(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）  オメプラゾールまたはその塩を、溶液中でマグネシウムアルコレートで処理し、
（ｂ）  無機塩を反応混合物から分離し、
（ｃ）  オメプラゾールマグネシウムを結晶化させ、
（ｄ）  得られた結晶性のオメプラゾールマグネシウムを単離する連続工程を特徴とする、Ｘ線粉末回折によって測定して70％より高い結晶化度を有するオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項２】
マグネシウムアルコレートがマグネシウムメチルアルコレートである請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項３】
溶剤がメタノールである請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項４】
結晶化を水の添加によって達成する請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項５】
オメプラゾールマグネシウムの単離を結晶の遠心分離によって遂行する請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項６】
オメプラゾールマグネシウムの単離を結晶化次いで結晶の濾過によって遂行する請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項７】
単離された結晶性のオメプラゾールマグネシウムを精製しそして乾燥する請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項８】
オメプラゾールマグネシウム結晶の精製を、結晶を極性溶剤の溶液で洗浄することによって遂行する請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項９】
オメプラゾールマグネシウム結晶を減圧下で乾燥する請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項１０】
オメプラゾールマグネシウム結晶の乾燥を加熱による残留溶剤の蒸発によって遂行する請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項１１】
結晶化度が75％より高い請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項１２】
レーザー回折技術によって測定された平均粒子直径が30μｍより小さい請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項１３】
レーザー回折技術によって測定された平均粒子直径が20μｍより小さい請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項１４】
密度が粉末比重計によって測定して1.33g/cm3と1.35g/cm3との間にある請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項１５】
吸湿度が、重量分析により測定して94％相対大気湿度までの１ケ月の貯蔵に対して重量の２％以下の増加である請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項１６】
水分含有量がKarl Fischerによる滴定によって測定して５重量％と10重量％との間にある請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項１７】
ガスクロマトグラフィーによって測定して0.1重量％より少ない溶剤を含有する請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【請求項１８】
ガスクロマトグラフィーによって測定して0.05重量％より少ない溶剤を含有する請求項１記載のオメプラゾールマグネシウムの製法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、オメプラゾール（omeprazole）のマグネシウム塩を製造する新規な方法；新規な物理学的形態のオメプラゾールのマグネシウム塩、特に上記の新規な方法の生成物としてのマグネシウム塩；医薬処方の製造における新規な形態のオメプラゾールのマグネシウム塩の使用；および医薬における新規な形態のオメプラゾールのマグネシウム塩の使用に関するものである。
発明の背景
一般名オメプラゾールとして知られている化合物は、例えば欧州特許明細書0 005 129に記載されている。
