(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（I）：
【化１】
0003621884.tif 000232
［式中、
R1は、H、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルであり、
R2は、フッ素、インドリル、イミダゾリル、C1-6アルキルチオ、SO2（C1-4アルキル）、C5-7シクロアルキルで所望により置換されているか、
若しくは所望により保護されたOH、SH、CONH2、CO2H、NH2若しくはNHC（＝NH）NH2基で所望により置換されたC1-6アルキル、
C1-6アルキルで所望により置換されたC5-7シクロアルキル、
又は所望により保護されたOH、C1-6アルコキシ、ベンジルオキシ若しくはベンジルチオで所望により置換されたベンジルであり、
このとき、前記OH、SH、CONH2、NH2及びNHC（＝NH）NH2基に対し所望により存在する保護基は、C1-6アルキル、ベンジル及びC1-6アルカノイルから選択され、
そして前記CO2Hに対し所望により存在する保護基は、C1-6アルキル及びベンジルから選択され、
R3、R5及びR6は、それぞれ独立にH及びFから選択され、
R4は、CH3、Cl又はFであり、
Xは、HO又はHONHであり、
Yは、直接結合又はOであり、
Zは、以下の式（a）：
【化２】
0003621884.tif 000233
（式中、
R10は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシメチル、ヒドロキシ（C2-4アルキル）、カルボキシ（C1-4アルキル）又は（アミノ若しくはジメチルアミノ）C2-4アルキルであり、
そしてR11は、ハロ及びメチルから独立に選択された3個までの置換基で所望により置換された、フェニル、ナフチル又はピリジルである）
又は以下の式（b）：
【化３】
0003621884.tif 000234
（式中、R14は、H、OH、CH3又はハロである）
のいずれかの基であり、
Arは、以下の式（c）、（d）又は（e）：
【化４】
0003621884.tif 000235
（式中、
Aは、N又はCR12であり、
Bは、N又はCR13であり、
但しA及びBが双方共にNでないことを条件とし、
R7及びR9は、それぞれ独立にH又はFであり、
そしてR8、R12及びR13は、H、CN、C1-6アルキル、ヒドロキシ（C1-6アルキル）、ヒドロキシ（C1-6）アルコキシ、C1-6アルコキシ（C1-6）アルコキシ、（アミノ若しくはジメチルアミノ）C1-6アルキル、CONH2、OH、ハロ、C1-6アルコキシ、（C1-6アルコキシ）メチル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニル、C（NH2）＝NOH又はC（＝NH）NHOHであり、
但し、R8、R12及びR13の少なくとも2個がHであることを条件とする）
の基である］
の化合物若しくはその医薬として許容可能な塩、又はいずれかの溶媒和物である物質。
【請求項２】
R1が、H、OH、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシである、請求項1に記載の物質。
【請求項３】
R2が、インドリル、C1-6アルキルチオ、SO2（C1-4アルキル）、C5-7シクロアルキル、OH若しくはSHで所望により置換されたC1-6アルキル、C1-6アルキルで所望により置換されたC5-7シクロアルキル、又はR2がベンジルである、請求項1又は2に記載の物質。
【請求項４】
Zが、以下の式（a）：
【化５】
0003621884.tif 000236
［式中、
R10は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシメチル又はヒドロキシ（C2-4アルキル）であり、
そしてR11は、ハロ及びメチルから独立に選択された3個以下の置換基で所望により置換されたフェニル又はピリジルである］
の基であるか、
又はZは、以下の式：
【化６】
0003621884.tif 000237
である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の物質。
【請求項５】
R3がHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の物質。
【請求項６】
YがOの場合、R4がFであり、そしてYが直接結合である場合、R4がCl又はCH3である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の物質。
【請求項７】
R5がHである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の物質。
【請求項８】
R6がHである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の物質。
【請求項９】
Arが、以下の式（c）：
【化７】
0003621884.tif 000238
［式中、
Aは、CR12であり、そしてBが、CR13であり、
R7及びR9は、それぞれ独立にH又はFであり、
R8及びR13は、それぞれ独立にH、F、Cl、CN、CONH2、CH3又はOCH3、であり、
そしてR12は、H、C1-6アルキル、CN、ヒドロキシ（C2-6アルキル）、（アミノ若しくはジメチルアミノ）C2-6アルキル、CONH2、OH、ハロ、C1-6アルコキシ、（C1-6アルコキシ）メチル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニル、C（NH2）NOH又はC（＝NH）NHOHである］
の基である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の物質。
【請求項１０】
R1が、H、OH、n−プロピル又はエトキシである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の物質。
【請求項１１】
R2が、OH、SO2（C1-4アルキル）若しくはC5-7シクロアルキルで所望により置換されたC1-6アルキル、C1-6アルキルで所望により置換されたシクロヘキシル、又はR2がベンジルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の物質。
【請求項１２】
Zが、以下の式（a）：
【化８】
0003621884.tif 000239
［式中、
R10は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシメチル又はヒドロキシ（C2-4アルキル）であり、
そしてR11は、フェニル、ピリジン−4−イル又はピリジン−3−イルである］
の基であるか、
又はZが、以下の式：
【化９】
0003621884.tif 000240
である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の物質。
【請求項１３】
Arが、以下の式（c）：
【化１０】
0003621884.tif 000241
［式中、AはCR12であり、BはCR13であり、そしてR7、R8及びR9はHである］の基である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の物質。
【請求項１４】
R1がHである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の物質。
【請求項１５】
R2が、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、1−メチルシクロヘキシル、t−ブチル、C（CH3）2SO2CH3、ベンジル又はC（CH3）2OHである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の物質。
【請求項１６】
Zが、以下の式（a）：
【化１１】
0003621884.tif 000242
［式中、R10は、CH3、CH2OCH3、又はCH2OHであり、そしてR11は、フェニル、ピリジン−4−イル又はピリジン−3−イルである］
の基であるか、
又はZが、以下の式：
【化１２】
0003621884.tif 000243
である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の物質。
【請求項１７】
Arが、以下の式（c）：
【化１３】
0003621884.tif 000244
［式中、
Aは、CR12であり、BはCR13であり、R7、R8及びR9はHであり、
R12は、H、C1-6アルキル、CN、ヒドロキシ（C2-6アルキル）、（アミノ若しくはジメチルアミノ）C2-6アルキル、CONH2、OH、ハロ、C1-6アルコキシ、（C1-6アルコキシ）メチル、C（NH2）＝NOH又はC（＝NH）NHOHであり、
そしてR13は、H、OCH3、CN、CONH2、CH3又はFである］
の基である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の物質。
【請求項１８】
R2が、イソプロピル、t−ブチル又はベンジルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の物質。
【請求項１９】
Zが、以下の式：
【化１４】
0003621884.tif 000245
の基である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の物質。
【請求項２０】
Arが、フェニル、3−メトキシフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、3−カルバモイルフェニル又は4−ヒドロキシアミジノフェニルである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の物質。
【請求項２１】
R2が、t−ブチルである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の物質。
【請求項２２】
Arが、フェニル又は3−メトキシフェニルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の物質。
【請求項２３】
R1が、H、OH、n−プロピル又はエトキシであり、
R2が、t−ブチル、イソプロピル又はベンジルであり、
Zが、以下の式：
【化１５】
0003621884.tif 000246
［式中、R10は、CH3、CH2OCH3又はCH2OHであり、そしてR11は、フェニル、ピリジン−4−イル又はピリジン−3−イルである］
の基であるか、
又はZが、以下の式：
【化１６】
0003621884.tif 000247
であり、
R3がHであり、
R4がCH3、Cl又はFであり、
R5がHであり、R6がHであり、
そしてArが、フェニル、3−メトキシフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、3−カルバモイルフェニル又は4−ヒドロキシアミジノフェニルである、請求項1に記載の物質。
【請求項２４】
以下の化合物、及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物：
（3R）−3−（｛［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−6−［（3−メチル−4−フェニル）フェニル］ヘキサン酸；
（2R）−2−｛3−［3−クロロ−（4−フェニル）フェニル］プロピル｝−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（N4−ヒドロキシ）ブタンジアミド；
N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（N4−ヒドロキシ）−（2R）−2−｛3−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド；
N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−［3−（3−フルオロ−4−フェノキシフェニル）プロピル］−（N4−ヒドロキシ）ブタンジアミド；
N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（N4−ヒドロキシ）−（2R）−2−［3−（3−メチル−4−フェノキシフェニル）プロピル］ブタンジアミド；
N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（3S）−エトキシ−（2R）−2−［3−（3−フルオロ−4−フェノキシフェニル）プロピル］−（N4−ヒドロキシ）ブタンジアミド；
（2S，3R）−3−（｛［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−6−［（3−メチル−4−フェニル）フェニル］−2−プロピルヘキサン酸；
N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（N4−ヒドロキシ）−（2R）−2−｛3−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］プロピル｝−（3S）−プロピルブタンジアミド；
（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−［3−（3−フルオロ−4−フェノキシフェニル）プロピル］ブタンジアミド；
（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−｛3−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド；
（2R）−N1−［（1S）−2，2ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−2−｛3−［3−フルオロ−（4−フェニル）フェニル］プロピル｝−（N4−ヒドロキシ）ブタンジアミド；
（3R）−3−（｛［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−（2S）−エトキシ−6−［（3−メチル−4−フェニル）フェニル］ヘキサン酸；
N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（3S）−エトキシ−（N4−ヒドロキシ）−（2R）−2−｛3−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド；
（3R）−3−（｛［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1S）−2−メトキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−6−［（3−メチル−4−フェニル）フェニル］ヘキサン酸；
（3R）−3−（｛［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1S）−2−メトキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−6−（3’−メトキシ−2−メチルビフェン−4−イル）ヘキサン酸；
（2R）−N−1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1S）−2−メトキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−2−｛3−［（3−メチル−4−フェニル）フェニル］プロピル｝−（N−4−ヒドロキシ）ブタンジアミド；
（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−｛3−［4−（4−シアノフェニル）−3−メチルフェニル］プロピル｝ブタンジアミド；
（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−｛3−［4−（4−ヒドロキシアミジノ）フェニル−3−メチルフェニル］プロピル｝ブタンジアミド；
（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−｛3−［4−（3−シアノフェニル）−3−メチルフェニル］プロピル｝ブタンジアミド；
（2R）−2−｛3−［4−（3−カルバモイルフェニル）−3−メチルフェニル］プロピル｝−（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ブタンジアミド；
（3R）−3−［（｛（｛［（1S）−2−メトキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−［（1S）−2−メチル］−1−プロピル｝アミノ）カルボニル］−6−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］ヘキサン酸；
（3R）−3−（｛［（｛［（1S）−2−メトキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−（1S）−2−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−6−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］ヘキサン酸；
（3R）−3−（｛［（1S）−2，2−ジメチル−1−｛［（1R）−1−（4−ピリジル）エチルアミノ］カルボニル｝プロピル］アミノ｝カルボニル）−6−［（3−メチル−4−フェニル）フェニル］ヘキサン酸塩酸塩；
N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（［（1R）−1−（3−ピリジル）エチルアミノ］カルボニル）プロピル］−（N4−ヒドロキシ）−（2R）−2−｛3−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド；
（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−（4−ピリジル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−｛3−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド；
（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−（3−ピリジル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−｛3−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド；
（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1S）−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−｛3−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド；
（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−2，3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−｛3−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド；
（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1S）−2メトキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−｛3−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド；
（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−｛3−［（3’−メトキシ−2−メチルビフェン−4−イル）プロピル］｝ブタンジアミド；
（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1S）−2−メトキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−｛3−［（3’−メトキシ−2−メチルビフェン−4−イル）プロピル］｝ブタンジアミド；
（2R）−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1S）−2−メトキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（N4−ヒドロキシ）−2−｛3−［3’−メトキシ−2−メチルビフェン−4−イル］プロピル｝ブタンジアミド；
（3R）−6−［（3−クロロ−4−フェニル）フェニル］−3−（｛［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサン酸；
（3R）−3−（｛［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−6−（3−フルオロ−4−フェノキシフェニル）ヘキサン酸；
（3R）−3−（｛［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−6−（3−メチル−4−フェノキシフェニル）ヘキサン酸；
（2S，3R）−3−（［（1S）−2，2−ジメチル−1−（［（1R）−1−フェニルエチル］アミノカルボニル）プロピル］アミノカルボニル）−2−エトキシ−6−（3−フルオロ−4−フェノキシフェニル）ヘキサン酸；
（3R）−3−（｛［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−6−［（3−フルオロ−4−フェニル）フェニル］ヘキサン酸；及び
（3R）−3−（｛［（1S）−2，2−ジメチル−1−｛［（1R）−1−（3−ピリジル）エチルアミノ］カルボニル｝プロピル］アミノ｝カルボニル）−6−［（3−メチル−4−フェニル）フェニル］ヘキサン酸。
【請求項２５】
以下の化合物、及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物：
N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（N4−ヒドロキシ）−（2R）−2−｛3−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド；
N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−［3−（3−フルオロ−4−フェノキシフェニル）プロピル］−（N4−ヒドロキシ）ブタンジアミド；
N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（N4−ヒドロキシ）−（2R）−2−｛3−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］プロピル｝−（3S）−プロピルブタンジアミド；
（3R）−3−（｛［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1S）−2−メトキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−6−［（3−メチル−4−フェニル）フェニル］ヘキサン酸；
（3R）−3−（｛［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1S）−2−メトキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−6−（3’−メトキシ−2−メチルビフェン−4−イル）ヘキサン酸；
（2R）−N−1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1S）−2−メトキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−2−｛3−［（3−メチル−4−フェニル）フェニル］プロピル｝−（N−4−ヒドロキシ）ブタンジアミド；
（3R）−3−（｛［（｛［（1S）−2−メトキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−（1S）−2−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−6−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］ヘキサン酸；
（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1S）−2メトキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−｛3−［3−メチル−（4−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド；
（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1R）−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−｛3−［（3’−メトキシ−2−メチルビフェン−4−イル）プロピル］｝ブタンジアミド；
（N4，3S）−ジヒドロキシ−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1S）−2−メトキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（2R）−2−｛3−［（3’−メトキシ−2−メチルビフェン−4−イル）プロピル］｝ブタンジアミド；及び
（2R）−N1−［（1S）−2，2−ジメチル−1−（｛［（1S）−2−メトキシ−1−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（N4−ヒドロキシ）−2−｛3−［3’−メトキシ−2−メチルビフェン−4−イル］プロピル｝ブタンジアミド。
【請求項２６】
適合性のある補助剤、希釈剤又は担体の混合物中に、請求項1〜25のいずれか1項に記載の物質を含む医薬組成物。
【請求項２７】
医薬として使用するための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の物質。
【請求項２８】
MMP、特にMMP−3及び／又はMMP−12及び／又はMMP−13により仲介される状態の治療のための医薬の製造における、請求項1〜25のいずれか1項に記載の物質の使用。
【請求項２９】
MMP、特にMMP−3及び／又はMMP−12及び／又はMMP−13により仲介される状態の治療又は予防のための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の物質又は請求項26に記載の組成物の有効な量を含む薬剤。
【請求項３０】
XがOHである請求項1に記載の物質の製造方法であって、以下の式（II）：
【化１７】
0003621884.tif 000248
［式中、
X1はカルボキシに転換可能な基であり、そして他の置換基は請求項1に定義したとおりである］
の化合物を、X1がCO2（t−ブチル又はメチル）部分である化合物（II）の加水分解によるように、転換することを含む、前記方法。
【請求項３１】
XがNHOHであり、そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Ar及びZが請求項1に定義したとおりである請求項1に記載の物質の製造方法であって、XがOHである請求項1に記載の式（I）の化合物のヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン誘導体との反応を含む、前記方法。
【請求項３２】
XがNHOHであり、そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Ar及びZが請求項1に定義したとおりである、請求項1に記載の物質の製造方法であって、ペプチドカップリング剤の存在下において、XがOHである式（I）の化合物のO−アリルヒドロキシルアミン又はその塩との反応により以下の式（III）：
【化１８】
0003621884.tif 000249
の化合物を得て、続く適当な触媒の存在下でのギ酸アンモニウムでの処理を含む、前記製造方法。
【請求項３３】
XがNHOHであり、そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Ar及びZが請求項1に定義したとおりである、請求項1に記載の物質の製造方法であって、以下の式（IV）：
【化１９】
0003621884.tif 000250
の化合物のヒドロキシルアミン又はその塩との反応を含む、前記製造方法。
【請求項３４】
XがOHであり、そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Ar及びZが請求項1に定義したとおりである、請求項1に記載の物質の製造方法であって、以下の式（V）の化合物の以下の式（VI）：
【化２０】
0003621884.tif 000251
［式中、
X2は、CO2CH3又はCO2（t−ブチル）基のような保護された酸であり、そしてLGは、I、Br又はOSO2CF3のような交差カップリング脱離基であり、そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Ar及びZは請求項1に定義したとおりである］
の化合物との、触媒の存在下での交差カップリングにより、以下の式（VIIa）及び／又は（VIIb）：
【化２１】
0003621884.tif 000252
［式中、
X2は、上記に式（V）の化合物について定義したとおりであり、
そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Ar及びZは請求項1に定義したとおりである］
の化合物又は複数の化合物を製造し、続くオレフィン部分の還元及び保護された酸分子X2の脱保護を含む、前記製造方法。
【請求項３５】
以下の式（II）：
【化２２】
0003621884.tif 000253
［式中、
X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Ar及びZは請求項30に定義したとおりである］
の化合物若しくはその塩、又はいずれかの溶媒和物。
【請求項３６】
以下の式（III）：
【化２３】
0003621884.tif 000254
［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Ar及びZが請求項32に定義したとおりである］
の化合物若しくはその塩、又はいずれかの溶媒和物。
【請求項３７】
以下の式（IV）：
【化２４】
0003621884.tif 000255
［式中、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Ar及びZは請求項33に定義したとおりである］
の化合物若しくはその塩、又はいずれかの溶媒和物。
【請求項３８】
以下の式（VIIa）又は（VIIb）：
【化２５】
0003621884.tif 000256
［式中、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Ar及びZは請求項34に定義したとおりである］
の化合物若しくはその塩、又はいずれかの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、特にＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３を阻害する、ある種の化合物並びにその医薬として許容可能な塩に関する。これらは、従ってＭＭＰ、特にＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３の阻害により緩和される状態を持つ哺乳動物の治療に有用である。
【０００２】
ＭＭＰは、両者ともが標準的な生理学的過程及び病理学的状態の一部である細胞外マトリックスタンパク質の再生、修復及び分解に関係する、構造的に同一な亜鉛を含むメタロプロテアーゼのファミリーを構成する。これらは高い潜在的な破壊性を有するために、ＭＭＰは、通常厳しい制御下に置かれ、そしてＭＭＰ制御の維持に失敗することは、多くの状態の要素として影響する。ＭＭＰが重要だと考えられている状態の例は、骨の再構成、子宮内の胎児の着床、炎症部位への免疫性細胞の侵入、排卵、精子形成、外傷修復並びに静脈及び糖尿病性潰瘍内のような器官の分化時の組織の再生、床擦れ、大腸潰瘍例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病、十二指腸潰瘍、線維症、腫瘍の近接部への局所的侵入、腫瘍細胞の一次性部位から二次性部位への転移性拡大を含む状態、並びに関節炎における組織の破壊、栄養障害性表皮水泡症のような皮膚疾患、疱疹状皮膚炎、或いは慢性若しくは急性の心筋梗塞又は脳梗塞のような塞栓現象を原因とした又はそれにより複雑化した状態である。
【０００３】
ＭＭＰ−３及びＭＭＰ−１３が影響した状態は、静脈及び糖尿病性潰瘍内のような組織の破壊、床擦れ、大腸潰瘍例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病、十二指腸潰瘍、及び関節炎における組織の破壊、栄養障害性表皮水泡症のような皮膚疾患、疱疹状皮膚炎、或いは慢性若しくは急性の心筋梗塞又は脳梗塞のような塞栓現象を原因とした又はそれにより複雑化した状態を含む。
【０００４】
ある種のＭＭＰのもう一つの重要な機能は、他のＭＭＰを含む他の酵素を、そのプロテアーゼドメインからプロドメインを開裂することにより活性化することである。従ってある種のＭＭＰは、他のＭＭＰの活性を制御するように行動して、一つのＭＭＰの過剰産出は、他の一つによる細胞外マトリックスの過剰なタンパク質の分解に導くことができる。
【０００５】
ＭＭＰ−３の過剰産出は、多くの疾患及び状態の元となる病理学的な組織の分解に原因があると考えられている。例えば、ＭＭＰ−３は、骨関節症及び慢性関節リウマチの患者の滑膜及び軟骨に見出され、従ってこれら疾患により引き起こされた関節の損傷にＭＭＰ−３が関係している。（Ｋ．Ｌ．Ｓｉｒｕｍ，Ｃ．Ｅ．Ｂｒｉｎｋｅｒｈｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９，２８，８６９１；Ｚ．Ｇｕｎｊａ−Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｎａｇａｓｓｅ，Ｊ．Ｆ．Ｗｏｅｓｓｎｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９８９，２５８，１１５を参照されたい）。ＭＭＰ−１３は、また骨関節症及び慢性関節リウマチの病理学に重要な役割を演じていると考えられている（Ｍ．Ｓｔａｈｌｅ−Ｂａｃｋｄａｈｌｅ，Ｂ．Ｓａｎｄｓｔｅｄｔ，Ｋ．Ｂｒｕｃｅ，Ａ．Ｌｉｎｄａｈｌ，Ｍ．Ｇ．Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｊ．Ａ．Ｖｅｇａ，Ｃ．Ｌｏｐｅｚ  Ｏｔｉｎ，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９７，７６，７１７−２８；Ｏ．Ｌｉｎｄｙ，Ｙ．Ｋ．Ｋｏｎｔｔｉｎｅｎ，Ｔ．Ｓｏｒｓａ，Ｙ．Ｄｉｎｇ，Ｓ．Ｓａｎｔａｖｉｒｔａ，Ａ．Ｃｅｐｏｎｉｓ，Ｃ．Ｌｏｐｅｚ  Ｏｔｉｎ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９９７，４０，１３９１−９）。
【０００６】
ＭＰＰ−３の過剰発現は、また静脈及び糖尿病性潰瘍のような慢性の創傷の、組織の損傷並びに慢性化の多くに、及び床擦れに対し原因となると考えられている。（Ｍ．Ｖａａｌａｍｏ，Ｍ．Ｗｅｃｋｒｏｔｈ，Ｐ．Ｐｕｏａｋｋａｉｎｅｎ，Ｊ．Ｋｅｒｅ，Ｐ．Ｓａａｒｉｎｅｎ，Ｊ．Ｌａｕｈａｒａｎｔａ，Ｕ．Ｋ．Ｓａａｒｉａｌｈｏ−Ｋｅｒｅ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９６，１３５，５２−５９を参照されたい）。
【０００７】
通常の及び慢性の創傷の回復期において、創傷の末端で角化細胞を移動することによりＭＭＰ−１が発現される（Ｕ．Ｋ．Ｓａａｒｉａｌｈｏ−Ｋｅｒｅ，Ｓ．Ｏ．Ｋｏｖａｃｓ，Ａ．Ｐ．Ｐｅｎｔｌａｎｄ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３，９２，２８５８−６６）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＩ型コラーゲンマトリックス上の角化細胞の移動にＭＰＰ−１が必要であり、そして、それが非選択性ＭＭＰ阻害剤ＳＣ４４４６３（（Ｎ４−ヒドロキシ）−Ｎ１−［（１Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）メチル−１−（（１Ｒ）メチルアミノ）カルボニル］−（２Ｒ）−２−（２−メチルプロピル）ブタンジアミド）の存在により完全に阻害されることを示唆する証拠がある（Ｂ．Ｋ．Ｐｉｌｃｈｅｒ，Ｊ．Ａ．Ｄｕｍｉｎ，Ｂ．Ｄ．Ｓｕｄｂｅｃｋ，Ｓ．Ｍ．Ｋｒａｎｅ，Ｈ．Ｇ．Ｗｅｌｇｕｓ，Ｗ．Ｃ．Ｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９７，１３７，１−１３）。ｉｎ  ｖｉｖｏの角化細胞の移動は、効果的な創傷の回復が起こるためには必須である。
【０００８】
ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９は、長期の再生期及び上皮再形成開始時期の期間の創傷の回復に、重要な役割をそれぞれ演じているように見受けられる（Ｍ．Ｓ．Ａｇｒｅｎ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９４，１３１，６３４−４０；Ｔ．Ｓａｌｏ，Ｍ．Ｍａｋａｎｅｎ，Ｍ．Ｋｙｌｍａｎｉｅｍｉ，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９４，７０，１７６−８２）。強力な非選択性ＭＭＰ阻害剤ＢＢ９４（（２Ｓ，３Ｒ）−５−メチル−３−｛［（１Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル］カルバモイル｝−２−［（２−チエニルチオ）メチル］ヘキサノヒドロキサム酸、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ））は、基底膜への内皮細胞の侵入を阻害し、それにより脈管形成を阻害する（Ｇ．Ｔａｒｂｏｌｅｔｔｉ，Ａ．Ｇａｒｏｆａｌｏ，Ｄ．Ｂｅｌｏｔｔｉ，Ｔ．Ｄｒｕｄｉｓ，Ｐ．Ｂｏｒｓｏｔｔｉ，Ｅ．Ｓｃａｎｚｉａｎｉ，Ｐ．Ｄ．Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｇｉａｖａｚｚｉ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１９９５，８７，２９３−８）。この過程に活性なＭＭＰ−２及び／又は９が必要である証拠がある。
【０００９】
従って、ＭＭＰ１及び／又は２及び／又は９を阻害する、非選択性ＭＭＰ阻害剤は、創傷の回復を妨げることが予想される。先に記載したように、ＭＭＰ−１４は、ＭＭＰ−２の活性化の原因であり、そして従ってＭＭＰ−１４の阻害は、また創傷の回復の障害となるであろう。
【００１０】
