(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥された水溶性の泡及び避妊薬を含み、密度が０．００１−０．１グラム／ｃｃであり、かつ、水溶性の泡が水溶性ポリマーから構成される、溶解時間が少なくとも２時間の膣内溶解性避妊座薬。
【請求項２】
凍結乾燥された水溶性の泡及び避妊薬を含む受胎調節具の製造のための改良法において、
（ａ）該避妊薬及び少なくとも１種類の水溶性ポリマーを含む水性分散液を形成し、
（ｂ）加圧下で運転して分散液を発泡させることができる連続密閉ミキサーを準備し、該連続ミキサーはポンプ、混合室、ローターを有するミキサーアセンブリ、気体入り口、発泡した分散液の出口、ポンプ速度、ローター速度、流量及び流入気体の圧力を測定する装置、ならびに発泡した分散液の背圧を測定する装置を含み、
（ｃ）発泡した液体分散液の目標密度及び該避妊具のための避妊薬の目標投薬量を選択し、
（ｄ）ポンプ速度を設定し、
（ｅ）ローター速度を設定し、
（ｆ）流入気体のための圧力及び流量を設定し、
（ｇ）段階（ａ）の該分散液の粘度を、発泡するのに十分な粘度まで増加させ、
（ｈ）該分散液を該ミキサーに移し、その後分散液の密度が実質的に目標密度と等しくなるまで該分散液を発泡させ、
（ｉ）発泡した分散液の背圧を測定し、
（ｊ）発泡した該分散液を既知の容積の受け器に入れ、
（ｋ）該分散液を凍結乾燥して凍結乾燥された泡を製造する段階を含み、それにより凍結乾燥された泡中の避妊薬の投薬量を目標投薬量と等しくすることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は生物腐食性避妊具、特に凍結乾燥された泡及び避妊薬を含む膣内溶解性避妊座薬、そのような座薬の使用法及びそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
例えば殺精子性クリーム及びゲルを含む膣避妊薬は当該技術において周知である。これらの製品は単独で、又は子宮内避妊具などの除去可能な避妊具と組み合わせて用いることができる。これらの製品の多くは処方なしで容易に入手できるが、その使用にはいくつかの欠点が伴う。これらの製品の効力は一般に１又は２時間に限られる。さらにこれらのクリーム又はゲルは非常に急速に溶解する傾向があり、従って膣から容易に排出され、それによりその効力が限られる。さらに急速に溶ける傾向がそれらの製品を不便できたないものとする。
【０００３】
泡の領域において、種々の活性成分を供給するような泡及び凍結乾燥された泡の使用は周知であるが、そのような泡は一般に避妊座薬として用いるのに適したものとするのに必要な特性を有していない。例えば米国特許第４，６４２，９０３号明細書において、Ｄａｖｉｅｓは多様な活性成分の分配のための凍結乾燥された泡の使用を開示している。しかしＤａｖｉｓの泡は急速な溶解速度（実際に即時の）を有するように設計され、そのために彼の泡は避妊薬として用いるには非常に無効力なものとなっている。さらにＤａｖｉｓの発泡法ではエアレーションの程度を制御することができず、従ってＤａｖｉｓの方法を用いて避妊座薬の製造に重要な泡の密度、投薬供給比及び溶解時間を制御することは不可能である。
【０００４】
同様に米国特許第４，２９２，９７２号明細書においてＰａｗｅｌｃｈａｋ  ｅｔ  ａｌ．は、主に止血剤として用いるためのナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、ゼラチン及び薬剤を含む凍結乾燥された泡スポンジを開示している。不運なことにＰａｗｅｌｃｈａｋの分散液は容易にエアレーションができず、従ってＰａｗｅｌｃｈａｋの分散液は容易にエアレーションができず、従ってＰａｗｅｌｃｈａｋの凍結乾燥された泡は構造的一体性が乏しく、溶解が速すぎる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って避妊薬の放出が持続し、及び／又は制御され、少なくとも数時間、妊娠に対する保護を与え、容易に排除されない生物腐食性膣避妊座薬が求められている。さらに座薬の溶解時間及び薬剤デリバリー比が実質的に制御され、容易に再現できるそのような座薬の製造法が求められている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
凍結乾燥された水溶性の泡及び避妊薬を含む膣内溶解性避妊座薬が見いだされた。密度が約０．００１−約０．１グラム／ｃｃであり、溶解時間が少なくとも約２時間の座薬は、避妊薬の放出を少なくとも２時間持続させ、制御することができる。座薬は少なくとも約２時間−２４時間の溶解時間を有し、従って溶解が非常に遅い。さらに溶解すると座薬は粘性のゲルを形成し、それは膣内で優れた構造的一体性を保持する。従って使用者はきたない排出物及び避妊具の速すぎる排除を経験することがない。保持をさらに容易にし、効力を増強するために座薬はそれを粘膜付着性とする泡を含む。
【０００７】
