(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（２）：
【化１】
0003677790.tif 000012
で表される化合物。
【請求項２】
下記一般式（３）：
【化２】
0003677790.tif 000013
（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒ1は炭素数１から７のアシル基を、Ｒ2は炭素数１から６のアルキル基を、Ｒ3は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を、ヒドラジン１水和物またはトリエチルアミンと反応させることを特徴とする下記一般式（１）：
【化３】
0003677790.tif 000014
（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒ1は炭素数１から７のアシル基を、Ｒ3は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
請求項２記載の製造方法に従って、下記一般式（１）：
【化４】
0003677790.tif 000015
（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒ1は炭素数１から７のアシル基を、Ｒ3は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を得た後、該化合物を水素供与体存在下パラジウム触媒もしくはニッケル触媒を用いて還元反応させ下記一般式（４）：
【化５】
0003677790.tif 000016
（式中のＲ1は炭素数１から７のアシル基を、Ｒ3は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を製造し、これをスルホニルハライドと反応させ下記一般式（５）：
【化６】
0003677790.tif 000017
（式中のＲ1は炭素数１から７のアシル基を、Ｒ3は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ5はアリール基、アルキル基、またはハロゲノアルキル基を示す。）
で表される化合物を製造し、これを塩基存在下閉環反応させて下記一般式（６）：
【化７】
0003677790.tif 000018
（式中のＲ1は炭素数１から７のアシル基を、Ｒ9は保護されていてもよい酸素原子または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を製造し、これをアジドまたはシアナイド、フルオライドと開環反応させ、５’−位置のヒドロキシル保護基Ｒ1の除去を開環前または後に行い得ることを特徴とする下記一般式（７）：
【化８】
0003677790.tif 000019
（式中のＲ3は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ6はアジド基またはシアノ基またはフルオロ基を示す。）
で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗ウィルス剤等として有用な３’−アジド−３’−デオキシチミジン（アジドチミジン、ＡＺＴ、ジドブジン）と関連化合物の新規な製造方法および製造中間体を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
３’−アジド−３’−デオキシチミジンはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して強力な抗ウイルス活性を示し、後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療に大きな効果があることが報告され（R. Yarchoan 等、The Lancet、１（８４８１）、５７５−５８０頁、１９８６年３月１５日）、現在エイズおよびエイズ関連症候群（ＡＲＣ）の治療に用いられている化合物である。
【０００３】
実験室規模で３’−アジド−３’−デオキシチミジンを合成する方法は大きく分けて２通りある。１つはチミジンを出発原料とし、３’位にアジド基を導入する方法（R. Glinski 等、J.Chem. Soc. D、（１５）、９１５−９１６頁、１９７０年、R. Glinski 等、J. Org. Chem.、３８（２５）、４２９９−４３０５頁、１９７３年）、もう１つはアジド基を導入した糖部を核酸塩基部位と結合させる方法（N. Dyatkina 等、Bioorg. Khim.、１２（８）、１０４８−１０５３頁、１９８６年、G. Fleet 等、Tetrahedron Lett.、２８（３１）、３６１５−３６１８頁、１９８７年、G. Fleet 等、Tetrahedron 、４４（２）、６２５−６３６頁、１９８８年、C. Chu 等、Tetrahedron Lett.、２９（４２）、５３４９−５３５２頁、１９８８年）である。前者の方法は工業的にも使用され得る方法であるが、高価で産業的に入手が制限されるチミジンを原料物質として使用しているという問題点がある。また後者の方法は、アジド基を導入した糖部を合成することが困難な上、糖部と核酸塩基部位を結合させる場合にα体とβ体が両方とも生成するためにその後の分離操作が必要であり、産業的に有用な方法とは言い難い。
【０００４】
【本発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、３’−アジド−３’−デオキシチミジンと関連化合物の製造において出発原料として高価で大量に入手が困難であるチミジン以外の化合物を用い、工業的に有用な製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはチミジン以外の出発原料を用いた３’−アジド−３’−デオキシチミジンと関連化合物の新規な合成法を鋭意研究してきた結果、５−メチルウリジンを出発原料とすることにより、容易に３’−アジド−３’−デオキシチミジンと関連化合物に変換可能な合成中間体である５’位の保護されたチミジンを合成し得ることを発見し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は第一に３’−アジド−３’−デオキシチミジンと関連化合物に変換可能な合成中間体である下記式（２）で表される化合物。
