(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリジン誘導体又はその塩。
【化１】
0003729343.tif 000037
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ1：−Ｈ、−低級アルキル、−ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−アリール、−低級アルキレン−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−アリール、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯ−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ3Ｈ、−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲa−低級アルキレン−ＯＲb、−ＣＯＮＲa−低級アルキレン−ＮＲbＲc、又は、−ＣＯＮＲa−低級アルキレン−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、
Ｒa、Ｒb及びＲc：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル又は−アリール、
Ｔ：Ｎ又はＣＲ1a、
Ｕ：Ｎ又はＣＲ3、
ｎ：１、２又は３、
Ｙ1…Ｙ2…Ｙ3：ｉ）…：一方は単結合、他方は単結合又は二重結合、Ｙ1：ＣＲ5又はＣＲ5aＲ5b、Ｙ2：Ｎ、ＮＨ、ＣＲ4a又はＣＲ4bＲ4c、及びＹ3：ＮＲ6、ＣＲ4d又はＣＲ4eＲ4f、但し、Ｙ2がＣＲ4a又はＣＲ4bＲ4cのとき、Ｙ3はＮＲ6を示す、又は、ｉｉ）Ｙ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になってＢ環を形成してもよく、ここにＢ環は、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール環、含窒素飽和ヘテロ環又はアリール環であり、更にＢ環は１〜２個の基Ｒ4で置換されていてもよい、
Ｘ：Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2、但し、Ｙ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になってＢ環を形成するときは、Ｘは更にＮＲ7、ＣＯ又はメチレン基であってもよい、
Ａ：結合、低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレン、
Ｒ2：−Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい低級アルキル、−Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい低級アルケニル、−Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい低級アルキニル、−Ｇ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、−Ｇ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、−Ｎ＝Ｏ、−Ｇ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいアリール又は−Ｇ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいヘテロアリール、
Ｄ群：−ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−ハロゲノ低級アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ―低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル及び−シクロアルケニル、
Ｇ群：−Ｄ群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、−Ｄ群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル、−Ｄ群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい低級アルキニル、−Ｅ群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、−Ｅ群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケニル、−ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ハロゲノ低級アルキル、−Ｏ−ハロゲノ低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−低級アルキル、−ＳＯ3Ｈ、−Ａｒ1、−Ｏ−Ａｒ1、−Ｓ−Ａｒ1、−ＣＯ−Ａｒ1、−ＳＯ2−Ａｒ1、−ＳＯ−Ａｒ1、−低級アルキレン−Ａｒ1、−Ｏ-低級アルキレン−Ａｒ1、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ(低級アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−低級アルキル、−ＳＯ2Ｎ(低級アルキル)2、−ＣＯ−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−ＳＯ2−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−ＮＨ2、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、−ＮＨＣＯ−低級アルキル、−ＮＨＣＯ−Ａｒ1、−ＮＨＳＯ2−低級アルキル、ＮＨＳＯ2−Ａｒ1、−アジド及び−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ1（ここに、Ｅ群は、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル及び前記Ｄ群の置換基を、Ａｒ1はＥ群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、アリール若しくはヘテロアリール基を示す）、
Ｒ1a、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、Ｒ4d、Ｒ4e、Ｒ4f、Ｒ5a及びＲ5b：同一又は異なって、Ｒ1に定義された基、又は、Ｒ4bとＲ4c、Ｒ4eとＲ4f若しくはＲ5aとＲ5bが一体となってオキソ基（＝Ｏ）、
Ｒ4：Ｒ1に定義された基又はオキソ基（＝Ｏ）、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7：同一又は異なって、−Ｈ、−Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していていもよい低級アルキル、−Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していていもよい低級アルケニル、−Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していていもよい低級アルキニル、更に、ＸがＮＲ7、Ｒ2がオルト位に置換基を有するアリールのとき、Ｒ7はアリールのオルト位の置換基と一体となってＣ2-3低級アルキレン鎖を形成し、Ｒ2のアリール環と縮合した５〜７員含窒素ヘテロ環を形成してもよい。
但し、
（１）基Ｙ1…Ｙ2…Ｙ3がＮ原子を介してＸと結合するとき、又は、Ｙ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になって1,3,5-トリアジンまたは1,3,4−オキサジアゾール環を形成するとき、ＸはＮＲ7以外の基を示す、
（２）Ｙ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になってピリミジン環を形成するとき、ＸはＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ及びメチレン基を示す、
（３）ＴがＣＲ1a、ＵがＮ、且つＹ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になってベンゼン環を形成するとき、基−Ｘ−Ａ−Ｒ2が、−Ｓ−低級アルキルである化合物を除く、及び
（４）ＴがＣＲ1a、ＵがＣＲ3、且つＹ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になってベンゼン環若しくはチアゾール環を形成するとき、ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ及びメチレン基を示す。）
