(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ-ピペリジノ-５-(４-クロロフェニル)-１-(２,４-ジクロロフェニル)-４-メチルピラゾール-３-カルボキサミド、その薬学的に許容しうる塩の一つ、またはそれらの溶媒化合物の一つを含有する、炭水化物またはアルコールの消費に対する欲求障害（appetency disorders）を治療するための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、中枢性カンナビノイドレセプター、即ちいわゆるＣＢ1レセプターのアンタゴニストの新規な使用に関する。
より詳細には、本発明は、欲求障害(appetency disorders)の治療に有効な薬剤を調製するためのＣＢ1レセプターアンタゴニストの使用に関する。欲求障害の治療に有効な薬剤の目的は、消費の欲望、特に糖、炭水化物、アルコールまたは薬物を消費したい欲望、より一般的には欲望を喚起させる(appetizing)成分を消費したい欲望を制御することである。
本明細書の説明および請求の範囲において、欲求障害は、以下の障害を意味するものとして理解される：
−物質に関連した障害、特に物質乱用障害および／または物質依存障害
−食物行動障害、特にその始まりに関係なく過度の体重増加を引き起こす食物行動障害、例えば：過食症、糖に対する欲求、非インスリン依存性糖尿病。
物質は、糖、炭水化物、アルコールまたは薬物のような欲望を喚起させる成分を意味するものとして理解される。
従って、本発明は更に、過食症および肥満、例えばII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）に関連した肥満、またはより一般的には患者が過度の体重増加に至る任意の疾患の治療、並びに薬物乱用もしくは薬物依存の治療に有効な薬剤を調製するためのＣＢ1レセプターアンタゴニストの使用に関する。
デルタ-９-テトラヒドロカンナビノール、即ちΔ9-ＴＨＣは、Cannabis sativaから抽出される主要活性成分である（Tuner,1985;in Marijuana,84,Ed.Harvey,DY,IRL Press,Oxford）。
カンナビノイドの効果は、Ｇタンパク質に結合した特異的な高親和性レセプターとの相互作用に依るものである。二つのタイプのレセプターが、現在のところ記載されている：中枢神経系に主として存在するＣＢ1レセプター（Devaneら,Molecular Pharmacology,1988,34,605-613）、および免疫系に存在するＣＢ2レセプター（Nyeら,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,1985,234,784-791;Kaminskiら,1992,Molecular Pharmacology,42,736-742;Munroら,Nature,1993,365,61-65）。これらレセプターの特徴化は、例えば、CP 55,940（J.Pharmacol.Exp.Ther.,1998,247,1046-1051）およびWIN 55212-2（J.Pharmacol.Exp.Ther.,1993,264,1352-1363）のような合成リガンドの開発により、そしてより最近では、選択的ＣＢ1レセプターアンタゴニストSR 141716 A（M.Rinaldi-Carmonaら,FEBS Lett.,1994,350,240-244）の発見により可能となっている。
カンナビノイドレセプターに対して親和性を有する化合物ファミリーは、幾つかの特許または特許出願、特にピラゾール誘導体を記載したヨーロッパ特許出願EP-576 357、および特にベンゾフラン誘導体を記載した特許出願WO 96/02248に記載されている。
より詳細には、式
0003676383.tif 000002
のＮ-ピペリジノ-５-(４-クロロフェニル)-１-(２,４-ジクロロフェニル)-４-メチルピラゾール-３-カルボキサミド、別名SR 141716、薬学的に許容しうる塩およびそれらの溶媒化合物は、ヨーロッパ特許出願EP-656 354にＣＢ1中枢性レセプターアンタゴニストとして記載されている。
SR 141716 Aは、SR 141716の塩酸塩である。
デルタ-９-テトラヒドロカンナビノール（その国際的な非商標名はドロナビノール（Dronabinol）である）は、食欲不振の治療、特にＡＩＤＳ（J.pain Symptom Manage.,1995,10(2),89-97）またはガン（J.Palliat.Care,1994,10(1),14-18）に罹患した患者に使用されることが知られている。
更に、中枢性カンナビノイドレセプターアンタゴニストであるSR 141716およびその塩は、特に食欲不振誘発剤として食欲障害の治療に、および向精神性物質の使用に関連した障害の治療に使用できることが記載されている。
慣用的な食欲不振誘発剤は、消費された食物とは一般に無関係な食欲の減退を引き起こす。
驚くことに、ＣＢ1レセプターアンタゴニストは、欲望を喚起させる物質に関係した消費行動障害に選択的に作用することにより、特異性を有することが今や見出された。
従って、ＣＢ1レセプターアンタゴニストの投与により、必須ではない食物、例えば過度の糖、過度の炭水化物、アルコールまたは薬物を消費したい欲望を制御することが可能になる。
実際、動物に試験を行った結果、動物に新規な行動が認められた：動物試験は、新規な行動を明らかにした：その動物は、通常自己に快楽をもたらす成分、例えば糖またはアルコールに対して自発的な欲求をもはや示さない。食欲を増進させることが公知の神経ペプチド、例えば神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）でその動物を前処理したときも、この欲求の欠如は起こる。
その見方の一つによれば、本発明は、欲求障害の治療に有効な薬剤を調製するためのＣＢ1レセプターアンタゴニストの使用に関する。
