(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003683180.tif 000007
[式中、
Ｒ１は、低級アルキルを表し、
Ｒ２は、ＮＲ５Ｒ６を表し、
Ｒ３は、低級アルキルを表し、
Ｒ４は、式−Ｚ−フェニルを表し、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルを表し、
Ｘは、−（ＣＨ２）１−５又はフェニレンを表し、そして
Ｚは、式−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０、１、２又は３を意味し、Ｗは、存在しないか、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す）の基を表す]
の化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１がイソブチルを表す、請求項１項記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素原子を表すか、それぞれメチル基又はエチル基を表す）を表す、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がイソブチルを表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−（ＣＨ２）３−又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘのフェニレンが、ｏ−フェニレンを表す、諸求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
（Ｅ）−２’−（２−アミノエタンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２’−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド、
２’−（２−アミノベンゼンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−２’−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド、
（Ｅ）−２’−〔３−（ジエチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２’−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド、
（Ｅ）−２’−（３−アミノプロパンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２’−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド、
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２’−イソブチル−４−メチル−２’−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕バレロヒドラジド、及び
（Ｅ）−２’−（４−アミノブタンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２’−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
治療的に活性な物質、特に炎症性及び自己免疫疾患、変形性関節症、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患、熱病、出血ならびに敗血症の治療における治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物及ぴ薬学的に許容しうるその塩。
【請求項９】
ａ）一般式（ＩＩ）
【化２】
0003683180.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４及びＸは、請求項１〜８のいずれか１項に定義した意味を有し、Ｒ９は保護基を表す）
の化合物から、Ｒ９によって示される保護基を開裂させる工程、又は、
ｂ）Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニルを表し、Ｘがフェニレンを表し、Ｒ２がアミノを表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0003683180.tif 000009
（式中、Ｒ１及びＲ３は、先に定義した意味を有し、Ｒ４ａは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−フェニルを表し、Ｘ１は、フェニレンを表し、Ｒ２ａは、ニトロを表し、Ｒ９は、保護基を表す）
の化合物から、Ｒ９によって示される保護基を開裂および水素化させ、
得られた一般式（ＩＶ）
【化４】
0003683180.tif 000010
（式中、Ｒ１，Ｒ２ａ、Ｒ３及びＸ１は、先に定義した意味を有し、Ｒ４ｂは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニルを表す）
の化合物を還元する工程と、
Ｃ）望むならば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に転換する工程と
を含む、諸求項１〜７のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容しうるその塩の製造方法。
【請求項１０】
請求項９記載の式（ＩＩ），（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及ぴ治療的に不活性なキャリヤ物質を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療的に不活性なキャリヤ物質を含む、炎症性及び自己免疫疾患、変形性関節症、呼吸疾患、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患、熱病、出血ならびに敗血症の治療のための医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を治療的に不活性のキャリヤ物質及び、所望により、１種以上のさらなる治療的に活性な物質と合わせて製剤化することを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
炎症性及び自己免疫疾患、変形性関節症、呼吸疾患、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患、熱病、出血ならびに敗血症の治療のための医薬組成物の調製における、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項９記載の方法又はそれと同等な方法にしたがって製造された、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なヒドラジン誘導体、その製造方法及び当該誘導体を含む医薬製剤に関する。
【０００２】
本発明によって提供される新規なヒドラジン誘導体は、一般式
【０００３】
【化５】
0003683180.tif 000002
【０００４】
（式中、
Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキルを表し、
Ｒ2は、ヘテロシクリル又はＮＲ5Ｒ6を表し、
Ｒ3は、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアリール−低級アルキルを表し、
Ｒ4は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル又は式−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロシクリルもしくは−（ＣＨ2）n−ＣＨ＝ＣＲ7Ｒ8の基を表し、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルを表し、
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルを表すか、いっしょになって、１個のＣＨ2基が場合によってはヘテロ原子によって置換されている低級アルキレンを表し、
Ｘ及びＺは、それぞれスペーサ基を表し、
ｎは、０、１又は２を意味する）
の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【０００５】
本発明はさらに、上記化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療的に不活性なキャリヤ物質を含む薬物ならびに当該薬物の製造方法に関する。
【０００６】
本発明はまた、上記化合物の合成に有用である新規な中間体に関する。
【０００７】
さらには、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
【０００８】
もう一つの態様で、本発明は、疾病の治療における式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の使用に関する。さらに別の態様で、本発明は、炎症性及び自己免疫疾患、変形性関節症、呼吸疾患、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患、熱病、出血ならびに敗血症の治療のための薬物の調製における式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の使用に関する。
