(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉの化合物
【化１】
0003676424.tif 000013
〔式中、
Ｑ1 は、下式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ及びＩｋの基の群から選ばれる（Ｚで結合した）基であり：
【化２】
0003676424.tif 000014
【化３】
0003676424.tif 000015
【化４】
0003676424.tif 000016
式Ｉａの基については、Ｚa は窒素又は基ＣＲad（Ｒadは水素であるか又はＲadはＲac及び存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成する）であり；ＲaaはＡｒ又はＨｅｔであり；Ｒabは水素であり；そしてＲacは水素若しくはヒドロキシであるか又はＲacはＲad及び存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成するか、又はＲacとＲadが一緒に二価基−（ＣＨ2)j −（ｊは１〜５の整数である）を形成するか；又はＲabとＲacが一緒に二価基−（ＣＨ2)k −（ｋは２〜６の整数である）を形成するか、又はＲabとＲacが一緒にオキソ又は式＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2)q −ＮＲaeＲaf（ｑは２又は３の整数であり、Ｒae及びＲafは独立して水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであるか、又は基ＮＲaeＲafがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノである）のジアルキルアミノアルキルオキシイミノであり；
式Ｉｂの基については、Ｚb は置換イミノ基ＲbaＮ又はＲbaＣH2Ｎ（Ｒbaは（３〜７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒ又はＨｅｔである）であるか；又はＺb は二置換メチレン基Ｒbb（ＣＨ2)p −Ｃ−Ｒbc｛ＲbbはＡｒ又はＨｅｔであり、ｐは０又は１の整数であり、そしてＲbcは水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＣＯＯＲbd（Ｒbdは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）、シアノ、ＮＲbeＲbf若しくはＳＲbg（Ｒbe及びＲbfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキル又は（１〜４Ｃ）アルカノイルであるか、又は基ＮＲbeＲbfがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノである）であり、そしてＲbgは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルである）であるか、又はＲbcはそれが結合している炭素原子及びこのピペリジン環内の隣接する炭素原子と二重結合を形成する｝であるか；又はＺb はスピロ環を形成する二置換メチレン基ＲbhＣＲbi｛Ｒbhはオルト置換二価基Ｘb によりＲbiに繋がっているフェニルであって、このフェニルＲbhはハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル及び（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルから選択される置換基を更に有していてもよく、二価基Ｘb はメチレン、カルボニル又はスルホニルであり、そしてＲbiはオキシ又は式−ＮＲbj−（Ｒbjは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）のイミノである｝であり；
式Ｉｃの基については、ＲcaはＡｒ又はＨｅｔであり；そしてＺc はオキソ、チオ、スルフィニル、スルホニル又は式−ＮＲcb−｛Ｒcbは（１〜３Ｃ）アルキル又はＲccＲcdＮ−（ＣＨ2)q −（ｑは２又は３の整数であり、そしてＲcc及びＲcdは独立して水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は基ＲccＲcdＮがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノである）である｝のイミノであり；
式Ｉｄの基については、Ｒdaは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、α−ヒドロキシベンジル、スチリル、又はＲdb−（１〜３Ｃ）アルキル（Ｒdbはアリール、ピリジル、ピリジルチオ又は１−メチル−２−イミダゾリルチオである）であって、Ｒdaの芳香族基又は部分は１又は２以上のハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル又は（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基を有していてもよく；Ｘd はオキシ又は−ＣＨＲdc−｛Ｒdcは水素、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＮＲddＲde（Ｒdd及びＲdeは独立して水素若しくは（１〜４Ｃ）アルキルであるか又は基ＮＲddＲdeがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノである）又は（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノである｝であり；ｐは０又は１の整数であり；そしてＺd は単結合（Ｒdaが水素であるか又はｐが１である場合を除く）、メチレン又はカルボニルであり；
式Ｉｅの基については、Ｊe は酸素、硫黄又はＮＲea（Ｒeaは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｒebは水素、ヒドロキシ置換基及び／又は１〜３のフルオロ置換基を有していてもよい（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）アルケニル（ビニル炭素は窒素に結合していない）、２−ヒドロキシエチル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；Ｒecは水素、ヒドロキシ置換基及び／又は１〜３のフルオロ置換基を有していてもよい（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルコキシ（Ｊe が酸素である場合に限る）、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊe が酸素である場合に限る）、又は０〜７の炭素原子を含有する式ＮＲedＲee｛Ｒed及びＲeeはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲedＲeeがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニル基は４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）である｝のアミノ基であり；
式Ｉｆの基については、Ｊf は酸素、硫黄又はＮＲfa（Ｒfaは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｌf は二価の炭化水素基であって、その１位が基Ｊf を有する炭素に結合しており、この二価基Ｌf はトリメチレン、 cis−プロペニレン、テトラメチレン、 cis−ブテニレン、 cis−３−ブテニレン、 cis,cis−ブタジエニレン、ペンタメチレン、及び cis−ペンテニレンから選択され、二価基Ｌf 自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；
式Ｉｇの基については、Ｚg は（１〜８Ｃ）アルキル又は（３〜８Ｃ）シクロアルキルであって、ハロ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ（（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイル又はアロイル置換基を有していてもよい）、ヒドロキシイミノ（酸素上に（１〜４Ｃ）アルキル又はフェニル置換基を有していてもよい）、式ＮＲgaＲgbのアミノ基、式ＮＲgcＲgdのアミノ基、式Ｃ（＝ＮＲgg）ＮＲgeＲgfのアミジノ基、及び式ＣＯＮ（ＯＲgh）Ｒgiのカルバモイル基からなる群から選択される１又は２以上の置換基（ヒドロキシとオキソ置換基が一緒にカルボキシ基を形成するあらゆる基を除く）を有していてもよく｛式ＮＲgaＲgbのアミノ基は０〜７の炭素原子を含有し、Ｒga及びＲgbはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか又は基ＮＲgaＲgbがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；そしてＲgcは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり、Ｒgdは（１〜５Ｃ）アルカノイル、アロイル若しくはヘテロアロイルであるか；又はＲgdは式Ｃ（＝Ｊg ) ＮＲgeＲgfの基（Ｊg は酸素、硫黄、ＮＲgg又はＣＨＲgjである）であり；そしてアミノ基ＮＲgeＲgfは０〜７の炭素原子を含有し、Ｒge及びＲgfはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲgeＲgfがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であるか、又はＲgeが水素又は（１〜４Ｃ）アルキルでありＲgfがＲggと一緒にエチレン又はトリメチレン基を形成し；Ｒggは水素、（１〜４Ｃ）アルキルであるか又はＲgfと一緒にエチレン又はトリメチレン基を形成し；Ｒgjはシアノ、ニトロ又はＳO2ＲgkであってＲgkは（１〜４Ｃ）アルキル又はフェニルであり；Ｒgh及びＲgiは独立して（１〜３Ｃ）アルキルである｝；そしてＺg 上の置換基であるか又はＺg 上の置換によって形成される環状基は、更なる置換基として炭素上に１又は２以上の（１〜３Ｃ）アルキル基を有していてもよく；そして基Ｚg の一部であるアリール又はヘテロアリール基は、１又は２以上のハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル又はニトロ置換基を有していてもよく；
式Ｉｈの基については、Ｇh は単結合、二重結合又は二価の炭化水素基を表し；Ｊh はＧh が二重結合を表す場合には単結合によりこの環に結合する基を表すが他の場合には二重結合により結合する基を表し；Ｍh はヘテロ原子、置換ヘテロ原子、又は単結合を表し；そしてＬh は１位がＭh に結合している炭化水素基を表し；Ｇh 、Ｊh 、Ｍh 及びＬh の意義は下記の (a)〜(h) ：
(a) Ｇh が単結合であり；Ｊh がオキソ又はチオキソであり；Ｍh がオキシ、チオ又はＮＲhaであり；そしてＬh がＬhaである；
(b) Ｇh が単結合であり；Ｊh がＮＲhbであり；Ｍh がＮＲhaであり；そしてＬh がＬhaである；
(c) Ｇh が二重結合であり；Ｊh がＯＲha、ＳＲha又はＮＲhcＲhdであり；Ｍh が窒素であり；そしてＬh がＬhaである；
(d) Ｇh が１又は２のメチル置換基を有していてもよいメチレンであり；Ｊh がオキシ、チオ又はＮＲheであり；Ｍh がオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル又はＮＲhaであり；そしてＬh がＬhbである；
(e) Ｇh が単結合であり；Ｊh がオキソ、チオキソ又はＮＲheであり；Ｍhが窒素であり；そしてＬh がＬhcである；
(f) Ｇh が（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよいメチンであり；Ｊh がオキソ、チオキソ又はＮＲheであり；Ｍh が窒素であり；そしてＬh がＬhdである；
(g) Ｇh が１又は２のメチル置換基を有していてもよい cis−ビニレンであり；Ｊh がオキソ、チオキソ又はＮＲheであり；Ｍh が窒素であり；そしてＬhがＬheである；及び
(h) Ｇh が単結合であり；Ｊh がオキソ又はチオキソであり；Ｍh が単結合であり；そしてＬh がＬhfである；
｛Ｒhaは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒhbは水素、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル又はニトロであり；Ｒhc及びＲhdは独立して水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は基ＮＲhcＲhdがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；Ｒheは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｌhaはエチレン、 cis−ビニレン、トリメチレン又はテトラメチレンであって、基Ｌha自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌhbはエチレン又はトリメチレンであって、基Ｌhb自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌhcは２−プロペン−１−イリデン−３−イルであって、基Ｌhc自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌhdは cis−ビニレンであって、基Ｌhd自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌheはメチンであって、基Ｌhe自体が（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよく；そしてＬhfは４−オキサブタン−1,４−ジイルである｝から選択されるものであり；
式Ｉｊの基については、Ｘj は（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣH2ＯＲja、−ＣH2ＳＲja、−ＣH2Ｓ（Ｏ）Ｒjg、−ＣH2Ｓ（Ｏ)2Ｒjg、−ＣＯＲja、−ＣＯＯＲja、−Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjc、−Ｃ（Ｒja）（ＯＲjd）（ＯＲje）、−ＣH2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）Ｒjf、−ＣH2Ｎ（Ｒja）ＣＯＯＲjg又は−ＣH2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjcであり；Ｂj は直接結合でＬj は１位がＢj に結合している炭化水素鎖であって、Ｌj がトリメチレン、テトラメチレン、 cis−１−ブテニレン及び cis,cis−ブタジエニレンから選択されるか；又はＢj はＮ（Ｒjh）でＬj がエチレン、トリメチレン及び cis−ビニレンから選択される炭化水素鎖であるか；又はＢj はＮでＬj は１位がＢj に結合している炭化水素鎖であって、Ｌj が cis,cis−２−プロペン−１−イリデン−３−イルであり；Ｊj 及びＪjaは独立して酸素又は硫黄であり；Ｒja、Ｒjf及びＲjhは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒjb及びＲjcは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであるか；又は基ＮＲjbＲjcがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；Ｒjd及びＲjeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は一緒になってエチレン及びトリメチレンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒjgは（１〜６Ｃ）アルキルであり；そして
式Ｉｋの基については、Ｚk は下式II：
【化５】
0003676424.tif 000017
〔式中、Ｅ1 、Ｅ2 、Ｅ3 及びＥ4 は、Ｅ1 、Ｅ2 、Ｅ3 及びＥ4 それぞれがメチンであるか又はＥ1 、Ｅ2 、Ｅ3 及びＥ4 の１又は２が窒素であって残りのＥ1 、Ｅ2 、Ｅ3 及びＥ4 がメチンである二価の４員鎖（−E1＝E2−E3＝E4−）を形成し；更にメチンである１又は２以上のＥ1 、Ｅ2 、Ｅ3 及びＥ4 がハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル又は（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル置換基を有していてもよく；そして、基Ｆk 、Ｇk 及びＩk （Ｘk ）は下記の (a)〜(d) ：
(a) Ｇk が直接結合であり、Ｉk （Ｘk ）が式＝Ｃ（Ｍk ）−を有する基であり、そしてＦk が−ＣＨ＝及び−Ｎ＝から選択される基である；
(b) Ｇk が直接結合であり、Ｉk （Ｘk ）が式−Ｃ（＝Ｊk ）−を有する基であり、そしてＦk が−Ｎ（Ｒkf）−、−ＣH2−ＣH2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣH2−Ｎ（Ｒkf）−及び−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である；
(c) Ｇk が式−ＣH2−を有する基であり、Ｉk （Ｘk ）が式−Ｃ（＝Ｊk ）−を有する基であり、そしてＦk が−ＣH2−及び−Ｎ（Ｒkf）−から選択される；及び
(d) Ｇk が−ＣH2−、−ＣH2−ＣH2−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ−から選択され、Ｉk （Ｘk ）が式−Ｃ（＝Ｊk ）−を有する基であり、そしてＦkが直接結合である；
｛Ｊk は酸素又は硫黄であり；Ｍk は−ＯＲka、−ＳＲka、−ＣＯＲka、−ＣＯＯＲka、−Ｃ（＝Ｊka）ＮＲkbＲkc又は−Ｃ（Ｒka）（ＯＲkd）（ＯＲke）であり；Ｊkaは酸素又は硫黄であり；Ｒka及びＲkfは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒkb及びＲkcは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであるか；又は基ＮＲkbＲkcがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；Ｒkd及びＲkeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか又はＲkdとＲkeが一緒にエチレン又はトリメチレンを形成する｝から選択される。〕
の窒素連結基であるか；又はＺk はフタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミド、及び３−オキサグルタルイミド、３−チアグルタルイミド及び３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基であって、１又は２以上の（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよく、加えて、フタルイミドの芳香族部分が１又は２以上のハロ、ヒドロキシ又は（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基を有していてもよい基であり；そして
Ｑ1 基については、Ａｒは、フェニル基又は少なくとも１の環が芳香族である９〜１０の環員原子のオルト縮合二環式炭素環基であって、Ａｒ基は無置換であっても、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）n Ｒxa、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、ニトロ、ＮＲxbＲxc、ＮＲxdＲxe、Ｃ（＝ＮＲxf）ＮＲxgＲxh、ＣＯＮＲxbＲxc及びＣＯＯＲxj｛ｎは０、１又は２の整数であり、Ｒxaは（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又はフェニル（このフェニルはハロ、トリフルオロメチル、（１〜３Ｃ）アルキル又は（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基を有していてもよい）であり、基ＮＲxbＲxcは０〜７の炭素を含有し、そしてＲxb及びＲxcそれぞれは独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲxbＲxcがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；そしてＲxdは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒxeは（１〜５Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、又は式Ｃ（＝Ｊx ）ＮＲxgＲxhの基（Ｊx は酸素、硫黄、ＮＲxf又はＣＨＲxiである）であり；Ｒxfは水素、（１〜５Ｃ）アルキル又はＲxgと一緒にエチレン又はトリメチレン二価基を形成し、基ＮＲxgＲxhは０〜７の炭素を含有して、Ｒxg及びＲxhそれぞれは独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲxgＲxhがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であるか；又はＲxgがＲxfと一緒にエチレン又はトリメチレン二価基を形成してＲxhが水素又は（１〜５Ｃ）アルキルであり；Ｒxiはシアノ、ニトロ、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル又はフェニルスルホニルであり；そしてＲxjは水素、（１〜５Ｃ）アルキル又はベンジルである｝から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよく；そしてＨｅｔは、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子と炭素からなる５又は６の環員原子を含有する単環式芳香環の環員炭素を介して結合した基（又はその安定なＮ−オキシド）であるか、又はプロペニレン、トリメチレン、テトラメチレン又はベンズ二価基を縮合させることによってそれから誘導されるオルト縮合二環式複素環であって、このＨｅｔ基は無置換であっても、Ａｒについて上で定義した１又は２以上の置換基により炭素上で置換されていても（１〜３Ｃ）アルキルにより窒素上で置換されていてもよく；
Ｑ2 は、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、−ＳＲ5 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6 及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ7 Ｒ8 から選択される一価基であるか；又はチオキソ及びオキソから選択される二価基であり；
Ｒ5 は、水素、（１〜３Ｃ）アルカノイル、（１〜３Ｃ）アルキル、フェニル、又はフェニル（１〜３Ｃ）アルキルであって、いずれのフェニルも、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１〜３の置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ6 は、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、又はフェニル（１〜３Ｃ）アルキルであって、いずれのフェニルも、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、及び（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１〜３の置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ7 及びＲ8 は独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、又はフェニル（１〜３Ｃ）アルキルであって、いずれのフェニルも、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、及び（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１〜３の置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｑ3 は、水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｑ4 は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキル及びメチレンジオキシから独立に選択される１又は２の置換基を有していてもよいフェニルであるか；又はＱ4 は、ハロ置換基を有していてもよいチエニル、イミダゾリル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル又はナフチルであるか；又はＱ4 は、ビフェニリルあるか；又はＱ4 は、１位にベンジル置換基を有していてもよい炭素連結インドリルであり；
Ｔは、２〜３の窒素を含有する炭素連結５員芳香環であって、連結炭素に隣接する環の位置で基Ｑ5 により置換されており；そして
Ｑ5 は、（１〜６Ｃ）アルキル（二重又は三重結合を含有していてもよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（二重を含有していてもよい）、（３〜６Ｃ）オキサシクロアルキル（二重を含有していてもよい）、アリール、アリール（１〜３Ｃ）アルキル、又は酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子と炭素からなる５員又は６員ヘテロアリール（又はそのＮ−オキシド）であって、アリール若しくはヘテロアリール基又は基の部分が（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アシルオキシ及びＮＲA ＲB （ＲA 及びＲB は独立して、水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであるか、又はＲA が水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであってＲB が（１〜４Ｃ）アシルである）から選択される１又は２以上の置換基を炭素上に有していてもよい。〕
又はΔにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1 が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
【請求項２】
Ｑ2 がヒドロキシ、アセトキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ及びオキソから選択される一価又は二価の基である請求項１記載の式Ｉの化合物；又はΔにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1 が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
【請求項３】
下式III の化合物である、請求項１記載の式Ｉの化合物：
【化６】
0003676424.tif 000018
（式中、Ｑ1aは、請求項１で定義したＺが窒素を表す式Ｑ1 の基であり；そしてＱ2 、Ｔ及びＱ5 は、請求項１で与えた定義を有する。）
又はΔにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1 が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
【請求項４】
Ａｒが、無置換であっても、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ又はメチルスルフィニル置換基を有していてもよいフェニル基であり；Ｈｅｔが、無置換であっても、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、メチルスルフィニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル置換基を有していてもよいフリル、チエニル、２−イミダゾリル、1,3,４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジル又はピリミジニルであり；アリールが、フェニルであり；ヘテロアリールが、フリル、ピリジル又はピリミジニルであり；ハロが、クロロ又はブロモであり；（１〜３Ｃ）アルキルが、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり；（１〜４Ｃ）アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はイソペンチルであり；（１〜６Ｃ）アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル又はイソヘキシルであり；（１〜８Ｃ）アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−プロピルブチル、又はオクチルであり；（３〜６Ｃ）シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり；（３〜８Ｃ）シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり；（３〜６Ｃ）アルケニルが、アリル、２−ブテニル又は３−メチル−２−ブテニルであり；（１〜４Ｃ）アルカノイルが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はイソブチリルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル又はピバロイルである請求項１記載の式Ｉの化合物；
又はΔにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1 が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
【請求項５】
Ｑ1 が、４−ベンジルピペリジノ、４−（３−メトキシフェニル）ピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニル）フェニルピペリジノ、４−（２−ピリジル）ピペリジノ、４−（３−ピリジル）ピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルピリド−３−イルピペリジノ、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）ピペリジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ、４−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）ピペリジノ、４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（２−チオキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−メトキシカルボニル−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソ−2,３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソ−1,2,3,４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ピペリジノ又は４−メチルアミノカルボニル−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであり；
Ｑ2 がヒドロキシであり；Ｑ3 が水素であり；Ｑ4 が、3,４−ジクロロフェニル又は3,４−メチレンジオキシフェニルであり；Ｔが、イミダゾール−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−５−イル、トリアゾール−４−イル、又はトリアゾール−５−イルであり；そしてＱ5 がフェニルである請求項１記載の式Ｉの化合物；
又はΔにより示されるピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示されるピペリジノ窒素が四価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1 がメチル又はベンジルであって、結合している対イオンＡがクロリド、ブロミド又はメタンスルホネートである塩。
【請求項６】
Ｑ1 が、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、又は４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであり；そしてＴがトリアゾール−５−イルである請求項１記載の式Ｉの化合物；
又はΔにより示されるピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示されるピペリジノ窒素が四価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1 が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
【請求項７】
