(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（イ）エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩、（ロ）平均分子量約１１５００で共重合比７０：３０のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体および（ハ）平均分子量が１００００〜１６０００の間にあり共重合比が８０：２０のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含有し、共重合体（ロ）１重量部に対する、共重合体（ハ）の配合量が、０．１〜９重量部であって、ゲル化温度が２５℃から３７℃の範囲内にあることを特徴とする点鼻液剤。
【請求項２】
平均分子量が１００００〜１６０００の間にあり共重合比が８０：２０のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体として平均分子量が約１０８００で共重合比が８０：２０のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含有し、該共重合体と、平均分子量約１１５００で共重合比７０：３０のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体との総量が、液剤全量の２０〜３１．４Ｗ／Ｖ％である請求項１の点鼻液剤。
【請求項３】
平均分子量が１００００〜１６０００の間にあり共重合比が８０：２０のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体として平均分子量が約１３５００で共重合比が８０：２０のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含有し、該共重合体と、平均分子量約１１５００で共重合比７０：３０のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体との総量が、液剤全量の１５〜２１Ｗ／Ｖ％である請求項１の点鼻液剤。
【請求項４】
平均分子量が１００００〜１６０００の間にあり共重合比が８０：２０のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体として平均分子量が約１５５００で共重合比が８０：２０のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含有し、該共重合体と、平均分子量約１１５００で共重合比７０：３０のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体との総量が、液剤全量の１６〜２１Ｗ／Ｖ％である請求項１の点鼻液剤。
【請求項５】
エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩が液剤全量の０．００１〜５．０Ｗ／Ｖ％であり、液剤のｐＨが５．０〜８．０の範囲にある請求項１から請求項４のいずれかの項に記載された点鼻液剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はエメダスチンまたはその薬学的に許容させる塩と、ポリオキシエチレンーポリオキシプロピレンブロック共重合体を含有する点鼻液剤に関する。本発明の点鼻液剤はアレルギー性鼻炎の治療及び予防に使用される。
【０００２】
【従来の技術】
アレルギー性鼻炎の治療または予防には経口製剤が使用されるが、点鼻剤によって直接鼻腔へ投与する方法がしばしば行われている。
【０００３】
従来の点鼻投与は主に軟膏剤または液剤が用いられてきたが、軟膏剤は流動性が低いため塗布面に局在させることは容易である一方、指で塗布するために衛生的でない上、鼻腔深部にある鼻腔粘膜に塗布することが容易でないばかりか、所定量の薬物投与が困難であるという欠点がある。一方、液剤は、例えば噴霧投与法で一定量の薬物を送り込むことには適しているが、鼻腔内に投与した液が鼻腔から咽頭部へ流出する現象（液だれ現象）を起こすので、不快感を生じると共に、十分な薬効が得られ難いという欠点がある。
【０００４】
本発明の点鼻液剤に有効成分として使用されるエメダスチンは、下記構造式
【０００５】
【化１】
0003696265.tif 000002
で示される化合物であり、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩は公知化合物である（米国特許第４，４３０，３４３号）。エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩はヒスタミンの放出抑制作用と抗ヒスタミン作用を有することが知られ［Ｆｕｋｕｄａら，ＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌーＦｏｒｓｈｕｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｃｈ，３４巻（ＩＩ），７号，８０５頁（１９８４年）］、ヒスタミンに起因する疾患、例えば、アレルギー性皮膚疾患およびアレルギー性鼻炎などの予防および治療薬として有用である。上記米国特許明細書にはエメダスチンまたはその薬学的に許容される塩の薬理効果と共に、その各種投与形態が記載され、その実施例２３には、エメダスチン・２フマル酸塩を生理食塩水に溶解させた点鼻液剤が開示されている。しかし、この点鼻液剤は吸収性、持効性に改善の余地があり、また液だれ現象による不快感がある。
【０００６】
さて、点鼻液剤の液だれ現象を改善する方法として、カルボキシビニルポリマーを含有させることにより粘性を持たせてゾル状とする方法（特開昭６３−１０１３１８）やヒアルロン酸を含有させることにより粘性を持たせる方法（特開平２−３２０１３）が開示されているが、粘性を持たせても液状であるので、液だれ現象を減少させることはできても充分とはいい難い。
【０００７】
