(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003614479.tif 000013
（式中、Ｒは−ＣＨ2ＯＨ、又は−ＣＨＯである）で表されるファルネソール又はファルネサールを含有する歯周病原因菌抑制剤。
【請求項２】
前記ファルネソールがプチグレン油、シトロネラ油、ネロリ油、アンブレット油、レモングラス油、ローズ油、カブルバ油、及び菩提樹花油からなる群から選択される１以上の油から得られたものである請求項１記載の歯周病原因菌抑制剤。
【請求項３】
前記ファルネソール又はファルネサールを０．０１〜１０重量％含有する請求項１記載の歯周病原因菌抑制剤。
【請求項４】
前記ファルネソール又はファルネサールを０．１〜１重量％含有する請求項１記載の歯周病原因菌抑制剤。
【請求項５】
更にチョウジ油、ウイキョウ油、及び甘茶抽出エキスから選択される少なくとも１種を含有する請求項１記載の歯周病原因菌抑制剤。
【請求項６】
前記ファルネソール又はファルネサールを０．１〜１重量％、チョウジ油、ウイキョウ油、及び甘茶抽出エキスから選択される少なくとも１種を約０．１〜１０重量％含有する請求項５記載の歯周病原因菌抑制剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか記載の歯周病原因菌抑制剤を含有する口腔用組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか記載の歯周病原因菌抑制剤を含有する食品。
【請求項９】
前記歯周病原因菌抑制剤を０．１〜１重量％含有する請求項８記載の食品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は歯周病原因菌又はう蝕原因菌の両者に有効に抑制作用を有する歯周病原因菌又はう蝕原因菌抑制剤に関する。また本発明は上記の歯周病原因菌又はう蝕原因菌抑制剤を含有する口腔用組成物及び食品に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
歯周病は外傷性のものを除き、ある種の菌が歯牙や歯周組織に付着、定着し、それらの菌が産生する酵素や内毒素が歯周組織を破壊することにより生じると考えられている。これらの菌としては、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）菌群、フゾバクテリウム  ヌクレイタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｎｕｃｌｅａｔｕｍ）等のグラム陰性偏性嫌気性桿菌があり、歯周病患者の病巣ではこれらの菌の増殖が認められる。したがって歯周病を予防、治療するためには、これらの菌の成育を押えることが重要であり、歯周病原因菌に対して有効な抗菌活性物質の開発が望まれている。
【０００３】
従来、歯周病の予防及び治療用の薬剤としては、前記菌を殺菌するための抗生物質や合成した抗菌剤（例えば、クロルヘキシジン、セチルピリジニウム等）が提案されている。しかし前者の抗生物質については、副作用の問題や口腔内の正常細菌叢を乱し「菌交代症」を起こす可能性が指摘されており、またグラム陰性偏性嫌気性桿菌に有効なものが少ないため、実用的ではない。また後者の合成抗菌剤は、人体への安全性も問題となる。
このため、抗菌活性物質は安全性の高い天然物であることが望ましい。
【０００４】
一方、う蝕の原因については、これまで種々の仮説が提唱されてきたが現在では細菌感染症の一種であると認められておりその発生機構も明らかになりつつある。
う蝕の発生の原因になる細菌は、ストレプトコッカスミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、ストレプトコッカスソブリヌス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｏｂｒｉｎｕｓ）等の口腔レンサ球菌である。これらの細菌は、口腔内に於て食物由来のショ糖を基質とし水不溶性、粘着性のある多糖であるグルカンを生成する。生成されたグルカンは、う蝕原因菌と共に歯の表面に付着して歯垢を形成する。さらにその歯垢中で細菌は糖を代謝し有機酸を生成する。この酸が歯のエナメル質を脱灰し、う蝕が発生すると考えられている。
【０００５】
したがってう蝕を予防するためには、（１）抗生物質などでストレプトコッカスミュータンスをはじめとする口腔レンサ球菌を殺菌する、（２）細菌の歯面への付着防止などの手段で歯垢形成を抑える、（３）歯垢形成を促すような食物（ショ糖）をとらない等の方法が考えられる。
【０００６】
しかしながら、食物からショ糖を完全に除去することは不可能であり、また抗生物質による口腔内細菌の殺菌についても前述したように、副作用の問題や、口腔内の正常細菌叢を乱し、「菌交代症」をおこす可能性が指摘されていることから有効には採用され得ない。
【０００７】
