(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−シアノアクリレートモノマー、アニオン性安定化剤及びラジカル安定化剤を含む液体モノマー接着剤組成物を、少なくとも部分的に電子線透過性である容器に入れ、該組成物を殺菌するのに十分な照射線量の電子ビームによって該容器を照射する、液体モノマー接着剤組成物の殺菌方法であって、
前記電子線放射の放射線量が約0.5-10.0MRadであり、
前記液体接着剤組成物の重合が実質的に開始されていない、液体モノマー接着剤組成物の殺菌方法。
【請求項２】
前記モノマーがオクチルシアノアクリレートあるいはブチルシアノアクリレートである、請求項１の方法。
【請求項３】
前記容器が封止されている、請求項１の方法。
【請求項４】
前記容器がガラスで形成されている、請求項１の方法。
【請求項５】
前記容器がプラスチックで形成されている、請求項１の方法。
【請求項６】
前記容器がアンプル、小ビン、シリンジ、ピペット、チューブ及びアプリケータからなる群から選ばれる、請求項４の方法。
【請求項７】
前記電子線放射の放射線量が約1.5-5.0MRadである、請求項１の方法。
【請求項８】
前記電子線放射の放射線量が約2.0-3.0MRadである、請求項１の方法。
【請求項９】
容器の電子線照射を1分未満の間続ける、請求項１の方法。
【請求項１０】
前記容器を前記電子線照射する間にさらに該容器を回転する、請求項１の方法。
【請求項１１】
さらに容器を化学的に、物理的にあるいは放射線によって殺菌する、請求項１の方法。
【請求項１２】
さらに容器をガンマ線照射、マイクロ波照射、またはエチレンオキサイド、水素またはパーオキサイド蒸気に曝すか、あるいは乾燥下に加熱する、請求項１の方法。
【請求項１３】
前記安定化剤が二酸化イオウ、硫酸、トリフルオロ酢酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒロドキシトルエン、ハイドロキノン及びスルトンからなる群から選択される、請求項１の方法。
【請求項１４】
前記ラジカル安定化剤がブチル化ヒドロキシアニソールである、請求項１の方法。
【請求項１５】
前記アニオン性安定化剤が硫酸である、請求項１の方法。
【請求項１６】
前記二酸化硫黄が約27ppm未満の量で存在する、請求項１３の方法。
【請求項１７】
前記ラジカル安定化剤がハイドロキノンである、請求項１の方法。
【請求項１８】
前記組成物がさらに増粘剤を含む、請求項１の方法。
【請求項１９】
前記増粘剤がポリアルキルアクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリ酢酸、ポリ-１,４-ジオキサ-２-オン、ポリオキサレート、ポリグリコール酸、乳酸-グルコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、乳酸-カプロラクトン共重合体、ポリ-３-ヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、アルキルアクリレートと酢酸ビニルの共重合体、ポリアルキルメタクリレート及びアルキルメタクリレートとブタジエンの共重合体からなる群から選択される、請求項１８の方法。
【請求項２０】
前記殺菌が、前記組成物を開放創に適用するのに適したものとするのに十分である、請求項１の方法。
【請求項２１】
前記殺菌を室温で行う、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生物医学的な接着剤および封止剤として有用な液体組成物の処理法、特に該組成物の殺菌方法に関する。より詳細には、本発明は、モノマー液体接着剤組成物、例えば1,1-二置換エチレンモノマーに電子線を照射して殺菌する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
モノマーおよびポリマー組成物の殺菌方法としては、いくつかの方法が知られている。
【０００３】
マクドネル（McDonnell）らの米国特許第5,530,037は、ガンマ線照射を用いてシアノアクリレート類を殺菌することを開示している。さらに、電離放射線を含めた他のいくつかの方法を開示している。しかし、該方法のほとんどは、シアノアクリレート接着剤に適用するには不向きであるとされている。とりわけ、上記’037特許は、電子線加速器は、比較的小さな貫通力しか持っておらず、容器外表面の殺菌にのみ有効である、と述べている。
【０００４】
ポメランツ（Pomerantz）らの米国特許第2,904,392号は、様々な化学薬品類、ガソリン、高分子プラスチック類、または重合可能なモノマー類をフィルムで成形した袋に詰め、該袋を強度の電離放射線で照射して殺菌する方法を開示している。高電圧電子加速器により生まれる高エネルギー電子のビームから、該放射線を得ることができる。モノマーの場合、適量なレベルの照射を用いて、化学触媒あるいはプロモーターの助けを借りずに、重合を起こすができる。この方法では、低温で重合を行うことができ、得られたポリマーは基本的には純粋である。
