(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質とからなる動脈硬化症および／または黄色腫の予防剤および／または治療剤であって、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、プラバスタチンおよびフルバスタチンから選ばれ、インスリン抵抗性改善性物質が、トログリタゾン、ピオグリタゾンおよび
５−［４−［２−［［［１−［４−（２−ピリジル）フェニル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン
から選ばれた予防剤および／または治療剤。
【請求項２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質がプラバスタチンであり、インスリン抵抗性改善性物質がトログリタゾンである請求項１に記載の予防剤および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、動脈硬化症および／または黄色腫の予防および／または治療のために、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質の１種または２種以上と、インスリン抵抗性改善性物質の１種または２種以上とを使用することに関する。
【０００２】
【従来の技術】
冠状動脈疾患やアテロ−ム性動脈硬化症は、食事の欧米化や人口の高齢化等に伴い増加の一途をたどっており、これらは心筋梗塞などの突然死の原因としても恐れられている。  これらの疾患の発症に関与する危険因子としては、血漿中の脂質、とくにコレステロ−ル値の高いことが挙げられており、したがってこれらの疾患の予防及び治療の目的で血漿コレステロ−ル低下剤を使用する試みが多くなされている。      たとえば、血漿コレステロ−ル低下剤として公知の、コレステロ−ル生合成律速段階の酵素である３−ヒロドキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ還元酵素の阻害物質（以下、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質という）の一種であるプラバスタチンをウサギに投与して、冠状動脈硬化症と黄色腫を抑制する試みが報告されているが、その効果はいまだ十分とは言えない［Biochimica et Biophysica Acta, 960 (1988) 294-302 ］。  そこで、プラバスタチンを、リポ蛋白低下剤として公知のコレスチラミンと組み合わせて動脈硬化症や黄色腫の抑制をはかる試みもなされたが、それでもその効果は十分とは言えない［Atherosclerosis, 83 (1990) 69-80］。
【０００３】
他方、ある種のインスリン抵抗性改善性物質、たとえばトログリタゾンが動脈硬化症、とくにアテロ−ム性動脈硬化症に有効であるとの報告があるが、その効果もいまだ十分とは言えない［特開平 7-41423号公報］。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、動脈硬化症の治療の重要性にかんがみて種々研究を重ねた結果、従来技術が内蔵する上述の問題点を解決し、緩徐ではあるが確実な治療効果の得られる方法を見いだすに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、動脈硬化症および／または黄色腫を予防および／または治療するにあたり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質の１種または２種以上と、インスリン抵抗性改善性物質の１種または２種以上とを併用することにあり、それぞれの物質単独使用とくらべて顕著な相乗的効果がもたらされるとの知見に基づくものである。
【０００６】
即ち、本発明は、
［１］  動脈硬化症および／または黄色腫の予防および／または治療のための、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質の１種または２種以上と、インスリン抵抗性改善性物質の１種または２種以上との使用、に関する。
【０００７】
本発明の一方の有効成分化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質は、本来、抗高脂血症の治療剤として使用され、それには微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、および全合成化合物のすべてが含まれる。そのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質としては、例えば、
（Ｉ）米国特許  ４３４６２２７、４４４８９７９（＝特開昭５７−２２４０号＝特公昭６１−１３６９９号）、
（ＩＩ）ＥＰ  ２２４７８（＝特開昭５６−８６８９号＝特公昭５８−１６８７５号）、
（ＩＩＩ）ＥＰ  ３３５３８（＝特開昭５６−１２２３７５号＝特公昭６４−１４７６号）、
（ＩＶ）米国特許  ４７３９０７３（＝特表平６０−５０００１５号＝特公平２−４６０３１号）、
（Ｖ）米国特許  ５００６５３０、５１６９８５７、５４０１７４６（＝特開平１−２１６９７４号）、
（ＶＩ）米国特許  ５２７３９９５（＝特開平３−５８９６７号）、
等に記載されている。
【０００８】
例えば、
（Ｉ）米国特許  ４３４６２２７、４４４８９７９（＝特開昭５７−２２４０号＝特公昭６１−１３６９９号）には、
（１）  式
【０００９】
【化３３】
0003651816.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ1 は
【００１１】
【化３４】
0003651816.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒ2 は水素原子、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル基または薬理上許容される塩を示す。］）で示される物質、
（２）  特に、
Ｒ2 が水素原子で示される（１）記載の物質、
（３）  特に、
Ｒ2 が炭素数１乃至５個を有するアルキル基で示される（１）記載の物質、
（４）  特に、
Ｒ2 が薬理上許容される塩で示される（１）記載の物質、
（５）  特に、
Ｒ2 がアルカリ金属塩で示される（１）または（４）記載の物質、
（６）  特に、
ソジウム  １、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−６、８−テトラヒドロキシ−２−メチル−１−ナフタレンヘプタノエ−ト（プラバスタチン）である（１）、（４）または（５）記載の物質、
が記載されている。
【００１３】
（ＩＩ）ＥＰ  ２２４７８（＝特開昭５６−８６８９号＝特公昭５８−１６８７５号）には、
（１）  式
【００１４】
【化３５】
0003651816.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ1 は
【００１６】
【化３６】
0003651816.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｒ2 は水素原子、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル基または薬理上許容される塩を示す。］）で示される物質、
（２）  特に、
６−（２−（１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−８−（２−メチルブチリルオキシ）−２、６−ジメチル−１−ナフチル）エチル）テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（ロバスタチン）である（１）記載の物質、
（ＩＩＩ）ＥＰ  ３３５３８（＝特開昭５６−１２２３７５号＝特公昭６４−１４７６号）には、
（１）  式
【００１８】
【化３７】
0003651816.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ1 は
【００２０】
【化３８】
0003651816.tif 000007
【００２１】
［式中、Ｒ2 は水素原子、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル基または薬理上許容される塩を示す。］を示し、Ｒ3 はＣ1 −Ｃ10の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基（但し、２−ブチルを除く）、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ2 −Ｃ10アルケニル基、ＣＦ3 で置換されたＣ1 −Ｃ10アルキル基、フェニル基、ハロフェニル基、フェニルで置換されたＣ1 −Ｃ3 アルキル基、置換分がハロ、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルもしくはＣ1 −Ｃ3 アルコキシである置換フェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基を示す。）で示される物質、
（２）  特に、
Ｒ1 が
【００２２】
【化３９】
0003651816.tif 000008
【００２３】
を示し、
Ｒ3 がＣ1 −Ｃ10の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基（但し、２−ブチルを除く）で示される（１）記載の物質、
（３）  特に、
６−（２−（１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−８−（２、２−ジメチルブチリルオキシ）−２、６−ジメチル−１−ナフチル）エチル）テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（シンバスタチン）である（１）または（２）記載の物質、
が記載されている。
【００２４】
（ＩＶ）米国特許  ４７３９０７３（＝特表平６０−５０００１５号＝特公平２−４６０３１号）には、
（１）  式
【００２５】
【化４０】
0003651816.tif 000009
【００２６】
（式中、Ｒ及びＲ0 の一つは
【００２７】
【化４１】
0003651816.tif 000010
【００２８】
であり、そして他は１級又は２級のＣ1 −6 アルキル、Ｃ3 −6 シクロアルキル或はフェニル−（ＣＨ2 ）m −であり、但し、
Ｒ4 は水素、Ｃ1 −4 アルキル、Ｃ1 −4 アルコキシ（ｔ−ブトキシは除く）、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、Ｒ5 は水素、Ｃ1 −3 アルキル、Ｃ1 −3 アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、Ｒ5aは水素、Ｃ1 −2 アルキル、Ｃ1 −2 アルコキシ、フルオル又はクロルであり、そしてｍは１、２又は３である、但し、Ｒ5 及びＲ5aの両方はＲ4 が水素のとき水素でなければならず、Ｒ5aはＲ5 が水素のとき水素でなければならず、Ｒ4 及びＲ5 の高々１つがトリフルオルメチルであり、Ｒ4 及びＲ5 の高々１つがフェノキシであり、またＲ4 及びＲ5 の高々１つがベンジロキシであり、
Ｒ2 は水素、Ｃ1 −4 アルキル、Ｃ3 −6 シクロアルキル、Ｃ1 −4 アルコキシ（ｔ−ブトキシを除く）、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、Ｒ3 は水素、Ｃ1 −3 アルキル、Ｃ1 −3 アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシである、但し、Ｒ3 はＲ2 が水素のとき水素でなければならず、Ｒ2 及びＲ3 の高々１つがトリフルオルメチルであり、Ｒ2 及びＲ3 の高々１つがフェノキシであり、またＲ2 及びＲ3 の高々１つがベンジロキシであり、  Ｘは−（ＣＨ2 ）n −又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ＝０、１、２又は３）であり、  Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2 −Ｃ（ＯＨ）（Ｒ6 ）−ＣＨ2 −ＣＯＯＨであり、但しＲ6 は水素又はＣ1 −3 アルキルである、
の、遊離の酸形又は生理学的に加水分解しうる且つ許容しうるエステル形又はそのδラクトン形又は塩形の化合物。）で示される物質、
（２）  特に、
式
【００２９】
【化４２】
0003651816.tif 000011
【００３０】
（式中、Ｒ及びＲ0 の一つは
【００３１】
【化４３】
0003651816.tif 000012
【００３２】
であり、他がＣ1 −6 アルキル、ｎ−ブチル又はｉ−ブチルであり、但し、
Ｒ4 は水素、Ｃ1 −3 アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｃ1 −3 アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、Ｒ5 は水素、Ｃ1 −3 アルキル、Ｃ1 −3 アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、但し、Ｒ4 及びＲ5 の高々１つがトリフルオルメチルであり、Ｒ4 及びＲ5 の高々１つがフェノキシであり、またＲ4 及びＲ5 の高々１つがベンジロキシであり、
Ｒ2 は水素、Ｃ1 −3 アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｃ1 −3 アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、Ｒ3 は水素、Ｃ1 −3 アルキル、Ｃ1 −3 アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、但し、Ｒ2 及びＲ3 の高々１つがトリフルオルメチルであり、Ｒ2 及びＲ3 の高々１つがフェノキシであり、またＲ2 及びＲ3 の高々１つがベンジロキシであり、  Ｘは−（ＣＨ2 ）n −又は−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス形）であり、但しｎは０、１、２又は３であり、  そしてＺは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2 −Ｃ（ＯＨ）（Ｒ6 ）−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ7'で又は
【００３３】
【化４４】
0003651816.tif 000013
【００３４】
であり、但しＲ6 は水素又はＣ1 −3 アルキルであり、又Ｒ7'はＣ1 −3 アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジルまたはＭであり、なおＭは製薬学的に許容しうるカチオンである。）で示される（１）記載の物質、
（３）  特に、
Ｒがｐ−フルオルフェニルであり、Ｒ0 がイソプロピルであり、Ｒ2 及びＲ3 が水素であり、Ｘが（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨであり、そしてＺが−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2 −ＣＯＯＨである）で示される（１）または（２）記載の物質、
（４）  特に、
遊離の酸、塩又はエステルである（３）記載の物質、
（５）  特に、
遊離の酸、ナトリウム塩又はメチルもしくはｔ−ブチルエステルである（４）記載の物質、
（６）
ソジウム  ７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−３、５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエ−ト（フルバスタチン）である（２）乃至（５）記載の物質、
が記載されている。
【００３５】
（Ｖ）米国特許  ５００６５３０、５１６９８５７、５４０１７４６（＝特開平１−２１６９７４号）には、
（１）  式
【００３６】
【化４５】
0003651816.tif 000014
【００３７】
式中
Ａはヘテロアリール［前記ヘテロアリールは同一もしくは異なるハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたはアルコキシカルボニルによって、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （式中Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは異なり、そしてアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを意味する）の基によって一、二または三置換されることができる］を意味するか、あるいは
アリール［前記アリールは同一もしくは異なるアルキル（前記アルキルはヒドロキシまたはアルコキシによって置換されていてもよい）によって、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アラルキル、アラルキルオキシ、アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、カルバモイルまたはジアルキルカルバモイルによって、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （式中Ｒ1 およびＲ2 は前述の意味を有する）の基によって一ないし五置換されていてもよい］を意味するか、あるいは、
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを意味し、
Ｂはシクロアルキルを意味するか、あるいは
アルキル［前記アルキルはハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、アルコキシカルボニルまたはアシルによって、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （式中Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは異なり、そしてアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを意味する）の基によって、あるいはカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、ジアルキルスルホニル、ヘテロアリール、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アラルコキシ、アラルキルチオまたはアラルキルスルホニル（ここでヘテロアリールおよび後に述べた置換基のアリール基は同一もしくは異なるハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルスルホニルによって一、二または三置換されることができる）によって置換されることができる］を意味し、
ＤおよびＥは同一もしくは異なり、そして
水素を意味するか、あるいは
ＣＮまたはＮＯ2 を意味するか、あるいは
シクロアルキルを意味するか、あるいは
