(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガンマ線シンチグラフィー診断イメージングによる細菌感染の診断用組成物であって、３−カルボキシ−６−ハロ−４−キノロン抗生物質または薬理学的に許容し得るそれらの塩を含有し、該抗生物質が金属放射性核種と錯体を形成した状態にある該組成物。
【請求項２】
該抗生物質が次式（Ｉ）：
0003650107.tif 000005
［式中、
R1は置換基を有していてもよい環式または非環式ヒドロカルビル基を示し、
R2は水素原子またはアルキル基を示し、
Ｘはハロゲン原子を示し、
Ｙは窒素原子またはCR3（式中、R3は水素原子もしくはアルキル基を示すか、またはR3はR1と共にこれらが結合する環炭素原子および窒素原子と合して、置換基を有していてもよい異項環を形成する）を示す］
で表わされる化合物もしくは該化合物の光学的に活性な異性体または薬理学的に許容し得るそれらの塩である第１項記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）中のＸがフッ素原子である第２項記載の組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）中のR1がシクロプロピルであり、ＹがCHであり、R2が水素原子である第２項記載の組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）中のＹがCR3であり、R3がR1と共にこれらが結合する環炭素原子および窒素原子と合して２−メチルモルホリノ環を形成し、R2がメチルである第２項記載の組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）中のR1がエチルであり、ＹがCHであり、R2が水素原子である第２項記載の組成物。
【請求項７】
３−カルボキシ−６−ハロ−４−キノロン抗生物質または薬理学的に許容し得るそれらの塩と金属放射性核種との錯体であって、該金属放射性核種がガンマ線を放出する金属放射性核種である該錯体。
【請求項８】
３−カルボキシ−６−ハロ−４−キノロン抗生物質が次式（Ｉ）：
0003650107.tif 000006
［式中、
R1は置換基を有していてもよい環式または非環式ヒドロカルビル基を示し、
R2は水素原子またはアルキル基を示し、
Ｘはハロゲン原子を示し、
Ｙは窒素原子またはCR3（式中、R3は水素原子もしくはアルキル基を示すか、またはR3はR1と共にこれらが結合する環炭素原子および窒素原子と合して、置換基を有していてもよい異項環を形成する）を示す］
で表わされる化合物もしくは該化合物の光学的に活性な異性体または薬理学的に許容し得るそれらの塩である第７項記載の錯体。
【請求項９】
式（Ｉ）中のＸがフッ素原子である第８項記載の錯体。
【請求項１０】
式（Ｉ）中のR1がシクロプロピル基であり、ＹがCHであり、R2が水素原子である第８項記載の錯体。
【請求項１１】
式（Ｉ）中のＹがCR3基であり、R3がR1と共にこれらが結合する環炭素原子および窒素原子と合して２−メチルモルホリノ環を形成し、R2がメチル基である第８項記載の錯体。
【請求項１２】
式（Ｉ）中のR1がエチル基であり、ＹがCHであり、R2が水素原子である第８項記載の錯体。
【請求項１３】
金属放射性核種がTc−99m、Ga−67、In−111およびIn−113mから成る群から選択される放射性該種である第７項または第８項記載の錯体。
【請求項１４】
３−カルボキシ−６−ハロ−４−キノロン抗生物質もしくは薬理学的に許容し得るそれらの塩および生理的食塩水中でパーテクネテートを還元し得る化学還元剤との凍結乾燥混合物を含有する組成物であって、該抗生物質もしくはそれらの塩と還元後のパーテクネテートが反応して錯体を形成し得る該組成物。
【請求項１５】
化学還元剤が、ホルムアミジンスルホン酸、第１錫ハライド、金属錫、アスコルビン酸と塩化第２鉄の混合物、水素化硼素ナトリウム、ナトリウム・ジチオナイトおよび硫酸第１鉄から成る群から選択される還元剤である第14項記載の組成物。