【０００５】
ステーリック（Stehlik）の米国特許第3,704,089は、α-シアノアクリル酸のモノマーエステル類の殺菌処理を開示している。好ましくは凝固点以下まで、エステル類を冷却した後、電離放射線を照射して（例えばCo60−ガンマ線照射）殺菌を行う。
【０００６】
シュミッツ（Schmitz）らの米国特許第2,921,006は、高エネルギー電子を用いて有機化合物を重合すること、より詳細には、高エネルギー電子で照射することにより、液体または固体状態の該化合物を重合することを開示している。該有機化合物は、アルミニウムシートで覆われた容器に収める。
【０００７】
スタイガーワルド（Steigerwald）の米国特許第3,122,633号は、ポリマー有機材料を小体積に分割し、分割した状態で電子線源を用いて、該材料を照射することにより液体材料の重合を行う装置を開示している。
【０００８】
ナブロ（Nablo）の米国特許第3,780,308号は、比較的低エネルギー電子に対する比エネルギー吸収率が高い壁面を持った、コンテナおよびその他包装物品を表面殺菌および／または表面処理することを開示している。該電子線は、多少容器壁を貫通し、表面を殺菌する。一方、電子を壁内に実質的に吸収することによって、X線の発生を最小限にする。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、電子線照射を用い、容器中の液体接着剤組成物、好ましくはモノマー組成物を殺菌する方法に関する。本発明における該液体接着剤組成物としては、1,1-二置換エチレンモノマー含むことができる。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、電子線照射法を用いて、容器に入った液体接着剤組成物を殺菌する。好ましい実施態様では、モノマーあるいはモノマー類の有用性に影響を及ぼすようなモノマー液体接着剤組成物の重合が起きることは実質的にない。電子線照射の利点としては、何ら実質的重合を起こすことも無く、数秒で、かつガンマ線照射よりも低い貫通力で、生産ライン上の該液体組成物の殺菌することができることが挙げられる。該殺菌済液体接着剤組成物は、高い保存性と優れた安定性を有する。電子線照射中の該液体接着剤組成物の温度レベルは、室温より僅かに変化するだけである。また、殺菌後の微生物試験および隔離期間は必要でない。
【００１１】
【実施の態様】
本発明は、電子線照射を用い、容器に入った液体接着剤組成物を殺菌することを目的とする。実施態様では、該液体接着剤組成物は、およそ0.5ないし10Mrad（5ないし100kGy）、好ましくはおよそ1.0ないし5.0Mrad(10ないし50kGy)、さらに好ましくは2ないし3Mrad（20ないし30kGy）の電子線照射に供せられる。被爆時間は、ビームの強さに関係し、通常典型的には10分の1秒から数秒の範囲(コンベアのスピードによる)、好ましくは1分未満である。試料の照射線量を測定するのに線量計を使うことができる。
【００１２】
電子線照射源としては、いくつかある。電子線加速器の２つの主たるグループとしては、(1)絶縁鉄芯変圧器を用いたダイナミトロン、(2)高周波（RF）直線加速器（linacs）がある。ダイナミトロンは、電子にエネルギーを与えるように設計された粒子加速器(4.5MeV)である。ガラス絶縁されたビーム管（加速管）の長さ内に配置された加速器の電極の静電場によって、高エネルギー電子が発生し、加速される。これらの電子は、排出ビーム管およびビーム搬送部（ドリフトパイプ）といった外延部を通過し、磁気偏向装置に送られ、ビーム窓より真空封入部を離れるに先立ち、「走査」ビームを発生させる。走査割合、ビーム電流およびコンベア速度を制御することにより、照射量を調節する。
【００１３】
該液体接着剤組成物を、限定はされるものではないが、ガラス、プラスチックおよびフィルム成型した容器も含む、少なくとも部分的に電子線透過性の容器に入れる。本発明の実施態様では、容器を封止してもよく、開口部があってもよい。ガラス容器の例としては、アンプル、バイアル、シリンジ、ピペット、アプリケーター等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。電子線照射の貫通は、容器の関数である。固定電子線側からの貫通が十分でない場合、十分に貫通させるために容器を裏返しにするか、あるいは回転させるとよい。あるいは、電子線源を固定容器側に移動してもよい照射量図を用いて、製品積載部の照射量分布および貫通照射量を求める。これにより、製品中の最小および最大照射部が分かる。
【００１４】
実施態様において、該液体接着剤組成物を入れた容器に電子線を照射して殺菌した後、該容器をガンマ線照射に供してもよい。例えば、該容器は、殺菌の必要な他の容器と共に箱に入れてもよい。そして、箱全体を殺菌する。ガンマ線照射に加えて、箱全体を化学的に（例えば、エチレンオキサイドあるいは過酸化水素蒸気により）、物理的に（例えば乾熱）、あるいはマイクロ波照射や電子線照射といった他の方法で殺菌してもよい。
