(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0003688304.tif 000062
｛式中、
Ｒ５は、１〜３個の二重結合もしくは三重結合を有していてもよい炭素原子１０〜２４個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表し、
Ａは、単結合または次式：
【化２】
0003688304.tif 000063
で示される基（この場合、Ｒ７は、炭素原子１〜４個を有する直鎖状アルキル基を表し；基（ＩＩ）〜（ＶＩ）は、酸素原子が化合物（Ｉ）の燐原子に結合しているように配置されている）を表し、
Ｘは、Ａが単結合である場合には、酸素原子または硫黄原子またはＮＨを表し、
Ｘは、Ａが式（ＩＩ）〜（ＶＩ）の群からの化合物である場合には、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ａ１は、炭素原子２〜１０個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキレン基を表し、
Ｒ６は、
（＋）ＹＲ８Ｒ９Ｒ１０（但し、Ｒ８〜Ｒ１０は、同一かまたは異なっていてよい炭素原子１〜６個を有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基または水素を表し、
Ｙは、ＰまたはＡｓを表す）かまたは式ＶＩＩ：
【化３】
0003688304.tif 000064
（但し、ｎは、０または１を表し、
Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；この場合、Ｗが、ＣＨ２ではない場合には、ｎは、１であり、かつ他は前記の意味を有する）で示される基を表す｝で示される化合物。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉの化合物を製造するための方法において、自体公知の方法で、オキシ塩化燐を、溶剤中あるいはまた溶剤なしでのｎ−アルカノールと反応させ、得られた生成物を単離および精製なしに、更に一般式ＶＩＩＩ：
ＯＨ−Ａ１−Ｒ６                        （ＶＩＩＩ）
｛式中Ａ１およびＲ６は前記の意味を有する｝で示される化合物と反応させ、引続き、加水分解することを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項３】
一般式ＩＸ：
【化４】
0003688304.tif 000065
｛式中、ｍは２または３を示し、かつ他は前記の意味を有する｝で示される化合物を、ＹＲ６Ｒ７Ｒ８            （Ｘ）
または
【化５】
0003688304.tif 000066
｛式中、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｗおよびｎは前記の意味を有する｝で示される化合物と反応させる、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項４】
式ＸＩＩ：
【化７】
0003688304.tif 000067
〔式中、Ｚ１は、塩素、臭素、メシレート、トシレートまたはヨウ素を表し、かつ他は前記の意味を有する〕で示される化合物を、式Ｘ：
ＹＲ６Ｒ７Ｒ８            （Ｘ）
または式ＸＩ：
【化８】
0003688304.tif 000068
｛式中、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｗおよびｎは前記の意味を有する｝で示される化合物と反応させる、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項５】
請求項２から４までのいずれか１項の記載により得られた化合物を精製する方法において、粗製生成物を、混合床イオン交換体を用いるかまたは同時または順次、酸性および／または塩基性イオン交換体を用いて処理することを特徴とする、請求項２から４までのいずれか１項の記載により得られた化合物の精製法。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を、０．１ｍｇ〜６０００ｍｇの量で含有することを特徴とする、腫瘍の治療のための医薬品。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を、０．１ｍｇ〜６０００ｍｇの量で、常用の充填剤、希釈剤および助剤を用いて加工して医薬品にすることを特徴とする、腫瘍の治療のための医薬品を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、燐脂質誘導体、該誘導体の製造法、該誘導体の精製法、該誘導体を含有する医薬品および該医薬品の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗菌性の作用を有する長鎖状アルキルホスホコリンは、カネタニ（Ｋａｎｅｔａｎｉ）他によって、ニッポンカヤクカイシ（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  Ｋａｉｓｈｉ）、第９巻、第１４５２頁（１９８４年）に記載されている。
【０００３】
欧州特許第１０８５６５号明細書（出願人：タケダ（Ｔａｋｅｄａ））は、一般式：
【０００４】
【化７】
0003688304.tif 000002
【０００５】
〔式中、Ｒ1は、Ｃ原子８〜３０個を有する脂肪族炭化水素基を表し、
基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一かまたは異なっているかあるいは水素または低級アルキル基を表すかまたは式中の基ＮＲ2Ｒ3Ｒ4は、環式アンモニウム基を表し、ｎは、０または１の値を有する〕で示される化合物に関する。前記化合物には、抗腫瘍作用並びに真菌抑制作用が記載されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、腫瘍の治療および皮膚疾患および自己免疫疾患の治療に使用するための燐脂質誘導体、該誘導体の製造法、該誘導体の精製法、該誘導体を含有する医薬品および該医薬品の製造法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明による化合物、殊に式Ｉ：
【０００８】
【化８】
0003688304.tif 000003
【０００９】
｛式中、
Ｒ5は、１〜３個の二重結合もしくは三重結合を有していてもよい炭素原子１０〜２４個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表し、
Ａは、単結合または式ＩＩ〜ＶＩ：
