(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンを保護反応に供して、式（ＶＩＩ）：
【化１】
0003621373.tif 000031
（式中、Ｒ2はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物を得、化合物（ＶＩＩ）をフリーデルクラフツ反応の条件下、ハロゲン化アセチルと反応させて式（ＶＩＩＩ）：
【化２】
0003621373.tif 000032
（式中、Ｒ2はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物を得、該化合物（ＶＩＩＩ）のアセチル基を酸化し、所望により、脱保護することを特徴とする式（Ｉ）
【化３】
0003621373.tif 000033
（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物又はその３−カルボキシル基のハロゲン化物、酸無水物又はスクシンイミドエステルの製造法。
【請求項２】
Ｒ2で示されるヒドロキシ保護基がアルキル、アルコキシアルキル、アシル、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル置換シリル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル又はテトラヒドロピラニルである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ2で示されるヒドロキシ保護基がアリールスルホニルである請求項１記載の製造法。
【請求項４】
５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンを保護反応に供して、式（ＶＩＩ）：
【化４】
0003621373.tif 000034
（式中、Ｒ2はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物を得、化合物（ＶＩＩ）をフリーデルクラフツ反応の条件下、ハロゲン化アセチルと反応させて式（ＶＩＩＩ）：
【化５】
0003621373.tif 000035
（式中、Ｒ2はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物を得、化合物（ＶＩＩＩ）のアセチル基を酸化し、所望により、脱保護して式（Ｉ）
【化６】
0003621373.tif 000036
（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物又はその３−カルボキシル基のハロゲン化物、酸無水物又はスクシンイミドエステルを得、化合物（Ｉ）又はその３−カルボキシル基のハロゲン化物、酸無水物又はスクシンイミドエステルを、
（１）式（Ｖ）：
【化７】
0003621373.tif 000037
（式中、Ｘは上記定義に従う）
で示される化合物と反応させるか、又は
（２）式（Ｖ’）：
【化８】
0003621373.tif 000038
で示される化合物又はその塩と反応させ、次いで酸化し、ウイッチヒ反応の条件
下、イリドと反応させ、
（３）所望により、脱保護することを特徴とする式（ＶＩ）：
【化９】
0003621373.tif 000039
（式中、Ｒ及びＸは上記定義に従い、二重結合はＥ配置又はＺ配置を表す）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬の分野で有用な化合物の製造原料として重要な、５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（Ｉ）：
【化１０】
0003621373.tif 000002
（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ保護基を表す）
で示される５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸誘導体は、薬理学的に活性な化合物の製造における出発物質として重要である。例えば、この化合物（Ｉ）は、一般式（ＶＩ）：
【０００３】
【化１１】
0003621373.tif 000003
（式中、Ｒは上記定義に従い、Ｘは水素又はアルキルを表す）
で示されるベンゾチオフェンカルボン酸アミド誘導体の合成原料として不可欠である。該ベンゾチオフェンカルボン酸アミド誘導体は、特異的なＰＧＤ２拮抗剤であり、ＰＧＤ２産生過多に起因する肥満細胞機能不全に関連した様々な疾患、例えば、全身性肥満細胞症や全身性肥満細胞活性化障害の治療剤、抗気管支収縮剤、抗喘息剤、抗アレルギー性鼻炎剤、抗アレルギー性結膜炎剤、抗蕁麻疹剤、虚血再灌流障害治療薬、抗炎症剤、抗アトピー性皮膚炎剤として有用であることが知られている（ＷＯ９７／００８５３、ＰＣＴ／ＪＰ９７／０４５２７（ＷＯ９８／２５９１９））。中でも、式（ＶＩ）で表される化合物中、ＯＲが５−ヒドロキシであってＸが水素である化合物（化合物Ａと呼称）は、高いＰＧＤ２拮抗活性を示し、優れた鼻閉抑制作用を示すことから、鼻閉症の治療剤として有望と考えられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記化合物の製造法の一例は、以下の反応式で示される（ＰＣＴ／ＪＰ９７／０４５２７（ＷＯ９８／２５９１９））。
【化１２】
0003621373.tif 000004
【０００５】
化合物Ａの広範な臨床適用を可能にするためにも、出発物質の１つである化合物（Ｉ）の工業化に適した、安全で効率的な製造法の確立が不可欠である。
しかしながら、化合物（Ｉ）のように、５位にヒドロキシ基を有するベンゾチオフェン酸誘導体の製造は困難であり、従来の方法はいずれも、多数の複雑な工程を要し、非効率的で収率が低く、工業化に適するものではなかった。例えば、５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェンをブロム化し、得られた３−ブロモ−５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェンの５−アセトキシ基をベンジル基で保護し直して３−ブロモ−５−ベンジルオキシベンゾ［ｂ］チオフェンとし、マグネシウムでメタル化した後、炭酸ガスを導入し、ベンジル基を除去する方法（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （Ｃ）．  １９６７，  １８９９−１９０５）や、５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンのフリーデル・クラフト反応を行って３−アセチル−５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンとし、次いで次亜塩素酸ナトリウムで酸化して５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸を得（日本化学雑誌８６巻、１０号、１０６７−１０７２（１９６５），  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ  （Ｃ）．  １９６７，  ２０８４−２０８９）、これを原料にして５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸や５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸へ誘導する方法が知られている。しかし、いずれの方法の場合でも、原料の５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンや５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンが市販されておらず、適当な試薬から合成する（例えばＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ５７  １６１１（１９３５），  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  ２５，  １２７１（１９８８））必要があり合成ステップは長く、複雑になっている
【０００６】
本発明は、上記の従来法が抱えている課題を解決し、化合物（Ｉ）の工業生産に適した効率的で安全な製造法を提供するものである。
【０００７】
即ち、本発明は、４−メルカプトフェノールをプロパルギル基の導入及びヒドロキシル基の保護反応に供して、式（ＩＩ）：
【化１３】
0003621373.tif 000005