ＭＭＰ−３の産出も、大腸（潰瘍性大腸炎及びクローン病におけるような、Ｓ．Ｌ．Ｐｅｎｄｅｒ，Ｓ．Ｐ．Ｔｉｃｋｌｅ，Ａ．Ｊ．Ｄｏｃｈｅｒｔｙ，Ｄ．Ｈｏｗｉｅ，Ｎ．Ｃ．Ｗａｔｈｅｎ，Ｔ．Ｔ．ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９７，１５８，１５８２；Ｃ．Ｊ．Ｂａｉｌｅｙ，Ｒ．Ｍ．Ｈｅｍｂｒｙ，Ａ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｍ．Ｈ．Ｉｒｖｉｎｇ，Ｍ．Ｅ．Ｇｒａｎｔ，Ｃ．Ａ．Ｓｈｕｔｔｌｅｗｏｒｔｈ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９４，４７，１１３−６を参照されたい）、又は十二指腸（Ｕ．Ｋ．Ｓａａｒｉａｌｈｏ−Ｋｅｒｅ，Ｍ．Ｖａａｌａｍｏ，Ｐ．Ｐｕｏｌａｋｋａｉｎｅｎ，Ｋ．Ａｉｒｏｌａ，Ｗ．Ｃ．Ｐａｒｋｓ，Ｍ．Ｌ．Ｋａｒｊａｌａｉｎｅｎ−Ｌｉｎｄｓｂｅｒｇ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９６，１４８，５１９−２６を参照されたい）の潰瘍化があるような状態における組織の損傷に関係するとまた考えられている。ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−２はまた、これらの状態の回復期の期間に必要であるらしい。選択的なＭＭＰ−３阻害剤は、非選択的な阻害剤より有効であろう。
【００１１】
ＭＭＰ−３もまた、栄養障害性表皮水泡症（Ｔ．Ｓａｔｏ，ｋ．Ｎｏｍｕｒａ，Ｉ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．，１９９５，２８７，４２８）及び疱疹状皮膚炎（Ｋ．Ａｉｒｏｌａ，Ｍ．Ｖａａｌａｍｏ，Ｔ．Ｒｅｕｎａｌａ，Ｕ．Ｋ．Ｓａａｒｉａｌｈｏ−Ｋｅｒｅ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９５，１０５，１８４−９）のような皮膚疾患に影響を与えている。
【００１２】
ＭＭＰ−３によるアテローム性動脈硬化性斑の破裂は、心筋梗塞又は脳梗塞に導く。（Ｆ．Ｍａｃｈ等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９７，９６，３９６−９）。従って、ＭＭＰ−３阻害剤は、慢性若しくは急性の心筋梗塞又は脳梗塞のような塞栓現象を原因とした又はそれにより複雑化した状態の治療に、用途を見出すことができる。
【００１３】
ＭＭＰ−１２（マクロファージエラスターゼ）は、アテローム性動脈硬化症，胃腸潰瘍及び肺気腫の病理学に寄与していると考えられている。例えば、アテローム性動脈硬化症の発生のウサギのモデルにおいて、ＭＭＰ−１２は、マクロファージ泡沫細胞により豊富に発現する（Ｓ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ等，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９８，１５３，１０９）。ＭＭＰ−１２は、また潰瘍性大腸炎及びクローン病の患者に見出されるような、ヒトの胃腸の潰瘍の脱落した粘膜上皮の近傍で、マクロファージにより豊富に発現する（Ｍ．Ｖａａｌａｍｏ等，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９８，１５２，１００５）。ＭＭＰ−１２は、紙巻きタバコの喫煙による肺の損傷の進行に対して重要であると考えられている。紙巻きタバコ喫煙誘導の肺気腫のモデルにおいて、ＭＭＰ−１２の遺伝子を欠くマウスは、そのような状態の発生に抵抗があるが、一方野生型のマウスは、有意な肺の損傷に侵される（ＲＤ  Ｈａｕｔａｍａｋｉ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７７，２００２）。
【００１４】
ＭＭＰの最近の報告については、Ｚａｓｋ等，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，１９９６，２，６２４−６６１；Ｂｅｃｋｅｔｔ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１９９６，６，１３０５−１３１５；及びＢｅｃｋｅｔｔ等，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，ｖｏｌ  １（ｎｏ．１），１９９６，１６−２６を参照されたい。
【００１５】
各種のＭＭＰの別名及びこれらが作用する基質を、以下の表：
【００１６】
【表１】
0003621884.tif 000002
【００１７】
に示す（Ｚａｓｋ等、前出）。
上記の報告に記載されたいくつかを含む、多数の刊行物は、ＭＭＰ阻害剤として、以下に示す一般式：
【００１８】
【化２６】
0003621884.tif 000003
【００１９】
の化合物を記載している。
ここにおいて、“Ａ”は、“アルファ”基として知られるものであり、そしてＸＣＯは、カルボン酸又はヒドロキサム酸分子のような、亜鉛結合基である。
【００２０】
先に記載した、Ｂｅｃｋｅｔｔ等による報告は、化合物の作用に有意に影響することなく、Ｐ２’位に広範囲な基が許容できることを記載している。
【００２１】
国際特許出願公開ＷＯ９６／３３１６５及びＷＯ９６／３３１６１（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．）は、特にＰ１’が所望により置換されたフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そしてＰ３’が、Ｒｘ及びＲｙが所望により置換されたフェニル又はヘテロアリール環を示すＣＨＲｘＲｙ基である上記の式“ＧＥＮＭＭＰ”の化合物を一般的に開示している。これらの化合物は、ヒトのフィブロブラストコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）及び７２ＫＤａゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）に対する、ＭＭＰ−３及びＭＭＰ−７の選択的な阻害剤であると記載されている。
【００２２】
国際特許出願公開ＷＯ９６／１６０２７（Ｓｙｎｔｅｘ  Ｉｎｃ．及びＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）は、ＣＯＸがＣＯ２Ｈ及びＣＯＮＨＯＨを含み、Ｐ１’が、所望により置換されたアリール（Ｃ０−４アルキレン）を含むＲ２Ｘ基であり、そしてＰ３’は、ｐが０〜４であり、但しｐが０でない場合Ｒ２Ｘはビフェニルアルキルであることを条件とし、そしてＲ７がアリール又はヘテロアリールである、（ＣＨ２）ｐＲ７である、上記に示したような一般式“ＧＥＮＭＭＰ”のＭＭＰ阻害剤を開示している。ｐが０、２又は３である化合物が好ましいと記載されており、そしてｐが０であり、ＣＯＸがＣＯ２Ｈ又はＣＯＮＨＯＨである化合物が、マトリリシン（即ちＭＭＰ−７）阻害に対して好ましいと記載されている。
【００２３】
前記公開ＷＯ９６／１６０２７から、例えばＸがＯＨであり、Ｐ１’が、所望により４’−置換されたビアリールプロピル基であり、Ｐ２’がイソブチルであり、そしてＰ３’が４−メトキシカルボニルフェニルである、一般式“ＧＥＮＭＭＰ”の多くの化合物が、Ａｇｏｕｒｏｎグループ（２ｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｔｅａｍｂｏａｔ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，ＵＳＡ，Ｊａｎｕａｒｙ  １９９７）によって開示されている。このような化合物は、不良から中程度のＭＭＰ−３／ＭＭＰ−２選択性を有していると報告されている。アルファ置換基の使用並びに４−メトキシカルボニルフェニル分子を４−メチルチオフェニル基と置き換えることが、ＭＭＰ−３／ＭＭＰ−２選択性を大幅に増強することが見出されている。
【００２４】
Ｂｅｃｋｅｔｔ（上記）による報告は、またＸがＯＨであり、Ｐ１’がビフェニルプロピルであり、Ｐ２’がｔ−ブチルであり、そしてＰ３’が４−ピリジルである一般式“ＧＥＮＭＭＰ”のＡｇｏｕｒｏｎ化合物（報告の３１番）を記載している。この化合物は、ＭＭＰ−３及びＭＭＰ−２に対して殆ど同一のＫｉ値を有しており、従ってＭＭＰ−２に対するＭＭＰ−３の選択性はない。
【００２５】
国際特許公開ＷＯ９５／１２６０３（Ｓｙｎｔｅｘ）は、ＭＭＰ−３及びＭＭＰ−７阻害剤であると言われる、Ｐ３’が置換されたフェニル分子であり、そしてＰ１’がアリールアルキルを含む、上記の式“ＧＥＮＭＭＰ”の化合物を開示している。
【００２６】
我々は、いまやＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３に対する良好な活性、及びＭＭＰ−１、２、９及び１４のような他のＭＭＰに対するＭＭＰ−３に良好な選択性を持つ、ＭＭＰ阻害剤化合物の群を見出した。この群の化合物において、ＭＭＰ−３選択性は、その効果が先に記載した当該技術からは予想することのできない、Ｐ１’及びＰ３’置換基の特定の組み合わせに著しく依存することが見出された。
【００２７】
従って、本発明によれば、以下の式（Ｉ）：
【００２８】
【化２７】
0003621884.tif 000004
【００２９】
の化合物及び医薬として許容可能なその塩が提供され、式中
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ２−４アルケニルであり、
Ｒ２は、フッ素、インドリル、イミダゾリル、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ５−７シクロアルキルで、又は所望により保護されたＯＨ、ＳＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２若しくはＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基で所望により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで所望により置換された、Ｃ５−７シクロアルキルであるか、或いは、所望により保護されたＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ベンジルオキシ又はベンジルチオで所望により置換された、ベンジルであり、ここにおいて前記ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、及びＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基に対する所望による保護基は、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、Ｃ１−６アルカノイルから選択され、そしてここで前記ＣＯ２Ｈに対する所望の保護基は、Ｃ１−６アルキル又はベンジルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立にＨ及びＦから選択され、
Ｒ４は、ＣＨ３、Ｃｌ又はＦであり、
Ｘは、ＨＯ又はＨＯＮＨであり、
Ｙは、直接結合又はＯであり、
Ｚは、Ｒ１０がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシメチル、ヒドロキシ（Ｃ２−４アルキル）、カルボキシ（Ｃ１−４アルキル）又は（アミノ若しくはジメチルアミノ）Ｃ２−４アルキルであり、そしてＲ１１がハロ及びメチルから独立に選択された３個までの置換基で所望により置換された、フェニル、ナフチル又はピリジルである、以下の式（ａ）：
【００３０】
【化２８】
0003621884.tif 000005
【００３１】
或いは、Ｒ１４がＨ、ＯＨ、ＣＨ３又はハロである以下の式（ｂ）：
【００３２】
【化２９】
0003621884.tif 000006
【００３３】
のいずれかの基であり、
Ａｒは、以下の式（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）：
【００３４】
【化３０】
0003621884.tif 000007
【００３５】
の基であり、ここにおいて、
Ａは、Ｎ又はＣＲ１２であり、
Ｂは、Ｎ又はＣＲ１３であるが、但しＡ及びＢが双方共にＮであることはないことを条件とし、
Ｒ７及びＲ９は、それぞれ独立にＨ又はＦであり、
Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、（アミノ又はジメチルアミノ）Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）メチル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニル、Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＯＨ又はＣ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨであるが、但し、Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１３の少なくとも２個がＨであることを条件とする。
【００３６】
“アルコキシ”基のアルキル分子を含む“アルキル”基及び“アルケニル”基は、直鎖又は炭素原子数が許せば分枝鎖であることができる。
【００３７】
“ハロ”は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
本発明の化合物は、ＭＭＰ阻害剤であり、そしてＭＭＰ−１、２、９及び／又は１４に対して特に良好な選択性を持つ、強力なそして選択性のＭＭＰ−３阻害剤である。更に、本発明の化合物の若干数は、有用なＭＭＰ−１２及び／又はＭＭＰ−１３阻害活性を有する。
【００３８】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである。
更に好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ｎ−プロピル又はエトキシである。
【００３９】
最も好ましくは、Ｒ１は、Ｈである。
好ましくは、Ｒ２は、インドリル、Ｃ１−６アルキルチオ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ５−７シクロアルキル、ＯＨ又はＳＨで所望により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで所望により置換された、Ｃ５−７シクロアルキルであるか、或いはＲ２は、ベンジルである。
【００４０】
更に好ましくは、Ｒ２は、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）又はＣ５−７シクロアルキルで所望により置換された、Ｃ１−６アルキル、所望によりＣ１−６アルキルで置換されたシクロヘキシルであるか、或いはＲ２は、ベンジルである。
【００４１】
更になお好ましくは、Ｒ２は、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、１−メチルシクロヘキシル、ｔ−ブチル、Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＣＨ３、ベンジル又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００４２】
更になお更に好ましくは、Ｒ２は、イソプロピル、ｔ−ブチル又はベンジルである。
【００４３】
最も好ましくは、Ｒ２は、ｔ−ブチルである。
好ましくは、Ｚは、Ｒ１０がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシメチル又はヒドロキシ（Ｃ２−４アルキル）であり、そしてＲ１１がハロ及びメチルから独立に選択された３個までの置換基で所望により置換された、フェニル又はピリジルである以下の式（ａ）：
【００４４】
【化３１】
0003621884.tif 000008
【００４５】
或いはＺは、以下の式（ｂ）：
【００４６】
【化３２】
0003621884.tif 000009
【００４７】
の基である。
更に好ましくは、Ｚは、Ｒ１０がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシメチル又はヒドロキシ（Ｃ２−４アルキル）であり、そしてＲ１１がフェニル、ピリジン−４−イル又はピリジン−３−イルである以下の式（ａ）：
【００４８】
【化３３】
0003621884.tif 000010
【００４９】
の基であるか、或いはＺは、以下の式：
【００５０】
【化３４】
0003621884.tif 000011
【００５１】
である。
更になお好ましくは、Ｚは、Ｒ１０がＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ１１がフェニル、ピリジン−４−イル又はピリジン−３−イルである以下の式（ａ）：
【００５２】
【化３５】
0003621884.tif 000012
【００５３】
の基であるか、或いはＺは、以下の式：
【００５４】
【化３６】
0003621884.tif 000013
【００５５】
である。
最も好ましくは、Ｚは以下の式：
【００５６】
【化３７】
0003621884.tif 000014
【００５７】
の基である。
好ましくは、Ｒ３は、Ｈである。
【００５８】
好ましくは、Ｒ４は、ＹがＯである場合、Ｆである。
好ましくは、Ｒ４は、Ｙが直接結合の場合、Ｃｌ又はＣＨ３である。
【００５９】
好ましくは、Ｒ５は、Ｈである。
好ましくは、Ｒ６は、Ｈである。
【００６０】
好ましくは、Ａｒは、以下の式（ｃ）：
【００６１】
【化３８】
0003621884.tif 000015
【００６２】
の基であり、式中、Ａは、ＣＲ１２であり、Ｂは、ＣＲ１３であり、
Ｒ７及びＲ９は、それぞれ独立にＨ又はＦであり、
Ｒ８及びＲ１３は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり、そして
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）、（アミノ若しくはジメチルアミノ）Ｃ２−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）メチル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニル、Ｃ（ＮＨ２）ＮＯＨ又はＣ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨである。
【００６３】
更に好ましくは、Ａｒは、ＡがＣＲ１２であり、ＢがＣＲ１３であり、そしてＲ７、Ｒ８及びＲ９がＨである、以下の式（ｃ）：
【００６４】
【化３９】
0003621884.tif 000016
【００６５】
の基である。
更になお好ましくは、Ａｒは、以下の式（ｃ）：
【００６６】
【化４０】
0003621884.tif 000017
【００６７】
の基であり、式中、ＡはＣＲ１２であり、ＢはＣＲ１３であり、そしてＲ７、Ｒ８及びＲ９はＨであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）、（アミノ若しくはジメチルアミノ）Ｃ２−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）メチル、Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＯＨ又はＣ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨであり、そして
Ｒ１３は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ３又はＦである。
【００６８】
更になお更に好ましくは、Ａｒは、フェニル、３−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、３−カルバモイルフェニル又は４−ヒドロキシアミジノフェニルである。
【００６９】
最も好ましくは、Ａｒは、フェニル又は３−メトキシフェニルである。
物質の好ましい群は、置換基が実施例中に記載された意義を有するものであり、即ち：
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ｎ−プロピル又はエトキシであり、
Ｒ２はｔ−ブチル、イソプロピル又はベンジルであり、
Ｚは、Ｒ１０がＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ１１がフェニル、ピリジン−４−イル又はピリジン−３−イルである以下の式：
【００７０】
【化４１】
0003621884.tif 000018
【００７１】
の基であるか、或いはＺは以下の式：
【００７２】
【化４２】
0003621884.tif 000019
【００７３】
であり、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４はＣＨ３、Ｃｌ又はＦであり、
Ｒ５はＨであり、
Ｒ６はＨであり、そして
Ａｒは、フェニル、３−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、３−カルバモイルフェニル又は４−ヒドロキシアミジノフェニルであるもの、並びにその塩である。
【００７４】
化合物のもう一つの好ましい群は、以下の実施例中のもの及びその塩である。
最も好ましい物質は、以下の実施例３、４、８、１４、１５、１６、２２、２９、３０、３１及び３２から選択され、そしてその塩である。
【００７５】
医薬として許容可能な塩は、当業者に周知であり、そして例えば先に引用した当該技術中に、及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）中にＢｅｒｇｅ等によって記載されたものを含む。適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、そして塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。
【００７６】
医薬として許容可能な塩基付加塩は、当業者に周知であり、そして例えば先に引用した当該技術中に記載されたものを含み、そして非毒性塩を形成する塩基から形成することができ、そしてアルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩、並びにジエタノールアミンのような非毒性アミンの塩を含む。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の若干数は、幾何異性体として存在できる。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）に規定した中心とは別に、一つ又はそれ以上の不斉中心を保有することができ、そして、従って二つ又はそれ以上の立体異性型で存在する。本発明は、式（Ｉ）に規定した中心とは別に、Ｚ基を含めて、化合物の個々の立体異性体及び幾何異性体及びその混合物の全てを含む。
【００７８】
本発明のもう一つの側面は、上記定義による化合物又は塩、及び医薬として許容可能な補助剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物である。
【００７９】
本発明の更にもう一つの側面は、製剤として使用される上記定義による化合物又は塩である。
【００８０】
本発明の更なる側面は、一つ又はそれ以上のマトリックスメタロプロテアーゼ、特にＭＭＰ−３及び／又はＭＭＰ−１２及び／又はＭＭＰ−１３が触媒する状態の治療のための製剤の製造に対する、上記定義による化合物又は塩の使用である。
【００８１】
本発明の更にもう一つの側面は、一つ又はそれ以上のマトリックスメタロプロテアーゼ、特にＭＭＰ−３及び／又はＭＭＰ−１２及び／又はＭＭＰ−１３が触媒する状態の治療の方法である。
【００８２】
治療についての引用は、ＭＭＰが触媒する状態の確立された症状の緩和と同様に予防も含むことは認識されるべきである。
【００８３】
本発明は、更に以下にそして実施例中に記載される、本発明の化合物の製造の方法を提供する。当業者は本発明の化合物は、本明細書中の以下の部分に記載される方法の適合及び／又はその改変、並びに当該技術分野で既知の方法により、本明細書中に特定的に記載される方法以外の方法によって製造することができることを認識するであろう。合成、官能基の置換、保護基の使用等についての適当な案内書は、例えば、ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．（１９８９）、Ｊ  Ｍａｒｃｈによる“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）、Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる“Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８）、Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ”Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２）、ＲＫ  Ｍａｃｋｉｅ及びＤＭ  Ｓｍｉｔｈによる“Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２）、ＴＷ  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰＧＭ  Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１）、並びに“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）中のＰＪ  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉである。
【００８４】
以下の方法において、特に明記されない限り、置換基は上記の式（Ｉ）の化合物について上記に定義された通りである。
【００８５】
方法１
ＸがＯＨである式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１が、化合物（ＩＩ）の他の部分の有意な転換とならない条件下で、カルボキシ基に転換されることが可能な基である対応する以下の式（ＩＩ）：
【００８６】
【化４３】
0003621884.tif 000020
【００８７】
の化合物を経由して得ることができる。このような基の適当な例はＣＯ２（ｔ−ブチル又はメチル）である。ｔ−ブチル基は、無水ジクロロメタン又はジオキサンのような適当な溶剤中で、０℃〜２０℃のような適当な温度で、塩酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような酸との反応によって、開裂することができる。メチルエステルは、テトラヒドロフラン／水混合物のような適当な溶剤系中で、適当には室温で水酸化リチウムのような水酸化物で加水分解することができる。
【００８８】
式（ＩＩ）の化合物は、当該技術分野で既知の、そして以下の調製例で例示する、例えば既知の化学によって入手可能な適当なアミン及び酸誘導体とのカップリングによる方法で製造してもよい。
【００８９】
方法２
ＸがＮＨＯＨである式（Ｉ）の化合物は、対応するＸがＯＨである式（Ｉ）の化合物から、ＸがＯＨである式（Ｉ）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適当な溶剤、及びＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタニニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（“ＨＡＴＵ”、この試薬はＴｅｔ．Ｌｅｔｔｓ．（１９９４）３５，２２７９に記載されている）のようなカップリング剤中の、第３級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基により、塩酸塩のようなヒドロキシルアミン塩から生成されるようなヒドロキシルアミンで、０−２０℃のような適当な温度での処理を経由して、得ることができる。
【００９０】
ＸがＯＨである式（Ｉ）の化合物は、慣用的な方法及び本明細書中に記載される方法で製造してもよい。
【００９１】
方法３
ＸがＮＨＯＨである式（Ｉ）の化合物は、対応するＸがＯＨである式（Ｉ）の化合物から、ＸがＯＨである式（Ｉ）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジクロロメタンのような適当な溶剤、及びカップリング剤、例えば７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシｔｒｉｓ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（“ＰｙＡＯＰ”）のようなペプチドカップリング剤中で、第３級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基によって、塩酸塩のようなＯ−アリルヒドロキシアミン塩からの生成されるようなＯ−アリルヒドロキシルアミンで、０−２０℃のような適当な温度での処理を経由して得ることができる。この工程で、以下の式（ＩＩＩ）：
【００９２】
【化４４】
0003621884.tif 000021
【００９３】
の化合物が得られる。
このカップリング法は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｓ．（１９９４）３５，２２７９に一般的に記載されている。
【００９４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、エタノール水溶液のような適当な溶剤中の、ｂｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）酢酸塩のような適当な触媒の存在中で、エタノール水溶液の還流温度のような適当な温度で、ギ酸アンモニウムとの処理によって、ＸがＮＨＯＨである式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００９５】
方法４
ＸがＮＨＯＨであり、そしてＲ１がＯＨである式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＶ）：
【００９６】
【化４５】
0003621884.tif 000022
【００９７】
の化合物の、例えば、メタノールのような適当な溶剤中の、塩酸塩のようなヒドロキシルアミン塩とナトリウムメトキシドのような適当な塩基とから生成したヒドロキシルアミン、との反応を経由して製造することができる。
【００９８】
式（ＩＶ）の化合物は、以下の調製例に例示される慣用的な方法によって製造してもよい。
【００９９】
方法５
式（Ｉ）の化合物は、Ｘ２がｔ−ブチルエステル又はメチルエステル基のような保護された酸であり、そしてＬＧがＩ、Ｂｒ、又はＯＳＯ２ＣＦ３のような交差カップリング残基である以下の式（Ｖ）の化合物から、以下の式（ＶＩ）：
【０１００】
【化４６】
0003621884.tif 000023
【０１０１】
の化合物との交差カップリングを経由して製造してもよい。交差カップリング反応は、ｂｉｓ（トリ−ｏ−トリル）ホスフィンパラジウム（ＩＩ）酢酸塩のような触媒の存在中で、トリエチルアミンのような適当な塩基と、アセトニトリル又はＤＭＦのような適当な溶剤中で、５０−１５０℃のような適当な温度で行うことができる。
【０１０２】
この型の反応は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｓ．（１９８４）２５，２２７１中でＨｅｃｋにより、そして他の多くの文献に一般的に記載されている。
【０１０３】
式（Ｖ）の化合物は、以下の調製例中に記載される方法の適合によるような、慣用的な方法で製造することができる。
【０１０４】
式（ＶＩ）の化合物は、以下の調製例中に記載される方法の適合によるような、及び以下の論文の引用による、慣用的な方法で製造することができる：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８４）７０９；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ（１９７７）１８４１；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（１９９４）５９，６０９５；同前（１９７９）４４，４４４４及びＴｅｔ．Ｌｅｔｔｓ（１９９７）３８，１７４９。
【０１０５】
この反応から得られる産物は、Ｘ２が上記の式（Ｖ）の化合物に対して定義したような、以下の式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）：
【０１０６】
【化４７】
0003621884.tif 000024
【０１０７】
の化合物の混合物である。
式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物は、触媒の存在中での水素化のような、又は例えばｐ−トルエンスルホニルヒドラジドから生成してもよいジイミドとの反応による、慣用的な方法を使用したオレフィン結合の還元、及び保護された酸分子Ｘ２の脱保護によりＸがＯＨである式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【０１０８】
本発明の化合物の合成中の、他の保護及び引き続く脱保護の方法は、慣用的な技術、例えば前出のＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ並びにＫｏｃｉｅｎｓｋｉによる書物に記載されているように達成してもよいことは、当業者にとって明白であろう。
【０１０９】
所望するか又は必要な場合、式（Ｉ）の化合物は、その医薬として許容可能な塩に転換することができる。式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液及び所望する適当な酸又は塩基を混合して、適宜に調製してもよい。塩は溶液から沈殿させ、そして濾過により収集してもよく、又は溶剤の蒸発によるような方法で収集してもよい。
【０１１０】
本発明のある種の化合物は、本発明の他のある種の化合物と、文献からの周知の方法によって、相互に転換してもよい。
【０１１１】
本発明の化合物は、前記方法及び実施例において本明細書中に記載した方法、又は当該技術分野で既知の方法を使用したその適当な適合の、何れかの方法によって入手可能である。本明細書中に記載した合成的な転換方法を、所望の化合物を効率よく合成することができるように、種々の異なった順序で行ってもよいことは、了解されるべきである。当業者は、与えられた目標の化合物の合成のための最も効率のよい反応の順序に関して、その判断及び技術を試みるであろう。
【０１１２】
本発明の化合物及び塩は、慣用的な方法で分離し、そして精製してもよい。
ジアステレオマーの分離は、慣用的な技術、例えば式（Ｉ）の化合物又は適当な塩、或いはその誘導体の立体異性体の混合物の分別結晶化、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．で達成してもよい。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体はまた、対応する光学的に純粋な中間体から、又は適当なキラル支持物を使用した対応するラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によるような分割により、或いは対応するラセミ体と適当な光学的に活性な酸又は塩基との反応により形成されたジアステレオマーの塩の分別結晶化により、調製してもよい。
【０１１３】
ヒトに対する使用において、式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩は、単独で投与することができるが、しかし一般的には意図する投与経路及び標準的な医薬的慣例について選択される、医薬として許容可能な希釈剤又は担体との混合物として投与されるであろう。例えば、これらは、デンプン又はラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形で、或いは単独若しくは賦形剤との混合物でカプセル又は卵型容器（ｏｖｕｌｅｓ）中で、或いは香料若しくは着色剤を含むエリキシル、溶液又は懸濁液の形で、舌下を含む経口的に投与することができる。化合物又は塩は、経口投与後の特定の時間に合わせたカプセル又は錠剤の遅延溶解による、大腸若しくは十二指腸を目標とした前記カプセル又は錠剤に組み込むことができる。溶解は、十二指腸又は大腸に見出される細菌に対する、処方の親和性によって制御してもよく、胃腸管内の目標の部分に到達する前に実質的な溶解が起こらないようにする。化合物又は塩は、非経口的、例えば静脈、筋肉又は皮下に注射してもよい。非経口投与において、これらは、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするに充分な塩又はグルコースを含んでいてもよい、滅菌水溶液又は懸濁液の形で最良に使用される。これらは、滅菌されたクリーム、ゲル、懸濁液、洗浄剤、軟膏、散布粉剤、噴霧薬、薬剤を含む被覆物又は皮膚貼剤による形で局所用として投与することができる。例えばこれらは、ポリエチレングリコール若しくは液体パラフィンの水性又は油性乳剤からなるクリームに組み込むことができ、或いはこれらは、軟質パラフィン基剤の白色ワックスからなる軟膏に組み込むことができ、或いはセルロース若しくはポリアクリル酸誘導体又は他の粘度調整剤とのヒドロゲルとして、或いは乾燥粉末若しくは液体噴霧剤又はブタン／プロパン、ＨＦＡ若しくはＣＦＣ加圧ガスとのエアゾールとして、或いは白色軟質パラフィンとの網状被覆物、又はポリエチレングリコールを含ませたガーゼ被覆物、又はヒドロゲル、ヒドロコロイド、アルギン酸エステル或いはフィルム状被覆物のいずれかの、薬剤を含む被覆材として使用できる。化合物又は塩はまた、適当な緩衝液、粘度調整剤（例えばセルロース誘導体）、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム（ＢＺＫ））及び等張性を調節する薬品（例えば塩化ナトリウム）と共に点眼剤として眼内への投与もすることができる。このような処方技術は当該技術で周知である。
【０１１４】
このような処方剤は、また適当な安定剤及び保存剤を含んでいてもよい。
ヒトの患者に対する経口及び非経口投与の、式（Ｉ）の化合物又はその塩の一日当りの投与量の水準は、０．００１〜２０、好ましくは０．０１〜２０、更に好ましくは０．１〜１０、そして最も好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇであろう（単一又は分割投与で）。従って化合物の錠剤又はカプセルは、適当な単一又は２若しくはそれ以上の投与の一回当たりにつき、０．１〜５００、好ましくは５０〜２００ｍｇの活性化合物を含むであろう。
【０１１５】
慢性創傷のヒトの患者に対する局所投与において、懸濁液又は他の処方の化合物の一日当りの投与量水準は、０．０１〜５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．３〜３０ｍｇ／ｍｌであろう。
【０１１６】
いずれにせよ治療者は、個々の患者に最も適した実際の投与量を決定するであろうし、そしてそれは、年齢、体重及び特定の患者の反応によって異なるであろう。上記の投与量は平均的な場合の例示であり；個々の場合では、より高い又はより低い投与量範囲に効果があることがもちろんあり得て、そしてそのような場合も本発明の範囲に入る。
【０１１７】
試験方法
ＭＭＰ１、２、３、９、１２、１３及び１４による蛍光発生性ペプチドの開列を阻害する化合物の能力を、以下に記載する。
【０１１８】
ＭＭＰ２、３、９、及び１４に対するアッセイは、Ｋｎｉｇｈｔ等（Ｆｅｄ．Ｅｕｒｏ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２９６（３），２６３−２６６；１９９２）によって記載された原文のプロトコルに基づき、以下の僅かな改変を伴なっている。
【０１１９】
ＭＭＰ−１の阻害
（ｉ）酵素の調製
触媒ドメインＭＭＰ−１を、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈで調製した。ＭＭＰ−１（１μＭ）の原液を酢酸アミノフェニル第二水銀（ＡＰＭＡ）を最終濃度１ｍＭで、３７℃で２０分間で加えることにより活性化した。ＭＭＰ−１を、次いでｐＨ７．５のＴｒｉｓ−ＨＣｌ分析用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２０μＭ  ＺｎＳＯ４、０．０５％Ｂｒｉｊ３５）で１０ｎＭの濃度に希釈した。アッセイに使用した酵素の最終濃度は１ｎＭであった。
【０１２０】
（ｉｉ）基質
