(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を含有する粒子混合物に練合水を加えて練合し、押出造粒機により押出造粒するイソロイシン、ロイシン及びバリンの分岐鎖アミノ酸のみを有効成分とする医薬用顆粒の製造方法であって、練合物がイソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸及び練合水からなり、且つ、イソロイシン及び／又はロイシンが２０μｍ未満に粉砕されている練合物を、３０℃を超え７０℃以下の温度で調製することを特徴とする、前記医薬用顆粒の製造方法。
【請求項２】
イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を含有する粒子混合物に練合水を加え練合し、押出造粒機により押出造粒するイソロイシン、ロイシン及びバリンの分岐鎖アミノ酸のみを有効成分とする医薬用顆粒の製造方法であって、練合物がイソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸及び練合水からなり、且つ、イソロイシン及び／又はロイシンが２０μｍ未満に粉砕されている練合物を、３０℃を超え７０℃以下の温度で調製し、さらに押出造粒機内で練合物の温度を、３０℃を超え７０℃以下の温度に調節することを特徴とする、前記医薬用顆粒の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ロイシン、イソロイシン及びバリンの３種の分岐鎖必須アミノ酸を有効成分とする医薬用顆粒の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
肝疾患に有効な治療薬として、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖必須アミノ酸を主薬として含む医薬用顆粒製剤が知られている。ところで、医薬用製剤の原料となる粉体の粒度は、含量均一性を保つために小さいことが望ましく、一般的には１０μｍ以下である。しかしながら、この３種のアミノ酸原末はメーカー製造時には粒度２０〜１０００μｍであり、そのまま供給される。したがって、この粒度の原末を押出造粒するとスクリーンの目から押し出す負荷が大きく、押し出される造粒物の単位時間あたりの量が少なくなる。
【０００３】
イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする医薬用顆粒の製造方法には、湿式造粒法である押出造粒法が採用されることが一般的である。押出造粒法は、連続造粒が可能であること、スクリーンの孔径を変えるだけで得られる造粒物の粒度を変えたり、粒度を揃えたりすることが容易であるなど、種々の利点を有している。
【０００４】
しかしながら、イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の粒子又は粉末の混合物を押出造粒して顆粒を製造する場合、原料であるアミノ酸の粒子や粉末の粒度、さらには使用する結合剤の種類などにより練合条件が異なり、練合物がスクリーンから出てこなくなるスベリ状態が発生することがある。また、練合物の水分量によってはベタツキによる顆粒同士の付着、塊状化や、顆粒の強度不足等が発生して、造粒効率が安定しないため、仕込み原料の粒度変化に応じた最適押出造粒条件を設定するなど煩雑であるという問題があった。
【０００５】
かかる問題点を解決するものとして、イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を含有する粒子混合物に練合水を加えて練合し、押出造粒機により押出造粒する際に、押出造粒機に供給する練合物の温度を３０℃〜０℃に調節することを特徴とする、イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸のみを有効成分とする医薬用顆粒の製造方法が提案されている（特許文献１）。
【０００６】
【特許文献１】
特許第３３４１７７１号公報
【０００７】
しかしながら、特許文献１に記載の方法では、（１）顆粒製剤に有効成分量を多く含有させる場合、（２）服用し易い粒度を保つために造粒時のスクリーンの目を細かくする場合、さらには（３）練合溶媒を押し出し造粒に最適な量に保つこと、等を実行すると、顆粒自体の生産性が低下する問題があり、造粒効率は未だ不十分なものであった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
したがって本発明は、イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする医薬用顆粒を、イソロイシン及びロイシンの造粒性を改善することにより、単位時間当たりの生産性を増加させることができる造粒効率の良い医薬用顆粒の製造方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意検討した結果、原末となるイソロイシン及び／又はロイシンの粒径を２０μｍ未満に粉砕し、且つ、イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用顆粒の造粒時に、練合物の温度を、３０℃を超え７０℃以下の温度と通常よりも高温領域に制御することにより、造粒効率の改善が可能となることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
