(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0003655551.tif 000008
（式中、
Ｒ1 は水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、アリールオキシ又はアルキルアルコキシであり；そして
Ｒ2 はアリールオキシである）又は式Ｉの酸化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2 がパラ位にある、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2 がフェノキシである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1 がベンジルオキシである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
５−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオン。
【請求項６】
５−ヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオン。
【請求項７】
５−ベンジルオキシメチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオン。
【請求項８】
５−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオン。
【請求項９】
医薬として利用するための請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含んで成る医薬組成物。
【請求項１１】
皮膚癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、肺癌、胃癌、リウマチ様関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、角膜潰瘍又は歯周病の治療又は制御のための請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を含む医薬品の製造のためのかかる化合物の利用。
【請求項１２】
皮膚癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、肺癌、胃癌、リウマチ様関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、角膜潰瘍又は歯周病の治療又は制御のための請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式Ｉの化合物
【化２】
0003655551.tif 000002
（式中、
Ｒ1 は水素、アルキル、置換化アルキル、アルケニル、置換化アルケニル、アルキニル、置換化アルキニル、アルコキシ、置換化アルコキシ、アリールオキシ又はアルキルアルコキシであり、そして
Ｒ2 はアリールオキシである）、
式Ｉの酸化合物の医薬的に許容される塩、及びそのプロドラッグに関する。
【０００２】
本発明の化合物はゼラチナーゼ−Ａ及び／又はゼラチナーゼ−Ｂの過剰発現が関与する癌、特に皮膚癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、肺癌、及び胃癌の治療又は制御のために有用な基質メタロプロテアーゼ阻害剤である。本発明の化合物は細胞外基質の無秩序な分解が関与するその他の疾病、例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、角膜潰瘍、歯周病等のためにも有用である。
【０００３】
プロドラッグは生理学的条件下で式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩へと変換されうる化合物である。好ましくは、プロドラッグは式Ｉの化合物のアシルもしくはアルキルメチルエーテル誘導体又はその医薬的に許容される塩である。
【０００４】
本明細書の中で用いる「アルキル」とは、最大１３個、好ましくは最大７個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル及びペンチル、ヘキシル等を意味する。
【０００５】
「置換化アルキル」とは１又は複数個の置換基、例えばヒドロキシ、ハロゲン及びアリールにより置換されたアルキルを意味する。
【０００６】
「アルケニル」とは、最大１３個、好ましくは最大７個の炭素原子、そして少なくとも２個の炭素原子と、少なくとも一組の二重結合を含む直鎖又は枝分れ炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等を意味する。
【０００７】
「置換化アルケニル」とは、１又は複数個の置換基、例えばヒドロキシ、ハロゲン及びアリールにより置換されたアルケニルを意味する。
【０００８】
「アルキニル」とは、最大１３個、好ましくは最大７個、そして少なくとも２個の炭素原子と、少なくとも一組の三重結合を含む直鎖又は枝分れ炭化水素基を意味する。
【０００９】