【請求項２】
3-(6-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル 2-メチル-5-ニトロフェニル スルホン、3-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル 2-メチル-5-ニトロフェニル スルホン、2'-[(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-1',2-ジメチル-5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、2'-[(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-2-エチル-1'-メチル-5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、3-({2-[(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-1-メチルヒドラジノ}スルホニル)-4-メチルベンゾニトリル、2'-[(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-1',2-ジメチル-5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、2-アミノ-2'-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-1'-メチル-5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、2'-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-1'-メチル-5-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド、6-クロロ-3-[2-(2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホニル)チアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン、6-ブロモ-3-{[(2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホニル)(2-モルホリノエチル)ヒドラゾノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン、6-クロロ-3-{[(メチル)(2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホニル)ヒドラゾノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン、3-{[(メチル)(2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホニル)ヒドラゾノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル、5-シアノ-2'-[(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-1',2-ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド、5-シアノ-2'-[(6-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-1',2-ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド、1',2-ジメチル-2'-[(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、2'-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-1'-メチル-5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、2'-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-2-ジメチルアミノ-1'-メチル-5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、及びこれらの塩から選択される化合物である請求項１記載のイミダゾピリジン誘導体又はその塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載されたイミダゾピリジン誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項４】
フォスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害剤である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
抗癌剤である請求項３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、殊にフォスファチジルイノシトール３キナーゼ（PI3K）阻害剤並びに抗癌剤として有用な縮合ヘテロアリール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フォスファチジルイノシトール（以下「PI」という。）は細胞膜リン脂質の一つであるが、細胞内情報伝達にも重要な役割を果たすことが明らかにされてきた。特に、PI(4,5)２リン酸(PI(4,5)P2)はフォスフォリパーゼCにより、ジアシルグリセロールとイノシトール(1,4,5)３リン酸に分解され、プロテインキナーゼCの活性化と細胞内カルシウム動員を引き起こすことは良く知られている[MJ Berridge et al., Nature, 312, 315, (1984), Y Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)]。
一方、1980年代後半、PI類のイノシトール環の３位をリン酸化する酵素としてPI3Kが同定された[D Whitman et al., Nature, 332, 664 (1988)]。
PI3Kは発見当初は単一の酵素であると思われていた。近年、PI3Kには複数のサブタイプが存在することが判明し、in vitro基質特異性により以下の３つに分類された [B Vanhaesebroeck, Trends in Biochemical Sciences, 22, 267, (1997)]。
【０００３】
class I酵素は、PI, PI(4)P, PI(4,5)P2を基質とするが、細胞内で最も良い基質となるのはPI(4,5)P2である。class I酵素は、活性化機構により更に２つ(class Ia, Ib)に分類される。class Ia はチロシンキナーゼ系で活性化され、p110α, p110β及び p110δサブタイプが含まれる。class IbはGタンパク共役型受容体で活性化されるp110γサブタイプが含まれる。
class II酵素はPI, PI(4)Pを基質とするが、PI(4,5)P2は基質としない。この酵素にはPI3K C2α、C2β及びC2γサブタイプが含まれ、C末端にC2領域を有することが特徴であり、カルシウムイオンにより活性が制御されることが示唆される。class III酵素はPIのみを基質とする。この酵素の活性化機構は明らかにされていない。各サブタイプは固有の活性調節機構を持つことから、固有の刺激に応じて活性化されると考えられている。
PI3Kサブタイプの中で最も研究が進んでいるのはclass Iaサブタイプである。class Iaサブタイプは110kDaの触媒サブユニットと85/55kDaの調節サブユニットから構成される。調節サブユニットはSH2ドメインを有しており、チロシンキナーゼ活性を有する増殖因子受容体や癌遺伝子産物によりリン酸化されたチロシン残基と結合する。その結果、p110触媒サブユニットのPI3K活性を惹起する。従って、class Iaサブタイプは細胞増殖・癌化に関与すると考えれられている。また、class Ia PI3Kは活性型rasと結合し酵素活性を発現するが、活性型rasの存在は多くの癌で確認されている。このことは、class Ia PI3Kが細胞の癌化に関与することを示唆する。
【０００４】
ＡＣＡＴ阻害作用を有するイミダゾピリジン誘導体（例えば、特許文献１参照）、アテローム硬化症(atherosclerosis)や高コレステロール血症(hypercholesterolemia)の治療作用を有するイミダゾピリジン誘導体（例えば、特許文献２参照）、及び合成中間体として有用なイミダゾピリジン誘導体（例えば、特許文献３参照）が、それぞれ知られている。しかし、いずれも、本願化合物とは構造を異にし、更に、PI3K阻害活性並びに抗癌作用については開示も示唆も無い。
