカンス(Candida albicans)  ＩＦＯ  １８５６，カンジダ  ビイチイ(Candida beechii) ＩＦＯ  １０２２９、カンジダ  エルガテンシス(Candida ergatensis)  ＩＦＯ  １０２３３、カンジダ  フシホルマタ(Candida fusiformata) ＩＦＯ  １０２２５、カンジダ  ギリエルモンデイ(Candida guilliermondii)  ＩＦＯ  ０５６６、カンジダハロニトラトフィラ(Candida halonitratophila)  ＩＦＯ  １５９５、カンジダ  オレゴネンシス(Candida oregonensis)   ＩＦＯ  １９８０、カンジダ  ペルタタ(Candida peltata) ＩＦＯ  １８５３、カンジダ  パラプシロシス(Candida parapsilosis)  ＩＦＯ  １０３０５、カンジダ  ソルボキシロサ(Candida sorboxylosa) ＩＦＯ  １５７８など、
（１０２）シテロミセス(Citeromyces) 属：シテロミセス  マトリテンシス(Citeromyces matritensis) ＩＦＯ  ０９５４など、
（１０３）クラビスポラ(Clavispora)属：クラビスポラ  ルシタニアエ(Clavispora lusitaniae) ＩＦＯ  １０１９など、
（１０４）デバリオミセス(Debaryomyces)属：デバリオミセス  ハンセニイバライティ  ハンセニイ(Debaryomyces hansenii var. hansenii) ＩＦＯ  ００８３など、
（１０５）ディポダスクス(Dipodascus)属：ディポダスクス  オベテンシス(Dipodascus ovetensis)ＩＦＯ  １２０１など、
（１０６）エレマスクス（Eremascus)属：エレマスクス  ファーチリス(Eremascus fertilis)  ＩＦＯ  ０６９１など、
（１０７）ガラクトミセス(Galactomyces)属：ガラクトミセス  レッシイ(Galactomyces reessii)  ＩＦＯ  １１１２など、
（１０８）ゲオトリクム(Geotrichum)属：ゲオトリクム  ファーメンタンス(Geotrichum fermentans) ＣＢＳ  ４５２．８３、ゲオトリクム  カンジドゥム(Geotrichum candidum) ＩＦＯ  ４６０１、ゲオトリクム  カピタトゥム(Geotrichum capitatum)  ＩＦＯ  １１９７、ゲオトリクム  クレバニイ(Geotrichum klebahnii)  ＪＣＭ  ２１７１など、
（１０９）イサチェンキア(Issatchenkia)属：イサチェンキア  スクツラタバライティ  スクツラタ(Issatchenkia scutulata var. scutulata) ＩＦＯ  １００６９など、
（１１０）クルイベロミセス(Kluyveromyces) 属：クルイベロミセス  ラクチス(Kluyveromyces lactis)  ＩＦＯ  １２６７、クルイベロミセス  マルキシアヌス  バライティ  ブルガリクス(Kluyveromyces marxianus var. bulgaricus) ＩＡＭ  ４８２９など。
【０２６８】
（１１１）コンドア(Kondoa)属：コンドア  マルビネラ(Kondoa malvinella) ＩＦＯ  １９３５など、
（１１２）リポミセス(Lipomyces) 属：リポミセス  スタルキイ(Lipomyces starkeyi)  ＩＦＯ  １２８９など、
（１１３）マラセジア(Malassezia)属：マラセジア  フルフル(Malassezia furfur) ＩＦＯ  ０６５６など、
（１１４）オオスポリジウム(Oosporidium) 属：オオスポリジウム  マルガリチフェルム(Oosporidium margaritiferum)  ＩＦＯ  １２０８など、
（１１５）パチソレン(Pachysolen)属：パチソレン  タンノフィルス(Pachysolen tannophilus)  ＩＦＯ  １００７など、
（１１６）ピチア(Pichia)属：ピチア  ファリノサ(Pichia farinosa) ＩＦＯ  １１６３、ピチア  ホルスチイ  (Pichia holstii)  ＩＦＯ  ０９８６、ピチア  スブペリクロサ(Pichia subpelliculosa) ＩＦＯ  ０８０８、ピチア  トレタナ(Pichia toletana) ＩＦＯ  ０９５０など、
（１１７）ロドスポリジウム(Rhodosporidium)属：ロドスポリジウム  ジオボバトゥム(Rhodosporidium diobovatum) ＩＦＯ  ０６８８など、
（１１８）ロドトルラ(Rhodotorula) 属：ロドトルラ  グルチニス(Rhodotorula glutinis)  ＩＦＯ  ０３８９、ロドトルラ  グルチニス  バライティ  ダイレネンシス(Rhodotorula glutinis var. dairenensis) ＩＦＯ  ０４１５など、
（１１９）サッカロミセス(Saccharomyces) 属：サッカロミセス  クルイベリ(Saccharomyces kluyveri)  ＩＦＯ  １８９４、サッカロミセス  パラドクス(Saccharomyces paradoxus) ＩＦＯ  ０２５９など、
（１２０）サッカロミコデス(Saccharomycodes) 属：サッカロミコデス  ルドウィギィ(Saccharomycodes ludwigii)  ＩＦＯ  ０７９８など。
【０２６９】
（１２１）サッカロミコプシス(Saccharomycopsis)属：サッカロミコプシスカプスラリス(Saccharomycopsis capsularis) ＩＦＯ  ０６７２など、
（１２２）シゾブラストスポリオン(Schizoblastosporion) 属：シゾブラストスポリオン  コバヤシイ(Schizoblastosporion kobayasii) ＩＦＯ  １６４４など、
（１２３）シゾサッカロミセス(Schizosaccharomyces) 属：シゾサッカロミセス  ポンベ(Schizosaccharomyces pombe) ＩＦＯ  ０３５８など、
（１２４）スポリジオボルス(Sporidiobolus) 属：スポリジオボルス  パラロセウス(Sporidiobolus pararoseus)  ＪＣＭ  ５３５０など、
（１２５）スポロボロミセス(Sporobolomyces)属：スポロボロミセス  パラロセウス(Sporobolomyces pararoseus) ＩＦＯ  ０４７１、スポロボロミセス  サルモニコロ(Sporobolomyces salmonicolor) ＡＨＵ  ３９８２など、
（１２６）ウイッケルハミエラ(Wickerhamiella)属：ウイッケルハミエラ  ドメルックイ(Wickerhamiella domercquii) ＩＦＯ  １８５７など、
（１２７）ウインゲア(Wingea)属：ウインゲア  ロベルツイ(Wingea robertsii)  ＩＦＯ  １２７７など、
（１２８）ジゴサッカロミセス(Zygosaccharomyces) 属：ジゴサッカロミセス  バイリイ(Zygosaccharomyces bailii)  ＤＳＭ  ７０４９２、ジゴサッカロミセス  ファーメンタチ(Zygosaccharomyces fermentati)  ＩＦＯ  ００２１など、
（１２９）バシルス(Bacillus)属：バチルス  スブチリス(Bacillus subtilis) ＩＦＯ  ３０３７など、
（１３０）コマモナス(Comamonas) 属：コマモナス  テリゲナ(Comamonas terrigena) ＩＦＯ  １３２９９など。
【０２７０】
（１３１）ロドバクター(Rhodobacter) 属：ロドバクター  スファエロイデス(Rhodobacter sphaeroides) ＩＦＯ  １２２０３など、
（１３２）エンテロコックス(Enterococcus)属：エンテロコックス  フェカリス(Enterococcus faecalis) ＮＲＩＣ  １１４２など、
（１３３）ラクトバシルス(Lactobacillus) 属：ラクトバシルス  ラクチス(Lactobacillus lactis)  ＡＨＵ  １０５９など、
（１３４）ペディオコックス(Pediococcus) 属：ペディオコックス  アシディラクチシ(Pediococcus acidilactici)  ＩＦＯ  ３０７６など、
（１３５）ロイコノストク (Leuconostoc)属：ロイコノストク  メセンテロイデス  サブエスピー  デキストラニクム(Leuconostoc mesenteroides subsp. dextranicum)  ＮＲＩＣ  １０８５、ロイコノストク  メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides) ＡＨＵ  １０７１、ロイコノストク  オエノス(Leuconostoc oenos) ＤＳＭ  ２０２５２など、
（１３６）ストレプトコックス(Streptococcus) 属：ストレプトコックス  ウベリス(Streptococcus uberis)  ＮＲＩＣ  １１５３等が含まれる。
【０２７１】
この方法では、前記能力を有する限り、野生株、変異株、または細胞融合もしくは遺伝子操作等の遺伝子的手法により誘導される組み換え株等、いずれの株でも好適に用いることができる。
【０２７２】
なお、ＩＦＯ、ＡＨＵ、ＤＳＭ、ＪＣＭの各番号の付された微生物は、前記施設などから入手できる。ＩＡＭ番号の付された微生物は、（財）応用微生物学研究奨励会発行のＩＡＭ  Catalogue of strains  第１版（１９９３）に記載されており、東京大学応用微生物研究所微細藻類総合センターから入手できる。
【０２７３】
ＣＢＳ番号の付された微生物は、CENTRAALBUREAU VOOR SCHIMMELCULTURES（ＣＢＳ）発行のList of cultures FUNGI and YEAST  第３２版（１９９０）に記載されており、該施設から入手できる。
【０２７４】
ＮＲＩＣ番号の付された微生物は、東京農業大学菌株保存室発行の菌株カタログ第２版（１９９２）に記載されており、該施設から入手することができる。
【０２７５】
前記微生物の培養、不斉還元反応、および反応生成物の回収は、一般式（ＩＩａ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を製造する場合と同様にして行うことができる。
【０２７６】
さらに、一般式（ＸＶ）で表される（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体は、前記一般式（ＩＩａ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製法（Ｃ）および（Ｄ）に準じて製造することもできる。すなわち、一般式（ＸＶ）で表される（Ｓ）体は、前記製法（Ｃ）において、反応成分として用いる式（ＩＩＩ）で表される化合物または式（ＩＶ）で表される化合物として、それぞれ光学活性な（Ｓ）体を用いることにより、容易に得ることができる。また、前記（Ｓ）体は、前記製法（Ｄ）において、分別結晶等により、対応する（Ｒ）体から容易に分離することができる。
【０２７７】
一般式（ＸＶ）で表される（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体は、例えば、立体反転を伴う求核置換反応に供することにより、一般式（ＩＩａ）で表わされる（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体に変換することができる。この反応は、求核試薬を用いることによって行うことができる。
【０２７８】