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル［前記アルキルはアジド、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、アルコキシカルボニルまたはアシルによって、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （式中Ｒ1 およびＲ2 は前述の意味を有する）によって、あるいはカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、ヘテロアリール、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アラルキルオキシ、アラルキルチオまたはアラルキルスルホニル（ここでヘテロアリールおよびアリール基は同一もしくは異なるハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルスルホニルによって一、二または三置換されることができる）によって置換されることができる］を意味するか、あるいは
ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは同一もしくは異なるハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたはアルコキシカルボニルによって、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （式中Ｒ1 およびＲ2 は前述の意味を有する）の基によって一、二または三置換されることができる］を意味するか、あるいは
アリール［前記アリールは同一もしくは異なるアルキル（前記アルキルはヒドロキシルまたはアルコキシによって置換されていてもよい）によって、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アラルキル、アラルキルオキシ、アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、カルバモイルまたはジアルキルカルバモイルによって、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （式中Ｒ1 およびＲ2 は前述の意味を有する）の基によって一ないし五置換されることができる］を意味するか、あるいは
式−ＮＲ3 Ｒ4 、−ＣＯＲ5 または−ＣＲ11Ｒ12−Ｙを意味し、ここで、
Ｒ3 およびＲ4 は同一もしくは異なり、そして
水素を意味するか、あるいは
アルキル、アリールまたはアラルキルを意味するか、あるいは
式−ＣＯＲ6 または−ＳＯ2 Ｒ7 の基を意味するか、あるいは
Ｒ3 およびＲ4 は一緒になってアルキリデン鎖を形成し、前記アルキリデン鎖はＮ、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−カルバモイルまたはＮ−アルコキシカルボニルによって中断されることができ、
Ｒ6 は水素を意味するか、あるいは
基−ＮＨＲ8 を意味するか、あるいは
アルコキシを意味するか、あるいは
アルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシまたはヘテロアリール（前記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二または三置換されることができる）を意味し、
Ｒ7 はシクロアルキルを意味するか、あるいは
アルキル（前記アルキルはシアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはアルコキシカルボニルによって置換されることができる）を意味するか、あるいは
アリール、アラルキルまたはヘテロアリール（前記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二または三置換されることができる）を意味し、そして
Ｒ8 は水素を意味するか、あるいは
シクロアルキルを意味するか、あるいは
アルキル（前記アルキルはシアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによって置換されていてもよい）を意味するか、あるいは
アリール、アラルキルまたはヘテロアリール（前記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二または三置換されることができる）を意味し、
Ｒ5 は水素、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、トリメチルシリルアルコキシ、アリールオキシまたはアラルコキシを意味するか、あるいは
式−ＮＲ9 Ｒ10（式中Ｒ9 およびＲ10は同一もしくは異なり、そして水素、アルキル、アリールまたはアラルキルを意味する）の基を意味するか、あるいは
ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジンからなる系列からの置換されていてもよい複素環式基（前記複素環式基は窒素原子を介して結合している）を意味し、そして
Ｒ11およびＲ12は同一もしくは異なり、そして
水素を意味するか、あるいは
アルキル（前記アルキルはヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシまたはアルコキシカルボニルを意味するか、あるいは
シクロアルキルを意味するか、あるいは
Ｒ11およびＲ12は一緒になって６個までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の炭素環式環または複素環式環を形成し、そして
Ｙは式−ＮＲ13Ｒ14、−ＣＯＲ15、−Ｓ−Ｒ16、−ＳＯ−Ｒ16、−ＳＯ2 −Ｒ16、−ＯＲ17または−Ｎ3 を意味し、ここで
Ｒ13およびＲ14は同一もしくは異なり、そして
水素、アルキル、アリールまたはアラルキル（ここでアリール基はハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されることができる）を意味するか、あるいは
式−ＣＯＲ15または−ＳＯ2 Ｒ16の基を意味するか、あるいは
Ｒ13およびＲ14は一緒になってアルキレン鎖（前記アルキレン鎖はＮ、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎーアラルキル、ＮーカルバモイルまたはＮーアルコキシカルボニルによって中断されることができる）を形成し、
Ｒ15は水素を意味するか、あるいは
基−ＮＲ18Ｒ19を意味するか、あるいは
アルキルまたはアルコキシを意味するか、あるいは
アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシまたはヘテロアリール（ここで前記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二または三置換されることができる）を意味し、
Ｒ16はシクロアルキルを意味するか、あるいは
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（前記アルキルはシアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはアルコキシカルボニルによって置換されることができる）を意味するか、あるいは
アリール、アラルキルまたはヘテロアリール（ここで前記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二または三置換されることができる）を意味するか、あるいは
トリメチルシリルまたはジメチルエチルシリルを意味するか、あるいは
基−ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 およびＲ10は前述の意味を有する）を意味し、
Ｒ17は水素を意味するか、あるいは
シクロアルキルを意味するか、あるいは
アルキル［前記アルキルはハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、アルコキシカルボニルまたはアシルによって、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （ここでＲ1 およびＲ2 は前述の意味を有する）によって、あるいはカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、ヘテロアリール、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アラルコキシ、アラルキルチオまたはアラルキルスルホニル（ここでヘテロアリールおよびアリール基は同一もしくは異なるハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルスルホニルによって一、二または三置換されることができる）によって置換されることができる］を意味するか、あるいは
ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは同一もしくは異なるハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたはアルコキシカルボニルによって、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （ここでＲ1 およびＲ2 は前述の意味を有する）によって一、二または三置換されることができる］を意味するか、あるいは
アリール［前記アリールは同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、カルバモイルまたはジアルキルカルバモイルによって、あるいは式−ＮＲ1 Ｒ2 （ここでＲ1 およびＲ2 は前述の意味を有する）によって一ないし五置換されることができる］を意味するか、あるいは
２、５−ジオキソ−テトラヒドロピリルを意味するか、あるいは
テトラヒドロピラニルを意味するか、あるいは
トリアルキルシリルを意味するか、あるいは
基−ＣＯＲ16（ここでＲ16は前述の意味を有する）を意味し、そして
Ｒ18およびＲ19は同一もしくは異なり、そして
水素を意味するか、あるいは
シクロアルキルを意味するか、あるいは
アルキル（前記アルキルはシアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによって置換されていてもよい）を意味するか、あるいは
アリール、アラルキルまたはヘテロアリール（ここで前記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二または三置換されることができる）を意味し、あるいは
ＤおよびＥは一緒になって式
【００３８】
【化４６】
0003651816.tif 000015
【００３９】
の基を意味し、そして環を形成し、ここで
Ｗは式Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨＯＨを意味し、
ｍは数１、２または３を意味し、
ＺはＯ、Ｓ、ＣＨ2 またはＮ−Ｒ20を意味し、
Ｒ13およびＲ14は前述の意味を有し、そして
Ｒ20は水素、アルキル、アリール、アラルキル、カルバモイルまたはアルコキシカルボニルを意味し、そしてここでこの場合、ＤおよびＥは隣接し、
Ｘは式−ＣＨ2 −ＣＨ2 −または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味し、そして
Ｒは式
【００４０】
【化４７】
0003651816.tif 000016
【００４１】
を意味し、ここで
Ｒ21は水素またはアルキルを意味し、そして
Ｒ22は水素を意味するか、あるいは
アルキル、アリールまたはアラルキルを意味するか、あるいは
カチオンを意味する、
の置換ピリジン類およびそれらの酸化生成物、
（２）  特に、
ソジウム７−（４−フルオロフェニル）−２、６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３、５−ジヒドロキシ−６−ヘプテノエ−ト（リバスタチン）である（１）記載の物質、
が記載されている。
【００４２】
（ＶＩ）米国特許  ５２７３９９５（＝特開平３−５８９６７号）には、
（１）  ２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−３−ジフェニル−１−（（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−６−イル）エチル）−１Ｈ−ピロ−ル−４−カルボキサミド（アトルバスタチン）である物質、
が記載されている。
【００４３】
なかでも好適なものは、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンである。  プラバスタチンは、特公昭６１−１３６９９号に記載され、その化学名（平面構造式、Ｎａ塩）は、ソジウム  １、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−６、８−テトラヒドロキシ−２−メチル−１−ナフタレンヘプタノエ−トである。  ロバスタチンは、特公昭５８−１６８７５号に記載され、その化学名（平面構造式）は、６−（２−（１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−８−（２−メチルブチリルオキシ）−２、６−ジメチル−１−ナフチル）エチル）テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンである。  シンバスタチンは、特公平６４−１４７６号に記載され、その化学名（平面構造式）は、６−（２−（１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−８−（２、２−ジメチルブチリルオキシ）−２、６−ジメチル−１−ナフチル）エチル）テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンである。フルバスタチンは、特公平２−４６０３１号に記載され、その化学名（平面構造式、Ｎａ塩）は、ソジウム  ７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−３、５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエ−トである。  リバスタチンは、特開平１−２１６９７４号に記載され、その化学名（平面構造式、Ｎａ塩）は、ソジウム７−（４−フルオロフェニル）−２、６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３、５−ジヒドロキシ−６−ヘプテノエ−トである。  アトルバスタチンは、特開平３−５８９６７号に記載され、その化学名（平面構造式）は、２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−３−ジフェニル−１−（（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−６−イル）エチル）−１Ｈ−ピロ−ル−４−カルボキサミドである。
【００４４】
本発明の他方の有効成分化合物であるインスリン抵抗性改善性物質は、本来、糖尿病の予防および／または治療に使用され、きわめて広範囲の化合物を包含する。  代表的なものとしては、チアゾリジンジオン化合物、オキサゾリジンジオン化合物およびオキサチアジアゾ−ル化合物があげられ、それらは、たとえば、
（Ｉ）ＷＯ  ９４／０１４３３（＝特開平６−８０６６７号）、
（ＩＩ）特開平４−６９３８３号、
（ＩＩＩ）ＷＯ  ９２／０２５２０（＝特表平６−５００５３８）、
（ＩＶ）ＷＯ  ９１／０７１０７（＝特開平３−１７０４７８号＝特公平７−８８６２号）、
（Ｖ）米国特許５１３２３１７（＝特開平３−９００７１号）、
（ＶＩ）米国特許  ４８９７４０５（＝特開平２−２９２２７２号）、
（ＶＩＩ）ＷＯ  ８９／０８６５１（＝特開平１−２７２５７４号）、
（ＶＩＩＩ）米国特許  ５０６１７１７、５１２０７５４、５２２３５２２（＝特開平１−２７２５７３号） 、
（ＩＸ）米国特許  ５００２９５３、５１９４４４３、５２３２９２５、５２６０４４５（＝特開平１−１３１１６９号）、
（Ｘ）米国特許  ４９１８０９１（＝特開昭６４−１３０７６号）、
（ＸＩ）米国特許  ４８９７３９３、４９４８９００（＝特開昭６４−５６６７５号＝特公平５−５８３２号）、
（ＸＩＩ）米国特許  ４８７３２５５（＝特開昭６４−３８０９０号）、
（ＸＩＩＩ）米国特許  ４７０３０５２（＝特開昭６１−２７１２８７号＝特公平５−８６９５３号）、
（ＸＩＶ）米国特許  ４６８７７７７（＝特開昭６１−２６７５８０号＝特公平５−３１０７９号）、
（ＸＶ）米国特許  ４７２５６１０（＝特開昭６１−８５３７２号＝特公平５−６６９５６号）、
（ＸＶＩ）米国特許  ４５７２９１２（＝特開昭６０−５１１８９号＝特公平２−３１０７９号）、
（ＸＶＩＩ）米国特許  ４４６１９０２（＝特開昭５８−１１８５７７号＝特公平２−５７５４６号）、
（ＸＶＩＩＩ）米国特許  ４２８７２００、４３４０６０５、４４３８１４１、４４４４７７９（＝特開昭５５−２２６３６号＝特公昭６２−４２９０３号）、
（ＸＩＸ）ＥＰ  ０７０８０９８Ａ、
（ＸＸ）ＥＰ  ０６７６３９８Ａ（＝特開平７−３３０７２８号）、
等に記載されている。
【００４５】
例えば、
（Ｉ）ＷＯ  ９４／０１４３３（＝特開平６−８０６６７号）には、
（１）  一般式
【００４６】
【化４８】
0003651816.tif 000017
【００４７】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基又は低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、スルホニル基で置換されていてもよいアリール基もしくは複素環基を示し、Ｒ4 は水素原子、水酸基、低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ5 は低級アルキル基を示し、ｍは０又は１〜２の整数を示し、ｎは０又は１〜２の整数を示す）で表されるチアゾリジンジオン誘導体又はその医薬上許容し得る塩、
（２）  特に、
Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基又はアリール基であり、Ｒ4 が水素原子であり、Ｒ5 がメチル基であり、ｍが０であり、ｎが０である（１）記載のチアゾリジンジオン誘導体又はその医薬上許容し得る塩、
（３）  特に、
一般式
【００４８】
【化４９】
0003651816.tif 000018
【００４９】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ及びｎが（１）記載のとおりである）で表される化合物、
（４）  特に、
Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ及びｎが（２）記載のとおりである（３）記載の化合物、
（５）  特に、
一般式
【００５０】
【化５０】
0003651816.tif 000019
【００５１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ及びｎが（１）記載のとおりであり、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基である）で表される化合物、
