(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の消化管吸収を増大するための組成物であって、（１）治療有効量のグルタミンと、（２）治療有効量の、成長ホルモン、アルギニン及び成長ホルモン放出因子から選択される内因性成長ホルモンの生産を増大することができる物質ならびにインシュリン様成長因子Ｉ（IGF−Ｉ）からなる群から選択される１またはそれ以上の物質とを含有し、（３）短鎖または中間鎖脂肪酸を含有しないことを特徴とする組成物。
【請求項２】
哺乳動物の離乳を早めるための組成物であって、（１）治療有効量のグルタミンと、（２）治療有効量の、成長ホルモン、アルギニン及び成長ホルモン放出因子から選択される内因性成長ホルモンの生産を増大することができる物質ならびにインシュリン様成長因子Ｉ（IGF−Ｉ）からなる群から選択される１またはそれ以上の物質、とを含有することを特徴とする組成物。
【請求項３】
該哺乳動物がヒトである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
非経口投与または経腸投与されるものである、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記（２）に記載の治療有効のグルタミンとして、0.2〜3mg/kg/日の範囲の用量のグルタミンを含有している、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記（１）に記載の治療有効量の物質として、0.05〜0.3mg/kg/日の範囲の用量の成長ホルモンを含有している、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記（１）に記載の治療有効量の物質として、0.05〜0.25mg/kg/日の範囲の用量のIGF−Ｉを含有している、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
吸収不良症候群の治療に用いられる、請求項１、３〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
該吸収不良症候群が、短縮消化管症候群に起因するものである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
該吸収不良症候群が、小腸全部または一部の外科的切除に起因するものである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
該外科的切除が、外傷性疾患、先天性閉塞症、腹部照射傷害、慢性癒着性閉塞症、および腸間膜腫瘍からなる群から選択される症状の結果である、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
該吸収不良症候群が、胎便性イレウス、腸捻転、胃壁破裂、壊死性腸炎、Hirschprung症、炎症性腸疾患、血管損傷、腸間膜腫瘍、感染性下痢、分泌性下痢、およびエイズ関連下痢からなる群から選択される病理学的状態の結果である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
該血管損傷が、上腸間膜動脈血栓症、上腸間膜静脈血栓症、門脈血栓症からなる群から選択されるものである、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
ヒト以外の哺乳動物の消化管吸収を増大する方法であって、該哺乳動物に（Ａ）治療有効量のグルタミンを含有する組成物、および（Ｂ）治療有効量の、成長ホルモン、アルギニン及び成長ホルモン放出因子から選択される内因性成長ホルモンの生産を増大することができる物質ならびにインシュリン様成長因子Ｉ（IGF−Ｉ）からなる群から選択される１またはそれ以上の物質を含有する組成物、を共−投与することを特徴とする方法（ただし、組成物（Ａ）、（Ｂ）のいずれも（３）短鎖または中間鎖脂肪酸を含有しない）。
【請求項１５】
