(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはII：
【化１】
0003688299.tif 000114
0003688299.tif 000115
[式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ5−であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＮＲ5−であり；
Ｂは−ＣＨ2−または−ＣＯ−であり；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＯＳＯ2(Ｃ4−Ｃ6アルキル)、−ＯＳＯ2ＣＦ3、Ｃl、またはＦであり；
ｎは１または２であり；
ＷはＣＨ2またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ4は１−ピペリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
Ｒ5はＣ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯＣ6Ｈ5、−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ6Ｈ5、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2Ｃ6Ｈ5、または−ＳＯ2ＣＦ3である]
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
式Ｉの化合物であって、Ｘが−Ｏ−であり、およびＹが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式IIの化合物であって、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
−Ｏ(ＣＨ2)nＷＲ4が２−(１−ピペリジニル)エトキシである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
３，９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン；
３，９−ジメトキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン；
３，９−ビス(ベンゾイルオキシ)−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン；
３，９−ビス(ピバロイルオキシ)−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン；
３，９−ビス(１−ブチルスルホニルオキシ)−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン；
３，９−ビス(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン；
６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン；
３，９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン；
３，９−ジヒドロキシ−６−[４−(２−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン；
３，９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(２−オキソ−１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン；
３，９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−ベンゾフロ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン；
２，８−ジメトキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オン；
２，８−ジメトキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリジン；
２，８−ジヒドロキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリジン；および
２，８−ジヒドロキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−５Ｈ−ベンゾ[ｂ]ナフト[２，１−ｄ]ピラン；
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化２】
0003688299.tif 000116
[式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ5−であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＮＲ5−であり；
Ｒ1a、Ｒ2a、およびＲ3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃl、−Ｆ、またはｔ−ブチルジメチルシリルオキシまたはメトキシで保護されている−ＯＨであり；および
Ｚは−ＯＨ、−ＯＣ6Ｈ5、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、または４−ヒドロキシフェニルである]
の化合物。
【請求項７】
式：
【化３】
0003688299.tif 000117
[式中、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＮＲ5−であり；
Ｒ1a、Ｒ2a、およびＲ3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃl、−Ｆ、またはｔ−ブチルジメチルシリルオキシまたはメトキシで保護されている−ＯＨであり；および
Ｒ1a、Ｒ2a、およびＲ3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃl、−Ｆ、またはｔ−ブチルジメチルシリルオキシまたはメトキシで保護されている−ＯＨである]
の化合物。
【請求項８】
式Ｉ(ｅ)の化合物及び式Ｉ(ｆ)の化合物：
【化４】
0003688299.tif 000118
(式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ5−であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＮＲ5−であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）、−ＯＳＯ2ＣＦ3、Ｃｌ、又はＦであり；
ｎは１又は２であり；
Ｗは−ＣＨ2−、又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ4は１−ピペリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、４−モルフォリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、又は１−ヘキサメチレンイミノであり；
Ｒ5はＣ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯＣ6Ｈ5、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ5、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＳＯ2Ｃ6Ｈ5、又は−ＳＯ2ＣＦ3である)
よりなる群から選択される化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
【化５】
0003688299.tif 000119
よりなる群から選択される請求項８に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項１０】
塩酸塩である請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉ(ｇ)の化合物及び式Ｉ(ｈ)の化合物：
【化６】
0003688299.tif 000120
(式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ5−であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＮＲ5−であり；
Ｒ1a、Ｒ2a及びＲ3aのそれぞれは独立に、−Ｈ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃｌ、Ｆ、又はｔ−ブチルジメチルシリルオキシまたはメトキシで保護された−ＯＨであり；
Ｚは−ＯＨ、−ＯＣ6Ｈ5、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、又は４−ヒドロキシ−フェニルである)
よりなる群から選択される化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
本発明は、医薬品化学および有機化学の分野に関し、また閉経後症候群と関連がある様々な医学的症状、並びに子宮フィブロイド疾患、子宮内膜症、および大動脈平滑筋細胞増殖の処置に有用である新規五環式化合物を提供する。本発明はさらに、本発明の医薬的に活性な化合物を製造するのに有用な中間化合物並びに方法、および医薬組成物に関する。
「閉経後症候群」は、閉経期として知られている生理学的変態に入った、または終えた女性が冒されることの多い様々な病理学的病態を述べるのに使用される用語である。この用語の使用により多くの病状が意図されるが、閉経後症候群の次の３つの主要な作用は、最大の長期にわたる医学的懸念の源である：骨粗鬆症、高脂血症のような心臓血管作用、並びにエストロゲン依存性癌、特に乳癌および子宮癌。
骨粗鬆症は、様々な病因から起こるが、単位体積あたりの正味の骨質量損失を特徴とする一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響、およびその結果として起こる骨折は、身体に適切な構造支持を与える骨格の欠損である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの１つは、閉経期と関連がある骨粗鬆症である。大抵の女性は、月経停止後３〜６年以内に骨の小柱区画で骨質量の約２０％〜約６０％を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成の増加と関連がある。しかし、その吸収サイクルがより顕著であって、その結果が正味の骨質量損失である。骨粗鬆症は、閉経後の女性の間での一般的かつ重大な疾患である。
この疾患に冒されている女性は、米国だけで２５００万人いると概算されている。骨粗鬆症の結果は、身体的には有害であり、またその慢性および疾患の後遺症による広範囲かつ長期にわたる支持(入院および自宅介護)の必要性から、大きな経済的損失の説明ともなる。このことは、より年老いた患者において特に当てはまる。加えて、骨粗鬆症は、一般に、生命を脅かす病態とは考えられないが、年老いた女性では２０％〜３０％の死亡率が股関節部骨折と関係がある。この死亡率の大きなパーセンテージは、閉経後骨粗鬆症と直接関連があり得る。
閉経後骨粗鬆症の作用に対して、骨で最も易損性の組織は小柱骨である。この組織は、海綿質または海綿骨と呼ばれることが多く、また特に、骨の末端近くに(関節近くに)、および脊椎の椎骨に集中している。小柱組織は、互いに相互連結する小さな骨状構造、さらにはまた、骨の外表面および中心幹を構成する、より堅固かつ緻密な皮質組織により特徴付けられる。この小柱の相互連結網は、外皮質構造に側方支持を与え、また全体構造の生体力学的強度に重要である。閉経後骨粗鬆症では、骨の損失および骨折をもたらすのは、主として、小柱の正味の吸収および損失である。閉経後の女性における小柱の損失から見て、最も一般的な骨折が、小柱支持に大きく依存する骨、例えば、椎骨、大腿および前腕といったような、重さを支える骨の頸と関連がある骨折であることは驚くべきことではない。事実、股関節部骨折、コリーズ骨折、および椎骨挫傷骨折が閉経後骨粗鬆症の特徴である。
現時点で、唯一の一般に許容される閉経後骨粗鬆症の処置方法は、エストロゲン代替療法である。その療法は、一般に成功するが、エストロゲン処置は望ましくない副作用を頻繁に引き起こすことから、該治療に対する患者のコンプライアンスは本来低い。
閉経前の時期はずっと、大抵の女性は、同年代の男性より心臓血管疾患の発生率が少ない。しかし、閉経期後、女性における心臓血管疾患の割合は、徐々に増加して、男性において見られる割合に匹敵する。この防護の損失は、エストロゲンの損失、また特に、血清脂質レベルを調節するエストロゲンの能力の損失に関連している。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は十分解明されていないが、現在までの証拠は、エストロゲンが肝臓の低密度脂質(ＬＤＬ)レセプターを上方調節して、過剰のコレステロールを取り除くことができることを示している。加えて、エストロゲンは、コレステロールの生合成に対して何らかの作用を有し、また心臓血管の健康状態に対して他の有利な作用を有するらしい。
エストロゲン代替療法を施されている閉経後の女性は、血清脂質レベルが閉経前の状態の血清脂質レベルの濃度まで回復することが文献で報告されている。従って、エストロゲンは、この病態に対する合理的な処置であるらしい。しかし、エストロゲン代替療法の副作用は多くの女性に許容され得ないことから、この療法の使用は限定されている。この病態に対する理想的な療法は、エストロゲンが行うように血清脂質レベルを調節するが、エストロゲン療法と関連がある副作用および危険性のない薬剤であろう。
閉経後症候群と関連がある第３の主要な病状は、エストロゲン依存性乳癌、またより低い程度では、他の臓器、特に子宮のエストロゲン依存性癌である。そのような腫瘍は、閉経後の女性だけに限定されないが、年老いた閉経後の人々により多い。これらの癌に対する現在の化学療法は、例えば、タモキシフェンのような抗エストロゲン化合物の使用に大いに頼っている。そのような混合アゴニスト−アンタゴニストは、これらの癌の処置に有利な作用を有し、またそのエストロゲン様副作用は、急性の生命を脅かす状況では我慢できるが、理想的ではない。例えば、これらの薬剤は、それらのエストロゲン様(アゴニスト)特性により、子宮内のある癌細胞群に対して刺激作用を有し得ることから、それらは、幾つかの場合には、非増殖性であり得る。これらの癌の処置に対する、より良い療法は、生殖組織に対してエストロゲンアゴニスト特性を極僅かにしか、または全く有していない抗エストロゲン化合物である薬剤であろう。
特に閉経後症候群の症状を軽減することができる新たな薬剤の明らかな必要性に応じて、本発明は、新たな五環式化合物、その医薬組成物、またそのような化合物を閉経後症候群および以下に挙げるようなエストロゲンと関係がある他の病理学的病態の処置に使用する方法を提供する。
子宮線維症(子宮フィブロイド疾患)は、子宮フィブロイド疾患、子宮肥大、子宮筋腫、子宮筋層肥大、子宮線維症、および線維性子宮筋層炎を含め、様々な名前で通っている、過去から現在まで存在する臨床的問題である。実質的には、子宮線維症は、子宮壁に不適当なフィブロイド組織の沈着がある病態である。
この病態は、女性における月経困難症および不妊症の原因である。この病態の正確な原因は十分解明されていないが、証拠は、エストロゲンに対するフィブロイド組織の不適当な反応であることを示唆している。そのような病態は、エストロゲンをウサギに３カ月間毎日投与することにより引き起こされた。モルモットでは、その病態は、エストロゲンを４カ月間毎日投与することにより引き起こされた。さらに、ラットでは、エストロゲンが同様なる肥大の原因となる。
子宮線維症の最も一般的な処置は、費用がかさみ、また時として、腹部癒着形成および感染といったような合併症の源となる外科的処置を必要とする。患者の中には、最初の手術がただ単に応急の処置であって、フィブロイドが再び増殖する者もある。そういった場合には、フィブロイドを有効に終了させるだけでなく、患者の生殖生命をも絶つ子宮摘出を行う。また、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを投与してもよいが、それらの使用は、それらが骨粗鬆症をもたらし得るという事実により、適度に抑えられる。従って、子宮線維症を処置するための新たな方法の必要性が存在し、また本発明の方法は、その必要性を満足させる。
子宮内膜症は重篤な月経困難症の病態であり、これは重篤な疼痛を伴い、子宮内膜塊または腹膜腔内へ出血して、不妊症をもたらすことが多い。この病態の症状の原因は、正常なホルモン制御に対して不適当に反応し、また不適当な組織に位置する異所性子宮内膜増殖であるらしい。子宮内膜増殖に不適当な位置であることから、その組織は、マクロファージ湿潤を引き起こす局所炎症様反応、および疼痛反応の開始をもたらす事象のカスケードを開始するらしい。この疾患の正確な病因は十分解明されておらず、またホルモン療法によるその処置は様々で、十分解明されておらず、また多くの望ましくなくて、恐らく危険な副作用を示す。
この疾患の処置の１つは、中枢のゴナドトロピン放出、またその後の卵巣のエストロゲン生成に対する負のフィードバック作用によって子宮内膜増殖を抑えるための、低用量のエストロゲンの使用である；しかし、時として、症状を制御するために、エストロゲンを持続的に使用することが必要となる。こういったエストロゲンの使用は、望ましくない副作用、またさらには子宮内膜癌の危険性をもたらし得ることが多い。
別の処置は、無月経を誘発するプロゲスチンの持続的投与からなっており、卵巣のエストロゲン生成を抑えることにより、子宮内膜増殖の退行を引き起こし得る。常習的なプロゲスチン療法の使用は、プロゲスチンの不愉快なＣＮＳ副作用を伴うことが多く、また卵巣機能の抑制から不妊症をもたらすことが多い。
３つ目の処置は、弱いアンドロゲンの投与からなり、これは子宮内膜症を制御するのに有効である；しかし、それらは、重篤な男性化作用を誘発する。これらの子宮内膜症の処置の幾つかはまた、持続療法で中程度の骨損失を引き起こすことにも掛かわり合っている。従って、子宮内膜症の新たな処置方法が望ましい。
大動脈平滑筋細胞の増殖は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄といったような疾患に重要な役割を果たしている。経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)後の血管の再狭窄は、初期および後期の段階により特徴付けられる組織反応であることが示されている。ＰＴＣＡ後数時間〜数日に生ずる初期の段階は、幾度かの血管攣縮を伴う血栓症に起因するが、後期の段階は、大動脈平滑筋細胞の過剰な増殖および移動により支配されるらしい。この疾患では、細胞運動性の増加、またそのような筋細胞およびマクロファージによる転移増殖(colonization)が、疾患の大きな病因となっている。血管の大動脈平滑筋細胞の過剰な増殖および移動が、ＰＴＣＡ、アテローム切除術、レーザー血管形成術、および動脈バイパス移植手術後に続いて起こる冠状動脈の再閉塞に対する主要な機構であり得る。「Ｉntimal Ｐroliferation of Ｓmooth Ｍuscle Ｃells as an Ｅxplanation for Ｒecurrent Ｃoronary Ａrtery Ｓtenosis after Ｐercutaneous Ｔransluminal Ｃoronary Ａngioplasty」、Ａustinら、Ｊournal of the Ａmerican Ｃollege of Ｃardiology ８：３６９−３７５（１９８５年８月）を参照。
血管の再狭窄は、経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)、アテローム切除術、レーザー血管形成術、および動脈バイパス移植手術により遮断された動脈の外科的介入に続いて起こる、主要な長期にわたる合併症に残る。ＰＴＣＡを受ける患者の約３５％では、再閉塞が処置後３〜６ヶ月以内に生ずる。血管再狭窄を処置するために現在行われている方法には、ステントのような器具による機械的介入、またはヘパリン、低分子量ヘパリン、クマリン、アスピリン、魚油、カルシウム拮抗薬、ステロイド類、およびプロスタサイクリンを含め、薬理学的治療が含まれる。これらの方法は、再閉塞率を抑えれず、また血管の再狭窄の処置および予防には無効であった。「Ｐrevention of Ｒestenosis after Ｐercutaneous Ｔransluminal Ｃoronary Ａngioplasty：Ｔhe Ｓearch for a ‘Ｍagic Ｂullet’」、Ｈermansら、Ａmerican Ｈeart Ｊournal １２２：１７１−１８７（１９９１年７月）を参照。
再狭窄の病因では、血管の再狭窄において平滑筋細胞の増殖を媒介する、血中の細胞成分および損傷された動脈管壁により産生される成長因子の結果として、過剰な細胞増殖および移動が起こる。
大動脈平滑筋細胞の増殖および／または移動を抑制する薬剤は、再狭窄の処置および予防に有用である。本発明は、大動脈平滑筋細胞増殖抑制剤、また従って、再狭窄の抑制剤としての化合物の使用を提供する。
トランスフォーミング成長因子−β(ＴＧＦ−β)は、ファミリーのメンバーがアミノ酸相同性を共有する、および／または同様の生理的作用を有することを意味して、アイソフォーム(isoforms)と呼ばれることが多い、ペプチドの包括的ファミリーであるペプチド成長因子の１つである。そのＴＧＦ−β、特にＴＧＦ−β1、β2、およびβ3と名付けられたＴＧＦ−βは、組織修復に伴う過程、および異常な修復過程と関連のある疾患と特に関連がある(ＳpornおよびＲoberts、「Ｔhe Ｔransforming Ｇrowth Ｆactor−β's」、Ｐeptide Ｇrowth Ｆactors and their Ｒeceptors Ｉ、４１９−４７２（Ｂerlin：Ｓpringer Ｖerlag、１９９０）を参照)。
ＴＧＦ−β、特にＴＧＦ−β3の産生を誘発する薬剤は、組織修復を促進する際に、および異常な組織修復に伴う疾患を処置する際に有用である。そのような有用性には、限定されるものではないが、創傷治癒、瘢痕形成(scarring)の減少(Ｆerguson、「Ｗound Ｈealing，Ｓcarring，ＴＧＦ−β Ａntagonists，and Ｉsoforms」Ａbst．ＮＩＨ ＴＧＦ−β Ｓymposium、Ｂethesda ＭＤ、１９９４年５月３日を参照)、および化学療法並びに放射線療法により誘発される潰瘍性粘膜炎(ＳonisおよびＨaley、「Ｐrevention of Ｃhemotherapy-Ｉnduced Ｕlcerative Ｍucositis by Ｔransforming Ｇrowth Ｆactor−β3」、Ａbst．ＮＩＨ ＴＧＦ−β Ｓymposium、Ｂethesda ＭＤ、１９９４年５月３日を参照)が含まれる。本発明は、組織修復過程の促進剤としての、および異常な組織修復に伴う疾患の処置としての化合物の使用を提供する。
本発明は、式Ｉ：
0003688299.tif 000002
［式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ5−であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＮＲ5−であり；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＯＳＯ2(Ｃ4−Ｃ6アルキル)、−ＯＳＯ2ＣＦ3、Ｃl、またはＦであり；
ｎは１または２であり；
ＷはＣＨ2またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ4は１−ピペリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
Ｒ5はＣ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯＣ6Ｈ5、−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ6Ｈ5、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2Ｃ6Ｈ5、または−ＳＯ2ＣＦ3である］
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
本発明はまた、式II：
0003688299.tif 000003
［式中、
Ｂは−ＣＨ2−または−ＣＯ−であり；
Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、およびＷは先に定義した通りである］
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩も提供する。
本発明はまた、本発明の医薬的に活性な化合物を製造するのに有用であって、以下に示す式III：
0003688299.tif 000004
［式中、
Ｒ1a、Ｒ2a、およびＲ3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃl、−Ｆ、または適当に保護されているヒドロキシルであり；
Ｚは−ＯＨ、−ＯＣ6Ｈ5、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、または４−ヒドロキシフェニルであり；
ＸおよびＹは先に定義した通りである］
および式VI：
0003688299.tif 000005
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、およびＹは先に定義した通りである］
の中間化合物も提供する。
本発明はさらに、式Ｉまたは式IIの化合物を含み、場合により、エストロゲンまたはプロゲスチンを含むことのある医薬組成物、および閉経後症候群、特に骨粗鬆症、心臓血管と関係がある病理学的病態、並びにエストロゲン依存性癌の症状を軽減するための、そのような化合物の単独での、またはエストロゲンもしくはプロゲスチンと組み合わせての使用に関する。本明細書中で使用する「エストロゲン」という用語には、例えば、１７b−エストラジオール、エストロン、複合エストロゲン(Ｐremarin(商標))、ウマのエストロゲン、１７a−エチニルエストラジオール等といったような、エストロゲン様活性を有するステロイド化合物が含まれる。本明細書中で使用する「プロゲスチン」という用語には、例えば、プロゲステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、ノルエチンドロン等といったような、プロゲスチン様活性を有する化合物が含まれる。
本発明の化合物はまた、女性における子宮フィブロイド疾患並びに子宮内膜症、およびヒトにおける大動脈平滑筋細胞増殖、特に再狭窄を抑制するのにも有用である。
本発明はまた、式Ia：
0003688299.tif 000006
［式中、
Ｒ1a、Ｒ2a、およびＲ3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃl、−Ｆ、または適当に保護されているヒドロキシルであり；
ＸおよびＹは先に定義した通りであり；
Ｇは−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＨ2)nＷＲ4(式中、ｎ、Ｗ、およびＲ4は先に定義した通りである)である］
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を製造する方法であって、
ａ）式IIIa：
0003688299.tif 000007
［式中、
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｘ、およびＹは先に定義した通りであり；
Ｚaは−ＯＨ、−ＯＣ6Ｈ5、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)である］
の化合物を、式IVa：
0003688299.tif 000008
［式中、Ｇaは−ＯＳi(ＣＨ3)3、Ｒ1a、Ｒ2a、およびＲ3aの存在下、選択的に脱保護することができる、適当に保護されているヒドロキシル、または−Ｏ(ＣＨ2)nＷＲ4（式中、ｎ、Ｗ、およびＲ4は先に定義した通りである）である］
のグリニャール試薬と反応させ；
ｂ）Ｇaが−ＯＳi(ＣＨ3)3または別の適当な保護基である場合には、場合により、該保護基を除去して、その後、その結果得られた−ＯＨを、Ｑ−(ＣＨ2)n−ＷＲ4（式中、Ｑはブロモ、クロロ、またはヒドロキシである）と反応させ；および
ｃ）場合により、工程ａ）またはｂ）から得られた反応生成物を塩にする；
ことを含んでなる方法も提供する。
本発明の一態様には、式Ｉ：
0003688299.tif 000009
［式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ5−であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＮＲ5−であり；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＯＳＯ2(Ｃ4−Ｃ6アルキル)、−ＯＳＯ2ＣＦ3、Ｃl、またはＦであり；
ｎは１または２であり；
ＷはＣＨ2またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ4は１−ピペリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
Ｒ5はＣ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯＣ6Ｈ5、−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ6Ｈ5、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2Ｃ6Ｈ5、または−ＳＯ2ＣＦ3である］
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
本明細書中に記載する化合物の記述で使用される一般用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等を含め、１〜６の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状の脂肪族鎖をいう。
本発明の化合物を製造する１つの経路に対する出発物質は、以下の式Ｖ：
0003688299.tif 000010
［式中、
Ｒ1a、Ｒ2a、およびＲ3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｆ、−Ｃl、または適当に保護されているヒドロキシルであり；
ＸおよびＹは先に定義した通りである］
の化合物である。
この出発物質の一態様、式Ｖb：
0003688299.tif 000011