（式中、Ｒ１はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物を得、化合物（ＩＩ）を酸化して式（ＩＩＩ）：
【化１４】
0003621373.tif 000006
（式中、Ｒ１は上記定義に従う）
で示される化合物を得、化合物（ＩＩＩ）を熱転移反応に供して式（ＩＶ）：
【化１５】
0003621373.tif 000007
（式中、Ｒ１は上記定義に従う）
で示される化合物を得、次いで、化合物（ＩＶ）のヒドロキシメチル基を段階的に酸化し、所望により、脱保護することを特徴とする式（Ｉ）：
【化１６】
0003621373.tif 000008
（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物又はその反応性誘導体の製造法を提供するものである。
【０００８】
本発明はまた、５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンを保護反応に供して、式（ＶＩＩ）：
【化１７】
0003621373.tif 000009
（式中、Ｒ２はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物を得、化合物（ＶＩＩ）をフリーデルクラフツ反応の条件下、ハロゲン化アセチルと反応させて式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】
0003621373.tif 000010
（式中、Ｒ２はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物を得、該化合物（ＶＩＩＩ）のアセチル基を酸化し、所望により、脱保護することを特徴とする式（Ｉ）：
【化１９】
0003621373.tif 000011
（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物又はその反応性誘導体の製造法を提供するものである。
【０００９】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を用いて前記の一般式（ＶＩ）で示される５ーヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸誘導体を製造する方法を提供する。即ち、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその反応性誘導体を、
（１）式（Ｖ）：
【化２０】
0003621373.tif 000012
（式中、Ｘは水素又はアルキルを表す）
で示される化合物と反応させるか、又は
【００１０】
（２）式（Ｖ’）：
【化２１】
0003621373.tif 000013
で示される化合物又はその塩と反応させ、次いで酸化し、ウイッチヒ反応の条件下、イリドと反応させ、
【００１１】
（３）所望により、脱保護することを特徴とする式（ＶＩ）：
【化２２】
0003621373.tif 000014
（式中、Ｒ及びＸは上記定義に従い、二重結合はＥ配置又はＺ配置を表す）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物の製造法を提供するものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本明細書において用いる語句の定義を以下に示す。
「ヒドロキシ保護基」としては、アルキル、アルコキシアルキル、アシル、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル置換シリル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル又はテトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００１３】
「アルキル」としては、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖状又は分枝状のアルキルを意味し、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、ｔｅｒｔ−ぺンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル及びイコシル等が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが好ましい。
【００１４】
「アルコキシ」としては、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状又は分枝状のアルコキシを意味し、具体的にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｓ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、ｉ−ヘキシルオキシ、ｓ−ヘキシルオキシ、ｔ−ヘキシルオキシ等が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシが好ましい。
【００１５】
「アルコキシアルキル」としては、アルキル基にアルコキシ基が置換したものであって、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル等が挙げられる。
【００１６】
「アシル」としては、脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸由来のＣ１〜Ｃ１１アシルを意味し、脂肪族カルボン酸由来のアシルは、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等が挙げられ、芳香族カルボン酸由来のアシルはベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等が挙げられる。
【００１７】
「アリール」としては、フェニル、ナフチル又は多環芳香族炭化水素基等が挙げられる。またアリールは以下の置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はｔｅｒｔ−ペンチル）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ又はジエチルアミノ）等が挙げられる。置換基は、すべての可能な位置で１個又は１個以上置換されていてよい。アリールとしては、具体的には、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル又は４−ヨードフェニル等が挙げられる。
【００１９】
以下に説明する「アラルキル」、「アリールスルホニル」、「アリールオキシカルボニル」又は「アラルキルオキシカルボニル」のアリール基も上記同様の置換基を有してもよい。
【００２０】
「アラルキル」とは、アルキル基にアリール基が置換したものであって、ベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ナフチルメチル又はフェネチル等が挙げられる。
【００２１】
「アルキルスルホニル」としては、スルホニル基にアルキル基が置換したものであって、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる。
【００２２】
「アリールスルホニル」としては、スルホニル基にアリール基が置換したものであって、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等が挙げられる。
【００２３】
「アルキル置換シリル」としては、モノ−、ジ−又はトリ−アルキル置換シリルを意味し、メチルシリル、ジメチルシリル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
【００２４】
「アルコキシカルボニル」としては、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００２５】
「アリールオキシカルボニル」としては、フェノキシカルボニル等が挙げられる。
【００２６】
「アラルキルオキシカルボニル」としては、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００２７】
前記の各式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲで示されるヒドロキシ保護基としては、上記の全ての基が好ましいが、中でもアリールスルホニルがより好ましく、ベンゼンスルホニルが特に好ましい。
【００２８】
