(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式(Ｉ)：
【化１】
0003635632.tif 000009
[上式中：
Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよく、水素原子、
又は-ＯＨ、-ＮＨＲ３、-ＳＨ、-ＣＯＯＨ又は-ＣＯＯＲ３基（ここでＲ３は直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ４アルキル基を表す）で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル基、
又はＣ７-Ｃ１２アラルキル基、
又は-ＣＨＲ４Ｒ５基（ここで、Ｒ４及びＲ５は同一でも異なっていてもよく、水素原子又は置換されていてもよいフェニル基又は５-又は６員の複素環を表す）を表す］
に相当する化合物、そのアシル化形態、又はそれらの生理学的に許容可能な塩類の少なくとも１つを単独で又は任意の割合の混合物として、有効量含有してなる、毛髪の成長の刺激及び／又は誘発及び／又は抜毛防止を意図する人のための化粧品組成物。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子又はメチル又はエチル基であることを特徴とする請求項１に記載の化粧品組成物。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子であることを特徴とする請求項２に記載の化粧品組成物。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子又はメチル基であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化粧品組成物。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子であることを特徴とする請求項４に記載の化粧品組成物。
【請求項６】
化合物が：
４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸
４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸メチル
Ｎ-メチル-４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸
Ｎ-メチル-４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸メチル
Ｎ-エチル-４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸
から選択されることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化粧品組成物。
【請求項７】
化合物が４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸であることを特徴とする請求項６に記載の化粧品組成物。
【請求項８】
化合物が組成物に０．３〜３０重量％の濃度で含有されることを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化粧品組成物。
【請求項９】
化合物が組成物に０．５〜２０重量％の濃度で含有されることを特徴とする請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化粧品組成物。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化粧品組成物を、毛髪及び／又は頭皮に適用して、毛髪及び／又は頭皮に接触したまま放置し、場合によってはすすぐことからなることを特徴とする毛髪及び／又は頭皮の美容処理方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、組成物中における又は組成物の調製のための有効量の４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸又はその誘導体の用途であって、前記化合物又は組成物が毛髪の成長の刺激及び／又は誘発及び／又は抜毛防止を意図したものである用途に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ヒトの毛髪の成長と再生は、主として毛髪の小胞の活動によって決まる。小胞の活動は周期的で、本質的に３段階、つまり成長期、退行期及び休止期からなる。
活性な成長期あるいは成長段階は、数年間続いてその間に毛髪が伸長するが、その次の非常に短く一時的である退行期は数週間続き、ついで、休止期として知られている休止段階になり、これが数カ月続く。
