(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｇ2−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂ          （Ｉ）
〔式中、
Ａは、下記式：
【化１】
0003688549.tif 000020
｛式中、
Ｑは、硫黄又は酸素原子を表し、
Ｒ1は、非置換もしくはハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、そして
Ｒ2は、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す｝で示される基を表し；
Ｂは、下記式：
【化２】
0003688549.tif 000021
｛式中、Ｑ、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義であり、Ｒ3は、水素原子又は直鎖もしくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である｝で示される基を表し；
Ｇ1及びＧ3は、同一であっても異なっていてもよく、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐のアルキレン鎖を表し；
Ｃｙは、式（II）：
【化３】
0003688549.tif 000022
｛式中、
Ｘ及びＹは、同一であっても異なっていてもよく、炭素原子、又はＣＨもしくはＣＨ2基を表し、
Ｒ4は、水素もしくはハロゲン原子、又はＣＦ3、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、ＮＨＲa、ＮＲaＲ1a、ＮＨＣＯＲa、ＣＯＮＨＲa、Ｒa、ＯＲa、ＣＯＲaもしくはＣＯＯＲa基（ここで、Ｒaは、前記に定義されたＲ1と同義であり、水素原子を表してもよく、そしてＲ1aは、Ｒaの意味のいずれか１つである）を表し、
記号----は、この結合が、単結合又は二重結合であることを意味し（ただし、原子価は守られる）、
ここで、Ｇ2は、このベンゼン環を置換し、そしてＧ1（及びＧ3それぞれ）は、Ｘ及びＹを含有する環を置換する｝で示される環構造を表すか、又は
式（III）：
【化４】
0003688549.tif 000023
｛式中、
Ｚは、硫黄もしくは酸素原子、又はＮＨ、ＮＳＯ2ＰｈもしくはＮＲa基（ここで、Ｒaは、前記と同義である）を表し、
Ｄは、ベンゼン又はピリジン環を表し、
（ここで、Ｄがピリジン環である場合、Ｚは、ＮＨ、ＮＳＯ2ＰｈもしくはＮＲa基であると理解される）
Ｒ4は、前記と同義であり、
記号----は、この結合が、単結合又は二重結合であることを意味し（ただし、原子価は守られる）、
ここで、Ｇ2は、このＤ環を置換し、そしてＧ1（及びＧ3それぞれ）は、Ｚを含有する環を置換する｝で示される環構造を表し
｛ここで、式（Ｉ）の化合物の２個の環（Ｃｙ）は、同じ基本環構造（インドール／インドール、ナフタレン／ナフタレン、ベンゾフラン／ベンゾフラン、など）を表すが、置換基Ｒ4は、異なってもよいと理解される｝；
Ｇ2は、式（IV）：
【化５】
0003688549.tif 000024
｛式中、
Ｗ1及びＷ3は、同一であっても異なっていてもよく、酸素もしくは硫黄原子、又は−ＮＨ−基を表し、
Ｗ2は、結合又は酸素原子を表し、
ｎは、０≦ｎ≦６である整数を表し、
ｍは、０≦ｍ≦６である整数を表す｝で示される鎖を表し（ただし、２個の連続するヘテロ原子を有することは不可能である）；
そしてここで、
「アリール」は、ナフチル、フェニル又はビフェニル基を意味するものと理解され、
「ヘテロアリール」は、５〜１０個の原子を含有し、かつ窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の飽和又は不飽和の、単環式又は二環式基を意味すると理解される（ここで、「アリール」及び「ヘテロアリール」基は、ヒドロキシ、カルボキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ポリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、及びハロゲン原子から選択される、１個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい）〕で示される化合物、これらのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項２】
Ｃｙが、式（II）の環構造を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項３】
Ｃｙが、ナフタレンを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項４】
Ｃｙが、式（III）の環構造を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項５】
Ｃｙが、ベンゾチオフェン又はベンゾフランを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項６】
Ｃｙが、インドールを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項７】
Ｃｙが、アザインドールを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項８】
Ｇ2が、基：−Ｗ4−（ＣＨ2)p−Ｗ′4−（ここで、Ｗ4及びＷ′4は、同一であっても異なっていてもよく、酸素もしくは硫黄原子又はＮＨ基を表し、そしてｐは、１≦ｐ≦１２の整数を表す）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項９】
Ｇ2が、基：−Ｏ−（ＣＨ2)p−Ｏ−（ここで、ｐは、１≦ｐ≦１２の整数を表す）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１０】
Ｇ2が、基：−Ｗ4−（ＣＨ2)p′−Ｗ′4−（ＣＨ2)p″−Ｗ″4−（ここで、Ｗ4及びＷ″4は、同一であっても異なっていてもよく、酸素もしくは硫黄原子又はＮＨ基を表し、Ｗ′4は、酸素原子を表し、そしてｐ′及びｐ″は、２≦ｐ′＋ｐ″≦１２である）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１１】
Ｇ2が、基：−Ｏ−（ＣＨ2)p′−Ｏ−（ＣＨ2)p″−Ｏ−（ここで、ｐ′及びｐ″は、請求項１０と同義である）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１２】
Ａ及びＢが、同一であっても異なっていてもよく、基：ＮＨＣＯＲ1を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１３】
Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、Ｎ−（２−｛７−〔３−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）プロポキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−｛〔６−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−｛〔５−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ペンチル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−｛〔８−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）オクチル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−｛〔１０−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）デシル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド又はＮ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−７−メトキシ−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−２−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１４】
Ｎ−〔２−（７−｛２−〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕エトキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
【請求項１５】
Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（２−フロイルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）−２−フルアミド、２−ブロモ−Ｎ−〔２−（７−｛４−〔（８−｛２−〔（ブロモアセチル）アミノ〕エチル｝−２−ナフチル）オキシ〕ブトキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−｛４−〔（８−｛２−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕エチル｝−２−ナフチル）オキシ〕ブトキシ｝−１−ナフチル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド又はＮ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（３−ブテノイルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）−３−ブテンアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１６】
Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル｝オキシ）ブトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝エチル）アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１７】
Ｎ−｛２−〔５−（４−｛〔３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕オキシ｝ブトキシ）−１−（フェニル−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド又はＮ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１８】
Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）アセトアミド又はＮ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ベンゾチエン−３−イル｝エチル）アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１９】
Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド又はＮ−（２−｛５−〔３−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−５−イル｝オキシ）プロポキシ〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項２０】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（Ｖ）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＭｅ          （Ｖ）
〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を出発物質として使用し、
これを、ＨＢｒ、ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＢＢｒ3、又は例えばＡｌＣｌ3／ＰｈＣＨ2ＳＨ若しくはＢＢｒ3／Ｍｅ2Ｓのようなルイス酸／求核剤の二成分系のような慣用の試薬を用いて脱メチル化に付して、式（VI）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＨ            （VI）
〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義である〕で示される化合物を得て、
これを、例えばＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバミン酸ナトリウムの作用により、
式（VII）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＳＨ            （VII）
〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義である〕で示される対応するチオールに変換するか、又は
式（VIII）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＮＨＲ′a          （VIII）
〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義であり、そしてＲ′aは、水素原子を表す〕で示される対応するアミン化合物に変換するが、
これら式（VI）、（VII）及び（VIII）の化合物は、式（IX）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4Ｈ          （IX）
〔式中、Ａ、Ｇ1、及びＣｙは、前記と同義であり、Ｗ4は、酸素もしくは硫黄原子、又はＮＨ基を表す〕で示される化合物を表し、
この式（IX）の化合物を、式（Ｘ）：
【化６】
0003688549.tif 000025
〔式中、Ｈａｌは、臭素、塩素又はヨウ素原子を表し、そしてｎ、Ｗ2及びｍは、式（Ｉ）と同義である（ただし、２個の連続するヘテロ原子を有することは不可能であり、そうして定義される鎖は、１個以上の不飽和結合を有することができる）〕で示される化合物と縮合するか、又は