（６）  特に、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ及びｎが（２）記載のとおりであり、Ｒ3 は前記のとおりである（５）記載の化合物、
（７）  特に、
一般式
【００５２】
【化５１】
0003651816.tif 000020
【００５３】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ及びｎが（１）記載のとおりである）で表される化合物、
（８）  特に、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ及びｎが（２）記載のとおりである（７）記載の化合物、
（９）  特に、
一般式
【００５４】
【化５２】
0003651816.tif 000021
【００５５】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ及びｎが（１）記載のとおりであり、Ｘが脱離基である）で表される化合物、
（１０）  特に、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ及びｎが（２）記載のとおりであり、Ｘは前記のとおりである（９）記載の化合物、
が記載されている。
【００５６】
（ＩＩ）特開平４−６９３８３号には、
（１）  一般式
【００５７】
【化５３】
0003651816.tif 000022
【００５８】
（式中、
Ｒ1 は置換又は非置換のアリール基を示し、
Ａはアルキレン基を示し、
Ｂは低級アルキレン基を示し、
Ｒ2 及びＲ3 は水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｙは酸素原子又はイミノ基を示す。）
で示される置換チアゾリジン誘導体又はその塩、
が記載されている。
【００５９】
（ＩＩＩ）ＷＯ  ９２／０２５２０（＝特表平６−５００５３８）には、
（１）  式
【００６０】
【化５４】
0003651816.tif 000023
【００６１】
［式中、Ａ1 は置換または非置換の芳香族ヘテロサイクリル基：
Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここでアリール基は置換されていても、または置換されていなくてもよく）、または置換あるいは非置換アリール基：
Ａ2 は合計５個までの置換基を有するベンゼン環であり：および
ｎは２〜６の範囲にある整数を意味する］
で示される化合物またはその互変異性体形および／またはその医薬上許容し得る塩および／またはその医薬上許容し得る溶媒和物、
（２）  特に、
Ａ1 が各環において、酸素、硫黄または窒素から選択される４個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換の単または縮合式芳香族ヘテロサイクリル基である（１）記載の化合物、
（３）  特に、
Ａ1 がチアゾリル、オキサゾリル、ピリジルまたはピリミジニルである（１）記載の化合物、
（４）  特に、
Ａ1 が、式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
【００６２】
【化５５】
0003651816.tif 000024
【００６３】
［式中、Ｒ4 およびＲ5 は各々独立して水素原子、アルキル基または置換または非置換アリール基であるか、またはＲ4 およびＲ5 が各々隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ4 およびＲ5 はそれらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環（ここで、Ｒ4 およびＲ5 が一緒になることによって表される炭素原子は各々、置換されていても、または置換されていなくてもよい）を形成し：式（ａ）の基中のＸは酸素または硫黄を意味する］で示される基である（１）記載の化合物、
（５）  特に、
Ａ1 が前記の式（ａ）の基である（１）記載の化合物、
（６）  特に、
Ｒ4 およびＲ5 が一緒になって式（ｄ）：
【００６４】
【化５６】
0003651816.tif 000025
【００６５】
［式中、Ｒ6 およびＲ7 は各々独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキルまたはアルコキシを意味する］で示される基を表す（１）記載の化合物、
（７）  特に、
Ａ2 が式（ｅ）：
【００６６】
【化５７】
0003651816.tif 000026
【００６７】
［式中、Ｒ8 およびＲ9 は各々独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキルまたはアルコキシを意味する］で示される基を表す（１）記載の化合物、
（８）  特に、
式（ＩＩ）：
【００６８】
【化５８】
0003651816.tif 000027
【００６９】
［式中、Ａ1 、Ｒ1 およびｎは式（Ｉ）に関する記載と同じ、Ｒ8 およびＲ9 は式（ｅ）に関する記載と同じ］で示される化合物またはその互変異性体形および／またはその医薬上許容し得る溶媒和物、
（９）  特に、
ｎが整数２、３または４である（１）記載の化合物、
（１０）  特に、
５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ）エトキシ］ベンジル）−２、４−オキサゾリジンジオン：またはその互変異性体形および／またはその医薬上許容し得る塩および／またはその医薬上許容し得る溶媒和物である（１）記載の化合物、
が記載されている。
【００７０】
（ＩＶ）ＷＯ  ９１／０７１０７（＝特開平３−１７０４７８号＝特公平７−８８６２号）には、
（１）  式
【００７１】
【化５９】
0003651816.tif 000028
【００７２】
（式中、点線は結合または非結合を表し、Ｒは炭素数３−７のシクロアルキル、ナフチル、チエニル、フリル、フェニルまたは置換基が炭素原子数１−３のアルキル、炭素原子数１−３のアルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロまたはビス（トリフルオロメチル）である置換フェニルであり；Ｒ1 は炭素原子数１−３のアルキルであり；ＸはＯまたはＣ＝Ｏであり；ＡはＯまたはＳであり；ＲはＮまたはＣＨである）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩、
（２）  特に、
式Ｉ中、点線が非結合を表す（１）記載の化合物、
（３）  特に、
Ｒ1 がメチルであり、ＸがＯであり、そしてＡがＯである（２）記載の化合物、
（４）  特に、
Ｒがフェニルである（３）記載の化合物、
（５）  特に、
Ｒが２−ナフチルである（３）記載の化合物、
（６）  特に、
Ｒが３、５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである（３）記載の化合物、
（７）  特に、
式ＩＩ中、点線が非結合を表す（１）記載の化合物、
（８）  特に、
Ｒ1 がメチルであり、そしてＡがＯである（７）記載の化合物、
（９）  特に、
Ｒがフェニルであり、そしてＢがＣＨである（８）記載の化合物、
（１０）  特に、
Ｒがｐ−トリルであり、そしてＢがＣＨである（８）記載の化合物、
（１１）  特に、
Ｒがシクロヘキシルであり、そしてＢがＣＨである（８）記載の化合物、
（１２）  特に、
Ｒがｍ−トリルであり、そしてＢがＣＨである（８）記載の化合物、
（１３）  特に、
Ｒがフェニルであり、そしてＢがＮである（８）記載の化合物、
（１４）  特に、
Ｒがβ−ナフチルであり、そしてＢがＣＨである（８）記載の化合物、
が記載されている。
【００７３】
（Ｖ）米国特許５１３２３１７（＝特開平３−９００７１号）には、
（１）  式（Ｉ）：
【００７４】
【化６０】
0003651816.tif 000029
【００７５】
の化合物、またはその互変異性体形、および／もしくはその製薬上許容される塩、および／もしくはその製薬上許容される溶媒和化合物において、
Ａ1 が置換または非置換アリール基を表し、
Ａ2 が合計５個までの置換基を有するベンゼン環を表し、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ1 ［Ｒ1 はハロゲン原子、アルキル基、アシル基、アルアルキル基（このアリール基部分は置換または非置換でもよい）］、または置換または非置換アリール基を表し、
ＹはＯまたはＳを表し、
Ｒ2 は水素を表し、
Ｒ3 は水素、またはアルキル、アルアルキル、またはアリール基を表し、またはＲ2 はＲ3 と一緒になって結合を表し、
ｎは２〜６の範囲の整数を表すことを特徴とする化合物、またはその互変異性体形、および／もしくはその製薬上許容される塩、および／もしくはその製薬上許容される溶媒和化合物、
（２）  特に、
Ａ1 がハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアルキルカルボニルから選択された５個までの基で任意に置換されたフェニルまたはナフチルを表わす（１）記載の化合物、
（３）  特に、
Ａ1 がフェニル基を表わす（１）または（２）記載の化合物、
（４）  特に、
Ｒ2 が水素を表わし、Ｒ3 がアルキル基を表わす（１）〜（３）のいずれか一つの項記載の化合物、
（５）  特に、
Ｒ2 とＲ3 はそれぞれ独立して水素を表わす（１）〜（３）のいずれか一つの項記載の化合物、
（６）  特に、
Ａ1 が式（ａ）：
【００７６】
【化６１】
0003651816.tif 000030
【００７７】
（式中、Ｒ4 とＲ5 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、またはアルコキシを表す）の部分を表す（１）〜（５）のいずれか一つの項記載の化合物、
（７）  特に、
Ｒ4 とＲ5 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシを表す（６）記載の化合物、
（８）  特に、
ＸがＯ、そしてＹがＯである（１）〜（７）のいずれか一つの項記載の化合物、
（９）  特に
式（ＩＩ）：
【００７８】
【化６２】
0003651816.tif 000031
【００７９】
（式中、Ａ1 、Ｘ、Ｙ、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎは（１）で式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ4 とＲ5 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、またはアルコキシを表す）（１）記載の化合物、またはその互変異性体形、および／もしくはその製薬上許容される塩、および／もしくはその製薬上許容される溶媒和化合物、
が記載されている。
【００８０】
（ＶＩ）米国特許  ４８９７４０５（＝特開平２−２９２２７２号）には、
（１）  式（Ｉ）：
【００８１】
【化６３】
0003651816.tif 000032
【００８２】
［式中、Ｒ1 およびＲ2 は独立して水素、１個ないし６個の炭素原子を含有する低級アルキル、１個ないし６個の炭素原子を含有する低級アルコキシ、ハロゲン、エチニル、ニトリル、メチルチオ、トリフルオロメチル、ビニル、ニトロまたはハロゲン置換ベンジルオキシ：ｎは０ないし４を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、
（２）  特に、
式（ＩＩ）：
【００８３】
【化６４】
0003651816.tif 000033
【００８４】
［式中、Ｒ1 およびＲ2 は独立して水素、１個ないし６個の炭素原子を含有する低級アルキル、１個ないし６個の炭素原子を含有する低級アルコキシ、ハロゲン、エチニル、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニルまたはニトロ：ｎは１または２を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である（１）記載の化合物、
が記載されている。
【００８５】
（ＶＩＩ）ＷＯ  ８９／０８６５１（＝特開平１−２７２５７４号）には、
（１）  式
【００８６】
【化６５】
0003651816.tif 000034
【００８７】
（式中、点線は結合または結合なしを示し、
Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−もしくはＳであり、
ＷはＣＨ2 、ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＲもしくはＣＨ＝ＣＨであり、
ＸはＳ、Ｏ、ＮＲ1 、−ＣＨ＝Ｎ−もしくは−Ｎ＝ＣＨ−であり、
ＹはＣＨもしくはＮであり、
Ｚは水素、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニルまたは同一もしくは異なるＣ1 −Ｃ3 アルキル、トリフルオルメチル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、フルオロ、クロルもしくはブロモである基により１置換もしくは２置換されたフェニルであり、
Ｚ1 は水素もしくはＣ1 −Ｃ3 アルキルであり、
Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素もしくはメチルであり、かつ
ｎは１、２もしくは３である）
を有する化合物、その医薬上許容し得るカチオン塩または化合物が塩基性窒素を有する場合にはその医薬上許容し得る酸付加塩、
（２）  特に、
点線が結合なしを示し、かつＷがＣＯもしくはＣＨＯＨである（１）記載の化合物、
（３）  特に、
Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−もしくはＳであり、かつｎが２である（２）記載の化合物、
（４）  特に、
ＸがＯであり、Ｙがオキサゾール−４−イル基を形成するＮであり、
Ｚが２−チエニル、２−フリル、フェニル、置換フェニルもしくはナフチルであり、かつＺ1 が５−メチルである（３）記載の化合物、
（５）  特に、
Ｖが−ＣＨ＝Ｎ−もしくはＳであり、かつＺが２−フェニルである（４）記載の化合物、
（６）  特に、
Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＯであり、かつＺが２−（２−フリル）、２−フェニル、２−（４−メチルフェニル）もしくは２−（２−ナフチル）である（３）記載の化合物、
（７）  特に、
ＸがＯもしくはＳであり、かつＹがオキサゾール−５−イル基、チアゾール−４−イルもしくはチアゾール−５−イル基を形成するＮである（３）記載の化合物、
（８）  特に、
Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−であり、かつＹがピリド−２−イル基を形成するＣＨであるか、またはＸがＯであり、かつＹがフル−２−イル基を形成するＣＨである（３）記載の化合物、
が記載されている。
【００８８】
（ＶＩＩＩ）米国特許  ５０６１７１７、５１２０７５４、５２２３５２２（＝特開平１−２７２５７３号）には 、
（１）  式：
【００８９】
【化６６】
0003651816.tif 000035
【００９０】
［式中、点線は結合または結合のないことを示し；
Ａ及びＢは各々独立してＣＨまたはＮであり、但し、Ａ又はＢがＮであるときにはもう一方はＣＨであり；
ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＣＨ2 、ＣＨＯＨ又はＣＯ−であり；
ｎは０又は１であり；
ＹはＣＨＲ1 又はＮＲ2 であり、但し、ｎが１でＹがＮＲ2 のときにはＸは
ＳＯ2 又はＣＯであり；
ＺはＣＨＲ、ＣＨ2 ＣＨ2 、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ、ＯＣＨ2 、ＳＣＨ2 、ＳＯＣＨ2 又はＳＯ2 ＣＨ2 であり；        ＼Ｏ／
Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は各々独立して水素又はメチルであり；そして
Ｘ1 およびＸ2 は各々独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ又はフルオロである］を有する化合物、その製薬上許容し得るカチオン塩；又はＡ又はＢがＮのときには製薬上許容し得る酸付加塩、
（２）  特に、
点線が結合のないことを表し、Ａ及びＢの各々がＣＨであり、ＸがＣＯであり、ｎが０であり、Ｒが水素である（１）記載の化合物、
（３）  特に、
ＺがＣＨ2 ＣＨ2 であり、Ｘ2 が水素であり、Ｘ1 が水素、４−ベンジルオキシ又は４−フェニルである（２）記載の化合物、
（４）  特に、
Ｘ2 が水素であり、Ｚが二重結合についてトランスの幾何配置を有するＣＨ＝ＣＨであり、Ｘ1 が水素、２−メトキシ、４−ベンジルオキシ又は４−メトキシである（２）記載の化合物、
（５）  特に、
点線は結合のないことを表し、Ａ及びＢの各々がＣＨであり、ＸがＳであり、ｎが０であり、ＺがＣＨ2 ＣＨ2 であり、Ｘ1 およびＸ2 が各々水素であり、Ｒがメチル又は水素である（１）記載の化合物、
（６）  特に、
Ａ及びＢが各々ＣＨであり、ＸがＳＯ2 であり、ｎが０であり、Ｚが
ＣＨ2 ＣＨ2 であり、Ｒ、Ｘ1 およびＸ2 が各々水素である（１）記載の化合物、
（７）  特に、
点線が結合のないことを表し、Ａ及びＢが各々ＣＨであり、ＸがＳＯ2 であり、ｎが０であり、ＺがＣＨ2 ＣＨ2 であり、Ｒ及びＸ2 が各々水素であり、Ｘ1 が４−クロロである（１）記載の化合物、
が記載されている。
【００９１】
（ＩＸ）米国特許  ５００２９５３、５１９４４４３、５２３２９２５、５２６０４４５（＝特開平１−１３１１６９号）、
（１）  式（Ｉ）
【００９２】
【化６７】
0003651816.tif 000036
【００９３】
［式中、Ａ1 は置換又は未置換の芳香族複素環式基を表し；
Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アシル基、アルアルキル基（式中、アリール部分は置換されていても又は未置換でもよい）又は置換又は未置換のアリール基を表し；
Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ水素を表すか又はＲ2 及びＲ3 は一緒になって結合を表し；
Ａ2 は合計で５個以内の置換基を有するベンゼン環を表し；そして
ｎは２〜６の範囲の整数を表す］
の化合物又はその互変異性体形、及び／又はその製薬上許容しうる塩、及び／又はその製薬上許容しうる溶媒和化合物、
（２）  特に、
Ａ1 は酸素、硫黄又は窒素から選ばれる４個以内のヘテロ原子を環に含む置換又は未置換の単環又は縮合環の芳香族複素環式基を表す（１）記載の化合物、
（３）  特に、
Ａ1 は式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
【００９４】
【化６８】
0003651816.tif 000037
【００９５】
［式中、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は置換又は非置換のアリール基を表すか又はＲ4 及びＲ5 がそれぞれ炭素原子に結合しているときにはＲ4 及びＲ5 はそれらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、しかも一緒になってＲ4 及びＲ5 により示される各炭素原子は置換されていても又は未置換でもよく；そして式（ａ）の部分においてＸは酸素又は硫黄を表す）の部分を表す（１）又は（２）記載の化合物、
