(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式１で示される３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール燐酸エステル誘導体を製造する方法であって、下記の式２で示される５−ヒドロキシピラゾール誘導体と、下記の式３で示されるハロ燐酸エステル誘導体をエステル化反応させ、上記エステル化反応を、触媒としてジメチルアミノピリジン、無機強塩基としてアルカリ金属水酸化物および水溶媒を用いて行なうことを特徴とする方法。
【化１】
0003609373.tif 000016
0003609373.tif 000017
【化２】
0003609373.tif 000018
0003609373.tif 000019
【化３】
0003609373.tif 000020
0003609373.tif 000021
上記式中、
Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２はＣ１−Ｃ５の直鎖または分枝状の低級アルキル基を表し；
Ｒ３はＣ１−Ｃ５の直鎖または分枝状の低級アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状の低級アルキルチオ基、フェノキシ基またはチオフェノキシ基を表し；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状の低級アルキル基、非置換または置換されたフェニル基を表し、ここで、置換基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、またはＣ１−Ｃ５の直鎖または分枝状の低級アルコキシ基であり；
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｈａｌ．は、ハロゲン原子を表す。
【請求項２】
上記ジメチルアミノピリジンが、２−ジメチルアミノピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
上記アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
上記エステル化反応が、常温〜還流温度の範囲内で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
上記エステル化反応時に、水溶媒に対して５０容量％以下の範囲内でＣ３−Ｃ８の低級炭化水素、エテ−ル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロフォルムおよびアセトニトリルから選択される有機溶媒を混合して使用する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
上記式１で示される化合物が、Ｏ，Ｏ−ジエチル−Ｏ−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾイル）チオ燐酸エステルまたはＯ，Ｏ−ジエチル−Ｏ−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾイル）チオ燐酸エステルである、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水溶媒中における３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール燐酸エステル誘導体の改善された製造方法に関するものであり、より具体的には５−ヒドロキシピラゾール誘導体とハロ燐酸エステル誘導体を原料物質として使用しエステル化反応させ製造するにあたり、ジメチルアミノピリジンの触媒およびアルカリ金属水酸化物の無機強塩基を選択使用することにより、有機溶剤の使用を最大限排除することが可能である一方、水溶媒を用いて反応時間を最大限短縮しながら製造収率を向上させる効果があり、さらに、無機強塩基および水溶媒を用いることにより、３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾールまたはハロ燐酸エステルなどの未反応物の分離が容易で、抽出などの簡単な精製工程のみで高純度の目的物の回収が可能であるため、工業的にその利用価値が優れている、下記の式１で示される３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール燐酸エステル誘導体の改善された製造方法に関する。
【０００２】
【化４】
0003609373.tif 000002
0003609373.tif 000003
上記式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を示し；Ｒ２はＣ１−Ｃ６の直鎖または分枝状の低級アルキル基を示し；Ｒ３はＣ１−Ｃ６の直鎖または分枝状の低級アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝状の低級アルキルチオ基、フェノキシ基またはチオフェノキシ基を示し；Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝状の低級アルキル基、または非置換または置換されたフェニル基を表し、ここで、置換基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分枝状の低級アルコキシ基であり；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
ピレスロイド系化合物はその値段が高く、又保管または使用の際、空気中で分解し易く薬効が失われ易いにもかかわらず、殺虫効果が優れていることから殺虫剤として広く用いられてきた。しかし、今まで毎年繰り返して用いられきたため標的害虫らがその農薬に対して耐性を持ち、有効な殺虫効果を得るために大量使用しなければならなかった。
【０００４】
ところで、ピレスロイド系化合物の代わりにピラゾール系燐酸エステル誘導体を殺虫および殺蜚剤として用いることが提案されたこともあるが（大韓民国特許第１６９９３号）、そのようなピラゾール系化合物は生理活性が不十分であり、特に抵抗性コナガ、稲浮鹿子類および油虫類などの害虫に対してはその殺虫効果が非常に弱かった。
【０００５】
