(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
0003691083.tif 000011
【化１】
「式中、Ｒ1は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ2は、水素原子または低級アルキル基を；Ｒ3は、水素原子またはハロゲン原子を；Ｒ4は、低級アルキルチオ基または保護されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいピロリジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチルもしくは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基を；Ａは、窒素原子またはＣ−Ｙ（Ｙは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表わされる基を示す。」で表わされる４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピランもしくは４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン誘導体またはそれらの塩。
【請求項２】
ＡがＣ−Ｙ（Ｙは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表わされる基である請求項１に記載の化合物またはそれらの塩。
【請求項３】
Ａが窒素原子である請求項１に記載の化合物またはそれらの塩。
【請求項４】
Ｒ2が水素原子または低級アルキル基である請求項２または３に記載の化合物またはそれらの塩。
【請求項５】
Ｒ3がハロゲン原子である請求項２−４のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの塩。
【請求項６】
Ｒ4が保護されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいピロリジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチルもしくは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基である請求項２−５のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、一般式
【化２】
0003691083.tif 000002
「式中、Ｒ1は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ2は、水素原子または低級アルキル基を；Ｒ3は、水素原子またはハロゲン原子を；Ｒ4は、低級アルキルチオ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基または置換されていてもよい環状アミノ基を；Ａは、窒素原子またはＣ−Ｙ（Ｙは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表わされる基を示す。」で表わされる新規な４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピランもしくは４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン誘導体またはそれらの塩に関する。本発明は、抗菌活性を有する新規な４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピランもしくは４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン誘導体またはそれらの塩を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
これまで、４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン誘導体は、特開平5-32671号にセファロスポリン誘導体の置換基として記載されているが、４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン自体が抗菌活性を有するとは、記載も示唆もされていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
近年、臨床の場では、β−ラクタム系抗生物質、ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤などに非感受性の菌が増加しつつあり、新規抗菌剤の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を行なった結果、一般式
【化３】
0003691083.tif 000003
「式中、Ｒ1は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ2は、水素原子または低級アルキル基を；Ｒ3は、水素原子またはハロゲン原子を；Ｒ4は、低級アルキルチオ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基または置換されていてもよい環状アミノ基を；Ａは、窒素原子またはＣ−Ｙ（Ｙは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表わされる基を示す。」で表わされる新規な４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピランもしくは４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン誘導体またはそれらの塩が優れた抗菌活性を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。以下、本発明化合物について詳述する。
【０００５】
本明細書において、特にことわらないかぎり、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチルおよびペンチルなどのＣ1-5アルキル基を；低級アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシおよびペントキシなどのＣ1-5アルコキシ基を；低級アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert−ブチルチオおよびペンチルチオなどのＣ1-5アルキルチオ基を；低級アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよびペントキシカルボニルなどのＣ1-5アルコキシカルボニル基を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-5アルキルアミノ基を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチルおよびアミノプロピルなどのアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；低級アルコキシ低級アルキル基とは、たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、n-プロポキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシエチルなどのＣ1-5アルコキシ−Ｃ1-5アルキル基を；低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とは、たとえば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、n-プロポキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルおよびエトキシカルボニルエチルなどのＣ1-5アルコキシカルボニル−Ｃ1-5アルキル基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピル、プロピルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-5アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−Ｃ1-5アルキル基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、たとえば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルおよびクロロプロピルなどのハロゲノ−Ｃ1-5アルキル基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニルおよびアリルなどのＣ2-5アルケニル基を；低級アルキリデン基とは、たとえば、メチレン、エチリデン、プロピリデンおよびイソプロピリデンなどのＣ1-5アルキリデン基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基を；アリール基とは、フェニルおよびナフチル基を；アル低級アルキル基とは、たとえば、ベンジル、フェネチルおよびトリチルなどのアル−Ｃ1-5アルキル基を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、オクタノイルおよびアクロイルなどのＣ2-10アルカノイル基並びにベンゾイル、トルイルおよびナフトイルなどのアロイル基を；低級アルコキシイミノ基とは、たとえば、メトキシイミノおよびエトキシイミノなどのＣ1-5アルコキシイミノ基をそれぞれ意味するものとし、環状アミノ基とは、たとえば、飽和の環状アミノおよび不飽和の環状アミノ基のいずれでもよく、また当該環内にさらに１つまたはそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの異種原子およびカルボニル炭素を含んでいてもよく、さらに単環であっても２−３環性であってもよい。かかる環状アミノ基には、たとえば、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロール−１−イル、ジヒドロピリジン−１−イル、ピペリジノ、ジヒドロアゼピン−１−イルおよびパーヒドロアゼピン−１−イルなどの窒素原子１個を有する飽和または不飽和の単環式３−７員の環状アミノ基；イミダゾール−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１,４−ジヒドロピリジン−１−イル、１,２−ジヒドロピリミジン−１−イル、ペルヒドロピラジン−１−イルおよびホモピペラジン−１−イルなどの窒素原子２個を有する飽和または不飽和の単環式３−７員の環状アミノ基；１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−１−イルおよびペルヒドロ−Ｓ−トリアジン−１−イルなどの窒素原子３個以上を有する飽和または不飽和の単環式３−７員の環状アミノ基；オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、モルホリノ、１,３−オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−１−イル、イソチアゾリジン−１−イル、チオモルホリノ、ホモチオモルホリン−１−イルおよび１,２,４−チアジアゾリン−２−イルなどの窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１−４個を有する飽和または不飽和の単環式３−７員の環状アミノ基；イソインドリン−２−イル、インドリン−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、プリン−７−イルおよびテトラヒドロキノリン−１−イルなどの飽和または不飽和の２−３環性の環状アミノ基；並びに５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル、２,８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル、２,８−ジアザスピロ［４,４］ノナン−２−イルおよび７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルなどのスピロ式または架橋式の飽和または不飽和の５−12員の環状アミノ基などが挙げられる。
【０００６】
Ｒ4における環状アミノ基の置換基とは、たとえば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アル低級アルキル基、低級アルキリデン基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、保護されていてもよい環状アミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、低級アルコキシイミノ基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基が挙げられ、これら一種以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００７】
本発明化合物およびその製造中間体がヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する場合、これらの基は公知の保護基で保護されていてもよい。
【０００８】
ここにおいて、ヒドロキシル基およびヒドロキシ低級アルキル基の保護基としては、通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【０００９】
また、アミノ、アミノ低級アルキル、環状アミノ、低級アルキルアミノおよび低級アルキルアミノ低級アルキル基の保護基としては、通常アミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキル−ホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基並びにトリメチルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
さらに、カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル−低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアルキルカルボニルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級アルケニル基並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸類との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
【００１２】
本発明化合物中、Ｒ2が水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ3がハロゲン原子であり、Ｒ4が置換されていてもよい環状アミノ基である化合物が好ましい。さらに、Ａが−Ｃ−Ｙ（Ｙは、水素原子である。）で表わされる基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がハロゲン原子であり、Ｒ4が置換されていてもよい環状アミノ基である化合物が特に好ましい。
【００１３】
本発明化合物中、代表的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
・６−フルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（キヌクリジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノメチルモルホリノ）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３,５−ジメチルモルホリノ）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（３−オキソピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−７−（ホモピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−７−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（（７Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（（７Ｒ）−アミノ−５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−７−（３−メチルアミノメチルピロリジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−［３−（１,２,３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−７−（trans−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（［１α,５α,６α］−６−アミノ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（cis−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−エチルチオ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
