(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリル系保護基が保護している官能基からアリル系保護基を開裂するために有用な試薬であって、
ａ）溶剤系；
ｂ）元素の周期律表の第VIII族の元素を少なくとも１種含む触媒であって、前記周期律表の第VIII族の元素は前記溶剤系中に可溶性である少なくとも１種の配位剤で配位されている；および、
ｃ）前記溶剤系に少なくとも部分的に可溶性であり、且つ、少なくとも１個の求核性官能基を含む化合物である求核性種、
を含み、
前記求核性種はジエチルアミンと少なくとも同程度に求核性である官能基を有し、そして、前記官能基自体は、周期律表の少なくとも第三周期に相当する周期の原子を求核性原子として有し、前記配位剤は第V B族の元素の三価の炭化水素誘導体であり、
−鎖によるアリールの置換によりトリアリールホスフィンから誘導される塩基性ピニクチンであって、前記鎖内に不飽和が存在するとしても、その不飽和が第Ｖ族の原子のローンペアと共役していない、ピニクチン、又は、
−多官能性のピニクチンであって、このピニクチン官能基により金属のキレート化が可能である、ピニクチン、
から選択されることを特徴とする試薬。
【請求項２】
前記配位剤は、第二周期よりも上の周期の第V B族の元素の三価の炭化水素誘導体であることを特徴とする、請求の範囲１記載の試薬。
【請求項３】
前記塩基性の配位剤はトリアルキルホスフィンであることを特徴とする、請求の範囲１又は２記載の試薬。
【請求項４】
前記塩基性ピニクチンはビス−又はトリシクロヘキシルホスフィンであることを特徴とする、請求の範囲１〜３のいずれか１項記載の試薬。
【請求項５】
前記配位剤は二官能性ピニクチンであり、このピニクチン官能基は最も直接的なルートをとって２、３又は４個の原子により分離されていることを特徴とする、請求の範囲１〜４のいずれか１項記載の試薬。
【請求項６】
前記配位剤はω，ω’−ジフェニルホスフィノエタン及びω，ω’−ジフェニルホスフィノブタンから選ばれることを特徴とする、請求の範囲１〜５のいずれか１項記載の試薬。
【請求項７】
前記求核性種はスルフィド官能基を有することを特徴とする、請求の範囲１〜６項のいずれか１項記載の試薬。
【請求項８】
前記求核性種は酸官能基を含み、そのpKaは６以下であることを特徴とする、請求の範囲１〜７のいずれか１項記載の試薬。
【請求項９】
酸性水素を有する原子（又は幾つかの酸性官能基があるならば酸性水素を有する原子のうちの１つ）と求核性原子との間に、最短経路でこれら２つの原子を含めて３〜７個の鎖員があることを特徴とする、請求の範囲８記載の試薬。
【請求項１０】
前記求核性種がスルフィド基を有する酸であることを特徴とする、請求の範囲１〜９のいずれか１項記載の試薬。
【請求項１１】
第Ｖ族の原子に直接的に結合した少なくとも１個のアリル系官能基を含む分子を処理する方法であって、前記分子が下記成分：
ａ）溶剤系；
ｂ）元素の周期律表の第VIII族の元素を少なくとも１種含む触媒であって、前記周期律表の第VIII族の元素は前記溶剤系中に可溶性である少なくとも１種の配位剤で配位されている；および、
ｃ）前記溶剤系に少なくとも部分的に可溶性であり、且つ、ジエチルアミンと少なくとも同程度に求核性である少なくとも１個の求核性官能基を有し、そして、前記官能基自体は、周期律表の少なくとも第三周期に相当する周期の原子を求核性原子として有する化合物である求核性種、
を含む試薬の処理を受ける方法。
【請求項１２】
前記分子が、下記式（Ｉ）
Ｚ−Ｃ（R1）（R2）−Ｃ（R3）＝Ｃ（R4）（R5）（Ｉ）
であり、式中、R1は水素であるか、またはアルキル基であり、
R2は水素であるか、またはアルキル基であり、
R3は水素であるか、または、アルキル基であり、
R4は水素であるか、または、アルキル基であり、
R5は水素であるか、または、アルキル基であるか、または、アリール基であり、
Ｚは官能基の保護が望まれる官能基の水素原子を置換した結合を保護すべき分子に由来する基であり、Ｚは保護された分子を含み、この分子はその保護基を開放する必要があることを特徴とする、請求の範囲11記載の方法。
【請求項１３】
前記分子は（−Ｃ（R1）（R2）−Ｃ（R3）＝Ｃ（R4）（R5）の少なくとも２個で、10個以下のアリル系官能基を含むものであることを特徴とする、請求の範囲11又は12記載の方法。
【請求項１４】
