(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
0003612073.tif 000007
〔式中Ａは、NH、Ｏ、又はＳであり、
Q1は、−OR又は−NR1R2であり；ここでＲ、R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、又は分枝鎖、直鎖、又は環状形態のC1〜C6アルキル基であるが環状形態の場合はC3〜C6シクロアルキルであり、
Ｚは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、及びC1〜C4アルコキシから成る群から独立に選択される、１〜３個の置換基であり、
Ｙは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択される、１〜３個の置換基である。〕の化合物の有効量を含むIL−１β作用の抑制剤。
【請求項２】
炎症病の処置剤である請求項１に記載の抑制剤。
【請求項３】
多発性硬化症の処置剤である請求項１に記載の抑制剤。
【請求項４】
インシュリン依存症糖尿病の処置剤である請求項１に記載の抑制剤。
【請求項５】
アテローム性動脈硬化症の治療又は予防剤である請求項１に記載の抑制剤。
【請求項６】
敗血性ショックの治療又は予防剤である請求項１に記載の抑制剤。
【請求項７】
肺線維症の処置剤である請求項１に記載の抑制剤。
【請求項８】
リウマチ様関節炎の処置剤である請求項１に記載の抑制剤。
【請求項９】
式
0003612073.tif 000008
〔式中A'は、Ｏ、又はＳであり、
Q2は、−OR3又は−NR1R2であり、ここでR1、R2及びR3は、それぞれ独立に、分枝鎖、直鎖、又は環状形態のC1〜C6アルキル基であるが、環状形態の場合はC3〜C6シクロアルキルであり、
Ｚは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、及びC1〜C4アルコキシから独立に選択される、１〜３個の置換基であり、
Ｙは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択される、１〜３個の置換基である。〕の化合物。
【請求項１０】
４−［ベンゼンスルホニルイミノ］］−4H−クロメン−２−カルボン酸メチルエステルである化合物。
【請求項１１】
４−［ベンゼンスルホニルイミノ］］−4H−チオクロメン−２−カルボン酸メチルエステルである化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の有効量を、製薬上受入れられる担体と混合して含む製剤組成物である請求項１に記載の抑制剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、複素環ベンゼンスルホニルイミン誘導体類及びインタ−ロイキン−１（IL−１）作用の抑制剤としてのそれらの用途に関する。そのような抑制剤は、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、敗血性ショック、及び肺線維症を含めた、本明細書に開示される種々の病気の症状の処置に有用である。PCT特許出願WO−Ａ−92 15565は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）の拮抗剤である化合物を記載している。
発明のまとめ
本発明は、式
0003612073.tif 000002
〔式中Ａは、NH、Ｏ、又はＳであり、
Q1は、−OR又は−NR1R2であり；ここでＲ、R1、及びR2は、それぞれ独立に水素又は分枝鎖、直鎖、又は環状形態のC1〜C6アルキル基であるが環状形態の場合は、C3〜C6シクロアルキルであり、
Ｚは、独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、及びC1〜C4アルコキシから選択される、１〜３個の置換基であり、
Ｙは、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、及びハロゲンから選択される、１〜３個の置換基である。〕の化合物の有効量を、IL−１作用の抑制を必要とする患者に投与することから成る、IL−１作用を抑制する方法を提供する。
本発明の化合物の幾つかは、新規な複素環ベンゼンスルホニルイミン誘導体類である。これらの新規な化合物は、IL−１作用の有用な抑制剤である。これらの新規な式II化合物類は、式Ｉによって包含される。本発明は、式
0003612073.tif 000003
〔式中Ａは、Ｏ、又はＳであり、
Q2は、−OR3又は−NR1R2であり、ここでR1、R2、及びR3は、それぞれ独立に分枝鎖、直鎖、又は環状形態のC1〜C6アルキル基であるが環状形態の場合は、C3〜C6シクロアルキルであり、
Ｚは、独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、及びC1〜C4アルコキシから選択される、１〜３個の置換基であり、
Ｙは、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、及びハロゲンから選択される、１〜３個の置換基である。〕の新規な複素環ベンゼンスルホニルイミン誘導体類を提示する。
本明細書に開示される、これらの化合物は、IL−１作用の抑制剤として活性である。式Ｉの化合物は、任意の方法、用途、又は処方の請求項の範囲内にあるものと考えられるべきである。
発明の詳細な記載
本出願で使用する
ａ）「ハロゲン」という用語は、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子をさしており、
