(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)有機溶媒の不存在下で難水溶性薬剤を担体とブレンドして薬剤／担体混合物を作り；
b)界面活性剤および分子量が２００〜６００の低分子量ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、糖アルコールおよびそれらの混合物より成る群より選択される可塑剤／可溶化剤を水に溶解して界面活性剤−可塑剤／可溶化剤溶液を作り；
c)その界面活性剤−可塑剤／可溶化剤溶液を流動床造粒機内で前記薬剤／担体混合物に噴霧して造粒物を作り；
d)その造粒物を押し出して押し出し物を作り；そして
e)その押し出し物を粉末塊に粉砕する
ことより成る難水溶性薬剤の固体分散物の製造方法。
【請求項２】
前記薬剤がアセトヘキサミド、アジャマリン、アミロバルビトン、ベンドロフルオジド、ベンズブロマロン、ベンゾナテート、ベンジル安息香酸、ベタメタゾン、クロラムフェニコール、クロルプロパミド、クロルタリドン、クロフィブラート、コルチコステロイド類、ジアゼパム、ジクメロール、ジギトキシン、ジヒドロキシプロピルテオフィリン、麦角アルカロイド、エトトイン、フルセミド、グルテチミド、グリセオフルビン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、ヒドロキノン、ヒドロキシアルキル−キサンチン、インドメタシン、塩酸イソクスプリン、ケトプロフェン、ケリン、メプロバメート、ナビロン、ニコタインアミド、ニフェジピン、ニトロフラントイン、ノバルギン、ニスタチン、パパベリン、パラセタモール、フェニルブタゾン、フェノバルビトン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プリマドン、レセルピン、ロムグリゾン、サリチル酸、スピラノラクトン、スルファベンズアミド、スルファジアマジン、スルファメトキシジアジン、スルファメラジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファチアゾール、スルフィソオキサゾール、テストステロン、トラゾリン、トルブタミド、トリフルオペラジン、トリメタプリムおよびそれらの混合物より成る群より選択される請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記担体がポリビニルピロリドン、高分子量ポリエチレングリコール、尿素、クエン酸、酢酸ビニルコポリマー、アクリルポリマー、コハク酸、糖およびそれらの混合物より成る群より選択される請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記界面活性剤がポリ（オキシエチレン）ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プルロニック類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類、モノジグリセライド、ポリオキシエチレン酸ポリオキシエチレンアルコールおよびそれらの混合物より成る群より選択される請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記造粒物が前記薬剤の分解点より低い温度で押し出される請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記薬剤および担体を重量％基準でそれぞれ１：９〜５：１の割合で混合する請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記薬剤および担体を重量％基準でそれぞれ３：１〜１：３の割合で混合する請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記押し出しが２ｇ／秒〜７ｇ／秒の速度で行われる請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
多くの難水溶性薬剤のバイオアベイラビリティーは粒度、従って比表面積および／または有効成分の多形状態により支配される溶解速度によって制限される。時としてこれらの問題は粒度を小さくすることにより克服される。しかしながら、薬剤の溶解速度がそのバイオアベイラビリティーを改善するのに十分なほど好ましくない場合がある。そのため、例えば凍結乾燥、溶媒折出、溶媒和形成および固体分散などの方法が薬剤吸収を改善するために用いられている。