本発明の目的に適したＣＢ1レセプターアンタゴニストは、特に式
0003676383.tif 000003
の化合物、およびそれらの塩、およびそれらの溶媒化合物であり、前記式において、
-Ｒ1は、水素、フッ素、水酸基、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシ基、(Ｃ1−Ｃ5)アルキルチオ基、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシ基、−ＮＲ10Ｒ11基、シアノ基、(Ｃ1−Ｃ5)アルキルスルホニル基、または(Ｃ1−Ｃ5)アルキルスルフィニル基であり；
−Ｒ2およびＲ3は、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基であるか、あるいはＲ2およびＲ3は、結合する窒素原子とともに、置換されていないか、または(Ｃ1−Ｃ3)アルキル基もしくは(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシ基によりモノ置換もしくはポリ置換された飽和または不飽和の５〜10員ヘテロ環基を形成し；
−Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチル基であり、Ｒ1がフッ素のとき、置換基Ｒ4またはＲ7のうち少なくとも一つが水素でないという条件付きで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8および／またはＲ9は、更にフルオロメチル基であり得；
−Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立に、水素、または(Ｃ1−Ｃ5)アルキル基であるか、あるいはＲ10およびＲ11は、結合する窒素原子とともに置換されていないか、または(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基により置換された、ピロリジン-１-イル基、ピペリジン-１-イル基、モルホリン-４-イル基、およびピペラジン-１-イル基から選択されるヘテロ環基を形成する。
より詳細に、本発明は、Ｎ-ピペリジノ-５-(４-クロロフェニル)-１-(２,４-ジクロロフェニル)-４-メチルピラゾール-３-カルボキサミド、その薬学的に許容しうる塩およびそれらの溶媒化合物の、欲求障害の治療に有効な薬剤を調製するための使用に関する。
本発明によれば、ＣＢ1レセプターアンタゴニストは、欲求障害の治療、特に食物行動障害の治療に有効な薬剤を調製するために、別の活性成分と組み合わせて使用することもできる；ＣＢ1レセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を、代謝障害を制御するための化合物、特にβ3-アドレナリン作用性レセプターアゴニスト（これ以降β3-アゴニストと称する）と組み合わせて使用することが可能である。
従って、本発明は更に、ＣＢ1レセプターアンタゴニストおよび代謝障害（例えば低脂血症（hypolipemic）、低脂血症（hypolydemic）、または脂肪分解）の調節因子を含有する薬学的組成物に関する。より詳細に、本発明は、ＣＢ1レセプターアンタゴニストおよびβ3-アゴニストを含有する薬学的組成物に関する。
本発明により使用することができるβ3-アゴニストは、式
0003676383.tif 000004
の化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩であり、腸の鎮痙薬としてEP 0 211 721およびEP 0 303 546に記載されており、前記式において、
−Ｘは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、または(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基であり；
−Ｒは、水素であるか、あるいは置換されていないか、またはカルボキシル基もしくはアルコキシ基が(Ｃ1−Ｃ6)であるアルコキシカルボニル基により置換されたメチル基である。
式(III)の化合物の中で、以下の化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩が、特に有効である：
＊２-[(７-ヒドロキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル)アミノ]-１-フェニルエタノール；
＊２-[(７-ヒドロキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル)アミノ]-１-(３-クロロフェニル)エタノール；
＊２-[(７-エトキシカルボニルメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル)アミノ]-１-(３-クロロフェニル)エタノール；
＊２-[(７-エトキシカルボニルメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル)アミノ]-１-フェニルエタノール；
＊(１Ｒ，２′ＲＳ)-２-[(７-ヒドロキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル)アミノ]-１-フェニルエタノール；
＊(１Ｓ，２′ＲＳ)-２-[(７-ヒドロキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル)アミノ]-１-フェニルエタノール；
＊(＋)-(１Ｒ)-２-[(７-ヒドロキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル)アミノ]-１-フェニルエタノール；