例えば、一般式（ＸＶ）で表される（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体は、反応を立体反転で進行させる試薬、触媒、反応条件等を選択することにより、下記式に従い、容易に、一般式（ＩＩａ）で表わされ（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体に変換することができる。
【０２７９】
【化４１】
0003696638.tif 000022
一般式（ＸＶ）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は前記と同意義を示す。
【０２８０】
一般式（ＸＶ）で表される化合物から、一般式（ＩＩａ）で表される化合物への転換は、より具体的には、例えば、光延反応を利用した以下の方法で行うことができる。
【０２８１】
すなわち、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンなど）及びアゾジカルボン酸エチルなどのアゾジカルボン酸エステルの存在下、一般式（ＸＶ）の化合物に有機酸を反応させ、立体反転した対応する有機酸エステルとした後、加水分解することにより、前記一般式（ＩＩａ）で表される化合物を得ることができる。前記有機酸としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸等が挙げられる。上記の有機酸エステル生成反応は、例えば−６０〜６０℃程度の温度で行うことができる。反応は、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフランなどのエーテル類など、反応に不活性な溶媒中で行うこともできる。
【０２８２】
トリアリールホスフィン、有機酸、及びアゾジカルボン酸エステルの使用量は、一般式（ＸＶ）で表される化合物１モルに対して、それぞれ、０．７〜２．０モル程度である。また、前記有機酸エステルの加水分解は、慣用の酸又はアルカリ加水分解法等により行うことができる（Synthesis, 1 (1981) ；Tetrahedron Lett., 1619 (1973)；Bull. Chem. Soc. Jpn.,44, 3427 (1971) 参照）。
【０２８３】
光学活性なアルコールを立体反転した対応するエナンチオマーに変換する方法として、次の方法も本発明に適用できる。すなわち、光学活性アルコールを、トリクロロ酢酸エステルなどのカルボン酸エステルにした後、例えば７５％水−ジオキサンなどの水−エーテル系溶媒中で加水分解することにより、立体反転した対応する光学活性アルコールを得ることができる（Chem. Lett.,1976, 893 参照）。また、光学活性なアルコールをｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステルとし、このスルホン酸エステルにテトラエチルアンモニウムアセテート、酢酸ナトリウム（及び酢酸）などの有機酸塩を反応させて、立体的に反転した対応する有機酸エステルに変換し、次いで加水分解することによっても、対応する反転した光学活性アルコールを得ることができる（J. Am. Chem. Soc.,87, 3682, (1965)；J. Chem. Soc.,1954, 965 参照）。
【０２８４】
こうして得られる一般式（ＩＩａ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体は、前記のように（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体の極めて重要な合成中間体である。従って、前記一般式（ＸＶ）で表される（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体は、上記の合成中間体の中間原料として非常に有用である。
【０２８５】
なお、前記の一般式（ＸＶ）で表される（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体から一般式（ＩＩａ）で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体への変換方法は、また、対応する（Ｒ）体のエナンチオマーから（Ｓ）体のエナンチオマーへの変換にも適用できる。
【０２８６】
なお、前記各製造、分離製製法において、原料化合物がヒドロキシル基又はアミノ基を有する時は、必要に応じて、これらのヒドロキシル基などを適当な保護基で保護して反応に供してもよい。この様な保護基としては、例えば、前記例示のヒドロキシル基の保護基やアミノ基の保護基等を適宜使用できる。
【０２８７】
【発明の効果】
本発明の（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体および（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造方法によれば、それぞれ、光学活性な目的化合物を、簡便にしかも高い光学純度で収率よく得ることができる。前記（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体は、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を良好な収率で効率よく製造するための合成中間体として極めて有用であり、入手および取り扱いも容易である。また、前記（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体は、前記（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の中間原料として好適に用いることができる。
【０２８８】
本発明の２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造方法によれば、光学活性な（Ｒ）または（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を効率よく得るために有用な２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を簡単な操作で収率よく、しかも高い純度で得ることができる。
【０２８９】
また、本発明の（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造法によれば、光学純度の高い（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を、簡便な方法により、高い収率で製造することができる。
【０２９０】
【実施例】
以下に、実施例に基いて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【０２９１】
なお、下記実施例において、２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の定量および光学純度の測定は、特に断らないかぎり、反応生成物を光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー［カラム：ダイセル化学工業（株）製、商品名クラウンパックＣＲ、移動相：過塩素酸緩衝液（ｐＨ２．０）、波長：２２０ｎｍ、流速：１ｍｌ／分、カラム温度：４０℃］に付すことにより行った。上記測定条件において、例えば、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの保持時間は１６．８分、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの保持時間は１８．５分である。
【０２９２】
実施例１〜１００［（Ｒ）−２−アミノ−（３−クロロフェニル）エタノールの製造］
下記組成の菌体調製用培地（１）及び（２）を調製した。
【０２９３】
［菌体調製用培地（１）：酵母・糸状菌用］
グルコース                ２．０重量％
酵母エキス                ０．３重量％
麦芽エキス                ０．３重量％
ポリペプトン              ０．５重量％
脱イオン水              ９６．９重量％
（ｐＨ６．０）
［菌体調製用培地（２）：細菌・放線菌用］
グルコース                ２．０重量％
酵母エキス                ０．５重量％
肉エキス                  ０．３重量％
ポリペプトン              ０．３重量％
硫酸アンモニウム          ０．２重量％
リン酸二水素一カリウム    ０．１重量％
脱イオン水              ９６．６重量％
（ｐＨ７．０）
上記の菌体調製用培地５ｍｌを内径２１ｍｍφの試験管に入れ、滅菌後、下記の微生物を、酵母・糸状菌については前記培地（１）、細菌・放線菌については前記培地（２）にそれぞれ植菌し、３０℃で４８時間振盪培養を行った。続いて遠心分離により菌体を分離し、生菌体を得た。
【０２９４】
［酵母］
実施例１：ハンセヌラ  アノマラ（Hansenula anomala）ＩＦＯ  ０７０７
実施例２：ゲオトリカム  カンディダム（Geotrichum candidum）ＩＦＯ  ４６０１
実施例３：ゲオトリカム  カンディダム（Geotrichum candidum）ＩＦＯ  ４５９８
実施例４：キャンディダ  アルビカンス（Candida albicans）ＩＦＯ  １５９４
実施例５：キャンディダ  アルビカンス（Candida albicans）ＩＦＯ  １８５６
実施例６：キャンディダ  パラプシロシス（Candida parapsilosis）ＩＦＯ  １０２２
実施例７：キャンディダ  グロペンギェセリ（Candida gropengiesseri）ＩＦＯ  ０６５９
実施例８：キャンディダ  アセリ（Candida aaseri）ＩＦＯ  １０４０４
実施例９：キャンディダ  ビーチー（Candida beechii）ＩＦＯ  １０２２９
実施例１０：キャンディダ  アトモスフェリカ（Candida atmospherica）ＩＦＯ  １９６９。
【０２９５】
実施例１１：キャンディダ  ナタレンシス（Candida natalensis）ＩＦＯ  １９８１
実施例１２：キャンディダ  パルディゲナ（Candida paludigena）ＩＦＯ  １０３３０
実施例１３：キャンディダ  サケ（Candida sake）ＩＦＯ  １１４９
実施例１４：キャンディダ  ピントロペシイ  バライティ  ピントロペシイ（Candida pintolopesii var. pintolopesii）ＩＦＯ  ０７２９
実施例１５：クリプトコッカス  ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）ＩＡＭ  ４７８８
実施例１６：ロドスポリディウム  スパエロカルプム（Rhodosporidium spaerocarpum）ＩＦＯ  １４３８
実施例１７：ロドスポリディウム  ディオボヴァタム（Rhodosporidium diobovatum）ＩＦＯ  ０６８８
実施例１８：ロドトルラ  ルブラ（Rhodotorula rubra）ＩＦＯ  ０４０６
実施例１９：ロドトルラ  ルブラ（Rhodotorula rubra）ＡＨＵ  ３９４８
実施例２０：ロドトルラ  グルチニス  バライティ  ダイレネンシス（Rhodotorula glutinis var. dairenensis）ＩＦＯ  ０４１５
実施例２１：スポロボロマイセス  ロゼウス（Sporobolomyces roseus）ＩＦＯ  １０４０
実施例２２：クルイベロマイセス  マルキアナス  バライティ  ブルガリカス（Kluyveromyces marxianus var. bulgaricus）ＩＡＭ  ４８２９