一方、本発明者らにより開発されたものとして、上記のピラゾール系燐酸エステル誘導体に比べてより生理活性が優れ、同時に広範囲な殺虫スペクトルを有する、上記の式１で示される新規の３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール燐酸エステル誘導体が提案された（大韓民国特許第３６，４８０号、日本特許第１，８３７，３８０号および米国特許第４，８２２，７７９号）。
【０００６】
本発明は上記の式１で示される新規化合物の効率的な大量生産方法に関する継続する研究過程から得られたもので、環境有害性物質である高価な有機溶媒の代わりに水溶媒を用いることができる方法の開発の求めに応じて開発された改善された製造方法である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明による製造方法は、５−ヒドロキシピラゾール誘導体とハロ燐酸エステル誘導体をエステル化反応させるにあたって、ジメチルアミノピリジンの触媒とアルカリ金属水酸化物の無機強塩基を選択使用するエステル化反応条件を採ることにより、有機溶媒の使用を最大限排除することが可能になり、代替溶媒として水を使用しても円滑な反応が行われ得るのみならず、精製方法においてもカラムクロマトグラフィーを行わず簡単な抽出のみで高純度目的物の回収が可能である。
【０００８】
よって、本発明の目的は、上記の式１で示される３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール燐酸エステル誘導体の工業的な大量生産に有用である、改善された製造方法を提供することである。
【０００９】
本発明は下記の式２で示される５−ヒドロキシピラゾール誘導体と下記の式３で示されるハロ燐酸エステル誘導体をエステル化反応させ、下記の式１で示される３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール燐酸エステル誘導体を製造する方法において、上記のエステル化反応をジメチルアミノピリジンの触媒、アルカリ金属水酸化物の無機強塩基および水溶媒を使用するという条件下で行うことを特徴とする。
【００１０】
【化５】
0003609373.tif 000004
0003609373.tif 000005
【化６】
0003609373.tif 000006
0003609373.tif 000007
【化７】
0003609373.tif 000008
0003609373.tif 000009
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは各々上記で定義した通りであり、Ｈａｌ．はハロゲン原子を示す。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明をより詳細に説明すれば次の通りである。
本発明は大韓民国特許第３６，４８０号、日本特許第１，８３７，３８０号および米国特許第４，８２２，７７９号で提案されたことのある、上記の式１で示される３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール燐酸エステル誘導体の改善された製造方法に関する。
【００１２】
本発明による製造方法は、反応溶媒として高価な有機溶媒の使用を最大限排除し工業的利用価値を向上させると共に環境有害物質の排出を減少させ、且つ、アルカリ金属水酸化物の無機強塩基および水溶媒の使用により未反応物質を効率的に除き、カラムクロマトグラフィー工程のような複雑な精製工程を省略することができるなどの効果を有する改善された製造方法である。
【００１３】
本発明による上記の式１で示される化合物の製造方法をより詳細に説明すれば次の通りである。
本発明が原料物質として用いる、上記の式２で示される５−ヒドロキシピラゾール誘導体は、下記に示すように反応溶媒中で互変異性体として存在し得、また反応溶媒によりその存在比が異なる可能性はあるが、本発明者らの研究結果によると、実際にエステル化反応を行うにあたっては同一目的化合物が同一収率で得られることが確認された。従って本発明では、これらの互変異性体を式２として単に表記しているが、実際にはこれら互変異性体の混合物を全て含む。
【化８】
0003609373.tif 000010
0003609373.tif 000011
【００１４】
本発明による製造方法で用いられるジメチルアミノピリジンの触媒は、具体的には２−ジメチルアミノピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンである。
【００１５】
本発明によるエステル化反応では、塩基としてアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いる。本発明を行なうにあたって塩基としてアルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩などの無機弱塩基又はアミン化合物のような有機塩基を用いる場合、エステル化反応が円滑に行われ得ない。また、反応終了後、副産物として存在する３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾールまたはハロ燐酸エステルの除去が容易でないため、結局目的物の純度および収率を低下させるか、または目的物の分離のための高度の精製過程が要求される。
【００１６】
これに反して、本発明による反応条件下でエステル化反応を行った場合、反応完了の後、ジクロロメタン又はクロロフォルムの溶媒を用いて簡単に抽出され、高純度の目的物の回収が可能である。それは未反応物質として存在する３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾールおよびハロ燐酸エステルが用いられた塩基と反応し、ヒドロキシ塩の形になり除去が容易なためである。
【００１７】
従って、本発明による製造方法においては精製方法としてカラムクロマトグラフィー工程のような複雑な工程を行わず、高純度の目的物の回収が可能である。
【００１８】
本発明は反応溶媒として水を用いることを第一の特徴としているため、必要によっては水と共にＣ３−Ｃ８の低級炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、エーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロフォルム、アセトニトリルなどから選択される有機溶媒を少量の範囲内で混合使用することができる。その場合、有機溶媒は水に対して５０Ｖｏｌ％以下で使用する。その使用量を５０Ｖｏｌ％を超過して使用すれば、本発明が目指している有機溶媒使用量を制限するという効果が不十分であるという問題がある。
