(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるミルベマイシン誘導体
【化１】
0003658425.tif 000010
[ 式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｒ1 はメチル基、エチル基、イソプロピル基またはsec-ブチル基を示し、Ｘは、下記（置換基群Ａ）より選択された１又は２個の基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を環原子として含む５員芳香複素環基；下記（置換基群Ａ）より選択された１又は２個の基で置換されていてもよい、前記５員芳香複素環基がフェニル基と縮環してなる基；下記（置換基群Ａ）より選択された１又は２個の基で置換されていてもよいＣ3 −Ｃ4 アルケニル基を示す。
（置換基群Ａ）
ハロゲン原子；Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基；Ｃ6 −Ｃ10アリール基］
【請求項２】
Ｒ1 はメチル基又はエチル基を示す請求項１に記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項３】
Ｘは、下記（置換基群Ａ1 ）より選択された１又は２個の基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を環原子として含む５員芳香複素環基；下記（置換基群Ａ1 ）より選択された１又は２個の基で置換されていてもよい、前記５員芳香複素環基がフェニル基と縮環してなる基；下記（置換基群Ａ1 ）より選択された１又は２個の基で置換されていてもよい、Ｃ3 −Ｃ4 アルケニル基を示す請求項２に記載のミルベマイシン誘導体。
（置換基群Ａ1 ）
塩素原子；臭素原子；メチル基；エチル基；フェニル基
【請求項４】
Ｒ1 がエチル基を示す請求項３に記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項５】
Ｘが下記（置換基群Ａ2 ）より選択された１又は２個の基で置換されていてもよい、Ｏ又はＳ原子を環原子として含む５員複素環基；下記（置換基群Ａ1 ）より選択された１又は２個の基で置換されていてもよい、前記５員芳香複素環基がフェニル基と縮環してなる基；下記（置換基群Ａ2 ）より選択された１又は２個の基で置換されていてもよい、アリル基を示す請求項４に記載のミルベマイシン誘導体。
（置換基群Ａ2 ）
臭素原子；メチル基
【請求項６】
Ｘがフリル基又はチエニル基を示す請求項５に記載のミルベマイシン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
殺虫、殺ダニ又は駆虫剤として有用な優れた殺虫、殺ダニ又は駆虫活性を有する新規なミルベマイシン誘導体及びそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ミルベマイシン類およびアベルメクチン類は一連のマクロライド化合物であり、例えば特開昭５０−２９７４２号、同５６−３２４８１号、同５４−６１１９８号公報等に記載されている公知の下記式( Ａ) 化合物である。
【０００３】
【化２】
0003658425.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｍｅはメチル基を示す。］
上記のミルベマイシン類およびアベルメクチン類は、いずれも殺虫、殺ダニ、駆虫活性を有することが知られており、その他、１３位に種々の置換基を導入した半合成ミルベマイシン類も報告されている。
【０００５】
１３位に炭素炭素結合による置換基を有するミルベマイシン類としては、特開昭６３−０１４７８４号公報にアルキル置換ミルベマイシン誘導体が、ＥＰ３３２５８０（１９８９年）に（置換）アリールミルベマイシン誘導体が、特開昭６３−２３８０８２号公報にビニル置換誘導体が記載されている。
【０００６】
また、１３位に、水酸基とアリル基またはアルキル基を同時に置換したミルベマイシン誘導体がＥＰ３５１９２３（１９９０年）に、水酸基と２−（２，３−ジオキサン−２−イル）エチル基が同時に置換したミルベマイシン誘導体がＥＰ２８４５６３（１９８８年）に開示されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、ダニ類、植物害虫類もしくは動物寄生虫に対して優れた殺ダニ、殺虫もしくは駆虫活性を有する新規なミルベマイシン化合物を開発することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、より強い生物活性を示す１３位置換ミルベマイシン誘導体を開発すべく１３位に炭素炭素結合による置換基を有するミルベマイシン誘導体に着目し、鋭意検討した結果、下記するようなミルベマイシン誘導体が優れた殺ダニ、殺虫もしくは駆虫活性を示すことを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化３】
0003658425.tif 000003
【００１１】
[ 式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｒ1 はメチル基、エチル基、イソプロピル基またはsec-ブチル基を示し、Ｘは、下記（置換基群Ａ）より選択された１又は２個の基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を環原子として含む５員芳香複素環基；下記（置換基群Ａ）より選択された１又は２個の基で置換されていてもよい、前記５員芳香複素環基がフェニル基と縮環してなる基；下記（置換基群Ａ）より選択された１又は２個の基で置換されていてもよいＣ3 −Ｃ4 アルケニル基を示す。
【００１２】
（置換基群Ａ）
ハロゲン原子；Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基；Ｃ6 −Ｃ10アリール基］で表わされる１３位置換ミルベマイシン誘導体に関するものである。
【００１３】
以下に詳細に説明する。
【００１４】
前記一般式（Ｉ）に於いて、
Ｘの定義における「Ｎ、Ｏ又はＳ原子を環原子として含む５員芳香複素環基」とは、例えばフリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル基のようなＮ、Ｏ又はＳ原子を１乃至２個含む５員芳香複素環基であり、好適には、フリル、チエニル基である。
【００１５】
Ｘの定義における「前記５員芳香複素環基がフェニル基と縮環してなる基」とは、例えばベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾジアリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルベンゾイソキサゾリル基のようなＮ、Ｏ又はＳ原子を１乃至２個含む５員芳香複素環基とフェニルとが縮合してなる芳香複素環基であり、好適には、ベンゾフリル、ベンゾチエニル基である。
【００１６】
Ｘの定義におけるＣ3 −Ｃ4 アルケニル基とは、例えば、２−プロペニル（アリル）、２−ブテニル（クロチル）基のような炭素数３乃至４個のアルケニル基であり、好適には、アリル基である。
【００１７】
（置換基群Ａ）の定義におけるハロゲン原子とは、例えばフッ素、塩素、臭素又は沃素原子であり、好適には、塩素原子である。
