(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0003671303.tif 000018
〔ここに、基Ｒ1，Ｒ2及びＲ3のうち２つは、同一又は異なってよく、水素原子、又は場合によりハロゲン，ＣＮ，ＣＦ3，ＮＯ2，ＯＨ，Ｃ1−Ｃ8アルコキシ，ＯＣＦ3，Ｃ1−Ｃ8アルキル又はフェノキシから選ばれた１つ又は２つの置換基を有するフェニル又はナフチル基、又は場合によりハロゲン，ＣＦ3，Ｃ1−Ｃ8アルキル又はＣ1−Ｃ8アルコキシによって置換されたチオフェニル，チアゾリル，チアジアゾリル，フラニル，ピリジニル，ピリミジニル，ベンゾフラニル又はキノリニルから選ばれた芳香族ヘテロ環基を表し、
Ｒ1，Ｒ2及びＲ3の第３のものはＡ−Ｙを表し、
ＡはＣ1−Ｃ8アルキレン又はＣ2−Ｃ8アルケニレンを表し、
ＹはＣＯＮＲ8Ｒ9を表し、
Ｒ8は水素又はＣ1−Ｃ8アルキルを表し、
Ｒ9は場合によりハロゲンで置換されたＳＯ2−Ｃ1−Ｃ8アルキル又は場合によりＣ1−Ｃ8アルキルで置換されたＳＯ2フェニルを表し、
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は同一又は異なってよく、Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルを表すか、隣接する基の２つがそれらが結合している２個の環原子間の化学結合を表しそして他の２つの基が上記の意味を有し、
ＸはＣＨ2，Ｏ又はＳを表し、
ＢはＣＨ2を表し、
ａは０，１又は２を表す。〕
のヘテロ環化合物、及びその光学異性体及び薬剤学的に許容し得る塩。
【請求項２】
基Ｒ1，Ｒ2及びＲ3の２つは、同一又は異なってよく、水素原子、フェニル基、場合により１もしくは２個のハロゲン又はＣＦ3で置換されたフェニル、又は請求項１において定義した場合により置換された芳香族ヘテロ環基を表し、基Ｒ1，Ｒ2及びＲ3の第３のものはＡ−Ｙを表し、
ＡはＣ1−Ｃ8アルキレンを表し、そして
Ｙは請求項１において定義した意味を有する、式
Ｉの請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＨ又はフェニルを表し、Ｒ2がフェニル、ハロゲンもしくはＣＦ3置換フェニル、チエニル、ハロゲン置換チエニル又はフラニルを表す式Ｉの請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ8がＨを表し、Ｒ9がＳＯ2Ｃ1−Ｃ8アルキル又はＳＯ2フェニルを表し、ここにアルキルスルホニル基のアルキル基は場合により１つ又は２つのハロゲン原子により置換され、そしてフェニルスルホニル基のフェニル基は場合により１つ以上のＣ1−Ｃ8アルキル基で置換されている請求項１ないし３のいずれかの化合物。
【請求項５】
Ｒ9がＳＯ2ＣＦ3，ＳＯ2ＣＨ3，ＳＯ2フェニル又はＳＯ2トリルを表す請求項４の化合物。
【請求項６】
〔６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル〕酢酸メタンスルホンイミド。
【請求項７】
任意に薬剤学的に許容し得る担体及び／又は添加剤と組合せた、請求項１ないし６のいずれかの化合物を含んでいる、アレルギー的に誘発された疾病の予防のための又はリュウマチ性疾患の治療のための薬剤。
【請求項８】
請求項１の式Ｉの化合物の製造方法であって、
一般式II、
0003671303.tif 000019
の化合物を、一般式III、
0003671303.tif 000020
の化合物を反応させ、一般式Ｉａ、
0003671303.tif 000021
〔ここに、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3のうちの２つと、Ｂ、ａ、Ｘ及びＲ4−Ｒ7は請求項１に定義した意味を有し、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3の第３のものは水素原子を意味し、そしてＺはＣｌまたはＢｒを意味する。〕の化合物を製造し、そして得られた化合物に，水素原子に代って請求項１において定義したＲ1，Ｒ2及びＲ3の第３のものに対応する残基Ａ−Ｙを導入することを特徴とする方法。
【請求項９】
ＸがＯを表す請求項１の式Ｉの化合物の製造のための方法であって、
式ＶII、
0003671303.tif 000022
の化合物をポリリン酸により式
0003671303.tif 000023
の化合物〔上記２つの式において、Ｒ1乃至Ｒ7，Ｂ及びａは請求項１に定義した意味を有する。〕へ閉環することを特徴とする方法。
【請求項１０】
ＸがＳを表す請求項１の式Ｉの化合物の製造のための方法であって、
式ＶII、
0003671303.tif 000024
