(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリアリレート樹脂とポリスルホン樹脂とを主たる膜素材とした疎水性高分子膜に親水性高分子を保持させた血液浄化膜であって、
親水性高分子の溶液を疎水性高分子膜に接触させることにより、親水性高分子を疎水性高分子膜に物理的に付着保持せしめ、
疎水性高分子膜１平方メートルあたりの親水性高分子の保持量を、３ミリグラム以上５０ミリグラム以下としたことを特徴とする血液浄化膜。
【請求項２】
前記親水性高分子がポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項１記載の血液浄化膜。
【請求項３】
ポリアリレート樹脂とポリスルホン樹脂との混合重量比が０．１〜１０の範囲であることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の血液浄化膜。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血液浄化療法に用いる血液浄化膜に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液浄化療法は、血液中の不要物質（尿毒症物質等）を除去する治療方法である。この血液浄化療法では、半透膜や限外濾過膜を血液浄化膜として用いている。例えば、５０００本〜１００００本程度の中空糸膜（血液浄化膜を中空糸状に紡糸したもの）を束ねた中空糸束を、ケーシング内に装填して構成した血液浄化器を用いている。
【０００３】
この血液浄化療法には、血液透析療法、血液濾過療法、あるいは血液濾過透析療法等がある。
血液透析療法では、血液浄化器における中空糸膜の内表面側に血液を流すとともに外表面側に透析液を流し、中空糸膜を介して血液と透析液とを接触させ、拡散により尿毒症物質及び体内の過剰な水分を除去する。血液濾過療法では、血液浄化器における中空糸膜の内表面側に血液を流すことにより、尿毒症物質を濾別除去する。また、血液濾過透析療法では、血液濾過療法と血液透析療法の両方の特性、即ち、濾過と拡散によって尿毒症物質と体内の過剰な水分を除去する。
【０００４】
この血液浄化療法で用いる血液浄化膜としては、セルロースに代表される親水性高分子や、ポリスルホン、ポリエステルに代表される疎水性高分子が好適に用いられている。機械的強度に優れ、生体への影響が少ないからである。
しかしながら、一般的に、疎水性材料（高分子）を血液浄化膜として使用するためには、この疎水性材料に親水性を付与している場合が多い。
これは、疎水性材料のみから製造された膜の表面には、タンパク質や血小板等の血液成分の付着が起こりやすく、使用中における膜透過性能の低下等が問題になるからである。即ち、疎水性材料のみから製造された膜では、良好な血液適合性が得難いからである。
【０００５】
そして、疎水性材料から、親水性の付与された膜を製造する方法としては、製膜原液中に親水性高分子を添加して製膜する方法が一般的になされている。この方法は、元来、疎水性材料から血液成分が分離可能な膜構造を形成するために、親水性高分子を開孔剤として使用していたものが、結果的に疎水性材料に親水性を付加して製膜することが出来たものである。
この方法において、製膜原液中に添加する親水性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドンが好適に用いられている。即ち、このポリビニルピロリドンを製膜原液に添加して紡糸することにより、血液成分が適正に分離可能な膜構造を形成すると共に、疎水性材料に親水性を付与することができる。
【０００６】
この方法では、血液成分を適正に分離できるような膜構造を形成するために、比較的多量の親水性高分子を添加する必要がある。