ヒト以外の哺乳動物の離乳を早める方法であって、該哺乳動物に（Ａ）治療有効量のグルタミンを含有する組成物、および（Ｂ）治療有効量の、成長ホルモン、アルギニン及び成長ホルモン放出因子から選択される内因性成長ホルモンの生産を増大することができる物質ならびにインシュリン様成長因子Ｉ（IGF−Ｉ）からなる群から選択される１またはそれ以上の物質を含有する組成物、を共−投与することを特徴とする方法
【請求項１６】
該組成物が非経口投与または経腸投与される、請求項14または15に記載の方法。
【請求項１７】
組成物（Ａ）が、治療有効のグルタミンとして、0.2〜3mg/kg/日の範囲の用量の該グルタミンを含有している、請求項14〜16のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
組成物（Ｂ）が、治療有効量の物質として、0.05〜0.3mg/kg/日の範囲の用量の成長ホルモンを含有している、請求項14〜17のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
組成物（Ｂ）が、治療有効量の物質として、0.05〜0.25mg/kg/日の範囲の用量の該IGF−Ｉを含有している、請求項14〜18のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
吸収不良症候群に対する治療である、請求項14、16〜19のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
該吸収不良症候群が、短縮消化管症候群に起因するものである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
該吸収不良症候群が、小腸全部または一部の外科的切除に起因するものである、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
該外科的切除が、外傷性疾患、先天性閉塞症、腹部照射傷害、慢性癒着性閉塞症、および腸間膜腫瘍からなる群から選択される症状の結果である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
該吸収不良症候群が、胎便性イレウス、腸捻転、胃壁破裂、壊死性腸炎、Hirschprung症、炎症性腸疾患、血管損傷、腸間膜腫瘍、感染性下痢、分泌性下痢、およびエイズ関連下痢からなる群から選択される病理学的状態の結果である、請求項20記載の方法。
【請求項２５】
該血管損傷が、上腸間膜動脈血栓症、上腸間膜静脈血栓症、門脈血栓症からなる群から選択されるものである、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
哺乳動物の消化管吸収を増大するための製剤であって、一緒に、同時に、または連続して投与される、（Ａ）治療有効量のグルタミンを含有する組成物、および（Ｂ）治療有効量の、成長ホルモン、アルギニン及び成長ホルモン放出因子から選択される内因性成長ホルモンの生産を増大することができる物質ならびにインシュリン様成長因子Ｉ（IGF−Ｉ）からなる群から選択される１またはそれ以上の物質を含有する組成物からなり、これら組成物（Ａ）及び（３）はいずれも、短鎖又は中間鎖の脂肪酸を含有しないことを特徴とする製剤。
【請求項２７】
哺乳動物の離乳を早めるための製剤であって、一緒に、同時に、または連続して投与される、（Ａ）治療有効量のグルタミンを含有する組成物、および（Ｂ）治療有効量の、成長ホルモン、アルギニン及び成長ホルモン放出因子から選択される内因性成長ホルモンの生産を増大することができる物質ならびにインシュリン様成長因子Ｉ（IGF−Ｉ）からなる群から選択される１またはそれ以上の物質を含有する組成物からなることを特徴とする製剤。
【請求項２８】
該哺乳動物がヒトである、請求項26または27に記載の製剤。
【請求項２９】
非経口投与または経腸投与されるものである、請求項26〜28のいずれかに記載の製剤。
【請求項３０】
組成物（Ａ）が、治療有効のグルタミンとして、0.2〜3mg/kg/日の範囲の用量の該グルタミンを含有している、請求項26〜29のいずれかに記載の製剤。
