(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）主薬を含有し、かつ造粒してなる素顆粒を、更に腸溶性コーティングして得られる腸溶性顆粒と、
（ｂ）合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化アルミナ・マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートの内、１または２以上の組み合わせを配合したもの
との混合物を打錠した腸溶性顆粒含有錠剤であって、錠剤総重量に対し７５〜９０％の比率で腸溶性顆粒を配合してなる腸溶性顆粒含有錠剤。
【請求項２】
合成ヒドロタルサイトおよび乾燥水酸化アルミニウムゲルとの混合物を打錠してなる請求項１記載の腸溶性顆粒含有錠剤。
【請求項３】
主薬が酸に不安定な薬物である請求項１または２に記載の腸溶性顆粒含有錠剤。
【請求項４】
主薬がプロトンポンプ阻害剤である請求項３記載の腸溶性顆粒含有錠剤。
【請求項５】
主薬が５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンである請求項４記載の腸溶性顆粒含有錠剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は顆粒含有錠剤、いわゆるマルチプルユニット型錠剤に関する。さらに詳しくは腸溶性皮膜で被覆した顆粒からなる腸溶性顆粒剤をユニットとしたマルチプルユニット型錠剤に関する。
背景技術
腸溶性錠剤の製造方法としては、シングルユニット型の錠剤に腸溶性皮膜を施す方法が一般的である。しかしながら、主として胃からの排出速度に起因する体内動態のバラツキ等は主薬の薬効等に大きく影響することから、再現性の良い吸収を示し、体内動態等ばらつきが少ないマルチプルユニット型の腸溶性錠剤の必要性が認識されてきた。
しかしながら、マルチプルユニット型の腸溶性錠剤は、胃内での耐酸性が必要とされるにもかかわらず、打錠時の腸溶性顆粒の破壊により耐酸性の劣化が認められるため、バイオアベイラビリティに悪影響を与える。また、打錠時の腸溶性顆粒の破壊を防ぐため、腸溶性皮膜中に皮膜を軟化させる物質を添加した腸溶性顆粒を調製し、または腸溶性皮膜中で薬物を何らかの方法で固体分散体として腸溶性顆粒を調製し、これらに賦形剤を配合し錠剤化していた。更に腸溶性皮膜の損傷を防ぐために皮膜自体を厚くしたり、特殊加工した賦形剤等を多量に配合して製剤自体を大きくした上で打錠しなければならなかった（特開平２−１３８２１０号報、特開平３−２５８７３０号報）。また、錠剤中の腸溶性顆粒の配合割合も通常錠剤重量に対し５０％から多くて７０％であった。その結果、比較的大きな錠剤となり服用しにくく、患者のコンプライアンスにも影響を与える。服用しやすい錠剤の大きさは、一般的に錠剤径が約７〜８ミリである。更に、腸溶性顆粒と賦形剤の粒子径や比重等の違いにより打錠前の混合操作及び打錠時において偏析による配合比のバラツキが生じる等の問題点がある。
発明の開示
本発明者らは、上記の事情に鑑み、製剤として腸溶性顆粒含有錠剤は崩壊性、分散性及び溶出性等の十分な基本的機能を有した上で、腸溶性顆粒が損傷することなしに打錠されることにより耐酸性を保持し、腸溶性顆粒の配合比のバラツキが小さく且つ服用しやすい錠剤の大きさである腸溶性顆粒含有錠剤を得ることを目的とし、鋭意検討した結果、腸溶性顆粒に製剤添加剤として、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化アルミナ・マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム及びジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート（以上、第十二改正日本薬局方または日本薬局方外医薬品規格１９９３収載）からなる群より選ばれた１または２以上の組合せを含んだ混合物とを打錠することにより、耐酸性が良好で、錠剤中に占める顆粒含有率が高く、コンパクトな錠剤を製造できることを発見し、本発明を完成した。
この混合物は成形性に優れ、少量においても低い打錠圧で充分な硬度が得られ、顆粒の配合は錠剤総重量に対し７５〜９０％が可能であり、この混合比においてこれら製剤添加剤は顆粒を被覆するように混合されるので、腸溶性顆粒との打錠前混合時のバラツキも少なく錠剤中の顆粒の均一性も確保されるものである。