【００１０】
【化９】
0003688304.tif 000004
【００１１】
で示される基（この場合、Ｒ7は、分枝鎖状であってもよい炭素原子１〜４個を有する直鎖状アルキル基を表す）を表し、
基（ＩＩ）〜（ＶＩ）は、酸素原子が化合物（Ｉ）の燐原子に結合しているように配置されており、
〔この場合、Ｘは、Ａが単結合である場合には、酸素原子または硫黄原子またはＮＨを表し、
Ｘは、Ａが式（ＩＩ）〜（ＶＩ）の群からの化合物である場合には、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ａ1は、不飽和であってもよいし、ハロゲン原子またはヒドロキシ基によって置換されていてもよい炭素原子２〜１０個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表し、
【００１２】
Ｒ６は、
（＋）ＹＲ８Ｒ９Ｒ１０（但し、Ｒ８〜Ｒ１０は、同一かまたは異なっていてよい炭素原子１〜６個を有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基または水素を表し、
【００１３】
〔この場合、Ｙは、Ｐ、Ａｓ、ＳｂまたはＢｉを表すかまたは式ＶＩＩ：
【００１４】
【化１０】
0003688304.tif 000005
【００１５】
（但し、ｎは、０または１を表し、
Ｗは、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；この場合、Ｗが、ＣＨ2ではない場合には、ｎは、１であるものとする）で示される基を表し、
この場合、Ｙは、Ｐ、ＡｓおよびＳｂの意味を有する〕を表す｝で示される化合物は、腫瘍の治療および皮膚疾患および自己免疫疾患の治療に使用することができる。
【００１６】
原虫感染症の治療には、例えば式Ｉ（但し、ＹがＡｓおよびＳｂを表す）による化合物が好適である。
【００１７】
その上更に、全ての化合物は、特に腫瘍性疾患に抗する薬剤として好適である。
【００１８】
本発明による化合物は、例えば、腫瘍性疾患と結び付いて発症しうるような貧血のような血友病の治療に好適である。更に、本発明による化合物は、骨系の疾患、例えば骨粗鬆症の治療に使用することができる。
【００１９】
更に、式Ｉによる化合物は、ウイルス性疾患および細菌感染症の治療に使用することができる。
【００２０】
この化合物は、低い毒性によって顕著である。
【００２１】
従って、例３による化合物は、体重１ｋｇ当り１４７０ｍｇを上廻るマウスでの経口投与一回当り、ＬＤ50を有する。
【００２２】
製造：
方法  １
一槽法の第１工程は、オキシ塩化燐と、アルコール、チオアルコールまたはアミンとを、ハロゲン化炭化水素、飽和環式エーテル、非環式エーテル、Ｃ原子５〜１０個を有する飽和炭化水素、ハロゲン原子（殊に、塩素）によって置換されていてもよい液状芳香族炭化水素または前記溶剤からなる混合物中でかあるいは溶剤なしに、場合によってはこのための常用の塩基性物質の存在下に反応させることにある。ハロゲン化炭化水素としては、例えばＣ原子１〜６個を有する炭化水素が該当し、この場合、１つまたはそれ以上または全ての水素原子は、塩素原子によって代替されている。例えば、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレン、クロルベンゾール、ジクロルベンゾールを使用することができる。ハロゲン置換した芳香族炭化水素である場合には、前記炭化水素は、有利に１または２個のハロゲン原子で置換されている。
【００２３】
飽和環式エーテルとしては、例えば、炭素原子および１個または２個の酸素原子からなる５〜６の環の大きさを有するエーテルを使用することができる。
【００２４】
これについての例は、テトラヒドロフランおよびジオキサンである。
【００２５】
非環式エーテルは、炭素原子２〜８個からなり、かつ液状である。例えば、次のものが該当する：ジエチルエーテル、ジイソブチルエーテル、メチル−第三ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル。
【００２６】
飽和炭化水素としては、炭素原子５〜１０個からなる非分枝鎖状および分枝鎖状炭化水素が該当する。例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンおよびシクロヘキサンが該当する。
【００２７】
芳香族炭化水素としては、例えばベンゾールおよびアルキル置換ベンゾールが該当し、この場合、アルキル置換基は、炭素原子１〜５個からなる。
【００２８】
オキシ塩化燐と、アルコール、チオアルコールまたはアミンとの反応並びに引続く燐−、スチボニウム−またはビスムトニウム塩との反応のための塩基性物質としては、アミン、例えば式：ＮＲ6Ｒ7Ｒ8〔式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一かまたは異なっており、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す〕で示される脂肪族アミンあるいはまたピリジンまたはピコリンのような芳香族アミンが該当する。更に、例えばキノリン、ジイソプロピルアミン、イソキノリン、トリエチルアミン、ヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）の塩基（Ｈｕｅｎｉｇ，Ｋｉｓｓｅｌ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、第９１巻（第３８０頁）１９５８年）を使用することができる。
【００２９】
燐−、スチボニウム−またはビスムトニウム塩との反応の場合、本発明では、必要とされる塩基性物質は、同時あるいはまた燐−、スチボニウム−またはビスムトニウム塩の前に添加することができる。前記の反応には、全ての場合に、溶剤が必要であり；即ち、第１の反応工程の場合には、特に溶剤なしに行なわれ、こうした溶剤は、この時に添加されなければならない。
【００３０】
オキシ塩化燐対アルコール、チオアルコールまたはアミンのモル比は、例えば１．５：１〜０．８：１の間である。
【００３１】
オキシ塩化燐と、アルカノールもしくはチオアルカノールまたはアミンとの反応が、塩基性の物質の存在下に行なわれる場合、塩基性の物質の量は、例えばＰＯＣｌ3１モルに対して、１〜３モルである。
【００３２】
燐−、スチボニウム−またはビスムトニウム塩との引続く反応のために、塩基性物質の使用された量は、例えばアルコール、チオアルコールまたはアミン１モルに対して、１〜５モルである。
【００３３】
オキシ塩化燐と、アルコール、チオアルコールまたはアミンとの反応の反応温度は、−３０℃〜＋３０℃、有利に−１５℃〜＋０℃、殊に−１０℃〜−０℃の間である。
