(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脈動する圧力下で流れる血液を導通させるための流体通路を形成する使い捨て式血液キュベットであって、（ａ）流入口と（ｂ）流出口と（ｃ）実質的に円筒形状を有し、前記流入口および流出口の間を流体で連通させ、少なくとも二つの波長の電磁放射光を伝導させる素材から構成された導管とを備えたキュベットであり、前記導管が、
（１）所定の分離間隔で離間され、脈動して流れる前記血液を圧迫する対向する第一および第二壁であって、前記脈動して流れる血液の各脈動に対して前記第一壁が弾性変動を起こして前記所定の分割間隔を変化させるが、前記第二壁は実質的に不動である前記対向する第一および第二壁と、
（２）前記第一および第二壁の間に配置された垂直壁であって、前記脈動して流れる血液が、前記垂直壁と前記第一および第二壁の両方に接する、前記垂直壁とを備え、
前記導管が、前記脈動して流れる血液の各脈動について前記第一壁の弾性変動を減衰させる手段をさらに備えることを特徴とする使い捨て式血液キュベット。
【請求項２】
前記第一壁の弾性変動を減衰させる手段は、前記導管が第三壁を備え、前記第二壁と第三壁の間に前記第一壁が配置され、前記第一および第三壁は、前記脈動して流れる血液の各脈動ごとの前記弾性変動を減衰させる請求項１に記載の使い捨て式血液キュベット。
【請求項３】
前記導管手段は互いに接する第一、第二、第三円筒形部材をさらに備え、前記第一部材は実質的にシリコンで構成され、前記第一壁を含み、前記第二部材は実質的に医療品位のプラスチックで構成され、前記第二壁を含み、前記第三部材は実質的に医療品位のプラスチックで構成され、前記第三壁を含む請求項２に記載の使い捨て式血液キュベット。
【請求項４】
前記第一壁は、前記第一壁から延出する第一外部リング状表面を有し、前記第一外部リング状表面は、前記第一外部リング状表面と同心上の前記第一外部リング状表面から延出する第二外部リング状表面を有し、前記第一および第二リング状表面のそれぞれは内径を有し、前記第一リング状表面の内径は前記第二リング状表面の内径よりも小さい請求項１に記載の使い捨て式血液キュベット。
【請求項５】
前記キュベットが、前記第一壁から延出して光電子放射器を受け止める手段と、前記第二壁から延出して光電検知器を受け止める手段とをさらに備える請求項１に記載の使い捨て式血液キュベット。
【請求項６】
前記第一および第二壁は実質的に平行である請求項１に記載の使い捨て式血液キュベット。
【請求項７】
前記流入口と流出口は前記第一および第二壁に平行な共通の縦軸線を共有し、前記円筒状の導管は前記共有された共通の縦軸線に直角の縦軸線を有する請求項６に記載の使い捨て式血液キュベット。
【請求項８】
前記キュベットが、前記第一および第二壁から延出する外部リング状表面をさらに備える請求項１に記載の使い捨て式血液キュベット。
【請求項９】
前記第二壁は、前記第二壁から延出し、前記第一リング状表面の内径より大きな外部リング状表面を有する請求項４に記載の使い捨て式血液キュベット。
【請求項１０】
前記第二壁から延出する前記外部リング状表面は、前記第一リング状表面と同心上にある請求項９に記載の使い捨て式血液キュベット。
【請求項１１】
前記導管は前記脈動流体の個々の脈動によって内部の前記脈動流体の量を周期的に増減する請求項１に記載の使い捨て式血液キュベット。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
1.発明の分野
本発明は脈動する流体内の所望の生物学的成分の濃度値を導き出す装置等に使用する使い捨て式血液キュベット、とくに血液透析環境において脈動する血液に関するこれらの値の導出に係る。
2.発明の背景
腎臓は脊椎の両側に位置する。健全な患者の場合、腎臓は赤血球を生成して血液の中身を制御する機能を果たす。腎臓はまた、他の組織に影響を与えかつ成長を制御するホルモンを生成する。適正に機能している場合、腎臓は余剰な流体およびタキシンを除去することにより血液を浄化する手段として作用する。腎臓各々のフィルター作用は部分的に腎臓内の数百万のネフロンにより果たされる。ネフロンは小さな血管で構成されたフィルターの単一体である。これらの各血管は糸球体と呼ばれる。毎日、およそ200クォーターの血液および流体が腎臓にて処理される。また腎臓は約２クォーターの水および有毒化学物質を除去し、尿として膀胱に送り、排尿によって排除する。
腎臓の機能が標準以下の患者に対して、ふつう適正に機能する腎臓によって果たされる血液浄化機能を代行するための透析を行う場合がある。透析は腎臓の血液浄化機能を代行する処理である。定型化したものとして利用されている透析処理は50数年前に発明され、1960年代に一般的に使用できるものとして完成されたものである。血液透析に関する検討および説明については第１図を参照されたい。第１図は本発明の好適な実施例を示す図であり、一般的な血液透析環境においてすでに典型的なものとなっている公知の構成要素をいくつか示したものである。ここで、一般的な血液透析環境および典型的な構成要素について以下に説明する。
血液透析においては、例えば第１図に入力カテーテル122として示す吸入カテーテル手段により、患者200から血液が採取される。入力カテーテル122は位置180にて患者200の静脈に挿入され、血液から不純物をろ過する血液フィルターの上流側の血液通路を形成するものである。血液フィルターは透析器130と呼ばれる。不浄な血液は患者200の動脈から、例えばポンプ140などのポンプ手段へ流れる。血液が、ポンプ140から透析器130へ流れる。透析器130は入力ポート230および出力ポート240を有する。ポンプ140は不浄な血液を患者200から透析器130を介して入力ポート230へ、また出力ポート240においては透析器130から送り出す機能を有する。
詳しくいえば、入力カテーテル122内の不浄な血液が透析器130の入力ポート230に移される。血液は、透析器130を通過して浄化された後、構成要素300におけるヘパリン滴下などの処理によってさらに処理される。清浄となった血液は、透析処理後、例えば出力カテーテル124などの出力カテーテル手段を介して、患者200へ戻される。同じく位置180にて患者200の静脈に挿入された出力カテーテル124は、透析器130から出力される血液を患者200へ戻す透析器130の下流側の血液通路を形成する。