【請求項３１】
組成物（Ｂ）が、治療有効量の物質として、0.05〜0.3mg/kg/日の範囲の用量の成長ホルモンを含有している、請求項26〜30のいずれかに記載の製剤。
【請求項３２】
組成物（Ｂ）が、治療有効量の物質として、0.05〜0.25mg/kg/日の範囲の用量の該IGF−Ｉを含有している、請求項26〜31のいずれかに記載の製剤。
【請求項３３】
吸収不良症候群に対する治療である、請求項26、28〜32のいずれかに記載の製剤。
【請求項３４】
該吸収不良症候群が、短縮消化管症候群に起因するものである、請求項33記載の製剤。
【請求項３５】
該吸収不良症候群が、小腸全部または一部の外科的切除に起因するものである、請求項34記載の製剤。
【請求項３６】
該外科的切除が、外傷性疾患、先天性閉塞症、腹部照射傷害、慢性癒着性閉塞症、および腸間膜腫瘍からなる群から選択される症状の結果である、請求項35記載の製剤。
【請求項３７】
該吸収不良症候群が、胎便性イレウス、腸捻転、胃壁破裂、壊死性腸炎、Hirschprung症、炎症性腸疾患、血管損傷、腸間膜腫瘍、感染性下痢、分泌性下痢、およびエイズ関連下痢からなる群から選択される病理学的状態の結果である、請求項33記載の製剤。
【請求項３８】
該血管損傷が、上腸間膜動脈血栓症、上腸間膜静脈血栓症、門脈血栓症からなる群から選択されるものである、請求項37記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本出願は米国特許出願第07/771,415号（1991年10月７日出願）の１部継続出願である。
技術分野
本発明は、消化管吸収の低下を特徴とする病理学的状態にある哺乳類の消化管吸収を増大する方法に関する。本発明はさらに、哺乳類の離乳を早める方法に関する。
背景技術
A.病理学的状態
多くの病理学的状態により消化管の吸収低下特性がもたらされる。これらの病理学的状態は吸収不良症候群と総称される。表１に吸収不良症候群を起こす様々な病理学的状態をまとめて示す。
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最も重篤な状態は短縮消化管症候群（SGS）である、SGSは治療目的で小腸の大部分を外科的に切除することに起因する。SGSは、過去20年の間に病理学的状態であると認識されるうになり、現在、全国的な患者の数は17,000人と見積られている。
様々な急性病理学的状態がSGSの原因となる。それらには、胎便性イレウス、腸捻転、胃壁破裂、壊死性腸炎、およびHirschprung病などが含まれる。残存小腸が75cmより短いと、重篤な吸収不良が起こり得る［シバルツら（Schwartz M.Z.,et al.）,Ped.Clin.North.Amer.32:1265−1279（1985）］。
上記の表には、吸収不全症候群を起こし得る多くの病理学的状態の一部が記載されており、さらに詳しい総説は、グリーンバーグ（Greenberg,N.J.）らのHarrison p.1260に記載されている。ギリンら［Gillin J.S.et al.,Ann.Int.Med.102:619（1985）］はエイズが吸収不良症候群の病因であり得ることを観察した。これは一般にエイズによる下痢として知られており、時には感染性物質を伴う。
吸収不良症候群の患者は日々の栄養要求の充足に困難を有している。吸収不良症候群の患者には一般に異化的かつ深刻な栄養面での影響である。結果として、吸収不良症候群の患者の大多数が全腸管外（非経口）栄養（total parenteral nutrition:TPN）を必要とする。
今日、自分自身に十分な食物を供給できない患者の栄養要求は腸管内または非経口ダイエット（規定食）によって満たされている。腸管ダイエットは、通常、鼻から、胃領域または十二指腸領域に通されているか、手術により、例えば胃瘻造設、または空腸造瘻術によって設置された、小孔のあるチューブを用いて投与される。今日利用可能なこれらの腸管内処方は、４つの基本的なカテゴリーに分類される：基礎（必須）、ポリマー、調節、および改変アミノ酸である。これら処方はグルタミン（GLN）を含有する。しかしながら、腸管内ダイエットに含有される栄養素レベルは、通常、異化疾患にかかっている患者における栄養要求でなく、健常な個人の栄養要求に基いている。