従って本発明の座薬は、座薬中に挿入するのに理想的な特性を有する泡を含む。２時間後には無効力となる先行技術の座薬避妊具と異なり、本発明の避妊具は性交後の長時間有効な膣内避妊を使用者に与える。
【０００８】
さらに活性成分を分配する泡の製造のための先行技術の方法に伴う欠点は、本発明において克服される。加圧下で運転して分散液を発泡させることができる連続密閉ミキサーを使用することによりある種の発泡パラメーターを調節し、それにより発泡された分散液の液体密度を凍結乾燥の前に制御できることが決定された。発明者等は、発泡された分散液の液体密度の制御により溶解時間、活性成分の投薬量、ならびに座薬の他の性質の優れた制御が得られることを見いだした。従って、少なくとも約２時間有効であり、溶解時間が少なくとも２時間の座薬の形態の膣内避妊具の提供が本発明の目的である。
【０００９】
使用者によって膣内に挿入され、性交の間を含む長時間膣内でその位置を保ち、その中で完全に及び自然に溶解し、それによって除去の必要をなくする座薬の形態の避妊具の提供が本発明の別の目的である。
【００１０】
実質的に等しい密度、溶解時間、投薬量及び軟質性及び柔軟性を有する座薬の製造のための、本文に記載の膣内避妊具の製造法の提供は本発明の他の目的である。
【００１１】
本発明のさらに別の目的及び利点は、以下の好ましい具体化の記載及びクレイムにより知るところとなるであろう。
【００１２】
【発明の具体的な態様】
本発明の避妊具は、凍結乾燥された水溶性泡及び避妊薬を含む膣内可溶性座薬を含み、座薬の密度は約０．００１−約０．１グラム／ｃｃであり、溶解時間は少なくとも２時間である。本発明の座薬は持続性の、及び／又は制御された避妊薬の放出を与え、避妊薬は膣内に挿入後少なくとも約２時間、好ましくは少なくとも約４時間有効である。“持続性放出”という用語は、避妊薬の濃度が膣内で比較的一定に保たれることを意味する。“制御された放出”という用語は避妊薬がある時間をかけて投与されることを意味する。
【００１３】
本文で言及される座薬という用語は、膣内に挿入することを目的としたいずれの形のいずれの固体物質も意味する。本発明の座薬は使用者により挿入されるものであり、例えば子宮内避妊具の場合のように医師による取り付けを必要としない。これは指で、又はアプリケーターを用いて容易に挿入することができる。さらにこれは完全に及び自然に膣内で溶解する。
【００１４】
座薬は性交の前に膣内に、好ましくは頸部の近くに挿入し、性交後少なくとも約２時間膣内に保持されるように設計される。挿入され、膣の湿った粘膜（すなわち内膜）と接触すると、座薬は自然にゆっくりと液体吸収により溶解し始める。座薬が溶解すると共にそれは連続的に有効量の避妊薬（典型的に殺精子薬）を膣領域に、性交から生ずる妊娠の可能性を実質的に軽減するのに十分な投薬量で放出する。
【００１５】
特に膣内保持を容易にする本発明の１つの好ましい態様では、座薬は膣腔の粘膜に付着するように設計される。粘膜から分泌される粘液と接触すると粘膜−付着性座薬は水和し、かくして座薬が膜に付着する。これにより避妊具を快適に付けていることができ、それが早期に排除されるのを防ぐ。従って避妊薬の供給は妨げられない。
【００１６】
溶解すると凍結乾燥された泡は最初にゲル化（すなわちゼリーの稠度を有するコロイド溶液）し、その後さらに溶解して液体となる。かくして形成されたゲルはさらに溶解して液体となる前に長時間、優れた構造的一体性を有する。例えば本発明の座薬を３７℃の水溶液中に入れた後少なくとも２時間観察すると、実質的量のゲル（少なくとも約１０容積％）がまだ残っているのが裸眼で見える。このゲル化の特徴が望ましくない早期の漏れを防ぎ、さらに避妊薬の膣内保持、従って高い効力を増強する。
【００１７】
本発明の座薬が試験管内で実質的に完全に溶解して液体となる（すなわち明白なゲルがない）のに要する時間は、下記の方法により測定され、“溶解時間”と呼ばれる。本発明の方法を適用することにより少なくとも約２時間、好ましくは少なくとも約３．５時間、より好ましくは少なくとも約８時間、さらにもっと好ましくは少なくとも約２０時間、最も好ましくは少なくとも約２４時間の溶解時間が得られる。さらに、生体内溶解時間はさらに長いようである。
【００１８】
Ｕ．Ｓ．ＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａからのＵＳＰ  ＸＸＩＩ，７１１  ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮ，Ａｐｐａｒａｔｕｓ  １に記載の方法に従い、溶解時間を決定した。この方法は覆われたガラス容器（ガラス鐘）、モーター、駆動軸、バスケット及び定温水浴を含むアセンブリを用いる。用いた速度調節装置は軸の回転の選択が可能であり、３５ｒｐｍの速度に保持した。バスケットを駆動軸に固定する。容器に２００ｍｌの１％（重量）食塩水を満たす。各試験の最初に座薬を乾燥バスケットに入れ、バスケットを食塩水を含む容器に沈める。その後容器を３７℃に設定した定温水浴中に沈める。試料を観察し、溶解が起こったら全体のゲル化の時間を記録する。試験を続け、ゲルの全体が溶解する時間も記録する。溶解時間、密度、及び柔軟性や軟質性などの座薬の他の物理的性質は、選ばれた特定の水溶性ポリマー及び避妊薬が何であるか、それらのそれぞれの量、及び本文に記載する新規製造法に一部起因する。