上述のように、血液透析処理においては患者200の血液を浄化するために血液フィルターあるいは透析器130を用いる。血液は、透析器130を通過する際、不浄な血液に対して膜通路として作用するストロー状の管（図示せず）を通る。このストロー状の管が、拡散処理によって毒物および余剰流体を除去する。余剰流体の例として水、また不浄な血液中の毒物の例として血液尿素ニトローゲン（BUN）およびカリウムが挙げられる。
余剰流体および毒物は、化学物質と水の溶液である清浄な透析流体によって除去される。清浄な透析物が連結された制御装置およびタンク170から入力管210を通って透析器130に進入する。透析物が透析器130に流れ込むと、透析器130内でストロー状の管が透析物に囲まれる。清浄な透析物が、ストロー状の管を通過する余剰な流体および毒物を拡散により取り出し、余剰な透析物および毒物を透析物とともに出力管220を介して透析器130から送り返すことにより、血液は浄化される。浄化後、出力管220から排出される透析物は廃棄すればよい。
約言すれば、不浄な血液が患者200の動脈からポンプ140さらに透析器130へ流れる。また不浄な血液は入力カテーテル122から透析器130に流れ込み、清浄な血液が透析器130から出力カテーテル124を介して患者200に戻される。
血液透析は余剰な流体を患者の血液から取り除くものであり、血液循環に急激な変化を与えるために身体の流体バランスに深刻な衝撃を与える。流体の除去率が身体のプラズマ補充率よりも速い場合、脈管内の血液量が減少する。その結果生じる流体の不均衡は、透析処理中や処理後に患者の経験する低血圧、意識喪失、頭痛、嘔吐、めまい、痙攣などの併発症を伴っていた。血液透析処理の25％において発生している低血圧および臨床症状により、透析によって生じる低血液量症状は今なお大きな併発症の一つとなっている。
透析患者の多くは、腎臓病の最終段階における二次影響により循環反応を悪くしている。静脈量の消耗による血圧補整機構の機能障害は、透析を起因とする低血圧症状の主因の一つであると考えられてきた。
透析に起因する低血圧の発生を減少させるために、循環血液量の継続的な測定は、透析療法の管理を最適化し、流体バランスを制御し、定量ベースにおける患者の乾燥体重目標を達成する助けとなる。量的な制御は、限外ろ過によって除去される流体量の正確な測定を行うものであるが、身体のプラズマ補充機構が実際の流体除去にどのように反応するのかについて示唆するものではない。食物や水の摂取や環境変化などの要因が、透析中の血液循環量に大きく影響を及ぼしている。
ヘマトクリット値は血液量変化を示唆するものである。全血液中の赤血球の数が透析によって大きく変わることはなく、また赤血球の平均的な小体の量は一定に維持される。したがって血液量の変化はヘマトクリット値の変化に反比例する。このため、患者の血液量変化は透析処方中においてつねに等式１のように定義される。
等式１
0003667333.tif 000002
ここで
BVfinal＝最終血液量
BVinitial＝初期血液量
HCTfinal＝最終ヘマトクリット値
しかしながら臨床の設定を行う際には、血液量変化の百分率を等式２のように決めるほうがより便利である。
等式２
0003667333.tif 000003
ここで
BVf＝最終血液量
BVi＝初期血液量
HCTi＝初期ヘマトクリット値
HCTf＝最終ヘマトクリット値
ヘマトクリット値の変化を透析中の実際の血液量変化の尺度として利用する方法は公知である。しかしながら、ヘマトクリット値変化と血液量変化の関係を利用可能にするには、血液透析処理の全体を通してヘマトクリット値を正確かつ継続的にリアルタイムで監視せねばならない。手の込んだ技術手段によって精度を得ることはできるが、臨床において実践的なものとするには、リアルタイムのヘマトクリット値および血液量の監視は簡単に行えるものでなければならず、また看護婦の時間を節約し、健康を害することなく作動し、費用面においても正当なものでなければならない。
血管内の血液量変化を監視するために用いられている種々の技術においては、ヘマトクリット値の関数である極限ろ過に、ミクロ遠心分離、導電性、測光などを利用している。
ミクロ遠心分離の場合、ヘマトクリット値の測定のためにミクロ遠心分離機が用いられる。この処理は、測定のあいだに経過する時間量、読み取りおよびサンプリング誤差、赤血球列内で捉えたプラズマを適切に補整する必要性などの面から、リアルタイムで血液量変化を監視するのに適切ではない。したがって、患者の血液サンプルを遠心分離するという時間ベース労働としての性質が強いため、大規模な臨床用としてこの技術はまったく不適当であり、実践不可能かつ費用のかさむものとなる。
リアルタイムのヘマトクリット情報を得る試みとして導電性測定が利用されている。しかしながら、伝導度滴定は逆に異常な電解質、抗凝固剤、蛋白質などの濃度の影響を受けるものであるにもかかわらず、これらはすべて透析患者に広く処方されている。このため、この特別な技術は深刻な技術的誤差を伴うものとなる。
光学的技術は一般に上述した問題による影響を受けないが、他の不安定性要素の影響を受けやすい。これらの要素は例えば室内光の変化、管加工物、血液流量変化、直列圧力、酸素飽和などである。くわえて、光学的技術に用いられる光源については頻繁な検度が必要となる。
発明の概要
実施例を挙げて広範に説明を行う本発明によれば、本発明は装置および装置を組み込んだシステムに関わるものである。装置とは流体が脈動して通過する使い捨て式の有形キュベットである。
本キュベットは第一流体導管と称する流入口および第三流体導管と称する流出口を有する。流入口と流出口の間に第二流体導管と称する導管が設けられ、流入口と流出口に連通している。
この導管は二つの対向壁を有し、その間に所定の分割間隔が存在する。この二つの対向壁は、少なくとも導管を通過する流体をいくらか圧迫する。また導管は変換器手段を有し、この手段は対向壁の一方に配置される。変換器手段は、脈動流体の圧力脈動に応じて対向壁どうしの間の所定分割間隔を変化させる。
導管は、導管内を流れる脈動流体に接して、導管内の脈動流体の脈によって弾力変動を生じる手段を有するものであってもよい。弾力変動は、導管内を流れる脈動流体の全体的な移動方向に対して本質的に直角あるいは垂直な方向に生じる。変動手段の弾力的性質により、変動後に変動手段が元の位置へ戻るようになる。
第二流体導管と称する導管は、電磁放射のうち少なくとも二つ、好ましくは四つの所定波長の内部伝導を許容する素材で構成されている。用いられる素材は、キュベットが使用後の廃棄および製造のいずれにおいても経済的となるよう低価格であることが好ましい。
ここで「流体」という用語は選択的に液体あるいは気体状の物質を意味する。また「脈動」とは圧力下を流れる流体のリズミカルあるいは周期的な変動あるいは圧力増加を意味する。