固体分散物は、「固体状態の不活性担体またはマトリックス中の一つまたはそれ以上の有効成分の分散物であって、両者を融解すること（融合）により、それらを溶媒に溶解することにより、または組み合わせアプローチ、すなわち準融解−溶媒法により調製したもの」として定義できる薬学的調製物である。溶媒ベースの方法は薬剤および担体分子の溶解および緊密分散に有機溶媒を使用する。この方法は比較的難しい。薬剤と担体の両方に共通した溶媒を見つけることは時間のかかる退屈な仕事であり、また生成物から完全に溶媒を除去することは仮に可能であるとしてもプロセスに長時間を有する。更に、必要とする溶媒量は過剰であり、また溶媒回収系のコストは非常に高い。薬剤と担体は溶媒例えばメチレンクロライド、アセトン、エタノールおよびそれらの混合物に溶解され、そしてその溶媒は後で蒸発などによって除去される一方、薬剤／担体固体分散物は粉塊として収集される。この方法は長時間を要しそして高価であるばかりでなく有機溶媒を使用するため、有害かつ有毒となる。
薬学的分散物の第二の製造方法は、二成分を融合することより成り、その場合、薬剤と担体を薬剤の融点以上の温度で融解させる。融合法においては、薬剤と担体をまず適切なミキサー中でブレンドし融解させる。次にその溶融混合物を速やかに冷却して得られる凝結塊を次いでミル処理して粉末とする。この融合法は技術的には簡単である。ただし薬剤と担体とが溶融状態で混和できればであるが、必ずしもそうとは限らず、更に、この方法は、二成分の融解に高温を必要とすることから薬剤分解を招きやすい点で制約がある。
薬剤と担体の間に熱不安定性および非混和性の問題があるときに固体分散物を生産するのに用いられる第三の方法は、融合−溶媒併用法である。薬剤はまず少量の有機溶媒に溶解され、そして融解担体に添加される。次にその溶媒を蒸発させて生じる生成物を次いでミル処理して粉末を生成させる。多くの様々な固体の薬学的分散物を調製するための薬物動力学、溶解速度および方法はFord，J．がPharm．Acta．Helv．61，3；69-88（1986）の論文で詳述している。
有機溶媒、高い融解温度またはその両方の使用を必要としない固体の薬学的分散物の新しい製造方法を記載することが本発明の一つの目的である。特に、薬剤を部分的に可溶化するおよび／またはポリマーを可塑化することにより転移温度を低めるためのビヒクルとして働く可溶化剤／可塑剤を調製物中に配合することにより、薬学的固体分散物を製造することが本発明の一つの目的である。これはそれらの融解温度であるいはその近傍で分解する薬剤のための薬学的固体分散物の調製に特に有用である。
Falk et al.に付与された米国特許第4,803,081号は、溶解度の極めて低い活性化合物を液体または半固体非イオン性可溶化剤例えばポリエチレングリコールのエステルおよびエーテルなどに分散させることにより成る、該化合物の放出延長調製物を開示している。その可溶化された薬剤は、次いで薬剤と可溶化剤の放出を一定の同一速度にコントロールする親水性ゲル系と組み合わせられる。
Barnes et al.に付与された米国特許第4,689,235号は、オイル、フレーバー、医薬などに対する負荷容量を向上させる押出可能な被包マトリックスを開示している。このマトリックスは、マルトデキストリンおよびハイドロジエンオクテニルブタンジオエートアミロデキストリンまたはその等価物で構成される。この調製物は薬物の押出加工能を改善し、また高レベルの活性剤を投与剤形中に配合させることができる。Alderman et al.に付与された米国特許第4,678,516号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）と主たる量の可塑剤より成るゲルマトリックスに活性医薬を分散させたものを用いた徐放性投与剤形の形成を教示している。適切な可塑剤は低分子量ポリオール例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどを包含する。可塑剤は、マトリックスを熱成形性とするために用いられ、そしてその主たる量、すなわち少なくとも30％を構成する。しかしながら、活性剤はHPMCと可塑剤からゲルマトリックスを調製するのに十分な温度に不活性化されることなく加熱され得るように、熱安定なものでなければならない。