［式中、
Ｒ1a、Ｒ2a、およびＲ3aは先に定義した通りであり；
Ｘ'は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である］
の化合物は、実質的には、Ｊournal of Ｏrganic Ｃhemistry ４０：３１６９（１９７５）に記載されているようにして製造する。好ましくは、Ｒ1aおよびＲ2aはメトキシまたは適当に保護されているヒドロキシルであり、Ｒ3aは−Ｈであり、およびＸ'は−Ｏ−である。
一般に、容易に入手できる式：
0003688299.tif 000012
［式中、Ｒ2aは先に定義した通りである］
のチオインドキシルを、式：
0003688299.tif 000013
［式中、
Ｘbは−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ2であり；および
Ｒ1aおよびＲ2aは先に定義した通りである］
のベンズアルデヒドと反応させる。その反応は、一般に、トリエチルアミンのような弱塩基、およびエタノールのようなプロトン性溶媒の存在下に行われ、周囲温度またはそれ以下で行われる。次いで、この縮合生成物を、当業界で知られている様々な方法により、最も好ましくは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)との反応によって脱水素して、式Ｖの化合物を得る。
所望ならば、この段階で、Ｒ1a、Ｒ2a、および／またはＲ3aがメトキシである式Ｖの化合物を三塩化アルミニウムおよびエタンチオールとの反応により脱保護して、別のフェノール保護基で再び保護してもよい。t−ブチルジメチルシリルのような、穏やかな条件下に除去できる保護基が好ましい。
式Ｖc：
0003688299.tif 000014
［式中、Ｒ1cおよびＲ2cは適当に保護されているヒドロキシルである］
の別の出発物質は、商業的に入手可能なクメストロールの標準的な保護により入手できる。t−ブチルジメチルシリルにような、穏やかな条件下に除去できる保護基が好ましい。
式Ｖd：
0003688299.tif 000015
［式中、
Ｒ1a、Ｒ2a、およびＲ3aは先に定義した通りであり；
Ｘ"は−Ｏ−または−Ｓ−であり；および
Ｙ"は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である］
の出発物質は、Ｏrganic Ｒeactions ７：１（１９５３）に記載されているフォン・ペヒマン反応により製造する。
一般に、容易に入手できる式：
0003688299.tif 000016
［式中、
Ｒ2aは先に定義した通りであり；および
ｙdは−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−である］
のテトラロンまたはインダノンを、オキシ塩化リン、五酸化リン、硫酸、塩化アルミニウム等といったような縮合剤の影響下、適当に置換されているフェノールまたはチオフェノール：
0003688299.tif 000017
［式中、
Ｒ1a'は−ＯＨ、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｆ、−Ｃl、または適当に保護されているヒドロキシルであり；
Ｒ3aは先に定義した通りであり；および
Ｘdは−ＯＨまたは−ＳＨである］
と縮合させる。好ましくは、Ｒ1a'は−ＯＨであり、Ｒ3aは−Ｈであり、Ｘdは−ＯＨであり、Ｙdは−ＣＨ2ＣＨ2−であり、およびＲ2aはメトキシであって、その反応は、トルエンまたはベンゼン中、オキシ塩化リンを縮合剤として利用して、８０−１１０℃で行う。
そのフォン・ペヒマン生成物がフェノール部分を含むならば、この段階でそれを保護してもよく、あるいはまた、Ｒ2dがメトキシであるならば、先に記載したようにして、それを脱アルキル化／再保護シークエンスにかけてもよい。所望ならば、次いで、任意の二重結合をＤＤＱまたは別の脱水素剤との反応により取り付けてもよい。
式Ｖe：
0003688299.tif 000018
［式中、
ＸeおよびＹeは各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ5−であり；
Ｒ1a、Ｒ2a、およびＲ5は先に定義した通りである］
のさらなる出発物質は、実質的には、Ｈeterocycles ３５：１４２５（１９９３）；１９９１年１２月１７日に提出された米国特許第５，０７３，５５３号；およびＩndian Ｊournal of Ｃhemistry，２４Ｂ：５５６（１９８９）に記載されているようにして製造する。
式：
0003688299.tif 000019
［式中、
Ｒ1a、Ｒ2a、およびＲ3aは先に定義した通りであり；
Ｘfは−ＮＨ−または−ＮＲ5−であり；および
Ｙfは−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である］
の他の出発物質は、実質的には、Ｉndian Ｊournal of Ｃhemistry，１４Ｂ：１３２（１９７６）、およびＪournal of the Ｃhemical Ｓociety，Ｐerkin Ｔrans．Ｉ、１７４７（１９７４）に記載されているようにして製造する。二重結合(Ｙf＝−ＣＨ＝ＣＨ−)が望ましいならば、ＤＤＱの使用により、先に記載した方法で得ることができる。
式Ｖの化合物が形成されたら、１つの選択は、トルエン、ＣＨ2Ｃl2、またはＴＨＦのような溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムのような適当な還元剤との反応により、選択された式Ｖの化合物の、式IIIb：
0003688299.tif 000020
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｘ、およびＹは先に定義した通りである］
の化合物への還元を可能とする。一般に、この還元は、０℃以下、好ましくは−５０℃〜−１００℃の間の温度で行う。次いで、その式IIIbの化合物を、アルコールまたはフェノールＲ6ＯＨ、場合により、酸性化合物または硫酸マグネシウムのような脱水剤との反応により、その場で、または別の工程で、以下の式IIIc：
0003688299.tif 000021
［式中、
Ｒ6は−Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは−Ｃ6Ｈ5であり；または
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｘ、およびＹは先に定義した通りである］
の化合物に転換することができる。この転換は、ＣＨ2Ｃl2またはクロロベンゼン中、周囲温度〜還流温度の間で、別の工程で行うのが好ましい。好ましくは、Ｒ1aおよびＲ2aは適当に保護されているヒドロキシルであり、Ｒ3aは−Ｈであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であり、およびＲ6は−Ｃ6Ｈ5である。
あるいはまた、Ｘが−ＮＨ−である式Ｖの化合物を窒素のところでアシル化した後、ＨＣlのような酸性化合物およびアルコール性溶媒の存在下、ＮａＢＨ4または同様の還元剤との反応により、式IIIcの化合物に直接転換してもよい。このIIIcの態様において、Ｒ1aおよびＲ2aがメトキシであり、Ｒ3aが−Ｈであり、Ｘが−Ｎ(ＣＯＣ6Ｈ5)−または−Ｎ(ＣＯＣ(ＣＨ3)4)−であり、Ｙが−Ｏ−であり、およびＲ6が好ましくは−Ｃ2Ｈ5であることが好ましい。
次の工程では、式IIIbまたはIIIcの化合物を、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＣＨ2Ｃl2、またはその混合物といったような溶媒中、式：
0003688299.tif 000022
［式中、Ｇaは−ＯＳi(ＣＨ3)3、Ｒ1aおよびＲ2aの存在下、選択的に脱保護することができる、適当に保護されているヒドロキシル、または−Ｏ(ＣＨ2)nＷＲ4（式中、ｎ、Ｗ、およびＲ4は先に定義した通りである）である］
のアリールグリニャール試薬と周囲温度またはそれ以下で反応させる。場合により、その反応は、三フッ化ホウ素エーテラート、四塩化スズ、四塩化チタン等といったようなルイス酸の存在により促進させることができる。
式IVaのＧaが−Ｏ(ＣＨ2)nＷＲ4である場合、このグリニャール反応は、式Ｉb：
0003688299.tif 000023
［式中、
Ｒ1a、Ｒ2a、およびＲ3aは各々独立して、−Ｈ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃl、−Ｆ、または適当に保護されているヒドロキシルであり；
Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｗ、およびＲ4は先に定義した通りである］
の化合物を与え、場合により、これを以下に記載するようにして脱保護し、誘導体化して、所望の式Ｉの化合物を与えることができる。
あるいはまた、式IVaのＧaが−ＯＳi(ＣＨ3)3または別の適当に保護されているヒドロキシルである場合、Ｒ1a、Ｒ2a、およびＲ3aをそのままにしておく条件下、この段階で保護基を切断して、式Ｉc：
0003688299.tif 000024
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｘ、およびＹは先に定義した通りである］
の化合物を与える。そのような条件は保護基の性質に依存し、また当業者に知られている［例えば、ＧreeneおよびＷuts、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis、第２版（１９９１）を参照］。Ｒ1aおよびＲ2aがt−ブチルジメチルシリルオキシまたはメトキシであり、Ｒ3aが−Ｈであり、およびＧaが−ＯＳi(ＣＨ3)3である好ましい態様において、これは、ＴＨＦまたはジエチルエーテルといったような補助溶剤の存在下、炭酸カリウムのメタノール性スラリーに周囲温度またはそれ以下で短時間さらすことにより成し遂げることができる。
スキームＩに示す合成経路の１つを利用することにより、式Ｉcの化合物を式Ｉbの化合物に転換することができる。スキームＩにおいて、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびｎは先に定義した通りである。
0003688299.tif 000025
スキームＩの各々の工程は、当業者に十分知られている方法によって行われる。
例えば、式Ｉcの化合物を、式：
Ｒ4−Ｗ−(ＣＨ2)n−Ｑ
［式中、
Ｒ4、Ｗ、およびｎは先に定義した通りであり；および
Ｑはブロモ、または好ましくはクロロ部分である］
の化合物と反応させて、式Ｉbの化合物を与えることができる。このアルキル化は、通常、その反応を過剰の細粉炭酸カリウムの存在下に行い、また当量〜僅かに過剰のＱ−(ＣＨ2)−Ｒ3反応物を使用することにより達成される。
さらに好ましい方法は、式Ｉcの化合物の、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)、および適当な溶媒の存在下における、式：
Ｒ4−Ｗ−(ＣＨ2)n−ＯＨ
［式中、Ｒ4、Ｗ、およびｎは先に定義した通りである］
の化合物との反応を伴い、結果として式Ｉbの化合物が得られる。この方法は、Ｍitsunobuカップリングとして当業界で知られている。好ましくは、トルエンのような不活性溶媒中、２−４当量の１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを、各々２−５当量のトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤの存在下、式Ｉcの化合物と周囲温度で反応させる。この温度では、その反応には約３０分〜約３時間しかかからないが、反応条件の変更は、この反応が完了まで行われるのに必要とされる時間の量に影響を及ぼすであろう。勿論、この反応工程の進行は、標準的なクロマトグラフ技術によってモニターすることができる。
さらに別の合成経路では、アルカリ溶液中、式Ｉcの化合物を、式：
Ｊ−Ｗ−(ＣＨ2)n−Ｊ'
［式中、ＪおよびＪ'は同じ、または異なる脱離基である］
の過剰のアルキル化剤と反応させる。
適当な脱離基には、例えば、メタンスルホネート、４−ブロモスルホネート、トルエンスルホネート、エタンスルホネート、イソプロパンスルホネート、４−メトキシベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート、２−クロロベンゼンスルホネート等といったようなスルホネート類、ブロモ、クロロ、ヨード等といったようなハロゲン類、および他の関係のある基が含まれる。好ましいアルキル化剤は１，２−ジブロモエタンであって、基質当量あたり、少なくとも２当量、好ましくは２当量以上の１，２−ジブロモエタンを使用する。
このアルキル化反応に好ましいアルカリ溶液は、例えば、メチルエチルケトン(ＭＥＫ)またはＤＭＦといったような不活性溶媒中に炭酸カリウムを含む。この溶液中では、式IIIdの化合物のベンゾイル部分の４−ヒドロキシ基は、アルキル化剤の脱離基の１つを置換するフェノキシドイオンとして存在する。
この反応は、その反応物および試薬を含むアルカリ溶液を還流温度にして、完了まで行う場合に最も良く行われる。好ましい溶媒としてＭＥＫを使用する場合、反応時間は約６時間〜約２０時間かかる。
あるいはまた、式Ｉdの化合物は、式：
Ｊ−Ｗ−(ＣＨ2)n−ＯＨ
［式中、Ｊは先に記載した脱離基から選択される］
のアルコールの、Ｍitsunobuカップリング法によっての、式Ｉcの化合物との反応により製造することができる。好ましいアルコールは２−ブロモエタノールである。
次いで、この工程から得られた反応生成物、式Ｉdの化合物を、標準的な技術によって、１−ピペリジン、１−ピロリジン、メチル−１−ピロリジン、ジメチル−１−ピロリジン、４−モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、または１−ヘキサメチレンイミンと反応させて、式Ｉbの化合物を形成する。好ましくは、無水ＤＭＦのような不活性溶媒中、ピペリジンの塩酸塩を式Ｉbの化合物と反応させて、約６０℃〜約１１０℃の範囲の温度まで加熱する。その混合物を約９０℃の好ましい温度まで加熱する場合、その反応には約３０分〜約１時間しかかからない。しかし、反応条件の変更は、この反応を完了まで行うのに必要とされる時間の量に影響を及ぼすであろう。勿論、この反応工程の進行は、標準的なクロマトグラフ技術によってモニターすることができる。
式Ｉaの化合物における末端保護されているヒドロキシ基の脱アルキル化／脱保護は、式Ｉの医薬的に活性な化合物を与えることが望ましいならば、当業者に知られている方法によって行うことができる。t−ブチルジメチルシリルエーテルの脱保護に関する好ましい方法、Ｒ1aおよびＲ2aの好ましい態様は、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドのような可溶性フッ化物源を含むＴＨＦのような適当な溶媒中、それらを周囲温度で撹拌することを伴う。
先の方法は、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が各々、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、クロロ、またはフルオロである、新規で医薬的に活性な式Ｉの化合物を与える。好ましい式Ｉaの化合物は、Ｒ1およびＲ2が各々メトキシであるか、またはＲ1およびＲ2が各々ヒドロキシであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がピペリジニルもしくはピロリジニルであり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｓ−であり、Ｗが−ＣＨ2−であり、およびｎが１である化合物である。これらの好ましい化合物、さらにはまた、他の式Ｉaの化合物は、医薬品物質として使用することができ、またはさらに誘導体化して、本発明の方法を行うのにもまた有用である、他の式Ｉの化合物を与えることができる。
式Ｖの化合物から式ＩまたはＩaの化合物を製造するための別の「ワンポット」法もまた使用することができる。この経路は：
１）ＴＨＦ中、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは同様の還元剤による、式Ｖの化合物の−６０℃以下の温度での還元；
２）モル当量の、メタノールまたはイソプロパノールといったようなプロトン性溶媒での、過剰の還元剤のクエンチング；
３）式：
0003688299.tif 000026
のアリールグリニャール試薬の添加、および周囲温度までの加温；
４）その反応混合物の標準的な抽出後処理および濃縮；
５）ＨＣlのような強酸での、残りのＴＨＦ溶液の２４時間までの任意の処理、およびその後の塩基性処理
を伴う。幾つかの場合には、その「ワンポット」法は、先に記載したようにして脱保護することができる式Ｉaの生成物を与えることができる。あるいはまた、最後の酸処理は、付随する脱保護を誘発し、結果として式Ｉの化合物の直接製造を引き起こし得る。この反応から得られる好ましい式Ｉの化合物は、先に記載した好ましい式Ｉの化合物と同じであって、医薬的に活性な物質として本明細書中に記載する方法に使用することができ、または誘導体化して、本発明の方法にも有用である、他の式Ｉの新規化合物(以下)を与えることができる。
本発明の別の態様には、式II：
0003688299.tif 000027
［式中、
Ｂは−ＣＨ2−または−ＣＯ−であり；
Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、およびＷは先に定義した通りである］
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
式IIの化合物の製造において重要な中間体は、式VI：
0003688299.tif 000028
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、およびＹは先に定義した通りである］
の化合物である。Ｙが−ＣＨ2ＣＨ2−であるVI、VIaの好ましい態様の合成をスキームIIに記載する。
0003688299.tif 000029
従って、容易に入手できるテトラロンVIIa［式中、Ｒ2aは先に定義した通りである］を、窒素流下、好ましくは溶媒の不存在下に、１当量の４−アミノフェノールと、その混合物が融解するような温度、通常、１８０℃で縮合させる。反応経過の間、４−アミノフェノールをさらに加えて、昇華によって失われた物質を代替することができる。その結果得られた式VIIIaのイミンを冷却して凝固させて、場合により、再結晶化してもよい。
VIIIaのヒドロキシル基の、そのシリル誘導体VIIIa'としての保護を標準的な条件下に行って、通常、トリエチルアミンのような弱塩基の存在下、またＣＨ2Ｃl2のような不活性溶媒中、イミンを、式：
0003688299.tif 000030
［式中、Ｒ1aおよびＲ2aは先に定義した通りである］
のハロゲン化アロイルでのアシル化により、式IXaのエナミドに周囲温度〜還流温度の間の温度で転換する。
次いで、エーテルまたはベンゼンといったような溶媒中、Ｈanovia水銀ランプを使用して、式IXaの化合物を石英浸漬ウェル中で４時間〜１週間光分解して、式VIa'の化合物を与える。その方法は、実質的には、Ｊournal of the Ｃhemical Ｓociety，Ｐerkin Ｔransactions Ｉ、７６２（１９７５）に記載されている通りである。
次いで、標準的な条件下での式VIa'の化合物の脱シリル化は、式VIaの化合物を与える。適当な条件のリストに関しては、例えば、ＧreeneおよびＷuts、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis、第２版、８０頁、１６１（１９９１）を参照。好ましい式VIの化合物は、Ｒ1aおよびＲ2aが各々個々に−Ｈまたはメトキシであり、およびＲ3aが−Ｈである化合物である。Ｒ1aおよびＲ2aが両方ともメトキシである化合物が最も好ましい。
式VIの化合物を、式Ｉcの化合物の式Ｉbの化合物への転換に関して先に記載した方法により、式IIb：
0003688299.tif 000031
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4、Ｙ、ｎ、およびＷは先に記載した通りである］
の化合物に転換する。例えば、好ましい方法は、式VIの化合物の、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンまたは１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジンとのＭitsunobuカップリングである。
式IIbの化合物が得られたら、場合により、それを脱保護／脱アルキル化して、式IIの化合物を与えてもよく、あるいはまた、それを還元して、式IIc：
0003688299.tif 000032
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4、Ｙ、ｎ、およびＷは先に記載した通りである］
の化合物を与えてもよい。この還元を行うための１つの方法は、ＴＨＦのような不活性溶媒中、式IIaの化合物を水素化アルミニウムリチウムと反応させることを伴う。その反応を周囲温度で行うならば、中間生成物を単離することができ、これを、酢酸中、水素化ホウ素ナトリウムでさらに還元すると、式IIcの化合物に変換される。あるいはまた、その反応を還流温度で行うならば、所望の式IIcの化合物を直接単離することができる。場合により、式IIcの化合物を脱アルキル化／脱保護して、式IIの化合物を与えることができる。
Ｙが−ＣＨ2ＣＨ2−である好ましい場合、すなわち、式IIa：
0003688299.tif 000033
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4、ｎ、およびＷは先に記載した通りである］
の場合には、脱水素反応を行うのが望ましく、従って、式IId：
0003688299.tif 000034
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4、ｎ、およびＷは先に記載した通りである］
の化合物を与えることができる。この脱水素は、当業界で知られている様々な方法により、最も好ましくは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)との反応によって遂げることができる。
あるいはまた、その脱水素は、式VIa'の化合物に関する合成での初期の段階で行うのが望ましく、式ＶIb：
0003688299.tif 000035
の化合物を与えることができる。次いで、式VIbの化合物を、ＶIaのIIaへの転換に類似の方法により、式IIeの化合物に転換してもよい。
場合により、式IIdの化合物を脱保護／脱アルキル化して、式IIの化合物を与えることができ、あるいはまた、先に記載したようにして還元して、式IIe：
0003688299.tif 000036
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4、ｎ、およびＷは先に記載した通りである］
の化合物を与えることができる。次いで、場合により、式IIeの化合物を脱保護／脱アルキル化して、式IIの化合物を与えることができる。
包括的には、それらの様々な定義された置換基をもつ式IIa-eの化合物、および／または先に記載したような、それらの脱保護の生成物は、本発明の式IIの化合物として表される。
例えば、式IIeの化合物のＲ1a、Ｒ2a、および／またはＲ3aがＣ1−Ｃ4アルキルヒドロキシ保護基である場合、そのような基を標準的な脱アルキル化技術によって除去して、特に好ましい式IIeの化合物を製造することができる。式IIの化合物の最も好ましい例では、Ｒ1およびＲ2は各々個々に−Ｈ、−ＯＨ、またはメトキシであり、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂは−ＣＨ2−であり、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ2−であり、およびＲ4は１−ピペリジニルまたは１−ピロリジニルである。
別の方法は、式Ｉまたは式IIの化合物のヒドロキシ基Ｒ1、Ｒ2、および／またはＲ3をメトキシで置換することによる、式ＩまたはIIの好ましい化合物の形成を伴う。この変換は、周知の方法(例えば、ＧreeneおよびＷuts、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis、第２版（１９９１）を参照)により行う。特に好ましい方法は、モノまたはジフェノール化合物の、過剰のジアゾメタンとの反応を伴う。
他の好ましい式ＩまたはIIの化合物は、周知の方法によって、式Ｉまたは式IIの化合物の新たに形成されたヒドロキシ基Ｒ1、Ｒ2、および／またはＲ3を、式−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、または−Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ4−Ｃ6アルキル)の部分で置換することにより製造される。例えば、米国特許第４，３５８，５９３号を参照。
例えば、−Ｏ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基が望ましい場合、式Ｉのジヒドロキシ化合物を、塩化アシル、臭化アシル、シアン化アシル、もしくはアジドといったような物質と、または適当な無水物もしくは混合無水物と反応させる。その反応は、ピリジン、ルチジン、キノリンもしくはイソキノリンといったような塩基性溶媒中で、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジン等といったような第三級アミン溶媒中で都合よく行われる。その反応はまた、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等といったような不活性溶媒中で行うことができ、これらには、第三級アミンのような酸スカベンジャー(以下に記すものは除く)が少なくとも１当量加えられている。所望ならば、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンといったようなアシル化触媒を使用してもよい。例えば、Ｈaslamら、Ｔetrahedron、３６：２４０９−２４３３（１９８０）を参照。
前述の式Ｉまたは式IIの化合物の末端Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3基を与えるアシル化反応は、しばしば窒素ガスのような不活性雰囲気下、約−２５℃〜約１００℃の範囲内にある適度な温度で行う。しかし、その反応を行うには、通常、周囲温度でも十分である。
これらのヒドロキシ基のそのようなアシル化はまた、不活性有機溶媒または熱中での適当なカルボン酸の酸触媒反応により行うこともできる。硫酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸等といったような酸触媒を使用する。
前述の式Ｉまたは式IIの化合物のＲ1、Ｒ2、および／またはＲ3基はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールといったような既知の試薬により形成されるエステルのような、適当な酸の活性エステルを形成することにより与えることもできる。例えば、Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．Ｊapan、３８：１９７９（１９６５）、およびＣhem．Ｂer．、７８８および２０２４（１９７０）を参照。
−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)部分を与える先の技術は各々、先に論じた溶媒中で行う。それらの技術は、反応中に酸生成物を生成せず、当然、反応混合物中での酸スカベンジャーの使用を必要としない。
式Ｉの化合物のＲ1、Ｒ2、および／またはＲ3基が式−Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ4−Ｃ6アルキル)または−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3の基に転換されている式Ｉまたは式IIの化合物が望ましい場合、ＫingおよびＭonoir、Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．、９７：２５６６−２５６７（１９７５）により教示されているように、式Ｉのジヒドロキシ化合物を、例えば、無水スルホン酸、または塩化スルホニル、臭化スルホニル、もしくはスルホニルアンモニウム塩といったような、適当なスルホン酸の誘導体と反応させるか、またはＨendricksonおよびＢergeron、Ｔetrahedron Ｌetters、４６０７（１９７３）により教示されているように、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドのような試薬と反応させる。ジヒドロキシ化合物をまた、適当な無水スルホン酸、混合無水スルホン酸、またはスルホンイミドと反応させることもできる。そのような反応は、酸ハロゲン化物等との反応の論議で先に説明したような条件下に行う。
式Ｉまたは式IIの化合物のＲ1、Ｒ2、および／またはＲ3が−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3に転換されている場合には、該誘導体をさらに、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3基が−Ｈで置換されている式Ｉまたは式IIの化合物に転換することができる。従って、以下の実施例７に記載されている条件下、またはＲitter、Ｓynthesis、７３５（１９９３）により教示されているようにして、式Ｉまたは式IIのトリフルオロメタンスルホネートを還元する。
式Ｉおよび式IIの化合物の遊離塩基型を本発明の方法において使用することができるが、医薬的に許容され得る塩の形態を製造して使用するのが時として有利である。従って、本発明の方法において使用される化合物は、主として、広範囲にわたる様々な有機酸および無機酸と共に、医薬的に許容され得る酸付加塩を形成し、また医薬品化学で使用されることの多い生理学的に許容され得る塩が含まれる。そのような塩もまた、本発明の一部である。そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸といったような有機酸から誘導される塩もまた、使用することができる。従って、そのような医薬的に許容され得る塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、b−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。