（４）  特に、
Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ独立して水素、アルキル又は置換又は非置換のフェニル基を表す（３）記載の化合物、
（５）  特に、
Ｒ4 及びＲ5 は一緒になって式（ｄ）
【００９６】
【化６９】
0003651816.tif 000038
【００９７】
（式中、Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換又は未置換のアルキル又はアルコキシを表す）の部分を表す（３）記載の化合物、
（６）  特に、
Ｒ6 及びＲ7 はともに水素を表す（５）記載の化合物、
（７）  特に、
Ａ2 は式（ｅ）
【００９８】
【化７０】
0003651816.tif 000039
【００９９】
（式中、Ｒ8 及びＲ9 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換又は未置換のアルキルまたはアルコキシを表す）の部分を表す（１）〜（６）の何れか一つの項記載の化合物、
（８）  特に、
Ｒ8 及びＲ9 はそれぞれ水素を表す（７）記載の化合物、
（９）  特に、
式（ＩＩ）
【０１００】
【化７１】
0003651816.tif 000040
【０１０１】
［式中、Ａ1 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは（１）の式（Ｉ）に関して規定した通りであり、Ｒ8 およびＲ9 は（７）の式（ｅ）に関して規定した通りである）の（１）記載の化合物又はその互変異性体及び／又はその製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる溶媒和物、
（１０）  特に、  ｎは２又は３の整数を表す（１）〜（９）の何れか一つの項記載の化合物、（１１）  特に、
Ｒ1 はメチル基を表す（１）〜（１０）の何れか一つの項記載の化合物、
（１２）  特に、  ５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２、４−チアゾリジンジオン：又はその互変異性体及び／又はその製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる溶媒和物である（１）記載の化合物、が記載されている。
【０１０２】
（Ｘ）米国特許  ４９１８０９１（＝特開昭６４−１３０７６号）には、
（１）  式（Ｉ）
【０１０３】
【化７２】
0003651816.tif 000041
【０１０４】
［式中、Ｒは水素又はアルキルであり、
Ｒ1 はアルキル基又は置換もしくは未置換アリール基を示し、
Ｒ2 及びＲ3 は各々水素を示し、又はＲ2 及びＲ3 は一緒に結合を示し、
Ａは合計で５個以下の置換基を有するベンゼン環を示し、
Ｘは酸素、硫黄又は部分ＮＲ4 （式中、Ｒ4 は水素又はアルキルを示す）を示し、そして
ｎは２〜６の範囲の整数を示す］
で表される化合物もしくはその互変異性体、又はその医薬として適当な塩、
（２）  特に、
Ｒ1 は式（ａ）
【０１０５】
【化７３】
0003651816.tif 000042
【０１０６】
［式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は各々独立して水素、ハロゲン、又は置換もしくは非置換アルキルもしくはアルコキシを示す）で表される部分を示す（１）記載の化合物、
（３）  特に、
Ａは式（ｂ）
【０１０７】
【化７４】
0003651816.tif 000043
【０１０８】
［式中、Ｒ8 及びＲ9 は各々独立して、水素、ハロゲン、又は置換もしくは非置換アルキルもしくはアルコキシを示す］で示される（１）又は（２）記載の化合物、
（４）  特に、
Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は各々独立して水素を示す（２）又は（３）記載の化合物、
（５）  特に、
Ｒ8 及びＲ9 は各々独立して水素を示す（３）又は（４）記載の化合物、
（６）  特に、
Ｘは酸素を示す（１）〜（５）の何れかに記載の化合物、
（７）  特に、
ｎは２を示す（１）〜（５）の何れかに記載の化合物、
が記載されている。
【０１０９】
（ＸＩ）米国特許  ４８９７３９３、４９４８９００（＝特開昭６４−５６６７５号＝特公平５−５８３２号）には、
（１）  一般式
【０１１０】
【化７５】
0003651816.tif 000044
【０１１１】
［但し、Ｒは置換基を有することもあるフェニル基、ナフチル基、シクロアルキル基または複素環式基、Alk は単結合手、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基又は置換基を有することもある低級アルキレン基、点線は当該部位の結合が二重結合であってもよいことを表す。）で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその塩、
（２）  特に、
Ｒが▲１▼低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、フェニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリル基及びジ（低級アルキル）アミノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基；▲２▼低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基で置換されていてもよいナフチル基；▲３▼低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル基又は▲４▼低級アルキル基、低級アルキルチオ基、シクロアルキル基及びフェニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されている１、３−チアゾール−４−イル基もしくは１、３−オキサゾール−４−イル基である（１）記載のベンゾオキサゾール誘導体又はその塩、
（３）  特に、
Ｒが低級アルコキシ基置換フェニル基、ジ（低級アルキル）アミノ基置換フェニル基又はナフチル基であり、Alk が直鎖低級アルキレン基であり、点線部で示される基がメチレン基である（２）記載のベンゾオキサゾール誘導体又はその塩、
（４）  特に、
２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イル（もしくはイリデン）メチル基がベンゾオキサゾール環の５位もしくは６位に結合している（１）、（２）又は（３）記載のベンゾオキサゾール誘導体又はその塩、
が記載されている。
【０１１２】
（ＸＩＩ）米国特許  ４８７３２５５（＝特開昭６４−３８０９０号）には、
（１）  一般式
【０１１３】
【化７６】
0003651816.tif 000045
【０１１４】
［式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基、置換基を有していてもよいアリールアルカノイル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、ニトロ基、式−Ｎ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）基（式中、Ｒ7 およびＲ8 は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基、置換基を有していてもよいアリールアルカノイル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基またはアルコキシカルボニル基を示すが、該式中の窒素原子をともなって５乃至７員環状アミノ基を形成してもよい。）または式−ＣＯＮ（Ｒ7'）（Ｒ8'）（式中、Ｒ7'およびＲ8'はアシル置換基を除いてＲ7 及びＲ8 で示したものと同意義を示す。）を示し、Ｒ3 は保護されていてもよい水酸基を除いて、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 で示したものと同意義を示すが、Ｒ3 が保護されていてもよい水酸基である場合においては、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は少なくともその一つが置換基を有しているアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有しているアルコキシ基、ホルミルオキシ基、置換基を有していてもよいアルカノイルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールカルボニルオキシ基、スルホキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基、置換基を有していてもよいアリールアルカノイル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、ニトロ基、式−Ｎ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）で示される基（式中、Ｒ7 およびＲ8 は前述したものと同意義を示す。）、式  −ＣＯＮ（Ｒ7'）（Ｒ8'）で示される基（式中、Ｒ7'及びＲ8'は前述したものと同意義を示す。）を示す。
【０１１５】
Ｒ6 は水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい二価の芳香環基又は置換基を有していてもよい二価の複素芳香環基を示し、
Ｗはメチレン基、カルボニル基、式＝ＣＨ−ＯＹ基（式中、Ｙは水素原子又はアシル基を示す。）または式＝Ｃ＝Ｎ−ＯＶ（式中、Ｖは水素原子又は水酸基の保護基を示す。）を示すか、あるいは後述するＵと共に二重結合を形成してもよく、Ｕは単結合又はメチレン基を示すかあるいはＷと共に二重結合を形成するか、Ｗがカルボニル基又は式＝Ｃ＝Ｎ−ＯＶ基（式中、Ｖは前述したものと同意義を示す。）を示すときにはＲ1 と共に二重結合を形成してもよく、ｎは１乃至１０の整数を示す。］で表されるチアゾリジン化合物およびその塩、
が記載されている。
【０１１６】
（ＸＩＩＩ）米国特許  ４７０３０５２（＝特開昭６１−２７１２８７号＝特公平５−８６９５３号）、
（１）  式
【０１１７】
【化７７】
0003651816.tif 000046
【０１１８】
の化合物またはその医薬として適当な陽イオン塩
［式中、破線は単一結合又は非結合を表し、ｎは０、１又は２で、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）で、  ＲはＨ、ＣＨ3 又はＣ2 Ｈ5 であり、Ｒ1 は別個にはＨ、Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ6 〜Ｃ8 メチル置換シクロアルキル、ピリジル、チエニル、フリル、ナフチル、ｐ−ビフェニリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ6 Ｈ4 Ｗ2 ［Ｗ2 はＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ又はＣ1 〜Ｃ4 チオアルキルである］又は
ａｌｋ−Ｗ1 ［ａｌｋはＣ1 〜Ｃ6 アルキレン、エチリデン又はイソプロピリデンであり、Ｗ1 はＨ、ＯＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 チオアルキル、ピリジル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ナフチル、Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル又はＣ6 Ｈ4 Ｗ2 である］でＲ2 はＨ又はＣＨ3 で、Ｒ3 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、Ｃ6 Ｈ4 Ｗ2 又はベンジルで、Ｒ4 はＨであり、Ｒ1 とＲ2 が一緒になっている場合には、それらはＣ4 〜Ｃ6 アルキレンを形成し、Ｒ3 とＲ4 はそれぞれＨであり、Ｒ3 とＲ4 が一緒になっている場合には、それらはＣ4 〜Ｃ6 アルキレンを形成し、Ｒ1 とＲ2 はそれぞれＨであり、Ｒ2 とＲ3 が一緒になっている場合には、それらはＣ3 〜Ｃ4 アルキレンを形成し、Ｒ1 とＲ4 はそれぞれＨである］、
（２）  特に、
ＲがＨで、破線が非結合で、ｎが０又は１である（１）記載の化合物、
（３）  特に、
Ｒ2 、Ｒ3 びＲ4 がそれぞれＨで、Ｒ1 がＨ、シクロヘキシル、
Ｃ6 Ｈ4 Ｗ2 （Ｗ2 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3 、はＣＨ3 Ｏである）又はａｌｋ−Ｗ1 ［ａｌｋはＣ1 〜Ｃ4 アルキレン、エチリデン又はイソプロピリデンで、Ｗ1 はＨ、ＯＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、シクロヘキシル又はＣ6 Ｈ4 Ｗ2 である］である（２）記載の化合物、
（４）  特に、
ＸがＯで、  Ｒ1 がシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フルオロベンジル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル又はエトキシエチルである（３）記載の化合物、
（５）  特に、
Ｒ1 がベンジルである（４）記載の化合物、
（６）  特に、
５−（（３、４−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル）メチル−２、４−チアゾリジンジオン又はそのナトリウム塩である（５）記載の化合物、
（７）  特に、
Ｒ2 とＲ3 が一緒に（ＣＨ2 ）4 を形成し、Ｒ1 とＲ4 がそれぞれＨで、ＸがＯである（２）記載の化合物、
（８）  特に、
（ａ）Ｒ1 とＲ2 が一緒に（ＣＨ2 ）5 を形成し、Ｒ3 とＲ4 がそれぞれＨで、ＸがＯであるか、又は（ｂ）Ｒ3 とＲ4 が一緒に（ＣＨ2 ）5 を形成し、Ｒ1 とＲ2 がそれぞれＨで、ＸがＯである（２）記載の化合物、
（９）  特に、
ｎが０で、Ｒ1 がＨ、ＣＨ3 又はベンジルで、ＸがＳ又はＳ（＝Ｏ）（＝Ｏ）である（３）記載の化合物、
が記載されている。
【０１１９】
（ＸＩＶ）米国特許  ４６８７７７７（＝特開昭６１−２６７５８０号＝特公平５−３１０７９号）には、
（１）  式
【０１２０】
【化７８】
0003651816.tif 000047
【０１２１】
で表される化合物またはその薬理学的に許容し得る塩、
が記載されている。
【０１２２】
（ＸＶ）米国特許  ４７２５６１０（＝特開昭６１−８５３７２号＝特公平５−６６９５６号）には、
（１）  一般式
【０１２３】
【化７９】
0003651816.tif 000048
【０１２４】
［式中、Ｒ1 は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、Ｒ2 は水素または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｘは酸素原子または硫黄原子を、Ｚは水酸化メチレンまたはカルボニルを、ｍは０または１を、ｎは１〜３の整数を示す。Ｌ及びＭはそれぞれ水素原子であるか、またはＬとＭが結合して両者で１個の結合手を形成するものとする。］で表されるチアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
が記載されている。
【０１２５】
（ＸＶＩ）米国特許  ４５７２９１２（＝特開昭６０−５１１８９号＝特公平２−３１０７９号）には、
（１）  一般式
【０１２６】
【化８０】
0003651816.tif 000049
【０１２７】
［式（Ｉ）中、Ｒ1 及びＲ2 は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3 は水素原子、脂肪族低級アシル基、脂環式アシル基、置換基を有していてもよい芳香族アシル基、複素環アシル基、置換基を有していてもよい芳香脂肪族アシル基、低級アルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を、Ｒ4 及びＲ5 は同一または異なって水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、ｎは１乃至３の整数を、Ｙは酸素原子またはイミノ基を、Ｚは酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を示す。］で表されるチアゾリジン誘導体及びその薬理上許容される塩、
（２）  特に、
５−（４−（（６−ヒドロキシ−２、５、７、８−テトラメチルクロマン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−２、４−チアゾリジンジオン、
が記載されている。
【０１２８】
（ＸＶＩＩ）米国特許  ４４６１９０２（＝特開昭５８−１１８５７７号＝特公平２−５７５４６号）には、
（１）  一般式
【０１２９】
【化８１】
0003651816.tif 000050
【０１３０】
［式中、
【０１３１】
【化８２】
0003651816.tif 000051
【０１３２】
は環を構成する任意のメチレンに置換基としてオキソ基または水酸基を有するシクロヘキサン環を、Ｒは水素または低級アルキル基を示す。］で表されるチアゾリジン誘導体、
が記載されている。
【０１３３】
（ＸＶＩＩＩ）米国特許  ４２８７２００、４３４０６０５、４４３８１４１、４４４４７７９（＝特開昭５５−２２６３６号＝特公昭６２−４２９０３号）には、
（１）  一般式
【０１３４】
【化８３】
0003651816.tif 000052
【０１３５】
［式中、Ｒ1 はアルキル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基、フェニル基、窒素原子、酸素原子、イオウ原子から選ばれたヘテロ原子を１個または２個有する５または６員の異項環基または−Ｎ（Ｒ3 ）（Ｒ4 ）（但し、Ｒ3 、Ｒ4 は同一または異なって低級アルキル基を示すか、またはＲ3 とＲ4 が直接もしくは窒素原子、酸素原子、イオウ原子から選ばれたヘテロ原子を介して結合し、
Ｒ3 、Ｒ4 に隣接する窒素原子と共に５または６員環を形成していてもよい）で表される基を示す。Ｒ2 は結合手または低級アルキレン基を示す。Ｒ1 がアルキル基であるときＬ1 、Ｌ2 は同一または異なって低級アルキル基を示すか、またはＬ1 とＬ2 が結合してアルキレン基を形成していてもよい。またＲ1 がアルキル基でないときはＬ1 、Ｌ2 は上記定義の他に水素原子であってもよい］で表されるチアゾリジン誘導体、
（２）  特に、
５−（（４−（２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）メチル）−２、４−チアゾリジンジオン、
が記載されている。
【０１３６】
（ＸＩＸ）ＥＰ  ０７０８０９８Ａには、
（１）  一般式
【０１３７】
【化８４】
0003651816.tif 000053
【０１３８】
［式中、
