(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0003623794.tif 000007
〔式中、
R1はプロピルであり、
R2はメチルであり、
R3はメチルであり、
R4はＨであり、
ｍは２であり、そして
ｎは１である〕
で表される化合物３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
一般式II
【化２】
0003623794.tif 000008
（式中、R2およびR4は請求項１で定義された通りである）の化合物を一般式III
【化３】
0003623794.tif 000009
（式中、R1、R3、ｍおよびｎは請求項１で定義された通りであり、そしてＸは脱離基である）の化合物と反応させることからなる請求項１に記載の化合物の製造法。
【請求項３】
次式
【化４】
0003623794.tif 000010
（式中、R1、R2、R3、R4およびｍは請求項１で定義された通りである）の化合物を酸化することからなる請求項１に記載の化合物の製造法。
【請求項４】
前記酸化工程は（ｉ）酸化剤を使用し、それにより酸化を溶媒中で行うことにより；（ii）酸化酵素を使用して酸化を酵素的に行うことにより；または（iii）適当な微生物を使用して酸化を微生物学的に行うことにより達成される請求項３記載の方法。
【請求項５】
一般式III
【化５】
0003623794.tif 000011
（式中、R1はプロピルであり、R3はメチルであり、ｍは２であり、ｎは１であり、そしてＸはハライド、トシルオキシまたはメシルオキシである）の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は外因的にまたは内因的に刺激された胃酸分泌を抑制し、それにより胃腸の炎症性疾患の予防および治療に使用されうる新規化合物およびその治療的に許容しうる塩に関する。別の面において、本発明は治療に使用される本発明の化合物；このような新規化合物の製造法；少なくとも１種の本発明の化合物またはその治療的に許容しうる塩を活性成分として含有する医薬組成物；および上記の医療に使用される医薬の製造における活性化合物の使用に関する。
胃酸分泌を抑制する置換キノリン誘導体は例えばEP−A1−259,174およびEP−A1−330,485から、当該技術分野において知られている。
驚くべきことに、キノリンが８−位でアルキルチオエトキシ、アルキルチオプロポキシ、アルキルスルフィニルエトキシ、アルキルスルフィニルプロポキシ、アルキルスルホニルエトキシまたはアルキルスルホニルプロポキシにより置換される４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体である式Ｉの化合物は胃酸分泌の抑制剤として有効であり、また胃腸のH+,K+−ATPアーゼを阻害することによりこの作用を働かせることが見い出された。
ある面において、本発明は一般式Ｉ
0003623794.tif 000002
〔式中、
R1は（ａ）C1〜C6アルキル、
（ｂ）C3〜C6シクロアルキルまたは
（ｃ）C3〜C6、C1〜C6シクロアルキルアルキルであり、
R2は（ａ）Ｈ、
（ｂ）C1〜C6アルキル、
（ｃ）C1〜C6アルコキシまたは
（ｄ）ハロゲンであり、
R3はC1〜C6アルキルであり、
R4は（ａ）Ｈ、
（ｂ）C1〜C4アルキル、
（ｃ）ハロゲンまたは
（ｄ）OHであり、
ｍは２または３の整数であり、そして
ｎは０、１または２の整数である〕
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
本明細書および添付の請求の範囲全体を通して、与えられた化学式または化学名はそのような異性体が存在するならばすべての立体異性体、光学異性体およびそのラセミ体、並びにその薬学的に許容しうる酸付加塩および例えば水和物のようなその溶媒和物を包含する。
本明細書および添付の請求の範囲全体を通して、次の定義を適用する。
特に断りがなければ、「C1〜C6アルキル」なる用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。この低級アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、並びに直鎖および分枝鎖のペンチルおよびヘキシルが含まれる。
特に断りがなければ「シクロアルキル」なる用語は環の大きさがC3〜C6であり、場合によりさらに低級アルキルにより置換される環状アルキル基を意味する。このシクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
特に断りがなければ、「C1〜C6アルコキシ」なる用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を意味する。この低級アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、並びに直鎖および分枝鎖のペントキシおよびヘキソキシが含まれる。
特に断りがなければ、「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
工程条件および出発物質に応じて、式Ｉの最終生成物は中性または塩形態で得られる。これらの最終生成物の遊離塩基および塩は共に本発明の範囲内である。
新規化合物の酸付加塩は知られている方法でアルカリのような塩基性薬剤を使用して、またはイオン交換により遊離塩基に変換することができる。得られる遊離塩基はまた、有機または無機酸との塩を生成することができる。
酸付加塩の製造において、好ましくは適当に治療的に許容しうる塩を生成するような酸が使用される。このような酸の例はハロゲン化水素酸、スルホン酸、リン酸、硝酸；脂肪酸、脂環式、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸（embonicacid）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸である。
好ましい式Ｉの化合物はR1がCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH（CH3）２、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、R2がCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH（CH3）２、CH（CH3）CH2CH3、OCH3、OCH2CH3またはハロゲンであり、R3がCH3、CH2CH3、CH（CH3）２またはCH2CH2CH3であり、そしてR4がＨ、CH3、CH2CH3、ハロゲンまたはOHであるものである。
より好ましい式Ｉの化合物はR1がCH2CH3またはCH2CH2CH3であり、R2がCH3、CH2CH3、CH（CH3）２、OCH3またはClであり、R3がCH3、CH2CH3またはCH2CH2CH3であり、そしてR4がＨ、CH3、Ｆ、ClまたはOHであるものである。
最も好ましい本発明の化合物はR1がCH2CH2CH3であり、R2およびR3がCH3であり、R4がＨであり、ｍが２であり、そしてｎが１である化合物、すなわち３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンである。
別の面において、本発明は治療に使用される式Ｉの化合物に関する。
製造
本発明はまた、一般式Ｉを有する化合物の製造法を提供する。このような化合物は次のようにして製造される；
（Ａ）一般式II
0003623794.tif 000003
（式中、R2およびR4は上記で定義された通りである）の化合物を一般式III）
0003623794.tif 000004
（式中、R1、R3、ｍおよびｎは上記で定義された通りであり、そしてＸは脱離基、例えばハライド、トシルオキシまたはメシルオキシである）の化合物と反応させる。
式IIIの化合物は新規であり、本発明の別の面を示す。
この反応は溶媒の有無に関係なく行われる。溶媒が使用される場合、それは好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジメチルホルムアミドのような溶媒である。
反応が溶媒を用いて行われる場合、反応温度は通常、約20℃〜使用する溶媒の沸点の範囲であり、より好ましくは約20℃〜約110℃である。反応時間は通常、約１時間〜約24時間の範囲である。
反応が溶媒を用いないで行われる場合、反応温度は通常、約30℃〜約170℃の範囲である。反応時間は通常、15分間〜約２時間の範囲である。
（Ｂ）R1、R2、R3、R4およびｍが上記の（Ａ）で定義された通りであり、そしてｎが１または２である式Ｉの化合物はR1、R2、R3、R4およびｍが上記の（Ａ）で定義された通りであり、そしてｎが０である式Ｉの化合物を酸化することにより製造することができる。
この酸化は次亜塩素酸ナトリウム、硝酸、過酸化水素（場合によりバナジウム化合物の存在下）、過酸、過酸エステル、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロスクシンイミド、１−クロロベンゾトリアゾール、ｔ−ブチル次亜塩素酸塩、ジアザビシクロ−〔2.2.2〕−オクタン臭素複合体、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化セレン、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸セリクアンモニウム、臭素、塩素および塩化スルフリルのような酸化剤を使用して行われる。酸化はハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテルまたはケトンのような溶媒中で行われる。
酸化はまた、酸化酵素を使用して酵素的に、または適当な微生物を使用して微生物学的に行うことができる。
一般式IIの化合物は商業的に入手でき、または知られている方法により製造することができる。
一般式IIIの化合物は知られている方法や下記の実施例に従って製造することができる。
使用
別の面において、本発明は胃酸分泌の抑制または胃腸の炎症性疾患の治療のための医薬の製造における上記で定義された化合物の使用に関する。
より一般的な意味では、本発明の化合物は人間などの哺乳動物における胃腸の炎症性疾患および胃酸に関連のある疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流食道炎およびゾリンジャー−エリソン（Zollinger−Elleson）症候群の予防および治療のために使用することができる。
さらに、本化合物は胃の抗分泌作用が望ましい他の胃腸障害の治療のため、例えばガストリノーマ（gastrinomas）の患者や急性胃腸上部出血の患者において使用することができる。これらはまた、酸の吸引およびストレス潰瘍形成を防止するため集中治療状態の患者や術前、術後の患者に使用することができる。
医薬製剤
さらに別の面において、本発明は活性成分として少なくとも１種の本発明の化合物またはその治療的に許容しうる塩を含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物はまた、例えば人間の胃粘膜のヘリコバクターピロリ菌による感染などの症状の治療または予防のための、他の活性成分を有する製剤として使用することができる。このような他の活性成分は抗微生物剤、特にアモキシシリン、アンピシリン、セファロチン、セファクロールまたはセフィキシムのようなβ−ラクタム抗生物質；エリスロマイシンまたはクラリスロマイシンのようなマクロライド；テトラサイクリンまたはドキシサイクリンのようなテトラサイクリン；ゲンタマイシン、カナマイシンまたはアミカシンのようなアミノグリコシド；ノルフロキサシン、シプロフロキサシンまたはエノキサシンのようなキノロン；メトロニダゾール、ニトロフラントインまたはクロラムフェニコールのような他の製剤；あるいは次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマスまたは次没食子酸ビスマスのようなビスマス塩を含有する製剤であってよい。
