(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（イ）
【化１】
0003706904.tif 000007
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基若しくはシクロアルキル基を示す。Ｒ２、Ｒ３は水素原子あるいは炭素数４〜１２のアルキル基若しくは炭素数４〜１２のシクロアルキル基あるいは芳香族基を示し、Ｒ２とＲ３は互いに連結して窒素原子と共に環を形成していてもよい。ただし、Ｒ２、Ｒ３が、双方とも水素原子である場合を除く。Ｒ４は、炭素数１〜８のアルキル基若しくはシクロアルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ４が複数ある場合は、各Ｒ４は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である）
で表されるスルフェンアミド化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）
【化２】
0003706904.tif 000008
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基若しくはシクロアルキル基を示す。Ｒ４は、炭素数１〜８のアルキル基若しくはシクロアルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ４が複数ある場合は、各Ｒ４は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である）
で表されるＳ-［2-（3-オキソ-1,2-ベンゾイソチアゾリニル）］-2-メルカプト安息香酸エステル化合物と、下記一般式（ハ）
【化３】
0003706904.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ３は水素原子あるいは炭素数４〜１２のアルキル基若しくは炭素数４〜１２のシクロアルキル基あるいは芳香族基を示し、Ｒ２とＲ３は互いに連結して窒素原子と共に環を形成していてもよい。ただし、Ｒ２、Ｒ３が、双方とも水素原子である場合を除く。）
で表されるアミン類を反応させることを特徴とするスルフェンアミド化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、スルフェンアミド化合物の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、スルフェンアミド化合物を、Ｓ-［2-（3-オキソ-1,2-ベンゾイソチアゾリニル）］-2-メルカプト安息香酸エステル化合物とアミン類を反応することにより、効率よく製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
スルフェンアミド化合物は、種々の機能性を持つことが報告されており、たとえば、ゴムの加硫化剤（公開特許公報  昭和６４−４８８３１；米国特許  第２８６６７７７号（１９５５））、発芽前処理用除草剤（公開特許公報  昭５３−３１６４３）、殺菌剤（公開特許公報  昭５５−５１０５３）等の作用があることが知られている。また、Ｎ-モノ置換-2-アルコキシカルボニルフェニルスルフェンアミド化合物の場合は、下記反応式（ニ）
【化４】
0003706904.tif 000002
に示すように塩基の存在下において容易に環化して（公開特許公報  昭４６−５５１６；J. Org. Chem., 40, 2029 (1975)）、抗菌・抗バクテリア作用等の生理活性を持つことが知られている1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造することができる。
【０００３】
従来、スルフェンアミド類は、メルカプト基やジスルフィド基を有する化合物を塩素ガスと処理をした後に得られる塩化スルフェニル化合物とアミン類を反応させる方法や、クロラミン化合物とメルカプト化合物を反応させる方法により製造されていたが、いずれの方法も出発原料を製造するにあたり有毒な塩素ガスを用いなければならず、また塩素ガスは製造装置の腐食の問題もあるので、安全な製造法の開発が望まれている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、スルフェンアミド化合物を製造するにあたり、通常の方法である有毒な塩素ガスを用いるという欠点を克服し、スルフェンアミド化合物を製造するための工業的に有利な方法を提供することを目的としてなされたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、スルフェンアミド化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、Ｓ-［2-（3-オキソ-1,2-ベンゾイソチアゾリニル）］-2-メルカプト安息香酸エステル化合物とアミン類を反応することにより、安全かつ容易にスルフェンアミド化合物が得られることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明によれば、下記一般式（イ）
【化５】
0003706904.tif 000003
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基若しくはシクロアルキル基を示す。Ｒ２、Ｒ３は水素原子あるいは炭素数４〜１２のアルキル基若しくは炭素数４〜１２のシクロアルキル基あるいは芳香族基を示し、Ｒ２とＲ３は互いに連結して窒素原子と共に環を形成していてもよい。ただし、Ｒ２、Ｒ３が、双方とも水素原子である場合を除く。Ｒ４は、炭素数１〜８のアルキル基若しくはシクロアルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ４が複数ある場合は、各Ｒ４は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である）
で表されるスルフェンアミド化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）
【化６】
0003706904.tif 000004
