(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第３級アミンをシアン化物の存在下、遷移金属触媒を用いて酸素酸化することによりα−アミノニトリルを製造する方法において、
前記シアン化物が、アルカリ金属シアン化物、シアン化水素、またはシアノ化トリメチルシリルであって、
前記遷移金属触媒が、ルテニウム触媒、クロム触媒、マンガン触媒、コバルト触媒、ニッケル触媒およびパラジウム触媒からなる群から選択した１種類以上の遷移金属触媒であることを特徴とするα−アミノニトリルの製造方法。
【請求項２】
第３級アミンが、一般式 Ｒ1Ｒ2ＮＣＨ2Ｒ3 （Ｒ1は置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ2はアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ3は水素原子、アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示す。また、Ｒ1とＲ3、あるいは、Ｒ2とＲ3は結合して窒素を含む環を形成してもよい。）で表される、請求項１に記載のα−アミノニトリルの製造方法。
【請求項３】
アルカリ金属シアン化物がシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムである請求項１に記載のα−アミノニトリルの製造方法。
【請求項４】
α−アミノニトリルが一般式 Ｒ1Ｒ2ＮＣＨ(ＣＮ)Ｒ3 （Ｒ1は置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ2はアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ3は水素原子、アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示す。また、Ｒ1とＲ3、あるいは、Ｒ2とＲ3は結合して窒素を含む環を形成してもよい。）で表される、請求項１乃至３のいずれかに記載のα−アミノニトリルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、触媒を用いてシアン化合物により第３級アミンを触媒的酸素酸化反応によってα−アミノニトリルを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬やマテリアルサイエンスの分野において、含窒素有機化合物の必要性は近年ますます増加しており、含窒素有機化合物における選択性が高く、効率的に炭素骨格を構築する反応を開発することが早急に求められている。第３級アミンの窒素原子の隣接位の炭素を触媒的酸素酸化反応を用いてシアノ化反応することによりα−アミノニトリル得られるが、該α−アミノニトリルは、アミノ酸をはじめとして種々の窒素を含む生理活性物質への変換が容易であり、その有用性は高い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
α−アミノニトリルは、従来、陽極酸化を利用する方法（J. Am. Chem. Soc. 91, 4181 (1969)）、光反応による方法（Tetrahedron Lett. 31, 4735 (1990)）、二酸化塩素（J. Am. Chem. Soc. 110, 4829 (1988)）を用いる方法、ベンズヨードキソール（Tetrahedron Lett. 36, 7975 (1995)）を用いる方法、ヨウ化シアン（Tetrahedron Lett. 38, 6119 (1997)）を用いる方法等によって得られることが知られているが、これらの方法は、特殊な反応装置を用いたり、大量には入手困難な特殊な反応試剤を用いている問題があり、工業的に適当な製造法とは言えない。
【０００４】
一方、本発明者らは、塩化ルテニウムおよび過酢酸の存在下、第３級アミンとシアノ化トリメチルシリルを反応させるα−アミノニトリルの製造法を見出している（日本化学会第70春季年会予稿集 3J247）が、この方法は、比較的高価なシアノ化トリメチルシリルや過酢酸を用い、また副生成物が多い等の点から、工業的製法としてはさらなる改善が必要であった。本発明者らは、このようなことから、ともに安価で入手容易なシアン化物と過酸化水素を用いて第３級アミンからα−アミノニトリルを製造する方法を見出した（特開平 11−255729）。この方法により比較的安価にα−アミノニトリルを製造できることとなったが、過酸化水素のような過酸化物を用いずに、安全で取り扱いやすく、さらに安価な分子状酸素を用いる方法の開発が求められていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、安全性、経済性を考慮にいれた工業的製法として最も有利である酸化剤について検討を行った結果、分子状酸素を用いて第３級アミンを酸化することにより、α−アミノニトリルが得られる事を見出し、本発明に至った。すなわち、本発明は、第３級アミンをシアン化物の存在下、遷移金属触媒を用いて酸素酸化することを特徴とするαーアミノニトリルの製造法を提供しようとするものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
（１）第３級アミン