＊(＋)-(１Ｓ)-２-[(７-ヒドロキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル)アミノ]-１-フェニルエタノール；
＊(−)-(１Ｒ)-２-[(７-ヒドロキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル)アミノ]-１-フェニルエタノール；
＊(−)-(１Ｓ)-２-[(７-ヒドロキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル)アミノ]-１-フェニルエタノール；
＊Ｎ-[(２Ｓ)-７-エトキシカルボニルメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル]-(２Ｒ)-２-(３-クロロフェニル)-２-ヒドロキシエタンアミン；および
＊Ｎ-[(２Ｒ)-７-メトキシカルボニルメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル]-(２Ｒ)-２-(３-クロロフェニル)-２-ヒドロキシエタンアミン。
Ｎ-[(２Ｓ)-７-エトキシカルボニルメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル]-(２Ｒ)-２-(３-クロロフェニル)-２-ヒドロキシエタンアミン（SR 58611）およびその薬学的に許容しうる塩が、非常に有効であり、特にその塩酸との塩、SR 58611 Aが有効である。
本発明により使用することできるその他のβ3-アゴニストは、式
0003676383.tif 000005
の化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩であり、腸の鎮痙薬としてEP 0 255 415に記載されており、前記式において、
−ｎは、１、２または３であり；
−Ａは、置換されていないか、あるいは１または２のハロゲン原子または(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基もしくはトリフルオロメチル基により置換されたベンゾフラン-２-イル基またはフェニル基であり；
−Ｒ′は、
−水素；
−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基；
−以下の基から選択される官能基：水酸基；(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ基；(Ｃ2−Ｃ6)アルケニルオキシ基；(Ｃ2−Ｃ6)アルキニルオキシ基；(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルコキシ基；(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ基；ベンジルオキシ基；フェノキシ基；メルカプト基；(Ｃ1−Ｃ6)アルキルチオ基；(Ｃ2−Ｃ6)アルケニルチオ基；(Ｃ2−Ｃ6)アルキニルチオ基；(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキルチオ基；(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルチオ基；ベンジルチオ基；フェニルチオ基；(Ｃ1−Ｃ6)アルキルスルフィニル基；(Ｃ2−Ｃ6)アルケニルスルフィニル基；(Ｃ2−Ｃ6)アルキニルスルフィニル基；(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキルスルフィニル基；(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルスルフィニル基；ベンジルスルフィニル基；フェニルスルフィニル基；(Ｃ1−Ｃ6)アルキルスルホニル基；(Ｃ2−Ｃ6)アルケニルスルホニル基；(Ｃ2−Ｃ6)アルキニルスルホニル基；(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキルスルホニル基；(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルスルホニル基；ベンジルスルホニル基；フェニルスルホニル基；シアノ基；ニトロ基；置換されていないか、あるいは(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基、(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル基、(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル基、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル基、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基、ベンジル基、およびフェニル基から選択される１または２の同一または異なる基により置換されたアミノ基；カルボキシル基；アルコキシ基が(Ｃ1−Ｃ6)であるアルコキシカルボニル基；(Ｃ2−Ｃ6)アルケニルオキシカルボニル基；(Ｃ2−Ｃ6)アルキニルオキシカルボニル基；(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルコキシカルボニル基；(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基；または置換されていないか、あるいは(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基、(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル基、(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル基、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル基、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基、ベンジル基、およびフェニル基から選択される１または２の同一または異なる基によりアミノ基上で置換されたカルバモイル基；
