(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカ
ルボン酸および（または）(Ｓ,Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸および（または）これらの化合物の生理学的に許容し得る塩および（または）これらの化合物の立体異性体の少なくとも１種の化合物を含有する化粧品。
【請求項２】
溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末、石鹸、界面活性剤−含有クレンザー、油、棒口紅、くちびる軟膏棒、まつ毛染め、アイライナー、ブラッシャー、化粧下用粉末、化粧下用乳濁液または化粧下用ワックス、日光保護および日光浴後製剤またはスプレーの形態で使用する請求項１記載の化粧品。
【請求項３】
老化した、乾燥したおよび（または）炎症を起し易い皮膚および乾燥したはげ落ちやすい頭皮の保護および予防用の請求項１または２記載の化粧品。
【請求項４】
皮膚の湿気含量が増加および（または）安定化される請求項１〜３の何れかの項記載の化粧品。
【請求項５】
(Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカ
ルボン酸および（または）(Ｓ,Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸および（または）これらの化合物の生理学的に許容し得る塩および（または）これらの化合物の立体異性体の少なくとも１種の化合物を、必要に応じて補助剤および（または）担体物質と一緒に、処方して適当な化粧品処方物を得ることからなる請求項１記載の化粧品の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸（エクトイン）が、極端に、好塩性微生物において見出されそしてそれが、これらの微生物の浸透度調節における役割を果たすということは知られている〔E.A. Galinski等、Eur. J. Biochem., 149 (1985)，135〜139頁〕。
化粧品の主な役目は、皮膚の通常な状態の保存または回復である。安定化という他の基準のほかに、皮膚の湿気含量は、重要な役割を果す。通常の条件下においては、皮膚は、それ自体、その湿気含量を調節することができる。例えば、冷たい乾燥した大気のような外部環境の変化は、非常に急速に、皮膚の表面が乾き切った状態を生ずる。皮膚の表面は、はがれやすくなりそして僅かにひびがきれる傾向がある。皮膚は、化学的および物理的因子に対して高度に感受性である。アトピーの患者においては、これらの皮膚症候は年令に関係なく観察されるけれども、健康なヒトにおいては、年をとるにつれて、皮膚疾患はより顕著になる〔B. Idson. Cosmetics & Toiletries, 107 (1992), 69〜78頁〕。この皮膚疾患は、適当な給湿製剤を使用することによって予防ならびに反作用することができる。
【０００２】
給湿製剤においてこの目的に使用される成分は、２つの異なる作用原理に関して異なっている。閉塞物質（例えばパラフィン油）は、皮膚の表面上に、水蒸気を通さない障壁を形成し、それによって皮膚の経皮的水損失(ＴＥＷＬ)を防止する。これに反して、グリセロールのような皮内物質は、皮膚中に水を拘束する。
式ＩａまたはＩｂの化合物の少なくとも１種の化合物を含有する化粧製剤は、ヒトの皮膚の水化を改善または安定化するということが見出された。
【０００３】
本発明は、化粧品を製造するための式ＩａまたはＩｂ
【化７】
0003635703.tif 000002
の化合物および（または）式ＩａまたはＩｂの化合物の生理学的に許容し得る塩および（または）式ＩａまたはＩｂの化合物の立体異性体の少なくとも１種の化合物の使用に関するものである。
【０００４】
上記式において、
Ｒ1は、(ａ)水素原子または(ｂ)（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ2は、
(ａ)  水素原子、
(ｂ)  −ＣＯＯＨ、
【化８】
0003635703.tif 000003
（式中、Ｒ5は、(１)水素原子、(２)（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、(３)アミノ酸基、(４)ジペプチド基または(５)トリペプチド基である）であり、
Ｒ3およびＲ4は、相互に独立して、(ａ)水素原子または(ｂ)−ＯＨであり、
ｎは、１、２または３である。
【０００５】
式ＩａまたはＩｂの化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、双性イオン、陽イオンの形態でまたはこれらの混合物の形態で化粧品中に存在することができる。
