(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
0003628329.tif 000065
［式中、Ｒは
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  C1−C8アルキル基、または
（ｈ）  C1−C8ハロゲノアルキル基；
R1及びR3は各々、独立して
（ａ）  水素原子、
（ｅ）  −（CH2）ｍ−OR11基、または
（ｆ）  −Ｃ（＝Ｏ）−R41基；
Ｘ及びＹは各々、独立して
（ａ）  水素原子、または
（ｂ）  ハロゲン原子；
R4及びR5は各々、独立して
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  C1−C8アルキル基、
（ｃ）  C1−C8アルコキシ基、
（ｄ）  C1−C8アルキルチオ基、
（ｅ）  −（CH2）ｍ−OR51基、
（ｆ）  −Ｏ−（CH2）ｍ−OR51基、
（ｇ）  −NR42R52基、
（ｈ）  −Ｎ＝CH−NR44R54基、
（ｉ）  −Ｃ（＝Ｏ）−NR42R52基、または
（ｊ）  −（CH2）ｍ−Ｃ（＝Ａ）−R41基
を表すか、一緒になって
（ｋ）  ＝Ｏ基、
（ｌ）  ＝NR43基、
（ｍ）  ＝Ｓ基、
（ｎ）  ＝CR44R54基、または
（ｏ）  窒素原子、酸素原子またはイオウ原子からなる群より選ばれたヘテロ原子を１−３個有する不飽和または飽和の５員または６員の置換基を有していてもよい複素環を形成してもよく；
R11及びR12は各々、独立して
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  C1−C8アルキル基、または
（ｃ）  メトキシメチル基；
R41は
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  −（CH2）ｍ−OH基、
（ｃ）  C1−C8アルキル基、
（ｄ）  C1−C8アルコキシ基、
（ｅ）  −Ｏ−CH2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R11基、または
（ｆ）  −（CH2）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−OR11基；
R42及びR52は各々、独立して
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  −（CH2）ｍ−OR11基、
（ｃ）  C1−C8アルキル基、
（ｄ）  −Ｃ（＝Ｏ）−R41基、
（ｅ）  −Ｃ（＝Ｏ）−NR11R12基、
（ｆ）  −（CH2）ｐ−フェニル基、
（ｇ）  チアゾール−２−イル基
を表すか、一緒になって、置換基としてC1−C8アルキル基または−（CH2）ｍ−OH基で置換されていてもよいピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基を形成してもよく；
R43は
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  −OR51基、
（ｃ）  C1−C8アルキル基、
（ｄ）  C1−C8アルコキシ基、
（ｅ）  −（CH2）ｐ−フェニル基、
（ｆ）  −NR42R52基、
（ｇ）  −NH−Ｃ（＝NH）−NH2基、
（ｈ）  ［1,2,4］トリアゾール−４−イル基、または
（ｉ）  シアノ基；
R44及びR54は各々、独立して
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  C1−C8アルキル基、
（ｃ）  −Ｃ（＝Ｏ）−R41基、または
（ｄ）  −（CH2）ｐ−フェニル基；
R51は
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  C1−C8アルキル基、
（ｃ）  １個またはそれ以上の水酸基にて置換されたC1−C8アルキル基、
（ｄ）  C1−C8アルケニル基、
（ｅ）  C1−C8ハロゲノアルキル基、
（ｆ）  −（CH2）ｍ−OR11基、
（ｇ）  −（CH2）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−R41基、
（ｈ）  −Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）ｍ−OR44基、または
（ｉ）  トシル基；
Ａは
（ａ）  酸素原子、または
（ｂ）  エチレンケタール基；
【化２】
0003628329.tif 000066
は二重結合または単結合；
ｍは各々、独立して０、１または2;
ｎは０または1;
ｐは各々、独立して１、２、３または4;
上記の各定義におけるC1−C8アルキル基は、各々、独立してハロゲン原子、水酸基、C1−C8アルコキシ基、C1−C8アシルオキシ基、アミノ基、C1−C8アルキルアミノ基、C1−C8ジアルキルアミノ基、−CN基、カルボキシル基からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基にて置換されていてもよい］
で示されるオキサゾリジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
R4、R5が一緒になって
（ａ）  ＝Ｏ、
（ｂ）  ＝NR43
を形成する請求項１記載のオキサゾリジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
・（Ｓ）−１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
・（Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−ジベンジルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−（１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジシ−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシメトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ［4.5］デク−８−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシカルボニルヒドラゾノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−メチル−［1,3］ジオキソラン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−オキソ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
・（Ｓ）−８−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ［4.5］デカン−６−カルボン酸メチルエステル
・（Ｓ）−１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−4H−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−メチル−［1,3］ジオキソラン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−アセチル−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシカルボニルオキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−セミカルバゾノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（モルホリン−４−イルイミノ）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−ヒドラゾノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−アミジノヒドラゾノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−アセトキシアセトキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシメチル−［1,3］ジオキソラン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ベンジルオキシアセトキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドラゾノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−（１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−酢酸メチルエステル
・（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−｛４−［（２−ヒドロキシ−アセチル）−ヒドラゾノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（［1,2,4］トリアゾール−４−イルイミノ）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ［4.5］デク−８−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−メトキシメトキシ−エトキシイミノ）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−１−オキサ−4,8−ジアザ−スピロ［4.5］デク−８−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−シアノイミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−（１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンヒドラジノカルボニル）−酢酸エチルエステル
・（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［２−（メトキシメトキシ−メチル）−1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ［4.5］デク−８−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−アリルオキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシメトキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド
・トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
・（Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［４−（2,3−ジヒドロキシ−プロポキシイミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［４−（アセトキシ−メトキシ−カルボニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−ジメチルアミノメチレンアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
・（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
よりなる群から選択される請求項１記載のオキサゾリジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１記載のオキサゾリジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
【請求項５】
請求項２記載のオキサゾリジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規なオキサゾリジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩、及びそれを有効成分としてなる感染症の予防・治療剤に関する。
さらに詳しくは、本発明は薬剤耐性ブドウ球菌属（staphylococci）及び連鎖球菌属（streptococci）、更にはバクテロイド属（bacteroides）及びクロストリジウム属（clostridia）のような嫌気性菌、結核菌（Mycobacterium  tuberculosis、Mycobacterium  avium）のような抗酸菌を含む種々のヒト及び動物の病原体に対して効果を有する有用な抗菌剤に関する。
情報の開示
国際特許公開WO93/23384号には、抗菌剤として有用な置換ジアジン（ピペラジン）を有するオキサゾリジノン類が開示されている。国際特許公開WO93/09103号には、抗菌剤として有用な置換アリール及びヘテロアリール−フェニル−オキサゾリジノン類が開示されている。国際特許公開WO90/02744号には、抗菌剤として有用な5'−インドリニル−５β−アミドメチルオキサゾリジノン類、３−（縮合環置換）フェニル−５β−アミドメチルオキサゾリジノン類及び３−（窒素原子置換）フェニル−５β−アミドメチルオキサゾリジノン類が開示されている。
他の関連技術として、米国特許4,801,600号、J.Med.Chem.,32,1673−81（1989）、J.Med.Chem.,33,2569−78（1990）、Tetrahedron,45,1323−26（1989）及びJ.Med.Chem.,35,1156（1992）に種々のオキサゾリジノン類が開示されている。
欧州特許公開352,781号には、フェニル及びピリジル置換フェニルオキサゾリジノン類が開示されている。欧州特許公開316,594号には、３−置換スチリルオキサゾリジノン類が開示されている。欧州特許公開312,000号には、フェニルメチル及びピリジルメチル置換フェニルオキサゾリジノン類が開示されている。
発明の概略
発明が解決しようとする課題
本発明の目的は高い抗菌活性を有する新規オキサゾリジノン化合物誘導体またはその医薬的に許容される塩、及びこれらを有効成分とする抗菌剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意、研究を重ねた結果、有効な新規オキサゾリジノン誘導体を見い出し、本発明を完成するに至った。
本発明は一般式（Ｉ）：
0003628329.tif 000002
［式中、Ｒは
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  C1−C8アルキル基、
（ｃ）  C3−C6シクロアルキル基、
（ｄ）  アミノ基、
（ｅ）  C1−C8アルキルアミノ基、
（ｆ）  C1−C8ジアルキルアミノ基、
（ｇ）  C1−C8アルコキシ基、または
（ｈ）  C1−C8ハロゲノアルキル基；
R1及びR3は各々、独立して
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  ハロゲン原子、
（ｃ）  C1−C8アルキル基、
（ｄ）  C3−C6シクロアルキル基、
（ｅ）  −（CH2）ｍ−OR11基、または
（ｆ）  −Ｃ（＝Ｏ）−R41基；
Ｘ及びＹは各々、独立して
（ａ）  水素原子、または
（ｂ）  ハロゲン原子；
R4及びR5は各々、独立して
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  C1−C8アルキル基、
（ｃ）  C1−C8アルコキシ基、
（ｄ）  C1−C8アルキルチオ基、
（ｅ）  −（CH2）ｍ−OR51基、
（ｆ）  −Ｏ−（CH2）ｍ−OR51基、
（ｇ）  −NR42R52基、
（ｈ）  −Ｎ＝CH−NR44R54基、
（ｉ）  −Ｃ（＝Ｏ）−NR42R52基、または
（ｊ）  −（CH2）ｍ−Ｃ（＝Ａ）−R41基
を表すか、一緒になって
（ｋ）  ＝Ｏ基、
（ｌ）  ＝NR43基、
（ｍ）  ＝Ｓ基、
（ｎ）  ＝CR44R54基、または
（ｏ）  窒素原子、酸素原子またはイオウ原子からなる群より選ばれたヘテロ原子を１−３個有する不飽和または飽和の５員または６員の置換基を有していてもよい複素環を形成してもよく；
