(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(II)で表されるアジドカーボネートのアジド基を還元し、環化して該カーボネート由来のカルボニル基を含むオキサゾリジノンを得、必要により、これを脱保護することを特徴とする一般式(I) で表されるサイトキサゾンの合成方法。
【化１】
0003726996.tif 000009
式中R1は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシメチル基、ヒドロキシメチル基、又はR5R6R7SiOCH2基（R5、R6、R7は、独立に、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、R2は、水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を示し、R3は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシメチル基、又はR5R6R7SiOCH2基（R5、R6、R7は、独立に、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、R4は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はフェニル基を示す。
【請求項２】
一般式(III) で表されるジオールを、塩化チオニルで処理してサルファイトとした後、アジド化合物で処理して、アジドアルコールを得、これをハロ蟻酸エステルで処理して一般式(II)で表されるアジドカーボネートを得ることを特徴とする請求項１記載の方法。
【化２】
0003726996.tif 000010
式中R2は、水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を示し、R3は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシメチル基、又はR5R6R7SiOCH2基（R5、R6、R7は、独立に、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はフェニル基を示す。）を示す。
【請求項３】
請求項２記載の一般式(III) で表されるジオールを、ハロ蟻酸エステルで処理してジカーボネートとした後、アジド化合物で処理して一般式(II)で表されるアジドカーボネートを得ることを特徴とする請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、サイトキサゾンの合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、各種サイトカインによって、免疫反応やアレルギー反応が引き起こされ、その詳細なメカニズムも次第に明らかになりつつある。一方で、特定のサイトカインの産生異常が生体防御系の秩序を乱し、免疫疾患や癌の増殖環境の亢進に深く関わっていることが明らかになりつつある。そこで、サイトカイン産生を制御する物質は有効な癌・免疫系疾患の治療薬になると考えられている。免疫調節剤および抗癌剤として、既に多数の化合物が医薬品として実用化されているが、副作用など幾つかの問題を抱えている医薬品が多い。一般に化学物質の生物活性はその化学構造に依存するところが大きいため、免疫調節活性および抗癌活性を有し、副作用の少ない新規な化合物に対しては、不断の希求があるといえる。
理化学研究所の長田・掛谷らは、放線菌Streptomyces sp. RK95-31培養液からサイトキサゾン (１) を単離・精製し、その構造を決定している（特願平１０−１４１５２号）。このサイトキサゾンは、サイトカイン産生調節作用に基づく免疫調節活性を示し、免疫疾患の治療薬として期待される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、サイトキサゾンの立体選択的合成方法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式(II)で表されるアジドカーボネートのアジド基を還元し、必要により、これを脱保護することを特徴とする一般式(I) で表されるサイトキサゾンの合成方法を提供するものである。
【化３】
0003726996.tif 000002
式中R1は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシメチル基、ヒドロキシメチル基、又はR5R6R7SiOCH2基（R5、R6、R7は、独立に、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、R2は、水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を示し、R3は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシメチル基、又はR5R6R7SiOCH2基（R5、R6、R7は、独立に、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はフェニル基を示す。）を示す。
【０００５】
一般式(II)で表されるアジドカーボネートは、一般式(III) で表されるジオールを、塩化チオニルで処理してサルファイトとした後、アジド化合物で処理して、アジドアルコールを得、これをハロ蟻酸エステルで処理することにより得られる。
【０００６】
【化４】
0003726996.tif 000003
式中R2は、水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を示し、R3は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシメチル基、又はR5R6R7SiOCH2基（R5、R6、R7は、独立に、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、R4は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はフェニル基を示す。