医薬的に許容され得る酸付加塩は、一般的に、式Ｉまたは式IIの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることにより形成される。反応物は、一般に、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルといったような相互溶媒中で混合する。塩は、通常、約１時間〜１０日以内に溶液から沈析するので、濾過により単離するか、または溶媒を従来の方法によりストリップして除去することができる。
医薬的に許容され得る塩は、一般に、それらが由来する化合物と比べて溶解度特性が高められていることから、液体またはエマルションとしての製剤化をより受けやすいことが多い。
本発明の化合物の製造をさらに説明するために、以下の実施例を提示する。以下の実施例はいずれも、本発明の範囲を制限しようと意図するものではない。
以下の実施例に関するＮＭＲデータは、ＧＥ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ測定器を用いて得られ、また特に示さない限り、無水アセトン−ｄ6を溶媒として使用した。
製造例１ａ
６−メトキシナフテン−２−オン
0003688299.tif 000037
２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾ−[ｂ]−チオフェン(米国特許第５，４２０，３４９号を参照)(２０．００ｇ、９６．５mmol)を含むテトラヒドロフラン(２００ml)に、１Ｎ水性ＨＣl(２００ml)を加えて、その結果得られた混合物を還流温度まで３時間加熱した。その混合物を冷却し、層を分離して、水層をジクロロメタン(３００ml)で抽出した。合わせた有機層を水(２５０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを３Ａ−エタノールから再結晶化し、減圧下に室温で乾燥させて、標記化合物(１３．８９ｇ、７７．０mmol、８０％)を得た。
融点８０−８２℃。
ＩＲ(ＫＢr）１７１３、１６０５、１４８５、１２８７、１０１５、８６５、８１３cm-1。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．２２(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈz，１Ｈ)、７．１１(ｓ，１Ｈ)、６．７８(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈz，１Ｈ)、４．０６(ｓ，２Ｈ)、３．７１（ｓ，３Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２０３．５、１５９．０、１３６．９、１２５．６、１２４．６、１１２．３、１０８．４、５５．３、４６．２。
元素分析(Ｃ9Ｈ8Ｏ2Ｓとして)
計算値：Ｃ５９．９８；Ｈ４．４７；Ｓ１７．７８。
実測値：Ｃ６０．１９；Ｈ４．５７；Ｓ１８．０３。
製造例１ｂ
６a，１１a−ジヒドロ−３，９−ジメトキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン−６−オン
0003688299.tif 000038
エタノール(１００ml)および塩化メチレン(５０ml)の混合物中の６−メトキシチアナフテン−２−オン(事件整理番号Ｂ−９４５９を参照)(２０ｇ、１１１mmol)の撹拌溶液に、４−メトキシサリチルアルデヒド(１７．５ｇ、１１５mmol)、続いて、トリエチルアミン(５６７mg、７８４ml、５．６mmol)を室温で加えた。３０分後、固形物質が沈殿し始めて、一晩撹拌し続けた。次いで、その混合物を冷ヘキサン(１Ｌ)で希釈し、濾過して、標記生成物２８．７ｇ(８２％)を、1Ｈ−ＮＭＲ分析により純粋なオフホワイト色の固形物質として得た。分析用試料をトルエンからの再結晶化により淡黄色の結晶として得た。
融点１５７−１６５ｄ℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）ｄ７．３３(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，１Ｈ)、７．３１(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈz，１Ｈ)、６．７５(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈz，１Ｈ)、６．７０(ｍ，２Ｈ)、６．６０(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈz，１Ｈ)、５．２２(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈz，１Ｈ)、４．３３(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈz，１Ｈ)、３．７９(ｓ，３Ｈ)、３．７６(ｓ，３Ｈ)。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１７５９cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ17Ｈ14Ｏ4Ｓとして)
計算値：Ｃ６４．９５；Ｈ４．５０。
実測値：Ｃ６５．０１；Ｈ４．５８。
製造例２
３，９−ジメトキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン−６−オン
0003688299.tif 000039
ジクロロエタン(１００ml)中の製造例２の生成物(４．５ｇ、１４．３mmol)および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)(３．４ｇ、１５mmol)の混合物を８０℃まで短時間に加熱すると、沈殿の形成が引き起こされた。その混合物を熱時濾過し、沈殿を塩化メチレンで濯いで、母液を減圧下に濃縮した。残留物を熱塩化メチレンに溶解し、濾過して、残留するヒドロキノンを除去し、再び濃縮した。その生成物をトルエンから再結晶化して、標記生成物３．９４ｇ(８８％)を白色の針状物質として与えた。
融点２２０−２２１℃。
1Ｈ ＮＭＲ(アセトン−ｄ6／ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ８．４１(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈz，１Ｈ)、７．８２(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)、７．７４(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈz，１Ｈ)、７．２０(dd、Ｊ＝８．９，２．４Ｈz，１Ｈ)、７．０９(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈz，１Ｈ)、７．０３(dd、Ｊ＝８．６，２．４Ｈz，１Ｈ)、３．９４(ｓ，３Ｈ)、３．９１(ｓ，３Ｈ)。
ＩＲ(ＫＢr）１７１７cm-1。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ17Ｈ12Ｏ4Ｓとして)
計算値：Ｃ６５．３７；Ｈ３．８８。
実測値：Ｃ６５．５１；Ｈ３．９０。
製造例３
３，９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン−６−オン
0003688299.tif 000040
塩化メチレン(２２０ml)中、機械的に撹拌した製造例２の生成物(１２ｇ、３８．４mmol)のスラリーに、エタンチオール(１１．９ｇ、１３．４ml、１９２mmol)、続いて、塩化アルミニウム(３８．４ｇ、２８８mmol)を滴加した。その反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した後、０℃まで冷却して、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(２５０ml)、続いて、飽和重炭酸ナトリウム(２５０ml)で注意してクエンチした。その混合物をＴＨＦ(１Ｌ)で希釈し、層を分離して、水層をＴＨＦ(２００ml)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、粗製のジフェノール１１．１ｇ(１０２％)を黄色の固形物質として得、これをさらに精製することなく使用した。
その粗製の生成物を塩化メチレン(２２０ml)中でスラリー化して、トリエチルアミン(２０．２ｇ、２８ml、２００mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(２０．３ｇ、１３４．４mmol)で処理した。その混合物を周囲温度で５時間撹拌すると、この間に、それは徐々に均一となった。ヘキサン(６００ml)で希釈した後、その混合物をブライン(６００ml)で洗浄して、水層をヘキサン(３００ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をヘキサンから再結晶化して、標記化合物１８．０ｇ(９１％)を毛羽立った(fluffy)白色の固形物質として与えた。
融点１４２−１４４℃
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）ｄ８．５０(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)、７．５８(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz，１Ｈ)、７．３２(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，１Ｈ)、７．０５(dd、Ｊ＝８．７，２．１Ｈz，１Ｈ)、６．９２(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz，１Ｈ)、６．８４(dd、Ｊ＝８．４，２．２Ｈz，１Ｈ)、１．０１(ｓ，９Ｈ)、１．００(ｓ，９Ｈ)、０．２７(ｓ，６Ｈ)、０．２５(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１５８．４、１５７．０、１５４．６、１５２．７、１４９．６、１３８．５、１３０．５、１２５．２、１２４．６、１２０．０、１１７．６、１１６．３、１１２．７、１１１．３、１０８．０、２５．６、２５．６、１８．２、１８．２、−４．４、−４．４。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１７１７cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ５１２（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ27Ｈ36Ｏ4Ｓ Ｓi2として)
計算値：Ｃ６３．２４；Ｈ７．０８。
実測値：Ｃ６３．４５；Ｈ７．３６。
製造例４
３，９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン−６−オール
0003688299.tif 000041
トルエン(２００ml)中の製造例３から得られた生成物(２．９ｇ、３．９mmol)の溶液を−９２℃まで冷却して、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍトルエン溶液(１１．３ml、１１．３mmol)を内部温度が−８９℃以下に維持される速度で滴加処理した。その温度を徐々に−７７℃まで上昇させながら、その混合物を約３時間撹拌した後、メタノール(５ml)および１０％水性クエン酸(５０ml)でクエンチした。塩化メチレン(２００ml)で希釈した後、その混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム(１００ml)で洗浄して、水層を塩化メチレン(２×２００ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(３００ml)で洗浄して、そのブライン洗浄液をさらに塩化メチレン(１００ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１−１５％酢酸エチル／ヘキサン)にかけて、出発物質３６０mg(１８％)、標記化合物１．２１ｇ(６０％、回収された出発物質を基準として７４％)(ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化した分析用試料、融点１６２−１６４℃)：
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ７．７０(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈz，１Ｈ)、７．４６(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，１Ｈ)、７．２９(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈz，１Ｈ)、７．００(dd、Ｊ＝８．５，１．８Ｈz，１Ｈ)、６．８５(br ｓ，１Ｈ)、６．６(ｍ，２Ｈ)、６．３９(br ｓ，１Ｈ)、１．０１(ｓ，９Ｈ)、１．００(ｓ，９Ｈ)、０．２５(ｓ，６Ｈ)、０．２５(ｓ，６Ｈ)；
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz）ｄ１５６．９、１５３．３、１５１．７、１３９．９、１３１．９、１２４．５、１２３．９、１２１．７、１１８．８、１１３．７、１１３．１、１１２．７、１０８．７、９０．７、２５．１、２５．１、１７．９、−５．２、−５．２；
ＩＲ(ＣＨＣl3）３５４０cm-1；
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ５１４（Ｍ＋)；
元素分析(Ｃ27Ｈ38Ｏ4Ｓ Ｓi2として)
計算値：Ｃ６２．９８；Ｈ７．４５；
実測値：Ｃ６３．２５；Ｈ７．６８；
を白色の結晶性固形物質として、および以下のジオール：
0003688299.tif 000042
２６０mg(１３％、回収された出発物質を基準として１６％)：
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）ｄ７．７３(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)、７．２９(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈz，１Ｈ)、７．１６(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈz，１Ｈ)、６．９８(dd、Ｊ＝８．７，２．０Ｈz，１Ｈ)、６．５(ｍ，３Ｈ)、６．３０(br ｓ，１Ｈ)、４．７１(ｓ，２Ｈ)、１．０１(ｓ，９Ｈ)、１．００(ｓ，９Ｈ)、０．２２(ｓ，６Ｈ)、０．１９(ｓ，６Ｈ)；
ＩＲ(ＣＨＣl3）３６００、３５１０cm-1；
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ５１６（Ｍ＋)；
元素分析(Ｃ27Ｈ40Ｏ4Ｓ Ｓi2として)
計算値：Ｃ６２．７３；Ｈ７．８２；
実測値：Ｃ６２．４９；Ｈ７．８３；
を非晶質の固形物質として得た。
製造例５
３，９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−フェノキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000043
塩化メチレン(１００ml)中の製造例４の生成物(４．５２ｇ、８．７８mmol)およびフェノール(４．１３ｇ、４３．９mmol)の溶液に、無水硫酸マグネシウム(４．５ｇ)を加えて、その結果得られたスラリーを周囲温度で４時間撹拌した。その混合物を濾過し、濃縮し、残留物をクロロベンゼンに溶解して、減圧下に約７０℃で再び濃縮した。次いで、残留物を塩化メチレン(３００ml)に溶解し、飽和炭酸ナトリウム(３×３００ml)および水(２×３００ml)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、標記化合物５．１６ｇ(９９％)を非晶質の固形物質として得、これをさらに精製することなく使用した。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ７．６７(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，１Ｈ)、７．４−７．５(ｍ，４Ｈ)、７．２３(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈz，１Ｈ)、７．０８(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈz，１Ｈ)、６．９９(dd、Ｊ＝８．７，２．１Ｈz，１Ｈ)、６．６７(dd、Ｊ＝８．４、２．３Ｈz，１Ｈ)、６．６２(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈz，１Ｈ)、０．９９(ｓ，９Ｈ)、０．９６(ｓ，９Ｈ)、０．２４(ｓ，６Ｈ)、０．２１(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz）ｄ１５６．９、１５３．３、１５１．７、１３９．９、１３１．９、１２４．５、１２３．９、１２１．７、１１８．８、１１３．７、１１３．１、１１２．７、１０８．７、９０．７、２５．１、２５．１、１７．９、−５．２、−５．２。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ５９０（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ33Ｈ42Ｏ4Ｓ Ｓi2として)
計算値：Ｃ６７．０６；Ｈ７．１８。
実測値：Ｃ６６．７８；Ｈ６．９６。
製造例６
３，９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000044
０℃のトルエン(１００ml)中の製造例５の生成物(４．０ｇ、６．７mmol)の溶液に、４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液(対応するブロモベンゼンおよびマグネシウムの削り屑から製造し、ＴＨＦ中のヨウ素により触媒した、２７ml、１３．５mmol)を加えた。その混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した。水(３００ml)でクエンチした後、その混合物を酢酸エチル(２×３００ml)で抽出し、有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、３：１ヘキサン：酢酸エチル、０．１％水酸化アンモニウム)によって精製して、標記化合物３．８５ｇ(８２％)を無色のゴム状固形物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ７．４５(ｓ，１Ｈ)、７．２−７．３(ｍ，４Ｈ)、６．８−６．９(ｍ，３Ｈ)、６．６８(ｓ，１Ｈ)、６．５１(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈz，１Ｈ)、６．３６(ｓ，１Ｈ)、４．０１(ｔ、Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、２．６２(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、２．４１(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．６(ｍ，４Ｈ)、１．３−１．４(ｍ，２Ｈ)、０．９９(ｓ，９Ｈ)、０．９６(ｓ，９Ｈ)、０．２２(ｓ，６Ｈ)、０．２０(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz）ｄ１６０．３、１５７．９、１５４．０、１５３．５、１４１．０、１３２．８、１３２．６、１３０．１、１２９．８、１２６．１、１２４．８、１１２．７、１１９．４、１１５．３、１１４．５、１１４．２、１１４．０、１０９．４、７８．２、６６．９、５８．５、５５．６、２６．８、２６．０、２６．０、２５．０、１８．７、−４．３、−４．３。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ７０２（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ40Ｈ55ＮＯ4Ｓ Ｓi2として)
計算値：Ｃ６８．４３；Ｈ７．９０；Ｎ２．００。
実測値：Ｃ６８．５８；Ｈ８．００；Ｎ２．２６。
実施例１
３，９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000045
ＴＨＦ(１５０ml)中の製造例６の生成物(３．８５ｇ、５．５mmol)の溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ)の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液(２７．４ml、２７．４mmol)を加えた。その溶液を周囲温度で２時間撹拌した後、酢酸エチル(３００ml)で希釈して、飽和塩化アンモニウム(３００ml)で洗浄した。水層を酢酸エチル(１５０ml)で洗浄し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム(３００ml)で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０％メタノール、０．１％水酸化アンモニウム)により精製して、標記生成物２．３５ｇ(９０％)を赤色の泡状物質として得た。メタノールから結晶化して、オフホワイト色の粉末を得た。
融点２４２−２４５ｄ℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ８．５８(br ｓ，２Ｈ)、７．３５(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，１Ｈ)、７．２６(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，２Ｈ)、７．１７(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈz，１Ｈ)、７．１６(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，１Ｈ)、６．８４(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz，２Ｈ)、６．８０(ｍ，Ｊ＝２．２Ｈz，１Ｈ)、６．６３(ｓ，１Ｈ)、６．４６(dd、Ｊ＝８．２，２．２Ｈz，１Ｈ)、６．３５(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈz，１Ｈ)、４．０２(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、２．６３(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、２．４２(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．６(ｍ，４Ｈ)、１．３−１．４(ｍ，２Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz、ジメチルホルムアミド−ｄ7）ｄ１６０．２、１５９．９、１５６．４、１５３．２、１４０．８、１３２．８、１３０．９、１２９．６、１２５．３、１２４．６、１２２．５、１１５．２、１１５．１、１１２．２、１０９．６、１０８．８、１０８．７、１０４．５、７７．６、６６．６、５８．３、５５．３、２６．５、２４．８。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋）ｍ／ｅ（Ｃ28Ｈ28ＮＯ4Ｓとして)
計算値：４７４．１７３９（ＭＨ＋)。
実測値：４７４．１７２６。
元素分析(Ｃ28Ｈ27ＮＯ4Ｓ・０．８Ｈ2Ｏとして)
計算値：Ｃ６８．９０；Ｈ５．９２；Ｎ２．８７。
実測値：Ｃ６８．８８；Ｈ５．７６；Ｎ２．８６。
実施例２
３，９−ジメトキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000046
メタノール(７５ml)中の実施例１の生成物(３００mg、０．６３３mmol)の溶液を周囲温度のエーテル／エタノール中のジアゾメタンの溶液(約１６mmol)で処理した。その混合物を気体発生が止むまで撹拌し、窒素を１０分間通気して、過剰のジアゾメタンを除去し、その混合物を濃縮した。残留物のラジアルクロマトグラフィー(１：１ヘキサン：酢酸エチル、２％メタノール、アンモニア雰囲気下)により、標記化合物１１８mg(３７％)を白色の結晶として与えた。
融点１３４−３６℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ７．５１(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz，１Ｈ)、７．２−７．４(ｍ，Ｊ＝８．６Ｈz，４Ｈ)、６．８６(ｍ，３Ｈ)、６．７０(ｓ，１Ｈ)、６．５５(dd、Ｊ＝８．４，２．３Ｈz，１Ｈ)、６．４１(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈz，１Ｈ)、４．０１(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、３．８３(ｓ，３Ｈ)、３．７４(ｓ，３Ｈ)、２．６２(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、２．４０(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．６(ｍ，４Ｈ)、１．３−１．４(ｍ，２Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＣＤＣl3）ｄ１６０．８、１５９．２、１５７．１、１５２．６、１４０．３、１３１．６、１３１．３、１３０．５、１２９．１、１２４．３、１２４．０、１２１．７、１１４．６、１１４．０、１１２．８、１０７．６、１０５．７、１０２．３、７７．９、６５．８、５７．８、５５．５、５５．２、５４．９、２５．９、２４．１。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ５０１（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ30Ｈ31ＮＯ4Ｓとして)
計算値：Ｃ７１．８３；Ｈ６．２３；Ｎ２．７９。
実測値：Ｃ７１．５３；Ｈ６．２０；Ｎ２．８４。
実施例３
３，９−ビス(ベンゾイルオキシ)−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000047
室温の、塩化メチレン(２５ml)中の実施例１の生成物(２００mg、０．４２mmol)の溶液に、トリエチルアミン(０．１８ml、１．２７mmol)、続いて、塩化ベンゾイル(０．１５ml、１．２７mmol)をシリンジによって１０分間かけて加えた。その反応混合物を１６時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム(２５ml)、続いて、水(２５ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１２：１２：１酢酸エチル：ヘキサン：メタノール、アンモニア雰囲気下)により精製して、標記化合物２００mg(６９％)を黄褐色の固形物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ８．１−８．２(ｍ，５Ｈ)、７．５−７．８(ｍ，８Ｈ)、７．２−７．３(ｍ，３Ｈ)、６．９−７．０(ｍ，５Ｈ)、４．００(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈz，２Ｈ)、２．６０(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈz，２Ｈ)、２．３８(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．５(ｍ，４Ｈ)、１．３−１．４(ｍ，２Ｈ)。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋）ｍ／ｅ（Ｃ42Ｈ36ＮＯ6Ｓとして)
計算値：６８２．２２６３（ＭＨ＋)。
実測値：６８２．２２８６。
実施例４
３，９−ビス(ピバロイルオキシ)−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000048
実施例２の方法により、塩化メチレン(２５ml)中、実施例１の生成物(２００mg、０．４２mmol)をトリエチルアミン(０．１８ml、１．２７mmol)および塩化ピバロイル(０．１６ml、１．２７mmol)と反応させて、標記化合物１９０mg(７０％)を白色の泡状物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）ｄ７．５８(ｄ，Ｊ＝１．７Ｈz，１Ｈ)、７．３５(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈz，１Ｈ)、７．２６(ｄ，Ｊ＝９．６Ｈz，２Ｈ)、７．１４(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)、６．９３(dd、Ｊ＝８．８，２．１Ｈz，１Ｈ)、６．８３(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，２Ｈ)、６．７０(dd、Ｊ＝４．３，２．１Ｈz，１Ｈ)、６．６３(ｓ，２Ｈ)、４．１３(ｔ，Ｊ＝５．４Ｈz，２Ｈ)、２．８３(ｍ，２Ｈ)、２．５８(ｍ，４Ｈ)、１．６６(ｍ，４Ｈ)、１．４６(ｍ，２Ｈ)、１．３７(ｓ，９Ｈ)、１．３３(ｓ，９Ｈ)。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ６４１（Ｍ＋)。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋）ｍ／ｅ（Ｃ38Ｈ44ＮＯ6Ｓとして)
計算値：６４２．２８８９（ＭＨ＋)。
実測値：６４２．２８４８。
元素分析(Ｃ38Ｈ43ＮＯ6Ｓとして)
計算値：Ｃ７１．１１；Ｈ６．７５；Ｍ２．１８。
実測値：Ｃ７１．８６；Ｈ６．４９；Ｎ２．０９。
実施例５
３，９−ビス(１−ブチルスルホニルオキシ)−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000049