臨床上の使用において、本発明の化合物は経口的、直腸的、非経口的または他の形態の投与に適した医薬製剤に製剤化される。医薬製剤は本発明の化合物を１種以上の薬学的に許容しうる成分と一緒に含有する。基剤は固体、半固体または液体の希釈剤、あるいはカプセルであってよい。これらの医薬製剤は本発明の別の目的である。通常、活性化合物の量は製剤の0.1〜95重量％であり、好ましくは非経口的に使用される製剤において0.2〜20重量％であり、また好ましくは経口的投与用製剤において１〜50重量％である。
経口投与のための投与単位形態である、本発明の化合物を含有する医薬製剤の製造において、選択された化合物は固体状の粉末成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたは他の適当な成分；並びに崩壊剤および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスと混合されうる。次に、混合物は処理して顆粒剤とされ、または圧縮して錠剤とされる。軟質ゼラチンカプセル剤は本発明の活性化合物、植物油、脂肪または軟質ゼラチンカプセル剤に適した他の賦形剤の混合物を含有するカプセルを用いて製造されうる。硬質ゼラチンカプセル剤は活性化合物の顆粒を含有してもよい。硬質ゼラチンカプセル剤はまた、活性化合物をラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトスターチ、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンのような固体状粉末成分と組合わせて含有してもよい。
直腸内に投与するための投与単位は（ｉ）活性物質を中性脂肪基剤と混合して含有する坐剤の形態；（ii）活性物質を植物油、パラフィン油または経腸ゼラチンカプセル剤に適した他の賦形剤と混合して含有する経腸ゼラチンカプセル剤の形態；（iii）既製の極小浣腸剤の形態；あるいは投与直前に適当な溶媒中で復元される乾燥極小浣腸剤の形態で製造されうる。
経口投与用液状製剤はシロップまたは懸濁液の形態、例えば0.2〜20重量％の活性成分を含有し、その残部が糖または糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロース、プロピレングリコールとポリエチレングリコールの混合物からなる溶液または懸濁液の形態で製造されうる。所望ならば、このような液状製剤は着色剤、芳香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有してもよい。経口投与用液状製剤はまた、使用前に適当な溶媒で復元される乾燥粉末の形態で製造されうる。
非経口投与用液剤は薬学的に許容しうる溶媒中における、好ましくは0.1〜10重量％濃度の本発明の化合物の溶液として製造されうる。これらの液剤はまた、安定化成分および／または緩衝成分を含有してもよく、そしてアンプルまたはバイアルの形態に単位投与量で小分けされる。非経口投与液剤はまた、使用前即座に適当な溶媒で復元される乾燥製剤として製造されうる。
活性物質の典型的な１日の投与量は広い範囲内で変わり、例えばそれぞれの患者の個々の要求、投与経路および疾患のような様々な要因に依存する。一般に、経口および非経口投与量は１日あたり５〜1000mg（活性物質）の範囲である。
〔実施例〕
1.本発明の化合物の製造
実施例１
３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリンの製造
アセトニトリル中における３−ブチリル−４−クロロ−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.67g、2.1ミリモル）およびｏ−トルイジン（0.24g、2.3ミリモル）の混合物を55℃まで加熱し、3.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕した。沈殿生成物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して0.55g（66％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,500MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.84（m,2H）,2.25（s,3H）,2.35（s,3H）,3.10（m,4H）,4.34（t,2H）,6.89（d,1H）,6.95−7.15（m,5H）,7.27（d,1H）,9.26（s,1H）,11.84（s,1H）。
実施例２
３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンの製造
３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.15g、0.38ミリモル）を塩化メチレン（3ml）に溶解し、−20℃まで冷却した。1mlの塩化メチレン中における71％ｍ−CPBA（0.089g、0.36ミリモル）の溶液を滴加した。温度を室温まで上昇させ、その後溶液を室温で15分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発させた。溶離剤として塩化メチレン：メタノール（10:1）を使用するクロマトグラフィーにより0.064g（41％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.04（t,3H）,1.82（m,2H）,2.34（s,3H）,2.80（s,3H）,3.08（t,2H）,3.21（m,1H）,3.44（m,1H）,4.62（m,2H）,6.89（d,1H）,6.94−7.16（m,5H）,7.28（d,1H）,9.20（s,1H）,11.82（s,1H）。
実施例３
３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルホニルエトキシ）キノリンの製造
３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.037g、0.092ミリモル）を塩化メチレン（1.5ml）に溶解し、−20℃まで冷却した。0.5mlの塩化メチレン中における71％ｍ−CPBA（0.047g、0.19ミリモル）の溶液を滴加した。温度を室温まで上昇させ、その後溶液を室温で30分間撹拌し、そして有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。ジイソプロピルエーテルで摩砕し、生成物を結晶させた。溶離剤として塩化メチレン：酢酸エチル（1:1）、最後に純粋な酢酸エチルを使用して沈殿のクロマトグラフィーを行った後、0.022g（56％）の表題化合物を単離した。
（1H−NMR,500MHz,CDCl3）1.07（t,3H）,1.84（m,2H）,2.35（s,3H）,3.10（t,2H）,3.39（s,3H）,3.62（t,2H）,4.61（t,2H）,6.89（d,1H）,6.94−7.17（m,5H）,7.28（m,1H）,9.15（s,1H）,11.86（s,1H）。
実施例４
３−ブチリル−４−（２−イソプロピルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリンの製造
３−ブチリル−４−クロロ−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（400mg、1.23ミリモル）および２−イソプロピルアニリン（1.0g、7.4ミリモル）の混合物を30分間、150℃に加熱した。混合物をCHCl3で稀釈し、2N HClで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:MeOH＝95:5）処理して340mg（80.5％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.0（t,3H）,1.1（d,3H）,1.2（d,3H）,1.75（m,2H）,2.15（s,3H）,3.1（m,3H）,3.2（t,2H）,4.3（t,2H）,6.8（d,1H）,7.0−7.2（m,4H）,7.4（m,2H）,9.4（d,1H）。
実施例５
３−ブチリル−４−（２−イソプロピルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンの製造
３−ブチリル−４−（２−イソプロピルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.22g、0.52ミリモル）を塩化メチレン（15ml）に溶解し、15mlの水中における0.093gのNaHCO3の混合物に加えた。7mlの塩化メチレン中における71％ｍ−CPBA（0.12g、0.50ミリモル）の溶液を４℃で滴加した。溶液をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。溶離剤として塩化メチレン：メタノール（10:1）を使用するクロマトグラフィーにより0.130g（57％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.0（t,3H）,1.3（m,6H）,1.8（m,2H）,2.78（s,3H）,3.08（t,2H）,3.2（m,6H）,3.35（m,1H）,3.45（m,1H）,4.6（m,2H）,6.82（d,1H）,6.86（t,1H）,7.05（m,3H）,7.2（t,1H）,7.38（d,1H）,9.18（s,1H）,11.8（s,1H）。
実施例６
３−ブチリル−４−（２−イソプロピルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルホニルエトキシ）キノリンの製造
15mlの塩化エチレン中の３−ブチリル−４−（２−イソプロピルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.22g、0.52ミリモル）および15mlの水中のNaHCO3（0.186g、2.2ミリモル）からなる混合物を４℃まで冷却した。7mlの塩化メチレン中における71％ｍ−CPBA（0.24g、1.0ミリモル）の溶液を滴加した。４℃で１時間撹拌した後、有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:MeOH＝90:10）により、16mg（6.8％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.2（m,6H）,1.8（m,2H）,3.1（t,2H）,3.35（s,3H）,3.45（m,1H）,3.65（m,2H）,4.6（m,2H）,6.85（d,2H）,6.9−7.1（m,4H）,7.4（d,1H）,9.1（s,1H）,11.8（s,1H）。
実施例７
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリンの製造
アセトニトリル中における３−プロパノイル−４−クロロ−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.60g、1.9ミリモル）およびｏ−トルイジン（0.25g、2.3ミリモル）の混合物を55℃に加熱し、3.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンおよび10％炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:EtOAc＝60:40）により、0.45g（61％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.26（t,3H）,2.21（s,3H）,2.33（s,3H）,3.06（t,2H）,3.10（q,2H）,4.33（t,2H）,6.87（d,1H）,6.96−7.12（m,5H）,7.25（d,1H）,9.26（s,1H）,11.78（s,1H）。
実施例８
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンの製造