R11及びR12は各々、独立して
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  C1−C8アルキル基、または
（ｃ）  メトキシメチル基；
R41は
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  −（CH2）ｍ−OH基、
（ｃ）  C1−C8アルキル基、
（ｄ）  C1−C8アルコキシ基、
（ｅ）  −Ｏ−CH2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R11基、または
（ｆ）  −（CH2）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−OR11基；
R42及びR52は各々、独立して
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  −（CH2）ｍ−OR11基、
（ｃ）  C1−C8アルキル基、
（ｄ）  −Ｃ（＝Ｏ）−R41基、
（ｅ）  −Ｃ（＝Ｏ）−NR11R12基、
（ｆ）  −（CH2）ｐ−フェニル基、
（ｇ）  チアゾール−２−イル基
を表すか、一緒になって、置換基としてC1−C8アルキル基または−（CH2）ｍ−OH基で置換されていてもよいピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基を形成してもよく；
R43は
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  −OR51基、
（ｃ）  C1−C8アルキル基、
（ｄ）  C1−C8アルコキシ基、
（ｅ）  −（CH2）ｐ−フェニル基、
（ｆ）  −NR42R52基、
（ｇ）  −NH−Ｃ（＝NH）−NH2基、
（ｈ）  ［1,2,4］トリアゾール−４−イル基、または
（ｉ）  シアノ基；
R44及びR54は各々、独立して
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  C1−C8アルキル基、
（ｃ）  −Ｃ（＝Ｏ）−R41基、または
（ｄ）  −（CH2）ｐ−フェニル基；
R51は
（ａ）  水素原子、
（ｂ）  C1−C8アルキル基、
（ｃ）  １個またはそれ以上の水酸基にて置換されたC1−C8アルキル基、
（ｄ）  C2−C8アルケニル基、
（ｅ）  C1−C8ハロゲノアルキル基、
（ｆ）  −（CH2）ｍ−OR11基、
（ｇ）  −（CH2）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−R41基、
（ｈ）  −Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）ｍ−OR44基、または
（ｉ）  トシル基；
Ａは
（ａ）  酸素原子、または
（ｂ）  エチレンケタール基；
0003628329.tif 000003
は二重結合または単結合；
ｍは各々、独立して０、１または2;
ｎは０または1;
ｐは各々、独立して１、２、３または4;
上記の各定義におけるC1−C8アルキル基は、各々、独立してハロゲン原子、水酸基、C1−C8アルコキシ基、C1−C8アシルオキシ基、アミノ基、C1−C8アルキルアミノ基、C1−C8ジアルキルアミノ基、−CN基、カルボキシル基からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基にて置換されていてもよい］で示されるオキサゾリジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
また、本発明は上記オキサゾリジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤を提供するものである。本発明の有効成分からなる医薬組成物を用いると感染症を予防または治療することができる。なお、本明細書において、「治療」とは、患者に認められる症状の部分的または全体的軽減を意味する。また、「予防」とは、もしもこのような処置を行わなければ、かかる疾病または状態に陥るおそれがあると医師に判断されるような患者において認められる病状の部分的または全体的回避を意味する。
本発明は、感染症の予防・治療に有用な新規オキサゾリジノン誘導体を提供する。本発明の化合物は薬剤耐性ブドウ球菌属（staphylococci）及び連鎖球菌属（streptococci）、更にはバクテロイド属（bacteroides）及びクロストリジウム属（clostridia）のような嫌気性菌、結核菌（Mycobacterium  tuberculosis、Mycobacterium  avium）のような抗酸菌を含む種々のヒト及び動物の病原体に対して優れた抗菌活性を有する。
種々の炭化水素を包含する置換基の炭素原子は、その置換基における最小及び最大炭素数を示す接頭辞、すなわちCi−Cjは炭素数が整数"i"から整数"j"の全ての整数であると定義する、によって表される。従って、C1−C3アルキル基は炭素数１−３個の全てのアルキル基であるメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを意味し、C1−C8アルキル基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びこれらの異性体を意味する。
本発明の化合物の一般式（Ｉ）において示されるC1−C8アルキル基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びこれらの異性体を意味し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びこれらの異性体を意味し、更に好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル及びこれらの異性体を意味する。
このC1−C8アルキル基は所望により、ハロゲン原子、水酸基、C1−C8アルコキシ基、C1−C8アシルオキシ基、アミノ基、C1−C8アルキルアミノ基、C1−C8ジアルキルアミノ基、−CN基、カルボキシル基からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、このような置換C1−C8アルキル基には１−クロロプロピル、１−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、１−メトキシプロピル、１−オクチルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−アミノプロピル、１−アミノオクチル、１−ブチルアミノプロピル、1,1−ジブチルアミノプロピル、１−シアノブチル、１−カルボキシブチル等が該当する。
C2−C8アルケニル基はビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル及びこれらの異性体を意味し、好ましくは炭素数２−６個のアルケニル基を意味し、更に好ましくは炭素数２−４個のアルケニル基を意味する。
C3−C6シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。
C1−C8アルキルアミノ基は炭素数１−８個の１個のアルキル基を有するアミノ基を意味し、C1−C8ジアルキルアミノ基は炭素数１−８個の２個のアルキル基を有するアミノ基を意味する。例えば、各々、プロピルアミノ及びジプロピルアミノが該当し、好ましくは炭素数１−６個のアルキル基を有するアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基を意味し、更に好ましくは炭素数１−４個のアルキル基を有するアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基を意味する。
C1−C8アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ、ヘプチロキシ、オクチロキシ及びこれらの異性体を意味し、好ましくは炭素数１−６個のものを意味し、更に好ましくは炭素数１−４個のものを意味する。C1−C8アルキルチオ基はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ及びこれらの異性体を意味し、好ましくは炭素数１−６個のものを意味し、更に好ましくは炭素数１−４個のものを意味する。
ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味し、Ｘ及びＹを表すハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。
C1−C8ハロゲノアルキル基はC1−C8アルキル基の水素原子が上記で定義されたハロゲン原子にて置換されたもので、好ましくは炭素数１−６個のものを意味し、更に好ましくは炭素数１−４個のものを意味し、例えば、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,3−ジフルオロプロピルなどを例示できる。
R4及びR5が一緒になって形成する窒素原子、酸素原子またはイオウ原子からなる群より選ばれたヘテロ原子を１−３個有する不飽和または飽和の５員または６員の複素環としては、［1,3］ジオキサン、［1,3］ジオキソラン（エチレンケタール）、イミダゾリジン、［1,3］ジチオラン、［1,3］オキサチオラン、オキサゾリジンまたは2,3−ジヒドロチアゾールなどの複素環を例示できる。該複素環は１個またはそれ以上の水酸基で置換されていてもよいC1−C4アルキル基またはアセチル基等で置換されていてもよく、置換基である水酸基はC1−C4アルキル基、メトキシメチル基、エステル基等により置換されていてもよい。複素環を形成する窒素原子はアセチル基またはヒドロキシアセチル基などの保護基をもっていてもよい。この定義に入る好ましい該複素環は［1,3］ジオキソラン（エチレンケタール）である。
２つの記号が”各々、独立して”ある部分を表すと記載する場合には、各記号のそれぞれが同一または異なっていて、列挙する部分から選択されることを意味する。
−（CH2）ｐ−フェニル基は好ましくはｐが１であるベンジル基を意味する。
本発明の化合物は所望により、常法に従ってその塩とすることができる。
医薬的に許容される塩とは、塩基性基を有する場合に、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、フマル酸塩等の本発明化合物の投与に有用な酸付加塩類を意味する。これらの塩は水和物であってもよい。また、本発明の化合物によってはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの金属塩を形成することがあり、これらは医薬的に許容される塩に包含される。
本発明に包含される化合物のオキサゾリジノン環のＣ−５位の好ましい絶対配置は一般式（Ｉ）の構造式の通りである。この絶対配置はカーン−インゴールド−プレログ（Cahn−Ingold−Prelog）命名法で（Ｓ）とされるものである。この（Ｓ）−エナンチオマーが医薬的に活性であるが、ラセミ混合物も純粋な（Ｓ）−エナンチオマーと同様に有用であり、同じ抗菌活性を得るために２倍量のラセミ混合物が必要となるという点で相違する。また、本発明の化合物には置換基により幾何異性体、光学異性体などが存在し得るが、本発明はそのいずれをも包含する。
本発明の一般式（Ｉ）で示されるオキサゾリジノン誘導体で、好ましい例として次のものが挙げられる（先頭の数字は化合物番号を示す）。
１）（Ｓ）−１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
２）（Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド
３）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
４）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
５）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−ジベンジルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
６）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
７）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
８）（Ｓ）−１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
９）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
10）（Ｓ）−Ｎ−（１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
11）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
12）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−オキソ−プロピリデン）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
13）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−アセチル−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
14）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
15）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−アゼパン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
16）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−チオオキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
17）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［3,5−ジフルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
18）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
19）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
20）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチル−５−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
21）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
22）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
23）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メチルスルファニル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
24）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
25）（Ｓ）−１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
26）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシメチルイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
27）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メチルイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
28）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
