(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
体表面接触部、体表面、環境温度についての温度測定を行う温度検出部、血中のヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度を測定する光学測定部、及び表示部を有し、前記温度検出部からの測定データと前記光学測定部からの測定データに基づいて、血糖値を演算して表示する測定装置を用いて血糖値を表示する血糖値表示方法であって、
前記温度検出部からの出力が所定の範囲内に入っているか否かを判定する第１のステップと、
前記出力が所定の範囲内に入っているときには測定を継続し、前記出力が所定の範囲から外れているときにはエラー表示して測定をリセットする第２のステップと、
演算された血糖値を表示する第３のステップとを含み、
前記温度検出部は前記体表面接触部に開口端を位置して輻射温度を検出する輻射温度検出器を有し、前記第１のステップでは検出される前記輻射温度と所定の輻射温度閾値との比較、検出される前記環境温度と所定の環境温度閾値との比較、および測定される前記体表面についての温度の変化量についての情報と所定の閾値との比較を行うことを特徴とする血糖値表示方法。
【請求項２】
体表面接触部、体表面、環境温度についての温度測定を行う温度検出部、血中のヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度を測定する光学測定部、及び表示部を有し、前記温度検出部からの測定データと前記光学測定部からの測定データに基づいて、血糖値を演算して表示する測定装置を用いて血糖値を表示する血糖値表示方法であって、
前記温度検出部からの出力の時間変化を検出するステップと、
前記出力の時間変化から前記体表面接触部への体表面の接触の有無を検出するステップと、
前記接触が検出されたとき、前記血糖値の演算のための前記測定データの保存を開始する第１のステップと、
前記温度検出部からの出力の時間変化をもとに前記接触が無くなる瞬間を検出する第２のステップと、
前記検出された瞬間が所定の時間の内であるとき、あるいは前記所定の時間を経た後の
一定時間以上経過しても前記接触が無くなったことが検出されていないときに、前記測定装置にエラーが発生したことを表示し、かつ測定をリセットする第３のステップとを含むことを特徴とする血糖値表示方法。
【請求項３】
請求項２に記載の血糖値表示方法であって、前記体表面接触部から体表面を離すタイミ
ングの予告表示を行うステップをさらに有し、前記第３のステップでは、前記所定の時間
は前記測定データの保存開始時刻から前記体表面を離すタイミングまでの時間であり、前
記検出された瞬間が前記タイミングの前であるとき、あるいは前記タイミングから前記一
定時間以上経過しても前記体表面接触部から体表面が離れたことが検出されていないとき
に、前記測定装置にエラーが発生したことを表示し、かつ測定をリセットすることを特徴
とする血糖値表示方法。
【請求項４】
請求項３記載の血糖値表示方法において、前記体表面接触部から体表面を離すタイミン
グの予告表示は、前記測定装置の表示部に前記タイミングへのカウントダウン表示をする
ことで行うことを特徴とする血糖値表示方法。
【請求項５】
請求項２記載の血糖値表示方法において、前記温度検出部からの出力として、前記体表
面接触部の温度を検出する温度検出器からの出力を用いることを特徴とする血糖値表示方
法。
【請求項６】
体表面接触部と、
体表面についての温度および環境温度の測定を行う温度検出部と、
血中のヘモグロビン濃度及びヘモグロビン酸素飽和度を測定する光学測定部と、
前記温度検出部による測定データと前記光学測定部による測定データを用いて血糖値を演算する演算部と、
表示部と、
エラー判定部と、
各部を統括制御する制御部とを備え、
前記エラー判定部は、前記測定データをもとに前記体表面についての温度および前記環境温度が所定の範囲にあるか否かを判定し、
前記制御部は、前記エラー判定部が前記体表面についての温度および前記環境温度が前記所定の範囲の内と判定した場合に前記血糖値の演算を前記演算部に実行させることを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項７】
請求項６記載の血糖値測定装置において、前記制御部は前記温度検出部からの出力の時間変化を検出して前記体表面接触部に体表面が接触した瞬間及び前記体表面接触部から体表面が離脱した瞬間を識別し、前記体表面接触部への体表面の接触を検出したとき、前記測定データを保存するとともに、前記表示部に前記体表面接触部から体表面を離すタイミングの予告表示を行うことを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項８】
請求項６記載の血糖値測定装置において、前記制御部は、前記タイミングの到達前に前記体表面接触部からの体表面の離脱が検出されたとき、あるいは当該タイミングから所定時間経過しても前記体表面接触部から体表面が離脱したことが検出されないとき、前記表示部にエラーが発生したことを表示する指令をし、かつ測定をリセットすることを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項９】
請求項６記載の血糖値測定装置において、前記体表面接触部から体表面を離すタイミングの予告表示は、前記表示部へのカウントダウン表示により行うことを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項１０】
請求項６記載の血糖値測定装置において、前記エラー判定部は、前記体表面接触部に体表面が接触していないとき、前記温度検出部の出力が予め設定された範囲内に入っているかどうかを判定し、所定の範囲から外れているときエラー表示して測定をリセットすることを特徴とする血糖値測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、採血せずに生体中のグルコース濃度を測定する無侵襲血糖値測定方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