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.10g、0.26ミリモル）を塩化メチレン（5ml）に溶解した。水（5ml）中のNaHCO3（45mg）を加えた。混合物を４℃まで冷却した。塩化メチレン（5ml）中における71％ｍ−CPBA（0.062g、0.25ミリモル）の溶液を滴加した。２〜４℃で１時間撹拌した後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:EtOAc＝90:10）により、50mg（48％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.26（t,3H）,2.33（s,3H）,2.78（s,3H）,3.10−3.50（m,4H）,4.61（m,2H）,6.85（d,1H）,6.92−7.11（m,5H）,7.28（d,1H）,9.18（s,1H）,11.81（s,1H）。
実施例９
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルホニルエトキシ）キノリンの製造
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.12g、0.32ミリモル）を塩化メチレン（5ml）に溶解した。水（10ml）中のNaHCO3（110mg）を加えた。混合物を４℃まで冷却した。塩化メチレン（5ml）中における71％ｍ−CPBA（0.17g、0.69ミリモル）の溶液を滴加した。２〜４℃で１時間撹拌した後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:EtOAc＝50:50）により、0.060g（45％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.26（t,3H）,2.34（d,3H）,3.15（q,2H）,3.37（s,3H）,3.61（t,2H）,4.58（t,2H）,6.86（d,1H）,6.95−7.11（m,5H）,7.26（d,1H）,9.13（s,1H）,11.81（s,1H）。
実施例10
３−プロパノイル−４−（２−エチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリンの製造
アセトニトリル（1ml）中における３−プロパノイル−４−クロロ−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.093g、0.34ミリモル）および２−エチルアニリン（0.048g、0.39ミリモル）の混合物を65℃に加熱し、4.0時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;酢酸エチル）処理して40mg（30％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.22−1.30（m,6H）,2.22（s,3H）,2.76（q,2H）,3.06（t,2H）,3.15（q,2H）,4.34（t,2H）,6.82（d,1H）,6.91−7.06（m,2H）,7.14（m,1H）,7.28（m,1H）,9.21（s,1H）,11.83（s,1H）。
実施例11および12
３−プロパノイル−４−（２−エチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリン（実施例11）および３−プロパノイル−４−（２−エチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルホニルエトキシ）キノリン（実施例12）の製造
３−プロパノイル−４−（２−エチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.022g、0.056ミリモル）を塩化メチレン（0.7ml）に溶解した。水（0.7ml）中のNaHCO3（12mg）を加えた。混合物を４℃まで冷却した。塩化メチレン（0.5ml）中における71％ｍ−CPBA（0.017g、0.07ミリモル）の溶液を滴加した。２〜４℃で１時間撹拌した後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（SiO2;CH2:MeOH＝90:10）により、8mg（35％）の実施例11の化合物および10mg（42％）の実施例12の化合物を得た。
実施例11:（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.25（m,6H）,2.73−2.81（m,5H）,3.15（q,2H）,3.22（m,1H）,3.41−3.49（m,1H）,4.62（m,2H）,6.84（d,1H）,6.93−7.19（m,5H）,7.31（d,1H）,9.19（s,1H）,11.88（s,1H）。
実施例12:（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.29（m,6H）,2.77（q,2H）,3.16（q,2H）,3.37（s,3H）,3.61（t,2H）,4.60（t,2H）,6.85（d,1H）,6.94−7.20（m,5H）,7.31（d,1H）,9.14（s,1H）,11.90（s,1H）。
実施例13
３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリンの製造
アセトニトリル（20ml）中における３−ブチリル−４−クロロ−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（2.75g、8.2ミリモル）および４−フルオロ−２−メチルアニリン（1.34g、10.7ミリモル）の混合物を８時間還流した。溶液を冷却し、1.52gの結晶生成物を濾過した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:MeOH＝95:5）処理して0.4gの所望の生成物を得た。全収量:1.92g（57％）
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.85（m,2H）,2.20（s,3H）,2.30（s,3H）,3.05（m,4H）,4.35（t,2H）,6.75−6.90（m,2H）,7.00（m,4H）,9.20（s,1H）,11.80（s,1H）。
実施例14および実施例15
３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリン（実施例14）および３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルホニルエトキシ）キノリン（実施例15）の製造
３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（1.6g、3.88ミリモル）を塩化メチレン（35ml）に溶解した。0.3M NaHCO3溶液（36ml）を加えた。混合物を４℃まで冷却した。塩化メチレン（16ml）中における70％ｍ−CPBA（1.22g、5.04ミリモル）の溶液を滴加した。２〜４℃で１時間撹拌した後、有機層を0.3M NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:MeOH＝95:5）により、1.55g（93％）の実施例14の化合物および0.31g（18％）の実施例15の化合物を得た。
実施例14:（1H−NMR,300MHz,CDCl3）0.95（t,3H）,1.75（m,2H）,2.20（s,3H）,2.70（s,3H）,3.00（t,2H）,3.10（m,1H）,3.30−3.40（m,1H）,4.50（m,2H）,6.70（m,1H）,6.75（m,1H）,6.85−6.95（m,3H）,7.00（m,1H）,9.10（s,1H）,11.85（s,1H）。
実施例15:（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.80（m,2H）,2.30（s,3H）,3.10（t,2H）,3.40（s,3H）,3.60（t,2H）,4.60（t,2H）,6.75−6.80（m,1H）,6.85−6.90（m,1H）,6.95−7.05（m,4H）,9.15（s,1H）,11.85（s,1H）。
実施例16
３−プロパノイル−４−（２−イソプロピルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリンの製造
25ml中のアセトニトリル中における３−プロパノイル−４−クロロ−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（305mg、１ミリモル）および２−イソプロピルアニリン（1ml）の混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を分取用TLCクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝1:1）処理して30mg（８％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.3（m,9H）,2.25（s,3H）,3.05（t,2H）,3.15（q,2H）,3.4（m,1H）,4.3（t,2H）,6.8（d,1H）,7.0（m,4H）,7.2（t,1H）,7.4（d,1H）,9.2（s,1H）。
実施例17
３−ブチリル−４−（２−エチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリンの製造
アセトニトリル（20ml）中における３−ブチリル−４−クロロ−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（3.69g、9.84ミリモル）および２−エチルアニリン（1.55g、12.8ミリモル）の混合物を６時間還流した。溶液を蒸発させた。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:MeOH＝97:3）により、2.79g（69％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.00（t,3H）,1.25（t,3H）,1.80（m,2H）,2.20（s,3H）,2.80（m,2H）,3.10（m,4H）,4.35（t,2H）,6.85（m,1H）,6.90−7.10（m,4H）,7.15（t,1H）,7.30（m,1H）,9.20（s,1H）。
実施例18および19
３−ブチリル−４−（２−エチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリン（実施例18）および３−ブチリル−４−（２−エチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルホニルエトキシ）キノリン（実施例19）の製造
３−ブチリル−４−（２−エチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（1.98g、4.85ミリモル）を塩化メチレン（40ml）に溶解した。0.3M NaHCO3溶液（45ml）を加えた。混合物を４℃まで冷却した。塩化メチレン（20ml）中における70％ｍ−CPBA（1.54g、6.31ミリモル）の溶液を滴加した。２〜４℃で１時間撹拌した後、有機層を0.3M NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:MeOH＝97:3）により、0.62g（30％）の実施例18の化合物および0.39g（18％）の実施例19の化合物を得た。
実施例18:（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.30（t,3H）,1.85（m,2H）,2.75（m,2H）,2.85（s,3H）,3.05（t,2H）,3.20−3.30（m,1H）,3.40−3.50（m,1H）,4.65（m,2H）,6.85（m,1H）,6.90−7.00（m,1H）,7.05−7.10（m,3H）,7.15（t,1H）,7.30（m,1H）,9.20（s,1H）,11.95（s,1H）。