【００１９】
本発明の凍結乾燥された泡座薬の製造における第１段階は、少なくとも１種類、好ましくは数種類の水溶性ポリマー及び避妊薬を含む水性分散液の形成を含む。本文で用いる“水性分散液”という用語は、溶媒が水及び場合により水−混和性液である分散液（溶液を含む）を意味する。
【００２０】
ポリマーを最初に溶媒に加えて分散し、その後避妊薬を加えて分散するのが好ましい。必要なら分散を容易にするために混合物を加熱することができる。
【００２１】
セルロース、セルロースエーテル、それらの誘導体及びＲｏｂｉｎｓｏｎに発行された米国特許第４，６１５，６９７号明細書に記載され、“ポリカーボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）”という一般名で商業的に入手可能な種類のポリマーが本発明で用いるのに適している。他の適したポリマーには、ポリアクリル酸ポリマー、ポリアルケニルポリエーテルで軽く架橋されたポリアクリル酸ポリマーを含むポリカルボキシル化ビニルポリマー、例えばＢ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯｈｉｏからＣａｒｂｏｐｏｌR４３４、９３４Ｐ、９４０及び９４１の商標で商業的に入手可能なもの、多糖ゴム（例えばカラヤゴム、ガッティ（ｇｈａｔｔｉ）ゴムなどを含む天然の植物浸出物）及び種子ゴム（ｓｅｅｄ  ｇｕｍ）（例えばグアゴム（ｇｕａｒ  ｇｕｍ）、いなごまめゴム（ｌｏｃｕｓｔ  ｂｅａｎ  ｇｕｍ）、シグリウムシードゴム（ｐｓｉｇｌｌｉｕｍ  ｓｅｅｄ  ｇｕｍ）などを含む）が含まれる。Ｅｔｅｓの米国特許第３，６４０，７４１号明細書に記載されている種類の架橋アルギン酸塩ゴムゲルも適している。
【００２２】
ポリマーはポリウレタン、ゼラチン、セルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースを含むセルロースエーテル、カーボポール、ポリビニルアルコール及びそれらの誘導体、デキストラン、キトサン及びその誘導体、澱粉及びその誘導体、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、寒天、コラーゲン、フィブロネクチン、アルギニン酸、ペクチン、ヒアルロン酸又はこれらの混合物からなる群より選ばれるのが好ましい。
【００２３】
セルロースエーテルを含む泡が基本的に好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチンとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物を含む座薬は、優れた付着性を含む優れた品質を有することが見いだされた。
【００２４】
一般にセルロースエーテル及び特にヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのある種のポリマーを用いて優れた安定性及び構造的一体性を有する液体の泡、ならびに所望の軟質性を有する乾燥された泡を与えることができる。ゼラチンなどの他のポリマーを本発明の避妊具に挿入し、破れたり折れたりすることなく避妊具を指で又はアプリケーターを用いて挿入するのに十分な剛さを与えることができる。当該技術における熟練者は適した性質が好ましく組み合わされた避妊具を与えるポリマー成分及びその量を容易に決定することができる。
【００２５】
典型的にポリマーは約１％−２０％（避妊薬を含む分散液全体中の重量により）、好ましくは約２−１６％、さらに好ましくは約２−７％の濃度で分散液に加える。濃度がもっと低いとポリマーが不十分で丈夫な泡が製造されず、もっと濃度が高いと分散液の粘度が高くなりすぎ、通常の条件下で発泡しない。
【００２６】
避妊薬という用語は、人を含むが人に限られない動物の受胎又は妊娠を防ぐ傾向がある、又はそのために作用するいずれの物質も含むものとする。殺精子薬、特にノノキシノール−９（ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９）が好ましい。座薬に挿入することができる他の殺精子薬は、米国特許第３，９９５，６３３号明細書（Ｇｏｕｇｅｏｎ）に記載されており、引用することにより記載事項は本明細書の内容となる。
【００２７】
避妊薬は分散液中約１％−約２５％（分散液全体中の重量により）の濃度で与えることができ、約５％−約１５％が好ましい。避妊薬は（乾燥）座薬の約２０％−約９５重量％で存在することができ、約５０％−約８０重量％が好ましい。座薬中に挿入される避妊薬の量は座薬の生体内効力、その触覚及び構造性、ならびに製造の容易さに影響する。例えば比較的高いパーセンテージの避妊薬を含む座薬は効力が高く、より柔軟性であるが、そのような座薬は使用者が不快なべとつきを感じ、不適当な溶解時間を有する。低いパーセンテージの避妊薬を含む座薬は脆いが、より望ましい溶解時間を有する。従って適した性質が好ましく組み合わされた避妊具を与える活性成分の量を実験的に決定することが必要である。
