(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
0003618815.tif 000007
（式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、ｎは２〜８の整数を表す）で示されるヒドロキシアルキルスルホン酸誘導体をルイス酸の存在下、クロル化剤と反応させることを特徴とする式（Ｉ）：
【化２】
0003618815.tif 000008
（式中、ｎは上記と同意義である）
で示されるクロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法。
【請求項２】
ルイス酸の使用量がクロル化剤に対し、モル比で２〜３倍量である請求項１記載の方法。
【請求項３】
ｎが３または４である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｍがアルカリ金属である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｍがナトリウムである請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は式（Ｉ）：
【化３】
Ｃｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃｌ          （Ｉ）
（式中、ｎは２〜８の整数を表す）
で示されるクロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術と発明が解決すべき課題】
式（Ｉ）で示されるクロロアルキルスルホニルクロリドは、医薬や農薬として重要な様々な有機化合物の合成中間体として有用である。例えば、この化合物（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
0003618815.tif 000002
［式中、ｍは０、１または２；Ｄは、  ＞Ｎ−または  ＞ＣＨ−；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ；Ｒ３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ；アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、置換または非置換カルバモイル、または式：
−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ４
（式中、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、置換または非置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルまたは低級アルキルオキシカルボニル；ｑは０〜３の整数を表す）で示される基を表す］
で示されるベンジリデン誘導体の合成における出発物質として有用である。
【０００３】
上記ベンジリデン誘導体（ＩＩＩ）は、プロスタグランディンＥ２（ＰＧＥ２）並びに炎症メディエーターであるロイコトリエン（ＬＴ）特にＬＴＢ４およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）等のサイトカイン類の産生を抑制すると同時に、浮腫抑制作用をも有し、胃粘膜の損傷作用が低いことから、急性炎症のみならず慢性関節リウマチ等の慢性炎症にも有効であると考えられており、優れた非ステロイド系抗炎症剤として期待されている（特願平第５−２６８６６３号）。
このベンジリデン誘導体は、式（Ｉ）で示されるクロロアルキルスルホニルクロリド誘導体を出発物質とし、下記の反応式：
【化５】
0003618815.tif 000003
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義と同意義であり、Ｒ５は水素またはヒドロキシ保護基を表す）
に従って製造することができる（特願平第５−２６８６６３号）。
【０００４】
化合物（Ｉ）は、従来、１，３−プロパンスルトン等のスルトン誘導体を出発物質として合成されていた［特公昭第  ４６  −  １７２号；Ｊ．Ｏ．Ｃ．３：  １８７  （１９３８）］。
例えば、下記の反応式：
【化６】
0003618815.tif 000004
（式中、ｒは１または２を表す）
に従い、１，３−プロパンスルトンまたは１，４−ブタンスルトンから合成することができる（特公昭第  ４６  −  １７２号）。しかしながら、この反応における１，３−プロパンスルトンには変異原性、１，４−ブタンスルトンには毒性が指摘されており［Ｔｈｅ  Ｓｉｇｍａ−Ａｉｄｌｉｃｈ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｄａｔａ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ＩＩ．  Ｖｏｌ．  ＩＩ  Ｐ．２９５１，ｐ６０３  （１９８８）  （著者：  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｅ．  Ｌｅｎｇａ）］、これを用いる方法は実用化することができない。１，３−プロパンスルトン誘導体を用いずに化合物（Ｉ）を製造する方法として、１−ヒドロキシプロパン−３−スルホン酸ナトリウムを出発物質とし、該化合物と五塩化リンとを四塩化炭素中で反応させる方法が知られている［Ｊ．Ｏ．Ｃ．３：  １８７  （１９３８）］。しかし、この方法によれば、出発物質９ｇから僅か２ｇの目的物質が得られるにすぎず、実用化には適していなかった。従って、式（Ｉ）の化合物の安全で効率の良い、実用化に適した製造方法の開発が強く望まれていた。
