(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
その上に水性流体の連続層を保持することができる一つ以上の湿潤性表面を有する、バルク材料及び親水性被覆を含む眼科用装置であって、該親水性被覆が、デキストラン、キトサン、ムチン及びフコイダンからなる群より選択される多糖からなり、該多糖は、アミノ基とのその反応性を高めるため、過ヨウ素酸塩での多糖の酸化によるアルデヒド基の形成により改質され、該改質された多糖のアルデヒド基が、該バルク材料の表面のアミノ基に直接共有結合し、そして該アミノ基が、該バルク材料中に本来（先天的に）存在するもの又はプラズマ表面前処理によって該バルク材料の表面に結合したものであることを特徴とする眼科用装置。
【請求項２】
該多糖がデキストランである、特許請求の範囲第１項記載の眼科用装置。
【請求項３】
該多糖が、ムチンである、特許請求の範囲第１項記載の眼科用装置。
【請求項４】
該アミノ基が該バルク材料中に本来存在するものである、特許請求の範囲第１項記載の眼科用装置。
【請求項５】
該アミノ基が、プラズマ表面前処理によって該バルク材料の表面に結合したものである、特許請求の範囲第１項記載の眼科用装置。
【請求項６】
コンタクトレンズである、特許請求の範囲第１項記載の眼科用装置。
【請求項７】
アミノ基が該バルク材料中に本来存在するものであり、該多糖がデキストランである、特許請求の範囲第１項記載の眼科用装置。
【請求項８】
特許請求の範囲第１項記載の湿潤性眼科用装置を製造する方法であって、
i.非複合材料を、その所望の最終形態で、少なくとも一つの有機化合物の蒸気中、該基材の所望の表面にアミノ基を形成する条件下で低圧プラズマに暴露する工程と、
ii.デキストラン、キトサン、ムチン及びフコイダンからなる群より選択される多糖を、該多糖が該アミノ基と反応することができるように改質させる試薬で処理する工程と、
iii.該表面上の該アミノ基を該改質した多糖と反応させる工程と、
iv.場合により、該表面に固定化された多糖を試薬で処理して該多糖と該表面との間の結合を安定化させる工程と
を含む方法。
【請求項９】
バルク材料中に本来（先天的に）存在するアミノ基を有する、特許請求の範囲第１項記載の湿潤性眼科用装置を製造する方法であって、
デキストラン、キトサン、ムチン及びフコイダンからなる群より選択される多糖を、該多糖が該アミノ基と反応することができるように改質させる試薬で処理する工程と、
該表面上の該アミノ基を該改質した多糖と反応させる工程と、
場合により、該表面に固定化された多糖を試薬で処理して該多糖と該表面との間の結合を安定化させる工程と
を含む方法。
【請求項１０】
該アミノ基が、該バルク材料を、炭素原子８個までのアルキルアミンの蒸気中、該基材の所望の表面にアミノ基が形成する条件下で低圧プラズマに暴露することによって形成されるものである、特許請求の範囲第１項記載の眼科用装置。
【請求項１１】
該アルキルアミンがヘプチルアミンである、特許請求の範囲第10項記載の眼科用装置。
【請求項１２】
該アルキルアミンがエチルアミンである、特許請求の範囲第10項記載の眼科用装置。
【請求項１３】
該アルキルアミンがメチルアミンである、特許請求の範囲第10項記載の眼科用装置。
【請求項１４】
該有機化合物が炭素原子８個までのアルキルアミンである、特許請求の範囲第８項記載の方法。
【請求項１５】
該アルキルアミンがヘプチルアミンである、特許請求の範囲第８項記載の方法。
【請求項１６】
該アルキルアミンがエチルアミンである、特許請求の範囲第８項記載の方法。
【請求項１７】
該アルキルアミンがメチルアミンである、特許請求の範囲第８項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、生物医学用途のための、表面の水性層の保持についてかなり改善された複合材料に関する。本発明は、適切なバルク特性を有するが、水性層の保持には不適当である材料からそのような材料の製造にも関する。特定の観点において、本発明の材料と方法は、眼科的用具、例えばコンタクトレンズ製造のために有用である。
発明の背景
水性流体の薄いフィルムの保持が望ましい材料については多くの用途がある。例えば、水性流体層の保持は、カテーテルの潤滑に有益であり、ペースメーカー及び人工血管の表面のタンパク質汚れを減少させことができ、或はバクテリアが適切に付着できないのでそれによる表面の着色を防ぐことができる。別の観点において、コンタクトレンズ上のまぶたの動きやすさが、装着者の快適さに重要であり、この移動する動きは、コンタクトレンズ上の涙液の連続層、これは組織／レンズの接触面をなめらかにする層である、の存在により容易になる。しかしながら、臨床試験は、現在入手しうるコンタクトレンズが、まばたきの間に一部乾燥し、従って、まぶたとレンズの間の摩擦を増大させることを示した。この増大した摩擦は、目の痛みをもたらし、コンタクトレンズを移動させることになる。まばたきの間の期間は、約12秒であるので、12秒以上涙液の連続層を保持することができ、湿潤性で、かつ生物適合性のコンタクトレンズを製造することが好都合である。現在の生物医学的材料は、この目的を達成していない。例えば、高い水膨潤性ポリマーpHEMAから製造されたコンタクトレンズは、約５秒間だけそのような涙層を保持する。
従って、湿潤性で、かつ生物適合性表面を有する材料は、多くの用途のために強く望まれている。材料の湿潤性は、その材料表面の化学組成に強く依存している。特に、表面に涙流体ような水性溶液の連続層を保持する能力は、材料表面の組成に影響される。眼科領域での湿潤性の問題を解決するための初期の試みは、親水性材料を製造することであった。例えば、湿潤性ソフトコンタクトレンズを製造する試みにおいては、懸垂エポキシ基を有するシリコーンエラストマーが、エポキシ化シリコーン化合物を架橋することにより製造された（フランス特許FR2,622,201,J.M.Frances and G.Wajs）。このエラストマーは、エポキシ基上にグルクロン酸をグラフトすることにより湿潤性化された。バルク合成によりポリマーに親水性種を組み込むことの不利は、光学的特性（例えば、透過性及び屈折率）、機械的特性（例えば、強度、硬度、ガス透過性及び弾性）及び得られた材料の加工性の最適バランスが、従来の材料より悪く、そしてこの用途を満足させないことである。親水性モノマーの組み込みは、フルオロポリマー、又はアクリラートに基づくレンズを改良するためには適当ではない。
角膜と目の流体に適合するハードコンタクトレンズを製造する試みにおいては、デキストランモノビニルエステル化合物を、種々のアクリラート類と共重合させている（日本特許JP63/309914,H.Kitaguniら）。デキストラン／メチルメタクリラートコポリマーは、グラフト重合により製造され、湿潤性コンタクトレンズを製造する（Y.Onishiら、Contemp.Top.Polym.Sci.4,149（1984）。バルク重合法によるデキストランエステルコポリマーの製造は、コンタクトレンズの湿潤性を改良する余地をしばしば一般的に制限している。バルク合成によりポリマーに親水性化合物を組み込むことの不利は、光学的特性（例えば、透過性及び屈折率）、機械的特性（例えば、強度、硬度、ガス透過性及び弾性）及びその材料の加工性を、独立して最適化することができないことである。
コンタクトレンズの表面を改質する方法は、GB2,163,436（Halpern）に開示されている。該方法によれば、このレンズは、炭水化物で被覆され、次いでポリイソシアナートと共有的に、又は二価のカチオンと静電的に架橋させる。この方法は、レンズに共有的に結合していない架橋した表面をもたらし、例えばまぶたによる剪断力に付された場合に脱薄層するであろう。
別の方法が、WO90/04609（Sepracor）に開示されている。そのポリマー鎖の末端にヒドロキシル又はアミノ基のような反応性基を有する、高分子基質、特に高分子性膜は、エポキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニルハライド、アシルハライド、イソシアナト、又はその組み合わせのような末端基を有する多官能性リンカー部分と反応し、交互にヒドロキシエチルセルロース又はデキストランのようなリガンドに結合する。基質中のこのポリマー鎖の分子量は高く、鎖の末端密度、特に表面での密度は低く、従ってグラフト化多糖鎖の密度は低いであろう。
ポリマーの表面改質のためのデキストラン及び他の炭水化物の使用は、WO83/03977にも報告されているけれども、リンカー部分がシランであり、そしてコンタクトレンズのような処理されるべき製品は、開示されていない。
