(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式で表されるトリメチルヒドロキノン（Ｉ）と
【化１】
0003726918.tif 000012
下記一般式のいずれかで表される共役ジエン誘導体（ＩＩ）
【化２】
0003726918.tif 000013
［式中、ｎは０ないし１〜５の整数を、下記化学式で表される結合は
【化３】
0003726918.tif 000014
単結合または二重結合を意味する。］との縮合反応を、４級アンモニウム塩（ＩＶ）、４級ホスホニウム塩（Ｖ）またはスルホニウム塩（ＶＩ）の存在下に行い、必要に応じてさらに還元することを特徴とする下記一般式で表されるα−トコフェロール誘導体（ＩＩＩ）の製造法。
【化４】
0003726918.tif 000015
［式中、ｎは前記と同様の意味を有する。］
【請求項２】
共役ジエン誘導体（ＩＩ）が、α−ミルセン、β−ミルセン、γ−ミルセン、β−ファルネセン、６，１０−テトラヒドロ−β−ファルネセン、スプリンゲン、６，１０，１４β−ヘキサヒドロスプリンゲンからなる群から選ばれた１種である請求項１記載のα−トコフェロール誘導体（ＩＩＩ）の製造法。
【請求項３】
４級アンモニウム塩（ＩＶ）が、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラペンチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキシルアンモニウム、ヨウ化テトラヘプチルアンモニウム、ヨウ化テトラオクチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキサデシルアンモニウム、ヨウ化テトラオクタデシルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化１−メチルピリジニウム、ヨウ化１−ヘキサデシルピリジニウム、ヨウ化１，４−ジメチルピリジニウム、塩化テトラメチル−２−ブチルアンモニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化ｔ−ブチルエチルジメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウムからなる群から選ばれた１種である請求項１記載のα−トコフェロール誘導体（ＩＩＩ）の製造法。
【請求項４】
４級ホスホニウム塩（Ｖ）が、ヨウ化トリブチルメチルホスホニウム、ヨウ化トリエチルメチルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム、ヨウ化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウムからなる群から選ばれた１種である請求項１記載のα−トコフェロール誘導体（ＩＩＩ）の製造法。
【請求項５】
スルホニウム塩（ＶＩ）が、ヨウ化ジブチルメチルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリエチルスルホニウムからなる群から選ばれた１種である請求項１記載のα−トコフェロール誘導体（ＩＩＩ）の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は抗不妊ビタミン、血中脂質低下剤、血流促進剤、活性酸素消去剤、細胞老化防止剤、抗酸化剤などとして有用なα−トコフェロール誘導体(III)の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来α−トコフェロール誘導体(III)は、下記化学式で表されるトリメチルヒドロキノン(I)と、
【０００３】
【化５】
0003726918.tif 000002
【０００４】
下記化学式で表されるフィトール類のいずれか
【０００５】
【化６】
0003726918.tif 000003
【０００６】
をフリーデルクラフツ反応により縮合させて製造されてきた。
【０００７】
【化７】
0003726918.tif 000004
【０００８】
しかし上記方法では側鎖導入源がフィトール類に限定され、より多種類のテルペン誘導体が利用可能な製造法が望まれていた。そこで例えばUS-4168271号公報には、不飽和炭化水素であるデヒドロフィトールを利用してデヒドロトコフェロールを合成し、さらに還元してトコフェロールを得る方法が開示されている。
【０００９】
【本発明が解決しようとする問題点】
US-4168271号公報に記載された方法は、より多種類のテルペン誘導体が利用可能な製造法であるが、同公報の実施例に記載されているように、得られたトコフェロール誘導体の純度が55〜80%と低く、医薬品・食品・化粧品・動物薬・化成品等としてそのまま利用するには不適であり、精製する場合には多大なコストを要し、工業的に適した方法とは言えなかった。
【００１０】
このように、フィトール類以外のテルペン誘導体を利用する従来のα−トコフェロール誘導体(III)の製造法では、製品純度および経済性において問題があり、これに代わる工業的に優れた製法が望まれていた。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、上記従来法の問題改善を目指して鋭意研究を重ねてきた。その結果、トリメチルヒドロキノン(I)と共役ジエン誘導体(II)との縮合反応を相間移動触媒の存在下に行い、必要に応じてさらに還元することにより、所期の目的を達成してα−トコフェロール誘導体(III)を工業的に製造できることを見い出し本発明を完成した。
【００１２】
従って本発明の目的は、抗不妊ビタミン、血中脂質低下剤、血流促進剤、活性酸素消去剤、細胞老化防止剤、抗酸化剤などとして有用なα−トコフェロール誘導体(III)の工業的に優れた製造法を提供することにある。
【００１３】
本発明にかかる共役ジエン誘導体(II)は下記一般式のいずれかで表される。
【００１４】
【化８】