このため、作製した血液浄化膜には比較的多量の親水性高分子が残存しており、この残存した親水性高分子の漏出を阻止する処理が行われている。例えば、親水性高分子を熱、放射線、薬品等で架橋させたりして漏出を防いでいる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記したように、過剰な親水性高分子が残存しているため、親水性高分子の漏出を阻止する処理を施したとしても、親水性高分子の漏出を確実に阻止することが困難であった。従って、漏出した親水性高分子が体内に混入する虞があった。そして、体内に混入した親水性高分子が生体へ何らかの影響を与える可能性があるため、親水性高分子の体内への混入をできる限り除去することが望ましい。
【０００８】
本発明は、この様な事情に鑑みてなされたものであり、良好な血液適合性が得られ、尚且つ、親水性高分子の漏出をも阻止し得る血液浄化膜を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記した目的を達成するため、本発明における請求項１記載のものは、ポリアリレート樹脂とポリスルホン樹脂とを主たる膜素材とした疎水性高分子膜に親水性高分子を保持させた血液浄化膜であって、
親水性高分子の溶液を疎水性高分子膜に接触させることにより、親水性高分子を疎水性高分子膜に物理的に付着保持せしめ、
疎水性高分子膜１平方メートルあたりの親水性高分子の保持量を、３ミリグラム以上５０ミリグラム以下としたことを特徴とする。
なお、「親水性高分子を疎水性高分子膜に物理的に付着保持」とは、架橋処理するまでもなく親水性高分子の血液中への漏出を阻止できる状態にあることを意味する。したがって、余剰な親水性高分子は水洗されて除去されている。
【００１０】
また、請求項２記載のものは、請求項１記載の構成に加えて、前記親水性高分子がポリビニルピロリドンであることを特徴とする血液浄化膜である。
【００１１】
また、請求項３記載のものは、請求項１又は請求項２記載の構成に加えて、ポリアリレート樹脂とポリスルホン樹脂との混合重量比が０．１〜１０の範囲であることを特徴とする血液浄化膜である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を、図面を参照して説明する。
まず、本発明の血液浄化膜を用いた血液浄化器について説明する。ここで、図１は、血液浄化器１を断面にして示した図であり、図２は、ケーシング２の端部における中空糸束の切断面を示した図である。
【００１３】
図１に示すように、血液浄化器１は、ケーシング２と、このケーシング２に対して着脱自在に螺合する注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４とから構成してある。ケーシング２は、ポリカーボネイトにより形成された円筒状部材である。そして、このケーシング２の側面であって排出側血液ポート４側の端部には透析液の流入口５を形成してあり、注入側血液ポート３側の端部には透析液の排出口６を形成してある。
【００１４】
注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４は、ケーシング２の両端部にて開口を塞ぐように螺合するもので、ケーシング２と同じくポリカーボネイトにより形成してある。そして、注入側血液ポート３には、血液を注入するための注入口７が突設してあり、排出側血液ポート４には、血液を排出するための排出口８を突設してある。また、注入側血液ポート３とケーシング２との接触部及び排出側血液ポート４とケーシング２との接触部には、それぞれ水密性を保つためのＯリング９，９を配設してある。
【００１５】
ケーシング２の内部空間には中空糸束１０を装填してある。即ち、図２（ａ）に示すように、５０００本〜１００００本程度の中空糸膜１１…（本実施形態における血液浄化膜に相当）を束ねたものを装填してある。なお、図２（ａ）では、構成を判り易くするため、各中空糸膜１１…を実際のものよりも太く描いてある。
【００１６】