このアッセイに使用した蛍光発生性基質は、本来Ｂｉｃｋｅｔｔ等（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，２１２，５８−６４，１９９３）に記載されたような、Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−β−シクロヘキシル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ）−ＮＨ２であった。アッセイに使用した最終基質濃度は、１０μＭであった。
【０１２１】
（ｉｉｉ）酵素阻害の測定
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、そしてジメチルスルホキシドが１％以下しか存在しないように、分析用緩衝液で希釈した。試験化合物及び酵素を、９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに加え、そして、オービタル震盪器で３７℃で１５分間平衡化させて、基質を添加した。プレートを次いで、３７℃で１時間インキュベートして、励起波長３５５ｎｍ及び放射波長４４０ｎｍの蛍光計（Ｆｌｕｏｓｔａｒ；ＢＭＧ  Ｌａｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ａｙｌｅｓｂｕｒｙ，ＵＫ）を使用して蛍光（基質の開裂）を測定した。阻害剤の有効性を、ある範囲の試験化合物濃度を使用して得られた基質の開裂の量から測定し、そして得られた用量作用曲線から、ＩＣ５０値（酵素活性の５０％を阻害するに必要な阻害剤濃度）を計算した。
【０１２２】
ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３及びＭＭＰ−９の阻害
（ｉ）酵素の調製
触媒ドメインＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３及びＭＭＰ−９を、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈで調製した。ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３又はＭＭＰ−９（１μＭ）の原液を酢酸アミノフェニル第二水銀（ＡＰＭＡ）の添加により活性化した。ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９には最終濃度１ｍＭのＡＰＭＡを加え、引き続いて３７℃で１時間インキュベートした。ＭＭＰ−３は、２ｍＭのＡＰＭＡの添加、引き続く３７℃で３時間のインキュベーションにより活性化した。酵素は、次いでＴｒｉｓ−ＨＣｌ分析用緩衝液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ，１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、及び０．１６％Ｂｒｉｊ３５、ｐＨ７．５）で１０ｎＭの濃度に希釈した。アッセイに使用した酵素の最終濃度は１ｎＭであった。
【０１２３】
（ｉｉ）基質
このスクリーニングに使用した蛍光発生性基質は、本来Ｎａｇａｓｅ等（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９（３３），２０９５２−２０９５７，１９９４）によって記載されたような、Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２（Ｂａｃｈｅｍ  Ｌｔｄ，Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ）であった。この基質は、ＭＭＰ２、３及び９に対し均衡の取れた加水分解の速さ（それぞれ５４，０００、５９，４００及び５５，３００ｓ−１のｋｃａｔ／ｋｍ）を有しているために選択された。アッセイに使用された最終基質濃度は、５μＭであった。
【０１２４】
（ｉｉｉ）酵素阻害の測定
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、そしてジメチルスルホキシドが１％以下しか存在しないように、分析用緩衝液（上記のように）で希釈した。試験化合物及び酵素を、９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに加え、そしてオービタル震盪器で３７℃で１５分間平衡化させて、基質を添加した。プレートを次いで、３７℃で１時間インキュベートして、励起波長３２８ｎｍ及び放射波長３９３ｎｍの蛍光計（Ｆｌｕｏｓｔａｒ；ＢＭＧ  ＬａｂＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ａｙｌｅｓｂｕｒｙ，ＵＫ）を使用して蛍光を測定した。阻害剤の有効性を、ある範囲の試験化合物濃度を使用して得られた基質の開裂の量から測定し、そして得られた用量作用曲線から、ＩＣ５０値（酵素活性の５０％を阻害するに必要な阻害剤濃度）を計算した。
【０１２５】
ＭＭＰ−１２の阻害（ヒトマクロファージエラスターゼ）
（ｉ）酵素の調製
触媒ドメインＭＭＰ−１２（２００μｇ／ｍｌ）を使用した。ＭＭＰ−１２をｐＨ７．４のＴｒｉｓ−ＨＣｌ分析用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２０μＭ  ＺｎＳＯ４、０．０２％Ｂｒｉｊ３５）で２４０ｎｇ／ｍｌに希釈した。アッセイに使用した酵素の最終濃度は、６０ｎｇ／ｍｌであった。
【０１２６】
（ｉｉ）基質
このアッセイに使用した蛍光発生性基質は、ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２であった。アッセイに使用した最終基質濃度は、１０μＭであった。
【０１２７】
（ｉｉｉ）酵素阻害の測定
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、そしてジメチルスルホキシドが１％以下しか存在しないように、分析用緩衝液で希釈した。試験化合物及び酵素を、９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに加え、そしてオービタル震盪器で室温で１５分間平衡化させて、基質を添加した。プレートを次いで室温で２時間インキュベートして、励起波長３６０ｎｍ及び放射波長４６０ｎｍの蛍光計を使用して蛍光（基質の開裂）を測定した。阻害剤の有効性を、ある範囲の試験化合物濃度を使用して得られた基質の開裂の量から測定し、そして得られた用量作用曲線から、ＩＣ５０値（酵素活性の５０％を阻害するに必要な阻害剤濃度）を計算した。
【０１２８】
ＭＭＰ−１３の阻害
（ｉ）酵素の調製
ヒト組換え体ＭＭＰ−１３を、Ｐａｎ  Ｖｅｒａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）で調製し、そしてＰｆｉｚｅｒ（Ｇｒｏｔｏｎ，ＣＴ）で特徴づけた。１．９ｍｇ／ｍｌの原料を、３７℃で２時間、２ｍＭのＡＰＭＡで活性化した。ＭＭＰ−１３を、次いで分析用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２０μＭ  ＺｎＣｌ２、及び０．０２％Ｂｒｉｊ３５）でｐＨ７．５で５．３ｎＭの濃度に希釈した。アッセイに使用した酵素の最終濃度は１．３ｎＭであった。
【０１２９】
（ｉｉ）基質
このスクリーニングに使用した蛍光発生性基質は、Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２であった。アッセイに使用した最終基質濃度は、１０μＭであった。
【０１３０】
（ｉｉｉ）酵素阻害の測定
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、そしてジメチルスルホキシドが１％以下しか存在しないように、分析用緩衝液で希釈した。試験化合物及び酵素を、９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに加えた。それぞれのウェルへの基質の添加により反応を開始した。９６ウェル用蛍光計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  ＩＩ；ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ，Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，ＭＡ）を使用して、励起波長３６０ｎｍ及び放射波長４６０ｎｍで蛍光の強度を測定した。阻害剤の有効性を、ある範囲の試験化合物濃度を使用して得られた基質の開裂の量から測定し、そして得られた容量作用曲線から、ＩＣ５０値（酵素活性の５０％を阻害するに必要な阻害剤濃度）を計算した。
【０１３１】
ＭＭＰ−１４の阻害
（ｉ）酵素の調製
触媒領域ＭＭＰ−１４を、Ｐｒｏｆ．Ｔｓｃｈｅｓｃｈｅ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｉｅｌｅｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙから購入した。１０μＭの酵素原液を、５μｇ／ｍｌのトリプシン（Ｓｉｇｍａ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）の添加に続く２５℃で２０分間で活性化した。この酵素原液をＴｒｉｓ−ＨＣｌ分析用緩衝液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ，１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、及び０．１６％Ｂｒｉｊ３５、ｐＨ７．５）で１０ｎＭの濃度に希釈する前に、トリプシン活性を次いで５０μｇ／ｍｌのダイズトリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）の添加により中和した。アッセイに使用した酵素の最終濃度は１ｎＭであった。
【０１３２】
（ｉｉ）基質
このスクリーニングに使用した蛍光発生性基質は、Ｗｉｌｌ等（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１（２９），１７１１９−１７１２３，１９９６）によって記載されたような、Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（Ｂａｃｈｅｍ  Ｌｔｄ，Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ）であった。アッセイに使用した最終基質濃度は、１０μＭであった。
【０１３３】
試験化合物による酵素阻害の測定は、ＭＭＰ２、３及び９に対して記載したように行った。
【０１３４】
実施例の若干の化合物のいくつかの活性のデータを、以下の表に示す。
【０１３５】
【表２】
0003621884.tif 000025
【０１３６】
実施例６、８、９、１４、１５及び２２の化合物は、８−６５ｎＭの範囲のＭＭＰ−３のＩＣ５０値、及び１９５−９３０の範囲のＭＭＰ−３／ＭＭＰ−２の選択性を有していた。
【０１３７】
実施例及び調製例
融点（ＭＰ）は、開放ガラス毛細管及びＧａｌｌｅｎｋａｍｐ融点計を使用して決定し、そして補正していない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ−４００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ−３００又はＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ３００スペクトロメーターを使用して得て、そしてテトラメチルシランからのパーツパーミリオンで引用した。質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｍａｔ．ＴＳＱ７０００又はＦｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｒｉｏ１０００により得た。引用したイオンの計算値又は観測値は、最低の質量の同位体成分を参照している。赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ５５０フーリエ変換赤外分光器を使用して測定した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０−４００メッシュ、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔから）のカラムクロマトグラフィーを指す。Ｅ．ＭｅｒｃｋからのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４プレートをＴＬＣに使用し、そして化合物を、ＵＶ線、５％過マンガン酸カリ水溶液又はドラゲンドルフ試薬（亜硝酸ナトリウムで重ね噴霧）を使用して可視化した。ヘキサンは、沸点６５−７０℃のヘキサンの混合物（ｈｐｌｃ級）を指す。エーテルは、ジエチルエーテルを指す。酢酸は、氷酢酸を指す。１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタニニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（ＨＡＴＵ）及び７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシｔｒｉｓ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＡＯＰ）は、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｕ．Ｋ．Ｌｔｄ．から購入した。“ＤＩＰＥ”は、ジイソプロピルエーテルを指す。フラッシュクロマトグラフィーの逆相シリカゲルは、Ｆｌｕｋａ（Ｆｌｕｋａ１００，Ｃ１８，４０−６３μ）から入手した。ペンタンは、ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．級のｎ−ペンタンを指す（沸点３５−３７℃）。
【０１３８】
警告：４−アミノビフェニルのある種の誘導体が以下の調製例に記載されている。４−アミノビフェニルは、既知のヒト発癌性物質である。従って、類似体は、充分な注意を払って取り扱わなければならない。主要な参考文献として、Ｙｕｔａ，Ｋ．，Ｊｕｒｓ，Ｐ．Ｃ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），２４（３），２４１−５１；Ｙｏｕ，Ｚ．，Ｂｒｅｚｚｅｌｌ，Ｍ．Ｄ．，Ｈｏｏｂｅｒｍａｎ，Ｂ．Ｈ．，Ｓｉｎｓｈｅｉｍｅｒ，Ｊ．Ｅ．Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．（１９９４），３２０（１−２），４５−５８；Ｈｅｃｈｔ，Ｓ．Ｓ．，等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７９），２２（８），９８１−７を参照されたい。
【０１３９】
実施例１。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸。
【０１４０】
【化４８】
0003621884.tif 000026
【０１４１】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔ−ブチル（調製例３）（２８５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２０℃の窒素中で滴下により５分間にわたって加えた。溶液を４時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、減圧下で濃縮し（２回）、そしてエーテルで摩砕し、無色の固体（２１０ｍｇ，８２％）を得た。
【０１４２】
ＭＰ１６０−１６２℃（酢酸エチルから）。
Ｒｆ０．１７（ヘキサン／エーテル／酢酸＝５０：５０：１）。
【０１４３】
ＨＰＣＬ保持時間７．３分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｍａｇｅｌｌｅｎ  Ｃ１８シラン化シリカゲル（５μ）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝７０：３０：０．１（１ｍＬ／ｍｉｎ）で溶出、ｕ．ｖ．（２２０ｎｍ）により検出）。
【０１４４】
【化４９】
0003621884.tif 000027
【０１４５】
実施例２。
（２Ｒ）−２−｛３−［３−クロロ−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（Ｎ４−ヒドロキシ）ブタンジアミド。
【０１４６】
【化５０】
0003621884.tif 000028
【０１４７】
ａ）  Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の、（３Ｒ）−６−［（３−クロロ−４−フェニル）フェニル］−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサン酸（調製例４）（６６ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７８μＬ，０．４５６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃の窒素中で加えた。７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシｔｒｉｓ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（７９ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで温まらせた。更に１時間後、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に注ぎ、そしてクエン酸の５％水溶液（２×１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で連続で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。固体残渣をエーテル（３ｍＬ）中に懸濁し、そして濾過して、（２Ｒ）−２−｛３−［３−クロロ−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（Ｎ４−３−プロペニルオキシ）ブタンジアミド（５８ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。
Ｒｆ０．４５（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）
【０１４８】
【化５１】
0003621884.tif 000029
【０１４９】
ｂ）  エタノール／水（４：１，４ｍＬ）中の、（２Ｒ）−２−｛３−［３−クロロ−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（Ｎ４−３−プロペニルオキシ）ブタンジアミド（５６ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（５９ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を、無色の溶液が得られるまで窒素中の還流で加熱した。酢酸ｂｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．４ｍｇ，０．００４６５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流下で４０分間加熱した。冷却後、褐色の溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグガフィー（Ｃ１８シラン化シリカゲル（４０−６３μ）、メタノール：水＝５：１で溶出）で精製し、（２Ｒ）−２−｛３−［３−クロロ−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（Ｎ４−ヒドロキシ）ブタンジアミド（４６ｍｇ，８８％）を無色の固体として得た。
ＭＰ１０７−１０９℃。
Ｒｆ０．４３（Ｃ１８シラン化シリカゲル、メタノール：水＝５：１）
【０１５０】
【化５２】
0003621884.tif 000030
【０１５１】
実施例３。
Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（Ｎ４−ヒドロキシ）−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド。
【０１５２】
【化５３】
0003621884.tif 000031
【０１５３】
ａ）  Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９５ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸（実施例１）（９７４ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍＬ，８．９７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃の窒素中で加えた。７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシｔｒｉｓ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．４０ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして混合物を室温まで温まらせた。更に４．２５時間後、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に注ぎ、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。洗浄水溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。固体残渣をエーテル（３ｍＬ）に懸濁し、そして濾過し、次いで酢酸エチルから再結晶化して、Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝−（Ｎ４−３−プロペニルオキシ）ブタンジアミド（６４０ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。
【０１５４】
Ｒｆ０．３１（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。
【０１５５】
【化５４】
0003621884.tif 000032
【０１５６】
ｂ）  エタノール／水（４：１，２５ｍＬ）中の、Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝−（Ｎ４−３−プロペニルオキシ）ブタンジアミド（７９４ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（４１９ｍｇ，６．６４ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物を、無色の溶液になるまで窒素中の還流で加熱した。酢酸ｂｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流下で９０分間加熱した。冷却後、褐色の溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シラン化シリカゲル、メタノール：水＝５：１で溶出）で精製し、そして次いでメタノール／ジイソプロピルエーテルで摩砕して、Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（Ｎ４−ヒドロキシ）−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝−ブタンジアミド（４４０ｍｇ，５９％）を無色の固体として得た。
【０１５７】
ＭＰ１１４−１１６．５℃。
Ｒｆ０．２３（Ｃ１８シラン化シリカゲル、メタノール：水＝５：１）。
【０１５８】
【化５５】
0003621884.tif 000033
【０１５９】
実施例４。
Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）プロピル］−（Ｎ４−ヒドロキシ）ブタンジアミド。
【０１６０】
【化５６】
0003621884.tif 000034
【０１６１】
Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタニニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（７４０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ヘキサン酸（調製例５）（７３１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２２０μＬ，１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃の窒素中で加えた。２５分後、塩酸ヒドロキシルアミン（２７１ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を加え、引き続きジイソプロピルエチルアミン（８８０μＬ，５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてｐＨ７のリン酸緩衝溶液（３×５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルから再結晶化して、表題化合物を無色の固体（２７５ｍｇ，２４％）として得た。試料（１３０ｍｇ）の分離用ｈｐｌｃ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８  Ｍａｇｅｌｌａｎカラム、１５０×２０ｍｍ、５μ充填、アセトニトリル：リン酸緩衝水溶液（８．３ｍＭ，ｐＨ７．２）＝１：１を２０ｍＬ／分、保持時間１３．５分）による更なる精製、次いでジイソプロピルエーテルで摩砕し、濾過し、そして真空中５０℃で乾燥して、５０ｍｇの白色固体を得た。
【０１６２】
ＭＰ１３６−１３７℃。
Ｒｆ０．３９（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）。
【０１６３】
【化５７】
0003621884.tif 000035
【０１６４】
実施例５。
Ｎ−１［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（Ｎ４−ヒドロキシ）−（２Ｒ）−２−［３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）プロピル］ブタンジアミド。
【０１６５】
【化５８】
0003621884.tif 000036
【０１６６】
Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタニニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（６５５ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）ヘキサン酸（調製例６）（６４０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１９８μＬ，１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２０℃の窒素中で加えた。２５分後、塩酸ヒドロキシルアミン（２３９ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）続いてジイソプロピルエチルアミン（７９２μＬ，４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で４８時間撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてｐＨ７のリン酸緩衝溶液（３×５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。最初に、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１で溶出したクロマトグラフィーにより、黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５で溶出）による更なる精製により、オレンジ色の油状物を得て、それをジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物（２５ｍｇ，４％）を得た。
【０１６７】
Ｒｆ０．２７（ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）。
【０１６８】
【化５９】
0003621884.tif 000037
【０１６９】
実施例６。
Ｎ−１［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（３Ｓ）−エトキシ−（２Ｒ）−２−［３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）プロピル］−（Ｎ４−ヒドロキシ）ブタンジアミド。
【０１７０】
【化６０】
0003621884.tif 000038
【０１７１】
Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタニニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（８８ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノカルボニル）プロピル］アミノカルボニル）−２−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ヘキサン酸（調製例８）（９４ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃の窒素中で加えた。４５分後、塩酸ヒドロキシルアミン（３２ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（８１μＬ，０．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で５時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（３×３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフｒッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９５：５：０．５で溶出）で精製して、表題化合物を無色の泡状物として得た。
【０１７２】
Ｒｆ０．３２（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９５：５：０．５）。
【０１７３】
【化６１】
0003621884.tif 000039
【０１７４】
実施例７。
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］−２−プロピルヘキサン酸。
【０１７５】
【化６２】
0003621884.tif 000040
【０１７６】
実施例１の方法により、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］−２−プロピルヘキサン酸ｔ−ブチル（調製例１３）（３６０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理して、メタノールからの再結晶化後、表題化合物を無色の固体（１６３ｍｇ，５０％）として得た。母液から第２収穫の結晶（４５ｍｇ，１４％）をメタノールから得た。
【０１７７】
ＭＰ２１２−２１５℃（メタノールから）。
Ｒｆ０．４（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）。
【０１７８】
【化６３】
0003621884.tif 000041
【０１７９】
実施例８。
Ｎ−１［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（Ｎ４−ヒドロキシ）−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝−（３Ｓ）−プロピルブタンジアミド。
【０１８０】
【化６４】
0003621884.tif 000042
【０１８１】
実施例４の方法により、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］−２−プロピルヘキサン酸（（実施例７）１３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の塩酸ヒドロキシルアミン（４５．９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）との２０℃で５時間の反応、引き続く同様な必要な手順、及び粗産物のエーテルでの摩砕により、表題化合物（６４ｍｇ，４９％）を無色の固体として得た。
【０１８２】
Ｒｆ０．３１（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）。
【０１８３】
【化６５】
0003621884.tif 000043
【０１８４】
実施例９。
（Ｎ４，３Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−［３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）プロピル］ブタンジアミド。
【０１８５】
【化６６】
0003621884.tif 000044
【０１８６】
ナトリウムメトキシド（３５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１ｍＬ）中の無水塩酸ヒドロキシアミン（４５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の窒素中で加えた。混合物を２時間撹拌し、そして無水メタノール（１ｍＬ）で洗浄しながら、Ａｒｂｏｃｅｌ濾過助剤のパッドを通して急速に濾過した。（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−フルオロ−４−フェノキシ）フェニル］ペンタンアミド（調製例１５）（１０３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１ｍＬ）と共に加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣を、最初にメタノール：水＝４：１で溶出したＣ１８シラン化シリカゲル（４０−６３μ）で、そして次いで通常相のシリカゲル（ジクロロメタン：メタノールで勾配溶出）のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。産物を無色の固体（２５ｍｇ，２６％）として得た。
【０１８７】
ＭＰ９０−９５℃。
Ｒｆ０．３８（ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）。
【０１８８】
【化６７】
0003621884.tif 000045
【０１８９】
実施例１０。
（Ｎ４，３Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド。
【０１９０】
【化６８】
0003621884.tif 000046
【０１９１】
実施例９の方法により、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（調製例１６）（４４０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミンと、室温で１８時間反応させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シラン化シリカゲル（４０−６３μ）メタノール：水＝４：１次いで５：１で溶出）で精製して、無色の固体（３３９ｍｇ，８１％）を得た。
【０１９２】
ＭＰ９５−９７℃。
Ｒｆ０．１６（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）。
【０１９３】
【化６９】
0003621884.tif 000047
【０１９４】
実施例１１。
（２Ｒ）−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−２−｛３−［３−フルオロ−（４フェニル）フェニル］プロピル｝−（Ｎ４−ヒドロキシ）ブタンジアミド。
【０１９５】
【化７０】
0003621884.tif 000048
【０１９６】
ａ）  実施例２の方法により、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−フルオロ−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸（調製例１７）（４２６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：イソプロパノールで勾配溶出）による粗産物の精製、引き続くエーテル及び酢酸エチルでの摩砕により、（２Ｒ）−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−２−｛３−［３−フルオロ−（４フェニル）フェニル］プロピル｝−（Ｎ４−３−プロペニルオキシ）ブタンジアミド（２６０ｍｇ，５５％）を白色の固体として得た。
【０１９７】
ＭＰ１８２−１８６℃。
Ｒｆ０．３２（ヘキサン：イソプロパノール＝１０：１）。
【０１９８】
【化７１】
0003621884.tif 000049
【０１９９】
ｂ）  実施例２の方法により、（２Ｒ）−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−２−｛３−［３−フルオロ−（４フェニル）フェニル］プロピル｝−（Ｎ４−３−プロペニルオキシ）ブタンジアミド（２１０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、エタノール／水（４：１，５ｍＬ）中のギ酸アンモニウム（１１０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）とパラジウム触媒作用下、還流で２時間反応させた。必要な手順後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液で勾配溶出）及びエタノールでの摩砕により精製して、（２Ｒ）−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−２−｛３−［３−フルオロ−（４フェニル）フェニル］プロピル｝−（Ｎ４−ヒドロキシ）ブタンジアミド（１２０ｍｇ，６１％）を無色の固体として得た。
【０２００】
Ｒｆ０．２５（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）。
【０２０１】
【化７２】
0003621884.tif 000050
【０２０２】
実施例１２。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−（２Ｓ）−エトキシ−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸。
【０２０３】
【化７３】
0003621884.tif 000051
【０２０４】
水酸化リチウム一水塩（３０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン：水＝３：２（１０ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−エトキシ−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸メチル（調製例１８）（３８４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁物に加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を１Ｍ塩酸で酸性化し、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。エーテルで摩砕して、表題化合物（１９６ｍｇ，５２％）を無色の固体として得た。