29）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシメトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
30）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ［4.5］デク−８−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
31）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
32）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
33）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシカルボニルヒドラゾノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
34）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−メチル−［1,3］ジオキソラン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
35）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−オキソ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
36）（Ｓ）−８−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ［4.5］デカン−６−カルボン酸メチルエステル
37）（Ｓ）−１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
38）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−4H−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
39）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−メチル−［1,3］ジオキソラン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
40）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−アセチル−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
41）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
42）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシカルボニルオキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
43）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−セミカルバゾノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
44）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（モルホリン−４−イルイミノ）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
45）（Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−ヒドラゾノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド
46）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−アミジノヒドラゾノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
47）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−アセトキシアセトキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
48）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシメチル−［1,3］ジオキソラン−２−イル）−ピペリジン−１−イル〕−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
49）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ベンジルオキシアセトキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
50）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドラゾノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
51）（Ｓ）−（１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−酢酸メチルエステル
52）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
53）（Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド
54）（Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−｛４−［（２−ヒドロキシ−アセチル）−ヒドラゾノ］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド
55）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（［1,2,4］トリアゾール−４−イルイミノ）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
56）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ［4.5］デク−８−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
57）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−メトキシメトキシ−エトキシイミノ）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
58）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−１−オキサ−4,8−ジアザ−スピロ［4.5］デク−８−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
59）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−シアノイミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
60）（Ｓ）−（１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンヒドラジノカルボニル）−酢酸エチルエステル
61）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［２−（メトキシメトキシ−メチル）−1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ［4.5］デク−８−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
62）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−アリルオキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
63）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
64）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシメトキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
65）トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イルエステル
66）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［４−（2,3−ジヒドロキシ−プロポキシイミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
67）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
68）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
69）（Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［４−（アセトキシ−メトキシ−カルボニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
70）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
71）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
72）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−ジメチルアミノメチレンアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
73）（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
74）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド
一般式（Ｉ）で示される化合物は反応式１に示す方法により合成することができる。一般式（Ｉ）で示される化合物中、代表例としてｎ＝０で示される置換ピペリジンについて合成法を述べるが、ｎ＝１で示される置換アゼパンについても同様の方法により合成することができる。
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すなわち、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウム等の適当な塩基の存在下、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（THF）、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド（DMSO）またはジメチルホルムアミド（DMF）等の適当な溶媒中、構造式１の置換ピペリジンまたは４−ヒドロキシピリジンと構造式２のニトロベンゼン（Ｙ＝ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート）を室温または還流下にて反応させることにより付加体である構造式３の化合物が得られる。なお、必要に応じて、R1、R3,R4及びR5の側鎖の基をベンジル基またはGreene,T.W.;Wuts,PG.M"Protective  Groups  in  Organic  Synthesis",2nd  ed.,John  Wiley  ＆  Sons:New  York（1991）に記載の種々の保護基にて保護し、合成の後に保護基を除去してもよい。構造式３のニトロ基はパラジウム−炭素、リンドラー触媒等の適当な触媒の存在下、酢酸エチル、THF、メタノール、塩化メチレン、クロロホルムまたはそれらの混合溶媒等の適当な溶媒中で水素（水素はガス、あるいはギ酸アンモニウムを用いて間接的に供給）を添加することにより還元する。この後、標準的なSchotten−Baumannの条件あるいは他の当業者に周知の種々の方法により、構造式４のアニリン化合物をベンジル体（R6＝CH2Ph）またはメチル体（R6＝メチル）であるウレタン誘導体である構造式５とする。これに続き、構造式５のウレタン体をTHFまたはDMF等の適当な溶媒中、−78から−40℃の適当な温度条件にて、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド等の適当な塩基を作用させて脱プロトンしてリチウム中間体とし、市販の（−）−（Ｒ）−グリシジルブチレート（glycidyl  butyrate）で処理する。その後、室温まで放置することにより、ヒドロキシメチル置換されたオキサゾリジノンのエナンチオマーである構造式６の化合物が得られる。構造物６の化合物を例えば、メタンスルホニルクロリド／ピリジン、メタンスルホニルクロリド／トリエチルアミン／ジクロロメタン、メタンスルホニルクロリド／トリエチルアミン/DMSOまたはｐ−トルエンスルホニルクロリド／ピリジンを反応させることにより、メシレート体（R7＝メタンスルホニル）またはアリールスルホネート体（R7＝ArSO2、例えば、ｐ−トルエンスルホニル）とする。このスルホネート誘導体である構造式７の化合物に、必要に応じて18−クラウン−６等の触媒存在下、50−90℃の温度条件にて、DMFあるいは１−メチル−２−ピロリジノン等の溶媒中、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウム等を反応させることによりアジ化し、アジド体である構造式８の化合物（R8＝N3）を得る。このアジド体を酢酸エチルまたはメタノール、塩化メチレン、クロロホルムまたはそれらの混合溶媒等の適当な溶媒中、パラジウム−炭素、リンドラー触媒またはプラチナ触媒存在下、水素添加により還元し、アミン体（R8＝NH2）とする。別法として、アジド体はTHF等の適当な溶媒（後に水を添加）中、トリフェニルホスフィンなどの３価のリン酸化合物と反応させることにより還元することができる。更に、メシレートまたはスルホネートはアセトニトリルまたは他の適当な溶媒中、還流することによりフタルイミドカリウム（potassium  phthalimide）に置換することができる。フタルイミド体である構造物８の化合物（R8＝フタル��ミド）はエタノール中還流下、メチルアミン水溶液を加えることにより脱保護され、アミン体である構造式８（R8＝NH2）となる。この構造式８のアミン体は当業者に周知の方法によりアシル化され、構造式９のオキサゾリジン化合物とすることができる。例えば、アミンはピリジン等の塩基性溶媒中、−30から30℃温度条件にて酸クロリドまたは酸無水物と反応させることにより、アシル化された構造式９の化合物（Ｒ＝配置されていてもよいアルキル）とすることができる。なお、R4またはR5で示されるアミノ基、水酸基、エステル基またはカルボニル基等の置換基は、当業者に周知の方法にて関連の誘導体であるアルキルアミド基、エーテル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキル基またはオキシム基等の置換基に変換することが可能である。本発明の範囲に包含されるの他のアシル基は、例えば、“March,J."Advanced  Organic  Chemistry"3rd  ed.;John  Willey  ＆  Sons:New  York,1985;p370−375に記載の標準的なアシル化の方法により、構造式８のアミン体（R8＝NH2）に容易に付加でき、構造式９の化合物の実施例として追加できるであろうことは当業者に明かである。ピペリジン環のR1、R3,R4及びR5の側鎖の保護基はGreene,T.W.;Wuts,P.G.M.,"Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,"2nd  ed.;John  Wiley  ＆  Sons:New  York（1991）に記載の適当な条件により除去できる。構造式９の化合物は一般式（Ｉ）で示されるピペリジン置換オキサゾリジノン抗菌剤を表し、このものは本発明の主題である。
