(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0003671302.tif 000023
〔ここに、基Ｒ1，Ｒ2及びＲ3のうち１つは、場合によりハロゲンで置換されたチオフェニル，フラニル，ベンゾフラニル基を表し、基Ｒ1，Ｒ2及びＲ3の第２のものは場合によりハロゲンで置換されたフェニルを表し、基Ｒ1，Ｒ2及びＲ3の第３のものはＡ−Ｙを表し、
ＡはＣ1−Ｃ8アルキレンを表し、
ＹはＣＯ2Ｈを表し、
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なってよく、Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルを表すか、又はこれら基の２つはそれらが結合している２個の環原子の間の化学結合を表しそして他の２つは上記の意味を有し、
ＸはＣＨ2又はＳを表し、
〔Ｂ〕aは直接接合手を表す。〕
のヘテロ環化合物、及びその光学的異性体、薬剤的に許容し得る塩及び生理学的に容易に加水分解可能なエステル。
【請求項２】
基Ｒ1，Ｒ2及びＲ3のうち１つは請求項１に記載のヘテロ環を表し、そして第２のものはフェニル又は１もしくは２個のハロゲンで置換されたフェニルを表す請求項１の化合物。
【請求項３】
６−（ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸である請求項１の化合物。
【請求項４】
任意に薬剤学的に許容し得る担体及び／又は添加剤と組合せた、請求項１に記載した式Ｉのヘテロ環化合物、その光学異性体、薬剤学的に許容し得る塩および生理学的に容易に加水分解可能なエステルを含んでいる、アレルギー的に誘発された疾病の予防のための又はリュウマチ性疾患の治療のための薬剤。
【請求項５】
請求項１の式Ｉ化合物の製造のための方法であって、一般式II：
0003671302.tif 000024
の化合物を、一般式III：
0003671302.tif 000025
の化合物（これらの式中、基Ｒ1，Ｒ2及びＲ3の２つは請求項１と同じ意味を有し、第３のものは水素原子を表し、ＺはＣｌ又はＢｒを表し、Ｘ，〔Ｂ〕aは請求項１と同じ意味を表す。）と反応させ、式Ｉａ：
0003671302.tif 000026
（ここにＲ1ないしＲ7、Ｘ，〔Ｂ〕aは直前に定義した意味を有する。）の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載した式Ｉａの化合物を塩化オキザリルと反応させることによりＲ1，Ｒ2及びＲ3の１つがＣＯＣＯ2Ｈを表す式Ｉの化合物を製造し、場合によりこの化合物のケトカルボン酸のケト基をＣＨ2基へ還元するのに適した試薬で処理してＲ1，Ｒ2及びＲ3の１つがＣＨ2ＣＯ2Ｈを表す式Ｉの化合物を得るステップをさらに含む請求項５の方法。
【請求項７】
請求項５に記載した式Ｉａの化合物をジアゾ酢酸アルキルエステルと反応させることによりＲ1，Ｒ2及びＲ3の１つがＣＨ2ＣＯＯＣ1−Ｃ8アルキルを表す式Ｉの化合物を製造し、場合によりこの化合物をエステル分解に付してＲ1，Ｒ2及びＲ3の１つがＣＨ2ＣＯ2Ｈを表す式Ｉの化合物を得るステップをさらに含む請求項５の方法。
【請求項８】
請求項５に記載した式Ｉａの化合物をクロラールと反応させることによりＲ1，Ｒ2及びＲ3の１つが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＣｌ3を表す式Ｉの化合物を製造し、次いでこの化合物を活性化された誘導体に変え、さらにこれを亜二チオン酸によって還元することによりＲ1，Ｒ2及びＲ3の１つがＣＨ2ＣＯＯＨを表す式Ｉの化合物を得るステップをさらに含む請求項５の方法。
【請求項９】
式ＶII：
0003671302.tif 000027
（式中、すべての記号は請求項１に定義した意味を有する。）の化合物を、五硫化リンの存在下に環化させることを特徴とする式Ｉｂ：
0003671302.tif 000028
（式中、すべての記号は請求項１に定義した意味を有する）の化合物を製造する方法。
【請求項１０】
式ＶIII
0003671302.tif 000029
（式中、Ｒ1乃至Ｒ3は請求項１に定義した意味を有する。）の化合物を五硫化リンによって環化させることを特徴とする式Ｉ’：
0003671302.tif 000030
（ここにＸはＳを表わし、そしてＲ4及びＲ6はＨを表わす。）の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、結合ａにおいて環化されているピロール、及び薬学におけるその使用並びにそれらの化合物を含有する薬剤に関する。
アラキドン酸の代謝は、２つの異なった経路で起こることが知られている。シクロオキシゲナーゼ経路においては、アラキドン酸は、酵素シクロオキシゲナーゼの作用の下にプロスタグランジン類へと代謝される。リポキシゲナーゼ経路においては、アラキドン酸は、リポキシゲナーゼの作用の下に所謂ロイコトリエン類へと代謝される。