Ｒ1が、(ａ)水素原子または(ｂ)メチルであり、
Ｒ2が、(ａ)水素原子または(ｂ)−ＣＯＯＨであり、
Ｒ3およびＲ4が、相互に独立して、(ａ)水素原子または(ｂ)−ＯＨであり、そして
ｎが２である式ＩａまたはＩｂの化合物の少なくとも１種の化合物の使用が好ましい。
さらに、本発明は、(Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸および（または）(Ｓ,Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸を含有する化粧品に関するものである。
【０００６】
さらに、本発明は、式ＩａまたはＩｂの化合物を製造する方法に関するものであり、そしてこの方法は、
(Ａ)  アルコールの存在下において、式II
【化９】
0003635703.tif 000004
（式中、Ｒ1は式Ｉａにおける通りである）の化合物を式III
【化１０】
0003635703.tif 000005
（式中Ｒ3、Ｒ4およびｎは式Ｉａにおいて定義した通りでありそしてＲ2は水素原子または−ＣＯＯＨである）の化合物と反応させて式ＩａまたはＩｂの化合物を得、または
(Ｂ)  Ｒ2が−ＣＯＯＨである式ＩａまたはＩｂの化合物をハロゲン化アルキルと反応させて式ＩａまたはＩｂの化合物の相当するカルボン酸エステルを得、または
(Ｃ)  Ｒ2が活性化カルボン酸エステルである式ＩａまたはＩｂの化合物を式ＮＨ2−Ｒ5のアミンと反応させて、式ＩａまたはＩｂの化合物の相当するカルボキサミドを得ることからなる。
【０００７】
“アミノ酸”なる用語は、次の化合物の立体異性体、例えばＤおよびＬ形態を意味するものと理解されるべきである。
アスパラギン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、β−アラニン、γ−アミノブチレート、Ｎε−アセチルリジン、Ｎδ−アセチルオルニチン、Ｎγ−アセチルジアミノブチレート、Ｎα−アセチルジアミノブチレート、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニンおよびチロシン。Ｌ−アミノ酸が好ましい。アミノ酸基は、相当するアミノ酸から誘導される。
【０００８】
次のアミノ酸基が好ましい。Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、β−Ａｌａ、γ−アミノブチレート、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｎε−アセチルリジン、Ｎδ−アセチルオルニチン、Ｎγ−アセチルジアミノブチレート、Ｎα−アセチルジアミノブチレート。
アミノ酸は、一般的な慣例により略される。ジ−またはトリ−ペプチド基は、化学性性質によれば酸アミドでありそして加水分解によって２個または３個のアミノ酸に壊変する。ジ−またはトリ−ペプチド基におけるアミノ酸は、相互にアミド結合により結合されている。
【０００９】
式ＩａまたはＩｂの化合物の適当な生理学的に許容し得る塩の例は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、トリエチルアミン塩またはトリス（２−ヒドロキシ−エチル）アミン塩である。式ＩａまたはＩｂの化合物の他の生理学的に許容し得る塩は、無機酸、例えば塩酸、硫酸および燐酸または有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸との反応から得られる。カルボキシル基またはアミノ基のような同数の塩基性基および酸性基が存在する式ＩａまたはＩｂの化合物は、内部塩を形成する。
【００１０】
さらに、本発明は、
(ａ)  Ｃ−末端遊離カルボン酸基またはその活性化された誘導基を有するセグメントをＮ−末端遊離アミノ基を有するセグメントと反応させるか、または
(ｂ)  ジ−またはトリペプチドを段階的に合成し、そして
必要に応じて、(ａ)または(ｂ)により得られた化合物中において他の官能基を保護するために一時的に導入された１個または２個以上の保護基を除去しそして必要に応じて、得られた化合物をその生理学的に許容し得る塩に変換することからなるジ−またはトリ−ペプチドまたはその塩の製法に関するものである。
【００１１】
