(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶出試験を受ける経皮適用型製剤を固定できる開口を有する半円筒状の内容器と、前記内容器を収納し前記内容器の開口と適当な隙間を保持しながら内容器の周りを回転でき媒質を保持攪拌することができる円筒状の外容器と、前記外容器を回転させる駆動装置とを備え、前記内容器の開口は半円筒状の下部に形成され、また前記内容器は前記円筒状の外容器よりも小さい径からなり、前記外容器と同軸となるように配置され、さらに前記外容器の両端板から突出し内容器を固定する軸を備えていることを特徴とする薬物溶出試験装置。
【請求項２】
前記内容器の開口には薬物透過性膜を固定する固定板を着脱自在に取り付けることができるようにしたことを特徴とする請求項１に記載の薬物溶出試験装置。
【請求項３】
前記内容器の開口には薬物透過性膜を固定し、その内側に経皮適用型製剤を貼付したことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の薬物溶出試験装置。
【請求項４】
前記内容器は製剤適用部としての下部と、容器固定部としての上部とに２分割して構成され、前記下部には薬物透過性膜を固定する固定板を装着する突出部を有し、さらに上部には内容器を固定する軸を有することを特徴とする請求項１〜請求項３のいずれかに記載の薬物溶出試験装置。
【請求項５】
前記外容器内に注入する媒質は内・外容器の間に存在し、製剤と直接に接することはなく、また外容器が独立して回転し、試験容器と撹拌装置を兼ねていることを特徴とする請求項１〜請求項４のいずれかに記載の薬物溶出試験装置。
【請求項６】
前記外容器は内容器挿入のため、一方の端板は開閉式として構成され、且つ開閉部は密封可能に構成されていることを特徴とする請求項１〜請求項５のいずれかに記載の薬物溶出試験装置。
【請求項７】
前記外容器の端板に形成した内容器の軸貫通用の開口は媒質の注入及び溶出媒質の採取部位を兼ねていることを特徴とする請求項１〜請求項６のいずれかに記載の薬物溶出試験装置。
【請求項８】
前記駆動装置は前記内容器を固定するための軸を支持する軸支持部を有するとともに、外容器を回転するローラを備え、前記ローラには外容器の横移動を防ぐ位置決め手段を有することを特徴とする請求項１〜請求項７のいずれかに記載の薬物溶出試験装置。
【請求項９】
前記内容器および外容器はアクリル、プラスチックまたはガラスから構成されることを特徴とする請求項１〜請求項８のいずれかに記載の薬物溶出試験装置。
【請求項１０】
溶出試験を受ける経皮適用型製剤を固定できる開口を有する半円筒状の内容器と、前記円筒状の内容器を収納し前記内容器の開口と適当な隙間を保持しながら内容器の周りを回転でき媒質を保持攪拌することができる円筒状の外容器と、前記外容器を回転させる駆動装置とを備え、前記内容器の開口は半円筒状の下部に形成され、また前記内容器は前記円筒状の外容器よりも小さい径からなり、前記外容器と同軸となるように配置され、さらに前記外容器の両端板から突出し内容器を固定する軸を備えている薬物溶出試験装置を用い、前記内容器の下部に形成した開口に経皮適用型製剤を固定した薬物透過性膜を固定し、この内容器を外容器内に収納し、外容器内に保持した媒質中に前記内容器の開口を浸漬し、製剤が媒質と直接に接することが無いようにして経皮適用型製剤の溶出試験を行うことを特徴とする薬物溶出試験方法。
【請求項１１】
前記外容器を内容器の周りに回転させ、媒質を攪拌しながら、経皮適用型製剤の溶出試験を行うことを特徴とする請求項１０に記載の薬物溶出試験方法。
【請求項１２】
前記外容器には外容器に形成した開口から媒質を注入し、さらに前記開口から溶出媒質の採取を行うことを特徴とする請求項１０または請求項１１のいずれかに記載の薬物溶出試験方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経皮適用型製剤を設計または評価するに際し、薬物の放出挙動を的確に予測することが可能な薬物溶出試験装置及び試験方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