実施例２３：クルイベロマイセス  ラクティス（Kluyveromyces lactis）ＩＦＯ  １２６７
実施例２４：イサチェンキア  スクツラタ  バライティ  スクツラタ（Issatchenkia scutulata var. scutulata）ＩＦＯ  １００６９
実施例２５：イサチェンキア  スクツラタ  バライティ  スクツラタ（Issatchenkia scutulata var. scutulata）ＩＦＯ  １００７０
実施例２６：ピキア  サーモトレランス（Pichia thermotolerans）ＩＦＯ  １００２４
実施例２７：ピキア  ファリノサ（Pichia farinosa）ＩＦＯ  １１６３
実施例２８：ボトリオアスカス  シンナエデンドラス（Botryoascus synnaedendrus）ＩＦＯ  １６０４
実施例２９：デバリオマイセス  ハンセニイ（Debaryomyces hansenii）ＩＦＯ  ００８３
実施例３０：リポマイセス  スタルキイ（Lipomyces starkeyi）ＩＦＯ  １２８９。
【０２９６】
実施例３１：メトシュニコビア  ビカスピダタ（Metschnikowia bicuspidata）ＩＦＯ  １４０８
実施例３２：サッカロマイコデス  ラドブィギィ（Saccharomycodes ludwigii）ＩＦＯ  ０７９８
実施例３３：シゾブラストスポリオン  コバヤシ（Schizoblastosporion kobayasii）ＩＦＯ  １６４４
実施例３４：ステパノアスカス  シフェリイ（Stepahnoascus ciferrii）ＩＦＯ  １８５４
実施例３５：ステリグマトマイセス  ハロフィラス（Sterigmatomyces halophilus）ＩＦＯ  １４８８
実施例３６：ジゴサッカロマイセス  ルーシー（Zygosaccharomyces rouxii）ＩＦＯ  ０５１０
実施例３７：ジゴサッカロマイセス  ルーシー（Zygosaccharomyces rouxii）ＩＡＭ  ４１１４
実施例３８：ジゴサッカロマイセス  ファメンタティ（Zygosaccharomyces fermentati）ＩＦＯ  ００２１
実施例３９：スポリディオボラス  サルモニカラー（Sporidiobolus salmonicolor）ＩＦＯ  １８４５
実施例４０：スポリディオボラス  パラロゼウス（Sporidiobolus pararoseus）ＩＦＯ  １１０７
実施例４１：マラッセジア  フルフル（Malassezia furfur）ＩＦＯ  ０６５６
実施例４２：トルラスポラ  デルブルッキイ（Torulaspora delbrueckii）ＩＦＯ  ０９５５
実施例４３：サッカロマイコプシス  キャプスラリス（Saccharomycopsis capsularis）ＩＦＯ  ０６７２
実施例４４：ロイコスポリディウム  スコッティ（Leucosporidium scottii）ＩＦＯ  １９２３
実施例４５：ロイコスポリディウム  スコッティ（Leucosporidium scottii）ＩＦＯ  １９２４。
【０２９７】
［糸状菌］
実施例４６：アグロシベ  シリンドラセア（Agrocybe cylindracea）ＩＦＯ  ３０２９９
実施例４７：トリコデルマ  ブィリデ（Trichoderma  viride）ＩＦＯ  ５７２０
実施例４８：アルテルナリア  キクチアナ（Alternaria kikuchiana）ＩＦＯ
５７７８
実施例４９：ハミゲラ  アベラネア（Hamigera avellanea）ＩＦＯ  ７７２１
実施例５０：モニリエラ  アセトアブタンス（Moniliella acetoabutans）ＩＦＯ  ９４８１
実施例５１：フォリオタ  ナメコ（Pholiota nameko）ＩＦＯ  ６１４１
実施例５２：ポドスポラ  カルドナリア（Podospora cardonaria）ＩＦＯ  ３０２９４
実施例５３：アエゲリタ  キャンディダ（Aegerita candida）ＩＦＯ  ６９８８
［細菌・放線菌］
実施例５４：コリネバクテリウム  アクアチカム（Corynebacterium aquaticum）ＩＦＯ  １２１５４
実施例５５：コリネバクテリウム  メディオラナム（Corynebacterium mediolanum）ＪＣＭ  ３３４６
実施例５６：グルコノバクター  アサイ（Gluconobacter asaii）ＩＦＯ  ３２６５
実施例５７：グルコノバクター  オキシダンス（Gluconobacter oxydans）ＩＦＯ  ３２５５
実施例５８：グルコノバクター  オキシダンス（Gluconobacter oxydans）ＩＦＯ  ３１３０
実施例５９：グルコノバクター  オキシダンス（Gluconobacter oxydans）ＩＦＯ  ３２８９
実施例６０：グルコノバクター  フラテウリ（Gluconobacter frateurii）ＩＦＯ  ３２７１。
【０２９８】
実施例６１：プロミクロモノスポラ  シトレア（Promicromonospora citrea）ＩＦＯ  １２３９７
実施例６２：シュードモナス  アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）ＩＦＯ  ３８９９
実施例６３：シュードモナス  リボフラヴィナ（Pseudomonas riboflavina）ＩＦＯ  １３５８４
実施例６４：シュードモナス  フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）ＩＦＯ  ３９２５
実施例６５：シュードモナス  プチダ（Pseudomonas putida）ＩＦＯ  １２９９６
実施例６６：シュードモナス  シンシアネア（Pseudomonas syncyanea）ＩＦＯ  ３７５７
実施例６７：シュードモナス  ディミヌタ（Pseudomonas diminuta）ＩＦＯ  １２６９７
実施例６８：シュードモナス  クロロラフィス（Pseudomonas chlororaphis）ＩＦＯ  ３５２２
実施例６９：シュードモナス  フラギ（Pseudomonas fragi）ＩＦＯ  ３４５８
実施例７０：シュードモナス  スピーシーズ（Pseudomonas sp.）ＡＴＣＣ  １４６７６。
【０２９９】
実施例７１：ボーデテラ  ブロンチセプチカ（Bordetella bronchiseptica）ＩＦＯ  １３６９１
実施例７２：アセトバクター  スピーシーズ（Acetobacter sp.）ＩＦＯ  ３２４８
実施例７３：アセトバクター  スピーシーズ（Acetobacter sp.）ＩＦＯ  ３２９７
実施例７４：アセトバクター  パステウリアナス（Acetobacter pasteurianus）ＡＴＣＣ  １０２４５
実施例７５：アセトバクター  パステウリアナス（Acetobacter pasteurianus）ＩＦＯ  ３２５９
実施例７６：アセトバクター  パステウリアナス（Acetobacter pasteurianus）ＩＦＯ  ３２７７
実施例７７：バチラス  ズブチルス（Bacillus subtilis）ＩＦＯ  ３０１３
実施例７８：バチラス  ズブチルス（Bacillus subtilis）ＩＦＯ  ３００９
実施例７９：バチラス  セレウス（Bacillus cereus）ＡＨＵ  １３５５
実施例８０：バチラス  セレウス（Bacillus cereus）ＡＨＵ  １７０７
実施例８１：バチラス  セレウス（Bacillus cereus）ＩＦＯ  ３００１
実施例８２：バチラス  コアグランス（Bacillus coagulans）ＩＡＭ  １１１５
実施例８３：バチラス  ブレビス（Bacillus brevis）ＩＦＯ  ３３３１
実施例８４：バチラス  スファエリカス（Bacillus sphaericus）ＩＦＯ  ３５２５
実施例８５：アグロバクテリウム  ラジオバクター（Agrobacterium radiobacter）ＩＦＯ  １２６６４
実施例８６：アルスロバクター  ウレアファシエンス（Arthrobacter ureafaciens）ＩＦＯ  １２１４０
実施例８７：アマウロアスカス  レチクラタス（Amauroascus reticulatus）ＩＦＯ  ９１９６
実施例８８：ブレビバクテリウム  リーネンス（Brevibacterium linens）ＩＦＯ  １２１４１
実施例８９：ミクロコッカス  ロゼウス（Micrococcus roseus）ＩＦＯ  ３７６４
実施例９０：アウレオバクテリウム  テスタセウム（Aureobacterium testaceum）ＩＦＯ  １２６７５。
【０３００】
実施例９１：アゾトバクター  ブィネランディ（Azotobacter vinelandii）ＩＦＯ  １３５８１
実施例９２：キサンソモナス  キャンペストリス  ピーブイ  オリゼエ（Xanthomonas campestris pv oryzae）ＩＡＭ  １６５７
実施例９３：クレブシエラ  ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）ＩＦＯ３３１７
実施例９４：コマモナス  テストステロニ（Comamonas testosteroni）ＩＦＯ１２０４８
実施例９５：コマモナス  テストステロニ（Comamonas testosteroni）ＩＡＭ１０４８
実施例９６：ミコバクテリウム  ディエルンホフェリ（Mycobacterium diernhoferi）ＩＦＯ  ３７０７
実施例９７：テルラバクター  ツメセンス（Terrabacter tumescens）ＩＦＯ１２９６０
実施例９８：ストレプトマイセス  シネレオルバー（Streptomyces cinereoruber）ＨＵＴ  ６１４２
実施例９９：ロドコッカス  アミドフィリス（Rhodococcus amidophilis）ＩＦＯ  ０１４４
実施例１００：ロドコッカス  エクイ（Rhodococcus equi）ＪＣＭ  １３１３。
【０３０１】
次に、内径２１ｍｍφの試験管に、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）１ｍｌを入れ、これに上記で得られた生菌体を懸濁した後、２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールのラセミ体５μｌを添加し、３０℃で４８時間往復振盪して反応させた。
【０３０２】
反応終了後、反応液を遠心分離機で除菌し、上清を高速液体クロマトグラフィーに付して、得られた光学活性２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの量、絶対配置及び光学純度を測定した。結果を表１〜５に示す。なお、表中、「量」は、反応液中に含まれる光学活性２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの量（ｍｇ／ｍｌ）を示す。
【０３０３】
【表１】
0003696638.tif 000023
【０３０４】
【表２】
0003696638.tif 000024
【０３０５】
【表３】
0003696638.tif 000025
【０３０６】
【表４】
0003696638.tif 000026
【０３０７】
【表５】
0003696638.tif 000027
実施例１０１〜１１１［（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの製造］
下記組成の菌体調製用培地（３）を調製した。尚、酵母・糸状菌については、前記実施例１〜１００において用いた菌体調製用培地（１）を用いた。
【０３０８】
［菌体調製用培地（３）：細菌用］
グルコース                    ２．０重量％
酵母エキス                    ０．５重量％