したがって本発明は、具体的には、以下の各発明からなる。
すなわち、イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を含有する粒子混合物に練合水を加えて練合し、押出造粒機により押出造粒するイソロイシン、ロイシン及びバリンの分岐鎖アミノ酸のみを有効成分とする医薬用顆粒の製造方法において、
【００１１】
（１）練合物がイソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸及び練合水からなり、且つ、イソロイシン及び／又はロイシンが２０μｍ未満に粉砕されている練合物であることを特徴とする製造方法、
（２）押出造粒機に供給する練合物の温度を、３０℃を超え７０℃以下の温度に調節することを特徴とする製造方法、
（３）前記押出造粒機内において、さらに練合物の温度を、３０℃を超え７０℃以下の温度にまで調節することを特徴とする前記（２）に記載の製造方法、
（４）練合物がイソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸及び練合水からなり、且つ、イソロイシン及び／又はロイシンが２０μｍ未満に粉砕されている練合物を、３０℃を超え７０℃以下の温度で調製する製造方法、および、
（５）練合物がイソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸及び練合水からなり、且つ、イソロイシン及び／又はロイシンが２０μｍ未満に粉砕されている練合物を、３０℃を超え７０℃以下の温度で調製し、さらに押出造粒機内で練合物の温度を、３０℃を超え７０℃以下の温度に調節する製造方法、
である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明が提供する上記の方法で製造される有効成分としてイソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸のみを含有する医薬用顆粒製剤は、肝疾患に有効な治療薬であり、例えば、イソロイシン、ロイシン及びバリンの配合割合が、質量比でイソロイシン／ロイシン／バリン＝１／１．９〜２．２／１．１〜１．３である顆粒製剤である。
【００１３】
本発明において用いられるイソロイシン及び／又はロイシンの粒子は、発酵法や抽出法で製造された日本薬局方の規格を満たす粒子を２０μｍ未満に粉砕したものである。一方バリンの粒子は、一般的には発酵法や抽出法で製造されている日本薬局方の規格を満たす粒度が１ｍｍ以下、好ましくは７００μｍ以下、より好ましくは５００μｍ以下の粒子である。
【００１４】
本発明が提供する有効成分としてイソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸のみを含有する医薬用顆粒製剤には、結合剤を配合することができ、むしろ結合剤を使用することにより、イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を均一に混合した顆粒とすることができる。
【００１５】
本発明の医薬用顆粒の製造に使用されるそのような結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のセルロース誘導体、とうもろこしデンプン、小麦デンプン等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールアクリル酸ポリマー等の合成高分子類、寒天、ゼラチン、キサンタンガム、アルビアガム等をあげることができ、医薬用として使用できるものであれば特に制限なく使用することが可能である。好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００１６】
かかる結合剤の使用量は、通常の造粒が可能である量であれば特に制限されないが、好ましくは顆粒の５〜３０重量％、より好ましくは５〜１５重量％の範囲内である。なお、結合剤は、粉末状で３種の分岐鎖アミノ酸粒子と混合して練合原料中に添加しても良いし、練合用の水に溶解した状態で添加してもよい。
【００１７】
また、本発明が提供する有効成分としてイソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸のみを含有する医薬用顆粒製剤には、甘味剤を含有させることができる。かかる甘味剤としては、例えばアルパルテーム、サッカリンナトリウム等が挙げられる。また、通常使用されている種類の矯味物質、香料など、例えばメントール、レモンフレーバー等を練合時、または顆粒剤製造後に、常法に従って、例えば、室温で混合、添加することができる。