必須処方は最小限の消化作用を有し、基本的に小ペプチドおよび／またはアミノ酸、グルコースオリゴサッカリド、および植物性油または中鎖トリグリセリドからなることが必要である。
ポリマー処方では、タンパク源として、例えば大豆タンパク、乳アルブミン、またはカゼイン；炭水化物供給源としてマルトデキストリンまたはコーンシロップソリッド；そして脂肪供給源として植物油またはミルク脂肪などの、栄養素の混合である。
調節ダイエットは、特殊な栄養要求を満たすよう、タンパク質、炭水化物、または脂肪とモノマーまたはポリマー処方を混合することで生産される。
改変アミノ酸組成物からなる処方は、一義的に窒素代謝の遺伝性欠陥または窒素蓄積の後天的な異常を有する患者に用いられ、目的は、しばしば患者によってある種の有害なアミノ酸が摂取されることを制限することにある。
非経口ダイエットは、通常、静脈内に投与（i.v.）される。これらのi.v.溶液は砂糖、アミノ酸および電解質など、容易に同化される単純な化学物質からなる滅菌溶液である。
「全非経口栄養」（TPN）という語句は、全食事要求をi.v.で行う患者に用いるための処方を表すために用いられる。全非経口栄養処方は、腸管処方とは異なり、普通はGLNを含有しない。非経口処方にGLNが含有されない理由の一部は、それが室温で不安定であること、また結果としてアンモニアおよびピログルタミン酸を生成することの懸念にある。また、GNLから、神経伝達物質として毒性を有し得るグルタミン酸が生成することに対する懸念もあった。
吸収不良症候群の患者へのTPNの処方には１つの重大な問題がある。TPNによって絨毛萎縮症が起きるが、これは通常、経口摂取の再開で可逆的に戻る。大多数の吸収不良症候群患者は経口摂取に戻り得ないので、通常はTPNにより絨毛の萎縮が加速され、その結果、これら患者では消化管の吸収特性が低下してしまうことになる。
吸収不良症候群はしばしば子供達に発現し、手術が必要となる。そのような子供達は、液体と電解質状態が不安定であるので、そして中心静脈栄養供給が必要なので、手術後、何カ月も病院で過ごすことが多い。くる病が観察される子供もいる。中心性過栄養は家庭でも行えるが、そのような世話は家族に大きいストレスを与える。加えて、カテーテルに関連する感染症および血栓症など、この治療に伴う合併症もまれでない。これらの子供達の管理は、身体の成長と、望ましくは残る消化管の吸収表面が成長し、経口栄養供給が達成されることに備えることに基づく。
B.成長ホルモンおよび消火管の発達
初期の新生児期に移植されたラット消化管の成長と分化に、成長ホルモン（GH）が必要であることを示す多くの証拠がある［クークら（Cooke P.S.et al.,）Biol.Neonate 49:211−218（1986）］。レーリーら［Lehy T.et al.Gastroenteroloy 90:646−653（1986）］は、最近、皮下GH放出ホルモンがDNA合成およびラットの底部粘膜および十二指腸部粘膜の有糸分裂活性を増大することを報告した。これがGH−放出ホルモンの消化管粘膜への直接作用か、GH分泌の刺激または他の因子を介する間接的なものであるかは明確でない。
これら以外の研究によって、GHの、消化管成長刺激および吸収特性増大能力が示された。コリーら［Collie N.L.et al.,Gen.Comp.Endocrinol.59:399−409（1985）］は、２週間、GHペレットを移植された鮭で消化管の乾燥重量が30％増大することを証明した。さらにマイノヤらは、ヒツジGHがラットの近位十二指腸および遠位回腸の水およびナトリウム吸収を刺激することを示した［Mainoya J.R.,Comp.Biochem.Physiol.71（ａ）:477−479（1982）;Spencer E.M.et al.,Endocrinology 108:1064−1070（1981）;Bruns M.E.,et al.,Endocrinology 113:1387−1392（1983）;Aloia J.F.et al.,Bone 6:73−77（1985）］。