【００１４】
・７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−ジメチルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノメチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（（７Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・４−オキソ−７−（［１α,５α,６α］−６−アミノ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（cis−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−エチルチオ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
【００１７】
・６−フルオロ−５−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノメチルモルホリノ）−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（（７Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−７−（［１α,５α,６α］−１−アミノ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（cis−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−エチルチオ−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
【００１９】
・６−フルオロ−８−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノメチルモルホリノ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（（７Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−７−（［１α,５α,６α］−１−アミノ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（cis−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−エチルチオ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
【００２２】
・６−フルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノメチルモルホリノ）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・７−（（７Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（［１α,５α,６α］−１−アミノ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・７−（cis−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・７−エチルチオ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【００２３】
また、一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、すべての結晶形、水和物および溶媒和物におよぶものである。
【００２４】
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって製造することができる。
【化４】
0003691083.tif 000004
「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは前記したと同様の意味を有し；Ｒ1aは、Ｒ1と同様のカルボキシル保護基を；Ｘは、ハロゲン原子を示す。」
一般式［２］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
【００２５】
一般式［１］の化合物またはその塩は、たとえば、一般式［２］の化合物またはその塩にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのアセタール類またはオルトギ酸メチルもしくはオルトギ酸エチルなどのオルトエステル類を無水酢酸などの酸無水物の存在下あるいは非存在下に反応させた後、硫化水素ナトリウムまたは硫化水素を反応させることによって得られる。
【００２６】
一般式［２］の化合物またはその塩とアセタール類またはオルトエステル類との反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。アセタール類またはオルトエステル類の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して等モル以上であればよく、好ましくは、１−10倍モルであればよい。この反応は、通常０−160℃、好ましくは、20−150℃で、0.3−50時間、好ましくは0.5−３時間実施すればよい。さらに、得られた化合物と硫化水素ナトリウムまたは硫化水素との反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エチルアルコールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。硫化水素ナトリウムまたは硫化水素の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して等モル以上で、好ましくは、１−３倍モルであればよい。この反応は、通常０−100℃、好ましくは、20−90℃で、0.3−30時間、好ましくは、１−15時間実施すればよい。
【００２７】
また、一般式［１］の化合物またはその塩において、Ｒ4が低級アルキルチオ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基もしくは置換されていてもよい環状アミノ基で表わされる化合物［１ａ］またはその塩は、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって、一般式［３］の化合物またはその塩にアルキルチオール類またはアミン類を反応させることによっても得られる。
【化５】
0003691083.tif 000005
「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ4aは、Ｒ4と同様の低級アルキルチオ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基または置換されていてもよい環状アミノ基を；Ｚは脱離基を、それぞれ示す。」
Ｚにおける脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子が挙げられる。一般式［１ａ］および［３］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
【００２８】
この反応は、たとえば、特開昭61-204184号に記載の方法などにより行なうことができる。
【００２９】
本発明化合物を製造するための原料である一般式［２］の化合物またはその塩は、たとえば、特開平2-264759号または同3-135930号に記載の方法あるいはこれらに準じた方法で製造することができる。また、製法２において、一般式［１ａ］またはその塩を製造するための原料である一般式［３］またはその塩は、たとえば、製法１に記載の方法あるいはこれに準じた方法で製造することができる。
【００３０】
一般式［１］、［２］、［３］および［１ａ］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、予め、これらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
【００３１】