実施例２の方法により、塩化メチレン(２５ml)中、実施例１の生成物(２００mg、０．４２mmol)をトリエチルアミン(０．１８ml、１．２７mmol)およびn−ブタンスルホニルクロリド(０．１７ml、１．２７mmol)と反応させて、標記化合物１２０mg(４０％)を透明な褐色のゴム状物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）ｄ７．７７(ｓ，１Ｈ)、７．３８(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz，１Ｈ)、７．２９(ｄ，Ｊ＝９．５Ｈz，２Ｈ)、７．１１(ｓ，２Ｈ)、６．８−６．９(ｍ，４Ｈ)、６．６３(ｓ，１Ｈ)、４．０８(ｔ，Ｊ＝５．４Ｈz，２Ｈ)、３．２−３．２(ｍ，４Ｈ)、２．７７(ｔ，Ｊ＝５．４Ｈz，２Ｈ)、２．５１(ｍ，４Ｈ)、１．９−２．０(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．６(ｍ，１０Ｈ)、０．９−１．０(ｍ，６Ｈ)。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋）ｍ／ｅ（Ｃ38Ｈ44ＮＯ8Ｓ3として)
計算値：７１４．２２２９（ＭＨ＋)。
実測値：７１４．２２０６。
実施例６
３，９−ビス(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000050
室温のジメチルホルムアミド(２ml)を含むＴＨＦ(２５ml)中の実施例１の生成物(５００mg、１．０６mmol)の溶液に、トリエチルアミン(０．６４ｇ、０．６９ml、６．３６mmol)、続いて、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(０．８３ｇ、２．３３mmol)を加えた。その反応混合物を１２時間撹拌し、６０℃まで温めて、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(０．３０ｇ、０．８５mmol)をさらに加えた。３０分後、その反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮し、残留物をラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１％メタノール、アンモニア雰囲気下)により精製して、標記化合物７８０mg(１００％)を白色の泡状物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、メタノール−ｄ4）ｄ７．６３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈz，１Ｈ)、７．５６(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈz，１Ｈ)、７．１３(dd、Ｊ＝８．８，２．７Ｈz，１Ｈ)、７．０３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈz，２Ｈ)、６．８０(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈz，２Ｈ)、６．４９(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈz，１Ｈ)、６．３９(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)、６．０５(dd、Ｊ＝７．７、２．６Ｈz，１Ｈ)、４．００(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈz，２Ｈ)、２．６７(ｍ，２Ｈ)、２．４５(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．６(ｍ，４Ｈ)、１．３−１．４(ｍ，２Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz）ｄ１５９．８、１５２．８、１５０．２、１４６．９、１４０．４、１３６．６、１３０．５、１２９．２、１２７．３、１２５．３、１２３．４、１１９．２、１１８．９、１１６．３、１１４．７、１１４．６、１１０．４、７７．７、６６．０、５７．６、５４．７、２５．８、２４．０。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ７３７（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ30Ｈ25Ｆ6ＮＯ8Ｓ3として)
計算値：Ｃ４８．８４；Ｈ３．４２；Ｎ１．９０。
実測値：Ｃ４９．０５；Ｈ３．７１；Ｎ１．７２。
実施例７
６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000051
無水ジメチルホルムアミド(４０ml)中の実施例６の生成物(７８０mg、１．０６mmol)、酢酸パラジウム(II)(４２mg、０．１９mmol)、１，２−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(１４９mg、０．３６mmol)、ギ酸(０．６ml)、およびトリエチルアミン(３．０ml)の溶液を周囲温度で４日間撹拌した。濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、２−１０％メタノール、０．１％水酸化アンモニウム)にかけた。生成物を含む画分を濃縮し、塩化メチレン(１００ml)と飽和重炭酸ナトリウム(１００ml)との間で分配して、水層を塩化メチレン(５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、２−１０％メタノール、０．１％水酸化アンモニウム)により精製して、標記化合物２６７mg(５７％)を油状物質として得、これをエーテル／ヘキサンでトリチュレーションすると、白色の結晶性固形物質を得た。
融点１０７℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）ｄ７．８６(ｄ，Ｊ＝７．４Ｈz，１Ｈ)、７．４０(ｍ，１Ｈ)、７．１−７．３(ｍ，６Ｈ)、６．９７(ｔ，Ｊ＝７．３Ｈz，１Ｈ)、６．８９(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈz，１Ｈ)、６．８４(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，２Ｈ)、６．６６(ｓ，１Ｈ)、４．０７(ｔ，Ｊ＝６．１Ｈz，２Ｈ)、２．７５(ｔ，Ｊ＝６．１Ｈz，２Ｈ)、２．４９(ｍ，４Ｈ)、１．５−１．７(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．５(ｍ，２Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＣＤＣl3）ｄ１５９．１、１５１．６、１３９．３、１３７．１、１３３．０、１３１．５、１２９．８、１２９．１、１２６．８、１２４．６、１２４．４、１２３．７、１２２．６、１２１．５、１２１．５、１１９．３、１１６．９、１１４．６、７７．６、６５．７、５７．７、５４．９、２５．８、２４．０。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ28Ｈ27ＮＯ2Ｓとして)
計算値：Ｃ７６．１５；Ｈ６．１７；Ｎ３．１７。
実測値：Ｃ７５．９３；Ｈ６．４４；Ｎ３．０１。
製造例７
３，９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４−ヒドロキシフェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000052
０℃のトルエン(１５０ml)中の製造例５の生成物(３．０ｇ、５．０８mmol)の溶液に、４−(トリメチルシリルオキシ)フェニルマグネシウムブロミドの０．４Ｍ ＴＨＦ溶液(対応するブロモベンゼンおよびマグネシウムの削り屑から製造し、ＴＨＦ中のヨウ素により触媒した、２５．４ml、１０．１６mmol)を加えた。その混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した。エーテル(２５０ml)で希釈した後、その混合物を飽和塩化アンモニウム(２５０ml)でクエンチし、有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をメタノール(１００ml)中でスラリー化して、エーテルをその混合物が均一となるまで加えた。その溶液を０℃まで冷却して、無水炭酸カリウム(３ｇ)で１５分間処理した。エーテル(２５０ml)で希釈した後、その混合物をセライトに通して濾過し、飽和塩化アンモニウムで洗浄して、水層をエーテル(１００ml)でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１０：１ヘキサン：酢酸エチル)により精製した。ヘキサンからの再結晶化により、標記化合物２．６ｇ(８７％)を淡桃色の固形物質として与えた。
融点１７４−１７５℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ８．４９(ｓ，１Ｈ)、７．４４(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz，１Ｈ)、７．３−７．４(ｍ，４Ｈ)、６．８３(dd、Ｊ＝８．７，２．２Ｈz，１Ｈ)、６．７６(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz，２Ｈ)、６．６５(ｓ，１Ｈ)、６．５０(dd、Ｊ＝８．２，２．３Ｈz，１Ｈ)、６．３６(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈz，１Ｈ)、０．９８(ｓ，９Ｈ)、０．９５(ｓ，９Ｈ)、０．２１(ｓ，６Ｈ)、０．２０(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz）ｄ１５８．７、１５７．８、１５３．９、１５３．５、１４０．９、１３２．７、１３１．６、１３１．１、１２９．９、１２６．１、１２４．７、１２２．７、１１９．３、１１６．１、１１４．４、１１４．０、１１３．９、１０９．３、７８．３、２６．０、２５．９、１８．７、−４．３。
ＩＲ(ＣＨＣl3）３５９０、３３１０cm-1。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ５９０（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ33Ｈ42Ｏ4Ｓ Ｓi2として)
計算値：Ｃ６７．０７；Ｈ７．１６。
実測値：Ｃ６６．７９；Ｈ７．０５。
製造例８
３，９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000053
製造例７の生成物(４００mg、０．６８mmol)、トリフェニルホスフィン(７０８mg、２．７mmol)、および１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(３９０mg、３９６ml、３．３９mmol)のトルエン溶液を室温のアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)(４７０mg、４２５ml、２．７mmol)で処理して、２時間撹拌した。次いで、その混合物をエーテル(１００ml)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(１００ml)で洗浄して、水層をエーテル(５０ml)でさらに洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、残りの酸化トリフェニルホスフィンをヘキサンから沈殿させた。そのヘキサン母液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、３−５％メタノール、０．１％水酸化アンモニウム)により精製して、標記化合物３５９mg(７７％)を無色の油状物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ７．４５(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，１Ｈ)、７．２８(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，２Ｈ)、７．２２(ｍ，２Ｈ)、６．８５(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，２Ｈ)、６．８３(dd、Ｊ＝８．６，２．３Ｈz，１Ｈ)、６．６８(ｓ，１Ｈ)、６．５０(dd、Ｊ＝８．３，２．２Ｈz，１Ｈ)、６．３６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz，１Ｈ)、４．０３(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、２．７７(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、２．５０(ｍ，４Ｈ)、１．６７(ｍ，４Ｈ)、０．９８(ｓ，９Ｈ)、０．９５(ｓ，９Ｈ)、０．２１(ｓ，６Ｈ)、０．２０(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz）ｄ１６０．１、１５７．８、１５３．９、１５３．４、１４０．９、１３２．７、１３２．５、１３１．１、１２９．８、１２５．９、１２４．７、１２２．６、１１９．３、１１５．１、１１４．４、１１４．１、１１３．９、１０９．４、７８．１、６７．７、５５．２、５４．９、２６．０、２５．９、２４．０、１８．６、−４．３。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ６８７（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ39Ｈ53ＮＯ4Ｓ Ｓi2として)
計算値：Ｃ６８．０６；Ｈ７．７８；Ｎ２．０４。
実測値：Ｃ６７．９４；Ｈ７．６１；Ｎ２．２１。
実施例８
３，９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000054
実施例１に関して記載した方法により、製造例８の生成物(３３１mg、０．４８mmol)をＴＨＦ中の１．０Ｍ ＴＢＡＦ(２．４mmol)と反応させ、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、３０％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけた後、標記化合物２００mg(９１％)を白色の固形物質として得た。
融点２３７−２４０ｄ℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ジメチルホルムアミド−ｄ7）ｄ１０．０５(br，２Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈz，１Ｈ)、７．３０(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈz，２Ｈ)、７．２３(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，１Ｈ)、７．１９(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈz，１Ｈ)、６．９１(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，２Ｈ)、６．８６(dd、Ｊ＝８．９，２．２Ｈz，１Ｈ)、６．７４(ｓ，１Ｈ)、６．５１(dd、Ｊ＝８．２，２．１Ｈz，１Ｈ)、６．４０(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，１Ｈ)、４．１４(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈz，２Ｈ)、２．９６(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈz，２Ｈ)、２．６−２．８(ｍ，４Ｈ)、１．６−１．８(ｍ，４Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz、ジメチルホルムアミド-ｄ7）ｄ１６０．２、１５９．６、１５６．４、１５３．２、１４０．８、１３３．０、１３０．８、１２９．６、１２５．２、１２４．６、１２２．４、１１５．３、１１５．１、１１２．２、１０９．７、１０８．８、１０４．５、７７．６、６６．８、５４．８、５４．７、２３．８。
ＩＲ(ＫＢr）３２８６cm-1。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋）ｍ／ｅ（Ｃ27Ｈ26ＮＯ4Ｓとして)
計算値：４６０．１５８３（ＭＨ＋)。
実測値：４６０．１５７２。
元素分析(Ｃ27Ｈ25ＮＯ4Ｓ・０．５Ｈ2Ｏとして)
計算値：Ｃ６９．２０；Ｈ５．６０；Ｎ２．９９。
実測値：Ｃ６９．１３；Ｈ５．３１；Ｎ２．５８。
製造例９
３，９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４−(２−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000055
製造例８に記載した方法により、トルエン(３０ml)中、製造例７の生成物(４５０mg、０．７６mmol)、トリフェニルホスフィン(７９９mg、３．１mmol)、およびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン(３４０mg、３８３ml、３．８１mmol)をアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)(５３１mg、４８０ml、３．１mmol)と反応させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、３％メタノール、０．１％水酸化アンモニウム)により、標記化合物３５７mg(７１％)を白色の泡状物質として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ７．４５(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，１Ｈ)、７．２７(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，２Ｈ)、７．２４(ｍ，２Ｈ)、６．８３(ｍ，３Ｈ)、６．６７(ｓ，１Ｈ)、６．５０(dd、Ｊ＝８．２，２．２Ｈz，１Ｈ)、６．３６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz，１Ｈ)、４．００(ｔ，Ｊ＝５．９Ｈz，２Ｈ)、２．６０(ｔ，Ｊ＝５．９Ｈz，２Ｈ)、２．２０(ｓ，６Ｈ)、０．９８(ｓ，９Ｈ)、０．９５(ｓ，９Ｈ)、０．２１(ｓ，６Ｈ)、０．２０(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz）ｄ１６０．１、１５７．８、１５３．９、１５３．４、１４１．０、１３２．７、１３２．６、１３１．２、１２９．８、１２６．０、１２４．７、１２２．７、１１９．４、１１５．２、１１４．４、１１４．１、１１３．９、１０９．４、７８．１、６７．０、５８．７、４６．０、２６．０、２５．９、１８．６、−４．３。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ６６１．５（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ37Ｈ51ＮＯ4Ｓ Ｓi2として)
計算値：Ｃ６７．１１；Ｈ７．７８；Ｎ２．１２。
実測値：Ｃ６７．３８；Ｈ７．５２；Ｎ２．０９。
実施例９
３，９−ジヒドロキシ−６−[４−(２−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000056
実施例１に関して記載した方法により、製造例９の生成物(３２８mg、０．５０mmol)をＴＨＦ中の１．０Ｍ ＴＢＡＦ(２．５mmol)と反応させ、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、３０％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけた後、標記化合物２１２mg(９９％)を得、これを四塩化炭素／アセトンから桃色の固形物質として結晶化した。
融点１３０−１４０ｄ℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ７．３４(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，１Ｈ)、７．２５(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，２Ｈ)、７．１５(ｍ，２Ｈ)、６．９−７．０(ｍ，３Ｈ)、６．６２(ｓ，１Ｈ)、６．４５(dd、Ｊ＝８．３，２．３Ｈz，１Ｈ)、６．３４(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz，１Ｈ)、４．０１(ｔ，Ｊ＝５．８Ｈz，２Ｈ)、２．６４(ｔ，Ｊ＝５．８Ｈz，２Ｈ)、２．３０(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz）ｄ１６０．０、１５９．８、１５６．０、１５３．５、１４１．１、１３３．０、１３１．４、１３０．２、１２９．８、１２５．３、１２４．８、１２２．６、１１５．３、１１５．２、１１２．７、１０９．７、１０９．０、１０４．８、７８．０、６６．６、５８．６、４５．８。
ＩＲ(ＫＢr）３３００cm-1。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋）ｍ／ｅ（Ｃ25Ｈ24ＮＯ4Ｓとして)
計算値：４３４．１４２６（ＭＨ＋)。
実測値：４３４．１４４０。
元素分析(Ｃ25Ｈ23ＮＯ4Ｓ・０．４ＣＣl4として)
計算値：Ｃ６１．６２；Ｈ４．６９；Ｎ２．８３。
実測値：Ｃ６０．９３；Ｈ４．７３；Ｎ２．９５。
製造例１０
３，９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４−[２−(２−オキソ−１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000057
製造例８に記載した方法により、トルエン(３０ml)中、製造例７の生成物(４５０mg、０．７６mmol)、トリフェニルホスフィン(７９９mg、３．１mmol)、および１−(２−ヒドロキシエチル)−２−ピロリジノン(４９２mg、４３１ml、３．８１mmol)をアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)(５３１mg、４８０ml、３．１mmol)と反応させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル)により、標記化合物３６８mg(６９％)を白色の泡状物質として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ７．４５(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，１Ｈ)、７．２８(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，２Ｈ)、７．２３(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈz，１Ｈ)、７．２２(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，１Ｈ)、６．８８(ｍ，３Ｈ)、６．６９(ｓ，１Ｈ)、６．５１(dd、Ｊ＝８．５，２．５Ｈz，１Ｈ)、６．３６(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈz，１Ｈ)、４．０５(ｔ，Ｊ＝５．４Ｈz，２Ｈ)、３．５４(ｔ，Ｊ＝５．４Ｈz，２Ｈ)、３．４６(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈz，２Ｈ)、２．１５(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈz，２Ｈ)、１．９１(ｍ，２Ｈ)、０．９８(ｓ，９Ｈ)、０．９５(ｓ，９Ｈ)、０．２１(ｓ，６Ｈ)、０．２０(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz）ｄ１７５．０、１６０．１、１５８．１、１５４．２、１５３．６、１４１．２、１３３．２、１３３．０、１３１．４、１３０．１、１２６．２、１２５．０、１２２．９、１１９．６、１１５．５、１１４．６、１１４．４、１１４．２、１０９．６、７８．３、６７．０、４８．７、４２．７、３１．２、２６．２、２６．２、１８．９、−４．１。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１６７３cm-1。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋）ｍ／ｅ（Ｃ39Ｈ51ＮＯ5Ｓ Ｓi2として)
計算値：７０１．３０２７（Ｍ＋)。
実測値：７０１．３０３９。
実施例１０
３，９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(２−オキソ−１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000058
実施例１に関して記載した方法により、製造例１０の生成物(３３１mg、０．４７mmol)をＴＨＦ中の１．０Ｍ ＴＢＡＦ(２．４mmol)と反応させ、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、２０％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけて、アセトンから再結晶化した後、標記化合物１６１mg(７２％)を赤色の固形物質として得た。
融点１５０−１６０ｄ℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、メタノール−ｄ4）ｄ７．２１(ｍ，３Ｈ)、７．１１(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈz，１Ｈ)、７．０２(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)、６．８０(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，２Ｈ)、６．７１(dd、Ｊ＝８．６，２．２Ｈz，１Ｈ)、６．５１(ｓ，１Ｈ)、６．３７(dd、Ｊ＝８．２，２．３Ｈz，１Ｈ)、６．２５(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈz，１Ｈ)、４．０４(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈz，２Ｈ)、３．５７(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈz，２Ｈ)、３．４８(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈz，２Ｈ)、２．２８(ｔ，Ｊ＝８．１Ｈz，２Ｈ)、１．９１(クインテット，Ｊ＝７．５Ｈz，２Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz、メタノール-ｄ4）ｄ１７８．０、１６０．２、１６０．０、１５６．２、１５３．９、１４１．７、１３３．７、１３１．９、１３０．９、１３０．３、１２５．６、１２５．０、１２２．７、１１５．６、１１５．４、１１３．４、１０９．８、１０９．０、１０４．９、７８．６、６６．６、４３．４、３１．８、３０．７、１８．９。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１６８０cm-1。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ４７４（ＭＨ＋)。
元素分析(Ｃ27Ｈ23ＮＯ5Ｓ・(ＣＨ3)2ＣＯとして)
計算値：Ｃ６７．７７；Ｈ５．５１；Ｎ２．６４。
実測値：Ｃ６７．９２；Ｈ５．５６；Ｎ２．５９。
実施例１０ａ
３，９−ジヒドロキシ−６−[４−(２−ジエチルアミノエトキシ)フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000059
実施例１に関して記載した方法により、製造例１１の生成物(４５８mg、０．６６mmol)をＴＨＦ中の１．０Ｍ ＴＢＡＦ(３．３mmol)と反応させ、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０−２０％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけて、アセトン／エーテルから結晶化した後、標記化合物２９６mg(７２％)を赤色の固形物質として得た。
融点１１８−１２３ｄ℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）δ７．３５(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，１Ｈ)、７．２６(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，２Ｈ)、７．１６(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈz，１Ｈ)、７．１３(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz，１Ｈ)、６．８１(ｍ，３Ｈ)、６．６２(ｓ，１Ｈ)、６．４５(dd、Ｊ＝８．３，２．３Ｈz，１Ｈ)、６．３５(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz，１Ｈ)、３．９８(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈz，２Ｈ)、２．７８(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈz，２Ｈ)、２．５６(ｑ，Ｊ＝７．１Ｈz，４Ｈ)、０．９７(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈz，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨz）δ１６０．２、１５９．７、１５５．９、１５３．５、１４１．１、１３２．９、１３１．５、１３０．２、１２９．９、１２５．４、１２４．８、１２２．７、１１５．２、１１２．８、１０９．６、１０８．９、１０４．８、７８．１、６７．５、５２．６、４８．３、１２．４。
ＩＲ(ＫＢr）３３１１cm-1。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ４６２（ＭＨ＋)。