プロスタグランジン類は、炎症の発生において、熱と痛みに関与し、一方ロイコトリエン類は、喘息、炎症及びアレルギーの発生において、重要な役割を演じている。これらの症状に打ち勝つために、アリール酢酸誘導体、２−アリールプロピオン酸誘導体及びアントラニル酸誘導体等のような非ステロイド性消炎剤がしばしば投与される。これらの誘導体は、シクロオキシゲナーゼを抑制し、そしてそれによりアラキドン酸からのプロスタグランジンの生成を阻害する。しかしながら、このような誘導体の使用は、それらの副作用によって、懸念のないものではない。リポキシゲナーゼを抑制する医薬は、しかしながら商業的に入手できない。
ＥＰ−Ａ−397175は、次式のピロリジン化合物を記述している：
0003671302.tif 000002
〔ここに、残基Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの２つは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルを表すか又は、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はフェノキシより選ばれた１個又は２個の残基により場合により置換されたアリールを表し、そして、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの第３のものは、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＳＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡ−Ｘを表し、ここにＡは、直鎖の又は分枝のあるＣ1〜Ｃ8アルキレン基又はＣ2〜Ｃ8アルケニル基を意味し、そしてＸは、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＣＨＯ、ＯＨ又はＳＨを表す。〕これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼ阻害剤であり、それ故に、リウマチ性疾患の患者の治療に及びアレルギー的に誘発される疾病の予防に有用である。
驚くべきことに、今や特定のヘテロ環状化合物が、それらの作用においてそして特に鎮痛作用成分に関して、上に記述されたピロリジン化合物より優れており、そして更にコレステロール低下作用を有するということが見出された。
本発明の目的物は、従って、次式Ｉ
0003671302.tif 000003
〔ここに、
残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの１つは、少なくとも酸素、窒素及び／又は硫黄原子を有しフェニル若しくはナフチル残基と場合により縮合しハロゲン、ＣＦ3、アルキル若しくはアルコキシによって場合により置換されている、単環若しくは二環の芳香族ヘテロ環残基を表し、
残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの第２のものは、水素原子を表すか、ハロゲン、偽ハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、アルコキシ、ＯＣＦ3、アルキル及びアリールオキシより選ばれた１個又は２個の置換基を場合により有するアリール残基を表すか、又は、少なくとも酸素、窒素及び／又は硫黄原子を有しフェニル若しくはナフチル残基と場合により縮合しハロゲン、ＣＦ3、アルキル若しくはアルコキシによって場合により置換されている、単環若しくは二環の芳香族ヘテロ環残基を表し、そして
残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの第３のものは、Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＳアルキル、ＣＯＣＯ2Ｈ、ＣＯＣＯ2アルキル又はＡ−Ｙを表し、
Ａは、Ｃ1〜Ｃ8アルキレン又はＣ2〜Ｃ8アルケニレンを表し、
Ｙは、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＯＰＯ（ＯＨ）2、ＯＰ（ＯＨ）2、酸等価体を提示する基、ＣＯＯアルキル、ＳＯ2Ｏアルキル、ＣＨＯ、ＯＨ又はＣＯＮＲ8Ｒ9を表し、
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なってよく、Ｈ、アルキル、ＯＨ、アシル、ＳＯ2アルキル又はＳＯ2フェニルを表し、ここに、該スルホニル基のアルキル残基は１個又はより多くのハロゲン原子によってそして該アリール残基は１個又はより多くのハロゲン残基、Ｃ1〜Ｃ8アルキル残基若しくはＣ1〜Ｃ8アルコキシ残基によって、場合により置換されており、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なってよく、Ｈ又はアルキル表すか、又は、これらのビシナル残基のうちの２個はそれらが結合している２個の環原子の間の化学結合を表しそして他の２個は上記の意味を有するか、又は、これらのジェミナル残基のうちの２個はそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ又はＮＲ10を表し、ここに、Ｒ10は、Ｈ、アルキル又は、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル若しくはＣ1〜Ｃ8アルコキシによって場合により置換されたアリールを表し、