式（XI）：
【化７】
0003688549.tif 000026
〔式中、Ｈａｌ、Ｗ2、ｎ及びｍは、前記と同義であり、そしてＡｌｋは、アルキル基を表す（ただし、２個の連続するヘテロ原子を有することは不可能であり、そうして定義される鎖は、１個以上の不飽和結合を有することができる）〕で示される化合物と縮合して、次に還元し、式（XII）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−ＯＨ      （XII）
〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ2、Ｗ4、ｎ及びｍは、前記と同義である（ただし、Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−ＯＨ鎖中に２個の連続するヘテロ原子を有することは不可能であり、そうして定義される鎖は、１個以上の不飽和結合を有することができる）〕で示される化合物を得て、
これのヒドロキシル官能基を従来法で、例えば、メシラート、トシラート、又はハロゲン化合物のような脱離基に変換して、式（XII′）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−Ｅ      （XII′）
〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ4、ｎ、Ｗ2及びｍは、前記と同義であり、そしてＥは、メシルもしくはトシル基又はハロゲン原子を表す〕で示される化合物を得て、
これを式（XIII）：
Ｂ−Ｇ3−Ｃｙ−Ｗ′4Ｈ          （XIII）
〔式中、Ｂ及びＧ3は、式（Ｉ）と同義であり、Ｃｙは、前記と同義であり、そしてＷ′4は、前記のＷ4と同義であることができる〕で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−Ｗ′4−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂ    （Ｉ／ａ）
〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ4、ｎ、Ｗ2、ｍ、Ｗ′4、Ｇ3及びＢは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
（基：Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−及びＷ′4−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂが同一である式（Ｉ／ａ）の化合物は、式（IX）の化合物から直接、これを塩基性媒体中で式（Ｘ′）：
【化８】
0003688549.tif 000027
〔式中、Ｈａｌ、ｎ、ｍ及びＷ2は、前記と同義である〕で示される化合物と縮合して得ることができる）
所望であれば、式（Ｉ）の化合物を構成する化合物（Ｉ／ａ）の全体を、これらの異性体に分離し、そして必要であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新しい置換二量体化合物、これらの製造方法及びこれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
先行技術から二量体ナフタレン構造は既知（J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1979, (10), pp.1497-502）であり、金属錯体におけるこれらの配位性に関して研究されている。インドール二量体も、これらの「クラーレ様」活性について報告されている（Khim.-Farm. Zh., 1984, 18(1), pp.29-31）。
【０００３】
これらの新規な構造のために、本発明の化合物は、新規であり、かつメラトニン作動性受容体に関して非常に有用な薬理学的性質を有する。
【０００４】
最近１０年の多くの研究によって、多くの生理病理学的現象及び概日リズムの制御におけるメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）の重要な役割が証明されている。しかしながら、急速に代謝されるという事実のために、その半減期はかなり短い。したがって大きな興味は、代謝的により安定であり、アゴニスト又はアンタゴニスト性を持ち、そしてこのホルモン自体よりも優れた治療効果を有することを期待し得る、メラトニン類似体を臨床医に提供する可能性にある。
【０００５】
概日リズム障害（J. Neurosurg. 1985, 63, pp.321-341）及び睡眠障害（Psychopharmacology, 1990, 100, pp.222-226）に及ぼすこれらの有益な作用に加えて、メラトニン作動系のリガンドは、中枢神経系に関する有用な薬理学的性質、特に不安緩解及び抗精神病性（Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8(3-4), pp.264-272）及び鎮痛性（Pharmacopsychiat. 1987, 20, pp.222-223）、更にはパーキンソン病（J. Neurosurg. 1985, 63, pp.321-341）及びアルツハイマー病（Brain Research, 1990, 528, pp.170-174）の治療のための性質を有する。これらの化合物はまた、ある種のがん（「メラトニン−臨床的展望（Melatonin - Clinical Perspectives）」, Oxford University Press, 1988, pp.164-165）、排卵（Science 1987, 227, pp.714-720）、糖尿病（Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp.359-364）に関して、及び肥満の治療（International Journal of Eating Disorders, 1996, 20(4), pp.443-446）においても活性が証明されている。
【０００６】
これらの種々の効果は、特異的なメラトニン受容体を介して発揮される。分子生物学的研究によって、このホルモンに結合することができる多くの受容体サブタイプの存在が証明されている（Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p50；WO 97/04094）。哺乳動物を含む種々の種について、これらの受容体の幾つかを位置特定及び性状解析することが可能になっている。これらの受容体の生理学的機能をよりよく理解できるためには、特異的なリガンドが利用可能であることが非常に有利である。更には、このような化合物は、どれか１つのこれらの受容体と選択的に相互作用することにより、その幾つかは上述されているメラトニン作動系に関連する病態の治療における臨床医にとって優れた医薬となろう。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の化合物は、新規であるという事実に加えて、メラトニン受容体に対する非常に強力な親和性及び／又はどれか１つのメラトニン作動性受容体サブタイプに対する選択性を示す。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は特に、式（Ｉ）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｇ2−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂ          （Ｉ）
〔式中、
Ａは、下記式：
【０００９】
【化９】
0003688549.tif 000002
【００１０】
｛式中、
Ｑは、硫黄又は酸素原子を表し、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はＲa基（ここで、Ｒaは、非置換もしくは置換の、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、非置換もしくは置換の、直鎖もしくは分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、非置換もしくは置換の、直鎖もしくは分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、非置換もしくは置換の（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、非置換もしくは置換の（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、ポリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、アリール基、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基（ここで、アルケニル部分は、直鎖又は分岐である）、ヘテロアリール基、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、又はヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基（ここで、アルケニル部分は、直鎖又は分岐である）を表す）を表すか、あるいは
Ｒ2及びＲ3基は、これらが結合する窒素原子と共に、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される基を形成する｝で示される基を表し；
Ｂは、下記式：
【００１１】
【化１０】
0003688549.tif 000003
【００１２】
｛式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と同義である｝で示される基を表し；
Ｇ1及びＧ3は、同一であっても異なっていてもよく、場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、Ｒa、ＯＲa、ＣＯＯＲa及びＣＯＲa（ここで、Ｒaは、前記と同義である）から選択される、１個以上の同一又は異なる基により置換されている、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐のアルキレン鎖を表し；
Ｃｙは、式（II）：
【００１３】
【化１１】
0003688549.tif 000004
【００１４】
｛式中、
Ｘ及びＹは、同一であっても異なっていてもよく、硫黄、酸素もしくは炭素原子、又はＣＨもしくはＣＨ2基を表し、
Ｒ4は、水素もしくはハロゲン原子、又はＣＦ3、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、ＮＨＲa、ＮＲaＲ1a、ＮＨＣＯＲa、ＣＯＮＨＲa、Ｒa、ＯＲa、ＣＯＲaもしくはＣＯＯＲa基（ここで、Ｒaは、前記と同義であり、そしてＲ1aは、Ｒaの意味のいずれか１つであってよい）を表し、
記号----は、この結合が、単結合又は二重結合であることを意味し（ただし、原子価は守られる）、
ここで、Ｇ2は、このベンゼン環を置換し、そしてＧ1（及びそれぞれＧ3）は、Ｘ及びＹを含有する環を置換する｝で示される環構造を表すか、又は
式（III）：
【００１５】
【化１２】
0003688549.tif 000005
【００１６】
｛式中、
Ｚは、硫黄もしくは酸素原子、又はＣＨ、ＣＨ2、ＮＨ、ＮＳＯ2ＰｈもしくはＮＲa基（ここで、Ｒaは、前記と同義である）を表し、
Ｄは、ベンゼン又はピリジン環を表し、
Ｒ4は、前記と同義であり、
記号----は、この結合が、単結合又は二重結合であることを意味し（ただし、原子価は守られる）、
ここで、Ｇ2は、このＤ環を置換し、そしてＧ1（及びそれぞれＧ3）は、Ｚを含有する環を置換する｝で示される環構造を表し｛ここで、式（Ｉ）の化合物の２個の環（Ｃｙ）は、同じ基本環構造（インドール／インドール、ナフタレン／ナフタレン、ベンゾフラン／ベンゾフラン、など）を表すが、置換基Ｒ4は、異なってもよいと理解される｝；
Ｇ2は、式（IV）：
【００１７】
【化１３】
0003688549.tif 000006
【００１８】
｛式中、
Ｗ1、Ｗ2及びＷ3は、同一であっても異なっていてもよく、結合、酸素もしくは硫黄原子、又はＣＨ2、ＣＨＲa、ＮＨもしくはＮＲa基（ここで、Ｒaは、前記と同義である）を表し、
ｎは、０≦ｎ≦６である整数を表し、
ｍは、０≦ｍ≦６である整数を表す｝で示される鎖を表し（ただし、２個の連続するヘテロ原子を有することは不可能であり、そうして定義される式（IV）の鎖は、１個以上の不飽和結合を有してよい）；
そしてここで、
式（Ｉ）の化合物は、２−（アセチルアミノ）−２−｛〔５−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）−３−エトキシ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕メチル｝マロン酸ジエチル、又はＮ−｛２−〔５−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−エチル｝アセトアミドを表すことはなく、
「アリール」は、ナフチル、フェニル又はビフェニル基を意味するものと理解され、
「ヘテロアリール」は、５〜１０個の原子を含有し、かつ窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の飽和又は不飽和の、単環式又は二環式基を意味すると理解され（ここで、「アリール」及び「ヘテロアリール」基は、ヒドロキシ、カルボキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ポリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、及びハロゲン原子から選択される、１個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい）、
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語に適用される「置換されている」という用語は、これらの基が、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ポリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、アミノ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、及びハロゲン原子から選択される、１個以上の同一又は異なる基により置換されていることを意味し、