前記処理方法は選択的脱アリル化であることを特徴とする、請求の範囲13記載の方法。
【請求項１５】
前記処理方法はペプチドの合成の一部であることを特徴とする、請求の範囲11〜14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記処理方法はヌクレオチドまたはヌクレオシドの合成の一部であることを特徴とする、請求の範囲11〜14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記処理方法はアミン合成であることを特徴とする請求の範囲11〜14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記求核性種の量が脱アリル化のために化学量論的に必要な量の少なくとも3/2の量であることを特徴とする、請求の範囲11〜17のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記求核性種の量が脱アリル化のために化学量論的に必要な量の0.9〜1.1倍の量であることを特徴とする、請求の範囲11〜17のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
前記求核性種が酸基を有することを特徴とする、請求の範囲11〜19のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
前記求核性種が求核性原子として硫黄原子を有する求核性官能基を有することを特徴とする、請求の範囲11〜20のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、有機合成を行うときに、アリル系官能基（以下、アリル基ともいう）で保護された官能基からアリル基を開裂するのに有用な試薬および方法に関する。
考えられる運転条件下で、反応性である、または反応性と見られる官能基を、保護基として記載される基によりブロックすることにより分子を保護することは一般的である。
これらの技術はペプチド合成または（ポリ）ヌクレオチドの合成の際に特に有用であり、最も一般的に保護される官能基は酸、アルコール、アミンまたはチオール官能基である。
これらの保護技術は、少なくとも２個のアミノ酸、通常には少なくとも３個のアミノ酸のペプチドのような複合分子の合成に特に使用され、または、複合アミノ酸が使用されるときに、即ち、酸官能基およびアミノ官能基に加えて、不安定水素（アミン、フェノールを含めたアルコール、窒素含有環、チオール等）を含む官能基を有するものが使用されたときにこれらの保護技術は特に使用される。それはヌクレオチド、ヌクレオシド、ポリヌクレオチドおよびポリヌクレオシドにも有用である。保護基は、少なくとも６個の、そして有利には12個の炭素原子を有する分子、または、数個の官能基、少なくとも２個の、そして有利には３個の官能基を有する分子にも有用である。
最も一般的に使用されている基の中で、BOCまたはtert−ブチルオキシカルボニル基、Ｚまたはベンジルオキシ基、または更にFMOC基が挙げられる。適切な開裂手段があるならば、アリル構造の基は非常に価値がありうるものと考えられてきたことが指摘されるべきである。
今日まで、使用されるアリル型保護基はアリルオキシカルボニル基のみであり、その除去は本願出願人の以前の明細書（詳細には、フランスでNo.92/04621で出願された明細書および対応する欧州特許出願明細書）中で行われており、それは本明細書のアリル誘導体と混同されるべきでなく、これらのアリルオキシカルボニル誘導体は酸官能基から誘導されたカルボニル基を有し、それが開裂を容易にする。
通常に使用される脱保護は酸媒質中での分解であり、一般には無水ヒドロハロ媒質中（即ち、一般に１％未満の水含有率、有利には10-3未満の水含有率、そして好ましくは10-4未満の水含有率のものを指す）での分解である。
しかし、この技術は多くの欠点を有する。開裂反応は時々遅く、または大過剰の試薬を必要とする。アルコキシ基は、二重結合への変化が可能であるときには二重結合へ変化するか、または、環上のアルキル化反応を起こすカルボカチオンに転化する傾向を有し、アルキル化はペプチド合成機構が芳香環（トリプトファン、チロシン等）のような求核性種残基または硫黄含有残基（メチオニン）を含むペプチド合成の場合には特に不便である。
この技術はアリル基の場合に応用可能でなく、それはさもなければ多くの利点を有するであろうが、そのことがこれらの基が用いられない理由である。
