(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
0003710140.tif 000014
［式中、ＲおよびＲ1は、各々、独立して、
0003710140.tif 000015
0003710140.tif 000016
または水素；
Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、炭素数１〜６のアルキル、アリールアルキル（ここで、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する）、または、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって炭素数３〜８のシクロアルキル環を形成する；
Ｒ4は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、１,２-ジチオリル、１,３-ジチオリル、１,２,３-オキサチオリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,５-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、１,２,３,４-オキサトリアゾリル、１,２,３,５-オキサトリアゾリル、１,２,３-ジオキサゾリル、１,２,４-ジオキサゾリル、１,３,２-ジオキサゾリル、１,３,４-ジオキサゾリル、１,２,５-オキサチアゾリル、１,３-オキサチオリル、１,２-ピラニル、１,４-ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５-トリアジニル、１,２,４-トリアジニル、１,２,３-トリアジニル、１,２,４-オキサジニル、１,３,２-オキサジニル、１,２,６-オキサジニル、１,４-オキサジニル、イソキサジニル、１,２,５-オキサチアジニル、１,４-オキサジニル、o-イソキサジニル、p-イソキサジニル、１,２,５-オキサチアジニル、１,２,６-オキサチアジニル、１,３,５,２-オキサジアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、１,２,４-ジアゼピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオナフテニル、インドリル、インドレニル、２-イソベンズアゾリル、１,５−ピリンジニル、ピラノ[３,４-ｂ]ピロリル、ベンズピラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、アントラニリル、１,２-ベンゾピラニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド[３,４-ｂ]ピリジニル、ピリド[４,３-ｂ]ピリジニル、ピリド[２,３-ｂ]ピリジニル、１,３,２-ベンズオザジニル、１,４,２-ベンズオキサジニル、２,３,１-ベンズオキサジニル、３,１,４-ベンズオキサジニル、１,２-ベンズイソキサジニル、１,４-ベンズイソキサジニル、カルバゾリル、およびプリニルからなる群から選択されるヘテロ環式基（所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ3Ｈ、-ＰＯ3Ｈおよび-ＣＯ2Ｈから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい）；
Ｒ5は、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアリールアルキル；
Ｒ6およびＲ7は、一緒になってピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピラゾリジン、イミダゾリジンまたはピロリジン環（所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜１１のアロイルおよび炭素数１〜６のペルフルオロアルキルから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい）を形成する；
ｋ＝０〜１；
ｍ＝０〜１；
ｎ＝１〜６；
ただし、ＲおよびＲ1は、両方が水素であることはない]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒが
0003710140.tif 000017
である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ4がピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニルまたはイソキノリニルである請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ4がピリジニルである請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
ｋ＝０である請求項５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3が炭素数１〜６のアルキルまたは一緒になって炭素数３〜８のシクロアルキル環を形成する請求項６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒが
0003710140.tif 000018
である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ5が炭素数１〜６のアルキルである請求項８記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ6およびＲ7が一緒になってピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピラゾリジン、イミダゾリジンまたはピロリジン環を形成する請求項９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
２,２-ジメチル-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
２,２-ジメチル-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物の塩酸塩。
【請求項１３】
２,２-ジメチル-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物のメタンスルホン酸塩。
【請求項１４】
２,２-ジメチル-４-(２-ピリジニル)酪酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
２,２-ジメチル-５-(３-ピリジニル)ペンタン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
２,２-ジメチル-３-(２-ピリジニル)プロピオン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
２,２-ジメチル-４-(３-ピリジニル)酪酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
２,２-ジメチル-３-(４-ピリジニル)プロピオン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
２-シクロヘキシル-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
２-シクロブタン-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
１,４-ジメチルピペリジン-４-カルボン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
１-ベンゾイル-２-メチル-ピペリジン-２-カルボン酸によるラパマイシン４２-エステルである請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
構造：
0003710140.tif 000019
［式中、ＲおよびＲ1は、各々、独立して、
0003710140.tif 000020
0003710140.tif 000021
または水素；
Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、炭素数１〜６のアルキル、アリールアルキル（ここで、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する）、または、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって炭素数３〜８のシクロアルキル環を形成する；
Ｒ4は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、１,２-ジチオリル、１,３-ジチオリル、１,２,３-オキサチオリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,５-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、１,２,３,４-オキサトリアゾリル、１,２,３,５-オキサトリアゾリル、１,２,３-ジオキサゾリル、１,２,４-ジオキサゾリル、１,３,２-ジオキサゾリル、１,３,４-ジオキサゾリル、１,２,５-オキサチアゾリル、１,３-オキサチオリル、１,２-ピラニル、１,４-ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５,-トリアジニル、１,２,４-トリアジニル、１,２,３-トリアジニル、１,２,４-オキサジニル、１,３,２-オキサジニル、１,２,６-オキサジニル、１,４-オキサジニル、イソキサジニル、１,２,５-オキサチアジニル、１,４-オキサジニル、ｏ-イソキサジニル、ｐ-イソキサジニル、１,２,５-オキサチアジニル、１,２,６-オキサチアジニル、１,３,５,２-オキサジアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、１,２,４-ジアゼピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオナフテニル、インドリル、インドレニル、２-イソベンズアゾリル、１,５-ピリンジニル、ピラノ[３,４-ｂ]ピロリル、ベンズピラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、アントラニリル、１,２-ベンゾピラニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド[３,４-ｂ]ピリジニル、ピリド[４,３-ｂ]ピリジニル、ピリド[２,３-ｂ]ピリジニル、１,３,２-ベンズオザジニル、１,４,２-ベンズオキサジニル、２,３,１-ベンズオキサジニル、３,１,４-ベンズオキサジニル、１,２-ベンズイソキサジニル、１,４-ベンズイソキサジニル、カルバゾリル、およびプリニルからなる群から選択されるヘテロ環式基（所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ3Ｈ、-ＰＯ3Ｈおよび-ＣＯ2Ｈから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい）；
Ｒ5は、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアリールアルキル；
Ｒ6およびＲ7は、一緒になってピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピラゾリジン、イミダゾリジンまたはピロリジン環（所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜１１のアロイルおよび炭素数１〜６のペルフルオロアルキルから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい）を形成する；
ｋ＝０〜１；
ｍ＝０〜１；
ｎ＝１〜６；
ただし、ＲおよびＲ1は、両方が水素であることはない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の免疫抑制有効量を含む、免疫抑制の誘導を必要とする哺乳動物における免疫抑制を誘導するための医薬組成物。
【請求項２４】
構造：
0003710140.tif 000022
［式中、ＲおよびＲ1は、各々、独立して、
0003710140.tif 000023
0003710140.tif 000024
または水素；
Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、炭素数１〜６のアルキル、アリールアルキル（ここで、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する）、または、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって炭素数３〜８のシクロアルキル環を形成する；