肉エキス                      ０．３重量％
ポリペプトン                  ０．３重量％
硫酸アンモニウム              ０．２重量％
リン酸一カリウム              ０．１重量％
硫酸マグネシウム              ０．０５重量％
脱イオン水                  ９６．５５重量％
（ｐＨ７．０）
上記の菌体調製用培地５ｍｌを、内径２１ｍｍの試験管に入れ、滅菌後、下記の微生物を、酵母  糸状菌については、前記培地（１）、細菌については、前記培地（３）にそれぞれ植菌し、３０℃で４８時間往復振盪培養を行った。
【０３０９】
実施例１０１：カンジダ  マルトサ  （Candida maltosa）ＩＦＯ  １９７７
実施例１０２：カンジダ  マルトサ  （Candida maltosa）ＩＦＯ  １９７８
実施例１０３：ロデロミセス  エロンギスポルス（Lodderomyces elongisporus）ＩＦＯ  １６７６
実施例１０４：カテヌロプラネス  ジャポニクス（Catenuloplanes japonicus) ＩＦＯ  １４１７６
実施例１０５：ピリメリア  テレバサ（Pilimelia terevasa）ＩＦＯ  １４５５６
実施例１０６：サッカロスリクス  アウストラリエンシス（Saccharothrix australiensis)  ＩＦＯ  １４４４４
実施例１０７：セラチア  マルセッセンス（Seratia marcescens）ＩＦＯ  ３７３５
実施例１０８：エンテロコックス  ファエカリス（Enterococcus faecalis）ＩＦＯ  １２９６４
実施例１０９：ラクトバシルス  カセイ  サブエスピー  カセイ（Lactobacillus casei subsr.casei）ＮＲＩＣ  １０４２
実施例１１０：ペディオコックス  アシディラクチシ（Pediococcus acidilactici）ＮＲＩＣ  １０８９
実施例１１１：ストレプトコックス  ラクチス（Streptcoccus lactis）ＡＨＵ  １０８９。
【０３１０】
次いで、菌体を遠心分離により採取し、アミノメチル＝フェニル＝ケトン塩酸塩０．５％、およびクルコースを５％含有する０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１ｍｌに懸濁し、直径２１ｍｍの試験管中、３０℃で４８時間往復振盪し、反応させた。反応終了後、反応液を遠心分離で除菌し、上清を高速液体クロマトグラフィーで分析し、生成した（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの量、絶対配置および光学純度を測定した。結果を表６に示す。なお、表中「量」とは、反応液中に含まれる（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの量（ｍｇ／ｍｌ）を示す。
【０３１１】
【表６】
0003696638.tif 000028
実施例１１２〜１１５［（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの製造］
下記に示した微生物を用い、アミノメチル＝フェニル＝ケトン塩酸塩をアミノメチル＝３−クロロフェニル＝ケトン塩酸塩に代えた以外は、実施例１０１と同様にして培養、反応および分析を行い、生成した（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの量、絶対配置および光学純度を測定した。結果を表７に示す。表中、「量」とは、反応液中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの量（ｍｇ／ｍｌ）を示す。
【０３１２】
実施例１１２：ロデロミセス  エロンギスポルス（Lodderomyces elongisporus）ＩＦＯ  １６７６
実施例１１３：カンジダ  マルトサ（Candidamaltosa）ＩＦＯ  １９７８
実施例１１４：カンジダ  マルトサ（Candidamaltosa）ＩＦＯ  １９７７
実施例１１５：ピリメリア  テレバサ（Pilimelia terevasa）ＩＦＯ  １４５５６
【０３１３】
【表７】
0003696638.tif 000029
実施例１１６〜１１８［（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エタノールの製造］
下記に示した微生物を用い、アミノメチル＝フェニル＝ケトン塩酸塩をアミノメチル＝３，４−ジヒドロキシフェニル＝ケトン塩酸塩に代えた以外は、実施例１０１と同様にして培養、反応および分析を行い、生成した（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エタノールの量、絶対配置および光学純度を測定した。結果を表８に示す。表８中、「量」とは、反応液中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エタノールの量（ｍｇ／ｍｌ）を示す。
【０３１４】
実施例１１６：ロデロミセス  エロンギスポルス（Lodderomyces elongisporus）ＩＦＯ  １６７６
実施例１１７：カンジダ  マルトサ（Candidamaltosa）ＩＦＯ  １９７７
実施例１１８：カンジダ  マルトサ（Candidamaltosa）ＩＦＯ  １９７８
【０３１５】
【表８】
0003696638.tif 000030
実施例１１９［（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの製造］
２．６リットル容のジャーファーメンターにＧＹ培地（グルコース２．４重量％、酵母エキス１．８重量％、硫酸アンモニウム０．２重量％、リン酸一カリウム０．１重量％、硫酸第一鉄７水塩１５ｐｐｍ、硫酸亜鉛７水塩１５ｐｐｍ）１．５リットルを入れ、オートクレーブを用いて滅菌した後、カンジダ  マルトサ（Candida maltosa）ＩＦＯ  １９７８を植菌し、ｐＨ６、３０℃、通気１ｖｖｍ、攪拌速度４００ｒｐｍの条件で２４時間培養した。
【０３１６】
培養終了後、菌体を集め、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）１リットルに懸濁し、アミノメチル＝３−クロロフェニル＝ケトン塩酸塩２０ｇ、およびグルコース５０ｇを添加し、３０℃、無通気、攪拌速度２００ｒｐｍの条件で４８時間反応させた。反応中、２０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液のｐＨを６．５にコントロールした。反応の途中、反応液を分析したところ、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールが１３．２ｇ／ｌの濃度で生成していた。
【０３１７】
反応終了後、濃塩酸でｐＨ２以下に酸性化した後、遠心分離により、菌体を除去し、得られた上清を減圧ロータリーエバポレーターを用いて、バス温５０℃で脱水濃縮を行った。得られた濃縮物に、２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ９．０にした後、食塩を５０ｇ添加し、３００ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒し、油状物質９．８ｇを得た。光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー［カラム：ダイセル化学工業（株）製、商品名クラウンパックＣＲ（＋）］により分析した結果、得られた（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの光学純度は１００％ｅｅであった。
【０３１８】
下記実施例１２０〜１７２において、得られた（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体又はその塩の光学純度の測定は、光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー［カラム：ダイセル化学工業（株）製キラルパックＡＤ（商品名）、溶媒：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝９０／１０／０．１、流速：０．５ｍｌ／分、温度：２５℃、検出波長：２３０ｎｍ］により行った。
【０３１９】
実施例１２０［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エタノールの製造］
メチル＝３，４−ジメトキシフェニルメチル＝ケトン（５．８３ｇ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール（５．１５ｇ）及び酸化白金（５０ｍｇ）にイソプロピルアルコール（１５ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）、酢酸２滴を加え、室温常圧下水素雰囲気中２４時間還元反応に付した。酸化白金を濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの白色オイル８．４３ｇ（収率８０．３％）を得た。得られた（Ｒ，Ｒ）体の光学純度は８０％であった。
【０３２０】
実施例１２１〜１２８［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
メチル＝３，４−ジメトキシフェニルメチル＝ケトン（０．３４４ｇ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール（０．３０４ｇ）、酸化白金（５０ｍｇ）、１０ｍｌの溶媒を用い、実施例１２０と同様の方法で（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールを得た。表９に、使用溶媒と収率、（Ｒ，Ｒ）体光学純度を示す。なお、下記表９〜１３において、「ＯＭｅ」はメトキシ基、「Ｍｅ」はメチル基、「ＮＨＡｃ」はアセチル基で置換されたアミノ基、「ＰＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸を示す。また「光学純度」とは、得られた（Ｒ，Ｒ）体の光学純度を示す。
【０３２１】
【表９】
0003696638.tif 000031
実施例１２９〜１４１［１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造］
接触還元触媒として酸化白金、溶媒としてイソプロピルアルコール−ジイソプロピルエーテル（１：２）、および酸として酢酸を用い、反応原料として表１０記載の化合物を用いた以外は、実施例１２０と同様にして（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を製造した。原料と収率、得られた（Ｒ，Ｒ）体の光学純度を表１０に示す。
【０３２２】
【表１０】
0003696638.tif 000032
実施例１４２［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
メチル＝３，４−ジメトキシフェニルメチル＝ケトン（０．３４４ｇ）を、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール（０．３０４ｇ）のベンゼン（４０ｍｌ）溶液に加え、水−トラップを備えた装置中で１時間還流させ、生成する水を系中より除去した。反応液を冷却し、減圧下溶媒を留去し、残滓をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、酸化白金を添加して、室温常圧下水素雰囲気中、２４時間還元反応に付した。酸化白金を濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの白色オイル０．５０１ｇ（収率８１．０％）を得た。得られた（Ｒ，Ｒ）体の光学純度は８０％であった。