「置換化アルキニル」とは、１又は複数個の置換基、例えばヒドロキシ、ハロゲン及びアリールにより置換されたアルキニルを意味する。
【００１０】
「アルコキシ」とは、最大１１個、好ましくは最大５個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を意味する。
【００１１】
「置換化アルコキシ」とは、１又は複数個の置換基、例えばヒドロキシ、ハロゲン及びアリールにより置換されたアルコキシを意味する。
【００１２】
アルキルアルコキシとは、アルキル又は置換化アルキル基と、アルコキシ又は置換化アルコキシ基との組合せを意味する。
【００１３】
「アリール」とは、単独で、又は組合されて、芳香炭素環又は複素環を意味し、それは未置換のものであるか、又は１又は複数、好ましくは１〜３個の置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロゲンにより置換されている。芳香炭素環の例はフェニル及びナフチルである。芳香複素環の例はピリジノ、ピロロ、チエニル、ピラザロ、イミダザロ、チアザロ、オキサザロ、トリアザロ、テアトラザロ、オキサジアザロ、チアジアゾロ、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズインダザロ、ベンゾトリアザロ、キノロリル、イソキノリル及びインドリルである。最も好ましくは、アリールは未置換のフェニル基、又は１もしくは複数、好ましくは１〜３個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロゲンにより置換されたフェニル基である。
【００１４】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００１５】
「アシル」とは、アルカン酸に由来する基、例えばアセチル、プロピオニルもしくはブチリル、又は芳香族カルボン酸に由来する基、例えばベンゾイルを意味する。アルカン酸上の置換基の例には下記の１又は複数が挙げられる：ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、チオアルキル、カルボキシ、カルボン酸誘導体又はアルキルスルフェニル等。芳香族カルボン酸上の置換基の例には下記の１又は複数が挙げられる：ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ等。
【００１６】
好ましくは、Ｒ1 は水素、アルキル、置換化アルキル又は置換化アルコキシである。より好ましくは、Ｒ1 は水素、最大７個の炭素原子を含むアルキル、最大７個の炭素原子を含む置換化アルキル（好ましくはヒドロキシメチル）、又は最大５個の炭素原子を含む置換化アルコキシ（好ましくはベンジルオキシ）である。
【００１７】
好ましくは、Ｒ2 はパラ位にある。より好ましくは、Ｒ2 はフェノキシである。
【００１８】
最も好ましくは、化合物５−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオン、５−ヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオン、５−ベンジルオキシメチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオン及び５−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオンである。
【００１９】
式Ｉの化合物は以下のスキームＩ〜IIにより調製できうる。
【００２０】
式Ｉの化合物は以下のスキームＩにより調製される。
【化３】
0003655551.tif 000003
【００２１】
式III の化合物は式IIの化合物を強塩基、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドにより、非プロトン溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の中で処理することにより調製される。得られるアニオンを次にジメチルカルボネート又はメチルクロロホルメートと、室温乃至還流温度で反応させ、式III の化合物を形成させる。
【００２２】
式IVの化合物は、式III の化合物を尿素と、塩基性溶液、例えばメタノール中のナトリウムメトキシドの中で、還流しながら反応させることにより調製される。
【００２３】
式Ｉの化合物は、式IVの化合物を強塩基、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドと、非プロトン溶媒、例えばＴＨＦの中で反応させ、アニオンを形成させる。そのアニオンを次にアルキルハライド、例えばヨウ化メチル、臭化ヘキシル、臭化アリル又はベンジルクロロメチルエーテルにより、室温から還流温度へと温度を変えながら処理する。Ｎ−置換化−２，４，６−トリオン類をクロマトグラフィーにより除去し、所望の式Ｉの化合物が得られる。
【００２４】
式IIの化合物は公知であるか、又は公知の方法により調製できる。
【００２５】
式Ｉの化合物はスキームIIに従って調製することもできる。
【化４】
0003655551.tif 000004