元素分析(Ｃ27Ｈ27ＮＯ4Ｓとして)
計算値：Ｃ７０．０４；Ｈ６．１３；Ｎ３．０４。
実測値：Ｃ７０．２６；Ｈ５．９０；Ｎ３．０３。
実施例１０ｂ
３，９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(１−モルホリニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000060
実施例１に関して記載した方法により、製造例１２の生成物(５２１mg、０．７４mmol)をＴＨＦ中の１．０Ｍ ＴＢＡＦ(３．７mmol)と反応させ、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１５％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけて、アセトン／エーテルから結晶化した後、標記化合物２８６mg(８１％)を赤色の固形物質として得た。
融点１４７−１５３ｄ℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）δ７．３５(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，１Ｈ)、７．２５(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，２Ｈ)、７．１６(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈz，１Ｈ)、７．１４(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，１Ｈ)、６．８１(ｍ，３Ｈ)、６．６２(ｓ，１Ｈ)、６．４６(dd、Ｊ＝８．２，２．２Ｈz，１Ｈ)、６．３５(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz，１Ｈ)、４．０４(ｔ，Ｊ＝５．７Ｈz，２Ｈ)、３．５６(ｔ，Ｊ＝４．７Ｈz，４Ｈ)、２．６８(ｔ，Ｊ＝５．７Ｈz，２Ｈ)、２．４７(ｔ，Ｊ＝４．３Ｈz，４Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨz）δ１６０．０、１５９．７、１５５．９、１５３．５、１４１．１、１３２．９、１３１．４、１２９．８、１２９．７、１２５．４、１２４．８、１２２．６、１１５．２、１１２．８、１０９．６、１０８．９、１０４．７、７８．０、６７．２、６６．５、５８．１、５４．７。
ＩＲ(ＫＢr）３４７１cm-1。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ４７５（ＭＨ＋)。
元素分析(Ｃ27Ｈ25ＮＯ5Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏとして)
計算値：Ｃ６７．５４；Ｈ５．３６；Ｎ２．９２。
実測値：Ｃ６７．５８；Ｈ５．５１；Ｎ２．５７。
製造例１２ａ
６a，１１a−ジヒドロ−９−メトキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン−６−オン
0003688299.tif 000061
エタノール(２６０ml)および塩化メチレン(１３０ml)の混合物中の６−メトキシチアナフテン−２−オン(５２．６ｇ、２９０mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(２．０ml、１４．８mmol)、続いて、サリチルアルデヒド(３２ml、３００mmol)を室温で加えた。１時間後、固形物質が沈殿し始めて、３．５時間撹拌し続けた。次いで、その混合物を冷ヘキサンで希釈し、濾過して、標記生成物６８．３ｇ(８３％)を、1Ｈ−ＮＭＲ分析により純粋な粉末状の白色の固形物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７．４５(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈz，１Ｈ)、７．３３(ｍ，２Ｈ)、７．１７(ｍ，１Ｈ)、７．０７(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈz，１Ｈ)、６．７７(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈz，１Ｈ)、６．６９(dd、Ｊ＝２．４，８．５Ｈz，１Ｈ)、５．２５(ｄ，Ｊ＝７．４Ｈz，１Ｈ)、４．３７(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈz，１Ｈ)、３．７７(ｓ，３Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨz、ＣＤＣl3）δ１６６．４、１６０．７、１５０．８、１４１．４、１３０．１、１２９．０、１２７．７、１２７．０、１２４．９、１１９．５、１１７．２、１１１．２、１０８．３、５５．５、５０．６、４９．６。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１７６６cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ２８４（Ｍ+)。
元素分析(Ｃ16Ｈ12Ｏ3Ｓとして)
計算値：Ｃ６７．５９；Ｈ４．２６。
実測値：Ｃ６７．７７；Ｈ４．２４。
製造例１２ｂ
９−メトキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン−６−オン
0003688299.tif 000062
ジクロロエタン(３５０ml)中の製造例１２ａの生成物(１４．０ｇ、４９mmol)および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)(１１．６ｇ、５１mmol)の混合物を還流温度まで短時間に加熱すると、沈殿の形成が引き起こされた。その混合物を熱時濾過し、沈殿を塩化メチレンで濯いで、母液を減圧下に濃縮した。次いで、粗製の生成物をアセトンで数回濯ぎ、減圧下に乾燥させて、標記生成物１２．６ｇ(９１％)を白色の毛羽立った固形物質として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ８．５５(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈz，１Ｈ)、７．７０(dd、Ｊ＝１．２，８．０Ｈz，１Ｈ)、７．４−７．６(ｍ，２Ｈ)、７．３３(ｍ，２Ｈ)、７．１３(dd、Ｊ＝２．３，８．９Ｈz，１Ｈ)、３．９１(ｓ，３Ｈ)。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１７２２cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ２８２（Ｍ+)。
元素分析(Ｃ16Ｈ10Ｏ3Ｓとして)
計算値：Ｃ６８．０７；Ｈ３．５７。
実測値：Ｃ６７．８０；Ｈ３．５３。
製造例１２ｃ
９−(t−ブチルジメチルシリル)オキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン−６−オン
0003688299.tif 000063
塩化メチレン(２３５ml)中、機械的に撹拌した製造例１２ｂの生成物(９．０ｇ、３２mmol)のスラリーに、エタンチオール(５．９ml、８０mmol)、続いて、塩化アルミニウム(１５．８ｇ、１２０mmol)を滴加した。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、０℃まで冷却して、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、続いて、飽和重炭酸ナトリウムで注意してクエンチした。その混合物をＴＨＦで希釈し、層を分離して、水層をＴＨＦで数回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、粗製のフェノール７．４ｇ(８６％)をオフホワイト色の僅かに桃色がかった固形物質として得、これをさらに精製することなく使用した。
その粗製の生成物を塩化メチレン(２００ml)中でスラリー化して、トリエチルアミン(１９．１ml、１４０mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(１０．４ｇ、６９mmol)で処理した。その混合物を周囲温度で一晩撹拌すると、この間に、それは均一となった。ヘキサンで希釈した後、その混合物をブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をヘキサンから再結晶化して、標記化合物９．８ｇ(８０％)を毛羽立った白色の固形物質として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ８．５５(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz，１Ｈ)、７．７２(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)、７．４−７．６(ｍ，２Ｈ)、７．３４(ｍ，２Ｈ)、７．０８(dd、Ｊ＝２．２，８．８Ｈz，１Ｈ)、１．０２(ｓ，９Ｈ)、０．２６(ｓ，６Ｈ)。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１７１７cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ３８２（Ｍ+)。
元素分析(Ｃ21Ｈ22Ｏ3Ｓ Ｓiとして)
計算値：Ｃ６５．９３；Ｈ５．８０。
実測値：Ｃ６６．２３；Ｈ５．８４。
製造例１２ｄ
９−(t−ブチルジメチルシリル)オキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン−６−オール
0003688299.tif 000064
トルエン(４９０ml)中の製造例１２ｃから得られた生成物(３．５ｇ、９．１mmol)の溶液を−７８℃まで冷却して、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍトルエン溶液(１１．０ml、１１．０mmol)を内部温度が−７０℃以下に維持される速度で滴加処理した。その混合物を約４時間撹拌した後、メタノール(１４ml)、１０％水性クエン酸(１４０ml)、および水(３１５ml)でクエンチした。水層を塩化メチレン(５６０ml)で３回抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の２％酢酸エチル〜ヘキサン中の２０％酢酸エチルのグラジエント)にかけて、標記化合物１．７ｇ(４９％)を白色の結晶性固形物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）δ７．７７(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，１Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，１Ｈ)、７．４２(ｍ，１Ｈ)、７．２８(ｍ，１Ｈ)、７．０５(ｍ，２Ｈ)、６．８９(ｍ，１Ｈ)、６．４６(ｍ，１Ｈ)、１．０２(ｓ，９Ｈ)、０．２６(ｓ，６Ｈ)。
ＩＲ(ＣＨＣl3）２９５９、２９３２、２８６１、１６１２、１５９８cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ３８４（Ｍ+)。
元素分析(Ｃ21Ｈ24Ｏ3Ｓ Ｓiとして)
計算値：Ｃ６５．５９；Ｈ６．２９。
実測値：Ｃ６５．５１；Ｈ６．３２。
製造例１２ｅ
９−(t−ブチルジメチルシリル)オキシ−６−フェノキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000065
製造例１２ｄの生成物(１．５ｇ、３．９mmol)およびフェノール(２．７ｇ、２９mmol)をクロロベンゼン(５０ml)に溶解して、その混合物を還流温度で３．５時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残留物をクロロベンゼンに再び溶解して、減圧下に約７０℃で再び濃縮した。次いで、残留物をジエチルエーテルに溶解して、飽和炭酸ナトリウム、水、およびブラインで３回洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、標記化合物１．７ｇ(９３％)を毛羽立った白色の固形物質として得、これをさらに精製することなく使用した。
1Ｈ ＮＭＲスペクトル(３００ＭＨz)は、その構造と一致した。
実施例１０ｃ
９−ヒドロキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000066
０℃のトルエン(５０ml)中の製造例１２ｅの生成物(１．７ｇ、３．６mmol)の溶液に、４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニルマグネシウムブロミドの０．２Ｍ ＴＨＦ溶液(対応するブロモベンゼンおよびマグネシウムの削り屑から製造し、ＴＨＦ中のヨウ素により触媒した、４５．３ml、９．１mmol)を加えた。その混合物を室温まで温めて、１４時間撹拌した。水でクエンチした後、その混合物を塩化メチレンで３回抽出し、有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−４：１ヘキサン：酢酸エチル)によって精製して、部分的に精製されたシリル化生成物２．６ｇ(１２６％)を得た。
ＴＨＦ(４０ml)中の部分的に精製された生成物(２．６ｇ、３．６mmol)の溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ)の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液(５．０ml、５．０mmol)を加えた。その溶液を周囲温度で１０分間撹拌した後、酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで５回洗浄した。有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、０−１０％メタノール、０．１％水酸化アンモニウム)によって精製して、標記化合物０．９３ｇ(５６％)を白色の毛羽立った固形物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）δ６．７−７．４(ｍ，１２Ｈ)、４．０２(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、２．６３(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、２．４１(ｍ，４Ｈ)、１．４９(ｍ，４Ｈ)、１．３７(ｍ，２Ｈ)。
ＩＲ(ＫＢr）２９３４、１６０９cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ４５７（Ｍ+)。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｃ28Ｈ28ＮＯ3Ｓとして)
計算値：４５８．１７９０（ＭＨ＋)。
実測値：４５８．１７９８。
元素分析(Ｃ28Ｈ27ＮＯ3Ｓ・０．５Ｈ2Ｏとして)
計算値：Ｃ７２．０８；Ｈ６．０５；Ｎ３．００。
実測値：Ｃ７１．９７；Ｈ６．０４；Ｎ３．０６。
製造例１２ｆ
３−(t−ブチルジメチルシリル)オキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン−６−オン
0003688299.tif 000067
塩化メチレン(３０ml)中、機械的に撹拌した３−メトキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン−６−オン(Ｊournal of Ｏrganic Ｃhemistry ４０：３１６９（１９７５）)(１．０ｇ、３．６mmol)のスラリーに、エタンチオール(１．４ml、１８．０mmol)、続いて、塩化アルミニウム(１．６ｇ、１２mmol)を滴加した。その反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した後、０℃まで冷却して、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、続いて、飽和重炭酸ナトリウムで注意してクエンチした。その混合物をＴＨＦで希釈し、層を分離して、水層をＴＨＦで数回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、粗製のフェノールを得、これをさらに精製することなく使用した。
その粗製の生成物を塩化メチレン(３０ml)中でスラリー化して、トリエチルアミン(２．５ml、１８mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(１．３ｇ、９．０mmol)で処理した。その混合物を周囲温度で一晩撹拌すると、この間に、それは均一となった。ヘキサンで希釈した後、その混合物をブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−４：１ヘキサン：酢酸エチル)により精製して、標記化合物０．９５ｇ(６９％)を毛羽立った白色の固形物質として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、アセトン−ｄ6）δ８．５７(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈz，１Ｈ)、８．１０(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈz，１Ｈ)、７．８１(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈz，１Ｈ)、７．５−７．７(ｍ，２Ｈ)、６．９９(ｍ，２Ｈ)、１．０３(ｓ，９Ｈ)、０．３３(ｓ，６Ｈ)。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１７１６cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ３８２（Ｍ+)。
元素分析(Ｃ21Ｈ22Ｏ3Ｓ Ｓiとして)
計算値：Ｃ６５．９３；Ｈ５．８０。
実測値：Ｃ６６．１１；Ｈ５．８３。
製造例１２ｇ
３−(t−ブチルジメチルシリル)オキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン−６−オール
0003688299.tif 000068
トルエン(７００ml)中の製造例１２ｆから得られた生成物(５．０ｇ、１３mmol)の溶液を−７８℃まで冷却して、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍトルエン溶液(１５．７ml、１５．７mmol)を内部温度が−７０℃以下に維持される速度で滴加処理した。その混合物を約４時間撹拌した後、メタノール(２０ml)、１０％水性クエン酸(２００ml)、および水(４５０ml)でクエンチした。水層を塩化メチレン(８００ml)で３回抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の２％酢酸エチル〜ヘキサン中の２０％酢酸エチルのグラジエント)にかけて、標記化合物１．７ｇ(４５％)を白色の毛羽立った固形物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）δ７．９６(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈz，１Ｈ)、７．８３(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈz，１Ｈ)、７．３−７．８(ｍ，３Ｈ)、６．９１(ｍ，１Ｈ)、６．６２(ｍ，２Ｈ)、１．００(ｓ，９Ｈ)、０．２６(ｓ，６Ｈ)。
ＩＲ(ＣＨＣl3）２９５８、２９３２、２８６１、１６１６、１５９４cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ３８４（Ｍ+)。
元素分析(Ｃ21Ｈ24Ｏ3Ｓ Ｓiとして)
計算値：Ｃ６５．５９；Ｈ６．２９。
実測値：Ｃ６５．３１；Ｈ６．１８。
製造例１２ｈ
３−(t−ブチルジメチルシリル)オキシ−６−フェノキシ−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000069
製造例１２ｇの生成物(０．０９ｇ、０．２４mmol)およびフェノール(０．２５ｇ、２．６mmol)をクロロベンゼン(１０ml)に溶解して、その混合物を１００℃で３時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残留物をクロロベンゼンに再び溶解して、減圧下に約７０℃で再び濃縮した。次いで、残留物をジエチルエーテルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム、水、およびブラインで５回洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、標記化合物０．１１ｇ(１００％)を毛羽立った白色の固形物質として得、これをさらに精製することなく使用した。
1Ｈ ＮＭＲスペクトル(３００ＭＨz)は、その構造と一致した。
実施例１０ｄ
３−ヒドロキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000070
０℃のトルエン(２０ml)中の製造例１２ｈの生成物(０．２８ｇ、０．６１mmol)の溶液に、４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニルマグネシウムブロミドの０．２Ｍ ＴＨＦ溶液(対応するブロモベンゼンおよびマグネシウムの削り屑から製造し、ＴＨＦ中のヨウ素により触媒した、７．６ml、１．５mmol)を加えた。その混合物を室温まで温めて、１時間撹拌した。水でクエンチした後、その混合物を塩化メチレンで６回抽出し、有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、４：１−１：１ヘキサン：酢酸エチル)によって精製して、部分的に精製されたシリル化生成物０．４１ｇ(１１９％)を得た。
ＴＨＦ(１０ml)中の部分的に精製された生成物(０．４１ｇ、０．７２mmol)の溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ)の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液(０．６７ml、０．６７mmol)を加えた。その溶液を周囲温度で１０分間撹拌した後、酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで３回洗浄した。有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物を塩化メチレンからトリチュレートし、沈殿を濾過し、塩化メチレンで濯いで、標記化合物０．２３ｇ(８２％)を白色の粉末状固形物質として得た。その固形物質をメタノール中でスラリー化し、トリフルオロ酢酸を物質が全て溶解するまで滴加し、不溶性物質を濾過して取り除き、母液を減圧下に濃縮して、そのＴＦＡ塩０．２８ｇ(８０％)を毛羽立った橙色の固形物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）δ７．９５(ｍ，１Ｈ)、７．３８(ｍ，１Ｈ)、７．２−７．３(ｍ，５Ｈ)、６．９０(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，２Ｈ)、６．７６(ｓ，１Ｈ)、６．５１(dd、Ｊ＝２．２，８．２Ｈz，１Ｈ)、６．３８(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈz，１Ｈ)、４．４４(ｔ，Ｊ＝４．９Ｈz，２Ｈ)、３．５−３．７(ｍ，４Ｈ)、３．０−３．２(ｍ，２Ｈ)、１．７−２．０(ｍ，５Ｈ)、１．４−１．７(ｍ，１Ｈ)。
ＩＲ(ＣＨＣl3）３２７１、３０２２、３００９、１６７０、１６１０cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ４５７（Ｍ+)。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｃ28Ｈ28ＮＯ3Ｓとして)
計算値：４５８．１７９０（ＭＨ＋)。
実測値：４５８．１７８１。
元素分析(Ｃ28Ｈ2ＮＯ3Ｓ・ＣＦ3ＣＯＯＨ・１．２Ｈ2Ｏとして)
計算値：Ｃ６０．６９；Ｈ５．１２；Ｎ２．３６。
実測値：Ｃ６０．６２；Ｈ４．８２；Ｎ２．４０。
製造例１８ａ
２，８−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−５Ｈ−ベンゾ[ｂ]ナフト[２，１−ｄ]ピラン−５−オン
0003688299.tif 000071
ジクロロエタン(１００ml)中の製造例１０の生成物(７．０ｇ、１３．８mmol)および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)(３．３ｇ、１４．５mmol)の混合物を還流温度で一晩加熱すると、沈殿の形成が引き起こされた。その混合物を熱時濾過し、沈殿を塩化メチレンで濯いで、母液を減圧下に濃縮した。残留物をヘキサン：エーテルと水との間で分配し、有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮し、ヘキサンから再結晶化して、標記生成物５．５ｇ(７９％)を黄褐色の固形物質として与えた。
融点１５４−１５６℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ９．６９(ｄ，Ｊ＝９．４Ｈz)、８．８０(ｓ，２Ｈ)、８．０１(ｄ，Ｊ＝９．５Ｈz)、７．３４(dd、Ｊ＝９．３，２．５Ｈz，１Ｈ)、７．２８(ｄ，Ｊ＝５．４Ｈz，１Ｈ)、６．９０(ｍ，２Ｈ)、１．０５(ｓ，９Ｈ)、１．０３(ｓ，９Ｈ)、０．２９(ｓ，１２Ｈ)。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１７１１、１６２２、１６０４cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ５０６（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ29Ｈ38Ｏ4Ｓi2として)
計算値：Ｃ６８．７２；Ｈ７．５７。
実測値：Ｃ６８．９３；Ｈ７．３６。
製造例１８ｂ
２，８−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−５Ｈ−ベンゾ[ｂ]ナフト[２，１−ｄ]ピラン−５−オール
0003688299.tif 000072
製造例４に関して記載した方法により、製造例１８ａの生成物(５．０ｇ、９．９mmol)をトルエン中の１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム(１１．９ml、１１．９mmol)と反応させて、ヘキサン：エーテルから再結晶化した後、標記化合物４．１４ｇ(８２％)を白色の固形物質として得た。
融点１８８−１９０℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７．９８(ｄ，Ｊ＝９．１Ｈz、１Ｈ)、７．８６(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈz，１Ｈ)、７．７９(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，１Ｈ)、７．７５(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈz，１Ｈ)、７．２３(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈz，１Ｈ)、７．１８(dd、Ｊ＝９．０，２．４Ｈz，１Ｈ)、７．０６(ｄ，Ｊ＝７．４Ｈz，１Ｈ)、６．６７(ｍ，２Ｈ)、３．２４(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈz，１Ｈ)、１．０４(ｓ，９Ｈ)、１．０２(ｓ，９Ｈ)、０．２７(ｓ，６Ｈ)、０．２７(ｓ，６Ｈ)。
ＩＲ(ＣＨＣl3）３５７４cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ５０８（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ29Ｈ40Ｏ4Ｓi2として)
計算値：Ｃ６８．４４；Ｈ７．９４。
実測値：Ｃ６８．６３；Ｈ８．１１。
製造例１８ｃ
２，８−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−５−フェノキシ−５Ｈ−ベンゾ[ｂ]ナフト[２，１−ｄ]ピラン
0003688299.tif 000073
製造例５に関して記載した方法により、製造例１８ｂの生成物(３．５ｇ、６．８８mmol)をフェノール(３．２ｇ、３４．３mmol)と反応させて、標記化合物３．８２ｇ(９５％)を非晶質の白色の固形物質として得、これをさらに精製することなく使用した。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）δ７．９−８．１(ｍ，４Ｈ)、７．６１(ｓ，１Ｈ)、７．３−７．５(ｍ，３Ｈ)、７．２−７．３(ｍ，３Ｈ)、７．１１(ｔ，Ｊ＝７．３Ｈz，１Ｈ)、６．７４(dd、Ｊ＝８．５，２．３Ｈz，１Ｈ)、６．６２(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈz，１Ｈ)、１．０３(ｓ，９Ｈ)、０．９９(ｓ，９Ｈ)、０．２９(ｓ，６Ｈ)、０．２４(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨz）δ１５７．９、１５７．６、１５４．３、１５１．８、１３５．１、１３０．４、１３０．１、１２６．４、１２５．８、１２５．１、１２４．９、１２３．９、１２３．６、１２３．１、１２１．１、１１８．５、１１６．７、１１６．２、１１５．７、１１０．０、９４．８、２６．０、２５．９、１８．８、１８．７、−４．３、−４．４。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ５８４（Ｍ＋)。
製造例１８ｄ
２，８−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−５Ｈ−ベンゾ[ｂ]ナフト[２，１−ｄ]ピラン
0003688299.tif 000074
