(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用者のグルコース濃度をモニタするためのセンサを含み、前記使用者の前記グルコース濃度を表すセンサ信号を発生させるセンサシステムであって、前記センサ信号は制御装置入力を発生させるために使用されるセンサシステムと、
前記制御装置入力を使用してコマンドを発生させる比例プラス積分プラス微分（ＰＩＤ）制御装置と、
前記使用者にインシュリンを含む液体を注入する送達システムと、を備え、
前記比例プラス積分プラス微分制御装置が発する前記コマンドは、前記送達システムに、グルコース濃度に応答して、前記使用者の血流中のインシュリン濃度プロファイルが健康で正常に機能する膵臓を持つ個体内でのβ−細胞のインシュリン放出により作成されるインシュリン濃度プロファイルに類似するような速度で、前記使用者の体内にインシュリンを注入させる閉ループ注入システム。
【請求項２】
前記センサは組織間液と接触する皮下センサである請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項３】
前記センサシステムには２つ以上のセンサが含まれる請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項４】
前記センサシステムの大部分は使用者の体内にある請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項５】
前記センサシステムの大部分は使用者の体外にある請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項６】
前記送達システムの大部分は使用者の体内にある請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項７】
前記送達システムの大部分は使用者の体外にある請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項８】
前記センサ信号はデジタルセンサ値を発生させるために使用され、制御装置入力を生成するために、前記デジタルセンサ値は１つ以上の前フィルタと、１つ以上のフィルタと、１つ以上の較正器と、１つ以上のポスト較正フィルタを含む部品の群の少なくとも１つにより処理される請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項９】
前記１つ以上の前フィルタは一群のデジタルセンサ値を使用し、前記一群のデジタルセンサ値の少なくとも一部を使用してパラメータを計算し、前記パラメータに関して１つ以上のしきい値を確立し、前記群内の各デジタルセンサ値を前記１つ以上のしきい値と比較し、前記１つ以上のしきい値の外側にあるどのデジタルセンサ値も変化させる請求項８記載の閉ループ注入システム。
【請求項１０】
前記１つ以上の前フィルタは前記デジタルセンサ値を１つ以上のしきい値と比較し、１つ以上のデジタルセンサ値が少なくとも１つのしきい値の外側にあるとフラグをたてる請求項８記載の閉ループ注入システム。
【請求項１１】
前記１つ以上のフィルタは少なくとも１つのＦＩＲフィルタである請求項８記載の閉ループ注入システム。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのＦＩＲフィルタは少なくとも７次ＦＩＲフィルタである請求項１１記載の閉ループ注入システム。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのＦＩＲフィルタは０から約２サイクル／時間と５サイクル／時間との間までの周波数に対する通過帯域と、選択した通過帯域周波数の１．２から３倍までの阻止帯域とを有する請求項１１記載の閉ループ注入システム。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのＦＩＲフィルタは０から約２サイクル／時間と１０サイクル／時間との間までの周波数に対する通過帯域と、選択した通過帯域周波数の１．２から３倍までの阻止帯域とを有する請求項１１記載の閉ループ注入システム。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのＦＩＲフィルタは０から１０サイクル／時間以下までの周波数に対する通過帯域を有する請求項１１記載の閉ループ注入システム。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのＦＩＲフィルタは０から３０分の間の時間遅延を補償する請求項１１記載の閉ループ注入システム。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのＦＩＲフィルタは３から１０分の間の時間遅延を補償する請求項１１記載の閉ループ注入システム。
【請求項１８】
前記グルコース濃度が望ましい基本グルコース濃度より高いとコマンドを発生させるために、前記制御装置は１つ以上の制御装置利得の第１の組を使用し、前記グルコース濃度が望ましい基本グルコース濃度より低いとコマンドを発生させるために前記制御装置は１つ以上の制御装置利得の第２の組を使用する請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項１９】
前記グルコース濃度が増加すると、コマンドを発生させるために、前記制御装置は１つ以上の制御装置利得の第１の組を使用し、前記グルコースの濃度が減少すると、コマンドを発生するために前記制御装置は１つ以上の制御装置利得の第２の組を使用する請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項２０】
前記グルコース濃度が望ましい基本グルコース濃度より高く、前記グルコース濃度が増加していると、コマンドを発生させるために前記制御装置は１つ以上の制御装置利得の第１の組を使用し、前記グルコース濃度が望ましい基本グルコース濃度より高く、前記グルコース濃度が減少していると、コマンドを発生させるために前記制御装置は１つ以上の制御装置利得の第２の組を使用し、前記グルコース濃度が望ましい基本グルコース濃度より低く、前記グルコース濃度が増加していると、コマンドを発生させるために前記制御装置は１つ以上の制御装置利得の第３の組を使用し、前記グルコース濃度が望ましい基本グルコース濃度より低く、前記グルコース濃度が減少していると、コマンドを発生させるために前記制御装置は１つ以上の制御装置利得の第４の組を使用する請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項２１】
前記制御装置は、さらに前記使用者からの１つ以上のマニュアル入力を用い、コマンドを発生させる請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項２２】
前記使用者からの手作業による１つ以上の入力には、食事の開始、食事中の炭水化物の数、前記使用者の身体運動の開始、前記使用者の身体運動期間、前記使用者の睡眠の開始、前記使用者の睡眠期間からなる群の少なくとも１つが含まれる請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項２３】
１つ以上の制御装置利得は、前記制御装置により発せられる前記コマンドにより前記送達システムがグルコース濃度に応じて、健康で正常に機能する膵臓をもつ個体内でβ細胞がインシュリンを放出する速度に類似する速度で、前記使用者の体内にインシュリンを注入するように選択される請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項２４】
１つ以上の制御装置利得は、健康で正常に機能する膵臓を持つ少なくとも１つの個体のインシュリン応答を測定する工程と、少なくとも１つの個体のインシュリン応答に大体適合するコマンドを引き起こす制御装置利得を計算する工程と、を含む方法により選択される請求項２３記載の閉ループ注入システム。
【請求項２５】
前記制御装置は、１つ以上の測定された身体特性の入力を用い、コマンドを発生させる請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項２６】
前記１つ以上の測定された身体特性には、１つ以上のアミノ酸濃度、１つ以上の胃腸ホルモン濃度、１つ以上の他のホルモン濃度、血液ｐＨ、組織間液（ＩＳＦ）ｐＨ、１つ以上の血液グルコース濃度、１つ以上の組織間液（ＩＳＦ）グルコース濃度を含む１群からの１つ以上の測定された身体特性が含まれる請求項２５記載の閉ループ注入システム。
【請求項２７】
前記センサはグルコース濃度とｐＨの両方を測定するマルチセンサである請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項２８】
前記センサシステムは前記センサ信号の他に診断信号を発生させ、前記診断信号は前記センサ信号の精度が減少した時を示すために使用される請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項２９】
１つ以上の制御装置利得は、前記制御装置が発する前記コマンドにより、前記送達システムが、グルコース濃度に応答して、前記使用者の血流中のインシュリン濃度プロファイルが健康で正常に機能する膵臓を持つ個体内でのインシュリンβ細胞の放出により作成されるインシュリン濃度プロファイルに類似するような速度で、前記使用者の体内にインシュリンを注入するように選択される請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項３０】
前記微分利得ＫDは正常なグルコース耐性（ＮＧＴ）個体から測定された第１段階インシュリン応答（φ１）を用いて計算される請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項３１】
１つ以上の制御装置利得は１つ以上の制御装置利得の比率から計算される請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項３２】
ポスト制御装置進み遅れ補償器が使用され、前記制御装置が発する前記コマンドが変更され、これにより、前記送達システムが、グルコース濃度に応答して、前記使用者の血流中のインシュリン濃度プロファイルが健康で正常に機能する膵臓を持つ個体内でのインシュリンβ細胞の放出により作成されるインシュリン濃度プロファイルに類似するような速度で、前記使用者の体内にインシュリンを注入する請求項１記載の閉ループ注入システム。
【請求項３３】
ポスト制御装置進み遅れ補償器が使用され、前記制御装置が発する前記コマンドが変更され、使用者の血流に直接ではなく使用者の組織にインシュリンを注入することにより生じたインシュリン伝達遅れが補償される請求項１記載の閉ループ注入システム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、「連続モニタニング及びインシュリン注入のための閉ループアルゴリズム」と題する１９９９年６月３日に出願された米国暫定出願番号第６０／１３７，６０１号、及び「連続モニタニング及びインシュリン注入のための閉ループアルゴリズム」と題する１９９９年１０月２９日に出願された米国暫定出願番号第６０／１６２，２５５号について優先権を主張する。これらの出願については特に、参照により明細書内に組み込むものとする。
【０００２】
（技術分野）
この発明は閉ループ薬物送達システムに関し、より詳細には連続的にモニタされた体内グルコースレベルに基づきインシュリンの注入速度を制御するためのシステムに関する。
【０００３】
（背景技術）
正常で健康なヒトの膵臓は血漿グルコースレベルの増加に応答してインシュリンを産出し血流中に放出する。膵臓内に存在するベータ細胞（β−細胞）は必要に応じてインシュリンを産出し血流中に分泌する。β−細胞が不能になるあるいは死んでしまうと、Ｉ型糖尿病として知られる状態となり（場合によっては、β−細胞が産出するインシュリンの量が不十分である場合、ＩＩ型糖尿病となる）、他の供給源から体内にインシュリンを供給しなければならない。
【０００４】
従来、インシュリンは口から摂取することができないので、シリンジを用いてインシュリンを注射していた。最近では、とりわけ糖尿病のためのインシュリン送達に対し、注入ポンプ治療の使用が増加している。例えば、外部注入ポンプがベルト上、ポケット内、などに装着され、インシュリンは、皮下組織内に入れられた経皮針またはカニューレを備えた注入管を介して体内に送達される。１９９５年の時点では、米国内のＩ型糖尿病患者で注入ポンプ治療を用いているのは５％未満であった。現在では、米国内の９００，０００人を超えるＩ型糖尿病患者の７％を超える者が注入ポンプ治療を用いている。注入ポンプを使用するＩ型糖尿病患者の割合は毎年、絶対比２％を超える率で増加している。さらに、Ｉ型糖尿病患者の数は毎年３％以上増加している。さらに、インシュリンを使用するＩＩ型糖尿病患者で、注入ポンプを使用する者の数も増加している。医者は、連続注入により糖尿病の状態をよりよく制御することができることを認識しており、それを患者に処方する医者も増えている。制御は可能となるが、ポンプ治療ではしばしば、使用者にとって望ましくない従来の外部注入ポンプを使用するいくつかの複雑な状況が欠点となることがある。
【０００５】
（発明の開示）
本発明の実施の形態によれば、閉ループ注入システムは使用者の体内の血液グルコース濃度を制御するためのものである。この発明の実施の形態は、使用者の体内のグルコースレベルを測定するセンサシステムと、測定したグルコースレベルを使用してコマンドを発生させるための制御装置と、そのコマンドに応答して使用者の体内にインシュリンを注入するインシュリン注入システムと、を含む。
【０００６】
本発明の他の実施の形態によれば、閉ループ注入システムは使用者に流体を注入するためのものである。閉ループ注入システムはセンサシステムと、制御装置と、送達システムと、を含む。センサシステムは使用者の状態をモニタするためのセンサを含む。センサは使用者の状態を表すセンサ信号を発生させ、これを使用して制御装置入力が発せられる。制御装置は制御装置入力を使用して送達システムの動作に影響するコマンドを発生させる。それに応じて、送達システムは液体を使用者に注入する。特別な実施の形態では、グルコース濃度がセンサシステムによりモニタされ、使用者に送達される液体にはインシュリンが含まれる。好ましい実施の形態では、センサシステムはセンサ信号を用いて発生させたメッセージを送達システムに送る。メッセージを使用して制御入力が発せられる。特別な実施の形態では、センサは組織間液と接触する皮下センサである。さらに特別な実施の形態では、２個以上のセンサがセンサシステムに含まれる。
【０００７】
好ましい実施の形態では、センサシステムの大部分が使用者の体外にある。送達システムの大部分は使用者の体外にある。他の実施の形態では、センサシステムの大部分は使用者の体内にある。さらに他の実施の形態では、送達システムの大部分は使用者の体内にある。
【０００８】
好ましい実施の形態では、センサ信号を使用してデジタルセンサ値が発せられ、デジタルセンサ値は、１個以上の前フィルタと、１個以上フィルタと、１個以上の較正器と、１個以上のポスト較正フィルタとを含む一群の部品（コンポーネント：ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）の少なくとも１つにより処理され、制御装置入力が発生する。特別な実施の形態では、１個以上の前フィルタは一群のデジタルセンサ値を使用し、その一群のデジタルセンサ値の少なくとも一部を使用してパラメータを計算し、そのパラメータに対する１個以上のしきい値を確立し、その群内の各デジタルセンサ値を１個以上のしきい値と比較し、１個以上のしきい値の外側にあるどのデジタルセンサ値の値も変更させる。さらに特別な実施の形態では、１個以上の前フィルタはデジタルセンサ値を１個以上のしきい値と比較し、１個以上のデジタルセンサ値が少なくとも１つのしきい値の外側にある場合、フラグをたてる。
【０００９】
好ましい実施の形態では、デジタルセンサ値は少なくとも１つのＦＩＲフィルタ、好ましくは少なくとも７次ＦＩＲフィルタにより処理される。さらに、好ましいＦＩＲフィルタは０から約２サイクル／時間と５サイクル／時間との間の値までの周波数に対する通過帯域と、選択した通過帯域周波数の１．２から３倍までの阻止帯域とを有する。特別の実施の形態では、ＦＩＲフィルタは０から約２サイクル／時間と１０サイクル／時間との間の値までの周波数に対する通過帯域と、選択した通過帯域周波数の１．２から３倍までの阻止帯域とを有する。他の特別な実施の形態では、ＦＩＲフィルタは０から１０サイクル／時間以下の周波数に対する通過帯域を有する。好ましい実施の形態は、０から３０分の間の時間遅延を補償するＦＩＲフィルタを含む。特別な実施の形態では、ＦＩＲフィルタは３から１０分の間の時間遅延を補償する。
【００１０】
好ましい実施の形態では、制御装置はグルコース濃度が望ましい基本グルコース濃度より高いと１つ以上の制御装置利得（gain）の第１の組を使用し、グルコース濃度が望ましい基本グルコース濃度より低いと１つ以上の制御装置利得の第２の組を使用する。他の実施の形態では、制御装置は、グルコース濃度が増加していると１つ以上の制御装置利得の第１の組を使用し、グルコース濃度が減少していると１以上の制御装置利得の第２の組を使用する。更に他の実施の形態では、制御装置はグルコース濃度が望ましいグルコース濃度より高くかつグルコース濃度が増加していると１つ以上の制御装置利得の第１の組を使用し、グルコース濃度が望ましい基本グルコース濃度より高くかつグルコース濃度が減少していると１つ以上の制御装置利得の第２の組を使用し、グルコース濃度が望ましい基本グルコース濃度より低くかつグルコース濃度が増加していると１つ以上の制御装置利得の第３の組を使用し、グルコース濃度が望ましい基本グルコース濃度より低くかつグルコース濃度が減少していると１つ以上の制御装置利得の第４の組を使用する。
【００１１】
好ましい実施の形態では、１つ以上の制御装置利得は、制御装置により発生するコマンドにより、送達システムが、グルコース濃度に応じて、健康で正常に機能する膵臓を持つ個体においてβ細胞がインシュリンを放出する速度と同様の速度で、インシュリンを使用者の体内に注入するように選択される。その代わりに、１つ以上の制御装置利得は、制御装置により発生するコマンドにより、送達システムが、グルコース濃度に応じて、使用者の血流中のインシュリン濃度プロファイルが、健康で正常に機能する膵臓を持つ個体においてインシュリンβ細胞の放出により生成されるインシュリン濃度プロファイルと類似するように、インシュリンを使用者の体内に注入するように選択される。更に他の実施の形態では、ポスト制御装置進み／遅れ補償器を使用して、制御装置から発生するコマンドを変更し、これにより、送達システムが、グルコース濃度に応じて、使用者の血流中のインシュリン濃度プロファイルが、健康で正常に機能する膵臓を持つ個体においてインシュリンβ細胞の放出により生成されるインシュリン濃度プロファイルと類似するように、使用者の体内にインシュリンを注入するようにする。