−以下の基から選択されるＲ′′′基：上記官能基により置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基；上記官能基により置換された(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル基；上記官能基により置換された(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル基；フェニル基上で(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基または上記官能基により置換されたフェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基；フェニル基上で(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基または上記官能基により置換されたフェニル(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル基；フェニル基上で(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基または上記官能基により置換されたフェニル(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル基；フェニル基上で(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基または上記官能基により置換されたベンジル基；および置換されていないか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基もしくは上記官能基により置換されたフェニル基；
−Ｏ-Ｒ′′′基、Ｓ-Ｒ′′′基、ＳＯ-Ｒ′′′基、またはＳＯ2-Ｒ′′′基（ここでＲ′′′は、上記定義したとおりである）；
−ＮＲ′′′Ｒ°基（ここでＲ′′′は、上記定義したとおりであり、Ｒ°は水素であるか、またはＲ′′′について上記定義したとおりであるか、あるいはＲ′′′およびＲ°は、結合する窒素原子とともに、ピロリジノ基、ピペリジノ基、およびモルホリノ基から選択される基を形成する）；
−ＣＯＯＲ′′′基、またはＣＯ-ＳＲ′′′基（ここでＲ′′′は、上記定義したとおりである）；
−ＣＯＮＲ′′′Ｒ°基（ここでＲ′′′は、上記定義したとおりであり、Ｒ°は水素であるか、またはＲ′′′について上記定義したとおりであるか、あるいはＲ′′′およびＲ°は、結合する窒素原子とともに、ピロリジノ基、ピペリジノ基、およびモルホリノ基から選択される基を形成する）；
−ＳＯ2ＮＲ′′′Ｒ°基（ここでＲ′′′は、上記定義したとおりであり、Ｒ°は水素であるか、またはＲ′′′について上記定義したとおりであるか、あるいはＲ′′′およびＲ°は、結合する窒素原子とともに、ピロリジノ基、ピペリジノ基、およびモルホリノ基から選択される基を形成する）；
−Ｒ′′は、水素；ハロゲン；(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基；上記定義した官能基；ＯＲ′′′基（Ｒ′′′は、上記定義したとおりである）；ＣＯＯＲ′′′（Ｒ′′′は、上記定義したとおりである）；またはＣＯＮＲ′′′Ｒ°基（ここでＲ′′′は、上記定義したとおりであり、Ｒ°は水素であるか、またはＲ′′′について上記定義したとおりであるか、あるいはＲ′′′およびＲ°は、結合する窒素原子とともに、ピロリジノ基、ピペリジノ基、およびモルホリノ基から選択される基を形成する）であり；
−Ｗは、直接結合であるか、または酸素原子であり；
−Ｘ′は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルカルボニル基であり；
−Ｙは、水素、またはＡ′-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ2-基（Ａ′は、ベンゾフラン-２-イル基を除けばＡと同じである）であり；あるいは
−Ｘ′およびＹは、ともに、アルコキシ基が(Ｃ1−Ｃ6)であるアルコキシカルボニル基により任意に置換されたメチレン基；オキソ基により任意に置換されたエチレン基；または１,３-プロピレン基を形成し；
−Ｚは、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基である。
本発明により更に使用することができるその他のβ3-アゴニストは、式
0003676383.tif 000006
の化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩であり、腸の鎮痙薬としてEP 0 436 435に記載されており、前記式において、
−Ｅは、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基であり；
−Ｌは、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、またはハロゲン原子であるか、あるいはＥおよびＬは、ともに、-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ=ＣＨ-基、または-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-基を形成し；