このキュベットを組み込んだシステムは、特定あるいは所望の生物学的成分の濃度を監視するために設計されている。脈動流体は患者の血液であれば好ましく、また監視される生物学的成分の濃度はヘマトクリット値として表される赤血球濃度であることが好ましい。成分濃度監視を行うシステムとしては、血液透析処理中の血液量変化を引き出すための手段として、血液浄化処理の前後でヘマトクリット値を監視する血液透析システムが好ましい。
成分濃度監視計算は1993年４月12日に提出された「SYSTEM  AND  METHOD  FOR  NONINVASIVE  HEMATOCRIT  MONITORING」と称するPCT特許整理番号PCT/US93/03427に開示された技術を用いて行われるが、以下において同技術を編入技術と称する。
健康を害することのない差動式レシオメトリック分光測光として知られる編入技術について以下に説明する。生物組織を通過する入射放射光は、血液、組織、細胞組織間流体区画を通過するものと想定する。このような生物組織によって弱まった光はビール−ランバート等式の変形によって表すことができる。
0003667333.tif 000004
等式（２）は次のように表すことができる。
0003667333.tif 000005
ここでεｂ、εｔ、εｉをそれぞれ血液内の弾性係数、組織、細胞組織間流体区画とし、XaおよびXvを動脈および静脈の血液濃度（Xb＝Xa＋Xv）、Xtを組織吸収体の濃度、Xiを細胞組織間流体区画内の水および溶解物の相対濃度とし、ｄを内部センサーの離間、そしてＧを幾何学的相対配置とする。
血液層が脈動するにつれ、濃度の項が変化する。項ｄは装置の幾何学的配置により固定できる。時間に関する等式（２）の部分導関数を導き、等式（２）を除算して以下が得られる。
0003667333.tif 000006
Ｘ＝X/tおよびＧ＝G/tを用いることにおり、上式を各要素および波長にて単純化して以下を得て、さらに等式（４）が得られる。
0003667333.tif 000007
XtおよびＧの脈動時間間隔における変化は重要でないものと想定すると、Ｇ＝０およびXt＝０となり、等式（４）は次のように単純化される。
0003667333.tif 000008
XaおよびXi間の移動を試して、静脈部分の反応性質を示すXv＝−KvXaとなるように比例定数Kvを設定して、上述した式を以下のように減算する。
0003667333.tif 000009
XaおよびXiは波長（λ）に依存しないので、異なる波長におけるＶλの値を別々に減算して、εiXi情報のみを含むヘマトクリット独立項を作成する。項V805/V1310はヘマトクリット値の相対的な変化に関する利用可能な情報を提供するものであるが、εiXi項が周知であるか打ち消されるかのいずれかでない限り、単純なV805/V1310比はヘマトクリット値の決定に十分なほど精確ではないと考えるべきである。例えば、εi805が極端に小さいためにεiXi805項を無視できる一方、εiXi1310は血液自体のεb1310の値の約20％から50％であるため、精度に影響を与えずに無視することはできない。
第15図から19図はλ＝805nmおよびλ＝970nmにおけるＶλの直線上の組み合わせがHct値の範囲についてほぼ一定の値をとることを示唆している。弾性係数εi805およびεi970は周知であるか、あるいは経験的に決定できるので、精確な比例定数R1は以下を満足するものとなる。
0003667333.tif 000010
この修正項は第二比例定数R2（ここでR2は実質的にεi1310/εi970に等しい）とともに、V1310項に適用して確実にεi1310Xi感度を取り除くことができ、したがって以下が得られる。
0003667333.tif 000011
この修正された項はV805とともにレシオメーター的に用いて（１−Ｋ）を取り除き、等式（９）として以下に示し、第16図にグラフ化した純粋な弾性係数の比率を残すことができる。
0003667333.tif 000012
以下の想定および要項はヘマトクリット値の決定に不可欠なものとして考えられたい
（ただし脈動酸素濃度計の場合、これらの要項の重要度は同じではない）。
A.波長λ＝805nmとλ＝1310nmはほとんど類似したものであるが、各波長におけるヘマトクリット値に対する実際のε関数は他方とは異なる曲率、偏り、直線性あるいは徴候を有するヘマトクリット情報を保持するものでなければならない。第15図を参照されたい。ヘマトクリット値に対する関数ελの差異が十分でない場合、比率εｂλ１／εｂλ２はヘマトクリット情報を保持しない。第20Aおよび20B図ならびに第21Aおよび21B図を参照されたい。前述の検討においてはλ＝805nmおよびλ＝1310nmという類似した波長を参照したが、例えばλ＝570nm、λ＝589nm、λ＝1550nmなど他の類似した波長も利用できるものと考えられる。
B.さらに、光学経路の長さｄがほぼ同じになるよう、互いに十分に近い波長を選択するべきである。長い波長は散乱Ｓに対して感度が低いため好ましい。
0003667333.tif 000013
C.エミッターと感知器の幾何学的あるいは空間的関係は重要である。例えば、耳たぶ測定装置において垂直に整列されたエミッターを用いると、最上段のエミッターは下側のエミッターより多量の血液組織を照射する場合がある。もし感知器を一つしか使わなければ、各波長におけるXbに相違が生じる。さらに、感知器およびエミッターの間の組織に加えられる圧力は小動脈および毛細血管の応動に影響を与えるため、感知器およびエミッターの空間分割間隔距離はきわめて重要である。これにより、圧力（あるいは距離）変化にしたがってＸが変化することになる。このＸの変化はＶλ関数を変調する。このため、耳たぶ、指先、あるいは身体部分に加わる圧力がＶλ関数を変化させないように感知器およびエミッターの分割間隔距離は設定せねばならない。この感知器の分割間隔は経験的により決定されるもので、40nmHgより少ない壁通過圧力を発生すべきものである。
一つの感知器に対するエミッターの水平配列は、エミッターおよび感知器が同一領域Ｘλ１およびＸλ２に対して照射および検知を行うよう構成することができる。重要なのは、項ｄすなわち感知器およびエミッター間の分離は、感知器およびエミッター間の角度の余弦に対応する分だけλ１およびλ２の間で異なることである。このため、通常とは異なる不整列状態が起こった場合、項ｄは等式（９）を導くように相殺されない。
エミッターすべて（680、805、950、1310nm）が同一基板上に配置されるのが好ましい構成である。これはエミッターが本質的に同一のXb領域を照射するからである。