0003726918.tif 000005
【００１５】
式中、nは０ないし１〜５の整数を、下記化学式で表される結合は単結合(C-C)または二重結合(C=C)を意味する。
【００１６】
【化９】
0003726918.tif 000006
【００１７】
さらに具体的には以下の化合物を挙げることができるが、本発明における共役ジエン誘導体(II)はこれらに限定されない。またこれらの化合物中には分子内に不斉炭素原子を有するものもあるが、dl体はもちろん、いずれの光学活性体も含まれることは言うまでもない。幾何異性体についても同様に限定されない。
(1) α-ミルセン（２−メチル−６−メチレン−１，７−オクタジエン）
(2) β-ミルセン（７−メチル−３−メチレン−１，６−オクタジエン）
(3) γ-ミルセン（７−メチル−３−メチレン−１，４−オクタジエン）
(4) β-ファルネセン（７，１１−ジメチル−３−メチレン−１，６，１０−ドデカトリエン）
(5) ６，１０−テトラヒドロ−β-ファルネセン
(6) スプリンゲン（７，１１，１５−トリメチル−３−メチレン−１，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエン）
(7) ６，１０，１４−ヘキサヒドロスプリンゲン
これらの共役ジエン誘導体(II)は公知化合物であり、試薬、工業原料などとして入手可能であるが、US-4292459号公報などに記載された方法に従って製造することもできる。
【００１８】
続いて、本発明における相間移動触媒とは、４級アンモニウム塩(IV)、４級ホスホニウム塩(V)またはスルホニウム塩(VI)を意味する。
【００１９】
ここで４級アンモニウム塩(IV)とは、すべてＣＮ結合から成る４価の窒素原子を有する化合物の塩であれば限定されないが、具体的には例えば以下の化合物を挙げることができる。
(1) ヨウ化テトラメチルアンモニウム
(2) ヨウ化テトラエチルアンモニウム
(3) ヨウ化テトラプロピルアンモニウム
(4) ヨウ化テトラブチルアンモニウム
(5) ヨウ化テトラペンチルアンモニウム
(6) ヨウ化テトラへキシルアンモニウム
(7) ヨウ化テトラヘプチルアンモニウム
(8) ヨウ化テトラオクチルアンモニウム
(9) ヨウ化テトラヘキサデシルアンモニウム
(10) ヨウ化テトラオクタデシルアンモニウム
(11) 臭化ベンジルトリメチルアンモニウム
(12) 臭化ベンジルトリエチルアンモニウム
(13) 臭化ベンジルトリブチルアンモニウム
(14) ヨウ化1-メチルピリジニウム
(15) ヨウ化1-ヘキサデシルピリジニウム
(16) ヨウ化1,4-ジチルピリジニウム
(17) 塩化テトラメチル-2-ブチルアンモニウム
(18) 塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム
(19) 臭化テトラブチルアンモニウム
(20) 臭化テトラオクチルアンモニウム
(21) 臭化t-ブチルエチルジメチルアンモニウム
(22) 臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム
(23) 臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム
(24) 臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム
これらの中でも、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラペンチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムまたは臭化オクタデシルトリメチルアンモニウムがより好ましい。
【００２０】
次に４級ホスホニウム塩(V)とは、すべてＣＰ結合から成る４価のリン原子を有する化合物の塩であれば限定されないが、具体的には例えば以下の化合物を挙げることができる。
(1) ヨウ化トリブチルメチルホスホニウム
(2) ヨウ化トリエチルメチルホスホニウム
(3) ヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム
(4) ヨウ化ブチルトリフェニルホスホニウム
(5) 臭化テトラブチルホスホニウム
(6) 臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム
(7) 臭化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム
(8) 臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム
(9) 臭化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム
(10) 塩化テトラフェニルホスホニウム
これらの中でも、ヨウ化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウムまたは臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウムがより好ましい。
【００２１】
さらに、スルホニウム塩(VI)とは、すべてＣＳ結合から成る３価のイオウ原子を有する化合物の塩であれば限定されないが、具体的には例えば以下の化合物を挙げることができる。
(1) ヨウ化ジブチルメチルスルホニウム
(2) ヨウ化トリメチルスルホニウム
(3) ヨウ化トリエチルスルホニウム
これらの中でも、ヨウ化ジブチルメチルスルホニウムがより好ましい。
【００２２】
なお本発明にかかる４級アンモニウム塩(IV)、４級ホスホニウム塩(V)またはスルホニウム塩(VI)は、試薬、工業原料などとして容易に入手可能である。
【００２３】
最後に、本発明にかかるα−トコフェロール誘導体(III)は下記一般式で表わされる。
【００２４】
【化１０】
0003726918.tif 000007
