(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
0003655629.tif 000015
（式中、R1、R2はそれぞれ独立に水素原子又はアミノ基保護基を表し、R3は水素原子又は水酸基保護基を表す。）で表される３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体。
【請求項２】
一般式（１）中、R3が水素原子で、アミノ基保護基がフタロイル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（１）中、R3が水素原子で、アミノ基保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
一般式（１）が、（2R,3S）−エリスロ型の立体配置を有する請求項１、２又は３記載の化合物。
【請求項５】
一般式（１）が、（2R,3R）−スレオ型の立体配置を有する請求項１、２又は３記載の化合物。
【請求項６】
一般式（２）；
0003655629.tif 000016
（式中、R1、R2はそれぞれ独立に水素原子又はアミノ基保護基を表す。）で表されるアミノアルデヒド誘導体に、塩基存在下ニトロメタンを反応させることを特徴とする一般式（１）；
0003655629.tif 000017
（式中、R1、R2は前記と同じ。R3は水素原子又は水酸基保護基を表す。）で表される３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造法。
【請求項７】
一般式（３）；
0003655629.tif 000018
（式中、R1、R2はフタロイル基を表す。）で表される（Ｓ）−アミノアルデヒド誘導体に、塩基存在下ニトロメタンを反応させることを特徴とする一般式（４）；
0003655629.tif 000019
（式中、R1、R2は前記と同じ。R3は水素原子を表す。）で表される（2R,3S）−３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の立体選択的製造法。
【請求項８】
一般式（５）；
0003655629.tif 000020
（式中、R1、R2はｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）で表される（Ｒ）−アミノアルデヒド誘導体に、塩基存在下ニトロメタンを反応させることを特徴とする一般式（６）；
0003655629.tif 000021
（式中、R1、R2は前記と同じ。R3は水素原子を表す。）で表される（2R,3R）−３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の立体選択的製造法。
【請求項９】
塩基が、アルカリ金属アルコキシドである請求項６、７又は８記載の製造法。
【請求項１０】
アルカリ金属アルコキシドが、一般式（７）；
0003655629.tif 000022
（式中、R4、R5は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で表される化合物である請求項９記載の製造法。
【請求項１１】
塩基が、一般式（８）；
R7Li                                        （８）
（式中、R7はアリール基又は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で表される化合物である請求項６、７又は８記載の製造法。
【請求項１２】
塩基が、一般式（９）；
MX3                                         （９）
（式中、Ｍは希土類原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される化合物と、1,1′−ビ−２−ナフトール又はそのリチウム塩とより調製される錯体である請求項６、７又は８記載の製造法。
【請求項１３】
錯体が、三塩化ランタンと（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトールとより調製される錯体である請求項12記載の製造法。
【請求項１４】
塩基が、一般式（10）；
Ｍ（OR8）３                                 （10）
（式中、Ｍは希土類原子を表し、R8は炭素数１〜８の置換アルキル基を表す。）で表される化合物と、1,1′−ビ−２−ナフトール又はそのリチウム塩とより調製される錯体である請求項６、７又は８記載の製造法。
【請求項１５】
錯体が、ランタントリイソプロポキシドと（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトールのリチウム塩とより調製される錯体である請求項14記載の製造法。
【請求項１６】
一般式（１）；
0003655629.tif 000023
（式中、R1、R2はそれぞれ独立に水素原子又はアミノ基保護基を表し、R3は水素原子又は水酸基保護基を表す。）で表される３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体を酸処理することを特徴とする一般式（11）；
0003655629.tif 000024
（式中、R1、R2、R3は前記と同じ。R6は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で表される化合物又はその塩の製造法。
【請求項１７】
一般式（１）の立体配置が（2R,3S）−エリスロ型であり、一般式（11）の立体配置が（2S,3S）−エリスロ型であり、アミノ基保護基がフタロイル基である請求項16記載の製造法。
【請求項１８】
一般式（１）の立体配置が（2R,3R）−スレオ型であり、一般式（11）の立体配置が（2S,3R）−スレオ型であり、アミノ基保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である請求項16記載の製造法。
【請求項１９】
一般式（２）；
0003655629.tif 000025
（式中、R1、R2はそれぞれ独立に水素原子又はアミノ基保護基を表す。）で表されるアミノアルデヒド誘導体に、塩基存在下ニトロメタンを反応させて一般式（１）；
0003655629.tif 000026
（式中、R1、R2は前記と同じ。R3は水素原子又は水酸基保護基を表す。）で表される３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体を得、その後、このものを酸処理することを特徴とする一般式（11）；
0003655629.tif 000027