ケーシング２における両端の開口部には、ウレタン系樹脂等のシーリング材１２，１２を充填してある。そして、中空糸束１０の端部は、開口した中空糸膜１１…が多数密集していると共に、図２（ｂ）にも示すように、各中空糸膜１１…同士の隙間を水密性を確保した状態でシーリング材１２が塞いでいる。
このシーリング材１２，１２は透析液の流入口５及び排出口６を塞いでいない。このため、流入口５，排出口６は、それぞれ、ケーシング２内における中空糸膜１１の外表面側の空間と連通している。従って、中空糸束１０を装填したケーシング２では、血液の流路である中空糸膜１１の内表面１１ａ側と透析液の流路である中空糸膜１１の外表面側とが中空糸膜１１により分離された状態となる。
【００１７】
次に、中空糸膜１１について説明する。
本実施形態における中空糸膜１１、即ち、血液浄化膜は、ポリアリレート樹脂とポリスルホン樹脂とを主たる膜素材とした疎水性高分子膜を中空糸状に紡糸し、尚且つ、その疎水性高分子膜に親水性高分子の一種であるポリビニルピロリドンを付着保持させたものである。
【００１８】
そして、このポリビニルピロリドンは、疎水性高分子膜の単位面積当たりの保持量を所定量に調整してある。具体的には、疎水性高分子膜１平方メートルあたりのポリビニルピロリドンの保持量を、３ミリグラム以上５０ミリグラム以下の範囲内としてある。
【００１９】
その理由は、ポリビニルピロリドンの保持量を７０ミリグラム以上とした場合には、血液浄化器１からのポリビニルピロリドンの漏出が確認され、また、ポリビニルピロリドンの保持量を１ミリグラム以下とした場合には、凝固した血液成分が中空糸膜１１の内表面１１ａに付着し、この付着した血液成分により比較的短時間で中空糸膜１１の透過能が発揮できなくなってしまうことが確認され、ポリビニルピロリドンの保持量を３ミリグラム以上５０ミリグラム以下の範囲内とすると、ポリビニルピロリドンの漏出や血液成分の付着がなくなることが確認されたからである。
【００２０】
また、上記したポリエステル系樹脂は、
【００２１】
式
【化１】
0003688109.tif 000002
【００２２】
で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂であり、ポリスルホン系樹脂は、
【００２３】
式
【化２】
0003688109.tif 000003
【００２４】
で表される繰り返し単位及び
【００２５】
式
【化３】
0003688109.tif 000004
【００２６】
で表される繰り返し単位の少なくとも何れかを有するポリスルホン樹脂である。
【００２７】
次に、血液浄化膜の作成手順について説明する。なお、本実施形態では、血液浄化器１を製造する過程の中で血液浄化膜が作成されるため、血液浄化器１の製造工程を説明することにする。
ここで、図３は、血液浄化器１の製造工程の概略を示すフローチャートである。
【００２８】
最初に、疎水性高分子を中空糸膜状に紡糸する（紡糸工程、ステップＳ１）。
この紡糸工程では、まず製膜原液の調製を行う。具体的には、ポリエステル系樹脂（Ａ）とポリスルホン系樹脂（Ｂ）との混合重量比（Ａ／Ｂ）を０．１〜１０の範囲で定めると共に、両樹脂の合計量（Ａ＋Ｂ）が１０重量％〜２５重量％の割合となるように有機溶媒に溶解する。
なお、有機溶媒は、ポリエステル系樹脂とポリスルホン系樹脂に対して良溶媒であれば特に制限はないが、Ｎ−メチルピロリドンが最も好適に使用できる。
【００２９】
この製膜原液を二重管紡糸口金を用いて芯液とともに凝固液中に吐出し、中空糸状に紡糸する。なお、便宜上、以下の説明では、ポリビニルピロリドン（親水性高分子の一種）が付着保持されていない状態の中空糸膜を、疎水性中空糸膜１１´ということにする。
ここで、芯液及び凝固液は、製膜原液を中空糸状に成形するためのものであるが、樹脂溶解に使用した有機溶媒を水に混合した混合溶媒の方が、水単独よりも好ましい。これは、混合溶媒を使用した方が均一なフイブリル構造を形成しやすいためである。
なお、混合する有機溶媒としては、樹脂に対する良溶媒であれば特に制限はないが、Ｎ−メチルピロリドンが最も好適に使用できる。
【００３０】