【００２８】
本発明を実行する場合、ゼラチン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの１２：１の初期比（水性分散液中の重量により）の混合物、及び約１０−１５％のノノキシノール−９（水性分散液中の重量により）を含む座薬が好ましいことが決定された。そのような座薬は十分柔らかく、柔軟であり、丈夫で粘膜付着性である。
【００２９】
本発明の座薬はさらに防腐剤、充填剤、賦形剤、結合剤、可塑剤、界面活性剤、湿潤剤又は浸透剤を含むがこれらに限られない他の材料を含むことができる。メチルパラベンは好ましい防腐剤である。
【００３０】
座薬に挿入されるすべての材料は発泡の前に均一な混合物に配合しなければならない。続いて水性分散液が発泡するのを保証するために分散液の粘度を、３２℃にてＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計により２０ｒｐｍで４番スピンドルを用いて測定し、約４５００−７０００ｃｐｓ、好ましくは約５０００−６０００ｃｐｓ、最も好ましくは約５６００ｃｐｓに保持しなければならない。従って粘度を保持するために混合しながら好ましくは約３２−３５℃に分散液を冷却する必要がある。
【００３１】
座薬中に挿入するべきすべての材料を発泡に適した粘度の水性分散液に配合した後、分散液を“Ｏａｋｅｓ”発泡機として知られる連続密閉ミキサーに移す。Ｏａｋｅｓ発泡機は加圧下で運転して分散液を発泡させることができ、典型的にアイスクリーム及びマシュマロなどのクリーム状の滑らかな食品の製造に用いられる。米国特許第２，５７２，０４９号、同２，６００，５６９号、同２，６７９，８６６号及び同３，０８１，０６９号明細書は本発明の方法の実行に有用な種々のＯａｋｅｓ発泡機につき記載しており、これらの特許の内容は引用することにより本明細書の内容となる。Ｏａｋｅｓ  ２”  Ｍｉｘｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  Ｎｏ．＃２ＭＴ．５Ａと呼ばれるモデルが本発明の実行において用いるのに特に好ましい。
【００３２】
Ｏａｋｅｓ発泡機は電気系、空気系及び製品部分を含む。一般にそれはポンプ；混合室；ローターを有する上部アセンブリ；気体入り口；発泡分散液のための出口；ポンプ速度、ローター速度、流量及び流入気体の圧力を測定するための装置；ならびに発泡分散液の背圧を測定するための装置を含む。
【００３３】
電気系は主入力スイッチ、及び２つの独立した可変速度調節器及びローターとポンプの速度を測定するためのデジタル回転速度計を有するモーターを含む。
【００３４】
空気系は手動のオン／オフトグルバルブ、圧力調整器及びゲージ、調節可能なフローバルブ及びメーターならびに逆止め（チェック）バルブを含む。
【００３５】
製品部分は容量形ポンプ；減速機；入り口管；背圧の監視のための背圧ゲージ；及び混合室を含む。ゲージはダイヤフラムシールアセンブリにより製品から隔離されている。
【００３６】
分散液はポンプに供給され、管を通って混合室に伝達され、そこで加圧下で空気と合わされてローターを有する上部アセンブリにより混合される。混合室で分散液は発泡し、空気と分散液は実質的に一定の均一な混合物に配合される。発泡分散液はその後混合室から出口管に送られる。
【００３７】
ミキサーの運転パラメーターが液体の泡の密度、及び結局製造される座薬の性質に実質的に影響することが決定された。例えば空気の圧力及び／又は一定の容積の分散液中への流量を増すと、より柔軟で速く溶解する座薬を製造する。同様にポンプの速度又はローターの速度を変えると発泡した分散液の液体密度が変わる。（Ｏａｋｅｓ発泡機のような）密閉発泡機の使用により、これらの工程変数のそれぞれを別々に監視し、制御された方法で独立して変えることができる。従って所望の液体密度を有する発泡分散液、及び続いて凍結乾燥すると適した品質の座薬を与える発泡機の設定を実験的に決定することが可能である。さらにそのような発泡機の使用により設定を正確に再現することができ、投薬量及び溶解時間を含む実質的に同一の性質を有する座薬のバッチを各製造順で製造することができる。
【００３８】
本発明の座薬の（乾燥）密度は、当該技術における通常の熟練者により周知の方法を用いて決定して約０．００１−約０．１グラム／ｃｃ、好ましくは約０．００１−約０．０６グラム／ｃｃでなければならないことが見いだされた。これらの範囲内の密度を有する座薬は優れた溶解時間を有する。さらにそのような座薬は十分に丈夫でありなおかつ柔らかく、柔軟で、避妊具は使用者に快適でありながら挿入した時に容易に破れたり折れたりしない。
【００３９】