−Ｇは、水素、塩素原子、水酸基、またはＯＧ′基（ここでＧ′は、置換されていないか、または水酸基、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ基、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、もしくは(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル基により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基；(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル基；または(Ｃ2−Ｃ4)アルカノイル基である）である。
式（Ｖ）の化合物の中で、Ｎ-[(２Ｒ)-(６-ヒドロキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル)メチル]-(２Ｒ)-２-ヒドロキシ-２-(３-クロロフェニル)エタンアミン（SR 59104）、Ｎ-[(２Ｒ)-(７-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル)メチル]-(２Ｒ)-２-ヒドロキシ-２-(３-クロロフェニル)エタンアミン（SR 59119）およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、特に有効な化合物である。
本発明によるその他の有効なβ3-アゴニストは、EP 23385に記載された化合物BRL 35135；US 5 061 727に記載された化合物CL 316243；EP 218440に記載された化合物AZ 002；US 5 321 036に記載された化合物BMS 187257；EP 473 285に記載された化合物ZD 7114；Am.J.Clin.Nutr.,1992,55(1,Suppl.),249S-251Sに記載された化合物RO 40-2148；並びに以下の特許/特許出願に記載された生成物：WO 96/35671,WO 96/35670,WO 96/16038,WO 96/04233,WO 95/33724,WO 95/29159,EP 659737,WO 95/04047,EP 516349,EP 473285,EP 23385,EP 21636,EP 7205,JP 08198866,JP 08165276,JP 08157470,WO 96/16938,EP 714883,WO 96/04234,US 5 488 064,US 5 482 971,US 5 491 134,WO 95/29159,WO 95/33724,ZA 9409874,WO 95/29903,US 5 461 163,WO 95/25104,EP 659737,JP 07112958,WO 95/8527,WO 95/07284,JP 07025756,WO 95/03289,WO 95/04047,WO 95/01170,WO 94/29290,US 5 373 020,JP 06293664,WO 94/12166、およびUS 5 451 677である。
薬剤として使用するためには、ＣＢ1レセプターアンタゴニスト化合物は、それ自体またはβ3アゴニストとの組み合わせで、薬学的組成物として製剤化しなければならない。
経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、経皮、局所、または直腸投与のための本発明の薬学的組成物において、活性成分は、それ自体または別の活性成分との組み合わせで、慣用的な薬学的担体と混合した投与単位形態で、動物およびヒトに投与することができる。投与の適切な単位形態には、錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤、および経口摂取され得る液剤もしくは懸濁剤のような経口投与の形態、舌下および口腔投与の形態、エーロゾル剤、移植片、皮下、筋内、静脈内、鼻腔内もしくは眼内投与の形態、並びに直腸投与の形態が含まれる。
本発明の薬学的組成物において、一または複数の活性成分は、一般に投与量単位で製剤化される。投与量単位は、一日の投与量に対する投与量単位あたり、0.5〜1000mg、好ましくは1〜500mg、更に好ましくは２〜200mgのＣＢ1レセプターアンタゴニストを含有する。
２つの活性成分が関連している場合、投与量単位は、0.5〜600mg、好ましくは1〜400mg、更に好ましくは２〜200mgのＣＢ1レセプターアンタゴニスト化合物、並びに0.5〜600mg、好ましくは２〜400mg、更に好ましくは10〜250mgのその他の活性成分、特にβ3-アンタゴニストを含有する。
固形組成物を錠剤の形態で調製する場合は、ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を、微粉状または非微粉状の活性成分に添加することができ、その全体をシリカ、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の薬学的賦形剤と混合する。その錠剤は、スクロース、種々のポリマー、またはその他の適切な物質でコーティングされ得るか、そうでなければ、その錠剤は、活性を持続させるか遅延させるように、且つ予め決められた量の活性成分を連続して放出するように処理され得る。
ゼラチンカプセル剤の形態での製剤は、一または複数の活性成分をグリコールまたはグリセロールエステルのような希釈剤と混合し、得られた混合物を軟質または硬質のゼラチンカプセルに注入することにより得られる。
シロップ剤またはエリキシル剤の形態での製剤は、好ましくはカロリーフリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、着香剤、並びに適切な着色剤とともに、一または複数の活性成分を含有し得る。
水に分散可能な散剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンもしくはポリビドンのような懸濁剤、並びに甘味剤もしくは矯味剤と混合された一または複数の活性成分を含有し得る。