Hilsonらは、糖尿病患者にグルコースを静脈注射すると、その後に顔面及び舌下温度が変化することを報告している（非特許文献１）。Scottらは、糖尿病患者と体温調節の問題を論じている（非特許文献２）。これらの研究知見に基づき、Choらは、採血を伴わずに、温度測定によって血中グルコース濃度を求める方法及び装置を提案している（特許文献１，２）。
【０００３】
また、採血を伴わないグルコース濃度の算出に関してはさらに様々な試みがなされている。例えば、測定部位へ３つの波長の近赤外光を照射して透過光強度を検出するとともに生体温度を検出し、吸光度の２次微分値の代表値を求め、予め定めた基準温度からの生体温度のずれに対応して上記代表値を補正し、補正された代表値に相当する血糖濃度を求める方法が提案されている（特許文献３）。また、測定部位において生体温度をモニタしながら加熱もしくは冷却を行い、温度が変化する瞬間に光照射に基づく減光度を測定して、減光度の温度依存性の原因となっているグルコース濃度を測定する装置が提供されている（特許文献４）。また、参照光と試料に照射した後の透過光との出力比を取り、出力比の対数と生体の温度との１次式からグルコース濃度を算出する装置が報告されている（特許文献５）。
【０００４】
【非特許文献１】DiabeTE & METABOLISME, “FACIAL AND SUBLINGUAL TEMPERATURE CHANGES FOLLOWING INTRAVENOUS GLUCOSE INJEction in diabetics”by R.M. Hilson and T.D.R. Hockaday, 1982, 8, 15-19
【非特許文献２】Can. J. Physiol. Pharmacol., “Diabetes mellitus and thermoregulation”, by A.R. Scott, T. Bennett, I.A. MacDonald, 1987, 65, 1365-1376
【特許文献１】米国特許第５，９２４，９９６号公報
【特許文献２】米国特許第５，７９５，３０５号公報
【特許文献３】特開２０００−２５８３４３号公報
【特許文献４】特開平１０−３３５１２号公報
【特許文献５】特開平１０−１０８８５７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
血液中のグルコース（血糖）は細胞内でグルコース酸化反応に使われ、生体の維持に必要なエネルギーを産生する。特に基礎代謝の状態においては、産生されたエネルギーの大部分は体温を維持するための熱エネルギーとなるのであるから、血中グルコース濃度と体温との間には何らかの関係があることは予想されるところではある。しかし、病気による発熱を考えれば明らかなように、体温は血中グルコース濃度以外の要因によっても変動する。従来、採血を伴わずに温度測定によって血中グルコース濃度を求める方法が提案されてはいたが、十分な精度を有するものとは言い難かった。
【０００６】
本発明は、被験者の温度データをもとに採血を伴わずに確実に高精度で血中グルコース濃度を求める方法及び装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
血糖は、血管系、特に毛細血管によって全身の細胞に供給されている。ヒトの体内には複雑な代謝経路が存在するが、グルコース酸化は、根源的には血糖と酸素が反応し、水と二酸化酸素とエネルギーを産生する反応である。ここでいう酸素とは血液から細胞へ供給される酸素であり、酸素供給量は血液中のヘモグロビン濃度と、ヘモグロビン酸素飽和度と、血流量によって決まる。一方、グルコース酸化によって体内で産生した熱は、対流、熱輻射、伝導等の形で体から奪われる。我々は、体温は体内でのグルコース燃焼によるエネルギー産生量、すなわち熱産生とこれら熱放散のバランスによって決まると考え、次のようなモデルを考えた。
（１）熱産生量と熱放散量とは同等視される。
（２）熱産生量は、血中グルコース濃度と酸素供給量の関数である。
（３）酸素供給量は、血中ヘモグロビン濃度と、血中ヘモグロビン酸素飽和度と、毛細血管内の血流量によって決まる。
（４）熱放散量は、主に熱対流と熱輻射とによって決まる。
【０００８】
このモデルに従い、体表を熱測定し、同時に血液中の酸素濃度に関するパラメータ及び血流量に関するパラメータを測定し、これらの測定結果を用いて血糖値を高精度に求めることができることを見出し、本発明を完成した。一例として、上記パラメータを求めるための測定は、ヒトの体の一部、例えば指先を測定対象として行うことができる。対流と輻射に関するパラメータは指先を熱測定することにより求めることができる。血中ヘモグロビン濃度および血中ヘモグロビン酸素飽和度に関するパラメータは、血液中のヘモグロビンを分光学的に測定し、酸素と結合しているヘモグロビンと結合していないヘモグロビンの比率により求めることができる。血流量に関するパラメータは、皮膚からの熱移動量を測定することにより求めることができる。
【０００９】
また、測定装置の状態あるいは測定装置に対する被検部の状態を監視し、エラーがある場合に測定をリセットすることにより確実な測定を行う。
【００１０】