あるいは、一般式(II)で表されるアジドカーボネートは、一般式(III) で表されるジオールを、ハロ蟻酸エステルで処理してジカーボネートとした後、アジド化合物で処理することにより得られる。
さらに、一般式(III) で表されるジオール化合物は、一般式(IV)で表される化合物を AD-mix-α又は AD-mix-βで処理することにより、立体選択的に得られる。
【０００７】
【化５】
0003726996.tif 000004
式中R8は、R3又はCOOR9 を示し、R9は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下本発明を詳細に説明する。
本発明の一般式(I) で表される化合物の具体例としては、以下のスキーム１に示す化合物１〜４が挙げられる。化合物１〜４は、一般式(II)で表される化合物８〜１１をそれぞれ出発原料として合成できる。
一般式(II)で表されるアジドカーボネート８及び10は、一般式(III) で表されるジオール化合物６又は７を、塩化チオニルで処理してサルファイトとした後、アジド化合物で処理して、アジドアルコールを得、これをハロ蟻酸エステルで処理することにより得られる。
また一般式(II)で表されるアジドカーボネート９及び11は、一般式(III) で表されるジオール化合物６又は７を、ハロ蟻酸エステルで処理してジカーボネートとした後、アジド化合物で処理することにより得られる。
さらに、一般式(III) で表されるジオール化合物６又は７は、一般式(IV)で表されるtrans-けい皮酸エステルを AD-mix-α又は AD-mix-βで処理することにより、立体選択的に得られる。
【０００９】
【化６】
0003726996.tif 000005
【００１０】
本発明の方法を  上記反応スキームに従ってさらに具体的に説明する。
まず、サイトキサゾン１を、１）trans-4-メトキシけい皮酸エステル５の不斉ジオール化による２つの水酸基の高立体選択的導入、２）ベンジル位への位置および立体選択的なアジド基の導入、３）2-オキサゾリジノン環の構築、の行程を経て合成する。この合成方法では、１）の不斉ジオール化においては、試薬を使い分けることにより化合物６と化合物７をエナンチオ選択的に合成できることがわかった。そこで、２）のアジド基の導入において、共通中間体６（あるいは７）からアジドカーボネート８と９（あるいはアジドカーボネート10と11）を作り分けることができる。こうして得られるアジドカーボネート８、９、10あるいは11から、サイトキサゾン１、その立体異性体である4-epi-サイトキサゾン２、ent-サイトキサゾン３、及び5-epi-サイトキサゾン４をそれぞれ立体選択的に不斉合成できる。
【００１１】
以下、共通中間体ジオール15、それを出発原料とするサイトキサゾン１、その立体異性体である4-epi-サイトキサゾン２の合成方法について説明する。
１）共通中間体ジオール15の合成
trans-4-メトキシけい皮酸エチル12（東京化成工業株式会社より市販されている。）に AD-mix-α等の不斉補助剤を含む酸化オスミウム試薬を作用させると、光学活性なジオール13を99% eeの光学収率で得ることができる。なお、けい皮酸エステルとAD-mixの反応において、光学活性ジオールが高い光学収率で得られることは、文献的に知られている。
この化合物13をNaBH4 、LiBH4 、KBH4、Ca(BH4)2、LiR3BH、BH3 ・SMe2、LiAlH4、i-Bu2AlH、AlH3等の還元剤によってトリオール14に還元した後、１級水酸基のみをTBDPS (tert-butyldiphenylsilyl) 、TBDMS (tert-butyldimethylsilyl) 、TES (triethylsilyl) 、TIPS(triiso-propylsilyl)、DMES (dimethylethylsilyl) 、THP(tetrahydropyranyl)、EE(ethoxyethyl) 、MOM(methoxymethyl)、Bn(benzyl)等の保護基で保護することにより、共通中間体ジオール15を得ることができる。
【００１２】
【化７】
0003726996.tif 000006
【００１３】
２）サイトキサゾン１の合成
化合物15にEt3N、i-Pr2EtN、ピリジン等の塩基存在下でSOCl2 、SOBr2 等のハロゲン化チオニルを反応させると、環状サルファイト16を硫黄不斉に基づく２種類の立体異性体の混合物 (1.4 : 1)として得ることができる。化合物16を立体異性体の混合物のままLiN3、NaN3等のアジド化合物と作用させると、求核置換反応が進行し、ベンジル位に位置選択的に、かつ、立体反転を伴って高立体選択的にアジド基が導入され、β- アジドアルコール17を得ることができる。化合物17をClCO2Ph 、ClCO2Me 、ClCO2Et 、ClCO2Pr 等のハロ蟻酸エステルによりカーボネート18とした後、PPh3、PBu3、PEt3、H2/Pd-C 等の還元剤でアジド基を還元してオキサゾリジノン19へと変換し、TBDPS 基等の保護基を除去することによりサイトキサゾン１を得ることができる。
【００１４】
【化８】
0003726996.tif 000007
【００１５】
３）4-epi-サイトキサゾン２の合成