成長ホルモン治療が、静脈内過栄養に依存する、吸収不良症候群の幼児および小児における消化管成長、およびミネラルおよび水のホメオスタシスに及ぼす潜在的な利点は、まだ研究されていない。性腺発育不全の少女へのGH  0.75U/kg/週治療でなんら毒性が認められない［Rosenfeld R.G.et al.,J.Pediatr.109:936−943（1986）］ことから、GHは吸収不良性症候群の子供達の治療に使用可能な物質と思われる。特に、吸収不良症候群の子供達の治療において重大なGH治療効果が観察されれば、この物質を現行の治療法に加えることで、長期間の入院、静脈内過栄養および家族のストレスに伴う相当な病的状態および経費が軽減され得る。
本発明は、消化管吸収特性の増大のために、消化管吸収特性の増大のためのGLNの使用（例えば、米国特許第4,857,555号）と、GHの消化管成長刺激および消化管の吸収特性増大における予測される治療上の利点とを、初めて結合させたものである。本発明は、吸収不良症候群の患者に投与されると、GLNおよびGHが相乗的に作用し、究極的に患者への食物の静脈内供給が除かれ、経口食になるという予測外の結果を開示する。
発明の開示
本発明は、吸収不良症候群の哺乳類の消化管吸収を増大する方法を提供するものである。さらに詳しくは、該哺乳類の消化管吸収を、グルタミン、またはグルタミン同等物を、成長ホルモン（GH）、内因性GHの生産を増大することができる物質、インシュリン様成長因子Ｉ（IGF−Ｉ）、または内因性IGF−Ｉの生産を増大することができる物質からなる群から選択される１又はそれ以上の物質と一緒に投与することにより、増大することができる。
本明細書中、「哺乳類」という語句は「哺乳動物」という語句と相互変換可能に用いられており、ヒト、ブタ、ウシ、ネコ、イヌおよびウマを意味するがこれらに限定されない。
本明細書中、「グルタミン同等物」とは、アミン基を表し得、クレブス回路で代謝され得るグルタミンの類似体、置換産物、異性体、相同体、代謝産物または誘導体を意味する。最も好ましいのは少なくとも１個のGLN残基を有する短いポリペプチドのような、GLNをプロセシッングする化合物である。
本明細書中、「増大された消化管吸収」という語句は、栄養の体内取り込みが治療前のレベル以上に増大することを意味する。栄養には、炭水化物、タンパク質およびアミノ酸、脂肪、コレステロールおよび脂溶性ビタミン類、水溶性ビタミン類、およびミネラルが含まれるがこれらに限定されない。本発明により吸収が増大され得るミネラルにNa、Ca、Mg、Ｋ、ZnおよびFeが含まれるがこれらに限定されない。本発明により吸収が増大され得るビタミンの内、脂溶性ビタミン類には、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫ、水溶性ビタミン類にはビタミンB12および葉酸があるが、これらに限定されない。
哺乳類は、哺乳類の消化管の吸収特性が減少すると吸収不良症候群にかかっているとされる。哺乳類が吸収不良症候群であるかどうかを決定するために用いられる様々な方法がある。これらには、糞便脂肪含有量、キシロール吸収、胃腸Ｘ線検査、小腸生検、ビタミンB12の吸収に関するShilling試験、および分泌試験がある。
本発明の哺乳類の消化管吸収増大法は多くの病理学的状態および症状の治療に適する。先に言及したように、そのような病理学的状態は吸収不良症候群と分類される。
本発明方法は、治療に用いられ、従って、消化管の吸収特性の低下に関連する問題を改善する。本発明方法は病理学的状態によって引き起こされる吸収不良作用に対するものであり、そのような状態そのものに対するものではないので、本発明方法は、吸収不良症候群に至るあらゆる状態に用い得る。
そのような例の１つとして、本発明方法のSGSの治療における使用がある。SGSは小腸の大部分を術的に切除することにより起こる。切除術は、小腸壊死の後、あるいは急性病理学的状態の結果であり得る。