すなわち、本発明による血糖値表示方法は、体表面接触部、体表面、環境温度についての温度測定を行う温度検出部、血中のヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度を測定する光学測定部、及び表示部を有し、温度検出部からの測定データと光学測定部からの測定データに基づいて、血糖値を演算して表示する測定装置を用いる。そして、温度検出部からの出力が所定の範囲内に入っているか否かを判定する第１のステップと、前記出力が所定の範囲内に入っているときには測定を継続し、前記出力が所定の範囲から外れているときにはエラー表示して測定をリセットする第２のステップと、演算された血糖値を表示する第３のステップとを含む。温度検出部は体表面接触部に開口端を位置して輻射温度を検出する輻射温度検出器を有し、第１のステップでは、検出される輻射温度と所定の輻射温度閾値との比較、検出される環境温度と所定の環境温度閾値との比較、および測定される体表面についての温度の変化量についての情報と所定の閾値との比較を行う。
【００１１】
また、本発明による血糖値表示方法は、温度検出部からの出力の時間変化を検出するステップと、その出力の時間変化から体表面接触部への体表面の接触の有無を検出するステップと、接触が検出されたとき、血糖値の演算のための測定データの保存を開始する第１のステップと、温度検出部からの出力の時間変化をもとに接触が無くなる瞬間を検出する第２のステップと、その検出された瞬間が所定の時間の内であるとき、あるいは所定の時間を経た後の一定時間以上経過しても接触が無くなったことが検出されていないときに、測定装置にエラーが発生したことを表示し、かつ測定をリセットする第３のステップとを含む。体表面接触部から体表面を離すタイミングの予告表示を行うステップをさらに有してもよく、その場合、第３のステップにおける所定の時間は測定データの保存開始時刻から体表面を離すタイミングまでの時間とする。体表面接触部から体表面を離すタイミングの予告表示は測定装置の表示部にカウントダウン表示をすることで行えばよい。
【００１２】
本発明による血糖値測定装置は、体表面接触部と、体表面についての温度および環境温度の測定を行う温度検出部と、血中のヘモグロビン濃度及びヘモグロビン酸素飽和度を測定する光学測定部と、温度検出部による測定データと光学測定部による測定データを用いて血糖値を演算する演算部と、表示部と、エラー判定部と、各部を統括制御する制御部とを備え、エラー判定部は、測定データをもとに体表面についての温度および環境温度の少なくともいずれかが所定の範囲にあるか否かを判定し、制御部は、エラー判定部が体表面についての温度および環境温度の少なくともいずれかが所定の範囲の内と判定した場合に血糖値の演算を前記演算部に実行させる。
【００１３】
制御部は、温度検出部からの出力の時間変化を検出して体表面接触部に体表面が接触した瞬間及び体表面接触部から体表面が離脱した瞬間を識別し、体表面接触部への体表面の接触を検出したとき、測定データを保存するとともに、表示部に体表面接触部から体表面を離すタイミングの予告表示を行う。また、制御部は、前記タイミングの到達前に体表面接触部からの体表面の離脱が検出されたとき、あるいは当該タイミングから所定時間経過しても体表面接触部から体表面が離脱したことが検出されないとき、表示部にエラーが発生したことを表示する指令をし、かつ測定をリセットする。また、エラー判定部は、体表面接触部に体表面が接触していないとき、温度検出部の出力が予め設定された範囲内に入っているかどうかを判定し、所定の範囲から外れているときエラー表示して測定をリセットする。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、確実に高精度な測定を行うことのできる無侵襲血糖値測定装置及び測定方法を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。
最初に、前記モデルの具体化について説明する。熱放散量について考えると、その主要な要因である対流熱伝達は、環境温度（室温）と体表温の間の温度差が関係し、他の主要な要因である輻射による熱放散量はシュテファン・ボルツマンの法則より体表温の４乗に比例する。従って、人体からの熱放散量には、室温と体表温が関係していることが分かる。一方、熱産生量に関係するもう一つの要因である酸素供給量は、ヘモグロビン濃度と、ヘモグロビン酸素飽和度と、血流量の積として表される。
【００１６】
ここで、ヘモグロビン濃度は、酸素結合型ヘモグロビンと還元（脱酸素）型ヘモグロビンのモル吸光係数が等しくなる波長（等吸光波長）の吸光度より測定できる。ヘモグロビン酸素飽和度は、上記の等吸光波長の吸光度と、酸素結合型ヘモグロビンと還元（脱酸素）型ヘモグロビンのモル吸光係数の比が既知の最低限他の１波長の吸光度を測定し、連立方程式を解くことにより測定できる。すなわち、ヘモグロビン濃度と、ヘモグロビン酸素飽和度は、最低２波長の吸光度測定によって得ることができる。
【００１７】
残るのは血液の流量である。血流量は種々の方法で測定することが可能であるが、その測定方法の一例について以下に説明する。
【００１８】
図１は、ある程度の熱容量を有する固体ブロックを体表面に一定時間接触してから離したときの、体表面からブロックへの熱移動を説明するモデル図である。ブロックの材質はプラスチック等の樹脂、例えば塩化ビニルとすることができる。ここでは、ブロックの体表面と接触した部分の温度Ｔ１の時間変化と、ブロック上の体表面から離れた位置における温度Ｔ２の時間変化に着目する。血流量は主に温度Ｔ２（ブロック上の空間的に離れた点の温度）の時間変化を追跡することで推定することができる。以下に詳細を説明する。
【００１９】
ブロックが体表面と接触する前には、ブロックの２点の温度Ｔ１，Ｔ２は室温Ｔｒに等しい。体表温Ｔｓが室温Ｔｒより高い場合、ブロックが体表面と接触すると、温度Ｔ１は皮膚からの熱移動によって速やかに上昇し、体表面温度Ｔｓに近づく。一方、温度Ｔ２は、ブロック内を伝導してきた熱がブロック表面から放熱されるため、Ｔ１よりも減衰され、かつ穏やかに上昇する。温度Ｔ１，Ｔ２の時間変化は、体表面からブロックへの熱移動量に依存する。体表面からブロックへの熱移動量は、皮膚下を流れる毛細血管中の血流量に依存する。毛細血管を熱交換器とみなせば、毛細血管から周囲の細胞組織への熱伝達係数は、血流量の関数として与えられる。従って、温度Ｔ１，Ｔ２の時間変化を追跡することによって、体表面からブロックへの熱移動量を測定すれば、毛細血管から細胞組織への熱伝達量を推定でき、これから血流量を推定することが出来る。従って、Ｔ１，Ｔ２の温度変化を時間的に追跡することによって、体表面からブロックへの熱移動量を測定すれば、毛細血管から細胞組織への熱伝達量を推定でき、これから血流量を推定することが出来る。