直腸投与は、直腸温度で溶解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールと調製された坐剤を用いて行われる。
非経口投与は、水性懸濁液、等張食塩水、または注入可能な滅菌溶液であって、薬学的に適合する分散剤および／または可溶化剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有するものを用いて行われる。
従って、静脈内注入のための水溶液を調製するために、共溶媒、例えばエタノールのようなアルコール、またはポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコールのようなグリコール、並びにTween▲R▼ 80のような親水性界面活性剤を使用することができる。筋内注入のための油状溶液を調製するために、活性成分を、トリグリセリドまたはグリセロールエステルと可溶化することができる。
経皮投与は、多層形態、またはレザバーを備えたパッチであって、活性成分がアルコール溶液中にあるものを用いて行うことができる。
一または複数の活性成分は、また、任意に一以上の担体または添加剤とともに、マイクロカプセルまたはマイクロスフェアとして製剤化することもできる。
一または複数の活性成分は、更に、シクロデキストリン、例えばα-、β-、もしくはγ-シクロデキストリン、２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、またはメチル-β-シクロデキストリンとの複合体の形態で提供することもできる。
慢性病の治療の際に有効な、継続した放出形態の中で、移植片を使用することが可能である。移植片は、等張媒質中で油状懸濁液の形態またはマイクロスフェア懸濁液の形態で調製することができる。
本発明の別の見方によれば、ＣＢ1レセプターアンタゴニストおよび代謝障害の調節因子、特にβ3-アゴニストは、欲求障害の治療、特に食物行動障害の治療において、同時投与、連続投与、またはある期間にわたって投与することができる。
従って、本発明は、更に、ＣＢ1レセプターアンタゴニストおよび代謝障害の調節因子、特にβ3-アゴニストを、同時投与、連続投与、またはある期間にわたって投与することにより、欲求障害を治療するためのキットであって、前記ＣＢ1レセプターアンタゴニストおよび前記代謝障害の調節因子、特に前記β3-アゴニストが、別々のコンパートメント、任意に異なるパッケージ中にあるキットに関する。
さらに詳細には、前記キットは、Ｎ-ピペリジノ-５-(４-クロロフェニル)-１-(２,４-ジクロロフェニル)-４-メチルピラゾール-３-カルボキサミド、その薬学的に許容しうる塩の一つ、またはそれらの溶媒化合物の一つ、並びにＮ-[(２Ｓ)-７-エトキシカルボニルメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフト-２-イル]-(２Ｒ)-２-(３-クロロフェニル)-２-ヒドロキシエタンアミン、またはその薬学的に許容しうる塩の一つを含有する。
その見方のうち別の見方によれば、本発明は、更に、欲求障害を治療する方法、特に食物行動障害を治療する方法であって、上記定義したＣＢ1レセプターアンタゴニストを（治療上）有効な量、前記障害の患者に投与する方法に関する。前記ＣＢ1レセプターアンタゴニストは、上記定義した代謝障害の調節因子、特にβ3-アゴニストと組み合わせて有効に使用することができる。特に、ＣＢ1レセプターアンタゴニストおよび代謝障害の調節因子は、同時投与、連続投与、またはある期間にわたって投与することができる。
試験Ｎｏ．１：ラットにおけるスクロール溶液の取り込みに対するSR 141716 Aの効果
実験は、W.C.Lynchら，Physiol.Behav.,1993,54,877-880に従って行った。
190〜210ｇの体重のオスのSprague-Dawleyラットは、標準の光周期（７amから７pmまで）の下で、水および食物を適宜摂取した。
６日間、11amから３pmまで、食物および水の瓶をラットから撤収し、５％スクロース溶液をドリンクとして与えた。
スクロース溶液を３ｇ未満しか飲まないラットを除去した。
７日目に、以下の方法に従って、試験を行った：
９am：食物の撤収、
10am：SR 141716 Aの経口投与、
11am＝T0：重量測定したスクロース溶液の入った瓶の導入、T0＋１時間、T0＋２時間、T0＋３時間、T0＋４時間：瓶の重量測定による消費スクロースの測定。
0003676383.tif 000007
表１に報告した結果から、SR 141716 Aの0.3mg/kgの投与またはそれ以上の投与により、糖水溶液の消費はかなり減少することが分かる。
試験Ｎｏ．２：マウスにおけるアルコール溶液の消費に対するSR 141716 Aの効果
オスのC 57 BL 6マウス（Iffa-Credo）は、飼育室に到着した日に、逆周期（10amから10pmまでの夜）の下で、水の入った２瓶を与えて隔離した。１週間後、水の瓶のうち一つを、６時間の試験の間、10％アルコールの入った瓶と置き換えた。アルコールの瓶を導入する30分前まで毎日、マウスをSR 141716 Aで皮下処理した。消費したアルコールおよび水の量を、６時間後測定した。試験は４日間繰り返した。
0003676383.tif 000008
試験結果は、処理した動物においてアルコールの消費がかなり減少していることを示している：未処理の動物における1.9±0.1ｇから、３mg/kgのSR 141716 Aを受けた動物における1.0±0.2ｇまで；平行して水の消費は増大した：1.1±0.1ｇから1.6±0.3ｇまで。
例１  １mg投与量のＣＢ1レセプターアンタゴニストを含有するゼラチンカプセル剤
微粉状のSR 141716                                          1.00mg