一般式（ＶＩ）の化合物の塩としては、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基との塩（例えば、トロメタミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、２−アミノブタン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−ブチルジメチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、フルフリルアミン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、１−ナフタレンメチルアミン、ジフェニルベンジルアミン、トリフェニルアミン、１−ナフチルアミン、１−アミノアントラセン、２−アミノアントラセン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−メチルモリホリンもしくはピリジン）との塩、又はアミノ酸塩（例えば、リジンもしくはアルギニン塩）を挙げることができる。
【００２９】
式（Ｖ’）のアミノアルコールの塩としては、有機酸（例えば、安息香酸等）、無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）との塩を挙げることができる。
【００３０】
本発明に係る最終化合物は前記の一般式（ＶＩ）で示され、アルケニレン側鎖（５−ヘプテニレン鎖）の２重結合は、Ｅ配置又はＺ配置のいずれでもよい。
以下に、本発明方法を詳しく説明する。なお、反応の障害となる置換基が存在する場合には、適宜、保護し、望ましい段階でその保護基を脱保護すればよい。そのような保護及び脱保護の方法は、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
【００３１】
方法Ｉ
【化２３】
0003621373.tif 000015
（式中、Ｒ及びＲ１は上記定義に従う）
【００３２】
（第１工程）
本工程は、４−メルカプトフェノール（１）のメルカプト基にプロパルギル基を導入し、ヒドロキシ基を保護する工程である。
プロパルギル基の導入は、ハロゲン化プロパルギル、例えば、臭化プロパルギル、塩化プロパルギル等を用い、塩基性物質の存在下に行う。塩基性物質として、例えば無機塩基の炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど、有機塩基としてトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどを用い、アセトン、酢酸エチルエステル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中室温下、数十分から数時間で達成される。
【００３３】
更に塩基として水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの様な強塩基を用いた場合、トルエン−水、キシレン−水の様な２層系の溶媒中でも達成することができる。
【００３４】
ヒドロキシ基の保護は、通常のヒドロキシ保護基を用いて、常法に従って行うことができる。本発明に用いる保護基としては、下記の第２工程、第４工程、及び化合物（ＶＩ）の製造（方法ＩＶ）における第２工程の酸化反応や、第３工程のウイッチヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応で変化を受けないこと、更には第４工程で容易に脱保護されると共に、その脱離基が化合物Ａ（式（ＶＩ）中ＯＲが５−ヒドロキシ、Ｘが水素、二重結合がＺ配置である化合物）と容易に分離、精製できるものが好ましい。そのようなヒドロキシ保護基として、アルキル、アルコキシアルキル、アシル、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル置換シリル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル又はテトラヒドロピラニルを挙げることができる。
【００３５】
しかしながら、強塩基性条件下で行うウイッチヒ反応で脱離されず、化合物Ａ合成の第４工程では容易に脱保護され、しかも化合物Ａと容易に分離できるという条件を考慮すると、アリールスルホニルがより好ましく、ベンゼンスルホニル基が特に好ましい。ベンゼンスルホニル基は、無水溶媒中、塩基に比較的安定であり、脱保護処理後に生成するベンゼンスルホン酸は水に可溶であり、化合物Ａを含む、最終目的物（ＶＩ）との分離が容易である。保護、及び脱保護反応は、当業者既知の方法で行うことができる。例えば、ベンゼンスルホニル基の場合、ベンゼンスルホニル化は塩化ベンゼンスルホニルを用いプロパルギル化と同様に行うことで達成される。
【００３６】
（第２工程）
本工程は、化合物（ＩＩ）の酸化に関する。このような場合の酸化方法として、過酸化水素水−酢酸（Ｊ．  Ａｍ，  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ８７，  １１０９−１１１４  （１９６５），過酸化水素水−塩化チタン（ＩＩＩ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，  ２０４−２０６），ｍ−クロロ過安息香酸（Ｏｒｇ．  Ｓｙｎｔｈ．，  ６４，  １５７−１６３  （１９８５），メタ過よう素酸ナトリウム（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７，  ２８２−２８４  （１９６２）等を用いる方法が知られている。本工程としては、３０％過酸化水素水を僅か過剰に使用し、溶媒として蟻酸を含むメタノール、エタノール、イソプロパノール、３級ブタノールのアルコール系の溶媒を用いる方法が好ましい。本反応は、冷却下もしくは室温にて、数十分から数時間で達成される。
【００３７】
（第３工程）
本工程は、化合物（ＩＩＩ）の熱転移反応によるヒドロキシメチル体（ＩＶ）ヘの変換に関する。本工程の熱転移反応は、Ｊ．  Ｃ，  Ｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．，  １９７４，  ８４８−８４９に記載の方法に従って行う。この反応における溶媒としては、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸プロピル、３−ペンタノン等が好ましい。反応は、これらの溶媒中で数時間還流して生成した中間体に、酸（パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等）を加えることにより、達成される。
【００３８】
（第４工程）
本工程は、化合物（ＩＶ）を酸化し、カルボン酸（Ｉ）ヘ導く工程である。酸化は直接又は段階的に行うことができ、芳香族の第１級アルコール類を対応するカルボン酸に直接、酸化する場合の酸化剤としては、クロム酸類（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  １９８６，  ２８５−２８８）、過マンガン酸カリウム（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １８，  ８０６−８０９  （１９５３）、酸化ルテニウム類（Ｊ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．，  １９７９，  ５８−５９）等がある。しかし、反応時間が長いこと、反応後の酸化剤の無害化処理が必要であること、試薬が不安定であること及び／又は操作が複雑であることに加え、収率の点で問題点がある。
【００３９】
これに対して、１級アルコールをアルデヒドに酸化した後、カルボン酸に誘導する段階的な酸化法の方が、収率の点で有利な場合がある。通常、アルコールからアルデヒドへの酸化反応は、クロム酸系の酸化剤、例えばジョンズ試薬（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４０，  １６６４−１６６５  （１９７５））、コリンズ試薬（Ｊ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．，  １９７２  １１２６）、ピリジニウム・クロロクロメート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２６４７−２６５０  （１９７５））を酸化剤として用いて行われる。その他、二酸化マンガン（Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ．，  ３９，  ８５８−８６２  （１９５６））やジメチルスルホキシドを用いるスワーン酸化（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３，  ２４８０−２４８２  （１９７８））も既知である。しかしながら、これらの従来法には、以下の問題点がある。即ち、クロム酸類は人体に有害な金属であるため、使用後、無害化処理が必要である。また、ジメチルスルホキシド−オキザリルクロリドを用いるスワーン酸化は、作業者にとって有害な一酸化炭素の発生や硫黄由来の臭気があることに加えて、例えば、−５０℃から−７８℃の低温で行う必要があることから、大量合成には適さない。