（式中、R1、R2、R3は前記と同じ。R6は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で表される化合物又はその塩の製造法。
【請求項２０】
塩基が、一般式（９）；
MX3                                         （９）
（式中、Ｍは希土類原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される化合物又は一般式（10）；
Ｍ（OR8）３                                 （10）
（式中、Ｍは前記と同じ。R8は炭素数１〜８の置換アルキル基を表す。）で表される化合物と、1,1′−ビ−２−ナフトール又はそのリチウム塩とより調製される錯体である請求項19記載の製造法。
【請求項２１】
一般式（２）で表される化合物が光学活性な３−フェニル−２−フタロイルアミノプロパナールであり、一般式（１）で表される化合物がエリスロ配置の１−ニトロ−４−フェニル−３−フタロイルアミノ−２−ブタノールであり、一般式（11）で表される化合物がエリスロ配置のフェニルノルスタチンであり、塩基が、一般式（９）；
MX3                                         （９）
（式中、Ｍは希土類原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される化合物又は一般式（10）；
Ｍ（OR8）３                                 （10）
（式中、Ｍは前記と同じ。R8は炭素数１〜８の置換アルキル基を表す。）で表される化合物と、1,1′−ビ−２−ナフトール又はそのリチウム塩とより調製される錯体である請求項19記載の製造法。
【請求項２２】
光学活性な３−フェニル−２−フタロイルアミノプロパナールが（2S）体であり、エリスロ配置の１−ニトロ−４−フェニル−３−フタロイルアミノ−２−ブタノールが（2R,3S）体であり、エリスロ配置のフェニルノルスタチンが（2S,3S）体である請求項21記載の製造法。
【請求項２３】
一般式（２）で表される化合物が光学活性な２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパナールであり、一般式（１）で表される化合物がスレオ配置の３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノールであり、一般式（11）で表される化合物がスレオ配置のフェニルノルスタチンであり、塩基が、一般式（９）；
MX3                                         （９）
（式中、Ｍは希土類原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される化合物又は一般式（10）；
Ｍ（OR8）３                                 （10）
（式中、Ｍは前記と同じ。R8は炭素数１〜８の置換アルキル基を表す。）で表される化合物と、1,1′−ビ−２−ナフトール又はそのリチウム塩とより調製される錯体である請求項19記載の製造法。
【請求項２４】
光学活性な２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパナールが（2R）体であり、スレオ配置の３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノールが（2R,3R）体であり、スレオ配置のフェニルノルスタチンが（2S,3R）体である請求項23記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、下記の一般式（１）で表される３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体及び下記の一般式（11）で表される３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸誘導体の製法に関する。一般式（11）で表される化合物から取得される３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（以下、フェニルノルスタチンという）の光学活性体からは、免疫賦活制ガン剤のベスタチン（式（12））が合成され（ジャーナル・オブ・アンチバイオチックス（J.,Antibiotics）,29巻,600頁（1976））、またHIVプロテアーゼ阻害剤のKNI−227（式（13））が合成される（特開平５−170722号公報）。従って、本発明に係る化合物は、医薬品の中間体として有用である。
0003655629.tif 000002
0003655629.tif 000003
式中、R1、R2はそれぞれ独立に水素原子又はアミノ基保護基を表し、R3は水素原子又は水酸基保護基を表し、R6は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表す。
0003655629.tif 000004
0003655629.tif 000005
背景技術
式（14）；
0003655629.tif 000006
で表されるフェニルノルスタチンには４つの光学異性体が存在し、そのうちベスタチンの中間体となり得るのは（2S,3R）−スレオ型であり、KNI−227の組成となり得るのが（2S,3S）−エリスロ型である。従って、これらを工業的に価値のある方法で生産するためには１種類の光学異性体を選択的に製造する手法が必要である。
ベスタチンの中間体である（2S,3R）−フェニルノルスタチンの立体選択的な製造法はいくつか知られているが、その代表的なものはＤ−フェニルアラニンから誘導される（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパナール誘導体に対するシアン化合物の立体選択的付加反応を経る方法である（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカル・コミュニケーション（J.Chem.Soc.,Chem.Commun.）,938頁（1989）；シンセシス（Synthesis）,703頁（1989）；欧州特許第341462号明細書；特開平２−17165号公報）。しかしこれらの方法では極めて毒性の強いシアン化合物を使用しなければならず、工業的方法としては問題がある。