【００１８】
練合方法は、必要により結合剤を加えた粉体を液体により湿潤させ、あるいは粉体を、必要により結合剤を溶解させた結合液により湿潤させて練ることにより実施される。かかる練合に使用できる機械としては、ホイール型練合機、ボール型練合機、ブレード型練合機、ロール型練合機等が挙げられる。より具体的には、例えば、高速攪拌造粒機であるハイスピードミキサーＦＳ−ＧＳ（深江パウテック社製）が挙げられる。
【００１９】
高速撹拌造粒機とは、通常の粉体に水あるいはバインダー液を投入あるいは噴霧し、撹拌羽根の回転によりせん断・転動・厚密化できるものであり、本発明では原料粉末に結合剤溶液または精製水を添加することにより、練合工程に使用することができる。
練合機の温度制御は、例えば、上記ハイスピードミキサーＦＳ−ＧＳでは、温度制御用ジャケット付きのものを用い、備え付けの温水循環装置に所望の温度範囲の温水または通常使用される熱媒体を循環させることにより行うことができる。練合時の温度は附属する温度センサーにより計測できる。練合方法としては、例えば、イソロイシン、ロイシン、バリン、アスパルテーム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびＤ−マンニトールを撹拌造粒機に投入し、均一に混合後、この混合物の温度が３０℃を超え７０℃以下の所望の温度に達したときに、３０．５℃〜７０℃、好ましくは３４℃〜５０℃の精製水を添加して練合を開始させる方法があげられる。
イソロイシン、ロイシン、バリン、アスパルテーム、Ｄ−マンニトールおよびヒドロキシプロピルセルロースの混合物に添加する水分量は、これらの材料の粒径、使用量、練合時間、練合速度などにより異なり特に限定することはできないが、上記材料の重量に対し、１０〜４０重量％、好ましくは１５〜２５重量％である。
【００２０】
本発明の医薬用顆粒の製造に使用される押出造粒機は、可塑性を付与された粉末を多数の穴のあいたスクリーンから押し出すことにより造粒できるものであり、３種の分岐鎖アミノ酸粒子を含有する練合物の温度が３０℃を超え７０℃以下の温度に保持しつつ押出造粒できる装置であれば特に制限はない。例えば、前押し出し式造粒機、ディスクペレッター式造粒機、リングダイ式造粒機、バスケット式造粒機、オシレーティング式造粒機、シリンダー式造粒機等が使用される。より好ましくは、造粒機内が適当な媒体によって上記温度範囲に保たれるものが望ましい。
【００２１】
本発明の医薬用顆粒製剤は、高速撹拌造粒機と押出造粒機を隣接して使用することが好ましい。押出造粒機は練合機に直接接続されていて、練合機内で所定の温度に調節されて調製された練合物を直接押出造粒できる形式のものが好ましいが、所定の温度範囲を維持できるものであれば特に制限はない。
【００２２】
本発明の方法において、押出造粒される練合物の温度は、３０℃を超える範囲、好ましくは３０℃を越え７０℃以下の温度範囲、より好ましくは３０℃を超え６５℃以下の温度範囲である。押出造粒機に供給される練合物の温度が長時間にわたって７０℃を越えると練合物の成分が分解することがある。
【００２３】
押出造粒機の温度制御は、常法に従って、例えば、市販の温度センサーで検知し、所定値に制御することができる。また、押出造粒機に特別の温度制御をしなくとも、練合物の温度として３０℃を超え７０℃以下の温度範囲に調節しておけば、押出造粒機のスクリーンを通過する際に発生する摩擦熱により、当該温度を維持することができる。
【００２４】
【実施例】
以下に、本発明を参考例および実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２５】
参考例１：
Ｌ−イソロイシンを常法により破砕することにより粒径が２０μｍ未満の粒子を得た。粒径をレーザー回折式粒度分布測定装置（堀場製作所製、ＬＡ−９２０）を用いて測定したところ、平均粒径は１１．４９１μｍ（メジアン径）であった。
【００２６】
参考例２：
Ｌ−ロイシンを常法により破砕することにより粒径が２０μｍ未満の粒子を得た。粒径をレーザー回折式粒度分布測定装置（堀場製作所製、ＬＡ−９２０）を用いて測定したところ、平均粒径は１２．５３８μｍ（メジアン径）であった。
【００２７】
実施例１：
参考例１の方法で得たＬ−イソロイシン９５２．０ｇ、参考例２の方法で得たＬ−ロイシン１９０４．０ｇ、未粉砕のＬ−バリン１１４４．０ｇ、アスパルテーム３０．０ｇ、ヒドロキプロピルセルロース４５０．０ｇおよびＤ−マンニトール１５４．５ｇを撹拌造粒機（深江パウテック社製、ハイスピードミキサー）に投入し、均一に混合後、温度センサーの表示温度が３４℃を越えた時に、３０．５℃〜５０℃の精製水０．８７Ｌを添加し、練合を開始し、約１分間練合した。練合物を取り出し、バスケット式押出造粒機（畑鉄工所製  ＨＵ試験用万能機）により０．６ｍｍスクリーンを使用し、押出造粒した。造粒時間は４８分であった。このときスクリーン部分の温度は３４℃から７０℃の範囲であった。得られた造粒物を、箱型乾燥機を用いて５０℃にて１７時間乾燥し、顆粒を得た。１０００μｍと３５５μｍの間の篩い分けした顆粒に、適量の香料（ｌ−メントール）を添加し、本発明の顆粒を得た。
