(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
Ａ−（Ｘ）ｂ                        （Ｉ），
〔式中、
Ａは窒素を含む基本多重度ｂの核を表し、ここで
ｂは数字１〜８を表し、そして
Ｘは
0003696620.tif 000014
個の再生単位Ｓ及び最大２n個の表記した残基Ｚから構成される残基を表し、
式中
ｎは世代数を規定し、そして数字１〜10を表し、
Ｓは式IIの残基を表し：
0003696620.tif 000015
式中、
Ｒ及びR10は、それぞれ独立に１個の水素原子又は１個のメチル基を表し、
ｗは数字１又は２を表し、
ｑは数字０又は１を表し，そして
位置：αは０≦ｋ≦ｎ−1に対してはさらに再生単位Ｓで占められ、ｎ次の世代に対しては残基Ｚで占められ、ここで場合によってはＺで占められていない位置αは残基-(CO)q-U-COOHによって占められ、ここでｑは上述の意味であり，Ｕは直接結合又は炭素原子数が６個までのアルキレン鎖であり，このアルキレン鎖は場合によっては１〜２個の酸素原子による中断及び／又は場合によっては１〜４個のヒドロキシ基及び／又は１〜２個のカルボキシ基による置換を受け，位置αの最大20％がこの残基-(CO)q-U-COOHで占められるていることが位置αの条件であり、
Ｚは少なくとも１個の脂肪族カルボキシ−、１個のスルホ−又はホスホノ基を含み、そして１個の結合要素Ｙと１個のトリヨード芳香族化合物から構成される造影基Y-Bを表し、
ここで
Ｙは、-CO-、-CONH-、-CSNH-H、
0003696620.tif 000016
の基を表し，Ｒは上述の意味であり，R0は水素原子、メチル−又はカルボキシメチル基の意味であり、
そして
Ｂはベンゼン環
0003696620.tif 000017
を表し、
式中、
R1及びＲ2は、それぞれ独立に水素原子、-CONR3R4又は-NR6COR5基を意味し、
ここで
R3及びR4は、それぞれ独立に水素原子、場合によっては１〜５個のヒドロキシ−及び／又は１〜３個のC1-C3−アルコキシ−及び／又は１〜３個のカルボキシ−、スルホ−又はホスホノ基で置換された炭素原子が12個までの直鎖状基もしくは分枝鎖状基又は環状アルキル基を表し、あるいは
R3及びR4は、窒素原子と一緒になって、場合によっては酸素原子、SO2基又はN-CO-R7残基をもつ５員環又は６員環を形成し、R7はカルボキシ基又は場合によって１〜５個のヒドロキシ−，１〜３個のC1-C3-アルコキシ−又は１〜３個のカルボキシ−，スルホ−又はホスホノ基を含む炭素原子が12個までのアルキル基の意味であり，
R5は、カルボキシ基，場合によっては１個の酸素原子により中断されたアルキル基及び／又は場合によっては１〜３個のカルボキシ−，スルホ−又はホスホノ基及び／又は１〜５個のヒドロキシ−及び／又は１〜３個のC1〜-C3-アルコキシ基で置換された炭素原子が12個までのアルキル基であり、
R6は、水素原子，場合によっては１〜３個のカルボキシ−，スルホ−又はホスホノ基及び／又は場合によっては１〜３個のヒドロキシ基及び／又は１〜３個のC1〜C3−アルコキシ基で置換された炭素原子が12個までのアルキル基を表し、
ここで再生単位Ｓは一つの世代に対しては同じでなければならない〕
によって表されるヨウ素を含む樹状分岐ポリマー、あるいは、それらの、生理学的に危険のない有機及び／又は無機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドとの塩。
【請求項２】
核Ａが、窒素原子、残基β-NR8-β、残基β-NR8R9、又は一般式III、IV、ＶもしくはVIの残基：
0003696620.tif 000018
0003696620.tif 000019
を表し、式中：
R8及びR9は、それぞれ独立に炭素原子数が20個までの直鎖状もしくは分枝状のアルキル−、アリール−又はアラルキル残基であり，この残基は場合によっては１〜４個のヒドロキシ基で置換され、
βは残基Ｘが結合する位置を明らかにし，ここでβの数は基本多重度ｂと同じでなければならず、
Ｖは炭素原子数が20個までの直鎖状もしくは分枝状のアルキレン−、アリーレン−又はアラルキレン残基を表し、この残基は場合によっては１〜４個の酸素原子で中断及び／又は１〜４個のヒドロキシ基で置換され、
ｒは数字１，２又は３であり、
ｗは数字１又は２であり、そして
ｍは数字０、１、２又は３を表す、
ことを特徴とする請求項１に記載の樹状分岐ポリマー。
【請求項３】
核Ａが、β2N-(CH2)4-Nβ2、β2N(CH2)2Nβ2、βN(CH2CH2Nβ2)2、N(CH2CH2Nβ2)3、
0003696620.tif 000020
の基を表すことを特徴とする請求項１又は２に記載のヨウ素を含む樹状分岐ポリマー。
【請求項４】
Ｓが、-CH(CH3)CH(CH3)CONH-CH2-CH2-N、-CH(CH3)CH(CH3)CH2N、-CH2CH2CH2-N、-CH2CH(CH3)CH2-N、-CH2CH2-CONH-CH2CH2-N、-CH(CH3)CH2CH2N、-CH(CH3)CH2CONH-CH2CH2-N、又は-CH2CH(CH3)CONH-CH2-CH2-Nを表すことを特徴とする請求項１又は２によるヨウ素を含む樹状分岐ポリマー。
【請求項５】
ｎが数字２〜６を表す請求項１又は２に記載のヨウ素を含む樹状分岐ポリマー。
【請求項６】
R1又はR2が、CONH2、CONHCH2COOH、CON(CH2COOH)2、CONHCH2CH(OH)CH2OH、CON(CH3)CH2COOH、CONHCH2PO3H2、CON(CH2PO3H2)2、CON(CH2COOH)CH2PO3H2、CON(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、CONHCH2CH2SO3H、又はCON(CH2CH2SO3H)2、の基を表すことを特徴とする請求項１又は２に記載のヨウ素を含む樹状分岐ポリマー。
【請求項７】
R1又はR2が、NHCO(CH2)2-COOH、NHCOCOOH、NHCOCH2OCH2COOH、NHCOCH2OCH3、N(CH2COOH)COCH2OCH3、NHCOCH3、又はN(CH3)COCH2OCH3の基を表すことを特徴とする請求項１又は２に記載のヨウ素を含む樹状分岐ポリマー。
【請求項８】
Ｖが、-(CH2)4-、-CH2-C6H4-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)2O(CH2)2-、-CH2CHOHCH2-、又は-(CH2)2-O-(CH2)2-の基を表すことを特徴とする請求項１又は２に記載のヨウ素を含む樹状分岐ポリマー。
【請求項９】
-(CO)q-U-COOHが、CO(CH2)2-COOH、-COCOOH、-CO(CHOH)2-COOH、COCH2OCH2COOH、COCH2COOH、COCH(OCH3)COOH、又はCH2CH2COOHの基を表すことを特徴とする請求項１又は２に記載のヨウ素を含む樹状分岐ポリマー。
【請求項１０】
請求項１又は２に記載のヨウ素を含む樹状分岐ポリマーの製造方法において、
一般式Ｉ’：
Ａ−（Ｘ’）ｂ                        （Ｉ’），
（式中、
Ａ及ｂは請求項１〜３のいずれか１項に記載と同じ意味であり、そしてX’は、請求項１においてＸについて記載した意味を有するが、但し、ｎ番目の世代についてのＸとは異なり、位置αは残基Ｚによってではなく、そして場合によっては-(CO)q-U-COOHによってではなく、水素原子によって占められる）の樹状分岐ポリマーを、一般式II：
Ｙ’−Ｂ’                          （II），
（式中、
Y’は、カルボニル−，チオカルボニル−，活性化カルボニル−又はCHR=CR-基（Ｒは水素原子又はメチル基の意味を有する）を含みＹに転換される残基を表し、そしてB’はＢに与えられたトリヨード芳香族化合物の意味を持つが、但し、B’においては、Ｂに含まれるカルボキシ基又はヒドロキシ基は保護基された形をとる）
の化合物と反応させて、引き続き場合によっては残基Ｚで占められていない位置αを、残基-(CO)q-U-COOHを導入する試薬によりアシル化又はアルキル化する、ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１又は２に記載のヨウ素を含む樹状分岐ポリマーの少なくとも一種が、場合によっては医薬に通常使用される添加物を有する生理学的に適合した媒質中に含まれるＸ線診断用薬剤。
【請求項１２】
請求項１又は２に記載のヨウ素を含む樹状分岐ポリマーの少なくとも一種を含んで成る、血管疾患に対するＸ線診断用薬剤。
【発明の詳細な説明】
この発明は，特許請求の範囲に特徴づけられた対象物，すなわち，ヨウ素を含む新規な樹状分岐ポリマー，これらの化合物を含む薬剤，これらのポリマー化合物の造影剤への使用並びにこれらの化合物と薬剤の製造方法に関する。
Ｘ線造影剤は，例えばアテローム性動脈硬化性の脈管過程，腫瘍，梗塞のような数多の病気，腎臓と誘導尿路の疾患及び灌流障害，例えば心臓（虚血，並びに炎症）におけるなど，を診断するときに欠くことのできない助薬剤である。
このような造影剤に課せられた要求に関する項目は特に：
ａ）使用する溶液のヨウ素濃度が十分に高いことにある。
ヨウ素濃度は，薬剤が希釈されていない限り，造影剤のＸ線濃度のただ一つのパラメータとして関連している。特に適応するのが血管造影法の場合であり，造影剤はカテーテルを通じて血管内に高速で注射され，血液を押し流していく。
ほかの一連の検査を行うときにも高度に濃縮した造影剤が同様に望まれるが，これは，例えば濃縮しておかないと体内での希釈が大きい場合（心室・大動脈への注射又は静脈内デジタル圧縮性血管造影）又は（重症患者の体内を通るＸ線の透過時間が長くなるような）不都合な撮影条件の場合である。
ｂ）化学毒性にある。
これは造影剤溶液の固有特性で，とりわけ分子の親油性，タンパク質親和性及び電子密度と関係している。造影剤を病院で使用するときに毒性があると，むかつき，吐き気，特定の循環系統反応，じんま疹，気管支けいれん及びショック乃至は死に至る他の症候のような副作用として現れる。薬理学では化学毒性の効果をＬＤ50として静脈注射によって測定している。
ｃ）粘度にある。
これは，造影剤を利用するプロセスで，例えば，濃縮されて粘度が比較的高くなった比較的大容量（３０−３００ｍｌ）の溶液を迅速に注射しなければならないような場合に重要な量である。比較的粘度が高い造影剤には，注射をしにくい欠点の他に血液と混合しにくい（心臓腔又は血管内を均一に満たさないでストリーク状になる）欠点及び肺などの細管内での通過阻害の欠点がある。
ｄ）造影剤溶液の浸透性にある。
血液と組織に対して強い高張性を示す溶液（生理学値が３１０m o sm/kg）を使用すると水分が細胞外に排出されるために，とりわけ細胞膜が破壊され，電解質の全体収支が乱される。この結果，例えば，血圧低下，心拍停止に至る徐脈，血液脳関門障害，脈管痛などの一部深刻な副作用の大半を惹起する原因となる。
ｅ）溶解度にある。
溶解度は，造影剤を実際に生理学的なｐＨ値をもつ水に溶かして利用するときに十分に高くならなければならず，それと同時に薬剤適性及び分子のヨウ素含量に大きな悪影響がないことが必要である。
ｆ）造影剤溶液の化学的安定性にある。
熱殺菌及び少なくとも２４箇月の保存を行う必要がある。
血管を画像表示するために血管内を独占的に占有するＸ線造影剤を使用することが望ましいが，これはつまり，Ｘ線造影剤が占める容積が内部血管を表すようにしたいわけである。血管造影法に使用してきた従来の造影剤がもっていた欠点は，分子が小さく，親水性であり，細胞外部位にも分布できるために血管内を短時間に通過してしまうことであった。この他にも造影剤の排泄が速いために−
患者に受入れられない多くの面があったにしても−概して局部的（例えば，頭部に）なカテーテルを使用をしなければならなかった。従って血液プール剤（灌流剤）の存在が望まれるのであるが，これによってＸ線技術の支援を得てシステマティクな応用により，虚血を診断するために血行のよい組織と血行のわるい組織を区別することが可能になる。梗塞組織も，脈管に造影剤を使用すれば貧血に基づいて周囲の健全又は虚血性の組織と区別できるはずである。これは，例えば，心梗塞を虚血と区別するときなどに特に重要な意味をもつ。
このほかの応用例として，例えば炎症又は腫瘍によって引き起こされて血管の透水性が減り又は高められている血管部位の診断並びにリンパ管造影法及びマンモグラフィーが挙げられる。
従って脈管部位を標識できるＸ線造影剤の需要が出てくる（血液プール剤）。これらの化合物は，良好な適合性並びに（シグナル強度増大乃至は線量低減を示す）高い効力及び分子の脈管内残留（脈管外ではない）並びに血管造影法に使用していた造影剤に比べて長い半減期が特徴づけられなければならない。
ヨウ素を使用した高分子で造影剤を作り，これらの問題の少なくとも一部を解決する試みが始まったが，今まで成功の域に至るには限界があった。
国際特許ＷＯ88/06162に記載されるデキストラン誘導体は，モル質量分布が広く，このために排泄が不完全で適合性が十分でない。
国際特許ＷＯ93/10824に開示されるヨウ素を含むポリアミンは，水に対する溶解性が非常によいとは言えず，その上，適合性が比較的悪い。
従って本課題は，特に脈管疾患を識別的に局所化するために，上述の欠陥がない新規なＸ線造影剤を用立てることにあった。この課題は，以下の発明により解決を得ている。
窒素を含む１個の核とトリヨード芳香族化合物を有し，脂肪族のカルボキシ−，スルホ−，ホスホノ基をもつ表記の残基を含むヨウ素含有樹状分岐ポリマーが，上述の欠点がないＸ線診断法の確立に驚異的に優れた適性を有することが見出された。
発明に基づくヨウ素を含む樹状分岐ポリマーは，一般式Ｉ
Ａ−（Ｘ）ｂ                      （Ｉ），
〔式中
Ａは窒素を含む基本多重度ｂの核を表し，ここで
ｂは数字１〜８を表し，そして
Ｘは
0003696620.tif 000002
個の再生単位Ｓ及び最大２n個の表記した残基Ｚから構成される残基
を表し，
式中
ｎは世代数を規定し，そして数字１〜１０を表し，
Ｓは式IIの残基を表し
0003696620.tif 000003
式中
Ｒ及びＲ10はそれぞれ独立に１個の水素原子又は１個のメチル基，
ｗは数字１又は２，
ｑは数字０又は１を表し，そして位置
αは０≦ｋ≦ｎ−１に対してはさらに再生単位Ｓで占められ，ｎ次の世代に対しては残基Ｚで占められ，ここで場合によってはＺで占められていない位置αは残基−（ＣＯ）ｑ−Ｕ−ＣＯＯＨによって占められ，ここでｑは上述の意味であり，Ｕは直接結合又は炭素原子数が６個までのアルキレン鎖であり，この鎖状結合は場合によっては１〜２個の酸素原子による切断及び／又は場合によっては１〜４個のヒドロキシ基及び／又は１〜２個のカルボキシ基による置換を受け，位置αの最大２０％がこの残基−（ＣＯ）ｑ−Ｕ−ＣＯＯＨで占められていることが位置αの条件であり，
Ｚは少なくとも１個の脂肪族カルボキシ−，１個のスルホ−又はホスホノ基を含み，そして１個の結合要素Ｙと１個のトリヨード芳香族化合物から構成される表記の残基Ｙ−Ｂを表し，
ここで
Ｙは
0003696620.tif 000004
の基を表し，Ｒは上述の意味であり，Ｒ0は水素原子，メチル−又はカルボキシメチル基の意味であり、
そして
Ｂはベンゼン環
0003696620.tif 000005
（式中
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子，−ＣＯＮＲ3Ｒ4−又は−ＮＲ6ＣＯＲ5基を意味し，
ここで
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に水素原子，場合によっては１〜５個のヒドロキシ−及び／又は１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ−及び／又は１〜３個のカルボキシ−，スルホ−又はホスホノ基で置換された炭素原子が１２個までの直鎖状基又は分枝鎖状基又は環状アルキル基を，