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基若しくはシクロアルキル基を示す。Ｒ４は、炭素数１〜８のアルキル基若しくはシクロアルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ４が複数ある場合は、各Ｒ４は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である）
で表されるＳ-［2-（3-オキソ-1,2-ベンゾイソチアゾリニル）］-2-メルカプト安息香酸エステル化合物と、下記一般式（ハ）
【化７】
0003706904.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ３は水素原子あるいは炭素数４〜１２のアルキル基若しくは炭素数４〜１２のシクロアルキル基あるいは芳香族基を示し、Ｒ２とＲ３は互いに連結して窒素原子と共に環を形成していてもよい。ただし、Ｒ２、Ｒ３が、双方とも水素原子である場合を除く。）
で表されるアミン類を反応させることを特徴とするスルフェンアミド化合物の製造方法が提供される。
【０００７】
【発明実施の形態】
本発明の製造目的化合物であるスルフェンアミド化合物を示す前記一般式（イ）において、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基若しくはシクロアルキル基を示す。前記アルキル基若しくはシクロアルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ペンチル基、ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、エトキシエチル基、ベンジル基等が挙げられる。
また、Ｒ２、Ｒ３は水素原子あるいは炭素数４〜１２のアルキル基若しくは炭素数４〜１２のシクロアルキル基あるいは芳香族基を示す。これらのアルキル基は、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。前記アルキル基若しくはシクロアルキル基の具体例を示すと、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、クミル基、ベンジル基等が挙げられる。前記芳香族基としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。これらの芳香族基はハロゲン原子、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基、アシル基、アルコキシカルボニル基等の置換基を有していてもよい。
Ｒ２、Ｒ３が、互いに連結して窒素原子と共に環を形成してるアミン類の例として、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
ただし、Ｒ２、Ｒ３が、双方とも水素原子である場合を除く。
また、Ｒ４は炭素数１〜８のアルキル基若しくはシクロアルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示す。前記アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ペンチル基、ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、シクロブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ベンジル基等が挙げられる。前記アルコキシル基の具体例を示すと、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。ｎは０または１〜４の整数を示す。
【０００８】
本発明の新規な合成反応は次のような反応式によって表すことができる。
【化８】
0003706904.tif 000006
【０００９】
本発明におけるスルフェンアミド化合物の製造は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施されるが、この場合の反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール等の溶媒中で行われる。また、これらの溶媒は単独または混合溶媒の形で使用される。
【００１０】
前記製造方法における温度は２０度〜１５０度付近の温度で行うことができるが、あまり温度が低すぎると反応時間が遅くなり、温度が高すぎると分解反応や副反応が多くなるので、５０度〜１００度の範囲で実施するのが好ましい。反応時間は反応温度により左右され、一概に定めることはできないが、通常は２〜８時間で十分である。
【００１１】
本発明によって得られるスルフェンアミド化合物の代表例は以下のとおりである。2-（Ｎ−フェニル）スルフェナモイル安息香酸メチル、2-［Ｎ-（4-メチルフェニル）］スルフェナモイル安息香酸エチル、2-［Ｎ-（4-メトキシフェニル）］スルフェナモイル安息香酸メチル、2-（Ｎ−クミル）スルフェナモイル安息香酸メチル、2-［Ｎ−（t-ブチル）］スルフェナモイル安息香酸メチル、2-（Ｎ，Ｎ−ジエチル）スルフェナモイル安息香酸メチル等。
【００１２】
【実施例】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。なお、本発明の実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な物をあげたものであり、本発明はこれだけに限定されるものではない。なお、下記実施例によって製造されるスルフェンアミド化合物は、既知のものについては融点および各種スペクトルデータを比較することより、未知のものについては各種スペクトルを主要な判定基準として同定した。
【００１３】
実施例１
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＳ−［2-（3-オキソ-1,2-ベンゾイソチアゾリニル）］-2-メルカプト安息香酸メチル（１２７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）とアニリン（４７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、還流下３時間反応させた。メタノールを減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン）で精製することにより2-（N-フェニル）スルフェナモイル安息香酸メチルを９７ｍｇの収量で得た。
