(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形薬剤に無溶媒で液体状可塑剤または液体状のワックス類を噴霧しながらヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆した後、または、固形薬剤に無溶媒で粉末状またはペレット状のワックス類を散布しながらその融点以上に加熱してヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆した後、その外層にコーティング製剤の付着防止剤からなる付着防止層を無溶媒で固形薬剤に対し２〜１０重量％散布コーティングすることを特徴とする腸溶性製剤。
【請求項２】
前記付着防止層が、タルク、カープレックス（ＳｉＯ2）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、カルナバロウ、サラミツロウ、パラフィン及びモノアセチル化グリセライドからなる群から選ばれた１種または２種以上からなることを特徴とする請求項１記載の腸溶性製剤。
【請求項３】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる微粉末状腸溶性コーティング剤の平均粒子径が、１０μm以下である請求項１または２記載の腸溶性製剤。
【請求項４】
固形薬剤に無溶媒で液体状可塑剤または液体状のワックス類を噴霧しながらヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆した後、または、固形薬剤に無溶媒で粉末状またはペレット状のワックス類を散布しながらその融点以上に加熱してヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆した後、その外層にコーティング製剤の付着防止剤からなる付着防止層を無溶媒で固形薬剤に対し２〜１０重量％散布コーティングすることを特徴とする腸溶性製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、腸溶性製剤に関する。さらに詳しくは、固形薬剤を無溶媒腸溶性コーティング剤で被覆した腸溶性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腸溶性コーティングは、酸に弱い薬物を胃酸から保護するあるいは、胃壁に対する刺激、傷害を有する薬物から胃粘膜を保護する等の様々な目的で広く利用されている。
【０００３】
腸溶性コーティング剤としては、セルロース系では、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）が、ビニル系では、ポリビニルアルコールアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）が、アクリル系では、メタアクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体が使われている。
【０００４】
これらのコーティング剤は、ポリマーを有機溶剤に溶解して用いるかまたは水性ラテックスあるいは水分散液として、コーティングに用いることができる。何れの方法によっても、有機溶剤または水を溶媒として用いるため、これらのコーティング液のスプレーに長時間を要する。また、溶媒の乾燥に多量の熱量と時間が必要であった。さらに、コーティング後完全に溶媒を除去するための乾燥工程も必要であった。薬物によっては、水あるいは有機溶剤との接触を嫌うため、溶剤を使用しない腸溶性コーティング方法の開発が望まれていた。
【０００５】
ワックス類は、疎水性で水に溶解しない特性を有することから、徐放性製剤の溶出のコントロールに汎用されている。これらのワックス類と腸溶性コーティング剤との組み合わせは、例えば、特開昭第５６−１６４１１４号では、高級脂肪酸またはその金属塩を含む組成で湿式造粒した顆粒に従来公知の方法で腸溶コーティングする方法が、特開昭第６２−３３１２８号では、インターフェロンの腸溶性製剤として、不飽和脂肪酸と界面活性剤から水系でミセルを調製し、このものを凍結乾燥し、顆粒等に成形した後、腸溶コーティングを施すことが、特開昭第５９−２０２１９号では、腸溶性製剤のアンダーコーティングに高級脂肪酸を含む組成でコーティングすることが、特開昭第５８−４６０１９号では、ニフェジピンの徐放性製剤の徐放部のコーティングに腸溶性コーティング剤と油脂類を共通の溶剤（エタノール、ジクロロエタン等）に溶解してコーティングに用いることが提案されている。
【０００６】
