(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
心拍出量（cardiac output）を算出するための方法であって；該方法は、下記のステップを含む：
（i）ある期間にわたる動脈圧波形を、圧を含む動脈系の特徴の変動に対して補正する（correct for）非線形変換に供すること；
（ii）補正された波形の拍動性及び心拍数を導くために、ステップ（i）からの補正波形を自動相関（autocorrelation）に供すること；
（iii）拍動性から基準１回拍出量を計算すること；及び
（iv）基準１回拍出量に心拍数を乗じることによって、基準心拍出量を算出すること。
【請求項２】
ステップ（i）における動脈圧波形は、１０秒間までの期間にわたる波形である請求項１記載の方法。
【請求項３】
ステップ（i）における動脈圧波形は、４秒間までの期間にわたる波形である請求項２記載の方法。
【請求項４】
ステップ（i）における変換がルックアップ・テーブルを用いて実行され、データの平均値が見出されて減じられる請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
基準１回拍出量が、拍動性に校正率（calibration factor）を乗じることによって得られる請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
上記校正率は、既知の校正法を用いて特定患者に対して得られた校正率である請求項５記載の方法。
【請求項７】
校正法が指標希釈法である請求項６記載の方法。
【請求項８】
心拍出量を算出するための方法であって、該方法は下記のステッブを含む：
（ａ）ある期間にわたる動脈圧波形から波形の平均値を減じ、そのように得られたデータを自動相関に供すること；
（ｂ）ステップ（ａ）からのデータを、波形の拍動性及び心拍数に関連するデータに変換すること；
（ｃ）拍動性から基準１回拍出量を計算すること；及び
（ｄ）基準１回拍出量に心拍数を乗じることによって基準心拍出量を算出すること。
【請求項９】
ステップ（ａ）における動脈圧波形は、１０秒間までの期間にわたる波形である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｂ）における動脈圧波形は、４秒間までの期間にわたる波形である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
基準１回拍出量が、拍動性に校正率を乗じることによって得られる請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
上記校正率は、既知の校正法を用いて特定患者に対して得られた校正率である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
校正法が指標希釈法である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
患者における心拍出量の測定のための装置であって、該装置は下記を含む：
患者の動脈圧をモニタするための手段；
患者の心拍数をモニタするための手段；
患者の動脈血圧波形を記録し且つ記憶するための手段；
圧波形を、圧を含む動脈系の特徴の変動に対して補正する非線形変換に供するための手段；
変換されたデータを自動相関し、それらから波形の拍動性及び心拍数を導くための手段；及び
患者の心拍数の測定値及び波形の拍動性から、基準心拍出量を計算するための手段。
【請求項１５】
圧波形を変換するための手段がルックアップ・テーブルを含んでいる請求項１４記載の装置。
【請求項１６】
装置を校正するための手段を含む請求項１４又は請求項１５記載の装置。
【請求項１７】
患者において心拍出量の測定のための装置であって、該装置は下記を含む：
患者の動脈血圧をモニタするための手段；
患者の心拍数をモニタするための手段；
患者の動脈血圧波形を記録し且つ記憶するための手段；
血圧波形から前記血圧波形の平均値を減じ、そのデータを自動相関に供するための手段；
自動相関されたデータを波形の拍動性及び心拍数に関連するデータに変換させるための手段；及び
当該患者の心拍数の測定値及び波形の拍動性から基準心拍出量を計算するための手段。
【発明の詳細な説明】