Ｒ3及びＲ4は共通に窒素原子を有し，場合によっては酸素原子，ＳＯ2基又はＮ−ＣＯ−Ｒ7残基をもつ５員環又は６員環であり，Ｒ7はカルボキシ基又は場合によって１〜５個のヒドロキシ−，１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ−又は１〜３個のカルボキシ−，スルホ−又はホスホノ基を含む炭素原子が１２個までのアルキル基の意味であり，
Ｒ5はカルボキシ基，場合によっては１個の酸素原子により切断されたアルキル基及び／又は場合によっては１〜３個のカルボキシ−，スルホ−又はホスホノ基及び／又は１〜５個のヒドロキシ−及び／又は１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基で置換された炭素原子が１２個までのアルキル基であり，
Ｒ6は水素原子，場合によっては１〜３個のカルボキシ−，スルホ−又はホスホノ基及び／又は場合によっては１〜３個のヒドロキシ基及び／又は１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基で置換された炭素原子が１２個までのアルキル基を表す）
を表わし、ここで再生単位Ｓは一つの世代に対してだけ同じでなければならず，同様にそれらの塩は生理学的に危険のない有機及び／又は無機塩基，アミノ酸又はアミノ酸アミドをもたねばならない〕により記述される。
デンドリマーとは，分岐したポリマー分子と理解され，例えば，Angew. Chem. Vol.104, 1609(1992)に記載されている。
ｎは特に数字２〜６が優れている。
カスケード核Ａに適するものは：
窒素原子，残基β−ＮＲ8−β，残基β−ＮＲ8Ｒ9，一般式III，IV,Ｖ又はVI：
0003696620.tif 000006
0003696620.tif 000007
（式中
Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立に炭素原子数が２０個までの直鎖状又は分枝状のアルキル−，アリール−又はアラルキル残基であり，この残基は場合によっては１〜４個のヒドロキシ基で置換され，
βは残基Ｘが結合する位置を明らかにし，ここでβの数は基本多重度ｂと同じでなければならず，
Ｖは炭素原子数が２０個までの直鎖状又は分枝状のアルキレン−，アリレン−又はアラルキレン残基を表し，この残基は場合によっては１〜４個の酸素原子で切断及び／又は１〜４個のヒドロキシ基で置換され，
ｒは数字１，２又は３，
ｗは数字１又は２そして
ｍは数字０，１，２又は３を表す）
により表わされる。
本発明によるポリマーの分子量は，5.000から5.000.000まで，好ましくは10.000から500.000まで，特に好ましくは20.000から100.000までの範囲にある。
基本多重度ｂは，窒素を含む核の自由原子価の総和であり，数字１〜８，好ましくは数字１〜６を表す。
カスケード核の最も簡単な例は窒素原子であり，第１「内側層」（世代１）における３個の結合（基本多重度ｂ＝３）は，それぞれ末端のＮＨ2基が担う再生単位Ｓによって占められている（乃至は基本カスケードスターターであるアンモニアの３個の水素原子が３個の単位Ｓによって置換される）。次に行う反応段階において導入される再生単位Ｓによる第２層（世代２）（Ａが窒素原子である上述例の第２層は３×２1＝６個の結合をもつ）は，第１世代の再生単位Ｓと同じである必要はない。好ましいのは一つのポリマーの再生単位Ｓがすべての世代について同じことである。最大で１０，好ましくは２〜６，特に好ましい２〜４次の世代についていうと，最外層がもつｂ×２n個（カスケード核が窒素原子である場合は３×２n個）の位置αを最終世代の末端にある窒素原子が担い，位置αの８０〜１００％が表記の残基Ｚ，最大２０％が残基−（ＣＯ）ｑ−Ｕ−ＣＯＯＨによって占められる。
さらに好ましいカスケードスターターＡ（Ｈ）bの例を記載する：
トリス−（２−アミノエチル）アミン              （ｂ＝６）
トリス−（３−アミノプロピル）アミン            （ｂ＝６）
ジエチレントリアミン                            （ｂ＝５）
トリエチレンテトラアミン                        （ｂ＝６）
テトラエチレンペンタミン                        （ｂ＝７）
テトラメチレンジアミン                          （ｂ＝４）
1,4,7 −トリアザシクロノナン                    （ｂ＝３）
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン              （ｂ＝４）
1,4,7,10,13 −ペンタアザシクロペンタデカン      （ｂ＝５）
1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン          （ｂ＝４）
２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジアミン        （ｂ＝４）
キシリレンジアミン                              （ｂ＝４）
ヒドロキシエチルアミン                          （ｂ＝２）
２，３−ジヒドロキシプロピルアミン              （ｂ＝２）
メチルアミン                                    （ｂ＝２）
ベンジルアミン                                  （ｂ＝２）
アニリン                                        （ｂ＝２）
ビス−（２，３−ジヒドロキシルプロピルアミン）  （ｂ＝１）
２，３−ジヒドロキシプロピルメチルアミン        （ｂ＝１）
ジベンジルアミン                                （ｂ＝１）
１，８−ジアミノ−３，６−ジオキサオクタン      （ｂ＝４）
１，５−ジアミノ−３−オキサペンタン            （ｂ＝４）
Ｘは，再生単位Ｓとこれに属する残基Ｚの総計から得られる樹状分岐ポリマーの分枝を表す。
このようにして，例えば，ｎ＝３の世代から構成されたポリマーは，全体で
0003696620.tif 000008
の再生単位Ｓを含み，ｂ×２3＝ｂ×８個の末端位置αがあり，末端位置は最大でｂ×８個の表記の残基Ｚによって占められる。
好ましい再生単位Ｓは
−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ，
−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｎ，
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ，
−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−Ｎ，
−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ，
−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ，
−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ，
−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ
である。
トリヨード芳香族化合物ＢのＲ1−乃至はＲ2−置換体に含まれるアルキル基Ｒ3，
Ｒ4及びＲ7として炭素原子数が１２まで，好ましくは１０まで，特に好ましくは６個までの直鎖状又は分枝鎖状又は環状炭化水素が対象になり，これらは１〜５個の，好ましくは１〜３個のヒドロキシ−及び／又は１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ−及び／又は１〜３個の，好ましくは１個のカルボキシ−，スルホ−又はホスホノ基によって置換されている。
とくに例としてあげられる基は，メチル−，ヒドロキシメチル−，エチル−，２−ヒドロキシエチル−，２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル−，１−（ヒドロキシメチル）−エチル−，プロピル−，イソプロピル−，２−ヒドロキシプロピル−，３−ヒドロキシプロピル−，２，３−ジヒドロキシプロピル−，１，２，３−トリヒドロキシプロピル−，ブチル−，イソブチル−，２−ヒドロキシブチル−，３−ヒドロキシブチル−，４−ヒドロキシブチル−，２−，３−及び４−ヒドロキシ−２−メチルブチル−，
２−及び３−ヒドロキシイソブチル−，２，３，４−トリヒドロキシブチル−，１，２，４−トリヒドロキシブチル−，ペンチル−，シクロペンチル−，シクロヘキシル−，２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル−，２−メトキシエチル−，カルボキシメチル−，２−スルホエチル−，ホスホノメチル−，２−カルボキシエチル−，１０−ヒドロキシデシル−，カルボキシ−，３−スルホプロピル−，２−ホスホノエチル基である。
Ｒ3及びＲ4によってアミドの窒素を含めて形成される複素環式の５又は６員環は，場合によっては酸素原子，ＳＯ2基又はＮ−ＣＯ−Ｒ7残基を含むことができる。
適合する複素環の例をあげると：
ピペリジル−，ピラゾリジル−，モルホリニル−，Ｎ置換のピペラジニル−，Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル環である。
トリヨード芳香族化合物ＢのＲ1−乃至はＲ2−置換基に含まれる残基Ｒ5，Ｒ6として相当するＲ3，Ｒ4，Ｒ7として挙げた残基に加えて次の例がある：
カルボキシメトキシメチル−，５−カルボキシ−１，５−ジヒドロキシ−３−オキサペンチル−，２−カルボキシ−１−ヒドロキシ−エチル−，３−カルボキシ−２−オキサプロピル基。
Ｒ8及びＲ9乃至はＶを表すアルキル−，アリール−又はアラルキル基乃至はアルキレン−，アリレン−又はアラルキレン残基は，直鎖状又は分枝鎖状であってよく，炭素原子を２０個まで，好ましくは１２個まで含むことができる。Ｒ8−及びＲ9−置換基は，１〜４個，好ましくは１〜２個のヒドロキシ基で置換され，Ｖを表す結合鎖（場合によって追加する），１〜４個，好ましくは１〜２個の酸素原子により切断されてよい。例として次の基が挙げられる。エチレン，ブチレン，１−メチルプロピレン，プロピレン，３，６−ジオキサオクチレン，キシリレン，２−ヒドロキシ−プロピレン，３−オキサペンチレン。
Ｕを表すアルキレン鎖は，６個までの，好ましくは２個までの炭素原子をもち，場合によっては１〜２個の酸素原子による切断及び／又は場合によっては１〜４個，好ましくは１〜２個のヒドロキシ基及び／又は１〜２個のカルボキシ基による置換がなされてよい。残基−（ＣＯ）ｑ−Ｕ−ＣＯＯＨの例を記載する：
−ＣＯ（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ;  −ＣＯＣＯＯＨ;  −ＣＯ（ＣＨＯＨ）2ＣＯＯＨ;  −ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＨ;  −ＣＯＣＨ2ＣＯＯＨ;−ＣＯＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＯＯＨ，  ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ，  ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＨ，ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＨ，ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＨ，ここでは残基−ＣＯ（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ，−ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＨ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨが優れている。
ポリマーに含まれる酸基の酸性水素原子の全部又は一部を，無機及び／又は有機塩基，アミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンで置換することができる。
適切な無機塩基カチオンには，例えば，リチウム，カリウム，カルシウム，マグネシウム及び特にナトリウムイオンがある。適切な有機塩基カチオンには，とりわけ第一級，第二級又は第三級アミン，例えば，エタノールアミン，ジエタノールアミン，モルホリン，グルカミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン及び特にＮ−メチルグルカミンがある。適切なアミノ酸カチオンには，例えば，リシン，アルギニン，オルニチンのカチオン，その他に酸性又は中性のアミノ酸のアミドがある。
発明による化合物は冒頭に記述した望ましい性質を供えている。これらの中にはＸ線造影剤として使用するために必要な数のトリヨード芳香族化合物が含まれている。発明の化合物が脈管内に行き渡るだけでＸ線診断術の力によって脈管を顕著に浮き上がらせて見せることができる。
発明による化合物のヨウ素含量は平均して４０％であり，国際特許ＷＯ88/06162に記載されるデキストラン誘導体（約2〜35％）のようなヨウ素を含む芳香族化合物をもつ他の高分子に比べて部分的に何倍ものヨウ素を含有している。発明による化合物は，国際特許ＷＯ88/06162に記載されるデキストラン誘導体に比べて水とあらゆる比率で混合される驚くべき性質があり，このために注射後すぐに血管内の造影剤濃度が高まり，血管輪郭の明瞭化に有利に働く。痛み，血管の傷，心臓循環器障害などの副作用をおこす浸透圧の値は明らかに低下して，従来のＸ線造影剤でしばしばみられた浸透高張性はもはや認められない（実施例１ｊ：37℃，130mgヨウ素/mlにおける浸透圧220［m osmol/kg］）。発明による化合物が示す浸透圧は，国際特許ＷＯ88/06162に記載されるデキストラン誘導体（90mgヨウ素/mlにおける浸透圧440m osmol/kg）の浸透圧に比べても明らかに低い値を示している。
化学毒性には薬剤の適合性に対して厳しい責任があるが，本発明による化合物（実施例６ｃ：静脈内ＬＤ50で示すとマウスで５ｇヨウ素／ｋｇを超える）は，炭水化物をベースにした高分子の造影剤（ＷＯ88/06162）と比較しても，国際特許ＷＯ93/10824）に記載されているポリアミンをベースにした実施例と比較しても明らかに改良されている。
デキストランをベースにした高分子と比較しても本発明の化合物の粘度も明らかに低く，ボールス注射ができて血管は周囲の組織に対して明瞭に区別される（実施例６ｃ：26mPas, 37℃, 100mgヨウ素/ml,  ＷＯ88/06162記載の実施例10: 26mPas, 37℃, 90mgヨウ素/ml）。
本発明の化合物において定義どおりの分子量をもつ高分子を合成することに成功した。このような分子の大きさが正確に定義でき，ヨウ素を含む芳香族化合物を含有する高分子造影剤は，従来は調達できるものではなかった。