これらの化合物は非経口投与、経口投与あるいは経皮投与により、ヒトあるいは他の温血動物の微生物感染症の治療に有用である。
本発明の医薬組成物は一般式（Ｉ）で示される化合物を固形または液状の医薬的に許容される担体、更に所望により医薬的に許容される補助剤及び賦形剤を標準的常法により結合することにより調製することができる。固形組成物には散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤及び座剤等が含まれる。固形担体とは希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、崩壊剤及びカプセル剤等の機能を有する少なくとも１剤を意味する。不活性な固形担体には炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストラン、スターチ、ゼラチン、セルロース、低融点ワックス、ココアバター等が含まれる。液状組成物には溶液、懸濁液、乳濁剤等が含まれ、例えば、本発明の化合物を所望により通常の着色剤、香味剤、安定化剤及び乳濁剤を添加した水、水−プロピレングリコール及び水−ポリエチレングリコール系に溶解した溶液である。
本発明に従って、医薬組成物は常法により、一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として、有効量または適当量を含有する単位投与形態で提供される。
本発明に従って、医薬組成物及び単位投与形態中、一般式（Ｉ）で示される有効成分の量は投与方法、化合物の活性の程度及び望ましい濃度に依存して変化するか広範囲に調整され得るが、一般的にその量は組成重量で0.5％から90％の範囲と考えられる。
細菌感染症と診断されたヒト及び他の動物における細菌感染症治療時の使用に際して、化合物またはその化合物を含有する医薬組成物は、有効な抗菌活性を得ることができる濃度に到達し、その濃度を維持することができる投与量を経口的、非経口的及び／または経皮的に投与される。ここで濃度とは、治療を受けるヒトまたは動物中の有効成分の量あるいは血中レベルを意味する。一般的に、このような抗菌的に有効な有効成分の投与量は体重当たり、１日量として約0.1から100mg/kgの範囲にあり、更に好ましくは約3.0から50mg/kgの範囲である。なお、投与量は患者の要求、治療する細菌感染症の重症度及び投与する化合物に依存して変化することを理解すべきである。また、望ましい血中レベルに早く到達させるために最初の投与量として上限量を超えた量を投与することがあること、あるいは個々の状況に応じ、治療過程において最初の投与量を適切な量より少なくすること及び１日投与量を漸増することがあることを理解すべきである。必要ならば、１日投与量を例えば、１日２から４回に分割して投与することもあり得る。
本発明にしたがって、一般式（Ｉ）で示される化合物は、非経口的に、例えば、静脈内注射等の注射、あるいは他の非経口的経路により投与される。非経口投与に用いる医薬組成物は一般的に、医薬的に許容される量の一般式（Ｉ）で示される化合物を、可溶性の塩（酸付加塩または塩基塩）として例えば、注射用蒸留水及びpH3.5−６付近に適当に緩衝化された等張溶液等の医薬的に許容される液状担体中に含有している。適当な緩衝化剤には、例えばオルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジン及びＬ（＋）−アルギニンが含まれる。一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般的に約1mg/mlから400mg/mlの範囲の医薬的に許容される注射可能な濃度になるように、十分量の担体中に溶解される。この液状の医薬組成物は上述の抗菌的に有効な投与量が得られるように投与される。本発明に従い、一般式（Ｉ）で示される化合物は固形及び液状の形態で経口的に投与される。
経皮的治療として、有効量の一般式（Ｉ）で示される化合物が、治療される患者の皮膚に塗布可能で、医薬的に許容されるゲルまたはクリーム中に混合される。このようなクリーム及びゲルの調製は当業者間ではよく知られており、浸透性を高める薬剤を含有することが可能である。
本発明の化合物は薬剤耐性ブドウ球菌属（staphylococci）及び連鎖球菌属（streptococci）、更にはバクテロイド属（bacteroides）及びクロストリジウム属（clostridia）のような嫌気性菌、結核菌（Mycobacterium  tuberculosis、Mycobacterium  avium）のような抗酸菌を含む種々のヒト及び動物の病原体に対して効果を有する有用な抗菌剤である。
次に、本発明の化合物の抗菌作用を確認する試験方法について記載する。本発明の化合物は種々の抗菌活性試験において、薬剤耐性ブドウ球菌属（staphylococci）及び連鎖球菌属（streptococci）、更にはバクテロイド属（bacteroides）及びクロストリジウム属（clostridia）のような嫌気性菌、結核菌（Mycobacterium  tuberculosis、Mycobacterium  avium）のような抗酸菌等に対して抗菌活性を示した。以下に述べる最小発育阻止濃度（MIC）の試験方法により求めた代表的な菌に対するMICを表１に示す。また、本発明の化合物は以下に述べるムリン（Murine）の方法（in  vivo）によってもその抗菌作用は確認されており、化合物番号７、11、30及び31の化合物では経口投与にて各々、ED50＝8.1mg/kg、8.2mg/kg、2.8mg/kg及び5.0mg/kgの値が得られており、対照薬であるバンコマイシンと同等の効果が認められた。
最小発育阻止濃度（MIC）の試験方法
被験化合物のin  vitroの最小発育阻止濃度（MIC）は標準的な寒天希釈平板法により求めた。被験化合物はジメチルスルホキシド：水（1:3）の水溶液等の適当な溶媒に溶解して保存用の溶液とした。各々の被験化合物について、無菌蒸留水を用いて段階的に二倍希釈溶液を作成した。これら化合物を含有する溶液1.0mlを溶解したMueller Hinton寒天培地9mlに加えた。被験化合物補充寒天を混合し、ペトリ皿（15x100mm）に注ぎ、菌接種に備えて、凝固・乾燥させた。
液体窒素冷凍庫の気層中にて試験細菌を凍結保存しておく。これを適当な培地上にて35℃にて一晩培養する。コロニーを無菌綿棒にて採取し、混濁度がMcFarlandの基準で0.5になるようにTrypticase  Soy  broth（TSB）中に細胞を懸濁した。各々の懸濁液の20倍希釈溶液をTSB中で作成し、Steersレプリケーターを用いて、各接種点当たり約104から105個の細胞となるように、被験化合物を含有する寒天培地に細胞懸濁液0.001mlを接種する。プレートを35℃にて一晩培養した。
培養後、細菌の発育を明白に阻止した最小の薬剤濃度である最小発育阻止濃度（MIC）を記録した。対照薬及び試験の質を保証するために、バンコマイシンを用いた。本試験に用いた細菌に対する対照薬の試験結果は以前の及び／または公表されているMICの結果と比較し、試験の正当性を保証する手段とした。
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ネズミの試験方法
１群として６匹の雌性マウス（18−20g）を用い、黄色ブドウ球菌（UC  No.9213）を腹腔内に投与した。細菌は使用の直前に解凍し、脳心臓浸出液（brain  heart  infusion）中に４％のビール酵母と共に懸濁（黄色ブドウ球菌）あるいは脳心臓浸出液中に懸濁（ブドウ球菌属）したものを用いた。抗菌剤による治療は感染１時間及び５時間後に経口あるいは皮下投与にて１剤（化合物）につき６段階の投与量が投与され、その後、生存を６日間にわたり観察した。死亡率の比に基づいたED50値をプロビット解析法にて算出した。試験の対象となった化合物はバンコマイシンを対照として比較試験がなされた。
なお、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩については、特に問題となるような毒性は認められていない。
好ましい態様の記載
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（化合物番号２）の製造：
ピペリジン5.77gの酢酸エチル溶液（70ml）に、ジイソプロピルエチルアミン15.7ml、3,4−ジフルオロニトロベンゼン5.0mlを順次加え、室温で２日間攪拌した。この反応溶液に水を加え分離した酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、ニトロ体10.1g（収率100％）を得た。このニトロ体10.1gの酢酸エチル溶液（101ml）に、パラジウム−炭素（10％）1.0gを加え、水素雰囲気下、常温、常圧で14時間攪拌した。パラジウム−炭素を濾去し、濾液を減圧下濃縮することにより、アミン体8.75g（100％）を得た。このアミン体8.75gのテトラヒドロフラン（THF）溶液（100ml）に、０℃で炭酸水素ナトリウム5.0g、ベンジルオキシカルボニルクロリド8.4mlを順次加え、室温で14時間攪拌した。この反応溶液に水を加え分離したTHF層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／ヘキサン／クロロホルム＝1/6/4）にて精製することにより、ベンジルカーバメート体14.5g（収率98％）を得た。このベンジルカーバメート体2.75gのTHF溶液（24ml）に、−78℃でブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）5.2mlを加え５分間攪拌した。更にこの溶液に同温にて（Ｒ）−（−）−グリシジルブチレート1.25mlを加え室温まで徐々に昇温しながら14時間攪拌した。この反応溶液に水を加え分離したTHF層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝3/1）にて精製することにより、アルコール体2.20g（収率89％）を得た。このアルコール体2.20gのピリジン溶液（8ml）に、０℃でトシルクロリド2.85gを加え室温にて６時間攪拌した。この反応溶液に水32mlを加え１時間攪拌後、生じた沈澱を濾取し、水で洗浄後減圧下室温で乾燥することにより、トシル体3.28g（収率98％）を得た。このトシル体3.28gのジメチルホルムアミド（DMF）溶液（23ml）に、室温にてアジ化ナトリウム（3.80g）を加え、65℃にて5.5時間加熱攪拌した。室温まで放冷後水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝1/1）にて精製することにより、アジド体2.20g（収率94％）を得た。このアジド体2.20gの酢酸エチル溶液（19ml）に、室温で無水酢酸0.65ml、ピリジン1.0mlを加え、更にパラジウム−炭素（10％）0.22gを加え、水素雰囲気下、常温、常圧にて６時間攪拌した。パラジウム−炭素を濾去し、濾液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：アセトン／ヘキサン＝1/1）にて精製することにより、標題化合物1.47g（収率64％）を得た。
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの（化合物番号４）製造：
市販のピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを用いて、実施例１と同様な方法により（Ｓ）−１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（化合物番号１）を合成した。この化合物661mgのTHF溶液（6.6ml）に、室温で塩化リチウム275mg、水素化ホウ素ナトリウム245mg、エタノール4.5mlを順次加え、同温にて14時間攪拌した。この反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝25/1−15/1）にて精製することにより、標題化合物402mg（収率68％）を得た。
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号７）の製造：
市販の１、４−ジオキソ−８−アザ−スピロ［4,5］デカンを用いて、実施例１と同様な方法により（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ［4.5］デク−８−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号30）を合成した。この化合物3.79gのアセトン溶液（70ml）に、水20ml、トシル酸一水和物3.66gを順次加え、加熱還流下３時間攪拌した。室温まで放冷後、アセトンを留去し水層をトリエチルアミンを用いて中性にした。この溶液を塩化メチレンで注出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝50/1−25/1）にて精製することにより、標題化合物3.05g（収率91％）を得た。
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号６）の製造：
（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）酢酸  エチル  エステル4.89gのアセトニトリル溶液（80ml）に、炭酸ナトリウム18.1g、ベンジルブロミド10.0mlを順次加え、室温で14時間攪拌した。この反応溶液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝1/6）にて精製することにより、ジベンジル体8.24g（収率82％）を得た。このジベンジル体8.24gのエチレングリコール溶液（170ml）に、水酸化カリウム34gを加え15分間攪拌した後、更にヒドラジン一水和物5.7mlを加え、加熱還流下２時間攪拌した。室温まで放冷後水を加え析出した結晶を濾取し、水で洗浄後減圧下室温で乾燥することにより、ジベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン6.43g（収率98％）を得た。
このアミン体を用いて、実施例１と同様な方法により（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−ジベンジルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号５）を合成した。この化合物5.28gのメタノール溶液（200ml）に、水酸化パラジウム（20％）3.3gを加え、水素雰囲気下、室温、３気圧で攪拌した。水酸化パラジウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮することにより、標題化合物3.48g（収率100％）を得た。
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号11）の製造：
実施例３で合成した（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号７）1.00gのメタノール−塩化メチレン溶液（10−10ml）に、酢酸ナトリウム517mg、ヒドロキシルアミン塩酸塩219mgを順次加え、室温で２日間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をメタノールに溶解し、シリカゲル8gを加えた。減圧下メタノールを留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝50/1−25/1）にて精製することにより、標題化合物852mg（収率82％）を得た。
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシカルボニルヒドラゾノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号33）の製造：
実施例３で合成した（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号７）500mgのメタノール−塩化メチレン溶液（５−4ml）に、カルバジン酸メチル135mgを加え、室温で14時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝50/1）にて精製することにより、標題化合物487mg（収率81％）を得た。