本発明は、心拍出量（cardiac output）の測定のための改良された方法及び装置、特に高速の応答速度を有する改良された方法及び装置に関する。
少なくとも１９０４年（Erlanger and Hooker、Bull. John Hopkins Hosp.１５：１７９）以降、動脈拍動圧は心臓の１回拍出量のおおよその指標（index）と見なすことができ、心拍数と組み合わせると心拍出量を提供できると示唆されてきた。このアプローチは、特にその関係が壊れる高動脈圧では単純過ぎることが判明した。
その結果、年齢、体重、身長及び大動脈コンプライアンス／拍動性のごとき種々の補正因子が導入された。これらの補正因子は結果を向上させたが、それでも失望させられる結果を生じさせる患者、例えば低い心拍出量と高い動脈拍動圧、又はその逆を持つ患者においては、依然として撹乱する数多くの状態が存在する。
圧波形（pressure waveform）解析、例えば、脈波伝播速度から、及び脈拍輪郭（contour）の積分により心拍出量を導出するための、様々なアプローチも又試みられてきた。これらは独立的な方法としては、病理的状態においては例えばピーク、収縮期表面積、重複切痕（dicrotic notch）等のごとき波形の主要な形態学的特徴を測定することに大きな困難があるために、同様に失望させられることが証明された。大手術中、又は集中治療の状況下では、圧波形は重複切痕を全く示さない可能性がある。
補正因子を使用することに加えて、Hamilton（The physiology of cardiac output「心拍出量の生理学」. Circulation ８：５２７, １９５３」）は、心拍出量は患者の血圧脈の高さから色素希釈法のような他の心拍出量計測法による校正（calibration）後に導出できると示唆した。さらに、より近年にはJansenら（Continuous cardiac output monitoring by pulse contour during cardiac surgery「心臓手術中の脈拍輪郭による連続的心拍出量モニタ」, Eru. Heart Journal １９９０, １１：２６−３２」は、熱希釈法を使用して脈拍輪郭が校正される「修正脈拍輪郭」法について論じている。
米国特許第５４００７９３号は、被験者における拍動性大動脈血流圧信号から血液の１回拍出量を測定するための方法を記載している。この方法は、先行技術において既知である大動脈に対する圧容量関係を含むWindkesselコンプライアンスを用いて補完された伝送系（transmission line）として大動脈のシミュレーションモデルを使用している。
基本的には、伝送系の特徴的なインピーダンスを計算するために大動脈から記録された圧波が使用され、さらにモデル内の圧が大動脈において記録された圧と一致するまでWindkesselのパラメーターが適合させられる。該モデルによって示された血流量が、その後収縮期間にわたって積分される。理想的には、この方法は大動脈における高忠実度圧記録システムを必要とする。末梢動脈における圧測定値を補正する方法は言及されているが、この方法は、現在ルーチン的に臨床使用されているほとんどの圧変換機（pressure transducer）によって与えられる不良な周波数レスポンスを用いて使用することはできない：ノイズが存在すると、「反共振フィルター」は、これらの変換機の不良な品質によって失われる情報を回復することができないからである。
米国特許第５３９０６７９号は、圧波形が連続的にセンシングされ、デジタル・データ・ストリームに転換される心臓圧波形から心拍出量を測定する方法を開示している。データの完全なビート・フレーム（beat frame）がセンシングされると、プロセッサーは波形を特徴付けるセンシングされた波形から複数の特徴を引き出す。このデータが、パターン認識テクノロジーを適用することによって得られた既知の心拍出量を有している記憶されている代表的な圧波形（ＲＰＷ'ｓ）と比較される。しかし、それに対して心臓圧波形を比較できるデータベースを構築するためには、何千列のＲＰＷ'ｓを蓄積することが必要である。
最後に、Irlbeckら（Continuous measurement of Cardiac output with pulse contour analysis「脈拍輪郭解析を用いての心拍出量の連続的測定」, Anaesthetist １９９５, ４４：４９３−５００」は、１回拍出量及び心拍出量の計算は、個々に変動性の血管インピーダンスを考慮に入れるために個別校正因子（Zao）と一緒に動脈圧波形の収縮期部分下面積（area under the systolic part）を解析することによって可能であると提案している。
