(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）第1組成物中に50〜16000ppmのカルシウムイオンを供給するカルシウムイオン供給化合物及びモノフルオロリン酸イオン供給化合物を含有する第1組成物、
（Ｂ）フッ素イオン供給化合物を含有する第２組成物
からなり、当該（Ａ）と（Ｂ）とが、非接触状態で容器に充填されており、当該（Ａ）と（Ｂ）とが口腔内で又は口腔内導入直前に混合され、口腔内でフッ化カルシウムを生成する口腔用組成物。
【請求項２】
更に（Ｃ）キシリトールを含む糖アルコールを、（Ａ）と（Ｂ）の混合物中に10〜70重量％含有するものである請求項１記載の口腔用組成物。
【請求項３】
更に（Ｄ）重炭酸イオン供給化合物を含有し、使用時の（Ａ）及び（Ｂ）の混合物のｐＨが6〜10の範囲である請求項１又は２記載の口腔用組成物。
【請求項４】
（Ｂ）のフッ素イオン濃度が10〜4000ppmであり、（Ａ）から供給されるカルシウムイオンと（Ｂ）から供給されるフッ素イオンのモル比（Ca2+：F-）が、1：4〜4：1である請求項１〜３のいずれか１項記載の口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、歯へのフッ素取り込み量が高く、再石灰化促進効果の優れた口腔用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
歯のエナメル質は、ハイドロキシアパタイトを主成分とし、口中においては通常、リン酸イオンやカルシウムイオンの溶出（脱灰）と、リン酸カルシウムやハイドロキシアパタイトへの結晶化（再石灰化）が平衡状態にある。ここでムシ歯の原因菌が産生する酸は、脱灰を促進することが知られている。すなわちムシ歯は、歯垢を構成するストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus mutans）等の細菌がショ糖等を分解して乳酸を主とする有機酸を産生し、これがｐＨを低下させてカルシウムイオン等を溶出させることにより生じる。健常なエナメル質は透明であるが、初期ムシ歯の状態では、白斑（ホワイトスポット）といわれる表層下脱灰病巣が生じる。ここでフッ素イオンはカルシウムイオンとリン酸イオンの結晶化、すなわち再石灰化を促進することにより、ムシ歯の発生を予防し、かかる白斑を消失させうることが知られている。
【０００３】
従って、フッ素イオンとカルシウムイオンを口腔内に供給してやれば歯の再石灰化が促進できると考えられるが、フッ素イオンとカルシウムイオンを配合すると組成物中でフッ化カルシウムが析出してしまう。このように予め生成した難溶解性の粉末状フッ化カルシウムを口腔内に供給してもほとんど歯には吸着しないため、歯の再石灰化は促進しない。
【０００４】
かかる観点から、カルシウムイオン源とフッ素イオン源とを別の組成物とし、口腔内で又は口腔への適用直前に当該２つの組成物を混合することより口腔内でフッ化カルシウムを生成させる形態の口腔用剤が提案されている。例えばカルシウムイオン源とフッ素イオン源とカルシウム金属イオン封鎖剤を含有する口腔衛生用製品（特開昭５８−２１９１０７号）やカルシウム及びフッ素錯化合物を含有する口腔洗浄剤、歯磨き剤及び咀嚼錠剤（特表平９−５０７８３１号）である。しかしこれらの口腔用剤においては、カルシウム金属イオン封鎖剤によって歯へのフッ素取り込みがかえって阻害されるという問題がある。また、フッ化カルシウムを急速に析出させる口腔用調製物（特公平６−３７３８２号）も報告されているが、自己凝集反応が急速に進みすぎてフッ化カルシウムの歯への吸着が低下してフッ素取り込み量が充分でないという問題がある。また予め生成したフッ化カルシウムをコロイド状にして配合した組成物も提案されている（特開平３−７２４１５号、特許第２０１７０８０４号）が、いずれも充分な効果は得られていない。