「シクロアルキル」及び「シクロアルキルアルキル」という用語に適用される「置換されている」という用語は、これらの基の環式の部分が、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ポリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、アミノ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、及びハロゲン原子から選択される、１個以上の同一又は異なる基により置換されていることを意味する〕で示される化合物、これらのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのこれらの付加塩に関する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
薬学的に許容し得る酸としては、非限定的な一例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。
【００２０】
薬学的に許容し得る塩基としては、非限定的な一例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることができる。
【００２１】
本発明の好ましい化合物は、Ｃｙが、例えば、ナフタレンもしくはテトラヒドロナフタレン、特にナフタレンのような式（II）、又は例えば、インドール、アザインドール、ベンゾチオフェンもしくはベンゾフランのような式（III）の環構造を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
有利には本発明は、Ｇ2が、単結合、又は基：−Ｗ4−（ＣＨ2)p−Ｗ′4−（ここで、Ｗ4及びＷ′4は、同一であっても異なっていてもよく、酸素もしくは硫黄原子又はＮＨもしくはＮＲa基を表し、そしてｐは、１≦ｐ≦１２の整数を表す）｛例えば、基：−Ｏ−（ＣＨ2)p−Ｏ−（ここで、ｐは、前記と同義である）など｝、又は基：−Ｗ4−（ＣＨ2)p′−Ｗ′4−（ＣＨ2)p″−Ｗ″4−（ここで、Ｗ4、Ｗ′4及びＷ″4は、同一であっても異なっていてもよく、酸素もしくは硫黄原子又はＮＨもしくはＮＲa基を表し、そしてｐ′及びｐ″は、２≦ｐ′＋ｐ″≦１２である２個の整数である）｛例えば、基：−Ｏ−（ＣＨ2)p′−Ｏ−（ＣＨ2)p″−Ｏ−（ここで、ｐ′及びｐ″は、前記と同義である）など｝を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
本発明の好ましい置換基Ａ及びＢは、同一であっても異なっていてもよく、基：ＮＲ1Ｃ（Ｑ）Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｑ）ＮＲ2Ｒ3及びＣ（Ｑ）ＮＲ2Ｒ3であり、特に基：ＮＲ1ＣＯＲ2及びＣＯＮＲ2Ｒ3である。
【００２４】
とりわけ本発明は、
Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛７−〔３−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）プロポキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、
Ｎ−〔２−（７−｛〔６−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（７−｛〔８−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）オクチル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（７−｛〔１０−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）デシル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（７−｛〔５−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ペンチル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、
【００２５】
Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（２−フロイルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）−２−フルアミド、
２−ブロモ−Ｎ−〔２−（７−｛４−〔（８−｛２−〔（ブロモアセチル）アミノ〕エチル｝−２−ナフチル）オキシ〕ブトキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（７−｛４−〔（８−｛２−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕エチル｝−２−ナフチル）オキシ〕ブトキシ｝−１−ナフチル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（３−ブテノイルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）−３−ブテンアミド、
Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−７−メトキシ−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−２−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、
Ｎ−〔２−（７−｛２−〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕エトキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、
tert−ブチル  ２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル カルバマート、
【００２６】
Ｎ−｛２−〔７−（４−｛〔８−（２−アミノエチル）−２−ナフチル〕オキシ｝ブトキシ）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド塩酸塩、
｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝酢酸メチル
｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝酢酸、
Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル｝オキシ）ブトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝エチル）アセトアミド、
Ｎ−｛２−〔５−（４−｛〔３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕オキシ｝ブトキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）アセトアミド、
【００２７】
Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ベンゾチエン−３−イル｝エチル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−〔３−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−５−イル｝オキシ）プロポキシ〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド、
Ｎ−〔２−（７−｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−｛２−〔５−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミドである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
本発明の好ましい化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー及び薬剤学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩は、本発明の必須な部分を形成する。
【００２９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（Ｖ）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＭｅ          （Ｖ）
〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を出発物質として使用し、
これを、ＨＢｒ、ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＢＢｒ3又は例えばＡｌＣｌ3／ＰｈＣＨ2ＳＨもしくはＢＢｒ3／Ｍｅ2Ｓのようなルイス酸／求核試薬二元系のような、従来試薬を使用する脱メチル化に付して、式（VI）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＨ          （VI）
〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義である〕で示される化合物を得て、
これを従来法で、
例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバミン酸ナトリウムの作用により、式（VII）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＳＨ          （VII）
〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義である〕で示される対応するチオールに変換するか、又は
式（VIII）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＮＨＲ′a          （VIII）
〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義であり、そしてＲ′aは、式（Ｉ）で定義したＲaの意味のいずれか１つであってよく、かつまた水素原子を表すことができる〕で示される対応するアミン化合物に変換するが、
これら式（VI）、（VII）及び（VIII）の化合物は、式（IX）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4Ｈ          （IX）
〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義であり、Ｗ4は、酸素もしくは硫黄原子、又はＮＨもしくはＮＲa基（ここで、Ｒaは、前記と同義である）を表す〕で示される化合物を表し、
この式（IX）の化合物を、式（Ｘ）：
【００３０】
【化１４】
0003688549.tif 000007
【００３１】
〔式中、Ｈａｌは、臭素、塩素又はヨウ素原子を表し、そしてｎ、Ｗ2及びｍは、式（Ｉ）と同義である（ただし、２個の連続するヘテロ原子を有することは不可能であり、そうして定義される鎖は、１個以上の不飽和結合を有することができる）〕で示される化合物と縮合するか、又は
式（XI）：
【００３２】
【化１５】
0003688549.tif 000008
【００３３】
〔式中、Ｈａｌ、Ｗ2、ｎ及びｍは、前記と同義であり、そしてＡｌｋは、アルキル基を表す（ただし、２個の連続するヘテロ原子を有することは不可能であり、そうして定義される鎖は、１個以上の不飽和結合を有することができる）〕で示される化合物と縮合して、次に還元し、式（XII）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2）n−Ｗ2−（ＣＨ2）m−ＯＨ    （XII）
〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ2、Ｗ4、ｎ及びｍは、前記と同義である（ただし、Ｗ4−（ＣＨ2）n−Ｗ2−（ＣＨ2）m−ＯＨ鎖中に２個の連続するヘテロ原子を有することは不可能であり、そうして定義される鎖は、１個以上の不飽和結合を有することができる）〕で示される化合物を得て、
これのヒドロキシル官能基を従来法で、例えば、メシラート、トシラート、又はハロゲン化合物のような脱離基に変換して、式（XII′）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−Ｅ    （XII′）
〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ4、ｎ、Ｗ2及びｍは、前記と同義であり、そしてＥは、メシルもしくはトシル基又はハロゲン原子を表す〕で示される化合物を得て、
これを式（XIII）：
Ｂ−Ｇ3−Ｃｙ−Ｗ′4Ｈ          （XIII）
〔式中、Ｂ及びＧ3は、式（Ｉ）と同義であり、Ｃｙは、前記と同義であり、そしてＷ′4は、前記のＷ4と同義であることができる〕で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
0003688549.tif 000009
〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ4、ｎ、Ｗ2、ｍ、Ｗ′4、Ｇ3及びＢは、前記と同義である〕で示される化合物を得るか（基：Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−及びＷ′4−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂが同一である式（Ｉ／ａ）の化合物は、式（IX）の化合物から直接、これを塩基性媒体中で式（Ｘ′）：
【００３４】
【化１６】
0003688549.tif 000010
【００３５】
〔式中、Ｈａｌ、ｎ、ｍ及びＷ2は、前記と同義である〕で示される化合物と縮合して得ることができる）、あるいは