残念なことに、患者にとって真に有用であろう患者に対して記録された波形は、しばしば圧波形の収縮期部分の認識のために必要な特緒を示さないので、この解析は臨床的測定への適用可能性が限定される。脈拍は、しばしば不規則で、各心拍は主要脈拍波形上に重複するいくつかの小さな波を生成することがある。
我々は今回、上記した先行技術による方法における上述の短所を有していない、心拍出量の測定のための改良された方法及び装置を開発した。
その結果、第１の側面では、本発明は、患者における心拍出量の測定のための下記のステップを含む方法を提供する：
（i）ある期間にわたって血圧モニタ装置から患者の動脈圧波形を記録しかつ記憶すること；
（ii）ステップ（i）で得られた波形を、圧を含む（with pressure）動脈系の特徴の変動を補正する非線形変換に供すること；
（iii）ステップ（ii）からの補正波形曲線を自動相関（autocorrelation）に供して、補正された波形の拍動性（pulsatility）及び心拍数（heart rate）を導出すること；
（iv）拍動性から基準（nominal）１回拍出量を計算すること；及び
（ｖ）基準１回拍出量に心拍数を乗じることによって基準心拍出量（cardiac output）を得ること。
第２の側面では、本発明は患者における心拍出量の測定のための下記のステップを含む方法を提供する：
（ａ）ある期間にわたって血圧モニタ装置から患者の動脈圧波形を記録かつ記憶すること；
（ｂ）血圧波形から、前記血圧波形の平均値を減じ、そのデータを自動相関に供するための手段；
（ｃ）ステップ（ｂ）からのデータを、波形の拍動性及び心拍数に関連するデータに変換すること；
（ｄ）拍動性から基準１回拍出量を計算すること；及び
（ｅ）基準１回拍出量に心拍数を乗じることによって基準心拍出量を得ること。
本発明のどちらかの方法を実行する際に、患者の動脈圧は、動脈ライン及び圧変換機を用いる従来型手段によって、例えばヒューレット・パッカード（Hewlett Packard）社製の血圧モニタ装置を用いて連続的にモニタされる。この機械からの出力データは、連続的血圧波形を提供するために増幅及び平滑化される。連続的血圧波形は、ある期間、例えば患者の少なくとも２心拍動、一般には１０秒間以内の期間、好ましくは４秒間までの期間にわたってモニタされる。
本発明の第１の方法を実行する際には、圧は自動相関の前に非線形変換を受けるが、もう１つの方法では、一般に補正率（correction factor）は計算の最後に適用される。
上述のように、第１方法のステップ（i）で得られる圧波形は、その後見出されて減じられるデータの平均値を用いて、好ましくは「ルックアップ」曲線によって、動脈系の圧／容量関係を表すデータに変換される。ルックアップ・テーブルへの基本的近似は、先行技術において既知で、その関係は非線形であり、一連のそうした曲線はRemingtonら（１９４８, Am. J. Physiol 153:298-308:Volume elasticity characteristics of the human aorta and prediction of the stroke volume from the pressure pulse「ヒト大動脈の容量弾性特性及び圧脈拍からの１回拍出量の予測」）において記載されている。
ステップ（ii）からの補正波形は、その後、変換された波形の拍動性及び心拍数を測定するために、自動相関を受ける。自動相関については、科学技術辞典（Dictionary of Science and Technology, Academic Press, １９９２, ｐ１８６）の中で定義されている。
自動相関は、乗算及び加算のプロセスによって実行される。まず最初に、系列の平均値が見出され、それが各々の数値から減じられると、系列は平均値ゼロの周囲でプラス及びマイナスに動く信号を表す。
タウ（τ）は時間変化（time shift）を表すために使用されるので、タウ＝０の時点にはｙの数値の各々が二乗され、それらの積（product）の全部が一緒に加えられる。タウ＝１の時には、最初の数値には第２の数値が乗じられ、第２の数値には第３の数値が乗じられ、これを続けられると系列（series）は記録を表す。各タウについて得られた数値はその後相関において使用された時点の数（つまりｎ／２）によって割られ、タウの関数として相関関数がプロットされる。