一方、特公昭５７−４８０４９にはポリオキシエチレンーポリオキシプロピレンブロック共重合体の水溶液が粘膜投与製剤、特に点眼剤の担体に有用であることが開示されている。また特開平５−２６２６７０はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体水溶液の粘度を改善する目的でポリオキシプロピレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体水溶液にカルボキシビニルポリマーを添加した液状医薬品担体を開示すると共に、これが適用し得る薬物と適用し得ない薬物も開示している。
【０００８】
しかしながら、上記公報のいずれも、各公報で提案された各担体がエメダスチン含有点鼻液剤に応用できることについて何の記載もなく、また何の示唆もない。また上記各公報は、分子量、共重合比の異なるポリオキシプロピレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体を混合して使用することについて何ら開示していない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は吸収性と持効性に優れ、しかも投与が容易であり、投与による不快感が改善された、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩を含有する点鼻液剤を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
種々検討の結果、本発明者等はエメダスチンまたはその薬学的に許容される塩と特定のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体を２種以上組み合わせて水溶液にすることにより、エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩の吸収性と持効性が改善され、しかも投与後の不快感も改善されることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
本願明細書で使用するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体なる用語は、マーチンデール  ザ  エクストラ  ファーマコピア（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｋｏｐｏｅｉａ）２５版、３７５頁、ザ  ファーマシューティカル  プレス（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）、１９８２年発行にポロクサマーズ（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）として記載された一般式（Ｉ）
ＨＯ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a（Ｃ3Ｈ6Ｏ）b（Ｃ2Ｈ4Ｏ）cＨ・・・（Ｉ）
（式中、ａ、ｂ、ｃはそれぞれの基のくり返し単位数を示す）
で表されるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体の総称を意味する。
【００１２】
また、本発明で使用する上記共重合体の共重合比とは上記一般式（Ｉ）において、（ａ＋ｃ）とｂの比、すなわち、（ａ＋ｃ）：ｂを意味する。
【００１３】
以下、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体をＰＯＥ−ＰＯＰ、そして特に、共重合比７０：３０のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体をＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）、共重合比８０：２０のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体をＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）と略記する。
【００１４】
本発明の点鼻液剤は、平均分子量が約１１５００のＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）、平均分子量が１００００〜１６０００の間にあるＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）およびエメダスチンまたはその薬学的に許容される塩より構成される室温で水溶液状の点鼻液剤である。
【００１５】
本発明に使用されるエメダスチンの薬学的に許容される塩としては、フマル酸塩、２フマル酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられる。
【００１６】
平均分子量が約１１５００のＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）と、平均分子量が１００００〜１６０００の間にあるＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）とを混合して使用することにより、室温付近で流動性が高く、すなわち点鼻投与し易く、投与後は体温付近でゲル状態となり鼻腔からの液だれ現象を起こさない本発明の点鼻液が得られる。
【００１７】
平均分子量が１００００〜１６０００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）は、平均分子量約１１５００のＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）１重量部に対し、好ましくは０．１〜９重量部の割合で配合する。
【００１８】