式（VI）の化合物を、例えば、塩基性媒体中でフェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を使用して、式（XIV）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−ＯＳＯ2ＣＦ3          （XIV）
〔式中、Ａ、Ｇ1及びＣｙは、前記と同義である〕で示される対応するトリフルオロメタンスルホナートに変換し、
これを適切なパラジウム化合物による触媒反応の条件下でホウ酸化合物（ＲbＢ（ＯＨ）2）又はスズ化合物（ＲbＳｎＢｕ3）（ここで、Ｒbは、式（XV）：
Ｂ−Ｇ3−Ｃｙ−Ｗ3−（ＣＨ2)m−Ｗ2−（ＣＨ2)n−ＣＨ2−    （XV）
〔式中、Ｗ3は、式（Ｉ）と同義であり、Ｂ、Ｇ3、Ｃｙ、ｍ、Ｗ2及びｎは、上記と同義である（ただし、−Ｗ3−（ＣＨ2）m−Ｗ2−鎖中に２個の連続するヘテロ原子を有することは不可能であり、そうして定義される鎖は、１個以上の不飽和結合を有することができる）〕で示される基を表す）の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
0003688549.tif 000011
〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、ｎ、Ｗ2、ｍ、Ｗ3、Ｃｙ、Ｇ3及びＢは、前記と同義である（ただし、−Ｗ2−（ＣＨ2)m−Ｗ3−鎖中に２個の連続するヘテロ原子を有することは不可能であり、そうして定義される鎖は、１個以上の不飽和結合を有することができる）〕で示される化合物を得るか、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
0003688549.tif 000012
〔式中、Ｗ1は、式（Ｉ）と同義であり、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、ｎ、Ｗ2、ｍ、Ｇ3及びＢは、前記と同義である（ただし、−Ｗ1−（ＣＨ2)n−Ｗ2−鎖中に２個の連続するヘテロ原子を有することは不可能であり、そうして定義される鎖は、１個以上の不飽和結合を有することができる）〕で示される化合物は、式（XIV′）：
Ｂ−Ｇ3−Ｃｙ−ＯＳＯ2ＣＦ3          （XIV′）
〔式中、Ｂ、Ｇ3及びＣｙは、前記と同義である〕で示される化合物から出発する同様な手順により得るか、又は
式（XIV）の化合物を、例えば、ニッケルもしくはパラジウム化合物を使用するカップリング条件下で、式（XIV′）の化合物と処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｃｙ−Ｇ3−Ｂ          （Ｉ／ｄ）
〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｇ3及びＢは、前記と同義である〕で示される化合物を得るが、
所望であれば、従来の精製法により精製し得る、式（Ｉ）の化合物を構成する化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｄ）の全体を、適宜、従来の分離法により、これらの異性体に分離し、そして必要であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法に関する。
【００３６】
式（Ｖ）の化合物は、文献に記載の方法により、当業者には容易に入手可能である。
【００３７】
本発明の化合物及びこれらを含有する医薬組成物は、メラトニン作動系の障害の処置において有用であることが判明した。
【００３８】
本発明はまた、合成中間体としての、更にはまた、メラトニン作動系に関連する障害の処置において使用するための化合物としての、式（XII″）：
Ａ−Ｇ1−Ｃｙ−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−Ｅ′    （XII″）
〔式中、Ａ、Ｇ1、Ｃｙ、Ｗ4、ｎ、Ｗ2及びｍは、前記と同義であり、そしてＥ′は、ヒドロキシル基又はハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）を表す〕で示される化合物（ただし、
Ｃｙが、ナフタレンを表し、かつ同時にＧ1−Ａが、基：−（ＣＨ2)2−ＮＲ1Ｃ（Ｑ）Ｒ2又は−（ＣＨ2)2−ＮＲ1Ｃ（Ｑ）ＮＲ2Ｒ3（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と同義である）を表すとき、−Ｗ4−（ＣＨ2)n−Ｗ2−（ＣＨ2)m−鎖は、−Ｏ−アルキル−鎖を表すことはなく、
式（XII″）の化合物は、Ｎ−｛２−〔５−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミドを表すことはない）、これらのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのこれらの付加塩に関する。
【００３９】
本発明の化合物の薬理学的試験によって、実際にこれらが、無毒であり、メラトニン受容体に対する非常に高い親和性を持ち、中枢神経系に関連する実質的な活性、及び特に睡眠障害、不安緩解、抗精神病性及び鎮痛性に関連する治療性を持つことが証明されており、更には微小循環に関連する性質が見い出されたことにより、本発明の化合物が、ストレス、睡眠障害、不安、季節性感情障害、心臓血管病、消化系の病態、時差ぼけによる不眠及び疲労、精神分裂病、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠、精神病性障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年痴呆、正常又は病的加齢に伴う種々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病の処置において、並びに脳循環障害において有用であることを確立することができた。活性の別の分野では、本発明の化合物は、性機能障害の処置において使用することができ、排卵阻害及び免疫調節性を持ち、そしてがんの処置において使用することができると考えられる。
【００４０】
本化合物は好ましくは、季節性感情障害、睡眠障害、心臓血管病、時差ぼけによる不眠及び疲労、食欲障害及び肥満の処置において使用されよう。
【００４１】
例えば、本化合物は、季節性感情障害及び睡眠障害の処置において使用されよう。
【００４２】
本発明はまた、それ自体で、又は１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組合せて、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明の医薬組成物には、特に、経口、非経口、鼻内、経皮もしくは経皮性（per- or trans-cutaneous）、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器内投与に適したもの、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、パケット剤、ゼラチンカプセル剤、グロセット剤（glossettes）、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、及び飲用又は注射用アンプル剤を挙げることができる。
【００４４】
用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与の経路、治療適応症の性質又は任意の併用治療により変化し、２４時間当たり０．０１mg〜１ｇの範囲の量を１回又はそれ以上に分けて投与する。
【００４５】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を例示するものであるが、本発明をなんら限定するものではない。以下の調製（Preparation）によって、本発明の化合物、又は本発明の調製において使用するための合成中間体が得られる。
【００４６】
調製１：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕−アセトアミド不活性雰囲気下で、三臭化ホウ素／ジメチルスルフィド複合体２７．５mmolをジクロロメタン１００mlに溶解し、室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタン５０ml中のＮ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド１３．７mmolの溶液を加えて、反応混合物を３０時間還流した。冷却後、反応混合物を注意深く加水分解して、蒸発によりジクロロメタンを除去した。次に混合物を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機相を１M炭酸水素カリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標題化合物を得た。白色の固体。
融点：１２５〜１２６℃
【００４７】
調製２〜１９は、適切な化合物から出発して調製１と同様に進行させることにより得られた：
調製２：Ｎ−ブチル−Ｎ′−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕尿素
調製３：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
調製４：４−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−Ｎ−メチルブタンアミド
調製５：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕−３−ブテンアミド
調製６：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
調製７：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕ブタンアミド
調製８：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕アセトアミド
調製９：４−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
調製１０：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
調製１１：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル尿素
調製１２：Ｎ−｛２−〔５−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）−１−ベンゾフラン−３−イル〕エチル｝アセトアミド
調製１３：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルチオ尿素
調製１４：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド
調製１５：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミド
調製１６：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル尿素
調製１７：Ｎ−〔２−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）エチル〕アセトアミド
調製１８：Ｎ−〔（６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル〕ブタンアミド
調製１９：Ｎ−〔（７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル〕−Ｎ′−プロピル尿素
【００４８】
調製２０：Ｎ−〔２−（７−メルカプト−１−ナフチル）エチル〕ベンズアミド工程Ａ：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕ベンズアミド
Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕ベンズアミドから出発して、調製１と同様な手順をとった。
【００４９】
工程Ｂ：Ｎ−〔２−（７−メルカプト−１−ナフチル）エチル〕ベンズアミド
工程Ａで得られた生成物（９mmol）を、水１５ml及びテトラヒドロフラン１６mlに溶解した水酸化カリウム（１０mmol）の溶液に、撹拌しながら加えた。氷と塩の浴を用いてこの溶液を冷却し、テトラヒドロフラン（１５ml）に溶解した塩化ジメチルチオカルバモイル（９mmol）を撹拌しながら滴下により加えた。低温を維持しながら半時間撹拌後、反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮した。残渣をジフェニルエーテル（１０ml）にとり、窒素雰囲気下で１時間還流した。溶液約２mlが得られるまで、ジフェニルエーテルを蒸発により減圧下で除去した。なおも熱い蒸留液２mlを、ヘキサン５０ml中に注意深く注ぎ入れ、冷却後固体を得て、これを濾過により単離した。こうして回収した固体を、水／メタノール混合物（１ml／１０ml）に溶解した水酸化カリウム（３８０mg）の溶液に加えた。この溶液を１２時間還流し、次に冷却して減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム２０mlにとり、水で３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題生成物を得た。
【００５０】
調製２１：２−フェニル−Ｎ−〔２−（５−メルカプト−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
２−フェニル−Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミドから出発して、調製２０と同様な手順をとった。
【００５１】
調製２２：Ｎ−〔２−（５−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミド
Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミドから出発して、調製１と同様な手順をとった。
【００５２】
工程Ｂ：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミド
トリフェニルホスフィン（１０mmol）及びアセトニトリル（７０ml）を、滴下ロート、先端に塩化カルシウムを充填した管を取り付けた冷却器、及びメカニカルスターラーを備え付けた１５０ml三つ口フラスコ中に注ぎ入れた。撹拌を続けながら氷浴を用いて溶液を冷却し、臭素（１０mmol）を加えた。添加が終了したら、氷浴を取り去り、次に工程Ａで得られた生成物（８mmol）を加えた。出発物質が消失するまで、反応混合物を６０〜７０℃で撹拌した。反応の最後に、混合物を濾過し、次に濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルにとり、水次いで飽和炭酸水素カリウム溶液、及び再度水で１回洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで濾過して標題生成物を得た。
【００５３】
工程Ｃ：Ｎ−〔２−（５−ヨード−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミド
ヘキサメチルホスホルアミド（６ml）中の工程Ｂで得られた生成物（２mmol）、ヨウ化カリウム（３０mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（１０mmol）の混合物を、９０％の変換率に到達するまで窒素雰囲気下で撹拌しながら１５０〜１６０℃で加熱した。次に希塩酸、続いてエーテルを加え、次いで混合物を濾過することによって不溶性銅（Ｉ）塩を除去した。有機相を分離し、亜硫酸ナトリウムの溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することによって残渣を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題生成物を得た。
【００５４】
工程Ｄ：Ｎ−〔２−（５−ビニル−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミド
工程Ｃで得られた生成物１５mmol、ビニルトリブチルスズ１６mmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．４３mmolを、Ｎ−メチルピロリジノン３０ml中で撹拌しながら１１０℃で３時間加熱した。蒸発による溶媒の除去後、残渣をジクロロメタン２０mlにとり、１０％フッ化カリウム水溶液で処理した。抽出、減圧下の濃縮及びシリカゲルのクロマトグラフィーによって、純粋な標題生成物を得た。
【００５５】
工程Ｅ：Ｎ−〔２−（５−ホルミル−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミド
２−メチル−２−プロパノール中の四酸化オスミウム１．１０ｇ及び次に過ヨウ素酸ナトリウム８．７０ｇを、ジオキサン５０mlと水２５mlとの混合物中の工程Ｄで得られた生成物１０mmolの溶液に室温で加えた。室温で一晩撹拌後、この懸濁液を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタンにとった。有機相を水で洗浄し、乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して標題生成物を得た。
【００５６】
工程Ｆ：３−｛２−〔（シクロヘキシルカルボニル）アミノ〕エチル｝−１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸
アセトン／水混合物（５０／５０）５０ml中の過マンガン酸カリウム２．７ｇを、アセトン３０ml中の工程Ｅで得られた生成物６．８８mmolの溶液に室温で加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題生成物を得た。
【００５７】
工程Ｇ：３−｛２−〔（シクロヘキシルカルボニル）アミノ〕エチル｝−１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸クロリド
工程Ｆで得られた生成物５mmolを、塩化チオニル４０mlに溶解した。不活性雰囲気下で１時間撹拌後、減圧下での蒸発により塩化チオニルを除去して、標題生成物を得た。
【００５８】
工程Ｈ：Ｎ−〔２−（５−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミド
臭化テトラブチルアンモニウム（２０mg）を含有するジクロロメタン（３０ml）中の工程Ｇで得られた生成物（２０mmol）の溶液を氷浴中で冷却した。水５mlに溶解したアジ化ナトリウム（２５mmol）の添加後、溶液を０℃で２時間激しく撹拌した。有機相を分離し、水（２×５ml）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、トリフルオロ酢酸（３０mmol）を加えて、溶液を還流下６０時間撹拌した。冷却後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５ml）で洗浄して、減圧下で濃縮した。次に残渣をメタノール（２０ml）にとり、水（８０ml）及び次に炭酸カリウム（３０mmol）を加えた。室温で２０時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して、約６０mlの容量にし、次にエーテルで３回（３×５０ml）抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相を濾過し、次に減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題生成物を得た。
【００５９】
調製２３：２−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−ヘキシルアセトアミド
調製２２と同様な手順をとった。
【００６０】
調製２４：トリフルオロメタンスルホン酸８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル
トリエチルアミン６０mlを、ジクロロメタン１リットル中の調製１で得られた化合物０．０７molの溶液に加えた。溶解するまで反応混合物を還流し、次にフェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）０．１mol及び炭酸カリウム０．７５molを加えた。４時間の還流後、混合物を１M炭酸水素ナトリウム１リットル及び次に１M塩酸１リットルで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を得た。
【００６１】
調製２５：トリフルオロメタンスルホン酸３−｛２−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ）エチル｝−１−ベンゾフラン−５−イル
調製１０で得られた生成物から出発して、調製２４と同様な手順をとった。
【００６２】
調製２６：トリフルオロメタンスルホン酸３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イル
調製１５で得られた化合物から出発して、調製２４と同様な手順をとった。
【００６３】
調製２７：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕アセトアミド
Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕アセトアミドから出発して、調製１と同様な手順をとった。
融点：１４９〜１５０℃
【００６４】
調製２８：Ｎ−｛２−〔５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド
工程Ａ：Ｎ−｛２−〔５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド
メラトニン５ｇ（２１．５mmol）をジクロロメタン１５０mlに溶解した。撹拌しながら、水酸化ナトリウム３．４１ｇ（８４mmol）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．３５ｇ（０．９mmol）を加えた。氷浴で混合物を冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド４．０６ml（３１．５mmol）を滴下により加えた。室温で一晩撹拌後、過剰の水酸化ナトリウム及び触媒を濾去した。真空下の蒸発により溶媒を除去し、生じた固体を再結晶した。
融点：１４０〜１４１℃
【００６５】
工程Ｂ：Ｎ−｛２−〔５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド
工程Ａで得られた化合物から出発して、調製１と同様な手順をとった。
融点：２０５〜２０６℃
【００６６】
調製２９：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミドから出発して、調製１と同様な手順をとった。
融点：１４０℃
【００６７】
調製３０：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕アセトアミド
メラトニンから出発して、調製１と同様な手順をとった。
無色の油状物。
【００６８】
調製３１：tert−ブチル  ２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル カルバマート
１００ml丸底フラスコ中で、８−（２−アミノエチル）−２−ナフトール臭化水素酸塩（３ｇ、１．１２mmol）をジクロロメタン３０mlに懸濁し、トリエチルアミン（３．８８ml、２．８mmol）を加えた。氷浴を用いて反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン１０mlに溶解した二炭酸ジ−tert−ブチル（２．２ｇ、１mmol）を滴下により加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。０．５M塩酸水溶液、及び次に水で反応混合物を洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。生じた残渣をシクロヘキサン／トルエン（１／１０）から再結晶した。
融点：７２〜７３℃
【００６９】
調製３２：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミド
Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−イル）エチル〕アセトアミドから出発して、調製１と同様な手順をとった。
【００７０】
調製３３：トリフルオロメタンスルホン酸３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル
調製３０で得られた化合物から出発して、調製２４と同様な手順をとった。
【００７１】
調製３４：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕アセトアミド
Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕アセトアミドから出発して、調製１と同様な手順をとった。
融点：１６６〜１６８℃
【００７２】
調製３５：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−２−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
Ｎ−〔２−（２，７−ジメトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミドから出発して、調製１と同様な手順をとった。
【００７３】
実施例１：Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
工程Ａ：Ｎ−｛２−〔７−（２−ブロモエトキシ）ナフタ−１−イル〕エチル｝アセトアミド
調製１で得られた化合物（０．００９mol）を、ジメチルスルホキシド（６ml）とブタノン（１４ml）との混合物２０mlに溶解した。炭酸カリウム０．０２７mol及びジブロモエタン０．０３６molを加えて、混合物を４８時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却して水中に注ぎ入れた。水性相をＥｔ2Ｏで抽出し、次に洗浄水が中性になるまで有機相を水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：アセトン／シクロヘキサン（２／８））により精製して再結晶した。白色の固体。
融点：１１０〜１１１℃
0003688549.tif 000013
【００７４】
工程Ｂ：Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
１００ml丸底フラスコ中で、調製１で得られた化合物０．００３mol及び工程Ａで得られた化合物０．００３molを、ジメチルスルホキシド３mlとブタノン２０mlとの混合物に溶解した。炭酸カリウム０．００９mol及びヨウ化カリウム結晶１個を加え、次に混合物を１２時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却して水１００ml中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を吸引して再結晶した。帯黄褐色の固体。
融点：２２０〜２２２℃
0003688549.tif 000014
【００７５】
実施例２：Ｎ−｛２−〔７−（２−｛〔８−（２−｛〔（ブチルアミノ）カルボニル〕アミノ｝エチル）−２−ナフチル〕オキシ｝エトキシ）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
工程Ｂにおいて、調製１で得られたナフトールを調製２で得られた化合物に置き換えて、実施例１と同様な手順をとった。
【００７６】
実施例３：Ｎ−（２−｛７−〔２−（｛８−〔２−（３−ブテノイルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）ブテンアミド
調製１で得られた化合物を調製５で得られた化合物に置き換えて、実施例１と同様な手順をとった。
【００７７】
実施例４：Ｎ−〔２−（７−｛〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エチル〕チオ｝−１−ナフチル）エチル〕ベンズアミド
工程Ｂにおいて、調製１で得られたナフトールを調製２０で得られた化合物に置き換えて、実施例１と同様な手順をとった。