【００１８】
（置換基群Ａ）の定義におけるＣ1 −Ｃ4 アルキル基とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチルのような炭素数１乃至４個直鎖又は分枝アルキル基であり、好適には、メチル基である。
【００１９】
（置換基群Ａ）の定義におけるＣ6 −Ｃ10アリール基とは、例えばフェニル基、ナフチル基のような炭素数６乃至１０個のアリール基であり、好適には、フェニル基である。
【００２０】
次に、上記一般式（Ｉ）における好適化合物を示す。
【００２１】
（１）Ｒ1 が、メチル基又はエチル基である化合物。
【００２２】
（２）Ｘが、下記（置換基群Ａ1 ）より選択された１又は２個の基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を環原子として含む５員複素環基；下記（置換基群Ａ1 ）より選択された１又は２個の基で置換されていてもよいフェニル基と縮環した前記複素環基；下記（置換基群Ａ1 ）より選択された１又は２個の基で置換されていてもよいＣ3 −Ｃ4 アルケニル基である化合物、
（置換基群Ａ1 ）
塩素原子；臭素原子；メチル基；エチル基；フェニル基
更に好適には、
（３）Ｒ1 が、エチル基である化合物、
（４）Ｘが、下記（置換基群Ａ2 ）で置換されていてもよい、Ｏ又はＳ原子を環原子として含む５員複素環基；下記（置換基群Ａ2 ）で置換されていてもよいフェニル基と縮環した前記複素環基；下記（置換基群Ａ2 ）で置換されていてもよいＣ3 アルケニル基である化合物、
（置換基群Ａ2 ）
臭素原子；メチル基
特に好適な化合物は、
（５）Ｘが、フリル基又はチエニル基を示す化合物。
【００２３】
本発明の化合物の具体例を表１に示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【化４】
0003658425.tif 000004
【００２６】
下記の表に於いて、略号は以下の基又は符号を示す。
【００２７】
0003658425.tif 000005
0003658425.tif 000006
0003658425.tif 000007
上記、例示化合物のうち、好適な化合物としては、化合物番号１、２、５、６、７、８、２１、２２、２５、２６、２７、２８、３１、３２、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５および４６の化合物が挙げられ、より好適な化合物としては、化合物番号２、８、２６、２８および４２が挙げられ、特に好適な化合物としては、化合物番号２および２８の化合物が挙げられる。
【００２８】
本発明の式（Ｉ）に示す化合物は、次の工程図に示す方法により製造することができる。
【００２９】
【化５】
0003658425.tif 000008
【００３０】
上記式中、Ｍｅ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは、前述と同意義を有する。
本製造法の出発物質である一般式（II）で表わされる１５- ヒドロキシミルベマイシン誘導体は、特開平６−２２００６８号公報に記載の方法により製造することができる。
【００３１】
工程１は、一般式(II ）で表わされる化合物より式（III ）で表わされる１３- ミルベマイシン活性エステル誘導体を製造する工程である。
【００３２】
本工程は、ジャーナル  オブ  アンチバイオチックス、４６巻、１２５２頁、１９９３年に記載の方法に従って行われ、活性エステル（III ）の製造のための試薬として、２−クロロホルミル−１，２，４−トリアゾロピリジン−３−オンが用いられる。
【００３３】
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類で、好適には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンである。
【００３４】
反応温度は、５℃乃至５０℃で行われ、好適には、１０℃乃至３０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１分乃至１０時間であり、好適には、１時間乃至３時間である。
反応終了後、反応により生成した結晶を濾去し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を更に精製することなく次の工程に使用する。
【００３５】
工程２は、一般式（III ）で表される化合物に、塩基存在下、ヨード化剤を作用させることにより、一般式（IV）で表される１３−ヨードミルベマイシン誘導体を製造する工程である。
【００３６】
使用される塩基は、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基又はピリジン、２, ６- ルチジンのような有機塩基であるが、好適には２, ６- ルチジンである。
【００３７】
使用されるヨード化剤は、ヨードトリメチルシラン又はヨードトリエチルシランのようなトリアルキル沃シリル誘導体であるが、好適にはヨードトリメチルシランである。
【００３８】
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はないので、工程１で使用した溶媒と同じ溶媒を使用することができ、好適溶媒も同じである。
【００３９】
反応温度は、−３０℃乃至５０℃で行われ、好適には、０℃乃至３０℃である。
【００４０】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１時間乃至１０時間であり、好適には、１時間乃至３時間である。
【００４１】
反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水と混和しない溶剤、例えば、ベンゼン、エーテル又は酢酸エチル抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮することにより得られる。所望により各種クロマトグラフィー又は再結晶法により精製することもできる。
【００４２】
工程３は、一般式（IV）で表される１３−ヨード誘導体に、銀塩、塩基及び脱水剤存在下で求核試剤を作用させ、１３−置換ミルベマイシン誘導体（Ｖ）を製造する工程である。
【００４３】
使用される銀塩は、酸化銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、銀テトラフルオロボレート又は炭酸銀であるが、好適にはトリフルオロメタンスルホン酸銀である。
【００４４】
使用される塩基は、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基又はピリジン、２, ６- ルチジンのような有機塩基であるが、好適には２, ６- ルチジンである。
【００４５】
脱水剤は、反応自体に影響を及ぼすものではないが、本剤の存在により、反応中に生成する水を除くので収率の向上につながる。脱水剤としてモレキュラーシーブが用いられる。
【００４６】
求核試剤としては、アリルシラン、クロチルシランのようなアリルシラン類；フラン、２- メチルフラン、２, ３- ベンゾフランなどのフラン類；チオフェン、２- メチルチオフェン、２, ３- ベンゾチオフェンなどのチオフェン類を用いることができる。
【００４７】
