(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
[１８Ｆ]フルオロ基、電子吸引性基及びアジド基を有する[１８Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物；
ただし、芳香族はベンゼン環またはナフタレン環であり、
電子吸引性基はハロゲノ基、ニトロ基、トリアルキルアンモニウム基、シアノ基、ホルミル基、ハロゲノカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基［ただし、置換基はハロゲノ、アルキル化されていてもよいアミノ、環状アミノおよび置換されていることもあるフェニル（ただし、このフェニルに存在しうる置換基は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキルオキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のアルケニルオキシ、炭素数２〜４のアルキニル、炭素数２〜４のアルキニルオキシ、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ、フェニル、フェノキシ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフルフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロテニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリニル、ベンジルオキシ、ハロゲノ、ハロゲノアルキル、ニトロ、炭素数２〜４のアルカノイル、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ、ヒドロキシおよびオキソから選択される。）から選択されるものである。］、アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基［ただし、置換基はアルキル、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアルキルアミノから選択されるものである。］およびアリールスルホニル基から選択されるものであり、
上記において、「アリール」はいずれもフェニルまたはナフチルである。
【請求項２】
トリアルキルアンモニウム基がトリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、トリプロピルアンモニウムまたはトリブチルアンモニウムである、請求項１記載の[１８Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物。
【請求項３】
ハロゲノカルボニル基がクロロカルボニル、ブロモカルボニルまたはヨードカルボニルである、請求項１記載の[１８Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物。
【請求項４】
置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基が式
【化１】
0003657313.tif 000003
（式中Ｘは水素原子又はハロゲノ基を示し、ｑは１から４の整数を表す）で表される基である、請求項１記載の[１８Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物。
【請求項５】
置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基のアルキル基が炭素数１から４の直鎖または分岐アルキル基である、請求項１記載の[１８Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物。
【請求項６】
請求項１記載の[１８Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物を製造するにあたり、原料化合物として[１９Ｆ]フルオロ基、電子吸引性基及びアジド基を有する芳香族化合物を用い、これを環状エーテル及び塩基剤の共存下に[１８Ｆ]フルオライドと反応させて、原料化合物中の[１９Ｆ]フルオロ基を[１８Ｆ]フルオロ基に変換することを特徴とする方法。
【請求項７】
塩基剤として弱酸の強塩基塩を用いる、請求項６記載の方法。
【請求項８】
弱酸の強塩基塩として重炭酸、炭酸またはシュウ酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を用いる、請求項７記載の方法。
【請求項９】
環状エーテルとしてクラウンエーテルまたはクリプタンドを用いる、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