現在、日本薬局方には経皮適用型製剤の薬物放出性の測定及び品質評価を行うための試験方法についての記載は無く、米国薬局方（ＵＳＰ  ＸＸＩＶ）のＰａｄｄｌｅ  ｏｖｅｒ  Ｄｉｓｋ法で実施されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、この方法では媒質中に製剤を沈めるため、製剤を皮膚に適用した状態を反映できない。また媒質の撹拌はパドル回転数が５０〜１００ｒｐｍで実施されることで撹拌溶出の際に過剰に薬物が放出されることや支持体部分からも薬物が放出がされ、生体適用時の状態とは異なるという問題点が指摘されている。また、特開平８−１１４５８７号公報には製剤と媒質との直接の接触を防止し、支持体部分からの薬物放出に関する欠点を改良したものが開示されているが、媒質中に製剤を置くために皮膚に適用する状態を十分に反映できていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明は、前記欠点に鑑みてなされたものであって、その目的は、経皮適用型製剤の生体適用時の状態を反映できる薬物溶出試験装置および試験方法を提供することにある。具体的には、媒質中に製剤が存在しないこと、種々の透過性膜及び製剤を簡単に固定でき、膜は媒質に直接に接すること、全身型（吸収型）製剤を評価する場合では媒質の撹拌が血流を反映できること、等の条件を満足できる薬物溶出試験装置および方法を提供することであり、この装置および方法によって放出または透過する薬物量を正確に予測することが可能となる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
このため、本発明が採用した技術解決手段は、
溶出試験を受ける経皮適用型製剤を固定できる開口を有する半円筒状の内容器と、前記内容器を収納し前記内容器の開口と適当な隙間を保持しながら内容器の周りを回転でき媒質を保持攪拌することができる円筒状の外容器と、前記外容器を回転させる駆動装置とを備え、前記内容器の開口は半円筒状の下部に形成され、また前記内容器は前記円筒状の外容器よりも小さい径からなり、前記外容器と同軸となるように配置され、さらに前記外容器の両端板から突出し内容器を固定する軸を備えていることを特徴とする薬物溶出試験装置である。
また、前記内容器の開口には薬物透過性膜を固定する固定板を着脱自在に取り付けることができるようにしたことを特徴とする薬物溶出試験装置である。
また、前記内容器の開口には薬物透過性膜を固定し、その内側に経皮適用型製剤を貼付したことを特徴とする薬物溶出試験装置である。
また、前記内容器は製剤適用部としての下部と、容器固定部としての上部とに２分割して構成され、前記下部には薬物透過性膜を固定する固定板を装着する突出部を有し、さらに上部には内容器を固定する軸を有することを特徴とする薬物溶出試験装置である。
また、前記外容器内に注入する媒質は内・外容器の間に存在し、製剤と直接に接することはなく、また外容器が独立して回転し、試験容器と撹拌装置を兼ねていることを特徴とする薬物溶出試験装置である。
また、前記外容器は内容器挿入のため、一方の端板は開閉式として構成され、且つ開閉部は密封可能に構成されていることを特徴とする薬物溶出試験装置である。
また、前記外容器の端板に形成した内容器の軸貫通用の開口は媒質の注入及び溶出媒質の採取部位を兼ねていることを特徴とする薬物溶出試験装置である。
また、前記駆動装置は前記内容器を固定するための軸を支持する軸支持部を有するとともに、外容器を回転するローラを備え、前記ローラには外容器の横移動を防ぐ位置決め手段を有することを特徴とする薬物溶出試験装置である。
また、前記内容器および外容器はアクリル、プラスチックまたはガラスから構成されることを特徴とする薬物溶出試験装置である。
また、溶出試験を受ける経皮適用型製剤を固定できる開口を有する半円筒状の内容器と、前記円筒状の内容器を収納し前記内容器の開口と適当な隙間を保持しながら内容器の周りを回転でき媒質を保持攪拌することができる円筒状の外容器と、前記外容器を回転させる駆動装置とを備え、前記内容器の開口は半円筒状の下部に形成され、また前記内容器は前記円筒状の外容器よりも小さい径からなり、前記外容器と同軸となるように配置され、さらに前記外容器の両端板から突出し内容器を固定する軸を備えている薬物溶出試験装置を用い、前記内容器の下部に形成した開口に経皮適用型製剤を固定した薬物透過性膜を固定し、この内容器を外容器内に収納し、外容器内に保持した媒質中に前記内容器の開口を浸漬し、製剤が媒質と直接に接することが無いようにして経皮適用型製剤の溶出試験を行うことを特徴とする薬物溶出試験方法である。