また他の方法として、キラルイミンとケテン化合物の［２＋２］環化付加を経て得られる光学活性な２−アゼチドン誘導体の分解による方法（テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron  Lett.）,31巻,3031頁（1990））、キラルグリオキシレートの立体選択的アルキル化と立体選択的アミノ化を経る方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）,54巻,4235頁（1989））等があるが、工程数が多く操作が煩雑である。
他にリンゴ酸エステルを立体選択的にアルキル化し、カルボキシル基の片方を選択的にアミドとし、クルチウス（Curtius）タイプの転位反応を経て光学活性フェニルノルスタチンを製造する方法（欧州特許第379288号明細書；テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron  Lett.）,33巻,6803頁（1992））が知られているが、これらの方法では高価な塩基であるリチウムヘキサメチルジシラザン、有毒な鉛化合物等を使用しているため工業生産に不向きな方法である。
一方、（2S,3S）−フェニルノルスタチン誘導体の立体選択的な製造法はほとんど知られていない。（Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−フェニルプロパナールに対するルイス酸存在下トリメチルシリルシアニドのエリスロ選択的付加（テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron  Lett.）,29巻,3295頁（1988））が知られており、この技術を応用すれば、（2S,3S）−フェニルノルスタチンを合成することが可能と思われるが、やはり有毒なシアン化合物を使わねばならず、またジベンジル保護基の脱保護も困難である。
また他に、上記の（2S,3R）−フェニルノルスタチン誘導体を選択的に合成する方法を応用して、（2R,3S）−体を選択的に合成し、２位の立体配置を公知の方法（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）,71巻,110頁（1949））により反転させ（2S,3S）−体を製造する方法が考えられるが、工程数が多くなり操作が煩雑で工業的には用いられない。
また、本発明の化合物、３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体と類似の構造を有する３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−ニトロ−２−ブタノール誘導体の製造法が特開平２−59545号公報に記載されているが、そこではスレオ選択的な方法のみが記述されており、しかも反応の選択性は1:1から2:1と低く、充分なものではない。
発明の開示
これらの現状に鑑み、本発明の目的は、上記フェニルノルスタチンの４つの光学異性体のうち１種類のみを効率よく、簡便に、かつ危険を伴わずに製造するための合成中間体とその製造方法を提供することにあった。
本発明者らは、この課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、次の（フローＩ）に表される工程により、光学活性フェニルノルスタチン誘導体（11）のすべての光学異性体が効率的に製造できることを見いだし、またそのための重要中間体を取得し、本発明を完成した。
0003655629.tif 000007
式中、R1、R2はそれぞれ独立に水素原子又はアミノ基保護基を表し、R3は水素原子又は水酸基保護基を表し、R6は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表す。
上記（フローＩ）で表される製法は、光学活性なアミノアルデヒド誘導体（２）に塩基存在下ニトロメタンを立体選択的に付加させ、３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体（１）とし、２位と３位の立体配置を保持したまま酸処理してニトロメチル基をカルボキシル基とし、フェニルノルスタチン誘導体（11）を得る手法である。
上記３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体（１）は文献未記載の新規化合物であり、本発明者らにより初めて見いだされた物質である。
本発明で用いられるアミノ基保護基としては、（フローＩ）第１工程の反応条件で影響されないものなら使用可能である。例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基及びフタロイル基等のアシル型保護基、ベンジロキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びメトキシカルボニル基等のウレタン型（カルバメート型）保護基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基及びトリフェニルメチル基等の置換アルキル基の他にもｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基及びトリフェニルシリル基等が挙げられる。
原料のアミノアルデヒド誘導体（２）は、（Ｒ）−体、（Ｓ）−体いずれも、入手が容易な光学活性フェニルアラニンから公知の反応３〜４段階を経て簡単に合成できる（フローII）。
0003655629.tif 000008
式中、R1、R2はそれぞれ独立に水素原子又はアミノ基保護基を表す。
アミノ基の各種アミノ基保護基による保護は、成書（ティー・ダブリュー・グリーン、ピー・ジー・エム・ウッツ（T.W.Greene,P.G.M.Wuts）：プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、第２版（PROTECTIVE  GROUPS  IN  ORGANIC  SYNTHESIS,2nd  Ed.），ジョーン・ウィレー・アンド・サンズ・インコポレーテッド（John  Wiley  ＆  Sons,Inc.），（1991）等）に記載されている方法で簡単に行える。
例えば、（フローII）中のアミノ基保護基R1、R2がフタロイル基である場合は、（フローII）のＡに示すように、フタロイルフェニルアラニンを塩化チオニルで対応する酸クロリドとし、トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムヒドリドの還元反応によってアミノアルデヒド誘導体（２）を得ることができる（テトラヘドロン（Tetrahedron）,30巻,4233頁（1974））。