【０００９】
本発明によって提供されるヒドラジン誘導体は、細胞からの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）放出の阻害剤である。この阻害剤は、特に炎症性及び自己免疫疾患（たとえば慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び乾癬）、変形性関節症、呼吸疾患（たとえば喘息及び慢性閉塞性肺疾患）、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患（たとえばうっ血性心不全）、熱病、出血ならびに敗血症の治療において薬物として使用することができる。
【００１０】
本発明によって提供されるヒドラジン誘導体は、構造的に関連するヒドロキサム酸誘導体とは対照的に、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）族の酵素、たとえばコラゲナーゼ、ストロメライシン（stromelysin）及びゼラチナーゼに対して弱い阻害活性しか示さない。
【００１１】
本明細書で使用する「低級アルキル」とは、単独で、又はたとえば「ハロ−低級アルキル」もしくは「低級シクロアルキル−低級アルキル」におけるように組み合わさって、炭素原子を８個まで、好ましくは４個まで含む直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルをいう。
【００１２】
「ハロ−低級アルキル」とは、１個以上のハロゲン原子を有する先に定義した低級アルキル基をいう。ハロ−低級アルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００１３】
「低級アルコキシ」とは、単独で、又は「低級アルコキシ−カルボニル」におけるように組み合わさって、酸素原子を介して結合した上記低級アルキル基、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシをいう。メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが、低級アルコキシカルボニル基の例である。
【００１４】
「低級シクロアルキル」とは、単独で、又は「低級シクロアルキル−低級アルキル」におけるように組み合わさって、炭素原子３〜７個を含むシクロアルキル基、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルをいう。シクロプロピルメチル、２−シクロブチル−エチル及び３−シクロヘキシル−プロピルが、低級シクロアルキル−低級アルキル基の例である。
【００１５】
「低級アルケニル」とは、炭素原子２〜７個を含むアルケニル基、たとえばアリル、ビニル及びブテニルをいう。
【００１６】
「低級アルキニル」とは、炭素原子２〜７個を含むアルキニル基、たとえばプロパルギル又はブチニルをいう。
【００１７】
「アリール」とは、単独で、又は「アリール−低級アルキル」におけるように組み合わさって、場合によってはハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、フェニルなどによって置換されているフェニル又はナフチル、たとえばフェニル、１−ナフチル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ニトロフェニル及び４−メトキシ−カルボニルフェニルをいう。ベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、２−フェニルエチル、３，４−ジメトキシ−フェネチルなどが、アリール−低級アルキル基の典型的な例である。
【００１８】
「ヘテロシクリル」とは、単独で、又は「ヘテロシクリル−低級アルキル」におけるように組み合わさって、窒素、硫黄及び酸素から選択される１個以上のヘテロ原子及び／又はＳＯもしくはＳＯ2基を含み、場合によってはたとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及び／又はオキソによって置換されている、及び／又は場合によってはベンズ縮合している４、５、６もしくは７員の飽和もしくは部分的に不飽和又は５もしくは６員の芳香族複素環をいう。当該ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、インドリル、イソインドリル、たとえばフタルイミド、キノリル及びイソキノリルである。
【００１９】
「ヘテロシクリルカルボニル」とは、第二級Ｎ原子を介してＣ（Ｏ）に結合している、先に定義したヘテロシクリル基をいう。モルホリノカルボニルが、当該ヘテロシクリルカルボニル基の典型的な例である。
【００２０】
「ヘテロアリール」とは、「ヘテロシクリル」の定義に当てはまる芳香族複素環式基をいう。
【００２１】
「ハロ」とは、そうではないと具体的に示されない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードをいう。
【００２２】
Ｘによって示されるスペーサ基は、たとえば、式−（ＣＨ2)1-5又は−（ＣＨ2)l−Ｙ−（ＣＨ2)m−（式中、ｌ及びｍは、それぞれ独立して、０、１又は２を意味し、Ｙは、アリーレン、低級シクロアルキレン又はヘテロシクリレンを表す）の基であることができる。
【００２３】
Ｚによって示されるスペーサ基は、たとえば、式−（ＣＨ2)p−Ｗ−（ＣＨ2)q−（式中、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０、１、２又は３を意味し、Ｗは、存在しないか、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ2−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ−を表す）の基であることができる。
【００２４】
「アリーレン」、「低級シクロアルキレン」、「低級アルキレン」及び「ヘテロシクリレン」とは、それぞれ、先に定義した二価のアリール、低級シクロアルキル、低級アルキル及びヘテロシクリル基をいう。
【００２５】
酸性である式Ｉの化合物は、塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、たとえば水酸化カルシウム、水酸化バリウム及び水酸化マグネシウムなどとで薬学的に許容しうる塩を形成する。塩基性である式Ｉの化合物は、無機酸、たとえばハロゲン化水素酸、たとえば塩酸及び臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸ならびに有機酸、たとえば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸とで薬学的に許容しうる塩を形成することができる。
【００２６】
本明細書で提示する式は各化合物をその絶対的な立体化学で示すが、本発明は、示される立体異性体のみを包含するだけでなく、対応するラセミ化合物及びジアステレオ異性体混合物をも包含することが理解されよう。さらに、Ｚによって示されるスペーサ基が−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−におけるようなオレフィン二重結合を含む場合、これは、（Ｅ）又は（Ｚ）配置、好ましくは（Ｅ）配置を有することができる。
【００２７】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１が低級アルキル、特にイソブチルを表す化合物である。Ｒ２は、好ましくはピリジル、特に２−ピリジル又は、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ水素原子又はメチル基もしくはエチル基を表すか、いっしょになって、１個のＣＨ２基が酸素原子によって置換されている低級アルキレン、特に３−オキサペンタメチレンを表すＮＲ５Ｒ６を表す。すなわちＲ２はモルホリニルを表す。Ｒ３は、好ましくは低級アルキル、特にイソブチルを表す。Ｒ４は、好ましくは、特にＺが−（ＣＨ２）３−又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−を表し、アリールがフェニルを表す式−Ｚ−アリールの基を表す。Ｘは、好ましくは、−（ＣＨ２）１−４−又は、Ｙがアリーレン、特にフェニレン、とりわけｏ−フェニレンを表す−ＣＨ２−Ｙを表す。
【００２８】
本発明によって提供される好ましい化合物の例は以下のものである。
【００２９】
（Ｅ）−２′−（２−アミノエタンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド、
２′−（２−アミノベンゼンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド、
（Ｅ）−２′−〔３−（ジエチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド、
（Ｅ）−２′−（３−アミノプロパンスルホニル））−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド、
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（２−ピリジル）エタンスルホニル〕バレロヒドラジド、
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（３−モルホリノプロピルスルホニル）バレロヒドラジド、