Ｂは、ＣＲ11Ｒ12を表し、ここに、Ｒ11及びＲ12は、同一又は異なってよく、Ｈ、アルキルを表すか又は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基若しくはそのチオ類縁基を表し、
ａは、０、１又は２を表す。〕のヘテロ環状化合物、及び
その光学異性体、塩及びエステルである。
薬剤学的に許容し得る塩は、この場合、酸付加塩又は塩基付加塩であってよい。酸付加塩としては、塩酸、硫酸若しくはリン酸等のような無機酸、又は、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸その他のような有機酸が使用される。
塩基付加塩には、式Ｉの化合物の水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のような無機塩基との又はモノ、ジ若しくはトリエタノールアミン等のような有機塩基との塩が挙げられる。
式Ｉの化合物のエステルには、特に、生理学的に容易に加水分解され得るエステル、例えばアルキルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセトキシメチルエステル、フタリジルエステル、インダニルエステル及びメトキシメチルエステルが挙げられる。
「アルキル、アルコキシ等」という表現は、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−若しくはｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等のような、直鎖の又は分枝のあるアルキル基を包含する。
別途述べない限り、「アルキル」は、特に好ましくはＣ1〜Ｃ8アルキルを、取り分けＣ1〜Ｃ6アルキルを、そしてなかんずくＣ1〜Ｃ4アルキルを表す。
「アリール」は、特に好ましくはナフチルを、取り分けフェニルを表す。
「ハロゲン原子」という表現は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を、取り分けフッ素原子又は塩素原子を包含する。「偽ハロゲン」は、取り分けＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ又はＮ3を表す。
「アルキレン」又は「アルケニレン」は、特に好ましくは１乃至６個又は２乃至６個、取り分け１乃至４個又は２乃至４個の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝のあるアルキレン基又はアルケニレン基を表す。アルキレン基取り分けメチレン基が特に好ましい。
酸等価体を有する基は、取り分け、テラゾリル基である。
「アシル」は、ＲＣＯを表し、ここにＲは、特に好ましくは、上に「アルキル」及び「アリール」について示した意味を有する。アセチルが特に好ましい。
「芳香族ヘテロ環残基」とは、取り分け、上に示したように置換及び縮合されていてよい５員及び６員のヘテロ環残基をいう。例としては、チオフェン残基、ピロール残基、イミダゾール残基、チアゾール残基、チアジアゾール残基、フラン残基、オキサゾール残基、イソキサゾール残基、ピリジン残基、ピリミジン残基、ベンゾフラン残基又はキノリン残基がある。該ヘテロ環が置換されているとき、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル及びＣ1〜Ｃ8アルコキシより選ばれる１、２又は３個の置換基が存在する。特に好ましいのは、チオフェン残基及び、ハロゲン置換取り分け塩素置換されたチオフェン残基、そして、フラン残基、ピリジン残基、ベンゾフラン残基又はキノリン残基である。
残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの１つがヘテロ環状残基又は置換されたアリール残基を意味するときは、特に好ましくはＲ2がその残基を表す。
アリール基の置換基は、特に好ましくは、ハロゲン取り分けフッ素又は塩素、ＣＦ3、ＮＯ2及びフェノキシより選ばれる。該アリール基がフェニル環をいうときは、該置換基は、特に好ましくは、ｍ−及び／又はｐ−位に在る。
ＹがＣＯＮＲ8Ｒ9を表すときには、Ｒ8は特に好ましくは水素原子を、そしてＲ9はハロゲンによって場合により置換されたＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル又はＣ1〜Ｃ8アルキルによって場合により置換されたＳＯ2フェニルを、取り分けＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2フェニル又はＳＯ2トルイルを表す。