また、フッ素イオン供給化合物とモノフルオロリン酸イオン供給化合物の両方を配合した口腔衛生組成物（特開昭５０−８８２４４号）や歯クリーム組成物（特開昭５６−９９４０８号）、フッ素イオン供給化合物とモノフルオロリン酸イオン供給化合物、非晶質沈降シリカゲル、0.004重量％（40ppm）までのカルシウムイオンを供給するカルシウム源及びフィチン酸アルカリを含む歯みがき剤（特公平６−２７０６０号）などの一剤型組成物も提案されているが、単に２種類のフッ化物を用いるだけでは充分な効果は得られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、フッ素を歯に多量に取り込ませることで再石灰化促進効果の優れた口腔用組成物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、50〜16000ppmのカルシウムイオン供給化合物及びモノフルオロリン酸イオン供給化合物を含有する第1組成物とフッ素イオン供給化合物を含有する第2組成物とを非接触状態としておき、口腔内で又は口腔内導入直前に混合される形態の口腔用組成物とすれば、口腔内で吸着性のフッ化カルシウムが効率的に生成するため、歯の再石灰化促進効果に優れた口腔用組成物が得られることを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明は次の（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）第1組成物中に50〜16000ppmのカルシウムイオンを供給するカルシウムイオン供給化合物及びモノフルオロリン酸イオン供給化合物を含有する第1組成物、
（Ｂ）フッ素イオン供給化合物を含有する第２組成物
からなり、当該（Ａ）と（Ｂ）とが、非接触状態で容器に充填されており、当該（Ａ）と（Ｂ）とが口腔内で又は口腔内導入直前に混合され、口腔内でフッ化カルシウムを生成する口腔用組成物を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の（Ａ）（第1組成物）に用いられるカルシウムイオン供給化合物としては、例えば水酸化カルシウム、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、ギ酸カルシウム、乳酸カルシウム、硝酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、安息香酸カルシウム、イソ酪酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、サリチル酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト及びそれらの混合物が挙げられる。味のよい好ましいカルシウムイオン供給化合物としては、乳酸カルシウムが挙げられる。これまで、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどのカルシウム系研磨剤はフッ素イオンを吸着してその効果を減じさせてしまうことが知られており、通常の一剤型組成物にカルシウム系研磨剤とフッ素イオン供給化合物を同時に含有させることは一般的には行わない。そこで、カルシウム系研磨剤とフッ素イオン供給化合物を別々に含有させた二剤型組成物が従来より提案されている。
本発明においては、フッ素イオン供給化合物を含有しない方の組成物（第１組成物）にカルシウム系研磨剤も含めて50ppm以上のカルシウムイオンを含有させることにより、使用時にこれらが混合されてもフッ素イオンのカルシウム系研磨剤への吸着を抑えつつ歯へのフッ素イオンの吸着を高めることができる。
【０００９】
（Ａ）中のカルシウムイオン供給化合物含有量は、口腔内で効率的にフッ化カルシウムを生成させる点から、（Ａ）中にカルシウムイオンを、50〜16000ppm、更に200〜12000ppm、特に800〜8000ppm供給する量であるのが好ましい。カルシウムイオン供給量が50ppm未満では、口腔内で十分な量のフッ化カルシウム微粒子を生成させることができず、優れた歯の再石灰化促進効果が得られない。カルシウムイオン濃度をこの範囲になるようにするには、ほとんどがイオン化するカルシウムイオン供給化合物を用いて、（Ａ）と（Ｂ）の量を同量とした場合には、（Ａ）中にこれらのカルシウムイオン供給化合物を1.25〜400μmol／g、更に5〜300μmol／g、特に20〜200μmol／g含有させるのが好ましい。
【００１０】
また（Ａ）中には、モノフルオロリン酸イオン供給化合物を含有させる。モノフルオロリン酸イオン供給化合物としては、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸カリウム、モノフルオロリン酸マグネシウム、モノフルオロリン酸カルシウム等があげられるが、モノフルオロリン酸ナトリウムが好ましい。モノフルオロリン酸ナトリウムは、口腔内、特に歯垢などに残留し、唾液や歯垢中のホスファターゼなどで徐々に分解され、持続的にフッ素イオンを歯に供給する。また、本発明においてモノフルオロリン酸ナトリウムは、口腔内で生成したフッ化カルシウム微粒子の自己凝集を抑制して、歯への吸着量を向上させる作用もある。（Ａ）中のモノフルオロリン酸ナトリウムの含有量は0.53〜210μmol／g、更に2.6〜105μmol／g、特に5.3〜53μmol／gが好ましい。
【００１１】
（Ｂ）（第2組成物）に用いられるフッ素イオン供給化合物としては、例えばフッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、フッ化カリウム、フッ化亜鉛、フッ化ベタイン、フッ化第一スズアラニン、フルオロケイ酸ナトリウム、フッ化ヘキシルアミン及びそれらの混合物が挙げられる。モノフルオロリン酸イオンからも時間をかければフッ素イオンを供給することができるが、本発明においては、使用時にフッ素イオンとして存在する必要があるためモノフルオロリン酸塩などはフッ素イオン供給化合物として好ましくない。好ましいフッ素イオン供給化合物はフッ化ナトリウム又はフッ化第一スズである。
【００１２】
（Ｂ）中のフッ素イオン供給化合物の含有量は、口腔内で効率的にフッ化カルシウムを生成させる点から、（Ｂ）中にフッ素イオンを10〜4000ppm、更に50〜2000ppm、特に100〜1000ppm供給する量であるのが好ましい。フッ素イオン濃度をこの範囲になるようにするには、例えば（Ａ）と（Ｂ）の量を同量とした場合には、（Ｂ）中にこれらのフッ素イオン供給化合物を0.53〜210μmol／g、更に2.6〜105μmol／g、特に5.3〜53μmol／g含有させるのが好ましい。
【００１３】
カルシウムイオンとフッ素イオンは1：2（モル比）で反応してフッ化カルシウムを生成する。本発明口腔用組成物におけるカルシウムイオン供給化合物（カルシウム換算）とフッ素イオン供給化合物（フッ素換算）の含量比（モル比）は、使用時に効率的にフッ化カルシウムを生成させる点から、1：4〜4：1が好ましく、特に1：3〜3：1が好ましい。
【００１４】
また、本発明口腔用組成物は（Ａ）と（Ｂ）とを口腔内で又は口腔内導入直前に混合して使用されるが、その（Ａ）及び／又は（Ｂ）には、キシリトールを含む糖アルコールを、使用時の混合物中濃度として10〜70重量％含有させることが、生成したフッ化カルシウムを微粒子状に分散させて歯への吸着性を高め、歯の再石灰化促進効果を得るうえでより好ましい。当該糖アルコールの使用時の混合物中の好ましい濃度は15〜50重量％、より好ましい濃度は20〜40重量％である。
【００１５】
ここで糖アルコールとしては、例えば、ラクチトール、イソマルチトール、マルトトリイトール、イソマルトトリイトール、パニトール、イソマルトテトライトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール等が挙げられる。かかる糖アルコールはＤ体、Ｌ体のいずれであってもよく、またその混合物であってもよい。
【００１６】
また、これらの糖アルコール中にはキシリトールを含有する必要があり、当該糖アルコール中のキシリトール濃度は、好ましくは1〜40重量％、更に好ましくは2〜20重量％である。
【００１７】
また、本発明口腔用組成物においては、（Ａ）及び／又は（Ｂ）中に重炭酸イオン供給化合物を含有させるのが、歯の再石灰化を促進する点で好ましい。このような重炭酸イオン供給化合物としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。本発明においては、使用時の（Ａ）及び（Ｂ）の混合物のｐＨが6〜10の範囲であるのが好ましく、ｐＨが7〜9の範囲が特に好ましい。従って、重炭酸イオン供給化合物は、（Ａ）及び／又は（Ｂ）中に、混合物のｐＨをこの範囲にする量含有させるのが好ましい。具体的には、（Ａ）又は（Ｂ）のいずれかの組成物に重炭酸イオン供給化合物を含有させ、その組成物のｐＨを7〜10の範囲にし、他の組成物のｐＨを5〜10の範囲にすることで、混合物のｐＨを6〜10の範囲にするのが好ましい。重炭酸イオンはｐＨが7以下では炭酸ガスとしての揮発量が多くなり、ｐＨが10以上では炭酸イオンとしての存在量が多くなる。
【００１８】
重炭酸イオン供給化合物は、より具体的には、使用時に（Ａ）と（Ｂ）を混合した後の重炭酸イオン濃度が0.01〜10重量％、更に0.05〜7.5重量％、特に0.1〜5重量％となる量含有させるのが好ましい。当該重炭酸イオン供給化合物としては、0.02〜20重量％、更に0.1〜15重量％、特に0.2〜10重量％となる量含有させるのが好ましい。
【００１９】
本発明において、キシリトールを含む糖アルコール及び重炭酸イオン供給化合物は、（Ａ）及び（Ｂ）の両方に含有していてもよいし、これらのうちいずれか一方に含有していてもよい。
【００２０】
本発明の口腔用組成物は、（Ａ）と（Ｂ）とが口腔内で、又は口腔内導入直前に混合されるものである。（Ａ）と（Ｂ）が予め混合されていると組成物中でフッ化カルシウムが析出してしまい、歯にはほとんど吸着できなくなるため、再石灰化促進効果が得られない。
このような形態とするには（Ａ）と（Ｂ）とが使用時まで非接触状態であればよく、（Ａ）と（Ｂ）とをそれぞれ別個の容器に充填してもよいし、また（Ａ）と（Ｂ）が非接触状態で一の容器に充填されていてもよい。非接触状態で充填するための容器としては、例えば、チューブ内に隔壁を設けたもの、チューブ内にチューブを挿入したもの、別々のチューブを口部で一緒になるように接合したもの等が挙げられる。
本発明においては、ポリリン酸、ピロリン酸、ヘキサメタリン酸、クエン酸及びそれらの塩などから選ばれるカルシウムイオン封鎖剤を含有してもよい。
【００２１】
本発明においては、口腔用組成物に一般に用いられるアニオン界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸エステル塩、Ｎ−アシルサルコシネート塩等のＮ−アシルアミノ酸塩等を含有してもよい。また、口腔用組成物に一般的に用いられている、無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等の研磨剤、グリセリン、ポリエチレングリコール等の湿潤剤、発泡剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン等の粘結剤、サッカリンナトリウム等の甘味剤、着色剤、パラオキシ安息香酸メチル等の保存剤、塩化ベンゼトニウム、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール等の殺菌剤、消炎剤、香料等を添加することができる。これらの成分は、（Ａ）及び（Ｂ）の両方に配合してもよいし、いずれか一方に配合してもよい。
【００２２】
本発明の口腔用組成物は、粉歯磨剤、潤性歯磨剤、練り歯磨剤、液状歯磨剤、洗口剤等として用いることができる。
【００２３】
【実施例】
実施例１
表１に示す二剤型もしくは一剤型の試験歯磨剤を調製し、歯へのフッ素取り込み量、再石灰化率を測定した。
【００２４】
フッ素取り込み量測定法：牛歯表面を鏡面研磨した後、５mm×５mmの処置面を除いて耐水性樹脂（マニキュア）で被覆して試験に供した。試験歯磨剤は二剤混合型であり、第1組成物と第2組成物は0.25ｇずつ取り出し(計0.5g)、1ｇの水で分散混合した後に牛歯を3分間浸漬し、水洗後、0.5N過酸化水素水で抽出し、フッ素イオン濃度を、フッ素イオン電極（inplus-Fluoride(ORION社製)を用い、イオンアナライザー(Expandable ionAnalyzer EA940(ORION社製))を使用して測定し、歯表層のフッ素濃度を求めた。
【００２５】
再石灰化率測定法：牛歯を縦に2分割し、表面を鏡面研磨した後、5mm×5mmの処置面を除いて耐水性樹脂（マニキュア）で被覆して試験に供した。0.1M乳酸緩衝液（ｐＨ4.5）に37℃、3日間浸漬し、人工的な表層下脱灰病変（表層はあるが内部のミネラル濃度が低下）を形成させた。ここで2分割した牛歯切片の内一方を再石灰化処理群、もう一方を対照群（脱灰処理のみ）として振り分け、再石灰化処理群について、以下の処置を行った。即ち、3分間の試験歯磨剤水溶液への浸漬、ブラッシング処置後、水洗し、37℃の人工唾液（塩化カルシウム由来の1.5mM  Ca2+＋リン酸水素二カリウム由来の5mM  PO43-＋20mM塩化カリウム＋酸性ホスファターゼ0.015unit／mLの水溶液、水酸化ナトリウムでｐＨ7に調整）に浸漬した。ここで、二剤混合型の試験歯磨剤は、第1組成物と第2組成物は0.25ｇずつ取り出し(計0.5g)、1ｇの水で分散混合した後に用いた。この処置を1日につき2回4日間行った後、エタノールとアセトンを用いて脱水、乾燥を行った。そして再石灰化処理群、対照群ともポリエステル樹脂にて包埋した後、切断して厚さ約150μmの研磨切片を作製してcontact Microriadiogram(CMR)を用いて軟Ｘ線写真撮影を行った。次いで、再石灰化処理群、対照群の軟Ｘ線写真を比較、観察するとともに、画像解析を行い再石灰化率を算出した。
【００２６】
【表１】
0003691442.tif 000002
【００２７】
本発明品１及び２は、二剤混合型であるが第１組成物中のカルシウムイオン濃度が40ppmである比較品１、二剤混合型であるが第１組成物中にモノフルオロリン酸イオンを含まない比較品２および従来の一剤型である比較品３に比べ、顕著に再石灰化率が高かった。
【００２８】
実施例２
次の組成の二剤を調製し、チューブ内に隔壁を設けた歯磨容器に、各々等量を充填した。
0003691442.tif 000003
【００２９】
乳酸カルシウムとモノフルオロリン酸ナトリウムを含有する第1組成物の歯磨剤、フッ化ナトリウムを含有する第2組成物の歯磨剤、これらの2つの組成物からなる二剤型の歯磨剤を用いて、口腔内での歯の再石灰化試験を行った。
【００３０】
Ａ．材料および方法
（１）試料（脱灰歯）の調製
被検歯として抜去したヒト臼歯を用いた。3×3mmのウインドウを形成した被検歯エナメル質切片をｐＨ4.5の0.1M乳酸緩衝液に37℃、3日間浸漬し、人工的な表層下脱灰病変を形成させた。
【００３１】
（２）ヒト口腔内における歯の再石灰化処理
本研究に同意の得られた30〜40歳の健常な成人11名を被験者として、下顎頬側歯列弓に適合したレジン製ステントを用いて試料（脱灰歯）を固定した。被験者はI:第2組成物(NaF50μmol/g(950ppmF))含有歯磨剤、II:第1組成物(MFP50μmol/g(950ppmF))含有歯磨剤、III:第2組成物(NaF50μmol/g（950ppmF))と第1組成物(MFP50μmol/g(950ppmF)・カルシウムイオン3000ppm)を分割した二重容器に1:1に含有する二剤歯磨剤(NaF25μmol/g全体、MFP25μmol/g全体・Ca2+1500ppm/g全体)の3群に分け、24日間ステントを装着し、1日3回通常通り使用させた。その後、口腔内からステントを外し、試料切片を取り外した。同一被験者で、3群の処理を繰り返し行った。
【００３２】
（３）Contact Microradiogram（CMR）による歯の再石灰化測定
再石灰化処理後、各試料切片を切断し、厚さ約150μmの研磨切片を作製しCMRを撮影した。得られたCMR像(軟×線写真)を画像解析し、喪失ミネラル量（ΔＺ）を測定した。
【００３３】
（４）歯の表層からのフッ素取り込み量測定
abrasive micro-sampling法(Caries Res. 19:97, 1985)により、試料切片を表層から層別に順次分離後、フッ素イオン電極で定量した。
【００３４】
Ｂ．結果
CMR像の濃度プロファイルを図1に示す。I〜IIIいずれのフッ化物歯磨剤使用群も、初期の脱灰歯に比べ有意にΔＺの減少（再石灰化の進行）が認められた（p<0.01）。III:NaF／MFP・Ca二剤歯磨剤使用群、I:NaF歯磨剤使用群、II:MFP歯磨剤使用群の順で歯の再石灰化は進行し、III群とII群間に有意差が認められた（p<0.01）。フッ素取り込み量は、脱灰歯と比較して、I〜IIIいずれのフッ化物歯磨剤を使用した場合も増加し、III:NaF／MFP・Ca二剤歯磨剤使用群とI:NaF歯磨剤使用群が高く、II:MFP歯磨剤使用群は低かった。これらは表層部が高く、深層部になるほど低くなる濃度勾配が認められた。従って、歯の再石灰化、フッ素取り込み量のいずれにおいてもIII:NaF／MFP・Ca二剤歯磨剤使用群が最も高かった。
【００３５】
【発明の効果】
本発明の口腔用組成物を用いれば、効率的に歯にフッ素を取り込ませることができ、優れた再石灰化促進効果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  CMR像の濃度プロファイルを示す図である。
【図１】
0003691442.tif 000004