【００１２】
好ましい実施の形態では、１つ以上の制御装置利得は、健康で正常に機能する膵臓をもつ少なくとも１つの個体のインシュリン応答を測定する工程と、少なくとも１つの個体インシュリン応答に大体適合するようにコマンドを引き起こす制御装置利得を計算する工程とを含む方法により選択される。特別な実施の形態では、微分利得ＫDは正常グルコース耐性（ＮＧＴ）個体から測定した第１段階インシュリン応答（φ１）を用いて計算される。他の特別な実施の形態では、１つ以上の制御装置利得は１つ以上の制御装置利得の比率から計算される。
【００１３】
好ましい実施の形態では、ポスト制御装置進み／遅れ補償器を使用して制御装置から発生するコマンドを変更し、使用者の血流に直接注入するのではなく使用者の組織にインシュリンを注入することによるインシュリン送達遅れを補償する。
【００１４】
他の実施の形態では、制御装置は２つ以上の測定された身体特性の入力に影響される。例えば、使用されると制御装置に影響を及ぼすことがある測定された身体特性には、１つ以上のアミノ酸濃度、１つ以上の胃腸ホルモン濃度、１つ以上の他のホルモン濃度、血液ｐＨ、組織間液（ＩＳＦ）ｐＨ、１つ以上の血液グルコース濃度、１つ以上の組織間液（ＩＳＦ）グルコース濃度が含まれる。特別な実施の形態では、センサはグルコース濃度とｐＨの両方を測定するマルチセンサである。
【００１５】
好ましい実施の形態では、センサシステムはセンサ信号と共に診断信号を生成し、診断信号はセンサ信号の精度が減少した時を示すために使用される。
【００１６】
本発明の実施の形態によれば、閉ループ注入システムは流体を使用者に注入するためのものである。この発明の実施の形態はセンサシステムと、比例プラス積分プラス微分（ＰＩＤ）制御装置と、送達システムとを含む。センサシステムは使用者のグルコース濃度をモニタするためのセンサを含む。センサシステムはセンサ信号を生成し、センサ信号は使用者のグルコース濃度を表し、そのセンサ信号が使用され制御装置入力が発生する。制御装置は制御装置入力を使用してコマンドを発生させる。送達システムはインシュリンを含む液体を使用者に注入し、送達システムの動作はコマンドに影響される。特別な実施の形態では、制御装置は使用者からの手作業による１つ以上の入力に影響される。使用者からの手作業による入力には、１つ以上の食事の開始、食事中の炭水化物の数、使用者の身体運動の開始、使用者の身体運動の期間、使用者の睡眠の開始、使用者の睡眠の期間が含まれても良い。
【００１７】
この発明の他の特徴及び利点は、添付の図面を用いて行った以下の詳細な説明から明らかになるであろう。図面は、例示により、本発明の実施の形態の様々な特徴を示している。
【００１８】
本発明の実施の形態について添付の図面を用いて詳細に説明する。複数の図面において、同様の符号は対応する部分を示す。
【００１９】
（発明を実施するための最良の形態）
説明を目的とする図面において示されるように、この発明は、身体における分分析物測定からのフィードバックに基づき使用者の体内に流体を注入する速度を調整するための閉ループ注入システムにおいて具体化される。特別の実施の形態では、この発明は身体におけるグルコース濃度測定に基づき使用者の体内にインシュリンを注入する速度を調整するための制御システムにおいて具体化される。好ましい実施の形態では、システムは膵臓ベータ−細胞（β−細胞）をモデル化するように設計される。言い換えると、システムは、体内の血液グルコース濃度の変化に応じて、完全に機能するヒトのβ−細胞から生成されるのと同様の濃度プロファイルで使用者の体内にインシュリンを放出するように、注入装置を制御する。
【００２０】
このように、システムは血液グルコースレベルに対し身体の自然なインシュリン応答を擬態し、インシュリンを有効に使用するだけでなく、他の身体の機能に対しても働きかける。というのは、インシュリンは代謝効果と分裂促進効果の両方を有するからである。しかしながら、アルゴリズムはβ−細胞を厳密にモデル化しなければならない。というのは、どれだけのインシュリンが送達されるのかに関係無く、体内のグルコースの変移を最小に抑えるように設計されたアルゴリズムでは、過剰な体重増加、高血圧、アテローム性動脈硬化を引き起こすことがあるからである。本発明の好ましい実施の形態では、システムは生体内インシュリン分泌パターンを真似るように、正常で健康な個体で認められる生体内β−細胞適応と一致するようにこのパターンを調整するように意図される。正常なグルコース耐性（ＮＧＴ）、広く変化するインシュリン感度（ＳI）を有する被験者における、生体内β−細胞応答はグルコースホメオスタシスを維持するための最適なインシュリン応答である。
【００２１】
好ましい実施の形態は、図１に示されるように、グルコースセンサシステム１０と、制御装置１２と、インシュリン送達システム１４と、を含む。グルコースセンサシステム１０は体内２０の血液グルコースレベル１８を表すセンサ信号１６を発生させ、そのセンサ信号１６を制御装置１２に提供する。制御装置１２はセンサ信号１６を受信し、コマンド２２を発生させ、コマンド２２はインシュリン送達システム１４に伝達される。インシュリン送達システム１４はコマンド２２を受け取り、コマンド２２に応答して体内２０にインシュリン２４を注入する。
【００２２】
一般に、グルコースセンサシステム１０は、グルコースセンサと、センサに電力を供給しセンサ信号１６を発生させるためのセンサ電気部品と、センサ信号１６を制御装置１２まで搬送するためのセンサ伝達システムと、電気部品とセンサ伝達システムのためのセンサシステムハウジングとを含む。
【００２３】
典型的には、制御装置１２はセンサ信号１６に基づきインシュリン送達システム１４に対するコマンドを発生させる制御装置電気部品及びソフトウエアと、センサ信号１６を受信し、コマンドをインシュリン送達システム１４に搬送するための制御装置伝達システムとを含む。
【００２４】
一般に、インシュリン送達システム１４は注入装置と、インシュリン２４を体内２０に注入するための注入管とを含む。特別な実施の形態では、注入装置はコマンド２２に従い注入モータを活性化するための注入電気部品と、制御装置１２からのコマンド２２を受信するための注入伝達システムと、注入装置を保持するための注入装置ハウジングとを含む。
【００２５】
好ましい実施の形態では、制御装置１２は注入装置ハウジング内に収納され、注入伝達システムは制御装置１２からのコマンド２２を注入装置に搬送する電気トレース（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｔｒａｃｅ）またはワイヤである。他の実施の形態では、制御装置１２はセンサシステムハウジング内に収納され、センサ伝達システムはセンサ電気部品からのセンサ信号１６を制御装置電気部品に搬送する電気トレースまたはワイヤである。さらに他の実施の形態では、制御装置１２はそれ自身のハウジングを有し、あるいは補助装置内に含有されている。他の実施の形態では、制御装置は注入装置とセンサシステムと共に全て１つのハウジング内に収納される。さらに他の実施の形態では、センサ、制御装置、及び／または注入伝達システムは電気トレースの代わりに、ケーブル、ワイヤ、光ファイバ線路、ＲＦ、ＩＲ、または超音波送信機及び受信機、などを使用してもよい。
【００２６】
システムの概観：
この発明の好ましい実施の形態は、図２に示されるように、センサ２６と、センサセット２８と、遠隔測定特性モニタ３０と、センサケーブル３２と、注入装置３４と、注入管３６と、注入セット３８と、を含み、これらはすべて使用者の身体２０上に装着されている。遠隔測定特性モニタ３０は、図３（ａ）及び図３（ｂ）に示されるように、プリント回路基板３３と、電池３５と、アンテナ（図示せず）と、センサケーブルコネクタ（図示せず）を支持するモニタハウジング３１を含む。センサ２６の感知端４０は、図３（ｄ）及び図４に示されるように、露出電極４２を有し、皮膚４６を通して使用者の身体２０の皮下組織４４内に挿入されている。電極４２は皮下組織４４中に存在する組織間液（ＩＳＦ）と接触している。センサ２６は、図３（ｃ）及び図３（ｄ）に示されるように、使用者の皮膚４６に接着剤により固定されたセンサセット２８により定位置に保持される。センサセット２８は、センサ２６のコネクタ端２７がセンサケーブル３２の第１の端２９に接続するようにする。センサケーブル３２の第２の端３７はモニタハウジング３１に接続する。モニタハウジング３１内に含まれている電池３５はセンサ２６とプリント回路基板３３上の電気部品３９とに電力を供給する。電気部品３９はセンサ信号１６をサンプリングし、デジタルセンサ値（Ｄｓｉｇ）をメモリに記憶し、その後定期的にデジタル信号値Ｄｓｉｇをメモリから、注入装置に含まれている制御装置１２に伝送する。
【００２７】
制御装置１２はデジタルセンサ値Ｄｓｉｇを処理し、注入装置３４に対するコマンド２２を発生させる。好ましくは、注入装置３４は図５に示されるように、コマンド２２に応答し、プランジャ４８を作動させ、注入装置３４内に配置されたリザーバ５０からインシュリン２４を押し出す。特別な実施の形態では、リザーバ５０のコネクタの先５４は注入装置ハウジング５２を通って延在し、注入管３６の第１の端５１はコネクタの先５４に取り付けられている。注入管３６の第２の端５３は注入セット３８に接続する。インシュリン２４は注入管３６を通して注入セット３８内、及び体内１６に押し出される。注入セット３８は図６に示されるように、使用者の皮膚４６に接着剤により固定されている。注入セット３８の一部として、カニューレ５６は皮膚４６を通って延在し、皮下組織４４内で終端となり、リザーバ５０と使用者の身体１６の皮下組織４４との間の流体伝達が完了する。
【００２８】
他の実施の形態では、システム部品はより少数のあるいはより多数の装置内で結合させてもよく、及び／または、各装置の機能は異なるように配分し使用者の要求に適合するようにしてもよい。
【００２９】
制御装置：
いったん閉ループシステムのハードウエアが、上記好ましい実施の形態のように、構成されると、ヒトの身体に対するハードウエアの影響は制御装置により決定される。好ましい実施の形態では、制御装置１２は膵臓ベータ細胞（β−細胞）をモデル化するように設計される。言い換えると、制御装置１２は注入装置３４に命令して、血液中のインシュリン濃度が、体内２０の血液グルコース濃度に応じて、完全に機能するヒトβ−細胞により引き起こされるのと同様の濃度プロファイルに従う速度で、インシュリン２４を体内２０に放出させる。
【００３０】
血液グルコースレベルに対する身体の自然なインシュリン応答をまねる制御装置は、インシュリンを有効に利用するだけでなく、他の身体機能にも働きかける。というのは、インシュリンは代謝効果と分裂促進効果の両方を有するからである。どれだけのインシュリンが送達されるのかに関係無く、体内のグルコースの変移を最小に抑えるように設計された制御装置アルゴリズムでは、過剰な体重増加、高血圧、アテローム性動脈硬化を引き起こすことがある。この発明の好ましい実施の形態では、制御装置２２は、生体内インシュリン分泌パターンを真似るように、生体内β−細胞適応と一致するようにこのパターンを調整するように意図される。正常なグルコース耐性（ＮＧＴ）、広く変化するインシュリン感度（ＳI）を有する被験者における、生体内β−細胞応答はグルコースホメオスタシスを維持するための最適なインシュリン応答である。
【００３１】
β−細胞とＰＩＤ制御：
一般に、グルコースの変化に対する生体内β−細胞応答は、「第１」及び「第２」段階インシュリン応答により特徴づけられる。この２段階インシュリン応答は、図２３（ｂ）に示されるように、ＮＧＴ被験者に適用した高血糖クランプ（ｃｌａｍｐ）中にはっきりと見られる。高血糖クランプ中では、図２３（ａ）に示されるように、グルコースレベルは迅速に基準レベルＧBから新しくより高いレベルＧCまで急激に増加し、その後、より高いレベルＧCで維持される。グルコースの増加の大きさ（△Ｇ）がインシュリン応答に影響する。図２３（ｂ）では、４つの異なるグルコースクランプに対し４つのインシュリン応答が見られる。
【００３２】
β−細胞の２段階インシュリン応答は比例プラス積分プラス微分（ＰＩＤ）制御装置の成分（コンポーネント：ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を用いてモデル化することができる。ＰＩＤ制御装置は、ＰＩＤアルゴリズムは広範囲の非医学的な動力学的システムに対し安定しているために選択され、ＰＩＤアルゴリズムはシステム動力学における広範囲の妨害及び変化に対し安定していることがわかっている。
【００３３】
高血糖クランプ中のβ−細胞のインシュリン応答については、β−細胞をモデル化するためのＰＩＤ制御装置の成分を用い、図２４（ａ−ｅ）に示す。ＰＩＤ制御装置の比例成分ＵP及び微分成分ＵDを結合させて、第１段階インシュリン応答４４０を表してもよく、この段階は数分続く。ＰＩＤ制御装置の積分成分ＵIは第２段階のインシュリン応答４４２を示し、この段階は高血糖クランプ状態下でのインシュリン放出において継続的に増加する。各成分のインシュリン応答に対する寄与の大きさは以下の式で説明される。
比例成分応答：
【数１】
ＵP＝ＫP（Ｇ−ＧB）
積分成分応答：
【数２】
微分成分応答：
0003683856.tif 000002
【数３】
ＵD＝ＫD・ｄＧ／ｄｔ
式において、ＵPはインシュリン送達システムに送られたコマンドの比例成分であり、
ＵIはインシュリン送達システムに送られたコマンドの積分成分であり、
ＵDはインシュリン送達システムに送られたコマンドの微分成分であり、
ＫPは比例利得係数であり、
ＫIは積分利得係数であり、
ＫDは微分利得係数であり、
Ｇは現在の血液グルコースレベルであり、
ＧBは望ましい基本グルコースレベルであり、
ｔは最終較正から経過した時間であり、
ｔ0は最終較正時間であり、
ＩBはｔ0での基本インシュリン濃度である。
【００３４】
β−細胞による２段階インシュリン応答をモデル化するＰＩＤ成分の結合を図２４（ｅ）に示す。この応答は図２４（ａ）の高血糖クランプに応答する。図２４（ｅ）には、第１段階応答４４０の大きさは微分及び比例利得、ＫD及びＫPにより導かれることが示されている。第２段階応答４４２の大きさは積分利得ＫIにより導かれる。
【００３５】
かけ離れた食後の血糖変移を避けるには、急激なインシュリン応答が不可欠である。一般に、グルコースレベルの急な増加に対する早いインシュリン応答により、グルコースレベルを望ましい基本グルコースレベルに戻すのに必要とされる総インシュリン量が少なくなる。これは、インシュリンの注入により身体に摂取されるグルコースのパーセンテージが増加するからである。グルコース濃度が高い時に、大量のインシュリンを注入してグルコース摂取のパーセンテージを増加させると、インシュリンを効率よく利用することになる。逆に、グルコース濃度が低い時に大量のインシュリンを注入すると、かなり少量のグルコースを取り除くために大量のインシュリンを使用することになる。言い換えると、大きな数値のより大きなパーセンテージは小さな数値のより大きなパーセンテージより多い。注入される総インシュリン量が少ないと、使用者におけるインシュリン耐性の発達の阻止が助けられる。同様に、第１段階のインシュリンにより肝臓グルコースの産出が早期に抑制されると考えられる。
【００３６】
インシュリン感度は一定ではなく、使用者の身体運動量により劇的に変化することがある。ある研究では、例えば、運動トレーニング量の高い個体（１週間のうち、運動をする日数が５日を超える個体）のインシュリン応答は、高血糖クランプ中、正常なグルコース耐性（ＮＧＴ）を有する被験者のインシュリン応答に匹敵した。図２５（ａ）において示されるように、運動トレーニングをした個体のインシュリン応答４４４は、ＮＧＴ被験者のインシュリン応答４４６の約１／２であった。しかし、図２５（ｂ）に示されるように、各個体に対するグルコース摂取速度（運動トレーニングをした個体４４８または正常個体４５０）は実質的には同一である。このように、運動トレーニングをした個体では、ＮＧＴ個体と同じグルコース摂取により導かれるインシュリン感度は２倍、インシュリン応答は半分であると考えることができる。図２５（ａ）に示されるように、運動効果により第１段階のインシュリン応答４４０が減少するだけでなく、第２段階のインシュリン応答４４２もまた、インシュリン感度に適合することがわかる。
【００３７】
好ましい実施の形態では、閉ループ制御システムは、十分に機能することができないβ−細胞を補償するために使用してもよい。各身体に対しては望ましい基本グルコースレベルＧBが存在する。望ましい基本グルコースレベルＧBと現在の血液グルコースレベルＧの推定値との差は較正しなければならないグルコースレベル誤差ＧEである。グルコースレベル誤差ＧEは、図２６に示されるように制御装置１２への入力として供給される。
【００３８】
グルコースレベル誤差ＧEが正（血液グルコースレベルＧの現在の推定値が望ましい基本血液グルコースレベルＧBよりも高いことを意味する）であれば、制御装置１２は注入装置３４を駆動させインシュリン２４を身体２０に供給させるインシュリン送達コマンド２２を発生させる。制御ループの観点からは、グルコースは正であると考えられ、そのため、インシュリンは負である。センサ２６はＩＳＦグルコースレベルを感知し、センサ信号１６を発生させる。センサ信号１６はフィルタを通り、較正され、現在の血液グルコースレベルの推定値４５２が発生する。特別の実施の形態では、現在の血液グルコースレベルＧの推定値は較正アルゴリズム４５４を用いて調整され、その後、望ましい基本血液グルコースレベルＧBと比較され、新しいグルコースレベル誤差ＧEが計算され、ループが再び開始される。
【００３９】
グルコースレベル誤差ＧEが負（血液グルコースレベルの現在の推定値が望ましい基本血液グルコースレベルＧBよりも低いことを意味する）であれば、制御装置１２はグルコース誤差ＧEの積分成分応答が依然として正かどうかによりインシュリン送達を減少させ、あるいは停止させる。
【００４０】
グルコースレベル誤差ＧEが０（血液グルコースレベルの現在の推定値が望ましい基本血液グルコースレベルＧBと同じであることを意味する）であれば、制御装置１２は、微分成分（グルコースレベルが上がっているか下がっているか）及び積分成分（どれくらいの期間、どれくらいの量、グルコースレベルが基本血液グルコースレベルＧBより高かったかあるいは低かったか）により、インシュリンを注入するようにコマンドを送出するかもしれないし、しないかもしれない。
