(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ジクロフェナクナトリウムを０．０５〜０．７重量／容量％、
（ｂ）γ−シクロデキストリンを１〜１０重量／容量％、
（ｃ）ポリビニルピロリドンを１〜２０重量／容量％、及び
（ｄ）塩化ベンゼトニウムを０．００２〜０．０１重量／容量％、または
塩化ベンザルコニウムを０．００２〜０．００５重量／容量％
を含有し、ｐＨが７．０〜８．５である抗炎症点眼剤。
【請求項２】
ジクロフェナクナトリウムの含有量が０．１〜０．５重量／容量％である請求項１記載の点眼剤。
【請求項３】
γ−シクロデキストリンの含有量が３〜１０重量／容量％である請求項１又は２記載の点眼剤。
【請求項４】
ポリビニルピロリドンの含有量が２〜１０重量／容量％である請求項１〜３のいずれか１項記載の点眼剤。
【請求項５】
ｐＨが７．５〜８．５である請求項１〜４のいずれか１項記載の点眼剤。
【請求項６】
ポリビニルピロリドンのフィケンチャーのＫ値が１０〜９５である請求項１〜５のいずれか１項記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、水溶性シクロデキストリンであるγ−シクロデキストリン（以下γ−ＣｙＤと略す）とポリビニルピロリドン（以下ＰＶＰと略す）を配合し、長期の保存安定性を示し、かつ、眼刺激を緩和したジクロフェナクナトリウム（以下ＤＦＮａと略す）を有効成分とする抗炎症点眼剤に関する。
従来の技術
非ステロイド性抗炎症剤ＤＦＮａの水性点眼剤はその強力なプロスタグランジン生合成阻害作用から白内障手術時における術後の炎症症状、術中、術後合併症の防止に用いられている。非ステロイド性抗炎症剤は点眼剤とした場合、ほとんど例外なく粘膜や眼を刺激し、強烈な眼痛作用を示す。
本発明者らは、さきにこの非ステロイド性抗炎症剤によってひき起こされる眼刺激や眼痛作用を緩和する目的で、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、及びフルフェナム酸から選ばれる非ステロイド性抗炎症剤を主薬として含有し、且つ、カルシウムまたはマグネシウムと生理的に許容し得る酸との塩を眼刺激緩和剤として含有することを特徴とする消炎点眼剤を提供した（特公平１−１９３６２）。また、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートまたはα及びβシクロデキストリンを溶解助剤としてＤＦＮａに対して５〜１０倍量（重量）含有してなる抗炎症点眼剤を提供した（特公平２−６３２９）。さらに、本発明者らはＤＦＮａに化学修飾したβ−シクロデキストリンを配合することにより、点眼直後の眼刺激もなく、保存安定性にもすぐれた点眼剤を開発し、特許出願した（特開平６−１６５４７）。
さらにまた、ＤＦＮａを活性成分とし、緩衝剤、溶解助剤及び保存剤からなる水溶液に、活性成分及び保存剤に対する安定剤として２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールまたは１０個までの炭素原子を有するその同族体を含んでいることを特徴とする治療薬が開示されている（特開昭６２−２４２６１７）。一方、シクロデキストリンを配合した点眼剤については、２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸またはその塩とβ−シクロデキストリン（以下β−ＣｙＤと略す）またはγ−ＣｙＤを含有させた抗炎症眼科用液剤（特公平３−３０５７１）、２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸またはその塩、β−ＣｙＤまたはγ−ＣｙＤおよびカルシウム塩またはマグネシウム塩を含有させた抗炎症眼科用液剤（特開昭６０−１３６５１６）、あるいは、３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−酢酸またはその塩を主薬とし、シクロデキストリンを含有してなる水性溶剤（特開平５−２１３７５７）が開示されている。
しかしながら、生理的に許容し得る酸のカルシウムまたはマグネシウム塩は、眼刺激緩和に対しては満足する効果を示したが、長期保存安定性に欠ける難点があった。特公平２−６３２９に開示されているα−シクロデキストリンには、ＤＦＮａによる眼刺激を緩和する作用がなく、β−ＣｙＤでは弱い眼刺激緩和作用がみられたものの、その効果は充分ではなかった。その後、本発明者らは化学修飾した水溶性β−ＣｙＤをＤＦＮａに対して７〜５０倍のモル比で配合することにより、眼刺激緩和、保存安定性において良好な結果が得られることをみいだした（特開平６−１６５４７）、しかし、０．１％を越えるＤＦＮａ濃度では眼刺激緩和は充分ではなかった。特開昭６２−２４２６１７に例示されている点眼剤は、保存安定性においてはかなりの効果を示すが、点眼直後の刺激が強く、なお満足するものとはいえない。
また、前記の特公平３−３０５７１の改良特許である特開昭６０−１３６５１６及び特開平５−２１３７５７にはβ−ＣｙＤ及びγ−ＣｙＤがその有効成分に対し眼刺激緩和作用を有することが開示されているが、γ−ＣｙＤについては、いずれも充分な効果は得られていない。
一方、γ−ＣｙＤは、化学修飾した水溶液β−ＣｙＤに比べ、同程度かそれ以上に局所安全性が高いことが知られている（上釜、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．Ｊａｐａｎ、７（２），１４３，１９９１）。従来、γ−ＣｙＤは量産化が難しく、価格もβ−ＣｙＤの約１００倍と極めて高価で、経済的な面から殆ど利用されていなかった。しかし、最近になり新たな製造技術が開発され、低価格で提供されるようになってきたことから、医薬品添加剤として注目を集めている。
発明の開示
そこで、本発明者らは、γ−ＣｙＤを使用して、点眼直後の眼刺激がなく、長期保存安定性を有し、かつ、広範囲の濃度で使用できるＤＦＮａを主薬とする点眼剤を開発するため鋭意研究した結果、ＤＦＮａ，γ−ＣｙＤ，ＰＶＰと防腐剤として塩化ベンゼトニウム又は塩化ベンザルコニウムを組み合わせ、ｐＨを７．０〜８．５に調整することにより叙上の目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明はＤＦＮａ，γ−ＣｙＤ，ＰＶＰと塩化ベンゼトニウム又は塩化ベンザルコニウムを含有し、かつ、ｐＨが７．０〜８．５の抗炎症点眼剤に関する。
ＤＦＮａのヒトの眼に対する刺激は通常ＤＦＮａ濃度が０．０５％以上になると強くなる。本発明者らは、γ−ＣｙＤを併用し、ｐＨを７．０〜８．５に調整することにより眼に対する刺激が大幅に緩和されること、また、各種眼疾患の病態に応じて充分な治療効果を発揮し得る高濃度化が可能となり、さらに、これにＰＶＰと防腐剤として塩化ベンゼトニウム又は塩化ベンザルコニウムを共存させることにより長期間安定な点眼剤となしうることなど、全く新たな驚くべき知見を見い出し、本発明を完成するに到った。
従来、ＤＦＮａ濃度は眼に対する強い刺激作用のため、点眼剤としての製品化は0.1％が上限であった。しかし、本発明の点眼剤では、１〜10％のγ−ＣｙＤを併用し、ｐＨを７．０〜８．５に調整することにより、眼に対する刺激が大幅に緩和され、０．７％まで高濃度化が可能となり、従って、その適用範囲が著しく拡大される。