製造例６に関して記載した方法により、製造例１８ｃの生成物(３．５ｇ、６．０mmol)を４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニルマグネシウムブロミドの０．２Ｍ ＴＨＦ溶液と反応させて、クロマトグラフィー(シリカゲル、３：２ヘキサン：酢酸エチル、０．１％水酸化アンモニウム)にかけた後、標記化合物３．５ｇ(８４％)を無色のゴム状固形物質として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）δ７．９７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈz，１Ｈ)、７．８９(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)、７．７６(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈz，２Ｈ)、７．３５(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈz，１Ｈ)、７．１０(ｍ，３Ｈ)、７．０２(ｓ，１Ｈ)、６．７３(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，２Ｈ)、６．５３(dd、Ｊ＝８．３，２．４Ｈz，１Ｈ)、６．３７(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz，１Ｈ)、３．９５(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、２．５８(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、２．３８(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．５(ｍ，４Ｈ)、１．３−１．４(ｍ，２Ｈ)、１．００(ｓ，９Ｈ)、０．９４(ｓ，９Ｈ)、０．２５(ｓ，６Ｈ)、０．１９(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨz）δ１５９．８、１５７．６、１５４．１、１５４．０、１３５．０、１３２．２、１３０．１、１２８．６、１２７．３、１２６．３、１２６．２、１２５．６、１２４．７、１２３．４、１２１．６、１１８．０、１１６．５、１１５．０、１１４．５、１１０．３、７６．０、６６．８、５８．５、５５．６、２６．８、２６．０、２６．０、２５．０、１８．７、１８．７、−４．２、−４．３。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ６９６（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ42Ｈ57ＮＯ4Ｓi2として)
計算値：Ｃ７２．４６；Ｈ８．２７；Ｎ２．０１。
実測値：Ｃ７２．５３；Ｈ８．４９；Ｎ２．０８。
実施例１１ｂ
２，８−ジヒドロキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−フェニル]−５Ｈ−ベンゾ[ｂ]ナフト[２，１−ｄ]ピラン
0003688299.tif 000075
実施例１に関して記載した方法により、製造例１８ｄの生成物(３．４ｇ、４．９mmol)をＴＨＦ中の１．０Ｍ ＴＢＡＦ(２４．４mmol)と反応させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０％メタノール、０．１％水酸化アンモニウム)にかけて、エーテルでトリチュレーションした後、標記化合物２．２ｇ(９６％)を白色の固形物質として得た。
融点１５８−１６１℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）δ７．８９(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)、７．７７(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)、７．６８(ｍ，２Ｈ)、７．２３(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈz，１Ｈ)、７．０９(ｍ，３Ｈ)、６．９７(ｓ，１Ｈ)、６．７１(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，２Ｈ)、６．４９(dd、Ｊ＝８．３，２．４Ｈz，１Ｈ)、６．３６(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈz，１Ｈ)、３．９５(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、２．６０(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、２．４０(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．５(ｍ，４Ｈ)、１．３−１．４(ｍ，２Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨz）δ１５９．５、１５９．５、１５５．８、１５３．９、１２４．０、１３２．４、１３０．１、１２８．０、１２６．７、１２５．６、１２５．４、１２５．３、１２４．７、１２１．４、１１９．９、１１６．１、１１４．８、１１１．０、１１０．１、１０５．５、７５．８、６６．１、５８．３、５５．３、２６．３、２４．７。
ＩＲ(ＫＢr）２９３４cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ４６８（ＭＨ＋)。
元素分析(Ｃ30Ｈ29ＮＯ4・Ｈ2Ｏとして)
計算値：Ｃ７４．１９；Ｈ６．４５：Ｍ２．８８。
実測値：Ｃ７４．１３；Ｈ６．４５；Ｎ２．８８。
製造例２２ａ
２，８−ジメトキシ−５−[４−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]フェニル]−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オン
0003688299.tif 000076
ジクロロエタン(１０ml)中の製造例２２の生成物(１００mg、０．１９mmol)および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)(４７mg、０．２１mmol)の混合物を還流温度で２時間加熱すると、沈殿の形成が引き起こされた。その混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液をＣＨ2Ｃl2(７０ml)で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム(２×７０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮して、標記化合物９８mg(９８％)を白色の結晶性固形物質として与えた。
融点２１１−２１３℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ８．２１(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈz，１Ｈ)、８．１６(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈz，１Ｈ)、７．９５(ｄ，Ｊ＝２．８Ｈz，１Ｈ)、７．６０(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈz，１Ｈ)、７．３７(dd、Ｊ＝９．０，２．８Ｈz，１Ｈ)、７．２５(ｄ，Ｊ＝９．７Ｈz，１Ｈ)、７．２１(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)、７．０８(ｄ，Ｊ＝２．７Ｈz，１Ｈ)、６．９３(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，２Ｈ)、６．６６(dd、Ｊ＝９．７，２．８Ｈz，１Ｈ)、３．９４(ｓ，３Ｈ)、３．８７(ｓ，３Ｈ)、１．０２(ｓ，９Ｈ)、０．２５(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨz、ＣＤＣl3）δ１６３．１、１５９．２、１５６．９、１５４．９、１３７．３、１３６．３、１３３．８、１２９．８、１２８．３、１２７．４、１２６．４、１２３．９、１２３．７、１２２．９、１２０．７、１２０．５、１１９．５、１１６．５、１１５．７、１０９．１、１０６．９、５５．５、５５．１、２５．７、１８．３、−４，２。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１６４６、１６１９cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ５１１（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ31Ｈ33ＮＯ4Ｓiとして)
計算値：Ｃ７２．７５；Ｈ６．５１；Ｎ２．７４。
実測値：Ｃ７２．５７；Ｈ６．５０；Ｎ２．８３。
製造例２３ａ
２，８−ジメトキシ−５−(４−ヒドロキシフェニル)−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オン
0003688299.tif 000077
製造例２２ａの生成物(６．７ｇ、１３．３mmol)を１：１アセトニトリル：塩化メチレン(２００ml)に溶解して、フッ化水素−ピリジン(８０ml)で１時間処理した。その混合物をブライン(５００ml)で希釈して、ＴＨＦ(３×３００ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムで中和して、その結果得られた水層をＴＨＦ(２×５００ml)で洗浄した。次いで、全ての水層を合わせ、ＴＨＦ(５００ml)で洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、固形の残留物をアセトンで洗浄して、標記化合物５．２７ｇ(１００％)をオフホワイト色の粉末として与えた。
融点３１０ｄ℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．７９(bs，１Ｈ)、８．５２(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈz，１Ｈ)、８．４２(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈz，１Ｈ)、７．７２(ｍ，２Ｈ)、７．４７(dd、Ｊ＝８．７，２．３Ｈz，１Ｈ)、７．３１(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，１Ｈ)、７．２１(ｄ，Ｊ＝９．６Ｈz，１Ｈ)、７．０７(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈz，２Ｈ)、６．８２(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈz，２Ｈ)、６．６８(dd、Ｊ＝９．３，２．６Ｈz，１Ｈ)、３．８７(ｓ，３Ｈ)、３．７９(ｓ，３Ｈ)。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ３９７（Ｍ＋)。
実施例１２ａ
２，８−ヒドロキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オン
0003688299.tif 000078
実施例１４に関して記載した方法により、実施例１２の生成物(３１０mg、０．６１mmol)をエタンチオール(１８９mg、３．１mmol)および塩化アルミニウム(６１１mg、４．６mmol)と反応させて、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０−２０％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけた後、標記化合物２３７mg(８１％)を黄色の泡状物質として与え、これをエーテルでトリチュレーションして結晶化した。
融点１６６−１７４ｄ℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、メタノール−ｄ4）δ７．８０(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈz，１Ｈ)、７．７３(ｄ，Ｊ＝２．６Ｈz，１Ｈ)、７．３０(dd、Ｊ＝８．９，２．７Ｈz，１Ｈ)、７．１９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈz，２Ｈ)、６．９７(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈz，２Ｈ)、６．６６(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈz，１Ｈ)、６．５６(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)、６．２１(dd、Ｊ＝８．７，２．６Ｈz，１Ｈ)、４．１６(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈz，２Ｈ)、２．８６(ｓ，４Ｈ)、２．８１(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈz，２Ｈ)、２．５９(ｍ，４Ｈ)、１．６−１．７(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．６(ｍ，２Ｈ)。
ＩＲ(ＣＨＣl3）３６７３、１６３７、１６０２cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ４８２（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ4・Ｈ2Ｏとして)
計算値：Ｃ７１．９６；Ｈ６．４６；Ｎ５．６０。
実測値：Ｃ７１．６８；Ｈ６．６３；Ｎ５．４６。
実施例１２ｂ
２，８−ジメトキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−フェニル]−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリジン
0003688299.tif 000079
ＴＨＦ(２５ml)中の実施例１２の生成物(３５０mg、０．６９mmol)の溶液を水素化アルミニウムリチウム(１２９mg、３．４mmol)で処理すると、中程度の発熱(moderate exotherm)が引き起こされた。その混合物を室温まで戻して、２時間撹拌した後、還流温度まで短時間に温め、冷却して、酢酸エチル(５０ml)、続いて、飽和塩化アンモニウム(５０ml)でクエンチした。水層を酢酸エチル(２×５０ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、５％メタノール、アンモニア雰囲気下)によって精製して、標記化合物２４８mg(６４％)の黄色の泡状物質として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７．２８(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz，１Ｈ)、７．０５(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz，１Ｈ)、６．７９(ｍ，３Ｈ)、６．７２(ｄ，Ｊ＝２．６Ｈz，１Ｈ)、６．６５(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈz，２Ｈ)、６．５８(ｄ，Ｊ＝２．６Ｈz，１Ｈ)、６．５２(dd、Ｊ＝８．６，２．６Ｈz，１Ｈ)、４．６５(ｓ，２Ｈ)、３．９４(ｔ，Ｊ＝６．１Ｈz，２Ｈ)、３．７４(ｓ，３Ｈ)、３．７４(ｓ，３Ｈ)、２．９６(dd、Ｊ＝８．３，５．６Ｈz，２Ｈ)、２．８１(dd、Ｊ＝８．３，５．９Ｈz，２Ｈ)、２．６６(ｔ，Ｊ＝６．１Ｈz，２Ｈ)、２．４３(ｍ，４Ｈ)、１．５−１．６(ｍ，４Ｈ)、１．３−１．５(ｍ，２Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨz、ＣＤＣl3）δ１５８．５、１５８．３、１５３．３、１４１．７、１３８．４、１３４．６、１３２．３、１２６．６、１２６．２、１２５．３、１２２．９、１２１．７、１２０．５、１１４．９、１１３．４、１１２．３、１１１．２、１１１．０、６５．８、５７．８、５５．６、５５．２、５５．１、５４．８、２９．０、２５．７、２４．０、２２．２。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１６１０、１５０６cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ４９６（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ3として)
計算値：Ｃ７７．３７；Ｈ７．３２；Ｎ５．６４。
実測値：Ｃ７７．２５；Ｈ７．１２；Ｎ５．７５。
実施例１２ｃ
２，８−ジメトキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−フェニル]−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オン
0003688299.tif 000080
実施例１２に関して記載した方法により、製造例２３ａの生成物(４．８ｇ、１２．１mmol)、トリフェニルホスフィン(６．３ｇ、２４．２mmol)、および１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン(３．９ｇ、３０．３mmol)をアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)(４．２ｇ、２４．２mmol)と反応させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、５−２０％メタノール、０．１％水酸化アンモニウム)にかけて、酢酸エチルから再結晶化した後、標記化合物５．１４ｇ(８４％)を毛羽立った白色の固形物質として与えた。
融点１７６℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ８．２５(ｄ，Ｊ＝９．１Ｈz，１Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈz，１Ｈ)、７．９６(ｄ，Ｊ＝２．８Ｈz，１Ｈ)、７．６４(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈz，１Ｈ)、７．４０(dd、Ｊ＝９．０，２．８Ｈz，１Ｈ)、７．３１(ｄ，Ｊ＝９．７Ｈz，１Ｈ)、７．２６(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈz，２Ｈ)、７．１０(ｄ，Ｊ＝２．７Ｈz，１Ｈ)、６．９９(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈz，２Ｈ)、６．７０(dd、Ｊ＝９．６，２．７Ｈz，１Ｈ)、４．１６(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、３．９５(ｓ，３Ｈ)、３．８８(ｓ，３Ｈ)、２．８１(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)、２．５３(ｍ，４Ｈ)、１．５−１．７(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．５(ｍ，２Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨz、ＣＤＣl3）δ１６３．２、１５９．２、１５７．９、１５６．９、１３６．３、１３５．７、１３３．７、１２９．７、１２８．３、１２７．３、１２６．４、１２３．９、１２３．７、１２２．８、１２０．５、１１９．４、１１６．６、１１５．７、１１５．１、１０９．１、１０６．９、６６．２、５７．８、５５．５、５５．１、５５．０、２５．９、２４．１。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１６４７、１６１９cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ５０８（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ32Ｈ32Ｎ2Ｏ4として)
計算値：Ｃ７５．５６；Ｈ６．３５；Ｎ５．５１。
実測値：Ｃ７５．５８；Ｈ６．２８；Ｎ５．７７。
実施例１２ｄ
２，８−ヒドロキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−フェニル]−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オン
0003688299.tif 000081
実施例１４に関して記載した方法により、実施例１２ａの生成物(５００mg、０．９８mmol)をエタンチオール(３０４mg、４．９mmol)および塩化アルミニウム(９８７mg、７．４mmol)と反応させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０−３０％メタノール、０．１％水酸化アンモニウム)にかけて、メタノールから結晶化した後、標記化合物３９７mg(８４％)を白色の粉末として与えた。分析用試料をメタノール／ＣＨＣl3から再結晶化した。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．１５(bs，１Ｈ)、８．８２(bs，１Ｈ)、８．４３(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈz，１Ｈ)、８．３４(ｄ，Ｊ＝９．２Ｈz，１Ｈ)、７．６９(ｓ，１Ｈ)、７．６３(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈz，１Ｈ)、７．３４(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈz，１Ｈ)、７．０−７．３(ｍ，６Ｈ)、６．５８(ｄ，Ｊ＝９．６Ｈz，１Ｈ)、４．１３(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈz，２Ｈ)、２．６９(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈz，２Ｈ)、２．４６(ｍ，４Ｈ)、１．３−１．６(ｍ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨz、ＤＭＦ−ｄ7／アセトン−ｄ6／ＣＤＣl3）δ１６２．２、１５８．４、１５７．３、１５５．９、１３７．４、１３７．２、１３３．９、１３０．８、１２７．６、１２７．５、１２６．９、１２５．０、１２４．０、１２３．１、１２１．１、１１９．０、１１７．３、１１５．７、１１５．５、１１２．８、１１０．６、６３．４、５５．８、５３．６、２３．２、２２．１。
ＩＲ(ＫＢr）３３０３、１６４３、１６０２cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ30Ｈ28Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして)
計算値：Ｃ７３．５９；Ｈ５．９８；Ｎ５．７２。
実測値：Ｃ７３．７２；Ｈ５．８８；Ｎ５．７１。
実施例１３
２，８−ジメトキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−フェニル]−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリジン
0003688299.tif 000082
ＴＨＦ(２５０ml)中の実施例１２ａの生成物(３．８２ｇ、７．５１mmol)の溶液を水素化アルミニウムリチウム(１．４３ｇ、３７．５mmol)で処理すると、中程度の発熱が起こった。発熱が止んだ後、その混合物を還流温度まで一晩温め、室温まで冷却して、酢酸エチル(２００ml)、続いて、１Ｎ水酸化ナトリウム(２００ml)で注意してクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル(２×２００ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(２００ml)で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をヘキサン：酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物３．２４ｇ(８７％)をオフホワイト色の固形物質として与えた。
融点１３６−１３７℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７．９１(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，１Ｈ)、７．７４(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈz，２Ｈ)、７．６１(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，１Ｈ)、７．１２(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈz，１Ｈ)、６．９５(dd、Ｊ＝９．２，２．６Ｈz，１Ｈ)、６．９１(dd、Ｊ＝８．５，２．６Ｈz，１Ｈ)、６．６−６．８(ｍ，５Ｈ)、４．７５(ｓ，２Ｈ)、３．９５(ｔ，Ｊ＝６．１Ｈz，２Ｈ)、３．９０(ｓ，３Ｈ)、３．７９(ｓ，３Ｈ)、２．６８(ｔ，Ｊ＝６．１Ｈz，２Ｈ)、２．４４(ｍ，４Ｈ)、１．５−１．７(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．５(ｍ，２Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨz、ＣＤＣl3）δ１５９．１、１５７．３、１５３．４、１４３．５、１３７．９、１３５．０、１３４．１、１２６．５、１２５．６、１２４．９、１２４．２、１２３．８、１２３．７、１２２．４、１２１．７、１１８．１、１１４．９、１１３．８、１１１．２、１０６．４、６５．８、５７．８、５５．８、５５．２、５４．８、２５．７、２４．０。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１５０６cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ４９４（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ32Ｈ34Ｎ2Ｏ3として)
計算値：Ｃ７７．７０；Ｈ６．９４；Ｎ５．６６。
実測値：Ｃ７７．５４；Ｈ６．９９；Ｎ５．６３。
製造例１１
３，９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４−(２−ジエチルアミノエトキシ)フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000083
製造例８に記載した方法により、トルエン(３５ml)中、製造例７の生成物(５００mg、０．８５mmol)、トリフェニルホスフィン(８９２mg、３．４mmol)、およびＮ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン(４９６mg、４３８ml、４．２３mmol)をアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)(５９２mg、５３５ml、３．４mmol)と反応させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、３：１ヘキサン：酢酸エチル、０．１％水酸化アンモニウム)により、標記化合物５４０mg(９２％)を無色の油状物質として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ７．４６(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈz，１Ｈ)、７．３−７．４(ｍ，４Ｈ)、６．８６(ｍ，３Ｈ)、６．６９(ｓ，１Ｈ)、６．５１(dd，Ｊ＝８．３，２．３Ｈz，１Ｈ)、６．３７(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz，１Ｈ)、３．９８(ｔ，Ｊ＝６．３Ｈz，２Ｈ)、２．７７(ｔ，Ｊ＝６．３Ｈz，２Ｈ)、２．５４(ｑ，Ｊ＝７．１Ｈz，４Ｈ)、０．９９（ｓ，９Ｈ）、０．９７(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈz，６Ｈ)、０．９６(ｓ，９Ｈ)、０．２２(ｓ，６Ｈ)、０．２１(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz）ｄ１６０．０、１５７．５、１５３．７、１５３．３、１４０．８、１３２．６、１３２．３、１３１．１、１２９．７、１２５．７、１２４．６、１２２．５、１１９．２、１１５．０、１１４．２、１１３．９、１１３．７、１０９．３、７８．１、６７．２、５２．３、４８．１、２６．０、２６．０、１８．６、１２．５、−４．３。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ６８９（Ｍ＋)。
製造例１２
３，９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４−[２−(１−モルホリニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−[１]ベンゾチエノ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000084