【請求項１６】
錯体が第７項〜第13項いずれかに記載の錯体である第14項または第15項記載の組成物。
【請求項１７】
患者のガンマ線シンチグラフィー診断イメージングにおいて使用されるべき３−カルボキシ−６−ハロ−４−キノロン抗生物質もしくは薬理学的に許容し得るそれらの塩と金属放射性核種との錯体の調製に使用するためのキットであって、（ｉ）該抗生物質もしくは薬理学的に許容し得るそれらの塩および（ii）該イメージングにおいて使用される錯体を形成し得る金属放射性核種をより低い酸化状態に変換して供給する化学還元剤を保有する該キット。
【請求項１８】
両成分（ｉ）および（ii）が静脈注射に適した形態である第17項記載のキット。
【請求項１９】
イメージングに使用するための金属放射性核種をさらに保有する第17項または第18項記載のキット。
【請求項２０】
放射性核種がTc−99mである第17種記載のキット。
【請求項２１】
下記の成分（ａ）および（ｂ）を含有する第17項〜第20項いずれかに記載のキット：
（ａ）１回使用量（１〜100mg）の３−カルボキシ−６−ハロ−４−キノロン抗生物質、および
（ｂ）該抗生物質に対して当量までの化学還元剤であって、金属放射性核種をより低い酸化状態に還元することによって、該金属放射性核種と該抗生物質との錯体を形成させる該化学還元剤。
【請求項２２】
抗生物質が次式（Ｉ）で表わされる化合物もしくは該化合物の光学的に活性な異性体または薬理学的に許容し得るそれらの塩である第17項〜第21項いずれかに記載のキット：
0003650107.tif 000007
［式中、
R1は置換基を有していてもよい環式または非環式ヒドロカルビル基を示し、
R2は水素原子またはアルキル基を示し、
Ｘはハロゲン原子を示し、
Ｙは窒素原子またはCR3基（式中、R3は水素原子もしくはアルキル基を示すか、またはR3はR1と共にこれらが結合する環炭素原子および窒素原子と合して、置換基を有していてもよい異項環を形成する）を示す］
【請求項２３】
式（Ｉ）中のＸがフッ素原子である第22項記載のキット。
【請求項２４】
式（Ｉ）中のR1がシクロプロピル基であり、ＹがCHであり、R2が水素原子である第22項記載のキット。
【請求項２５】
式（Ｉ）中のＹがCR3基であり、R3がR1と共にこれらが結合する環炭素原子および窒素原子と合して２−メチルモルホリノ環を形成し、R2がメチル基である第22項記載のキット。
【請求項２６】
式（Ｉ）中のR1がエチル基であり、ＹがCHであり、R2が水素原子である第22項記載のキット。
【請求項２７】
患者のガンマ線シンチグラフィー診断イメージングに適した、放射性核種でラベルされた診断剤の製造法であって、３−カルボキシ−６−ハロ−４−キノロン抗生物質と金属放射性核種との錯体を形成させることを含む該製造法。
【請求項２８】
錯体形成を、該錯体を形成させるには還元を必要とする形態の金属放射性核種を還元剤または電気分解の使用によってより低い酸化状態へ変換させることによっておこなう第27項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は感染のイメージング法、特に金属性放射性核種を用いた、感染の診断的イメージング法に関する。
細菌の感染部位の検出および同定は、例えば手術後の患者において長い間問題にされてきた。この診断に現在使用されている方法は放射性核種（例えばTc−99mとGa−67）と放射性同位元素でラベルされた抗体を用いたシンチグラフィー・スキァニングであるが、この方法では感染の中心と炎症の中心とが区別できないので特異性に欠ける。特異的な手段としては、取出して精製した白血球細胞をIn−111でラベルし、これを再び患者に導入する方法がある。この方法は満足すべき結果を得るために時間がかかり、熟練した操作を必要とする。感染には細菌とのかかわり合いがあり、一方、炎症はしばしば感染に続く機械的な損傷に起因すると考えられるので、両者の状態を識別することが重要である。即ち補足処理は感染と炎症とで異っており、限定的であってよい。