Ｊe 、Ｊf 、Ｊg 、Ｊj 、Ｊja、Ｊk 及びＪkaが酸素でＪhがオキソであり；Ｑ2 がヒドロキシであり；Ｑ3 が水素であり；Ｑ4 がハロ、トリフルオロメチル及びメチレンジオキシから選択される１又は２の置換基を有していてもよいフェニルであり；そしてＱ5 がフェニルである請求項１記載の式Ｉの化合物；
又はΔにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1 が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
【請求項８】
Ｑ1 が、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、又は４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノである請求項７記載の式Ｉの化合物；
又はΔにより示されるピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示されるピペリジノ窒素が四価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1 が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に定義した式Ｉの化合物；
又はΔにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシド（Ｚd がカルボニルである場合を除く）；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1 が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩（Ｚd がカルボニルである場合を除く）；及び
薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤー
を含む、ＮＫ２レセプターが関係する疾患であって、喘息又は関連する状態から選択される疾患の治療用の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に定義した式Ｉの化合物；
又はΔにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシド（Ｚd がカルボニルである場合を除く）；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1 が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩（Ｚd がカルボニルである場合を除く）
の製造方法であって、下記工程を特徴とする方法。
(a) Ｚが窒素を表す式Ｉの化合物について（又は式III の化合物について）は、下式 IIIａ：
【化７】
0003676424.tif 000019
（式中、Ｑ1aは、式Ｉの化合物について上に定義したＺが窒素を表す式Ｑ1 の基である）のピペリジンを、下式IV（又は下式IVａ）：
【化８】
0003676424.tif 000020
のアルデヒドで、還元的アルキル化によってアルキル化するか；又は
(b) 式 IIIａのピペリジンを、下式Ｖ（又は下式Ｖａ）：
【化９】
0003676424.tif 000021
（式中、Ｙは脱離基である）のアルキル化剤でアルキル化する；
(c) 式Ｉの化合物のΔにより示されるピペリジノ窒素のＮ−オキシドについては、式Ｉの化合物のΔにより示されるピペリジノ窒素を酸化する；
(d) 式Ｉ（又は式 III）の化合物のΔにより示されるピペリジノ窒素の４級アンモニウム塩については、式Ｉ（又は式 III）の化合物のΔにより示されるピペリジノ窒素を式Ｒ1 Ｙのアルキル化剤でアルキル化するか又は下式 IIIｂ：
【化１０】
0003676424.tif 000022
のピペリジンを式Ｖ（Ｙは脱離基である）のアルキル化剤でアルキル化する；
(e) Ｑ1 が式Ｉｄ：
【化１１】
0003676424.tif 000023
の基である式Ｉの化合物については、式VI：
【化１２】
0003676424.tif 000024
の対応する出発原料の二重結合を還元するか；又は
(f) Ｑ1 が式Ｉｄの基である式Ｉの化合物については、式VIａ：
【化１３】
0003676424.tif 000025
の化合物の窒素を式Ｒda−（Ｘd ）p −Ｚd −の基で置換する；
(g) スルフィニル基を有する式Ｉ（又は式 III）の化合物については、スルフィド基を有する式Ｉ（又は式 III）の対応する化合物の硫黄を酸化する；
(h) スルホニル基を有する式Ｉ（又は式 III）の化合物については、式Ｉ（又は式 III）の対応する化合物のスルフィド基又はスルフィニル基を酸化する；
(i) 芳香族水酸基を有する式Ｉ（又は式 III）の化合物については、芳香族アルコキシ基を有する式Ｉ（又は式 III）の対応する化合物のエーテルを開裂する；
(j) Ｑ2 がオキソである式Ｉの化合物については、式 VII：
【化１４】
0003676424.tif 000026
（式中、Ｒ2 及びＲ3 は独立して（１〜３Ｃ）アルキルである）のアミドを適するカルバニオンと反応させる；
(k) Ｑ2 がヒドロキシである式Ｉの化合物については、Ｑ2 がオキソである式Ｉの対応する化合物を還元するか；又は
(l) 式VIII：
【化１５】
0003676424.tif 000027
のアルキンを適する双極性試薬と反応させる；
(m) Ｑ2 がヒドロキシである式Ｉの化合物については、式Ｉの対応するアセトキシ化合物を加水分解する；
(n) Ｑ2 がアセトキシ又は（１〜３Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物については、Ｑ2 がヒドロキシである式Ｉの対応する化合物を処理して、アセトキシ又は（１〜３Ｃ）アルコキシ基を形成する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、ニューロキニン類として知られている１種の内因性神経ペプチドタキキニン類の薬学的機能に、特にニューロキニン２（ＮＫ２）レセプターにおいて拮抗する新規な複素環式化合物に関する。この新規な複素環式化合物は、かかる拮抗作用が望まれるときはいつでも有用である。かくして、かかる化合物は、ＮＫ２レセプターが関係する疾患の治療において、例えば、喘息及び関連する状態の治療において価値があるといえる。本発明は、かかる治療に用いるこれら新規な複素環式化合物を含有する医薬組成物、それらを用いる方法、及びそれら新規な複素環式化合物を製造する方法及び中間体も提供する。
【０００２】
【従来の技術】
哺乳動物ニューロキニン類は、抹消及び中枢神経系に見出されるペプチド神経伝達物質の部類を含む。３種の主要なニューロキニンは、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。少なくともＮＫＡのＮ−末端伸長型もある。少なくとも３種のレセプタータイプが、これら３種の主要なニューロキニンについて知られている。ニューロキニンアゴニストＳＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢをそれぞれ好むそれらの相対的選択性に基づいて、これらレセプターは、それぞれニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）及びニューロキニン３（ＮＫ３）レセプターとして分類される。抹消では、ＳＰ及びＮＫＡは、Ｃ線維として知られている非有髄神経末端により特徴付けられるＣ求心性感覚ニューロン内に局在しており、これらニューロンの選択的脱分極、又はこれらＣ線維の選択的刺激により放出される。Ｃ線維は気道上皮に局在しており、これらタキキニンが、喘息において認められる多くの症状に明らかに匹敵する際立った作用を起こすことが知られている。哺乳動物気道内でのタキキニンの放出又は導入の作用には、気管支収縮、微小血管透過性の増加、血管拡張及び肥満細胞の活性化が含まれる。かくして、これらタキキニンは、喘息で認められる病態生理及び気道の高応答性に関係しており、放出されたタキキニンの機能の遮断は、喘息及び関連する状態の治療において有用であり得る。ペプチド性ＮＫ２アンタゴニストが報告されている。例えば、Ｌ−６５9,８７７として知られている環状ヘキサペプチドは、選択的ＮＫ２アンタゴニストとして報告されている。非ペプチド性ＮＫ２アンタゴニストも、例えば、ヨーロッパ特許出願、公開番号（ＥＰＡ）４２８４３４、ＥＰＡ４７４５６１、ＥＰＡ５１２９０１、ＥＰＡ５１２９０２及びＥＰＡ５１５２４０に、並びにＥＰＡ５５９５３８、ＥＰＡ６２５５０９及びＥＰＡ６３０８８７及び国際出願公開番号ＷＯ９４／１４8,１８４に報告されている。本発明者らは、一連の非ペプチド性ＮＫ２アンタゴニストを発見し、そしてこれが本発明の基礎となっている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明のよれば、式Ｉの化合物（式は、ローマ数字が付された他の式と一緒に実施例の後に示されている）〔式中、Ｑ1 は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊ及びＩｋの基の群から選ばれる（Ｚで結合した）基であり：
式Ｉａの基については、Ｚa は窒素又は基ＣＲad（Ｒadは水素であるか又はＲadはＲac及び存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成する）であり；ＲaaはＡｒ又はＨｅｔであり；Ｒabは水素であり；そしてＲacは水素若しくはヒドロキシであるか又はＲacはＲad及び存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成するか、又はＲacとＲadが一緒に二価基−（ＣＨ2)j −（ｊは１〜５の整数である）を形成するか；又はＲabとＲacが一緒に二価基−（ＣＨ2)k −（ｋは２〜６の整数である）を形成するか、又はＲabとＲacが一緒にオキソ又は式＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2)q −ＮＲaeＲaf（ｑは２又は３の整数であり、Ｒae及びＲafは独立して水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであるか、又は基ＮＲaeＲafがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノである）のジアルキルアミノアルキルオキシイミノであり；
式Ｉｂの基については、Ｚb は置換イミノ基ＲbaＮ又はＲbaＣH2Ｎ（Ｒbaは（３〜７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒ又はＨｅｔである）であるか；又はＺb は二置換メチレン基Ｒbb（ＣＨ2)p −Ｃ−Ｒbc｛ＲbbはＡｒ又はＨｅｔであり、ｐは０又は１の整数であり、そしてＲbcは水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＣＯＯＲbd（Ｒbdは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）、シアノ、ＮＲbeＲbf若しくはＳＲbg（Ｒbe及びＲbfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキル又は（１〜４Ｃ）アルカノイルであるか、又は基ＮＲbeＲbfがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノである）であり、そしてＲbgは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルである）であるか、又はＲbcはそれが結合している炭素原子及びこのピペリジン環内の隣接する炭素原子と二重結合を形成する｝であるか；又はＺb はスピロ環を形成する二置換メチレン基ＲbhＣＲbi｛Ｒbhはオルト置換二価基Ｘb によりＲbiに繋がっているフェニルであって、このフェニルＲbhはハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル及び（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルから選択される置換基を更に有していてもよく、二価基Ｘb はメチレン、カルボニル又はスルホニルであり、そしてＲbiはオキシ又は式−ＮＲbj−（Ｒbjは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）のイミノである｝であり；
式Ｉｃの基については、ＲcaはＡｒ又はＨｅｔであり；そしてＺc はオキソ、チオ、スルフィニル、スルホニル又は式−ＮＲcb−｛Ｒcbは（１〜３Ｃ）アルキル又はＲccＲcdＮ−（ＣＨ2)q −（ｑは２又は３の整数であり、そしてＲcc及びＲcdは独立して水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は基ＲccＲcdＮがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノである）である｝のイミノであり；
式Ｉｄの基については、Ｒdaは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、α−ヒドロキシベンジル、スチリル、又はＲdb−（１〜３Ｃ）アルキル（Ｒdbはアリール、ピリジル、ピリジルチオ又は１−メチル−２−イミダゾリルチオである）であって、Ｒdaの芳香族基又は部分は１又は２以上のハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル又は（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基を有していてもよく；Ｘd はオキシ又は−ＣＨＲdc−｛Ｒdcは水素、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＮＲddＲde（Ｒdd及びＲdeは独立して水素若しくは（１〜４Ｃ）アルキルであるか又は基ＮＲddＲdeがピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノである）又は（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノである｝であり；ｐは０又は１の整数であり；そしてＺd は単結合（Ｒdaが水素であるか又はｐが１である場合を除く）、メチレン又はカルボニルであり；
式Ｉｅの基については、Ｊe は酸素、硫黄又はＮＲea（Ｒeaは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｒebは水素、ヒドロキシ置換基及び／又は１〜３のフルオロ置換基を有していてもよい（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）アルケニル（ビニル炭素は窒素に結合していない）、２−ヒドロキシエチル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；Ｒecは水素、ヒドロキシ置換基及び／又は１〜３のフルオロ置換基を有していてもよい（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルコキシ（Ｊe が酸素である場合に限る）、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊe が酸素である場合に限る）、又は０〜７の炭素原子を含有する式ＮＲedＲee｛Ｒed及びＲeeはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲedＲeeがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニル基は４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）である｝のアミノ基であり；
式Ｉｆの基については、Ｊf は酸素、硫黄又はＮＲfa（Ｒfaは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｌf は二価の炭化水素基であって、その１位が基Ｊf を有する炭素に結合しており、この二価基Ｌf はトリメチレン、 cis−プロペニレン、テトラメチレン、 cis−ブテニレン、 cis−３−ブテニレン、 cis,cis−ブタジエニレン、ペンタメチレン、及び cis−ペンテニレンから選択され、二価基Ｌf 自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；
式Ｉｇの基については、Ｚg は（１〜８Ｃ）アルキル又は（３〜８Ｃ）シクロアルキルであって、ハロ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ（（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイル又はアロイル置換基を有していてもよい）、ヒドロキシイミノ（酸素上に（１〜４Ｃ）アルキル又はフェニル置換基を有していてもよい）、式ＮＲgaＲgbのアミノ基、式ＮＲgcＲgdのアミノ基、式Ｃ（＝ＮＲgg）ＮＲgeＲgfのアミジノ基、及び式ＣＯＮ（ＯＲgh）Ｒgiのカルバモイル基からなる群から選択される１又は２以上の置換基（ヒドロキシとオキソ置換基が一緒にカルボキシ基を形成するあらゆる基を除く）を有していてもよく｛式ＮＲgaＲgbのアミノ基は０〜７の炭素原子を含有し、Ｒga及びＲgbはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか又は基ＮＲgaＲgbがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；そしてＲgcは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり、Ｒgdは（１〜５Ｃ）アルカノイル、アロイル若しくはヘテロアロイルであるか；又はＲgdは式Ｃ（＝Ｊg ) ＮＲgeＲgfの基（Ｊg は酸素、硫黄、ＮＲgg又はＣＨＲgjである）であり；そしてアミノ基ＮＲgeＲgfは０〜７の炭素原子を含有し、Ｒge及びＲgfはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲgeＲgfがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であるか又はＲgeが水素又は（１〜４Ｃ）アルキルでありＲgfがＲggと一緒にエチレン又はトリメチレン基を形成し；Ｒggは水素、（１〜４Ｃ）アルキルであるか又はＲgfと一緒にエチレン又はトリメチレン基を形成し；Ｒgjはシアノ、ニトロ又はＳO2ＲgkであってＲgkは（１〜４Ｃ）アルキル又はフェニルであり；Ｒgh及びＲgiは独立して（１〜３Ｃ）アルキルである｝；そしてＺg上の置換基であるか又はＺg 上の置換によって形成される環状基は、更なる置換基として炭素上に１又は２以上の（１〜３Ｃ）アルキル基を有していてもよく；そして基Ｚg の一部であるアリール又はヘテロアリール基は、１又は２以上のハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル又はニトロ置換基を有していてもよく；
式Ｉｈの基については、Ｇh は単結合、二重結合又は二価の炭化水素基を表し；Ｊh はＧh が二重結合を表す場合には単結合によりこの環に結合する基を表すが他の場合には二重結合により結合する基を表し；Ｍh はヘテロ原子、置換ヘテロ原子、又は単結合を表し；そしてＬh は１位がＭh に結合している炭化水素基を表し；Ｇh 、Ｊh 、Ｍh 及びＬh の意義は下記の (a)〜(h) ：
(a) Ｇh が単結合であり；Ｊh がオキソ又はチオキソであり；Ｍh がオキシ、チオ又はＮＲhaであり；そしてＬh がＬhaである；
(b) Ｇh が単結合であり；Ｊh がＮＲhbであり；Ｍh がＮＲhaであり；そしてＬh がＬhaである；
(c) Ｇh が二重結合であり；Ｊh がＯＲha、ＳＲha又はＮＲhcＲhdであり；Ｍh が窒素であり；そしてＬh がＬhaである；
(d) Ｇh が１又は２のメチル置換基を有していてもよいメチレンであり；Ｊh がオキシ、チオ又はＮＲheであり；Ｍh がオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル又はＮＲhaであり；そしてＬh がＬhbである；
(e) Ｇh が単結合であり；Ｊh がオキソ、チオキソ又はＮＲheであり；Ｍhが窒素であり；そしてＬh がＬhcである；
(f) Ｇh が（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよいメチンであり；Ｊh がオキソ、チオキソ又はＮＲheであり；Ｍh が窒素であり；そしてＬh がＬhdである；
(g) Ｇh が１又は２のメチル置換基を有していてもよい cis−ビニレンであり；Ｊh がオキソ、チオキソ又はＮＲheであり；Ｍh が窒素であり；そしてＬhがＬheである；及び
(h) Ｇh が単結合であり；Ｊh がオキソ又はチオキソであり；Ｍh が単結合であり；そしてＬh がＬhfである；
｛Ｒhaは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒhbは水素、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル又はニトロであり；Ｒhc及びＲhdは独立して水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は基ＮＲhcＲhdがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；Ｒheは水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｌhaはエチレン、 cis−ビニレン、トリメチレン又はテトラメチレンであって、基Ｌha自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌhbはエチレン又はトリメチレンであって、基Ｌhb自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌhcは２−プロペン−１−イリデン−３−イルであって、基Ｌhc自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌhdは cis−ビニレンであって、基Ｌhd自体が１又は２のメチル置換基を有していてもよく；Ｌheはメチンであって、基Ｌhe自体が（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよく；そしてＬhfは４−オキサブタン−1,４−ジイルである｝から選択されるものであり；
式Ｉｊの基については、Ｘj は（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣH2ＯＲja、−ＣH2ＳＲja、−ＣH2Ｓ（Ｏ）Ｒjg、−ＣH2Ｓ（Ｏ)2Ｒjg、−ＣＯＲja、−ＣＯＯＲja、−Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjc、−Ｃ（Ｒja）（ＯＲjd）（ＯＲje）、−ＣH2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）Ｒjf、−ＣH2Ｎ（Ｒja）ＣＯＯＲjg又は−ＣH2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjcであり；Ｂj は直接結合でＬj は１位がＢj に結合している炭化水素鎖であって、Ｌj がトリメチレン、テトラメチレン、 cis−１−ブテニレン及び cis,cis−ブタジエニレンから選択されるか；又はＢj はＮ（Ｒjh）でＬj がエチレン、トリメチレン及び cis−ビニレンから選択される炭化水素鎖であるか；又はＢj はＮでＬj は１位がＢj に結合している炭化水素鎖であって、Ｌj が cis,cis−２−プロペン−１−イリデン−３−イルであり；Ｊj 及びＪjaは独立して酸素又は硫黄であり；Ｒja、Ｒjf及びＲjhは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒjb及びＲjcは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであるか；又は基ＮＲjbＲjcがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；Ｒjd及びＲjeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか又は一緒になってエチレン及びトリメチレンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒjgは（１〜６Ｃ）アルキルであり；そして
式Ｉｋの基については、Ｚk は式IIの窒素連結基〔式中、Ｅ1 、Ｅ2 、Ｅ3 及びＥ4 は、Ｅ1 、Ｅ2 、Ｅ3 及びＥ4 それぞれがメチンであるか又はＥ1 、Ｅ2、Ｅ3 及びＥ4 の１又は２が窒素であって残りのＥ1 、Ｅ2 、Ｅ3 及びＥ4 がメチンである二価の４員鎖（−E1＝E2−E3＝E4−）を形成し；更にメチンである１又は２以上のＥ1 、Ｅ2 、Ｅ3 及びＥ4 がハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル又は（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル置換基を有していてもよく；そして、基Ｆk 、Ｇk 及びＩk （Ｘk ）は下記の (a)〜(d) ：
(a) Ｇk が直接結合であり、Ｉk （Ｘk ）が式＝Ｃ（Ｍk ）−を有する基であり、そしてＦk が−ＣＨ＝及び−Ｎ＝から選択される基である；
(b) Ｇk が直接結合であり、Ｉk （Ｘk ）が式−Ｃ（＝Ｊk ）−を有する基であり、そしてＦk が−Ｎ（Ｒkf）−、−ＣH2−ＣH2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣH2−Ｎ（Ｒkf）−及び−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である；
(c) Ｇk が式−ＣH2−を有する基であり、Ｉk （Ｘk ）が式−Ｃ（＝Ｊk ）−を有する基であり、そしてＦk が−ＣH2−及び−Ｎ（Ｒkf）−から選択される；及び
(d) Ｇk が−ＣH2−、−ＣH2−ＣH2−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ−から選択され、Ｉk （Ｘk ）が式−Ｃ（＝Ｊk ）−を有する基であり、そしてＦkが直接結合である；
｛Ｊk は酸素又は硫黄であり；Ｍk は−ＯＲka、−ＳＲka、−ＣＯＲka、−ＣＯＯＲka、−Ｃ（＝Ｊka）ＮＲkbＲkc又は−Ｃ（Ｒka）（ＯＲkd）（ＯＲke）であり；Ｊkaは酸素又は硫黄であり；Ｒka及びＲkfは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒkb及びＲkcは独立して水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであるか；又は基ＮＲkbＲkcがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；Ｒkd及びＲkeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるか又はＲkdとＲkeが一緒にエチレン又はトリメチレンを形成する｝から選択される。〕
であるか；又はＺk はフタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミド、及び３−オキサグルタルイミド、３−チアグルタルイミド及び３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基であって、１又は２以上の（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよく、加えて、フタルイミドの芳香族部分が１又は２以上のハロ、ヒドロキシ又は（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基を有していてもよい基であり；そして
Ｑ1 基については、Ａｒは、フェニル基又は少なくとも１の環が芳香族である９〜１０の環員原子のオルト縮合二環式炭素環基であって、Ａｒ基は無置換であっても、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）n Ｒxa、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、ニトロ、ＮＲxbＲxc、ＮＲxdＲxe、Ｃ（＝ＮＲxf）ＮＲxgＲxh、ＣＯＮＲxbＲxc及びＣＯＯＲxj｛ｎは０、１又は２の整数であり；Ｒxaは（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又はフェニル（このフェニルはハロ、トリフルオロメチル、（１〜３Ｃ）アルキル又は（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基を有していてもよい）であり、基ＮＲxbＲxcは０〜７の炭素を含有し、そしてＲxb及びＲxcそれぞれは独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲxbＲxcがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であり；そしてＲxdは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒxeは（１〜５Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、又は式Ｃ（＝Ｊx ）ＮＲxgＲxhの基（Ｊx は酸素、硫黄、ＮＲxf又はＣＨＲxiである）であり；Ｒxfは水素、（１〜５Ｃ）アルキル又はＲxgと一緒にエチレン又はトリメチレン二価基を形成し、基ＮＲxgＲxhは０〜７の炭素を含有して、Ｒxg及びＲxhそれぞれは独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は基ＮＲxgＲxhがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）又はピペラジニル（このピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい）であるか；又はＲxgがＲxfと一緒にエチレン又はトリメチレン二価基を形成してＲxhが水素又は（１〜５Ｃ）アルキルであり；Ｒxiはシアノ、ニトロ、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル又はフェニルスルホニルであり；そしてＲxjは水素、（１〜５Ｃ）アルキル又はベンジルである｝から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよく；そしてＨｅｔは、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子と炭素からなる５又は６の環員原子を含有する単環式芳香環の環員炭素を介して結合した基（又はその安定なＮ−オキシド）であるか、又はプロペニレン、トリメチレン、テトラメチレン又はベンズ二価基を縮合させることによってそれから誘導されるオルト縮合二環式複素環であって、このＨｅｔ基は無置換であっても、Ａｒについて上で定義した１又は２以上の置換基により炭素上で置換されていても（１〜３Ｃ）アルキルにより窒素上で置換されていてもよく；
Ｑ2 は、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、−ＳＲ5 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6 及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ7 Ｒ8 から選択される一価基であるか；又はチオキソ及びオキソから選択される二価基であり；
Ｒ5 は、水素、（１〜３Ｃ）アルカノイル、（１〜３Ｃ）アルキル、フェニル、又はフェニル（１〜３Ｃ）アルキルであって、いずれのフェニルも、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル及び（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１〜３の置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ6 は、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、又はフェニル（１〜３Ｃ）アルキルであって、いずれのフェニルも、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、及び（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１〜３の置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ7 及びＲ8 は独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、又はフェニル（１〜３Ｃ）アルキルであって、いずれのフェニルも、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、及び（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される１〜３の置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｑ3 は、水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｑ4 は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキル及びメチレンジオキシから独立に選択される１又は２の置換基を有していてもよいフェニルであるか；又はＱ4 は、ハロ置換基を有していてもよいチエニル、イミダゾリル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル又はナフチルであるか；又はＱ4 は、ビフェニリルあるか；又はＱ4 は、１位にベンジル置換基を有していてもよい炭素連結インドリルであり；
Ｔは、２〜３の窒素を含有する炭素連結５員芳香環であって、連結炭素に隣接する環の位置で基Ｑ5 により置換されており；そして
Ｑ5 は、（１〜６Ｃ）アルキル（二重又は三重結合を含有していてもよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（二重を含有していてもよい）、（３〜６Ｃ）オキサシクロアルキル（二重を含有していてもよい）、アリール、アリール（１〜３Ｃ）アルキル、又は酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子と炭素からなる５員又は６員ヘテロアリール（又はそのＮ−オキシド）であって、アリール若しくはヘテロアリール基又は基の部分が（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アシルオキシ及びＮＲA ＲB （ＲA 及びＲB は独立して、水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであるか、又はＲA が水素又は（１〜３Ｃ）アルキルであってＲB が（１〜４Ｃ）アシルである）から選択される１又は２以上の置換基を炭素上に有していてもよい。〕
又はΔにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1 が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩、である本発明のコンパウンドが提供される。
【０００４】
本発明のサブグループは、Ｑ2 がヒドロキシ、アセトキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ及びオキソから選択される一価又は二価の基であり、Ｑ1 、Ｑ2 、Ｔ及びＱ5 が式Ｉの化合物について上で与えられたいずれかの意義を有する式Ｉの化合物；
又はΔにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）のそのＮ−オキシド；
又は薬学的に許容できるその塩；
又はその４級アンモニウム塩であって、Δにより示されるピペリジノ窒素（又はＺa が窒素である場合はＱ1 のいずれかの塩基性ピペラジニル窒素）が四価のアンモニウム窒素であり、その窒素上の４番目の基Ｒ1 が（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルであって、結合している対イオンＡが薬学的に許容できるアニオンである塩である。
【０００５】
本発明のもう１つのサブグループは、Ｑ1aが、式Ｉの化合物について上で定義したＺが窒素を表す式Ｑ1 の基であり、Ｑ2 、Ｔ及びＱ5 が式Ｉの化合物について上で与えられたいずれかの意義を有する式III の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
【０００６】
式Ｉ（又は III）の化合物は、１又は２以上の不斉置換炭素原子を含有するので、そのような化合物は、光学活性体、ラセミ体及び／又はジアステレオマー体で単離され得ることが分かるであろう。化合物は互変異性を示し得る。化合物は多形現象を示し得る。本発明が、ＮＫ２アンタゴニスト特性を有する、あらゆるラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー体、互変異性体、多形体若しくは立体異性体、又はそれらの混合物を包含することが理解されるべきであり、如何にして光学活性体を調製するか（例えば、ラセミ体の分割により又は光学活性な出発原料からの合成により）及び以下に説明する標準試験によって如何にしてＮＫ２アンタゴニスト特性を測定するかは、当該技術分野においてよく知られている。例えば、少なくとも９５％、９８％又は９９％で特定の鏡像体を過剰に含有するとして特徴付けられる光学的に純粋な形の式Ｉ（又は III）の化合物を用いることが好ましいといえる。例えば、少なくとも９５％、９８％又は９９％で、式において星印（＊）で示される不斉中心において（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有する形の鏡像体を過剰に含有するとして特徴付けられる形の式Ｉ（又は III）の化合物又はその特定のジアステレオマー体を用いることが好ましいといえる。
【０００７】
この明細書において、Ｒaa、Ｒab、Ｒ1 、Ｒ2 等は、一般基を表し他の意義を持たない。一般用語“（１〜６Ｃ）アルキル”には、直鎖及び分枝鎖アルキル基のいずれも含まれるが、“プロピル”の如き個々のアルキル基への言及は、直鎖（“ノルマル”）基だけを包含し、“イソプロピル”の如き分枝鎖異性体は、具体的に言及するものと理解されるべきである。同様な取り決めが他の一般基、例えば、アルコキシ、アルカノイル等に適用される。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。アリール（より具体的に定義れる場合を除く）は、フェニル基又は約９〜１０の環員原子を有するオルト縮合二環式炭素環基であって、少なくとも１つの環が芳香族である環基を表す。ヘテロアリール（より具体的に定義れる場合を除く）は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子と炭素からなる５の環員原子を含有するか又は１若しくは２の窒素と炭素からなる６の環員原子を含有する単環式芳香環の環員炭素を介して結合した基、並びにそれから誘導される約８〜１０原子のオルト縮合二環式複素環の基、特にベンズ誘導体、又はプロペニレン、トリメチレン又はテトラメチレン二価基をそれに縮合させることによって誘導される誘導体、並びにその安定なＮ−オキシドを包含する。アロイルはアリールカルボニルであり、ヘテロアロイルはヘテロアリールカルボニルである。
【０００８】
薬学的に許容できる塩は、生理学的に許容できるアニオンを提供する酸で作られる塩である。
【０００９】
上記した基又は部分（例えば、（１〜３Ｃ）アルキルについての特定的な意義は、（１〜３Ｃ）アルコキシ又は（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニルのアルキル部分についての特定的な意義を与える）、置換基及び式Ｉ又は式III の化合物の範囲についての特定的な意義を説明のためにのみ以下に挙げる。それらは、他の定義した意義又は基若しくは置換基について定義した範囲内の他の意義を排除するものではない。
【００１０】
Ａｒについての特定的な意義は、無置換であっても、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ又はメチルスルフィニル置換基を有していてもよいフェニル基である。Ｈｅｔについての特定的な意義は、無置換であっても、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、メチルスルフィニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル置換基を有していてもよいフリル、チエニル、２−イミダゾリル、1,3,４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジル又はピリミジニルである。アリールについての特定的な意義は、フェニルである。ヘテロアリールについての特定的な意義は、フリル、ピリジル又はピリミジニルである。ハロについての特定的な意義は、クロロ又はブロモである。（１〜３Ｃ）アルキルについての特定的な意義は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり；（１〜４Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はイソペンチルであり；（１〜６Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル又はイソヘキシルであり；（１〜８Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−プロピルブチル、又はオクチルである。（３〜６Ｃ）シクロアルキルについての特定的な意義は、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり；そして（３〜８Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。（３〜６Ｃ）アルケニルについての特定的な意義は、アリル、２−ブテニル又は３−メチル−２−ブテニルである。（１〜４Ｃ）アルカノイルについての特定的な意義は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はイソブチリルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルについては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル又はピバロイルである。
【００１１】
Ａｒについてのより特定的な意義は、無置換であっても、メトキシ、ヒドロキシ又はメチルスルフィニル置換基を有していてもよいフェニル基である。Ｈｅｔについてのより特定的な意義は、無置換であっても、メトキシ、ヒドロキシ又はメチルスルフィニル置換基を有していてもよいピリジル又はピリミジニルである。ヘテロアリールについてのより特定的な意義は、ピリジルである。ハロについてのより特定的な意義は、クロロである。（１〜３Ｃ）アルキルについてのより特定的な意義は、メチルであり；（１〜４Ｃ）アルキルについては、メチル又はエチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり；（１〜６Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルであり；そして（１〜８Ｃ）アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル又は１−プロピルブチルである。（３〜６Ｃ）シクロアルキルについてのより特定的な意義は、シクロプロピル又はシクロペンチルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピル又はシクロペンチルであり；そして（３〜８Ｃ）シクロアルキルについては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。（３〜６Ｃ）アルケニルについてのより特定的な意義は、アリルである。（１〜４Ｃ）アルカノイルについてのより特定的な意義は、ホルミル又はアセチルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルについては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はイソブチリルである。
【００１２】
Ｑ1 についての特定的な意義は、４−ベンジルピペリジノ、４−（３−メトキシフェニル）ピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニル）フェニルピペリジノ、４−（２−ピリジル）ピペリジノ、４−（３−ピリジル）ピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルピリド−３−イルピペリジノ、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）ピペリジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ、４−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）ピペリジノ、４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（２−チオキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−メトキシカルボニル−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソ−2,３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソ−1,2,3,４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ピペリジノ又は４−メチルアミノカルボニル−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノである。
【００１３】
Ｑ2 についての特定的な意義は、ヒドロキシである。
【００１４】
Ｑ3 についての特定的な意義は、水素である。
【００１５】
Ｑ4 についての特定的な意義は、3,４−ジクロロフェニル又は3,４−メチレンジオキシフェニルである。
【００１６】
Ｔについての特定的な意義は、イミダゾール−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−５−イル、トリアゾール−４−イル、又はトリアゾール−５−イルである。
【００１７】
Ｑ5 についての特定的な意義は、フェニルである。
【００１８】
Ｒ1 についての特定的な意義は、メチル又はベンジルであり、Ａについては、例えば、クロリド、ブロミド又はメタンスルホネートである。
【００１９】
Ｑ1 についてのより特定的な意義は、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、又は４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノである。
【００２０】
Ｔについてのより特定的な意義は、トリアゾール−５−イルである。
【００２１】
式III の化合物の特定的なグループは、Ｑ1aが式Ｉｆ、Ｉｈ又はＩｇの基である化合物であって、Ｊが酸素でありそして基及び置換基が上に定義したいずれの意義、特定的な意義又はより特定的な意義を有してもよい化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
【００２２】
式Ｉの化合物の特定的なグループは、Ｊe 、Ｊf 、Ｊg 、Ｊj 、Ｊja、Ｊk 及びＪkaが酸素でありＪh がオキソであり；Ｑ2 がヒドロキシであり；Ｑ3 が水素であり；Ｑ4 がハロ、トリフルオロメチル及びメチレンジオキシから選択される１又は２の置換基を有していてもよいフェニルであり；そしてＱ5 がフェニルである化合物である。
【００２３】
式Ｉの化合物のより特定的なグループは、Ｑ1 が式Ｉｆ、Ｉｈ又はＩｊの基である化合物であって、Ｊが酸素でありそして基及び置換基が上に定義したいずれの意義、特定的な意義又はより特定的な意義を有してもよい化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
【００２４】
式Ｉ及び式III において★で示される不斉中心が（Ｓ）配置のものであること、及びＱ2 が一価基である場合は、Ｑ2 が結合している炭素における絶対配置が（Ｒ）のものであることが好ましい。一般に、式Ｉ又は式III の化合物については、その立体化学が上で特定したものと一致することが好ましいが、（Ｒ）−又は（Ｓ）のような不斉中心の指定は、命名法の順序の規則に基づいて分子ごとに変動し得る。
【００２５】
式Ｉ（及び式 III）の具体的化合物は、実施例に記載されている。
【００２６】
式Ｉ（又は式 III）の化合物の薬学的に許容できる塩には、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸の如き、生理学的に許容できるアニオンを付与する無機又は有機の強酸で作った塩が含まれる。
【００２７】
式Ｉ（又は式 III）の化合物は、構造的に類似する複素環式化合物の製造について化学技術分野で知られている方法を包含する方法により作ることができる。式Ｉ（又は式 III）の化合物の製造についてのかかる方法及び中間体が、本発明の更なる特徴として提供され、次の操作により示される。この際、一般基の意義は、特に示さない限り、上で定義した通りである。
【００２８】
(a) Ｚが窒素を表す式Ｉの化合物について（又は式III の化合物について）は、式 IIIａ（式中、Ｑ1aは、式Ｉの化合物について上に定義したＺが窒素を表す式Ｑ1 の基である）のピペリジンを、式IV（又は式IVａ）のアルデヒドで、還元的アルキル化によってアルキル化する。このアルキル化は、好ましくは、例えば実施例１に記載したような慣用の還元的アルキル化によって、in situ でイミニウム塩を酸触媒で生成させた後、アルコール性溶媒中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって行う。又は
(b) 式 IIIａのピペリジンを、式Ｖ（又は式Ｖａ）（式中、Ｙは脱離基である）のアルキル化剤でアルキル化する。Ｙの典型的な意義には、例えば、ヨージド、ブロミド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、及びそれらに類したものが含まれる。この反応は、標準的条件下、例えば、適する溶媒中で−２０〜＋１００℃、好ましくは０〜５０℃の温度で行うことができる。
【００２９】
(c) 式Ｉ（又は式 III）の化合物のΔにより示されるピペリジノ窒素のＮ−オキシドについては、式Ｉの化合物のΔにより示されるピペリジノ窒素を、例えば、メタノール中で過酸化水素を用いるか、不活性溶媒（ジクロロメタンの如きもの）中で過酢酸又は３−クロロ過安息香酸を用いるか、又はアセトン中でジオキシランを用いる如き慣用的操作を用いて酸化する。
【００３０】
(d) 式Ｉ（又は式 III）の化合物のΔにより示されるピペリジノ窒素の４級アンモニウム塩については、式Ｉ（又は式 III）の化合物のΔにより示されるピペリジノ窒素を式Ｒ1 Ｙのアルキル化剤でアルキル化するか又は式 IIIｂのピペリジンを式Ｖ（Ｙは脱離基である）のアルキル化剤でアルキル化した後に、必要なら、対イオンＹを慣用的方法により異なる対イオンに交換する。Ｙについての典型的意義には、上に掲げたものが含まれる。対イオンの交換は“Ａ”型の塩基性イオン交換樹脂を用いて慣用的に行うことができる。
【００３１】
(e) Ｑ1 が式Ｉｄの基である式Ｉの化合物については、式VIの対応する出発原料の二重結合を慣用的方法を用いて還元する。
【００３２】
(f) Ｑ1 が式Ｉｄの基である式Ｉの化合物については、式VIａの化合物の窒素を式Ｒda−（Ｘd ）p −Ｚd −の基で慣用的方法を用いて置換する。
【００３３】
(g) スルフィニル基を有する式Ｉ（又は式 III）の化合物については、スルフィド基を有する式Ｉ（又は式 III）の対応する化合物の硫黄を慣用的方法を用いて酸化する。
【００３４】
(h) スルホニル基を有する式Ｉ（又は式 III）の化合物については、式Ｉ（又は式 III）の対応する化合物のスルフィド基又はスルフィニル基を慣用的方法を用いて酸化する。
【００３５】
(i) 芳香族水酸基を有する式Ｉ（又は式 III）の化合物については、芳香族アルコキシ基を有する式Ｉ（又は式 III）の対応する化合物のエーテルを慣用的方法を用いて開裂する。
【００３６】
(j) Ｑ2 がオキソである式Ｉの化合物については、式 VII（式中、Ｒ2 とＲ3 は独立して（１〜３Ｃ）アルキルである）のアミドを、例えば、実施例１に記載したような適するカルバニオンと反応させる。
【００３７】
(k) Ｑ2 がヒドロキシである式Ｉの化合物については、Ｑ2 がオキソである式Ｉの対応する化合物を、例えば、実施例２に記載ように水素化ホウ素ナトリウムの如き適する還元剤で還元する。この方法は、Ｑ2 がヒドロキシでありＱ3 が水素でありそしてＱ2 とＱ4 が syn−配置にある式Ｉの化合物の調製に好ましいといえる。というのは、この syn−生成物は、この還元で有利に生成できるからである。又は
(l) 式VIIIのアルキンを適する双極性試薬、例えば、ジアゾメタン又はアジドと慣用的方法を用いて反応させて、ヘテロ芳香族基Ｔを生成させる。例えば、適する条件は、実施例３及び４に記載されている。
【００３８】
(m) Ｑ2 がヒドロキシである式Ｉの化合物については、式Ｉの対応するアセトキシ化合物を慣用的方法を用いて加水分解する。例えば、実施例１０に記載したような塩基性水性条件下で加水分解を行うことができる。
【００３９】
(n) Ｑ2 がアセトキシ又は（１〜３Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物については、Ｑ2 がヒドロキシである式Ｉの対応する化合物を慣用的条件下で処理して、アセトキシ又は（１〜３Ｃ）アルコキシ基を形成する。
【００４０】
上記の方法の全部又は一部の間、保護基を随意に用い、次いで最終化合物を生成させようとするときに除去するのが望ましいといえる。
【００４１】
その後に、上記操作のいずれかについて、式Ｉの化合物の薬学的に許容が必要な場合は、式Ｉの化合物を生理学的に許容できる対イオンを付与する酸と反応させることにより又は他の何らかの慣用操作によりそれを得ることができる。
【００４２】
本発明の化合物中の種々の任意の置換基のうち一定のものを、上の方法の前又は直後のいずれかに、標準的芳香族置換反応により導入しても、又は慣用的な官能基修飾によって生成させてもよく、そしてそういうものも本発明の方法側面に包含されることも分かるであろう。かかる反応及び修飾には、例えば、ニトロ又はハロゲノの導入及びニトロの還元が含まれる。かかる操作のための試薬及び反応条件は、化学技術分野でよく知られている。
【００４３】
市販されていない場合には、上の操作に必要な出発原料を、複素環化学の標準的技術、既知の構造的類似化合物の合成法に類似する技術（特に上記のＥＰＡ公報及びそれらの同一内容物に記載されたもの）、及び上記操作若しくは実施例に記載した操作に類似する技術から選ばれる操作により作ることができる。出発原料及びそれらの調製操作は、本発明の追加の側面である。
【００４４】
出発原料の調製の一般的合成ルートの概略をスキームＩ〜IVに示す。スキームＩに概略を示すように、Ｑ2 がアセトキシである式IVの中間体は、Ｒ4 が例えば（１〜３Ｃ）アルキルである式IXのエステルを適する塩基で処理した後に臭化アリルで処理してエステルＸを得ることにより調製することができる。エステルＸの酸XIへの加水分解後にアミドを生成させて、式XII のアミドを得る。式XII のアミドを式XVIII の化合物のアニオンのランタン又はセリウム塩で処理すると、ケトンXIIIが生成する。このケトンXIIIをアルコールXIV に還元して、これをアセトキシ化合物XVに転化することができる。Ｑ2 がアセトキシである出発原料のアルデヒドIVは、XVから、このオレフィンを、例えば、実施例７のｆに記載したような慣用的操作を用いて酸化的に開裂することにより調製することができる。この合成ルートは、Ｑ2 がアセトキシであり、Ｑ3 が水素であり、そしてＱ2 とＱ4 が syn−配置にある式IVの化合物の調製に好ましいといえる。というのは、この syn−生成物は、アルコールXIV へのケトンXIIIの転化で有利に生成できるからである。
【００４５】
スキームIIに概略を示すように、Ｑ2 がアセトキシである式IVの中間体は、Ｒ4 が例えば（１〜３Ｃ）アルキルである式XIX のエステルから、アルコールXXへの還元及びアルデヒドXXI への転化により調製することができる。式XXI のアルデヒドを式XVIII の化合物のアニオンのランタン又はセリウム塩で処理すると、式XXIIのアルコールが生成する。Ｑ2 がアセトキシである出発原料のアルデヒドIVは、XXIIから、アセトキシ化合物XVへ転化した後に、このオレフィンを、例えば、実施例７のｆに記載したような慣用的操作を用いて酸化的に開裂することにより調製することができる。この合成ルートは、Ｑ2 がアセトキシであり、Ｑ3が水素であり、そしてＱ2 とＱ4 が anti-配置にある式IVの化合物の調製に好ましいといえる。というのは、この anti-生成物は、アルコールXXIIへのアルデヒドXXI の転化で有利に生成できるからである。
【００４６】
スキームIII に概略を示すように、Ｚが窒素である式VII の中間体は、式XIIのアミドから調製することができる。XII を式XVI のアルデヒドへ転化した後に式 IIIａの化合物と還元的にカップリングすると、Ｚが窒素である式VII の出発原料が生成する。
【００４７】
スキームIVに概略を示すように、Ｑ2 がオキソである式VIIIの出発原料は、式VII のアミドとＭが適当な対イオンを表す式XVIIのアニオンとの反応により調製することができる。例えば、式VIIIの中間体の調製に適する条件は、実施例３のａに記載されている。
【００４８】
式 IIIａの出発原料ピペリジンは、市販原料、例えば、１位が保護された４−ピペリドン又は１位が保護された４−アミノピペリジンから、慣用的方法を用いて調製することができる。式 IIIａの化合物は、以下の実施例に記載した方法と類似の方法を用いて調製することもできる。チオカルボニル基を含有する式 IIIａの化合物が必要なときは、カルボニル基酸素を含有する１位が保護された対応するピペリジン中間体から、五硫化リン又は Lawesson 試薬、つまり2,４−ビス（４−メトキシフェニル）−1,３−ジチア−2,４−ジホスホエタン−2,４−ジスルフィドで処理した後にピペリジノ窒素を脱保護することにより、都合よくそれを得ることができる。
【００４９】
式 IIIｂの出発原料ピペリジンは、式 IIIａのピペリジンを還元的にアルキル化して置換基Ｒ1 を導入しても、式 IIIａのピペリジンの調製と類似のやり方で調製してもよい。
【００５０】
式VIの出発原料ピペリジンは、式VIｂの対応するケトンから、慣用的方法により、例えば、ＲdxとＲdyが一緒になってトリフェニルホスホラニリデン基を形成する式VIｃの化合物との縮合又はＲdxがジメチルホスホノ基でありＲdyが水素である式VIｃの化合物の脱プロトンにより得られるアニオンとの縮合により調製することができる。式VIｃの化合物は、慣用的方法を用いて式Ｖの化合物から得ることができる。式VIａの出発原料は、１位が保護された４−ピリドンから、同じようにした後、還元及び脱保護することにより調製することができる。
【００５１】
当業者には明白であろうが、これら出発原料の調製には種々の順序が可能であり、本発明の出発原料及び生成物を導く順序は、合成方法及び存在する基に関する適切な考慮が伴うならば、変更してもよい。
【００５２】
本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩（以下“コンパウンド”と総称する）の有用性は、上記のＥＰＡ４２８４３４又はＥＰＡ４７４５６１（又は米国特許第5,２３6,９２１号）の如きＥＰＡ公報に開示されたもの及び以下に記載するものを含む、標準的試験及び臨床的研究によって更に証明することができる。
【００５３】
ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）レセプター結合アッセイ（試験Ａ）
ＮＫ２レセプターにおけるＮＫＡの結合に拮抗する本発明のコンパウンドの能力は、Aharony, D., Little, J., Thomas, C., Powell, S., Berry, D.及び Graham, A. Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Recepter cDNA, Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19 に記載された通りに、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞内で発現されたヒトＮＫ２レセプターを用いるアッセイを用いて証明することができる。このアッセイを最初に用いるに際し、標準化合物Ｌ−６５9,８７７について測定したＩＣ50が、ＭＥＬに結合する3H−ＮＫＡに対して３０ｎＭであることが分かった。
【００５４】
ＮＫ２レセプターでの結合についてのコンパウンドの選択性は、標準的アッセイ、例えば、ＮＫ１レセプターに対して選択的な組織試料中のＳＰのトリチウム標識誘導体を用いるアッセイ又はＮＫ３レセプターに対して選択的な組織試料中のＮＫＢのトリチウム標識誘導体を用いるアッセイを用いて、他のレセプターでのその結合性を測定することにより示すことができる。
【００５５】
モルモットアッセイ（試験Ｂ）
肺組織内でのＮＫＡ又は〔β−ａｌａ8 〕−ＮＫＡ（４−１０）のいずれかのアゴニストの機能に拮抗する本発明のコンパウンドの能力は、次のようにして行われるモルモット気管内での機能性アッセイを用いて証明することができる。選んだアゴニストは、この記載を通してＡＧと言う。
【００５６】
後頭部を一撃することにより雄モルモットを殺す。その気管を切除し、余分な組織を切り取って２片に分割する。次の組成（ｍＭ）（ＮａＣｌ，１１９；ＫＣｌ，4.６；ＣａＣｌ2 ，1.８；ＭｇＣｌ2 ，0.５；ＮａH2ＰＯ4 ，１；ＮａＨＣＯ3 ，２５；グルコース，１１；チオルファン，0.００１；及びインドメタシン，0.００５）の生理的塩類溶液を含有する水ジャケット（３7.５℃）付き組織浴中のステンレススチール製あぶみ金の間に、各片をリングにして吊るして、９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2 を継続的に吹き込む。各組織にかける初期張力は１ｇであり、他の薬品を添加する前の0.５〜1.５時間の平衡時間全体にわたって維持する。グラースＦＴ−０３力変換器 (Grass FT-03 force transducer) を介するグラースポリグラフ(Grass polygraph) で収縮応答を測定する。
【００５７】
３０分の間隔を介在させ、その間に洗浄して張力をベースラインレベルに戻しながら、組織を単一濃度のＡＧ（１０ｎＭ）で繰り返し攻撃する。ＡＧに対する収縮の大きさは、２回攻撃した後に一定レベルに達するので、アゴニストに３回又は続けて曝す１５分前に組織浴に各コンパウンドを添加することにより、ＡＧに対する応答の阻害について試験する。コンパウンド存在下でのＡＧに対する収縮応答を（コンパウンド不存在下での）２回目のＡＧ攻撃で得られた応答と比較する。コンパウンドが満足のゆく有意な収縮低下（ｐ＜0.０５）をもたらしたときは阻害量を測定して、２回目収縮応答を１００％として用い阻害率（％）を計算する。
【００５８】
選択したコンパウンドの効力は、試験した各濃度についての見掛け解離定数（ＫB ）を標準式：
ＫB ＝〔アンタゴニスト〕／（用量比−１）
を用いて計算することにより評価する。ここで、用量比＝真数〔（ＡＧ− log（コンパウンドなしのモルＥＣ50））−（ＡＧ− log（コンパウンド有りのモルＥＣ50））〕である。これらＫB 値を負の対数に変換して−log モルＫB （即ち、ｐＫB ）として表してもよい。この評価のために、対の気管リングを用いて、ＡＧについての完全な濃度−応答曲線をコンパウンドの存在下及び不存在下（インキュベーション時間３０分）で得る。ＡＧの効力は、各曲線におけるそれ自体の最大応答レベルの５０％で測定する。ＥＣ50値を負の対数に変換して−log モルＥＣ50として表す。ＡＧに対する最大応答を開始平衡時間後に加えたカルバコール（３０μＭ）により起こる収縮のパーセンテージとして表すことにより、ＡＧに対する最大収縮応答を定める。ＡＧに対する最大応答の満足のゆく有意な低下（ｐ＜0.０５）がコンパウンドによりもたらされたときは、その阻害率（％）を、用いた未処理の対の組織におけるカルバコール収縮を１００％として計算する。
【００５９】
モルモット窮迫複式呼吸（呼吸困難）アッセイ（試験Ｃ）
ＮＫ２レセプターにおけるＮＫＡのアンタゴニストとしての本発明のコンパウンドの活性は、例えば、Snyderら（Snyder, D.W., Liberati, N.J.と McCarthy, M.M., Conscious guinea-pig aerosol model for evaluation of peptide leukotriene antagonists. J. Pharmacol. Meth. (1988) 19, 219 ）によりロイコトリエンアンタゴニストの評価のために記載された定型的モルモットエアロゾル試験を適応することによって、実験動物で in vivo  で証明できる。気管支収縮薬アゴニストに頭部だけをエアロゾルで曝すためにモルモットを固定する、以前に Snyder らにより記載された透明プラスチック室を用いて、６匹の意識あるモルモットにアゴニストをエアロゾルにより各操作の間同時に投与する。タキキニンＮＫ２選択性アゴニスト、つまり〔β−ａｌａ8 〕−ＮＫＡ（４−１０），３×１０-5Ｍを、２Ｌ／分の速度でこの室内に入ってゆく空気流中に Devilbiss Model 25 超音波ネブライザからエアロゾル化する。
【００６０】
モルモット（２７５〜４００ｇ）を実験の約１６時間前に固定する。〔β−ａｌａ8 〕−ＮＫＡ（４−１０）の作用の遮断について評価しようとするコンパウンド又はそれらの媒質（生理食塩水中の１０％ＰＥＧ４００）を、エアロゾルアゴニストで攻撃する前の種々の時点で経口又は静脈内投与する。全ての動物をアトロピン（１０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内，４５分前処理）、インドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内，３０分前処理）、プロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ，腹腔内，３０分前処理）、及びチオルファン（５分間の１ｍｇ／ｍｌのエアロゾル，１５分前処理）で前処理する。
【００６１】
アゴニストでのエアロゾル攻撃で、最初に呼吸速度が上昇した後、腹筋が僅かに連動する初期の徴候を伴って低下する。曝し続けるにつれて、呼吸速度は更に低下して、腹筋のより大きな連動を伴って呼吸はより窮迫する。明確に認識できる終点は、モルモットの呼吸パターンが一定してゆるやかになり深くかつ落ち着いて、顕著な腹筋の連動が見られる時点である。エアロゾル攻撃の開始からこの終点までの時間（秒）を、ストップウォッチを用いて各動物について測定する。動物達は終点に達した後は一般に虚脱状態になってアゴニスト誘発呼吸困難から回復することはない。アンタゴニストは、終点に達する時間を長くする。動物達は、最大時間で７８０秒の間、アゴニストのエアロゾル投与を受ける。
【００６２】