【００３４】
前記反応の反応時間は、例えば０．５〜５時間、有利に１〜３時間、殊に１．５〜２時間である。反応が塩基性物質存在下に行なわれる場合には、この反応は、一般に、迅速に進行する（約３０分間）。
【００３５】
得られた生成物を、単離および精製なしに、不活性溶剤中で、式ＶＩＩＩ：
ＯＨ−Ａ1−Ｒ6              式ＶＩＩＩ
で示される燐−、アルソニウム−、スチボニウム−またはビスムトニウム塩と反応させる。
【００３６】
Ａ1およびＲ6は、上記の意味を有する。
【００３７】
アルセノコリンおよびその塩は、例えばＫ．Ｉｒｇｏｌｉｃ，ＡｐｐｌｉｅｄＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８７年）第１巻、第４０３〜４１２頁に記載された規定方法により製造することができる。
【００３８】
この後、燐−、スチボニウム−またはビスムトニウム塩は、少量ずつまたは完全に添加される。
【００３９】
燐−、スチボニウム−またはビスムトニウム塩の酸としては、鉱酸（例えば硫酸または塩酸）との塩、更に、有機酸、例えば酢酸、パラ−トルオールスルホン酸等との塩が該当する。
【００４０】
前記の反応工程は、不活性溶剤中で行なわれる。溶剤としては、本発明では、前記反応が溶剤中で行なわれる場合には、オキシ塩化燐と、アルコール、チオアルコールまたはアミンとの反応のために使用されるのと同じものが該当する。
【００４１】
引続き、塩基性物質は、記載された溶剤中に溶解されるかまたは溶剤なしに滴加される。
【００４２】
有利に、塩基性物質のための溶剤として、本発明では、次のものが使用される：ハロゲン化炭化水素、飽和環式エーテル、非環式エーテル、炭素原子５〜１０個を有する飽和炭化水素、液状芳香族炭化水素または前記溶剤からなる混合物。
【００４３】
本発明では、オキシ塩化燐と、アルコール、チオアルコールまたはアミンとの反応のために使用することができるのと同じ溶剤が重要である。
【００４４】
塩基性物質の添加によって、温度は上昇する。温度が、０℃〜４０℃、有利に１０℃〜３０℃、殊に１５℃〜２０℃の範囲内に維持されるように配慮する。
【００４５】
次に、反応混合物を、更に５℃〜３０℃、有利に１５℃〜２５℃で撹拌する（例えば１時間〜４０時間、有利に３時間〜１５時間）。
【００４６】
この反応バッチ量は、水の添加によって加水分解され、この場合、温度は、１０℃〜３０℃、有利に１５℃〜３０℃、殊に１５℃〜２０℃の間に維持されていなければならない。
【００４７】
また、前記の加水分解溶液は、塩基性物質を含有していてもよい。この種の塩基性物質としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩および炭酸水素が該当する。
【００４８】
この加水分解を完全にするために、引続き、更に０．５時間〜４時間、有利に１〜３時間、殊に１．５〜２．５時間、１０℃〜３０℃、有利に１５℃〜２５℃、殊に１８〜２２℃で撹拌する。
【００４９】
次に、この反応溶液を、場合によっては更に塩基性物質を含有していてよい水とアルコールとの混合物（有利に、炭素原子１〜４個を有する脂肪飽和アルコール）で洗浄する。
【００５０】
水：アルコールの混合比は、例えば５〜０．５（Ｖ／Ｖ）、有利に１〜３（Ｖ／Ｖ）であってよい。
【００５１】
洗浄溶液ための塩基性物質としては、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩および炭酸水素並びにアンモニア（例えば、水性アンモニア）が該当する。特に有利には、水中で３％の炭酸ナトリウム溶液である。
【００５２】
場合によっては、引続き、酸性溶液で反応溶液を洗浄してよい。
【００５３】
反応溶液のなお反応していない塩基性含量の除去のための酸性の洗浄は、殊に溶剤として塩化メチレンの使用の場合に好ましい。
【００５４】
この洗浄溶液は、水とアルコールとからの混合物からなる。有利に、炭素原子１〜４個を有する脂肪飽和アルコールからなる混合物が該当し、この場合、場合によっては更に、酸性物質が存在していてよい。水：アルコールの混合比は、例えば５〜０．５（Ｖ／Ｖ）、有利に１〜３（Ｖ／Ｖ）であってよい。
【００５５】
洗浄溶液のための酸性物質としては、例えば鉱酸および有機酸、例えば塩酸、硫酸または酒石酸およびクエン酸が該当する。特に有利には、水中の塩酸の１０％の溶液である。
【００５６】
引続き、更にもう一度、水とアルコールとからなる混合物で洗浄する。有利に、炭素原子１〜４個を有する脂肪飽和アルコールからなる混合物が該当し、この場合更に、塩基性物質が存在していてよい。
【００５７】
水：アルコールの混合比は、例えば５〜０．５、有利に１〜３であってよい。
【００５８】
次に、洗浄した相を精製し、かつ常法で乾燥させ、この後、溶剤（有利に、減圧下で、例えば５〜１００ヘクトパスカル）を、場合によっては、脂肪アルコール（乾燥生成物の重量部１モルに対して）１５０〜１０００ｍｌ、有利に３００〜７００ｍｌ、殊に４５０〜５５０ｍｌの添加後に除去する。
【００５９】
アルコールとしては、有利に、炭素原子１〜５個の鎖長を有する飽和脂肪アルコールが該当する。アルコールとして特に有利には、本発明の場合、ｎ−ブタノール、イソプロパノールである。前記アルコール処理は、残留水の完全な除去の目的を有する。
【００６０】
こうして得られた生成物は、常法で（例えば、クロマトグラフィー処理、再結晶化）精製することができる。
【００６１】
方法  ２
環式燐酸トリエステルと、式ＸまたはＸＩの化合物との反応にある。
【００６２】
環式燐酸エステルは、欧州特許第１０８５６５号明細書の記載によれば、環式燐酸ジエステルクロリドとアルカノールとの反応によって得られる。
【００６３】
式ＩＸ：
【００６４】
【化１１】
0003688304.tif 000006
【００６５】
〔式中、ｍは、２または３であってよい〕で示される化合物を、式（Ｘ）または（ＸＩ）：
ＹＲ6Ｒ7Ｒ8                        （Ｘ）
【００６６】
【化１０】
0003688304.tif 000007
【００６７】
〔更に、個々の符号の意味は、式Ｉを見よ〕で示される化合物と、不活性溶剤中で、高めた温度で反応させる。
【００６８】
不活性溶剤としては、脂肪族ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、更に極性溶剤、例えばＮ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドが当てはまる。
【００６９】
この反応温度は、３０℃〜１４０℃であり、有利には、反応温度は、５０℃〜１２０℃、全く特に７０℃〜１００℃である。
【００７０】