反応終了後、目的化合物は、常法、例えば反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水と混和しない溶剤、例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を留去することにより得られる。また、所望により各種クロマトグラフィーまたは再結晶法により精製することもできる。
【００４８】
工程４は、化合物（Ｖ）を脱保護（脱シリル）化して一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
【００４９】
脱シリル化は、通常の方法、例えば、トリブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ化物存在下、またはｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸のような有機酸または無機酸存在下で行われるが、好適には、ｐ−トルエンスルホン酸である。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、または、これら溶媒の含水物を用いることができるが、好適には、メタノール、含水メタノールである。
【００５０】
反応温度は、１５℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至５０℃である。
【００５１】
反応時間は、化合物、反応温度などにより変化するが、通常１時間乃至１０時間で、好適には、１時間乃至３時間である。
【００５２】
反応終了後、目的化合物は、通常の方法、例えば反応液を水に注ぎ、水と混合しない溶剤、例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を留去することにより、または反応終了後反応液を濃縮することで得られる。また、所望により、各種クロマトグラフィーにより精製することもできる。
【００５３】
【発明の効果】
本発明の化合物は果樹、野菜および花卉に寄生するナミハダニ類（Tetranychus 、リンゴハダニやミカンハダニ類（Panonychus）、及びサビダニ等の成虫および卵、動物に寄生するマダニ科（Ixodidae）、ワクモ科（Dermanysside）およびヒゼンダニ科（Sarcoptidae ）  等に対してすぐれた殺ダニ活性を有しているばかりでなく、既存の殺ダニ剤が効かなくなり近年大問題となってきている抵抗性のダニに対しても、すぐれた活性を有している。
【００５４】
本発明の化合物は、更にヒツジバエ（Oestr-us）、キンバエ（Lucilia ）  、ウシバエ（Hypoderma ）、ウマバエ（Gautrophilus）、等および、のみ、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫、ゴキブリ、家バエ等の衛生害虫、その他、アブラムシ類、鱗翅目幼虫等の各種園芸害虫に対して活性である。
【００５５】
更にまた、土壌中の根こぶ虫（Meloidogyne ）  、マツノザイ線虫（Bursaphelenchus ）  、ネダニ（Rhizoglyphus）等に対しても活性である。
【００５６】
また、本発明の化合物は、植物に害を与える昆虫、特に植物を摂食することによって害を与える昆虫にたいしても活性である。
【００５７】
更に、本発明の化合物は動物および人間の駆虫剤として優れた殺寄生虫活性を有している。
【００５８】
特に豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような家畜、家禽およびペットに感染する次の線虫に有効である。ヘモンクス属(Haemonchus)、トリコストロンギルス属(Trichostrongylus)、オステルターギヤ属(Ostertagia)、ネマトディルス属(Nematodirus) 、クーペリア属(Cooperia)、アスカリス属(Ascaris) 、ブノストムーム属(Bunostomum)、エスファゴストムーム属(Oesophagostmum)、チャベルチア属(Chabertia) 、トリキュリス属(Trichuris) 、ストロンギルス属(Strongylus)、トリコネマ属(Trichonema)、デイクチオカウルス属(Dictyocaulus)、キャピラリア属(Capillaria)、ヘテラキス属(Heterakis) 、トキソカラ属(Toxocara)、アスカリディア属(Ascaridia) 、オキシウリス属(Oxyuris) 、アンキロストーマ属(Ancylostoma) 、ウンシナリア属(Uncinaria) 、トキサスカリス属(Toxascaris)  及びパラスカリス属(Parascaris)。
【００５９】
ネマトディルス属、クーペリア属及びエソファゴストムーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方ヘモンクス属及びオステルターギア属のみのは胃に寄生し、ディクチオカウルス属の寄生虫は肺に見出されるが、これらにも活性を示す。
【００６０】
また、フィラリア科(Filariidae)やセタリヤ科(Setariidae)の寄生虫は心臓及び血管、皮下及びリンパ管組織のような他の組織及び器官に見出され、これらにも活性を示す。
【００６１】
また、人間に感染する寄生虫に対しても有用であり、人間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキロストーマ属(Ancylostoma) 、ネカトール属(Necator) 、アスカリス属(Ascaris) 、ストロンギィロイデス属(Strongyloides) 、トリヒネラ属(Trichinella) 、キャピラリア属(Capillaria)、トリキュリス属(Trichuris) 及びエンテロビウス属(Enterobius)である。
【００６２】
消化管の外の、血液または他の組織及び器官に見出される他の医学的に重要な寄生虫であるフィラリア科のブツヘレリア属(Wuchereria)、ブルージア属(Brugia)、オンコセルカ属(Onchocerca)及びロア糸状虫属(Loa) 並びに蛇状線虫科(Dracunculidae) のドラクンクルス属(Dracunculus) の寄生虫、腸管内寄生虫の特別な腸管外寄生状態におけるストロンギロイデス属及びトリヒネラ属にも活性を示す。
【００６３】
本発明化合物を動物及び人における駆虫剤として使用する場合は、液体飲料として経口的に投与することができる。
【００６４】
飲料は、普通、ベントナイトのような懸濁剤および湿潤剤またはその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤または水での溶液、懸濁液または分散液である。一般に飲料または消泡剤を含有する。
【００６５】
飲料処方は一般に活性化合物を約 0.01 〜0.5 重量％、好適には 0.01 〜0.1 重量％を含有する。
【００６６】
乾燥した固体の単位使用形態で経口投与することが望ましい場合は、普通、所望量の活性化合物を含有するカプセル、丸薬または錠剤を使用する。
【００６７】
これらの使用形態は、活性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、充填剤、崩壊剤及び／または結合剤、例えばデンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴムなどと均質に混和することによって製造される。