【００２０】
図２は、ブロックにおける体表面と接触した部分の温度Ｔ１、および体表面接触位置から離れたブロック上の位置の温度Ｔ２の測定値の時間変化を示す図である。ブロックを体表面に接触させるとＴ１測定値は速やかに立ち上がり、離すと緩やかに立ち下がる。
【００２１】
図３には、輻射温度検出器によって測定した温度Ｔ３の測定値の時間変化を示す。温度Ｔ３としては体表面からの輻射による温度を測定するので、他のセンサよりも温度変化に対して敏感に反応する。輻射熱は電磁波として伝播するものであるから、瞬時に温度変化を伝えることができるものである。
【００２２】
つづいて、時刻ｔstartと時刻ｔendの間のＴ１測定値をＳ字曲線、例えばロジスティック曲線で近似する。ロジスティック曲線は温度をＴ、時刻をｔとして、下記の式で表される。
【００２３】
【数１】
0003612324.tif 000002
【００２４】
非線形最小二乗法により係数ａ，ｂ，ｃ，ｄを求めることで測定値を近似することができる。求めた近似式に対して、Ｔを時刻ｔstartから時刻ｔendで積分した値をＳ１とする。
【００２５】
同様にして、Ｔ２測定値から積分値Ｓ２を算出する。このとき、（Ｓ１−Ｓ２）が小さいほど、指表面からＴ２の位置への熱移動量が大きいことを意味する。また、（Ｓ１−Ｓ２）は指接触時間ｔＣＯＮＴ（＝ｔend−ｔstart）が長いほど大きくなる。そこで、ｅ５を比例係数として、ｅ５／（ｔＣＯＮＴ×（Ｓ１−Ｓ２））を血流量を示唆するパラメータＸ５とする。
【００２６】
以上の説明から、前記モデルによって血中グルコース濃度を求めるために必要な測定量は、室温（環境温度）、体表面温度、体表面に接触されるブロックの温度変化、体表面からの輻射による温度及び最低限２波長の吸光度であることが分かる。
【００２７】
図４は、各種センサによる測定値と、それから導出されるパラメータとの関係を図示した説明図である。体表面と接触するブロックを用意し、その２箇所に設置した２個の温度センサよって２種類の温度Ｔ１とＴ２の時間変化を測定する。別途、体表面の輻射温度Ｔ３と室温Ｔ４を測定する。また、ヘモグロビンの吸収に関係する少なくとも２種類の波長で吸光度Ａ１，Ａ２を測定する。温度Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３，Ｔ４から血流量に関するパラメータが得られる。温度Ｔ３から輻射伝熱量に関するパラメータが得られ、温度Ｔ３と温度Ｔ４から対流伝熱量に関するパラメータが得られる。また吸光度Ａ１からヘモグロビン濃度に関するパラメータが得られ、吸光度Ａ１とＡ２からヘモグロビン酸素飽和度に関するパラメータが得られる。
【００２８】
Ｔ１の温度変化を時間的に観察することで、ブロックに体表面が触れたタイミングを検知する。温度変化の変化量を計算し、その変化量がある閾値の間に入っている場合には体表面が触れたと判定する。変化量は体表面からブロックに伝わる熱移動量と比例関係にある。熱は血液によってもたらされるので、血流量が多い人は傾きが大きくなり、血流量が少ない人は変化量が小さくなる。ただし、人間が取りえる血流量には範囲があり、それに伴い変化量にも範囲がある。たとえば運動後には血流量は増え、安静時には血流量は減少する。
【００２９】
一方、Ｔ３の温度変化を観察することで、指置き部から指を離したタイミングを検知する。Ｔ１では指を離してもブロックに熱が残り大きな温度変化が生じないため、指を離したタイミングの検知にはＴ３を用いる方が精度が向上する。
【００３０】
次に、本発明の原理に従って無侵襲血糖値測定を実現する具体的な装置構成について説明する。
【００３１】
図５は、本発明による無侵襲血糖値測定装置の上面図と側断面図である。この装置では、体表面として指先の腹の皮膚を使うが、他の体表面を使うことも可能である。
【００３２】
装置上面には、操作部１１、測定対象となる指が置かれる測定部１２、測定結果の表示、装置の状態や測定値などを表示する表示部１３が設けられている。操作部１１には、装置の操作を行うための４個の押しボタン１１ａ〜１１ｄが配置されている。測定部１２にはカバー１４が設けられ、カバー１４を開けると（図はカバーを開けた状態を示す）、楕円型の周縁を持つ指置き部１５がある。指置き部１５の中には、輻射温度センサ部の開口端１６と接触温度センサ部１７と光学センサ部１８がある。また、色で装置の状態や測定タイミングなどを知らせるＬＥＤ１９と、音で装置の状態や測定タイミングを知らせるブザーがある。
【００３３】
装置断面図を用いて装置内部を説明する。測定部１２には体表面を置くための体表面接触部５１と、室温などを測定する温度センサ部５３、光学センサ部１８がある。センサはセンサケース５４で覆われ、センサとセンサカバーは基盤５６ａに装着されている。表示部とＬＥＤは基盤５６ｂに固定されている。基盤５６ｃは外ケース５７に固定されている。基盤５６ｃには基盤５６ａや基盤５６ｂのほかに、測定データを計算する演算部や各部を統括制御する制御部を備えた、マイクロプロセッサ５５も装着されている。
【００３４】
測定は、プレ測定環境測定、血糖測定、ポスト測定環境測定の順番に実施する。それぞれ例えば３５秒、１０秒、２０秒とする。血糖測定は指を指置き部に置いている時間であり、指を離した後にポスト測定環境測定を開始するので、指を血糖測定後５秒以内に離したとすると、プレ測定環境測定からポスト測定環境測定まで６５秒から７０秒掛かる。プレ測定環境測定、ポスト測定環境測定では、室温やセンサ温度の時間変化や指置き部に障害物が無いかどうかを監視する。
