(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003655193.tif 000048
［式中、Ｒ１は、水素、Ｙ、Ｗ−Ｘ、Ｗ−Ｙであり；
Ｗは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
Ｘは、−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙ又 は−Ｎ−（Ｙ）２であり；
Ｙは、各場合について、独立して、Ｚ、又は完全飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の１〜１０員の線状又は分枝炭素鎖であり、連結炭素以外の炭素は、場合により、酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子で置換されていてもよく、また前記炭素は、場合により独立してハロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素は、場合によりヒドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は、場合によりオキソでモノ−置換されており、前記硫黄は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、前記窒素は、場合によりオキソでモノ−、又はジ−置換されており、そして前記炭素鎖は、場合によりＺでモノ−置換されており；
Ｚは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜１２員環、又は、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜６員環（独立して選ばれる）からなる二環式環であり；
前記Ｚ置換基は、場合により、独立してハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、場合により、独立してハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはまた場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
Ｒ３は、水素又はＱであり；
Ｑは、完全飽和、部分不飽和又は完全不飽和の１〜６員の線状又は分枝炭素鎖であり、連結炭素以外の炭素は、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で置換されていてもよく、また前記炭素は、場合により、独立してハロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素は、場合によりヒドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は、場合によりオキソでモノ−置換されており、前記硫黄は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、前記窒素は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、そして前記炭素鎖は、場合によりＶでモノ−置換されており；
Ｖは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜１２員環、又は、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜６員環（独立して選ばれる）からなる二環式環であり；
前記Ｖ置換基は、場合により、独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−、トリ−、又はテトラ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、場合により、独立してヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、又は前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
Ｒ４は、Ｑ１又はＶ１であり；
Ｑ１は、完全飽和、部分不飽和又は完全不飽和の１〜６員の線状又は分枝炭素鎖であり、連結炭素以外の炭素は、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で置換されていてもよく、また前記炭素は、場合により、独立してハロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素は、場合によりヒドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は、場合によりオキソでモノ−置換されており、前記硫黄は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、前記窒素は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、そして前記炭素鎖は、場合によりＶ１でモノ−置換されており；
Ｖ１は、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜６員環であり；
前記Ｖ１置換基は、場合により、独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−、トリ−、又はテトラ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、場合によりオキソでモノ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
Ｒ３がＶを含有するか、又はＲ４がＶ１を含有せねばならず；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して水素、結合、ニトロ又はハロであり、前記結合は、Ｔ又は部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の（Ｃ１−Ｃ１２）線状もしくは分枝炭素鎖で置換されており、前記炭素鎖の炭素は、場合により、酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は、場合により、独立してハロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素は、場合によりヒドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は、場合によりオキソでモノ−置換されており、前記硫黄は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、前記窒素は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、そして前記炭素は、場合によりＴでモノ−置換されており；
Ｔは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜１２員環、又は、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜６員環（独立して選ばれる）からなる二環式環であり；
前記Ｔ置換基は、場合により、独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、場合により、独立してヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はまた場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
ただし、置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも一つは水素でなく、またオキシを通じてキノリン部分に結合していない］の化合物、そのプロドラッグ［ここでプロドラッグとは、当該化合物がカルボキシ部分を有する場合において、当該カルボキシ基の遊離の水素原子を、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、又はピペリジノ−、ピロリジノ−もしくはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって置換した化合物である］、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
１,２,３,４−テトラヒドロキノリン骨格の２位炭素に結合しているメチルがベータの配置で結合しており；１,２,３,４−テトラヒドロキノリン骨格の４位炭素に結合している窒素がベータの配置で結合しており；
Ｒ１がＷ−Ｘであり；
Ｗがカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり；
Ｘが−Ｏ−Ｙ、Ｓ−Ｙ−、Ｎ（Ｈ）−Ｙ−又は−Ｎ−（Ｙ）２であり；
Ｙが各場合について独立してＺ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは場合によりヒドロキシ又は１〜９個のフッ素を有し、又は前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは場合によりＺでモノ−置換されており、Ｚは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜６員環であり；
前記Ｚ置換基は場合により、独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基はまた場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
Ｒ３がＱ−Ｖであり、Ｑは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｖは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員の部分飽和、完全飽和又は完全不飽和環であり；
前記Ｖ環は場合により、独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−、トリ−、又はテトラ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは場合により１〜９個のフッ素を有しているか、又は前記（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは場合によりＴでモノ−置換されており、Ｔは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の５〜６員環であり；
前記Ｔ置換基は場合により、独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は場合により１〜９個のフッ素を有しており；そして、
Ｒ５及びＲ８がＨである、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項３】
Ｗがカルボニルであり；
ＸがＯ−Ｙであり、Ｙが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは場合によりヒドロキシ又は１〜９個のフッ素を有しており；
Ｑが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｖがフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；
前記Ｖ環は場合により、独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は場合により１〜９個のフッ素を有しており；そして、
Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立して、水素、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは場合により１〜７個のフッ素を有している、請求項２に記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項４】
Ｑがメチレンであり、Ｖがフェニル又はピリジニルであり；
前記Ｖ環は場合により、独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、又はニトロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ２）アルキルは場合により１〜５個のフッ素を有している、請求項３に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項５】
前記化合物が、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルである、請求項１に記載の化合物又は前記化合物の医薬上許容しうる塩。
【請求項６】
前記化合物が、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジエチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−エチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルである、請求項１に記載の化合物又は前記化合物の医薬上許容しうる塩。
【請求項７】
Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ６が水素であり；そして
Ｒ７がトリフルオロメチルである、請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項８】
Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ６が水素であり；そして
Ｒ７がクロロである、請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項９】
Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ６がクロロであり；そして
Ｒ７が水素である、請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ６がメチルであり；そして
Ｒ７がメチルである、請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ６がエチルであり；そして
Ｒ７がエチルである、請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ６がエチルであり；そして
Ｒ７が水素である、請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項１３】
Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７が水素である、請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項１４】
Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ６がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７が水素である、請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項１５】
１,２,３,４−テトラヒドロキノリン骨格の２位炭素に結合しているメチルがベータの配置で結合しており；１,２,３,４−テトラヒドロキノリン骨格の４位炭素に結合している窒素がベータの配置で結合しており；
Ｒ１がＷ−Ｘであり；
Ｗがカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり；
Ｘが−Ｏ−Ｙ、Ｓ−Ｙ−、Ｎ（Ｈ）−Ｙ−又は−Ｎ−（Ｙ）２であり；
Ｙが各場合について独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは場合により１〜９個のフッ素を有し、又は前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは場合によりＺでモノ−置換されており、Ｚは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜６員環であり；
前記Ｚ置換基は場合により、独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基はまた場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
Ｒ３がＱ−Ｖであり、Ｑは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｖは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員の部分飽和、完全飽和又は完全不飽和環であり；
前記Ｖ環は場合により、独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−、トリ−、又はテトラ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は場合により、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はまた場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立して、Ｈ、カルバモイル、オキシカルボニル、オキシ又はハロであり、又は前記カルバモイル、オキシカルボニル又はオキシは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは場合によりハロ又はヒドロキシでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、又は前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノでモノ−置換されており、又は前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは場合により１〜９個のフッ素を有しており；
又は前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、カルバモイル、オキシカルボニル又はオキシは場合によりＴでモノ−置換されており；
Ｔは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜６員環であり；
前記Ｔ環は場合により、独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−、トリ−又はテトラ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は場合により１〜９個のフッ素を有しており；そして、
Ｒ５及びＲ８がＨである、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項１６】
Ｗがカルボニルであり；
ＸがＯ−Ｙであり、Ｙが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは場合により１〜９個のフッ素を有しており；
Ｑが（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、Ｖがフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；
前記Ｖ環は場合により、独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は場合により１〜９個のフッ素を有しており；
Ｒ６がＨ、カルバモイル、オキシカルボニル、オキシ又はハロであり、又は前記カルバモイル、オキシカルボニルもしくはオキシは（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ２）アルキルは場合によりハロ又はヒドロキシでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ２）アルキル置換基は場合により１〜５個のフッ素を有しており；そして
Ｒ７がＨ、カルバモイル、オキシカルボニル、オキシ又はハロであり、又は前記カルバモイル、オキシカルボニルもしくはオキシは場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは場合によりハロ又はヒドロキシでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基は場合により１〜９個のフッ素を有している、請求項１５に記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、そのような阻害剤を含有する医薬組成物、及びそのような阻害剤の使用に関する。当該阻害剤は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールを含むある種の血漿脂質濃度を上昇させ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロール及びトリグリセリド類のようなある他種の血漿脂質濃度を低下させるので、低濃度のＨＤＬコレステロール及び／又は高濃度のＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリド類によってかかる疾患、例えばヒトを含むある種の哺乳動物（すなわち血漿中にＣＥＴＰを有する哺乳動物）におけるアテローム性動脈硬化及び心臓血管疾患を治療するのに使用される。
【０００２】
アテローム性動脈硬化症及びそれに付随する冠状動脈疾患（ＣＡＤ）は工業化世界における主たる死亡原因である。二次的リスクファクタ（喫煙、肥満、運動不足）を改めようとする試みや食生活の改変及び薬物療法を用いる異常脂血症の治療にもかかわらず、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）は相変わらず米国における死亡の主因である。米国では心臓血管疾患が全死亡の４４％を占め、そのうちの５３％がアテローム硬化型冠状動脈性心疾患と関連している。
【０００３】
この状態の発症に関するリスクはある種の血漿脂質濃度と強く関連していることが示されている。ＬＤＬ−Ｃの増加は異常脂血症の最もよく認められた形態であるが、決してそれだけがＣＨＤに対する重要な脂質関連の寄与因子ではない。低ＨＤＬ−ＣもＣＨＤのリスクファクタとして知られている（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｊ．ら、“Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，（１９８９），７９：８−１５）。
【０００４】
高濃度のＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドは心臓血管疾患の発症リスクと正の相関をするが、高濃度のＨＤＬ−コレステロールは負の相関をする。従って異常脂血症はＣＨＤリスクの一元的な特徴ではなく、一つ又はそれ以上の脂質異常の構成要素であろう。
【０００５】
上記の、疾患と因果関係をなす原理となる血漿濃度を制御する多くの要因のうち、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性は三つすべてに影響を及ぼす。ヒトを含む多くの動物種に見られるこの７０，０００ドルトンの血漿糖タンパク質の役割は、コレステロールエステルとトリグリセリドを、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、及び乳状脂粒（ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎ）を含むリポタンパク質粒子間に輸送することである。ＣＥＴＰ活性の正味の結果はＨＤＬコレステロールの低下とＬＤＬコレステロールの増加である。リポタンパク質の特徴に及ぼすこの影響は、特に脂質の特徴がＣＨＤリスクの増大を示す患者においては前アテローム誘発性であると考えられている。
【０００６】
完全に満足のいくＨＤＬ増加療法は存在していない。ナイアシンはＨＤＬを著しく増加できるが、深刻な耐容問題があり、これがその使用を狭めている。フィブレート及びＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤はＨＤＬ−Ｃを少ししか上昇させない（約１０−１２％）。結果として、血漿中のＨＤＬ濃度を顕著に上昇でき、従ってアテローム性動脈硬化症の進行を逆転又は緩徐化する良好な耐容薬に対する大きな医学的要求は未だ満たされていない。
【０００７】
従って、抗アテローム性動脈硬化症の療法は種々あるが、当該技術分野においては代替療法に対する継続的な要求と追求がある。
ＥＰ０８１８４４８（９７０６２４）に、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤としてのある種の５，６，７，８置換テトラヒドロキノリン類及び類似体の製造が開示されている。
【０００８】
米国特許第５，２３１，１０２号に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の特異的アンタゴニストであり、従って神経変性障害の治療及び／又は予防に有用な、２−位に酸性基（又はインビボでそれに転換可能な基）を有するある種の４−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類が開示されている。
【０００９】
米国特許第５，２８８，７２５号にピロロキノリンブラジキニンアンタゴニストが開示されている。
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化２】
0003655193.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒ1は、水素、Ｙ、Ｗ−Ｘ、Ｗ−Ｙであり；
Ｗは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
Ｘは、−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙ又は−Ｎ−（Ｙ）2であり；
Ｙは、各場合について、独立して、Ｚ、又は完全飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の１〜１０員の線状又は分枝炭素鎖であり、連結炭素以外の炭素は、場合により、酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子で置換されていてもよく、また前記炭素は、場合により、独立してハロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素は、場合によりヒドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は、場合によりオキソでモノ−置換されており、前記硫黄は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、前記窒素は、場合によりオキソでモノ−、又はジ−置換されており、そして前記炭素鎖は、場合によりＺでモノ−置換されており；
Ｚは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜１２員環、又は、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜６員環（独立して選ばれる）からなる二環式環であり；
前記Ｚ置換基は、場合により、独立してハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合により、独立してハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
Ｒ3は、水素又はＱであり；
Ｑは、完全飽和、部分不飽和又は完全不飽和の１〜６員の線状又は分枝炭素鎖であり、連結炭素以外の炭素は、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で置換されていてもよく、また前記炭素は、場合により、独立してハロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素は、場合によりヒドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は、場合によりオキソでモノ−置換されており、前記硫黄は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、前記窒素は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、そして前記炭素鎖は、場合によりＶでモノ−置換されており；
Ｖは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜１２員環、又は、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜６員環（独立して選ばれる）からなる二環式環であり；
前記Ｖ置換基は、場合により、独立してハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノでモノ−、ジ−、トリ−、又はテトラ−置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は、場合により、独立してヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、又は前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルは、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
Ｒ4は、Ｑ1又はＶ1であり；
Ｑ1は、完全飽和、部分不飽和又は完全不飽和の１〜６員の線状又は分枝炭素鎖であり、連結炭素以外の炭素は、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で置換されていてもよく、また前記炭素は、場合により、独立してハロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素は、場合によりヒドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は場合によりオキソでモノ−置換されており、前記硫黄は場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、前記窒素は場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、そして前記炭素鎖は場合によりＶ1でモノ−置換されており；
Ｖ1は、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜６員環であり；
前記Ｖ1置換基は、場合により、独立してハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノでモノ−、ジ−、トリ−、又はテトラ−置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりオキソでモノ−置換されており、又は前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合により１〜９個のフッ素を有しており；
Ｒ3がＶを含有するか、又はＲ4がＶ1を含有せねばならず；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して水素、結合、ニトロ又はハロであり、前記結合は、Ｔ又は部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）線状もしくは分枝炭素鎖で置換されており、炭素は、場合により、酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は、場合により、独立してハロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素は、場合によりヒドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は場合によりオキソでモノ−置換されており、前記硫黄は場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、前記窒素は場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、そして前記炭素は場合によりＴでモノ−置換されており；
