(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリエチレングリコールの等温結晶化時間を測定することを特徴とする溶融造粒に適したポリエチレングリコールの選別法。
【請求項２】
ポリエチレングリコールの等温結晶化時間を測定することにより選別したポリエチレングリコールを用いることを特徴とする造粒法。
【請求項３】
ポリエチレングリコールの等温結晶化時間を測定することにより溶融造粒に適したポリエチレングリコールを選別する工程を含む造粒法。
【請求項４】
ポリエチレングリコールの等温結晶化時間を測定することにより溶融造粒に適したポリエチレングリコールを選別し、前記工程において選別されたポリエチレングリコールを用いて溶融造粒することを特徴とする造粒物の製造法。
【請求項５】
造粒物が塩酸セトラキサートの造粒物である請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
造粒物がオフロキサシンの造粒物である請求項４に記載の製造法。
【請求項７】
ポリエチレングリコールの等温結晶化時間を測定することを特徴とする溶融造粒に適したポリエチレングリコールのロットの選別法。
【請求項８】
ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６０００である請求項７に記載の選別法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、溶融造粒物に関し、それらの製造法に関し、またそれらに用いるポリエチレングリコールの選別法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品等の粉末を造粒して得る細粒や顆粒は投与に便利な製剤であるが、これをさらに被覆して味のマスキング等をすることもある。これらの目的のためには、粉体を、粒径１５０〜８４０  μｍ  の粉粒状低融点物質と流動層でその低融点物質の融点以上に加熱して造粒する流動層溶融造粒法が特に有用である（特公平  ４−１３０１９  号参照）。
【０００３】
この粉粒状低融点物質の代表例としてポリエチレングリコール類がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ところが、粉粒状のポリエチレングリコールを用いて流動層溶融造粒した時に、ロットによって微粉が多い不良品が発生することが認められた。そこで、このロットによるポリエチレングリコールの品質の違いを検討したが、凝固点、粒度分布、平均分子量、融解時の粘度、ｐＨ、結晶性等に大きな差はなく、少量で造粒を試みてよいロットを選ぶよりよい方法がなかった。本発明者は、優れた造粒物を得るために更に種々な観点からポリエチレングリコールを検討して本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ポリエチレングリコールの等温結晶化時間を測定することにより溶融造粒に適したポリエチレングリコールを選別する方法に関し、また、等温結晶化時間の比較的長いポリエチレングリコールを用いて造粒する方法に関し、更に等温結晶化時間の比較的長いポリエチレングリコールを用いて造粒された細粒または顆粒に関する。
【０００６】
ポリエチレングリコールを選別するには示差走査熱量計（ＤＳＣ）を使用するのが一般的である。測定用のパンに試料を入れ融点以上の温度、例えば融点の２０℃上まで加熱して試料を融解させる。この温度に約５分間保持後液体窒素で１００  ℃／分以上の降温速度で凝固点を下回る一定温度まで急速冷却し、その温度を保って試料を結晶化させる。このときの凝固に伴う発熱現象をＤＳＣを用いて追跡測定する。この結晶化（ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）に要する時間が等温結晶化時間である。なお、等温結晶化時間の測定に関しては  Ｎｅｔｓｕ  ４（１）７〜９  頁（１９７７）、  高分子論文集  ３２  （９）  ５３７  〜５４４  頁  （１９７５）  等の文献を参照することができ、条件は適宜定めてよい。なお、ポリエチレングリコールとしては分子量４０００以上のものが適当である。
【０００７】
この方法でポリエチレングリコールを試験したとき、等温結晶化時間の長い物と短い物の二種類のポリエチレングリコールが見出される。等温結晶化時間は測定時の温度や降温速度等の条件の影響を受けるので、適当なポリエチレングリコールを一定の数値で表すのは必ずしも適切ではない。実施例に示した条件によれば大略２分以上の等温結晶化時間のものが良い造粒物を生じる。
【０００８】