高濃度のＤＦＮａは眼内プロスタグランジン抑制作用及びアトロピン散瞳効果をより一層顕著に示すので、眼科的外科手術（白内障、緑内障、網膜剥離、硝子体除去、斜視など）時における散瞳保持と消炎あるいは術後の治療効果に著効を示すだけでなく、さらに一般的眼科疾患、すなわち、ベーチェット病をはじめ内因性ぶどう膜炎、外眼部炎症性疾患（結膜炎、角膜炎、上強膜炎、瞼裂斑炎、麦粒腫など）などプロスタグランジンの関係する症状に大きな治療効果を示すものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明で用いられるγ−ＣｙＤは、低濃度から高濃度までの広範囲のＤＦＮａ濃度で眼刺激を大幅に緩和する。かかる広範囲にわたる効果はγ−ＣｙＤに固有のもので他の水溶性シクロデキストリンにはみられない。
本発明で用いられるＰＶＰは、処方中のγ−ＣｙＤに由来する不溶性異物の発生を防止する。特開平５−２１３７５７にはＰＶＰを含めてそれ以外の水溶性高分子、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール等による不溶性異物の発生防止効果が開示されているが、本発明者らがその技術を試みたところではＰＶＰ以外の水溶性高分子には効果がなく、ＰＶＰに固有のものである。
本発明に用いられるＰＶＰは、フィケンチャーのＫ値（以下Ｋ値と略す）が１０〜９５の範囲のものが好ましい。このようなＰＶＰはベーエーエスエフジャパン（株）から、コリドン１２ＰＦ、同１７ＰＦ、同２５、同３０及び同９０の商品名で、東京化成工業（株）から、ＰＶＰ  Ｋ１５、同Ｋ３０、同Ｋ６０及び同Ｋ９０の商品名で販売されており、いずれも容易に入手することができる。
本発明で用いられる防腐剤は、長期保存安定性の点眼剤の提供を目的とする意味から、塩化ベンゼトニウムまたは塩化ベンザルコニウムが特に選ばれる。すなわち、本発明者らの実験によれば表３に示すように極めて特徴的で、塩化ベンゼトニウムまたは塩化ベンザルコニウムが他の防腐剤に比べはるかに異物発生の防止効果が優れていることを示している。
本発明の点眼剤は、ＤＦＮａとγ−ＣｙＤを精製水に添加溶解し、さらに、ＰＶＰ及び塩化ベンゼトニウム又は塩化ベンザルコニウムを配合し緩衝剤及びｐＨ調節剤でｐＨを７．０〜８．５に調整することによって調製される。
本発明の最終組成物中のＤＦＮａの濃度は０．０５〜０．７％（ｗ／ｖ％，以下同様）で、特に０．１〜０．５％が好ましい。ＤＦＮａ濃度が０．０５％より低いと抗炎症の治療効果が弱いので実用性がなく、０．７％より高いと組成物の調製が困難になる。
本発明の最終組成物中のγ−ＣｙＤの濃度は１〜１０％で、特に３〜１０％が好ましい。前記のＤＦＮａの濃度範囲においては、γ−ＣｙＤの濃度が１％より低いと眼刺激緩和が得られなく、１０％をこえると製剤性や経済性で好ましくない。
本発明の最終組成物中のＰＶＰ濃度は１〜２０％で、特に２〜１０％が好ましい。ＰＶＰの濃度が１％より低いと不溶性異物が発生し、保存安定性に乏しく、また、２０％を超えると点眼時のべたつき感が強くなるので好ましくない。
本発明の点眼剤のｐＨは７．０〜８．５で、特に７．５〜８．５が好ましい。ｐＨが６．５以下ではγ−ＣｙＤの濃度が５〜１０％でも充分な眼刺激緩和が得られない。また、ｐＨが８．５以上では生理的ｐＨからはずれるため好ましくない。ｐＨの調整には常法に従いホウ酸塩緩衝液やリン酸塩緩衝液等の緩衝剤及び水酸化ナトリウム溶液や希塩酸等のｐＨ調節剤を使用することができるが、これらに限定するものではない。
本発明で用いられる塩化ベンゼトニウム及び塩化ベンザルコニウムは点眼剤が使用中に微生物に汚染されるのを防ぐ殺菌作用を有する。その濃度は、塩化ベンゼトニウムでは０．００２〜０．０１％が好ましい。塩化ベンゼトニウム濃度が０．００２％より低いと殺菌作用が弱く、また、０．０１％を超えると使用頻度が多い場合、角膜上皮障害を起こす。塩化ベンザルコニウムでは０．００２〜０．００５％が好ましい。塩化ベンザルコニウム濃度が０．００２％より低いと殺菌作用が弱く、また、０．００５％を越えると本発明の点眼剤は白濁し調製不能となる。
本発明の点眼剤には、上記の諸成分のほかに本発明の目的に反しない限りにおいて点眼剤に通常使用される他の成分を含有せしめてもよい。例えば緩衝剤、等張化剤、界面活性剤、キレート剤等である。緩衝剤としてはリン酸塩、ホウ酸塩及び有機塩基が使用できる。等張化剤としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸及びホウ砂等が挙げられる。界面活性剤としてはポリソルベート８０及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。また、キレート剤としてはエデト酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
次に実験例及び処方例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
ＰＶＰK30                                         ２．０    ｇ
（コリドン３０：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
精製水８０ｍｌにジクロフェナクナトリウム、γ−ＣｙＤ、ホウ酸、ホウ砂、ＰＶＰK30、塩化ベンゼトニウムを加えて溶解する。０．１Ｎ塩酸または０．１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを８．０に調整し、精製水で１００ｍｌにメスアップし、除菌ろ過して点眼剤とする。
実施例２
ジクロフェナクナトリウム                          ０．０５  ｇ
γ−ＣｙＤ                                      １０．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．６０  ｇ
ホウ砂                                            ０．１６  ｇ
ＰＶＰK25                                       １０．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ７．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例３
ジクロフェナクナトリウム                          ０．０５  ｇ
γ−ＣｙＤ                                        １．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．１０  ｇ
ホウ砂                                            ２．１０  ｇ
ＰＶＰK90                                         １．０    ｇ
（コリドン９０：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．５になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例４
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．１０  ｇ
ホウ砂                                            ２．１０  ｇ