ジ−またはトリ−ペプチドは、ペプチド化学の一般的方法〔Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods in Organic Chemistry), Volume 15／１，２〕にしたがって、Ｃ−末端から出発して段階的にまたはセグメントをカップングすることにより製造される。ペプチドカップング工程は、例えば、特に−１０℃〜溶剤の沸点、好ましくは−５℃〜４０℃の反応温度で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,３−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボクスイミドのような反応を促進しそしてラセミ化を防止する物質を添加して、さらに１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの活性誘導体または燐酸、ホスホン酸およびホスフィン酸の無水物を使用して、混合無水物法によって、活性基またはアジドによってまたはカルボジイミド法によって行うことができる。
【００１２】
適当な溶剤は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドである。反応剤が十分に可溶性である場合は、塩化メチレン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような溶剤もまた使用することができる。
二次的な反応を防止することが必要である場合または特定のペプチドの合成に対して必要である場合は、アミノ酸の側鎖にある官能基は、適当な保護基によって、さらに保護される。次のものが主に使用される。
【００１３】
Ａｒｇ(Ｔｏｓ)、Ａｒｇ(Ｍｔｓ)、Ａｒｇ(Ｍｔｒ)、Ａｒｇ(ＰＭＶ)、Ａｓｐ(ＯＢｚｌ)、Ａｓｐ(ＯＢｕｔ)、Ｃｙｓ(４−ＭｅＢｚｌ)、Ｃｙｓ(Ａｓｍ)、Ｃｙｓ(ＳＢｕｔ)、Ｇｌｕ(Ｏｂｚｌ)、Ｇｌｕ(Ｏｂｕｔ)、Ｈｉｓ(Ｔｏｓ)、Ｈｉｓ(Ｆｍｏｃ)、Ｈｉｓ(Ｄｎｐ)、Ｈｉｓ(Ｔｒｔ)、Ｌｙｓ(Ｃｌ−Ｚ)、Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)、Ｍｅｔ(Ｏ)、Ｓｅｒ(Ｂｚｌ)、Ｓｅｒ(Ｂｕｔ)、Ｔｈｒ(Ｂｚｌ)、Ｔｈｒ(Ｂｕｔ)、Ｔｒｐ(Ｍｔｓ)、Ｔｒｐ(ＣＨＯ)、Ｔｙｒ(Ｂｒ−Ｚ)、Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)またはＴｙｒ(Ｂｕｔ)。
【００１４】
使用される好ましいアミノ保護基は、接触水素添加により除することのできるベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、弱酸により除去することのできる２−（３,５−ジメチルオキシフェニル）プロピル（２）オキシカルボニル（Ｄｄｚ）基またはトリチル（Ｔｒｔ）基および第２アミンにより除去することのできる９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。
改変法（Ａ）においては、操作はメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような不活性溶剤において絶えず撹拌しながら、等モル量または３倍までの過剰の量の式IIの化合物を式IIIの化合物（ジ塩酸塩形態）と反応させて式ＩａまたはＩｂの化合物を得ることによって、もっともよく実施される。反応温度は、３０℃〜９０℃または３０℃〜溶剤の沸点、好ましくは４０℃〜７０℃、特に５５℃付近である。
【００１５】
反応時間は、１５分〜４８時間、好ましくは３０分〜３時間、特に好ましくは１〜２時間である。反応の終了は、例えばＨＰＬＣにより測定することができる。
式ＩａまたはＩｂの反応生成物を単離および精製するために、溶剤を留去し、乾燥した反応混合物を脱イオン水中において酸または塩基で中和しそして双性イオン性生成物を、溶離剤として脱イオン水を使用してイオン遅滞カラム（例えば、型ＢＩＯＲＡＤR ＡＧ１１Ａ８）上で精製することができる。陽イオン性生成物を精製するために、生成物をＨ＋形態の陽イオン交換体に結合させそして例えば過塩素酸勾配を使用して溶離することができる。
【００１６】
Ｒ2が−ＣＯＯＨである式ＩａまたはＩｂの得られた化合物は、例えば式ＩａまたはＩｂの化合物の塩酸塩１ｇをメタノール中の０.２Ｎ ＨＣｌ ２０mlに溶解し、混合物を２時間還流しそして次にそれを減圧下で蒸発することによって、相当するカルボン酸エステルに変換される（改変法(Ｂ)）。ニトロフェニルエステルの場合におけるように、エステル化反応は、水−結合剤として等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドを添加することにより促進される。
式ＩａまたはＩｂの相当するカルボキサミド（改変法(Ｃ)）は、式ＩａまたはＩｂの化合物の活性化されたカルボン酸エステル（例えばｐ−ニトロフェニルエステル）１ｇをジクロロメタン２５０mlに溶解しそして混合物を、ガス状ＮＨ3とまたは相当するアミノ酸とまたはジ−またはトリ−ペプチド（トリエチルアミンを添加して）と反応させることにより得ることができる。反応は、黄色を発生するｐ−ニトロフェノレートの助けによって監視することができる。