【０００７】
【化９】
0003677790.tif 000002
【０００８】
第二に、下記一般式（３）
【０００９】
【化１０】
0003677790.tif 000003
【００１０】
（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒ１は炭素数１から７のアシル基を、Ｒ２は炭素数１から６のアルキル基を、Ｒ３は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ４は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を、ヒドラジン１水和物またはトリエチルアミンと反応させることを特徴とする下記一般式（１）の製造方法。
【００１１】
【化１１】
0003677790.tif 000004
（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒ1は炭素数１から７のアシル基を、Ｒ３は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を、ヒドラジン１水和物またはトリエチルアミンと反応させることを特徴とする上記一般式（１）の製造方法。
【００１２】
第三に上記一般式（１）で表される化合物を得た後、これを、水素供与体存在下パラジウム触媒もしくはニッケル触媒を用いて還元反応させ下記一般式（４）
【００１３】
【化１２】
0003677790.tif 000005
【００１４】
（式中のＲ1は炭素数１から７のアシル基を、Ｒ３は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を製造し、これをスルホニルハライドと反応させ下記一般式（５）
【００１５】
【化１３】
0003677790.tif 000006
【００１６】
（式中のＲ1は炭素数１から７のアシル基を、Ｒ３は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ５はアリール基、アルキル基、またはハロゲノアルキル基を示す。）で表される化合物を製造し、これを塩基存在下閉環反応させて下記一般式（６）
【００１７】
【化１４】
0003677790.tif 000007
【００１８】
（式中のＲ1は炭素数１から７のアシル基を、Ｒ９は保護されていてもよい酸素原子または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ４は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を製造し、これをアジドまたはシアナイド、フルオライドと開環反応させ、５−’位置のヒドロキシル保護基Ｒ１の除去を開環前または後に行い得ることを特徴とする一般式（７）
【００１９】
【化１５】
0003677790.tif 000008
【００２０】
（式中のＲ3は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ6はアジド基またはシアノ基またはフルオロ基を示す。）
で表される化合物の製造方法である。
【００２１】
本発明の上記一般式（１）の化合物の代表的な例として、２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンが挙げられる。この２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンは、上記一般式（７）で表される３’−アジド−３’−デオキシチミジン等へ容易に変換可能な重要中間体である。
【００２２】
また、上記一般式（１）におけるＸはハロゲン原子であれば良いが、具体的にはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。上記一般式（１）におけるＲ1は炭素数１から７のアシル基であればよいが、具体的にはアセチル基、ベンゾイル基等があげられる。またＲ3は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基であれば良いが、具体的にはヒドロキシル基、トリメチルシリルオキシル基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシル基、アセチルオキシル基、ベンゾイルオキシル基、ベンジルオキシル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ベンジルアミノ基等があげられ、Ｒ4は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子であれば良いが、具体的にはＲ4は炭素数１から１２のアルキル基としてメチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジル基、ビニル基、アリール基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基等があげられ、ハロゲン原子としてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本発明で出発物質となる、２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンで代表される、下記一般式（３）
【００２４】
【化１６】
0003677790.tif 000009
【００２５】