しかしながら、これらのコーティング方法は何れもワックス類と腸溶コーティングを併用しているが、腸溶コーティング自体は溶剤を用いた従来公知の方法であり、コーティング時間、乾燥熱量を必要とするものであった。
【０００７】
ワックス類をコーティングする方法としては、例えば、特開平第１−２８７０１９号では、融点４０℃以上の脂質性物質として、高級脂肪酸、高級アルコール、高級脂肪酸エステル類などを融点以上加熱するか有機溶剤に溶解して、コーティングパンあるいは遠心流動型コーティング造粒装置を用いて、スプレーにより被覆した後エチルセルロースあるいは腸溶性コーティングを施す方法が、特開平第１−２８７０２１号では、粉末またはペレット状の融点４０〜９０℃のワックス類を流動層コーティング装置を用いてワックスの融点以上に加熱し被覆する方法が、特開平第２−１４２７３５号では、機械的攪拌により融点４０℃以上の脂質粉状体をコーティングする方法が提案されているが、これらは徐放性製剤または苦味のマスキングを目的とした製剤で、腸溶性コーティング剤との組み合わせについては触れられていない。
【０００８】
また、特開平第２−２９２２２９号では、難溶性薬物と常温で固体の高級脂肪酸と腸溶性コーティング剤と界面活性剤の混合物を加熱し、高級脂肪酸の溶融下に練合して顆粒剤を製することで持続性製剤が得られることが開示されているが、耐酸性のある腸溶性製剤に関するものではない。特開昭第６２−１８１２１４号においても、融点３０〜１００℃の低融点物質として油脂類、脂肪酸類、高級アルコール類があげられ、これらの紛粒状の低融点物質を核としてそのまわりに薬物を溶融により付着造粒させ、さらに攪拌転動下に得られた粒子を加熱しタルク等を散布し被覆することで、徐放性粒状物を製する方法が開示されており、この方法では、タルクでの被覆に際して、１０μｍ  以下に微粉砕した腸溶性コーティング剤を併用することで、被膜の緻密化するとしているが、耐酸性のある腸溶性製剤に関するものではない。さらに、特公昭６３−４０１３１号においては、被覆高分子と可塑剤を順次コーティングすることにより被覆することが記載されているが、連続コーティングは記載されていない。
【０００９】
本発明者らは、上記の点に鑑みて鋭意研究した結果、固形薬剤に液体状可塑剤または液体状のワックス類を噴霧しながら微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆するか、または、固形薬剤に粉末状またはペレット状のワックス類を散布しながらそのワックスが溶融する温度以上にて微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆することにより、短時間で乾燥工程を必要としない無溶媒コーティングにより耐酸性を有する腸溶性製剤が得られることを見い出した。
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、この方法においては製品収率が高く効率のよいコーティングを行うためには、通常の溶媒を用いるコーティングと比較して、腸溶性ポリマーを可塑化するのに要する可塑剤及びワックス類の量が過剰に必要なため、コーティングの顆粒の表面のその過剰な可塑剤が析出することにより、コーティング顆粒の付着を生じ易い問題点があった。
【００１１】
一般的に、コーティング顆粒の付着防止にはそのコーティング顆粒の外層にオーバーコーティング層を設けることにより解決されるが、このコーティング方法としてはポリマーを溶媒に溶解した液を噴霧コーティングする方法が知られている。
【００１２】
本発明は、無溶媒で付着防止層をコーティングした腸溶性製剤を提供することをその目的とし、表面に析出する過剰な可塑剤またはワックス類を利用して、その外層に付着防止層を形成するある種の付着防止剤を無溶媒で単にその腸溶性製剤に散布することによりコーティング出来ることを見出し完成した発明である。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、固形薬剤に無溶媒で液体状可塑剤または液体状のワックス類を噴霧しながらヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆した後、または、固形薬剤に無溶媒で粉末状またはペレット状のワックス類を散布しながらその融点以上に加熱してヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆した後、その外層にコーティング製剤の付着防止剤からなる付着防止層を無溶媒で固形薬剤に対し２〜１０重量％散布コーティングすることを特徴とする腸溶性製剤を提供するものである。
【００１４】