【００３５】
ここで、装置の測定環境温度を人間の快適温度範囲に収まる２０℃から２８℃に設定する。また人間の皮膚温度は前記測定環境温度下では通常３３℃から３５℃の範囲に収まる。血糖測定時以外のときに、指の温度を測定する輻射温度センサが２０℃から３３℃の範囲を外れた場合、測定環境不適切と判断する。また、指表面温度センサによるＴ１の値と、熱伝導部温度センサによるＴ２の値の範囲が、２０度から３３度の範囲を外れたときにも、測定環境が整っていないと判断する。さらに、室温センサが２０℃から２８℃の範囲を超えた場合、測定環境が整っていないと判断する。
【００３６】
図６に、Ｔ１，Ｔ２の温度変化を表すグラフを示す。線上の点は計算に用いる測定値である。変化量はたとえば次のように求める。測定点３点分で変化量を見る。測定点の間隔は０．５秒、３点分で１秒となる。図６では時間ｔ１のときに指が置かれている。ここで、Ｔ１の変化をみると、ｔ１からｔ３以降にかけてすばやく立ち上がっていることがわかるが、Ｔ２の値にはほとんど変化が見られない。そこで変化量を求めるためにｔ１からｔ３に対応するＴ２の測定点を直線近似し、Ｔ２は変化しないとみなし、Ｔ１を近似した直線の傾きを変化量を示唆する値とする。図６においてｔ１におけるＴ１は２５．８℃、ｔ３におけるＴ１は３１．８℃であり、点Ｐ１（ｔ１，２５．８），点Ｐ２（ｔ３，３１．８）とすると、点Ｐ１，Ｐ２を通る直線は、Ｙ軸を温度、Ｘ軸を時間として、Ｙ＝６Ｘ＋（３１．８−６ｔ１）となり、傾きは６となる。このとき、ｔ１を接触開始時刻ｔstartとする。
【００３７】
前述したように、測定環境温度は２０℃から２８℃、皮膚温度は３３℃から３５℃なので、傾きの最大は環境温度２０℃で皮膚温度が３５℃のときで、傾き１５である。最小は環境温度が２８℃、皮膚温度は３３℃のときで傾き５である。したがって、指置きタイミングを示唆するＴ１変化量の値の閾値は５から１５と設定できる。
【００３８】
図７はＴ３の温度変化を示したグラフであり、線上の点は計算に用いる測定値である。Ｔ３を測定する輻射温度センサの、温度差が生じたときの立ち上がり、立下りの傾きの大きさは、輻射温度センサ毎に異なる特性を示す。しかし、温度がある温度から変化して一定になるまでの時間分の温度差をとることで、何らかのトリガーにすることが可能である。
【００３９】
たとえば、図７においてｔ４からｔ６までの３点分の差をとると、値が大きく変化して測定値が安定するタイミングに対応している。そこで、この３点間での温度変化を見る。ｔ４からｔ６の測定温度の変化量を見ると、ｔ４のときに３４．１度、ｔ６の時に２６．１度であり、８℃の差が生じる。測定環境温度範囲は２０から２８℃で、皮膚温度は３３から３５℃なので、温度差範囲は５から１５℃となる。図７の例ではこの測定環境温度範囲と皮膚温度範囲との温度差範囲内に納まるため、指が指置き部から離れたと判断し、接触終了時刻ｔendを決定する。この場合、ｔ４がｔendになる。このように一定の時間間隔における輻射温度センサの測定温度の立下り変化分が所定の範囲内に収まる場合に、指が指置き部から離れたと判断し、その時間間隔の始点時刻を接触終了時刻ｔendとすることができる。あるいは、輻射温度センサの測定温度がそれまでと比較して低下し始めた時点に指が指置き部から離れたと判断とし、その時点を接触終了時刻ｔendとすることもできる。また、ｔ１からｔ３までの値の温度変化を、前述Ｔ１を用いた指置きタイミングの補助的役割として用いることで、精度を向上させることもできる。
【００４０】
これら指置きタイミングを示すフローを図８に示す。左半分がソフトウエアのフロー、右半分がそれに関連するハードウエア構成である。センサ部からの温度信号を受け取り、温度検出器データを取得・温度情報をＲＡＭに保存したのち、ＲＯＭに格納されている環境測定温度閾値比較関数を、マイクロコントローラの判定部で演算し、そのデータの時間変化値が環境測定温度閾値の範囲内かどうかを比較する。範囲外ならエラーと判断し測定をリセットし、同時に液晶表示部にエラー情報の表示信号を送り、エラーメッセージを表示させる。範囲内なら、ＲＯＭから判定部にロードした変化量計算関数で体表面温度センサの３点分の変化量を演算し、ＲＯＭから判定部にロードした閾値比較関数により指置き変化量（傾き）と比較する。変化量が指置き変化量の範囲外なら再び温度検出器データを取得しフローを繰り返し、範囲内ならＲＯＭから判定部にロードした閾値比較関数により輻射温度センサの検出結果と輻射温度センサの指置き閾値を比較する。輻射温度センサの検出結果が指置きを示す範囲外なら、エラーとして測定をリセットすると同時にエラーメッセージを液晶表示部に表示させ、範囲内なら血糖測定を開始する。
【００４１】
輻射温度センサの測定温度の立下り変化分、低下により接触終了時刻を決定する場合には、上記ステップと同様に、ＲＯＭに変化量計算関数、閾値比較関数等を格納しておき、判定部で検出結果を基に演算して、指離しタイミングを規定することができる。さらに、測定温度の立下り変化分、低下が所定範囲外の値になるなどの異常が発生する場合に上記ステップと同様にエラーメッセージ表示、測定リセットなどを行うための機構を設けても良い。
【００４２】
図９に、装置の操作手順を示す。操作部のボタンを押し装置の電源を入れると、液晶表示器に「ウォーミングアップ」が表示され、装置内の電子回路がウォーミングアップされる。また、チェックプログラムが作動し、電子回路を自動的にチェックし、プレ測定環境測定も自動的に開始される。室温やセンサ温度は常に一定時間分のデータが装置に保存される。いずれかの温度検出器の設定範囲外のデータが測定されると、温度検出器に対応したエラーが表示される。室温センサの値が上限値を超えた場合には「Error No.2」が表示され、室温センサの値が下限値以下の場合は「Error No.3」が表示され、輻射温度センサの値が上限値を越えた場合には「Error No.4」が表示され、輻射温度センサの値が下限値以下の場合は「Error No.5」が表示される。また、指表面温度センサの値が上限値を越えた場合には「Error No.6」が、下限値以下の場合は「Error No.7」が表示される。そして、熱伝導部温度センサの値が上限値を越えた場合には、「Error No.8」が、下限値以下の場合は「Error No.9」が表示される。エラーが発生した場合には、再度環境温度測定をやり直す。