また、（フローII）中のR1が水素原子でR2がアミノ基保護基として一般によく用いられるウレタン型又はカルバメート型保護基（R2＝COOR,Rはベンジル、ｔ−ブチル、イソプロピル等のアルキル基）である場合は、（フローII）のＢに示すようにメチルエステルとした後にアルコールまで還元し、ジメチルスルホキシド酸化すると（２）が得られる（例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）,57巻,5692頁（1992））。本発明の第１工程では、このようにして調製されるアミノアルデヒド誘導体（２）に、ニトロメタンを塩基存在下ニトロアルドール反応（ヘンリー反応）により反応させ、３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体（１）を合成する。
この第１工程において塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム及び水酸化バリウム等のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物；マグネシウムイソプロポキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド及びマグネシウムブトキシド等の一般式（７）；
0003655629.tif 000009
（式中、R4、R5は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で表されるマグネシウムアルコキシド；並びにジルコニウムｔ−ブトキシド及びナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ランタンｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、希土類金属アルコキシド等の塩基性を示す金属アルコキシドを用いることができる。
また、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、メチルリチウム及びフェニルリチウム等の一般式（８）；
R7Li                                        （８）
（式中、R7はアリール基又は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で表される化合物；臭化イソプロピルマグネシウム及びジエチル亜鉛等のアルキル金属；水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等の金属水素化物も用いることができる。その他にリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド等の化合物もこの工程の塩基として用いることができる。
さらに一般式（９）；
MX3                                         （９）
（式中、Ｍは希土類原子、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される化合物と、1,1′−ビ−２−ナフトール又はそのリチウム塩とより調製される錯体、例えば、三塩化ランタンと（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトールより調製される錯体（テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron  Letters）,34巻,851頁（1993）：ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）,114巻,4418頁（1992））等を用いることができる。
また、一般式（10）；
Ｍ（OR8）３                                 （10）
（式中、Ｍは希土類原子を表し、R8は炭素数１〜８の置換アルキル基を表す。）で表される化合物と、1,1′−ビ−２−ナフトール又はそのリチウム塩とより調製される錯体、例えば、ランタントリイソプロポキシドと（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトールのリチウム塩より調製される錯体（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）,115巻,10372頁（1993））等も用いることができる。
本明細書において「希土類原子」とは、周期律表III B族第４〜第６周期の原子を意味し、ランタンのほか、例えば、プラセオジウム、ネオジウム、ユーロピウム、ガドリウム、ジスプロシウム、エルビウム、イッテルビウム、イットリウム等を挙げることができる。
第１工程に用いる塩基はアミノアルデヒド誘導体（２）に対し0.01〜0.1モル当量程度の触媒量使用で反応を完結させることができるが、温和な条件で短時間に反応を完結させるため0.1〜1.2モル当量使用しても良い。また２モル当量以上の大過剰量使用しても副反応等の悪影響はない。
反応溶媒として使用できるものは、反応条件下で原料と反応しないものであればどのようなものでも良い。例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール及びエチレングリコール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下THF）、1,4−ジオキサン、グライム及びジグライム等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、1,1,1−トリクロロエタン及びモノクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン及びｎ−ペンタン等の炭化水素系溶媒；並びに酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類等が挙げられ、その他にジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒でも良く、ニトロメタンそのものを溶媒として用いても良い。また上記溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。
上記溶媒の量はアミノアルデヒド誘導体（２）に対し５〜20倍容用いるのが好ましい。ニトロメタンはアミノアルデヒド誘導体（２）に対し1.0〜1.5モル当量の使用で反応を高収率のもとに完結させることができるが、５〜20モル当量といった大過剰量使用しても副反応等の悪影響はない。過剰使用したニトロメタンは反応終了後反応溶媒を留去する際に同時に回収でき、そのまま反応に再使用できる。
本反応は、反応温度−100℃から反応溶媒の還流温度の間で行うことができる。