特に好ましい実施形態の１つは、式Ｉの化合物であり、ここに残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの１つは上述のヘテロ環状残基を表しそして第２のものは、フェニル、１乃至３個のハロゲン原子により置換されたフェニルか、チエニル又はハロゲン置換されたチエニルを表す。
残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの第３のものは、特に好ましくはピロリジジン環の５位にある。取り分け、Ｒ3がＡ−Ｙを表す。
更に好ましい実施形態の一つは、Ｒ1がフェニルを表し、Ｒ2が５員若しくは６員のヘテロ環を表し、そしてＲ3がＡ−Ｙを表し、ここにＡ及びＹが上記の意味を有するものである、上記式Ｉの化合物である。
特に好ましくは、ＡはＣ1〜Ｃ8アルキレンを表しそしてＹはＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＣＯＣＯ2Ｈ又はＣＯＣＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキルを表し、そしてＲ8及びＲ9は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＯ2アルキル又はＳＯ2フェニルを表し、ここに該スルホニル基のアルキル残基は１個又はより多くのハロゲン原子によって、そして該アリール残基は１個又はより多くのハロゲン残基、Ｃ1〜Ｃ8アルキル残基又はＣ1〜Ｃ8アルコキシ残基によって、場合により置換されている。
特に好ましくは、Ａ−ＹはＣＨ2ＣＯＯＨ又はＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2Ｒを表し、ここにＲはＣＨ3、ＣＦ3、フェニル又はトルイルを表す。
Ｘは、特に好ましくはＣＨ2又はＳを表す。
Ｂは、特に好ましくはＣＨ2を表し、ａは、特に好ましくはＯを表す。
実施形態の一つは、残基Ｒ4及びＲ6並びにＲ5及びＲ7のうちの２個が一緒になって一つの化学結合を表すか又は残基Ｒ4〜Ｒ6がＨ又はアルキルを表すものである、上記式Ｉの化合物である。これらの化合物は、式：
0003671302.tif 000004
を有する。
残基Ｒ1乃至Ｒ7及びＸは、ここに上記の意味を有する。
更に好ましい一実施形態によれば、式Ｉ”において、ＸがＣＨ2を表すとき、Ｒ6及びＲ7はアルキルをそしてＲ4及びＲ5は水素を表し、そしてＸがＳを表すとき、Ｒ6及びＲ7は水素をそしてＲ4及び／又はＲ5はアルキルを表す。
本発明の化合物が不斉中心を有する限り、ラセマート並びに光学異性体（鏡像体、ジアステレオマー）が包含される。
これら本発明の化合物の合成は、図１ａ〜ｃ，２，３ａ，３ｂ，４，５ａ及び５ｂに記述された方法に準じて行われる。これらの方法は、部分的には、ＥＰ−Ａ−397 175に記述されており、この刊行物を、その中において述べられている文献を含めてここに引用する。
本発明の化合物の製造のための出発化合物は、式ＩＩ：
0003671302.tif 000005
〔ここに、Ｒ1、Ｒ4乃至Ｒ7及びＸは、上記の意味を有する。〕の化合物である。これらの化合物は、文献に知られているか又はそれらは、例えば、ＥＰ−Ａ−397 175に記述されている方法（Ｘ＝ＣＨ2，ＣＯ）か又は、Ｄ−及びＬ−アミノ酸より誘導されたアミノアルコールの、アミノチオールの及びジアミンの、イミドエステルに対応して置換されたカルボン酸による変換によって、既知の方法に準じて製造される（図１ｂ：Ａ１／Ａ２）。
式IIの化合物は、式III
0003671302.tif 000006
〔ここに、ＺはＣｌ又はＢｒを表し、そしてＲ2及びＲ3は所望の意味を有する。方法Ａを参照のこと。〕の化合物によって変換される。式IIIの化合物は、同様に、文献に知られているか、部分的に商業的に入手し得るか、又はそれらは商業的に入手される前駆体から、既知の方法に準じて製造され、例えば対応するアセトフェノン、アリールアセトアルデヒド又はデオキシベンゾインを臭素で処理するか又は、対応するアリール化合物及び芳香族ヘテロ環状化合物をクロル酢酸塩化物／ＡｌＣｌ3で処理する（参照：J.J. Riehl, C.R. Hebd. Seance Acad. Sci Ser. C (1957), 245, 1321-1322)）。この変換は、不活性の溶媒中（例えば、エタノール、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）、適当な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン）の存在下に行われる。ＸがＯ，Ｓ又はＮＲ10を表すときは、この変換は、特に好ましくはエーテル又は芳香族炭化水素例えばジエチルエーテル、ベンゼン又はトルエン中で行われ、このとき通常、第４級化した中間生成物が沈殿する。これを単離し、塩素化した溶媒例えばＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、そして塩基例えばトリエチルアミンで処理する。
この変換により、式Ｉａ：
0003671302.tif 000007