大気圧並びに高めた圧力で作業することができ、圧力は、１０００ｈＰａ〜２０００ｈＰａ、有利に１０００ｈＰａ〜１７５０ｈＰａ、全く特に有利に１０００ｈＰａ〜１５００ｈＰａである。
【００７１】
この反応時間は、０．５〜４時間であり；高めた圧力で作業する場合には、例えば１５００ｈＰａおよび８５℃の場合、時間は、２時間である。
【００７２】
方法  ３
燐酸エステルの活性化した誘導体の反応
前記方法は、燐酸水素と、一般式ＸＩＩＩ：
【００７３】
【化１１】
0003688304.tif 000008
【００７４】
で示される化合物との反応にある。
【００７５】
式ＸＩＩＩ中、Ｒ５、Ｘ、Ａ、Ａ１およびＲ６は、前記の意味を有し、
Ｚは、式ＸまたはＸＩＩによる基を表す。
【００７６】
燐酸水素のための式中のＨＯは、ハロゲン化物、トシレート、メシレートおよびトリフレートによって代替することができる。
【００７７】
縮合反応中での脱水剤としては、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドを使用することができる。
【００７８】
変法のための溶剤としては、非プロトン性の極性溶剤、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンおよび塩素化した炭化水素が該当する。
【００７９】
この温度は、例えば２０〜８０℃であり、特に有利には、４０〜６０℃である。この反応時間は、例えば４時間である。
【００８０】
方法  ４
脂肪族基で発生化した燐酸エステルを表す一般式ＸＩＩ：
【００８１】
【化１２】
0003688304.tif 000009
【００８２】
〔式中、Ｚ1は、塩素原子、臭素原子、メシレート、トシレートまたはヨウ素を表し、他の意味は、前記と同様である〕で示される化合物を、式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物と反応させる。
【００８３】
この反応は、公知方法で、溶剤なしにかまたは不活性溶剤中で、５０℃〜１５０℃の温度で行なわれる。
【００８４】
溶剤としては、方法２のためのものと同じものが該当する。
【００８５】
この反応に引続いて、酸結合もしくはハロゲン化物結合物質、例えばＡｇ2ＣＯ3および塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩および有機アミンとの反応が行なわれる。溶剤としては、脂肪アルコール、例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノールが使用される。場合によっては、高めた温度で作業することができる。
【００８６】
全ての反応の完結前には、湿分および空気酸素の有機金属学において通常の遮断が保たれている。
【００８７】
精製
精製方法は、全ての４つの方法に接続していてよい。上記化合物の精製は、反応媒体の蒸発後に、場合によっては減圧下に生じる残分を、有機溶剤（有利に、０〜４％の含水量を有する低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）中に溶解し、かつ混合床イオン交換体または順次、酸性および塩基性イオン交換体を用いて処理することによって行なうことができる。次に、得られた濾液を、混合床イオン交換体、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＭＢ３を用いて、例えば１〜５時間、有利に２時間、１０℃〜５０℃、有利に２０℃で撹拌する。混合床イオン交換体の代りに、精製を、順次、酸性イオン交換体および塩基性イオン交換体を用いて行なうことができる。
【００８８】
イオン交換体としては、イオン交換基を含有する全ての不溶性の固体を使用することができる。
【００８９】
酸性イオン交換体は、例えば酸性基、例えばスルホン酸基、カルボキシル基を有するようなものである。例えば、ポリスチロールマトリックスにスルホン酸基を有するイオン交換体は、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＨＣＲ、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ２０またはＬｅｗａｔｉｔ（登録商標）Ｓ１００である。弱酸性イオン交換体は、例えばポリアクリル酸マトリックス、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＣ７６、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ４３３またはＲｅｌｉｔｅ（登録商標）ＣＣカルボン酸基を基礎とするようなものである。
【００９０】
塩基性イオン交換体としては、例えばポリマーマトリックス（例えばポリスチロールマトリックス）に、第一級、第二級、第三級または第四級アミノ基を有するような、例えばＤｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ１０１、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ１０２、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ３４８、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ３６５、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ３７５、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ６７、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ３７５、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ４５８およびＤｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ１３２が該当する。
【００９１】
混合床イオン交換体は、酸性およびアルカリ性イオン交換体、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅＭＢ１、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＭＢ２、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＭＢ３およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＭＢ６からなる混合物である。
【００９２】