【００１７】
改変法（Ａ）の出発化合物は、既知であるかまたは商業的に得ることができる。(Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸または(Ｓ,Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸もまた微生物学的に得ることができる（Severin等、 J. Gen. Microb. (1992), 138, 1629〜1638）。
化粧品は、式ＩａまたはＩｂの化合物および（または）式ＩａまたはＩｂの化合物の生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種の化合物を、必要に応じて、補助剤および（または）担体物質と一緒に、処方して適当な処方物とすることによって製造される。補助剤および担体物質は、担体、防腐剤および他の慣用の補助剤の群のものである。式ＩａまたはＩｂの化合物を基にした化粧品は、外部的に使用される。
【００１８】
使用形態の例は、溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末、石鹸、界面活性剤−含有クレンザー、油およびスプレーである。式ＩａまたはＩｂの化合物のほかに、何れの所望の慣用の担体物質、補助剤そして必要に応じて、他の活性物質も、製品に加えることができる。
好ましい補助剤は、防腐剤、抗酸化剤、安定剤、可溶化剤、ビタミン、着色剤および香り改善剤の群のものである。
式ＩａまたはＩｂの化合物のほかに、軟膏、ぺースト、クリームおよびゲルは、慣用の担体物質、例えば動物および植物脂肪、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物を含有することができる。
【００１９】
式ＩａまたはＩｂの化合物のほかに、粉末およびスプレーは、慣用の担体物質、例えばラクトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、およびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは、さらに、慣用の発射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素、フロパン／ブタンまたはジメチルエーテルを含有することができる。
【００２０】
式ＩａまたはＩｂの化合物のほかに、溶液および乳濁液は、慣用の担体物質、例えば溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチルグリコール、油、特に綿実油、落花生油、とうもろこし胚種油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール脂肪エステル、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物を含有することができる。
【００２１】
式ＩａまたはＩｂの化合物のほかに、懸濁液は、慣用の担体物質、例えば液体の希釈剤、例えば水、エタノールまたはプロピレングリコール、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微小結晶性セルローズ、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガントゴム、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。
【００２２】
式ＩａまたはＩｂの化合物のほかに、石鹸は、慣用の担体物質、例えば脂肪酸のアルカリ金属塩、脂肪酸半エステルの塩、脂肪酸蛋白加水分解物、イセチオネート、ラノリン、脂肪アルコール、植物油、植物エキス、グリセロール、糖またはこれらの物質の混合物を含有することができる。
【００２３】
式ＩａまたはＩｂの化合物のほかに、界面活性剤−含有クレンザー製品は、慣用の担体物質、例えば脂肪アルコールサルフェートの塩、脂肪アルコールエーテルサルフェート、スルホコハク酸モノエステル、脂肪酸蛋白加水分解物、イセチオネート、イミダゾリニウム誘導体、メチルタウレート、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルサルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物および合成油、ラノリン誘導体、エトキシル化グリセロール脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物を含有することができる。