デキストランをベースにした高分子，例えば，Dextran 40 000（RheomacrodexR）には種々の大きさの分子が混合されていて，分子量を平均すると，例えば40 000ドルトンになる。この混合体の中には，分子量が50 000乃至は60 000ドルトンを超えるデキストラン分子も存在している。このように分子量が非常に大きいデキストラン化合物は全量の5〜10％を占める可能性がある。文献から知られるように（G. Arturson, G. Wallenius, Therenal clearance of dextran of different molecular sizes in normal humans,Scandinav.J.Cli.& Lab. Investigation 1:81-86, 1964），この大きさのデキストラン分子を糸球体的に濾過することはもはやできないので賢糸球体によるクリアランスは零になる。欧州特許ＥＰ0206551，ＥＰ0436316及び国際特許ＷＯ93/10824の化合物例１，２及び３でも静脈投与で分子量が非常に大きい部分は完全に排泄されていない。診断上からいうと静脈内に注射されてから短時間の内に完全に除かれることが望ましい。国際特許ＷＯ93/10824に記載されるその他の化合物は，逆に静脈内に長く留まらないので灌流薬剤として適していない。驚異的なことに本発明の化合物で始めて成功したことであるが，発明のヨウ素を含むポリマーを使用すると静脈からの離脱が緩慢でありながら，同時に腎臓の細管を通過してから完全に排泄される。分子構造に起因することであるが，本発明の化合物を使用すると静脈注射後15分の血液内濃度は，例えば，UltravistR（58頁の図参照）などのＸ線造影剤の細胞外使用に比べて約４倍にも高まる。このとき体内のカスケードポリマーは静脈内だけに留まり，つまり分布容積は約0.05l/kgになる。300mgヨウ素/kgの静脈注射をラットで行った結果，本発明の化合物は完全に排泄された（静脈注射後14日における薬剤保持量は１％未満であった）。このようにしてトリヨード芳香族化合物の高分子造影剤を人体に適するように製造することが初めて可能になった。
本発明のカスケードポリマーはＸ線診断により脈管を画像表示するときの造影剤として使用される。これによって虚血組織を通常の組織と区別することができるようになる。またこの化合物によってほかの血液脳関門の障害も見分けることができる。脳内に炎症，腫瘍があると血液脳関門が損なわれるので，造影剤が病気組織に浸透してＸ線診断で病気組織が見分けられるようになる。健康な血液脳関門は小さな親水性分子に対しても不浸透性を示すために，炎症，腫瘍は低分子のUltravistRを使用しても見分けることができた。しかし，この場合に本発明のカスケードポリマーを使用すれば，投与量を４倍にも減らすことができる。これは，高分子が４倍も小さい容積に分配されることにより，言葉を変えれば静脈だけの血液内濃度を同じにするためには投与量が１／４で済むことによる。
同時に本発明の化合物を，例えば，心筋層での灌流測定に使用できるが，UltravistRのような低分子化合物でも可能であり，この場合にはただ制限がつけられる。それは低分子化合物が素早く間質部に「排出」するからである。低分子化合物はしばしば間質部へ「排出」するために画像のシャープネスが低下したが，本発明の化合物を使用するとこの問題点が回避される。同時に高分子を使うと測定時間を，低分子化合物に比べて著しく長くすることができる。
さらに本発明がもつ利点は，今後は，親油性及び親水性のトリヨードアリール残基を区別できる高分子を使用できることである。これによりトリヨードアリール残基の置換基を種々変化させてカスケードポリマーの適合性と薬剤カイネティクスを制御することが可能になる。
発明に基づくヨウ素を含む樹状分岐ポリマーを製造するには，一般式Ｉ’：
Ａ−（Ｘ’）b                       （Ｉ’），
（式中
Ａ及びｂは請求項１〜３の記載と同じ意味であり，そして
Ｘ’は請求項１のＸと同じ意味であり，ここでｎ番目の世代に対するＸと区別するために位置αは，残基Ｚ及び場合よっては−（ＣＯ）q−Ｕ−ＣＯＯＨではなく，水素原子によって占められる）の樹状分岐ポリマーを、一般式II：
Ｙ’−Ｂ’                            （II），
（式中
Ｙ’はカルボニル−，チオカルボニル−，活性化カルボニル−又はＣＨＲ＝ＣＲ−基（Ｒは水素原子又はメチル基の意味）を含みＹに転換した残基を表し，そしてＢ’はＢに与えられたトリヨード芳香族化合物の意味をもち，ここではＢに含まれるカルボキシ−，ヒドロキシ基は保護基の形をとる）
の化合物と反応させて，引き続き場合によっては残基Ｚで占められていない位置αを，残基
−（ＣＯ）q−Ｕ−ＣＯＯＨを導入した試薬によりアシル化乃至はアルキル化する。
一般式IIの遊離体の残基Ｙ’にある活性化カルボニル基の例としてアンヒドリド，ｐ−ニトロフェニルエステル，ラクトン及び酸塩化物が挙げられる。その例として：
Ｙ’は残基ＣＯＣＬ，  ＮＣＯ，  ＮＣＳ，
0003696620.tif 000009
0003696620.tif 000010
を表す。
酸保護基として低級のアルキル−，アリール−及びアラルキル基，例えば，メチル−，エチル−，プロピル−，ｎ−ブチル−，ｔ−ブチル−，フェニル−，ベンジル−，ジフェニルメチル−，トリフェニルメチル−，ビス（ｐ−ニトロフェニル）−メチル基  並びにトリアルキルシリル基が対象になる。
保護基の脱離は，専門家がよく知る方法により
0003696620.tif 000011
例えば，加水分解，水素化分解，アルコール水溶液にアルカリを溶かして温度0〜50℃で行うエステルのアルカリけん化，鉱酸による酸性けん化又は，例えばｔ−ブチルエステルの場合にはトリフロオロ酢酸で行うけん化によって行う。
ヒドロキシ保護基として，例えば，ベンジル−，４−メトキシベンジル−，４−ニトロベンジル−，トリチル−，ジフェニルメチル−，トリメチルシリル−，ジメチル−ｔ−ブチル−シリル−，ジフェニル−ｔ−ブチルシリル基が対象になる。
ヒドロキシ基は，例えば，ＴＨＰ−エーテル，α−アコキシエチルエーテル，ＭＥＭ−エーテルとして又は，例えば酢酸又は安息香酸のような芳香族又は脂肪属カルボン酸をもつエステルとしても存在することができる。ポリオールの場合は，ヒドロキシ基は，例えば，アセトン，アセトアルデヒド，シクロヘキサノン又はベンズアルデヒドをもつケタールの形でも保護される。
カルボキル基と同時に存在する場合，ヒドロキシ基は相当するラクトンへの分子内エステル化によっても保護されて存在できる。
ヒドロキシ保護基は，専門家によく知られる文献記載の方法，例えば，加水分解，リチウムとアンモニアによる還元分解，エーテル及びケタールの酸処理又はエステルのアルカリ処理によって遊離される（例えば，“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene, John Wiley and Sons, 1981参照）。
本発明のポリマーを製造する種々の方法並びにそのために必要な原材料化合物は，原則として専門家に知られている。これらは，一般式Ｉ’の樹状分岐ポリマーのそれぞれ望まれる世代がもつ末端アミノ基を，トリヨード芳香族化合物Ｂと結ぶ結合要素Ｙの生成に適した一般式IIの化合物と反応させること，に基づいている。
このようにして無水物の形で存在するＮ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ−乃至は−アミド置換のトリヨード芳香族化合物を，例えば，水，ジエチルエーテル・テトラヒドロフラン・ジオキサン・アセトニトリル・Ｎ−メチルピロリドン・ジメチルホルムアミド・ジメチルアセトアミド及び類似物又はこれらの混合物などの双極性非プロトン性溶媒などの液体反応媒質中で，例えば，トリエチルアミン・Ｎ−エチルジイソプロピルアミン・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどを添加したアミン類と反応させる。反応温度は約マイナス80℃から160℃の間，好ましくは20℃から80℃である。反応時間は0.5時間から７日の間，１時間から４８時間の間が特によい。
酸無水物の製造はよく知られた方法，例えば，米国特許ＵＳ3,660,388乃至はドイツ特許ＤＥ16 95 050に記載された方法によりピリジン中のアセトアンヒドリドを用いて行う。しかし，特定の場合に水の分離を，例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドのような適切な溶媒中でカルボジイミドを用いて注意して行うと有利である。
イソシアネート−乃至はイソチオシアネートで置換されたトリヨード芳香族化合物の反応は，文献で知られた方法（ＤＯＳ26 10 500, ＥＰ0 431 838）により，例えば，ＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ＤＭＡのような非プロトン性溶媒又は水乃至は水を含む混合溶液中で温度０〜120℃，好ましくは20〜75℃において行わせる。反応時間は原則として１〜48時間，好ましくは３〜24時間にある。
ラクトン構造を含むトリヨード芳香族化合物を相当する樹状分岐ポリアミンと反応させるには，例えば，T.Sheradsky, Y.Knobler, M.FrankelがJ.Org.Chem.,26,2710（1961）に記載した２−アシルアミノ−４−ブチロラクトンのアミノリシスに相当する方法によればよい。
オレフィン系置換基ＣＨＲ＝ＣＲ−ＣＯＮＨを含むトリヨード芳香族化合物の付加反応は，例えば，Org.Synth.Coll.Vol.VI, S.75(1988)に記載される処方により行うが，これはトリヨード化アクリルアミドをＤＭＦ，ＤＭＡ，ピリジン，エタノールのような極性溶媒中で必要なポリアミンと反応させることによる。
一般式Ｉ’で表されるポリマーの末端アミン基を，酸塩化物置換基をもつトリヨード芳香族化合物でアシル化することは，専門家によく知られた方法，例えば欧州特許ＥＰ0015867の処方によって実施される。一般的に反応は，例えば，ＤＭＦ，ＤＭＡような極性非プロトン性溶媒乃至は極性非プロトン性溶媒と水を混合した溶媒中で酸捕獲体の存在のもとに行い，酸捕獲体には，例えば第三級アミン（例えば，トリエチルアミン，トリメチルアミン），Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン，１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］ノネン−５（ＤＢＮ），１，５−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−５（ＤＢＵ），炭酸アルカリ塩，炭酸アルカリ土塩，炭酸水素塩又は水酸化物（例えば，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，水酸化リチウム，水酸化カリウム）を使用して温度０〜１２０℃，好ましくは２０〜８０℃，１〜36時間のもとで反応させる。
引き続いて行うアシル化乃至は場合によっては表記の残基Ｙ−Ｂと結合していない末端アミノ基のアルキル化は，文献で知られる処方に即して行う。例えば，Org.Syn.Coll.Vol. 4,5(1963)を参照のこと。
酸基の中和は，例えば，ナトリウム，カリウム，リチウム，マグネシウム又はカルシウムの無機塩基（例えば，水酸化物，炭酸塩又は重炭酸塩）及び／又はとくに第一級，第二級及び第三級アミンのような有機塩基，これには例えばエタノールアミン，モルホリン，グルカミン，Ｎ−メチル−及びＮ，Ｎ−ジメチルグルカミンがあり，並びに，例えばリジン，アルギニン及びオルニチンのような塩基性アミノ酸又は本来は中性又は酸性のアミノ酸からできたアミド，によって行われる。
遊離体として使用される一般式Ｉ’の樹状分岐ポリマーは文献（例えば，欧州特許ＥＰ0 430 863;米国特許ＵＳ4 507 466;国際ＷＯ93/14147）に相当する方法によって製造される。
種々の方法に用いられるヨウ素を含む芳香族化合物は，すでに公知であり，公知の方法で簡単に合成される。
例えば，ドイツ公開特許公報ＤＥ29 28 417及びＤＥ29 09 439においてヨード芳香族化合物が記述され，これらは容易に，例えば塩化チオニルと反応して相当する酸塩化物基を含む芳香族化合物へと変化する。
イソシアナート乃至はイソシアナート置換のトリヨード芳香族化合物は，相当するアニリン誘導体をホスゲン乃至はチオホスゲンと，例えば，１，２−ジクロロエタン，ジクロロメタン，ピリジン，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジエチルエーテル，酢酸エチルエステル（文献：ＤＯＳ25 41 491）などの非プロトン性溶媒の中で反応させて得ることができる。
ラクトン残基をもつトリヨード芳香族化合物を得るには，例えば，トリヨード塩化ベンゾイル誘導体を２−アミノ−４−ブチロラクトン塩酸塩と反応させる。この種の反応は，例えば，J.Brenna, P.J.Murphy, Tetrahedron Lett., 29(17), 2603(1988)の文献に記載されている。
オレフィン系置換体ＣＨＲ＝ＣＲ−ＣＯＮＨをもつトリヨード芳香族化合物は，国際特許ＷＯ85/01727が開示する相当の方法によって得ることができる。
さらに芳香族残基は，M.Sovak著，Radiocontrast Agents, Handbook of ExperimentalPharmacology Vol.73(1984), Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo又は欧州特許ＥＰ0 015 867が記載する方法で製造できる。
さらに本発明の対象物は，発明による化合物を少なくとも一つを含む薬剤である。
本発明はさらに薬剤の製造方法に関し，その特徴とするところは，生薬に通常用いる添加剤及び安定剤を含む造影用物質を腸内乃至は腸外の応用に適した形にすることにある。一般的に薬剤調合は，利用者のいかなる特殊な要求に対しても随意に適応できるように行う。新規なＸ線造影剤の水溶液における濃度はＸ線診断法に従って調整される。溶液のヨウ素含量は通常50から450mg/ml，好ましくは70から200mg/mlの範囲にある。
調整した薬剤は引き続いて熱殺菌することが望ましい。薬剤は，ヨウ素含量及び使用するＸ線診断方法乃至は通常の30mgヨウ素/kgから2000mgヨウ素/kgの投与量の問題を考慮して使用される。
水溶性Ｘ線造影剤を水に溶かして腸内及び腸外，口腔，直腸，静脈，内動脈，内血管，皮膚内，皮膚下（リンパ管造影法），くも膜（骨髄腫造影法）に利用することができる。
適切な添加剤として，例えば，生理的に危険がない緩衝材（例えば，トロメタミン，重炭酸塩，リン酸塩，クエン酸塩），安定剤（例えば，ＤＴＰＡ，ＥＤＴＡナトリウム塩，ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム塩）又は，必要な場合には電解質（例えば，塩化ナトリウム）又は，必要の場合には，抗酸化剤（例えば，アスコルビン酸）又は浸透圧調整剤（例えば，マンニット，グルコース），が挙げられる。
腸内投与又は他の目的で水又は生理食塩水に発明の薬剤を懸濁又は溶解した溶液が必要な場合には，一種又は数種の生薬で通常使用される薬助剤（例えば，メチルセルロース，ラクトース，マンニット）及び／又は界面活性剤（例えば，レシチン，TweensR，MyrjR）及び／又は味覚調整用芳香族化合物（例えば，エーテル性油類）を混合する。
次に述べる実施例は本発明の対象を詳しく説明するするが、これにより本発明の対象物が限定されるものではない。
実施例  １
倍数４８の第一級カスケードアミンの３−（３−カルボキシプロピオニルアミン）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体〔実施例１ｈ参照〕
ａ）トリス-［Ｎ，Ｎ−ビス−（メトキシカルボニルエチル）−２−アミノエチル〕−アミン
アクリル酸メチルエステル103.3g(1.20モル）に，メタノール20mlに溶解したトリス−（２−アミノエチル）−アミン14.69g（0.100モル）を20℃において攪拌しながら滴下する。これをアルゴンガスの雰囲気下で室温で５日，50℃で２日間攪拌する。次に真空で蒸発濃縮して過剰のアクリル酸メチルエステルをトルエンの共沸蒸留によって除去する。残分をメタノール150ml及びジエチルエーテル30mlの溶液に移し，ヘキサン150mlを加えて十分に攪拌し，ヘキサン相を真空蒸発によって分離する。得られた黄みの液体を精製しないで次の反応に回す。
収量: 66.8g（理論値の100％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素54.37  水素8.21  窒素8.45  酸素28.97
実験値:   炭素54.51  水素8.13  窒素8.26
ｂ）倍数６の第一級カスケードアミンの製造
エチレンジアミン1363ml（20.25モル）を室温のアルゴンガス下で攪拌し，実施例１ａ）で合成したヘキサメチルエステル67.5g（0.102モル）をメタノール135mlに溶解して２時間かけて滴下する。室温で５日間攪拌した後に溶液を真空中で蒸発濃縮する。残分をメタノールに移し，ジエチルエーテルで５回洗浄する。メタノール性溶液を真空蒸発して，残分を高真空中で乾燥する。