【０２０５】
【化７４】
0003621884.tif 000052
【０２０６】
実施例１３。
Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（３Ｓ）−エトキシ−（Ｎ４−ヒドロキシ）−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド。
【０２０７】
【化７５】
0003621884.tif 000053
【０２０８】
Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタニニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（１６４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−エトキシ−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸（実施例１２）（１６９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃の窒素中で加えた。６０分後、塩酸ヒドロキシルアミン（６０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）続いてジイソプロピルエチルアミン（８１μＬ，０．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌し、エーテルで希釈し、そして水で洗浄した。水層をエーテル（２回）及び酢酸エチルで抽出した。混合した有機溶液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーの繰り返し（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９７．５：２．５：０．５、次いで９６：４：０．５で溶出）で精製して、表題化合物を無色の泡状物（２０ｍｇ，１１％）として得た。
【０２０９】
Ｒｆ０．２５（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）。
【０２１０】
【化７６】
0003621884.tif 000054
【０２１１】
実施例１４。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸。
【０２１２】
【化７７】
0003621884.tif 000055
【０２１３】
実施例１の方法により、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例１９）（５３５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、室温で２時間処理した。残渣をトルエンに溶解し、そして減圧下で濃縮（２回）し、そして酢酸エチルから再結晶して、無色の固体を得た（３８７ｍｇ，８０％）。
【０２１４】
ＭＰ１８４−１８６℃（酢酸エチルから）。
Ｒｆ０．４７（ヘキサン／エーテル／酢酸＝５０：５０：１）。
【０２１５】
【化７８】
0003621884.tif 000056
【０２１６】
実施例１５。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）ヘキサン酸。
【０２１７】
【化７９】
0003621884.tif 000057
【０２１８】
実施例１の方法により、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２１）（６６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、室温で３時間処理した。残渣をトルエンに溶解し、そして減圧下で濃縮（２回）し、そして酢酸エチルから再結晶化して、無色の固体（３２６ｍｇ，５４％）を得た。母液の再結晶化により更に１０７ｍｇ（１８％）を得た。
【０２１９】
ＭＰ１５５．５−１５７．５℃（酢酸エチルから）。
Ｒｆ０．３４（ヘキサン／エーテル／酢酸＝５０：５０：１）。
【０２２０】
【化８０】
0003621884.tif 000058
【０２２１】
実施例１６。
（２Ｒ）−Ｎ−１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−２−｛３−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］プロピル｝−（Ｎ−４−ヒドロキシ）ブタンジアミド。
【０２２２】
【化８１】
0003621884.tif 000059
【０２２３】
ａ）  実施例２の方法により、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸（実施例１４）（３４７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（８１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１で溶出）による粗産物の精製、引き続くエーテル及び酢酸エチルでの摩砕により、（２Ｒ）−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−２−｛３−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］プロピル｝−（Ｎ４−３−プロペニルオキシ）ブタンジアミド（３０６ｍｇ，８０％）を、白色固体として得た。
【０２２４】
ＭＰ１１７−１２０℃。
Ｒｆ０．２８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。
【０２２５】
【化８２】
0003621884.tif 000060
【０２２６】
ｂ）  （２Ｒ）−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−２−｛３−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］プロピル｝−（Ｎ４−３−プロペニルオキシ）ブタンジアミド（３００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（３００ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物を、熱エタノール／水（４：１，６ｍＬ）中に溶解し、無色の溶液を得た。エタノール／水（４：１，２ｍＬ）中の酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９．６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を還流下で６０分間加熱した。冷却後、褐色の溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シラン化シリカゲル（４０−６３μ）、メタノール：水＝４：１で溶出）で精製し、次いでジイソプロピルエーテルで摩砕して、（２Ｒ）−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−２−｛３−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］プロピル｝−（Ｎ４−ヒドロキシ）ブタンジアミド（２２６ｍｇ，８０％）を白色の固体として得た。
【０２２７】
ＭＰ９２−９６℃。
Ｒｆ０．５７（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）。
【０２２８】
【化８３】
0003621884.tif 000061
【０２２９】
実施例１７及び１８。
（Ｎ４，３Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−｛３−［４−（４−シアノフェニル）−３−メチルフェニル］プロピル｝ブタンジアミド及び（Ｎ４，３Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−｛３−［４−（４−ヒドロキシアミジノ）フェニル−３−メチルフェニル］プロピル｝ブタンジアミド。
【０２３０】
【化８４】
0003621884.tif 000062
【０２３１】
実施例９の方法により、（２Ｒ）−５−｛［４−（４−シアノフェニル）−３−メチル］フェニル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタンアミド（調製例２２）（３８４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミンと、室温で１８時間反応させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シラン化シリカゲル（４０−６３μ）、メタノール：水＝７０：３０次いで８０：２０で溶出）で精製し、二つの画分を得た。
【０２３２】
最初の溶出産物は、（Ｎ４，３Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−｛３−［４−（４−シアノフェニル）−３−メチルフェニル］プロピル｝ブタンジアミド、Ｒｆ０．３８（ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）、と同定され、ジイソプロピルエーテルでの摩砕により白色の固体（１１５ｍｇ，３１％）を得た。
【０２３３】
【化８５】
0003621884.tif 000063
【０２３４】
第２の溶出産物は、白色固体（８４ｍｇ，２１％）の、（Ｎ４，３Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−｛３−［４−（４−ヒドロキシアミジノ）フェニル−３−メチルフェニル］プロピル｝ブタンジアミド、Ｒｆ０．２０（ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）と同定された。
【０２３５】
【化８６】
0003621884.tif 000064
【０２３６】
実施例１９。
（Ｎ４，３Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−｛３−［４−（３−シアノフェニル）−３−メチルフェニル］プロピル｝ブタンジアミド。
【０２３７】
【化８７】
0003621884.tif 000065
【０２３８】
ナトリウムメトキシド（４３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１ｍＬ）中の無水塩酸ヒドロキシルアミン（５６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の窒素中で加えた。混合物を２．５時間撹拌し、そしてＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤のパッドを通して急速に濾過し、無水メタノール（１ｍＬ）で洗浄した。無水メタノール（１ｍＬ）中の、（２Ｒ）−５−｛［４−（３−シアノフェニル）−３−メチル］フェニル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタンアミド（調製例２４）（１２３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、混合物に４℃で加え、そして１５分間撹拌した。混合物を室温まで暖め、そして９時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シラン化シリカゲル（４０−６３μ）、メタノール：水＝３：１で溶出）で精製した。残渣をエタノールと、次いで酢酸エチルと共沸させ、そしてジイソプロピルエーテルで摩砕して、表題化合物を非結晶性の白色固体（５８ｍｇ，４８％）として得た。明確な融点は得られなかった。
【０２３９】
Ｒｆ０．１１（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）。
【０２４０】
【化８８】
0003621884.tif 000066
【０２４１】
実施例２０。
（２Ｒ）−２−｛３−［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチルフェニル］プロピル｝−（Ｎ４，３Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ブタンジアミド。
【０２４２】
【化８９】
0003621884.tif 000067
【０２４３】
実施例１９の方法により、（２Ｒ）−５−｛［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル］フェニル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタンアミド（調製例２６）（１２６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミンと、室温で１３時間反応させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シラン化シリカゲル（４０−６３μ）、メタノール：水＝３：２で溶出）で精製した。残渣をエタノールと、次いで酢酸エチルと共沸させ、そしてジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物を白色固体（７４ｍｇ，６０％）として得た。
【０２４４】
ＭＰ８５−１００℃。
Ｒｆ０．０４（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）。
【０２４５】
【化９０】
0003621884.tif 000068
【０２４６】
実施例２１。
（３Ｒ）−３−［（｛（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−［（１Ｓ）−２−メチル］−１−プロピル｝アミノ）カルボニル］−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸。
【０２４７】
【化９１】
0003621884.tif 000069
【０２４８】
実施例１の方法により、（３Ｒ）−３−［（｛（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−［（１Ｓ）−２−メチル］−１−プロピル｝アミノ）カルボニル］−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２８）（７００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、室温で４時間処理した。残渣をトルエンと共沸させ（２回）、そしてジエチルエーテルから再結晶化して、表題化合物を無色の固体（５０６ｍｇ，７９％）として得た。
【０２４９】
ＭＰ１４１−１４４℃。
Ｒｆ０．２８（ペンタン：酢酸エチル：酢酸＝５０：５０：１）。
【０２５０】
【化９２】
0003621884.tif 000070
【０２５１】
実施例２２。
（３Ｒ）−３−（｛［（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−（１Ｓ）−２−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸。
【０２５２】
【化９３】
0003621884.tif 000071
【０２５３】
実施例１の方法により、（３Ｒ）−３−（｛［（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−（１Ｓ）−２−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例３０）（９２０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、室温で４時間処理した。残渣をトルエンと共沸させ（２回）、そしてジエチルエーテルから再結晶化して、表題化合物を無色の固体（６６５ｍｇ，７９％）として得た。
【０２５４】
ＭＰ１５２−１５７℃。
Ｒｆ０．２７（ペンタン：酢酸エチル：酢酸＝５０：５０：１）。
【０２５５】
【化９４】
0003621884.tif 000072
【０２５６】
実施例２３。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛［（１Ｒ）−１−（４−ピリジル）エチルアミノ］カルボニル｝プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸塩酸塩。
【０２５７】
【化９５】
0003621884.tif 000073
【０２５８】
塩化水素ガスを、ジオキサン（１５ｍＬ）中の、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛［（１Ｒ）−１−（４−ピリジル）エチルアミノ］カルボニル｝プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例３１）（２８５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の窒素中で飽和するまで泡状で流した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物を白色固体（３９０ｍｇ，８８％）として得た。
【０２５９】
ＭＰ１３２℃（分解）。
Ｒｆ０．１６（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝７５：２５：１）。
【０２６０】
【化９６】
0003621884.tif 000074
【０２６１】
実施例２４。
Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（［（１Ｒ）−１−（３−ピリジル）エチルアミノ］カルボニル）プロピル］−（Ｎ４−ヒドロキシ）−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド。
【０２６２】
【化９７】
0003621884.tif 000075
【０２６３】
ａ） 実施例２の方法によって、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛［（１Ｒ）−１−（３−ピリジル）エチルアミノ］カルボニル｝プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸（調製例３２）（３３０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（７６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と反応させた。熱酢酸エチルからの再結晶化による粗産物の精製により、Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（［（１Ｒ）−１−（３−ピリジル）エチルアミノ］カルボニル）プロピル］−（Ｎ４−３−プロペニルオキシ）−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド（２１９ｍｇ，６４％）を白色固体として得た。
【０２６４】
ＭＰ１８７−１８９℃。
Ｒｆ０．２１（酢酸エチル）。
【０２６５】
【化９８】
0003621884.tif 000076
【０２６６】
ｂ） 実施例２の方法により、Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（［（１Ｒ）−１−（３−ピリジル）エチルアミノ］カルボニル）プロピル］−（Ｎ４−３−プロペニルオキシ）−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド（２１９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、エタノール／水（４：１，８ｍＬ）中の、ギ酸アンモニウム（２３０ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）と、パラジウムの触媒作用下、還流で１．２５時間反応させた。必要な手順後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シラン化シリカゲル（４０−６３μ）、メタノール：水＝４：１で溶出）で精製し、ジイソプロピルエーテルで摩砕して、Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（［（１Ｒ）−１−（３−ピリジル）エチルアミノ］カルボニル）プロピル］−（Ｎ４−ヒドロキシ）−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド（１２２ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。
【０２６７】
ＭＰ１１２−１１４℃。
Ｒｆ０．３３（Ｃ１８シラン化シリカゲル、メタノール：水＝５：１）。
【０２６８】
【化９９】
0003621884.tif 000077
【０２６９】
実施例２５。
（Ｎ４，３Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−ピリジル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド。
【０２７０】
【化１００】
0003621884.tif 000078
【０２７１】
（Ｒ）−（＋）−１−（４−ピリジル）エチルアミンを、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７３，９５，８１１の方法により、ラセミ体アミン、［α］Ｄ２０＝−１６．７°（ｃ＝０．２０，Ｈ２Ｏ）、の（−）−酒石酸塩の再結晶化により調製した。遊離塩基は、酒石酸塩を、塩化ナトリウムで飽和された水酸化ナトリウム水溶液の過剰量に溶解させ、そしてジクロロメタンで数回抽出することにより遊離させた。遊離塩基は精製せずに直ちに使用した。
【０２７２】
ａ） ７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシｔｒｉｓ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２０８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中の、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（カルボキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（調製例３３）（１９８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ピリジル）エチルアミン（４９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及びコリジン（５３μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃の窒素中で加えた。１時間後、溶液を２０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中に注ぎ、固体塩化ナトリウムを加え、相を分離した。各層を分離し、そして有機層を５％の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（２×７５ｍＬ）、更に固体塩化ナトリウムを加えた。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：５で勾配溶出）で精製して、固体を得て、それをジイソプロピルエーテルで摩砕して、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−ピリジル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（１０４ｍｇ，４３％）を白色固体として得た。
【０２７３】
ＭＰ１６７−１７０℃。
Ｒｆ０．１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）。
【０２７４】
【化１０１】
0003621884.tif 000079
【０２７５】
ｂ） 実施例１９の方法により、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−ピリジル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（上記、ａ）より）（８６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミンと、室温で１８時間反応させた。溶液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シラン化シリカゲル（４０−６３μ）、メタノール：水＝３：１で溶出）で精製した。残渣をエタノールと、次いで酢酸エチルと共沸させ、そしてジイソプロピルエーテルで摩砕して、表題化合物を白色固体（４５ｍｇ，５６％）として得た。
【０２７６】
ＭＰ１００−１１０℃。
Ｒｆ０．１０（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）。
【０２７７】
【化１０２】
0003621884.tif 000080
【０２７８】
実施例２６。
（Ｎ４，３Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−（３−ピリジル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド。
【０２７９】
【化１０３】
0003621884.tif 000081
【０２８０】
（Ｒ）−（＋）−１−（３−ピリジル）エチルアミンを、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７３，９５，８１１の方法により、ラセミ体アミン、［α］Ｄ２０＝−２０．１°（ｃ＝１．６７，Ｈ２Ｏ）、の（−）−酒石酸塩の再結晶化により調製した。遊離塩基は、酒石酸塩を、塩化ナトリウムで飽和した１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の過剰量に溶解させ、そしてジクロロメタンで数回抽出することにより遊離させた。遊離塩基は精製せずに直ちに使用した。
【０２８１】
ａ） 実施例２５（ａ）の方法により、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（カルボキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（調製例３３）（８６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（＋）−１−（３−ピリジル）エチルアミン遊離塩基（４９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と、室温で３時間反応させ、引き続く同様な必要な手順及び粗産物をジイソプロピルエーテルで摩砕して、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−（３−ピリジル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（１６５ｍｇ，６９％）を白色固体として得た。
【０２８２】
ＭＰ１７２−１７６℃。
Ｒｆ０．１０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）。
【０２８３】
【化１０４】
0003621884.tif 000082
【０２８４】
ｂ） 実施例１９の方法により、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−（３−ピリジル）エチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（上記、ａ）より）（１４２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミンと、室温で１７時間反応させた。溶液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シラン化シリカゲル（４０−６３μ）、メタノール：水＝６０：４０から８０：２０で勾配溶出）で精製して、淡黄褐色の固体を得た。この固体を再度逆相クロマトグラフィー（メタノール：水＝７５：２５で溶出）で精製した。産物をエタノールと、次いで酢酸エチルと共沸させ、そしてジイソプロピルエーテルで摩砕して、表題化合物を白色の固体（５０ｍｇ，３６％）として得た。
【０２８５】
ＭＰ８５−９５℃。
Ｒｆ０．１１（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）。
【０２８６】
【化１０５】
0003621884.tif 000083
【０２８７】
実施例２７。
（Ｎ４，３Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド。
【０２８８】
【化１０６】
0003621884.tif 000084
【０２８９】
ａ） 実施例２５（ａ）の方法により、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（カルボキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（調製例３３）（１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と、室温で３時間反応させた。混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）中に注ぎ、そして０．５Ｍのリン酸二水素ナトリウム水溶液で洗浄した（２×５０ｍＬ）（固体塩化ナトリウムを加えて、相分離した）。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣油状物をジエチルエーテルで摩砕して、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（８０ｍｇ，４３％）を白色の固体として得た。
【０２９０】
ＭＰ２０６−２０９℃。
Ｒｆ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝５０：５０：１）。
【０２９１】
【化１０７】
0003621884.tif 000085
【０２９２】
ｂ） 実施例１９の方法により、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（上記、ａ）より）（６６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミンと、室温で１７時間反応させた。溶液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シラン化シリカゲル（４０−６３μ）、メタノール：水＝６０：４０から８０：２０で勾配溶出）で精製した。残渣をエタノールと、次いで酢酸エチルと共沸させ、そしてジイソプロピルエーテルで摩砕して、表題化合物を淡黄褐色の固体（３５ｍｇ，５４％）として得た。
【０２９３】
ＭＰ８０−９０℃。
Ｒｆ０．０６（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）。
【０２９４】
【化１０８】
0003621884.tif 000086
【０２９５】
実施例２８。
（Ｎ４，３Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド。
【０２９６】
【化１０９】
0003621884.tif 000087
【０２９７】
ａ）  実施例２５（ａ）の方法により、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（カルボキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（調製例３３）（１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（−）−１−アミノインダン（４０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と、室温で３時間反応させた。混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）中に注ぎ、そして０．５Ｍのリン酸二水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）及び５％の重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した（固体塩化ナトリウムを加えて、相分離した）。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から２：１で勾配溶出）で精製し、そして次いでジイソプロピルエーテルで摩砕して、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミドを、白色の固体（１３５ｍｇ，７４％）として得た。
【０２９８】
Ｒｆ０．７６（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝５０：５０：１）。
【０２９９】
【化１１０】
0003621884.tif 000088
【０３００】
ｂ）  実施例１９の方法により、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（上記、ａ）より）（１０５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミンと室温で１７時間反応させた。溶液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シラン化シリカゲル（４０−６３μ）、メタノール：水＝６０：４０から８５：１５で勾配溶出）で精製した。残渣をエタノールと、次いで酢酸エチルと共沸させ、そしてジイソプロピルエーテルで摩砕して、表題化合物を淡黄褐色の固体（６０ｍｇ，６０％）として得た。
【０３０１】
ＭＰ１００−１２０℃。
Ｒｆ０．１０（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）。
【０３０２】
【化１１１】
0003621884.tif 000089
【０３０３】
実施例２９。
（Ｎ４，３Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−｛３−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］プロピル｝ブタンジアミド。
【０３０４】
【化１１２】
0003621884.tif 000090
【０３０５】
ａ）  実施例２５（ａ）の方法により、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（カルボキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（調製例３３）（１９８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチルアミン（６１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と、室温で３時間反応させた。混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）中に注ぎ、そして０．５Ｍのリン酸二水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）及び５％の重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した（固体塩化ナトリウムを加えて、相分離した）。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１で勾配溶出）で精製し、そしてジイソプロピルエーテルで摩砕して、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミドを、白色の固体（１７２ｍｇ，６８％）として得た。
【０３０６】
Ｒｆ０．５３（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝５０：５０：１）。
【０３０７】
【化１１３】
0003621884.tif 000091
【０３０８】
ｂ）  実施例９の方法により、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（上記、ａ）より）（１４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミンと室温で１７時間反応させた。溶液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シラン化シリカゲル（４０−６３μ）、メタノール：水＝３：１で溶出）で精製した。残渣をエタノールと、次いで酢酸エチルと共沸させ、そしてジイソプロピルエーテルで摩砕して、表題化合物を白色の固体（１０９ｍｇ，８２％）として得た。
【０３０９】
ＭＰ１００−１１０℃。
Ｒｆ０．０７（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）。
【０３１０】
【化１１４】
0003621884.tif 000092
【０３１１】
実施例３０。
（Ｎ４，３Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−｛３−［（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）プロピル］｝ブタンジアミド。
【０３１２】
【化１１５】
0003621884.tif 000093
【０３１３】
ａ）  実施例２５（ａ）の方法により、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（カルボキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）プロピル］ペンタンアミド（調製例３４）（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（３５μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）と室温で２．５時間反応させた。混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）中に注ぎ、そして０．５Ｍのリン酸二水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した（固体塩化ナトリウムを加えて、相分離した）。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３５：６５で溶出）で精製して、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）プロピル］ペンタンアミドを、白色の固体（１３３ｍｇ，７６％）として得た。
【０３１４】
Ｒｆ０．４９（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝５０：５０：１）。
【０３１５】
【化１１６】
0003621884.tif 000094
【０３１６】
ｂ）  実施例１９の方法により、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）プロピル］ペンタンアミド（上記、ａ）より）（１３３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン（５９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）と室温で１８時間反応させた。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シラン化シリカゲル（４０−６３μ）、メタノール：水＝３：２から４：１で勾配溶出）で精製し、次いでジイソプロピルエーテルで摩砕して、表題化合物を白色の固体（５７ｍｇ，４５％）として得た。