化合物15をClCO2Et 、ClCO2Me 、ClCO2Pr 、ClCO2Ph 等のハロ蟻酸エステルによりジカーボネート20とした後、TMSOTf、  F3・OEt2等のルイス酸存在下でTMSN3 等のアジド化合物をアセトニトリル溶液中、 -48℃〜20℃、例えば、-43 ℃で反応させると、求核置換反応が進行し、ベンジル位に位置選択的に、また、α側から立体選択的にアジド基が導入され、α- アジドカーボネート21a とβ- アジドカーボネート21b （「α、β」はアジド基の立体化学を示す。）を約６：１の混合物として得ることができる。これら立体異性体は、HPLCにより分離できるが、後の行程においてカラムクロマトグラフィーにより分離できる。PPh3、PBu3、PEt3、H2/Pd-C 等の還元剤を用いたアジド基の還元により、化合物21a をカーバメート22とした後、NaH 、LiH 、KH、K2CO3 、NaOMe 、NaOEt 、LiOMe 、LiOEt 、KOt-Bu等の塩基で環化してオキサゾリジノン23へと変換し、TBDPS 基等の保護基を除去することにより4-epi-サイトキサゾン２を得ることができる。
【００１６】
【化９】
0003726996.tif 000008
【００１７】
以上のとおり、共通中間体ジオール15から、環状サルファイト16を経由してアジド基を導入すればβ- アジドカーボネート18を、また、ジカーボネート20を経由すればα- アジドカーボネート21a を、それぞれ立体選択的に作り分けることができる。なお、環状サルファイト化合物に対するアジド基の導入は、文献的に知られている。また、trans-4-メトキシけい皮酸エチル12に AD-mix-βを作用させると、同様の合成法によりent-サイトキサゾン３と5-epi-サイトキサゾン４も立体選択的に不斉合成することができる。
【００１８】
本発明の上記合成方法は、4,5-二置換の2-オキサゾリジノン化合物の一般的な立体選択的合成法になり得るものである。
【００１９】
以下合成例により本発明をさらに具体的に説明する。
合成例１  ジオール 13 の合成
AD-mix-α(34.0 g)をt-BuOH (60 ml)とH2O (120 ml)の混合溶媒に加え、Ar雰囲気下、室温で30分間攪拌した後、trans-4-メトキシけい皮酸エチル12 (5.01 g, 24.3 mmol)の t-BuOH (60 ml) 溶液を水冷下加えた。室温で６時間１５分攪拌した後、反応液にNa2SO3 (36.6 g) を加えた。室温で１時間攪拌した後、EtOAc で希釈して分液した。水層をEtOAc で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:EtOAc = 5:1) で精製し、ジオール13 (5.41 g, 22.4 mmol, 92%, 99% ee) を得た。さらに、CH2Cl2-Et2O-ヘキサン溶媒系を用いた再結晶法により、結晶を得た。
【００２０】
mp 89-90℃;
IR (KBr) 3467, 1701, 1615, 1518, 1301, 1276, 1256, 1176, 1113, 1030, 769cm-1;
1H NMR (270 MHz, CDCl3) d 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 (br dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.31 (br dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.17 (br d, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 2.76 (br d, J = 6.4 Hz, 1H, OH), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13C NMR (67.9 MHz, CDCl3) d 172.5, 159.2, 132.0, 127.5, 113.7, 74.7, 74.2, 62.1, 55.3, 14.1;
[α]26 D +6.3 (c 1.03, CHCl3);
元素分析：計算値 C12H16O5: C, 59.99; H, 6.71  測定値 : C, 59.85; H, 6.76
【００２１】
合成例２  トリオール14の合成
Ar雰囲気下、ジオール13 (52.4 mg, 0.218 mmol)をTHF (1 ml)に溶解し、0 ℃でNaBH4 (0.0164 g, 0.434 mmol)を加えた。0 ℃で50分間攪拌した後、反応液に0 ℃で酒石酸ナトリウムカリウム水溶液をゆっくり加えた。１時間攪拌した後、EtOAc で希釈して分液した。水層をEtOAc で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:EtOAc = 1:5) で精製し、トリオール14 (28.3 mg, 0.143 mmol, 66%) を得た。さらに、CH2Cl2-EtOH-ヘキサン溶媒系を用いた再結晶法により、結晶を得た。
【００２２】
mp 100-101℃;
IR (KBr) 3471, 3344, 1611, 1512, 1244, 1175, 1103, 1033, 833, 752 cm-1;
1H NMR (270 MHz, CDCl3) d 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67 (br dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (br dddd, J = 6.8, 5.1, 3.4, 3.3 Hz, 1H), 3.61 (br ddd, J = 11.4, 5.3, 3.4 Hz, 1H), 3.50 (br ddd, J = 11.4, 5.9, 5.1 Hz, 1H), 2.93 (br d, J = 3.3 Hz, 1H, OH), 2.68 (br d, J = 3.0 Hz, 1H, OH), 2.07 (br dd, J = 5.9, 5.3 Hz, 1H, OH);