このようにして紡糸した疎水性中空糸膜１１´は、その内表面１１ａに緻密層が形成されると共に、この緻密層の外側を覆うように多孔質層が形成される。緻密層は、この膜において、物質の選択透過性並びに透過速度を規定する部分で、５００オングストローム未満の平均孔径を有する孔、具体的には、孔半径３０〜１００オングストロームの孔が形成されている。また、多孔質層は緻密層を支持し膜の強度を保つ支持層として機能しており、緻密層よりもかなり粗い孔が形成されている。なお、この疎水性中空糸膜１１´の厚さは、５〜７０マイクロメートル程度である。
そして、この膜では、分子量１０００００以上の物質は、ほぼ全量（１００％）が透過できない。
【００３１】
次に、このように紡糸した疎水性中空糸膜１１´の束ね処理を行う（束ね処理工程、ステップＳ２）。
この束ね処理工程では、５０００本〜１００００本程度の疎水性中空糸膜１１´を１つの束にするバンドル化がなされる。この疎水性中空糸膜１１´の束（中空糸束１０）は、円筒状のケーシング２の内径に応じた外径に調整してある。
【００３２】
次に、中空糸束１０をケーシング２内に装填する（装填工程、ステップＳ３）。
この装填工程では、注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４が外れた状態のケーシング２内に、中空糸束１０を装填する。このとき、中空糸束１０の外周を予めシートで覆っておき、このシートごとケーシング２内に装填し、装填後にシートを抜き取る。
【００３３】
次に、ポッティングを行う（ポッティング工程、ステップＳ４）。
このポッティング工程では、ケーシング２の開口部をシーリング材１２により封止（シーリング）するとともに、中空糸束１０におけるケーシング２の外部にはみ出した部分を、ケーシング２の開口部と同一平面２´となるように切断する。この切断により、図２（ａ）で説明した断面が得られる。
【００３４】
次に、親水化処理を行う（親水化処理工程、ステップＳ５）。
この親水化処理工程では、ケーシング２の両端部に注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４を装着（螺着）した後に、注入側血液ポート３の注入口７から所定濃度に調製したポリビニルピロリドンの水溶液（親水性高分子の溶液の一種）を所定流量で注入し、血液浄化器１を通過したポリビニルピロリドンの水溶液を排出側血液ポート４の排出口８から排出する。そして、この処理を数十秒から数十分行い、ポリビニルピロリドンを付着保持させる。
【００３５】
即ち、この親水化処理工程では、ポリビニルピロリドンの水溶液を血液浄化器１に接触させることにより、ポリビニルピロリドンを付着保持させている。なお、この親水化処理工程で用いる親水性高分子の溶液を作製するにあたり、本実施形態では溶媒として精製水を用いたが、精製水以外の液体を溶媒として使用しても構わない。
そして、この親水化処理工程を経ることにより、疎水性中空糸膜１１´にはポリビニルピロリドンが付着保持され、本実施形態における血液浄化膜（即ち、中空糸膜１１）が得られる。
【００３６】
なお、この親水化処理工程では、親水性高分子溶液の濃度を適宜変えることにより、付着保持させる親水性高分子の量を制御できる。
即ち、高濃度の親水性高分子溶液を使用することにより親水性高分子を多く付着保持させることができ、低濃度の親水性高分子溶液を使用することにより少ない量の親水性高分子を付着保持させることができる。
【００３７】
例えば、ポリビニルピロリドンの１重量％の水溶液を用いて親水化処理を行うと、ポリアリレート樹脂とポリスルホン樹脂から製造した疎水性高分子膜においては、疎水性高分子膜１平方メートルあたり７０ミリグラムのポリビニルピロリドンが付着保持された血液浄化膜が作製でき、ポリビニルピロリドンの０．０３重量％の水溶液を用いて親水化処理を行うことにより、疎水性高分子膜１平方メートルあたり３ミリグラムのポリビニルピロリドンが付着保持された血液浄化膜が作製できる。