【００２６】
式Ｖの化合物は、式III の化合物を強塩基、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドと、非プロトン溶媒、例えばＴＨＦの中で反応させることにより調製する。得られるアニオンをアルキルハライド、例えばヨウ化メチル、臭化ヘキシル、臭化アリル又はベンジルクロロメチルエーテルで、室温から還流温度へと温度を変えながら処理する。
【００２７】
Ｒ1 がヒドロキシメチルである式Ｖの化合物の場合、式Ｖの化合物は、式III の化合物を強塩基、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドと、非プロトン溶媒、例えばＴＨＦの中で反応させることによっても調製される。得られるアニオンを次にエチレンオキシドで処理する。他方、Ｒ1 がヒドロキシメチルである式Ｖの化合物の場合、式Ｖの化合物は式III の化合物ジメチル２−（２−プロペニル）−２−（４−フェノキシフェニル）マロネートのオゾンにより酸化解し、そして得られるオゾニドをホスフィン又はチオールで還元してアルデヒドにし、それを還元剤、例えば硼水素ナトリウムを利用してアルコールへと還元することによっても調製される。
【００２８】
式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物をＭｇ（ＯＣＨ3)2 の存在下でペーストとして、８０〜１００℃にて、反応が完了するのに必要な時間加熱することにより調製する。
【００２９】
所望するなら、式Ｉの酸化合物は公知の方法で塩基との医薬的に許容される塩へと変換させてよい。適当な塩は無機塩基に由来するもの、例えばナトリウム、カリウム又はカルシウム塩だけでなく、有機塩基、例えばエチレンジアミン、モノエタノールアミン又はジエタノールアミンに由来するものである。
【００３０】
プロドラッグは、例えば活性化酸を式Ｉの化合物と公知の方法により反応させることにより、又はハロメチルアルキルエーテルを式Ｉの化合物と公知の方法により反応させることにより作られる。
【００３１】
式Ｉの化合物及びその医薬的に許容される塩並びにそのプロドラッグは基質メタロプロテアーゼを阻害し、それ故ゼラチナーゼ−Ａ及び／又はゼラチナーゼ−Ｂの過剰発現が関与する癌、特に皮膚癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、肺癌及び胃癌の治療又は制御に有用である。本発明の化合物は細胞外基質の無秩序な分解が関与する疾病、例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、角膜潰瘍、歯周病等にも有用である。
【００３２】
ヒト７２kDa ゼラチナーゼを公知の方法に従って胎児肺繊維芽細胞のコンディショニング培地から精製した。この酵素をプロの状態で−８０℃にて保存し、そして使用する前に１mMのアミノフェニルマーキュリアセテート（ＡＰＭＡ）で３７℃で１時間処理することにより活性化し、そして使用前に反応バッファーに対して透析した。ヒト好中球ゼラチナーゼ（９５kDa のゼラチナーゼ）を公知の方法に従いＮＳＯ細胞のコンディショニング培地から精製した。この酵素を同様にチモゲン状態で−８０℃で保存した。それをトリプシン（５μｇ／ml）による３７℃で１時間の処理、それに続く牛膵臓トリプシン阻害剤を５０μｇ／mlとなるように添加することにより活性化させた。ヒトマトリリシンは細菌発現システムからユビキチン融合構築体として獲得した。Welch, A.R., Holmar, C.M., Browher, M.F., Gehring, M.R., Kan, C-C., & Van Wart, H.F. (1995) Arch. Biochem, Biophys. 324, 59-64。マトリリシンの成熟形態は１mMのＡＰＭＡによる活性化（１時間、３７℃）の後に精製し、そしてその活性酵素を−８０℃で保存した。ヒトコラゲナーゼ−３の触媒ドメインをマトリリシンと似た方法で得た。この研究のために用いたコラゲナーゼ−３の最終形態は全長コラゲナーゼ配列由来の残基Ｔｙｒ104−Ａｓｎ274から成る。ヒトストロメリシン−１の触媒ドメインをＥ．コリ発現を介して作り、そして公知の方法に従って精製した。この活性化触媒ドメインを−８０℃で保存した。
【００３３】
このアッセイ方法は蛍光基質を利用する：Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2 。（Ｄｎｐ＝ジニトロフェニル；Ｃｈａ＝シクロヘキシルアラニン；Ｃｙｓ（Ｍｅ）＝Ｓ−メチルシステイン；Ｌｙｓ（ＮＭＡ）＝Ｎε−メチル−アントラノニル−リシン）。ストック溶液をＤＭＳＯで調製した。式Ｉの化合物（阻害剤）のストック溶液もＤＭＳＯで調製した。反応体は全て酵素のための表示のバッファーの中で５％（ｖ／ｖ）の正味の最終ＤＭＳＯレベルを有した。
【００３４】
