(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト血清アルブミン中に直径０．１〜１００μｍの泡状体を多数包含させた超音波治療促進物質と薬物とからなる組成物であって、体内に注入されその後に超音波が照射される超音波治療促進用組成物。
【請求項２】
血栓溶解剤を含む液体中に直径０．１〜１００μｍの泡状体を多数包含させた超音波治療用薬物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、超音波振動を利用して各種の治療を行うに際し治療効果を高めるために使用される超音波治療促進物質及び超音波治療に適した超音波治療促進用組成物及び超音波治療促進用薬物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
各種の疾患に対して超音波振動を利用して治療を行うことが知られている。
【０００３】
たとえば、超音波振動を利用して薬物を経皮吸収させることが、特開昭５２−１１５５９１号公報等で知られている。また、カテーテル或いは薬物注入導管を介して薬物を体内に注入する際に超音波振動を与えて薬物の拡散，浸透効果を高めるようにした薬物注入具が、本出願人により特願昭６３−３３３３９７号として出願されている。更に、超音波を体外から体内に集中させて悪性腫瘍を治療する方法がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
治療の効果を高めるためには、強いエネルギの超音波振動を与える必要があるが、エネルギが強すぎると火傷，  目的部以外での熱発生等の不都合が生じる。この不都合を避けるため、超音波のエネルギを弱くすると、今度は目的部位での超音波エネルギが不足するという問題が生じる。
【０００５】
そこで、本発明は、超音波振動を与えることにより治療効果を高めるに際し、超音波振動素子に与えるエネルギを低く抑え、しかも、目的部に効果的に超音波エネルギを集中させることを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の超音波治療促進用組成物は、ヒト血清アルブミン中に直径０．１〜１００μｍの泡状体を多数包含させた超音波治療促進物質と薬物とからなる組成物であって、体内に注入されその後に超音波が照射される。
【０００９】
また更に、本発明の超音波治療用薬物は、血栓溶解剤を含む液体中に直径０．１〜１００μｍの泡状体を多数包含させている。
【００１０】
【作用】
超音波発振素子からの超音波振動が、たとえば、薬物を含んだ液体に与えられるとキャビテーションを生じる。このキャビテーションにより発生する振動エネルギで薬物が目的部位に対して拡散，浸透する。キャビテーションは、超音波エネルギのレベルが或る閾値以上に達したときに発生するが、本発明においては、多数の微小泡状体の存在のためにこの閾値が低くなる。すなわち、この微小泡状体がキャビテーション発生のための核となり、キャビテーションが発生し易くなり、弱いエネルギで、目的部で必要な超音波エネルギを得ることができる。
【００１１】
【実施例】
以下、図面を参照しながら実施例に基づいて本発明の特徴を具体的に説明する。
【００１２】
図１は、本発明の超音波治療促進物質に含まれる多数の微小泡状体の中の一つの微小泡状体の構造を模式的に示す断面図である。この実施例の微小泡状体は、殻１の中に空気２を閉じ込めたヒト血清アルブミンの微小中空球体である。この微小中空球体を、５％ヒト血清アルブミン３の１ｍｌ中に約４億個含有させている。なお、微小中空球体の直径は、製造上の容易さを考慮に入れ、０．１〜１００μｍが望ましい。１００μｍより径大では球体が不安定な状態で液体中に存在するため安定した効果が得られないことがある。
【００１３】
上記超音波治療促進物質は、予め薬物と混合され、たとえば図２に示す薬物投与具４を使用して患部に直接投与される。この薬物投与具４は、混合薬物が供給される基部側管状体５と、体内に挿入されて薬物を患部に注入するための端部側管状体６を備えている。端部側管状体６の先端には円筒状のセラミック発振子等の超音波振動素子７が取りつけられている。この超音波振動素子７には、超音波発振器８からの２０ｋＨｚ〜数ＭＨｚの超音波信号が、導線９ａ、基部側管状体５の側部に設けられたコネクタ１０ａ，１０ｂ、基部側管状体５の一部及び端部側管状体６の管内を通る導線９ｂを介して供給される。
【００１４】
薬物注入に際しては、超音波治療促進物質は予め薬物と混合され液状の混合薬物とされる。超音波治療促進物質と薬物は、たとえば、１対１で混合される。この混合薬物は、基部側管状体５の上端部に設けられた供給口１１から管内に注入され、基部側管状体５の流通路１２及び端部側管状体６の流通路１３を通過し、端部側管状体６の下端部に設けられた注入口１４から患部に対して投与される。