実施例19:（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.30（t,3H）,1.85（m,2H）,2.75（m,2H）,3.10（t,2H）,3.40（s,3H）,3.65（m,2H）,4.60（m,2H）,6.85（d,1H）,6.95−7.10（m,4H）,7.20（t,1H）,7.30（m,1H）,9.10（s,1H）。
実施例20
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−プロピルチオエトキシ）キノリンの製造
３−プロパノイル−４−クロロ−８−（２−プロピルチオエトキシ）キノリン（2.5g、7.40ミリモル）およびｏ−トルイジン（0.95g、8.86ミリモル）をアセトニトリル（10ml）中で２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンおよび10％Na2CO3溶液に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝80:20）により精製した。1.8g（60％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.00（t,3H）,1.28（t,3H）,1.66（m,2H）,2.35（s,3H）,2.62（t,2H）,3.09（t,2H）,3.14（q,2H）,4.32（t2H）,6.80−7.25（m,7H）,9.22（s,1H）,11.76（s,1H）。
実施例21
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−プロピルスルフィニルエトキシ）キノリンの製造
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−プロピルチオエトキシ）キノリン（0.5g、1.22ミリモル）を10mlの塩化メチレンに溶解した。10mlの水中における重炭酸ナトリウム（250mg、3.0ミリモル）の溶液を加えた。混合物を２〜４℃まで冷却した。10mlの塩化メチレン中における70％ｍ−CPBA（295mg、1.20ミリモル）の溶液を10分間滴加した。温度を室温まで上昇させ、混合物をこの温度で30分間撹拌した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：エタノール＝90:10）により精製して380mg（73％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.11（t,3H）,1.28（t,3H）,1.87（m,2H）,2.35（s,3H）,2.89（m,2H）,3.10−3.20（m,3H）,3.40（m,1H）,4.63（q,2H）,6.90−7.40（m,7H）,9.19（s,1H）,11.85（s,1H）。
実施例22
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−プロピルスルホニルエトキシ）キノリンの製造
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−プロピルチオエトキシ）キノリン（500mg、1.22ミリモル）を10mlの塩化メチレンに溶解した。10mlの水中における重炭酸ナトリウム（500mg、5.95ミルモル）の溶液を加えた。混合物を２〜４℃まで冷却した。10mlの塩化メチレン中における70％ｍ−CPBA（600mg、2.43ミリモル）の溶液を滴加した。温度を室温まで上昇させ、撹拌をこの温度で30分間継続した。塩化メチレン層を分離し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝50:50）により精製した。340mg（63％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.13（t,3H）,1.27（t,3H）,1.96（m,2H）,2.35（s,3H）,3.16（q,2H）,3.47（t,2H）,3.58（t,2H）,4.58（t,2H）,6.85−7.25（m,7H）,9.12（s,1H）,11.81（s,1H）。
実施例23
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−プロピルチオプロポキシ）キノリンの製造
３−プロパノイル−４−クロロ−８−（３−プロピルチオプロポキシ）キノリン（2.0g、5.7ミリモル）およびｏ−トルイジン（0.7g、6.5ミリモル）をアセトニトリル（10ml）中で２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンおよび10％Na2CO3溶液に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝70:30）により精製した。1.3g（54％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）0.94（t,3H）,1.26（t,3H）,1.57（m,2H）,2.25（m,2H）,2.34（s,3H）,2.49（t,2H）,2.75（t,2H）,3.15（q,2H）,4.27（t,2H）,6.83−7.23（m,7H）,9.22（s,1H）,11.73（s,1H）。
実施例24
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−プロピルスルフィニルプロポキシ）キノリンの製造
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−プロピルチオプロポキシ）キノリン（200mg、0.47ミリモル）を5mlの塩化メチレンに溶解した。5mlの水中における重炭酸ナトリウム（80mg、0.95ミリモル）の溶液を加えた。混合物を２〜４℃まで冷却した。5mlの塩化メチレン中における70％ｍ−CPBA（115mg、0.47ミリモル）の溶液を10分間滴加した。温度を上昇させ、混合物を室温で30分間撹拌した。塩化メチレン層を分離し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：エタノール＝95:5）により精製した。160mg（77％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.06（t,3H）,1.27（t,3H）,1.79（m,2H）,2.33（s,3H）,2.49（m,2H）,2.60−2.80（m,3H）,2.93（m,1H）,3.17（q,2H）,4.34（m,2H）,6.85−7.30（m,7H）,9.26（s,1H）,12.01（s,1H）。
実施例25
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−プロピルスルホニルプロポキシ）キノリンの製造
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−プロピルチオプロポキシ）キノリン（200mg、0.47ミリモル）を5mlの塩化メチレンに溶解した。5mlの水中における重炭酸ナトリウム（160mg、1.90ミリモル）の溶液を加えた。混合物を２〜４℃まで冷却した。5mlの塩化メチレン中における70％ｍ−CPBA（230mg、0.94ミリモル）の溶液を５分間滴加した。温度を上昇させ、混合物を室温で30分間撹拌した。塩化メチレン層を分離し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2;塩化メチレン：酢酸エチル＝50:50）により精製した。110mg（51％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.06（t,3H）,1.28（t,3H）,1.88（m,2H）,2.35（s,3H）,2.50（m,2H）,2.97（t,2H）,3.16（q,2H）,3.32（t,2H）,4.35（t,2H）,6.85−7.30（m,7H）,9.19（s,1H）,11.78（s,1H）。
実施例26
３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリンの製造
アセトニトリル（20ml）中における３−ブチリル−４−クロロ−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（2.48g、6.63ミリモル）および４−ヒドロキシ−２−メチルアニリン（1.06g、8.62ミリモル）の混合物を８時間還流した。反応混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:MeOH＝95:5）処理して1.22g（45％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.80（m,2H）,2.20（s,6H）,3.00−3.10（m,4H）,4.30（m,2H）,6.55（m,1H）,6.75−6.85（m,2H）,6.95（m,2H）,7.00−7.10（m,1H）,9.15（s,1H）。
実施例27および実施例28
３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリン（実施例27）および３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルホニルエトキシ）キノリン（実施例28）の製造
３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（1.06g、2.59ミリモル）を塩化メチレン（25ml）に溶解した。0.3M NaHCO3溶液（24ml）を加えた。混合物を４℃まで冷却した。塩化メチレン（15ml）中における70％ｍ−CPBA（0.82g、3.37ミリモル）の溶液を滴加した。２〜４℃で1.5時間撹拌した後、有機層を0.3M NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。溶離剤としてEtOAc:CH2Cl2（1:1）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより0.4g（35％）の実施例27の化合物を得、その後CH2Cl2:MeOH（9:1）で溶離して0.52g（47％）の実施例28の化合物を得た。
実施例27:（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.80（m,2H）,2.20（s,3H）,2.75（s,3H）,3.05（m,2H）,3.10−3.20（m,1H）,3.40−3.50（m,1H）,4.55（m,2H）,6.55−6.60（m,1H）,6.75−6.80（m,2H）,6.90−6.95（m,1H）,7.00−7.10（m,2H）,9.15（s,1H）。
実施例28:（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.80（m,2H）,2.25（s,3H）,3.05（t,2H）,3.35（s,3H）,3.60（m,2H）,4.55（m,2H）,6.55−6.60（m,1H）,6.75（m,1H）,6.80−6.85（m,1H）,6.95−7.05（m,2H）,7.10（m,1H）,9.10（s,1H）。
実施例29
３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリンの製造
トルエン（12ml）中における３−ブチリル−４−クロロ−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.8g、2.5ミリモル）および２−クロロアニリン（0.47g、3.7ミリモル）の混合物を90℃まで加熱し、3.0時間撹拌した。室温まで冷却した後、塩化メチレンおよび水を加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。イソプロピルエーテルで摩砕して0.84g（81％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.80−1.90（m,2H）,2.25（s,3H）,3.10−3.15（m,4H）,4.35−4.40（m,2H）,6.80−6.90（m,1H）,7.05−7.15（m,5H）,7.45−7.50（m,1H）,9.30（s,1H）,11.55（s,1H）。