本反応の結果得られる３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体（１）の３位の炭素（アミノ基の付け根）の立体配置は、原料に用いるアミノアルデヒド誘導体（２）の立体配置をそのまま受け継ぐ。すなわち（Ｓ）−体の上記化合物（２）を原料に用いれば生成物（１）の３位の立体配置は（Ｓ）−配置となり、（Ｒ）−体を原料にすれば生成物（１）の３位は（Ｒ）−配置となる。
また、本反応においてニトロメタンの付加は、アミノ基保護基の選択によりエリスロ特異的又はスレオ特異的に起こる。通常一般式（２）のようなアルデヒドへの求核付加による生成物は、水酸基の付け根の炭素の立体配置がエピメリックな混合物となるが、本反応においては、適当なアミノ基保護基を選択することで生成物（１）の２位の炭素の立体配置が（Ｒ）−体のもの又は（Ｓ）−体のものを優先して生成させることが可能である。
例えば、一般式（２）の化合物のアミノ基保護基をフタロイル基とすると、本反応においてはエリスロ特異的付加が起こる。従って一般式（２）の化合物が（Ｓ）−フタロイルフェニルアラニナールであれば生成物（１）は（2R,3S）−体を選択的に与え、（Ｒ）−フタロイルフェニルアラニナールであれば生成物（１）は（2S,3R）体を選択的に与える。
また、一般式（２）の化合物のアミノ基保護基を例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（BOC）基とすると、本反応においてはスレオ特異的付加が起こる。従って一般式（２）の化合物が（Ｓ）−BOC−フェニルアラニナールであれば生成物は（１）は（2S,3S）−体を選択的に与え、（Ｒ）−BOC−フェニルアラニナールであれば生成物（１）は（2R,3R）−体を選択的に与える。
すなわち本発明の手法により、原料であるアミノアルデヒド誘導体（２）の立体配置及びアミノ基保護基を選択するだけで、３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体（１）及び上記誘導体（１）を誘導して得られるフェニルノルスタチン誘導体（11）の４つの光学異性体のうち、任意の１つを選択的に製造することができる。
また、本反応の立体的選択性（スレオ又はエリスロ選択性）の高低は、使用する塩基の種類にも依存する。
本反応に、不斉塩基触媒を使用すれば重複不斉誘起の効果で高い立体選択性が得られる。不斉塩基としては、例えば、不斉ニトロアルドール反応の触媒として既知である上記のハロゲン化希土類又は希土類アルコキシドと光学活性な1,1′−ビ−２−ナフトール又はそのリチウム塩との錯体等が使用できる。
反応終了後の反応液を希酸と水で洗浄し、溶媒及び未反応のニトロメタンを減圧留去すれば一般式（１）で表される化合物の粗生成物が得られる。粗生成物中に含まれる化合物（１）のうち不要な方の光学異性体は、再結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製手段で除去できるが、後の工程でも精製できるので、混合物のまま次の工程に移っても差し支えない。
また本反応において、反応液中にハロゲン化アシルや酸無水物のようなアシル供与体や、ハロゲン化アルキルシラン等を共存させれば、生成物は水酸基をアシル基やシリル基等で保護された形で得られる。
なお、このようにして得られる化合物（１）中、R3で表される水酸基保護基としてはアセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基等のアシル基及びトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基等のアルキルシリル基等が挙げられる。
本発明の第２工程では、第１工程で得られた３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体（１）のニトロメチル基を、２位と３位の立体配置を保持したまま、酸処理によりカルボキシル基に変換し、フェニルノルスタチン誘導体（11）を得る。
第２工程において、アミノ基保護基R1及びR2が酸処理で脱保護できる保護基であれば、ニトロメチル基のカルボキシル基への変換と同時に、アミノ基の脱保護ができる。
本反応で使用できる酸は、塩酸、硫酸、硝酸等の強酸類であり、３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体（１）に対して１〜100モル当量、好ましくは20〜60モル当量用いる。
反応溶媒は水が好ましく、３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体（１）の５〜15倍容量用いるのが良い。場合によっては原料の溶解度を高めるため、水にメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等を混合して用いても良い。
反応温度は80〜100℃が好ましく、100℃がより好ましい。
最も一般的な反応条件は、３−アミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体（１）を12Nの濃塩酸中、100℃で24時間以上加熱することである。反応の初期に、ほとんどの場合上記化合物（１）が溶媒に溶解しないため反応液は懸濁しているが、反応が進むにつれ徐々に均一な溶液となってゆく。
反応が終了すれば、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ取した後ろ液を減圧濃縮すると生成物であるフェニルノルスタチン誘導体（11）の結晶が析出する。この時点で結晶をろ取すると純粋な目的物が得られる。しかし、この結晶をろ取せずそのまま乾固し残査を再結晶させても純粋なフェニルノルスタチン誘導体（11）が得られる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例中の各種分析には、次の分析機器を使用した。
核磁気共鳴スペクトル（NMR）：日本電子社製EX−400
赤外分光光度計（IR）：島津製作所社製FTIR−8100M
旋光度計（［α］）：堀場製作所社製SEPA−200
高速液体クロマトグラム（HPLC）：島津製作所社製LC−9A
UV検出器：島津製作所社製SPD−6A
データ処理装置：島津製作所社製Ｃ−R6A
参考例１  ランタン／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液の調製