【００４３】
エラーが無く、「ウォーミングアップ」が終了すると、液晶表示部に「指を置いてください」と表示される。同時に、装置についている信号用ＬＥＤが点灯もしくは点滅し、ブザーが鳴り測定準備が完了したことを伝える。指置き部に指を置くと、液晶表示部にカウントダウンが表示される。カウントダウンと同時期に信号用ＬＥＤを点灯させてもよい。また、カウントダウンの間には測定用の発光ダイオードが点灯される。カウントダウンが終了すると、液晶表示部に「指を離してください」と表示される。指置き部から指を離すと、液晶表示部に「データ処理中」が表示される。このとき、「指を離してください」と表示される前に指を離した場合には、液晶表示部に「指はカウントダウン終了前に離さないで下さい」と表示され、５秒以上経過して離した場合は、液晶表示部に「指はカウントダウン終了後速やかに離してください」と表示される。指をカウントダウン終了前に離した場合には、血糖測定に伴うセンサデータを正確に得ることができないためである。また本装置は、指を離した後もポスト測定環境測定をしている。指を離すタイミングがカウントダウン終了後５秒以上経過した場合にエラーを出すのは、熱伝導部材に残った熱の影響が大きくなり、環境温度をポスト測定環境測定時間内で正確に測定できないためである。
【００４４】
ボタンでエラーメッセージを解除すると、プレ測定環境測定が再度開始し再び「指を置いてください」が液晶表示部に表示され、測定プロセスを繰り返す。エラーメッセージが無い場合は、その後、液晶表示部に血糖値が表示される。この時点で、表示された血糖値は、日時・時間とともにＩＣカードに記憶される。表示された血糖値を読み取ったら、操作部のボタンを押す。装置は、約１分後に次の測定を待つ「指を置いてください」が液晶表示部に表示された状態になる。
【００４５】
図１０は測定部の詳細例を示す図であり、（ａ）は上面図、（ｂ）はそのＸＸ断面図、（ｃ）はそのＹＹ断面図である。
【００４６】
最初に、本発明の無侵襲血糖値測定装置による温度測定について説明する。被検部（指の腹）が接触する部分には熱伝導率の高い材料、例えば金でできた薄いプレート２１が配置され、そのプレート２１に熱的に接続されたプレート２１より熱伝導率の低い材料、例えばポリ塩化ビニルからなる棒状の熱伝導部材２２が装置内部に伸びている。温度センサとしては、プレート２１の温度を測定し、被検部に対して隣接的な温度検出器であるサーミスタ２３と、プレート２１から一定距離だけ離れた熱伝導部材の部分の温度を測定し、被検部に対して間接的な温度検出器であるサーミスタ２４とが設けられている。指置き部１５に置かれた被検部（指の腹）を見通せる装置内部の位置に赤外線レンズ２５が配され、赤外線レンズ２５の下方に赤外線透過窓２６を介して焦電検出器２７が配置されている。また、焦電検出器２７に近接して別のサーミスタ２８が設置されている。
【００４７】
このように測定部の温度センサ部は４個の温度センサを有し、次の４種類の温度を測定する。
（１）指表面の温度（サーミスタ２３）：Ｔ１
（２）熱伝導部材の温度（サーミスタ２４）：Ｔ２
（３）指の輻射温度（焦電検出器２７）：Ｔ３
（４）室温（サーミスタ２８）：Ｔ４
【００４８】
次に、光学センサ部１８について説明する。光学センサ部は、酸素供給量を求めるために必要なヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度とを測定するためのものである。ヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度を測定するには最低２波長での吸光度測定が必要であり、図１０（ｃ）は２個の光源３３，３４と１個の検出器３５によって２波長測定を行うための構成例を示している。
【００４９】
光学センサ部１８には、２個の光ファイバー３１，３２の端部が位置する。光ファイバー３１は光照射用の光ファイバーであり、光ファイバー３２は受光用の光ファイバーである。図１０（ｃ）に示すように、光ファイバー３１は支線となるファイバー３１ａ，３１ｂにつながり、それらの末端には２つの波長の発光ダイオード３３，３４が配されている。受光用光ファイバー３２の末端には、フォトダイオード３５が配されている。発光ダイオード３３は波長８１０ｎｍの光を出射し、発光ダイオード３４は波長９５０ｎｍの光を出射する。波長８１０ｎｍは、酸素結合型ヘモグロビンと還元型（脱酸素）型ヘモグロビンのモル吸光係数が等しくなる等吸光波長であり、波長９５０ｎｍは酸素結合型ヘモグロビンと還元型ヘモグロビンのモル吸光係数の差が大きい波長である。
【００５０】
２個の発光ダイオード３３，３４は指が指置き部に置かれたタイミングをトリガーとして、時分割的に発光し、発光ダイオード３３，３４から発生された光は光照射用光ファイバー３１から被検者の指に照射される。指に照射された光は、指の皮膚で反射し、受光用光ファイバー３２に入射してフォトダイオード３５によって検出される。指に照射された光が指の皮膚で反射されるとき、一部の光は皮膚を通して組織内部に侵入し、毛細血管を流れる血液中のヘモグロビンによる吸収を受ける。フォトダイオード３５による測定データは反射率Ｒであり、吸光度は近似的にlog（１／Ｒ）で計算される。波長８１０ｎｍと波長９５０ｎｍの光について各々照射を行い、各々につきＲを測定し、かつlog（１／Ｒ）を求めることにより、波長８１０ｎｍの吸光度Ａ１と波長９５０ｎｍの吸光度Ａ２が測定される。
【００５１】
還元型ヘモグロビン濃度を［Ｈｂ］、酸素結合型ヘモグロビン濃度を［ＨｂＯ２］とすると、吸光度Ａ１および吸光度Ａ２は次式で表される。