【０００５】
【課題を解決する方法】
本発明者らは、１−ヒドロキシアルキルスルホン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を、一定条件下、クロル化剤で処理すると、極めて効率良く化合物（Ｉ）を得ることができることを見いだし、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、式（ＩＩ）：
【化７】
ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｍ        （ＩＩ）
（式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、ｎは２〜８の整数を表す）で示されるヒドロキシアルキルスルホン酸誘導体をルイス酸の存在下、クロル化剤と反応させることを特徴とする、上記の式（Ｉ）で示されるクロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法を提供するものである。
【０００６】
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の例として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、が挙げられ、特にナトリウムが好ましい。本発明方法は、上記の定義に従う、すべての化合物（Ｉ）の合成に適するが、特に、ｎが３または４である化合物が好ましく、さらにｎが３または４であり、かつＭがナトリウムである化合物が最も好ましい。
本発明方法に用い得るルイス酸としては、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ２、ＴｉＣｌ４、ＢＣｌ３等を例示することができるが、ＺｎＣｌ２が好ましい。
クロル化剤としては、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３、ＣｌＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｃｌ２、ＳＯＣｌ２、ＣＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、α，α−ジクロロメチルメチルエーテル、ジルコニウムテトラクロリド等が挙げられるが、ＰＣｌ５が好ましい。
反応は、ルイス酸を、クロル化剤に対し、モル比で約１〜１０倍、好ましくは約１〜４倍、より好ましくは約２〜３倍量用いて行う。
【０００７】
本発明方法を実施するには、１）過剰量のルイス酸とクロル化剤中で化合物（ＩＩ）を加熱処理した後、減圧蒸留するか、あるいは、２）過剰量のルイス酸とクロル化剤中で化合物（ＩＩ）を加熱処理した後、冷却し、ジクロロエタンまたはトルエンと水を加えて加熱還流する（発熱反応）。反応混合物中の生成物をセライト等でろ取し、有機溶媒で抽出した後、硫酸ナトリウム等の塩で処理し、減圧濃縮する。
反応温度は、約１００〜２５０℃、好ましくは１１０〜２００℃、より好ましくは１３０〜１８０℃である。
本発明方法によれば、目的化合物（Ｉ）を収率約９０％以上で得ることができ、生成物は、所望により、当該技術分野既知の方法で精製される。本発明方法は、クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法ではあるが、適当な試薬、例えば五臭化リン−臭化亜鉛等を用いることにより、他のハロ置換アルキルスルホニルハライドの製造方法にも応用できる、極めて有用な方法である。
【０００８】
本発明方法に従って得られた化合物（Ｉ）を、例えば、上記の反応式に示すように、アミン２と反応させ、スルホンアミド中間体３を得、さらに塩基と反応させ、化合物４と化合物６とを反応させることにより、医薬として有用なベンジリデン誘導体８および９を得ることができる。
以下に実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、これらによって本発明の範囲は限定されるものではない。
【０００９】
【実施例】
実施例１  ３−クロロプロパンスルホニルクロリド
ＺｎＣｌ２（９０％）（１２．２ｇ，  ９０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのフラスコに加え、さらに室温でＰＣｌ５（６．２４ｇ，  ３０ｍｍｏｌ）を加える。その混合物に１−ヒドロキシプロパンスルホン酸ナトリウム（３．２４ｇ，  ２０ｍｍｏｌ）を加えたのち、直ちに１６０℃（油浴温度）にて１時間加熱還流する。そのまま減圧蒸留し、初留２７０ｍｇ（収率８％）および主留３．１３ｇ（収率８８％）を得る。総収量：３．４０ｇ（収率９６％）
ＮＭＲ：測定条件，２００ＭＨｚ，標準物質ＴＭＳ
δ：２．４４〜２．６２（２Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ），  ３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８３〜３．９３（２Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
【００１０】
実施例２  ３−クロロプロパンスルホニルクロリド