【００４０】
また、アルコール体（ＩＶ）を２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）類の存在下、文献記載の方法（例、  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ５２，  ２５５９−２５６２  （１９８７））に準じて、ハロゲンオキソ酸等の酸化剤を用いる酸化法を適用することにより、従来法の問題点を解決し、ほぼ定量的にアルデヒド（ＩＶ’）を得ることができる。ＴＥＭＰＯ類としては（例えば、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセチルアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−シアノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル等が用いられる。ハロゲンオキソ酸としては例えば、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、高度さらし粉等が用いられる。また、酸化剤の溶液を炭酸水素ナトリウム、塩酸、硫酸等の鉱酸で例えば、ｐＨ８．５〜９．５に調整するか、炭酸水素ナトリウムの存在下に酸化剤の溶液を加えてもよい。溶媒として酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン中で、氷冷下から室温で数分から数十分で達成される。
【００４１】
次いで、生成したアルデヒド体（ＩＶ’）の反応液を酸性にし、その溶液に亜塩素酸ナトリウムと過酸化水素水を加えると、氷冷下、数十分から数時間でカルボン酸に変換される。
【００４２】
さらに、所望により、５−ヒドロキシ保護基を脱保護し、及び／又は３−カルボキシル基の反応性誘導体に導いてもよい。そのような反応性誘導体とは、対応するハロゲン化物（例、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、酸無水物（例、ギ酸もしくは酢酸との混合酸無水物）、活性エステル（例、スクシンイミドエステル）等を意味し、通常、アミノ基のアシル化に使用するアシル化剤を包含する。例えば、酸ハロゲン化物とするときは、カルボン酸をハロゲン化チオニル（例、塩化チオニル）、ハロゲン化リン（例、三塩化リン、五塩化リン）、ハロゲン化オキザリル（例、塩化オキザリル）等と公知の方法［例、新実験化学講座１４巻１７８７頁（１９７８）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ８５２−８５４（１９８６）；新実験化学講座２２巻１１５頁（１９９２）］に従って反応させる。
【００４３】
方法ＩＩ
【化２４】
0003621373.tif 000016
（式中、Ｒ及びＲ２は上記定義に従う）
【００４４】
（第１工程）
本工程は、化合物（７）の５位のヒドロキシ基を保護する工程である。
本工程の出発物質（７）は、文献（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ５７，  １６１１−１６１６  （１９３５），  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．，  ５２７，  ８３−１１４  （１９３８），  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ７８，  ５３５１−５３５７  （１９５６），  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４１，  １１１８−１１２４  （１９７６））に記載の既知化合物である。この化合物の水酸基を方法Ｉの第１工程に記載の方法と同様の方法で適宜保護する。例えば、ベンゼンスルホニル基で保護する場合、無機塩基の炭酸ナトリウム、炭酸カリウムや有機塩基のトリエチルアミン、トリプロピルアミンの存在下、塩化ベンゼンスルホニルに加える。溶媒としてはアセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフランが望ましい。本反応は室温から溶媒の沸点で数分から数時間で達成される。なお、化合物（ＶＩＩ）は、一般にショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）反応と言われ、広く用いられている方法に従っても合成できる。
【００４５】
（第２工程）
本工程はフリーデル−クラフト反応により、化合物（ＶＩＩ）の３位へアセチル基を導入する工程である。アセチル基の導入は例えば、塩化アセチルか臭化アセチルを用い、触媒として、例えば塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化錫、三弗化ほう素などのルイス酸の存在下で行う。溶媒として二硫化炭素、ニトロベンゼンやハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレン、塩化エチレン等が用いられる。通常、反応は、氷冷下から室温で、数時間で達成される。副産物として少量生成する２位アセチル体は再結晶法により容易に除くことが可能である。
【００４６】
（第３工程）
本工程は化合物（ＶＩＩＩ）のアセチル基を、次亜ハロゲン酸塩の存在下、酸化してカルボン酸（Ｉ）又はその反応性誘導体へ導く工程である。次亜ハロゲン酸塩としては、次亜ハロゲン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が好ましく、次亜塩素酸又は次亜臭素酸のカリウム、ナトリウム又はカルシウム塩が特に好ましい。
【００４７】
これらの塩の水溶液中、比較的低温で酸化は進行するが、被酸化体の溶解度を上げるために、溶媒としてジオキサン、１，２−ジメトキシエタンを用いてもよい。反応は室温もしくは加温し、数時間から十数時間で達成される。
【００４８】
方法ＩＩＩ
【化２５】
0003621373.tif 000017
（式中、Ｒ及びＸは上記定義に従い、二重結合はＥ配置又はＺ配置を表す）
【００４９】
本工程は、方法Ｉ又は方法ＩＩで得られた式（Ｉ）で示される化合物又はその反応性誘導体に式（Ｖ）で示される化合物を反応させ、式（ＶＩ）で示される化合物にする工程である。
本反応法における化合物（Ｖ）は、特公平６−２３１７０号明細書に記載された方法により製造することができる。
【００５０】
反応は、通常のアミノ基のアシル化反応の条件に従って行うことができる。例えば、カルボン酸のハロゲン化物を用いる場合には、一般にショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）反応として広く用いられている方法によって行う。即ち、アルカリ水溶液中でアシル化するアミンを冷却攪拌下に、通常、カルボン酸ハロゲン化物を滴下して反応させ、発生する酸をアルカリで除く。また、カルボン酸を反応性誘導体とはせずに、遊離のまま使用する場合には、アミンとカルボン酸の縮合反応に使用する縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）の存在下、常法通り行う。
【００５１】
方法ＩＶ
【化２６】
0003621373.tif 000018
（式中、Ｒ及びＸは上記定義に従い、二重結合はＥ配置又はＺ配置を表す）
【００５２】
（第１工程）
本工程は、式（Ｉ）で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体に式（Ｖ’）で示される化合物またはその塩を反応させ、式（ＩＸ）で示される化合物にする工程であり、方法ＩＩＩと同様にして製造することができる。尚、式（Ｖ’）で示される化合物の一部については、その製造方法がＣｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  Ｖｏｌ．３７，  Ｎｏ．  ６  １５２４−１５３３  （１９８９）に記載されている。
【００５３】
（第２工程）
