(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水１００重量部に対し、ａ）亜二チオン酸塩を主成分とする水溶性還元剤０．１〜４重量部と、ｂ）ヒドロキシカルボン酸化合物、カルボン酸化合物、アミノカルボン酸化合物、リン酸化合物、有機ホスホン酸化合物、炭酸化合物より選ばれる少なくとも一種のＰＨ緩衝剤０．０５〜６重量部とが溶解され、初期ＰＨが６．０〜８．０である洗浄液により、人工血液透析における透析液作製装置からダイアライザーに至る透析液供給ラインの少なくとも一部を洗浄することを特徴とする透析液供給ラインの洗浄方法。
【請求項２】
請求項１に記載の洗浄液により、人工血液透析における透析液の希釈水を製造する逆浸透膜装置内から透析液作製装置に至る給水ラインの少なくとも一部を洗浄することを特徴とする透析液用希釈水給水ラインの洗浄方法。
【請求項３】
前記洗浄液の水溶性還元剤が、亜二チオン酸塩６０〜１００重量％と、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩、ロンガリット、二酸化チオ尿素、チオグリコール酸及びその塩、アスコルビン酸及びその塩、エリスロビン酸及びその塩より選ばれる還元剤成分０〜４０重量％とからなる請求項１又は２に記載の洗浄方法。
【請求項４】
洗浄液が、初期ＰＨ６．０〜７．５で、且つ被洗浄ライン内での滞留１時間後のＰＨが６．０〜７．０の範囲にあるように設定されてなる請求項１〜３のいずれかに記載の洗浄方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、人工血液透析に用いる透析液の作製装置からダイアライザーに至る透析液供給ライン、ならびに透析液の希釈水を製造する逆浸透膜装置内から透析液作製装置に至る透析液用希釈水給水ラインの洗浄方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、人工血液透析においては、治療の長期化に伴って血中に蓄積するβ2-ミクログロブリン（分子量１１８００）による透析アミロイド合併症等を予防するため、セルローストリアセテート膜等の膜孔径の大きいハイパフォーマンス透析膜を用いた高性能ダイアライザーが急速に普及しつつある。しかるに、このような高性能ダイアライザーは、血中のβ2-ミクログロブリンを含む高分子物質の除去効率に優れる反面、透析液側の有害物質が逆浸透や逆拡散によって血中へ移行する懸念がある。この有害物質は、主として透析液の希釈水を汚染したグラム陰性菌に由来するエンドトキシン（細菌内毒素）であり、発熱症状を引き起こす他、各種のアレルギー症状、サイトカインの産生の促進等による様々な合併症の要因となることが指摘されている。
【０００３】
そこで、上記の対策として、透析液の供給ラインの途中にエンドトキシンカットフィルター（以下、ＥＴＣＦと略称する）を介在させ、透析液中のエンドトキシンをダイアライザーに入る前に濾過除去する手段が一般的に採用されている。しかるに、このＥＴＣＦによってもエンドトキシンが完全に除去されるわけではなく、その濃度が低減されるだけであるから、エンドトキシンによる様々な弊害を排除するためには透析液自体を清浄に保つ必要がある。
【０００４】
現在、透析液の希釈水は、原水である水道水からイオン交換樹脂によって主に陽イオンを除き、次いで活性炭による塩素及び有機物の除去を行った上で、逆浸透膜装置によって水分子以外を除く処理を経た逆浸透膜濾過水（以下、ＲＯ水と略称する）が使用されている。しかるに、ＲＯ水は、水分子以外を含まぬ筈であるが、実際には多量のエンドトキシンが測定される。これは、逆浸透膜装置においては前段のイオン交換樹脂や活性炭による処理で除けなかった物質が膜面に蓄積し、濾過能力の経時的な低下を生じることと、活性炭処理によって殺菌力のある塩素を前もって除去しているため、以降の逆浸透膜装置を含めた通水経路が細菌汚染に対して脆弱な環境になっていることによると考えられる。
【０００５】
従来、逆浸透膜装置内の細菌汚染を除去する手段として、ホルマリン等による消毒が行われている。しかるに、ＲＯ水のエンドトキシン値の測定結果は、このような消毒でも細菌汚染が容易には除去されないことを示している。そして、逆浸透膜装置では細菌そのものが濾過されなくても、菌体の微小な一部でも膜を濾過あるいは漏洩すれば、エンドトキシンとして希釈水を汚染することになる。
