(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−［４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−ヒドロキシメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド;
並びにそれらの薬学的に許容しうる塩から成る群より選択される化合物。
【請求項２】
ヒトを含めた哺乳動物においてマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害によって治療することができる状態の治療のための医薬組成物であって、このような治療において有効な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
【請求項３】
ヒトを含めた哺乳動物において哺乳動物レプロリシンの阻害によって治療することができる状態の治療のための医薬組成物であって、このような治療において有効な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
【請求項４】
ヒトを含めた哺乳動物の関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳のアミロイド血管障害、精神向性または認識力増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕化、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症性ショックの治療のための医薬組成物であって、このような治療または阻害において有効な量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
【請求項５】
ヒトを含めた哺乳動物において腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の細胞生産／放出の阻害によって治療することができる状態の治療のための医薬組成物であって、このような状態において有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
【請求項６】
哺乳動物において細胞膜からのＴＮＦ−αの切断を阻害するための医薬組成物であって、ＴＡＣＥのＴＮＦ−αタンパク質分解活性を阻害する有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
【請求項７】
細胞膜からのＴＮＦ−α切断を阻害するための医薬組成物であって、ＴＡＣＥへのＴＮＦ−αの結合を阻止する有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
【請求項８】
ＴＮＦ−αの調節されていない細胞生産／放出を特徴とする疾患を有する哺乳動物を治療するための医薬組成物であって、ＴＡＣＥのＴＮＦ−αタンパク質分解活性を阻害する有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、複素環式ヒドロキサミド誘導体、並びにこのような誘導体を含む医薬組成物、および関節炎、癌および他の疾患の治療におけるこのような誘導体の使用に関する。本発明は、哺乳動物の関節炎の治療であって、強力なまたは特異なＭＭＰまたはレプロリシン（ｒｅｐｒｏｌｙｓｉｎ）活性を有する阻害剤（好ましくは、ここにおいて、その阻害剤は、ＭＭＰ−１に優先してＴＡＣＥまたはアグリカナーゼに、またはＭＭＰ−１に優先してＴＡＣＥ、ＭＭＰ−１３および／またはアグリカナーゼに選択的である）の有効量を該哺乳動物に投与することを含む治療にも関する。
【０００２】
本発明の化合物は、亜鉛メタロエンドペプチダーゼ、特に、マトリックスメタロプロテイナーゼに属するもの（ＭＭＰまたはマトリキシンとも称される）およびメツィンシン（ｍｅｔｚｉｎｃｉｎｓ）のレプロリシン（ｒｅｐｒｏｌｙｓｉｎ）（アダミルシン（ａｄａｍｙｌｓｉｎ）としても知られる）サブファミリー（Ｒａｗｌｉｎｇｓ ら，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， ２４８，１８３−２２８（１９９５） および Ｓｔｏｃｋｅｒ ら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ４，８２３−８４０（１９９５））の阻害剤である。
【０００３】
ＭＭＰ酵素サブファミリーには、現在、１７種類のメンバーが含まれている（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）。それらＭＭＰは、細胞外マトリックスタンパク質の代謝回転を調節する場合のそれらの役割に関して最もよく知られており、それらだけで、再生、発生および分化のような正常な生理学的過程において重要な役割を果たしている。更に、ＭＭＰは、異常な結合組織代謝回転が起こっている多数の病理学的状況において発現される。例えば、分解性ＩＩ型コラーゲン（軟骨中の主要コラーゲン）で強力な活性を有する酵素であるＭＭＰ−１３は、変形性関節症軟骨中で過発現されることが示されている（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．， ９７，７６１（１９６６））。他のＭＭＰ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２）も、変形性関節症軟骨中で過発現され、これらＭＭＰのいくつかまたは全部の阻害は、変形性関節症または慢性関節リウマチのような関節疾患の典型的な加速性軟骨減少を遅らせるまたは阻止すると考えられる。
【０００４】
哺乳動物レプロリシンは、ＡＤＡＭ（Ａ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ Ａｎｄ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）（Ｗｏｌｆｂｅｒｇ ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １３１，２７５−２７８（１９９５））として知られ、メタロプロテイナーゼ様ドメインの他にディスインテグリン（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ）ドメインを含有する。これまでに、２３種類の異なったＡＤＡＭが識別されている。
【０００５】
腫瘍壊死因子α変換酵素（ＴＡＣＥ）としても知られるＡＤＡＭ−１７は、最もよく知られているＡＤＡＭである。ＡＤＡＭ−１７（ＴＡＣＥ）は、細胞に結合した腫瘍壊死因子α（カケクチンとしても知られるＴＮＦ−α）の切断に関与している。ＴＮＦ−αは、多くの感染症および自己免疫疾患に関与していることが認められている（Ｗ．Ｆｒｉｅｒｓ， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２８５，１９９（１９９１））。更に、ＴＮＦ−αは、敗血症および敗血症性ショックで見られる炎症性反応の主な媒介物質であることが分かっている（Ｓｐｏｏｎｅｒ ら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ６２ Ｓ１１（１９９２））。二つの形のＴＮＦ−α、すなわち、相対分子量２６，０００（２６ｋＤ）のＩＩ型膜タンパク質および細胞に結合したタンパク質から特異的タンパク質分解によって生じる可溶性１７ｋＤ型が存在する。可溶性１７ｋＤ型のＴＮＦ−αは、細胞によって放出され、ＴＮＦ−αの有害な作用に関係している。この型のＴＮＦ−αは、合成部位から離れた部位で作用することもできる。したがって、ＴＡＣＥの阻害剤は、可溶性ＴＮＦ−αの形成を妨げ、その可溶性因子の有害な作用を妨げる（１９９８年１１月３日発行の米国特許第５，８３０，７４２号を参照されたい）。
【０００６】
本発明の選ばれた化合物は、軟骨アグリカンの分解において重要な酵素であるアグリカナーゼの強力な阻害剤である。アグリカナーゼは、ＡＤＡＭであるとも考えられる。軟骨マトリックスからのアグリカンの減少は、変形性関節症および慢性関節リウマチのような関節疾患の進行において重要な因子であり、アグリカナーゼの阻害は、これら疾患における軟骨減少を遅らせるまたは阻止すると考えられる。
【０００７】
病理学的状況において発現が示されている他のＡＤＡＭには、ＡＤＡＭ  ＴＳ−１（Ｋｕｎｏ ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， ２７２，５５６−５６２（１９９７））、およびＡＤＡＭ１０、１２および１５（Ｗｕ ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．， ２３５，４３７−４４２（１９９７））が含まれる。ＡＤＡＭの発現、生理学的基質および疾病関連の情報が増加するにしたがって、このクラスの酵素の阻害の役割の完全な意味が理解されるであろう。
【０００８】
本発明の化合物は、関節炎（変形性関節症および慢性関節リウマチを含めた）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌（結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含めた充実性腫瘍癌、および白血病およびリンパ腫を含めた造血性悪性疾患など）、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症（アテローム硬化性プラーク破裂を含めた）、大動脈瘤（腹大動脈瘤および脳大動脈瘤を含めた）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳のアミロイド血管障害、精神向性または認識力増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕化、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症性ショックの治療において有用である。
【０００９】
本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼまたはＡＤＭＡの発現を特徴とするような、ＭＭＰおよび／またはＡＤＭＡの阻害が治療的利点を与える疾患の治療においても有用である。
【００１０】
本発明者は、特異なメタロプロテアーゼおよびレプロリシン活性（好ましくは、ＴＡＣＥ阻害活性）を有する阻害剤を識別することが可能であることも発見している。好ましい阻害剤の一つの群には、ＭＭＰ−１に優先してＴＡＣＥを選択的に阻害するものが含まれる。好ましい阻害剤のもう一つの群には、ＭＭＰ−１に優先してＴＡＣＥおよびマトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害する分子が含まれる。好ましい阻害剤のもう一つの群には、ＭＭＰ−１に優先してアグリカナーゼおよびマトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害する分子が含まれる。好ましい阻害剤のもう一つの群には、ＭＭＰ−１に優先してアグリカナーゼおよびＴＡＣＥを選択的に阻害する分子が含まれる。好ましい阻害剤のもう一つの群には、ＭＭＰ−１に優先してアグリカナーゼを選択的に阻害する分子が含まれる。好ましい阻害剤のもう一つの群には、ＭＭＰ−１に優先してＭＭＰ−１３を選択的に阻害する分子が含まれる。好ましい阻害剤のもう一つの群には、ＭＭＰ−１に優先してアグリカナーゼ、ＴＡＣＥおよびＭＭＰ−１３を選択的に阻害する分子が含まれる。
【００１１】
マトリックスメタロプロテイナーゼおよびレプロリシンの阻害剤は、文献中で周知である。具体的には、１９９４年７月１３日公開の欧州特許公開第６０６，０４６号が、若干の複素環式ＭＭＰ阻害剤に関する。１９９９年１月１９日発行の米国特許第５，８６１，５１０号は、ＭＭＰ阻害剤として有用である環状アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関する。１９９８年８月１３日公開のＰＣＴ公開第ＷＯ９８／３４９１８号は、ＭＭＰ阻害剤として有用である若干のジアルキル置換化合物を含めた複素環式ヒドロキサム酸に関する。１９９６年３月７日および１９９８年２月２６日公開のＰＣＴ公開第ＷＯ９６／２７５８３号および同第ＷＯ９８／０７６９７号は、アリールスルホニルヒドロキサム酸に関する。１９９８年１月２９日公開のＰＣＴ公開第ＷＯ９８／０３５１６号は、ＭＭＰ活性を有するホスフィン酸塩に関する。１９９８年８月６日公開のＰＣＴ公開第９８／３３７６８号は、Ｎ−非置換アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関する。１９９８年３月５日公開のＰＣＴ公開第ＷＯ９８／０８８２５号は、若干のＭＭＰ阻害剤に関する。上に挙げられた公報および出願はそれぞれ、本明細書中にそのまま援用される。
【００１２】
発明の要旨
本発明は、式
【化２】
0003623448.tif 000002
（式中、Ｘは、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールチオ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ヒドロキシメチレン）、ピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群より選択され；
ここにおいて、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル残基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールチオ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ、ピペラジニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルホニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノまたは（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ヒドロキシメチレン）、ピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−の１個またはそれ以上で置換されていてよいもの；（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ８Ｒ９Ｎ）−（Ｃ＝Ｏ）であり、但し、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルを形成し；
Ｑは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり、ここにおいて、その（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基または（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール基はそれぞれ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、１個またはそれ以上のフッ素原子（好ましくは、１〜３個のフッ素原子）で置換されていてよいもの、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれ以上のフッ素原子（好ましくは、１〜３個のフッ素原子）で置換されていてよいもの、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群より独立して選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは、環に１〜３個の置換基、最も好ましくは、末端環（すなわち、結合点から最も遠い環）上に１〜３個の置換基で置換されていてよく；
但し、ＸがＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒ３およびＲ４が、ヘテロ原子を含む置換基である場合、そのヘテロ原子は、環に結合していることはあり得ないという条件付きであり；
但し、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも一つは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルでなければならないという条件付きであり；
但し、Ｘが酸素または硫黄であり、Ｒ３〜Ｒ６がそれぞれ水素である場合、Ｒ１およびＲ２は、両方がメチルではあり得ないという条件付きである）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は、Ｘが、ＮＲ７、硫黄または酸素である化合物である。
【００１４】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｑが、置換されていてよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり、ここにおいて、上のアリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは、環に１〜３個の置換基、最も好ましくは、末端環上に１〜３個の置換基で置換されていてよく、それら置換基が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択される化合物である。
【００１５】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｑが、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールメトキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールメトキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであって、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは、環に１〜３個の置換基、最も好ましくは、末端環上に１〜３個の置換基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、それら置換基が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択される化合物である。
【００１６】
本発明のより好ましい化合物は、Ｑが、置換されていてよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシフェニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシピリジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシフリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシピロリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシチエニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシイソチアゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシイミダゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシベンゾイミダゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシテトラゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシピラジニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシピリミジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシキノリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシイソキノリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシベンゾフリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシイソベンゾフリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシベンゾチエニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシピラゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシインドリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシイソインドリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシプリニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシカルバゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシイソオキサゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシチアゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシオキサゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシベンゾチアゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシベンゾオキサゾリル、
ピリジルメトキシフェニル、フリルメトキシフェニル、ピロリルメトキシフェニル、チエニルメトキシフェニル、イソチアゾリルメトキシフェニル、イミダゾリルメトキシフェニル、ベンズイミダゾリルメトキシフェニル、テトラゾリルメトキシフェニル、ピラジニルメトキシフェニル、ピリミジルメトキシフェニル、キノリルメトキシフェニル、イソキノリルメトキシフェニル、ベンゾフリルメトキシフェニル、イソベンゾフリルメトキシフェニル、ベンゾチエニルメトキシフェニル、ピラゾリルメトキシフェニル、インドリルメトキシフェニル、イソインドリルメトキシフェニル、プリニルメトキシフェニル、カルバゾリルメトキシフェニル、イソオキサゾリルメトキシフェニル、チアゾリルメトキシフェニル、オキサゾリルメトキシフェニル、ベンズチアゾリルメトキシフェニル、ベンゾオキサゾリルメトキシフェニル、
ピリジルメトキシピリジル、ピリジルメトキシフリル、ピリジルメトキシピロリル、ピリジルメトキシチエニル、ピリジルメトキシイソチアゾリル、ピリジルメトキシイミダゾリル、ピリジルメトキシベンズイミダゾリル、ピリジルメトキシテトラゾリル、ピリジルメトキシピラジニル、ピリジルメトキシピリミジル、ピリジルメトキシキノリル、ピリジルメトキシイソキノリル、ピリジルメトキシベンゾフリル、ピリジルメトキシイソベンゾフリル、ピリジルメトキシベンゾチエニル、ピリジルメトキシピラゾリル、ピリジルメトキシインドリル、ピリジルメトキシイソインドリル、ピリジルメトキシプリニル、ピリジルメトキシカルバゾリル、ピリジルメトキシイソオキサゾリル、ピリジルメトキシチアゾリル、ピリジルメトキシオキサゾリル、ピリジルメトキシベンズチアゾリル、ピリジルメトキシベンゾオキサゾリル、
フリルメトキシピリジル、フリルメトキシフリル、フリルメトキシピロリル、フリルメトキシチエニル、フリルメトキシイソチアゾリル、フリルメトキシイミダゾリル、フリルメトキシベンズイミダゾリル、フリルメトキシテトラゾリル、フリルメトキシピラジニル、フリルメトキシピリミジル、フリルメトキシキノリル、フリルメトキシイソキノリル、フリルメトキシベンゾフリル、フリルメトキシイソベンゾフリル、フリルメトキシベンゾチエニル、フリルメトキシピラゾリル、フリルメトキシインドリル、フリルメトキシイソインドリル、フリルメトキシプリニル、フリルメトキシカルバゾリル、フリルメトキシイソオキサゾリル、フリルメトキシチアゾリル、フリルメトキシオキサゾリル、フリルメトキシベンゾチアゾリル、フリルメトキシベンゾオキサゾリル、