ゼラチナーゼ−Ａ及びゼラチナーゼ−Ｂの場合、バッファーはpH７．５、５０mMのトリスＨＣｌ、２００mMのＮａＣｌ、５mMのＣａＣｌ2 、２０μＭのＺｎＣｌ2 、０．０５％（ｗｔ／ｖ）のＢｒｉｊ−３５とした。マトリリシン及びコラゲナーゼ−３の触媒ドメインの場合、バッファー組成はpH７．５、５０mMのＨｅｐｅｓ、２００mMのＮａＣｌ、５mMのＣａＣｌ2 、２０μＭのＺｎＣｌ2 、０．０５％（ｗｔ／ｖ）のＢｒｉｊ−３５とした。全てにおいて最終基質濃度は１０μＭとした。酵素のおよその濃度は下記の通りである：ゼラチナーゼ−Ａ、０．８nM；ゼラチナーゼ−Ｂ、０．５nM；コラゲナーゼ−３、０．４nM；マトリリシン１０nM。ペプチド解裂アッセイを実施するため、バッファー及び式Ｉの化合物を含む槽を３７℃に予備平衡化し、次いで反応を酵素及び基質の濃度ストックの連続添加により開始させ、そしてインキュベーションを３７℃で続けた。３０分と１２０分との間の連続時点において、５０μｌのアリコートを取り出し、そして黒い平底マイクロタイタープレートのウェルの中に１５０μｌの３０mMのＥＤＴＡ（pH７．４）を添加することにより酵素反応を停止させた。基質変換の度合いは停止反応液の蛍光を測定することにより調べた（励起波長：３５５nm；発光波長：４６０nm）。阻害剤の不在下で陽性コントロールを流した。陰性コントロールは酵素を有さず、そして有意な自発解裂を示さなかった。
【００３５】
蛍光、対、時間（３０−１２０分）のプロットは直線状であった。標準との対比は、基質変換率が全ての状況で＜２０％であったことを示す。各阻害剤濃度での率を蛍光経過時間に対する線形最小二乗フィットから得た。阻害剤濃度［Ｉ］での阻害率は下記のように計算した：
％inh[Ｉ］＝１００（１−［Ｉ］速度／ＰＣ速度）
ここで、
％inh[Ｉ］＝阻害剤濃度［Ｉ］での阻害率
［Ｉ］速度＝阻害剤濃度［Ｉ］での速度
ＰＣ速度＝陽性コントロールの速度
【００３６】
次いで、阻害剤のＩＣ50を、％inh[Ｉ］の濃度依存度を単純な結合等温式にフィットさせることによって得た：
％inh[Ｉ］＝１００（（［Ｉ］／（ＩＣ50＋［Ｉ］））
【００３７】
ストロメリシン−１の測定：ストロメリシン−１の触媒ドメインを同基質を用いて試験したが、但しプロトコールは変えた。アッセイバッファーはpH６．５、５０mMのＭｅｓ、２．５mMのＥＤＴＡ、５mMのＣａＣｌ2 及び０．０５％（ｗｔ／ｖ）のＢｒｉｊ−３５とした。基質濃度は１０μＭとし、そして酵素濃度は１０nMとした。反応は周囲温度で行った。バッファー、基質及び阻害剤を適量、黒い平底マイクロタイタープレートのウェルの中で組合せた。反応は酵素ストックのアリコートの添加により開始させ、そして６０分後に蛍光を直接測定した。陽性コントロールを阻害剤の不在下で流した。陰性コントロールは酵素を含まず、そしてアッセイの間無限の上昇を示した。酵素反応を補正するため、このバックグランド蛍光値を陽性コントロール及び阻害反応の値から差し引いた。％inh[Ｉ］は下記の通りに計算した：
％inh[Ｉ］＝１００（１−Ｆｌｕｏｒ［Ｉ］／Ｆｌｕｏｒ  ＰＣ）
ここで、Ｆｌｕｏｒ［Ｉ］＝阻害剤濃度［Ｉ］で観察された６０分目での補正蛍光値
Ｆｌｕｏｒ  ＰＣ＝陽性コントロールについて観察された６０分目での補正蛍光値
【００３８】
次に、阻害剤のＩＣ50を％inh[Ｉ］を上記の単独部位結合等温式にフィットさせることにより得た。
【００３９】
式Ｉの化合物のＩＣ50を以下の表に示す。
【００４０】
【表１】
0003655551.tif 000005
【００４１】
Ａ＝５−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオン
Ｂ＝５−ヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオン
Ｃ＝５−ベンジルオキシメチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオン
Ｄ＝５−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオン
【００４２】
式Ｉの化合物及びその塩、及びそのプロドラッグは医薬品として、例えば医薬製剤の形態で利用でき、それは例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハード又はソフトゼラチンカプセル、溶液、乳液又は懸濁液の形態で経口投与できうる。それらは座薬の形態で直腸に、又は例えば注射溶液の形態で非経口投与されてもよい。
【００４３】
医薬製剤の製造のため、これらの化合物は治療学的に不活性な無機又は有機担体で調剤されうる。ラクトース、メイズスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩がかかる担体として、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及びハードゼラチンカプセルのために利用されうる。ソフトゼラチンカプセルのために適当な担体は植物油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールである。しかしながら活性物質の種類に依存して、一般にソフトゼラチンカプセルには担体は必要でないであろう。溶液及びシロップの製造のために適当な担体は、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースである。注射溶液のための適当な担体は水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。座薬のために適当な担体は天然油又は硬化油、ワックス、脂肪及び半固体ポリオールである。