Ｔは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜１２員環、又は、場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜６員環（独立して選ばれる）からなる二環式環であり；
前記Ｔ置換基は、場合により、独立してハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合により、独立してヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、又は前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合により１〜９個のフッ素を有しており；
ただし、置換基Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の少なくとも一つは水素でなく、またオキシを通じてキノリン部分に結合していない］の化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩に関する。
【００１２】
好適な化合物群（Ａ群と呼ぶ）は、上に示した式Ｉを有し、
Ｃ2メチルがベータであり；
Ｃ4窒素がベータであり；
Ｒ1がＷ−Ｘであり；
Ｗがカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり；
Ｘが−Ｏ−Ｙ、Ｓ−Ｙ−、Ｎ（Ｈ）−Ｙ−又は−Ｎ−（Ｙ）2であり；
Ｙが各場合について独立してＺ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは場合によりヒドロキシ又は１〜９個のフッ素を有し、又は前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは場合によりＺでモノ−置換されており、Ｚは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜６員環であり；
前記Ｚ置換基は場合により、独立してハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
Ｒ3がＱ−Ｖであり、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、Ｖは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員の部分飽和、完全飽和又は完全不飽和環であり；
前記Ｖ環は場合により、独立してハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−、トリ−、又はテトラ−置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合により１〜９個のフッ素を有しており；
Ｒ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシは場合により１〜９個のフッ素を有しているか、又は前記（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりＴでモノ−置換されており、Ｔは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の５〜６員環であり；
前記Ｔ置換基は場合により、独立してハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合により１〜９個のフッ素を有しており；
Ｒ5及びＲ8がＨである化合物、及びその医薬上許容しうる塩を含有する。
【００１３】
Ａ群の化合物の中で好適な化合物群（Ｂ群と呼ぶ）は、
Ｗがカルボニルであり；
ＸがＯ−Ｙであり、Ｙが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは場合により１個のヒドロキシ又は１〜９個のフッ素を有しており；
Ｑが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、Ｖがフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；
前記Ｖ環は場合により、独立してハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合により１〜９個のフッ素を有しており；
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立して、水素、ハロ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、前記（Ｃ1−Ｃ3）アルキルは場合により１〜７個のフッ素を有している化合物、及びその医薬上許容しうる塩を含有する。
【００１４】
Ｂ群の化合物の中で好適な化合物群（Ｃ群と呼ぶ）は、
Ｑがメチレンであり、Ｖがフェニル又はピリジニルであり；
前記Ｖ環は場合により、独立してハロ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、又はニトロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは場合により１〜５個のフッ素を有している化合物、及びその医薬上許容しうる塩を含有する。
【００１５】
式Ｉの特に好適な化合物は、化合物：
［２Ｒ，４Ｓ］  ４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］  ４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］  ４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］  ４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
及び前記化合物の医薬上許容しうる塩である。
【００１６】
他の特に好適な式Ｉの化合物は、化合物：
［２Ｒ，４Ｓ］  ４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジエチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］  ４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−エチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］  ４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］  ４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
及び前記化合物の医薬上許容しうる塩である。
【００１７】
Ｃ群の化合物の中で特に好適な化合物は、
ａ．Ｙがエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6が水素であり；そして
Ｒ7がトリフルオロメチルである化合物；
ｂ．Ｙがエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6が水素であり；そして
Ｒ7がクロロである化合物；
ｃ．Ｙがエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がクロロであり；そして
Ｒ7が水素である化合物；
ｄ．Ｙがエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がメチルであり；そして
Ｒ7がメチルである化合物；
ｅ．Ｙがエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がエチルであり；そして
Ｒ7がエチルである化合物；
ｆ．Ｙがエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がエチルであり；そして
Ｒ7が水素である化合物；
ｇ．Ｙがエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7が水素である化合物；
ｈ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ7が水素である化合物、
及び前記化合物の医薬上許容しうる塩である。
【００１８】
好適な化合物群（Ｄ群と呼ぶ）は、上に示した式Ｉを有し、
Ｃ2メチルがベータであり；
Ｃ4窒素がベータであり；
Ｒ1がＷ−Ｘであり；
Ｗがカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり；
Ｘが−Ｏ−Ｙ、Ｓ−Ｙ−、Ｎ（Ｈ）−Ｙ−又は−Ｎ−（Ｙ）2であり；
Ｙが各場合について独立して（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは場合により１〜９個のフッ素を有し、又は前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは場合によりＺでモノ−置換されており、Ｚは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜６員環であり；
前記Ｚ置換基は場合により、独立してハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは場合により１〜９個のフッ素を有しており；
Ｒ3がＱ−Ｖであり、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、Ｖは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員の部分飽和、完全飽和又は完全不飽和環であり；
前記Ｖ環は場合により、独立してハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−、トリ−又はテトラ−置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合により、独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、又は前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合により１〜９個のフッ素を有しており；
Ｒ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立して、Ｈ、カルバモイル、オキシカルボニル、オキシ又はハロであり、又は前記カルバモイル、オキシカルボニル又はオキシは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは場合によりハロ又はヒドロキシでモノ−、ジ−又はトリ−置換されているか、又は前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノでモノ−置換されているか、又は前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは場合により１〜９個のフッ素を有しており；
又は前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、カルバモイル、オキシカルボニル又はオキシは場合によりＴでモノ−置換されており；
Ｔは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の３〜６員環であり；
前記Ｔ環は場合により、独立してハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−、トリ−又はテトラ−置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合により独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオでモノ−、ジ−又はトリ−置換されているか、又は前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合により１〜９個のフッ素を有しており；
Ｒ5及びＲ8がＨである化合物；又はその医薬上許容しうる塩を含有する。
【００１９】
Ｄ群の化合物の中で好適な化合物群（Ｅ群と呼ぶ）は、
Ｗがカルボニルであり；
ＸがＯ−Ｙであり、Ｙが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは場合により１〜９個のフッ素を有しており；
Ｑが（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、Ｖがフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；
前記Ｖ環は場合により、独立してハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合により１〜９個のフッ素を有しており；
Ｒ6がＨ、カルバモイル、オキシカルボニル、オキシ又はハロであり、又は前記カルバモイル、オキシカルボニルもしくはオキシは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは場合によりハロ又はヒドロキシでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、又は前記（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは場合により１〜９個のフッ素を有しており；
Ｒ7がＨ、カルバモイル、オキシカルボニル、オキシ又はハロであり、又は前記カルバモイル、オキシカルボニルもしくはオキシは場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換されており、前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは場合によりハロ又はヒドロキシでモノ−、ジ−又はトリ−置換されているか、又は前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは場合により１〜９個のフッ素を有している化合物、及びその医薬上許容しうる塩を含有する。
【００２０】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（男性又は女性のいずれかであるヒトを含む）における、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂血症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂血症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００２１】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）におけるアテローム性動脈硬化症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物にアテローム性動脈硬化症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００２２】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における末梢血管疾患の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に末梢血管疾患を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００２３】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における異常脂血症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に異常脂血症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００２４】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における高ベータリポタンパク血症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に高ベータリポタンパク血症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００２５】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における低アルファリポタンパク血症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に低アルファリポタンパク血症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００２６】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における高コレステロール血症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に高コレステロール血症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００２７】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における高トリグリセリド血症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に高トリグリセリド血症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００２８】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における家族性高コレステロール血症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に家族性高コレステロール血症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００２９】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における心臓血管障害の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に心臓血管障害を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００３０】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）におけるアンギナの治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物にアンギナを治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００３１】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における虚血の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に虚血を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における心虚血の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に心虚血を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００３３】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における血栓症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に血栓症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００３４】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における心筋梗塞の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に心筋梗塞を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００３５】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における再灌流傷害の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に再灌流傷害を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００３６】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における血管形成性再狭窄の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に血管形成性再狭窄を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００３７】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における高血圧の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に高血圧を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００３８】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における糖尿病の血管性合併症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に糖尿病の血管性合併症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００３９】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における肥満の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に肥満を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００４０】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物（ヒトを含む）における内毒素血症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に内毒素血症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
【００４１】
好適な用量は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。特に好適な用量は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００４２】
本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物にも関する。
【００４３】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂血症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、治療上有効量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００４４】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におけるアテローム性動脈硬化症の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、アテローム性動脈硬化症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００４５】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における末梢血管疾患の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、末梢血管疾患を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００４６】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における異常脂血症の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、異常脂血症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００４７】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における高ベータリポタンパク血症の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、高ベータリポタンパク血症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００４８】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における低アルファリポタンパク血症の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、低アルファリポタンパク血症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００４９】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における高コレステロール血症の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、高コレステロール血症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００５０】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における高トリグリセリド血症の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、高トリグリセリド血症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００５１】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における家族性高コレステロール血症の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、家族性高コレステロール血症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００５２】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におけるアンギナの治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、アンギナを治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００５３】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における虚血の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、虚血を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００５４】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における心虚血の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、心虚血を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００５５】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における血栓症の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、血栓症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００５６】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における心筋梗塞の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、心筋梗塞を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００５７】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における再灌流傷害の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、再灌流傷害を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００５８】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における血管形成性再狭窄の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、血管形成性再狭窄を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００５９】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における高血圧の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、高血圧を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００６０】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における糖尿病の血管性合併症の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、糖尿病の血管性合併症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００６１】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における肥満の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、肥満を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００６２】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における内毒素血症の治療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、内毒素血症を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
【００６３】
本発明はまた、
治療上有効量の
第一の化合物（前記第一の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩）と；
第二の化合物（前記第二の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／アポＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲアクチベータ、胆汁酸再取込阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸封鎖剤）及び／又は場合により；
