(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン  １７−シクロプロパンカルボキシレート及び９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン  ２１−シクロヘキサンカルボキシレート  １７−シクロプロパンカルボキシレートから選ばれるステロイド化合物、平均粒子径５〜５０μmであり、粒子径５０μm未満のものを５０％以上含有する粒度分布を有する粉末状糖類担体、並びに水を含有し、２５℃における水分活性値が０．３５〜０．７５であることを特徴とする粉末状吸入剤組成物。
【請求項２】
前記ステロイド化合物と粉末状糖類担体の重量比が１：１００〜１：１０である請求項１記載の粉末状吸入剤組成物。
【請求項３】
糖類が乳糖である請求項１又は２記載の粉末状吸入剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、気管支喘息や鼻過敏症等の炎症性気道疾患の予防治療に有用なステロイド系抗炎症剤を含有する粉末状吸入剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
気管支喘息や鼻過敏症（アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎等）等の気道疾患は、最近の研究から肥満細胞、好酸球、リンパ球等、多くの炎症細胞が関係する慢性の気道粘膜炎症とそれに基づく気道粘膜過敏性の亢進を特徴とした炎症性疾患と考えられるようになった。このため、当該疾患の治療薬も、気管支拡張薬、抗アレルギー薬又は抗ヒスタミン薬から、気道粘膜表層の好塩基性細胞や好酸球の減少、リンパ球の減少とそれからのリンホカインの遊離抑制、好塩基性細胞からのメディエーター遊離抑制、腺分泌細胞の分泌抑制、さらには血管透過性の抑制等の作用を有するいわゆる抗炎症薬を用いたものに変化しつつある。中でも、ステロイド系抗炎症剤の局所療法は、治療効果が大きいことから注目され、これまでに気道に適用可能な吸入型のステロイド剤が幾つか開発されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来の吸入型の薬剤は、鼻腔又は口腔から吸入することにより使用されるが、薬物の標的部位（肺胞、細気管支、気管支、気管）への到達率が低く、局所投与用製剤であるにもかかわらず、必ずしも有効性と安全性の両面から満足できるものではなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、有効成分であるステロイド系抗炎症剤を効率良く標的部位に到達させることのできる吸入剤を開発すべく種々検討した結果、ステロイド系抗炎症剤、担体及び水を配合し、２５℃における水分活性値を０．３５〜０．７５に調整した粉末状製剤が、鼻腔又は口腔から吸入した後に肺胞、細気管支、気管支及び気管に選択的に到達し、ステロイド系抗炎症剤の優れた治療効果を有効に引き出し、かつ副作用を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン  １７−シクロプロパンカルボキシレート及び９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン  ２１−シクロヘキサンカルボキシレート  １７−シクロプロパンカルボキシレートから選ばれるステロイド化合物、平均粒子径５〜５０μmであり、粒子径５０μm未満のものを５０％以上含有する粒度分布を有する粉末状糖類担体及び水分を含有し、２５℃における水分活性値が０．３５〜０．７５であることを特徴とする粉末状吸入剤組成物を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の粉末状吸入剤組成物において前記ステロイド化合物（ステロイド系抗炎症剤ともいう）は、薬効成分であり、吸入により薬効を発揮するステロイド化合物である。なお、これらのステロイド化合物は特公平７−１１６２１５号公報に記載されている。
【００１６】
本発明に用いられるステロイド化合物の平均粒子径は、０．３〜２０μm、特に０．５〜７μmの範囲にあるのが好ましい。
【００１８】
本発明に用いられる粉末状糖類担体としては、ブドウ糖、乳糖、蔗糖、マルトース、トレハロース、デキストラン等が挙げられる。これらのうち、特に乳糖が好ましい。
【００１９】
これらの担体の平均粒子径及び粒度分布は薬効の発現効率に影響を与える。平均粒子径は、５〜５０μmであることが好ましい。また、粒度分布は粒子径５０μm未満のものが５０％以上、特に６０％以上であることが好ましい。さらに詳細には、＜１０μm；７％以上、＜２０μm；１２％以上、＜５０μm；５０％以上がより好ましく、＜１０μm；１０％以上、＜２０μm；２５％以上、＜５０μm；６０％以上が特に好ましい。ここで粒子径はレーザー回折／散乱法により測定され、平均粒子径はメジアン径により求められる。粒度分布は重量％である。