タウ＝０の時、数値の各々が二乗されてマイナスの数値がプラスとなるので、関数は最高値を有する。最初の系列がホワイトノイズ（白色雑音）を表す場合は、何らかの非同時点がランダムな関係を持っており、マイナスと同様にプラスである可能性がある。タウがゼロより大きいときには、積の合計はゼロに近付くであろう。しかし、オリジナル系列に何かの系統的波形が含まれている場合は、タウに対して適切な数値では、同様のものに再び同様のものが乗じられ、自動相関はピークへ上昇する。
この形の補正は周期性を検出することにおいて極めて強力である；最初の相関ピークのタウ値は周期性の波長を表す。オリジナル系列によってサンプリングされるサイクル数に依存して、その後のピークは、第１波形に１つおいた隣の（next but one）数値が乗じられる等のタウ変化を表すことができる。このため、１回の心拍に対する間隔は自動相関を用いて見出すことができる−これは、タウ＝０での平均平方値に匹敵する自動相関におけるピークを与える最小タウ値に等しい。
タウ＝０の関数の値は、オリジナル記録の平均平方である。従ってオリジナル・トレースが正弦波の周期の系列である場合は、自動相関は余弦波に似ることになり、そのピーク値は、オリジナル正弦波の平均平方となるであろう。ピーク値の平方根を出すと、オリジナル正弦波の二乗平均平方根が与えられる。
（減じられた平均値を用いて変換されたデータの）自動相関は又、拍動性を発見するためにも使用される。我々は、拍動性を下記のように定義している：
0003710823.tif 000002
式中、Ｒ（τ）は自動相関関数であり、τminは自動相関が最小である場合のτの数値である。
基準１回拍出量は、その後拍動性にある定数を乗じることによって見出される。基準心拍出量は、基準１回拍出量に心拍数を乗じることによって得られる。基準１回拍出量及び基準心拍出量は校正されておらず、必要ならば、校正されたデータに変換できることは理解されるであろう。
１回拍出量は、本方法のステップ（iv）において、一般的には拍動性に特定患者について既知の正確な校正法、例えば指標希釈（indicator dilution）法又は熱希釈（thermodilution）法を用いて得られる校正率を乗じることによって計算される。指標希釈法は、例えばＷＯ９３／０９４２７に記載されている。ＷＯ９３／０９４２７に記載されているような方法は同一条件測定精度が高く、心拍出量を得るためには、ただ１回の時点での校正しか必要としない。しかし、本発明の方法は、患者の心拍出量の変化における傾向又は変化の方向を示すためには、校正なしで使用できることが理解されるであろう。
いったん調整／校正が行われると、心拍出量は１回拍出量に心拍数を乗じることによって得ることができる。心拍出量は数秒間範囲の適切な数値として、そしてそれによって急速に変化する事象のリアルタイム解析にとっての終値（close）を生じさせるデータとして提供することができる。例えば、本発明の方法は流体の投与後の心拍出量変化をモニタするため、又は一時的ペースメーカーを至適速度に設定するため、又は血管作用薬の投与がいつ必要なのかを判定するために使用することができる。
拍動性を調整／校正する別の方法は、熱希釈法によるものであるが、この方法は、それから心拍出量を計算できる１回拍出量を得るために複数回の読み取り、即ち少なくとも３回の時点の平均化を必要とするので、そしてこれは患者にとっての重大な危険性をもたらすので、好ましくない。
本発明の第２方法を実行する際には、ステップ（ａ）、（ｄ）及び（ｅ）は、一般に、上記の第１方法のステップ（i）、（iv）及び（ｖ）に対応している。ステップ（ａ）の後、波形の平均値が減じられ、そのようにして得られたデータは次は上記と同様の方法で自動相関を受ける。自動相関されたデータはその後波形の拍動性及び心拍数に関連するデータに変換される。この方法を使用しての拍動性の計算には、平均血圧に従ってのスケーリング（scaling）を必要とするが、スケーリングファクターは平均圧での圧−容量関係の傾斜に等しい。