医薬用担体と、を含む組成物を含む組合せ医薬組成物にも関する。
【００６４】
第二の化合物の中で好適なものは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤である。
特に好適なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン(lovastatin)、シムバスタチン(simvastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)又はリバスタチン(rivastatin)である。
【００６５】
本発明の別の態様は哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療法である。該方法は、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に、
第一の化合物（前記第一の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩）と；
第二の化合物（前記第二の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸封鎖剤）を投与することを含む。その際の第一及び第二の化合物の量は治療効果をもたらすような量である。
【００６６】
上記方法の好適な態様は、第二の化合物がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤又はＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤の場合である。
上記方法の特に好適な態様は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンの場合である。
【００６７】
本発明のさらに別の態様は、
ａ．第一の化合物（前記第一の化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩）と医薬上許容しうる担体を含む第一の単位投与形態と；
ｂ．第二の化合物（前記第二の化合物は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸封鎖剤）と医薬上許容しうる担体を含む第二の単位投与形態と；
ｃ．前記第一及び第二の投与形態を含有するための手段と；
（第一及び第二の化合物の量は治療効果をもたらす量である）を含むキットである。
【００６８】
好適な第二の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤又はＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤である。
特に好適なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンである。
【００６９】
本明細書中で使用している哺乳動物という用語は、血漿中にＣＥＴＰを含有するすべての哺乳動物、例えば、ウサギ並びにサル及びヒトのような霊長類である。ある他種の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ及びウマは血漿中にＣＥＴＰを含有せず、従って本明細書中には含まれない。
【００７０】
本明細書中で使用している“治療すること”、“治療する”又は“治療”という用語は、予防的及び待期的治療を含む。
“医薬上許容しうる”とは、担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は塩が、製剤の他の成分と適合性がなければならず、またそのレシピエントに対して有毒でないことを意味する。
【００７１】
“プロドラッグ”という表現は、投与後何らかの化学的又は生理的プロセスによって薬物をインビボで放出する薬物前駆体の化合物のことである（例えば、生理的ｐＨがもたらされるか、又は酵素作用を通じてプロドラッグが所望の薬物形態に変換される）。典型的なプロドラッグは開裂して対応する遊離酸を放出する。そしてそのような加水分解可能な式Ｉの化合物のエステル形成残基は、カルボキシル部分を有し、その遊離水素が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル（例えばｂ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルによって置換されているものなどであるが、これらに限定されない。
【００７２】
以下の段落に本明細書中に含まれる一般的記述の環について環の例を挙げる。
場合により酸素、窒素及び硫黄から独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環の例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル及びピラジニルなどである。
【００７３】
場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の５〜８員環の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びフェニルなどである。さらに５員環の例は、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル及び１，３−オキサチオリルなどである。
【００７４】
さらに６員環の例は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニル及び１，３，５，２−オキサジアジニルなどである。
【００７５】
さらに７員環の例は、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルなどである。  さらに８員環の例は、シクロオクチル、シクロオクテニル及びシクロオクタジエニルなどである。
【００７６】
場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の５又は６員環（独立して選ばれる）からなる二環式環の例は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）−ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）−ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンズオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンズオキサジニル及び４Ｈ−１，４−ベンズオキサジニルなどである。
【００７７】
アルキレンによって、水素原子が各末端炭素から取り除かれた飽和炭化水素（直鎖又は分枝）を意味する。そのような基の例（指定の長さが特定の実施例を包容すると仮定する）は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンである。
【００７８】
ハロによって、クロロ、ブロモ、ヨード、又はフルオロを意味する。
アルキルによって、直鎖飽和炭化水素又は分枝鎖飽和炭化水素を意味する。そのようなアルキル基の例（指定の長さが特定の実施例を包容すると仮定する）は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ターシャリーペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル及びオクチルである。
【００７９】
アルコキシによって、オキシを通して結合している直鎖飽和アルキル又は分枝鎖飽和アルキルを意味する。そのようなアルコキシ基の例（指定の長さが特定の実施例を包容すると仮定する）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ターシャリーブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ターシャリーペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ及びオクトキシである。
【００８０】
本明細書中で使用している用語、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃx）アルキル．．．は、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃx）アルキル．．．の場合独立して選ばれた（Ｃ1−Ｃx）アルキル部分のことである（ｘは整数）。
【００８１】
“前記炭素は場合により独立してハロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素は場合によりヒドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は場合によりオキソでモノ−置換されている”というフレーズ中の“前記炭素”についてであるが（例えば請求項１）、これは連結炭素を含む炭素鎖における各炭素のことである。
【００８２】
本明細書中の“窒素は．．．オキソでジ−置換されている”（例えば請求項１）についてであるが、これはニトロ官能性を構成する末端窒素のことである。
炭素環又はヘテロ環部分が特定の結合位置を示さずに異なる環原子を通して指定の基質に結合又はさもなければ付着しうる場合、炭素原子を通してであれ、例えば三価の窒素原子を通してであれ、すべての可能な位置が意図されることは理解されるべきである。例えば、“ピリジル”という用語は２−、３−、又は４−ピリジルを意味し、“チエニル”という用語は２−、又は３−チエニルを意味するなどである。
【００８３】
“医薬上許容しうる塩”という表現は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩及び４−トルエン−スルホン酸塩のような（これらに限定されない）アニオンを含有する非毒性のアニオン塩のことである。この表現はまた、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジン又はトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）のような（これらに限定されない）非毒性のカチオン塩も意味する。
【００８４】
本明細書中で使用している“反応不活性溶媒”及び“不活性溶媒”という表現は、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすような様式で出発物質、試薬、中間体又は生成物と相互作用をしない溶媒又はその混合物のことである。
【００８５】
“シス”という用語は、２個の置換基の、相互及び環面に関する配向のことである（どちらも“上”かどちらも“下”）。同様に、“トランス”という用語は、２個の置換基の、相互及び環面に関する配向のことである（置換基が環の反対側にある）。
【００８６】
アルファ及びベータは、１個の置換基の環面（すなわち書面）に関する配向のことである。ベータは環面（すなわち書面）の上、アルファは環面（すなわち書面）の下である。
【００８７】
当業化学者であれば、本発明のある種の化合物が、立体異性体及び立体配置異性体を生ずるような特定の立体化学的又は幾何的配置を取り得る１個以上の原子を含むであろうことはわかるはずである。そのようなすべての異性体及びその混合物は本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も本発明に含まれる。
【００８８】
本発明の化合物が放射性標識された形態で存在できることはわかるであろう。すなわち、本発明の化合物が通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を含有する１個以上の原子を含有しうるということである。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の放射性同位体は、それぞれ3Ｈ、14Ｃ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌである。これらの放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内に含まれる。トリチウム化、すなわち3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち14Ｃの放射性同位体は製造及び検出が容易であることから特に好適である。本発明の式Ｉの放射性標識化合物及びそのプロドラッグは一般的に当業者に周知の方法によって製造できる。便宜上、このような放射性標識化合物は、非放射性標識試薬の代わりに容易に入手できる放射性標識試薬を使用して以下のスキーム及び／又は実施例及び製造例に開示された手順を実行することによって製造できる。
【００８９】
ＤＴＴはジチオトレイトールのことである。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドのことである。ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸のことである。
本発明の他の特徴及び利点は、本発明を説明する本明細書及び添付の請求の範囲から明らかとなるであろう。
発明の詳細な説明
一般的に、本発明の化合物は化学技術分野において公知の類似製造法を含む製造法、特に本明細書に含まれる記述に鑑みて製造できる。本発明の化合物を製造するための特定の製造法を本発明の更なる特徴として提供し、以下の反応スキームによって図解する。他の製造法については実験の部に記載される。
【００９０】
【化３】
0003655193.tif 000003
【００９１】
【化４】
0003655193.tif 000004
【００９２】
【化５】
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【００９３】
【化６】
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【００９４】
【化７】
0003655193.tif 000007
【００９５】
【化８】
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【００９６】
まず始めに、式Ｉの化合物の製造に際し、本明細書中に記載の化合物の製造に有用な製造法の中には遠隔官能性（例えば、式Ｉ前駆体における第一級アミン、第二級アミン、カルボキシ）の保護を必要とするものがあり得ることに注意する。そのような保護の必要性は、遠隔官能性の性質及び製造法の条件によって変動するであろう。そのような保護の必要性は当業者であれば容易に決定できる。そのような保護／脱保護法の使用も当業者の権限内である。保護基及びその使用に関する一般的解説は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク、１９９１参照。
【００９７】
例えば、反応スキームＩ及びIIにおいて、ある式Ｉの化合物は第一級アミン又はカルボン酸の官能性を含有しており、これを保護せずに放置すると分子の他の部位における反応を妨害する可能性がある。従って、このような官能性は適当な保護基によって保護することができる。保護基は次の工程で取り除ける。アミン及びカルボン酸の保護に適切な保護基はペプチド合成によく使用される保護基（例えば、アミン用にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、及びカルボン酸用に低級アルキル又はベンジルエステル類）などである。これらの保護基は記載の反応条件下では一般的に化学的に不反応性で、通常式Ｉの化合物の他の官能性を化学的に変更することなく除去できる。
【００９８】
反応スキームＩによれば、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が前述の通りでＰ2が適当な保護基である式IIIの化合物は、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前述の通りの適当な式IIの芳香族アミンから製造できる。
【００９９】
式IIIのテトラヒドロキノリンは、適当な式IIの芳香族アミンを不活性溶媒中でアセトアルデヒドで処理することによって製造される。不活性溶媒は、例えば炭化水素（例えばヘキサン、ペンタン又はシクロヘキサン）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン又はキシレン）、ハロカーボン（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、など）、ニトリル（例えばアセトニトリル又はプロピオニトリル）、ニトロアルカン（例えばニトロメタン又はニトロベンゼン）で、好ましくは脱水剤（例えば硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）入りのジクロロメタンである。処理温度及び時間は、約０℃〜約１００℃（好ましくは周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは１時間）である。得られた溶液を、適切に置換された（例えばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ホルミル−、アセチル−、ジアリル−又はジベンジル−）、好ましくはカルボキシベンジルオキシ−、Ｎ−ビニル種と、ルイス酸（例えば三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテル錯体、塩化亜鉛、四塩化チタン、三塩化鉄、三塩化アルミニウム、アルキルアルミニウムジクロリド、ジアルキルアルミニウムクロリド又はイッテルビウム（III）トリフレート；好ましくは三フッ化ホウ素エーテル錯体）又はプロトン酸［例えばハロゲン化水素酸（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）、アルキルスルホン酸（例えばｐ−トルエン、メタン又はトリフルオロメタン）もしくはカルボン酸（例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸）］とで処理する。処理温度及び時間は、約−７８℃〜約５０℃（好ましくは周囲温度）で０．１〜２４時間（好ましくは１時間）である。
【０１００】
あるいは、極性非プロトン性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中のアミン及びアルキルアミン塩基（好ましくはトリエチルアミン）溶液を極性非プロトン性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中の四塩化チタンで約−７８℃〜約４０℃（好ましくは０℃）の範囲の温度で処理し、次いで約−７８℃〜約４０℃（好ましくは０℃）の範囲の温度でアセトアルデヒドで処理することによって、式IIのアミンとアセトアルデヒドを縮合してもよい。反応は約０．１〜約１０時間（好ましくは１時間）約０℃〜約４０℃（好ましくは室温）で進行させ、得られたイミンを上記のＮ−ビニル種と反応させる。
【０１０１】
Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前述の通りでＰ1及びＰ2が保護基である式IVの化合物は、当業者に公知の種々のアミン反応経路によって対応する式IIIのアミンから製造できる。
【０１０２】
従って、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が前述の通りでＰ1及びＰ2がアミン部分についての適当に差別化された保護基である式IVの化合物は、アミンをＲ1に関して前述した官能基に誘導体化するための標準法を用いて、対応する式IIIのテトラヒドロキノリンから製造される。Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，ニューヨーク、１９８９、及びＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク、１９８５参照。例えば、式IIIの化合物を、塩基（好ましくはピリジン）の存在下で極性非プロトン性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中の適当な塩化カルボニル、塩化スルホニル、又はスルフィニルクロリド、スルフィニルイソシアネートもしくはスルフィニルチオイソシアネートで処理する。処理温度及び時間は、約−７８℃〜約１００℃の温度（好ましくは０℃で出発し、室温にまで温まらせる）及び１〜２４時間である（好ましくは１２時間である）。
【０１０３】
式IVのカルバメート及び尿素化合物（Ｒ1はＷ＝Ｃ（Ｏ）、Ｘ＝Ｏ−Ｙ、Ｓ−Ｙ、Ｎ（Ｈ）−Ｙ、又はＮＹ2）は、式IIIのアミンを約０℃〜約２００℃（好ましくは還流温度）で０．１〜２４時間（好ましくは２時間）炭化水素溶媒（好ましくはトルエン）中のホスゲン溶液で処理することにより、対応するカルバモイルクロリド経由で、式IIIのアミンから製造できる。
【０１０４】
対応する尿素は、カルバモイルクロリド（上記のように製造）の溶液を極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中の適当なアミンで約−７８℃〜約１００℃（好ましくは周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは１２時間）処理することにより製造できる。
【０１０５】
対応するカルバメートは、カルバモイルクロリド（上記のように製造）の溶液を適当なアルコールと極性溶媒（好ましくはジオキサン）中の適切な塩基（好ましくは水素化ナトリウム）で約−７８℃〜約１００℃（好ましくは周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは１２時間）処理することにより製造できる。
【０１０６】
あるいは、対応するカルバメートは、カルバモイルクロリドの溶液を適当なアルコール中で約０℃〜約２００℃の温度で１〜２４０時間（好ましくは２４時間）処理することによって製造してもよい。
【０１０７】
Ｒ1がＹである式IVの化合物は、アルキル又はアルキル連結置換基などのＹ置換基を導入するための当業者に公知の方法を用いて製造できる。方法には、例えば、式IIIのアミンと活性化カルボン酸からのアミドの形成、次いでテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中でのボランによるアミドの還元が含まれる。あるいは、アルキル又はアルキル連結置換基は、式IIIのアミンを必要なカルボニル含有反応物と縮合後、還元によって付加することもできる。また、式IIIのアミンを当業者に公知の方法に従って適当なハロゲン化アルキル又はアリールと反応させてもよい。
【０１０８】
従って、式IIIのアミンと酸（例えばハロゲン酸、硫酸、スルホン酸又はカルボン酸、好ましくは酢酸）は、約０℃〜約１００℃（好ましくは室温）で約０．１〜２４時間（好ましくは１時間）、極性溶媒（好ましくはエタノール）中の適当なカルボニル含有反応物で処理し、次いで水素化物源（例えばホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム、好ましくはトリアセトキシホウ化水素ナトリウム）で約０℃〜約１００℃（好ましくは周囲温度）の温度で０．１〜１００時間（好ましくは５時間）で処理する。
【０１０９】
Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が前述の通りでＰ1が保護基である式Ｖのアミンは、当業者に公知の方法を用いる脱保護（Ｐ2）により対応する式IVの化合物から製造できる。例えば水素化分解、酸（例えばトリフルオロ酢酸、臭化水素酸）、塩基（例えば水酸化ナトリウム）による処理、又は求核試薬（例えばナトリウムメチルチオレート、シアン化ナトリウムなど）との反応などで、トリアルキルシリルエトキシカルボニル基の場合フッ化物を使用する（例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド）。ベンジルオキシカルボニル基の除去については、式IVの化合物を適切な触媒（例えば５〜２０％パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム；好ましくは１０％パラジウム担持炭素）の存在下、極性溶媒（例えばメタノール、エタノール又は酢酸エチル；好ましくはエタノール）中で約−７８℃〜約１００℃、好ましくは周囲温度で０．１〜２４時間、好ましくは１時間水素化物源（例えば１〜１０気圧の水素ガス、シクロヘキセン又はギ酸アンモニウム）で処理することによって水素化分解を実施する。
【０１１０】
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前述の通りでＰ1が前述のような保護基である式VIの化合物は、当業者に公知の種々のアミン反応経路により対応する式Ｖのアミンから製造できる。
【０１１１】
Ｒ3が前述の通りである式VIの第二級アミンは、アルキル又はアルキル連結置換基のようなＲ3置換基を導入するための当業者に公知の方法を用いて製造できる。方法には、例えば、式Ｖのアミンと活性化カルボン酸からのアミドの形成、次いでテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中でのボランによるアミドの還元が含まれる。あるいは、アルキル又はアルキル連結置換基は適当なイミンの還元によって付加することもできる。イミンは式Ｖのアミンを必要なカルボニル含有反応物と縮合させることによって形成される。また、式Ｖのアミンを当業者に公知の方法に従って適当なハロゲン化アルキルと反応させてもよい。
【０１１２】
従って、式Ｖのアミンと酸（例えばハロゲン酸、硫酸、スルホン酸又はカルボン酸、好ましくは塩酸）は、約０℃〜約１００℃（好ましくは室温）で約０．１〜２４時間（好ましくは１時間）、極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中の適当なカルボニル含有反応物で処理し、次いで水素化物源（例えばホウ化水素ナトリウム又はシアノホウ化水素ナトリウム；好ましくはトリアセトキシホウ化水素ナトリウム）で約０℃〜約１００℃（好ましくは周囲温度）の温度で０．１〜１００時間（好ましくは５時間）処理する。
【０１１３】
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前述の通りでＰ1及びＰ2が保護基である式VIIの化合物は、当業者に公知の方法によって対応する式IVの化合物から製造できる。例えば、式Ｖの化合物から式VIの化合物への変換で前述したＲ3置換基を導入する方法である。この後、対応する式VIの化合物は、適当な脱保護、例えば式IVの化合物から式Ｖの化合物への変換で前述したような方法によって式VIIの化合物から製造できる。
【０１１４】
Ｒ3がＨでＲ4が前述の通りである場合、Ｒ4はスキームＩの式VI及びVIIにおいてはＲ3で表すことができるので、そのような化合物の合成スキームが提供される。
【０１１５】
スキームIIによれば、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＹが前述の通りでＰ1が保護基である式XIのジヒドロキノロン化合物は、金属メチル種及びクロロホルメートによる処理とその後の加水分解により対応する式Ｘのキノリンから製造できる。
【０１１６】
従って、極性非プロトン性溶媒（例えばジエチルエーテル又はジクロロメタン；好ましくはテトラヒドロフラン）中の式Ｘのキノリンと過剰（好ましくは１．５当量）のメチルマグネシウム種（グリニャール試薬）との混合物を、約−１００℃〜約７０℃の温度（好ましくは−７８℃）、次いで約０℃〜約７０℃（好ましくは周囲温度）に温めて０．１〜２４時間（好ましくは１時間）過剰（好ましくは１．５当量）のＹ−又はＰ1−クロロホルメートで処理する。得られた混合物を過剰（好ましくは２当量）の酸水溶液（好ましくは１モルの塩酸）と合わせ、０．１〜２４時間（好ましくは１時間、又は中間体のエノールエーテルの加水分解が完了したと判定されるまで）激しく混合する。
【０１１７】
当然ながら、式XIの化合物は、これ以上変換せずにＲ1が−Ｃ（Ｏ）ＯＹ又はＰ1が−Ｃ（Ｏ）ＯＰ1である式XVIの化合物になる。
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前述の通りである式XVの化合物は、式IVの化合物から式Ｖの化合物への変換で述べたような適当な脱保護（自発的脱カルボキシル化を含む）によって対応する式XIのジヒドロキノロン（式XIの化合物はＰ1を含有する）から製造できる。
【０１１８】
Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前述の通りでＰ1が保護基である式XVIの化合物は、式IIIの化合物から式IVの化合物への変換で述べたように対応する式XVのジヒドロキノロンから製造できる。試薬が４−位のカルボニル酸素にも作用するような場合、置換基は酸（例えばＨＣｌ水溶液）又は塩基（例えば水酸化ナトリウム水溶液）で処理することにより都合よく除去できる。
【０１１９】
また、Ｒ1又はＰ1が式XIの化合物の場合と同じである式XVIの化合物については、前述のような変換は不要である。
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前述の通りでＰ1が保護基である式VIのアミン化合物は、還元的アミノ化の連続により対応する式XVIのジヒドロキノロンから製造できる。極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中の式XVIのジヒドロキノロン、過剰（好ましくは１．１当量）のＲ3−アミン及び過剰（好ましくは７当量）のアミン塩基（好ましくはトリエチルアミン）を、適切な極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中溶液としての四塩化チタン０．５〜１．０当量（好ましくは０．５５当量）で処理する。処理温度及び時間は約０℃〜約４０℃（好ましくは周囲温度）及び１〜２４時間（好ましくは１２時間）である。得られた式XIIのイミンを約０℃〜約８０℃（好ましくは室温）の温度で１〜２４時間（好ましくは１２時間）、適当な極性溶媒（好ましくはエタノール）中の還元剤（好ましくはホウ化水素ナトリウム）による処理で還元し、ジアステレオマーの式VIのアミン混合物（一般的にはトランス異性体が優位）を得る。あるいは、還元は、式XIIのイミンを直接過剰（好ましくは５当量）のホウ化水素亜鉛（エーテル中溶液として、好ましくは０．２モル）で処理することによって実施することもできる。処理温度及び時間は約０℃〜約４０℃（好ましくは周囲温度）及び１〜２４時間（好ましくは１２時間）である。これによりジアステレオマーの式VIのアミン混合物（一般的にはシス異性体が優位）を得る。
【０１２０】
あるいは、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前述の通りでＰ1が保護基である式VIのアミンは、オキシムの形成、アミンの還元及び置換によって対応する式XVIのジヒドロキノロンから製造できる。従って、式XVIのジヒドロキノロン、過剰（好ましくは３当量）の塩酸ヒドロキシルアミン及び過剰（好ましくは２．５当量）の塩基（好ましくは酢酸ナトリウム）を極性溶媒（好ましくはエタノール）中で約０℃〜約１００℃（好ましくは還流温度）の温度で１〜２４時間（好ましくは２時間）反応させる。得られた式XIIIのオキシムを、極性溶媒（好ましくはエタノール）中の過剰（好ましくは６当量）の塩基水溶液（好ましくは２Ｎ水酸化カリウム）及び過剰（好ましくは４当量）のニッケル−アルミニウム合金（好ましくは重量比１：１）で処理する。処理温度及び時間は約０℃〜約１００℃（好ましくは周囲温度）及び０．２５〜２４時間（好ましくは１時間）である。得られた式Ｖのアミンはジアステレオマー混合物（一般的にシス異性体）として得られる。
【０１２１】
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前述の通りでＰ1が保護基である式VIの第二級アミンは、スキームＩにおける式Ｖの化合物から式VIの化合物への変換で述べたようにして適当な式Ｖのアミンから製造できる。
【０１２２】
スキームＩＩＩによると、上記式Ｉ化合物は適当な式ＶＩ化合物から、所望のカルバメートへの転化によって製造することができる。したがって、式ＶＩアミンを、過剰なアミン塩基（好ましくはピリジン）の存在下の極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中で、約−２０℃〜約４０℃の温度（好ましくは周囲温度）において、適当な活性化カーボネート（例えば、クロロホルメート、ジカーボネート又はカルボニルジイミダゾールと、続いての適当なアルコール）によって１〜２４時間（好ましくは１２時間）処理して、式Ｉ化合物を生成する。