【０００６】
一方、透析液は、透析液作製装置において前記ＲＯ水で透析薬剤を希釈して調製され、通常は中央供給装置から精密濾過器、患者監視装置、ＥＴＣＦを経てダイアライザーに送られ、ダイアライザーでの血液浄化を担ったのちに再び患者監視装置を通って廃液となる。この透析ラインの配管には主として透明感のある医用シリコンチューブが使用されている。しかして、透析ラインは、従来より一般的に、透析終了後に次亜塩素酸ナトリウムを含む殺菌消毒液にて消毒洗浄及び水洗することにより、有機物の除去と殺菌消毒を行ない、更に定期的に酢酸で洗浄して蓄積した炭酸カルシウムの除去を行っている。
【０００７】
しかしながら、前記の消毒洗浄後にダイアライザーの直前の位置で採取した水のエンドトキシン値を測定すると、元のＲＯ水のエンドトキシン値より常に高い結果になることが普通である。これは、従来の次亜塩素酸ナトリウムによる消毒洗浄と酢酸洗浄では、透析ラインの清浄度を充分に保ち得ず、エンドトキシンが低減されないばかりか、透析ライン中で更にエンドトキシンの蓄積や新たな汚染を生じている可能性を示唆している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者は、上述の事情に照らし、透析液自体を清浄に保ってエンドトキシンによる弊害を排除するには、従来の消毒洗浄等とは異なる抜本的な対策を講じる必要があるとの観点に立ち、様々な角度からエンドトキシンの汚染除去手段について検討を重ねた。そして、この検討の過程で、透析液作製装置からダイアライザーに至る透析液供給ラインの配管、ならびに透析液の希釈水を製造する逆浸透膜装置内から透析液作製装置に至る給水ラインの配管に使用されているシリコンチューブが一般的に茶色く着色している点に着目し、その原因を分析した。
【０００９】
その結果、着色の主体がチューブ内面に付着した錆様の鉄分（酸化鉄と考えられる）によるものであり、この鉄分にエンドトキシンを含む微小物質が抱き込まれて付着堆積している可能性が高い上、堆積層中で細菌が次亜塩素酸ナトリウム等による殺菌消毒から保護されて繁殖している疑いがあることも判明した。しかも、透析ラインでは、供給ラインのシリコンチューブがダイアライザー以降の廃液ラインのシリコンチューブよりも明らかに濃く着色しており、実際に検出される鉄分も前者のチューブの方が多いことからして、透析時に供給ラインの内壁に付着した鉄分が遊離してダイアライザーを通して血液側へ移行しており、当然に鉄分と共に抱き込まれていたエンドトキシン等も一緒に遊離して血液側へ移行していることが推測される。
【００１０】
なお、上記の鉄分については、透析液供給ラインでは消毒洗浄に使用された次亜塩素酸ナトリウムによる金属部分の腐食に起因するものが含まれる可能性はあるが、この次亜塩素酸ナトリウムと接触しないＲＯ水タンクや前記給水ラインのシリコンチューブにも着色が見られることから、主としてＲＯ水自体に由来するものと考えられる。しかして、前記シリコンチューブの着色の主体が鉄分であることは、その着色表面にクリーンケミカル社製の除鉄剤ダイラケミＭ−１０（チオグリコール酸アンモニウム配合…鉄の０．０００５μｇ以上の存在で無色から紫色に変化する）を滴下したときの呈色変化にて確認されている。
【００１１】
そこで、本発明者は、前記の知見に基づき、透析液のエンドトキシン含有を防止する手段として、透析液作製装置からダイアライザーに至る透析液供給ライン、ならびに透析液の希釈水を製造する逆浸透膜装置内から透析液作製装置に至る給水ラインの付着鉄分の除去により、その鉄分に抱き込まれたエンドトキシン等の汚染物質を同時に除去するという画期的な手段の可否について検討を重ねた。なお、逆浸透膜装置については従来よりシュウ酸やクエン酸の水溶液による除鉄処理が行われているが、これら水溶液を用いて実際にＲＯ水タンク、シリコンチューブ、ＥＴＣＦ、除水ポンプ部（患者監視装置内にある）等の合成樹脂からなる器材内面の洗浄を行っても着色は除去できず、また逆浸透膜装置内を前記除鉄処理後に更に前記のホルマリン処理を行ってもエンドトキシン値が充分には低下しないことも確認されており、これらの結果からして、シュウ酸やクエン酸の水溶液による除鉄処理はエンドトキシン除去手段として実効性に乏しいことが示唆される。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