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕バレロヒドラジド、及び
（Ｅ）−２′−（４−アミノブタンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド
【００３０】
本発明によって提供される方法にしたがって、先に定義した新規なヒドラジン誘導体は、
ａ）一般式
【００３１】
【化６】
0003683180.tif 000003
【００３２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、先に定義した意味を有し、Ｒ9は、保護基を表す）
の化合物から、Ｒ9によって示される保護基を開裂させる工程、又は
ｂ）Ｒ4が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−アリールを表し、Ｘが−ＣＨ2−アリーレンを表し、Ｒ2がアミノを表す式Ｉの化合物を製造する場合、一般式
【００３３】
【化７】
0003683180.tif 000004
【００３４】
（式中、Ｒ１及びＲ３は、先に定義した意味を有し、Ｒ４ａは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−アリールを表し、Ｘ１は、−ＣＨ２−アリーレンを表し、Ｒ２ａは、ニトロを表し、Ｒ９は、保護基を表す）
の化合物から、Ｒ９によって示される保護基を開裂および水素化させ、
得られた一般式
【００３５】
【化８】
0003683180.tif 000005
【００３６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3及びＸ1は、先に定義した意味を有し、Ｒ4bは、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−アリールを表す）
の化合物を還元する工程と、
ｃ）望むならば、得られた式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に転換する工程と
によって製造される。
【００３７】
式IIの化合物におけるＲ9によって示される保護基は、いかなる従来の保護基であってもよいが、好ましくは、テトラヒドロピラニル、４−メトキシベンジル、ベンジル又はトリ（低級アルキル）シリル、特にtert−ブチルジメチルシリルである。
【００３８】
本方法の実施態様ａ）による、式IIの化合物におけるＲ9によって示される保護基の開裂は、そのもの公知の方法にしたがって実施される。たとえば、テトラヒドロピラニル基は、低級アルカノール、たとえばメタノール中、スルホン酸、たとえばメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホンを用いる処理又は塩化水素を用いる処理によって開裂させることができる。４−メトキシベンジル基の開裂は、たとえば、トリフルオロ酢酸を使用して実施することができる。ベンジル基の開裂には、低級アルカノール、たとえばメタノール中、触媒、たとえばパラジウムの存在における水素化分解を使用することができる。トリ（低級アルキル）シリル基は、水又は低ｐＨ媒体を使用して開裂させることができ、この開裂は通常、式IIの各化合物をそれが調製されるところの媒体から処理する間に起こる（すなわち、開裂は現場で起こる）。
【００３９】
本方法の実施態様ｂ）の第一工程による、式IIIの化合物におけるＲ9によって示される保護基の開裂は、先に記載した式IIの化合物におけるＲ9によって示される保護基の開裂と同様な方法で実施される。
【００４０】
本方法の実施態様ｂ）の第二工程による式IVの化合物の還元は、そのもの公知の方法で実施される。たとえば、還元は、水素化条件下で不活性である有機溶媒、たとえば低級アルカノール、たとえばメタノール、エタノールなどの中、従来の水素化触媒、たとえばパラジウム触媒、たとえばパラジウム担持炭の存在下、水素を使用して好都合に実施することができる。好ましくは、還元は、室温及び大気圧下で実施される。式IVの化合物をそれが調製されるところの媒体から単離することなく還元を実施することが好都合である。
【００４１】
本方法の実施態様ｃ）による、薬学的に許容しうる塩への式Ｉの化合物の転換は、公知の方法で適切な酸又は塩基を用いる処理によって実施される。
【００４２】
前記方法の実施態様ａ）において出発原料として使用される式IIの化合物は、新規であり、本発明のさらなる目的を構成する。この化合物は、反応スキームＡに示すようにして調製することができる。同スキーム中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ9は、先に定義した意味を有し、Ｒ20は、ＮＲ5Ｒ6によって示される第一級アミノ基が好ましくはフタルイミドとして保護されているならば、前記Ｒ2に合致する値のいずれかを有し、Ｐは、保護基を表し、ｔＢｕは、tert−ブチルを表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。
【００４３】
【化９】
0003683180.tif 000006
【００４４】
反応スキームＡに関して、第一工程は、式Ｖの化合物を式VIの化合物又はその酸付加塩とで縮合させて式VIIのヒドラジドを得ることを含む。この縮合は、公知のペプチドカップリング反応条件下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下、そのようなカップリングに関してそのもの公知であるカップリング試薬、たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して実施される。
【００４５】
その後、式VIIのヒドラジドを公知の方法でＮ保護して式VIIIの化合物を得る。この保護は、いかなる従来のアミノ保護基によって実施してもよい。しかし、トリフルオロアセチルを保護基として使用し、式VIIのヒドラジドを、好都合には反応条件下で不活性である有機溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン中、有機塩基、たとえばピリジンの存在下、約室温でトリフルオロ酢酸無水物と反応させることにより、この基を導入することが好都合である。
【００４６】
次の工程で、式VIIIの化合物をトリフルオロ酢酸で脱保護して、式IXのカルボン酸を得る。この脱保護は、そのもの公知の方法で、たとえば、反応条件下で不活性である有機溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン中、約室温で実施される。
【００４７】
続いて、式IXのカルボン酸を、式ＸのＯ保護ヒドロキシルアミンとの縮合により、式XIの化合物に転換する。この縮合は、ペプチドカップリング反応に関してそのもの公知である方法で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下、従来のカップリング試薬、たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して実施される。
【００４８】
そして、式XIの化合物をＮ脱保護して式XIIの化合物を得る。脱保護は、存在するＮ保護基の性質に依存して、そのもの公知である方法で実施することができる。たとえば、Ｎ保護基がトリフルオロアセチルである場合、脱保護は、アルカリ金属炭酸塩水溶液、たとえば炭酸カリウム水溶液を使用して実施することができる。
【００４９】
最後に、式XIIの化合物を、式XIIIの化合物と反応させることによって式IIの化合物に転換したのち、必要に応じてＲ20を脱保護する。式XIIの化合物と式XIIIの化合物との反応は、従来の方法で、好都合には反応条件下で不活性である有機溶媒中、有機塩基の存在下、約０℃〜約室温で実施される。適当な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンを含む。使用することができる適当な有機塩基の例としてピリジンを挙げることができる。反応後に必要であるＲ20の脱保護は、存在する保護基の性質に依存して、公知の方法で実施することができる。たとえば、フタルイミドは、ヒドラジンヒドレートを用いる処理によってアミノに転換することができる。
【００５０】
Ｘが−（ＣＨ2)1-5−を表し、Ｒ2が、Ｒ5及びＲ6がいずれも低級アルキルを表すＮＲ5Ｒ6を表す式IIの化合物を調製するための代替手法では、式XIIの化合物をまず、好都合には反応条件下で不活性である有機溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン中、有機アミン、たとえばピリジンの存在下、式Ｃｌ−（ＣＨ2)1-5−ＳＯ2Ｃｌの化合物と反応させる。次に、得られた反応生成物、すなわちＸが−（ＣＨ2)1-5−を表し、Ｒ2が塩素を表す式IIに対応する化合物を、反応条件下で不活性である溶媒、たとえばケトン、たとえばメチルエチルケトン中、ヨウ化ナトリウムの存在下、高温、たとえば環流状態で、ジ（低級アルキル）アミン、たとえばジエチルアミンと反応させて、Ｘが−（ＣＨ2)1-5−を表し、Ｒ2が、Ｒ5及びＲ6がいずれも低級アルキルを表すＮＲ5Ｒ6を表す式IIの目的の出発原料を得る。
【００５１】
望むならば、反応スキームＡで生じる、又はそれによって調製される化合物を相互転換又は置換することもできる。
【００５２】