D.反射率分光測光を行う場合、感知器および各エミッター用のアパーチャが必要となる。また、第一層の組織の反射率Rt（上皮の無血液層）がさらに多重散乱効果を誇張することのないよう、すなわち測定された総反射率Ｒが上皮層の反射率に関する議事情報を含むよう、感知器とエミッターの分割が求められる。
ここで
0003667333.tif 000014
Ｒは総反射率、Rtは第一組織上皮層による反射率である。Rbは血液層による反射率、またTtは第一組織層の伝導率である。
R1およびRbを記した反射率の等式は、感知器が検知する後方散乱光をすべて加算したものでなければならない。
0003667333.tif 000015
等式（９）は健康に害のないヘマトクリット装置の理論を表したものであり、四つの想定（Ａ−Ｄ）はヘマトクリット装置を繰り返し正確に機能させるのに重要である。
ＡからＤが適切に設定されたものと想定すると、等式（９）は以下のようになる。
0003667333.tif 000016
ここでｓは散乱定数、ｋは吸収定数を表し、全血液において以下を満たすものである。
0003667333.tif 000017
0003667333.tif 000018
ここでσｓは散乱断面、σａは吸収断面である。
以上から、弾力係数εは通常では純粋溶液内で決定される吸収係数ｋの単純関数ではないことがわかる。寧ろ、弾力係数は拡散あるいは散乱項ｓを含めたものであり、ｓは例えば全血液および組織などのように不純溶液媒体において考慮されねばならない。
最後に（14）および（15）を（13）に代入して以下を得る。
0003667333.tif 000019
したがって比率ελ１／ελ２はヘマトクリット値の関数である。第16図から、参照表あるいは多重項式曲線に合致する等式が得られ、最終的に表示されるヘマトクリット値の結果に利用される。実際のヘマトクリット値がわかれば、ヘマトクリット値に依存しない酸素飽和値が得られている場合には、ε比率を得るのに660ナノメートルの波長を選択できることが簡単にわかる（第14図）。例えば、等式（16）は以下のようになる。
0003667333.tif 000020
等式（17）はヘマトクリット値および酸素飽和度の相互依存性を示す。
第18図はヘマトクリットに依存しない血液飽和装置の必要性をグラフに示したものである。ヘマトクリット値あるいは百分率酸素飽和度が減少するにつれ、酸素飽和度の誤差は臨床使用の許容範囲を越えるものとなる。例えば、呼吸器障害のある患者（酸素飽和度が低い）でヘマトクリット値の低い（約20％の）患者などは滅多にいない。したがって、臨床医師はより精確な酸素飽和値をひたすら必要とする。
ヘマトクリット値と酸素飽和値がわかれば、酸素含有量の演算は些細なことであり、直接表示することもできる（従来は継続的なリアルタイムの健康に害のない結果値として臨床医師が得ることのできなかった値である）。
0003667333.tif 000021
ここでＫは経験的に決定される定数である。
等式（16）と（９）を参照して、演算装置はタイラー展開近似法を対数に使用するのが適切かどうかについて決定せねばならない。このアルゴリズムは、平均化および読み取りアルゴリズムの決定を評価するものとしてソフトウェアに保存できる。タイラー近似法はI/t値が小さいときのみ有効である。
上述した技術は、得られたヘマトクリット値が酸素飽和の干渉を受けないよう、すなわち独立して決定されるヘマトクリット値となるように類似波長が選択された場合における条件と等式を述べたものである。
しかしながら、1550nmでは等式（13）においてλ２（参照波長）を選択することもできる。900から2000nmの放射領域において、血液吸収係数はヘマトクリット値および水に左右されるが、805nmでは血液吸収係数はヘマトクリット値のみに依存する。このため、660、805、1550の波長を組み合わせて利用するのは、ヘマトクリット値（ε805/ε1550）および酸素飽和値（ε660/ε805）を決定する技術を与えるものとなる。
本発明は、分光測光技術を用いることのできる電磁分光であればどのような範疇においても、他の成分（ぶどう糖やコレステロールなどを含むが、これらに限定されない）の決定に適用できる。
導入技術に開示されている継続的な濃度計算は、多重波長の光を有形の血液導管あるいは患者の身体部分に通すことにより得られたデータに基づいて行われる。また各手段についても、これら多重波長の光を発射および検知する導入技術また種々の検知光強度を分析する導入技術により開示および提供されている。光を感知および放射するための空間的な構成については、導入技術によって得られる信号およびデータの反復性が最適となるよう詳細を決定する。最後に、検知した信号を様々な方法で保存、操作、表示、印刷することのできる記憶および計算手段が具備される。導入技術により、エンドユーザー、看護婦、臨床医、患者は、ヘマトクリット値、酸素飽和値、あるいは酸素含有値など所望の生物学的成分の濃度値を、リアルタイムでデジタル値として表示することで確定できるようになる。
本発明の装置は腎臓透析の分野に利用されるのが好ましく、血液が有形の管に内包されるような心臓血管の外科治療あるいは他の医療分野も利用することができる。これらの環境において、本発明により血液のヘマトクリット値、血液酸素飽和値、血液酸素含有値、血液量変化などを求めることができる。これらの値を求める際には、健康を害することなく求められる沈殿した血液サンプルを必要とすることはない。このような場合において、ヘマトクリット値の算出により、患者の灌流あるいは心機能の状態に依存することなく、患者のヘマトクリット値の決定を反復的かつ信頼性のある方法で健康を害することなく継続的に行うことができる。
簡単な図面の説明
上述した本発明の効果および他の効果を得る方法をより深く理解するため、添付図面に示す特定の実施例を参照して本発明のさらに詳しい説明を行う。これらの図面は本発明の典型的な実施例を示すものであり、したがって本発明の範囲を限定するものではない旨を理解した上で、現時点で本発明を実現し利用する最良の態様を具体的かつ詳細に添付図面を用いて説明する。添付図面は以下のとおりである。
第１図は血液透析処置を受けている患者の環境を示した図であり、分光測光部品を有する一対のキュベットを含む、現時点における本発明の好適な実施例による原則を適用したシステムを示す。
第２図は第１図に示したキュベットを拡大して示した斜視図である。
第３図は第２図の各部を切り離して示した斜視図である。
第４図は第３図のキュベットの展開図である。
第５図は第３図の直線５−５に添った断面図である。