実施例30
３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンの製造
３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.34g、0.82ミリモル）を塩化メチレン（4ml）に溶解した。水（2ml）および次亜塩素酸ナトリウム（水中、５％）（1.37ml）を加え、混合物を２時間撹拌した。さらに、次亜塩素酸ナトリウム（0.5ml）を加え、撹拌を２時間継続した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびイソプロピルエーテルの混合物から結晶させて0.25g（71％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.75−1.90（m,2H）,2.85（s,3H）,3.10（t,2H）,3.20−3.30（m,1H）,3.45−3.55（m,1H）,4.60−4.70（m,2H）,6.80−6.90（m,1H）,7.00−7.20（m,5H）,7.40−7.50（m,1H）,9.30（s,1H）,11.60（s,1H）。
実施例31
３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルホニルエトキシ）キノリンの製造
塩化メチレン（5ml）中の３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.4g、0.96ミリモル）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（5ml）の混合物を４℃まで冷却した。塩化メチレン（5ml）中における70％ｍ−CPBA（0.48g、1.97ミリモル）の溶液を滴加した。４℃で１時間撹拌した後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。イソプロピルエーテルで摩砕して0.28g（65％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.75−1.90（m,2H）,3.10（t,2H）,3.40（s,3H）,3.60−3.70（m,2H）,4.60−4.70（m,2H）,6.85−6.90（m,1H）,7.00−7.20（m,5H）,7.45−7.50（m,1H）,9.20（s,1H）,11.65（s,1H）。
実施例32
３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリンの製造
トルエン（12ml）中における３−ブチリル−４−クロロ−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.8g、2.5ミリモル）および２−メトキシアニリン（0.45g、3.7ミリモル）の混合物を90℃まで加熱し、3.0時間撹拌した。室温まで冷却した後、塩化メチレンおよび水を加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。有機層を硫化ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。イソプロピルエーテルで摩砕して0.80g（77％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.75−1.90（m,2H）,2.30（s,3H）,3.05−3.15（m,4H）,3.85（s,3H）,4.35−4.40（m,2H）,6.75−6.85（m,1H）,6.90−7.15（m,5H）,7.25−7.30（m,1H）,9.25（s,1H）,11.55（s,1H）。
実施例33
３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンの製造
３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.35g、0.85ミリモル）を塩化メチレン（4ml）に溶解した。水（2ml）および次亜塩素酸ナトリウム（水中、５％）（1.42ml）を加え、混合物を２時間撹拌した。さらに、次亜塩素酸ナトリウム（0.5ml）を加え、撹拌を２時間継続した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびイソプロピルエーテルの混合物から結晶させて0.32g（88％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.75−1.90（m,2H）,2.80（s,3H）,3.05−3.10（m,2H）,3.20−3.30（m,1H）,3.45−3.55（m,1H）,3.80（s,3H）,4.60−4.70（m,2H）,6.80−6.85（m,1H）,6.90−7.20（m,5H）,7.30−7.35（m,1H）,9.20（s,1H）,11.60（s,1H）。
実施例34
３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルホニルエトキシ）キノリンの製造
塩化メチレン（5ml）中の３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.35g、0.85ミリモル）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（5ml）の混合物を４℃まで冷却した。塩化メチレン（5ml）中における70％ｍ−CPBA（0.43g、1.74ミリモル）の溶液を滴加した。４℃で１時間撹拌した後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。イソプロピルエーテルで摩砕して0.28g（65％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.75−1.90（m,2H）,3.05−3.10（m,2H）,3.40（s,3H）,3.60−3.70（m,2H）,3.85（s,3H）,4.60−4.65（m,2H）,6.80−6.85（m,1H）,6.90−7.20（m,5H）,7.30−7.35（m,1H）,9.15（s,1H）,11.60（s,1H）。
実施例35
３−ブチリル−４−（2,4−ジメチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリンの製造
トルエン（12ml）中における３−ブチリル−４−クロロ−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.8g、2.5ミリモル）および2,4−ジメチルアニリン（0.45g、3.7ミリモル）の混合物を90℃まで加熱し、3.0時間撹拌した。室温まで冷却した後、塩化メチレンおよび水を加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。イソプロピルエーテルで摩砕して0.77g（75％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.75−1.90（m,2H）,2.25（s,3H）,2.30（s,3H）,2.35（s,3H）,3.05−3.15（m,4H）,4.30−4.40（m,2H）,6.80−6.85（m,1H）,6.90−7.10（m,5H）,9.20（s,1H）,11.85（s,1H）。
実施例36
３−ブチリル−４−（2,4−ジメチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンの製造
３−ブチリル−４−（2,4−ジメチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.34g、0.83ミリモル）を塩化メチレン（4ml）に溶解した。水（2ml）および次亜塩素酸ナトリウム（水中、５％）（1.39ml）を加え、混合物を２時間撹拌した。さらに、次亜塩素酸ナトリウム（0.5ml）を加え、撹拌２時間継続した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。イソプロピルエーテルで摩砕して0.32g（91％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.75−1.90（m,2H）,2.30（s,3H）,2.35（s,3H）,2.80（s,3H）,3.05−3.15（m,2H）,3.20−3.30（m,1H）,3.40−3.55（m,1H）,4.60−4.65（m,2H）,6.80−6.85（m,1H）,6.90−7.15（m,5H）,9.15（s,1H）,11.85（s,1H）。
実施例37
３−ブチリル−４−（2,4−ジメチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルホニルエトキシ）キノリンの製造
塩化メチレン（5ml）中の３−ブチリル−４−（2,4−ジメチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.33g、0.81ミリモル）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（5ml）の混合物を４℃まで冷却した。塩化メチレン（5ml）中における70％ｍ−CPBA（0.40g、1.66ミリモル）の溶液を滴加した。４℃で１時間撹拌した後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。イソプロピルエーテルで摩砕した後、結晶生成物を得た。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:MeOH＝90:10）により、0.17g（48％）の所望の化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.75−1.90（m,2H）,2.30（s,3H）,2.35（s,3H）,3.05−3.15（m,2H）,3.40（s,3H）,3.60−3.65（m,2H）,4.60−4.65（m,2H）,6.80−6.85（m,1H）,6.90−7.15（m,5H）,9.10（s,1H）,11.90（s,1H）。
実施例38
３−ブチリル−４−（2,6−ジメチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリンの製造
トルエン（12ml）中における３−ブチリル−４−クロロ−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.8g、2.5ミリモル）および2,6−ジメチルアニリン（0.45g、3.7ミリモル）の混合物を90℃まで加熱し、3.0時間撹拌した。室温まで冷却した後、塩化メチレンおよび水を加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（SiO2;EtOAc）により、0.7g（68％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.75−1.90（m,2H）,2.10（s,6H）,2.25（s,3H）,3.05−3.15（m,4H）,4.30−4.35（m,2H）,6.85−7.20（m,6H）,9.20（s,1H）,12.25（s,1H）。
実施例39
３−ブチリル−４−（2,6−ジメチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンの製造
３−ブチリル−４−（2,6−ジメチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.33g、0.81ミリモル）を塩化メチレン（4ml）に溶解した。水（2ml）および次亜塩素酸ナトリウム（水中、５％）（1.7ml）を加え、混合物を３時間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。イソプロピルエーテルで摩砕して0.20g（58％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.80−1.90（m,2H）,2.10（s,3H）,2.15（s,3H）,2.80（s,3H）,3.10−3.15（m,2H）,3.20−3.30（m,1H）,3.40−3.55（m,1H）,4.55−4.65（m,2H）,6.85−6.95（m,2H）,7.05−7.25（m,4H）,9.20）s,1H）,12.25（s,1H）。
