(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0003658408.tif 000056
〔式中、Ｇは
0003658408.tif 000057
（ここで、X1はＳおよびNHからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される芳香環である〕の化合物の製造法であって、
（ａ）式
0003658408.tif 000058
（式中、Arは
0003658408.tif 000059
（ここで、X1はＳおよびNHからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される基である）のフタルイミドアリールアミノ酸アミドをグルタルジアルデヒドと反応させて式
0003658408.tif 000060
（式中、Arは上記で定義された通りである）の1,4−ジヒドロピリジン誘導体を得；
（ｂ）1,4−ジヒドロピリジン誘導体を適当な環化酸と反応させて式
0003658408.tif 000061
（式中、Ｇは上記で定義された通りである）の1,2,6,7,8,12bヘキサヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕アゼピンを得；
（ｃ）1,2,6,7,8,12bヘキサヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕アゼピンを適当な酸の存在下で一酸化炭素と反応させ、次に水和することからなる前記方法。
【請求項２】
適当な環化酸はトリフルオロメタンスルホン酸／無水トリフルオロ酢酸の混合物である請求項１記載の方法。
【請求項３】
適当な環化酸は硫酸／無水トリフルオロ酢酸の混合物である請求項１記載の方法。
【請求項４】
式
0003658408.tif 000062
〔式中、Ｇは
0003658408.tif 000063
（ここで、X1はＳおよびNHからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される芳香環である〕の化合物の製造法であって、
（ａ）式
0003658408.tif 000064
（式中、Ａは−OH、−Cl、−Br、無水物、混成無水物および活性エステルからなる群より選択され；
Arは
0003658408.tif 000065
（ここで、X1はＳおよびHNからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される基である）のフタルイミドアリールアミノ酸誘導体を２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジンと反応させて式
0003658408.tif 000066
（式中、Arは上記で定義された通りである）の２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジン誘導体を得；
（ｂ）２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジン誘導体を適当な環化酸と反応させて式
0003658408.tif 000067
（式中、Ｇは上記で定義された通りである）の４−シアノ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンを得；
（ｃ）４−シアノ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンを加水分解することからなる前記方法。
【請求項５】
適当な環化酸はトリフルオロメタンスルホン酸／無水トリフルオロ酢酸の混合物である請求項４記載の方法。
【請求項６】
適当な環化酸は硫酸／無水トリフルオロ酢酸の混合物である請求項４記載の方法。
【請求項７】
現場で2,6−ジシアノ−ピペリジンから２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジンを生成する請求項４記載の方法。
【請求項８】
式
0003658408.tif 000068
〔式中、Arは
0003658408.tif 000069
（ここで、X1はＳおよびNHからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される基である〕の化合物。
【請求項９】
化合物は（Ｓ）−Ｎ−〔２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕−1,4−ジヒドロ−ピリジンである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
化合物は（Ｒ）−Ｎ−〔２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕−1,4−ジヒドロ−ピリジンである請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
式
0003658408.tif 000070
〔式中、Ｇは
0003658408.tif 000071
（ここで、X1はＳおよびNHからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される芳香環である〕の化合物。
【請求項１２】
化合物は（Ｓ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンである請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
化合物は（Ｒ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンである請求項11記載の化合物。
【請求項１４】
式
0003658408.tif 000072
〔式中、Arは
0003658408.tif 000073
（ここで、X1はＳおよびNHからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される基である〕の化合物。
【請求項１５】
化合物はＮ−〔２（Ｓ）−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕−２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジンである請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