【００１９】
以上で説明した反応条件下でエステル化反応を実施すると、その反応は水の還流温度で３時間以内に完了され得、その製造収率は８５％以上である。又、反応終了時点は上記の式２の化合物が全て消費された時点をいうが、反応の終了時点はＴＬＣおよびＧＣなどにより容易に確認できる。上記のエステル化反応が全て終了した後で、公知の方法、例えば上記の反応液を有機溶媒として抽出し、その抽出液を水で数回洗浄し溶媒を除去の上、必要である場合は再蒸留や再結晶またはクロマトグラフィ−などを実施する。
【００２０】
又、本発明が目的とする上記の式１で示される化合物の同定はＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳなどで確認する。
【００２１】
本発明を下記の実施例に基づいてより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２２】
実施例１：４−ジメチルアミノピリジン触媒および水溶媒条件でのＯ，Ｏ−ジエチル−Ｏ−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾリル）チオ燐酸エステルの製造
【化９】
0003609373.tif 000012
【００２３】
１−フェニル−３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール（５．００ｇ、０．０２２ｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１．７６ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を水１００ｍＬに溶解し、これにジエチルクロロチオ燐酸エステル（４．１３ｇ、０．０２２ｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（以下、「４−ＤＭＡＰ」という；０．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた後３時間還流攪拌した。反応終了後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、その抽出液を水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し溶媒を除去し、薄い黄色油状の標題化合物（７．３６ｇ、収率８８％、純度＞９５％）得た。
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ、５Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｑ、４Ｈ）、１．３（ｔ、６Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３８０
【００２４】
下記の表１に記載した条件下、上記実施例１と同じ製造方法でエステル化反応を行なった。
【表１】
0003609373.tif 000013
【００２５】
下記の表２に記載した条件下、上記実施例１と同じ製造方法でエステル化反応を行なった。
【表２】
0003609373.tif 000014
【００２６】
上記表２の結果によると、同一反応条件（４−ＤＭＡＰ触媒、ＮａＯＨの無機強塩基、還流）下で反応溶媒としてジクロロメタンのような有機溶媒のみを単独使用した場合、ＮａＯＨがほとんど溶解されず製造収率が低い結果を示した。。
【００２７】
これに反して、本発明により水単独溶媒を用いた場合、未反応物の５−ヒドロキシピラゾールおよびハロ燐酸エステルがＮａＯＨと反応し、ヒドロキシ塩の形に変化し、水層に自動的に除去されるため、敢えてカラムクロマトグラフィーを行わなくても純度＞９５％以上の目的物を得ることができた。また、反応溶媒として水と共に所望により少量の有機溶媒を混合使用しても、比較的満足できる結果を得ることができた。
【００２８】
しかし、本発明の目的が工業的な大量生産に適した改善された製造方法を提供することにあるため、このような本発明の目的を考慮すると、反応溶媒として水と有機溶媒を混合使用するより水単独溶媒を用いるのがより好ましい。
【００２９】
実施例２：４−ジメチルアミノピリジン触媒および水溶媒条件での  Ｏ，Ｏ−ジエチル−Ｏ−  （１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾリル）チオ燐酸エステルの製造
【化１０】
0003609373.tif 000015
１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール（１．６６ｇ、０．０１ｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を水５０ｍＬに溶解し、これにジエチルクロロチオ燐酸エステル（１．８９ｇ、０．０１ｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）と加えた後、４８時間室温で攪拌した。反応終了後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、その抽出液を水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して溶媒を除去し、薄い黄色油状の標題化合物（２．８０ｇ、収率８８％、純度＞９５％）を得た。
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．３（ｓ、１Ｈ）、３．９（ｑ、４Ｈ）  、３．６（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｔ、６Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３１８
【００３０】
【発明の効果】
以上の実施例の結果によると、本発明では水溶媒使用だけでも充分に優れた収率で３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール燐酸エステル誘導体を得ることができるが、大量生産工程がトン（ｔｏｎ）単位の溶媒を用いることを勘案すれば、水溶媒を代替使用することによる生産単価の節減および環境有害性有機物質の排出を顕著に減少させることができるという点で本発明は優れている。