本発明は上記問題を解決するための完全に新しい方法を提供するものであり、炎症とは関係なく放射性核種でラベルされた抗生物質を使用して、細菌感染部位をターゲットにする感染の早期同定法を提供する方法である。抗生物質は放射性核種イメージングに使用する上で自明のものではない。これらは通常、構造的に半合成品（例えばペニシリン類）であり、それら自体、金属との錯体形成には向いていない。それらは、体内での耐性や感受性を増大させるであろう。さらにそれらは感染部位に純粋に取込まれると云うよりはむしろ体の殆んどの組織で集中的な治療を施すと云う観点で設計される。それらが背景に対して優れたターゲット比を与えることができるかどうかは必らずしも明らかでない。
本発明によれば金属放射性核種を患者のガンマ線シンチグラフィー診断イメージングに使用するための４−キノロン抗生物質またはそれらの生理学的に許容し得る塩を提供する。
４−キノロン抗生物質は公知の抗菌剤の一種であり、すでに認識されているこの種の抗生物質についてはチューら著アンチミクロバイアル・エイジェント・アンド・ケモセラピー33,No.2,1989,131−135に記載されている。用語“４−キノロン抗生物質”はキノロン、ナフチリジンおよびベンゾキサジン環を含む構造を云う。好ましいキノロン類は、３−カルボキシ置換基を有し、好ましくはまた、６−位にハロゲン置換基、特にフッ素を有するものである。
４−キノロン抗生物質の好ましいサブグループは式I:
0003650107.tif 000002
［式中、R1は置換基を有していてもよい環式または脂環式ヒドロカルビル基であり、R2は水素またはアルキル基、Ｘはハロゲン原子、Ｙは窒素原子または基CR3（式中、R3は水素またはアルキル基、またはR1とR3はそれらが結合する環炭素および窒素原子と合して置換基を有してもよい炭素環または異項環を形成する基である）、あるいはそれらの化合物の光学活性異性体を表わす］で表わされる化合物またはそれらの生理学的に許容できる塩である。
ハロゲン原子は好ましくはフッ素である。
式Ｉで示される適当な抗生物質の好ましい具体例の一つはシプロフロキサシンとして知られているものであって、式ＩにおいてR1がシクロプロピル、ＹがCH、Ｘがフッ素およびR2が水素の化合物である。別の好ましい化合物の例は式ＩにおいてＹがCR3でR1とR3が、それらが結合したＣとＮ原子と合っして２−メチルモルホリン環を形成し、Ｘがフッ素で、R2がメチルである化合物（オフロキサシンとして知られている）、またはR1がエチル、Ｘがフッ素、ＹがCHおよびR2が水素である化合物（ノルフロキサシンとして知られている）がある。
これらのキノロン抗生物質は巾広い抗菌活性スペクトルを有する純粋に合成した抗生物質であり、微生物に耐性が生ずる傾向は非常に少ない。シプロフロキサシンのごとき抗生物質の作用の主なメカニズムは、微生物DNAジラーゼの阻害、DNA複写における酵素活性の阻害であると考えられる。
このことは、先にヘフケンら（ユーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・マイロクバイオロジー.,1985,４ No.3,p345）およびスミスら（アブストラクツ・オブ・ザ・6th・メディテラニアン・コングレス・オブ・ケモセラピー1988,アブストラクツNo.374,p167）により報告され、より最近では、カラら著、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー1991,31,257−261に４−キノロン抗菌剤がある種の多価金属、例えばマグネシウムやアルミニウムと相互作用することが述べられている。これらの著者は、観察されたドラッグの生物学的供給が減少しているので、これらの抗生物質と一緒に制酸剤を投与すべきである旨述べている。これはこの種の抗生物質の潜在的不利益として考察されている。