【００７８】
実施例５：Ｎ−〔２−（５−｛〔２−（｛３−〔２−（ブチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチオフェン−５−イル｝オキシ）エチル〕アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミド
工程Ａにおいて、調製１で得られた化合物を調製７で得られた化合物に置き換え、
工程Ｂにおいて、調製１で得られた化合物を調製２２で得られた化合物に置き換えて、実施例１と同様な手順をとった。
【００７９】
実施例６：Ｎ−（２−｛７−〔３−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）プロポキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
工程Ａ：Ｎ−｛２−〔７−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）ナフタ−１−イル〕エチル｝アセトアミド
１００ml丸底フラスコ中で、調製１で得られた化合物０．０２２molをジメチルホルムアミド３０mlに溶解した。炭酸カリウム０．０６６mol及び３−ブロモプロパン−１−オール０．０３３molを加え、次に混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却して、１M ＨＣｌ溶液１００ml中に注ぎ入れた。水性相をＥｔ2Ｏで３回抽出し、次に有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。再結晶により標題生成物を得た。白色の固体。
融点：１４１〜１４２℃
【００８０】
工程Ｂ：メタンスルホン酸３−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）プロピル
２５０ml丸底フラスコ中で、工程Ａで得られたアルコールをジクロロメタン５０mlに溶解して、トリエチルアミン０．０１２molを加えた。混合物を氷／塩浴中で−１０℃で冷却し、次にメシルクロリド０．０１２molを、マグネティックスターラーで撹拌しながら滴下により加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に水１００mlを加え、続いてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：アセトン／シクロヘキサン（２／８））により精製した。
【００８１】
工程Ｃ：Ｎ−（２−｛７−〔３−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）プロポキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
メタノール３０mlを含有する１００ml丸底フラスコに、ナトリウム０．０６ｇを少量ずつ加えた。ナトリウムを完全に使い果たしたら、調製１で得られた化合物０．００３３molを加え、混合物を２０分間撹拌した。減圧下の蒸発によりメタノールを除去し、残渣をＤＭＦ１５mlにとり、次に工程Ｂで得られた化合物０．００２７molを加えた。次に反応混合物を１２時間加熱還流し、続いて冷却し、水１００ml及び３M ＨＣｌ  １０ml中に注ぎ入れた。酢酸エチルによる抽出後、有機相を１０％水酸化ナトリウム溶液及び次に水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下の蒸発により溶媒を除去後、再結晶により標題化合物を得た。帯黄褐色の固体。
融点：１０１〜１０３℃
0003688549.tif 000015
【００８２】
実施例７：Ｎ−（２−｛７−〔３−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）プロポキシ〕−３−フェニル−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
工程Ｃにおいて、調製１で得られた化合物を調製６で得られた化合物に置き換えて、実施例６と同様な手順をとった。
【００８３】
実施例８：Ｎ−メチル−４−｛７−〔３−（｛８−〔４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル〕−２−ナフチル｝オキシ）プロポキシ〕−１−ナフチル｝ブタンアミド
調製１の生成物を調製４で得られた化合物に置き換えて、実施例６と同様な手順をとった。
【００８４】
実施例９：Ｎ−（２−｛５−〔３−（｛３−〔４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）プロポキシ〕−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
工程Ａにおいて、調製１の化合物を調製９の化合物に置き換え、
工程Ｃにおいて、調製１の化合物を調製１０の化合物に置き換えて、実施例６と同様な手順をとった。
【００８５】
実施例１０：Ｎ−｛２−〔１−メチル−５−（３−｛〔１−メチル−３−（２−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝エチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イル〕オキシ｝プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル｝アセトアミド
工程Ａにおいて、調製１の化合物を調製１５の化合物に置き換え、
工程Ｃにおいて、調製１の化合物を調製１６の化合物に置き換えて、実施例６と同様な手順をとった。
【００８６】
実施例１１：Ｎ−（２−｛６−〔３−（｛４−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝オキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝エチル）アセトアミド
調製１の化合物を調製１７の化合物に置き換えて、実施例６と同様な手順をとった。
【００８７】
実施例１２：Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
工程Ａ：４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブタン酸エチル
１００ml丸底フラスコ中で、調製１で得られた化合物０．０２２molをアセトニトリル５０mlに溶解した。炭酸カリウム０．０６６molを加え、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。次に１−ブロモ酪酸エチル０．０３３molを滴下により加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。減圧下の蒸発によりアセトニトリルを除去して、残渣を１N ＨＣｌ溶液に溶解した。酢酸エチルにより抽出し、水で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で溶媒を留去後、再結晶により標題化合物を精製した。帯黄褐色の固体。
融点：６４〜６６℃
【００８８】
工程Ｂ：Ｎ−｛２−〔７−（４−ヒドロキシブチルオキシ）ナフタ−１−イル〕エチル｝アセトアミド
２５０ml丸底フラスコ中で、工程Ａで得られたエステル（０．００９mol）を無水エーテル１００mlに溶解した。水素化アルミニウムリチウム０．００９molを少量ずつ加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。次に反応混合物を１M ＮａＯＨ数滴で加水分解し、生成した沈殿物を濾過した。濾液をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をＥｔ2Ｏ／石油エーテル混合物（１／１）から沈殿させ、吸引して再結晶した。白色の固体。
融点：８２〜８４℃
0003688549.tif 000016
【００８９】
工程Ｃ：メタンスルホン酸４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブチル
工程Ｂで得られた化合物から出発して、実施例６の工程Ｂと同様な手順をとった。
【００９０】
工程Ｄ：Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
実施例６の工程Ｃと同様な手順をとった。帯黄褐色の固体。
融点：１７６〜１７８℃
0003688549.tif 000017
【００９１】
実施例１３：Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）−３−ブテンアミド
工程Ａにおいて、調製１の化合物を調製４の化合物に置き換え、工程Ｄにおいて、調製１の化合物を調製５の化合物に置き換えて、実施例１２と同様な手順をとった。
【００９２】
実施例１４：Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
工程Ｄにおいて、調製１の化合物を調製３の化合物に置き換えて、実施例１２と同様な手順をとった。
【００９３】
実施例１５：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−｛４−〔（３−｛２−〔（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ〕エチル｝−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ〕ブトキシ｝−１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕アセトアミド
調製１の化合物を調製８の化合物に置き換えて、実施例１２と同様な手順をとった。
【００９４】
実施例１６：Ｎ−（｛６−〔４−（｛３−〔（ブチリルアミノ）メチル〕−２Ｈ−クロメン−６−イル｝オキシ）ブトキシ〕−２Ｈ−クロメン−３−イル｝メチル）ブタンアミド
調製１の化合物を調製１８の化合物に置き換えて、実施例１２と同様な手順をとった。
【００９５】
実施例１７：Ｎ−〔２−（７−｛〔６−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
工程Ａ：Ｎ−（２−｛７−〔（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
３−ブロモプロパン−１−オールを６−ブロモヘキサン−１−オールに置き換えて、実施例６の工程Ａと同様な手順をとった。白色の固体。
融点：５８〜６１℃
0003688549.tif 000018
【００９６】
工程Ｂ：メタンスルホン酸６−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ヘキシル
実施例６の工程Ｂと同様な手順をとった。白色の固体。
融点：６６〜６７℃
【００９７】
工程Ｃ：Ｎ−〔２−（７−｛〔６−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
実施例６の工程Ｃと同様な手順をとった。白色の固体。
融点：１４２〜１４４℃
0003688549.tif 000019
【００９８】
実施例１８：Ｎ−〔２−（７−｛〔６−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−６−フェニル−２−ナフチル｝オキシ）ヘキシル〕オキシ｝−３−フェニル−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
調製１で得られた化合物を調製６で得られた化合物に置き換えて、実施例１７と同様な手順をとった。
【００９９】
実施例１９：２−フェニル−Ｎ−｛２−〔５−（｛６−〔（３−｛２−〔（２−フェニルアセチル）アミノ〕エチル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）チオ〕ヘキシル｝チオ）−１−ベンゾフラン−３−イル〕エチル｝アセトアミド
調製１の化合物を調製２１の化合物に置き換えて、実施例１７と同様な手順をとった。
【０１００】
実施例２０：Ｎ−ヘキシル−２−｛５−〔（６−｛〔３−（２−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝エチル）−１−ベンゾフラン−５−イル〕オキシ｝ヘキシル）アミノ〕−１−ベンゾフラン−３−イル｝アセトアミド
工程Ａにおいて、調製１の化合物を調製２３の化合物に置き換えて、
工程Ｃにおいて、調製１の化合物を調製１１の化合物に置き換えて、実施例１７と同様な手順をとった。
【０１０１】
実施例２１：Ｎ−｛２−〔５−〔（６−｛〔３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−（３−メトキシベンジル）−１−ベンゾフラン−５−イル〕オキシ｝ヘキシル）オキシ〕−２−（３−メトキシベンジル）−１−ベンゾフラン−３−イル〕エチル｝アセトアミド
調製１の化合物を調製１２の化合物に置き換えて、実施例１７と同様な手順をとった。
【０１０２】
実施例２２：Ｎ−｛２−〔５−（｛６−〔（３−｛２−〔（シクロブチルカルボニル）アミノ〕エチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ〕ヘキシル｝オキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝シクロブタンカルボキサミド
調製１の化合物を調製１４の化合物に置き換えて、実施例１７と同様な手順をとった。
【０１０３】
実施例２３：Ｎ−（２−｛５−〔（６−｛〔３−（２−｛〔（プロピルアミノ）カルボチオイル〕アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕オキシ｝ヘキシル）オキシ〕−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）シクロブタンカルボキサミド
工程Ａにおいて、調製１の化合物を調製１４の化合物に置き換え、
工程Ｃにおいて、調製１の化合物を調製１３の化合物に置き換えて、実施例１７と同様な手順をとった。
【０１０４】
実施例２４：Ｎ′−プロピル−Ｎ−（｛７−〔（６−｛〔３−（｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝メチル）−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル〕オキシ｝ヘキシル）オキシ〕−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル）尿素