（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒ1は炭素数１から７のアシル基を、Ｒ2は炭素数１から６のアルキル基を、Ｒ3は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表される化合物は、特願平３−２４５２９０に開示されている方法で製造することができる。すなわち、５−メチルウリジンで代表される、下記一般式（８）
【００２６】
【化１７】
0003677790.tif 000010
【００２７】
（式中のＲ1は炭素数１から７のアシル基を、Ｒ3は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を、酢酸中、オルト酢酸トリアルキル（ＭｅＣ（ＯＲ）3）等の有機酸オルトエステルと反応させ、下記一般式（９）
【００２８】
【化１８】
0003677790.tif 000011
【００２９】
（式中のＲ1は炭素数１から７のアシル基を、Ｒ3は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ7、Ｒ8は炭素数１から６のアルキル基を示す。）で表される、２’，３’−Ｏ−アルコキシアルキリデン化合物に変換した後、単離するか、あるいは単離すること無く好ましくは減圧濃縮を行い、続いてハロゲン化水素のカルボン酸溶液、例えば臭化水素の酢酸溶液および／またはカルボン酸ハロゲン化物、例えば酢酸ブロマイドと反応させることにより得ることができる。
【００３０】
本発明における上記一般式（３）より上記一般式（１）を製造するのに用いる弱塩基としては、ヒドラジン１水和物またはトリエチルアミンが望ましい。また以上のような塩基を用いて、適当な方法でｐＨを調製したバッファーを用いることもできる。用いる塩基の量は、化合物に対して１から１０当量が適当であるが、過剰に用いても差し支えない。反応溶媒としてはメタノール等のアルコール溶媒やアセトニトリル、水等を用いることができる。反応系は脱水されていても、またされていなくてもかまわない。
【００３１】
反応は４０〜−４０℃の範囲で行われる。反応時間は反応温度や用いる塩基の量により一定しないが、通常は０．５〜１２０時間である。単離するには塩酸などの酸やイオン交換樹脂によって塩基を中和後、濃縮し、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて通常の抽出操作で化合物を単離する事が可能である。反応混合物は反応終了後、生成物を単離すること無しに次の還元反応に用いることもできる。
【００３２】
上記反応を行うことにより、３’位の保護基を選択的に脱離することが可能となり、本願の目的化合物である３’−アジド−３’−デオキシチミジン類の重要中間体となる上記一般式（１）で示される化合物を容易に入手することが可能となったと同時に、５−メチルウリジンを含む上記一般式（８）で示されるる安価な化合物を原料として用いることが可能となった。
【００３３】
本発明における上記一般式（１）で表される化合物から、上記一般式（７）で表される化合物への変換は、一般式（１）で表される化合物の２’位のハロゲン原子の還元的脱離を行ない一般式（４）で表される化合物を製造し、引続き一般式（４）で表される化合物の３’位をスルホニル基やハロゲン基などの脱離基に置き換え、それに続いて２，３’無水物とし、アジド基などを求核試薬によって３’位に導入することにより、３’−アジド−３’−デオキシチミジンで代表される、一般式（７）で表される化合物を得ることができる。
【００３４】
一般式（１）で表される化合物から一般式（４）で表される化合物への還元反応に用いるパラジウム触媒やニッケル触媒としては、例えば５〜２０％のパラジウム−カーボン、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、ラネーニッケルが挙げられる。水素供与体として、シクロヘキセン、ヒドラジン、１，４−シクロヘキサジエン、蟻酸、蟻酸アンモニウムや水素ガス等を用いることができる。水素ガスを用いる場合、反応時の圧力は、通常やや加圧された状態が用いられるが、常圧でも差し支えない。反応は適当な溶媒中で行うことができるが、メタノール等のアルコールやアセトニトリル、水、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、またはそれらの混合溶媒中で行うことができる。また反応は塩の存在下で行うことができる。使用することのできる塩として、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、蟻酸アンモニウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。
【００３５】
反応は通常−４０〜６０℃の範囲で、１〜４８時間の範囲で行われる。反応混合物は反応終了後、生成物を単離すること無しに、触媒をろ過して濃縮するだけで次の反応に用いることができる。単離するときには、触媒をろ過して濃縮後、残渣を水に溶かして、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて抽出するなど、通常の方法で化合物を単離する事が可能である。
なお本反応は一般式（３）で表される化合物より一般式（１）で表される化合物を製造し、それを単離すること無しに引続き行うことも可能である。前段階で用いた塩基に酸、例えば蟻酸や酢酸を加えて塩とし、パラジウム触媒またはニッケル触媒を加えて反応を行っても良い。
【００３６】
一般式（４）で表わされる化合物を一般式（５）で表わされる化合物に変換するには、ピリジンなどの塩基性触媒の存在下や塩基性溶媒下、スルホニルハライドと反応させる。一般式（５）で表わされる化合物を単離するには、塩基性触媒を用いた場合には塩酸などの酸やイオン交換樹脂によって塩基を中和後、濃縮し、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて通常の抽出操作で化合物を単離する事が可能である。反応混合物は反応終了後、生成物を単離すること無しに次の反応に用いることもできる。