【００５２】
【数２】
0003612324.tif 000003
【００５３】
ＡＨｂ（８１０ｎｍ）とＡＨｂ（９５０ｎｍ）、ＡＨｂＯ２（８１０ｎｍ）とＡＨｂＯ２（９５０ｎｍ）はそれぞれ還元型ヘモグロビン、酸素結合型ヘモグロビンのモル吸光係数であり各波長で既知である。ａは比例係数である。ヘモグロビン濃度（［Ｈｂ］＋［ＨｂＯ２］）、ヘモグロビン酸素飽和度｛［ＨｂＯ２］／（［Ｈｂ］＋［ＨｂＯ２］）｝は上式から次のように求められる。
【００５４】
【数３】
0003612324.tif 000004
【００５５】
なお、ここでは２波長による吸光度測定によってヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度を測定する例について説明したが、３波長以上で吸光度を測定することによって、妨害成分の影響を低減し測定精度を高めることも可能である。
【００５６】
図１１は、装置内におけるデータ処理の流れを示す概念図である。本例の装置には、サーミスタ２３、サーミスタ２４、焦電検出器２７、サーミスタ２８、フォトダイオード３５からなる５個のセンサがある。フォトダイオード３５では波長８１０ｎｍの吸光度と波長９５０ｎｍの吸光度を測定するため、装置には６種類の測定値が入力されることになる。
【００５７】
５種類のアナログ信号は、それぞれＡ１〜Ａ５の増幅器を経由して、ＡＤ１〜ＡＤ５のアナログ・デジタル変換器によってデジタル変換される。デジタル変換された値からパラメータｘｉ（ｉ＝１，２，３，４，５）が計算される。ｘｉを具体的に表記すると以下のとおりとなる。（ｅ１〜ｅ５は比例係数）
【００５８】
【数４】
0003612324.tif 000005
【００５９】
つづいて、実際の多数の健常者および糖尿病患者のデータから得られたパラメータｘｉの平均値と標準偏差から正規化パラメータを算出する。各パラメータｘｉから正規化パラメータＸｉ（ｉ＝１，２，３，４，５）を次の式で計算する。
【００６０】
【数５】
0003612324.tif 000006
【００６１】
前述の５つの正規化パラメータをもって、最終的な表示を行うためのグルコース濃度への変換計算が行われる。図１２は、装置内部の構成例を示す模式図である。センサ部４８に指を置いたときに、使用者の視野に入る位置に液晶表示器１３、信号用ＬＥＤ１９は配置する。処理計算に必要なプログラムは、装置に組み込まれたマイクロプロセッサ５５に内蔵されたＲＯＭに記憶されている。また、処理計算に必要なメモリー領域は、同様に装置に組み込まれているＲＡＭ４２に確保される。センサ部のアナログ信号はアナログ・デジタル変換器ＡＤ１〜ＡＤ５によってデジタル信号になり、バスライン４４を経由して転送され、ＲＯＭに格納された関数を利用してマイクロプロセッサで計算処理される。計算処理の結果に応じて、信号用ＬＥＤ１９が点灯もしくは点滅する。センサ部の信号が指置きを意味するとき、リアルタイムクロック４５からの命令で液晶表示部にカウントダウンが表示され、それと同時にＲＯＭに記憶された血糖測定プログラムを開始する。計算処理された結果は、液晶表示部に表示されると同時に、ＩＣカード４３に保存することもできる。また、バッテリー４１の残量が少なくなった場合には、液晶表示部に警告を表示したり、信号用ＬＥＤを点灯もしくは点滅させることもできる。
【００６２】
測定フローと回路構成の関係の詳細を説明する、プレ測定環境測定のときには、アナログ・デジタル変換器によってデジタル信号となったセンサ値を、マイクロプロセッサで温度データになるように計算する。環境温度範囲エラーのときには、液晶表示器にメッセージを表示し、信号用ＬＥＤやブザーを用いて警告を発する。エラーでないときは、ＲＡＭにそのデータを一時保存する。プレ測定環境測定時間分以上のデータがＲＡＭに保存されているときは、一番古いデータから削除し、常にプレ測定環境測定分のデータがＲＡＭに格納されているようにする。Ｔ１データの３５秒分のうち、常に最新の１秒分（３データ）の傾きを計算し、前述の傾きの閾値範囲内であれば、指が触れたとしてその後のデータを血糖測定値データとしてＲＡＭに格納する。カウントダウン終了後、Ｔ３値が指置き部から指を離したことを示したとき、ポスト測定環境測定データとしてその後２０秒間のデータをＲＡＭに保存する。全ての測定が終了したら、マイクロプロセッサはＲＯＭに格納された血糖値計算関数を用いて、血糖値を計算する。マイクロプロセッサは血糖値をＲＡＭと、ＩＣカードに書き込む。この一連の流れのなかで、マイクロプロセッサは適宜信号用ＬＥＤ、ブザー、液晶表示器に信号を送り、エラーメッセージや途中経過、測定結果を装置使用者にわかるようにしている。
【００６３】
ＲＯＭには処理計算に必要なプログラム構成要素として、特にグルコース濃度Ｃを求めるための関数が入っている。この関数は以下のように定められたものである。まず、Ｃは以下の式（１）で表現される。ａｉ（ｉ＝０，１，２，３，４，５）は、複数の測定データから前もって決定されている。ａｉを求める手順は以下のとおりである。
（１）正規化パラメータとグルコース濃度Ｃの関係を示す重回帰式を作成する。
（２）最小二乗法によって得られた式から正規化パラメータに関する正規方程式（連立方程式）を求める。
（３）正規方程式から係数ａｉ（ｉ＝０，１，２，３，４，５）の値を求め、重回帰式に代入する。
【００６４】
初めに、グルコース濃度Ｃと正規化パラメータＸ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５の関係を示す次の回帰式（１）を作る。
【００６５】
【数６】
0003612324.tif 000007
【００６６】
つづいて、酵素電極法によるグルコース濃度測定値Ｃｉとの誤差が最小になるような重回帰式を求めるため、最小二乗法を用いる。残差の二乗和をＤとすると、Ｄは次式（２）で表される。
【００６７】
【数７】
0003612324.tif 000008