従って、本発明の目的の１つは保護している官能基からアリル保護基を開裂することができる試薬および方法を提供することである。
本発明の別の目的は、芳香環のアルキル化反応を避ける試薬および方法を提供することである。
本発明の別の目的は同一分子内にあり、且つ、求核性種と記載される官能基のアルキル化を避ける試薬および方法を提供することである。
次に記載するこれらおよび他の目的は、保護されるべき官能基からアリル基、即ち、保護基を開裂するのに有用な試薬を使用して達成される。
本発明に係る試薬は、
ａ）溶剤系；
ｂ）元素の周期律表の第VIII族の少なくとも１種の元素を含む触媒であって、周期律表の第VIII族の前記元素は前記溶剤系中に可溶性である少なくとも１種の配位剤で配位されている；および、
ｃ）前記溶剤系中で少なくとも部分的に可溶性であり、且つ、少なくとも１個の求核性種を含む化合物；
を含む。
溶剤系は単一相であってもまたは二相系（即ち、水性液体相と有機相を有するもの）であってもよい。
二相系の場合、基質および／または供給される生成物が水相に僅かに可溶性であるときには、一方で、中間溶剤Ｂを転化することにより、または、他方で、多相系において、溶剤Ａを添加して、またはしないで、或いは中間溶剤Ｂおよび溶剤Ａを同時に添加して、反応を行うことが可能である。
溶剤Ａは有機溶剤であって、この溶剤は、基質の少なくとも１重量％、有利には少なくとも２重量％、好ましくは５重量％を溶解し、且つ、全ての部分が水混和性ではないために充分に疎水性であるように選ばれる。
中間溶剤として基質が存在しているときでさえ、水はわずか10重量％以下、有利には１重量％以下の溶剤Ａを溶解することができることが好ましい。
中間溶剤として基質が存在しているときでさえ、溶剤Ａはわずか10重量％以下、有利には１重量％以下の水を溶解することができることが好ましい。
溶剤Ａは石油留分を含めた混合物であってよい。当然、操作条件下で、溶剤Ａは使用する基質および試薬に対して不活性でなければならない。
溶剤系が二相系であるときには特に、二相間を移動するであろう相間移動剤は加えられてよい。
好ましい溶剤の種類は炭化水素、芳香族誘導体、エーテル、エステルおよびハロゲン化溶剤からなる群より選ばれる。溶剤を回収することが望まれるならば、勿論、前記求核性化合物が（中間）溶剤として作用するために充分に過剰であるのでなければ、反応を阻害しないように、溶剤は前記求核性種よりも低い求核性であることが望ましい。
これらの種類の例には、ハロゲン化脂肪族誘導体としてはジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンおよび1,1,1−トリクロロエタン、芳香族誘導体としてはトルエン、そしてハロゲン化芳香族誘導体としてはクロロベンゼン、エステルとしては酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル、エーテルとしてはtert−ブチルエーテルおよびメチルエーテル、並びにアニソールおよび重質アルコール、即ち、上記に規定の不混和性基準を満足するものが挙げられる。
工業上の経済性のために、溶剤Ａは大気圧でまたは一次真空または二次真空下で蒸留されうることが望ましい。
フェノール類であり、且つ、本願出願人が出願したフランス特許出願第89/15957号および91/12524号に詳説されている溶剤は、特に挙げられるべき溶剤Ａに含まれる。
本発明の１態様によると、基質が水溶性でないときには、当業者は、基質を水相に可溶化する役割の中間溶剤Ｂを自由に加えてよい。
この中間溶剤Ｂは、有機相が初期的に存在するかまたは有機相が溶剤Ａとの同時使用が可能であることにより存在するときには、水相および有機相の間で共有されることができるであろう。
触媒がその配位剤とともに存在するときでさえ、水は、重量基準で、中間溶剤Ｂの少なくとの1/10、有利には1/3を溶解することができることが好ましい。
中間溶剤は、有利には、反応開始時において、水相中で可溶性の基質の量が、水相中に存在する触媒量と少なくとも同一のオーダーであるために充分な量加えられる。
一相溶剤系を用いるときには、二相系の場合に中間溶剤として用いる溶剤を用いることが可能である。
このように、溶剤または中間溶剤として用いてよい溶剤の中で、アルコール、ニトリル、エーテル（特に環式エーテル）、酸、スルホン、スルホキシド、単純または多官能性アミド（例えば、尿素）、エステル、ケトン、または、更には、前記求核性化合物が（中間溶剤）としても作用する場合には特にアミン型の水溶性溶剤が挙げられる。