ＺｎＣｌ２（９０％）（４０．９ｇ，  ０．３ｍｏｌ）を３００ｍｌの３径フラスコに加え、室温でＰＣｌ５（３１．２ｇ，  ０．１５ｍｏｌ）を加える。１−ヒドロキシプロパンスルホン酸ナトリウム（１６．２ｇ，  ０．１ｍｏｌ）を加えたのち、１５０℃（油浴温度）で３０分間加熱する。冷却後、ジクロロエタン（７０ｍｌ）さらに水（７０ｍｌ）を加え、２０分間加熱還流する。この反応は発熱反応である。冷後、セライト（１０ｇ）を加え、５分間攪拌したのち、セライトろ過（１０ｇのセライトを１７Ｇ３グラスフィルターに詰めて使用）する。セライト層をジクロロエタン（１０ｍｌ×３）で洗ったのち、水（１３０ｍｌ）ジクロロエタン（５０ｍｌ）を加え、有機層を分離する。
水層をジクロロエタン（２０ｍｌ）で洗った後、有機層を合わせて、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗う。Ｎａ２ＳＯ４（３０ｇ）を加え、３０分間放置した後、減圧濃縮し、粗生成物１８．６ｇを得る。これを減圧蒸留（７５℃／０．２ｍｍＨｇ〜８０℃／０．３ｍｍＨｇ）して、主留１５．６ｇ（収率８８％）を得る。
ＮＭＲ：測定条件，２００ＭＨｚ，標準物質ＴＭＳ
δ：２．４４〜２．６２（２Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ），  ３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８３〜３．９３（２Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
【００１１】
実施例３  ３−クロロプロパンスルホニルクロリド
１−ヒドロキシプロパンスルホン酸ナトリウム１．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ５４ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２０．７ｇ（５ｍｍｏｌ）を使用する以外は、実施例１と同様の方法で反応し、標記化合物１．０ｇ（５６％）を得た。
【００１２】
実施例４  ２−クロロエタンスルホニルクロリド
１−ヒドロキシエタンスルホン酸ナトリウム（イセチオン酸ナトリウム）２．９６ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ５  ６．２４ｇ（３０ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２１２．２ｇ（９０ｍｍｏｌ）を使用する以外は、実施例１と同様の方法で反応し、標記化合物２．３６ｇ（７２％）を得た。（６０℃／０．５ｍｍＨｇ）
ＮＭＲ：測定条件，３００ＭＨｚ、標準物質  ＴＭＳ
δ：３．９７〜４．１０（４Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
【００１３】
実施例で製造した３−クロロアルキルスルホニルクロリドを用い、以下の参考例に記載のごとく、ベンジリデン化合物（式ＩＩＩにおいて、ｍは１；Ｄは  ＞Ｎ−；Ｒ１およびＲ２は、それぞれｔ−ブチル；Ｒ３はエチル）を製造することができる。
参考例１    Ｎ−エチル−１，２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（４）
【化８】
0003618815.tif 000005
【００１４】
３−クロルプロピルスルホニルクロライド１（６．１ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２５ｍｌ）中にエチルアミン（７０％水溶液、４．４ｇ，６８．３ｍｍｏｌ）を氷冷、撹拌下に滴下し、約１５分間で滴下終了後、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、残渣にベンゼン１００ｍｌを添加し減圧下に溶媒を留去した後、残渣にエーテル１５０ｍｌを加えて不溶物を濾別し、エーテルを減圧下に留去し、粗製のＮ−エチル−３−クロルプロピルスルホンアミド中間体３をｍｐ３０−３２℃の無色結晶として得た。収量６．９６ｇ（〜１００％）。本中間体３（６．９６ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）中に水素化ナトリウム（６０％油性，１．５２ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）を氷冷撹拌下に徐々に添加し、１５分間で添加を終了した。次いで、室温で３０分間撹拌を続行した。反応液にエーテル（５０ｍｌ）を添加して不溶物を濾別後、溶媒を減圧下に留去し、目的化合物４を淡黄色油状物として得た。収量４．９３ｇ（９６％）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：３０１８，２９７６，２８６８，１４５２，１３０６，１２２０，１１７９，１１２９，１０１５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ３），２．２８−２．４２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２），３．２２−３．２９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）
【００１５】
参考例２  （Ｅ）−２−エチル−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキサイド（８）及びその（Ｚ）−異性体（９）
【化９】
0003618815.tif 000006