別の先行技術は、コンタクトレンズの表面改質（US5,080924）又は眼科的移植（WO93/03776）を、それぞれめざしており、そこでは、その表面のアミノ基がジアルデヒドと反応し、次いで多糖とカップリングする。しかしながら、アルデヒドと多糖のヒドロキシル基との反応は、酸−分解しやすいケタール結合をもたらす。
上記の方法は、すべて所望の共有反応に適切な化学的反応性基の存在を必要としている。眼科的適用及び移植しうる生物医学的用具のための材料の多くは、適切な反応性表面基、例えばシリコンに基づくコンタクトレンズ及びポリテトラフルオロエチレンの血管移植片を持たない。本発明は、用具表面の活性化方法及び一般的方法をも含むので、適切なバルク特性を有するいずれの材料の表面も、水性層を高度に保持する被覆の共有結合的固定化を受け入れやすいように変換することができる。本発明の実施態様において、高分子性材料の表面は、好適にはガスプラズマ（グロー放電）表面処理法により活性化される。
高分子性材料の表面処理手法の多くは、当技術において公知である：コロナ放電、火炎処理、酸腐食、及び表面の化学的改質の遂行を意図された多くの方法である。これらのうちで、危険の多い化学品の使用若しくは生成、処理が過度に深くなること、顕微鏡的レベルでの処理の不均一性、及び表面トポグラフィ（topography）の変化をもたらす苛酷な腐食と孔食は、これらの手法の欠点である。レンズのために必要とされるような透明な材料について、光学的透明性及び表面円滑性は、過度に苛酷な処理に影響されるので、処理の深さは重要である。
ガスプラズマによる高分子性表面の処理は、処理深さが非常に浅く、顕微鏡的スケールで均一性である利点を有する。ガスプラズマ（また、グロー放電として知られている）は、減圧（”真空”）下に、ガス雰囲気中で電気的放電により行なわれる。ガスプラズマ環境は、通常の条件下では非反応性である化合物でさえも活性化するので、それは、物質表面での反応を効果的にするために用いうる、安定な、一部イオン化したガスを生成させる。表面の処理強度は、一般的に比較的強く、そして依然としてガスプラズマ処理の浸透深さはまだ浅く、有用な表面改質のための十分な処理強度においても５〜50ナノメーターの大きさである。表面トポグラフィ及び光学的透明性は、プラズマへの暴露が表面の所望の化学的改質を達成するために必要とする時間を多く超えて遂行されないかぎり、変化しない。従って、別の処理技術においてよりも、バルク材料の特性をほとんど変化させない。
ガスプラズマ手法は、二種類の結果をもたらすことができる。初めの通常のいわゆるプラズマ表面処理において、処理されるべき高分子性材料の表面（”基質”）は、一つ又はそれ以上の無機蒸気又はいくつかの選択有機蒸気中で生成させたプラズマに付され、このプラズマ処理は、プラズマガスからもたらされる、他の、新規な基により、ポリマー表面上のはじめの化学基のいくつかを置き換える。例えば、アンモニアプラズマ中でのポリテトラフルオロエチレンのプラズマ表面処理は、Ｃ−Ｆ結合の解裂により表面フッ素原子のいくつかの引き抜き、そしてＣ−Ｎ結合形成によりアミン基の改質表面層への組み込みをもたらす。従って、アンモニア、二酸化炭素、又は水蒸気のような適当な蒸気中でのプラズマ表面処理は、アミン、カルボキシル、又はヒドロキシルのような反応性化学基に置換えるために、いかなる高分子性材料の表面において用いることができ、引き続いての種々の分子の共有結合的固定化に適切である。
第二の型のプラズマ手法は、通常のいわゆるプラズマ重合であり、ほとんどの有機蒸気中で放電が生じた場合に起こる。プラズマ表面処理に比べて、ここでは、新規材料の単層の付加はなく、プラズマ重合の手法は、数マイクロメーター厚さであり、完全に基質を覆うことのできるフィルム被覆を形成する。
プラズマポリマーは、下層の基質にも共有的に結合している。バルク材料へのプラズマ被覆の共有結合は、プラズマポリマーは剥離しないこと保証している。さらに、プラズマポリマーは、高度に架橋しており、体組織又は体液中で移動しうる低分子量の断片を保有していない。
モノマー蒸気及びプラズマ条件の適当な選択により、プラズマポリマー被覆は、表面にそれに続く種々の分子の化学結合に適切でもある、特定の化学的反応基を含むように製造することができる。本発明において、適切な反応性基を本来有していない高分子性材料の表面を、プラズマ表面処理、プラズマ重合、又はプラズマ重合及びそれに続くプラズマ表面処理により活性化することができる。
発明の要約
従って、一つの特徴として、本発明は、その上に水性流体の連続層を保持することのできる湿潤性表面の一つ又はそれ以上を有する、新規な複合材料、特に生物医学的用具、例えばコンタクトレンズのような眼科的用具であって、この複合材は、基質材料上に調製されたプラズマ表面に加水分解に安定な結合により共有的に結合している炭水化物を含む複合材料を提供している。本発明の文脈では、基質材料又はバルク材料上に調製されたプラズマ表面は、基質材料上でのプラズマ処理（又は改質）表面であるか、又は基質材料へ被覆されたポリマーであるかのどちらかである。この基質材料は、複合材料の意図された用途に合致させるために、そのバルク特性、例えば機械的強度、弾性、ガス透過性、光学的透明性、により選択される。
第二の特徴として、本発明は、装着者に増大された快適さを提供する生物医学的製品を提供することであり、それによる該製品は、本発明の第一の特徴に従うバルク材料及び親水性被覆からなる。この親水性被覆は、バルク材料上に調製されたプラズマ表面、例えば薄い、完全に覆われたプラズマポリマー被覆上に共有的に結合された炭水化物からなる。
本発明のさらに別の特徴は、その上に水性流体の連続層を保持することのできる湿潤性表面の一つ又はそれ以上を有する複合材料、特に生物医学的用具、例えばコンタクトレンズのような眼科的用具であって、この複合材料は、バルク材料及び生物医学的用具の表面に本来存在する反応性基に加水分解に安定な結合により共有的に結合している炭水化物からなる複合材料を提供する。
本発明のそれらの特徴により、炭水化物は、反応性基に直接にか、又は化学的に反応しうる一つ又はそれ以上の官能基を有し、そして活性化された表面を生成するように炭水化物と化学的に反応しうる少なくとも一つのさらなる官能基を有するオリゴ官能性化合物を介して、反応性基に結合されている。
さらに別の特徴において、本発明は、湿潤性複合材料、特に生物医学的用具、例えば眼科的用具を製造する方法であって、該工程は、
1.それにより基質材料の所望の表面（類）上に反応性基を含む薄いフィルムが堆積するような条件下に、少なくとも一つの有機及び／又は無機化合物の蒸気中で低圧プラズマに、その所望の最終形態での非−複合材料の生物医学的用具を、暴露する工程、
2.所望により、該反応性基を、活性化基、及び／又は該反応性基若しくは活性化された基と化学的に反応しうる一つ又はそれ以上の官能基を有し、かつ活性化された表面を生成するように炭水化物と化学的に反応するしうる少なくとも一つのさらなる官能基を有するオリゴ官能性化合物と、反応させる工程、
3.所望により、炭水化物を、該炭水化物を表面反応性又は官能基と反応しうるように改質する試剤で、処理する工程、
4.反応性基又は官能基を、炭水化物と反応させる工程、及び
5.所望により、表面−固定化炭水化物を、試剤で処理し、炭水化物と表面の間の結合を安定化する工程よりなる。
得られた材料は、好適には洗浄され、そして適切には使用するまで包装される。
さらに別の特徴として、本発明は、バルク材料に本来（先天的に）存在している反応性基を有する、湿潤性複合材料、特に生物医学的用具、例えば眼科的用具を製造する方法であって、
該工程は、
−所望により、所望の最終形態での非−複合材料生物医学用具に本来存在している反応性基を、活性化基、及び／又は該反応性基若しくは活性化された基と化学的に反応しうる一つ又はそれ以上の官能基を有し、かつ活性化された表面を生成するように炭水化物と化学的に反応するしうる少なくとも一つのさらなる官能基を有するオリゴ官能性化合物と、反応させる工程、
−所望により、炭水化物を、該炭水化物を表面反応性又は官能基と反応しうるように改質する試剤で、処理する工程、
−反応性基又は官能基を、炭水化物と反応させる工程、及び
−所望により、表面−固定化炭水化物を、試剤で処理し、炭水化物と表面の間の結合を安定化する工程よりなる。
従って、本発明は、上述したように、その上に水性流体の連続層を保持することのできる湿潤性表面の一つ又はそれ以上を有する、バルク材料及び親水性被覆からなる複合材料、特に生物医学的装置、例えば眼科的用具、好適には、コンタクトレンズであって、親水性被覆は、直接に又はオリゴ官能性化合物を介して、バルク材料の表面の反応性基に共有的に結合する炭水化物からなり、該オリゴ官能性化合物は、バルク材料の表面にある該反応性基及び炭水化物と反応しうる官能基を有し、ここで該反応性基は、バルク材料に本来（先天的に）存在しているか、又はプラズマ表面調製によりバルク材料の表面に結合している複合材料、並びにそのような複合材料の製造方法に関する。