たとえば、Ｒ4が式−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−アリールの基を表す式Ｖの化合物は、反応条件下で不活性である有機溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン中、低温、たとえば−７８℃でオゾンと反応させたのち、ジメチルスルフィド及び適切なウィッティッヒ試薬と反応させることにより、Ｒ4が式−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−アリール又は−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールの異なる基を表す式IIIの対応する化合物に転換することができる。
【００５３】
再び、たとえば、Ｒ3が水素を表す式VIIの化合物は、そのもの公知の方法で、Ｒ3が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル又はアリール−低級アルキルを表す式VIIの対応する化合物に転換することができる。たとえば、Ｒ3が水素を表す式VIIの化合物は、ｐ−トルエンスルホン酸及びモレキュラーシーブの存在下、一般式Ｒ30−ＣＨＯ（式中、Ｒ30は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル又はアリール−低級アルキルを表す）のアルデヒドとで縮合させることができ、得られた置換イミンは、好ましくはその場で、アルカリ金属シアノボロヒドリド、特にナトリウムシアノボロヒドリドを使用して還元することができる。
【００５４】
そのうえ、Ｒ3が水素を表すIIの化合物は、反応条件下で不活性である有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中、好都合には塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下、一般式Ｒ30−Ｘ（式中、Ｒ30は、先に挙げた意味を有し、Ｘは、ハロゲンを表す）のハロゲン化物との反応により、Ｒ3が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル又はアリール−低級アルキルを表す式IIの対応する化合物に転換することができる。
【００５５】
前記方法の実施態様ｂ）で出発原料として使用される式IIIの化合物及び中間体として生じる式IVの化合物は、新規であり、本発明のさらなる目的を構成する。式IIIの化合物は、たとえば、前記式XIIの化合物を式Ｏ2Ｎ−Ｘ1−ＳＯ2Ｃｌ（式中、Ｘ1は、先に定義した意味を有する）のニトロ化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、式XIIの化合物と式XIIIの化合物との反応に関連して先に記したものと同様な方法で実施される。
【００５６】
前記式Ｖ、VI、Ｘ及びXIIIの化合物ならびに式Ｒ30−ＣＨＯのアルデヒド、式Ｒ30−Ｘのハロゲン化物及び式Ｏ2Ｎ−Ｘ1−ＳＯ2Ｃｌのニトロ化合物は、公知の化合物又は公知の化合物と同様な方法で調製することができる公知の化合物の類似体である。
【００５７】
特に、式Ｖの化合物は、公開特許出願ＥＰ−４９７１９２−Ａ及びＥＰ−５７４７５８−Ａに開示されている方法ならびにBeckettら（Synlett 1993, 137）及びPrattら（Synlett 1998, 531）の方法によって調製することができる。
【００５８】
式VIの化合物は、供給業者から得ることもできるし（たとえばメチルヒドラジン、Aldrichカタログ番号Ｍ５，０００−１、ベンジルヒドラジンジＨＣｌ、Aldrichカタログ番号Ｂ２，２８５−２、フェネルジンＨＣｌ、Sigmaカタログ番号Ｐ６，７７７、Ｎ−プロピルヒドラジンＨＣｌ、Ubichemカタログ番号００２６６５）、Zwierzakの方法（Synthesis 1987, 485）によって調製することもできる。
【００５９】
式Ｘの化合物は、供給業者から得ることもできるし（たとえばＯ−ベンジルヒドロキシルアミンＨＣｌ、Aldrichカタログ番号Ｂ２，２９８−４、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン、Aldrichカタログ番号４８，０８９−４、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン、Aldrichカタログ番号４４，０４４−２）、Teodozylらの方法（Rocz. Chem. 1976, 50(2), 367（ＣＡＮ８５：６２９０８））によって調製することもできる。
【００６０】
式XIIIの化合物は、供給業者から得ることもできるし（たとえば２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド、Asta Tech, Inc.カタログ番号Ｎ８８８６５）、市販のスルホン酸（たとえば２−（２−ピリジル）エタンスルホン酸、Aldrichカタログ番号３０，３９２−５、Ｎ−（モルホリニル）エタンスルホン酸、Sigmaカタログ番号Ｍ３０２３）から、当該技術で周知の方法、たとえばＰＣｌ5を用いる処理又はAtwell G. J.、Cain B. F.及びDenny W. A.(J. Med. Chem. 1977, 20, 128-134）ならびにKricheldorf H. R.及びSchultz J.(Synthesis 1976, 11, 739-741）によって提供される方法の応用によって調製することもできる。
【００６１】
式Ｒ30−ＣＨＯの化合物は、供給業者から得ることもできるし（たとえばベンズアルデヒド、Aldrichカタログ番号Ｂ１３３−４、イソブチルアルデヒド、Aldrichカタログ番号３２，０３５−８）、当該技術で周知の方法によって調製することもできる。たとえば、Organic Chemistry 3rd Edition by Fieser and Fieser, Reinhold Publishing, New YorkのPreparation of Aldehydes p193-198及び675-684;Compendium of Organic Synthetic Methods Volume 1 by Harrison and Harrison, Wiley-Interscience, Chapter 4, Preparation of Aldehydesを参照すること。
【００６２】
式Ｒ30−Ｘの化合物は、供給業者から得ることもできるし（たとえば臭化ベンジル、Aldrichカタログ番号Ｂ１，７９０−５、１−ブロモ−２−メチルプロパン、Aldrich  １５，６５８−２）、当該技術で周知の方法によって調製することもできる。たとえば、Organic Chemistry 3rd Edition by Fieser and Fieser, Reinhold Publishing, New YorkのPreparation of Alkyl Halides p61-63及び145-146;Compendium of Organic Synthetic Methods Volume 1 by Harrison and Harrison, Wiley-Interscience, Chapter 10, Preparation of Halides and Sulfonatesを参照すること。
【００６３】
式Ｏ2Ｎ−Ｘ1−ＳＯ2Ｃｌの化合物は、供給業者から得ることもできるし（たとえば２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロリド、Aldrichカタログ番号３７，５８２−９）、市販のベンジルハロゲン化物から、米国特許第３，４７１，４７４号及びＥＰ０５１４６６Ａ２に記載の方法によって調製することもできる。
【００６４】
先に述べたように、本発明によって提供されるヒドラジン誘導体は、哺乳動物細胞からのＴＮＦ−α放出を阻害する。これは、以下に記載するインビトロ試験手順を使用して実証することができる。
【００６５】
抗生物質及び１０％ウシ胎児血清を補足されたＲＰＭＩ１６４０培地でＴＨＰ１細胞を培養し、遠心分離によって収穫し、２０mM  ＨＥＰＥＳ緩衝剤を補足した上記培地中で５×１０5個／mlに希釈した。細胞懸濁液のアリコート（２００μl）を９６ウェル型培養板に播種し、３７℃で０．５時間インキュベートしたのち、試験化合物を添加した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１．２mMの原液濃度まで溶解させ、それをリン酸緩衝溶液／１０％ＤＭＳＯ溶液で希釈して、最終濃度１０-9〜１０-5Ｍの試験化合物を得て、各濃度を二つ一組で試験した。細胞を試験化合物とともに３７℃で０．５時間インキュベートしたのち、ＬＰＳ（バクテリアリポ多糖類）を２mg/mlの濃度まで加え、ＣＯ2を５％含む相対湿度９５％の雰囲気中、３７℃で３時間、インキュベーションを続行した。２６０Ｇで１０分間遠心分離したのち、各上澄みのアリコートを取り出し、ＥＬＩＳＡ（R & D Systems Europe Ltd., Abingdon, England）によってＴＮＦ−αの量を評価した。ＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α放出の約５０％の阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ50）を用量応答曲線から計算した。
【００６６】
以下に掲載する化合物Ａ〜Ｅが、前記試験手順で３１８〜８６６nMolのＩＣ50を有する。
【００６７】
化合物Ａ：２’−（２−アミノベンゼンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−２’−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネート
化合物Ｂ：（Ｅ）−２’−〔３−（ジエチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２’−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネート
化合物Ｃ：（Ｅ）−２’−（３−アミノプロパンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２’−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネート
化合物Ｄ：（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２’−イソブチル−４−メチル−２’−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネート
化合物Ｅ：（Ｅ）−２’−（４−アミノブタンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２’−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネート
【００６８】
本発明によって提供されるヒドラジン誘導体（すなわち、式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩）は、薬物として、たとえば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、たとえば錠剤、コーティング錠、糖剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態で経口投与することができる。しかし、たとえば坐剤の形態で直腸投与することもできるし、たとえば注射溶液の形態で非経口投与することもできる。
【００６９】
医薬製剤の製造のためには、ヒドラジン誘導体を、治療的に不活性な無機又は有機キャリヤとで調合することができる。ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩を、たとえば錠剤、コーティング錠、糖剤及び硬ゼラチンカプセルのためのそのようなキャリヤとして使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適したキャリヤは、たとえば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性成分の性質に依存して、軟ゼラチンカプセルの場合にはキャリヤは一般に不要である。溶液及びシロップの製造に適したキャリヤは、たとえば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。注射溶液の製造に適したキャリヤは、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。坐剤の製造には、天然及び硬化油、ロウ、脂肪、半液体ポリオールなどが適当なキャリヤである。
【００７０】
医薬製剤はまた、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧調節のための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。また、他の治療的に活性な物質を含むこともできる。
【００７１】
前記ヒドラジン誘導体及び治療的に許容しうるキャリヤを含む薬物ならびに当該薬物の製造方法もまた、本発明の目的である。この方法は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩を治療的に不活性なキャリヤ物質及び、所望により、１種以上のさらなる治療的に活性な物質と合わせて製剤化することを含む。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩はすべてＴＮＦ−α放出の阻害剤である。したがって、本発明の化合物は、過剰なＴＮＦ−αによって引き起こされる種々の疾患で起こる炎症状態を解消する際に使用することができる抗炎症剤である。
【００７３】
したがって、本発明のさらなる目的は、炎症性及び自己免疫疾患（たとえば慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び乾癬）、変形性関節症、呼吸疾患（たとえば喘息及び慢性閉塞性肺疾患）、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患（たとえばうっ血性心不全）、熱病、出血ならびに敗血症の治療における、本発明によって提供されるヒドラジン誘導体の使用を含む。用量は広い範囲で異なり、当然、それぞれの症例で個人の必要性に合わせて調節される。一般に、成人への投与の場合、約１〜２０mg/kg、好ましくは約３〜５mg/kgの１日量が適当であるが、好都合であるとわかるならば、上限を超えることもできる。１日量は、１回の服用で投与することもできるし、分割服用で投与することもできる。
【００７４】
以下の例が本発明を説明する。
【００７５】
例１
２′−（２−アミノベンジルスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチル−バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネート
メタノール１０ml中（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）−カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（２−ニトロベンジルスルホニル）バレロヒドラジド０．３５gの溶液をｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレート０．１０１gで処理した。混合物を室温で１．５時間攪拌したのち、１０％パラジウム担持炭０．０３５gを加えた。混合物を１時間水素化したのち、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで磨砕すると、２′−（２−アミノベンジルスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチル−バレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネート０．２７gが白色固体の形態で得られた。
ＭＳ：５４７（Ｍ＋Ｈ）+
【００７６】
ＨＰＬＣ：勾配溶離は、溶媒Ｂを５％含有する溶媒Ａを使用し、１５分かけて溶媒Ｂを９５％に増加した。流量：毎分１ml。保持時間：１３．１５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラム型式：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ
【００７７】
出発原料として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（２−ニトロベンジルスルホニル）バレロヒドラジドは、次のように調製した。
【００７８】
（ｉ）乾燥テトラヒドロフラン２リットル中４−tert−ブチル水素２（Ｒ）−イソブチルスクシネート２５３．３gの溶液を窒素下に攪拌しながら−７０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液１．２リットルを滴下し、混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。次に、乾燥テトラヒドロフラン２リットル中、臭化シンナミル２８２gの溶液を滴下し、混合物を放置して徐々に室温にした。夜通し攪拌したのち、テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと２Ｍ塩酸溶液とに分けた。酢酸エチル層をさらに１部の２Ｍ塩酸溶液、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させてゴム質の固体を得た。これをヘキサン２リットルに懸濁させ、生成物をろ過によって取り出した（クロップ１：７７．３g）。ヘキサン溶液をシクロヘキシルアミン１０９gで処理し、混合物を室温で１時間、さらに４℃で１６時間放置した。形成した固体をろ別し、メチルtert−ブチルエーテル２．５リットル及び２Ｍ塩酸１．５リットルに溶解して、明澄な溶液を得た。有機層を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で２回洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させたのち、固体１８９．８gを得た（クロップ２）。二つのクロップを合わせ、乾燥させると、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル吉草酸２６７．１gが淡クリーム色の固体の形態で得られた。
【００７９】