Ｒ1 は水素原子または炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。
【０１３９】
Ｒ2 は炭素数２ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基を示す。
【０１４０】
Ｒ3 は水素原子、炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のモノアルキルアミノ基、同一もしくは異なって各アルキルが炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のジアルキルアミノ基、炭素数６ないし１０個を有するアリール基または炭素数７ないし１２個を有するアラルキル基を示す。
【０１４１】
Ｘは、１ないし３個の置換分を有していてもよい炭素数６ないし１０個を有するアリール基または１ないし３個の置換分を有していてもよい複素芳香環基を示す。
【０１４２】
ここに、置換分としては  １）炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、  ２）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル基、  ３）ヒドロキシ基、  ４）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルオキシ基、  ５）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、  ６）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシ基、  ７）炭素数７ないし１２個を有するアラルキルオキシ基、  ８）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ基、  ９）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル基、  １０）ハロゲン原子、  １１）ニトロ基、  １２）アミノ基、  １３）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のモノアルキルアミノ基、  １４）同一もしくは異なって各アルキルが炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のジアルキルアミノ基、  １５）炭素数７ないし１２個を有するアラルキル基、  １６）炭素数６ないし１０個を有するアリール基（該アリール基は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、  １７）炭素数６ないし１０個を有するアリールオキシ基（該アリール基は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、  １８）炭素数６ないし１０個を有するアリールチオ基（該アリール基は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、  １９）炭素数６ないし１０個を有するアリールスルホニル基（該アリール基は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、  ２０）炭素数６ないし１０個を有するアリールスルホニルアミノ基（該アリール基は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されて��てもよい。窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、  ２１）複素芳香環基、
２２）複素芳香環オキシ基、  ２３）複素芳香環チオ基、  ２４）複素芳香環スルホニル基、並びに  ２５）複素芳香環スルホニルアミノ基（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）を示す。
【０１４３】
Ｙは酸素原子、硫黄原子または基  ＞Ｎ−Ｒ4 を示す。
【０１４４】
（式中、Ｒ4 は水素原子、炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基または炭素数１ないし８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル基を示す）
Ｚは基
【０１４５】
【化８５】
0003651816.tif 000054
【０１４６】
を示す。］を有するオキシム誘導体またはその塩、
（２）  特に、
Ｒ1 が水素原子または炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であり；
Ｒ2 が炭素数２ないし５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基であり；
Ｒ3 が水素原子、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１ないし２個を有するアルコキシ基、炭素数１ないし２個を有するアルキルチオ基、ハロゲン原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよい炭素数６ないし１０個を有するアリール基、または１ないし３個の置換分を有していてもよい窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を１ないし３個有する５員ないし１０員環（１環または２環からなる）の複素芳香環基を示し、これらの基は該置換分として、  １）炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、  ２）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、  ３）ヒドロキシ、  ４）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルオキシ、  ５）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、  ６）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシ、  ７）炭素数７ないし１２個を有するアラルキルオキシ、  ８）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、  ９）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル、  １０）ハロゲン原子、  １１）炭素数７ないし１２個を有するアラルキル、  １２）フェニル（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、  １３）フェノキシ（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、  １４）フェニルチオ（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、  １５）フェニルスルホニル（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、  １６）フェニルスルホニルアミノ（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい。窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、  １７）フリル、チエニル、オキサゾリル、イソ��キサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニル、  １８）イミダゾリル（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、および／または  １９）ピリジルスルホニルアミノ（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）を有していてもよく；
Ｙが酸素原子、硫黄原子または基  ＞Ｎ−Ｒ4(Ｒ4 は水素原子、炭素数１ないし３個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基または炭素数２ないし５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイル基を示す）であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基、２、４−ジオキソオキサゾリジン−５−イルメチル基または３、５−ジオキソオキサジアゾリジン−２−イルメチル基である；
オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（３）  特に、
Ｒ1 が水素原子または炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であり；
Ｒ2 が炭素数２ないし５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基であり；
Ｒ3 が水素原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよい炭素数６ないし１０個を有するアリール基、または１ないし３個の置換分を有していてもよい窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を１ないし３個有する５員ないし１０員環（１環または２環からなる）の複素芳香環基を示し、これらの基は該置換分として、  １）炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、  ２）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、  ３）ヒドロキシ、  ４）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイルオキシ、  ５）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、  ６）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシ、  ７）炭素数７ないし１２個を有するアラルキルオキシ、  ８）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、  ９）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル、１０）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、  １１）炭素数７ないし１２個を有するアラルキル、  １２）フェニル（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、  １３）フェノキシ（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、  １４）フェニルチオ（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、  １５）フェニルスルホニル（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、  １６）フェニルスルホニルアミノ（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい。窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、  １７）フリル、チエニ���、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニル、  １８）イミダゾリル（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、および／または  １９）ピリジルスルホニルアミノ（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）を有していてもよく；
Ｙが酸素原子であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基または２、４−ジオキソオキサゾリジン−５−イルメチル基である；
オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（４）  特に
Ｒ1 が水素原子または炭素数１ないし３個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であり；
Ｒ2 が炭素数２ないし３個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基であり；
Ｒ3 が水素原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、インドリル基、キノリル基またはイソキノリル基であって、該基は置換分として、  １）炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、  ２）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、  ３）ヒドロキシ、  ４）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイルオキシ、  ５）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、  ６）メチレンジオキシ、  ７）炭素数７ないし１２個を有するアラルキルオキシ、  ８）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、  ９）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル、  １０）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、  １１）炭素数７ないし１２個を有するアラルキル、  １２）フェニル（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい）、  １３）フェノキシ（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい）、  １４）フェニルチオ（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい）、  １５）フェニルスルホニル（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい）、  １６）フェニルスルホニルアミノ（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい。窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、  １７）フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニル、  １８）イミダゾリル（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、および／または  １９）ピリジルスルホニルアミノ（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）を有していてもよく；  Ｙが酸素原子であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基である；
オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（５）  特に
Ｒ1 が水素原子、メチル基またはエチル基であり；
Ｒ2 がエチレン基、トリメチレン基またはメチルエチレン基であり；
Ｒ3 が水素原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、インドリル基、キノリル基またはイソキノリル基であって、該基は置換分として、  １）炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、  ２）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、  ３）ヒドロキシ、  ４）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイルオキシ、  ５）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、  ６）メチレンジオキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメトキシ、  ７）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、  ８）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル、  ９）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、  １０）ベンジル、  １１）フェニル（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい）、  １２）フェノキシ（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい）、  １３）フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチルフェニルスルホニルアミノ、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニル、ピリジルスルホニルアミノ、Ｎ−メチルピリジルスルホニルアミノ、および／または  １４）イミダゾリル（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、を有していてもよく；
Ｙが酸素原子であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基である；
オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（６）  特に
Ｒ1 が水素原子、メチル基またはエチル基であり；
Ｒ2 がエチレン基、トリメチレン基またはメチルエチレン基であり；
Ｒ3 が水素原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、インドリル基、キノリル基またはイソキノリル基であって、該基は置換分として、  １）炭素数１ないし３個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、  ２）トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、アセトキシ、  ３）炭素数１ないし３個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、  ４）メチレンジオキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、  ５）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、  ６）ベンジル、フェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３、４−メチレンジオキシフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチルフェニルスルホニルアミノ、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニル、ピリジルスルホニルアミノおよび／またはＮ−メチルピリジルスルホニルアミノを有していてもよく；