また、前記外容器を内容器の周りに回転させ、媒質を攪拌しながら、経皮適用型製剤の溶出試験を行うことを特徴とする薬物溶出試験方法である。
また、前記外容器には外容器に形成した開口から媒質を注入し、さらに前記開口から溶出媒質の採取を行うことを特徴とする薬物溶出試験方法である。
【０００６】
【実施の形態】
本発明の薬物溶出試験装置に係る実施形態を図面を参照して説明すると、図１は本薬物溶出試験装置の全体図、図２は装置組立後の内容器と外容器部の側面図、図３は本薬物溶出試験装置を構成する内容器の斜視図、図４は同内容器の正面図、平面図、側面図、図５は同内容器下部の平面図、側断面図、図６は同内容器上部の平面図、側面図、図７は内容器に薬物透過性膜を固定する固定板の平面図、図８は本薬物溶出試験装置を構成する外容器の斜視図、図９は同外容器の平面図、側面図、図１０は本薬物溶出試験装置の内の駆動装置正面図、平面図、側面図である。
【０００７】
図１において、本薬物溶出試験装置は、経皮適用型製剤を固定することができる内容器１と、試験容器と攪拌装置を兼ねる外容器２と、内容器１の固定と外容器２を回転駆動させるための駆動装置３を備えている。
【０００８】
以下各構成要素毎の詳細を説明すると、内容器１は、図３、図４に示すように、製剤適用部としての下部１ａ、容器固定部としての上部１ｈの２つの部分から構成され、下部１ａは図５に示すように半円筒形状として構成され、中央部には薬物透過性膜を装着するための開口１ｂと、膜装着後、同じ大きさの開口を有する固定板１ｆ（後述する）を着脱固定するための係止突起１ｃおよび上部１ｈを下部１ａに固定できる固定部１ｄが形成されている。
【０００９】
内容器１に薬物透過性膜を固定する固定板１ｆは図７に示すように平板で形成され中央部に下部１ａに形成した開口１ｂと同じ大きさの開口１ｇが形成されている。固定板１ｆは薬物透過性膜を内容器の開口１ｂに固定できるものであれば、材料、形状等は自由に選択することができる。
内容器の上部１ｈは、図３、図４に示すように前記下部１ａの上方に組付けられ、内容器の下部１ａを支持する機能を有しており、図６に示すように下部１ａの上方形状に合った四角形状をしており、四隅には下部１ａに形成された固定部１ｄと着脱係合する係止爪１ｉが形成され、さらに、内容器１を後述する駆動装置側に固定するための軸１ｊが形成されており、軸１ｊは内容器の回転を防止するために断面が四角形に形成されている。
【００１０】
外容器２は、内容器１の外径よりも大きい径を有し、内容器のとの間に適当な隙間を形成し、媒質を保持攪拌できるようにした図８、図９に示すような円筒状に形成され、一方側の端板２ａは開閉可能に、また他方側の端板２ｂは円筒状容器と一体に構成されており、さらに両端板２ａ、２ｂの中央部には前記内容器１に設けた軸１ｊを貫通させることができるとともに、媒質を外容器２内に注入したり溶出媒質の採取を行うための開口２ｃが形成されている。前記開閉可能な端板２ａは、外容器２に対して液密となるようにシール部材（Ｏリング）２ｄで封止可能に構成されており、外容器２内に収納した媒質が外に漏れださぬようになっている。また外容器は後述するローラ３ｂ上に載置され独立して回転し、試験容器と撹拌装置を兼ねることができる構成となっている。
【００１１】
前記内容器１、外容器２、固定板１ｆの材質は、特に限定されないが、内部が観察でき、加工が容易で耐水性、耐酸性、塩基性のアクリル、プラスチック又はガラスが好ましい。また、内容器の下部１ａに形成する開口１ｂの面積は特に限定されないが、薬物透過性膜を直接に固定し、長時間溶出試験を実施でき、製剤を固定できる程度の大きさがあればよい。
【００１２】
駆動装置は、図１０に示すようにモータ（不図示）と、モータによって回転される一対の回転部材３ａ、３ａを備えており、回転部材３ａには前記外容器２を載置しながら外容器２を回転させるためのローラ３ｂが設けられている。前記ローラ３ｂには外容器２の軸方向の位置決めをする位置決めストッパ（位置決め手段）３ｃが形成されている。また駆動装置３には内容器に形成した軸１ｊを保持固定する軸支持部３ｄが形成され、この軸支持部３ｄに、内容器に形成した軸１ｊをネジ３ｅ等によって保持固定することできるようになっている。モータは、操作スイッチ３ｆ等によって駆動することができ、さらに回転数は可変とすることができる構成となっている。
【００１３】