【００１５】
注入口１４から患部に対して混合薬物が投与される。超音波振動素子７からこの混合薬物に対して超音波エネルギが与えられ、この超音波エネルギによりキャビテーションが発生する。このキャビテーション発生時に生じる気泡が崩壊するときに振動を生じ、この振動が薬物の拡散，浸透を促進することになる。ここで本実施例においては、混合薬物には、前記したように多数の微小泡状体が含まれているため、この微小泡状体が核となってキャビテーションが発生し易くなる。すなわち、キャビテーション発生の閾値が低くなる。したがって、超音波治療促進物質を使用しない場合に比べて少ないエネルギでキャビテーションを発生させることができる。
【００１６】
たとえば、心臓冠動脈の血栓症の治療に、図２に示す薬物投与具４の端部側管状体６の先端部を血栓近くまで入れ、超音波治療促進物質とともに溶解剤（ウロキナーゼ等）を注入すれば血栓溶解剤の溶解率は著しく増強され、血流再開までの時間も短縮され、臨床成績は改善される。
【００１７】
また、薬物投与具４を使用して脳出血部の血腫の中に超音波治療促進物質とともに血栓溶解剤を注入して超音波を照射することにより、血腫を溶解することができ、脳出血の治療適応が著しく広められる効果を有する。
【００１８】
なお、体内に注入された超音波治療促進物質、すなわち、ヒト血清アルブミンの微小中空球体は、体内で代謝され或いは体外に排泄されるため、人体に対して無害である。また、注入空気量も極めて僅かであり血液中に溶け込むため、安全性に特に問題はない。
【００１９】
薬物を患部に対して皮膚を介して付与するために使用される薬物投与具の他の例を図３に示す。
【００２０】
この経皮投与型の薬物投与具１５においては、円板状のセラミック発振子等の超音波振動素子１６の下面に薬物層１７を設け、その下層に薬物透過性を有する接着層１８を積層して全体をプラスチックカバー１９で覆っている。超音波振動素子１６には、図２に示す例と同様に外部の超音波発振器からコネクタ２０を介して超音波信号を供給する。
【００２１】
図３に示す例においては、薬物層１７内には超音波治療促進物質と薬物が混合された状態で収容されている。そして、薬物投与の際には、薬物投与具の接着層１８を皮膚に貼着し、超音波振動素子１６に超音波信号を供給すると、超音波振動素子１６からの超音波振動が薬物層１７及び皮膚に与えられる。この超音波振動により薬物層１７内の薬物が接着層１８及び皮膚を通過して組織内に投与される。
【００２２】
この場合も、薬物層１７内に超音波治療促進物質が含まれているので、薬物層１７内でキャビテーションが発生し易くなり、超音波振動素子１６からの超音波エネルギを低くした場合でも、薬物の拡散，浸透を効率的に行わせ吸収速度を速めることができる。
【００２３】
更に、本発明の超音波治療促進物質は、超音波のみを使用する物理療法に適用することもできる。たとえば、超音波を体外から体内の患部に集中させて組織を超音波振動による発熱で加熱し悪性腫瘍を治療する方法があるが、この治療の際に、本発明の超音波治療促進物質を、予め血液中或いは患部近傍に注入しておけば、患部における発熱効果が増大するため、治療効果の改善が期待できる。特に、化学療法を併用している場合には、化学療法の感度も向上する。
【００２４】
次に、本発明の効果を確認するために行った実験例の結果について述べる。
【００２５】
〔実験例〕
線溶薬剤を使用して血栓を溶解するに際し、超音波振動を与えることにより溶解率の上昇、溶解時間の短縮を図る試みが行われている。以下の実験においては、更に超音波に加えて空気を閉じ込めたヒト血清アルブミン小球体（平均直径約４μｍ，中心分布１〜１０μｍ）を５％ヒト血清アルブミン１ｍｌ中に約４億個含有する物質（以下、本促進物質という）を併用した場合の血栓溶解効果を観察した。
【００２６】
・方法
血栓はチャンドラー法を用いて作成した。タイロン製のチューブ（内径３ｍｍ，長さ２６５ｍｍ）に、正常人からチトラート採血した血液１ｍｌを入れ、塩化カルシウムを加えた後、チューブをループにし、１２ｒｐｍで２０分回転させ、生体内で形成される血栓に近いモデルを作成した。この人工血栓にウロキナーゼ１２００単位を加えた。
【００２７】
図４は、実験に使用した超音波カテーテルの構造を示す。幅２ｍｍ、縦５ｍｍ、厚さ１ｍｍのセラミック超音波振動素子２１を、カテーテルを構成する直径２ｍｍの細管２２の先端に装着し、振動素子２１は細管２２内を通した細い導線２３にて外部の超音波発振器２４と結合した。薬物注入用の細管２２は、カテーテル先端に開口し、反対側の開口部２５からこの細管２２を通じて薬物Ａ（ウロキナーゼと本促進物質）が注入できるように作成した。