ピロリルメトキシピリジル、ピロリルメトキシフリル、ピロリルメトキシピロリル、ピロリルメトキシチエニル、ピロリルメトキシイソチアゾリル、ピロリルメトキシイミダゾリル、ピロリルメトキシベンズイミダゾリル、ピロリルメトキシテトラゾリル、ピロリルメトキシピラジニル、ピロリルメトキシピリミジル、ピロリルメトキシキノリル、ピロリルメトキシイソキノリル、ピロリルメトキシベンゾフリル、ピロリルメトキシイソベンゾフリル、ピロリルメトキシベンゾチエニル、ピロリルメトキシピラゾリル、ピロリルメトキシインドリル、ピロリルメトキシイソインドリル、ピロリルメトキシプリニル、ピロリルメトキシカルバゾリル、ピロリルメトキシイソオキサゾリル、ピロリルメトキシチアゾリル、ピロリルメトキシオキサゾリル、ピロリルメトキシベンズチアゾリル、ピロリルメトキシベンゾオキサゾリル、
チエニルメトキシピリジル、チエニルメトキシフリル、チエニルメトキシピロリル、チエニルメトキシチエニル、チエニルメトキシイソチアゾリル、チエニルメトキシイミダゾリル、チエニルメトキシベンズイミダゾリル、チエニルメトキシテトラゾリル、チエニルメトキシピラジニル、チエニルメトキシピリミジル、チエニルメトキシキノリル、チエニルメトキシイソキノリル、チエニルメトキシベンゾフリル、チエニルメトキシイソベンゾフリル、チエニルメトキシベンゾチエニル、チエニルメトキシピラゾリル、チエニルメトキシインドリル、チエニルメトキシイソインドリル、チエニルメトキシプリニル、チエニルメトキシカルバゾリル、チエニルメトキシイソオキサゾリル、チエニルメトキシチアゾリル、チエニルメトキシオキサゾリル、チエニルメトキシベンズチアゾリル、チエニルメトキシベンゾオキサゾリル、
ピラジニルメトキシピリジル、ピラジニルメトキシフリル、ピラジニルメトキシピロリル、ピラジニルメトキシチエニル、ピラジニルメトキシイソチアゾリル、ピラジニルメトキシイミダゾリル、ピラジニルメトキシベンズイミダゾリル、ピラジニルメトキシテトラゾリル、ピラジニルメトキシピラジニル、ピラジニルメトキシピリミジル、ピラジニルメトキシキノリル、ピラジニルメトキシイソキノリル、ピラジニルメトキシベンゾフリル、ピラジニルメトキシイソベンゾフリル、ピラジニルメトキシベンゾチエニル、ピラジニルメトキシピラゾリル、ピラジニルメトキシインドリル、ピラジニルメトキシイソインドリル、ピラジニルメトキシプリニル、ピラジニルメトキシカルバゾリル、ピラジニルメトキシイソオキサゾリル、ピラジニルメトキシチアゾリル、ピラジニルメトキシオキサゾリル、ピラジニルメトキシベンズチアゾリル、ピラジニルメトキシベンゾオキサゾリル、
ピリミジルメトキシピリジル、ピリミジルメトキシフリル、ピリミジルメトキシピロリル、ピリミジルメトキシチエニル、ピリミジルメトキシイソチアゾリル、ピリミジルメトキシイミダゾリル、ピリミジルメトキシベンズイミダゾリル、ピリミジルメトキシテトラゾリル、ピリミジルメトキシピラジニル、ピリミジルメトキシピリミジル、ピリミジルメトキシキノリル、ピリミジルメトキシイソキノリル、ピリミジルメトキシベンゾフリル、ピリミジルメトキシイソベンゾフリル、ピリミジルメトキシベンゾチエニル、ピリミジルメトキシピラゾリル、ピリミジルメトキシインドリル、ピリミジルメトキシイソインドリル、ピリミジルメトキシプリニル、ピリミジルメトキシカルバゾリル、ピリミジルメトキシイソオキサゾリル、ピリミジルメトキシチアゾリル、ピリミジルメトキシオキサゾリル、ピリミジルメトキシベンズチアゾリル、ピリミジルメトキシベンゾオキサゾリル、
チアゾリルメトキシピリジル、チアゾリルメトキシフリル、チアゾリルメトキシピロリル、チアゾリルメトキシチエニル、チアゾリルメトキシイソチアゾリル、チアゾリルメトキシイミダゾリル、チアゾリルメトキシベンズイミダゾリル、チアゾリルメトキシテトラゾリル、チアゾリルメトキシピラジニル、チアゾリルメトキシピリミジル、チアゾリルメトキシキノリル、チアゾリルメトキシイソキノリル、チアゾリルメトキシベンゾフリル、チアゾリルメトキシイソベンゾフリル、チアゾリルメトキシベンゾチエニル、チアゾリルメトキシピラゾリル、チアゾリルメトキシインドリル、チアゾリルメトキシイソインドリル、チアゾリルメトキシプリニル、チアゾリルメトキシカルバゾリル、チアゾリルメトキシイソオキサゾリル、チアゾリルメトキシチアゾリル、チアゾリルメトキシオキサゾリル、チアゾリルメトキシベンズチアゾリル、チアゾリルメトキシベンゾオキサゾリル、および
オキサゾリルメトキシピリジル、オキサゾリルメトキシフリル、オキサゾリルメトキシピロリル、オキサゾリルメトキシチエニル、オキサゾリルメトキシイソチアゾリル、オキサゾリルメトキシイミダゾリル、オキサゾリルメトキシベンズイミダゾリル、オキサゾリルメトキシテトラゾリル、オキサゾリルメトキシピラジニル、オキサゾリルメトキシピリミジル、オキサゾリルメトキシキノリル、オキサゾリルメトキシイソキノリル、オキサゾリルメトキシベンゾフリル、オキサゾリルメトキシイソベンゾフリル、オキサゾリルメトキシベンゾチエニル、オキサゾリルメトキシピラゾリル、オキサゾリルメトキシインドリル、オキサゾリルメトキシイソインドリル、オキサゾリルメトキシプリニル、オキサゾリルメトキシカルバゾリル、オキサゾリルメトキシイソオキサゾリル、オキサゾリルメトキシチアゾリル、オキサゾリルメトキシオキサゾリル、オキサゾリルメトキシベンズチアゾリル、オキサゾリルメトキシベンゾオキサゾリルである化合物である。
【００１７】
本発明のより好ましい化合物は、Ｑが、置換されていてよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシフェニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシピリジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシフリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシピロリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシチエニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシイソチアゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシイミダゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシベンズイミダゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシテトラゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシピラジニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシピリミジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシキノリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシイソキノリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシベンゾフリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシイソベンゾフリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシベンゾチエニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシピラゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシインドリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシイソインドリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシプリニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシカルバゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシイソオキサゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシチアゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシオキサゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシベンズチアゾリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシベンゾオキサゾリル、
ピリジルメトキシフェニル、フリルメトキシフェニル、ピロリルメトキシフェニル、チエニルメトキシフェニル、イソチアゾリルメトキシフェニル、イミダゾリルメトキシフェニル、ベンズイミダゾリルメトキシフェニル、テトラゾリルメトキシフェニル、ピラジニルメトキシフェニル、ピリミジルメトキシフェニル、キノリルメトキシフェニル、イソキノリルメトキシフェニル、ベンゾフリルメトキシフェニル、イソベンゾフリルメトキシフェニル、ベンゾチエニルメトキシフェニル、ピラゾリルメトキシフェニル、インドリルメトキシフェニル、イソインドリルメトキシフェニル、プリニルメトキシフェニル、カルバゾリルメトキシフェニル、イソオキサゾリルメトキシフェニル、チアゾリルメトキシフェニル、オキサゾリルメトキシフェニル、ベンズチアゾリルメトキシフェニルおよびベンゾオキサゾリルメトキシフェニルである化合物である。
【００１８】
本発明の最も好ましい化合物は、Ｑが、置換されていてよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシフェニル、ピリジルメトキシフェニル、チエニルメトキシフェニル、ピラジニルメトキシフェニル、ピリミジルメトキシフェニル、ピリダジニルメトキシフェニル、チアゾリルメトキシフェニル、オキサゾリルメトキシフェニルである化合物である。
【００１９】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｑが、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシ（Ｃ６）アリールであって、１個またはそれ以上、好ましくは、環に１〜３個の置換基、最も好ましくは、末端環上に１〜３個の置換基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、それら置換基が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより独立して選択される化合物である。
【００２０】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｑが、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールメトキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであって、１個またはそれ以上、好ましくは、環に１〜３個の置換基、最も好ましくは、末端環上に１〜３個の置換基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、それら置換基が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより独立して選択される化合物である。
【００２１】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｑが、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールメトキシ（Ｃ６）アリールであって、１個またはそれ以上、好ましくは、環に１〜３個の置換基、最も好ましくは、末端環上に１〜３個の置換基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、それら置換基が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより独立して選択される化合物である。
【００２２】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｑが、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールメトキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであって、１個またはそれ以上、好ましくは、環に１〜３個の置換基、最も好ましくは、末端環上に１〜３個の置換基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、それら置換基が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより独立して選択される化合物である。
【００２３】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ４が水素である化合物である。
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ２またはＲ３が水素である化合物である。
【００２４】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一つが水素以外である化合物である。
【００２５】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも一つが（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、好ましくは、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも一つがメチルである、より好ましくは、Ｒ１およびＲ４がそれぞれメチルである化合物である。
【００２６】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３またはＲ６が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００２７】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり、Ｒ３またはＲ６が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００２８】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも一つがメチルである化合物である。
【００２９】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である化合物である。
【００３０】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ１が水素であり、Ｒ３がメチルである化合物である。
【００３１】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｘが窒素であり、Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００３２】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｘが窒素であり、Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルである化合物である。
【００３３】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｘが窒素であり、Ｒ７が（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルホニルである化合物である。
【００３４】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｘが窒素であり、Ｒ７が［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）である化合物である。
【００３５】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｘが窒素であり、Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）である化合物である。
【００３６】
本発明の最も好ましい化合物は、
（２Ｓ，３Ｓ）−４−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２，６−トリメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−６−エチル−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（２−メチルピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチル−４−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−２，６，６−トリメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチル−４−［４−（２−メチルピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−［４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（３−メトキシベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（フラン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（２−フルオロ−３−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６，６−トリメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−６，６−ジメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−６，６−ジメチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−（４−シクロヘキシルメトキシベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２，６−トリメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−メトキシメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−［（エチルメチルアミノ）−メチル］−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−メトキシ−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−ヒドロキシメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
から成る群より選択される。
【００３７】
本発明の他の化合物には、
４−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−１−オキソチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−１−オキソチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−１−オキソチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−１−オキソチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−メチル−１−［４−（２−メチルピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−メチル−１−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３，４−ジメチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３，４−ジメチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３，４−ジメチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３，４−ジメチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３，４−ジメチル−１−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３，４−ジメチル−１−［４−（２−メチルピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−メタンスルホニル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−メタンスルホニル−１−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−メタンスルホニルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−メタンスルホニルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−メタンスルホニルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−メタンスルホニル−１−［４−（２−メチルピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−アセチル−１−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−アセチル−１−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−アセチル−１−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−アセチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−アセチル−１−［４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−アセチル−１−［４−（２−メチルピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−メチル−１−［４−（２−メチルピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−アセチル−３−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−アセチル−１−［４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−アセチル−１−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−アセチル−１−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−アセチル−３−メチル−１−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−アセチル−３−メチル−１−［４−（２−メチルピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−メタンスルホニル−３−メチル−１−［４−（２−メチルピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−メタンスルホニル−３−メチル−１−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−メタンスルホニル−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−メタンスルホニル−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−メタンスルホニル−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−メタンスルホニル−３−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３，４−ジメチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−アセチル−１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−メタンスルホニル−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３，５−ジメチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３，３−ジメチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ジメチルアミド３−ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−エチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２，６−トリメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−エチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−エチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−エチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，５−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２，５，６−トリメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２，２，５，６−テトラメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−５−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−６−メチルカルバモイルメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−イソプロピル−６−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