【００３７】
一般式（５）で表わされる化合物を一般式（６）で表わされる化合物に変換するには、塩基存在下閉環反応を行う。閉環反応に使用する塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、ナトリウムメチラート、カリウムフタルイミドなどがあげられる。使用する塩基の量は、一般式（５）で表わされる化合物に対して１から１０モル当量の間で選ばれる。反応温度は−４０〜６０℃の範囲で選ぶことが出来る。反応終了後、一般式（６）で表わされる化合物は、通常の方法に於て処理し、単離することができる。
【００３８】
一般式（６）で表わされる化合物を一般式（７）で表わされる化合物に変換するには、アジドまたはシアナイド、フルオライドと開環反応を行う。反応に用いるアジドとして、例えばナトリウムアジド、リチウムアジドなどのアルカリ金属アジドやアンモニウムアジド、トリメチルシリルアジド等があげられる。反応に用いるシアナイドとして、例えばナトリウムシアナイド、リチウムシアナイドなどのアルカリ金属シアナイド等があげられる。反応に用いられるフルオライドとして、例えばフッ化水素、フッ化リチウム、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオライド、ジエチルアミノサルファートリフルオライド等があげられる。反応は、一般式（６）で表わされる化合物とアジドまたはシアナイド、フルオライド両者を溶解する溶媒中で行われる。反応に適当な溶媒として例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドがあげられる。
【００３９】
５’位の保護基は、一般式（５）で表される化合物から、一般式（７）で表される化合物への変換反応中の任意の段階で、必要に応じアルカリを用いたケン化などの適当な方法で除去され得る。更に、吸着樹脂による精製や、晶析等の一般的な精製法により、３’−アジド−３’−デオキシチミジンで代表される、一般式（７）で表される化合物を単離することが出来る。
【００４０】
【実施例】
以下、実施例により詳細に説明する。
【００４１】
（参考例１）  ５−メチルウリジンから２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンの合成
８５．７％純度の５−メチルウリジン７５．３ｇ（２５０ｍｍｏｌ）の１２５ｍｌの酢酸スラリー溶液に、オルト酢酸トリメチル４２．５ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間反応した。反応液を減圧下濃縮し、２’，３’−Ｏ−メトキシエチリデン−５−メチルウリジンを得た。得られた２’，３’−Ｏ−メトキシエチリデン−５−メチルウリジンに２０７ｍｌのアセトニトリルを加えた。この溶液を５０℃とし、３０％臭化水素／酢酸２０２ｇ（３当量）と酢酸ブロマイド３０．８ｇ（１当量）の混合物を２時間かけて滴下した。反応液を６０℃としてさらに４時間反応した。この反応液を１０℃に冷却し、水を１２５ｍｌ加え、さらに２５％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、アセトニトリル層を分離した。水層をさらにアセトニトリルで抽出し、有機層を合わせて減圧下濃縮した。残さをメタノールから再結晶し、２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンを７１．５ｇ（１７６ｍｍｏｌ）、５−メチルウリジンより７０．６％の収率で得た。
【００４２】
核磁気共鳴分析（1Ｈ，ＣＤＣｌ3）
δ  １．９５（３Ｈ，ｓ，５Ｍｅ），２．１６（３Ｈ，ｓ，５’ＯＡｃ），２．１９（３Ｈ，ｓ，３’ＯＡｃ），４．３９（３Ｈ，ｍ，５’Ｈ＋４’Ｈ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２’Ｈ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．７Ｈｚ，３’Ｈ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１’Ｈ），７．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），８．７０（１Ｈ，ｂｒ，３ＮＨ）
【００４３】
（実施例１）  ２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンから２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンの合成１
２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジン１６．２ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）に４００ｍｌのアセトニトリルと２．１６ｇの水（３当量）を加え、攪拌した。この溶液を０℃に冷却し、ヒドラジン１水和物６．０１ｇ（３当量）を加え、そのままの温度で２０時間反応した。反応混合物に１００ｍｌの水を加え、６規定塩酸でｐＨが６．８になるまで中和した。アセトニトリル層を分離して飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下濃縮して２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンを１３．５ｇ（純度８１．８％）、７６．０％の収率で得た。
【００４４】
核磁気共鳴分析（1Ｈ，ＣＤＣｌ3）