ＰＶＰK25                                         ５．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンザルコニウム                              ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．５になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例５
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
ＰＶＰK25                                         ３．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンザルコニウム                              ０．００２ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例６
ジクロフェナクナトリウム                          ０．５    ｇ
γ−ＣｙＤ                                      １０．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．１０  ｇ
ホウ砂                                            ２．１０  ｇ
ＰＶＰK25                                       １０．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．５になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例７
ジクロフェナクナトリウム                          ０．７    ｇ
γ−ＣｙＤ                                      １０．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．１０  ｇ
ホウ砂                                            ２．１０  ｇ
ＰＶＰK25                                       １０．０    ｇ
（コリドン２５，ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．０１  ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．５になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例８
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．４５  ｇ
ホウ砂                                            ０．３５  ｇ
ＰＶＰK25                                       １０．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００２ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ７．５になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例９
ジクロフェナクナトリウム                          ０．０５  ｇ
γ−ＣｙＤ                                      １０．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．１０  ｇ
ホウ砂                                            ２．１０  ｇ
ＰＶＰK12                                       ２０．０    ｇ
（コリドン１２ＰＦ：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００２ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．５になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例１０
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
ＰＶＰK90                                         １．０    ｇ
（コリドン９０：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例１１
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
ＰＶＰK25                                         ３．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例１２
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
ＰＶＰK25                                         ５．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例１３
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
ＰＶＰK25                                         ７．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例１４
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
ＰＶＰK25                                       １０．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例１５
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
ＰＶＰK17                                       １２．０    ｇ
（コリドン１７ＰＦ：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例１６
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
ＰＶＰK15                                       １５．０    ｇ
（東京化成工業（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例１７