オメプラゾールは、胃酸分泌を阻害するのに有用でありそして哺乳動物およびヒトにおける胃粘膜保護活性を有している。より一般的な観念において、オメプラゾールは、例えば胃炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を包含する哺乳動物およびヒトにおける胃酸関連疾患および胃腸炎症性疾患の予防および治療に使用することができる。
本明細書において使用される“オメプラゾール”なる用語は、化合物の自然形態、すなわち、塩形成陽イオンが存在しない形態を指称する。
オメプラゾールのある塩は、欧州特許明細書0 124 495に記載されている。該特許明細書においては、医薬製剤の貯蔵安定性に関する必要性および重要性が強調されている。例えば貯蔵安定性に関してすぐれた性質を有する塩が、該欧州特許明細書に記載されている。
EP 0 124 495において、実施例５および６には、オメプラゾールのマグネシウム塩の合成が開示されている。
十分な製造規模における上述したオメプラゾールマグネシウム塩の単離および精製は、オメプラゾールマグネシウム塩結晶が非常に壊れやすく、十分な規模の製造においてこのような結晶を利用する方法を魅力のないものにするという点において、一つの大きな問題を呈示する。オメプラゾールマグネシウムの結晶化のない方法の遂行は、医薬物質として適当でない生成物を与える。
十分な製造規模において主として錠剤のような経口投与用の医薬処方の製造に本明細書でオメプラゾールマグネシウムを意味するオメプラゾールのマグネシウム塩を使用するためには、該オメプラゾールマグネシウムがこのような十分な規模の製造を可能にする性質の組み合わせを有することが必要である。本発明の目的は、オメプラゾールマグネシウムを十分な規模で製造するための方法を提供せんとするものである。本発明の他の目的は、錠剤のような医薬処方の十分な規模の製造に使用することのできる新規な形態のオメプラゾールのマグネシウム塩を提供せんとするものである。
結晶化度、粒子直径、密度、吸湿度、水分含量および他の溶剤の含量に関する本発明の新規なオメプラゾールマグネシウム生成物の物理的性質の組み合わせは、望ましい性質を有する形態でオメプラゾールマグネシウムを製造することを有利にしそして可能にする。
新規な形態のオメプラゾールマグネシウムは、また、経口投与および直腸投与のようのな他の型の投与に対する他の形態に処方することもできる。処方の例は、錠剤、ペレット、顆粒、カプセル、懸濁液および坐剤である。
発  明
本発明は、望ましい組み合わせの物理的性質を示す新規な形態のオメプラゾールのマグネシウム塩を提供する。これは、オメプラゾールマグネシウムの十分な規模の製造ならびに医薬処方の十分な規模の製造を可能にする。
オメプラゾールマグネシウムを製造する新規な方法は、上述した製造の問題を阻止しそして慣例の化学方法装置でオメプラゾールマグネシウム物質を採取および処理することを可能にする。
次の性質が、このような生成物を得るのに有意であることが見出された。
（ａ）  Ｘ−線粉末回折によって測定して70％より低くない、好ましくは75％より高い結晶化度を有する結晶性形態。
また、生成物が次の性質を示すことが望ましい。
（ｂ）  レーザー回折技術により測定して30μｍより小さい、好ましくは20μｍより小さい平均マス直径（MMD）として測定される粒子の大きさ。
（ｃ）  粉末比重計により測定して1.33g/cm3と1.35g/cm3との間の密度。
（ｄ）  重量分析により測定して94％までの相対大気湿度までの１ケ月の貯蔵に対して重量の２％の増加を超えない吸湿度。
（ｅ）  Karl Fischerによる滴定（titration）によって測定して５〜10重量％の水の含有量。
（ｆ）  メタノールを溶剤として使用した場合におけるガスクロマトグラフィーによって測定して0.1重量％より少ない、好ましくは0.05重量％より少ないメタノールの含有量。
他の見地においては、本発明は、また、新規な形態のオメプラゾールマグネシウムを製造する方法に関するものである。この方法を、さらに以下に詳細に記載する。
本発明は、発明の分野に記載したすべての見地に関するものである。
新規な形態のオメプラゾールマグネシウムを製造する方法は、以下の連続した工程により特徴づけられる。
（ａ）  オメプラゾールまたはその塩を、溶液中でマグネシウムアルコレートで処理し、
（ｂ）  無機塩を、反応混合物から分離し、
（ｃ）  オメプラゾールマグネシウムを結晶化させ、
（ｄ）  得られた結晶性のオメプラゾールマグネシウムを単離し、そして場合によっては、
（ｅ）  この結晶性のオメプラゾールマグネシウムを、普通の方法を使用して精製しそして乾燥する。
新規な生成物を製造する方法は、以下の通り記載することができる。