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−メチル−［1,3］ジオキソラン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド（化合物番号34）の製造：
水酸化カリウム0.93gのエタノール溶液（14ml）に、０℃でジメチル（２−オキソプロピル）ホスファート2.85ml、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン3.00gを順次加え、室温で14時間攪拌した。この反応溶液に水を加えエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をODS−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：メタノール／水＝2/1−4/1）にて精製することにより、エノン体2.07g（収率57％）を得た。このエノン体3.69gのベンゼン溶液（50ml）に、エチレングリコール4.49ml、トシル酸一水和物3.37gを順次加え、ディーンスターク装置を用いて５時間加熱還流した。室温まで放冷後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去する事により、ケタール・ベンジル体4.20g（収率95％）を得た。このケタール・ベンジル体4.20gのメタノール溶液（42ml）に、水酸化パラジウム0.42gを加え、水素雰囲気下（３気圧）で２日間攪拌した。水酸化パラジウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮することにより、ケタール体2.80g（98％）を得た。この化合物を用いて実施例１と同様な方法により標題化合物を得た。
実施例８
（Ｓ）−８−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ［4.5］デカン−６−カルボン酸メチルエステル（化合物番号36）の製造：
３−カルボメトキシ−４−ピペリドン・塩酸塩3.43gのジクロロメタン溶液（40ml）に０℃でジイソプロピルエチルアミン7.71ml、次いでベンジルオキシカルボニルクロリド3.0mlを加え、室温にて14時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝7/3）で精製して、Ｎ−ベンジルカーバメート体4.57g（収率79％）を得た。このベンジルカーバメート体、トシル酸水和物2.45g、およびエチレングリコール8.69gをベンゼン100mlに加え、水分離器にて連続的に水を除去しながら６時間加熱還流した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、有機層を乾燥し、減圧濃縮して、エチレンケタール・ベンジルカーバメート体4.89g（94％）を得た。この化合物をジクロロメタン20mlとメタノール50mlの混合溶媒に溶かし、これに水酸化パラジウム（20％）500mgを加え、水素雰囲気下、室温、３気圧で14時間攪拌した。水酸化パラジウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮して、エチレンケタール体3.44g（100％）を得た。この化合物を用いて実施例１と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例９
（Ｓ）−１−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物番号37）の製造：
実施例８で合成した（Ｓ）−８−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ［4.5］デカン−６−カルボン酸メチルエステル（化合物番号36）400mgを用いて、実施例３と同様の方法により標題化合物49mgを得た。
実施例10
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−4H−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（実施例38）の製造：
４−ヒドロキシピリジン3.28gの無水ジメチルホルムアミド（DMF）溶液（50ml）に、０℃で水素化ナトリウム1.88gを加え、30分間攪拌した。次いで、同温で3,4−ジフルオロニトロベンゼン5.0gを加え、室温で14時間攪拌した。この反応液に水を加え、減圧下溶媒を留去した。トルエンを加え共沸により水を除いた後、得られた残査をジクロロメタン100mlに懸濁させた。不溶物をセライトを通して濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝5/95）にて精製して、ニトロ体4.89g（収率66％）を得た。このニトロ体をリンドラー触媒にて接触還元、続いてベンジルオキシカルボニルクロリドで処理して、ベンジルカーバメート体1.71g（24％）を得た。このベンジルカーバメート体1.22gのDMF溶液（20ml）に、−78℃でリチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（1M・THF溶液）4.0mlを加え、５分間攪拌した。更に、この溶液に同温にて（Ｒ）−（−）−グリシジルブチレート0.56mlを加え、室温まで徐々に昇温しながら14時間攪拌した後、更に室温で３日間攪拌した。この反応液に水を加え、減圧下溶媒を留去した。上記と同様の方法により、脱水・脱塩して得たジクロロメタン可溶部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝7/93）にて精製して、アルコール体745mgを得た。このアルコール体540mgのジメチルスルホキシド溶液10mlに、０℃でトリエチルアミン0.4ml次いでメタンスルホニルクロリド0.2mlを加え、室温にて18時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残査をDMF10mlに溶かした。これに室温にてアジ化ナトリウム160mgを加え、65℃で14時間攪拌した。室温まで放冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝5/95）にて精製して、アジド体149mg（26％）を得た。このアジド体の無水THF溶液4mlに室温にてトリフェニルホスフィン137mgを加え、２時間攪拌した。この反応混合物に水0.1mlを加え、40℃で４時間、次いで室温で14時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンとの共沸により脱水した。得られた残査をジクロロメタン10mlに懸濁し、これに０℃でピリジン0.8mlおよび無水酢酸1.0mlを加え、室温で６時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝7/93）で精製して、標題化合物167mg（100％）を得た。
実施例11
（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−メチル−［1,3］ジオキソラン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド（化合物番号39）の製造：
イソニペコチン酸エチル5.00gのアセトニトリル溶液（80ml）に、炭酸カリウム5.27g、ベンジルブロミド3.97mlを順次加え、室温で14時間攪拌した。この反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝1/2）にて精製することにより、ベンジル体7.03g（収率89％）を得た  リチウム・ジイソプロピルアミド（1.5Mシクロヘキサン溶液）17.5mlのTHF溶液（10ml）に、−78℃でこのベンジル体5.00gのTHF溶液（25ml）を滴下し15分間攪拌後、同温でアセチルクロリド2.16mlのTHF溶液（20ml）を滴下し、−78℃で30分間、その後室温まで昇温しながら14時間攪拌した。この反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝1/2）にて精製することにより、粗アセチル−エステル体5.05gを得た。この粗アセチル−エステル体5.05gのTHF溶液（20ml）に10％水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え、60℃で14時間攪拌した。室温まで放冷後THFを減圧下留去し、得られた水溶液に濃塩酸を加えpH4にし、120℃で30分間攪拌した。室温までの放冷後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去する事によりアセチル体2.15g（収率49％、２工程）を得た。このアセチル体2.15gのベンゼン溶液（30ml）に、エチレングリコール2.76ml、トシル酸一水和物2.07gを順次加え、ディーンスターク装置を用いて５時間加熱還流した。室温まで放冷後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去する事により、ケタール・ベンジル体2.59g（収率100％）を得た。
このケタール・ベンジル体2.59gのメタノール溶液（26ml）に、水酸化パラジウム0.26gを加え、水素雰囲気下（3atm）で２日間攪拌した。水酸化パラジウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮することにより、ケタール体1.69g（100％）を得た。このケタール体を用いて実施例１と同様な方法により標題化合物を得た。
実施例12
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号41）の製造：
実施例８で合成した（Ｓ）−８−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ［4.5］デカン−６−カルボン酸メチルエステル（化合物番号36）600mgを用いて、実施例２と同様の方法により還元して、アルコール体361mg（66％）を得た。このアルコール体302mgより、実施例３と同様の方法により標題化合物155mg（58％）を得た。
実施例13
（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシメチル−［1,3］ジオキソラン−２−イル）−ピペリジン−１−イル〕−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド（化合物番号48）の製造：
実施例11に記載の方法において、アセチルクロリドの代わりにベンジルオキシアセチルクロリドを原料として合成したケタール体を用い、実施例１と同様な方法により合成し、保護基であるベンジルを除去することに標題化合物を得た。
実施例14
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ［4.5］デク−８−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号56）の製造：
実施例３で合成した（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号７）500mgのベンゼン懸濁液（10ml）に、トシル酸一水和物299mg、グリセロール0.21mlを順次加え、水分分離器にて連続的に水を除去しながら４時間加熱還流した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌した後塩化メチレンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝50/1−25/1）にて精製することにより、標題化合物510mg（収率84％）を得た。
実施例15
（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−１−オキサ−4,8−ジアザ−スピロ［4.5］デク−８−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド（化合物番号58）の製造：
実施例３で合成した（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号７）600mgのベンゼン懸濁液（10ml）に、エタノールアミン0.31mlを加え、水分分離器にて連続的に水を除去しながら２時間加熱還流した。室温まで冷却後、生じた結晶を濾取し、ベンゼンで洗浄し、減圧下室温で乾燥することによりオキサゾリジン体671mgを得た。このオキサゾリジン体671mgの塩化メチレン溶液（5ml）に、ピリジン0.17ml、ベンジルオキシアセチルクロリド0.30mlを順次加え、室温で48時間攪拌した。メタノールを加え30分間攪拌した後、溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝50/1）にて精製することより、ベンジルオキシアセチル体574mg（収率62％）を得た。このベンジルオキシアセチル体574mgのメタノール−塩化メチレン溶液（８−4ml）に、パラジウム炭素57mgを加え、水素雰囲気下、常温常圧で14時間攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝50/1−25/1−10/1）にて精製することにより、標題化合物148mg（収率31％）を得た。
実施例16
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号63）の製造：
実施例３で合成した（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号７）を用いて合成した（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号31）594mgのメタノール溶液（4ml）に、０℃にてボラン−ピリジンコンプレックス（8M）0.69mlを加え５分間攪拌した後、更に10％塩酸8mlを加えて室温にて15分間攪拌した。炭酸ナトリウムを加え中和した後塩化メチレンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝50/1にて精製することにより、標題化合物399mg（収率67％）を得た。
実施例17
（Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［４−（2,3−ジヒドロキシ−プロポキシイミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド（化合物番号66）の製造：
実施例３で合成した（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号７）を用いて合成した（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−アリルオキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号62）715mgのアセトニトリル−水溶液（20−2ml）に、四酸化オスミウム（2.5w％tert−ブタノール溶液）0.5ml、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（60w％水溶液）0.34mlを順次加え、室温で５時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え30分間攪拌した後塩化メチレン−エタノールで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝25/1−10/1）にて精製することにより、標題化合物582mg（収率75％）を得た。
実施例18
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号70）の製造：
実施例３で合成した（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号７）2.00gのメタノール−塩化メチレン溶液（20−20ml）に、メチルアミン塩酸塩0.46g、パラジウム炭素0.20gを加え水素雰囲気下、室温２気圧で14時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを加え10分間攪拌した後、触媒を濾去し、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝100/1−30/1）にて精製することにより、標準化合物900mg（収率43％）を得た。