強心作用(cardiotonic activity)を有する置換アミノ置換1,3,5-トリアジニル基で置換されたイミダゾピリジン誘導体（例えば、特許文献４及び非特許文献１参照）、及び抗けいれん剤(anticonvulsnts)として有用な置換アミノ置換1,3,4−オキサジアゾリルで置換されたイミダゾピリジン誘導体（例えば、非特許文献２参照）が、それぞれ知られている。また、アルキルチオ置換ピリミジニル基で置換されたイミダゾピリジン誘導体が試薬カタログに記載されている（例えば、非特許文献３参照）。
【０００５】
【特許文献１】
特開平9-176165号公報
【特許文献２】
国際公開93/25553号パンフレット
【特許文献３】
米国特許第4713381号明細書
【特許文献４】
ハンガリー特許出願公開第43066A2号明細書
【非特許文献１】
「European Journal of Medicinal Chemistry」、1989年、第24巻、第1号、p.97-9
【非特許文献２】
「Archiv der Pharmazie (Weinheim, Ger.)」、1992年、第325巻、第9号、p.623-4
【非特許文献３】
「Maybridgeカタログ」、order No. SPB-04848
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
以上のように、PI3K阻害剤は新しいタイプの細胞増殖性疾患に有用な医薬、殊に抗癌剤として期待されている。PI3K阻害剤としては、wortmannin[H Yano et al., J. Biol. Chem., 263, 16178, 1993]や下式で示される LY294002[CJ Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269, 5241, 1994]が知られているが、より強力な癌細胞増殖抑制作用を有するPI3K阻害剤の創製が切望されている。
【化２】
0003729343.tif 000002
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、PI3Kに対して阻害作用を有する化合物を鋭意研究し、新規なイミダゾピリジン誘導体が優れたPI3K活性並びに癌細胞増殖抑制作用を有することを見出し、良好なPI3K阻害剤並びに抗癌剤となり得ることを知見して、本発明を完成したものである。
よって、本発明は、PI3K阻害剤並びに抗癌剤として有用な、下記一般式（Ｉ）で示される新規なイミダゾピリジン誘導体又はその塩に関する。
【化２】
0003729343.tif 000003
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ1：−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯ−Ｒa、−アリール、−低級アルキレン−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−アリール、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯ−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−ＳＯ3Ｈ、−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲa−低級アルキレン−ＯＲb、−ＣＯＮＲa−低級アルキレン−ＮＲbＲc、−ＣＯＮＲa−低級アルキレン−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲa、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲa、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲaＲb、−Ｏ−低級アルキレン−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲaＲb、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲc−低級アルキレン−ＮＲaＲb、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲc−低級アルキレン−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−ＯＣＯ−ＮＲaＲb、−ＯＣＯ−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−ＮＲa−ＳＯ2Ｒb、−ＮＲc−低級アルキレン−ＮＲaＲb、−ＮＲc−低級アルキレン−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−Ｎ（低級アルキレン−ＮＲaＲb）2、−Ｎ（低級アルキレン−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環））2、−ＣＯＮＲa−Ｏ−Ｒb、−ＮＲa−ＣＯＲb、−ＮＲa−ＣＯ−ＮＲbＲc、−ＮＲa−ＣＯ−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、又は、−ＯＣＯＲa、
Ｒa、Ｒb及びＲc：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル又は−アリール、
Ｔ：Ｎ又はＣＲ1a、
Ｕ：Ｎ又はＣＲ3、
ｎ：１〜３、
Ｙ1…Ｙ2…Ｙ3：ｉ）…：一方は単結合、他方は単結合又は二重結合、Ｙ1：ＣＲ5又はＣＲ5aＲ5b、Ｙ2：Ｎ、ＮＨ、ＣＲ4a又はＣＲ4bＲ4c、及びＹ3：ＮＲ6、ＣＲ4d又はＣＲ4eＲ4f、但し、Ｙ2がＣＲ4a又はＣＲ4bＲ4cのとき、Ｙ3はＮＲ6を示す、又は、ｉｉ）Ｙ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になってＢ環を形成してもよく、ここにＢ環は、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール環、含窒素飽和ヘテロ環又はアリール環であり、更にＢ環は１〜２個の基Ｒ4で置換されていてもよい、
Ｘ：Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2、但し、Ｙ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になってＢ環を形成するときは、Ｘは更にＮＲ7、ＣＯ又はメチレン基であってもよい、
Ａ：結合、低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレン、
Ｒ2：−置換基を有していてもよい低級アルキル、−置換基を有していてもよい低級アルケニル、−置換基を有していてもよい低級アルキニル、−置換基を有していてもよいシクロアルキル、−置換基を有していてもよいシクロアルケニル、−Ｎ＝Ｏ、−置換基を有していてもよいアリール又は−置換基を有していてもよいヘテロアリール、
Ｒ1a、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、Ｒ4d、Ｒ4e、Ｒ4f、Ｒ5a及びＲ5b：同一又は異なって、Ｒ1に定義された基、又は、Ｒ4bとＲ4c、Ｒ4eとＲ4f若しくはＲ5aとＲ5bが一体となってオキソ基（＝Ｏ）、
Ｒ4：Ｒ1に定義された基又はオキソ基（＝Ｏ）、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7：同一又は異なって、−Ｈ、−置換基を有していていもよい低級アルキル、−置換基を有していていもよい低級アルケニル、−置換基を有していていもよい低級アルキニル、更に、ＸがＮＲ7、Ｒ2がオルト位に置換基を有するアリールのとき、Ｒ7はアリールのオルト位の置換基と一体となってＣ2-3低級アルキレン鎖を形成し、Ｒ2のアリール環と縮合した５〜７員含窒素ヘテロ環を形成してもよい。
但し、
（１）基Ｙ1…Ｙ2…Ｙ3がＮ原子を介してＸと結合するとき、又は、Ｙ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になって1,3,5-トリアジンまたは1,3,4−オキサジアゾール環を形成するとき、ＸはＮＲ7以外の基を示す、
（２）Ｙ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になってピリミジン環を形成するとき、ＸはＳＯ、ＳＯ2，ＣＯ又はメチレン基を示す、
（３）ＴがＣＲ1a、ＵがＮ、且つＹ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になってベンゼン環を形成するとき、基−Ｘ−Ａ−Ｒ2が、−Ｓ−低級アルキルである化合物を除く、及び
（４）ＴがＣＲ1a、ＵがＣＲ3、且つＹ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になってベンゼン環若しくはチアゾール環を形成するとき、ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ及びメチレン基を示す。 以下同様。）