また、付着保持されたポリビニルピロリドンの量は、処理前のポリビニルピロリドン水溶液濃度と処理後のポリビニルピロリドン水溶液濃度及び後述する洗浄工程で除去されたポリビニルピロリドンの量（即ち、洗浄液のポリビニルピロリドン濃度）とを比較することで算出できる。
【００３８】
また、この親水化処理工程では、親水性高分子の分子量を変えることで膜の厚さ方向の親水化の度合いを変えることができる。即ち、低い分子量の親水性高分子を使用することにより中空糸膜１１の内表面１１ａ側から膜の厚さ方向の全体に亘って親水性高分子を付着保持せしめることができ、高い分子量の親水性高分子を使用することにより中空糸膜１１の内表面１１ａにのみ親水性高分子を付着保持せしめることができる。
例えば、ポリビニルピロリドンＫ−３０（平均分子量約４００００）の水溶液を使用して親水化処理を行った場合には、中空糸膜１１の厚さ方向の全体に亘ってポリビニルピロリドンを付着保持せしめることができ、ポリビニルピロリドンＫ−９０（平均分子量約１２０００００）の水溶液を使用して親水化処理行った場合には、中空糸膜１１の内表面１１ａにのみポリビニルピロリドンを付着保持せしめることができる。
【００３９】
次に、水洗を行う（洗浄工程、ステップＳ６）。
この洗浄工程では、ポリビニルピロリドン（親水性高分子）を付着保持させた血液浄化器１について、余剰な親水性高分子を洗浄液により除去する。具体的には、洗浄液、例えば精製水を血液浄化器１内に流す。この洗浄工程により、血液浄化器１に付着保持している親水性高分子の内、所定の吸着力よりも低い吸着力で吸着している余剰な親水性高分子が洗浄除去される。
なお、この洗浄工程後においても血液浄化器１に付着保持されている親水性高分子は、血液浄化器１内を流れる血液によっても離脱しない。
また、この洗浄工程で使用する洗浄液は精製水に限定されるものではなく、余剰な親水性高分子を除去できる液体であればよい。
【００４０】
そして、洗浄が終了した血液浄化器１に精製水を充填し（ステップＳ７）、この精製水が充填された状態の血液浄化器１に滅菌処理を行う（ステップＳ８）。この滅菌処理工程では、γ線滅菌、蒸気滅菌等を施す。
【００４１】
ところで、以上説明した製造工程では、血液浄化器１を製造する過程の中で血液浄化膜（中空糸膜１１）をも製造するようにした例を示したが、紡糸した疎水性高分子膜に対して直接的に親水性高分子の溶液を接触させ、親水性高分子を疎水性高分子膜に付着保持させるようにしてもよい。
【００４２】
また、中空糸膜１１から除去可能な開孔剤をポリビニルピロリドン（親水性高分子の一種）と共に製膜原液に添加し、紡糸後に開孔剤を除去することにより、ポリビニルピロリドンの保持量を低く調整することもできる。この方法で製造した血液浄化膜では、膜の厚さ方向の全域に亘って親水性が付与されているが、ポリビニルピロリドンの保持量が低く調整されているので、ポリビニルピロリドンが漏出するのを防止することができる。
但し、本実施形態の如く、予め製膜した疎水性高分子膜に親水性高分子の溶液を接触させるようにすると、処理が容易であると共に、親水性高分子の付着量の制御が容易であるという利点を有する。
さらに、血液浄化膜を透過できない高い分子量の親水性高分子（例えば、ポリビニルピロリドンＫ−９０）を使用することにより、血液浄化膜における血液接触側の表面にのみ、選択的に親水性高分子を付着保持させることもできる。
【００４３】
また、上記した実施形態では中空糸膜１１を例示したが、シート状の膜でもよい。
【００４４】
また、上記した実施形態では、血液浄化膜において使用可能な親水性高分子の内、代表的な親水性高分子であるポリビニルピロリドンを例示したが、このポリビニルピロリドンと同様な性質を有する親水性高分子であれば、これに限定されない。
但し、本実施形態のようにポリビニルピロリドンを用いた場合には、極く少量で高い血液適合性を発揮し得る血液浄化膜を作製することができる。
【００４５】