の化合物を、五硫化リンの存在下に式
0003671303.tif 000025
の化合物〔上記２つの式において、Ｒ1乃至Ｒ7，Ｂ及びａは請求項１に定義した意味を有する。〕へ閉環することを特徴とする方法。
【請求項１１】
式Ｉ’：
0003671303.tif 000026
〔ここに、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は請求項１に定義した意味を有し、そしてＸはＯをＲ4及びＲ6はＨを表す。〕の化合物の製造のための方法であって、
式ＶIII、
0003671303.tif 000027
の化合物をポリリン酸によって式Ｉ’の化合物へ閉環することを特徴とする方法。
【請求項１２】
式Ｉ’：
0003671303.tif 000028
〔ここに、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は請求項１に定義した意味を有し、そしてＸはＳをＲ4及びＲ6はＨを表す。〕の化合物の製造のための方法であって、
式ＶIII、
0003671303.tif 000029
の化合物を五硫化リンによって式Ｉ’の化合物へ閉環することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、結合ａにおいて環化されているピロール、及び薬学におけるその使用並びにそれらの化合物を含有する薬剤に関する。
アラキドン酸の代謝は、２つの異なった経路で起こることが知られている。シクロオキシゲナーゼ経路においては、アラキドン酸は、酵素シクロオキシゲナーゼの作用の下にプロスタグランジン類へと代謝される。リポキシゲナーゼ経路においては、アラキドン酸は、リポキシゲナーゼの作用の下に所謂ロイコトリエン類へと代謝される。
プロスタグランジン類は、炎症の発生において、熱と痛みに関与し、一方ロイコトリエン類は、喘息、炎症及びアレルギーの発生において、重要な役割を演じている。これらの症状に打ち勝つために、アリール酢酸誘導体、２−アリールプロピオン酸誘導体及びアントラニル酸誘導体等のような非ステロイド性消炎剤がしばしば投与される。これらの誘導体は、シクロオキシゲナーゼを抑制し、そしてそれによりアラキドン酸からのプロスタグランジンの生成を阻害する。しかしながら、このような誘導体の使用は、それらの副作用のため、懸念のないものではない。リポキシゲナーゼを抑制する医薬は、しかしながら商業的に入手できない。
ＥＰ−Ａ−397175は、次式のピロリジン化合物を記述している：
0003671303.tif 000002
〔ここに、残基Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの２つは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルを表すか又は、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はフェノキシより選ばれた１個又は２個の残基により置換されていてよいアリールを表し、そして、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの第３のものは、ＣＨＯ、ＣＯ2ＨＯ、ＣＯＳＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡ−Ｘを表し、ここにＡは、直鎖の又は分枝のあるＣ1〜Ｃ8アルキル基又はＣ2〜Ｃ8アルケニル基を意味し、そしてＸは、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＣＨＯ、ＯＨ又はＳＨを表す。〕これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼ阻害剤であり、それ故に、リウマチ性疾患の治療に及びアレルギー的に誘発される疾病の予防に有用である。
特に有効であるのは、上記式〔ここに、Ａ−ＸはＣＨ2ＣＯ2Ｈを表す。〕のそれら化合物である。これらは、勿論、脱カルボキシル化しようとする高い傾向を有する。例えば、クロロホルム中における半減期は、約１〜２時間となり、一方１％アルカリ性水溶液は、約２％／日で脱カルボキシル化する。
驚くべきことに、今や特定のヘテロ環状化合物が、同等の作用を有しつつ、化学的に著しく安定であるということが見出された。更に、それらの化合物は、血圧降下、脂質低下、気管支弛緩等のような新たな作用をも有する。
本発明の目的物は、従って、次式Ｉ
0003671303.tif 000003
〔ここに、