13C NMR (75.6 MHz,アセトン-d6) d 159.9, 135.4, 128.7, 114.1, 77.2, 74.5, 63.9, 55.4;
[α]27 D +37.0 (c 1.01, MeOH);
元素分析：計算値 C10H14O4: C, 60.59; H, 7.12  測定値: C, 60.48; H, 7.13
【００２３】
合成例３  ジオール15の合成
Ar雰囲気下、トリオール14 (1.02 g, 5.15 mmol)をDMF (15 ml) に溶解し、0 ℃でイミダゾール (1.05 g, 15.5 mmol)と、TBDPSCl (1.41 ml, 5.41 mmol)を順次加えた。0 ℃で５時間攪拌した後、反応液をEtOAc で希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAc で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:EtOAc = 5:1) で精製し、ジオール15 (2.24 g, 5.13 mmol, 99%) を得た。
【００２４】
mp 63-65℃;
IR (neat) 3427, 2932, 2858, 1514, 1428, 1249, 1113, 1037, 830, 703 cm -1;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.58-7.66 (m, 4H), 7.33-7.49 (m, 6H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.69 (br dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54-3.78 (m, 3H), 3.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H, OH), 2.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 1.08 (s, 9H);
13C NMR (75.6 MHz, CDCl3) d 159.2, 135.5, 135.4, 132.8, 132.7, 132.6, 129.8, 127.8, 127.7, 113.7, 75.8, 73.9, 64.5, 55.1, 26.8, 19.2;
[α]26 D  +16.0 (c 0.936, CHCl3);
元素分析：計算値 C26H32O4Si: C, 71.52; H, 7.39. 測定値 : C, 71.34; H, 7.43
【００２５】
合成例４  サルファイト16の合成
Ar雰囲気下、ジオール15 (0.313 g, 0.718 mmol)をCH2Cl2 (4 ml) に溶解し、0 ℃でEt3N (0.40 ml, 2.87 mmol) を加え、さらにSOCl2 (0.063 ml, 0.861 mmol)のCH2Cl2 (0.5 ml) 溶液を１５分間で滴下した。0 ℃でさらに１５分攪拌した後、反応液をEt2Oで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をEt2Oで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:Et2O = 8:1)で精製し、サルファイト16 (0.343 g, 0.711 mmol, 99%) を硫黄不斉に基づく２種類の立体異性体の混合物 (1.4 : 1)として得た。
【００２６】
IR (neat) 2932, 2859, 1615, 1516, 1428, 1254, 1211, 1140, 1114, 701 cm-1;
1H NMR (270 MHz, CDCl3) 主異性体: d 7.27-7.68 (m, 12H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.77 (dt, J = 9.2(d), 3.1(t) Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.07 (s, 9H); 副異性体: d 7.27-7.68 (m, 12H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 8.6(d), 4.3(t) Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 11.4, 4.3 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.4, 4.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.05 (s, 9H);
元素分析：計算値 C26H30O5SSi: C, 64.70; H, 6.26; S, 6.64. 測定値： C, 64.55; H, 6.29; S, 6.74
【００２７】
合成例５  β- アジドアルコール17の合成
Ar雰囲気下、サルファイト16 (0.343 g, 0.711 mmol)をDMF (7 ml)に溶解し、室温でLiN3 (0.174 g, 3.56 mmol) を加えた。70℃で１２時間攪拌した後、反応液をEt2Oで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層をEt2Oで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:Et2O = 10:1) で精製し、β- アジドアルコール17 (0.244 g, 0.528 mmol, 74%) を得た。
【００２８】