しかして、本発明者の検討の結果、特定の水溶性還元剤を含む洗浄液にて前記その透析液供給ラインや希釈水の給水ラインを洗浄すれば、シリコンチューブ等の合成樹脂からなる器材内面を含め、ラインに付着蓄積していた鉄分が綺麗に除去され、しかも同時に鉄分に抱き込まれていたエンドトキシン等の微小物質も除去されるため、以降の透析において使用する透析液がエンドトキシンを殆ど含まない清浄なものとなり、エンドトキシンの血液側への移行による様々な悪影響を確実に排除できることが判明し、本発明がなされるに至った。
【００１３】
すなわち、本発明の請求項１に係る透析液供給ラインの洗浄方法は、水１００重量部に対し、亜二チオン酸塩を主成分とする水溶性還元剤０．１〜４重量部と、ｂ）ヒドロキシカルボン酸化合物、カルボン酸化合物、アミノカルボン酸化合物、リン酸化合物、有機ホスホン酸化合物、炭酸化合物より選ばれる少なくとも一種のＰＨ緩衝剤０．０５〜６重量部とが溶解され、初期ＰＨが６．０〜８．０である洗浄液により、人工血液透析における透析液作製装置からダイアライザーに至る透析液供給ラインの少なくとも一部を洗浄することを特徴とするものである。
【００１４】
また、本発明の請求項２に係る透析液用希釈水給水ラインの洗浄方法は、前記請求項１に記載の洗浄液により、人工血液透析における透析液の希釈水を製造する逆浸透膜装置内から透析液作製装置に至る給水ラインの少なくとも一部を洗浄することを特徴とするものである。
【００１５】
更に、本発明による洗浄方法においては、前記洗浄液の水溶性還元剤が、亜二チオン酸塩６０〜１００重量％と、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩、ロンガリット、二酸化チオ尿素、チオグリコール酸及びその塩、アスコルビン酸及びその塩、エリスロビン酸及びその塩より選ばれる還元剤成分０〜４０重量％とからなる請求項３の構成、ならびに洗浄液が、初期ＰＨ６．０〜７．５で、且つ被洗浄ライン内での滞留１時間後のＰＨが６．０〜７．０の範囲にあるように設定されてなる請求項４の構成、をそれぞれ好適態様としている。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明の洗浄方法では、亜二チオン酸塩を主成分とする水溶性還元剤を含む洗浄液により、人工血液透析における透析液作製装置からダイアライザーに至る透析液供給ライン、又は／及び透析液の希釈水を製造する逆浸透膜装置内から透析液作製装置に至る給水ラインの少なくとも一部を洗浄する。これにより、透析液供給ラインあるいは前記給水ラインを構成する各器材内面に付着蓄積していた錆様の鉄分が除去されると共に、この鉄分の除去に伴って付着蓄積層中に含まれていたエンドトキシン等の微小物質も除去され、以降の透析において使用する透析液を清浄なものとなし得ることが判明している。これは言わば、器材内面に固着していて従来の消毒洗浄や酢酸洗浄によっては除去できなかったエンドトキシンを、鉄分の除去によって洗浄液中に遊離させ、この洗浄液と共に排出して除去するものである。
【００１７】
ところで、金属表面に付着した鉄錆の除去には、水溶性還元剤や酸性物質が有効とされている。そして、水溶性還元剤としては、本発明で用いる亜二チオン酸塩の他に、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩、チオ硫酸塩、ロンガリット、二酸化チオ尿素、アスコルビン酸塩、エリスロビン酸塩、チオグリコール酸塩等が代表的である。また、酸性物質としては、シュウ酸、クエン酸、スルファミン酸等が鉄錆の除去に効果的であるとされている。しかしながら、亜二チオン酸塩以外の水溶性還元剤ならびに上記の酸性物質では、透析液供給ラインや前記希釈水の給水ラインの配管に使用されるシリコンチューブの如き合成樹脂の表面に付着した錆様の鉄分を除去できないことが判明している。次に、これらの水溶性還元剤及び酸性物質によるシリコンチューブの除鉄試験とその結果を示す。
【００１８】
〔シリコンチューブの除鉄試験〕