典型的に、優れた物理的性質、優れた溶解時間を有し、長時間十分に有効な座薬を得るために、発泡機条件は以下の通りに設定する；ポンプの速度は約２５−３０ｒｐｍ、空気の流量は約１００−２２０ｃｃ／分（１００ｐｓｉｇの入り口圧力にて）、及びローターの速度は約１０００−２０００ｒｐｍである。生ずる泡は押し出しの間に約１０−４０ｐｓｉｇの背圧を生成する。もちろん発泡機の運転中にメーターの操作における変動が起こるので条件はおおよそである。さらに分散液はおそらく分散液の調製段階に起因する空気を含む。あらかじめ脱気するとおそらく溶液の密度が変わり、発泡機における液体／空気比の変更が必要であろう。
【００４０】
これらの工程変数のいずれも変えることができ、それによって泡の液体密度を変えることができる。泡の液体密度及びその泡から製造される座薬がどのような影響を受けるかを決定するために、工程変数の１つだけを変化させ、他のすべてのパラメーターを一定のままにしたＯａｋｅｓ発泡機を用いて泡を製造することができる。
【００４１】
例えば流入気体の流量を変えることにより液体密度が変化した一連の泡を製造することができる。得られた泡の液体密度は、当該技術における熟練者に周知の方法を用いて決定する。その結果流量に対して発泡した分散液の密度をプロットすることにより曲線が形成される。
【００４２】
各実験から製造された発泡分散液をその後凍結乾燥する（すなわち真空下で凍結−乾燥）。凍結乾燥してから座薬（その発泡液体密度は既知）を評価し、それが適した溶解時間を含むある望ましい性質を有するかどうかを決定する。この方法で、凍結乾燥すると適した性質を有する座薬を与える泡の密度を実験的に決定することができる。従って所望の液体密度に分散液を発泡させるのに必要な設定は実験から、又はグラフから容易に決定することができ、さらに重要なことには発泡機の運転者が気体流量（又は他の工程変数）を容易に適した設定に設定しなおして制御することができる。
【００４３】
従って本発明の方法を用いることにより発泡分散液の液体密度、及び結局製造される座薬の投薬量、避妊薬のデリバリー比及び溶解時間を含む物理的性質を実質的に制御することができる。
【００４４】
背圧ゲージが平衡値に達するまで発泡を繰り返すことができる。代わりに、当該技術における熟練者は発泡分散液が押し出される時のその粘度を調べることにより、十分な発泡が起こった時を容易に決定することができる。発泡分散液の密度は約０．１−約１．０グラム／ｃｃの範囲が好ましい。約０．４−０．６グラム／ｃｃの液体の泡の密度がさらに好ましい。
【００４５】
次の段階で発泡分散液を既知の容積（単位投薬量）を有する受け器に入れる。泡の液体密度及び受け器の容積が既知なので、泡の重量及び各単位投薬量中に挿入される避妊薬の量の決定は簡単な計算である。
【００４６】
従って当該技術における熟練者は既知の、及び実質的に等投薬量の活性成分を含む避妊具のバッチを容易に製造することができる。
【００４７】
液体は流延してシートの形態とすることができるが、タイゴン（ｔｙｇｏｎ）管を通してプレフォーム金型中に押し出すのが好ましい。種々のアルミニウム、プラスチック及び離型ライナー被覆金型を用いることができる。座薬が凝集破壊を起こさずに容易に金型から離型するのでポリエチレン金型が好ましい。
【００４８】
泡を仕切り付きトレーに押し出し、それによって仕切りの１単位の容積を得られる座薬の容積と等しくすることも好ましい。これは泡の冷流を防ぎ、従って不定寸法及び投薬量の座薬の製造を防ぐ。
【００４９】
避妊薬の効力及び付ける時の快適さにとって有利な他の具体化の場合、金型をタンポンの寸法及び形に構築することができる。
【００５０】
その後発泡分散液を凍結乾燥機で凍結乾燥し、避妊薬を含む連続気泡の泡座薬を生成する。Ｖｉｒｔｉｓ  ８００Ｌ−Ｆｒｅｅｚｅｍｏｂｉｌｅ  １２が好ましい。凍結乾燥機の棚を約−４０℃以下に冷却する。コンデンサーを約−５０℃以下に冷却する。充填した金型を棚の上に置き、棚温度まで凍結する。その後凍結した泡を装置の全真空（１０−９０ミリトール）にさらす。この真空度に達したら棚温度を大体室温まで徐々に上げ、少なくとも約１５時間、又は試料温度が約２０−２５℃に達するまで昇華を続ける。
【００５１】
熱重量分析を用いて泡の含水量を決定することができる。これは又、分解重量損失を決定することにより座薬の熱安定性の決定にも使用できる。
【００５２】
溶解した泡の溶液の紫外分析により座薬の避妊薬含有率を決定することができる。
【００５３】
以下の実施例により本発明をさらに例示し、これは制限を目的とするものではない。
【００５４】
【実施例】
実施例１−１０％のノノキシノール−９（液体組成物中の重量により）を含む座薬の製造
段階１．分散液調製
脱イオン水（８３３ｇ）を２００oＦに予備加熱し、撹拌しながら２ｇのメチルパラベンを加えた。約５分後に溶液は透明となり、５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ）を加えて分散した。その後６０ｇの２７５ブルームゼラチンを撹拌しながら溶解した。その後溶液を冷却した。透明な溶液が約３５−３７℃に冷却されたら、１００ｇのノノキシノール−９を撹拌しながら加えた。ノノキシノール−９を加えると溶液はわずかに濁った。
【００５５】
段階２．発泡法