Ｙが酸素原子であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基である；
オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（７）  特に
Ｒ1 が水素原子、メチル基またはエチル基であり；
Ｒ2 がエチレン基であり；
Ｒ3 が水素原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基またはイソキノリル基であって、該基は置換分として、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチレンジオキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、塩素原子、ベンジル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチルフェニルスルホニルアミノ、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニル、ピリジルスルホニルアミノおよび／またはＮ−メチルピリジルスルホニルアミノを有していてもよく；
Ｙが酸素原子であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基である；
オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（８）  特に
Ｒ1 がメチル基またはエチル基であり；
Ｒ2 がエチレン基であり；
Ｒ3 が水素原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよいフェニル基であって、該基は置換分として、メチル、ヒドロキシ、アセトキシ、塩素原子、ベンジル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチルフェニルスルホニルアミノ、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオおよび／またはピリジルスルホニルを有していてもよく；
Ｙが酸素原子であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基である；
オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（９）  特に
Ｒ1 がメチル基またはエチル基であり；
Ｒ2 がエチレン基であり；
Ｒ3 が水素原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよいピリジル基であって、該基は置換分として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンジル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノおよび／またはＮ−メチルフェニルスルホニルアミノを有していてもよく；
Ｙが酸素原子であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基である；
オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（９）  特に、
１）５−［４−［２−［［［１−（４−ビフェニリル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
２）５−［４−［２−［［［１−（４−フェニルスルホニルフェニル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
３）５−［４−［２−［［［１−［４−（２−ピリジル）フェニル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン（以下、「化合物Ａ」と称する）、
４）５−［４−［２−［［［１−［４−（３−ピリジル）フェニル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
５）５−［４−［２−［［［１−［４−（４−ピリジル）フェニル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
６）５−［４−［２−［［［１−（２−フェニル−５−ピリジル）エチ
リデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
７）５−［４−［２−［［［１−（２−メトキシ−５−ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
８）５−［４−［２−［［［１−（２−エトキシ−５−ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
９）５−［４−［２−［［［１−（２−イソプロポキシ−５−ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオンまたは
１０）５−［４−［２−［［［１−（２−ベンジル−５−ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
から選択されたオキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（ＸＸ）ＥＰ  ０６７６３９８Ａ（＝特開平７−３３０７２８号）には、
５−（４−（５−メトキシ−３−メチルイミダゾ［５、４−ｂ］ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル）アチアゾリジン−２、４−ジオン
であるアチアゾリジン誘導体またはその塩、
が記載されている。
【０１４７】
（ＸＸＩ）更には、
１）５−［４−（６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
２）５−［４−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］アチアゾリジン−２、４−ジオン、または
３）５−［４−（５−ヒドロキシ−１、４、６、７−テトラメチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］アチアゾリジン−２、４−ジオン
から選択されたベンズイミダゾール誘導体またはその塩も、有用である。
【０１４８】
なかでも好適なものは、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾンおよびＢＲＬ−４９６５３である。トログリタゾンは、特公平２−３１０７９号に記載され、その化学名（平面構造式）は、５−（４−（（６−ヒドロキシ−２、５、７、８−テトラメチルクロマン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−２、４−チアゾリジンジオンである。  ピオグリタゾンは、特公昭６２−４２９０３号および特公平５−６６９５６号に記載され、その化学名（平面構造式）は、５−（（４−（２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）メチル）−２、４−チアゾリジンジオンである。  エングリタゾンは、特公平５−８６９５３号に記載され、その化学名（平面構造式）は、５−（（３、４−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル）メチル−２、４−チアゾリジンジオンである。ＢＲＬ−４９６５３は、特開平１−１３１１６９号に記載され、その化学名（平面構造式）は、５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２、４−チアゾリジンジオンである。化合物Ａは  ＥＰ  ０７０８０９８Ａに記載され、その化学名（平面構造式）は、５−［４−［２−［［［１−［４−（２−ピリジル）フェニル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオンである。
【０１４９】
本発明において、好適には
［２］  ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれた［１］に記載の使用。
【０１５０】
好適には、
［３］  インスリン抵抗性改善性物質が、チアゾリジンジオン化合物、オキサゾリジンジオン化合物およびオキサチアジアゾ−ル化合物から選ばれた［１］に記載の使用。
【０１５１】
好適には、
［４］  インスリン抵抗性改善性物質が、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−４９６５３および化合物Ａから選ばれた［１］に記載の使用。
【０１５２】
好適には、
［５］  ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれ、そしてインスリン抵抗性改善性物質が、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−４９６５３および化合物Ａから選ばれた［１］に記載の使用。
【０１５３】
好適には、
［６］  ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質がプラバスタチンであり、そしてインスリン抵抗性改善性物質がトログリタゾンである［１］に記載の使用。
【０１５４】
好適には、
［７］  ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質とが、同時にまたは相前後して投与される［１］に記載の使用。
【０１５５】
好適には、
［８］  ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質とが、それらによる動脈硬化症および／または黄色腫の予防および／または治療における相乗的な作用が維持される範囲内において、それぞれ別々に投与される［１］に記載の使用。
【０１５６】
更に、
［９］  ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質とからなる動脈硬化症および／または黄色腫の予防剤および／または治療剤。
【０１５７】
好適には、
［１０］  ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれた［９］に記載の予防剤および／または治療剤。
【０１５８】
好適には、
［１１］  インスリン抵抗性改善性物質が、チアゾリジンジオン化合物、オキサゾリジンジオン化合物およびオキサチアジアゾ−ル化合物から選ばれた［９］に記載の予防剤および／または治療剤。
【０１５９】
好適には、
［１２］  インスリン抵抗性改善性物質が、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−４９６５３および化合物Ａから選ばれた［９］に記載の予防剤および／または治療剤。
【０１６０】
好適には、
［１３］  ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれ、そしてインスリン抵抗性改善性物質が、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−４９６５３および化合物Ａから選ばれた［９］に記載の予防剤および／または治療剤。
【０１６１】
好適には、
［１４］  ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質がプラバスタチンであり、そしてインスリン抵抗性改善性物質がトログリタゾンである［９］に記載の予防剤および／または治療剤。
【０１６２】
に関する。
【０１６３】
【発明の実施の形態】
本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質は、１種でまたは２種以上で使用される。  また、インスリン抵抗性改善性物質も、１種でまたは２種以上で使用される。  本発明によれば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質とは、それらが併用されることにより各々の単剤とくらべて以下に詳述するとおり相乗的な作用を示す。  興味あることに、かかる相乗的な効果は、必ずしも２系統の物質が同時に体内に存在していなくてももたらされる。  すなわち、２系統の物質が同時にある程度以上の血中濃度を示さなくても相乗的な作用が示されるのである。  推測によれば、本発明に使用される２系統の物質は、ともに、生体内にとりこまれて受容体に到達すれば、生体内の「スイッチ」を入れる作用を果たし、したがって、投与後の経過時間につれてもはやその血中濃度では作用を示さないように見えても、実際は「スイッチ」はすでに入っており、一方の系統の物質が有する動脈硬化の予防および／または治療効果が奏される。  この状態において、他方の系統の物質が投与されると、その物質が有する動脈硬化の予防および／または治療効果に加えて、先に投与された物質の効果が合わさり、両者の効果が相乗的に示される。  もちろん、臨床上は両系統の物質が同時に投与されることが便宜であり、それゆえ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質とは、配合剤の形態で投与することができる。  製剤技術上、両化合物を物理的に同時に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。  また、前述のとおり、２系統の化合物は同時に投与しなくても相乗的な効果を奏するので、それぞれの単剤を適当な間隔を置いて相前後して投与することもできる。  かかる２系統の物質によりもたらされる相乗的な効果が達成されるのに許容される最大限の２系統化合物の投与間隔は、臨床上または動物実験により確認することができる。
【０１６４】
本発明において使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質の投与ル−トは、一般的に経口ル−トである。  したがって、２系統の化合物は、それぞれ単独で別々の単位投与形態に、または混合して物理的に１個の単位投与形態に調製することができる。  かかる単位投与形態は、たとえば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等でありえ、通常の製剤技術により調製することができる。
【０１６５】
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【０１６６】
例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン糖の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０１６７】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
【０１６８】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１−７０重量％、好ましくは１−３０重量％含まれる量とするのが適当である。
【０１６９】
本発明において使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質の投与量と投与比率は、個々の物質の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。  たとえば、インスリン抵抗性改善性物質を例に取ると、トログリタゾンとＢＲＬ−４９６５３とでは、糖尿病性モデル動物を用いたイン・ビボの活性は後者が前者よりも約１００倍強いので、これら２化合物の投与量は理論的には２桁、実際的にも１桁かそれ以上異なりうる。  また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質の双方とも、それらの本来的な用途である抗高脂血症剤および糖尿病治療剤としての用量よりも、本発明における動脈硬化症および黄色腫治療の用途の場合はそれらの用量は若干低めであり、またこれら２系統の物質の併用による相乗効果によって、それらの用量はさらに若干低下する。  たとえば、プラバスタチンとトログリタゾンとを本発明の目的で使用する場合は、それらの本来的な用途である抗高脂血症剤および糖尿病治療剤としての用量（ｍｇ薬量／日）である５−８０ｍｇおよび約１０−１０００ｍｇとくらべて低く、それぞれ約１−４０ｍｇおよび約１−５００ｍｇでありうる。
【０１７０】
上述のとおり、本発明において使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質の用量は大幅に変わりうるが、一般的に言って、それらの用量（ｍｇ薬量／日）は、それぞれ約０．０１−４０ｍｇおよび約０．０５−５００ｍｇでありうる。
【０１７１】
これら２系統の物質の投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、一般的に言って、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質の投与量比率は、重量比で、１：２００ないし２００：１の範囲内でありうる。
【０１７２】
本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質とは、それぞれ上記の投与量を１日１回、または数回に分割して、それぞれを同時に、または時間を異にして別々に、投与される。
【０１７３】
【実施例】
次に、本発明の効果を具体的に実施例で示す。
【０１７４】
［実施例１］
２−３ケ月齢のＷＨＨＬウサギ（ワタナベ遺伝性高脂血ウサギ、既出Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  ａｃｔａ  等）、薬剤無投与対照群（７匹、以下Ａ群）、プラバスタチン単独投与群（５匹、以下Ｂ群）、トログリタゾン単独投与群（７匹、以下Ｃ群）および両薬剤併用群（６匹、以下Ｄ群）の４群に分けた。投与量、投与方法は、プラバスタチンが５０ｍｇ／ｋｇ／日の強制経口投与（１日１回）、トログリタゾンが１００ｍｇ／ｋｇの混餌投与であり、投与期間は３２週であった。摂食量は１匹あたり１日１２０ｇに制限した。試験開始直前ならびに試験開始後４、８、１２、１６、２０、２４、２８および３２週の時点で採血し、総コレステロール値（ｍｇ／ｄｌ）を測定し、その消長を調べ、試験開始直前値に対する百分率（％）を求めた。
【０１７５】
その結果を表１に示す。
【０１７６】
また、３２週目に被験動物を解剖し、（ｉ）全大動脈、胸部大動脈および腹部大動脈における病変面積率（％）と、（ii）冠状動脈の狭窄率と、(iii) 指関節の黄色腫発生率（％）とを調べた。それらの結果を、表２、表３および表４に示す。    なお、表１および表２における実測値は、平均値±標準誤差で示されている。
【０１７７】
【表１】