三塩化ランタン無水物122.6mg（0.50mmol）の6.0mlTHF懸濁液に対し、アルゴン雰囲気下室温で、リチウムビナフトキシドTHF溶液（（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール143.2mg（0.50mmol）の2.5mlTHF溶液に1.6Nのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液0.625ml（1.0mmol）を加えることによって調製したもの）とナトリウムｔ−ブトキシド48.1mg（0.50mmol）、水99μｌ（5.5mmol）を順次加え、室温で15時間攪拌した。さらに一晩静置し、不溶物を沈殿させ上澄み溶液をランタン／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液（0.05mol/l）として反応に使用した。
実施例１  （2R,3S）−１−ニトロ−４−フェニル−３−フタロイルアミノ−２−ブタノールの合成
（Ｓ）−３−フェニル−２−フタロイルアミノプロパナール（Tetrahedron,Vol.30,pp.4233（1974）記載の方法にて合成）559mg（2.0mmol）の8.0mlTHF溶液に、０℃攪拌下ニトロメタン2.17ml（40mmol）を加え、ランタン／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液（参考例１、0.05mol/l）4.0ml（0.20mmol）を滴下し、そのまま０℃で２時間攪拌した。この溶液に1N塩酸2mlと水10mlを加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液:n−ヘキサン−酢酸エチル8:2）で精製し、563mgの（2R,3S）−１−ニトロ−４−フェニル−３−フタロイルアミノ−２−ブタノールと99mgの（2S,3S）−１−ニトロ−４−フェニル−３−フタロイルアミノ−２−ブタノールを得た。収率97％、（2R,3S）：（2S,3S）＝85:15
（2R,3S）−１−ニトロ−４−フェニル−３−フタロイルアミノ−２−ブタノール：
［α］D20:−146（Ｃ＝1.02、クロロホルム中）
IR（nujole）ν/cm-1:3520,3480,1770,1740,1700
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ/ppm:3.34（2H,d,J＝7.8Hz）,3.79（1H,bs）,4.42−4.52（2H,m）,4.56−4.63（1H,m）,4.95−5.00（1H,m）,7.08−7.19（5H,m）,7.68−7.74（2H,m）,7.74−7.79（2H,m）
13C−NMR（100MHz,CDCl3）δ/ppm:33.6,55.0,69.9,78.2,123.6,127.0,128.6,128.9,131.1,134.5,136.5,168.4
（2S,3S）−１−ニトロ−４−フェニル−３−フタロイルアミノ−２−ブタノール；
［α］D20:−117（Ｃ＝1.00、クロロホルム中）
IR（nujole）ν/cm-1:3480,1770,1745,1700
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ/ppm:3.29（2H,d,J＝7.8Hz）,4.37（1H,bs）,4.40（2H,d,J＝3.9Hz）,4.67−4.75（2H,m）,7.15−7.24（5H,m）,7.78−7.76（2H,m）,7.77−7.81（2H,m）
13C−NMR（100MHz,CDCl3）δ/ppm:35.1,55.4,69.2,79.0,123.8,127.2,128.8,129.1,131.1,134.7,136.1,168.5
参考例２  ランタン／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液の調製
参考例１と同様に（Ｓ）−1,1′−ビ−２−ナフトールを用いて、ランタン／（Ｓ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液（0.05mol/l）を調製した。
実施例２
（Ｓ）−３−フェニル−２−フタロイルアミノプロパナール559mg（2.0mmol）の8.0mlTHF溶液に、０℃攪拌下ニトロメタン2.17ml（40mmol）を加え、ランタン／（Ｓ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液（参考例２、0.05mol/l）4.0ml（0.20mmol）を滴下し、そのまま０℃で２時間攪拌した。この溶液に1N塩酸2mlと水10mlを加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;n−ヘキサン−酢酸エチル8:2）で精製し、427mgの（2R,3S）−１−ニトロ−４−フェニル−３−フタロイルアミノ−２−ブタノールと136mgの（2S,3S）−１−ニトロ−４−フェニル−３−フタロイルアミノ−２−ブタノールを得た。収率98％、（2R,3S）：（2S,3S）＝75:25
実施例３
（Ｓ）−３−フェニル−２−フタロイルアミノプロパナール70mg（0.25mmol）の1.0mlTHF溶液に、０℃攪拌下ニトロメタン0.27ml（5mmol）を加え、マグネシウムジイソプロポキシド7.1mg（0.05mmol）の1.0mlTHF懸濁液を滴下し、そのまま０℃で２時間攪拌した。この溶液に1N塩酸0.3mlと水3mlを加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残査をHPLCで分析し収率と生成物のジアステレオマー比を求めた。収率72％、（2R,3S）：（2S,3S）＝80:20
HPLC分析条件
カラム；ファインパックC18−５（日本分光社製）
カラム温度;35％
溶離液；水／アセトニトリル55:45
流速;1.0ml/min
検出波長;210nm
実施例４〜６
実施例３と同様の方法で、他の金属アルコキシド塩基について表１に示す結果を得た。表１中、tBuは、ｔ−ブチル基を表す。
0003655629.tif 000010
参考例３  ランタン／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液の調製
（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール258mg（0.90mmol）の4.5mlTHF溶液に対し、アルゴン雰囲気下０℃で、1.6Nのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液0.56ml（0.90mmol）を滴下した。滴下終了後室温まで温度を上げランタンイソプロポキシド粉末95mg（0.30mmol）を加え、室温で15時間攪拌した。不溶物を沈殿させ上澄み溶液をランタン／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液（0.05mol/l）として反応に使用した。
実施例７