４−（５−ベンジルオキシピリジン−２−スルホニル）−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
が含まれる。
【００３８】
本明細書中で用いられる“アルキル”という用語は、特に断らない限り、直鎖、分岐状または環状の部分またはそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素基を含む。
【００３９】
本明細書中で用いられる“アルコキシ”という用語は、“アルキル”が上に定義されるＯ−アルキル基を含む。
【００４０】
本明細書中で用いられる“アリール”という用語は、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの１〜３個の適当な置換基によって置換されていてよいフェニルまたはナフチルのような、芳香族炭化水素から１個の水素の除去によって誘導される有機基を含む。
【００４１】
本明細書中で用いられる“ヘテロアリール”という用語は、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの１〜３個の適当な置換基によって置換されていてよいピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルのような、芳香族複素環式化合物から１個の水素の除去によって誘導される有機基を含む。
【００４２】
本明細書中で用いられる“アシル”という用語は、特に断らない限り、一般式ＲＣＯを有する基を含み、ここにおいて、Ｒは、アルキル、アルコキシ（メチルオキシカルボニルなど）、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシであり、“アルキル”または“アリール”は、上に定義の通りである。
【００４３】
本明細書中で用いられる“アシルオキシ”という用語は、“アシル”が上に定義されるＯ−アシル基を含む。
【００４４】
“適当な置換基”とは、化学的に且つ薬学的に許容しうる官能基、すなわち、本発明の化合物の阻害活性を無効にしない残基を意味するものである。このような適当な置換基は、当業者が常套法によって選択してよい。適当な置換基の代表的な例には、アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アルアルキルまたはヘテロアルアルキル基、アルアルコキシまたはヘテロアルアルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキル−およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００４５】
本明細書中で用いられる“Ｄ−またはＬ−アミノ酸”という用語は、特に断らない限り、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニンまたはヒスチジンを含む。
【００４６】
＊本明細書中で用いられる式Ｉの環上の位置は、次のように定義される。
【化３】
0003623448.tif 000003
式Ｉの化合物は、キラル中心を有することがあり、したがって、異なった鏡像異性体で存在しうる。本発明は、式Ｉの化合物の光学異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、立体異性体および互変異性体、およびそれらの混合物全てに関する。
【００４７】
本明細書中で用いられる小分子とは、１０００ＡＭＶ未満の分子量を有する非ＤＮＡ、非ＲＮＡ、非ポリペプチドおよび非単クローン性抗体の分子を意味する。好ましい小分子には、ヒドロキサム酸基（−（Ｃ＝Ｏ）（ＮＨ）ＯＨ）、複素環式基、スルホンアミド基および／またはアリール基が含まれる。
【００４８】
本明細書中で用いられる“物質”（例えば、ＴＮＦ−αを選択的に阻害する物質）とは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス若しくはセンスオリゴヌクレオチド、単クローン性若しくは多クローン性抗体または小分子のような、請求の範囲に記載の阻害活性を有する任意の化学的または薬学的分子を意味する。
【００４９】
本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩にも関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いられる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１’−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような、薬理学的に許容しうる陰イオンを含有する塩を形成するものである。
【００５０】
本発明は、式Ｉの塩基付加塩にも関する。実際上酸性である式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するのに試薬として用いることができる化学塩基は、このような化合物と一緒に無毒性塩基塩を形成するものである。このような無毒性塩基塩には、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）のような薬学的に許容しうる陽イオンから誘導されるもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）のようなアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、および薬学的に許容しうる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００５１】
本発明は、同位体標識された化合物も包含するが、それらは、１個またはそれ以上の原子が、自然に通常見出される原子質量または質量数とは異なった原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、式Ｉに挙げられる化合物と一致する。本発明の化合物中に包含されうる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素それぞれの同位体が含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、およびそれら化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩は、本発明の範囲内である。本発明の若干の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が包含されている化合物は、薬物および／または基質の組織分布検定において有用である。トリチウム化された、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの製造の容易さおよび検出可能性について特に好適である。更に、重水素、すなわち、２Ｈのようなより重い同位体を用いた置換は、より大きい代謝安定性によって生じる若干の治療的利点、例えば、増加した ｉｎ ｖｉｖｏ 半減期または減少した投薬要件を与えることができ、したがって、ある場合には好適でありうる。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、概して、下記のスキームおよび／または実施例および製造例に開示される手順を行うことにより、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって製造することができる。
【００５２】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の関節炎（変形性関節症および慢性関節リウマチを含めた）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌（結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含めた充実性腫瘍癌、および白血病およびリンパ腫を含めた造血性悪性疾患など）、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症（アテローム硬化性プラーク破裂を含めた）、大動脈瘤（腹大動脈瘤および脳大動脈瘤を含めた）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳のアミロイド血管障害、精神向性または認識力増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕化、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症性ショックから成る群より選択される状態の治療のための医薬組成物であって、このような治療において有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物にも関する。
【００５３】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるメタロプロテイナーゼ活性（好ましくは、ＭＭＰ−１３）を特徴とする疾患、および哺乳動物レプロリシン活性（好ましくは、ＴＡＣＥまたはアグリカナーゼ活性、最も好ましくは、ＴＡＣＥ活性）を特徴とする他の疾患の治療のための医薬組成物であって、このような治療において有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物にも関する。
【００５４】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における（ａ）マトリックスメタロプロテイナーゼまたはマトリックス分解に関与する他のメタロプロテイナーゼ、または（ｂ）哺乳動物レプロリシン（アグリカナーゼまたはＡＤＡＭ  ＴＳ−１、１０、１２、１５および１７、最も好ましくは、ＡＤＡＭ−１７など）の阻害のための医薬組成物であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物にも関する。
【００５５】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の関節炎（変形性関節症および慢性関節リウマチを含めた）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌（結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含めた充実性腫瘍癌、および白血病およびリンパ腫を含めた造血性悪性疾患など）、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症（アテローム硬化性プラーク破裂を含めた）、大動脈瘤（腹大動脈瘤および脳大動脈瘤を含めた）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳のアミロイド血管障害、精神向性または認識力増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕化、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症性ショックから成る群より選択される状態を治療する方法であって、このような状態を治療する場合に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩をその哺乳動物に投与することを含む上記方法にも関する。
【００５６】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ活性（好ましくは、ＭＭＰ−１３活性）を特徴とする疾患、および哺乳動物レプロリシン活性（好ましくは、ＴＡＣＥまたはアグリカナーゼ活性、最も好ましくは、ＴＡＣＥ活性）を特徴とする他の疾患の治療であって、このような状態を治療する場合に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩をその哺乳動物に投与することを含む上記治療にも関する。
【００５７】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における（ａ）マトリックスメタロプロテイナーゼまたはマトリックス分解に関与する他のメタロプロテイナーゼ、または（ｂ）哺乳動物レプロリシン（アグリカナーゼまたはＡＤＡＭ  ＴＳ−１、１０、１２、１５および１７、好ましくは、ＡＤＡＭ−１７など）の阻害方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩をその哺乳動物に投与することを含む上記方法にも関する。
【００５８】
本発明は、哺乳動物において細胞膜からのＴＮＦ−αの切断を阻害する方法であって、ＴＡＣＥのＴＮＦ−αタンパク質分解活性を阻害する有効量の式Ｉの化合物をこのような哺乳動物に投与することを含む上記方法にも関する。
【００５９】
本発明は、細胞膜からのＴＮＦ−α切断を阻害する方法であって、式Ｉの化合物を用いてＴＡＣＥへのＴＮＦ−αの結合を阻止することを含む上記方法にも関する。
【００６０】
本発明は、ＴＮＦ−αの調節されていない細胞生産／放出を特徴とする疾患を有する哺乳動物を治療する方法であって、ＴＡＣＥのＴＮＦ−αタンパク質分解活性を有効に阻害する量の式Ｉの化合物を含む組成物をその哺乳動物に投与することを含む上記方法にも関する。
【００６１】
本発明は、哺乳動物においてＭＭＰ−１を阻害することなく細胞膜からのＴＮＦ−αの切断を阻害する方法であって、ＭＭＰ−１を阻害することなくＴＡＣＥのＴＮＦ−αタンパク質分解活性を阻害する有効量の物質、好ましくは、小分子、より好ましくは、ヒドロキサム酸、最も好ましくは、式Ｉの化合物をこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、好ましくは、そのＭＭＰ−１阻害はＴＡＣＥの阻害ＩＣ５０より少なくとも１００倍（最も好ましくは、少なくとも５００倍）高い上記方法にも関する。
【００６２】
本発明は、細胞膜からのＴＮＦ−α切断を阻害する方法であって、ＭＭＰ−１を阻害することなくＴＡＣＥへのＴＮＦ−αの結合を阻止することを含む上記方法にも関する。
【００６３】
本発明は、可溶性ＴＮＦ−αの過剰生産を特徴とする疾患を有する哺乳動物を治療する方法であって、ＭＭＰ−１を阻害することなく、膜結合ＴＮＦ−α上のＴＡＣＥのタンパク質分解活性を有効に阻害する量の小分子を含む組成物をその哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、好ましくは、そのＭＭＰ−１阻害はＴＡＣＥの阻害ＩＣ５０より少なくとも１００倍（最も好ましくは、少なくとも５００倍）高い上記方法にも関する。
【００６４】
本発明は、哺乳動物において細胞膜からのＴＮＦ−αの切断を阻害し且つＭＭＰ−１に優先してＭＭＰ−１３を選択的に阻害する方法であって、ＴＡＣＥのＴＮＦ−αタンパク質分解活性を阻害し且つＭＭＰ−１に優先してＭＭＰ−１３を選択的に阻害する有効量のヒドロキサム酸化合物をこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、好ましくは、そのＴＡＣＥおよびＭＭＰ−１３の阻害ＩＣ５０は、その阻害ＩＣ５０より少なくとも１０倍（最も好ましくは、少なくとも１００倍、最も好ましくは、少なくとも５００倍）高い上記方法にも関する。
【００６５】
本発明は、可溶性ＴＮＦ−αの過剰生産を特徴とする疾患を有する哺乳動物を治療する方法であって、ＭＭＰ−１を阻害することなく、膜結合ＴＮＦ−α上のＴＡＣＥのタンパク質分解活性を有効に阻害する量のヒドロキサム酸を含む組成物をその哺乳動物に投与することを含む上記方法にも関する。
【００６６】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、ＭＭＰ−１に優先してＴＡＣＥのＴＮＦ−αタンパク質分解活性を選択的に阻害する有効量の物質をこのような哺乳動物に投与することを含む上記方法にも関する。
【００６７】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、ＴＡＣＥのＴＮＦ−αタンパク質分解活性を阻害し且つＭＭＰ−１に優先してＭＭＰ−１３を選択的に阻害する有効量の物質をこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、好ましくは、そのＴＡＣＥおよびＭＭＰ−１３の阻害ＩＣ５０は、ＭＭＰ−１阻害ＩＣ５０より少なくとも１０倍（好ましくは、１００倍）低い上記方法にも関する。
【００６８】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のヒドロキサム酸化合物をこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのヒドロキサム酸化合物は、ＭＭＰ−１に優先してＴＡＣＥのＴＮＦ−αタンパク質分解活性を選択的に阻害する上記方法にも関する。
【００６９】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のヒドロキサム酸化合物をこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのヒドロキサム酸化合物は、ＴＡＣＥのＴＮＦ−αタンパク質分解活性を阻害し且つＭＭＰ−１に優先してＭＭＰ−１３を選択的に阻害し、ここにおいて、好ましくは、そのＴＡＣＥおよびＭＭＰ−１３の阻害ＩＣ５０は、ＭＭＰ−１阻害ＩＣ５０より少なくとも１０倍（好ましくは、１００倍）低い上記方法にも関する。
【００７０】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のアグリカナーゼインヒビターをこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのアグリカナーゼインヒビターは、ＭＭＰ−１に優先してアグリカナーゼを選択的に阻害する上記方法にも関する。
【００７１】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のアグリカナーゼインヒビターをこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのアグリカナーゼインヒビターは、ＭＭＰ−１と同様に、アグリカナーゼを少なくとも１０倍選択的に阻害する上記方法にも関する。
【００７２】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のアグリカナーゼインヒビターをこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのアグリカナーゼインヒビターは、ＭＭＰ−１に優先してアグリカナーゼおよびＭＭＰ−１３を選択的に阻害する上記方法にも関する。
【００７３】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のアグリカナーゼインヒビターをこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのアグリカナーゼインヒビターは、ＭＭＰ−１と同様に、アグリカナーゼおよびＭＭＰ−１３を少なくとも１０倍選択的に阻害する上記方法にも関する。
【００７４】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のヒドロキサム酸アグリカナーゼインヒビターをこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのアグリカナーゼインヒビターは、ＭＭＰ−１に優先してアグリカナーゼおよびＭＭＰ−１３を選択的に阻害する上記方法にも関する。
【００７５】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のヒドロキサム酸アグリカナーゼインヒビターをこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのアグリカナーゼインヒビターは、ＭＭＰ−１と同様に、アグリカナーゼおよびＭＭＰ−１３を少なくとも１０倍選択的に阻害する上記方法にも関する。
【００７６】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、ＴＡＣＥのタンパク質分解活性を阻害し且つＭＭＰ−１に優先してアグリカナーゼを阻害する有効量の物質、好ましくは、ヒドロキサム酸をこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、好ましくは、そのＴＡＣＥおよびアグリカナーゼの阻害ＩＣ５０は、ＭＭＰ−１阻害ＩＣ５０より少なくとも１０倍低い上記方法にも関する。
【００７７】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、ＭＭＰ−１に優先してＴＡＣＥ、ＭＭＰ−１３およびアグリカナーゼを阻害する有効量の物質、好ましくは、ヒドロキサム酸、最も好ましくは、式Ｉの化合物をこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、好ましくは、そのＴＡＣＥ、ＭＭＰ−１３およびアグリカナーゼの阻害ＩＣ５０は、ＭＭＰ−１阻害ＩＣ５０より少なくとも１０倍低い上記方法にも関する。
【００７８】