【００４１】
制御ループ上への身体の影響をより明確に理解するために、組織間液（ＩＳＦ）中のグルコース濃度に対しインシュリンが有している生理学的な影響についてのより詳細な説明が必要である。好ましい実施の形態では、注入装置３４は注入セット３８のカニューレ５６を介して、身体２０の皮下組織４４のＩＳＦ中にインシュリンを送達する。インシュリン２４は、図２７のブロック図において説明されているように、カニューレの周囲の局部ＩＳＦから血漿中に拡散し、その後主な循環系で身体２０中に広がる。その後、インシュリンは血漿から実質的に身体全体の組織間液ＩＳＦ中に拡散する。インシュリン２４は体組織の細胞上の膜受容体蛋白質と結合し、膜受容体蛋白質を活性化する。これにより、グルコースは容易に活性化細胞中に浸透することができる。このように、身体２０の組織はＩＳＦからグルコースを摂取する。ＩＳＦグルコースレベルが減少すると、グルコースは血漿からＩＳＦ中に拡散し、グルコース濃度平衡が維持される。最後に、ＩＳＦ中のグルコースはセンサ膜を浸透し、センサ信号１６に影響する。
【００４２】
さらに、インシュリンは肝臓のグルコース生成に直接及び間接的に影響する。インシュリン濃度が増加すると、肝臓のグルコース生成が減少する。そのため、急激かつ迅速なインシュリン応答は、身体が十分にグルコースを摂取するのを助けるだけでなく、実質的に、肝臓が血流中にグルコースを加えるのを停止させる。他の実施の形態では、インシュリンは組織間液中ではなく血流中に、例えば静脈、動脈、腹膜腔などに、直接送達される。そのため、インシュリンを組織間液から血漿中に移動させるのに関連する時間の遅れは減少する。他の実施の形態では、グルコースセンサは組織間液ではなく血液または体液と接触しており、あるいはグルコースセンサは体外にあり非侵襲性手段によりグルコース測定を行う。他のグルコースセンサを使用する実施の形態では、血液グルコースレベルと測定した血液グルコースレベルとの間の遅れがより短く、あるいは長くてもよい。
【００４３】
制御装置利得の選択:
好ましい実施の形態では、制御装置利得ＫP、ＫI及びＫDは、制御装置１２からのコマンドにより注入装置３４が、血液中のインシュリン濃度が、身体内の血液グルコース濃度に応答して完全に機能するヒトβ−細胞が引き起こすのと同様の濃度プロファイルに従うような速度でインシュリン２４を体内２０に放出するように選択される。好ましい実施の形態では、利得は、健康で正常に機能するβ−細胞を有するいくつかの正常なグルコース耐性（ＮＧＴ）個体のインシュリン応答を観察することにより選択してもよい。１組の制御装置利得を決定する第１の工程は、ＮＧＴ個体の群から血液グルコース及び血液インシュリン濃度を定期的に測定する工程である。第２に、その群内の各個体を高血糖クランプにさらしながら、血液グルコース及び血液インシュリン濃度の定期的な測定及び記録を続ける。第３に、各個体に対し時間について測定し記録された血液インシュリン濃度に最小２乗曲線フィットを適用する。得られた結果はその群の各個体に対する高血糖クランプに対するインシュリン応答を表す一組の曲線である。第４に、その曲線を使用して、各個体に対し制御装置利得ＫP、ＫI、ＫDを計算する。最後に、各個体からの比例利得を共に平均し、制御装置１２において使用する平均比例利得ＫPを得る。同様に、積分利得ＫI及び微分利得ＫDを平均し、制御装置１２用の平均積分利得ＫI及び平均微分利得ＫDを得る。その代わりに、平均ではなく、最大、最小、高い値または低い値、２または３のシグマ標準偏差値などの他の統計学的な値を使用してもよい。１つの群内の様々な個体に対し計算した利得をフィルタにかけ、異常なデータポイントを取り除き、その後に制御装置で使用する利得を統計学的に計算してもよい。
【００４４】
例えば、図２８（ａ及びｂ）において示されるように、最小２乗曲線−フィッティング法を使用して、１つの群で２人の断食させた個体からの代表的なインシュリン応答曲線を作成してもよい。そうして、２人の代表的な個体のインシュリン応答曲線から制御装置利得を計算し、表１に示す。制御装置利得を計算する場合、インシュリンクリアランス（ｃｌｅａｒａｎｃｅ）速度（ｋ）は１０（ｍｌのインシュリン）／分／（体重ｋｇ）であると仮定した。インシュリンクリアランス速度ｋは体内の血流からインシュリンが取り出される速度である。最後に、表１に示すように、その群からの測定値を用いて各型の利得に対する平均値を計算する。
【００４５】
【表１】
0003683856.tif 000003
【００４６】
制御装置利得は様々な単位で表してもよく、及び／またはイギリス単位またはＳ．Ｉ．単位に対する好み、浮動小数点または積分ソフトウエアインプリメンテーション（ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）、有効なソフトウエアメモリ、などに従い、変換係数により変更されてもよい。表１の制御装置利得に対する単位の組は以下の通りである。
ＫP：（インシュリンｍＵ）／分／１（ｍｇのグルコース）あたりの（体重Ｋｇ）／（血漿ｄｌ）
ＫI：（インシュリンｍＵ）／分／１（ｍｇのグルコース）あたりの（体重Ｋｇ）／（血漿ｄｌ）分
ＫD：（インシュリンｍＵ）／分／１（ｍｇのグルコース）あたりの（体重Ｋｇ）／（血漿ｄｌ）／分。
【００４７】
他の実施の形態では、他の曲線フィッティング法を使用して、血液インシュリン濃度の測定値からインシュリン応答曲線を作成する。
【００４８】
各個体に対するインシュリン応答曲線から制御装置利得を計算するには、インシュリンクリアランス速度（ｋ）、個体の体重（Ｗ）、インシュリン感度（ＳI）の推定値が必要である。インシュリンクリアランス速度（ｋ）は一般に体重に比例し、文献によく記載されている。個体のインシュリン感度ＳIは静脈グルコース負荷試験、高インシュリンクランプを用いて、あるいは糖尿病の場合、毎日の炭水化物摂取に対する個体の毎日のインシュリン要求を比較することにより測定してもよい。
【００４９】
特別な実施の形態では、２つのパラメータのインシュリン感度ＳIとインシュリンクリアランス速度ｋは、各個体に対し測定する。他の実施の形態では、インシュリンクリアランス速度ｋは個体の体重が与えられると文献から推定される。他の特別な実施の形態では、より長いあるいはより短いインシュリンクリアランス時間が使用される。さらに他の実施の形態ではパラメータはすべて推定される。さらに他の実施の形態では、１以上のパラメータが測定され、少なくとも１つのパラメータが文献から推定される。
【００５０】
他の実施の形態では、制御装置利得は、同様の体型の個体の１つの群を用いて計算する。例えば、その群内の各個体の制御装置インシュリン応答利得を計算するために、幾人かの背の高い痩せたＮＧＴ男性に対し高血糖クランプに対するインシュリン応答を測定してもよい。その後、その利得を統計学的に結合させ、背の高い、痩せたＮＧＴ男性に対する代表的な制御装置利得のセットを作成する。背の低い太ったＮＧＴ女性、中肉中背の運動トレーニング量の高い女性、平均身長平均体重の１０歳などの他の群に対して同じことを実行することができるが、これらの群に限定するものではない。その後、利得を最もよく表す群に基づき各個体使用者に対する制御装置利得を選択する。さらに他の実施の形態では、制御装置利得は各個体使用者に対し唯一選択する。特別な実施の形態では、インシュリン感度、インシュリン浄化時間、インシュリン発生（ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）時間、インシュリン濃度、体重、体脂肪率、体内代謝、あるいは妊娠、年齢、心臓の状態などの他の身体特徴の測定に基づき、使用者に対する制御装置利得を選択する。
【００５１】
他の実施の形態では、使用者の体重Ｗとインシュリン感度ＳIの関数として制御装置利得を推定する。一連の観察結果を使用して、この方法を正当化する。第１の観察結果は、制御装置利得は互いに比例することである。言い換えると、グルコース濃度の変化が小さいと、引き起こされる微分応答ＵD、比例応答ＵP、及び積分応答ＵIも小さい。図２３（ｂ）に示されるように、グルコース濃度の変化が大きくなると、微分応答ＵD、比例応答ＵP、及び積分応答ＵIも比例して大きくなる。グルコース濃度変化は、制御装置応答ＵPIDの３つの全ての成分に比例して影響する。第２の観察結果は、第１段階のインシュリン応答（φ１）は比例利得ＫDに比例することである。第３の観察結果は、２つの定数は発表された文献中の情報から容易に得ることができる、あるいは一般人口の断面から計算してもよいことである。２つの定数は体重が与えられた場合のヒトに対するインシュリンクリアランス速度（ｋ）と、グルコース濃度が変化した場合の素因指数（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）である。
【００５２】
インシュリンクリアランス速度ｋを計算するのに必要とされる情報については多数の情報源があるが、１つの情報源は、Ｈｕｒｍ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ  １９９１年７月；２３（７）：３３３−５において公表されているコリンド（Ｋｏｌｌｉｎｄ）  Ｍらが書いた「インシュリン依存性糖尿病患者における高血糖症中のインシュリンクリアランス」と題する論文である。インシュリンクリアランス速度ｋは注入インシュリンを定常状態血漿インシュリン濃度で割ると得られる。個体の体重に依存しないインシュリンクリアランス定数Ａkはインシュリンクリアランス速度ｋ（特別な個体から測定）を個体の体重で割ることにより得ることができる。インシュリンクリアランス定数Ａkは一般に、萎縮性ＨＩＶ、他の代謝に影響する疾患などにかかった後など衰弱状況下にある場合を除き全てのヒトに対し同じである。
【００５３】
グルコース濃度が変化した場合のヒトに対する素因指数（ＤＩ）は、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９３年、１１月；４２（１１）：１６６３−７２において公表されたカーン（Ｋｈａｎ）  ＳＥらが書いた「ヒト被験者におけるインシュリン感度とβ−細胞機能との間の関係の定量、双曲線関数に対する証拠」と題する論文において示された情報から入手できる。
【００５４】
素因指数ＤＩ及びインシュリンクリアランス速度ｋのどちらも、試験で直接測定してもよい。素因指数ＤＩは、グルコースクランプ試験で測定した第１段階インシュリン応答とインシュリン感度試験で測定した個体インシュリン感度が与えられると、計算することができる。インシュリンクリアランス速度ｋはインシュリンクリアランス試験で測定してもよい。グルコースクランプ試験及びインシュリンクリアランス試験については上記論文で説明されおり、当分野においては周知である。インシュリン感度ＳIは静脈グルコース負荷試験または高インシュリンクランプ試験を用いて測定してもよい。
【００５５】
これらの観察結果を想定すると、グルコースクランプに対するＮＧＴ個体インシュリン応答から以下のパラメータを測定してもよい。望ましい第１段階インシュリン応答φ１、ＫPに対するＫDの比、ＫIに対するＫDの比。それから、定数ｋとＤＩを使用して第１段階インシュリン応答φ１から微分利得ＫDを計算してもよい。最後に、ＫPに対するＫDの比、ＫIに対するＫDの比を使用して、ＫP及びＫIを計算してもよい。
【００５６】
第１段階インシュリン応答φ１は、ＮＧＴ個体において、グルコースクランプの大体初めの１０分間のインシュリン応答曲線下の領域として観察することができる。グルコースクランプ中のグルコース濃度の増加は以下の式の通りである。
【数４】
△Ｇ＝（Ｇ−ＧB）
式において、Ｇはクランプ中のグルコース濃度Ｇｃに等しく、
ＧBはクランプ前の基本グルコース濃度である。
第１段階インシュリン応答φ１の重要性は、正常グルコース耐性（ＮＧＴ）を有する被験者では、第１段階インシュリン応答φ１のとインシュリン感度（ＳI）との積は素因指数として周知の定数であることを示す研究により強調されている。
【数５】
ＤＩ＝φ１ＳI
そのため、φ１＝ＤＩ／ＳI
△Ｇが異なるとφ１が異なり、そのためＤＩが異なる。しかしながら、インシュリン感度の違う異なる個体でさえもＤＩ／△Ｇは実質的には一定である。
【００５７】
インシュリン感度ＳIは、体組織が所定量のインシュリンに対し吸収するグルコース濃度のパーセンテージとして規定される。β−細胞は、第１段階インシュリン応答φ１中に分泌するインシュリンの量を調整することにより、インシュリン感度の変化に自然に適応する。これにより、身体は最適レベルのグルコース耐性を自然に要求することが示唆される。β−細胞のこの特性をより正確に模倣する制御装置は身体の自然なインシュリン応答を擬態する。
【００５８】
インシュリンクリアランス速度（ｋ）と第１段階インシュリン応答φ１が与えられると、即時インシュリン応答（ＲI）を計算することができる。
【数６】
ＲI＝ｋφ１
【００５９】
インシュリンクリアランス速度ｋは体重（Ｗ）に比例し、そのため、ｋを比例定数Ａkと使用者の体重Ｗに置きかえ、φ１をＤＩ割るＳIの比で置換すると、以下の式が得られる。
【数７】
0003683856.tif 000004
【００６０】
即時インシュリン応答ＲIはまた、微分利得ＫDとグルコース濃度の変化△Ｇの積として表してもよい。
【数８】
ＲI＝ＫD△Ｇ
【００６１】
ＲIに対する２つの式を互いに等しいとすると、ＫDに対する解が以下のように得られる。
【数９】
0003683856.tif 000005
【００６２】
上述したように、ＤＩ／△Ｇ及びＡkは入手可能な定数であり、あるいは文献で公表されたデータから計算される。定数を結合させて単一の定数Ｑとすると、以下の式が得られる。
【数１０】
Ｑ＝ＡkＤＩ／△Ｇ
使用者の体重Ｗと使用者のインシュリン感度ＳIの関数である微分利得ＫDに対する式が得られる。
【数１１】
0003683856.tif 000006
いったん微分利得ＫDが計算されると、比率を使用して比例利得及び積分利得が計算される。ＫD／ＫPの比は１０−６０分、より典型的には２０−４０分、好ましくは３０分の範囲のインシュリン作用に対する基本時定数に設定することができる。例えば、ＫDが与えられ、３０分の時定数を使用してＫPを計算すると、以下の関係が得られる。
【数１２】
0003683856.tif 000007
同様にして、ＫD／ＫIの比はＮＧＴ個体の集団から測定された平均比率に設定することができる。ＫDからＫIを計算することができる。
【００６３】
特別な実施の形態では、使用者は制御装置を含む装置に体重Ｗとインシュリン感度ＳIを入力する。その後、制御装置利得は制御装置により自動的に計算され、使用される。他の実施の形態では、個体は使用者の体重Ｗとインシュリン感度ＳIを装置に入力し、その装置は制御装置に利得を計算するための情報を提供する。
【００６４】
個体に対するインシュリン応答は入力としてグルコースセンサを使用して再現することができることを確認するために研究を行った。研究では、高血糖クランプをＮＧＴ個体に適用しながらグルコースとインシュリン測定を行った。図２９（ａ）に示されるように、グルコースレベル測定値を、ＰＩＤインシュリン応答制御装置を模倣するように作成された数学的モデルに対する入力として使用した。図２９（ｂ）に示されるように、グルコースクランプに応答して制御装置により命令されたインシュリン投与は非常に厳密に、ＮＧＴ個体における実際のインシュリンの出現に近似している。試験中に個体から採取した定期的な血液サンプル４５６から測定したインシュリン濃度を図２９（ｂ）においてドットで表す。制御装置により命令されたインシュリン応答を模倣する数学的モデルからの出力は図２９（ｂ）において実線４５８で示す。
【００６５】
３つの異なる装置を使用して、研究中の個体血液グルコースを測定した。個体から採取した定期的な血液サンプルからの血液グルコース計測器読み取り値４６０を図２９（ａ）においてドットで表す。（以下の「センサ」と題するセクションで説明しているセンサのような）２つのミニメッド（ＭｉｎｉＭｅｄ）センサを個体の皮下組織内に配置した。センサ読み取り値４６２、４６４を図２９（ａ）において線で示す。センサ読み取り値４６２、４６４は計測器読み取り値４６０に比べわずかに遅れる。この遅れはほとんど、血液グルコースと組織間液（ＩＳＦ）間の遅れによるものであり、必要に応じてフィルタを使用すれば実質的には較正することができる。この研究では、遅れをフィルタで較正しなかったが、その遅れはＮＧＴ個体の自然な応答に見合うインシュリン応答を命令する制御装置の能力にはそれほど影響しない。この研究から、ＰＩＤインシュリン応答制御装置モデルは健康なβ−細胞の２段階応答を取り込んだインシュリン分泌の良好な最小モデルであることが示される。遅れの較正はモデルの精度を増加させるにすぎないと予想される。
【００６６】
複数の組の制御装置利得間の選択に対するファジイ論理：
好ましい実施の形態では、特別な個体に対し１組の制御装置利得が使用される。他の実施の形態では、２以上の組の制御装置利得が使用され、制御装置利得の組間での選択、制御装置利得の１つの組から他の組への変更時の決定にはファジイ論理が使用される。特別な他の実施の形態では、グルコースレベルが望ましいグルコース基本レベルより高いまたは低いと、制御装置利得が異なる。他の実施の形態では、グルコースレベルが増加しているまたは減少していると、制御装置利得が異なる。異なる組の利得に対する正当性は、β細胞が活性化するよりも速くβ細胞が不活性となることを示す生理学的な研究から生じる。さらに他の実施の形態では、制御装置利得はグルコースレベルが望ましいグルコース基本レベルより高いか低いかにより、及びグルコースレベルが増加しているか減少しているかにより異なる。このため４組の制御装置利得が得られる。さらに他の実施の形態では、制御装置利得は高血糖変移の大きさにより変化する。言い換えると、グルコースの変化が小さい場合の制御装置利得は、グルコースの変化が大きい場合の制御装置利得とは異なる。
【００６７】
自己調整制御装置利得：
他の実施の形態は、１つ以上の利得、ＫP、ＫI、ＫDを自己調整し、インシュリン感度の変化に対応する制御装置を含んでもよい。特別な実施の形態では、グルコースレベルの以前の測定値を望ましい基本グルコースレベルＧBと比較する。例えば、望ましい基本グルコースレベルＧBを以前のグルコースレベル測定値から引く。その後、予め決めた時間窓（ウィンドウ）内のどの負の値も加算する（本質的には、基本グルコースレベルＧBより低いグルコース測定値を積分する）。得られた総和が予め選択した高血糖積分しきい値よりも大きいと、制御装置利得を係数（１＋□）だけ増加させる。逆に、予め決められた時間窓内の基本グルコースレベルＧBよりも高いグルコースレベル測定値の積分値が予め選択した高血糖積分しきい値よりも高いと、制御装置利得を係数（１−□）だけ減少させる。
【００６８】