ｂ）「C1〜C4アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等の、１〜４個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖アルキル基をさしており、
ｃ）「C1〜C6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の環状、分枝鎖又は直鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル等をさしており、
ｄ）「C1〜C4アルコキシ」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有している直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等をさしており、
ｅ）「製薬上受入れられる付加塩」という用語は、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれかをさしている。
「製薬上受入れられる酸付加塩」という表現は、式Ｉにより表される塩基化合物又は任意のその中間体の、任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用されることが意図される。適当な塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、及びリン酸、及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムを含む。適当な塩を形成する有機酸の例は、モノ、ジ及びトリカルボン酸を含む。そのような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸等である。そのような塩は水和形又は実質的に無水形で存在し得る。一般に、これらの化合物の酸付加塩は水及び種々の親水性の有機溶媒中に可溶であり、遊離塩基形と比較してより高い融点を示す。
「製薬上受入れられる塩基付加塩」という表現は、式Ｉで表わされる化合物類又はその中間体類の任意のものの任意の無毒性の有機又は無機塩基付加塩類に適用されることが意図される。適当な塩類を形成する塩基類の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウム；アンモニア；及び脂肪族、脂環式又は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンを包含する。これらの化合物とモノ又はジ塩基塩の何れも形成出来る。
当業者に容易にわかるように、ＡがNHである式Ｉの化合物は、互変異性体として存在するであろう。式Ｉの化合物又はその中間体について述べる時は、何れかの互変異性体をさしていると解釈されるべきである。これらの互変異性体は以下の様に描くことが出来る。
0003612073.tif 000004
本発明によって包含される化合物の例には、次のものが含まれる。
5,7−ジクロロ−４−［４−（フルオロ）ベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸，メチルエステル；
5,7−ジクロロ−４−［４−（メトキシ）ベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸，メチルエステル；
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸，メチルエステル；
5,7−ジクロロ−４−［４−（メチル）ベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸，メチルエステル；
5,7−ジクロロ−４−［４−（クロロ）ベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸，メチルエステル；
5,7−ジクロロ−４−［２−クロロベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸，メチルエステル；
5,7−ジクロロ−４−［３−クロロベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸，メチルエステル；
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸，エチルエステル；
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸，プロピルエステル；
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸，ブチルエステル；
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸−Ｎ−メチルアミド；
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸−N,N−ジメチルアミド；
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホニルイミノ］］−4H−クロメン−２−カルボン酸，メチルエステル；
４−［ベンゼンスルホニルイミノ］］−4H−チオクロメン−２−カルボン酸，メチルエステル；
４−［ベンゼンスルホニルイミノ］］−4H−クロメン−２−カルボン酸，メチルエステル。
ＡがNHである式Ｉの化合物を製造する一般合成手順は、反応経路Ａに記載されている。式IIの化合物は、式Ｉによって包含されるので、以下に述べられる合成手順は又、ＡがNHである式IIの化合物の製造も可能とする。反応経路Ａに於いて、全ての置換基は別に示されない限り前に定義された通りである。
0003612073.tif 000005