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で示される新規なイミダゾピリジン誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物、殊に、PI3K阻害剤並びに抗癌剤にも関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）の化合物をさらに説明すると，次の通りである。
本明細書中，「低級」なる語は，炭素数１〜１０個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。
「低級アルキル」としては，好ましくは炭素数１乃至６個のアルキル基であり、特に好ましくはメチル及びエチル基である。「低級アルケニル」としては、好ましくは、ビニル，アリル，１−プロペニル，イソプロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル，３−ブテニル基等である。「低級アルキニル」としては，好ましくは、エチニル，１−プロピニル，２−プロピニル，１−ブチニル，２−ブチニル，３−ブチニル，１−メチル−２−プロピニル基等である。「シクロアルキル」並びに「シクロアルケニル」としては，好ましくは炭素数３〜８個のシクロアルキル基並びにシクロアルケニル基であり、特に好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル並びにシクロペンテニル基である。また、「低級アルキレン」としては、好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン及び２，２−ジメチルトリメチレン基である。「低級アルケニレン」としては、好ましくは、ビニレン基である。「低級アルキレン」としては、好ましくは、エチニレン基である。
【０００９】
本明細書中，「アリール」としては、芳香族炭化水素環基を意味し、炭素数６乃至１４個のアリール基が好ましく、これらは部分的に飽和されていてもよい。好ましくはフェニル及びナフチル基である。また、Ｙ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になって形成するＢ環におけるアリール環としては、ベンゼン及びナフタレン環が好ましい。
【００１０】
また、本明細書中，「ヘテロアリール」としては、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール、並びにこれらがベンゼン環と縮合した２環式ヘテロアリールであり、これらは部分的に飽和されていてもよい。ここに、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリールとしては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニル基が好ましい。２環式ヘテロアリールとしては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びベンゾジオキソリル基が好ましい。部分飽和ヘテロアリールとしては、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基等が挙げられる。Ｒ2におけるヘテロアリールとしては、特に好ましくは、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾチアジアゾリル並びにキノリル基である。
Ｙ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になって形成するＢ環における「Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール環」としては、前記「Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール」を形成するヘテロアリール環であり、好ましくは、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びピラジン環である。より好ましくは、５員単環ヘテロアリール環であり、更に好ましくは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール及びトリアゾール環であり、特に好ましくは、ピラゾール及びチアゾール環である。
【００１１】
「ハロゲン」としては，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩ原子が挙げられる。「ハロゲノ低級アルキル」としては、１個以上の前記のハロゲン原子で置換された、前記低級アルキルであり、好ましくは−ＣＦ3である。
本明細書中，「含窒素飽和ヘテロ環」としては、環原子としてＮ原子を１乃至２個包含し、更にＯ若しくはＳ原子を１個含んでいてもよく、架橋を有していてもよい５乃至７員含窒素飽和環基であり、好ましくは、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、ピペリジノ及びモルホリノ基である。又、「ＸがＮＲ7、Ｒ2がオルト位に置換基を有するアリールのとき、Ｒ7はアリールのオルト位の置換基と一体となってＣ2-3低級アルキレン鎖を形成し、Ｒ2のアリール環と縮合して形成する５〜７員含窒素ヘテロ環」としては、アリール環と縮合した前記「含窒素飽和ヘテロ環」であり、１−ピロリジニル若しくはピペリジノ基と、ベンゼン環との縮合環が好ましい。Ｙ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になって形成するＢ環における「含窒素飽和ヘテロ環」としては、好ましくはピロリジン、イミダゾリジン及びピラゾリジン環であり、更に好ましくはピロリジン環である。
【００１２】
「−置換基を有していていもよい低級アルキル」、「−置換基を有していていもよい低級アルケニル」及び「−置換基を有していていもよい低級アルキニル」における置換基としては、下記Ｄ群から選択される１〜５個の置換基である。
Ｄ群：−ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−ハロゲノ低級アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ―低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル及び−シクロアルケニル。以下同様。
【００１３】
基Ｒ2の「−置換基を有していてもよいシクロアルキル基」、「−置換基を有していてもよいシクロアルケニル基」、「−置換基を有していてもよいアリール」及び「−置換基を有していてもよいヘテロアリール」における置換基としては，好ましくは、−Ｄ群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、−Ｄ群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル、−Ｄ群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい低級アルキニル、−Ｅ群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、−Ｅ群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケニル、−ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ハロゲノ低級アルキル、−Ｏ−ハロゲノ低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−低級アルキル、−ＳＯ3Ｈ、−Ａｒ1、−Ｏ−Ａｒ1、−Ｓ−Ａｒ1、−ＣＯ−Ａｒ1、−ＳＯ2−Ａｒ1、−ＳＯ−Ａｒ1、−低級アルキレン−Ａｒ1、−Ｏ-低級アルキレン−Ａｒ1、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ(低級アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−低級アルキル、−ＳＯ2Ｎ(低級アルキル)2、−ＣＯ−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−ＳＯ2−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−ＮＨ2、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、−ＮＨＣＯ−低級アルキル、−ＮＨＣＯ−Ａｒ1、−ＮＨＳＯ2−低級アルキル、ＮＨＳＯ2−Ａｒ1、−アジド及び−Ｎ＝Ｎ−Ａｒ1である。ここに、Ｅ群は、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル及び前記Ｄ群の置換基を、Ａｒ1はＥ群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、アリール若しくはヘテロアリール基を示す。以下同様。