化合物はＮ−〔２（Ｒ）−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕−２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジンである請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
式
0003658408.tif 000074
〔式中、Ｇは
0003658408.tif 000075
（ここで、X1はＳおよびNHからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される芳香環である〕の化合物。
【請求項１８】
化合物は４−シアノ−（Ｓ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンである請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
化合物は４−シアノ−（Ｒ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンである請求項17記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸、〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸およびそれらの薬学的に許容しうる塩〔1992年４月22日に公開された欧州特許出願No.0 481 522 A1など；第209回ACS全国大会、医化学分野、抄録No.161（1995年）;1993年３月31日に公開された欧州特許出願No.0 534 396 A2;および1995年６月14日に公開された欧州特許出願No.657 453 A1〕を含む、エンケファリナーゼおよびアンギオテンシン変換酵素の阻害剤を製造するための有用な中間体である式Ｉ
0003658408.tif 000002
の化合物の新規な製造法およびそれらの新規な中間体に関する。
発明の概要
本発明は式Ｉ
0003658408.tif 000003
〔式中、Ｇは
0003658408.tif 000004
0003658408.tif 000005
（ここで、X1はＳおよびNHからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される芳香環である〕の化合物の新規な製造法であって、
（ａ）式
0003658408.tif 000006
（式中、Arは
0003658408.tif 000007
（ここで、X1はＳおよびNHからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される基である）のフタルイミドアリールアミノ酸アミドをグルタルジアルデヒドと反応させて式
0003658408.tif 000008
（式中、Arは上記で定義された通りである）の1,4−ジヒドロピリジン誘導体を得；
（ｂ）1,4−ジヒドロピリジン誘導体を適当な環化酸と反応させて式
0003658408.tif 000009
（式中、Ｇは上記で定義された通りである）の1,2,6,7,8,12bヘキサヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕アゼピンを得；
（ｃ）1,2,6,7,8,12bヘキサヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕アゼピンを適当な酸の存在下で一酸化炭素と反応させ、次に水和することからなる前記方法を提供する。
さらに、本発明は式Ｉ
0003658408.tif 000010
〔式中、Ｇは
0003658408.tif 000011
（ここで、X1はＳおよびNHからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される芳香環である〕の化合物の新規な製造法であって、
（ａ）式
0003658408.tif 000012
（式中、Ａは−OH、−Cl、−Br、無水物、混成無水物および活性エステルからなる群より選択され；
Arは
0003658408.tif 000013
（ここで、X1はＳおよびNHからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される基である）のフタルイミドアリールアミノ酸誘導体を２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジンと反応させて式
0003658408.tif 000014
（式中、Arは上記で定義された通りである）の２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジン誘導体を得；
（ｂ）２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジン誘導体を適当な環化酸と反応させて式
0003658408.tif 000015
（式中、Ｇは上記で定義された通りである）の４−シアノ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンを得；
（ｃ）４−シアノ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンを加水分解することからなる前記方法を提供する。
本発明は式
0003658408.tif 000016
〔式中、Arは
0003658408.tif 000017
（ここで、X1はＳおよびNHからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される基である〕の新規化合物を提供する。
さらに、本発明は式
0003658408.tif 000018
〔式中、Ｇは
0003658408.tif 000019
（ここで、X1はＳおよびNHからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される芳香環である〕の新規化合物を提供する。
さらに、本発明は式
0003658408.tif 000020
〔式中、Arは
0003658408.tif 000021
（ここで、X1はＳおよびNHからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される基である〕の新規化合物を提供する。
さらに、本発明は式
0003658408.tif 000022
〔式中、Ｇは
0003658408.tif 000023
（ここで、X1はＳおよびNHからなる群より選択され；
X2はＳ、ＯおよびNHからなる群より選択され；そして
Ｒは水素、ヒドロキシ、フェニルおよびC1−C4アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される芳香環である〕の新規化合物を提供する。