本工程は、式（ＩＸ）で示される化合物を酸化し、式（Ｘ）で示されるアルデヒド化合物にする工程である。本工程は、酸化剤として、例えばクロム酸系の酸化剤、例えばジョーンズ試薬、コリンズ試薬、ピリジニウム・クロロクロメート、ピリジニウム・ジクロメート、ジメチルスルホキシド−オキザリルクロリド等を用い、塩素化炭化水素系のクロロホルム、ジクロロメタン、エーテル系のエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはアセトン、ベンゼン等の溶媒中、冷却下または室温で数時間実施すればよい。
【００５４】
（第３工程）
本工程は、式（Ｘ）で示される化合物とイリド（Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ）を反応させて二重結合を生成させる工程である。二重結合を生成させる反応は、ウイッチヒ反応の常法に従って行えばよい。反応に用いるイリドは、塩基存在下、トリフェニルホスフィン及び縮合させたいアルキルを持つハロゲン化アルキル、例えば、５−ブロモペンタン酸より合成したホスホニウム塩を処理して合成する。塩基としては、ジムシルナトリウム、ジムシルカリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、カリウム−３−ブトキシドまたはリチウムジイソプロピルアミド等を挙げることができる。本反応は溶媒として例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはジメチルスルホキシドを用い、室温で数時間完了する。
【００５５】
（第４工程）
本工程はＲがヒドロキシ保護基の場合、所望ならば化合物（ＶＩ）のヒドロキシ保護基を除去し、さらに化合物（ＶＩ−１）に導く工程である。本工程は、常法に従って行うことができる。触媒として、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム等を使用する。溶媒としてメタノール−水、エタノール−水、アセトン−水、アセトニトリル−水、望ましくはジメチルスルホキシド−水等で数十分から数時間加温することにより完了する。
【００５６】
【発明の実施の形態】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。本実施例中における略語の意味は以下の通りである。
Ｐｈ：フェニル；Ａｃ：アセチル；ＴＥＭＰＯ；２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
【００５７】
【実施例】
実施例１
（１）第１工程  ベンゼンスルホン酸４−（２−プロピン−１−イルチオ）フェニル（２）
【化２７】
0003621373.tif 000019
【００５８】
４−メルカプトフェノール（１）（３７．８５ｇ，  ３００ｍｍｏｌ）、臭化プロパギル（４２．８２ｇ，  ３６０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７５７ｍｌ）に溶かした。その溶液に氷冷攪拌下、トリエチルアミン（４２．５ｇ，  ４２０ｍｍｏｌ）を２５分で滴下した。同温度で１．５時間攪拌を続けた後、トリエチルアミン（４２．５ｇ，  ４２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで塩化ベンゼンスルホニル（６３．５８ｇ，  ３６０ｍｍｏｌ）を２０分で滴下した。同温度で１時間後、冷却浴を除き室温で３０分攪拌し、氷水（５００ｍｌ）と２規定塩酸（１１０ｍｌ）を加えて２層を分液した。水層は酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合併て水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、油状物として標題の化合物（２）を１００．０４ｇ得た。粗収率  １０９％。
【００５９】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）；  ３３０６，  ３０７１，  ３０３１，  ３０１９，  ３００９，  １５８５，  １４８６，  １４４９，  １３７８  ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３），  ３００ＭＨｚ；  ２．２３（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ），  ３．５６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ），  ６．９４  ａｎｄ  ７．３４（ｅａｃｈ  ２Ｈ，  ｅａｃｈ  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．５１〜７．５６（２Ｈ，  ｍ），  ７．６８（１Ｈ，  ｍ），  ７．８２〜７．８５（２Ｈ，  ｍ）
【００６０】
（２）第２工程  ベンゼンスルホン酸４−（２−プロピン−１−イルチオ）フェニル（３）
【化２８】
0003621373.tif 000020
【００６１】
上記（１）で得た化合物（２）（６０．８ｇ，  １８３ｍｍｏｌ）をぎ酸（３０．４ｍｌ）とメタノール（１２２ｍｌ）に溶かし、次いで３１％過酸化水素水（２６．２９ｇ，  ２４０ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、氷水（２４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合併して５％炭酸ナトリウム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、油状物として標題の化合物（３）を６５．４７ｇ得た。粗収率  １１７％。
【００６２】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）；  ３３０５，  ３０６６，  ３０３２，  ３０１２，  １５８６，  １４８６，  １４４９，  １３８２  ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３），  ３００ＭＨｚ；  ２．３４（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝３．９Ｈｚ），  ３．５８  ａｎｄ  ３．６８（ｅａｃｈ  １Ｈ，  ｅａｃｈ  ｄｄ，  Ｊ  ＝３．９  ａｎｄ  ２３．７Ｈｚ），  ７．１８  ａｎｄ  ７．６７（ｅａｃｈ  ２Ｈ，  ｅａｃｈ  ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ），  ７．５１〜７．５９（２Ｈ，  ｍ），  ７．  ６６（１Ｈ，  ｍ），  ７．８２〜７．８７（２Ｈ，  ｍ）
【００６３】
（３）第３工程  ５−ベンゼンスルホニルオキシ−３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（４）
【化２９】
0003621373.tif 000021
【００６４】
上記（２）で得た化合物（３）（６５．４７ｇ，  １８３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１．６Ｌ）に溶かし、その溶液を４時間還流した後、水（６４ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９．２ｇ，  １００ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間還流した。反応溶液を減圧で濃縮し、得られた油状物に水（２００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、油状物として標題の化合物（４）を６０．１８ｇ得た。粗収率  １０３％。
【００６５】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）；  ３６０９，  ３０６７，  ３０３３，  ３０１３，  ２９３５，  ２８７８，  １５８９，  １５６６，  １４４９，  １４３５，  １３７６  ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３），  ３００ＭＨｚ；  ４．７８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝０．９Ｈｚ），  ６．９８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４  ａｎｄ  ８．７Ｈｚ），  ７．２６（１Ｈ，  ｓ），  ７．４３〜７．４５（２Ｈ，  ｍ），  ７．５０〜７．５５（２Ｈ，  ｍ），  ７．６６（１Ｈ，  ｍ），  ７．７３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．８３〜７．８６（２Ｈ，  ｍ）