その他の点では、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版（１９８９年）、第Ａ１４巻、第４５０頁が指摘され、前記の場所には、精製処理で使用することができる全ての市販のイオン交換体が記載されている。
【００９３】
イオン交換体樹脂の吸引濾過後に、減圧下に（例えば、２０トル〜２００トル）、４０℃〜７０℃で蒸発させ、引続き、ハロゲン化炭化水素、飽和脂肪族ケトン、アルコール／ケトン混合物からかあるいは飽和または芳香族炭化水素から再結晶させる。
【００９４】
再結晶化のためのハロゲン化炭化水素としては、例えばＣ原子１〜６個からなる炭化水素が該当し、この場合、１つまたはそれ以上または全ての水素原子は、塩素原子によって代替されている。
【００９５】
例えば、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレン、クロルベンゾールを使用することができる。
【００９６】
アルコールとしては、炭素原子１〜６個およびヒドロキシル基１〜３個を有する飽和脂肪アルコールが当てはまる。ケトンとしては、炭素原子３〜６個を有する飽和脂肪族ケトンが当てはまる。
【００９７】
アルコール：ケトンの混合比は、１対１〜５（容量／容量）である。
【００９８】
特に有利には、エタノール／アセトン混合物は、１：１（Ｖ／Ｖ）の比である。
【００９９】
飽和または芳香族炭化水素としては、次のものが当てはまる：高沸点石油エーテル、トルオール、キシロール、エチルベンゾール。
【０１００】
式（Ｉ）記載の本発明による化合物は、抗腫瘍作用の場合に低い毒性によって顕著である。
【０１０１】
例えば、例１記載の化合物は、Ｌ１２１０細胞培地試験の場合に、２．９μｇ／ｍｌのＥＣ90である。
【０１０２】
ＥＣ90は、試験管内で、癌細胞の成長を、抗腫瘍作用物質の添加なしの対象試験と比較して９０％だけ抑制する、μｇ／ｍｌでの抗腫瘍作用の物質の濃度である。
【０１０３】
【実施例】
例  １：
ＩＵＰＡＣでの名称
２−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルアルソニウム内部塩
【０１０４】
【化１５】
0003688304.tif 000010
【０１０５】
オキシ塩化燐２．３ｍｌ（２５ミリモル）を、クロロホルム１５ｍｌ中に溶解し、かつ０℃〜５℃で、一滴ずつ、ピリジン８ｍｌを含有するクロロホルム２５ｍｌ中のオクタデカノール６．１ｇ（２２．５ミリモル）の溶液を添加する。添加の時間：３０分間ないし１時間。更に１時間、室温で後撹拌し、引続き、１回量に、アルセノコリンブロミド７．４ｇ（３０ミリモル）を添加する。前記溶液中で、ピリジン１０ｍｌを滴下すると、その結果、温度は、２０℃〜２５℃に上昇しない。添加の終了後に、３時間、室温で後撹拌し、５℃〜１０℃への冷却後に水４ｍｌで加水分解し、かつ水／メタノール（１：１）、３％の炭酸ナトリウム／メタノール（１：１）、３％のクエン酸／メタノール（１：１）、引続き水／メタノール（１：１）それぞれ２０ｍｌで洗浄する。この有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、かつ残分を９６％のエタノール中に入れる。濾過後に、イオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢ３  ３０ｇと一緒に撹拌する。珪藻土／活性炭を介して吸引濾過し、真空中で濃縮し、かつアセトン下に結晶させる。
【０１０６】
0003688304.tif 000011
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）ＲＦ＝０．５３
例  ２
ＩＵＰＡＣでの名称
２−［［（ヘキサデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルアルソニウム内部塩
【０１０７】
【化１６】
0003688304.tif 000012
【０１０８】
オキシ塩化燐２．３ｍｌ（２５ミリモル）、ヘキサデカノール５．５ｇ（２２．５ミリモル）、ピリジン８＋１０ｍｌおよびアルセノコリンブロミド７．４ｇ（３０ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢ３  ２３ｇを用いる処理による精製。
【０１０９】
0003688304.tif 000013
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）ＲＦ＝０．４８
例  ３
ＩＵＰＡＣでの名称
２−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルアルソニウム内部塩
【０１１０】
【化１７】
0003688304.tif 000014
【０１１１】
オキシ塩化燐２．３ｍｌ（２５ミリモル）、エルシルアルコール７．３ｇ（２２．５ミリモル）、ピリジン８＋１０ｍｌおよびアルセノコリンブロミド７．４ｇ（３０ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢ３  ２３ｇを用いる処理による精製。
【０１１２】
0003688304.tif 000015
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）ＲＦ＝０．５２
例  ４
ＩＵＰＡＣでの名称
２−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルホスホニウム内部塩
【０１１３】
【化１８】
0003688304.tif 000016
【０１１４】
オキシ塩化燐４．６ｍｌ（５０ミリモル）、オクタデカノール１２．２ｇ（４５ミリモル）、ピリジン１６＋２０ｍｌおよびホスホコリンブロミド１２．１ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢ３  ５０ｇを用いる処理による精製。
【０１１５】
0003688304.tif 000017
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）ＲＦ＝０．４３
例  ５
２−［［（ヘキサデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルホスホニウム内部塩
【０１１６】
【化１９】
0003688304.tif 000018
【０１１７】
オキシ塩化燐４．６ｍｌ（５０ミリモル）、ヘキサデカノール１０．９ｇ（４５ミリモル）、ピリジン１６＋２０ｍｌおよびホスホコリンブロミド１２．１ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢ３を用いる処理による精製。
【０１１８】