収量: 72.6g（理論値の85.6％）黄みの油
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素52.03  水素9.46  窒素29.96  酸素11.55
実験値:   炭素51.90  水素9.62  窒素27.17
ｃ）倍数１２の樹状分岐メチルエステルの製造
アクリル酸メチルエステル559.5g（6.28モル）を20℃で攪拌し，実施例１ｂ）で合成したヘキサアミン43.73g（0.053モル）をメタノール120mlに溶解して滴下する。室温で５日間攪拌した後に溶液を蒸発濃縮し，過剰のアクリル酸メチルエステルを減圧下でトルエンの共沸蒸留によって十分に除去する。残分を少量のメタノールに移し，ジエチルエーテル／ヘキサンを加えて数回洗浄する。蒸発濃縮した未精製品をシリカゲル６０（メルク製）を用いたクロマトグラフィーにかけて精製する（溶離液：塩化メチレン／メタノール）。分離成分を蒸発濃縮して無色の油を得る。
収量: 95.6g（理論値の96.8％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素54.12  水素8.11  窒素12.02  酸素25.75
実験値:   炭素53.93  水素8.35  窒素11.84
ｄ）倍数１２の第一級カスケードアミンの製造
エチレンジアミン2.01(30モル）を室温のアルゴンガス下で攪拌しながら実施例１ｃ）で合成したドデカメチルエステル40.2g（21.5ミリモル）をメタノール250mlに溶解して４時間かけて滴下する。これを室温で５日間攪拌してから溶液を蒸発濃縮し，少量のメタノールに移してジエチルエーテルで数回洗浄する。メタノール性の生成物溶液を真空蒸発させ，油状の黄みの残分を高真空中で乾燥する。
収量: 47.3g（理論値の100％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素52.39  水素9.07  窒素25.46  酸素3.09
実験値:   炭素52.18  水素9.25  窒素25.63
ｅ）倍数24の樹状分岐メチルエステルの製造
アクリル酸メチルエステル570ml（6.30モル）を室温で攪拌し，実施例１ｄ）で合成したドデカアミン40.9g（18.6モル）をメタノール180mlに溶解して滴下する。室温で６日間攪拌した後に溶液を蒸発濃縮し，過剰のアクリル酸メチルエステルを減圧下でトルエンの共沸蒸留によって十分に除去する。残分を少量のメタノールに移し，ジエチルエーテルを加えて数回洗浄する。メタノール性の生成物溶液を蒸発濃縮して，残分をシリカゲル６０（メクル製）（溶離液：メタノール／ピリジン）にかけて精製する。分離成分を蒸発濃縮して無色の油を得る。
収量: 73.4g（理論値の92.5％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素54.05  水素8.80  窒素13.13  酸素24.75
実験値:   炭素54.27  水素7.82  窒素13.02
ｆ）倍数２４の第一級カスケードアミンの製造
エチレンジアミン3.01（45モル）を室温のアルゴンアガス下で攪拌しながら実施例１ｅ）で合成したカスケード化合物  72.7g（17.0ミリモル）をメタノール300mlに溶解して４時間かけて滴下する。これを室温で５日間攪拌してから溶液を蒸発濃縮し，少量のメタノールに移してジエチルエーテルで数回洗浄する。メタノール性の生成物溶液を真空中で蒸発濃縮して，黄みの油状残分を高真空中で乾燥する。
収量: 82.6g（理論値の98％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素52.51  水素8.94  窒素24.95  酸素13.60
実験値:   炭素52.44  水素9.12  窒素25.21
ｇ）倍数４８の樹状分岐メチルエステルの製造
アクリル酸メチルエステル590.9g(6.77モル）を室温で攪拌しながら実施例１ｆ）で合成したカスケードアミン58.5g（11.8ミリモル）をメタノール200mlに溶解して滴下する。室温で７日間攪拌した後に溶液を真空中で蒸発濃縮し，過剰のアクリル酸メチルエステルを減圧下でトルエンの共沸蒸留によって十分に除去する。残分を少量のメタノールに移し，ジエチルエーテルを加えて数回洗浄する。メタノール性の生成物溶液を蒸発濃縮して，残分をシリカゲル６０（メルク製）（溶離液：メタノール／ピリジン）にかけて精製する。分離成分を蒸発濃縮して黄みの油を得る。
収量: 87.04g（理論値の81.3％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素54.01  水素8.07  窒素13.59  酸素24.34
実験値:   炭素54.30  水素7.86  窒素13.33
ｈ）倍数４８の第一級カスケードアミンの製造
エチレンジアミン3.01(45モル）を室温でアルゴンガスのもとに攪拌し，実施例１ｇ）で合成したカスケード化合物78.4g（8.64ミリモル）をメタノール300mlに溶解して４時間内に滴下する。この溶液を６日間室温で攪拌し，次ぎに蒸発濃縮し，少量のメタノールに移してジエチルエーテルで数回洗浄する。メタノール性の生成物溶液を真空中で蒸発濃縮して黄みの油状残分を高真空中で乾燥する。
収量: 82.4g（理論値の91.2％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素52.57  水素8.88  窒素24.74  酸素13.82
実験値:   炭素52.74  水素8.93  窒素24.74
ｉ）５−（３−エトキシカルボニルプピオニルアミン）−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−アミド−クロリド
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−アミド−クロリド（ＥＰ0308364）73.4g（100ミリモル）を水分を含まないジオキサン500mlと湿気を遮断して攪拌，懸濁させて，これに塩化コハク酸モノエチルエステル24.7g（150ミリモル）を室温で添加する。これを数時間還流して薄層クロマトグラフィーによる遊離物が検出できなくなるまで煮沸する。次に蒸発濃縮し，残分をジクロロメタンに移し，炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で震とうする。水分を含まない硫酸マグネシウムの上で乾燥して有機物相を蒸発濃縮させ，残分を酢酸エチルエステル／ｔ−ブチルメチルエーテルで再結晶する。
収量: 74.8g（理論値の86.7％）無色の結晶
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素29.84  水素2.57  塩素4.11  ヨウ素44.14  窒素3.25  酸素16.69
実験値:   炭素30.19  水素2.63  塩素4.21  ヨウ素44.07  窒素3.18
ｊ）倍数４８の第一級カスケードアミンの３−〔３−カルボキシプロピオニルアミノ）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル〕−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
実施例１ｉ）で合成した酸塩化物39.6g（45.9ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド200mlに溶解して室温で機械的に攪拌しながら実施例１ｈ）で合成したカスケードアミン6.6g(0.63ミリモル），トリエチルアミン9.54ml（（68.8ミリモル）及び水50mlからなるエマルションを緩慢に滴下する。この溶液を２日間室温で攪拌し，次に２ｎ苛性ソーダ100mlを加えて50℃で２時間攪拌し，引き続いて室温へ冷却した後，２ｎ塩酸により中和して限界濾過にかけるが、ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過して，凍結乾燥する。
収量: 24.7g（理論値の87.3％）無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素31.61  水素3.48  ヨウ素40.89  窒素8.87  酸素15.25
実験値:   炭素31.89  水素3.62  ヨウ素40.60  窒素8.95
実施例２
倍数４８の第一級カスケードアミンの３−カルボキシメチルカルバモイル−５−ナトリウムカルボキシラトメチルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
ａ）５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ，Ｎ’−ビス−（メトキシカルボニルメチル）−ジアミド（ＥＰ0129932）
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸ジクロリド59.6gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド300mlに溶解してグリシンメチルエステル塩酸塩27.6g（220ミリモル）と混合する。生成した懸濁液を室温で一夜の間アルゴンガスのもとで攪拌する。懸濁液を真空中で蒸発濃縮してから残分をメタノールで再結晶する。
収量: 66.3g（理論値の94.6％）無色の凍結乾燥体
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素23.99  水素2.01  ヨウ素54.31  窒素5.99  酸素13.69
実験値:   炭素23.95  水素2.14  ヨウ素54.28  窒素6.09
ｂ）５−イソシアナト−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ，Ｎ’−ビス−（メトキシカルボニルメチル）−ジアミド
実施例２ａ）で合成したアニリン誘導体20.7g（29.5ミリモル）を１，２−ジクロロエタン200mlに懸濁して60℃の油浴でアルゴンガスの雰囲気のもとに攪拌し２規定のトルエン性ホスゲン溶液147ml（73.8ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mlを添加する。アニリン誘導体が完全に反応してから溶液を真空中で蒸発濃縮し，残分を水分を含まない酢酸エチルエステルで十分に攪拌し，窒素ガスの雰囲気のもとで吸引濾過して真空オイルポンプで乾燥する。
収量: 21.5g（理論値の100％）明るいベージュ色の固形物
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素24.78  水素1.66  ヨウ素52.37  窒素5.78  酸素15.40
実験値:   炭素24.82  水素1.73  ヨウ素52.35  窒素5.70
ｃ）倍数４８の第一級カスケードアミンの３−カルボキシメチルカルバモイル−５−ナトリウムカルボキシラトメチルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
実施例２ｂ）で合成したイソシアナート18.7g(22.7ミリモル）を水分を含まないジメチルスルホキシド200mlに溶解して室温のアルゴンガス雰囲気下で攪拌しながら，水分を含まないジメチルスルホキシド37mlに溶解した実施例１ｈ）で合成したカスケードアミン3.72g(0.63ミリモル）を緩慢に滴下する。この溶液を２日間室温で攪拌し，次に２ｎ苛性ソーダ30mlを加えて２時間50℃で攪拌する。室温まで冷却して２ｎ塩酸で中和して限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20， Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 13.23g（理論値の81.6％）黄みの凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素28.81  水素2.81  ヨウ素40.59  窒素10.20
実験値:   炭素29.10  水素2.98  ヨウ素40.28  窒素10.41
計算値:   ナトリウム2.45    酸素15.14
実験値:   ナトリウム2.77
実施例３
倍数４８の第一級カスケードアミンの３，５−ビス−〔（Ｎ−カルボキシメチル）−ナトリウムカルボキシラトメチルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
ａ）５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（メトキシカルボニルメチル）−ジアミド
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸ジクロリド47.2g（79.2ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド250mlに溶解してイミノ二酢酸ジメチルエステル塩酸塩（Dubsky, Graenacher, Chem.Ber., 50, 1693(1917)による合成）とトリエチルアミン48.2g(348ミリモル）に添加する。生成した懸濁液を室温で一夜の間アルゴンガスのもとで攪拌する。懸濁液を真空中で蒸発濃縮してから残分をジクロロメタンに移し，炭酸水素ナトリウム水溶液で震とうする。有機物相を水分を含まない硫酸マグネシウムの上で乾燥し，濾過し，濃縮してからシリカゲル６０（ダルムシュタットのメルク製）のクロマトグラフィーにかける（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）。分離成分を真空中で乾燥するまで蒸発濃縮する。
収量: 57.1g（理論値の85.3％）無色の固形物
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素28.42  水素2.62  ヨウ素45.05  窒素4.97  酸素18.93
実験値:   炭素28.61  水素2.77  ヨウ素44.83  窒素4.72
ｂ）５−イソシアナト−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（メトキシカルボニルメチル）−ジアミド
実施例３ａ）で合成したアニリン誘導体30.6g（36.2ミリモル）を１，２−ジクロロエタン300mlに溶解して60℃の油浴でアルゴンガス雰囲気のもとに攪拌し，２規定のトルエン性ホスゲン溶液45.3ml（90.5ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mlを添加する。アニリン誘導体が完全に反応してから溶液を真空中で蒸発濃縮し，残分をｔ−ブチルメチルエーテルで十分に攪拌し，窒素ガスの雰囲気のもとで吸引濾過して真空オイルポンプで乾燥する。
収量: 30.3g（理論値の96.2％）赤みの固形物
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素28.95  水素2.31  ヨウ素43.70  窒素4.82  酸素20.20
実験値:   炭素29.14  水素2.46  ヨウ素43.56  窒素4.73
ｃ）倍数４８の第一級カスケードアミンの３，５−ビス−〔（Ｎ−カルボキシメチル）−ナトリウムカルボキシラトメチルカルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル誘導体の製造
〔実施例１ｈ）参照〕
実施例３ｂ）で合成したイソシアナート28.8g（33.1ミリモル）を水分を含まないジメチルスルホキシド250mlに溶解して室温のアルゴンガス雰囲気下で攪拌しながら，水分を含まないジメチルスルホキシド48mlに溶解した実施例１ｈ）で合成したカスケードアミン4.79g（0.46ミリモル）を緩慢に滴下する。この溶液を２日間室温で攪拌し，次に２ｎ苛性ソーダ66mlを加えて50℃で２時間攪拌をする。溶液を室温まで冷却して２ｎ塩酸で中和して限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 20.6g（理論値の86.7％）黄みの凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素29.58  水素2.73  ヨウ素35.38  窒素8.90