このバルク材料は、生物医学的用具、例えばコンタクトレンズの製造に好都合に用いられる、それ自体は疎水性でないどのような材料であってもよい。そのような材料は、当分野の技術者には公知であり、例えばポリシロキサン、フッ素化（メタ）アクリラート若しくは他の重合しうるカルボン酸から誘導された同等のフッ素化コモノマー、アルキル（メタ）アクリラート若しくは他の重合しうるカルボン酸から誘導された同等のアルキル（メタ）アクリラート、フッ素化エチレンプロピレンのようなフッ素化ポリオレフィン、又は好適には特定のジオキソール、例えばパーフルオロ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソールのような特定のジオキソールとの組み合わせでのテトラフルオロエチレンからなることができる。適切なバルク材料の例は、例えばネオフォコン（Neofocon）、パシフォコン（Pasifocon）、テレフォコン（Telefocon）、シラフォコン（Silafocon）、フルオロシラフォコン（Fluorosilfocon）、パフルフォコン（Paflufocon）、エラストフィルコン（Elastofilcon）、フルオロフォコン（Fluorofocon）、又はテフロンAF材料、例えばパーフルオロ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソール約63〜73モル％及びテトラフルオロエチレン約37〜27モル％のコポリマー、若しくはパーフルオロ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソール約80〜90モル％及びテトラフルオロエチレン約20〜10モル％のコポリマーである、テフロンAF1600若しくはテフロンAF2400である。
このバルク材料は、生物医学的用具、例えばコンタクトレンズの製造に通常用いられる、それ自体は親水性であるどのような材料であってもよい。というのは、反応性基、例えばアミン又はヒドロキシ基は、バルク材料に本来存在しており、従ってそれから製造された生物医学的用具の表面にも存在するからである。そのような材料は当分野の技術者には公知である。典型的な例は、例えばポリマコン（Polymacon）、テフィルコン（Tefilcon）、メタフィルコン（Methafilcon）、デルタフィルコン（Deltafilcon）、ブフィルコン（Bufilcon）、フェムフィルコン（Phemfilcon）、オキュフィルコン（Ocufilcon）、ホコフィルコン（Focofilcin）、エタフィルコン（ethafilcon）、ヘフィルコン（Hefilcon）、ヴィフィルコン（Vifilcon）、テトラフィルコン（Tetrafilcon）、パーフィルコン（Perfilcon）、ドロキシフィルコン（Droxifilcon）、ジメフィルコン（Demefilcon）、イソフィルコン（Isofilcon）、マフィルコン（Mafilcon）又はアトラフィルコン（Atrafilcon）を含む。それらの材料のほとんどは、HEMAに基づいているが、適切な材料は、例えばヒドロキシ基若しくはアミノ基を有する他のモノマー又はポリマー、例えばポリビニルアルコールに基づくこともできる。
このバルク材料は、腎臓透析膜、血液保存袋、ペースメーカー導管又は血管移植片の製造に通常用いられる血液−接触材料のどのようなものであってもよい。例えば、このバルク材料は、ポリウレタン、ポリジメチルシロキサン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニルクロリド又はダクロンTMであってもよい。
さらに、このバルク材料は、適切な反応性基を有するか若しくは有しない無機又は金属に基づくもの、例えばセラミック、石英、若しくは金のような金属、又は他のポリマー性若しくは非−ポリマー性基質であってもよい。例えば、移植しうる生物医学的用途には、好適にはポリ多糖で被覆されたセラミックスが、非常に有用である。加えて、例えば、バイオセンサーの目的には、デキストラン被覆基材が、その被覆の構造が十分制御されるならば、非−特定結合効果を減少させると期待される。バイオセンサーは、金、石英又は他の非−ポリマー性基質上の多糖を必要とすることができる。
バルク材料の表面に本来存在しているか、又は上述したように、プラズマ表面調製によりバルク材料の表面に結合又は導入されている反応性基は、当分野の技術者によく知られている広い範囲の色々な基類から選択することができる。典型的な例は、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基、アルデヒド基、スルホン酸基、スルホニルクロリド基又はアミノ基若しくはヒドロキシ基で置き換えうる基、例えばハロ基、或はその混合物である。アミノ基及びヒドロキシ基が好ましい。
プラズマ表面調製工程に適切な有機又は無機化合物は、例えばアンモニア、水蒸気、二酸化炭素、一酸化炭素、貴ガス、例えばアルゴン、酸素、オゾン若しくは空気、アルコール、アミン又はアルカノン、好適には炭素原子８個までの低級アルカノール、炭素原子８個までの低級アルキルアミン、炭素原子８個までの低級アルカノン、例えばメタノール、エタノール、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ヘプチルアミン又はアセトン、或はプラズマ表面調製の技術者に知られている多くの他の化合物である。前述の化合物の混合物を用いることも本発明の範囲内である。
それらの表面にアミン及びヒドロキシ基のような反応性基を含むプラズマポリマーの薄いフィルム被覆を堆積させる最初の工程は、国際特許出願、PCT/AU89/00220（Griesserら）及びGriesser H.J and Chatelier R.C.Journal of Applied Polymer Science:Applied Polymer Symposium 46,361−384（1990）に詳細に記載されている。
所望による工程２での適切な活性化化合物は、例えば酸無水物又は活性化エステル、例えば2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、シアノブロミド又はｐ−ニトロフェニルエステルである。
工程２での適切なオリゴ官能性化合物は、好適には４個までの官能基を有し、より好適には二官能性である。工程２での好適な二官能性化合物は、好適にはエピクロロヒドリン、ビス−オキシラン又はジイソシアナートである。典型的な例は、例えばビスフェノールＡのジグリシジルエーテル、1,3−ブタジエンジエポキシド又は1,4−ブタンジオールのジグリシジルエーテルである。これらの二官能性化合物は、懸垂エポキシ基、ハロゲン基又はイソシアナート基で活性化表面をもたらす。しかしながら、本発明は官能基としてエポキシ、ハロゲン又はイソシアナート基を用いることに限定されない。多くの他のオリゴ−又は二官能性化合物も、反応性基が多い被覆、例えばヒドロキシル若しくはアミンが多い被覆と炭水化物との間の所望の共有結合架橋を行なうことができる。例えば、他の適切な二官能性化合物は、ジ酸クロリド、ジトシラート、ジヒドラジド及び上述したように反応性基と反応することができる官能基を一つ以上を含む化合物である。本発明の好適な実施態様は、オリゴ官能性化合物としての、エピハロヒドリン、ビス−オキシラン（ジグリシジルエーテル）又はジイソシアナートを用いる。該オリゴ官能性化合物、又は好適な場合には二官能性化合物が、それらの官能基、又はそれらの二つの官能基に関して、それぞれ異なる反応性を有することが、さらに好ましい。
適切なエピヒドリンは、例えばエピクロロヒドリン又はメチルエピクロロヒドリンである。
ビス−オキシランの一つの類は、式（Ｉ）：
0003650394.tif 000002
（式中、Ｄは、二価有機基であり、そしてグリシジル基のそれぞれは、Ｄの炭素原子に共有的に結合している）で示されるジグリシジル化合物を含む。好適には、式（Ｉ）の化合物は、ポリグリシジルエーテル又はカルボキシラートエステルである。
有機基Ｄは、グリシジル酸素に直接又はカルボニル基を介して結合している、脂肪族、複素環、芳香族又は芳香脂肪族である。
好適な実施態様において、Ｄは脂肪族である。特に適切な基は炭素原子25個までのアルキレンを含むか、又は該アルキレンは酸素原子のようなヘテロ原子の一つ又はそれ以上で中断されているか、又はシクロヘキシレンである。さらに好適には、Ｄは炭素原子２〜６個のアルキレンであるか、又は−C2−C4−アルキレン（Ｏ−C2−C4−アルキレン）ｐ（ここで、ｐは１〜８である）である。相当するジグリシジルカルボキシラートエステルを形成するようにカルボニル基末端の上述の脂肪族基も特に好適である。