薬品処理グループと対応する媒質処理コントロールグループ間の差を、スチューデントｔ検定を用いて、対ではない観察について比較する。
【００６３】
本発明のコンパウンドの効力を証明する臨床研究を、標準的方法を用いて行うことができる。例えば、喘息又は喘息様状態の症状を予防又は治療するコンパウンドの能力は、吸入冷気又はアレルゲンの攻撃及び統計分析の標準的方法により分析される標準的肺測定、例えば、ＦＥＶ1 （１秒量）及びＦＶＣ（努力性肺活量）による評価を用いて証明することができる。
【００６４】
試験Ａ又は試験Ｂにおけるコンパウンドの活性は、喘息との関係に限定されず、むしろ、この試験は、ＮＫＡの一般的アンタゴニストの証拠を提供することが分かるであろう。一般に、試験した本発明のコンパウンドは、試験Ａにおいて１μＭ又はそれより大いに低いＫi の統計的に有意な活性を示した。例えば、実施例２に記載した化合物は、典型的には、３４ｎＭのＫi を有することが見出された。試験Ｂにおいては、本発明のコンパウンドについて、５又はそれより大きいｐＫB が一般に測定された。例えば、6.６のｐＫB が実施例３に記載した化合物について測定された。試験ＡにおいてＫi 値として測定されたコンパウンドの活性と試験Ｂにおいて測定されたｐＫB の如き他のアッセイにおいて測定された値の間の直接の相互関係が常にあるとは限らないことに留意すべきである。
【００６５】
上で説明したように、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩は、ＮＫＡアンタゴニスト特性を有している。従って、それは、気管支収縮、微小血管透過性の増加、血管拡張及び肥満細胞の活性化を含むことが知られているＮＫＡの機能の少なくとも１種と拮抗する。従って、本発明の１つの特徴は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、ＮＫＡが関係しているためにその機能の拮抗作用が望まれる疾患の治療に、例えば、喘息又は関連障害の治療に、それを必要とするヒト又は他の動物において用いることである。加えて、本発明のもう１つの特徴は、式Ｉの化合物又はその塩を、ＮＫＡが関係する疾患を治療するための又はそれらの診断用アッセイのための新たな治療剤の開発に用いるための新たな疾患モデル又はアッセイの開発及び標準化のための薬学的スタンダードとしての使用により提供される。
【００６６】
そのような疾患の治療に用いる場合、本発明の化合物は、一般に、先に定義した式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩及び薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含む適当な医薬組成物として投与され、その組成物を選ばれる特定の投与ルートに適応させる。そのような組成物は、本発明の更なる特徴として提供される。それは、慣用操作及び賦形剤及び結合剤を用いて得ることができ、そして種々の投与形態をとることができる。そのような形態には、例えば、経口投与用の錠剤、カプセル剤、溶液剤又は懸濁剤；直腸投与用の坐剤；静脈内若しくは筋肉内輸注又は注射により投与するための滅菌溶液剤又は懸濁剤；吸入により投与するためのエアロゾル又はネブライザ溶液剤又は懸濁剤；又ガス注入により投与するためのラクトースの如き薬学的に許容できる固体希釈剤を伴った散剤が含まれる。
【００６７】
経口投与用には、２５０ｍｇまで（典型的には５〜１００ｍｇ）の式Ｉの化合物を含有する錠剤又はカプセル剤が好都合に用いられる。吸入による投与については、式Ｉの化合物を例えば５〜１００ｍｇの１日量で、１回分量で又は２〜４回に分割した１日量でヒトに投与する。同じく、静脈内若しくは筋肉内注射又は輸注については、１０％ｗ／ｗまで（典型的には0.０５〜５％ｗ／ｗ）の式Ｉの化合物を含有する滅菌溶液剤又は懸濁剤が好都合に用いられる。
【００６８】
投与すべき式Ｉの化合物の用量は、投与ルート及び状態の重さ及び治療される患者の大きさや年齢を考慮し、当該技術分野で周知の原則に従って、必然的に変動する。しかしながら、一般に、式Ｉの化合物が（ヒトの如き）温血動物に、例えば、0.０１〜２５ｍｇ／ｋｇ（通常は0.１〜５ｍｇ／ｋｇ）の用量で与えられるように投与される。概して等量の薬学的に許容できる式Ｉの化合物の塩を用い得ることが理解されるであろう。
【００６９】
以下の非限定的実施例により本発明を説明する。この際、特に断らない限り、
(i) 温度は摂氏（℃）で示している；操作は、室温又は周囲温度、即ち、１８〜２５℃の温度で行った；
(ii) 有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の留去は、減圧下（６００〜４０００パスカル；4.５〜３０ｍｍＨｇ）でロータリーエバポレーターを用いて６０℃までの浴温で行った；
(iii) クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；逆相クロマトグラフィーは、“ＰＲＥＰ−４０−ＯＤＳ”（米国ペンシルバニア州アストンの Bodman Chemicals からの商品７３１７４０−１００）として知られている３２〜７４μの粒径を有するオクタデシルシラン（ＯＤＳ）被覆支持体でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；ラジアルクロマトグラフィーは、Harrison Research Model 8924 Chromatotron での円形薄層シリカゲルプレート（Analtech）上でのクロマトグラフィーを意味する；
(iv) 一般に、反応経過はＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のためにのみ示している；
(v) 融点は無補正のものであり、(dec) は分解を示している；示した融点は、記載した通りに調製した物質について得られたものである；多形性により幾つかの試料において異なる融点を有する物質が単離されることがある；
(vi) 最終生成物は、満足のゆくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有した；
(vii) 収率は説明のためにのみ示したものであり、必ずしも究めた方法により得ることができるものではない；より多くの物質が必要な場合には調製を繰り返した；
(viii) 示される場合には、ＮＭＲデータは、主要な特性プロトンについてのδ値の形であって、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較した１００万当たりの部（ｐｐｍ）で示されており、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−d6）を溶媒に用いて３００ＭＨｚで測定したものである；シグナルの形については慣用的略号を用いている；ＡＢスペクトルについては、直接に認められたシフトを報告している；カップリング定数（Ｊ）はＨｚで示している；Ａｒは、そのような帰属がなされるときには芳香族プロトンを示している；
(ix) 化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を用いている；
(x) 減圧度はパスカル（Ｐａ）での絶対圧として示している；高圧度はゲージ圧としてバールで示している；
(xi) 溶媒比率は容量：容量（ｖ／ｖ）表示で示している；そして
(xii) マススペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブ(direct exposure probe) を用いる電子衝撃（ＥＩ）式で７０電子ボルトの電子エネルギーで運転した；示される場合には、イオン化を化学イオン化法（ＣＩ）又は高速原子衝撃法（ＦＡＢ）により行った；ｍ／ｚについての値を示している；一般に、ペアレントマスを示すイオンだけを報告している。
【００７０】
【実施例】
実施例１  ２−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチロイル〕−１−フェニルイミダゾール・塩酸塩
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（0.９１ｍＬの2.４４Ｍヘキサン溶液）の溶液を−７８℃に冷却して、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１−フェニルイミダゾール（0.３２０ｇ）の溶液を滴下した。滴下が完了するとすぐに、得られた黄色溶液を−７８℃で３０分間攪拌してから、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−〔（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）〕ブチルアミド（0.５０ｇ）の溶液を滴下した。得られた混合液を室温まで温めてから１６時間攪拌した。この反応を飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって停止させて、ジクロロメタンで抽出した。この有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で続けて洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去すると、橙色オイルが残った。クロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン：メタノール＝６５：３５：１０）により精製すると、純粋なケトン（0.１０７ｇ）が得られ、これをジエチルエーテル中で塩化水素ガスで処理することにより塩酸塩に転化した。この塩酸塩は白色粉末として得られた；m.p.１２８〜１３１℃；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：7.59 (d, 1), 7.59-7.27 (m, 12), 7.21 (m, 2), 5.13 (t, 1), 3.44 (m, 4), 3.15-2.95 (m, 2), 2.60 (m, 1), 2.24 (m, 3), 1.95 (m, 2)；ＭＳ： m/z＝536 ((M + H), 37Cl), 534 ((M + H), 35Cl)。 C30H29Cl2N3O2・1.0 HCl ・0.5 H2O の分析：計算値：C, 62.13；H, 5.39 ；N, 7.25 ；測定値：C, 62.05；H, 5.10 ；N, 7.22 。
【００７１】
出発原料の２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミドは、次のようにして調製した。
【００７２】
ａ．    ２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸メチル。テトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン（１2.７５ｇ）の溶液を−１０℃に冷却してヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（５０ｍＬの2.４４Ｍ溶液）を滴下した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、3,４−ジクロロフェニル酢酸メチル（２5.０ｇ）を滴下して濃黄色溶液を得た。この溶液に1,３−ジメチル−3,4,5,６−テトラヒドロ−２（Ｈ）−ピリミジノン（１6.１５ｇ）を添加し、続けて臭化アリル（１5.２４ｇ）を添加した。この反応混合液を室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応を停止させて、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を洗浄（飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去すると、黄褐色オイルが残った。分留により精製して、このペンテン酸エステル体を透明液体（２3.０８ｇ）として得た；b.p.１２５〜１３０℃，1.１Ｐａ；ＮＭＲ：7.41 (d, 1), 7.39 (d, 1), 7.15 (dd, 1), 5.65 (m, 1), 5.10-5.00 (m, 3), 3.67 (s, 3), 3.59 (m, 1), 2.77 (m, 1), 2.48 (m, 1)。
【００７３】
ｂ．    ２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸。メタノール（１００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸メチル（5.０ｇ）の溶液を、水（１００ｍＬ）中の水酸化リチウム・１水和物（4.０５ｇ）の溶液で処理した。この反応液を１８時間攪拌してから、溶媒を留去し、そして残渣を水に溶解させた。この溶液に１Ｎ塩酸を添加することによって約ｐＨ２の酸性にしてジクロロメタンで抽出した。この有機抽出液を食塩水で洗浄し、合わせて乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して、この酸を無色シロップ（4.６１ｇ）として得た；ＮＭＲ：7.42 (d, 1), 7.40(d, 1), 7.12 (dd, 1), 5.66 (m, 1), 5.12-5.03 (m, 2), 3.61 (t, 1), 2.78 (m, 1), 2.50 (m, 1)；ＭＳ： m/z＝247 ((M + H), 37Cl), 245 ((M + H), 35Cl)。
【００７４】
ｃ．    ２−（3,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ペンテン酸アミド。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のN,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（2.１８ｇ）の溶液をトリエチルアミン（5.６５ｇ）、２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸（4.５６ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（7.１１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（0.２２７ｇ）で処理した。得られた混合液を１８時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、そして洗浄（水、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水）した。この有機抽出液を乾燥し、そして溶媒を留去すると、黄色シロップ（5.３１ｇ）が残った。ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶離するクロマトグラフィーに付して、このアミド体を無色シロップ（4.１８ｇ）として得た；ＮＭＲ：7.46-7.16 (m, 3), 5.68 (m, 1), 5.09-4.98 (m, 2), 4.03(broad t, 1), 3.55 (s, 3), 3.16 (s, 3), 2.78 (m, 1), 2.42 (m, 1)；ＭＳ： m/z＝290 ((M + H), 37Cl), 288 ((M + H), 35Cl)。
【００７５】
ｄ．    ２−（3,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブチルアミド。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の２−（3,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ペンテン酸アミド（4.００ｇ）の溶液に、四酸化オスミウム（1.０５ｍＬの0.２Ｍ水溶液）及び過ヨウ素酸ナトリウム（6.５３ｇ）を２０分間かけて分割添加した。この混合液を1.５時間激しく攪拌すると、ヨウ素酸ナトリウムの白色沈殿が生成した。この混合液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を洗浄（水、食塩水）し、乾燥し、珪藻土及びシリカゲルで濾過し、そして溶媒を留去すると、このアルデヒド体が暗黄褐色シロップが残った。これをそれ以上精製しなかった；ＮＭＲ：9.77 (s, 1), 7.41-7.13 (m, 3), 4.50 (m, 1), 3.65 (s, 3), 3.49 (dd, 1), 2.69 (dd, 1) ；ＭＳ： m/z＝292 ((M + H), 37Cl), 290 ((M + H), 35Cl)。
【００７６】
ｅ．    ２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド。メタノール（１００ｍＬ）中の２−（3,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブチルアミド（3.５１ｇ）、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（2.５７ｇ）及び氷酢酸（３ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.０６ｇ）を３等分して添加した。この反応液を室温まで温めて１８時間攪拌した。溶媒を留去し、その残渣をジクロロメタン中に溶解し、洗浄（１Ｎ水酸化ナトリウム、食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去すると、褐色泡状物（4.４１ｇ）が残った。ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水（９５０：５０：１）で溶離するクロマトグラフィーに付して、このアルコール体を淡黄褐色シロップ（2.７６ｇ）として得た；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：7.54-7.19 (m, 8), 4.19 (broad, 1), 3.65 (s, 3), 2.80 (broad s, 3), 2.78 (m, 2), 2.54-2.29 (m, 5), 2.11 (m, 2), 1.91 (m, 1), 1.73 (m, 2) ；ＭＳ： m/z＝453 ((M +H), 37Cl), 451 ((M + H), 35Cl)。この生成物の一部をエーテル性塩化水素で処理してこのピペリジノブチルアミド体の塩酸塩を白色粉末として得た，m.p.１０８〜１１０℃； C23H28Cl2N2O3・1.00 HCl・0.5 H2O の分析：計算値：C, 55.60；H, 6.09 ；N, 5.64 ；測定値：C, 55.60；H, 6.02 ；N, 5.59 。
【００７７】
実施例２  ２−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルイミダゾール・塩酸塩
実施例１に記載した通りに調製した、メタノール（５ｍＬ）中の２−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチロイル〕−１−フェニルイミダゾール（0.１９１ｇ）の溶液を０℃に冷却して水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ）で処理した。この反応混合液を室温まで温めて４時間攪拌した。溶媒を留去して残渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄（水、食塩水）し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去すると、白色泡状物（0.１６７ｇ）が残った。ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水（９３０：７０：１）で溶離するクロマトグラフィーに付して、表題の化合物を白色泡状物（0.１２１ｇ）として得た。この生成物をジエチルエーテル中で塩化水素ガスで処理して、塩酸塩を白色粉末（0.１１５ｇ）として得た；m.p.１６１〜１６3.５℃；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：7.60-7.24 (14), 6.93 (d, 1), 5.24 (broad s, 1), 3.44-3.20 (m, 4), 3.19 (m, 1), 3.02 (m, 1), 2.85 (m, 1), 2.40-2.19 (m, 4), 1.95(m, 2)；ＭＳ： m/z＝538 ((M + H), 35Cl), 536 ((M + H), 35Cl)。 C30H31Cl2N3O2・1.00 HCl・2.00 H2Oの分析：計算値：C, 59.17；H, 5.96 ；N, 6.90 ；測定値：C, 59.10；H, 5.90 ；N, 6.86 。
【００７８】
実施例３  ４−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチロイル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の４−（3,４−ジクロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−フェニル−１−ヘキシン−３−オン（0.３０ｇ）の溶液を０℃に冷却してジアゾメタン（Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミドのエーテル性溶液とエタノール性水酸化カリウムとの反応により生成させた (Anal. Chem., 45, 2302, 1973)）で処理した。得られた混合液を室温まで温めて３日間攪拌した。溶媒を留去した。ジクロロメタン：メタノール（勾配；９7.５：2.５，９５：５）で溶離するラジアルクロマトグラフィーに付して、表題の化合物（５０ｍｇ）を白色粉末として得た；m.p.１１２〜１１４℃；ＮＭＲ：8.13 (s, 1), 7.56-7.26 (m, 12), 7.08 (d, 1), 4.33 (broad s, 1), 2.68 (m, 2), 2.37 (m, 3), 2.05 (broad s, 1), 1.86 (broad s, 1), 1.73-1.43 (m, 5)；ＭＳ： m/z＝534 (M + 1) 。 C30H29Cl2N3O2・0.75 H2Oの分析：計算値：C, 65.75；H, 5.61 ；N, 7.67 ；測定値：C, 65.71；H, 5.60 ；N, 7.83 。
【００７９】
出発原料のケトンは、次のようにして調製した。
【００８０】
ａ．    ４−（3,４−ジクロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−フェニル−１−ヘキシン−３−オン。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のフェニルアセチレン（0.４５４ｇ）の溶液を−２０℃に冷却してヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（1.９１ｍＬの2.４４Ｍ溶液）で処理した。得られた暗色溶液を−２０℃で１５分間攪拌してから−７８℃に冷却し、実施例１ｅに記載した通りに調製した、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド（1.００ｇ）の溶液で処理した。この混合液を−７８℃で２時間攪拌し、−３０℃に温め、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を洗浄（食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去すると、淡緑色シロップが残った。ヘキサン：酢酸エチル（２０：８０）で溶離するクロマトグラフィーに付して、このケトン体を淡黄褐色泡状物（0.７０３ｇ）として得た。性質を明らかにするため、この生成物の一部をエーテル性塩化水素で処理することによって対応する塩酸塩に転化して白色粉末を得た；m.p.９９〜１０１℃；C29H27Cl2NO2・0.5 H2O ・1.0 HCl の分析：計算値：C, 64.75；H, 5.43 ；N, 2.60 ；測定値：C, 64.73；H, 5.32 ；N, 2.56 。
【００８１】
実施例４  ３−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチロイル〕−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
実施例３で単離した粗製物質をラジアルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色粉末として得た；m.p.１０８〜１１０℃；ＮＭＲ：7.63 (s, 1), 7.50-7.25 (m, 12), 7.08 (broad d, 1), 4.71 (broad s, 1), 2.76 (m, 2), 2.54-2.44 (m, 4), 2.15-1.72 (m, 3), 1.53 (m, 2), 1.43 (broad s, 1) ；ＭＳ： m/z＝534 (M + 1) 。 C30H29Cl2N3O2・0.50 H2Oの分析：計算値：C, 66.30；H, 5.56 ；N, 7.73 ；測定値：C, 66.31；H, 5.55 ；N, 7.74 。
【００８２】
実施例５  ４−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
実施例３に記載した通りに調製した、メタノール（３ｍＬ）中の４−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチロイル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（９５ｍｇ）の溶液を０℃に冷却して水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ）で処理した。この混合液を室温まで温めて１時間攪拌した。溶媒を留去して残渣を水及び酢酸エチルに分配した。この有機抽出液を洗浄（水、食塩水）して合わせ、乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して、白色泡状物を得た。エーテル：ヘキサン（１：２）で磨り潰して、表題の化合物を白色固体（６２ｍｇ）として得た；m.p.１３３〜１３５℃；ＮＭＲ：7.57-7.23 (m, 13), 7.03 (m, 1), 5.11 (d, 1), 3.04 (m, 1), 2.86 (m, 2), 2.51 (m, 2), 2.37 (m, 2), 2.23 (m, 2), 1.95 (m, 1), 1.81-1.60 (m, 3) ；MS： m/z＝536 (M + 1) 。 C30H31Cl2N3O2・1.00 H2Oの分析：計算値：C, 64.98；H, 5.82 ；N, 7.83 ；測定値：C, 64.91；H, 5.74 ；N, 7.53 。
【００８３】
実施例６  ３−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
５−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチロイル〕−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを用いたこと以外は、実施例５に記載した操作と同様の操作により、表題の化合物を白色粉末として得た；m.p.１２２〜１２４℃；ＮＭＲ：7.52 (m, 2), 7.43-7.18 (m, 8), 7.10 (m, 2), 6.88 (d, 1), 5.40 (m, 1), 3.10 (m, 1), 2.95 (m, 2), 2.70-2.48 (broad m, 2), 2.43 (m, 2), 2.24 (m, 2), 1.98-1.78 (broad m, 3), 1.55 (m, 1) ；ＭＳ： m/z＝536 (M + 1) 。 C30H31Cl2N3O2・0.25 H2Oの分析：計算値：C, 66.60；H, 5.87 ；N, 7.77 ；測定値：C, 66.39；H, 5.86 ；N, 7.67 。
【００８４】
実施例７  ５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール・クエン酸塩
メタノール中の５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニルピラゾール（８９ｍｇ）及び４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（４１ｍｇ）の溶液を、氷酢酸を添加することによりｐＨ＝5.５に調節した。得られた混合液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ）で処理して３時間攪拌した。溶媒を留去し、その残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。その有機抽出液を洗浄（食塩水）し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去すると、くすんだ白色泡状物（１１０ｍｇ）が残った。クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００：2.５：0.１）により精製して、表題の化合物（７7.５ｍｇ）を白色泡状物として得た。この物質をジエチルエーテル／メタノール（１０：１）中でクエン酸で処理することによってクエン酸塩を調製した。m.p.１１２〜１１７℃；ＮＭＲ：7.66 (d, 1, J=1.7), 7.50-7.22 (m, 12), 7.04 (dd, 1, J=1.7, 8.4), 6.41 (d, 1, J=1.7), 6.03 (d, 1, J=6.6), 5.18 (broad, 1), 3.34 (broad m), 2.60 (q, J=14.0 Hz, クエン酸), 2.00 (broad m), 1.94 (s, 3), 1.71 (m, 2) ；ＭＳ： m/z＝606 ((M + 1 + 28), 13%), 582 (12), 581 (15), 580 ((M + 1), 37Cl, 58), 579 (24), 578 ((M + 1), 35Cl, 86), 562 (25), 560 (36), 520 (38), 518 (54) 。 C32H33Cl2N3O3・1.00 C6H8O7 ・0.7 H2O の分析：計算値：C, 58.27；H, 5.46 ；N, 5.36 ；測定値：C, 58.36；H, 5.60 ；N, 5.23 。
【００８５】
出発原料の５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニルピラゾールは、次のようにして調製した。
【００８６】
ａ．    （Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸。酢酸エチル（１００ｍＬ）中の２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸（２4.２ｇ）の溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−（α）−メチルベンジルアミン（１2.１ｇ）の溶液で処理した。生成した結晶性の豊富な方のジアステレオマー塩を濾過により単離した。この富化ジアステレオマー塩を酢酸エチルから５回再結晶（１５０ｍＬ，１５０ｍＬ，１００ｍＬ，１００ｍＬ，７５ｍＬ）して高度に富化された塩を得た（6.１３ｇ，１７％，ＨＰＬＣにより測定したジアステレオマー比９５：５）。この塩を水（２５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を2.５Ｎ塩酸でｐＨ２〜３の酸性にしてから酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液を洗浄（水）し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して、光学的に富化された酸を透明オイル（3.８７ｇ）として得た；〔α〕D ＝＋５4.１°（Ｃ＝3.４３，メタノール）。
【００８７】
ＨＰＬＣ分析：カラム：Ultron Ovomucoid (ES-OVM) １５ｃｍ×６ｍｍ；溶離液：３０％アセトニトリル／１Ｍ水酸化カリウムでｐＨ5.５に調節した７０％ＫH2ＰＯ4 水性緩衝液（１０ｍＭ）；流速：１ｍＬ／分；波長：２３０ｍｍ；保持時間：（Ｓ）鏡像体4.１１分，（Ｒ）鏡像体5.９１分。
【００８８】
ｂ．    （Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ペンテン酸アミド。（Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸を用いたこと以外は、実施例１ｃに記載した操作と同様の操作を用いてこのアミド体を淡黄褐色オイル（７５％）として調製した；ＮＭＲ：7.43 (d, 1), 7.37 (d, 1), 7.17 (dd, 1), 5.68 (m, 1), 5.02 (m, 2), 4.03 (broad t, 1), 2.77 (m, 1), 2.40 (m, 1) 。
【００８９】