【００６８】
このような単位使用処方は、治療される宿主動物の種類および寄生虫の種類および宿主の体重によって駆虫剤の重量および含量に関して広く変化させることができる。
【００６９】
動物飼料によって投与する場合は、それを飼料に均質に分散させるか、トップドレッシングとして使用されるかまたはペレットの形態として使用される。
【００７０】
普通、望ましい抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に活性化合物を0.0001〜0.02％含有している。
【００７１】
また、液体担体賦形剤に溶解または分散させたものは、前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注射によって非経口的に動物に投与することができる。
【００７２】
非経口投与のために、活性化合物は好適には落花生油、棉実油のような適当な植物油と混合する。
【００７３】
このような処方は、一般に活性化合物を0.05〜50重量％含有する。
【００７４】
また、ジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶剤のような適当な担体と混和することによって局所的に投与し得る。
【００７５】
この製剤はスプレーまたは直接的注加によって動物の外部表面に直接適用される。
【００７６】
最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、治療される動物の種類および寄生虫感染の型および程度によって決まるが、一般に動物体重１kg当たり約 0.01 〜100mg 、好適には 0.5〜50.0mgを経口投与することによって得られる。このような使用量は一度にまたは分割した使用量で１〜５日のような比較的短期間にわたって与えられる。
【００７７】
次に、実施例及び参考例によって、本願発明をさらに具体的に説明する。
【００７８】
【実施例】
【００７９】
【実施例１】
１５−（クロロホルミル１，２，４−トリアゾロピリジン−３−カルボニルオキシ）−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 
１３−デヒドロ−１５−ハイドロ−１５−ヒドロキシ−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 （149mg, 0.2mmol）とピリジン（32mg, 0.4mmol ）の塩化メチレン（1ml ）溶液に、２−クロロホルミル−１，２，４−トリアゾロピリジン−３−オン（79mg, 0.4mmol ）を加え、室温で１時間反応させた。反応液に水を加え、有機層を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮すると、標題化合物が１８４ｍｇ得られた。この化合物は、精製することなく次の工程に使用した。
【００８０】
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.72(1H, d, J=7.2Hz, H-Ar), 7.17(1H, dd, J=7.2,9.5Hz, Haro), 5.82(1H, dd, J=11.2 and 14.6Hz, H-10), 5.66(1H, dt, J=11.2 and 2.2Hz, H-9), 5.49(1H, brs, H-3), 5.41-5.45(2H, m, H-13 and H-15), 5.25(1H, dd, J=10.2Hz and 14.6Hz, H-11)
【００８１】
【実施例２】
１３−ヨード−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 
前記工程で得られた粗生成物１８４ｍｇは、塩化メチレン（2ml ）に溶解し、２，６−ルチジン（53mg, 0.5mmol ）を加え、さらに氷冷下、ヨードトリメチルシラン（0.06ml, 0.4mmol ）を滴下した。室温で２時間反応したのち、反応液に１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで有機層を抽出し、さらに抽出液を０．１規定塩酸で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１４２ｍｇ（収率８３％）の標題化合物を得た。
【００８２】
IR(KBr)cm-1: 1744, 1251, 1168, 990, 839.
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ 5.85(1H, dd, J=11.4 and 14.8Hz, H-10), 5.63(1H, br d, J=11.4Hz, H-9), 5.51(1H, m, H-15), 5.46-5.47(1H, m, H-3), 5.28(1H, dd, J=10.1 and 14.8Hz, H-11), 4.77-4.85(1H, m, H-19), 4.66(1H, dd, J=2.3 and 14.4Hz, H-8a), 4.61(1H, d, J=10.9Hz, H-13), 4.55(1H, dd, J=2.1 and 14.1Hz, H-8a'), 4.38-4.40(1H, m, H-5), 3.79(1H, d, J=5.2Hz, H-6), 3.54-3.61(1H, m, H-17), 3.23(1H, m, H-2), 3.03(1H, dt, J=2.3 and 9.5Hz, H-25), 1.79(3H, s, H-4a), 1.75(3H, s, H-14a), 1.25(3H, d, J=6.6Hz, H-12a), 0.95(3H, t, J=7.3Hz, H-25b), 0.93(9H, s, t-butyl-Si), 0.82(3H, d, J=6.4Hz, H-24a), 0.14(3H, s, MeSi), 0.13(3H, s, MeSi), 0.11(9H, s, Me3Si).
【００８３】
【実施例３】
１３−アリル−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 
１３−ヨード−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 （27mg, 0.03mmol）、アリルシラン（11mg, 0.09mmol）と２，６−ルチジン（7mg, 0.06mmol ）の塩化メチレン（1ml ）溶液に、モレキュラーシーブ４Ａ（activated powder, 40mg）を加えたのち、トリフルオロメタンスルホン酸銀（12mg, 0.05mmol）を氷冷下加えた。室温で１時間反応したのち、不溶物をセライト濾過し、得られた濾液を水と０．１規定塩酸で洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１２ｍｇ（収率４９％）の目的化合物である標題化合物  と、副生物である２ｍｇ（収率８％）の１５−アリル−１３−デヒドロ−１５−ハイドロ−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 を得た。
【００８４】
標題化合物
MS m/z: 768(M+), 526, 223, 167, 73.