残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの２つは、同一又は異なってよく、水素原子を表すか、ハロゲン、偽ハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、アルコキシ、ＯＣＦ3、アルキル及びアリールオキシより選ばれた１個又は２個の置換基を有するアリール残基を表すか、又は、少なくとも酸素、窒素及び／又は硫黄原子を有しフェニル若しくはナフチル残基と場合によりそして縮合しハロゲン、ＣＦ3、アルキル若しくはアルコキシによって場合により置換されている、単環若しくは二環の芳香族ヘテロ環残基を表し、そして
残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの第３のものは、ＣＯＣＯ2Ｈ、ＣＯＣＯ2アルキル又はＡ−Ｙを表し、
Ａは、Ｃ1〜Ｃ8アルキレン又はＣ2〜Ｃ8アルケニレンを表し、
Ｙは、ＣＯＮＲ8Ｒ9を表し、
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なってよく、Ｈ、アルキル、ＯＨ、アシル、ＳＯ2アルキル又はＳＯ2フェニルを表し、ここに、該スルホニル基のアルキル残基は、場合により、１個又はより多くのハロゲン原子によってそして該アリール残基は、場合により、１個又はより多くのハロゲン残基、Ｃ1〜Ｃ8アルキル残基若しくはＣ1〜Ｃ8アルコキシ残基によって置換されており、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なってよく、Ｈ又はアルキルを表すか、又は、これらのビシナル残基のうちの２個はそれらが結合している２個の環原子の間の化学結合を表しそして他の２個は上記の意味を有するか、又は、これらのジェミナル残基のうちの２個はそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し、
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲ10を表し、ここに、Ｒ10は、Ｈ、アルキル、又は、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル若しくはＣ1〜Ｃ8アルコキシによって置換されたアリールを表し、
Ｂは、ＣＨ2又はＣＨ2ＣＨ2を表し、
ａは、０、１又は２を表す。〕のヘテロ環状化合物、及び
その光学異性体、塩及びエステルである。
薬剤学的に許容し得る塩は、この場合、酸付加塩又は塩基付加塩であってよい。酸付加塩としては、塩酸、硫酸若しくはリン酸等のような無機酸、又は、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸その他のような有機酸が使用される。
塩基付加塩には、式Ｉの化合物の水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のような無機塩基との又はモノ、ジ若しくはトリエタノールアミン等のような有機塩基との塩が挙げられる。
式Ｉの化合物のエステルには、特に、生理学的に容易に加水分解され得るエステル、例えばアルキルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセトキシメチルエステル、フタリジルエステル、インダニルエステル及びメトキシメチルエステルが挙げられる。
「アルキル、アルコキシ等」という表現は、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−若しくはｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等のような、直鎖の又は分枝のあるアルキル基を包含する。
別途述べない限り、「アルキル」は、特にＣ1〜Ｃ8アルキルを、取り分けＣ1〜Ｃ6アルキルを、そしてなかんずくＣ1〜Ｃ4アルキルを表す。
「アリール」は、特にナフチルを、取り分けフェニルを表す。
「ハロゲン原子」という表現は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を、取り分けフッ素原子又は塩素原子を包含する。「偽ハロゲン」は、取り分けＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ又はＮ3を表す。
「アルキレン」又は「アルケニレン」は、特に１乃至６個又は２乃至６個、取り分け１乃至４個又は２乃至４個の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝のあるアルキレン基又はアルケニレン基を表す。アルキレン基及び取り分けメチレン基が特に好ましい。
「アシル」は、ＲＣＯを表し、ここにＲは、特に、上に「アルキル」及び「アリール」について提示した意味を有する。アセチルが特に好ましい。