別の好適な実施態様において、Ｄは芳香族である。特に好適な芳香族基は、フェニル、ビフェニル、フェニル−低級アルキレン−フェニル、フェニルオキシフェニル、又はフェニルスルホニルフェニル（それらは、非−置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロでさらに置換されている）である。
”低級”の用語は、本発明の文脈で用い、別に断わらないならば、好適には４個までの炭素原子を有する基である。従って、例示のために、例えば低級アルキルは、７個までの炭素原子を有するアルキルであり、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、又はヘキシルであり、そして低級アルコキシは、７個までの炭素原子を有するアルコキシであり、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ、又はヘプチルオキシである。
ビス−オキシラン化合物の別の類は、式（II）：
0003650394.tif 000003
（式中、Ｅは、二価有機基であり、グリシジル基のそれぞれは、Ｅの窒素原子又は炭素原子に共有的に結合している）で示されるポリグリシジル化合物を含む。好適には、Ｅは、基Ｄに対して上述したように、脂肪族、芳香族、複素環又は芳香脂肪族である。
好適な下位の実施例において、Ｅは、二価ヒダントイン基（これは、それぞれの核窒素原子を介してグリシジル基に結合している）であり、そして該ヒダントインは、非置換であるか、又は低級アルキルで置換されている。
別の好適な下位の実施態様において、Ｅは炭素原子６個までのアルキレンである。
ビス−オキシラン化合物の第三の類は、式（III）：
0003650394.tif 000004
（式中、ｍは、０、１又は２であり、そしてＲは、独立して、水素又は低級アルキルである）で示されるそれらである。
上記の式（Ｉ）、（II）及び（III）のビス−オキシランの混合物も用いることができる。適切なビス−オキシラン（それらのほとんどは公知であり、本発明に用いることができる）は、例えばUS Patent 4,598,122に開示されている。
適切なビス−オキシランは、例えばビスフェノールＡのジグリシジルエーテル、1,3−ブタジエンジエポキシド、1,4−ブタンジオールのジグリシジルエーテル、ジビニルベンゼンジオキシド、ジグリシジルエーテル、リモネンジオキシド、ビニルシクロヘキセンジオキシド、ビスフェノールＦのジグリシジルエーテル、3,4−エポキシシクロヘキシルメチル  3,4−エポキシシクロヘキサンカルボキシラート、フタル酸ジグリシジルエステル、ジグリシジルアニリン、又はオリゴエチレンオキシドジグリシジルエーテル、例えばジ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテル、テトラ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテル、若しくはオクタ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテルである。
適切なジイソシアナートは、一般に芳香族、脂肪族若しくは環式脂肪族ジイソシアナート、又はその混合物である。その芳香族部分は、好適にはフェニル、ナフチル又はアントリル（それらは、非置換であるか、又は炭素原子４個までのアルキル、炭素原子４個までのアルコキシ、ハロ、好適にはクロロにより置換されている）であり、二つ芳香族部分は、エーテル結合又は炭素原子４個までのアルキレン基で結合されていてもよく、その脂肪族部分は、好適には炭素原子10個までのアルキルであり、その環式脂肪族部分は、好適にはそれぞれのシクロアルキル環に６個までの炭素原子を有するシクロアルキル又はビシクロアルキルである。
そのようなジイソシアナートの例は、トルエン−2,4−ジイソシアナート、トルエン−2,6−ジイソシアナート、イソホロンジイソシアナート、エチレンジイソシアナート、エチリデンジイソシアナート、プロピレン−1,2−ジイソシアナート、シクロヘキシレン−1,2−ジイソシアナート、シクロヘキシレン−1,4−ジイソシアナート、ｍ−フェニレン−1,2−ジイソシアナート、3,3'−ジフェニル−４、4'−ビフェニレンジイソシアナート、4,4'−ビフェニレンジイソシアナート、4,4'−ジフェニルメタンジイソシアナート、3,3'−ジクロロ−4,4'−ビフェニレンジイソシアナート、4,4'−ジフェニルジイソシアナート、1,6−ヘキサメチレンジイソシアナート、2,2,4−トリメチル−ヘキサメチレンジイソシアナート、1,4−テトラメチレンジイソシアナート、1,10−デカメチレンジイソシアナート、クメン−2,4−ジイソシアナート、1,5−ナフタレンジイソシアナート、メチレンジシクロヘキシルジイソシアナート、1,4−シクロヘキシレンジイソシアナート、ｐ−テトラメチルキシレンジイソシアナート、ｐ−フェニレン−1,4−ジイソシアナート、４−メトキシ−1,3−フェニレンジイソシアナート、４−クロロ−1,3−フェニレンジイソシアナート、４−ブロモ−1,3−フェニレンジイソシアナート、４−エトキシ−1,3−フェニレンジイソシアナート、2,4−ジメチル−1,3−フェニレンジイソシアナート、5,6−ジメチル−1,3−フェニレンジイソシアナート、2,4−ジイソシアナトジフェニルエーテル、4,4'−ジイソシアナトジフェニルエーテル、ベンジジンジイソシアナート、4,6−ジメチル−1,3−フェニレンジイソシアナート、9,10−アントラセンジイソシアナート、4,4'−ジイソシアナトジフェニル、3,3'−ジメチル−4,4'−ジイソシアナトジフェニルメタン、2,6−ジメチル−4,4'−ジイソシアナトジフェニル、2,4−ジイソシアナトスチルベン、3,3'−ジメトキシ−4,4'−ジイソシアナトジフェニル、1,4−アントラセンジイソシアナート、1,8−ナフタレンジイソシアナート、1,3−ビス−イソシアナトメチル−シクロヘキサン、又は4,4'−（ジシクロヘキシル）メタンジイソシアナートである。
好適なものは、それらの二つのNCO基に関して異なる反応性を有するジイソシアナートであり、例えばイソホロンジイソシアナート、2,4−トルエンジイソシアナート、又は2,2,4−トリメチルヘキサメチレンジイソシアナートである。
本発明による適切な炭水化物は、天然品、改質炭水化物及び合成炭水化物である。炭水化物のそれらの群の例は、糖、例えば単糖、ジ−及びオリゴ糖、環状オリゴ糖、直鎖多糖（それらは、ホモ多糖若しくはヘテロ多糖である）、分岐の多糖、セグメント多糖、リポ多糖、糖タンパク質及びプロテオグリカンである。改質生成物又は合成生成物は、例えば酸化、エーテル化又はエステル化により改質することができ、それらは、アルデヒド基、アセタール基、ケタール基、アシルアミノ基、好適にはアセチルアミノ基、アンヒドロ基（anhydro group）又はラクトン基のような官能基を、さらに含むことができる。それらは−NH2、−COOH、−OSO3H、又は−OP（Ｏ）（OH）２のような荷電することができる基をさらに有することができる。
適切な炭水化物の例は、当分野の技術者には公知であり、通常の教科書（text）又は解説書（monograph）中に見出すことができる。以下のリストは例示のためのものであり、本発明を限定するものではない。
適切な糖は、例えばグリコサミン、ガラクトサミン、ノイラミン酸、ムラミン酸、シアル酸、Ｌ−フコース、アラビノース、キシロース、グルクロン酸、グルコン酸又はレボグルコサンである。
適切なオリゴ糖は、例えばラクトース、マルトース、セロビオース、キトヘキサノース、トレハロース、イソマルトース、及びリュクロースである。
適切な多糖及び誘導体は、例えばヒアルロン酸、脱アシル化ヒアルロン酸、キトサン、キチン50、フコイダン、カラギーナン、デキストラン、ブルーデキストラン、アミノ化デキストラン、ガラクトマンナン、グルコマンナン、プルラン、グリコサミノグリカン、ヘパリン、アガロース、クルドラン、ペクチン、ペクチン酸、キサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース若しくはキトサン、カルボキシメチルセルロース若しくはキトサン、エマルサン、ラミナラン、イヌリン、プスツラン、スクレログルカン、シゾヒラン、又はムコ多糖である。