【００１４】
ｎが２又は３の場合、複数の基Ｒ1は同一又は異なってもよい。又、基Ｒ4が２個存在する場合は、各基Ｒ4は同一又は異なってもよい。
Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、Ｒ4d、Ｒ4e及びＲ4fとしては、好ましくは、−Ｈ，−ＯＨ又は低級アルキル、又は、Ｒ4bとＲ4cが一体となってオキソ基（＝Ｏ）である。Ｒ4としては、−低級アルキル、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル及び−ＳＯ3Ｈが好ましい。Ｒ5及びＲ7としては、−Ｈ又は低級アルキル、Ｒ6としては、−Ｈ又は、−Ｏ−低級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ―低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）及び−アリールから選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル若しくは低級アルケニル基がそれぞれ好ましい。
【００１５】
本発明化合物中、好ましい化合物は以下の通り。
（１）Ｒ1が、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ハロゲノ低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−アリール、−ＣＯ−アリール、-低級アルキレン−アリール、−Ｏ-低級アルキレン−アリール、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ3Ｈ、−含窒素飽和ヘテロ環、−ＮＨ2、−ＮＨ−低級アルキル又は−Ｎ（低級アルキル）2；ＴがＣＲ1a；ＵがＣＲ3；Ｙ1…Ｙ2…Ｙ3はｉ）…の一方は単結合、他方は単結合又は二重結合、Ｙ1がＣＲ5又はＣＨＲ5a、Ｙ2がＮ、ＣＲ4a又はＣＨＲ4b及びＹ3がＮＲ7、ＣＲ4d又はＣＨＲ4e、又は、ｉｉ）Ｙ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になってＢ環を形成してもよく、ここにＢ環は、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール環又はアリール環であり、更にＢ環は１〜２個の基Ｒ4で置換されていてもよい；Ｒ2が、−ハロゲノ低級アルキル、−Ｎ＝Ｏ、−置換基を有していてもよいアリール又は−置換基を有していてもよいヘテロアリール；Ｒ1a、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4d及びＲ4eが同一又は異なって、Ｒ1に定義された基、；Ｒ5、Ｒ5a、Ｒ6及びＲ7が同一又は異なって、−Ｈ又は−低級アルキル、但し、ＸがＮＲ7、Ｒ2がオルト位に置換基を有するアリールのとき、Ｒ7はアリールのオルト位の置換基と一体となってＣ2-3低級アルキレン鎖を形成し、Ｒ2のアリール環と縮合した５〜７員含窒素ヘテロ環を形成してもよい、化合物、
（２）ｎが１で、Ｒ1が−低級アルキル、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲa、−Ｏ−低級アルキレン−アリール、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲa−低級アルキレン−ＯＲb、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯ−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−ＣＯＮＲa−低級アルキレン−ＮＲbＲc、−ＣＯＮＲa−低級アルキレン−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）又は−アリールである化合物、
（３）Ａが結合、かつＲ2が置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである化合物、
（４）Ｒ2が−（OHで置換されていてもよい低級アルキル）、−低級アルケニル、−ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ハロゲノ低級アルキル、−Ｏ−ハロゲノ低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯ−アリール、−ＳＯ2−アリール、−ＮＨ2、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）、−ＮＨＣＯ−低級アルキル、−Ｅ群の置換基で１〜５個置換されていてもよいアリール及び−Ｅ群の置換基で１〜５個置換されていてもよいヘテロアリールから選択される１以上の置換基を有していてもよいフェニルである化合物、
（５）ＴがＣＨ、かつＵがＣＨ又はＣ-(低級アルキル)である化合物、
（６）ＸがＳＯ2である化合物、
（７）基Ｙ1…Ｙ2…Ｙ3が、ｉ）ＣＲ5＝Ｎ−ＮＲ6、ＣＲ5aＲ5b−ＮＨ−ＮＲ6、ＣＲ5aＲ5b−ＣＲ4bＲ4c−ＮＲ6、又はｉｉ）Ｙ1とＹ3が２〜３個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になって、５〜６員単環ヘテロアリール環を形成し、該５〜６員単環ヘテロアリール環は１〜２個の基Ｒ4で置換されていてもよい化合物、
（８）基Ｙ1…Ｙ2…Ｙ3における鎖状構造若しくは単環ヘテロアリール環の部分構造が、「Ｃ＝Ｎ−Ｎ」、「Ｃ＝Ｎ−Ｃ」又は「Ｃ−Ｎ＝Ｃ」骨格を有する化合物、特に好ましくは、「Ｃ＝Ｎ−Ｎ」骨格を有する化合物、
（９）基Ｙ1…Ｙ2…Ｙ3が、ＣＲ5＝Ｎ−ＮＲ6、Ｒ5が−Ｈ又は−低級アルキル、且つＲ6が−Ｈ又は、−Ｏ−低級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ2−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ―低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、−（低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環）及び−アリールから選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル若しくは低級アルケニル基である化合物、
（１０）基Ｙ1…Ｙ2…Ｙ3において、Ｙ1とＹ3が２個の原子を介して結合し隣接するＹ2と一体になって、５員単環ヘテロアリール環を形成し、該５員単環ヘテロアリール環は、−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル及び−ＳＯ3Ｈから選択される１〜２個の基Ｒ4で置換されていてもよい化合物、及び
（１１）後記試験例３に示すメラノーマ細胞増殖阻害試験において、５μＭ以下の阻害活性（ＩＣ50）を有する化合物である。
【００１６】
本発明化合物中、好適な化合物を以下に列記する。
3-(6-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル 2-メチル-5-ニトロフェニル スルホン；  3-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル 2-メチル-5-ニトロフェニル スルホン；  2'-[(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-1',2-ジメチル-5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド；  2'-[(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-2-エチル-1'-メチル-5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド；  3-({2-[(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-1-メチルヒドラジノ}スルホニル)-4-メチルベンゾニトリル；  2'-[(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-1',2-ジメチル-5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド；  2-アミノ-2'-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-1'-メチル-5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド；  2'-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-1'-メチル-5-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド；  