PCT出願No.WO 83／00091は、非水溶性心血管薬剤例えば５−〔（3,4−ジメトキシフェニルエチル）メチルアミノ〕−２−（3,4−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリルなどの持続放出のためのポリマー拡散マトリックスの調製を教示している。そのマトリックスは、極性可塑剤、ポリビニルアルコール（PVA）およびポリビニルピロリドン（PVP）（各々約２：１：１の割合）で構成される。この心血管用薬学的マトリックスは薬剤が皮膚を通して一定の持続速度で送達される経皮調合物に特に有用である。
本発明は精緻な化学マトリックスを必要とせず、薬学的固体分散物の形成を通して非水溶性薬剤のバイオアベイラビリティーを高める。この分散物は、有機溶媒を用いたりまた他の場合であれば溶融温度でまたはその近傍で分解する多くの薬剤を分解するだろう薬剤の溶融温度（融合）を用いる必要もなく調製される。
発明の概要
本発明は新しい薬学的固体分散物、および一般的に非水溶性の薬剤を有機溶媒および／または高融解温度を要することなく担体ポリマー例えばポリビニルピロリドン（PVP）と組み合わせることより成るその調製方法である。この方法は、薬剤を部分的に可溶化するおよび／またはポリマーを可塑化することにより転移温度を低めそして薬剤とポリマー例えばポリビニルピロリドン（PVP）の間の分子相互作用を容易にするビヒクル例えばポリエチレングリコールを用いる。これによって連続した、かつ十分にコントロールされたプロシング様式の製造が可能となる。
発明の詳述
本発明の薬学的固体分散物は、薬剤吸収の速度と程度の両方の増加を生じさせる溶解速度を高めることによって、様々な非水溶性薬剤のバイオアベイラビリティーを高める。従って、多くの固体分散薬剤の用量を減ずることができ、また溶解が増大しそしてそれに伴って吸収が迅速になるため、前システム的に代謝される薬剤の割合を低下させることができるとも考えられる。
ほとんどすべての非水溶性薬剤を、その溶解度、従ってそのバイオアベイラビリティーを高めるために本発明の実施により調製することができる。本発明の実施に特に有用な薬剤はそれらの融解温度でまたはその近傍で分解するものである。何故ならばこれらは当然ながら、融合法を用いたのでは薬学的固体分散物に調製することができないからである。適切な医薬にはアセトヘキサミド（acetohexamide）、アジャマリン（ajamaline）、アミロバルビトン（amylobarbitone）、ベンドロフルオジド（bendrofluozide）、ベンズブロマロン（benzbromarone）、ベンゾナテート（benzonatate）、ベンジル安息香酸（benzylbenzoate）、ベタメタゾン（betamethazone）、クロラムフェニコール（chloramphenicol）、クロルプロパミド（chlorpropamide）、クロルタリドン（chlorthalidone）、クロフィブラート（clofibrate）、コルチコステロイド類（corticosteroids）、ジアゼパム（diazepam）、ジクメロール（dicumerol）、ジギトキシン（digitoxin）、ジヒドロキシプロピルテオフィリン（dihydroxypropyltheophylline）、麦角アルカロイド（ergot alkaloids）、エトトイン（ethotoin）、フルセミド（frusemide）、グルテチミド（glutethimide）、グリセオフルビン（griseofulvin）、ヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）、ヒドロコルチゾン（hydorocortisone）、ヒドロフルメチアジド（hydroflumethiazide）、ヒドロキノン（hydroquinone）、ヒドロキシアルキルキサンチン（hydroxyalkylxanthines）、インドメタシン（indomethacin）、塩酸イソクスプリン（isoxsuprine hydrochloride）、ケトプロフェン（ketoprofen）、ケリン（khellin）、メプロバメート（meprobamate）、ナビロン（nabilone）、ニコタインアミド（nicotainamide）、ニフェジピン（nifedipine）、ニトロフラントイン（nitrofurantoin）、ノバルギン（novalgin）、ニスタチン（nystatin）、パパベリン（papaverine）、パラセタモール（paracetamol）、フェニルブタゾン（phenylbutazone）、フェノバルビトン（phenobarbitone）、プレドニゾロン（prednisolone）、プレドニゾン（prednisone）、プリマドン（primadone）、レセルピン（reserpine）、ロムグリゾン（romglizone）、サリチル酸（salicylic