【０００３】
休止期間の終わりに、毛髪が抜け落ちて別のサイクルが始まる。毛髪はこのように絶えず常に再生されており、頭髪をつくる約１５００００本の毛のなかの約１０％が休止していて数カ月で生え替わる。
しかし、種々の原因によりかなりの一時的又は永久的な抜毛が起こりうる。脱毛症は、本質的に毛髪の再生傷害によるもので、最初の段階で毛髪の質、次に毛髪の量が犠牲になって、サイクル周期が加速されることになる。うぶ毛の段階のいわゆる「末期」毛の退行によって、頭髪が徐々に薄くなる。特に、男性では、側頭部ないしは前頭部の領域が影響を受けやすく、女性では、頭頂部に散らばった脱毛症がみられる。
【０００４】
「脱毛症」という用語は、最終的な結果として、部分的又は全体的な永久的抜毛となる毛髪の小胞のあらゆる種類の病状を全てカバーするものである。非常に多くの場合、早期の抜毛が、遺伝的に起こりやすい患者で生じており、特に男性がその影響を受けている。このことは特に雄性発生又はアンドロゲン性、さらにはアンドロゲン発生(androgeno-genetic)脱毛症に関係している。
【０００５】
化粧品又は製薬工業においては、脱毛症を抑制又は低減し、特に毛髪の成長を誘発又は刺激するか、又は抜毛を減少させ得る物質を、長年にわたって探求している。
確かに、この点において、非常に多数のかなり多様な活性化合物が既に提案されており、例えば、米国特許第４１３９６１９号と同第４５９６８１２号に記載されている２,４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン-３-オキシド、すなわち「ミノキシジル」、又はその多数の誘導体、例えば、欧州特許出願第０３５３１２３号、同第０３５６２７１号、同第０４０８４４２号、同第０５２２９６４号、同第０４２０７０７号、同第０４５９８９０号及び同第０５１９８１９号に記載されているものが提案されている。
【０００６】
また、毛髪の成長を刺激及び／又は誘発、及び／又は抜毛を防止する能力のために、国際公開第９９／１２９０５号に記載されているもののようなインドールカルボン酸ファミリーの特定の化合物もまた提案されている。
Ｉ型及びＩＩ型の５α-レダクターゼが抜毛に関与しているという理論に従えば、これらの化合物は、これらのタンパク質に対して明白な阻害活性を有しており、毛髪の成長を刺激及び／又は誘発、及び／又は抜毛を防止するための活性成分としての優れた候補薬になる。
しかしながら、５α-レダクターゼ類は毛髪の小胞だけに存在するものではなく、従って、Ｉ型及びＩＩ型の５α-レダクターゼ類に対する活性はないが、毛髪の成長を刺激及び／又は誘発、及び／又は抜毛を防止することのできる化合物を提供することは好ましい。
【０００７】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本出願人は、驚くべきことに、また予期しないことに、４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸又はその誘導体が、毛髪の成長を刺激及び／又は誘発し、及び／又は抜毛を防止する特性を有するが、Ｉ型又はＩＩ型の５α-レダクターゼ類に何の活性も示さないことを見出した。
【０００８】
よって、本発明の主題は、組成物中における又は組成物の調製に使用される、次の一般式(Ｉ)：
【化２】
0003635632.tif 000002
[上式中：
Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよく、
水素原子、
又は-ＯＨ、-ＮＨＲ３、-ＳＨ、-ＣＯＯＨ又は-ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル基(ここで、Ｒ３は直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ４アルキル基を表す)、
又はＣ７-Ｃ１２アラルキル基、
又は-ＣＨＲ４Ｒ５基(ここでＲ４及びＲ５は同一でも異なっていてもよく、水素原子又は置換されていてもよいフェニル基又は５-又は６員の複素環を表す)を表す]
に相当する化合物；そのアシル化形態、又はそれらの生理学的に許容可能な塩類の少なくとも１つを、単独で又は混合物として、有効量含有してなる薬剤であって、該化合物及び／又は該組成物が毛髪の成長の刺激及び／又は誘発及び／又は抜毛防止を意図したものである薬剤にある。
【０００９】
これらの化合物は、毛髪の成長を刺激及び／又は誘発、及び／又は抜毛を防止するための活性成分としての使用を正当化する顕著な活性を示す。
本出願人の知る限りでは、このような化合物を抜毛防止に使用することは従来技術においては決して提案されていない。