この様にして得られた一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出およびカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
【００３２】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、１日当たり、約0.05−200mg／kg程度で、経口または非経口的投与（たとえば、注射、点滴または直腸部位への投与など）により、これを１回または数回に分割して投与すればよい。
【００３３】
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
１．抗菌作用
試験方法
日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERAPY）第29巻、第１号、第76−79頁（1981年）］にしたがい、ハート・インフュージョン・ブロース（Heart Infusion broth）（栄研化学社製）で37℃、20時間培養し、菌量を106個／プレート（108個／ml）に調製した菌液１白金耳を薬剤を含むハート・インフュージョン・アガー（Heart Infusion agar）培地（栄研化学社製）に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもってMIC（μg／ml）とした。その結果を表１に示す。
【００３４】
被験化合物Ａ：７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸・塩酸塩
被験化合物Ｂ：７−（（７Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸・塩酸塩
【表１】
0003691083.tif 000006
【００３５】
つぎに本発明化合物の製造法を具体的に参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60、No.7734［slica gel 60、No.7734（メルク社製）］を用いた。また、以下に使用される略号は、つぎの意味を有する。
Ａｃ：アセチル
Ｅｔ：エチル
Ｍｅ：メチル
Ｂｏｃ：tert−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ−ｄ1：重トリフルオロ酢酸
【００３６】
参考例１
３−アミノピロリジンの二塩酸塩3.97gをジメチルスルホキシド25mlに懸濁させ、この懸濁液にトリエチルアミン8.42gを加え、ついで、ペンタフルオロ安息香酸エチルエステル5.00gを含むジメチルスルホキシド溶液25mlを加え、室温で２時間攪拌する。反応混合物を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合液中に加え、２Ｎ塩酸でpH３に調整し、水層を分取する。得られた水層にクロロホルム50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH８に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を塩化メチレン50mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、トリエチルアミン2.53gおよび二炭酸ジ−tert−ブチル5.45gを加え、室温で２時間攪拌する。反応混合物を水50ml中に加え、２Ｎ塩酸でpH２に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn−ヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,３,５,６−テトラフルオロ安息香酸エチルエステル6.24gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.00-1.65(12H,m),1.70-2.60(2H,m),3.00-5.10(8H,m)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1699
【００３７】
参考例２
４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,３,５,６−テトラフルオロ安息香酸エチルエステル3.00gをジメチルスルホキシド30mlに溶解させ、この溶液にＮ−ベンジルメチルアミン3.58gを加え、100℃で10時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水60mlおよび酢酸エチル30mlの混合液中に加え、２Ｎ塩酸でpH２に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン］で精製すれば、淡黄色油状物の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロ安息香酸エチルエステル2.90gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.10-1.70(12H,m),1.85-2.40(2H,m),2.65(3H,s),3.15-3.95(5H,m),4.00-4.90(5H,m),7.28(5H,s)
IR(neat)cm-1:νC=O  1718
【００３８】
参考例３
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロ安息香酸エチルエステル2.76gをエチルアルコール28mlに溶解させ、この溶液に５％パラジウム−炭素1.38gを加え、常圧室温で水素気流中、２時間攪拌する。不溶物を濾去した後、濾液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液14mlを加え、60℃で１時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水50mlを加え、２Ｎ塩酸でpH７に調整した後、酢酸エチル50mlを加える。この混合液を１Ｎ塩酸でpH２に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、結晶を濾取すれば、４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロ−２−メチルアミノ安息香酸1.16gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.47(9H,s),1.75-2.35(2H,m),3.00(3H,d,J=6.0Hz),3.30-5.95(8H,m)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1677
【００３９】
参考例４
４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロ−２−メチルアミノ安息香酸1.00gを塩化メチレン10mlに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、トリエチルアミン0.62gおよび無水酢酸0.31gを加え、室温で４時間攪拌する。反応混合物を水10ml中に加え、２Ｎ塩酸でpH２に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn−ヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロ安息香酸1.04gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.47(9H,s),1.89(3H,s),1.70-2.60(2H,m),3.14(3H,s),3.35-4.55(5H,m),4.65-5.40(1H,m),5.80(1H,brs)
【００４０】
参考例５
２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロ安息香酸1.00gをテトラヒドロフラン10mlに溶解させ、この溶液にＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール0.56gを加え、室温で１時間攪拌する。ついで、エトキシカルボニル酢酸のマグネシウム塩0.50gを加え、室温で４日間攪拌する。反応混合物を水10mlおよび酢酸エチル10mlの混合液中に加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝３：１］で精製すれば、淡黄色固形物の２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル0.76gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:0.70-1.55(12H,m),1.85(3H,s),1.60-2.65(2H,m),3.07(3H,s),3.35-5.05(9.4H,m),5.26(0.3H,s),12.30(0.3H,brs)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1683