実施例40
３−ブチリル−４−（2,6−ジメチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルホニルエトキシ）キノリンの製造
塩化メチレン（5ml）中の３−ブチリル−４−（2,6−ジメチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.36g、0.88ミリモル）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（5ml）の混合物を４℃まで冷却した。塩化メチレン（5ml）中における70％ｍ−CPBA（0.42g、1.76ミリモル）の溶液を滴加した。４℃で１時間撹拌した後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。イソプロピルエーテルで摩砕した後、結晶生成物を得た。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:MeOH＝90:10）により、そして最終的に酢酸エチルから結晶化して、0.070g（18％）の所望の化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.80−1.95（m,2H）,2.10（s,6H）,3.05−3.15（m,2H）,3.40（s,3H）,3.60−3.65（m,2H）,4.55−4.60（m,2H）,6.85−6.95（m,2H）,7.00−7.25（m,4H）,9.10（s,1H）,12.30（s,1H）。
実施例41
３−ブチリル−４−（２−メチル,6−クロロフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリンの製造
トルエン（12ml）中における３−ブチリル−４−クロロ−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.8g、2.5ミリモル）および２−メチル,6−クロロアニリン（0.52g、3.7ミリモル）の混合物を90℃まで加熱し、3.0時間撹拌した。室温まで冷却した後、塩化メチレンおよび水を加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（SiO2;EtOAc）により、0.77g（78％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.80−1.90（m,2H）,2.15（s,3H）,2.25（s,3H）,3.05−3.15（m,4H）,4.30−4.40（m,2H）,6.85−6.90（1H）,6.90−7.05（m,2H）,7.15−7.35（m,3H）,9.20（s,1H）,12.15（s,1H）。
実施例42
３−ブチリル−４−（２−メチル,6−クロロフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンの製造
３−ブチリル−４−（２−メチル,6−クロロフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.35g、0.82ミリモル）を塩化メチレン（4ml）に溶解した。水（2ml）および次亜塩素酸ナトリウム（水中、５％）（1.7ml）を加え、混合物を３時間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルから結晶させて0.10g（27％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.80−1.90（m,2H）,2.15（m,3H）,2.85（m,3H）,3.10−3.15（m,2H）,3.20−3.30（m,1H）,3.40−3.55（m,1H）,4.55−4.70（m,2H）,6.85−7.00（m,2H）,7.05−7.10（m,1H）,7.15−7.35（m,3H）,9.20（s,1H）,12.20（s,1H）。
実施例43
３−ブチリル−４−（２−メチル,6−クロロフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルホニルエトキシ）キノリンの製造
塩化メチレン（5ml）中の３−ブチリル−４−（２−メチル,6−クロロフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.34g、0.79ミリモル）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（5ml）の混合物を４℃まで冷却した。塩化メチレン（5ml）中における70％ｍ−CPBA（0.38g、1.58ミリモル）の溶液を滴加した。４℃で１時間撹拌した後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。酢酸エチルから結晶させて0.11g（33％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.80−1.95（m,2H）,2.15（s,3H）,3.05−3.15（m,2H）,3.40（s,3H）,3.60−3.70（m,2H）,4.55−4.65（m,2H）,6.90−7.05（m,3H）,7.15−7.25（m,2H）,7.30−7.35（m,1H）,9.15（s,1H）,12.20（s,1H）。
実施例44
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−メチルチオプロポキシ）キノリンの製造
３−プロパノイル−４−クロロ−８−（３−メチルチオプロポキシ）キノリン（1.2g、3.71ミリモル）およびｏ−トルイジン（0.795g、7.42ミリモル）をアセトニトリル（18ml）中で100分間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝100:3）により精製した。1.45g（99％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.3（t,3H）,2.15（s,3H）,2.2−2.3（m,2H）,2.33（s,3H）,2.75（s,2H）,3.15（q,2H）,4.28（t,2H）,6.83−6.92（m,1H）,6.95−7.18（m,5H）,7.25−7.33（m,1H）,9.25（s,1H）,11.75（s,1H）。
実施例45および実施例46
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）キノリン（実施例45）および３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キノリン（実施例46）の製造
３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−メチルチオプロポキシ）キノリン（1.03g、2.611ミリモル）を塩化メチレン（30ml）に溶解した。0.3M NaHCO3溶液（26ml、7.83ミリモル）を加えた。混合物を４℃まで冷却した。塩化メチレン（27ml）中における70.5％ｍ−CPBA（0.895g、3.66ミリモル）の溶液を45分間にわたって滴加した。４℃で30分間撹拌した後、有機層を分離し、0.3M NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:MeOH＝100:3および100:6）により、0.48g（45％）の実施例45の化合物および0.50g（45％）の実施例46の化合物を得た。
実施例45:（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.3（t,3H）,2.38（s,3H）,2.44−2.55（m,2H）,2.65（s,3H）,2.9−3.02（m,1H）,3.08−3.23（m,3H）,4.28−4.4（m,2H）,6.85−6.92（m,1H）,6.95−7.18（m,5H）,7.25−7.34（m,1H）,9.25（s,1H）,11.8（s,1H）。
実施例46:（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.28（t,3H）,2.35（s,3H）,2.45−2.58（m,2H）,2.95（s,3H）,3.18（q,2H）,3.4（t,2H）,4.35（t,2H）,6.85−6.92（m,1H）,6.95−7.15（m,5H）,7.22−7.33（m,1H）,9.23（s,1H）,11.83（s,1H）。
実施例47
３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−８−（３−メチルチオプロポキシ）キノリンの製造
トルエン中における３−ブチリル−４−クロロ−８−（２−メチルチオプロポキシ）キノリン（0.95g、2.8ミリモル）および２−クロロアニリン（1.51g、11.8ミリモル）の混合物を55℃まで加熱し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（SiO2:CH2Cl2:MeOH＝95:5）処理して0.95g（74％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,500MHz,CDCl3）0.95−1.05（t,3H）,1.75−1.85（m,2H）,2.10（s,3H）,2.20−2.30（m,2H）,2.70−2.80（m,3H）,3.0−3.10（m,2H）,4.20−4.30（m,2H）,6.80（d,1H）,6.95−7.10（m,5H）,7.40（d,1H）,9.20（s,1H）,11.6（s,1H）。
実施例48
３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−８−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）キノリンの製造
３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−８−（３−メチルチオプロポキシ）キノリン（0.31g、0.72ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶解し、5mlの水を加え、次に10mlの塩化メチレン中における1.5ml（1.09ミリモル）の５％NaOClの溶液を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。有機層を分離し、蒸発させた。溶離剤として塩化メチレン：メタノール（95:5）を使用するクロマトグラフィーにより0.104g（32％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,500MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.80−1.90（m,3H）,2.45−2.55（m,2H）,2.65（s,3H）,2.90−3.0（m,1H）,3.05−3.15（m,2H）,3.15−3.20（m,1H）,4.30−4.40（m,2H）,6.85（d,1H）,7.0−7.15（m,5H）,7.45（d,1H）,9.25（s,1H）,11.60（s,1H）。
実施例49
３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルホニルプロポキシ）キノリンの製造