0003688304.tif 000019
ＲＦ＝０．４７
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）ＲＦ＝０．４３
例  ６
２−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルホスホニウム内部塩
【０１１９】
【化２０】
0003688304.tif 000020
【０１２０】
オキシ塩化燐３．５ｍｌ（３８ミリモル）、エルシルアルコール１１．２ｇ（３４ミリモル）、ピリジン１２＋１５ｍｌおよびホスホコリンブロミド９．２ｇ（４６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢ３  ４５ｇを用いる処理による精製。
【０１２１】
0003688304.tif 000021
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）ＲＦ＝０．４７
例  ７
２−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルエチルアルソニウム内部塩
【０１２２】
【化２１】
0003688304.tif 000022
【０１２３】
オキシ塩化燐３．５ｍｌ（３８ミリモル）、オクタデカノール９．３３ｇ（３５ミリモル）、ピリジン１２＋１５ｍｌおよびトリエチル−（２−ヒドロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．２ｇ（４６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による精製。
【０１２４】
0003688304.tif 000023
ＲＦ＝０．６０
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア８０：２５：５）
例  ８
２−［［（ヘキサデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリエチルエチルアルソニウム内部塩
【０１２５】
【化２２】
0003688304.tif 000024
【０１２６】
オキシ塩化燐３．５ｍｌ（３８ミリモル）、ヘキサデカノール８．４３ｇ（３５ミリモル）、ピリジン１２＋１５ｍｌおよびトリメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．２ｇ（４６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による精製。
【０１２７】
0003688304.tif 000025
ＲＦ＝０．５７
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア８０：２５：５）
例  ９
２−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシオキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリエチルエチルアルソニウム内部塩
【０１２８】
【化２３】
0003688304.tif 000026
【０１２９】
オキシ塩化燐３．５ｍｌ（３８ミリモル）、エルシルアルコール１１．４ｇ（３５ミリモル）、ピリジン１２＋１５ｍｌおよびトリメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．２ｇ（４６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ３０ｇを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による精製。
【０１３０】
0003688304.tif 000027
ＲＦ＝０．５７
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア８０：２５：５）
例  １０
３−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルプロピルアルソニウム内部塩
【０１３１】
【化２４】
0003688304.tif 000028
【０１３２】
オキシ塩化燐４．０ｍｌ（３８ミリモル）、オクタデカノール１０．８ｇ（３５ミリモル）、ピリジン１４＋１７ｍｌおよびトリメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．２ｇ（５３ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ３０ｇを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による精製。
【０１３３】
0003688304.tif 000029
ＲＦ＝０．４７
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア７０：４０：１０）
例  １１
３−［［（ヘキサデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルプロピルアルソニウム内部塩
【０１３４】
【化２５】
0003688304.tif 000030
【０１３５】
オキシ塩化燐４．０ｍｌ（４３ミリモル）、ヘキサデカノール９．７ｇ（４０ミリモル）、ピリジン１４＋１７ｍｌおよびトリメチル−（３−ヒドロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．６ｇ（５３ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ３０ｇを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による精製。
【０１３６】
0003688304.tif 000031
ＲＦ＝０．４７
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア７０：４０：１０）
例  １２
３−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルプロピルアルソニウム内部塩
【０１３７】
【化２６】
0003688304.tif 000032
【０１３８】
オキシ塩化燐４．０ｍｌ（４３ミリモル）、エルシルアルコール１３．０ｇ（４０ミリモル）、ピリジン１４＋１７ｍｌおよびトリメチル−（３−ヒドロキシエチル）−アルソニウムブロミド１３．２ｇ（５３ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ３０ｇを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による精製。
【０１３９】
0003688304.tif 000033
ＲＦ＝０．５０
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア７０：４０：１０）
例  １３
３−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルプロピルホスホニウム内部塩
【０１４０】
【化２７】
0003688304.tif 000034
【０１４１】
オキシ塩化燐４．２ｍｌ（４５ミリモル）、エルシルアルコール１３．８ｇ（４２ミリモル）、ピリジン１４＋１８ｍｌおよびトリメチル−（３−ヒドロキシプロピル）−アルソニウムブロミド１２．０ｇ（５６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ４５ｇを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による精製。
【０１４２】
0003688304.tif 000035
ＲＦ＝０．２５
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）
例  １４
３−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルプロピルホスホニウム内部塩
【０１４３】
【化２８】
0003688304.tif 000036
【０１４４】
オキシ塩化燐４．２ｍｌ（４５ミリモル）、オクタデカノール１１．４ｇ（４２ミリモル）、ピリジン１４＋１８ｍｌおよびトリメチル−（３−ヒドロキシプロピル）−ホスホニウムブロミド１２．２ｇ（５６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ５５ｇを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による精製。
【０１４５】
0003688304.tif 000037
ＲＦ＝０．５０
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）
例  １５
３−［［（ヘキサデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルプロピルホスホニウム内部塩
【０１４６】
【化２９】
0003688304.tif 000038
【０１４７】
オキシ塩化燐４．２ｍｌ（４５ミリモル）、ヘキサデカノール１０．２ｇ（４２ミリモル）、ピリジン１４＋１８ｍｌおよびトリメチル−（３−ヒドロキシプロピル）−ホスホニウムブロミド１２．０ｇ（５６ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ５５ｇを用いる処理および引続くシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア７０；４０：１０を用いるカラムクロマトグラフィー処理による精製。
【０１４８】
0003688304.tif 000039
ＲＦ＝０．５０
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）
例  １６
３−［［（ノナデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルエチルホスホニウム内部塩
【０１４９】
【化３０】
0003688304.tif 000040
【０１５０】
オキシ塩化燐３．２ｍｌ（３５ミリモル）、モノデカノール９．１８ｇ（３２ミリモル）、ピリジン１１＋１４ｍｌおよびホスホコリンブロミド８．６４ｇ（４３ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ２５ｇを用いる処理および引続く２回のアセトンを用いる煮沸による精製。
【０１５１】
0003688304.tif 000041
ＲＦ＝０．５８
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）
例  １７
２−［［（エイコシルオキシ）ヒドロキシフォスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ，Ｐ−トリメチルエチルホスホニウム内部塩
【０１５２】
【化３１】
0003688304.tif 000042
【０１５３】
オキシ塩化燐３．２ｍｌ（３５ミリモル）、エイコサノール９．６３ｇ（３２ミリモル）、ピリジン１１＋１４ｍｌおよびホスホコリンブロミド８．６４ｇ（４３ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ２５ｇを用いる処理およびアセトン中での引続く２回の煮沸による精製。
【０１５４】
0003688304.tif 000043
ＲＦ＝０．５３
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）
例  １８
２−［［（ノナデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルエチルアルソニウム内部塩
【０１５５】
【化３２】
0003688304.tif 000044
【０１５６】
オキシ塩化燐４．６ｍｌ（５０ミリモル）、ノナデカノール１２．８ｇ（４５ミリモル）、ピリジン１６＋２０ｍｌおよびアルセノコリンブロミド１４．７ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ５５ｇを用いる処理による精製。
【０１５７】
0003688304.tif 000045
ＲＦ＝０．４５
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア８０：２５：５）
例  １９
２−［［（エイコジルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルエチルアルソニウム内部塩
【０１５８】
【化３３】
0003688304.tif 000046
【０１５９】
オキシ塩化燐４．６ｍｌ（５０ミリモル）、エイコサノール１３．４ｇ（４５ミリモル）、ピリジン１６＋２０ｍｌおよびアルセノコリンブロミド１４．７ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ５０ｇを用いる処理による精製。
【０１６０】
0003688304.tif 000047
ＲＦ＝０．４５
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア８０：２５：５）
例  ２０