また、疎水性高分子膜に関し、本実施形態では、ポリアリレート樹脂とポリスルホン樹脂とを主たる膜素材とした疎水性高分子膜を例示したが、他の疎水性材料による膜でもよい。
但し、本実施形態の如く、ポリアリレート樹脂とポリスルホン樹脂とを主たる膜素材とした疎水性高分子膜を用いた場合には、親水性高分子の溶液を接触させた際に、他の疎水性材料による膜よりも好適に（確実に）親水性高分子を付着保持させられる。
【００４６】
【実施例】
次に、本発明の実施例を示して、本発明を更に具体的に説明する。なお、以下の説明では、親水性高分子として血液浄化膜に好適に用いられているポリビニルピロリドンＫ−９０（平均分子量約１２０００００）を用いた場合について説明する。
【００４７】
まず、前記式（１）にて示されるポリアリレート樹脂〔（株）ユニチカ製、商品名；Ｕポリマー〕と、前記式（３）にて示されるポリエーテルスルホン樹脂〔住友化学工業（株）製、商品名；スミカエクセルＰＥＳ〕と、Ｎ−メチルピロリドンとから製膜原液を調製した。なお、ポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂との重量混合比は、１：１とした。また、Ｎ−メチルピロリドン水溶液を凝固液並びに芯液とした。
そして、二重管紡糸口金を用いて製膜原液と芯液とを凝固液中へ吐出して疎水性中空糸膜１１´を作製し、この疎水性中空糸膜１１´を１万本程度束ねて中空糸束１０を得た。
さらに、この中空糸束１０を円筒状のポリカーボネイト製のケーシング２内に装填した後に、ポリウレタン樹脂をシーリング材１２として用いて端部を接着し、ケーシング２の両端部に血液ポート３，４を接続して、膜面積１．５平方メートルの血液浄化器１を試作した。
【００４８】
（実施例１）
血液浄化器１にポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ製、商品名；コリドンＫ−９０）の０．１重量％の水溶液を、常温下で、２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で約１分間流して親水化処理を行い、疎水性高分子膜１平方メートルあたり１０ミリグラムのポリビニルピロリドンが付着保持された血液浄化膜（中空糸膜１１）を作製した。
なお、ポリビニルピロリドンの付着保持量は、親水化処理前におけるポリビニルピロリドン水溶液の濃度と、親水化処理終了時におけるポリビニルピロリドン水溶液の濃度及び洗浄液のポリビニルピロリドン濃度とに基づいて算出した。
また、ポリビニルピロリドン水溶液の濃度測定は、Ｍｕｌｌｅｒの方法（Ｋ．Ｍｕｌｌｅｒ，Ｐｈａｍ．Ａｃｔａ，Ｈｅｌｖ．４３（１９６８）１０７−１２２）を用いて行った。
【００４９】
そして、この血液浄化膜におけるポリビニルピロリドンの漏出量（溶出量）を調べる試験を行った。具体的には、血液浄化器１を精製水１Ｌで洗浄した後、精製水を血液浄化器１内に充填し、７０℃で３時間加温した後に、充填した液（血液接触部側の液）を抜き取り、ポリビニルピロリドンの濃度を測定した。なお、この試験における血液ポート３，４は、血液浄化膜からの漏出を測定するためポリビニルピロリドンが付着されていないものを用いた。
また、この血液浄化膜における限外濾過量（ＵＦＲ、ｍＬ／ｈｒ・ｍｍＨｇ）の経時変化を調べる試験を行った。具体的には、血液浄化器１を精製水１Ｌで洗浄した後、牛血液（ヘマトクリット３０％、総蛋白６．５ｇ／ｄＬ）を２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で循環させるとともに濾過流量を９０ｍＬ／ｍｉｎに調整し、限外濾過量の経時変化を測定した。
さらに、血液浄化膜の表面（即ち、中空糸膜１１の内表面１１ａ）における血小板の付着状態を観察した。具体的には、限外濾過量の経時変化を調べる試験を行った後の血液浄化膜を、血液浄化器１から切り出すと共に平面状に切り開き、この切り開いた血液浄化膜を乾燥したものを測定サンプルとして、その血液接触面側の表面を電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した。