従って、本発明は安全性が高くしかも、歯周病原因菌とう蝕原因菌の両者に有効な抑制作用を示し、歯周病を予防、治療すると共にう蝕原因菌の歯面への付着を抑制し、歯垢の形成を防止する薬剤を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、新たにファルネソール及びファルネサールが歯周病原因菌に対する有効な抗菌活性物質であると共に、う蝕原因菌の歯面への付着を抑制するという発見に基づいている。
即ち、本発明はファルネソール又はファルネサールを含有する歯周病原因菌又はう蝕原因菌抑制剤を提供する。
尚、本明細書において、「抑制作用」とは歯周病原因菌又はう蝕原因菌の成長の抑制のみならず、殺菌或は増殖の防止を含む広い概念で用いられる。「抑制剤」とは抑制作用を果すように用いる薬剤をいい、予防剤、治療剤の概念も包含する。
【０００９】
ファルネソールはプチグレン油、シトロネラ油、ネロリ油、アンブレット油、レモングラス油、ローズ油、カブルバ油、及び菩提樹花油等の天然植物油に含まれる無色油状物質で、古くから花香調の調合香料や、オリエンタル、シプレー調の調合香料として使用されてきた。また、アプリコット、バナナ、ピーチ、メロン、ストロベリー等の食品のフレーバーにも使用されている。
【００１０】
ファルネソールは式：
【化２】
0003614479.tif 000002
で表されるものの中でＲが−ＣＨ２ＯＨのものを（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール）いう。このファルネソールは、公知の合成方法を用いて生成してもよい。例えば、イソプレンを出発原料にし、このイソプレンと塩酸を反応させてプレニルクロライドを得る。次いでプレニルクロライドとアセトンを反応させてメチルヘプテノンを得、これをロシュ（Ｒｏｃｈｅ）法によりリナロールとした後、ジケテンを用いて炭素鎖伸張反応を繰り返してネロリドールを得る。このネロリドールの水酸基を１級アルコールに変換してファルネソールを得る。この反応は合成が容易で比較的安価に行うことができる。
【００１１】
ファルネサールは式：
【化３】
0003614479.tif 000003
で表されるものの中でＲが−ＣＨＯのものを（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン−１−アール）いう。即ちファルネサールは前記ファルネソールの酸化体であり、前記ファルネソールと共に天然植物油に含まれている。
【００１２】
また、ファルネサールを、例えば、前述のファルネソール合成の途中で得られたネロリドールを酸化することによって得ることができる。
【００１３】
ファルネソール及びファルネサールは、これらを含有する天然植物油の精油をそのまま、又はエタノール等で希釈して本発明の抑制剤に適用してもよいが、歯周組織又は歯の表面への到達性、残留性の点から、他の適当な添加剤を含有させて口腔用組成物、例えばハミガキ剤、洗口剤の形に製剤化して抑制剤とするのが好ましい。このような添加剤としては、乳化剤（レシチン、ソルビタンモノオレート等）、乳化助剤（ソルビットシロップ、メチルセルロース、ゼラチン等）、その他酸化防止剤、着色剤、香料等を含有することができる。
【００１４】
ファルネソール又はファルネサールの配合量は口腔用組成物全体に対して、約０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜１重量％配合される。
【００１５】
本発明者らは、ファルネソール及びファルネサールにチョウジ油、ウイキョウ油、甘茶抽出エキスから選択される少なくとも１種を添加した混合物が非常に強く歯垢の付着を抑制することを見いだしており、特に好ましい。
チョウジ油、ウイキョウ油、又は甘茶抽出エキスを含有する場合には、ファルネソール又はファルネサール、及びチョウジ油、ウイキョウ油、又は甘茶抽出エキスの配合量はそれぞれ口腔用組成物全体に対して、約０．０１〜１０重量％、好ましくは約０．１〜１重量％配合される。
【００１６】
また、本発明の歯周病原因菌又はう蝕原因菌抑制剤をチューインガム、キャンディー等の食品に適用することができる。
食品に適用する場合には本発明の抑制剤は食品に対して、約０．１〜１重量％の量配合される。
【００１７】
【発明の効果】
本発明によれば、歯周病原因菌に対して優れた抗菌活性を示すとともにう蝕原因菌の歯面への付着を阻害して歯垢の形成を抑制することができる歯周病原因菌又はう蝕原因菌抑制剤を提供することができる。
本発明の抑制剤は、天然物に由来するので人体への投与に関して非常に安全である。
本発明の抑制剤は天然物に由来するのでチューインガム、キャンディーなどの食品に安全に適用することができる。
【００１８】
【実施例】
本発明を以下の実施例により更に詳細に説明する。
（実施例１；抗歯周病性試験）
（供試菌液の調製）
▲１▼  ポルフィロモナス  ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）ＧＡＩ７８０２