特別な実施の形態では、グルコース濃度積分の数値を求める予め決められた時間窓は一般に２４時間であり、制御装置利得は予め決められた各時間窓の端で必要に応じて調整される。他の実施の形態では、グルコースレベル測定の積分は時間窓の移動と共に連続して計算され、いずれかの積分がしきい値を超えると、利得は直ちに調整される。特別な実施の形態では、移動時間窓は１時間であり、時間窓は利得が調整された時に再開させてもよい。他の実施の形態では、時間窓はセンサ精度、個体のインシュリン感度が変化する速度、ハードウエアの計算能力により、より長くあるいは短くされる。
【００６９】
特別な実施の形態では、調整量（□）は０．０１である。他の実施の形態では、調整量□は、センサ精度、個体インシュリン感度が変化する速度、センサ感度ＳIが変化する速度などにより、より大きくなったり小さくなったりする。さらに他の実施の形態では、調整量□は、測定したグルコースレベルの積分がしきい値を超える量により、より多くまたは少なくされる。このように、利得の調整量は、測定グルコースレベルＧが望ましい血液グルコースレベルＧBからかなり逸脱していると大きく、測定グルコースレベルＧが望ましい血液グルコースレベルＧBに接近していると小さくなる。さらに他の実施の形態では、制御装置はカルマンフィルタを使用する。
【００７０】
ポスト制御装置（進み／遅れ）補償器：
好ましい実施の形態では、体内のどこでインシュリン送達システムがインシュリンを注入するかに関係無く、コマンドが制御装置から送出される。本質的には、インシュリンは身体が直ちに使用するように血流中に直接送達される、あるいは血流以外の体内のどこかにインシュリンを送達することにより生じる時間遅延は使用者にとっては本質的には重要ではないと仮定される。この場合、コマンドは一般にβ−細胞のインシュリン分泌プロファイル、一例を図３５（ａ）に示す、をモデル化したものである。β−細胞はインシュリンを血流中に直接分泌するので、β−細胞インシュリン分泌プロファイルは意図された血漿インシュリン濃度プロファイルである。しかしながら、インシュリン送達の遅れにより、図３５（ｂ）に示されるように、意図された血漿インシュリン濃度プロファイルが歪むことがある。インシュリン送達遅延は、インシュリンを注入するようにコマンドがインシュリン伝達システムに与えられた瞬間とインシュリンが血漿に到達した時との間の時間量である。インシュリン送達遅延は図２０の矢印５２８が付された丸で表される拡散の遅れにより起こることがある。この拡散の遅れは、組織内に注入されたインシュリンが血流中に拡散するのに必要とされる時間である。インシュリン送達遅れの他の原因には、送達システムがインシュリンを注入するようにというコマンドを受信した後、身体にインシュリンを送達する時間、インシュリンがいったん血流中に入ってから循環系により広がる時間、及び／または他の機械的あるいは生理学的な原因が挙げられる。さらに、インシュリン投与量がインシュリン送達システムから体内に送達されている間でさえ身体はインシュリンを浄化する。インシュリンは身体により血漿から絶えず浄化されているので、血漿にあまりに遅く送達されるあるいは遅れるインシュリン投与量については、著しくなければ、少なくとも一部は、全インシュリン投与量が血漿に完全に到達する前に浄化される。そのため、血漿中のインシュリン濃度プロファイルは、遅延がなければかつて到達した同じピークに決して到達しない（あるいは同じプロファイルに従わない）。インシュリンが０時にすべて一度に送達されるとすると、血漿中のインシュリン濃度は実質的には即座に上昇し（図示せず）、その後、図３６（ａ）に示されるように、以下の式により、時間と共に身体がインシュリンを浄化する（使用するあるいは濾過する）のに従い指数的に減少するであろう。
【００７１】
【数１３】
0003683856.tif 000008
式において、Ｃpは血漿中のインシュリン濃度であり、
Ｉ0は０時に血漿に直接送達されたインシュリン投与量の大きさであり、
Ｖpは体内の血漿の体積であり、
Ｐ1はインシュリンクリアランスの時定数であり、
ｔはインシュリン投与が血漿中に直接送達されてから経過した時間である。
インシュリンクリアランスに対する時定数Ｐ1は以下の式を用いて計算してもよい。
【数１４】
0003683856.tif 000009
式において、ｋは体積インシュリンクリアランス速度であり、Ｖpは体内の血漿の体積である。あるいはインシュリンクリアランスに対する時定数Ｐ1は、自分自身のインシュリンを生成しない個体にインシュリンを供給し、その後個体の血液サンプルについて定期的にインシュリン濃度の試験を行うことにより求めてもよい。その後、指数曲線フィッティングルーチンを用いて、インシュリン濃度測定値に対する最良のフィット曲線のための数式を作成し、数式において時定数を認める。
【００７２】
血漿中に直接送達する代わりに、同じインシュリン投与（０時に一度に送達させる）を皮下組織に行うと、インシュリンは組織間液ＩＳＦから血漿中に拡散するので、血漿中のインシュリン濃度は、図３６（ｂ）に示されるように徐々に上昇し始める。インシュリンが血漿中に入ると同時に、身体は血液からインシュリンを浄化する。インシュリンが血漿中に入る速度がインシュリンクリアランス速度を超えている間、血漿中のインシュリン濃度は増加し続ける。インシュリンクリアランス速度がインシュリンが組織間液ＩＳＦから血漿中に入る速度を超えると、血漿中のインシュリン濃度は減少し始める。そのため、インシュリンを直接血漿中にではなく組織間液ＩＳＦ中に送達すると、血漿中のインシュリン濃度は実質的に瞬時にピークまで増加しその後減少するよりもむしろ時間と共に広がって行く。
【００７３】
皮下組織にインシュリン投与が送達された場合、ニ指数関数（ｂｉ−ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ）式を使用して血漿中のインシュリン濃度をモデル化してもよい。
【数１５】
0003683856.tif 000010
式において、ＣPは血漿中のインシュリン濃度であり、
Ｉ0は０時に皮下組織に送達されたインシュリン投与の量であり、
Ｄは拡散係数（インシュリンが組織間液ＩＳＦから血液グルコース中に拡散する速度）であり、
ＶPは体内血漿の体積であり、
ＶISFはインシュリンが送達された組織間液ＩＳＦの体積であり、
Ｐ2は時定数であり、
Ｐ3はＰ2以上の時定数であり、
ｔはインシュリン投与量が組織間液ＩＳＦ中に送達されてからの時間である。
時定数は以下の二次方程式を用いて計算してもよい。
【数１６】
0003683856.tif 000011
式において
【数１７】
0003683856.tif 000012
である。
【００７４】
他の実施の形態では、図３７に示されるように、ポスト−制御装置進み遅れ補償器５２２を使用してコマンド（ＵPID）を変更し、インシュリン送達遅延及び／またはインシュリンクリアランス速度ｋを補償する。大きな遅延時定数Ｐ3はポスト−制御装置進み遅れ補償器を用いて補償してもよい。ＰＩＤ制御装置は血漿中への望ましいインシュリン送達速度に対するコマンド（ＵPID）を発生させる。コマンドＵPIDは制御ループのための更新速度に依り定期的に計算され送出される。この更新速度は、血液グルコースレベルの変化の最大予想速度、インシュリン送達システム最小インシュリン投与量、インシュリン感度、最大及び最小許容グルコース濃度、などに基づき選択される。コマンドＵPIDはポスト−制御装置進み遅れ補償器５２２への入力として使用される。
【００７５】
特別な実施の形態では、ポスト−制御装置進み遅れ補償器５２２から送出される補償コマンド（Ｕcomp）は制御装置からの２以上の値を使用する。特別な実施の形態では、ポスト−制御装置進み遅れ補償器５２２は現在のコマンド（ＵPIDn）と以前のコマンド（ＵPID(n-1)）を使用して、以下の補償式により補償コマンドＵcompを計算する。
【数１８】
0003683856.tif 000013
式において、ＵPIDnは現在のコマンドであり、
ＵPID(n-1)は以前のコマンドであり、
Ｐ3はＰ2より大きいあるいは等しい時定数であり、
△ｔは現在のコマンドＵPIDnと以前のコマンドＵPID(n-1)との間の時間変化であり、制御ループのための更新速度としても周知である。
他の実施の形態では、追加の以前のコマンド値を使用してもよい。さらに他の実施の形態では、補償式は時定数Ｐ3とＰ2の両方を補償する。
【００７６】
さらに他の実施の形態では、制御装置利得はポスト−制御装置進み遅れ補償器の影響を含むように変更され、そのため、インシュリン送達遅延の原因となるコマンドを変更するのにポスト−制御装置進み遅れ補償器は必要ない。
【００７７】
特別な実施の形態では、インシュリン送達システムは制御装置からのコマンドに応答して体内に有限のインシュリン投与量を供給する。インシュリン送達システムが送達することができる最少量は最小有限インシュリン投与量である。制御装置は、最小有限インシュリン投与量の整数倍ではない、送達させるインシュリン投与のためのコマンドを発生させてもよい。そのため、コマンドに応じてインシュリン送達システムが送達するインシュリンは多すぎるあるいは少なすぎる。特別な他の実施の形態では、ポスト−制御装置進み遅れ補償器はコマンドを切り捨て最小有限インシュリン投与量の最近似整数倍とし、命令された残りのインシュリン体積を次のコマンドに追加する。他の実施の形態では、補償器はコマンドの端数を丸め最小有限インシュリン投与量の最近似整数倍とする。さらに他の実施の形態では、他の方法を使用してコマンドと最小有限インシュリン投与量の最近似整数倍との間の差を補償する。他の実施の形態では、補償は必要ない。
【００７８】
システム構成：
以下の段落は上記制御装置と共に使用することができる部品について例示により説明するものであり、限定するものではない。本発明の実施の形態の範囲内であれば、部品、様々な部品の配置、要素の結合などにおいて様々な変更をすることができる。
【００７９】
入力として制御装置１２に供給される前に、センサ信号１６は一般に前フィルタリング、フィルタリング、較正などの信号調整を受ける。前フィルタ、１つ以上のフィルタ、較正器及び制御装置１２などの部品は分離してもよくあるいは物理的に共に配置してもよい。これらの部品は遠隔測定特性モニタ送信機３０、注入装置３４、あるいは補助装置と共に包含させてもよい。好ましい実施の形態では、図８（ｂ）に示されるように、前フィルタ、フィルタ及び較正器を遠隔測定特性モニタ送信機３０の一部として包含させ、制御装置２０は注入装置３４と共に包含させる。他の実施の形態では、図８（ｃ）に示されるように、前フィルタは遠隔測定特性モニタ送信機３０と共に包含され、フィルタと較正器は注入装置内の制御装置１２と共に包含される。他の実施の形態では、図８（ｄ）に示されるように、前フィルタは遠隔測定特性モニタ送信機３０と共に包含されてもよく、フィルタと較正器は補助装置４１内に包含され、制御装置は注入装置内に包含される。他の様式で様々な実施の形態の説明をするために、図９は図８（ａ−ｄ）の様々な装置（遠隔測定特性モニタ送信機、補助装置および注入装置）における部品（前フィルタ、フィルタ、較正器、制御装置）の分類表を示す。他の実施の形態では、補助装置はいくつかの（あるいは全ての）部品を含む。
【００８０】
好ましい実施の形態では、センサシステムはデジタルセンサ値、予めフィルタをかけたデジタルセンサ値、フィルタをかけたデジタルセンサ値、較正デジタルセンサ値、コマンドなどのセンサ信号に基づく情報を含むメッセージを発生させる。メッセージは、通し番号、ＩＤコード、チェック値、他の感知パラメータに対する値、診断信号、他の信号などの他の型の情報を含んでもよい。特別な実施の形態ではデジタルセンサ値Ｄｓｉｇは遠隔測定特性モニタ送信機３０内でフィルタをかけられてもよく、その後、フィルタをかけられたデジタルセンサ値は注入装置３４に送られるメッセージ中に含ませてもよい。この場合、フィルタをかけられたデジタルセンサ値は較正され、制御装置において使用される。他の実施の形態では、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇはフィルタをかけられ、較正され、その後に注入装置３４内の制御装置１２に送られる。その代わりに、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇはフィルタをかけられ、制御装置で較正され使用され、コマンド２２を発生させてもよい。コマンド２２はその後、遠隔測定特性モニタ送信機３０から注入装置３４まで送られる。
【００８１】
他の実施の形態では、ポスト−較正フィルタ、ディスプレイ、記録計、及び血液グルコース計測器などの追加の必要に応じて設ける部品を、他のいかなる部品と共に装置内に含めてもよく、あるいは独立型としてもよい。一般に、血液グルコース計測器が装置の１つに組み込まれる場合、較正器を含む装置内に共に配置される。他の実施の形態では、１つ以上の部品は使用されない。
【００８２】
好ましい実施の形態では、部品群を含む、遠隔測定特性モニタ送信機３０と注入装置３４などの装置間の伝達にはＲＦ遠隔測定が使用される。他の実施の形態では、ワイヤ、ケーブル、ＩＲ信号、レーザ信号、光ファイバ、超音波信号など他の伝達媒体を装置間で使用してもよい。
【００８３】
フィルタリング：
好ましい実施の形態では、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇ及び／またはデジタルセンサ値の微分は処理され、フィルタにかけられ、変更され、分析され、平滑化され、結合され、平均化され、切り抜かれ（ｃｌｉｐｐｅｄ）、調整され（ｓｃａｌｅｄ）、較正されるなどして、異常なデータポイントの影響を最小に抑え、その後制御装置に入力として供給される。特別な実施の形態では、図１６に示されるように、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇは前フィルタ４００、その後にフィルタ４０２を通過し、送信機７０に伝えられる。フィルタを使用して異常なデジタルセンサ値Ｄｓｉｇの影響を検出し、最小に抑える。異常なデジタルセンサ値Ｄｓｉｇの原因には、皮下組織からのセンサの分離、センサノイズ、電源ノイズ、一時的な切断または短絡、などにより引き起こされる一時的な信号過渡現象が含まれる。特別な実施の形態では、各個々のデジタルセンサ信号値Ｄｓｉｇは最大及び最小値−しきい値と比較される。他の特別な実施の形態では、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇの連続対間の差が、増加あるいは減少値に対し、変化率しきい値（ｒａｔｅ−ｏｆ−ｃｈａｎｇｅ−ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）と比較される。
【００８４】
前フィルタ：
特別な実施の形態では、前フィルタ４００はファジィ論理を使用して個々のデジタルセンサ値Ｄｓｉｇが調整が必要かを決定する。前フィルタ４００はデジタルセンサ値Ｄｓｉｇの１つの群の部分集合を使用してパラメータを計算し、その後そのパラメータを使用して個々のデジタルセンサ値Ｄｓｉｇが全体としてその群と比較して調整する必要があるかについて決定する。例えば、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇの１つの群の部分集合の平均を計算し、その後に平均より上、または下にノイズしきい値を設定してもよい。その後、その群内の個々のデジタルセンサ値Ｄｓｉｇをノイズしきい値と比較し、そのノイズしきい値の外側にあれば除去または変更する。
【００８５】
前フィルタの実施の形態についてより明確に説明するために、以下により詳細な例を示すが、これに限定されるものではない。８つのデジタルセンサ値Ｄｓｉｇの１群を図１７に示す。時間ｉでアナログセンサ信号Ｉｓｉｇからサンプリングした最も最近サンプリングした値、標識Ｌ、及び時間（ｉ−１）から（ｉ−７）までにサンプリングした７つの以前の値Ｋ、Ｈ、Ｇ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｃを含む。平均値は、時間（ｉ−２）から（ｉ−５）においてサンプリングしたその群内の４つの時間的な中間値Ｈ、Ｇ、Ｆ、Ｅを用いて計算する。計算した平均値は断続線／点線の平均線４０４として表される。高いノイズしきい値４０６は平均線４０４の上１００％に設定される。言い換えると、高いノイズしきい値４０６の大きさは平均線４０４の大きさの２倍である。負のノイズしきい値４０８は平均線４０４の下５０％に設定される。言い換えると、負のノイズしきい値４０８の大きさは平均線４０４の大きさの２分の１である。８つの値Ｌ、Ｋ、Ｈ、Ｇ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｃのそれぞれの個々の大きさを、高いノイズしきい値４０６と負のノイズしきい値４０８と比較する。値が高いノイズしきい値４０６より高いあるいは負のノイズしきい値４０８より低いと、値は異常であると考えられ、その異常値は平均線４０４の大きさと置き換えられる。図１７に示した例では、値Ｋは高いノイズしきい値４０６より高く、そのため平均値Ｍと置き換えられる。また、値Ｄは負のノイズしきい値４０８より低く、そのため平均値Ｎと置き換えられる。このように、ノイズ信号スパイク（ｓｐｉｋｅ）は減少する。そのため、実施例では、値Ｌ、Ｋ、Ｈ、Ｇ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｃは前フィルタ４００への入力であり、値Ｌ、Ｍ、Ｈ、Ｇ、Ｆ、Ｅ、Ｎ、Ｃは前フィルタ４００からの出力である。他の実施の形態では、他のノイズしきいレベル（あるいはパーセンテージ）を使用してもよい。他の実施の形態では、しきい値の外側の値を、以前の値、最も近似するしきい値の値、以前のデータの傾向線を外挿することにより計算した値、しきい値の内側にある他の値間での内挿により計算した値など、平均値以外の値と置き換えても良い。
【００８６】
好ましい実施の形態では、群の値のいずれかがノイズしきい値４０６または４０８の外側にある場合、警告フラグをたてる。１から３の値がノイズしきい値４０６または４０８の外側にある場合、「ノイズ」フラグをたてる。４以上の値がノイズしきい値４０６または４０８の外側にある場合、値の群全体を無視すべきであり、使用すべきでないことを示す「廃棄」フラグをたてる。他の実施の形態では、「ノイズ」フラグあるいは「廃棄」フラグをトリガするにはほとんどの値がしきい値４０６または４０８の外側にある必要がある。
【００８７】