【００６６】
（４）第４工程  ５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（６）
【化３０】
0003621373.tif 000022
【００６７】
上記（３）で得た化合物（４）（５１．２６ｇ，  １５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５４Ｌ）に溶解し、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル  ２５０ｍｇ，０．０１当量）を加えた。内温を−１℃〜８℃に保ちながら、０．８１規定次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１．６３規定次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を水（７５ｍｌ）で希釈し、１規定硫酸でｐＨ８．６とした後に全量を３００ｍｌに製した溶液）を１５分で滴下した。同温度で２５分攪拌後、１規定亜硫酸ナトリウム水溶液（３２ｍｌ）を加えた。次いで７９％亜塩素酸ナトリウム（２７．４８ｇ，  ２４０ｍｍｏｌ）と３１％過酸化水素水（２３．２６ｇ，  ２１２ｍｍｏｌ）を氷冷下に加えた後、冷却浴を除き、２時間攪拌した。反応液を水（１．５Ｌ）で希釈し、１規定塩酸でｐＨ３にし、析出した結晶を濾過して水（２００ｍｌ）、アセトニトリル（５０ｍｌ）で２回洗浄し、粗結晶を３２．４ｇ得た。この粗結晶（３２．４ｇ）をアセトニトリル（２２４ｍｌ）に懸濁し、１５分還流した後、氷冷し、結晶を濾過してアセトニトリル（６５ｍｌ）で洗浄し、標題の化合物（６）を２６．７９ｇ得た。収率  ５１．７％、ｍｐ  ２０２−２０３℃。
【００６８】
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：  ３１０２，  ２９２５，  ２８５４，  ２７４４，  ２６４０，  ２５７７，  １６７２，  １５９９，  １５５８，  １５００，  １４６０，  １４５１  ｃｍ−１
ＮＭＲδ  （ＣＤＣｌ３），  ３００ＭＨｚ；  ７．１６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．７  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ），  ７．５５〜７．６１（２Ｈ，  ｍ），  ７．７３（１Ｈ，  ｍ），  ７．８１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ７．９０〜７．９４（２Ｈ，  ｍ），  ８．１６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ），  ８．６０（１Ｈ，  ｓ）
元素分析（Ｃ１５Ｈ１０Ｏ５Ｓ２として）
計算値（％）：  Ｃ，  ５３．８８；  Ｈ，  ３．０１；  Ｓ，  １９．１８
実測値（％）：  Ｃ，  ５３．７３；  Ｈ，  ３．２４；  Ｓ，  １９．０９
【００６９】
実施例２
（１）第１工程  ５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン（８）
【化３１】
0003621373.tif 000023
【００７０】
化合物（７）［Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ５７，  １６１１−１６１６  （１９３５）；  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．，  ５２，  ８３−１１４  （１９３８），  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ７８，  ５３５１−５３５７  （１９５６）  ；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４１，  １１１８−１１２４  （１９７６）］（１．３６ｇ，  ９．０５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．８９ｍｌ，  １３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、次いで塩化ベンゼンスルホニル（１．９２ｇ，  １０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を滴下した。２時間攪拌後、反応混合物を水で希釈してトルエン抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ５：１）を行った後、少量の酢酸エチルを含むへキサンから再結晶して標題の化合物（８）を２．２８ｇ得た。収率  ８６．８％、ｍｐ  ８０−８１℃。
【００７１】
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：  １５９９，  １５７９，  １５６４，  １４９７，  １４４８，  １４４０，  １４１５，  １３５２  ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）；  ３００ＭＨｚ；  ６．９２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４  ａｎｄ  ８．７Ｈｚ），  ７．２６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．９  ａｎｄ  ５．４Ｈｚ），  ７．４７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ７．５１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ），  ７．５２〜７．５５（２Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７４（１Ｈ，  ｄ．  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．８３〜７．８７（２Ｈ，  ｍ）
元素分析（Ｃ１４Ｈ１０Ｏ３Ｓ２として）
計算値（％）：  Ｃ，  ５７．９１；  Ｈ，  ３．４７；  Ｓ，  ２２．０９
実測値（％）：  Ｃ，  ５７．７２；  Ｈ，  ３．４５；  Ｓ，  ２１．９８
【００７２】
（２）第２工程  ３−アセチル−５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン（９）
【化３２】
0003621373.tif 000024
【００７３】
粉末にした塩化アルミニウム（１．３４ｇ，  １０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷攪拌下に塩化アセチル（１．０２ｍｌ，  １４．３ｍｍｏｌ）を５分で滴下した。次いで先に得た化合物  （８）（２．０７５ｇ，  ７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を１５分で滴下した。同温度で２時間、次いで、室温で２．５時間攪拌した後、氷水に注入し、ジクロロメタン抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル（３ｍｌ）とへキサン（３ｍｌ）から再結晶し、標題の化合物（９）を２．０１ｇ得た。収率  ８４．４％  ｍｐ  １２９−１３０℃。
【００７４】
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：  ３０９４，  １６７２，  １６１９，  １５９６，  １５５６，  １４９４，  １４５０，  １４３７，  １４２８，  １３６９  ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）；  ３００ＭＨｚ；  ２．５８（３Ｈ，  ｓ），  ７．２２（１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝０．６，  ２．４  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ），  ７．５２〜７．５８（２Ｈ，  ｍ），  ７．６９（１Ｈ，  ｍ），  ７．７９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ７．８７〜７．９１（２Ｈ，  ｍ），  ８．２７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．６  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ），  ８．３１（１Ｈ，  ｓ）