第６図は第３図の直線６−６に添った断面図であり、キュベット内の流体流路を示す。
第７図は第３図の直線７−７に添った断面図である。
第８図は第２図の直線８−８にそった断面図であり、キュベット内の可燒壁に向けられた四つの波長による放射を示す。
第９図は第３図のキュベットの他の実施例を示した展開図である。
第10図は第２図の直線８−８に添ってキュベットの同実施例を示した断面図であり、キュベット内の可燒シリコン膜に向けられた四つの波長による放射を示す。
第11図は比率εb1/εb2対ヘマトクリット値に関するグラフであり、εb1は第一放射波長の放射における全血液の吸光係数、εb2は第二放射波長の放射における全血液の吸光係数を示し、第11図がヘマトクリット機能の強さを示すよう第一及び第二波長は同一の波長となっている。
第12図は、血液層厚およびその内部変化（各々ｄおよびΔｄ）、使い捨て式の膜厚（Ｔ）、膜領域（Ａ）を含め、第８図に示すキュベットの部品寸法どうしの物理的な可変関係を示す。
第13図はキュベット内の血液層圧（ｄ）におけるΔｄ変化の関数としてのΔI/I近似値における誤差を示す。
第14図は酸化ヘモグロビン（HbO2）、還元ヘモグロビン（Hb）および水（H2O）の波長に対する吸収係数を示すチャートである。
第15図は全血液についてのヘマトクリット値に対する三つの異なる波長における光の吸光係数の関係を示すチャートである。
第16図はヘマトクリット値に対する波長の異なる二つの光線の吸光係数の比率の関係を示すチャートである。
第17A図から第17B図は、精確なヘマトクリット値および酸素飽和値を得るため主要血液流の脈動部品を用いた導入技術の現時点における好適な方法にて実行される行程を示すフローチャートである。
第18図は酸素飽和における変化をヘマトクリット値の関数として示すグラフである。
第19図はヘマトクリット値に対するεb805/εb970を示すグラフである。
第20A図から第20B図は二つの望まれない波長におけるヘマトクリット値に対するε、これら望まれない波長におけるヘマトクリット値に対するε1/ε２を示すグラフである。
第21A図から第21B図は二つの望まれない波長におけるヘマトクリット値に対するε、これら望まれない波長におけるヘマトクリット値に対するε1/ε２を示すグラフである。
好適な実施例の説明
本発明は、血液透析処置を受けている患者の血液内の生物学的成分の濃度を決定するシステムおよび装置を考慮したものである。
1.システム
一般的血液透析処理および環境を第１図に示し、上述のとおり説明を行った。本処理の要旨は腎臓器能が標準以下の患者200に透析を行うことである。不浄な血液は患者200の動脈から140さらに透析器130へ流れる。不浄な血液は入力カテーテル122から透析器130へ流れ、清浄な血液が透析器130から出力カテーテルを通して患者200へ戻る。
ポンプ140が透析器130を通じて外部へ脈動するように血液を流すものであれば好ましい。
透析器130の両端それぞれに、血液流路を規定し、血液と流路の両方を通過する放射光を検知する分光測光手段が設けられている。分光測光手段は血液流路を規定するキュベット手段と、放射を配向および検地する放射検知手段を有する。放射検知手段内には放射方向を決める放射手段および放射を検知する検知手段が設けられている。
第３図および第８図に示す好適な実施例において、放射検知手段は放射検知装置100として描かれている。放射手段の例として光電子放出装置102を示す。放射検知器100も、例えば光電検知器104として示す検知手段を有する。キュベット手段の例をキュベット10として第３図および第８図に示す。
放射検知装置100は、光電子放出器102によって配向されて血液およびキュベットの両方を通過する放射の光電検知器104による検知を可能とする。
第２図および第８図に示すように、透析器130の両端それぞれにキュベット10が取り付けられている。各キュベット10は光電子放出器102と光電検知器104を有する。本システムの好適な実施例において、光電子放出器102および光電検知器104は、放射検知光電装置100内のスプリングロード式Ｃクランプによって一緒に保持されるものとして示されている。
放射検知手段は計算手段と電気的に接続されている。本システムの好適な実施例において、ケーブル120を介して放射検知装置100上の光電子放出器102と光電検知器に電気的に接続された計算手段の例を演算装置150として第１図に示す。
吸入カテーテル122が、透析器130の入力ポート230の前に配置されたキュベット10へ血液を運ぶ。放射検知装置100は、分析を目的として、分光測光によって分析透析器130の入力ポート230にて内部の血液を少なくとも二つの電磁放射の放射波長で照らすため、所望の生物学的成分の濃度が得られる。透析器130の入力ポート230および出力ポート240の両方の各光電検知器104は、第一および第二波長にて検知された放射をケーブル120を介して演算器150に伝える。
演算器150は必要あるいは所望の生物学成分の濃度を透析前後に計算する。その後、演算器150は得られた生物学的濃度をアナログあるいはデジタル表示として第一ディスプレイ152と第二ディスプレイ154各々に表示する。演算器150としてここに示した計算手段は、ヘマトクリット値および酸素飽和値なびに血液透析中を受けている患者の血液量の百分率変化をリアルタイムで同時に演算および表示する多重機能を有することが望ましい。
放射波長の選択および設定は、濃度値を必要とする所望の生物学的成分に基づくものとする。光電子エミッター102の放射および光電検知器104の検知は、導入技術に教示された分光測光技術に用いられる四つの所定波長について行うのが好ましい。したがってキュベット10は、配向された放射の四つの所定波長がキュベットを通過できるような素材で構成するのが望ましい。
2.装置
ａ）好適な実施例
本好適な実施例においては、キュベット手段の例として第１図から第８図に使い捨て式流体キュベット10を挙げる。キュベットの入流出口をそれぞれ16および18として示し、その間に導管あるいは第二流体導管と呼ばれるキュベット10の円筒形状部が設けられる。
第４図に示すように、下部ハウジングに組み込まれた上部ハウジングアセンブリ12が設けられてキュベット10を形成している。上部ハウジングアセンブリ12は下部ハウジングアセンブリ８に接着して装着される。摩擦溶接あるいは超音波溶接など他の等価な手段を用いることもできる。上部ハウジング12を下部ハウジング８に密着させる目的は、キュベット10に通された流体が上部ハウジング12と下部ハウジング８間の接続点で漏れたり、浸み出したり、溜まったりしないよう、不浸透の密封された取付部を形成することである。下部ハウジング８は、キュベット10を手動で取り回しできるよう取っ手またはウィング14を有する。