【０３２３】
実施例１４３〜１５０［（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造］
溶媒としてイソプロピルアルコール−ジイソプロピルエーテル（１：２）を用い、表１１に示す原料および接触還元触媒を用いた以外は、実施例１４２と同様にして、１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を製造した。原料と、接触還元触媒、収率、得られた（Ｒ，Ｒ）体の光学純度を表１１に示す。
【０３２４】
【表１１】
0003696638.tif 000033
実施例１５１［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
光学純度８９％の（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール（１２．３６ｇ）を塩化水素を溶解したトルエンにて塩酸塩とした後、溶媒を減圧下留去した。得られたオイルをイソプロピルアルコール−ジイソプロピルエーテルの混液で再結晶したところ、白色粉末が７．５７ｇ得られた。前記粉末に１０％ＮａＯＨ／酢酸エチルを添加し、溶媒を留去することにより、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール（７．５８ｇ、光学純度９８％）を得た。
【０３２５】
実施例１５２［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
光学純度６４％の（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール（０．１０３ｇ）をイソプロピルアルコール１ｍＬに溶解させ、（Ｒ）−（−）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）プロピオン酸（０．０５７ｇ）を加え、次いでジイソプロピルエーテル２ｍＬを加えて、白色粉末０．１０２ｇを得た。前記粉末に１０％ＮａＯＨ／酢酸エチルを添加し、溶媒を留去することにより、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール（０．０６５ｇ、光学純度９２％）が得られた。
【０３２６】
実施例１５３［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
光学純度６４％の（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール（０．１０７ｇ）をイソプロピルアルコール１ｍＬに溶解させ、（Ｓ）−２−（２，５−ジメチルフェニル）プロピオン酸（０．０５６ｇ）を加え、次いでジイソプロピルエーテル４ｍＬを添加して、白色粉末（０．０４６ｇ）を得た。得られた粉末に１０％ＮａＯＨ／酢酸エチルを添加し、溶媒を留去することにより、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール（０．０３０ｇ、光学純度９９．４％）を得た。
【０３２７】
実施例１５４〜１６８［（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造］
溶媒としてイソプロピルアルコール−ジイソプロピルエーテル（１：２）を用い、表１２に示す原料および酸を用いた以外は実施例１５３と同様にして、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を製造した。尚、原料における（Ｒ，Ｒ）体光学純度は６５％であった。得られた（Ｒ，Ｒ）体の光学純度を表１２に示す。
【０３２８】
【表１２】
0003696638.tif 000034
実施例１６９［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
光学純度６５％の（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール（１．０５ｇ）を塩化水素を溶解したトルエンにより塩酸塩とした後、溶媒を減圧下留去してオイル状物質を得た。得られたオイル状物質にトリエチルアミン（０．１５ｇ）を加え、イソプロピルアルコール−イソプロピルエーテルの混液で再結晶したところ、白色粉末が０．８０ｇ得られた。これに１０％ＮａＯＨ／酢酸エチルを添加し、溶媒を留去することにより、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノール（０．７０ｇ、光学純度９０％）を得た。
【０３２９】
実施例１７０〜１７１［（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体の製造］
溶媒にイソプロピルアルコール−ジイソプロピルエーテル（１：２）を用い、酸、塩基としてそれぞれ表１３に示す酸および塩基を用いた以外は実施例１６９と同様にして、（Ｒ，Ｒ）−１−フェニル−２−［（２−フェニル−１−アルキルエチル）アミノ］エタノール誘導体を製造した。原料及び酸、塩基、得られた（Ｒ，Ｒ）体の光学純度を表１３に示す。尚、原料中の（Ｒ，Ｒ）体の光学純度は６５％であった。
【０３３０】
【表１３】
0003696638.tif 000035
実施例１７２［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
メチル＝３，４−ジメトキシフェニルメチル＝ケトン（５．８３ｇ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール（５．１５ｇ）及び酸化白金（５０ｍｇ）に、イソプロピルアルコール（１５ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）を加え、室温常圧下水素雰囲気中２４時間還元反応に付した。酸化白金を濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの白色オイル６．５１ｇ（収率６２％）を得た。
得られた（Ｒ，Ｒ）体の光学純度は６５％であった。
【０３３１】
実施例１７３〜２２２［（Ｓ）−２−アミノ−（３−クロロフェニル）エタノールの製造］
下記の微生物を用いた以外は実施例１〜１００と同様にして（Ｓ）−２−アミノ−（３−クロロフェニル）エタノールを製造した。（Ｓ）体の光学活性２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの量、絶対配置および光学純度を測定した結果を表１４〜１６に示す。なお、表中、「量」とは、反応液中の（Ｓ）−２−アミノ−（３−クロロフェニル）エタノールの量（ｍｇ／ｍｌ）を示す。
［糸状菌］
実施例１７３：サッカロマイセス  セレビシェ（Saccharomyces cerevisiae）ＩＦＯ  ０７１８
実施例１７４：サッカロマイセス  セレビシェ（Saccharomyces cerevisiae）ＩＦＯ  ０７３５
実施例１７５：サッカロマイセス  セレビシェ（Saccharomyces cerevisiae）ＩＦＯ  ０２０６
実施例１７６：ピキア  ファビアニイ（Pichia fabianii）ＩＦＯ  １２５４
実施例１７７：シゾサッカロマイセス  ポンベ（Schizosaccharomyces pombe）ＩＡＭ  ４８９０
実施例１７８：キャンディダ  ギリエルモンディ（Candida guilliermondii）ＩＦＯ  ０５６６
実施例１７９：キャンディダ  メリビオシカ（Candida melibiosica）ＩＦＯ１０２３８
実施例１８０：ハンセヌラ  ポリモルファ（Hansenula polymorpha）ＤＳＭ  ７０２７７。
【０３３２】
実施例１８１：ヤロウビア  リポリチカ（Yarrowia lipolytica）ＩＦＯ  ０７４６
実施例１８２：ゲオトリカム  カピタタム（Geotrichum capitatum）ＩＦＯ  ０７４３
実施例１８３：ゲオトリカム  カピタタム（Geotrichum capitatum）ＩＦＯ  １１９７
［糸状菌］
実施例１８４：アスペルギルス  ニガー（Aspergillus niger）ＩＦＯ  ４４１５
実施例１８５：アスペルギルス  ニガー（Aspergillus niger）ＡＨＵ  ７１１５
実施例１８６：アスペルギルス  フィカム（Aspergillus ficuum）ＩＦＯ  ４３１８
実施例１８７：アスペルギルス  カウディダス（Aspergillus cavdidus）ＩＦＯ  ４３８９
実施例１８８：アスペルギルス  オリゼエ（Aspergillus oryzae）ＩＦＯ  ４３９０
実施例１８９：アスペルギルス  オリゼエ  バライティ  ブルンネウス（Aspergillus oryzae var. brunneus）ＪＣＭ  ２２４０
実施例１９０：アスペルギルス  タマリ（Aspergillus tamarii）ＩＡＭ  ２１３８。
【０３３３】
実施例１９１：ペニシリウム  クリソゲナム（Penicillium chrysogenum）ＩＡＭ  ７１４２
実施例１９２：コリネスポラ  キャシコラ（Corynespora cassiicola）ＩＦＯ６７２４
実施例１９３：フザリウム  ソラニィ（Fusarium solani）ＩＦＯ  ５２３２
実施例１９４：ゲラシノスポラ  セレアリス（Gelasinospora cerealis）ＩＦＯ  ６７５９
実施例１９５：ヘルミンソスポリウム  シグモイデウム  バライティ  イレアウル（Helminthosporium sigmoideum var. irreavl）ＩＦＯ  ５２７３
実施例１９６：モルチエレリア  イサベリイナ（Mortierelia isabellina）ＩＦＯ  ６３３６
実施例１９７：モルチエレリア  ラマニアナ  バライティ  ラマニアナ（Mortierelia ramanniana var. ramanniana）ＩＦＯ  ７８２５
実施例１９８：ネオサルトルヤ  フィシェリ  バライティ  スピノザ（Neosartorya  fischeri var. spinosa）ＩＦＯ  ５９５５
実施例１９９：フィトフソラ  キャプシシ（Phytophthora capsici）ＩＦＯ  ８３８６
実施例２００：タラロマイセス  フラバス  バライティ  フラバス（Talaromyces flavus var. flavus）ＩＦＯ  ７２３１
実施例２０１：スコレコバシディウム  テレウム（Scolecobasidium terreum）ＩＦＯ  ８８５４。
［細菌・放線菌］
実施例２０２：ミクロコッカス  ルテウス（Micrococcus luteus）ＩＡＭ  １２００９
実施例２０３：ミクロコッカス  ルテウス（Micrococcus luteus）ＩＡＭ  １２１４４
実施例２０４：ミクロコッカス  ルテウス（Micrococcus luteus）ＩＡＭ  １１５７
実施例２０５：ミクロコッカス  ルテウス（Micrococcus luteus）ＩＦＯ  ３３３３
実施例２０６：ブレビバクテリウム  イオジナム（Brevibacterium iodinum）ＩＦＯ  ３５５８
実施例２０７：コリネバクテリウム  セペドニカム（Corynebacterim sepedonicum）ＩＦＯ  ３３０６
実施例２０８：キサンソモナス  スピーシーズ（Xanthomonas sp.）ＩＦＯ  １２９９７
実施例２０９：アクチノマキュラ  クレメア  サブスピーシーズ  クレメア（Actinomaqura cremea subsp. cremea）ＩＦＯ  １４１８２
実施例２１０：エンテロバクター  アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）ＩＦＯ  １２０１０。