δ  １．９５（３Ｈ，ｓ，５Ｍｅ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４’Ｈ），４．３２−４．４６（３Ｈ，ｍ，５’Ｈ＋３’Ｈ），４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２’Ｈ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１’Ｈ），７．２６（１Ｈ，ｂｓ，６Ｈ），９．０５（１Ｈ，ｂｓ，３ＮＨ）
核磁気共鳴分析（13Ｃ，ＣＤＣｌ3）
δ  １２．７１，２０．９０，４３．８９，６３．１９，７０．２８，８１．６７，９０．４３，１１１．６４，１１６．５２，１３５．１０，１７０．３６
赤外分光分析（ＫＢｒ）
ｃｍー1  ３４３４，３０７５，１６７０，１４７１，１３８５，１２７２，１２３６，１０９２，１０４２，７８４，５６５，４９０
紫外分光分析（Ｈ2Ｏ）
λmax  ２６１．６ｎｍ
質量スペクトル分析（ＦＡＢモード）
計算値（Ｍ＋Ｈ+  Ｃ12Ｈ16Ｏ6Ｎ2Ｂｒ）：３６３．０１９２  実測値：３６３．０１９３
【００４５】
（実施例２）  ２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンから２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンの合成
２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジン４０５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）に１０ｍｌのアセトニトリルを加え、攪拌した。この溶液を０℃に冷却し、ヒドラジン１水和物１００ｍｇ（２当量）を加え、そのままの温度で１７．８時間反応した。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンがＨＰＬＣのエリア比で８４．１％得られた。
【００４６】
（実施例３）  ２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンから２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンの合成
２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジン４０５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）に１０ｍｌのアセトニトリルを加え、攪拌した。この溶液を０℃に冷却し、ヒドラジン１水和物１００ｍｇ（２当量）と水９０ｍｇ（５当量）を加え、そのままの温度で１８．３時間反応した。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンがＨＰＬＣのエリア比で８４．９％得られた。
【００４７】
（実施例４）  ２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンから２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンの合成
２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジン４０５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）に１０ｍｌのアセトニトリルを加え、攪拌した。この溶液を０℃に冷却し、ヒドラジン１水和物１５０ｍｇ（３当量）と水９０ｍｇ（５当量）を加え、そのままの温度で２．１時間反応した。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンがＨＰＬＣのエリア比で７１．３％得られた。
【００４８】
（実施例５）  ２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンから２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンの合成
２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジン８１０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）に２０ｍｌのメタノールを加え、攪拌した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン４０５ｍｇ（２当量）を加え、室温に戻して５日間反応した。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンがＨＰＬＣのエリア比で９６．３％得られた。
【００４９】
（実施例６）  ２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンから５’−Ｏ−アセチルチミジンの合成
２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジン１２．４７ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）を２４０ｍｌのメタノールに溶解し、６．９１ｇ（３当量）の酢酸ナトリウムを加えた。この反応溶液に１．２５ｇの５％パラジウム−硫酸バリウム触媒（０．１倍量）を加え、反応系を水素ガスで置換し、室温で２４時間反応した。反応混合物から触媒を漉過し、１００ｍｌの水を加えた後、２５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨが７．０になるまで中和した。この溶液を約１００ｍｌになるまで濃縮し、塩化ナトリウムを飽和になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮して白色結晶を得た。この結晶を少量の塩化メチレンで結晶洗浄し、５’−Ｏ−アセチルチミジンを３．０４ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）、３８．１％の収率で得た。