【０３１７】
ＭＰ９８−１００℃。
Ｒｆ０．２０（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）。
【０３１８】
【化１１７】
0003621884.tif 000095
【０３１９】
実施例３１。
（Ｎ４，３Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（２Ｒ）−２−｛３−［（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）プロピル］｝ブタンジアミド。
【０３２０】
【化１１８】
0003621884.tif 000096
【０３２１】
ａ）  実施例２５（ａ）の方法により、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（カルボキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）プロピル］ペンタンアミド（調製例３４）（２２０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチルアミン（６３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）と室温で２．５時間反応させた。混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）中に注ぎ、そして０．５Ｍのリン酸二水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）及び５％の重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した（固体塩化ナトリウムを加えて、相分離した）。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０から６０：４０で勾配溶出）で精製し、白色の固体を得て、それを再度フラッシュクロマトグラフィー（ｓｏｒｂｓｉｌ  Ｃ６０，（２０−４０μ）シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル３５：６５で溶出）により精製して、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）プロピル］ペンタンアミドを、白色の固体（１９１ｍｇ，６９％）として得た。
【０３２２】
Ｒｆ０．３７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０３２３】
【化１１９】
0003621884.tif 000097
【０３２４】
ｂ）  実施例１９の方法により、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）プロピル］ペンタンアミド（上記、ａ）より）（１９１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミンと室温で１７時間反応させた。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シラン化シリカゲル（４０−６３μ）、メタノール：水＝６０：４０から７０：３０で勾配溶出）で精製し、そしてついでジイソプロピルエーテルで摩砕して、表題化合物を白色の固体（８１ｍｇ，４４％）として得た。
【０３２５】
ＭＰ８２−８９℃。
Ｒｆ０．４０（ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）。
【０３２６】
【化１２０】
0003621884.tif 000098
【０３２７】
実施例３２。
（２Ｒ）−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（Ｎ４−ヒドロキシ）−２−｛３−［３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル］プロピル｝ブタンジアミド。
【０３２８】
【化１２１】
0003621884.tif 000099
【０３２９】
ａ）  実施例２の方法により、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）ヘキサン酸（実施例１５）（６０３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：２で勾配溶出）による粗産物の精製、引き続く再度のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９５：５：０．５で溶出）により、（２Ｒ）−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−２−｛３−［３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル］プロピル｝−（Ｎ４−３−プロペニルオキシ）ブタンジアミド（３９７ｍｇ，６０％）を無色の泡状物として得た。
【０３３０】
ＭＰ７６−７９℃。
Ｒｆ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。
【０３３１】
【化１２２】
0003621884.tif 000100
【０３３２】
ｂ）  実施例２の方法により、（２Ｒ）−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−２−｛３−［３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル］プロピル｝−（Ｎ４−３−プロペニルオキシ）ブタンジアミド（３８０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、エタノール／水（４：１，１０ｍＬ）中のギ酸アンモニウム（３６６ｍｇ，５．８０ｍｍｏｌ）と、パラジウムの触媒作用下、還流で１時間反応させた。必要な手順後、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（４０−６３μのＣ１８シラン化シリカゲル、メタノール：水＝４：１で溶出）で精製して、（２Ｒ）−Ｎ１−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−（Ｎ４−ヒドロキシ）−２−｛３−［３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル］プロピル｝ブタンジアミド（２６０ｍｇ，７３％）を無色の固体として得た。
【０３３３】
ＭＰ１６６−１６８℃。
Ｒｆ０．２９（逆相ｔｌｃ、メタノール：水＝４：１）。
【０３３４】
【化１２３】
0003621884.tif 000101
【０３３５】
調製例１。
（２Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ブタンアミド，塩酸塩。
【０３３６】
【化１２４】
0003621884.tif 000102
【０３３７】
ａ）  Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５．４７ｇ，１８５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の、Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−カルボキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４．７ｇ，１５０ｍｍｏｌ）（Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ｊ．Ｐｏｓｐｉｓｅｋ，Ｋ．Ｂｌａｈａ，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７７，４２，１０６９−７６）及び１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール水和物（２２．３ｇ，１６５ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、４℃の窒素中で加えた。１時間後、（Ｒ）−（１−フェニル）エチルアミン（１９．１４ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を、引き続いてＮ−メチルモルホリン（１６．７ｇ，１６５ｍｍｏｌ）を加えた。更に３０分後、混合物を室温まで温まらせた。室温で１７時間後、混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）間に分配した。有機層を５％クエン酸水溶液（２×４００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ブタンアミド（４７．５ｇ，９４％）を無色の固体として得た。
【０３３８】
ＭＰ１６６−１６９℃。
Ｒｆ０．７（ヘキサン：エーテル：酢酸＝３０：７０：１）。
【０３３９】
【化１２５】
0003621884.tif 000103
【０３４０】
ｂ）  （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ブタンアミド（４６．４ｇ，１３９ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（６００ｍＬ）及びジオキサン（１５０ｍＬ）の混合物に溶解し、そして４℃に冷却した。塩化水素を撹拌しながら飽和溶液が形成されるまで泡状で溶液に通した。４℃で４時間撹拌後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで摩砕し、そして濾過して、表題化合物（３８．０ｇ，１００％）を得た。
【０３４１】
Ｒｆ０．４６（ヘキサン／イソプロパノール／濃アンモニア水溶液＝８０：２０：１）。
【０３４２】
【化１２６】
0003621884.tif 000104
【０３４３】
調製例２。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサ５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０３４４】
【化１２７】
0003621884.tif 000105
【０３４５】
Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（４．２１ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の、（２Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］ペンタ４−エン酸（Ａ．Ｌ．Ｃａｓｔｅｌｈａｎｏ，Ｓ．Ｌ．Ｂｅｎｄｅｒ，Ｊ．Ｇ．Ｄｅａｌ，Ｓ．Ｈｏｒｎｅｒ，Ｔ．Ｊ．Ｌｉａｋ，Ｚ．Ｙｕａｎ，国際特許出願公開ＷＯ９６／１６０２７（１９９６））（３．８０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２．４９ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、４℃の窒素中で加えた。１時間後、（２Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ブタンアミド塩酸塩（調製例１）（５．１０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を、引き続いてジイソプロピルエチルアミン（２．４２ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。更に３０分後、混合物を室温まで温まらせた。室温で１７時間後、混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）間に分配した。水層を重炭酸ナトリウムで飽和し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機溶液を減圧下で濃縮し、残渣をエーテル（５００ｍＬ）に溶解し、そして水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をペンタンで摩砕し、濾過し、乾燥して、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサ５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．７０ｇ，８８％）を無色の固体として得た。
【０３４６】
ＭＰ１２３−１２６℃。
Ｒｆ０．１６（ヘキサン：イソプロパノール＝９８：２）。
【０３４７】
【化１２８】
0003621884.tif 000106
【０３４８】
調製例３。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０３４９】
【化１２９】
0003621884.tif 000107
【０３５０】
ａ）  無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、酢酸パラジウム（５２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びトリ−（２−メチルフェニル）ホスフィン（１４１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、クリーム色の懸濁物が形成されるまで、室温で１分間超音波処理した。この懸濁物をパスツールピペットで、無水アセトニトリル（１５ｍＬ）中の、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサ５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２）（８６１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−フェニルブロモベンゼン（Ｍ．Ｇｏｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｃ．Ｐｅｒｎｅｒｔ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２６，４８，１３７２−８４，及び調製例１９Ｂも参照）（１．３２ｇｍ，５．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２８ｍＬ，９．２９ｍｍｏｌ）の撹拌された混合溶液に窒素中で加えた。混合物を窒素で置換し、次いで還流で２４時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に注ぎ、そして飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチルで勾配溶出）で精製して、主として、（３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサ５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の泡状物（１．９１ｇｍ，６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲは、（５Ｚ）及び（４Ｅ）の二つのアルケン異性体もまた存在していることを示唆していた。アルケンの混合物は、次の工程に持ち込まれた（以下のｂ参照）。
【０３５１】
Ｒｆ０．５２（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９：１）。
【０３５２】
【化１３０】
0003621884.tif 000108
【０３５３】
ｂ）  エタノール（８０ｍＬ）中の、（３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサ５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９１ｇｍ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、木炭上の１０％パラジウム（１２０ｍｇ）で、３バール及び２０℃で１６時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０７ｇｍ，１０８％）を無色の泡状物として得て、それを精製せずに次の工程に持ち込んだ（実施例１参照）。
【０３５４】
Ｒｆ０．５２（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９：１）。
【０３５５】
【化１３１】
0003621884.tif 000109
【０３５６】
実施例３３／調製例４。
（３Ｒ）−６−［（３−クロロ−４−フェニル）フェニル］−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサン酸。
【０３５７】
【化１３２】
0003621884.tif 000110
【０３５８】
ａ）  無水アセトニトリル（１ｍＬ）中の、酢酸パラジウム（２４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びトリ−（２−メチルフェニル）ホスフィン（６１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、クリーム色の懸濁物が形成されるまで、室温で１分間超音波処理した。この懸濁物をパスツールピペットで、無水アセトニトリル（３ｍＬ）中の、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサ５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２）（８６１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（３−クロロ−４−フェニル）フェニル（調製例９）（７４０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４２０μＬ，３．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素中で加えた。混合物を窒素で置換し、次いで還流で２２時間加熱した。次いで更に、以下の量の試薬及び触媒を加え：トリフルオロメタンスルホン酸（３−クロロ−４−フェニル）フェニル（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２０μＬ，３．０ｍｍｏｌ）酢酸パラジウム（３５ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）及びトリ−（２−メチルフェニル）ホスフィン（８９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、そして更に８時間加熱を続けた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝９：１で溶出）で精製して、主として（３Ｒ，５Ｅ）−６−［３−クロロ−（４−フェニル）フェニル］−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサ５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色の泡状物（９３６ｍｇ，７６％）として得た。１Ｈｎｍｒは、（５Ｚ）及び（４Ｅ）の二つのアルケン異性体もまた存在することを示唆していた。アルケンの混合物は次の工程に持ち込まれた（以下のｂを参照）。
【０３５９】
Ｒｆ０．１４（トルエン：酢酸エチル＝１０：１）。
【０３６０】
【化１３３】
0003621884.tif 000111
【０３６１】
ｂ）  トルエン（１５ｍＬ）中の、（３Ｒ，５Ｅ）−６−［３−クロロ−（４−フェニル）フェニル］−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサ５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３６ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１．４１ｇｍ，７．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素中の還流で４時間撹拌した。冷却後、混合物をエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）、０．５Ｍ塩酸（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで勾配溶出）で精製して、（３Ｒ）−６−［３−クロロ−（４−フェニル）フェニル］−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０１ｍｇ，７４％）を無色の泡状物として得た。
【０３６２】
Ｒｆ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）。
【０３６３】
【化１３４】
0003621884.tif 000112
【０３６４】
ｃ）  （３Ｒ）−６−［３−クロロ−（４−フェニル）フェニル］−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、そして窒素中の氷水浴中で冷却した。塩化水素ガスを、撹拌された溶液を通して、飽和するまで、１５分間泡状で流した。溶液を３時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、そして減圧下で濃縮することを３回繰り返し、無色のゴム状物を得て、それをヘキサン及び酢酸エチルを加えて結晶化した。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから白色の固体を再結晶させて、表題化合物（３２５ｍｇ，５４％）を得た。
【０３６５】
ＭＰ１５４−１５５．５℃。
Ｒｆ０．３８（エーテル：ヘキサン：酢酸＝７０：３０：１）。
【０３６６】
【化１３５】
0003621884.tif 000113
【０３６７】
実施例３４／調製例５。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ヘキサン酸。
【０３６８】
【化１３６】
0003621884.tif 000114
【０３６９】
ａ）  酢酸パラジウム（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及びトリ−（２−メチルフェニル）ホスフィン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、無水アセトニトリル（３ｍＬ）中の、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサ５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２）（７００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−フェノキシ−ブロモベンゼン（調製例１０）（４７９ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３４０μＬ，２．４３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素中で加えた。混合物を窒素で置換し、次いで還流で１４時間加熱した。更に酢酸パラジウム（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及びトリ−（２−メチルフェニル）ホスフィン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を更に９時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１で溶出）で精製して、主として、（３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ヘキサ５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色の油状物（９４９ｍｇ）として得た。１Ｈｎｍｒは、（５Ｚ）及び（４Ｅ）の二つのアルケン異性体も、アルケン出発物質（１０％）と共にまた存在していることを示唆していた。アルケンの混合物は、次の工程に持ち込まれた（以下のｂ参照）。
【０３７０】
Ｒｆ０．２４（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０３７１】
【化１３７】
0003621884.tif 000115
【０３７２】
ｂ）  メタノール（１０ｍＬ）中の、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４９ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（４７４ｍｇ，７．５１ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）の溶液を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７６ｍｇ，９２％）を、無色の泡状物として得て、それを精製せずに次の工程に持ち込んだ。
【０３７３】
Ｒｆ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０３７４】
【化１３８】
0003621884.tif 000116
【０３７５】
ｃ）  トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、無水ジクロロメタン（６ｍＬ）中の、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７６ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に５分間にわたって滴下によって、２０℃の窒素中で加えた。溶液を１６時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、そして減圧下で濃縮した（２回）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝７５：２５：１で溶出）により精製して、表題化合物を黄色のゴム状物（７８４ｍｇ，９８％）として得た。
【０３７６】
Ｒｆ０．２１（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝７５：２５：１）。
【０３７７】
【化１３９】
0003621884.tif 000117
【０３７８】
実施例３５／調製例６。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）ヘキサン酸。
【０３７９】
【化１４０】
0003621884.tif 000118
【０３８０】
ａ）  酢酸パラジウム（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及びトリ−（２−メチルフェニル）ホスフィン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、無水アセトニトリル（３ｍＬ）中の、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサ５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２）（５７８ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−メチル−４−フェノキシベンゼン（調製例１１）（３８４ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３００μＬ，２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素中で加えた。混合物を窒素で置換し、次いで還流で２４時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１そして次いで４：１で溶出）で精製して、主として、（３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）ヘキサ５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、オレンジ色の泡状物（６１５ｍｇ）として得た。１Ｈｎｍｒは、（５Ｚ）及び（４Ｅ）の二つのアルケン異性体も、アルケン出発物質（１０％）と共にまた存在していることを示唆していた。アルケンの混合物は次の工程の持ち込まれた（以下のｂ参照）。
【０３８１】
Ｒｆ０．５（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０３８２】
【化１４１】
0003621884.tif 000119
【０３８３】
ｂ）  メタノール（８ｍＬ）中の、（３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）ヘキサ５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３１０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム（６５ｍｇ）の溶液を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ，９０％）を泡状物として得て、それを精製せずに次の工程に持ち込んだ。
【０３８４】
Ｒｆ０．５（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０３８５】
【化１４２】
0003621884.tif 000120
【０３８６】
ｃ）  トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に５分間にわたって滴下によって、２０℃の窒素中で加えた。溶液を１時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を塩酸（２Ｍ）で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。トルエンを加えそして蒸発することを２回行って、トルエン及びトリフルオロ酢酸を不純物として含む表題化合物を、黄色のゴム状物（６４０ｍｇ）として得た。
【０３８７】
Ｒｆ０．１８（ジクロロメタン：メタノール＝９９：１）。
【０３８８】
【化１４３】
0003621884.tif 000121
【０３８９】
調製例７。
（２Ｓ，３Ｒ）−３−カルボキシ−２−エトキシ−ヘキサ４−エン酸メチル。
【０３９０】
【化１４４】
0003621884.tif 000122
【０３９１】
ａ）  ｎ−ブチルリチウム（２３．０ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，５７．５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（９．６３ｍＬ，６９．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、−７８℃の窒素中で滴下により加えた。反応フラスコを氷水浴中に１０分間置き、次いで−７８℃に再度冷却した。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、引き続いて無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のリンゴ酸（Ｓ）−ジイソプロピル（６．０ｇｍ，２７．０ｍｍｏｌ）を、滴下により加えた。混合物を−２０℃まで温まらせ、そして８時間撹拌した。混合物を次いで再度−７８℃に冷却し、そして新しく蒸留したヨウ化アリル（２．７５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を−４０℃まで温まらせ、そして３６時間撹拌した。混合物を氷で冷却した５％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０で溶出）で精製して、２−ヒドロキシ−３−（２−プロピルオキシカルボニル）−５−ヘキサン酸（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ）−イソプロピルの混合物（５．４２ｇｍ，７６％）（１４：１）を淡黄色の油状物として得た。
【０３９２】
Ｒｆ０．６３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０３９３】
【化１４５】
0003621884.tif 000123
【０３９４】
ｂ）  トリフルオロメタンスルホン酸エチル（１．４５ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−３−（２−プロピルオキシカルボニル）−５−ヘキサン酸（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ）−イソプロピル（１４：１）（１．４５ｇｍ，５．６ｍｍｏｌ）並びに２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２．８８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、そして混合物を窒素中で４５℃で５．５時間、２０℃で１８時間、そして４５℃で２４時間撹拌した。冷却した混合物をシリカゲルの短いカラムの頂部に加え、そして酢酸エチルで溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で更に精製して、２−エトキシ−３−（２−プロピルオキシカルボニル）−５−ヘキサン酸（２Ｓ，３Ｒ）−イソプロピル（６２７ｍｇ，３９％）を得た。
【０３９５】
Ｒｆ０．６２（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）。
【０３９６】
【化１４６】
0003621884.tif 000124
【０３９７】
ｃ）  メタノール：水＝１：１（６ｍＬ）中の、２−エトキシ−３−（２−プロピルオキシカルボニル）−５−ヘキサン酸（２Ｓ，３Ｒ）−イソプロピル（５００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水塩（１５４ｍｇ，３，６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温の窒素中で２２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＮＭＲは、不完全な反応を示したので、更に水酸化リチウム一水塩（１５４ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）及びメタノール：水＝１：１（６ｍＬ）を加え、そして混合物を２０時間５０℃に加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、そしてトルエンを加えそして蒸発することを数回繰り返した。残渣を真空中で水酸化ナトリウム粒で乾燥し、そして次いで精製せずに次の工程で使用した。
【０３９８】
【化１４７】
0003621884.tif 000125
【０３９９】
ｄ）  ０℃の窒素中の、無水テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｒ）−２−エトキシ−３−（プロパ−３−エニル）ブタン二酸二リチウム（３９３ｍｇ，上記ｃ）より）の撹拌された懸濁物に、トリフルオロ酢酸無水物（２．６２ｍＬ）を、滴下で加えた。混合物を４時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。トルエンを加えそして蒸発することを数回繰り返した。得られたゴム状物を無水メタノール（２ｍＬ）に０℃で溶解し、そして一晩かけて室温まで温まらせた。溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をクエン酸二水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル間に分配させた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。混合した溶液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。主たる不純物は、（２Ｓ，３Ｓ）異性体であろうことが１Ｈ  ＮＭＲで明らかとなった。
【０４００】
Ｒｆ０．３（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９５：５：１）。
【０４０１】
【化１４８】
0003621884.tif 000126
【０４０２】
実施例３６／調製例８。
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノカルボニル）プロピル］アミノカルボニル）−２−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ヘキサン酸。
【０４０３】
【化１４９】
0003621884.tif 000127
【０４０４】
ａ）  Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｒ）−３−カルボキシ−２−エトキシ−ヘキサ−４−エン酸メチル（調製例７）（２１０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３９ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、０℃の窒素中で加えた。１時間後、（２Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ブタンアミド塩酸塩（調製例１）（２７６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を、引き続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１８μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。更に３０分後、混合物を室温まで温まらせた。室温で１７時間後、混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。水層を重炭酸ナトリウムで飽和させ、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機溶液を減圧下で濃縮し、エーテル（５０ｍＬ）に溶解し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０で溶出）で精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−エトキシ−ヘキサ−５−エン酸メチル（１８１ｍｇ，４３％）を無色の固体として得た（１Ｈ  ＮＭＲにより単一のジアステレオマー）。
【０４０５】
ＭＰ１３１−１３４℃。
Ｒｆ０．４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０４０６】
【化１５０】
0003621884.tif 000128
【０４０７】