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：  １７４３，  １２５１，  １１６９，  １０８８，  ９９０，  ８３９．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ 5.74(1H, dd, J=11.4 and 14.6Hz, H-10), 5.58-5.68(2H, m, H-13b and H-9), 5.46(1H, m, H-3), 5.42(1H, dd, J=9.8 and 14.6Hz, H-11), 5.08(1H, dd, J=5.6 and 10.1Hz, H-15), 4.97(1H, dd, J=1.8 and 17.2Hz, H-13c), 4.90(1H, dd, J=1.8 and 10.2Hz, H-13c'), 4.78-4.86(1H, m, H-19), 4.66(1H, dd, J=2.1 and 14.2Hz, H-8a), 4.56(1H, dd, J=2.1 and 14.2Hz, H-8a'), 4.39-4.40(1H, m, H-5), 3.78(1H, d, J=5.2Hz, H-6), 3.53-3.60(1H, m, H-17), 3.23(1H, m, H-2), 3.03(1H, dt, J=2.3 and 9.4Hz, H-25), 1.79(3H, s, H-4a), 1.43(3H, s, H-14a), 1.05(3H, d, J=6.6Hz, H-12a), 0.96(3H, t, J=7.4Hz, H-25b), 0.93(9H, s, t-butyl-Si), 0.80(3H, d, J=6.5Hz, H-24a), 0.14(3H, s, MeSi), 0.13(3H, s, MeSi), 0.11(9H, s, Me3Si).
副生物
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ７６８（Ｍ＋），  ５２６，  １６７，  ７３．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：  １７４４，  １２５１，  １１６７，  １０８６，  ９８９，  ８３９．
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ 5.76(1H, dd, J=11.2 and 14.5Hz, H-10), 5.60-5.80(2H, m, H-13b and H-9), 5.48(1H, br s, H-3), 5.24(1H, dd, J=10.6 and 14.5Hz, H-11), 4.93-5.01(3H, m, H-13,H-15c and H-15c'), 4.50-4.72(3H, m, H-8a,H-8a' and H-19), 4.36-4.38(1H, m, H-5), 3.85(1H d, J=5.3Hz, H-6), 3.35-3.43(1H, m, H-17), 3.28(1H, m, H-2), 2.94-3.13(2H, m, H-12 and H-25), 1.77(3H, s, H-4a), 1.44(3H, s, H-14a), 1.06(3H, d, J=5.9Hz, H-12a), 0.98(3H, t, J=7.3Hz, H-25b), 0.93(9H, s, t-butyl-Si), 0.81(3H, d, J=6.6Hz, H-24a), 0.13(3H, s, MeSi), 0.12(3H, s, MeSi), 0.11(9H, s, Me3Si).
【００８５】
【実施例４】
１３−（２−フリル）−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 
実施例３と同様の方法により、１３−ヨード−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 とフランを用いて、目的化合物である標題化合物（収率７２％）と副生物である１５−（２−フリル）−１３−デヒドロ−１５−ハイドロ−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 （収率６％）を得た。標題化合物
MS m/z: 794(M+), 644, 223, 167, 73.
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：  １７４４，  １２５１，  １１６９，  １０８９，  ９９０，  ８４０．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ 7.33(1H, d, J=1.9Hz, H-Ar), 6.31(1H, dd, J=1.9 and 3.1Hz, H-Ar), 6.08(1H, d, J=3.1Hz, H-Ar), 5.89(1H, dd, J=11.4 and 14.8Hz, H-10), 5.69(1H, br d, J=11.4Hz, H-9), 5.44-5.50(2H, m, H-3 and H-11), 5.31(1H, m, H-15), 4.80-4.88(1H, m, H-19), 4.69(1H, dd, J=2.2 and 14.2Hz, H-8a), 4.58(1H, dd, J=2.1 and 14.2Hz, H-8a'), 4.40-4.41(1H, m, H-5), 3.81(1H, d, J=5.2Hz, H-6), 3.58-3.64(1H, m, H-17), 3.21-3.25(2H, m, H-2 and H-13), 3.04(1H, dt, J=2.4 and 9.5Hz, H-25), 1.79(3H, s, H-4a), 1.53(3H, s, H-14a), 0.97(3H, t, J=7.3Hz, H-25b), 0.95(3H, d, J=6.7Hz, H-12a), 0.94(9H, s, t-butyl-Si), 0.82(3H, d, J=6.5Hz, H-24a), 0.14(3H, s, MeSi), 0.13(3H, s, MeSi), 0.12(9H, s, Me3Si).
副生物
MS m/z: 794(M+), 167, 73.
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：  １７４４，  １２５１，  １１６６，  １０８６，  ９８９，  ８４０．
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：    δ 7.32(1H, d, J=2.0Hz, H-Ar), 6.30(1H, dd, J=2.0 and 3.3Hz, H-Ar), 6.07(1H, d, J=3.3Hz, H-Ar), 5.79(1H, dd, J=11.2 and 14.2Hz, H-10), 5.67(1H, br d, J=11.2Hz, H-9), 5.50(1H, br s, H-3), 5.29(1H, dd, J=10.2 and 14.2Hz, H-11), 5.20(1H, br d, J=7.9Hz, H-13), 4.67-4.75(1H, m, H-19), 4.65(1H, dd, J=2.0 and 14.5Hz, H-8a), 4.54(1H, dd, J=2.0 and 14.5Hz, H-8a'), 4.37(1H, m, H-5), 3.86(1H, d, J=5.3Hz, H-6), 3.53(1H, m, H-17), 3.42(1H, dd, J=3.3 and 11.9Hz, H-15), 3.30(1H, m, H-2), 3.30-3.13(1H, m, H-12), 2.99(1H, dt, J=2.3 and 9.6Hz, H-25), 1.77(3H, s, H-4a), 1.59(3H, s, H-14a), 1.13(3H, d, J=6.6Hz, H-12a), 1.00(3H, t, J=7.3Hz, H-25b), 0.93(9H, s, t-butyl-Si), 0.80(3H, d, J=6.6Hz, H-24a), 0.14(6H, s, Me2Si), 0.13(9H, s, Me3Si).
【００８６】
【実施例５】
１３−（２−チエニル）−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 
実施例３と同様の方法により、１３−ヨード−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 とチオフェンから目的化合物である標題化合物（収率５６％）と、副生物である１５−（２−チエニル）−１３−デヒドロ−１５−ハイドロ−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 （収率７％）を得た。
【００８７】
標題化合物
MS m/z: 810(M+), 660, 346, 223, 195, 167, 73.