6-クロロ-3-[2-(2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホニル)チアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン；  6-ブロモ-3-{[(2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホニル)(2-モルホリノエチル)ヒドラゾノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン；  6-クロロ-3-{[(メチル)(2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホニル)ヒドラゾノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン；  3-{[(メチル)(2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホニル)ヒドラゾノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル；  5-シアノ-2'-[(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-1',2-ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド；  5-シアノ-2'-[(6-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-1',2-ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド；  1',2-ジメチル-2'-[(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド；  2'-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-1'-メチル-5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド；  2'-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチリデン]-2-ジメチルアミノ-1'-メチル-5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド；  及びこれらの塩。
【００１７】
本発明化合物は置換基の種類によっては，幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが，本発明にはこれらの異性体の分離したもの，あるいは混合物が包含される。更に本発明化合物は，不斉炭素原子を有する場合があり，不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。
また，本発明化合物は，塩を形成する場合がある。製薬学的に許容される塩であれば，特に制限はないが，酸付加塩としては，具体的には塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，アスパラギン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられ、塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、あるいはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに，本発明は，本発明化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【００１８】
（製造法）
以下に本発明化合物の代表的な製造方法を説明する。なお、官能基の種類によっては，当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基，すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち，必要に応じて保護基を除去し，所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ，それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著，「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版に記載の保護基を挙げることができ，これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
【００１９】
第一製法
【化４】
0003729343.tif 000004
（式中、Ｂ１環は、１〜２個の基Ｒ4で置換されていてもよく、Ｙ3がＮ原子である、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール環若しくは含窒素飽和ヘテロ環を、Ｌは脱離基を示す。以下同様。）
本発明化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)は一般式（II）で示されるヘテロ環誘導体を常法に従いそれぞれスルホニル化、アミド化あるいはアルキル化の各種修飾反応に付すことにより合成できる。
【００２０】
上記式中、Ｌで示される脱離基は、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)あるいはスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等)であり、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメタンスルホニルオキシである。これらの脱離基は原料あるいは反応の種類により適宜選択される。
スルホニル化反応は常法によりヘテロ環誘導体(II)にスルホン酸反応性誘導体を作用させることにより行うことができる。スルホン酸の反応性誘導体としては、スルホン酸クロリドが最も一般的であるが、その他にはスルホン酸ブロミド、酸無水物（２分子のスルホン酸より調整されるスルホン酸無水物）、酸アジド等を挙げることができる。このようなスルホン酸の反応性誘導体は、通常行われる一般的方法に従って、対応するスルホン酸から容易に得ることができる。スルホン酸クロリドの場合具体例として例えば、J. Chem. Soc. Pak., 8(1), 11-17 (1986)、Bull. Chem. Soc. Jpn., 59(2), 465-70 (1986)に記載の方法を挙げることができる。スルホン酸クロリドを合成する別法としては、クロロ硫酸を反応剤として用いる方法、例えばOrg Synth., 1941, I, 85.、J. Med. Chem., 33(9), 2569-78 (1990)に記載の方法、ジアゾニウム塩を経由するSandmeyer反応、例えばTetrahedron Lett., 31(26), 3715-18 (1990)、J. Am. Chem. Soc., 112(12), 4976-7 (1990)に記載の方法を挙げることができる。
【００２１】
反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いてスルホニル化を行う場合には、塩基（水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、又は、ピリジン、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基）の存在下行う事が好ましい。酸無水物、酸アジド等の反応性誘導体と反応させる場合には、塩基の非存在下反応を行うことができる。場合によっては、水素化ナトリウム、TEA、ピリジン、2,6-ルチジン等の塩基の存在下反応を行っても良い。反応温度はスルホン酸反応性誘導体の種類等に従い適宜選択される。溶媒は、ピリジン等の塩基性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のカルボニル系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、又は２種以上混合して用いられる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択されるべきである。