発明の詳細な記述
本明細書において、
ａ）
0003658408.tif 000024
の表示は紙面から前方に突き出る結合を意味する；
ｂ）
0003658408.tif 000025
の表示は紙面から後方に突き出る結合を意味する；
ｃ）
0003658408.tif 000026
の表示はその立体化学が指定されていない結合を意味する；
ｄ）“C1−C4アルコキシ”なる用語は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどを意味する；
ｅ）“フェニル”なる用語は式
0003658408.tif 000027
の基を意味する；
ｆ）
0003658408.tif 000028
の表示はチエニルまたはピロリルを意味し、その基は２−位または３−位で結合される；
ｇ）
0003658408.tif 000029
の表示はインドリル、ベンズチエニルまたはベンズフリルを意味し、その基は２−位または３−位で結合される；
ｈ）
0003658408.tif 000030
の表示はナフチルを意味し、その基は１−位または２−位で結合される；
ｉ）Ｇが芳香環
0003658408.tif 000031
を意味する場合、式Ｉの化合物は式
0003658408.tif 000032
の化合物である；
ｊ）Ｇが芳香環
0003658408.tif 000033
を意味する場合、式Ｉの化合物は式
0003658408.tif 000034
の化合物である；
ｋ）Ｇが芳香環
0003658408.tif 000035
を意味する場合、式Ｉの化合物は式
0003658408.tif 000036
の化合物である；
ｌ）Ｇが芳香環
0003658408.tif 000037
を意味する場合、式Ｉの化合物は式
0003658408.tif 000038
の化合物である；
ｍ）Ｇが芳香環
0003658408.tif 000039
を意味する場合、式Ｉの化合物は式
0003658408.tif 000040
の化合物である；
ｎ）Ｇが芳香環
0003658408.tif 000041
を意味する場合、式Ｉの化合物は式
0003658408.tif 000042
の化合物である；
ｏ）Ｇが芳香環
0003658408.tif 000043
を意味する場合、式Ｉの化合物は式
0003658408.tif 000044
の化合物である；
ｐ）“薬学的に許容しうる塩”なる用語は酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
“薬学的に許容しうる酸化加塩”なる表現は〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸または〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸を含む、エンケファリナーゼおよびアンギオテンシン変換酵素の阻害剤またはそれらの中間体の非毒性有機または無機酸付加塩を意味する。適当な塩を生成する代表的な無機酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および酸金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムである。適当な塩を生成する代表的な有機酸はモノ−、ジ−およびトリカルボン酸である。このような酸の例は酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ−安息香酸およびスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。このような塩は水和物として、または実質的に無水の形態で存在する。
“薬学的に許容しうる塩基付加塩”なる表現は〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸または〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸を含む、エンケファリナーゼおよびアンギオテンシン変換酵素の阻害剤またはそれらの中間体の非毒性有機または無機塩基付加塩を意味する。適当な塩を生成する代表的な塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウム；アンモニアおよび脂肪族、環式または芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、イソプルピルジエチルアミン、ピリジンおよびピコリンである。
当業者により理解されるように、本明細書で開示した方法を使用して、７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸を含む本発明の中間体の４−位および７−位のすべての異性体、およびそれらから製造されるエンケファリナーゼおよびアンギオテンシン変換酵素の阻害剤の異性体を製造することができる。中間体の７−位の立体化学は選択するフタルイミドアリールアミノ酸アミドまたは活性化フタルイミドアリールアミノ酸誘導体の立体化学により決定される。特定の４−位立体異性体は当該技術分野で知られている方法、例えば1992年４月22日に公開された欧州特許出願No.0 481 522 A1;E.L.ElielおよびS.H.Wilenの「有機化合物の立体化学」（Wiley,1994年）；並びにJ.Jacques,A.ColletおよびS.H.Wilenの「エナンチオマー、ラセミ化合物および分割法」（Wiley,1981年）に記載されているような４−位のカルボン酸またはその誘導体のシリカゲルまたはキラルな固定相でのクロマトグラフィーあるいは分別再結晶により分割し、回収することができる。
一般的な合成法をスキームＡに示す。スキームＡにおいて、すべての置換基は特に断りがなければ、上記で定義された通りである。スキームＡで使用される出発物質、試薬、方法および手順はよく知られており、当業者ならば理解できよう。
0003658408.tif 000045
スキームＡの工程１において、構造式（１）の適当なフタルイミドアリールアミノ酸誘導体を当該技術分野でよく知られているようにアンモニアと接触させて構造式（２）のフタルイミドアリールアミノ酸アミドを得る。
スキームＡの工程ａにおいて、構造式（２）の適当なフタルイミドアリールアミノ酸アミドをグルタルジアルデヒドと接触させて構造式（３）の1,4−ジヒドロ−ピリジン誘導体を得る。