収率  ９４％；融点152.5-154.0 ℃  (文献値 154-155.5 ℃)（再結晶溶媒：ベンゼン-ヘキサン）；1H-NMR (CDCl3)δ3.96 (3H, s), 5.08 (1H, br s), 6.87 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.99 (2H, dd, J=7.7, 1,1 Hz), 7.14-7.25 (3H, m), 7.41 (1H, td, J=7.7, 1.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.2, 1.4 Hz), 8.05 (1H, dd, J=8.1, 1.2 Hz)；IR (KBr)νmax 3333, 1696, 1437, 1277, 1233, 855, 748 cm-1。
【００１４】
実施例２
実施例１において、アニリンの代わりにp-トルイジンを用いて、2-［N-（p-メチルフェニル）］スルフェナモイル安息香酸メチルを得た。
収率  ９０％；融点  131.5-132.0 ℃（再結晶溶媒：塩化メチレン-ヘキサン）；1H-NMR (CDCl3)δ2.25 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.99 (1H, br s), 6.88 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.02 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.15 (1H, td, J=7.5, 1.2 Hz), 7.40 (1H, td, J=7.7, 1.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.2, 1.4 Hz), 8.03 (1H, dd, J=7.8, 1.4 Hz)；IR (KBr)νmax 3343, 1692, 1510, 1435, 1275, 1238, 905, 812, 745 cm-1。
Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ２Ｓとしての元素分析値（％）
測定値：C, 65.87，H, 5.46，N, 5.01
計算値：C, 65.91，H, 5.53，N, 5.12
【００１５】
実施例３
実施例２において、室温で７．５時間撹拌することにより、2-［N-（p-メチルフェニル）］スルフェナモイル安息香酸メチルを収率８３％で得た。
【００１６】
実施例４
実施例１において、アニリンの代わりにｐ−アニシジンを用いて、１．５時間還流を行い、2-［N-（p-メトキシフェニル）］スルフェナモイル安息香酸メチルを得た。
収率：９７％；融点  106.5-108.0 ℃ (文献値  106-107 ℃)（再結晶溶媒：塩化メチレン-メタノール）；1H-NMR (CDCl3)δ3.75 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.90 (1H, br s), 6.79 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.92 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.16 (1H, td, J=7.4, 1.4 Hz), 7.42 (1H, td, J=7.3, 1.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.2, 1.4 Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.1, 1.2 Hz)；IR (KBr)νmax 3347, 1692, 1508, 1273, 1242, 820, 741 cm-1。
【００１７】
実施例５
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＳ−［2-（3-オキソ-1,2-ベンゾイソチアゾリニル）］-2-メルカプト安息香酸エチル（０．４ｍｍｏｌ）とp-トルイジン（０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、還流下３時間反応させた。メタノールを減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン）で精製することにより2-［N-(p-メチルフェニル)］スルフェナモイル安息香酸エチルを得た。
収率  ９９％；融点 101.0-102.5 ℃（再結晶溶媒：塩化メチレン-ヘキサン）；1H-NMR (CDCl3)δ1.43 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.26 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.98 (1H, br s), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.02 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.16 (1H, td, J=7.5, 1.2 Hz), 7.40 (1H, td, J=7.7, 1.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.2, 1.1 Hz), 8.06 (1H, dd, J=7.7, 1.4 Hz)；IR (KBr)νmax 3356, 1690, 1512, 1269, 1248, 1098, 810, 745 cm-1。
Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２Ｓとしての元素分析値（％）
実測値：C, 66.73，H, 5.86，N, 4.71
計算値：C, 66.87，H, 5.96，N, 4.87
【００１８】
実施例６