元素分析（Ｃ１６Ｈ１２Ｏ４Ｓ２として）
計算値（％）：  Ｃ，  ５７．８２；  Ｈ，  ３．６４；  Ｓ，  １９．２９
実測値（％）：  Ｃ，  ５７．６２；  Ｈ，  ３．７１；  Ｓ，  １９．２３
【００７５】
（３）第３工程  ５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（６）
【化３３】
0003621373.tif 000025
【００７６】
上記（２）で得た化合物（９）（６．６５ｇ，  ２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、１０〜１２℃に保ち、１０％次亜素塩素酸ナトリウム（４６．２ｍｌ）を２０分で攪拌下、加えた。７時間後、反応混合物を氷水（８０ｍｌ）で希釈し、濃塩酸（５．２ｍｌ）を加えて酸性にした。析出した結晶を濾過し、水洗、乾燥して、粗結晶を５．８４ｇ得た。この粗結晶５．８４ｇをメタノール（６６ｍｌ）と水（１６ｍｌ）から再結晶して標題の化合物（６）を５．５１ｇ得た。収率  ８２．４％。ｍｐ  ２０３−２０４℃。
この化合物は実施例１で得られた化合物（６）と同一化合物である。
【００７７】
参考例１  ５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（１０）
【化３４】
0003621373.tif 000026
【００７８】
実施例で得た５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（６）（５．５８２ｇ，  １６．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（３．５７ｍｌ，  ５０ｍｍｏｌ）及びトルエン（２２ｍｌ）と１．５時間還流した後、溶媒を減圧で濃縮し、標題の化合物（１０）を５．８９ｇ得た。
【００７９】
参考例２
（１）第１工程  ５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１１）
【化３５】
0003621373.tif 000027
【００８０】
実施例で得た５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（６）（１００ｍｇ，  ０．３ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム（１．２ｍｌ）に溶解し、４０℃で８時間加温攪拌した。反応溶液に１規定塩酸（１．２ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾過し、水洗し、乾燥して標題の化合物（１１）を５８ｍｇ得た。収率  ９６．６％  ｍｐ  ２６２−２６３℃。
この化合物（１１）は、Ｍ．  Ｍａｒｔｉｎ−Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ  （Ｃ），  １８９９−１９０５  （１９６７）に記載の５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸と同一化合物である。
【００８１】
（２）第２工程  ５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２）
【化３６】
0003621373.tif 000028
【００８２】
上記（１）で得た５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１１）（１，１４０ｍｇ）を無水酢酸（２ｍｌ）、ピリジン（４ｍｌ）に溶解し、３時間後、水を加えて氷冷下、１．５時間攪拌を続けた。析出した結晶を濾過、水洗、乾燥し標題の化合物（１２）を１，３４９ｍｇ得た。収率  ９７．３％  ｍｐ  ２３９−２４０℃。
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３），  ３００ＭＨｚ；  ２．３７（Ｈ，  ｓ），  ７．２０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４  ａｎｄ  ８．７Ｈｚ），  ７．８７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ８．３４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ８．５７（１Ｈ，  ｓ）
【００８３】
（３）第３工程  ５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（１３）
【化３７】
0003621373.tif 000029
【００８４】
前記で得た５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２）（１，３４９ｍｇ）はジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（１．２２ｍｌ）、トルエン（２５ｍｌ）と１．５時間還流後、溶媒を減圧で濃縮し標題の化合物（１３）を１，４５４ｍｇ得た。
【００８５】
実施例３  （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボニルアミノ）−１０−ノルピナン−３−イル］−５−ヘプテン酸（１７）
【化３８】
0003621373.tif 000030
【００８６】
（１）第１工程  ベンゼンスルホン酸［３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１０−ノルピナン−２−イル］カルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］エステル（１４）の製造
（＋）−２−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−１０−ノルピナン−３−イル］エタノール安息香酸塩（Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  Ｖｏｌ．３７，  Ｎｏ．  ６  １５２４−１５３３（１９８９）に記載（Ｖ’−１））（５．１ｇ，  １６．７ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に懸濁し、１規定塩酸（１７ｍｌ）を加え、析出した安息香酸は酢酸エチルで抽出して除いた。有機層は水（１０ｍｌ）で洗浄した。水層を合併し、氷冷下、４規定水酸化ナトリウム（９．２ｍｌ，  ３６．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（１０）（５．８９ｇ，  １６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）溶液を攪拌下、１５分で滴下した。同温度で１時間攪拌を続けた後、１規定塩酸（４ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去した。無色アモルファス状の標題の化合物（１４）を８．００ｇ（９５．６％）得た。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３），  ３００ＭＨｚ；  ０．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ），１．１２  ａｎｄ  １．２６（ｅａｃｈ  ３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ），  １  ．５０−２．４２（９Ｈ，  ｍ），  ３．６９−３．８２（２Ｈ，  ｍ），  ４．３０（１Ｈ，  ｍ），  ６．２１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．０６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４  ａｎｄ  ８．７Ｈｚ），  ７．５１−７．５６（２Ｈ，  ｍ），  ７．６７（１Ｈ，  ｍ），  ７．７３（１Ｈ，  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．８５  −７．８８（２Ｈ，  ｍ），  ７．８８（１Ｈ，  ｓ），  ８．０６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ）．［α］Ｄ２５＋３５．７°（ｃ＝１．００％，  ＣＨ３ＯＨ）