の化合物が得られる。
ここに、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの少なくとも１つが水素原子を表すときは、式ＩＶａ乃至ＩＶｃの化合物が得られる。
0003671302.tif 000008
水素原子の位置に従って、これらの系列ａ，ｂ又はｃの化合物が誘導される。
これらの反応並びに次に述べる反応は、図１ａ−ｃ，２，３ａ，４，５ａ及び５ｂに、系列ａの化合物を例としてスケッチされている。系列ｂ及びｃの化合物の合成及び誘導体形成には、同様のことが当てはまる。
ＥＰ−Ａ−397175に記述されている方法（方法Ａ）に加えて、Ｘ＝Ｏ，Ｓ又はＮＲ10であるヘテロ環ＩＶａ，ＩＶｂ及びＩＶｃの構築に対して、更なる方法（方法Ｂ）が適用できる（図２）。これらの方法の出発点は、文献（ａ：Rio, G. und Sekiz, B. Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 1491, 1495,b：Padwa, A., Brookhart, T. Dehm, D. und Wubbels, G., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8247, 8259.）に記述されている方法に準じて、構造Ｖのカルボン酸塩及び構造IIIのハロゲンアルデヒド及びハロゲンケトンより製造される、対応して置換された２−（５Ｈ）フラノン（ＶＩ）である。文献に知られている方法に準じて、これらは、１，５−ジヒドロ−２−ピロロン（ＶII並びにＶIII）へと変換される（ｃ：松田他、薬学雑誌95,[1975] 190, 194 (C.A. 83 [1975] 42 780; ｄ：Rio, G. und Sekis, B.，上掲参照）。
環化ヘテロ環への環化は、使用する縮合試薬及び先述の刊行物中に紹介されている二官能性アミン類ＮＨ2−ＣＲ4Ｒ5ＣＲ6Ｒ7−〔Ｂ〕a−ＯＨ並びにＮＨ2−ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）2の第２の官能基に依存して、部分水素添加された（式Ｉ”，図２：Ｂ１／Ｂ２）並びに脱水素された式（式Ｉ’，図２：Ｂ３，Ｂ４，Ｂ５）へと導く。
望むならば、このヘテロ環の骨格に、更なる置換基が、専門家に知られた方法に従って導入される。これらの方法には、例えば以下のものが挙げられる。
ａ）  カルボン酸ハロゲン化物Hal ＯＣ−Ａ’−ＣＯＯアルキル〔ここに、Ａ’は、化学結合、Ｃ1〜Ｃ7アルキレン又はＣ2〜Ｃ7アルケニレンを表し、そしてHalは、Ｃｌ又はＢｒを表す〕による、式ＩＶの化合物の変換（図３ａ，方法Ｃ／変法Ａ）。得られた式Ｉａの化合物〔ここに、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの１つは、ＣＯ−Ａ’−ＣＯ2アルキルを表す。〕は、次いで、カルボニル基をＣＨ2基にするのに適した試薬、例えばヒドラジン、ＮａＣＮＢＨ3又は亜鉛アマルガムで処理される。カルボン酸ハロゲン化物による変換は、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のような不活性な溶媒中において、場合により触媒の存在下に実行される。ヒドラジンによる還元は、特に好ましくは、高沸点アルコール例えばジエチレングリコール中において行われる。これらの方法により、式ＸＶＩの化合物が製造される。
ｂ）  式Ｉａの化合物〔ここに、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの１つはＡ−ＣＯＮＲ8Ｒ9を表す。〕の製造は、式Ｉのカルボン酸〔ここに、残基Ｒ1、Ｒ2又はＲ3のうちの１つはＡＣＯ2Ｈを表す。〕の対応する活性化誘導体から出発して、対応するスルホンアミド、ヒドロキシルアミン、アミン又はアミドを経て行われる（図３ａ，式ＸＶIII，Ａ＝ＣＨ2を参照）。適した活性化カルボン酸誘導体は、専門家に知られており、特に好ましくは、イミダゾリド誘導体である。
この変換は、不活性な溶媒例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のようなエーテル類中において、塩基例えば水酸化ナトリウムの存在下に実施される。合目的的には、反応温度は、室温乃至該溶媒の沸点に達する範囲にある。
ｃ）  特に好ましい基ＣＨ2ＣＯ2Ｈの導入のためには、幾つかの方法が自由に用い得る（図３ａ，３ｂ及び４を参照）。第１の可能性は、式ＩＶの化合物を塩化オキザリルで変換し（図５ｂ）、それにより式ＸＩの化合物（ここに、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの１つはＣＯＣＯ2Ｈを表す。）を得ることである。この化合物は、次いで、ケトカルボニル基の還元に適した試薬例えばヒドラジン、ＮａＣＮＢＨ3又は亜鉛アマルガム等で処理される。特に好ましくは、ヴォルフ−キシュナー還元の条件下におけるヒドラジンによる還元であり、取り分け、そのハン−ミンロン変法（上記ａをも参照のこと。）である。