前記のように構成された各構成要素は、外容器２の内部に、内容器１を収納し、外容器２の両側から突出した内容器１の軸１ｊを駆動装置側の軸支持部３ｄに固定し、また外容器２の外周を駆動装置３側のローラ３ｂ上に載置し、図１、図２に示すように組み立てられる。
【００１４】
前記薬物溶出試験装置の作動を説明する。
図２において、内容器１の下部１ａに形成された開口１ｂに薬物透過膜を装着し、同じ大きさに開口された固定板１ｆで固定する。この時固定板１ｆは、内容器の下部１ａの内部に形成された係止突起１ｃに係止される。薬物透過膜に製剤を適用後、内容器の上部１ｈの四隅に形成された係止爪１ｉを内容器の下部１ａの固定部１ｄに係合し、上部１ｈと下部１ａを一体とする。なお、製剤は通気性のサージカルテープで被覆する。また、薬物透過性膜としては、媒質が透過せず、薬物を透過する膜であれば特に限定されない。製剤からの薬物の放出あるいは皮膚を経由して透過する薬物量を測定するので、例えば、前者には疎水分離膜等、後者にはラット等の動物の皮膚、又はこれらに類似する構造をもつシリコン膜などが好ましい。
【００１５】
外容器２の開閉可能な端板２ａを開いて前記内容器１を挿入収納後、端板にＯリング２ｄを装着し外容器２から媒質が漏れぬように端板２ａを固定する。外容器２の両端板２ａ、２ｂの開口２ｃから突出している内容器１の軸１ｊを駆動装置側の軸支持部３ｄにネジ３ｅ等で固定し、また外容器２の外周を駆動装置３側のローラ３ｂ上にセットする。このとき、外容器２はローラ３ｂに形成した位置決めストッパ３ｃにより軸方向への移動が禁止された状態となっている。
【００１６】
外容器２の端板２ａまたは２ｂに形成した開口２ｃから媒質を注入し、駆動装置３のスイッチ３ｆを入れモータを作動して回転部材３ａを回転し、回転部材３ａに設けられているローラ３ｂ上に載置された外容器２を回転させる。試料の採取は外容器２の開口２ｃより、経時的に行い、放出薬物量を測定する。経皮適用型製剤は薬物透過性膜を装着した半円筒形の内容器に固定されており、直接、媒質と接触することなく、空気に十分に触れ、製剤の使用状況を反映できる。また、媒質は試験容器となる外容器が回転することで撹拌されるため、パドルなどの撹拌手段を用いずに薬物溶出試験を行うことができる。なお媒質の液量、回転数は可変である。媒質は内容器１と外容器２の間に存在するため、製剤と接することはなく、外容器２のみが回転することで媒質の緩やかな撹拌を得ることができる。また、試験中は外容器の回転数は一定であるが、必要に応じて可変とすることも可能である。
【００１７】
以上のように本発明の薬物溶出試験装置では、経皮適用型製剤の生体適用時の状態を反映した試験を行うことができる。つまり、媒質中に製剤が存在しないこと、種々の透過性膜及び製剤を簡単に固定でき、膜は媒質に直接に接すること、全身型（吸収型）製剤を評価する場合では媒質の撹拌が血流を反映するものであり、この結果、放出または透過する薬物量を正確に予測することができる。
【００１８】
〔実施例〕次に、本発明の実施例を貼付剤の場合で説明する。
（実施例１）市販製剤ホクナリンテープ３サイズ（北陸製薬株式会社；ツロブテロール：含量０．５，１，２ｍｇ、貼付面積２．５，５，１０ｃｍ２）を用いて本装置により薬物溶出試験を行った。内容器１に液相分離濾紙１ＰＳ（Ｗｈａｔｍａｎ、ＵＫ）を７．５×７．５ｃｍに裁断、装着し、固定板で固定した。液相分離濾紙１ＰＳに製剤を貼付し、サージカルテープ（通気性）で被覆した。内容器１を組み立て、外容器２に挿入し、閉じた。恒温器内（３２±０．５℃）に設置した駆動装置３のローラ３ｂ上に外容器２を置き、内容器１の軸１ｊを駆動装置側に固定した。媒質（生理食塩液）１００ｍＬを外容器２の開口２ｃから注入し、外容器２を回転させた（１０ｒｐｍ）。経時的に開口２ｃより試料を採取し、放出された薬物量を測定した。結果を図１１に示す。ホクナリンテープは膏体（粘着剤）に薬物（ツロブテロール）の一部を結晶状態で共存させる結晶レジポアシステムが採用されている。本試験器で測定した結果、０次の放出を示し、また各種サイズのテープを貼付した実験から単位面積当りの放出量（図１２）が一定であり、製剤の特徴を十分に捉えることができた。また、放出量は各サイズとも８時間で４０％、２４時間で９０％であり、製剤からの薬物放出挙動を評価できた。
【００１９】