これに対し、本発明ではキノロン抗生物質がある種の金属と相互に作用すると云う能力を有益なものとして認識している。即ち、驚くべきことにテクネチウム−99mのごとき放射性核種が式Ｉの化合物と相互作用して、微生物によりなお取込まれる錯体を与えることを究明した。さらにこの取込み量は、シンチグラフィック・スキャニングに通常用いられ、コントロールとして使用される公知のメチレンジホスホネート（MDP）とTc−99mとの錯体に対するよりかなり大きいことがわかった。
イメージング用に意図された放射性核種は好ましくはTc−99mであり、これは、半減期が短く、純粋なガンマ線放射体であり、イン・ビボ・イメージングへの使用に適した公知の医薬上許容し得る放射性核種である。Tc−99mは、“発生器”からパーテクネテート（TcO4−）の形で、おきまりの手順で得られる。これは錯体に適した形に還元することが必要である。しかしながら還元を必要としない他の金属放射性核種を本発明に用いてもよい。その様な例としてGa−67、In−111またはIn−113mがある。
還元を必要とする放射性核種を用いるときは、より低い酸化状態にある放射性核種を提供できる手段が必要であり、この種な手段は放射性核種の性質に依存して選択される。一般に、適当な化学還元剤を使用する。Tc−99mに対する好ましい還元剤は非金属還元剤、例えばホルムアミジンスルホン酸（FSA）がある。他の還元剤、例えば第１錫ハライド（例えば塩化第１錫）、酒石酸第１錫、およびその他の第１錫化合物、金属錫、アスコルビン酸と塩化第２鉄の混合物、濃塩酸、水素化硼素ナトリウム、ナトリウム・ジチオナイト、または硫酸第１鉄などがある。放射性核種を還元できる別の手段として電気分解がある。更に別の手段として、Tcが所望の低い酸化状態にある不安定な錯体とリガンドを交換することにより、所望の錯体を提供してもよい。
本発明はさらに、金属放射性核種を用いた、患者のガンマー線シンチグラフィー診断イメージングに用いるためのキットを提供する。このキットは４−キノロン抗生物質または、薬理学的に許容し得るそれらの塩と、イメージングに使用される金属放射性核種をより低い酸化状態で提供し得る手段を含む。
本発明はまたTc−99mのごとき金属放射性核種と上述のキットとの組合せを含む。Tc−99mを備えた、あるいは備えないキットは静脈注射に適した形で供給してもよい。この場合キャリアービヒクル、例えば生理食塩水を抗生物質および還元剤用に用いてもよい。使用に便利な形態は還元剤と抗生物質の凍結乾燥混合物を供給することであり、この乾燥品にパーテクネテートの生理食塩水溶液を加えて注射可能な溶液にする。
好ましくは、本発明キットは単一投与量、例えば抗生物質１〜100mg（即ち、治療用に用いるよりは少量）を当量の還元剤と共に含む。この量は放射性核種としてTc−99mの200MBqから800MBqの投与での使用に適している。注射用の投与容量、好適には51mlまでを与えるよう稀釈剤またはキャリアを用いてよい。
４−キノロン類の塩、例えば塩酸塩のごとき酸塩、あるいはアミン塩を用いてもよい。化合物がキラリティーを示すときは、光学的に活性な形を選択的に採用して増強したイメージング効果を与えてもよい。
本発明はまた上述のキットの使用を含み、病巣感染部位をきめるために、患者のガンマ線シンチグラフィー診断イメージングに金属放射性核種と共に使用することを含む。加えて本発明は病巣感染部位をきめるために、患者のガンマ線シンチグラフィー診断イメージングに使用するためのキットを調製するため金属放射性核種と共に式Ｉの化合物またはその塩を使用することを含む。
本発明は更に金属放射性核種でラベルした４−キノロン抗生物質または薬理学的に許容し得るそれらの塩を投与した患者のガンマ線シンチグラフィー診断イメージングを含む病巣感染位置を決定する方法に関する。
本発明を以下の実施例にもとづいて説明する。
実施例１  Tc−99m−シプロフロキサシン錯体の調製
シプロフロキサシンをバイエル・ファーマシゥティカルズから2mg（ラクテート型）/ml含有静注用の形態で入手した。これをBD−インシュリン・シリンジ（マイクロ−ファインIV）を用い0.5mlづつ、滅菌窒素充填バイアル（アマーシャム）中にアリコートした。（このインシュリン・シリンジは金属針の大きさで25G×5/8（16mm5/10）より小さいので用いた。従って針からの遊離の金属イオンによる汚染を最小にし得る）。これらのアリコートを冷蔵庫に暗状態で保管した。