IR (neat) 3480, 2932, 2104, 1514, 1251, 1114, 702 cm-1;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.60-7.68 (m, 4H), 7.33-7.48 (m, 6H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.86 (dddd, J = 7.0, 5.5, 4.8, 4.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 2.42 (br d, J = 4.8 Hz, 1H, OH), 1.08 (s, 9H);
13C NMR (75.6 MHz, CDCl3) d 159.6, 135.5, 135.4, 132.8, 129.9, 129.8, 129.1, 128.0, 127.78, 127.75, 114.1, 73.7, 66.1, 64.2, 55.2, 26.8, 19.2;
[α]24 D  -62.9 (c 0.998, CHCl3)
【００２９】
合成例６  β- アジドカーボネート18の合成
Ar雰囲気下、β- アジドアルコール17 (0.244 g, 0.528 mmol)をピリジン(2.6 ml)に溶解し、0 ℃で触媒量のDMAPと、ClCO2C6H5(0.13 ml, 1.04 mmol) を順次加えた。室温で４時間攪拌した後、反応液に水を加え、さらにEt2Oで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をEt2Oで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:Et2O = 15:1) で精製し、β- アジドカーボネート18 (0.294 g, 0.505 mmol, 96%) を得た。
【００３０】
IR (neat) 2932, 2107, 1768, 1514, 1428, 1252, 1212, 1114, 825, 703 cm -1;
1H NMR (270 MHz, CDCl3) d 7.64-7.72 (m, 4H), 7.17-7.47 (m, 11H), 6.96 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.06 (ddd, J = 7.3, 5.4, 3.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.08 (s, 9H);
13C NMR (67.9 MHz, CDCl3) d 159.7, 152.7, 150.8, 135.43, 135.39, 132.8, 132.7, 129.7, 129.23, 129.19, 127.7, 127.63, 127.55, 126.9, 125.9, 120.8, 114.0, 79.7, 64.0, 62.1, 55.2, 26.8, 19.3;
[α]28 D -79.3 (c 0.992, CHCl3)
【００３１】
合成例７  オキサゾリジノン19の合成
Ar雰囲気下、β- アジドカーボネート18 (0.236 g, 0.406 mmol)をTHF (4 ml)とH2O (0.4 ml)の混合溶媒に溶解し、室温でPPh3 (0.138 g, 0.526 mmol)を加えた。50℃で２時間攪拌した後、反応液をEtOAc で希釈し、食塩水で洗浄した。水層をEtOAc で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:EtOAc = 3:1) で精製し、オキサゾリジノン19 (0.168 g, 0.364 mmol, 90%) を得た。
【００３２】
IR (neat) 3277, 2932, 1755, 1514, 1428, 1251, 1113, 758, 704  cm-1；
1H NMR (270 MHz, CDCl3) d 7.25-7.52 (m, 10H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.48 (br s, 1H, NH), 4.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.87 (ddd, J = 8.1, 6.3, 5.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, 1H), 0.97 (s, 9H);
13C NMR (67.9 MHz, CDCl3) d 159.6, 159.4, 135.30, 135.25, 132.5, 132.4, 129.6, 129.5, 128.2, 127.9, 127.5, 127.4, 113.9, 80.1, 61.9, 58.0, 55.3, 26.7, 19.0;
[α]28 D -49.2 (c 1.02, CHCl3);
元素分析：計算値 C27H31NO4Si: C, 70.25; H, 6.72; N, 3.03. 測定値 : C, 70.00; H, 6.72; N, 3.04
【００３３】
合成例８  サイトキサゾン1 の合成
Ar雰囲気下、オキサゾリジノン19 (0.150 g, 0.325 mmol)をTHF (3.5 ml)に溶解し、0 ℃で n-Bu4NF ・ xH2O (0.170 g) を加えた。0 ℃で１時間４０分攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらにEtOAc で希釈して分液した。水層をEtOAc で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, EtOAc) で精製し、サイトキサゾン1 (69.6 mg, 0.312 mmol, 96%)を得た。さらに、EtOAc-MeOH溶媒系を用いた再結晶法により、結晶を得た。
【００３４】
mp 122-123℃;
IR (KBr) 3482, 3255, 1713, 1515, 1253, 1177, 1050, 1028, 997 cm -1;