【００２５】
式中、nは前記と同様の意味を有する。さらに具体的には以下の化合物を挙げることができるが、本発明におけるα−トコフェロール誘導体(III)はこれらに限定されない。さらにこれらの化合物中には分子内に不斉炭素原子を有するものもあるが、dl体はもちろん、いずれの光学活性体も含まれることは言うまでもない。
(1) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(2) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４−メチルペンチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(3) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８−ジメチルノニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(4) α−トコフェロール
(5) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２，１６−テトラメチルヘプタデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(6) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２，１６，２０−ペンタメチルヘニコシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
【００２６】
なお本発明の実施にあたっては触媒を用いるが、フリーデル・クラフツ反応において、通常触媒として利用されるものであれば限定されない。具体的には例えば、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化第二錫、塩化第二鉄、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、フルオロスルホン酸イットリウム、フルオロベンゼンスルホン酸スカンジウム等のルイス酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸等の鉱酸などを挙げることができる。
【００２７】
次に、本発明にかかる製法について、以下に詳しく述べる。
本製造法は、フリーデルクラフツ反応の常法に従って行うことができるが、通常はトリメチルヒドロキノン(I)、フリーデル・クラフツ触媒および相間移動触媒を混合し、必要に応じて溶媒を加え、ここにトリメチルヒドロキノン(I)に対して通常約0.8〜1.2当量の共役ジエン誘導体(II)を加える。また反応にあたっては窒素、アルゴン等の不活性気流下に行うことが好ましいが、なくてもよく限定されない。
【００２８】
さらにフリーデル・クラフツ触媒および相間移動触媒の使用量も限定されないが、フリーデル・クラフツ触媒は、通常トリメチルヒドロキノン(I)に対して0.4〜2.0当量を、好ましくは0.6〜1.5当量を、さらに好ましくは0.9〜1.2当量を使用する。また相間移動触媒は、通常トリメチルヒドロキノン(I)に対して0.01〜0.5当量を、好ましくは0.05〜0.4当量を、さらに好ましくは0.1〜0.3当量を使用する。
【００２９】
溶媒を用いる場合、トリメチルヒドロキノン(I)、共役ジエン誘導体(II)あるいは触媒に対して不活性なものであれば限定されない。具体例としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、ヘキサン、オクタン、ノナン、デカン、ドデカン、デカリン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、トリクレン、1,1,1,2-テトラクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、1-クロロプロパン、2-クロロプロパン、1,1-ジクロロプロパン、1,2-ジクロロプロパン、1,3-ジクロロプロパン、2,2-ジクロロプロパン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン等を挙げることができるが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、オクタン、ノナン、デカン、ドデカン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ニトロメタン、ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、トリクレンであり、さらに好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、オクタン、ノナン、ドデカン、ブチルエーテル、ニトロベンゼン、ニトロメタン、酢酸エチル、塩化メチレンである。
【００３０】
溶媒の使用量も限定されないが、通常はトリメチルヒドロキノン(I)に対して約0.5〜100容を、好ましくは約0.7〜50容を、さらに好ましくは約1〜20容を用いる。なお溶媒は単独でも２種類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。
【００３１】
本発明における反応温度は室温〜溶媒還流温度において行うことができるが、通常は加熱還流することが反応時間短縮のため好ましい。加熱還流した場合は、通常１〜12時間程度で終了する。また共沸脱水することにより、さらに反応時間を短縮することもできる。
【００３２】
なお生成したα−トコフェロール誘導体(III)は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC、分子蒸留等の常法により精製することができる。
【００３３】