【００２４】
式ＩａまたはＩｂの化合物のほかに、顔用油および体用油は、慣用の担体物質、例えば合成油、例えば脂肪酸エステル、脂肪アルコール、シリコーン油、天然油、例えば植物油および油性植物エキス、パラフィン油、ラノリン油またはこれらの物質の混合物を含有することができる。
美容術における他の特有の使用形態は、棒口紅、くちびる軟膏棒、まつ毛染め、アイライナー、ブラッシャー、化粧下用粉末、化粧下用乳濁液、化粧下用ワックス、そしてまた、日光保護および日光浴後製剤である。
【００２５】
本発明による化粧品中における式ＩａまたはＩｂの化合物の活性濃度は、０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％である。
さらに、本発明は、乾燥したおよび（または）炎症を起し易い皮膚および乾燥したはげ落ちやすい頭皮の保護および予防用の、特に皮膚の湿気含量を増加および（または）安定化するための化粧品の製造に対する式ＩａまたはＩｂの化合物の使用に関するものである。
【００２６】
実施例１
(Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸の製造
オルトギ酸トリメチル６０mlを、メタノール４００mlに溶解しそして絶えず撹拌しながら、５５℃でＬ−ジアミノ酪酸×２ＨＣｌ ３０ｇと反応させる。２時間の反応時間の後に、溶剤を減圧下で蒸発し、残った粗製生成物を脱イオン水５０mlに溶解しそして溶液をＮａＯＨを使用して中和する。次に、化合物を、溶離剤として脱イオン水を使用してイオン遅滞カラム型BIORADＲAG11A8（Bio-Rad Laboratories, GmbH, Munich, Germany）上で精製しそして生成物を乾燥しそしてメタノールから再結晶する。得られた化合物は、高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)；（例えば、E. Merck, Darmstadt, Germany, Lichro CARTR 125-NH2 ５μ、溶離剤：８０％アセトニトリル）により確認することができそして次の13Ｃ−ＮＨＲデータ:１７６.８、１６１.２、５３.８、３７.９、２２.０、１８.７ppm（ＴＭＳに関して）；（Galinski E.A., Pfeiffer H.P., Trueper H.G. (1985) Eur. J. Biochem. 149, 135〜139）により特徴づけられる。
【００２７】
実施例２
化粧品活性
(Ａ)  水分吸収能
実施例１の化合物の水分吸収能は、６５％相対大気湿度において測定される。使用した比較対照物質は、それぞれの場合において、グリセロールおよびプロピレングリコールである。それぞれの場合において、無水物質１ｇを、重量が一定になるまで密閉室中で保持する。水分吸収能は、次の通りにして計算される。
【００２８】
【数１】
0003635703.tif 000006
エクトインは、２５％の水吸収を有しそしてグリセロールまたはプロピレングリコール（それぞれ６０％および４５％）に比較して顕著でない吸湿行動を示す。しかしながら、吸湿剤としての使用に関して、過度に高いグリセロール濃度から知られている脱水作用は、除外することができる。
【００２９】
(Ｂ)  ヒト皮膚の水化（hydration）
水化は、CorneometerR CM 820（Courage & Khazaka Electronic GmbH）を使用して電気容量的に測定する。水の比較的高い誘電率を利用する。センサーの末端面は、測定キャパシターを含有する。測定ヘッドを皮膚に対して押し当てた場合、角質層がキャパシター界のスキャッター面積に達する。電気容量の変化は、水含量の機能として相違する。短い測定時間は、皮膚の変形または蒸発増強により起る誤差を除外する。
【００３０】
７人の被試験者の前腕を、(Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸（実施例１の化合物、エクトイン）を含有する乳濁液を使用して１４日間毎日１回処理する。比較として、相当する偽薬乳濁液を他の前腕に適用する。Corneometerによって測定したデータは、本発明による乳濁液で処理したヒト皮膚の水化が、偽薬乳濁液による直接的な比較より約１０％高いことを示す。これはヒトの皮膚の水化が著しく改善されそして偽薬乳濁液を使用して達成される水化より有意に高いことを意味する。
乳濁液の組成は、表１、表２に示される通りである。
【００３１】
【表１】
0003635703.tif 000007
【００３２】
【表２】
0003635703.tif 000008