反応経路Ａ、段階ａに於いて、この分野で知られているものと類似の構造式（１）の適当な酸塩化物［ピー・レッソン,1989年２月15日公開のヨーロッパ特許出願第0 303 387号］は、適当なアルコールと接触されて構造式（２）のエステルを与える。
構造式（１）の適当な酸塩化物は、Ｙが式Ｉの最終生成物中に望まれるものである。構造式HORの適当なアルコールは、Q1が式Ｉの最終生成物で望まれる−ORである、式Ｉの化合物を生じるか、又は式Ｉの最終生成物に望まれるQ1を生じるものである。
例えば、構造式（１）の適当な酸塩化物は、適当なアルコールと接触される。反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中で実施出来、又は適当なアルコールを溶媒として使用することができる。適当なアルコールの溶媒としての使用が好ましい。反応は適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピレンエチルアミン、炭酸ナトリウム、又は重炭酸ナトリウムの存在下で実施される。反応は１〜８時間を要する。生成物は真空中での蒸発、抽出、適当な有機溶離液でのクロマトグラフィー、及び再結晶化などの、この分野で良く知られた技術によって単離及び精製され、構造式（２）のエステルを与える。
反応経路Ａ、段階ｂに於いて、構造式（２）のエステルは、脱ベンジル化されて、構造式（３）の1,4−ジヒドロキノール−４−オンを与える。
例えば、構造式（２）の化合物は、トリフルオロ酢酸等の適当な脱ベンジル化試薬と、ベンジル基を除去するのに十分であるが、出発物質又は生成物を分解しない温度に於いて、接触される。脱ベンジル試薬がトリフルオロ酢酸である時には、好ましい温度は70℃〜80℃である。生成物は、真空中での蒸発、適当な有機溶離液でのクロマトグラフィー、及び再結晶化などのこの分野で良く知られた技術によって単離、精製され、構造式（３）の化合物を与える。
反応経路Ａ、段階ｃに於いて、構造式（３）の1,4−ジヒドロキノール−４−オンは、適当なベンゼンスルホニルイソシアネートと接触されて、ＡがNHである式Ｉの複素環式ベンゼンスルホニルイミンにされる。
適当なベンゼンスルホニルイソシアネートは、Ｚが、ＡがNHである式Ｉの最終生成物中に望まれるものである。
例えば、構造式（３）の1,4−ジヒドロキノール−４−オンは、１〜２当量の適当なベンゼンスルホニルイソシアネートと接触される。反応は、アセトニトリル又はプロピオニトリル等の適当な溶媒中で、20℃〜溶媒の還流温度に於いて実施される。生成物は、真空中での蒸発、適当な有機溶離液でのクロマトグラフィー、及び再結晶化などの、この分野で良く知られた技術によって単離、精製され、ＡがNHである式Ｉの化合物を与える。
反応経路Ａ、行う場合もある段階ｄに於いて、式Ｉの適当な化合物は、Q1が−NR1R2で、ＡがNHである式Ｉの化合物を与えるために、適当なアミンと接触される。
式Ｉの適当な化合物は、Q1が−ORであり、ＲがC1〜C6アルキルであり、ＡがNHであり、Ｙ及びＺが式Ｉの最終生成物中で望まれるものである。構造式HNR1R2の適当なアミンは、ＡがNHである式Ｉの最終生成物中に望まれるように、Q1が−NR1R2である式Ｉの化合物を与える。
例えば、式Ｉの適当な化合物は、例えば、メタノール、エタノール、水、又はジオキサン等の適当な溶媒中で適当なアミンと接触される。反応容器は、反応容器からの揮発性アミンが逃げるのを防止するために、密封し得る。反応は、環境温度〜溶媒の還流温度で実施される。生成物は、抽出、真空中での蒸発、適当な有機溶離液でのクロマトグラフィー、及び再結晶化などの、この分野で良く知られた技術によって回収される。
反応経路Ａ、行う場合もある段階ｅに於いて、式Ｉの適当な化合物は加水分解されて、Q1が−OHでありＡがNHである式Ｉの化合物を与える。
式Ｉの適当な化合物は、Q1が−ORであり、ＲがC1〜C6アルキルであり、ＡがNHであり、ＹとＺが式Ｉの最終生成物中で望まれるものである。
例えば、式Ｉの適当な化合物は、水酸化リチウム、又は水酸化ナトリウムなどの適当な塩基と接触される。反応は、水、テトラヒドロフラン、メタノール、水／テトラヒドロフラン混合物、及び水／メタノール混合物等の適当な溶媒中で実施される。反応物は典型的には２〜24時間の範囲の期間、室温から還流の範囲の温度で一緒に攪拌される。Q1が−OHであり、ＡがNHである式Ｉの化合物は、酸性化に続いて濾過することによって反応帯域から回収され、そして、この分野で良く知られるように、再結晶によって精製できる。
次の実施例は、反応経路Ａに記載される典型的な合成を表している。これらの実施例は例示のみであって、決して本発明の範囲を限定する意図ではないことが理解される。次の実施例に記載される次の用語は示された意味を有する。「ｇ」はグラム、「mg」はミリグラム、「m mol」はミリモル、「mL」はミリリッター、「℃」は摂氏の度、Rfは保持係数、「mp」は融点、「dec」は分解、「TLC」は薄層クロマトグラフィーをさしている。
実施例１
反応経路A,段階a:
5,7−ジクロロ−４−ベンジルオキシキノリン−２−カルボン酸，エチルエステル
5,7−ジクロロ−４−ベンジルオキシキノリン−２−酸塩化物（1.83g,5mmol）、トリエチルアミン（0.7mL,5.0mmol）、及びエタノール（0.58mL,10mmol）をテトラヒドロフラン（25mL）中に於いて一緒にする。環境温度で攪拌する。18時間後、真空で蒸発させて残留物を与える。ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上での残留物のクロマトグラフィーは、固体を与える。酢酸エチル／ヘキサンから固体を再結晶化し、固体として標題化合物を与える。TLC Rf＝0.33（シリカゲル，ジクロロメタン）。融点;146−147℃。元素分析C19H15Cl2NO3に対する
計算値:C,60.65;H,4.02;N,3.72