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：  １７４３，  １２５１，  １１６９，  １０８９，  ９９０，  ８４０．
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ 7.15-7.17(1H, m, H-Ar), 6.94-6.97(1H, m, H-Ar), 6.86-6.88(1H, m, H-Ar), 5.90(1H, dd, J=11.2 and 14.5Hz, H-10), 5.70(1H, br d, J=11.2Hz, H-9), 5.49(1H, dd, J=9.9 and 14.5Hz, H-11), 5.47(1H, br s, H-3), 5.36(1H, br d, J=7.9Hz, H-15), 4.80-4.88(1H, m, H-19), 4.67(1H, dd, J=2.0 and 14.6Hz, H-8a), 4.59(1H, dd, J=2.0 and 14.6Hz, H-8a'), 4.40(1H, m, H-5), 3.81(1H, d, J=5.3Hz, H-6), 3.56-3.66(1H, m, H-17), 3.45(1H, d, J=11.2Hz, H-13), 3.24(1H, m, H-2), 3.00-3.08(1H, m, H-25), 2.68-2.78(1H, m, H-12), 1.80(3H, s, H-4a), 1.56(3H, s, H-14a), 0.94-1.00(6H, m, H-12a and H-25b), 0.94(9H, s, t-butyl-Si), 0.82(3H, d, J=6.6Hz, H-24a), 0.14(6H, s, Me2Si), 0.13(9H, s, Me3Si).
副生物
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ８１０（Ｍ＋），  ５６８，  １９５，  １６７，  ７３．
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ 7.16-7.25(1H, m, H-Ar), 6.92-6.95(1H, m, H-Ar), 6.83-6.86(1H, m, H-Ar), 5.80(1H, dd, J=11.2 and 13.9Hz, H-10), 5.68(1H, br d, J=11.2Hz H-9), 5.49(1H, br s, H-3), 5.29(1H, dd, J=9.9 and 13.9Hz, H-11), 5.21(1H, br d, J=9.2Hz, H-13), 4.63-4.76(2H, m, H-8a and H-19), 4.54(1H, dd, J=2.2 and 14.5Hz, H-8a'), 4.36(1H, m, H-5), 3.86(1H, d, J=5.3Hz, H-6), 3.48-3.63(2H, m, H-15 and H-17), 3.30(1H, m, H-2), 2.95-3.11(2H, m, H-12 and H-25), 1.78(3H, br s, H-4a), 1.43(3H, s, H-14a), 1.13(3H, d, J=6.6Hz, H-12a), 1.00(3H, t, J=7.3Hz, H-25b), 0.93(9H, s, t-butyl-Si), 0.80(3H, d, J=6.6Hz, H-24a), 0.14(6H, s, Me2Si), 0.13(9H, s, Me3Si).
【００８８】
【実施例６】
１３−（５−メチルフラン−２−イル）−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 
実施例３と同様の方法により、１３−ヨード−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 と２−メチルフランから、目的化合物である標題化合物（収率５２％）と、副生物である１３−デヒドロ−１５−ハイドロ−１５−（５−メチルフラン−２−イル）−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 （収率３３％）を得た。
【００８９】
標題化合物
MS m/z: 808(M+), 343, 223, 195, 167, 73.
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：  １７４４，  １２５１，  １１６９，  １０９７，  １０８９，  ９９０，  ８４０．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ 5.94(1H, d, J=3.0Hz, H-Ar), 5.88(1H, dd, J=11.5 and 14.7Hz, H-10), 5.87(1H, d, J=3.0Hz, H-Ar), 5.69(1H, br d, J=11.5Hz, H-9), 5.47(1H, br s, H-3), 5.46(1H, dd, J=10.6 and 14.7Hz, H-11), 5.26-5.30(1H, m, H-15), 4.79-4.87(1H, m, H-19), 4.68(1H, br d, J=14.3Hz, H-8a), 4.58(1H, br d, J=14.3Hz, H-8a'), 4.39-4.41(1H, m, H-5), 3.80(1H, d, J
副生物
MS m/z: 808(M+), 566, 167, 73.
IR(KBr)cm-1: 1746, 1251, 1166, 989, 840.
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ 5。92(1H, d, J=3.0Hz, H-Ar), 5.86-5.87(1H, m, H-Ar), 5.78(1H, dd, J=11.3 and 14.5Hz, H-10), 5.67(1H, br d, J=11.3Hz, H-9), 5.50(1H, br s, H-3), 5.28(1H, dd, J=10.3 and 14.5Hz, H-11), 5.17(1H, br d, J=9.8Hz, H-13), 4.66-4.75(1H, m, H-19), 4.65(1H, br d, J=14.4Hz, H-8a), 4.54(1H, br d, J=14.4Hz, H-8a'), 4.36-4.38(1H, m, H-5), 3.86(1H, d, J=5.8Hz, H-6), 3.48-3.54(1H, m, H-17), 3.36(1H, dd, J=2.6 and 12.1Hz, H-15), 3.29-3.31(1H, m, H-2), 3.03-3.12(1H, m, H-12), 2.98(1H, dt, J=2.3 and 9.5Hz, H-25), 2.25(3H, s, Me-furyl), 1.77(3H, s, t-butyl-Si), 0.79(3H, d, J=6.5Hz, H-24a), 0.14(3H, s, MeSi), 0.13(3H, s, MeSi), 0.12(9H, s, Me3Si).
【００９０】
【実施例７】
１３−（４，５−ベンゾフラン−２−イル）−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 
実施例３と同様の方法により、１３−ヨード−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 と２, ３−ベンゾフランから、目的物である標題化合物（収率８１％）と副生物である１３−デヒドロ−１５−ハイドロ−１５−（４，５−ベンゾフラン−２−イル）−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 （収率５％）を得た。
【００９１】
標題化合物
MS m/z: 844(M+), 694, 380, 223, 167, 73.