導管は交換器手段を有する。上述のように、変換器手段は流体内の脈動圧力によって二つの対向壁間の所定分割を変化させる。本好適な実施例において、変換器手段の例は第４、５、７、８図に対向壁32を有する壁30として示されている。
脈動流体が導管内で垂直壁46と対向壁30および32を境界として仕切られた領域を流れる。導管内の流体は第６図の矢印40および42によって示された流路として想定される。第８図に44として示す流路は流入口16から導管内に進入するときの流体の流れを描いており、領域36内の流路40を想定あるいは領域34内の流路42を想定している。対向壁30および32間の流体の流れは36として記す領域によって示されている。第12図は量液36を「Ａ」として示す。対向壁30および32から流出する流体は、第６図および第７図において34を付した領域内の矢印42として示される方向に流れる。領域34内の流体量は領域36内の流体量より大きいのが好ましい。
流入口16および流出口18は導管の両側それぞれに直線上に配列されており、その間を通る共通の縦軸を共有している。流入口16と流出口18間の円筒状の導管は、対向壁30、32を通る縦軸を有し、この縦軸は流入口16および流出口18の共通縦軸に対して垂直である。第12図は膜厚「Ｔ」の壁30を示す。第８図に示すように、対向壁30は対向壁32より薄いのが好ましい。
流路44内の流体が圧力脈動を起こすと、対向壁30がアーチ状に歪む一方、対向壁32は相対的に不動状態を保つ。流路44内の流体が脈動を起こした後、壁30と32の分割が距離60に達するよう壁30が幽霊画法で示した位置へ戻る。距離60と可燒直線62を各々ｄおよびΔｄとして第10図に示す。
上述のように壁30は変換器手段の一例である。第８図において対向壁30および32の間に直線60で示した距離が可変となるような、等価な機能を有する他の変換手段を導管に組み込むことも可能である。例示した方法において、変換器手段は本質的にシリコンで構成されているが、これに限定されるものではない。その代わりに対向壁30の小さな部分を対向壁30、32間の距離が可変となるように構成することもできる。このような小さな部分をスプリング負荷してもよいし、あるいは壁30の小さな部分を元の脈動前の低圧力位置に戻すための他の弾力手段を設けてもよい。そのような実施態様においては、対向壁30を対向壁32より薄くする必要はない。
第８図は四つの異なる波長による配向された電磁放射の光学経路64、66、68、70を示す。各波長は脈動流体内の特定の生物学的成分と分光測光における互換性をもつよう選定される。上述のように、配向された放射の検知部位が導入技術を用いた濃度の検出に利用される。波長は放射検知装置100内に固定され、あるいは演算器150を調整することにより設定されるが、ここで光電子エミッター102および光電検知器104は動力学的に演算器の波長に合わせて調整される。
変換器手段を組み込んだ導管内の対向壁も、壁から延出する放射手段を支える手段を有する。もう一方の対向壁は検知器を支える手段を有する。本好適な実施例において、光電子エミッターを支える手段は第３、４、５、７図に第一リング状表面22と第二リング状表面24を組み合わせたものとして示されており、これらは両方とも対向壁30から延出している。二つのリング状表面22および24は、第２、３、８図に示す円筒状の光電子エミッター102を受け入れるように形成されている。
検知手段を支えるもう一方の対向壁から手段が延出している。本好適な実施例において、リング状表面26はリング状表面22および24と同心上にあり、対向壁32から円筒状の光電検知器104を受け入れるように延出している。
キュベット10については、リング状表面22および24が互いに同心上にあり、かつリング状表面26と同心上にあるのが望ましく、またリング状表面22がリング状表面24より小さな内径を有しているのが望ましい。
キュベットの他の実施例としては、導管内を流れる流体の中で圧力脈動に反応する手段を有し、かつ二つの対向壁間の所定分割の変化を減衰させるものが望ましい。他の実施例の例を第９および10図に示すが、膜あるいは隔壁30aの屈曲はエアポケット12bによって減衰される。
隔壁30aはシリコンで構成し、シリコンの厚さは0.020インチであれば好ましく、あるいはPVCまたはPETGで構成してもよく、この場合0.005インチの厚さが好ましい。適当な厚さを有する他のシリコン状の隔壁も同等の効能を有しており、したがって等価なものとして考慮される。隔壁30aは円形の周辺部30bを有し、これがハウジング12aおよび下部ハウジング8a内に押し込まれており、ハウジング12aおよび下部ハウジング8aは医療用品位のプラスチック製でシリコン隔壁30aを挟みこんでいるのが望ましい。
上部ハウジング12aは壁32aとシリコン膜30aの両方に面した凸状表面12cを有する。凸状表面12cは第三壁の側面であり、シリコン膜30aおよび32aが第一および第二壁を構成している。
血液は領域34a内を循環するように流れ、領域36a内を略直線的に流れる。血液が脈動すると、シリコン膜30aが距離60aからから62aだけ増加して屈曲し、一方壁32aおよび表面12cは相対的に不動状態を保つ。シリコン膜30aは導管内の血液流路の所定の分割厚さを圧力脈動によって変化させる変換器の一例である。エアポケット12bの圧力はシリコン膜30aの屈曲を減衰させる。膜30aが流体内の圧力脈動によって移動されると、減衰効果によって膜30aの動きが減少する。
エアポケット12bは、下部ハウジング8a、上部ハウジング12a、シリコン膜の円形周辺部どうしの間を空密連結することによって密閉されるのが好ましい。
図示しない他の実施例において、上部ハウジング12a内のエアポケット12bと隔壁30aには、導管が二つの可燒性隔壁と二つのエアポケットをもつよう、非対称に対向配置された第二エアポケット（図示せず）および第二隔壁（図示せず）が下部ハウジング8a内に補完されている。印象としては、第10図に示した壁12c内の可燒性隔壁30aおよびエアポケット12bの構成と同様に、第二エアポケットが壁32a内に形成され、その上に第二可燒性隔壁が配置される。このような本発明によるキュベットの他の実施例においては、血液が二つの可燒性膜に接した状態で膜のあいだを流れる。流動する血液中の脈動圧力は可燒性膜を両方とも屈曲させる。二つの可燒性膜各々の屈曲は個々のエアポケットによって緩和される。