実測値:C,60.35;H,4.17;N,3.65
実施例２
反応経路A,段階a:
5,7−ジクロロ−４−ベンジルオキシキノリン−２−カルボン酸，ブチルエステル
5,7−ジクロロ−４−ベンジルオキシキノリン−２−酸塩化物（1.83g,5mmol）、トリエチルアミン（0.7mL,5.0mmol）及びブタノール（1.04mL,10mmol）をテトラヒドロフラン（25mL）中で一緒にする。環境温度で攪拌する。18時間後、真空で蒸発させ、残留物を与える。ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上の残留物のクロマトグラフィーは固体を与える。固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、固体として標題化合物を与える。TLC Rf＝0.50（シリカゲル，ジクロロメタン）。融点;130−132℃。元素分析C21H19Cl2NO3に対する
計算値:C,62.39;H,4.74;N,3.46
実測値:C,62.20;H,4.83;N,3.22
実施例３
反応経路A,段階b:
5,7−ジクロロ−キノリン−４−オン−２−カルボン酸，エチルエステル
5,7−ジクロロ−４−ベンジルオキシキノリン−２−カルボン酸，エチルエステル（1.14g,3.0mmol）及びトリフルオロ酢酸（60mL）を一緒にする。湯浴中で80℃に加熱する。４時間後、真空で蒸発させる。ヘキサンを加え、真空で蒸発させ、残留トリフルオロ酢酸を除去し、固体を与える。アセトニトリルから固体を再結晶し、標題化合物を固体として得る。TLC Rf＝0.33（シリカゲル,2％アセトン／ジクロロメタン）。融点;256−266℃。元素分析C12H19Cl2NO3に対する
計算値:C,50.37;H,3.17;N,4.90
実測値:C,50.39;H,3.31;N,4.92
実施例４
反応経路A,段階b:
5,7−ジクロロ−キノリン−４−オン−２−カルボン酸，ブチルエステル
5,7−ジクロロ−４−ベンジルオキシキノリン−２−カルボン酸，ブチルエステル（1.35g,3.3mmol）及びトリフルオロ酢酸（65mL）を一緒にする。湯浴中で75℃に加熱する。３時間後真空で蒸発させる。ジクロロメタンを加え、真空中で蒸発させ、残留トリフルオロ酢酸を除去し、残留物を与える。残留物をアセトニトリルから再結晶し、標題化合物を固体として得る。融点;191−193℃。
実施例５
反応経路A,段階c:
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸，エチルエステル
5,7−ジクロロ−キノリン−４−オン−２−カルボン酸，エチルエステル（0.59g,2.1mmol）及びベンゼンスルホニルイソシアネート（0.56mL,4.2mmol）を、アセトニトリル（10mL）で一緒にする。不活性雰囲気下で還流に加熱する。16時間後、メタノール（5mL）で停止させる。真空で蒸発させる。２％アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。アセトニトリルから再結晶し、標題化合物を固体として得る。TLC Rf＝0.31（シリカゲル,2％アセトン／ジクロロメタン）。融点;184−185℃。元素分析C18H14Cl2N2O4Sに対する計算値:C,50.83;H,3.32;N,6.59
実測値:C,51.04;H,3.33;N,6.56
実施例６
反応経路A,段階c:
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸，ブチルエステル
5,7−ジクロロ−キノリン−４−オン−２−カルボン酸，ブチルエステル（1.00g,3.2mmol）及びベンゼンスルホニルイソシアネート（0.85mL,6.3mmol）を、アセトニトリル（15mL）中で一緒にする。不活性雰囲気下で還流に加熱する。16時間後、メタノール（5mL）で停止させる。真空で蒸発させる。２％アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を固体として得る。TLC Rf＝0.38（シリカゲル,2％アセトン／ジクロロメタン）。融点;94−95℃。元素分析C20H18Cl2N2O4Sに対する
計算値:C,52.98;H,4.00;N,6.18
実測値:C,53.27;H,3.95;N,6.12
実施例７
反応経路A,行う場合もある段階d:
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸−Ｎ−メチルアミド
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸，メチルエステル（1.0g,2.4mmol）及び水（25mL）及びジオキサン（50mL）中40％メチルアミンを一緒にする。栓をして18時間攪拌する。真空で蒸発させ、黄色の油を与える。油を水（15mL）中に溶解し、1M塩酸溶液（15mL）を加える。15分間攪拌し、次に濾過して固体を得る。固体を1M塩酸溶液及び水ですすぐ。アセトニトリル／水から再結晶し、標題化合物を固体として得る。融点;196−197℃。元素分析C17H13Cl2N3O3S・H2Oに対する
計算値:C,47.68;H,3.53;N,9.81
実測値:C,47.55;H,3.42;N,9.78
ＡがＯ又はＳである式Ｉの化合物を製造するための一般合成手順は、反応経路Ｂに述べられている。式IIの化合物は、式Ｉによって包含されるので、以下に述べられるその一般合成手順は、ＡがＯ又はＳである式IIの化合物の製造も可能とする。反応経路Ｂに於いて、全ての置換基は別に示されない限り前に定義した通りである。
0003612073.tif 000006