原料の第３級アミンとしては、一般式 R1R2NCH2R3 （R1は置換されていてもよいフェニル基を示し、R2はアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示し、R3は水素原子、アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示す。また、R1とR3、あるいは、R2とR3は結合して窒素を含む環を形成してもよい。）で表される第３級アミンが好ましい。
（１−１）置換基R1
一般式 R1R2NCH2R3 で表される化合物において、置換基 R1の置換されていてもよいフェニル基としては、たとえばフェニル基、2-メチルフェニル基、3-メチルフェニル基、4-メチルフェニル基等の低級アルキル置換フェニル基、2-クロロフェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、2-ブロモフェニル基、3-ブロモフェニル基、4-ブロモフェニル基等のハロゲン置換フェニル基、2-メトキシフェニル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基等の低級アルコキシフェニル基等が挙げられる。
（１−２）R2とR3等
R2とR3のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、へキシル基、シクロへキシル基等が、置換されていてもよいフェニル基として例えば、フェニル基、2-メチルフェニル基、3-メチルフェニル基、4-メチルフェニル基等の低級アルキル置換フェニル基、2-クロロフェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、2-ブロモフェニル基、3-ブロモフェニル基、4-ブロモフェニル基等のハロゲン置換フェニル基、2-メトキシフェニル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基等の低級アルコキシフェニル基等が挙げられる。
R2とR3が結合して窒素を含む環を形成する場合の環として例えば、ピペリジン、ピロリジン、N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。また、R1とR3が結合して窒素を含む環を形成する場合の環として例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン等が挙げられる。
第３級アミンの具体例としては、例えば、N,N-ジメチルアニリン、N-エチル-N-メチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、N-フェニル-N-メチルアニリン、N,N,4-トリメチルアニリン、N,N-ジメチル-4-ブロモアニリン、N,N-ジメチル-4-メトキシアニリン、N-フェニルピペリジン、N-(4-メトキシフェニル)ピペリジン、N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、6-ベンジルオキシ-N-フェニル-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
【０００７】
（２）シアン化物
原料のシアン化物としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のアルカリ金属シアン化物、シアン化水素、またはシアノ化トリメチルシリルが用いられる。反応性、経済性の観点からシアン化ナトリウムやシアン化カリウムが好ましく用いられる。
シアン化物の使用量は特に制限されないが、通常基質（第３級アミン）に対して1〜10モル倍、好ましくは1〜3モル倍である。シアン化物はそのまま用いてもよいし、後述する溶媒に溶かして溶液として用いてもよい。
【０００８】
（３）α−アミノニトリル
本発明で得られるα−アミノニトリルは、一般式 R1R2NCH2R3 （R1は置換されていてもよいフェニル基を示し、R2はアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示し、R3は水素原子、アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示す。また、R1とR3、あるいは、R2とR3は結合して窒素を含む環を形成してもよい。）で表されることが好ましい。R1,R2,R3の具体例としては、上記（１−１），（１−２）のものが適用となる。
【０００９】
本発明にて製造される、一般式 R1R2NCH(CN)R3 で表されるα−アミノニトリルの具体例としては、例えば、N-フェニル-N-メチルアミノアセトニトリル、N-フェニル-N-エチルアミノアセトニトリル、2-(N-エチル-N-フェニルアミノ)プロピオニトリル、N,N-ジフェニルアミノアセトニトリル、N-(4-メチルフェニル)-N-メチルアミノアセトニトリル、N-(4-ブロモフェニル)-N-メチルアミノアセトニトリル、N-(4-メトキシフェニル)-N-メチルアミノアセトニトリル、2-シアノ-N-フェニルピペリジン、2-シアノ-N-(4-メトキシフェニル)ピペリジン、1-シアノ-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、1-シアノ-6-ベンジルオキシ-N-フェニル-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
【００１０】
（４）遷移金属触媒