アミド化反応は常法により行うことができ、好ましくは、カルボン酸を反応性誘導体、例えば酸ハロゲン化物（酸クロリド等）又は酸無水物に変換した後、ヘテロ環誘導体(II)に反応させることにより行うことができる。カルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、前出の塩基を添加することが好ましい。更に、アミド化はカルボン酸を、縮合剤（1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDCI）、1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール（CDI）等）の存在下に反応させることにより行うこともできる。その際、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）等の添加剤を加えてもよい。反応温度は、原料化合物に応じて適宜選択できる。溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えば前出のスルホニル化と同様の溶媒が挙げられる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択され、単独で、又は２種以上混合して用いられる。
【００２２】
アルキル化は、常法により行うことができ、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の前出の塩基の存在下行うことが好ましい。アルキル化剤としては、ハロゲン化アルキルあるいはスルホン酸エステル等(トシル酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等)のアルキル化剤を用いることができる。反応は冷却下乃至加熱下で行うことができ、用いる溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えば前出のスルホニル化と同様の常用の溶媒が挙げられる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択され、単独で、又は２種以上混合して用いられる。なお、アルキル化反応において、得られた化合物がモノアルキル体である場合、所望により再び常法によるアルキル化反応を行うことによりジアルキル化体へと導くことができる。また、その他の好適なアルキル化の方法としては、例えば、各種アルデヒドあるいはケトンを反応剤として用いる場合、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を還元剤として用いる還元的アルキル化、あるいはディーンスターク脱水装置等を用いて、イミンを形成した後に還元剤として水素化ホウ素ナトリウム等を作用させる方法を挙げることができる。
【００２３】
ヘテロ環誘導体である原料化合物(II)は、ヘテロ環の種類に応じて常法により製造できる。代表的な製造法を以下に示す。
【化５】
0003729343.tif 000005
（Alkはアルキル基を、Ｒ’はアルキル又はアリール基を示す。）
ピラゾール誘導体(IIa)は、アシル化合物(3)とN,N-ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール等を反応させることによりジメチルアミノエノン化合物等に導き、更にこれにヒドラジンを加え環化反応に付すことにより合成される。反応は、溶媒の非存在下または反応に関与しない有機溶媒中、冷却下乃至加熱下行うことができる。ＵがＣＲ3であるアシル化合物(3)は、アミノ化合物(1)とジケトン化合物(2)を反応させることにより、あるいはSynthesis, 263-265 (1984)記載のN-ピリジルアミジンをハロゲン化ケトンでアルキル化する方法により合成できる。また、アシル化合物(3)はイミダゾピリジン誘導体(5)に対するFriedel−Crafts型のアシル化反応を行うことにより合成することができる。アシル化反応は常法により行うことができ、例えば、J. Med. Chem., 13, 1048 (1970)に準拠した方法を用いることができる。化合物(5)は、常法によるアミノピリジン誘導体(1)とα-ハロゲン化カルボニル化合物(4)より容易に調整される。
【００２４】
ＵがＮであるアシル化合物(3)は、オレフィン体(8)を、例えばオゾン分解で酸化的に２重結合を開裂させることにより合成できる。この際、原料化合物、反応条件によっては例えばヘミケタール等のケトン等価体等として単離されることがある。この場合は適宜、適当な反応条件を用いて所望のアシル化合物に変換すればよい。オレフィン体(8)はヒドラジド(7)を例えば酢酸中加熱することで合成でき、ヒドラジド体(7)はヒドラジン体(6)に対し常法によりアシル化を行うことにより合成できる。
【化６】
0003729343.tif 000006
原料化合物(IIb)はヒドラジド化合物(9)を、例えば酢酸中加熱する環化反応により合成でき、ヒドラジド化合物(9)はヒドラジン体(6)を常法によりアシル化することにより合成できる。
【化７】
0003729343.tif 000007
原料化合物(IIc-1)は、常法によりエノン体(11)に対してトシルメチルイソシアニド(TosMIC)を反応させることにより合成でき、(11)は常法により化合物(10)をHorner-Emmons-Wadsworth反応に付すことにより合成できる。化合物(10)は前記化合物(3)の合成法を基本的には参考にできる。異なる点はＵがＣ−Ｒ3の場合、化合物(5)に対するアシル化反応はVilsmeier反応によるホルミル化を採用する点と、化合物(1)にジケトンを反応させてイミダゾピリジン環を構築する際、反応剤としてハロゲン化マロノアルデヒドを用いる点である。Vilsmeier反応の例としては前出のJ. Med. Chem., 13, 1048 (1970)記載の方法を挙げることができる。ＵがＮの場合、(3)の合成においてR5がHのものを原料として用いれば(10)を合成できる。原料化合物(IIc-2)はエステル体(IIc-1)を、加水分解反応と加熱条件下による脱炭酸反応に付すことにより合成できる。
【００２５】
第二製法
【化８】
0003729343.tif 000008
（式中、Ｒ61はＨ以外のＲ6に定義された基を示す。以下同様。）
本製造法は、一般式(III)で示されるヒドラゾン誘導体を常法に従いスルホニル化、あるいはアミド化の修飾反応に付すことにより本発明化合物(Id)、(If)を合成する方法である。Ｒ6がＨの場合、本発明化合物(Id)、(If)を所望によりアルキル化等の公知の置換基の変換等を適宜実施することにより発明化合物(Ie)、(Ig)へ導くこともできる。
これらのスルホニル化、アミド化あるいは、アルキル化は、第一製法記載の方法と同様に行うことができる。
【化９】
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ヒドラゾン誘導体である原料化合物(III)は常法により合成することができ、アシル化合物(3)又は(10)にＮＨ2ＮＨＲ6で示されるヒドラジン化合物あるいはその水和物を、好ましくはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、冷却下乃至加熱下作用させることにより合成することができる。
【００２６】
第三製法
【化１０】
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本製法は、一般式(IV)で示されるα-ハロゲン化ケトン等をチオウレアとの環化反応に付すことによりアミノチアゾール誘導体(Ih)を得る方法である。
本環化反応は、常法により行うことができる。例えば、原料化合物であるα-ハロゲン化ケトン等(IV)に溶媒中あるいは溶媒を用いずにチオウレア化合物等を冷却下乃至加熱下反応させる方法を挙げることができ、溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、及び前出のカルボニル系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、アミド系溶媒等を用いることができる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択され、単独で、又は２種以上混合して用いられる。反応の際、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、TEA等）を添加することにより反応が円滑に進行することがある。
【化１１】
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α-ハロゲン化ケトン誘導体である原料化合物(IV)はアシル化合物(3a)を常法によりハロゲン化することにより合成することができる。ハロゲン化試薬としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、臭化銅(II)、ヨウ素酸カリウム、3臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、3臭化フェニルトリメチルアンモニウム、３臭化テトラブチルアンモニウム、塩化スルフリル、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミド、5,5-ジブロモバルビツール酸等を挙げることができ、溶媒としては反応に不活性な溶媒、例えば酢酸、臭化水素酸/酢酸等の酸性溶媒、前出のアルコール系溶媒、エーテル系溶媒を挙げることができる。反応温度は、冷却下乃至加熱下行うことができる。