【００１５】
実施態様の該液体組成物は、好ましくはモノマー接着剤組成物である。実施態様では、該モノマーは、1,1-二置換エチレンモノマー、例えばα-シアノアクリレートである。本発明の好ましいモノマー組成物およびそれより作られるポリマーは、組織接着剤、出血防止のためあるいは開放創を覆うための封止剤、および他の生物医学的な応用例に有用である。例えば、外科的に切開したあるいは外傷的に裂かれた組織を並べたり、傷口からの出血を抑止したり、薬の配送、火傷の包帯剤、および生きている組織の修復および再生を助けたりするのに用途を見出すであろう。
【００１６】
従来の外科的接着剤組成物には、フィルム強度を下げるという逆効果を示す可塑剤が含まれていた。従来信じられていたとは異なり、ある条件下でのフィルム強度（例えば強靭性）は、可塑剤を多量に加えることにより、逆に低下しないということが分かっている。特定の酸性分解防止剤と該接着剤組成物に用いられるモノマーの純度とによって、可塑剤を多量に加えることが、結果として傷の上にできた接着剤の強靭性を上げることになる。酸性分解防止剤は、該組成物のモノマーの重合に大きな影響を与えず、可塑剤の量が増えるにつれてフィルム強度を上げるのである。
【００１７】
本発明で使用されるモノマーは、ポリマーを作るために容易に重合できる。例えば、陰イオン重合やフリーラジカル重合である。こうしたモノマーは、必ずしも必要ではないが、生物分解するポリマーを作るモノマーを含む。例えば、米国特許第5,328,687号を参照。同特許を参照して本明細書に取り込む。ここに定義されている通り、「組織中毒」とは、組織中に毒性物質があることによる炎症のような、組織の逆応答のことを言う。
【００１８】
1,1-二置換エチレンモノマーは、次化学式のモノマーを含むが、これに限定されない。
（Ｉ）  HRC=CXY
ここで、XおよびYは共に強電子吸引基であり、RはH、-CH=CHまたは、XおよびYが共にシアノ基である場合、C１-C４アルキル基である。
【００１９】
化学式（Ｉ）の範囲内のモノマーの例には、α-シアノアクリレート、シアン化ビリニデン、シアン化ビニリデンのC１-C４アルキル同族体、ジアルキルメチレンマロネート、アシルアクリトニトリル、ビニルスルフィネートおよびCH2=CX’Y’で表されるビニルスルホン酸を含む。ここで、X’は-SO2R’あるいは-SO3R’で、Y’は-CN、-COOR’、-COCH3、-SO2R’あるいは-SO3R’で、R’はHあるいはハイドロカルビルである。
【００２０】
本発明に使用する、化学式（Ｉ）の好ましいモノマーは、α―シアノアクリレートである。該モノマーは、当分野では知られており、化学式
【化１】
0003667636.tif 000002
で表される。ここで、R2は水素、R3はハイドロカルビルあるいは置換ハイドロカルビル基すなわち化学式が-R4 -O-R5 -O-R6で、R4が2ないし4の炭素原子を持つ1,2-アルキレン基で、R5が２ないし４の炭素原子を持つアルキレン基で、R6が1ないし６の炭素原子を持つアルキル基であるもの、あるいは化学式が
【化２】
0003667636.tif 000003
で表わされるもので、Ｒ７が
【化３】
0003667636.tif 000004
または  -C(CH3)2-  で
nは1乃至10、好ましくは1乃至5の炭素原子で、R8は有機部である。
【００２１】
適切なハイドロカルビルおよび置換ハイドロカルビル基の例には、1乃至16の炭素原子を持った直鎖あるいは分岐鎖アルキル族；アシルオキシ族、ハロアルキル族、アルコキシ族、ハロゲン原子、シアノ族、あるいはハロアルキル族で置換された直鎖あるいは分岐鎖C１−C16のアルキル族；2ないし16の炭素原子を持つ直鎖あるいは分岐鎖アルケニル族；２ないし12の炭素原子を持つ直鎖あるいは分岐鎖アルキニル族；シクロアルキル族；アラルキル族；アルキルアリール族；およびアリール族を含む。
【００２２】
有機部R8は、置換されてもされなくてもよいし、直鎖でも分岐鎖でも環状でもよく、飽和でも不飽和でも芳香族でもよい。該有機部の例には、C１−C8のアルキル部、C2−C8のアルケニル部、C2−C8のアルキニル部、C3−C12のシクロ脂肪族部、フェニルおよび置換フェニルのようなアリール部、およびベンジル、メチルベンジルおよびフェニルエチルのようなアラルキル部を含む。他の有機部には、ハロ（例えば、クロロ−、フルオロ−、およびブロモ−置換炭化水素）およびオキシ−（例えば、アルコキシ置換炭化水素）置換炭化水素部分のような、置換炭化水素部を含む。好ましい有機ラジカルは、1から8の炭素原子を持つアルキル、アルケニルおよびアルキニル部、およびそのハロ置換誘導体である。特に好ましくは、4ないし6の炭素原子を持つアルキル部である。
【００２３】
化学式(II)のシアノアクリレートのモノマーにおいて、R3は1ないし10の炭素原子を持つアルキル族あるいは化学式-AOR9の族で、Aが2ないし8の炭素原子を持つ2価の直鎖あるいは分岐鎖アルキレンもしくはオキシアルキレン部で、R9が1ないし8の炭素原子をもつ直鎖あるいは分岐鎖アルキル部である。