反応経路Ｂ、段階ａに於いて、ＡがＯ又はＳである構造式（４）の適当な酸（この分野で類似のものが知られている［クロメン類、クロマノン類、及びクロモン類,P.G.エリス編（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ1977）］）は、適当なアルコールと接触されて構造式（５）のエステルを与える。
構造式（４）の適当な酸は、ＡがＯ又はＳである、そしてＹが式Ｉの最終生成物中に望まれるものである。構造式HORの適当なアルコールは、Q1が式Ｉの最終生成物で望まれる−ORである、式Ｉの化合物を生じるものであるか、又は式Ｉの最終生成物に望まれるQ1を生じるものである。
例えば、構造式（４）の酸は、硫酸などの酸の存在下で適当なアルコールと接触される。適当なアルコールは溶媒として使用される。反応は、環境温度からそのアルコールの還流温度までの温度で実施される。生成物は抽出、真空中での蒸発、適当な有機溶離液でのクロマトグラフィー、及び再結晶化などの、この分野で良く知られた技術によって回収され、構造式（５）のエステルを与える。
反応経路Ｂ、段階ｂに於いて、構造式（５）の化合物は、適当なベンゼンスルホニルイソシアネートと接触されて、ＡがＯ又はＳである、式Ｉの複素環ベンゼンスルホニルイミンを与える。
適当なベンゼンスルホニルイソシアネートは、Ｚが、ＡがＯ又はＳである式Ｉの最終生成物中に望まれるものである。
例えば、構造式（５）の化合物は、適当なベンゼンスルホニルイソシアネートと接触される。反応は、アセトニトリル又はプロピオニトリル等の適当な溶媒中で、環境温度から溶媒の還流温度に於いて実施される。
生成物は、真空中での蒸発、適当な有機溶離液でのクロマトグラフィー、及び再結晶化などの、この分野で良く知られた技術によって回収され、ＡがＯ又はＳである式Ｉの化合物を与える。
反応経路Ｂ、行う場合もある段階ｃに於いて、式Ｉの適当な化合物は、適当なアミンと接触されて、Ｑが−NR1R2であり、ＡがＯ又はＳである式Ｉの化合物を与える。
式Ｉの適当な化合物は、Q1が−ORであり、ＲがC1〜C6アルキルであり、ＡがＯ又はＳであり、Ｙ及びＺが式Ｉの最終生成物中で望まれるものである。構造式HNR1R2の適当なアミンは、ＡがＯ又はＳである式Ｉの最終生成物中に望まれるように、Q1が−NR1R2である式Ｉの化合物を与える。
例えば、式Ｉの適当な化合物は、例えば、メタノール、エタノール、水、又はジオキサン等の適当な溶媒中で適当なアミンと接触される。反応容器は、反応容器から揮発性アミンが逃げるのを防止するために、密封し得る。反応は、環境温度から溶媒の還流温度で実施される。生成物は、抽出、真空中での蒸発、適当な有機溶離液でのクロマトグラフィー、及び再結晶化などの、この分野で良く知られた技術によって回収される。
反応経路Ｂ、行う場合もある段階ｄに於いて、式Ｉの適当な化合物は加水分解されて、Q1が−OHでありＡがＯ又はＳである式Ｉの化合物を与える。
式Ｉの適当な化合物は、Q1が−ORであり、ＲがC1〜C6アルキルであり、ＡがＯ又はＳであり、ＹとＺが式Ｉの最終生成物中で望まれるものである。
例えば、式Ｉの適当な化合物は、水酸化リチウム、又は水酸化ナトリウムなどの適当な塩基と接触される。反応物は典型的には２〜24時間の範囲の期間、室温から還流の範囲の温度で一緒に攪拌される。ＡがＯ又はＳである式Ｉの酸は、酸性化に続いて濾過することによって反応帯域から回収され、そして、この分野で良く知られるように、再結晶によって精製できる。
次の実施例は、反応経路Ｂに記載される典型的な合成を表している。これらの実施例は例示のみであって、決して本発明の範囲を限定する意図ではないことが理解される。次の実施例に記載される次の用語は示された意味を有する。「ｇ」はグラム、「mmol」はミリモル、「mL」はミリリッター、「℃」は摂氏の度、「mp」は融点、をさしている。
実施例８
反応経路B,段階a:
クロモン−２−カルボン酸メチルエステル
クロモン−２−カルボン酸（2.0g,10.5mmol）及びメタノール（25mL）を一緒にする。硫酸（2.5mL）を加え、還流に加熱する。２時間後、反応混合物を氷水中に注ぎ、濾過する。フィルターケーキを水で濯ぎ、そして重炭酸ナトリウムの冷たい希釈水溶液で濯ぐ。テトラヒドロフランで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残留物が得られる。残留物をメタノールから再結晶し、固体として標題化合物を得る。融点;120−122℃。
実施例９
反応経路B,段階b:
４−［ベンゼンスルホニルイミノ］−4H−クロメン−２−カルボン酸，メチルエステル
クロモン−２−カルボン酸メチルエステル（0.341g,1.66mmol）及びベンゼンスルホニルイソシアネート（0.365g,1.88mmol）を、アセトニトリル（5.0mL）中で一緒にし、還流する。24時間後、反応物をメタノール（1mL）で停止させる。真空中で濃縮し、ヘキサンと共にすり砕く。濾過してペースト状物を得る。メタノールからそのペーストを再結晶し、固体を得る。メタノールから再結晶し、標題化合物を固体として得る。融点;144−146℃。
インターロイキン−１（IL−１）は、IL−１αとIL−１βと呼ばれる２つのポリペプチドから成っており、これらは腫瘍壊死因子（TNFα）及びIL−６も含むサイトカインのファミリーに属している。これらのサイトカインは、Ｔ及びＢリンパ球を刺激する能力、及び多くの免疫学的な及び炎症性の応答に関与する蛋白質を発現する能力を含めた、重複する生物学的な性質を有している。
IL−１作用を抑制する試薬は、IL−１の発現、合成、又は放出の抑制;IL−１レセプターに於ける拮抗;IL−１により誘発されるIL−１生産の増幅の抑制；又はIL−１により誘発される他のサイトカイン類の生産の抑制などによって、IL−１生産を抑制することを含めた、幾つかの機構によってそのことを行う。