【００４１】
参考例６
参考例５と同様にして２,４−ジフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.10-1.60(3H,m),3.80-4.55(3.6H,m),5.78(0.2H,s),6.55-7.20(2H,m),7.60-8.30(1H,m),12.70(0.2H,brs)
【００４２】
参考例７
参考例５と同様にして４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.00-1.70(12H,m),1.80-2.50(2H,m),3.40-4.90(9.6H,m),5.41(0.2H,s),12.42(0.2H,brs)
【００４３】
参考例８
（１）３,４,６−トリフルオロ−２−メチル安息香酸0.30gを塩化チオニル１mlに溶解させ、これに触媒量のジメチルホルムアミドを加え、80℃で1.5時間攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をテトラヒドロフラン３mlに溶解させる。
（２）60％水素化ナトリウム0.19gをテトラヒドロフラン３mlに懸濁させ、この懸濁液にマロン酸−tert−ブチル−エチルエステル0.89gを含むテトラヒドロフラン溶液４mlを室温で15分間を要して滴下し、同温度で１時間攪拌する。ついでこの反応混合物を-40℃に冷却し、（１）で調製した溶液を２分間を要して滴下する。この反応混合物を１時間を要して０℃まで昇温した後、水10mlおよび酢酸エチル19mlの混合液中に加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を塩化メチレン３mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸３mlを加え、室温で１時間攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：トルエン＝３：２］で精製すれば、３,４,６−トリフルオロ−２−メチルベンゾイル酢酸エチルエステル0.32gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.00-1.55(3H,m),2.33(3H,d,J=2.5Hz),3.86(1.6H,d,J=2.5Hz),3.95-4.50(2H,m),5.23(0.2H,s),6.40-7.20(1H,m),12.15(0.2H,brs)
IR(neat)cm-1:νC=O  1748
【００４４】
参考例９
３,４,６−トリフルオロ−２−メチルベンゾイル酢酸エチルエステル0.50gをジメチルスルホキシド５mlに溶解させ、この溶液に３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジンの炭酸塩0.48gおよびトリエチルアミン0.46gを加え、70℃で２時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水20mlおよび酢酸エチル20mlの混合液中に加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝20：１］で精製すれば、無色結晶の４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,６−ジフルオロ−２−メチルベンゾイル酢酸エチルエステル0.54gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.46(9H,s),1.70-2.60(2H,m),2.32(3H,d,J=3.5Hz),3.10-4.90(10H,m),6.13(1H,dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz)
【００４５】
参考例10
参考例９と同様にして６−（３−アセチルアミノピロリジン−１−イル）−２−クロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチルエステルを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.00-1.50(3H,m),1.70-2.50(5H,m),3.30-4.80(8.8H,m),5.70-6.40(1.1H,m),7.30-7.90(1H,m),12.62(0.1H,brs)
【００４６】
参考例11
２,４,５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル10.0gを無水酢酸16.7gおよびオルトギ酸エチル24.3gに溶解させ、1.5時間加熱還流させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエチルアルコール50mlに溶解させ、硫化水素ナトリウム・n水和物（和光純薬製）3.6gを加え、室温で12時間攪拌する。反応液中の無機塩を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を水100mlおよび酢酸エチル100mlの混合液中に加え、有機層を分取する。得られた有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝50：１］で精製すれば、無色結晶の６,７−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステル1.31gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.39(3H,t,J=7.0Hz),4.40(2H,q,J=7.0Hz),7.42(1H,dd,J=7.0Hz,J=9.5Hz),8.39(1H,dd,J=10.5,8.0Hz),8.67(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1724
【００４７】
参考例12
参考例11と同様にして７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステルを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.39(3H,t,J=7.0Hz),4.40(2H,q,J=7.0Hz),7.00-7.50(2H,m),8.30-8.80(2H,m)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1693
【００４８】
参考例13
２,４,５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル0.89gをジメチルスルホキシド10mlに溶解させ、この溶液に３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロジリンの炭酸塩1.00gおよびトリエチルアミン0.99gを加え、100-105℃で５時間攪拌する。反応混合物を冷却後、酢酸エチル50mlおよび氷水50mlの混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝９：１］で精製すれば、４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル1.12gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.20-1.70(12H,m),1.75-2.65(5H,m),2.90-3.90(4H,m),4.00-5.10(4H,m),7.42(1H,dd,J=13.0,7.0Hz)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1726,1683
【００４９】
参考例14
