(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルタル酸エステル（ＩＩ）：
【化１】
0003635247.tif 000031
（式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシ保護基、Ｐｈはフェニル、＊は不斉炭素原子を意味する。）
を、ＣＨ2Ｘ’Ｘ（ＩＶｂ）：
（式中、Ｘは−Ｐ（Ｏ）Ｒ4Ｒ5または−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、Ｘ’は水素または低級アルキル、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素、置換基を有していてもよい低級アルキル（ただし、置換基を有する場合、該置換基はハロゲンまたはアミノである。）、置換基を有していてもよい低級アルコキシ（ただし、置換基を有する場合、該置換基はハロゲンまたはアミノである。）、置換基を有していてもよいアリール（ただし、置換基を有する場合、該置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはアミノである。）またはハロゲンを意味する。）
と反応させることを特徴とする化合物（Ｉ’）：
【化２】
0003635247.tif 000032
（式中、Ｒ1は前記と同意義を有し、Ｑは−ＣＨＸ’Ｘ（ただし、ＸおよびＸ’はそれぞれ前記と同意義を有する。）を意味する。）
の合成法。
【請求項２】
グルタル酸エステル（ＩＩ）：
【化３】
0003635247.tif 000033
（式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシ保護基、Ｐｈはフェニル、＊は不斉炭素原子を意味する。）
を、ＣＨ2Ｘ’Ｘ（ＩＶｂ）：
（式中、Ｘは−Ｐ（Ｏ）Ｒ4Ｒ5または−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、Ｘ’は水素または低級アルキル、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素、置換基を有していてもよい低級アルキル（ただし、置換基を有する場合、該置換基はハロゲンまたはアミノである。）、置換基を有していてもよい低級アルコキシ（ただし、置換基を有する場合、該置換基はハロゲンまたはアミノである。）、置換基を有していてもよいアリール（ただし、置換基を有する場合、該置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはアミノである。）またはハロゲンを意味する。）
と反応させ、さらにエステル化反応に付すことを特徴とする化合物（Ｉ）：
【化４】
0003635247.tif 000034
（式中、Ｒ1は前記と同意義を有し、Ｒ2’は置換基を有していてもよい低級アルキル（ただし、置換基を有する場合、該置換基はハロゲンまたはアミノである。）を意味し、Ｑは−ＣＨＸ’Ｘ（ただし、ＸおよびＸ’はそれぞれ前記と同意義を有する。）を意味する。）
の合成法。
【請求項３】
化合物（ＩＩ）が（３Ｒ，２’Ｒ）体である請求項１または２に記載の合成法。
【請求項４】
化合物（ＩＩ）が（３Ｓ，２’Ｓ）体である請求項１または２に記載の合成法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、各種医薬品の原料として有用な光学活性な化合物とその製造法を提供する。例えば、光学活性なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を高収率で大規模に製造するためには、本発明が提供する光学活性なカルボン酸エステルは極めて重要である。
【０００２】
【従来の技術】
この種の光学活性体の製造方法としては、ラセミ体の光学分割法あるいは不斉合成法が知られている。しかしながら、従来用いられてきたこのような方法では、種々の特殊な試薬や酵素を使用したり、また反応工程が繁雑であったりした。また、光学分割法においては、実用に供せられる程度に光学純度の高い活性体が得られている例は余り知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、光学純度の高い化合物を得ることは、医薬品を始めとする種々の化合物の合成にとって、極めて重要な意味を有する。
【０００４】
本発明は、立体選択的に反応を進行させて、安価な試薬で、大量にかつ簡便に光学純度の高い化合物を得る不斉合成法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前述の事情を鋭意研究した結果、中間体として有用な光学活性体の製造方法を見出した。
【０００６】
即ち、本発明は式Ｉ：
【０００７】
【化５】
0003635247.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシ保護基；Ｒ2’は水素または置換基を有していてもよい低級アルキル；Ｑは−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ3）3または−ＣＨＸ’Ｘ；Ｒ3は置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリール；Ｘは−Ｐ（Ｏ）Ｒ4Ｒ5または−Ｓ（Ｏ）Ｒ4；Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリールまたはハロゲン；Ｘ’は水素または低級アルキル；＊は不斉炭素原子をそれぞれ意味する。）
で示される化合物を高い光学純度で得る方法を提供するものである。
【０００９】
即ち、本製造方法は、化合物（ＩＩ−（Ｒ））
【００１０】
【化６】
0003635247.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ1は前記と同意義を有する。）
または化合物（ＩＩ−（Ｓ））
【００１２】
【化７】
0003635247.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ1は前記と同意義を有する。）