請求項１記載の[１８Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物を必須成分とする、高分子生理活性物質の[１８Ｆ]フッ素標識試薬。
【請求項１１】
請求項１記載の[１８Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物と高分子生理活性物質との光照射反応生成物を含有する、陽電子放射断層法用診断薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、陽電子放射断層法（ＰＥＴ）用薬剤およびその中間体して有用な[18Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物及びその製造法に関し、更に詳しくは、[18Ｆ]フルオロ基、電子吸引性基及びアジドを有する[18Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物、該[18Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物の陽電子放射断層法（ＰＥＴ）用薬剤及びその中間体としての利用、並びにフルオロ原子を有するある種の芳香族アジド化合物を、環状エーテル及び塩基剤の共存下に[18Ｆ]フルオライドと反応させ[19Ｆ]フッ素−[18Ｆ]フッ素交換反応を行わせることにより、[18Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物（以下[18Ｆ]フルオロ体と略記することもある）を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フッ素は、水素原子とほぼ同じファンデルワールス半径を有し、水素原子とのミメティック効果があり、そのバイオメディカル領域への応用に関して多くの研究が行われ、含フッ素医薬品やバイオマテリアルの発見開発により産業社会に多大な貢献をしてきた（「フッ素の化学」北爪智也著  講談社、「フッ素の研究」松浦新之助著  東大出版会、「フッ素の化合物」石川延男著  講談社）。その成功例として、例えば核酸、ビタミン、アラキドン酸、ペプチド、アミノ酸、糖、ニューキノロン系合成抗菌薬、ベータラクタム抗生物質、人工血液、農薬、窯業製品等枚挙にいとまがない（「フッ素薬学」小林義郎著  廣川書店）。
【０００３】
一方、近年無侵襲断層撮影診断技術の一つとして、陽電子放射性核種で標識した化合物を用いる陽電子放射断層法（ポジトロンエミッショントモグラフィー、ＰＥＴ）が急速に普及しつつある（ポジトロンエミッショントモグラフィー、ラベンプレス(1986)、エム、レイビッヒ(1985)、「脳の機能とポジトロンＣＴ」松浦啓一著  秀潤社(1986)）。
【０００４】
ＰＥＴによる脳、循環器、消化器の臓器機能検査、病変部位の確定、病状診断はその主たる応用分野となっており、そこで用い得ると考えられる生理活性物質の陽電子放射性核種による標識体は、ＰＥＴ技術において最も注目されている標識薬物群である。それらの化学合成のうち、既に11Ｃ核種による標識法が確立されており比較的良く普及している（「ポジトロンＣＴ」館野之男著  医学書院(1983)）。しかし11Ｃ核種の半減期は非常に短く（２０分）ＰＥＴ装置の設備のある所で自家製造されなければならない。
【０００５】
他方、陽電子放射性核種中フッ素１８は、半減期が比較的長い（１１０分）ため、輸送が可能なことと実質的な比活性が高いことに加えて、β＋線のエネルギーが小さい（Ｅmax＝０.６ＭeＶ）ので生体内飛程が２mmと短く（11Ｃ：Ｅmax＝１Ｍeｖ，生体内飛程４mm、13Ｎ：Ｅmax＝１.２Ｍeｖ，生体内飛程５mm、15Ｏ：Ｅmax＝１.７ＭeＶ，生体内飛程９mm）この点は、今後の高解像度（解像度４mm）ポジトロンカメラの普及に伴い、有効となる等の特徴を有し、向精神薬などの生体内受容性リガンドの標識化に盛んに応用されるようになってきている。
【０００６】
近年、蛋白質、ペプチド等の生理物質の重要性は広く知られるところであるが、これをポジトロン核種で標識する方法が注目されている。しかしながら、公知の方法では標識のため比較的長時間の反応時間が要求され、11Ｃ核種ではその減衰のために合成が難しい。そこで最近になって急速に18Ｆ核種による標識に期待が寄せられてきている。
【０００７】
従来、[18Ｆ]フッ素標識蛋白質、ペプチドの合成法としては、数は少ないが例えば以下のようなフルオロ中間体を利用した方法が報告されている。
（１）[Ｇ−18Ｆ]ペンタフルオロフェニル安息香酸テトラフルオロフェニルエステルを多価フルオロ体から１工程で合成し、これを蛋白質と結合させて、[18Ｆ]標識蛋白質を得る方法（ダブリュ．エル．ヘルマン、ニュクレア・メディシン・アンド・バイオロジー(Ｎuclear Ｍed.Ｂiol.)，２１，1005(1994)）。