構造式（２）の適当なフタルイミドアリールアミノ酸アミド誘導体は容易に入手でき、また当該技術分野でよく知られている芳香族アミノ酸から容易に誘導される。本発明の方法において有用な芳香族アミノ酸の例としては、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシンおよびそのエーテル誘導体、チエン−２−イルアラニン、３−チエニルアラニン、フル−２−イルアラニン、フル−３−イルアラニン、ベンズチエン−２−イルアラニン、インドール−２−イルアラニンなどが挙げられる。「ペプチド」、第５巻、E.GrossおよびJ.Meienhoffer編（アガデミック出版社、1983年）。さらに、芳香族アミノ酸は当該技術分野で知られている方法により、またはそれと同様にして得ることができる〔例えば、D.A.EvansらのJ.Am.Chem.Soc.,112,4011〜4030（1990年）;S.IkegamiらのTetrahedron 44,5333〜5342（1988年）;W.OppolzerらのTet.Lets.30,6009〜6010（1989年）;R.M.Williamsの「光学的に活性なα−アミノ酸の合成」（ペルガモン出版社、オックスフォード1989年）;M.J.O'Donnell編の「α−アミノ酸の合成」、Tetrahedron Symposia（出版中）、No.33,Tetrahedron 44,No.17（1988年）；
0003658408.tif 000046
らのJ.Org.Chem.,44,3748〜3752（1979年）;M.J.O'DonnellらのTet.Lets.,2641〜2644（1978年）;M.J.O'DonnellらのTet.Lets.23,4255〜4258（1982年）;M.J.O'DonnellらのJ.Am.Chem.Soc.110,8520〜8525（1988年）を参照〕。
構造式（２）の適当なフタルイミドアリールアミノ酸アミドはその立体化学が最終生成物で望まれている通りであり、そしてArが最終生成物で望まれているようなＧを与えるのに必要なものである化合物である。グルタルジアルデヒドは反応混合物中で適当なグルタルジアルデヒド等価体から生成できることは理解されよう。適当なグルタルジアルデヒド等価体はグルタルジアルデヒドのアセタール、グルタルジアルデヒドの水和物などである。
例えば、構造式（２）の適当なフタルイミドアリールアミノ酸アミドを約0.9〜1.2モル当量のグルタルジアルデヒドと接触させる。反応はジクロロメタンのような適当な溶媒中で行われる。反応は酸性触媒作用下で行われる。適当な触媒は当該技術分野でよく知られており、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。反応は周囲温度から溶媒の還流温度までの温度で行われる。反応は当該技術分野でよく知られている方法により例えば共沸混合物として除去することにより、還流液を五酸化リンのような乾燥剤に通すことにより、または反応を３Åモレキュラーシーブ、４Åモレキュラーシーブ、MgSO4などのような適当な非反応性乾燥剤の存在下で行うことにより水を除去して行われる。一般に、反応は２時間〜４日間を要する。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離し、精製することができる。
スキームＡの工程ｂにおいて、構造式（３）の適当な1,4−ジヒドロ−ピリジン誘導体を適当な環化酸と接触させて構造式（４）の1,2,6,7,8,12bヘキサヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕アゼピンを得る。
例えば、構造式（３）の適当な1,4−ジヒドロ−ピリジン誘導体を適当な環化酸と接触させる。適当な環化酸は出発物質または生成物のかなりの分解をもたらすことなく生成物の生成を可能にするものである。適当な環化酸の例としては、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸／無水トリフルオロ酢酸の混合物、およびトリフルオロメタンスルホン酸／無水トリフルオロ酢酸の混合物が挙げられる。反応は選択された適当な環化酸そのものと、またはジクロロメタンのような適当な非プロトン性溶媒中で行われる。反応は10℃〜40℃の温度で行われる。一般に、反応は１〜８時間を要する。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離し、精製することができる。
スキームＡの工程ｃにおいて、構造式（４）の適当な1,2,6,7,8,12bヘキサヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕アゼピンを適当な酸の存在下で一酸化炭素と接触させ、次に水和して式Ｉの化合物を得る。
例えば、構造式（４）の適当な1,2,6,7,8,12bヘキサヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕アゼピンを硫酸のような適当な酸の存在下で過剰の一酸化炭素と接触させ、次に水和する。反応は溶媒として選択された適当な酸を使用して行われる。反応は一酸化炭素の漏れを防止するために適当な圧力容器中で行うことができる。一酸化炭素は気体として導入することができ、または反応容器中でギ酸の分解のような当該技術分野でよく知られている方法により生成することができる。反応は０〜100℃の温度で行われる。反応は大気圧から900psiまでの圧力で行うことができる。反応が大気圧より大きい圧力で行われる場合、密封されたまたは密封可能なチューブ、圧力反応器またはオートクレーブを使用する必要がある。一般に、反応は１〜48時間を要する。一酸化炭素を加えた後、水を加えて水和を行う。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離し、精製することができる。
一般的な合成法をスキームＢに示す。スキームＢにおいて、すべての置換基は特に断りがなければ、上記で定義された通りである。スキームＢで使用される出発物質、試薬、方法および手順はよく知られており、当業者ならば理解できよう。
0003658408.tif 000047
スキームＢの工程ａにおいて、構造式（１）の適当なフタルイミドアリールアミノ酸誘導体を２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジンと接触させて構造式（６）の２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジン誘導体を得る。
適当なフタルイミドアリールアミノ酸誘導体は容易に入手でき、またスキームＡの工程ａに記載のように当該技術分野でよく知られている芳香族アミノ酸から容易に誘導される。