本明細書中で用いられる“治療すること”という用語は、このような用語が用いられている疾患または状態、またはこのような疾患または状態の１種類またはそれ以上の症状を逆転させること、軽減させること、その進行を阻止すること、または予防することを意味する。本明細書中で用いられる“治療”という用語は、“治療すること”上にが定義されているように、治療する行為を意味する。
【００７９】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も包含する。本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害または哺乳動物レプロリシンの阻害によって治療するまたは予防することができる疾患を治療するまたは予防する方法であって、式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することを含む上記方法も包含する。フリーのアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、またはペプチドによって共有結合している２個またはそれ以上（例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Ｉの化合物のフリーのアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に結合している化合物が含まれる。それらアミノ酸残基には、三文字記号によって一般的に示される２０種類の天然に存在するアミノ酸が含まれるし、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、炭酸塩、カルバミン酸塩、アミドおよびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖によって式Ｉの上の置換基に共有結合している化合物も含まれる。
【００８０】
当業者は、本発明の化合物が、多種多様な疾患を治療する場合に有用であることを理解するであろう。当業者は、特定の疾患の治療において本発明の化合物を用いる場合、その疾患に用いられる種々の既存の治療薬と本発明の化合物を組み合わせることができるということも理解するであろう。
【００８１】
慢性関節リウマチの治療に関して、本発明の化合物は、抗ＴＮＦ単クローン性抗体およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））のようなＴＮＦ−α阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤低用量メトトレキセート、レフニミド（ｌｅｆｕｎｉｍｉｄｅ）、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口若しくは経口金のような物質と組み合わせることができる。
【００８２】
本発明の化合物は、変形性関節症の治療のための既存の治療薬と組み合わせて用いることもできる。組合せで用いるのに適当な物質には、ピロキシカム、ジクロフェナクのような標準的な非ステロイド性抗炎症薬（以下、ＮＳＡＩＤ）；ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸；メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン（ａｐａｚｏｎｅ）のようなフェナメート（ｆｅｎａｍａｔｅｓ）；フェニルブタゾンのようなピラゾロン；アスピリンのようなサリチル酸塩；セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）およびロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）のようなＣＯＸ−２阻害剤；鎮痛薬；およびコルチコステロイドのような関節内治療薬およびヒアルガン（ｈｙａｌｇａｎ）およびシンビスク（ｓｙｎｖｉｓｃ）のようなヒアルウロン酸が含まれる。
【００８３】
本発明の化合物は、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）およびアンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）のような抗癌剤；またはアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン（ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎｕｍ）、エトポシド、タクソール、タクソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）、およびビンクリスチンなどのアルカロイドのような細胞傷害性薬；およびメトトレキセートのような代謝拮抗薬と組み合わせて用いることもできる。
【００８４】
本発明の化合物は、カルシウムチャンネル遮断薬のような心臓血管作用薬、スタチンのような脂質低下薬、フィブラート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）、β遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【００８５】
本発明の化合物は、抗うつ薬（セルトラリンなど）のようなＣＮＳ作用薬、抗パーキンソン症候群薬（デプレニール、Ｌ−ドパ、レキプ（ｒｅｑｕｉｐ）、ミラテクス（ｍｉｒａｔｅｘ）、セレジン（ｓｅｌｅｇｉｎｅ）およびラサジリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）のようなＭＡＯＢ阻害剤、Ｔａｓｍａｒ のようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドパミン再吸収阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト、および神経細胞性硝酸合成酵素の阻害剤）、およびドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン（ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ）またはメトリフォネート（ｍｅｔｒｙｆｏｎａｔｅ）のような抗アルツハイマー病薬と組み合わせて用いることもできる。
【００８６】
本発明の化合物は、ロロキシフェン（ｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）またはホソマクス（ｆｏｓｏｍａｘ）のような骨粗鬆症薬、およびＦＫ−５０６およびラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）のような免疫抑制薬と組み合わせて用いることもできる。
【００８７】
発明の詳細な記述
次の反応スキームは、本発明の化合物の製造を詳しく説明する。特に断らない限り、次の反応スキームおよび考察中のＱ、ＸおよびＲ１〜Ｒ９は、上に定義の通りである。
【００８８】
スキーム１
【化４】
0003623448.tif 000004
【化５】
0003623448.tif 000005
【００８９】
スキーム２
【化６】
0003623448.tif 000006
【００９０】
スキーム３
【化７】
0003623448.tif 000007
【００９１】
スキーム４
【化８】
0003623448.tif 000008
【００９２】
スキーム１は、式Ｉの化合物の製造に関する。スキーム１に関して、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物から、式ＩＩの化合物中のカルボン酸残基の活性化後、ヒドロキシルアミン、または保護されたヒドロキシルアミン同等物であって、引き続き脱保護されてヒドロキサム酸を形成するものを用いてその活性酸を処理することによって製造される。式ＩＩのカルボキシル基の活性化は、ジアルキルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシル）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム塩、または触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下の塩化オキサリルのような適当な活性化剤の作用によって行われる。好ましくは、その活性化剤は、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムである。概して、ヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシルアミン同等物は、ヒドロキシルアミン塩酸塩のような塩の形から、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基の存在下において現場で生じる。適当な保護されたヒドロキシルアミンには、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｏ−アリルヒドロキシルアミン、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン、Ｏ−トリメチルシリルエチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンまたはＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンが含まれる。保護基の除去は、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンを用いる場合、水素化分解によって（硫酸バリウム上５％パラジウムが好適な触媒である）、またはＯ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンまたはＯ−トリメチルシリルエチルヒドロキシルアミンを用いる場合、トリフルオロ酢酸のような強酸を用いた処理によって行われる。Ｏ−アリルヒドロキシルアミンを用いる場合、そのアリル基は、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下でギ酸アンモニウムを用いた水性アセトニトリル中において６０℃での処理によってかまたは、触媒量の塩化アリルパラジウム二量体およびジフェニルホスフィノエタンの存在下でピペリジンを用いたテトラヒドロフラン中において２３℃での処理によって除去される。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンを用いる場合（好ましくは、トリメチルシリルクロリドおよびヒドロキシルアミン塩酸塩からピリジン中において０℃の現場で生じる）、そのシリル保護基は、１Ｎ塩酸のような希水性酸を用いた処理によって除去される。上記活性化およびヒドロキシルアミン反応に適した溶媒には、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン、好ましくは、塩化メチレンが含まれる。上記活性化およびヒドロキシルアミン反応は、約０℃〜約６０℃の温度（２３℃が好適である）で約１時間〜約２０時間（４時間が好適である）行われる。
【００９３】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物から、保護基Ｐを除去してカルボン酸を形成することによって製造される。その保護基Ｐが ｔｅｒｔ−ブチルである場合、この変換は、塩酸またはトリフルオロ酢酸のような適当に強い酸（トリフルオロ酢酸が好適である）の作用によって行われる。好ましくは、この反応は、酢酸エチル、１，４−ジオキサンまたは塩化メチレンのような溶媒（塩化メチレンが好適である）中で行われる。保護基Ｐがメチルまたはエチルである場合、この変換は、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのような適当な水酸化物源（水酸化リチウムが好適である）を用いたけん化によって行われる。好ましくは、そのけん化は、テトラヒドロフラン−メタノール−水または１，４−ジオキサン−メタノール−水のような水性溶媒混合物中において約０℃〜溶媒系の沸点に近い温度（６０℃が好適である）で撹拌しながら行われる。保護基Ｐがトリアルキルシリルである場合、そのシリル基は、希塩酸のような希水性酸を水性メタノール中で用いた処理によって、またはメタノール中で還流しながら加熱することによって除去することができる。保護基Ｐがベンジルである場合、その変換は、ベンジル基の水素化分解によって行われる。その水素化分解は、水素雰囲気下においてエタノール、メタノールまたは酢酸エチルのような適当な溶媒中、炭素上１０％パラジウムのような触媒の存在下で行われる。概して、保護基Ｐの除去を行う反応は、約３０分間〜約８時間、好ましくは、約４時間行われる。特に断らない限り、上記反応は、約０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃の温度で行われる。
【００９４】
或いは、式ＩＩＩの化合物は、ヒドロキシルアミンの作用によって直接的に式Ｉの化合物に変換することができる。好ましくは、保護基Ｐはメチルである。適当な溶媒には、メタノール、エタノールまたは２−プロパノール、好ましくは、メタノールが含まれる。この反応に関して、ヒドロキシルアミンを生じるのに好ましい方法は、水酸化カリウムを用いたヒドロキシルアミン塩酸塩の処理による。その反応は、約０℃〜約２３℃の温度（０℃が好適である）で約１０分間〜約４時間（２時間が好適である）行われる。
【００９５】
式ＩＩＩの化合物、すなわち、チオモルホリン、モルホリンまたはピペラジンは、Ｙがハロまたはヒドロキシである式ＩＶの化合物から、基Ｙの性質に特異な分子内環化法によって製造される。Ｙがクロロまたはブロモである場合、その環は、自然に、またはジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基またはアルカリ土類金属炭酸塩を用いた処理によって形成することができる。好ましくは、この閉環は、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒（テトラヒドロフランが好適である）中で行われる。その反応は、好ましくは、ほぼ周囲温度（２２℃）〜用いられる溶媒の沸点の温度で約３０分間〜約２４時間（１２時間が好適である）撹拌される。Ｙがヒドロキシである場合、そのヒドロキシル基は、好ましくは、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中のトリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの混合物（トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジメチルが好適である）によって生じる錯体の作用によって活性化される。好ましい配列順序は、トリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの予め形成される錯体に式ＩＩＩの化合物を加えることを行う。その反応は、約０℃〜約２５℃、好ましくは、約０℃の温度で約１０分間〜約４時間、次に２３℃で約１６時間撹拌される。
【００９６】
式ＩＶの化合物は、式ＶＩの化合物と式
【化９】
0003623448.tif 000009
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＹは、上に定義の通りであり、Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ７であり、ここにおいて、Ｒ７は上に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって製造される。好ましくは、その反応は、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはベンゼンのような適当な溶媒（塩化メチレンが好適である）中において、塩化亜鉛、塩化マグネシウムまたは三フッ化ホウ素エーテル錯化合物のようなルイス酸などの触媒（三フッ化ホウ素エーテル錯化合物が好適である）の存在下で行われる。その反応は、約０℃〜用いられる溶媒の沸点の温度、好ましくは、周囲温度（２２〜２３℃）で約１時間〜約４時間、好ましくは、約２日間撹拌される。
【００９７】
アジリジン環を含有する式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物から、ヒドロキシル基を活性化して脱離基を形成した後、分子内環化を行うことによって製造される。好ましくは、この活性化は、アルコールの該当するスルホン酸エステル（メシルが好適である）への変換によって、またはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中のトリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの混合物（トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジメチルが好適である）によって生じる錯体の作用によって行われる。前者のスルホネートの場合、そのアジリジン環は、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を用いた引き続きの処理によって形成される。後者の場合、好ましい配列順序は、トリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの予め形成される錯体に式ＶＩＩの化合物を加えることを行う。その反応は、約０℃〜約２５℃、好ましくは、約０℃の温度で約１０分間〜約４時間、次に２３℃で約１６時間撹拌される。
【００９８】
Ｐがメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリアルキルシリルまたはベンジルである（メチルおよび ｔｅｒｔ−ブチルが好適である）式ＶＩＩの化合物は、Ｐがメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリアルキルシリルまたはベンジルである（メチルおよび ｔｅｒｔ−ブチルが好適である）式ＩＸの保護されたアミノ酸と、式
【化１０】
0003623448.tif 000010
を有するスルホニルクロリドとを、反応不活性溶媒中において塩基の存在下で反応させることによって製造される。適当な溶媒には、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または１，４−ジオキサンおよび水の混合物、または酢酸エチルおよび水の混合物が含まれる。適当な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはアルカリ土類炭酸塩または水酸化物が含まれる。溶媒としての塩化メチレンおよび塩基としてのジイソプロピルエチルアミンの使用が好適である。その反応は、約０℃〜約２５℃、好ましくは、約０℃の温度で約１０分間〜約１日間、好ましくは、約１２時間撹拌される。
【００９９】
式ＩＸの化合物は、保護されたアミノ酸であり、商業的に入手可能であるし、または当業者に周知のように、製造例２に、Ｗｉｌｌｉａｍｓ によって“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ”，Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｅ． 監修，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，オックスフォード，１９８９ に、または Ｃｏｐｐｏｌａ および Ｓｃｈｕｓｔｅｒ によって“Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｒａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ； ニューヨーク，１９８７、およびそこに引用された文献に記載の方法が含まれるがそれらに制限されるわけではない方法によって製造することができる。
【０１００】
式ＶＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるし、または製造例２の方法にしたがって製造することができる。式Ｖの化合物は、商業的に入手可能であるし、または当業者に周知の方法によって製造することができる。式Ｖの化合物の製造方法には、Ｅｉｎｈｏｒｎ によって“Ａｎ Ｅａｓｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｅｐｏｘｉｄｅ Ｏｐｅｎｉｎｇ ｔｏ ｇｉｖｅ Ｈａｌｏｈｙｄｒｉｎｓ ｕｓｉｎｇ Ｔｉｎ（ＩＩ） Ｈａｌｉｄｅｓ”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ． １３６８−１３６９（１９８６） に、Ｃａｍｂｉｅ によって“Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ａｌｋｅｎｅｓ ｗｉｔｈ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ Ｉｏｄｉｎｅ ｉｎ Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｓｕｌｐｈｏｎｅ−Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ ２２６−２３０（１９８６）、および Ｃｉａｃｃｏ によって“Ｄｉｌｉｔｈｉｕｍ Ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｃｕｐｒａｔｅ． Ａ Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ Ｅｐｏｘｉｄｅｓ ｔｏ Ｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｉｎｓ”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２７ ３６９７−３７００（１９８６） に記載の手順が含まれる。上の参考文献に記載の方法によって生じる生成物の追加の化学修飾が、式Ｖの更に別の類似体をもたらしうるということは、当業者に理解される。
【０１０１】
スキーム２は、式Ｘの化合物の製造に関する。式Ｘの化合物は、スキーム１中のＰがメチルである式ＩＩＩの化合物である。式Ｘの化合物は、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム２に関して、式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物から環化反応によって製造される。当業者は、式ＸＩ中のＲ３がＲ３かまたはＲ４であることができ、その結果として、式Ｘ中のＲ３およびＲ４が立体化学を用いることなく示されていることを理解するであろう。好ましくは、この環化反応は、オレフィンの活性化または酸化的開裂によって行われる。オレフィン活性化またはオレフィン開裂の性質は、Ｒ３かまたはＲ４の一方の性質を決定するであろうということは、当業者によって理解される。当業者は、ある場合には、式ＸＩの基Ｘが、オレフィン活性化またはオレフィンの酸化的開裂の前に、保護基による一時的保護を必要とするということも理解するであろう。オレフィン活性化方法には、強酸、第二水銀塩、パラジウム（ＩＩ）、ヨウ素、過酸などの求電子性物質を用いた式ＸＩの化合物の処理が含まれる。一つのこのような方法は、水銀（ＩＩ）塩を用いた式ＸＩの化合物の処理を行う。得られた中間体有機水銀錯体は、種々の試薬を用いて処理されて、式Ｘの化合物を生じることができる。適当な水銀塩には、酢酸水銀（ＩＩ）およびトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）が含まれる（トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）が好適である）。好ましくは、上記反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中において約−１０℃〜約３０℃、好ましくは、０℃〜約２５℃の温度で約３０分間〜約２時間、好ましくは、約１時間行われる。中間体有機水銀錯体を式Ｘの化合物に変換するのに適した試薬には、ナトリウムアマルガム、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルボランの存在下の水素化ホウ素ナトリウム、酸素の存在下の水素化ホウ素ナトリウム、およびヨウ素が含まれるが、これらに制限されるわけではない。水素化ホウ素ナトリウムのトリエチルボランと一緒の使用は、水銀を水素原子で置き換える好ましい方法である。酸素の存在下の水素化ホウ素ナトリウムの使用は、水銀をヒドロキシル基で置き換える好ましい方法である。ヨウ素の使用は、水銀をヨウ化物で置き換える好ましい方法である。当業者は、水銀原子の置換によって誘導される式Ｘの化合物を更に機能付加させて、式Ｘの追加の化合物を生じることができるということを理解するであろう。有機水銀錯体の反応は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような溶媒（テトラヒドロフランが好適である）中において約−１０℃〜約２０℃の温度で約３０分間〜約２時間、好ましくは、約１時間行われる。或いは、オレフィンを、オゾン、四酸化ルテニウム、または四酸化オスミウムおよびメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いた式ＸＩの化合物の処理を含む方法によって酸化的に開裂させて、式Ｘの化合物を生じることができる。オレフィン開裂の好ましい方法は、四酸化オスミウムおよびメタ過ヨウ素酸ナトリウムの使用を伴う。好ましくは、オレフィン開裂は、四塩化炭素および水、ジオキサンおよび水の混合物、およびテトラヒドロフランおよび水のような溶媒混合物中で約１時間〜約２４時間行われ、１２時間が好適である。