（２）２−ブロモプロピオン酸メチルエステルを18Ｆフッ素化し、２−[18Ｆ]フルオロプロピオン酸メチルエステルとした後、加水分解し[18Ｆ]フルオロプロピオン酸とする。次にこれを縮合剤とニトロフェノール等とにより活性エステルとし、これを蛋白質と結合させて標識蛋白質を得る方法（エイチ.エル.ヴェスター、ジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンド・アンド・ラジオファーマシューティカルズ(Ｊ.Ｌabeld Ｃomp.Ｒadiopharm)，３５，２９７(1994)）。
（３）ニトロベンゾニトリルを初発原料とし、[18Ｆ]フルオライドにより18Ｆフッ素化して[18Ｆ]フルオロベンゾニトリルとし、還元剤で[18Ｆ]フルオロアニリンとし、これを架橋剤で蛋白質と結合させる方法（ジャーナル・オブ・ニュクレア・メディシン(Ｊ.Ｎuclear Ｍed.)(1993)）。
【０００８】
しかしながら、これらの調製方法は、それぞれ欠点を有している。即ち、（１）の方法では、前駆体として用いられるペンタフルオロフェニル安息香酸テトラフルオロフェニルエステルが不安定であり、[18Ｆ]フッ素化の収量が低く、実用的ではない。（２）の[18Ｆ]フルオロプロピオン酸エステル法は、工程数が多く、実用的ではない。（３）のニトロベンゾニトリルを初発原料とする方法は、還元剤由来の固形物質とニトロ前駆体の除去のための精製工程が数多く必要で、これも実用的ではない。
このように、放射性[18Ｆ]フッ素標識用迅速微量製造法が特に要望されているにもかかわらず、従来の製造法は満足出来るものではなかった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は多工程に及ぶ標識用化合物の合成を、一工程に短縮し、フッ素化に必要な高温処理条件下においてもなお蛋白質、ペプチド等の高分子生理活性物質と結合させるに必要な活性部位を保持し得る高分子生理活性物質の[18Ｆ]フッ素標識用薬剤及び該[18Ｆ]フッ素標識用薬剤と生体高分子との光照射反応生成物を含有してなるＰＥＴ用診断薬を提供しようとするものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、本発明者らはフルオロ芳香族アジド化合物が高温でかなり安定なことを見いだし、ついでこれらを[18Ｆ]フルオロ化する条件で種々検討した結果、[19Ｆ]フルオロ体を塩基剤および環状エーテルの存在下で[18Ｆ]フルオライドと反応させることにより、19Ｆ→18Ｆの同位体交換反応によって高い放射化学的収率で[18Ｆ］フルオロ体が得られることを見いだし、さらに検討を重ね本発明を完成した。
【００１１】
第一に本発明は、[18Ｆ]フルオロ基、電子吸引性基及びアジド基を有する新規な[18Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物に関する。芳香族としては、単環或は多環状又は縮合環状のものであり、ベンゼン環、ナフタレン環、チオフェン環、フラン環、ピリジン環等の単環或は多環状環よりなるもの、並びに異項原子として酸素原子又は窒素原子を有する５、６員環化合物およびこれらが、他の芳香環、例えばベンゼン環と縮合した、例えばベンゾフラン、インドール、キノリン等の縮合環骨核を有するものなどが挙げられる。
【００１２】
このような芳香族に置換している[18Ｆ]フルオロ基、電子吸引性基及びアジド基は、必ずしもそれぞれ１つに限られるものではないが、アジド基は実際上、１個に限られ、そしてこれらの基は、芳香族が単環でない場合、一つの環上に置換していることを要しない。
【００１３】
電子吸引性としては、ハロゲノ基、ニトロ基、トリアルキルアンモニウム基、シアノ基、ホルミル基、ハロゲノカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基などが挙げられる。
【００１４】
トリアルキルアンモニウム基としては、トリメチルアンモニウム基、トリエチルアンモニウム基、トリプロピルアンモニウム基又はトリブチルアンモニウム基が、ハロゲノカルボニル基としてはクロルカルボニル基、ブロモカルボニル基またはヨードカルボニル基が挙げられる。又、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基のアルキル基としては、直鎖状あるいは分岐状の炭素数１ないし４のアルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなど）が挙げられ、置換基としては、ハロゲノ基、アルキル化されていてもよいアミノ基、環状アミノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい複素環基を含む。