実験値:   炭素29.84  水素2.90  ヨウ素35.11  窒素9.21
計算値:   ナトリウム4.27  酸素19.14
実験値:   ナトリウム3.92
実施例４
倍数４８の第一級カスケードアミンの３−〔（Ｎ−カルボキシメチル）−メチルカルバモイル〕−５−〔Ｎ−ナトリウムカルボキシラトメチル）−メチルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
ａ）５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ，Ｎ’−ビス−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ジアミド
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸ジクロリド59.6g（100ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド300mlに溶解してサルコシンエチルエステル塩酸塩33.8g（220ml）とトリエチルアミン61.0ml（440ミリモル）を添加する。生成した懸濁液を室温で一夜の間アルゴンガスのもとで攪拌する。懸濁液を真空中で蒸発濃縮してから残分をジクロロメタンに移し，炭酸水素ナトリウム水溶液で震とうする。有機物相を水分を含まない硫酸マグネシウムで乾燥，濾過，蒸発濃縮する。残分をイソプロパノールを用いて再結晶する。
収量: 59.8g（理論値の79％）無色の固形物
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素28.56  水素2.93  ヨウ素50.29  窒素5.55  酸素12.68
実験値:   炭素28.73  水素3.09  ヨウ素50.02  窒素5.77
ｂ）５−イソシアナト−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ，Ｎ’−ビス−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ジアミド
実施例４ａ）で合成したアニリン誘導体19.2g（25.4ミリモル）を１，２−ジクロロエタン200mlに溶解して60℃の油浴でアルゴンガスの雰囲気のもとに攪拌し２規定のトルエン性ホスゲン溶液31.7ml（63.4ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mlを添加する。アニリン誘導体が完全に反応してから溶液を真空中で蒸発濃縮し，残分をｔ−ブチルメチルエーテルで十分に攪拌し，窒素ガスの雰囲気のもとで吸引濾過して真空オイルポンプで乾燥する。
収量: 19.26g（理論値の97％）赤みの固形物
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素29.14  水素2.57  ヨウ素48.62  窒素5.37  酸素14.30
実験値:   炭素29.08  水素2.63  ヨウ素48.50  窒素5.23
ｃ）倍数４８の第一級カスケードアミンの３−〔（Ｎ−カルボキシメチル）−メチルカルバモイル〕−５−〔Ｎ−ナトリウムカルボキシラトメチル）−メチルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
実施例４ｂ）で合成したイソシアナート17.7g（22.6ミリモル）を水分を含まないジメチルスルホキシド150mlに溶解して室温でアルゴンガスの雰囲気下で攪拌しながら，水分を含まないジメチルスルホキシド33mlに溶解した実施例１ｈ）で合成したカスケードアミン3.27g（0.31ミリモル）を緩慢に滴下する。この溶液を２日間室温で攪拌し，次ぎに２ｎ苛性ソーダ100mlを加えて50℃で２時間攪拌する。溶液を室温まで冷却して２ｎ塩酸で中和して限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 13.1g（理論値の91.3％）無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素30.46  水素3.14  ヨウ素39.41  窒素9.91
実験値:   炭素30.61  水素3.27  ヨウ素39.18  窒素10.16
計算値:   ナトリウム2.38  酸素14.70
実験値:   ナトリウム2.15
実施例５
倍数４８の第一級カスケードアミンの３−カルボキシホルミルアミノ−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造
〔実施例１ｈ）参照〕
ａ）５−（エトキシカルボニルホルミルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−アミド−クロリド
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−アミド−クロリド（ＥＰ0308364）73.4g（100ミリモル）を水分を含まないジオキサン300mlに懸濁し，シュウ酸クロリド−モノエチルエステル29.5g（150ミルモル）を室温で添加する。これを数時間還流のもとに薄層クロマトグラフィーによる遊離物が検出できなくなるまで煮沸する。次に溶液を蒸発濃縮し，残分をジクロロメタンに移し，炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で震とうする。有機物相を水分を含まない硫酸マグネシウムの上で乾燥してから蒸発濃縮させ，残分を酢酸エチルエステル／ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて再結晶する。
収量: 73.9g（理論値の88.6％）無色の結晶
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値: 炭素 7.35  水素2.17  塩素4.25  ヨウ素45.62  窒素3.36  酸素17.25
実験値: 炭素27.33  水素2.28  塩素4.17  ヨウ素45.49  窒素3.42
ｂ）倍数４８の第一級カスケードアミンの３−カルボキシホルミルアミノ−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
実施例５ａ）で合成した酸塩化物62.6g（75.0ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド350mlに溶解して室温で機械的に攪拌しながら，実施例１ｈ）で合成したカスケードアミン10.9g（1.04ミリモル），トリエチルアミン15.6ml（0.112ミリモル）及び水80mlを緩慢に滴下する。この溶液を２日間室温で攪拌し，次ぎに２ｎ苛性ソーダ150mlを加えて50℃で２時間攪拌する。溶液を室温まで冷却してから２ｎ塩酸で中和して限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 41.9g（理論値の93.0％）無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素29.93  水素3.14  ヨウ素42.16  窒素9.05  酸素15.73
実験値:   炭素30.12  水素3.42  ヨウ素41.83  窒素9.26
実施例６
倍数４８の第一級カスケードアミンの３−（４−カルボキシ−３−オキサブチリルアミノ）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６，−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
ａ）ジグリコール酸クロリド−モノイソプロピルエステル
水分を含まないイソプロパノール24.0g（400ミリモル）に湿気を遮断してジグリコール酸無水物46.4g（400ミリモル）を加える。発熱反応の温度を水浴を用いて90〜100℃に調整する。１時間後の反応混合物を冷却してから塩化チオニル32.0ml（440ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.1mlを加え，室温で15時間，50℃で１時間攪拌する。標記の化合物は0.01Torrにおいて沸点100〜101℃のもとに蒸留を行って得る。
収量: 67.6g（理論値の86.8％）無色の液体
ガスクロマトグラフィー（100％法）: 含量96.4％
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素43.20  水素5.70  塩素18.22  酸素32.88
実験値:   炭素43.34  水素5.83  塩素18.01
ｂ）５−〔４−（２−メチルエチルオキシカルボニル）−３−オキサブチリルアミノ〕−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−アミド−クロリド
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−アミド−クロリド（ＥＰ0308364）73.4g（100ミリモル）を水分を含まないジオキサン500mlに懸濁して攪拌しながら実施例６ａ）で合成した酸塩化物29.2g（150ミリモル）を室温で添加する。これを数時間還流して薄層クロマトグラフィーによる遊離物が検出できなくなるまで煮沸し，次ぎに蒸発濃縮し，残分をジクロロメタンに移し，炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で震とうする。有機物相を水分を含まない硫酸マグネシウムの上で乾燥してから蒸発濃縮させ，残分を酢酸エチルエステル／ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて再結晶する。
収量: 68.2g（理論値の76.4％）無色の結晶
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値: 炭素29.60  水素2.71  塩素3.97  ヨウ素42.65  窒素3.14  酸素32.88
実験値: 炭素29.77  水素2.83  塩素3.92  ヨウ素42.41  窒素3.38
ｃ）倍数４８の第一級カスケードアミンの３−（４−カルボキシ−３−オキサブチリルアミノ）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造
〔実施例１ｈ）参照〕
実施例６ｂ）で合成した酸塩化物44.6g（50.0ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド200mlに溶解して室温で機械的に攪拌しながら，実施例１ｈ）で合成したカスケードアミン7.2g（0.69ミリモル），トリエチルアミン10.4ml（75.0ミリモル），水50mlからなるエマルションを緩慢に滴下する。この溶液を２日間室温で攪拌し，次に２ｎ苛性ソーダ150mlを加えて50℃で２時間攪拌する。溶液を室温まで冷却して２ｎ塩酸で中和して限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 31.49g（理論値の83.7％）無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素31.07  水素3.42  ヨウ素40.20  窒素8.63  酸素16.68
実験値:   炭素31.37  水素3.65  ヨウ素39.94  窒素8.82
実施例７
倍数４８の第一級カスケードアミンの３−〔（Ｎ−カルボキシメチル）−ナトリウムカルボキシラトメチルカルバモイル〕−５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
ａ）５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（メトキシカルボニルメチル）−アミド−クロリド
５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−ジクロリド（ＥＰ0015867）66.8g（100ミルモル）を水分を含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド300mlに溶かし，イミノ二酢酸ジメチルエステル塩酸塩21.75g（110ミルモル）（Dubsky, Graenacher, Chem.Ber. 50， 1693(1917)により合成）とトリエチルアミン30.5ml（220ミルモル）を加える。生成する懸濁液を室温で14時間アルゴンガスのもとで攪拌する。懸濁液をジクロメタンに移し，水で１回，２ノマルのクエン酸水溶液で２回，重炭酸水素ナトリウム水溶液で１回震とうする。有機物相を水分を含まない硫酸マグネシウムの上で乾燥し，真空濃縮する。ｔ−ブチルエーテルをこの濃縮液に滴下すると標記の化合物が結晶性固形物として沈殿し，これを吸引濾過して真空中で乾燥する。
収量: 57.4g（理論値の72.4％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値: 炭素25.76  水素2.04  塩素4.47  ヨウ素48.04  窒素3.54  酸素16.15
実験値: 炭素25.82  水素2.11  塩素4.48  ヨウ素48,01  窒素3.38
ｂ）倍数４８の第一級カスケードアミンの３−〔（Ｎ−カルボキシメチル）−ナトリウムカルボキシラトメチルカルバモイル〕−５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
実施例７ａ）で合成した酸塩化物36.3g（45.8ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド200mlに溶解して室温で機械的に攪拌しながら，実施例１ｈ）で合成したカスケードアミン6.6g（0.64ミリモル），トリエチルアミン9.30ml(68.7ミリモル）及び水50mlからなるエマルションを緩慢に滴下する。この溶液を２日間室温で攪拌し，次に２ｎ苛性ソーダ100mlを加えて50℃で２時間攪拌する。溶液を室温まで冷却してから２ｎ塩酸で中和して限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 26.9g（理論値の90.5％）無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素30.43  水素3.04  ヨウ素39.37  窒素8.45
実験値:   炭素30.75  水素3.27  ヨウ素39.04  窒素8.58
計算値:   ナトリウム2.38  酸素16.34
実験値:   ナトリウム2.06
実施例８
倍数４８の第一級カスケードアミンのＮ−〔３，５−ジ−（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾイル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−グリシル誘導体の製造
〔実施例１ｈ）参照〕
ａ）３，５−ジニトロベンゾイル−Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）−アミドイミノ二酢酸133.1g（1.00ミルモル）を２規定の苛性ソーダ1.50lに溶かして機械的に攪拌しながら３，５−ジニトロベンゾイルクロリド230.6g（1.00ミルモル）と反応させる。暗赤色の溶液が生成し，これを水を加えた濃塩酸で酸性にすると標記の化合物が沈殿する。沈殿を吸引濾過し，水洗してから真空中で乾燥する。
収量: 260.5g（理論値の79.6％）無色の結晶
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素40.38  水素2.77  窒素12.84  酸素44.01