実施例１において、アニリンの代わりにクミルアミンを用いて、2-（N-クミル）スルフェナモイル安息香酸メチルを得た。
収率  ７３％；融点  138.5-140℃（再結晶溶媒：ベンゼン-ヘキサン）；1H-NMR (CDCl3) 1.58 (6H, s), 3.07 (1H, br s), 3.89 (3H, s), 7.12 (1H, td, J=7.1, 1.1 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.51-7.57 (3H, m), 7.98 (1H, dd, J=7.7, 1.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J=8.2, 0.8 Hz)；IR (KBr) 3304, 1692, 1435, 1273, 1101, 750, 698 cm-1。
Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２Ｓとしての元素分析値（％）
実測値：C, 67.57，H, 6.31，N, 4.57
計算値：C, 67.74，H, 6.35，N, 4.65
【００１９】
実施例７
実施例１において、アニリンの代わりにt-ブチルアミンを用いて、封管を用いて８０℃で加熱撹拌を行なうことにより、2-［N-（t-ブチル）］スルフェナモイル安息香酸メチルを得た。
収率４３％；融点  89.0-89.7 ℃（再結晶溶媒：塩化メチレン-ヘキサン）；1H-NMR (CDCl3)δ1.22 (9H, s), 2.55 (1H, br s), 3.92 (3H, s), 7.10 (1H, td, J=7.8, 1.2 Hz), 7.50 (1H, td, J=7.8, 1.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J=7.8, 1.5 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8.4, 1.0 Hz)；IR (KBr)νmax 3291, 2961, 1701, 1433, 1269, 748 cm-1。
Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２Ｓとしての元素分析値（％）
実測値：C, 60.33，H, 7.18，N, 5.76
計算値：C, 60.22，H, 7.16，N, 5.85
【００２０】
実施例８
実施例１において、アニリンの代わりにジエチルアミンを用いて、封管を用いて８０℃で加熱撹拌を行うことにより、2-（N,N-ジエチル）スルフェナモイル安息香酸メチルを得た。
収率  ４７％；1H-NMR (CDCl3)δ1.16 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.07 (4H, q, J=7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 7.11 (1H, td, J=7.4, 1.1 Hz), 7.49 (1H, td, J=7.4, 1.4 Hz), 7.94 (1H, dd, J=7.4, 1.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J=7.4, 1.1 Hz)；IR (液膜) νmax 1711, 1458, 1435, 1269, 745 cm-1；高分解能MS, Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２Ｓ：計算値 239.0980; 実測値 239.1005。
【００２１】
実施例９
実施例１において、アニリンの代わりにジベンジルアミンを用いて、2-（N,N-ジベンジル）スルフェナモイル安息香酸メチルを得た。
収率  ８９％；1H-NMR (CDCl3)δ3.87 (3H, s), 4.17 (4H, s), 7.10 (1H, td, J=7.4, 1.1 Hz), 7.2-7.35 (10H, m), 7.47 (1H, td, J=7.4, 1.1 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.97 (1H, dd, J=8.2, 1.4 Hz)；IR (KBr)νmax 1707, 1456, 1435, 1271, 745, 698 cm-1。
【００２２】
実施例１０
実施例１において、アニリンの代わりにモルホリンを用いて、S-（1-モルホリノ）-2-メルカプト安息香酸メチルを得た。
収率  ９７％；1H-NMR (CDCl3)δ3.08 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.82 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.91 (3H, s), 7.17 (1H, td, J=6.6, 1.1 Hz), 7.55 (1H, td, J=7.1, 1.1 Hz), 8.01-8.05 (2H, m)；IR (KBr)νmax 1709, 1458, 1432, 1269, 745 cm-1。
【００２３】
実施例１１
実施例１において、アニリンの代わりにピロリジンを用いて、S-（1-ピロリジノ）-2-メルカプト安息香酸メチルを得た。
収率  ４７％；1H-NMR (CDCl3)δ1.93-1.97 (4H, m), 3.18-3.22 (4H, m), 3.91 (3H, s), 7.12 (1H, dd, J=7.1, 1.1 Hz), 7.50 (1H, td, J=7.1, 1.4 Hz), 7.71 (1H, dd, J=7.7, 1.1 Hz), 8.01 (1H, dd, J=7.1, 1.4 Hz)；IR (KBr)νmax 1709, 1458, 1439, 1269, 745 cm-1。
【００２４】
【発明の効果】
本発明におけるＳ-［2-（3-オキソ-1,2-ベンゾイソチアゾリニル）］-2-メルカプト安息香酸エステル化合物とアミン類の反応により、スルフェンアミド化合物を収率よく製造することができる。しかも、有毒な塩素ガスを用いることなく安全に製造できるので、工業的なスルフェンアミド化合物の合成法として最適である。