約３１℃で段階１の溶液をＯａｋｅｓ発泡機（Ｍｏｄｅｌ  ２ＭＴ．５Ａ）のホッパーに加えた。溶液を約２１ｒｐｍの速度で系を通してポンプ輸送した。最初の１００−１５０ｍｌをパージし、捨てた。残りを再循環した。ミキサーアセンブリの運転を開始し、粘度が発泡の十分な程度に達するまでローターを１０５３ｒｐｍで運転した。その後空気を、流入圧１００ｐｓｉｇ及び流量１２０ｃｃ／分で分散液に加えた。泡は３８ｐｓｉｇの背圧で生成し、直径が１．２５ｃｍで長さが６．０ｃｍのナルゲン（ｎａｌｇｅｎｅ）管中に押し出した。
【００５６】
段階３．凍結乾燥法
その後液体泡試料をＶｉｒｔｉｓ凍結乾燥機（Ｆｒｅｅｚｅｍｏｂｉｌｅ  １２を用いたＵｎｉｔｏｐ  ８００Ｌ）の棚の上に置いた。これらの棚を−４５℃に予備冷却した。コンデンサー温度は−６５℃であり、試料温度は−５８℃であった。凍結した泡を１５℃の温度まで全真空（９０ミリトール）で凍結乾燥した。乾燥時間は約４８時間であった。その後試料を管から手動で取り出した。
【００５７】
実施例２−５％のノノキシノール−９（液体組成物中の重量により）を含む座薬の製造
段階１．分散液の調製
５０ｇのノノキシノール−９及び８８３ｇの脱イオン水を分散液とする以外は実施例１の通りに溶液を調製した。
【００５８】
段階２．発泡法
以下の設定を用いて実施例１の方法を繰り返した；ポンプの速度２０ｒｐｍ、ローターの速度１０８２ｒｐｍ、空気流量７０ｃｃ／分及び空気圧１００ｐｓｉｇ。１０−１２ｐｓｉｇの背圧が観察された。発泡機に加える時の溶液温度は３４℃であった。
【００５９】
段階３．凍結乾燥法
実施例１に示した凍結乾燥条件を繰り返した。
【００６０】
実施例３−１０％のノノキシノール−９（液体組成物中の重量により）を含む低密度座薬の製造
段階１．分散液調製
実施例１と同様にして溶液を調製した。
【００６１】
段階２．発泡法
３２℃で実施例１に示した方法で溶液を発砲させた。以下の設定を用いた；ポンプの速度２０ｒｐｍ、ローターの速度１０７５ｒｐｍ、空気圧１００ｐｓｉｇ及び空気流量１７０ｃｃ／分。２０−２５ｐｓｉｇの背圧が観察された。液体の泡の測定密度は０．５５５グラム／ｃｃであった。
【００６２】
段階３．凍結乾燥法
液体の泡を実施例１の条件下で凍結乾燥した。全真空は１５ミリトールであった。乾燥時間は約４０時間であった。
【００６３】
実施例４−５％のノノキシノール−９（液体組成物中の重量により）を含む高密度座薬の製造
段階１．分散液調製
以下の量の成分を用い、実施例１に示した条件と同様の条件下で分散液を調製した：１５ｇのゼラチン、１．２５ｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ、０．５ｇのメチルパラベン（０．２％）、１２．５ｇのノノキシノール−９及び２２１ｇの脱イオン水。
【００６４】
段階２．発泡法
発泡を用いなかった。
【００６５】
段階３．凍結乾燥法
条件は実施例１に示した条件と同一であった。
【００６６】
実施例５−１０％のノノキシノール−９（液体組成物中の重量により）を含む高密度座薬の製造
段階１．分散液調製
実施例４に記載の通りに分散液を調製した。成分の量は２５ｇのノノキシノール−９を２０８ｇの脱イオン水に加えた以外は実施例４に示したものと同一であった。
【００６７】
段階２．発泡法
発泡を用いなかった。
【００６８】
段階３．凍結乾燥法
実施例４に示した凍結乾燥条件を繰り返した。
【００６９】
実施例６−１５％のノノキシノール−９（液体組成物中の重量により）を含む高密度座薬の製造
段階１．分散液調製
実施例４と同様にして分散液を調製した。成分の量は３７．５ｇのノノキシノール−９を１９６ｇの脱イオン水に加える以外は実施例４と同様であった。
【００７０】
段階２．発泡法
発泡は用いなかった。
【００７１】
段階３．凍結乾燥法
凍結乾燥の条件は実施例４に示したものと同一であった。
【００７２】
避妊具分析
座薬を水に溶解し、ＵＶ／ＶＩＳスペクトル分析により分析した。避妊具の１４７．２μｇ／ｍｌの溶液はノノキシノール−９による２２５ｎｍ及び２７５ｎｍのおけるＵＶ吸収、及びゼラチンによる２５５ｎｍにおけるもう１つの吸収を示した。プラシーボの泡及びノノキシノール−９のスペクトルが波長を確証した。
【００７３】
座薬中の避妊薬の濃度の決定に曲線フィッティングプログラムを用いた。かくしてある座薬においてノノキシノール−９の計算投薬量は６９重量％（乾燥座薬の）であり、一方実験的に決定した値は６５％であった。
【００７４】
熱重量分析
１０℃／分の加熱速度で４００℃まて座薬の熱重量分析（ＴＧＡ）を行った。水の損失による重量損失の開始は５０−１００℃で起こり、試料重量の約３−５％であった。プラシーボの座薬の熱分解による重量損失は２５６℃で起こったが、ノノキシノール−９含有座薬は温度が２９１℃に達するまで重量損失を示さなかった。ノノキシノール−９の重量損失開始温度は３２１℃なので、これは明らかにノノキシノール−９の存在によった。
【００７５】
凍結乾燥された泡の密度及び避妊薬含有率の溶解時間への影響