実験値:   炭素40.42  水素2.85  窒素12.63
ｂ）３，５−ジアミノベンゾイル−Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）−アミド
実施例８ａ）に記載したジニトロ化合物32.7g（100ミルモル）をメタノール500mlに加え，パラジウム触媒（活性炭上の10％パラジウム）1.6gと反応させ，振りながら水素化を行う。化合物に理論量の水素が付加した後，濾過して触媒から分離し，乾燥するまで蒸発濃縮する。残分を精製しないで次の反応に回す。
収量: 26.7g（理論値の100％）無色の固形物
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素49.44  水素4.90  窒素15.72  酸素29.93
実験値:   炭素49.40  水素4.98  窒素15.68
ｃ）３，５−ジアミ−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）−アミド
実施例８ｂ）で合成した化合物24.7g（92.4ミリモル）を水200mlに入れ，２規定の一塩化ヨウ素溶液150mlと30分以内に反応させる。混合物を室温で12時間攪拌し，生成した沈澱を吸引濾過する。固形物を水に懸濁し，亜硫酸水素ナトリウム10gで処理してから新めて分離する。この物質を水300mlに溶かし30％の苛性ソーダを添加してpHを８とし，活性炭２gを加えて５時間攪拌して濾過する。濾過液を濃塩酸で酸性にすると沈澱が生成し，これを吸引濾過して真空中で乾燥する。
収量: 40.1g（理論値の67.3％）無色の固形物
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素20.49  水素1.59  ヨウ素59.03  窒素6.52  酸素12.40
実験値:   炭素20.61  水素1.63  ヨウ素58.86  窒素6.68
ｄ）３，５−ビス−（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）−アミド
実施例８ｃ）で合成した化合物38.6g（59.9ミリモル）を，無水酢酸180mlと濃硫酸0.5mlの混合溶液に添加する。室温で一夜の間攪拌してからジエチルエーテルを加えて生成した固形物を濾過する。この物質を30％の苛性ソーダを添加したpH９の水300mlに溶かし，引き続いて濃塩酸でpH１の酸性にすると再び沈澱が生成する。これを吸引濾過して真空中で乾燥する。
収量: 29.9g（理論値の68.6％）無色の固形物
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素24.71  水素1.94  ヨウ素52.22  窒素5.76  酸素15.36
実験値:   炭素24.65  水素2.03  ヨウ素52.31  窒素5.65
ｅ）Ｎ−〔３，５−ビス−（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾイル〕−２，６−ジオキソモルホリン
実施例８ｄ）で合成した化合物28.1g（38.5ミリモル）を，水分を含まないピリジン56mlに溶かし，無水酢酸7.3ml（77ミリモル）を加え，湿気を遮断して室温で10時間攪拌する。水分を含まないジエチルエーテルを滴下すると生成した無水物が沈澱し，これを濾過して真空中で乾燥する。
収量: 27.4g（理論値の100％）明るいベージュ色の固形物
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素25.34  水素1.70  ヨウ素53.55  窒素5.91  酸素13.50
実験値:   炭素25.21  水素1.83  ヨウ素53.58  窒素5.86  酸素13.73
ｆ）倍数４８の第一級カスケードアミンのＮ−〔３，５−ジ−（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾイル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−グリシル誘導体の製造
〔実施例１ｈ）参照〕
実施例８ｅ）で合成した無水物25.6g（36.0ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド200mlに溶解して室温で機械的に攪拌しながら，実施例１ｈ）で合成したカスケードアミン5.2g（0.50ミリモル），トリエチルアミン7.5ml（54.0ミリモル）及び水50mlからなるエマルションを緩慢に滴下する。この溶液を２日間室温で攪拌し，次に，２ｎ塩酸で中和して限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 19.5g（理論値の87.5％）
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素31.71  水素3.38  ヨウ素41.02  窒素10.31  酸素13.58
実験値:   炭素31.98  水素3.52  ヨウ素40.76  窒素10.54
実施例９
倍数４８の第一級カスケードアミンの３−〔（Ｎ−カルボキシメチル）−メトキシアセチルアミノ−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
ａ）５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−アミド−クロリド
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−アミド−クロリド（ＥＰ0308364）73.4g（100ミルモル）を水分を含まないジオキサン500mlに加え湿気を遮断して攪拌しながら懸濁し，メトキシアセチルクロリド24.7g（150ミルモル）を室温で添加する。これを数時間還流して薄層クロマトグラフィーによる遊離物が検出できなくなるまで煮沸し，次ぎに蒸発濃縮し，残分をジクロロメタンに移し，炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で震とうする。有機物相を水分を含まない硫酸マグネシウムの上で乾燥してから蒸発濃縮させ，残分を酢酸エチルエステル／ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて再結晶する。
収量: 73.2g（理論値の90.7％）無色の結晶
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値: 炭素26.81  水素2.25  塩素4.40  ヨウ素47.21  窒素3.47  酸素15.87
実験値: 炭素26.79  水素2.32  塩素4.48  ヨウ素47.13  窒素3.44
ｂ）５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−モノアミド
実施例９ａ）で合成した酸塩化物60.6g（75.1ミリモル）を１規定の苛性ソーダ376mlに添加して窒素雰囲気下で約45分間強く攪拌する。反応の完結をクロマトグラフィーで調べ，生成物溶液を仕上げ操作を行わずに次ぎの行程に回す。
ｃ）Ｎ−カルボキシメチル−５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−モノアミド
実施例９ｂ）で合成した抽出物（75.1ミリモル）の溶液とクロロ酢酸のナトリウム塩17.5g（150.2ミリモル）を窒素雰囲気のもとで混合し，温度90℃で18時間攪拌する。この溶液に２規定塩酸を加えてｐＨを１に調整してから完全に蒸発濃縮する。残分をシリカゲル６０（メルク製）（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／酢酸（２：２：１））のクロマトグラフィーにかける。分離成分を真空中で乾燥するまで蒸発濃縮し，残分をメタノール／イソプロパノールを用いて再結晶する。
収量: 47.7g（理論値の83.3％）無色の結晶
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素25.22  水素2.25  ヨウ素49.96  窒素3.68  酸素18.90
実験値:   炭素25.31  水素2.51  ヨウ素49.82  窒素3.72
ｄ）Ｎ−メトキシカルボニルメチル−５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−モノアミド
実施例９ｃ）で合成した化合物45.8g（60.1ミリモル）を水分を含まないメタノールに添加して窒素雰囲気のもとで攪拌する。攪拌しながら亜硫酸ジメチル5.6ml（6.6ミリモル）を滴下する。この溶液を室温で４時間攪拌し，還流のもとに１時間煮沸する。引続いて蒸発濃縮し，残分をイソプロパノールで十分に攪拌し，濾過，真空中で乾燥する。
収量: 41.2g（理論値の88.4％）無色の結晶
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素26.31  水素2.47  ヨウ素49.06  窒素3.61  酸素18.55
実験値:   炭素26.21  水素2.35  ヨウ素49.13  窒素3.53
ｅ）Ｎ−メトキシカルボニルメチル−５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ’−（２，３−ジアセトキシプロピル）−モノアミド
実施例９ｄ）で合成した化合物38.2g（49.2ミリモル）を無水酢酸16.3ml（172ミリモル）とジオキサン150mlの混合液に加えて湿気を遮断して攪拌する。４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン0.60g(4.9ミリモル）を添加して50℃で２時間攪拌する。引き続いて溶液を蒸発濃縮し，残分を酢酸エチルエステル／ｔ−ブチルメチルエーテルで攪拌，濾過，真空中で乾燥する。
収量: 37.0g（理論値の87.4％）無色の固形物
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素29.32  水素2.70  ヨウ素44.26  窒素3.26  酸素20.46
実験値:   炭素29.38  水素2.77  ヨウ素44.17  窒素3.30
ｆ）Ｎ−メトキシカルボニルメチル−５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ’−（２，３−ジアセトキシプロピル）−アミド−クロリド
実施例９ｄ）に記述した化合物35.6g(41.4ミリモル）を１，２−ジクロロエタン150mlに加える。室温で湿気を遮断して懸濁液を攪拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.1mlと塩化チオニル4.50ml（62.1ミルモル）を添加する。溶液を，ガスの発生がみられなくなるまで還流のもとに煮沸する。できた溶液を真空中で蒸発濃縮し，残分ジクロロメタンに移し，重炭酸水素ナトリウム水溶液で震とうする。有機物相を水分を含まない硫酸マグネシウムの上で乾燥，濾過する。ｔ−ブチルメチルエーテルを濃縮した濾過液に滴下すると無色の沈殿が得られ，これを吸引濾過して真空中で乾燥する。
収量: 30.6g（理論値の84.1％）無色の固形物
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値: 炭素28.71  水素2.52  塩素4.04  ヨウ素43.33  窒素3.19  酸素18.21
実験値: 炭素28.81  水素2.80  塩素4.28  ヨウ素43,17  窒素3.21
ｇ）倍数４８の第一級カスケードアミンの３−〔（Ｎ−カルボキシメチル）−メトキシアセチルアミノ−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
実施例９ｆ）で合成した酸塩化物21.2g（24.1ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlに溶解して室温で機械的に攪拌しながら，実施例１ｈ）で合成したカスケードアミン3.49g（0.34ミリモル），トリエチルアミン5.0ml（36.2ミリモル）及び水30mlからなるエマルションを緩慢に滴下する。この溶液を２日間室温で攪拌し，次に２ｎ苛性ソーダ60mlを加えて50℃で２時間攪拌する。この溶液を室温まで冷却してから２ｎ塩酸で中和して限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 13.6g（理論値の86.8％）無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素31.87  水素3.58  ヨウ素39.61  窒素8.50  酸素16.44
実験値:   炭素31.98  水素3.68  ヨウ素39.43  窒素8.62
実施例１０
倍数６の第一級カスケードアミンの３−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１０ａ）参照〕
ａ）トリス−｛〔７，７−ビス−（４，７−ジアザ−３−オキソヘプチル）−４，７−ジアザ−３−オキソヘプチル｝−アミン（倍数６の第一級アミン基のカスケードアミン）
このカスケードアミン127.0g（121.6ミリモル）は，特許ＵＳ4507466に従ってニトリロトリプロピオン酸トリメチルエステル（PfaltzとBauerによる）と
１．エチレンジアミン
２．アクリル酸メチルエステル，
３．エチレンジアミン
を反応させて製造される。
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素51.75  水素8.98  窒素25.48  酸素13.79
実験値:   炭素51.48  水素9.04  窒素25.70
ｂ）倍数６の第一級カスケードアミンの３−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１０ａ）参照〕
実施例１ｉ）で合成した酸塩化物24.9g（28.9ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド120mlに溶解して室温で機械的に攪拌しながら，実施例１ｂ）で合成したカスケードアミン3.35g（3.21ミリモル），トリエチルアミン6.01ml（43.3ミリモル）及び水30mlからなるエマルションを緩慢に滴下する。この溶液を２日間室温で攪拌し，次に２ｎ苛性ソーダ60mlを加えて２時間50℃で攪拌する。溶液を室温まで冷却してから２ｎ塩酸で中和して限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）上で濾過してから凍結乾燥する。
収量: 15.0g（理論値の76.2％）無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素30.43  水素3.24  ヨウ素42.87  窒素8.15  酸素15.31
実験値:   炭素30.50  水素3.24  ヨウ素42.69  窒素8.16
実施例１１
倍数４８の第一級カスケードアミンの３−カルボキシメチルカルバモイル−５−ナトリウムカルボキシラトメチルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルチオカルバモイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
ａ）５−イソチオシアナト−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ，Ｎ’−ビス−（メトキシカルボニルメチル）−ジアミド
実施例２ａ）に記述したアニリン誘導体17.3g（24.7ミリモル）を１，２−ジクロロエタン170mlに室温で攪拌して懸濁させて，ポリビニルピリジン（Reillex製）20ml,水50ml及び１，２−ジクロロエタン30mlに溶かしたチオホスゲン3.66ml（49.4ミリモル）を加える。50℃で３時間攪拌してから成分をジクロロメタンに移し，有機物相を分離し，水分を含まない硫酸マグネシウムの上で乾燥，濾過する。濾過液を真空中で蒸発濃縮し，残分を酢酸エチルエステルで十分に攪拌し，吸引濾過し，真空中で乾燥する。