（ii）パート（ｉ）で得た化合物を乾燥テトラヒドロフラン２．５リットルに溶解し、攪拌しながら−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液８６０mlを２時間かけて滴下した。−７８℃で０．５時間攪拌したのち、メタノール３３０mlを滴下した。混合物を放置して徐々に室温にしたのち、夜通し攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと２Ｍ塩酸溶液とに分けた。酢酸エチル相を、さらに２部の塩酸溶液、２部の水及び塩化ナトリウム飽和溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。蒸発させたのち、Ｅ−２−〔１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル吉草酸の１（Ｓ），２（Ｒ）及び１（Ｒ），２（Ｒ）異性体の混合物を含むオレンジ色の油状物を得た。上記エピマー化手順を３回繰り返して、実質的に１（Ｓ），２（Ｒ）異性体富化された混合物を得た。粗生成物をヘキサン２５００mlに溶解し、溶液をtert−ブチルアミン８９mlで処理した。４℃で放置したのち、沈澱した塩をろ別し、乾燥させた。淡クリーム色の固体２１０．３gを得て、これを上記手順によって遊離酸に転換すると、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル吉草酸が黄色の固体の形態で得られた。
【００８０】
（iii）ジメチルホルムアミド１２リットル中（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル吉草酸４．０５kgの溶液を４℃に冷却し、ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート１．９７kg及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド２．４６６kgで処理し、溶液を４℃で２時間攪拌した。イソブチルヒドラジンジトシレート塩３．８９５kgを加えたのち、Ｎ−メチルモルホリン２．３６リットルを加えた。混合物を４℃で２時間、さらに室温で５０時間攪拌し、２Ｍ塩酸１２リットル及びメチルtert−ブチルエーテル１２リットルで希釈し、有機相を分離させた。有機相を水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び水で洗浄したのち、蒸発させて、暗クリーム色の固体を得た。ヘキサンから再結晶させると、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド２．４７kgがクリーム色の固体の形態で得られた。
ＭＳ：４１７（Ｍ＋Ｈ）+
【００８１】
（iv）ジクロロメタン４００ml中（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド４０．０g及びピリジン１１．２mlの溶液を窒素雰囲気下で攪拌した。トリフルオロ酢酸無水物１６．３mlを加え、混合物を室温で１０分間攪拌し、蒸発させた。酢酸エチル中の残渣を５％炭酸水素ナトリウム溶液、水、２Ｍ塩酸水溶液及び水で洗浄した。酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（トリフルオロアセチル）−４−メチルバレロヒドラジド５５gが暗オレンジ色のゴム状物として得られた。
ＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ）+
【００８２】
（ｖ）（iv）にしたがって得た粗tert−ブチルエステルを、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸の４０％溶液２５０mlに溶解し、室温で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、トルエン（２×３０ml）の添加及び蒸発によって極微量のトリフルオロ酢酸を除去した。残渣をヘキサンで磨砕すると、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（トリフルオロアセチル）−４−メチルバレロヒドラジド３９．１gがオフホワイト色の固体の形態で得られた。
【００８３】
（vi）全段落で調製したカルボン酸をジメチルホルムアミド９０mlに溶解し、０℃に冷却し、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（ＲＳ）−イル）ヒドロキシルアミン５０．０g及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド１８．０gで順に処理した。混合物を放置して室温にし、夜通し攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水とに分けた。酢酸エチル相を中性になるまで水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体をヘキサンで磨砕し、ろ別すると、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（トリフルオロアセチル）−４−メチルバレロヒドラジドが白色固体の形態で得られた。
【００８４】
（vii）パート（vi）にしたがって得た化合物をメタノール２００mlに溶解し、水５０ml中炭酸カリウム１８．７gの溶液で室温で１６時間処理した。蒸発によってメタノールを除去して固体を得て、それを水洗し、真空中で固形水酸化ナトリウム上で乾燥させると、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドが白色固体として得られた。
ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ）+
【００８５】
ＨＰＬＣ：勾配溶離は、溶媒Ｂを５％含有する溶媒Ａを使用し、１５分かけて溶媒Ｂを９５％に増加した。流量：毎分１ml。保持時間：１２．４６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラム型式：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ
【００８６】
（viii）ジクロロメタン８ml中（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−４−メチルバレロヒドラジド０．６８９gの溶液を、室温及び窒素雰囲気下、２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロリド０．２３６g及びピリジン０．１５２mlで処理した。混合物を２時間攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、５％クエン酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで磨砕すると、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（２−ニトロベンジルスルホニル）バレロヒドラジド０．７２gが白色固体の形態で得られた。
ＭＳ：６５９（Ｍ＋Ｈ）+
【００８７】
例２
（Ｅ）−２′−（２−アミノエタンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネート
メタノール５ml中（Ｅ）−２′−（２−アミノエタンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．２５gの溶液をｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレート０．１gで処理した。混合物を室温で２．５時間攪拌したのち、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで磨砕し、ろ別し、乾燥させると、（Ｅ）−２′−（２−アミノエタンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネート０．２５５gが白色固体の形態で得られた。
ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）+
【００８８】
ＨＰＬＣ：勾配溶離は、溶媒Ｂを５％含有する溶媒Ａを使用し、１５分かけて溶媒Ｂを９５％に増加した。流量：毎分１ml。保持時間：１１．２２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラム型式：ＨＹＰＢＤＳＣ１８
【００８９】
出発原料として使用した（Ｅ）−２′−（２−アミノエタンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドは、次のように調製した。
【００９０】
（ｉ）ジクロロメタン８ml中（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．４５９gの溶液を、窒素下、室温で、２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド０．２８７g及びピリジン０．１mlで処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、さらに０．２８７gの１，３−ジオキソ−２−フタルイミドエタンスルホニルクロリドを加えた。混合物を室温で夜通し攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、５％クエン酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて残渣を得て、それをジエチルエーテルで磨砕すると、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（１，３−ジオキソ−２−フタルイミドエタンスルホニル）−４−メチルバレロヒドラジドが淡黄色の固体の形態で得られた。
ＭＳ：６９７（Ｍ＋Ｈ）+
【００９１】