更なる可能性は、ジアゾ酢酸アルキルエステルによって式ＩＶの化合物を式Ｉｃの化合物（ここに、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの１つは、ＣＨ2ＣＯＯアルキルを表す。）へと変換することである。この化合物は、次いで、所望により、対応する遊離のカルボン酸へと、エステル分解に付される（図３ａ，ＸＶII）。
ジアゾ酢酸エステルによる変換は、不活性な溶媒例えばトルエン又はキシレン中において、銅粉又は第一銅錯塩又は第二銅錯塩の存在下に行われる。この反応は、高めた温度のもとで、合目的的には使用した溶媒の沸騰温度のもとで、実施される。
更なる可能性は、クロラールによる式ＩＶの化合物の式ＸＩＶの化合物への変換及び、亜二チオン酸塩例えば亜二チオン酸ナトリウム又はスルフィン酸塩例えばヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム塩による、この活性化された化合物の処理である。図３、方法Ｅを参照。
ｄ）  ピロール環中へのホルミル基又はメチロール基の導入は、式ＩＶの化合物の塩化ホスホリル／ジメチルホルムアミドによる変換によって行われる（図３ｂを参照）。この変換は、不活性な溶媒例えばベンゼン、トルエン又はキシレン中において、高めた温度にて（合目的的には使用した溶媒の沸点にて）実施される。式ＩＸの化合物（ここに、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの１つはＣＨＯを表す。）が得られる。これらのホルミル基は、次いで、通常の方法例えば不活性な溶媒例えばテトラヒドロフラン中において水素化アルミニウムリチウムで、又は水性のアルカリ性溶液中において水素化ホウ素ナトリウムで、対応するヒドロキシメチル化合物ＸＩＸへと還元される（図３ｂ）。これは、次いで、望みの基を導入のための更なる変換のために出発材料として役立てることができる（方法Ｋ，Ｊ；図３ｂ）。
更に、このホルミル基は通常の条件下において実施されるヴィッティヒ反応において、化合物Ｘの生成下に、対応するアルキレン基へと変えることができる（図３ｂの化合物Ｘを参照）。これを再び、所望により通常の方法で、対応するアルキレン化合物（ＸＸIII、図４）へと水素添加することができる。
ｅ）  式ＩＶの化合物の、式：
0003671302.tif 000009
の無水物による変換は、対応する式Ｉのケトカルボン酸〔ここに、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの１つは、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈを表す。〕を生ずる。このケトカルボニル基は、既に述べた試薬によって、ＣＨ2−基へと還元することができる（図３，３ａ，ＸＩ〜ＸＶＩを参照）。
ｆ）  カルボキシル基は、不活性な溶媒中において、低温下、生成される有機リチウム化合物の溶液を通してＣＯ2ガスを連続的に導入しつつ、ｎ−ブチルリチウムによる化合物ＩＶの変換によって導入することができ、式ＸＸＩＩの化合物が得られる（図４、方法Ｌを参照）。
ｇ）  カルボン酸からエステル化によってエステルを、及びエステルからエステル分解によりカルボン酸を、通常の方法で製造することができる。
他の発明化合物の製造は、同様にして（図３ａ，３ｂ，４）、場合により、専門家に知られている更なる変形のもとに行われる。
本発明の化合物は、強力なシクロオキシゲナーゼ阻害剤及び／又はリポキシゲナーゼ阻害剤であることが判明した。それらは、強力な鎮痛作用により及び酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）及びリポキシゲナーゼ（ＬＯ）に対する同等な阻害作用（ＩＣ50ＬＯ／ＩＣ50ＣＯ≒１）により、特徴付けられている。それらは、従って、アラキドン酸代謝の変化によって起こる疾病の治療に有用である。取り分け、リウマチ性疾患、及びアレルギー的に誘発される疾患の予防が挙げられる。本発明の化合物は、従って、有効な抗炎症薬、鎮痛薬、解熱薬、抗アレルギー薬を提供し、抗気管支収縮作用があり、従って、血栓症予防にそしてアナフィラキシー及び敗血症ショックの予防に、並びに、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性及び非アレルギー性の急性及び慢性の発疹等のような皮膚疾病の治療に、有用である。取り分け、それらは、高コレステロール血症の治療に有用である。
本発明の化合物は、単独の治療作用成分としても或いは他の治療作用成分との混合物としても提供することができる。すなわち、それらはそのまま提供することができるが、一般には、それらは薬剤の形で、すなわち作用成分と適当な薬剤担体又は希釈剤との混合物として提供されることができる。該化合物又は薬剤は、経口又は非経口で供給され、特に好ましくはそれらは経口の投与形態で提供される。