平均分子量が１００００〜１６０００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）のうちで、平均分子量が約１０８００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）を使用する場合は、これらＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）とＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）との総量は、本発明点鼻液剤全量に対して、好ましくは２０〜３１．４Ｗ／Ｖ％である。
【００１９】
平均分子量が１００００〜１６０００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）のうちで、平均分子量が約１３５００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）を使用する場合は、これらＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）とＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）との総量は、本発明点鼻液剤全量に対して、好ましくは１５〜２１Ｗ／Ｖ％である。
【００２０】
平均分子量が１００００〜１６０００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）のうちで、平均分子量が約１５５００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）を使用する場合は、これらＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）とＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）との総量は、本発明点鼻液剤全量に対して、好ましくは１６〜２１Ｗ／Ｖ％である。
【００２１】
以上に示した通り、ＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）およびＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）を配合することにより、室温付近では粘度が低く体温付近ではゲル化する、すなわち、ゲル化温度が２５〜３７℃の点鼻液剤が得られる。
【００２２】
なお、平均分子量が１００００〜１６０００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）はその１種ばかりでなく、２種以上を混合して使用できる。これらＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）間の混合比率に特に制限はなく、その合計量は上記に示した通り、好ましくは平均分子量約１１５００ＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）１重量部に対して０．１〜９重量部である。
【００２３】
本発明に使用する平均分子量が約１１５００のＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）は、例えばプルロニックＦ−１２７、平均分子量が１００００〜１６０００の間にあるＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）のうち、平均分子量が約１０８００、約１３５００、約１５５００のものは、それぞれプルロニックＦ−８８、プルロニックＦ−９８、プルロニックＦ−１０８の商品名で市販されており、容易に入手可能である。
【００２４】
本発明点鼻液剤中に含有されるエメダスチンまたはその薬学的に許容される塩の量は０．００１〜５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１〜１．０Ｗ／Ｖ％である。
【００２５】
本発明点鼻液剤のｐＨは、鼻粘膜に対する刺激などの安全性やエメダスチンまたはその薬学的に許容される塩の製剤中の安定性の点から、５．０〜８．０の範囲、好ましくは５．５〜７．５の範囲である。
【００２６】
本発明点鼻液剤はエメダスチンまたはその薬学的に許容される塩と前述のＰＯＥ−ＰＯＰ、後述の緩衝化剤や添加剤と共に、好ましくは１０℃以下に冷却された精製水に溶解し、必要に応じてｐＨ調整剤を添加することにより調製することができる。
【００２７】
緩衝化剤には、リン酸、リン酸のアルカリ金属塩（例えば、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム）、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、酢酸、酢酸ナトリウム、アミノ酢酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム等の通常医薬に使用される緩衝化剤が使用し得る。
【００２８】
ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸等が挙げられる。これら緩衝化剤およびｐＨ調整剤は適宜組み合わせて水に溶解し緩衝液として用いる。例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウムから成るヒンド−ゴーヤン（Ｈｉｎｄ−Ｇｏｙａｎ）緩衝液やリン酸、酢酸、ホウ酸、水酸化ナトリウムから成るブリットン−ロビンソン（Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）緩衝液が使用できるが、これらの緩衝液に特に限定されるものではない。
【００２９】
また、本発明の点鼻液剤には、点鼻剤として通常用いられる薬学的に許容される添加剤、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の等張化剤、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル類等の防腐剤等を必要に応じて添加することができる。
【００３０】
【発明の作用効果】