実施例19
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号71）の製造：
実施例18で合成した（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号70）400mgのアセトニトリル懸濁液（3ml）に、ホルムアルデヒド（37％水溶液）0.4ml、水素化シアノほう素ナトリウム138mgを順次加え室温で48時間攪拌した。メタノールを加え10分間攪拌した後、アルミナ5gを加え減圧下溶媒を留去して得られる残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝100/1）にて精製することにより、標題化合物363mg（収率87％）を得た。
実施例20
（Ｓ）−Ｎ−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド（化合物番号67）の製造：
実施例４で合成した（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号６）500mgのジメチルホルムアミド溶液（5ml）に炭酸カリウム296mgおよび２−ブロモチアゾール258mgを加え、100℃で２日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝97/3−4/1）で精製して、標題化合物73mg（12％）を得た。
実施例21
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−シアノイミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号59）の製造：
実施例３で合成した（Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号７）500mgとシアンアミド601mgをベンゼン70mlに加え、水分離器で連続的に脱水しながら、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、生じた結晶を濾取した。結晶を水で洗浄したのち、減圧下40℃で１晩乾燥して、標題化合物423mg（79％）を得た。
実施例22
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−ジメチルアミノメチレンアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号72）の製造：
実施例４で合成した（Ｓ）−Ｎ−｛３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号６）1.0gおよびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.8mlをトルエン10mlに加え、24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残査をヘキサンで洗浄し、過剰のジメチルアセタールを除いた。得られた沈澱をジクロロメタンに懸濁し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮して、標題化合物985mg（84％）を得た。
実施例23
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（化合物番号73）の製造：
実施例３で中間体として得られた３−［４−（1,4−ジオキサ−８−アザ−スピロ［4.5］デク−８−イル）−３−フルオロ−フェニル］−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オンを出発物質として、実施例１と同様の方法によりアジド体（90％）を得た。このアジド体1.5gを実施例10と同様の方法によりトリフェニルフォスフィン／テトラヒドロフラン／水で還元して、１級アミン体を得た。このアミン体とトリエチルアミン1.2mlを乾燥ジクロロメタン20mlに加え、続いて０℃でベンジルオキシアセチルクロリド1.20gを加えた。反応混合物を室温で１晩攪拌し、生じた沈澱を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝5/95）で精製して、ベンジルオキシアセトアミド体2.7g（100％）を得た。このベンジルオキシアセトアミド体1.9gをメタノール30mlとジクロロメタン5mlの混合溶媒に溶かし、これに10％水酸化パラジウム／炭素340mgを加え、水素雰囲気下（３気圧）で２日間攪拌した。水酸化パラジウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝7/93）で精製して、α−ヒドロキシアセトアミド体780mg（49％）を得た。このα−ヒドロキシアセトアミド体530mgのテトラヒドロフラン溶液10mlに、ｐ−トルエンスルホニルフロリド450mgおよびテトラブチルアンモニウムフロリド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液）3.3mlを加え１晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＝2/3）で精製して、モノフロロアセトアミド体562mg（100％）を得た。このモノフロロアセトアミド体のアセトン溶液10mlに、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物580mgと水3mlを加え、2.5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、固体炭酸水素ナトリウムで中和し、減圧下濃縮した。トルエンと共沸させることによって水を除去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＝1/1）で精製して、標題化合物408mg（81％）を得た。
上記実施例１〜23の化合物及び上記実施例と同様な方法により合成された化合物に関する核磁気共鳴スペクトル（1H−NMR）の値を以下に記載する。
化合物番号1:
0003628329.tif 000008
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.27（3H,t,J＝7.2Hz）,1.86−2.07（4H,m）,2.02（3H,s）,2.37−2.48（1H,m）,2.68−2.77（2H,m）,3.34−3.41（2H,m）,3.55−3.76（3H,m）,4.01（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,4.16（2H,q,J＝7.2Hz）,4.71−4.81（1H,m）,6.12（1H,brs）,6.92（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,7.06（1H,ddd,J＝2.4,2.4,8.9Hz）,7.40（1H,dd,J＝2.4,13.8Hz）．
化合物番号2:
0003628329.tif 000009
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.52−1.62（2H,m）,1.65−1.78（4H,m）,2.02（3H,s）,2.96−3.00（4H,m）,3.55−3.77（3H,m）,4.01（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,4.71−4.80（1H,m）,6.28（1H,brs）,6.93（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,7.05（1H,ddd,J＝2.4,2.4,8.9Hz）,7.38（1H,dd,J＝2.4,14.3Hz）．
化合物番号3:
0003628329.tif 000010
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.69−1.82（2H,m）,1.99−2.07（2H,m）,2.02（3H,s）,2.78−2.87（2H,m）,3.28−3.35（2H,m）,3.54−3.76（3H,m）,3.81−3.90（1H,m）,4.02（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,4.71−4.81（1H,m）,6.08（1H,t,J＝5.9Hz）,6.94（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,7.06（1H,ddd,J＝2.2,2.2,8.9Hz）,7.41（1H,dd,J＝2.2,14.3Hz）．
化合物番号4:
0003628329.tif 000011
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.22−1.36（2H,m）,1.41−1.53（1H,m）,1.73−1.77（2H,m）,1.83（3H,s）,2.55−2.63（2H,m）,3.25−3.34（4H,m）,3.39（2H,dd,J＝5.4,5.4Hz）,3.69（1H,dd,J＝6.5,8.9Hz）,4.07（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,4.48（1H,t,J＝5.4Hz）,4.65−4.74（1H,m）,7.05（1H,dd,J＝9.2,9.2Hz）,7.15（1H,dd,J＝2.7,9.2Hz）,7.45（1H,dd,J＝2.2,14.9Hz）,8.23（1H,t,J＝5.9Hz）．
化合物番号5:
0003628329.tif 000012
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.84−1.92（4H,m）,2.00（3H,s）,2.49−2.68（3H,m）,3.40−3.46（2H,m）,3.53−3.74（3H,m）,3.69（ｓ  and  s,2H  and  2H）,3.98（1H,dd,J＝9.2,9.2Hz）,4.69−4.78（1H,m）,6.26（1H,t,J＝5.9Hz）,6.87（1H,dd,J＝9.2,9.2Hz）,7.01（1H,dd,J＝2.2,9.2Hz）,7.16−7.40（11H,m）．
化合物番号6:
0003628329.tif 000013
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.55−1.69（2H,m）,1.84（3H,s）,1.92−1.99（2H,m）,2.65−2.74（2H,m）,2.98−3.07（1H,m）,3.28−3.33（2H,m）,3.38−3.74（3H,m）,4.08（1H,dd,J＝9.2,9.2Hz）,4.66−4.75（1H,m）,7.07（1H,dd,J＝9.2,9.2Hz）,7.17（1H,dd,J＝2.4,9.2Hz）,7.47（1H,dd,J＝2.4,14.9Hz）,8.28（1H,t,J＝5.7Hz）．
化合物番号7:
0003628329.tif 000014
1H  NMR（CDCl3）δppm:2.03（3H,s）,2.60−2.65（4H,m）,3.35−3.40（4H,m）,3.57−3.79（3H,m）,4.03（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,4.73−4.82（1H,m）,6.14（1H,t,J＝5.9Hz）,6.97（1H,dd,J＝9.2,9.2Hz）,7.09（1H,ddd,J＝2.2,2.2,9.2Hz）,7.41（1H,dd,J＝2.2,14.0Hz）．
化合物番号8:
0003628329.tif 000015
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.60−1.74（2H,m）,1.83−1.97（3H,m）,1.84（3H,s）,2.57−2.65（2H,m）,3.19−3.25（2H,m）,3.36−3.41（2H,m）,3.73（1H,dd,J＝6.5,8.9Hz）,4.07（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,4.65−4.74（1H,m）,7.03（1H,dd,J＝9.2,9.2Hz）,7.14（1H,dd,J＝2.4,9.2Hz）,7.44（1H,dd,J＝2.4,14.9Hz）,8.39（1H,t,J＝5.7Hz）．
化合物番号9:
0003628329.tif 000016
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.45−1.60（2H,m）,1.76−1.90（2H,m）,1.81（3H,s）,1.83（3H,s）,2.67−2.75（2H,m）,3.22−3.29（2H,m）,3.38−3.42（2H,m）,3.61−3.73（2H,m）,4.08（1H,dd,J＝9.2,9.2Hz）,4.66−4.75（1H,m）,7.07（1H,dd,J＝9.2,9.2Hz）,7.16（1H,dd,J＝2.4,9.2Hz）,7.47（1H,dd,J＝2.4,14.9Hz）,7.85（1H,d,J＝8.1Hz）,8.24（1H,t,J＝5.7Hz）．
化合物番号10:
0003628329.tif 000017
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.71−1.87（4H,m）,1.92（3H,s）,2.76−2.84（2H,m）,3.32−3.39（2H,m）,3.47−3.51（2H,m）,3.76−3.86（2H,m）,3.90（2H,d,J＝5.9Hz）,4.16（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,4.74−4.83（1H,m）,5.52（1H,t,J＝5.9Hz）,7.15（1H,dd,J＝9.2,9.2Hz）,7.24（1H,dd,J＝1.8,9.2Hz）,7.55（1H,dd,J＝1.8,14.9Hz）,7.74（1H,d,J＝7.8Hz）,8.32（1H,t,J＝5.7Hz）．
化合物番号11:
0003628329.tif 000018
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.83（3H,s）,2.25−2.38（2H,m）,2.61−2.65（2H,m）,3.00−3.11（4H,m）,3.38−3.42（2H,m）,3.70（1H,dd,J＝6.5,9.2Hz）,4.08（1H,dd,J＝9.2,9.2Hz）,4.64−4.75（1H,m）,7.09（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,7.17（1H,dd,J＝2.2,8.9Hz）,7.49（1H,dd,J＝2.2,14.9Hz）,8.24（1H,t,J＝4.9Hz）,10.42（1H,s）．
化合物番号29:
0003628329.tif 000019
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.71−1.88（2H,m）,2.00−2.10（2H,m）,2.02（3H,s）,2.79−2.88（2H,m）,3.26−3.37（2H,m）,3.40（3H,s）,3.55−3.77（4H,m）,4.01（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,4.70−4.81（1H,m）,4.73（2H,s）,6.22（1H,brs）,6.94（1H,dd,J＝9.2,9.2Hz）,7.05（1H,ddd,J＝1.5,1.5,8.9Hz）,7.40（1H,dd,J＝2.4,14.3Hz）．
化合物番号30:
0003628329.tif 000020
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.87−1.91（4H,m）,2.02（3H,s）,3.11−3.15（2H,m）,3.56−3.78（3H,m）,4.00（4H,s）,4.01（1H,t,J＝8.9Hz）,4.72−4.81（1H,m）,6.49（1H,t,J＝6.2Hz）,6.94（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,7.04（1H,dd,J＝3.0,8.9Hz）,7.39（1H,dd,J＝2.6,14.2Hz）．