好ましい実施の形態では、各デジタルセンサ値Ｄｓｉｇの飽和及び切断についてチェックする。図１７の例を用いて説明を続けると、各個々の値を飽和しきい値４１０と比較する。値が飽和しきい値４１０以上であれば、「飽和」フラグをたてる。特別な実施の形態では、「飽和」フラグがたてられると、使用者にセンサ２６は較正または交換が必要であるという警告が提供される。他の特別な実施の形態では、個々のデジタルセンサ値Ｄｓｉｇが飽和しきい値４１０以上であると、個々のデジタルセンサ値Ｄｓｉｇは無視され、あるいは平均線４０４と等しい値に変更され、あるいは個々のデジタルセンサ値Ｄｓｉｇに関連する値の群全体が無視されてもよい。好ましい実施の形態では、飽和しきい値４１０は、発生することがあるデジタルセンサ値の範囲の最大値よりも約１６％低く設定される。好ましい実施の形態では、最大デジタルセンサ値は１５０ｍｇ／ｄｌを超えるグルコース濃度を表す。他の実施の形態では、最大デジタルセンサ値は予想される測定グルコース濃度の範囲、センサ精度、閉ループ制御に必要とされるセンサシステム分解能（レゾルーション：ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）などに依り、より多いあるいは少ないグルコース濃度を表してもよい。値の全範囲は、発生することがあるデジタルセンサ値の最大と最小の間の差である。予想させるセンサ信号範囲、センサノイズ、センサ利得などに依り、より高いあるいは低い飽和しきい値レベルを使用してもよい。
【００８８】
同様に、好ましい実施の形態では、デジタル信号値Ｄｓｉｇが切断しきい値４１２より低いと、「切断」フラグをたてる。このフラグはセンサが電源に正しく接続されていないこと、電源またはセンサは交換あるいは再較正が必要であるかもしれないことを使用者に示す。他の特別な実施の形態では、デジタル信号値Ｄｓｉｇが切断しきい値４１２より低いと、個々の値は無視され、平均線４０４と等しい値に変更されてもよく、あるいは個々のデジタルセンサ値Ｄｓｉｇと関連する値の群全体を無視してもよい。好ましい実施の形態では、切断しきい値４１０は値の全域の約２０％に設定される。予想されるセンサの信号範囲、センサシステムノイズ、センサ利得などに依り、より高いまたはより低い切断しきい値レベルを使用してもよい。
【００８９】
他の実施の形態では、変化率しきい値、二乗変化率しきい値、群の値の部分集合の平均についてではなく最小二乗フィット線についてのノイズしきい値、より高いまたはより低いノイズしきい値線、などの他の方法を使用してデジタルセンサ値Ｄｓｉｇに前フィルタリング処理を施す。
【００９０】
ノイズフィルタ：
デジタルセンサ値Ｄｓｉｇを評価し、必要に応じて前フィルタ４００により変更した後、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇはフィルタ４０２に伝えられる。フィルタ４０２を使用して特別な周波数帯のノイズを減少させてもよい。一般に、身体の血液グルコースレベル１８の変化は、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇが収集される速度に比べかなり遅い。そのため、高周波数信号成分は典型的にはノイズであり、低域フィルタを用いて信号対ノイズ比を改善させてもよい。
【００９１】
好ましい実施の形態では、フィルタ４０２はノイズを減少させるのに使用される有限インパルス応答（ＦＩＲ）フィルタである。特別な実施の形態では、ＦＩＲフィルタは、図１８の一例の周波数応答曲線４１４に示されるように、０から３サイクル／時間（ｃ／ｈｒ）の周波数に対する通過帯域及び約６ｃ／ｈｒを超える周波数に対する阻止帯域で同調された７次フィルタである。しかしながら、典型的には、０から２ｃ／ｈｒと５ｃ／ｈｒとの間までの周波数に対する通過帯域及び選択した通過帯域周波数の１．２から３倍までの周波数に対する阻止帯域で同調されたＦＩＲフィルタは十分ノイズを減少させながら、センサ信号を通過させる。特別な実施の形態では、０から約２ｃ／ｈｒと１０ｃ／ｈｒとの間までの周波数に対する通過帯域及び選択した通過帯域周波数の１．２から３倍までの周波数に対する阻止帯域で同調されたＦＩＲフィルタは十分ノイズを減少させる。７次フィルタでは、独特な重み付け係数が８つのデジタルセンサ値Ｄｓｉｇのそれぞれに適用される。デジタルセンサ値Ｄｓｉｇには、最も最近サンプリングされた値と７つの以前の値とが含まれる。１分間隔で収集されたデジタルセンサ値に対する低域フィルタの効果を図１９（ａ）及び図１９（ｂ）に示す。デジタルセンサ値のフィルタリングされていないセンサ信号曲線４１６を、７次ＦＩＲフィルタの影響を受けた後の同じ信号の曲線４１８と対比させた。フィルタリングされた信号曲線４１８はフィルタリングされていない信号曲線４１６に比べ遅延し、ピークがより滑らかである。他の実施の形態では、より高次のまたは低次のフィルタを使用してもよい。さらに他の実施の形態では、身体生理学、遠隔測定特性モニタ送信機３０の計算能力、センサ応答時間、などに基づく望ましいセンササンプル速度に依り、１分より短いまたは長い間隔で収集されたデジタルセンサ値Ｄｓｉｇにフィルタ重み付け係数を適用してもよい。他の実施の形態では、センサの型、電源または他の電子機器からのノイズ、身体とのセンサ相互作用、センサ信号への身体の動きの影響、などに依り、他の周波数応答を有するフィルタを使用して他のノイズ周波数を排除してもよい。さらに他の実施の形態では、フィルタは無限インパルス応答（ＩＩＲ）フィルタである。
【００９２】
遅延補償フィルタ：
ノイズの減少のほかに、時間遅延を補償するためにフィルタを用いてもよい。理想的には、センサは制御システムが制御することになっている、血液グルコース測定値などのパラメータの実時間の、ノイズのない測定値を提供するであろう。しかしながら、現実には、センサ測定値が現在の血液グルコース測定値より遅れてしまう時間遅延の生理学的、化学的、電気的な及びアルゴリムの原因が存在する。
【００９３】
生理学的な遅延４２２はグルコースが血漿４２０と組織間液（ＩＳＦ）間を移動するのに必要な時間によるものである。遅延は図２０において丸で囲まれた両方向の矢印４２２により表される。一般に、以上で説明したように、センサ２６は身体２０の皮下組織４４内に挿入され、センサ４０の先端近くの電極４２は組織間液（ＩＳＦ）と接触する。しかし、測定すべき望ましいパラメータは血液グルコースである。グルコースは血漿４２０中において身体全体に搬送される。拡散プロセスにより、グルコースは血漿４２０から皮下組織４４のＩＳＦ中に、及びその反対に移動する。血液グルコースレベル１８が変化すると、ＩＳＦ中のグルコースレベルも変化する。しかし、ＩＳＦ中のグルコースレベルは、血漿４２０とＩＳＦ間でグルコース濃度平衡に到達するのに身体が必要とする時間のため、血液グルコースレベル１８より遅れる。研究により、血漿４２０とＩＳＦとの間のグルコース遅れ時間の変動は０から３０分の間であることが示されている。血漿４２０とＩＳＦ間のグルコース遅れ時間に影響することがあるいくつかのパラメータは個体の代謝、現在の血液グルコースレベル、グルコースレベルが上昇しているか、下降しているか、などである。
【００９４】
化学反応遅延４２４はセンサ応答時間により導入され、図２０ではセンサ２６の先端を取り囲む円４２４で表される。センサ電極４２は、電極４２がＩＳＦにより湿り続けさせ、グルコース濃度を減衰させ、電極表面上でのグルコース濃度の変動を減少させる保護膜によりコートされる。グルコースレベルが変化すると、保護膜はＩＳＦと電極表面との間のグルコース変化速度を遅らせる。さらに、単に、グルコースがグルコースオキシダーゼＧＯＸと反応して過酸化水素が発生する反応時間により、及び過酸化水素が分解して水と酸素と自由電子となる２次反応の反応時間により、化学反応遅延が存在する。
【００９５】
アナログセンサ信号Ｉｓｉｇがデジタルセンサ値Ｄｓｉｇに変換されるとまた、処理遅延が発生する。好ましい実施の形態では、アナログセンサ信号Ｉｓｉｇは１分の間隔にわたり積分され、その後カウント数（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｃｏｕｎｔｓ）に変換される。本質的にはＡ／Ｄ変換時間により平均３０秒の遅れが生じる。特別な実施の形態では、１分値が平均化され５分値とされ、制御装置に送られる。得られた平均遅れは２分半である。他の実施の形態では、より長いまたは短い積分時間を使用し、そのため遅延時間がより長くまたは短くなっている。他の実施の形態では、アナログセンサ信号電流Ｉｓｉｇは連続的にアナログ電圧Ｖｓｉｇに変換され、Ａ／Ｄ変換器は１０秒ごとに電圧Ｖｓｉｇのサンプリングを行う。６つの１０秒値を予めフィルタリングし、平均化し１分値を生成させる。最後に、５つの１分値をフィルタリングし、その後平均化し、５分値を発生させると２分半の平均遅延となる。他の実施の形態は他の電気部品あるは他のサンプリング速度を使用し、他の遅延期間となる。
【００９６】
フィルタを動作させるために十分な数のデジタルセンサ値Ｄｓｉｇを獲得するのに必要とされる時間のため、フィルタもまた遅れを導入する。定義上、高次フィルタはより多くのセンサ値Ｄｓｉｇを必要とする。最も最近のデジタルセンサ値Ｄｓｉｇの他に、ＦＩＲフィルタはフィルタの次数と等しい数の以前の値を使用する。例えば、７次フィルタは８つのデジタルセンサ値Ｄｓｉｇを使用する。各デジタルセンサ値Ｄｓｉｇの間に時間間隔がある。この例で続けると、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇ間の時間間隔が１分であると、７次ＦＩＲフィルタで使用される最も古いデジタルセンサ値Ｄｓｉｇは７分古いことになるだろう。このため、このフィルタにおいて使用される値全体に対する平均時間遅延は３分半である。しかしながら、各値に関連する重み付け係数が等しくなければ、その係数の影響に依り、時間遅延は３分半よりも長くあるいは短くなるかもしれない。
【００９７】
この発明の好ましい実施の形態は、上述したように約３０分までの様々な時間遅延、及び上述したように約１０ｃ／ｈｒを超える高周波数ノイズの両方を補償するＦＩＲフィルタを含む。特別な実施の形態は７次ウィナー（Ｗｅｉｎｅｒ）型ＦＩＲフィルタを使用する。フィルタに対する係数は、時間遅れを較正し、同時に高周波ノイズを減少させるように選択される。周波数応答曲線４２６の例を図２１に示す。一例の周波数応答曲線４１６は、感度が約２０μＡ／１００ｍｇ／ｄｌのセンサに対し、０から約８ｃ／ｈｒまでの周波数に対する通過帯域及び約１５ｃ／ｈｒを超える周波数に対する阻止帯域を有するウィナーフィルタにおいて作成される。イヌにおいてセンサを用いて研究したところ、ＦＩＲフィルタを使用して時間遅延を補償してもよいことが実証されている。その研究中、約１２分の時間遅延を補償するのにフィルタを使用した。結果を図２２に示す。図２２において点４２８は血液グルコース計測器で測定した実際の血漿グルコースレベルを表し、破線４３０は遅延補償をしていないセンサ測定値を表し、実線４３２は遅延補償をしたセンサ測定値を表す。試験中のセンサは異常に感度が低かった。ヒトにおける平均感度のセンサを用いた研究では、約３から１０分の時間遅延はいっそう正常であることが示される。他のフィルタ係数及び他のフィルタ次数を使用して時間遅延および／またはノイズを補償してもよい。
【００９８】
他の実施の形態では、センサ信号からノイズの十分な部分を除去する限り、他の型のフィルタを使用してもよい。他の実施の形態では、血液グルコースレベルの変化速度が時間遅延に比べ遅い場合、時間補償を使用しない。例えば、血漿グルコースとセンサ測定値との間の５分の遅延は、閉ループグルコース制御システムを機能させるためには較正する必要はない。
【００９９】
微分フィルタ：
他の実施の形態は、制御装置が使用する前にセンサ信号の微分からノイズを除去するためのフィルタを含んでもよい。微分はデジタルセンサ値Ｄｓｉｇから求められ、デジタル微分センサ値（ｄＤｓｉｇ／ｄｔ）となる。デジタル微分センサ値ｄＤｓｉｇ／ｄｔはＦＩＲフィルタを通過する。特別な実施の形態では、微分フィルタは高周波数ノイズを除去するように同調された少なくとも７次のＦＩＲフィルタである。他の実施の形態では、より高いまたは低い次数のフィルタを使用してもよく、フィルタは様々な周波数のノイズを除去するように同調されてもよい。他の実施の形態では、図３７に示されるように、微分はグルコースレベル誤差ＧE値から求められ、微分フィルタ５２６を通過する。さらに他の実施の形態では、微分はアナログセンサ信号Ｉｓｉｇから求められ、ノイズを除去するのにハードウエアフィルタが使用される。
【０１００】
較正：
好ましい実施の形態では、フィルタリング後、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇは１つ以上のグルコース基準値に関し較正される。グルコース基準値は較正器に入力され、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇと比較される。較正器は較正アルゴリズムを適用し、典型的にはカウントで表されるデジタルセンサ値Ｄｓｉｇを血液グルコース値に変換する。特別な実施の形態では、較正方法は「グルコースモニタ較正方法」と題する２０００年２月２３日に出願された米国特許出願番号第０９／５１１，５８０号において説明されている型である。この出願については参照により明細書に組み込むものとする。特別な実施の形態では、較正器は注入装置３４の一部として包含され、グルコース基準値は使用者が注入装置３４に入力する。他の実施の形態では、グルコース基準値は遠隔測定特性モニタ送信機３０に入力され、較正器はデジタルセンサ値Ｄｓｉｇを較正し、較正されたデジタルセンサ値を注入装置３４に伝送する。他の実施の形態では、グルコース基準値は較正が実行される補助装置に入力される。他の実施の形態では、血液グルコース計測器は注入装置３４、遠隔測定特性モニタ送信機３０または補助装置と連絡されており、そのためグルコース基準値は直接、血液グルコース計測器と連絡している装置に伝送されてもよい。さらに他の実施の形態では、「特性計測器を備えた特性モニタ及びそれを使用する方法」と題する１９９９年１月１７日に出願された米国特許出願番号第０９／３３４，９９６号において示されているように、血液グルコース計測器は注入装置３４、遠隔測定特性モニタ送信機３０または補助装置の一部である。この出願については参照により明細書に組み込むものとする。
【０１０１】
好ましい実施の形態では、血液グルコース基準値を得るために、１以上の血液サンプルを身体２０から抽出し、普通の市販の血液グルコース計測器を使用してサンプルの血漿グルコース濃度を測定する。その後、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇを計測器からの血液グルコース測定値と比較し、数学的な較正を適用してデジタルセンサ値Ｄｓｉｇを血液グルコース値に変換する。他の実施の形態では、周知のグルコース濃度の溶液を、「皮膚（ｃｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）配置部位へ流体を供給するための方法及びキット」と題する１９９９年９月１４日に出願した米国特許出願第０９／３９５，５３０号に説明されているような方法及び装置を用いて、センサ２６の周りの皮下組織中に導入する。この特許出願については参照により明細書に組み込むものとする。あるいはその溶液を、注射、注入、噴射圧（ジェットプレッシャー：ｊｅｔ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、管腔を通す導入、などにより導入する。センサ２６を周知のグルコース濃度溶液中に浸しながら、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇを収集する。デジタルセンサ値Ｄｓｉｇを周知のグルコース濃度に変換する係数、オフセット、式などの数式を導く。その後、数式をその後のデジタルセンサ値Ｄｓｉｇに適用し血液グルコース値を得る。他の実施の形態では、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇを較正した後フィルタリングを行う。さらに他の実施の形態では、前フィルタリングの後、フィルタリングの前にデジタルセンサ値Ｄｓｉｇを較正する。他の実施の形態では、センサを体内で使用する前に較正する、あるいは較正する必要は全くない。
【０１０２】
センサ信号処理システム：
フィルタリング及び較正前に、一般にセンサ信号は処理されセンサ信号は未処理形態からフィルタ及び／または較正器において使用することができるような形態に変換される。好ましい実施の形態では、図１０に示されるように、アナログセンサ値ＩｓｉｇはＡ／Ｄ変換器６８を介してデジタル方式で定量化され、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇとされ、送信機７０により遠隔測定特性モニタ送信機３０から他の装置に伝送される。特別な実施の形態では、図１１（ａ）に示されるように、アナログセンサ信号Ｉｓｉｇはアナログ電流値であり、これはデジタル周波数測定値の形態のデジタルセンサ値Ｄｓｉｇに変換される。一般的な回路は、積分器７２と、コンパレータ７４と、カウンタ７６と、バッファ７８と、クロック８０と、送信機７０とを含む。積分器７２は実質的に傾斜した電圧信号（Ａ）を発生させ、傾斜した電圧信号の瞬間勾配は瞬間アナログセンサ信号Ｉｓｉｇの大きさに比例する。コンパレータ７４は積分器７２からの傾斜した電圧信号（Ａ）を方形波パルス（Ｂ）に変換する。コンパレータ７４からの各パルスはカウンタ７６を増加させると共に、積分器７２のリセットを行う。クロック８０は定期的にバッファ７８をトリガーし、カウンタ７６からの現在の値を保存させ、その後カウンタ７６をリセットする。バッファ７８に保存された値はデジタルセンサ値Ｄｓｉｇである。クロック８０はまた定期的に送信機７０に信号を送り、バッファ７８から値が送られるようにする。好ましい実施の形態では、クロック期間は１分である。しかしながら、他の実施の形態では、クロック期間は必要とされる測定回数、センサ信号ノイズ、センサ感度、必要な測定分解能、伝送される信号の型、などを基本に調整されてもよい。他の実施の形態では、バッファは使用されない。
【０１０３】
Ａ／Ｄ変換器：
この発明の実施の形態では、様々なＡ／Ｄ変換器設計を使用してもよい。以下の例は例示であり、制限するものではなく、他のＡ／Ｄ変換器を使用してもよい。
【０１０４】
ＩからＦへ（電流から周波数へ（カウント））、単一コンデンサ、急速放電：