本発明の点鼻液剤はエメダスチンの経鼻吸収が良好であり、さらに点鼻投与後は薬物放出がコントロールされ、効果が持続する（後記試験例１、２参照）。
【００３１】
また、本発明の点鼻液剤は、室温で液状であるので、例えば、噴霧の方法によって点鼻投与が容易であり、そして投与後は体温によりゲル化もしくは高粘性となるので、液だれ現象が起こらず、不快感がなく、さらに所望量の薬物を正確に鼻腔内に滞留させることができる。
【００３２】
以下に試験例を挙げて、本発明の作用効果を詳細に説明する。
【００３３】
〔試験例〕
試験例１（薬物投与試験）
（１）試料
実施例９の点鼻液剤または比較例２の点鼻液剤
（２）試験方法
ＳＤ系雄性ラット（体重１８０〜２５０ｇ）を１群３匹として用いた。ラットを麻酔後、頸部を切開し、気管及び食道を露出させた。ポリエチレンチューブを気管に挿入し、気道を確保した後、同径のカニューレを食道から後鼻腔へ向かって挿入した。口腔と鼻腔を通じる鼻口蓋管を合成接着剤で閉じた。
【００３４】
試料を経鼻投与（エメダスチン・２フマル酸塩の投与量：２ｍｇ／ｋｇ）し、投与後それぞれ１０、２０、４０分、１、２、３、４、６時間後に頸静脈よりヘパリン処理したシリンジで採血し、得られた血液を遠心分離し血漿を得た。得られた血漿中のエメダスチンの濃度をガスクロマトクラフィー〔検出器；アルカリ熱イオン化検出器、検出器温度；２８０℃、カラム；ＤＢ−１（０．５３ｍｍφ×１５ｍ、Ｊ＆Ｗ社製）、カラム温度；１８０℃〕により定量した。
（３）試験結果
結果を図１に示す。
【００３５】
なお、エメダスチン・２フマル酸塩の経口投与の試験結果を併せて示す（エメダスチン・２フマル酸塩の投与量：２０ｍｇ／ｋｇ）。
試験例２（鼻腔内滞留性試験）
（１）試料
実施例８の点鼻液剤または比較例１の点鼻液剤
（２）試験方法
ＳＤ系雄性ラット（体重２４５〜３００ｇ）を１群３匹として用いた。ラットを麻酔後、頸部を切開し、気管及び食道を露出させた。ポリエチレンチューブを気管に挿入し、気道を確保した後、同径のカニューレを食道から後鼻腔へ向かって挿入した。口腔と鼻腔を通じる鼻口蓋管を合成接着剤で閉じた。
【００３６】
試料２５μｌを鼻孔より投与し、一定時間後に、鼻腔カニューレに連結させた定量ポンプで生理食塩水を後鼻腔から鼻腔へ向けて注入して鼻腔内を洗浄し、鼻腔内に残存する試料を洗出液中に捕集した。洗出液中のエメダスチン・２フマル酸塩の量を高速液体クロマトグラフィー〔溶出溶媒；ｐＨ２．４リン酸緩衝液とアセトニトリルの等容量混合液（ｐＨ２．４リン酸緩衝液はリン酸二水素ナトリウム３．９ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム２．５ｇを水に溶かし１０００ｍｌとし、リン酸を加えてｐＨ２．４に調整して調製する）、測定波長；２８０ｎｍ、カラム；Inertsil ODS-2（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ、ジーエルサイエンス社製）〕により定量した。投与したエメダスチン・２フマル酸塩に対する洗出液中のエメダスチン・２フマル酸塩の割合（％）を算出し、鼻腔中のエメダスチン・２フマル酸塩の残留率（％）を求め、その鼻腔内滞留性を評価した。
（３）試験結果
結果を図２に示す。
【００３７】
【実施例】
以下、実施例および比較例を挙げて本発明を説明する。なお、実施例中でゲル化温度とは、実施例の点鼻液がゲル化する温度を示し、Ｊｕｌｉａｎ  Ｃ．Ｇｉｌｂｅｒｔら、Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、５巻、１１３〜１１８頁、１９８７年に記載の方法に準じて検討した。すなわち、５０ｍｌの遠沈管に実施例の液剤１０ｍｌを入れ、遠沈管を恒温槽中に１５分間静置して一定温度に保温した後、即時に遠沈管を取り出して９０゜に傾斜して流動性を観察し、保温により水溶液の流動性が認められなくなる温度をゲル化温度とした。
【００３８】
また、実施例において、ＰＯＥ−ＰＯＰには、以下に示す市販（ＢＡＳＦ社製あるいは旭電化社製）のものをそれぞれ使用した。平均分子量約１１５００のＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）：商品名プルロニックＦ−１２７、平均分子量約１０８００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）：商品名プルロニックＦ−８８、平均分子量約１３５００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）：商品名プルロニックＦ−９８、平均分子量約１５５００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）：商品名プルロニックＦ−１０８。
【００３９】
実施例１
平均分子量約１１５００のＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）１４．０ｇ、平均分子量約１０８００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）６．０ｇ、緩衝化剤としてリン酸二水素ナトリウム０．４４３ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２２２ｇおよび塩化ナトリウム０．３９６ｇを約４℃に冷却した精製水に溶解し１００ｇ（９７．１ｍｌ）の溶液を調製した。この溶液２５ｍｌをとり２５ｍｇのエメダスチン・２フマル酸塩を添加し、溶解させた後に上記の溶液を加えて全量を５０ｍｌとして、エメダスチン・２フマル酸塩を０．０５Ｗ／Ｖ％含有し、ｐＨが６．３の本発明液剤を調製した。得られた点鼻液剤のゲル化温度は約３４℃であった。
【００４０】
実施例２〜４
平均分子量約１１５００のＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）および平均分子量約１０８００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）の使用量を変えた以外は、実施例１の調製方法に準じて実施例２〜４の点鼻液剤を得た。実施例２〜４の点鼻液剤の組成、ゲル化温度、点鼻液剤のｐＨを表１にまとめて示す。