また、本発明は、上記付着防止層が、タルク、カープレックス（ＳｉＯ２）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、カルナバロウ、サラミツロウ、パラフィン及びモノアセチル化グリセライドからなる群から選ばれた１種または２種以上からなることを特徴とする上記記載の腸溶性製剤を提供するものである。
【００１５】
さらに、本発明は、上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる微粉末状腸溶性コーティング剤の平均粒子径が、１０μm以下である上記記載の腸溶性製剤を提供するものである。
また、本発明は、固形薬剤に無溶媒で液体状可塑剤または液体状のワックス類を噴霧しながらヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆した後、または、固形薬剤に無溶媒で粉末状またはペレット状のワックス類を散布しながらその融点以上に加熱してヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆した後、その外層にコーティング製剤の付着防止剤からなる付着防止層を無溶媒で固形薬剤に対し２〜１０重量％散布コーティングすることを特徴とする腸溶性製剤の製造方法を提供するものである。
【００１６】
以下、本発明を詳述する。
本発明に用いる液体状可塑剤としては、腸溶性高分子の軟化温度を低下させ造膜性を向上させるものなら特に限定されるものではない。例えば、常温で液体で揮発性の少ないクエン酸トリエチル、トリアセチン、ジブチルフタレートなどが挙げられる。これらの中では、腸溶性コーティング剤を融着させる効果の大きいクエン酸トリエチルが好ましい。これらの可塑剤は、１種または２種以上の混合物として使用することができる。
【００１７】
本発明に用いるワックス類としては、疎水性で微粉末状の腸溶性コーティング剤を融着させる性質を有するものであれば特に限定されるものではない。例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、ワセリンなどの炭化水素類；みつろう、さらしみつろうなどのみつろう類；ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類；オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、ステアリン酸などの高級脂肪酸類；カルナウバロウ、ライスワックスなどの高級脂肪酸エステル類；オリーブ油、大豆油、牛脂、豚脂、カカオ脂、牛脂硬化油、硬化ヒマシ油、グリセリンモノステアレートなどのグリセリン脂肪酸エステル類；この他、Ｌｕｂｒｉ  Ｗａｘ−１０１（水素添加植物油）、Ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ  Ｗａｘ−１０１（カルナウバロウとパラフィンの混合物）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（グリセリン−モノ、ジ、トリ混合パルミテート）、ソルビタンモノステアレート、アセチル化グリセリンモノステアレート、ショ糖脂肪酸エステル類などが挙げられる。
【００１８】
これらのワックス類は、１種または２種以上の混合物として使用することができる。
【００１９】
本発明において液状ワックス類とは、常温で液体であるか、または、加熱溶融して液体として使用するワックス類を言い、融点が９０℃以下であることが好ましく、これは、微粉末状の腸溶性コーティング剤の被覆に際して液体状のワックス類を散布する方法がコーティング剤の収率を向上させるために有利であり、揮発性の無い常温で液体のワックス類から好ましくは融点が９０℃以下のものまで使用できる。揮発性を有するワックス類は、保存中に含有量が変化して、耐酸性が悪化する懸念があり、９０℃以上の融点を有するワックス類では、加熱溶融して散布するのが困難になる。また、融点が９０℃以上のワックス類であっても、常温で液体または低融点のワックス類と混合することで、混合物の融点を９０℃以下として、本発明に利用できる。
【００２０】
本発明において粉末状またはペレット状のワックス類とは、常温で固体であるワックス類を言い、その融点が４０〜９０℃以下であることが好ましい。融点がこの温度より低いと粉末状あるいはペレット状として散布しにくく、この温度より高いと加熱溶融に特別な装置を必要とするので好ましくない。
【００２１】
上記のワックス類の内では、低融点あるいは常温で液体である高級アルコール類、高級脂肪酸類、グリセリン脂肪酸エステル類が、腸溶性コーティング剤を融着させる性質に優れ適している。