【０１０２】
式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物から、アリルハライド、アリルスルホン酸エステルまたはアリルアセテートのような適当なアリル種との反応によって製造される。当業者は、このようなアリル種が商業的に入手可能であるしまたは市販元から容易に製造されることを理解するであろう。好ましくは、アリル化反応は、適当な塩基または触媒の存在下で行われる。適当な塩基には、ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミン、アルカリ土類炭酸塩、および水素化ナトリウムが含まれる。適当な触媒には、トリアルキルホスフィン、シクロオクタジエン、ジベンジリデン、アセトン、一酸化炭素およびアセチルアセトネートのようなリガンドの存在下のパラジウム（０）、ニッケル（０）、タングステン（０）またはモリブデン塩が含まれる。好ましくは、それらアリル化反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような溶媒中で行われる。当業者は、ある場合には、式ＸＩＩの基Ｘが、アリル化の前に保護基による一時的保護を必要とすることをも理解するであろう。式ＸＩＩの化合物とヨウ化アリルとの、炭酸セシウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において約０℃〜約６０℃の温度（２３℃が好適である）で約１時間〜２４時間（２．５時間が好適である）の反応は、アリル化反応に好ましい方法である。
【０１０３】
式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物から、該当するメチルエステルの形成後、式ＱＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｑは上に定義の通りである）を有するアリールスルホニルクロリドとの反応によって製造される。そのメチルエステルは、トルエンスルホン酸、塩酸、またはメタノール中の硫酸などの強酸を用いた式ＸＩＩＩの化合物の処理によって形成されうる。塩化チオニルのメタノールへの添加によって生じる無水塩酸ガスまたは塩酸の使用が好適である。上記反応は、約０℃〜メタノールのほぼ沸点の温度で約１時間〜約２４時間（１４時間が好適である）行われる。好ましくは、式ＱＳＯ２Ｃｌのアリールスルホニルクロリドとメチルエステルとの反応は、塩化メチレン、ジオキサンおよび水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランのような溶媒（塩化メチレンが好適である）中、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基（ジイソプロピルエチルアミンが好適である）の存在下において約０℃〜約６０℃の温度（２３℃が好適である）で約２時間〜約２日間（１４時間が好適である）行われる。
【０１０４】
式ＸＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるし、または製造例１に、および Ｇｏｏｄｍａｎ により“Ａｎ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｌｌｏ−Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ａｎｄ β−Ｈｙｄｒｏｘｙｖａｌｉｎｅｓ．”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ６１ ２５８２−２５８３（１９９６） およびそこに引用された参考文献に記載の方法のような当業者に周知の方法によって製造することができる。式ＱＳＯ２Ｃｌの化合物は、１９９８年２月２６日公開のＰＣＴ公開ＷＯ９８／０７６９７号および１９９８年８月６日公開のＰＣＴ公開ＷＯ９８／３３７６８号に記載の方法によって製造することができる。
【０１０５】
スキーム３は、式ＸＩＶの化合物中に別の基Ｑを導入する方法に関する。式ＸＩＶおよびＸＶＩの化合物は、スキーム１中のＰがメチルである式ＩＩＩの化合物である。式ＸＩＶの化合物は、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム３に関して、式ＸＩＶの化合物は、炭酸セシウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中において、置換されていてよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライドまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライド（好ましくは、臭化物または塩化物）を用いた式ＸＶの化合物の処理によって製造される。その反応混合物は、約０℃〜約６０℃、好ましくは、約４０℃の温度で約３０分間〜約４時間、好ましくは、約１時間行われる。
【０１０６】
式ＸＶの化合物は、式ＸＶＩの化合物から開裂剤によって製造することができる。適当な開裂剤には、ヨウ化トリメチルシリル、三塩化ホウ素および三臭化ホウ素が含まれる（三臭化ホウ素が好適である）。好ましくは、その開裂反応は、塩化メチレンのような適当な溶媒中において約−７８℃〜約２３℃の温度で約１時間〜約８時間行われる。或いは、開列は、式ＸＶ中のＸが硫黄でない場合、水素化分解によって行うことができる。好ましくは、その水素化分解は、炭素上１０％パラジウムのような適当な触媒の存在下のメタノール、エタノールまたは酢酸エチルのような適当な溶媒（メタノールが好適である）中、水素ガス（３５ｐｓｉが好適である）の雰囲気下において周囲温度で約４時間〜約２４時間（１２時間が好適である）行われる。
【０１０７】
式ＸＶＩの化合物は、スキーム１中の、Ｐがメチルであり且つＱがベンジル基の末端である式ＩＩＩの化合物である。置換されていてよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライドまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライド（好ましくは、臭化物または塩化物）は、商業的に入手可能であるしまたは当業者に周知の方法によって製造することができる。
【０１０８】
スキーム４は、ＸがＳＯまたはＳＯ２である式Ｉの化合物の、ＸがＳである他の式Ｉ化合物からの製造に関する。スキーム４に関して、Ｘが硫黄である式ＩＢの化合物は、その硫黄原子の選択的酸化によって式ＩＡのスルホキシド（ｎ＝１）またはスルホン（ｎ＝２）に変換される。好ましくは、この酸化は、“Ｏｘｏｎｅ”ＴＭ（ペルオキシ一硫酸カリウム，Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、過ヨウ素酸ナトリウムまたは過ホウ酸ナトリウム四水和物のような穏やかな酸化剤（Ｏｘｏｎｅ が好適である）を用いて行われる。好ましくは、その酸化反応は、メタノール−水、アセトン−水、テトラヒドロフラン−メタノール−水または１，４−ジオキサン−メタノール−水のような適当な溶媒または溶媒混合物（メタノール−水が好適である）中で行われる。その反応は、約０℃〜約２５℃、好ましくは、２２℃の温度で約５分間〜約４時間、好ましくは、約３０分間撹拌される。
【０１０９】
式ＩＢの化合物は、スキーム１の方法にしたがって製造される。
メタロプロテイナーゼまたは哺乳動物レプロリシンを阻害し、その結果として、メタロプロテイナーゼまたは腫瘍壊死因子の生産を特徴とする疾患を治療する有効性を示す式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩（以下、本発明の化合物とも称される）の能力は、次の ｉｎ ｖｉｔｒｏ 検定試験によって示される。
【０１１０】
生物学的検定
可溶性ＴＮＦ生産の阻害
ＴＮＦの細胞生産／放出を阻害し、その結果として、ＴＮＦの調節障害を伴う疾患を治療する有効性を示す化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の能力を、次の ｉｎ ｖｉｔｒｏ 検定によって示す。
【０１１１】
組換え体ＴＮＦα変換酵素活性の評価方法
組換え体ＴＡＣＥの製造：
ＴＡＣＥのシグナル配列、プロドメインおよび触媒ドメインをコードするＤＮＡフラグメント（アミノ酸１−４７３）を、ポリメラーゼ連鎖反応によってヒト肺ｃＤＮＡライブラリーを鋳型として用いて増幅させた。増幅したフラグメントを、ｐＦａｓｔＢａｃベクター中にクローン化した。インサートのＤＮＡ配列の両鎖について確認した。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤＨ１０Ｂａｃ中でｐＦａｓｔＢａｃを用いて製造されるｂａｃｍｉｄを、ＳＦ９昆虫細胞中にトランスフェクションさせた。それらウイルス粒子を、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３段階まで増幅させた。Ｐ３ウイルスを、Ｓｆ９および Ｈｉｇｈ Ｆｉｖｅ 昆虫細胞双方に感染させ、２７℃で４８時間成長させた。その培地を集め、検定におよび更に精製するのに用いた。
【０１１２】
蛍光消光基質の製造：
モデルペプチドＴＮＦ−α基質（ＬＹ−ロイシンアラニングルタミンアラニンバリン−アルギニンセリン−セリンリシン（ＣＭＴＲ）−アルギニン（ＬＹ＝ルシフェルイエロー；ＣＭＴＲ＝５−カルボキシテトラメチルローダミン））を製造し、その濃度を、Ｇｅｏｇｈｅｇａｎ，ＫＦ，“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ａｎ ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｏ ａｎ ｅｎｅｒｇｙ−ｔｒａｎｓｆｅｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｆｏｒ ａ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ．”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ． ７，３８５−３９１（１９９５） の方法にしたがって、５６０ｎｍでの吸光度によって推定した（Ｅ５６０，６０，０００Ｍ−１ＣＭ−１）。このペプチドは、ＴＡＣＥによって ｉｎ ｖｉｖｏ で切断されるプロＴＮＦ上の切断部位を包含する。
【０１１３】
酵素反応
９６ウェルプレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）中で行われた反応は、７０μｌの緩衝液（２５ｍＭヘペス−ＨＣｌ，ｐＨ７．５＋２０ｕＭ  ＺｎＣｌ２）、１０μｌの１００μＭ蛍光消光基質、１０μｌの試験化合物ＤＭＳＯ（５％）溶液、および６０分以内に５０％切断を引き起こす量のｒ−ＴＡＣＥ酵素を１００μｌの全量中に含んでいた。アラニンとバリンとの間のアミド結合での酵素切断の特異性は、ＨＰＬＣおよび質量分析法によって示された。初期切断速度は、５３０ｎｍでの蛍光の増加（４９０ｎｍでの励起）速度を３０分間にわたって測定することによって監視した。実験は、次のように、（１）基質のバックグラウンド蛍光について；（２）完全に切断された基質の蛍光について；（３）試験化合物含有溶液からの蛍光消光または増加について制御された。
【０１１４】
データを次のように分析した。非試験化合物含有“対照”反応からの速度を平均して、１００％値を決定した。試験化合物の存在下の反応速度を、化合物の不存在下の速度と比較し、“非試験化合物含有対照パーセント”として表に示した。それら結果を“対照％”対化合物濃度の対数としてプロットし、半極大点またはＩＣ５０値を決定した。上の検定のＩＣ５０は、ＴＡＣＥのＴＮＦ−αタンパク質分解活性の阻害の尺度である。本明細書中で用いられるＴＮＦ−αのＴＡＣＥへの結合の阻害物質は、１９９８年１１月３日発行の米国特許第５，８３０，７４２号に記載されている。
【０１１５】
本発明の好ましい化合物は、上のＴＡＣＥ検定の場合よりも、ｒ−ＭＭＰ−１に対する強さが少なくとも１００倍少ない。表Ａには、ＴＡＣＥ、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１３阻害に関する本発明の代表的な化合物の活性が報告されている。
【０１１６】
表Ａ
【表１】
0003623448.tif 000011
0003623448.tif 000012
【０１１７】
単球検定
ヒト単核細胞を、抗凝固ヒト血液から一段フィコールハイパック分離法を用いて単離した。（２）それら単核細胞を、二価の陽イオンを含むハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中で３回洗浄し、１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中に２ｘ１０６／ｍｌの密度で再懸濁させた。Ａｂｂｏｔｔ Ｃｅｌｌ Ｄｙｎ ３５００分析機を用いて測定された示差計数は、単球がこれら標品中の全細胞の１７〜２４％であることを示した。
【０１１８】
１８０ｍの細胞懸濁液を、平底９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に分別した。化合物およびＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）の添加により、２００μｌの最終容量にした。全ての条件を三重反復試験で行った。給湿ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で４時間インキュベーション後、プレートを取り出し、遠心分離し（約２５０ｘｇで１０分間）、上澄みを取り出し、Ｒ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦ−αについて検定した。
【０１１９】
ＭＭＰ検定
本明細書中で用いられるコラゲナーゼ−３（マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３）選択的阻害剤とは、コラゲナーゼ−３酵素活性の阻害に関してコラゲナーゼ−１酵素活性より少なくとも１００倍選択性、および下記のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１蛍光検定からのＩＣ５０結果によって規定される１００ｎＭ未満の力価を示す物質を意味する。コラゲナーゼ−３選択的阻害剤は、本発明の阻害剤を下記のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１蛍光検定によってスクリーニングし、そして１００またはそれ以上のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１阻害ＩＣ５０比および１００ｎＭ未満の力価を有する物質を選択することによって識別することができる。
【０１２０】
本明細書中で用いられる非選択的コラゲナーゼ阻害剤とは、コラゲナーゼ−３酵素活性の阻害に関してコラゲナーゼ−１酵素活性にまさる１００倍選択性より小さい選択性、または下記のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１蛍光検定からのＩＣ５０結果によって規定される１００ｎＭより大きい力価を示す物質を意味する。
【０１２１】
コラゲナーゼ活性を阻害するコラゲナーゼ阻害剤の能力は、当該技術分野において周知である。次の検定を用いて、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を識別することができる。
【０１２２】
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害
ヒト組換え体コラゲナーゼを、トリプシンを用い、次の比率、すなわち、１００μｇのコラゲナーゼに１０μｇトリプシンを用いて活性化させる。そのトリプシンおよびコラゲナーゼを室温で１０分間インキュベート後、５倍過剰（５０μｇ／１０μｇトリプシン）のダイズトリプシンインヒビターを加える。
【０１２３】
１０ｍＭの阻害剤原液をジメチルスルホキシド中で調製後、次のスキームを用いて希釈する。
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
【０１２４】
次に、それぞれ２５マイクロリットルの濃度を、９６ウェル微量蛍光プレートの適当なウェルに三重反復で加える。最終阻害剤濃度は、酵素および基質の添加後に１：４希釈であろう。正対照（酵素、阻害剤不含）は、Ｄ１〜Ｄ６のウェル中に配置し、そしてブランク（酵素不含、阻害剤不含）はＤ７〜Ｄ１２のウェル中に配置する。
【０１２５】
コラゲナーゼを４００ｎｇ／ｍｌまで希釈後、２５μｌを微量蛍光プレートの適当なウェルに加える。検定中の最終コラゲナーゼ濃度は１００ｎｇ／ｍｌである。
【０１２６】
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２）を、ジメチルスルホキシド中の５ｍＭ原液として調製後、検定用緩衝液中で２０ｍＭまで希釈する。検定は、１０μＭの最終濃度を生じる微量蛍光プレートのウェル当たり５０μｌの基質の添加によって開始される。
【０１２７】
蛍光読み（３６０ｎＭ励起，４６０ｎＭ発光）は、０時およびその後２０分間隔で得た。検定は、室温において３時間の典型的な検定時間で行われる。
【０１２８】
次に、蛍光対時間を、ブランクおよびコラーゲン含有試料双方についてプロットする（三重反復試験測定値からのデータを平均する）。充分なシグナルを与える時点（ブランク）および曲線上の直線部分の時点（通常は、１２０分付近）を選択して、ＩＣ５０値を決定する。各試験化合物のそれぞれの濃度でのブランクとして０時を用い、これら値を１２０分データから差し引く。データを阻害剤濃度対対照％としてプロットする（コラゲナーゼ単独の蛍光で割った阻害剤蛍光ｘ１００）。ＩＣ５０は、対照の５０％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度から決定される。
【０１２９】
ＩＣ５０が＜０．０３μＭであると報告される場合、それら阻害剤は、０．３μＭ、０．０３μＭ、０．０３μＭおよび０．００３μＭの濃度で検定される。
【０１３０】
ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害
ゼラチナーゼ活性の阻害は、基質ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２（１０μＭ）を用いて、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様の条件下で検定する。
【０１３１】
７２ｋＤゼラチナーゼを、１ｍＭ  ＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル酢酸第二水銀）を用いて４℃で１５分間活性化させ、希釈して、１００ｍｇ／ｍｌの検定中最終濃度にする。阻害剤は、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合と同様に希釈して、３０μＭ、３μＭ、０．３μＭおよび０．０３μＭの検定中最終濃度にする。それぞれの濃度を三重反復試験する。
【０１３２】
蛍光読み（３６０ｎＭ励起，４６０ｎＭ発光）は、０時およびその後２０分間隔で４時間得る。
【０１３３】
ＩＣ５０は、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の通りに決定される。ＩＣ５０が０．０３μＭ未満であると報告される場合、それら阻害剤は、０．３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭおよび０．００３μＭの最終濃度で検定される。
【０１３４】
ストロメライシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害
ストロメライシン活性の阻害は、Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ および Ｆｅｄｅｒ（Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ，Ｈ． および Ｆｅｄｅｒ，Ｊ．， Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ， Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． １４７，４３７−４４０（１９８５））によって記載の修飾分光光度検定に基づく。チオペプトライド基質［Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＳＣＨ［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２］ＣＯ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＣ２Ｈ５］の加水分解は、Ｅｌｌｍａｎ’ｓ 試薬の存在下で監視することができるメルカプタンフラグメントを生じる。
【０１３５】
ヒト組換え体プロストロメライシンを、２６ｍｇのストロメライシンにつき１μｌの１０ｍｇ／ｍｌトリプシン原液の比率を用いるトリプシンを用いて活性化させる。そのトリプシンおよびストロメライシンを３７℃で１５分間インキュベート後、１０μｌの１０μｇ／ｍｌダイズトリプシンインヒビターを加えて３７℃で１５分間インキュベートしてトリプシン活性を急冷する。
【０１３６】
検定は、９６ウェルマイクロリットルプレート中の全容量２５０ｍｌの検定用緩衝液（２００ｍＭ塩化ナトリウム，５０ｍＭ  ＭＥＳおよび１０ｍＭ塩化カルシウム，ｐＨ６．０）中で行われる。活性ストロメライシンを検定用緩衝液中で２５μｇ／ｍｌまで希釈する。Ｅｌｌｍａｎ’ｓ 試薬（３−カルボキシ−４−ニトロフェニルジスルフィド）を、ジメチルホルムアミド中の１Ｍ原液として調製し、５０ｍｌ／ウェルをもちいる検定用緩衝液中で５ｍＭまで希釈して１ｍＭ最終濃度を生じる。
【０１３７】
１０ｍＭ阻害剤原液をジメチルスルホキシド中で調製し、適当なウェルへの５０μＬの添加によって３μＭ、０．３μＭ、０．００３μＭおよび０．０００３μＭの最終濃度を生じるように検定用緩衝液中で連続希釈する。条件は全て、三重反復で行われる。
【０１３８】
ペプチド基質の３００ｍＭジメチルスルホキシド原液を、検定用緩衝液中で１５ｍＭまで希釈し、そして３ｍＭの最終基質濃度を与える５０μｌの各ウェルへの添加によって検定を開始する。ブランクは、酵素不含のペプチド基質および Ｅｌｌｍａｎ’ｓ 試薬から成る。生成物形成は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＵＶｍａｘ プレートリーダーを用いて４０５ｎｍで監視された。
ＩＣ５０値は、コラゲナーゼの場合と同様に決定された。
【０１３９】
ＭＭＰ−１３の阻害