化合物番号31:
0003628329.tif 000021
1H  NMR（CDCl3）δppm:2.02（3H,s）,2.48−2.52（2H,m）,2.72−2.77（2H,m）,3.09−3.13（2H,m）,3.16−3.20（2H,m）,3.56−3.69（2H,m）,3.75（1H,dd,J＝6.8,9.2Hz）,3.86（3H,s）,4.02（1H,dd,J＝9.2,9.2Hz）,4.72−4.82（1H,m）,6.25（1H,brs）,6.92（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,7.06（1H,dd,J＝2.6,8.8Hz）,7.43（1H,dd,J＝2.4,14.3Hz）．
化合物番号32:
0003628329.tif 000022
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.49−1.61（2H,m）,1.80−1.90（2H,m）,1.83（3H,s）,2.66−2.73（2H,m）,3.23−3.31（2H,m）,3.38−3.42（2H,m）,3.53（3H,s）,3.69（1H,dd,J＝6.5,8.9Hz）,4.07（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,4.65−4.73（1H,m）,7.07（1H,dd,J＝9.5,9.5Hz）,7.15（1H,dd,J＝2.2,9.2Hz）,7.46（1H,dd,J＝2.4,14.9Hz）,8.23（1H,t,J＝5.7Hz）．
化合物番号33:
0003628329.tif 000023
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.83（3H,s）,2.42−2.46（2H,m）,2.56−2.60（2H,m）,3.03−3.07（2H,m）,3.10−3.15（2H,m）,3.38−3.42（2H,m）,3.70（1H,dd,J＝6.3,8.8Hz）,4.08（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,4.66−4.75（1H,m）,7.09（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,7.17（1H,dd,J＝2.4,8.9Hz）,7.49（1H,dd,J＝2.4,14.6Hz）8.23（1H,t,J＝5.8Hz）．
化合物番号34:
0003628329.tif 000024
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.35（3H,s）,1.40−1.75（5H,m）,1.90（2H,d,J＝12.2Hz）,2.02（3H,s）,2.60−2.68（2H,m）,3.33−3.38（2H,m）,3.55−3.77（3H,m）,3.90−3.96（4H,m）,4.01（1H,dd,J＝8.8,8.8Hz）,4.71−4.80（1H,m）,6.34（1H,brs）,6.92（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,7.05（1H,brd,J＝8.9Hz）,7.38（1H,dd,J＝2.4,14.6Hz）．
化合物番号35:
0003628329.tif 000025
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.36−1.51（2H,m）,1.77−1.82（2H,m）,1.91−2.05（1H,m）,2.02（3H,s）,2.16（3H,s）,2.43（2H,d,J＝6.8Hz）,2.63−2.72（2H,m）,3.34−3.38（2H,m）,3.55−3.77（3H,m）,4.01（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,4.72−4.81（1H,m）,6.28（1H,brs）,6.92（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,7.05（1H,ddd,J＝1.5,1.5,8.9Hz）,7.39（1H,dd,J＝2.3,14.2Hz）．
化合物番号36:
0003628329.tif 000026
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.66−1.92（1H,m）,1.93（3H,s）,2.02−2.09（1H,m）,2.97−3.12（2H,m）,3.23（1H,m）,3.39（2H,d,J＝6.8Hz）,3.57−3.77（3H,m）,3.74（3H,s）,4.02（5H,m）,4.77（1H,m）,6.20（1H,t,J＝5.9Hz）,6.95（1H,t,J＝8.6Hz）,7.05（1H,dd,J＝2.4,8.6Hz）,7.41（1H,dd,J＝2.4,13.8Hz）．
化合物番号37:
0003628329.tif 000027
1H  NMR（CDCl3）δppm:2.02（3H,s）,2.49−2.74（2H,m）,3.27−3.39（2H,m）,3.57−3.71（4H,m）,3.73（2H,d,J＝6.8Hz）,3.78（3H,s）,4.02（1H,t,J＝8.9Hz）,4.78（1H,m）,6.45（1H,broad）,6.97（1H,t,J＝8.6Hz）,7.06（1H,dd,J＝2.4,8.6Hz）,7.43（1H,dd,J＝2.4,13.8Hz）．
化合物番号38:
0003628329.tif 000028
1H  NMR（CDCl3）δppm:2.04（3H,s）,3.68（2H,t,J＝5.7Hz）,3.89（1H,dd,J＝6.8,9.5Hz）,4.11（1H,t,J＝9.5Hz）,4.85（1H,m）,6.50（2H,d,J＝7.8Hz）,7.15（1H,t,J＝5.9Hz）,7.34（1H,dd,J＝2.4,8.6Hz）,7.38（1H,t,J＝8.6Hz）,7.47（2H,d,J＝7.8Hz）,7.74（1H,dd,J＝2.4,13.8Hz）．
化合物番号39:
0003628329.tif 000029
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.30（3H,s）,1.60−1.88（5H,m）,2.02（3H,s）,2.55−2.64（2H,m）,3.44−3.48（2H,m）,3.55−3.77（3H,m）,3.89−4.04（5H,m）,4.72−4.81（1H,m）,6.39（1H,brs）,6.92（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,7.05（1H,dd,J＝2.2,9.2Hz）,7.38（1H,dd,J＝2.8,14.2Hz）．
化合物番号40:
0003628329.tif 000030
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.76−2.00（4H,m）,2.02（3H,s）,2.19（3H,s）,2.38−2.49（1H,m）,2.66−2.76（2H,m）,3.40−3.44（2H,m）,3.56−3.77（3H,m）,4.01（1H,dd,J＝8.8,8.8Hz）,4.72−4.81（1H,m）,6.35（1H,brs）,6.92（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,7.05（1H,brd,J＝8.9Hz）,7.39（1H,dd,J＝2.2,14.6Hz）．
化合物番号41:
0003628329.tif 000031
1H  NMR（CDCl3）δppm:2.02（3H,s）,2.54（1H,m）,2.64−2.92（2H,m）,3.05−3.20（2H,m）,3.57−4.06（7H,m）,4.03（1H,t,J＝9.2Hz）,4.78（1H,m）,6.27（1H,brs）,6.98（1H,t,J＝8.6Hz）,7.08（1H,dd,J＝2.4,8.6Hz）,7.47（1H,dd,J＝2.4,13.8Hz）．
化合物番号42:
0003628329.tif 000032
1H  NMR（CDCl3）δppm:2.02（3H,s）,2.66−2.70（2H,m）,2.84−2.88（2H,m）,3.15−3.19（2H,m）,3.23−3.27（2H,m）,3.56−3.78（3H,m）,3.90（3H,s）,4.02（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,4.73−4.82（1H,m）,6.15（1H,brs）,6.93（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,7.07（1H,ddd,J＝1.1,1.1,8.9Hz）,7.46（1H,dd,J＝2.6,14.2Hz）．
化合物番号43:
0003628329.tif 000033
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.83（3H,s）,2.42−2.46（2H,m）,2.55−2.60（2H,m）,3.03−3.07（2H,m）,3.10−3.14（2H,m）,3.38−3.42（2H,m）,3.70（1H,dd,J＝6.2,9.2Hz）,3.90（3H,s）,4.08（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,4.66−4.73（1H,m）,6.23（2H,s）,7.09（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,7.17（1H,dd,J＝2.4,8.9Hz）,7.49（1H,dd,J＝2.4,14.6Hz）8.23（1H,t,J＝5.7Hz）,9.25（1H,s）．
化合物番号44:
0003628329.tif 000034
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.83（3H,s）,2.41（2H,t,J＝5.9Hz）,2.62（4H,m）,2.73（2H,t,J＝5.9Hz）,3.06（2H,t,J＝5.9Hz）,3.12（2H,t,J＝5.9Hz）,3.40（2H,t,J＝5.4Hz）,3.66（5H,m）,4.08（1H,t,J＝8.9Hz）,4.70（1H,m）,7.09（1H,t,J＝9.2Hz）,7.17（1H,dd,J＝2.4,9.2Hz）,7.49（1H,dd,J＝2.2,14.9Hz）,8.23（1H,t,J＝5.7Hz）．
化合物番号45:
0003628329.tif 000035
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.83（3H,s）,2.35（2H,t,J＝5.7Hz）,2.43（2H,t,J＝15.7Hz）,3.06（6H,m）,3.40（2H,t,J＝5.9Hz）,3.50（2H,dd,J＝5.9,11.9Hz）,3.70（1H,dd,J＝6.5,8.9Hz）,4.08（1H,t,J＝8.9Hz）,4.67（1H,t,J＝5.4Hz）,4.71（1H,m）,5.77（1H,t,J＝4.9Hz）,7.07（1H,t,J＝9.2Hz）,7.16（1H,dd,J＝2.4,9.2Hz）,7.48（1H,dd,J＝2.2,14.9Hz）,8.23（1H,t,J＝5.7Hz）．
化合物番号46:
0003628329.tif 000036
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.83（3H,s）,2.42−2.47（2H,m）,2.73−2.77（2H,m）,3.01−3.05（2H,m）,3.09−3.12（2H,m）,3.38−3.42（2H,m）,3.71（1H,dd,J＝6.2,9.5Hz）,4.08（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,4.66−4.75（1H,m）,5.88（3H,brs）,7.09（1H,dd,J＝9.3,9.3Hz）,7.16（1H,dd,J＝2.4,8.6Hz）,7.49（1H,dd,J＝2.3,14.7Hz）8.25（1H,t,J＝5.7Hz）．
化合物番号47:
0003628329.tif 000037
1H  NMR（CDCl3）δppm:2.02（3H,s）,2.19（3H,s）,2.65−2.69（2H,m）,2.81−2.86（2H,m）,3.16−3.20（2H,m）,3.23−3.27（2H,m）,3.57−3.79（3H,m）,4.02（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,4.73−4.82（1H,m）,4.79（2H,s）,6.25（1H,t,J＝6.3Hz）,6.93（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,7.08（1H,ddd,J＝1.2,1.2,8.8Hz）,7.46（1H,dd,J＝2.4,14.0Hz）．
化合物番号48:
0003628329.tif 000038
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.42−1.54（2H,m）,1.72−1.89（3H,m）,1.83（3H,s）,2.51−2.59（2H,m）,3.32−3.42（4H,m）,3.69（1H,dd,J＝6.6,9.0Hz）,3.82−3.96（4H,m）,4.07（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,4.65−4.75（1H,m）,4.75（1H,t,J＝6.1Hz）,7.04（1H,dd,J＝9.3,9.3Hz）,7.14（1H,dd,J＝2.4,8.6Hz）,7.45（1H,dd,J＝2.4,15.1Hz）,8.23（1H,t,J＝5.8Hz）．
化合物番号49:
0003628329.tif 000039
1H  NMR（CDCl3）δppm:2.02（3H,s）,2.65−2.70（2H,m）,2.80−2.84（2H,m）,3.13−3.18（2H,m）,3.22−3.26（2H,m）,3.56−3.79（3H,m）,4.01（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,4.27（2H,s）,4.69（2H,s）,4.72−4.82（1H,m）,6.33（1H,t,J＝6.3Hz）,6.92（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,7.07（1H,dd,J＝2.0,8.8Hz）,7.29−7.48（6H,m）．
化合物番号50:
0003628329.tif 000040
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.83（3H,s）,2.54（2H,t,J＝5.4Hz）,2.69（2H,t,J＝5.4Hz）,3.06（2H,t,J＝5.4Hz）,3.18（2H,t,J＝5.4Hz）,3.40（2H,t,J＝5.4Hz）,3.71（1H,dd,J＝6.2,8.6Hz）,4.08（1H,t,J＝8.6Hz）,4.70（1H,m）,7.11（1H,t,J＝9.2Hz）,7.17（1H,dd,J＝2.4,9.2Hz）,7.49（1H,dd,J＝2.2,14.9Hz）,8.23（1H,t,J＝5.9Hz）．
化合物番号51:
0003628329.tif 000041
1H  NMR（CDCl3）δppm:2.02（3H,s）,2.48−2.52（2H,m）,2.81−2.86（2H,m）,3.13−3.23（4H,m）,3.56−3.78（3H,m）,3.77（3H,s）,4.05（1H,dd,J＝8.4,8.4Hz）,4.61（2H,s）,4.73−4.82（1H,m）,6.32（1H,t,J＝5.8Hz）,6.93（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,7.06（1H,dd,J＝1.5,8.8Hz）,7.43（dd,1H,J＝2.6,14.2Hz）．
化合物番号52:
0003628329.tif 000042