ホルムアミジン・スルホン酸（FSA）をシグマ・ケミカル・カンパニーから入手した（F5877）。使用当日、注射用水（フェニックス・ファーマシュラティカルズ）100mlを用いて1mg/ml含有溶液を新に調製した。次いで100μｇを糖尿病用極細シリンジを用い、シプロフロキサシン含有窒素充填バイアル中に入れた。
高特異活性（＞1000MBq/ml）Tc−99mパーテクネテートをアマーテックII発生器（アマーシァム）から入手した。最善の結果は24時間経過後に溶離した発生器からのパーテクネテートで得られた。
パーテクネテート（500MBq）をバイアル中に無菌的に導入した。反応混合物を放射性核種添加後10分間煮沸した。セファデックスDEAEA25カラムを介して濾過した後、得られた錯体を放射線化学的純度98％±３％を有するようアッセイした。このアッセイを２段階クロマトグラフィー法を用い、第１段階でインスタント薄膜クロマトグラフィー・シリカゲル・ペーパー（ITLC−SG,ゲルマン）を用いアセトンで展開して実施した。遊離パーテクネテートは溶剤先端部に移行した。第２段階ではメタノール：通常の生理食塩水：酢酸45:55:1の溶媒と、プラスチックを背板にしたシリカゲル（60）プレート（メルク）を用いた。Tc−99mシプロフロキサシンはRf0.8の単一ピークとして得られた。
実施例２  Tc−99mシプロフロキサシン錯体の調製
治療用に適したTc−99m−シプロフロキサシン錯体を実施例１に代えて以下の方法で調製し、治療用の常法に従って設計した。
ホルムアミジンスルホン酸（FSA）（シグマ・ケミカル・カンパニーから入手）を新に調製し（1mg/ml）、pHを7.8〜8.0に調節した。この溶液を滅菌窒素充填バイアル中にアリコートし、凍結乾燥した。凍結バイアルを冷蔵庫のボックス中に保存した。
Tc−99m−シプロフロキサシンが必要なとき、シプロフロキサシン（2mg/ml）（バイエル・ファーマシュゥティカルズから入手）のpHを7.0〜7.2に合わせ、得られた溶液（1mg）をBD−インシュリン・シリンジを用いFSAの凍結乾燥キットに加えた。これを、少なくとも1000MBq/ml含む、発生器から溶出して来る溶液から得られるTc−99m−パーテクネテート（500MBq）に直ちに添加した。混合物を振盪し、10分間煮沸し、次いで冷却した。
溶液の放射線化学純度をアッセイするため二段階クロマトグラフィー法を採用した。インスタント薄膜クロマトグラフィー（ITLC−SG、ゲルマン）を95％アセトンまたはメチルエチルケトンで展開し、溶媒先端部に位置する遊離パーテクネテートの測定が可能であった。第２のシステムでは、ワットマン3M紙を用い1M塩酸中で展開した。このシステムではTc−99m−シクロフロキサシンは溶媒先端と共に移動した。ベースに残存する活性物質のパーセントは還元され加水分解された錯体の概算レベルを示す。放射線化学純度の平均％は、85〜90％と計算された。
より高度の精製が必要なときは、溶液をサーマル・フィルター（2.5cm、孔径0.22μ）に付したセファデックスDEAE  A25カラムを通してもよい。
実施例３  バクテリアによるTc−99m−シプロフロキサシンの摂取
スタフィロコッカス・オーレウス（SA）、シウドモナス・アバウビノバ（PA）およびエッシエリヒア・コリ（EC）を含むバクテリア・ブロスを病院の微生物デパートメントから入手した。微生物の試料（1ml、109カウント含有）をそれぞれ実施例１に記載した（但し追加の精製はせず）方法で調製した0.5miのTc−99m−シプロフロキサシン（CIP）でインキュベートした。比較実験を0.5miのTc−99m−メチレンジホスホネート（MDP）を用い、バクテリアサンプル1ml上で実施した。２、４および21時間インキュベートした後、サンプル0.1μｌをゲルマン・アクロディスク・フィルター（0.2μ）にとり、通常の生理食塩水（1ml）で洗浄した。結果を微生物中に残る放射線核種のパーセンテージで表１に示す。