製造例８に記載した方法により、トルエン(３５ml)中、製造例７の生成物(５００mg、０．８５mmol)、トリフェニルホスフィン(８９２mg、３．４mmol)、および１−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン(５５５mg、５１２ml、４．２３mmol)をアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)(５９２mg、５３５ml、３．４mmol)と反応させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、３：１ヘキサン：酢酸エチル、０．１％水酸化アンモニウム)により、標記化合物５６９mg(９５％)を桃色の泡状物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ７．４６(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，１Ｈ)、７．２−７．３(ｍ，４Ｈ)、６．８６(ｍ，３Ｈ)、６．７０(ｓ，１Ｈ)、６．５１(dd、Ｊ＝８．２，２．３Ｈz，１Ｈ)、６．３７(ｄ，Ｊ＝２．７Ｈz，１Ｈ)、４．０４(ｔ，Ｊ＝５．８Ｈz，２Ｈ)、３．５７(ｔ，Ｊ＝４．５Ｈz，２Ｈ)、２．６９(ｔ，Ｊ＝５．７Ｈz，２Ｈ)、２．４７(ｍ，４Ｈ)、０．９９(ｓ，９Ｈ)、０．９６(ｓ，９Ｈ)、０．２２(ｓ，６Ｈ)、０．２１(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz）ｄ１５９．８、１５７．６、１５３．７、１５３．２、１４０．８、１３２．５、１３２．５、１３１．１、１２９．７、１２５．８、１２４．６、１２２．５、１１９．２、１１５．１、１１４．２、１１４．０、１１３．８、１０９．３、７８．２、６７．０、６６．２、５７．９、５４．６、２６．０、２５．９、１８．６、−４．３。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ７０３（Ｍ＋)。
製造例１３
３，９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−Ｈ−ベンゾフロ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン−６−オン
0003688299.tif 000085
クメストロール(１０ｇ、３７．３mmol)を塩化メチレン(６００ml)中でスラリー化し、０℃まで冷却して、トリエチルアミン(２４．９ｇ、３４．３ml、２４６mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(２４．７ｇ、１６４mmol)で処理した。その混合物を周囲温度まで温めて、一晩撹拌すると、この間に、それは徐々に均一となった。エーテル(８００ml)で希釈した後、その混合物をブライン(８００ml)で洗浄して、水層をエーテル(５００ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をヘキサンから再結晶化して、標記化合物１４．２ｇ(７７％)を白色の粉末として与えた。
融点１１８−１１９℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）ｄ７．９０(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz，１Ｈ)、７．８２(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz，１Ｈ)、７．１０(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈz，１Ｈ)、６．９７(ｍ，２Ｈ)、６．９０(dd、Ｊ＝８．５，２．０Ｈz，１Ｈ)、１．０３(ｓ，９Ｈ)、１．０２(ｓ，９Ｈ)、０．２８(ｓ，６Ｈ)、０．２５(ｓ，６Ｈ)。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１７３３cm-1。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ４９６（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ27Ｈ36Ｏ5Ｓi2として)
計算値：Ｃ６５．２７；Ｈ７．３２。
実測値：Ｃ６５．５７；Ｈ７．２６。
製造例１４
３，９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−Ｈ−ベンゾフロ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン−６−オール
0003688299.tif 000086
製造例４に記載した方法により、トルエン(４５０ml)中、製造例１３の生成物(５．０ｇ、１０．０mmol)を水素化ジイソブチルアルミニウム(１２．０ml、１２．０mmol)の１．０Ｍトルエン溶液と反応させた。ヘキサンからの再結晶化により、標記化合物１．２６ｇをそのアルデヒド互変異性体との混合物として得た。母液のクロマトグラフィー(シリカゲル、２−１５％酢酸エチル／ヘキサン)により、出発物質(純度約６７％)１．３７ｇを得、また再結晶化した後、全生成量１．８５ｇ(３７％)の互変異性体混合物に対して標記化合物５８０mgを得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ１０．１５(ｓ，０．５Ｈ)、９．２(br ｓ，０．５Ｈ)、７．９９(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈz，１Ｈ)、７．５６(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈz，１Ｈ)、７．５０(ｍ，０．５Ｈ)、７．０９(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈz，１Ｈ)、６．９６(ｍ，１Ｈ)、６．６−６．７(ｍ，２Ｈ)、６．５５(ｍ，０．５Ｈ)、１．０１(ｓ，９Ｈ)、１．００(ｓ，９Ｈ)、０．２７(ｓ，６Ｈ)、０．２５(ｓ，６Ｈ)。
ＩＲ(ＣＨＣl3）３５５０、１６６３cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ４９９（ＭＨ＋)。
元素分析(Ｃ27Ｈ38Ｏ5Ｓi2として)
計算値：Ｃ６５．０２；Ｈ７．６９。
実測値：Ｃ６５．３２；Ｈ７．７６。
製造例１５
３，９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−フェノキシ−６−Ｈ−ベンゾフロ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000087
製造例５に記載した方法により、無水硫酸マグネシウム(１．０ｇ)を含むクロロベンゼン(２５ml)中、製造例１４の生成物(４６４mg、０．９３mmol)をフェノール(１．０５ｇ、１１．２mmol)と反応させて、粗製の標記化合物４６７mg(８７％)を不安定な桃色の泡状物質として得、これを精製することなく使用した。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ７．１−７．７(ｍ，８Ｈ)、６．６−６．９(ｍ，３Ｈ)、１．０１(ｓ，９Ｈ)、１．００(ｓ，９Ｈ)、０．２８(ｓ，６Ｈ)、０．２５(ｓ，６Ｈ)。
製造例１６
３，９−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−Ｈ−ベンゾフロ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000088
製造例６に記載した方法により、トルエン(１５ml)中、製造例１５の生成物(４６７mg、０．８１mmol)を４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液(２．６ml、１．６２mmol)と反応させる。ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、２：１ヘキサン：酢酸エチル、１％メタノール、アンモニア雰囲気下)により、標記化合物５００mg(９０％)を無色のゴム状固形物質として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ７．３９(ｍ，３Ｈ)、７．０４(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈz，１Ｈ)、６．９２(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，２Ｈ)、６．７８(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈz，１Ｈ)、６．６８(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈz，１Ｈ)、６．６８(ｓ，１Ｈ)、６．５３(dd、Ｊ＝８．２，２．２Ｈz，１Ｈ)、６．３８(ｄ，Ｊ＝２．６Ｈz，１Ｈ)、４．０５(ｔ，Ｊ＝５．９Ｈz，２Ｈ)、２．６４(ｔ，Ｊ＝６．１Ｈz，２Ｈ)、２．４２(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．６(ｍ，４Ｈ)、１．３−１．４(ｍ，２Ｈ)、０．９６(ｓ，９Ｈ)、０．９５(ｓ，９Ｈ)、０．２０(ｓ，６Ｈ)、０．１９(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz）ｄ１６０．３、１５８．０、１５６．８、１５５．５、１５４．０、１４８．２、１３２．７、１２９．８、１２１．６、１２１．１、１１９．８、１１７．３、１１５．３、１１３．８、１１０．６、１０９．８、１０９．１、１０３．８、７９．０、６６．９、５８．５、５５．６、２６．８、２６．０、２６．０、２５．０、１８．７、−４．３、−４．３。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ６８６（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ40Ｈ55ＮＯ5Ｓi2として)
計算値：Ｃ７０．０３；Ｈ８．０８；Ｎ２．０４。
実測値：Ｃ７０．２８；Ｈ８．１４；Ｎ２．０８。
実施例１１
３，９−ジヒドロキシ−６−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−フェニル]−６−Ｈ−ベンゾフロ[３，２−ｃ][１]ベンゾピラン
0003688299.tif 000089
実施例１に関して記載した方法により、製造例１６の生成物(５２０mg、０．７６mmol)をＴＨＦ中の１．０Ｍ ＴＢＡＦ(４．５mmol)と反応させ、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけた後、標記化合物２９２mg(７２％)を鮮やかな赤色の泡状物質として得、これを四塩化炭素から結晶化した。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ジメチルホルムアミド−ｄ7）ｄ１０．００(br ｓ，１Ｈ)、９．８３(br ｓ，１Ｈ)、７．３−７．５(ｍ，３Ｈ)、７．１０(ｓ，１Ｈ)、６．９８(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz，２Ｈ)、６．７−６．９(ｍ，３Ｈ)、６．５４(dd、Ｊ＝８．１，１．８Ｈz，１Ｈ)、６．４２(ｓ，１Ｈ)、４．１０(ｔ，Ｊ＝５．８Ｈz，２Ｈ)、２．６７(ｍ，２Ｈ)、２．４４(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．６(ｍ，４Ｈ)、１．３−１．４(ｍ，２Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz、ジメチルホルムアミド−ｄ7）ｄ１６０．２、１５９．９、１５６．８、１５６．４、１５５．１、１４７．２、１３３．０、１２９．５、１２１．４、１１９．５、１１８．９、１１５．１、１１２．９、１０９．２、１０８．９、１０８．３、１０４．３、９８．７、７８．５、６６．５、５８．２、５５．３、２６．４、２４．６。
ＩＲ(ＫＢr）３２２０cm-1。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋）ｍ／ｅ（Ｃ28Ｈ28ＮＯ5として）
計算値：４５８．１９６７（ＭＨ＋)。
実測値：４５８．１９７４。
元素分析(Ｃ28Ｈ27ＮＯ4Ｓ・０．２５ＣＣl4として)
計算値：Ｃ６８．４０；Ｈ５．４９；Ｎ２．８２。
実測値：Ｃ６８．５８；Ｈ５．８１；Ｎ２．９４。
製造例１７
２−メトキシ−８−ヒドロキシ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[ｂ]ナフト[２，１−ｄ]ピラン−５−オン
0003688299.tif 000090
トルエン(４５０ml)中の室温で撹拌する１−カルボメトキシ−６−メトキシ−２−テトラロン(Ｃolvin、Ｍartin、およびＳhroot、Ｃhemistry and Ｉndustry、２１３０（１９６６）を参照)(１８．０ｇ、７６．８mmol)、およびレゾルシノール(８．９ｇ、８０．７mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(１２．０ｇ、７．３ml、１８．３mmol)を滴加して、その混合物を８０℃まで１２時間温めた。室温まで冷却した後、その混合物を水(５００ml)に注ぎ入れ、濾過して、沈殿をエーテルで濯いだ。濾液層を分離し、水層を酢酸エチル(３×５００ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物のメタノールからの再結晶化により、標記化合物１６．０ｇを黄色の固形物質として与えた。
融点２４４−２４９ｄ℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１０．５５(br ｓ，１Ｈ)、８．２４(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，１Ｈ)、７．７５(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)、６．６−７．０(ｍ，４Ｈ)、３．７６(ｓ，３Ｈ)、２．８−３．０(ｍ，４Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１７０．３、１６０．３、１５８．３、１５８．１、１５３．３、１４７．７、１３７．５、１２７．４、１２５．８、１２２．５、１１４．５、１１２．６、１１２．４、１１０．９、１０１．４、５４．６、２６．３、２２．７。
ＩＲ(ＫＢr）３２５０、１６７６、１６１８cm-1。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ18Ｈ14Ｏ4として)
計算値：Ｃ７３．４５；Ｈ４．８０。
実測値：Ｃ７３．１５；Ｈ４．８６。
製造例１８
２，８−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[ｂ]ナフト[２，１−ｄ]ピラン−５−オン
0003688299.tif 000091
製造例３に記載した方法により、塩化メチレン(１００ml)中、製造例１７の生成物(４．１７ｇ、１４．２mmol)をエタンチオール(３．５３ｇ、３．９５ml、５６．８mmol)および塩化アルミニウム(９．０ｇ、６７．５mmol)と反応させた。塩化メチレン(１００ml)中、粗製の生成物をさらにトリエチルアミン(８．６ｇ、１１．９ml、８５．２mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(８．６ｇ、５６．８mmol)と反応させ、ヘキサンから再結晶化した後、標記生成物を黄色の固形物質として与えた。
融点１４５−１４７℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）ｄ８．３７(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，１Ｈ)、７．５８(ｄ，Ｊ＝９．３Ｈz，１Ｈ)、６．８３(ｓ，１Ｈ)、６．８１(ｍ，２Ｈ)、６．７２(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈz，１Ｈ)、２．８−３．０(ｍ，４Ｈ)、１．００(ｓ，１８Ｈ)、０．２７(ｓ，６Ｈ)、０．２４(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＣＤＣl3）ｄ１５９．８、１５８．６、１５５．４、１５３．９、１４７．１、１３７．７、１２８．６、１２５．０、１２３．９、１１９．０、１１８．１、１１７．５、１１７．３、１１３．８、１０７．５、２７．４、２５．７、２５．６、２３．９、１８．３、１８．２、−４．３、−４．４。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１７０８、１６１２cm-1。
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ５０８（Ｍ＋)。
製造例１９
６−メトキシ−１−[(４−ヒドロキシ)フェニル]イミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
0003688299.tif 000092
６−メトキシテトラロン(２５ｇ、１４２mmol)および４−ヒドロキシアニリン(１６．３ｇ、１４９mmol)の混合物を窒素流下に１８０℃まで２時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、固形物質の塊をトルエン／メタノールから再結晶化した。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ８．１５(ｄ，Ｊ＝９．７Ｈz，１Ｈ)、６．５−７．９(ｍ，６Ｈ)、３．８０(ｓ，３Ｈ)、２．８４(ｔ，Ｊ＝７．３Ｈz，２Ｈ)、２．５１(ｔ，Ｊ＝６．８Ｈz，２Ｈ)、１．８５(ｍ，２Ｈ)。
製造例２０
６−メトキシ−１−[(４−tert−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]イミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
0003688299.tif 000093
製造例１９の生成物(３６ｇ、１３４．７mmol)を１：１塩化メチレン：ＴＨＦ(３００ml)に溶解して、トリエチルアミン(２８．６ｇ、３９．４ml、２８３mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(３０．５ｇ、２０２mmol)で処理した。その混合物を一晩撹拌し、トリエチルアミン(６．８ｇ、９．４ml、６７mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(１０．２ｇ、６７mmol)をさらに加えて、その反応を完了まで行った。５時間後、その混合物をエーテル(５００ml)で希釈し、濾過し、濃縮して、残留物をヘキサン／エーテルで洗浄した。抽出物を濾過し、濃縮し、残留物を高速クロマトグラフィー(シリカゲル、１８：１−１０：１ヘキサン：酢酸エチル)により精製して、標記化合物２１．０ｇ(４１％)を淡黄色の泡状物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）ｄ８．３２(ｄ，Ｊ＝９．７Ｈz，１Ｈ)、６．８６(ｍ，３Ｈ)、６．７３(ｍ，３Ｈ)、３．９２(ｔ，Ｊ＝５．８Ｈz，２Ｈ)、２．５７(ｔ，Ｊ＝６．８Ｈz，２Ｈ)、１．９６(ｍ，２Ｈ)、１．０５(ｓ，９Ｈ)、０．２６(ｓ，６Ｈ)。
製造例２１
６−メトキシ−１−[Ｎ−[[４−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]フェニル]−Ｎ−(２，５−ジメトキシベンゾイル)]アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン
0003688299.tif 000094
製造例２０の生成物(１０．２ｇ、２６．８mmol)を塩化メチレン(１００ml)に溶解し、０℃まで冷却して、トリエチルアミン(３．８ｇ、５．２ml、３７．５mmol)、続いて、ジクロロメタン(２５ml)中の２，５−ジメトキシベンゾイルクロリド(６．７２ｇ、３３．５mmol)の溶液で処理した。その混合物を還流温度まで一晩温めた後、トリエチルアミン(１．４ｇ、１．９ml、１３．４mmol)および酸クロリド(２．７ｇ、１３．４mmol)でさらに処理して、さらに１２時間加熱し続けた。減圧下に濃縮した後、残留物をエーテル(２５０ml)に溶解し、ブライン(２５０ml)で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー(シリカゲル、９：１−４：１ヘキサン：酢酸エチル)による精製により、標記化合物１０．３ｇを白色の泡状物質として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）ｄ６．７−７．６(br ｍ，１１Ｈ)、５．８３(br ｓ，１Ｈ)、３．４−３．８(br ｍ，９Ｈ)、１．９−３．０(br ｍ，４Ｈ)、０．９５(２ br ｓ，９Ｈ)、０．１４(２ br ｓ，６Ｈ)。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１６５１、１６０７、１５０７cm-1；
ＭＳ(ＦＤ）ｍ／ｅ５４５（Ｍ＋)；
元素分析(Ｃ32Ｈ39ＮＯ5Ｓiとして)
計算値：Ｃ７０．４３；Ｈ７．２０；Ｎ２．５７。
実測値：Ｃ７０．５３；Ｈ７．２６；Ｎ２．７６。
製造例２２
２，８−ジメトキシ−５−[４−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]フェニル]−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オン
0003688299.tif 000095
ベンゼン(２５０ml)中の製造例２１の生成物(２．７３ｇ、５mmol)の溶液を３回の凍結／ポンプ／解凍サイクルによって脱気して、窒素下、石英浸漬ウェル中で４５０ワットの内部水銀ランプを用いて照射した。２２時間後、その混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、２０：１トルエン：エーテル)により精製して、標記化合物６７５mg(２６％)を黄色の泡状物質として与えた。分析用試料をヘキサン／エーテルからの結晶化により淡黄色の結晶として得た。
融点１９４−９５℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3）７．９４(ｄ，Ｊ＝２．８Ｈz，１Ｈ)、７．７３(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈz，１Ｈ)、７．３２(dd、Ｊ＝８．９，２．８Ｈz，１Ｈ)、７．１７(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，２Ｈ)、６．８４(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，２Ｈ)、６．７６(ｄ，Ｊ＝２．６Ｈz，１Ｈ)、６．６７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈz，１Ｈ)、６．３５(dd、Ｊ＝８．８，２．７Ｈz，１Ｈ)、３．９４(ｓ，３Ｈ)、３．７５(ｓ，３Ｈ)、２．９０(ｓ，４Ｈ)、０．９９(ｓ，９Ｈ)、０．２１(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ(１２５ＭＨz、ＣＤＣl3）ｄ１６２．６、１５８．３、１５７．７、１５４．４、１３９．７、１３４．３、１３３．６、１２９．９、１２９．８、１２８．１、１２６．２、１２３．７、１２３．２、１２２．６、１１９．８、１１４．９、１１２．７、１１０．４、１０８．６、５５．３、５４．８、２９．３、２５．５、２３．５、１８．１、−４．４。
ＩＲ(ＣＨＣl3）１６４０、１６１５、１５０７cm-1。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ５１３（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ31Ｈ35ＮＯ4Ｓiとして)
計算値：Ｃ７２．４８；Ｈ６．８７；Ｎ２．７３。
実測値：Ｃ７２．６６；Ｈ６．９５；Ｎ２．８６。
製造例２３
２，８−ジメトキシ−５−(４−ヒドロキシフェニル)−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オン
0003688299.tif 000096
製造例２２の生成物(７９０mg、１．５mmol)を３：２アセトニトリル：塩化メチレン(５０ml)に溶解して、１時間間隔で２回に分けてフッ化水素−ピリジン(１０ml)で処理した。さらに１時間撹拌した後、その混合物をＴＨＦ(１００ml)で希釈し、濾過して、メタノールおよびエーテルで洗浄した。濾液をＴＨＦ(２００ml)で希釈して、ブライン(２００ml)および飽和重炭酸ナトリウム(２００ml)で洗浄した。合わせた水層をＴＨＦ(１００ml)で抽出して、合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、黄色の粉末３４０mg(５７％)を与え、これを精製することなく使用した。
融点２５０−２７５ｄ℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ジメチルホルムアミド−ｄ7）ｄ９．８０(br ｓ，１Ｈ)、７．９１(ｄ，Ｊ＝９．７Ｈz，１Ｈ)、７．８１(ｄ，Ｊ＝１．９Ｈz，１Ｈ)、７．４４(dd、Ｊ＝９．７，１．９Ｈz，１Ｈ)、７．２０(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，２Ｈ)、６．８−７．０(ｍ，４Ｈ)、６．４７(dd、Ｊ＝８．７，１．９Ｈz，１Ｈ)、３．９４(ｓ，３Ｈ)、３．７４(ｓ，３Ｈ)、２．８９(ｍ，４Ｈ)。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ３９９（Ｍ＋)。
実施例１２
２，８−ジメトキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリド−６−オン
0003688299.tif 000097
ＴＨＦ(２０ml)中の製造例２３の生成物(３４０mg、０．８５mmol)、トリフェニルホスフィン(４４６mg、１．７mmol)、および１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン(２７５mg、２８２ml、２．１mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)(２９６mg、２６８ml、１．７mmol)を加えて、その混合物を周囲温度で一晩撹拌した。減圧下に濃縮した後、クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、５−２０％メタノール、０．１％水酸化アンモニウム)により、標記化合物３３８mg(６６％)を黄色の泡状物質として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ７．８２(ｍ，２Ｈ)、７．３５(dd、Ｊ＝９．７，２．９Ｈz，１Ｈ)、７．２３(ｄ，Ｊ＝９．７Ｈz，２Ｈ)、６．９１(ｄ，Ｊ＝９．７Ｈz，２Ｈ)、６．８２(ｍ，１Ｈ)、６．７０(ｄ，Ｊ＝９．７Ｈz，１Ｈ)、６．３８(dd、Ｊ＝９．７，１．９Ｈz，１Ｈ)、４．１２(ｔ，Ｊ＝５．８Ｈz，２Ｈ)、３．９０(ｓ，３Ｈ)、３．７０(ｓ，３Ｈ)、２．８６(ｍ，６Ｈ)、２．６５(ｍ，４Ｈ)、１．５−１．７(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．５(ｍ，２Ｈ)。
実施例１３
２，８−ジメトキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリジン
0003688299.tif 000098
実施例１２の生成物(７５３mg、１．４７mmol)の溶液をジクロロエタン(２０ml)に溶解し、ＤＤＱ(３５２mg、１．５５mmol)で処理して、８０℃まで温めた。数時間後、その混合物を周囲温度まで冷却し、塩化メチレン(１００ml)で希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１５％メタノール)によって精製して、黄色の固形物質３３０mg(４４％)を得た。
先に得られた固形物質(３０９mg、０．６１mmol)をＴＨＦ(２５ml)に溶解して、室温の水素化アルミニウムリチウム(ＬＡＨ)(１１５mg、３．０５mmol)で処理した。１０分後、過剰のＬＡＨを酢酸エチル(５０ml)でクエンチして、その混合物を飽和塩化アンモニウム(２５ml)で洗浄した。水層を酢酸エチル(２５ml)で洗浄し、合わせた有機層をブライン(２５ml)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、５％メタノール、アンモニア雰囲気下)にかけた。次いで、その生成物を氷酢酸(１０ml)に溶解して、水素化ホウ素ナトリウム(６９mg、１．８２mmol)で処理した。１時間後、その混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチして、塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、残留物をさらに精製することなく使用した。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz）ｄ７．９９(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，１Ｈ)、７．８２(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，１Ｈ)、７．７４(ｄ，Ｊ＝９．４Ｈz，１Ｈ)、７．７１(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈz，１Ｈ)、７．２８(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈz，１Ｈ)、６．９２(ｍ，２Ｈ)、６．８１(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈz，１Ｈ)、６．６９(ｄ，Ｊ＝９．２Ｈz，２Ｈ)、６．６３(ｄ，Ｊ＝９．１Ｈz，２Ｈ)、３．８９(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈz，２Ｈ)、３．８７(ｓ，３Ｈ)、３．７５(ｓ，３Ｈ)、２．５７(ｔ，Ｊ＝６．１Ｈz，２Ｈ)、２．３９(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．５(ｍ，４Ｈ)、１．３−１．４(ｍ，２Ｈ)。
実施例１４
２，８−ジヒドロキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６Ｈ−ベンゾ[ｃ]フェナントリジン
0003688299.tif 000099