【０３３４】
実施例２１１：シュードモナス  アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）ＩＦＯ  ３４４５
実施例２１２：ハフニア  アルベイ（Hafnia alvei）ＩＦＯ  ３７３１
実施例２１３：アクチノプラネス  ロバタス（Actinoplanes lobatus）ＩＦＯ１２５１３
実施例２１４：エシェリヒア  コリ（Escherichia coli）ＩＡＭ  １２３９
実施例２１５：バチラス  リシェニフォルミス（Bacillus licheniformis）ＢＧＳＣ  ５Ａ１８
実施例２１６：リストネラ  アングイルラルム（Listonella anguillarum）ＩＦＯ  １２７１０
実施例２１７：ノサルディオイデス  フラバス（Nosardioides flavus）ＩＦＯ  １４３９６
実施例２１８：アミコラタ  オートトロフィカ（Amycolata autotrophica）ＩＦＯ  １２７４３
実施例２１９：ロドコッカス  ルテウス（Rhodococcus luteus）ＪＣＭ  ６１６２
実施例２２０：ロドコッカス  エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）ＪＣＭ  ６８２１
実施例２２１：ロドコッカス  エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）ＪＣＭ  ６８２７
実施例２２２：ロドコッカス  グロベルラス（Rhodococcus globerrulus）ＩＦＯ  １４５３１
【０３３５】
【表１４】
0003696638.tif 000036
【０３３６】
【表１５】
0003696638.tif 000037
【０３３７】
【表１６】
0003696638.tif 000038
実施例２２３〜２８２［（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの製造］
酵母・糸状菌についてはＹＭ培地（グルコース２．０重量％、酵母エキス０．３重量％、麦芽エキス０．３重量％、ポリペプトン０．５重量％、pH６．０）５ｍｌを、細菌についてはＰＭ培地（グルコース２．０重量％、酵母エキス０．５重量％、肉エキス０．３重量％、ポリペプトン０．３重量％、硫酸アンモニウム０．２重量％、リン酸カリウム０．１重量％、硫酸マグネシウム０．０５重量％、pH７．０）５ｍｌを、それぞれ内径２１ｍｍ試験管に入れ、滅菌後、下記の菌株を植菌し、３０℃で４８時間振盪培養を行った。
［酵母・糸状菌］
実施例２２３：ボトリオアスクス  シンナエデンドルス(Botryoascus synnaedendrus) ＩＦＯ  １６０４
実施例２２４：ブレタノミセス  アノマルス(Brettanomyces anomalus)  ＩＦＯ  ０６４２
実施例２２５：カンジダ  アルビカンス(Candida albicans)  ＩＦＯ  １８５６
実施例２２６：カンジダ  ビイチイ(Candida beechii) ＩＦＯ  １０２２９
実施例２２７：カンジダ  エルガテンシス(Candida ergatensis)  ＩＦＯ  １０２３３
実施例２２８：カンジダ  フシホルマタ(Candida fusiformata) ＩＦＯ  １０２２５
実施例２２９：カンジダ  ギリエルモンデイ(Candida guilliermondii)  ＩＦＯ  ０５６６
実施例２３０：カンジダ  ハロニトラトフィラ(Candida halonitratophila)  ＩＦＯ  １５９５。
【０３３８】
実施例２３１：カンジダ  オレゴネンシス(Candida oregonensis)   ＩＦＯ  １９８０
実施例２３２：カンジダ  ペルタタ(Candida peltata) ＩＦＯ  １８５３
実施例２３３：カンジダ  パラプシロシス(Candida parapsilosis)  ＩＦＯ  １０３０５
実施例２３４：カンジダ  ソルボキシロサ(Candida sorboxylosa) ＩＦＯ  １５７８
実施例２３５：シテロミセス  マトリテンシス(Citeromyces matritensis) ＩＦＯ  ０９５４
実施例２３６：クラビスポラ  ルシタニアエ(Clavispora lusitaniae) ＩＦＯ１０１９
実施例２３７：デバリオミセス  ハンセニイ  バライティ  ハンセニイ(Debaryomyces hansenii var. hansenii) ＩＦＯ  ００８３
実施例２３８：ディポダスクス  オベテンシス(Dipodascus ovetensis)  ＩＦＯ  １２０１
実施例２３９：エレマスクス  ファーチリス(Eremascus fertilis)  ＩＦＯ  ０６９１
実施例２４０：ガラクトミセス  レッシイ(Galactomyces reessii)  ＩＦＯ  １１１２。
【０３３９】
実施例２４１：ゲオトリクム  ファーメンタンス(Geotrichum fermentans) ＣＢＳ  ４５２．８３
実施例２４２：ゲオトリクム  カンジドゥム(Geotrichum candidum) ＩＦＯ  ４６０１
実施例２４３：ゲオトリクム  カピタトゥム(Geotrichum capitatum)  ＩＦＯ１１９７
実施例２４４：ゲオトリクム  クレバニイ(Geotrichum klebahnii)  ＪＣＭ  ２１７１
実施例２４５：イサチェンキア  スクツラタ  バライティ  スクツラタ(Issatchenkia scutulata var. scutulata) ＩＦＯ  １００６９
実施例２４６：クルイベロミセス  ラクチス(Kluyveromyces lactis)  ＩＦＯ１２６７
実施例２４７：クルイベロミセス  マルキシアヌス  バライティ  ブルガリクス(Kluyveromyces marxianus var. bulgaricus) ＩＡＭ  ４８２９
実施例２４８：コンドア  マルビネラ(Kondoa malvinella) ＩＦＯ  １９３５
実施例２４９：リポミセス  スタルキイ(Lipomyces starkeyi)  ＩＦＯ  １２８９
実施例２５０：マラセジア  フルフル(Malassezia furfur) ＩＦＯ  ０６５６。
【０３４０】
実施例２５１：オオスポリジウム  マルガリチフェルム(Oosporidium margaritiferum)  ＩＦＯ  １２０８
実施例２５２：パチソレン  タンノフィルス(Pachysolen tannophilus)  ＩＦＯ  １００７
実施２５３：ピチア  ファリノサ(Pichia farinosa) ＩＦＯ  １１６３
実施例２５４：ピチア  ホルスチイ  (Pichia holstii)  ＩＦＯ  ０９８６
実施例２５５：ピチア  スブペリクロサ(Pichia subpelliculosa) ＩＦＯ  ０８０８
実施例２５６：ピチア  トレタナ(Pichia toletana) ＩＦＯ  ０９５０
実施例２５７：ロドスポリジウム  ジオボバトゥム(Rhodosporidium diobovatum) ＩＦＯ  ０６８８
実施例２５８：ロドトルラ  グルチニス(Rhodotorula glutinis)  ＩＦＯ  ０３８９
実施例２５９：ロドトルラ  グルチニス  バライティ  ダイレネンシス(Rhodotorula glutinis var. dairenensis) ＩＦＯ  ０４１５
実施例２６０：サッカロミセス  クルイベリ(Saccharomyces kluyveri)  ＩＦＯ  １８９４。
【０３４１】
実施例２６１：サッカロミセス  パラドクス(Saccharomyces paradoxus) ＩＦＯ  ０２５９
実施例２６２：サッカロミコデス  ルドウィギィ(Saccharomycodes ludwigii)ＩＦＯ  ０７９８
実施例２６３：サッカロミコプシス  カプスラリス(Saccharomycopsis capsularis) ＩＦＯ  ０６７２
実施例２６４：シゾブラストスポリオン  コバヤシイ(Schizoblastosporion kobayasii) ＩＦＯ  １６４４
実施例２６５：シゾサッカロミセス  ポンベ(Schizosaccharomyces pombe) ＩＦＯ  ０３５８
実施例２６６：スポリジオボルス  パラロセウス(Sporidiobolus pararoseus)ＪＣＭ  ５３５０
実施例２６７：スポロボロミセス  パラロセウス(Sporobolomyces pararoseus) ＩＦＯ  ０４７１
実施例２６８：スポロボロミセス  サルモニコロ(Sporobolomyces salmonicolor) ＡＨＵ  ３９８２
実施例２６９：ウイッケルハミエラ  ドメルックイ(Wickerhamiella domercquii) ＩＦＯ  １８５７
実施例２７０：ウインゲア  ロベルツイ(Wingea robertsii)  ＩＦＯ  １２７７。
【０３４２】
実施例２７１：ジゴサッカロミセス  バイリイ(Zygosaccharomyces bailii)  ＤＳＭ  ７０４９２
実施例２７２：ジゴサッカロミセス  ファーメンタチ(Zygosaccharomyces fermentati)  ＩＦＯ  ００２１
［細菌］
実施例２７３：バチルス  スブチリス(Bacillus subtilis) ＩＦＯ  ３０３７
実施例２７４：コマモナス  テリゲナ(Comamonas terrigena) ＩＦＯ  １３２９９
実施例２７５：ロドバクター  スファエロイデス(Rhodobacter sphaeroides) ＩＦＯ  １２２０３
実施例２７６：エンテロコックス  フェカリス(Enterococcus faecalis) ＮＲＩＣ  １１４２
実施例２７７：ラクトバシルス  ラクチス(Lactobacillus lactis)  ＡＨＵ  １０５９
実施例２７８：ペディオコックス  アシディラクチシ(Pediococcus acidilactici)  ＩＦＯ  ３０７６
実施例２７９：ロイコノストク  メセンテロイデス  サブエスピー  デキストラニクム(Leuconostoc mesenteroides subsp. dextranicum)  ＮＲＩＣ  １０８５
実施例２８０：ロイコノストク  メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides) ＡＨＵ  １０７１。
【０３４３】
実施例２８１：ロイコノストク  オエノス(Leuconostoc oenos) ＤＳＭ  ２０２５２
実施例２８２：ストレプトコックス  ウベリス(Streptococcus uberis)  ＮＲＩＣ  １１５３
次いで菌体を遠心分離により集め、アミノメチル＝フェニル＝ケトン塩酸塩０．５％、及びグルコース５％を含有する０．１Ｍリン酸緩衝液（pH７．０）１ｍｌに懸濁し、内径２ｍｍの試験管中、３０℃で４８時間往復振盪し、反応させた。
【０３４４】
反応終了後、反応液を遠心分離により除菌し、上清を高速液体クロマトグラフィーで分析し、生成した（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの量、絶対配置及び光学純度を測定した。結果を表１７〜１９に示す。表１７〜１９中、「量」とは、反応液中の（Ｓ）−２−アミノ−１−アミノフェニルエタノールの量（ｍｇ／ｍｌ）を示す。
【０３４５】
【表１７】
0003696638.tif 000039
【０３４６】
【表１８】
0003696638.tif 000040
【０３４７】
【表１９】
0003696638.tif 000041
尚、下記実施例２８３〜３０３において、化学純度及び光学純度の測定は、下記カラムによる高速液体クロマトグラフィーにより行った。また特に断らないかぎり「％」は重量％を示す。
【０３４８】