本発明に用いられる遷移金属触媒は、ルテニウム触媒、クロム触媒、マンガン触媒、コバルト触媒、ニッケル触媒およびパラジウム触媒からなる群から選択した１種類以上の遷移金属触媒である。例えば、RuCl3・nH2O、n-Pr4NRuO4、Ru2(μ-OAc)4Cl、Ru3(μ3-O)(μ-OAc)6(H20)3、RuO2、KRuO4、RuCl2(PPh3)3、RuCl2(bpy)2、Ru(acac)3、K4Ru(CN)6 等のルテニウム系触媒、CrCl2等のクロム系触媒、MnCl2等のマンガン系触媒、CoCl2等のコバルト系触媒、NiCl2等のニッケル系触媒、PdCl2等のパラジウム系触媒等が用いられるが、なかでもRuCl3・nH2Oが好ましく用いられる。無水物、水和物のどちらでも使用できる。遷移金属触媒の使用量は、通常基質（第３級アミン）に対して0.01モル％以上でその上限は特に限定されないが、好ましくは1〜5モル％の範囲である。
【００１１】
（５）酸素
本反応に用いられる酸素は、酸素ガスあるいは、酸素と窒素等の不活性ガスとの混合物、空気として供給でき、酸素圧１気圧が好ましく用いられるが、減圧または加圧であってもよい。
【００１２】
（６）その他
（６−１）溶媒
本反応においては溶媒を用いても良い。溶媒としては炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼンなど）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）、ケトン（アセトンなど）、エステル（酢酸エチルなど）、アルコール（メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノールなど）、およびカルボン酸（酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸など）等が使用できる。これらを単独で使用することも２種類以上を混合して使用することもできるが、好ましくは、アルコール類とカルボン酸類の混合溶媒が挙げられ、その混合比（アルコール類／カルボン酸類）は通常 0.01〜100、好ましくは 0.1〜10 である。
（６−２）反応条件
反応温度は、通常、−５０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜１００℃であり、より好ましくは５０℃〜８０℃程度の範囲である。反応時間は、反応温度が低温ほど長くし、高温ほど短くし、反応温度との兼合いで適宜決定する。
【００１３】
【実施例】
以下に、シアノ化反応の実施方法について説明するが、本発明がこれによって何等限定されるものではない。以下に示す、すべての反応と抽出操作は、通気性のよいドラフト中で行った。
【００１４】
［実施例１］N,N-ジメチル-4-ブロモアニリンのシアノ化
25 mLの枝付きフラスコ中にN,N-ジメチル-4-ブロモアニリン（1 mmol）、RuCl3・nH2O（0.05 mmol）、シアン化ナトリウム（1.2 mmol）を入れ、反応容器内を酸素置換し、１気圧の酸素を供給するための酸素風船を取り付けた。次いで室温でメタノール−酢酸混合溶媒（体積比 ３／１）1.7 mL を加えた。この混合液を60 ℃で２時間撹拌することにより反応を行った。飽和重曹水を加え、反応混合液をアルカリ性にした後、酢酸エチル10 mL にて１回、5 mL にて２回抽出処理を行い、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥して、N-(4-ブロモフェニル)-N-メチルアミノアセトニトリルの酢酸エチル溶液を得た。この溶液をガスクロマトグラフィー内部標準法により分析したところ、N,N-ジメチル-4-ブロモアニリンの転化率は 98%、N-(4-ブロモフェニル)-N-メチルアミノアセトニトリルの収率は 82% （対N,N-ジメチル-4-ブロモアニリン）であった。この溶液を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー処理をしてN-(4-ブロモフェニル)-N-メチルアミノアセトニトリルを単離収率 72%で得た。
【００１５】
[実施例２]N,N-ジメチルアニリンのシアノ化
25 mLの枝付きフラスコ中にN,N-ジメチルアニリン（1 mmol）、RuCl3・nH2O（0.05 mmol）、シアン化ナトリウム（1.2 mmol）を入れ、反応容器内を酸素置換し、１気圧の酸素を供給するための酸素風船を取り付けた。次いで室温でメタノール−酢酸混合溶媒（体積比 ３／１）1.7 mL を加えた。この混合液を60 ℃で２時間撹拌することにより反応を行った。飽和重曹水を加え、反応混合液をアルカリ性にした後、酢酸エチル10 mL にて１回、5 mL にて２回抽出処理を行い、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥して、N-フェニル-N-メチルアミノアセトニトリルの酢酸エチル溶液を得た。この溶液をガスクロマトグラフィー内部標準法により分析したところ、N,N-ジメチルアニリンの転化率は 99%、N-フェニル-N-メチルアミノアセトニトリルの収率は 93% （対N,N-ジメチルアニリン）であった。
【００１６】
［実施例３］N,N,4-トリメチルアニリンのシアノ化