【００１０】
本発明において「複素環」という用語は、好ましくは、一又は複数の窒素及び／又は酸素原子を任意に含有する環を意味すものであり、特にピリジン、イミダゾール、テトラヒドロフラン又はフランである。本発明において特に好ましい複素環はピリジンである。
【００１１】
本発明において「Ｃ１-Ｃ４アルキル基」という表現は、炭化水素分子から水素原子を取り除くことにより生じた、１〜４の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の非環式の基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はtert-ブチル基を意味する。
【００１２】
本発明において「Ｃ７-Ｃ１２アラルキル基」という表現は、好ましくは７〜１２の炭素原子を有するアルキルアリール基を意味すものであり、ここでアリールという用語の定義は、５又は６の炭素原子を有する芳香環もしくは５又は６の原子を有する芳香族複素環として理解される。本発明において好ましくは、アラルキル基はＣ７-Ｃ１０である。本発明において特に好ましいアラルキル基はベンジル基である。
【００１３】
本発明において、「置換されていてもよいフェニル基」という表現は、好ましくはシアノ(-ＣＮ)基、トリフルオロメチル(-ＣＦ３)基、メトキシ(-Ｏ-ＣＨ３)基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を意味する。ハロゲン原子は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素から選択することができる。本発明において特に好ましい置換フェニル基はトリフルオロメチル(-ＣＦ３)基で置換されたフェニル基である。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１は水素原子又はメチル又はエチル基を表す。
本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表す。
本発明の非常に好ましい実施態様において、Ｒ１及びＲ２は水素原子である。
【００１５】
式(Ｉ)の化合物として：
４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸
４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸メチル
Ｎ-メチル-４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸
Ｎ-メチル-４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸メチル
Ｎ-エチル-４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸
を挙げることができる。
これらの化合物のなかでも、最も好ましいものは、４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸である。
本発明において、化合物は単独で、又は混合物として使用することができる。
【００１６】
言うまでもなく、使用される化合物の有効量は、所望する結果を得るために必要な量に相当する。よって、当業者であれば、使用される化合物の種類及び処置されるヒトに依存して有効量を決定することができる。
目安を述べると、本発明の組成物において、化合物は組成物の全重量に対して０．３〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％の濃度で存在する。
【００１７】
本発明において式(Ｉ)の化合物は、化粧品用途又は製薬用途に使用される組成物に使用することができる。本発明の式(Ｉ)の化合物は、好ましくは化粧品用途に使用される組成物に使用される。
【００１８】
本発明において活性成分が使用される生理学的に許容可能な媒体は、無水又は水性である。「無水媒体」という表現は、１％より少ない水を含む溶媒媒体を意味する。この媒体は、特にＣ２-Ｃ４の低級アルコール類、例えばエチルアルコール、アルキレングリコール類、例えばプロピレングリコール、及びそのアルキル又はアルキレン基が１〜６の炭素原子を有するアルキレングリコールアルキルエーテル類又はジアルキレングリコールアルキルエーテル類から選択される溶媒又は溶媒混合物からなる。「水性媒体」という表現は、水又は水と特に上述の有機溶媒から選択される他の生理学的に許容可能な溶媒との混合物からなる媒体を意味する。後者の場合、これら他の溶媒は、それが存在する場合、組成物の重量に対して、約５〜９５％である。
【００１９】