「芳香族ヘテロ環残基」によって、取り分け、上に提示したように置換及び縮合されていてよい５員及び６員ヘテロ環残基をいう。例としては、チオフェン基、ピロール基、イミダゾール基、チアゾール基、チアジアゾール基、フラン基、オキサゾール基、イソキサゾール基、ピリジン基、ピリミジン基、ベンゾフラン基又はキノリン基がある。該ヘテロ環が置換されているとき、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ8アルキル及びＣ1〜Ｃ8アルコキシより選ばれる１、２又は３個の置換基が存在する。特に好ましいのは、チオフェン残基か、又はハロゲン特に塩素置換されたチオフェン残基、フラン残基、ピリジン残基、ベンゾフラン残基又はキノリン残基である。
残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの１つがヘテロ環状残基又は置換されたアリール残基を意味するときは、Ｒ2が取り分けその残基を表す。
アリール基の置換基は、特に、ハロゲン取り分けフッ素又は塩素、ＣＦ3、ＮＯ2及びフェノキシより選ばれる。該アリール基においてフェニル環に関するときは、該置換基は、特に、ｍ−及び／又はｐ−位に在る。
ＹがＣＯＮＲ8Ｒ9を表すときには、Ｒ8は特に水素原子又はアルキル基を、そしてＲ9はハロゲンによって場合により置換されたＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル又はＣ1〜Ｃ8アルキルによって場合により置換されたＳＯ2フェニルを、取り分けＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2フェニル又はＳＯ2トルイルを表す。
残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの第３のものは、特に、ピロリジジン環の５位にある。
特に好ましい実施形態は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの２個が、互いに独立して、Ｈ、フェニル、ハロゲン置換された若しくはＣＦ3置換されたフェニル（１個、２個若しくは３個のハロゲン原子）又は、上に定義された種類の５員若しくは６員のヘテロ環を表し、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの第３のものがＡ−Ｙを表し、ここにＡがＣ1〜Ｃ8アルキレンを表しそしてＹがＣＯＮＲ8Ｒ9を表し、ここにＲ8及びＲ9が上述の意味を有するものである、上記式Ｉの化合物である。
更に好ましい実施形態の一つは、Ｒ1がＨ又はフェニルを表し、Ｒ2がフェニル、ハロゲン置換されたフェニル又は５員若しくは６員のヘテロ環を表し、そしてＲ3がＡ−Ｙを表し、ここにＡ及びＹが上記の意味を有するものである、上記式Ｉの化合物である。
特に好ましくは、Ａ−ＹはＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2Ｒを表し、ここにＲはＣＨ3、ＣＦ3、フェニル又はトルイルを表す。
Ｘは、特にＣＨ2を表し、Ｂは、特にＣＨ2を表し、ａは、特に０を表す。
特に好ましい実施形態の一つは、残基Ｒ4及びＲ6並びにＲ5及びＲ7のうちの２個が一つの化学結合を表すか又は残基Ｒ4〜Ｒ7がＨ又はアルキルを表すものである、上記式Ｉの化合物である。これらの化合物は、式：
0003671303.tif 000004
を有する。
残基Ｒ1乃至Ｒ7及びＸは、ここに上記の意味を有する。
更なる実施形態の一つは、式Ｉ”〔ここに、ＸがＣＨ2を表す場合、Ｒ6及びＲ7はアルキルをそしてＲ4及びＲ5は水素を表し、そしてＸがＳを表すときは、Ｒ6及びＲ7はＨをそしてＲ4及び／又はＲ5はアルキルを表す。〕の化合物である。
本発明の化合物が不斉中心を提示する限り、ラセマート並びに光学異性体（鏡像体、ジアステレオマー）が包含される。
本発明の化合物の合成は、図１ａ−ｃ，２，３ａ，３ｂ，４，５ａ及び５ｂに記述されている方法に準じて行われる。これらの方法は、部分的には、ＥＰ−Ａ−397 175に記述されている。この刊行物をそこに参照されている参照文献を含めて、ここに引用する。
本発明の化合物の製造のための出発化合物は、式ＩＩ：
0003671303.tif 000005
〔ここに、Ｒ1、Ｒ4乃至Ｒ7、及びＸは、上記の意味を有する。〕の化合物である。これらの化合物は、文献に知られているか又はそれらは、例えば、ＥＰ−Ａ−397 175に記述されている（Ｘ＝ＣＨ2，ＣＯ）方法か又はＤ−及びＬ−アミノ酸より誘導されたアミノアルコールの、アミノチオールの及びジアミンの、イミドエステルに対応して置換されたカルボン酸による変換によって、既知の方法に準じて製造される（図１ｂ，Ａ１／Ａ２）。式ＩＩの化合物は、対応する式ＩＩＩ