ｂ）  無水アセトニトリル（１ｍＬ）中の、酢酸パラジウム（１２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びトリ−（２−メチルフェニル）ホスフィン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、クリーム色の懸濁物が形成されるまで、室温で１分間超音波処理した。この懸濁物をパスツールピペットで、無水アセトニトリル（１ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−エトキシ−ヘキサ−５−エン酸メチル（４１５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−フェノキシ−ブロモベンゼン（調製例１０）（４００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２８０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素中で加えた。混合物を窒素で置換し、次いで還流で１６時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に注ぎ、５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチルで勾配溶出）で精製して、主として、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−ヘキサ−５−エン酸メチルを、淡黄色の泡状物（３５９ｍｇ，６９％）として得た。１Ｈｎｍｒは、（５Ｚ）及び（４Ｅ）の二つのアルケン異性体もまた存在していることを示唆していた。アルカンの混合物は、次の工程に持ち込まれた（以下のｃを参照）。
【０４０８】
Ｒｆ０．３６（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１）。
【０４０９】
【化１５１】
0003621884.tif 000129
【０４１０】
ｃ）  エタノール（１５ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−ヘキサ−５−エン酸メチル（３５０ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液を、木炭上の１０％パラジウム（６０ｍｇ）で、３バール及び２０℃で１６時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサンに溶解し、そして蒸発して（２回）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−ヘキサン酸メチル（３６８ｍｇ，１０５％）を、無色の泡状物として得て、それを精製せずに次の工程に持ち込んだ。
【０４１１】
Ｒｆ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
【０４１２】
【化１５２】
0003621884.tif 000130
【０４１３】
ｄ）  水酸化リチウム一水塩（１１６ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を、メタノール：水＝１０：１（５ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−ヘキサン酸メチル（３６８ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を５％クエン酸水溶液で中和し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）間に分配し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１から１０：１で溶出）による精製で、表題化合物（６２ｍｇ，１８％）を無色のガラス状物、及びある程度の混合物画分として得た。これらを混合してフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝３３：６６：１から５０：５０：１で溶出）で再度精製して、表題化合物（３７ｍｇ，１１％）を白色の固体として得た。
【０４１４】
ＭＰ１８５−１８７℃。
Ｒｆ０．２３（エーテル：ヘキサン：酢酸＝７０：３０：１）。
【０４１５】
【化１５３】
0003621884.tif 000131
【０４１６】
調製例９。
トリフルオロメタンスルホン酸（３−クロロ−４−フェニル）フェニル。
【０４１７】
【化１５４】
0003621884.tif 000132
【０４１８】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７５５μＬ，４．４５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン中の、（３−クロロ−４−フェニル）フェノール（７５９ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）（国際特許出願公開ＷＯ９７／２０８１５）及び無水ピリジン（７８５μＬ，９．６５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃の窒素中で、２分間にわたって滴下により加えた。混合物を０℃で１．５時間、次いで２０℃で２．５時間撹拌した。混合物をエーテル／ヘキサン（２００ｍＬ，５０：５０）の混合物中に注ぎ、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝２０：１で溶出）で精製して、表題化合物を無色の油状物（１０６２ｍｇ，８５％）として得て、それは室温で数日間静置することにより結晶化した。
【０４１９】
ＭＰ４３−４４℃。
Ｒｆ０．２７（ヘキサン）。
【０４２０】
【化１５５】
0003621884.tif 000133
【０４２１】
調製例１０。
３−フルオロ−４−フェノキシ−ブロモベンゼン。
【０４２２】
【化１５６】
0003621884.tif 000134
【０４２３】
水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍＬ，１Ｍ，５．５ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロフェニル（０．９６ｇｍ，５．０ｍｍｏｌ）及び臭化ジフェニルヨードニウム（１．９９ｇｍ，５．５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、そして混合物を還流下で４時間加熱した。冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、そして濾過した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。暗オレンジ色の油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンで溶出）で精製して、表題化合物をオレンジ色の油状物（１．２ｇｍ，９０％）として得た。
【０４２４】
Ｒｆ０．３６（ヘキサン）。
【０４２５】
【化１５７】
0003621884.tif 000135
【０４２６】
調製例１１。
１−ヨード−３−メチル−４−フェノキシベンゼン。
【０４２７】
【化１５８】
0003621884.tif 000136
【０４２８】
水酸化ナトリウム水溶液（３３ｍＬ，１Ｍ，３３ｍｍｏｌ）を、水（１２０ｍＬ）中の、４−ヨード−２−メチルフェノール（７．０ｇｍ，２９．９ｍｍｏｌ）及び臭化ジフェニルヨードニウム（１１．８９ｇｍ，３２．９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、そして混合物を還流下で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出し、混合した抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。暗オレンジ色の油状残渣をフラッシュクロマトグラフィーの繰り返し（第１のカラムはヘキサンで溶出し、次いで第２はペンタンで溶出）で精製して、表題化合物をオレンジ色の油状物（７．８４ｇｍ，８４％）として得た。
【０４２９】
Ｒｆ０．７８（ヘキサン）。
【０４３０】
【化１５９】
0003621884.tif 000137
【０４３１】
調製例１２。
（２Ｓ，３Ｒ）−３−カルボキシ−２−プロピル−ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０４３２】
【化１６０】
0003621884.tif 000138
【０４３３】
ａ）  ｎ−ブチルリチウム（２．２ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，５．６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の、ジイソプロピルアミン（０．７３ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、−５℃の窒素中で滴下により加えた。１時間後、溶液を−７０℃に冷却し、そしてＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）（３ｍＬ）を加えた。次いで、無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の、（２Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］ペンタ−４−エン酸（５３５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を−７０℃に保ちながら、１５分間にわたって滴下により加えた。１時間撹拌後、１−ヨードプロパン（６８０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下で加え、そして混合物を−７０℃で１時間、次いで−４０℃で２時間撹拌し、そして最終的に０℃まで温まらせた。メタノール（１ｍＬ）を加え、そして混合物を５％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）及びエーテル（２００ｍＬ）間に分配した。有機層を５％クエン酸水溶液（７５ｍＬ）、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝８０：２０：２で溶出）で精製して、（２Ｒ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパ−２−イル）オキシカルボニル］−２−（３−プロペン−１−イル）ヘキサン酸（４７２ｍｇ，７４％）をジアステレオマー比９７：３の無色の油状物として得た。
【０４３４】
Ｒｆ０．３１（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝８０：２０：２）。
【０４３５】
【化１６１】
0003621884.tif 000139
【０４３６】
ｂ）  （２Ｒ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパ−２−イル）オキシカルボニル］−２−（３−プロペン−１−イル）ヘキサン酸の混合物（９３：７上記ａより）（３．０５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中に溶解し、そして、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の、リチウムジイソプロピルアミド（ｎ−ブチルリチウム（１９．２ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，４８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（７．０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）から）の撹拌された溶液に、−７０℃で３０分にわたって滴下により加えた。混合物を−１０℃まで温まらせ、３０分間撹拌し、次いで２時間で０℃まで温まらせた。溶液を次いで−７０℃に冷却し、そしてメタノール（１５ｍＬ）をシリンジで急速に加えた。混合物を室温まで温まらせ、そして５％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）及びエーテル（２００ｍＬ）間に分配した。有機層を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸で勾配溶出）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパ−２−イル）オキシカルボニル］−２−（３−プロペン−１−イル）ヘキサン酸（３．０５ｇ，１００％）を、ジアステレオマー比５８：４２の無色の油状物として得た。
【０４３７】
Ｒｆ０．３１（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝８０：２０：２）。
二つの異性体の立体化学的割り振りは、次のように行った。エタノール中の、（２Ｒ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパ−２−イル）オキシカルボニル］−２−（３−プロペン−１−イル）ヘキサン酸（比１：３）の混合物を、木炭上の１０％パラジウムで水素化し（３バール）、そして次いで乾燥ジクロロメタン／ジオキサン中の塩化水素で処理して（４℃で４時間）、文献（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｆｒａｎｃｅ）１９７５，２１８９）中で既知の（２Ｒ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジプロパ−１−イルブタン二酸の混合物（比１：３）を得た。プロトンＮＭＲスペクトル（アセトン−ｄ６）による試験は、δＨ２．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＯ２Ｈ，主異性体）及びδＨ２．５５（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＯ２Ｈ，従異性体）を示した。
【０４３８】
ｃ）  水（３５ｍＬ）及びアセトニトリル（９０ｍＬ）中の、（２Ｒ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパ−２−イル）オキシカルボニル］−２−（３−プロペン−１−イル）ヘキサン酸（３．０４ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）（ジアステレオマー比５８：４２）及び重炭酸セシウム（２．３０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で５分間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発し、そして残渣をトルエンに溶解し、そしてトルエンから蒸発することを４回繰り返した。得られたゴム状物を高真空下で３０分間乾燥し、次いで無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）に溶解した。ヨードメタン（３．４１ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を２０℃で１７時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、そしてエーテル（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）間に分配した。有機層を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパ−２−イル）オキシカルボニル］−２−（３−プロペン−１−イル）ヘキサン酸メチルの混合物を黄色の油状物（３．０ｇ，９４％）として得た。ＴＬＣ（ペンタン：エーテル＝１０：１）は、Ｒｆ０．４１及び０．３０の二つの産物のスポットを示した。
【０４３９】
ｄ）  上記ｃ）からの（２Ｒ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパ−２−イル）オキシカルボニル］−２−（３−プロペン−１−イル）ヘキサン酸メチルの混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン：エーテル＝２０：１次いで１０：１）で分離して、二つの画分を得た。第１の溶出産物は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパ−２−イル）オキシカルボニル］−２−（３−プロペン−１−イル）ヘキサン酸メチル（１．７８ｇ，５６％，Ｒｆ０．４１（ペンタン：エーテル＝１０：１））の無色の油状物として同定された。
【０４４０】
【化１６２】
0003621884.tif 000140
【０４４１】
第２の溶出産物は、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパ−２−イル）オキシカルボニル］−２−（３−プロペン−１−イル）ヘキサン酸メチル（７６０ｍｇ，２４％，Ｒｆ０．３０（ペンタン：エーテル＝１０：１））の無色の油状物として同定された。
【０４４２】
【化１６３】
0003621884.tif 000141
【０４４３】
ｅ）  無水ピリジン（５０ｍＬ）中の、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパ−２−イル）オキシカルボニル］−２−（３−プロペン−１−イル）ヘキサン酸メチル（１．４９ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）及び無水ヨウ化リチウム（１１ｇ，８２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素中の還流で１７時間加熱した。冷却後、混合物を２０％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィーの繰り返し（第１のカラムはジクロロメタン：メタノール：酢酸＝８０：２０：２で溶出、第２のカラムはヘキサン：酢酸エチル：酢酸で勾配溶出）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパ−２−イル）オキシカルボニル］−２−（３−プロペン−１−イル）ヘキサン酸（７８８ｍｇ，５６％）を、無色の油状物として得た。
【０４４４】
Ｒｆ０．３（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝８０：２０：２）。
【０４４５】
【化１６４】
0003621884.tif 000142
【０４４６】
調製例１３。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］−（２Ｓ）プロピルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０４４７】
【化１６５】
0003621884.tif 000143
【０４４８】
ａ）  調製例２の方法により、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパ−２−イル）オキシカルボニル］−２−（３−プロペン−１−イル）ヘキサン酸（３８０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ブタンアミド塩酸塩（調製例１）（４４１ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）と、４℃で１時間、そして次いで２０℃で７２時間反応させた。混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）間に分配した。水層を重炭酸ナトリウムで飽和させ、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機溶液を減圧下で濃縮し、残渣をエーテル（５００ｍＬ）に溶解し、そして水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をペンタンで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−（１−プロピル）ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７９ｍｇ，８０％）を、無色の固体として得た。
【０４４９】
ＭＰ１８０−１８３℃。
Ｒｆ０．５１（ヘキサン：イソプロパノール＝９０：１０）。
【０４５０】
【化１６６】
0003621884.tif 000144
【０４５１】
ｂ）  調製例３の方法により、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−（１−プロピル）ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、３−メチル−４−フェニルブロモベンゼン（３５６ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）と、パラジウムの触媒作用下で、無水アセトニトリル及びジメチルホルムアミド（２：５，７ｍＬ）の混合物中で、９０℃で１７時間反応させた。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルで勾配溶出）で精製して、主として、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］−２−（１−プロピル）ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色のゴム状物（４６０ｍｇ，６３％）として得た。１Ｈｎｍｒは、（５Ｚ）及び（４Ｅ）の二つのアルケン異性体もまた存在していることを示唆していた。アルケンの混合物は、次の工程に持ち込まれた（以下のｃを参照）。
【０４５２】
Ｒｆ０．４６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０４５３】
【化１６７】
0003621884.tif 000145
【０４５４】
ｃ）  エタノール（５０ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］−２−（１−プロピル）ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を、木炭上の１０％パラジウム（５０ｍｇ）で、３バール及び２０℃で１７時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルで勾配溶出）により、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］−２−（１−プロピル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９５ｍｇ，６２％）を無色の泡状物として得た。
【０４５５】
Ｒｆ０．３８（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０４５６】
【化１６８】
0003621884.tif 000146
【０４５７】
調製例１４。
（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタ−４−エンアミド。
【０４５８】
【化１６９】
0003621884.tif 000147
【０４５９】
ａ）  ジオキサン：水（５０ｍＬ，５：２）中の、（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−プロピルオキシカルボニル）−５−ヘキサン酸イソプロピル（６．２８ｇｍ，２４．３ｍｍｏｌ）（異性体比＝１４：１）（調製例７、工程ａ）並びに水酸化カリウム（４．０９ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素中で１８時間９０℃に加熱した。混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてイオン交換カラム（Ｄｏｗｅｘ５０Ｘ８，３００ｇ）を流下させ、二酸が更に溶出しなくなるまで水で溶出した。溶出液を減圧下で濃縮し、エタノールに溶解し、そして蒸発させることを２回繰り返し、次いでエーテルで２回繰り返し、そして真空下で乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（プロパ−３−エン−１−イル）ブタン二酸（ワックス状の黄色の固体、４．８５ｇ、＞１００％、エタノール及びエーテルを含む）を、異性体の８：１混合物の主成分として得て、それを更に精製せずに、直接次の工程で使用した。
【０４６０】
【化１７０】
0003621884.tif 000148
【０４６１】
ｂ）  上記ａ）からの粗二酸を、ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）及び２，２−ジメトキシプロパン（１３３ｍＬ）の混合物に室温で溶解し、そしてｐ−トルエンスルホン酸水和物（２３１ｍｇ）を加えた。混合物を２．５日間３０℃に加熱した。溶剤を減圧下で除去して、（４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−ブタ−３−エニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−オンを主成分とし、ジメチルホルムアミド及びｐ−トルエンスルホン酸を共に含む、７．５ｇの油状物を得た。
【０４６２】
【化１７１】
0003621884.tif 000149
【０４６３】
ｃ）  無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、上記ｂ）からの粗（４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−ブタ−３−エニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−オンの一部（ＮＭＲからの計算によれば、１．５４ｇ、７．１９ｍｍｏｌを含む）及び１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（１．０９ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）を混合し、そして窒素中で０℃に冷却した。Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルジカルボジイミド塩酸塩（１．６０ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃で１．５時間撹拌した。（２Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ブタンアミド塩酸塩（調製例１）（２．１５ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）を、引き続きジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍＬ，７．５５ｍｍｏｌ）を加えた。更に４５分後、混合物を室温まで温まらせた。室温で３時間後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）及びｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（１００ｍＬ）間に分配した。有機層を重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。得られた泡状物をエーテルを加えて結晶化し、そして白色の固体（１．８９ｇ）を濾過して得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタ−４−エンアミドを、白色の固体（単一ジアステレオマーとして、１．３０ｇ，４２％）として得た。
【０４６４】
ＭＰ１７８−１８０℃。
Ｒｆ０．２５（ジクロロメタン：エーテル＝９０：１０）。
【０４６５】
【化１７２】
0003621884.tif 000150
【０４６６】
調製例１５。
（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−フルオロ−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド。
【０４６７】
【化１７３】
0003621884.tif 000151
【０４６８】
ａ）  無水アセトニトリル（２ｍＬ）中の、酢酸パラジウム（１７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）及びトリ−（２−メチルフェニル）ホスフィン（４６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、クリーム色の懸濁物が形成されるまで、室温で１分間超音波処理した。この懸濁物を、パスツールピペットで、無水アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタ−４−エンアミド（６５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−フルオロ−４−フェノキシベンゼン（調製例１０）（５８７ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルモルホリン（３４８μＬ，３．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素中で加えた。混合物を窒素で置換し、次いで還流で１６時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして５％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エーテルで勾配溶出）で精製して、主として、（２Ｒ，５Ｅ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ペンタ−４−エンアミドを、淡黄色の泡状物（２１０ｍｇ，２２％）として得た。１Ｈｎｍｒは、アルケン異性体もまた存在していることを示唆していた。アルケンの混合物は、次の工程に持ち込まれた（以下のｂ参照）。
【０４６９】
Ｒｆ０．３６（ジクロロメタン：エーテル＝１０：１）。
【０４７０】
【化１７４】
0003621884.tif 000152
【０４７１】
ｂ）  エタノール：酢酸エチル＝５：１（１０ｍＬ）中の、（２Ｒ，５Ｅ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ペンタ−４−エンアミド（２１０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、木炭上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）で、３バール及び２０℃で３時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ペンタンアミド（１０３ｍｇ，４９％）を無色の固体として得て、それを精製せずに実施例９で使用した。
【０４７２】
Ｒｆ０．７１（ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）。
【０４７３】
【化１７５】
0003621884.tif 000153
【０４７４】
調製例１６。
（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド。
【０４７５】
【化１７６】
0003621884.tif 000154
【０４７６】
ａ）  調製例１５ａ）の方法により、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタ−４−エンアミド（調製例１４）（８６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−メチル−４−フェニルベンゼン（７４０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）と、パラジウムの触媒作用下で、アセトニトリル中の還流で１６時間反応させた。冷却後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）間に分配した。混合した有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９７．５：２．５で勾配溶出）で精製して、主として、（２Ｒ，５Ｅ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタ−４−エンアミドを、淡黄褐色の泡状物（４８０ｍｇ，４０％）として得た。１Ｈｎｍｒは、アルケン異性体もまた存在していることを示唆していた。アルケンの混合物は、次の工程に持ち込まれた（以下のｂ参照）。
【０４７７】
Ｒｆ０．５９（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）。
【０４７８】
【化１７７】
0003621884.tif 000155
【０４７９】
ｂ）  エタノール（２０ｍＬ）中の、（２Ｒ，５Ｅ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタ−４−エンアミド（４８０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、木炭上の１０％パラジウム（４８ｍｇ）で、３バール及び２０℃で４時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−２−［（４’Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（４４０ｍｇ，９２％）を、クリーム色の固体として得て、それを精製せずに実施例１０で使用した。
【０４８０】
Ｒｆ０．５９（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）。
【０４８１】
【化１７８】
0003621884.tif 000156
【０４８２】
実施例３７／調製例１７。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−フルオロ−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸。
【０４８３】
【化１７９】
0003621884.tif 000157
【０４８４】
工程ａ）（１−ブロモ−３−メチル−４−フェニルベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロ−４−フェニルベンゼンを使用）及びｂ）に対して、調製例３の方法によって：
（３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−フルオロ−（４−フェニル）フェニル］ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色のゴム状物（９９７ｍｇ，８３％）として得た。１Ｈｎｍｒは、（５Ｚ）及び（４Ｅ）の二つのアルケン異性体もまた存在していることを示唆していた。アルケンの混合物は、次の工程に持ち込まれた。
【０４８５】
Ｒｆ０．２３（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０４８６】
【化１８０】
0003621884.tif 000158
【０４８７】
そして、
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−フルオロ−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０２ｍｇ，７２％）を、無色の泡状物として得た。
【０４８８】
Ｒｆ０．２８（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０４８９】
【化１８１】
0003621884.tif 000159
【０４９０】
ｃ）  調製例１の方法により、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−フルオロ−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸で、２０℃で４時間処理して、表題化合物（４７０ｍｇ，８０％）を得た。
【０４９１】
ＭＰ１６５−１６８℃（ジイソプロピルエーテルで摩砕後）。
Ｒｆ０．３８（エーテル：ヘキサン：酢酸＝７０：３０：１）。
【０４９２】
【化１８２】
0003621884.tif 000160
【０４９３】
調製例１８。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−（２Ｓ）エトキシ−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸メチル。
【０４９４】
【化１８３】
0003621884.tif 000161
【０４９５】
ａ）  調製例１５ａ）の方法により、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−エトキシ−ヘキサ−５−エン酸メチル（４１５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、（調製例８ａ）（３９６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−メチル−４−フェニルベンゼン（３４０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）と、パラジウムの触媒作用下、アセトニトリル中の還流で１６時間反応させた。冷却後、混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に注ぎ、そして５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルで勾配溶出）で精製して、主として、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−エトキシ−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサ−５−エン酸メチルを、淡黄色の泡状物（４１５ｍｇ，７５％）として得た。１Ｈｎｍｒは、（５Ｚ）及び（４Ｅ）の二つのアルケン異性体もまた存在することを示唆していた。アルケンの混合物は次の工程に持ち込まれた（以下のｂ参照）。
【０４９６】
Ｒｆ０．５１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０４９７】
【化１８４】
0003621884.tif 000162
【０４９８】
ｂ）  エタノール（２０ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−エトキシ−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサ−５−エン酸メチル（４１５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、木炭上の１０％パラジウム（４０ｍｇ）で、３バール及び２０℃で２時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサンに溶解し、そして蒸発して（２回）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−エトキシ−６−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）ヘキサン酸メチル（３８４ｍｇ，９１％）を、無色の泡状物として得て、それを精製せずに実施例１２で使用した。
【０４９９】
Ｒｆ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０５００】
【化１８５】
0003621884.tif 000163
【０５０１】
調製例１９Ａ。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０５０２】
【化１８６】
0003621884.tif 000164
【０５０３】