1H  NMR（CDCl3）δppm:2.02（3H,s）,2.48−2.53（2H,m）,2.76−2.80（2H,m）,3.11−3.21（4H,m）,3.56−3.78（3H,m）,3.87−3.92（2H,m）,4.02（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,4.16−4.19（2H,m）,4.72−4.82（1H,m）,6.12（1H,t,J＝6.1Hz）,6.93（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,7.09（1H,dd,J＝1.4,8.6Hz）,7.44（dd,1H,J＝2.6,13.9Hz）．
化合物番号53:
0003628329.tif 000043
1H  NMR（CDCl3）δppm:2.02（3H,s）,2.54−2.84（14H,m）,3.14（2H,t,J＝5.7Hz）,3.22（2H,t,J＝5.7Hz）,3.61（4H,m）,3.75（1H,dd,J＝6.2,8.6Hz）,4.02（1H,t,J＝8.6Hz）,4.78（1H,m）,6.13（1H,brs）,6.93（1H,t,J＝8.6Hz）,7.07（1H,dd,J＝2.4,8.6Hz）,7.44（1H,dd,J＝2.4,13.8Hz）．
化合物番号54:
0003628329.tif 000044
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.83（3H,s）,2.55（4H,m）,3.03（2H,m）,3.19（2H,m）,3.40（2H,m）,3.70（1H,m）,4.08（1H,t,J＝9.2Hz）,4.12（2H,s）,4.71（1H,m）,7.13（2H,m）,7.48（1H,dd,J＝2.2,14.9Hz）,8.23（1H,t,J＝5.7Hz）．
化合物番号55:
0003628329.tif 000045
1H  NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm:2.02（3H,s）,2.63−2.68（2H,m）,2.85−2.89（2H,m）,3.18−3.22（2H,m）,3.35−3.40（2H,m）,3.54−3.80（3H,m）,4.04（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,4.73−4.82（1H,m）,6.96（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,7.10（1H,ddd,J＝1.2,1.2,8.6Hz）,7.30（1H,brs）,7.47（1H,dd,J＝2.4,14.0Hz）,8.22（2H,s）．
化合物番号56:
0003628329.tif 000046
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.64−1.70（4H,m）,1.83（3H,s）,2.98−3.07（4H,m）,3.38−3.51（4H,m）,3.67−3.74（2H,m）,3.99−4.14（3H,m）,4.67−4.72（1H,m）,4.84（1H,t,J＝5.5Hz）,7.05−7.18（2H,m）,7.46（1H,dd,J＝2.4,14.6Hz）,8.23（1H,t,J＝5.8Hz）．
化合物番号57:
0003628329.tif 000047
1H  NMR（CDCl3）δppm:2.02（3H,s）,2.48−2.53（2H,m）,2.77−2.81（2H,m）,3.09−3.20（4H,m）,3.38（3H,s）,3.56−3.81（5H,m）,4.02（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,4.21−4.25（1H,m）,4.68（2H,s）,4.72−4.82（1H,m）,6.22（1H,t,J＝6.2Hz）,6.92（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,7.07（1H,dd,J＝2.2,9.5Hz）,7.43（1H,dd,J＝2.4,14.0Hz）．
化合物番号58:
0003628329.tif 000048
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.52−1.57（2H,m）,1.83（3H,s）,2.73−2.92（4H,m）,3.22−3.26（2H,m）,3.38−3.42（2H,m）,3.51−3.58（2H,m）,3.67−3.73（1H,m）,3.97−4.12（5H,m）,4.62−4.75（2H,m）,7.05−7.18（2H,m）,7.47（1H,dd,J＝2.4,15.1Hz）,8.23（1H,t,J＝5.8Hz）．
化合物番号59:
0003628329.tif 000049
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.83（3H,s）,1.78−2.18（4H,m）,3.10−3.21（4H,m）,3.38（2H,m）,3.70（1H,dd,J＝6.2,9.2Hz）,4.08（1H,t,J＝9.2Hz）,4.71（1H,m）,7.00−7.20（2H,m）,7.48（1H,dd,J＝2.4,14.0Hz）,8.23（1H,t,J＝5.9Hz）．
化合物番号60:
0003628329.tif 000050
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.27  and  1.32（each,t,J＝7.0Hz,total  3H）,2.02（3H,s）,2.54−2.75（4H,m）,3.15−3.26（4H,m）,3.63−3.71（2H,m）,3.76（1H,dd,J＝6.8,9.3Hz）,4.02（1H,t,J＝9.3Hz）,4.21  and  4.25（each  q,J＝7.0Hz,total  2H）,4.77（1H,m）,6.23（1H,br  ｓ）,6.93（1H,t,J＝8.9Hz）,7.07（1H,dd,J＝2.4,8.9Hz）,7.45（1H,dd,J＝2.4,14.0Hz）．
化合物番号61:
0003628329.tif 000051
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.85−1.97（4H,m）,2.02（3H,s）,3.09−3.18（4H,m）,3.38（3H,s）,3.54−3.84（6H,m）,4.01（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,4.12（1H,dd,J＝6.5,8.4Hz）,4.31−4.40（1H,m）,4.67（2H,s）,4.72−4.82（1H,m）,6.15（1H,brs）,6.94（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,7.05（1H,dd,J＝1.9,8.9Hz）,7.40（1H,dd,J＝2.6,14.2Hz）．
化合物番号62:
0003628329.tif 000052
1H  NMR（CDCl3）δppm:2.02（3H,s）,2.49−2.53（2H,m）,2.77−2.81（2H,m）,3.10−3.23（4H,m）,3.56−3.78（3H,m）,4.02（1H,dd,J＝8.6,8.6Hz）,4.56（2H,dd,J＝1.6,5.9Hz）,4.72−4.82（1H,m）,5.22（1H,dd,J＝1.4,10.8Hz）,5.30（1H,dd,J＝1.4,18.9Hz）,5.94−6.08（1H,m）,6.30（1H,t,J＝6.3Hz）,6.92（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,7.06（1H,dd,J＝2.4,8.6Hz）,7.43（1H,dd,J＝2.4,14.0Hz）．
化合物番号63:
0003628329.tif 000053
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.54−1.68（2H,m）,1.96−2.01（2H,m）,2.02（3H,s）,2.69−2.78（2H,m）,2.96−3.07（1H,m）,3.37−3.42（2H,m）,3.57（3H,s）,3.60−3.77（3H,m）,4.01（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,4.72−4.81（1H,m）,6.22（1H,t,J＝5.8Hz）,6.94（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,7.05（1H,dd,J＝2.3,9.0Hz）,7.39（1H,dd,J＝2.3,14.2Hz）．
化合物番号64:
0003628329.tif 000054
1H  NMR（CDCl3）δppm:2.02（3H,s）,2.52−2.57（2H,m）,2.79−2.83（2H,m）,3.11−3.22（4H,m）,3.44（3H,s）,3.56−3.78（3H,m）,4.02（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,4.72−4.82（1H,m）,5.09（2H,s）,6.23（1H,t,J＝6.3Hz）,6.93（1H,dd,J＝9.3,9.3Hz）,7.07（1H,ddd,J＝1.5,1.5,8.6Hz）,7.44（1H,dd,J＝2.4,14.0Hz）．
化合物番号65:
0003628329.tif 000055
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.91−2.02（4H,m）,1.99（3H,s）,2.46（3H,s）,2.85−2.94（2H,m）,3.15−3.23（2H,m）,3.56−3.68（2H,m）,3.74（1H,dd,J＝6.8,9.3Hz）,4.00（1H,t,J＝9.3Hz）,7.04（1H,dd,J＝2.4,9.5Hz）,7.32（2H,d,J＝6.5Hz）,7.40（1H,dd,J＝2.4,14.0Hz）,7.87（2H,d,J＝6.5Hz）．
化合物番号66:
0003628329.tif 000056
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.83（3H,s）,2.37−2.41（2H,m）,2.64−2.68（2H,m）,3.02−3.13（4H,m）,3.34−3.42（4H,m）,3.67−3.73（2H,m）,3.86（1H,dd,J＝6.3,10.7Hz）,3.98（1H,dd,J＝5.0,10.7Hz）,4.08（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,4.53（1H,t,J＝5.7Hz）,4.68−4.75（2H,m）,7.06−7.19（2H,m）,7.49（1H,dd,J＝1.9,14.6Hz）,8.23（1H,t,J＝5.8Hz）．
化合物番号67:
0003628329.tif 000057
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.54−1.60（2H,m）,1.83（3H,s）,1.80−2.00（2H,m）,2.73（2H,m）,3.16−3.34（3H,m）,3.40（2H,t,J＝5.4Hz）,3.70（1H,dd,J＝6.2,9.2Hz）,4.08（1H,t,J＝9.2Hz）,4.70（1H,m）,7.07（1H,t,J＝9.5Hz）,7.16（1H,dd,J＝2.4,9.5Hz）,7.47（1H,dd,J＝2.4,14.6Hz）,7.97（1H,d,J＝9.7Hz）,8.11（1H,d,J＝9.7Hz）,8.23（1H,t,J＝5.9Hz）．
化合物番号68:
0003628329.tif 000058
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.32−1.43（2H,m）,1.83（3H,s）,1.86−1.90（2H,m）,2.46−2.54（1H,m）,2.62−2.70（2H,m）,3.23−3.42（6H,m）,3.33（3H,s）,3.69（1H,dd,J＝6.3,9.3Hz）,4.07（1H,dd,J＝8.9,8.9Hz）,4.65−4.74（1H,m）,7.02−7.17（2H,m）,7.45（1H,dd,J＝2.4,15.1Hz）,8.23（1H,t,J＝5.5Hz）．
化合物番号69:
0003628329.tif 000059
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.51−1.63（2H,m）,1.82−1.87（2H,m）,1.83（3H,s）,2.06（3H,s）,2.66−2.74（2H,m）,3.24−3.28（2H,m）,3.38−3.50（3H,m）,3.66−3.72（1H,m）,4.07（1H,dd,J＝9.0,9.0Hz）,4.65−4.74（1H,m）,5.63（2H,s）,7.03−7.17（2H,m）,7.46（1H,dd,J＝2.3,15.0Hz）,7.65（1H,d,J＝7.8Hz）,8.23（1H,t,J＝5.7Hz）．
化合物番号70:
0003628329.tif 000060
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.31−1.45（2H,m）,1.83（3H,s）,1.84−1.90（2H,m）,2.29（3H,s）,2.31−2.44（1H,m）,2.62−2.70（2H,m）,3.23−3.28（2H,m）,3.20−3.40（1H,m）,3.38−3.42（2H,m）,3.69（1H,dd,J＝6.3,8.8Hz）,4.07（1H,dd,J＝8.8,8.8Hz）,4.65−4.74（1H,m）,7.02−7.17（2H,m）,7.45（1H,dd,J＝2.4,15.1Hz）,8.23（1H,t,J＝5.9Hz）．
化合物番号71:
0003628329.tif 000061
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.46−1.59（2H,m）,1.83−1.89（2H,m）,1.88（3H,s）,2.13−2.20（1H,m）,2.19（6H,s）,2.58−2.66（2H,m）,3.28−3.35（2H,m）,3.37−3.42（2H,m）,3.69（1H,dd,J＝6.3,9.3Hz）,4.07（1H,dd,J＝8.8,8.8Hz）,4.65−4.74（1H,m）,7.01−7.17（2H,m）,7.45（1H,dd,J＝2.6,14.7Hz）,8.22（1H,t,J＝5.9Hz）．
化合物番号72:
0003628329.tif 000062
1H  NMR（CDCl3）δppm:1.74−1.86（4H,m）,2.02（3H,s）,2.71−2.80（2H,m）,2.85（6H,s）,3.05（1H,m）,3.40−3.45（2H,m）,3.60−3.76（3H,m）,4.01（1H,t,J＝9.2Hz）,4.77（1H,m）,6.23（1H,br  ｓ）,6.94（1H,t,J＝8.9Hz）,7.05（1H,dd,J＝2.4,8.9Hz）,7.37（1H,dd,J＝2.4,14.0Hz）,7.38（1H,s）．
化合物番号73:
0003628329.tif 000063
1H  NMR（CDCl3）δppm:2.62（4H,t,J＝5.7Hz）,3.38（4H,t,J＝5.7Hz）,3.49−3.89（3H,m）,4.07（1H,t,J＝9.2Hz）,4.74（1H,d,J＝1.6Hz）,4.80（1H,m）,4.92（1H,d,J＝1.6Hz）,6.81（1H,br  ｓ）,6.98（1H,t,J＝9.2Hz）,7.10（1H,dd,J＝2.4,9.2Hz）,7.46（1H,dd,J＝2.4,14.0Hz）．
化合物番号74:
0003628329.tif 000064
1H  NMR（DMSO−d6）δppm:1.54−1.61（2H,m）,1.83（3H,s）,1.80−2.00（2H,m）,2.09−2.68（8H,m）,3.30（1H,m）,3.38（2H,m）,3.50−3.58（4H,m）,3.69（1H,dd,J＝6.8,9.2Hz）,4.05（1H,t,J＝9.2Hz）,4.70（1H,m）,7.05（1H,t,J＝9.5Hz）,7.14（1H,dd,J＝2.4,9.5Hz）,7.45（1H,dd,J＝2.4,14.6Hz）,8.23（1H,t,J＝5.9Hz）．