人工透析施設で使用されている透析液供給ラインの茶色く着色したシリコンチューブを試料とし、このチューブ内に後記表１に記載の各成分の水溶液を注入して充満させ、茶色の着色が消えることで鉄分の除去を確認し、チューブ内での滞留２時間以内で除去された場合を○、同２時間を越えて６時間までに除去された場合を△、同２４時間でも除去されなかった場合を×として、表１に示した。なお、水溶性還元剤成分については、１％水溶液を用い、これに酸性化剤として５％（重量／容量）のリン酸水溶液、アルカリ化剤として５％（重量／容量）の水酸化ナトリウム水溶液を加えてＰＨ調整することにより、酸性（ＰＨ４±０．２）、中性（ＰＨ６．５±０．３）、アルカリ性（ＰＨ９．１±０．２）の３種の水溶液を調製（１％水溶液自体の初期ＰＨが３種のいずれかに相当する場合、該当種の水溶液としてＰＨ調整なしで使用）し、各水溶液による試験を行った。また、酸性物質のシュウ酸及びクエン酸については、１％水溶液と、これにアンモニアを加えてＰＨを少し高くした水溶液による試験を行った。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
表１から明らかなように、シリコンチューブの内面に付着した鉄分は、亜二チオン酸ナトリウムの中性からアルカリ性の水溶液によってのみ滞留６時間以内に除去可能であり、他の水溶性還元剤や酸性物質では２４時間という長時間でも除去できない。しかして、人工血液透析における透析液供給ラインならびに透析液の希釈水の給水ラインを構成する器材には、上記のシリコンチューブを始めとして、ＲＯ水タンク、逆浸透膜装置の膜体、透析液作製装置内のミキシングチャンバー、精密濾過器、ＥＴＣＦ、患者監視装置内の除水ポンプ部等、接液面を合成樹脂とするものが多いため、前記の他の水溶性還元剤や酸性物質の水溶液による洗浄を行っても、除鉄によるエンドトキシンの除去効果は殆ど期待できないことが示唆される。
【００２１】
なお、本発明で使用する洗浄液は、上記のように亜二チオン酸塩を必須成分とするが、この亜二チオン酸塩を主成分とし、他の水溶性還元剤を副成分として含んでいても差し支えない。このような副成分の水溶性還元剤としては、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩、ロンガリット、二酸化チオ尿素、チオグリコール酸及びその塩、アスコルビン酸及びその塩、エリスロビン酸及びその塩等が使用可能である。ただし、主成分としての亜二チオン酸塩は、除鉄によるエンドトキシンの除去効果を充分に発揮させる上で、水溶性還元剤全量中の６０重量％以上を占めることが望ましい。従って、本発明で使用する好適な洗浄液は、水溶性還元剤が亜二チオン酸塩６０〜１００重量％と他の還元剤成分０〜４０重量％とからなるものである。
【００２２】
しかして、亜二チオン酸塩を用いた除鉄における問題として、亜二チオン酸塩の分解による有毒な亜硫酸（ＳＯ2 ）ガスの発生がある。この亜二チオン酸塩の分解性は水溶液のＰＨによって大きく異なり、酸性域では強く、アルカリ域で弱くなる。因みに、亜二チオン酸ナトリウム水溶液のＰＨと亜硫酸ガスの発生量との関係を調べた試験結果を、次の表２に示す。なお、この試験は、５％（重量／容量）リン酸水溶液と５％（重量／容量）水酸化ナトリウム水溶液とを用いてＰＨ調整した緩衝液５００ｍｌを１Ｌビーカーに入れ、この液中に亜二チオン酸ナトリウム５ｇを溶解させ、直ちにＰＨを測定したのち、ビーカーを密封して１時間経過後に検知管にてビーカー内の亜硫酸ガス濃度を測定したものである。
【００２３】
【表２】
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【００２４】
表２より、亜二チオン酸ナトリウム水溶液からの亜硫酸ガス発生量は、ＰＨ５．６で５００ｐｐｍであるのに対し、同ＰＨ６．１では２０ｐｐｍに過ぎず、ＰＨ６付近を境として酸性側になるほど極めて急激に増大することが判る。従って、洗浄作業を安全に行う上で、亜二チオン酸塩を含む洗浄剤は初期ＰＨを６．０以上に設定する必要がある。
【００２５】
更に、亜二チオン酸塩水溶液による除鉄においては、還元反応の進行に伴って水溶液のＰＨが低下することになるが、このＰＨの低下が急激であると、上記の亜硫酸ガスの発生が顕著になり、やはり作業の安全性に問題を生じることになる。また、亜二チオン酸塩単独の水溶液では、次第に不溶性の硫黄化合物の沈澱を生じて液が白濁する現象が認められており、この沈澱物や浮遊物の生成は透析ラインの清浄化という目的からして嫌忌すべきことである。そこで、本発明で使用する洗浄液においては、亜二チオン酸塩を主成分とする水溶性還元剤と共に、ヒドロキシカルボン酸化合物、カルボン酸化合物、アミノカルボン酸化合物、リン酸化合物、有機ホスホン酸化合物、炭酸化合物より選ばれる少なくとも一種のＰＨ緩衝剤を溶解させる。