ａ）  Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２．２９８ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、（２Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］ペンタ−４−エン酸（２．１３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンベンジルエステル（２．８３４ｇ，１１ｍｍｏｌ）（Ｎ．Ｍｏｓｓ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，２１７８）、Ｎ−メチルモルホリン（２．４０ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．８３６ｇ，１２ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、０℃の窒素中で加えた。混合物を冷却浴中でゆっくりと室温まで温まらせた。２０時間後、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に注ぎ、そして５％クエン酸水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×７０ｍＬ）、食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣油状物をペンタンを加えて結晶化した。固体を濾過し、そして乾燥して、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ベンジルオキシカルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０６８ｇ，９７％）を、無色の固体として得た。
【０５０４】
ＭＰ５５−５７℃。
Ｒｆ０．３７（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）。
【０５０５】
【化１８７】
0003621884.tif 000165
【０５０６】
ｂ）  調製例３ａ）の方法により、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ベンジルオキシカルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０８５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、３−メチル−４−フェニルブロモベンゼン（１．８５５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）と、パラジウムの触媒作用下で、Ｎ−エチルモルホリンを塩基として使用して、アセトニトリル中の還流で１６．５時間反応させた。先に記載したような必要手順に引き続くフラッシュクロマトグラフィーの繰り返し（第１のカラムはヘキサン：エーテル＝４：１；第２のカラムはトルエン：エーテル＝２０：１）により精製して、主として、（３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ベンジルオキシカルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、淡黄色のゴム状物（２．２０５ｇｍ，７５％）として得た。１Ｈｎｍｒは、（５Ｚ）及び（４Ｅ）の二つのアルケン異性体もまた存在していることを示唆していた。アルケンの混合物は次の工程に持ち込まれた（以下のｃを参照）。
【０５０７】
【化１８８】
0003621884.tif 000166
【０５０８】
ｃ）  エタノール：水＝１０：１（４４ｍＬ）中の、（３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ベンジルオキシカルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０５ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、木炭上の１０％パラジウムで、３バール及び室温で６時間水素化した。混合物をエタノールでよく洗浄しながら、Ａｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、そして蒸発し（３回）、エーテルに溶解し、そして蒸発し（３回）、そして最終的にエーテルに溶解し、そしてヘキサンを加えて油状物として析出させた。減圧下で溶剤を除去して、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（カルボキシ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８１７ｇ，９７％）を、無色の泡状物として得た。
【０５０９】
ＭＰ５１−５６℃。
Ｒｆ０．３８（ヘキサン：エーテル：酢酸＝５０：５０：１）。
【０５１０】
【化１８９】
0003621884.tif 000167
【０５１１】
ｄ）  ７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシｔｒｉｓ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（５２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（カルボキシ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチルアミン（１５１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９５，１１７，１０８８５）及びコリジン（２６７μＬ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃の窒素中で加えた。１時間後、溶液を２０℃で２．７５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に注ぎ、そして５％クエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出）で精製して、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３７ｍｇ，８５％）を、無色の泡状物として得た。
【０５１２】
Ｒｆ０．１６（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
【０５１３】
【化１９０】
0003621884.tif 000168
【０５１４】
調製例１９Ｂ。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０５１５】
【化１９１】
0003621884.tif 000169
【０５１６】
ａ）  ３−メチル−４−フェニルブロモベンゼンの別の合成方法は次の通りである：
アセトン（６０ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−ヨード−トルエン（５．０１ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．２６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１９０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４４０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）の混合物のガスを除き、そして窒素中の還流で１８時間加熱した。混合物を冷却し、そしてエーテル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンで溶出）で精製して、３−メチル−４−フェニルブロモベンゼン（３．２９８ｇ，７９％）を得た。
【０５１７】
ｂ）  無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の、３−メチル−４−フェニルブロモベンゼン（１２．３６ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）溶液を、窒素中で機械的に撹拌している、ヨウ素の結晶を含む無水テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）中の、マグネシウムの切削片（１．３３ｇ，５０ｍｍｏｌ）の還流状態の懸濁物に滴下で加えた。添加の完了後、混合物を無水テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）で希釈し、そして加熱を１時間継続した。臭化アリールマグネシウム溶液を室温まで冷却させ、そして次いで無水テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中のグルタル酸無水物（６．２７ｇ，５５ｍｍｏｌ）溶液に、−４０℃の窒素中でシリンジで滴下させて加えた。−４０℃で９０分後、混合物を０℃まで温まらせ、そして塩酸（１Ｍ，２５０ｍＬ）を加えた。混合物をエーテル（５００ｍＬ）で抽出し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５で溶出）で精製して、５−（３−メチル−４−フェニル）フェニル−５−オキソペンタン酸を、淡褐色の油状物（８．６ｇ，６０％）として得て、それはその後結晶となった。
【０５１８】
ＭＰ９１−９４℃。
Ｒｆ０．２６（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）。
【０５１９】
【化１９２】
0003621884.tif 000170
【０５２０】
ｃ）  トリエチルシラン（１．４ｍＬ，８．７５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の、５−（３−メチル−４−フェニル）フェニル−５−オキソペンタン酸（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃の窒素中で２分間にわたって滴下により加えた。混合物を次いで室温まで温まらせ、そして２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５で溶出）で精製して、［５−（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタン酸及びトリエチルシラノールの３：１の混合物を得た（１．１ｇ）。この物質をヘキサン（５ｍＬ）に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム（２９０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩中撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。固体の残渣を酢酸エチルで摩砕し、そして濾過して、［５−（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタン酸ナトリウム（８２０ｍｇ，８０％）を得た。この物質を塩酸で処理し、そして溶剤で抽出して、遊離の酸を粘性の無色のゴム状物として得た。
【０５２１】
【化１９３】
0003621884.tif 000171
【０５２２】
ｄ）  塩化オキサリル（３．１ｍＬ，３５．５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の、［５−（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタン酸（６．８０ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、−１０℃の窒素中で滴下により加えた。ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、そして１０分後、混合物を室温まで温まらせた。５時間後、溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣を無水トルエンに溶解し、そして減圧下で濃縮した（２回）。残渣をヘキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、１７時間静置し、次いでＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、濾過残渣を更にヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、塩化５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタノイル（７．１ｇ，９７％）を得た。
【０５２３】
【化１９４】
0003621884.tif 000172
【０５２４】
ｎ−ブチルリチウム（９．９２ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，２４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の、４−（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（４．３９ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃の窒素中で、滴下により１５分にわたって添加した。混合物を３０分間で−５０℃まで温まらせ、次いで−７０℃に再度冷却した。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、塩化［５−（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタノイル（７．１ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分にわたって滴下により加えた。１時間後、混合物を０℃まで温まらせ、そこで２０％塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）を急速に加えた。１５分間の撹拌後、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、そして有機相を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン：酢酸エチル＝２０：１から２：１で勾配溶出）で精製して、４−（Ｓ）−ベンジル−３−｛［５−（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタノイル｝オキサゾリジン−２−オン（９．６６ｇ，９１％）を、無色の油状物として得た。
【０５２５】
Ｒｆ０．４（ペンタン：酢酸エチル＝３：１）。
【０５２６】
【化１９５】
0003621884.tif 000173
【０５２７】
ｅ）  ヘキサメチルジシラジンナトリウム（３１．３ｍＬ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，３１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の、４−（Ｓ）−ベンジル−３−｛［５−（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタノイル｝オキサゾリジン−２−オン（１３．３９ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、−７５℃で３０分にわたって滴下により加えた。１時間後、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９５ｍＬ，３３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃以下の温度を保ちながら、２０分間にわたって滴下により加えた。混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで−５０℃まで温まらせ、そこで２０％塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を急速に撹拌しながら加えた。混合物を１０℃まで温まらせ、そして次いで酢酸エチル（４００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の混合物中に注いだ。有機相を分離し、水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン：エーテル＝２０：１から１：１で勾配溶出）で精製して、（３Ｒ）−３−［（４−（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）カルボニル］−６−（３−メチル−４−フェニル）フェニル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色の油状物として得た（１０．４ｇ，６１％）。
【０５２８】
Ｒｆ０．６（ペンタン：エーテル＝１：１）。
【０５２９】
【化１９６】
0003621884.tif 000174
【０５３０】
ｆ）  ３０％過酸化水素水溶液（１２．７５ｍＬ，１１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン：水（３：１，４００ｍＬ）中の、（３Ｒ）−３−［（４−（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）カルボニル］−６−（３−メチル−４−フェニル）フェニル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．３ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下により加えた。次いで水酸化リチウム一水塩（１．５９５ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、０℃で２時間、そして２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に再度冷却し、そして水（８０ｍＬ）中の、亜硫酸ナトリウム（１５．５６ｇ，１２３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって滴下で加えた。混合物を０℃で２．５時間急速に混合し、次いで２Ｍ塩酸（約８ｍＬ）を加えてｐＨを６に調節した。混合物を減圧下で半分の容積まで濃縮し、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ２に酸性化し、そしてジクロロメタン（４００ｍＬ及び２×２００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン：エーテル＝１５：１から１：４で勾配溶出）で精製して、（３Ｒ）−３−（カルボキシ）−６−（３−メチル−４−フェニル）フェニル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０５ｇ，９７％）を、無色の油状物として得た。
【０５３１】
Ｒｆ０．５（ペンタン：エーテル：酢酸＝３０：７０：１）。
【０５３２】
【化１９７】
0003621884.tif 000175
【０５３３】
ｇ）  Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．５０ｇ，１８．２６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（８２ｍＬ）中の、（２Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］ブタンアミド塩酸塩（調製例１ａ）（６．７８ｇ，１７．４３ｍｍｏｌ−１モル当量のジオキサンを含む）、（３Ｒ）−３−（カルボキシ）−６−（３−メチル−４−フェニル）フェニル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３５ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール水和物（２．８０ｇ，２０．７５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍＬ，３４．０３ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、４℃の窒素中で加えた。２時間後、混合物を室温まで温まらせた。室温で１７時間後、混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）中に注ぎ、そして、５％クエン酸水溶液（２×２５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５０ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエーテルに再溶解し、そして蒸発して、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．３５ｇ，９９％）を、無色の泡状物として得た。
【０５３４】
【化１９８】
0003621884.tif 000176
【０５３５】
調製例２０。
４−ヨード−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルベンゼン。
【０５３６】
【化１９９】
0003621884.tif 000177
【０５３７】
ａ）  １，２−ジメトキシエタン（６００ｍＬ）中の、２−ブロモ−５−ニトロトルエン（４０．０ｇｍ，１８５ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．７７ｇｍ，９．２５ｍｍｏｌ）に、室温の窒素中で加えた。エタノール（１５０ｍＬ）中の３−メトキシフェニルボロン酸（３１．５ｇｍ，２０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。最終的に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）を加え、そして混合物を、機械的に急速に撹拌しながら還流下で１８時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル及び水間に分配し、そして有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２ついで９５：５で溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製で、１−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−４−ニトロベンゼン（４０．５５ｇｍ，９０％）を得た。
【０５３８】
Ｒｆ０．２２（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）。
【０５３９】
【化２００】
0003621884.tif 000178
【０５４０】
ｂ）  １−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−４−ニトロベンゼン（２３．４ｇｍ，９６ｍｍｏｌ）を、エタノール及び酢酸エチル（３：１，４７０ｍＬ）の混合物に溶解し、そして、木炭上の１０％パラジウム（２．３ｇｍ）で、３バール及び２０℃で２時間水素化した。混合物を酢酸エチルで洗浄しながらＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルベンゼン（２０．８ｇｍ，１００％）を、ピンクがかった褐色の油状物として得た。
【０５４１】
Ｒｆ０．０６（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）。
【０５４２】
【化２０１】
0003621884.tif 000179
【０５４３】
ｃ）  トルエン（１２０ｍＬ）中の、４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルベンゼン（５．０ｇｍ，２３．４ｍｍｏｌ）及びヨウ素（２．９７ｇｍ，２５．８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を、５０℃に加熱し、そしてトルエン（５０ｍＬ）中の亜硝酸イソ−アミル（３．４６ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱し、そして冷却した。トルエンを減圧下で除去し、そして残渣をジクロロメタンに溶解し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液の過剰量で洗浄して、ヨウ素を除去した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーの繰り返し（第１のカラムは純ヘキサンから始めたヘキサン：酢酸エチルの勾配溶出；第２のカラムはヘキサンで溶出）で精製して、４−ヨード−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルベンゼンを、薄いオレンジ色の油状物（５．６３ｇｍ，７４％）として得た。
【０５４４】
Ｒｆ０．４９（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）。
【０５４５】
【化２０２】
0003621884.tif 000180
【０５４６】
調製例２１。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０５４７】
【化２０３】
0003621884.tif 000181
【０５４８】
ａ）  調製例３ａ）の方法により、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ベンジルオキシカルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０８５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、４−ヨード−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルベンゼン（調製例２０）（８８９ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）と、パラジウムの触媒作用下、Ｎ−エチルモルホリンを塩基として使用して、アセトニトリル中の還流で１４．５時間反応させた。先に記載したような必要な手順、引き続くフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）での精製により、主として、（３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ベンジルオキシカルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、淡黄色のゴム状物（１．０４３ｇｍ，８０％）として得た。１Ｈｎｍｒは、（５Ｚ）及び（４Ｅ）の二つのアルケン異性体も存在していることを示唆していた。アルケンの混合物は次の工程に持ち込まれた（以下のｂ参照）。
【０５４９】
【化２０４】
0003621884.tif 000182
【０５５０】
ｂ）  調製例１９ｃ）の方法により、（３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ベンジルオキシカルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４０ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を、木炭上の１０％パラジウムで水素化して、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（カルボキシ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６４ｍｇ，７５％）を、無色の泡状物として得た。
【０５５１】
Ｒｆ０．３３（ヘキサン：エーテル：酢酸＝５０：５０：１）。
【０５５２】
【化２０５】
0003621884.tif 000183
【０５５３】
ｃ）  調製例１９ｄ）の方法により、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（カルボキシ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチルアミン（１９０ｍｇ，１．２６０ｍｍｏｌ）と反応させた。先に記載したような必要な手順、引き続くフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出）により、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７２ｍｇ，８１％）を、無色の泡状物として得た。
【０５５４】
Ｒｆ０．１６（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
【０５５５】
【化２０６】
0003621884.tif 000184
【０５５６】
調製例２２。
（２Ｒ）−５−｛［４−（４−シアノフェニル）−３−メチル］フェニル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタンアミド。
【０５５７】
【化２０７】
0003621884.tif 000185
【０５５８】
ａ）  調製例１５ａ）の方法により、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタ−４−エンアミド（調製例１４）（４３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、１−（４−シアノフェニル）−４−ヨード−２−メチルベンゼン（調製例２３）（４７９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と、パラジウムの触媒作用下、アセトニトリル中の還流で１６時間反応させた。冷却後、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）間に分配した。混合した有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９７．５：２．５で溶出）で精製して、主として、（２Ｒ，４Ｅ）−５−｛［４−（４−シアノフェニル）−３−メチル］フェニル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタ−４−エンアミドを、淡黄褐色の泡状物（４０３ｍｇ，６５％）として得た。１Ｈｎｍｒは、アルケン異性体もまた存在していることを示唆していた。アルケンの混合物は次の工程に持ち込まれた（以下のｂ参照）
Ｒｆ０．４１（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）。
【０５５９】
【化２０８】
0003621884.tif 000186
【０５６０】
ｂ）  エタノール（７０ｍＬ）中の、（２Ｒ，４Ｅ）−５−｛［４−（４−シアノフェニル）−３−メチル］フェニル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタ−４−エンアミド（４０３ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、木炭上の１０％パラジウム（４０ｍｇ）で、３バール及び２０℃で５．５時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−５−｛［４−（４−シアノフェニル）−３−メチル］フェニル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタンアミド（３８４ｍｇ，６１％）を、無色の固体として得て、それを精製せずに実施例１７で使用した。
【０５６１】
【化２０９】
0003621884.tif 000187
【０５６２】
調製例２３。
１−（４−シアノフェニル）−４−ヨード−２−メチルベンゼン。
【０５６３】
【化２１０】
0003621884.tif 000188
【０５６４】
ａ）  １，２−ジメトキシエタン（２４０ｍＬ）中の、２−ブロモ−５−ニトロトルエン（７．０５ｇｍ，３２．６７ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，８２３７）（６．０ｇｍ，４０．８３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１．０２ｇｍ，７２．５３ｍｍｏｌ）及びトリ（２−メチルフェニル）ホスフィン（１．０ｇｍ，３．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下の室温で４０分間撹拌した。ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．５０ｇｍ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１０分間撹拌し、次いで８０℃に４時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して、粗１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−４−ニトロベンゼン（９．７８ｇｍ）を得て、それを更に精製はせずに使用した。
【０５６５】
Ｒｆ０．８９（ジクロロメタン）。
【０５６６】
【化２１１】
0003621884.tif 000189
【０５６７】
ｂ）  １−（４−シアノフェニル）−２−メチル−４−ニトロベンゼン（９．７ｇｍ，４０．７６ｍｍｏｌ）を、メタノール及びジクロロメタン（１：１，４００ｍＬ）の混合物に溶解し、そして木炭上の１０％パラジウム（９７０ｍｇ）で、３バール及び２０℃で１８時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から１：１で勾配溶出）で精製して、４−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−２−メチルベンゼン（２．５ｇｍ，３０％）を、褐色の油状物として得た。
【０５６８】
Ｒｆ０．２０（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０５６９】
【化２１２】
0003621884.tif 000190
【０５７０】
ｃ）  濃塩酸（１．３ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）中の、４−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−２−メチルベンゼン（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁物を、水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１８３ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の溶液で、１０分間にわたって処理した。混合物を２０分間撹拌し、そして次いで水（２ｍＬ）中のヨウ化カリウム（８４０ｍｇ，５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたって加えた。得られた混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで冷却した。残渣をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機抽出物を５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（４×３０ｍＬ）で洗浄して、ヨウ素を除去した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２０：１から１０：１で勾配溶出）で精製して、１−（４−シアノフェニル）−４−ヨード−２−メチルベンゼンを、白色の固体（２６３ｍｇ，６９％）として得た。
【０５７１】
Ｒｆ０．６２（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
【０５７２】
【化２１３】
0003621884.tif 000191
【０５７３】
調製例２４。
（２Ｒ）−５−｛［４−（３−シアノフェニル）−３−メチル］フェニル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタンアミド。
【０５７４】
【化２１４】
0003621884.tif 000192
【０５７５】
ａ）  酢酸パラジウム（１２．２ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（３ｍＬ）中の、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタ−４−エンアミド（調製例１４）（４３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１−（３−シアノフェニル）−４−ヨード−２−メチルベンゼン（調製例２５）（４５７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、トリ（２−メチルフェニル）ホスフィン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチルモルホリン（１９０μＬ，１．５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素中で加えた。混合物を窒素で置換し、次いで還流で１４時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）、０．５Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１で勾配溶出）で精製して、主として、（２Ｒ，４Ｅ）−５−｛［４−（３−シアノフェニル）−３−メチル］フェニル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタ−４−エンアミドを、淡黄褐色の泡状物（３８５ｍｇ，６２％）として得た。１Ｈｎｍｒは、アルケン異性体もまた存在していることを示唆していた。アルケンの混合物は次の工程に持ち込まれた（以下のｂ参照）。
【０５７６】
Ｒｆ０．２７（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１）。
【０５７７】
【化２１５】
0003621884.tif 000193
【０５７８】
ｂ）  エタノール（３５ｍＬ）中の、（２Ｒ，４Ｅ）−５−｛［４−（３−シアノフェニル）−３−メチル］フェニル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタ−４−エンアミド（３５９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、木炭上の１０％パラジウム（３５ｍｇ）で、３バール及び２０℃で６時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルと、次いでジエチルエーテルと共沸した。残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１で勾配溶出）で精製し、次いでペンタンで摩砕し、結晶化して、（２Ｒ）−５−｛［４−（３−シアノフェニル）−３−メチル］フェニル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタンアミド（１３９ｍｇ，３８％）を、白色の固体として得て、それを実施例１９で使用した。
【０５７９】
Ｒｆ０．４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０５８０】
【化２１６】
0003621884.tif 000194
【０５８１】
調製例２５。
１−（３−シアノフェニル）−４−ヨード−２−メチルベンゼン。
【０５８２】
【化２１７】
0003621884.tif 000195
【０５８３】