5mlの塩化メチレン中の３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−８−（３−メチルチオプロポキシ）キノリン（0.31g、0.72ミリモル）および5mlの水中のNaHCO3（0.27g、3.2ミリモル）の混合物を４℃まで冷却した。10mlの塩化メチレン中における70％ｍ−CPBA（0.4g、1.63ミリモル）の溶液を滴加した。４℃で１時間撹拌した後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:MeOH＝95:5）により、69mg（21％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,500MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.80−1.90（m,2H）,2.50−2.55（m,2H）,3.00（s,3H）,3.05−3.10（m,2H）,3.40−3.45（m,2H）,4.35−4.40（m,2H）,6.80−6.85（m,1H）,7.00−7.20（m,5H）,745−7.50（m,1H）,9.25（s,1H）,11.60（s,1H）。
実施例50
３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−メチルチオプロポキシ）キノリンの製造
トルエン中における３−ブチリル−４−クロロ−８−（３−メチルチオプロポキシ）キノリン（0.95g、2.97ミリモル）および２−メチルアニリン（1.27g、11.8ミリモル）の混合物を55℃まで加熱し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（SiO2:CH2Cl2:MeOH＝95:5）で処理して0.98g（80.9％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,500MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.75−1.80（m,2H）,2.10（s,3H）,2.25−2.30（m,2H）,2.35（s,3H）,2.75−2.80（m,2H）,3.05−3.10（m,2H）,4.25−4.30（m,2H）,7.85−7.90（d,1H）,6.95−7.15（m,5H）,7.25（d,1H）,9.20（s,1H）,11.75（s,1H）。
実施例51
３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）キノリンの製造
３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−メチルチオプロポキシ）キノリン（0.33g、0.8ミリモル）を塩化メチレン（15ml）に溶解し、5mlの水を加え、次に10mlの塩化メチレン中における1.5ml（1.09ミリモル）の５％NaOClの溶液を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。有機層を分離し、蒸発させた。溶離剤として塩化メチレン：メタノール（95:5）を使用するクロマトグラフィーにより0.18g（53％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,500MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.75−1.85（m,2H）,2.30（s,3H）,2.40−2.50（m,2H）,2.60（s,3H）,2.90−3.15（m,4H）,4.25−4.40（m,2H）,6.85−6.90（m,1H）,6.95−7.15（m,5H）,7.25−7.30（m,1H）,9.20（s,1H）,11.90（s,1H）。
実施例52
３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キノリンの製造
5mlの塩化メチレン中の３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−メチルチオプロポキシ）キノリン（0.33g、0.81ミリモル）および5mlの水中のNaHCO3（0.27g、3.2ミリモル）の混合物を４℃まで冷却した。10mlの塩化メチレン中における70％ｍ−CPBA（0.4g、1.63ミリモル）の溶液を滴加した。４℃で１時間撹拌した後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:MeOH＝95:5）により、99mg（28％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,500MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.80−1.90（m,2H）,2.35（s,3H）,2.50−2.55（m,2H）,3.00（s,3H）,3.10−3.15（m,2H）,3.35−3.45（m,2H）,4.35−4.40（m,2H）,6.85−6.90（m,1H）,6.95−7.15（m,5H）,7.25−7.30（m,1H）,9.20（s,1H）,11.85（s,1H）。
実施例53
３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（３−メチルチオプロポキシ）キノリンの製造
トルエン中における３−ブチリル−４−クロロ−８−（２−メチルチオプロポキシ）キノリン（0.95g、2.97ミリモル）および２−メトキシアニリン（1.46g、11.8ミリモル）の混合物を55℃まで加熱し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:NeOH＝95:5）処理して0.90g（71％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.75−1.90（m,2H）,2.10（s,3H）,2.25−2.35（m,2H）,2.75−2.80（m,2H）,3.05−3.10（m,2H）,3.80（s,3H）,4.25−4.35（m,2H）,6.75−6.85（m,1H）,6.90−7.20（m,5H）,7.25−7.30（m,1H）,9.20（s,1H）,11.65（s,1H）。
実施例54
３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）キノリンの製造
３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−（３−メチルチオプロポキシ）キノリン（0.30g、0.70ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶解し、5mlの水を加え、次に10mlの塩化メチレン中における1.5ml（1.09ミリモル）の５％NaOClの溶液を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。有機層を分離し、蒸発させた。溶離剤として塩化メチレン：メタノール（95:5）を使用するクロマトグラフィーにより14mg（4.6％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,500MHz,CDCl3）1.0（t,3H）,1.75−1.85（m,2H）,2.45−2.55（m,2H）,2.63（s,3H）,2.95（m,1H）,3.05−3.10（m,2H）,3.15（m,1H）,3.8（s,3H）,4.30（m,1H）,4.40（m,1H）,6.80−7.20（m,6H）,7.30（m,1H）,9.20（s,1H）,11.6（s,1H）。
実施例55
３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キノリンの製造
5mlの塩化メチレン中の３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−（３−メチルチオプロポキシ）キノリン（0.30g、0.71ミリモル）および5mlの水中のNaHCO3（0.27g、3.2ミリモル）の混合物を４℃まで冷却した。10mlの塩化メチレン中における70％ｍ−CPBA（0.4g、1.63ミリモル）の溶液を滴加した。４℃で１時間撹拌した後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2:MeOH＝95:5）により、41mg（13％）の所望の生成物を得た。
（1H−NMR,500MHz,CDCl3）1.05（t,3H）,1.80−1.90（m,2H）,2.50−2.55（m,2H）,3.00（s,3H）,3.05−3.10（m,2H）,3.40−3.45（m,2H）,3.80（s,3H）,4.35−4.40（m,2H）,6.80−7.15（m,6H）,7.30−7.35（m,1H）,9.20（s,1H）,11.60（s,1H）。
実施例56
３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンの分割
メタノール（180ml）中における３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリン（9.3g、0.023ミリモル）およびＤ−（−）−酒石酸（3.45g、0.023ミリモル）の混合物を加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、60時間撹拌した。沈殿物を濾過し、全量20mlのメタノールで洗浄して6.1gの酒石酸塩を得た（濾液を実施例57で使用した）。メタノールからの再結晶を３回繰り返して3.05g、1.30g、最後に1.05gの実施例57の酒石酸塩を得た。その塩を塩化メチレンおよび水中における飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。イソプロピルエーテルで摩砕して0.7gの純粋なエナンチオマーを得た。
実施例57
３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンの分割
実施例56が最初の結晶化から得られた濾液を蒸発させた。その塩を塩化メチレンおよび水中における飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。固体状の残留物（4.6g、0.011モル）およびＬ−（＋）−酒石酸（1.68g、0.011モル）を温メタノール（110ml）に溶解した。溶液を室温まで冷却し、72時間撹拌した。沈殿物を濾過し、全量11mlのメタノールで洗浄して1.5gの酒石酸塩を得た。メタノールから再結晶して1.05gの実施例57の酒石酸塩を得た。その塩を塩化メチレンおよび水中における重炭酸ナトリウム溶液で中和した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。イソプロピルエーテルで摩砕して0.7gの純粋なエナンチオマーを得た。
次のパラメーターを使用して、エナンチオマーを内径250×4.6mmのChiralpak ADカラム（Daciel,日本）で分離した。
溶離剤  ｎ−ヘキサン:2−プロパノール：アセトニトリル：ジエチルアミン（82:18:2:0.1）
温  度  35℃
流  速  0.8ml/分
実施例56のエナンチオマー：保持時間  14.5分
実施例57のエナンチオマー：保持時間  18.4分
0003623794.tif 000005
0003623794.tif 000006
2.中間体の製造
以下の実施例で、本発明の化合物の製造において有用な中間体を説明する。
実施例Ｉ
２−（２−メチルチオエトキシ）ニトロベンゼンの製造
２−メチルチオエチルクロライド（18.0g、0.16モル）、ｏ−ニトロフェノール（20.8g、0.15モル）および炭酸カリウム（24.7g、0.18モル）をアセトニトリル中で24時間還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し、水で１回、その後飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて20.2g（63％）の表題化合物を油状の残留物として得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）2.21（s,3H）,2.90（t,2H）,4.27（t,2H）,7.04（m,2H）,7.50（m,1H）,7.79（m,1H）。