化学純度：カラム；ジーエルサイエンス社製  イナートシルＯＤＳ−２（商品名）
光学純度：カラム；ダイセル社製  クラウンパックＣＲ（商品名）
実施例２８３［２−アミノ−１−フェニルエタノールの製造］
２５％ＮＨ3 水溶液３ｋｇ（４４モル）とメタノール１ｋｇとの混合液を４０℃に加熱し、この混合液にスチレンオキサイド１２０ｇ（１．０モル）を３０分かけて滴下した。滴下終了後、４０℃で３．５時間熟成を行った後、減圧下２０℃で脱ＮＨ3 を行い、引き続き４０℃〜６０℃に昇温して脱低沸を行い、濃縮物１３５ｇを得た。濃縮物の組成は、２−アミノ−１−フェニルエタノール６７重量％（０．６６モル）、対応する位置異性体１９重量％、他の副生物１４重量％であった。
【０３４９】
得られた濃縮物１３．５ｇをジクロロエタン１３５ｇに溶解し、トリエチルアミン３．８ｇ（０．０３８モル）を添加した。この溶液を５０℃に加熱し、塩酸ガス１．６７ＮＬ（０．０７５モル）を１時間かけて吹き込んだ。吹き込み終了後３０分熟成を行い、２０℃に冷却し、減圧濾過によって結晶を分離した。得られた湿結晶を減圧乾燥して、塩酸塩１１．４ｇを得た。この結晶の組成は２−アミノ−１−フェニルエタノール塩酸塩９３．４重量％、対応する位置異性体０．７重量％、トリエチルアミン塩酸塩６重量％であり、その他の副生物は不検出であった。この時の反応濃縮物からの収率は、９３．５％であった。
【０３５０】
前記結晶を１０ｇの水に分散し、２５％ＮａＯＨ水溶液１１ｇ（０．０６８モル）を２５℃で２０分掛けて添加し、不純物をフリー化した。この混合液をジクロロエタン１２０ｇで抽出した後、ジクロロエタン層を飽和食塩水２０ｇで２回水洗し、減圧下４０℃で脱溶媒して、純度９９．１％の２−アミノ−１−フェニルエタノール７．８７ｇの結晶を得た。この時の反応濃縮物からの収率は８６％であった。
【０３５１】
実施例２８４［２−アミノ−１−フェニルエタノールの製造］
実施例２８３においてスチレンオキサイドの反応で得られた濃縮物１３．５ｇ（２−アミノ−１−フェニルエタノール６７％（０．０６６モル）、対応する位置異性体１９％、２量体１４％からなる混合物）を酢酸エチル１００ｇに溶解し、この溶液に６０℃で塩酸ガス、１．４６ＮＬ（０．０６５モル）を２０分掛けて吹き込み、２０℃に冷却し、結晶を濾過し減圧乾燥して、塩酸塩の結晶１０．５ｇを得た。この結晶組成は２−アミノ−１−フェニルエタノール塩酸塩９８％、対応する位置異性体１．９％、他の副生物は不検出であった。この時の反応濃縮物からの収率は９０％である。
【０３５２】
更に、実施例２８３と同様にしてフリー化して、純度９８．１％の２−アミノ−１−フェニルエタノール７．６５ｇを得た。この時の反応濃縮物からの収率は８３％であった。
【０３５３】
実施例２８５［２−アミノ−１−フェニルエタノールの製造］
実施例２８３においてスチレンオキサイドの反応で得られた濃縮物１３．５ｇを、ジクロロメタン１３５ｇに溶解し、この溶液に３０℃で塩酸ガス２．２４ＮＬ（０．１モル）を３０分掛けて吹き込み、２０℃に冷却し、結晶を濾過し減圧乾燥して、塩酸塩の結晶１４．０ｇを得た。この時の結晶組成は、２−アミノ−１−フェニルエタノール塩酸塩７８％、対応する位置異性体２１．５％、他の副生物は不検出であった。
【０３５４】
前記結晶をジクロロメタン８０ｇに分散し、４０℃において、トリエチルアミン４．１ｇ（０．０４モル）を添加し、３０分熟成を行った後、２０℃に冷却し、得られた結晶を濾過し減圧乾燥して塩酸塩の結晶、１０．６ｇを得た。前記塩酸塩の組成は、２−アミノ−１−フェニルエタノール塩酸塩９９．２％、対応する位置異性体０．６％であり、他の副生物は不検出であった。反応濃縮物からの収率は、９２．６％であった。
【０３５５】
前記塩酸塩を、実施例２８３と同様の方法で、フリー化して、純度９９．３％の２−アミノ−１−フェニルエタノールの結晶７．７８ｇを得た。この時の反応濃縮物からの収率は、８５．４％であった。
【０３５６】
実施例２８６〜２９３［２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造］スチレンオキサイドに代えて下記の化合物を用いる以外は実施例２８３と同様にして、対応する２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体を製造した。
【０３５７】
実施例２８６：３−クロロスチレンオキサイド
実施例２８７：３，４−ジクロロスチレンオキサイド
実施例２８８：２−メトキシスチレンオキサイド
実施例２８９：３，４−ジメトキシスチレンオキサイド
実施例２９０：４−ヒドロキシスチレンオキサイド
実施例２９１：３−クロロ−４，５−ジヒドロキシスチレンオキサイド
実施例２９２：２−ベンジルカルボニルスチレンオキサイド
実施例２９３：３−ヒドロキシメチル−４−ベンジルオキシスチレンオキサイド
各ステップでの組成比、および収率を測定した結果を表２０に示す。尚、表２０において、「Ａ」は２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体、「Ｂ」は対応する位置異性体、「Ｃ」は他の副生物を表し、表中の数字はその組成比（重量比）を表わす。また、収率は反応濃縮物からの収率（％）で表わす。
【０３５８】
【表２０】
0003696638.tif 000042
実施例２９４［２−アミノ−１−フェニルエタノールの製造］
２５％ＮＨ3 水溶液２６５ｇ（３．９モル）とメタノール９０ｇの混合液を４０℃に加熱し、スチレンクロロヒドリン１３．４ｇ（０．０８６モル）を３０分掛けて滴下した。滴下終了後、４時間熟成を行い２０℃に冷却して減圧下脱ＮＨ3 を行い、引き続き昇温し、濃縮物が５０ｇになるまで脱溶媒を行った。この濃縮物から１００ｇの酢酸エチルで２回で抽出を行い、２−アミノ−１−フェニルエタノール及び対応する副生物を有機層に移行させた。この時の酢酸エチル層の全量は２１０ｇであり、２−アミノ−１−フェニルエタノール３．５３％（０．０５４モル）、対応する位置異性体０．３％，他の副生物０．７％であった。
【０３５９】
前記酢酸エチル層を硫酸ナトリウム１０ｇを用いて脱水を行った後、５０℃に昇温し、塩酸ガス１．１２ＮＬ（０．０５モル）を１時間かけて吹き込み、２０℃に冷却後、濾過し、乾燥して、塩酸塩８．４ｇを得た。この塩の組成は、２−アミノ−１−フェニルエタノールの塩９８．５％、対応する位置異性体の塩１．３％、他の副生物は不検出であり、反応抽出有機層からの収率が８９％であった。
【０３６０】
この塩酸塩を実施例２８３と同様にしてフリー化し、純度９８．６％の２−アミノ−１−フェニルエタノール６．２ｇを得た。この時の反応抽出有機層からの収率は８３％であった。
【０３６１】
実施例２９５［（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの製造］
２５％ＮＨ3 水溶液７１２ｇ（１０．４７モル）とメタノール２４２ｇの混合物を４０℃に加熱後、ｍ−クロロスチレンオキサイド３６ｇ（０．２３モル）を１時間かけて滴下した。滴下終了後３．５時間熟成を行い２０℃に冷却し減圧下脱ＮＨ3 を行い、引き続き昇温して脱溶媒を行って、濃縮物４０ｇを得た。この時の組成は、２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール７６％（０．１７５モル）、対応する位置異性体１１％、他の副生物１３％であった。
【０３６２】
この濃縮物を酢酸エチル６５ｇに溶解し、７０℃に昇温した後、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン６７ｇ（０．３５モル）（以下、Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンという）を酢酸エチル３２０ｇで溶解した溶液を、３０分掛けて滴下した。滴下終了後、３０分間熟成を行い、徐々に５℃まで冷却し、結晶を濾過して分離した。この湿結晶の組成比は、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール塩９９．９％に対し、対応する位置異性体０．１％以下であり、他の副生物は不検出であった。
【０３６３】
この湿結晶を、ジクロロエタン６２０ｇに分散させ、８％ＮａＯＨ水溶液２７２ｇ（０．５４モル）を３０分かけて滴下し、フリー化させた。この液を分液により、水層を分離した後、飽和食塩水２４７ｇで２回水洗を行った。更に、硫酸ナトリウム１０ｇで脱水を行い、減圧下、脱溶媒を行い、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール１１ｇを得た。この組成は、化学純度９９．５％、光学純度１００％e e であり、対応する位置異性体は検出されず、その他の不純物も不検出であった。
【０３６４】
実施例２９６［（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの製造］
３−クロロスチレンオキサイドを、スチレンオキサイド２７．７ｇ（０．２３モル）に代えた以外は実施例２９５と同様にして、化学純度９９．２％、光学純度１００％e e の（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール７．３ｇを得た。尚、位置異性体及び他の副生物は不検出であった。
【０３６５】
実施例２９７［２−アミノ−１−フェニルエタノールの製造］
Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン６７ｇ（０．３５モル）をＤ，Ｌ−マンデル酸３０．４ｇ（０．２モル）に代えた以外は実施例２９５と同様にして、化学純度９９％の２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール２６．８ｇを得た。対応する位置異性体の生成量は生成物の総量に対して０．９％であり、他の副生物は不検出であった。
【０３６６】
実施例２９８［（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ−ルの製造］
実施例２９５と同様の方法で得られた反応混合物の濃縮物３．３８ｇ（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ−ルを２．５７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ含む）を、ｎ−ブタノール２０ｍｌに添加し、５０℃にて溶解した。前記溶液を緩やかに撹拌しながら、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシン（以下Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒと略記する）２．１０ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を溶解したｎ−ブタノール２０ｍｌを添加し、結晶を析出させた。室温まで冷却後、結晶を瀘過することにより、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ−ル・Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ塩１．９５ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）を得た。用いた混合物中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールに対する収率は５８．２％であった。
【０３６７】
このものの物性は次の通りであった。
【０３６８】
融点１８８．８℃
比旋光度  ［α］D 25＋１２．９５（ｃ＝０．９２６，メタノール）