ａ）  １，２−ジメトキシエタン（１５０ｍＬ）中の、２−ブロモ−５−ニトロトルエン（８．８２ｇｍ，４０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中のｔｅｔｒａｋｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３５ｇｍ，２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の窒素中で加えた。エタノール（４５ｍＬ）中の３−シアノフェニルボロン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，４２０８）（９．０ｇｍ，６１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして１０分間撹拌した。最終的に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２３４ｍＬ）を加え、そして混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで摩砕して、１−（３−シアノフェニル）−２−メチル−４−ニトロベンゼン（８．４８ｇｍ，８７％）を、褐色の固体として得た。
【０５８４】
Ｒｆ０．７４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０５８５】
【化２１８】
0003621884.tif 000196
【０５８６】
ｂ）  １−（３−シアノフェニル）−２−メチル−４−ニトロベンゼン（３．０ｇｍ，１２．６１ｍｍｏｌ）及び塩化錫（ＩＩ）二水塩を、エタノール（３０ｍＬ）中に懸濁し、７０℃で３０分加熱した。冷却後、混合物を氷の上に注ぎ、そして重炭酸ナトリウムを加えて中和した。混合物を次いでジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して、４−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−２−メチルベンゼン（１．８ｇｍ，６９％）を、黄色の油状物として得た。
【０５８７】
Ｒｆ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
【０５８８】
【化２１９】
0003621884.tif 000197
【０５８９】
ｃ）  濃塩酸（１３ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）中の、４−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−２−メチルベンゼン（２．５ｇｍ，１２．０ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁物を、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．８３ｇｍ，２６．５ｍｍｏｌ）の溶液で１０分間にわたり処理した。混合物を２０分間撹拌し、そして次いで水（２０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（８．４０ｇｍ，５０．６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって加えた。得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで冷却した。残渣をジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機抽出物を５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液の過剰量で洗浄して、ヨウ素を除去した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から１０：１で勾配溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−４−ヨード−２−メチルベンゼンを、白色の固体（１．１０５ｇｍ，２９％）として得た。
【０５９０】
Ｒｆ０．６７（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
【０５９１】
【化２２０】
0003621884.tif 000198
【０５９２】
調製例２６。
（２Ｒ）−５−｛［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル］フェニル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタンアミド。
【０５９３】
【化２２１】
0003621884.tif 000199
【０５９４】
ａ）  酢酸パラジウム（１０．４ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（３ｍＬ）中の、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタ−４−エンアミド（調製例１４）（３６６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、１−（３−カルバモイルフェニル）−４−ヨード−２−メチルベンゼン（調製例２７）（３００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、トリ（２−メチルフェニル）ホスフィン（２７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチルモルホリン（１１５μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素中で加えた。混合物を窒素で置換し、次いで還流で３時間加熱した。酢酸パラジウム（１０．４ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、そして６０分間還流した。酢酸パラジウム（１０．４ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の更なる部分を６０分間隔で加え、引き続き還流することを反応物を８時間還流するまで行った。反応物を冷却し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄しながら、Ａｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過した。濾液を５％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１から１：１で勾配溶出）で精製して、（２Ｒ，４Ｅ）−５−｛［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル］フェニル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタ−４−エンアミドを、黄色の泡状物（１７５ｍｇ，３２％）として得た。
【０５９５】
Ｒｆ０．２０（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１）。
【０５９６】
【化２２２】
0003621884.tif 000200
【０５９７】
ｂ）  エタノール（５０ｍＬ）中の、（２Ｒ，４Ｅ）−５−｛［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル］フェニル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタ−４−エンアミド（１６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、木炭上の１０％パラジウム（２５ｍｇ）で、３バール及び２０℃で８時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し，減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルと、次いでジエチルエーテルと共沸した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：３で勾配溶出）で精製し、次いでジエチルエーテルと共沸して、（２Ｒ）−５−｛［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル］フェニル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）プロピル］ペンタンアミド（８２ｍｇ，５１％）を、白色の固体として得て、それを実施例２０で使用した。
【０５９８】
Ｒｆ０．１７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）。
【０５９９】
【化２２３】
0003621884.tif 000201
【０６００】
調製例２７。
１−（３−カルバモイルフェニル）−４−ヨード−２−メチルベンゼン。
【０６０１】
【化２２４】
0003621884.tif 000202
【０６０２】
水酸化カリウム（１．２１ｇｍ，２１．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の、１−（３−シアノフェニル）−４−ヨード−２−メチルベンゼン（１．２７ｇｍ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして還流で１６時間加熱した。冷却後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して、粗産物（１．０８ｇｍ）を得た。粗産物（５４０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：飽和メタノール性アンモニア１００：２．５からジクロロメタン：酢酸エチル１：１へそしてジクロロメタン：酢酸エチル：酢酸１００：１００：４で勾配溶出）で精製し、次いでエタノール、酢酸エチル及びジエチルエーテルと共沸して、１−（３−カルバモイルフェニル）−４−ヨード−２−メチルベンゼン（３１０ｍｇ，４６％）を、淡黄褐色の固体として得た。
【０６０３】
ＭＰ１３８−１４１℃。
Ｒｆ０．４０（ジクロロメタン：酢酸エチル：酢酸＝５０：５０：２．５）。
【０６０４】
【化２２５】
0003621884.tif 000203
【０６０５】
調製例２８。
（３Ｒ）−３−［（｛（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−［（１Ｓ）−２−メチル］−１−プロピル｝アミノ）カルボニル］−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０６０６】
【化２２６】
0003621884.tif 000204
【０６０７】
ａ）  調製例１９ａ）の方法により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン（８６８ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチルアミン（６０４ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）と、７２時間反応させた。混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）間に分配した。有機層を５％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。産物をジイソプロピルエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−メチルブタンアミド（１．１１ｇ，７９％）を、無色の固体として得た。
【０６０８】
ＭＰ１１２−１１３℃。
Ｒｆ０．７１（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）。
【０６０９】
【化２２７】
0003621884.tif 000205
【０６１０】
ｂ）  （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−メチルブタンアミド（１．１１ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）及びジオキサン（１５ｍＬ）の混合物に溶解し、そして４℃に冷却した。塩化水素を、撹拌しながら飽和溶液が形成されるまで、溶液を通して泡状で流した。４℃で４時間撹拌後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと共沸して、（２Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−メチルブタンアミド塩酸塩（９４８ｍｇ，１０４％）を、淡黄色の泡状物として得た。
【０６１１】
【化２２８】
0003621884.tif 000206
【０６１２】
ｃ）  調製例２の方法により、（２Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］ペンタ−４−エン酸（６４６ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−メチルブタンアミド塩酸塩（上記ｂ）より）（９０８ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）と、４℃で１時間、そして次いで２０℃で１８時間反応させた。混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）間に分配した。各層を分離し、そして水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で再度抽出した。混合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９８：２で溶出）で精製して、（３Ｒ）−３−（｛（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−（１Ｓ）−２−メチル−１−プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ，８０％）を、白色の固体として得た。
【０６１３】
ＭＰ１５５−１５７℃。
Ｒｆ０．３６（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）。
【０６１４】
【化２２９】
0003621884.tif 000207
【０６１５】
ｄ）  調製例１５ａ）の方法により、（３Ｒ）−３−（｛（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−（１Ｓ）−２−メチル−１−プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記ｃ）より）（１．０８ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を、４−ヨード−２−メチル−１−フェニルベンゼン（調製例２９）（１．０７ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）と、パラジウムの触媒作用下、アセトニトリル中の還流で１８時間反応させた。冷却後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝３０：１から３：１で勾配溶出）で精製して、（３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−（１Ｓ）−２−メチル−１−プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、淡褐色の泡状物（９８０ｍｇ，６６％）として得た。
【０６１６】
Ｒｆ０．３５（ジクロロメタン：酢酸エチル＝４：１）。
【０６１７】
【化２３０】
0003621884.tif 000208
【０６１８】
ｅ）  エタノール（５０ｍＬ）中の、（３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−（１Ｓ）−２−メチル−１−プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記ｄ）より）（９３０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、木炭上の１０％パラジウム（７５ｍｇ）で、３バール及び２０℃で１７時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン：酢酸エチル１０：１から２：１で勾配溶出）で精製し、そしてジエチルエーテルで摩砕して、（３Ｒ）−３−（｛（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−（１Ｓ）−２−メチル−１−プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４８ｍｇ，８１％）を、無色の泡状物として得て、それを実施例２１で使用した。
【０６１９】
Ｒｆ０．３５（ペンタン：酢酸エチル＝２：１）。
【０６２０】
【化２３１】
0003621884.tif 000209
【０６２１】
調製例２９。
４−ヨード−２−メチル−１−フェニルベンゼン。
【０６２２】
【化２３２】
0003621884.tif 000210
【０６２３】
ａ）  調製例２５ａ）の方法により、２−ブロモ−５−ニトロトルエン（１５ｇｍ，６９．４ｍｍｏｌ）を、フェニルボロン酸（１２．７ｇｍ，１０４．１ｍｍｏｌ）で、パラジウムの触媒作用下、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を塩基として使用して、ジメトキシエタン中の還流で１６時間処理した。冷却後、混合物を分離し、有機層をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した（２回）。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル９５：５で勾配溶出）で精製して、２−メチル−４−ニトロ−１−フェニルベンゼンを、黄色の固体（１２．７ｇｍ，８６％）として得た。
【０６２４】
Ｒｆ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）。
【０６２５】
【化２３３】
0003621884.tif 000211
【０６２６】
ｂ）  ２−メチル−４−ニトロ−１−フェニルベンゼン（１２．７ｇｍ，６０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２６０ｍＬ）中に溶解し、そして、木炭上の１０％パラジウム（１．２７ｇｍ）で、３バール及び２０℃で２時間水素化した。混合物を、酢酸エチルで洗浄しながら、Ａｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４−アミノ−２−メチル−１−フェニルベンゼン（１０．４９ｇｍ，９５％）を、ピンクがかった褐色の油状物として得た。
【０６２７】
【化２３４】
0003621884.tif 000212
【０６２８】
ｃ）  ジヨードメタン（１００ｍＬ）中の、４−アミノ−２−メチル−１−フェニルベンゼン（１０．４９ｇｍ，５７．２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を、亜硝酸イソ−アミル（２７ｍＬ，２００．２ｍｍｏｌ）で５分間処理した。混合物を７５℃で４５分間、次いで６５℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下（９５℃／３０ｍｍＨｇ）で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンで溶出）で精製して、４−ヨード−２−メチル−１−フェニルベンゼン（１１．６ｇｍ，６６％）を、油状物として得た。
【０６２９】
Ｒｆ０．３３（ヘキサン）。
【０６３０】
【化２３５】
0003621884.tif 000213
【０６３１】
調製例３０。
（３Ｒ）−３−（｛［（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−（１Ｓ）−２−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０６３２】
【化２３６】
0003621884.tif 000214
【０６３３】
ａ）  調製例１９ａ）の方法により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニルアラニン（１．０６ｇｍ，４．０ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチルアミン（６０４ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）と、７２時間反応させた。混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）間に分配した。有機層を５％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。産物をジイソプロピルエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−フェニルプロパンアミド（１．２８ｇ，８１％）を、白色の固体として得た。
【０６３４】
ＭＰ１３３−１３４℃。
Ｒｆ０．７６（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）。
【０６３５】
【化２３７】
0003621884.tif 000215
【０６３６】
ｂ）  （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−フェニルプロパンアミド（１．２８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）及びジオキサン（１５ｍＬ）の混合物に溶解し、そして４℃に冷却した。塩化水素を、飽和溶液が形成されるまで、撹拌しながら溶液を通して泡状で流した。４℃で４時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと共沸させて、（２Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−フェニルプロパンアミド塩酸塩（１．１１ｇ，１０３％）を、淡黄色の泡状物として得た。
【０６３７】
【化２３８】
0003621884.tif 000216
【０６３８】
ｃ）  調製例２の方法により、（２Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］ペンタ−４−エン酸（６５８ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−フェニルプロパンアミド塩酸塩（上記ｂ）より）（１．０８ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）と、４℃で１時間、そして次いで２０℃で１８時間反応させた。混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）間に分配した。各層を分離し、そして水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で再度抽出した。混合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで摩砕して、（３Ｒ）−３−（｛［（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−（１Ｓ）−２−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ，８５％）を、白色の固体として得た。
【０６３９】
ＭＰ１２２−１２５℃。
Ｒｆ０．４７（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）。
【０６４０】
【化２３９】
0003621884.tif 000217
【０６４１】
ｄ）  調製例１５ａ）の方法により、（３Ｒ）−３−（｛［（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−（１Ｓ）−２−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記ｃ）より）（１．３５ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を、４−ヨード−２−メチル−１−フェニルベンゼン（調製例２９）（１．２１ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）と、パラジウムの触媒作用下、アセトニトリル中の還流で１８時間反応させた。冷却後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝５０：１から５：１で勾配溶出）で精製して、（３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−（１Ｓ）−２−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、淡褐色の泡状物（１．１ｇ，６１％）として得た。
【０６４２】
Ｒｆ０．３５（ジクロロメタン：酢酸エチル＝５：１）。
【０６４３】
【化２４０】
0003621884.tif 000218
【０６４４】
ｅ）  エタノール（１００ｍＬ）中の、（３Ｒ，５Ｅ）−３−（｛［（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−（１Ｓ）−２−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、木炭上の１０％パラジウム（１２５ｍｇ）で、３バール及び２０℃で１８時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン：酢酸エチル１０：１から２：１で勾配溶出）で精製し、そしてジエチルエーテルで摩砕して、（３Ｒ）−３−（｛［（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−（１Ｓ）−２−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８０ｍｇ，９５％）を、無色の泡状物として得て、それを実施例２２で使用した。
【０６４５】
Ｒｆ０．３５（ペンタン：酢酸エチル＝２：１）。
【０６４６】
【化２４１】
0003621884.tif 000219
【０６４７】
調製例３１。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛［（１Ｒ）−１−（４−ピリジル）エチルアミノ］カルボニル｝プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０６４８】
【化２４２】
0003621884.tif 000220
【０６４９】
実施例２５（ａ）の方法により、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−１−（カルボキシ）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例１９Ａｃ）（４９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ピリジル）エチルアミン（１２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と、室温で２．５時間反応させ、引き続き同様な必要な手順を行って、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛［（１Ｒ）−１−（４−ピリジル）エチルアミノ］カルボニル｝プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ，７７％）を、白色の固体として得た。
【０６５０】
Ｒｆ０．２１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。
【０６５１】
【化２４３】
0003621884.tif 000221
【０６５２】
実施例３８／調製例３２。
（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛［（１Ｒ）−１−（３−ピリジル）エチルアミノ］カルボニル｝プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸。
【０６５３】
【化２４４】
0003621884.tif 000222
【０６５４】
ａ）  実施例２５（ａ）の方法により、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−１−（カルボキシ）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例１９Ａｃ）（４９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（＋）−１−（３−ピリジル）エチルアミン（１２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と、室温で２．５時間反応させ、引き続き同様な必要な手順を行って、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１から１００％酢酸エチルで勾配溶出）で精製して、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛［（１Ｒ）−１−（３−ピリジル）エチルアミノ］カルボニル｝プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［３−メチル−（４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３７ｍｇ，８９％）を、無色の泡状物として得た。
【０６５５】
Ｒｆ０．３３（酢酸エチル）。
【０６５６】
【化２４５】
0003621884.tif 000223
【０６５７】
ｂ）  塩化水素ガスを、ジオキサン（１５ｍＬ）中の、（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛［（１Ｒ）−１−（３−ピリジル）エチルアミノ］カルボニル｝プロピル］アミノ｝カルボニル）−６−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液中を、０℃の窒素中で飽和するまで泡状で流した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、トルエン（３ｍＬ）を加え、そして減圧下で濃縮した。最終的に、残渣にジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、それを超音波処理をして、白色の固体を得て、それを濾過し、乾燥して、表題化合物を白色の固体（３３８ｍｇ，６５％）として得た。
【０６５８】
Ｒｆ０．０６（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝５０：５０：１）。
【０６５９】
【化２４６】
0003621884.tif 000224
【０６６０】
調製例３３。
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（カルボキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド。
【０６６１】
【化２４７】
0003621884.tif 000225
【０６６２】
ａ）  調製例２の方法により、（４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−ブタ−３−エニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−オン（調製例１４ｂ）（２．３９ｇ，１１．２０ｍｍｏｌ）を、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンベンジルエステル塩酸塩（３．０３ｇ，１１．７６ｍｍｏｌ）と、４℃で１時間、そして次いで２０℃で１７時間反応させた。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）、５％飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１０：１から１：１で勾配溶出）で精製して、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル］−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］ペンタ−４−エンアミド（４．０６ｇ，８７％）を、白色の固体として得た。
【０６６３】
ＭＰ６７−７０℃。
Ｒｆ０．３０（ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）。
【０６６４】
【化２４８】
0003621884.tif 000226
【０６６５】
ｂ）  酢酸パラジウム（５８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１５ｍＬ）中の、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］プロピル｝ペンタ−４−エンアミド（２．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチル−１−フェニルベンゼン（調製例２９）（２．１ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルモルホリン（９２０μＬ，７．２０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素中で加えた。混合物を窒素で置換し、次いで還流で加熱した。１時間後、パラジウムが析出したので、酢酸パラジウム（５８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして還流を続けた。更に２時間後、酢酸パラジウムを更に５８ｍｇ加えた。更に２時間後、トリ（２−メチルフェニル）ホスフィン（３０４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（５８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２時間還流し、その後、再度トリ（２−メチルフェニル）ホスフィン（３０４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（５８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、パラジウムを除去した。各層を分離し、そして有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。最初に、ジクロロメタン：酢酸エチル＝５０：１から１５：１の勾配溶出で溶出したクロマトグラフィーで、黄色のゴム状物を得た。更にフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル１０：１から１：１で勾配溶出）で精製し、そしてペンタン：ジエチルエーテルで摩砕して、（２Ｒ，４Ｅ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタ−４−エンアミドを、白色の固体（７１０ｍｇ，２５％）として得た。
【０６６６】
ＭＰ１１５−１１８℃。
Ｒｆ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０６６７】
【化２４９】
0003621884.tif 000227
【０６６８】
ｃ）  エタノール（１５０ｍＬ）中の、（２Ｒ，４Ｅ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタ−４−エンアミド（１．２４ｇｍ，２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、木炭上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）で、３バール及び室温で６時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共沸して、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（カルボキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（３−メチル−４−フェニル）フェニル］ペンタンアミド（１．０８ｇｍ，１０３％）を、無色の泡状物として得た。
【０６６９】
Ｒｆ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝５０：５０：１）。
【０６７０】
【化２５０】
0003621884.tif 000228
【０６７１】
調製例３４。
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（カルボキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）プロピル］ペンタンアミド。
【０６７２】
【化２５１】
0003621884.tif 000229
【０６７３】
ａ）  調製例１５ａ）の方法により、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル］−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］ペンタ−４−エンアミド（調製例３３ａ）（１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を、４−ヨード−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルベンゼン（調製例２０）（１．１６ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）と、パラジウムの触媒作用下、アセトニトリル中の還流で１６時間反応させた。冷却後、混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）に分配した。混合した有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ジエチルエーテル＝９７．５：２．５で溶出）で精製して、（２Ｒ，４Ｅ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）プロピル］ペンタ−４−エンアミドを固体（１．０８ｇ，７４％）として得た。１Ｈｎｍｒは、アルケン異性体もまた存在していることを示唆していた。アルケンの混合物は、次の工程に持ち込まれた（以下のｂを参照）。
【０６７４】
Ｒｆ０．４４（ジクロロメタン：ジエチルエーテル＝９５：５）。
【０６７５】
【化２５２】
0003621884.tif 000230
【０６７６】
ｂ）  エタノール（７５ｍＬ）中の、（２Ｒ，４Ｅ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）フェニル］ペンタ−４−エンアミド（５３４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、木炭上の１０％パラジウム（５０ｍｇ）で、３バール及び２０℃で５．７５時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ濾過助剤を通して濾過し、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルと共沸して、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（カルボキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（３’−メトキシ−２−メチルビフェン−４−イル）プロピル］ペンタンアミド（３８４ｍｇ，６１％）を、白色の固体として得て、それを精製せずに、実施例３０及び３１で使用した。
【０６７７】
【化２５３】
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