SGSに至り得る病理学的状態であって、本発明方法で治療し得る状態は、次の通りである。胎便性イレウス、腸捻転、胃壁破裂、壊死性腸炎、Hirschprung病、上腸間膜動脈血栓症、上腸間膜静脈血栓症および門脈血栓症のような血管損傷、腸間膜腫瘍、外傷性疾患、先天性閉塞症、腹部照射傷害など。上記各状態において、消化管の１部が除去され吸収特性が低下される。
本明細書中、「成長ホルモン」という語句は、供給源に無関係に、天然の、および組換え生産された下垂体GHの両方を包含することを意図している。この語句は、物質が受容体内で下垂体GHの生物学的活性を現さねばならないという制限のみを有している。従って、GHという語句は、生理学的に活性な、GH同等物または完全なGH分子の、１またはそれ以上のアミノ酸の配列、その断片、または部分の変化を有する、GH変異体に適用できる。天然に存在するGHという語句には、当該技術分野で周知の方法で死体から単離されたもの［Lewis et al.,米国特許第2,974,088号（1961）］、並びに組換えGH［例、Goddel et al.,Nature 281:544−548（1979）］が包含される。１つの態様では、組換えGHは、そのNH−末端に、天然のGHには見いだされないメチオニン残基が付加している。他の態様では、組換えGHは「マチュアー」形、即ち天然に存在するGHと同じアミノ末端を有するものであってよい。
本明細書中、「内因性GH生産を増大」し得る化合物は、患者に投与したとき、内因的に産生されるGHの血清濃度の増大をもたらす任意の化合物を意味する。そのような物質の例として、成長ホルモン放出因子およびアルギニンが含まれるがこれらに限定されない。当業者は、患者に投与したとき内因性GHの生産を高める他の物質も本発明に容易に適用し用い得ることを認めるであろう。
本明細書中、「インシュリン様成長因子Ｉ（IGF−Ｉ）」という語句は供給源に無関係に、天然または組換え的に生産されたIGF−Ｉを包含することを意図する。この語句は、その物質が受容体内でIGF−Ｉ活性を示すことによってのみ、制限される。従って、その語句は、IGF−Ｉの、生理学的に活性な同族体、完全なIGF−Ｉ分子の、１またはそれ以上のアミノ酸配列、その断片、または部分の変化を有する変異体にも適用できる。この語句には、死体から単離されたIGF−Ｉ、または組換え的に製造されたIGF−Ｉが包含される。１つの態様では、組換えIGF−Ｉは、そのアミノ末端に、天然のIGF−Ｉには見いだされないメチオニン残基が付加している。
本明細書中、１つの化合物は、それを患者に投与したとき、該化合物が血清中のIGF−Ｉ濃度を増加するとき、「内因性IGF−Ｉ生産を増大する」ことができる。
本明細書中、ある化合物は、（１）２つの化合物の生理学的効果を同時に測定できるとき、（２）２つの化合物の血清濃度を同時に測定できるとき、または（３）内部生産のレベル、内部生産物質の血清濃度と一緒に他の投与された物質を同時に測定できるとき、他の物質と一緒に投与されたと言われる。
本発明はまた、哺乳動物の離乳を早める方法を提供する。
離乳前の哺乳中の哺乳類の消化管は良く発達していない。グルタミンを、GH、内因性GH生産を増大し得る物質、IGF−Ｉ、または内因性IGF−Ｉの生産を増大し得る物質からなる群から選択される物質と一緒に哺乳中の哺乳類に投与すると、哺乳類の消化管の発達を助け、それゆえ、哺乳類の離乳を早める。
本明細書中、「離乳を早める」という語句は、離乳中の動物を液体食から固形食への脱出を促進する方法を意味する。
具体的には、本発明では、グルタミンまたはグルタミン同等物を吸収不良症候群の哺乳類または離乳期間中の哺乳類に、GH、内因性GH生産を増大し得る物質、IGF−Ｉ、または内因性IGF−Ｉの生産を増大し得る物質からなる群から選択される物質と一緒に投与する。
本発明方法は、グルタミンまたはグルタミン同等物と、上記の物質の１つを投与することを含み、さらに、本発明は、グルタミンと１つ以上の上記物質と一緒に投与することを含む。