【０１２３】
或いは、スキームＩＩＩによると、適当な場合には、Ｒ1における官能性(functionality)が式Ｉ化合物を形成するための反応に不適合であるならば、Ｐ1保護式ＶＩ化合物を保護／脱保護手順と所望の置換基の導入とによって式I化合物に変換することができる。このようにして、式ＶＩアミンを、過剰なアミン塩基（好ましくはピリジン）の存在下の極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中で、約−２０℃〜約４０℃の温度（好ましくは周囲温度）において、適当な試薬（例えば、保護基先駆体、活性化カーボネート（例えば、クロロホルメート、ジカーボネート又はカルボニルジイミダゾール））によって１〜２４時間（好ましくは１２時間）処理して、式ＸＸ化合物を生成する。
【０１２４】
さらに、Ｐ2が存在する式ＸＸ化合物を、スキームＩに式ＶＩＩ化合物（Ｐ1を有する）に関して示すように得ることもできる。
式ＸＸＩ化合物［式中、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ4は上述した通りであり、Ｐ2は保護基である］は、式ＸＸ化合物から選択的な脱保護によって製造することができる。
【０１２５】
Ｐ1が、例えばｔ−ブトキシカルボニルである場合には、式ＸＸＩ化合物は、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは室温）における０．１〜２４時間（好ましくは１時間）の酸（好ましくはトリフルオロ酢酸）による処理によって適切に製造される。
【０１２６】
式Ｉ化合物又は式ＸＸＩＩ化合物（Ｒ1は上述した通りである）は対応する式ＸＸＩアミン（Ｒ4又はＰ2がそれぞれ存在する）から、当業者に知られた種々なアミン反応経路によって、例えば、スキームＩに式ＩＩＩ化合物から式ＩＶ化合物への変換に関して述べた反応経路によって製造することができる。
【０１２７】
式ＸＸＩＩＩアミンは式ＸＸＩＩ化合物から、適当な脱保護によって製造することができる。Ｐ2が例えばベンジルオキシカルボニルである場合には、式ＸＸＩＩＩ化合物は、極性溶媒（好ましくはエタノール）中の０．０１〜２当量（好ましくは０．１当量）の適当な触媒（好ましくは、炭素付き１０％パラジウム）の存在下、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは室温）における過剰な水素化物ソース（例えば、シクロヘキセン、水素ガス又は好ましくはギ酸アンモニウム）による０．１〜２４時間（好ましくは１時間）の処理によって製造することができる。
【０１２８】
Ｒ4が上述した通りである式Ｉ化合物は、上記スキームＩＩＩに式ＶＩ化合物から式Ｉ化合物への転化に関して述べた方法を用いて製造することができる。
スキームＩＶによると、式Ｖ化合物（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は上述した通りであり、Ｒ6はエーテル結合部分である）は、Ｒ6位置にＯＰ3部分（Ｐ3は保護基である）を有する式ＸＸＸキノロンから得ることができる。さらに、類似した方法で、このようなプロセスを用いて、Ｒ5、Ｒ7又はＲ8のいずれかの位置にＯＰ3部分を有する対応式ＸＸＸ化合物から出発して、Ｒ5、Ｒ7又はＲ8がエーテル結合部分である対応化合物を製造することができる。
【０１２９】
したがって、式ＸＸＸキノロンを極性溶媒（好ましくはエタノール）中で約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは還流下）においてヒドロキシルアミン塩酸塩及び無機塩基（好ましくは、酢酸ナトリウム）と１〜２４時間（好ましくは２時間）一緒にして、式ＸＸＸＩオキシムを得る。
【０１３０】
式ＸＸＸＩオキシムを極性溶媒（好ましくは、エタノール）中で約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは、室温）において過剰な（好ましくは６当量）塩基水溶液（好ましくは、２Ｎ水酸化カリウム）及び過剰な（好ましくは、４当量）ニッケル−アルミニウム合金（好ましくは、重量で１：１）によって０．２５〜２４時間（好ましくは、２時間）処理して、対応する式ＸＸＸＩＩアミンを製造する。必要な場合には、オキシム変換がこのような切断を生じないならば、Ｐ3保護基を標準方法によって除去することができる。
【０１３１】
或いは、式ＸＸＸ化合物を当業者に知られた方法によって脱保護（Ｐ3の除去）してから、式ＸＸＸＩオキシム（Ｐ3はＨである）を形成し、次に、これを還元して、式ＸＸＸＩＩアミンを形成することができる。Ｒ6がオキシ結合部分である式Ｖ化合物は、式ＸＸＸＩＩアルコールを例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で処理することによって製造することができる。したがって、式ＸＸＸＩＩフェノールを極性溶媒（好ましくは、ベンゼン）中でホスフィン（好ましくは、トリフェニルホスフィン）とアゾジカルボキシレート（好ましくは、ビス−（Ｎ−メチルピペラジニル）−アゾジカルボキサミド）と必要なアルコールとによって処理する。
【０１３２】
もちろん、得られる式Ｖ化合物を、スキームＩ及びＩＩによって、本発明の式Ｉ化合物の式ＶＩ先駆体に変換することができる。
或いは、式ＸＸ化合物（式中、Ｒ6はエーテル結合部分であり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は上述した通りであり、Ｐ1とＰ2は保護基である）は式ＸＸＸＩＩアルコールから以下で述べるように製造することができる。さらに、類似した方法で、このようなプロセスを用いて、Ｒ5、Ｒ7又はＲ8がエーテル結合部分である対応化合物を対応式ＸＸＸＩＩ化合物から、したがって、結局は式ＸＸＸ化合物（即ち、Ｒ5、Ｒ7又はＲ8位置のいずれかにＰ3Ｏ−を有する式ＸＸＸ化合物）から出発して、製造することができる。
【０１３３】
Ｒ3が上述した通りである式ＸＸＸＩＩＩ第２級アミンは対応式ＸＸＸＩＩ化合物から、式Ｖ化合物から式ＶＩ化合物への転化に関して上述したスキーム１の方法によって製造することができる。
【０１３４】
Ｒ4が上述した通りである式ＸＸＸＩＶ化合物は対応式ＸＸＸＩＩＩアミンから、式ＶＩ化合物から式Ｉ化合物への転化に関してスキームＩＩ１に述べた方法によって製造することができる。
【０１３５】
式ＸＸＸＶフェノールは、例えば、Ｒ4Ｏ2ＣＯ−が存在するときに、式ＸＸＸＩＶカーボネートを極性溶媒（好ましくはメタノール）中で約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは、室温）において炭酸カリウムによって１〜２４時間（好ましくは１２時間）処理することによって、選択的に脱保護することができる。
【０１３６】
対応ＸＸエーテルは式ＸＸＸＶフェノールから、例えば、式ＸＸＸＩＩ化合物から式Ｖ化合物への転化に関して上述したＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いて製造することができる。もちろん、該フェノールを例えばＭａｒｃｈ  ＆  Ｌａｒｏｃｋに記載されているような標準方法を用いて、又は遷移金属触媒を含む多様な反応に用いるための対応トリフレートへの転化によって、多様な官能基に誘導体化することができることを、当業者は理解するであろう。
【０１３７】
スキームＶについての次の説明はＲ6位置（上記式Ｉに記載したＲ6）の修飾に関するものであるが、類似した方法がＲ5、Ｒ7及びＲ8位置に適用されうることを当業者は理解するであろう。
【０１３８】
スキームＶによると、式ＬＩアルコール［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は上述した通りであり、Ｐ1とＰ2は保護基であり、Ｘ1は炭素（例えば、メチレン）が直接カルボニル部分に結合する結合基である］は対応エステル（Ｒ12は好都合なアルキル部分である）から還元によって製造することができる。
【０１３９】
したがって、式Ｌエステルを極性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン）中、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは、還流下）においてホウ水素化ナトリウム／メタノール又はボラン−ジメチルスルフィド複合体によって１〜２４時間（好ましくは３時間）処理する。
【０１４０】
式ＬＩＩ化合物（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は上述した通りであり、Ｐ1とＰ2は保護基であり、Ｒ6位置はアルキルハライド官能性を包含する）は対応式ＬＩアルコールから、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約−７８℃〜約１００℃の温度（好ましくは、０℃）におけるトリアルキルホスフィン（好ましくは、トリフェニルホスフィン）とジハロゲン（例えば、臭素）とによる０．１〜１０時間（好ましくは、０．５時間）の処理と、続いての室温までの０．１〜１０時間（好ましくは、３時間）の加温とによって製造することができる。
【０１４１】
式ＬＩＩＩ化合物［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は上述した通りであり、Ｐ1とＰ2は保護基であり、Ｒ6位置はエーテル又はチオエーテル部分（即ち、Ｙ1はＳ若しくはＯである）を包含し、Ｒ13は炭素結合置換基である］は、式ＬＩＩアルキルハライドを極性溶媒（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは、室温）において必要なアルコキシド又はチオアルコキシドによって１〜２４時間（好ましくは６時間）処理することによって製造することができる。
【０１４２】
或いは、式ＬＩＩＩエーテル及びチオエーテルは、Ｘ1が炭素を介して直接メチレン部分に結合した置換基である対応式ＬＩＶアルコール及びチオール（即ち、Ｙ1はＳ若しくはＯである）を極性溶媒（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは、室温）において塩基（好ましくは、水素化ナトリウム）と必要なアルキル化剤とによって１〜５０時間（好ましくは、１８時間）処理することによって製造することができる。
【０１４３】
式ＬＶ化合物［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は上述した通りであり、Ｐ1とＰ2は保護基であり、Ｒ6位置はアルキルハライド（例えば、フルオリド）を包含し、Ｘ1はメチレン部分に直接炭素結合する置換基である］は、対応式ＬＩアルコールをハロゲン化剤によって処理することによって製造することができる。例えば、該アルコールを極性溶媒（好ましくは、１，２−ジクロロエタン）中、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは、８０℃）においてフッ素化剤（好ましくは、三フッ化ジエチルアミノ硫黄）によって０．１〜１０時間（好ましくは、０．７５時間）処理する。
【０１４４】
式ＬＶＩＩアミド化合物［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は上述した通りであり、Ｐ1とＰ2は保護基であり、Ｒ6はアミド官能性（Ｘはカルボニル部分に直接炭素結合する置換基であり、Ｒ10とＲ11は上記で定義された所望のＲ6置換基を生成するように選択された置換基であるような）を包含する］は、対応式ＬＶＩカルボン酸から製造することができ、式ＬＶＩカルボン酸もまた対応式Ｌカルボン酸エステルから製造することができる。
【０１４５】
したがって、式Ｌエステルを極性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン及び／又はメタノール）中、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは、室温）において水酸化物（好ましくは、リチウム、ナトリウム又はカリウムの水酸化物）水溶液によって０．１〜１００時間（好ましくは、１時間）処理する。
【０１４６】
式ＬＶＩＩアミドは対応式ＬＶＩ酸から標準方法によって製造することができる。該酸を塩化チオニル中に溶解して、この溶液を約０℃〜約８０℃の温度（好ましくは、還流下）に０．１〜２４時間（好ましくは、１時間）保持してから、過剰な塩化チオニルを蒸発させることによって、該カルボン酸を酸塩化物に転化させることが好ましい。この工程に続いて、得られた酸塩化物残渣を極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中で、アミド官能性を生じるように選択された適当なアミン及び任意のアミン塩基（好ましくは、トリエチルアミン）によって約−７８℃〜約１００℃の温度（好ましくは、室温）において０．１〜１００時間（好ましくは、１時間）処理する。
【０１４７】
次のスキームＶＩはＲ8位置の修飾に関するものであるが、類似した方法がＲ5、Ｒ6及びＲ7位置に適用可能であることを当業者は理解するであろう。
スキームＶＩによると、式ＬＸＩ化合物（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上述した通りであり、Ｐ1とＰ2は保護基である）は、対応式ＬＸ化合物からニトロ化によって製造することができる。式ＬＸ化合物は例えばジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中で約−７８℃〜約０℃の温度においてニトロシルトリフレートによって約０．５時間〜約３時間処理し、続いて周囲温度まで加温する。
【０１４８】
式ＬＸＩＩアミン（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上述した通りであり、Ｐ1とＰ2は保護基である）は、対応ＬＸＩ化合物から還元によって製造することができる。式ＬＸＩ化合物を例えばエタノールのような極性溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度、高圧（例えば、１〜３気圧）において貴金属触媒（例えば、炭素付きパラジウム）の存在下で、水素ガスによって約１〜２４時間処理することによって水素化する。
【０１４９】
式ＬＸＩＩＩ化合物（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上述した通りであり、Ｐ1とＰ2は保護基であり、Ｒ8はアミン結合官能性である）は、対応式ＬＸＩＩ化合物から製造することができる。式ＩＩＩ化合物から式ＩＶ化合物への転化に関してスキームＩに述べた方法と類似した方法に従って、式ＬＸＩＩアミンを誘導体化する。
【０１５０】
式ＬＸＩＶ化合物（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上述した通りであり、Ｐ1とＰ2は保護基である）は、対応式ＬＸＩＩ化合物から製造することができる。式ＩＩＩ化合物から式ＩＶ化合物への転化に関してスキームＩに述べた方法と類似した方法に従って、式ＬＸＩＩアミンを誘導体化する。式ＬＸＩＩアミンを極性溶媒中、約３０℃〜約１００℃の温度において硝酸ｔ−ブチルと無水ハロゲン化第二銅とによって約１時間〜約２４時間処理する。
【０１５１】
もちろん、該ハロゲン化物を例えばＬａｒｏｃｋ又はＭａｒｃｈに記載されているような標準方法を用いて、多様な官能基に誘導体化することができることを当業者は理解するであろう。
【０１５２】
式Ｉ化合物のプロドラッグは当業者に知られた方法によって製造することができる。具体的な方法を以下で説明する。
式Ｉカルボン酸のカルボニル基がエステルによって置換されている、本発明のプロドラッグは、例えばジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中の例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下、約０℃〜約１００℃の温度において該カルボン酸に適当なアルキルハライドを約１時間〜約２４時間一緒にすることによって製造することができる。或いは、該酸を例えば濃硫酸のような触媒量の酸の存在下で約２０℃〜１００℃の温度において、好ましくは還流下で溶媒としての適当なアルコールと、約１時間〜約２４時間一緒にする。他の方法は該酸と化学量論量の該アルコールとの、例えばトルエン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中の触媒量の酸の存在下での、生ずる水を物理的（例えば、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）又は化学的（例えば、モレキュラーシーブ）手段によって同時に除去しながらの反応である。
【０１５３】
アルコール機能(alcohol function)がエーテルとして誘導体化されている本発明のプロドラッグは、該アルコールを適当なアルキルブロミド又はヨージドと、例えばジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下、約０℃〜約１００℃の温度において約１〜約２４時間一緒にすることによって製造することができる。該アルコールとビス−（アルカノイルアミノ）メタンとの、米国特許第４，９９７，９８４号に記載された方法による、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中での触媒量の酸の存在下における反応によって、アルカノイルアミノメチルエーテルを得ることができる。或いは、これらの化合物はＨｏｆｆｍａｎ等によってＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，３５３０に記載された方法によって製造することができる。
【０１５４】
グリコシドは該アルコールと炭水化物との、例えばトルエンのような不活性溶媒中の酸の存在下での反応によって製造される。典型的には、反応において生じる水は、水が上述したように形成されるにつれて除去される。代替え方法は、該アルコールと適当に保護されたグリコシルハライドとの塩基の存在下での反応とその後の脱保護である。
【０１５５】
Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド、Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）メチル）アミドは、親アミドと適当なアルデヒドとの、中性又は塩基性条件（例えば、エタノール中ナトリウムエトキシド）下、２５℃〜７０℃の温度における反応によって製造することができる。Ｎ−アルコキシメチル又はＮ−１−（アルコキシ）アルキル誘導体はＮ−非置換化合物と必要なアルキルハライドとの、不活性溶媒中の塩基の存在下での反応によって得ることができる。
【０１５６】
本発明の化合物は、本明細書に述べる疾患／状態の治療のために他の薬剤（例えば、ＬＤＬ−コレステロール降下剤、トリグリセリド降下剤）と共に用いることもできる。例えば、本発明の化合物はコレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ／Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害剤、並びに例えばフィブレート(fibrates)、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤及び胆汁酸セクエストラント(bile acid sequestrant)のような、他のコレステロール降下剤と共に用いることもできる。複合療法治療では、本発明の化合物と他の薬物療法との両方が慣用的な方法によって哺乳動物（例えば、ヒト、男性又は女性）に投与される。
【０１５７】
任意のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を本発明の複合態様における第２化合物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤なる用語は、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａからメバロン酸への、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素によって触媒されるバイオコンバージョン(bioconversion)を阻害する化合物を意味する。このような阻害は当業者によって標準アッセイ（例えば、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８１；７１：４５５−５０９と、これに引用されている参考文献）に従って容易に判定される。多様なこれらの化合物を以下で記載し、参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は当業者に明らかであろう。米国特許第４，２３１，９３８号（これの開示は本明細書に援用される）は、例えばロバスタチンのような、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属に属する微生物の培養後に単離されるある一定の化合物を開示する。また、米国特許第４，４４４，７８４号（これの開示は本明細書に援用される）も、例えばシンバスタチンのような、上記化合物の合成誘導体を開示する。また、米国特許第４，７３９，０７３号（これの開示は本明細書に援用される）も、例えばフルバスタチンのような、ある一定の置換インドールを開示する。また、米国特許第４，３４６，２２７号（これの開示は本明細書に援用される）も、例えばプラバスタチンのようなＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示する。また、ＥＰ−４９１２２６Ａ（これの開示は本明細書に援用される）も、例えばリバスタチンのような、ある一定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を開示する。さらに、米国特許第５，２７３，９９５号（これの開示は本明細書に援用される）も、例えばアトルバスタチンのような、ある一定の６−［２−（置換ピロル−１−イル）アルキル］ピラン−２−オンを開示する。
【０１５８】
任意のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌（ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質及び／又はアポリポタンパク質Ｂ）阻害剤を本発明の複合態様における第２化合物として用いることができる。ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤なる用語は、トリグセリド、コレステロールエステル、及びリン脂質の分泌を阻害する化合物を意味する。このような阻害は当業者によって標準アッセイ（例えば、Ｗｅｔｔｅｒａｕ，Ｊ．Ｒ．１９９２；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８：９９９）に従って容易に判定される。多様なこれらの化合物を以下で記載し、参照するが、他のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤は当業者に明らかであろう。ＷＯ９６／４０６４０とＷＯ９８／２３５９３は代表的な２刊行物である。例えば、次のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤は特に有用である：
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４，］トリアゾル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
（２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；及び
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド。
【０１５９】
任意のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤を本発明の複合態様における第２化合物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤なる用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼによって触媒される、アセチル補酵素Ａ及びアセトアセチル補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を意味する。このような阻害は当業者によって標準アッセイ（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９７５，３５：１５５−１６０；Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１０：１９−２６及びこれらに引用されている参考文献）に従って容易に判定される。多様なこれらの化合物を以下で記載し、参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤は当業者に明らかであろう。米国特許第５，１２０，７２９号（これの開示は本明細書に援用される）は、ある一定のベータ−ラクタム誘導体を開示する。米国特許第５，０６４，８５６号（これの開示は本明細書に援用される）は、微生物（ＭＦ５２５３）の培養によって生成される、ある一定のスピロ−ラクトン誘導体を開示する。米国特許第４，８４７，２７１号（これの開示は本明細書に援用される）は、例えば１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタリル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカ−ジエン酸誘導体のような、ある一定のオキセタン化合物を開示する。
【０１６０】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現を軽減する任意の化合物を、本発明の複合態様における第２化合物として用いることができる。これらの作用剤はＤＮＡの転写を阻止するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素転写阻害剤、又はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素をコードするｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を防止する翻訳阻害剤でありうる。このような化合物は転写若しくは翻訳に直接影響を与えうるか、又はコレステロ−ル生合成カスケードにおいて１種類又はそれ以上の酵素によって、上記活性を有する化合物にバイオトランスフォームされうるか、又は上記活性を有するイソプレン代謝産物の蓄積をもたらしうる。このような調節は当業者によって標準アッセイ（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１０：９−１９）に従って容易に判定される。幾つかの化合物を以下に記載し、参照するが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現の他の阻害剤は当業者に明らかであろう。米国特許第５，０４１，４３２号（これの開示は本明細書に援用される）は、ある一定の１５−置換ラノステロール誘導体を開示する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の合成を抑制する他の酸素化ステロールは、Ｅ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．１９９３，３２：３５７−４１６）によって考察されている。
【０１６１】
任意のスクアレンシンターゼ阻害剤を本発明の第２化合物として用いることができる。スクアレンシンターゼ阻害剤なる用語は、酵素スクアレンシンターゼによって触媒される、スクアレンを形成するための２分子のファルネシルピロホスフェートの縮合を阻害する化合物を意味する。このような阻害は当業者によって標準アッセイ（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９６９，１５：３９３−４５４及びＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１０：３５９−３７３と、これらに含有されている参考文献）に従って容易に判定される。多様なこれらの化合物を以下に記載し、参照するが、他のスクアレンシンターゼ阻害剤は当業者に明らかであろう。米国特許第５，０２６，５５４号（これの開示は本明細書に援用される）は、ザラゴジン酸(zaragozic acid)を包含する、微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵生成物を開示する。他の特許化されたスクアレンシンターゼの概要はコンパイルされている（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３）８６１−４）。
【０１６２】
任意のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を本発明の第二化合物として用いることができる。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤なる用語は、酵素スクアレンエポキシダーゼによって触媒される、スクアレンと分子状酸素のスクアレン−２，３−エポキシドへのバイオコンバージョンを阻害する化合物を意味する。このような阻害は当業者によって標準アッセイ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９８４，７９４：４６６−４７１）に従って容易に判定される。多様なこれらの化合物を以下に記載し、参照するが、他のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は当業者に明らかであろう。米国特許第５，０１１，８５９号と第５，０６４，８６４号（これらの開示は本明細書に援用される）は、スクアレンのある一定のフルオロ類似体を開示する。ＥＰ公開３９５，７６８Ａ（これの開示は本明細書に援用される）は、ある一定の置換アリルアミン誘導体を開示する。ＰＣＴ公開ＷＯ９３１２０６９Ａ（これの開示は本明細書に援用される）は、ある一定のアミノアルコール誘導体を開示する。米国特許第５，０５１，５３４号（これの開示は本明細書に援用される）は、ある一定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示する。
【０１６３】
任意のスクアレンシクラーゼ阻害剤を本発明の複合態様の第二成分として用いることができる。スクアレンシクラーゼ阻害剤なる用語は、酵素スクアレンシクラーゼによって触媒される、スクアレン−２，３−エポキシドのラノステロールへのバイオコンバージョンを阻害する化合物を意味する。このような阻害は当業者によって標準アッセイ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９８９，２４４：３４７−３５０）に従って容易に判定される。さらに、以下に記載し、参照する化合物類はスクアレンシクラーゼ阻害剤であるが、他のスクアレンシクラーゼ阻害剤も当業者に明らかであろう。ＰＣＴ公開ＷＯ９４１０１５０（これの開示は本明細書に援用される）は、例えば、Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，８α−オクタヒドロ−５，５，８α（β）−トリメチル−６（β）−イソキノリンアミンのような、ある一定の１，２，３，５，６，７，８，８α−オクタヒドロ−５，５，８α（β）−トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体を開示する。フランス特許公開２６９７２５０（これの開示は本明細書に援用される）は、例えば、１−（１，５，９−トリメチルデシル）−β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノールのような、ある一定のβ，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノール誘導体を開示する。
【０１６４】