（実施例２）ニコチネルＴＴＳ（ノバルティスファーマ株式会社；ニコチン：含量１７．５ｍｇ，放出有効面積１０  ｃｍ２，製剤直径３６ｍｍ）からのニコチンの放出性を同様の方法で検討、８時間で約５５％，２４時間では９０％のニコチンの放出を観察した。本剤はマトリックス型製剤で放出挙動（図１３）からその特徴を評価できた。また、膜としてラット腹部剥離皮膚を用いた皮膚透過実験では約１００分のラグタイム後、０次の放出を観察した（図１４）。２４時間では約４０％と生体での報告と良好な一致を見ており、皮膚を経由して放出される薬物量（吸収量）も評価できることが示された。
【００２０】
以上、本発明の実施の形態について説明してきたが、内容器１は必ずしも２分割する必要はなく、半円筒状の下部１ａ側に軸１ｊを一体に形成することも可能である。また、外容器２への内容器１の挿入方法は、必ずしも外容器２の開閉自在な端板２ａ側からに限定することなく、外容器２を上下に２分割し、内容器１を外容器２内に入れることができるようにしてもよい。ただし、分割部は媒質の漏れが無いようにシールしておく必要がある。内容器１に固定板を固定する手段、内容器の下部１ａと上部１ｈとを固定する手段も実施形態のものに限定することはなく、同様の機能を達成できるものであれば、他の固定手段を使用することもできる。また外容器２を回転する手段もローラに限定することなく、外容器２を回転できる機構、例えばギヤ、ベルト等の伝導手段を使用することも可能である。さらに本発明はその精神または主要な特徴から逸脱することなく、他のいかなる形でも実施できる。そのため、前述の実施形態はあらゆる点で単なる例示にすぎず限定的に解釈してはならない。
【００２１】
【発明の効果】
これまで詳述してきたように本発明の薬物溶出試験装置および方法によれば、経皮適用型製剤の生体適用時の状態を反映できること、つまり、媒質中に製剤が存在しないこと、種々の透過性膜及び製剤を簡単に固定でき、膜は媒質に直接に接すること、全身型（吸収型）製剤を評価する場合では媒質の撹拌が血流を反映することができ、放出または透過する薬物量を正確に予測することができる。そのため製剤設計を効率的に行うことができるという優れた効果を奏することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本薬物溶出試験装置の全体図である。
【図２】同装置組立後の内容器と外容器部の側面図である。
【図３】本薬物溶出試験装置を構成する内容器の斜視図である。
【図４】同内容器の正面図、平面図、側面図である。
【図５】同内容器下部の平面図、側断面図である。
【図６】同内容器上部の平面図、側面図である。
【図７】内容器に薬物透過性膜を固定する固定板の平面図である。
【図８】本薬物溶出試験装置を構成する外容器の斜視図である。
【図９】同外容器の平面図、側面図である。
【図１０】本薬物溶出試験装置の内の駆動装置正面図、平面図、側面図である。
【図１１】本発明の実施例１の実験結果であり、各種サイズのテープ剤を貼付した実験から、薬物放出量を測定した図である。
【図１２】同実施例１の実験結果であり、各種サイズのテープ剤を貼付した実験から単位面積当りの薬物放出量を求めた図である。
【図１３】本発明の実施例２の実験結果であり、マトリックス型製剤で薬物放出挙動を求めた図である。
【図１４】同実施例２の実験結果であり、膜としてラット腹部剥離皮膚を用いた薬物皮膚透過実験結果である。
【符号の説明】
１        内容器
１ａ      下部
１ｂ      開口
１ｃ      係止突起
１ｄ      固定部
１ｆ      固定板
１ｇ      開口
１ｈ      上部
１ｉ      係止爪
１ｊ      軸
２        外容器
２ａ      開閉可能な端板
２ｂ      端板
２ｃ      開口
２ｄ      シール部材
３        駆動装置
３ａ      回転部材
３ｂ      ローラ部
３ｃ      位置決めストッパ
【図１】
0003612011.tif 000002
【図２】
0003612011.tif 000003
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
0003612011.tif 000013
【図１３】
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【図１４】
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