生理学的に許容可能な媒体は、化粧品又は製薬において通常に使われている他のアジュバント類、例えば、従来からよく知られている界面活性剤、増粘剤又はゲル化剤、化粧剤、防腐剤、及び酸性化剤又は塩基性化を、所望の提供形態、特に、程度の差はあれ増粘したローション、ゲル、エマルション又はクリームを得るのに十分な量で含有する。組成物はエアゾールで加圧された形態あるいはポンプ式ディスペンサーボトルから噴霧される形態で使用することもできる。
【００２０】
さらに、毛髪の成長及び／又は抜毛の防止に関する活性をさらに改善するために、前記活性剤を、その活性が既に開示されている化合物と組合わせて使用することもできる。
後者の化合物としては、これらに限定するものではないが、
−  ニコチン酸エステル類、特に、ニコチン酸トコフェリル、ニコチン酸ベンジル及びニコチン酸Ｃ１-Ｃ６アルキル、例えばニコチン酸メチル又はニコチン酸ヘキシル；
−  ピリミジン誘導体、例えば米国特許第４１３９６１９号及び同第４５９６８１２号に記載されている「ミノキシジル」、すなわち２,４-ジアミノ-６-ピペリジノピリミジン-３-オキシド；
−  毛髪の再成長を促進する薬剤、例えば欧州特許出願公開第０６４８４８８号に本出願人により開示されたもの；
−  抗菌剤、例えば、マクロライド類、ピラノシド類及びテトラサイクリン類、特に、エリスロマイシン；
−  カルシウム拮抗薬、例えば、シンナリジン及びジルチアゼム、ニモジピン及びニフェジピン；
−  ホルモン類、例えば、エストリオール又はその類似体、又はチロキシン及びその塩類；
−  ステロイド系抗炎症剤、例えばコルチコステロイド類(例えばヒドロコルチゾン)；
−  抗アンドロゲン剤、例えば、オキセンドロン、スピロノラクトン、ジエチルスチルベストロール及びフルタミド；
−  ステロイド性又は非ステロイド性の５α-レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステライド；
−  カリウムアゴニスト、例えばクロマカリン及びニコランジル；
を挙げることができる。
【００２１】
他の化合物、例えば、ジアゾキシド、スピロキサゾン(spiroxazone)、リン脂質、例えば、レシチン、リノール酸、リノレン酸、サリチル酸及び仏国特許第２５８１５４２号に記載されているその誘導体、例えば、ベンゼン環の５位に２〜１２の炭素原子を有するアルキル基を担持するサリチル酸誘導体、ヒドロキシカルボン酸又はケトカルボン酸及びそれらのエステル類、ラクトン及びその対応塩類、アントラリン、カロチノイド類、エイコサテトラエン酸及びエイコサトリエン酸又はそれらのエステル類及びアミド類、ビタミンＤ及びその誘導体、又は植物もしくは細菌由来の抽出物も上述のリストに加えることができる。
【００２２】
また、特にアンチ・キャンサー社(Anti Cancer Inc.)により１９９４年１０月１３日に出願された国際公開第９４／２２４６８号に記載されているようなリポソームの形態で上述した少なくとも１つの化合物を含有する組成物を考えることもできる。しかして、リポソームにカプセル化した化合物は毛髪の小胞に選択的に送達せしめうる。
【００２３】
本発明の化粧品用組成物は、各個人の毛髪及び頭皮の脱毛症領域に適用され、場合によっては数時間接触状態に保たれ、場合によってはすすがれる。例えば、上述した少なくとも１つの化合物を有効量含有する組成物を夕方適用し、一晩中接触したまま保ち、場合によっては、朝、洗髪することもできる。これらの適用は、各人に応じて一又は数カ月の間、毎日繰り返すことができる。
【００２４】
しかして、本発明の他の主題は、上述した少なくとも１つの化合物を有効量含有する化粧品用組成物を、毛髪及び／又は頭皮に適用し、該組成物を毛髪及び／又は頭皮に接触したまま放置し、場合によってはすすぐことからなることを特徴とする、毛髪及び／又は頭皮の美容処理方法にある。
この処理方法は、毛髪をより生き生きとさせ、より良く見せることにより、毛髪の審美性を改善するので、美容方法の特徴を有している。
【００２５】
【実施例】
以下に実施例を例証するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
実施例：Ｉ型及びＩＩ型の５α-レダクターゼに対する４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸及び５-メトキシ-６-ベンジルオキシインドール-２-カルボン酸の阻害効果の比較評価：
Ｉ型５α-レダクターゼ及びＩＩ型５α-レダクターゼのコード配列(相補的デオキシリボ核酸：ｃＤＮＡ)を真核生物発現ベクターｐＳＧ５(ストラタジーン社製)中にクローン化した。ＣＯＳ７細胞(ＡＴＣＣ,ＣＲＬ１６５１)の一過性トランスフェクション後に、酵素を過剰発現させた。Ｉ型５α-レダクターゼ及びＩＩ型５α-レダクターゼのｃＤＮＡを、ヒト精巣の全ＲＮＡからの特異的プライマー(クローンテック社から販売)を使用して、逆転写及びポリメラーゼ連鎖反応(ＰＣＲ)により得た。