座薬の溶解時間は凍結乾燥された泡の密度又は避妊薬含有率を変えることにより変化させることができる。例えば泡の密度の低下（すなわち泡の空気含有率の増加）、又は避妊薬の含有率の増加により溶解時間を短縮することができる。これは表Ｉにより示され、この場合いくつかの試料を空気を含まずに製造した以外は本文に記載の方法を用い、４３％又は６０％のノノキシノール−９（乾燥座薬中の固体の重量により）を含む座薬を製造した。
【００７６】
【表１】
0003682983.tif 000002
【００７７】
各試料は溶液中に入れると急速にゲル化した。約２時間後、試料１、２、３及び４のゲルの約３５％が残ったが、試料５及び６のゲルの約２５％が残された。約３．５時間後、試料１、２、３及び４のゲルの約２５％が残ったが、試料５及び６のゲルの約１５％が残された。約２３時間後、試料３、４、５及び６は完全に溶解したが、試料１及び２からのゲルの約５％が残った。
【００７８】
従って本発明の座薬は優れた試験管内溶解時間を有する。
【００７９】
泡の密度及び殺精子薬含有率の座薬の柔軟性への影響
座薬の柔軟性は凍結乾燥された泡の密度及び避妊薬含有率の影響を受ける。例えばタンポン形の座薬をインストロン試験機を用いて水平位置で試験した。クロスヘッド速度が５インチ／分であり、チャート速度が８インチ／分である以外はＡＳＴＭ−Ｄ−７８０の方法を用いた。試験機は応力／歪曲線を与えるようにしたレコーダーを備えた。測定された力は３−点負荷装置を用いて水平位置で座薬の曲げ破壊を起こすのに必要な力であった。２つの支持具は約１インチ離した。調べる試料は状態調節しなかった。試験試料は直径が１／２インチであり、長さが２．２インチであった。
【００８０】
【表２】
0003682983.tif 000003
上記の通り、避妊薬の量の増加及び／又は泡の密度の低下はより柔軟な座薬を生ずる。
【００８１】
生体内効力研究
座薬の生体内効力の決定のために、霊長類交配研究を行った。約６０％又は６９％のノノキシノール−９（凍結乾燥座薬中の重量による）を含む座薬を交配の前に霊長類の膣中に入れた。結果を下表ＩＩＩに示す。
【００８２】
“％生存率”は生存した精子のパーセンテージを言い、“前進”は生存して前進する精子のパーセンテージを言う。ノノキシノール−９のパーセンテージは発泡の前に水性分散液に加えられた殺精子薬のパーセンテージ（重量による）を示す。
【００８３】
【表３】
0003682983.tif 000004
0003682983.tif 000005
０時間１回交配は、座薬の挿入直後に霊長類を混ぜ、１回交配することを許されたことを意味する。４又は６時間の交配時間は、座薬を挿入してから示された時間が経過するまで霊長類は混ざることを許されなかったことを意味する。
【００８４】
上記の通り座薬はすべて０時間１回交配で非常に有効であった。さらに６９％のノノキシノール−９を含む座薬は４−８時間の長い交配時間でも有効なままであったが、６０％の避妊薬を含む座薬はその効力の一部を失った。
【００８５】
表ＩＩＩに記載した効力試験は、約１５％の液体濃度のノノキシノール−９を含む分散液から製造した座薬が最も有効であることを示す。得られる座薬は十分に柔軟であるが触るとべとべとし、溶解が速すぎる傾向もある。約１０％のノノキシノール−９を含む分散液から製造した座薬は十分に柔軟であり、０時間１回交配で有効であるが、長時間で効力が低い。約５％のノノキシノール−９を含む分散液から製造した座薬は生体内で評価しなかったが、脆くて他の試料より溶解が幾分遅いことが見いだされた。
【００８６】
さて本発明につき十分に記載したが、それはその精神又は不可欠の特性から逸脱することなく他の特定の形態又は変法で具体化することができることを理解するべきである。従って上記の具体化はすべての点で例示であり、制限ではなく、本発明の範囲は前記の記載ではなく添付のクレイムにより示され、クレイムの同等例の意味及び範囲内に含まれるすべての変更はその中に含まれると考えるべきである。
【００８７】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【００８８】
１．膣内避妊の方法において、
（ａ）凍結乾燥された固体溶解性の泡及び避妊薬を含み、密度が約０．００１−約０．１グラム／ｃｃであり、溶解時間が少なくとも約２時間の水溶性座薬を準備し、
（ｂ）該座薬を性交の前に膣内に挿入し、
（ｃ）該避妊薬を性交後及び膣内における自然の溶解前、膣内に長時間保持することを含む方法。
【００８９】
２．上記１項に記載の方法において、段階（ａ）が約０．００１−約０．０６グラム／ｃｃの密度の座薬の準備を含むことを特徴とする方法。
【００９０】
３．上記１項に記載の方法において、該段階（ａ）が少なくとも約３．５時間の溶解時間を有する座薬の準備を含むことを特徴とする方法。
【００９１】
４．上記１項に記載の方法において、該段階（ａ）が少なくとも約８時間の溶解時間を有する座薬の準備を含むことを特徴とする方法。
【００９２】
５．上記１項に記載の方法において、該段階（ａ）が少なくとも約２０時間の溶解時間を有する座薬の準備を含むことを特徴とする方法。
【００９３】