【００４４】
この医薬製剤は更に保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、風味料、浸透圧改変のための塩、被覆剤又は酸化防止剤を含んでよい。これらは更にその他の治療的に有用な物質を含んでよい。
【００４５】
式Ｉの化合物及び上記の塩及びプロドラッグはゼラチナーゼ−Ａ及び／又はゼラチナーゼ−Ｂの過剰発現が関与する癌、特に皮膚癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、肺癌及び胃癌の治療及び制御に利用できうる。本発明の化合物は細胞外基質の無秩序な分解の関与するその他の疾病、例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、角膜潰瘍、歯周病、等にも有用である。その用量は広範囲に及び、そして各個別のケースの個体の要求に応じて調整されるであろう。一般に、成人への経口又は非経口投与の場合、約１０mg〜１０００mg、そして好ましくは１００mg〜５００mgの毎日の用量が適当であり、しかしながら好都合ならその上限値を超えてもよいことがある。毎日の投与は単独投与として、又は分割投与として投与でき、又は非経口投与の場合、連続点滴として付与してもよい。
【００４６】
以下の実施例は本発明を限定することなく説明する。ここで、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、そしてＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味する。
【００４７】
実施例１
ドライＴＨＦ（３０ml）中のＮａＨの懸濁物（ヘキサンで洗浄した鉱油中の６０％のＮａＨ１．０２ｇ；０．６１ｇ、２５．６mmol）にドライＴＨＦ（１０ml）中のメチル（４−フェノキシフェニル）アセテート（２．７ｇ、１１．１mmol）を加えた。得られる混合物を室温で３０分撹拌し、次いでジメチルカルボネート（４．０ｇ、３．７５mL、４４．４mmol）を加えた。その反応混合物を一夜還流加熱し、次いで室温にまで冷却し、１ＮのＨＣｌ（６０ml）でクエンチングし、そしてエーテルで抽出した（２×１００ml）。合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4)、濃縮し、そしてＨＰＬＣ（ポラシル）を利用し、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製し、２．５６ｇのジメチル２−（４−フェノキシフェニル）マロネートが白色固体として得られた： 1Ｈ  ＮＭＲ（２００mHz ，ＣＤＣｌ3)δ７．３９−６．９２（９Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｓ）、３．７５（６Ｈ，ｓ）。
【００４８】
実施例２
ＮａＯＣＨ3 溶液（０．２３ｇの金属Ｎａを７．２mlのドライＣＨ3 ＯＨと反応させることにより調製）にジメチル２−（４−フェノキシフェニル）マロネート（１．０ｇ、３．３３mmol）、次いで尿素（０．４ｇ、６．６６mmol）を加えた。得られる白色反応混合物を２４時間還流し、次いで０℃にまで冷やし、そして３ＮのＨＣｌで酸性にした。その白色固体を濾過し、そして水で洗い、そして乾燥させて９００mgの粗生成物を得た。それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で粉砕して更に精製し、５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオンが白色粉末として得られた：（８３０mg）： 1Ｈ  ＮＭＲ（４００mHz ，ＣＤＣｌ3)  ３：２ケト／エノール型δ１１．３８（２ｘＮＨケト型、ｓ）、１０．５８（２ｘＮＨエノール型、ｓ）、７．４６−６．９１（９Ｈ，ｍ）、４．８５（Ｈ−５，ｓ）；ＨＲＭＳ  Ｃ16Ｈ12Ｎ2 Ｏ4 の計算値  ２９６．０７９６；実験値  ２９６．０８０６。
【００４９】
実施例３
不活性雰囲気下で実施：
ドライＴＨＦ中のＮａＨの懸濁物（鉱油中６０％  １６．２１ｇ；９．７２mg、０．４０５mmol）に５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオン（１００mg、０．３４mmol）を加えた。その混合物を室温で３０分撹拌後、ヨウ化メチル（４８．２mg、０．３４mmol）を加えた。その反応液を室温で３時間撹拌し、次いで更なるＮａＨ（鉱油中６０％、２４mg；１４mg、０．６０mmol）、そしてヨウ化メチル（９６．４mg、０．８６mmol）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで一夜還流した。その反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで１ＮのＨＣｌでクエンチングした。