試験結果及び観察結果を表１並びに図４（限外濾過量の経時変化）に示した。
【００５０】
（実施例２）
ポリビニルピロリドンの０．５重量％の水溶液を用いて親水化処理（濃度以外の条件は実施例１と同じ、以下同様）を行い、疎水性高分子膜１平方メートルあたり５０ミリグラムのポリビニルピロリドンが付着保持された血液浄化膜を作製した。
【００５１】
そして、この血液浄化膜に対しても、ポリビニルピロリドンの漏出量を調べる試験並びに限外濾過量の経時変化を調べる試験を行った（試験内容は、実施例１と同じ）。
各試験における試験結果を表１並びに図４に示した。
【００５２】
（実施例３）
ポリビニルピロリドンの０．０３重量％の水溶液を用いて親水化処理を行い、疎水性高分子膜１平方メートルあたり３ミリグラムのポリビニルピロリドンが付着保持された血液浄化膜を作製した。
【００５３】
そして、この血液浄化膜に対しても、ポリビニルピロリドンの漏出量を調べる試験並びに限外濾過量の経時変化を調べる試験を行った（試験内容は、実施例１と同じ）。
各試験における試験結果を表１並びに図４に示した。
【００５４】
（比較例１）
ポリビニルピロリドンの１重量％の水溶液を用いて親水化処理を行い、疎水性高分子膜１平方メートルあたり７０ミリグラムのポリビニルピロリドンが付着保持された血液浄化膜を作製した。
【００５５】
そして、この血液浄化膜に対しても、ポリビニルピロリドンの漏出量を調べる試験並びに限外濾過量の経時変化を調べる試験を行った（試験内容は、実施例１と同じ）。
各試験における試験結果を表１並びに図４に示した。
【００５６】
（比較例２）
ポリビニルピロリドンの０．０１重量％の水溶液を用いて親水化処理を行い、疎水性高分子膜１平方メートルあたり１ミリグラムのポリビニルピロリドンが付着保持された血液浄化膜を作製した。
【００５７】
そして、この血液浄化膜に対しても、ポリビニルピロリドンの漏出量を調べる試験、限外濾過量の経時変化を調べる試験並びに血小板の付着状態の観察を行った（試験内容は、実施例１と同じ）。
各試験における試験結果を表１並びに図４に示した。
【００５８】
【表１】
0003688109.tif 000005
【００５９】
まず、血液浄化膜における親水性高分子の漏出について検討する。
表１に示すように、ポリビニルピロリドンの付着保持量を、疎水性高分子膜１平方メートルあたり７０ミリグラム（付着量７０ミリグラムという、以下同様）とした血液浄化膜（比較例１）では、１リットルあたり５ミリグラムのポリビニルピロリドンの漏出が認められた。
一方、付着量５０ミリグラムの血液浄化膜（実施例２）では、ポリビニルピロリドンの漏出は認められなかった（即ち、検出限界以下であった）。同様に、付着量１０，３ミリグラムの血液浄化膜（実施例１，３）でも、ポリビニルピロリドンの漏出は認められなかった。
【００６０】
次に、血液浄化膜の透過量の安定性と血液適合性について検討する。
図４に示すように、付着量を１ミリグラムとした血液浄化膜（比較例２）では、試験開始直後に約９０ｍＬ／ｈｒ・ｍｍＨｇであった限外濾過量は、時間の経過に伴って急激に低くなり、５０時間経過後には約６０ｍＬ／ｈｒ・ｍｍＨｇであった。さらに、１００時間経過後には約２２ｍＬ／ｈｒ・ｍｍＨｇとなり、それ以後、限外濾過量は徐々に低くなる。そして、２４０時間経過後には、約１７ｍＬ／ｈｒ・ｍｍＨｇとなった。
また、血小板の付着状態の観察結果においても、血液浄化膜における血液接触側の表面には、多量の血小板の付着が認められている（表１参照）。
従って、親水性高分子の付着量が少なすぎる血液浄化膜では、血液を通じた直後から血液成分が凝固して血液接触側の表面に付着し、膜の劣化が生じる。そして、この劣化は急速に進行し、比較的短期間で使用が困難な状態になることが判る。
【００６１】