本発明によるさらに他のキュベットの実施例としては、第10図に示すように、導管が隔壁30aおよびエアポケット12bを各一つずつ有し、かつ固形壁32aが複数の小穴または微小な縞を導管の内部表面にもち、これらの穴が導管内を流れる血液に接するように変形されていることを特徴とする。これらの穴は直径が比較的小さく、大部分は導管内を通る血液に対して不浸透であり、しかも脈動して流れる血液内の脈動圧力の力を緩和し、そのいくらかを吸収するように働く。微小縞のエアクッション作用は屈曲距離62aを減少させ、隔壁が距離60aと距離62aの最長位置間を移動するときに可燒性隔壁30aの加速および速度をいずれも減じる。
上述した二つの図示しない変形実施例において、更に本発明によるキュベット内に追加されたエアクッション作用は、血液の脈動周期における可燒性隔壁の瞬間的な動きやちらつきを減ずることにより分光測光読み取りの精度を上げるという働きをする。
リング状表面24aおよび26aは各々第三壁の表面12cおよび第二壁32aから延出している。第８図に示したのと同様に、波長64a、66a、68a、70aは膜30aを透過して光電子エミッターから光電検知器104に通過する。
エアポケット12bは下部ハウジング8a、上部ハウジング12a、シリコン膜の円形周辺部30b間を空密に接続することにより密閉するのが望ましい。
リング状表面24aおよび26aは各々第三壁の表面12cおよび第二壁32aから延出している。第８図に示したのと同様に、波長64a、66a、68a、70aは膜30aを透過して光電子エミッターから光電検知器104に通過する。
放射手段および検知手段を支える他の手段も考慮されるが、これらはリング状表面である必要はない。このような手段は、導入技術に対して空間的に適切なものとなるよう、キュベット手段に近接して放射手段および検知手段を保持する構造を有していてもよい。
キュベット10の流入口にはルアーロックコネクター80が設けられ、キュベット10の流出口18にはルアーロックコネクター82が設けられている。ルアーロックコネクター80および82は各々カテーテル110および112に接続されている。カテーテル110および112は、入力ポート230にてキュベット10および透析器130の出力ポート240と一体化している。
キュベットの他の等価実施例も考慮される。しかしながら、導入技術に開示されている数式から、体外システムにおける他のキュベットの実施例は血液が妨げられることなく一定して流れるような導管を必要とする。この導管については導管内の血液層の厚さ（第８図の距離60など）、導管内の可燒性膜（第８図の壁30）、可燒膜の領域（第８図の領域36）に対して寸法バランスを保たねばならない。これら変数は第12図に示すとおり、下記の等式ＢおよびＣに示すΔI/Iを用いるため導入技術に記載された電気技術工学が最適な交流パルス信号を与えるよう各々経験的に調整される。
ｂ）キュベット構造可変数
本発明によるキュベットの変形実施例の物理特性をいくつか以下に説明する。
（ｉ）変換器手段
変換器手段は、例えば第１図のポンプ140のようなポンプ手段の各ポンプ周期によって変調を行い、小さなΔｄ（例えば第８図の可燒直線62）を生成するため、以下の等式Ａ、Ｂ、Ｃがεb1/εb2表記法に変換される（例として第11図を参照）。数式に関するおおざっぱな説明は以下のとおりであり、導入技術にて詳細な説明が行われている。
等式Ａに示すように、ビール−ランバート等式が導入技術の理論的基盤となっている。
等式Ａ
0003667333.tif 000022
ここで
Ｇ＝可変光学通路長さ係数
Ｉ＝測定強度
I0＝瞬間強度
ε＝媒体の吸光係数
ｘ＝媒体の濃度
ｄ＝媒体の厚さ
等式Ａを実践的な血液透析に適用した場合、血液層ｄ（例えば第８図の距離60）が脈動すると、ポンプ手段（例えば第１図のポンプ140）によって濃度ｘは一定に保たれるが、変換器手段（例えば第８図の壁30）によって血液層ｄ（例えば第８図の距離60）はΔｄ（例えば第８図の可燒直線62）だけ変化する。ここから、等式Ａの時間に対する部分導関数を取り、等式Ａを除算して等式Ｂが導かれる。
等式Ｂ
0003667333.tif 000023
ここで
0003667333.tif 000024
さらにεｂ＝全血液の吸光関数
等式Ｂの結果を得る際、導管の固定寸法から等式ＡのＧを無視できるものと想定する。等式Ｂの実践的利用として、導入技術にあるように例えば同一の波長である805nmおよび1300nmという二つの波長が選択されたと想定する。導入技術は第一波長にて等式Ｂから得られる比率および第二波長にて等式Ｂから得られる比率を必要とする。このように、波長２におけるΔI/Iの比率に対する波長１におけるΔI/Iの比率によって結果的にΔｄとｘが打ち消され、等式Ｃにはεb1/εb2のみが残る。
等式Ｃ
0003667333.tif 000025
ここで
εbn＝第ｎ波長における全血液中の吸光係数
ｎ＝波長
これらの波長を選択した利点は、これらの波長における吸光係数の比率εb1/εb2が、キュベットを通過する脈動血液中のヘマトクリット値に関する強い関数となることである。第11図はこの強い関数を示すものである。
導入技術の利点は、等式ＢおよびＣのように、上述した等式の数式における項のいくつかが自らを打ち消すものであり、したがって脈動して流れる流体中の生物学的成分の濃度決定を非常に単純化することである。上述の通り、打ち消される原則的な成分は濃度ｘであり、比率内で自ら除算相殺される。加えて、項I0が瞬間的な強さを示す場合、項I0が等式Ｂ内で相殺される。
（ii）ウイングあるいは取っ手
第３図から第６図までのウイング14などのウイングあるいは取っ手は、キュベットの血液管への接続を簡単にするのに密接させる必要がある領域においてキュベットの取付が可能となる程度に薄いのが望ましい。またウイングあるいは取っ手によって、第８図の壁30のような可燒膜に指紋がつく可能性が減少される。
（iii）キュベット内の流量
キュベットは可燒膜を抜ける適当な血液流を維持する一方で、例えば流路42を有する壁46に対して流路40を有する壁30などのような外部の環状領域を主流量が流れるようにするものであることが望ましい。この構成を設けることにより導管内の乱流が防止され、可燒膜感知器にて即座に速度が減少し、導管内の流率まで感度が下がる。
（iv）可燒膜
可燒膜の硬度は膜厚および膜面積に左右される。第８図の距離60あるいは第10図の距離60aなどの硬度は、キュベット内を流れる血液の厚さであるｄの絶対移動を最少化し、したがって静止圧力を用いてその変化を最少化する。膜は各ΔＰにおいて第８図の可燒直線62などのΔｄを許すに十分な可燒性を有しているのが望ましく、ΔＰは流体の脈動による圧力変化である。このΔＰは等式Ｃの比率ΔI/Iを簡単に発生させるものであり、したがって等式Ｂにおいて可変であるI0の数学的相殺による打ち消しを簡単にするものである。