総  コ  レ  ス  テ  ロ  ー  ル  値（％）
0003651816.tif 000055
【０１７８】
【表２】
病  変  面  積  率  （％）
0003651816.tif 000056
【０１７９】
【表３】
冠  状  動  脈  の  平  均  狭  窄  率（％）
0003651816.tif 000057
【０１８０】
【表４】
指  関  節  の  黄  色  腫  発  生  率（％）
0003651816.tif 000058
【０１８１】
上記の［実施例１］から明らかなとおり、投与３２週後の血清コレステロール値の変化は、併用群Ｄとプラバスタチン単剤群Ｂとの間で明瞭な相違は認められなかった。これに対して、大動脈の病変面積率（％、病変部面積／動脈全体の面積）は、上記のデータに示されるとおり、併用群Ｄは両単剤群ＢおよびＣとくらべて明瞭な相乗効果が認められた。また、冠状動脈の狭窄率は左主冠状動脈（ＭＬＣ）、左前下行動脈（ＬＡＤ）、左回旋動脈（ＬＣＸ）および右冠状動脈（ＲＣＡ）で併用投与効果が認められた。四肢関節部に発症する黄色腫にあっては、併用群Ｄではまったく発症が認められず、明瞭な相乗効果が認められた。
【０１８２】
このように、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質との併用により、血清コレステロ−ル値が各単剤群とくらべて顕著な差異が認められなかったにもかかわらず、動脈硬化、ことに胸部大動脈における動脈硬化の進展を相乗的に抑制しえたことは全く意外であり、従来の技術水準からは予測しえなかったことである。
【０１８３】
［実施例２］
動脈病変をほとんど発症していない２−３ケ月齢の雄性ＷＨＨＬウサギ（１群６−７匹）に、プラバスタチン５０ｍｇ／ｋｇ、チアゾリジンジオン骨格を持ったピオグリタゾン２０ｍｇ／ｋｇと化合物Ａ  １０ｍｇ／ｋｇを、単独またはプラバスタチンとピオグリタゾン、プラバスタチンと化合物Ａの併用で、８ケ月間にわたって経口投与した。検体は０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に懸濁し、対照群には０．５％ＣＭＣのみを投与した。
【０１８４】
血清コレステロールは投与開始１ケ月後よりプラバスタチン単独投与群およびプラバスタチンと他剤との併用群で対照群に比べて低い値を維持し、投与開始３２週後（８ケ月後）では２２−３４％低下していた。しかし、ピオグリタゾンおよび化合物Ａ  単独投与群では低下は認められなかった。
【０１８５】
表５に大動脈弓部と大動脈全体の病変面積を示す。
【０１８６】
【表５】
0003651816.tif 000059
実測値は平均値±標準誤差で示す。
【０１８７】
カッコ中の数値はコントロールに対する％を示す。
【０１８８】
＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、コントロール群に対する有意差が認められる（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ−ｔｅｓｔ）。
【０１８９】
＃：ｐ＜０．０５、二群間の有意差が認められる（Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙＵ−ｔｅｓｔ）。
【０１９０】
単独投与群の病変面積率は対照群に比べ７０−１０８％であり、プラバスタチン投与群の大動脈全体でのみ病変の有意の進展抑制が認められたが、その他では有意差は見られなかった。それに対して、プラバスタチンとピオグリタゾン併用投与群、プラバスタチンと化合物Ａ併用投与群では、大動脈弓部および全体で病変面積率が対照群に比べ４０−６２％であり、いずれも有意差が認められた。
【０１９１】
次に、表６に大動脈弓部と全体での病変の平均内膜肥厚度を示す。
【０１９２】
【表６】
0003651816.tif 000060
実測値は平均値±標準誤差（μｍ）で示す。
【０１９３】
カッコ中の数値はコントロールに対する％を示す。
【０１９４】
＃：ｐ＜０．０５、二群間の有意差が認められる（Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙＵ−ｔｅｓｔ）。
【０１９５】
平均内膜肥厚度は弓部１箇所、胸部及び腹部各２箇所の横断面の血管表面内膜面積を中膜の長さで割った値で示した。単独投与群では、プラバスタチン投与群で平均肥厚度が対照群に比べ８２％と抑制傾向を示したが、ピオグリタゾンと化合物Ａ投与群では肥厚度の抑制は認められなかった。それに対して併用投与群では、対照群と有意差は認められなかったものの、いずれの群でも単独投与群よりも肥厚度の抑制が認められた。
【０１９６】
次に、大動脈のコレステロール含量を測定した。
【０１９７】
測定方法は大動脈の弓部と胸部＋腹部大動脈を中膜と内膜部分をピンセットではぎ採りハサミで細断後、クロロホルム−メタノール（２：１）を加えて脂質を抽出し、クロロホルム層を乾固し、残さをイソプロパノールに溶解し、市販の酵素法による測定キットで総コレステロールと遊離コレステロールを測定した。
【０１９８】
表７に結果を示す。
【０１９９】
【表７】
0003651816.tif 000061
【０２００】
表７から、特に胸部＋腹部大動脈の総コレステロールは、プラバスタチンとピオグリタゾンおよびプラバスタチンと化合物Ａの併用投与群で、単独投与群に比べ明らかに低値を示した。また、遊離コレステロールとエステル型コレステロールに対しては、特に一定方向の結果は得られなかった。この結果は、ほぼ病変面積率と類似していた。
【０２０１】
次に、四肢に発症する黄色腫の発症頻度とその程度を測定した。
【０２０２】
結果を表８に示す。
【０２０３】
【表８】
0003651816.tif 000062
【０２０４】
表８から、まず発症頻度では、前、後足の合計で見ると、対照群が１００％であったのに対して単独投与群が８８−９３％であった。一方、プラバスタチンとピオグリタゾン併用投与群、およびプラバスタチンと化合物Ａでは、それぞれ６３％、２９％と有意に低い値であった。さらに、黄色腫の発症の程度が＋＋と＋＋＋の頻度で見ると、プラバスタチン群で４２％、ピオグリタゾン群で６８％であったのに対して、両薬剤の併用群では２５％（対照群と比べて有意）であり、化合物Ａ群が２１％に対して、プラバスタチンとの併用群ではまったく認められなかった。
【０２０５】
これらの結果は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のプラバスタチンとチアゾリジンジオン骨格を有するピオグリタゾンおよび化合物Ａとの併用投与により、大動脈病変および黄色腫の発症頻度に対して、相乗効果のあることを示した。
【０２０６】
［実施例３］
正常ウサギにコレステロール食を投与し動脈病変を惹起させ、正常食に戻すのと同時に薬物を投与して、動脈病変の回復に対する薬物の効果を調べる系（退縮試験）で、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とチアゾリジンジオン骨格を有する物質の併用効果を検討した。
【０２０７】
ニュージーランド白色ウサギ（５ケ月齢、♂）に２％コレステロール食を２ケ月間投与をしたところ、血清コレステロールは１１００−４１００ｍｇ／ｄｌへ上昇した。これらのウサギを１群３−９匹に分け、正常食に戻すのと同時に薬物の経口投与を開始し、２ケ月間投与した。すなわち、単独投与群はプラバスタチン３ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇ、フルバスタチン０．８ｍｇ／ｋｇと１．５ｍｇ／ｋｇ、トログリタゾン１０ｍｇ／ｋｇ、化合物Ａ  ２．５ｍｇ／ｋｇで、併用投与群は、プラバスタチン３ｍｇ／ｋｇとトログリタゾン１０ｍｇ／ｋｇ、プラバスタチン５ｍｇ／ｋｇと化合物Ａ  ２．５ｍｇ／ｋｇ、フルバスタチン０．８ｍｇ／ｋｇとトログリタゾン１０ｍｇ／ｋｇ、フルバスタチン１．５ｍｇ／ｋｇと化合物Ａ  ２．５ｍｇ／ｋｇである。
【０２０８】
胸部大動脈の病変面積率を表９に示す。
【０２０９】
なお、血清コレステロールはバラツキが大きく群間での差は認められなかった。
【０２１０】
【表９】
0003651816.tif 000063
0003651816.tif 000064
実測値は平均値±標準誤差で示す。
【０２１１】
カッコ中の数値はコントロールに対する％を示す。
【０２１２】
対照群と比べ単独投与群では、病変面積率が全く抑制されないか、抑制されても２０％程度にすぎなかったが、併用投与群では、プラバスタチンとトログリタゾン投与群で３４％、プラバスタチンと化合物Ａ投与群で６９％、フルバスタチンとトログリタゾン投与群で３７％、フルバスタチンと化合物Ａ投与群で３７％抑制され、明らかな相乗効果が認められた。
【０２１３】
［実施例４］
いったん形成された動脈硬化に対する退縮効果をＦｌｂハムスターを用いて検討した。すなわち、Ｆ１ｂハムスター（体重約１３０ｇ、♂）に０．０５％コレステロール食を１３週間にわたって投与後、１群２−７匹に群分けし、正常食に換え同時に薬物を４週間投与した。すなわち、プラバスタチンとフルバスタチンはそれぞれ３ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇになるように飲水に混ぜ、トログリタゾンは３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇになるように餌に混ぜて投与した。プラバスタチンとトログリタゾンの併用群は、プラバスタチン３ｍｇ／ｋｇにトログリタゾンを３０ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇの２群とし、フルバスタチンとトログリタゾンの併用投与群ではそれぞれ１．５ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇ投与した。  動脈病変の評価法としてＯＲＯ染色面積率を求めた（American Journal of Pathology、 113巻、 341-358 頁 (1983年) ； J.Otto et al、 Lovastatin inhibits diet induced atherosclerosis in FIB Golden Syrian hamsters、"Atherosclerosis"、114 巻、19-28頁(1995 年) ）。即ち、弓部大動脈にＯｉｌｒｅｄ  Ｏ（ＯＲＯ）染色を施し、ｅｎ  ｆａｃｅ標本を作製し、ＯＲＯ染色陽性面積の総面積に対する百分率としてＯＲＯ染色面積率を算出した。
【０２１４】
結果を表１０に示す。
【０２１５】
なお、血清コレステロールおよびトリグリセリドは対照群と比べて有意差は認められなかった。
【０２１６】
【表１０】
0003651816.tif 000065
実測値は平均値±標準誤差で示した。
【０２１７】
＊：ｐ＜０．０５、二群間の有意差が認められる（Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙＵ−ｔｅｓｔ）。
【０２１８】
表１０から、プラバスタチン、フルバスタチンおよびトログリタゾン  ３０ｍｇ／ｋｇの単独投与群では、対照群に対してＯＲＯ染色面積率の抑制はまったく認められなかったが、トログリタゾン  １００ｍｇ／ｋｇ群では４２％の抑制を示した。一方、プラバスタチンとトログリタゾン  ３０ｍｇ／ｋｇ、プラバスタチンとトログリタゾン  １００ｍｇ／ｋｇ、の併用投与では、対照群に比べそれぞれ３０％、６５％抑制し、トログリタゾンに関して用量相関性も認められた。また、フルバスタチンとトログリタゾン  ３０ｍｇ／ｋｇの併用投与では６０％抑制された。
【０２１９】
以上から、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質の併用投与は動脈病変の退縮に対し、明らかな相乗効果を示した。
【０２２０】
【参考例】
次に、本発明で用いられる新規なインスリン抵抗性改善性物質について、以下に述べる。
【０２２１】
［参考例１］
５−［４−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン
（ａ）  ４−ニトロフェノキシ酢酸メチル
４−ニトロフェノール  ５６ｇ、ブロモ酢酸メチル  ９０ｇ、炭酸カリウム１００ｇおよびジメチルホルムアミド  ５００ｍｌの混合物を室温で２日間撹拌した。反応終了後、反応混合物よりジメチルホルムアミドを減圧下で留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去した後、ヘキサンを用いて結晶化すると、融点９８℃ないし９９℃を有する目的化合物  ６３．３ｇが得られた。
【０２２２】
（ｂ）  ４−アミノフェノキシ酢酸メチル
４−ニトロフェノキシ酢酸メチル  ３０．８ｇ、１０％パラジウム−炭素  ５．０ｇおよびメタノール  ５００ｍｌの混合物中へ水素ガスを６時間導入した。反応終了後、反応混合物より不溶物をろ別し、ろ液を減圧留去すると、Ｒｆ値＝０．７９（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；酢酸エチル）を有する目的化合物  ２５．８ｇが得られた。
【０２２３】
（ｃ）  ４−（２−ブロモ−２−ブトキシカルボニルエチル−１−イル）フェノキシ酢酸メチル
４−アミノフェノキシ酢酸メチル  ２５．８ｇを含むメタノール−アセトン（２：５）  ２６３ｍｌの溶液に氷冷下で４７％臭化水素酸  ９８ｇを滴下し、続いて亜硝酸ナトリウム  １２．８ｇを含む水溶液  ３３ｍｌを滴下した。氷冷下、３０分間撹拌した後、反応混合物にアクリル酸ブチル  １８．２ｇを加え、氷冷下で３０分間撹拌し、臭化銅（Ｉ）  ３．２ｇを加え、室温で一夜撹拌した。反応終了後、反応混合物より溶剤を留去し、得られた残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去すると、Ｒｆ値＝０．４６（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を有する目的化合物を含む粗生成物  ５１．７ｇが得られた。
【０２２４】
（ｄ）  ５−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン
４−（２−ブロモ−２−ブトキシカルボニルエチル−１−イル）フェノキシ酢酸メチル  １００ｇ、チオ尿素  ２２ｇおよびエタノール  ２００ｍｌの混合物を２．５時間加熱還流した。次いで、反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、５時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物より溶剤を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：５）に付して精製すると、融点１０５℃ないし１０６℃を有する目的化合物  １９．４ｇが得られた。
【０２２５】
（ｅ）  ５−［４−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン  １．０ｇ、５−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン  ３．８ｇ、濃塩酸  ２０ｍｌ、  １，４−ジオキサン  １０ｍｌおよび水  １０ｍｌの混合物を５時間、加熱還流した。反応混合物より析出した不溶物をろ取し、テトラヒドロフランに溶解した後、これに水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和した。得られた溶液に酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→エタノール）に付し、得られた生成物を更にテトラヒドロフランおよび酢酸エチルを用いて２回再結晶に付すと、融点２３０℃ないし２３１℃を有する目的化合物  １．３ｇが得られた。
【０２２６】
［参考例２］
５−［４−（６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン
（ａ）  ５−メトキシ−２−ニトロアニリン
５−クロロ−２−ニトロアニリン  ２５ｇの１，４−ジオキサン溶液  ５００ｍｌにナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液  ７０ｍｌを室温で加え、４時間加熱還流した。反応混合物より、溶剤を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４→１：２）に付して精製すると融点１２４℃ないし１２８℃を有する目的化合物  １６．３ｇが得られた。
【０２２７】
（ｂ）  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−メトキシ−２−ニトロアニリン
５−メトキシ−２−ニトロアニリン  １６ｇの無水テトラヒドロフラン溶液  ５００ｍｌにジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート  ２５ｇ、ピリジン１５ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン  ０．６ｇを室温で加え、２時間攪拌した。反応混合物より溶剤を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）に付して精製すると、融点１１２℃ないし１１４℃を有する目的化合物  １２．５ｇが得られた。
【０２２８】
（ｃ）  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−５−メトキシ−２−ニトロアニリン
水素化ナトリウム（５５％以上含有）１２．０ｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ３００ｍｌに懸濁し、この懸濁液に氷冷下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−メトキシ−２−ニトロアニリン  ４９．６ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液  ３００ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。この混合物にヨウ化メチル  １７．２ｍｌを室温で加え、１時間攪拌した後、室温で一夜放置した。反応混合物を約１／５  容量まで濃縮した後、氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去すると、融点１２２℃ないし１２４℃を有する目的化合物  ５２．１ｇが得られた。
【０２２９】
（ｄ）  Ｎ−メチル−５−メトキシ−２−ニトロアニリン
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−５−メトキシ−２−ニトロアニリン  ５２ｇに４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液  ７５０ｍｌを室温で加え、２時間攪拌した。反応混合物より溶剤を留去した後、水および酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウムで中和した。この混合物に、更に酢酸エチルを加えて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去すると、融点１０７℃ないし１１０℃を有する目的化合物  ３５．３ｇが得られた。
【０２３０】