【００２２】
本発明は、微粉末上の腸溶性コーティング剤を散布して被覆するため、適用できる好ましい固形薬剤は、顆粒剤、細粒剤または薬物原体などであり、これらは球形に近いものほど耐酸性を得るのに必要とする腸溶性コーティング剤の量が少なくてよいので好ましい。
【００２３】
本発明に用いる腸溶性コーティング剤としては、軟化温度が低く造膜性に優れるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が適している。好ましくは平均粒径が１０μｍ以下の微粉末がよく、平均粒径が１０μｍを越えるとコーティング剤が顆粒にうまく付着せずコーティングできない場合がある。
【００２５】
また、腸溶性コーティング剤以外の高分子の微粉末、例えば、エチルセルロース、アクリル系ポリマーを併用することで徐放性製剤とすることもできる。
【００２６】
本発明を実施するには、溶媒を用いないため多大な乾燥能力を必要とはせず、散布した微粉末状の腸溶性コーティング剤の展延と融着のために、ある程度の加熱と攪拌能力を有することが好ましく、例えば、遠心流動コーティング装置、パンコーティング装置、流動層コーティング装置などが挙げられる。これらのコーティング装置の中では、適度な攪拌能力を有する遠心流動コーティング装置が適している。
【００２７】
腸溶性コーティング剤による被覆は、例えば、顆粒あるいは細粒状の固形薬剤を、前述したような遠心流動コーティング装置で攪拌させながら、液体状可塑剤または液体または加熱溶融した液体状のワックス類を噴霧しながら腸溶性コーティング剤を散布し固形薬剤を被覆するか、または、固形薬剤に粉末状またはペレット状のワックス類を散布しながらそのワックス類が溶融する温度にて微粉末状腸溶性コーティング剤を散布被覆した後、その外層にコーティング剤の付着防止層を散布コーティングすることにより製造される。これらの一連の操作は、数回に分けてそれぞれ組成を変化させて実施することもできる。
【００２８】
本発明の付着防止層は、例えば、タルク、カープレックス（ＳｉＯ２）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の無機物または有機酸金属塩；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子；カルナバロウ、サラミツロウ、パラフィン及びモノアセチル化グリセライドから選ばれた１種または２種以上から形成される。
【００２９】
無溶媒でコーティングする場合、腸溶性コーティング剤を効率良く融着させるには、本来室温付近で軟化させるのに必要な可塑剤またはワックス類の量より過剰な量が必要となる。そのため、コーティング後の顆粒は、その過剰な可塑剤またはワックス類により顆粒の付着を起こすことになる。本発明においては、顆粒の外層に上記の付着防止剤を単に散布することにより、その過剰な可塑剤またはワックス類を吸着させ、その表層に、付着防止層を形成させるものである。
【００３０】
付着防止剤のコーティング量としては、固形薬剤（素顆粒）に対して、２〜１０重量％である。２重量％以下では腸溶性製剤同士の付着を防止することができず、１０重量％以上では腸溶性製剤中の主薬含量が低下してしまう。
【００３１】
本発明における可塑剤またはワックス類と腸溶性コーティング剤の重量比及び固形薬剤に対するコーティング量は、耐酸性を得る上で重要な因子であるが、適用する薬物の水溶性、固形薬剤（顆粒剤等）中の薬物の組成比などにより大きく変化するが、概ね、可塑剤またはワックス類：腸溶性コーティング剤＝２：８〜８：２の範囲にあり、ワックス類の場合、これ以上組成比が高まると、日本薬局方第２液（ｐＨ６．８）での崩壊性が失われ、これ以下では腸溶性コーティング剤の融着が不十分で製品収率が低下してしまう。
【００３２】
コーティング量は固形薬剤に対する被覆した腸溶性コーティング剤の重量比で、概ね、１０〜５０重量％の範囲にある。
【００３３】
なお、本発明では、腸溶性コーティング剤を散布してコーティングするため、コーティング量が増加してもその処理時間は著しく短い。
【００３４】
以上のようにして得られた本発明の腸溶性製剤は、これらのコーティングに通常製剤学的に認められる薬物、添加剤（着色剤、顔料他）を加えてもよい。
【００３５】
また、コーティング後キュアリング処理（加熱処理）を行うことにより、コーティング膜が均一になり、さらに優れた腸溶性顆粒が得られる。キュアリング温度は使用した腸溶性基剤の軟化する温度以上であれば良い。
【００３６】
【実施例】
次に実施例により本発明を更に具体的に説明するが本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例中の部数及び％は重量％である。