1H NMR (600 MHz,アセトン-d6) d 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (br s, 1H, NH), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.81 (ddd, J = 8.3, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 6.4, 4.9 Hz, 1H, OH), 3.79 (s, 3H), 3.22 (ddd, J = 11.7, 8.3, 4.9 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 11.7, 6.4, 4.4 Hz, 1H);
13C NMR (150.8 MHz, アセトン-d6) d 160.6, 159.5, 130.2, 129.0, 114.6, 81.4, 62.5, 57.8, 55.5;
[α]26 D -75.7 (c 1.00, MeOH);
元素分析：計算値 C11H13NO4: C, 59.19; H, 5.87; N, 6.27. 測定値 : C, 59.21; H, 5.87; N, 6.35
【００３５】
合成例９  ジエチルカーボネート20の合成
Ar雰囲気下、ジオール15 (0.698 g, 1.60 mmol) をCH2Cl2 (8 ml) に溶解し、0 ℃でピリジン (0.78 ml, 9.58 mmol) と、ClCO2Et (0.46 ml, 4.79 mmol)を順次加えた。0 ℃で２時間攪拌した後、反応液をEt2Oで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をEt2Oで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:EtOAc = 10:1)で精製し、ジエチルカーボネート20 (0.856 g, 1.47 mmol, 92%)を得た。
【００３６】
mp 65-66℃;
IR (neat) 2934, 1748, 1516, 1373, 1275, 1247, 1113, 1007,704 cm -1；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.62 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.45 (m, 8H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.05 (ddd, J = 8.1, 4.2, 3.3 Hz, 1H), 4.03-4.24 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H);
13C NMR (75.6 MHz, CDCl3) d 160.0, 154.6, 154.3, 135.6, 135.4, 132.9, 132.6, 129.7, 129.6, 128.9, 128.0, 127.6, 114.0, 78.9, 77.4, 64.04, 64.02, 61.9, 55.2, 26.7, 19.1, 14.2, 14.1;
[α]26 D +59.1 (c 0.970, CHCl3);
元素分析：計算値 C32H40O8Si: C, 66.18; H, 6.94  測定値 : C, 66.26; H, 7.00
【００３７】
合成例10  α- アジドカーボネート21a の合成
Ar雰囲気下、ジエチルカーボネート20 (0.472 g, 0.813 mmol)をCH3CN (8 ml)に溶解し、-43 ℃でTMSN3 (0.65 ml, 4.88 mmol)を加えた後、TMSOTf (0.29 ml, 1.63 mmol) を滴下した。-43 ℃で１時間攪拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、Et2Oで希釈して分液した。水層をEt2Oで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:Et2O = 10:1) で精製し、α- アジドカーボネート21a とβ- アジドカーボネート21b の約６：１の混合物 (0.431 g, 0.808 mmol, 99%) を得た。これら立体異性体は、ＨＰＬＣ (PEGASIL Silica, 3% EtOAc含有ヘキサン) により分離できる。
【００３８】
α- アジドカーボネート21a
IR (neat) 2933, 2105, 1749, 1515, 1252, 1113, 703 cm-1;
1H NMR (270 MHz, CDCl3, 40℃) d 7.61 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.26-7.45 (m, 6H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.91 (ddd, J = 8.2, 4.1, 3.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.187 (dq, J = 11.9(d), 7.1(q) Hz, 1H), 4.186 (dq, J = 11.9(d), 7.1(q) Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H);
13C NMR (75.6 MHz, CDCl3) d 159.9, 154.6, 135.5, 135.3, 132.8, 132.6, 129.7, 129.6, 129.0, 127.63, 127.60, 127.4, 114.2, 79.7, 64.8, 64.1, 62.2, 55.2, 26.7, 19.1, 14.2;