を下記（ａ）または（ｂ）の方法により、目的化合物である光学活性なカルボン酸エステル（Ｉ）に変換することから成る。即ち、
（ａ）法
（１）化合物（ＩＩ−（Ｒ））または（ＩＩ−（Ｓ））をエステル交換反応、即ち、置換基を有していてもよいアルコール、例えばメタノールまたはエタノール等、を塩基性触媒、例えば、ナトリウムアルコキシド、ピリジンまたはアルミニウムアルコキシド等、の存在下反応させることにより化合物（ＩＩＩ−（Ｒ））：
【００１４】
【化８】
0003635247.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ1は前記と同意義を有し、Ｒ2は置換基を有していてもよい低級アルキルを意味する。）
または化合物（ＩＩＩ−（Ｓ））：
【００１６】
【化９】
0003635247.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前記と同意義を有する。）
を得、
（２）次いで、遊離カルボン酸をハロゲン化剤（例えば、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン等のハロゲン化リン、またはハロゲン化チオニル）と、好ましくは塩基性物質（例えば、ピリジン等の有機塩基）の存在下で反応させることにより酸ハライドに変換するか、あるいは塩基性物質（例えば、トリエチルアミン等）の存在下、ハロぎ酸エステル（例えば、クロロぎ酸メチル、クロロぎ酸エチル、クロロぎ酸イソブチル等）と反応させることにより混酸無水物とする。
（３）次いで，（ＩＶａ）：
【００１８】
【化１０】
0003635247.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ前記と同意義を有する。）
で示されるリンイリド化合物と反応させ、所望により加水分解反応に付し、目的化合物（Ｉａ−（Ｒ））
【００２０】
【化１１】
0003635247.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2’およびＲ3はそれぞれ前記と同意義を有する。）
または（Ｉａ−（Ｓ））：
【００２２】
【化１２】
0003635247.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2’およびＲ3はそれぞれ前記と同意義を有する。）
を得る。
（ｂ）法
（１）化合物（ＩＩ−（Ｒ））または化合物（ＩＩ−（Ｓ））をＣＨ2Ｘ’Ｘ（ＩＶｂ）：
（式中、ＸおよびＸ’はそれぞれ前記と同意義を有する。）
と有機溶媒中、塩基の存在下反応させ、所望によりさらにエステル化反応に付すことにより、目的化合物（Ｉｂ−（Ｓ））：
【００２４】
【化１３】
0003635247.tif 000010
【００２５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2’、ＸおよびＸ’はそれぞれ前記と同意義を有する。）
または化合物（Ｉｂ−（Ｒ））：
【００２６】
【化１４】
0003635247.tif 000011
【００２７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2’、ＸおよびＸ’はそれぞれ前記と同意義を有する。）
をそれぞれ得る反応である。
【００２８】
即ち、工程（ａ）では、（３Ｒ、２’Ｒ）グルタル酸エステル（ＩＩ−（Ｒ））から化合物（Ｉａ−（Ｒ））が、（３Ｓ，２’Ｓ）グルタル酸エステル（ＩＩ−（Ｓ））から化合物（Ｉａ−（Ｓ））がそれぞれ得られる。また、工程（ｂ）では、（ＩＩ−（Ｒ））から（Ｉｂ−（Ｓ））が、（ＩＩ−（Ｓ））から（Ｉｂ−（Ｒ））がそれぞれ得られる。
【００２９】
それぞれの反応工程で得られた化合物（Ｉ）のＲ体およびＳ体は共に有用であるが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の中間体としては、（Ｒ）体がより好ましい。従って、工程（ａ）では（３Ｒ，２’Ｒ）グルタル酸エステル（ＩＩ−（Ｒ））から得られた化合物（Ｉａ−（Ｒ））が、工程（ｂ）では、（３Ｓ，２’Ｓ）グルタル酸エステル（ＩＩ−（Ｓ））から得られた化合物（Ｉｂ−（Ｒ））が有用な中間体として用いられる。
【００３０】
【発明の実施の形態】
また、本発明で出発原料として用いられる化合物（ＩＩ）は特開平２−２５０８５２号明細書記載の方法に従って合成される。即ち、
酸無水物：
【００３１】
【化１５】
0003635247.tif 000012
【００３２】
（式中、Ｒ1は前記と同意義を有する。）
をｎ−ＢｕＬｉ等のアルキルリチウム試薬または金属ナトリウム等の塩基の存在下、不活性有機溶媒（ヘキサン、アセトン、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中、（Ｒ）−または（Ｓ）−アリール酢酸誘導体と反応させることにより化合物（ＩＩ−（Ｒ））：
【００３３】
【化１６】
0003635247.tif 000013
【００３４】
（式中、Ｒ1は前記と同意義を有する。）
または化合物（ＩＩ−（Ｓ））：
【００３５】
【化１７】
0003635247.tif 000014
【００３６】
（式中、Ｒ1は前記と同意義を有する。）
で示される（３Ｒ，２’Ｒ）または（３Ｓ，２’Ｓ）グルタル酸エステルを得られる。
【００３７】
本明細書中、ヒドロキシ保護基としては、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなどのエーテル形成保護基、アセチル、ベンゾイルなどのエステル形成保護基、メチルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、フェニルスルホニルなどのスルホン酸エステル形成保護基などが挙げられるが、本発明においては、エーテル形成保護基、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが好ましい。
【００３８】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」とは、一般に直鎖状または分枝状の炭素原子１〜６個のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルなどが挙げられ、それぞれハロゲンまたはアミノ等で置換されていてもよい。
【００３９】
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」とは、一般に直鎖状または分枝状の炭素原子１〜６個のアルキルオキシを意味し、当該アルキルは前記低級アルキルの例示をすべて含有する。
【００４０】
「置換基を有していてもよりアリール」とは、一般に炭素数６〜１２個の芳香族基を意味し、例えばフェニル、トリル、キシリル、ビフェニルおよびナフチル等が挙げられ、該アリールは前記のアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはアミノ等で置換されていてもよい。
【００４１】
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００４２】
本発明を詳細に説明するために以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明するが、これらによって本発明の範囲は限定されるものではない。
【００４３】
実施例で用いられる略字は、以下に示す意味を表わす。
【００４４】
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
【００４５】
【実施例】
（参考例１）
（３Ｒ）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソ−６−トリフェニルホスホラニリデンヘキサン酸メチル（Ｉａ−（Ｒ）−１）
【００４６】
【化１８】
0003635247.tif 000015
【００４７】
（第１工程）
（ＩＩＩ−（Ｒ）−１）の合成
【００４８】
【化１９】
0003635247.tif 000016
【００４９】
（３Ｒ）３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］グルタル酸  １−（（Ｒ）−（−）−マンデル酸）エステル*1６５ｇ（１６４ｍｍｏｌ）をできるだけ少量のメタノール６０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、０℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％メタノール溶液３１０ｍｌ、１．６ｍｏｌ）に４５分間かけて滴下する。このとき内温は、７℃以下であった。０℃で３０分間攪拌した後、濃塩酸１５０ｍｌ−水３００ｍｌ−塩化メチレン５００ｍｌの混合物に氷冷下で攪拌しながら反応溶液をあけて、有機層を分取する。水層を塩化メチレン２００ｍｌで抽出し、それぞれの有機層を希塩酸、次いで食塩水で洗浄する。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去することによりハーフエステル体（ＩＩＩ−（Ｒ）−１）４５．０７ｇ（１６３ｍｍｏｌ、収率９９％）を得る。
【００５０】
【化２０】
0003635247.tif 000017
【００５１】
*1：特開平２−２５０８５２号公報第１０頁記載の方法に従って合成することができる。
【００５２】
（第２工程）
得られた化合物（ＩＩＩ−（Ｒ）−１）５５３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をエーテル１０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下−７８℃でトリエチルアミン０．３６２ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）、次いでクロロ炭酸エチル０．２３０ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を滴下する。攪拌を更に１時間続け、水洗、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。イソプロピルエーテルを減圧下留去すると１，５−エトキシカルボニル  メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシペンタンジオエートを得る。
【００５３】
【化２１】
0003635247.tif 000018
【００５４】
更に窒素気流下、ＤＭＳＯ２０ｍｌに６０％水素化ナトリウムおよび臭化メチルトリフェニルホスホニウム１．２９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加えて５０℃にて３時間攪拌した。１，５−エトキシカルボニル  メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシペンタンジオエートをＴＨＦ１０ｍｌに溶解した溶液に前記のメチレントリフェニルホスホランのＤＭＳＯ溶液を−１０℃にて滴下する。そのまま１時間攪拌を続け水中に反応混合物を添加しイソプロピルエーテルで抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し目的化合物（Ｉａ−（Ｒ）−１）７４０ｍｇ（収率：６９％）を得られる。これはエーテル−ヘキサンから結晶化させることができる。
【００５５】
【化２２】
0003635247.tif 000019
【００５６】
（実施例１（ａ））
（３Ｒ）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサン酸メチル（Ｉｂ−（Ｒ）−１）
【００５７】
【化２３】
0003635247.tif 000020
【００５８】