ｃ．    ５−〔（Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノイル〕−１−フェニルピラゾール。塩化ランタン (III)・７水和物（８３０ｍｇ）を２時間減圧乾燥（１４０℃；0.２ｍｍＨｇ）して、窒素気流下で室温に冷やして乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に懸濁させた。この懸濁液を室温で２４時間攪拌した。別のフラスコで、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の１−フェニルピラゾールの溶液を−３０℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（0.８４ｍＬの2.４８Ｍヘキサン溶液）を滴下した。得られた黄褐色懸濁液を室温まで温めて0.５時間攪拌した。塩化ランタン／テトラヒドロフラン懸濁液を−７８℃に冷却し、この５−リチオール−１−フェニルピラゾール溶液をカニューレを介して添加した。得られた懸濁液を−７８℃で0.２５時間攪拌し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ペンテン酸アミド（４５０ｍｇ）の溶液で処理した。この反応混合液を−７８℃で１時間攪拌し、０℃にゆっくり温めて酢酸水溶液（５ｍＬ，１％）を添加して反応を停止させた。この混合液を酢酸水溶液（５０ｍＬ，１％）中に注ぎ込んで酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を洗浄（食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去すると、黄褐色オイル（６４０ｍｇ）が残った。このオイルをラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ  ＳｉＯ2 ，ヘキサン／酢酸エチル＝８：１，ヘキサン／酢酸エチル＝４：１，ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題の化合物を無色オイル（３１０ｍｇ）として得た；ＮＭＲ：7.66 (d, 1), 7.47-7.21 (m, 7), 7.11 (dd, 1), 6.96 (d, 1), 5.65 (m, 1), 5.02 (m, 2), 4.30 (t, 1), 2.83 (m, 1), 2.46 (m, 1) 。
【００９０】
ｄ．    ５−〔（１S,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾール。メタノール（５ｍＬ）中の５−〔（Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノイル〕−１−フェニルピラゾール（１３０ｍｇ）の溶液を０℃に冷却して水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）で処理した。得られた混合液を0.２５時間攪拌し溶媒を留去した。この残渣を水と酢酸エチル（２×）に分配した。この有機抽出液を洗浄（食塩水）して合わせ、濾過し、そして溶媒を留去すると、このアルコール体が白色泡状物（１１８ｍｇ）として残った。ＮＭＲにより、この物質は約９５％の（１S,２Ｓ）ジアステレオマーであることが分かった；ＮＭＲ：7.61 (d, 1), 7.53-7.15 (m, 7), 6.90 (dd, 1), 6.28 (d, 1), 5.36 (m, 1), 4.85 (m, 3), 2.90 (m, 1), 2.38-2.04 (m, 2) 。キラルな固定相でのＨＰＬＣによりこの物質を分析したところ、次の組成を有することが分かった：８6.５％（１S,２Ｓ），保持時間＝１8.１分、7.５％（１R,２Ｓ），保持時間＝１3.７分、5.４％（１R,２Ｒ），保持時間＝１6.８分、0.５％（１S,２Ｒ），保持時間＝１5.３分。分析条件：カラム：4.６ｍｍ×２５ｃｍ Chiralcel OD ；溶離液：ヘキサン：イソプロパノール＝９０：１０；流速：0.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ２１５ｎｍ，0.２ＡＵＦＳ。
【００９１】
ｅ．    ５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾール。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−〔（１S,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾール（１１０ｍｇ）の溶液をトリエチルアミン（３５ｍｇ）、無水酢酸（３６ｍｇ）及び４−N,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）で処理した。得られた混合液を室温で0.５時間攪拌して１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）中に注ぎ込んで、酢酸エチル（２×）で抽出した。この有機抽出液を１０％（ｗ／ｖ）炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄して合わせ、乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して、このアセトキシ化合物を透明オイル（９２ｍｇ）として得た。これは精製しないで用いた；ＭＳ： m/z＝417 ((M + 1), 37Cl), 415 ((M + 1), 35Cl)。
【００９２】
ｆ．    ５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニルピラゾール。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾール（９０ｍｇ）の溶液を四酸化オスミウム（0.０７ｍＬの0.２Ｍ水溶液）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１００ｍｇ）で処理した。得られた２相混合液を室温で４時間激しく攪拌した。この混合液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を洗浄（食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去して、表題の化合物を淡黄褐色泡状物（８９ｍｇ）として得た。この物質はすぐに用いた；ＮＭＲ：9.57 (s, 1), 7.62 (d, 1), 7.45-7.21 (m, 6), 6.99 (d, 1), 6.72 (dd, 1), 6.31 (d, 1), 6.15 (d, 1), 3.63 (m, 1), 2.77 (m, 2), 2.03 (s,3)；ＭＳ： m/z＝419 ((M + 1), 37Cl), 417 ((M + 1), 35Cl)。
【００９３】
実施例８  ４−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−５−フェニル−（１Ｈ）−1,2,３−トリアゾール・二塩酸塩
５−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチロイル〕−４−フェニル−（１Ｈ）−1,2,３−トリアゾールを用いたこと以外は、実施例２に記載した操作と同様の操作により、表題の塩酸塩を白色粉末として得た；m.p.１５３〜１５５℃；ＮＭＲ（ｄ4-ＭｅＯＨ）：7.50-7.20 (broad m, 12), 6.99 (m, 1), 5.24 (d, 1), 5.07 (d, 1), 3.52-3.20(broad m, 6), 2.91 (m, 1), 2.32-2.02 (broad m, 4), 1.96 (m, 2)；ＭＳ： m/z＝539 ((M + 1), 37Cl), 537 ((M + 1), 35Cl)。 C29H30Cl2N4O2・2.00 HCl・2.5 H2O の分析：計算値：C, 53.14；H, 5.68 ；N, 8.54 ；測定値：C, 53.14；H, 5.40 ；N, 8.52 。
【００９４】
出発原料の５−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチロイル〕−４−フェニル−（１Ｈ）−1,2,３−トリアゾールは、次のようにして調製した。
【００９５】
ａ．    ４−（3,４−ジクロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−フェニル−１−ヘキシン−３−オン。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のフェニルアセチレン（４５４ｍｇ）の溶液を−２０℃に冷却してｎ−ブチルリチウム（1.９１ｍＬの2.４４Ｍヘキサン溶液）で処理した。この混合液を−２０℃で0.２５時間攪拌し、−７８℃に冷却し、そして実施例１ｅに記載した通りに調製した、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド（1.００ｇ）の溶液で処理した。この反応混合液を−７８℃で２時間攪拌し、−３０℃に温め、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させて、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を洗浄（飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去すると、緑色シロップ（1.１２ｇ）が残った。ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）で溶離するクロマトグラフィーに付して、このアセチレン体（７０３ｍｇ）を黄褐色泡状物として得た。この生成物のサンプル（１００ｍｇ）をジエチルエーテル中の塩化水素ガスで塩酸塩に転化して、黄褐色粉末として単離した；m.p.９９〜１００℃；ＮＭＲ（ｄ4-ＭｅＯＨ）：7.65-7.25 (m, 13), 4.11 (5, 1), 3.64-3.31 (m,5), 3.07 (m, 1), 2.68 (m, 1), 2.30 (m, 3), 1.98 (m, 2)；ＭＳ： m/z＝494((M + 1), 37Cl), 492 ((M + 1), 35Cl)。C29H27Cl2NO2・1.0 HCl ・0.5 H2O の分析：計算値：C, 64.75；H, 5.43 ；N, 2.60 ；測定値：C, 64.72；H, 5.32 ；N, 2.56 。
【００９６】
ｂ．    ５−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチロイル〕−４−フェニル−（１Ｈ）−1,2,３−トリアゾール。N,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（３８ｍｇ）の懸濁液に、N,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−（3,４−ジクロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−フェニル−１−ヘキシン−３−オン（２８７ｍｇ）の溶液を滴下した。この反応混合液を３５℃まで温めて３時間攪拌した。水を添加することによってこの反応を停止させ酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて、洗浄（水、食塩水）し溶媒を留去して、橙色シロップを得た。このシロップをジクロロメタンで磨り潰してこのトリアゾール体を淡黄褐色粉末（２６０ｍｇ，８３％）として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）：7.89 (m, 2), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1), 7.45-7.17 (m, 9), 5.24 (t, J=7.3 Hz, 1H, H-C(2')), 4.91 (broad s, 1H, O), 2.86-2.50 (m, 7), 1.95-1.49 (m, 5H)。
【００９７】
実施例９  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール・クエン酸塩
還元的アルキル化のアルデヒド成分として５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニルピラゾールを用いたこと以外は、実施例７に記載した操作と同様の操作を用いて表題の化合物のクエン酸塩を白色粉末として調製した（４３％）；m.p.９３〜９５℃；ＮＭＲ（ｄ4-ＭｅＯＨ）：7.60 (d, 1), 7.50-7.32 (m, 6), 7.24 (m, 3), 7.15 (m, 2), 7.10 (s, 1), 6.73 (d, 1), 6.60 (d, 1), 5.88 (d, 1), 3.36(m, 2), 3.20 (m, 2), 3.07 (m, 1), 2.86-2.71 (q, クエン酸), 2.45 (m, 1),2.32 (m, 2), 2.18 (s, 3), 1.86 (broad d, 2) ；ＭＳ： m/z＝580 ((M + 1),37Cl), 578 ((M + 1), 35Cl)。 C32H32Cl2N3O3・1.0 C6H8O7・1.5 H2O の分析：計算値：C, 57.22；H, 5.56; N, 5.27；測定値：C, 57.22；H, 5.41 ；N, 4.91。
【００９８】
出発原料のアルデヒド体は、次のようにして調製した。
【００９９】
ａ．    ２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノール。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（1.６５ｇ）の懸濁液を０℃に冷却して、実施例１ａに記載した通りに調製した、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）中の２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸メチル（7.５０ｇ）の溶液を滴下した。この反応混合液を０℃で２時間攪拌し、室温に温めて１時間攪拌した。この混合液を０℃に冷却し、飽和硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加することによって反応を停止させた。この混合液を水とジエチルエーテル（３×）に分配した。その有機抽出液を合わせて、洗浄（水、食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去して、表題の化合物を透明オイル（6.６９ｇ，９４％）として得た；ＮＭＲ：7.40 (d, 1), 7.32 (d, 1), 7.05 (dd, 1), 5.65 (m, 1), 4.99 (m, 1), 3.87-3.71 (m, 3), 2.84 (m, 1), 2.51-2.31 (broad m, 2) 。
【０１００】
ｂ．    ２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテナール。ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の塩化オキサリル（6.８５ｇ）の溶液を−７８℃に冷却してジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（4.６４ｇ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で0.５時間攪拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノール（6.２４ｇ）の溶液で処理した。この混合液を−７８℃で２時間攪拌し、トリエチルアミン（１3.６６ｇ）で処理した。この混合液を室温まで温めて１時間攪拌した。この混合液をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、洗浄（水、食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去して、このアルデヒド体を淡黄色オイル（6.３５ｇ）として得て、精製せずに次工程に用いた；ＭＳ： m/z＝231 ((M + 1), 37Cl), 229 ((M + 1), 35Cl)。
【０１０１】
ｃ．    ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾール。塩化セリウム (III)・７水和物（9.７０ｇ）を１４０℃で0.２ｍｍＨｇで２時間乾燥し、室温まで冷やして乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に懸濁させた。この懸濁液を室温で２４時間攪拌した。別のフラスコで、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（9.１４ｍＬの2.４４Ｍヘキサン溶液）の溶液を−３０℃に冷却して、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−フェニルピラゾール（3.２２ｇ）の溶液で処理した。得られた橙色溶液を室温に温め、0.５時間攪拌し、そして冷却（−７８℃）した塩化セリウム／テトラヒドロフラン懸濁液に添加した。得られた橙色懸濁液を−７８℃で0.５時間攪拌し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテナール（4.２６ｇ）の溶液で処理した。この反応混合液を０℃に温めて１時間攪拌し、そして酢酸水溶液（１％）の添加により反応を停止させた。この混合液を酢酸水溶液（１００ｍＬ，１％）中に注ぎ込んで酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を洗浄（酢酸水溶液（１％）、食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去すると、橙色オイル（8.４５ｇ）が残った。ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）で溶離するクロマトグラフィーに付して、表題の化合物（2.３５ｇ）を淡黄褐色オイルとして得ると共に、（１ＲS,２ＲＳ）ジアステレオマーが混ざった表題の化合物を含有する画分（2.２０ｇ）を得た。これら混合画分をラジアルクロマトグラフィー（４ｍｍ  ＳｉＯ2 ，ジクロロメタン／メタノール＝９７：３）により更に精製して、追加の（１ＲS,２ＳＲ）化合物（0.２２ｇ）を淡黄褐色オイルとして得た；ＮＭＲ：7.54 (d, 1), 7.49-7.15 (m, 6), 6.86 (d, 1), 6.62 (dd, 1), 6.27 (d, 1), 5.45 (m, 1), 4.93-4.81 (m, 3), 2.91 (m, 1), 2.71 (m, 1), 2.33 (m, 1) 。
【０１０２】
ｄ．    ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾール。５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾールを用いたこと以外は、実施例７ｅに記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を白色泡状物（７３％）として得た；ＮＭＲ：7.56 (d, 1), 7.46-7.02 (m, 6), 6.75 (d, 1), 6.48 (dd, 1), 6.40 (d, 1), 5.96 (d, 1), 5.39 (m, 1), 4.89 (m, 2), 2.96 (m, 1), 2.60 (m, 1), 2.32 (m, 1), 2.14 (s, 3)。
【０１０３】
ｅ．    ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニルピラゾール。５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾールを用いたこと以外は、実施例７ｆに記載した操作と同様の操作を用いて、このアルデヒド体を白色泡状物（８９％）として調製した；ＭＳ： m/z＝419 ((M + 1), 37Cl), 417 ((M + 1), 35Cl)。
【０１０４】
実施例１０  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール・クエン酸塩
実施例９に記載した通りに調製した、メタノール（５ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール（１５０ｍｇ）の溶液を、水（0.６ｍＬ）中の水酸化リチウム・１水和物（２２ｍｇ）の溶液で処理した。得られた混合液を室温で１６時間攪拌し、１Ｎ塩酸を添加することによってｐＨ＝３に調節した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア水（９５：５：0.１）で溶離するクロマトグラフィーに付すると、くすんだ白色泡状物（１１５ｍｇ）が残った。この生成物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）中に溶解してクエン酸の溶液（メタノール中0.５Ｎ）で処理し、表題の化合物（９８ｍｇ）を白色粉末として得た；m.p.１２７〜１３０℃；ＮＭＲ（ｄ4-ＭｅＯＨ）：7.55-7.24 (broad m, 11), 7.12 (d, 1), 6.81 (s, 1), 6.60 (d, 1), 6.39 (s, 1), 4.84 (d, 1), 3.06-2.83 (broad m, 3), 2.78 (m, 1), 2.53 (m, 3), 2.39-2.18 (broad m, 2), 2.10 (m, 1), 1.85 (m, 3)；ＭＳ： m/z＝538 ((M + 1), 37Cl), 536 ((M + 1), 35Cl)。 C30H31Cl2N3O2・1.00 C6H8O7 の分析：計算値：C, 59.34；H, 5.40 ；N, 5.77 ；測定値：C, 59.70；H, 5.47 ；N, 5.83 。
【０１０５】
実施例１１  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール・クエン酸塩
ピペリジン成分として４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンを用い、アルデヒド成分として５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニルピラゾールを用いたこと以外は、実施例７に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物をクエン酸塩として調製した（５８％）；m.p.１１２〜１１５℃；ＮＭＲ（ｄ4-ＭｅＯＨ）：8.19 (s, 1), 7.61 (d, 1), 7.44-7.36 (m, 6), 7.25 (m, 3), 7.12 (m, 2), 7.00 (s, 1), 6.74 (d, 1), 6.62 (d, 1), 5.90 (d, 1), 3.34 (m, 2), 3.19(m, 1), 2.89-2.73 (m, 2), 2.89 (q, 4), 2.64 (m, 3), 2.45 (m, 1), 2.19 (s, 3), 2.38-2.08 (m, 4), 1.98 (s, 3) ；ＭＳ： m/z＝621 ((M + 1), 37Cl), 619 ((M + 1), 35Cl)。 C34H36Cl2N4O3・1.25 C6H8O7 ・1.0 H2O の分析：計算値：C, 56.78；H, 5.51 ； N, 6.38；測定値：C, 57.13；H, 5.55 ； N, 5.98。
【０１０６】
出発原料の４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンは、次のようにして調製した。
【０１０７】
ａ．    ４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−トリフルオロアセチルピペリジン。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（２０ｇ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸エチル（１4.８ｍＬ）を添加した。アセトニトリル（５０ｍＬ）を補助溶媒として添加し、この溶液を一晩攪拌した。この混合液を洗浄（炭酸水素ナトリウム水溶液）し、そして分液した有機相を乾燥し溶媒を留去して、このトリフルオロアセチル化合物を黄色固体として得た；ＭＳ： m/z＝274 (M + 1) 。
【０１０８】
ｂ．    ４−アジド−４−フェニル−１−トリフルオロアセチルピペリジン。０℃に冷却したクロロホルム（１００ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１１５ｍＬ）中のナトリウムアジド（9.５ｇ）の懸濁液に、クロロホルム（１００ｍＬ）中の上記のピペリジン体（２０ｇ）を１時間かけて滴下した。この混合液を周囲温度まで徐々に温めて一晩攪拌した。クロロホルム及びトリフルオロ酢酸を留去した後、得られた混合液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してジクロロメタンで抽出した。この有機抽出液を乾燥し溶媒を留去して、このアジドピペリジン体を粘稠オイル（２０ｇ）として得た；ＮＭＲ：7.41 (m, 5), 4.51 (m, 1), 3.97 (m, 1), 3.61 (m, 1), 3.26 (m, 1), 2.10 (m, 4)；ＭＳ： m/z＝299 (M + 1) 。
【０１０９】
ｃ．    ４−アミノ−４−フェニル−１−トリフルオロアセチルピペリジン及びＮ−〔４−フェニル−１−（2,2,２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド。エタノール（１５０ｍＬ）中の上記アジド（１５ｇ）と２０％パラジウム担持炭素（1.５ｇ）の溶液を１バールの水素圧下で一晩攪拌した。この反応混合液を珪藻土で濾過して濾液を減圧濃縮した。得られたオイルをジクロロメタン中に溶解させて薄い塩酸で抽出した。この酸性水相をジクロロメタンで２回抽出し（このジクロロメタンは捨てた）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。この有機抽出液を乾燥し溶媒を留去して、このアミン体を得た；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：7.34 (m, 5), 3.17 (m,1), 3.04 (m, 1), 2.64 (m, 1), 2.15 (m, 1) 。
【０１１０】
ｄ．    ４−アセトアミド−４−フェニル−１−トリフルオロアセチルピペリジン。ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の上記アミン体に、無水酢酸（1.６ｍＬ）とトリエチルアミン（2.５ｍＬ）を添加した。この混合液を一晩攪拌し、洗浄（薄い塩酸、薄い炭酸水素ナトリウム水溶液）し、乾燥し、溶媒を留去して、このアセトアミド体を白色固体（１3.０ｇ）として得た；ＮＭＲ：7.30 (m, 5), 6.08(s, 1), 4.24 (m, 1), 3.82 (m, 1), 3.48 (m, 1), 3.23 (m, 1), 2.65 (m, 1), 2.42 (m, 1), 2.09 (m, 2), 2.00 (s, 3)；ＭＳ： m/z＝315 (M + 1) 。
【０１１１】
ｅ．    ４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン。メタノール（１２０ｍＬ）中の上記アセトアミド体（１3.０ｇ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中の水酸化リチウム・１水和物（5.２ｇ）を添加した。３時間攪拌した後、この混合液の溶媒を留去し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。この水相を塩化ナトリウムで飽和させて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し溶媒を留去して、アセトニトリルからの析出によりこの脱保護ピペリジン体を白色固体（2.５ｇ）として得た；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：7.29 (m, 5), 2.98 (m, 4), 2.44 (m, 2), 1.97 (m, 5)；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ／ＣF3ＣＯＯＨ）：7.31 (m, 5), 3.28 (m, 4), 2.68 (m, 2), 2.18 (m, 2), 2.02 (s, 3) ；ＭＳ： m/z＝219 (M + 1) 。
【０１１２】
実施例１２  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（４−（Ｎ−アセチルアミノ）−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール
５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾールを用いたこと以外は、実施例１０に記載した操作と同様の操作により表題の化合物を白色粉末として得た（５４％）；m.p.１１５〜１１８℃；ＮＭＲ：7.51 (s, 1), 7.45-7.32 (broad m, 6), 7.27 (m, 4), 7.21 (d, 1), 6.80 (s, 1), 6.58 (d, 1), 6.37 (s, 1), 5.49 (s, 1), 4.82 (d, 1), 2.94 (m, 2), 2.81 (m, 1), 2.54-2.41 (broad m, 5), 2.28 (broad m, 3), 2.01 (broad s, 4), 1.85 (m, 1) ；ＭＳ： m/z＝579 ((M + 1), 37Cl), 577 ((M + 1), 35Cl)。
【０１１３】
実施例１３  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール・クエン酸塩
アミン成分として４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジンを用い、アルデヒド成分として５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニルピラゾールを用いたこと以外は、実施例７に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物をクエン酸塩として調製した（５３％）；m.p.７６〜７９℃；ＮＭＲ（ｄ4-ＭｅＯＨ）：7.61 (d, 1), 7.61-7.36 (m, 3), 7.21 (d, 1), 7.12 (m, 2), 6.97 (s, 1), 6.71 (d, 1), 6.61 (d,  ), 5.89 (d, 1), 3.47 (m, 2), 3.25 (m, 1), 2.91-2.72 (m, 4), 2.91 (m, 4), 2.55-2.45 (broad m, 2), 2.19 (s, 3), 1.85(broad s, 2), 1.56 (broad s, 3), 1.51 (m, 4)；ＭＳ： m/z＝574 ((M + 1),37Cl), 572 ((M + 1), 35Cl)。 C31H39Cl2N3O3・1.00 C6H8O7 ・1.5 H2O の分析：計算値：C, 56.13；H, 6.37 ；N, 5.31 ；測定値：C, 56.44；H, 6.24 ；N, 4.94 。
【０１１４】
出発原料の４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジンは、次のようにして調製した。
【０１１５】
ａ．    １−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル。クロロホルム（２００ｍＬ）中の４−ピペリジンカルボン酸エチル（１4.７１ｇ）及びトリエチルアミン（１2.０４ｇ）の溶液を０℃に冷却してクロルギ酸ベンジル（１7.９１ｇ）を滴下した。得られた混合液を０℃で１時間攪拌し、室温に温めて１２時間攪拌した。この混合液を洗浄（食塩水、１Ｎ塩酸）し、乾燥し、そして溶媒を留去して、淡黄色オイル（２6.４ｇ）を得た。ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶離するクロマトグラフィーに付して、このベンジル化合物を無色シロップ（２2.１５ｇ）をとして得た；ＮＭＲ：7.35 (m, 5), 5.07 (s, 2), 4.06 (q, 2), 3.91 (broad d, 2), 2.95 (broad, 2), 2.53 (m, 1),1.82 (broad d, 2), 1.41 (m, 2), 1.18 (t, 3) 。
【０１１６】
ｂ．    １−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の塩化エチルマグネシウム（１0.７ｍＬの２Ｍテトラヒドロフラン溶液）の溶液を−６０℃に冷却してテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（2.５０ｇ）の溶液を滴下した。得られた溶液を−６０℃で１時間攪拌し、０℃に温めて１時間攪拌し、１Ｎ塩酸を添加することによって反応を停止し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を洗浄（食塩水、１Ｎ塩酸）し、乾燥し、そして溶媒を留去して、表題の化合物を無色オイル（2.４９ｇ）をとして得た。この物質は、精製することなく次工程で使用した；ＮＭＲ：7.35 (m, 5), 5.12 (s, 2), 4.27 (m, 2), 2.71 (broad, 2), 1.67-1.29 (m, 10), 0.86 (t, 6)。
【０１１７】
ｃ．    ４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン。エタノール（５０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン（2.４４ｇ）の溶液を１０％パラジウム担持炭素（１００ｍｇ）で４時間水素化した（3.４５バール）。この混合液を濾過し溶媒を留去して、このピペリジン体を無色オイルとして得た。これは、放置すると固体化した（1.３７ｇ）；ＮＭＲ：3.26 (broad d, 2), 2.69 (m, 2), 1.71 (broad d, 2), 1.60-1.39 (m, 7), 0.86 (t, 6)。
【０１１８】
実施例１４  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール・クエン酸塩
５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾールを用いたこと以外は、実施例１０に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を白色粉末として調製した（５４％）；m.p.８０〜８３℃；ＮＭＲ（ｄ4-ＭｅＯＨ）：7.57 (s, 1), 7.47 (m, 3), 7.22 (d, 1), 7.08 (m, 2), 7.01 (s, 1), 6.78 (d, 1), 6.60 (s, 1), 4.75 (d, 1), 3.50 (m, 2), 2.95 (m, 3), 2.83-2.59 (broad m, 4), 2.00 (broad s, 1), 1.86 (broad s, 2), 1.58 (broad s, 2), 1.48 (m, 4), 0.85 (t, 6) ；ＭＳ： m/z＝532((M + 1), 37Cl), 530 ((M + 1), 35Cl)。 C29H37Cl2N3O2・1.00 C6H8O7 ・0.75 H2Oの分析：計算値：C, 57.10；H, 6.37 ；N, 5.71 ；測定値：C, 57.14；H, 6.28 ；N, 5.48 。
【０１１９】
実施例１５  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを用いたこと以外は、実施例１０に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を淡黄褐色粉末として調製した（７８％）；m.p.１２５〜１２８℃；ＮＭＲ：7.72 (s, 1), 7.50-7.23 (broad m, 10), 7.12 (d, 1), 6.80 (s, 1), 6.56 (d, 1), 5.57 (s, 1), 4.85 (d, 1), 2.93-2.66 (broad m, 3), 2.60-2.22 (broad m, 8), 2.02 (s, 4), 1.86 (broad d, 1) ；ＭＳ： m/z＝580 ((M + 1), 37Cl), 578 ((M + 1), 35Cl)。 C31H33Cl2N5O2・0.5 H2O の分析：計算値：C, 63.37；H, 5.83 ；N, 11.92；測定値：C, 63.51；H, 5.76 ；N, 11.56。
【０１２０】
出発原料の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールは、次のようにして調製した。
【０１２１】
ａ．    １−フェニル−４−トリメチルシリル−1,2,３−トリアゾール。ヘキサン（３５ｍＬ）中のフェニルアジド（2.１０ｇ，ヘキサン中２０％）及びトリメチルシリルアセチレン（5.１８ｇ）の溶液を３０℃に３日間加熱した。この混合液を室温まで冷却し、生成した結晶を濾過により単離し、そして冷ヘキサンで洗浄して１−フェニル−４−トリメチルシリル−1,2,３−トリアゾールを得た（４６％）；ＮＭＲ：7.94 (s, 1), 7.74 (m, 2), 7.54-7.26 (m, 3), 0.38 (s, 9)。
【０１２２】
ｂ．    １−フェニル−1,2,３−トリアゾール。１０％（ｗ／ｖ）水酸化カリウム水溶液中の１−フェニル−４−トリメチルシリル−1,2,３−トリアゾール（1.７６ｇ）の溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｇ）で５０℃で１５時間処理した。追加量（１０ｍｇ）のフッ化テトラブチルアンモニウムを添加してこの反応を更に５０℃で２４時間継続した。冷却した反応混合液をジエチルエーテルと水に分配した。この有機抽出液を洗浄（水、食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去すると、白色泡状物が残った。ジエチルエーテル：ヘキサン（１：２）から再結晶して、表題の化合物をくすんだ白色固体（９７０ｍｇ）として得た；ＮＭＲ：8.00 (d, 1), 7.86 (d, 1), 7.74 (m, 2), 7.57-7.26 (m, 3) 。
【０１２３】
ｃ．    ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。１−フェニル−1,2,３−トリアゾールを−５０℃でのリチウム化に用いたこと以外は、実施例９ｃに記載した操作と同様の操作を用いて、このアルコール体を淡黄褐色シロップとして調製した（１７％）；ＮＭＲ：7.71 (s, 1), 7.54-7.50 (m, 3), 7.26-7.17 (m, 3), 6.85 (d, 1), 6.62 (dd, 1), 5.44 (m, 1), 4.94-4.90 (m, 3), 2.92 (m, 2), 2.74 (m, 1), 2.38 (m, 1)。
【０１２４】
ｄ．    ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを用いたこと及びラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ  ＳｉＯ2 ，ヘキサン／酢酸エチル＝７５：２５）により精製したこと以外は、実施例７ｅに記載した操作と同様の操作を用いて、このアセテート体を無色ガラス状物として調製した（６１％）；ＮＭＲ：7.75 (s, 1), 7.47 (m, 3), 7.18 (m, 2), 7.09 (d, 1), 6.76 (d, 1), 6.49 (dd, 1), 5.92 (d, 1), 5.38 (m, 1), 4.91 (m, 2), 3.00 (m, 1), 2.70(m, 1), 2.32 (m, 1), 2.16 (s, 3)。
【０１２５】
ｅ．    ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを用いたこと以外は、実施例７ｆに記載した操作と同様の操作を用いて、このアルデヒド体を白色泡状物として調製した。これを精製することなく次工程に用いた；ＭＳ： m/z＝420 ((M + 1), 37Cl), 418 ((M + 1), 35Cl)。
【０１２６】
ｆ．    ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。アミン成分として４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンを用い、アルデヒド成分として５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを用いたこと以外は、実施例７に記載した操作と同様の操作を用いて、このカップリング生成物を白色泡状物として調製した（６１％）；ＮＭＲ：7.75 (s, 1), 7.50-7.01 (m, 10), 6.79 (d, 1), 6.53 (dd, 1), 5.94 (d, 1), 5.41 (s, H), 3.03 (m, 1), 2.65-2.45 (m,2), 2.33 (m, 2), 2.16 (s, 3), 2.10-1.98 (m, 6), 1.97 (s, 3), 1.65 (broad m, 2)。
【０１２７】
実施例１５ｆの化合物も本発明の化合物である。
【０１２８】
実施例１６  ５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール
５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾールを用いたこと以外は、実施例１０に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を白色粉末として調製した（７７％）；m.p.１２８〜１３０℃；ＮＭＲ：7.55 (s, 1), 7.45-7.20 (broad m, 12), 6.94 (d, 1), 6.17 (s, 1), 5.47 (s, 1), 5.03 (d, 1), 3.00 (m, 1), 2.82 (m, 1), 2.66 (m, 1), 2.47-2.16 (broad m, 8), 2.02 (s, 3), 1.95 (m, 1), 1.78-1.52 (broad m, 2) ；ＭＳ： m/z＝579 ((M + 1), 37Cl), 577 ((M + 1), 35Cl)。 C32H34Cl2N4O2・0.25 H2Oの分析：計算値：C, 66.03；H, 5.97 ；N, 9.63 ；測定値：C, 66.01；H, 6.04 ；N, 9.37 。
【０１２９】
出発原料の５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾールは、次のようにして調製した。
【０１３０】
ａ．    ５−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノイル〕−１−フェニルピラゾール。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（６３３ｍｇ）の溶液を−７８℃に冷却してジクロロメタン（２ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（４４２ｍｇ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で0.５時間攪拌し、実施例９ｃに記載した通りに調製した、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾール（anti／syn ＝７０：３０）（９６０ｍｇ）の溶液と処理した。この混合液を−７８℃で２時間攪拌し、トリエチルアミン（1.３０ｇ）で処理し、室温まで温めて１時間攪拌した。この混合液を水中に注ぎ入れてジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を洗浄（水、食塩水）し、乾燥し、そして溶媒を留去して、このケトン体を黄色オイル（８８０ｍｇ）として得た；ＮＭＲ：7.66 (d, 1), 7.46-7.36 (m, 5), 7.25-7.22 (m, 2), 7.11 (dd, 1), 6.96 (d, 1), 5.64 (m, 1), 5.02 (m, 2), 4.30 (t, 1), 2.82 (m, 1), 2.49 (m, 1) 。
【０１３１】
ｂ．    ５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾール。５−〔（２ＲＳ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノイル〕−１−フェニルピラゾールを用いたこと以外は、実施例２に記載した操作と同様の操作を用いて、表題のアルコール体を透明ガラス状物として得た（８７％）；ＮＭＲ：7.55 (d, 1), 7.46-7.36 (m, 5), 7.27 (d, 1), 7.12 (d, 1), 6.84 (dd, 1), 6.21 (d, 1), 5.31 (m, 1), 4.81 (m, 3), 2.85 (m, 1), 2.28 (m, 1), 2.14 (m, 1) 。
【０１３２】
ｃ．    ５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾール。５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾールを用いたこと以外は、実施例７ｅに記載した操作と同様の操作を用いて、このアセテート体を透明シロップとして得た（８５％）；ＮＭＲ：7.58 (d, 1), 7.50-7.38 (m, 5), 7.23 (d, 1), 7.02 (d, 1), 6.74 (dd, 1), 6.20 (d, 1), 6.09 (d, 1), 5.33 (m, 1), 4.84 (m, 2), 2.90 (m, 1), 2.29 (m, 2), 1.99 (s, 3)。
【０１３３】
ｄ．    ５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニルピラゾール。５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾールを用いたこと以外は、実施例７ｆに記載した操作と同様の操作を用いて、このアルデヒド体を黄褐色オイルとして調製した（９７％）；ＭＳ： m/z＝419 ((M + 1), 37Cl), 417 ((M + 1), 35Cl)。
【０１３４】
ｅ．    ５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール。アミン成分として４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンを用い、アルデヒド成分として５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニルピラゾールを用いたこと以外は、実施例７に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を白色泡状物として得た（６５％）；ＮＭＲ：7.58 (d, 1), 7.48-7.21 (m, 11), 7.09 (d, 1), 6.81 (dd, 1), 6.22 (d, 1), 6.09 (d, 1), 5.39 (s, 1),3.06 (m, 1), 2.51 (m, 2), 2.31 (m, 2), 2.15-2.00 (m, 7), 1.98 (s, 3), 1.96 (s, 3), 1.75 (m, 1), 1.43 (m, 1) 。
【０１３５】
実施例１６ｅの化合物も本発明の化合物である。
【０１３６】
実施例１７  ５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール
アミン成分として４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンを用いたこと以外は、実施例７に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を白色粉末として調製した；m.p.１７4.５〜１７６℃；ＮＭＲ：7.55 (s, 1), 7.44-7.22 (broad m, 6), 7.15 (s, 1), 6.88 (d, 1), 6.17 (s, 1), 5.06 (d, 1), 4.57 (broad s, 1), 4.40 (m, 1), 3.28 (m, 2), 3.20 (m, 2), 3.08 (broad d, 1), 2.98-2.78 (broad m, 2), 2.32-2.11 (broad m, 4), 1.93 (m, 3), 1.78-1.52 (broad m, 7) ；ＭＳ： m/z＝544 ((M + 1), 37Cl), 542 ((M + 1), 35Cl)。 C28H32Cl2N5O2・0.25 H2Oの分析：計算値：C, 61.59；H, 6.00 ；N, 12.83；測定値：C, 61.66；H, 6.10 ；N, 12.33。
【０１３７】
出発原料の４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンは、次のようにして調製した。
【０１３８】
ａ．    ８−ベンジルオキシカルボニル−1,４−ジオキサ−８−アザスピロ〔4.５〕デカン。クロルギ酸ベンジル（５7.０ｇ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の1,４−ジオキサ−８−アザスピロ〔4.５〕デカン（５0.２ｇ）及びピリジン（５4.０ｍＬ）の溶液に−５℃で滴下した。この混合液を周囲温度まで温めて一晩攪拌した。この混合液を洗浄（１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液）し、乾燥し、そして溶媒を留去して、このベンジルオキシカルボニル化合物をオイル（９2.９ｇ）として得た。これを精製せずに次工程に用いた；ＮＭＲ：7.35 (m, 5), 5.13 (s, 2), 3.96 (s, 4), 3.59 (m, 4), 1.67 (m, 4) ；ＭＳ： m/z＝278 (M + 1) 。
【０１３９】
ｂ．    １−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソピペリジン。トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の上記のベンジルオキシカルボニル化合物（９2.９ｇ）の溶液を５０℃に1.５時間加熱した後、２分間還流した。この混合液の溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。この有機抽出液を乾燥し、溶媒を留去し、そして蒸留（１５６〜１６４℃；１1.３３〜１2.００Ｐａ）してこのケトン体を無色液体（５９ｇ）として得た；ＮＭＲ：7.37 (m, 5), 5.18 (s, 2), 3.80 (m, 4), 2.46 (m, 4)；ＭＳ： m/z＝234 (M + 1) 。
【０１４０】
ｃ．    １−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−アミノプロピルアミノ）ピペリジン。メタノール（２５０ｍＬ）中の上記ケトン体（３2.０ｇ）を、メタノール（２５０ｍＬ）中の1,３−ジアミノプロパン（１7.２ｍＬ）及び酢酸（２3.６ｍＬ）の溶液に添加した。３０分後、メタノール（２５０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２5.９ｇ）を一度に添加した。一晩攪拌した後、この混合液の溶媒を留去して得られた残渣を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に溶解した。濃塩酸を滴下してガス発生が静まるまで攪拌し続けた。この酸性水性混合液をジクロロメタンで抽出し（このジクロロメタンは捨てた）、１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０の塩基性にし、そしてジクロロメタンで抽出した。この後者のジクロロメタン抽出液を乾燥し溶媒を留去して、このジアミン体を粘稠な淡黄色オイル（２5.４ｇ）として得た；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：7.33 (m, 5), 5.10 (s, 2), 4.13 (m, 2), 2.86 (m, 2), 2.65 (m, 5), 1.90 (m, 2), 1.65 (m, 2), 1.23 (m, 2)；ＭＳ： m/z＝292 (M + 1) 。
【０１４１】
ｄ．    １−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン。クロロホルム（２５０ｍＬ）中の上記ジアミン体（１0.１ｇ）及び1,1'−カルボニルジイミダゾール（6.２ｇ）の攪拌した溶液を加熱して２時間還流した。この混合液を水で洗浄し、分液した有機相を乾燥し、溶媒を留去し、そしてジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を溶離液とするクロマトグラフィーに付して、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンを白色固体（7.４ｇ）として得た；ＮＭＲ：7.35 (m, 5), 5.12 (s, 2), 4.75 (m, 1), 4.50 (m, 1), 4.26 (m, 2), 3.27 (m, 2), 3.13 (m, 2), 1.89 (m, 2), 1.63 (m, 4) ；ＭＳ： m/z＝318 (M + 1) 。
【０１４２】
ｅ．    ４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン。エタノール（１００ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（3.０ｇ）と２０％パラジウム担持炭素（0.４１０ｇ）の溶液を１気圧の水素圧下で3.５時間攪拌した。この反応混合液を珪藻土で濾過し、濾液の溶媒を留去して、このピリミドン体を白色固体（1.６ｇ）として得た；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：4.25 (m, 1), 3.22 (m, 4), 3.08 (m, 2), 2.63 (m, 2), 1.87 (m, 2), 1.60 (m, 4)；ＭＳ： m/z＝184 (M + 1)。
【０１４３】
実施例１８  ５−〔（１S,２Ｓ）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル〕−１−フェニルトリアゾール
実施例１０で用いたアセトキシ化合物を５−〔（１S,２Ｓ）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）ブチル〕−１−フェニルトリアゾールに置き換えたこと以外は、実施例１０に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を白色粉末として調製した；m.p.１２４〜１２６℃；ＮＭＲ：7.49-7.23 (broad m, 12), 7.19 (s,1), 6.93 (d, 1), 5.57 (s, 1), 5.10 (d, 1), 3.03 (s, 1), 2.92 (m, 1), 2.79 (m, 1), 2.58-2.25 (broad m, 5), 2.21 (m, 2), 2.02 (broad s, 4), 1.86 (m, 1), 1.47 (m, 2)；ＭＳ： m/z＝580 ((M + 1), 37Cl), 58), 578 ((M + 1),35Cl) 。 C31H33Cl2N5O2・1.00 H2Oの分析：計算値：C, 62.42；H, 5.91 ； N,11.74 ；測定値：C, 62.39；H, 5.81 ； N, 11.59 。
【０１４４】
やはり本発明の化合物である出発原料の５−〔（１S,２Ｓ）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）ブチル〕−１−フェニルトリアゾールは、７ｃで用いた１−フェニルピラゾールを１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールに置き換えたこと及び還元的アミノ化に用いた４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンを４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンに置き換えたこと以外は、実施例７及びその分節に記載したのと同様の手順を用いて調製した。
【０１４５】
実施例１９  ５−〔（１S,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルトリアゾール
実施例１０で用いたアセトキシ化合物を５−〔（１S,２Ｓ）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）ブチル〕−１−フェニルトリアゾールに置き換えたこと以外は、実施例１０に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を白色粉末として調製した；m.p.１３０〜１３２℃；ＮＭＲ：7.52 (s, 1), 7.47 (m, 3), 7.26 (m, 2), 7.20 (d, 1), 7.11 (s, 1), 6.86 (d, 1), 5.10 (d, 1), 4.57 (s, 1), 4.48 (m, 1), 3.28 (m, 2), 3.18 (m, 2), 3.08 (broad d, 1), 2.98 (m, 1), 2.48-2.07 (broad m, 4), 2.02-1.51 (broad m, 11)；ＭＳ： m/z＝545 ((M + 1),37Cl), 543 ((M + 1), 35Cl)。 C28H32Cl2N5O2・0.25 H2Oの分析：計算値：C, 61.59；H, 6.00 ； N, 12.83 ；測定値：C, 61.66；H, 6.10 ； N, 12.33 。
【０１４６】
やはり本発明の化合物である出発原料の５−〔（１S,２Ｓ）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）ブチル〕−１−フェニルトリアゾールは、７ｃで用いた１−フェニルピラゾールを１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールに置き換えたこと及び還元的アミノ化に用いた４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンを４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンに置き換えたこと以外は、実施例７及びその分節に記載したのと同様の手順を用いて調製した。
【０１４７】
実施例２０  ５−〔（１R,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルトリアゾールを用いたこと以外は、実施例１０に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を白色粉末として調製した（７３％）；m.p.１１６〜１１８℃；ＮＭＲ：7.75 (s, 1), 7.47 (m, 3), 7.25 (m, 2), 7.11 (d, 1),6.77 (s, 1), 6.55 (d, 1), 4.85 (d, 1), 4.59 (s, 1), 4.44 (broad s, 1), 3.31-3.17 (broad m, 4), 3.00 (broad d, 1), 2.86 (broad t, 1), 2.50-2.40 (broad m, 3), 2.12-1.53 (broad m, 12)；ＭＳ： m/z＝545 ((M + 1), 37Cl), 543 ((M + 1), 35Cl)。 C27H32Cl2N6O2・0.75 H2Oの分析：計算値：C, 58.22；H, 6.06 ； N, 15.09 ；測定値：C, 58.31；H, 5.89 ； N, 15.09 。
【０１４８】
出発原料の５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルトリアゾールは、次のようにして調製した。
【０１４９】
ａ．    （Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノール。（Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸を用いたこと及び球間蒸留(bulb to bulb distillation) により精製したこと以外は、実施例９ａに記載した操作と同様の操作を用いて、このアルコール体を透明オイルとして調製した。これは放置すると結晶化してろう状固体になった（８６％）；m.p.３３〜３4.５℃；〔α〕D ＝＋１0.１°（ｃ＝3.４７５，メタノール）；ＮＭＲ：7.38 (d, 1), 7.31 (d, 1), 7.05 (dd, 1), 5.65 (m, 1), 4.99 (m, 2), 3.77 (m, 2), 2.83 (m, 1), 2.51-2.28 (m, 2)；C11H12Cl2Oの分析：計算値：C, 57.17；H, 5.23；測定値：C, 57.17；H, 5.26 。
【０１５０】
ｂ．    （Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテナール。（Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノールを用いたこと以外は、実施例９ｂに記載した操作と同様の操作を用いて、このアルデヒド体を淡黄色シロップ（９９％）として調製した。これはすぐに次工程に用い、放置するとラセミ化することが分かった；ＭＳ： m/z＝231 ((M + 1), 37Cl), 229 ((M + 1), 35Cl)。
【０１５１】
ｃ．    ５−〔（１R,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。塩化ランタン (III)（3.２４ｇ）を2.５時間乾燥（１４０℃；0.２ｍｍＨｇ）し、窒素気流下で室温に冷やしてテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に懸濁させた。この懸濁液を１６時間攪拌した。別のフラスコで、ｎ−ブチルリチウム（2.２７ｍＬの2.４４Ｍヘキサン溶液）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液を−５０℃に冷却して、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（７６０ｍｇ）の溶液を滴下した。得られた溶液を−５０℃で１時間攪拌し、カニューレを介して冷（−７８℃）塩化ランタン／テトラヒドロフラン懸濁液に入れ、−５０℃で１時間攪拌し、そしてテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテナール（1.００ｇ）の溶液と処理した。この混合液を−５０℃で１時間攪拌し、０℃に温め、１％酢酸水溶液（５０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。この混合液を１％酢酸水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を洗浄（食塩水、１％酢酸水溶液）し、乾燥し、そして溶媒を留去すると、黄色シロップが残った。ラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ  ＳｉＯ2 ，ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０，ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０，２回流し，各回で粗製物質を１／２ずつ）により精製して、このアルコール体を淡黄色泡状物（５０２ｍｇ）として得た；ＮＭＲ：7.70 (s, 1), 7.57-7.48 (m, 3), 7.23-7.16 (m, 3), 6.86 (d, 1), 6.62 (dd, 1), 5.45 (m, 1), 4.92 (m, 3), 2.90 (m, 1), 2.74(m, 1), 2.38 (m, 1) 。
【０１５２】
クロマトグラフィー精製から（１S,２Ｓ）ジアステレオマーも淡黄色オイル（４２０ｍｇ）として単離した；ＮＭＲ：7.56 (s, 1), 7.56-7.16 (m, 7), 6.84(dd, 1), 5.38 (m, 1), 5.08 (m, 1), 4.85 (m, 2), 2.88 (m, 1), 2.44-2.21 (m, 2) 。
【０１５３】
ｄ．    ５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。５−〔（１R,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを用いたこと以外は、実施例７ｅに記載した操作と同様の操作を用いて、このアセトキシ化合物を透明シロップとして調製した（８４％）；ＮＭＲ：7.76 (s, 1), 7.49-7.45 (m, 3), 7.19-7.08 (m, 2), 6.75 (d, 1), 6.49 (dd, 1), 5.92 (d, 1), 5.36 (m, 1), 4.91 (m, 2), 3.00 (m, 1), 2.74 (m, 1), 2.32 (m, 1)。
【０１５４】
ｅ．    ５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを用いたこと以外は、実施例７ｆに記載した操作と同様の操作を用いて、このアルデヒド体を白色泡状物として調製した（９８％）；ＮＭＲ：9.63 (s, 1), 7.81 (s, 1), 7.52-7.45 (m, 5), 7.18-7.12 (m, 3), 6.80 (d, 1), 6.56 (dd, 1), 5.89 (d, 1), 3.63 (m, 1), 2.98-2.73 (m, 2) 。
【０１５５】
ｆ．    ５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン及び５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを用いたこと以外は、実施例７に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を白色泡状物として調製した（３４％）；ＭＳ： m/z＝587 ((M + 1), 37Cl), 585 ((M + H), 35Cl)。
【０１５６】
実施例２０ｆの化合物も本発明の化合物である。
【０１５７】
この表題の化合物は、また、次のようにして調製することができる。
【０１５８】
ｇ．    メタノール４０ｍＬ中の実施例２２の化合物0.７０９ｇの溶液を2.７ｍＬの0.９Ｎ水酸化リチウムで処理した。１時間攪拌した後、この反応混合液の溶媒を留去し、得られた生成物をクロロホルム：メタノール＝３９：１を用いるロータリークロマトグラフィーにより精製して、所期の生成物を得た；m.p.１１５〜１１７℃；ＭＳ： m/z＝542 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：2.0 (m, 12), 3.0 (m, 3), 3.5 (m, 4), 4.17 (m, 1), 4.91 (m, 1), 6.82 (dd, 1, J=2, 8), 7.05 (d, 1, J=2), 7.27 (m, 3), 7.61 (m, 3), 7.88 (s, 1)；C27H32N6O2Cl2 の分析：計算値：C, 59.66；H, 5.93 ；N, 15.46；測定値：C, 58.75；H, 5.95 ；N, 14.78。
【０１５９】
実施例２１  ５−〔（１R,２Ｓ）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