収量: 16.6g（理論値の90.7％）明るいベージュ色の固形物
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値: 炭素24.25  水素1.63  ヨウ素51.24  窒素5.66  酸素12.92  硫黄4.32
実験値: 炭素24.33  水素1.74  ヨウ素51.12  窒素5.65  硫黄4.53
ｂ）倍数４８の第一級カスケードアミンの３−カルボキシメチルカルバモイル−５−ナトリウムカルボキシラトメチルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルチオカルバモイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
実施例１１ａ）で合成したイソチオシアナート15.8g（21.3ミリモル）をジメチルスルホキシド80mlに溶解して室温で機械的に攪拌しながら，実施例１ｈ）で合成したカスケードアミン3.1g（0.03ミリモル）をジメチルスルホキシド30mlに溶かして滴下する。この溶液を２日間室温で攪拌し，次ぎに２ｎ苛性ソーダ30mlを加えて50℃で２時間攪拌する。溶液を室温まで冷却してから２ｎ塩酸で中和して限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 12.1g（理論値の88.0％）無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素28.33  水素2.76  ヨウ素39.91  窒素10.03
実験値:   炭素28.45  水素2.99  ヨウ素39.69  窒素10.20
計算値:   ナトリウム2.41  酸素13.21  硫黄3.36
実験値:   ナトリウム2.19             硫黄3.21
実施例１２
倍数３２の第一級カスケードアミンの３−カルボキシメチルカルバモイル−５−〔（Ｎ−メトキシアセチル）−メチルアミノ〕−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１２ｂ）参照〕
ａ）Ｎ−メトキシアセチル−５−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ’−エトキシカルボニルメチル−アミド−クロリド
Ｎ−メトキシアセチル−５−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸ジクロリド（ＥＰ0015867）68.2g（100ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド500mlに溶解して，グリシンエチルエステル塩酸塩14.0g（100ミリモル）（D.A.Hoog-water, M.Peereboom, Tetrahedron, 46, 5325-5332（1990）による製法）及びトリエチルアミン10.1g（100ミリモル）と混合する。生成した懸濁液を室温で一夜の間アルゴンガスのもとで攪拌する。引き続いて懸濁液を蒸発濃縮し，残分をジクロロメタン／酢酸エチルエステルを用いてシリカゲル６０（メルク製）のクロマトグラフィーにかける。分離成分を蒸発濃縮すると無色の固形物が得られ，これを真空中で乾燥する。
収量: 53.4g（理論値の71.49％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値: 炭素 5.68  水素2.15  塩素4.74  ヨウ素50.87  窒素3.74  酸素12.83
実験値: 炭素25.84  水素2.31  塩素4.62  ヨウ素50.59  窒素3.69
ｂ）倍数３２の第一級カスケードアミンの３−カルボキシメチルカルバモイル−５−〔（Ｎ−メトキシアセチル）−メチルアミノ〕−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１２ｂ）参照〕
実施例１２ａ）で合成した酸塩化物31.6g（42.2ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド200mlに溶解して室温のアルゴンガス雰囲気下で攪拌すると同時にカスケードアミンＤＡＢ（ＰＡ）4（ＰＡ）8（ＰＡ）16（ＰＡ）32（ＷＯ93/14147，実施例VIII）31.6g（42.2ミリモル）を水30mlとトリエチルアミン6.41g（63.3ミリモル）に溶解して滴下する。この溶液を室温で２日間攪拌し，次に２Ｎ苛性ソーダ50mlを加えて
50℃で1.5時間攪拌する。溶液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸で中和して限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 18.7g（理論値の83.7％）無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素29.88  水素3.11  ヨウ素47.96  窒素6.95  酸素12.09
実験値:   炭素30.04  水素3.21  ヨウ素47.73  窒素6.99
実施例１３
倍数６４の第一級カスケードアミンの３−〔（Ｎ−カルボキシメチル）−ナトリウムカルボキシラトメチルカルバモイル〕−５−〔（Ｎ−メトキシアセチル）−メチルアミノ〕−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１３ｂ）参照〕
ａ）Ｎ−メトキシアセチル−５−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（エトキシカルボニルメチル）−アミド−クロリド
Ｎ−メトキシアセチル−５−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸ジクロリド（ＥＰ0015867）68.2g（100ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド500mlに溶解して，イミノ二酢酸ジエチルエステル塩酸塩22.6g（100ミリモル）（Jong-kees, Recl.Trav.Chimys-Bas, 27, 296(1908)による製法）及びトリエチルアミン10.1g（100ミリモル）と混合する。生成する懸濁液を室温で一夜の間アルゴンガスものとで攪拌する。引き続いて懸濁液を蒸発濃縮し，残分をジクロロメタン/酢酸エチルエステルを用いてシリカゲル６０（メルク製）のクロマトグラフィーにかける。分離成分を蒸発濃縮すると無色の固形物が得られ，これを真空中で乾燥する。
収量: 61.3g（理論値の76.0％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値: 炭素26.81  水素2.25  塩素4.40  ヨウ素47.21  窒素3.47  酸素15.87
実験値: 炭素26.79  水素2.32  塩素4.43  ヨウ素47.15  窒素3.52
ｂ）倍数６４の第一級カスケードアミンの３−〔（Ｎ−カルボキシメチル）−ナトリウムカルボキシラトメチルカルバモイル〕−５−〔（Ｎ−メトキシアセチル）−メチルアミノ〕−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１３ｂ）参照〕
実施例１３ａ）で合成した酸塩化物59.8g（74.1ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド200mlに溶解して室温でアルゴンガス雰囲気下で機械的に攪拌すると同時にカスケードアミンＤＡＢ（ＰＡ）4（ＰＡ）8（ＰＡ）16（ＰＡ）32（ＰＡ）64（ＷＯ93/14147，実施例Ｘ）5.54g（0.77ミリモル）を水50mlとトリエチルアミン15.4ml（111ミリモル）に溶解して滴下する。この溶液を室温で２日間攪拌し，次ぎに２Ｎ苛性ソーダ100mlを加えて50℃で２時間攪拌する。溶液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸で中和して限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 40.4g（理論値の93.2％）無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素29.99  水素2.96  ヨウ素43.46  窒素6.35  酸素14.61
実験値:   炭素30.27  水素3.19  ヨウ素43.18  窒素6.48
計算値:   ナトリウム2.62
実験値:   ナトリウム2.36
実施例１４
倍数２４の第一級カスケードアミンの２−｛３−〔Ｎ−カルボキシメチル）−メチルカルバモイル〕−５−〔Ｎ−ナトリウムカルボキシラトメチル）−メチルカルバモイル〕−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル−エチル誘導体の製造〔実施例１ｆ）参照〕
ａ）５−アクリルアミド−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ，Ｎ’−ビス−（エトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ジアミド
実施例４ａ）で合成したアニリン誘導体8.7gをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド45mlに溶解し，0℃においてアクリル酸クロリドの蒸留液3.12g（34.5ミリモル）に添加する。反応混合物を室温で18時間攪拌し，引き続いて氷浴に注入する。生成した沈殿を吸引濾過して水で洗浄して中性にする。未精製品を50℃の真空中で乾燥し，ＨＰＬＣを用いて精製する（固定相：ＲＰ１８，移動相：水／アセトニトリル）。分離成分を蒸発濃縮してから高真空中で残分を発泡処理する。
収量: 7.4g（理論値の79％）無色の固形物
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素31.09  水素2.98  ヨウ素46.94  窒素5.18  酸素13.81
実験値:   炭素30.96  水素3.18  ヨウ素46.72  窒素5.04
ｂ）倍数２４の第一級カスケードアミンの２−｛３−〔Ｎ−カルボキシメチル）−メチルカルバモイル〕−５−〔Ｎ−ナトリウムカルボキシラトメチル）−メチルカルバモイル〕−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル−エチル誘導体の製造
〔実施例１ｆ）参照〕
実施例１４ａ）のアクリルアミド7.05g（8.7ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド25mlに溶解して室温でポリアミン0.895g（0.18ミリモル）（実施例１ｆ）を加えた反応混合物を75℃で５時間攪拌する。反応が終了してから溶液を真空中で蒸発濃縮して乾燥し，50℃において２規定の苛性ソーダを２時間で添加する。けん化が生じたら溶液を中性にして中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）を用いた限外濾過にかけて低分子成分を分離する。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 6.85g（理論値の92％）無色の凍結燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素30.03  水素1.83  ヨウ素44.28  窒素7.87  酸素14.65
実験値:   炭素29.87  水素1.97  ヨウ素44.19  窒素7.61
計算値:   ナトリウム1.34
実験値:   ナトリウム1.16
実施例１５
倍数４８の第一級カスケードアミンのＮ−メトキシアセチル−３−メチルアミノ−５−（２−スルホエチルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造
〔実施例１ｈ）参照〕
ａ）Ｎ−メトキシアセチル−５−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ’−（２−ブロモエチル）−アミド−クロリド
Ｎ−メトキシアセチル−５−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸ジクロリド（ＥＰ0015867）68.2g（100ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド500mlに溶解して２−ボロモメチルアミン臭化水素酸塩20.5g（100ミリモル）とトリエチルアミン20.2g（200ミリモル）に添加する。生成した懸濁液を室温で一夜の間アルゴンガスのもとで攪拌する。引き続いて蒸発濃縮してから残分をジクロロメタン/酢酸エチルエステルを用いてシリカゲル６０（メルク製）のクロマトグラフィーにかける。分離成分を蒸発濃縮して得た無色の固形物を真空中で乾燥する。
収量: 55.3g（理論値の71.88％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素21.86  水素1.70  臭素10.39  塩素4.61  ヨウ素49.49
実験値:   炭素21.84  水素1.81  臭素10.48  塩素4.62  ヨウ素49.59
計算値:   窒素3.64   酸素8.32
実験値:   窒素3.69
ｂ）倍数４８の第一級カスケードアミンのＮ−メトキシアセチル−３−メチルアミノ−５−（２−ブロモエチルカルバモイル〕−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体
〔実施例１ｈ）参照〕
実施例１５ａ）で合成した酸塩化物53.8g（69.9ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド200mlに溶解して室温でアルゴンガスのもとに機械的に攪拌すると同時に実施例１ｈ）に記載したカスケードアミン10.1g（0.97ミリモル）を溶かした水50mlとトリエチルアミン12.6ml（90.9ミリモル）を滴下する。この溶液を室温で２日間攪拌し，次ぎに２Ｎ塩酸で中和し，限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 39.5g（理論値の89.2％）無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値: 炭素29.71  水素3.30  臭素8.41  ヨウ素40.08  窒素8.60  酸素9.90
実験値: 炭素29.83  水素3.37  臭素8.52  ヨウ素39.90  窒素8.55
ｃ）倍数４８の第一級カスケードアミンのＮ−メトキシアセチル−３−メチルアミノ−５−（２−スルホエチルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
実施例１５ｂ）に記載した化合物37.4g（0.82ミリモル）を亜硫酸ナトリウム49.6g（393ミリモル）を含む水500mlに溶解して25℃で７２時間攪拌する。引き続いて水溶液を限外濾過にかけるが，ここで低分子成分は中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 31.2g（理論値の83.2％）無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素29.66  水素3.40  ヨウ素40.00  窒素8.58  酸素14.99
実験値:   炭素29.73  水素3.47  ヨウ素39.91  窒素8.65
計算値:   硫黄3.37
実験値:   硫黄3.22
実施例１６
倍数１２の第一級カスケードアミンの３，５−ジ−（ナトリウムホスホノメチルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードアリールカルバモイル誘導体の製造
〔実施例１ｄ）参照〕
ａ）５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ，Ｎ’−ビス−（ジエチルホスホノメチル）−ジアミド
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸ジクロリド（ＤＯＳ29 26 428）59.6g（100ミルモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド300mlに溶解し，アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル36.8g（220ミルモル）とトリエチルアミン61.0ml（440ミルモル）を加える。生成した懸濁液を室温で一夜の間アルゴンガスのもとで攪拌する。懸濁液を真空中で蒸発濃縮してから残分をメタノールを用いて再結晶する。
収量: 59.8g（理論値の69.8％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値: 炭素25.22  水素3.29  ヨウ素44.42  窒素4.90  リン7.23  酸素14.93
実験値: 炭素25.16  水素3.41  ヨウ素44,26  窒素4.78  リン7.17
ｂ）５−イソシアナト−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ，Ｎ’−ビス−（ジエチルホスホノメチル）−ジアミド
実施例１６ａ）で合成したアニリン誘導体25.7g（30ミリモル）を１，２−ジクロロエタン200mlに溶解して65℃の油浴でアルゴンガス雰囲気のもとに攪拌し，２規定のトルエン性ホスゲン溶液147ml（73.8ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mlを添加する。アニリン誘導体が完全に反応してから溶液を真空中で蒸発濃縮し，残分を水分を含まない酢酸エチルエステルで十分に攪拌し，窒素ガス雰囲気のもとで吸引濾過して真空オイルポンプで乾燥する。
収量: 25.6g（理論値の97.7％）明るいベージュ色の固形物
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値: 炭素25.84  水素2.97  ヨウ素43.11  窒素4.76  リン7.02  酸素16.31
実験値: 炭素25.72  水素3.08  ヨウ素42.98  窒素4.59  リン6.91
ｃ）倍数１２の第一級カスケードアミンの３，５−ジ−（ナトリウムホスホノメチルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードアリールカルバモイル誘導体の製造
〔実施例１ｄ）参照〕
実施例１６ｂ）で合成したイソシアナート22.5g（25.5ミリモル）を水分を含まないジメチルスルホキシド220mlに溶解して室温のアルゴンガス雰囲気のもとに攪拌しながら，水分を含まないジメチルスルホキシド47mlに溶解した実施例１ｄ）で合成したカスケードアミン4.68g（2.12ミリモル）を緩慢に滴下する。この溶液を室温で３日間攪拌し，次に高真空中で蒸発濃縮してブロモトリメチルシラン14.11ml（110.5ミリモル）を加えて45℃で26時間攪拌する。未精製品に水150mlを滴下して室温で４時間攪拌する。苛性ソーダで中和してから生成物溶液を限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 19.98g（理論値の78.7％）黄みの凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素22.86  水素2.47  ヨウ素38.14  窒素8.89  ナトリウム4.61
実験値:   炭素22.69  水素2.61  ヨウ素38.03  窒素8.65  ナトリウム4.49
計算値:   リン6.21  酸素16.83
実験値:   リン6.08
実施例１７
倍数３２の第一級カスケードアミンのトリアコンタキス−｛３−（４−カルボキシ−３−オキサブチリルアミノ）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイル｝−ビス−（４−カルボキシ−３−オキサブチリル）誘導体の製造〔実施例１２参照〕
実施例６ｄ）で合成した酸塩化物44.6g（50.0ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド250mlに溶解して室温のアルゴンガス雰囲気のもとで機械的に攪拌すると同時にカスケードアミンＤＡＢ（ＰＡ）4（ＰＡ）8（ＰＡ）16（ＰＡ）32（ＷＯ93/14147，実施例VIII）5.53g（1.56ミリモル）を水40mlとトリエチルアミン13.9ml（100ミリモル）に溶解した液を滴下する。この溶液を室温で２日間攪拌し，次ぎにジグリコール酸無水物1.16g（10.0ミリモル）を加えてさらに２４時間攪拌する。引き続いて２Ｎ苛性ソーダ50mlを加えて50℃で1.5時間攪拌する。溶液を室温まで冷却して２Ｎ塩酸で中和して限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 35.6g（理論値の88.8％）無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素30.03  水素3.26  ヨウ素44.49  窒素6.76  酸素15.45
実験値:   炭素30.14  水素3.21  ヨウ素44.43  窒素6.69
実施例１８
倍数４８の第一級カスケードアミンの３−（４−カルボキシ−３−オキサブチリルアミノ）−５−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
ａ）３−アミノ−５−（２，３，４，５，６−ペンタアセトキシヘキシルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード安息香酸
３−アミノ−５−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード安息香酸（ＤＯＳ1928838）14.7g（20ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド30mlに溶解して４−（ジメチルアミノ）−ピリジン25mgと室温で混合する。0℃に冷却してアセトアンヒドリド11.3ml（120ミリモル）を３０分以内に添加する。さらに３０分間この温度に保ってから一夜の間に室温まで高める。過剰のアセトアンヒドリドはメタノールと反応し，反応混合物を蒸発濃縮させる。残分を酢酸ブチル100mlに移し続いて炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムの上で有機物相を乾燥した後，溶液を乾燥するまで蒸発濃縮する。未精製品は精製しないで次の合成段階へ回す。
収量: 16.2g（理論値の85.6％）黄みの泡状物質
ｂ）３−アミノ−５−（２，３，４，５，６−ペンタアセトキシヘキシルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード安息香酸クロリド
３−アミノ−５−（２，３，４，５，６−ペンタアセトキシヘキシルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード安息香酸〔実施例１８ａ）〕155g（16.4ミリモル）を酢酸エチルエステル80mlに懸濁して塩化チオニル1.9ml（24.6ミリモル）を加えて５時間加熱還流する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム30gを水300mlに溶かした溶液に加えて1.5時間強く攪拌する。引き続いて相を分離し，硫酸ナトリウムの上で有機物相を乾燥し，濾過を経て溶液を蒸発濃縮する。油状の反応生成物を高真空中で発泡処理する。
収量: 14.9g（理論値の94％）明るい黄色の泡状物質
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値: 炭素31.13  水素2.93  塩素3.68  ヨウ素39.47  窒素2.90  酸素19.90
実験値: 炭素31.35  水素3.06  塩素3.52  ヨウ素39.28  窒素2.74
ｃ）５−〔４−（２−メチルエチルオキシカルボニル）−３−オキサブチリルアミノ〕−５−（２，３，４，５，６−ペンタアセトキシヘキシルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード安息香酸クロリド
３−アミノ−５−（２，３，４，５，６−ペンタアセトキシヘキシルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード安息香酸クロリド〔実施例１８ｂ）〕12.9g（13.3ミルモル）を，水分を含まないジオキサン50mlに湿気を遮断して攪拌しながら懸濁し，実施例６ａ）で合成した酸塩化物3.9g（20ミルモル）を室温で添加する。これを６時間還流して薄層クロマトグラフィーによる遊離物が検出できなくなるまで煮沸し，蒸発濃縮してから残分をジクロロメタンに移し，炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で震とうする。水分を含まない硫酸マグネシウムの上で乾燥してから有機物相を蒸発濃縮して，残分を酢酸エチルエステル／ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて再結晶する。
収量: 11.3g（理論値の75.7％）無色の結晶
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値: 炭素34.23  水素3.41  塩素3.16  ヨウ素33.91  窒素2.50  酸素22.80
実験値: 炭素34.45  水素3.53  塩素3.12  ヨウ素33.80  窒素2.34
ｄ）倍数４８の第一級カスケードアミンの３−（４−カルボキシ−３−オキサブチリルアミノ）−５−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造〔実施例１ｈ）参照〕
実施例１８ｃ）で合成した酸塩化物10.8g（9.6ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40mlに溶解して室温で機械的に攪拌して，実施例１ｈ）で合成したカスケードアミン1.4g（0.13ミリモル），トルエチルアミン2.0ml（15.0ミリモル）及び水10mlからなるエマルションを緩慢に滴下する。この溶液を２日間室温で攪拌し，２ｎ苛性ソーダ20mlを加えて50℃で２時間攪拌する。溶液を室温まで冷却して２ｎ塩酸で中和してから限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 5.4g（理論値の82.3％）無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素32.57  水素3.85  ヨウ素36.22  窒素7.77  酸素19.60
実験値:   炭素32.34  水素3.97  ヨウ素36.13  窒素7.52
実施例１９
倍数４８の第一級カスケードアミンの３−（２，３−ジヒドロキシ−３−カルボキシプロピオニルアミノ）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体の製造
〔実施例１ｈ）参照〕
ａ）５−（２，３−ジアセトキシ−３−メトキシカルボニルプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−アミド−クロリド
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−アミド（ＥＰ0308364）25.37g（35.43ミルモル）を湿気を遮断して攪拌しながら酢酸エチルエステル150mlに懸濁して，Ｏ，Ｏ−ジアセチル酒石酸モノメチルエステル17.58g（70.87ミルモル）と塩化チオニル7.71ml（106.3ミルモル）を室温で添加する。これを薄層クロマトグラフィーによる反応が完全になるまで数時間還流して煮沸し，次ぎに蒸発濃縮し，残分をジクロロメタンに移して炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で震とうする。水分を含まない硫酸マグネシウムの上で乾燥してから有機物相を蒸発濃縮して，残分をジクロロメタン/酢酸エチルエステルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。
収量: 25.57g（理論値の74.81％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値: 炭素29.88  水素2.51  塩素3.68  ヨウ素39.47  窒素2.90  酸素21.56
実験値: 炭素29.94  水素2.63  塩素3.81  ヨウ素39.30  窒素2.82
ｂ）倍数４８の第一級カスケードアミンの３−（２，３−ジヒドロキシ−３−カルボキシプロピオニルアミノ）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイル誘導体〔実施例１ｈ）参照〕
実施例１９ａ）で合成した酸塩化物25.6g（26.5ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlに溶解し室温で機械的に攪拌した溶液に実施例１ｈ）で合成したカスケードアミン3.84g（0.37ミリモル），トリエチルアミン5.51ml（39.8ミリモル）及び水  30mlからなるエマルションを緩慢に滴下する。この溶液を室温で２日間攪拌し，引き続いて２ｎ苛性ソーダ50mlを加えて50℃で２時間攪拌し，室温まで冷却してから溶液を２ｎ塩酸で中和して限外濾過にかけるが，ここで低分子成分が中空糸膜（H1 P3-20, Amicon）により分離される。水溶性生成物溶液をセルロース膜フィルター（細孔サイズ0,45μm, Sartorius）を用いて濾過してから凍結乾燥する。
収量: 14.7g（理論値の86.3％）無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値:   炭素30.56  水素3.36  ヨウ素39.53  窒素8.48  酸素18.07
実験値:   炭素30.69  水素3.42  ヨウ素39.40  窒素8.55
0003696620.tif 000012
図はラットに対してUltravistR及び実施例１ｊによる化合物を体重１ｋｇあたりヨウ素300mgを静脈内に１回注射した後の血液内濃度を示す。データは，それぞれについて４匹のラットの平均値を表す。
同じ量を注射したにもかかわらず，UltravistRの血液内濃度は，実施例１ｊのポリマーに比べて急速に低下している。この結果は，UltravistRが血管内から間質部へと急速に分散していくことに帰せられ，これに対して，実施例１ｊによるポリマーは血液内に限られて存在している。
0003696620.tif 000013
モノマーＸ線造影剤UltravistR（lopromid）並びに実施例６ｃ化合物（高分子造影剤）の200mg/kgをウサギ（２kgのニュージランド産白ウサギ）のボールスに静脈内投与で適応した（薬剤ごとに試験は１回）。注射後の０分から２０分の間で肝臓組織と大動脈のハウンスフィールド（Hounsfield）単位のシグナル増加を測定した。測定にはジーメンス社製のスパイラルＣＴ（Somatom plus）を使用した。撮影は120kVで行われた。双方の造影剤について肝臓組織と大動脈におけるシグナルの時間変化曲線を求めた。カーブ内の面積をデータ面積として計算した（これをＡＵＤ＝Area under the dataという）。造影剤の性能を測るメジャーとして０〜２０分の時間帯において肝臓組織と大動脈が示すシグナルの差を使用した（肝臓組織データ面積−大動脈データ面積）。
図で明らかに示されるように，血管（大動脈）と周囲の肝臓組織との間のシグナル差は実施例６ｃの化合物（高分子造影剤）がモノマー造影剤Ultravistより明らかに高くなっている。