氷溶中、ジイソプロピルアミン（１５．５ｍｌ，１１０．６ｍｍｏｌ）にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ，６９．５ｍｌ，１１１ｍｍｏｌ）を２０分間で撹拌下に滴下し、滴下終了後に更に１５分間撹拌する。反応液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ１００ｍｌを加え、Ｎ−エチル−１，２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキサイド４（１５ｇ，１００．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシメトキシベンズアルデヒド６（２５ｇ，９０．５ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（３０ｍｌ）のＴＨＦ溶液（７０ｍｌ）を撹拌下に１５分間で滴下した後、同温度下で３０分間撹拌を続行した。反応液を室温まで昇温させた後、冷２Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍｌ）中に投入し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で２回抽出し、酢酸エチル層を希炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）、次いで飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１〜１：１）で溶出して精製し、アルドール付加体７を無色固体として得た。収量２１．３ｇ（５５％）。
この付加体７（８．５ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５０ｍｌ）にｐ−トルエンスルホン酸水和物（２．４９ｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加して３０分間加熱還流した後、反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）中に投入して酢酸エチル（１５０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を水（１５０ｍｌ）、次いで飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出する画分より順次目的化合物９及び８を得た。収量８：２．５９ｇ（３６％）；９：３７６ｍｇ（７％）。
【００１６】
８：ｍｐ１３５−１３７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３６１０，３４４０，２９７０，２８８０，１６４５，１５９７，１４３０，１２９０，１１７３，１１５１，１１３９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３），１．４５（１８Ｈ，ｓ，２×Ｂｕｔ），３．０７−３．１９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２），５．５０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），７．２４−７．２６（３Ｈ，ｍ，２×ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ，ＣＨ）元素分析値（Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ３Ｓ）
計算値：Ｃ，６５．７１；Ｈ，８．５５；Ｎ，３．８３；Ｓ，８．７７
実測値：Ｃ，６５．６５；Ｈ，８．４３；Ｎ，３．８５；Ｓ，８．７８
【００１７】
９：ｍｐ１３７−１３８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５６０，２９７５，１６３７，１６００，１４３１，１２８９，１２７５，１１６８，１１５０，１１１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３），１．４５（１８Ｈ，ｓ，２×Ｂｕｔ），３．００（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，，ＣＨ２），３．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ２），５．４７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＣＨ），７．５２（２Ｈ，ｓ，２×ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）
元素分析値（Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ３Ｓ）
計算値：Ｃ，６５．７１；Ｈ，８．５５；Ｎ，３．８３；Ｓ，８．７７
実測値：Ｃ，６５．６８；Ｈ，８．４３；Ｎ，３．６１；Ｓ，８．６６
【００１８】
上記参考例２で製造した化合物は、インビトロでのラット滑膜細胞におけるＰＧＥ２産生阻害作用、ラット腹腔細胞におけるＬＴＢ４産生阻害作用、およびＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ刺激下のＩＬ−１産生阻害作用に関する実験、およびインビボでのラットカラゲニン足浮腫抑制作用、およびラット胃粘膜傷害形成阻害作用に関する実験で抗炎症剤として優れた特性を示した（特願平第０５−２６８６６３号）。
【００１９】
【発明の効果】
本発明方法によれば、クロロアルキルスルホニルクロリドを安全に、効率良く製造でき、医学、薬学、農学等の各分野で重要な化合物の合成に寄与することができる。