（ii）エタノール１０ml中（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−２′−（１，３−ジオキソ−２−フタルイミドエタンスルホニル）−４−メチルバレロヒドラジド０．４６gの溶液を、ヒドラジンヒドレート４．５mlで処理し、室温で２時間攪拌した。蒸発させて残渣を得て、それを酢酸エチルで磨砕し、ろ過した。ろ液を水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上、メタノール／ジクロロメタン（５：９５）を溶離に使用してカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｅ）−２′−（２−アミノエタンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．２６gが淡黄色のゴム状物の形態で得られた。
ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ）+
【００９２】
例３
（Ｅ）−２′−（３−アミノプロパンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネート
例２に記載した方法と同様にして、ただし２−フタルイミドエタンスルホニルクロリドの代わりに３−フタルイミドプロパンスルホニルクロリドを使用して、（Ｅ）−２′−（３−アミノプロパンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネートをオフホワイト色の固体の形態で得た。
ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）+
【００９３】
ＨＰＬＣ：勾配溶離は、溶媒Ｂを５％含有する溶媒Ａを使用し、１５分かけて溶媒Ｂを９５％に増加した。流量：毎分１ml。保持時間：１１．２１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラム型式：ＨＹＰＢＤＳＣ１８
【００９４】
例４
（Ｅ）−２′−（４−アミノブタンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネート
例２に記載した方法と同様にして、ただし２−フタルイミドエタンスルホニルクロリドの代わりに４−フタルイミドブタンスルホニルクロリドを使用して、（Ｅ）−２′−（４−アミノブタンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネートを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｈ）+
【００９５】
ＨＰＬＣ：勾配溶離は、溶媒Ｂを５％含有する溶媒Ａを使用し、１５分かけて溶媒Ｂを９５％に増加した。流量：毎分１ml。保持時間：１１．３１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラム型式：ＨＹＰＢＤＳＣ１８
【００９６】
例５
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（２−ピリジル）エタンスルホニル〕バレロヒドラジドヒドロクロリド
メタノール５ml中（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（２−ピリジル）エタンスルホニル〕バレロヒドラジド０．５４７gの溶液をジオキサン中塩化水素の１Ｍ溶液４mlで処理した。混合物を室温で３時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで磨砕すると、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（２−ピリジル）エタンスルホニル〕バレロヒドラジドヒドロクロリド０．４６３gが白色固体の形態で得られた。
ＭＳ：５４５（Ｍ＋Ｈ）+
【００９７】
ＨＰＬＣ：勾配溶離は、溶媒Ｂを５％含有する溶媒Ａを使用し、１５分かけて溶媒Ｂを９５％に増加した。流量：毎分１ml。保持時間：１１．３３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラム型式：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ
【００９８】
出発原料として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（２−ピリジル）エタンスルホニル〕バレロヒドラジドは、次のように調製した。
【００９９】
ジクロロメタン１０ml中（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．４５９gの溶液を、ピリジン０．４００ml及び２−（２−ピリジン）エタンスルホニルクロリド０．３３７gで処理した。混合物を室温で夜通し攪拌した。さらに０．１gの２−（２−ピリジン）エタンスルホニルクロリド及び０．４mlのピリジンを加え、混合物を室温でさらに３日間攪拌した。蒸発させて残渣を得て、それを酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、エーテル／ヘキサンで磨砕すると、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−〔２−（２−ピリジル）エタンスルホニル〕バレロヒドラジドが白色固体の形態で得られた。
ＭＳ：６２９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１００】
例６
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（３−（４−モルホリノ）プロピルスルホニル〕バレロヒドラジドヒドロクロリド
例５に記載した方法と同様にして、ただし２−（２−ピリジン）エタンスルホニルクロリドの代わりに３−（４−モルホリンプロパンスルホニルクロリドを使用して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチル−２′−（３−（４−モルホリノ）プロピルスルホニル〕バレロヒドラジドヒドロクロリドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０１】
ＨＰＬＣ：勾配溶離は、溶媒Ｂを５％含有する溶媒Ａを使用し、１５分かけて溶媒Ｂを９５％に増加した。流量：毎分１ml。保持時間：１１．２８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラム型式：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ
【０１０２】
例７
（Ｅ）−２′−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネート
メタノール４ml中（Ｅ）−２′−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．１８４gの溶液をｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレート０．０６９gで処理した。混合物を室温で３．５時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで磨砕すると、（Ｅ）−２′−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネート０．１９gがオフホワイト色の固体の形態で得られた。
ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０３】
ＨＰＬＣ：勾配溶離は、溶媒Ｂを５％含有する溶媒Ａを使用し、１５分かけて溶媒Ｂを９５％に増加した。流量：毎分１ml。保持時間：１１．３３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラム型式：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ
【０１０４】
出発原料として使用した（Ｅ）−２′−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドは、次のように調製した。
【０１０５】
ジクロロメタン１０ml中（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．４５９gの溶液を、ピリジン０．６ml及び３−（ジメチルアミノ）−１−プロパンスルホニルクロリドヒドロクロリド０．８５gで処理した。混合物を室温で夜通し攪拌した。蒸発させて残渣を得て、それを酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲル上、メタノール／ジクロロメタン（８：９２）を溶離に使用してカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｅ）−２′−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）キシカルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドがゴム状物の形態で得られた。
ＭＳ：６０９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０６】
例８
（Ｅ）−２′−〔３−（ジエチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネート
メタノール４ml中（Ｅ）−２′−〔３−（ジエチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．１６gの溶液をｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレート０．０５７gで処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで磨砕すると、（Ｅ）−２′−〔３−（ジエチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドｐ−トルエンスルホネート０．１２５gがオフホワイト色の固体の形態で得られた。
ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０７】
ＨＰＬＣ：勾配溶離は、溶媒Ｂを５％含有する溶媒Ａを使用し、１５分かけて溶媒Ｂを９５％に増加した。流量：毎分１ml。保持時間：１１．４６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラム型式：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ
【０１０８】
出発原料として使用した（Ｅ）−２′−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドは、次のように調製した。
【０１０９】
（ｉ）ジクロロメタン１０ml中（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．９１８gの溶液をピリジン０．２０２ml及び３−クロロプロパンスルホニルクロリド０．３５４gで処理した。混合物を室温で２時間攪拌した。さらに０．１７７gの３−クロロプロパンスルホニルクロリド及び０．１６０mlのピリジンを加え、混合物を室温でさらに２時間攪拌した。蒸発させて残渣を得て、それを酢酸エチルに溶解し、水、５％クエン酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、エーテル／ヘキサンで磨砕して残渣を得て、それをシリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（６：４）を溶離に使用してカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｅ）−２′−（３−クロロプロピルスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．８gが淡黄色の固体の形態で得られた。
ＭＳ：６００（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１０】
（ii）メチルエチルケトン１０ml中（Ｅ）−２′−（３−クロロプロピルスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．６０gの溶液をヨウ化ナトリウム０．１８g及びジエチルアミン１．０４mlで処理した。混合物を８０℃で４時間、さらに６０℃で４８時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上、メタノール／ジクロロメタン（１：９）を溶離に使用してカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｅ）−２′−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．１６gがゴム状物の形態で得られた。
ＭＳ：６３７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１１】
例９
２′−（３−アミノプロパンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド
メタノール５ml中（Ｅ）−２′−（３−アミノプロパンスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．１５gの溶液を、１０％パラジウム担持木炭６０mgの存在で、水素の吸収が完了するまで水素化した。ろ過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで磨砕すると、２′−（３−アミノプロパンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．０８８gが淡ピンク色の固体の形態で得られた。
ＭＳ：４９９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１２】
ＨＰＬＣ：勾配溶離は、溶媒Ｂを５％含有する溶媒Ａを使用し、１５分かけて溶媒Ｂを９５％に増加した。流量：毎分１ml。保持時間：９．１４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラム型式：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ
【０１１３】
出発原料として使用した（Ｅ）−２′−（３−アミノプロパンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドは、次のように調製した。
【０１１４】
例２のパート（ｉ）及び（ii）に記載した方法と同様にして、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド及び３−フタルイミドプロパンスルホニルクロリドから出発して、（Ｅ）−２′−（３−アミノプロパンスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５８７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１５】
例１０
２′−〔３−（ジエチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド
例（９）に記載した方法と同様にして、（Ｅ）−２′−〔３−（ジエチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．２８gから、２′−〔３−（ジエチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドをオフホワイト色の固体の形態で得た。
ＭＳ：５５５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１６】
ＨＰＬＣ：勾配溶離は、溶媒Ｂを５％含有する溶媒Ａを使用し、１５分かけて溶媒Ｂを９５％に増加した。流量：毎分１ml。保持時間：９．８４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラム型式：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ
【０１１７】
出発原料として使用した（Ｅ）−２′−〔３−（ジエチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドは、次のように調製した。
【０１１８】
例８のパート（ｉ）及び（ii）に記載した方法と同様にして、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド及び３−クロロプロパンスルホニルクロリドから出発して、（Ｅ）−２′−〔３−（ジエチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドをゴム状物の形態で得た。
ＭＳ：６４３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１９】
例１１
２′−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド
例（９）に記載した方法と同様にして、（Ｅ）−２′−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．１７gから、２′−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド０．０８９gをピンク色の固体の形態で得た。
ＭＳ：５２７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２０】
ＨＰＬＣ：勾配溶離は、溶媒Ｂを５％含有する溶媒Ａを使用し、１５分かけて溶媒Ｂを９５％に増加した。流量：毎分１ml。保持時間：９．４１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラム型式：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ
【０１２１】
出発原料として使用した（Ｅ）−２′−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドは、次のように調製した。
【０１２２】
例７に記載した方法と同様にして、（Ｅ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジド及び３−（ジメチルアミノ）−１−プロパンスルホニルクロリドヒドロクロリドから出発して、（Ｅ）−２′−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルスルホニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−イソブチル−４−メチルバレロヒドラジドをゴム状物の形態で得た。
ＭＳ：６１５（Ｍ＋Ｈ）+