（Ｓ）−３−フェニル−２−フタロイルアミノプロパナール70mg（0.25mmol）の1.0mlTHF溶液に、−30℃攪拌下ニトロメタン0.27ml（5mmol）を加え、ランタン／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液（参考例３、0.05mol/l）0.5ml（0.025mmol）を滴下し、そのまま−30℃で５時間攪拌した。この溶液に1N塩酸0.5mlと水3mlを加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残査を実施例３と同様にHPLCで分析し収率と生成物のジアステレオマー比を求めた。収率83％、（2R,3S）：（2S,3S）＝98:2
実施例８
（Ｓ）−３−フェニル−２−フタロイルアミノプロパナール70mg（0.25mmol）の1.0mlTHF溶液に、−30℃攪拌下ニトロメタン0.27ml（5mmol）を加え、ランタン／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液（参考例３、0.05mol/l）0.05ml（0.0025mmol）を滴下し、そのまま−30℃で17時間攪拌した。この溶液に1N塩酸0.5mlと水3mlを加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残査を実施例３と同様にHPLCで分析し収率と生成物のジアステレオマー比を求めた。収率82％、（2R,3S）：（2S,3S）;96:4
参考例４
参考例１と同様に、三塩化プラセオジウム（PrCl3）及び三塩化ネオジウム（NdCl3）を用いてそれぞれプラセオジウム／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体（0.05M溶液）及びネオジウム／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体（0.05M溶液）を調製した。
参考例５  サマリウム／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液の調製
三塩化サマリウム（SmCl3）無水物128mg（0.50mmol）の4.0mlTHF懸濁液に対し、アルゴン雰囲気下室温で、リチウムビナフトキシドTHF溶液（（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール286.4mg（1.0mmol）の4.0mlTHF溶液に1.6Nのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液1.25ml（2.0mmol）を加えることによって調製したもの）とナトリウムｔ−ブトキシド48.1mg（0.50mmol）、水99μｌ（5.5mmol）を順次加え、室温で15時間攪拌した。さらに一晩静置し、不溶物を沈殿させ上澄み溶液をサマリウム／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液（0.05mol/l）として反応に使用した。
参考例６
参考例５と同様に次の６種類の希土類塩化物、三塩化ユーロビウム（EuCl3）、三塩化ガドリニウム（GdCl3）、三塩化ジスプロシウム（DyCl3）三塩化エルビウム（ErCl3）、三塩化イッテルビウム（YbCl3）及び三塩化イットルリウム（YCl3）を用いてそれぞれユーロピウム／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液（0.05mol/l）、ガドリニウム／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液（0.05mol/l）、ジスプロシウム／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液（0.05mol/l）、エルビウム／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液（0.05mol/l）、イッテルビウム／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液（0.05mol/l）及びイットリウム／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液（0.05mol/l）を調製した。
実施例９〜17
（Ｓ）−３−フェニル−２−フタロイルアミノプロパナール70mg（0.25mmol）の1.0mlTHF溶液に、−50℃攪拌下ニトロメタン0.27ml（5mmol）を加え、参考例４〜６で調製した錯体溶液（0.05mol/l）0.5ml（0.025mmol）を滴下し、そのまま−50℃で72時間攪拌した。この溶液に1N塩酸0.5mlと水3mlを加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残査を実施例３と同様にHPLCで分析し収率と生成物のジアステレオマー比を求めた。結果を表２に示した。
0003655629.tif 000011
実施例18
（Ｓ）−３−フェニル−２−フタロイルアミノプロパナール70mg（0.25mmol）の1.5mlTHF溶液に、０℃攪拌下ニトロメタン0.27ml（5mmol）を加え、1N水酸化ナトリウム水溶液0.05ml（0.05mol）を滴下し、そのまま０℃で２時間攪拌した。この溶液に1N塩酸0.3mlと水3mlを加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残査を実施例３と同様にHPLCで分析し収率と生成物のジアステレオマー比を求めた。収率44％、（2R,3S）：（2S,3S）＝72:28
実施例19〜20
実施例18と同様の方法で、他の金属水酸化物について表３に示した結果を得た。
0003655629.tif 000012
実施例21〜30
（Ｓ）−３−フェニル−２−フタロイルアミノプロパナール70mg（0.25mmol）を1.5mlの所定の溶媒に溶解させ、０℃攪拌下ニトロメタン0.041ml（0.75mmol）を加え、4N水酸化リチウム水溶液0.063ml（0.25mmol）を滴下し、そのまま０℃で２時間攪拌した。この溶液に1N塩酸0.3mlと水3mlを加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残査を実施例３と同様にHPLCで分析し収率と生成物のジアステレオマー比を求めた。結果を表４に示した。
0003655629.tif 000013
実施例31