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
ＰＶＰK12                                       ２０．０    ｇ
（コリドン１２ＰＦ：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例１
ジクロフェナクナトリウム                          ０．０５  ｇ
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例２
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ０．７    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．４５  ｇ
ホウ砂                                            ０．３５  ｇ
ＰＶＰK25                                         ３．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ７．５になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例３
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                      １０．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．７０  ｇ
ホウ砂                                            ０．０７  ｇ
ＰＶＰK25                                       １０．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ６．５になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例４
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
α−ＣｙＤ                                        ５．０    ｇ
（セルデックス：日本食品化工（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例５
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
β−ＣｙＤ                                        １．０    ｇ
（リングデックスＢＲ：メルシャン（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例６
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
ＰＶＰK25                                       ２３．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例７
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
ＰＶＰK12                                       ２５．０    ｇ
（コリドン１２ＰＦ：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例８
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例９
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例１０
ジクロフェナクナトリウム                          ０．０５  ｇ
α−ＣｙＤ                                        １．０    ｇ
（セルデックス：日本食品化工（株）製）
ホウ酸                                            １．６０  ｇ
ホウ砂                                            ０．１６  ｇ
ＰＶＰK25                                         ２．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ７．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例１１
ジクロフェナクナトリウム                          ０．０５  ｇ
β−ＣｙＤ                                        ０．９    ｇ
（リングデックスＢＲ：メルシャン（株）製）
ホウ酸                                            １．６０  ｇ
ホウ砂                                            ０．１６  ｇ
ＰＶＰK25                                         ２．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ７．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例１２
ジクロフェナクナトリウム                          ０．０５  ｇ
α−ＣｙＤ                                        １．０    ｇ
（セルデックス：日本食品化工（株）製）
ホウ酸                                            １．６０  ｇ
ホウ砂                                            ０．１６  ｇ
ＰＶＰK25                                         ２．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
エデト酸ナトリウム                                ０．１    ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ７．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例１３
ジクロフェナクナトリウム                          ０．０５  ｇ
β−ＣｙＤ                                        ０．９    ｇ
（リングデックスＢＲ：メルシャン（株）製）
ホウ酸                                            １．６０  ｇ
ホウ砂                                            ０．１６  ｇ