【００２８】
チャンドラーループで作成した血栓Ｂを、試験管内２６に血液Ｃとともに入れ、超音波カテーテルを図４に示すように、試験管２６内血栓Ｂの近く（５ｍｍ程度）まで挿入し、カテーテル内の細管２２を通して薬物Ａを注入し、一方、試験管内液量を常に一定に保つために細管２８を用いて吸引し還流した。ウロキナーゼ濃度は１２００ＩＵ／ｍｌ、本促進物質５０％を１ｍｌ／分で注入直前に混合し還流した。超音波振動素子２１は、高周波発振器及び増幅器を備えた超音波発振器２４を用いて１７０ｋＨｚ、８０ＶＰＰから１５０ＶＰＰを印加して作動させた。照射時間は２分間、２秒照射４秒休止のパルス法を用いた（計４０秒）。照射終了後、超音波カテーテルを試験管２６より抜き、血栓Ｂを３７．５度で５分から１２０分インキュベートした後、血栓Ｂを生理食塩水で数回洗浄して、一晩固定乾燥し重量を測定した。
【００２９】
血栓溶解率ＲＤ  は、下記式に基づいて各条件２検体の平均値で計算した。但し、ＷＴＣはコントロール血栓重量、ＷＴＤは線溶後血栓重量である。なお、コントロール血栓としては、生理食塩水のみを加えた血栓を使用した。
【００３０】
ＲＤ  （％）＝（（ＷＴＣ−ＷＴＤ）／ＷＴＣ）×１００
・結果
図５は、ウロキナーゼのみのコントロール群（Ｉ群）と、ウロキナーゼに超音波を併用した群（ＩＩ群）と、ウロキナーゼに超音波及び本促進物質を併用した群（ＩＩＩ群）の溶解率を比較したものである。縦軸の溶解率が２０％に達するまでの時間を見ると、Ｉ群では４５分、ＩＩ群では３０分かかるのに対してＩＩＩ群では僅か１０分に短縮され、本促進物質による著しい線溶増強及び加速効果（線溶時間の短縮）が認められた。この３群間での相関性については超音波照射後５分から２時間まで同じであり、１２０分で７０％に達した。
【００３１】
図６は、別の被験者から採血して形成した血栓で行った血栓溶解率を示したもので、超音波のエネルギを１５％減らしたものである。超音波による溶解率の増加は僅かに認められるが、本促進物質の併用で溶解率の著しい増強が認められ、ウロキナーゼのみのＩ群では５０％溶解するのに６０分必要であったものが、ウロキナーゼに超音波及び本促進物質を併用したＩＩＩ群では、その４分の１の１５分に半減しており著しい線溶加速効果を示した。
【００３２】
上述の結果から、超音波を併用して血栓を溶解するに際し、更に本促進物質を加えることにより一層血栓溶解効果を増強することができた。
【００３３】
【発明の効果】
本発明の超音波治療促進物質は微小泡状体を含んでいるので、超音波振動を与えたときにキャビテーションを起こし易くなる。したがって、超音波振動素子から供給する超音波エネルギを弱くしても、十分な超音波振動エネルギを得ることができ、火傷，  目的部以外での熱発生等の不都合が防止できる。更に、薬物の投与の際に本発明の超音波治療促進物質を併用すれば、薬物の拡散，浸透効果が改善される。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の超音波治療促進物質に含まれる多数の微小泡状体の中の一つの微小泡状体の構造を模式的に示す断面図である。
【図２】超音波治療促進物質の注入の際に使用される薬物投与具の一例を示す概略断面図である。
【図３】超音波治療促進物質の経皮投与の際に使用される薬物投与具の一例を示す概略断面図である。
【図４】血栓溶解効果を確認するために使用された実験装置の模式図である。
【図５】ウロキナーゼのみ、ウロキナーゼに超音波を併用、ウロキナーゼに超音波及び超音波治療促進物質を併用したそれぞれの場合における血栓の溶解率の変化を示すグラフである。
【図６】別の被験者で行った血栓の溶解率の変化を示すグラフである。
【符号の説明】
１  殻、２  空気、３  ヒト血清アルブミン、４  薬物投与具、５  基部側管状体、６  端部側管状体、７  超音波振動素子、８  超音波発振器、９ａ，９ｂ導線、１０ａ，１０ｂ  コネクタ、１１  供給口、１２，１３  流通路、１４注入口、１５  薬物投与具、１６  超音波振動素子、１７  薬物層、１８  接着層、１９  プラスチックカバー、２０  コネクタ、２１  超音波振動素子、２２  細管、２３  導線、２４  超音波発振器、２５  開口部、２６  試験管、２７  細管、Ａ  薬剤、Ｂ  血栓、Ｃ  血液
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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