好ましい実施の形態では、積分器７２は、図１２に示されるように、第１のオペアンプ（Ｏｐ−Ａｍｐ）とコンデンサ８２とから構成される。積分器７２はコンデンサ電圧（Ａ′）が高基準電圧（ＶｒｅｆＨ）に到達するまでコンデンサ８２に充電することによりアナログセンサ信号Ｉｓｉｇ電流を加算する。コンデンサ電圧（Ａ′）は第１のオペアンプ９２の出力で測定する。第２のオペアンプ９４はコンパレータとして使用する。コンデンサ電圧（Ａ′）がＶｒｅｆＨに到達すると、コンパレータ出力（Ｂ′）は低（ｌｏｗ）から高（ｈｉｇｈ）に変化する。高コンパレータ出力（Ｂ′）は、電源（Ｖ＋）を介してコンデンサ８２を放電するリセットスイッチ８４を閉じる。高コンパレータ出力（Ｂ′）はまた基準電圧スイッチをトリガーし閉じさせ、実質的に同時にインバーター８６はコンパレータ出力（Ｂ′）を逆にする。インバーター出力（Ｃ′）は基準電圧スイッチ９０をトリガーして開かせる。その結果、コンパレータの基準電圧はＶｒｅｆＨから低基準電圧ＶｒｅｆＬに変更される。
【０１０５】
コンデンサ電圧（Ａ′）がＶｒｅｆＬまで放電されると、コンパレータ出力（Ｂ′）は低に戻り、このようにパルスを形成する。低コンパレータ出力（Ｂ′）によりリセットスイッチ８４が開きコンデンサ８２が再び充電し始める。
【０１０６】
実質的に同時に、低コンパレータ出力（Ｂ′）はまた基準電圧スイッチ８８をトリガーして開かせ、インバーター出力（Ｃ′）は基準電圧スイッチ９０をトリガーして閉じさせ、その結果、コンパレータ基準電圧はＶｒｅｆＬからＶｒｅｆＨに変化して戻る。
【０１０７】
ＩからＦへ、単一可逆コンデンサ：
他の実施の形態では、２つ以上の積分器スイッチが使用され、１つ以上のコンデンサの極性が制御される。特別な実施の形態を図１３に示す。一般に、２つの積分器スイッチ１１０と１１２のうち唯一１つだけが閉じられ、他の積分器スイッチは開いている。第１の積分器スイッチ１１０が閉じられると、第２の積分器スイッチ１１２は開き、積分器オペアンプ１１４は、コンデンサ電圧（Ａ″）が高基準電圧（ＶｒｅｆＨ）に到達するまでコンデンサ１１６を充電することによりアナログセンサ信号Ｉｓｉｇ電流を加算する。コンパレータ１２０は積分器出力（Ａ″）を基準電圧ＶｒｅｆＨと比較する。コンデンサ電圧（Ａ″）がＶｒｅｆＨに到達すると、コンパレータ出力（Ｂ″）は低から高へシフトし、パルスが開始する。
【０１０８】
高コンパレータ出力（Ｂ″）パルスによりコンデンサの極性は以下の方法を用いて反転する。高コンパレータ出力（Ｂ″）は第２の積分器スイッチ１１２をトリガーして閉じさせ、実質的に同時にインバーター１１８はコンパレータ出力（Ｂ″）を逆にする。低インバーター出力（Ｃ″）パルスにより第１の積分器スイッチ１１０がトリガーされ開く。いったんコンデンサの極性が反転すると、コンデンサ１１６はアナログセンサ信号Ｉｓｉｇに比例する速度で放電する。高コンパレータ出力（Ｂ″）パルスはまたコンパレータの基準電圧をトリガーしてＶｒｅｆＨから低基準電圧（ＶｒｅｆＬ）に変化させる。コンデンサ電圧（Ａ″）がＶｒｅｆＬまで放電されると、コンパレータ出力（Ｂ″）は低に戻る。低コンパレータ出力（Ｂ″）は第２の積分器スイッチ１１２を開かせ、実質的に同時に高インバーター出力（Ｃ″）は第１の積分器スイッチ１１０を閉じさせ、これによりコンデンサ１１６は再び充電し始める。低コンパレータ出力（Ｂ″）はまたコンパレータ基準電圧をトリガーしＶｒｅｆＬからＶｒｅｆＨまで変化させて戻す。
【０１０９】
この実施の形態の利点は、コンデンサ放電時間により発生することがあるセンサ信号誤差が減少することである。というのは、アナログセンサ信号Ｉｓｉｇの大きさがコンデンサ１１６の充電速度及び放電速度の両方を決定するからである。
【０１１０】
ＩからＦへ、二重コンデンサ：
さらに他の実施の形態では、２以上のコンデンサが使用される。そのため、一方のコンデンサはアナログセンサ信号Ｉｓｉｇの大きさに比例する速度で充電し、もう一方のコンデンサは放電する。この実施の形態の一例を図１４に示す。各コンデンサに対し一連の３つのスイッチが使用される。第１の群のスイッチ２１０はラッチ電圧Ｃ′′′により制御され、第２の群のスイッチ２１２は、電圧Ｃ′′′の逆の電圧Ｄ′′′により制御される。実質的には、１つの群のスイッチのみが一度に閉じられる。第１の群のスイッチ２１０が閉じられると、第１のコンデンサ２１６を横切る電圧は、オペアンプ２１４の出力での積分器電圧（Ａ′′′）が基準電圧Ｖｒｅｆに到達するまでアナログセンサ信号Ｉｓｉｇに比例する速度で増加する。同時にスイッチの１つが第２のコンデンサ２２２を横切る回路を短絡させ、そのコンデンサを放電させる。コンパレータ２２０は積分器出力（Ａ′′′）を基準電圧Ｖｒｅｆと比較する。積分器出力（Ａ′′′）がＶｒｅｆに到達すると、コンパレータ出力（Ｂ′′′）はパルスを発生させる。コンパレータ出力パルスはカウンタ７６を増加させ、ラッチ２２１からのラッチ出力電圧Ｃ′′′をトリガーして低電圧から高電圧に切り換える。ラッチ電圧Ｃ′′′の変化により、第２の群のスイッチ２１２は閉じ、第１の群のスイッチ２１０は開く。第２の群のスイッチ２１２からのスイッチの１つは第１のコンデンサ２１６を横切る回路を短絡させ、放電させる。同時に、第２のコンデンサ２２２を横切る電圧は、オペアンプ２１４の出力での積分器電圧（Ａ′′′）が基準電圧（Ｖｒｅｆ）に到達するまでアナログセンサ信号Ｉｓｉｇに比例する速度で増加する。再び、コンパレータ２２０は積分器出力（Ａ′′′）を基準電圧Ｖｒｅｆと比較する。積分器出力（Ａ′′′）がＶｒｅｆに到達すると、コンパレータ出力（Ｂ′′′）はパルスを発生させる。コンパレータ出力パルスはカウンタ７６を増加させ、ラッチ出力電圧Ｃ′′′をトリガーし、高電圧から低電圧に切り換えさせる。これにより、スイッチは最初の位置に戻り、第１の群のスイッチ２１０は閉じ、第２の群のスイッチ２１２は開く。
【０１１１】
まとめると、血液グルコースレベル１８が増加すると、アナログセンサ信号Ｉｓｉｇが増加し、これにより積分器７２から出てくる電圧はより早く高基準電圧ＶｒｅｆＨに切り換わり、これによりコンパレータはよりしばしばパルスを発生させ、より早くカウンタ７６のカウントが追加される。そのため、血液グルコースレベルが高いほど、１分あたりに発生するカウントが大きくなる。
【０１１２】
積分器７２において使用するコンデンサの電荷蓄積容量、基準電圧ＶｒｅｆＨ及びＶｒｅｆＬは、２００ｍｇ／ｄｌのグルコースレベルでの１分間で収集されるカウントに対するカウント分解能が１ｍｇ／ｄｌより小さい血液グルコース測定値誤差を表すように選択される。特別な実施の形態では、ＶｒｅｆＨは１．１ボルト、ＶｒｅｆＬは０．１ボルトである。アナログセンサ信号Ｉｓｉｇの大きさ、コンデンサの容量、望ましい測定分解能に基づき、より高いあるいはより低い基準電圧を選択してもよい。電源電圧Ｖ＋は、放電時間により２００ｍｇ／ｄｌの血液グルコースレベルでの１分あたりのカウント数が大きく減少しないように、十分迅速に１つ以上のコンデンサを放電させるのに十分高い電圧に設定される。
【０１１３】
パルス持続期間出力特性：
好ましい実施の形態では、送信機７０はクロック８０によりトリガされるといつでも、バッファ７８からデジタルセンサ値Ｄｓｉｇを伝送する。しかしながら、特別な実施の形態では、使用者あるいは他の個体は、図１１（ｂ）に示されるように、セレクタ９６を使用して、送信機７０から伝送される他の出力を選択してもよい。好ましい実施の形態では、セレクタ９６は、遠隔測定特性モニタ送信機３０の表面上のボタンを使用することにより使用者あるいは他の個体がアクセスするスクリーン上に表示されたメニューの形態である。他の実施の形態では、ダイヤルセレクタ、専用ボタン、タッチスクリーン、遠隔測定特性モニタ送信機３０に伝送される信号などを使用してもよい。伝送されるように選択される信号には、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇのほかに、信号パルス持続期間、前フィルタリング前のデジタルセンサ値、前フィルタリング後でフィルタリング前のデジタルセンサ値、フィルタリング後のデジタルセンサ値、などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
特別な実施の形態では、パルス持続期間カウンタ９８は、図１１（ｂ）に示されるように、パルス持続期間カウンタ９８がコンパレータ７４からのパルスの上昇端または下降端によりリセットされるまで、パルス持続期間クロック１００からのクロックパルスをカウントする。パルス持続期間カウンタ９８がリセットされた時に蓄積されたカウントはコンパレータ７４からの単一パルスの一部のパルス持続期間を表す。パルス持続期間カウンタ９８からの蓄積カウントは、リセット信号によりトリガされると、単一パルスバッファ１０２中に保存される。個体が単一パルス出力を選択すると、送信機７０は単一パルスバッファ１０２からの値を伝送する。パルス持続期間クロック１００の周期は、高アナログセンサ信号Ｉｓｉｇが与えられた場合、コンパレータ７４からの個々のパルス端間の期間よりも十分短くなければならず、コンパレータ７４からの異なるパルス持続期間を定量化するのに十分な分解能を有しなければならない。
【０１１５】
ＩからＶへ（電流から電圧へ）、電圧Ａ／Ｄ：
他の方法を使用してアナログセンサ信号Ｉｓｉｇを、アナログ電流信号からデジタル電圧信号に変換してもよい。アナログセンサ信号Ｉｓｉｇは、図１５に示されるように、オペアンプ３０２と抵抗器３０４を用いてアナログ電圧Ｖｓｉｇに変換される。その後、周期的に、クロック３０８はＡ／Ｄ変換器３０６をトリガし、アナログ電圧Ｖｓｉｇからサンプル値を取り、それを電圧の大きさを表すデジタル信号に変換するようにさせる。Ａ／Ｄ変換器３０６の出力値はデジタルセンサ値Ｄｓｉｇである。デジタルセンサ値Ｄｓｉｇはバッファ３１０に送られ、その後送信機７０に送られる。特別な実施の形態では、抵抗器３０４は、センサ感度、測定される最大グルコース濃度、電圧Ａ／Ｄ変換器３０６の望ましい分解能などに依り、Ｖｓｉｇを調整し電圧Ａ／Ｄ変換器３０６の範囲の重要な部分を使用するように適合されてもよい。
【０１１６】
他の実施の形態では、バッファ３１０は必要ではなく、デジタルセンサ値ＤｓｉｇはＡ／Ｄ変換器から直接送信機７０に送られる。他の実施の形態では、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇは処理され、フィルタリングされ、変更され、分析され、平滑化され、結合され、平均化され、切り抜かれ、調整され（ｓｃａｌｅｄ）、較正されるなどして、その後に送信機７０に送られる。好ましい実施の形態では、クロック３０８は１０秒毎に測定をトリガする。他の実施の形態では、クロック３０８は、どれだけ迅速に血液グルコースが変化するか、センサ感度、送達システム１４を制御するにはどれくらいの頻度で新規測定値が必要かなどに依り、より頻度を多くまたは少なく、より速くまたはより遅く測定をトリガする。
【０１１７】
最終的に、他の実施の形態では、以下の「センサ及びセンサセット」という章で記述されているように、必要であれば、デジタルセンサ値Ｄｓｉｇを他の装置に伝送する前に、他の型のセンサからの他のセンサ信号をデジタルセンサ値Ｄｓｉｇに変換する。
【０１１８】
追加の制御装置入力：
一般に、比例プラス積分プラス微分（ＰＩＤ）インシュリン応答制御装置は、入力としてグルコース（デジタルセンサ値Ｄｓｉｇ）のみを使用する。逆に、正常なグルコース耐性人体では、健康なβ−細胞は神経刺激、消化管ホルモン刺激、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の変化、蛋白質刺激などの追加の入力を利用している。このように他の実施の形態では、上述したように、ＰＩＤ制御装置は１つ以上の追加の入力で補うことができる。特別な他の実施の形態では、使用者は手作業で、食事の開始、食事の予想炭水化物量、睡眠サイクルの開始、予想睡眠時間、運動期間の開始、予想運動期間、運動強度推定値、などの補足情報を入力してもよい。その後、モデル予測制御特徴（ｍｏｄｅｌ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｆｅａｔｕｒｅ）により、制御装置は補足情報を使用してグルコース濃度の変化を予測し、それに従い出力コマンドを変更する。例えば、ＮＧＴ個体では、神経刺激によりβ−細胞は食事が始まる前に血流中にインシュリンを分泌し始め、これは血液グルコース濃度が上昇し始める十分前である。そのために、他の実施の形態では、使用者は食事が始まることを制御装置に知らせることができ、制御装置は食事を見越してインシュリンを分泌し始める。
【０１１９】
他の実施の形態では、使用者あるいは他の個体は手作業で制御システムを無効にし、あるいは異なる制御装置アルゴリズムを選択してもよい。例えば、特別な他の実施の形態では、個体は直ちに基本グルコースレベルに正常化することを選択してもよく、及びβ−細胞を真似たＰＩＤ制御装置を使用する代わりに、異なる利得を有するＰＩＤ制御装置、迅速なグルコース調整用のＰＤ制御装置、などの他の制御装置がとって代わるであろう。さらに他の実施の形態では、個体は、いったんグルコースレベルが正常化され、食事が予想されないと、ＰＩＤ制御装置の積分成分を消すことができる。他の特別な実施の形態では、使用者は制御装置を完全に切ることを選択してもよく、そのため閉ループシステムが分離される。閉ループシステムがインシュリン投与を制御しないと、使用者は注入装置を１つの基本速度、可変基本速度、ボルス、などを用いてプログラムし、あるいは使用者は手作業で必要な時に各個々の投与量を入力してもよい。
【０１２０】
さらに他の実施の形態では、２つ以上の身体特性が測定され、測定値は入力として制御装置に供給される。制御装置が使用することがある測定した身体特性には、血液グルコースレベル、血液及び／またはＩＳＦのｐＨ、体温、血液中の（アルギニン及び／またはリシンなどを含む）アミノ酸濃度、血液またはＩＳＦ中の（ガストリン、セクレチン、コレシストキニン及び／または胃抑制ペプチドなどを含む）胃腸ホルモン濃度、血液またはＩＳＦ中の（グルカゴン、成長ホルモン、コルチゾール、プロゲステロン及び／またはエストロゲンなどを含む）他のホルモン濃度、血圧、身体運動、呼吸速度、心拍数、及び他のパラメータが包含されるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
ＮＧＴ個体では、グルコースにより誘発された正常なβ−細胞のインシュリン分泌は、アミノ酸が過剰に存在すると２倍にも増えることがある。しかし、過剰のアミノ酸のみが存在し、血液グルコースが増加しなければ、医学生理学のテキストブック（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）第８版、アーサー（Ａｒｔｈｕｒ）Ｃ．グイトン（Ｇｕｙｔｏｎ）著、Ｗ．Ｂ．サンダース（Ｓａｕｎｄｅｒｓ）社発行、１９９１年、Ｃｈ．７８、ｐｇ．８６１、セクション「インシュリン分泌を刺激する他の因子」に従い、インシュリン分泌は穏やかに増加するにすぎない。特別な他の実施の形態では、アミノ酸濃度が見積もられあるいは測定され、制御装置のインシュリン応答はアミノ酸濃度が十分高いと増加する。
【０１２２】
ＮＧＴ個体では、血液中に十分な量の胃腸ホルモンが存在すると、血液インシュリンが先行して増加し、これにより、β−細胞が個体の食事予想により血液グルコースが増加する前にインシュリンを放出することが示唆される。特別な他の実施の形態では、胃腸ホルモン濃度が測定あるいは推定され、食事が予想されることを示すほど濃度が十分高いと、制御装置コマンドは血液グルコースレベルが変化する前でさえも体内にインシュリンを導入するように調整される。他の実施の形態では、制御装置は他のホルモンの測定値または推定値を使用して、インシュリン分泌速度を変更する。
【０１２３】
ＮＧＴ個体では、体細胞は激しい運動期間中では、かなり低いレベルのインシュリンによりグルコースを摂取する。他の実施の形態では、身体の動き、血圧、心拍数、呼吸速度、などの生理学的パラメータを使用して、身体の激しい運動期間を検出し、グルコース濃度を補償するために体内に注入するインシュリンの量を減少させる（あるいは除去する）ように、制御装置に入力を提供する。
【０１２４】
センサ補償及び寿命の終わり（ｅｎｄ−ｏｆ−ｌｉｆｅ）の検出：
特別な実施の形態では、図３１（ｂ）に示されるように、センサ感度５１０は時間と共に劣化することがある。センサ感度５１０が変わると、センサ信号精度は劣化する。センサ感度５１０が大きく変化すると、センサは再較正あるいは交換しなくてはならない。診断信号を使用してセンサ精度が変化したかどうかを評価してもよく、及び／または診断信号を使用して信号を調整するまたはセンサを再較正または置換する時を示してもよい。センサ感度５１０が減少すると、図３１（ａ）に示されるように、センサ信号を使用する測定グルコースレベル５１２は実際の血液グルコースレベル５１４よりも少なく見積もられ、測定グルコースレベル５１２と実際の血液グルコースレベル５１４との間の測定誤差５１６が時間と共に大きくなる。センサ感度５１０は図３１（ｃ）に示されるようにセンサ抵抗Ｒｓの増加により減少する。センサ抵抗Ｒｓは、作用電極ＷＲＫと対電極ＣＮＴとの間で身体により与えられる抵抗であり、図７の回路図においてＲ１とＲ２の合計として示される。センサ抵抗Ｒｓはアナログセンサ信号Ｉｓｉｇと対電極電圧Ｖｃｎｔを測定し、抵抗を計算することにより間接的に得ることができる。
【数１９】
Ｒｓ＝Ｖｃｎｔ／Ｉｓｉｇ
センサ抵抗Ｒｓが増加すると、所定のグルコース濃度に対するアナログセンサ信号Ｉｓｉｇ応答は減少する。好ましい実施の形態ではアナログセンサ信号Ｉｓｉｇの減少は、最後の較正以後センサ抵抗Ｒｓが変化した量を認識し、その後、較正アルゴリズム４５４において抵抗変化を使用してアナログセンサ信号値を調整することにより補償してもよい。較正アルゴリズム４５４により計算した補償値を使用してセンサアナログ信号値を増加させる。補償値は、センサ抵抗Ｒｓの増加に伴い、時間と共に増加する。較正アルゴリズム４５４はセンサ抵抗Ｒｓの変化と共に変動する少なくとも１つの値を含む。特別な実施の形態では、センサ抵抗Ｒｓが最終較正後にどれくらい変化したかを評価する前に、センサ抵抗Ｒｓ測定値に低域フィルタを適用して高周波数ノイズを減少させる。
【０１２５】
他の実施の形態では、センサ値Ｒｓは異なる式を用いて計算してもよい。例えば、センサ抵抗Ｒｓ2は以下のように計算してもよい。
【数２０】
Ｒｓ2＝（Ｖ0−Ｖｃｎｔ）／Ｉｓｉｇ
特別な実施の形態では、Ｖ0はＶｓｅｔと同じ電圧である。このアプローチの利点は電圧レベルＶｓｅｔに起因し、これはセンサ間で及び／またはモニタ間で、及び／またはアナログセンサ信号の変化に伴い変動することがある。これによりＶｓｅｔの変動に関係するノイズ及び／またはオフセットが除去され、より正確にセンサ抵抗を示すことができる。他の特別な実施の形態では、Ｖ0は〜０．５３５ボルトに設定される。この値は普通Ｖｓｅｔに使用される電圧である。さらに他の実施の形態では、Ｖ0はＶｃｎｔとＩｓｉｇの対合測定から計算される。最小２乗フィッティング法または他の曲線フィッティング法を使用して、曲線を表す数式（典型的には直線式）を、ＶｃｎｔとＩｓｉｇとの間の関係から導く。その後、その曲線を外挿しＩｓｇｉが０の時のＶｃｎｔの値を見出すことによりＶ0を得る。図３８（ａ−ｈ）はＶ0を用いて及び用いずにセンサ抵抗を計算した場合の比較を示したものである。図３８（ｇ）に示されているＲｓ2の微分のプロットは、図３８（ｆ）に示されたＲｓの微分プロットに比べより明瞭で、より鮮明にセンサの故障を示す。このように、上述したセンサ抵抗Ｒｓの代わりに、あるいはそれと共に、センサ抵抗Ｒｓ2を使用してもよい。