【００５０】
核磁気共鳴分析（1Ｈ，ＣＤＣｌ3）
δ  １．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，５Ｍｅ），２．１８（１Ｈ，ｍ，２Ｈ’α），２．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，６．２，１３．５Ｈｚ，２’Ｈβ），４．１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４’Ｈ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１２．３，５’Ｈα），４．３９（１Ｈ，ｍ，３’Ｈ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．３Ｈｚ，５’Ｈβ），６．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１’Ｈ），７．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６Ｈ），８．２１（１Ｈ，ｂｓ，３ＮＨ）
【００５１】
（実施例７）  ２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンから５’−Ｏ−アセチルチミジンの合成
２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジン２０．２６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのアセトニトリルに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、ヒドラジン１水和物５．０１ｇ（２当量）を加えて反応を開始した。１１時間経過したところで、この反応溶液に９．２１ｇ（４当量）の蟻酸と３．３４ｇの１０％パラジウム−炭素触媒（６０．７％−含水、０．１重量当量）、２５０ｍｌのメタノールを加え、反応系を水素ガスで置換し、室温で反応を再開した。１４時間後、反応混合物から触媒を漉過し、反応液を減圧下濃縮した。この残さを水に溶解して酢酸エチルで抽出し、抽出した有機層は飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮して５’−Ｏ−アセチルチミジンを２７．３ｇ得た。化合物は精製せずにそのまま次の反応に用いた。
【００５２】
（実施例８）  ５’−Ｏ−アセチルチミジンから５’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−メタンスルホニルチミジンの合成
実施例３で得られた５’−Ｏ−アセチルチミジンを１００ｍｌのピリジンに溶解し、０℃に冷却した後に１１．５７ｇ（２当量）のメタンスルホニルクロライドを加えた。０℃で１．５時間反応した後、さらに５．７９ｇ（１当量）のメタンスルホニルクロライドを加え、０℃で１．５時間反応した。この反応混合物を減圧下濃縮し、残さを塩化メチレンに溶かして不溶物を漉過した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下濃縮し、５’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−メタンスルホニルチミジンを１０．４ｇ得た。化合物は精製せずにそのまま次の反応に用いた。
【００５３】
核磁気共鳴分析（1Ｈ，ＣＤＣｌ3）
δ  １．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５Ｍｅ），２．１３（３Ｈ，ｓ，５’ＯＡｃ），２．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，８．３，１４．７Ｈｚ，２’Ｈα），２．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，６．０，１４．７Ｈｚ，２’Ｈβ），３．１２（３Ｈ，ｓ，３’ＯＭｓ），４．３７（２Ｈ，ｍ，５’Ｈ），４．４４（１Ｈ，ｍ，４’Ｈ），５．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，５．７，６．９Ｈｚ，３’Ｈ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．３Ｈｚ，１’Ｈ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ），８．８５（１Ｈ，ｂｓ，３ＮＨ）
【００５４】
（実施例９）  ５’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−メタンスルホニルチミジンから３’−アジド−３’−デオキシチミジンの合成
前の反応で得られた５’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−メタンスルホニルチミジン１０．４ｇに１００ｍｌのエタノールを加え、加熱還流させる。この溶液に、１．１５ｇの水酸化ナトリウム（１当量）を１０ｍｌの水に溶解したものを４５分に渡って滴下した。さらに４５分間加熱した後、反応を室温に戻して減圧下濃縮した。この残さを５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、２．１１ｇのアジ化リチウム（１．５当量）を加え、１２０℃で１６．５時間反応した。室温に戻した反応溶液のＨＰＬＣ分析の結果、アジドチミジンが３．２１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンから２４．０％の収率で得られた。
【００５５】
【発明の効果】
以上から明らかなように、本発明により、５−メチルウリジンのような安価な原料から効率良くＡＺＴのような有用なヌクレオシド誘導体あるいはその中間体を製造することが出来る。従って本発明は産業上非常に有効である。