▲２▼  フゾバクテリウム  ヌクレイタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）ＩＩＤ８９１
▲３▼  プレボテラ  インターミディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）ＡＴＣＣ２５６１１
▲４▼  カプノサイトロファーガ  スプティゲナ（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｓｐｕｔｉｇｅｎａ）ＡＴＣＣ３３６１２
▲５▼  バクテロイデス  メラニノゲニカス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ）ＧＩＦＵ４６３７上記▲１▼〜▲５▼菌株をヘミン（シグマ社製）及びメナジオン（和光純薬社製）添加のＧＡＭ寒天培地（ＧＡＭブイヨン（日水製薬製）に細菌培地用寒天末（和光純薬製）を１％添加したもの）で、３７℃、７２時間嫌気培養した（三菱ガス化学製アネロパックシステムを使用）。培養により生じたコロニーをＧＡＭブイヨン培地に接種し、▲１▼及び▲２▼の菌株は７２時間、▲３▼及び▲５▼の菌株は４８時間、▲４▼の菌株は２４時間、３７℃で嫌気培養後、更にＧＡＭブイヨン培地に植え継ぎ、３７℃で２４時間嫌気培養した。培養後、吸光度を０．３（６１０ｎｍ）に調製し、生理食塩水で１／１００に希釈して供試菌液とした。
【００１９】
（歯周病原因菌に対する抗菌活性試験）
ファルネソール又はファルネサールの濃度を適宜変化させたジメチルスルホキシド溶液を調製し、歯周病抑制剤とした。
前記供試菌液１００μｌと、前記各歯周病抑制剤１００μｌをＧＡＭブイヨン培地１０ｍｌに接種し、３７℃で２４〜７２時間嫌気培養した。培養後、菌の発育の有無を目視観察し、完全に発育が阻止された培地中に含まれるファルネソール及びファルネサールの最低濃度を最小発育阻止濃度とした。その結果を表１に示す。
【００２０】
【表１】
0003614479.tif 000004
【００２１】
上記結果よりファルネソール及びファルネサールは非常に少量で歯周病原因菌に対して抗菌活性を示すことがわかる。
【００２２】
（実施例２；抗う蝕性試験）
試験管内での歯垢形成抑制試験を次の方法で行った。
ストレプトコッカス  ソブリヌス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｏｂｒｉｎｕｓ  ）ＧＩＦＵ８８１９をブレインハート  インフュージョン培地（ＤＩＦＣＯ社製  以下ＢＨＩ培地と略称する）で３７℃，２４時間培養した。
ショ糖５％を含むＢＨＩ培地３ｍｌに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液としたファルネソール又はファルネサールを含有する試料を所定濃度となるように添加し、これに前培養しておいた菌液１００μｌを植菌した。これを水平面に対して３０度の角度に傾け、３７℃，３日間培養した後、培養液を捨て蒸留水で２回洗浄後、試験管壁に付着した歯垢を９０℃で乾燥し、歯垢形成量を測定した。結果を表２に示す。
また、グルカン形成時にう蝕菌によって糖が代謝され有機酸が産生することにより培地が酸性となることから、培養液のｐＨも測定した。結果を表３に示す。表中、ミックスオイルとは、ファルネソール、チョウジ油、ウイキョウ油、甘茶抽出エキスの混合物のことである。その混合比はチョウジ油３．０、ウイキョウ油１．０、ファルネソール２．０、甘茶抽出エキス０．３、である。
また、ショ糖のかわりに歯垢付着抑制効果のあるパラチノースを５％添加したものを対照とした。
【００２３】
【表２】
0003614479.tif 000005
【００２４】
【表３】
0003614479.tif 000006
上記結果よりファルネソール，ファルネサールが優れた歯垢付着抑制効果を有することが認められた。
【００２５】
（実施例３）
薬用歯磨き剤に製剤化したファルネソール又はファルネサールを含有する歯周病原因菌又はう蝕原因菌抑制剤を例示する。
0003614479.tif 000007
【００２６】
（実施例４）
洗口液に製剤化したファルネソール又はファルネサールを含有する歯周病原因菌又はう蝕原因菌抑制剤を例示する。
0003614479.tif 000008
【００２７】
（実施例５）
トローチに製剤化したファルネソール又はファルネサールを含有する歯周病原因菌又はう蝕原因菌抑制剤を例示する。
0003614479.tif 000009
【００２８】
（実施例６）
歯周病原因菌又はう蝕原因菌抑制剤のチュ−インガムへの適用を例示する。
0003614479.tif 000010
【００２９】
（実施例７）
歯周病原因菌又はう蝕原因菌抑制剤の飴への適用を例示する。
0003614479.tif 000011
【００３０】
（実施例８）
歯周病原因菌又はう蝕原因菌抑制剤のアイスクリームへの適用を例示する。
0003614479.tif 000012