コーンスターチ                                            51.00mg
ラクトース一水和物                                       103.33mg
ポリビドン                                                 4.30mg
ラウリル硫酸ナトリウム                                     0.17mg
橋かけナトリウムカルボキシメチルセルロース                 8.50mg
精製水：湿性顆粒化のため適量
ステアリン酸マグネシウム                                   1.70mg
170mgに調合したno.３不透明白色ゼラチンカプセル剤
例２  10mg投与量のＣＢ1レセプターアンタゴニストを含有するゼラチンカプセル剤
微粉状のSR 141716 A                                       10.00mg
コーンスターチ                                            51.00mg
ラクトース一水和物                                        94.33mg
ポリビドン                                                 4.30mg
ラウリル硫酸ナトリウム                                     0.17mg
橋かけナトリウムカルボキシメチルセルロース                 8.50mg
精製水：湿性顆粒化のため適量
ステアリン酸マグネシウム                                   1.70mg
170mgに調合したno.３不透明白色ゼラチンカプセル剤
例３  30mg投与量のＣＢ1レセプターアンタゴニストを含有するゼラチンカプセル剤
微粉状のSR 141716                                         30.00mg
コーンスターチ                                            51.00mg
ラクトース一水和物                                        74.33mg
ポリビドン                                                 4.30mg
ラウリル硫酸ナトリウム                                     0.17mg
橋かけナトリウムカルボキシメチルセルロース                 8.50mg
精製水：湿性顆粒化のため適量
ステアリン酸マグネシウム                                   1.70mg
170mgに調合したno.３不透明白色ゼラチンカプセル剤
例４  30mg投与量のＣＢ1レセプターアンタゴニストを含有する錠剤
微粉状のSR 141716                                         30.00mg
ラクトース一水和物                                            適量
コーンスターチ                                            40.00mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース6 cP                    5.00mg
精製水：湿性顆粒化のため適量
橋かけナトリウムカルボキシメチルセルロース                10.00mg
ステアリン酸マグネシウム                                   2.00mg
完成時に200mgの錠剤
例５  30mgのＣＢ1レセプターアンタゴニストおよび200mgのβ3-アゴニストを含有する錠剤
微粉状のSR 141716                                         30.00mg
塩基として表したSR 58611 A                               200.00mg
ラクトース一水和物                                            適量
ポリビドン                                                15.00mg
精製水：湿性顆粒化のため適量
橋かけナトリウムカルボキシメチルセルロース                10.00mg
ステアリン酸マグネシウム                                   5.00mg
完成時に500mgの錠剤
例６  10mgのＣＢ1レセプターアンタゴニストおよび100mgのβ3-アゴニストを含有する錠剤
微粉状のSR 141716                                         10.00mg
塩基として表したSR 58611 A                               100.00mg
コーンスターチ                                               30mg
ラクトース一水和物                                            適量
ヒドロキシプロピルメチルセルロース6 cP                    5.00mg
精製水：湿性顆粒化のため適量
カルボキシメチルスターチナトリウム                         6.00mg
ステアリン酸マグネシウム                                   3.00mg
完成時に300mgの錠剤