このように、親水性相（主要成分として大きな比率で混和性であり、そしてあらゆる比率で混和性である溶剤混合物または溶剤を含むもの）を含む、一相系であってもまたは一相系でなくてもよい溶剤系を用いることが可能である。
良好な触媒結果を提供する金属は未精製白金金属であり、好ましくは、パラジウムと等電子のものまたはパラジウムと等電子の原子価状態（０）のものであるが、より軽い金属を使用することはそのコストが低いことから経済的に有利であり、未精製白金金属群の中で、その各々は場合によって有利であるか不利であるかが決まるという特質を有し、パラジウム、特に酸化状態が０であるパラジウムは通常には最良の結果をもたらす。
前記配位剤は、有利には、元素の周期律表（Bulletin de la Societe Chimique de France 1966年１月、No.1の補足）の第V B族の元素の三価の炭化水素誘導体であり、有利には第二周期より上の、そして一般には第六周期より下の周期の第V B族の元素の三価の炭化水素誘導体である。次に詳説されるものに加えて、挙げることができるこのような化合物の例は三価の酸素含有酸誘導体（ホスホン酸、亜ヒ酸、および、記録のために亜硝酸）であり、その誘導体は詳細には３個のヒドロキシル基のうちの少なくとも２個の置換またはエステル化により得られる（実際、三置換は更に詳細な説明の主題となるピニクチンをもたらす。）。
第Ｖ族の元素の前記炭化水素誘導体の中で、好ましい誘導体は二重結合（例えば、イミン）または三重結合（例えば、ニトリル）で第V B族の原子に結合されることができる炭化水素残基で水素を全置換または部分置換することにより、ピニコゲン化水素から誘導された誘導体である。
しかし、第Ｖ族の元素の炭化水素誘導体は有利には一価の炭化水素残基、好ましくはアルキル（本記載で、アルキルは、その語源上の意味で、アルコール官能基を取った後のアルコールの炭化水素残基であると理解される。）により水素を全置換または部分置換することによりピニコゲン化水素から誘導されており、用語ピニクチンと同様に、これらのアルキル化合物はピニクチン類と記載されるであろう。
このように、窒素の場合には、窒化水素（アンモニア）の置換はアミンを提供し、燐の場合、燐化水素の置換はホスフィンを提供し、ヒ素の場合には、ヒ化水素の置換はアルシンを提供し、アンチモンの場合、アンチモン化水素（スチバイド）の置換はスチビンを提供する。有利には、ホスフィンのような燐の炭化水素誘導体から選ばれる。
前記触媒は有利には、水溶性配位剤、ピニクチンとして、トリアルキルホスフィン、好ましくは（経済的な理由から）トリアリールホスフィン、一般にはトリフェニルホスフィンを含む。前記ホスフィンおよび前記第VIII族金属は有利にはテトラキスホスフィン金属の状態である。
溶剤系がそれを必要なときには、配位剤、そして特にピニクチンを可溶性にするために、触媒系を水溶性にすることは有用であり、そして時々必要であり、極性水溶化基上にグラフトさせることが便利である。
ポリオールのような中性基はピニクチンの強い親油性から考えてグラフト化することができるが、グラフト化基はイオン性基であることが好ましく；前記イオン性基は第四級アンモニウムのようなカチオン、酸、好ましくは強酸の関連塩基を形成する基である。後者の場合、カルボキシル基、スルホン酸基およびホスホン酸基が挙げられ、そして、より一般的には等しい親水性を付与するものである。
詳細には、フランス特許出願第76/22824号および公開第2,366,237号、または、フランス特許公開第2,549,840号に示すホスフィンを得るために、ホスフィンを変性するために用いられた基を挙げることができる。
水溶性ホスフィンの例によると、可溶性トリフェニルホスフィンスルホン酸塩、Ｐ（C6H4−SO3-）３、例えば、アルカリ金属トリフェニルホスフィンスルホン酸塩、および、好ましくはアニオンの状態の式Ｐ（C6H4−CO2H）３の化合物を挙げることができる。
このように、本発明の特に有利な態様によると、２つの液体相のうちの１つの相が水相である二相系を用いることができ、ここで、第VIII族の金属はピニクチンにより水相中に可溶化される。
触媒が被毒される恐れがあるときには、即ち、いわゆる「ソフト」求核性種が用いられるときには、その求核官能性は、一般に、燐または硫黄と少なくとも同等の高い列のメタロイドを基礎とするものであり、以下を使用することが好ましい。