acid）、スピラノラクトン（spiranolactone）、スルファベンズアミド（sulphabenzamide）、スルファジアマジン（sulphadiamadine）、スルファメトキシジアジン（sulphamethoxydiazine）、スルファメラジン（sulphamerazine）、スクシニルスルファチアゾール（succinylsulphathiazole）、スルファメチゾール（sulphamethizole）、スルファメトキサゾール（sulphamethoxazole）、スルファチアゾール（sulphathiazole）、スルフィソオキサゾール（sulphisoxazole）、テストステロン（testosterone）、トラゾリン（tolazoline）、トルブタミド（tolbutamide）、トリフルオペラジン（trifluoperazine）、トリメタプリム（trimethaprim）およびその他の非水溶性薬剤が包含されるがそれらに限定されるものではない。
固体薬剤分散物の形成に有用な適切な担体ポリマーにはポリビニルピロリドン（PVP）、高分子量ポリエチレングリコール（PEC）、尿素、クエン酸、酢酸ビニルコポリマー、Eudragit▲Ｒ▼アクリルポリマー、コハク酸、糖およびそれらの混合物が包含されるが、それらに限定されるものではない。選択する担体は、自明のことではあるが、分散されるべき薬剤に依存するが、一般的に、選択される担体は薬理学的に不活性でありかつ固体状態の薬剤と化学的に相容性があるものでなければならない。それらは強い会合定数を有する高度に結合した複合体を形成してはならず、また極めて重要なこととして、固有の迅速溶解特性をもって自由水溶性であるべきである。
好ましくは、大抵の分散物において選択される担体はモノマー単位のポリマー（C6H9NO）nであって、水にも有機溶媒にも可溶である自由流動性の不定形粉末であるポリビニルピロリドン（PVP）である。それは事実上吸湿性であり、また広い範囲の親水性および疎水性樹脂と相容性がある。もう一つの好ましい担体は、一般式（HOCH2（CH2OCH2））nCH2OHで示されるエチレングリコールの縮合重合体である（PEG）6000などの高分子量ポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコール類は一般的に、水溶性または水と混和し得る澄明、無色、無臭の粘稠液乃至ワックス様固体である。
本発明の驚くべきかつ予想外の成果は、長時間を要し費用のかかる方法であるか、あるいは調製され得る薬剤、すなわち熱に不安定な薬剤のタイプを制約する有機溶媒、融合（熱）または両者（溶媒／熱）の使用を必要とせずに前記非水溶性薬剤と担体より成る薬学的固体分散物を創製することである。驚くべきことに、それら二成分を混合する際に可塑剤／可溶化剤を添加すると、分散物形成を容易にする化学的環境が得られることが見出された。
本発明の実施に有用な適切な可塑剤／可溶化剤には低分子量ポリエチレングリコール類例えばPEG 200、PEG 300、PEG 400およびPEG 600などが包含される。その他の適切な可塑剤にはプロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、および糖アルコール例えばソルビトール、マンニトール、およびそれらの混合物が包含される。所望により、調製物内の湿潤性を容易にするためにTween 80などの界面活性剤を添加してもよい。
対象とする非水溶性薬剤はまず担体と、重量％基準でそれぞれ約１：９〜約５：１の薬剤／担体比で適切なミキサーを用いてブレンドする。好ましくは、薬剤／担体比はそれぞれ約３：１〜約１：３である。次にそのブレンドを流動床造粒機（granulator）に移し、そしてPEG 400などの可塑剤を、必要に応じTween 80などの界面活性剤と共に水に溶解する
その他の適切な界面活性剤にはTween 20および60、Span 20、Span 40、プルロニック（Pluronic）類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類、モノグリセライド類、ポリオキシエチレン酸類、ポリオキシエチレンアルコール類およびそれらの混合物が包含される。両成分を十分溶解したら、その溶液を特定条件下に流動床造粒機中の粉末ブレンドに噴霧する。得られた造粒物を容器に移し、そして少なくとも一つの、好ましくは二つ以上の加熱ゾーンを有するツインスクリュー押出機などの強力ミキサーに給送する。次にその混合物をその薬剤の熱安定性に応じた適切な温度で押し出して固体分散物を押出物として回収し、それを次いで粉砕用ドラムに移す。薬学的固体分散物を次いで粉砕して粉塊にしそして更に錠剤またはカプセル剤型として調製するが、それは所望により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのフィルムでコーティングしてもよい。
以下に実施例を挙げて、本発明のいくつかの特定例をより詳細に説明し、教示する。それらは例示に過ぎず、また後述する請求の範囲に記載の本発明の精神および範囲を限定するものと解されるべきでないことに留意しなければならない。
実施例  １
化学名が（＋）５−〔４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−ベンジル〕−2,4−チアゾリジンジオンであるロムグリゾンは非インスリン依存性真性糖尿病の治療のために開発されつつある新しいインスリン感作薬である。この薬剤の化学構造は次のとおりである：
0003722293.tif 000002
この薬剤は実際上非水溶性である。その溶解度は水性媒体のpHが増加するにつれてわずかに増加する。動物モデルを含む生体内試験は、該薬剤をもとの結晶形態で投与した場合のバイオアベイラビリティーが低いことを示した。これに対し、ポリビニルピロリドン（PVP）中の薬剤の等価の固体分散物を投与すると、該薬剤のバイオアベイラビリティーは顕著に向上する。
ロムグリゾン（500ｇ）およびポリビニルピロリドン（PVP）（300ｇ）をＰ−Ｋブレンダー（Make，Model）内で８分間ブレンドし、次いで流動床造粒機に移した。同時にTween 80（30ｇ）などの界面活性剤をポリエチレングリコール400（75ｇ）と共に完全に溶解するのに十分な量の水に溶解した。次に、そのTween／PEG／H2O溶液をRoto-Glatt GPCG-5流動床造粒機中、36〜40℃で薬剤／PVPブレンドに該溶液が用い尽くされるまで噴霧した。次に、生成造粒物をそれぞれ125℃、125℃、125℃および115℃に設定された四つの加熱ゾーンを有するツインスクリュー押出機内に給送した。その固体分散物を5,000p.s.iを超えないヘッド圧および５ｇ／秒の速度で押出し、そしてシリカゲルなどの乾燥剤を含有するドラム内に集める。次に集めた押出物をFitzmillなどの標準ミルを用いて処理してロムグリゾン固体分散物の微粉末塊を生産した。
実施例  ２
下記の材料および割合を用いて、実施例１に記載の手順に従ってロムグリゾンを含んで成る薬学的固体分散物のバッチを作った。示された数値は単一錠剤中の成分量である。
ロムグリゾン                            200.00mg
ポリビニルピロリドン                    120.00mg
Tween 80 NF                             12.00mg
ポリエチレングリコール 400 NF           30.00mg
精製 H2O USP                           42.60mg
実施例  ３
実施例２の薬学的固体分散物を更に、まず約362.0ｇのミル処理した材料を10.00mgのCab-O-Silと十分混合することにより錠剤芯体（コア）に加工した。次に得られた混合物をＰ−Ｋブレンダー内に充填し、次いで次の材料を添加した。
タルク USP                                4.00mg
微晶質セルロース NF                     29.00mg
低度置換ヒドロキシプロピルセルロース
（L-HPC）                               120.00mg
それら材料を約10分間転動によりブレンドした後、ブレンドの一部をプラスチック袋にいれた。その袋の内容物にステアリン酸マグネシウム（5.00ｇ）を添加し、そして成分を十分に混合した。その混合物を次いでNo.30米国標準メッシュスクリーンを通過させ、そして主ブレンドに添加した。その混合物を再び更に３分間転動によりブレンドした。その最終ブレンドを当該技術分野に知られる標準カプセル状平（plain）パンチを用いて錠剤形態に圧縮した。その打錠固体分散物は、所望により、標準なべ（pan）型被覆装置を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースでフィルムコーティングしてもよい。