(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一サンプル内のｐＨ、［ＨＣＯ３―］、及びＰＣＯ２の少なくとも１つを測定する血液ガス監視装置であって、
ａ  波長が５００ｎｍ乃至２４００ｎｍ範囲内の３つ又はそれ以上の異なった波長の光を発生させる手段と、
ｂ  前記波長の光の少なくとも一部分を、未知血液ガスパラメータを有する前記サンプル内に方向づける手段と、
ｃ  前記波長の光の少なくとも一部分を収集する装置であって、前記波長が前記サンプルから前記収集装置に方向づけられる該収集装置と、
ｄ  前記収集手段によって収集された前記波長の少なくとも３つの強度を測定する手段と、
ｅ  前記測定された強度を記憶する手段と、
ｆ  前記記憶手段に接続された、前記測定された強度から前記未知の血液ガスパラメータの少なくとも１つを計算するマイクロプロセッサと、
ｇ  前記少なくとも１つの計算された血液ガスパラメータを表示することから成る血液ガスパラメータ測定血液ガス監視装置。
【請求項２】
前記マイクロプロセッサは、 多変量アルゴリズムを用いる、請求項１の装置。
【請求項３】
前記アルゴリズムは、少なくとも２つの変量及び較正モデルを用いる、請求項２の装置。
【請求項４】
前記アルゴリズムは、前記モデルを発生させるのに用いられる較正サンプル数よりも多いサンプル当りスペクトル変量を用い得る、請求項３の装置。
【請求項５】
前記アルゴリズムは、ＰＬＳ、ＰＬＳ２、ＰＣＲ、ＣＬＳ、Ｑマトリックス、リッジ回帰、相互相関、カルマン濾波、ＭＬＲ、中立ネットワーク及び連続方法を含むグループから選択される、請求項２の装置。
【請求項６】
前記サンプルが血液含有組織であり、前記発生手段及び前記方向づけ手段は、心臓周期の拡張部分間に前記血液含有組織を照射し、前記心臓周期の収縮部分間に前記血液含有組織を照射する手段を含み、前記マイクロプロセッサは、前記心臓周期に関連する変化の測定値を決定すると共に前記変化の測定値を用いて少なくとも１つの未知血液ガスパラメータを決定する手段を含む、請求項１の装置。
【請求項７】
前記マイクロプロセッサは、スペクトル強度対波長の血液特性セットを得るために、スペクトル強度対波長の拡張期セット及びスペクトル強度対波長の収縮期セットを記憶すると共に前記拡張期及び収縮期セットを処理する記憶手段を含む、請求項６の装置。
【請求項８】
前記サンプルからの前記測定された強度の少なくとも１つを予備処理する手段をさらに含み、前記予備処理手段が、調整、周波数選択、センタリング、スケーリング、正規化、第１又はより高い導関数の導出、平滑化、フーリエ変換、線形化及び変換を含むグループから選択される、請求項１の装置。
【請求項９】
前記サンプルからの前記測定された強度が孤立値であるかどうかを決定する手段をさらに含む、請求項１の装置。
【請求項１０】
前記マイクロプロセッサは、ｐＨ、ＰＣＯ２、及び［ＨＣＯ３―］の全てを計算する、請求項１の装置。
【請求項１１】
前記波長を前記サンプルの一部分に方向づける第１光学手段及び前記サンプルから発する前記波長の少なくとも一部分を前記収集手段に方向づける、前記サンプルの別の部分に対する第２光学手段を含む、請求項１の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、特に、現在標準的な臨床動脈血液ガス報告書で報告される下記パラメータの非侵襲（侵入）性決定方法及び装置（図１に示すような）に関する。即ち、二酸化炭素の水素イオン濃度（ｐＨ）分圧（ＰＣＯ２）、酸素の分圧（ＰＯ２）、重炭酸塩濃度（［ＨＣＯ３−］）及び酸素飽和度（Ｏ２ｓａｔ．）
【０００２】
【従来の技術】
動脈血液ガス測定は、危篤患者に関する心肺疾患の診断及び管理の基礎をなす。このような患者のための効果的な酸素供給及び酸塩基平衡の維持が生存上必要なので、動脈血液ガスの測定は、病院の集中治療室で最も高い頻度で要請される典型的な臨床検査である。
【０００３】
標準的な動脈血液ガス報告書には下記情報が含まれる。即ち、ｐＨ、ＰＣＯ２、ＰＯ２、［ＨＣＯ３−］及びＯ２飽和度が含まれる。ｐＨ及びＰＣＯ２は酸塩基及び換気状態に関する有益な情報を与える。重炭酸塩レベルは酸塩基平衡についての追加的な情報を与える。即ち、同情報で医師は、異常が呼吸又は代謝のいずれに起因するものかを決定できる。酸塩基平衡についての追加的な情報は他の２つの指標、即ち、ＰＯ２及びＯ２飽和度は、患者の血液中に存在する酸素の量を反映する。
【０００４】
現在標準的な臨床実務では、動脈血液採取のために動脈穿刺が必要である。動脈の穿刺は患者にとって苦痛であり、各種の複雑さを伴う。これに加えて、動脈血液サンプルの分析処理は長時間に及びかつ多数の要員を要すると共に不連続である。
【０００５】
動脈血液ガス分析によって得られる情報の重要な臨床的役割及び従来の臨床分析の欠点に起因して、１つ又はそれ以上の血液ガスパラメータを測定するために多数の代替的な技術が提案されている。先行技術は、以下に示す７つの大きな範疇に分けられ得る。
１．比色物質と動脈血液との直接接触を必要とする侵襲性比色技術。
この技術により、ｐＨ、ＰＯ２及びＰＣＯ２が測定される。
２．後続の吸収スペクトル法による濃度測定を伴う、半透膜による血液ガスの分離。同技術は、ＰＯ２及びＰＣＯ２の測定に限定される。
３．ＰＯ２の測定及び周辺皮膚でのＰＣＯ２の測定用電極装置。同技術は、デンマークのラジオメータ社（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ，Ｄｅｎｍａｒｋ）により商業的に開発された。
４．血液中のｐＨ及びＰＣＯ２測定のための侵襲性トランジスタ装置。
５．周辺皮膚でのｐＨ、ＰＯ２及びＰＣＯ２測定のための半侵襲性技術。
６．組織中のＰＣＯ２及びＰＣＯ（一酸化炭素分圧）の光学又は分光測定。
７．動脈血液酸素飽和度（Ｏ２ｓａｔ．）非侵襲測定のための脈拍酸素濃度計。
【０００６】
臨床治療、技術出版及び先行特許に関する術語は、必ずしも首尾一貫していない。医療の臨床実務では、「血液ガス」という語句は動脈血液中の或る因子を決定するために特に用いられる。静脈血液中の血液ガスの決定（測定）は、臨床上殆ど又は全く重要ではなく、標準実務ではない。標準的な臨床検査血液ガス報告書に列挙される要素のすべてが特にガス測定値に用いられることはないので、技術的には「血液ガス」という語句は誤解を招く。ｐＨ及び［ＨＣＯ３−］は、非ガス物質の濃度測定値である。当明細書では、「血液ガスパラメータ」は、ｐＨ、ＰＣＯ２、ＰＯ２又は［ＨＣＯ３−］及びＯ２飽和度である。
【０００７】
上述のパラメータは、必ずしも動脈血液中で測定されず、組織及び皮膚で測定され得る。従って、動脈血液組織と周辺皮膚とにおける測定は、それらの感度及び臨床的効用が異なるので、区別することが重要である。現在、動脈血液の血液ガス測定値が、臨床医療で用いられる基準標準（規格）である。
【０００８】
幾つかの先行技術技術では、一定の血液ガスパラメータが周辺皮膚又は組織で測定される。皮膚が体の最外層であるのに対して、組織は２つの皮膚間にある体部分の合計を指すので、周辺皮膚と組織とは区別される。もし正確なら、組織測定値は、そのような測定値が周辺組織の酸・塩基及び酸素状態を定めるので、臨床上最も有用な測定値となり得る。これらの組織での正常な生理の維持は、臨床的に最高の効用を持ち得るものである。これらの組織に関して正常な生理を維持することは、心肺疾患を治療する際の目標である。
【０００９】
周辺皮膚の血液ガスパラメータの測定は、限られた臨床的有効性を有する。周辺皮膚測定値が動脈血液測定値と比較されると、ＰＯ２の皮膚測定値が不十分であることが分かっている。皮膚測定値はまた、血液ガス濃度の急な変化に対して感度が一層低い。
【００１０】
概括すると、５つの血液ガスパラメータがあり、それらは３つの異なる媒体、即ち、（１）  動脈血液、（２）  組織、（３）  周辺皮膚で決定され得る。これら測定値の臨床的効用の現順位は、動脈血液、組織及び離れて第３位の周辺皮膚であろう。
【００１１】
侵襲性比色技術
ｐＨ、ＰＣＯ２及びＰＯ２に対する比色測定技術の適用については、以下によって十分概括できる。
【００１２】
Ａ・Ａ・ボイアースキ（Ａ．Ａ．Ｂｏｉａｒｓｋｉ）による、「血液ガス監視用統合光学装置」（“Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇａｓｅｓ”）と題する米国特許第４，８５４，３２１号には、染料筒内の比色物質の使用法が叙述されている。比色物質とは、他の所定の物質に露出されると定量的に変色する物質である。この技術では、染料筒を含むプローブを血液と直接接触させる必要がある。
【００１３】
Ｄ・コステロ（Ｄ．Ｃｏｓｔｅｌｌｏ）による「比色反応の定量化のためのファイバオプティックプローブ」（“Ｆｉｂｅｒ  Ｏｐｔｉｃ  Ｐｒｏｂｅ  ｆｏｒ  Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，”  ｃｏｌｕｍｎ  １，  ｌｉｎｅｓ  １２−１７）と題する米国特許第４，６８２，９８５号では、「生体組織に直接挿入できる程度に十分に小さい」総合直径を有するプローブの付加的特徴を有する同様な技術が開示されている。サンプル室内に含まれる比色物質が比色測定されるべき化学物質の化学的特性に応答して変色することにより、ファイバオプテックによってサンプル室を通って伝送される光の量が変わる。
【００１４】
ボイアースキ（Ｂｏｉａｒｓｋｉ）記及びコステロ（Ｃｏｓｔｅｌｌｏ）によって開示される技術と同様な技術が、Ｓ・Ｒ・ゴールドスタイン他よる、「生理学的に用いられる小型ファイバオプティックｐＨセンサ」（Ｓ．Ｒ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  Ｖｏｌ．  １０２，  １４１−１４６）に開示されている。この論文では、中空のファイバ中に含まれる染色指示物質を照明し、離れた場所でその変色を感知する、水素イオン透過性の２つのファイバオプティックの撚り線を用いる考えが叙述されている。
【００１５】
もう１つの比色技術は、米国特許第４，９８９，６０６号にゲーリック他  （Ｇｅｈｒｉｃｈ，  ｅｔ  ａｌ．）によって叙述されている。この特許では、患者からの少量の血液サンプルを連続的に採集する侵襲性装置が叙述されている。
【００１６】
半透過膜による分離
半透過膜による分離後吸収スペクトル法によってＰＯ２及びＰＣＯ２ガスの分圧の直接測定を行う方法は、Ｔ・ハッセ  （Ｔ．Ｈａｓｓｅ）の米国特許第４，２０１，２２２号中に叙述されている。この技術は、ガスが平衡状態に達するまで障壁を通して流れ得ることに基づいている。もし障壁が選択されたガスに対して透過性の材料で作られているなら、吸収スペクトル法を用いて室内のガスの量を定量化することができる。この測定の特定の方法では、単一波長決定を用いる。ここで述べられている装置は、動脈血管への挿入が必要であり、非侵襲測定には適しない。
【００１７】
電極装置・センサ
この技術の概括的な叙述及び概観は、Ｐ・ロルフ（Ｐ．  Ｒｏｌｆ）の論文、「生理的測定のための化学的センサ概説」  （Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｅｎｔｒｅ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｘｆｏｒｄ，  ＵＫ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  １９８８，  Ａｐｒｉｌ，  １０（２），  ｐａｇｅｓ  １３８−４５）に見出だされる。皮下貫通又は非侵襲血液ガス決定に対するこの技術の適用については、ラジオメータ・Ａ／Ｓ・オブ・デンマーク社  （Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ  Ａ／Ｓ  ｏｆ  Ｄｅｎｍａｒｋ）に譲渡される一連の特許に最も完全に叙述されている。米国特許第４，２７４，４１８号、第４，３２４，２５６号、及び第４，６８５，４６５号には、酸素及び二酸化炭素の血液ガス分圧測定のポテンショメータ及びポーラログラフ電極の使用法が叙述されている。プローブに直接接触する媒体のパラメータが電極によって測定されることに注意することが重要である。従って、皮下貫通電極によって測定される酸素及び二酸化炭素分圧の測定は、周辺皮膚分圧の測定であって、動脈血液分圧の測定ではない。
【００１８】
類似の電極を基本とする装置は、Ｇ・Ｊ・ウルリッヒ他  （Ｇ．Ｊ．Ｕｌｌｒｉｃｈ，  ｅｔ  ａｌ．）によって米国特許第４，９３０，５０６号に叙述されている。この技術は、周辺皮膚のＰＣＯ２及び動脈血液酸素飽和の連続的な測定のためにウルリッヒの発明では電極装置を標準的な脈拍酸素濃度計と組み合わせる点で、ラジオメータ特許とは異なっている。
【００１９】
生体内ｐＨ測定トランジスタ
Ｍ・Ｅ・マイヤホフ他  （Ｍ．Ｅ．Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，  ｅｔ  ａｌ．）  による米国特許第４，６９４，８３４号、Ｂ・エーゼブルグ（Ｏｅｓｅｂｕｒｇ）他の「血管内ｐＨ−ＩＳＦＥＴ、将来の方法」（  Ｓｃａｎｄ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ  １９８７、４７，  Ｓｕｐｐｌ．  １８８；  ３１−３５）及びバイオセンサズ２（１９８６）の１５ページから３３ページのＰ・バーゲルド（Ｐ．Ｂｅｒｇｕｅｌｄ）による「ＦＥＴを基本とするバイオセンサの開発と応用」（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  ２  （１９８６）  １５−３３）には、イオン選択フィールド効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）、特に生体内ｐＨ連続測定のための半導体技術に基づくポテンショメータ式イオン選択電極の用法が叙述されている。この技術は、現在のところｐＨ測定に限定されかつ侵襲性である。
【００２０】
半侵襲性技術
ｐＨ、ＰＣＯ２及びＰＯ２測定用の半侵襲性技術は、Ｍ・Ａ・フォスティック（Ｍ．Ａ．Ｆｏｓｔｉｃｋ）によって米国特許第４，０４１，９３２号に叙述されている。この技術は、実質的に総ての角質層（皮膚表面の乾燥層）を除去することによって、患者の小野において皮膚「窓」を形成することを含む。囲われた室がそのように形成される窓の回りの皮膚に対してすき間なく配置されかつそれに対して密閉される。この室及び隣接する皮膚が通常の皮膚温度以上に加熱される。ガス又は液体は平衡に達するまで室内で収集される。ここで、ｐＨ、ＰＣＯ２及びＰＯ２が１変量法を介して吸収分光法よって測定される。この技術は、動脈血液ではなく、周辺皮膚におけるこれらの血液ガスパラメータを決定する。
【００２１】
光学又は分光分析決定
Ｔ・Ｊ・マヌッシァ  （Ｔ．Ｊ．Ｍａｎｕｃｃｉａ）  による米国特許第４，５０９，５２２号は、ＰＣＯ２及びＰＣＯの決定、即ち、動脈血液中では侵襲性的若しくは組織中では非侵襲性的決定につき叙述している。ガス濃度は、一変量線形アルゴリズムによって決定される。一変量アルゴリズムは、重複する吸収を有する検体がある場合には機能し得ない。この方法は、ＣＯ２及びＣＯに関しては旨く働くが、ｐＨ、ＰＯ２、［ＨＣＯ３−］及びＯ２飽和度の決定に関しては旨く働かない。ｐＨ、ＰＯ２及び［ＨＣＯ３−］の決定に用いられるスペクトル区域が著しく重複する。従って、マヌッシァ他によって叙述される一変度量法は、総ての血液ガスパラメータの非侵襲的同時決定には応用できない。
【００２２】
マヌッシァ技術の臨床的有用性は、ＰＣＯ２及びＰＣＯ測定のための周波数のために限定される。マヌッシァによって特定される周波数（即ち、３．０μｍ及び１４．０μｍの間）は、中赤外線、即ち、スペクトル領域の区域であり、そこでは光伝播特性が指を通した透過測定値とは一致せず、光の透過が動脈血管へのものではないる。従って、ここで得られる測定値は、周辺皮膚決定のものと類似している。要するに、マヌッキアの技術は、すべての血液ガスパラメータを測定できず、非侵襲性組織決定と一致しない周波数を用い、近赤外線区域では十分働かないアルゴリズムを用いるものである。
【００２３】
酸素濃度計測
脈拍酸素濃度計測は、酸素決定に関して普遍的な方法であり、多年にわたって臨床医療で用いられている。脈拍酸素濃度計は幾つかの支配的な原則に基づいている。その第１は、体の所与の場所での血液の濃度は心臓の脈拍ごとに変化することである。各心臓脈拍に伴い、血管系の最大拡張（即ち膨脹状態）を起こす心収縮脈拍圧が生じる。心拍周期の休止期（即ち心弛緩）の間、脈拍圧は生じず、血管系は最小寸法に戻る。心弛緩の間に伝送若しくは反射される光は、皮膚、脂肪、骨、筋肉及び血液及びこれらに加えて、動脈系の拡張によって生じる付加的血液量と相互に作用する。もし心弛緩信号を心収縮信号から減じれば、その結果が付加的血液量となる。この減算処理によって、皮膚、脂肪、骨及び筋肉と光との相互作用でによって発生される干渉が取り除かれる。減算で発生される信号の質と明瞭度は存在する付加的血液量に関連づけられ、それは脈拍圧に比例する。上記処理のグラフ表現については図２を参照のこと。
【００２４】
現在の脈拍計測機器では、脈動性量の光学的測定が酸素飽和度に無関係となる等吸収性点若しくはその近くの光周波数を用いて赤血球濃度変化を評価する。等吸収波長は、波長が血液濃度によってのみ変化し、酸素飽和度によっては強度を変えない波長である。その結果、このような波長（即ち、典型的には８００ｎｍから８５０ｎｍの範囲）では、酸素飽和度についての情報が意図的に排除され、基準が確立される。スペクトルの赤部分の第２波長は酸素飽和度に対して感度が高く、この波長は透過又は反射の何れかのサンプリング技術によって検出される。等吸収波長を基準として用い、等吸収波長のスペクトル強度をスペクトルの赤部分の第２波長と比較することによって、動脈血液の酸素飽和度を非侵襲的に決定することができる。
【００２５】
非生物系におけるｐＨ分光決定
非生物系におけるｐＨの光学的決定は、多くの研究者によって示されている。代表的な２つの論文は、ドレネン他（Ｄｒｅｎｎｅｎ）による「模擬生物的マトリックスにおける水素イオン、グルコース及び人血清アルブミンの近赤外線分光決定」及びＭ・Ｋ・フェラン他（Ｍ．Ｋ．Ｐｈｅｌａｎ）による「７００ｎｍ−１１５０ｎｍの近赤外線区域における水素イオン分光検出による腐食剤及び苛性塩性溶液測定」である。
【００２６】
ドレネン他は、特にｐＨ決定に関して、本体成分回帰（ＰＣＲ）による多変量解析で平滑化される２次導関数スペクトルを用いる定量的分光決定手順を叙述している。この論文では多変量解析によるｐＨの定量的分光分析決定については記載してないが、解法は、ｐＨが唯一の変化源である極めて単純なものであった。これは、変化する多重パラメータ（即ち、残りの４血液ガスパラメータ）を有する極端に複雑な血液又は組織におけるｐＨ決定とは際立って対照的である。また、ドレネン他によって測定されるｐＨ範囲はひとの生存と調和する範囲外にあり、用いられる周波数範囲は非侵襲性透過測定と両立しない。特に、１４５０ｎｍよりも大きい周波数は水によって減衰し、かなりの量の組織を通した透過は不可能である。
【００２７】
フェランら他は、腐食剤（水酸化ナトリウム）及び苛性塩性（水酸化ナトリウム及び塩化ナトリウム）溶液中の水素イオン濃度の測定を示した。これら研究者は、７００ｎｍ−１１５０ｎｍの周波数範囲を用い、次いで結果として得られるスペクトルの多重線形回帰及び部分最小二乗法による分析を行った。上記の通り、検討された系は生物学的ではなく、ｐＨ変化は通常の生理機能のそれの遥か外側にあり、生物学的系で見られる程複雑でないことを強調することは重要である。
【００２８】
分光分析アルゴリズムの背景
酵素、試薬との反応後の全血光学的測定値は、臨床化学検査室で広く用いられる。このような測定値のために多重波長で分光技術を用いることはなおさら一般的ではない。更に、すべての先行非侵襲性監視装置（特にマヌッシァ他）及び大多数の先行技術脈拍酸素濃度計は、３つ又はそれ未満の測定強度及び１つ又は２つの解析用変数を用いることを認識することは肝要である。２つ又はそれ以上の変数を同時に用いる方法は、多変量解析として周知である。従って、マヌッシァ他及び上記脈拍酸素濃度計は、光学的測定技術を用いるものであり、解析に用いられるアルゴリズムは、本発明で用いられるアルゴリズム程強力であるか又は洗練されているものではない。
【００２９】
成分濃度決定における多変量方法の増大された能力の簡単な例が図３に示される。図３Ａにおいて、スペクトルが検体のスペクトルと重複する不純物成分が、分析周波数帯域のスペクトルに影響を与えることが分かるであろう。従って、分析の精度は、分析が単一の波長ν１  においてのみ行われるか、或いはν１を基準波長に制限する際には損なわれるであろう。不純物を含むサンプルに関して分析波長ν１における測定吸収量（吸光度）Ａｍは、同波長における検体の真の吸収量Ａｔとは異なる。もし図３Ｂにおける校正曲線が不純物を含まないサンプルから得られたものであるならば、サンプル中の不純物の存在によって、真の濃度とは全く異なる見かけの濃度が生じるであろう。この誤差は、もし強度を単一の波長でのみしか測定しなかったとしたら、検出されないままに残ることになろう。もし不純物がサンプル中に含まれていれば、図３Ｂの曲線と類似の校正曲線ではデータ間に大きな散乱を生じ、その結果、未知のサンプルに対して粗雑な精度を持つ不十分な校正曲線と濃度概算の両方がもたらされることになろう。しかし、２つ又はそれ以上の波長で分析すると、不純物の存在が図３Ｃのように検出されるばかりではなく、もし不純物の存在を校正に含めてあれば、たとえ不純物そのものとその濃度が未知であっても、多変量解析校正法を用いて検体を定量的に分析することが可能になる。
【００３０】
不純物を含まない校正サンプルの組と未知の物とが異なっていることの徴候は、校正サンプルの吸収と未知サンプル分析のために選択される２つの周波数でのスペクトルとを図に描くことによって得られる。図３Ｃに示されるように、不純物を含むサンプルのスペクトル（「ｘ」で示されている）は、校正スペクトルとは判然と異なる（即ち、孤立値になっている）。孤立値は、校正又は未知のデータの何れについても他の組成及びスペクトルとの間に特性的な関係を示さないサンプル又はスペクトルである。孤立値を検出する感度は、分析に含まれる周波数の数を増やすことによって高められる。分析において同時に考慮することのできる独立に変化する不純物の数もまた、用いる周波数の数を増やすことによって増加する。
【００３１】
正確な一変量法は、各検体に関して特異な隔離周波数帯域を識別する能力に依存する。多変量解析法は、種々の成分からのスペクトル情報が重複している時においてさえも、測定されたスペクトル区域の全体にわたって用いることができる。一変量法とは異なり、多変量解析技術では、スペクトルの冗長情報から一層高い精度が得られ、基線変化の原因が示され、非線形が一層完全にモデル化され、孤立値の検出が行われる。
【００３２】
統計的多変量解析法を定量的分光分析の問題に適用する際に用いられる一般的な研究方法は校正を要し、そこでは検体濃度を基準スペクトルに関係付ける数学的モデルが発生される。これについては図４を参照のこと。その後、この校正モデルを未知サンプル濃度の予測に用いることができる。一連の校正標準スペクトルが最初に得られ、当該スペクトルが将来の未知サンプルスペクトルに影響し得る総ての因子の変化範囲に及ぶようにする。校正では未知サンプルで予期される総ての成分を含むサンプルを用いかつ成分の予期変化範囲に及ぶことを仮定すると、当該校正で、非理想的作用源とは無関係に、ベールの法則における非理想的作用を経験的に説明する（若しくは少なくとも近似する）ことが可能であろう。当明細書で用いられるように、「非線形」という語句は、ベールの法則におけるあらゆる偏差又は逆ベール法則関係（即ち、ｙが依存変数を表し、ｘが非依存変数であり、ｍ及びｂがそれぞれ勾配と切片であるとき、それは標準線形表現ｙ＝ｍｘ＋ｂでモデル化することができない）を指す。
【００３３】
スペクトル及び成分の濃度に関係する経験的な校正が一旦行われると、未知サンプルのスペクトルを多変量解析予測段階によって解析して成分の濃度又は特性を概算することができる。これに加えて、スペクトル誤差（即ち、測定されたスペクトルと概算されたスペクトルとの差）は、校正サンプルが及ぶ範囲内に未知サンプルスペクトルが含まれているかどうかを決めるのに用いられ得る。もし未知サンプルが校正サンプルを代表していない（即ち、孤立値である）ならば、未知サンプル及び校正サンプル間のあらゆる差異源を決定するために誤差の分光的解釈がしばしば行われ得る。これについては、ハアランド、デーヴィッド（Ｈａａｌａｎｄ，  Ｄａｖｉｄ）Ｍ．による「定量的フーリエ変換赤外線分析に適用される多変量校正法」（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊ．Ｒ．Ｆｅｒｒａｎｏ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｋｒｉｓｈｍａｎ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．  １９９０）  を参照のこと。統計的多変量解析法では、成分濃度の分析が向上されるのみならず、このような多変量方法は材料のスペクトルからその物理的及び化学的特性を評価することをも最近可能にした。
【００３４】
非侵襲性医療監視における多変量解析の用法については、Ｍ・Ｒ・ロビンソン、Ｋ・Ｊ・ワード、Ｒ・Ｐ・イートン及びＤ・Ｍ・ハアランド（Ｍ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，  Ｋ．Ｊ．Ｗａｒｄ，  Ｒ．Ｐ．Ｅａｔｏｎ  ａｎｄ  Ｄ．Ｍ．Ｈａａｌａｎｄ）に対する「胎児の血液酸素飽和度の高信頼測定のための酸素濃度計」と題する米国特許第４，９７５，５８１号及び現在出願中の日本国特許第４−２０８４１４号に最も良く叙述されている。米国特許第４，９７５，５８１号は、特に人体中のグリコースの量を定量的に決定するための方法及び装置を開示している。
【００３５】
定量スペクトル分析については多数の多変量解析校正方法が利用できる。これらの多くが上記Ｄ・Ｍ・ハアランドによって再吟味されている。これらの中には、ＰＬＳ、ＰＣＲ、ＣＬＳ、ＭＬＲ、Ｑマトリックス、カルマン濾波及び相互相関が含まれる。これらに加えて、リッジ回帰、連続回帰及びニューラルネットワークが、定量スペクトル分析に用いられ得るその他の考えられる多変量方法である。
【００３６】
血液ガスパラメータの分光データ分析に好適な多変量方法は、主要成分回帰（ＰＣＲ）又は部分最小二乗法（ＰＬＳ）のような、逆ベールの法則モデルを用いてスペクトルをモデル化する方法である。この多変量研究方法の利点は、明示的モデルを必要とすることなく、組成変化に対するスペクトル応答の非線形性が考慮され得ることである。ＰＬＳ及びＰＣＲ方法では、種々の周波数における吸収スペクトルに線形及び非線形依存性がある状態で正確な結果を得ることができる。従って、分光技師が分析のために１組の最適波長を選択する必要なく、時には全スペクトル区域を用いることができる。同様に、この計算の方法は、校正サンプル構成間に多数の周波数における情報の過剰サンプリングによって導入される線形依存性には鈍感である。これについては、カーン（Ｃａｈｎ）他による、「計画的実験を用いる定量分析用赤外線スペクトルの多変量校正」（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  １９８８  Ｖｏｌ．  ４２  Ｎｏ．  ５  ｐ．８６５）を参照のこと。
【００３７】
連続回帰は、多変量校正方法の無限構成要素群から成る。ＰＬＳ及びＰＣＲは、連続回帰群の個々の要素である。これについては、Ｍ・ストーン及びＲ・Ｊ・ブルックス（Ｍ．Ｓｔｏｎｅ，  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｂｒｏｏｋｓ，  １９９０）による、「連続回帰、即ち、通常最小二乗法、部分最小二乗法及び主要成分回帰を含む交互・実証順次構成予測」（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｔａｓｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｂ．，  ５２，  ｐｐ．  ２３７−２６９）を参照のこと。
【００３８】
２つ又はそれ以上の検体を、ＰＬＳ２と呼ばれる大域的ＰＬＳ法を用いて校正若しくは分析することができる。実際には、ＰＬＳ２は、ＰＬＳ１（検体が順次校正される）よりも低い性能を示す傾向がある。これは主として、モデルの複雑さが総ての検体に関して固定されていることによる。これについては、リンドバーグ  Ｗ．ペッソン、Ｊ．  Ａ．ウォルド及びＳ．（１９８３）（Ｌｉｎｄｂｅｒｇ  Ｗ．  Ｐｅｓｓｏｎ，  Ｊ．Ａ．  Ｗｏｌｄ）による論文（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５５，  ｐ．  ６４３）を参照のこと。
【００３９】
リッジ回帰は、異なるスペクトル周波数における強度が著しい共線形を示し、校正サンプルの数がスペクトル周波数の数を超える非医療状況の中で用いられているもう１つの多変量解析校正法である。ヘール（Ｈｏｅｒｌ）他による「リッジ回帰の実際的用法、即ち、誘発」  （  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｒｉｄｇｅ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ：  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｍｅｔ，  “Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”  ３４，  １１４−１２０，  １９８５）  では、リッジ回帰が、小麦のサンプル中のたん白質パーセントを近赤外線区域での反射を用いて予測する状況の下で多重線形回帰に対するものになる競争相手であったことを示している。ネース（Ｎａｅｓ）他による、「近赤外線測定器校正に関する線形統計方法比較」（“Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”  ３５，  １９５−２０６）では、リッジ回帰は、スペクトル周波数の数が校正サンプルの数に接近する時、ＰＬＳ及びＰＣＲに対して実行し得る競争相手であると結論付けている。
【００４０】
広く受け入れられつつあるもう１つの形式の多変量解析アルゴリズムとしては、ニューラルネットワークと呼ばれるアルゴリズムを用いるパターン認識技術がある。他の多変量校正法と同様に、ニューラルネットワークでは、与えられる入力から学習する。ニューラルネットワークは、非線形性を明示的にモデル化できるので潜在的な利点がある。しかし、ニューラルネットワークもまた、過剰適合対してより感じやすく、計算が遅く、ＰＬＳ、ＰＣＲ及びＭＬＲよりも解釈するのが難しいという傾向がある。
【００４１】
本出願人は、米国特許第４，９７５，５８１号及び共出願中の日本特許出願第４−２０８４１４号の好ましい実施例の双方が部分最小二乗法（ＰＬＳ）アルゴリズムを用いていることを認識している。しかし、当明細書で開示し、請求しているＰＬＳ及びその他の多変量解析アルゴリズムを用いる理由は、上述の特許及び出願でそれが用いられた理由とは異なる。非侵襲性のグルコース測定に関して、利用可能な情報が欠如していることが測定の制約要因である。グルコースのような血液検体の測定では、非常に高い信号対雑音比と、非常に少量の情報（グルコースは、通常、重量比で血液の０．１％）を抽出するための洗練されたアルゴリズムとが必要である。胎児の監視用に適する脈拍酸素濃度計の場合、情報は豊富にある（即ち、重い低酸素症状である胎児は青である）が、手術の環境は厳しい。反射された光−酸素飽和度関係は極めて非線形であり、分析のための信号は極端に雑音を含み、妨害背景成分は脈動血液と相関させて除去しなければならない。
【００４２】
上述の事柄とは対照的に、非侵襲性血液ガス測定の現在の応用において多変量解析を用いる根本理由は、スペクトル領域での情報内容が重複しており、水とその他の血液又は組織成分との相互作用がない時にｐＨ、ＰＣＯ２、ＰＯ２、及び［ＨＣＯ３−］に関する赤外線パターンが小さいか若しくは存在しないところで血液ガスパラメータについての正確な測定を可能にすることにある。図１０の試験では、種々の成分に関するスペクトル情報の区域は広範囲にわたって重複していることが示されている。これは、どの特定の区域においても強い相関を示さないｐＨに関して特に真実である。二酸化炭素から重炭酸塩を識別する問題もまた、これら２つの類似の相関曲線で立証されるように難しい。
【００４３】
血液ガスパラメータの非侵襲性測定につき可視光線及び赤外線分光分析を用いることは自明ではない。実際、「一瞥して、赤外線分光分析によるｐＨの決定はばかげて見える程信じ難い。」Ｔ・ハーシュフィールド（Ｔ．Ｈｉｒｓｃｈｆｉｅｌｄ）による「ＮＩＲＨを用いる塩度決定」（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ３９，  Ｎｕｍｂｅｒ  ４，  １９８５）水は、異常に強い吸収周波数帯域を有するのみならず、Ｈ＋及びＯ２飽和度は、近赤外線ではそれ自体の吸収帯域を持たない。
【００４４】
赤外線分光分析では、分子の振動運動から定量及び定性的情報を得る。分子中の各形式の化学結合が、赤外線エネルギーの異なる周波数を吸収し、赤外線スペクトルに見られる特性パターンを生じさせる。これらのパターンは、吸収周波数帯と呼ばれ、濃度と共に大きさが変わる。伝統的な定量的分光分析法は、帯域の高さ又は帯域の区域を研究対象の化学種の濃度と相関させる。現在の赤外線分光分析では、研究対象の各化学種（ｐＨ、Ｏ２、ＣＯ２、及び［ＨＣＯ３−］）に関する特性赤外線パターンは、他の成分と相互作用していない場合には小さい赤若しくは存在しない。しかし、これらの種（化学種）は、特にヘモグロビン及び水を吸収する種には影響を与える。水素イオンは、分子あるよりはむしろイオンであり、赤外線周波数帯域を有しない。しかし、水素イオンは、赤外線作用型の溶液中で他の種と結合し、従って、ｐＨに関する相関は２次的分光分析効果に基づくものであり得る。酸素は、分子種であるが、赤外線周波数帯域を有していない。しかし、酸素もまた、赤外線作用型の他の種と相互作用し、スペクトルの変化を生じる。特に、酸素は、ヘモグロビンに反応して、６００ｎｍ及び１０００ｎｍ間のヘモグロビンの赤外線スペクトルで際立った変化を発生させる。しかし、この反応は非線形であるので、定量的モデルはこの非線形性を説明しなければならない。ＣＯ２及び［ＨＣＯ３−］に関しては、近赤外線スペクトル吸収（吸光度）  は小さい。ＣＯ２は、中赤外線区域では容易に定量的に表すことができる。［ＨＣＯ３−］もまた、中赤外線区域中に周波数帯域を有している。しかし、近赤外線区域では、ヘモグロビン及びたん白質の非常に大きな影響と比べるとＣＯ２  及び［ＨＣＯ３−］吸収は小さい。再び２次的分光分析効果が研究されなければならない。従って、種々の血液ガスパラメータの正確な測定は、小吸光度、濃度変化に起因する２次的効果のために難しくなる。これらの差異で、多変量解析を用いる必要性が生じる。
【００４５】
【発明が解決しようとしている課題】
非侵襲性血液ガス監視装置（ｐＨ、ＰＣＯ２、ＰＯ２、［ＨＣＯ３−及びＯ２飽和度の同時測定のために）の臨床上の有用性は明らかに望まれているものであるが、当明細書中には、このような監視を実現するための技術を、当該技術を利用するためのデータと共に開示している。連続的に監視を行うことは、患者の心拍状況が急速に変化している際には、顕著な利益となろう。
【００４６】
本発明の目的は、血液ガス監視技術に顕著な向上を顕す機器を以下によって提供することである。
Ａ．動脈血液、組織中の総ての血液ガスパラメータを測定することのできる非侵襲性血液ガス監視を行うこと。
Ｂ．総ての血液ガスの連続的な測定を実時間で行うこと。
Ｃ．孤立値検出法を利用することによって、精度の効力又は保証を医師に対して示す能力を有すること。
【００４７】
不正確な結果を判定する能力は、特に危篤の患者に関する処置を行う際に極めて重要である。
【００４８】
本発明の目的は、動脈血液中、又は人体組織中の何れかの血液ガスパラメータを決定することである。組織決定の場合、光学決定では、光で照射される総ての成分の血液ガスが測定される。全面的な組織決定は、現在用いられていないが、動脈血液ガス測定よりも良い手段であり得る。何故ならば、医師はどの程度旨く組織が灌流されているかを知ることに関心を抱くからである。
【００４９】
本発明の追加的な目的は、動脈血液中の血液ガスパラメータを決定することである。心拍周期の心収縮及び心弛緩の間にサンプリングを行う方法で、脈拍血液スペクトルの決定が可能となる。次いでこのスペクトルは、血液ガスパラメータの決定のために多変量解析アルゴリズムによって分析され得る。従って、本発明によって動脈血液中の血液ガスパラメータの測定が非侵襲的に可能となる。
【００５０】
本発明の場合、５００ｎｍ−２４００ｎｍ範囲の波長を用いて動脈血液ガスパラメータを決定することが目的である。幾つかの成分が決定されるので、幾つかの波長において測定される強度が必要となる。従って、複数の成分の決定には、３つ又はそれ以上の波長が必要となる。
【００５１】
本発明の方法の追加的な利点は、総ての血液ガスパラメータにつき報告する能力があることである。種々のパラメータが、直接測定されるか或いは十分確立された方程式から計算される。ｐＨ、ＰＣＯ２及び［ＨＣＯ３−］間の関係は、以下のヘンダーソン・ハッセルバッハ（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｃｈ）方程式によって叙述される。
【００５２】
【式】
0003621699.tif 000002
ヘンダーソン・ハッセルバッハ方程式では、２つの成分の決定は、第３の成分の計算によって可能になる。
【００５３】
これに加えて、ＰＯ２はＯ２飽和度から計算可能でかつその逆も可能である。オリオーダン他（Ｏ´Ｒｉｏｒｄａｎ，  ｅｔ  ａｌ．）は、種々の計算アルゴリズムを比較し、通常の人体データに関するそれらの精度を評価した。これについては、Ｊ・Ｆ・オリオーダン、Ｔ・Ｋ・ゴールドスティック、Ｌ・Ｎ・ヴィダ、Ｇ・Ｒ・ホニグ、及びＪ・Ｔ・アーネスト（Ｊ．Ｆ．Ｏ´Ｒｉｏｒｄａｎ，  Ｔ．Ｋ．Ｇｏｌｄｓｔｉｃｋ，  Ｌ．Ｎ．Ｖｉｄａ，  Ｇ．Ｒ．Ｈｏｎｉｇ，  ａｎｄ  Ｊ．Ｔ．Ｅａｒｎｅｓｔ）による「全血酸素平衡のモデル化、通常人体データに適合する９つの異なるモデルの比較」（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｖｏｌ  １９１，  ｐｐ  ５０５−５２２，  １９８５）を参照のこと。実験的医薬の進歩１９８５年第１９１巻の５０５ページから５２２ページの、Ｐ５０値を一層正確に評価するためにこれらの計算におけるｐＨを同時に用いることによって、総合的な計算結果を向上させることができる。
【００５４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、望ましくは、非侵襲（侵襲）的にかつ生体内で、人に関する５つの血液ガスパラメータ（即ち、ｐＨ、ＰＯ２、ＰＣＯ２、［ＨＣＯ３−］及びＯ２飽和度）の少なくとも２つを決定（測定）する方法及び装置に関する。
【００５５】
好ましい方法には、以下の段階が含まれる。即ち、
ａ  波長が５００ｎｍ乃至２，４００ｎｍ範囲内の２つ又はそれ以上の光を発生させる。
ｂ  該波長の光で血液含有組織を非侵襲的に生体内で照射し、該血液含有組織によって、該波長の関数として該波長の少なくとも幾つかの強度差分減衰が生じ、該差分減衰が該波長、該組織及び該ｐＨ、［ＨＣＯ３−］、ＰＣＯ２、ＰＯ２、Ｏ２飽和度の未知レベルの関数として該血液含有組織から入射する該波長の強度変化を生じさせるようにする。
ｃ  該血液含有組織からの該強度変化を測定し、１組の波長に対する強度変化を入手するようにする。
ｄ  少なくとも１つの校正モデルを発生させ、該モデルが１組の校正サンプルから得られる従来通り測定された血液ガスパラメータ及び２つ又はそれ以上の異なる波長の光で該１組の校正サンプルを照射して得られる対波長強度変化データの関数であるようにする。
ｅ  少なくとも１つのアルゴリズム及び該少なくとも１つの校正モデルを利用して、該組織から測定される該強度変化から該血液含有組織内の該未知血液ガスパラメータの値を計算し、該計算では２つ又はそれ以上の変数を用いるようにする。
【００５６】
同方法及び装置は、（１）  血液含有組織及び校正セット（組み）の双方でスペクトル及び縮小孤立値の双方の検出に備え、（２）  組織及び動脈血液の双方で血液ガスパラメータの測定に備え、（３）  １つ又はそれ以上のアルゴリズムを利用し、少なくともその１つが、ＰＬＳ、ＰＬＲ及びニューラルネットワークのような多変量解析アルゴリズムであるようにし、（４）  データの予備処理を含み、（５）  測定される各パラメータの校正モデルを利用し、（６）  反射光及び透過光の双方で用いられ得る。
【００５７】
同装置は、例えば、患者への入出光を伝導する分光計、配列（アレイ）検出器、視覚表示モジュールが含まれる。
【００５８】
方法及び装置は非侵襲方式でも用いられ得る。
【００５９】
【実施例】
図１を参照すると、本発明の好ましい血液ガス監視装置１１は、分光器１３、電子コンピュータ処理モジュール１５、視覚表示モジュール１７を含む。分光器１３は、広帯域タングステンハロゲン光源１９、焦点ミラ−２１、ファイバーオプティックインターフェイス２３、第２ファイバーオプティックインターフェイス２５、回折格子２７、配列検出器２９、電子母線（バス）３１を含む。処理モジュール１５には、マイクロプロセッサ、記憶装置、データ予備処理アルゴリズム、多変量解析アルゴリズム及び孤立値検出アルゴリズムから成る計算装置が含まれている。視覚表示モジュール１７には、ｐＨディスプレイ４１、二酸化炭素分圧ディスプレイ４３、重炭酸塩ディスプレイ４５、酸素分圧ディスプレイ４７、酸素飽和度ディスプレイ４９が含まれる。図示されているように、これらのディスプレイの各々には、各測定値及びこのような測定値の確実性の範囲が含まれる。視覚表示モジュール１７には、ｐＨ傾向ディスプレイ５１、二酸化炭素分圧傾向ディスプレイ５３、重炭酸塩傾向ディスプレイ５５、酸素分圧傾向ディスプレイ５７、酸素飽和度傾向ディスプレイ５９が更に含まれる。視覚表示モジュール１７には、組織・脈拍モードスイッチ６０も含まれる。同スイッチは、医師又はその他のオペレータが装置のモードを組織モードから脈拍モードへ変更するか或いはその逆を行うことを可能にする。視覚表示モジュール１７には、決定されたばかりの関連する血液ガスパラメータが孤立値であるかどうかを表示する表示灯６１、６３、６５、６７、６９が含まれる（例えば、ｐＨ測定が孤立値である時には表示灯６１が点く）。
【００６０】
分光器１３からの光を監視される患者の指先７１に伝送するために、血液ガス監視装置１１には、指・ファイバ保持装置（ホールダ）７５で終わる光源ファイバオプテック束７３が含まれている。受信用ファイバオプテック束７７は、指・ファイバ保持装置７５からの光をファイバーオプティックインターフェイス２５に戻す。指用ファイバ装置７５によって、指先７１を通る伝送が可能になり、指を十分保持することに対処する。
【００６１】
操作に際して光源１９は、約５００ｎｍ乃至２４００ｎｍの選択された周波数を放射する。この光は、焦点ミラー２１を介して、ファイバーオプティックインターフェイス２３に保持される光源ファイバオプティック束７３端に焦点を結び、その後、光源ファイバオプテック束７３を介して伝送されて指先７１の組織、骨、爪及び血液を照射する。指先７１を通して伝送された光の一部は、その後、受信用ファイバオプテック束７７によって分光器１３に戻される。戻った光は、その後、種々の波長に分離され、５００ｎｍ乃至２４００ｎｍ光波長の少なくとも幾つかを検出することのできるアレイ（配列）検出器２９によって検出される。
【００６２】
次いで、種々の周波数で反射された光強度は、処理モジュール１５のマイクロプロセッサによって分析され、そこでは伝送された光の全スペクトル範囲に及ぶ各種区域からの幾つかの波長を利用する多変量解析アルゴリズム（ＰＬＳ、又はＰＣＲのような）が用いられる。血液ガス監視装置１１は、２つの異なるモード即ち、（１）  組織決定モード及び（２）  脈拍血液モードで操作され得る。組織決定操作モードにおいて、アレイ検出器２９からのスペクトルデータは、処理モジュール１５中の適切なアルゴリズムによって予備処理される。このような予備処理は、必要に応じて、調整（トリミング）、平均化、スケーリング、正規化、及び導入を含まなければならない。予備処理結果として得られる処理済スペクトルは、その後モジュール１５内のアルゴリズムによって解析される。好ましい実施例では、利用されるアルゴリズムは部分最小二乗法（ＰＬＳ）である。このようなアルゴリズムでは、スペクトルデータから直接定量化するか若しくは他の方程式を用いて全血液ガスパラメータを計算することができる。ｐＨ、ＰＣＯ２及び［ＨＣＯ３−］の２つだけが光学的測定を要し、ヘンダーソン・ハッセルバック方程式で第３の計算がなされる。
【００６３】
血液ガス監視装置１１は、各パラメータの過去の実績に加えて、ｐＨ、ＰＣＯ２、ＰＯ２、［ＨＣＯ３−］、Ｏ２飽和度の現状及びこれらの予想される不確定性をディスプレイ５１、５３、５５、５７、５９に表示する。分析されたスペクトルデータ及び現決定値は、モジュール１５内の計算装置に含まれる孤立値検出アルゴリズムによって検査される。もし患者からのスペクトル又は結果の決定値が異常であれば、血液ガス監視装置１１は、孤立値指示灯６１乃至６９通してこれらの特定の決定値の精度が異常である旨指示する。もし患者の指先が部分的にのみ指・ファイバ装置７５内に挿入されいるなら、非論理的な結果に帰着する可能性のある状態が起こり得る。他の可能性としては、装置が校正範囲外であるか、校正モデルに含まれない極端な血液ガス値若しくは新規かつ独特の血液化学作用等である。
【００６４】
血液脈拍モードでのスペクトルは、患者の心拍周期全域を通して得られる。結果として得られるスペクトルデータは分析され、どのスペクトルが患者の動脈系での血液の最大濃度（又は最大膨脹）に相当するか及びどのスペクトルがこの動脈系の最小濃度（又は最小膨脹）に相当するかが確定するようにされる。最小膨脹に関連するスペクトルは、血液、皮膚、骨及び組織に関する情報を含む。最大膨脹に関連するスペクトルは、上記情報に加えて、追加血液量情報を含むであろう。光学的脈拍圧力を計算決定するために、等吸収性周波数におけるスペクトル差が計算される。８００ｎｍ乃至８１０ｎｍ区域における波長による吸収（吸光度）は、酸素飽和度によって強く影響されず、存在するヘモグロビンの量に比例する。従って、８００ｎｍ−８１０ｎｍ間の平均値のプロットはヘモグロビン濃度の変化を示すであろう。この差の大きさは、心収縮及び心弛緩脈拍間のスペクトルの差に相当する。このスペクトルの差がまたスペクトルデータの質の一般的尺度となる。異常な光学的脈拍圧力を有するスペクトルは、更に分析を進める前に調整（即ち、除去）される。この調整処理で、患者の動き或いはその他の人工物のためにノルム（標準）から著しく外れるスペクトルが除去される。これらの人工物の或るものは不都合な形でスペクトルに影響を与えるので、これらのスペクトルの除去は正確な脈拍モニタ（監視装置）の生産には重要である。特殊な操作状態のためにデータの追加的予備処理が必要になり得る。「追加的」血液スペクトルの計算は、適切に変換されたスペクトルデータを最大及び最小膨脹から減算する等幾つかの方法で行われる。上記処理は、妨害背景を効果的に除去し、多変量解析アルゴリズムに追加血液に対応するスペクトルを与える。結果的に生じる追加血液又は脈拍血液スペクトルは、分析すべきスペクトルの信号対雑音比を改善するために、その後現存する走査で平均化される。その後、結果として生じるのスペクトルは、モジュール１５に含まれ多変量解析によって分析される。好ましい実施例では、利用されるアルゴリズムは、部分最小二乗法或いはニューラルネットワーク法である。同アルゴリズムは、全血液ガスパラメータを直接測定するか若しくは計算する。当該計器は、組織モードに関して上で説明したように、各パラメータの過去の経歴に加えて、ｐＨ、ＰＣＯ２、ＰＯ２、［ＨＣＯ３−］及びＯ２飽和度の現在値及びそれらの不確定性を表示する。これら各決定値の精度もモジュール１５計算装置に含まれる孤立値検出法を用いて評価される。
【００６５】
本発明の追加的実施例は、最大及び最小動脈膨脹に関する決定を支援する情報を提供し得る。患者心臓の電気的作用に関する情報を得るための装置（図には示されていない）を含む。典型的には集中治療室内の大抵の患者は作動中のＥＫＧモニタを有し、この早期入手可能な情報を用いることで、脈拍モードにおける血液ガス監視装置１１の作動を支援するであろう。図６を参照すると、心室収縮に起因する動脈系の最大拡張は、ＱＲＳ群  （波）のＲ先頭値に続く所定の期間において生じる。ＱＲＳ波は心室筋肉の偏光度減少によって発生される。ＱＲＳ波は、心臓からの血液の噴出を引き起こす心室収縮に先行する。動脈系の最小拡張は、心室収縮に先立って存在し、Ｐ波の近傍の時刻に対応する。Ｐ波は、動脈筋肉の偏光度減少によって引き起こされる。最小拡張の時間は、ＱＲＳ波のＲ先頭値と心拍数との両方に関係する。心臓の電気的作用との相関は、スペクトルデータの処理を単純化するために望ましく、脈拍圧力が低いか或いは指の動きが激しい期間中の効果的操作のために必要である。総括すると、患者の心臓の電気的作用は、特に不利な状況下において改良された処置のための追加的情報を与える。
【００６６】
スペクトル又は濃度データを予備処理することで、多変量解析校正モデルの堅実性が増すのみならず、校正セット及び未知分析における分析精度がしばしば改良されることが体験されている。従って、センタリング、スケーリング、正規化、第１又は高位導関数取出し、平滑化、フーリエ変換、線形化等のデータ予備処理はすべて分析精度を向上させ得る。これに加えて、ノルム（標準）と異なるスペクトルをその理由に関わらず調整することで、総合的な計器性能を向上させ得る。このようなトリミング技術は、脈拍の光学的評価に限定されない。この他の技術には、曲線下区域の和の比較、個々のスペクトルと平均スペクトルとの比較、フーリエ変換の比較、スペクトル振動の特性モードの調査及びび原理成分回帰因子の比較が含まれる。これらの種々の技術は、効果的調整のために、個別的に又は共に用いられ得る。これらの予備処理は、計器変動に対する校正モデルの堅実性を改良し、計器間の校正モデルの転移性を改良し得る。
【００６７】
本発明の技術的な実行可能性を示すために、種々の生理的条件下で幼い羊につき組織及び動脈血液ガスパラメータの決定が行われた。この調査の目的は、羊の体内にすべての合理的酸塩基障害を誘発させることであった。特に、呼吸アシドーシス、呼吸アルカローシス、代謝アシドーシス及び代謝アルカローシスを引き起こすように羊の酸塩基平衡が操作された。
【００６８】
図５に大要を例示す通り、生まれたばかりの羊（生後１０乃至２５日）に、装置が取り付けられ。動物の呼吸は、気管内挿管８３を有する従来型の機械的換気装置８１によって制御された。適切のものとしてカテーテル８５を通した重炭酸塩又は乳酸を管理することによって代謝生理が制御された。心臓生理は、動脈及び心室トランスデューサ・監視装置を配置し、ＥＫＧモニタ９１に接続される標準ＥＫＧ電極８９を外部に配置することによって監視された。酸素飽和度は、標準的な脈拍酸素濃度計９３を用いることによって監視された。
【００６９】
上記説明のように羊への挿管及び装置取付けを行った後、スペクトルデータを得るために光源ファイバ１０４及び受信ファイバ１０６を備える分光器１０２が羊に適用された。光源ファイバ１０４の出口端が羊の剃った脚の一方側で脚と接触して配置された。５００ｎｍから１０００ｎｍまでの周波数範囲に亘るタングステンハロゲン光源１０８からの光が光源ファイバ１０４に結合され、羊の脚に伝送された。光は、光源ファイバ１０４を出てから、羊の脚の反対側から出る前に、光が羊の総ての成分（例えば、血液、細胞管体液、筋肉、骨、脂肪、皮膚）と相互作用する組織に入る。この時点で、この光の或る量は受信ファイバに入る。受信ファイバ１０６に入る光は、分光器１０２に戻り、そこでホログラフ格子を用いて波長で区分され、次いでアレイ（配列）検出器１０９で検出される。アレイ検出器１０９での光の強度は、ここでディジタル値に変換され、コンピュータ１１８に記憶される。
【００７０】
羊研究の間、スペクトル、ＥＫＧ情報及び動脈脈拍は総て同時に得られる。コンピュータ１１６は、ＥＫＧモニタ９１からのＥＫＧ信号を処理し、続いてトリガ回線１１２を経由して分光器１０２をトリガすべく用いられる。コンピュータ１１８は、電子バス（回線）１１４を経由する分光器１０２からのスペクトルデータを記録すべく用いられる。スペクトルデータは、２つの異なるモード、即ち、（１）  パルスゲーテッド（パルス制御）及び（２）  ＥＫＧロックモーで得られた。パルスゲーテッドモードでは、スペクトルデータは、心拍周期中の同一点で得られた。特に、ＱＲＳ波のＲ先頭値の検出と共に配列検出器１０９に対するシャッタ（図には示されていない）が開かれた。配列検出器１０９は、羊の脚を通して透過される光に約５０ｍｓ間露出され、その後シャッタが閉じられた。スペクトルデータがこのように取られたので、スペクトル取得期間中同一或いはほぼ同一量の血液が組織中に存在した。この方法でサンプリングされるデータを、今後「パルスゲーテッド（ゲート制御）データ」と呼ぶ。パルスゲーテッドモードで検出される光は、上で説明したように、組織と相互作用しており、通過した組織立方体からの情報を含む。パルスゲーテッドデータは、その後引き続き、動脈血液ガスパラメータを予測すべく幾つかのアルゴリズムによって分析される。
【００７１】
スペクトル取得の第２のモードはＥＫＧロックと呼ばれる。この概念は、心臓の電気的作用を用いて、心収縮及び心弛緩スペクトルを獲得する正確な時刻を決定するようにすることである。ＱＲＳ波の連続する２つのＲ波間の時間区分が決定され、続いて心拍数が計算された。心臓周期の心弛緩に対応するデータ取得は、Ｒ波の後３０ｍｓの固定時間間隔に行われた。心収縮のスペクトルのサンプリングは、心臓周期の５０％の点で行われた。結果的に生じるデータは、前に述べたようにコンピュータディスクに記憶される。
【００７２】
非生理的酸塩基状態の発生
羊の酸塩基状態を合理的な最大範囲に亘り変化させた。呼吸摂動を導入するために、羊血液中の二酸化炭素分圧が操作され、機械的換気装置の速度、特に、羊に対する微小換気を変化させることによって行われた。代謝摂動を導入するために、羊には静脈重炭酸塩又は乳酸が与えれらた。これに加えて、Ｏ２飽和度及びＰＯ２の両者を決定する装置能力を検査するために、試験処理全体にわたって呼気酸素（ＦｉＯ２）の留分を不規則に変化させた。動物のＯ２和度が８０％−１００％、同時に酸素の分圧が４５ｍｍＨｇ−１１５ｍｍＨｇに亘り変化された。Ｏ２飽和度及びＰＯ２は関連した量であるが、線形の形では関連していない。
【００７３】
羊からの動脈血液サンプルが、マリンクロット社  （Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）  のセンサシステムジェム−スタット  （Ｇｅｍ−Ｓｔａｔ）  血液・ガス電解液分析器で測定された。ジェム−スタットは普及している臨床血液ガス監視装置であり、血液ガス測定用として臨床的に受け入れられる。
【００７４】
この研究で用いられる基準値の精度は、ザロガ他  （ｚａｌｏｇａ，  ｅｔ  ａｌ．）  により１９８９年に提示されている要約データを分析することによって評価された。ザロガ他のデータに基づく我々はの検体特有の標準偏差の予測値は、以下のとおりである。
ｐＨ：  ０．０２５
ＰＯ２：  １０−２０ｍｍ（５０ｎｍＰＯ２で１０、１２０ｎｍＰＯ２で２０）
ＰＣＯ２：  ３ｍｍ
［ＨＣＯ３−］：  ２ｍｍ／ｌ
【００７５】
ラジオメータ社のＯＳＭ２型で測定されたＯ２飽和度精度は、製造業者からの情報が不足しているために評価することが難しい。それにもかかわらず、へモキシメータ  （Ｈｅｍｏｘｉｍｅｔｅｒ）での経験では、実際の反復測定値の標準偏差は約２％と考えられる。
【００７６】
図７は、ｐＨ、重炭酸塩及び二酸化炭素に関する合理的な生理的境界を示す。羊研究の目的の１つは、代謝アシドーシス及びアルカローシスのみならず、呼吸アシドーシス及びアルカローシスの全生理境界を図示するすことである。図７の調査は、羊の酸塩基平衡が生理的に合理的な空間全体にわたって妨害されることを示す。図８の分散プロットは、研究過程全体にわたる酸素飽和度及び酸素分圧の変動を示す。ｐＨ、ＰＣＯ２及び［ＨＣＯ３−］は総てヘンダーソン・ハッセルバック方程式によって束縛されるので、１変数の変化が別の変数の変化と完全に相関しないことを確かめることが重要である。
【００７７】
図８は、総ての血液ガスパラメータ間の関係を示す分散プロットマトリックス図表である。この図を調べると、ＰＯ２とＯ２飽和度は、誰もが予想するように相関している。しかし、ｐＨ、ＰＣＯ２及び［ＨＣＯ３−］の間には有意な相関があるようには見えない。この相関の欠如は、各パラメータ（ＰＯ２とＯ２飽和度以外）が独立して変化していることを示す。
【００７８】
模擬組織モデルでのスペクトルデータの分析
パルスゲーテッドデータは、上で言及したように羊の脚を通して取得された。３０回の走査が行われ、次いで平均化され、各サンプル又は観察点に関して単一のスペクトルが形成するようにされた。幾つかの代表的なスペクトルが図９にプロットされている。次いで、これらの生強度データが処理されかつ幾つかの方法で分析された。
【００７９】
前に言及したように、総ての血液ガスパラメータの光学的測定は、所与の検体に関するスペクトル情報が他の検体に関する情報区域と重複するので、困難である。スペクトル情報が重複していることによって、もし、重複している検体の濃度が変化し、重複している検体によって導入されるスペクトル変化の大きさが課題の検体スペクトル変化の大きさと同様になるなら、血液ガスパラメータを一変量アルゴリズムにより正確に測定することが不可能になる。図１０は、相関係数の絶対値と各血液ガスパラメータに関する波長との関係を示す。図１０を検査すると、スペクトル情報の区域が重複していることが明瞭に示されている。
【００８０】
種々のアルゴリズムを血液ガスパラメータの幾つか、或いは総てを測定するのに用いことができることを示すために、以下のアルゴリズム、即ち、（１）  最大比率分析、（２）  複数線形回帰、（３）  部分最小二乗法及び（４）  ニューラルネットワークを調査した。
【００８１】
種々のアルゴリズムの能力比較では、検体、サンプルスペクトル又は用いられるアルゴリズムに依存して、校正標準誤差（ＳＥＣ）及び予測標準誤差（ＳＥＰ）が表れることに注意することが重要である。予測能力のこれら２つの手段は同一ではなく、微妙ではあるが重要な差異を有する。ＳＥＣは、モデルを構築するために用いられたサンプル検体の値を予測する際の誤差に関する。もし相互確認技術が用いられるなら、ＳＥＰが報告される。校正モデルを開発するために総てのサンプルが同時に用いられると、報告されるＳＥＣは基準の標準誤差よりも小さいことがあり得る。このような発生は、校正モデルにる実験データの過剰適合を示唆する。総ての校正サンプルが校正モデルに同時に含まれる場合には、一層洗練されたアルゴリズム（例えば、ＰＬＳ、ＰＣＲ及びニューラルネットワーク）はこの種の過剰適合に対してすべてが敏感である。もし相互確認技術が用いられるなら、予測標準誤差（ＳＥＰ）が報告され得る。相互確認技術では、１つ又はそれ以上のサンプルが校正から省略され、校正モデルはこの減少したサンプル組に基づいて決定される。省略されたサンプルの濃度は、その後予め予定された校正モデルを用いて予測される。同方法は、各サンプルが校正モデルから除外されるまで反復される。ＳＥＰは、相互確認技術に基づく、臨床・患者環境における計器予測能力の現実的な尺度を与える。以下の論考において、ＳＥＣは或る場合には報告されるが、ＳＥＰはそれ以外の場合に報告される。誤差は利用可能なコンピュータソフトウエア及び必要な計測時間のために異なって報告される。これに加えて、基準データ中に存在する誤差が、あらゆるモデルの潜在的精度を明らかに制約する。予測対基準濃度の多くの数値は、明らかに大きな散乱を示す。しばしば、この散乱は、基準方法の制約された精度の直接の結果である。予測精度が基準方法の精度と同じなら、プロットは、あたかも１組のサンプルが基準方法で２回測定され、第１回の測定の基準値が第２回の測定のものに対してプロットされているかのような同一外観を有するであろう。
【００８２】
最大比率分析
最大比率分析は、光学的測定のために一般的に用いられる一変量アルゴリズムである。予測値変数は、２つの波長における強度で構成される比率である。第１波長における強度が基線情報を与えるのに用いられ、同時に第２波長における強度が興味のある検体に特有である。標準的な方程式の形式は、Ｙ＝Ｍ＊Ｘ＋Ｂである。ここで、変量Ｘが２つの波長における強度の比率である。典型的に一変量分析のために設計される装置は、発光ダイオードを用いる。発光ダイオードをシミュレートするために、生スペクトルデータが移動ガウス加重平均を用いて平均化された。結果として生じたデータが、１０ｎｍ帯域幅を有するダイオードからのデータをシミュレートする。
【００８３】
６４０ｎｍ乃至９７０ｎｍの波長範囲にわたって収集される３８４データ点の総ての可能な強度比率が計算され、各血液ガスパラメータに相関させられた。一変量方程式を作成するために最大の相関を達成した比率が用いられた。表１は、パラメータ、分析されたサンプルの数及び校正標準誤差を列記する。分析の結果は、図１１、１５、１９、２３及び２７に例示される。
【００８４】
【表１】
0003621699.tif 000003
【００８５】
複数線形回帰
ガウス平均化強度スペクトルを分析するために複数線形回帰が用いられた。各波長における強度スペクトルと検体の濃度との間の相関係数が計算された。６４０ｎｍから９７０ｎｍの波長範囲にわたる３８４点のデータから、最大相関係数を示す波長が、モデルの第１波長として選ばれた。その前に選ばれた波長からの情報が除かれた後に残ったもの間の相関に基づいて次の波長が選ばれた。分析用の強度の最適数は、相互校正ＳＥＰで最小値を与えたモデルに基づくものであって。
【００８６】
表２には、パラメータ、周波数の数、分析されたサンプルの数、予測標準誤差が列記例される。この分析の結果は、図１２、１６、２０及び２４に例示される。予測標準誤差は、１回に１つのサンプルを除外する相互確認手順を用いて計算された。
【００８７】
【表２】
0003621699.tif 000004
【００８８】
部分最小二乗法
生強度スペクトルの第２導関数を分析するために部分最小二乗法が用いられた。導関数を分析するために２つの第１差分計算が後続する１０点移動平均が用いられた。５つのパラメータの各々につき別のＰＬＳモデルが形成された。表３には、パラメータ、ＰＬＳ因子の数、波長範囲、分析されたサンプルの数、予想標準誤差が列記される。予想標準誤差は、相互確認手順を用いて計算された。分析結果は、図１３、１７、２１、２５及び２９に例示される。
【００８９】
【表３】
0003621699.tif 000005
【００９０】
ニューラルネットワーク
ニューラルネットワークは、各パラメータにつき校正サンプルのサブセットを用いて開発された。サブセットは無作為で選ばれた。表４には、パラメータ、分析されたサンプルの数、校正誤差が列記される。分析された検体の総てに関して、報告されたＳＥＣは基準法の精度よりも良好である。この状態は、スペクトル及び濃度情報を関連させるニューラルネットワークモデルがデータを過剰適合させていることを示し、結果は非現実的と言える程に良好である。それにもかかわらず、ニューラルネットワーク法によるデータ分析は、例外的と言える程に旨く機能し、アルゴリズム性能は、本発明にとって機能的なアルゴリズムであることを示している。相互確認アルゴリズムは、入手不可能でありかつニューラルネットワーク相互確認は必要計算時間が膨大になるので、行わなかった。この分析の結果は、図１４、１８、２２、２６及び３０に例示される。
【００９１】
【表４】
0003621699.tif 000006
【００９２】
模擬脈拍血液モードでスペクトルデータ分析
ＥＫＧロックデータを、上で言及したように羊の脚を通して取得した。２５の心収縮及び２５の心弛緩走査を、各血液サンプル観察ごとに行った。図３１には、羊の脚からの５つの心収縮及び５つの心弛緩スペクトルが示されている。これらの走査を注意深く検討した結果、心収縮及び心弛緩走査の間には幾らかの差異が認められる。心収縮及び心弛緩スペクトルの間この差異を定量的化するために、光学的脈拍圧を計算した。光学的脈拍圧は、８００ｎｍから８１０ｎｍまでの強度値を各スペクトルごとに平均化することによって決定された。スペクトルのこの区域は酸素飽和度に関する等吸収区域であるので、この区域を選んだ。従って、スペクトルのこの区域での強度測定値はヘモグロビン濃度を変化させると変わり、酸素飽和度の変化によっては影響を受けない。ヘモグロビン濃度を変化させることは動脈拡張及び収縮と比例するので、この区域での強度変動の分析によって、光学的脈拍圧の定量化が可能になる。図３２は、８００ｎｍから８１０ｎｍまでの強度値から走査数の関数として計算された光学的脈拍のプロットを示す図表である。
【００９３】
図３２を検討すると、幾つかの重要な特性が明らかになる。即ち、（１）  光学的脈拍圧は極めて小さく、（２）  心収縮及び心弛緩の両方の期間での等吸収強度値の和はサンプリング期間中一定ではない。伝送される光の強度の変化（即ち、光学的脈拍圧）は、光吸収を変化させる組織血液小容量の変化によって生じる。血液小容量の変化は、真皮中の毛細管密度と相関する。上記最終結果は、毛細管密度の低いことによって光学的脈拍が非常に小さくなることによる。光学的脈拍が小さいことによって、心収縮及び心弛緩スペクトルの間の差異が微小となり、羊の脚からの脈拍血液測定は極めて困難になる。
【００９４】
脈拍血液スペクトルを取得する際のこの問題は、図３１に示されているようなスペクトル変動と、図３２に示されているような心収縮又は心弛緩の何れかの等吸収和に観察される変動と複合される。５０のスペクトル総てを検討することによって、幾つかのスペクトルは明らかに異常であるのに対して、他の幾つかのスペクトルは基線差異を有することが示された。あり得る最大の脈拍血液スペクトルを取得するために、５０のスペクトルが調整され、その後正規化された。
【００９５】
この調整処理は、連続の心収縮及び心弛緩脈拍の間で観察される光学的脈拍圧に基づいて行った。光学的脈拍圧弁を最低から最高順序で位置付けた。第４０及び９０番百分位数間の光学的脈拍圧を持った心収縮−心弛緩走査を代表的走査と見なした。選択されたサンプルは、図３２に中黒の正方形で示されている。これらの走査の検討によって、明確な基線差異が明らかになった。従って、選択された走査を、強度値の和によってスペクトル全体にわたって正規化した。正規化の後、総ての心収縮走査はスペクトル全体にわたって同じ強度値の和を持った。心弛緩走査は異なる値に正規化されたが、処理は同一方法で進めた。正規化処理によって、スペクトルの形を変更せずに、線形基線を除去することができる。図３１に示されている同一の心収縮及び心弛緩スペクトルは、正規化の後、図３３にプロットで示されている。図３３を検討すると、心収縮又は心弛緩グループ間の初期差異の大多数が事実上基線であることが明らかになる。図３４は、総ての心収縮及び心弛緩走査を正規化した後の、結果としての光学的脈拍圧対走査数のプロットを示す図表である。
【００９６】
調整処理によって選択された正規化心収縮・心弛緩グループを用いて、脈拍血液スペクトルを以下のように計算した。即ち、脈拍血液スペクトル＝ｌｏｇ（心弛緩スペクトル）−（心弛緩スペクトル）である。結果としての走査を次に平均化して、各観察ごとに脈拍血液スペクトルを生成した。図３１には、羊の脚から取得された脈拍血液スペクトルのプロットが示されている。結果として生じるスペクトルを、幾つかの異なるアルゴリズム、即ち、最大比率、複数線形回帰及び部分最小二乗法によって次に正規化した。組織データの場合に示されたように、ニューラルネットワーク法は、この形式の分析に旨く適合する強力なアルゴリズムを代表する。しかし、ニューラルネットワーク法による分析は、処理データを得る際の論理計算問題のために含まれていない。
【００９７】
脈拍血液スペクトルの分析は、組織スペクトルと同じ方法で行われた。この分析の結果は、以下の表に示されている。二酸化炭素の分圧を定量化するための脈拍血液スペクトルの分析は、予測への妥当性を示さなかった。従って、ＰＣＯ２予測は含まれていない。
【００９８】
最大比率法分析
調整され、正規化された脈拍血液スペクトルの最大比率法分析を、動的ガウス重み付け平均を含めて、上で説明したのと同じ方法で行った。この分析の結果は、図３６、３９、４２及び４５に示されている。
【００９９】
【表５】
0003621699.tif 000007
【０１００】
複数線形回帰
脈拍血液スペクトルのＭＬＲ分析の結果は、表６に要約されている。この表には、パラメータと、分析に用いられる波長のの数と、校正標準誤差とが掲げられている。この分析の結果は、図３７、４０、４３及び４６に示されている。
【０１０１】
【表６】
0003621699.tif 000008
【０１０２】
部分最小二乗法
脈拍血液スペクトルのＰＬＳ分析の結果は、表７に要約されている。この表には、パラメータと、因子の数と、波長の区域と、周波数の数と、校正標準誤差とが掲げられている。この分析の結果は、図３７、４０、４３、及び４６に示されている。
【０１０３】
【表７】
0003621699.tif 000009
【０１０４】
羊の研究での概念の証拠を示すために用いられるデータは５００ｎｍから１０００ｎｍまに記録されたが、これは関心の対象となる唯一の周波数区域ではない。特に、１０００ｎｍから２４００ｎｍまでの周波数区域は、水素イオン濃度及びＣＯ２の両者についての情報を含む（Ｅ・ワトソン及びＥ・Ｈ・バオマンによる「近赤外線分光分析による腐食剤の流れのオンライン分析」Ｅ．Ｗａｔｓｏｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｈ．Ｂａｕｇｈｍａｎ，  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，  ｖｏｌ  ２，  ｎｏ  １  ｐｐ４４−４８）。１０００ｎｍから１４００ｎｍまでの区域は、透過測定が指を通して容易にでき、しかもなお、メラニン含有によって影響を受けないので、特に重要である。群と共に変化するメラニンは、５００ｎｍから１０００ｎｍまでで比較的平坦な吸収応答特性を有しているが、１０００ｎｍ以上では顕著に吸収が止まる。
【０１０５】
【発明の効果】
当出願人の羊の研究で用いた検出器は、約５００ｎｍから１０００ｎｍまでの応答範囲を有するシリコン検出器である。１０００ｎｍから２５００ｎｍまでの区域の周波数を測定するための検出器は多数あるが、これにはひ化インジウム、アンチモン化インジウム、ゲルマニウム、セレン化鉛、及び硫化鉛が含まれる。これに加えて、シリコン検出器の応答範囲がコーティング粉末その他の技術を用いることによって約１２００ｎｍまで広げられている。
【０１０６】
図４８を参照すると、本発明の非侵襲性血液ガス監視装置１０１の第２実施例は、分光器１０３、電子回路・コンピュータ処理モジュール１０５及び視覚表示モジュール１０７を含む。分光器１０３は、数個の発光ダイオード１１１‐１２５、焦点レンズ１２７、ファイバーオプティックインターフェイス１２９、第２ファイバーオプティックインターフェイス１３１、焦点ミラー１３３、検出器１３５及び電気回線１３７を含む。電子装置及びコンピュータ処理モジュール１０５は、マイクロプロセッサ、データ処理アルゴリズム、多変量解析校正モデル・アルゴリズムを含む記憶装置及び孤立値検出方法を含む。視覚表示モジュール１０７は、ｐＨディスプレイ１４１、二酸化炭素分圧ディスプレイ１４３、重炭酸塩ディスプレイ１４５、酸素分圧力ディスプレイ１４７及び酸素飽和度ディスプレイ１４９を含む。さらに、視覚表示モジュール１０７は、ｐＨ傾向ディスプレイ１５１、二酸化炭素分圧傾向ディスプレイ１５３、重炭酸塩傾向ディスプレイ１５５、酸素分圧力傾向ディスプレイ１５７及び酸素飽和度傾向ディスプレイ１５９を含む。視覚表示モジュール１０７は、先の各表示検体の孤立値表示灯１６１‐１６９をも含む。モードスイッチ１７１は、医師又はその他のオペレータが装置操作モードを組織モードから血液脈拍モードへ、或いは、その逆に変更することを可能にする。
【０１０７】
分光器１０３から血液ガスが監視されている患者の指先へ光を伝送するために、血液ガス監視装置１０１は、指・ファイバ装置１７５で終わる光源ファイバオプテック束１７３を含む。受信ファイバオプテック束１７７は、指・ファイバ装置１７５からの光をファイバーオプティックハウジング１３１へ戻す。指・ファイバ装置１７５は、指１７９を通して伝送を可能にしかつ指の十分な保持に対処する。
【０１０８】
操作に当たって、複数の発光ダイオード源１１１‐１２５は、５００ｎｍ及び２４００ｎｍ間の周波数区域において離散時間間隔で光を放出する。この光は、焦点レンズ１２７を経由したファイバーオプティックインターフェイス１２９端で焦点を結び、その後更に光源ファイバオプテック１７３を経由して組織、骨、爪及びその中の血液を照射する。指先１７９を通して伝送される光の一部は、受信ファイバオプテック束１７７によって分光器１０３へ戻される。戻る光は、その後焦点ミラー１３３によって検出器１３５上に焦点を結ぶ。同検出器は、５００ｎｍ‐２４００ｎｍ間の光周波数を検出し得る。
【０１０９】
種々のダイオードからの光の強度は、適切なアルゴリズムを用いる処理装置１０５によって分析される。血液ガス監視装置１０１は、モードスイッチ１７１で制御される２つのモード、即ち、（１）  組織測定モード及び（２）  脈搏血液モードで操作され得る。
【０１１０】
血液ガス監視装置１０１は、該ディスプレイ１５１‐１５９検体の経歴のみならず、ｐＨ、ＰＣＯ２、［ＨＣＯ３−］、ＰＯ２及びＯ２飽和度の現状値を表示す。もし所与の検体決定で分析が信頼できないことが示されるなら、孤立値表示灯１６１‐１６９がこの旨オペレータに指示する。
【０１１１】
現在のデータは、５００ｎｍ‐２５００ｎｍ間の波長を用いてｐＨ、ＰＣＯ２、［ＨＣＯ３−］、ＰＯ２及びＯ２飽和度が非侵襲的に決定され得ることを示す。これに加えて、更に長い波長範囲２５００ｎｍ‐７５００ｎｍの情報が期待される。この区域は、水による吸収が大きいので、非侵襲性透過測定値には用いられ得ない。しかし、この区域の波長の利用は、血液ガスパラメータの侵襲性生体内測定には適している。前の研究成果では、減衰全反射サンプリングを用いることによって生体系内でグルコース、尿素及びクレアチニンが測定できることが立証されている。このスペクトル区域は、分子の振動運動からの帯域を示す。［ＨＣＯ３−］及びＣＯ２は、校正に用いることのできる振動帯域を有する。従って、中赤外線分光分析の効用は２つの血液ガスパラメータの測定に用いられ得る。
【０１１２】
酸素飽和度及びＰＯ２は、可視及び近赤外線分光分析を用いて非侵襲的に生体内で測定され得るであろう。特に、ファイバで伝送される光は血液によって拡散的に反射され、後続の分析のために装置に戻され得るであろう。従って、振動分光分析に対して感度を有する中赤外線分光分析と電子僊移分光分析に対して感度を有する可視・近赤外線分光分析との組み合わせは、理想的に非侵襲性生体内連続血液ガス測定値に適合する。
【０１１３】
図４９を参照すると、本発明の非侵襲性血液ガス監視装置２０１の第３実施例は、分光器２０３、電子回路・コンピュータ処理モジュール２０５及び視覚表示モジュール２０７を含む。分光器２０３には、単一広帯域光源２１１、焦点ミラー２１３、指保持装置２１５、光拡散装置２１７、光学フィルタ２１９−２３３、検出器バンク２３５及び電気回線２３７が含まれる。モジュール２０５には、マイクロプロセッサ、データ予備処理アルゴリズムと、多変量解析校正モデル・アルゴリズムとを含む記憶装置及び孤立値検出方法が含まれる。視覚表示モジュール２０７には、ｐＨディスプレイ２４１、二酸化炭素分圧ディスプレイ２４３、重炭酸塩ディスプレイ２４５、酸素分圧力ディスプレイ２４７及び酸素飽和度ディスプレイ２４９が含まれる。さらに、視覚表示モジュール２０７には、ｐＨ傾向ディスプレイ２５１、二酸化炭素分圧傾向ディスプレイ２５３、重炭酸塩傾向ディスプレイ２５５、酸素分圧力傾向ディスプレイ２５７及び酸素飽和度傾向ディスプレイ２５９が含まれる。視覚表示モジュール２０７には、前述の検体の各々に関する孤立値表示灯２６１−２６９も含まれる。モードスイッチ２７１は、医師又はその他のオペレータが計器操作モードを組織モードから血液脈拍モードへ、或いは、その逆に変更することを可能にする。
【０１１４】
操作に当たって、光源２１１からの光は、指保持装置２１５中の指８１を通って伝送される。伝送された光は、光拡散装置２１７によって拡散され、光学的フィルター２１９−２３３によって濾波され、次に検出器バンク２３５によって記録される。
【０１１５】
種々の検出器からの光強度は、次いで処理装置２０５によって適切なアルゴリズムを用いて分析される。血液ガス監視装置２０１は、モードスイッチ２７１で制御される２つの異なったモード、即ち、（１）  組織測定モード及び（２）  脈搏血液モードで操作され得る。
【０１１６】
血液ガス監視装置２０１は、検体の過去の経歴に加えてｐＨ、ＰＣＯ２、［ＨＣＯ３−］、ＰＯ２及びＯ２飽和度の現状値をディスプレイ２５１−２５９で表示するであろう。もし所与の検体決定でこの分析に信頼が置けないことが示されるなら、孤立値表示灯２６１−２６９はこの旨をオペレータに示す。
【０１１７】
図５０を参照すると、侵襲性血液ガス監視は血液ガス監視装置３０１によって行われ得る。血液ガス監視装置３０１には、分光器３０３、電子装置及びコンピュータ処理モジュール３０５及び視覚表示モジュール３０７が含まれる。分光器３０３には、広帯域光源３１１、焦点ミラー３１３、ファイバーオプティックインターフェイス３１５、第２ファイバーオプティックインターフェイス３１７、格子３１９、配列検出器３２１及び電気回線３２３が含まれている。電子装置及びコンピュータ処理モジュール３０５には、マイクロプロセッサ、データ予備処理アルゴリズムと多変量解析校正モデル・アルゴリズムとを含む記憶装置及び孤立値検出方法が含まれている。視覚表示モジュール３０７には、ｐＨディスプレイ３４１、二酸化炭素分圧ディスプレイ３４３、重炭酸塩ディスプレイ３４５、酸素分圧力ディスプレイ３４７、酸素飽和度ディスプレイ３４９が含まれている。視覚表示モジュール３０７にはさらに、ｐＨ傾向ディスプレイ３５１、二酸化炭素分圧傾向ディスプレイ３５３、重炭酸塩傾向ディスプレイ３５５、酸素分圧力傾向ディスプレイ３５７及び酸素飽和度傾向ディスプレイ３５９が含まれる。視覚表示モジュール３０７にはまた、前述の検体の各々につき孤立値表示灯３６１−３６９が含まれる。
【０１１８】
分光器３０３からの光を、血液ガスが分析される動脈管３６１へ伝送するために、血液ガス監視装置３０１には光源ファイバオプティック束装置３７３が含まれる。それは結合装置３７５で終わり、そこでは次の光源及び受信用ファイバ３７７が形成される。ファイバ３７７の受信部は光を結合装置３７５へ戻し、受信用ファイバーオプティック３７９を通してその後光が計器に戻される。
【０１１９】
操作に当たって、広帯域光源３１１（図に示されていない）は、可視又は赤外線区域の光を放射する。この光は、焦点ミラー３１３を経由してファイバーオプティックインターフェイス３１５上に焦点を結び、その後光源ファイバオプテック束３７３及び３７７を経由してファイバの端３６３で血液を照射する。ファイバーオプティックプローブが皮膚３８１を通して動脈血管３６１に挿入される。血液と相互作用を起こした光の一部は、ファイバオプティック３７７に再び入り、結合装置３７５に戻される。血液と相互作用を起こした光は、ファイバーオプティック３７９によって分光装置へ戻される。戻される光は、その後格子３１９によって波長ごとに区分され、可視及及び赤外線区域の光の周波数を検出する能力を有する配列検出器３２１上に反射される。
【０１２０】
種々の波長における光強度は、次いで電子装置及びコンピュータ処理モジュール３０５によって適切なアルゴリズムを用いて分析される。血液ガス監視装置３０１は、検体の過去の経歴のみならずｐＨ、ＰＣＯ２、［ＨＣＯ３−］、ＰＯ２及びＯ２飽和度の現状値をディスプレイ３５１−３５９に表示する。もし所与の検体決定でこの分析が信頼できないことが示されるなら、孤立値表示灯３６１‐３６９によってこの旨がオペレータに示される。
【０１２１】
図面及び添付の説明で発明の好ましい実施例が示されかつ説明されているが、当業者にとって本発明の範囲にかかわらず本発明の形で各種の改変がなされ得ることことは明白であろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の好ましい実施例の概念図である。
【図２】図２は、どのようにして付加的な血液スペクトルを測定することができるかの基本原理を示す図である。
【図３】図３は、一変量校正対多変量解析校正を比較する一連の図表である。
【図４】図４は、数学的校正モデルを生成し、濃度、特性を未知サンプルのスペクトルから定量的にこのモデルを測定すべく用いる多変量解析統計手法で行われる一般的な取組み方を示す図である。
【図５】図５は、羊を用いた研究で用いる試験装置の概念図である。
【図６】図６は、心臓の電気的作用、動脈脈拍圧力、及びサンプリング期間と対応する電気的トリガの図表である。
【図７】図７は、図５に示されている装置を利用して得られる［ＨＣＯ３−及びｐＨ測定値の分布を示す図表である。
【図８】図８は、羊を用いた研究で得られる基準の［ＨＣＯ３−］、Ｏ２飽和度、ＰＣＯ２、ｐＨ、及びＰＯ２の間の関係を示す散乱点マトリックスである。
【図９】図９は、幾つかの代表的サンプルからの組織のスペクトルを表している。
【図１０】図１０は、相関係数の絶対値と５つの血液ガスパラメータの各々に関する波長との関係を示す図表である。
【図１１】図１１は、予期された組織ｐＨ（図７に示されている試験装置を利用しての試験から得られる）対最大比率アルゴリズムを用いて測定された動脈血液ｐＨの点の図表である。
【図１２】図１２は、予期された組織ｐＨ対ＭＬＲを利用して測定された動脈血液ｐＨの点の図表である。
【図１３】図１３は、予期された組織ｐＨ対ＰＬＳを利用して測定された動脈血液ｐＨの点の図表である。
【図１４】図１４は、予期された組織ｐＨ対ニューラルネットワーク・アルゴリズムを利用して測定された動脈血液ｐＨの点の図表である。
【図１５】図１５は、予期された組織［ＨＣＯ３−］対最大比率アルゴリズムを利用して測定された動脈血液［ＨＣＯ３−］の点の図表である。
【図１６】図１６は、予期された組織［ＨＣＯ３−］対ＭＬＲを利用して測定された動脈血液［ＨＣＯ３−］の点の図表である。
【図１７】図１７は、予期された組織［ＨＣＯ３−］対ＰＬＳを利用して測定された動脈血液［ＨＣＯ３−］の点の図表である。
【図１８】図１８は、予期された組織［ＨＣＯ３−］対ニューラルネットワーク・アルゴリズムを利用して測定された動脈血液［ＨＣＯ３−］の点の図表である。
【図１９】図１９は、予期された組織ＰＣＯ２対最大比率アルゴリズムを利用して測定された動脈血液ＰＣＯ２の点の図表である。
【図２０】図２０は、予期された組織ＰＣＯ２対ＭＬＲを利用して測定された動脈血液ＰＣＯ２の点の図表である。
【図２１】図２１は、予期された組織ＰＣＯ２対ＰＬＳを利用して測定された動脈血液ＰＣＯ２の点の図表である。
【図２２】図２２は、予期された組織ＰＣＯ２対ニューラルネットワーク・アルゴリズムを利用して測定された動脈血液ＰＣＯ２の点の図表である。
【図２３】図２３は、予期された組織ＰＯ２対最大比率アルゴリズムを利用して測定された動脈血液ＰＯ２の点の図表である。
【図２４】図２４は、予期された組織ＰＯ２対ＭＬＲを利用して測定された動脈血液ＰＯ２の点の図表である。
【図２５】図２５は、予期された組織ＰＯ２対ＰＬＳを利用して測定された動脈血液ＰＯ２の点の図表である。
【図２６】図２６は、予期された組織ＰＯ２対ニューラルネットワーク・アルゴリズムを利用して測定された動脈血液ＰＯ２の点の図表である。
【図２７】図２７は、予期された組織Ｏ２飽和度対最大比率アルゴリズムを利用して測定された動脈血液Ｏ２飽和度の点の図表である。
【図２８】図２８は、予期された組織Ｏ２飽和度対最大比率ＭＬＲを利用して測定された動脈血液Ｏ２飽和度の点の図表である。
【図２９】図２９は、予期された組織Ｏ２飽和度対最大比率ＰＬＳを利用して測定された動脈血液Ｏ２飽和度の点の図表である。
【図３０】図３０は、予期された組織Ｏ２飽和度対最大比率ニューラルネットワーク・アルゴリズムを利用して測定された動脈血液Ｏ２飽和度の点の図表である。
【図３１】図３１は、ＥＫＧロックによって得られる幾つかの心収縮及び心弛緩スペクトルの図表である。
【図３２】図３２は、ＥＫＧデータ取得の間の光学的な脈拍圧力変動の図表である。
【図３３】図３３は、正規化に続くＥＫＧロックによって得られる１組の心収縮及び心弛緩スペクトルの点の図表である。
【図３４】図３４は、ＥＫＧロック取得によって取られた正規化データの変動の光学的な脈拍圧力変動の図表である。
【図３５】図３５は、代表的な脈拍血液スペクトルの点の図表である。
【図３６】図３６は、予期された脈拍血液スペクトルｐＨ（図７に示されている試験装置を利用しての試験から得られる）対最大比率アルゴリズムを利用して測定された動脈血液ｐＨの点の図表である。
【図３７】図３７は、予期された脈拍血液スペクトルｐＨ対ＭＬＲを利用して測定された動脈血液ｐＨの点の図表である。
【図３８】図３８は、予期された脈拍血液スペクトルｐＨ対ＰＬＳを利用して測定された動脈血液ｐＨの点の図表である。
【図３９】図３９は、予期された脈拍血液スペクトル［ＨＣＯ３−］対最大比率アルゴリズムを利用して測定された動脈血液［ＨＣＯ３−］の点の図表である。
【図４０】図４０は、予期された脈拍血液スペクトル［ＨＣＯ３−］対ＭＬＲを利用して測定された動脈血液［ＨＣＯ３−］の点の図表である。
【図４１】図４１は、予期された脈拍血液スペクトル［ＨＣＯ３−］対ＰＬＳを利用して測定された動脈血液［ＨＣＯ３−］の点の図表である。
【図４２】図４２は、予期された脈拍血液スペクトルＰＯ２対最大比率アルゴリズムを利用して測定された動脈血液ＰＯ２の点の図表である。
【図４３】図４３は、予期された脈拍血液スペクトルＰＯ２対ＭＬＲを利用して測定された動脈血液ＰＯ２の点の図表である。
【図４４】図４４は、予期された脈拍血液スペクトルＰＯ２対ＰＬＳを利用して測定された動脈血液ＰＯ２の点の図表である。
【図４５】図４５は、予期された脈拍血液スペクトルＯ２飽和度対最大比率アルゴリズムを利用して測定された動脈血液Ｏ２飽和度の点の図表である。
【図４６】図４６は、予期された脈拍血液スペクトルＯ２飽和度対ＭＬＲを利用して測定された動脈血液Ｏ２飽和度の点の図表である。
【図４７】図４７は、予期された脈拍血液スペクトルＯ２飽和度対ＰＬＳを利用して測定された動脈血液Ｏ２飽和度の点の図表である。
【図４８】図４８は、複数の源と単一の検出器とを用いる非侵襲性ＡＢＧモニタの代替的な概念図である。
【図４９】図４９は、単一の源と複数の検出器とを用いる非侵襲性ＡＢＧモニタのもう１つの代替的な概念図である。
【図５０】図５０は、本発明の非侵襲性ＡＢＧモニタの概念図である。
【符号の説明】
１１  血液ガス監視装置
１３  分光器
１５  処理モジュール
１７  視覚表示モジュール
１９  光源
２１  焦点ミラ−
２３、２５  ファイバーオプティックインターフェイス
２７  回折格子
２９  配列検出器
３１  電気母線
４１  ｐＨ用ディスプレイ
４３  二酸化炭素分圧力用ディスプレイ
４５  重炭酸塩用ディスプレイ
４７  酸素分圧力用ディスプレイ
４９  酸素飽和度用ディスプレイ
５１  ｐＨ傾向ディスプレイ
５３  二酸化炭素分圧傾向ディスプレイ
５５  重炭酸塩傾向ディスプレイ
５７  酸素分圧力傾向ディスプレイ
５９  酸素飽和度傾向ディスプレイ
６０  組織・脈拍モードスイッチ
６１、６３、６５、６７、６９  表示灯
７１  指先
７３  光源ファイバオプテック束
７５  指用ファイバ装置
７７  受信用ファイバオプテック束
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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