ヒト組換え体ＭＭＰ−１３を、２ｍＭ  ＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル酢酸第二水銀）を用いて３７℃で１．５時間活性化させ、検定用緩衝液（５０ｍＭトリス，ｐＨ７．５，２００ｍＭ塩化ナトリウム，５ｍＭ塩化カルシウム，２０μＭ塩化亜鉛，０．０２％ブリジ）中で４００ｍｇ／ｍｌまで希釈する。９６ウェル微量蛍光プレートのウェル毎に２５マイクロリットルの希釈された酵素を加える。次に、阻害剤および基質の添加により、検定において酵素を１：４比率で希釈して、１００ｍｇ／ｍｌの検定中最終濃度を生じる。
【０１４０】
１０ｍＭの阻害剤原液をジメチルスルホキシド中で調製後、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に関する阻害剤希釈スキームの通りに検定用緩衝液中で希釈する。それぞれ２５マイクロリットルの濃度を、微量蛍光プレートに三重反復で加える。検定中最終濃度は、３０μＭ、３μＭ、０．３μＭおよび０．０３μＭである。
【０１４１】
基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２）を、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合のように調製し、５０ｍｌを各ウェルに加えて、１０μＭの最終検定濃度を生じる。蛍光読み（３６０ｎＭ励起；４６０ｎＭ発光）は、０時および５分毎に１時間得る。
【０１４２】
正対照は、阻害剤不含の酵素および基質から成り、ブランクは基質だけから成る。
【０１４３】
ＩＣ５０は、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の通りに決定される。ＩＣ５０が０．０３μＭ未満であると報告される場合、阻害剤は、０．３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭおよび０．０００３μＭの最終濃度で検定される。
【０１４４】
コラーゲン薄膜ＭＭＰ−１３検定
ラットＩ型コラーゲンを、１４Ｃ無水酢酸を用いて放射性標識し（Ｔ．Ｅ．Ｃａｗｓｔｏｎ および Ａ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔｔ， Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ９９，３４０−３４５（１９７９））、そして放射性標識されたコラーゲン薄膜が入っている９６ウェルプレートを調製するのに用いる（Ｂａｒｂａｒａ Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｉｎｔ， Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １０４，１７５−１８１（１９８０））。コラゲナーゼ含有溶液をウェルに加えると、その酵素は、巻き戻し、それによって可溶化する不溶性コラーゲンを切断する。コラゲナーゼ活性は、標準的なシンチレーション計数計で測定したところ、上澄み中に放出される放射能の比率によって測定される可溶化したコラーゲンの量に正比例する。コラゲナーゼインヒビターは、したがって、阻害剤が不存在の対照に関して、放出される放射能計数を減少させる化合物である。この検定の一つの具体的な実施態様を下に詳細に記載する。
【０１４５】
コラーゲンを基質として用いてＭＭＰ−１３対ＭＭＰ−１に関する化合物の選択性を確認するためには、次の手順を用いる。組換え体ヒトプロＭＭＰ−１３またはプロＭＭＰ−１を、上に概説された手順にしたがって活性化させる。活性ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１を、緩衝液（５０ｍＭトリス，ｐＨ７．５，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＣａＣｌ２，１μＭ  ＺｎＣｌ２，０．０２％ブリジ３５，０．０２％アジ化ナトリウム）を用いて０．６ｕｇ／ｍｌまで希釈する。
【０１４６】
ジメチルスルホキシド中の試験化合物（１０ｍＭ）原液を調製する。上のトリス緩衝液中での試験化合物の希釈は、０．２ｎＭ、２．０ｎＭ、２０ｎＭ、２００ｎＭ、２０００ｎＭおよび２００００ｎＭまで行われる。
【０１４７】
１００μｌの適当な薬物希釈液および１００μｌの希釈酵素を、１４Ｃ−コラーゲンを用いて標識されたコラーゲン薄膜が入った９６ウェルプレートのウェル中にピペットで入れる。最終酵素濃度は０．３μｇ／ｍｌであるが、最終薬物濃度は、０．１ｎＭ、１．０ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１０００ｎＭである。それぞれの薬物濃度および対照を三重反復試験で分析する。三重反復試験対照は、酵素が不存在の条件についても、化合物が全く不存在の酵素についても行われる。
【０１４８】
それらプレートを、３７℃で、追加の対照ウェルをいろいろな時点で計数することによって決定される、利用可能なコラーゲンの約３０〜５０％が可溶化されるような一定の時間インキュベートする。大部分の場合、約９時間のインキュベーションが必要である。検定が充分に進行した時点で、各ウェルから上澄みを取り出し、シンチレーション計数計で計数する。バックグラウンド計数（酵素不含のウェル中の計数によって決定される）をそれぞれの試料から差し引き、酵素だけを含み且つ阻害剤不含のウェルに関して放出％を計算する。各点の三重反復試験値を平均し、データを放出％対薬物濃度としてグラフで示す。ＩＣ５０は、放射性標識されたコラーゲンの放出の５０％阻害が得られる点から決定される。
【０１４９】
軟骨ならし培地中の活性コラゲナーゼの同一性を確認するために、基質としてのコラーゲン、コラゲナーゼ活性を含有する軟骨ならし培地、および様々な選択性を有する阻害剤を用いて検定を行った。軟骨ならし培地は、コラーゲン分解が起こっている時間中に集められたので、コラーゲン分解の原因となるコラゲナーゼを代表するものである。検定は、組換え体ＭＭＰ−１３または組換え体ＭＭＰ−１を用いる代わりに軟骨ならし培地が酵素源であったことを除いて、上に概説されたように行われた。
【０１５０】
ウシ鼻軟骨のＩＬ−１に誘導される軟骨コラーゲン分解
この検定には、ＩＬ−１に誘導されるプロテオグリカン分解かまたはＩＬ−１に誘導されるコラーゲン分解を阻害するいろいろな化合物の効力を試験するのに一般的に用いられるウシ鼻軟骨外植片を用いる。ウシ鼻軟骨は、関節軟骨に極めて似ている組織、すなわち、主にＩＩ型コラーゲンおよびアグリカンであるマトリックスによって囲まれた軟骨細胞である。その組織は、（１）関節軟骨に極めて似ている、（２）容易に入手可能である、（３）比較的均一である、そして（４）ＩＬ−１刺激後に、予測可能な速度論で分解することから用いられる。
【０１５１】
この検定の二つの変法を用いて、化合物を検定している。どちらの変法も、同様のデータを与える。それら二つの変法を下に記載する。
【０１５２】
変法１
ウシ鼻軟骨の３個のプラグ（約２ｍｍ直径ｘ１．５ｍｍ長さ）を、２４ウェル組織培養プレートの各ウェル中に入れる。次に、１ｍｌの血清不含培地を各ウェルに加える。化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製後、血清不含培地中で適当に、例えば、５０ｎＭ、５００ｎＭおよび５０００ｎＭの最終濃度まで希釈される。それぞれの濃度を三重反復試験で検定する。
【０１５３】
ヒト組換え体ＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍＬ）（ＩＬ−１）を、三重反復試験対照ウェルおよび薬物が入っているそれぞれのウェルに加える。薬物もＩＬ−１も加えられていない三重反復試験対照ウェルも用意する。培地を取り出し、そしてＩＬ−１および適当な薬物濃度を含有する新しい培地を、６日目、１２日目、１８日目および２４日目または必要ならば３〜４日毎に加える。それぞれの時点で取り出された培地は、後の分析のために−２０℃で貯蔵される。ＩＬ−１単独ウェル中の軟骨がほぼ完全に再吸収された時点で（約２１日目）、実験を終了する。培地を取り出し、貯蔵する。各ウェルからのそれぞれの時点でのアリコート（１００ｕｌ）をプールし、パパインを用いて消化した後、ヒドロキシプロリン含量について分析する。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１不含且つ薬物不含のウェルの平均）をそれぞれのデータ点から差し引き、三重反復試験それぞれの平均を計算する。次に、データをＩＬ−１単独平均値のパーセントとして表し、プロットする。ＩＣ５０は、このプロットから決定される。
【０１５４】
変法２
実験の組立は、１２日目までは上の変法１に概説されたのと同様である。１２日目に、各ウェルからならし培地を取り出し、凍結させる。次に、０．５μｇ／ｍｌトリプシンを含有する１ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を各ウェルに加え、インキュベーションを３７℃で更に４８時間続ける。トリプシン中で４８時間インキュベーション後、そのＰＢＳ溶液を取り出す。ＰＢＳ／トリプシン溶液および前の二つの時点（６日目および１２日目）のアリコート（５０μｌ）をプールし、加水分解し、ヒドロキシプロリン含量を測定する。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１不含且つ薬物不含のウェルの平均）をそれぞれのデータ点から差し引き、三重反復試験それぞれの平均を計算する。次に、データをＩＬ−１単独平均値のパーセントとして表し、プロットする。ＩＣ５０はこのプロットから決定される。この変法の場合、実験の時間経過はかなり短縮される。ＩＬ−１刺激から１２日後の４８時間のトリプシン添加は、コラゲナーゼ活性によって損なわれているが、まだ軟骨マトリックスから放出されていないＩＩ型コラーゲンを全て放出させると考えられる。ＩＬ−１刺激の不存在下では、トリプシン処理は、軟骨外植片中において低いバックグラウンドレベルのコラーゲン分解しか生じない。
【０１５５】
ヒト９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）の阻害
９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）活性の阻害を、基質Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（１０μＭ）を用いて、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害について上に記載されたのと同様の条件下で検定する。
【０１５６】
ヒト組換え体９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９，ゼラチナーゼＢ）を、１ｍＭ  ｐ−アミノフェニル酢酸第二水銀（０．２Ｎ  ＮａＯＨ中の新たに調製される１００ｍＭ原液から）を用いて３７℃で２時間活性化させる。
【０１５７】
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシド原液を、検定用緩衝液（５０ｍＭトリス，ｐＨ７．５，２００ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＣａＣｌ２，２０μＭ  ＺｎＣｌ２，０．０２％ブリジ３５（体積／体積））中で次のスキームを用いて連続希釈する。
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
【０１５８】
必要に応じて、この同じスキームにしたがって更に希釈を行う。それぞれの化合物について最少量の４種類の阻害剤濃度をそれぞれの検定で実施する。次に、それぞれ２５μＬの濃度を、黒色９６ウェルＵ底微量蛍光プレートの三重反復試験ウェルに加える。最終検定容量は１００μＬであるので、最終阻害剤濃度は、更に１：４希釈の結果である（すなわち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素不含、阻害剤不含）および正の酵素対照（酵素含有、阻害剤不含）も、三重反復試験で調製される。
【０１５９】
活性酵素を検定用緩衝液中で１００ｎｇ／ｍＬまで希釈し、２５μｌ／ウェルをマイクロプレートの適当なウェルに加える。検定中の最終酵素濃度は２５ｎｇ／ｍＬ（０．２７ｎＭ）である。
【０１６０】
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）の５ｍＭジメチルスルホキシド原液を、検定用緩衝液中で２０μＭまで希釈する。検定は、１０μＭの最終検定基質濃度を生じる５０μＬの希釈された基質の添加によって開始される。０時蛍光読み（３２０励起；３９０発光）を直ちに得、引き続きの読みは、９０単位で増加する ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ を用いて室温で１５分毎に得る。
【０１６１】
酵素およびブランクの蛍光の平均値を、時間に対してプロットする。この曲線上の直線部分にある初期時点を、ＩＣ５０測定用に選択する。各化合物のそれぞれの希釈での０時点を後の時点から差し引いた後、そのデータを酵素対照のパーセントとして表す（正の酵素対照の蛍光で割った阻害剤蛍光ｘ１００）。データを、阻害剤濃度対酵素対照パーセントとしてプロットする。ＩＣ５０は、正の酵素対照の５０％であるシグナルを与える阻害剤の濃度として規定される。
【０１６２】
アグリカナーゼ検定
関節軟骨からの一次ブタ軟骨細胞を、逐次的なトリプシンおよびコラゲナーゼ消化後、コラゲナーゼ消化を一晩行うことによって単離し、Ｉ型コラーゲンをコーティングされたプレート中に５μＣｉ／ｍｌ３５Ｓ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）硫黄を含む４８ウェルプレート中に細胞２ｘ１０５個でプレーティングする。細胞のプロテオグリカンマトリックス中に、５％ＣＯ２の雰囲気下において３７℃で標識を包含させる（約１週間）。
【０１６３】
検定を開始する前夜に、軟骨細胞単層をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で２回洗浄後、新しいＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一晩インキュベートさせる。
【０１６４】
翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で１回洗浄する。最後の洗液は、インキュベーター中において希釈させながらプレート上に載せておく。
【０１６５】
培地および希釈は、下の表に記載のように行うことができる。
【０１６６】
【表２】
0003623448.tif 000013
【０１６７】
プレートに標識を付け、プレートの内側の２４ウェルだけを用いる。プレートの一つの数列に、ＩＬ−１（薬物不含）および対照（ＩＬ−１不含，薬物不含）と表示する。これら対照列を定期的に計数して、３５Ｓ−プロテオグリカン放出を監視する。対照およびＩＬ−１の培地をウェルに加え（４５０ｕｌ）、次に、検定を開始するように化合物（５０ｕｌ）を加える。プレートを、５％ＣＯ２雰囲気を用いて３７℃でインキュベートする。
【０１６８】
培地試料の液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）によって評価される４０〜５０％放出において（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の４〜５倍となった時点で）、検定を終了する（９〜１２時間）。全てのウェルから培地を取り出し、シンチレーション管に入れる。シンチレーターを加え、放射能計数を得る（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化させるために、５００ｕｌのパパイン消化用緩衝液（０．２Ｍトリス，ｐＨ７．０，５ｍＭ  ＥＤＴＡ，５ｍＭ  ＤＴＴおよび１ｍｇ／ｍｌパパイン）を各ウェルに加える。消化用溶液を含むプレートを６０℃で一晩インキュベートする。翌日、細胞層をプレートから取り出し、シンチレーション管に入れる。次に、シンチレーターを加え、試料を計数する（ＬＳＣ）。
【０１６９】
各ウェル中に存在する全量から放出される計数パーセントを決定する。各ウェルから差し引かれる対照バックグラウンドを用いて、三重反復試験の平均を行う。化合物阻害パーセントは、０％阻害としてのＩＬ−１試料に基づく（全計数１００％）。
【０１７０】
試験された本発明の化合物は、上記の検定の少なくとも一つにおいて、１μＭ未満、好ましくは、５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有した。本発明の化合物は、１種類またはそれ以上のレプロリシンまたはＭＭＰに関して示差的活性も有する（すなわち、選択的である）。本明細書中で用いられる選択性とは、上のプロトコールの二つまたはそれ以上からのＩＣ５０阻害結果の比率を意味する。選択的である本発明の化合物は、少なくとも１０の比率を有する。所望の力価または選択性を有する本発明の化合物は、上記のプロトコールにしたがって化合物（好ましくは、小分子、より好ましくは、ヒドロキサム酸、最も好ましくは、式Ｉの化合物）を検定し、そしてそのＩＣ５０および選択性比率を決定することによって識別することができる。
【０１７１】
本発明の方法によって識別することができる好ましい化合物（より好ましくは、式Ｉの化合物）の一つの群には、ＭＭＰ−１よりもＴＡＣＥに対して選択的活性を有するもの、好ましくは、ＭＭＰ−１よりもＴＡＣＥに少なくとも４０倍、より好ましくは、少なくとも１００倍選択的なもの、より好ましくは、５０ｎＭ未満、最も好ましくは、１０ｎＭ未満のＴＡＣＥ  ＩＣ５０を有するものが含まれる。本発明の方法によって識別することができる好ましい化合物（より好ましくは、式Ｉの化合物）のもう一つの群には、ＴＡＣＥおよびＭＭＰ−１３に強力な活性（好ましくは、１００ｎＭ、より好ましくは、５０ｎＭ、最も好ましくは、１０ｎＭ未満のＩＣ５０）を有する阻害剤が含まれ、好ましくは、ここにおいて、そのＭＭＰ−１３およびＴＡＣＥ阻害活性は、ＭＭＰ−１に優先してＭＭＰ−１３およびＴＡＣＥに選択的な活性であり、好ましくは、このような化合物は、上記のＴＡＣＥまたはＭＭＰ−１３検定の少なくとも一つに記載のように、ＴＡＣＥおよびＭＭＰ−１３の阻害（ＩＣ５０）に関して効力が等しく、より好ましくは、それら化合物は、ＭＭＰ−１よりもＴＡＣＥおよびＭＭＰ−１３に関して少なくとも１００倍の選択性を有する。本発明の方法によって識別することができる好ましい化合物（より好ましくは、式Ｉの化合物）のもう一つの群には、ＴＡＣＥおよびアグリカナーゼに強力な活性（好ましくは、５００ｎＭ、より好ましくは、１００ｎＭ、最も好ましくは、５０ｎＭ未満のＩＣ５０）を有する阻害剤が含まれ、好ましくは、ここにおいて、そのＴＡＣＥおよびアグリカナーゼ阻害活性は、ＭＭＰ−１に優先してＴＡＣＥおよびアグリカナーゼに選択的な活性であり、より好ましくは、その選択性は、ＭＭＰ−１よりもＴＡＣＥおよびアグリカナーゼに関して１０倍、最も好ましくは、４０倍高い。
【０１７２】
本発明の方法によって識別することができる好ましい化合物（より好ましくは、式Ｉの化合物）のもう一つの群には、ＭＭＰ−１よりもＭＭＰ−１３に少なくとも１０倍、好ましくは、４０倍高い選択性を有するＭＭＰ−１３に関して、ＭＭＰ−１よりもＭＭＰ−１３に対して選択的な活性（好ましくは、５００ｎＭ、より好ましくは、１００ｎＭ、最も好ましくは、５０ｎＭ未満のＩＣ５０）を有する阻害剤が含まれる。
【０１７３】
本発明の方法によって識別することができる好ましい化合物（より好ましくは、式Ｉの化合物）のもう一つの群には、ＭＭＰ−１３およびアグリカナーゼに関して強力な阻害活性（好ましくは、５００ｎＭ、より好ましくは、１００ｎＭ、最も好ましくは、５０ｎＭ未満のＩＣ５０）を有する阻害剤が含まれ、好ましくは、ここにおいて、そのＭＭＰ−１３およびアグリカナーゼ阻害活性は、ＭＭＰ−１よりもＭＭＰ−１３およびアグリカナーゼに選択的な活性であり、好ましくは、その選択性は、ＭＭＰ−１よりもＭＭＰ−１３およびアグリカナーゼに少なくとも１０倍、好ましくは、４０倍高い。
【０１７４】
本発明の方法によって識別することができる好ましい化合物（より好ましくは、式Ｉの化合物）のもう一つの群には、アグリカナーゼに関して強力な活性（好ましくは、５００ｎＭ、より好ましくは、１００ｎＭ、最も好ましくは、５０ｎＭ未満のＩＣ５０）を有するものが含まれ、好ましくは、ここにおいて、そのアグリカナーゼ阻害活性は、ＭＭＰ−１よりもアグリカナーゼに選択的な、好ましくは、ＭＭＰ−１よりもアグリカナーゼに１０倍、より好ましくは、４０倍選択的な活性である。
【０１７５】
本発明の方法によって識別することができる好ましい化合物（より好ましくは、式Ｉの化合物）のもう一つの群には、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１３およびＴＡＣＥに対して強力な活性（好ましくは、５００ｎＭ、より好ましくは、１００ｎＭ、最も好ましくは、５０ｎＭ未満のＩＣ５０）を有する阻害剤が含まれ、好ましくは、ここにおいて、そのアグリカナーゼ、ＭＭＰ−１３およびＴＡＣＥ阻害活性は、ＭＭＰ−１よりもアグリカナーゼ、ＭＭＰ−１３およびＴＡＣＥに選択的な、好ましくは、ＭＭＰ−１よりもアグリカナーゼ、ＭＭＰ−１３およびＴＡＣＥに１０倍選択的な活性である。
【０１７６】
マトリックスメタロプロテイナーゼまたは哺乳動物レプロリシンの阻害（好ましくは、ＴＡＣＥの阻害）のためのヒトを含めた哺乳動物への投与には、経口、非経口および局所を含めた種々の慣用的な経路を用いることができる。概して、活性化合物は、１日に約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ（治療される対象の体重）、好ましくは、約０．３〜５ｍｇ／ｋｇの用量で経口または非経口投与されるであろう。しかしながら、治療される対象の状態によって、若干の用量変更が必然的にあるであろう。いずれにせよ、投与に責任を負う者が、個々の対象に適した用量を決定するであろう。
【０１７７】
本発明の化合物は、広範囲の異なった剤形で投与することができ、概して、本発明の治療的に有効な化合物は、このような剤形中に約５．０重量％〜約７０重量％の濃度レベルで存在する。
【０１７８】
経口投与には、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および若干の錯ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもでき、これに関して好ましい材料には、ラクトースすなわち乳糖、更には、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与用に望まれる場合、その活性成分は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または染料と、そして所望ならば、乳化剤および／または懸濁化剤も一緒に、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらのいろいろな類似の組合せのような希釈剤を一緒にして組み合わせることができる。
【０１７９】
非経口投与用（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用）には、通常は、活性成分の滅菌注射用液剤を製造する。ゴマ油若しくはラッカセイ油中かまたは水性プロピレングリコール中の本発明の治療的化合物の溶液を用いてよい。水性液剤は、必要ならば、好ましくは８より大のｐＨで適当に調整または緩衝化されるべきであり、液体希釈剤を最初に等張にさせるべきである。これら水性液剤は、静脈内注射用に適している。油状液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射用に適している。無菌条件下でのこれら液剤全ての製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。
【０１８０】