25 mLの枝付きフラスコ中にN,N,4-トリメチルアニリン（1 mmol）、RuCl3・nH2O（0.05 mmol）、シアン化ナトリウム（1.2 mmol）を入れ、反応容器内を酸素置換し、１気圧の酸素を供給するための酸素風船を取り付けた。次いで室温でメタノール−酢酸混合溶媒（体積比 ３／１）1.7 mL を加えた。この混合液を60 ℃で１時間撹拌することにより反応を行った。飽和重曹水を加え、反応混合液をアルカリ性にした後、酢酸エチル10 mL にて１回、5 mL にて２回抽出処理を行い、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥して、N-(4-メチルフェニル)-N-メチルアミノアセトニトリルの酢酸エチル溶液を得た。この溶液をガスクロマトグラフィー内部標準法により分析したところ、N,N,4-トリメチルアニリンの転化率は 99%、N-(4-メチルフェニル)-N-メチルアミノアセトニトリルの収率は 97% （対N,N,4-トリメチルアニリン）であった。
【００１７】
［実施例４］N,N-ジメチル-4-メトキシアニリンのシアノ化
25 mLの枝付きフラスコ中にN,N-ジメチル-4-メトキシアニリン（1 mmol）、RuCl3・nH2O（0.05 mmol）、シアン化ナトリウム（1.2 mmol）を入れ、反応容器内を酸素置換し、１気圧の酸素を供給するための酸素風船を取り付けた。次いで室温でメタノール−酢酸混合溶媒（体積比 ３／１）1.7 mL を加えた。この混合液を60 ℃で４時間撹拌することにより反応を行った。飽和重曹水を加え、反応混合液をアルカリ性にした後、酢酸エチル10 mL にて１回、5 mL にて２回抽出処理を行い、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥して、N-(4-メトキシフェニル)-N-メチルアミノアセトニトリルの酢酸エチル溶液を得た。この溶液をガスクロマトグラフィー内部標準法により分析したところ、N,N-ジメチル-4-メトキシアニリンの転化率は 80%、N-(4-メトキシフェニル)-N-メチルアミノアセトニトリルの収率は 65% （対N,N-ジメチル-4-メトキシアニリン）であった。
【００１８】
［実施例５］N-エチル-N-メチルアニリンのシアノ化
25 mLの枝付きフラスコ中にN-エチル-N-メチルアニリン（1 mmol）、RuCl3・nH2O（0.05 mmol）、シアン化ナトリウム（1.2 mmol）を入れ、反応容器内を酸素置換し、１気圧の酸素を供給するための酸素風船を取り付けた。次いで室温でメタノール−酢酸混合溶媒（体積比 ３／１）1.7 mL を加えた。この混合液を60 ℃で２４時間撹拌することにより反応を行った。飽和重曹水を加え、反応混合液をアルカリ性にした後、酢酸エチル10 mL にて１回、5 mL にて２回抽出処理を行い、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥して、N-フェニル-N-エチルアミノアセトニトリルおよび2-(N-メチル-N-フェニルアミノ)プロピオニトリルの酢酸エチル溶液を得た。この溶液をガスクロマトグラフィー内部標準法により分析したところ、N-エチル-N-メチルアニリンの転化率は 70%、N-フェニル-N-エチルアミノアセトニトリルの収率は 57% （対N-エチル-N-メチルアニリン）、2-(N-メチル-N-フェニルアミノ)プロピオニトリルの収率は 7% （対N-エチル-N-メチルアニリン）であった。
【００１９】
［実施例６］N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンのシアノ化
25 mLの枝付きフラスコ中にN-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（1 mmol）、RuCl3・nH2O（0.05 mmol）、シアン化ナトリウム（1.2 mmol）を入れ、反応容器内を酸素置換し、１気圧の酸素を供給するための酸素風船を取り付けた。次いで室温でメタノール−酢酸混合溶媒（体積比 ３／１）1.7 mL を加えた。この混合液を60℃で４時間撹拌することにより反応を行った。飽和重曹水を加え、反応混合液をアルカリ性にした後、酢酸エチル10 mL にて１回、5 mL にて２回抽出処理を行い、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥して、1-シアノ-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの酢酸エチル溶液を得た。この溶液を減圧濃縮後、混合物を1H NMR 内部標準法により分析したところ、N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの転化率は 91%、1-シアノ-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの収率は 79% （対N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン）であった。シリカゲルクロマトグラフィー処理をすることにより1-シアノ-N-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを単離収率 76% で得た。
【００２０】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、医薬、農薬の中間体として有用なα−アミノニトリルを工業的に有利に製造することができる。すなわち、容易に製造できる。この方法によれば、副生成物を生じることなく、入手容易で安価なシアン化ナトリウム、分子状酸素を用いて、３級アミンから非常にクリーンでかつ効率的にα−アミノニトリルを生成することができる。３級アミンの窒素原子の隣接位の炭素を触媒によりシアノ化反応して得られるα−アミノニトリルは、アミノ酸をはじめとして種々の窒素を含む生理活性物質への変換が容易であり、その有用性は高い。