【０１２６】
好ましい実施の形態では、最終較正後のセンサ抵抗Ｒｓの変化がしきい値を超えると、あるいはセンサ抵抗の変化速度ｄＲｓ／ｄｔが他のしきい値を超えるとセンサを再較正あるいは交換する。特別な実施の形態では、センサ抵抗の変化速度ｄＲｓ／ｄｔは、図３２に示されるように２つのしきい値と比較させてもよい。ｄＲｓ／ｄｔが「交換」しきい値を超えると、使用者にセンサを交換するように警告が提供される。ｄＲｓ／ｄｔが「再較正」しきい値を超えると、使用者にセンサを再較正するように警告が提供される。
【０１２７】
図３３（ａ−ｃ）に示される実施例では、アナログセンサ信号Ｉｓｉｇは、図３３（ａ）に示されるように約０．３日で著しく減少する。単一のアナログセンサ信号Ｉｓｉｇのみが与えられていると、使用者はアナログセンサ信号Ｉｓｉｇの減少が血液グルコースの減少によるものであると信じてしまう。しかし、実際にはアナログセンサ信号Ｉｓｉｇの降下はセンサ感度の急激な変化によるものである。図３３（ｂ）において示されているセンサ抵抗Ｒｓはアナログセンサセンサ信号Ｉｓｉｇが約０．３日で降下すると、増加する。図３３（ｃ）に示されているセンサ抵抗の微分ｄＲｓ／ｄｔは明確に、アナログセンサ信号Ｉｓｉｇが急降下すると約０．３日にスパイク５２４を示す。センサ抵抗ｄＲｓ／ｄｔの変化におけるスパイク５２４により、血液グルコースの実際の降下ではなくセンサ異常が示される。しきい値をｄＲｓ／ｄｔで＋／−４に設定すると、使用者は約０．３日にセンサを交換するように警告を受理した。図３３（ａ）に示されるように、センサは約１．４日まで交換されなかった。アナログセンサ信号Ｉｓｉｇは、約０．３日からセンサが約１．４日に交換されるまで真のグルコースレベルを低く見積もっていた。
【０１２８】
特別な実施の形態では、センサ抵抗Ｒｓの微分がとられる時間ｄｔの量は最終較正後の全時間である。他の実施の形態では、微分がとられる時間ｄｔの量は、過去１時間、９０分、２時間などに固定される。
【０１２９】
他の実施の形態では、所定の時間窓でのセンサ抵抗Ｒｓの積分（Ｒｓｄ／ｄｔの積分＝∫Ｒｓｄ／ｄｔ）が所定の抵抗積分しきい値を超えると、センサは再較正または交換される。このアプローチの利点は、不定期のスパイク、急な電圧レベルの変動などを含む信号から発生することがあるポテンシャルノイズを排除する傾向があることである。好ましくは、センサ抵抗Ｒｓの積分は、時間窓中の設定速度（例えば１分、５分など）で得られるＲｓ測定値に基づき、時間窓（例えば１５分など）にわたり計算される。他の実施の形態では、時間窓はより長いまたは短い時間でもよく、異なるサンプリング速度を使用してもよく、その選択はノイズ、システムの応答、制御装置において使用されるサンプリング速度などに依る。さらに他の実施の形態では、時間窓及びサンプリング速度は時間と共に変化させてもよい。例えば予測されたセンサ寿命の終わりに達した時、あるいはセンサが劣化していることを式が示す時、などである。
【０１３０】
上記のように、複数のしきい値を使用してもよい。例えば、∫Ｒｓｄ／ｄｔが「交換」しきい値を超えると、センサを交換するように使用者に警告が発せられる。∫Ｒｓｄ／ｄｔが「再較正」しきい値を超えると、センサを最較正するように使用者に警告が発せられる。さらに他の実施の形態では、対電極電圧Ｖｃｎｔを使用して、センサ精度、センサ生物付着、センサ機能、センサ電圧動作範囲、センサ取り付けなどの他の特性を評価する。
【０１３１】
ｐＨ制御装置入力：
他の実施の形態では、制御装置は組織間液（ＩＳＦ）グルコースレベルとセンサの周りのＩＳＦ中の局所ｐＨの両方の測定値を使用して、注入装置用のコマンドを発生させる。特別な他の実施の形態では、皮下組織内に配置された単一のマルチセンサ５０８を使用してグルコースレベルとｐＨの両方を測定する。３つの電極を備え、皮下組織中に配置されたマルチ−センサ５０８の先を図３０に示す。作用電極５０２は白金黒でめっきされ、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＸ）でコートされる。参照電極５０６は銀−塩化銀でコートされる。対電極５０４は酸化イリジウム（ＩｒＯｘ）でコートされる。アナログセンサ信号Ｉｓｉｇは、好ましいセンサの実施の形態を用いて説明したように、グルコースオキシダーゼＧＯＸとＩＳＦグルコース間の反応により作用電極５０２で発生する。しかしながら、この他の実施の形態では、ＩＳＦ中のグルコースは作用電極上でグルコースオキシダーゼＧＯＸと反応しグルコン酸が生成するので、センサの周囲のＩＳＦ中の局所ｐＨは減少し、これにより対電極５０４上の酸化イリジウムの電位が参照電極ＲＥＦに対して変化する。そのため、ｐＨが減少すると、対電極５０４の電圧が増加する。そのため、グルコース濃度が増加すると、局所ｐＨが減少し、これにより対電極電圧が増加する。そのため、対電極電圧を基にグルコース濃度を見積もってもよい。グルコース濃度の対電極電圧推定値はアナログセンサ信号Ｉｓｉｇからのグルコースレベル推定値と比較することができる。グルコースレベルの２つの推定値を重量平均により結合してもよく、あるいは１つの推定値を単純にチェックとして使用して他の感知方法が正しく機能しているかを立証してもよい。例えば、一定期間の間２つの推定値間の差が１０％であり、その後急に差が５０％まで増加すると、センサは交換あるいは再較正する必要があるかもしれないことを使用者に示す警告が発せられる。
【０１３２】
さらに他の実施の形態では、センサ付近のｐＨレベルを使用して感染を検出してもよい。時間に伴うｐＨの傾向を追跡することにより、ｐＨの劇的な変化を使用してセンサの付近で感染が起きたことを識別してもよい。警告を使用して使用者にセンサを交換するように通知する。
【０１３３】
他の実施の形態ではｐＨセンサを使用してもよい。インシュリンを利用して身体がグルコースを使用するのを補助することができないと、身体はエネルギーのために脂肪を消費するようにシフトする。身体がエネルギーのためにグルコースを使用することからほとんど排他的に脂肪を使用することにシフトすると、ケト酸（アセト酢酸及び□−ヒドロキシ酪酸）の濃度は約１ｍＥｑ／ｌから１０ｍＥｑ／ｌもの高さまで増加してしまう。特別な他の実施の形態では、ｐＨレベルは体内のケト酸の増加を検出するために測定される。この発明の実施の形態では、ＩＳＦレベルが低すぎると警告が使用者に発せられる。
【０１３４】
ケト酸濃度の増加による副作用はナトリウムが身体の細胞外液から抜き取られ酸と結合し、そのため身体が酸を排出することがあることである。これにより水素イオンの量が増加し、アシドーシスが大きく増大する。重篤な場合には、急性深呼吸、アシドーシス昏睡及び死亡にさえつながる。他の実施の形態では、イオン選択性電極（ＩＳＥ）を使用してナトリウム濃度の変化を検出する。特別な膜を使用してＩＳＥをコートすると、ＩＳＥはナトリウム濃度の変化のみを感知する。特別な他の実施の形態では、ＩＳＥはグルコースセンサに付加された第４の電極である。さらに他の実施の形態では、３電極システムを銀−塩化銀参照電極ＲＥＦ、Ｉｒ−Ｏｘ対電極ＣＮＴ、ナトリウムイオン選択性（Ｎａ  ＩＳＥ）作用電極ＷＲＫと共に使用する。
【０１３５】
ｐＨ測定値、寿命終点測定値、ホルモン測定値、などがインシュリン送達の精度に大きく影響することがある制御装置への入力に追加されるが、制御装置への基本入力は一般にグルコース測定値である。グルコース測定値はセンサシステムにより提供される。また、いったん制御装置がグルコース測定値を使用してコマンドを発生させると、送達システムはそのコマンドを実行する。以下はセンサシステムと送達システムに対する幾つかの装置の実施の形態の詳細な説明である。
【０１３６】
センサシステム：
センサシステムは制御装置により使用されるグルコース測定値を提供する。センサシステムはセンサと、必要に応じてセンサを保持するためのセンサセットと、遠隔測定特性モニタ送信機と、センサと遠隔測定特性モニタ送信機との間で必要に応じて電力及び／またはセンサ信号を搬送するためのケーブルと、を含む。
【０１３７】
センサ及びセンサセット：
好ましい実施の形態では、グルコースセンサシステム１０は、「薄膜センサの作製方法」と題する米国特許第５，３９１，２５０号、「改良分析センサ及びその製造方法」と題する２０００年２月１０日に出願された米国特許出願番号第０９／５０２，２０４号において開示されている型、あるいは共に譲渡された米国特許第５，３９０，６７１号、第５，４８２，４７３号、第５，５８６，５５３号において説明されているような他の典型的な薄膜センサなどの薄膜電気化学センサを含む。これらの特許及び特許出願については参照により明細書に組み込むものとする。米国特許第５，２９９，５７１号も参照のこと。
【０１３８】
グルコースセンサシステム１０はまた、「経皮センサ挿入セット」と題する米国特許第５，５８６，５５３号（ＰＣＴ出願ＷＯ９６／２５０８８として公開）、「経皮センサ用の挿入セット」と題する米国特許第５，９５４，６４３号（ＰＣＴ出願ＷＯ９８／５６２９３として公開）、「挿入部位への流体の除去及び送達が可能な経皮埋め込み可能なセンサセット」と題する米国特許第５，９５１，５２１号に説明されているようなセンサ２６を支持するためのセンサセット２８を含む。これらの特許については参照により明細書に組み込むものとする。
【０１３９】
好ましい実施の形態では、センサ２６は挿入針５８を使用して使用者の皮膚４６を介して挿入される。この針はいったんセンサが皮下組織４４内に配置されると除去され、処分される。挿入針５８は、図３（ｃ）及び図３（ｄ）、図４に示されるように、尖った先端５９と、皮膚４６中への挿入中にセンサを保持するための開放溝６０とを有する。針５８及びセンサセット２８のさらに詳細な説明は、「経皮センサ挿入セット」と題する米国特許第５，５８６，５５３号（ＰＣＴ出願ＷＯ９６／２５０８８として公開）、「経皮センサ用の挿入セット」と題する米国特許第５，９５４，６４３号（ＰＣＴ出願ＷＯ９８／５６２９３として公開）において示されている。これらの特許については参照により明細書に組み込むものとする。
【０１４０】
好ましい実施の形態では、センサ２６は、図３（ｄ）及び図４において示されているように、皮下組織４４内の組織間液（ＩＳＦ）に暴露された３つの電極４２を有する。作用電極ＷＲＫ、参照電極ＲＥＦ及び対電極ＣＮＴを使用して、図７に示されるように、回路を形成する。適当な電圧を作用電極ＷＲＫと参照電極ＲＥＦを横切るように供給すると、ＩＳＦは電極４２間にインピーダンス（Ｒ１及びＲ２）を供給する。アナログ電流信号Ｉｓｉｇは作用電極ＷＲＫから身体を通って（Ｒ１及びＲ２、合計するとＲｓ）、対電極ＣＮＴまで流れる。好ましくは、作用電極ＷＲＫは白金黒でめっきされ、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＸ）によりコートされ、参照電極ＲＥＦは銀−塩化銀によりコートされ、対電極は白金黒でめっきされる。作用電極ＷＲＫでの電圧は一般に接地され、参照電極ＲＥＦの電圧は実質的に設定電圧Ｖｓｅｔに保持される。Ｖｓｅｔは３００ｍＶと７００ｍＶとの間であり、好ましくは約５３５ｍＶまでである。
【０１４１】
電極間の電圧差により刺激される最も顕著な反応はグルコースの還元反応であり、グルコースは最初にＧＯＸと反応しグルコン酸と過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）が発生する。その後、作用電極ＷＲＫの表面でＨ2Ｏ2が水（Ｈ2Ｏ）と（Ｏ-）に分解する。Ｏ-はセンサ電気部品から正電荷を抜き取り、このように電子をはねつけ、電流が流れる。これにより、アナログ電流信号Ｉｓｉｇは、センサ電極４２と接触しているＩＳＦ中のグルコース濃度に比例する。アナログ電流信号Ｉｓｉｇは作用電極ＷＲＫから対電極ＣＮＴまで流れ、典型的にはフィルタを通ってオペアンプ６６の低レール（ｌｏｗ  ｒａｉｌ）に戻る。オペアンプ６６への入力は設定電圧Ｖｓｅｔである。グルコース濃度に伴いＩｓｉｇが変化するので、オペアンプ６６の出力は対電極ＣＮＴでの逆電圧Ｖｃｎｔを調整する。作用電極ＷＲＫの電圧は一般に接地され、参照電極ＲＥＦの電圧は一般にＶｓｅｔに等しく、対電極ＣＮＴの電圧Ｖｃｎｔは必要に応じて変動する。
【０１４２】
他の実施の形態では、２つ以上のセンサを使用して血液グルコース測定する。特別な実施の形態では、冗長センサが使用される、使用者は遠隔測定特性モニタ送信機エレクトロニクスによりセンサが故障した時に通知を受ける。指示器はまた使用者に、どのセンサがまだ機能しているか及び／またはまだ機能しているセンサの数を知らせる。他の特別な実施の形態では、センサ信号は平均化あるいは他の手段により結合される。センサ信号間の差がしきい値を超えると、使用者は少なくとも１つのセンサを較正あるいは交換するように警告される。他の実施の形態では、２つ以上のグルコースセンサが使用され、グルコースセンサは同じ設計ではない。例えば、内部グルコースセンサと外部グルコースセンサを使用して血液グルコースを同時に測定してもよい。
【０１４３】
他の実施の形態では、他の連続血液グルコースセンサとセンサセットを使用してもよい。特別な他の実施の形態では、センサシステムは「微小貫通（ｍｉｃｒｏｐｉｅｒｃｉｎｇ）部材を備えた挿入セットとその使用方法」と題する１９９９年１２月１３日に出願された米国特許出願番号第０９／４６０，１２１号において説明されているような顕微針分析物サンプリング装置である。この出願については参照により明細書に組み込むものとする。あるいはセンサシステムは米国特許第５，４９７，７７２号、第５，６６０，１６３号、第５，７９１，３４４号、第５，５６９，１８６号において説明されているような内部グルコースセンサ及び／または米国特許第６，０１１，９８４号において説明されているような蛍光を使用するグルコースセンサである。これらの特許は全て参照により明細書に組み込むものとする。他の実施の形態では、センサシステムは特許協力条約出願第ＷＯ９９／２９２３０号において説明されているような他の感知テクノロジー、光線、導電率、ジェットサンプリング、微量透析（ｍｉｃｒｏ  ｄｉａｌｙｓｉｓ）、マイクロポレーション（ｍｉｃｒｏ−ｐｏｒａｔｉｏｎ）、超音波サンプリング、逆イオン導入などを使用する。さらに他の実施の形態では、作用電極ＷＲＫのみを皮下組織内に配置しＩＳＦと接触させ、対ＣＮＴ及び参照ＲＥＦ電極は身体の外に配置し皮膚と接触させる。特別な実施の形態では、図３４（ａ）に示されるように、対電極ＣＮＴ及び参照電極ＲＥＦはモニタハウジング５１８の表面上に配置され、遠隔測定特性モニタの一部として皮膚に固定される。他の特別な実施の形態では、対電極ＣＮＴ及び参照電極ＲＥＦは、ワイヤを電極まで延ばし電極を皮膚にテーピングする、皮膚に接触する時計の下側に電極を組入れるなど、他の装置を使用して皮膚に固定される。さらに他の実施の形態では、冗長のために２つ以上の作用電極ＷＲＫが皮下組織内に配置される。さらに他の実施の形態では、対電極は使用されず、参照電極ＲＥＦは皮膚に接触して身体の外側に配置され、１以上の作用電極ＷＲＫがＩＳＦ中に配置される。モニタハウジング５２０上に参照電極ＲＥＦを配置することにより実現されるこの実施の形態の一例を図３４（ｂ）に示す。他の実施の形態では、ＩＳＦは個体の身体から採取され、体内に実装されていない外部センサ上を流れる。
【０１４４】
センサケーブル：
好ましい実施の形態では、センサケーブル３２は「グルコースモニタ用のテストプラグ及びケーブル」と題する１９９９年２月２５日に出願された米国特許出願番号第６０／１２１，６５６号において説明されている型である。この出願については参照により明細書に組み込むものとする。他の実施の形態では、ｎＡ電流を搬送するための遮蔽、低ノイズケーブル、光ファイバケーブル、などの他のケーブルを使用してもよい。他の実施の形態では、短いケーブルを使用してもよく、あるいはセンサを直接装置に接続してもよくケーブルは必要ない。
【０１４５】
遠隔測定特性モニタ送信機：
好ましい実施の形態では、遠隔測定特性モニタ送信機３０は、「遠隔測定特性モニタシステムとその使用方法」と題する１９９９年１２月１７日に出願された米国特許出願番号第０９／４６５，７１５号（「遠隔測定特性モニタシステム」と題し、ＰＣＴ出願ＷＯ００／１９８８７号として公開）において説明されている型であり、図３（ａ）及び図３（ｂ）に示されるようにセンサセット２８に接続される。この出願については参照により明細書に組み込むものとする。
【０１４６】
他の実施の形態では、センサケーブル３２は図８（ａ）に示されるように注入装置ハウジングに直接接続され、これにより遠隔測定特性モニタ送信機３０が必要なくなる。注入装置はセンサ２６を動作させセンサ信号値を保存する電源と電気部品とを含む。
【０１４７】
他の実施の形態では、遠隔測定特性モニタ送信機は、追加のセンサデータに対する更新またはリクエストを受信し、あるいは情報が正しく受信されたことを示す確認（ハンドシェーク信号）を受信する受信機を含む。特に、遠隔測定特性モニタ送信機は注入装置から確認信号を受信しないと、情報を再び送る。特別な他の実施の形態では、注入装置は周期的に血液グルコース値または他の情報を受信することを予想する。予測された情報が必要な時に供給されないと、注入装置は「起きろ（ｗａｋｅ−ｕｐ）」信号を遠隔測定特性モニタ送信機に送り、情報を再び送らせる。
【０１４８】
インシュリン伝達システム：
注入装置：
いったんセンサ信号１６が制御装置１２により受信され処理されると、コマンド２２が発生し、注入装置３４が動作する。好ましい実施の形態では、一般に米国特許第４，５６２，７５１号、第４，６７８，４０８号、第４，６８５，９０３号、及び「遠隔プログラミング、ボルス推定量（ｅｓｔｉｍａｔｏｒ）及び／または振動能力を備えた外部注入装置」と題する１９９９年６月１７日に出願された米国特許出願番号第０９／３３４，８５８号（ＰＣＴ出願番号ＷＯ００／１０６２８号として公開）において説明されているように、外部型の半自動薬物注入装置が使用される。これらの特許及び特許出願については参照により明細書に組み込むものとする。他の実施の形態では、一般に米国特許第４，３７３，５２７号及び第４，５７３，９９４号において説明されているような埋め込み可能な自動薬物注入装置が使用される。これらの特許出願については参照により明細書に組み込むものとする。
【０１４９】
インシュリン：