0003671303.tif 000006
〔ここに、ＺはＣｌ又はＢｒを表し、そしてＲ2及びＲ3は所望の意味を有する。〕の化合物によって変換される〔方法Ａを参照〕。式ＩＩＩの化合物は、同様に、文献に知られているか又はそれらは既知の方法に準じて製造され、例えば、Ｒ2が芳香族ヘテロ環残基を表しているそれらの化合物は、J.J. RiehlによりC.R. Hebd. Seance. Acad. Sci. Ser.C (1957), 245, p.1321-1322に記述されている方法に準じて、製造される。変換は、不活性溶媒（例えば、エタノール、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）中において、適当な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン）の存在下に行われる。Ｘが、Ｏ，Ｓ又はＮＲ10を表すとき、変換は、特にエーテル又は芳香族炭化水素（例えば、ジエチルエーテル、ベンゼン又はトルエン）中において行われ、このとき第４級化した中間生成物が析出する。これを単離し、塩素化された溶媒例えばＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、塩基例えばトリエチルアミンで処理する。
この変換により、式Ｉａの化合物が製造される。
0003671303.tif 000007
ここにおいて、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの少なくとも１つが水素原子を表す場合には、式ＩＶａ乃至ＩＶｃの化合物が製造される。
0003671303.tif 000008
この水素原子の位置に応じて、系列ａ，ｂ又はｃの化合物がここから誘導される。
この反応並びに次に述べる反応は、図１ａ−ｃ，２，３ａ，３ｂ，４，５ａ及び５ｂに、系列ａの化合物を例としてスケッチされている。系列ｂ及びｃの化合物の合成及び誘導体形成にも同様のことが当てはまる。
ＥＰ−Ａ−397 175に記述されている方法（方法Ａ）に加えて、Ｘ＝Ｏ，Ｓ又はＮＲ10を有するヘテロ環ＩＶａ，ＩＶｂ及びＩＶｃの構築に対して、更なる方法（方法Ｂ）が適用できる（図２）。この方法の出発点は、文献（ａ：Rio, G. und Sekiz, B. Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 1491, 1495,ｂ：Padwa, A., Brookhart, T. Dehm, D. und Wubbels, G., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8247, 8259.）に記述されている方法に準じて、構造Ｖのカルボン酸塩及び構造ＩＩＩのハロゲンアルデヒド及びハロゲンケトンより製造される、対応して置換された２−（５Ｈ）フラノン（ＶＩ）である。文献に知られている方法に準じて、これらは、１，５−ジヒドロ−２−ピロロン（ＶＩＩ並びにＶＩＩＩ）へと変換される（ｃ：松田他、薬学雑誌95,[1975] 190, 194 (C.A. 83 [1975] 42 780; ｄ：Rio, G. und Sekis, B.，上掲参照）。
環化ヘテロ環への環化は、使用する縮合試薬及び先述の刊行物中に紹介されている二官能性アミン類ＮＨ2−ＣＲ4Ｒ5ＣＲ6Ｒ7−〔Ｂ〕a−ＯＨ並びにＮＨ2−ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）2の第２の官能基に依存して、部分水素添加された（式Ｉ”，図２：Ｂ１／Ｂ２）並びに脱水素された式（式Ｉ’，図２：Ｂ３，Ｂ４，Ｂ５）へと導く。
置換基Ａ−ＣＯＮＲ8Ｎ9の導入のためには、次に残基Ａ−ＣＯ2Ｈが、当業者に既知の方法に従って導入される。これらの方法には、例えば以下のものが挙げられる。
ａ）  カルボン酸ハロゲン化物であるHal ＯＣ−Ａ’−ＣＯＯアルキル〔ここに、Ａ’は、化学結合、Ｃ1〜Ｃ7アルキレン又はＣ2〜Ｃ7アルケニレンを表し、そしてHalは、Ｃｌ又はＢｒを表す〕による、式Ｉａの化合物の変換（図３ａ，方法Ｃ／変法Ａ）。得られた式Ｉａの化合物〔ここに、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、ＣＯ−Ａ’−ＣＯ2アルキルを表す。〕は、次いで、カルボニル基をＣＨ2基へと還元するのに適した試薬、例えばヒドラジン、ＮａＣＮＢＨ3又は亜鉛アマルガムで処理される。例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のような不活性な溶媒中におけるカルボン酸ハロゲン化物による変換は、場合により触媒の存在下に実行される。特に好ましいのは、ヴォルフ−キシュナー還元の条件下におけるヒドラジンによる還元であり、取り分けそのハン−ミンロン変法である。ヒドラジンによる還元は、特に好ましくは、高沸点アルコール例えばジエチレングリコール中において行われる。これらの方法により、式ＸＶＩの化合物が製造される。