【００２８】
実施例２：
参考例１の方法で得たＬ−イソロイシン９５２．０ｇ、参考例２の方法で得たＬ−ロイシン１９０４．０ｇ、未粉砕のＬ−バリン１１４４．０ｇ、アスパルテーム３０．０ｇ、ヒドロキプロピルセルロース４５０．０ｇおよびＤ−マンニトール１５４．５ｇを撹拌造粒機（深江パウテック社製、ハイスピードミキサー）に投入し、均一に混合後、３０．５℃〜５０℃の精製水を添加して練合した。練合物を取り出し、バスケット式押出造粒機（畑鉄工所製  ＨＵ試験用万能機）により０．６ｍｍスクリーンを使用し、押出造粒した。造粒時間は４８分であった。得られた造粒物を、箱型乾燥機を用いて５０℃にて１７時間乾燥し、顆粒を得た。１０００μｍと３５５μｍの間の篩い分けした顆粒に、必要に応じて適量の香料（ｌ−メントール）を添加し、本発明の顆粒を得た。
【００２９】
実施例３：
参考例１の方法で得たＬ−イソロイシン９５２．０ｇ、未粉砕のＬ−ロイシン１９０４．０ｇ、未粉砕のＬ−バリン１１４４．０ｇ、アスパルテーム３０．０ｇ、ヒドロキプロピルセルロース４５０．０ｇおよびＤ−マンニトール１５４．５ｇを撹拌造粒機（深江パウテック社製、ハイスピードミキサー）に投入し、均一に混合後、３０．５℃〜５０℃の精製水を添加して練合した。練合物を取り出し、バスケット式押出造粒機（畑鉄工所製  ＨＵ試験用万能機）により０．６ｍｍスクリーンを使用して、押出造粒した。造粒時間は９０分であった。得られた造粒物を箱型乾燥機により５０℃にて１７時間乾燥し、顆粒を得た。１０００μｍと３５５μｍの間の篩い分けした顆粒に、必要に応じて適量の香料（ｌ−メントール）を添加し、本発明の顆粒を得た。
【００３０】
比較例１：
未粉砕のＬ−イソロイシン９５２．０ｇ、未粉砕のＬ−ロイシン１９０４．０ｇ、未粉砕のＬ−バリン１１４４．０ｇ、アスパルテーム３０．０ｇ、ヒドロキプロピルセルロース４５０．０ｇおよびＤ−マンニトール１５４．５ｇを撹拌造粒機（深江パウテック社製、ハイスピードミキサー）に投入し、均一に混合後、３０．５〜５０℃の精製水を添加して練合した。練合物を取り出し、バスケット式押出造粒機（畑鉄工所製  ＨＵ試験用万能機）により０．６ｍｍスクリーンを使用し、押出造粒した。造粒時間は１５０分であった。得られた造粒物を、箱型乾燥機を用いて５０℃にて１７時間乾燥し、顆粒を得た。１０００μｍと３５５μｍの間の篩い分けした顆粒に、必要に応じて適量の香料（ｌ−メントール）を添加し、比較例の顆粒を得た。
【００３１】
上記結果から、実施例１および２のＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンの両方の粒径を２０μｍ未満にしたものを使用した場合の造粒時間は僅か４８分であり、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンの両方が未粉砕のものを使用したときの１５０分に対し、１／３の時間で効率よく製造できた。
【００３２】
また、実施例３のようにＬ−イソロイシン（またはＬ−ロイシン）の一方の粒径を２０μｍ未満にしたものを使用した場合でも造粒時間は９０分であり、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンの両方が未粉砕のものを使用したときの１５０分に対し、３／５の時間で効率よく製造できた。
【００３３】
さらにまた、上記実施例１ないし３の造粒後のＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、アスパルテーム、ヒドロキプロピルセルロースおよびＤ−マンニトールの各成分量の定量値の減少は、許容範囲内であった。
【００３４】
【発明の効果】
以上記載のように、本発明は、有効成分としてイソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸、及び水からなる練合物を押出造粒機で造粒する際に、イソロイシン及び／又はロイシンの粒径を２０μｍ未満に調製し、また、押出造粒機に供給する練合物の温度を、３０℃を超え７０℃以下の温度に調節することにより、イソロイシン、ロイシン及びバリンの分岐鎖アミノ酸のみを有効成分とする医薬用顆粒の造粒効率を著しく向上させることができる利点を有している。
また、本発明の顆粒は、比容積が２．４ｍＬ／ｇ以下、好ましくは２．３〜１．８ｍＬ／ｇであり、従来品よりも口溶けが良く、飲みやすく、服用感に優れている。
【００３５】
特に、イソロイシン及び／又はロイシンの粒子を２０μｍ未満にし、かつ練合物の温度を、３０℃を超え７０℃以下の温度に調節することにより、これらアミノ酸の練合混合物中への溶解性が良くなり、練合物がスクリーンを通過する速度が速くなったものと考えられる。
【００３６】
したがって、本発明はこれまで提案されているイソロイシン、ロイシン及びバリンの分岐鎖アミノ酸のみを有効成分とする医薬用顆粒の製造方法とは異なり、かかる医薬用顆粒の製造効率を上げる製造方法を提供するものであり、医療上の価値は多大なものであるといえる。