【００２６】
すなわち、このＰＨ緩衝剤の使用により、還元反応の進行に伴う洗浄液（水溶液）のＰＨ低下が抑えられ、もって亜硫酸ガスの発生が顕著に減少することになるが、これによって除鉄性も向上すると共に、前記の白濁現象も防止できることが判明している。
【００２７】
ここで、前記のＰＨ緩衝剤の具体例としては、ヒドロキシカルボン酸化合物では乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸等のアルカリ金属塩及びアンモニウム塩、カルボン酸化合物では蟻酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸等のアルカリ金属塩及びアンモニウム塩、アミノカルボン酸化合物ではニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のアルカリ金属塩及びアンモニウム塩、リン酸化合物ではリン酸、ピロリン酸、トリポリリン酸、テトラリン酸、ヘキサメタリン酸等のアルカリ金属塩及びアンモニウム塩、有機ホスホン酸化合物では２−ホスホン・ブタン・トリカルボン酸１，２，４、１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸、アミノトリ（メチレンホスホン酸）、エチレンジアミン（テトラホスホン酸）、ジエチレントリアミノペンタン（メチレンホスホン酸）等のアルカリ金属塩及びアンモニウム塩が挙げられる。また炭酸化合物では、炭酸塩、炭酸水素塩、セスキ炭酸塩等におけるアルカリ金属塩及びアンモニウム塩が挙げられる。
【００２８】
洗浄液における水溶性還元剤及びＰＨ緩衝剤の配合量は、水１００重量部に対し、水溶性還元剤では０．１〜４重量部、ＰＨ緩衝剤では０．０５〜６重量部とする。すなわち、水溶性還元剤の配合量が水１００重量部に対して０．１重量部未満では除鉄作用ひいては除鉄に伴うエンドトキシンの除去作用が不充分になり、逆に４重量部を越えても除鉄作用のそれ以上の向上は認められず、溶解が困難になる上に排水処理上の問題（還元剤は排水上でヨウ素消費量としてカウントされる）も大きくなる。またＰＨ緩衝剤については、使用する化合物の種類によってＰＨ緩衝作用の強弱があるが、水１００重量部に対して０．０５重量部未満では充分なＰＨ緩衝作用が得られず、逆に６重量部を越える場合は、やはり溶解の困難さや排水のＢＯＤやＣＯＤが高くなるという問題があるほか、量に見合った効果は期待できないために不経済でもある。
【００２９】
次に、種々の配合組成で調製した洗浄液について、シリコンチューブの洗浄に適用した時のＰＨの経時変化、亜硫酸ガス発生量の経時変化、除鉄性を調べた結果を、各成分の配合量（水１００重量部に対する重量部）と共に表３〜表６に示す。なお、これら表中における各成分の名称に付したＮａはナトリウム、Ｋはカリウムである。また、これら表中の符号（ ）は測定なしを意味する。しかして、シリコンチューブは、前記同様に人工透析施設で使用されている透析液供給ラインの茶色く着色したものを試料として用い、このチューブ内に各洗浄液を注入して充満させ、茶色の着色が消えることで鉄分の除去を確認した。除鉄性の評価は、次の５段階とした。
◎・・・完全に茶色が消える。
○・・・僅かに茶色味を認める。
□・・・少し茶色が残る。
△・・・かなり茶色が残る
×・・・元の茶色から殆ど変化なし。
【００３０】
【表３】
0003671137.tif 000004
【００３１】
【表４】
0003671137.tif 000005
【００３２】
【表５】
0003671137.tif 000006
【００３３】
【表６】
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【００３４】
表３〜表６より、次のことが明らかである。まず、水溶性還元剤である亜二チオン酸塩のみを溶解した洗浄液（Ｎｏ．１，２）では、除鉄性はよいものの、短時間でＰＨが急激に低下して亜硫酸ガスの大量放出を生じるため、洗浄作業の安全性に問題がある。これに対し、亜二チオン酸塩と共にＰＨ緩衝剤を加えた洗浄液（Ｎｏ．３〜３６）では、使用したＰＨ緩衝剤の種類と配合量によって差はあるが、ＰＨ緩衝作用によって経時的なＰＨ低下が抑制されるため、亜硫酸ガスの発生が少なくなる。しかるに、初期ＰＨを８．０より高く設定した洗浄液（Ｎｏ．４，５）では、亜硫酸ガスの発生を防止できるが、除鉄性を発揮できず、除鉄に伴うエンドトキシンの除去作用は期待できない。従って、洗浄液の初期ＰＨは６．０〜８．０の範囲にあることが必要である。
【００３５】
ところで、人工血液透析を行う医療施設の現場では、透析装置を長く休止させることが難しく、また洗浄作業に携わる人員と労力にも制約があり、できるだけ短時間でラインの洗浄作業を終えることが必要である。この点、特にＰＨ緩衝剤を加えて初期ＰＨを６．０〜７．５に設定した洗浄液（Ｎｏ．９〜３６）は、４時間以内の短時間で除鉄が可能であるから、上記の要求に充分に対応できる。ただし、初期ＰＨが８．０以下で且つ７．５よりも高く設定した洗浄液（Ｎｏ．６〜８）では、短時間での除鉄はできないが、２４時間後には充分に除鉄できるから、例えば医療機関の休日等で透析ラインを休止する機会を利用できるならば、エンドトキシンの除去洗浄用として有用になる。
【００３６】
なお、ＰＨ緩衝剤を加えていても滞留１時間後のＰＨが６．０より低くなる洗浄液（Ｎｏ．１０，１６）では、亜硫酸ガスの発生を充分には抑制できない。また、滞留１時間後のＰＨが７．０を越える場合は、除鉄性が低下し、それだけエンドトキシンの除去作用も低くなることが判明している。従って、迅速な除鉄を可能にして且つ亜硫酸ガスの発生を充分に抑制できる洗浄液とする上では、初期ＰＨが６．０〜７．５の範囲で、且つ滞留１時間後のＰＨが６．０〜７．０の範囲になるように設定することが最も望ましい。なお、このような滞留１時間後のＰＨは、亜二チオン酸塩の配合量と、ＰＨ緩衝剤の種類及び配合量とから、経験的に容易に知ることができる。
【００３７】
一方、水溶性還元剤として主成分である亜二チオン酸塩と共に他の水溶性還元剤成分を配合した場合は、Ｎｏ．２８〜３５の洗浄液と他の洗浄液との除鉄性の比較から明らかなように、水溶性還元剤として亜二チオン酸塩を単独使用した洗浄液よりも除鉄の進行が遅くなる傾向がある。従って、これら他の水溶性還元剤成分は、副成分として使用は可能であっても、特に使用することによる格別な効果か得られるわけではない。
【００３８】
本発明の洗浄方法は、既述のように、上述の洗浄液により、人工血液透析における透析液作製装置からダイアライザーに至る透析液供給ラインの少なくとも一部、もしくは人工血液透析における透析液の希釈水を製造する逆浸透膜装置内から透析液作製装置に至る給水ラインの少なくとも一部を洗浄するものである。後者の給水ラインの洗浄では、除鉄に伴うエンドトキシンの除去によってＲＯ水が清浄なものとなるから、これを希釈水として用いた透析液のエンドトキシンが低減されることになる。しかして、洗浄は、ライン全体に通液する形で行う他、ラインの一定区間毎に行ったり、ラインに介在する各装置や取り外したシリコンチューブを始めとする器材単位で行ってもよい。ラインに介在する装置としては、透析液供給ラインでは、透析液作製装置、中央供給装置、精密濾過器、患者監視装置、ＥＴＣＦ等がある。また給水ラインでは、逆浸透膜装置やＲＯ水タンクがある。
【００３９】
【実施例】
以下に、本発明に係る洗浄方法の実施例について、具体的に説明する。
【００４０】
実施例１
水１００重量部にクエン酸ナトリウム１５重量部と炭酸ナトリウム１．５重量部を溶かし、この水溶液中に更に亜二チオン酸ナトリウム１６．５重量部を溶解させ、洗浄原液を調製した。この洗浄原液を透析液供給ラインの中央供給装置（日機装社製ＤＡＢ−Ｃ）においてＲＯ水で３５倍に希釈して洗浄液とし、この洗浄液を当該中央供給装置→精密濾過器（旭エマース社製ＥＫ１００−Ｂ）→患者監視装置（日機装社製ＤＳＣ−２２Ｂ）→ＥＴＣＦ（日機装社製ＥＦ−０１）→患者監視装置→廃液となるシリコンチューブで連結された透析液供給ラインに１５分間送液し、２時間滞留させたのちに水洗（２時間）することにより、除鉄洗浄を行った。なお、この洗浄液は、希釈後の初期ＰＨが６．９、滞留１時間後のＰＨが６．３であった。
【００４１】