次に本発明を具体的に説明するため以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
実施例１ ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４−メチルペンチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールの合成
【００３４】
【化１１】
0003726918.tif 000008
【００３５】
TMH 200mg(1.3mmol)、塩化アルミニウム 35mg(0.26mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム 85mg(0.26mmol)をオクタン(2ml)に懸濁し、アルゴン気流下５分間還流した。次いで加熱還流下、ミルセン 0.26ml(95%純度、1.5mmol)を滴下し、その後さらに３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(10ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml×2)、飽和食塩水(20ml×1)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、黄褐色油状の標題化合物のデヒドロ体混合物 360mgを得た。（収率：94％、GLC純度：78％）
【００３６】
上記デヒドロ体混合物をエタノール(15ml)に溶解し、パラジウム炭素触媒 50mgを加えて13時間接触還元した。セライトで濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、黄色油状の標題化合物 360mgを得た。（収率：100％）
本品は、TLC、HPLC、キャピラリー GLC、1H-NMRスペクトラム、IRスペクトラム、Massスペクトラムにて標品と一致した。
【００３７】
実施例２〜１９ ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４−メチルペンル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールの合成
実施例１と同様にして触媒あるいは溶媒を代え、以下の結果を得た。
【００３８】
【表１】
0003726918.tif 000009
【００３９】
実施例２０ ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４−メチルペンチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールの合成
塩化アルミニウム 35mg(0.26mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム 97mg(0.26mmol)をブチルエーテル(2ml)に懸濁し、アルゴン気流下10分間還流した。加熱還流下TMH 200mg(1.3mmol)とミルセン 0.26ml(95%純度、1.5mmol)の酢酸エチル(3ml)溶液を滴下し、その後３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(10ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml×2)、飽和食塩水(20ml×1)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、褐色油状の標題化合物のデヒドロ体混合物 320mgを得た。（収率：84％、GLC純度：88％）
これを実施例１と同様にして接触還元・精製し、標題化合物を定量的に得た。
【００４０】
実施例２１ ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４−メチルペンチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールの合成
実施例２０と同様にして触媒にヨウ化テトラペンチルアンモニウム(0.26mmol)を使用し、褐色油状の標題化合物を得た。（収率：83％、GLC純度：86％）
【００４１】
実施例２２ α−トコフェロールの合成
【００４２】
【化１２】
0003726918.tif 000010
【００４３】
TMH 200mg(1.3mmol)、塩化アルミニウム 35mg(0.26mmol)および臭化テトラオクチルアンモニウム 144mg(0.26mmol) をオクタン(2ml)に懸濁し、アルゴン気流下５分間還流した。次いで加熱還流下、テトラヒドロスプリンゲン 421mg(95%純度、1.5mmol)を滴下し、その後３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(10ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml×2)、飽和食塩水(20ml×1)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、黄褐色油状の標題化合物のデヒドロ体混合物 473mgを得た。（収率：84％、GLC純度：83％）
【００４４】
得られたデヒドロ体 256mgをエタノール(10ml)に溶解し、パラジウム炭素 50mgを加えて、１４時間水素添加しながら撹拌した。セライトで濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 254mgを得た。（収率：99％、GLC純度：82％）
本品は、TLC、HPLC、キャピラリー GLC、1H-NMRスペクトラム、IRスペクトラム、Massスペクトラムにて標品と一致した。
【００４５】
実施例２３〜２５ α−トコフェロールの合成
実施例２２と同様にして触媒あるいは溶媒を代え、以下の結果を得た。
【００４６】
【表２】
0003726918.tif 000011