このため、本発明による有形の使い捨て式キュベットを有効に作用させるには、例えば第８図の可燒直線62および距離直線60のようなｄに関するΔｄの変化があること、あるいは例えば第10図の可燒直線62aおよび距離直線60aのような変化があることが重要である。好ましくは、Δｄが血液サンプルの絶対厚さに関する関数、膜厚、膜面積あるいは直径、流体内の脈動による圧力変化および脈動の頂点から頂点までの変化、あるいは絶対圧力、および可燒膜およびキュベットを形成するプラスチックの弾性率であること。これらの変数は、等式ＣのΔI/Iが演算可能となるように導管内の可燒膜のΔｄを定め、その一例を第12図に示す。第13図はΔｄが不適切に選定された場合における正しい値との誤差を示す。
3.システムの電子的な局面
導入技術に開示されている電子部品は、ここで集積回路、光電子エミッター、および光電検知器に関して用いているものと本質的に同じである。類似のアナログおよびデジタル構成図や電子機器も現時点で開示されている発明とともに用いることができる。
4.血液量の決定
ここに示した等式および導入技術に示した等式を使用するため、ヘマトクリット値を用いた血液透析中の静脈血液量変化の決定は、以下の想定を必要とする。腎臓透析において、血液が透析膜を通過しているときにも赤血球は透析膜を通過しないものと想定する。プラズマあるいは水のような流体、電解質、および小粒子のみが透析膜を通過する。したがって透析によるヘマトクリット値の変化は、以下の等式ＤからＦでは、いずれも血液量に対して反比例として示される。
等式Ｄ
0003667333.tif 000026
等式Ｅ
0003667333.tif 000027
等式Ｆ
0003667333.tif 000028
ここで
PCVn＝時間ｎにおける包含血球量
RBCn＝時間ｎにおける赤血球量
BVn＝時間ｎにおける全血液量
HCTn＝時間ｎにおけるヘマトクリット値
赤血球が透析膜を通過しないものと想定すると、赤血球（RBC）量は透析中の定数となるため、等式Ｆが得られる。
時間ｎからｎ＋１までのヘマトクリット値の変化を監視することにより、この期間における血液量の変化がわかる。詳しくいえば、透析中に時間に即した患者の血液量の変化率を監視すると、その任意の患者に対するプラズマ補完率を決定することもできるようになる。このシステムにより、人間が透析を受ける際のプラズマ補完率に直接関係する血液量の百分率変化を精確に決定かつ監視するためのヘマトクリット値の精確な監視が可能となる。この変数がわかれば、患者にたいして過不足なく透析が行われるように、臨床医はリアルタイムで限外ろ過率を調整することができる。
上述した検討は健康を冒さない血液ヘマトクリット情報の分析に関わるものであったが、上述の放射感知器の回路はこの血液ヘマトクリット値のガラス分析にも適用できる。
本発明の原則は（１）キュベット内の固定された空間的ジオメトリック変数の最適化を必要とし、（２）同時に膜の屈曲移動（Δｄ）を許し、（３）急速かつ精確なヘマトクリット値および血液量の変化の決定に用いる等式ＣのΔI/I計算を許すものである。これらの原則は好適な設計によって求められる。
ここに開示した血液管システムにおけるキュベット10の導管は、第１図から第８図に示す好適な設計を有する導管内の血液が流れる光学通路である。導管はキュベット10を通過する血液サンプルを介して光電子エミッター102から光電検知器104まで光を通過させる。キュベット10は可燒膜である壁30とともに設計されており、有形の管線を通して脈動させながら血液を送るポンプ140による血液管線内の圧力変化から生じる脈動によって可燒膜が移動する。
キュベットの重要な構成要素は、例えば第８図の距離60のような血液の厚さ、そして第８図に可燒直線62にて示したような血液の厚さ変化である。この変化はポンプ140、第一および第二対向壁30および32とその面積、最後に第一壁30のプラスチック体積弾性係数によって生じる脈動によるものであり、これらすべては第一壁30が各流体脈動によって変動するよう連結されている。
キュベット10を横切って放射検知装置100が配置されている。光は光電子エミッター102によって放射され、導管内の血液サンプルを通過した後、第８図に示すように光電検知器104にて測定される。続いてリアルタイムで透析前後の成分濃度を示すために、分光測光技術が演算器150によって実行される。これらの値のうち、求められた濃度値が赤血球のものであれば、リアルタイムの血液量変化が即決される。このように、電磁放射を情報担体として用いることにより、健康を害することなくヘマトクリット値が求められる。血管内の血液量を決定するために、本発明を有形の使い捨て式導管システムに適用してもよい。
また、本発明は目標とする血液量監視情報の迅速かつ継続的な監視を実現するシステムおよび装置を提供すると考えてもよい。さらに本発明は、患者のヘマトクリット値とは無関係に、患者の血液酸素飽和状況に関する情報を、健康を害することなく継続的に提供するものである。患者が低血液灌流のような状態であっても、ここに開示した有形の監視によって精度の向上および簡単な利用が提供される。
上述の実施例はいずれの点についても説明例として捉えられるべきものであり、発明を限定するものではない。したがって、本発明の範囲は上述の明細より寧ろ添付した請求の範囲によって示唆されるものである。請求の範囲の意味および等価範囲を越えない変更はすべて、請求の範囲に含まれるものと理解されたい。
【図５】
0003667333.tif 000029
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図７】
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【図６】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
0003667333.tif 000046
【図１７Ｃ】
0003667333.tif 000047
【図１７Ｄ】
0003667333.tif 000048
【図１８】
0003667333.tif 000049
【図１９】
0003667333.tif 000050
【図２０Ａ】
0003667333.tif 000051
【図２０Ｂ】
0003667333.tif 000052
【図２１Ａ】
0003667333.tif 000053
【図２１Ｂ】
0003667333.tif 000054