（ｅ）  ５−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン
Ｎ−メチル−５−メトキシ−２−ニトロアニリン  ３５ｇのｔｅｒｔ−ブタノール溶液  ９００ｍｌと酢酸エチル  １００ｍｌの混合液に塩化スズ（ＩＩ）二水和物  ３４６ｇを室温で加え、６０℃で２時間攪拌した。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム  １１ｇを少量ずつ、６０℃で約１時間かけて加え、６０℃で３時間攪拌した後、室温で２日間放置した。反応混合物を氷水中に加えた後、炭酸水素ナトリウムで中和した。この混合物に酢酸エチルを加えて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：２）に付して精製すると、Ｒｆ値＝０．１８（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）を有する目的化合物  ２１．９ｇが得られた。
【０２３１】
（ｆ）  ５−（４−メトキシカルボニルメトキシベンジル）−３−トリフェニルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−ヒドロキシベンジル）−３−トリフェニルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン  １２０ｇのアセトン溶液  ２．５リットルに炭酸セシウム  １２６ｇを加え、更にブロモ酢酸メチル  ３６ｍｌを室温で加え、１時間攪拌した。反応混合物より溶剤を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液から溶剤を留去し、油状残渣にジエチルエーテル  １リットルを加え、１０分間超音波振動を与えた。析出してくる固体をろ取すると、融点１５８℃ないし１６２℃を有する目的化合物  １２６．３ｇが得られた。
【０２３２】
（ｇ）  ５−（４−メトキシカルボニルメトキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−メトキシカルボニルメトキシベンジル）−３−トリフェニルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン  ３４４ｇを１，４−ジオキサン  ４００ｍｌに懸濁させた懸濁液に、酢酸  １７００ｍｌ、次いで水４００ｍｌを室温で加え、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物から溶剤を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２→２：１→酢酸エチルのみ）に付して精製すると、融点１００℃ないし１０６℃を有する目的化合物１６１．７ｇが得られた。
【０２３３】
（ｈ）  ５−［４−（６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン
５−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン  ２１．８ｇ、５−（４−メトキシカルボニルメトキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン  ６３．４ｇ、１，４−ジオキサン  ２５０ｍｇおよび濃塩酸  ７５０ｍｌの混合液を６０時間、加熱還流した。反応混合物を氷冷した後、析出物をろ取した。この析出物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液  ８００ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。不溶物をろ取して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  １０００ｍｌおよびメタノール  ２００ｍｌの混合液に溶解し、更に活性炭を加えて脱色した。活性炭をろ去した後、溶剤を約５０ｍｌまで濃縮した。これにジエチルエーテル  ７５０ｍｌを加えて室温で２日間放置した後、析出物をろ取すると、融点２６７℃ないし２７１℃、Ｒｆ値＝０．６８（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；５％エタノール−塩化メチレン溶液）を有する目的化合物  ２０．１ｇが得られた。
【０２３４】
［参考例３］  ５−［４−（５−ヒドロキシ−１，４，６，７−テトラメチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン
［ａ］  トリメチルベンゾキノン
トリメチルハイドロキノン  ２０ｇのアセトン  １５０ｍｌ溶液に、塩化鉄（ＩＩＩ）  ２５．６ｇを水  ５０ｍｌに懸濁させた懸濁液を室温で加えて１時間攪拌し、２日間放置した。溶剤を約半分まで濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）に付して精製すると、Ｒｆ値＝０．４８（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）を有する目的化合物  １６．９ｇが得られた。
【０２３５】
［ｂ］  ２，３，６−トリメチルベンゾキノン−４−オキシム
トリメチルベンゾキノン  １６．９ｇのメタノール溶液  １５０ｍｌに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０４ｇ）の水溶液  ３０ｍｌを室温で加えて２時間攪拌し、２日間放置した。反応混合物に水  １０００ｍｌを加えた後、析出物をろ取した。この析出物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合液で再結晶して精製すると、融点１８８℃ないし１９０℃を有する目的化合物  １１．２ｇが得られた。
【０２３６】
［ｃ］  ４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルアニリン
２，３，６−トリメチルベンゾキノン−４−オキシム  ３６．１５ｇと１規定水酸化ナトリウム水溶液  ８８０ｍｌの混合物にハイドロサルファイトナトリウム  １５２ｇを氷冷下で加えた後、室温で１時間攪拌し、１夜放置した。反応混合物を氷中に加えて、５規定塩酸水溶液でｐＨを４乃至５に調整した後、炭酸水素ナトリウムで中和した。これを酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去して得られた結晶にイソプロピルエーテルを加えてろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄すると、融点１３１℃ないし１３４℃を有する目的化合物  ３０．１ｇが得られた。
【０２３７】
［ｄ］  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルアニリン
４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルアニリン  ２０ｇのテトラヒドロフラン  ５００ｍｌ溶液に、室温でトリエチルアミン  ２２．０ｍｌを加え、更にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート  ３４．６ｇを加えて６時間攪拌した後、１夜放置した。反応混合物より溶剤を留去した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去して得られた結晶にｎ−ヘキサンを加えて結晶をろ取し、ｎ−ヘキサンで洗浄すると、融点１５８℃ないし１６１℃を有する目的化合物
３１．９ｇが得られた。
【０２３８】
［ｅ］  Ｎ−メチル−４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルアニリン
無水テトラヒドロフラン  ３００ｍｌに水素化アルミニウムリチウム  ６．８ｇを懸濁させた懸濁液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルアニリン  １５ｇの無水テトラヒドロフラン溶液２００ｍｌを氷冷下で加えた後、室温で３時間攪拌し、２時間加熱還流した。反応混合物に水  １０ｍｌとテトラヒドロフラン  ３０ｍｌの混合液を氷冷下で滴下し、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、不溶物をセライトを用いてろ去した。この不溶物を酢酸エチルで洗浄し、洗液とろ液とをあわせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この溶液より溶剤を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）に付して精製すると、融点１２０℃ないし１２２℃を有する目的化合物  ５．１ｇが得られた。
【０２３９】
［ｆ］  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルアニリン
Ｎ−メチル−４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルアニリン  ５．０ｇのテトラヒドロフラン溶液  ７０ｍｌにトリエチルアミン  ５．０ｍｌおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート  ７．９２ｇのテトラヒドロフラン溶液３０ｍｌを室温で加え、１時間攪拌した後、１夜放置した。反応混合物より溶剤を留去した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去して得られた結晶にｎ−ヘキサンを加えて結晶をろ取し、ｎ−ヘキサンで洗浄すると、融点１６３℃ないし１６６℃を有する目的化合物  ７．３５ｇが得られた。
【０２４０】
［ｇ］  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルアニリン
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルアニリン  ７．２ｇの無水テトラヒドロフラン溶液  １００ｍｌに、無水トリエチルアミン  ５．６４ｍｌおよび塩化アセチル  ２．９ｍｌを室温で加え、１時間攪拌した後、１夜放置した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去した後、残渣に氷冷したｎ−ヘキサンを加えて結晶化した。氷冷したｎ−ヘキサンを加えて結晶をろ取し、氷冷したｎ−ヘキサンで洗浄すると、融点１０３℃ないし１０４℃を有する目的化合物６．２５ｇが得られた。
【０２４１】
［ｈ］  Ｎ−メチル−４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルアニリン塩酸塩Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルアニリン  ５．４５ｇに、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液  １００ｍｌを室温で加え、３時間攪拌した。反応混合物より溶剤を留去して得られた結晶にイソプロピルエーテルを加えて結晶をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄すると、融点１７２℃ないし１７６℃を有する目的化合物  ４．３６ｇが得られた。
【０２４２】
［ｉ］  Ｎ−メチル−４−アセトキシ−２，３，５−トリメチル−６−ニトロアニリン
Ｎ−メチル−４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルアニリン塩酸塩  ４．３ｇを氷冷した濃硝酸に加え、氷冷下で１０分間攪拌した後、さらに室温で１０分間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去した後、残渣にイソプロピルエーテル  ５０ｍｌおよびｎ−ヘキサン  ５０ｍｌを加えて、５分間超音波振動を与えた。不溶の結晶にイソプロピルエーテル：ｎ−ヘキサン（＝１：１）混合液加え、結晶をろ取し、更にイソプロピルエーテル：ｎ−ヘキサン（＝１：１）混合液で洗浄すると、融点１４３℃ないし１４６℃を有する目的化合物  ２．７６ｇが得られた。
【０２４３】
［ｊ］  ４−アセトキシ−Ｎ−メチル−３，５，６−トリメチル−１，２−フェニレンジアミン
Ｎ−メチル−４−アセトキシ−２，３，５−トリメチル−６−ニトロアニリン２．６５ｇのエタノール  ２０ｍｌ溶液に、酢酸エチル  ２０ｍｌおよび酸化白金  ０．２ｇを加え、室温でこの混合物に水素ガスを３．５時間導入し、更に４０℃で３時間導入した。次いで、反応混合物より酸化白金をろ去し、ろ液より溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付して精製すると、融点１１３℃ないし１１６℃を有する目的化合物  １．３ｇが得られた。
【０２４４】
［ｋ］  ５−（４−メトキシカルボニルメトキシベンジル）−３−トリフェニルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−ヒドロキシベンジル）−３−トリフェニルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン  １２０ｇのアセトン溶液  ２．５リットルに炭酸セシウム  １２６ｇを加え、更にブロモ酢酸メチル  ３６ｍｌを室温で加え、１時間攪拌した。反応混合物より溶剤を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液から溶剤を留去し、油状残渣にジエチルエーテル  １リットルを加え、１０分間超音波振動を与えた。析出してくる固体をろ取すると、融点１５８℃ないし１６２℃を有する目的化合物  １２６．３ｇが得られた。
【０２４５】
［ｌ］  ５−（４−メトキシカルボニルメトキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−メトキシカルボニルメトキシベンジル）−３−トリフェニルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン  ３４４ｇを１，４−ジオキサン  ４００ｍｌに懸濁させた懸濁液に、酢酸  １７００ｍｌ、次いで水４００ｍｌを室温で加え、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物から溶剤を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２→２：１→酢酸エチルのみ）に付して精製すると、融点１００℃ないし１０６℃を有する目的化合物１６１．７ｇが得られた。
【０２４６】
［ｍ］  ５−［４−（５−ヒドロキシ−１，４，６，７−テトラメチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン
４−アセトキシ−Ｎ−メチル−３，５，６−トリメチル−１，２−フェニレンジアミン  １．０ｇ、５−（４−メトキシカルボニルメトキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン  ２．７ｇ、１，４−ジオキサン  ５ｍｌおよび濃塩酸２５ｍｌの混合物を２日間加熱還流した。反応混合物を氷水に加えた後、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して精製し、目的化合物を含むフラクションを分取した。このフラクションより溶剤を留去し、紅色油状物を得た。この油状物にジエチルエーテル  １５０ｍｌを加え、５分間超音波振動を与え、析出物をろ取した。この析出物をテトラヒドロフラン  ３００ｍｌに溶解し、溶剤を約１０ないし２０ｍｌまで濃縮した。これに酢酸エチル  ２００ｍｌを加えた後、２０分間超音波振動を与えると、析出物が生じた。この析出物をろ取すると、融点２４０℃ないし２４４℃、Ｒｆ値＝０．４４（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；酢酸エチル）を有する目的化合物  ０．５２ｇが得られた。
【０２４７】
【製剤例】
次に、本発明の製剤について、以下に述べる。
【０２４８】
［製剤例１］
プラバスタチンナトリウム  ０．５ｇ、トログリタゾン  ２０ｇ、乳糖  ７．８ｇ、クロスポビドン  １．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム  ０．２ｇを混合し、１号カプセルに  ３００ｍｇづつ充填する。このとき、１カプセル当りのプラバスタチンナトリウムおよびトログリタゾンの含量は各々５ｍｇおよび２００ｍｇである。
【０２４９】
［製剤例２］
トログリタゾン  １０ｇおよびポリビニルピロリドン  １０ｇをアセトン  ５０ｇおよびエタノール  ５０ｇの混合溶剤に溶解し、次いでロータリーエバポレーターで減圧下で有機溶剤を留去し、固形物を得る。得られる固形物を粉砕し、細粒を得る。得られる細粒  １０ｇにプラバスタチンナトリウム  ０．２５ｇ、結晶セルロース  ２．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  ２．５ｇ、乳糖  ４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム  ０．２５ｇを混合する。次いで、錠剤機を使用し、直径  １０ｍｍ、重量  ３５０ｍｇの錠剤を得る。得られる錠剤にコーティングパンを使用し、５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を固形分として  １０ｍｇ相当分の量をスプレーし、コーティング錠を得る。このとき、１錠当りのプラバスタチンナトリウムおよびトログリタゾンの含量は各々５ｍｇおよび１００ｍｇである。
【０２５０】
［製剤例３］
プラバスタチンナトリウム  ５ｇ、化合物Ａ  ２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  ２４ｇおよび乳糖  ８６．９ｇの混合物に５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液  ４０ｇを加え、練合物を得る。得られる練合物を１０メッシュ篩で製顆、乾燥し、１５メッシュ篩で篩過により整粒物を得る。得られる整粒物  １１．９ｇにステアリン酸マグネシウム  ０．１ｇを混合し、錠剤機を用いて直径  ６．５ｍｍ、重量  １２０ｍｇの錠剤を得る。このとき、１錠当りのプラバスタチンナトリウムおよび化合物Ａの含量は各々５ｍｇおよび２ｍｇである。
【０２５１】
［製剤例４］
プラバスタチンナトリウム  ５ｇ、化合物Ａ  １ｇ、乳糖  １３３ｇおよびクロスカルメロースナトリウム  １０ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム  １ｇを混合し、３号カプセルに  １５０ｍｇづつ充填する。このとき、１カプセル当りのプラバスタチンナトリウムおよび化合物Ａの含量は各々５ｍｇおよび１ｍｇである。
【０２５２】
【発明の効果】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質の１種または２種以上と、インスリン抵抗性改善性物質の１種または２種以上とを併用することにより、それぞれの物質の単独使用と比べて顕著な動脈硬化症および／または黄色腫を予防および／または治療する相乗効果を奏した。