等温結晶化時間の短いポリエチレングリコールを用いて各種薬物の溶融造粒を行うと、微粉（例えば１５０  μｍ  以下）が多く生じ、全体としての造粒物はその目的を充分に達成できない。一方、等温結晶化時間の比較的長いポリエチレングリコールを用いて溶融造粒した場合は、微粉の少ない優れた造粒物を収率よく得ることができる。この造粒物は、薬物を経口投与する製剤として有用であるが、更に打錠して錠剤とすることもでき、また、この造粒物を更に被覆して味を遮蔽した被覆造粒物とすることもできる。
【０００９】
造粒の方法は種々知られており、例えば、攪拌溶融造粒法（ハイスピードミキサー（深江工業（株））、バーチカルグラニュレーター（パウレック（株））、ファーマ・マトリックス（奈良機械製作所（株））、レーディゲミキサー（松坂貿易（株））等を使用）、転動溶融造粒法（バイトロニック（徳寿製作所（株））、マルチプレックス（パウレック（株））、ＣＦグラニュレーター（フロイント産業（株））、ニュー／マルメライザー（不二パウダル（株））、スピラコータ（岡田精工（株））等を使用）、流動層溶融造粒法（グラット式流動層造粒機（フロイント（株）−大川原製作所）、フローコータ（ＦＬＯ−５等、フロイント産業（株））、ＷＳＧ（パウレック（株））等を使用）を挙げることができ、流動層溶融造粒法は特に好適である。
【００１０】
【実施例】
次に実施例を挙げて説明する。
実施例１：ポリエチレングリコールの選別
示差走査熱量計（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  社製  ＤＳＣ  ７、  入力補償型）を用い、ポリエチレングリコール  ６０００  約５ｍｇ  を測定用のパンに入れ、ヘリウムガス気流下８０℃に２分間加熱して溶融させた。この温度に約５分間保持した後、液体窒素で２００  ℃／分の速度で４５℃まで急速冷却し、その温度を保ってポリエチレングリコールを結晶化させた。
【００１１】
六種類のロットについての結晶化時間の測定結果と凝固点、粒度分布、水酸基価、平均分子量、融解時の粘度、ｐＨを合わせて表１に示す。
【００１２】
【表１】
0003618108.tif 000002
【００１３】
なお、測定法はそれぞれ次の通りである。
凝固点      ：日本工業規格  ＪＩＳ  Ｋ−００６５
粒度分布    ：５０号、６０号、８３号および１００  号の篩と上蓋、底蓋を用意して篩目の細かい物を下にし、順次粗いものを積み重ねる。試料約１００ｇを量り、最上部の篩に入れ、上蓋をして篩震盪機に取りつけ５分間震盪させる。各篩上および底蓋に残った試料の重量を量り分布を求める。
水酸基価    ：日本工業規格  ＪＩＳ  Ｋ−１５５７６．４
平均分子量  ：水酸基価を算出した後に以下の計算式により求める。
【００１４】
【数１】
0003618108.tif 000003
【００１５】
融解時の粘度：日本工業規格  ＪＩＳ  Ｋ−２２８３の石油製品動粘度測定法に準じ、検定済Ｃａｎｎｏｎ−Ｆｅｎｓｋｅ  Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒを使用して９８．８９  ℃の動粘度を測定する。上の表には小数点以下を四捨五入して示した。
ｐＨ          ：試料５ｇを２５℃の純水９５ｇ  に溶かし、ガラス電極を用いて測定する。
【００１６】
実施例２：造粒
流動層造粒機（ＦＬＯ−５型）に塩酸セトラキサート２．８ｋｇ  、トウモロコシデンプン１．０ｋｇ  およびポリエチレングリコール６０００（粒径１５０  〜２５０  μｍ）  １．２ｋｇを入れ、吸気温度８０℃で加熱流動させながら造粒した。冷却した後、５００  μｍ  の篩で篩過し造粒物を得た。
【００１７】
この造粒物の粒度分布を測定した。１００  号篩下（１５０μｍ  以下）  の微粉量は次の通りであった。
【００１８】
【表２】
0003618108.tif 000004
【００１９】
等温結晶化時間が比較的短いロット、すなわちロットＡ、ロットＤおよびロットＧでの微粉発生が多いことが認められた。等温結晶化時間が２分以上のロットでの微粉発生は少なく、特にロットＣの造粒物は優れていた。
【００２０】
実施例３：造粒
実施例２の塩酸セトラキサートに代えて、２００メッシュ乳糖を６０号篩（２５０μｍ）で篩過したものを用いて流動層溶融造粒した。
【００２１】
この造粒物の粒度分布を測定した。１００  号篩下（１５０μｍ  以下）  の微粉量は次の通りであった。
【００２２】
【表３】
0003618108.tif 000005
【００２３】
実施例４：造粒
実施例２の塩酸セトラキサートに代えて、オフロキサシンを用いて同様に流動層溶融造粒した。粒度分布は次の通りであった。
【００２４】
【表４】
0003618108.tif 000006
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば溶融造粒に適したポリエチレングリコールを容易に選別することができ、これを用いて微粉発生を少なく優れた造粒物を収率よく得ることができる。