（１）窒素気流下２．４４ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）のジメチルメチルホスホネートのＴＨＦ３０ｍｌ溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１４．１ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下する。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、その間に白色沈殿を得る。得られた懸濁液に化合物（３Ｓ）３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］グルタル酸  １−（（Ｓ）−（＋）−マンデル酸）エステル*2１．９８３ｇ（５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液を５分間かけて滴下する。生成したスラリーを−７８℃で３時間攪拌し、均一の溶液を得る。得られた溶液を氷冷した塩化メチレン−２Ｎ塩酸の混合液で抽出する。塩化メチレン層は水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して粗ケトホスホネートのカルボン酸を得る。
*2：（Ｓ）−（＋）−マンデル酸ベンジルエステルを出発原料として（３Ｒ）３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］グルタル酸  １−（（Ｒ）−（−）−マンデル酸）エステルと同様の方法で合成される。
（２）次いで、得られた抽出残渣をエーテル１００ｍｌに溶解し、氷冷下、別に調製したジアゾメタンのエーテル溶液を少量ずつ加えて、窒素ガスの発生が終わり、過剰のジアゾメタンの黄色が残存するまで加える。溶液を濃縮し残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、純粋な目的化合物（Ｉｂ−（Ｒ）−１）８３１ｍｇ（収率：４３％）を得る。
【００５９】
【化２４】
0003635247.tif 000021
【００６０】
（実施例１（ｂ））
（３Ｒ）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサン酸メチル（Ｉｂ−（Ｒ）−１）の別途合成方法
【００６１】
【化２５】
0003635247.tif 000022
【００６２】
（１）化合物１  ８４１ｍｇ（２．２８ｍＭ）の塩化メチレン溶液８．５ｍｌにトリエチルアミン０．７９２ｍｌ（５．７ｍＭ）を加えて−７８℃に冷却してそこに塩化メタンスルホニル０．２１２ｍｌ（２．７４ｍＭ）を加える。反応混合物を徐々に室温に戻し、３０分間攪拌を続ける。反応液を希塩酸に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この抽出液を濃縮して粗化合物２  ６５９ｍｇを得る（Ｚ：Ｅ＝１：３）。
【００６３】
【化２６】
0003635247.tif 000023
【００６４】
（２）得られた化合物２  ６５９ｍｇをメタノール７ｍｌに溶解して、そこに０℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液１Ｎ０．１８ｍｌを加える。０℃で２０分間攪拌し、希塩酸に注ぎ塩化メチレンで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物（Ｉｂ−（Ｒ）−１）４８１ｍｇ（収率：６７％）を得た。
【００６５】
（実施例２（ａ））
（３Ｒ）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチルスルフィニル−５−オキソヘキサン酸メチル（Ｉｂ−（Ｒ）−２）
【００６６】
【化２７】
0003635247.tif 000024
【００６７】
ＴＨＦ２７０ｍｌとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２５．６ｍｌ（０．３６ｍｏｌ）の溶液に−３０℃でｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液１６８ｍｌを加える。２０分間攪拌した後、−７０℃で（３Ｓ）３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］グルタル酸  １−（（Ｓ）−（＋）−マンデル酸）エステル２３．７９ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１２０ｍｌを滴下する。温度を次第に上げて−１５℃で３０分間攪拌した後、希塩酸にあけて塩化メチレンで抽出する。有機層を希塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、粗カルボン酸の溶液を得る。
Ｒｆ＝０．８（クロロホルム／メタノール＝３／１）
得られた粗カルボン酸の溶液に−２０℃でジアゾメタン／エチルエーテルをジアゾメタンの黄色が持続するまで少量ずつ加えて処理する。こうして得られたメチルエステルの溶液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン／酢酸エチル＝１／１）にて精製して目的化合物（Ｉｂ−（Ｒ）−２）１４．４３ｇ（収率：７１％）を得る。
【００６８】
【化２８】
0003635247.tif 000025
【００６９】
（実施例２（ｂ））
（３Ｒ）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチルスルフィニル−５−オキソヘキサン酸メチル（Ｉｂ−（Ｒ）−２）の別途合成方法
【００７０】
【化２９】
0003635247.tif 000026
【００７１】
（１）化合物３  ３４８ｍｇ（１．０８ｍＭ）の塩化メチレン溶液５ｍｌに−７８℃でトリエチルアミン０．４１ｍｌ（２．７ｅｑ）、塩化メタンスルホニル０．１１ｍｌ（１．３ｅｑ）を加える。混合物を室温で２時間攪拌し、希塩酸に注ぎ塩化メチレンで抽出し、化合物４  ３６４ｍｇを得た（ＮＭＲにより４種の異性体の混合物であると判明）。
【００７２】
【化３０】
0003635247.tif 000027
【００７３】
（２）得られた化合物４  ３２３ｍｇを４ｍｌのメタノールに溶解し、０℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液０．２ｅｑを加える。２０分間攪拌した後、希塩酸に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的化合物（Ｉｂ−（Ｒ）−２）３６６ｍｇ（８２％）を得る。