その有機層を分離させ、水、ブラインで洗い、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4)、濃縮し、次いでＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎでシリカゲルプレート（１０００ミクロン）を用い、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、最後にＥｔＯＡｃによりクロマトグラフィー精製して、１，３−ジ−Ｎ−メチル−５−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオン（７．３mg）、１−Ｎ−メチル−５−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオン（１０．０mg）、そして５−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオン（２７mg）が溶出順に得られた。
【００５０】
５−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオンのスペクトル： 1Ｈ  ＮＭＲ（２００mHz ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．３７−６．９５（９Ｈ，ｍ）、１．７７（３Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ  Ｃ17Ｈ14Ｎ2 Ｏ4 の計算値  ３１０．０９５４；実験値  ３１０．０９６３。
１−Ｎ−メチル−５−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオンのスペクトル： 1Ｈ  ＮＭＲ（２００mHz ，ＣＤＣｌ3)δ８．３８（１ＮＨ，ｓ）、７．３９−６．９２（９Ｈ，ｍ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、１．８６（３Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ  Ｃ18Ｈ16Ｎ2 Ｏ4 の計算値  ３２４．１１１０；実験値  ３２４．１１１６。
１，３−ジ−Ｎ−メチル−５−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオンのスペクトル： 1Ｈ  ＮＭＲ（２００mHz ，ＣＤＣｌ3)δ７．３８−６．９１（９Ｈ，ｍ）、３．３４（６Ｈ，ｓ）、１．８５（３Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ  Ｃ19Ｈ18Ｎ2 Ｏ4 の計算値  ３３８．１２６７；実験値  ３３８．１２６７。
【００５１】
実施例４
工程１：
不活性雰囲気下で実施：
ドライＴＨＦ（２０ml）中のＮａＨの懸濁物（鉱油中で６０％１４４mg、ヘキサンで洗浄、８６．４mg、３．６mmol）にジメチル２−（４−フェノキシフェニル）マロネート（９００mg、３．０mmol）を慎重に添加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１−ヨードヘキサン（１．２７ｇ、０．８９mL、６．０mmol）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで一夜還流加熱した。その反応液を室温にまで冷やし、そして１ＮのＨＣｌ（２０ml）でクエンチングし、そしてエーテルで抽出した（２×４０ml）。その合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 、水、次いでブラインで洗浄し、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4)、濃縮し、そしてＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎを用い、シリカゲルプレート（４０００ミクロン）で、１３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させながらクロマトグラフィーにかけ、９５０mgのジメチル２−（４−フェノキシフェニル）−２−ｎ−ヘキシルマロネートが粘性油として得られた。 1Ｈ  ＮＭＲ（２００mHz ，ＣＤＣｌ3)δ７．３９−６．９２（９Ｈ，ｍ）、３．７５（６Ｈ，ｓ）、２．１０（２Ｈ，ｔ）、１．２９（８Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。
【００５２】
工程２：