低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノール、好ましくはメタノールを、極性溶剤の溶液中において、０℃〜還流温度の温度で計量のマグネシウムで処理する。温度は、好ましくは10〜30℃でなければならない。溶液に対するマグネシウムの添加後、温度は、第二の工程において、さらに０℃〜還流温度、好ましくは20〜50℃に上昇することができる。反応の終了後、温度を０〜40℃、好ましくは10〜25℃に減少する。それから、オメプラゾールまたはオメプラゾールの塩を溶液に加えそして反応の終了後、混合物を−10℃〜＋20℃、好ましくは−５℃〜＋５℃に冷却する。それから、溶剤を初期容量の40〜60％に蒸発して無機塩を沈殿させる。この沈殿を、例えば、遠心分離または濾過によって反応溶液から分離しそして溶液を５℃〜30℃に加熱する。その後、溶液にオメプラゾールマグネシウム結晶を種子として加える。大体溶液の容量に等しい水の量を加えて結晶化を開始する。溶液を−10℃〜＋20℃、好ましくは０〜10℃に冷却して結晶化を完了する。それから結晶を、例えば遠心分離または濾過によって母液から分離しそして極性溶剤、好ましくは水性メタノールのような水性低級アルコールで洗浄する。最後に得られた結晶を、好ましくは、減圧および加熱下で乾燥する。
新規な形態のオメプラゾールマグネシウムを製造する方法は、はじめに母液から無機塩を分離することによって、生成物を水性アルコール、好適にはメタノールにおける調節された結晶化工程後に採取するという点において、初期の既知方法と異なっている。この工程から得られた結晶性は意外にも高くそして生成物は高い純度を有しそして湿気の吸収からの分解に対してより安定である。乾燥工程は、ケーキ化することなしに遂行することができる。この新規な方法は、普通の化学方法装置中で遂行することが可能でありそしてこれまで知られている方法より高い収量で生成物を与える。
以下の詳細な実施例１は、本発明による十分な新規オメプラゾールマグネシウムを製造する方法をより詳細に説明するものである。図１および２において、試料Ａはこの実施例により製造した。
実施例  １
反応器に、メタノール2026lを充填した。撹拌器を始動しそして温度を20℃に調節した。マグネシウム3.90kgを容器に加えそしてその後すぐにCH2Cl21.0lを加えた。反応器を40℃に加熱しそしてこの温度に60分維持した。それから、それを15℃に冷却しそして次にオメプラゾール99.9kgを加えた。反応器をこの温度で60分維持しそしてそれから０℃に冷却した。温度をこのレベルで30分維持しそして次にメタノール1000lを真空下で蒸発しそして無機の固体塩を液体からはじめに遠心分離によってそしてそれから濾過によって分離した。液体を10℃に加熱しそして液体にオメプラゾールマグネシウム結晶を種子として加え、その後、水900lの添加によってオメプラゾールマグネシウム塩を沈殿させた。それから、混合物を５℃に冷却した。結晶化が完了した後、オメプラゾールマグネシウム結晶を遠心分離しそしてそれからメタノール50lおよび水150lの混合物で洗浄した。最後に、得られたオメプラゾールマグネシウムを減圧下で乾燥して結晶性生成物92.5kgを得た。これは、81.4％の収率に相当する。
実施例１による新規な形態のオメプラゾールのマグネシウム塩は、次の性質を有している。
（ａ）  Ｘ−線粉末回折によって測定して76％の結晶化度を有する結晶性形態。
（ｂ）  レーザー回折技術によって測定して19μｍの平均マス直径（MMD）として測定される粒子の大きさ。
（ｃ）  粉末比重計によって測定して1.342g/cm3の密度。
（ｄ）  重量分析によって測定して94％相対大気湿度における１ケ月の貯蔵に対して重量の1.62％の増加の吸湿度。
（ｅ）  Karl Fischerによる滴定によって測定して7.6重量％の湿気水分の含有量。
（ｆ）  ガスクロマトグラフィーによって測定して0.006重量％のメタノールの含有量。
従来の方法による２つの実験室規模の実験から得られた本発明の新規な形態のオメプラゾールマグネシウムの２つの異なる試料とオメプラゾールマグネシウムとの間の比較を、図式１および２に示す。これらの図式において、試料Ａは、十分な規模の方法装置において製造された本発明の新規な形態を示す。試料Ｂは、Mg（OCH3）２によるオメプラゾールの処理によって合成された生成物を示す。試料Ｃは、MgCl2によるオメプラゾールナトリウムの処理によって製造された生成物を示す。
図１は、図式１において、方法Ａの生成物の平均マス直径として測定された粒子の大きさは19μｍであって、この大きさは25μｍである方法Ｂの生成物に対する相当する粒子の大きさより小さくそして600μｍより大きい方法Ｃの生成物に対する相当する粒子の大きさより小さいということを示す。
図２は、図式２において、方法Ａの生成物の粒子の結晶化度は76％であって、これは０％である方法Ｂの生成物に対する相当する数値より高くそしてまた、67％である方法Ｃの生成物の相当する数値より高いということを示す。
【図１】
0003635432.tif 000002
【図２】
0003635432.tif 000003