任意の組み合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤を本発明の複合態様の第２成分として用いることができる。組み合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤なる用語は、スクアレンからスクアレン−２，３−エポキシド中間体を介してラノステロールへのバイオコンバージョンを阻害する化合物を意味する。幾つかのアッセイでは、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とスクアレンシクラーゼ阻害剤とを区別することが不可能であるが、これらのアッセイは当業者によって認識される。したがって、組み合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤による阻害は当業者によって、スクアレンシクラーゼ又はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤に関する上記標準アッセイに従って容易に判定される。多様なこれらの化合物を以下に記載し、参照するが、他のスクアレンシクラーゼ／スクアレンエポキシダーゼ阻害剤は当業者に明らかであろう。米国特許第５，０８４，４６１号と第５，２７８，１７１号（これらの開示は本明細書に援用される）は、ある一定のアザデカリン誘導体を開示する。ＥＰ公開４６８，４３４（これの開示は本明細書に援用される）は、例えば２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシド及び２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィドのような、ある一定のピペリジルエーテル及びチオエーテル誘導体を開示する。ＰＣＴ公開ＷＯ９４０１４０４（これの開示は本明細書に援用される）は、例えば１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンのような、ある一定のアシル−ピペリジンを開示する。米国特許第５，１０２，９１５号（これの開示は本明細書に援用される）は、ある一定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示する。
【０１６５】
上記式I化合物のための出発物質と試薬も容易に入手可能であるか、又は当業者によって有機合成の慣用的方法を用いて容易に合成することができる。例えば、本発明で用いる化合物の多くは、大きな科学的関心が寄せられている化合物に関連するか若しくは由来するので、多くのこのような化合物は商業的に入手可能であるか、又は文献に報告されているか、又は他の商業的に入手可能な物質から文献に報告された方法によって容易に生成される。
【０１６６】
本発明の式I化合物の幾つか又はそれらの合成における中間体は不斉炭素原子を有するので、エナンチオマー又はジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物はそれらの個々のジアステレオマーに、それらの物理的化学的差異に基づいて、それ自体公知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって分離することができる。エナンチオマーは例えばキラルＨＰＬＣ方法によって、又はエナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によってジアステレオマー混合物に転化して、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。酸性又は塩基性部分を含有する、式I化合物又はそれらの合成における中間体のエナンチオマー混合物を、光学的に純粋なキラル塩基又は酸（例えば、１−フェニル−エチルアミン又は酒石酸）とのジアステレオマー塩を形成し、これらのジアステレオマーを分別結晶化によって分離し、続いて中和によって塩を分解して、対応する純粋なエナンチオマーを生成することによって、それらの対応する純粋なエナンチオマーに分離することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びこれらの混合物を含めた、このような異性体の総ては本発明の一部と見なされる。また、本発明の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり、これも本発明の一部と見なされる。
【０１６７】
さらに詳しくは、本発明の式I化合物はその合成における最終生成物又は中間体（好ましくは、最終化合物）のラセメートを不斉樹脂（好ましくは、ＣｈｉｒａｌｃｅｌTMＡＤ又はＯＤ［Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａから得られる］）上でのクロマトグラフィー（好ましくは、高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］）を、０〜５０％（好ましくは、２〜２０％）のイソプロパノールと０〜５％のアルキルアミン（好ましくは、０．１％のジエチルアミン）とを含有する炭化水素（好ましくは、ヘプタン又はヘキサン）から成る移動相と共に用いて分割することによって、エナンチオマー的に富化した形態(enantiomerically enriched form)で得ることができる。生成物を含有する画分を濃縮すると、所望の物質が得られる。
【０１６８】
本発明の式I化合物の一部は酸性であり、これらは製薬的に受容されるカチオンと塩を形成する。本発明の式I化合物の一部は塩基性であり、これらは製薬的に受容されるアニオンと塩を形成する。このような塩の総ては本発明の範囲内であり、例えば、必要に応じて水性媒質、非水性媒質又は部分的水性媒質のいずれかにおいて酸性構成要素(acidic entities)と塩基性構成要素とを通常は化学量論的比率で一緒にするような、慣用的方法によって製造することができる。塩は必要に応じて濾過によって、非溶媒による沈降とその後の濾過によって、溶媒の蒸発によって、又は水溶液の場合には、凍結乾燥によって回収される。これらの化合物は例えばエタノール、ヘキサン又は水／エタノール混合物のような適当な溶媒（単数又は複数種類）中に溶解することによって結晶形で得ることができる。
【０１６９】
さらに、本発明の式I化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合には、これらもまた本発明の範囲内である。
本発明の式I化合物、それらのプロドラッグ、並びにこのような化合物及びプロドラッグの塩は総て、哺乳動物、特にヒトにおけるコレステロールエステル輸送タンパク質活性を阻害する作用剤として治療用途に適合する。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける血漿ＨＤＬコレステロール、その関連成分及びそれらによって発揮される機能を高める。これらの作用剤は、それらの活性のために、哺乳動物、特にヒトにおけるトリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬコレステロール、及びこれらの関連成分の血漿レベルをも低減する。それ故、これらの化合物は、低α−リポタンパク質血症、高β−リポタンパク質血症、高トリグリセリド血症及び家族性−高コレステロール血症を含めた、アテローム硬化症及び心血管系疾患の発生及び発生率に関連すると認められる、種々な異脂血症の治療と改善に有用である。
【０１７０】
さらに、ＣＥＴＰ欠損動物（マウス）への機能性ＣＥＴＰ遺伝子の導入はＨＤＬレベルを低下させ（Ａｇｅｌｌｏｎ，Ｌ．Ｂ．等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）２６６：１０７９６−１０８０１）、アテローム硬化症への罹病性を高める（Ｍａｒｏｔｔｉ，Ｋ．Ｒ．等，Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６４：７３−７５）。さらに、阻害性抗体によるＣＥＴＰ活性の阻害はハムスター（Ｅｖａｎｓ，Ｇ．Ｆ．等，Ｊ．ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９４）３５：１６３４−１６４５）及びウサギ（Ｗｈｉｔｌｏｃｋ，Ｍ．Ｅ．等，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９８９）８４：１２９−１３７）におけるＨＤＬ−コレステロールを上昇させる。上昇した血漿ＣＥＴＰをＣＥＴＰｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの静脈内注入によって抑制することは、コレステロール供給ウサギにおけるアテローム硬化症を軽減した（Ｓｕｇａｎｏ，Ｍ．等，Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）２７３：５０３３−５０３６）。重要なことは、遺伝的突然変異のために血漿ＣＥＴＰが欠損したヒト対象は、顕著に上昇した血漿ＨＤＬ−コレステロールレベル及びアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、ＨＤＬの主要なアポタンパク質成分を有する。さらに、大抵は、顕著に低下した血漿ＬＤＬコレステロールとアポリポタンパク質Ｂ（ＬＤＬの主要なアポリポタンパク質成分）を実証する（Ｉｎａｚｕ，Ａ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．等，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９０）３２３：１２３４−１２３８）。
【０１７１】
心血管系、脳血管系及び末梢血管系の疾患の発生と共に、ＨＤＬコレステロールレベルとＨＤＬ結合リポタンパク質との陰性相互関係と、トリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、及びそれらの結合アポリポタンパク質との陽性相互関係とを考慮すると、本発明の式Ｉ化合物と、それらのプロドラッグと、このような化合物及びプロドラッグの塩とは、それらの薬理学的作用のために、アテローム硬化症及びその関連疾患状態の予防、停止及び／又は退行(regression)のために有用である。これらは心血管系障害（例えば、アンギナ、心虚血及び心筋梗塞）、心血管系障害治療のための併発症（例えば、再灌流損傷及び血管形成的再狭窄）、高血圧、発作、及び器官移植に関連したアテローム硬化症を包含する。
【０１７２】
上昇したＨＤＬレベルに広く関連した有利な効果のために、ヒトにおけるＣＥＴＰ活性を阻害する作用剤は、そのＨＤＬ増強能力により、多くの他の疾患領域にもまた重要な治療手段を提供する。
【０１７３】
したがって、本発明の式Ｉ化合物と、それらのプロドラッグと、このような化合物及びプロドラッグの塩との、コレステロールエステル輸送の阻害によってリポタンパク質組成を変化させる能力を考慮すると、これらは糖尿病に関連した血管併発症の治療に有用である。真性糖尿病を有する大抵の対象に高脂血症が存在する（Ｈｏｗａｒｄ，Ｂ．Ｖ．１９８７，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２８，６１３）。正常な脂質レベルが存在する場合にも、糖尿病対象は心血管系疾患の大きなリスクを経験する（Ｋａｎｎｅｌ，Ｗ．Ｂ．とＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｌ．１９７９，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２，１２０）。インシュリン依存性糖尿病（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｕｂｂａｉａｈ，Ｐ．Ｖ．及びＲｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．，１９９１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２１，１６１）と非インシュリン依存性糖尿病（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｒｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．，Ｌａｎｅ，Ｊ．及びＳｕｂｂａｉａｈ，１９９３，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １０４，６９）の両方において、ＣＥＴＰ仲介コレステロールエステル輸送が異常に増加することが知られている。コレステロール転移の異常な増加が、特に、より大きく粥腫形成性であるＶＬＤＬとＬＤＬに関してリポタンパク質の組成の変化を生じることが示唆されている（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｒｕｄｅｌ，Ｌ．Ｌ．及びＣｌａｒｋｓｏｎ，Ｔ．Ｂ．１９９５，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３６，７５９）。これらの変化はルーチンの脂質スクリーニングでは必ずしも観察されるとは限らない。したがって、本発明は、糖尿病状態の結果としての血管併発症のリスクを低減するのに有用である。
【０１７４】
上記作用剤は肥満の治療に有用である。ヒト（Ｒａｄｅａｕ，Ｔ．，Ｌａｕ，Ｐ．，Ｒｏｂｂ，Ｍ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．，Ａｉｈａｕｄ，Ｇ．及びＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９５、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６（１２）：２５５２−６１）と非ヒト霊長類（Ｑｕｉｎｅｔ，Ｅ．，Ｔａｌｌ，Ａ．，Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｒ．及びＲｕｄｅｌ，Ｌ．、１９９１，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，８７（５）：１５５９−６６）の両方において、ＣＥＴＰのｍＲＮＡが脂肪組織中に高レベルで発現される。脂肪メッセージが脂肪供給と共に増加し（Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｊ．，Ｃｏｎｎｅｌｌｙ，Ｐ．Ｗ．，Ｎａｎｃｏｏ，Ｄ．，Ｗｏｏｄ，Ｎ．，Ｚｈａｎｇ，Ｚ．Ｊ．，Ｍａｇｕｉｒｅ，Ｇ．，Ｑｕｉｎｅｔ，Ｅ．，Ｔａｌｌ，Ａ．Ｒ．，Ｍａｒｃｅｌ，Ｙ．Ｌ．及びＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９３，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３４（３）：４３７−４６）、機能的輸送タンパク質に翻訳され、分泌によって、血漿ＣＥＴＰレベルに顕著に寄与する。ヒト脂肪細胞では、コレステロールの大部分が血漿ＬＤＬとＨＤＬによって与えられる（Ｆｏｎｇ，Ｂ．Ｓ．，とＡｎｇｅｌ，Ａ．，１９８９，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１００４（１）：５３−６０）。ＨＤＬコレステロールエステルの吸収は主としてＣＥＴＰに依存する（Ｂｅｎｏｉｓｔ，Ｆ．，Ｌａｕ，Ｐ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．，Ｍｉｌｎｅ，Ｒ．及びＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９７，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７２（３８）：２３５７２−７）。ＨＤＬコレステリルの吸収を刺激するＣＥＴＰのこの能力は、肥満対象の脂肪細胞へのＨＤＬの結合強化（Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｊ．Ｇ．，Ｆｏｎｇ，Ｂ．，Ｊｕｌｉｅｎ，Ｐ．，Ｄｅｓｐｒｅｓ，Ｊ．Ｐ．，Ｒｏｔｓｔｅｉｎ，Ｌ．及びＡｎｇｅｌ，Ａ．，１９８９、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，１３（５）：６９９−７０９）と共に、これらの対象に関する低ＨＤＬ表現型の発生におけるのみでなく、コレステロール蓄積の促進による肥満自体の発生にもおけるＣＥＴＰの役割を示唆する。それ故、このプロセスを阻止するＣＥＴＰ活性阻害剤は、減量を生じるための食餌療法に対する有用な補助剤として役立つ。
【０１７５】
ＣＥＴＰ阻害剤は、グラム陰性敗血症及び敗血症性ショックによる炎症の治療に有用である。例えば、グラム陰性敗血症の全身毒性は主としてエンドトキシン、広範囲な炎症反応を惹起する細菌の外表面から放出されるリポ多糖（ＬＰＳ）による。リポ多糖はリポタンパク質と複合体を形成することができる（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｊｏｈｈｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．及びＷｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｂ．，１９８１，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６７，８２７−３７）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究は、ＨＤＬへのＬＰＳの結合が炎症のメディエーターの産生及び放出を実質的に低減することを実証している（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｊｏｈｈｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．，１９７８，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６２，１３１３−２４）。ｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、ヒトａｐｏ−ＡＩと高いＨＤＬレベルを発現するトランスジェニックマウスが敗血症性ショックから保護されることを示している（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．及びＲｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．１９９３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０，１２０４０−４４）。重要なことには、エンドトキシンによってチャレンジされたヒトへの再構成ＨＤＬの投与は、炎症反応の軽減を生じた（Ｐａｊｋｒｔ，Ｄ．，Ｄｏｒａｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｋｏｓｔｅｒ，Ｆ．，Ｌｅｒｃｈ，Ｐ．Ｇ．，Ａｒｎｅｔ，Ｂ．，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｌｌ，Ｔ．，ｔｅｎ  Ｃａｔｅ，Ｊ．Ｗ．及びｖａｎ  Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｈ．１９９６，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４，１６０１−０８）。ＣＥＴＰ阻害剤は、それらがＨＤＬレベルを高めるという事実のために、炎症と敗血症性ショックの発生を弱める。
【０１７６】
哺乳動物（例えば、ヒト、男性又は女性）の上記疾患／状態の治療における薬剤としての本発明の式Ｉ化合物、それらのプロドラッグ、このような化合物及びプロドラッグの塩の有用性は、下記慣用的なアッセイ及びｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおける本発明の化合物の活性によって実証される。ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ（当該技術分野における熟練の範囲内での適当な修飾を加えた）を用いて、他の脂質若しくはトリグリセリド制御剤(controlling agent)並びに本発明の化合物の活性を判定することができる。下記複合プロトコールは、本明細書に述べる脂質及びトリグリセリド作用剤（例えば、本発明の化合物）との組み合わせの有用性を実証するために有用である。このようなアッセイは、本発明の式Ｉ化合物、それらのプロドラッグ、このような化合物及びプロドラッグの塩（又は本明細書に述べる他の作用剤）の活性を相互に及び他の既知化合物の活性に比較することができる手段をも提供する。これらの比較の結果は、このような疾患の治療のためのヒトを含めた哺乳動物に対する投与量レベルを決定するために有用である。
【０１７７】
下記プロトコールは当然当業者によって変えることができる。
式Ｉ化合物の高α−コレステロール血症活性(hyperalphacholesterolemic activity)は、本質的に、ＭｏｒｔｏｎによってＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６，１１９９２，１９８１に、またＤｉａｓによってＣｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３４，２３２２，１９８８に既に述べられているように、リポタンパク質画分間で放射性標識脂質の相対的転移比率を測定することによって、コレステロールエステル輸送タンパク質の作用に対するこれらの化合物の効果を評価して判定することができる。
【０１７８】
ＣＥＴＰ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
下記は、ヒト血漿（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）及び動物血漿（ｅｘ  ｖｉｖｏ）におけるコレステロールエステル輸送のアッセイについての簡単な説明である：外因性トレーサーＨＤＬからヒト血漿中の非ＨＤＬリポタンパク質画分への、又は3Ｈ標識ＬＤＬからトランスジェニックマウス血漿中のＨＤＬ画分への3Ｈ標識コレステリルオレエート（ＣＯ）の転移を測定することによって、薬物の存在下又は不存在下でのＣＥＴＰ活性を分析する。標識ヒトリポタンパク質基質は、血漿中の内因性ＣＥＴＰ活性を用いて3Ｈ−ＣＯをリン脂質リポソームから血漿中の総てのリポタンパク質画分へ転移させる、Ｍｏｒｔｏｎによって述べられた方法と同様に生成される。その後に、3Ｈ標識ＬＤＬ及びＨＤＬをそれぞれ１．０１９〜１．０６３及び１．１０〜１．２１ｇ／ｍｌの密度カットでの逐次超遠心分離によって単離した。活性アッセイのために、3Ｈ標識リポタンパク質を血漿に１０〜２５ｎｍｏｌｅ  ＣＯ／ｍｌで加え、サンプルを３７℃において２．５〜３時間インキュベートする。次に、非ＨＤＬリポタンパク質を等量の２０％（ｗｔ／ｖｏｌ）ポリエチレングリコール８０００（Ｄｉａｓ）の添加によって沈降させる。サンプルを７５０ｇｘ２０分間遠心分離して、ＨＤＬ含有上澄み液中に含有される放射能を液体シンチレーションによって測定する。ヒト血漿に本発明の化合物の種々な量をジメチルスルホキシド中の溶液として加えてから、放射性標識コレステリルオレエートを添加し、転移した放射性標識(radiolabel)の相対的量を比較することは、相対的コレステロールエステル輸送阻害活性の測定を可能にする。
【０１７９】
ＣＥＴＰ  ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
ｉｎ  ｖｉｖｏでのこれらの化合物の活性は、ｅｘ  ｖｉｖｏにおいて種々な時点でコレステロールエステル輸送活性を５０％阻害するために、又はＣＥＴＰ含有動物種におけるＨＤＬコレステロールを一定割合だけ高めるために、対照に比べて、必要な投与量によって評価することができる。ヒトＣＥＴＰとヒトアポリポタンパク質ＡＩの両方を発現するトランスジェニックマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を用いて、化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで評価することができる。試験すべき化合物を、オリーブ油とタウロコール酸ナトリウムとを含有するエマルジョンビヒクル中で、経口強制栄養によって投与する。投与前にマウスの眼窩後方から血液を採取する。投与後の４時間〜２４時間の範囲の種々な時点において、動物を殺して、心臓穿刺によって血液を得て、総コレステロール、ＨＤＬ及びＬＤＬコレステロール並びにトリグリセリドを含めた、脂質パラメーターを測定する。3Ｈ−コレステリルオレエート含有ＬＤＬを、ＨＤＬとは対照的に、ドナーソース(donor source)として用いる以外は上記方法と類似した方法によって、ＣＥＴＰ活性を測定する。脂質及び転移活性に関して得られた値を投与前に得られた値及び／又はビヒクルのみを投与されたマウスからの値と比較する。
【０１８０】
血漿脂質アッセイ
これらの化合物の活性は、ある一定の哺乳動物、例えば、ＣＥＴＰ活性及びヒトの血漿リポタンパク質プロフィルと同様な血漿リポタンパク質プロフィルを有するマーモセットの血漿中の血漿脂質レベル、例えばＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、ＶＬＤＬコレステロールレベル又はトリグリセリドを変化させるために必要な作用剤の量を測定することによって、実証することもできる（Ｃｒｏｏｋ等，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１０，６２５，１９９０）。成体マーモセットを、各群が総血漿コレステロール濃度、ＨＤＬ及び／又はＬＤＬ血漿コレステロール濃度の同様な平均値±ＳＤを有する治療群に割り当てる。群割り当て後に、マーモセットに化合物を食餌混合物として又は胃内挿管によって１日間〜８日間毎日投与する。対照マーモセットは投与用ビヒクルのみを投与される。試験中の任意の時点において、前肘静脈から採血し、血漿リポタンパク質をそれらの個々のサブクラスに密度勾配遠心分離によって分離することによって、及びコレステロール濃度を既述されたように（Ｃｒｏｏｋ等，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１０，６２５，１９９０）測定することによって、血漿の総コレステロール値、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＨＤＬコレステロール値を知ることができる。
【０１８１】
ｉｎ  ｖｉｖｏ  アテローム硬化症アッセイ
ウサギ大動脈における脂質沈着を減ずるために必要な化合物の量によって、抗アテローム硬化症効果を評価することができる。雄Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ白ウサギに０．２％コレステロールと１０％やし油とを含有する食餌を４日間供給する（１日１回食餌供給）。ウサギの耳周縁静脈から採血し、これらのサンプルから総血漿コレステロール値を測定する。次に、各群が総血漿コレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度、トリグリセリド濃度及び／又はコレステロールエステル輸送タンパク質活性の同様な平均値±ＳＤを有するように、ウサギを治療群に割り当てる。群割り当て後に、ウサギに食餌混合物として又はゼラチンベースのコンフェクションの小片に載せて与える化合物を毎日投与する。対照ウサギには、投与用ビヒクルが食物又はゼラチンコンフェクションのいずれであっても、投与用ビヒクルのみを投与する。コレステロール／やし油食餌は試験を通して化合物投与と共に続ける。ウサギの耳周縁静脈から採血することによって、試験中の任意の時点において、血漿コレステロール値とコレステロールエステル輸送タンパク質活性を測定することができる。３〜５か月間後に、ウサギを殺して、胸大動脈弓(thoracic arch)から腸骨動脈の分枝(the branch of the iliac arteries)までの大動脈を取り出す。大動脈から血管外膜を除去し、大動脈を長軸方向に開き、次に、Ｈｏｌｍａｎ等（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９５８，７，４２−４７）が述べているように、Ｓｕｄａｎ  ＩＶによって染色する。染色された表面積の％を最適画像分析系（画像プロセシングシステム）を用いて濃度測定(densitometry)によって定量する。対照ウサギに比較した化合物投与群における染色表面積％の低減によって、脂質沈着の低減が実証される。
【０１８２】
抗肥満プロトコール
減量を生じるＣＥＴＰ阻害剤の能力を、≧３０ｋｇ／ｍ2の体質量指数(body mass index)（ＢＭＩ）を有する肥満したヒト対象において評価することができる。ＨＤＬコレステロールレベルの≧２５％上昇を生じるために充分な阻害剤量を投与する。ＢＭＩと、ウェスト（Ｗ）対ヒップ（Ｈ）比率（ＷＨＲ）として定義される体脂肪分布とを３〜６か月間の試験の過程中にモニターし、治療群の結果をプラセボ投与群と比較する。
【０１８３】
ｉｎ  ｖｉｖｏ敗血症アッセイ
ヒトａｐｏ−ＡＩと高いＨＤＬレベルとを発現するトランスジェニックマウスが敗血症性ショックから保護されることを、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究は示している。したがって、敗血症性ショックから保護するＣＥＴＰ阻害剤の能力は、ヒトａｐｏ−ＡＩとヒトＣＥＴＰ導入遺伝子の両方を発現するトランスジェニックマウスにおいて実証することができる（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．及びＲｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０，１２０４０−４４）。ＨＤＬを上昇させるために適当な用量でＣＥＴＰ阻害剤を投与された動物に、Ｅ．ｃｏｌｉに由来するＬＰＳを３０ｍｇ／ｋｇで、ｉ．ｐ．注入によって投与する。ＬＰＳ注入後４８時間まで時々、生残するマウス数を測定し、ビヒクル（ＣＥＴＰ阻害剤含まず）のみ投与されたマウスに比較する。
【０１８４】
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身的及び／又は局所的に分配する任意の方法によって行うことができる。これらの方法は経口経路、非経口経路、十二指腸内経路等を包含する。一般に、本発明の化合物は経口投与されるが、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内）も、例えば、経口投与が標的に対して不適当である場合又は患者が薬物を摂取することができない場合に用いることができる。
【０１８５】
一般に、望ましい治療効果（例えば、ＨＤＬ上昇）を達成するために充分である量の本発明化合物が用いられる。
一般に、本発明の式Ｉ化合物、それらのプロドラッグ並びにこのような化合物及びプロドラッグの塩の有効投与量は０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
【０１８６】
ＣＥＴＰ阻害剤と共に用いられる組み合わせ薬剤の、治療すべき適応症に対して有効である用量が用いられる。
例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効量は典型的に０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。一般に、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤の有効量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
【０１８７】
本発明の化合物は一般に、製薬的に受容されるビヒクル、希釈剤又はキャリヤーと共に少なくとも１種類の本発明の化合物を含む薬剤組成物として投与される。
したがって、本発明の化合物は任意の慣用的な経口、非経口、直腸又は経皮投与形で個別に又は一緒に投与することができる。
【０１８８】