この塩に、１規定の水酸化ナトリウム５ｍｌを加え、１，２−ジクロロエタン１０ｍｌで抽出した。有機層を減圧下にて溶媒を留去することにより、０．７３ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ−ルを得た。これをダイセル化学工業（株）製の光学分割カラム「クラウンパックＣＲ（＋）」で分析した結果、光学純度は８７．２％ｅｅであった。
【０３６９】
実施例２９９［（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ−ルの製造］
実施例２９５と同様にして得られた反応生成物の濃縮物３．３８ｇ（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ−ル２．５７ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）含有する）を、１規定の塩酸水溶液１５ｍｌに溶解し、得られた溶液に、緩やかに撹拌しながら、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ２．１０ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を１規定の水酸化ナトリウム水溶液７．５ｍｌにて溶解した溶液を加えることにより、結晶を析出させた。これを瀘過することにより、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ−ル・Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ塩２．４９ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を得た。用いた濃縮物中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールに対する収率は７３．４％であった。
【０３７０】
このものの物性は次の通りであった。
【０３７１】
融点１８７．２℃
比旋光度  ［α］D 25＋１４．２８（ｃ＝０．８０５，メタノール）
この塩に１規定の水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、１，２−ジクロロエタン１０ｍｌで抽出した。有機層を減圧下にて溶媒を留去することにより、０．９２ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールを得た。これを実施例２９８と同様に分析した結果、光学純度は８１．９％ｅｅであった。
【０３７２】
実施例３００［（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ−ルの製造］
４−メチル−２−ペンタノン４０ｍｌに、実施例２９５と同様にして得られた反応濃縮物３．３８ｇ（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ−ル２．５７ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を含有する）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−トレオニン［以下Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）と略記する］４．６７ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱溶解した後室温まで冷却し、１晩放置した。析出した結晶を瀘過することにより、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール・Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）塩３．０６ｇ（６．３４ｍｍｏｌ）を得た。用いた濃縮物中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールに対する収率は８３．９％であった。
【０３７３】
このものの物性は次の通りであった。
【０３７４】
融点１４４．６℃
比旋光度  ［α］D 25＋９．０４（ｃ＝０．８６２，メタノール）
前記塩に１規定の水酸化ナトリウム水溶液７ｍｌを加え、１，２−ジクロロエタン１０ｍｌで抽出した。有機層を減圧下にて溶媒を留去することにより、１．０５ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールを得た。これを実施例２９８と同様に分析した結果、光学純度は８１．６％ｅｅであった。
【０３７５】
実施例３０１［（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ−ルの製造］
酢酸エチル１５ｍｌとエタノール１０ｍｌの混合溶液に、実施例２９５と同様にして得られた濃縮物１．６９ｇ（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ−ル１．２９ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）を含有する）および、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−システイン［以下Ｂｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）と略記する］１．１６ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）を加え、加熱溶解し室温まで冷却後１晩放置した。析出した結晶を瀘過することにより、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ−ル・Ｂｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）塩１．３０ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）を得た。用いた反応濃縮物中の（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ−ルに対する収率は７１．６％であった。
【０３７６】
この塩に１規定の水酸化ナトリウム５ｍｌを加え、１，２−ジクロロエタン５ｍｌで抽出した。有機層を減圧下にて溶媒を留去することにより、０．６９ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ−ルを得た。これを実施例２９８と同様に分析した結果、光学純度は９５．１％ｅｅであった。
【０３７７】
実施例３０２［（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノ−ルの製造］
メタノール２０ｍｌに、実施例２９５と同様にして得られた反応生成物の濃縮物１．７０ｇ［２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール１．２９ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）を含有）および、Ｌ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（以下Ｌ−ＰＴＴＡと略する）２．８８ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）を加え、加熱溶解し、４−メチル−２−ペンタノン２０ｍｌを加えた後室温まで冷却し、１晩放置した。析出した結晶を瀘過することにより、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール・Ｌ−ＰＴＴＡ塩１．６９ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）を得た。前記化合物の、濃縮物中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールに対する収率は７０．１％であった。
【０３７８】
前記で得られた塩に１規定の水酸化ナトリウム３ｍｌを加え、１，２−ジクロロエタン５ｍｌで抽出した。有機層を減圧下にて溶媒を留去することにより、０．６４ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールを得た。これを実施例２９８と同様に分析した結果、光学純度は７５．７％ｅｅであった。
【０３７９】
実施例３０３［（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノ−ルの製造］
ｎ−ブタノ−ル２０ｍｌに、実施例２９６と同様の方法で得られた反応生成物の濃縮物２．１９ｇ［２−アミノ−１−フェニルエタノール１．６７ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）を含有する］および、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ２．１１ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）を加え加熱溶解し、室温まで冷却後１晩放置した。析出した結晶を瀘過することにより、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノ−ル・Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ塩１．０６ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）を得た。用いた濃縮物中の（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノ−ルに対する収率は５６．０％であった。
【０３８０】
またこの塩に１規定の水酸化ナトリウム３ｍｌを加え、１，２−ジクロロエタン５ｍｌで抽出した。有機層を減圧下にて溶媒を留去することにより、０．４６ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールを得た。これを実施例２９８と同様にして分析した結果、光学純度は８１．７％ｅｅであった。
【０３８１】
実施例３０４［（Ｒ，Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エタノールの製造］
メチル＝３，４−ジメトキシフェニルメチル＝ケトン（０．５８ｇ）を、（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール（０．５２ｇ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に加え、水−トラップを備えた装置中で１時間還流させ、生成する水を系中より除去した。反応液を冷却し、減圧下溶媒を留去、残滓をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０℃より低い温度に冷却し、攪拌しながら、３０分間にわたって水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ）で少しずつ処理した。さらに、混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残滓を酢酸エチルに溶解し、水洗、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過、蒸発乾燥させ黄色オイル１．０９ｇを得た。この一部を、シリカゲル薄層クロマトグラフィーに付し、得られた化合物を光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー［カラム：ダイセル化学工業（株）製キラルパックＡＤ］により分析した結果、ジアステレオマーの分割、再結晶により得られた（Ｒ，Ｒ）：（Ｒ，Ｓ）比は、４８：５２であった。