薬剤の及び薬剤担体すなわち希釈剤の種類は、所望の提供様式に依存している。経口薬剤は、例えば錠剤又はカプセル剤として提供でき、そして、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴム又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又は二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば澱粉）、又は網剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等のような通常の賦形剤を含有することができる。経口液剤は、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤又は噴霧剤等の形で提供することができ、又は、水又は他の適当な担体によって復元するための乾燥粉末として提供することができる。このような液剤は、通常の添加剤例えば懸濁化剤、矯味剤、希釈剤又は乳化剤を含有することができる。非経口での提供のためには、通常の薬剤担体との溶液又は懸濁液を導入することができる。
本発明の化合物又は薬剤は、哺乳動物（ヒト及び動物）に約0.5ｍｇ乃至約100ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量で提供することができる。それらは、一回投与量として又は数回の投与量として提供することができる。
本発明の化合物の効果は、５−リポキシゲナーゼ又はシクロオキシゲナーゼの阻害により規定される。Dannhardt et al. J. Pharm. Pharmacol. 1992, 44:419-424に従って研究が行われた。これらの化合物の作用スペクトルは、次の試験によって研究された。
１）  マウス経口投与におけるフェニルキノン苦悶試験、S. Irwin, Psychopharmacologia, 13:222-257, 1968
２）  マウス経口投与おけるホルマリン−鎮痛験、B. Rubin et al, Endocrinol., 49:429-439, 1951
３）  アラキドン酸誘発血小板凝集の阻害、V. Bertele et al., Science 220: 517-519 (1983)
４）  ラット脚浮腫における炎症阻害、C.A. Winter et al., Proc. Exper. Biol. Med., 111:544-547 (1962)
５）  テンジクネズミにおける気管拡張、F.P. Luduea et al., Arch., Int. Pharmacodyn., 111:392-400, 1957
６）  マウスにおけるコレステロール降下作用、C.E. Day et al., Atherosclerosis Drug Discovery, Edit. Charles E. Day, Plenum Publishing Corp., New York, 1976, 231-249.
結果を次の表１に示す。
0003671302.tif 000010
実施例１の化合物（Ｒ2＝５−クロロ−２−チエニル）が、対応する４−クロロフェニル誘導体に対して、生体内において鎮痛作用が10倍強いということが見出された。マウスのホルマリン鎮痛モデルにおいては、100ｍｇ／ｋｇに比して10ｍｇ／ｋｇという最小有効量（ＭＥＤ）が得られた。
以下の実施例は、本発明を説明する。全ての温度表示は未補正のものである。ＩＲスペクトルは、別途述べない限り、ＫＢｒプレス加工物として、油状物質ではフィルムとしてとられた。ＮＭＲスペクトルは、別途述べない限り、ＣＤＣｌ3中でテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準としてとられた200ＭＨｚスペクトルである。ＩＲスペクトルは、ｃｍ-1で、ＮＭＲスペクトルはδ（ｐｐｍ）で与えられている。
実施例
ヘテロアリール置換〔ａ〕並びに〔１，２〕環状ピロール（ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール＝ピロリジン、ピロロ（１，２−ａ）ピリジン＝インドリジン、ピロロ〔１，２−ａ〕アゼピン）のための、一般的製造方法
100ｍＬの塩化メチレン中の20mmolのω−ブロモアセチル化合物の溶液に、50ｍＬの塩化メチレン中の20mmolの対応する環状イミン誘導体を素早く滴下し、そして室温にて４時間湿気を排除して攪拌する。続いて、30ｍＬの５％ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、更に４時間激しく攪拌する。200ｍＬの水を加えた後、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして減圧下に蒸発させる。残渣をメタノールで結晶化させ、場合により、メタノールから再結晶させる。
ヘテロアリール置換〔ａ〕並びに〔１．２〕−環状ピロール−５−イル−オキソ酢酸のための一般的製造方法