適切な炭水化物のさらなる例は、Ｄ−リボース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｌ−フコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコサミン、ムラミン酸、Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−マンヌロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｌ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプトース、ノイラミン酸である。多糖のさらなる例は、アガロース、アルギナート、カラギーナン、セルロース系誘導体、例えばアセテート、カルボキシメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシプロピルメチル、メチルセルロース、キチン／キトサン、デキストラン、フルセララン、ゼラチンゴム、グアールゴム、アラビアゴム、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルグアール、カラヤゴム、ラミナラン、いなごまめゴム、ペクチン（低又は高メトキシ）、ラムサンゴム、澱粉、トラガカントゴム、ヱランゴム及びキサンタンゴムである。
特に適切な単糖の例は、グリセロール、スレオース、グルコース、ガラクトース及びフラクトースを含む。特に適切なオリゴ糖の例は、スクロース、マルトース、ラクトース及びセロビオースを含む。特に適切な多糖の例は、デキストラン、澱粉、デキストリン、グリコーゲン、イヌリン、グリコサミノグリカン及びムコ多糖を含み、デキストラン、キトサン、ヒアルロン酸、ムシン、フコイダン及びグルコサミンがさらに好適である。
天然由来の炭水化物は、活性化された表面でそれらの反応性を増大させるために改質することができる。例えば、過ヨウ素酸塩でのデキストランの酸化は、材料の表面でアミンと反応することができるアルデヒドを生成する；アルカリ溶液中ブロモ酢酸でのデキストランの処理は、多糖主鎖上に懸垂カルボキシメチル基を配置し、次いで表面のヒドロキシル又はアミンでエステル又はアミド結合をそれぞれ形成させることができ；アルカリ溶液中ブロモ酢酸でのデキストランの処理は、クロロエチルアミンでのデキストランの処理は、多糖主鎖上に懸垂アミノメチル基を配置し、次いで表面のエポキシ、酸クロリド又はトシラート基と反応させることができる。
第２の工程は、オリゴ−若しくは二官能性化合物の溶液又は蒸気中にプラズマ処理された材料を浸すことにより行なうことができる。例えば、この表面は、エピクロロヒドリ0.1〜5.0ml（好適には0.2〜2.0ml）及び0.4M水酸化ナトリウム10〜100ml（好適には20〜30ml）のジエチレングリコールジメチルエーテル10〜100ml（好適には20〜30ml）の溶液中に１〜６時間（好適には４〜６時間）、10〜60℃（好適には20〜30℃）で浸されてよい。別の場合には、この表面は、水20ml、1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル0.4ml及びベンジルトリメチルアンンモニウムヒドロオキシド1mlを含む溶液中に60℃で５時間浸されてもよい。次いで、このサンプルは室温において水ですすがれる。
炭水化物と表面の反応性基の間の反応は、高度な水保持炭水化物層が新規な複合材料の最外層表面にもたらされるように行なわれる。好適には、活性化された表面を有する材料は、炭水化物の溶液中に適当な時間の間、置かれ、例えば、S.Lofas and B.JohnssonによりJ.Chem.Soc.:Chem.Commun.1526（1990）に記載された方法を用いることができる。このようにして、この表面は、デキストラン（分子量1,000〜5,000,000Da、好適には500,000〜2,000,000Da）0.1〜15.0g（好適には2.0〜5.0g）と、0.01〜5.0M（好適には0.1〜2.0M）水酸化ナトリウム10〜50ml（好適には20〜30ml）中で、0.1〜48時間（好適には20〜25時間）、10〜60℃（好適には20〜30℃）で反応させることができる。過剰のデキストランは、このサンプルを蒸留水ですすぐことにより洗いだす。別の方法において、この材料は、水20ml、デキストラン（分子量1,000〜40,000,000Da、好適には500,000〜40,000,000Da）0.2g及びベンジルトリメチルアンンモニウムヒドロオキシド1mlを含む溶液中に、60℃で18時間浸されてもよい。再度、過剰のデキストランは、このサンプルを蒸留水ですすぐことにより洗いだす。
本発明は、そのようなすべての方法及び生物医学的装置、例えばそのようにして得た眼科的用具を含む。
本発明の生物医学的用具は、例えば移植しうる生物医学的用具、例えば人工器官、血管移植片、カテーテル、ペースメーカー若しくはシャント、又は眼科的用具である。本発明の眼科的用具は、例えばコンタクトレンズ、眼帯、眼内レンズ、及び好適にはコンタクトレンズである。
最も広範囲な特徴として、本発明は、その上に水性流体の連続層を保持することのできる湿潤性表面の一つ又はそれ以上、好適には一つ又は二つを有する、バルク材料及び親水性被覆からなる複合材料、特に生物医学的用具、例えば眼科的用具、好適にはコンタクトレンズであって、親水性被覆は、直接に又はオリゴ官能性化合物を介して、バルク材料の表面の反応性基に共有的に結合する炭水化物からなり、該オリゴ官能性化合物は、バルク材料の表面にある該反応性基及び炭水化物と反応しうる官能基を有し、ここで該反応性基は、バルク材料に本来（先天的に）存在しているか、又はプラズマ表面調製によりバルク材料の表面に結合している複合材料に関する。
本発明の好適な実施態様は、生物医学的用具、例えば眼科的用具であり、ここで反応性基は、バルク材料に本来存在しており、そしてオリゴ官能性化合物は、ビス−オキシラン又はエピハロヒドリン好適にはビス−オキシランである。
本発明の別の好適な下位の実施態様は、生物医学的用具、例えば眼科的用具であり、ここで反応性基は、バルク材料に本来存在しており、オリゴ官能性化合物は、ビス−オキシランであり、そして炭水化物は多糖である。該炭水化物は、好適にはデキストラン、キトサン、ヒアルロン酸、ムシン、フコイダン及びグルコサミンから選択される。
本発明の別の好適な下位の実施態様は、生物医学的用具、例えば眼科的用具であり、ここで反応性基は、バルク材料に本来存在しており、オリゴ官能性化合物は、ジイソシアナートであり、そして炭水化物は、非−多糖炭水化物である。
本発明の別の好適な下位の実施態様は、生物医学的用具、例えば眼科的用具であり、ここで反応性基は、バルク材料に本来存在しており、オリゴ官能性化合物は、ジイソシアナートであり、そして炭水化物は、デキストランである。
本発明のさらに別の好適な下位の実施態様は、生物医学的用具、例えば眼科的用具であり、ここで反応性基は、バルク材料に本来存在しており、オリゴ官能性化合物は、その反応性基に関して異なる反応性を有している。そのようなオリゴ官能性化合物は、例えば二つの官能基に関して異なる反応性を有するビス−オキシラン、例えばリモネンジオキシド、ビニルシクロヘキサンジオキシド、3,4−エポキシシクロヘキシルメチル  3,4−エポキシ−シクロヘキサンカルボキシラートであってよく、又は二つの官能基に関して異なる反応性を有するジイソシアナート、例えばイソホロンジイソシアナート、2,4−トルエンジイソシアナート若しくは2,2,4−トリメチルヘキサメチレンジイソシアナートであってよい。
本発明の他の好適な実施態様は、生物医学的用具、例えば眼科的用具であり、ここで該反応性基は、プラズマ表面調製により該表面に結合しており、そしてオリゴ官能性化合物は、エピハロヒドリン、ビス−オキシラン、ジイソシアナート、ジ酸クロリド及びジトシラートから選択される。
これらの実施態様のうちで、オリゴ官能性化合物が、ビス−オキシランであるのが好適である。オリゴ官能性化合物が、その二つの反応性基に関して異なる反応性を有するビス−オキシランであるのがさらに好適である。
本発明の別の好適な実施態様は、生物医学的用具、例えば眼科的用具であり、ここで該反応性基は、プラズマ表面調製により該表面に結合しており、オリゴ官能性化合物は、ビス−オキシランであり、そして炭水化物は、好適にはデキストラン、キトサン、ヒアルロン酸、ムシン、フコイダン及びグルコサミンから選択される多糖である。
本発明の別の好適な実施態様は、生物医学的用具、例えば眼科的用具であり、ここで該反応性基は、プラズマ表面調製により該表面に結合しており、オリゴ官能性化合物は、ジイソシアナートである。オリゴ官能性化合物が、その二つの反応性基に関して異なる反応性を有するジイソシアナートであるのがさらに好適である。