経口投与のために、薬剤組成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル剤、粉剤等の形態をとることができる。例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような結合剤と一緒にした、例えば澱粉、好ましくはジャガイモ若しくはタピオカ澱粉及びある一定の複合シリケート(complex silicates)のような崩壊剤と共に、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような、種々な賦形剤を含有する錠剤が用いられる。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤形成のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物が軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤の充填剤としても用いられる；これに関連して好ましい物質はラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールをも包含する。好ましい製剤は、軟質ゼラチンカプセルに入った油、好ましくはオリーブ油、ＭｉｇｌｙｏｌTM若しくはＣａｐｍｕｌTM中の溶液若しくは懸濁液である。必要な場合には、長期間分解を防止するために酸化防止剤を加えることができる。経口投与のために、水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が望ましい場合には、本発明の化合物に種々な甘味剤、フレーバー剤、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁化剤並びに、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な同様な組み合わせのような、希釈剤を組み合わせることができる。
【０１８９】
非経口投与のために、胡麻油若しくは落花生油中溶液又は水性プロリレングリコール中溶液を、対応する水溶性塩の無菌水溶液と同様に用いることができる。必要な場合には、このような水溶液を適当に緩衝化することができ、液体希釈剤を最初に充分な生理食塩水又はグルコースによって等張性にすることができる。これらの水溶液は静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注入に特に適する。これに関連して、用いる無菌水性媒質は総て、当業者に周知の標準方法によって容易に得ることができる。
【０１９０】
経皮（例えば、局所）投与のためには、他の点では上記非経口溶液と同様な、希薄な無菌の水溶液又は部分的水溶液（通常は約０．１％〜５％濃度）を製造する。
【０１９１】
ある一定量の有効成分を含む種々な薬剤組成物の製造方法は、当業者に知られているか、又はこの開示を考慮するならば明らかになるであろう。薬剤組成物の製造方法の例に関しては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．，第１５版（１９７５）を参照のこと。
【０１９２】
本発明による薬剤組成物は０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％の本発明の化合物（単数又は複数種類）を含有することができる。いずれにせよ、投与される組成物又は製剤は、治療される対象の疾患／状態、例えばアテローム硬化症を治療するために有効な量で本発明の化合物（単数又は複数種類）のある一定量を含有する。
【０１９３】
本発明は、別々に投与されうる有効成分の組み合わせによる、本明細書に述べる疾患／状態の治療に関する態様を有するので、本発明はまた、分離した薬剤組成物をキット形に組み合わせることにも関する。このキットは２種類の分離した薬剤組成物：式Ｉ化合物、そのプロドラッグ又はこのような化合物若しくはプロドラッグの塩と、上述したような第二化合物を含む。このキットは例えば容器、分割型ボトル又は分割型ホイルパケットのような、分離した組成物を含有するための手段を含む。典型的に、このキットは別々の成分の投与指示を含む。このキット形は、別々の成分を異なる投与形（例えば、経口的又は非経口的）で投与する、若しくは異なる投与間隔で投与することが好ましい場合、又は組み合わせの個々の成分の滴定(titration)が処方医によって望まれる場合に、特に有利である。
【０１９４】
このようなキットの例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックはパッケージ産業において周知であり、製薬的単位投与形（錠剤、カプセル剤等）のパッケージングに広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートから成る。パッケージングプロセス中にプラスチックホイル中に凹みが形成される。これらの凹みは、パッケージされる錠剤又はカプセル剤のサイズと形状を有する。次に、錠剤又はカプセル剤を凹み中に入れ、凹みが形成された方向とは反対であるホイル面において、プラスチックホイルに対して比較的硬い材料のシートをシールする。その結果、錠剤又はカプセル剤はプラスチックホイルとシートとの間の凹み中に封入される。シートの強度は、凹みに手で圧力を加え、それによってシートの凹みの位置に開口が形成されて、錠剤又はカプセル剤が取り出されうるような強度であることが好ましい。次に、前記開口から錠剤又はカプセル剤を取り出すことができる。
【０１９５】
例えば、錠剤又はカプセル剤に隣接した数字の形で、キット上にメモリーエイド(memory aid)を備えて、これらの数字がこのように指定された錠剤又はカプセル剤を摂取すべき投与計画日(days of the regimen)に対応するようにすることが望ましいと考えられる。このようなメモリーエイドの他の例は、カードに例えば次のように、“第１週、月曜日、火曜日・・・等・・・第２週、月曜日、火曜日・・・”印刷されたカレンダーである。メモリーエイドの他の変形は容易に明らかであろう。“一日量”は所定の日に摂取すべき単一の錠剤若しくはカプセル剤、又は幾つかのピル若しくはカプセル剤でありうる。さらに、式Ｉ化合物の一日量が１個の錠剤若しくはカプセル剤から成ることができ、第２化合物の一日量は数個の錠剤若しくはカプセル剤から成ることができる、この逆も可能である。メモリーエイドはこれを表すべきである。
【０１９６】
本発明の他の特定の態様では、一日量を予定の使用順序で一度に１つずつ分配するように設計されたディスペンサーを提供する。投与計画(regimen)への応諾をさらに容易にするために、このディスペンサーにメモリーエイドを備えることが好ましい。このようなメモリーエイドの例は、分配された一日量の数を表示する機械的カウンターである。このようなメモリーエイドの他の例は、例えば、最後の一日量が摂取された日付けを表示する、及び／又は次の投与量を摂取すべきときを人に思い出させる、液晶表示又は可聴性リマイダーシグナルを連結した電池式マイクロチップメモリーである。
【０１９７】
本発明の化合物は単独で又は相互に若しくは他の化合物と組み合わせて、一般に、便利な製剤として投与される。下記製剤例は例示的に過ぎず、本発明の範囲を限定するようには意図されない。
【０１９８】
以下の製剤において、“有効成分”とは本発明の化合物を意味する。
製剤１：ゼラチンカプセル剤
下記成分を用いて、硬質ゼラチンカプセル剤を製造する：
成分                            量（ｍｇ／カプセル）
有効成分                            ０．２５−１００
澱粉、ＮＦ                                ０−６５０
澱粉流動性粉末                            ０−５０
シリコーン流体３５０センチストークス      ０−１５
下記成分を用いて、錠剤製剤を製造する：
製剤２：錠剤                                          
成分                                    量（ｍｇ／錠）
有効成分                              ０．２５−１００
セルロース、微結晶                      ２００−６５０
二酸化ケイ素、ヒュームド（fumed）         １０−６５０
ステアリン酸                                ５−１５
成分をブレンドし、圧縮して、錠剤を形成する。
【０１９９】
或いは、各々が０．２５〜１００ｍｇの有効成分を含有する錠剤を次のように製造する。
製剤３：錠剤                                          
成分                                    量（ｍｇ／錠）
有効成分                              ０．２５−１００
澱粉                                              ４５
セルロース、微結晶                                ３５
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液として）        ４
ナトリウムカルボキシメチルセルロース            ４．５
ステアリン酸マグネシウム                        ０．５
タルク                                              １
有効成分、澱粉及びセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通して、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、得られた粉末を次にＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。このようにして得られた顆粒を５０℃〜６０℃において乾燥させ、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次に、予めＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通した、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加えて、顆粒を混合した後に、製錠機で圧縮して、錠剤を得る。
【０２００】
各々が５ｍｌ用量につき０．２５〜１００ｍｇの有効成分を含有する懸濁液を次のように製造する：
製剤４：懸濁液                                        
成分                                量（ｍｇ／５ｍｌ）
有効成分                          ０．２５−１００ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース          ５０ｍｇ
シロップ                                  １．２５ｍｇ
安息香酸溶液                              ０．１０ｍｌ
香味料                                            適量
着色剤                                            適量
精製水                                ５ｍｌになるまで
有効成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、フレーバー及び着色剤を若干の水で希釈してから、撹拌しながら加える。次に、必要量を生じるために充分な水を加える。
【０２０１】
下記成分を含有するエアゾール溶液を製造する：
製剤５：エアゾール                                    
成分                                      量（重量％）
有効成分                                      ０．２５
エタノール                                  ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）  ７０．００
有効成分にエタノールを混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、３０℃に冷却し、充填デバイスに移す。次に、必要量をステンレス鋼容器に供給し、残りのプロペラントによって希釈する。その後、容器にバルブユニットを取り付ける。
【０２０２】
座薬を次のように製造する：
製剤６：坐剤                                          
成分                                  量（ｍｇ／坐剤）
有効成分                                        ２５０
飽和脂肪酸グリセリド                        ２，０００
有効成分をＮｏ．メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、最小の必要な熱によって予め溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次に、この混合物を公称２ｇ容量の座薬型中に注入して、冷却させる。
【０２０３】
静脈内製剤を次のように製造する：
製剤７：静脈内溶液                                    
成分                                                量
エタノール中に溶解した有効成分１％            ２０ｍｇ
ＩｎｔｒａｌｉｐｉｄTMエマルジョン      １，０００ｍｌ
上記成分の溶液を約１ｍｌ／分の速度で患者に静脈内投与する。
【０２０４】
下記成分を用いて、軟質ゼラチンカプセル剤を製造する：
製剤８：油性製剤を含む軟質ゼラチンカプセル剤          
成分                              量（ｍｇ／カプセル）
有効成分                                  １０〜５００
オリーブ油又はＭｉｇｌｙｏｌTM油      ５００〜１０００
上記有効成分は作用剤の組み合わせであることもできる。
【０２０５】
一般的実験方法
ＮＭＲスペクトルを約２３℃においてプロトンに対しては３００ＭＨｚ及び炭素核に対しては７５．４ｍＨｚで、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ−３００（Ｖａｒｉａｎ  Ｃｏ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、又はＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ−３００分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃｏ．，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、又はＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ４００上に報告した。化学シフトをテトラメチルシランからダウンフィールドにおいてｐｐｍで表現する。ピーク形状は次のように表す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｓ＝幅広い一重線。サンプルを同じ溶媒中で数滴のＤ2Ｏと共に振とうした別のＮＭＲ実験では、交換可能と指摘された共鳴は出現しなかった。大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）質量スペクトルはＦｉｓｏｎｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ分光計で得た。化学イオン化質量スペクトルはＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９機器（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）上で得た（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ）。塩素又は臭素含有イオンの強度を述べる場合には、予測強度比率を観察して（35Ｃ／37Ｃ含有イオンに関しては約３：１及び79Ｂｒ／81Ｂｒ含有イオンに関しては１：１）、低い質量イオンのみの強度を与える。
【０２０６】
カラムクロマトグラフィーはガラスカラム内のＢａｋｅｒ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，Ｎ．Ｊ．）又はＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，Ｎ．Ｊ．）によって低い窒素圧下で行った。ラジアルクロマトグラフィーはＣｈｒｏｍａｔｒｏｎ（モデル  ７９２４Ｔ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて行った。他に指定しない限り、試薬類は商業的ソースから得られたまま用いた。反応溶媒として用いた、ジメチルホルムアミド、２−プロパノール、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンはＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）によって供給された無水等級であった。微量分析はＳｃｈｗａｒｚｋｏｐｆ  Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｗｏｏｄｓｉｄｅ，ＮＹ）によって行われた。“濃縮した”又は“蒸発させた”なる用語は、４５℃未満の浴温度による回転蒸発器上での水アスピレーター圧における溶媒の除去を意味する。“０〜２０℃”又は“０〜２５℃”において行った反応とは、断熱式氷浴中で反応器を最初に冷却し、数時間かけて室温にまで温度上昇させながら、行った。“ｍｉｎ”及び“ｈ”なる略号は“分間”及び“時間”をそれぞれ意味する。
【０２０７】
実施例
実施例１
シス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル．  ６５ｍｌの無水ジクロロメタン中の４．２６ｇのメチル  ２−メトキシ−５−アミノベンゾエート（２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３．３４ｇの無水硫酸ナトリウムを加え、得られた混合物を−２５℃に冷却した。新たに蒸留したアセトアルデヒド（１．０４ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−２５℃において２時間撹拌した。上澄み液を１０ｍｌのジクロロメタン中のＮ−ビニル−Ｏ−ベンジルカルバメート（１．４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の−２５℃溶液中にカニューレで加えた。ＢＦ３−エーテレート（１１１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えて、反応を−２５℃において１．５時間撹拌した。反応を１０％硫酸ナトリウム水溶液の添加によって低温クエンチした。水相を分離し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して、濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによってジクロロメタンを用いて精製して、標題生成物（０．９９ｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｄ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ）．
実施例２
シス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，７−ジカルボン酸  １−エチルエステル  ７−メチルエステル．  無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のシス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（０．９９ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．２７ｍｌ，３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、エチルクロロホルメート（０．２９ｍｌ，３．１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応を０℃において３０分間撹拌し、次に室温において２．５時間撹拌した。ピリジンとメチルクロロホルメートとの追加のアリコートを加えて、反応を完成させた。反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣を酢酸エチル（７５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）とに分配した。有機層を水（２５ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離剤として２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、標題生成物（１．０６ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４５７（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５（ｄ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ）．
実施例３
シス−４−アミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，７−ジカルボン酸  １−エチルエステル  ７−メチルエステル．  １６ｍｌのエタノール中のシス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，７−ジカルボン酸  １−エチルエステル  ７−メチルエステル（３２２ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、炭素付き１０％パラジウム（３２ｍｇ）及びシクロヘキセン（９ｍｌ）を８０℃に１．２５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ(登録商標)に通して濾過し、真空下で濃縮した。１％イソプロパノール−ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、標題生成物（２０８ｍｇ，９１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２（ｄ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ）．
実施例４
シス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，７−ジカルボン酸  １−エチルエステル  ７−メチルエステル．  無水１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の４−アミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，７−ジカルボン酸  １−エチルエステル  ７−メチルエステル（２０８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０４１ｍｌ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、次に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１７２ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２０５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）とを加えた。反応を室温において２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４５ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配し、水相をｐＨ９に調節した。水相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶離剤として２０％アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、標題生成物（３３７ｍｇ，９５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５６７（Ｍ+＋ＮＨ４）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｄ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ）．
実施例５
２−メチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル．  ４−メトキシ−６−トリフルオロメチルキノリン（５．０ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解した。混合物を−７８℃に冷却し、生じるスラリーに、メチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中３．０Ｍ溶液、７３ｍｌ、２２０ｍｌ）を加えた。添加後に、ベンジルクロロホルメート（４１ｍｌ，２８６ｍｍｏｌ）をスラリーに加えた。室温において一晩撹拌した後に、７５ｍｌのメタノールを加え、続いて、７５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。中間体エノールエーテルの加水分解が薄層クロマトグラフィーによって完成したと判定された後に、揮発物を真空下で除去し、残留水相を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）によって抽出した。有機相を一緒にし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ７５ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４７ｇの粗生成物を得た。溶離剤として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、標題生成物（６９％）を得た。
【０２０８】
【化９】
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【０２０９】
実施例６
８−クロロ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ８−クロロ−４−メトキシキノリン（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ，６ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に溶解）を、氷／水浴によって冷却した、メチルリチウムの溶液（ジエチルエーテル中１．４Ｍ溶液、１８．４ｍｌ）にカニューレを介して滴加した。４５分間後に、エチルクロロホルメート（４．９ｍｌ，５１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に注射器によって加えた。１．５時間後に、反応混合物を６０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、１００ｍｌのＴＨＦ及び２０ｍｌのメタノールによってクエンチした。３日間後に、テトラヒドロフランを真空下で除去し、残留水相を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。有機相を一緒にし、ブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１．５ｇの粗生成物を得た。溶離剤として０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、０．７９ｇの標題生成物（５７％）を得た。
【０２１０】
【化１０】
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【０２１１】
実施例７
６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン．  ６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．０ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのエタノール中の２５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃと一緒にして、水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で１時間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅ(登録商標)に通して濾過し、酢酸エチルによってすすぎ洗いし、減圧下で揮発物を蒸発して、１．３４（６９％）の標題化合物を無色油状物として得た。
【０２１２】
【化１１】
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【０２１３】
実施例８
６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．  ６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（１．０１ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンと５ｍｌのピリジンに溶解して、イソプロピルクロロホルメート（トルエン中１モル溶液、４８ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を注射器によって徐々に加えながら、撹拌した。一晩撹拌した後に、１００ｍｌの１Ｍ水酸化カリウム水溶液を加え、水相を酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ５０ｍｌ）と、各１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムとブラインによって洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１．１ｇの油状物を得て、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中１０％酢酸エチルによって溶出して、９４０ｍｇ（６９％）の標題化合物を油状物として得た。
【０２１４】
【化１２】
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【０２１５】
実施例９
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルイミノ）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル．  ２−メチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５．５ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（８０ｍｌ）中のトリエチルアミン（１５ｍｌ，１０６ｍｍｏｌ）及び３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（５．５ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）と一緒にした。この溶液を室温の水浴中で、ジクロロメタン中の四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）の１Ｍ溶液７．６ｍｌ（７．６ｍｍｏｌ）を徐々に加えながら冷却した。反応を室温において一晩撹拌してから、混合物を水（１２５ｍｌ）と炭酸カリウム（１５ｇ）との撹拌溶液中に注入した。生じたエマルジョンを濾過した後に、濾液を酢酸エチル（１ｘ２００ｍｌ、次に２ｘ７５ｍｌ）によって抽出した後に、一緒にした有機相を水（１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（１０．６３ｇ，＞理論量）を得た。