【００６８】
残差の二乗和Ｄが最小になるのは、式（２）をａ０，ａ２，…，ａ５で偏微分してゼロとなるときなので、次式が得られる。
【００６９】
【数８】
0003612324.tif 000009
【００７０】
Ｃ，Ｘ１〜Ｘ５の平均値をそれぞれＣｍｅａｎ，Ｘ１ｍｅａｎ〜Ｘ５ｍｅａｎとすると、Ｘｉｍｅａｎ＝０（ｉ＝１〜５）であるので、式（１）から式（４）が得られる。
【００７１】
【数９】
0003612324.tif 000010
【００７２】
また、正規化パラメータ間の変動・共変動は、式（５）で表され、正規化パラメータＸｉ（ｉ＝１〜５）とＣとの共変動は式（６）で表される。
【００７３】
【数１０】
0003612324.tif 000011
【００７４】
式（４）（５）（６）を式（３）に代入して整理すると、連立方程式（正規方程式）（７）が得られ、これを解くことでａ１〜ａ５が求まる。
【００７５】
【数１１】
0003612324.tif 000012
【００７６】
定数項ａ０は、式（４）を用いて求める。以上で求めたａｉ（ｉ＝０，１，２，３，４，５）は装置製造時にＲＯＭに格納されている。装置による実際の測定では、測定値から求めた正規化パラメータＸ１〜Ｘ５を回帰式（１）に代入することで、グルコース濃度Ｃが算出される。
【００７７】
以下にグルコース濃度の算出過程の具体例を示す。予め健常者および糖尿病患者に対して測定した多数のデータから回帰式（１）の係数が決められており、マイクロプロセッサのＲＯＭには下記のグルコース濃度の算出式が格納されている。
【００７８】
【数１２】
0003612324.tif 000013
【００７９】
Ｘ１〜Ｘ５はパラメータｘ１〜ｘ５を正規化したものである。パラメータの分布が正規分布であると仮定すると、正規化パラメータの９５％は−２から＋２の間の値をとる。
【００８０】
健常者の測定値の一例として、正規化パラメータＸ１＝−０．０６、Ｘ２＝＋０．０４、Ｘ３＝＋０．０５、Ｘ４＝−０．１２、Ｘ５＝＋０．１０を上記の式に代入するとＣ＝９６ｍｇ／ｄｌとなる。また、糖尿病患者の測定値の一例として、正規化パラメータＸ１＝＋１．１５、Ｘ２＝−１．０２、Ｘ３＝−０．８３、Ｘ４＝−０．９１、Ｘ５＝−１．２４を上記の式に代入するとＣ＝２１３ｍｇ／ｄｌとなる。
【００８１】
従来の測定方法である、採血によって得た血液を試薬と反応させ、この反応によって発生した電子量を測定して血糖値を測定する酵素電極法による測定結果と本発明の一実施例による測定結果について以下に述べる。健常者の測定値の一例として、酵素電極法によるグルコース濃度が８９ｍｇ／ｄｌのとき、同時刻に本法による測定から得た正規化パラメータＸ１＝−０．０６、Ｘ２＝＋０．０４、Ｘ３＝＋０．０５、Ｘ４＝−０．１２、Ｘ５＝＋０．１０を上記の式に代入するとＣ＝９６ｍｇ／ｄｌとなる。また、糖尿病患者の測定値の例として、酵素電極法によるグルコース濃度が２３８ｍｇ／ｄｌのとき、同時刻に本法による測定から得た正規化パラメータＸ１＝＋１．１５、Ｘ２＝−１．０２、Ｘ３＝−０．８３、Ｘ４＝−０．９１、Ｘ５＝−１．２４を上記の式に代入するとＣ＝２１３ｍｇ／ｄｌとなる。上記の結果より、本発明による方法によって、高精度でグルコース濃度を求められることが確認された。
【００８２】
図１３は、縦軸を本法によるグルコース濃度の算出値、横軸を酵素電極法によるグルコース濃度の測定値として、複数の患者に対してそれぞれの測定値をプロットした図である。本法の様に酸素供給量・血流量を測定することで良好な相関が得られる（相関係数＝０．９３２４）。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】体表面からブロックへの熱移動を説明するモデル図。
【図２】温度Ｔ１および温度Ｔ２の測定値の時間変化を示す図。
【図３】温度Ｔ３の時間変化の測定例。
【図４】各種センサによる測定値と、それから導出されるパラメータとの関係を図示した説明図。
【図５】本発明による無侵襲血糖値測定装置の上面図及び側断面図。
【図６】温度Ｔ１，Ｔ２の時間変化の詳細を示す図。
【図７】温度Ｔ３の時間変化の詳細を示す図。
【図８】指置きタイミングの説明図。
【図９】装置の操作手順を示す図。
【図１０】測定部の詳細例を示す図。
【図１１】装置内におけるデータ処理の流れを示す概念図。
【図１２】装置内部の構成例を示す模式図。
【図１３】本発明によるグルコース濃度算出値と酵素電極法によるグルコース濃度測定値のプロット図
【符号の説明】
【００８４】
１１…操作部、１２…測定部、１３…表示部、１５…指置き部、１６…輻射温度センサ部の開口端、１７…接触温度センサ部、１８…光学センサ部、１９…信号用ＬＥＤ、２１…プレート、２２…熱伝導部材、２３…サーミスタ、２４…サーミスタ、２５…赤外線レンズ、２６…赤外線透過窓、２７…焦電検出器、２８…サーミスタ、３１，３２…光ファイバー、３３，３４…光源、３５…フォトダイオード
【要約】
【課題】  被験者の温度データをもとに採血を伴わずに確実に高精度で血中グルコース濃度を求める方法及び装置を提供する
【解決手段】  温度検出部からの出力の時間変化を監視し、その時間変化から体表面接触部に体表面が接触したことを検出する。体表面接触部に体表面が接触したことが検出されたとき、測定データの取り込みを開始し、体表面を離すタイミングの予告表示を行う。体表面接触部から体表面が離れた瞬間を検出し、その瞬間が予告したタイミングの前であるとき、あるいは予告タイミングから所定時間以上経過しても体表面接触部から体表面が離れたことが検出されないとき、測定装置にエラー表示して測定をリセットする。
【選択図】  図８
【図１】
0003612324.tif 000014
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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