適当なフタルイミドアリールアミノ酸誘導体はその立体化学が最終生成物で望まれている通りであり、Arが最終生成物で望まれているようなＧを与えるのに必要なものであり、そしてＡ基はアミド化反応中に２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジンと置換できる活性化基である化合物である。アミド化反応はＡが−OHである酸;Aが−Clである酸塩化物、またはＡが−Brである酸臭化物のような酸ハロゲン化物；活性中間体、例えばジアルキルリン酸、ジフェニルリン酸、ハロリン酸のような置換リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などのような脂肪族カルボン酸、安息香酸などのような芳香族カルボン酸の無水物または混成無水物；フェノールエステル、ｐ−ニトロフェノールエステル、2,4−ジニトロフェノールエステル、ペンタフルオロフェノールエステル、ペンタクロロフェノールエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールエステルなどのような活性エステル；イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールのような活性アミド；あるいはカップリング剤の存在下で生成した中間体、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを経て進行する。酸ハロゲン化物および活性中間体は単離することなく製造および使用することができる。別法として、酸ハロゲン化物および活性中間体は製造および単離するが、精製せずに使用することができる。酸ハロゲン化物および活性中間体の使用および生成は当該技術分野でよく知られている。
例えば、Ａが−Clである構造式（１）の適当なフタルイミドアリールアミノ酸誘導体を過剰モルの２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジンと接触させる。後者は2,6−ジシアノ−ピペリジンをカリウムｔ−ブトキシドのような適当な塩基と反応させることにより現場で生成することができる。反応はテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で行われる。アミド生成反応はＮ−メチルモルホリンのような適当な塩基を使用して行われる。反応は−50℃〜40℃の温度で行われ、一般に１〜５時間を要する。生成物は濾過、蒸発、抽出、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離し、精製することができる。
スキームＢの工程ｂにおいて、構造式（６）の適当な２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジン誘導体を適当な環化酸と接触させて構造式（７）の４−シアノ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンを得る。適当な環化酸は出発物質または生成物の著しい分解をもたらすことなく生成物の生成を可能にするものである。適当な環化酸の例としては、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸／無水トリフルオロ酢酸の混合物、およびトリフルオロメタンスルホン酸／無水トリフルオロ酢酸の混合物が挙げられる。
例えば、構造式（６）の適当な２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジン誘導体を適当な環化酸と接触させる。反応は選択された適当な環化酸そのものと、またはジクロロメタンのような適当な非プロトン性溶媒中で行われる。反応は10℃〜40℃の温度で行われ、一般に１〜18時間を要する。溶液中で得られるこの工程の生成物は単離することなく使用するのが好ましいが、生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離し、精製することができる。
スキームＢの工程ｃにおいて、構造式（７）の適当な４−シアノ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンを加水分解して式Ｉの化合物を得る。
例えば、構造式（７）の適当な４−シアノ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンを水と接触させる。反応は適当な酸触媒の存在下で行われる。適当な酸触媒は反応条件下でフタルイミド基を除去することなく、または環状アミド結合を加水分解することなく、シアノ基を加水分解してカルボン酸とすることができるものである。適当な酸触媒は当該技術分野でよく知られており、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸／トリフルオロ酢酸の混合物、および硫酸／無水トリフルオロ酢酸の混合物がある。前工程の生成物を単離することなく使用する場合、選択された適当な環化酸は加水分解のための適当な酸触媒として使用することができる。反応は約10℃〜約40℃の温度で行われる。一般に、反応は10分間〜２時間を要する。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離し、精製することができる。
スキームＡおよびＢに示したような典型的な合成法を次の実施例により詳しく説明する。これらの実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を制限するものではないことは理解されよう。次の実施例で使用される下記の用語は表示した意味を有する：“mg"はミリグラムを示し、“g"はグラムを示し、“kg"はキログラムを示し、“mmol"はミリモルを示し、“mol"はモルを示し、“μL"はマイクロリットルを示し、“mL"はミリリットルを示し、“L"はリットルを示し、“℃”は摂氏度を示し、“mp"は融点を示し、“dec"は分解を示し、
0003658408.tif 000048
は１デシメートルのセル中で得られた20℃におけるナトリウムのＤ線の比旋光度を示し、“c"はg/100mLとしての濃度を示し、“M"はモルを示し、“２−PrOH"はイソプロパノールを示し、“MeOH"はメタノールを示し、“Rf"は保持時間を示し、“TLC"は薄層クロマトグラフィーを示し、“psi"は１平方インチあたりのポンド数を示す。
製造例  １
Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物の合成