しかして、中央供給装置内のミキシングタンク（ステンレス鋼）及びシリコンチューブ、精密濾過器、患者監視装置内の気泡分離チャンバー（ガラスとポリプロピレン）及び除水ポンプのハウジング（ステンレス鋼）、ＥＴＣＦ、配管のシリコンチューブは、いずれも茶色に着色していたが、前記の除鉄洗浄後には茶色が完全に消えて元来の色を取り戻していた。また精密濾過器及びＥＴＣＦのハウジング内にあった茶色の粒子も該除鉄洗浄後には消えていた。なお、この除鉄洗浄中、中央供給装置のある機械室と患者監視装置のある透析治療室においては、亜硫酸ガスの臭いはなく、ガス検知管によっても亜硫酸ガスは検出されなかった。また、前記水洗に供した水は、ヨウ素液による還元剤成分の検出とナトリウム量及び導電率の推移をみることにより、最終的に洗浄液成分を含まないことが確認された。
【００４２】
一方、前記除鉄洗浄を行う前の透析液供給ラインにおいて、中央供給装置の出入口とＥＴＣＦ出口における透析液中の微粒子数を微粒子計（ミクニキカイ社製ＭＩＬＰＡ−ＰＲ）にて測定すると共に、ＥＴＣＦ出口の透析液中のエンドトキシン値をエンドスペーシー法にて測定した。また前記の除鉄洗浄後の透析液供給ラインについて、通常の次亜塩素酸ナトリウムによる消毒洗浄を行った上で、通常の人工透析治療を３日間実施したのち、同様に中央供給装置の出入口とＥＴＣＦ出口における透析液中の微粒子数とエンドトキシンを測定した。その結果、次の表７に示すように、除鉄洗浄により、中央供給装置の出口及びＥＴＣＦ出口における微粒子数が著しく減少すると共に、ＥＴＣＦ出口におけるエンドトキシンは不検出となった。なお、上記の消毒洗浄は通常、毎回の透析終了後に次亜塩素酸ナトリウム１０００ｐｐｍ水溶液を３０分間ラインに送液後、水洗を行うものである。また、ラインは週２回、前記消毒洗浄前に１％酢酸水溶液を３０分間送液して水洗する方法によって酸洗浄を行っているが、この酸洗浄の週１回に代える形で本除鉄洗浄を行った。
【００４３】
【表７】
0003671137.tif 000008
【００４４】
実施例２
水１００重量部にリン酸水素二カリウム８重量部とＥＤＴＡ・２Ｎａ６重量部及び炭酸ナトリウム１．５重量部を溶かし、この水溶液中に更に亜二チオン酸ナトリウム１６重量部を溶解させ、洗浄原液を調製した。この洗浄原液を透析液供給ラインの中央供給装置（ニプロ社製ＮＣＳ−４００Ｎ）においてＲＯ水で５０倍に希釈して洗浄液とし、この洗浄液を当該中央供給装置→→患者監視装置（ニプロ社製ＮＣＵ−５）→ＥＴＣＦ（ニプロ社製ＣＦ−６００９）→患者監視装置→廃液となるシリコンチューブで連結された透析液供給ラインに１５分間送液し、２時間滞留させたのちに水洗（２時間）することにより、除鉄洗浄を行った。なお、この洗浄液は、希釈後の初期ＰＨが６．６、滞留１時間後のＰＨが６．４であった。
【００４５】
しかして、中央供給装置内のミキシングチャンバー（ステンレス鋼）及びシリコンチューブ、患者監視装置内のシリコンチューブ及び除水ポンプのハウジング（ステンレス鋼）、ＥＴＣＦ、配管のシリコンチューブは、いずれも茶色に着色していたが、前記の除鉄洗浄後には茶色が完全に消えて元来の色を取り戻していた。なお、この除鉄洗浄中、中央供給装置のある機械室と患者監視装置のある透析治療室においては、亜硫酸ガスの臭いはなく、ガス検知管によっても亜硫酸ガスは検出されなかった。また、前記水洗に供した水は、実施例１の場合と同様にして最終的に洗浄液成分を含まないことが確認された。
【００４６】
一方、前記除鉄洗浄を行う前の透析液供給ラインにおいて、透析液をＥＴＣＦ出口まで送液し、この透析液を採取してエンドトキシン値を実施例１同様に測定したところ、１．９（ＥＵ／Ｌ）であった。しかるに、前記の除鉄洗浄後に通常の次亜塩素酸ナトリウムによる消毒洗浄を行ったのち、翌日の人工透析治療の準備前に透析液をＥＴＣＦ出口まで送液し、このＲＯ水を採取してエンドトキシン値を同様に測定したところ、採取水のエンドトキシンは不検出であった。なお、この透析液供給ラインでは、前記消毒洗浄として毎回の透析終了後に次亜塩素酸ナトリウム８００ｐｐｍ水溶液を３０分間ラインに送液して水洗を行い、また酸洗浄として週１回の割合で１％酢酸水溶液を３０分間送液して水洗している。
【００４７】