４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル1.10gをエチルアルコール3.7mlに溶解させ、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液3.7mlを加え、40℃で30分間攪拌する。反応混合物にクロロホルム50mlおよび水50mlを加え、２Ｎ塩酸でpH３に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加えて結晶を濾取すれば、４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸0.87gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.47(9H,s),1.80-2.60(5H,m),3.00-3.90(4H,m),4.00-4.60(2H,m),7.47(1H,dd,J=13.5,7.0Hz)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1686
【００５０】
参考例15
参考例５と同様にして、４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル酢酸エチルエステルを得る
NMR(CDCl3)δ値:1.00-1.80(12H,m),1.80-2.70(5H,m),2.90-3.80(4H,m),3.80-5.20(5.4H,m),5.85(0.3H,s),7.10-7.75(1H,m),12.75(0.3H,brs)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1741,1713
【００５１】
実施例１
４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,５−ジフルオロ−６−メチルベンゾイル酢酸エチルエステル0.51gを塩化メチレン５mlに溶解させ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.43gおよび無水酢酸0.37gを加え、室温で１時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエチルアルコール50mlに溶解させ、硫化水素を飽和させ、封管中、２時間加熱攪拌する。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物を水50mlおよびクロロホルム50mlの混合液中に加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝10：１］で精製すれば、淡黄色固形物の７−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステル0.12gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.31(3H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,s),1.65-2.50(2H,m),2.71(3H,d,J=3.5Hz),3.10-4.00(4H,m),4.00-4.60(3H,m),4.60-5.00(1H,m),6.42(1H,d,J=8.5Hz),8.24(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1702
【００５２】
実施例２
２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル0.70gをベンゼン14mlに溶解させ、この溶液にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.67gを加え、１時間加熱還流させる。ついで、減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をジメチルスルホキシド14mlに溶解させ、この溶液に硫化水素ナトリウム・n水和物（和光純薬製）0.19gを加え、室温で12時間攪拌する。反応混合物を水40mlおよび酢酸エチル40mlの混合液中に加え、２Ｎ塩酸でpH２に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２：１］で精製すれば、５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−６,８−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステル0.40gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.35(3H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,s),1.78(3H,s),1.85-2.40(2H,m),3.14(2H,s),3.30(1H,s),3.35-4.00(4H,m),4.05-4.50(3H,m),4.55-4.85(1H,m),8.30(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1711
【００５３】
実施例３−４
実施例２と同様にして表１の化合物を得る。
【化６】
0003691083.tif 000007
表１の化合物の物性を以下に示す。
【００５４】
No.3
NMR(CDCl3)δ値:1.37(3H,t,J=7.5Hz),1.45(9H,s),1.80-2.60(2H,m),3.20-4.10(4H,m),4.10-4.60(3H,m),4.60-5.05(1H,m),8.32(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1708
No.4
NMR(CDCl3)δ値:1.20-1.65(12H,m),1.70-2.60(2H,m),2.49(3H,s),2.90-3.95(4H,m),4.00-4.75(3H,m),4.80-5.20(1H,m),8.14(1H,d,J=14.0Hz),8.69(1H,s)
IR(neat)cm-1:νC=O  1694
【００５５】
実施例５
４−（１−アセチルアミノシクロプロピル）−２,３,５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル1.00gにオルトギ酸エチル1.73gおよび無水酢酸1.19gを加え、１時間還流させる。ついで、減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をエチルアルコール10mlに溶解させ、硫化水素ナトリウム・n水和物（和光純薬製）0.26gを加え、室温で20時間攪拌する。反応混合物中の無機塩を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にクロロホルム20mlおよび水20mlを加え、６Ｎ塩酸でpH1.5に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エチルアルコール＝50：１］で精製すれば、７−（１−アセチルアミノシクロプロピル）−５,８−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステル0.35gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.00-1.60(7H,m),1.83(3H,s),4.34(2H,q,J=7.0Hz),6.47(1H,brs),7.98(1H,dd,J=11.0,1.5Hz),8.64(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1727
【００５６】
実施例６
実施例５と同様にして、７−（３−アセチルアミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.38(3H,t,J=7.0Hz),1.70-2.40(2H,m),2.05(3H,s),3.10-4.05(4H,m),4.10-4.85(3H,m),6.95(1H,d,J=7.0Hz),7.83(1H,d,J=13.5Hz),8.51(1H,s)
【００５７】
実施例７
３−アミノピロリジンの二塩酸塩0.35gをエチルアルコール２mlに懸濁させ、これにトリエチルアミン0.67gを加える。ついで、エチルアルコール４mlに溶解した６,７−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステル0.30gを室温で加え、還流下に３時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を水20mlおよびクロロホルム20mlの混合液中に加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メチルアルコール＝50：１］で精製すれば、淡黄色結晶の７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステル0.32gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.60-2.60(2H,m),3.00-4.00(5H,m),4.38(2H,q,J=7.0Hz),6.52(1H,d,J=8.0Hz),8.10(1H,d,J=15.0Hz),8.47(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1701