ｂ）  特に好ましい基ＣＨ2ＣＯ2Ｈの導入のためには、多くの方法を用いることができる（図３ａ，３ｂ及び４を参照）。最初の可能性は、式ＩＶの化合物を塩化オキザリルで変換して（図５ｂ）式Ｉの化合物〔ここに、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの１つはＣＯＣＯ2Ｈを表す。〕を得ることである。この化合物が、次いで、ケトカルボニル基の還元に適した試薬、例えばヒドラジン、ＮａＣＮＢＨ3又は亜鉛アマルガム（上記のａ）をも参照。）によって処理される。
更なる可能性は、式ＩＶａの化合物を、ジアゾ酢酸アルキルエステルによって、式Ｉｃ〔ここに、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの１つはＣＨ2ＣＯＯアルキルを表す。〕の化合物の一つへと変換することである。この化合物を、次いで対応する遊離のカルボン酸へのエステル分解に付す（図３ａ，ＸＶII）。
ジアゾ酢酸エステルによる変換は、不活性溶媒例えばトルエン又はキシレン中において銅粉又は第一銅錯塩又は第二銅の存在下に行われる。この反応は、高めた温度において、合目的的には使用溶媒の沸騰温度にて行われる。
更なる可能性は、クロラールによる式ＩＶの化合物の式ＸＩＶの化合物への変換及び、亜二チオン酸塩例えば亜二チオン酸ナトリウム又はロンガリット（ヒドロキシメチルスルフィン酸のナトリウム塩）による、この活性化された化合物の処理である（図３、方法Ｅ）。
ｃ）  ピロール環中へのホルミル基の導入は、式ＩＶの化合物の塩化ホスホリル／ジメチルホルムアミドによる変換によって行われる（図３ｂを参照）。この変換は、不活性な溶媒例えばベンゼン、トルエン又はキシレン中において、高めた温度にて（合目的的には使用した溶媒の沸点にて）実施される。式ＩＸの化合物〔ここに、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はＣＨＯを表す。〕を得る。基−ＣＨＯを、次いで、通常の方法例えばＬｉＡｌＨ4により不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中において、対応するヒドロキシメチル化合物ＸＩＸへと還元することができる（図３ｂ）。次いで、これを、所望の基の導入のための更なる変換のために使用することができる（方法Ｋ，Ｊ，図３ｂ）。
このホルミル基は、通常の条件下に行われるヴィッティヒ反応において、化合物Ｘの形成の下に、対応するアルキレン基へと変換することができる（図３ｂの化合物Ｘを参照）。これを再び、所望により、通常の方法により対応するアルキレン化合物（ＸＸIII，図４）へと水素添加することができる。
ｄ）  式ＩＶの化合物の、式：
0003671303.tif 000009
の無水物による変換は、対応する式Ｉのケトカルボン酸〔ここに、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの１つは、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈを表す。〕を生ずる。このケトカルボニル基は、既に述べた試薬によって、ＣＨ2−基へと還元することができる（図３，３ａ，ＸＩ〜ＸＶＩを参照）。
式Ｉの化合物〔ここに、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの１つはＡ−ＣＯＮＲ8Ｒ9を表す。〕の製造は、対応する、式Ｉａのカルボン酸の活性化された誘導体〔ここに、残基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの１つはＡＣＯ2Ｈを表す。〕から出発して、対応するスルホンアミド、アミン、アミド、又はヒドロキシルアミン（図２を参照）を経由して行われる。適した活性化カルボン酸誘導体は、当業者に知られており、特にイミダゾール誘導体である。
変換は、不活性溶媒例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のようなエーテル中において、塩基例えば水酸化ナトリウムの存在下に行われる。反応温度は、室温から溶媒の沸点に及ぶ範囲である。合目的的には、変換は室温で行われる。