Ｒ4は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、１,２-ジチオリル、１,３-ジチオリル、１,２,３-オキサチオリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,５-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、１,２,３,４-オキサトリアゾリル、１,２,３,５-オキサトリアゾリル、１,２,３-ジオキサゾリル、１,２,４-ジオキサゾリル、１,３,２-ジオキサゾリル、１,３,４-ジオキサゾリル、１,２,５-オキサチアゾリル、１,３-オキサチオリル、１,２-ピラニル、１,４-ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５-トリアジニル、１,２,４-トリアジニル、１,２,３-トリアジニル、１,２,４-オキサジニル、１,３,２-オキサジニル、１,２,６-オキサジニル、１,４-オキサジニル、イソキサジニル、１,２,５-オキサチアジニル、１,４-オキサジニル、ｏ-イソキサジニル、ｐ-イソキサジニル、１,２,５-オキサチアジニル、１,２,６-オキサチアジニル、１,３,５,２-オキサジアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、１,２,４-ジアゼピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオナフテニル、インドリル、インドレニル、２-イソベンズアゾリル、１,５-ピリンジニル、ピラノ[３,４-ｂ]ピロリル、ベンズピラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、アントラニリル、１,２-ベンゾピラニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド[３,４-ｂ]ピリジニル、ピリド[４,３-ｂ]ピリジニル、ピリド[２,３-ｂ]ピリジニル、１,３,２-ベンズオザジニル、１,４,２-ベンズオキサジニル、２,３,１-ベンズオキサジニル、３,１,４-ベンズオキサジニル、１,２-ベンズイソキサジニル、１,４-ベンズイソキサジニル、カルバゾリル、およびプリニルからなる群から選択されるヘテロ環式基（所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ3Ｈ、-ＰＯ3Ｈおよび-ＣＯ2Ｈから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい）；
Ｒ5は、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアリールアルキル；
Ｒ6およびＲ7は、一緒になってピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピラゾリジン、イミダゾリジンまたはピロリジン環（所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜１１のアロイルおよび炭素数１〜６のペルフルオロアルキルから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい）を形成する；
ｋ＝０〜１；
ｍ＝０〜１；
ｎ＝１〜６；
ただし、ＲおよびＲ1は、両方が水素であることはない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の抗拒絶反応有効量を含む、移植時の拒絶反応または宿主対移植片疾患の治療を必要とする哺乳動物における移植時の拒絶反応または宿主対移植片疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項２５】
構造：
0003710140.tif 000025
［式中、ＲおよびＲ1は、各々、独立して、
0003710140.tif 000026
0003710140.tif 000027
または水素；
Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、炭素数１〜６のアルキル、アリールアルキル（ここで、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する）、または、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって炭素数３〜８のシクロアルキル環を形成する；
Ｒ4は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、１,２-ジチオリル、１,３-ジチオリル、１,２,３-オキサチオリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,５-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、１,２,３,４-オキサトリアゾリル、１,２,３,５-オキサトリアゾリル、１,２,３-ジオキサゾリル、１,２,４-ジオキサゾリル、１,３,２-ジオキサゾリル、１,３,４-ジオキサゾリル、１,２,５-オキサチアゾリル、１,３-オキサチオリル、１,２-ピラニル、１,４-ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５-トリアジニル、１,２,４-トリアジニル、１,２,３-トリアジニル、１,２,４-オキサジニル、１,３,２-オキサジニル、１,２,６-オキサジニル、１,４-オキサジニル、イソキサジニル、１,２,５-オキサチアジニル、１,４-オキサジニル、ｏ-イソキサジニル、ｐ-イソキサジニル、１,２,５-オキサチアジニル、１,２,６-オキサチアジニル、１,３,５,２-オキサジアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、１,２,４-ジアゼピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオナフテニル、インドリル、インドレニル、２−イソベンズアゾリル、１,５-ピリンジニル、ピラノ[３,４-ｂ]ピロリル、ベンズピラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、アントラニリル、１,２-ベンゾピラニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド[３,４-ｂ]ピリジニル、ピリド[４,３-ｂ]ピリジニル、ピリド[２,３-ｂ]ピリジニル、１,３,２-ベンズオザジニル、１,４,２-ベンズオキサジニル、２,３,１-ベンズオキサジニル、３,１,４-ベンズオキサジニル、１,２-ベンズイソキサジニル、１,４-ベンズイソキサジニル、カルバゾリル、およびプリニルからなる群から選択されるヘテロ環式基（所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ3Ｈ、-ＰＯ3Ｈおよび-ＣＯ2Ｈから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい）；
Ｒ5は、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアリールアルキル；
Ｒ6およびＲ7は、一緒になってピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピラゾリジン、イミダゾリジンまたはピロリジン環（所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜１１のアロイルおよび炭素数１〜６のペルフルオロアルキルから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい）を形成する；
ｋ＝０〜１；
ｍ＝０〜１；
ｎ＝１〜６；
ただし、ＲおよびＲ1は、両方が水素であることはない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の抗関節炎有効量を含む、慢性関節リウマチの治療を必要とする哺乳動物における慢性関節リウマチを治療するための医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）ラパマイシンをアシル化剤でアシル化すること、または、
ｂ）ラパマイシンを２つのアシル化剤で連続的にアシル化すること、
を含み、該アシル化剤が式：
0003710140.tif 000028
［式中、ｎ、ｋ、ｍおよびＲ2〜Ｒ7は上記と同意義］
で示される酸またはその反応性誘導体から選択され、所望により、ラパマイシンの４２位を適当な保護基で保護し、必要なときに当該保護基を除去する、製造方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、ラパマイシンのヒンダード（hindered）エステル、ならびに、それらを、免疫抑制を誘導するために用いたり、移植時の拒絶反応、宿主対移植片疾患、自己免疫疾患、炎症の疾患、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、充実性腫瘍、真菌感染症および過増殖性血管障害の治療に用いる方法に関する。
ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）によって産生される大環状トリエン系の抗生物質であり、インビトロおよびインビボの両方において、抗真菌活性、特にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）に対する抗真菌活性を有することが見い出されている［シー・ヴェチーナ（C. Vezina）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J. Antibiot.）28,721 (1975)；エス・エヌ・セーガル（S.N. Seghal）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J. Antibiot.）28,727 (1975)；エイチ・エイ・ベイカー（H.A. Baker）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J. Antibiot.）31,539 (1978)；米国特許第3,929,992号；および米国特許第3,993,749号］。
ラパマイシンは、単独（米国特許第4,885,171号）またはピシバニルと組み合わせて（米国特許第4,401,653号）、抗腫瘍活性を有することが示されている。アール・マーテル（R. Martel）ら［カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Can. J. Physiol. Pharmacol.）55,48 (1977)］は、ラパマイシンが実験的なアレルギー性脳脊髄炎モデルや多発性硬化症のモデルにおいて；アジュバント性関節炎モデルや慢性関節リウマチのモデルにおいて有効であり、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻害したことを開示した。
ラパマイシンの免疫抑制効果は、ファセブ（FASEB）3,3411（1989）に開示されている。シクロスポリンＡおよびＦＫ-５０６や、他の大環状分子もまた、免疫抑制薬として有効であり、それゆえ、移植組織片の拒絶反応を防止するのに有用であることが示されている［ファセブ（FASEB）3,3411（1989）；ファセブ（FASEB）3,5256（1989）；アール・ワイ・カルネ（R.Y. Calne）ら、ランセット（Lancet）1183（1978）；および米国特許第5,100,899号］。
また、ラパマイシンは、全身性紅斑性狼瘡［米国特許第5,078,999号］、肺炎［米国特許第5,080,899号］、インスリン依存性真性糖尿病［第５回炎症研究学会国際会議，121(要旨),(1990)］、ならびに、血管損傷後における平滑筋細胞増殖および血管内膜の肥厚化［モリス，アール（Morris, R.），ジャーナル・オブ・ハート・アンド・ラング・トランスプラント（J. Heart Lung Transplant）11 (pt.2) : 197(1992)］、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫［欧州特許出願第525,960A1号］、ならびに、眼の炎症［欧州特許出願第532,862A1号］を予防または治療するのに有用であることが示されている。
ラパマイシンのモノ-およびジ-アシル化誘導体（２８位および４３位でエステル化されている）は、抗真菌薬として有用であることが示され（米国特許第4,316,885号）、また、ラパマイシンの水溶性アミノアシルプロドラッグを製造するのに用いられている（米国特許第4,650,803号）。最近、ラパマイシンの番号付けの規約が変更されており；それゆえ、ケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstracts）の命名法に従えば、上記エステルは、３１位および４２位におけるものとなる。
発明の説明
本発明は、製造：
0003710140.tif 000002
［式中、ＲおよびＲ1は、各々、独立して、
0003710140.tif 000003
0003710140.tif 000004
または水素；
Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、炭素数１〜６のアルキル、アリールアルキル（ここで、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する）、または、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって炭素数３〜８のシクロアルキル環を形成する；
Ｒ4は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを有する原子数５〜１２のヘテロ環式基（所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ3Ｈ、-ＰＯ3Ｈおよび-ＣＯ2Ｈから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい）；
Ｒ5は、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアリールアルキル；
Ｒ6およびＲ7は、一緒になって少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを有する炭素数４〜８の飽和ヘテロ環式環（所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜１１のアロイルおよび炭素数１〜６のペルフルオロアルキルから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい）を形成する；
ｋ＝０〜１；
ｍ＝０〜１；
ｎ＝１〜６；
ただし、ＲおよびＲ1は、両方が水素であることはない］
を有する、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗増殖薬および抗腫瘍薬として有用なラパマイシンの誘導体またはその医薬上許容される塩を提供する。