0003650107.tif 000003
実施例４
Tc−99m−CIP錯体の別のサンプルを実施例１の記載とほぼ同様にして得た。Tc−99m錯化オフロキサシンの試料（ヘキストから粉末状で入手）とノルフロキサシン（メルク・シャープ・アンド・ドームから粉末状で入手）をシプロフロキサシンに対して記載したのと同様にして得た。製造に先立って錯体のパーセントの範囲を測定した。結果は以下の通りであった。
シプロフロキサシン                          51.7
オフロキサシン                              88.5
ノルフロキサシン                            76.5
実施例５
実施例４に記載のごとくして調製した錯体をさらに煮沸（15分）により調製し、セファデックス精製カラム（１インチセファデックスDEAE  A25ミニ・カラム）を通した。精製した錯体を、イン・ビトロのバクテリア摂取を示すために実施例３に記載したごとく試験した。４時間のインキュベーションの結果を、微生物中に残る放射性核種のパーセントとして表−２に示す。
0003650107.tif 000004
実施例６
Tc−99m  CIP（50−70MBq間の量で）を、肢低部に感染症を有するニュージランド・ホワイト・ラビットに注射した。
中位エネルギー絞器を備えたIGEガンでカメラを用い、イメージを得、感染肢の取込みを観察した。データをノデクレスト・システム３に集めた。動物はガンマ・カメラ上に平らに固定し、物が動くのを抑えた。ラベル化Tc99mシプロフロキサシンの生体内分布は非ラベル化シプロフロキサシンのそれと類似していた。即ち、腎臓および肝臓への主たる取込みを伴なう体全体への拡散性の取込みと、急速な腎浄化率（４時間で＞20％投与量）を示した。
実施例７
以下のプロセスに従って最初に調製したシプロフロキサシンとホルムアミジンスルホン酸含有滅菌窒素充填バイヤルを用い、インビボで患者のTc−99mCIPラベリングを行なった。調製ラベリング材料は、全ての成分が滅菌され、粒子を含まず等調性であり、調製をBS5295に示した条件で行なっているので、生理学的に注射用グレードである。
1.  滅菌条件で以下の操作を実施する。
2.  操作中の煮沸工程のためにウオーター・バスのスイッチを入れる。
3.  各成分を入れたバイアルを手頃な鉛シールド中に置く。
4.  滅菌した発熱源をもたない、500MBqのTc−99m−パーテクニテート（高い特異活性、好ましくは＜0.5ml容）をオレンジ・ニードルと1mlシリンジを用いて、バイアル中に滅菌的に導入する。
5.  これを混合し、好ましくは垂直に立てて煮沸ウオーター・バスに少なくとも15分間置いた。ウオーター・バスはカバーしたまま維持する。
6.  15分後、冷水道水または、氷冷水で２、３分冷却する。
7.  金属性のタブを取除き、端部を滅菌してセファデックス・カラムを調製する。
8.  セファデックス・カラムをその頂部にゴム製隔膜を有する滅菌プラスチック容器中に垂直に置く。カラムの基部に針を触れる必要がない。
9.  mlシリンジおよびオレンジ・ニードルを用い、煮沸バイアルから内容物を完全に吸い取る。
10.  この内容物をセファデックス・カラムの頂部に移す。
11.  5mlシリンジとオレンジ・ニードルを用い、提供アンプルから塩化ナトリウム0.9％注射液（生理食塩水）1mlを吸い取る。この食塩水をバイアルに加え、バイアルを洗浄する。
12.  この洗浄水をセファデックス・カラムの頂部に移す。
13.  残りの生理食塩水（4ml）を吸い取り、それをセファデックス・カラムを通過させ、濾液を滅菌プラスチック容器に集める。
14.  最後の１滴がカラムを通過した後、回収した全活性、セファデックス・カラム上の全活性およびもとのバイアル中に残存する量を測定する。
15.  活性物質を5mlシリンジに吸い取り、注射用にブルー・ニードルを取付ける。
16.  各患者にラベル化物の少なくとも100MBqを注射する。