調製１の化合物を調製１９の化合物に置き換えて、実施例１７と同様な手順をとった。
【０１０５】
実施例２５：Ｎ−〔２−（７−｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
窒素下、調製２４で得られた化合物５．５３mmol、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル１．９４mmol、トリフェニルホスフィン３．８７mmol及び亜鉛８．３０mmolを無水ＤＭＦ２０mlに懸濁した。窒素下１２０℃で４８時間加熱後、反応混合物を濃縮して、得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2と１M ＮａＨＣＯ3とに分液した。次に有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、真空下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。
融点：１９２．２〜１９３．４℃
【０１０６】
実施例２６：Ｎ−（２−｛５−（３−｛２−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕エチル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
調製２４で得られた化合物を調製２５で得られた化合物に置き換えて、実施例２５と同様な手順をとった。
【０１０７】
実施例２７：Ｎ−｛２−〔５−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル｝アセトアミド
調製２４で得られた化合物を調製２６で得られた化合物に置き換えて、実施例２５と同様な手順をとった。
【０１０８】
実施例２８：Ｎ−〔２−（７−｛〔５−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ペンチル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
工程Ａ：５−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ペンタン酸メチル
２５０ml丸底フラスコ中で、調製１で得られた化合物（４．６ｇ；２０mmol）をアセトニトリル７０mlに溶解した。炭酸カリウム（８．３ｇ；６０mmol）を加えて、還流させながらマグネティックスターラーで３０分間撹拌した。次に５−ブロモ吉草酸メチル（３．４ml、２４mmol）を滴下により加え、１２時間加熱還流した。減圧下の蒸発によりアセトニトリルを除去した。残渣を水にとり、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を１M塩酸水溶液で洗浄し、次に洗浄水が中性になるまで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物をジエチルエーテル／石油エーテル（１／２）の混合物から沈殿させた。生成した沈殿物を吸引して、トルエン／シクロヘキサン（１／２）の混合物から再結晶した。
白色の固体。
【０１０９】
工程Ｂ：Ｎ−（２−｛７−〔（５−ヒドロキシペンチル）オキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
１００ml丸底フラスコ中で、工程Ａで得られた化合物（３．４２ｇ、１０mmol）を無水テトラヒドロフラン５０mlに溶解した。水素化アルミニウムリチウム（３７９．５mg；１０mmol）を少量ずつ加えた。室温で６時間撹拌した。反応混合物を１M塩酸水溶液１００mlで加水分解した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物を直接次の工程に使用した。
【０１１０】
工程Ｃ：メタンスルホン酸５−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ペンチル
２５０ml丸底フラスコ中で、工程Ｂで得られた化合物（３．１５ｇ、１０mmol）をジクロロメタン５０mlに溶解して、トリエチルアミン（１．６ml；１２mmol）を加えた。氷／塩浴で０℃で冷却し、次にマグネティックスターラーを用いて撹拌しながらメシルクロリド（０．９３ml；１２mmol）を滴下により加えた。反応混合物が室温に戻るのを待ち、５時間撹拌した。水１００mlを加え、水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を１M塩酸水溶液３×２０ml及び次に水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：アセトン／シクロヘキサン（３／７））により精製した。
無色の油状物。
【０１１１】
工程Ｄ：Ｎ−〔２−（７−｛〔５−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ペンチル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
メタノール３０mlを含有する１００ml丸底フラスコに、ナトリウム（０．０７ｇ；０．００３０mol）を少量ずつ加えた。ナトリウムを完全に使い果たしたら、ナフトール（０．８２ｇ、３．６mmol）を加えた。マグネティックスターラーを用いて２０分間撹拌した。減圧下の蒸発によりメタノールを除去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド１５mlにとった。工程Ｃで得られた化合物（１．２ｇ、３mmol）を加えて、１２時間加熱還流した。反応混合物が冷却するのを待って、水１００mlと３M塩酸１０mlとの混合物中に注ぎ入れた。水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液及び次に水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下の蒸発により酢酸エチルを除去した。得られた固体残渣をアセトニトリルから再結晶した。
融点：１３４〜１３６℃
【０１１２】
実施例２９：Ｎ−〔２−（７−｛２−〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕エトキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
１００ml丸底フラスコ中で、調製１で得られた化合物（１．１４ｇ、５mmol）をアセトニトリル５０mlに溶解した。炭酸カリウム（０．８３ｇ、６mmol）を加え、還流させながらマグネティックスターラーを用いて３０分間撹拌した。次にビス（２−ブロモエチル）エーテル（０．２５ml、２mmol）を滴下により加え、１２時間加熱還流した。減圧下の蒸発によりアセトニトリルを除去した。得られた残渣を１M水酸化ナトリウム水溶液にとった。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、アセトニトリル及び次に酢酸エチルから再結晶した。
融点：１３５〜１３８℃
【０１１３】
実施例３０：Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル｝オキシ）ブトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝エチル）アセトアミド
１００ml丸底フラスコ中で、調製２７で得られた化合物（０．８ｇ、３．４mmol）をアセトニトリル５０mlに溶解した。炭酸カリウム（０．５７ｇ、４．１mmol）を加え、還流させながらマグネティックスターラーを用いて３０分間撹拌した。次に１，４−ジブロモブタン（０．１６ml、１．４mmol）を滴下により加え、１２時間加熱還流した。減圧下の蒸発によりアセトニトリルを除去した。得られた残渣を１M水酸化ナトリウム水溶液にとった。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、アセトニトリルから再結晶した。
融点：１１９〜１２１℃
【０１１４】
実施例３１：tert−ブチル ２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル カルバマート
メタノール３０mlを含有する１００ml丸底フラスコに、ナトリウム（０．０７ｇ；０．００３０mol）を少量ずつ加えた。ナトリウムを完全に使い果たしたら、調製３１で得られた化合物（１ｇ、３．６mmol）を加えた。マグネティックスターラーを用いて２０分間撹拌した。減圧下の蒸発によりメタノールを除去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド１５mlにとった。実施例１２の工程Ｃで得られた化合物（１．１ｇ、３mmol）を加えて、１２時間加熱還流した。反応混合物が冷却するのを待って、水１００mlと３M塩酸１０mlとの混合物中に注ぎ入れた。水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液及び次に水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下での蒸発により酢酸エチルを除去した。得られた固体残渣をトルエンから再結晶した。
融点：１０１〜１０３℃
【０１１５】
実施例３２：Ｎ−｛２−〔５−（４−｛〔３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕オキシ｝ブトキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド
調製２８で得られた化合物１ｇ（２．７９mmol）をアセトニトリル２０mlに溶解した。撹拌しながら、炭酸カリウム０．３８ｇ（２．７９mmol）及び１，４−ジブロモブタン０．１３ml（１．１１mmol）を加えた。一晩還流後、反応混合物を水及び氷２００ml中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、ジオキサン／水の混合物から再結晶した。
融点：２０３〜２０４℃
【０１１６】
実施例３３：Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）アセトアミド
調製２９で得られた化合物０．７０ｇ（３．１９mmol）をアセトニトリル２０mlに溶解した。撹拌しながら、炭酸カリウム０．４４ｇ（３．１９mmol）及び１，４−ジブロモブタン０．１５ml（１．２８mmol）を加えた。一晩還流後、反応混合物を水及び氷２００ml中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、トルエンから再結晶した。
融点：１７１〜１７２℃
【０１１７】
実施例３４：Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）アセトアミド
調製３０で得られた化合物１ｇ（４．５８mmol）をアセトニトリル２０mlに溶解した。撹拌しながら、炭酸カリウム０．６３ｇ（４．５８mmol）及び１，４−ジブロモブタン０．２２ml（１．８３mmol）を加えた。一晩還流後、反応混合物を水及び氷２００ml中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄して乾燥した。
融点：２０８〜２０９℃
【０１１８】
実施例３５：Ｎ−｛２−〔７−（４−｛〔８−（２−アミノエチル）−２−ナフチル〕オキシ｝ブトキシ）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド塩酸塩
１００mlフラスコ中で、実施例３１で得られた化合物をメタノールに懸濁した。清澄な相が得られるまで、塩化水素ガスをバブリングした。室温で５時間撹拌した。生成した沈殿物を吸引して、アセトニトリル／メタノール（３／１）の混合物から再結晶した。
融点：１８８〜１８９℃
【０１１９】
実施例３６：Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（２−フロイルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）−２−フルアミド
工程Ａ：tert−ブチル  ２−（７−｛４−〔（８−｛２−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕エチル｝−２−ナフチル）オキシ〕ブトキシ｝−１−ナフチル）エチル カルバマート
１００ml丸底フラスコ中で、調製３１で得られた化合物（５mmol）をアセトニトリル５０mlに溶解した。炭酸カリウム（０．８３ｇ、６mmol）を加え、還流させながらマグネティックスターラーを用いて３０分間撹拌した。次に１，４−ジブロモブタン（０．３７ml、２mmol）を滴下により加え、１２時間加熱還流した。減圧下の蒸発によりアセトニトリルを除去した。得られた残渣を水にとり、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を１M水酸化ナトリウム水溶液、１M塩酸水溶液で洗浄し、次に洗浄水が中性になるまで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールから再結晶した。
融点：１３９〜１４０℃
【０１２０】
工程Ｂ：２−〔７−（４−｛〔８−（２−アミノエチル）−２−ナフチル〕オキシ｝ブトキシ）−１−ナフチル〕エチルアミン二塩酸塩
１００mlフラスコ中で、工程Ａで得られた化合物（２ｇ、３．２mmol）をメタノールに懸濁した。清澄な相が得られるまで、塩化水素ガスをバブリングした。室温で５時間撹拌した。生成した沈殿物を吸引して、アセトニトリルから再結晶した。
融点：＞２４０℃
【０１２１】
工程Ｃ：Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（２−フロイルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）−２−フルアミド
２５０mlフラスコ中で、工程Ｂで得られた化合物（１０mmol）をクロロホルム／水（３／２）の混合物に懸濁した。撹拌しながら炭酸カリウム（５０mmol）を加えた。氷浴を用いて反応混合物を０℃まで冷却し、次に塩化２−フロイル（２２mmol）を加えた。０℃、又は室温で１時間撹拌を続けた。２相に分液した。有機相を１M塩酸水溶液で洗浄し、次に洗浄水が中性になるまで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリルから再結晶した。