ここにいう置換基としては、例えば炭素数１ないし４のアルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基など）、同アルキルオキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ基など）、同アルキルチオ基（例：メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオ基など）、炭素数２ないし４のアルケニル基（例：アリル基など）、同アルケニルオキシ基（例：アリルオキシ基など）、同アルキニル基（例：プロパルギル基など）、同アルキニルオキシ基（例：プロパルギルオキシ基など）、炭素数３ないし６のシクロアルキル基（例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基など）、同シクロアルキルオキシ基（例：シクロヘキシルオキシ基など）、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル基（例：シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル基など）、同シクロアルキルアルコキシ基（例：シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメチル基など）、フェニル基、フェノキシ基、テトラヒドロフリル基（例：２−テトラヒドロフリル基など）、テトラヒドロフルフリル基、テトラヒドロチエニル基（例：２−テトラヒドロチエニル基など）、テトラヒドロテニル基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリニル基（例：モルホリノ、２−モルホリノ基など）、ベンジルオキシ基、ハロゲノ基（例：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード基）、ハロゲノアルキル基（例：２−フルオロエチル、３−クロロプロピル、３−フルオロプロピル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル基など）、ニトロ基、炭素数２ないし４のアルカノイル基（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル基など）、同アルカノイルオキシ基（例：アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ基など）、ヒドロキシ基、オキソ基などが挙げられる。具体的には、５−クロルバレリル、５−ブロモバレリル、５−ヨードバレリル、４−クロロブチリル、４−ブロモブチリル、４−ヨードブチリル、３−クロロプロピオニル、３−ブロモプロピオニル、３−ヨードプロピオニルなどが挙げられる。
【００１５】
置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基のアルキル基としては炭素数１から４の直鎖あるいは分岐アルキル基が挙げられ、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、クロロメチルスルホニル基などが挙げられる。又、置換基としてはアルキル基（例：メチル、エチル等）、ヒドロキシ基、ハロゲノ基（例：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード基等）、アルキルアミノ基などが挙げられる。
【００１６】
アリールカルボニル基またはアリールスルホニル基のアリール基としては置換されていてもよい単環状又は縮合環状芳香族あるいは複素環基が挙げられ、これらの具体例としては、例えばベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピラゾール環、ピリダジン環、ピラジン環、イミダゾール環、ピリミジン環、インドール環、プリン環、キノリン環、フルオレン環などが挙げられるが、特にベンゼン環（例：ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルなど）およびナフタレン環（例：１−あるいは２−ナフタレンスルホニルなど）が好ましい。
【００１７】
次に本発明は、[19Ｆ]フルオロ基、電子吸引性基及びアジド基を有する芳香族化合物を原料化合物とする、フッ素−フッ素交換反応による上記の[18Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物の製造法に関する。
【００１８】