実施例II
２−（２−メチルチオエトキシ）アニリンの製造
エチルアルコール（90ml）中の塩化スズ２水和物（57.9g、0.26モル）を２−（２−メチルチオエトキシ）ニトロベンゼン（18.1g、0.085モル）、濃HCl（72.4ml）およびエチルアルコール（36ml）の混合物に加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。水酸化ナトリウム（6M、270ml）を反応混合物に加えた。塩化メチレン（３×400ml）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて14.8g（95％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）2.28（s,3H）,2.90（t,2H）,4.18（t,2H）,4.83（b,2H）,6.66−6.83（m,4H）。
実施例III
エチル２−ブチリル−３−（２−（２−メチルチオエトキシ）フェニルアミノ）アクリレートの製造
２−（２−メチルチオエトキシ）アニリン（1.6g、8.7ミリモル）、エチルブチリルアセテート（1.38g、8.7ミリモル）およびトリエチルオルトホルメート（1.30g、8.8ミリモル）の混合物を120℃に１時間加熱し、エチルアルコールを留去した。反応混合物を室温まで冷却した。メチルアルコールで摩砕して1.08g（35％）の所望の化合物を固体として得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）0.96（t,3H）,1.33（t,3H）,1.68（m,3H）,2.22（s,3H）,2.92（t,2H）,3.00（t,2H）,4.25（m,4H）,6.9−7.3（m,4H）,8.5（d,1H）,12.81（d,1H）。
実施例IV
３−ブチリル−８−（２−メチルチオエトキシ）−４（1H）−キノロンの製造
エチル２−ブチリル−４−（２−（２−メチルチオエトキシ）フェニルアミノ）アクリレート（1.07g、3.04ミリモル）を還流するジフェニルエーテルに加えた。混合物を50分間還流した。反応混合物を室温まで冷却した。石油エーテル（70ml）を加え、混合物をさらに90分間撹拌し、そして沈殿物を濾過して0.8g（85％）の表題化合物を得た。
（1H−NMR,500MHz,CDCl3）1.02（t,3H）,1.75（m,2H）,2.22（s,3H）,3.00（t,2H）,3.25（t,2H）,4.36（t,2H）,7.15（d,1H）,7.35（m,1H）,8.06（d,1H）,8.58（s,1H）,9.40（b,1H）。
実施例Ｖ
３−ブチリル−４−クロロ−８−（２−メチルチオエトキシ）−キノロンの製造
３−ブチリル−８−（２−メチルチオエトキシ）−４（1H）−キノロン（0.8g、2.8ミリモル）およびオキシ塩化リン（10ml）を室温で１時間撹拌した。オキシ塩化リンを蒸発させた。残留物を水および塩化メチレンに分配した。pHを重炭酸ナトリウムで調整して８とした。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて0.57g（68％）の所望の化合物を得た。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）0.97（t,3H）,1.86（m,2H）,2.22（s,3H）,3.00（t,2H）,3.05（t,2H）,4.38（t,2H）,7.16（d,1H）,7.57（m,1H）,7.87（d,1H）,8.84（s,1H）。
実施例VI
３−プロパノイル−４−クロロ−８−（２−メチルチオエトキシ）−キノリンの製造
表題化合物を実施例Ｖの方法に従って製造した。収量:0.6g（75％）。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.26（t,3H）,2.26（s,3H）,3.01−3.07（m,4H）,4.39（t,2H）,7.15（d,1H）,7.55（m,1H）,7.85（d,1H）,8.84（s,1H）。
実施例VII
３−プロパノイル−４−クロロ−８−（２−プロピルチオエトキシ）−キノリンの製造
３−プロパノイル−４−クロロ−８−（２−プロピルチオエトキシ）キノリンを実施例Ｖに従って合成した。収量:2.5g（88％）。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）0.97（t,3H）,1.23（t,3H）,1.62（m,2H）,2.61（t,2H）,3.00−3.09（m,4H）,4.36（t,2H）,7.15（d,1H）,7.57（t,1H）,7.87（d,1H）,8.85（s,1H）。
実施例VIII
３−プロパノイル−４−クロロ−８−（２−プロピルチオプロポキシ）−キノリンの製造
３−プロパノイル−４−クロロ−８−（３−プロピルチオプロポキシ）キノリンを実施例Ｖに従って合成した。収量:5.5g（87％）。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）0.09（t,3H）,1.20（t,3H）,1.54（m,2H）,2.22（m,2H）,2.44（t,2H）,2.72（t,2H）,3.00（q,2H）,4.30（t,2H）,7.14（d,1H）,7.53（t,1H）,7.81（d,1H）,8.83（s,1H）。
実施例IX
３−ブチリル−４−クロロ−８−（３−メチルチオプロポキシ）−キノリンの製造
表題化合物を実施例Ｖの方法に従って合成した。収量:2.9g（91％）（塩酸塩）。
（1H−NMR,500MHz,CDCl3）1.02（t,3H）,1.8（m,2H）,2.30（s,3H）,2.40（m,2H）,2.90（t,2H）,3.10（t,2H）,4.50（t,2H）,7.52（d,1H）,7.90−7.95（m,1H）,8.30−8.50（m,1H）,9.48（s,1H）。
実施例Ｘ
３−プロパノイル−４−クロロ−８−（３−メチルチオプロポキシ）キノリンの製造
表題化合物を実施例Ｖの方法に従って合成した。収量:3.95g（96％）。
（1H−NMR,300MHz,CDCl3）1.28（t,3H）,2.1（s,3H）,2.3（q,2H）,2.8（t,2H）,3.08（q,2H）,4.38（t,2H）,7.23（d,1H）,7.6（t,1H）,7.9（d,1H）,8.9（s,1H）。
3.医療製剤の製造
活性成分として本発明の化合物を含有する医薬製剤を以下の実施例で説明する。
製剤A.シロップ剤
１％（重量／容量）の活性物質を含有するシロップ剤は次の成分から製造される：
実施例２の化合物                           1.0 g
糖（粉末）                                30.0 g
サッカリン                                 0.6 g
グリセロール                               5.0 g
芳香剤                                     0.05g
96％エタノール                             5.0 g
蒸留水（最終容量100mlとする）             必要量
糖およびサッカリンを60gの温水に溶解する。冷却後、酸付加塩を糖溶液に溶解し、グリセロールと、エタノール中に溶解した芳香剤の溶液を加える。混合物を水で希釈して最終容量100mlとする。
上記の活性物質は他の薬学的に許容しうる酸付加塩と交換することができる。
製剤B.錠剤
50mgの活性化合物を含有する錠剤は次の成分から製造される：
I.実施例２の化合物                            500g
ラクトース                                  700g
メチルセルロース                              6g
架橋ポリビニルピロリドン                     50g
ステアリン酸マグネシウム                     15g
炭酸ナトリウム                                6g
蒸留水                                    必要量
II.ヒドロキシプロピルメチルセルロース          36g
ポリエチレングリコール                        9g
二酸化チタン着色剤                            4g
精製水                                      313g
I.実施例２の化合物（粉末）をラクトースと混合し、メチルセルロースおよび炭酸ナトリウムの水溶液と一緒に粒状化する。湿った粒状物を篩にかけ、オーブン中で乾燥した。乾燥後、粒状物をポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。乾燥混合物を直径7mmのパンチを使用する錠剤成形機で、それぞれの錠剤が50mgの活性物質を含有する錠剤コアー（10,000錠）に圧縮する。
II.精製水中におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールの溶液を調製する。二酸化チタンの分散後、溶液をAccela Cota（登録商標）、Manesty塗布装置で錠剤Ｉに噴霧する。最終重量が130mgの錠剤を得る。
製剤C.静脈内投与用液剤
1mlあたり4mgの活性化合物を含有する静脈内に使用される非経口製剤は次の成分から製造される：
実施例２の化合物                              4g
注射用ポリエチレングリコール400             400g
リン酸水素二ナトリウム                    必要量
無菌水                   最終容量を1,000mlとする
実施例２の化合物をポリエチレングリコール400に溶解し、550mlの水を加える。リン酸水素二ナトリウムの水溶液を加えて溶液のpHをpH7.4とし、そして水を加えて最終容量1,000mlとする。溶液を0.22μｍのフィルターを通して濾過し、直接10mlの無菌アンプルに小分けする。アンプルを密封する。
4.生物学的試験
A.分離したウサギの胃腺における生体外での酸分泌の阻害作用をBerglindhらのActa Physiol.Scand.97,401〜414（1976年）に記載のようにして測定した。実施例１〜12の化合物は0.5〜6.0μＭの範囲のIC50値を有した。実施例13〜57の化合物は0.75〜14μＭの範囲のIC50値を有した。
B.意識のある雌のラットにおける生体内での酸分泌の抑制作用を次の方法に従って測定した。
Sprague−Dawly種の雌のラットを使用した。それらの胃（内腔）および十二指腸上部にそれぞれ胃分泌物の採集および試験物質の投与のため、カニューレを挿入したフィステルを備えつけた。試験の開始前に、外科的処置後の回復期間を14日間設けた。
分泌試験前、動物に水以外の食料を20時間与えなかった。胃を水道水（37℃）で胃のカニューレを通して繰り返し洗浄し、そして6mlのリンゲル−グルコースを皮下投与した。酸分泌をペンタガストリンおよびカルバコール（それぞれ20および110ナノモル/kg時間）の３時間注入（1.2ml/時間、皮下）により刺激し、その間に胃分泌物を30分毎に分画して集めた。試験物質またはビヒクルを刺激開始後60分に1.2ml/時間の容量で静脈内または十二指腸内に与えた。胃液試料を0.1モル/lのNaOHでpH7まで滴定し、分泌酸量を滴定液の容量と濃度の積として計算した。
さらに、計算は４〜５匹のラットの平均応答に基づいた。試験物質またはビヒクルの投与後の所定期間中の分泌酸量は分画応答として表わし、投与前30分間の分泌酸量を1.0に設定した。阻害率を試験化合物およびビヒクルにより引き出された分画応答から計算した。ED50値は対数投与量−応答曲線のグラフを用いた内挿法により得られた、またはすべての投与量−応答曲線について同じ傾きを仮定する単一投与量実験から推定した。
表１中の化合物１〜12は1.0〜12ミクロモル/kgの範囲のED50値を有した。これらの結果は薬剤／ビヒクルの投与後２時間の間の胃酸分泌に基づくものである。