本発明の物質はその目的を達成する、任意の方法、経路、または製剤組成物によって投与することができる。本発明のグルタミン、グルタミン同等物、物質の投与量およびレジメは当該分野の通常の技術者により容易に決定される。例えば、本発明の物質の投与は非経口、腸管内、皮下、静脈内、筋肉内、肺内、腹腔内、経鼻、経皮、またはバッカル経路で投与することができる。別法として、あるいは同時に、経口投与でもよい。
本明細書中、「非経口」という語句は消化管以外の領域を意味する。
本明細書中、「腸管」という語句は、胃を含む食物管部分および胃から離れた部分を意味する。
哺乳類に投与されるグルタミンまたはグルタミン同等物の量は哺乳類の要求量に応じて変化するであろう。吸収不良症候群のある哺乳類または哺乳の離乳期の哺乳類のためには、１日を通して、頻繁に間隔を明けて投与することが好ましい。症候群の重篤度に応じて、グルタミンまたはグルタミン同等物を静脈内投与するか、ダイエットに混入ることができる。一般に、グルタミンの１日あたりの用量は、通常、１日当たり、体重kgについて約0.1から3.0gの範囲であろう。
具体的なGHの必要量は治療される哺乳類の型、受容体の年令、健康、体重およびあるとすれば同時治療の種類、および投与方法、および治療の頻度によって変化するであろう。一般に、GHの日々の用量は0.05から0.3mg/kg/日であろう。通常、所望の結果を得るには、0.07から0.15mg/kg/日を、１日あたり１またはそれ以上の回数投与することが有効である。他の方法では、GHを時間放出剤形に製剤化し、投与回数を減少することができる。
内因性GHの生産を増大し得る物質の具体的な量は、用いる物質、治療される哺乳類、受容体の年令、健康、および体重、治療の頻度、投与方法、およびGHの達成されるべき所望の血清濃度によって変化するであろう。当業者は成長ホルモン放出因子および本発明で記載した方法に用いる、内因性GH生産増大のために現在用いられているアルギニンのような他の化合物について推薦される用量を容易に認識し、適合させることができるであろう。
具体的なIGF−Ｉの必要量は治療される哺乳類の型、受容体の年令、健康、および体重、あるとすれば同時治療の種類、および投与方法、および治療の頻度によって変化するであろう。通常、所望の結果を得るには、0.05から0.25mg/kg/日を、１日あたり１またはそれ以上の回数投与することが有効である。他の方法では、IGF−Ｉを時間放出剤形に製剤化し、投与回数を減少することができる。
内因性IGF−Ｉの生産を増大し得る物質の具体的な量は、用いる物質、治療される哺乳類、受容体の年令、健康、および体重、治療の頻度、投与方法、およびIGF−Ｉの達成されるべき所望の血清濃度によって変化するであろう。当業者はIGF−Ｉ放出因子および本発明で記載した方法に用いるための内因性IGF−Ｉ生産を増大するために現在用いられている他の化合物について推薦される用量を容易に認識し、適合させることができるであろう。
既に述べた通り、本発明の組成物の投与は腸管内または非経口的手段であってよい。腸管投与は鼻から胃領域または十二指腸領域に配したチューブによって達成される。
非経口投与の例には、皮下、筋肉内、または静脈内注射、鼻咽頭または粘膜吸収、または経皮吸収のような経路が含まれるがこれらに限定されない。
非経口投与のための製剤には滅菌水性または非水性溶液、懸濁液および乳液が含まれるがこれらに限定されない。皮膚の透過性を増大し、吸収を高めるために、担体または閉鎖性包帯を用いることができる。
グルタミン、またはグルタミン同等物を単一で与えるか、またはダイエットに添加することができる。ダイエット添加物として用いる場合、既存の腸管内または非経口ダイエットを患者に投与する前にグルタミンまたはその同等物を混合することができる。例えば、グルタミンまたはグルタミン同等物を、標準的な全非経口栄養（TPN）処方に導入することができる。あるいは、グルタミンまたはグルタミン同等物は、混合することなくダイエットの他の成分と一緒に、別々に投与することができる。