20ｍＬの乾燥塩化メチレン中の1.4mmolのオキザロ酢酸エチルエステル塩化物の溶液に、攪拌下、20ｍＬの乾燥塩化メチレンに溶解させた1.3mmolの対応する置換環状ピロールを滴下し、そして20分間攪拌する。40ｍＬの水を注意深く加えた後、有機相を分離してＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。溶媒除去の後に残った残渣を、20ｍＬのジイソプロピルエーテルに懸濁させ、吸引濾過しそして尚も２回、各５ｍＬのジイソプロピルエーテルで濯ぐ。
ヘテロアリール置換〔ａ〕並びに〔１，２〕環状ピロール−５−イル−酢酸のための一般的製造方法
２mmolの対応するオキソエステル誘導体に、２ｍＬのジエチレングリコール及び1.5ｍＬの80％ヒドラジン誘導体を加え、30分間60℃にて攪拌する。続いて、2.1ｇの水酸化カリウムを加え、反応混合物を攪拌下に２時間、140℃に加熱する。
まだ温かい混合物を、20ｍＬの氷水に加え、そして希釈したリン酸でｐＨを３〜４にすると、粗生成物が確実に分離する。吸引濾過し、何度も水で濯ぎ、真空下に乾燥させ続いて少量のジイソプロピルエーテルで何度も洗浄する。
Ｎ−スルホニル化〔ａ〕並びに〔１，２〕環状ヘテロアリールピロールカルボン酸アミドのための一般的製造方法
混合物Ａ
2.6mmolの関係のピロールカルボン酸を、25ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の５mmolのカルボニルイミダゾールと共に、室温にて１時間攪拌する。
混合物Ｂ：
３mmolの対応した置換基を有するスルホンアミドを、アルゴン雰囲気下に20ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解させ、3.3mmolの水酸化ナトリウム（鉱油懸濁物）を加え、室温にて１時間攪拌する。
混合物Ｂを、アルゴン雰囲気下に混合物Ａに加え、そして40時間攪拌する。懸濁液を、40ｍＬの氷水に注ぎ、希釈したリン酸でｐＨ４とし、そしてジエチルエーテルで何度も抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し溶媒を除去した後、残った残渣をイソプロパノールから再結晶させる。
５，７−（ヘテロ）アリール置換ピロリジンの合成は、ＥＰ−Ａ−397 175に準じて行われた。
対応するブロムアルデヒドを、Riehl, J.J., C.R. Hebd. Seance, Acad. Sci. Ser. C, (1957), 245, p 1321-1322に準じて製造した。
２−ピリジルアセトアルデヒド    Leaver et al., J. Chem. Soc. [1963]6053.
４−ピリジルアセトアルデヒド    Julia et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 [1978] 1646-1650
３−ピリジルアセトアルデヒド    Hey, Williams, J. Chem. Soc. [1950] 1678
２−キノリニルアセトアルデヒド    ２−ピリジルアセトアルデヒドのためのLeaver et al. s. o.の方法に順ずる。
３−インドリルアセトアルデヒド    Plieninger, Weist; Chem. Ber. 89, 2783 [1956] Chem. Ber. 88. 1956 [1955]
２−Ｎ−メチルピロールアセトアルデヒド    Hess, Merck, Uibig, Chem. Ber. 48, 1894 [1915]
５−クロロ−２−チエニルアセトアルデヒド    Mason, Nord; J. Org. Chem. 16, [1951]1869-1871
２−フラニルアセトアルデヒド    Reichstein, Chem. Ber. 63, [1930] 749-753
６位へのＡ−Ｙ残基の導入は、やはりＥＰ−Ａ−397 175に準じて行われる。
得られた中間化合物及び目的化合物を、次の表２及び４に示す。ている。それらの物性データは、表３及び５の通りである。
0003671302.tif 000011
0003671302.tif 000012
0003671302.tif 000013
0003671302.tif 000014
0003671302.tif 000015
0003671302.tif 000016
0003671302.tif 000017
0003671302.tif 000018
0003671302.tif 000019
0003671302.tif 000020
0003671302.tif 000021
0003671302.tif 000022
【図１ａ】
0003671302.tif 000031
【図１ｂ】
0003671302.tif 000032
【図１ｃ】
0003671302.tif 000033
【図２】
0003671302.tif 000034
【図３ａ】
0003671302.tif 000035
【図３ｂ】
0003671302.tif 000036
【図４】
0003671302.tif 000037
【図５ａ】
0003671302.tif 000038
【図５ｂ】
0003671302.tif 000039