好ましい実施の形態では、注入装置レザーバ５０は体内２０に注入すべきフマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ、登録商標）リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）インシュリンを含む。その代わりに、他の型のインシュリンを使用してもよく、例えば、フマリン（Ｈｕｍａｌｉｎ、登録商標）、ヒトインシュリン、ウシインシュリン、ブタインシュリン、同族体、あるいは「単量体蛋白質の送達のための方法および組成物」と題する米国特許第５，８０７，３１５号及び「ポリペプチド調合物を安定化するための混合緩衝系」と題する２０００年１月２４日に出願された米国特許出願番号第６０／１７７，８９７号において説明されているインシュリン型などの他のインシュリンなどが挙げられる。これらの特許及び特許出願については参照により明細書に組み込むものとする。さらに他の実施の形態では、「多様な薬物糖尿病治療」と題する１９９９年６月２５日に出願された米国特許出願番号第０９／３３４，６７６号において説明されているポリペプチド、「小分子インシュリン擬似物質の注入装置及び方法」と題する５／８／００に出願された米国特許出願番号第０９／５６６８７７号において説明されているような小分子インシュリン擬似物質などの他の成分をインシュリンに添加する。これらの２つの特許出願については参照により明細書に組み込むものとする。
【０１５０】
注入管：
好ましい実施の形態では、注入管３６を使用してインシュリン２４をインシュリン装置３４から注入セット３８まで搬送する。他の実施の形態では、注入管はインシュリン２４を注入装置３４から直接体内２０に搬送する。さらに他の実施の形態では、例えば注入装置が直接皮膚に取り付けられ、インシュリン２４がインシュリン装置からカニューレまたは針を通って体内に直接流れる場合、注入管は必要ない。他の実施の形態では、注入装置は身体内部にあり、インシュリンを注入装置位置から離れたところに搬送するのに注入管を使用してもしなくてもよい。
【０１５１】
注入セット：
好ましい実施の形態では、注入セット３８は「ソフトカニューレ皮下注射セット」と題する米国特許第４，７５５，１７３号において説明されている型である。この特許については参照により明細書に組み込むものとする。他の実施の形態では、デセトロニック（Ｄｅｓｅｃｔｒｏｎｉｃ）のラピッド（Ｒａｐｉｄ）セット、ミニメッド（ＭｉｎｉＭｅｄ）のシルホッテ（Ｓｉｌｈｏｕｅｔｔｅ）などの他の注入セットを使用してもよい。さらに他の実施の形態では、例えば注入装置が内部注入装置である、あるいは注入装置が直接皮膚に取り付けられる場合、注入セットは必要ない。
【０１５２】
補助装置を備えた構成：
さらに他の実施の形態では、前フィルタ、フィルタ、較正器及び／または制御装置１２は遠隔測定特性モニタ送信機３０と注入装置３４の両方に連絡された補助装置内に配置される。補助装置の例としては、「医療装置を備えた手持ち式のパーソナルデータアシスタント（ＰＤＡ）とその使用方法」と題する２０００年１月２０日出願された米国特許出願番号第０９／４８７，４２３号（参照により明細書に組み込むものとする）において説明されているような手持ち式のパーソナルデジタルアシスタント、コンピュータ、遠隔測定特性モニタ送信機３０に取りつけることができるモジュール、注入装置３４に取りつけることができるモジュール、「遠隔プログラミング、ボルス推定量及び／または振動能力を備えた外部注入装置」と題する１９９９年６月１７日に出願された米国特許出願番号第０９／３３４，８５８号（ＰＣＴ出願ＷＯ  ００／１０６２８として公開。参照により明細書に組み込むものとする）において説明されているようなＲＦプログラマーなどが挙げられる。特別な実施の形態では、補助装置はポスト較正フィルタ、ディスプレイ、記録計、及び／または血液グルコース計測器を含む。さらに他の実施の形態では、補助装置は使用者が注入装置３４、及び／またはボタン、キーボード、タッチスクリーンなどの遠隔測定特性モニタ送信機３０に伝達される情報を追加するまたは変更するための方法を含む。
【０１５３】
特別な他の実施の形態では、補助装置は分析物モニタとＲＦプログラマーと結合されたコンピュータである。分析物モニタは遠隔測定特性モニタ送信機３０からのＲＦ信号を受信し、その信号を保存し、必要に応じてその信号をコンピュータにダウンロードする。ＲＦプログラマーは制御信号を注入装置３４に送り、インシュリン注入速度を再プログラムする。分析物モニタ及びＲＦプログラマーはどちらも別個の伝達ステーションに配置される。伝達ステーションはＩＲ送信機及びＩＲ受信機を含み、分析物モニタ及びＲＦプログラマーと連絡する。センサ信号値は遠隔測定特性モニタ送信機３０を介して伝達ステーションの１つに配置された分析物モニタに伝送される。その後、センサ信号値は第１の伝達ステーションにあるＩＲ受信機を介してコンピュータに伝達される。コンピュータは１つ以上のフィルタ、較正器、制御装置によりセンサ信号値を処理してコマンド２２を発生させる。コマンドは第２の伝達ステーションに送られ、その伝達ステーションのＩＲ送信機によりＲＦプログラマーに送られる。最後に、ＲＦプログラマーはコマンド２２を注入装置３４に伝送する。伝達ステーション、分析物モニタ及び注入装置３４は「注入ポンプ、分析物モニタ、分析物計測器などとのインターフェースをとるための伝達ステーション」と題する１９９９年９月２９日に出願された米国特許出願第０９／４０９，０１４号（ＰＣＴ出願ＷＯ  ００／１８４４９として公開）に説明されている型であってもよい。この出願については参照により明細書に組み込むものとする。その代わりに、ＲＦプログラマーを省略してもよく、注入装置を伝達ステーションに配置してもよく、あるいは注入装置はＲＦプログラマー及び／または伝達ステーションを使用せずにコマンドを受信してもよい。
【０１５４】
以上この発明の特別な実施の形態について説明してきたが、この発明の精神内であれば多くの変更が可能であることは理解されるであろう。添付の請求の範囲はこの発明の範囲と精神内であればそのような変更を含むものである。
【０１５５】
そのため、ここで開示した実施の形態はすべての点において例示的なものであり限定するものではないと考えられる。この発明の範囲は、前述の説明ではなく添付の請求の範囲により示される。そのため、請求の範囲が意味するもの及び等価なものの範囲内であれば全ての変更はこの請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の実施の形態にかかる閉ループグルコース制御システムのブロック図である。
【図２】  本発明の実施の形態にかかる身体上に配置された閉ループハードウエアの正面図である。
【図３（ａ）】  本発明の実施の形態において使用するためのグルコースセンサシステムの斜視図である。
【図３（ｂ）】  図３（ａ）のグルコースセンサシステムの側断面図である。
【図３（ｃ）】  本発明の実施の形態において使用するための図３（ａ）のグルコースセンサシステムのセンサセットの斜視図である。
【図３（ｄ）】  図３（ｃ）のセンサセットの側断面図である。
【図４】  図３（ｄ）のセンサの感知端の断面図である。
【図５】  本発明の実施の形態において使用するための、開放位置のリザーバドアを備える注入装置の上面図である。
【図６】  本発明の実施の形態において使用するための、挿入針が抜かれた注入セットの側面図である。
【図７】  本発明の実施の形態にかかるセンサとその電源の回路図である。
【図８（ａ）】  本発明の実施の形態にかかる単一装置とその部品を示した図である。
【図８（ｂ）】  本発明の実施の形態にかかる２つの装置とその部品を示した図である。
【図８（ｃ）】  本発明の実施の形態にかかる２つの装置とその部品を示した他の図である。
【図８（ｄ）】  本発明の実施の形態にかかる３つの装置とその部品を示した図である。
【図９】  図８（ａ−ｄ）の装置とその部品を列挙した表である。
【図１０】  図３（ａ）のグルコースセンサシステムのブロック図である。
【図１１（ａ）】  本発明の実施の形態にかかる図１０のグルコースセンサシステムに対するＡ／Ｄ変換器の詳細なブロック図である。
【図１１（ｂ）】  本発明の実施の形態にかかる、パルス持続期間出力選択オプションを備えた図１０のグルコースセンサシステムに対するＡ／Ｄ変換器の詳細なブロック図である。
【図１２】  本発明の実施の形態にかかる、ノード信号のチャートと共に示した図１０のＩ−Ｆ  Ａ／Ｄ変換器の回路図である。
【図１３】  本発明の実施の形態にかかる、ノード信号のチャートと共に示した図１０のＩ−Ｆ  Ａ／Ｄ変換器の他の回路図である。
【図１４】  本発明の実施の形態にかかる、ノード信号のチャートと共に示した図１０のＩ−Ｆ  Ａ／Ｄ変換器の更に他の回路図である。
【図１５】  本発明の実施の形態にかかる図１０のＩ−Ｖ  Ａ／Ｄ変換器の回路図である。
【図１６】  本発明の実施の形態にかかる前フィルタとフィルタを備えた図１０のグルコースセンサシステムのブロック図である。
【図１７】  本発明の実施の形態にかかる、図１６の前フィルタの一例とそのデジタルセンサ値Ｄｓｉｇへの影響のチャートである。
【図１８】  本発明の実施の形態にかかる図１６のフィルタに対する周波数応答チャートである。
【図１９（ａ）】  本発明の実施の形態にかかる、時間に伴うフィルタをかけた及びフィルタをかけていないセンサ信号のプロットである。
【図１９（ｂ）】  本発明の実施の形態にかかる、図１９（ａ）のプロットの一部のクローズアップである。
【図２０】  本発明の実施の形態にかかる身体に取り付けられたセンサセットと注入セットの断面図である。
【図２１】  本発明の実施の形態にかかる時間遅延較正ウィナー（Ｗｅｉｎｅｒ）フィルタの周波数応答チャートである。
【図２２】  本発明の実施の形態にかかる時間に伴う、実際のグルコース測定値と比較した時間遅延較正前後のデジタルセンサ値Ｄｓｉｇのプロットである。
【図２３（ａ）】  グルコースクランプ（時間に関するグルコースレベル）の図である。
【図２３（ｂ）】  図２３（ａ）のグルコースクランプの様々な大きさに応答する、正常なグルコース耐性（ＮＧＴ）個体におけるインシュリン濃度のプロットである。
【図２４（ａ）】  グルコースクランプの図である。
【図２４（ｂ）】  本発明の実施の形態にかかる図２４（ａ）のグルコースクランプに対する比例インシュリン応答の図である。
【図２４（ｃ）】  本発明の実施の形態にかかる図２４（ａ）のグルコースクランプに対する積分インシュリン応答の図である。
【図２４（ｄ）】  本発明の実施の形態にかかる図２４（ａ）のグルコースクランプに対する微分インシュリン応答の図である。
【図２４（ｅ）】  本発明の実施の形態にかかる図２４（ａ）のグルコースクランプに対する比例、積分、微分インシュリン応答を結合させた図である。
【図２５（ａ）】  運動によりトレーニングをした正常な個体でのグルコースクランプに対するインシュリン応答のプロットである。
【図２５（ｂ）】  運動によりトレーニングをした正常な個体でのグルコース摂取速度の棒グラフである。
【図２６】  本発明の実施の形態にかかる、グルコースレベルフィードバックに基づくインシュリン注入によりグルコースレベルを制御する閉ループシステムのブロック図である。
【図２７】  本発明の実施の形態にかかる体内にある図２６の制御ループの一部の詳細なブロック図である。
【図２８（ａ及びｂ）】  本発明の実施の形態と共に使用するためのグルコースクランプに対する２つの異なる正常なグルコース耐性（ＮＧＴ）個体の測定インシュリン応答のプロットである。
【図２９（ａ）】  本発明の実施の形態にかかるグルコースクランプ中のグルコース計測器読み取りと比較した２つの異なるグルコースセンサ出力のプロットである。
【図２９（ｂ）】  本発明の実施の形態にかかる図２９（ａ）のグルコースクランプに応答する制御装置により命令されたインシュリン濃度と比較した血中の実際のインシュリン濃度のプロットである。
【図３０】  本発明の実施の形態にかかるグルコース濃度とｐＨの両方を測定するためのマルチセンサの一端の上面図である。
【図３１（ａ）】  本発明の実施の形態にかかる時間に伴う、センサにより測定した血液グルコースと比較した血液グルコースの代表的な図である。
【図３１（ｂ）】  本発明の実施の形態にかかる図３１（ａ）と同じ期間にわたるセンサ感度の代表的な図である。
【図３１（ｃ）】  本発明の実施の形態にかかる図３１（ａ）と同じ期間にわたるセンサ抵抗の代表的な図である。
【図３２】  本発明の実施の形態にかかる、センサ抵抗の微分を使用してセンサを再較正するあるいは交換する時を決定するブロック図である。
【図３３（ａ）】  本発明の実施の形態にかかる時間に伴うアナログセンサ信号Ｉｓｉｇのプロットである。
【図３３（ｂ）】  本発明の実施の形態にかかる図３２（ａ）と同じ期間にわたるセンサ抵抗のプロットである。
【図３３（ｃ）】  本発明の実施の形態にかかる図３２（ｂ）のセンサ抵抗の微分のプロットである。
【図３４（ａ）】  本発明の実施の形態にかかる遠隔測定特性モニタの底面図である。
【図３４（ｂ）】  本発明の実施の形態にかかる異なる遠隔測定特性モニタの底面図である。
【図３５（ａ）】  本発明の実施の形態にかかる正常なグルコース耐性（ＮＧＴ）個体におけるグルコースクランプに対する血漿インシュリン応答の図である。
【図３５（ｂ）】  本発明の実施の形態にかかる、血流中に直接注入する代わりに皮下組織にインシュリンを送達させることにより遅れが生じた場合の、図３５（ａ）の血漿インシュリン応答の図である。
【図３６（ａ）】  本発明の実施の形態にかかる、インシュリンボルスを血流中に直接送達した後の時間に伴う血漿インシュリン濃度の図である。
【図３６（ｂ）】  本発明の実施の形態にかかる、インシュリンボルスを皮下組織に送達した後の時間に伴う血漿インシュリン濃度の図である。
【図３７】  本発明の実施の形態にかかる、ポスト制御装置補償器と微分フィルタとを追加した図２６の閉ループシステムのブロック図である。
【図３８（ａ）】  本発明の実施の形態にかかる時間に関するセンサ信号測定値とＶｉａ測定値のプロットである。
【図３８（ｂ）】  本発明の実施の形態にかかる時間に関する測定された対電極電圧Ｖｃｎｔのプロットである。
【図３８（ｃ）】  本発明の実施の形態にかかる時間に関する計算したセンサ感度のプロットである。
【図３８（ｄ）】  本発明の実施の形態にかかる時間に関するセンサ抵抗Ｒｓ1の計算プロットである。
【図３８（ｅ）】  本発明の実施の形態にかかる時間に関するセンサ抵抗Ｒｓ2の計算プロットである。
【図３８（ｆ）】  本発明の実施の形態にかかる時間に関する図３８（ｄ）のセンサ抵抗Ｒｓ1の微分のプロットである。
【図３８（ｇ）】  本発明の実施の形態にかかる時間に関する図３８（ｅ）のセンサ抵抗Ｒｓ2の微分のプロットである。
【図３８（ｈ）】  本発明の実施の形態にかかる時間に関するセンサを交換した時のプロットである。
【図１】
0003683856.tif 000014
【図２】
0003683856.tif 000015
【図３（ａ）】
0003683856.tif 000016
【図３（ｂ）】
0003683856.tif 000017
【図３（ｃ）】
0003683856.tif 000018
【図３（ｄ）】
0003683856.tif 000019
【図４】
0003683856.tif 000020
【図５】
0003683856.tif 000021
【図６】
0003683856.tif 000022
【図７】
0003683856.tif 000023
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９（ａ）】
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【図１９（ｂ）】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５（ａ）】
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【図２５（ｂ）】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８（ａ）】
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【図２８（ｂ）】
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【図２９（ａ）】
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【図２９（ｂ）】
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【図３０】
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【図３１（ａ）】
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【図３１（ｂ）】
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【図３１（ｃ）】
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【図３２】
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【図３３（ａ）】
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【図３３（ｂ）】
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【図３３（ｃ）】
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【図３４】
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【図３５（ａ）】
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【図３５（ｂ）】
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【図３６（ａ）】
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【図３６（ｂ）】
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【図３７】
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【図３８】
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