【００４１】
【表１】
0003696265.tif 000003
実施例５
平均分子量約１１５００のＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）３．０ｇ、平均分子量約１０８００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）２７．０ｇ、緩衝化剤としてリン酸０．０１５ｇ、酢酸０．００９ｇ、ホウ酸０．０１０ｇおよび水酸化ナトリウム０．０２４ｇを約４℃に冷却した精製水に溶解し１００ｇ（９５．９ｍｌ）の溶液を調製した。この溶液２５ｍｌをとり２００ｍｇのエメダスチン・２フマル酸塩を添加し、溶解させた後に上記の溶液を加えて全量を５０ｍｌとして、エメダスチン・２フマル酸塩を０．４Ｗ／Ｖ％含有し、ｐＨが５．６の本発明液剤を調製した。得られた点鼻液剤のゲル化温度は約３３℃であった。
【００４２】
実施例６〜９
平均分子量約１１５００のＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）および平均分子量約１０８００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）の使用量を変えた以外は、実施例５の調製方法に準じて実施例６〜９の点鼻液剤を得た。実施例６〜９の点鼻液剤の組成、ゲル化温度、点鼻液剤のｐＨを表２にまとめて示す。
【００４３】
【表２】
0003696265.tif 000004
実施例１０
平均分子量約１１５００のＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）１．５ｇ、平均分子量約１３５００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）１３．５ｇ、緩衝化剤としてリン酸二水素ナトリウム０．４７１ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２３５ｇおよび塩化ナトリウム０．４２０ｇを約４℃に冷却した精製水に溶解し１００ｇ（９７．１ｍｌ）の溶液を調製した。この溶液２５ｍｌをとり２５ｍｇのエメダスチン・２フマル酸塩を添加し、溶解させた後に上記の溶液を加えて全量を５０ｍｌとして、エメダスチン・２フマル酸塩を０．０５Ｗ／Ｖ％含有し、ｐＨが６．３の本発明液剤を調製した。得られた点鼻液剤のゲル化温度は約３６℃であった。
【００４４】
実施例１１〜１８
平均分子量約１１５００のＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）および平均分子量約１３５００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）の使用量を変えた以外は、実施例１０の調製方法に準じて実施例１１〜１８の点鼻液剤を得た。実施例１１〜１８の点鼻液剤の組成、ゲル化温度、点鼻液剤のｐＨを表３にまとめて示す。
【００４５】
【表３】
0003696265.tif 000005
実施例１９
平均分子量約１１５００のＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）１４．４ｇ、平均分子量約１５５００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）１．６ｇ、緩衝化剤としてリン酸二水素ナトリウム０．４６５ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２３３ｇおよび塩化ナトリウム０．４１５ｇを約４℃に冷却した精製水に溶解し１００ｇ（９７．２ｍｌ）の溶液を調製した。この溶液２５ｍｌをとり２５ｍｇのエメダスチン・２フマル酸塩を添加し、溶解させた後に上記の溶液を加えて全量を５０ｍｌとして、エメダスチン・２フマル酸塩を０．０５Ｗ／Ｖ％含有し、ｐＨが６．３の本発明液剤を調製した。得られた点鼻液剤のゲル化温度は約３４℃であった。
【００４６】
実施例２０〜２３
平均分子量約１１５００のＰＯＥ（７０）−ＰＯＰ（３０）および平均分子量約１５５００のＰＯＥ（８０）−ＰＯＰ（２０）の使用量を変えた以外は、実施例１９の調製方法に準じて実施例２０〜２３の点鼻液剤を得た。実施例２０〜２３の点鼻液剤の組成、ゲル化温度、点鼻液剤のｐＨを表４にまとめて示す。
【００４７】
【表４】
0003696265.tif 000006
比較例１
エメダスチン・２フマル酸塩４００ｍｇおよび緩衝化剤としてリン酸０．０２２ｇ、酢酸０．０１３ｇ、ホウ酸０．０１４ｇおよび水酸化ナトリウム０．０３６ｇを精製水５０ｍｌに室温で溶解し、溶解させた後に精製水を加え全量を１００ｍｌとして、エメダスチン・２フマル塩を０．４Ｗ／Ｖ％含有するｐＨ５．７の比較例１の点鼻液剤を調製した。
【００４８】
比較例２
エメダスチン・２フマル酸塩４００ｍｇのかわりにその１６００ｍｇを溶解させる以外は、比較例１と同様にして、エメダスチン・２フマル塩を１．６Ｗ／Ｖ％含有するｐＨ５．１の比較例２の点鼻液剤を調製した。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例９または比較例２の点鼻液剤をラットに点鼻投与したときのエメダスチンの血漿中濃度推移（平均値）を示す。
【符号の説明】
●  実施例９の点鼻液剤を投与した時のエメダスチンの血漿中濃度
○  比較例２の点鼻液剤を投与した時のエメダスチンの血漿中濃度
▲  エメダスチン・２フマル酸塩を経口投与した時のエメダスチンの血漿中濃度
【図２】実施例８または比較例１の点鼻液剤を点鼻投与したときの鼻腔内のエメダスチン・２フマル酸塩の残存率を示す。
【符号の説明】
●  実施例８の点鼻液剤を投与した時のエメダスチン・２フマル酸塩の鼻腔内残存率
○  比較例１の点鼻液剤を投与した時のエメダスチン・２フマル酸塩の鼻腔内残存率
【図１】
0003696265.tif 000007
【図２】
0003696265.tif 000008