17.  １時間、２時間および４時間目のイメージで患者を走査する。必要なら22または24時間目にスキャンする。
正常な志願者に対する結果（そこでは感染の局在化はみられなかった）は以下に記載するごとく、放射線活性は迅速になくなった。
この放射性医薬はすぐに肝臓、脾臓、腎臓に取り込まれ、これらの臓器に高い血流をもたらした。他の領域は抗生物質の典型的な、拡散型の取込みを示したが、この場合驚くべきことに、これが錯化した放射性医薬であって、もとの抗生物質（これは放射線活性でなく、従ってスキャンに現われない）そのものではなかったことである。
シプロフロキサシン:Tc99mは3:1錯体または２座配位型構造であってよく、従ってその生物学的挙動は薬理学的および動薬理学的であり、親の抗生物質から推論することはできない。シプロフロキサシン分子上のカルボキシル基およびケト基が近接していることがTc99mとの安定な錯体を形成する理由と考えられる。胃、唾液腺または甲状腺への蓄積はないようであり、従ってこの錯体のイン・ビボでの優れた安定性をもたらすものと考えられる。一般的な拡散による摂取は経時的に減少し、４時間のイメージでほとんど消滅する。この４時間のスキャンはまだ他の特異的な臓器への摂取は示さなかった。４時間目および18時間目のイメージにおいてさえ、甲状腺、胃および唾液腺中の放射性医薬錯体は顕著に欠如していた。これは、Tc−99mシプロフロキサシン錯体のイン・ビボ安定性を意味している。
肝臓および腎臓での活性は経時的に減衰する。これは非特異的摂取および排出を示している。腸はきれいに維持される。このことは腹腔部の膿瘍に注意を集中し、現在不可能である炎症性の腸炎と感染性の腸炎とを識別する上で重要である。
腎の分析除去データーはTc−99m:シプロフロキサシン錯体に対して230ml/分の値を示しており、この値は腎糸球体濾過速度よりも早いと思われ、従ってある有効な細管排出があることを予測させる。もとのシプロフロキサシンは腎細管から有効に排出されることが知られている。細管排出は基質特異性、即ち、Tc−99m:シプロフロキサシン錯体はもとの抗生物質に共通のある種の基質特性を示すように思われる。このことは、有効な細管排出が感染位置の良好なコントラストを与えるキーとなるので有用である。
実施例８
図１、２および３を用い本発明を以下の治療例で説明する。
51才の男性が右手第２指の爪先端部に感染症を患らっており、これは末端部周辺に壊疽性の変化を示した。これは手術により処置し、末端指骨を除去し、抗生物質で治療した。しかしながら手術の傷は感染したままであった。この段階でTc−99m−シプロフロキサシン（実施例１のごとくして調製）、In−111−白血球細胞（WBC）およびTc−99mMDPでスキャンを行なった。結果を図１、２および３にそれぞれ示す。
図１は注射10分後のTc−99m−シプロフロキサシンイメージを示している。この手のイメージは感染部位に相当する右第２指の末端の周囲にトレーサーの摂取量が増加したことを示している。わずかな活性の増加が、血管が多い母指球領域に伸びた指の残りの部分にも観察された。このトレーサーの分布パターンは注射後４時間まで変らなかった。
図２は注射４時間後のIn−111−WBCイメージを示す。このイメージは感染部位に相当する右第２指の末端部でのトレーサー摂取量の増加領域を示す。
図３は注射３時間後のTc−99m−MDP骨スキャン・イメージを示す。イメージは右第２指の真中の指骨へのトレーサー摂取量を示す。加えて患者の急性関節炎によるトレーサー摂取量の増加が右および左末端第３指指間関節、第２掌指間関節および右手首関節にも観察された。
Tc−99m−シプロフロキサシンは注射10分以内に感染した指に現われることに注目すべきである。これは４時間目の従来のIn−111−WBCスキャンにより確認した。Tc−99m−MDP骨スキャンは感染に対して特異的ではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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