医薬上許容される塩は、ナトリウム、カリウムなどの無機カチオン；アルキル基１個あたり炭素数１〜６のモノ-、ジ-およびトリ-アルキルアミン、ならびに、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のモノ-、ジ-およびトリ-ヒドロキシアルキルアミンなどの有機塩基；ならびに、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されるものである。
Ｒ4で定義されるヘテロ環式環は、１個の環または２個の縮合環を有する不飽和または部分飽和の炭素数５〜１２のヘテロ環式基であることが好ましい。好ましいヘテロ環式基としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、１,２-ジチオリル、１,３-ジチオリル、１,２,３-オキサチオリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,５-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、１,２,３,４-オキサトリアゾリル、１,２,３,５-オキサトリアゾリル、１,２,３-ジオキサゾリル、１,２,４-ジオキサゾリル、１,３,２-ジオキサゾリル、１,３,４-ジオキサゾリル、１,２,５-オキサチアゾリル、１,３-オキサチオリル、１,２-ピラニル、１,４-ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５-トリアジニル、１,２,４-トリアジニル、１,２,３-トリアジニル、１,２,４-オキサジニル、１,３,２-オキサジニル、１,２,６-オキサジニル、１,４-オキサジニル、イソキサジニル、１,２,５-オキサチアジニル、１,４-オキサジニル、ｏ-イソキサジニル、ｐ-イソキサジニル、１,２,５-オキサチアジニル、１,２,６-オキサチアジニル、１,３,５,２-オキサジアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、１,２,４-ジアゼピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオナフテニル、インドリル、インドレニル、２-イソベンズアゾリル、１,５-ピリンジニル、ピラノ[３,４-ｂ]ピロリル、ベンズピラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、アントラニリル、１,２-ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド[３,４-ｂ]ピリジニル、ピリド[４,３-ｂ]ピリジニル、ピリド[２,３-ｂ]ピリジニル、１,３,２-ベンズオザジニル、１,４,２-ベンズオキサジニル、２,３,１-ベンズオキサジニル、３,１,４-ベンズオキサジニル、１,２-ベンズイソキサジニル、１,４-ベンズイソキサジニル、カルバゾリル、プリニルなどの不飽和へテロ環式基、および、上記のリストから選択される部分飽和ヘテロ環式基が挙げられる。好ましいヘテロ環式基のすべては、少なくとも１個の二重結合を有する。ヘテロ環式基が部分的に飽和である場合、不飽和環系におけるオレフィンの１つまたはそれ以上は飽和であり、部分飽和へテロ環式基は、依然として、少なくとも１個の二重結合を有する。-(ＣＨ2)n-側鎖は、-(ＣＨ2)n-側鎖と結合を形成することができる炭素または窒素を有するヘテロ環式基のいずれの位置に結合することもできる。さらに好ましいヘテロ環式基は、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびイソキノリニルである。ピリジニルが最も好ましいヘテロ環式基である。
Ｒ6およびＲ7によって定義される炭素数４〜８の飽和ヘテロ環式環は、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピラゾリジン、イミダゾリジンまたはピロリジン基であることが好ましい。
アロイルは、基Ａｒ-ＣＯ-［ここで、Ａｒはアリール基］として定義される。アリールアルキルなどの１つの基または１つの基の一部としての用語「アリール」は、炭素数６〜１０の炭素環式芳香族基または環原子数５〜１０（このうち、３個までの環原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子）のヘテロ芳香族基を包含する。アリール基が置換されている場合、置換基の例は、下記のものの１つまたはそれ以上の同一または相異なるものである：炭素数１〜６のアルキル、アルキル部分が炭素数１〜６のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、および炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のモノ-またはジ-アルキルアミノ、アミノカルボニル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ3Ｈ、-ＰＯ3Ｈおよび-ＣＯ2Ｈ。アリール基は、単環式または二環式のいずれであってもよい。アリールアルキル基およびアロイル基のアリール部分は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ3Ｈ、-ＰＯ3Ｈおよび-ＣＯ2Ｈから選択される基でモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、チオナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インドリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾピラニルまたはベンズイミダゾリル基であることが好ましい。アリール部分は、所望により、上記のように置換されていてもよいフェニル基であることがより好ましい。用語「炭素数１〜６のアルキル」は、直鎖および分岐炭素鎖の両方を包含する。例えば、アリールアルキル、アルコキシまたはアルカノイル（アルキルカルボニル）などの１つの基または１つの基の一部としてのアルキルの例は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｎ-ブチルである。
本発明の化合物のうち、好ましいメンバーは、Ｒ1が水素であるもの；Ｒ1が水素、Ｒが
0003710140.tif 000005
であるもの；および、Ｒ1が水素、
Ｒが
0003710140.tif 000006
であるものである。
Ｒが
0003710140.tif 000007
Ｒ1が水素である場合、好ましい化合物は、Ｒ4がピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニルまたはイソキノリニルであるもの；Ｒ4がピリジニルであるもの；Ｒ4がピリジニル、ｋ＝０であるもの；Ｒ4がピリジニル、ｋ＝０、Ｒ2およびＲ3が炭素数１〜６のアルキルまたは一緒になって炭素数３〜８のシクロアルキル環を形成するものである。
Ｒが
0003710140.tif 000008
Ｒ1が水素である場合、好ましい化合物は、Ｒ5が炭素数１〜６のアルキルであるもの；Ｒ5が炭素数１〜６のアルキル、Ｒ6およびＲ7が一緒になってピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピラゾリジン、イミダゾリジンまたはピロリジン環を形成するものである。
本発明は、本発明のラパマイシン化合物を調製する方法を提供する。特に、本発明は、上で定義される式Ｉのものを含めて、ラパマイシンのヒンダードエステルを調製する方法を提供する。この方法は、
ａ）ラパマイシンまたはその機能性誘導体をアシル化剤でアシル化すること、または、
ｂ）ラパマイシンまたはその機能性誘導体を２つのアシル化剤で連続的にアシル化すること、
からなり、該アシル化剤は、式：
0003710140.tif 000009
［式中、ｎ、ｋ、ｍおよびＲ2〜Ｒ7は上記と同意義］
で示される酸またはその反応性誘導体から選択され、必要なら、ラパマイシンの４２位を適当な保護基で保護し、必要なときに、これを除去する。
上記の反応は、適当に置換されたカルボジイミドカップリング試薬などのカップリング剤の存在下で実施すればよい。本発明の上記化合物は、式IIａおよびIIｂの酸の反応性誘導体、例えば、無水物、混合無水物または酸ハロゲン化物（例えば、塩化物）を用いたアシル化によって調製することもできる。
４２-または３１,４２-位にエステル基
0003710140.tif 000010
を有する化合物は、適当に置換されたカルボン酸をヒンダード塩基（例えば、ＬＤＡ）で処理した後、ハロアルキル-ヘテロ環でアルキル化することによって調製することができる。得られたアルキル化酸は、次いで、混合無水物として、２,４,６-トリクロロベンゾイルクロリドなどのアシル化基で活性化することができる。穏やかな塩基性条件下でラパマイシンを混合無水物で処理すると、所望の化合物が得られる。４２-および３１,４２-エステルの混合物は、クロマトグラフィーで分離することができる。このスキームは、以下で概説する。出発物質の酸およびハロアルキル-ヘテロ環は、市販品を利用することもできるし、実施例１で例示するように、標準的な文献記載の手順で調製することもできる。
0003710140.tif 000011
同様に、４２-または３１,４２-位にエステル基
0003710140.tif 000012
を有する化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。４２-および３１,４２-エステルの混合物は、クロマトグラフィーによって分離することができる。
0003710140.tif 000013
出発物質のカルボン酸は、市販品を利用してもよいし、実施例１で例示するように、標準的な文献記載の手順で調製することもできる。
本発明の３１-エステルは、ラパマイシンの４２-アルコールを、例えば、tert-ブチルジメチルシリル基などの保護基で保護した後、３１-位を上記の手順でエステル化することによって調製することができる。ラパマイシン４２-シリルエーテルの調製は、米国特許第B1 5,120,842号（これは出典を示す事によって明細書の一部とする）に記載されている。保護基を除去すると、３１-エステル化された化合物が得られる。tert-ブチルジメチルシリル保護基の場合、脱保護化は、酢酸／水／ＴＨＦなどの穏やかな酸性条件下で達成することができる。脱保護化の手順は、米国特許第5,118,678号（これは出典を示すことによって明細書の一部とする）の実施例１５に記載されている。
３１-位をエステル化し、４２-位を脱保護化すれば、３１-アルコールと反応させたものとは異なるアシル化剤を用いて、４２-位をエステル化し、３１-位および４２-位に異なるエステルを有する化合物を得ることができる。あるいは、４２-エステル化された化合物は、上記のように調製されるが、異なるアシル化剤と反応させ、３１-および４２-位に異なるエステルを有する化合物を得ることができる。
本発明は、２９-デメトキシラパマイシン、［米国特許第4,375,464号、Ｃ.Ａ.の命名法では、３２-デメトキシラパマイシン］；１-、３-、および／または５-位における二重結合が還元されているラパマイシン誘導体［米国特許第5,023,262号］；２９-デスメチルラパマイシン［米国特許第5,093,339号、Ｃ.Ａ.の命名法では、３２-デスメチルラパマイシン］；７,２９-ビスデスメチルラパマイシン［米国特許第5,093,338号、Ｃ.Ａ.の命名法では、７,３２-デスメチルラパマイシン］；および１５-ヒドロキシラパマイシン［米国特許第5,102,876号］などの他のラパマイシンの類似のヒンダードエステルをも包含するが、これらに限定されない。本発明は、４２-オキソラパマイシン［米国特許第5,023,263号］の３１-位におけるヒンダードエステルをも包含する。上記の米国特許の開示内容は、出典を示すことによって明細書の一部とする。
本発明の代表的な化合物の免疫抑制活性は、リンパ球の増殖（ＬＡＦ）を測定するインビトロでの標準的な薬理学的試験法および３つのインビボでの標準的な薬理学的試験法によって評価された。ピンチ皮膚移植片を用いた試験法では、試験された化合物の免疫抑制活性だけでなく、試験された化合物が移植組織片の拒絶反応を阻害または治療する能力についても測定される。アジュバント性関節炎の標準的な薬理学的試験法では、試験された化合物が免疫媒介性炎症を阻害する能力が測定される。アジュバント性関節炎の試験法は、慢性関節リューマチについての標準的な薬理学的試験法である。また、本発明の代表的な化合物は、試験された化合物の免疫抑制活性だけでなく、試験された化合物が移植組織片の拒絶反応を阻害または治療する能力についても測定する心臓の同種異系移植片の標準的な薬理学的試験法によって評価された。これらの標準的な薬理学的試験法の手順を以下に示す。
共分裂促進剤（comitogen）で誘導する胸腺細胞増殖法（ＬＡＦ）を、代表的な化合物の免疫抑制効果に関するインビトロ測定法として用いた。簡単に説明すると、正常ＢＡＬＢ/ｃマウスの胸腺由来の細胞を、ＰＨＡおよびＩＬ−１と共に７２時間培養し、最後の６時間だけ、トリチウム標識チミジンをパルスする。細胞を、様々な濃度のラパマイシン、シクロスポリンＡまたは試験化合物と存在下または非存在下で培養する。細胞を採集し、取り込まれた放射活性を測定する。リンパ球増殖の阻害を非薬物処理対照からの１分間あたりのカウント数の変化率（％）として評価する。評価した各化合物に対して、ラパマイシンも比較のために評価した。各試験化合物およびラパマイシンについてＩＣ50を求めた。本発明の代表的な化合物に対する比較物として評価した場合、ラパマイシンＩＣ50が０.５〜１.９ｎＭであった。得られた結果は、ＩＣ50として与えられる。
本発明の代表的な化合物は、雄Ｃ3Ｈ（Ｈ-２Ｋ）レシピエントに移植された、雄ＢＡＬＢ/ｃドナーの皮膚ピンチグラフトの生存期間を調べるために設計されたインビボでの試験法でも評価した。この方法は、ビリンガム・アール・イー（Billingham R.E.）およびメダワォー・ピー・ビー（Medawar P.B.）、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー（J. Exp. Biol.）28 : 385-402（1951）から採用したものである。簡単に説明すると、ドナーの皮膚ピンチグラフトを同種異系移植片としてレシピエントの背中に移植し、同種同系移植片を同じ領域の対照として用いた。レシピエントを様々な濃度の試験化合物で腹腔内または経口的に処理した。ラパマイシンを試験対照として用いた。非処理のレシピエントは拒絶反応の対照として役立つ。移植片を毎日モニターし、観察結果は移植片が乾燥して黒ずんだ痂皮を形成するまで記録した。この日を拒絶反応が現れた日として見なした。薬物処理群における平均の移植片生存期間（日数±Ｓ.Ｄ.）を対照群と比較した。得られた結果を以下の表に示す。結果は平均の生存期間（日数）として表す。非処理（対照）の皮膚ピンチグラフトは、通常６〜７日以内に拒絶反応を起こす。化合物は、４ｍｇ/ｋｇの投与量を用いて、試験した。
本発明の化合物が免疫抑制を誘導し、かつ、移植時の拒絶反応を阻害または治療する能力は、ヒトで起こる移植時の拒絶反応を模倣した心臓の同種異系移植片の異所移植による標準的な薬理学的試験法で評価した。以下、用いた方法を簡単に説明する。雄ＢＮラットの新生児ドナー（５日齢未満）を人力で殺害し、心臓から胸腺を切除した。胸腔とのすべての結合部分を切断し、心臓を胸腔から取り出し、冷却したＲＰＭＩ媒体に入れた。ここで、すべての付着する脂肪および筋膜を除去した。この心臓を大動脈の先端から根元に至る中央線に沿って半分に二等分し、各々、心房および心室の組織を含む２つのほぼ等しい半分ずつに分割した。レシピエントの雄ルイス（Lewis）ラットをフェノバルビタール（５０ｍｇ/ｍＬ；腹腔内）で麻酔し、左内側の耳に綿棒でポビジンヨウ素を塗布し、１ｍＬのＲＰＭＩを軟骨板の上側に皮下注射し、液体に満ちた嚢部分を形成した。この嚢部分を穿刺して切り開き、半分の心臓片を１個だけ挿入した。その開口部を一滴のヴェット-シール（Vet-Seal）［スリー・エム・アニマル・ケア・プロダクツ（３Ｍ Animal Care Products）］でシールした。レシピエントを各々１０匹のラットからなるグループに分割した。１つのグループは処理をせず、第２のグループは、移植手術の後、移植が不首尾に終わるまで、化合物を３００μｇ/日の用量で投与することによって処理した。投与は、手による注射によって、または、レシピエントラットの腹膜に埋め込まれたアズレット（Azlet）の浸透圧ポンプによって、腹腔内に行った。移植片は、移植後７日目およびそれから一日置きに心臓活性の減少について検査した。移植片の生存期間は、心臓移植片が肉眼検査および／または心臓モニターによって全く収縮活性を失った移植後の日として定義される。個々の拒絶時間は、各処理グループについて平均して平均生存期間を求めた。無処理の異所移植された同種異系移植片は、約９〜１０日で拒絶される。
アジュバント性関節炎の標準的な薬理学的試験法では、試験化合物が免疫媒介炎症を予防し、慢性関節リウマチを阻害または治療する能力を測定する。以下、用いた試験法を簡単に説明する。一群のラット（雄の同系交配ヴィスター・ルイス（Wistar Lewis）ラット）を試験すべき化合物で（抗原付与の１時間前に）前処理し、続いてフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）を右後足に注射し、関節炎を誘導する。次いで、これらのラットに対して、合計７回の投与を、第０日〜第１４日まで、月曜、水曜、金曜というスケジュールで経口的に行う。第１６日、第２３日および第３０日に両方の後足を測定する。第１６日から第０日まで、足の容積（ｍＬ）の差を求め、対照からの変化率（％）を得る。左後足（注射していない足）の炎症をＴ細胞媒介性炎症によって起こさせ、上記の表に記録する（対照からの変化率（％））。他方、右後足の炎症は、非特異的な炎症によって起こさせる。化合物は、２ｍｇ／ｋｇの投与量で試験した。結果は、第一１６日目における注射していない足の対照に対する変化する変化率（％）として表す。変化率が負の大きな値であるほど、化合物はより有効である。ラパマイシンは、対照に対して−７０％〜−９０％の変化を与えたが、このことは、ラパマイシンで処理したラットが、対照ラットに比べて、７０％〜９０％少ない免疫誘導性炎症を示したことを表す。
これらの標準的な薬理学的試験法で得られた結果は、試験した特定の化合物を製造する方法を説明した後で示す。
これらの標準的な薬理学的試験法の結果は、本発明の化合物について、インビトロおよびインビボの両方における免疫抑制活性を示している。ＬＡＦ試験法で得られた結果は、Ｔ細胞増殖の抑制を示し、それゆえ本発明の化合物の免疫抑制活性を示している。本発明の化合物が免疫抑制薬として有用であるというさらなる証拠は、皮膚移植片、アジュバント性関節炎および心臓同種異系移植片による標準的な薬理学的試験法で得られた結果によって示された。さらに、皮膚移植片および心臓同種異系移植片による試験法で得られた結果は、本発明の化合物が移植時の拒絶反応を治療または阻害する能力をも示している。アジュバント性関節炎による標準的な薬理学的試験法で得られた結果は、本発明の化合物が慢性関節リウマチを治療または阻害する能力をも示している。
これらの標準的な薬理学的試験法の結果に基づいて、上記化合物は、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓（膵島細胞）、角膜、小腸、および皮膚の同種異系移植片、ならびに心臓弁の異種移植片などの移植時の拒絶反応の治療または阻害、狼瘡、慢性関節リウマチ、真性糖尿病、重症筋無力症および多発性硬化症などの自己免疫疾患；ならびに、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸疾患および眼ブドウ膜炎などの炎症の疾患の治療または阻害に有用である。
得られた活性プロフィールゆえに、本発明の化合物は、抗腫瘍・抗真菌活性および抗増殖活性をも有すると考えられる。それゆえ、本発明の化合物は、充実性腫瘍、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、真菌感染症、および、再狭窄やアテローム性動脈硬化症などの過増殖性血管病を治療するのにも有用である。
上記の疾患状態を治療または阻害するために投与する場合、本発明の化合物は、哺乳動物に対して、経口、非経口、鼻腔内、気管支内、経皮的、局所的、膣内または直腸内投与することができる。
本発明の化合物は、免疫抑制薬や抗炎症薬として用いる場合、１種またはそれ以上の他の免疫調節薬と併用して投与することができる。このような他の免疫調節剤としては、アゼチオプリン、コルチコステロイド類（例えば、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾロン）、シクロホスファミド、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、ＦＫ-５０６、ＯＫＴ-３およびＡＴＧなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物を、免疫抑制を誘導したり、炎症状態を治療したりするこのような他の薬物または薬剤と併用することによって、所望の効果を達成するのに必要とされる上記薬剤の各々の量は、より少なくなる。このような組合せ治療の基礎は、ステプコフスキー（Stepkowski）によって確立されたが、その結果は、治療量以下のラパマイシンおよびシクロスポリンＡを組み合わせて用いることによって、心臓同種異系移植片の生存期間が有意に延長されることを示した［トランスプランテーション・プロシーディングズ（Transplantation Proc.） 23 : 507 (1991)］。
本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に対して、そのままで、または、医薬用担体と共に、処方することができる。医薬用担体は、固形または液状のいずれでもよい。経口用に処方する場合には、ＰＨＯＳＡＬ ＰＧ-５０（１,２-プロリピレングリコールを含むリン脂質濃縮液［エイ・ナッターマン・アンド・キエ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（A. Nattermann & Cie. GmbH）］中の０.０１％トゥイーン（Tween）８０が許容される経口処方物を与えることが見い出されている。
固形担体としては、香味剤、潤沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を挙げることができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混合されている。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの活性成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体（例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水（上記の添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成物用の液状担体は、ハロゲン化炭素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。
無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与することもできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態でも、経口投与することができる。
本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内の吸入または吹入による投与の場合、本発明の化合物は、水溶液または部分的な水溶液に処方すればよく、次いで、エアロゾルの形態で利用することができる。本発明の化合物は、活性化合物と、この活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して毒性を有さず、しかも、皮膚を介して全身吸収用薬剤を血流中に送達するような担体とを含有する皮膚貼付薬を用いて、経皮的に投与してもよい。このような担体は、クリーム剤や軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、ならびに密閉用具などの数多くの形態をとりうる。クリーム剤や軟膏剤は、水中油型または油中水型のいずれかのタイプの粘稠液または半固形乳剤であればよい。活性成分を含有する鉱油または親水ワセリン中に分散させた吸収性粉末からなるパスタ剤も適当でありうる。例えば、必要に応じて担体と共に活性成分を含有する貯蔵部を覆う半透膜や、活性成分を含有するマトリックスのように、様々な密閉用具を用いて、活性成分を血流中に放出させてもよい。他の密閉用具は文献で知られている。
さらに、本発明の化合物は、医薬上許容される賦形剤が、真菌感染した領域に投与すればよい活性化合物を０.１〜５％、好ましくは２％の割合で含有するように処方することによって、液剤、クリーム剤またはローション剤として用いてもよい。
用量に対する必要条件は、用いた特定の組成物、投与の経路、発現した症状の重篤度、および治療中の特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基づいて、活性化合物の計画的な一日量は、０.１μｇ/ｋｇ〜１００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.００１〜２５ｍｇ/ｋｇ、より好ましくは０.０１〜５ｍｇ/ｋｇである。一般に、治療は、上記化合物の適量より少ない量から開始する。その後、このような状況下で至適な効果に達するまで用量を増大させる。経口、非経口、鼻腔内または気管支内投与に対する正確な用量は、治療を受ける個々の患者による経験に基づいて、投与する医師が決定する。好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の活性成分を含有する単位投与量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、予め充填したシリンジ、または液体を含有する薬袋とすることができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる。
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の調製および生物学的活性を例示するものである。
実施例１
２,２-ジメチル-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸
水素化ナトリウム（４.３８ｇ、１１０ミリモル、６０％分散液、ヘキサンで２回洗浄し、Ｎ2下で乾燥）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液にジイソプロピルアミン（１５.４ｍＬ、１１０ミリモル）を添加した。イソ酪酸（９.２７ｍＬ、１００ミリモル）を徐々に滴下した。得られた濃厚な白色懸濁液を２０分間穏やかに加熱還流し、次いで０℃に冷却した。ｎ-ブチルリチウム（４０ｍＬ、ヘキサン中に２.５Ｍ）を滴下した。反応物を室温に加温し、次いで３５℃に３０分間加温した。反応物を再び０℃に冷却し、３-ピコリルクロリドを迅速に添加した。（塩酸塩をＮａＨＣＯ3で中和して３-ピコリルクロリドを得、ヘキサンで３回抽出した。ヘキサン溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、遊離塩基（注意：催涙薬）を得た。遊離塩基は濃縮形では若干不安定であるので、すべてのヘキサンを除去したわけではなかった。）反応物を徐々に室温に加温し、一晩撹拌した。反応物をＨ2Ｏでクエンチし、水層を分離し、エーテルで２回洗浄した。次いで、水層を６Ｎ ＨＣｌでpＨ３まで酸性化し、再びエーテルで２回洗浄した。水相をＮａＨＣＯ3で中和し、酢酸エチルで４回抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粘着性の固形物を得た。これを酢酸エチルと共にすり砕き、１.０２ｇの所望生成物を黄褐色の固形物として得た。
実施例２
２,２-ジメチル-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸によるラパマイシン４２-エステル
２,２-ジメチル-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸（０.６７５ｇ、３.７７ミリモル）をＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０.５８ｍＬ、４.１５ミリモル）を添加し、この溶液を０℃に冷却した。トリクロロベンゾイルクロリド（０.５８ｍＬ、３.７７ミリモル）を滴下した。反応物を０℃でさらに３０分間保持し、次いで、室温に加温し、３時間撹拌した。ＴＨＦをＮ2の気流によってエバポレートし、ベンゼン（１３.５ｍＬ）を添加した。ラパマイシン（３.４４ｇ、３.７７ミリモル）を添加した後、ＤＭＡＰ（０.５０７ｇ、４.１５ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を一晩撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を０.１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2:ｉ-ＰｒＯＨ（９５：５）を溶離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、２ｇ（収率５０％）の表題化合物を得た。融点１０８〜１１１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）９８０（ｗ），１０９０（ｍ），１４４０（ｍ），１６４０（ｓ），１７１５（ｓ），２９２０（ｓ），３４００（ｂｒ，ｍ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０.８２（ｍ，１Ｈ），０.８９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），０.９７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），１.０４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），１.０７（ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｓ，３Ｈ），１.１９（ｓ,３Ｈ），１.２１-１.８７（複雑なｍ，２０Ｈ），１.６３（ｓ，３Ｈ），１.７４（ｓ,３Ｈ），１.７４（ｓ，３Ｈ），１.９６（ｍ，３Ｈ），２.０７（ｍ，３Ｈ），２.０７（ｍ，１Ｈ），２.３１（ｍ，２Ｈ），２.５５（ｄｄ，Ｊ＝６.６，１６.８Ｈｚ，１Ｈ），２.６７（ｍ，２Ｈ），２.８５（ｄｄ，Ｊ＝１３.５，３７.８Ｈｚ，２Ｈ），３.１２（ｓ，ｍに重畳，３Ｈ），３.１２（ｍ，１Ｈ），３.２９（ｓ，３Ｈ），３.３１（ｓ，３Ｈ），３.３７（ｍ，１Ｈ），３.５５（ｍ，１Ｈ），３.６５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｍ，１Ｈ），４.１７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），４.６３（ｍ，１Ｈ），４.７７（ｓ，１Ｈ），５.１５（ｍ，１Ｈ），５.２７（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ），５.４１（ｍ，１Ｈ），５.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.８，１５.０Ｈｚ，１Ｈ），５.９６（ｄ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ），６.１２（ｄｄ，Ｊ＝１０.０，１５.１Ｈｚ，１Ｈ），６.３３（ｍ，２Ｈ），７.１８（ｄｄ，Ｊ＝４.９，７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｍ，１Ｈ），８.４２（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０.１４，１３.２０，１３.６２，１５.８７，１５.９７，１６.２０，２０.６４，２１.４８，２４.７５，２５.２５，２５,３５，２７.０１，２７.２１，２９.６１，３１.１２，３１.２１，３２.８４，３３.１６，３３.７７，３５.１０，３５.９６，３８.３７，３８.９５，４０.１７，４０.４２，４１.４８，４３.０１，４３.３６，４４.１９，４６.５７，５１.２７，５５.８６，５７.３０，５９.２２，６７.１５，７５.３０，７６.２１，７７.１４，８０.９９，８４.２５，８４.７７，９８.４５，１２２.９７，１２６.４０，１２６.５２，１２９.４２，１３０.１６，１３３.５３，１３５,６９，１３５.９９，１３６.１６，１３７.５６，１４０.０６，１４７.７５，１５１.２６，１６６.７１，１６９.２３，１７６.３５，１９２.６４，２０８.１２，２１５.１８；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１０７４.５［(Ｍ-・)；Ｃ61Ｈ90Ｎ2Ｏ14としての計算値：１０７４.４］。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：０.８３ｎＭ
皮膚移植片の生存期間：１３.６±０.６日
心臓同種異系移植片：２９日，腹腔内；１１.５日，経口的
対照に対するアジュバント性関節炎の変化率：−６２％
実施例３
２,２-ジメチル-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸塩酸塩によるラパマイシン４２-エステル
０℃のエーテル（２０ｍＬ）中における２,２-ジメチル-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸によるラパマイシン４２-エステル（１.０１ｇ、０.９４ミリモル）の溶液に、エーテル中のＨＣｌ（０.８９ｍＬ、１Ｍ、０.８９ミリモル）を添加した。この反応物を室温に加温し、固形物を濾過によって採取し、高真空下で乾燥させ、０.９６５ｇ（収率９７％）の表題化合物を得た。融点１２０〜１２４℃。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０.８３（ｍ，１Ｈ），０.８９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），０.９２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ），０.９６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ），１.０３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），１.０７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），１.１７（ｓ，３Ｈ），１.２６（ｓ，３Ｈ），１.２７-１.６２（複雑，１３Ｈ），１.６３（ｓ，３Ｈ），１.６９-１.９５（複雑なｍ，１１Ｈ），１.７４（ｄ，複雑なｍに重畳，Ｊ＝１.０４Ｈｚ，３Ｈ），２.１５（ｍ，１Ｈ），２.２９（ｍ，２Ｈ），２.５８（ｍ，１Ｈ），２.６６（ｍ，２Ｈ），２.９４（ｍ，１Ｈ），３.１１（ｍ，２Ｈ），３.１１（ｓ，ｍに重畳，３Ｈ），３.２７（ｓ，３Ｈ），３.３１（ｓ，３Ｈ），３.３２（ｍ，２Ｈ），３.５８（ｍ，１Ｈ），３.６３（ｍ，１Ｈ），３.７６（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），３.８３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４.６０（ｍ，１Ｈ），４.６６（ｓ，１Ｈ），５.１５（ｍ，１Ｈ），５.２６（ｍ，１Ｈ），５.３９（ｍ，１Ｈ），５.５７（ｍ，１Ｈ），５.９６（ｍ，１Ｈ），６.１３（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｍ，２Ｈ），７.７５（ｍ，１Ｈ），８.２２（ｍ，１Ｈ），８.５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１０７４.６［(Ｍ-ＨＣｌ)；Ｃ61Ｈ90Ｎ2Ｏ14としての計算値：１０７４.４］。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：１.０３ｎＭ
対照に対するアジュバント性関節炎の変化率：−７３％
実施例４
２,２-ジメチル-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸メタンスルホン酸塩によるラパマイシン４２-エステル
０℃のＥｔ2Ｏ（１５ｍＬ）中における２,２-ジメチル-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸によるラパマイシン４２-エステル（０.５２３ｇ、０.４８ミリモル）の溶液に、エーテル中におけるメタンスルホン酸（１０.６ｍＬ、０.４６ミリモル、４.１６ｍｇ/ｍＬ）の溶液を添加した。直ちに白色の沈殿物が形成した。反応物を室温に加温し、生成物をＮ2の気流下で迅速に濾過し、０.４８０ｇを得た。
収率８９％。融点１１７〜１２０℃。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．７４（ｍ，１Ｈ），０.８５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），０.８９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），０.９３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ），１.０４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），１.１４（ｓ，３Ｈ），１.２４（ｓ，３Ｈ），１.２５-１.４４（複雑なｍ，６Ｈ），１.６０（ｓ，複雑なｍに重畳，３Ｈ），１.７１（ｄ，複雑なｍに重畳，Ｊ＝０.６Ｈｚ，３Ｈ），１.４６-１.９６（複雑なｍ，２０Ｈ），２.０６（ｍ，２Ｈ），２.２７（ｍ，２Ｈ），２.５５（ｍ，１Ｈ），２.６５（,.２Ｈ），２.８５（ｓ，３Ｈ），３.０８（ｓ，ｍに重畳，３Ｈ），３.０８（ｍ，２Ｈ），３.２３（ｓ，３Ｈ），３.２８（ｓ，３Ｈ），３.５６（ｄ，Ｊ＝２１.２Ｈｚ，１Ｈ），３.６０（ｍ，１Ｈ），３.７４（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），３.８１（ｍ，１Ｈ），４.１４（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ），４.５９（ｍ，２Ｈ），５.１１（ｍ，１Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ），５.３５（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ），５.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.８，１５.０Ｈｚ，１Ｈ），５.９３（ｍ，１Ｈ），６.０９（ｄｄ，Ｊ＝１０.０，１５.１Ｈｚ，１Ｈ），６.２７（ｍ，２Ｈ），７.７６（ｄｄ，Ｊ＝５.７，７.９Ｈｚ，１Ｈ），８.２７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.６６（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），８.７０（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１０７４.５［(Ｍ-ＭｅＳＯ3Ｈ)；Ｃ61Ｈ90Ｎ2Ｏ14としての計算値：１０７４.４］。
実施例５
２,２-ジメチル-４-(２-ピリジニル)酪酸によるラパマイシン４２-エステル
２-(ヒドロキシエチル)ピリジン（１０ｍＬ、８８.８ミリモル）に、(濃)ＨＢｒ（９０ｍＬ）を添加した。この混合物を一晩加熱還流した。翌日、過剰のＨＢｒを除去し、得られた固形物をｉ-ＰｒＯＨから再結晶し、２-(ブロモエチル)ピリジンを得た。収率１００％。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３.０（ｔ，２Ｈ），３.９（ｔ，２Ｈ），７.７９（ｔ，１Ｈ），７.８（ｄ，１Ｈ），８.４（ｔ，１Ｈ），８.７（ｄ，１Ｈ）。
実施例１の手順に従って、イソ酪酸および２-(ブロモエチル)ピリジンから２,２-ジメチル-４-(２-ピリジニル)酪酸を調製した。この酸をエチルエーテルと共にすり砕き、この酸を収率２.７％で得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１.２５（ｓ，６Ｈ），１.９５（ｍ，２Ｈ），２.９５（ｍ，２Ｈ），７.２０（ｍ，２Ｈ），７.６５（ｍ，１Ｈ），８.６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２の手順に従って、２,２-ジメチル-４-(２-ピリジニル)酪酸から表題化合物を調製した。精製は、塩化メチレン／イソプロパノール（９５／５）を用いたクロマトグラフィーによって達成し、表題化合物を５９％で得た。融点９２〜９５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：９９０（ｗ），１０９０（ｗ），１１８０（ｗ），１３８０（ｗ），１４５０（ｍ），１６４０（ｓ），１７２０（ｓ），２９２０（ｓ），３４００（ｍ，ｂｒ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０.８１（ｍ，１Ｈ），０.８８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），０.９６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），１.０２（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），１.０７（ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，３Ｈ），１.１０-１.２０（複雑なｍ，４Ｈ），１.２３（ｓ，６Ｈ），１.２４-１．６０（複雑なｍ，１２Ｈ），１.６２（ｓ，３Ｈ），１.７２（ｄ，複雑なｍに重畳，Ｊ＝１.０３Ｈｚ，３Ｈ），１.６７-１.８５（複雑なｍ，６Ｈ），１.９１-１.９９（複雑なｍ，４Ｈ），２.０６（ｍ，１Ｈ），２.３１（ｍ，２Ｈ），２.５７（ｍ，１Ｈ），２.６６-２.７７（複雑なｍ，４Ｈ），３.１１（ｓ，３Ｈ），３.１５（ｍ，１Ｈ），３.３１（ｓ，３Ｈ），３.３２（ｓ,３Ｈ），３.３７（ｍ，１Ｈ），３.５５（ｍ,１Ｈ），３.６３（ｍ，１Ｈ），３.７０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），４.０９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），４.６７（ｍ，１Ｈ），４.７７（ｓ，１Ｈ），５.２６（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ），５.３８（ｍ，１Ｈ），５.４０（ｍ，１Ｈ），５.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.８，１５.０Ｈｚ，１Ｈ），５.９５（ｍ，１Ｈ），６.１１（ｄｄ，Ｊ＝９.９，１５.１Ｈｚ，１Ｈ），６.３５（ｍ，２Ｈ），７.０７（ｍ，１Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｔｄ，Ｊ＝１.８，６.６Ｈｚ，１Ｈ），８.４８（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０.１３，１３.１２，１３.７１，１５.８９，１６.０１，１６.２０，２０.６３，２１.４７，２５.１１，２５.１９，２５.２５，２７.０１，２７.２３，２９.７２，３１.２６，３２.９２，３２.９９，３３.２２，３３.７３，３３.７９，３５.０８，３５.９４，３８.３３，３８.８８，４０.１８，４０.４６，４０.６２，４１.４３，４２.２５，４４.０１，４６.５６，５１.２５，５５.８３，５７.４２，５９.２７，６７.１４，７５.４４，７５.８０，７７.１３，８１.０５，８４.３１，８４.８０，９８.４６，１２０.９６，１２２.７４，１２６.３６，１２６.５９，１２９.５２，１３０.１２，１３３.６０，１３５.５５，１３６.０４，１３６.３５，１４０.１１，１４９.０９，１６２.０５，１６６.７４，１６９.２０，１７７.０８，１９２.５２，２０８.１６，２１５.３３；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１０８８.３［(Ｍ-Ｈ)；Ｃ62Ｈ91Ｎ2Ｏ14としての計算値：１０８８.４３］。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：０.５８ｎＭ
対照に対するアジュバント性関節炎の変化率：−７５％
実施例６
２,２-ジメチル-５-(３-ピリジニル)ペンタン酸によるラパマイシン４２-エステル
３-(３-ヒドロキシプロピル)ピリジン（１０ｇ、７２.９９ミリモル）を、（濃）ＨＢｒ（９４ｍＬ）と共に、一晩加熱還流した。翌日、過剰のＨＢｒを除去し、残渣をＮａＨＣＯ3で中和した。遊離塩基をＣ6Ｈ6で５回抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で約５０ｍＬに濃縮した。この溶液を直ちに実施例１のように用い、２,２-ジメチル-５-(３-ピリジル)ペンタン酸を得た。生成物をイソプロピルエーテルと共にすり砕いた。収率２４％。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１.１（ｓ，６Ｈ），１.５（ｍ，４Ｈ），２.５８（ｍ，２Ｈ），７.３２（ｍ，１Ｈ），７.６５（ｍ，１Ｈ），８.４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２の手順に従って、２,２-ジメチル-５-(３-ピリジニル)ペンタン酸から表題化合物を調製した。精製は、塩化メチレン中の５％メタノール、次いでメタノール中の５％イソプロパノールを用いたクロマトグラフィーによって達成し、表題化合物を１９％で得た。融点８２〜８５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：７１０（ｗ），８７０（ｗ），９５０（ｗ），９９０（ｍ），１１００（ｍ），１２８０（ｍ），１３２５（ｗ），１３８０（ｗ），１４５０（ｍ），１６４５（ｓ），１７２０（ｓ），２９３０（ｓ），３４３０（ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０.８８（ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，３Ｈ），０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），０.９６（ｄ，Ｊ＝６.４３Ｈｚ，３Ｈ），１.０３（ｄ，Ｊ＝８.６４Ｈｚ，３Ｈ），１.０６（ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ、３Ｈ），１.１３（ｓ，６Ｈ），１.６４（ｓ，３Ｈ），１.７４（ｓ，３Ｈ），０.９５-２.１０（複雑なｍ，３０Ｈ），２.３２（ｍ，３Ｈ），２.５６（ｍ，１Ｈ），２.６７（ｍ，２Ｈ），３.３６-３.１０（複雑なｍ，２Ｈ），３.１２（ｓ，３Ｈ），３.２９（ｓ，３Ｈ），３.３１（ｓ，３Ｈ），３.３８（ｍ，１Ｈ），３.５４（ｍ，１Ｈ），３.６２（ｍ，１Ｈ），３.７５（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ），３.８４（ｍ，１Ｈ），４.１８（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ），４.５６（ｍ，１Ｈ），４.７３（ｓ，１Ｈ交換可能），５.２５（ｍ，１Ｈ），５.３９（ｍ，１Ｈ），５.４２（ｍ，１Ｈ），５.４９（ｍ，１Ｈ），５.９７（ｍ，１Ｈ），６.０５（ｍ，１Ｈ），６.３３（ｍ，２Ｈ），７.１８（ｍ，１Ｈ），７.４６（ｍ，１Ｈ），８.４１（ｍ，２Ｈ）；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ／ｚ１１０２.６［(Ｍ-・)；Ｃ63Ｈ94Ｎ2Ｏ14としての計算値：１１０２］。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：３.００ｎＭ
皮膚移植片の生存期間：１２.５０±０.５５日
対照に対するアジュバント性関節炎の変化率：−４５％
実施例７
２,２-ジメチル-３-(２-ピリジニル)プロピオン酸によるラパマイシン４２-エステル
実施例１の手順に従って、２,２-ジメチル-３-(２-ピリジニル)プロピオン酸を調製した。この酸をイソプロピルエーテルと共にすり砕き、この酸を収率１２％で得た。融点９９〜１０２℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１.２５（ｓ，６Ｈ），３.１（ｓ，２Ｈ），７.２５（ｍ，２Ｈ），７.７５（ｍ，１Ｈ），８.６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２の手順に従って、２,２-ジメチル-３-(２-ピリジニル)プロピオン酸から表題化合物を調製した。精製は、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いたクロマトグラフィーに付した後、Ｈ2Ｏ（０.１％酢酸）中の２０％アセトニトリルから１００％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によって、１時間にわたって達成し、表題化合物を１７％で得た。融点１０７〜１１０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：９９０（ｗ），１１９０（ｗ），１４５０（ｍ），１６５０（ｓ），１７２０（ｓ），２９３０（ｓ），３４２０（ｓ，ｂｒ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０.８３（ｍ，１Ｈ），０.８９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），０.９７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ），１.０４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ），１.０８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），１.１９（ｓ，３Ｈ），１.２１（ｓ，３Ｈ），１.２２-１.８９（複雑なｍ，２０Ｈ），１.５９（ｄ，複雑なｍに重畳，Ｊ＝０.４Ｈｚ，３Ｈ），１.６３（ｄ，複雑なｍに重畳，Ｊ＝０.７Ｈｚ，３Ｈ），１.９１-２.１０（複雑なｍ，５Ｈ），２.３０（ｍ，２Ｈ），２.５９（ｍ，１Ｈ），２.７０（ｍ，２Ｈ），３.０６（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ），３.１２（ｓ，３Ｈ），３.２８（ｓ，３Ｈ），３.２９（ｍ，１Ｈ），３.３２（ｓ，３Ｈ），３.４０（ｍ，１Ｈ），３.５８（ｍ，１Ｈ），３.６３（ｍ，１Ｈ），３.７０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），４.１９（ｍ，１Ｈ），４.６２（ｍ，１Ｈ），４.７７（ｓ，１Ｈ），５.１９（ｍ，１Ｈ），５.２８（ｍ，１Ｈ），５.４０（ｍ，１Ｈ），５.５８（ｍ，１Ｈ），５.９５（ｍ，１Ｈ），６.１８（ｍ，１Ｈ），６.３３（ｍ，２Ｈ），７.１５（ｍ，１Ｈ），７.２０（ｍ，１Ｈ），７.５５（ｍ，１Ｈ），８.４９（ｍ，１Ｈ）；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１０７５.４［(Ｍ-・)；Ｃ61Ｈ90Ｎ2Ｏ14としての計算値：１１０７４.１］。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：０.６０ｎＭ
対照に対するアジュバント性関節炎の変化率：−７８％
実施例８
２,２-ジメチル-４-(３-ピリジニル)酪酸によるラパマイシン４２-エステル
ピリジニル酢酸エチル（２２.８ｇ、０.１３８ミリモル）をＴＨＦ（３６５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ4（Ｅｔ2Ｏ中に１.０Ｍ、１２９ｍＬ）を０℃で滴下した。反応物を室温に加温し、１.５時間撹拌した。反応物を酒石酸カリウムナトリウムでクエンチし、セライトを通して濾過した。水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３-(２-ヒドロキシエチル)ピリジンを定量的な収量で得た。
３-(２-ヒドロキシエチル)ピリジン（２３.６ｇ、１９２.０３ミリモル）を濃ＨＢｒ（１５０ｍＬ）に溶解し、一晩加熱還流した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ3で中和し、ベンゼンで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒約５０ｍＬにまで濃縮した。３-(２-ブロモエチル)ピリジンを含有する残渣は、次の工程で直ちに用いた。
実施例１の手順に従って、２,２-ジメチル-４-(３-ピリジニル)酪酸を３-(２-ブロモエチル)ピリジンから調製した。この酸を酢酸エチルと共にすり砕き、この酸を収率４％で得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１.１（ｓ，６Ｈ），１.７５（ｍ，２Ｈ），２.５２（ｍ，２Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），７.６０（ｍ，１Ｈ），８.２１（ｍ，２Ｈ），１２.２（ｓ,ｂｒ，１Ｈ）。
実施例２の手順に従って、２,２-ジメチル-４-(３-ピリジニル)酪酸から表題化合物を調製した。精製は、２％メタノール／塩化メチレンを用いたクロマトグラフィーによって達成し、表題化合物を１２％で得た。融点１００〜１０３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）７１０（ｗ），９８５（ｗ），１１００（ｗ），１１９０（ｗ），１３８０（ｗ），１４４０（ｍ），１６４０（ｓ），１７２０（ｓ），２９２０（ｓ），３４３０（ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０.８９（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），０.９３（ｄ，Ｊ＝６.４３Ｈｚ，３Ｈ），０.９７（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ），１.０３（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），１.０８（ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，３Ｈ），１.２４（ｓ，６Ｈ），１.６３（ｓ，３Ｈ），１.７３（ｓ，３Ｈ），１.９７-０.８３（複雑なｍ，２３Ｈ），１.９８（ｍ，４Ｈ），２.１９（ｍ，２Ｈ），２.３１（ｍ，３Ｈ），２.５７（ｍ，２Ｈ），３.７２（ｍ，１Ｈ），３.４１-３.１０（複雑なｍ，３Ｈ），３.１２（ｓ，３Ｈ），３.３１（ｓ，３Ｈ），３.３３（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｍ，１Ｈ），３.６４（ｍ，１Ｈ），３.７１（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），４.１７（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ,１Ｈ），４.６８（ｍ，１Ｈ），４.７７（ｓ，交換可能な１Ｈ），５.１６（ｍ，１Ｈ），５.２７（ｍ，１Ｈ），４.５０（ｄ，Ｊ＝９.７５Ｈｚ，１Ｈ），５.９５（ｄ，Ｊ＝９.７５Ｈｚ，１Ｈ），６.１３（ｍ，１Ｈ），６.３３（ｍ，２Ｈ），７.１８（ｍ，１Ｈ），７.４７（ｍ，１Ｈ），８.４１（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０.１５，１３.１４，１３.７１，１５.９１，１６.０３，１６.２３，２０.６５，２１.５０，２５.２１，２５.２５，２７.０３，２７.２５，２８.６５，２９.７８，３１.２４，３２.９１，３３.００，３３.２０，３３.７５，３５.１２，３５.５９，３８.３６，３８.９１，４０.２０，４０.５５，４０.８４，４１.４８，４２.３９，４４.２１，４６.６０，５１.２８，５５.８７，５６.２２，５７.２２，５９.３１，６７.１６，７５.４０，７５.８０，７７.１８，８１.０４，８４.３２，８４.４４，８４.７９，９８.４７，１２３.２８，１２６.３９，１２６.６１，１２９.５３，１３０.１５，１３３.６１，１３５.６９，１３６.０５，１３７.６８，１４０.１３，４７.３２，１４９.８０，１６６.７５，１６９.２２，１７６.８２，１９２.５２，２０８.１６，２１５.３８；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１０８８.６［(Ｍ-・)；Ｃ62Ｈ92Ｎ3Ｏ14：１０８８.６］。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：１.２０ｎＭ
対照に対するアジュバント性関節炎の変化率：−５０％
実施例９
２,２-ジメチル-３-(４-ピリジニル)プロピオン酸によるラパマイシン４２-エステル
実施例１の手順に従って、２,２-ジメチル-３-(４-ピリジニル)プロピオン酸を調製した。この酸を酢酸エチルと共にすり砕き、この酸を収率４％で得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１.１（ｓ，３Ｈ），２.８０（ｓ，２Ｈ），７.１８（ｄ，２Ｈ），８.２３（ｄ，２Ｈ），１２.２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
実施例２の手順に従って、２,２-ジメチル-３-(４-ピリジニル)プロピオン酸から表題化合物を調製した。精製は、Ｈ2Ｏ（０.１％酢酸）中の２０％アセトニトリルから１００％アセトニトリルを用いたクロマトグラフィーによって、１時間にわたって達成し、表題化合物を６％で得た。融点１０６〜１０９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）９７５（ｍ），１０８０（ｗ），１１７０（ｍ），１２３０（ｗ），１３６０（ｗ），１４４０（ｍ），１６３５（ｍ），１７２０（ｓ），２９１０（ｓ），３４３０（ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０.８９（ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，３Ｈ），０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），０.９７（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ），１.０４（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），１.０８（ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，３Ｈ），１.１４（ｓ，３Ｈ），１.１９（ｓ，３Ｈ），１.６４（ｓ，３Ｈ），１.７３（ｓ，３Ｈ），０.８３-１.８９（複雑なｍ，１８Ｈ），１.９５（ｍ，４Ｈ），２.０８（ｍ，１Ｈ），２.３４（ｍ，３Ｈ），２.５９（ｍ，１Ｈ），２.６８-２.９３（複雑なｍ，６Ｈ），３.１２（ｓ，３Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），３.３２（ｓ，３Ｈ），３.１０-３.４１（複雑なｍ，２Ｈ），３.５９（ｍ，１Ｈ），３.６５（ｍ，１Ｈ），３.７２（ｄ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），４.１６（ｍ，１Ｈ），４.６６（ｍ，１Ｈ），４.７５（ｓ，１Ｈ，交換可能），５.２８（ｍ，１Ｈ），５.４１（ｍ，１Ｈ），５.５６（ｍ，１Ｈ），５.９７（ｍ，１Ｈ），６.１３（ｍ，１Ｈ），６.３４（ｍ，２Ｈ），７.１０（ｍ，２Ｈ），８.４６（ｍ，２Ｈ）；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１０７４.５［(Ｍ-・)；Ｃ61Ｈ90Ｎ2Ｏ14：１０７４.４］。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：０.８４ｎＭ
皮膚移植片の生存期間：１１.１７±１.４７日
対照に対するアジュバント性関節炎の変化率：−７３％
実施例１０
２-シクロヘキシル-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸によるラパマイシン４２-エステル
実施例１の手順に従って、２-シクロヘキシル-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸を調製した。この酸を酢酸エチルと共にすり砕き、この酸を収率１６％で得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１.２（ｍ，４Ｈ），１.５（ｍ，２Ｈ），１.９０（ｍ，２Ｈ），２.７５（ｓ，２Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），７.５０（ｍ，１Ｈ），８.３０（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｍ，１Ｈ）。
２-シクロヘキシル-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸（１.０８ｇ、８.２１ミリモル）をＳＯＣｌ2（６ｍＬ）中で一晩加熱還流した。過剰の塩化チオニルを除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）で希釈した。トリエチルアミン（１.１当量）を添加し、反応物を０℃に冷却した。ラパマイシン（３.０ｇ、３.２８ミリモル）を添加し、反応物を０℃で２時間撹拌し、室温に加温し、一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、２％ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した後、Ｈ2Ｏ（０.１％酢酸）中の２０％アセトニトリルから１００％アセトニトリルを用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によって、１時間にわたって精製し、表題化合物を収率３％で得た。融点１３２〜１３５℃。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０.９１（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），０.９５（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），０.９９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ），１.０６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ），１.０９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.６（ｓ，３Ｈ），１.７５（ｓ，３Ｈ），０.８１-１.９５（複雑なｍ，３０Ｈ），１.９６（ｍ，４Ｈ），２.１２（ｍ，２Ｈ），２.３５（ｍ，３Ｈ），２.５９（ｍ，１Ｈ），２.７２（ｍ,２Ｈ），２.８４（ｍ，１Ｈ），３.１０-３.４１（複雑なｍ，２Ｈ），３.１４（ｓ，３Ｈ），３.３４（ｓ，３Ｈ），３.３９（ｓ，３Ｈ），３.５８（ｍ，１Ｈ），３.６６（ｍ，１Ｈ），３.７６（ｍ，１Ｈ），３.８６（ｍ，１Ｈ），４.１９（ｍ，１Ｈ），４.６８（ｍ，１Ｈ），４.７９（ｓ，１Ｈ），５.１５（ｍ，１Ｈ），５.２８（ｍ，１Ｈ），５.４２（ｍ，１Ｈ），５.５１（ｍ，１Ｈ），５.９７（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ），６.１５（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｍ，２Ｈ），７.１８（ｍ，１Ｈ），７.４７（ｍ，１Ｈ），８.３７（ｍ，１Ｈ），８.４４（ｍ，１Ｈ）；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１１１４.６［(Ｍ-・)；Ｃ64Ｈ94Ｎ2Ｏ14：１１１４.６］。
実施例１１
２-シクロブタン-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸によるラパマイシン４２-エステル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のシクロブタンカルボン酸（５ｇ、４９.９ミリモル）を０℃のＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＬＤＡ（１１４.８６ミリモル）に添加した。反応物を３０分間で５℃に加温したが、このとき、３-ピコリルクロリド（１２.２７ｇ、７４.９ミリモル）（３-ピコリルクロリドの中和によって調製）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで７５℃に１.５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏでクエンチし、エーテルで３回抽出した。水層を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、エーテルで再び洗浄し、１０％ＮａＯＨでｐＨ５.９とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、粘着性の固形物を得た。これをＥｔＯＡｃと共にすり砕き、２-シクロブタン-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸（０.９８ｇ、１１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１.８-２.０（複雑なｍ，４Ｈ），２.２（ｍ，２Ｈ），３.０（ｓ，２Ｈ），７.３１（ｍ，１Ｈ），７.５８（ｍ，１Ｈ），８.２０（ｍ，２Ｈ），１２.５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
実施例２の手順に従って、２-シクロブタン-３-(３-ピリジニル)プロピオン酸から表題化合物を収率３６％で調製し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。融点１０６〜１１０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）７１０（ｗ），９９０（ｍ），１１００（ｍ），１２００（ｍ），１３３０（ｗ），１３８０（ｗ），１４５０（ｍ），１６４０（ｓ），１７２０（ｓ），２９４０（ｓ），３４３０（ｓ，ｂｒ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０.８-２.０８（複雑なｍ，３０Ｈ），０.９１（ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，３Ｈ），０.９５（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），０.９９（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ），１.０６（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），１.０９（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），１.６５（ｓ，３Ｈ），１.７５（ｓ，３Ｈ），２.３２（ｍ，１Ｈ），２.４４（ｍ，２Ｈ），２.５９（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），２.７１（ｍ，２Ｈ），２.８４（ｍ，１Ｈ），３.１４（ｓ，３Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），３.３３（ｓ，３Ｈ），３.００-３.４１（複雑なｍ，４Ｈ），３.５５（ｍ，１Ｈ），３.６６（ｍ，１Ｈ），３.７５（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，３Ｈ），３.８７（ｍ，１Ｈ），４.１９（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ），４.６４（ｍ，１Ｈ），４.７７（ｓ，１Ｈ），５.１７（ｍ，１Ｈ），５.２８（ｍ，１Ｈ），５.４２（ｍ，１Ｈ），５.５４（ｍ，１Ｈ），５.９７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ），６.１４（ｄｄ，Ｊ＝９.９６，１５.１５Ｈｚ，１Ｈ），６.３５（ｍ，２Ｈ），７.１７（ｍ，１Ｈ），７.５２（ｍ，１Ｈ），８.４４（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０.１６，１３.２３，１３.６７，１５.５９，１５.９０，１６.０２，１６.２３，２０.６８，２１.５０，２５.２７，２７.０３，２７.２３，２９.６０，２９.６４，３０.３８，３１.１６，３１.２４，３２.８６，３２.９６，３３.１９，３３.７８，３５.１０，３５.９２，３８.４０，３８.９６，４０.２０，４０.３１，４０.４７，４１.４８，４４.２２，４６.６０，４８.４８，５１.２９，５７.１９，５９.２５，６７.１７，７５.３５，７６.１５，７７.１４，８０.９９，８４.８３，９８.４８，１２３.１４，１２６.４２，１２６.５４，１２９.４８，１３０.１８，１３３.５９，１３３.６７，１３５.６８，１３６.０３，１３６.５８，１４０.１１，１４７.８１，１５０.６３，１６６.７５，１６９.２５，１７５.６１，１９２.６３，２０８.１７，２１５.２４；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１０８６［(Ｍ-・)；Ｃ62Ｈ90Ｎ2Ｏ14：１０８６.６］。
実施例１２
１,４-ジメチルピペリジン-４-カルボン酸によるラパマイシン４２-エステル