Ｍｇ（ＯＣＨ3)2 を下記の通りにして調製した：２５mlの丸底フラスコに、アルゴン下で、Ｍｇチューニング（９０mg、３．７０mmol）、ドライＣＨ3 ＯＨ（２ml）、２滴のＣＣｌ4 及び触媒量のＭｇ粉末を加えた。発熱反応が生じ、そして水素ガスの発生が認められた。一次発熱反応が静まったら、その反応混合物を１時間還流加熱し、次いで室温にまで冷やした。ジメチル２−（４−フェノキシフェニル）−２−ｎ−ヘキシルマロネート（５００mg、１．３０mmol）及び尿素（１６２mg、２．７０mmol）をＭｇ（ＯＣＨ3)2 に加えた。この反応混合物を８５〜９０℃で１時間加熱し、次いで過剰のＣＨ3 ＯＨを流動ペーストが得られるまで留去し、そしてこのペーストを８５〜９０℃で一夜加熱した。その反応体を室温にまで冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮのＨＣｌで洗った。その酸性水性層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水、ブラインで洗い、乾かし（ＭｇＳＯ4)、そして濃縮した。得られる油をＨＰＬＣ（ポラシル）により、溶出液として３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、３３０mgの５−ｎ−ヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオンが白色の泡として得られた。：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００mHz   ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（２ＮＨ，ｓ）、７．４２−６．９９（９Ｈ，ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｔ）、１．２４（８Ｈ，ｍ）、０．８５（３Ｈ，ｔ）；ＨＲＭＳ  Ｃ22Ｈ24Ｎ2 Ｏ4 の計算値  ３８０．１７３６；実験値  ３８０．１７４０。
【００５３】
実施例５
工程１：
不活性雰囲気下で実施：
ドライＴＨＦ（３０ml）中のＮａＨの懸濁物（鉱油中６０％、０．３７ｇ、ヘキサンで洗浄、０．２２ｇ、９．２mmol）にジメチル２−（４−フェノキシフェニル）マロネート（２．５ｇ、８．３３mmol）を慎重に加えた。得られる混合物を室温で３０分撹拌し、次いでベンジルクロロメチルエーテル（１．４３ｇ、１．２７mL、９．１６mmol）を加えた。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、そして飽和ＮＨ4 Ｃｌでクエンチングし、次いでエーテルで抽出した（１００ml）。そのエーテル抽出物を乾かし（ＭｇＳＯ4)、そして濃縮して４．０ｇの粘性油が得られた。それをＨＰＬＣ（ポラシル）を用い、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させながら精製し、２．１ｇのジメチル２−ベンジルオキシメチル−２−（４−フェノキシフェニル）マロネートが粘性油として得られた： 1Ｈ  ＮＭＲ（２００mHz ，ＣＤＣｌ3)δ７．３９−６．９２（９Ｈ，ｍ）、３．７５（６Ｈ，ｓ）、２．１０（２Ｈ，ｔ）、１．２９（８Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。
【００５４】
工程２：
Ｍｇ（ＯＣＨ3)2 を実施例４、工程２に記載の通りにして、Ｍｇ（１１６mg、４．７６mmol）、ドライＣＨ3 ＯＨ（３．０ml）、１滴のＣＣｌ4 、触媒量のＭｇ粉末から調製した。これにジメチル２−ベンジルオキシメチル−２−（４−フェノキシフェニル）マロネート（７００．０mg、１．６７mmol）、尿素（２０８．０ｇ、３．４７mmol）を加え、そしてこの混合物を還流加熱し、そして過剰量のＣＨ3 ＯＨをペーストが得られるまで留去させた。得られるペーストを８５−９０℃で一夜加熱した。実施例４に記載の通りの作業は、濃縮の後、粘性油（０．７５ｇ）を供し、それをシリカゲルプレート（４０００ミクロン）及び４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎによるクロマトグラフィーにかけ、１８０mgの５−ベンジルオキシメチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオンが白色固体として得られた：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００mHz ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（２ＮＨ，ｓ）、７．３８−６．９４（１５Ｈ，ｍ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ  Ｃ24Ｈ20Ｎ2 Ｏ5 の計算値  ４１６．１３７２；実験値  ４１６．１３８３。
【００５５】
実施例６
工程１：
ドライＴＨＦ（５０ml）中のジメチル２−（４−フェノキシフェニル）マロネート（２．５６ｇ、８．５４mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、次いでリチウムジイソプロピルアミン（ＴＨＦ中２Ｍの溶液２ml、９．８mmol）を加えた。その反応液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで臭化アリル（１１．４mg、９．４mmol）を加えた。その反応液を−７８℃で３時間撹拌し、次いで室温にまで温め、そして７５℃で油浴の中で反応がＴＬＣにより完了されたことが示されるまで加熱した。その反応液を室温にまで冷却し、そして１ＮのＨＣｌでクエンチングした。エーテルによる抽出及びそのエーテル抽出物の乾燥（ＭｇＳＯ4)は、粗生成物を供した。ＥｔＯＡｃを利用したシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）での濾過による精製、その後の１１％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＨＰＬＣ（ポラシル）は、１．８ｇのジメチル２−（２−プロペニル）−２−（４−フェノキシフェニル）マロネートを粘性油として供した：