例えば、IL−１は上皮細胞によって生産され、そして線維芽細胞増殖を刺激し、そして蛋白分解酵素（例えばコラゲナーゼ）及びプロスタグランジン類を炎症工程、即ちリウマチ様関節炎中に於いて放出することを刺激することが知られている。デューロム,S.K.;シュミット,J.A.;オッペンハイム,J.J.;インターロイキン1:免疫学的展望（Interleukin 1:an Immunological Perspective），Ann. Rev. Immunol. ３,263−287（1985）、オターネス,I.G.;ブリベン,M.L.;ダウンズ,J.T.;ナトリ,E.J.;ハンソン,D.C.;テニダップによるインターロイキン−１の抑制：関節炎用の新しい薬（Inhibition of Interleukin−1 Synthesis by Tenidap:a New Drug for Arthritis），Cytokine, ３,277−283（1991）、及びミヤサカ,N.;サトウ,K.;ゴトウ,M.;ササノ,M.;ナツヤマ,M.;イノウエ,K;及びニシオカ,K.,増大したインターロイキン−１生産とリウマチ様関節炎患者の滑液中でのHLA−DR発現（Augmented Interleukin−1 Production and HLA−DR Expression in the Synovium of Rheumatoid Arthritis Patients），Arthritis and Rheumatism,31,480−486（1988）。従って、IL−１作用を抑制する試薬は、リウマチ様関節炎の処置に有用である。
IL−１は、アテローム性動脈硬化症の病因に、平滑筋細胞増殖を刺激することにより直接、又は血小板に由来する成長因子（PDGF）の作用を通じて間接的に、影響し得ることも示されている。ジャクソン,R.L.及びクー,G.,インターロイキン−１β，アテローム性動脈硬化症の病因におけるその役割、及びその作用を抑制する試薬（Interleukin−１β,its Role in the Pathogenesis of Atherosclerosis and Agents that Inhibit its Action），Current Drugs:Anti−atherosclerotic Agents,pp.B31−B42（1991年10月）を参照。更に、テニダップ、即ちIL−１生産を封じることが知られている試薬は、血清中のコレステロール、血清中のLDLコレステロール、及び血清中のトリグリセリド類の合計水準を、テニダップが投与された関節炎の症状を有している哺乳類中で減少する。米国特許5,122,534（1991年２月８日）を参照。従って、IL−１作用を抑制する試薬は、又、アテローム性動脈硬化症の予防的な処置にも有用であり得る。
更に、膵臓の島に浸みこむマクロファージが、β細胞の破壊に於ける役割を果たし得ること、及び、マクロファージから局所的に放出されたサイトカイン類、特にIL−１が、インシュリン依存性の糖尿病（IDDM）に於けるβ細胞破壊を生じる毒性の分子であり得ることが提案されている。サンドラー,S.,エイジリック,D.,スヴェンソン,C.,ストランデル,E.,ウェルシュ,M.及びウェルシュN.,膵臓のβ細胞に対するインターロイキン−１の生化学的及び分子的な作用（Biochemical and Molecular Action of Interleukin−1 on Pancreatic β−cells），Autoimmunity,10,241−253（1991）を参照。従って、IL−１作用を抑制する試薬は又、糖尿病の処置に有用であり得る。
増加したIL−１生産と、多発性硬化症（MS）の臨床的な過程の間の相関も示されている。MSを有する患者に対し培養された血液の単核細胞によって、IL−１αの生産の有意義な増加が存在することが実証されており、再発しているMSの活性期に於ける患者がIL−１α生産の最大増加を示すことが実証されている。マツダ,M.,ツカダ,N.,ミヤギ,K.,及びヤナギサワ,N.,多発性硬化症を有する患者中の抹消血液単核細胞による増加したインターロイキン−１生産，Journal of the Neurological Sciences,102,100−104（1991）を参照。従って、IL−１作用を抑制する試薬は又、多発性硬化症の処置にも有用であり得る。
IL−１レセプター拮抗剤が、初期の、又は確立した肺線維症の処置に対し有用であるかもしれないことも、研究によって示されている。ピゲ,P.,ヴェザン,C.,グロウ,G.,トンプソン,R.,インターロイキン−１レセプター拮抗剤（IL−1ra）は、ブレオマイシン又はシリカによりマウス中で生じさせた肺線維症を予防又は治癒させる，Cytokine,5,57−61（1993）を参照。従って、IL−１作用を抑制する試薬は又、肺線維症の処置にも有用であり得る。
インターロイキン−１レセプター拮抗剤は又、敗血性ショックからの致死率を減少させる役割を果たし得ることが示唆されている。オールソン,K.,ビヨーク,P.,ベルゲンフェルト,M.,ヘイジマン,R.,及びトンプソン,R.,インターロイキン−１レセプター拮抗剤はエンドトキシンショックからの致死率を減少する，Nature,348,550−552（1990）を参照。従って、IL−１作用を抑制する試薬は又、敗血症ショックの処置にも有用であり得る。
式Ｉの化合物は、IL−１作用を抑制する。IL−１作用を抑制する機構の一つは、IL−１生産を抑制することである。IL−１生産を抑制することは、リポ多糖類（LPS）で刺激されたマクロファージを使用して試験された。IL−１で誘発されたサイトカイン類の生産の抑制は、IL−１刺激マクロファージからのTNFα（腫瘍壊死因子α）合成の抑制を測定することによって試験した。これらの試験手順のプロトコルは、以下に記載される。
人マクロファージによるエンドトキシン誘発インターロイキン−１β放出
目的