１３ｍＬのジクロロメタン中におけるエチルイソニペコテート（５.０ｇ、３１.８５ミリモル、１.０当量）にトリエチルアミン（３.５４ｇ、３４.９４ミリモル）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、塩化ベンゾイル（４.４４ｇ、３１.５９ミリモル、３.６７ｍＬ）を滴下し、内部温度を１０℃以下に保持した。次いで、反応物を室温で２時間撹拌した後、濾過した。濾液をジクロロメタンで洗浄し、流出液をエバポレートした。残渣を５０ｍＬのジエチルエーテルに取り、１さじの活性炭を添加した。次いで、この混合物を濾過し、残渣を高真空下で蒸留（沸点１９５℃）し、６.０ｇ（収率７２％）のＮ-ベンゾイルエチルイソニペコテートを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ3δ７.２６（ｓ，５Ｈ），４.０１（ｑ，２Ｈ），２.９０（ｍ，２Ｈ），２.４０（ｍ，２Ｈ），２.０１-１.４０（ｍ，４Ｈ），１.１（ｔ，３Ｈ）。
Ｎ-ベンゾイルエチルイソニペコテート（６.０６ｇ、２２.９０ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、−７８℃のＬＤＡ（５０ｍＬのＴＨＦ中の２２.９０ミリモル）の新しく調製した溶液に添加し、４５分間撹拌した。インドメタン（３.２５ｇ、２２.９０ミリモル）を添加し、−７８℃で１５分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液でクエンチし、エーテルで抽出し、食塩水ですすぎ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。この溶液を濾過し、減圧下でエバポレートし、４.１４ｇのＮ-ベンゾイル-４-メチルエチルイソニペコテート（収率６６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ3δ；７.２（ｍ，５Ｈ），４.０５（ｑ，２Ｈ），３.００（ｍ，２Ｈ），２.１０（ｍ，２Ｈ），２.０-１.４（ｍ，４Ｈ），１.１０（ｔ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３Ｈ）。
上記化合物のＮ-ベンゾイル-４-メチルエチルイソニペコテート（４.１４ｇ、１５.０ミリモル）を３２ｍＬのエタノールおよび１０ｍＬのＨ2Ｏに溶解した。ＮａＯＨ（１.５６ｇ、３９ミリモル）を添加し、反応物を４０℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、４０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、エーテルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートし、４.３ｇのＮ-ベンゾイル-４-メチルイソニペコチン酸を黄色の固形物（１００％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１２.５０（ｓ，１Ｈ），７.２６（ｍ，５Ｈ），３.４０（ｍ，２Ｈ），３.００（ｍ，２Ｈ），１.９０（ｍ，２Ｈ），１.４０（ｍ，２Ｈ），１.１０（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ-ベンゾイル-４-メチルイソニペコチン酸（１.２１ｇ、４.８８ミリモル）を２０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌに溶解し、一晩還流した。この混合物を冷却し、安息香酸を濾過によって除去した。濾液をエバポレートし、アセトン／ジクロロメタンから再結晶し、０.６２ｇの４-メチルイソニペコチン酸（９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）δ９.０（ｓ，１Ｈ），３.１（ｍ，２Ｈ），２.７（ｍ，２Ｈ），２.０（ｍ，２Ｈ），１.６（ｍ，２Ｈ），１.１（ｓ，３Ｈ）。
４-メチルイソニペコチン酸（５.１０ｇ、３５ミリモル）をパール（Parr）フラスコに入れ、４００ｍＬのＨ2Ｏで希釈した。１０ｍＬの３０％ホルムアルデヒド溶液を添加した後、５.０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化し、セライトを通して濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、エバポレートした。２％酢酸を含む１：１のメタノール／ジクロロメタンを用いるＨＰＬＣによって、１,４-ジメチルピペリジン-４-カルボン酸（０.８５９ｇ、１５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）δ３.０（ｍ，２Ｈ），２.５（ｍ，２Ｈ），２.４（ｓ，３Ｈ），２.１（ｍ，２Ｈ），１.５（ｍ，２Ｈ），１.１（ｓ，３Ｈ）。
実施例２の手順を用いて、１,４-ジメチルピペリジン-４-カルボン酸から表題化合物を調製した。精製は、Ｈ2Ｏ（０.１％酢酸）中の２０％アセトニトリルから１００％アセトニトリルを用いたクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）によって、１時間にわたって達成し、表題化合物を１３％で得た。融点１０１〜１０５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）９９０（ｗ），１１００（ｍ），１１４０（ｗ），１１７０（ｗ），１１９０（ｗ），１２１５（ｗ），１２８５（ｗ），１３７５（ｍ），１４５０（ｓ），１６４０（ｓ），１７２０（ｓ），３４３０（ｓ），３５２０（ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０.８-１.８（複雑なｍ，２１Ｈ），０.８０（ｍ，１Ｈ），０.８９（ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，３Ｈ），０.９２（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ），０.９６（ｄ，Ｊ＝６.４３Ｈｚ，３Ｈ），１.０３（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），１.０７（ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，３Ｈ），１.２０（ｓ，３Ｈ），１.６３（ｓ，３Ｈ），１.７３（ｓ，３Ｈ），１.９２-１.９８（複雑なｍ，４Ｈ），２.０７-２.１８（複雑なｍ，３Ｈ），２.２７-２.３８（複雑なｍ，３Ｈ），２.４１（ｓ，３Ｈ），２.５８（ｍ，２Ｈ），２.６６-２．７２（複雑なｍ，３Ｈ），２.８６-２.９０（複雑なｍ，３Ｈ），３.０６-３.４０（ｍ，複雑な２Ｈ），３.１１（ｓ，３Ｈ），３.３１（ｓ，３Ｈ），３.５９（ｍ，２Ｈ），３.７３（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），４.１６（ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，１Ｈ），４.７３（ｍ，１Ｈ），５.１５（ｍ，１Ｈ），５.２５（ｍ，１Ｈ），５.３９（ｄ，Ｊ＝９.９６Ｈｚ，１Ｈ），５.６５（ｍ，１Ｈ），５.９５（ｄ，Ｊ＝１０.５８Ｈｚ，１Ｈ），６.１２（ｍ，１Ｈ），６.３３（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０.１４，１３.２０，１３.６８，１５.８３，１５.９６，１６.１１，１６.１９，２０.６３，２１.４７，２１.６４，２５.２４，２６.９８，２７.２２，２９.６４，２９.７０，３１.１４，３１.２１，３２.８４，３３.１３，３３.６７，３３.７６，３５.０８，３５.４９，３６.５８，３８.３５，３８.９３，４０.１７，４０.４２，４０.６６，４０.８７，４１.５０，４４.１９，４５.１３，４６.５７，５１.２６，５２.４９，５２.６４，５５.８５，５６.２３，５９.２４，６７.１７，７５.３２，７５.７６，７７.１１，８０.９８，８４.２７，８４.７３，９８.４６，１２６.４９，１２９.４３，１３３.５４，１３６.０５，１４０.０４，１６６.７８，１６９.２４，１７５.６０，１９２.６６，２０８.１９，２１５.２０；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１０５２.２［(Ｍ-・)；Ｃ59Ｈ92Ｎ2Ｏ14：１０５２］。
標準的な薬理学的試験法の結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：０.５８ｎＭ
皮膚移植片の生存期間：１２.８３±１.４７日
対照に対するアジュバント性関節炎の変化率：−７５％
実施例１３
１-ベンゾイル-２-メチル-ピペリジン-２-カルボン酸によるラパマイシン４２-エステル
ピペコリン酸エチル（５.０ｇ、２９.２ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（３.２５ｇ、３２.１２ミリモル）を添加し、この溶液を０℃に冷却した。内部温度を１０℃未満に保持するために、塩化ベンゾイル（９４.１ｇ、２９.２ミリモル）を徐々に滴下した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液をエバポレートし、次いでエーテルで希釈し、約５ｇの活性炭で処理した。エーテルを除去し、エチル-１-ベンゾイル-ピペリジン-２-カルボキシレート（６.６１ｇ、収率８１％）を含む残渣を次の工程で直ちに用いた。
０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中におけるジイソプロピルアミン（２.１１ｇ、２５.８６ミリモル）の溶液に、ｎ-ＢｕＬｉ（９.４ｍＬ、２３.５１ミリモル、ヘキサン中に２.５Ｍ）を添加した。この溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。エチル-１-ベンゾイル-ピペリジン-２-カルボキシレート（６.１６ｇ、２３.５ミリモル）を添加し、反応物を４５分間撹拌したが、このとき、ヨウ化メチル（３.３４ｇ、２３.５１ミリモル）を添加した。反応物を室温に加温し、（約４０℃で）穏やかに２時間加温した。反応物をＮａＨＣＯ3でクエンチし、エーテルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4を乾燥させ、濃縮し、エチル-１-ベンゾイル-２-メチル-ピペリジン-２-カルボキシレート（６.４９ｇ、収率１００％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１.１０（ｍ，３Ｈ），１.４５（ｓ，３Ｈ），１.４-１.７（複雑なｍ，４Ｈ），２.９０（ｍ，２Ｈ），３.５（ｍ，２Ｈ），４.１４（ｍ，２Ｈ），７.２４（ｍ，５Ｈ）。
エチル-１-ベンゾイル-２-メチル-ピペリジン-２-カルボキシレート（６.４９ｇ、２３.５１ミリモル）をＥｔＯＨ（５４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１６ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２.７５ｇ、６８.６ミリモル）を添加し、反応物を４０℃に１時間加熱した。追加のＮａＯＨ（２.７５ｇ、６８.６ミリモル）を添加し、反応物を６５℃に１時間加熱した。エタノールを除去し、残渣を５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈した。ＨＣｌ（ｃ）でｐＨを約２に調節した。水層をエーテルおよび酢酸エチルで３回抽出した。溶媒を除去し、０.７５ｇ（収率２２％）の１-ベンゾイル-２-メチル-ピペリジン-２-カルボン酸を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１.４（ｓ，３Ｈ），１.５-１.９（複雑なｍ，４Ｈ），３.０（ｍ，２Ｈ），３.４（ｍ，２Ｈ），７.４（ｍ，５Ｈ）。
実施例２の手順に従って、１-ベンゾイル-２-メチル-ピペリジン-２-カルボン酸から表題化合物を調製した。精製は、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ2を用いるクロマトグラフィーに付した後、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃを用いるＨＰＬＣ（順相）よって、１時間にわたって達成し、表題化合物を収率３％で得た。融点１２０〜１２６℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０.８７（ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，３Ｈ），０.９３（ｄ，Ｊ＝６.４３Ｈｚ，３Ｈ），０.９７（ｄ，Ｊ＝６.４３Ｈｚ，３Ｈ），１.０３（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），１.０８（ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，３Ｈ），１.６１（ｓ，３Ｈ），１.６３（ｓ，３Ｈ），１.７２（ｓ，３Ｈ），０.８２-２.１０（複雑なｍ，３２Ｈ），２.３２（ｍ，３Ｈ），２.５８（ｍ，１Ｈ），２.６９（ｍ，２Ｈ），２.８１（ｍ，１Ｈ），３.１２（ｓ，３Ｈ），３.３１（ｓ，３Ｈ），３.１０-３.４０（複雑なｍ，３Ｈ），３.４０（ｓ，３Ｈ），３.６１（ｍ，１Ｈ），３.７０（ｄ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，１Ｈ），３.８７（ｍ，１Ｈ），４.１６（ｍ，１Ｈ），４.６６（ｍ，１Ｈ），４.８０（ｓ，１Ｈ），５.１３（ｍ，１Ｈ），５.２５（ｍ，１Ｈ），５.４０（ｍ，１Ｈ），５.５２（ｍ，１Ｈ），５.９４（ｍ，１Ｈ），６.１２（ｍ，１Ｈ），６.３２（ｍ，２Ｈ），７.３１（ｓ，５Ｈ）；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１１４２.６［(Ｍ-・)；Ｃ65Ｈ94Ｎ2Ｏ15としての計算値：１１４２.６］。
標準的な薬理学的試験法の結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：２.９ｎＭ。