無水フタル酸（1.82kg、12.3mol）、（Ｓ）−フェニルアラニン（1.84kg、11.1mol）および無水ジメチルホルムアミド（2.26L）を混合した。窒素雰囲気下、115〜120℃で２時間撹拌した。素早く撹拌する水（32.6L）に注ぎ、０℃で一晩冷却した。濾過し、冷水（２×2L）で洗浄し、空気乾燥した。9Aエタノール（8.05L）および水（8.05L）の混合物に溶解し、還流温度で加熱した。重力濾過し、周囲温度まで冷却し、約０℃で一晩冷蔵した。結晶化生成物を濾過し、50:50の冷却9Aエタノール／水（２×2L）で洗浄し、空気乾燥して2.96kg（90.3％）のＮ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニンを得た。融点177〜179℃。
窒素雰囲気下、Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン（50.2g、0.17mol）、塩化メチレン（660mL）およびジメチルホルムアミド（0.5mL）を混合した。塩化オキサリル（17.7mL、0.2mol）を約５分間にわたって加えた。周囲温度で３時間撹拌し、真空下で溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。
製造例  ２
フタルイミド−（Ｓ）−フェニルアラニンアミドの合成
0003658408.tif 000049
Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物（100mmol）およびヘキサン（100mL）を混合した。濃アンモニア水溶液（30mL）を加え、素早く撹拌した。10分後、濾過し、ジエチルエーテルおよび水で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を固体として得た。
製造例  ３
2,6−ジシアノ−ピペリジンの合成
シアン化ナトリウム（12.25g、250mmol）および水（40mL）を混合した。塩化アンモニウム（20g、374mmol）および30％アンモニア水溶液（35mL、620mmol）を加えた。氷浴中で冷却した。グルタルジアルデヒド（25mL、水中50％、125mmol）を加えた。氷浴中で７時間後、氷／メタノール混合物を使用する浴中で冷却して固体を生成した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を得た。
実施例  １
（Ｓ）−Ｎ−〔２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕−1,4−ジヒドロ−ピリジン
0003658408.tif 000050
フタルイミド−（Ｓ）−フェニルアラニンアミド（3.0g、10mmol）とジクロロメタン（200mL）中におけるグルタルジアルデヒド（2.0g、水中50重量％）の溶液を混合した。還流液から水を共沸除去しながら加熱還流した。ｐ−トルエンスルホン酸（60mg）を加えた。加熱還流を続けた。還流液をオーブン乾燥した４Åモレキュラーシーブに通した。４日後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。５％重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。５％重炭酸ナトリウム溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合一し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物を５％テトラヒドロフラン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルでクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
実施例  1.1
（Ｓ）−Ｎ−〔２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕−1,4−ジヒドロ−ピリジン
フタルイミド−（Ｓ）−フェニルアラニンアミド（6.0g、20mmol）とジクロロメタン（300mL）中におけるグルタルジアルデヒドの溶液（4.0mL、水中50重量％）を混合した。ディーン・スターク（Dean−Stark）トラップを使用して還流液から水を共沸除去しながら加熱還流した。ｐ−トルエンスルホン酸（600mg）を加えた。水を共沸除去しながら加熱還流を続けた。ディーン・スタークトラップを五酸化リンを入れたソックスレー抽出器に取り替えて、加熱還流を続けた。24時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。塩基性アルミナを加えてスラリーを生成した。スラリーをシリカゲルのプラグを通して濾過し、ジクロロメタンで溶離した。濾液を真空下で蒸発させて表題化合物を得た。
実施例  ２
（Ｓ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン
0003658408.tif 000051
ジクロロメタン（2mL）中における（Ｓ）−Ｎ−〔２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕−1,4−ジヒドロ−ピリジンの溶液（1.1g、3.1mmol）をトリフルオロメタンスルホン酸（1.2mL）を加えた。2.5時間後、トリフルオロメタンスルホン酸（1.2mL）を加えた。４時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび５％重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物を10％酢酸エチル／ヘキサン、次に25％酢酸エチル／ヘキサンで連続して溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
実施例  2.1
（Ｓ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン
硫酸（3.0mL、90％）および無水トリフルオロ酢酸（300mL）を混合した。（Ｓ）−Ｎ−〔２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕−1,4−ジヒドロ−ピリジン（1.0mmol）を加えた。30分後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および氷の混合物に注いだ。酢酸エチル、次に塩化メチレンで抽出した。有機層を合一し、シリカゲルのプラグを通して濾過した。シリカゲルをジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物を10％酢酸エチル／ヘキサン、次に25％酢酸エチル／ヘキサンで連続して溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
実施例  ３
（Ｓ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸
0003658408.tif 000052
圧力容器中で（Ｓ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン（32mg、0.09mmol）および硫酸（1.0mL、95〜98％）を混合した。96％ギ酸（200μＬ）を加え、すぐに容器を密閉した。18時間後、水（10mL）を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸カリウム水溶液（５×10mL）で抽出した。水層を合一し、注意しながら12M塩酸水溶液で酸性にした。クロロホルム（５×15mL）で抽出した。有機層を合一し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物を0.5％酢酸を含有する2/1の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。Rf＝0.14（シリカゲル、0.5％酢酸を含有する2/1の酢酸エチル／ヘキサン）。
実施例  3.1
（Ｓ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸
圧力容器中で（Ｓ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン（67mg、0.19mmol）および硫酸（2.0mL、95〜98％）を混合した。96％ギ酸（400μＬ）を加え、すぐに容器を密閉した。18時間後、容器を注意しながら開け、氷冷水（5mL）を加えた。反応混合物をクロロホルムで繰り返し抽出した。有機層を合一し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物を2/1/0.01の酢酸エチル／ヘキサン／酢酸で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
実施例  3.2
（Ｓ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸
圧力容器中で（Ｓ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン（32mg、0.09mmol）および硫酸（1.0mL、95〜98％）を混合した。一酸化炭素（気体）を噴霧して45psiの圧力まで加えた。18時間後、水（10mL）を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸カリウム水溶液（５×10mL）で抽出した。水層を合一し、注意しながら12M塩酸水溶液で酸性にした。クロロホルム（５×15mL）で抽出した。有機層を合一し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
実施例  3.3
（Ｓ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸
圧力容器中で（Ｓ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン（800mg、2.2mmol）および硫酸（24mL）を混合した。注意しながら、混合をできるだけ少なくしてギ酸（4.0mL、87mmol）を加えると一酸化炭素が生成した。圧力容器を密閉し、一酸化炭素を300psiまで加え、撹拌した（混合すると圧力が急激に上昇するために注意する）。16時間後、容器をガス抜きし、反応混合物を氷／水の混合物（160mL）に加えた。酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機層を合一し、10％重炭酸カリウム水溶液で繰り返し抽出した。重炭酸カリウム溶液層を合一し、氷浴中で冷却した。6M塩酸水溶液を使用してpH1まで酸性にした。酸性の水層を酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機層を合一し、飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。
実施例  ４
Ｎ−〔２（Ｓ）−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕−２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジンの合成
0003658408.tif 000053
現場で２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジンを生成し、2,6−ジシアノ−ピペリジン（1.0g、7.4mmol）およびテトラヒドロフラン（20mL）を混合した。ドライアイス／四塩化炭素浴を使用して約−23℃まで冷却した。ゆっくりとカリウムｔ−ブトキシド（0.913g、95％、8.14mmol）を加えた。副生成物の生成を最小限にするためにはカリウムｔ−ブトキシドをゆっくりと加える必要がある。カリウムｔ−ブトキシドの添加終了後、反応混合物を20〜30分間撹拌して２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジンの溶液を得た。溶液を周囲温度まで加温した。Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物（2.55g、8.14mmol）およびＮ−メチルモルホリン（0.8mL、7.4mmol）を加えた。２時間後、反応混合物をクロロホルムおよび1M重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物を25％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
実施例  ５
４−シアノ−（Ｓ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンの合成
0003658408.tif 000054
Ｎ−〔２（Ｓ）−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕−２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジン（100mg、0.26mmol）、硫酸（3mL、99.999％）および無水トリフルオロ酢酸（0.03mL）を混合した。24時間後、表題化合物を溶液として得た。
実施例  ６
（Ｓ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−（Ｓ）−４−カルボン酸