本発明の別の好適な実施態様は、生物医学的用具、例えば眼科的用具であり、ここで該反応性基は、プラズマ表面調製により該表面に結合しており、オリゴ官能性化合物は、ジイソシアナートであり、そして炭水化物は、好適にはデキストラン、キトサン、ヒアルロン酸、ムシン、フコイダン及びグルコサミンから選択される多糖である。
本発明のさらに好適な実施態様は、生物医学的用具、例えば眼科的用具であり、ここで反応性基は、バルク材料に本来存在しており、そして炭水化物は、反応性基に直接に結合している多糖である。該炭水化物は、好適にはデキストラン、キトサン、ヒルロン酸、ムシン、フコイダン及びグルコサミンから選択される。
本発明のさらに好適な実施態様は、生物医学的用具、例えば眼科的用具であり、ここで反応性基は、バルク材料に本来存在しており、そして炭水化物は、反応性基に直接に結合している非−多糖炭水化物である。
本発明のさらに好適な実施態様は、生物医学的用具、例えば眼科的用具であり、ここで反応性基は、バルク材料に本来存在しており、そして炭水化物は、反応性基に直接に結合しているデキストランである。
本発明のさらに好適な実施態様は、生物医学的用具、例えば眼科的用具であり、ここで該反応性基は、プラズマ表面調製により該表面に結合しており、そして炭水化物は、反応性基に直接に結合している多糖である。該炭水化物は、好適にはデキストラン、キトサン、ヒアルロン酸、ムシン、フコイダン及びグルコサミンから選択される。
本発明のさらに好適な実施態様は、生物医学的用具、例えば眼科的用具であり、ここでプラズマ表面調製により該表面に結合している該反応性基は、ヒドロキシ又はアミノ基であり、そして反応性基に直接結合している炭水化物は、デキストラン、キトサン、ヒアルロン酸、ムシン、フコイダン及びグルコサミンから選択され、そして最も好適にはデキストランである。
本願発明による生物医学的用具、例えば眼科的用具は、先行技術のそれらに対し、いろいろな予期せざる進歩、すなわち本発明によるそれらの用具、特にコンタクトレンズを、例えば長期の装着のコンタクトレンズのような実際的な目的に非常に適さしめる進歩を有している。例えば、それらは、それらの接触角、それらの水保持時間及びそれらの水−フィルム破砕時間で示すことができる高い表面湿潤性を有している。水保持時間は、水−フィルム破砕時間（water−film break up time（"BUT"））及び涙−フィルム破砕時間に密接に関連しており、高い水保持時間は、高い水−フィルム破砕時間又は涙−フィルム破砕時間をもたらす。
さらに、本発明による生物医学的用具、例えばコンタクトレンズのような眼科的用具は、良好な機械的特性と組み合わされた非常に明確な生物適合性を有する。例えば、従来のコンタクトレンズよりもタンパク質又は脂質の吸収は低く、また塩堆積の形成も低いけれども、一般的に眼に対する悪影響は見られない。一般的に、良好な機械的特性が、例えば低い摩擦係数及び摩耗係数に見ることができるが、低い汚染性、低い微生物付着性及び低い生物侵食性であるということができる。
要約すれば、本発明のコンタクトレンズのような眼科的用具は、細胞の破片、化粧品、ほこり若しくはごみ、溶媒蒸気又は化学品に関して低い損傷と、目の上でコンタクトレンズの動きを非常に良好にするような、ソフトヒドロゲル表面のコンタクトレンズを装着した患者に対する高い快適さとの組み合わせを提供する。
この生物医学的用具（例えば、腎臓透析膜、血液保存袋、ペースメーカー又は血管移植片）は、結合された水の連続層によりタンパク質による汚染を制限し、このようにして血栓の割合及び範囲を減少させる。従って、本発明により製造した血液−接触用具は、血液適合性であり、かつ生物適合性である。
さらに好適な実施態様は、この開示と実施例から当業者には明白である。しかしながら、実施例は単に例示であり、この開示を限定するものではない。
以下に、二つの可能な反応スキームが示されており、それによりエポキシ基をプラズマ処理された生物医学的用具、例えばコンタクトレンズに共有的に結合させることができる。
スキームＩ
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スキームII
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上記式中、（CL）は、コンタクトレンズの表面を表し、
（CL）−NH2は、該コンタクトレンズの表面に存在する典型的なアミノ基を表し、そして（CL）−OHは、該コンタクトレンズの表面に存在する典型的なヒドロキシ基を表す。
さらなる反応スキームは、生物医学的用具、例えばコンタクトレンズに結合したエポキシ基上への炭水化物の共有結合を示す。
スキームIII
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式中、（CL）は、コンタクトレンズの表面を表し、R1及びR2は、炭水化物の鎖を伸長する通常の残基の意味を有する。
炭水化物がトランスビシナルジオールを含む場合には、この炭水化物、例えばデキストランを、適当な酸化剤、例えば過ヨウ素酸ナトリウムで部分的に酸化し、環開裂させ、そしてアルデヒド官能基を形成させることができる。該アルデヒド官能基は、反応性基又は生物医学的用具の表面に官能基として存在するアミノ基と反応し、−Ｎ＝CH−基を形成することができる。該基は、適切な還元剤で加水分解に安定な、用具表面に炭水化物分子を連結する−NH−CH2−基に還元することができる。
本発明を制限することなしに、本発明による複合材料を得るために相互に反応することができる化学基のさらなる組み合わせは、以下のようである：用具表面のカルボニル反応性基は、ジヒドラジドのヒドラジド官能基と反応し、一方その他のヒドラジド官能基は、炭水化物のアルデヒド基と反応する。用具表面のアルデヒド官能基は、炭水化物のアミノ基と反応し、そして所望により還元される。用具表面のアミノ反応性基又はヒドロキシ反応性基は、ジエポキシドのエポキシド官能基と反応し、一方その他のエポキシド基は、炭水化物のアミノ基又はヒドロキシ基と反応する。用具表面のアミノ反応性基又はヒドロキシ反応性基は、エピクロロヒドリンの一つの官能性末端基と反応し、一方その他の官能性末端基は、炭水化物のアミノ基又はヒドロキシ基と反応する。用具表面のアミノ反応性基又はヒドロキシ反応性基は、ジイソシアナートのイソシアナート基と反応し、一方その他のイソシアナート官能基は、炭水化物のアミノ基又はヒドロキシ基と反応する。用具表面のカルボキシ基は、炭水化物のアミノ基と反応する。アミノ基又はヒドロキシ基で置き換えうる、用具表面の反応性基は、炭水化物のアミノ又はヒドロキシ基で置き換えられる。
実施例において、別に示さないならば、温度は摂氏度であり、接触角は度である。
例１（比較）：商業的に入手しうるフルオロポリマ−（Fluorofocon ATM）コンタクトレンズをシラン貯蔵溶液からとり出し、蒸留水ですすぎ、生体内試験に供した（非保護、緩衝食塩溶液）。それぞれのレンズを、コンタクトレンズ装着者に適合しない主題に一致させた。主題は、そのレンズが適切に一致するように選択された。測定された変数は、（１）全般的湿潤性、（２）前表面破砕時間（FS  BUT）、（３）表面乾燥速度、及び（４）表面範囲である。この変数は、挿入直後及び挿入10分後に評価した。
例２（比較）：商業的に入手しうるシリコーンエラストマー（Elastofilcon ATM）コンタクトレンズをシラン貯蔵溶液からとり出し、蒸留水ですすぎ、次いで空気／水接触角の測定の前に空気中で乾燥した。
接触角は、改良Kernco−G2接触角ゴニオメーターを用いて測定した。サンプルを平面台上に置き、マイクロメーター誘導シリンジにより蒸留水の一滴をレンズの前表面の頂点に置き、次いで接眼レンズ中の回転しうる十字細線をレンズ曲線及び水／空気／レンズ接触面対して正接するように合せて、静接触角（SCA）を測定した。マイクロメーター誘導シリンジにより、その滴が表面を超えて増大するまで、滴の容量を徐々に増大するように水をさらに多く注入し、その点において、回転しうる十字細線により前進接触角（ACA）を測定した。次いで、マイクロメーター誘導シリンジにより、滴が表面を超えて退き始めるまで、滴の容量を徐々に減少させるように水を吸入し、その点において、後退接触角（RCA）を測定した。
例3:商業的に入手しうるRGPフルオロポリマ−（Fluorofocon ATM）コンタクトレンズを、0.7torrの圧力、入力10Watt、信号振動数300KHz、処理時間１分でのメタノール蒸気のプラズマ重合により製造した薄いポリマーフィルムで被覆した。