本発明のフッ素−フッ素交換反応は、フッ素化の共存試薬として塩基剤および環状エーテル化合物の存在下に行われ得る。使用し得る塩基剤としては弱酸の強塩基塩が挙げられ、例えば重炭酸、炭酸、カルボン酸のアルカリ金属塩類、アルカリ土類金属塩類が挙げられる。そしてカルボン酸としては、シュウ酸、酢酸、マロン酸、フマル酸、クメン酸、プロピオン酸、吉草酸、酪酸、乳酸、マレイン酸などが挙げられるが、シュウ酸、酢酸が好ましい。アルカリ金属類としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムなどが挙げられるが特にカリウム、ルビジウム、セシウムが好ましい。アルカリ土類金属類としては、カルシウム、マグネシウム、ストロンチウム、バリウムなどが挙げられる。
【００１９】
従って、好ましい弱酸の強塩基塩の具体例としては、炭酸カリウム、シュウ酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸ルビジウム、シュウ酸ルビジウム、酢酸ルビジウム、炭酸セシウム、シュウ酸セシウム、酢酸セシウム、重炭酸カリウム等が挙げられるが、炭酸カリウム、シュウ酸カリウムが特に好ましい。
【００２０】
本発明の方法に使用しうる環状エーテルとしては、クラウンエーテル類およびクリプタンド類が挙げられる。クラウンエーテル類としては１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、４,７,１３,１８−テトラオキサ−１,１０−ジアザビシクロ[８.５.５]エイコサン（クリプトフィックス[２.１.１]）が用いられ、クリプタンド類としては、４,７,１３,１６,２１,２４−ヘクサオキサ−１,１０−ジアザビシクロ[８.８.８]ヘキサコサン（クリプトフィックス[２.２.２]）、５,６−ベンゾ−４,７,１３,１６,２１,２４−ヘクサオキサ−１,１０−ジアザビシクロ[８.５.５]ヘキサコサン（クリプトフィックス[２.２.２]Ｂ）が用いられるが、４,７,１３,１６,２１,２４−ヘクサオキサ−１,１０−ジアザビシクロ[８.８.８]ヘキサコサン（クリプトフィックス[２.２.２]）等のクリプタンド類、中でもクリプトフィックス[２.２.２]が好ましい。
【００２１】
反応は、例えば溶媒中、原料化合物と[18Ｆ]フルオライドとを８０〜１７０℃程度に加熱して行われる。溶媒としては、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、トリクロロエタン、ジクロロエタン、ジオキサンが用いられるが、好ましくはジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルが挙げられる。反応は無水状態で行われるのが良いので、[18Ｆ]フルオライドとして、例えば[18Ｏ]重水をターゲットとしてプロトン照射による核反応で得られる常法による[18Ｆ]フルオライド水溶液を用いる場合、これを環状エーテルと塩基剤と共に減圧乾固して使用するのが好ましい。その際、乾燥を十分に行うため、例えばアセトニトリル、ベンゼン等溶媒中で減圧下に加熱して水を溶媒と共沸除去するのがよい。
【００２２】
具体的には、例えば以下のように実施しうる。
１）反応容器に、あらかじめあるいは[18Ｆ]フルオライド水溶液移送後塩基剤および環状エーテルを加える。
２）プロトンと[18Ｏ]重水による核反応により発生した[18Ｆ]フルオライド水溶液を反応容器に移送する。
３）減圧下に加熱して水を留去する。
４）フルオロ前駆体を加えて、加熱反応させる。
５）必要ならば、反応液をカラム濾過あるいはカラムクロマトグラフィーによる精製工程に付して製造を終了する。
なお、使用される、基質（[19Ｆ]フルオロ前駆体）の量としては、０.０１mgないし５００mg程度が用いられるが約０.１mgないし１００mgが好ましい。又、塩基剤は１０μg〜１０mg程度、環状エーテルは１mg〜１００mg程度用いるのがよい。
【００２３】
本発明によれば、例えば以下のような[18Ｆ]フルオロ体を有利に得ることができる。
フルオロニトロフェニルアジド、ジフルオロフェニルアジド、トリフルオロフェニルアジド、テトラフルオロフェニルアジド、ペンタフルオロフェニルアジド、フルオロニトロナフチルアジド、ジフルオロナフチルアジド、トリフルオロナフチルアジド、テトラフルオロナフチルアジド、ペンタフルオロナフチルアジド、アセチルフルオロフェニルアジド、フルオロホルミルフェニルアジド、フルオロピリジルアジド、フルオロニトロピリジルアジドなど。
【００２４】
さらに本発明は[18Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物のＰＥＴ用薬剤及びその中間体としての利用に関する。すなわち、本発明の化合物を用いることにより、陽電子放射断層法にとって重要な蛋白質、ペプチド、核酸等の高分子生理活性物質の[18Ｆ]標識薬剤を提供することができる。
【００２５】