本発明の化合物は、強力な且つ化学的に安定なシクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼ阻害剤であることが判明している。それらは、従って、アラキドン酸代謝の変化によって生ずる疾病の治療に有用である。取り分け、リウマチ性疾患の疾患を挙げること、及びアレルギー的に誘発される疾患の予防のために、有用である。本発明の化合物は、有効な抗炎症薬、鎮痛薬、解熱薬、抗アレルギー薬及び気管支拡張薬を作り出し、抗気管支収縮作用があり、従って、血栓症予防にそしてアナフィラキシーショックの予防に、並びに、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性及び非アレルギー性の急性及び慢性の発疹等のような皮膚疾病の治療に、有用である。取り分け、それらは、脂質変化の治療特にコレステロール値の低下に有用である。
本発明の化合物は、対応するカルボン酸に比して、溶液中における顕著に大きな安定性を有する。６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−カルボン酸は、クロロホルム中において半減期約１時間で、そして水溶液中（ナトリウム塩）において約２％／日で脱カルボキシル化する。これに対し、類縁のメタンスルホンイミドは、著しく保持される作用プロフィールを以て安定している。
本発明の化合物は、単独の治療作用成分としても或いは他の治療作用成分との混合物としても提供することができる。すなわち、それらはそのまま提供することができるが、一般には、それらは薬剤の形で、すなわち作用成分と適当な薬剤担体又は希釈剤との混合物として提供されることができる。該化合物又は薬剤は、経口又は非経口で供給され、特にそれらは経口の投与形態で提供される。
薬剤の及び薬剤担体すなわち希釈剤の種類は、所望の提供様式に依存している。経口薬剤は、例えば錠剤又はカプセル剤として提供でき、そして、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴム又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又は二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば澱粉）、又は網剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等のような通常の賦形剤を含有することができる。経口液剤は、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤又は噴霧剤等の形で提供することができ、又は、水又は他の適当な担体によって復元するための乾燥粉末として提供することができる。このような液剤は、通常の添加剤例えば懸濁化剤、矯味剤、希釈剤又は乳化剤を含有することができる。非経口での提供のためには、通常の薬剤担体との溶液又は懸濁液を導入することができる。
本発明の化合物又は薬剤は、哺乳動物（ヒト及び動物）に約0.5ｍｇ乃至約100ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量で提供することができる。それらは、一回投与量として又は数回の投与量として提供することができる。
本化合物の作用スペクトルは、次の試験によって検定することができる：
１）  マウス経口でのフェニルキノン苦悶試験。S. Irwin, Psychopharmacologia, 13:222-257, 1968.
２）  マウス経口でのホルマリン鎮痛試験。B. Rubin et al., Endocrinol., 49:429-439, 1951.
３）  アラキドン誘発血小板凝集。V. Bertele et al., Science 220:517-519 (1983).
４）  ラット足浮腫での炎症阻害。C.A. Winter et al., Proc. Exper. Biol. Med., 111:544-547 (1962).
５）  テンジクネズミでの気管弛緩。F.P. Lundena et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 111:392-400, 1957.
６）  マウスでのコレステロール降下作用。C.E. Day et al., Atherosclerosis Drug Discovery, Edit. Charles E. Day, Plenum Publishing Corp., New York, 1976, 231-249.
７）  ＩＣ50ＬＯ／ＣＯ：酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）及び５−リポキシゲナーゼ（ＬＯ）に対する阻害作用。Dannhardt et al., J. Pharm. Pharmacol. 1992, 44:419-424.