【００２４】
化学式-AOR9で表される族の例には、1-メトキシ-2-プロピル、2-ブトキシエチル、イソプロポキシエチル、2-メトキシエチル、および2-エトキシエチルを含む。
【００２５】
本発明に用いる好ましいα-シアノアクリレートのモノマーは、2-オクチルシアノアクリレート、ドデシルシアノアクリレート、2-エチルヘキシルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、メチルシアノアクリレート、3-メトキシブチルシアノアクリレート、2-ブトキシエチルシアノアクリレート、2-イソプロポキシエチルシアノアクリレート、あるいは1-メトキシ-2-プロピルシアノアクリレートである。
【００２６】
化学式(II)のα-シアノアクリレートは、既知の方法で調製できる。引例としては、例えば、米国特許第2,721,858号および3,254,111号がある。それは次のとおりである。例えば、α-シアノアクリレートは、アルキルシアノアクリレートを、非含水有機溶媒中で、塩基性触媒の存在下で、ホルムアルデヒドと反応、次いで重合抑制剤の存在下で無水中間体ポリマーを熱分解して調製する。該α-シアノアクリレートのモノマーは、低含水率で基本的に不純物がない状態で調製されたものが、生物医学的用途には望ましい。
【００２７】
化学式(II)のα-シアノアクリレートで、R3が化学式-R4 -O-R5 -O-R6の族のものは、キムラらの米国特許第4,364,876号に開示された方法で調製できる。それは次のとおりである。キムラらの方法では、α-シアノアクリレートは、シアノ酢酸をアルコールでエステル化して、あるいはシアノアルキル酢酸とアルコールをエステル交換して得られたシアノアセテートにより調製される。すなわち、縮合物を得るために、触媒の存在下で、0.5ないし1.5：１、好ましくは0.8ないし1.2：１のモノマー比で、シアノアセテートとホルムアルデヒドあるいはパラ−ホルムアルデヒドを縮合する。縮合反応混合物を直接あるいは縮合触媒を取り除いた後、粗シアノアクリレートを得るために解重合する。そして、粗シアノアクリレートを高純度のシアノアクリレートにするために蒸留する。
【００２８】
化学式(II)のα-シアノアクリレートで、R3が化学式
【化４】
0003667636.tif 000005
を持つものは、クロネンタールらの米国特許第3,995,641号に開示されている方法により調製できる。それは次のとおりである。クロネンタールらの方法では、該α-シアノアクリレートは、α-シアノアクリル酸のアルキルエステルを環状1,3-ジエンと反応させ、ディールス・アルダー内転を作り、アルカリ加水分解に供され、次いで対応するα-シアノアクリル酸付加物を作るために酸性化する。α-シアノアクリル酸付加物は、対応するカルボアルコキシメチル・α-シアノアクリレート付加物を得るために、アルキルブロモアセテートでエステル化するのが好ましい。または、α-シアノアクリル酸付加物は、塩化チオニルと反応してα-シアノアクリル・ハロゲン化付加物に転換してもよい。α-シアノアクリル・ハロゲン化付加物は、次いで順に対応するカルボアルコキシメチル・α-シアノアクリレート付加物あるいはカルボアルコキシ・アルキル・α-シアノアクリレート付加物を得るために、アルキル・ハイドロキシアセテートあるいはメチル置換アルキル・ハイドロキシアセテートと反応する。環状1,3-ジエンブロック基は、最終的に除去され、カルボアルコキシ・メチル・α-シアノアクリレート付加物あるいはカルボアルコキシ・アルキル・α-シアノアクリレート付加物は、付加物を無水マレイン酸が若干不足の状態で加熱し、対応するカルボアルコキシ・アルキル・α-シアノアクリレートに転換する。
【００２９】
化学式(II)の例には、化学式
【化５】
0003667636.tif 000006
のシアノペンタジエノエートおよびα-シアノアクリレートを含む。ここで、Zは-CH=CH２で、R3は既に定義した通りである。化学式(III)で、R3は1ないし10の炭素原子のアルキル基、例えば2-シアノペンタ-2,4-ジエン酸エステルは、適正な2-シアノアセテートを、塩化亜鉛のような触媒の存在下でアクロレインと反応させて調製できる。2-シアノペンタ-2,4-ジエン酸エステルを調製するこの方法は、例えば、米国特許第3,554,990に開示されている。それは次の通りである。
【００３０】
好ましいモノマーはアルキルα―シアノアクリレートであり、より好ましくはオクチルα―シアノアクリレートであり、特に好ましくは２−オクチルαシアノアクリレートである。本発明で使用されるモノマーは高純度であり、不純物を殆ど含むべきではない（例：医療用等級）。
本発明の組成物は少なくとも１つの可塑剤を含有でき、可塑剤は傷や切り口上に形成される重合したモノマーに可撓性を付与する。この可塑剤は水分を殆どあるいは全く含まないことが好ましく、モノマーの重合に重大な影響を与えるべきではない。