（Ｓ）−３−フェニル−２−フタロイルアミノプロパナール70mg（0.25mmol）の1.5mlTHF溶液に、０℃攪拌下ニトロメタン0.27ml（5mmol）を加え、1.6Nのｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液0.1ml（0.16mmol）を滴下し、そのまま０℃で２時間攪拌した。この溶液に1N塩酸0.3mlと水3mlを加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残査を実施例３と同様にHPLCで分析し収率と生成物のジアステレオマー比を求めた。収率84％、（2R,3S）：（2S,3S）＝73:27
実施例32〜33
実施例31と同様の方法で、他の反応溶媒について表５に示した結果を得た。
0003655629.tif 000014
実施例34
ニトロメタン0.58mlとTHF10mlの混合物に、−78℃攪拌下に1.6Nのｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液2.24mlをゆっくり滴下した。滴下終了後−78℃でさらに30分攪拌した後、（Ｓ）−３−フェニル−２−フタロイルアミノプロパナール1.0g（0.25mmol）の5.0mlTHF溶液を滴下し、そのまま−78℃で５時間攪拌した。この溶液に1N塩酸8mlと水20mlを加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残査を実施例３と同様にHPLCで分析し収率と生成物のジアステレオマー比を求めた。収率63％、（2R,3S）：（2S,3S）＝90:10
実施例35  （2S,3S）−フェニルノルスタチン塩酸塩の合成
（2S,3S）−１−ニトロ−４−フェニル−３−フタロイルアミノ−２−ブタノール300mg（0.882mmol）を12N濃塩酸3.0ml中、100℃で46時間攪拌加熱した。46時間後に室温まで冷却し、不溶物をろ別してろ液を塩化メチレンで３回洗浄した。水層を減圧下に濃縮乾固し、さらに真空乾燥（0.5torr、室温12時間）すると202mgの（2S,3S）−フェニルノルスタチン塩酸塩（収率99％）が得られた。
（2S,3S）−フェニルノルスタチン塩酸塩；
IR（nujole）ν/cm-1:3300,2800−3200,1730
1H−NMR（400MHz、D20）δ/ppm:2.95（1H,dd,J＝14.4,9.0Hz）,3.08（1H,dd,J＝14.4,6.1Hz）,4.07−4.12（1H,m）,4.63（1H,d,J＝11.2Hz）,7.32−7.44（5H,m）
13C−NMR（100MHz,CD30D）δ/ppm:34.9,56.7,71.1,129.1,130.6,130.9,173.8
実施例36  （2R,3S）−フェニルノルスタチン塩酸塩の合成
（2S,3S）−１−ニトロ−４−フェニル−３−フタロイルアミノ−２−ブタノール100mg（0.294mmol）を12N濃塩酸1.0ml中、100℃で46時間攪拌加熱した。46時間後に室温まで冷却し、不溶物をろ別してろ液を塩化メチレンで３回洗浄した。水層を減圧下に濃縮乾固し、さらに真空乾燥（0.5torr、室温12時間）すると54mgの（2R,3S）−フェニルノルスタチン塩酸塩（収率80％）が得られた。
（2R,3S）−フェニルノルスタチン塩酸塩；
IR（nujole）ν/cm-1:3300,2800−3200,1740
1H−NMR（400MHz、D20）δ/ppm:3.03（1H,dd,J＝14.2,7.8Hz）,3.16（1H,dd,J＝14.2,7.8Hz）,3.97（1H,dt,J＝7.8,3.4Hz）,4.38（1H,d,J＝3,4Hz）,7.36−7.47（5H,m）
実施例37  （2R,3R）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノールの合成
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパナール（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）,130巻,1162頁（1987）記載の方法にて合成）62.3mg（0.25mmol）の1.0mlTHF溶液に、０℃攪拌下ニトロメタン0.27ml（5mmol）を加え、ランタン／（Ｒ）−1,1′−ビ−２−ナフトール錯体溶液（参考例１、0.05mol/l）0.5ml（0.025mmol）を滴下し、そのまま０℃で２時間攪拌した。この溶液に1N塩酸0.5mlと水3mlを加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;n−ヘキサン−酢酸エチル8:2）で精製し、47mgの（2R,3R）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノールを得た。収率60％。
（2R,3R）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール；
IR（nujole）ν/cm-1:3374,1670,1528,1165
1H−NMR（400MHz、CDCl3）δ/ppm:1.41（9H,s）,2.8−3.0（2H,m）,3.55（1H,bs）,3.81（1H,dd,J＝16.1,7.8Hz）,4.30（1H,bs）,4.4−4.5（2H,m）,4.93（1H,dm,J＝9,3Hz）,7.2−7.4（5H,m）
13C−NMR（100MHz,CDCl3）δ/ppm:28.2,38.1,53.9,68.4,79.2,80.3,126.8,128.7,129.2,137.2,155.9
実施例38  （2S,3R）−フェニルノルスタチン塩酸塩の合成
（2R,3R）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ニトロ−４−フェニル−２−ブタノール40mg（0.129mmol）を12N濃塩酸1.0ml中、100℃で40時間攪拌加熱した。その後室温まで冷却し、不溶物をろ別してろ液を塩化メチレンで３回洗浄した。水層を減圧下に濃縮乾固し、さらに真空乾燥（0.5torr、室温12時間）すると25mgの（2S,3R）−フェニルノルスタチン塩酸塩（収率85％）が得られた。
（2S,3R）−フェニルノルスタチン塩酸塩；
IR（nujole）ν/cm-1:3300,2800−3200,1740
1H−NMR（400MHz、D20）δ/ppm:3.03（1H,dd,J＝14.2,7.8Hz）,3.16（1H,dd,J＝14.2,7.8Hz）,3.97（1H,dt,J＝7.8.3.4Hz）,4.38（1H,d,J＝3.4Hz）,7.36−7.47（5H,m）
産業上の利用可能性
本発明により、フェニルノルスタチンの４つの光学異性体のうち任意の１種類のみを収率よく、簡便にかつ危険を伴わずに製造できる、工業的に価値のある製造法を提供することができる。