【０２１６】
【化１３】
0003655193.tif 000013
【０２１７】
実施例１０
シス−及びトランス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル．  ４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルイミノ）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（約１５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル中のホウ水素化亜鉛の０．２Ｍ溶液２３０ｍｌ（４６ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応を一晩撹拌した後に、メタノールを反応に過剰な試薬に加え、続いて４００ｍｌの水を加えた。この混合物を炭酸カリウムによって、これが二相になるまで処理し（ｐＨ＝１０）、酢酸エチル（１ｘ３００ｍｌ、次に２ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。有機相を一緒にし、水（１００ｍｌ）、ブライン（７５ｍｌ）によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物アミンの粗混合物１０．６ｇを得た。溶離剤として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、シス標題生成物（２．９３ｇ，３３％）を得た。
【０２１８】
【化１４】
0003655193.tif 000014
【０２１９】
上昇する濃度の酢酸エチルを用いて溶出を続けると、トランス標題生成物が得られる。
実施例１１
６−フルオロ−４−ヒドロキシイミノ−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．  エタノール（２０ｍｌ）中の６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（９４０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１５ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２５４ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を還流下で３時間加熱した。水（２５ｍｌ）を加え、揮発物を真空下で除去した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、混合物を１０分間激しく撹拌した。水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層をブライン（１００ｍｌ）によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を白色泡状物（９３７ｍｇ，約１００％）として得た。
【０２２０】
【化１５】
0003655193.tif 000015
【０２２１】
実施例１２
シス−及びトランス−４−アミノ−６−フルオロ−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．  エタノール（４０ｍｌ）及び２Ｎ  ＫＯＨ水溶液（４０ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）中の６−フルオロ−４−ヒドロキシイミノ−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（９３７ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルミニウム−ニッケル合金（１．５７ｇ，１：１（重量による）、１８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって数回に分けて加えた（ガス発生）。３時間撹拌した後に、水（２５ｍｌ）を加え、次に、スラリーをナイロンフィルターに通して濾過し、酢酸エチルによってすすぎ洗いした。揮発物を真空下で除去し、生じた水相を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機相をブライン（１００ｍｌ）によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、シス−ジアステレオマーとトランス−ジアステレオマーとの約３：１混合物として、標題化合物を含有する油状物９４６ｍｇ（９４％）を得た。
【０２２２】
【化１６】
0003655193.tif 000016
【０２２３】
実施例１３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，７−ジカルボン酸  １−エチルエステル  ７−メチルエステル．  シス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，７−ジカルボン酸  １−エチルエステル  ７−メチルエステル（３３５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（０．２０ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。メチルクロロホルメート（０．０５７ｍｌ，０．７３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応を室温において３時間撹拌した。試薬の追加のアリコートを加えて、反応を完成させた。次に、反応混合物を３５ｍｌのジクロロメタンによって希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｘ７ｍｌ）によって及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（飽和ＮａＨＣＯ3）（２ｘ７ｍｌ）によって洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶離剤として２０％アセトン／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物（０．５０ｇ，９０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ６０７（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５−１．７５（ｂｒ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ）．
適当な出発物質を用いて、実施例１４〜１６、１９〜２１、２７、３４、３８、４２、４７及び５８は実施例１、２、３、４及び１３に関して述べた一連の反応と類似した方法で製造した；並びに実施例２２、２４〜２６、２９、３１、３２、４３、４６、５４、５６及び５９は実施例５、９、１０及び１３に関して述べた一連の反応と類似した方法で製造した；並びに実施例１７、１８、２３、２８、３０、３５〜３７、３９〜４１、４４、４５及び４８は実施例５、１１、１２、４及び１３に関して述べた一連の反応と類似した方法で製造した；並びに実施例３３、４９〜５２及び５７は実施例６、９、１０及び１３に関して述べた一連の反応と類似した方法で製造した；並びに実施例５３及び５５は実施例５、７、８、１１、１２、４及び１３に関して述べた一連の反応と類似した方法で製造した。
【０２２４】
実施例１４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，６−ジカルボン酸  １−エチルエステル  ６−メチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６０７（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．０８（ｓ、１Ｈ），１．３４−１．６（ｂｒ，１Ｈ）．
実施例１５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−エトキシカルボニルメチル−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６３４．５（Ｍ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．６（ＡＢ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ）．
実施例１６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，６，７−トリカルボン酸  １−エチルエステル  ６，７−ジメチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６５２（Ｍ+＋ＮＨ4+）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２２（ｓ、１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５８７（Ｍ+＋１），６０４（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８２（Ｃ８，ｓ，１Ｈ），６．４０（Ｃ５，ｓ，１Ｈ），１．２０（Ｃ２−Ｍｅ，ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
実施例１８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５６３（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．３９（ｓ，１Ｈ），１．４４−１．６４（脂肪族，６Ｈ）．
実施例１９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−５−メタンスルホニルメチル−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２２５】
【化１７】
0003655193.tif 000017
【０２２６】
実施例２０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メタンスルホニルメチル−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６４０．３（Ｍ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．８（ｍ，３Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ）．
実施例２１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メタンスルホニルメチル−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６４１（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．８８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６０１（Ｍ+＋１），６１８（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１２（Ｃ５，ｓ，１Ｈ），１．１０（Ｃ２−Ｍｅ，ｄ，３Ｈ）．
実施例２３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６０５（Ｍ+），６２３（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５５３（Ｍ+＋１），５７０（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
実施例２５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５８３（Ｍ+＋１），６００（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５６７（Ｍ+＋１），５８４（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−７−（１−メトキシカルボニル−シクロペンチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２２７】
【化１８】
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【０２２８】
実施例２８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６１５（Ｍ+＋１），６３２（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６２１（Ｍ+＋１），６３８（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．７１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
実施例３０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２２９】
【化１９】
0003655193.tif 000019
【０２３０】
実施例３１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジクロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５８７（Ｍ+＋１），６０４（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
実施例３２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５５３（Ｍ+＋１），５７０（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．８８（Ｃ５，ｓ，１Ｈ），３．８１（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．１６（Ｍｅ，ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
実施例３３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５５２（Ｍ+），５６９（Ｍ+＋１７）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．８０（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．１４（Ｍｅ，ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
実施例３４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６１８（Ｍ+−１３０）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．８（ｓ，３Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）．
実施例３５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５３２（Ｍ+），５３３（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ）．
実施例３６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６１６．５（Ｍ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．８（ｓ，３Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ）．
実施例３７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５４７（Ｍ+＋１），５６５（Ｍ+＋１９）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
実施例３８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−（２−エトキシカルボニル−エチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６１８．２（Ｍ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）．
実施例３９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２、５，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５４７（Ｍ+＋１），５６５（Ｍ+＋１９）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６４（ｓ，１Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，６Ｈ）．
実施例４０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５７５（Ｍ+＋１），５９３（Ｍ+＋１９）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．８９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
実施例４１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５３７（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．８０（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．１８（Ｍｅ，ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
実施例４２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２，８−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６０１．６（Ｍ+＋１），６１７．５（Ｍ+＋１７）．
実施例４３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５９７（Ｍ+），６１４（Ｍ+＋１７），６１６（Ｍ+＋１９）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０３（Ｃ５，ｓ，１Ｈ），３．８２（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．１６（Ｍｅ，ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
実施例４４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジエチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５７５（Ｍ+＋１），５９２（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．３０（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
実施例４５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−エチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５６５（Ｍ+＋１９）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７２（Ｃ５，ｓ，１Ｈ），３．８０（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ）．
実施例４６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−ブロモ−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６６６（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．７１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
実施例４７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−フルオロ−２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２３１】
【化２０】
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【０２３２】
実施例４８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７３（Ｃ５，ｓ，１Ｈ），３．８０（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．１６（Ｍｅ，ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
実施例４９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，８−ジクロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５８７（Ｍ+＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８（ｂｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｓ、１Ｈ），６．８５（ｂｓ，１Ｈ），３．８（ｂｓ，３Ｈ）．
実施例５０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２，６，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２３３】
【化２１】
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【０２３４】
実施例５１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−２，６，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２３５】
【化２２】
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【０２３６】
実施例５２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７，８−ジクロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２３７】
【化２３】
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【０２３８】
実施例５３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６３３（Ｍ+＋１），６５０（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
実施例５４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６８３（Ｍ+＋１），７００（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０２（Ｃ８，ｓ，１Ｈ），３．８３（ＯＭｅ脂肪族，ｓ，３Ｈ）．
実施例５５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６３６（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
実施例５６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル．  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２（ｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．２（ｄ，１Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ）．
実施例５７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７，８−ジクロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
【０２３９】
【化２４】
0003655193.tif 000024
【０２４０】
実施例５８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
【０２４１】
【化２５】
0003655193.tif 000025
【０２４２】
実施例５９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル．  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２０（ｄ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，６Ｈ），７．６−７．８（ｍ，４Ｈ）．
実施例６０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，６−ジカルボン酸  １−エチルエステル．７．５ｍｌのＴＨＦ中のシス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，６−ジカルボン酸  １−エチルエステル  ６−メチルエステル(実施例１４）（５００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）と０．４１ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨとの混合物を７０℃に加熱した。１．５時間後に、冷却した混合物を蒸発乾燥させ、ナトリウム塩をジイソプロピルエーテルを加えた摩砕（ｔｉｔｕｒａｔｉｏｎ）によって単離した。この塩を１０ｍｌの水中に懸濁させ、０．１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化し、３ｘ２５ｍｌの酢酸エチルによって抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標題化合物（３２５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５９３（Ｍ+＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６２（ｓ、３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ）．
実施例６１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，７−ジカルボン酸  １−エチルエステル．  実施例６０と類似した方法で
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，７−ジカルボン酸  １−エチルエステル  ７−メチルエステル(実施例１３）から製造。ＭＳ  ｍ／ｚ５９３（Ｍ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．８０（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ）．
実施例６２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，６−ジカルボン酸  １−エチルエステル（実施例６０）（７５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）と１．５ｍｌのＳＯＣｌ2との混合物を還流下で１．５時間加熱した。冷却した溶液を蒸発乾燥させ、残渣を高真空下で３０分間乾燥させた。残渣を０．７５ｍｌのジクロロメタンによって希釈し、トリエチルアミン（０．０２１ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）とを連続的に加えた。１．５時間後に、反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーして（５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）、所望の生成物（７２ｍｇ，８６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ６６３（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．７５（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ）．
実施例６３〜６９は実施例６２と類似した方法で、但し、実施例６０又は実施例６１からの適当なアミンを用いて製造した。
【０２４３】
実施例６３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−［２−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−エチルカルバモイル］−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６８６（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．７４（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）．
実施例６４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−カルバモイル−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５９３（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．８１（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ）．
実施例６５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−７−メチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６０６（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．８０（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ）．
実施例６６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−［２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−エチルカルバモイル］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６８６（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．７４（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ）．
実施例６７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−６−メチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６０６（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）．
