(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル含分を、水に不混和性の溶剤中の、前記エステルで汚染された２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル溶液中において低下させる方法において、
２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル１モル当たりカルボン酸０．５〜２．０当量をこの溶液に添加し、かつこの混合物を５０〜１００℃の温度で撹拌し、その際、３−ジメチルアミノ−フェニルプロピオン酸エチルエステル含分が０．１０％未満であることを特徴とする、２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル溶液中の３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル含分を低下させる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、鎮痛薬チリジンを製造するための出発物質である２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル（１）中の３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル（２）含分を低下させる方法に関する。チリジンは、２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルのトランス異性体であり、かつ塩酸チリジン半水化物として商業的に入手可能である。
【０００２】
２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステルは、アトロパ酸エチルエステル（ｅｔｈｙｌ ａｔｒｏｐａｔｅ）を１−ジメチルアミノブタジエンと反応させることによりシス及びトランス異性体の混合物として生じる。ドイツ連邦共和国特許第１９２３６２０号明細書には、アトロパ酸エチルエステルとの反応のために単離された形の１−ジメチルアミノブタジエンを使用する必要がない２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステルの製造法が記載されており；一方、該方法は、クロトンアルデヒドを、水−結合剤としての炭酸カリウム及び触媒作用量のキノリンの存在で、３〜５℃で不活性溶剤中でジメチルアミンと反応させて、かつこの反応において得られる生成物をアトロパ酸エチルエステルと反応させて２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル（シス及びトランス異性体の混合物）を得ることを必要とする。
【０００３】
合成は、第二成分３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステルの形成を伴う。
【０００４】
【化１】
0003635032.tif 000002
【０００５】
３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステルは、アトロパ酸エチルエステルへのジメチルアミンの付加により形式的に反応混合物中に生じ、その際、ジメチルアミンは、例えば、１−ジメチルアミノブタジエンの重縮合の結果として又は１−ジメチルアミノブタジエンと過剰のクロトンアルデヒドとの間での縮合プロセスの結果として遊離される。
【０００６】
３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステルの形成の範囲は、反応されるアトロパ酸エチルエステル及びジメチルアミンの量のモル比に依存し、かつ更に使用される溶剤の性質の影響を受ける［Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． ７２８， ６４ （１９６９）］。反応中の炭酸カリウムの存在は、３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステルの形成を抑制するように思われる。
【０００７】
３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステルは、２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル（シス及びトランス異性体の混合物）を単離しかつ精製するのに公知方法（ドイツ連邦共和国特許第１９２３６２０号明細書）では除去されない。チリジン（トランス異性体）を単離するために必要である、公知方法（ドイツ連邦共和国特許第１９２３６２０号、英国特許第１２２６３１８号明細書）における、例えば亜鉛イオンでの選択的な錯形成又はシュウ酸での選択的な塩形成による異性体の分離において、実際、活性物質（ドイツ連邦共和国特許第１９２３６２０号明細書）に関して不純物の豊富化があるので、その結果、塩酸チリジン半水化物中の０．１０％ ３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステルの最大限の特定化を満たすために、例えばチリジン塩の再結晶により、除去が実施されなければならない。
【０００８】
原則として、２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステルの製造に関して、上記で記載された方法により、約０．１％の３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル含分を達成できることが、ドイツ連邦共和国特許第１９２３６２０号明細書に確かに述べられている。しかしながら、実地上、含分が０．３〜２％であることが明らかになっている。
【０００９】
本発明の対象は、チリジン製造の早い段階で３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステルの含分を低下させるための、単純で低コストの方法を提供することである。
【００１０】
この対象は、３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル含分を、水に不混和性の溶剤中の、該エステルで汚染された２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル溶液中において低下させる方法によって達成されることが見いだされ、前記方法は、この溶液に、２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル１モル当たりカルボン酸０．５〜２．０当量を添加し、かつ５０℃〜１００℃の温度でこの混合物を撹拌することからなる。
【００１１】
適した水に不混和性の溶剤は、芳香族炭化水素、例えばトルエン、環式もしくは非環式の脂肪族炭化水素、例えばシクロヘキサン、又は脂肪族エーテル、例えばジイソプロピルエーテルである。芳香族カルボン酸及び脂肪族カルボン酸、例えばギ酸及び、好ましくは酢酸は、カルボン酸として適している。酸は、２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル１モル当たり０．５〜２．０当量、好ましくは０．７５〜１．２５当量の量で使用される。
【００１２】
こうして得られる混合物は、３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステルの含分が以降の製造プロセスに許容されうるレベルに達するまで、たいてい約０．５〜２時間、５０℃〜１００℃、好ましくは７０℃〜９０℃の温度で撹拌される。
【００１３】
反応の終了後、２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステルは、常法において反応混合物から単離される。こうして、エステルは反応混合物に水を添加し及びこれをアルカリ性にすることにより単離されかつ精製されてよい。ついで水相は分離されてよく、かつ有機相は必要に応じて二亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄されかつ濃縮されてよい。
【００１４】
これは、０．１０％を下回る３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル含分を有する２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステルが生じる。
【００１５】
２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステルの合成において、最初に生じるシス及びトランス異性体の混合物を、精製に使用するのが好ましい。事実上、２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステルのシス／トランス異性化は、新規方法により３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステルの除去の際に観察される。これは、氷酢酸又は水性酢酸中で２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステルを加熱する際に観察される（ドイツ連邦共和国特許第１９５１５８７号明細書）異性体平衡の固定とは対照的である。シス／トランス異性化が事実上、新規精製方法で起こらないので、特にチリジン自体、即ち２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステルのトランス異性体に適用されることもできる。しかしながら、もちろん、２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステルを、精製のためにシス形にすることも可能である。
【００１６】
新規方法は、３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステルからのジメチルアミンの脱離に形式的に基づくものである。脱離により形成されたアトロパ酸エチルエステルは、以降のプロセスを妨害しないが、しかし酸で２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル溶液を抽出し、かつ水に不混和性の有機溶剤で酸抽出物を洗浄することによって簡単に除去されることができる。
【００１７】
こうして、新規方法はチリジンの製造における３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル含分を、大いにかつ後処理の早い段階で単純で迅速かつ低コストの方法で低下させるという利点を有するので、最終生成物に対する妨害効果をもはや有しない。
【００１８】
実施例
シクロヘキサン４０ｍｌ中に溶解した２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル１３．７ｇ（０．０５モル）（シス及びトランス異性体の混合物）［３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル含分（ＨＰＬＣ）：１％］を２時間、酢酸３．０ｇ（０．０５モル）と還流した。冷却後に水３０ｍｌを添加した。二相混合物を、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。ついで水相を分離した。有機相を水３０ｍｌで洗浄しかつ濃縮した。シス／トランス比に関して未変化の組成の２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル異性体混合物１３．４ｇ（９８％）が、０．０５％（ＨＰＬＣ）の３−ジメチルアミノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル含分で得られた。