なお、前記実施例１，２で用いた洗浄液について、２０時間の液中浸漬を７回繰り返すことにより、合成樹脂、ゴム、金属の各種素材への影響を調べた。その結果、フッ素樹脂、ポリプロピレン、ポリエチレン、アクリル樹脂、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル等の合成樹脂、ブタジエンゴム、シリコンゴム、天然ゴム、ルトリルゴム等のゴム、ステンレス鋼の何れについても変色や寸法及び重量変化は認められなかった。これにより、本発明で使用する洗浄液は、透析ラインを構成する各種器材に悪影響を与えず、エンドトキシン除去に安心して使用できることが判った。
【００４８】
実施例３
合成樹脂製ＲＯ水タンク内で、水１００重量部に対し、クエン酸ナトリウム０．５重量部と亜二チオン酸ナトリウム０．５重量部を溶解して洗浄液を調製し、透析液の希釈水となるＲＯ水製造用の逆浸透膜装置（ミクニキカイ社製ＭＰ−α）の３分間の運転により、前記洗浄液を当該装置のモジュール内に充填して１００分間滞留させ、次いで水洗を導電率が低下して一定になるまで行い、除鉄洗浄を終了した。この洗浄液は、希釈後の初期ＰＨが６．４、滞留１時間後のＰＨが６．３であった。なお、ＲＯ水タンク内は茶色に着色していたが、前記洗浄液によって茶色が消えた。次に、この逆浸透膜装置により、更に３０分間ＲＯ水をドレインした上で、ＲＯ水採取運転を行った。この運転２時間後のＲＯ水（除鉄洗浄後）と、除鉄洗浄前のＲＯ水とについて、微粒子数及びエンドトキシン値を実施例１と同様にして測定した結果を次の表８に示す。なお、表８には、除鉄洗浄前後と装置導入時（新設備）の運転状況を併せて示した。
【００４９】
【表８】
0003671137.tif 000009
【００５０】
表８から明らかなように、ＲＯ水中の微粒子数及びエンドトキシン値は除鉄洗浄によって著しく減少しており、これを希釈水として用いた透析液の微粒子数及びエンドトキシン値も当然に低減することが判る。また、逆浸透膜装置の運転においても、除鉄処理によって運転圧が下がると共に導電率も低下し、装置導入時に近い濾過状況が復元されていることが示唆される。
【００５１】
【発明の効果】
請求項１の発明に係る透析液供給ラインの洗浄方法によれば、除鉄作用を有する特定の洗浄液により、人工血液透析における透析液作製装置からダイアライザーに至る透析液供給ラインの少なくとも一部を洗浄することから、ラインを構成する各器材内面に付着蓄積していた錆様の鉄分が除去されるのに伴い、付着蓄積層中に含まれていたエンドトキシン等の微小物質も除去されることになり、従来の消毒洗浄や酸洗浄によっては除去できなかったエンドトキシンを効率よく除去できるため、透析液が清浄なものとなり、透析中に透析液側のエンドトキシンが逆浸透や拡散によって血液側へ移行することによる、発熱症状、各種のアレルギー症状、様々な合併症等を防止でき、また洗浄作業を安全に行えると共に洗浄によるライン構成材料への悪影響もない。
【００５２】
請求項２の発明に係る透析液用希釈水供給ラインの洗浄方法によれば、上記の除鉄作用を有する特定の洗浄液により、人工血液透析における透析液の希釈水を製造する逆浸透膜装置内から透析液作製装置に至る給水ラインの少なくとも一部を洗浄することから、ラインを構成する各器材内面に付着蓄積していた錆様の鉄分が除去されるのに伴い、付着蓄積層中に含まれていたエンドトキシン等の微小物質も除去されることになり、従来の消毒洗浄や酸洗浄によっては除去できなかったエンドトキシンを効率よく除去でき、もって透析液の希釈水とする逆浸透膜濾過水が清浄なものとなるため、この希釈水を用いて製造される透析液のエンドトキシンを低減でき、前記同様の透析中のエンドトキシンの血液側への移行による、発熱症状、各種のアレルギー症状、様々な合併症等の発生を抑えることができ、また洗浄作業を安全に行えると共に洗浄によるライン構成材料への悪影響もない。
【００５３】
請求項３の発明によれば、上記の洗浄方法において、使用する洗浄剤が特に除鉄作用ひいてはエンドトキシンの除去作用に優れるという利点がある。
【００５４】
請求項４の発明によれば、上記の洗浄方法において、使用する洗浄液が被洗浄ライン内での滞留１時間後のＰＨを特定範囲に設定したものであるから、除鉄に伴うエンドトキシンの除去作用を充分に確保して、且つ洗浄液中の水溶性還元剤成分の分解による亜硫酸ガスの発生を非常に少なくし、作業の安全性を確保できるという利点がある。