[α]24 D +104.1 (c 0.992, CHCl3);
元素分析：計算値 C29H35N3O5Si: C, 65.27; H, 6.61; N, 7.87 測定値 : C, 65.29; H, 6.65; N, 7.77
【００３９】
β- アジドカーボネート21b
IR (neat) 2931, 2107, 1751, 1515, 1255, 1114, 703 cm-1;
1H NMR (270 MHz, CDCl3) d 7.66 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.31-7.48 (m, 6H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.00 (ddd, J = 7.1, 5.4, 3.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H);
13C NMR (75.6 MHz, CDCl3) d 159.8, 154.4, 135.6, 135.5, 133.0, 132.9, 129.8, 129.7, 129.3, 127.74, 127.68, 127.2, 114.0, 78.7, 64.14, 64.12, 62.2, 55.2, 26.7, 19.2, 14.1;
[α]24 D -70.0 (c 0.977, CHCl3);
元素分析：計算値 C29H35N3O5Si: C, 65.27; H, 6.61; N, 7.87 測定値 : C, 65.46; H, 6.78; N, 7.69
【００４０】
合成例11  カーバメート22の合成
Ar雰囲気下、α- アジドカーボネート21a (0.116 g, 0.217 mmol) をTHF (2.2 ml)とH2O (0.25 ml) の混合溶媒に溶解し、室温でPPh3 (62.9 mg, 0.240 mmol)を加えた。50℃で９時間攪拌した後、反応液をEtOAc で希釈し、食塩水で洗浄した。水層をEtOAc で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:EtOAc = 5:1) で精製し、カーバメート22 (95.3 mg, 0.188 mmol, 86%) を得た。
【００４１】
IR (neat) 3496, 3318, 2931, 1683, 1551, 1515, 1266, 1245, 1113, 829, 702 cm -1;
1H NMR (270 MHz, CDCl3, 40℃) d 7.58-7.66 (m, 4H), 7.32-7.46 (m, 6H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.50 (br d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 4.69 (br dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 2.51 (br s, 1H, OH), 1.18 (br t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H);
13C NMR (67.9 MHz, CDCl3) d 158.7, 156.3, 135.41, 135.38, 132.8, 132.7, 129.78, 129.76, 127.8, 127.7, 113.9, 74.6, 64.9, 60.9, 55.4, 55.3, 26.9, 19.3, 14.6;
[α]28 D +23.5 (c 0.996, CHCl3);
元素分析：計算値 C29H37NO5Si: C, 68.61; H, 7.35; N, 2.76  測定値： C, 68.80; H, 7.58; N, 2.79
【００４２】
合成例12  オキサゾリジノン23の合成
Ar雰囲気下、カーバメート22 (95.3 mg, 0.188 mmol)をTHF (2 ml)に溶解し、0 ℃でNaH （60% パラフィン液, 22.5 mg, 0.563 mmol)を加えた。室温で１時間40分間攪拌した後、反応液をEt2Oで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層をEtOAc で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:EtOAc = 3:1) で精製し、オキサゾリジノン23 (81.7 mg, 0.177 mmol, 94%) を得た。
【００４３】
IR (neat) 3269, 2932, 1755, 1515, 1428, 1250, 1113, 703 cm-1;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.63-7.69 (m, 4H), 7.35-7.49 (m, 6H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.55 (br s, 1H, NH), 4.82 (br d, J = 6.1, 1H), 4.35 (ddd, J = 6.1, 4.0, 3.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H);
13C NMR (75.6 MHz, CDCl3) d 159.8, 159.1, 135.6, 135.5, 132.8, 132.5, 131.8, 129.9, 127.83, 127.80, 127.4, 114.4, 84.6, 63.1, 57.3, 55.3, 26.7, 19.2;
[α]26 D  -24.1 (c 0.998, CHCl3);