・ピニクチン、一般には塩基性の高いホスフィン（塩基性はトリアリールホスフィンが低く、不飽和（その存在は好ましない）が第Ｖ族の元素のダブレットと共役していない鎖によるアリールの置換数とともに増加する。）、例えば、ビス−またはトリス（シクロヘキシルホスフィン）であるか、または、
・多官能性の、一般には二官能性のピニクチンであって、このピニクチン官能基により金属のキレート化が可能であり、一般にはピニクチン官能基は最も直接的なルートを取り、２、３または４個の原子であって、通常には炭素原子により分離されており、タイプω，ω’−ジフェニルホスフィノエタンまたはω，ω’−ジフェニルホスフィノブタンである。
二相の技術は触媒の回収およびリサイクルを非常に容易にし、このリサイクルは、未精製白金金属の価格が益々高くなっているので、この種のプロセスの多様性のキーパラメーターである。
本発明において、元素状態（０価の酸化状態）または酸化された状態の触媒を用いることが可能である。これらの触媒は塩、酸化物または錯体の状態であってよい。上記に記載の金属の塩、酸化物および錯体のうちで、酸化状態IIでは、塩化パラジウム、酢酸パラジウムおよびベンゾニトリルで錯化した塩化パラジウムを挙げることができる。アニオンはあまり重要でなく、カチオンの対であるだけであることが指摘されるべきである。
０の酸化状態の金属の錯体の中で、ジベンジルイデンアセトパラジウムを挙げることができる。
金属の酸化レベルは反応器内で必ずしも保守される必要がないことが指摘されるべきである。この理由は、ピニクチンは、パラジウムが第一パラジウムの状態で導入されてもパラジウムを元素状態に還元する点で一般には適度な還元性がある。
本発明を良好に実施するために、金属触媒と第Ｖ族元素の化合物ともモル比は、これらの化合物がしばしば配位子と呼ばれる配位剤の状態であるときに、２〜100であり、より一般的には４〜30であるような触媒量が用いられることが好ましい。これらのモル比は分子当たりの配位官能数を考慮すべきであり、この為、２個のピニクチン官能基を有する分子が配位剤として使用されるときには、上記のドメインの値は２で除算されるべきである。
溶剤系の量は、第VIII族の金属の濃度が、溶剤中、好ましくは10-5Mを越え、有利には10-2〜10-3Mであるように用いられる。
前記求核性化合物は２つの特性を有するべきである。１つは、それが求核性である、即ち、電子が豊富であるべきであり、もう１つは、それが溶剤系中に可溶性であるべきである。
この用途において、様々な求核性スケールで、少なくともジエチルアミンの求核性と同等の求核性を有する化合物は好ましいであろう（“March"、第三版,pp.307〜309参照）。
実際、求核種の選択は脱保護されるべき官能基に依存し、一般に、選択性が必要である点で、官能基と少なくとも同等に求核性である官能基を有する分子を求核性種として使用することが好ましい。
本発明の特に有利な態様において、試薬がこれを可能とするときに、アルキル化合物が避けられる官能基はプロトン化され、そして操作条件下でプロトン化されない求核性種が選ばれる。この条件で、上記の求核性の制約は、求核性がNH4+イオンの求核性より大きくなければならないことになる。このプロトン化は、酸のpKaが保護しようと望む求核性官能基に会合される酸のpKaよりも少なくとも１ポイント、好ましくは少なくとも２ポイント低い酸を用いて、水相中で起こる。中和に必要な量の少なくとも10％過剰であることが好ましい。
これらの求核性官能性化合物は、好ましくは、少なくとも１個のメソメリー式が水素を有するものであり、それらはアニオンであるか、または中性分子であってよい。この範疇の基質の豊富さを例示するために、下記に制限せずに挙げることができる。
−二価の硫黄を有する官能性化合物（例えば、チオール、ポリスルフィド、チオ酸等）であり、少なくとも１個のメソメリー式が水素を有する官能性化合物、
・有機脂肪族スルフィドおよびジスルフィド（第一級、第二級または第三級基を含む）、または、芳香族若しくは複素環式スルフィドおよびジスルフィド；
・チオール（遊離または塩の状態）；
−カルボアニオンを形成することができる炭素含有官能性化合物（例えば、マロンまたはβ−ジケトン官能性化合物）；
−ピニクチン（ホスフィン、アミン、アニリン等）、好ましくは第二級ピニクチン。
第一級ピニクチン、またはβ−ジケトンのようなマロン型分子のような特定の官能性化合物は求核性種として数倍（通常には上記の例のように２倍）機能することができ、この事実は化学量論量を計算するときに考慮されるべきである。
好ましい求核性種は硫黄のような少なくとも第三周期に相当する周期律表の周期の原子に対応する求核性種、例えば、二硫化水素官能性化合物である。
脱アリル化される官能性化合物がピニクチン型の塩基であるときには、ルイス酸媒質中か、または、好ましくはブロンステッド酸媒質中で反応を行うことが望ましい。
基質が適切な酸基を有しないときには、pKaが前記塩基からできる酸性よりも少なくとも１単位、好ましくは少なくとも２単位高い酸性を示す酸を用いることが好ましい。前記塩基の少なくとも50％、より有利には90％がプロトン化状態であることが好ましい。酸は、下記に記載のように、求核性種と同一の分子から供給されうる。
親水性であるか、または、水溶性であることを望むときには、求核性化合物は、標準状態で、水が、少なくとも0.2グラム当量、有利には0.5グラム当量、そして好ましくは１グラム当量の求核性官能性化合物を溶解することができるような化合物であるべきである。
水溶性を殆どまたは全く有しない求核性試薬は、分子上に高度に親水性の官能基を提供することによって水溶性とすることができることは注目されるべきである。硫黄（スルホン酸エステル、硫酸モノエステル等）、燐（燐酸エステル、ホスホン酸、ホスフィン酸等）、炭素等を含む強酸または中程度の強さの酸官能基（pKaが６以下であり、有利には５以下であり、そして好ましくは４以下である）は相乗効果を与えるものが存在すると思わせるように充分に良好な結果を提供する。最良の結果は炭素含有基、即ち、カルボキシル基を含むときに得られる。
このように、有利には、良好な結果は、酸性官能基を有する炭素に隣接したまたはそれに近い炭素が求核性官能基を有する求核性種から得られる。
一般には、酸性水素を有する原子（または幾つかの酸性官能基があるならば酸性水素を有する原子のうちの１個）と求核性原子との間に、最短経路で、これら２個の原子を含めて３〜７個の鎖員があり、好ましくは４〜６個の鎖員があることが好ましい。
このように、最も好ましい求核性種のうちの１つはチオサリチル酸（Ｈ−ＳΦ−COOH）（鎖員数は５である。）であり、特にモノアニオンの、または、好ましくは酸性の状態である。
最良の結果は、プロトン化可能でないか、またはプロトン化が困難である求核性官能基の酸性基との会合により得られる。
明らかに、水と求核性種があらゆる比率で混和性であることが好ましい。
炭素数と比較して、10個の炭素原子当たりに少なくとも１個の求核性官能基が存在することが好ましく、有利には８個の炭素原子当たりに１個、そして好ましくは４個の炭素原子当たりに１個の求核性官能基が存在する。
炭素数が約10を実質的に越えていない小さい分子を用いることも好ましい。
最後に、気相に通過する温度で溶解度が大きく減少し、この為、蒸留による除去が容易な求核性化合物を選ぶことは実用的である。
一般に、前記求核性化合物は、１リットル当たり少なくとも1/2グラム当量、有利には２グラム当量、そして好ましくは５グラム当量の濃度で存在する（初期的にであるが、反応終了時にこの濃度で存在することはなお好ましい）。
求核性官能基に転化したときに、求核性化合物が低分子量を有する場合、１グラム当たり10当量の濃度をしばしば越える。
水相の使用により行う脱アリル化が充分でないと考えられ、それを高めることが望まれるならば、基質に対する前記求核性化合物の過剰比率を変更してよく、例えば、化学量論過剰を少なくとも1/4に、有利には1/2に、そして好ましくは１化学量論量とする（即ち、それぞれ、少なくとも5/4、3/2そして２の量を用いる）ように、所望の反応に対して化学量論過剰（一般には10％を大きく上回る）に増加することにより変更してよい。
このように、有利には、本発明によると、前記求核性種の量は化学量論的に必要な量の少なくとも3/2倍の量である。一般に、このような化学量論過剰は完全な脱アリル化が望まれるときにのみ用いられる。
本発明の別の目的は芳香環のアルキル化を避ける方法を提供することである。
本発明の別の目的は求核性種として記載される官能基のアルキル化を避ける方法を提供する。
これらおよび他の目的は、次の記載から明らかなように、少なくとも１個のアリル基を含む化合物に上記に規定の試薬で処理する、前記化合物の処理の方法を用いることにより達成される。
有利には、前記分子は次の式（Ｉ）
Ｚ−Ｃ（R1）（R2）−Ｃ（R3）＝Ｃ（R4）（R5）（Ｉ）
（式中、R1は水素であるか、または、アルキル基、好ましくは１若しくは２個の炭素原子を含むアルキル基であり、
R2は水素であるか、または、アルキル基、好ましくは１若しくは２個の炭素原子を含むアルキル基であり、
R3は水素であるか、または、アルキル基、好ましくは１若しくは２個の炭素原子を含むアルキル基であるか、または、R4とともに更なる不飽和結合を形成し、
R4は水素であるか、または、アルキル基、好ましくは１若しくは２個の炭素原子を含むアルキル基であるか、または、R3とともに更なる不飽和結合を形成し、
R5は水素であるか、または、アルキル基、好ましくは１若しくは２個の炭素原子を含むアルキル基であるか、または、アリール基であり、
Ｚは保護をしようとする官能基の水素を置換した、結合を保護しようとする分子に由来の基であり、Ｚは、保護基から開放される必要がある保護されている分子を含み、
但し、Ｚは前記分子の残基とアリルエステル基（−Ｃ（R1）（R2）−Ｃ（R3）＝Ｃ（R4）（R5））を形成しない。）
である少なくとも１個のアリル基を含む。
Ｚは、明らかに、少なくとも１個のアリルエステル基を含むことができるが、分子中の別の所であってもよい。
保護しようとする前記官能基は酸基等でないので、R5は“Protected group"という題の、1990年、12月30日に出願された英国特許出願90/28208.8号に記載の“Ar"と呼ばれる基であってよい。
R5およびR4は上記明細書中で“Ar"と呼ばれる基の一部分であってよく、例えば、R5およびR4並びにそれと結合している炭素は、上記の英国特許出願明細書に定義されているAr基を形成する。
R5は“Procede de solubilisation de peptides et procede de synthese de peptides"（ペプチドの可溶化法およびペプチドの合成法）という題で本出願人名義で1989年10月２日に出願されたフランス特許出願第89/13054号、および“Millieu reactional et solubilisant de peptides et procede de synthese utilisant ce milieu"（ペプチドを可溶化する反応媒質およびこの媒質を使用した合成法）という題で1989年12月４日に出願されたフランス特許出願第89/15957号に記載されている親油性基のいずれかであってよい。
一般に、上記英国特許出願明細書でArと呼ばれている基の“L"によるアリル基との結合は非常に好ましい。Ｚは構造Z'−χ−を有することが好ましく、χは第Ｖ族または第VI族の原子であり、有利には第Ｖ族の原子であり、好ましくは窒素である（もし、開裂を促進させることが望まれるならば、最終の式において、窒素は第三級であるように、有利にアルキル化される。）。
用語アルキルは既に説明した語源上の意味と考えられるとともに、アリール基をも意味することを加える。
R1〜R5基のうちの少なくとも２個の基、有利には３個の基、そして好ましくは４個の基が２個以下の炭素の基であることが好ましいが、しかし、R1〜R5基の少なくとも１個の基はアリル系アルコールが重質アルコール、例えば、テルペンタイプの芳香族類、またはステロイド類のアルコールであるような基であってよい。
このように、R1〜R5基の少なくとも１個の基で３個以下の基は同素環若しくは複素環の縮合若しくは非縮合の多環式アリール基であってよい。
このように、本発明は、構造
ζ（−アリルｉ）ｎ
（式中、ｉは１〜ｎの整数であり、
−アリルｉは式−Ｃ（R1）（R2）−Ｃ（R3）＝Ｃ（R4）（R5）である。）
の分子を用いることが可能である。
アリルｉは、有利には少なくとも２個の、好ましくは３個の異なる式のアリルｉが分子内に存在する。これらの式がそれぞれ１、２および／または２個の置換基R1〜R5を有することが好ましい。
ｎは有利には少なくとも２であり、そして好ましくは３であり、そしてｎは一般には大きくとも10である。
反応温度は一般に、反応媒質の最終融点と初期沸点の間であり、有利には０〜100℃であり、好ましくは、室温（約20℃）〜50℃である。
反応は二相で行うときに、速度は低下するが、選択率は向上することが判る。
本発明によると、不安定水素を有する様々な官能基を保護するために、直接アリル誘導体（直接とは、例えば、アミン基がアリルカルバメートの状態で保護され、エステル基の分解がカルバミド基の分解を誘導し、それにより自動的にアミン基を開放するアリルオキシカルボニル誘導体とは対比的である）、即ち、ポスト−ホモアリル位促進開裂（例えば、アリルカルボキシレートの場合のように）においてカルボニル基を有しない誘導体を用いることが可能であることが判った。
様々なアリル官能基は互いに選択的に脱アリル化されることが示された。この選択性は様々な置換アリル基の間で単純に作用するだけでなく、例えば、同一のアリル基の間、例えば、厳格な意味でのアリル基間、またはメタリル基間でも作用する。この性質により、第二級アミン（特に少なくともモノアリル化されたアミン）の脱アリル化と比較して選択的である第三級アミン（特に少なくともジアリル化されたアミン）の脱アリル化を行うことが可能である。これにより、第Ｖ族の元素、特に窒素が少なくとも２個のアリル基を有するときには、この元素上のモノ脱アリル化を行うことが可能である。
このように、アリル基を受容する化合物の求核性を変えることにより、または、この受容体の量を変えることにより、連続的に次のアリル化された官能性化合物を脱離させることが可能である。
−記録のために、アリルオキシカルボニル官能性化合物（アミン基は求核性種として良好な結果を提供する。）
−第三級アリル化された官能性化合物、
−第二級アリル化された官能性化合物、
このように、選択的な脱アリル化が望ましいときには、以下のいずれかが可能である。
・好ましくは、最初の脱アリル化に必要な化学量論量（±10％）のみを用いること、
・低い求核性受容体を選ぶこと、
・低い錯化能のピニクチンを選ぶこと、
・低い温度で反応を行うこと、
・または、最後に、上記手段の全てまたは幾つかを組み合わせること、
最初の手段は一般に好ましい。
この驚くような選択性は今まで困難であった合成を可能にする。この為、様々な三置換アミンの合成はジアリル化されたアミンから出発して行われうる（第一級アミン上へのアリル化剤の作用またはジアリルアミン、一般にはジアリルアミン自体の上へのアルキル化剤の作用により得ることができる。）
・本発明により選択的なモノ脱アリル化を行うことにより、
・アミン上へ新しい基をグラフト化させることにより、
・第二級アリル基を開放させることにより、
・必要に応じて、このように形成された第二級アミン上に別の基をグラフト化させることにより、
行われうる。
本発明に係る方法は、分子の形態を尊重し、従って、キラル分子の化学的性質に最も適する。
次の制限しない例は本発明を例示する。
定義
DC＝転化度
DC＝転化された製品のモル数／初期の製品のモル数
RY＝初期の製品に基づく収率
RY＝最終製品のモル数／初期の製品のモル数
CY＝転化された製品に基づく収率
CY＝最終の製品のモル数／転化された製品のモル数
弱水性１相媒質中での脱保護
一般手順
Pd（dba）および配位剤のジフェニルホスフィノブタン（DPPB）（1:1）を1mlの無水THF（反応用触媒の2.5〜５％）中で、15分間アルゴン下で攪拌することにより触媒を予備形成させる。赤褐色の溶液はこのように得られる。
脱保護される基質（100〜500mg）および無水THF3mlを、アルゴン下でチューブに導入する。求核性種（硫黄含有化合物）またはジエチルアミン（脱気された）および、最後に、予備形成された触媒を加える。
求核性種がジエチルアミンであるならば、反応媒質はシリカゲルで濾過される（溶離剤:EtOAc/シクロヘキサン（1:1））。その後、濾液を減圧下で濃縮する。
求核性種が２−メルカプト安息香酸であるならば、それは酢酸エチルでの抽出の間に塩基性溶液（10％NaOH）の処理により脱保護された製品から分離される。有機相を乾燥し、そして濃縮する。脱保護された製品はシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製されるか、または蒸留されてよい。
例１
メチルアリルベンジルアミンについて上記の手順を用い、求核性種として２−メルカプト安息香酸を用いた。
室温で15分後、81％（RY＝81％;CY＝100％;DC＝81％）の基質が開放された。
例２
例１の手順は下記の４つの表に示した条件で適用した。結果をこれらの同表に入れた。
0003657605.tif 000002
0003657605.tif 000003
0003657605.tif 000004
0003657605.tif 000005