プラズマ改質したコンタクトレンズを、0.4M NaOHの25ml及びジエチレングリコールジメチルエーテル25mlの混合物中でエピクロロヒドリン0.235mlと、20℃、４時間反応させた。次いで、このレンズを蒸留水で３回、エタノールで２回そして再び蒸留水で３回洗浄した。
0.1M NaOH25ml中にデキストラン3.0gの溶液に浸すことにより、デキストランを、エピクロロヒドリン処理レンズ表面に反応させた。次いで、このレンズを蒸留水で５回洗浄し、接触角を測定する前に、空気中で乾燥した。この処理したレンズを例１と同じ条件下に試験前まで食塩溶液中に貯蔵した。
表１の生体内での結果は、コンタクトレンズの静、前進及び後退空気／水接触角が、本発明により表面を処理した場合には、減少することを示している。
表２の生体内での結果は、涙による湿潤性が、本発明により表面を処理した場合には、増大することを示している。
例4:例４は、コンタクトレンズが、商業的に入手しうるシリコーンエラストマー（Elstofilcon ATM）コンタクトレンズであること以外は、例３と同じであり、空気／水接触角の測定は、蒸留水で洗浄し、空気中で乾燥した後に行なった。表１の結果は、コンタクトレンズの静、前進及び後退空気／水接触角が、本発明により表面を処理した場合には、減少することを示している。
表１及び２の簡単な説明
表１は、RGPフルオロポリマー（Fluorofocon ATM）及びシリコーンエラストマー（Elastofilcon ATM）コンタクトレンズの表面への多糖の結合の結果での空気／水接触角の変化を示している。
表２は、RGPフルオロポリマー（Fluorofocon ATM）コンタクトレンズに対するコンタクトレンズを乾燥するための時間でのグラフトした多糖の効果を示している。
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例５（比較）：本発明の有用性についての重要な基準は、水が基質、例えばコンタクトレンズ表面の50％から退却するに要する時間である。このパラメーターを"WRT"と省略し、以下にこの例の二番目に示した。用いたバルク材料は、フッ素化エチレンプロピレンである。この材料は、その表面の改質なしで、＜１秒のWRTを有している。
例6:フッ素化エチレンプロピレンの平面の基質を、ヘプチルアミンの存在下にプラズマ処理に付した。水200ml中の多糖1gをNaIO43gで処理し、NaCNBH3の存在下にpH6〜９で、その表面にアミノ基を有するプラズマ処理した基質と反応させた。親水性被覆を有する基質を得て、水が表面の50％から退却する時間（WRT）を測定した。
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例7:フッ素化エチレンプロピレンの平面の基質を、メタノールの存在下でプラズマ処理に付した。その表面にヒドロキシ基を有する基質を、ベンジルトリメチルアンンモニウムヒドロキシドの存在下に1,4−ブタンジオールグリシジルエーテル及びデキストランと処理した。親水性被覆を有する基質を得て、水が表面の50％から退却する時間（WRT）を測定した。
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以下の例においては、1,4−ブタンジオールグリシジルエーテルを、ジ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテル（例ｅ）、テトラ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテル（例ｆ）又はオクタ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテル（例ｇ）で置き換えた。
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例8:エラストフィルコンコンタクトレンズを、ヘプチルアミンの存在下でプラズマ処理に付した。分子量（MW）74.2kDaのデキストランをNaIO4/NaCNBH3で処理し、その表面にアミノ基を有するプラズマ処理コンタクトレンズに反応させた。親水性被覆を有する基質を得た。水が表面の50％から退却する時間（WRT）は180秒であった。例9:テフィルコンコンタクトレンズを、ヘプチルアミンの存在下でプラズマ処理に付した。分子量（MW）74.2kDaのデキストランをNaIO4/NaCNBH3で処理し、その表面にアミノ基を有するプラズマ処理コンタクトレンズに反応させた。親水性被覆を有する基質を得た。水が表面の50％から退却する時間（WRT）は90秒であった。比較のために、表面改質をしないテフィルコンコンタクトレンズは、10秒のWRTであった。
例10:a）ポリウレタン、ｂ）ガラス及びｃ）Al−カプトンの平面基質を、ヘプチルアミンの存在下でプラズマ処理に付した。多糖をNaIO4/NaCNBH3で処理し、その表面にアミノ基を有するプラズマ処理コンタクトレンズに反応させた。親水性被覆を有する基質を得て、水が表面の50％から退却する時間（WRT）を測定した。
0003650394.tif 000013
例11:フォラノルムホイル（Folex（登録商標）、Zeurich,Switzerland）上にそれを流延し、照射することによりUV−硬化シリコーンPS2067（Heuls America Inc,Bristol,USA）から製造したシリコーンフィルムを、RF−GDPシステム（radio frequency glow discharge plasma）中に置き、このシステムを0.1mbarまで脱気した。このフィルムを0.1mbarの圧力で、酸素流速10ノナ立方センチメーター、約40Wの酸素プラズマに30秒間暴露し、その後空気にさらし真空を解除した。
例12:フォラノルムホイル上にそれを流延し、窒素気流下にテトラヒドロフランを蒸発させて、ポリ（1,2−シンジオタクチックブタジエン）（Polysciences,Inc.,cat＃16317）のテトラヒドロフランから製造したポリブタジエンフィルムを、例11に記載された方法で改質した。
例13:例11のプラズマ処理フィルムを、2,4−トリレンジイソシアナート（2,4−TDI）約5mlと共にデシケーター中に置いた。このデシケーターを50℃に加熱し、0.008mbarまで脱気した。2,4−TDI蒸気との反応を2.5時間行なった。室温まで冷却し、フィルムをとり出し、乾燥アセトンで十分に洗浄し、キトサンのDMSO溶液（５％LiClを含む）中に８時間浸した。その後に、この改質フィルムを24時間水で洗浄し、乾燥し、分析した。
例14〜16:以下のフィルムを別に特定したことを除いて、例13の方法に従い処理した。
例14:例12の酸素プラズマ処理ポリブタジエンフィルム。蒸気での反応は、2.5時間。
例15:フォラノルムホイル上にそれを流延し、UV−照射により、HEMA（92％）、エチレングリコールジメチルアクリラート（５％）、及び光開始剤としてイルガキュア184（３％）の溶液から製造されたポリ（ヒドロキシエチルメタクリラート）（ｐ−HEMA）フィルム。蒸気での反応は、６時間。キトサンとの反応は、30分間のみ。
例16:フォラノルムホイル上にそれを流延し、減圧下に２時間70℃で加熱することにより、PVA72000（Fluka AG）（99％）及びイソホロンジイソシアナート（IPDI）（Aldrich）（１％）のDMSO溶液から製造されたポリビニルアルコールフィルム（PVA）。蒸気での反応は、６時間。キトサンとの反応は、30分間のみ。
以下の表に処理前及び処理後のポリマ−性フィルムを、システムG40（Kreuss GmbH,Hamburg Germany）で測定した接触角（"CA"）を示した。
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例17〜20:例13〜16を、キトサン溶液に浸す工程に代えて、溶媒（DBTDL）1mgを含むDMSOのヒアルロン酸１％溶液中に浸す工程により、同じ2,4−蒸気改質フィルムで繰り返した。ヒアルロン酸はチェッコスロバキア（Product ZD Straznice,CSFR）から得た。
以下の表に処理前及び処理後のポリマ−性フィルムを、システムG40（Kreuss GmbH,Hamburg Germany）で測定した接触角（"CA"）を示した。
0003650394.tif 000015
例21〜24:例13〜16に記載したポリマー性フィルムを、ポリマ−を膨潤しない溶媒（溶媒についての情報は以下の表を参照）中の５％2,4−TDI中に浸した。この反応は窒素下、室温12時間で行なった。反応の後に、フィルムをアセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。その後に、キトサンの１％DMSO溶液（５％LiClを含む）に24時間浸した。その後に、この改質フィルムを24時間蒸留水で洗浄し、乾燥し、分析した。