【００２０】
本発明の粉末状吸入剤組成物には水分が含まれる。本発明においては、当該吸入剤組成物の２５℃における水分活性値が、０．３５〜０．７５の場合に薬効成分であるステロイド系抗炎症剤の標的部位への到達率が顕著に向上し、かつ長期安定性も良好である。この水分活性値が０．３５未満の場合及び０．７５を超える場合のいずれの場合も、薬効成分の標的部位への到達率は低下する。
【００２１】
ここで、水分活性値とは、一定温度における純水の蒸気圧をP0とし、試料の水蒸気圧をPとしたとき、P/P0を水分活性(Aw)と言い、また、空気の平衡相対湿度(RH)＝100×P/P0の関係にあり、水分活性はAw＝P/P0＝RH％/100で表される。ここで、試料をある一定環境に放置した場合、試料とその周囲の空気間で水分の吸脱着が行われ、空気の平衡相対湿度RHは試料の蒸気圧と平衡状態に達することで一定のRHを示すため、上式よりAw値が求められる。すなわち、試料を容器に密封した時、その容器内の空気の示すRHを測定することで、その試料のAwが求められる。
【００２２】
水分活性値を調整するには粉末表面の自由水を減らしたり、増やしたりすればよい。水分活性値を低下させる方法は箱型乾燥器や流動層などで乾燥する方法や乾燥空気の中に放置する方法などが挙げられる。水分活性値を上昇させる方法は霧吹きなどを用いて粉体に直接水分を付加する方法（例えば流動層の中で流動させながら水を噴霧する）と高湿度の空気の中に放置する方法などが挙げられる。
【００２３】
本発明の粉末状吸入剤組成物において、薬効を効率良く発揮させるためには、ステロイド系抗炎症剤と担体の重量比は、１：１０００〜１：５、さらに１：４００〜１：５、特に１：１００〜１：１０が好ましい。
【００２４】
また、本発明の粉末状吸入剤組成物には、ステロイド系抗炎症剤以外の薬効成分、例えば抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、抗真菌剤、利尿剤、交感神経抑制剤、交感神経刺激薬、喀痰融解薬、去痰薬、抗コリン薬、カルシウム拮抗薬、抗ウイルス剤、非ステロイド系抗炎症剤、解熱鎮痛剤、ホルモン剤、糖尿病治療薬、カルシウム代謝剤、抗がん剤、免疫抑制剤などを配合してもよい。
【００２５】
本発明の粉末状吸入剤組成物は、前記成分を混合機、流動層などを用いて担体中にステロイド系抗炎症剤を分散させることにより製造するのが好ましい。
【００２６】
本発明の粉末状吸入剤組成物の投与部位としては、薬効成分により異なるが、鼻腔内、口腔内、気管、気管支、肺胞などの体腔内が挙げられ、例えば、ステロイド系抗炎症剤では鼻腔内と気管支から肺胞に至る肺内などが挙げられる。投与方法としてはそれぞれ噴霧器又は吸入器が挙げられる。投与経路としてはそれぞれ経鼻経路又は経口経路が挙げられる。経鼻経路及び経口経路による投与にはドライパウダー吸入器、ドライパウダー噴霧器等が用いられる。これらの製剤には、単回投与用と複数投与用が存在する。
【００２７】
本発明粉末状吸入剤組成物におけるステロイド系抗炎症剤の有効量は、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常２５〜２０００μｇ／日程度、好ましくは５０〜８００μｇ／日程度であり、投与回数は通常１〜数回／日である。
【００２８】
本発明の粉末状吸入剤組成物の治療対象としては、種々の炎症性気道疾患が挙げられる。ここで炎症性気道疾患としては、上気道炎症性疾患、下気道炎症性疾患の他、喉頭アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎等が含まれる。当該上気道炎症性疾患としては、例えばアレルギー性鼻炎、血管運動性（本態性）鼻炎等の鼻過敏症、副鼻腔炎等が挙げられ、下気道炎症性疾患としては、例えば気管支炎、気管支喘息、小児喘息等が挙げられる。尚、本発明でいうアレルギー性鼻炎とは、鼻腔粘膜の任意のアレルギー性反応を意味し、くしゃみ、鼻汁、鼻閉、かゆみ、眼のかゆみ、充血及び流涙を特徴とする花粉症（季節性アレルギー性鼻炎）や通年性アレルギー性鼻炎を含むものである。また、気管支喘息においては、その気道反応の病態として、経時的に即時型喘息反応、遅発型喘息反応及び後遅発型喘息反応（アレルギー性喘息）に区別されるが、本発明においては、これらの何れの段階の喘息反応についても適用できるものであり、特に、抗原暴露数時間後に生じる気道の炎症反応を主体とする遅発型喘息反応に対して有効である。
【００２９】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
【００３０】
製造例