２−［［（ヘプタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルエチルアルソニウム内部塩
【０１６１】
【化３４】
0003688304.tif 000048
【０１６２】
オキシ塩化燐４．６ｍｌ（５０ミリモル）、ヘプタデカノール１１．５ｇ（４５ミリモル）、ピリジン１６＋２０ｍｌおよびアルセノコリンブロミド１４．７ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ３５ｇを用いる処理およびアセトン中での引続く撹拌による精製。
【０１６３】
0003688304.tif 000049
ＲＦ＝０．４５
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）。
【０１６４】
例  ２１
２−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ−ジエチル−Ｐ−フェニル−エチルホスホニウム内部塩
【０１６５】
【化３５】
0003688304.tif 000050
【０１６６】
オキシ塩化燐２．３ｍｌ（２５ミリモル）、オクタデカノール７．１７ｇ（２６．５ミリモル）、ピリジン８＋１０ｍｌおよびジエチル−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル−ホスホニウムブロミド７．２８ｇ（２６．５ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＭＢＢ  ２１ｇを用いる処理およびアセトンからの２回の再結晶化による精製。
【０１６７】
0003688304.tif 000051
ＲＦ＝０．３７
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア８０：２５：５）
例  ２２
２−［［（シス−１３−ドコセニルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ｐ，Ｐ−ジエチル−Ｐ−フェニル−エチルホスホニウム内部塩
【０１６８】
【化３６】
0003688304.tif 000052
【０１６９】
オキシ塩化燐２．３ｍｌ（２５ミリモル）、エエルシルアルコール８．６ｇ（２７ミリモル）、ピリジン８＋１０ｍｌおよびジエチル−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル−ホスホニウムブロミド７．２８ｇ（２７ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ３０ｇを用いる処理およびアセトンからの結晶化。
【０１７０】
0003688304.tif 000053
ＲＦ＝０．３７
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア８０：２５：５）
例  ２３
２−［［（（４′−ドデシルシクロヘキシル）メチルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ａｓ，Ａｓ，Ａｓ−トリメチルエチルアルソニウム内部塩
【０１７１】
【化３７】
0003688304.tif 000054
【０１７２】
オキシ塩化燐２．４ｍｌ（２６ミリモル）、ドデシルシクロヘキシルメタノール６．５０ｇ（２３ミリモル）、ピリジン９＋１２ｍｌおよびアルセノコリンブロミド７．５９ｇ（３１ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ３０ｇを用いる処理およびアセトン中での撹拌による精製。
【０１７３】
0003688304.tif 000055
ＲＦ＝０．３７
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）
例  ２４
１−０−オクタデシル−２−０−メチル−ｒａｃ−グルセロホスホアルセノコリン
【０１７４】
【化３８】
0003688304.tif 000056
【０１７５】
オキシ塩化燐３．０ｍｌ（３３ミリモル）、１−０−オクタデシル−２−０−メチル−ｒａｃ−グリセリン１０．８ｇ（３０ミリモル）、ピリジン１１＋１３ｍｌおよびアルセノコリンブロミド９．８ｇ（４０ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ５５ｇを用いる処理およびアセトンを用いる撹拌による精製。
【０１７６】
0003688304.tif 000057
ＲＦ＝０．５７
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）
例  ２５
１−０−オクタデシル−２−０−メチル−ｒａｃ−グルセロホスホホスホコリン
【０１７７】
【化３９】
0003688304.tif 000058
【０１７８】
オキシ塩化燐４．６ｍｌ（５０ミリモル）、１−０−オクタデシル−２−０−メチル−ｒａｃ−グリセリン１６．１ｇ（４５ミリモル）、ピリジン１６＋２０ｍｌおよびホスホコリンブロミド１２．１ｇ（６０ミリモル）からの例１と同様の製造。９６％のエタノール中のイオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  ４５ｇを用いる処理およびアセトンを用いる撹拌による精製。
【０１７９】
0003688304.tif 000059
ＲＦ＝０．５２
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）
例  ２６
２−［［（オクタデシルオキシ）ヒドロキシホスフェニル］オキシ］−Ｓｂ，Ｓｂ，Ｓｂ−トリメチルエチルスチボニウム内部塩
【０１８０】
【化４０】
0003688304.tif 000060
【０１８１】
オキシ塩化燐２．１ｍｌ（２３ミリモル）、オクタデカノール６．４９ｇ（２４．５ミリモル）、ピリジン７＋９ｍｌおよびスチボノコリンブロミド７．０ｇ（２４ミリモル）からの例１と同様の製造。イオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＭＢＢ  １５ｇを用いる処理およびシリカゲルによりＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％のアンモニア８０；２５：５を用いるカラムクロマトグラフィー処理による精製。生成物含有の画分を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、かつ濃縮する。
【０１８２】
0003688304.tif 000061
ＲＦ＝０．６２
薄層クロマトグラム：
（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア中の１Ｍの酢酸ナトリウム７０：４０：１０）