【００８８】
（２）第２工程  ベンゼンスルホン酸［３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミルメチル−１０−ノルピナン−２−イル］カルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］エステル（１５）の製造
ジメトキシエタン（５０ｍｌ）にジメチルスルホキシド（３．１６ｍｌ，  ４４．５ｍｍｏｌ）を溶解し−６０℃〜−６５℃に冷却下、オキザリルクロリド（１．９１ｍｌ，  ２１．９ｍｍｏｌ）を加えた後、化合物（１４）（７．３５２ｇ，  １４．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５８ｍｌ）溶液を同温度で滴下した。その混合物は−５５℃〜−６０℃で３０分撹拌した後、トリエチルアミン（６．１ｍｌ）を加え３０分後に冷却浴を除き室温に戻した。反応混合物は水（１００ｍｌ）で希釈しトルエン抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧で溶媒を留去した。得られた残留物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：５〜４：６）で精製して無色アモルファス状の標題化合物（１５）を７．３２ｇ（１００％）得た。
【００８９】
ＩＲ  （ＣＨＣｌ３）；  ３４４３，  ３０９３，  ３０６６，  ３０３０，  ３０１６，  ２９２５，  ２８７１，  ２８２８，  ２７２９，  １７２０，
１６５５，  １５９９，  １５５８，  １５１３，  １３７７  ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３），  ３００ＭＨｚ；  ０．９７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．２Ｈｚ），  １．１７  ａｎｄ  １．２８（ｅａｃｈ  ３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ），  １．４６（１Ｈ，  ｍ），  ２．０３（１Ｈ，  ｍ），  ２．２２（１Ｈ，  ｍ），  ２．３６−２．６０（３Ｈ，  ｍ），  ２．６９（１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ８．７  ａｎｄ  １７．４Ｈｚ），  ３．１４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．５  ａｎｄ  １７．４Ｈｚ），  ４．２８（１Ｈ，  ｍ），  ６．１８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．０９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４  ａｎｄ  ８．７Ｈｚ），  ７．５０−７．５５（２Ｈ，  ｍ），  ７．６７（１Ｈ，  ｍ），  ７．７５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．８５−７．８９（２Ｈ，  ｍ），  ７．８９（１Ｈ，  ｓ），  ８．０３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ９．８０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ）［α］Ｄ２３＋３１．８°（ｃ＝１．００％，  ＣＨ３ＯＨ）
【００９０】
（３）第３工程  （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボニルアミノ）−１０−ノルピナン−３−イル］−５−ヘプテン酸（１６）の製造
４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２．１７ｇ，  ２７．５ｍｍｏｌ）とカリウムｔ−ブトキシド（７．１９ｇ，  ６４．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６４ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、１時間攪拌した。その反応混合物に、上記（２）で得た化合物（１５）（９．１１ｇ，  １８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）溶液を１５分で加え、同温度で２時間攪拌を続けた。反応物を水（８０ｍｌ）で希釈し、トルエン（１０５ｍｌ）で２回洗浄した。水層は５規定塩酸（４．８ｍｌ）でｐＨ８．１に調整した後、無水塩化カルシウム（８．１ｇ，  ７３ｍｍｏｌ）を水（１６ｍｌ）に溶かして加え、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層に水（１００ｍｌ）を加え、水層を５規定塩酸でｐＨ２以下に調整し酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、化合物（１６）を１１．０６ｇ得た。精製することなしに次の反応にそのまま使用した。
【００９１】
（４）第４工程  （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボニルアミノ）−１０−ノルピナン−３−イル］−５−ヘプテン酸（１７（化合物Ａ））の製造
上記（３）で得た化合物（１６）（１１．０６ｇ，  １８．３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２２ｍｌ）に溶解し、４規定−水酸化ナトリウム（２７．５ｍｌ）を加えて５５℃で２時間加温攪拌した。反応物を水（１３０ｍｌ）で希釈し、トルエン（６５ｍｌ）で２回洗浄した。水層は５規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去し、粗製の目的化合物を８．２６ｇ得た。これをメタノール（４０ｍｌ）及び水（１６ｍｌ）に溶解後、種核を加え攪拌下徐々に冷却した。析出結晶をろ過、水：メタノール（２：５）で洗浄し６．３５ｇの目的化合物を得た。収率  ７８．６％。この結晶をメタノール（４０ｍｌ）に溶解後、水（１２ｍｌ）を攪拌下７分で加え、次いで種核を加え２５℃で１時間攪拌を続けた。更に、水（７ｍｌ）を４０分で加え２５℃で１．５時間攪拌した。析出結晶をろ過、水：メタノール（３：５）（８ｍｌ）で洗浄し６．１４ｇの殆ど無色の目的化合物（１７）を得た。収率  ７６．０％、ｍｐ  １４５−１４６℃。
【００９２】
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）；  ３３１３，  ３０９６，  ３０５９，  ３００１，  １７１７，  １６２７，  １６０３，  １５４８，  １４６９，  １４４０  ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３），  ３００ＭＨｚ；  １．０２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．２Ｈｚ），  １．１２  ａｎｄ  １．２４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ），  １．５６−２．５５（１４Ｈ，  ｍ），  ４．２９（１Ｈ，  ｍ），  ５．３２−５．５１（２Ｈ，  ｍ），  ６．２０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ），  ７．０１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ），  ７．６６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ７．６９（１Ｈ，  ｓ），  ８．０３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ）
［α］Ｄ２４＋５０．７°（ｃ＝１．０１，  ＣＨ３ＯＨ）
元素分析（Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ４Ｓとして）
計算値（％）：  Ｃ，  ６８．００；  Ｈ，  ７．０８；  Ｎ，  ３．１７；  Ｓ，  ７．２６
実測値（％）：  Ｃ，  ６７．８４；  Ｈ，  ７．０８；  Ｎ，  ３．２４；  Ｓ，  ７．３１