特公平７−１１６２１５号公報記載の方法に準じて、９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン  １７−シクロプロパンカルボキシレート（化合物１）及び９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン  ２１−シクロヘキサンカルボキシレート  １７−シクロプロパンカルボキシレート（化合物２）を合成した。
すなわち、デキサメタゾンにオルトシクロプロパンカルボン酸のトリアルキルを酸存在下反応させて分子内オルトエステル体とし、次いで酸加水分解により化合物１を得、これにシクロヘキサンカルボン酸の反応性誘導体を反応させて、化合物２を得た。さらに粉砕機を用い、数μmの粉末とした。
【００３１】
実施例１
下記処方により、化合物２及び乳糖を用いて均一に混合分散して吸入用パウダーを得た。
【００３２】
0003691459.tif 000002
【００３３】
Multi-stage Liquid Impinger試験方法
USP24にApparatus1として掲載されている試験器であり、基本的な操作方法はUSP24に従う。USP24と異なる点は、化合物のカプセル又はブリスター、吸入器、マウスピースアダプター、インダクションポート、Stage1、Stage2、Stage3、Stage4、Stage5(Filter)の９分画の残存量及び到達量を調査した(カプセル又はブリスターの存在しない場合もしくは吸入器にカプセルに相当するものが含まれているものに関しては８分画)ことと独自のRF値を規定したことである。通常、Stage3、Stage4、Stage5の合計の吸入器から出た薬物量(Fmitted dose)に対する割合をRespirable fraction、RFと称し、RF値を有効微粒子投与量などと称することもある。一般的に担体から薬物が離れ易ければRF値は上昇するのでパウダーの自由水が多いと薬物と担体の親和性が増加し、担体から薬物が離れ難くなり、RF値は低下する。逆にパウダーの自由水が少ないとRF値は上昇するが、少なすぎると静電気等の影響が大きくなりEmitted doseが低下する傾向があり、相対的にRF値は上昇する。従って自由水が多すぎても少なすぎてもStage3、Stage4、Stage5の合計到達量は減少してしまい、安定した薬効を期待できなくなる。そこで本発明においてはStage3、Stage4、Stage5の合計の上記９分画(もしくは８分画)の合計に対する割合をRF値として検討を行った。
また、試験器の内圧を４．０kpaの陰圧にして試験することとなっているため、吸入器毎に試験の吸入流速(L/min)が異なる(吸入器により吸引抵抗が異なるため)、例えば、吸引流速が30〜60L/minで変化するとステージ２のカットオフ値が９．６〜６．８μmと変化する。従って同一の吸入速度の吸入器を用いて試験した。ちなみに試験に用いた吸入器の吸入流速は４５L/minでステージ２のカットオフ値が７．９μmであるため、Stage3、Stage4、Stage5には７．９μm以下の平均粒子径の化合物が到達したこととなる。なお、本試験で用いたサンプルの水分活性値の調整は、箱型乾燥機にて段階的に水分活性値を小さくし、乳糖に霧吹きで水を段階的に噴霧した後、混合機にて混合して水分活性値の異なる乳糖を得た。
【００３４】
その結果を図１に示す。図１から明らかなように、ステロイド系抗炎症剤含有粉末状吸入剤は、その水分活性値によりRf値が大きく相違し、３０％以上のRf値を得るには、水分活性値は０．３５〜０．７５の範囲である必要があり、この範囲が好ましい。
【００３５】
実施例２
実施例１の処方において、粒度分布の相違する乳糖を用いて吸入用パウダーを製造した。それらのパウダーを用いて実施例１と同様にしてRf値を測定した。
用いた乳糖の粒度分布を表１に、その乳糖を用いた吸入用パウダーのRf値を図２に示す。
表１及び図２から明らかなように、粒度分布が小さい粒子径にある乳糖、特に５０μm未満が５０％以上、特に６０％以上の粒度分布を有する乳糖を用いた場合に特にRf値が高くなることがわかる。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
【発明の効果】
本発明の粉末状吸入剤組成物は、鼻腔又は口腔からの吸入標的部位である、肺胞、細気管支、気管支、気管へのステロイド系抗炎症剤の到達率が高く、ステロイド系抗炎症剤の優れた治療効果を発揮させることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】粉末状吸入剤組成物の水分活性値とRf値との関係を示す図である。
【図２】用いた粒度分布の相違する乳糖とRf値との関係を示す図である。
【図１】
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【図２】
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