６．上記１項に記載の方法において、該段階（ａ）が泡及び避妊薬の実質的に均一な混合物を含む座薬の準備を含むことを特徴とする方法。
【００９４】
７．上記１項に記載の方法において、段階（ａ）が粘膜−付着性座薬の準備を含み、段階（ｂ）が該座薬を挿入して膣の粘膜に付着させることを含むことを特徴とする方法。
【００９５】
８．上記１項に記載の方法において、段階（ｂ）が溶解して液体となる前にゲル化する座薬の準備を含むことを特徴とする方法。
【００９６】
９．上記１項に記載の方法において、座薬の挿入後少なくとも約２時間避妊薬が有効に残っていることを特徴とする方法。
【００９７】
１０．上記１項に記載の方法において、該座薬を膣内で実質的に完全に溶解し、それによって膣から該座薬を除去する必要を省略することを含む段階（ｄ）をさらに含むことを特徴とする方法。
【００９８】
１１．凍結乾燥された水溶性の泡及び避妊薬を含み、密度が約０．００１−約０．１グラム／ｃｃであり、溶解時間が少なくとも約２時間の膣内溶解性避妊座薬。
【００９９】
１２．上記１１項に記載の座薬において、該泡が少なくとも１種類の水溶性ポリマーを含むことを特徴とする座薬。
【０１００】
１３．上記１２項に記載の座薬において、該ポリマーがポリウレタン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース又はそれらの混合物から成る群より選ばれることを特徴とする座薬。
【０１０１】
１４．上記１１項に記載の座薬において、該泡がゼラチン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことを特徴とする座薬。
【０１０２】
１５．上記１１項に記載の座薬において、該泡が基本的にゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びノノキシノール−９を含むことを特徴とする座薬。
【０１０３】
１６．上記１１項に記載の座薬において、該避妊薬が座薬中の重量により約２０％−約９５％で存在することを特徴とする座薬。
【０１０４】
１７．上記１１項に記載の座薬において、密度が約０．００１−約０．６グラム／ｃｃであることを特徴とする座薬。
【０１０５】
１８．上記１１項に記載の座薬において、溶解時間が少なくとも約３．５時間であることを特徴とする座薬。
【０１０６】
１９．上記１１項に記載の座薬において、溶解時間が少なくとも約８時間であることを特徴とする座薬。
【０１０７】
２０．上記１１項に記載の座薬において、溶解時間が少なくとも約２０時間であることを特徴とする座薬。
【０１０８】
２１．上記１１項に記載の座薬において、該座薬が泡及び避妊薬の実質的に均一な混合物を含むことを特徴とする座薬。
【０１０９】
２２．第１１項に記載の座薬において、該座薬が粘膜−付着性であり、膣の粘膜に付着することを特徴とする座薬。
【０１１０】
２３．凍結乾燥された水溶性の泡及び避妊薬を含む受胎調節具の製造のための改良法において、
（ａ）該避妊薬及び少なくとも１種類の水溶性ポリマーを含む水性分散液を形成し、
（ｂ）加圧下で運転して分散液を発泡させることができる連続密閉ミキサーを準備し、該連続ミキサーはポンプ、混合室、ローターを有するミキサーアセンブリ、気体入り口、発泡した分散液の出口、ポンプ速度、ローター速度、流量及び流入気体の圧力を測定する装置、ならびに発泡した分散液の背圧を測定する装置を含み、
（ｃ）発砲した液体分散液の目標密度及び該避妊具のための避妊薬の目標投薬量を選択し、
（ｄ）ポンプ速度を設定し、
（ｅ）ローター速度を設定し、
（ｆ）流入気体のための圧力及び流量を設定し、
（ｇ）段階（ａ）の該分散液の粘度を、発泡するのに十分な粘度まで増加させ、
（ｈ）該分散液を該ミキサーに移し、その後分散液の密度が実質的に目標密度と等しくなるまで該分散液を発泡させ、
（ｉ）発泡した分散液の背圧を測定し、
（ｊ）発泡した該分散液を既知の容積の受け器に入れ、
（ｋ）該分散液を凍結乾燥して凍結乾燥された泡を製造する段階を含み、それにより凍結乾燥された泡中の避妊薬の投薬量を目標投薬量と等しくすることを特徴とする方法。
【０１１１】
２４．上記２３項に記載の方法において、段階（ａ）が約１％−約１５重量％でポリマーを分散液中に与えることを含むことを特徴とする方法。
【０１１２】
２５．上記２３項に記載の方法において、段階（ａ）が約２％−約１０重量％でポリマーを分散液中に与えることを含むことを特徴とする方法。
【０１１３】
２６．上記２３項に記載の方法において、段階（ａ）が約５％−約１５重量％で避妊薬を分散液中に与えることを含むことを特徴とする方法。
【０１１４】
２７．上記２３項に記載の方法において、段階（ｊ）が該分散液を既知の容積と同一の単位から成る仕切り付きトレーに押し出し、それにより各単位中の避妊薬の投薬量を実質的に目標投薬量と等しくすることを含むことを特徴とする方法。２８．上記２３項に記載の方法において、分散液を全真空にて凍結乾燥機中で少なくとも約１５時間凍結乾燥することを特徴とする方法。
【０１１５】
２９．上記２３項に記載の方法により製造された製品。