以下の表に処理前及び処理後のポリマ−性フィルムを、システムG40（Kreuss GmbH,Hamburg Germany）で測定した接触角（"CA"）を示した。
0003650394.tif 000016
例25〜27:例22〜24を、キトサン溶液に浸す工程に代えて、触媒（DBTDL）1mgを含むDMSOのヒアルロン酸１％溶液中に浸す工程により同じ2,4−蒸気改質フィルムで、繰り返した。
以下の表に処理前及び処理後のポリマ−性フィルムを、システムG40（Kreuss GmbH,Hamburg Germany）で測定した接触角（"CA"）を示した。
0003650394.tif 000017
例28:p−HEMAの架橋ポリマーに基づいた、洗浄され、かつ親液化されたSTDTMコンタクトレンズ（CIBAVision,Atlanta,Tefilcon）を、テトラヒドロフラン5ml、ジエチルエーテル5ml、イソホロンジイソシアナート0.2g及び触媒（DBTDL）10mgの混合物中に浸した。この反応を窒素下、室温12時間で行なった。反応の後に、レンズをアセトンで洗浄し、乾燥し、炭水化物の0.5％DMSO溶液（５％LiCl及び触媒としてのDBTDL（例28のｄ）を除いて）を含む）に浸した。１〜２時間後に、レンズを水で十分に洗浄し、乾燥し、分析した。
以下の表に処理後のコンタクトレンズを、システムG40（Kreuss GmbH,Hamburg Germany）で測定した接触角（"CA"）を示した（比較のために、非処理STDコンタクトレンズの接触角は、77〜78゜であった）。
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例29:PVAの架橋ポリマーに基づいた、洗浄されかつ親液化されたEXCELENSTMコンタクトレンズ（CIBAVision,Atlanta,Atlafilcon）を、テトラヒドロフラン5ml、ジエチルエーテル5ml、イソホロンジイソシアナート0.2g及び触媒（DBTDL）10mgの混合物中に浸した。この反応を窒素下、室温12時間で行なった。反応の後に、レンズをアセトンで洗浄し、乾燥し、炭水化物の0.5％DMSO溶液（５％LiCl及び触媒としてのDBTDL（例29のａ）を除いて）を含む）に浸した。１〜２時間後に、レンズを水で十分に洗浄し、乾燥し、分析した。
以下の表に処理後のコンタクトレンズを、システムG40（Kreuss GmbH,Hamburg Germany）で測定した接触角（"CA"）を示した（比較のために、非処理EXCELENSコンタクトレンズの接触角は、69〜70゜であった）。
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例30:フッ素化エチレンプロピレン（FEP）又はパーフルオロポリエーテル（PEPE）の平面の基質を、ａ）アンモニア、ｂ）エチレンジアミン又はｃ）ヘプチルアミンの存在下でプラズマ処理に付した。分子量（MW）74.2kDaのデキストランをNaIO4/NaCNBH3で処理し、その表面にアミノ基を有するプラズマ処理コンタクトレンズに反応させた。親水性被覆を有する基質を得て、水が表面の50％から退却する時間（WRT）を測定した。
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例31:異なるコンタクトレンズを、アンモニア又はヘプチルアミンの存在下でプラズマ処理に付した。分子量（MW）74.2kDaのデキストランをNaIO4/NaCNBH3で処理し、その表面にアミノ基を有するプラズマ処理コンタクトレンズに反応させた。親水性被覆を有するコンタクトレンズを得て、水が表面の50％から退却する時間（WRT）を測定した。
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＊）ここで用いたシリコーン材料は、メチルメタクリラート15重量％、トリス（トリメチルシリルオキシ）シリル−プロピルメタクリラート15重量％及びヒドロキシブチル−末端ジメチルシロキサン単位及びイソホロンジイソシアナート単位を有するマクロマー70重量％からなるコポリマーであり、このイソシアナート基はシロキサンの末端ヒドロキシ基と反応し、マクロマーはイソシアナトエチルメタクリラートで停止し、イソシアナト基はシロキサンの末端ヒドロキシ基と反応する。
以上のように、本発明（１）は、その上に水性流体の連続層を保持することができる一つ以上の湿潤性表面を有する、バルク材料及び親水性被覆を含む複合材料であって、該親水性被覆が、該バルク材料の表面のアミノ基に直接共有結合した炭水化物からなり、該アミノ基が、該バルク材料中に本来（先天的に）存在するもの又はプラズマ表面前処理によって該バルク材料の表面に結合したものであることを特徴とする複合材料である。
また、本発明（２）は、該アミノ基が該バルク材料中に本来存在するものである、前記発明（１）の複合材料である。
更に、本発明（３）は、該アミノ基が、プラズマ表面前処理によって該バルク材料の表面に結合したものである、前記発明（１）の複合材料である。
また、本発明（４）は、生物医学的装置である、前記発明（１）の複合材料である。
更に、本発明（５）は、眼科用装置である、前記発明（１）の複合材料である。
また、本発明（６）は、コンタクトレンズである、前記発明（１）の複合材料である。
更に、本発明（７）は、アミノ基が該バルク材料中に本来存在するものであり、該炭水化物が多糖である、前記発明（１）の複合材料である。
また、本発明（８）は、該炭水化物が、デキストラン、キトサン、ヒアルロン酸、ムチン、フコイダン及びグルコサミンから選択される、前記発明（７）の複合材料である。
更に、本発明（９）は、アミノ基が該バルク材料中に本来存在するものであり、該炭水化物が非多糖炭水化物である、前記発明（１）の複合材料である。
また、本発明（10）は、アミノ基が該バルク材料中に本来存在するものであり、該炭水化物がデキストランである、前記発明（１）の複合材料である。
更に、本発明（11）は、該アミノ基が、プラズマ表面前処理によって該表面に結合したものであり、該炭水化物が多糖である、前記発明（１）の複合材料である。
また、本発明（12）は、該炭水化物が、デキストラン、キトサン、ヒアルロン酸、ムチン、フコイダン及びグルコサミンから選択される、前記発明（11）の複合材料である。
更に、本発明（13）は、該炭水化物がデキストランである、前記発明（11）の複合材料である。
また、本発明（14）は、前記発明（１）の湿潤性複合材料を製造する方法であって、
i.該非複合材料を、その所望の最終形態で、少なくとも一つの有機化合物の蒸気中、該基材の所望の表面にアミノ基が形成する条件下で低圧プラズマに暴露する工程と、
ii.場合により、該炭水化物を、該炭水化物が該アミノ基と反応することができるように変性させる試薬で処理する工程と、
iii.該表面上の該アミノ基を該炭水化物と反応させる工程と、
iv.場合により、該表面に固定化された炭水化物を試薬で処理して該炭水化物と該表面との間の結合を安定化させる工程と
を含む方法である。
更に、本発明（15）は、バルク材料中に本来（先天的に）存在するアミノ基を有する、前記発明（１）の湿潤性複合材料を製造する方法であって、
場合により、炭水化物を、該炭水化物が該アミノ基と反応することができるように変性させる試薬で処理する工程と、
該表面上の該アミノ基を該炭水化物と反応させる工程と、
場合により、該表面に固定化された炭水化物を試薬で処理して該炭水化物と該表面との間の結合を安定化させる工程と
を含む方法である。
また、本発明（16）は、該アミノ基が、該バルク材料を、炭素原子８個までのアルキルアミンの蒸気中、該基材の所望の表面にアミノ基が形成する条件下で低圧プラズマに暴露することによって形成されるものである、前記発明（１）の複合材料である。
更に、本発明（17）は、該アルキルアミンがヘプチルアミンである、前記発明（16）の複合材料である。
また、本発明（18）は、該アルキルアミンがエチルアミンである、前記発明（16）の複合材料である。
更に、本発明（19）は、該アルキルアミンがメチルアミンである、前記発明（16）の複合材料である。
また、本発明（20）は、該有機化合物が炭素原子８個までのアルキルアミンである、前記発明（14）の方法である。
更に、本発明（21）は、該アルキルアミンがヘプチルアミンである、前記発明（20）の方法である。
また、本発明（22）は、該アルキルアミンがエチルアミンである、前記発明（20）の方法である。
更に、本発明（23）は、該アルキルアミンがメチルアミンである、前記発明（20）の方法である。