【００３１】
他の組成物は、米国特許第5,259,835号および第5,328,687号、および米国特許出願番号08/609,921、08/714,288、08/909,845、08/755,007、08/920,876および08/488,411に例示されており、これらの全体を参照してここに包含させる。
【００３２】
適当な可塑剤としては、アセチルトリブチルクエン酸エステル、ジメチルセバシン酸エステル、トリエチルホスフェート、トリ（２−エチルヘキシル）ホスフェート、トリ（ｐ−クレシル）ホスフェート、グリセリル、トリアセテート、グリセリルトリブチレート、ジエチルセバシン酸エステル、ジオクチルアジペート、イソプロピルミリスタート、ブチルステアラート、ラウリン酸、トリオクチルトリメリタート、ジオクチルグルタラート、およびこれらの混合物を例示できる。好ましい可塑剤はトリブチルクエン酸エステルおよびアセチルトリブチルクエン酸エステルである。具体的には、適当な可塑剤としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステル、およびキャップされたＰＥＧエステルまたはエーテル、ポリエステルグルタラートおよびポリエステルアジペート等の重合性可塑剤を例示できる。
【００３３】
本発明の組成物は、重合を阻害する少なくとも１つの酸性安定化剤をも含み得る。このような安定化剤はアニオン性安定化剤およびラジカル安定化剤の混合物をも含み得る。
【００３４】
適当なアニオン性安定化剤としては、スルトン（例：α−クロロ−α−ヒドロキシ−ｏ−トルエンスルホン酸−γ−スルトン）、二酸化イオウ、硫酸、スルホン酸、ラクトン、トリスルホン化ホウ素、酢酸またはリン酸等の有機酸、アルキル硫酸、アルキル亜硫酸、３−スルホレン、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、メルカプタン、およびアルキルスルフィド、およびこれらの混合物を例示できるが、これらに限定されない。好ましい陰イオン安定化剤は酢酸またはリン酸等の有機酸の酸性安定化剤である。具体的には、二酸化イオウ安定化剤の量は100ｐｐｍより少なく、好ましくは５〜７５ｐｐｍであり、より好ましくは、約２０〜５０ｐｐｍである。スルトンおよび／またはトリフルオロ酢酸の量は約500〜3000ｐｐｍである。
【００３５】
適当なラジカル安定化剤としては、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、カテコール、ピロガロール、ベンゾキノン、２−ヒドロキシベンゾキノン、ｐ−メトキシフェノール、ｔ−ブチルカテコール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン、及びｔ−ブチルヒドロキノン等を例示できる。具体的には、ＢＨＡの量は約１０００〜５０００ｐｐｍである。
【００３６】
適当な酸性安定化剤の水中のｐＫａイオン化定数は、−１２〜７、約−５〜約７、好ましくは約−３．５〜約６、及びより好ましくは約２〜約５．５の範囲である。例えば、適当な酸性安定化剤としては、硫化水素（ｐＫａ７．０）、炭酸（ｐＫａ６．４）、トリアセチルメタン（ｐＫａ５．９）、酢酸（ｐＫａ４．８）、安息香酸（ｐＫａ４．２）、２，４−ジニトロフェノール（ｐＫａ４．０）、ギ酸（ｐＫａ３．７）、亜硝酸（ｐＫａ３．３）、フッ化水素酸（ｐＫａ３．２）、クロロ酢酸（ｐＫａ２．９）、リン酸（ｐＫａ２．２）、ジクロロ酢酸（ｐＫａ１．３）、トリクロロ酢酸（ｐＫａ０．７）、２，４，６−トリニトロフェノール（ピクリン酸）（ｐＫａ０．３）、トリフロオロ酢酸（ｐＫａ０．２）、硫酸（ｐＫａ−３．０）、およびこれらの混合物を例示できる。具体的には、トリフルオロ酢酸の量は約５００〜１５００ｐｐｍである。
【００３７】
上記酸性安定化剤を接着剤組成物に添加する場合、可塑剤を約０．５重量％〜約１６重量％、好ましくは約３重量％〜約９重量％、およびより好ましくは約５重量％から約７重量％の量で添加すると、前記範囲を超えて可塑剤および酸性安定化剤を含有してなる重合したモノマーよりも優れたフィルム強度（例えば、靱性）を付与する。
【００３８】
使用される酸性安定化剤の濃度は、酸の強さに応じて変化し得る。例えば、酢酸を使用する場合、８０〜２００ｐｐｍ（wt／wt）、好ましくは９０〜１８０ｐｐｍ（wt／wt）、およびより好ましくは１００〜１５０ｐｐｍ（wt／wt）の濃度を用い得る。リン酸等のより強い酸を使用する場合、２０〜８０ｐｐｍ（wt／wt）、好ましくは３０〜７０ｐｐｍ（wt／wt）およびより好ましくは４０〜６０ｐｐｍ（wt／wt）の濃度範囲を用い得る。具体的には、トリフルオロ酢酸の量は約１００〜３０００ｐｐｍ、好ましくは５００〜１５００ｐｐｍである。他に具体的には、リン酸の量は、約１０〜２００ｐｐｍ、好ましくは約５０〜１５０ｐｐｍ、およびより好ましくは約７５〜１２５ｐｐｍである。
【００３９】