本発明における主薬としては、酸により分解しやすい薬物、または薬物による刺激等により胃内での放出が不適当な薬物であれば本来、特に限定されるものではない。例えばオメプラゾール、ランソプラゾールまたは２−（２−ジメチルアミノベンジル）スルフィニルベンズイミダゾール）等のベンズイミダゾール系抗潰瘍物質、他５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン等のプロトンポンプ阻害剤等の抗潰瘍性薬物が挙げられる。腸溶性皮膜を施すための素顆粒としては、押し出し、転動造粒等一般的な造粒方法によって造られたものであれば何ら限定されない。腸溶性皮膜としてメタアクリル酸コポリマーＬＤ、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以上、第十二改正日本薬局方または医薬品添加物規格１９９３収載）等を使用できる。
腸溶性顆粒としては流動層造粒コーティング装置などを用いて腸溶性皮膜を被覆してあれば限定されるものではない。また、顆粒にコーティングする皮膜の処方中には腸溶性皮膜の処方の全量に対して１５〜４０ｗ／ｗ％、好ましくは３０〜４０ｗ／ｗ％の可塑剤の添加が望ましい。可塑剤としてはポリエチレングリコール（例えばマクロゴール４０００、マクロゴール６０００：日本薬局方十二局収載）、クエン酸トリエチル等を使用することができる。
本発明の錠剤を製造するうえで、適当な結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカルシウム等）または滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム等）を使用することができる。
本発明で得られた錠剤に、隠蔽もしくは防湿等を目的とした皮膜を施すことも自由である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例１及び比較例１に関する重量偏差試験の試験結果を示した図である。
発明を実施するための最良の形態
以下に、本発明を実施例をもって説明する。
なお、実施例及び比較例における錠剤物性の測定方法を下記に示す。
・耐酸性（％）：日局１液における腸溶性顆粒からの主薬の漏出率を示した。値が低いほど酸中において安定であることを示す。
溶出試験機（富山産業（株）製・ＮＴＲ−ＶＳ  ３Ｐ型）を用い、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）を採用した。試験液として日局１液を用い２時間行い、繰り返し数は３で、その平均値をとった。
・崩壊時間（ｍｉｎ）：服用後、製剤形態が錠剤から顆粒状態に戻るまでの時間を示す。短時間であることが望ましい。
崩壊試験器（富山産業（株）製・ＮＴ−４ＨＳ型）を用い、試験液として日局１液を用いた。状態は、錠剤が崩壊し、顆粒に分散する時間を観察した。繰り返し数は６で、その平均値をとった。
・溶出時間（ｍｉｎ）：Ｔ75%（有効成分が表示量の７５％まで溶出する時間）を指標とした。短時間であることが望ましい。
溶出試験機（富山産業（株）製・ＮＴＲ−ＶＳ  ３Ｐ型）を用い、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）を採用した。試験液として日局２液を用い９０分間試験し、繰り返し数を３とし、そのＴ75%の平均値で比較した。
・錠剤硬度（Ｋｐ）：錠剤を更にコーティングする場合もあるので、３〜４Ｋｐ以上の硬度が望ましい。
シュロイニゲル硬度計を用い、錠剤の径方向に加重を加え、破壊した時の加重で表した。繰り返し数は１０で、その平均値をとった。
・摩損度試験（個）：日局を参考にしており、破損錠剤数は少ないのが好ましい。
錠剤摩損度試験機（萱垣医理科工業（株）製）を用い試料２０錠を入れ１０分間回転した後、傷の生じた錠剤の個数を数えた。
・錠剤重量変動：一定の重量で長時間打錠できることが望ましい。
電子上皿天秤（メトラー社製・ＨＬ５２型）を用い、錠剤６０錠の個々の重量を測定し、平均と標準偏差を求めた。
（実施例１）