【００３７】
〔実験１：固形薬剤（ＶＢ２含有顆粒）の作製〕
核顆粒（ノンパレル１０１  ２０〜２４＃  フロイント産業（株）社製）２０００ｇを遠心流動コーティング装置（ＣＦ  ｃｏａｔｅｒ  ＣＦ−３６０  フロイント産業（株）社製）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース５％水溶液を噴霧しながら、ＶＢ２７５ｇ、コーンスターチ１１７５ｇを均一に混合した粉体を散布して顆粒を作製した。この顆粒中のＶＢ２の含有量は２％であった。
【００３８】
〔実施例１〕
実験１で作製したＶＢ２２％含有顆粒４００ｇを遠心流動コーティング装置（ＣＦ  ｃｏａｔｅｒ  ＣＦ−３６０  フロイント産業（株）社製）に仕込み、吸気温度８０℃、品温４５℃、回転数１５０ｒｐｍで、クエン酸トリエチル３０ｇをスプレー速度８ｇ／ｍｉｎで噴霧しながら、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ  平均粒径５μｍ：ＡＳ−ＭＦ  信越化学工業（株）製）６０ｇ、タルク３０ｇを均一に混合した粉体を２４ｇ／ｍｉｎの速度で散布してコーティングを行った。製品収率は９２％であった。このコーティング顆粒を日本薬局方１２溶出試験法に従い第１液での２時間後のＶＢ２溶出率を測定した結果、その溶出率は０．５％であり優れた耐酸性を示した。その後、素顆粒に対して５重量％のタルク２０ｇを散布することにより付着防止層のコーティングを行った。所要時間は５ｍｉｎであった。
【００３９】
〔実施例２〕
素顆粒に対して２重量％のカープレックス（ＳｉＯ２）８ｇを散布すること以外は、実施例１と同様にして付着防止層のコーティングを行った。所要時間は３ｍｉｎであった。
【００４０】
〔実施例３〕
素顆粒に対して５重量％のタルク２０ｇと５重量％のモノアセチル化グリセライドの微粉２０ｇを均一に混合した粉体を散布すること以外は、実施例１と同様にして付着防止層のコーティングを行った。所要時間は５ｍｉｎであった。
【００４１】
〔実施例４〕
素顆粒に対して５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ信越化学工業（株）製）２０ｇと５重量％のポリエチレングリコール６０００微粉２０ｇを均一に混合した粉体を散布すること以外は、実施例１と同様にして付着防止層のコーティングを行った。所要時間は７ｍｉｎであった。
【００４２】
〔実施例５〕
素顆粒に対して２重量％のカルナバロウの微粉８ｇと２．５重量％のタルク１０ｇを散布すること以外は、実施例１と同様にして付着防止層のコーティングを
【００４３】
〔比較例１〕
付着防止層のコーティングを行わなかった以外は実施例１と同様の腸溶性コーティングを行った。
【００４４】
〔比較例２〕
素顆粒に対して１重量％のタルク４ｇを散布すること以外は、実施例１と同様にして付着防止層のコーティングを行った。
【００４５】
〔比較例３〕
付着防止層として下記組成のコーティング液を素顆粒に対して固形分で５重量％噴霧コーティングした以外は、実施例１と同様にして付着防止層のコーティングを行った。コーティング液中の固形分が１０％と希薄であるため、コーティング時間は２０分を要した。
（組成）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ信越化学工業（株）製）  ５重量％
タルク                                                      ５重量％
水                                                    ９０重量％
【００４６】
実施例１〜５及び比較例１、２について、顆粒付着性の評価を行った。各製剤を４０℃密栓下において経時における製剤同士の付着度合いを観察した。結果を「表１」に示す。「表１」の結果より本発明の腸溶性製剤は、優れた付着防止効果を有することが分かる。
【００４７】
【表１】
0003628401.tif 000002
【００４８】
【発明の効果】
本発明によれば、短時間で乾燥を必要としない無溶媒コーティングにより、耐酸性を有し、付着防止効果に優れた付着防止層を有する腸溶性製剤が得られる。したがって、溶媒の乾燥が不要（乾燥時加熱無し）でコーティング時間が短いため製造工程の短縮化を図ることができる。また、無溶媒コーティングにより、水および有機溶剤に対して不安定な薬剤においても本発明は適用できる。さらに、水系腸溶性コーティングで分散剤として汎用されている界面活性剤なども使用する必要がないという利点を有する。