実施例１０で用いたアセトキシ化合物を５−〔（１R,２Ｓ）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールに置き換えたこと以外は、実施例１０に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を白色粉末として調製した；m.p.１２9.５〜１３1.５℃；ＮＭＲ：7.73 (s, 1), 7.48 (broad m, 3), 7.35 (m, 3), 7.26 (m, 4), 7.12 (d, 1), 6.80 (s, 1), 6.56 (d, 1), 5.54 (s, 1), 4.86 (d, 1), 3.01-2.75 (m, 3), 2.59-2.18 (broad m, 9), 2.03 (broad s, 4), 1.78 (m, 1) ；ＭＳ： m/z＝580 ((M + 1), 37Cl), 578 ((M + 1), 35Cl)。 C31H33Cl2N5O2・0.25 H2Oの分析：計算値：C, 63.86；H, 5.79 ； N, 12.01 ；測定値：C, 63.76；H, 5.77 ； N, 11.53 。
【０１６０】
やはり本発明の化合物である出発原料の５−〔（１R,２Ｓ）−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールは、実施例２０ｆで用いた４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンを４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンに置き換えたこと以外は、実施例２０ｆに記載した操作と同様の操作を用いて調製した。
【０１６１】
実施例２２  ５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩
メタノール２０ｍＬ中の0.４１７ｇの５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールの溶液を、0.１８３ｇの４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンで処理し、氷酢酸を添加することによってこの反応混合液のｐＨを5.５に調節した。この反応混合液を１５分間攪拌した後、0.９３６ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた混合液を１８時間攪拌した。この時間の終わりに、この反応混合液を３ｍＬの水で希釈して減圧濃縮した。残渣を塩化ナトリウム溶液で希釈してクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られたオイルをシリカゲルでのロートクロマトグラフィーにより精製して、0.２７ｇの所期の物質を得た。この生成物をエーテル中に溶解させてメタノール中のクエン酸溶液で処理することによりクエン酸塩に転化した。得られた溶液を減圧濃縮して残渣をエーテルで磨り潰した。こうして得られたオイル状物質を減圧乾燥して、0.２５４ｇの所期の生成物を得た；m.p.７５〜７７℃；ＭＳ： m/z＝585 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：3.2 (m, 5), 3.62 (s, 3), 4.3 (m, 1), 5.9 (d, 1, J=10), 6.74 (dd, 1, J=2, 8), 7.04 (m, 1), 7.17 (m, 2), 7.52 (m, 3), 7.94 (s, 1) ； C29H34N6O3Cl2・1.15 C6H8O7 ・0.05 H2Oの分析：計算値：C, 53.41；H, 5.41 ；N, 10.41；測定値：C, 53.77；H, 5.66 ；N, 9.75 。
【０１６２】
中間体の５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールは、次のようにして調製した。
【０１６３】
ａ．    ５−〔（１R,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。無水テトラヒドロフラン８０ｍＬ中の５−〔（Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノイル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（3.１１ｇ，実施例７ｃで用いた１−フェニルピラゾールを１−フェニルトリアゾールに置き換えた以外は、実施例７ｃに記載した操作と同様の操作を用いて調製したもの）の溶液を無水三塩化ランタン（7.９６ｇの三塩化ランタン・７水和物を減圧下で１６時間加熱することにより調製したもの）に添加して、得られた懸濁液を2.５時間攪拌した。この時間の終わりに、この反応混合液を−７８℃に冷却し、0.４０２ｇの水素化ホウ素ナトリウムで処理して１時間攪拌した。室温に温めて、この反応混合液を追加の水素化ホウ素ナトリウム0.４ｇで処理して１６時間攪拌した。この時間の終わりに、５０ｍＬの水と２０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムをこの反応混合液に添加してクロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄して水層をクロロホルムで２回抽出した。この有機層を乾燥して溶媒を留去し、粗製物質を得た。この生成物を、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０を溶離液とするクロマトグラフィーにより精製して、0.５２ｇの（１S,２Ｓ）異性体；m.p.５０〜５１℃；〔α〕D ＝−８9.４７°（Ｃ＝0.５７，ＥｔＯＨ）；ＭＳ： m/z＝372 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：2.22 (m, 1), 2.35 (m, 1), 2.86 (m, 1), 4.85 (m, 2), 4.99 (d, 1, J=6.6), 6.87 (dd, 1, J=2, 8), 7.18 (d, 1,J=2), 7.26 (m, 1), 7.37 (m, 2), 7.5 (m, 4)、異性体４：m.p.１１６〜１１７℃；〔α〕D ＝５２°（Ｃ＝0.６１，ＥｔＯＨ）；ＭＳ： m/z＝372 (M + 1) ；及び0.５２ｇの所期の（１R,２Ｓ）異性体；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：2.4 (m, 1),2.6 (m, 1), 2.7 (m, 1), 4.93 (m, 3), 5.46 (m, 1), 6.65 (dd, 1, J=2.1, 8.4), 6.87 (d, 1, J=2), 7.23 (m, 3), 7.53 (m, 3), 7.73 (s, 1) を得た。
【０１６４】
ｂ．    ５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。ジクロロメタン２０ｍＬ中のａからの化合物1.１４ｇの溶液を、0.３４４ｍＬの無水酢酸及び0.４７ｍＬのトリエチルアミンで処理してから、0.０３７ｇのジメチルアミノピリジンで処理した。１６時間攪拌して、この反応混合液をジクロロメタンで希釈し１Ｎ塩酸で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥し溶媒を留去して、1.２８ｇのこのアセテート体を得た。これは以下のｆにおける物質と類似のマススペクトル及びＮＭＲデータを有した。
【０１６５】
ｃ．    ５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。５ｍＬのテトラヒドロフランを含有する１０ｍＬのエーテル中のｂからの化合物1.２８ｇの溶液及び１０ｍＬの水を、0.３ｍＬの0.１６Ｍ四酸化オスミウム溶液で処理してから、1.４４９ｇの過ヨウ素酸カリウムを３分割して添加した。この反応混合液を３時間攪拌して水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去して、1.１ｇのこのアルデヒド体を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：2.14 (s, 3), 2.81 (m, 2), 3.59 (m, 1), 5.90 (d, J=10Hz, 1), 6.57 (d, d, J1=2Hz, J2=8Hz, 1), 7.1 (m, 3), 7.45 (m, 3), 7.80 (s, 1), 9.62 (t, J=1) 。
【０１６６】
ａに記載した（１R,２Ｓ）アルコール体は、以下に記載する手順を用いて、ａでも単離された（１S,２Ｓ）アルコール体から調製することができる。
【０１６７】
ｄ．    ５−〔（１S,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メシルオキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。無水ピリジン２５ｍＬ中のａからの（１S,２Ｓ）アルコール体1.７４ｇの０℃の溶液を、5.５９ｍＬの塩化メタンスルホニルで処理した。得られた反応混合液を０℃で４５分間攪拌して1.５時間で室温に温めた。この反応混合液を氷水中に注いでジクロロメタンで４回抽出した。有機層を水層が中性になるまで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去して、2.３ｇのメシレート体を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：2.37 (m, 2), 2.79 (s, 3), 2.93 (m, 1), 4.96 (m, 2), 5.35 (m, 1), 5.93 (d, 1, J=6), 6.75 (dd, 1, J=2, J=8), 7.04 (d, 1, J=2), 7.40 (m, 3), 7.58 (m, 3), 7.83 (m, 1)。
【０１６８】
ｅ．    ５−〔（１R,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。ジメチルスルホキシド１６ｍＬとジメチルホルムアミド２４ｍＬ中のｄからの化合物0.５６ｇの溶液を、0.３２７ｇの１８−クラウン−６（1,4,7,１0,１3,１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン）で処理した。０℃に冷却して、この反応混合液を0.３０８ｇの超酸化カリウムで処理して１０分間攪拌した。この反応混合液を水で希釈し、チオ硫酸ナトリウムで処理し、そしてエーテルで４回抽出した。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去して粗生成物を得た。この物質をヘキサン：酢酸エチル＝６：４を溶離液とするクロマトグラフィーにより精製して、このアルコール体を得た。これは、ａにおける（１R,２Ｓ）異性体について記載したのと類似のマススペクトル及びＮＭＲデータを有した。
【０１６９】
ｆ．    ５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。ジクロロメタン１０ｍＬ中のｅの化合物0.６５２ｇの溶液を、0.１９６ｍＬの無水酢酸、0.２８９ｍＬのトリエチルアミンで処理してから、0.０２１ｇのジメチルアミノピリジンで処理した。1.５時間攪拌して、この反応混合液をジクロロメタンで希釈して１Ｎ塩酸で洗浄した。その水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥し溶媒を留去して、0.６８ｇのこのアセトキシ化合物を得た；ＭＳ： m/z＝416 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：2.03 (s, 3), 2.31 (m, 1), 2.62 (m, 1), 3.02 (td, 1, J=10, 4), 4.9 (m, 2), 5.4 (m, 1), 5.9 (d, 1, J=10), 6.50 (dd, 1, J1=2, 8), 6.76 (d, 1, J=2), 7.16 (d, 1, J=8), 7.18 (m, 2), 7.48 (m, 3), 7.76 (s, 1)。
【０１７０】
実施例２３  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩
実施例２２のａで用いた５−〔（Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノイル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールをラセミ体の５−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノイル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールと置き換えたこと以外は、実施例２２及びその分節に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を調製した；m.p.１３５〜１４０℃；ＭＳ及びＮＭＲは、実施例２２の化合物について記載したものと類似していた。
【０１７１】
実施例２４  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
実施例２３の化合物を実施例２０ｆに記載した操作と同様の操作に付して、表題の化合物を得た；m.p.１１０〜１１５℃；ＭＳ及びＮＭＲは、実施例２０の化合物について記載したのと類似していた。
【０１７２】
実施例２５  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−〔４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ〕ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
実施例２３で用いた４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンを４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンと置き換えたこと、１８時間の代わりに２時間攪拌したこと、及びクエン酸塩への転化を省いたこと以外は、実施例２３に記載したのと同様の操作を用いて、表題の化合物を調製した；m.p.６５〜６７℃；ＭＳ： m/z＝588 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：1.7 (m, 12), 2.13 (s, 3), 2.35 (m, 2), 2.85 (m, 2), 3.13 (m, 3), 4.29 (m, 1), 5.92 (d, 1, J=10), 6.7 (dd, 1, J=2, 8), 6.98 (d, 1, J=2), 7.22 (m, 3), 7.50 (m, 3), 7.9 (s, 1)。 C30H35N5O3Cl2・2.0 H2O の分析：計算値：C, 58.06；H, 6.33 ；N, 11.28；測定値：C, 57.54；H, 5.61 ；N, 11.13。
【０１７３】
中間体の４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンは、国際出願公開番号ＷＯ／１４8,１８４の実施例８のａ〜ｃに記載された通りに調製することができる。実施例２６  ５−〔（１R,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
実施例２０ｇで用いた５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールと置き換えたこと以外は、実施例２０ｇに記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を調製した；m.p.７５〜８０℃；ＭＳ： m/z＝546 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：1.57 (m, 2), 1.77 (m, 7), 2.09 (m, 3), 2.27 (m,4), 2.92 (m, 3), 3.21 (m, 2), 4.34 (m, 1), 6.7 (d, d, J1=2Hz, J2=8Hz, 1), 7.01 (d, J=2Hz, 1), 7.22 (m, 3), 7.50 (m, 3), 7.9 (s, 1)。 C28H33N5O2Cl2・1.0 H2O の分析：計算値：C, 59.50；H, 5.93 ；N, 12.21；測定値：C, 59.90；H, 6.29 ；N, 12.49。
【０１７４】
中間体の５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールは、実施例２２で用いた４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンを４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンと置き換えたこと、反応液を１８時間の代わりに２時間攪拌したこと、及びクエン酸塩への転化を行わなかったこと以外は、実施例２２に記載した操作と同様の操作を用いて調製した。
【０１７５】
実施例２７  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−〔４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−〔４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ〕ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを実施例２０ｇに記載した操作と同様の操作に付して、表題の化合物を得た；m.p.８５〜９０℃；マススペクトル及びＮＭＲは、実施例２６の化合物について記載したものと類似していた。 C28H33N5O2Cl2・1.0 H2O の分析：計算値：C, 59.50；H, 5.93 ；N, 12.21；測定値：C, 59.67；H, 5.93 ；N, 12.31。
【０１７６】
実施例２８  ５−〔（１R,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−〔４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−〔４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを、その生成物をクエン酸塩に転化したこと以外は、実施例２０ｇに記載した操作と同様の操作に付した；m.p.９５〜９７℃；ＭＳ： m/z＝599 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：1.7 (m, 4), 2.3 (m, 6), 2.35 (m, 2), 2.85 (m, 16), 3.43 (m, 2), 6.7 (dd, 1, J=2, 8), 7.06 (d, 1, J=2), 7.16 (m, 3), 7.57 (m, 3), 7.9 (s, 1) 。 C30H36N6O3Cl2・0.8 H2O の分析：計算値：C, 52.9 ；H, 5.63 ；N, 9.95 ；測定値：C, 53.29；H, 5.74 ；N, 9.07 。
【０１７７】
中間体の５−〔（１S,２Ｒ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−〔４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールは、実施例２２で用いた４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンを４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンと置き換えたこと、及び反応液を１１日間攪拌したこと以外は、実施例２２に記載した操作と同様の操作を用いて調製した。
【０１７８】
中間体の４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンは、次のようにして調製した。
【０１７９】
ａ．    ８−ベンジル−1,3,８−トリアザスピロ〔4.５〕デカン−2,４−ジオン。１−ベンジル−４−ピペリドン（１００ｇ）を、水（７００ｍＬ）及びエタノール（７００ｍＬ）中の炭酸アンモニウム（４８8.５ｇ）とシアン化ナトリウム（７0.０ｇ）の懸濁液中に一度に添加した。この反応混合液を６０℃で１２時間攪拌した。これら無機塩はこの溶液中に徐々に溶解してスピロヒダントイン体の結晶が生成した。室温まで冷却して、その固体を濾取し、温水（２Ｌ）で洗浄し、８０％エタノール（２Ｌ）から再結晶し、エタノールで洗浄し、そして５０℃の真空オーブン内で乾燥して、このヒダントイン体（１２２ｇ）を白色固体として得た；ＭＳ： m/z＝260 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）：10.64 (bs, 1), 8.45 (broad s, 1), 7.29 (m, 5), 3.48 (s, 2), 2.69 (m, 2), 2.28 (m, 2),1.81 (m, 2), 1.51 (m, 2)。
【０１８０】
ｂ．    ４−アミノ−１−ベンジル−４−カルボキシピペリジン。水（５００ｍＬ）中のヒダントイン体（４0.０ｇ）と水酸化リチウム・１水和物（３2.４ｇ）の攪拌した溶液を加熱して４０時間還流した。この混合液を室温に冷却し、濾過して白色析出物を除去し、そして濾液の溶媒を留去した。この濃縮液のｐＨを濃塩酸で１２から５に調節し、そしてこの溶液を乾固した。残渣をメタノール中に懸濁すると白色析出物が生成し、これを濾取し、メタノールで洗浄し、そして風乾してこのアミン体（３2.７ｇ）を白色固体として得た；ＭＳ： m/z＝235 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）：7.40 (m, 5), 3.89 (m, 2), 2.92 (m, 4), 2.12 (m, 2), 1.84 (m, 2) 。
【０１８１】
ｃ．    ４−アミノ−１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピペリジン。塩化チオニル（４3.０ｍＬ）をエタノール（４００ｍＬ）中のこのアミノ酸（２3.０ｇ）の懸濁液中に０℃で滴下して透明溶液を得た。この反応混合液を室温に温め、５時間還流し、そして室温で一晩攪拌した。この混合液の溶媒を留去してトルエンで２回ストリッピングした。得られたオイルを水に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ３に調節し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。この有機抽出液を乾燥し溶媒を留去して、このエステル体（２1.５ｇ）をオイルとして得た；ＭＳ： m/z＝263 (M + 1) ；ＮＭＲ：7.28 (m, 5), 4.17 (q, 2, J=7.1), 3.52 (s, 2), 2.50 (m, 4), 2.13 (m, 2), 1.54 (m, 4), 1.27 (t, 3, J=7.1) 。
【０１８２】
ｄ．    １−ベンジル−４−（５−クロロバレルアミド）−４−エトキシカルボニルピペリジン。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化５−クロロバレリル（１3.２ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の上記アミノエステル体（２0.３ｇ）とピリジン（１3.１ｍＬ）の溶液に０℃で滴下すると、２０分以内に粘稠なスラリーが生成した。一晩で室温に温めた後、このスラリーを炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して、透明な二相溶液を得た。これを更にジクロロメタンで抽出した。この有機抽出液を乾燥し溶媒を留去して淡褐色半固体を得た。この物質をエーテル中に懸濁して濾過し、このアミド体（１6.８ｇ）を白色固体として得た；ＭＳ： m/z＝381 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：7.28 (m, 5), 4.11 (q, 2, J=7.1), 3.55 (m, 4), 2.68 (m, 2), 2.26 (m, 4), 2.05 (m, 4), 1.75 (m, 4),1.21 (t, 3, J=7.1)。
【０１８３】
ｅ．    １−ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の上記アミド体（１6.８ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（2.１ｇ）の懸濁液中にカニューレで入れた。一晩攪拌した後、この反応混合液の反応を水で停止し、濃縮（テトラヒドロフランの除去）し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥して溶媒を留去した。この粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（勾配９７：３，９５：５）を溶離液とするクロマトグラフィーに付して、１−ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（１3.２ｇ）を固体として得た；ＭＳ： m/z＝345 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：7.30 (m, 5), 4.11 (q, 2, J=7.1), 3.54 (s, 2), 3.44 (m, 2), 2.66 (m, 2), 2.52 (m, 2), 2.32 (m, 2), 2.20 (m, 2), 2.01 (m, 2), 1.85 (m, 2), 1.74 (m, 2), 1.20 (t, 3, J=7.1)。
【０１８４】
ｆ．    ４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。エタノール（１５０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（１2.４ｇ）及び２０％水酸化パラジウム担持炭素（2.０ｇ）の溶液を水素圧下（１バール）で一晩攪拌した。この反応混合液を珪藻土で濾過し、そして濾液の溶媒を留去して、４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（9.１ｇ）を粘稠オイルとして得た；ＭＳ： m/z＝255 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：4.13 (q, 2, J=7.1), 3.44 (m, 2), 2.95 (m, 4), 2.32 (m, 2), 2.19 (m, 2), 1.88 (m, 4), 1.74 (m, 2),1.23 (t, 3, J=7.1)。
【０１８５】
ｇ．    １−ベンジルオキシカルボニル−４−（エトキシカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−（エトキシカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（9.０ｇ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（8.８ｇ）とトリエチルアミン（5.４ｍＬ）の溶液に添加した。1.５時間後、この反応混合液を1.０Ｎ塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で続けて洗浄した。分液した有機層を乾燥し溶媒を留去して、表題の化合物（１1.６ｇ）を淡黄色固体として得た；ＭＳ： m/z＝389 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣＤＣl3／ＣF3ＣＯＯＨ）：7.37 (m, 5), 5.16 (s, 2), 4.28 (q, 2, J=7.1), 4.09 (m, 2), 3.40 (m, 2), 3.28 (m, 2), 2.53 (m, 2), 2.34 (m, 2), 1.83 (m, 6), 1.30 (t, 3, J=7.1)。
【０１８６】
ｈ．    １−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、1.０Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、及びメタノール（透明溶液を得るために必要な容量）中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（１1.４ｇ）の溶液を加熱して１０時間還流した。この反応混合液の溶媒を留去し、得られた水溶液を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出して未反応出発原料（3.７ｇ）を回収した。水相を1.０Ｎ塩酸でｐＨ３の酸性にしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して淡黄色固体を得た。この物質をエーテル中に懸濁させて濾過し、表題の化合物（6.３ｇ）を白色固体として得た；ＭＳ： m/z＝361 (M + 1)；ＮＭＲ（ＣＤＣl3／ＣF3ＣＯＯＨ）：7.37 (m, 5), 5.17 (s, 2), 4.11 (m, 2), 3.45-3.32 (m, 4), 2.55 (m, 2), 2.37 (m, 2), 1.94-1.78 (m, 6) 。
【０１８７】
ｉ．    １−ベンジルオキシカルボニル−４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。ジクロロメタン中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン、塩酸メチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、及び塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの溶液を一晩攪拌した。この反応混合液をジクロロメタンで希釈して、1.０Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び水で続けて洗浄した。分液した有機層を乾燥し溶媒を留去して、このアミド体を吸湿性白色固体として得た；ＮＭＲ：7.35 (m, 5), 6.72 (m, 1), 5.12 (s, 2), 3.56 (m, 4), 3.30 (m, 2), 2.78 (d, 3, J=4.8), 2.43 (m, 2), 2.27 (m, 2), 2.20 (m, 2), 1.76 (m, 4) 。
【０１８８】
ｊ．    ４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンを２０％水酸化パラジウム担持炭素でエタノール中で一晩水素化した。この混合液を珪藻土で濾過し、そして濾液の溶媒を留去して、このピペリジン体を得た；ＭＳ： m/z＝240 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：3.45 (m, 2), 3.10 (m, 2), 2.96 (m, 2), 2.68 (m, 3), 2.32 (m, 2), 2.22 (m, 2), 1.90 (m, 4), 1.75 (m, 2)。
【０１８９】
実施例２９  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メトキシ−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール
実施例２２で用いた５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メトキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールに置き換えたこと以外は、実施例２２に記載した操作と同様の操作を用いて、表題の化合物を調製した；m.p.６８〜７０℃；ＭＳ： m/z＝535 (M + 1) 。ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：1.28 (m, 4), 2.0 (m, 12), 2.3 (m, 1), 2.85 (m, 3), 3.2 (m, 4), 3.36 (s, 3), 4.09 (m, 1), 4.58 (d, 1, J=9), 6.77 (dd, 1, J=2, 8), 7.00 (d, 1, J=2), 7.21 (m, 3), 7.55 (m, 3), 7.89 (s, 1)； C28H34N6O2Cl2・0.7 H2O の分析：計算値：C, 58.80；H, 6.27 ；N, 14.69；測定値：C, 58.86；H, 6.53 ；N, 13.11。
【０１９０】
中間体の５−〔（１S,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メトキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールは、次のようにして調製した。
【０１９１】
ａ．    ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メトキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（0.８５７ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の0.０５４９ｇの水素化ナトリウムの懸濁液に０℃で添加した。0.５時間攪拌した後、この反応混合液をテトラヒドロフラン３ｍＬ中の0.７１２ｍＬのヨウ化メチルの溶液で処理して2.５時間攪拌した。この時間の終わりに、この反応混合液を塩化ナトリウム溶液で処理して酢酸エチルで２回抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去して粗生成物を得た。これをロータリークロマトグラフィーにより精製して、0.５２５ｇの所期の生成物を得た；ＭＳ： m/z＝388 (M + 1) ；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：2.29 (m, 1), 2.78 (m, 2), 3.32 (s, 3), 4.4 (d, 1), 4.9 (m, 2), 5.43 (m, 1), 6.57 (dd, 1, J=2, 8), 6.87 (d, 1,J=2), 7.1 (m, 2), 7.49 (m, 3), 7.75 (s, 1)。
【０１９２】
ｂ．    ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メトキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。実施例２２ｃで用いた５−〔（１R,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールを５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メトキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールに置き換えたこと以外は、実施例２２ｃに記載した操作と同様の操作を用いて、このアルデヒド体を調製した；ＭＳ： m/z＝326 (M + 1) 。ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：2.68 (m, 1), 3.0 (m, 1), 3.0 (s, 3), 3.43 (m, 1), 4.4 (d, 1, J=9), 6.61 (dd, 1, J=2), 6.83 (d, 1, J=2), 7.06 (m, 2), 7.53 (m, 3), 7.78 (s, 1) 。
【０１９３】
実施例３０〜３５
実施例７で用いた５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニルピラゾール及び４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンを、所要のアルデヒド成分及びピペリジン成分に置き換えたこと以外は、実施例７に記載したカップリング操作と同様の操作を用いて、次の化合物を調製した。
【０１９４】
実施例３０  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ピバロイルオキシ−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩；ＮＭＲ（選択したシグナル）：7.68 (s, 1), 7.44 (m, 2), 7.27 (m, 2), 7.10 (d, 1), 6.79 (m, 1), 6.50 (d, 1), 5.88 (d, 1), 4.60 (m, 1), 4.24 (m, 1) 。 C32H40Cl2N6O3・1.1 C6H8O7・0.5 H2O の分析：計算値：C, 54.68；H, 5.92 ； N, 9.91；測定値：C, 54.93；H, 6.07 ； N, 9.68。
【０１９５】
実施例３１  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ピバロイルオキシ−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩；ＮＭＲ（選択したシグナル）：7.68 (s, 1), 7.47 (m, 2), 7.27 (m, 2), 7.08 (d, 1), 6.78 (d, 1), 6.48 (dd, 1), 5.85 (d, 1), 4.45 (m, 1) ； C33H41Cl2N5O3・C6H8O7・H2Oの分析：計算値：C, 55.98；H, 6.14 ； N, 8.37；測定値：C, 56.23；H, 6.00； N, 8.26。
【０１９６】
実施例３２  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾイルオキシ−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩；ＮＭＲ（選択したシグナル）：8.07 (d, 1), 7.77 (s, 1), 7.63 (m, 1), 7.49 (m, 3H), 7.15 (d, 1), 6.61 (dd, 1), 6.21 (d, 1) ； C35H37Cl2N5O3・1.2C6H8O7の分析：計算値：C, 56.35；H, 5.23 ； N, 9.57；測定値：C, 56.25；H, 5.57 ； N, 9.32。
【０１９７】
実施例３３  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾイルオキシ−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩；ＮＭＲ（選択したシグナル）：8.08 (d, 1), 7.54 (m, 1), 7.49 (m, 3H), 7.32 (m, 1), 7.12 (d,1), 6.61 (dd, 1), 6.21 (d, 1), 4.45 (m, 1)； C35H37Cl2N5O3・C6H8O7・H2Oの分析：計算値：C, 57.48；H, 5.53 ； N, 8.17；測定値：C, 57.215 ；H, 5.35 ； N, 8.09。
【０１９８】
実施例３４  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩；ＮＭＲ（選択したシグナル）：8.03 (d, 1), 7.50 (m, 2),7.31 (m, 1), 7.14 (d, 2), 6.99 (d, 1), 6.85 (d, 1), 6.60 (dd, 1), 6.18 (d, 1), 4.55 (s, 1), 4.23 (m, 1), 3.90 (s, 3)； C35H38Cl2N6O4・1.1 C6H8O7・0.5 H2O の分析：計算値：C, 55.35；H, 5.37 ； N, 9.16；測定値：C, 55.64；H, 5.36 ； N, 9.36。
【０１９９】
実施例３５  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩；ＮＭＲ（選択したシグナル）：8.03 (d, 1), 7.52 (m, 2), 7.32 (m, 1), 7.14 (d, 1), 6.99 (d, 2), 6.96 (d, 1), 6.60 (dd, 1), 6.19 (d, 1), 4.45 (m, 1),3.90 (s, 3) ； C36H39Cl2N5O4・1.1 C6H8O7・0.5 H2O の分析：計算値：C, 57.04；H, 5.48 ； N, 7.80；測定値：C, 56.89；H, 5.43 ； N, 7.88。
【０２００】
実施例３０〜３５で用いた中間体アルデヒド体は、次のようにして調製した。
【０２０１】
実施例３０ａ〜３５ａ
実施例７ｅで用いた無水酢酸を、所要の酸塩化物に置き換えたこと以外は、実施例７ｅに記載した操作と同様の操作を用いて、Ｒ9 が示した意義を有する式XXIII の次の化合物を調製した。
【０２０２】
実施例３０ａ及び実施例３１ａ  Ｒ9 ＝ピバロイル；ＭＳ（Cl）458 (M + H)
実施例３２ａ及び実施例３３ａ  Ｒ9 ＝ベンゾイル；ＭＳ（Cl）478 (M + H)
実施例３４ａ及び実施例３５ａ  Ｒ9 ＝４−メトキシベンゾイル；ＭＳ（Cl）508 (M + H)
実施例３０ｂ〜３５ｂ
実施例７ｆで用いた５−〔（１S,２Ｓ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニルピラゾールを、所要のアルケンに置き換えたこと以外は、実施例７ｆに記載した操作と同様の操作を用いて、Ｒ10が示した意義を有する式XXIVの次のアルデヒドを調製した。
【０２０３】
実施例３０ｂ及び実施例３１ｂ  Ｒ10＝ピバロイル；ＭＳ（Cl）：460 (M + H)
実施例３２ｂ及び実施例３３ｂ  Ｒ10＝ベンゾイル；ＭＳ（Cl）：480 (M + H)
実施例３４ｂ及び実施例３５ｂ  Ｒ10＝４−メトキシベンゾイル；ＭＳ（Cl）：510 (M + H)
実施例３６  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−アセチルチオ−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩
メタノール（１３ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセチルチオ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（0.４３ｇ）の攪拌した溶液に、４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（0.２１８ｇ）を添加して、２，３滴の酢酸でｐＨを約6.０に調節した。この溶液を冷やして（氷浴）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.０８７ｇ）を一度に添加した。１０分後に氷浴を外し、この溶液を室温で一晩攪拌した。水を添加し、この反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性にした。この混合液を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して白色固体（0.６０ｇ）を得た。少量のメタノールに溶解させたこの固体に無水クエン酸（0.１８８ｇ）を添加した。メタノールを減圧留去し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加してメタノールを減圧で除去した。２回目のジエチルエーテルを添加してこの工程を繰り返し、表題の化合物（0.６０ｇ）を白色固体として得た；m.p.１２０〜１２５℃；ＮＭＲ：1.47-3.39 (m, 30), 4.09 (m, 1), 4.77 (d, 1), 6.23 (s, 1), 6.93-7.94 (m, 9)；ＭＳ（Cl, CH4)：601 (M + 1) 。C29H34Cl2N6O2S・1.0 C6H8O4・1.0 H2O の分析：計算値：C, 51.79；H, 5.46 ；N, 10.35；測定値：C, 51.97；H, 5.26 ；N, 9.97 。
【０２０４】
中間体の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセチルチオ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールは、次のようにして調製した。
【０２０５】
ａ．    ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセチルチオ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の調製したばかりのチオ酢酸セシウム（1.０２ｇ）及び５−〔（１S,２Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メシルオキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（2.０ｇ）の溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を分液し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去した。ヘキサン：エーテル＝３：２を溶離液とするクロマトグラフィーに付して、このチオ化合物（1.２０ｇ）を透明な粘着性固体として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：2.17-2.28 (m, 1), 2.38 (s, 3), 2.57-2.65 (m, 1), 2.88-2.96 (m, 1), 4.80-4.95 (m, 3), 5.26-5.39 (m, 1), 6.58 (dd, 1), 7.00 (d,1), 7.18 (d, 1), 7.25 (m, 2), 7.59 (m, 3), 7.63 (s, 1)；ＭＳ（Cl, CH4)：432 (M + 1) 。
【０２０６】
ｂ．    ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセチルチオ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。ジエチルエーテル（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセチルチオ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（1.２ｇ）の攪拌した溶液に、0.１Ｍ四酸化オスミウム水溶液（0.２６ｍＬ）を添加した。５分後に過ヨウ素酸ナトリウム（1.３ｇ）を分割添加した。室温で２時間してから、殆どの固体が溶解するまでこの反応混合液に水を添加した。この混合液を酢酸エチルで抽出（２×５０ｍＬ）し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去した。ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）を溶離液とするクロマトグラフィーに付して、表題の化合物（1.０ｇ）を粘着性泡状物として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：2.39 (s, 3), 2.71-2.97 (m, 2), 3.54-3.62 (m, 1), 4.93 (d, 1), 6.67 (dd, 1), 6.89 (d, 1), 7.17-7.21 (m, 3), 7.52-7.57 (m, 3), 7.70 (s, 1), 9.52 (s, 1) ；ＭＳ（Cl, CH4)：434 (M + 1) 。
【０２０７】
実施例３７  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−アセチルチオ−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩
メタノール（１３ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセチルチオ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（0.４３ｇ）の攪拌した溶液に、４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（0.２１８ｇ）を添加して、２，３滴の酢酸でｐＨを約6.０に調節した。この溶液を冷やして（氷浴）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.０８７ｇ）を一度に添加した。１０分後に氷浴を外し、この溶液を室温で一晩攪拌した。水を添加し、この反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。この混合液を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して白色固体（0.５１ｇ）を得た。少量のメタノールに溶解させたこの固体に無水クエン酸（0.１６３ｇ）を添加した。メタノールを留去して除去し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加してメタノールを留去により除去した。２回目のジエチルエーテルを添加してこの工程を繰り返し、表題の化合物（0.４５ｇ）を白色固体として得た；m.p.１２０〜１２５℃；ＮＭＲ：1.48-3.33 (m, 32), 4.24 (m, 1), 4.77 (d, 1), 6.93-7.94 (m, 9) ；ＭＳ（Cl,CH4)：600 (M + 1) 。C29H34Cl2N6O2S・1.0 C6H8O4・1.0 H2O の分析：計算値：C, 53.33；H, 5.59 ；N, 8.64 ；測定値：C, 52.93；H, 5.36 ；N, 8.87 。
【０２０８】
実施例３８  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−フェニルカルバモイルオキシ−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩
メタノール（１０ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−フェニルカルバモイルオキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（0.３０ｇ）の溶液に、４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（0.１２８ｇ）を添加して、２，３滴の酢酸でｐＨを約6.０に調節した。この溶液を冷やして（氷浴）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.０５７ｇ）を一度に添加した。１０分後に氷浴を外し、この溶液を室温で一晩攪拌した。水を添加し、この反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。この混合液を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して黄褐色固体（0.４０ｇ）を得た。少量のメタノールに溶解させたこの固体に無水クエン酸（0.１１６ｇ）を添加した。メタノールを留去し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して留去した。２回目のジエチルエーテルを添加してこの工程を繰り返し、表題の化合物（0.３１ｇ）を黄褐色固体として得た；m.p.１３０〜１３５℃；ＮＭＲ：1.47-3.41 (m, 27), 4.10 (m, 1), 5.86 (d, 1), 6.21 (s, 1), 6.85-7.98 (m, 14) ；ＭＳ（Cl, CH4)：662 (M + 1) 。 C34H36Cl2N7O3・1.0 C6H8O4・1.0 H2O の分析：計算値：C, 55.11；H, 5.32 ；N, 11.24；測定値：C, 54.88；H, 5.27 ；N, 10.84。
【０２０９】
中間体の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−フェニルカルバモイルオキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールは、次のようにして調製した。
【０２１０】
ａ．    ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−フェニルカルバモイルオキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（1.０ｇ）の攪拌した溶液に、フェニルイソシアネート（0.３２ｇ）及び２滴のトリエチルアミンを添加して、この混合液を加熱して一晩還流した。ジクロロメタンを溶離液とするクロマトグラフィーに付して、表題の化合物（1.０ｇ）を白色固体として得た；m.p.１８０〜１８３℃；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：2.34-2.37 (m, 1), 2.68 (m, 1), 2.98-3.05 (m, 1), 4.87-4.92 (m, 2), 5.37-5.43 (m, 1), 6.01 (d, 1), 6.49 (dd, 1), 6.78 (d, 1), 7.08-7.51 (m, 11), 7.79 (s, 1) ；ＭＳ（Cl, CH4)：493 (M + 1) 。 C26H21Cl2N4O2の分析：計算値：C, 63.42；H, 4.30 ；N, 11.38；測定値：C, 63.44；H, 4.64 ；N, 11.40。
【０２１１】
ｂ．    ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−フェニルカルバモイルオキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。
【０２１２】
ジエチルエーテル（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−フェニルカルバモイルオキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（1.０ｇ）の攪拌した溶液に、0.１６Ｍ四酸化オスミウム水溶液（0.２２ｍＬ）を添加した。５分後に過ヨウ素酸ナトリウム（0.９６ｇ）を分割添加した。室温で２時間してから、殆どの固体が溶解するまでこの反応混合液に水を添加した。この混合液を酢酸エチルで抽出（２×５０ｍＬ）し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して、粗生成物をオイルとして得た。ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）を溶離液とするクロマトグラフィーに付して、表題の化合物0.６５ｇ（６５％）を白色固体として得た；ＮＭＲ：3.12 (d, 2), 3.71-3.75 (m, 1), 5.84 (d, 1), 6.8 (dd, 1), 7.03 (t, 1), 7.17-7.57 (m, 11), 8.01 (s, 1), 9.54 (s, 1) ；ＭＳ（Cl, CH4)：495 (M + 1) 。
【０２１３】
実施例３９  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−フェニルカルバモイルオキシ−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩
メタノール（１０ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−フェニルカルバモイルオキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（0.３５ｇ）の溶液に、４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（0.１４８ｇ）を添加して、２，３滴の酢酸でｐＨを約6.０に調節した。この溶液を冷やして（氷浴）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.０６２ｇ）を一度に添加した。１０分後に氷浴を外し、この溶液を室温で一晩攪拌した。水を添加し、この反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。この混合液を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して黄褐色固体（0.４７ｇ）を得た。少量のメタノールに溶解させたこの固体に無水クエン酸（0.１３６ｇ）を添加した。メタノールを留去し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して留去した。２回目のジエチルエーテルを添加してこの工程を繰り返し、表題の化合物（0.３０ｇ）を黄褐色固体として得た；m.p.１４５〜１５０℃ (dec)；ＮＭＲ：1.55-3.33 (m,32), 4.35 (m, 1), 5.85 (d, 1), 6.76-7.99 (m, 14)；ＭＳ（Cl, CH4)：661 (M + 1) 。 C35H38Cl2N6O3・1.2 C6H8O4・2.0 H2O の分析：計算値：C, 54.61；H, 5.60 ；N, 9.05 ；測定値：C, 54.34；H, 5.24 ；N, 9.07 。
【０２１４】
実施例４０  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メチルカルバモイルオキシ−４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩
メタノール（１０ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メチルカルバモイルオキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（0.３２ｇ）の溶液に、４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（0.１５ｇ）を添加して、２，３滴の酢酸でｐＨを約6.０に調節した。この溶液を冷やして（氷浴）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.０６５ｇ）を一度に添加した。１０分後に氷浴を外し、この溶液を室温で一晩攪拌した。水を添加し、この反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。この混合液を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して白色固体（0.３５ｇ）を得た。少量のメタノールに溶解させたこの固体に無水クエン酸（0.１３８ｇ）を添加した。メタノールを留去し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して留去した。２回目のジエチルエーテルを添加してこの工程を繰り返し、表題の化合物（0.３９ｇ）を白色固体として得た；m.p.１３５〜１４０℃ (dec)；ＮＭＲ：1.49-3.41 (m, 30), 4.10 (m, 1), 5.70 (d, 1), 6.22 (s, 1), 6.78-7.87 (m, 9)；ＭＳ（Cl, CH4)：600 (M + 1) 。 C29H34Cl2N7O3・1.1 C6H8O4・1.0 H2O の分析：計算値：C, 51.59；H, 5.45 ；N, 11.83；測定値：C, 51.35；H, 5.31 ；N, 11.37。
【０２１５】
中間体の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メチルカルバモイルオキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾールは、次のようにして調製した。
【０２１６】
ａ．    ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メチルカルバモイルオキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−ペンテニル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（1.０ｇ）の攪拌した溶液に、メチルイソシアネート（0.１７ｇ）及び２滴のトリエチルアミンを添加して、この混合液を一晩還流下で攪拌した。溶媒を留去して、表題の化合物1.０ｇ（８７％）を黄色オイルとして得た；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：2.22-2.35 (m, 1), 2.61-2.69 (m, 1), 2.85 (d, 3), 2.86-2.98 (m, 1), 4.84-4.90 (m, 2), 5.30-5.44 (m, 1), 5.89 (d, 1), 6.46 (dd, 1), 6.74 (d, 1), 7.06 (d, 1), 7.22-7.26 (m, 2), 7.43-7.51 (m, 3), 7.73 (s, 1) ；ＭＳ（Cl, CH4)：431 (M + 1) 。
【０２１７】
ｂ．    ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メチルカルバモイルオキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール。ジエチルエーテル（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のａ（1.０ｇ）の攪拌した溶液に、0.１６Ｍ四酸化オスミウム水溶液（0.２２ｍＬ）を添加した。５分後に過ヨウ素酸ナトリウム（1.１ｇ）を分割添加した。室温で２時間してから、殆どの固体が溶解するまでこの反応混合液に水を添加した。この混合液を酢酸エチルで抽出（２×５０ｍＬ）し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去した。ジクロロメタン：酢酸エチル（８：２）を溶離液とするクロマトグラフィーに付して、表題の化合物0.６５ｇを透明オイルとして得た；ＮＭＲ：2.56 (d, 3), 2.93-3.02 (m, 2), 3.61-3.69 (m, 1), 5.71 (d, 1), 6.80 (d, 1), 7.15-7.56 (m, 7), 7.90 (s, 1),9.51 (s, 1) ；ＭＳ（Cl, CH4)：433 (M + 1) 。
【０２１８】
実施例４１  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メチルカルバモイルオキシ−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）ブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール・クエン酸塩
メタノール（１０ｍＬ）中の５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−メチルカルバモイルオキシ−４−オキソブチル〕−１−フェニル−1,2,３−（１Ｈ）−トリアゾール（0.３０ｇ）の攪拌した溶液に、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（0.１４５ｇ）を添加して、２，３滴の酢酸でｐＨを約6.０に調節した。この溶液を冷やして（氷浴）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.０６１ｇ）を一度に添加した。１０分後に氷浴を外し、この溶液を室温で一晩攪拌した。水を添加し、この反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。この混合液を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して白色固体（0.４２ｇ）を得た。少量のメタノールに溶解させたこの固体に無水クエン酸（0.１３５ｇ）を添加した。メタノールを留去し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して留去した。２回目のジエチルエーテルを添加してこの工程を繰り返し、表題の化合物（0.４０ｇ）を白色固体として得た；m.p.＞１３５℃ (dec)；ＮＭＲ：1.48-3.41 (m, 32), 4.26 (m, 1), 5.70 (d, 1), 6.76-7.86 (m, 9) ；ＭＳ（Cl, CH4)：599 (M + 1) 。 C30H35Cl2N6O3・1.1 C6H8O4・1.0 H2O の分析：計算値：C, 53.03；H, 5.69 ；N, 10.14；測定値：C, 52.86；H, 5.62 ；N, 10.08。
【０２１９】
実施例４２〜４７
上記に記載した操作と同様の操作を用いて、次の化合物を調製した。
【０２２０】
実施例４２  ２−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルイミダゾール；m.p.１６６〜１６８℃；ＭＳ： m/z＝578 (M + 1) 。
【０２２１】
実施例４３  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−１−アセトキシ−２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール；m.p.９３〜９５℃；ＭＳ： m/z＝578 (M + 1) 。
【０２２２】
実施例４４  ５−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−〔４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ〕ブチル〕−１−フェニルピラゾール；m.p.１２５〜１２7.５℃；ＭＳ： m/z＝556 (M + 1) 。
【０２２３】
実施例４５  ５−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−〔４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジノ〕ブチル〕−１−フェニルピラゾール；m.p.１０9.５〜１１1.５℃；ＭＳ：544 (M + 1)。
【０２２４】
実施例４６  ５−〔（１ＲS,２ＲＳ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール；m.p.１３３〜１３５℃；ＭＳ： m/z＝591(M + 1) 。
【０２２５】
実施例４７  ５−〔（１ＲS,２ＳＲ）−２−（3,４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−１−フェニルピラゾール；m.p.１３4.５〜１３6.５℃；ＭＳ： m/z＝591 (M + 1) 。
【０２２６】
実施例４８  以下は、式Ｉの化合物、Δにより示されるピペリジノ窒素のそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容できるその塩、又はその４級アンモニウム塩（以下“コンパウンドＸ”という）の治療的又は予防的投与に用いることができる代表的な医薬投与製剤を示すものである。
【０２２７】
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上記医薬組成物は、異なる量及びタイプの活性成分“コンパウンドＸ”を収容する周知の薬学技術に従って変動してもよいことが分かるであろう。エアロゾル（vi）は、標準的な計量された用量のエアロゾルディスペンサーと共に用いることができる。
【０２２８】
【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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【化２１】
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【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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