実施例６８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６６３（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．７８（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ）．
実施例６９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−７−（２−モルホリン−４−イル−エメチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ７０５（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．８１（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ）．
実施例７０
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル．  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル(実施例５６）（２．８ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、エタノール（６０ｍｌ）と炭素付き１０％パラジウム（２８０ｍｇ）とをＰａｒｒボトル中で一緒にして、Ｐａｒｒシェーカー上で５０ｐｓｉの水素ガス下において０．５時間撹拌した。次に、この混合物をＣｅｌｉｔｅ(登録商標)床に通して濾過し、酢酸エチルによって溶出し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を溶離剤として５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２．０ｇの標題生成物（９０％）を得た：
【０２４４】
【化２６】
0003655193.tif 000026
【０２４５】
実施例７１と７２は実施例７０と類似した方法で指定出発化合物から製造した。
実施例７１
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−クロロ−７−トリフルオロメチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル．  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル(実施例５４）から製造。
【０２４６】
【化２７】
0003655193.tif 000027
【０２４７】
実施例７２
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−トリフルオロメチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル．  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル(実施例５９）から製造。ＭＳ  ｍ／ｚ５１５（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１７（Ｃ２−Ｍｅ，ｄ，３Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
実施例７３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．  無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中のシス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル(実施例７０）（９５ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）と無水ピリジン（０．５ｍｌ）との溶液に、イソプロピルクロロホルメート（トルエン中１Ｍ溶液１．９ｍｌ，１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温において一晩撹拌した後に、水（５ｍｌ）と１０％ＫＯＨ水溶液（５ｍｌ）とを加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）によって抽出した。次に、一緒にした有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ１０ｍｌ）によって、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液と続いてブライン（各１０ｍｌ）によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１１７ｍｇの粗生成物を得た。溶離剤として０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９０ｍｇの標題化合物（８１％）を得た：ＭＳ  ｍ／ｚ６０２（Ｍ+＋２），６１９（Ｍ+＋１９）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２０（Ｍｅ，ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２８（ｄ，３Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ），３．８３（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ），５．０４（七重線，１Ｈ），７．１２（Ｃ５，ｓ，１Ｈ）．
実施例７４〜８４は、実施例７０〜７２からの適当なアミンから実施例７３と類似した方法で製造した。
【０２４８】
実施例７４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６１５（Ｍ+＋１），６３２（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１０（Ｃ５，ｓ，１Ｈ），３．８１（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ）．
実施例７５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６１９（Ｍ+＋１９）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１２（Ｃ５，ｓ，１Ｈ），３．８２（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．２１（Ｃ２−Ｍｅ，ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
実施例７６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソブチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６３３（Ｍ+＋１９）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１２（Ｃ８，ｓ，１Ｈ），３．８２（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．２１（Ｃ２−Ｍｅ，ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
実施例７７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル．  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１２（Ｃ５芳香族，ｓ，１Ｈ），３．８３（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．２４（Ｃ２−Ｍｅ，ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）．
実施例７８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６０１（Ｍ+＋１），６１８（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０４（Ｃ５芳香族，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８２（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ）．
実施例７９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６０１（Ｍ+＋１），６１８（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０４（Ｃ５芳香族，ｄ，１Ｈ），３．８２（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ）．
実施例８０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６１５（Ｍ+＋１），６３２（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０１（Ｃ５芳香族，ｄ，１Ｈ），３．８２（ＯＭｅ脂肪族，ｓ，３Ｈ）．
実施例８１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６３６（Ｍ+＋２），６５３（Ｍ+＋１９）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０２（Ｃ８芳香族，ｓ，１Ｈ），３．８４（ＯＭｅ脂肪族，ｓ，３Ｈ）．
実施例８２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５０（ｓ、９Ｈ），３．８４（ＯＭｅ脂肪族，ｓ，３Ｈ）．７．０（ｓ，１Ｈ）．
実施例８３
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−イソプロピルカルバモイル）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル．
【０２４９】
【化２８】
0003655193.tif 000028
【０２５０】
実施例８４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６２８（Ｍ+），６４６（Ｍ+＋１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１２（Ｃ５，ｓ，１Ｈ），３．８３（ＯＭｅ，ｓ，３Ｈ），１．２３（Ｍｅ，ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
実施例８５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ２０ｍｌのテトラヒドロフラン中のシス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１、７−ジカルボン酸１−エチルエステル  ７−メチルエステル(実施例１３）（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を加熱還流させ、メタノール（４０ｍｌ）を徐々に加えた。還流下でのさらに３０分間後に、反応を濃縮して、残渣を２０ｍｌのＨ2Ｏによって希釈し、３ｘ５０ｍｌの酢酸エチルによって抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、１００ｍｇの標題生成物を得た。
【０２５１】
【化２９】
0003655193.tif 000029
【０２５２】
実施例８６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中のシス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−７−（１−メトキシカルボニル−シクロペンチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(実施例２７）（７００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（１Ｍ  ＴＨＦ；２．２８ｍｌ）を加え、反応を３時間加熱還流させた。反応をＨ2Ｏによってクエンチして、５０ｍｌの酢酸エチルによって抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）して、標題生成物（２０ｍｇ）を得た。
【０２５３】
【化３０】
0003655193.tif 000030
【０２５４】
実施例８７〜８９は指定出発エステルから実施例８６と類似した方法で製造した。
実施例８７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−エトキシカルボニルメチル−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例１５）から製造。
【０２５５】
【化３１】
0003655193.tif 000031
【０２５６】
実施例８８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，６−ジカルボン酸  １−エチルエステル  ６−メチルエステル（実施例１４）から製造。ＭＳ  ｍ／ｚ５７８（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．７３（ｓ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ）．
実施例８９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，６，７−トリカルボン酸  １−エチルエステル  ６，７−ジメチルエステル（実施例１６）から製造。ＭＳ  ｍ／ｚ５９６（Ｍ+＋ＮＨ4+）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．９５（ｓ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ）．
実施例９０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ブロモメチル−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ０℃における無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（０．４５７ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（８４μｌ，１．６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この反応を０℃において２０分間撹拌した後に、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のシス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例８５）（０．６３０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応を０℃において２０分間撹拌し、次に室温において３時間撹拌した。次に、反応混合物をクロロホルムによって希釈し、ブラインによって洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶離剤として１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物（０．５００ｇ，７２％）を得た：
【０２５７】
【化３２】
0003655193.tif 000032
【０２５８】
実施例９１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−ブロモメチル−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例８８）から実施例９０におけるように製造。ＭＳ  ｍ／ｚ６４２（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．８（ｓ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ）．
実施例９２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−７−メチルスルファニルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のナトリウムチオメトキシド（１１ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ブロモメチル−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(実施例９０）（１００ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を加えて、反応を６時間撹拌した。次に、反応混合物を水中に注入し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。過剰なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをヘプタンと共に共沸蒸留した。溶離剤として１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物（０．０４０ｇ，４２％）を得た：
【０２５９】
【化３３】
0003655193.tif 000033
【０２６０】
実施例９３〜１０２は必要な臭化物(実施例９０又は９１）と適当なアルコキシド又はチオアルコキシドとを用いて、実施例９２と類似した方法で製造した。
実施例９３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−エチルスルファニルメチル−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２６１】
【化３４】
0003655193.tif 000034
【０２６２】
実施例９４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−（５−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾル−２−イルスルファニルメチル）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２６３】
【化３５】
0003655193.tif 000035
【０２６４】
実施例９５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−［２−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−エトキシメチル］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２６５】
【化３６】
0003655193.tif 000036
【０２６６】
実施例９６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−（５−エトキシカルボニル−チアゾル−２−イルスルファニルメチル）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２６７】
【化３７】
0003655193.tif 000037
【０２６８】
実施例９７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−エチルスルファニルメチル−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６２３（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．６８（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．
実施例９８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−６−メチルスルファニルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６０９（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．６６（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．
実施例９９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６３７（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．８２（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１００
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イルスルファニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ６９４（Ｍ+＋ＮＨ4+）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．７６（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ）．
実施例１０１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  ＭＳ  ｍ／ｚ５６１（Ｍ+−７５）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１（ｄ，３Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）．
実施例１０２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−プロピルスルファニルメチル−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
【０２６９】
【化３８】
0003655193.tif 000038
【０２７０】
実施例１０３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−７−メトキシメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４．２ｍｇ，鉱油中６０％分散液，０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(実施例８５）（５０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温において３０分間撹拌した後に、ヨードメタン（６０μｌ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応を１８時間撹拌した。次に、反応混合物を水中に注入し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。過剰なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをヘプタンと共に共沸蒸留して除去した。溶離剤として１５〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、標題生成物（３０ｍｇ，５９％）を得た：
【０２７１】
【化３９】
0003655193.tif 000039
【０２７２】
実施例１０４と１０５は指定出発アルコールから実施例１０３と類似した方法で製造した。
実施例１０４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−６−メトキシメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例８８）から製造。  ＭＳ  ｍ／ｚ６１０（Ｍ+＋ＮＨ4+）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．８（ｓ、１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ビス−メトキシメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例８９）から製造。  ＭＳ  ｍ／ｚ６０７（Ｍ+＋１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．９５（ｓ、１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ビス−フルオロメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  １５ｍｌの１，２−ジクロロエタン中のシス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例８９）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．５ｍｌ）を加えて、反応を８０℃に４５分間加熱した。反応混合物を冷却し、ＳｉＯ2に吸着させ、クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）して、標題生成物（６０ｍｇ）を得た。
【０２７３】
【化４０】
0003655193.tif 000040
【０２７４】
実施例１０７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  窒素雰囲気下の予め乾燥したフラスコに、９ｍｌのジクロロメタン中のＦ3ＣＳＯ3ＮＯ2（２．６ｍｍｏｌ）のスラリーを調製した［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，３８（２５），４２４３を参照のこと］。この溶液を−７８℃に冷却し、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中のシス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(実施例３２）（０．７２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を−７８℃において１．５時間撹拌してから、０℃に加温し、１時間と４０分間撹拌した。次に、水（３０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタンによって３回抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題生成物（０．７５ｇ，９６％）を得た。
【０２７５】
【化４１】
0003655193.tif 000041
【０２７６】
実施例１０８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−２−メチル−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(実施例７３）から実施例１０７と類似した方法で製造。
【０２７７】
【化４２】
0003655193.tif 000042
【０２７８】
実施例１０９
シス−８−アミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルと；シス−８−アミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例１０７）（０．７４７ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍｌ）及び炭素付き１０％パラジウム（０．４０ｇ）を一緒にして、Ｐａｒｒシェーカー上において３６ｐｓｉのＨ2下で２時間１５分間撹拌した。次に、混合物をＣｅｌｉｔｅ(登録商標)床に通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をエタノールで洗浄し、濾過物を真空下で濃縮した。溶離剤として３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．３８６ｇ（５４％）のシス−８−アミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
【０２７９】
【化４３】
0003655193.tif 000043
【０２８０】
と、０．１６１ｇ（２４％）のシス−８−アミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２８１】
【化４４】
0003655193.tif 000044
【０２８２】
を得た。
実施例１１０
シス−８−アミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−２−メチル−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１０８）から実施例１０９におけるように製造。
【０２８３】
【化４５】
0003655193.tif 000045
【０２８４】
実施例１１１
シス−８−アセチルアミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  窒素雰囲気下の予め乾燥したフラスコに、シス−８−アミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(実施例１０９）（３０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水ジクロロメタン（２ｍｌ）、ピリジン（０．５ｍｌ）及び塩化アセチル（０．０１５ｍｌ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を室温において一晩撹拌してから、酢酸エチルを加え、混合物を１Ｎ  ＨＣｌによって３回抽出し、次にブラインによって抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題生成物（３３ｍｇ，１００％）を得た。
【０２８５】
【化４６】
0003655193.tif 000046
【０２８６】
実施例１１２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−８−メトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  窒素雰囲気下の予め乾燥したフラスコに、シス−８−アミノ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(実施例１０９）（３０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水ジクロロメタン（２ｍｌ）、ピリジン（０．５ｍｌ）及びメチルクロロホルメート（０．０１６ｍｌ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を室温において一晩撹拌してから、酢酸エチルを加え、混合物を１Ｎ  ＨＣｌによって３回抽出し、次にブラインによって抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題生成物（２９ｍｇ，８７％）を得た。
【０２８７】
【化４７】
0003655193.tif 000047
【０２８８】
下記実施例は、本明細書に記載した方法を用いて、指定された対応ラセメート又はその合成の中間体の分割によって光学的に富化した形態(optically enriched form)で製造した。
【０２８９】
実施例１１３
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．  実施例３０．
実施例１１４
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．  実施例７３．
実施例１１５
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．  実施例７４．
実施例１１６
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．  実施例７５．