1Ｈ  ＮＭＲ（２００mHz ，ＣＤＣｌ3)δ７．４−６．８５（９Ｈ，ｍ）、５．７５（１Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｍ）、３．７５（６Ｈ，ｓ）、３．１（２Ｈ，ｄ）。
【００５６】
工程２：
ＣＨ2 Ｃｌ2(２００ml）中のジメチル２−（２−プロペニル）−２−（４−フェノキシフェニル）マロネートの溶液（１．８ｇ、５．３mmol）を−７０℃に冷やし、次いでＯ3 を青色が残るまで吹き込んだ。この青色溶液をアルゴンで脱気し、そして−７０℃で撹拌しながらＰｈ3 Ｐ（４．０ｇ、１５．２mmol）で処理し、そして室温にまでゆっくりと温めた。濃縮、それに続く２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを利用するＨＰＬＣ（ポラシル）による精製は１．６６ｇのアルデヒドを油として供した。これをＣＨ3 ＯＨ（１５０ml）に溶かし、そしてＮａＢＨ4(０．１８４ｇ、４．８５mmol）を加え、そしてその反応液を室温で３０分撹拌した。濃縮の後、その残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、そして水、ブラインで洗い、次いで乾かし（ＭｇＳＯ4)、そして濃縮したジメチル２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−フェノキシフェニル）マロネート及びその誘導ラクトンの混合物１．５５ｇが得られた。
【００５７】
工程３：
Ｍｇ（ＯＣＨ3)2 を実施例４、工程２に記載の通りにして、Ｍｇ（１１６mg、４．７６mmol）、３mlのＣＨ3 ＯＨ、１滴のＣＣｌ4 及び触媒量のＭｇ粉末から調製した。これにジメチル２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−フェノキシフェニル）マロネート及びその誘導ラクトンの上記の混合物を加え、その混合物を還流加熱し、そして過剰量のＣＨ3 ＯＨをペーストが得られるまで留去した。得られるペーストを８５〜９０℃で８時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。その反応液をＥｔＯＡｃ及び１０mlの１ＮのＨＣｌに分配した。そのＥｔＯＡｃ層を分け、乾かし（Ｎａ2 ＳＯ4)、そして濃縮して６００mgの粗生成物が得られた。Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎを利用し、シリカゲルプレート（２０００ミクロン）を用い、ＥｔＯＡｃで溶出させるクロマトグラフィーは１２０mgの純５−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２，４，６−トリオンを白色固体として供した：
ＩＲ（ＫＢｒ）３２１４、３１００、１７６５（ｓｈ）、１７０５cm−１； 1Ｈ  ＮＭＲ（４００mHz ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４８（２Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ−Ｈ）、７．４５−６．９５（９Ｈ，ｍ）、４．８５（１Ｈ，ｔ，ＯＨ）、３．５０（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ  Ｃ18Ｈ16Ｎ2 Ｏ5 の計算値  ３４０．１０５９、実験値  ３４０．１０５５。
【００５８】
実施例７
【表２】
0003655551.tif 000006
【００５９】
製造手順：
１．品目１，２及び３を適当なミキサーの中で１５分混合する。
２．工程１の粉末混合物を１５％のＰｏｖｉｏｌｏｎｅ  Ｋ３０溶液（品目４）と共に粒状化する。
３．工程２の顆粒を５０℃で乾かす。
４．工程３の顆粒を適当な混練装置に適す。
５．品目５を工程４の混練顆粒に加え、そして５分混合する。
６．工程５の顆粒を適当なプレスで圧窄する。
７．適当なエアースプレーシステムを用い、工程６の中核をヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ−２９１０、タルク及び二酸化チタンを含むフィルコート懸濁物でコーティングする。
【００６０】
実施例８
【表３】
0003655551.tif 000007
【００６１】
製造手順
１．品目１，２及び３を適当なミキサーで１５分混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．工程２の粉末混合物を適当なカプセルに詰める。