薬物組成物は経口投与のための錠剤、カプセル、粉末包装物、液体溶液、懸濁液またはエリキシル、または静脈内投与のための溶液または懸濁液のような滅菌液体製剤のような投与剤形で用いることができる。化合物を経口投与する場合、物質の胃での消化または分解を避けるために、物質を腸溶性コーティングしなければならない。当業者ならば、そのような腸溶性コーティングは、化合物が小腸内に通過するまで十分量の薬物を放出させないことを容易に理解するであろう。腸溶性コーティング組成物は当業者に既知であり、一般に３つのグループに分けることができる。１）脂肪または脂肪酸の混合物、２）シェラックまたはシェラック誘導体、３）セルロースアセテートフタレート。これらのコーティング剤は当業者に周知であり、製薬業者を通して用いられている。
本発明は一般的に説明されたのが、方法および物質は下記の実施例を参照すればよりよく理解できるであろう。これらの実施例は例示のために提供されており、特記しない限り、本発明を制限する意図ではない。
実施例１
51才の男性が上部胃腸出血で入院してきた。出血が薬物管理に応答しなかったので、患者は準完全胃切除および迷走神経切除を受けた。栄養補給を容易にするために給食用空腸造瘻を行った。
術後２カ月目に腹痛のために入院し、栄養供給用チューブのねじれのために、その回り小腸が梗塞を起こしているのが分かった。この結果、小腸切除が必要となった。
切除後、患者には約60cmの空腸と、回腸末端が残った。静脈内栄養供給が開始されたが、続く３カ月間にカテーテルセプシス（敗血症）が絶えず再発したので、カテーテルの除去と抗生物質の静脈内投与が必要となった。この時期、患者は１日当たり約1000kcalを経口摂取し、排便は１日４ー５回であった。
腸切除の３カ月後、患者はそのようなカテーテルセプシスの１つの発症によって入院した。患者の病床が安定した後、臨床研究センターに研究のために入院させた。患者に以下のプロトコルを開始した。
１）定常的な、2600kcal/日、タンパク質90g/日（その内30g/日はグルタミン）の静脈内栄養摂取。
２）定常的な、800kcal/日、タンパク質50g/日の経口栄養摂取。
３）全尿および便を研究のために収集。
４）第２週（８−14日）、0.07mg/kgの成長ホルモンを毎日投与。
５）第３、４週（15−28日）、0.14mg/kgの成長ホルモンを毎日投与。
６）毎日、酸素消費および二酸化炭素の産生を測定。
７）様々な血液研究を行った。
患者の胃腸管を通しての吸収は以下の表の通りである。
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上記から明らかに高用量成長ホルモンとグルタミンとの組み合わせで、患者のタンパク質取り込みは、50％より僅かに多い取り込みから、ほぼ80％まで増大した。
実施例２
本実施例では、短縮された腸症候群の患者にグルタミンと成長ホルモンを併用投与した。各患者は様々な病理学的条件によって、短縮腸症候群を示していた。用いた患者について、短縮腸症候群に至らしめた病理学的条件、空腸および回腸の長さ、回盲バルブの存在、残在直腸の割合、および患者がTPNを受けていなかった時間など、簡単な説明を表２に示す。
表３は、本研究に参加した５名の患者で監視した栄養吸収をまとめて示す。第１周は対照週であり、その週の窒素、ナトリウム、水、カロリー、脂肪の取り込み（ｇ）と吸収率（％）、および便の量を測定した。
対照である第１週の後、患者に成長ホルモンとグルタミンを下記の要領で投与した：グルタミン0.5g/kg/日を第１回は静脈内投与、以後は経口投与；成長ホルモン0.14mg/kg/日を静脈内投与し、患者を脂肪20％、タンパク質20％、炭水化物60％（非精製、混合物）および約25−30gのファイバー（線維；水溶性および非水溶性線維の混合物）を含むダイエットで維持した。
表に見られるように、窒素、ナトリウム、水およびカロリーの現在の吸収が有意に増大していることが分かる。加えて、便の量の有意な減少も見られる。
即ち、高用量成長ホルモンとグルタミンの併用で、研究した患者は検査した重要な栄養素の吸収の増大を示した。
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