精製白糖球状顆粒（３２〜４２#）５００ｇ（フロイント産業（株）製・登録商標ノンパレル。以下ノンパレルと略す）に遠心流動型コーティング造粒装置（フロイント産業（株）製・ＣＦ−３６０型）を用いて５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（以下ＴＵ−１９９という）１００ｇ、乳糖（２００#）５００ｇ（ＤＭＶ社製）の混合物を３％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製・以下ＨＰＣ−Ｌと略す）水溶液２００ｍｌを噴霧しながら被覆した後、乾燥・分級し２０〜４２#の素顆粒１０００ｇを得た。この素顆粒に流動層コーティング装置（フロイント社製・ＦＬＯＷ  ＣＯＡＴＥＲ  ＭＩＮＩ）を用いてアクリルポリマー系コーティング剤であるメタアクリル酸コポリマーＬＤ（ローム  アンド  ハース社製・以下オイドラギットＬ３０Ｄ−５５と略す）３４部、マクロゴール６０００を４部、水３４部、を混合した液を素顆粒に対して３０％コーティングし腸溶性顆粒を得た。この腸溶性顆粒の溶出及び耐酸性の結果を表１に示す。
【表１】
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この腸溶性顆粒５００ｇに遠心流動型コーティング造粒装置を用いて乳糖８５ｇを３％ＨＰＣ−Ｌ水溶液５０ｍｌを噴霧しながら被覆した後、これを乾燥し、オーバーコート顆粒１とした。このオーバーコート顆粒１を８０部、乾燥水酸化アルミニウムゲル（協和化学工業（株）製）１４部、クロスカルメロースナトリウム（旭化成工業（株）製）３部、タルク３部の割合で混合しロータリー打錠機（菊水製作所（株）製・Ｓ−１５型）を用いて打錠圧４００ｋｇ／ｃｍ2で圧縮し７．５ｍｍφ、１８０ｍｇ／錠の錠剤を得た。
（実施例２）
実施例１の錠剤を更に６０°で２時間乾燥した。実施例１及び２の溶出時間（Ｔ75%：ｍｉｎ）・硬度（Ｋｐ）・崩壊時間（ｍｉｎ）・耐酸性（％）・摩損度（個）の結果を表１に示す。
表１の実施例１から腸溶性顆粒は、打錠することで耐酸性が劣化したがその差は、わずかであった。また、７５％溶出時間に変化を認めなかった。
実施例１と２の比較では、腸溶性顆粒含有錠剤を乾燥することで硬度の上昇を認め、摩損度試験の結果も向上した。
比較例１と実施例１との比較では、実施例１は非常に優れ溶出率と硬度の上昇及び崩壊時間の短縮、摩損度試験の結果の向上を認めた。また、第１図に示すとおり打錠時の錠剤重量のバラツキが小さく、打錠時間が長い場合でも錠剤重量は一定であった。
（比較例１）
実施例１のオーバーコート顆粒１を８０部、結晶セルロース１４部、クロスカルメロースナトリウム３部、タルク３部の割合で混合し実施例１に準じて打錠乾燥した。実施例２と比較例１の重量変動の結果を図１に示した。
（実施例３）
実施例１のオーバーコート顆粒１を８５部、乾燥水酸化アルミニウムゲル６部、合成ヒドロタルサイト３部、クロスカルメロースナトリウム３部、タルク３部の割合で混合し実施例１に準じて打錠・乾燥した。実施例３の７５％溶出時間・硬度・崩壊時間・耐酸性・摩損度試験の結果を表２に示す。
（実施例４）
ノンパレル（３２〜４２#）５００ｇ（フロイント産業（株）製）に多機能型転動流動層装置（（株）パウレック製・ＭＰ−０１型、以下マルチプレックスという）を用いてＴＵ−１９９を１００ｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル５０ｇ、乳糖４５０ｇを含有する３％ＨＰＣ−Ｌ懸濁液１３００ｇを噴霧しながら被覆した後、乾燥・分級し２０〜４２#の素顆粒１０５０ｇを得た。マルチプレックスを用いてアクリルポリマー系コーティング剤オイドラギットＬ３０Ｄ−５５を３４部、マクロゴール６０００を４部、水３４部、以上を混合した液を素顆粒に対して３０％コーティングし腸溶性顆粒を得た。この腸溶性顆粒５００ｇにマルチプレックスを用いて乳糖８５ｇを含有する３％ＨＰＣ−Ｌ懸濁液１７５ｇを噴霧しながら被覆した後、これを乾燥し、オーバーコート顆粒２とした。このオーバーコート顆粒２を実施例１に準じて打錠・乾燥した。
実施例４の７５％溶出時間・硬度・崩壊時間・耐酸性・摩損度試験の結果を表２に示す。
【表２】
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実施例１は顆粒含有率が８０％、実施例３は顆粒含有率が８５％である。また、実施例４はマルチプレックスを使用したが各々、物性値は同様の値を示した。
【図１】
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