本発明の[18Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物は、光照射により高分子生理活性物質と結合するので標識試薬として用いることができる。照射される波長は、用いるアジド化合物の紫外部最大波長（λmax）が好ましく、この光エネルギーを吸収することにより活性化したアジド基が、蛋白質、ペプチドなどのアミノ基等の活性基と反応し、共有結合が形成され後者が標識される。標識された蛋白質、ペプチドなどの高分子生理活性物質は標識反応後、中性の緩衝液を溶出液とする分子ふるいゲル浸透クロマトグラフィーにより精製し、かくして本発明の高分子生理活性物質の[18Ｆ]フッ素標識試薬を得ることができる。適用される生理活性物質としては、蛋白、例えば抗体、酵素等、ペプチド、例えば利尿ペプチド、脳神経ペプチド、パラチロイドホルホン、核酸、例えばオンコジーン、λ−ＤＮＡの断片などが挙げられ、就中、抗体、ペプチド等への適用に適している。
【００２６】
このようにして調製された標識薬剤は、生理食塩水に溶解することにより、適切な品質管理の下、注射剤の形で用いることが出来る。該注射液は適用目的によっても異なるが、有効成分を０.１〜１００mＣi、好ましくは０.５〜２０mＣi、更に好ましくは１〜１０mＣi含み、またエタノール、水等の希釈剤、トリトンＸ、ヨウ化カリウム、燐酸、塩酸、水酸化ナトリウム、ポリソルベート８０等の添加剤を含みうる。かくして本発明の[18Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物と高分子生理活性物質との光照射反応生成物を含有してなるＰＥＴ用診断薬を得ることができる。
【００２７】
以下に本発明の効果を示す例を挙げるが、本発明はこれらの事例に限定されるものではない。
【００２８】
【実施例】
実施例１：  [18Ｆ]フルオロ芳香族化合物の製造
[18Ｆ]フルオライド源として[18Ｏ]重水をターゲットとして完全同期型加速器（住友重機械工業製）でのプトロン照射による核反応で得られた[18Ｆ]フルオライド水溶液に炭酸カリウム（和光純薬製、以下同じ）１０mgとクリプトフィックス[２.２.２]（メルク社製、以下同じ）１５mgを加え、減圧乾固した後、アルゴン気流下アセトニトリル（和光純薬製、以下同じ）１mlを加え８０℃で５分撹拌後減圧下に乾固し、さらにアセトニトリル１mlを加え８０℃で撹拌後減圧乾固した。これにフルオロ前駆体０.０５mmolを溶解した無水ジメチルスルホキサイド(ＤＭＳＯ）(アルドリッチ社製、以下同じ）５００μlを加え、反応温度１５０℃に２０分加熱した。次に、反応液を直接高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付した。条件：ＨＰＬＣカラム  昭和電工製  Ａsahipakφ２１.５cm×３０cm、溶離液アセトニトリル：１０mＭ燐酸緩衝液pＨ１１.４＝５０：５０。生成した目的[18Ｆ]標識化合物は、原料のフルオロ前駆体と同じ溶出位置に放射能を伴って得られた。結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
0003657313.tif 000002
【００３０】
実施例２：  フルオロニトロフェニルアジドから[18Ｆ]フルオライドによる[18Ｆ]フルオロニトロフェニルアジドの合成
[18Ｆ]フルオライド源として[18Ｏ]重水をターゲットとして完全同期型加速器（住友重機製）のプロトン照射による核反応で得られた[18Ｆ]フルオライド水溶液に炭酸カリウム１mgとクリプトフィックス[２.２.２]１５mgを加え減圧乾固した後、アルゴン気流下アセトニトリル１mlを加え８０℃で５分撹拌後減圧下乾固し、さらにアセトニトリル１mlを加え８０℃で５分撹拌後減圧乾固した。これにフルオロニトロフェニルアジド（和光純薬製）２mgを溶解した無水ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）５００μlを加え、反応温度１６０℃に２０分加熱した。次に、反応液を直接高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付した。条件：ＨＰＬＣカラム  昭和電工製  Ａsahipakφ２１.５cm×３０cm、溶離液アセトニトリル：水＝５０：５０。生成した[18Ｆ]フルオロニトロフェニルアジドは、原料のフルオロアセトフェノンと同じ溶出位置に放射活性１５mＣi（収率１２％）を伴って得られた。
【００３１】
実施例３：  ３,４−ジフルオロフェニルアジドと[18Ｆ]フルオライドによる３,４−[Ｇ−18Ｆ]ジフルオロフェニルアジドの合成