他の組成物は、米国特許第5,624,669号、第5,582,834号、第5,575,997号、第5,514,371号、第5,514,372号、第5,259,835号および第5,328,687号に例示され、これらの全体を参照してここに取り込む。本発明の組成物は、ポリマーの生体内での生物分解中に生じる活性ホルムアルデヒド濃度レベルを減じるのに効果的な少なくとも1つの生物適合剤をも含み得る(本明細書中では、「ホルムアルデヒド濃度減少剤」とする)。好ましくは、本成分はホルムアルデヒドスキャベンジャー化合物である。本発明で有用なホルムアルデヒドスキャベンジャー化合物としては、亜硫酸塩；重亜硫酸塩；亜硫酸塩と重亜硫酸塩の混合物；亜硫酸アンモニウム塩；アミン；アミド；イミド；ニトリル；炭酸塩；アルコール；メルカプタン；タンパク質；アミン、アミドおよびタンパク質の混合物；環式ケトンおよびｂ−ジカルボニル基を有する化合物等の活性メチレン化合物；およびカルボニル基を含まずかつＮＨ基を有し、環が窒素または炭素原子で作られ、環が不飽和であり、またはフェニル基に縮合した場合は飽和または不飽和であり、前記ＮＨ基が炭素または窒素原子に結合され、この原子が二重結合により、直接別の炭素または窒素原子に二重結合された複素環式化合物を例示できる。
【００４０】
本発明においてホルムアルデヒドスキャベンジャー化合物として有用な重亜硫酸塩および亜硫酸塩は、リチウム、ナトリウムおよびカリウム塩等のアルカリ金属塩、およびアンモニウム塩を含む。例えば重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸リチウム、重亜硫酸アンモニウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸リチウム、亜硫酸アンモニウム等であ。
【００４１】
本発明で有用なアミンの例としては、例えば、アニリン、ベンジジン、アミノピリミジン、トルエン−ジアミン、トリエチレンジアミン、ジフェニルアミン、ジアミノジフェニルアミン、ヒドラジンおよびヒドラジド等の脂肪族および芳香族アミンである。
【００４２】
適当なタンパク質としては、コラーゲン、ゼラチン、カゼイン、大豆タンパク質、植物タンパク質、ケラチンおよびにかわを例示できる。本発明において好ましく使用できるタンパク質はカゼインである。
【００４３】
本発明において使用に適するアミドは尿素、シアナミド、アクリルアミド、ベンズアミドおよびアセトアミドを例示できる、尿素が好ましアミドである。
適当なアルコールはフェノール、１，４−ブタンジオール、ｄ−ソルビトール、およびポリビニルアルコールを例示できる。
ｂ−ジカルボニル基を有する適当な化合物としては、マロン酸、アセチルアセトン、エチルアセトン、アセタート、マロンアミド、ジエチルマロナート、または他のマロンエステルを例示できる。
本発明において好ましく使用できる環式ケトンとしてはシクロヘキサノンまたはシクロペンタノンを例示できる。
【００４４】
本発明においてホルムアルデヒドスキャベンジャーとして使用するのに適当な複素環式化合物は例えば米国特許第4,127,382号（Ｐｅｒｒｙ）に開示されており、これを参照してここに取り込む。このような複素環式化合物は例えばベンゾイミダゾール、５−メチルベンゾイミダゾール、２−メチルベンゾイミダゾール、インドール、ピロール、１，２，４−トリアゾール、インドリン、ベンゾトリアゾール、インドリン等を例示できる。
【００４５】
本発明において好ましくは使用されるホルムアルデヒドスキャベンジャーは重亜硫酸ナトリウムである。
【００４６】
本発明の実施において、ホルムアルデヒド濃度減少剤、例えばホルムアルデヒドスキャベンジャー化合物は効果的な量でシアノアクリレートに添加される。この「効果的な量」とは、続く、重合したシアノアクリレートの生体内における生物分解中に生じるホルムアルデヒドスの量を減少するのに充分な量である。この量は活性ホルムアルデヒド濃度減少剤の型に依存し、過度の実験をすることなく当業者が容易に決定できる。
【００４７】
ホルムアルデヒド濃度減少剤は、本発明では自由な形態でまたはマイクロカプセルに入れた形態で使用できる、他の組成物は米国特許出願番号０８／７１４，２８８により例示されており、この全体を参照によりここに取り込む。
マイクロカプセルに入れた場合、ホルムアルデヒド濃度減少剤は、シアノアクリレートポリマーの生体内における生物分解中ずっと続けてマイクロカプセルから放出される。
【００４８】
本発明の目的には、マイクロカプセル化した形態のホルムアルデヒド濃度減少剤が好ましい。この理由は、この態様によると、シアノアクリレートモノマーの重合がホルムアルデヒド濃度減少剤により阻害されまたは実質的に減少され、これにより保存性が向上し、使用時のモノマー組成物の扱いが容易になるからである。
【００４９】
ホルムアルデヒドスキャベンジャーのマイクロカプセル化は多くの既知のマイクロカプセル化法により達成できる。例えば、マイクロカプセル化は、コーティングポリマーを揮発性溶媒（例えば塩化メチレン）中に約６重量％のポリマー濃度で溶解し；ホルムムアルデヒドスキャベンジャー化合物を粒子の形態で前記コーティングポリマー／溶媒溶液に、攪拌下で添加し、１８重量％のスキャベンジャー濃度にし；界面活性剤含有鉱油溶液をゆっくりと前記ポリマー溶液に急速な攪拌下で添加し；前記揮発性溶媒を攪拌下で蒸発させ；攪拌器を取り除き；前記鉱油から固体を分離し；洗浄し、微粒子を乾燥することにより行なうことができる。この微粒子の大きさは約０．００１〜約１０００ミクロンである。