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：  １７４４，  １４５５，  １２５２，  １１６９，  １０８８，  ９９０，  ８４０．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ 7.50(1H, dd, J=1.7 and 7.0Hz, H-Ar), 7.43(1H, d, J=8.0Hz, H-Ar), 7.17-7.30(2H, m, H-Ar), 6.49(1H, s, H-Ar), 5.94(1H, dd, J=11.4 and 14.7Hz, H-10), 5.72(1H, br d, J=11.4Hz, H-9), 5.51(1H, dd, J=10.0 and 14.7Hz, H-11), 5.47(1H, br s, H-3), 5.38-5.42(1H, m, H-15), 4.81-4.89(1H, m, H-19), 4.70(1H, br d, J=14.2Hz, H-8a), 4.59(1H, br d, J=14.2Hz, H-8a'), 4.40-4.41(1H, m, H-5), 3.82(1H, d, J=5.2Hz, H-6), 3.60-3.66(1H, m, H-17), 3.35(1H, d, J=11.2Hz, H-13), 3.24-3.26(1H, m, H-2), 3.05(1H, dt, J=2.2 and 9.4Hz, H-25), 2.87-2.97(1H, m, H-12), 1.80(3H, br s, H-4a), 1.66(3H, s, H-14a), 1.02(3H, d, J=6.5Hz, H-12a), 0.98(3H, t, J=7.3Hz, H-25b), 0.94(9H, s, t-butyl-Si), 0.82(3H, d, J=6.5Hz, H-24a), 0.16(6H, s, Me2Si), 0.14(9H, s, Me3Si).
副生物
MS m/z: 844(M+), 602, 379, 195, 167, 73.
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：  １７４５，  １４５５，  １２５３，  １１６６，  １０８８，  ９８９，  ８３９．
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ 7.40-7.51(2H, m, H-Ar), 7.15-7.25(2H, m, H-Ar), 6.45(1H, s, H-Ar), 5.81(1H, dd, J=11.2 and 13.9Hz, H-10), 5.69(1H, br d, J=11.2Hz, H-9), 5.50(1H, br s, H-3), 5.27-5.36(2H, m, H-11 and H-13), 4.68-4.80(1H, m, H-19), 4.65(1H, br d, J=14.5Hz, H-8a), 4.54(1H, br d, J=14.5Hz, H-8a'), 4.37(1H, m, H-5), 3.86(1H, d, J=5.9Hz, H-6), 3.53-3.63(2H, m, H-15 and H-17), 3.31(1H, m, H-2), 2.97-3.15(2H, m, H-12 and H-25), 1.78(3H, s, H-4a), 1.47(3H, s, H-14a), 1.16(3H, d, J=6.6Hz, H-12a), 1.01(3H, t, J=7.3Hz, H-25b), 0.93(9H, s, t-butyl-Si), 0.80(3H, d, J=6.6Hz, H-24a), 0.14(6H, s, Me2Si), 0.13(9H, s, Me3Si).
【００９２】
【実施例８】
１３−（４，５−ベンゾフラン−２−イル）ミルベマイシンＡ4 （例示化合物番号２６）
１３−（４，５−ベンゾフラン−２−イル）−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ4 （86mg, 0.1mmol ）のメタノール（1ml ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（6mg, 0.03mmol を加え、室温で１．５時間反応を行なった。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応液に加え、塩化メチレンで有機層を抽出し、得られた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、６５ｍｇ（収率９７％）の標題化合物を得た。
【００９３】
IR(KBr)cm-1: 3469, 1713, 1455, 1181, 1166, 990.
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６５８（Ｍ＋），  ３７９，  １９５，  １６７，  １５１，  ９５，  ５５．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ 7.41-7.51(2H, m, H-Ar), 7.16-7.24(2H, m, H-Ar), 6.46(1H, s, H-Ar), 5.91(1H, dd, J=11.5 and 13.8Hz, H-10), 5.85(1H, br d, J=11.5Hz, H-9), 5.53(1H, dd, J=10.2 and 13.8Hz, H-11), 5.42(1H, br s, H-3), 5.31-5.44(2H, m, H-15 and H-19), 4.69-4.78(2H, m, H-8a and H-8a'), 4.31(1H, m, H-5),4.07(1H, br s, 7-OH), 3.99(1H, d, J=6.0Hz, H-6),3.57-3.64(1H, m, H-17), 3.32(1H, d, J=11.1Hz, H-13), 3.29-3.31(1H, m, H-2), 3.07(1H, dt, J=2.4 and 9.2Hz, H-25), 1.89(3H, br s, H-4a), 1.59(3H, s, H-14a), 1.01(3H, t, J=7.3Hz, H-25b), 0.98(3H, d, J=6.5Hz, H-12a), 0.83(3H, d, J=6.5Hz, H-24a).
【００９４】
【実施例９】
１３−アリルミルベマイシンＡ4 （例示化合物番号４２）
実施例８と同様の方法により製造した。収率９５％
IR(KBr)cm-1: 3479, 1713, 1641, 1168, 989.
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８２（Ｍ＋），  ４５４，  １９５，  １５１，  ９５，  ５５．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ 5.79(1H, br d, J=11.4Hz, H-9), 5.70(1H, dd, J=11.4 and 14.5Hz, H-10), 5.55-5.66(1H, m, H-13b), 5.45(1H, dd, J=10.1 and 14.5Hz, H-11), 5.42(1H, br s, H-3), 5.33-5.41(1H, m, H-19), 4.99-5.03(1H, m, H-15), 4.88-4.97(2H, m, H-13c and H-13c'), 4.65-4.73(2H, m, H-8a and H-8a'), 4.28-4.31(1H, m, H-5), 4.05(1H, s, 7-OH), 3.96(1H, d, J=6.4Hz, H-6), 3.51-3.58(1H, m, H-17), 3.28(1H, m, H-2), 3.06(1H, dt, J=2.5 and 9.3Hz, H-25), 1.88(3H, br s, H-4a), 1.41(3H, s, H-14a), 1.02(3H, d, J=6.6Hz, H-12a), 0.99(3H, t, J=7.4Hz, H-25b), 0.82(3H, d, J=6.6Hz, H-24a).