一方、付着量を３ミリグラムとした血液浄化膜（実施例３）では、試験開始直後に約１０５ｍＬ／ｈｒ・ｍｍＨｇであった限外濾過量は、時間の経過に伴って徐々に低くなり、５０時間経過後には約９３ｍＬ／ｈｒ・ｍｍＨｇであった。それ以後、限外濾過量は緩やかに低くなるが、２４０時間経過後でも、約８５ｍＬ／ｈｒ・ｍｍＨｇの限外濾過量を維持していた。
なお、付着量１０，５０ミリグラムの血液浄化膜（実施例１，２）では、試験開始直後から終了までの期間に亘って約１００ｍＬ／ｈｒ・ｍｍＨｇ前後の限外濾過量を維持していた。そして、付着量１０ミリグラムの血液浄化膜（実施例１）では、血液浄化膜における血液接触側の表面には、僅かの血小板の付着しか認められなかった。即ち、良好な血液適合性を発揮していた。
【００６２】
以上から、付着量を３ミリグラム以上にすることにより、血液成分の付着が極めて少なく安定した透過量が得られ、良好な血液適合性を長期間に亘って発揮できることが判る。さらに、付着量を１０ミリグラム以上にすることにより、血液適合性をより一層高める（良好にする）ことができることが判る。
【００６３】
そして、上記した親水性高分子の漏出、及び血液適合性を総合すると、付着量１０ミリグラムから５０ミリグラムの血液浄化膜であれば、親水性高分子の漏出阻止と血液適合性をさらに高いレベルで両立させ得ることが判る。
【００６４】
なお、親水性高分子の漏出という観点からすれば、親水性高分子の使用量が少ないほど漏出の可能性が少ないので好ましい。従って、付着量１０ミリグラムの血液浄化膜であれば、親水性高分子の漏出阻止と血液適合性とを高いレベルで両立させることができ、尚且つ、漏出阻止を一層確実に行えることが判る。
【００６５】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、次の効果を奏する。
即ち、本発明によれば、ポリアリレート樹脂とポリスルホン樹脂とを主たる膜素材とした疎水性高分子膜に親水性高分子を保持させた血液浄化膜であって、親水性高分子の溶液を疎水性高分子膜に接触させることにより、親水性高分子を疎水性高分子膜に物理的に付着保持せしめ、疎水性高分子膜１平方メートルあたりの親水性高分子の保持量を、３ミリグラム以上５０ミリグラム以下としたので、親水性高分子の漏出阻止と良好な血液適合性とを両立させることができる。
しかも、ポリアリレート樹脂とポリスルホン樹脂とを主たる膜素材とした疎水性高分子膜に親水性高分子を保持させるので、親水性高分子の溶液を接触させた際に、他の疎水性材料による膜よりも確実に親水性高分子を付着保持させることができる。
さらには、親水性高分子の溶液を疎水性高分子膜に接触させることにより、親水性高分子を疎水性高分子膜に物理的に付着保持せしめたので、付着保持させるための処理が容易であると共に、親水性高分子の付着量の制御を容易に行うことができる。
【００６６】
また、前記親水性高分子がポリビニルピロリドンであると、極く少量で、良好な血液適合性を発揮し得る血液浄化膜が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  血液浄化器を断面にした説明図である。
【図２】  ケーシングの端部における中空糸束の切断面を示した図で、（ａ）が切断面全体を示した図、（ｂ）が一部を拡大して示した図である。
【図３】  血液浄化器の製造工程の概略を示すフローチャートである。
【図４】  ポリビニルピロリドンの付着量が異なる血液浄化膜による限外濾過量の経時変化を示した図である。
【符号の説明】
１  血液浄化器
２  ケーシング
３  注入側血液ポート
４  排出側血液ポート
５  透析液の流入口
６  透析液の排出口
７  注入側血液ポートにおける注入口
８  排出側血液ポートにおける排出口
９  Ｏリング
１０  中空糸束
１１  中空糸膜（血液浄化膜）
１１´  疎水性中空糸膜
１１ａ  中空糸膜の内表面
１２  シーリング材
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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