元素分析：計算値 C27H31NO4Si: C, 70.25; H, 6.77; N, 3.03  測定値 : C, 70.03; H, 6.87; N, 3.02
【００４４】
合成例13  4-epi-サイトキサゾン2 の合成
Ar雰囲気下、オキサゾリジノン23 (65.1 mg, 0.141 mmol)をTHF (1.5 ml)に溶解し、0 ℃で n-Bu4NF ・ xH2O (73.7 mg) を加えた。0 ℃で30分攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらにEtOAc で希釈して分液した。水層をEtOAc で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, EtOAc) で精製し、4-epi-サイトキサゾン2 (31.2 mg, 0.140 mmol, 99%)を得た。さらに、EtOAc-MeOH溶媒系を用いた再結晶法により、結晶を得た。
【００４５】
mp 161.5-162.5℃;
IR (KBr) 3253, 3147, 1740, 1724, 1515, 1252, 1101, 1022, 832 cm -1;
1H NMR (600 MHz,アセトン-d6) d 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (br s, 1H, NH), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 6.4, 5.4 Hz, 1H, OH), 4.24 (ddd, J = 6.4, 4.4, 3.9 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 12.2, 5.4, 3.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (ddd, J = 12.2, 6.4, 4.4 Hz, 1H);
13C NMR (150.8 MHz, アセトン-d6) d 160.6, 159.0, 133.9, 128.4, 115.0, 85.6, 62.4, 57.6, 55.6;
[α]28 D -30.4 (c 1.01, MeOH);
元素分析：計算値 C11H13NO4: C, 59.19; H, 5.87; N, 6.27  測定値 : C, 58.93; H, 5.88; N, 6.20
【００４６】
合成例14  ent-サイトキサゾン3 の合成
合成例１において、 AD-mix-αの代わりに AD-mix-βを使用したほかは同様の操作を繰り返し、さらに合成例２〜８の操作を繰り返して、ent-サイトキサゾン3 を合成した。
【００４７】
mp 123-124℃;
IR (KBr) 3481, 3255, 1713, 1515, 1253, 1177, 1050, 1028, 997 cm -1;
1H NMR (600 MHz,アセトン-d6) d 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (br s, 1H, NH), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 (ddd, J = 8.3, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 6.8, 4.9 Hz, 1H, OH), 3.79 (s, 3H), 3.23 (ddd, J = 11.7, 8.3, 4.9 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 11.7, 6.8, 4.4 Hz, 1H);
13C NMR (150.8 MHz, アセトン-d6) d 160.6, 159.5, 130.2, 129.0, 114.6, 81.4, 62.5, 57.8, 55.5;
[α]29 D  +80.5 (c 1.01, MeOH);
元素分析：計算値 C11H13NO4: C, 59.19; H, 5.87; N, 6.27  測定値 : C, 59.04; H, 5.89; N, 6.27
【００４８】
合成例15  5-epi-サイトキサゾン4 の合成
合成例１において、 AD-mix-αの代わりに AD-mix-βを使用したほかは同様の操作を繰り返し、さらに合成例９〜13の操作を繰り返して、5-epi-サイトキサゾン4 を合成した。
【００４９】
mp 162-163℃;
IR (KBr) 3253, 3147, 1740, 1725, 1515, 1252, 1101, 1022, 832 cm -1;
1H NMR (600 MHz,アセトン-d6) d 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (br s, 1H, NH), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 6.4, 5.4 Hz, 1H, OH), 4.24 (ddd, J = 6.4, 4.4, 3.9 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 12.2, 5.4, 3.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (ddd, J = 12.2, 6.4, 4.4 Hz, 1H);
13C NMR (150.8 MHz, アセトン-d6) d 160.6, 158.9, 133.9, 128.4, 115.0, 85.6, 62.4, 57.6, 55.6;
[α]28 D +32.4 (c 1.01, MeOH);
元素分析：計算値 C11H13NO4: C, 59.19; H, 5.87; N, 6.27  測定値 : C, 59.08; H, 5.88; N, 6.32