実施例１と同様にフッ素源として[18Ｏ]重水を核反応で得られた[18Ｆ]フルオライド水溶液に炭酸カリウム１mgとクリプトフィックス[２.２.２]１５mgを加え減圧乾固した後、アルゴン気流下アセトニトリル１mlを加え８０℃で５分撹拌後減圧下乾固し、さらにアセトニトリル１mlを加え１６０℃で２０分撹拌後減圧乾固した。これに３,４−ジフルオロフェニルアジド１０mgを溶解した無水ＤＭＳＯ５００μlを加え、反応温度１６０℃に２０分加熱した。次に、反応液を直接ＨＰＬＣに付した。条件：ＨＰＬＣカラム  昭和電工製  Ａsahipakφ２１.５cm×３０cm、溶離液アセトニトリル：水＝５０：５０。生成した３,４−[18Ｆ]フルオロベンゾニトリルは、原料に先んじてフルオロベンゾニトリルの溶出位置に放射活性０.６mＣi（収率６％）を伴って得られた。
【００３２】
実施例４：  ２,４,６−ジフルオロフェニルアジドと[18Ｆ]フルオライドによる[Ｇ−18Ｆ]ジフルオロフェニルアジドの合成
実施例１と同様にフッ素源として[18Ｏ]重水を核反応で得られた[18Ｆ]フルオライド水溶液に炭酸カリウム１mgとクリプトフィックス[２.２.２]１５mgを加え減圧乾固した後、アルゴン気流下アセトニトリル１mlを加え８０℃で５分撹拌後減圧乾固し、さらにアセトニトリル１mlを加え１６０℃で２０分撹拌後減圧乾固した。これに２,４,６−ジフルオロフェニルアジド１０mgを溶解した無水ＤＭＳＯ５００μlを加え、反応温度１６０℃に２０分加熱した。次に、反応液を直接ＨＰＬＣに付した。条件：ＨＰＬＣカラム  昭和電工製  Ａsahipakφ２１.５cm×３０cm、溶離液アセトニトリル：水＝５０：５０。生成した２,４,６−[Ｇ−18Ｆ]フルオロベンゾニトリルは、原料に先んじてフルオロベンゾニトリルの溶出位置に放射活性０.２mＣi（収率２％）を伴って得られた。
【００３３】
実施例５：  ３,５−[Ｇ−18Ｆ]ジフルオロフェニルアジドによるチトクロームＣの[18Ｆ]フッ素標識
実施例２と同様にして得られた３,５−[Ｇ−18Ｆ]ジフルオロフェニルアジドをチトクロームＣ（和光純薬製）７mgを溶解した水溶液３mlに加え、紫外線ランプ（２５２nm、８Ｗ）で２時間照射した。反応液を直接ＨＰＬＣに付した。条件：ＨＰＬＣカラム  東ソー製  ＴＳＫgel(商標)Ｇ3000、φ０.６cm×２０cm、溶離液アセトニトリル：燐酸緩衝液pＨ７.５  ０.０５Ｍ＝５０：５０。ＨＰＬＣへの注入９μＣiに対して標識チトクロームＣは、保持時間５.８分で放射活性０.６μＣi（収率６.７％）を伴って得られた。
【００３４】
実施例６：  [18Ｆ]フッ素標識チトクロームＣを有効成分とするＰＥＴ用診断薬の調製
実施例５で得られた[18Ｆ]フッ素標識チトクロームＣ溶液１０mlに１０mgのヨウ化カリウムと１５０μlのポリソルベート８０及び５００μlのエタノールと１Ｎの燐酸水溶液０.１mlを加えて中性としてから０.２２μmのフィルターで濾過した。トキシノメーターＥＴ３０１（和光純薬製）でパイロジェンテストを行い、エンドトキシン相当０.２ＥＵ／ml以下を確認し注射製剤とした。
【００３５】
参考例１．  ３,４−ジフルオロアニリンから３,４−ジフルオロフェニルアジドの合成
３,４−ジフルオロアニリン（和光純薬製）９.８gを塩酸水溶液に冷しながら徐々に溶解し、０〜５℃で１.０５当量の亜硝酸ナトリウム水溶液を加えて、２時間撹拌した。更に、当量のアジ化ナトリウムの水溶液を徐々に加えた。エーテルで抽出し、蒸留水、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤除去後、減圧下濃縮した。ヘキサンに溶かしアルミナカラムを通過させた後濃縮した。（３,４−ジフルオロアニリンからの収率５３％）
【００３６】
参考例２．  ２,４,６−ジフルオロアニリンから２,４,６−ジフルオロフェニルアジドの合成
２,４,６−トリフルオロアニリン（和光純薬製）９.５gを６０℃濃硫酸に徐々に溶解させた後、トリフルオロ酢酸を５０ml加えた氷浴上で冷し、１.３当量の亜硝酸ナトリウム水溶液を加えて、１時間撹拌した。１.５当量のアジ化ナトリウムの水溶液を徐々に加えた。この時ガスが多少発生した。エーテルで抽出し、蒸留水、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤除去後、減圧下濃縮した。ヘキサンに溶かしアルミナカラムを通過させた。（２,４,６−トリフルオロアニリンからの収率５５％）
【００３７】
【発明の効果】
本発明によれば、[18Ｆ]フルオロ基、電子吸引性基及びアジド基を有する新規な[18Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物、該新規[18Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物を有効成分とする高分子生理活性物質の[18Ｆ]フッ素標識試薬、及び該新規[18Ｆ]フルオロ芳香族アジド化合物と高分子生理活性物質との光照射反応生成物を含有してなるＰＥＴ用診断薬を効率よく得ることができる。