実施例５で得られた４−シアノ−（Ｓ）−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンの溶液および水（30ml）を混合した。３時間後、反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて残留物（NMR分析により測定したところ、４位のカルボン酸における10:1のS:R異性体混合物であった）を得た。残留物を酢酸エチル、次に99/1の酢酸エチル／酢酸で連続して溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
0003658408.tif 000055
製造例  ４
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸の製造
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−（アミノ）−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸の合成
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸（1.63kg、4.03mmol）、トリエチルアミン（429g、4.24mol）およびメタノール（5.59kg）を混合した。ヒドラジン一水和物（241g、4.82mol）を加えた。加熱還流した。３時間後、60℃に冷却し、反応混合物を水（7.326kg）および37％塩酸水溶液（821g）の混合物に注いだ。真空下、50℃で蒸発させて反応混合物を約7.8kgに減らした。反応混合物を水（8.078kg）で希釈し、37％塩酸水溶液を使用してpHを約2.82に調整した。50℃に加熱した。１時間後、濾過して固体を除去し、水（pHを塩酸で2.5に調製した。1.502kg）で洗浄した。濾液と洗浄液を合一した。トリエチルアミンを使用してpHを7.22に調整した。真空下、60℃で蒸発させて反応混合物を約4.65kgに減らし、スラリーを得た。スラリーをイソプロパノール（3.53kg）で希釈し、30分間撹拌した。５℃まで冷却して固体を得た。固体を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して表題化合物（933g、84.4％）を得た。
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸の合成
３−フェニル−２（Ｒ）−プロモプロピオン酸（967g、4.22mol）、テトラヒドロフラン（7.74kg）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（607g、5.27mol）を混合し、５℃で冷却した。温度を−３〜３℃に維持しながら、テトラヒドロフラン（1.936kg）中における1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（828g、4.01mol）の溶液を2.5時間にわたってゆっくり加えた。19時間撹拌し、真空濾過により2,3−ジシクロヘキシル尿素を除去し、濾過ケークをテトラヒドロフラン（1.927kg）で洗浄した。50Lの底部排出−丸底フラスコに濾液を入れて洗浄し、〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−（アミノ）−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸（869g、3.17mol）を加え、22℃で5.5時間撹拌した。トリエチルアミン（77g、0.76mol）を加え、22℃でさらに17時間撹拌した。酢酸エチル（10.427kg）で希釈し、37％塩酸（214.2g）および塩化ナトリウム（418g）を含む水（9.94kg）、次に塩化ナトリウム（418g）を含む水（12.328kg）で洗浄した。乾燥（MgSO4）し、濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（2.193kg）で洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、イソプロパノール（4.210kg）を加え、12〜16℃で17時間撹拌し、冷却し、真空濾過により生成物を単離した。イソプロパノール（621g）で洗浄し、乾燥して表題化合物（940g、61％）を得た。
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−1,2,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸の合成
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸（1.052kg、2.17mol）、アセトン（13.256kg）およびチオール酢酸（207.1g、2.72mol）を混合した。−２℃まで冷却し、約10分間にわたって水（270g）中における水酸化カリウム（279.5g）の溶液を加えた。−４℃で23時間撹拌し、37％塩酸（210g）を含有する1.054kgの水を加え、溶媒を真空下で蒸発させた。固体残留物を43℃でトルエン（11.517kg）に溶解し、22Lの底部排出−丸底フラスコに移し、水（4.067kg）で洗浄した。41℃で塩化ナトリウム（213g）を含有する4.099kgの水で洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、固体残留物をトルエン（10.239kg）に溶解し、濾過し、冷却した。−２℃まで冷却した後、真空濾過により固体を集め、トルエン（1.103kg）で洗浄し、80℃以下で真空乾燥して表題化合物（859g、82.5％）を得た。
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−1,2,6,3,4,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸の製造
〔4S−〔４α,7α（Ｒ＊）,12bβ〕〕−７−〔（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド〔2,1−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸（57mg、0.12mmol）を水酸化リチウム（0.25mL、水中1M、0.25mmol）を含有する脱酸素メタノール（3mL）に溶解した。アルゴン雰囲気下、周囲温度で30分間撹拌した。真空下で容量を1.5mLまで減らし、急速に撹拌しながら2M塩酸溶液（2mL）に滴加した。得られた沈殿物を集め、水で洗浄し、真空デシケーター中で１時間乾燥した。35℃で一晩乾燥して表題化合物を白色の静電粉末として得た。