本発明の方法は複数の心拍が測定されることを一般的に確信して上記で記述されてきたが、それらを個別に識別できる場合は、単一心拍を処理することが可能である。単一心拍を識別するための方法は、先行技術において既知である。単一心拍の１回拍出量を見出すための方法は、基本的には上記の方法と同一であろうが、自動相関を実施するためには、拍動の終了後に血圧が繰り返されると想定されるであろう。
さらに別の側面では、本発明は患者において心拍出量の測定のための下記を含む第１の装置を提供する：
患者の動脈血圧をモニタするための手段；
患者の心拍数をモニタするための手段；
患者の動脈圧波形を記録し且つ記憶するための手段；
圧波形を変換して、圧を含む動脈系の変動に対して補正するための手段；
変換されたデータを自動相関し、それらから波形の拍動性及び心拍数を導出するための手段；及び
患者の心拍数の測定値及び波形の拍動性から、基準心拍出量を計算するための手段。
本発明の装置においては、圧波形を変換するための手段は、好ましくは上記のようなルックアップ・テーブルを含む。本装置はさらに又、例えば上記のような指標希釈法を用いて装置を校正するための手段を含んでいてもよい。
さらにまた別の側面では、本発明は患者において心拍出量の測定のための下記を含む第２の装置を提供する：
患者の心拍数をモニタするための手段；
患者の動脈圧波形を記録し且つ記憶するための手段；
血圧波形から前記血圧波形の平均値を減じ、そのデータを自動相関に供するための手段；
自動相関されたデータを波形の拍動性及び心拍数に関連するデータに変換させるための手段；及び
当該患者の心拍数の測定値及び波形の拍動性から基準心拍出量を計算するための手段。
本発明を実行するための装置はＩＢＭコンパチブル型コンピューター又はマッキントッシュ（Macintosh）製パーソナル・コンピューターのような適切にプログラミングされたコンピューターを含むことができる。指標希釈曲線を解析するためには、心拍出量の測定のための装置はＷＯ９３／０９４２７に開示されているような血液センサーを含んでいるであろう。センサーの出力はその後アナログデジタル変換器（converter）によってデジタル化されてコンピューター内に入力されなければならない。物理的パラメーターを表すあらゆる他の形の信号に対しては、同様に一部の種類のトランスヂューサの出力は、コンピューターにロードされているソフトウエアによって解析のための信号を提供するためにデジタル化されなければならない。
コンピューター上で実行するコンピュータ・プログラムは結果を表示できるか、又は他の装置へこれを出力することができる。
本発明をさらに又添付の図面を参照して下記で説明する：
図１から４は、患者４例からの動脈圧記録を解析するために本発明の方法及び装置を使用して得られた結果を示している；及び
図５ａ及び５ｂは、比較のために本発明の方法及び装置と、ＷＯ９３／０９４２７で開示されている先行技術の方法とを使用して測定した患者２例の心拍出量を比較している。
図面を参照して、図１から４までの各々では、左上のウィンドウはある患者から記録された４秒間の動脈圧を示しているが、上方はトレースであり、下方は自動相関である。右上のウィンドウでは、心拍数（ＨＲ）、心拍出量（ＣＯ）及び拍動性（ＰＰ）が表示されている。一番下のウィンドウは、以前の心拍出量歴の右から左へのスクロール記録を示している。
図１．動脈波形は平滑かつ規則的である。心拍数は７９．９ビート／分である。
図２．動脈波形はピークでの二次波並びに下行脚（descending limb）上の重複切痕を示している。心拍数は同様に７９．９ビート／分である。これらの患者は、どちらも基準値８０ｂｐｍで電気的にペーシング（pacing）された。
図３．これは顕著な遅延性拡張期（diastolic）波を示している。自動相関が正確な心拍数を生じさせる。
図４．これは心拍動における交代パターンを示している。自動相関は速度を正確に推定し、交代拍動が隣接拍動より良好に相関していることを示している。
図５ａ及び５ｂは、ＷＯ９３／０９４２７で開示されているような先行技術のリチウム希釈法及び本発明の第１方法を用いて得られた心拍出量測定値を比較したグラフである。結果の緊密な（close）相関は、明白に本発明の長所を示している。
【図１】
0003710823.tif 000003
【図２】
0003710823.tif 000004
【図３】
0003710823.tif 000005
【図４】
0003710823.tif 000006
【図５ａ】
0003710823.tif 000007
【図５ｂ】
0003710823.tif 000008