【００７４】
本発明方法により得られた化合物は種々のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の側鎖として用いられる。以下にその一例を示す。
【００７５】
（参考例２）
（＋）７［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−メチル−（１−メチルスルホニル）ピロール−３−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテン酸ナトリウムの合成
【００７６】
【化３１】
0003635247.tif 000028
【００７７】
参考例１で得られた化合物（Ｉａ−（Ｒ）−１）８０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液０．２ｍｌに窒素雰囲気下、室温で４−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミル−２−イソプロピル−５−メチル−１−メチルスルホニルピロール７３ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）を加えて、１１時間加熱還流し、溶媒を除去するとメチル  ７［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−メチル−１−メチルスルホニルピロール−３−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−５−オキソ−６−ヘプテネートを得る（Ｒｆ＝０．４５、酢酸エチル／トルエン＝１／６）。得られた化合物にフッ化水素のアセトニトリル溶液（４６％フッ化水素溶液をアセトニトリルで２０倍に希釈したもの）１．５ｍｌを室温で加えて、１．５時間攪拌する。氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液にあけて、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。カラムクロマトグラフィーにて精製して、メチル  ７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−メチル−１−メチルスルホニルピロール−３−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−ヘプテネート４３ｍｇを得る（Ｒｆ＝０．３１、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）。
【００７８】
得られた化合物６７ｍｇ（０．１４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１．２ｍｌに溶解し、メタノール０．３ｍｌを加える。窒素雰囲気下−７８℃でジエチルメトキシボラン（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１６０μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えて、２０分間攪拌する。次いで、水素化ホウ素ナトリウム６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加えて、１．５時間攪拌した後、酢酸０．２ｍｌを加える。反応溶液を氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。得られた残渣にメタノールを加えて再度濃縮する。この操作を３回繰り返してカラムクロマトグラフィーにて精製して目的化合物のメチルエステル体（Ａ）６１ｍｇ（収率：９１％）を得る（Ｒｆ＝０．２７、酢酸エチル／塩化メチレン＝１／３）。
【００７９】
得られたメチルエステル体（Ａ）５．６２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液１８０ｍｌに氷冷下０．１Ｎ水酸化ナトリウム１１７ｍｌを滴下し室温で１時間攪拌する。溶媒を除去した後、エタノール５０ｍｌを加えて、再度濃縮する。この操作を３回繰り返し得られた残渣にエーテル１００ｍｌを加えて、室温で１時間攪拌すると白色結晶が得られる。この結晶を濾過して集め、エーテルで洗浄し目的化合物５．４７ｇ（収率：９６％）を得る。
【００８０】
【化３２】
0003635247.tif 000029
【００８１】
［光学純度決定法］
前記参考例２で得られたメチルエステル体（Ａ）５８ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液０．６ｍｌに０℃で４Ｎ−ＮａＯＨ  ６２μｌを加えて、１時間攪拌する。溶媒を除去して残渣を酢酸エチルに懸濁させて、０℃で２Ｎ−ＨＣｌ  ０．１５ｍｌを加える。同温で５分間攪拌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた溶液に０℃で過剰のジアゾエタンのエーテル溶液を加えて５分間攪拌する。濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて精製して、下記エチルエステル体４９ｍｇ（収率：８２％）を得る。
【００８２】
【化３３】
0003635247.tif 000030
【００８３】
Ｒｆ：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）
高速液体クロマトグラフィー：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（ダイセル）ＯＤ  ０．４６×２５ｃｍ
溶出液：ヘキサン／エタノール＝９０／１０
流出速度：０．５ｍｌ／ｍｉｎ．
波長：２５４ｎｍ
温度：４０℃
光学純度：９８％ｅｅ
【００８４】
【発明の効果】
本発明は、光学活性な各種医薬品原料、更に詳しくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の原料を高い光学純度で収率良く得るための合成方法を提供するものである。