【００５８】
実施例８−12
実施例７と同様にして表２の化合物を得る。
【化７】
0003691083.tif 000008
表２の化合物の物性を以下に示す。
【００５９】
No.8
NMR(CDCl3)δ値:1.38(3H,t,J=7.5Hz),1.45(9H,s),1.80-2.65(2H,m),3.00-3.90(4H,m),4.00-4.55(3H,m),4.60-4.95(1H,m),6.20-6.80(2H,m),8.41(1H,s),8.37(1H,d,J=9.0Hz)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1731
No.9
NMR(CDCl3)δ値:1.40(6H,t,J=7.5Hz),3.05(2H,q,J=7.5Hz),4.40(2H,q,J=7.5Hz),7.37(1H,d,J=6.5Hz),8.18(1H,d,J=10.5Hz),8.61(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1698
No.10
NMR(CDCl3)δ値:1.38(3H,t,J=7.5Hz),3.04(3H,s),3.06(3H,s),4.37(2H,q,J=7.5Hz),6.74(1H,d,J=8.5Hz),8.10(1H,d,J=15.0Hz),8.51(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1732
No.11
NMR(CDCl3)δ値:0.50-1.00(4H,m),1.05-2.00(12H,m),3.10-4.05(5H,m),4.38(2H,q,J=7.5Hz),4.60-5.00(1H,m),6.52(1H,d,J=8.0Hz),8.11(1H,d,J=15.0Hz),8.47(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1724
No.12
NMR(CDCl3)δ値:1.00-2.10(14H,m),2.40-2.65(1H,m),3.25-5.05(7H,m),6.51(1H,d,J=8.0Hz),8.08(1H,d,J=15.5Hz),8.48(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1721
【００６０】
実施例13
７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステル0.07gを６Ｎ塩酸1.5mlに溶解させ、還流下に30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷却後、水1.5mlを加え、析出した結晶を濾取する。得られた結晶を水およびエチルアルコールで洗浄した後、乾燥すれば、淡黄色結晶の７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸の塩酸塩0.05gを得る。
融点:270℃（分解）［再結晶溶媒：クロロホルムおよびエチルアルコールの混合物］
NMR(CDCl3+CD3OD)δ値:3.15(3H,s),3.18(3H,s),6.88(1H,d,J=7.5Hz),8.18(1H,d,J=15.5Hz),9.29(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1718
【００６１】
実施例14−24
実施例13と同様にして表３および表３ａの化合物を得る。
【化８】
0003691083.tif 000009
【化９】
0003691083.tif 000010
表３および表３ａの化合物の物性を以下に示す。
【００６２】
No.14
融点:280℃以上
NMR(TFA-d1)δ値:2.30-2.90(2H,m),3.80-5.00(5H,m),9.86(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1696
No.15
融点:272℃（分解）［再結晶溶媒：２Ｎ塩酸およびイソプロピルアルコールの混合物］
NMR(TFA-d1)δ値:2.40-2.90(2H,m),3.45(3H,s),3.90-4.80(5H,m),9.78(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1700
No.16
融点:239-241℃（分解）［再結晶溶媒：６Ｎ塩酸］
NMR(TFA-d1)δ値:1.15-2.25(4H,m),8.41(1H,d,J=10.5Hz),9.80(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1733
No.17
融点:230℃（分解）［再結晶溶媒：メチルアルコール］
NMR(TFA-d1)δ値:2.40-3.30(2H,m),2.96(3H,d,J=3.5Hz),3.70-4.95(5H,m),7.29(1H,d,J=8.0Hz),9.91(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1687
No.18
融点:280℃以上［再結晶溶媒：メチルアルコール］
NMR(TFA-d1)δ値:2.35-2.95(2H,m),4.10-4.80(5H,m),8.39(1H,d,J=12.5Hz),10.02(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1706
No.19
融点:255-257℃（分解）
NMR(TFA-d1)δ値:2.25-3.40(5H,m),3.60-5.00(5H,m),8.59(1H,d,J=13.5Hz),10.00(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1718
No.20
融点:243-246℃（分解）
NMR(TFA-d1)δ値:2.45-3.10(2H,m),3.60-4.90(5H,m),7.10-7.65(2H,m),8.81(1H,d,J=9.5Hz),9.99(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1690
No.21
融点:195-196℃［再結晶溶媒：クロロホルムおよびエチルアルコールの混合物］
NMR(TFA-d1)δ値:1.56(3H,t,J=7.5Hz),3.20(2H,q,J=7.5Hz),8.03(1H,d,J=6.5Hz),8.45(1H,d,J=10.5Hz),10.15(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1719
No.22
融点:256℃（分解）［再結晶溶媒：水およびイソプロピルアルコールの混合物］
NMR(TFA-d1)δ値:2.30-3.10(2H,m),3.60-5.00(5H,m),7.39(1H,d,J=7.5Hz),8.47(1H,d,J=14.0Hz),9.99(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1696
No.23
融点:223℃（分解）
NMR(TFA-d1)δ値:0.80-1.50(4H,m),3.40-4.80(5H,m),7.20-7.60(1H,m),8.48(1H,d,J=11.0Hz),9.99(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1684
No.24
融点:278-280℃（分解）
NMR(TFA-d1)δ値:2.45-3.10(3H,m),3.70-4.10(4H,m),7.34(1H,d,J=7.5Hz),8.44(1H,d,J=14.5Hz),9.97(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O  1684
【００６３】
【発明の効果】
４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピランもしくは４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン誘導体およびそれらの塩は優れた抗菌活性を有する。