この試験の目的は、人の抹消血液単核細胞に由来するマクロファージによるエンドトキシン誘発インターロイキン−１β（IL−１β）放出（生産）に対する試験化合物の抑制濃度を決定することである。
供給源
人抹消血液単核細胞（単球）由来のマクロファージの供給源は以下の通りである。
静脈血を健康な志願者から10mMクエン酸ナトリウム中に集めた（40mlの血液に対し2mlの滅菌クエン酸ナトリウム）。単核細胞は、1500gで15分間遠心されるロイコプレップ（Leucoprep）試験管（ベクトンディッケンソン、製品番号2752又は2751）で単離した。３×106単核細胞のアリコートを、RPMI−1640中で、24個ウェル組織培養プレート（コーニング製）に加えた。37℃で１時間の培養後、非付着性の細胞を穏やかに濯ぎとった。付着性の細胞（マクロファージ）は、新たな培地RPMI−1640の1ml/ウェルに戻された。
手順
マクロファージの単層培養は、エンドトキシン（20ng/ml,サルモネラ  タイフィムリウム（Salmonella typhimurium），リミュータント，リビ  イミュケム製）の刺激１時間前に、化合物で予備処理される。95％エタノール又はDMSO中に溶解された化合物は、それぞれ、10又は2.5μｌの95％エタノール又はDMSOで処理された追加の単層培養基を要するであろう。培養基の上澄みを24時間後集め、市販のELISAキット（シストロン製）を使用してIL−１βについて試験した。
分析結果
培養基上澄み中のIL−１β濃度を一連の既知濃度から生じた標準曲線から計算した。化合物の効力はIC50（μＭ）で報告する。
結果
化合物 IC50
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホ
ニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸メチルエステル            ６μＭ
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホ
ニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸エチルエステル            ２μＭ
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホ
ニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸ブチルエステル            ３μＭ
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホ
ニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸−Ｎ−メチルアミド        ３μＭ
４−［ベンゼンスルホニルイミノ］−
4H−クロメン−２−カルボン酸メチル
エステル                                    ３μＭ
人マクロファージによって放出されるインターロイキン−１β誘発腫瘍壊死因子α
目的
抹消血液単核細胞に由来するマクロファージによって放出されるインターロイキン−１β（IL−１β）誘発腫瘍壊死因子α（TNFα）に対する試験化合物の抑制濃度の決定。これはIL−１β誘発のTNFαの放出の抑制を測定することによる、化合物のIL−１β活性を調整、即ち抑制する能力を試験することであると理解されるべきである。
供給源の人末梢血液単球由来のマクロファージ
静脈血液を健康な志願者から10mMクエン酸ナトリウム中に集めた（40mlの血液に対し2mlの滅菌クエン酸ナトリウム）。単核細胞を、1500gで15分間遠心されるロイコプレップ（Leucoprep）試験管（ベクトンディッケンソン、製品番号2752又は2751）で単離した。３×106単核細胞のアリコートをRPMI−1640中で、24個ウェル組織培養プレート（コーニング製）に加えた。37℃で１時間の培養後、非付着性の細胞を穏やかに濯ぎとった。付着性の細胞（マクロファージ）は、新たな培地RPMI−1640の1ml/ウェルに戻された。
手順
マクロファージの単層培養基は、IL−１β（20ng/ml,組替え人IL−１β）刺激に１時間先立って、化合物で予備処理される。95％エタノール又はDMSO中に溶解された化合物は、それぞれ、10又は2.5μｌの95％エタノール又はDMSOで処理された追加の単層培養基を要するであろう。培養基の上澄みを24時間後集め、市販のELISAキット（シストロン製）を使用してTNFαについて試験した。
結果の分析
培養基上澄み中のTNFα濃度を一連の既知濃度から生じた標準曲線から計算した。化合物の効力は、IC50（μＭ）で報告する。
結果
化合物 IC50
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホ
ニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸メチルエステル            ３μＭ
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホ
ニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸エチルエステル            ３μＭ
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホ
ニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸ブチルエステル            ５μＭ
5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホ
ニルイミノ］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸−Ｎ−メチルアミド        ４μＭ
４−［ベンゼンスルホニルイミノ］−
4H−クロメン−２−カルボン酸メチル
エステル                                    ２μＭ
本発明化合物類は種々の経路で投与できる。化合物類を経口的に投与したときに有効である。化合物は又非経口的（すなわち皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、又は髄腔内（intrathecally））に投与できる。
これらの治療性を示すためには、化合物はIL−１作用を抑制するのに十分な量で投与される必要がある。これらの化合物がこの抑制効果を示す投与範囲は、処置される特定の病気、患者の病気のひどさ、患者、投与される特定の化合物、投与経路、患者内の根底にある他の病気の状態などに依存して広く変化し得る。典型的には、上に挙げた病気又は症状の任意のものに対し、化合物は、約0.1mg/kg/日〜50mg/kg/日の投与範囲に於いてそれらの治療効果を示す。
製剤組成物は、この技術で知られた手法を利用して製造できる。典型的には、化合物の有効量が製薬上受け入れられる担体と混合される。
経口投与には、化合物類をカプセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、粉末、懸濁液、又は乳濁液のような固体又は液体製剤へ処方できる。固体単位適量形式は、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びコーンスターチのような不活性充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセルであるか、又は徐放性製剤とすることができる。
別の態様で、式Ｉの化合物を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と一緒に、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンのような結合剤；バレイショ澱粉やアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせて錠剤化できる。液体製剤は、この技術で知られるように、懸濁剤、甘味剤、風味剤、及び防腐剤も含有してよい製薬上受け入れられる水性又は非水性溶媒中に活性成分を溶解することによって調製される。
非経口投与には、化合物類を生理的に受け入れられる製薬担体中に溶解し、溶液又は懸濁液として投与できる。適当な製薬担体の例は、水、食塩水、デキストロース溶液、果糖溶液、エタノール、又は動植物や合成起源の油類である。製薬担体は、この技術分野で知られる、防腐剤、緩衝剤等を含有できる。
本願で使用される
ａ）「患者」は、温血動物、例えば、モルモット、ハツカネズミ、ラット、猫、兎、犬、猿、チンパンジー及びヒトをさす。
ｂ）「処置」という用語は、患者の病気を和らげ、軽減し、又は進行を遅らせる化合物の能力をさしている。
ｃ）「有効量」という用語は、IL−１作用を抑制するにあたって患者に単一又は複数投与量を投与した時に有効である量をさしている。
本発明化合物類は局所的にも投与できる。これは、好ましくは経皮吸収を促進することが知られているエタノールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような溶媒を使用して、またその他の付形剤を伴って、又は伴わずに、単に投与化合物の溶液をつくることによって達成できる。局所投与は、貯液型と多孔膜型の、又は固体基材型のパッチを使用して達成するのが好ましい。
幾つかの適当な経皮デバイスは、米国特許第3,742,951号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第4,031,894号に記載されている。これらのデバイスは一般に、その表面の一方をなしている裏張り材、他方の表面をなしている活性剤透過性接着剤層、及び両表面間にはさまれた、活性剤を含有する少なくとも一つの貯液層を含有している。その代わりに、透過性接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中に活性剤を含有することができる。いずれの場合も、活性剤は貯液層又はミクロカプセルから、膜を通して活性剤透過性接着剤層へ持続的に運ばれる。この接着剤層は受容者の皮膚又は粘膜に接触している。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御された所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合、カプセル化剤は膜としても機能しうる。
本発明に従って化合物類を経皮投与する別のデバイスでは、製薬活性化合物は基材の中に含有され、ここから化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で運ばれる。基材は拡散又は多孔性の流れによる化合物の放出に対して透過性である。放出は速度調節的である。膜を必要としないこのような系は、米国特許第3,921,636号に記載されている。少なくとも２種の放出がこれらの系で可能である。拡散による放出は、基材が非多孔性の時に生ずる。製薬上有効な化合物は基材自体の中に溶解し、拡散する。ミクロ多孔性の流れによる放出は、製薬上有効な化合物が基材の多孔中の液相を通して運ばれる時に生ずる。
本発明は特定の具体例に関連して記載したが、別の修正形も可能であり、この出願は本発明の原理に一般的に従う本発明の任意の変更、用途、又は適合化も含めることを意図し、そしてこの分野内で知られ又は通常の実施内に入るような、本願の開示からの発展形も含めることを意図している。