【００５０】
ホルムアルデヒド濃度減少剤をマイクロカプセル化するためのコーティングポリマーは、好ましくはモノマーからシアノアクリレートポリマーが形成されるのと同じかそれより早い速度で生体内で生物腐食を受けることおよび固有の水分量が低いことを要す。このような「生物腐食」はカプセル化材が物理的または化学的に破壊される結果として起こり得る。例えばカプセル化材が体液の存在下で固体から溶質に変化することにより、またはカプセル化材が体内に存在する薬剤により生物分解されることにより破壊される結果として起こる。
【００５１】
ホルムアルデヒド濃度減少剤をマイクロカプセル化するのに使用できるコーティング材としては、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ−１，４−ジオキサ−２−オン、ポリオキサレート、ポリカルボネート、ポリグリコール酸とポリ乳酸のコポレマー、ポリカプロラクトン、ポリ−ｂ−ヒドロキシブチラート、エプシロン−カプロラクトとデルターバレロラクトンのコポリマー、エプシロン−カプロラクトンとＤＬ−ジラクチドのコポリマー、およびポリエステルヒドロゲル等のエステル；ポリビニルピロリドン；ポリアミド；ゼラチン；アルブミン；タンパク質；コラーゲン；ポリオルトエステル、ポリ無水物；ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート）；ポリジヒドロピラン；ポリアセタール；ポリホスファゼン；ポリウレタン；ポリジオキシノン；セルロースおよびデンプンを例示できる。
【００５２】
前記鉱油に添加できる界面活性剤としては、「Triton x−１００」、「Tween ２０、および「Tween ８０」で表示される市販の界面活性剤を例示できる。
【００５３】
本発明の組成物は、増粘剤、薬剤等の１つまたはそれ以上の補助物質を含有でき、これにより、特別の医療用モノマーの医療的有用性を向上できる。
【００５４】
適当な増粘剤としては、ポリシアノアクリレート、ポリ乳酸、ポリ−１，４−ジオキサ−２−オン、ポリオキサレート、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリカプロラクトン、乳酸−カプロラクトンコポリマー、ポリ−３−ヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルアクリレート、アルキルアクリレートとビニルアセテートのコポリマー、ポリアキルメタクリレート、およびアルキルメタクリレートとブタジエンのコポリマー等を例示できる。アルキルメタクリレートとアルキルアクリレートとしては、ポリ−２−エチルヘキシルメタクリレートおよびポリ−２−エチルヘキシルアクリレート、また、ポリブチルメタクリレートおよびポリブチルアクリレート、また、ポリ（ブチルメタクリレート−ＣＯ−メチルアクリレート）等の種々のアクリレートモノマーとメタクリレートモノマーのコポリマーを例示できる。
【００５５】
本発明の組成物から形成される接着剤の接合強度を向上するため、二官能性モノマー架橋剤を本発明のモノマーに添加できる。このような架橋剤は既知である。例えば Overhultsの米国特許第３，９４０，３６２号を参照し、ここに取り込む。適当な架橋剤としてはアルキルビス（２−シアノアクリレート）、トリアリルイソシアヌレート、アルキレンジアクリレート、アルキレンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、およびアルキルビス（２−シアノアクリレート）等を例示できる。触媒量のアミン活性化フリーラジカル開始剤または速度調節剤を添加して、重合を開始させるかまたはシアノアクリレートモノマー／架橋剤ブレンドの重合速度を変えることができる。
【００５６】
具体的には、接着剤組成物は、熱および／または光（例：可視または紫外線）活性化開始剤および促進剤を付加的に含むことができる。これらは式（Ｉ）の化合物を含むシアノアクリレート組成物の架橋を開始させる。
【００５７】