結果を次の表１に示す。
0003671303.tif 000010
以下の実施例は、本発明を説明する。全ての温度表示は未補正のものである。ＩＲスペクトルは、別途述べない限り、ＫＢｒプレス加工物として、油状物質ではフィルムとしてとられた。ＮＭＲスペクトルは、別途述べない限り、ＣＤＣｌ3中でテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準としてとられた200ＭＨｚスペクトルである。ＩＲスペクトルは、ｃｍ-1で、ＮＭＲスペクトルはδ（ｐｐｍ）で与えられている。
実施例
アリール置換〔ａ〕並びに〔１，２〕環状ピロール（ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール＝ピロリジン、ピロロ〔１，２−ａ〕ピリジン＝インドリジン、ピロロ〔１，２−ａ〕アゼピン）のための、一般的製造方法
100ｍＬの塩化メチレン中の20mmolのω−ブロモアセチル化合物の溶液に、50ｍＬの塩化メチレン中の20mmolの対応する環状イミン誘導体を素早く滴下し、そして室温にて４時間湿気を排除して攪拌する。続いて、30ｍＬの５％ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、更に４時間激しく攪拌する。200ｍＬの水を加えた後、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして減圧下に蒸発させる。残渣をメタノールで結晶化させ、場合により、メタノールから再結晶させる。
アリール置換〔ａ〕並びに〔１．２〕−環状ピロール−５−イル−オキソ酢酸のための一般的製造方法
20ｍＬの乾燥塩化メチレン中の1.4mmolのオキザロ酢酸エチルエステル塩化物の溶液に、攪拌下、20ｍＬの乾燥塩化メチレンに溶解させた1.3mmolの対応する置換環状ピロールを滴下し、そして20分間攪拌する。40ｍＬの水を注意深く加えた後、有機相を分離してＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。溶媒除去の後に残った残渣を、20ｍＬのジイソプロピルエーテルに懸濁させ、吸引濾過しそして尚も２回、各５ｍＬのジイソプロピルエーテルで濯ぐ。
アリール置換〔ａ〕並びに〔１，２〕環状ピロール−５−イル−酢酸のための一般的製造方法
２mmolの対応するオキソ酢酸誘導体に、２ｍＬのジエチレングリコール及び1.5ｍＬの80％ヒドラジン誘導体を加え、30分間60℃にて攪拌する。続いて、2.1ｇの水酸化カリウムを加え、反応混合物を攪拌下に２時間、140℃に加熱する。
まだ温かい混合物を、20ｍＬの氷水に加え、そして希釈したリン酸でｐＨを３〜４にすると、粗生成物が確実に分離する。吸引濾過し、何度も水で濯ぎ、真空下に乾燥させ続いて少量のジイソプロピルエーテルで何度も洗浄する。
Ｎ−スルホニル化〔ａ〕並びに〔１，２〕環状アリールピロールカルボン酸アミドのための一般的製造方法
混合物Ａ
2.6mmolの関係のピロールカルボン酸を、25ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の５mmolのカルボニルイミダゾールと共に、室温にて１時間攪拌する。
混合物Ｂ：
３mmolの対応した置換基を有するスルホンアミドを、アルゴン雰囲気下に20ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解させ、3.3mmolの水酸化ナトリウム（鉱油懸濁物）を加え、室温にて１時間攪拌する。
混合物Ｂを、アルゴン雰囲気下に混合物Ａに加え、そして40時間攪拌する。懸濁液を、40ｍＬの氷水に注ぎ、希釈したリン酸でｐＨ４とし、そしてジエチルエーテルで何度も抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し溶媒を除去した後、残った残渣をイソプロパノールから再結晶させる。
得られた中間化合物及び目的化合物並びにそれらの物性データを、次の表２乃至５に示す。実施例１、２及び１３のための中間化合物は、ＥＰ−Ａ−397 175に記載されており、実施例３乃至６、９及び１０のそれは、同様にして製造される。
0003671303.tif 000011
0003671303.tif 000012
0003671303.tif 000013
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【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
0003671303.tif 000032
【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
0003671303.tif 000035
【図４】
0003671303.tif 000036
【図５ａ】
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【図５ｂ】
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