次の実施例は、本発明の化合物の製造を詳しく説明する。融点は補正されていない。ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（δ）で報告され、試料溶媒（特に断らない限り、ジューテリオジメチルスルホキシド）からのジューテリウムロックシグナルを参照させている。ＴＨＦとはテトラヒドロフランである。ＤＭＦとはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍシリカゲルを用いて行われ且つ窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行われるカラムクロマトグラフィーである。室温または周囲温度とは２０〜２５℃である。非水性反応は全て、便宜上、窒素雰囲気下でおよび収量を最大にするように行われた。減圧での濃縮とは、ロータリーエバポレーターを用いたことを意味する。
【０１８１】
【実施例】
実施例１
（２Ｓ，３Ｓ）−４−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
【化１１】
0003623448.tif 000014
（ａ）塩酸ガスを、１５０ｍＬのメタノール中のＤ−トレオニン（２５ｇ，２１ｍｍｏｌ）の撹拌冷（２０℃）懸濁液中に１５分間通気させた。得られた混合物を、窒素雰囲気下において還流しながら２４時間加熱した。その混合物を周囲温度（２３℃）にし、透明な油状物になるまで濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩を与え、それを精製することなく次の工程で用いた。
【０１８２】
（ｂ）９５ｍＬの塩化メチレン中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩およびジイソプロピルエチルアミン（１６．５ｍＬ，９４．３ｍｍｏｌ）の撹拌冷（０℃）溶液に、５ｍＬの塩化メチレン中の４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド（１５ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を０℃で７．５時間撹拌後、冷蔵庫中（４℃）に更に１７時間置いた。その混合物を水に加え、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水性炭酸ナトリウム、希塩酸水溶液、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濾液の濃縮後、粗製固体をジエチルエーテル中に懸濁させ、１６時間撹拌した。濾過および乾燥により、（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルを淡桃色固体として与えた。
【０１８３】
（ｃ）１８ｍＬのテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィン（２．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の撹拌冷（０℃）溶液に、１．２ｍＬ（７．６ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジメチルを滴加した。２０分後、１８ｍＬのテトラヒドロフラン中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度（２３℃）で４８時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（６５：３５ヘキサン／酢酸エチルを用いた溶離）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチルアジリジン−２−カルボン酸メチルエステルを淡桃色油状物として与えた。
【０１８４】
（ｄ）２．６ｍＬの塩化メチレン中の（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチルアジリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４２１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）および２−メルカプトエタノール（３．７ｍＬ，５２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（触媒用）を窒素雰囲気下において周囲温度（２３℃）で加えた。４２．５時間後、その反応物質をリン酸緩衝液（ｐＨ７）に加え、その混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濾液の濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５：３酢酸エチル／ヘキサンを用いた溶離）によって精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−酪酸メチルエステルを白色固体として与えた。
【０１８５】
（ｅ）１．０ｍＬのテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィン（１１６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジメチル（５６μＬ，４２０μｍｏｌ）を滴加した。３０分後、１．０ｍＬのテトラヒドロフラン中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−酪酸メチルエステル（１９２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下において周囲温度（２３℃）で４８時間撹拌した。その反応物質を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（７５：２５ヘキサン／酢酸エチルを用いた溶離）によって精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−４−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルチオモルホリン−３−カルボン酸メチルエステルを白色泡状物として与えた。
【０１８６】
（ｆ）（２Ｓ，３Ｓ）−４−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルチオモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル（１１３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（４１ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（７ｍＬ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下において６０℃まで５時間加熱した。その反応混合物を希塩酸水溶液に加えた。その水性層を分離し、そして更に、１Ｎ水性塩化水素を用いて２．５のｐＨまで酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ）−４−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルチオモルホリン−３−カルボン酸を与え、それを精製することなく次の工程で用いた。
【０１８７】
（ｇ）９００μＬの塩化メチレン中の（２Ｓ，３Ｓ）−４−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルチオモルホリン−３−カルボン酸（９６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．３μＬ，４μｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で、塩化オキサリル（２１μＬ，２４０μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で撹拌しながら滴加した。その間に、クロロトリメチルシラン（８３μＬ，６５０μｍｏｌ）を、１３０μＬのピリジン中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌冷（０℃）溶液に滴加した。双方の反応混合物を周囲温度（２３℃）まで加温した。２０時間後、双方の反応混合物を０℃まで冷却し、そして酸塩化物の溶液を、ビス−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミンの撹拌懸濁液にカニューレによって加えた。得られた混合物を、０℃で２時間および２３℃で２時間撹拌した後、１０μＬの１Ｎ水性塩化水素を加え、その反応を更に４時間撹拌した。その反応混合物を水に加え、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いた溶離）によって精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−４−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドを淡黄色固体として与えた。
質量スペクトル：ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
実施例２
（２Ｓ，３Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
【化１２】
0003623448.tif 000015
（２Ｓ，３Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドを、（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルから出発して、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを工程ｃおよびｅで用いることを除いて同様に製造した。
質量スペクトル：ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例３
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
工程１：非環式スルホンアミドの製造。
（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル
塩化チオニル（２６ｍＬ）を、室温のメタノールに滴加した。その溶液を０℃まで冷却し、Ｄ−トレオニン（１４．０ｇ，１１８ｍｍｏｌ）を３回に分けて３０分間にわたって加えた。０℃で１時間撹拌後、その反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を高真空で４８時間にわたって除去した。得られたガラス状白色固体を、酢酸エチル（１７０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中に０℃で溶解させた。炭酸カリウム（２２．８ｇ，１６５ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド（４６．９ｇ，１１８ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。得られた混合物を、０℃で３０分間、次に室温で２０時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水（３ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、標題化合物（４２．８ｇ，９１．３％）を生じた。
【０１９０】
工程２：非環式スルホンアミドのアリル化。
（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛アリル−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル
（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（２０ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中に溶解させた。ヨウ化アリル（１６．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。その溶液を室温で２．５時間撹拌した。ジエチルエーテル（８００ｍＬ）を加え、沈澱を形成させた。液相を取り出し、水（５ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。得られた油状物を、シリカゲル上においてヘキサン中の酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（１７ｇ，７７％）を生じた。
【０１９１】
工程３：環化。
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル
（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛アリル−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（１２．５ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２８６ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（４．７ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）（１４．６ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）を室温で逐次的に加えた。その混合物を室温で７５分間撹拌後、ドライアイスジエチルエーテル浴上で冷却した。ヘキサン中のトリエチルボラン（１Ｍ，３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を冷却浴上で１時間撹拌後、室温まで加温した。水（１００ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（４ｘ２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を一緒にし、ブライン（２５ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、標題化合物（１２．０ｇ，９６％）を生じた。
【０１９２】
工程４：脱ベンジル化。
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（７５ｍＬ）中に溶解させ、炭素上パラジウム（１．５ｇ）を加えた。この混合物を水素下（３５ｐｓｉ）で一晩振とうさせた。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物（９．０ｇ，９９％）を与えた。
【０１９３】
工程５：ベンジル化。
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−モルホリン−３−カルボン酸メチルエステル
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル（０．６６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に溶解させた。２−メチルベンジルブロミド（０．４０７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３ｇ，４ｍｍｏｌ）をその反応混合物に加えた。その反応混合物を室温で５時間撹拌し、４０℃で１時間加熱した。ジエチルエーテル（７５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、沈澱を形成させた。液相を取り出し、塩酸水溶液（１Ｎ，４ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。得られた油状物を、シリカゲル上においてヘキサン中の酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（０．４２ｇ，４８％）を生じた。
【０１９４】
工程６：ヒドロキサム酸塩形成。
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−モルホリン−３−カルボン酸アリルオキシアミド
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−モルホリン−３−カルボン酸メチルエステル（０．４２ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（４２０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）と混合した。その溶液を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）、塩酸水溶液（１Ｎ，２５ｍＬ）および過剰の塩化ナトリウムを加えた。その水性相を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。その粗製酸を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアリルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４４ｇ，４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３ｇ，０．２ｍｍｏｌ）と混合した。ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を加えた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．５７５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、その溶液を塩酸水溶液（１Ｎ，４ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。その粗製物質を、シリカゲル上においてヘキサン中の酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（０．２３ｇ，５０％）を生じた。
【０１９５】
工程７：ヒドロキサム酸脱保護。
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−モルホリン−３−カルボン酸アリルオキシアミド（０．２３ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させた。塩化アリルパラジウム二量体（０．０１２ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、ビス１，２−（ジフェニルホスフィノ）エタン（０．０４１ｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（５０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を、室温で逐次的に加えた。アミンの添加で、淡黄色から鮮黄色に変色した。その反応を２時間撹拌したが、その間に、反応は徐々に橙色に変色した。テトラヒドロフランを真空中で除去した。その固体を塩酸水溶液（１Ｎ，１０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を空気に開放して３０分間撹拌し、相を分離した。有機層を、塩酸水溶液（１Ｎ，２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を用いて抽出後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗製物質を、酢酸エチル、ヘキサンおよび酢酸の混合物を用いたクロマトグラフィーによって分離した。ジエチルエーテル中に溶解させ、その溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した場合、標題化合物（０．１０８ｇ，５０％）が固体として単離された。
【０１９６】
実施例４
４−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
２−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル
標題化合物を、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルクロリドを４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリドに置き換えたことを除き、実施例３の工程１の（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルと同様に製造した。
【０１９７】
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−３−メチルアジリジン−２−カルボン酸メチルエステル
２−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（７ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中に溶解させ、トリフェニルホスフィンを加えた（７．２７ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）。アゾジカルボン酸ジエチル（４．２９ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その反応を１２時間撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。その有機層を、ブラインを用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗製物質をシリカゲル上においてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（４．２ｇ，６３％）を生じた。
【０１９８】
２−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−３−（２−ブロモエトキシ）−酪酸メチルエステル
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−３−メチルアジリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４ｇ，１１．０８ｍｍｏｌ）を、ブロモエタノール（１０ｍＬ）および三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（１．８５ｍＬ）と室温で混合した。その反応を１２時間撹拌し、揮発分を真空中で除去した。その残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲル上においてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（４ｇ，８４％）を与えた。
【０１９９】
４−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
２−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−３−（２−ブロモエトキシ）−酪酸メチルエステル（４．０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（４．０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）と一緒に室温で２時間撹拌した。その反応を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。この物質を、実施例３の場合と同様の方法でヒドロキサム酸に変換した。
【０２００】
実施例５
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程４および５を省いたことを除いて、実施例３と同様に製造した。
【０２０１】
実施例６