塩化メチレン(２５ml)中の実施例１３の生成物(１９５mg、０．３９mmol)の溶液をエタンチオール(２００mg、２２０ml、３．２mmol)および塩化アルミニウム(３２０mg、２．４mmol)で処理した。周囲温度で４時間撹拌した後、その混合物をＴＨＦ(２５ml)および飽和重炭酸ナトリウム(２５ml)で注意してクエンチした。層を分離し、水層をＴＨＦ(２５ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、１０−２０％メタノール、アンモニア雰囲気下)により精製して、標記化合物１１０mg(６０％)を黄褐色の泡状物質として与えた。分析用試料をメタノールから淡赤色の固形物質として結晶化した。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ジメチルホルムアミド−ｄ7）ｄ９．９２(br ｓ，１Ｈ)、９．７４(br ｓ，１Ｈ)、７．９９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈz，１Ｈ)、７．７８(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈz，１Ｈ)、７．６９(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈz，１Ｈ)、７．６３(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)、７．２３(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈz，１Ｈ)、６．９８(dd、Ｊ＝９．０，２．１Ｈz，１Ｈ)、６．８４(dd、Ｊ＝８．４，２．１Ｈz，１Ｈ)、６．７３(ｍ，５Ｈ)、３．９２(ｔ，Ｊ＝５．９Ｈz，２Ｈ)、２．５７(ｔ，Ｊ＝５．９Ｈz，２Ｈ)、２．３８(ｍ，４Ｈ)、１．４−１．５(ｍ，４Ｈ)、１．３−１．４(ｍ，２Ｈ)。
ＩＲ(ＫＢr）３５６０、３４９０cm-1。
ＭＳ(ＦＤ＋）ｍ／ｅ４６６（Ｍ＋)。
元素分析(Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏとして)
計算値：Ｃ７５．７５；Ｈ６．５８；Ｎ５．８９。
実測値：Ｃ７５．８２；Ｈ６．７６；Ｎ５．９５。
実施例１５
２，８−ジヒドロキシ−５−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−フェニル]−５Ｈ−ベンゾ[ｂ]ナフト[２，１−ｄ]ピラン
前述の教示および実施例に従って、この化合物を製造する。
0003688299.tif 000100
該方法を説明する実施例では、閉経後モデルを使用して、循環脂質に対する様々な処置効果を測定した。
７５日齢の雌のＳprague Ｄawleyのラット(体重２００〜２２５ｇ)をＣharles Ｒiver Ｌaboratories(Ｐortage、ＭＩ)から入手した。その動物は、Ｃharles Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘出する(ＯＶＸ)か、またはＳhamの外科的処置を受けた後、一週間後に送られた。到着したら、それらを１ケージにつき３または４匹のグループで金属製の懸垂用ケージに収容し、食物(カルシウム含量約０．５％)および水を無制限に一週間与えた。最低相対湿度４０％で、室温を２２．２±１．７℃に維持した。室内の光周期は、１２時間明転し、また１２時間暗転させた。
投与レジメ組織収集
一週間の新環境順応期間後(従って、ＯＶＸの二週間後)、試験化合物を毎日投与し始めた。特にことわらない限り、１７a−エチニルエストラジオールまたは試験化合物を１％カルボキシメチルセルロース中の懸濁液として、または２０％シクロデキストリンに溶解して経口により与えた。動物に４日間毎日投与した。投与レジメの後、動物の体重を測って、ケタミン：キシラジン(２：１，Ｖ：Ｖ)混合物で麻酔し、血液試料を心臓穿刺により集めた。次いで、動物をＣＯ2で窒息させることにより屠殺し、子宮を正中切開により摘出して、子宮の湿重量を測定した。
コレステロール分析
血液試料を室温で２時間凝固させて、３０００prmで１０分間遠心分離した後、血清を得た。Ｂoehringer Ｍannheim Ｄiagnosticsの高性能コレステロールアッセイを利用して、血清コレステロールを測定した。簡単に言えば、コレステロールを酸化して、コレステ−４−エン−３−オンおよび過酸化水素とした。次いで、その過酸化水素をペルオキシダーゼの存在下にフェノールおよび４−アミノフェナゾンと反応させて、p−キノンイミン色素を生成させ、これを分光光度分析により５００nmで読み取った。次いで、標準曲線を対照として、コレステロール濃度を計算した。Ｂiomek Ａutomated Ｗorkstationを利用して、アッセイ全体を自動化した。
子宮好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＯ)アッセイ
酵素分析の時まで、子宮を４℃で保持した。次いで、その子宮を、０．００５％Ｔriton Ｘ−１００を含む５０mＭトリス緩衝液(pＨ８．０)５０体積中でホモジナイズした。トリス緩衝液中の０．０１％過酸化水素および１０mＭ ｏ−フェニレンジアミン(最終濃度)を加えて、吸光度の増加を４５０nmで１分間モニターした。子宮における好酸球の存在は、化合物のエストロゲン様活性の指標である。反応曲線の最初の直線部分から、１５秒間隔の最高速度を測定した。
化合物源
１７α−エチニルエストラジオールをＳigma Ｃhemical Ｃo．、Ｓt．Ｌouis、ＭＯから入手した。
血清コレステロールに対する式ＩおよびIIの化合物の影響およびアゴニスト／非アゴニスト活性の測定
以下の表１に提示したデータは、卵巣を摘出したラット、１７α−エチニルエストラジオール(ＥＥ2；エストロゲンの経口により利用可能な形態)で処置したラット、および本発明のある化合物で処置したラットの間での比較結果を示す。ＥＥ2は、０．１mg／kg／日の割合で経口により投与した場合、血清コレステロールの減少を引き起こしたが、子宮に対して刺激作用もまた及ぼしたので、ＥＥ2子宮重量は、実質的には、卵巣を摘出した試験動物の子宮重量よりも多かった。エストロゲンに対するこの子宮反応は、当業界で十分認められている。
本発明の化合物は、一般に、卵巣を摘出した対照動物に比べて、血清コレステロールを減少させただけでなく、試験する、その式の化合物の大部分で、子宮重量を極僅かに増加させ、ないしは僅かに減少させた。当業界で知られているエストロゲン様化合物に比べて、子宮重量に悪影響を及ぼすことのない血清コレステロール減少の利点は、非常に珍しくかつ望ましい。
以下のデータで示すように、子宮への好酸球湿潤という不利な反応を評価することにより、エストロゲン性もまた評価した。本発明の化合物は、卵巣を摘出したラットの間質層において観察される好酸球の数の増加を全く引き起こさなかったが、エストラジオールは、好酸球湿潤の実質的な、予期される増加を引き起こす。
以下の表１に提示したデータは、１処置につき５〜６匹のラットの反応を示す。
0003688299.tif 000101
本発明の化合物の実証された利点に加え、特にエストラジオールと比べた場合に、上のデータは、式ＩおよびIIの化合物がエストロゲン模倣物ではないことを明らかに実証する。またさらに、有害性毒物学的作用(生存)は、いずれの処置でも観察されなかった。
骨粗鬆症試験方法
一般的な準備方法(以下)に続いて、ラットを３５日間毎日処置して(１処置グループにつき６匹のラット)、３６日目に二酸化炭素窒息により屠殺した。３５日という期間は骨密度を最大に減少させるのに十分であり、本明細書中に記載するように測定した。屠殺した時点で、子宮を摘出し、付着した組織を切開して取り除き、完全な卵巣摘出に伴うエストロゲン欠損を確認するため、湿重量を測定する前に、液体含有物を排出した。卵巣摘出に応じて、子宮重量は通常どおり約７５％減少した。次いで、子宮を１０％中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した後、組織学的分析を行った。
右大腿を切除し、デジタル化したＸ線を発生させて、遠位の骨幹端でのイメージ分析プログラム(ＮＩＨイメージ)により分析した。これらの動物に由来する脛骨の近位部もまた、定量的なコンピューター連動断層撮影により走査した。
先の方法に従って、２０％ヒドロキシプロピルb−シクロデキストリン中の本発明の化合物およびエチニルエストラジオール(ＥＥ2)を試験動物へ経口投与した。以下の表２および３に提示した遠位の大腿骨幹端データは、無傷の試験動物、および卵巣を摘出した試験動物と比べた、式Ｉの化合物の処置の結果である。結果は、卵巣摘出に比べての保護パーセントとして報告する。
0003688299.tif 000102
要約すると、試験動物の卵巣摘出は、無傷の、ビヒクルで処置した対照動物と比べて、大腿密度の有意な減少を引き起こした。経口投与されたエチニルエストラジオール(ＥＥ2)はこの損失を防いだが、この処置での子宮刺激の危険は相変わらず存在する。
本発明の化合物はまた、一般的な用量依存的方法で骨損失をも防いだ。従って、本発明の化合物は、閉経後症候群、特に骨粗鬆症の治療に有用である。
ＭＣＦ−７増殖アッセイ
ＭＣＦ−７胸部腺癌細胞(ＡＴＣＣ ＨＴＢ ２２)を、１０％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)(Ｖ／Ｖ)、Ｌ−グルタミン(２mＭ)、ピルビン酸ナトリウム(１mＭ)、ＨＥＰＥＳ{(Ｎ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ’−[２−エタンスルホン酸])１０mＭ}、非必須アミノ酸およびウシインスリン(１ug／ml)(維持培地)を補ったＭＥＭ(最少必須培地、フェノールレッド不含有、Ｓigma、Ｓt．Ｌouis、ＭＯ)中で維持した。アッセイの１０日前に、ＭＣＦ−７細胞を、１０％ＦＢＳの代わりに、１０％デキストランで被覆された木炭でストリップしたウシ胎児血清(ＤＣＣ−ＦＢＳ)アッセイ培地を補った維持培地に移し変えて、ステロイドの内部貯蔵を減らした。細胞解離培地(１０mＭ ＨＥＰＥＳおよび２mＭ ＥＤＴＡを補ったＣａ＋＋／Ｍg＋＋不含有ＨＢＳＳ(フェノールレッド不含有))を用いて、ＭＣＦ−７細胞を維持フラスコから取り除いた。細胞をアッセイ培地で２回洗浄して、８０，０００細胞／mlに調節した。約１００ml(８，０００細胞)を平底微量培養ウェル(Ｃostar ３５９６)に加え、５％ＣＯ2湿潤した(humidified)インキュベーター中、３７℃で４８時間インキュベートし、移しかえた後、細胞を付着させて、平衡とした。薬物の一連の希釈液または希釈液対照としてのＤＭＳＯをアッセイ培地中で調製し、５０mlを３つの微量培養に移した後、最終体積が２００mlとなるよう、アッセイ培地５０mlを移した。５％ＣＯ2湿潤したインキュベーター中、３７℃でさらに４８時間インキュベートした後、微量培養にトリチウム化(tritiated)チミジン(１uＣi／ウェル)で４時間パルスした(pulsed)。−７０℃で２４時間凍結した後、解凍し、Ｓkatron Ｓemiautomatic Ｃell Ｈarvesterを用いて微量培養を回収することにより、培養を終えた。Ｗallac Ｂeta Ｐlace bカウンターを用いる液体シンチレーションにより、試料を計数した。以下の表３における結果は、本発明のある化合物に関するＩＣ50を示す。
0003688299.tif 000103
ＤＭＢＡ−誘発性乳房腫瘍抑制
エストロゲン依存性乳房腫瘍をＨarlan Ｉndustries、Ｉndianapolis、Ｉndianaから購入した雌のＳprague Ｄawleyのラットに発生させる。約５５日齢で、そのラットに７，１２−ジメチルベンズ[ａ]アントラセン(ＤＭＢＡ)２０mgの経口栄養を１回与える。ＤＭＢＡを投与してから約６週間後、腫瘍の出現に関して１週間毎に乳腺を触診する。１またはそれ以上の腫瘍が現われたら、各々の腫瘍の最長直径および最短直径を測定用カリパスで測定し、測定値を記録して、その動物を実験用に選択する。平均の大きさの腫瘍が試験グループの間で等しく分布するように、処置グループおよび対照グループにおいて様々な大きさの腫瘍が均等に分布するよう試みる。各々の実験に対する対照グループおよび試験グループは、５〜９匹の動物を含む。
式Ｉの化合物を、２％アラビアゴム中での腹腔内注射によってか、または経口によって投与する。経口投与する化合物を、トウモロコシ油０．２mlに溶解するか、または懸濁させる。アラビアゴムおよびトウモロコシ油の対照処置を含め、各々の処置は、各々の試験動物に１日１回投与する。最初に腫瘍を測定して、試験動物を選択した後、先に述べた方法により、腫瘍を１週間毎に測定する。動物の処置および測定を３〜５週間続け、この時点で、腫瘍の最終面積を決定する。各々の化合物および対照処置に関して、平均腫瘍面積の変化を測定する。
子宮線維症試験方法
試験１
子宮線維症を有する３〜２０人の女性に、本発明の化合物を投与する。投与する化合物の量は０．１〜１０００mg／日であり、また投与期間は３ヶ月である。
子宮線維症に対する作用に関して、投与期間中、および投与中止後３ヶ月まで、その女性を観察する。
試験２
投与期間が６ヶ月であることを除き、試験１と同じ方法を用いる。
試験３
投与期間が１年であることを除き、試験１と同じ方法を用いる。
試験４
Ａ．モルモットにおけるフィブロイド腫瘍の誘発
長期にわたるエストロゲン刺激を利用して、性的に成熟した雌のモルモットにおいて平滑筋腫を誘発する。動物に、エストラジオールを１週間につき３−５回、２−４ヶ月間、または腫瘍が発生するまで、注射により投与する。本発明の化合物またはビヒクルからなる処置を毎日３−１６週間投与した後、動物を屠殺し、子宮を摘出して、腫瘍退行に関して分析する。
Ｂ．ヌードマウスにおけるヒト子宮フィブロイド組織の移植
ヒト平滑筋腫から得られた組織を、性的に成熟し、去勢した、雌のヌードマウスの腹膜腔および／または子宮筋層へ移植する。外因性エストロゲンを与えて、体外移植組織の増殖を誘発する。場合によっては、移植する前に、摘出した腫瘍細胞をインビトロにおいて培養する。本発明の化合物またはビヒクルからなる処置は、３−１６週間毎日の胃栄養により行われ、移植片を取り除いて、増殖または退行に関して測定する。屠殺する時点で子宮を摘出して、器官の状態を評価する。
試験５
Ａ．ヒト子宮フィブロイド腫瘍から得られた組織を摘出し、インビトロにおいて、初代非形質転換培養として保持する。外科的標本を無菌メッシュまたは篩に通過させるか、あるいはまた、周囲の組織から掻き裂いて離し、単一細胞の懸濁液とする。細胞を１０％血清および抗生物質を含む培地で保持する。エストロゲンの存在下および非存在下での増殖速度を測定する。補体成分Ｃ３を産生する能力、並びに増殖因子および増殖ホルモンに対する反応に関して、細胞をアッセイする。プロゲスチン、ＧnＲＨ、本発明の化合物およびビヒクルで処理した後の増殖反応に関して、インビトロにおける培養を評価する。ステロイドホルモン受容体レベルを毎週評価して、重要な細胞特性がインビトロにおいて保持されているかどうかを決定する。５−２５人の患者から得られた組織を使用する。
少なくとも１つの先の試験における活性は、本発明の化合物が子宮線維症の処置において可能性のある化合物であることを示す。
子宮内膜症試験方法
試験１および２では、体外移植された子宮内膜組織の増殖に対する本発明の化合物の１４日および２１日投与の作用を試験することができる。
試験１
１２〜３０匹の成体のＣＤ系の雌のラットを試験動物として使用する。それらを等しい数の３つのグループに分ける。全ての動物の発情周期をモニターする。発情前期の日に、各々の雌に対して手術を行う。各々のグループの雌は、左の子宮角を取り除き、小さな四角形に切断して、その四角形を腸間膜血流に隣接する様々な部位で緩く縫合する。さらに、第２グループの雌は卵巣を取り除いておく。
手術の翌日、第１および第２グループの動物には水を１４日間腹腔内注射するが、第３グループの動物には体重１kgにつき本発明の化合物１．０mgを同じ期間腹腔内注射で与える。処置してから１４日後、各々の雌を屠殺し、適用できる子宮内膜体外移植組織、副腎、残存する子宮、および卵巣を取り除いて、組織学的試験用に調製する。卵巣および副腎の重量を測る。
試験２
１２〜３０匹の成体のＣＤ系の雌のラットを試験動物として使用する。それらを等しい数の２つのグループに分ける。全ての動物の発情周期をモニターする。発情前期の日に、各々の雌に対して手術を行う。各々のグループの雌は、左の子宮角を取り除き、小さな四角形に切断して、その四角形を腸間膜血流に隣接する様々な部位で緩く縫合する。
手術後約５０日目に、第１グループに属する動物には水を２１日間腹腔内注射で与えるが、第２グループの動物には体重１kgにつき本発明の化合物１．０mgを同じ期間腹腔内注射で与える。処置してから２１日後、各々の雌を屠殺し、子宮内膜体外移植組織および副腎を取り除いて、重量を測る。体外移植組織を増殖の指標として測定する。発情周期をモニターする。
試験３
Ａ．子宮内膜症の外科的誘発
子宮内膜組織の自己移植を利用して、ラットおよび／またはウサギにおいて子宮内膜症を誘発する。生殖が成熟している時点で雌の動物の左右の卵巣を摘出して、エストロゲンを外因的に投与することで、特異的かつ一定のホルモンレベルを与える。自己子宮内膜組織を５−１５０匹の動物の腹膜に移植し、エストロゲンを与えて、体外移植組織の増殖を誘発する。本発明の化合物からなる処置は、３−１６週間毎日の胃洗浄により行われ、移植片を取り除いて、増殖または退行に関して測定する。屠殺する時点で無傷の子宮角を摘出して、子宮内膜の状態を評価する。
Ｂ．ヌードマウスにおけるヒト子宮内膜組織の移植
ヒト子宮内膜の病巣から得られた組織を、性的に成熟し、去勢した、雌のヌードマウスの腹膜へ移植する。外因性エストロゲンを与えて、体外移植組織の増殖を誘発する。場合によっては、移植する前に、摘出した子宮内膜細胞をインビトロにおいて培養する。本発明の化合物からなる処置は、３−１６週間毎日の胃栄養により行われ、移植片を取り除いて、増殖または退行に関して測定する。屠殺する時点で子宮を摘出して、無傷の子宮内膜の状態を評価する。
試験４
Ａ．ヒト子宮内膜病巣から得られた組織を摘出し、インビトロにおいて初代非形質転換培養として保持する。外科的標本を無菌メッシュまたは篩に通過させるか、あるいはまた、周囲の組織から掻き裂いて離し、単一細胞の懸濁液とする。細胞を１０％血清および抗生物質を含む培地で保持する。エストロゲンの存在下および非存在下での増殖速度を測定する。補体成分Ｃ３を産生する能力、並びに成長因子および成長ホルモンに対する反応に関して、細胞をアッセイする。プロゲスチン、ＧnＲＨ、本発明の化合物およびビヒクルで処理した後の増殖反応に関して、インビトロにおける培養を評価する。ステロイドホルモン受容体レベルを毎週評価して、重要な細胞特性がインビトロにおいて保持されているかどうかを決定する。５−２５人の患者から得られた組織を使用する。
先のアッセイのいずれかにおける活性は、本発明の化合物が子宮内膜症の処置において有用であることを示す。
大動脈平滑筋細胞増殖／再狭窄の抑制試験方法
本発明の化合物は、大動脈平滑筋細胞増殖を抑制する能力を有する。このことは、ウサギ大動脈から得られた、培養された平滑筋細胞を用い、増殖をＤＮＡ合成の測定により決定することによって実証することができる。細胞は、Ｒoss、Ｊ．of Ｃell．Ｂio． ５０：１７２（１９７１）に記載されている体外移植組織法により得られる。細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレートで５日間培養する。培養物が集密的になって、増殖が停止する。次いで、０．５−２％血小板欠乏血漿、２mＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／mlペニシリン、１００mg／mlストレプトマイシン、１mＣ／ml  3Ｈ−チミジン、２０ng／ml血小板誘導成長因子、および様々な濃度の本発明の化合物を含むダルベッコの改良イーグル培地(ＤＭＥＭ)に細胞を移す。該化合物の保存溶液をジメチルスルホキシド中で調製した後、先のアッセイ培地中で適当な濃度(０．０１−３０mＭ)に希釈する。次いで、細胞を５％ＣＯ2／９５％空気の下に３７℃で２４時間インキュベートする。２４時間経った時点で、細胞をメタノール中に固定する。次いで、Ｂoninら、Ｅxp．Ｃell  Ｒes． １８１：４７５−４８２（１９８９）に記載されているように、ＤＮＡにおける3Ｈチミジンの取り込みをシンチレーション計測により測定する。
本発明の化合物による大動脈平滑筋細胞増殖の抑制はさらに、指数関数的に増殖する細胞に対する作用を測定することにより実証される。ウサギ大動脈から得られた平滑筋細胞を、１０％ウシ胎児血清、２mＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／mlペニシリン、および１００mg／mlストレプトマイシンを含むＤＭＥＭの入った１２ウェルの組織培養プレートに播種する。２４時間後、細胞は付着して、培地を、１０％血清、２mＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／mlペニシリン、１００mg／mlストレプトマイシン、および所望の濃度の該化合物を含むＤＭＥＭを取り換える。細胞を４日間増殖させる。細胞をトリプシンで処理し、ＺＭ−クールター計数器を用いて計数することにより、各々の培地における細胞の数を測定する。
先の試験における活性は、本発明の化合物が再狭窄の処置において可能性を有する化合物であることを示唆している。
本発明はまた、女性における閉経後症候群を軽減する方法も提供し、その方法は、式Ｉの化合物を使用する前述の方法を含んでなり、またさらに有効量のエストロゲンまたはプロゲスチンを女性に投与することを含んでなる。本発明の化合物がエストロゲンおよびプロゲスチンの望ましくない副作用を抑制しながら、患者は各々の薬剤の利点を得るであろうことから、これらの処置は、骨粗鬆症を処置するのに、また血清コレステロールを低下させるのに特に有用である。あらゆる閉経後試験(以下)におけるこれらの組み合わせ処置の活性は、該組み合わせ処置が女性における閉経後症候群の症状を軽減するのに有用であることを示す。
様々な形態のエストロゲンおよびプロゲスチンが市販されている。エストロゲンを基剤とする薬剤には、例えば、エチニルエストロゲン(０．０１−０．０３mg／日)、メストラノール(０．０５−０．１５mg／日)、およびプレマリン(Ｐremarin)(商標)(Ｗyeth-Ａyerst；０．３−２．５mg／日)のような複合エストロゲン様ホルモンが含まれる。プロゲスチンを基剤とする薬剤には、例えば、プロベラ(Ｐrovera)(商標)(Ｕpjohn；２．５−１０mg／日)のようなメドロキシプロゲステロン、ノルエチルノドレル(１．０−１０．０mg／日)、およびノルエチンドロン(０．５−２．０mg／日)が含まれる。エストロゲンを基剤とする好ましい化合物はプレマリンであり、またノルエチルノドレルおよびノルエチンドロンは、プロゲスチンを基剤とする好ましい薬剤である。
各々のエストロゲンを基剤とする薬剤、およびプロゲスチンを基剤とする薬剤の投与の方法は、当業界で知られている方法と一致する。本発明の方法の大部分では、式ＩおよびIIの化合物を１日１〜３回継続的に投与する。しかし、周期的療法が子宮内膜症の処置に特に有用であり得、または疾患の疼痛発作時に緊急に利用することができる。再狭窄の場合には、療法を血管形成術のような医学的処置後の短い(１−６ヶ月)間隔に限定するのがよい。
本明細書中で使用する「有効量」という用語は、本明細書中に記載する様々な病理学的病態の症状を軽減することが可能な本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の具体的な用量は、勿論、例えば、投与される化合物、投与経路、患者の状態、および処置する病理学的病態を含め、その病気を取り巻く個々の状況により決定されるであろう。典型的な１日の用量は、約５mg〜約６００mg／日という非毒性投与量レベルの本発明の化合物を含むであろう。好ましい１日の用量は、一般に、約１５mg〜約８０mg／日であろう。
本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含め、様々な経路により投与することができる。これらの化合物は投与する前に製剤化するのが好ましく、その選択は担当医により決定されるであろう。従って、本発明の別の態様は、式ＩもしくはIIの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を含んでなり、場合により、有効量のエストロゲンまたはプロゲスチン、および医薬的に許容され得る担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含むことのある医薬組成物である。
そのような製剤中の全活性成分は、該製剤の０．１重量％〜９９．９重量％を含んでなる。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤、賦形剤、および塩が製剤の他の成分と適合し、またそのレシピエントに対して有毒であってはならないことを意味する。
本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入手できる成分を用いて、当業界で知られている方法により製造することができる。例えば、式ＩおよびIIの化合物は、エストロゲンまたはプロゲスチン化合物と共に、またはなしで、一般の賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化して、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、粉末剤等に形成することができる。そのような製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には、以下のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール、およびケイ酸誘導体といったような充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンといったような結合剤；グリセロールのような湿潤剤；炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムといったような崩壊剤；パラフィンのような溶解を遅延するための物質；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアラートといったような界面活性剤；カオリンおよびベントナイトといったような吸着担体；並びにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム、および固形ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。
該化合物はまた、便利な経口投与用のエリキシル剤もしくは溶液剤として、または、例えば、筋肉内、皮下もしくは静脈内経路による非経口投与に適当な溶液剤として製剤化することもできる。加えて、該化合物は、徐放性投与形態等としての製剤に十分適している。該製剤は、ある特定の生理学的部位においてのみ、または好ましくはある特定の生理学的部位において、出来る限り一定時間にわたり活性成分を放出するよう構築することができる。コーティング、エンベロープ、および保護マトリックスは、例えば、高分子物質またはワックスから製造することができる。
式ＩおよびIIの化合物は、単独で、または本発明の薬剤と組み合わせて、一般に、便利な製剤で投与されるであろう。以下の製剤例は、単に説明するだけのものであって、本発明の範囲を限定しようと意図するものではない。
製剤例
以下の製剤例において、「活性成分」とは、式ＩもしくはIIの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。
製剤例１：ゼラチンカプセル剤
以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。
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先の製剤は、与えられた穏当な変化に応じて変更することができる。
以下の成分を用いて、錠剤を製造する。
製剤例２：錠剤
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各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。
あるいはまた、活性成分を各々２．５−１０００mg含む錠剤を以下のように製造する。
製剤例３：錠剤
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活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo．メッシュＵ．Ｓ．の篩にかけて、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、これをＮo．１４メッシュＵ．Ｓ．の篩にかける。このようにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎo．１８メッシュＵ．Ｓ．の篩にかける。次いで、あらかじめＮo．６０メッシュＵ．Ｓ．の篩にかけておいたカルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮して、錠剤を得る。
５ml用量につき、薬物を各々０．１−１０００mg含む懸濁剤を以下のように製造する。
製剤４：懸濁剤
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薬物をＮo．４５メッシュＵ．Ｓ．の篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分水を加え、必要な容量とする。
以下の成分を含むエアゾール溶液剤を製造する。
製剤例５：エアゾール剤
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活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペラント２２の一部に加え、３０℃まで冷却して、充填装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール製の容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、その容器にバルブ装置を取り付ける。
坐剤を以下のように製造する。
製剤例６：坐剤
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活性成分をＮo．６０メッシュＵ．Ｓ．の篩にかけ、必要最小限の熱を用いて、あらかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、その混合物を呼称２ｇ容量の坐薬型に流し込んで放冷する。
静脈内用製剤を以下のようにして製造する。
製剤例７：静脈内用溶液剤
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先の成分の溶液を１分間につき約１mlの割合で患者に静脈内投与する。
製剤例８：配合カプセルＩ
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製剤例９：配合カプセルII
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製剤例１０：配合錠剤
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本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を含み得、従って、異性体の混合物として、または個々の異性体として存在し得る。ある混合物または個々の異性体はいずれも、本発明の目的に有用であろうし、またそのように使用することができる。