融点：１７９〜１８０℃
【０１２２】
実施例３７：２−ブロモ−Ｎ−〔２−（７−｛４−〔（８−｛２−〔（ブロモアセチル）アミノ〕エチル｝−２−ナフチル）オキシ〕ブトキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
工程Ｃにおいて塩化２−フロイルを塩化ブロモアセチルに置き換えて、実施例３６と同様な手順をとった。
融点：１５５〜１５７℃
【０１２３】
実施例３８：Ｎ−〔２−（７−｛４−〔（８−｛２−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕エチル｝−２−ナフチル）オキシ〕ブトキシ｝−１−ナフチル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
工程Ｃにおいて塩化２−フロイルを塩化シクロプロパンカルボニルに置き換えて、実施例３６と同様な手順をとった。
融点：１７７〜１７９℃
【０１２４】
実施例３９：Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（３−ブテノイルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）−３−ブテンアミド
工程Ｃにおいて塩化２−フロイルを塩化３−ブテノイルに置き換えて、実施例３６と同様な手順をとった。
融点：１４６〜１４８℃
【０１２５】
実施例４０：Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ベンゾチエン−３−イル｝エチル）アセトアミド
２５０ml丸底フラスコ中で、調製３３で得られた化合物をアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウムを加えて３０分間還流した。１，４−ジブロモブタンを少量ずつ加えて、１５時間加熱還流した。蒸発乾固し、水を加え、濾過して、得られた沈殿物をジオキサンから再結晶した。
融点：２０２〜２０４℃
【０１２６】
実施例４１：Ｎ−〔２−（７−｛〔８−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）オクチル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
１００ml丸底フラスコ中で、調製１で得られた化合物（１．１４ｇ、５mmol）をアセトニトリル５０mlに溶解した。炭酸カリウム（０．８３ｇ、６mmol）を加え、還流させながらマグネティックスターラーを用いて３０分間撹拌した。次に１，８−ジブロモオクタン（０．２５ml、２mmol）を滴下により加え、１２時間加熱還流した。減圧下での蒸発によりアセトニトリルを除去した。得られた残渣を１M水酸化ナトリウム水溶液にとった。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、アセトニトリルから再結晶した。
融点：１３７〜１３９℃
【０１２７】
実施例４２：Ｎ−〔２−（７−｛〔１０−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）デシル〕オキシ｝−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
１，８−ジブロモオクタンを１，１０−ジブロモデカンに置き換えて、実施例４０と同様な手順をとった。
融点：１３４〜１３５℃
【０１２８】
実施例４３：｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝酢酸メチル
工程Ａ：２−（７−ヒドロキシナフタ−１−イル）酢酸
２５０ml丸底フラスコ中で、２−（７−メトキシナフタ−１−イル）酢酸を酢酸に溶解した。臭化水素酸を加え、反応混合物を４時間還流した。減圧下での蒸発により酢酸及び臭化水素酸を除去した。固体を水にとり、吸引した。沈殿物を石油エーテルで洗浄して、トルエンから再結晶した。
融点：１５１〜１５２℃
【０１２９】
工程Ｂ：２−（７−ヒドロキシナフタ−１−イル）エタン酸メチル
工程Ａで得られた化合物をメタノール１００mlに溶解した。混合物を氷浴で冷却した。塩化チオニルを滴下により加え、添加後反応混合物をこの温度で２０分間維持した。撹拌しながら室温で１時間放置した。減圧下での蒸発によりメタノールを除去して、得られた固体をトルエン／シクロヘキサン（４／１）の混合物から再結晶した。
融点：１１５℃
【０１３０】
工程Ｃ：｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝酢酸メチル
２５０ml丸底フラスコ中で、化合物をアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウムを加えて、反応混合物を３０分間還流した。臭素化合物を加え、加熱還流を１２時間続けた。反応混合物を吸引した。濾液から減圧下で溶媒を留去して、得られた油状物を撹拌しながらエーテルにとった。得られた沈殿物を吸引して、メタノールから再結晶した。
融点：１０９〜１１０℃
【０１３１】
実施例４４：｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝酢酸
１００ml丸底フラスコ中で、実施例４３で得られた化合物をＴＨＦに溶解して、メタノール、水及び水酸化ナトリウムを加えた。撹拌しながら反応混合物を室温で４時間維持した。溶液を濃縮し、加水分解を行い、濃塩酸で酸性にした。得られた沈殿物を吸引して、トルエン／シクロヘキサン（４／１）の混合物から再結晶した。
融点：１３１〜１３２℃
【０１３２】
実施例４５：Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−７−メトキシ−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−２−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
調製３５で得られた化合物から出発して、実施例３４と同様な手順をとった。
【０１３３】
実施例４６：Ｎ−（２−｛５−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド
調製３２で得られた化合物から出発して、実施例３４と同様な手順をとった。
【０１３４】
実施例４７：Ｎ−（２−｛５−〔３−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−５−イル｝オキシ）プロポキシ〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド
調製３２で得られた化合物から出発し、かつ１，４−ジブロモブタンを１，３−ジブロモプロパンに置き換えて、実施例３４と同様な手順をとった。
【０１３５】
実施例４８：Ｎ−｛２−〔５−｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝アセトアミド
調製２４で得られた化合物を調製３３で得られた化合物に置き換えて、実施例２５と同様な手順をとった。
融点：２３７〜２３８℃
【０１３６】
薬理学的試験
実施例Ａ：急性毒性試験
急性毒性は、それぞれマウス８匹（２６±２グラム）を含む群への経口投与後に評価した。マウスは、第１日目の間は一定間隔で観察し、処理後２週間は毎日観察した。ＬＤ50（動物の５０％を死に至らしめる用量）を評価して、本発明の化合物の低毒性を証明した。
【０１３７】
実施例Ｂ：ヒツジの下垂体隆起部細胞におけるメラトニン受容体結合試験
本発明の化合物のメラトニン受容体結合試験は、ヒツジの下垂体隆起部細胞で従来法により行った。腺性脳下垂体の隆起部は、実際に哺乳動物において高密度にメラトニン受容体が存在することを特徴とする（Journal of Neuroendocrinology, 1, pp.1-4, 1989）。
【０１３８】
プロトコール
１）ヒツジ下垂体隆起部膜を調製して、２−〔125Ｉ〕−ヨードメラトニンに対する結合能力及び親和性を測定するための飽和実験における標的組織として使用した。
２）ヒツジ下垂体隆起部膜を、メラトニンと比較しての種々の試験化合物を使用する競合結合実験において、標的組織として使用した。
【０１３９】
各実験は三重測定で行い、各化合物についてある範囲の異なる濃度を試験した。結果から、統計的処理後、試験化合物の結合親和性を決定することができた。
【０１４０】
結果
本発明の化合物は、メラトニン受容体に対する強力な親和性を有すると考えられる。
【０１４１】
実施例Ｃ：メラトニンｍｔ1及びＭＴ2受容体結合試験
ｍｔ1又はＭＴ2受容体結合実験は、２−〔125Ｉ〕−ヨードメラトニンを参照放射性リガンドとして使用して実施した。液体シンチレーションカウンターを使用して、保持された放射活性を測定した。
【０１４２】
次に競合結合実験は、種々の試験化合物を使用して三重測定で行った。各化合物についてある範囲の異なる濃度を試験した。結果から試験化合物の結合親和性（ＩＣ50）を決定することができた。
【０１４３】
即ち、本発明の化合物について測定したＩＣ50値は、ｍｔ1及びＭＴ2受容体サブタイプの一方又は他方に対する結合を示しており、この値は≦１０μMである。
【０１４４】
実施例Ｄ：ラットの運動活動の概日リズムに及ぼす本発明の化合物の作用
昼／夜交替による大部分の生理学的、生化学的及び行動学的な概日リズムに影響を及ぼすメラトニンの関与によって、メラトニン作動性リガンドの研究のための薬理学的モデルを確立することができた。
【０１４５】
本化合物の効果は、多くのパラメーターに関して、特に、内因性概日時計の活性の信頼性ある指標である、運動活動の概日リズムに関して試験した。
【０１４６】
本試験において、特定の実験モデル、即ち時間的に隔離（全暗）したラットに及ぼすこのような化合物の効果を評価した。
【０１４７】
実験プロトコール
１月齢の雄性ラットを、実験室到着後すぐに、２４時間当たり照明１２時間の明サイクルに付した（ＬＤ１２：１２）。２〜３週の適応後、運動活動の相を検出し、それによって昼夜（ＬＤ）又は概日（ＤＤ）リズムを監視するために、記録システムに接続した車輪を取り付けたケージにラットを入れた。
【０１４８】
リズムが明サイクルＬＤ１２：１２で安定なパターンを示したらすぐに、ラットを全暗（ＤＤ）に置いた。
【０１４９】
２〜３週間後、自由経過（リズムが内因性時計のリズムを反映する）が明確に確立されたら、ラットに試験化合物を毎日投与した。
【０１５０】
以下の観察は、活動のリズムの視覚化によって行った：
・活動のリズムに及ぼす明リズムの影響、
・全暗でのリズムに及ぼす影響の消失、
・化合物の毎日投与による影響；一時的又は恒久的効果。
【０１５１】
ソフトウェアパッケージによって、
・活動の継続時間及び強度、自由経過中及び処理中のラットのリズムの周期を測定すること、
・（あるいは）スペクトル分析による概日及び非概日（例えば超日）成分の存在を証明すること、
が可能になった。
【０１５２】
結果
本発明の化合物は明らかに、メラトニン作動系を介して概日リズムに及ぼす強力な作用を有すると考えられる。
【０１５３】
実施例Ｅ：明／暗ケージ試験
化合物の不安緩解活性を証明することのできる、行動学的モデルの明／暗ケージ試験で、本発明の化合物を試験した。
【０１５４】
装置は、プレクシグラス（Plexiglas）で覆った２個のポリビニル箱からなる。一方の箱は暗である。もう一方の箱の上にランプを置いて、箱の中心で約４０００luxの光強度を得た。不透明プラスチックトンネルで、明箱と暗箱を分離した。マウスは５分のセッションで個別に試験した。各箱の床は各セッション間に清掃した。各試験の開始時、マウスは暗箱に顔を向けてトンネル内に置いた。最初に暗箱に入った後、照明箱でマウスが過ごした時間とトンネルを通過した数を記録した。
【０１５５】
試験の開始３０分前に化合物を投与後、本発明の化合物は、照明ケージで過ごす時間とトンネルの通過数を有意に増大させたが、このことは、本発明の化合物の不安緩解活性を証明している。
【０１５６】
実施例Ｆ：ラットの尾動脈に及ぼす本発明の化合物の活性
ラットの尾動脈で、本発明の化合物をインビトロで試験した。これらの血管にはメラトニン作動性受容体が存在しているため、メラトニン作動性リガンド活性を試験するための適切な薬理学的モデルとなっている。受容体の刺激は、試験した動脈の区分によって血管収縮又は拡張のいずれかを誘導し得る。
【０１５７】
プロトコール
１月齢のラットを、２〜３週の期間、１２時間／１２時間の明／暗サイクルに慣れさせた。
【０１５８】
屠殺後、尾動脈を単離して、高度に酸素添加した媒体中に維持した。次に動脈に両端でカニューレを挿入し、適切な媒体中の臓器チャンバーに垂直に懸垂して、その近位端を介して灌流した。灌流の圧力変化によって、本化合物の血管収縮又は血管拡張効果の評価を行った。
【０１５９】
フェニレフリン（１μM）により予め収縮させた区分で、本化合物の活性を評価した。予め収縮させた区分へのある濃度の試験化合物の添加により、非累積的に濃度／応答曲線を求めた。観察される効果が平衡に達したら、媒体を交換して、調製液を２０分間放置し、次に同じ濃度のフェニレフリンと別の濃度の試験化合物を加えた。
【０１６０】
結果
本発明の化合物は、フェニレフリンにより予め収縮させた尾動脈の直径を有意に改変した。
【０１６１】
実施例Ｇ：医薬組成物：錠剤
Ｎ−（２−｛７−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド（実施例１２）５mgの用量を含有する１０００錠                              ５ｇ
コムギデンプン                                                ２０ｇ
トウモロコシデンプン                                          ２０ｇ
乳糖                                                          ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                        ２ｇ
シリカ                                                          １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                                    ２ｇ