（３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２，６−トリメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程１のＤ−トレオニンを（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸に置き換え、工程４および５を省いたことを除いて、実施例３と同様に製造した。
【０２０２】
実施例７
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−６−エチル−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程２のヨウ化アリルを適当な量の臭化クロチルに置き換え、工程４および５を省いたことを除いて、実施例３と同様に製造した。
【０２０３】
実施例８
（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程１のＤ−トレオニンをＤ−ａｌｌｏ−トレオニンに置き換え、工程４および５を省いたことを除いて、実施例３と同様に製造した。異性体の混合物を得、工程３のシリカゲルクロマトグラフィーによって分離し、合成によって別々に保持された。
【０２０４】
実施例９〜１２
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（２−メチルピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程５において適当な量の必要な塩化ピリジルを用いたことを除いて、実施例３と同様に製造した。更に、ヒドロキサム酸を酸から次のように直接的に形成させた。
【０２０５】
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）２，６−ジメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸（０．４８７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．２７ｍＬ）を徐々に加え、その反応を０℃で１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗製固体を最少量のテトラヒドロフラン中に懸濁させた。この懸濁液を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の水性ヒドロキシルアミン（５０％，０．０８ｍＬ）の溶液に０℃で徐々に加えた。０℃で１時間撹拌後、その反応を酢酸エチルと水とに分配した。水性相のｐＨを、重炭酸ナトリウムの添加によって８に調整した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタン中のメタノール（５％）および酢酸（２％）を用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を白色固体として与えた。
【０２０６】
実施例１３
（３Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチル−４−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程１において（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を用い、工程５において適当な量の４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルクロリドを用いたことを除いて、実施例３と同様に製造した。
【０２０７】
実施例１４
（２Ｓ，３Ｒ）−２，６，６−トリメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
ヒドロキサム酸を、実施例９と同様にエステルから製造した。そのエステルは、工程２においてヨウ化アリルの代わりに適当な量の１−ブロモ−２−メチルプロペンを用い、工程５において４−クロロメチルピリジンを用いたことを除いて、実施例３と同様に得られた。標題化合物は、ジエチルエーテルからの沈澱によってその塩酸塩として単離した。
【０２０８】
実施例１５
２，２，６−トリメチル−４−［４−（２−メチルピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、実施例３の工程１においてＤ−トレオニンを適当な量の（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸に置き換えることによって誘導される中間体からである以外は実施例１２と同様に製造した。
【０２０９】
実施例１６〜２１
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−［４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（３−メトキシベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（フラン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（２−フルオロ−３−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程５において必要量の適当に置換された臭化アリールまたは塩化アリールを用いたことを除いて、実施例３と同様に製造した。
【０２１０】
実施例２２
（２Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，６，６−トリメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程２において適当な量の１−ブロモ−２−メチルプロペンに置き換え、工程４および５を省いたことを除いて、実施例３と同様に製造した。
【０２１１】
実施例２３
（３Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程１においてＤ−トレオニンを適当な量のＤ−セリンに置き換え、工程２において適当な量の１−ブロモ−２−メチルプロペンに置き換え、工程４および５を省いたことを除いて、実施例３と同様に製造した。
【０２１２】
実施例２４
（３Ｒ）−６，６−ジメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、実施例３の工程１においてＤ−トレオニンを適当な量のＤ−セリンに置き換えることによって誘導される中間体からである以外は、実施例９と同様に製造した。
【０２１３】
実施例２５
（３Ｒ）−６，６−ジメチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−モルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程１においてＤ−トレオニンを適当な量のＤ−セリンに置き換え、工程５において適当な量の２−メチルベンジルブロミドを用いたことを除いて、実施例３と同様に製造した。
【０２１４】
実施例２６
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−（４−シクロヘキシルメトキシベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、実施例３の工程５において適当な量の（ブロモメチル）シクロヘキサンを用いたことを除き、実施例３と同様に製造した。
【０２１５】
実施例２７
（３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２，６−トリメチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、実施例３の工程１においてＤ−トレオニンを適当な量の（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸に置き換え、工程５において２，５−ジメチルベンジルブロミドを用いたことを除いて、実施例３と同様に製造した。
【０２１６】
実施例２８
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−メトキシメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−６−ヨードメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル
（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛アリル−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（１．１４ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（０．４７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）（１．４６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を室温で逐次的に加えた。その混合物を室温で７５分間撹拌後、ヨウ素（１．６５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、その反応を酢酸エチルと塩酸水溶液（１Ｎ）とに分配した。有機層を、水性飽和重亜硫酸ナトリウムを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上においてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（１．５ｇ，６０％）を生じた。
【０２１７】
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−６−メトキシメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−６−ヨードメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル（０．３６５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）および四塩化炭素（１０ｍＬ）中に溶解させ、一定の塩素ガス流をその溶液中に２０秒間通気した。５分間撹拌後、酢酸エチルを加えた。その溶液を、重亜硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを用いて抽出後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上においてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（０．２１１ｇ，６９％）を生じた。
【０２１８】
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−メトキシメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−６−メトキシメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例３の工程６および７と同様に、該当するヒドロキサム酸に変換した。
【０２１９】
実施例２９
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−［（エチルメチルアミノ）−メチル］−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−６−ヨードメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル
標題化合物を、実施例２８の（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−６−ヨードメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステルと同様に製造した。
【０２２０】
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−６−［（エチルメチルアミノ）−メチル］−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル
４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−６−ヨードメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル（３．８ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびエチルメチルアミン（１０ｍＬ）中に溶解させ、６０℃で１２時間撹拌した。その反応を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。
【０２２１】
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−［（エチルメチルアミノ）−メチル］−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
ヒドロキシアミン塩酸塩（１．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中に懸濁させた。水酸化カリウム（１．０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）中に溶解させ、ヒドロキシルアミン溶液に加えた。その反応を１５分間撹拌後、（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−６−［（エチルメチルアミノ）−メチル］−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を室温で１時間撹拌後、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチルと塩酸（１Ｎ）とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。標題化合物（０．１７５ｇ，１７％）を、シリカゲル上においてヘキサン中８０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって単離した。
【０２２２】
実施例３０
（２Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−メトキシ−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
２−［［４−（３−クロロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−（３−メチルブト−２−エニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル
標題化合物を、実施例３の工程２によって、２−｛アリル−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルと同様に製造した。
【０２２３】
４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−６−メトキシ−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−［［４−（３−クロロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−（３−メチルブト−２−エニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（１．５ｇ，３．１１）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．４６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（水中４％，数滴）を、ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中で混合した。一晩撹拌後、その溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物およびトルエンスルホン酸（触媒用）をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、還流しながら一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上においてヘキサン中の酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（０．９３ｇ，６４％）を生じた。
【０２２４】
４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−メトキシ−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、実施例２９に用いられたのと同様に、４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−６−メトキシ−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステルのヒドロキサム酸への直接的変換によって製造した。
【０２２５】
実施例３１
４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−ヒドロキシメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
２−｛［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−オキシラニルメチルアミノ｝−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル
２−｛アリル−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（１．５ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させた。重炭酸ナトリウム（１．４１ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．７８５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。その反応を室温で１４．５時間撹拌した。追加分のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．４ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。この溶液を、重亜硫酸ナトリウム（２ｘ１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（４ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲル（ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラム）上においてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（１．２３ｇ，７９％）を生じた。
【０２２６】
４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−６−ヒドロキシメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−｛［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−オキシラニルメチルアミノ｝−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（１．１５ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を０℃で２時間撹拌した。過剰の重炭酸ナトリウムを加え、反応を室温まで加温した。固体を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲル（ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラム）上においてジクロロメタン中１５％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物のそれぞれのジアステレオマー（各０．５ｇ，８７％）を与えた。
【０２２７】
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル
イミダゾール（０．４ｇ，５．９ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．４ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に逐次的に加えた。その溶液を５分間撹拌し、その間に沈澱が形成した。その固体を濾過によって除去し、その溶液を、４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−６−ヒドロキシメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル（０．４９５ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）に加えた。その反応を室温で２時間撹拌後、ジエチルエーテルを用いて希釈した。この溶液を、水酸化ナトリウム（１Ｎ）、塩酸（１Ｎ）およびブラインを用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を真空中で除去した。残留物をシリカゲル（ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓカラム）上において酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（０．５４ｇ，８７％）を生じた。
【０２２８】
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸アリルオキシアミド
標題化合物を、実施例３の工程６に記載されたのと同様に、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸メチルエステル（０．５４ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）から得た。
【０２２９】
４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−ヒドロキシメチル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
ヒドロキサム酸を、実施例３の工程７に記載されたのと同様に、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸アリルオキシアミド（０．２３ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から得、更に精製することなく用いた。その粗製ヒドロキサム酸をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、その反応を０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌した。テトラヒドロフランをロータリーエバポレーターで除去し、残留物を酢酸エチルと塩酸（１Ｎ）とに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲル（ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓカラム）上において酢酸エチル中１％酢酸を用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（０．０６８ｇ，３９％）を生じた。
【０２３０】
【表３】
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