【００２６】
Ｉ型５α-レダクターゼｃＤＮＡを得るために使用したプライマーは：
＋ストランド：５'ＣＣＣＡＧＣＣＣＴＧＧＣＧＡＴＧＧＣＡＡＣ３'
−ストランド：５'ＧＧＡＴＡＴＴＣＡＡＣＣＴＣＣＡＴＴＴＣＡＧ３'である。
ＩＩ型５α-レダクターゼのｃＤＮＡを得るために使用したプライマーは：
＋ストランド：５'ＧＣＧＡＴＧＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧ３'
−ストランド：５'ＡＴＴＧＴＧＧＧＡＧＣＴＣＴＧＣＴ３'である。
【００２７】
標準的な遺伝子工学技術により、得られたＩ型５α-レダクターゼのｃＤＮＡをｐＳＧ５のＢａｍＨＩ部位に挿入し、得られたＩＩ型５α-レダクターゼのｃＤＮＡをＥｃｏＲＩ部位に挿入した[Maniatisらの分子クローニング(Molecular Cloning)(Cold Spring Harbor、1989)を参照]。
【００２８】
陽性のクローン(組換体)をコールドプローブ(プレックス発光キット、ミリポア社製)を用いたハイブリッド化技術により同定し、酵素的消化と部分的な配列化によりマッピングした。一過性トランスフェクション後、ＣＯＳ７細胞を凍結／融解に３回かけることにより、１０ｍｌのトリス-ＨＣｌ、ｐＨ＝７／１５０ｍＭのＫＣｌ／１ｍＭのＥＤＴＡバッファー中で溶解させた。ホモジネートを１０００００ｘｇで１時間遠心分離した。Ｉ型５α-レダクターゼ又はＩＩ型５α-レダクターゼを含有するペレットを、それぞれ、Ｉ型５α-レダクターゼ又はＩＩ型５α-レダクターゼのｐＨ６．５のリン酸塩バッファー４０ｍＭ又はｐＨ５．５のクエン酸塩バッファー４０ｍＭに取り上げた。
【００２９】
このようにして得られた５μｇのタンパク質を、対応するバッファー(Ｉ型５α-レダクターゼ又はＩＩ型５α-レダクターゼ対して、それぞれ、４０ｍＭ、ｐＨ６．５のリン酸塩バッファー又は４０ｍＭ、ｐＨ５．５のクエン酸塩バッファー)中で還元型のニコチンアミドアデノシンジヌクレオチドリン酸塩(ＮＡＤＰＨ)(シグマ社製)５ｍＭと１４Ｃ-テストステロン(アマシャム社製)１ｎＭが存在する９６-ウェルプレート(ヌンク社製)のウェルにおいて、被験物質を添加後に、３７℃で５０分インキュベートした。被験物質を、Ｉ型５α-レダクターゼ又はＩＩ型５α-レダクターゼに対して、それぞれ、４０ｍＭ、ｐＨ６．５のリン酸塩バッファー又は４０ｍＭ、ｐＨ５．５のクエン酸塩バッファーで希釈して、１０−４Ｍ〜１０−１０Ｍの濃度で添加した。
【００３０】
ついで、反応混合物を直接シリカ皿(HPTCL、60F254、メルク社製)に配し、クロマトグラフィーにかけた(溶剤＝１０％のジエチルエーテル、９０％のジクロロメタン)。ついで、デジタルオートラジオグラフィー(Digital Autoradiography, Bertholf)で分析した。
イソ酵素の活性阻害を、未処理の対照に対する１４Ｃ-テストステロンから形成されたジヒドロテストステロンのパーセントを算出することにより測定した。
【００３１】
結果を次の表に示す：
【表１】
0003635632.tif 000003
Ａ：５-メトキシ-６-ベンジルオキシインドール-２-カルボン酸
Ｂ：４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸
【００３２】
４,６-ジメトキシインドール-２-カルボン酸は５α-レダクターゼ類に対して何の阻害効果も示さなかった。
【００３３】
本発明の組成物の実施例
これらの組成物は、化粧品又は医薬品の分野において通常使用される常套的技術により得られる。
0003635632.tif 000004
このローションは、１日に１回又は２回の頻度で、１ｍｌ頭皮に適用される。
【００３４】
0003635632.tif 000005
このローションは、１日に１回又は２回、適用１回当り１ｍｌの割合で頭皮に適用される。
【００３５】
0003635632.tif 000006
この増粘ローションは、１日に１回又は２回、適用１回当り１ｍｌの割合で頭皮に適用される。
【００３６】
0003635632.tif 000007
この増粘ローションは、１日に１回又は２回、適用１回当り１ｍｌの割合で頭皮に適用される。
【００３７】
0003635632.tif 000008
このローションは、１日に１回又は２回、適用１回当り１ｍｌの割合で頭皮に適用される。
★ ：ハーキュレス(Hercules)社から販売されているヒドロキシプロピルセルロース
★★：ダウケミカル社から販売されているプロピレングリコールモノメチルエーテル