【００９５】
【実施例１０】
１３−（２−フリル）ミルベマイシンＡ4 （例示化合物番号２）
実施例８と同様の方法により製造した。収率７８％
IR(KBr)cm-1: 3462, 1713, 1180, 1168, 990.
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６０８（Ｍ＋），  ３２９，  １９５，  １６７，  １５１，  ９５，  ５５．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ 7.32(1H, d, J=2.1Hz, H-furyl), 6.31(1H, dd, J=2.1 and 3.0Hz, H-furyl), 6.06(1H, d, J=3.0Hz, H-furyl), 5.81-5.89(2H, m, H-9 and H-10), 5.34-5.55(2H, m, H-11 and H-19), 5.42(1H, br s, H-3), 5.02(1H, m, H-15), 4.68-4.76(2H, m, H-8a and H-8a'), 4.31(1H, m, H-5), 3.98(1H, d, J=6.0Hz, H-6), 3.55-3.62(1H, m, H-17), 3.29(1H, m, H-2), 3.18(1H, d, J=11.2Hz, H-13), 3.07(1H, dt, J=2.3 and 9.3Hz, H-25), 2.72-2.82(1H, m, H-12), 1.88(3H, br s, H-4a), 1.52(3H, s, H-14a), 1.00(3H, t, J=7.3Hz, H-25b), 0.91(3H, d, J=6.5Hz, H-12a), 0.83(3H, d, J=6.5Hz, H-24a).
【００９６】
【実施例１１】
１３−（２−チエニル）ミルベマイシンＡ4 （例示化合物番号２８）
実施例８と同様の方法により製造した。収率９３％
IR(KBr)cm-1: 3467, 1713, 1181, 1168, 990, 693.
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６２４（Ｍ＋），  ６０６，  ３４５，  １９５，  １６７，  １５１，  ９５，  ５５．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ 7.19(1H, d, J=5.1Hz, H-thienyl), 6.94(1H, dd, J=3.5 and 5.1Hz, H-thienyl), 6.84(1H, d, J=3.5Hz, H-thienyl), 5.81-5.91(2H, m, H-9 and H-10), 5.51(1H, dd, J=9.8 and 12.8Hz, H-11), 5.42(1H, br s, H-3), 5.35-5.43(1H, m, H-19), 5.27-5.31(1H, m, H-15), 4.68-4.77(2H, m, H-8a and H-8a'), 4.29-4.33(1H, m, H-5), 4.05(1H, s, 7-OH), 3.98(1H, d, J=6.1Hz, H-6), 3.55-3.62(1H, m, H-17), 3.40(1H, d, J=11.1Hz, H-13), 3.29-3.31(1H, m, H-2), 3.07(1H, dt, J=2.4 and 9.3Hz, H-25), 2.66-2.76(1H, m, H-12), 1.88(3H, br s, H-4a), 1.54(3H, s, H-14a), 1.01(3H, t, J=7.3Hz, H-25b), 0.95(3H, d, J=6.5Hz, H-12a), 0.82(3H, d, J=6.5Hz, H-24a).
【００９７】
【実施例１２】
１３−（５−メチルフラン−２−イル）ミルベマイシンＡ4 （例示化合物番号８）
実施例８と同様の方法により製造した。収率９５％
IR(KBr)cm-1: 3470, 1713, 1559, 1180, 990.
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６２２（Ｍ＋），  ３４３，  １９５，  １６７，  １５１，  ９５，  ８３，  ５５．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ 5.80-5.92(4H, m, H-furyl,H-9 and H-10), 5.34-5.54(2H, m, H-11 and H-19), 5.42(1H, br s, H-3), 5.20-5.24(1H, m, H-15), 4.67-4.76(2H, m, H-8a and H-8a'), 4.30-4.32(1H, m, H-5), 3.98(1H, d, J=6.0Hz, H-6), 3.54-3.61(1H, m, H-17), 3.28-3.30(1H, m, H-2), 3.10(1H, d, J=11.4Hz, H-13), 3.06(1H, dt, J=2.5 and 9.3Hz, H-25), 2.67-2.77(1H, m, H-12), 2.25(3H, s, Me-furyl), 1.88(3H, br s, H-4a), 1.53(3H, s, H-14a), 1.00(3H, t, J=7.3Hz, H-25b), 0.92(3H, d, J=6.5Hz, H-12a), 0.83(3H, d, J=6.5Hz, H-24a).
【００９８】
【試験例】
ラット寄生線虫ニッポストロンギルス・ブラジリエンシス(Nippostrongylus brasiliensis)に対する駆虫効力試験動物として 40 〜60ｇの体重を有するWister系のラットを使用し、3 匹を1 群とした。
【００９９】
線虫の感染は、ラット1 匹当たり約100 隻の感染幼虫を経皮感染させた。
【０１００】
感染させてから3 日後、試験化合物を種々の濃度で含む薬剤を経口投与した。薬剤は、1.0 mgの試験化合物をジメチルホルムアミド0.1ml で溶解し、ポリエチレングリコール(PEG-400) を加えて4mg/kg及び0.250mg/kgの投与量になるように濃度を調整して使用した。
【０１０１】
投薬してから4 日後、試験ラットを解剖して小腸内の虫体数を調べた。
【０１０２】
以上の様にして得られた結果を表２に示した。
【０１０３】
【表２】
0003658425.tif 000009