特別の系に対する特別の開始剤を過度の実験をすることなく当業者は容易に選択できる。シアノアクリレート組成物に対する適当な重合開始剤としては、洗剤組成物；界面活性剤、例えばポリソルベート２０（例：Tween ２０TM）、ポリソルベート８０（例：Tween ８０TM）、およびポロキサマー等のノニオン性界面活性剤、テトラブチルアンモニウムブロマイド等のカチオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウムまたはその純粋成分，第一スズオクトエート（スズ（II) ２−エチルヘキサノエート）およびナトリウムテトラデシルサルフェート等のアニオン性界面活性剤およびドデシルジメチル（３−スルホプロピル）アンモニウムヒドロキシド、内部塩等の両性または両性イオン界面活性剤；イミダゾール、トリプタミン、尿素、アルギニンおよびポビジン等のアミン、イミンおよびアミド；トリフェニルホスフィンおよびトリエチルホスファイト等のホスフィン、ホスファイトおよびホスフォニウム塩；エチレングリコール、没食子酸メチル、アスコルビン酸、タンニンおよびタンニン酸等のアルコール；重亜硫酸ナトリウム、水酸化マグネシウム、硫酸カルシウムおよびケイ酸ナトリウム等の無機塩基および塩；チオウレアおよびポリスルフィド等のイオウ化合物；モネンシン、ノナクチン、クラウンエーテル、カリックスアレーンおよび重合性エポキシド等の重合性環式エーテル；ジエチルカルボネート等の環式および非環式カルボネート；Aliquat ３３６の相転移触媒；有機金属化合物、マンガンアセチルアセトネートおよびラジカル開始剤を例示でき、これらに限定されない。コバルトナフテネートを過酸化物に対する促進剤として使用できる。
【００５８】
本発明の組成物は繊維状補強剤および着色剤、すなわち染料および顔料を更に含んでもよい。適当な繊維状補強剤としてはＰＧＡマイクロフィブリル、コラーゲンマイクロフィブリル、セルロースマイクロフィブリルおよびオレフィンマイクロフブリル等を例示できる。適当な着色剤としては１−ヒドロキシ−４−〔４−メチルフェニル−アミノ〕−９，１０−アントラセンジオン（Ｄ＋Ｃ紫；No. ２）；６−ヒドロキシ−５−〔（４−スルホフェニル）オキソ〕−２−ナフタレン−スルホン酸（ＦＤ＋Ｃ黄No. ６）のニナトリウム塩；９−（０−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトライオド−３Ｈ−キサンテン−３−オン、ニナトリウム塩、一水和物（ＦＤ＋Ｃ赤No. ３）；２−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−スルホ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ニナトリウム塩（ＦＤ＋Ｃ青No. ２）；および〔フタ−ロシアニナート（２−）〕銅等を例示できる。
【００５９】
利用者の特別な要求に応じて、本発明の液体組成物をガラス製攪拌棒、滅菌ブラシ、または薬品ドロッパー等の既知の手段を用いて塗布できる。しかし、多くの状況で、加圧エーロゾルディスペンスパッケージが好ましく、ここでは接着剤組成物は適合性無水噴射剤を含む溶液中にある。
【００６０】
【実施例】
以下の実施例により本発明の特定の態様を説明する。これらの実施例は説明のためのみに用いられ、材料、条件、工程を限定するものではない。
【００６１】
表１は表２〜７の実験番号１〜２０に対する安定化剤濃度を示す。表８は表９〜１１の実験番号１〜２７に対する安定化剤濃度を示す。
表２と５はそれぞれ電子線照射により滅菌した場合の、２−オクチルシアノアクリレートモノマー組成物（５ppm 未満のＳＯ２  を含む、またはＳＯ２  を含まない）の初期粘度を示す。
表３〜４は電子線照射により滅菌された５ppm 未満のＳＯ２  を含む２−オクチルシアノアクリレート組成物に対する時間（ｄは日を示す）による粘度変化を示す。
表６〜７は電子線照射により滅菌されたＳＯ２  を含まない２−オクチルシアノアクリレート組成物に対する時間による粘度変化を示す。粘度変化は重合の、そして液体接着剤モノマー組成物の安定性の目やすである。
【００６２】
表９は電子線照射により滅菌された１５００ppm のヒドロキノンおよび２７ppm のＳＯ２  を含有する２−オクチルシアノアクリレートモノマー組成物に対する初期粘度を示す。
表１０〜１１は安定化剤を含むモノマー組成物が優れた安定性を示し、これは電子線照射により滅菌された場合、粘度変化が小さいことによって表されることを示す。
表１２はｎ−ブチルシアノアクリレートモノマー組成物も、電子線照射により滅菌された場合、優れた安定性を示すことを表している。
【００６３】
安定性と保存性を解析するために８０℃で実施された促進安定性結果では、８０℃３日間が室温で約６ケ月に相当し、８０℃６日間が室温で約１年間に、また８０℃１２日が室温で約２年間に相当する。Ｎ．Ｄ．はデータのないことを示す。粘度は２５℃で測定した。
【表１】
0003667636.tif 000007
【表２】
0003667636.tif 000008
【表３】
0003667636.tif 000009
【表４】
0003667636.tif 000010
【表５】
0003667636.tif 000011
【表６】
0003667636.tif 000012
【表７】
0003667636.tif 000013
【表８】
0003667636.tif 000014
【表９】
0003667636.tif 000015
【表１０】
0003667636.tif 000016
【表１１】
0003667636.tif 000017
【表１２】
0003667636.tif 000018