ＰＶＰK25                                         ２．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
エデト酸ナトリウム                                ０．１    ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ７．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例１４
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．４５  ｇ
ホウ砂                                            ０．３５  ｇ
ヒドロキシエチルセルロース                        ０．５    ｇ
（フジケミＨＥＣ  ＣＦ−Ｇ：フジケミカル（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ７．５になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例１５
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．４５  ｇ
ホウ砂                                            ０．３５  ｇ
メトローズＳＭ４００                              ０．５    ｇ
（信越化学（株）製）
塩化ベンゼトニウム                                ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ７．５になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例１６
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
ＰＶＰK25                                         ３．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
塩化セチルピリジニウム                            ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例１７
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
ＰＶＰK25                                         ３．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
グルコン酸クロルヘキシジン                        ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
上記処方で実施例１と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例１８
ジクロフェナクナトリウム                          ０．１    ｇ
γ−ＣｙＤ                                        ３．０    ｇ
（ワッカーケミカルズ  イーストアジア（株）製）
ホウ酸                                            １．３０  ｇ
ホウ砂                                            ０．８８  ｇ
ＰＶＰK25                                         ３．０    ｇ
（コリドン２５：ビーエーエスエフ  ジャパン（株）製）
メチルパラベン                                    ０．０２６ｇ
プロピルパラベン                                  ０．０１４ｇ
０．１Ｎ塩酸／０．１Ｎ水酸化ナトリウム          ｐＨ８．０になるまで
精製水                                            １００ｍｌまで
約６０℃に予熱した精製水８０ｍｌにメチルパラベン，プロピルパラベンを加え、よく攪拌して溶解する。この液を室温まで冷却した後、γ−ＣｙＤ、ホウ酸、ホウ砂、ジクロフェナクナトリウム、ＰＶＰK25を加えて溶解する。０．１Ｎ塩酸または０．１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを８．０に調整し、精製水で１００mlにメスアップし、除菌ろ過して点眼剤とする。
本発明の製剤でジクロフェナクナトリウムの眼刺激性が緩和されることを試験例で示す。
試験例１（ヒト使用感試験（眼刺激））
ヒト（１０人）に、生理食塩水、実施例１〜９及び比較例１〜５の製剤を１滴点眼し、点眼から３分後までの使用感（眼刺激）を評価した。結果を表１に示す。表１における使用感の判定基準は、次の通りである。
０：無刺激
１：少ししみる
２：しみる
３：痛むまたは強くしみる
0003672569.tif 000002
表１の結果から本発明による製剤は、ジクロフェナクナトリウムに起因する眼刺激を著しく改善し、生理食塩水と同等であることが証明された。
本発明の製剤中で用いているＰＶＰの濃度は、１〜２０％が適当であることを試験例で示す。
試験例２（ヒト使用感試験（べたつき））
ヒト（１０人）に、生理食塩水、実施例１０〜１７及び比較例６〜７の製剤を１滴点眼し、点眼から３分後までの使用感（べたつき）を評価した。結果を表２に示す。表２における使用感の判定基準は、次の通りである。
０：べたつかず、不快感なし
１：かすかにべたつくが、不快感なし
２：ややべたつき、やや不快感あり
３：べたつき、不快感あり
0003672569.tif 000003
表２の結果から本発明の製剤中に用いられるＰＶＰの濃度は、１〜２０％であればべたつき感がほとんどないことが証明された。
本発明の製剤は、苛酷条件下でも安定であり、不溶性異物を発生しないことを試験例で示す。
試験例３（保存安定性試験）
実施例１〜９、比較例１及び比較例８〜１８の製剤をガラスアンプルに充填し、４０℃で１カ月間保存して不溶性異物の発生状況を調べた。結果を表３に示す。表３における評価基準は、次の通りである。
−：不溶性異物なし
＊：不溶性異物あり
また実施例１〜８について、４０℃で６カ月間ガラスアンプル中で保存し、ジクロフェナクナトリウムの残存率を調べた。結果を表４に示す。
0003672569.tif 000004
表３および表４の結果から本発明による製剤は、苛酷条件下でも安定であることがわかった。
産業上の利用可能性
本発明によって、ＤＦＮａを含有する、長期間にわたって安定で、しかも眼刺激性がなく、かつ広範囲の濃度で使用できる抗炎症点眼剤を提供することができる。かかる点眼剤は白内障、網膜剥離、硝子体除去、斜視などの眼科的外科手術時における散瞳保持と消炎あるいは術後の治療やベーチェット病、内因性ぶどう膜炎および結膜炎、角膜炎、上強膜炎、瞼裂斑炎、麦粒腫などの外眼部炎症性疾患の治療に有効な点眼剤として使用することができる。