また、置換基の種類によっては、公知の置換基の変換等を適宜実施するにより、所望の原料化合物を製造することができる。
【００２７】
第四製法
【化１２】
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本製法は、式(V)で示されるα-ハロゲン化ケトン等とチオウレアとの環化反応により、本発明化合物(Ii)を得る方法である。環化反応は第三製法と同様に行うことができる。また、原料化合物(V)も、原料化合物(IV)と同様の方法で合成できる。
【００２８】
第五製法
【化１３】
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（式中、Ｂ２環は、１〜２個の基Ｒ4で置換されていてもよい、Ｙ3がＣ原子である、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール環、含窒素飽和ヘテロ環若しくはアリール環を示す。以下同様。）
本製法は、式(VI)で示されるアミノ化合物をアルキル化反応又はアリール化反応に付し、本発明化合物(Ij)を得る方法である。アルキル化は常法により行うことができ例えば、第一製法と同様にできる。さらに、所望により、Ｎ−アルキル化など公知の置換基変換等を適宜実施することもできる。アリール化反応の例としては、例えばAcc. Chem. Res., 31, 805, (1998)、ibid, 31, 852 (1998)に記載のカップリング反応や例えばJ. Org. Chem., 63(18), 6338 (1998)記載のイプソ置換等を挙げることができる。原料のアミノ化合物(VI)は、常法により合成することができ、例えば、Ｂ２環がイミダゾールの場合は前出のα-ハロゲン化ケトン(IV)を原料にして常法に従い合成することができ、例えばJ. Org. Chem. 59(24) 7299-7305 (1994)に記載の方法により製造することができる。Ｂ２環がチアゾール環の場合は前記第四製法記載の方法を用い、無置換のチオウレアを反応剤として作用させることにより製造できる。
【００２９】
第六製法
【化１４】
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（式中、Ｙ21は、ＮＨ若しくはＣＲ4aＲ4bを示す。以下同様。）
本製造法は、一般式(VII)で示されるアミン誘導体を常法に従いスルホニル化、あるいはアミド化に付すことにより本発明化合物(Ik)、(Im)を合成する方法である。さらに、本発明化合物(Ik)、(Im)を所望によりアルキル化等の公知の置換基の変換等を適宜実施することにより発明化合物(In)、(Ip)へ導くこともできる。スルホニル化、アミド化、アルキル化は例えば第一製法に記載した方法と同様にして行うことができる。原料化合物(VII)は例えば下記に示す合成経路図の方法で容易に合成できる。
【化１５】
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原料の(VIIａ)は、ニトリル体(15)を例えば日本化学会編「実験化学講座」(丸善)に記載の還元反応に付すことにより容易に合成できる。ニトリル体(15)は前記アシル化合物(3)から常法、例えば、J. Med. Chem. 12, 122 (1969)に記載の方法により製造できる。(VIIb)は、エステル体(16)にヒドラジン化合物を室温乃至加熱下反応させることにより合成できる。(VIIc)は、常法によりα−ハロゲン化ケトン誘導体(IV)を水素化ホウ素ナトリウム等で還元し、エポキシド体あるいはハロヒドリン体に変換した後アミノ化することにより合成できる。
【００３０】
第七製法
【化１６】
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（式中、Ｂ環は１〜２個の基Ｒ4で置換されていてもよい、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール環、含窒素飽和ヘテロ環若しくはアリール環を示す。以下同様。）
【００３１】
本製造法は、一般式(VIII)で示されるチオール体から、本発明化合物(Iq)に導き、必要に応じて酸化反応を行うことにより式(Ir)または(Is)で示されるスルホキシド誘導体またはスルホン誘導体を合成する方法である。チオール体(VIII)を原料としてスルフィド体(Iq)を合成する方法としては基−Ａ−Ｒ2がアルキルまたはアラルキルの場合、常法により塩基存在下ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アラルキルを反応させる方法が挙げられる。基−Ａ−Ｒ2がアリールまたはヘテロアリールの場合、ハロゲン化アリールとのカップリング反応を用いてスルフィド体(Iq)を得ることが出来る。カップリング反応は、ハロゲンがフッ素の場合例えばJ. Org. Chem. 1993, 58 (12), 3229-3230、Synth Commun. 1982, 12 (13), 1071、臭素の場合、例えばSynthesis 11, 892 (1981)、ヨウ素の場合例えばChem. Lett.11, 1363 (1980)に準拠した方法を用いることができる。また、(VIII)のチオラート塩に対してジアゾニウム塩を反応させる方法および適当な脱離基をもつアリール基に対してチオラート塩を室温下乃至加熱下作用させるイプソ置換反応を用いることができる。反応条件は例えば、特開2000-53635やTetrahedron Lett., 26, 6365 (1985)に記載の方法等を参考にできる。
(Iq)から(Ir)、(Is)に導く酸化反応は常法により行うことができ、例えば、m-クロロ安息香酸、過酸化水素、過酢酸、過マンガン酸カリウム、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウム等を酸化剤に用いることができる。酸化が進行しにくい化合物の場合、例えば、J. Heterocyclic Chem., 28, 577 (1991)、Tetrahetron Lett., 35, 4955 (1994)に記載の反応条件を参考にできる。なお、酸化反応の際、目的であるスルフィド以外の部位が酸化されて、例えばN-オキシド等の酸化体へ変換された場合、常法に従い適当な還元剤を用いて脱酸素化すれば良い。
【００３２】
原料化合物(VIII)は、常法に従って合成でき、Ｂ環がヘテロアリールの場合、例えば、チアゾール：Bioorganic & Medicinal Chemistry, 5, 601 (1997)、J. Org. Chem, 13, 722 (1948)、イミダゾール：J. Am. Chem. Soc., 71, 4000 (1949)、J. Indian Chem. Soc, 52(12), 1117 (1981)、Chem. Pharm. Bull., 32(7), 2536 (1984)、オキサゾール：Fr1450443(1965)、JCS Perkin Trans.1, 3, 435 (1984)、Chem. Pharm. Bull., 40, 245 (1992)、Bull. Soc. Chim. Belges, 70, 745 (1961)、チアジアゾールChem. Ber., 94, 2043 (1961)に記載の方法を参考にして合成できる。その他の環の場合は、例えば、Katritzky、Rees編「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」、A. Weissberger、E. C. Taylor編「The Chemistry of Heterocyclic Compounds」又はA. R. Katritzky編「Advanced in Heterocyclic Chemistry」に記載の環化反応によりＢ環を構築して合成することができる。
【００３３】
第八製法
【化１７】
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（式中、Halはハロゲンを示す。）
本製造法は、一般式(IX)と一般式(X)で示されるハロゲン化アリール化合物を常法に従いカップリング反応を行い本発明化合物(It)を得る方法である。カップリング反応は、常法に従い行うことができる。カップリング反応に際しては、(IX)あるいは(X)のいずれかを常法によりアリール金属試薬、アリールホウ酸誘導体、アリールスズ化合物等の反応性誘導体に変換した後、パラジウム、ニッケル、銅等の触媒存在下に反応を行うことが好ましい。これらのカップリング反応の例としては、例えば前出の「実験化学講座」に記載されている方法を挙げることができる。原料化合物(IX)は例えば、前出の「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」、「The Chemistry of Heterocyclic Compounds」又は「Advanced in Heterocyclic Chemistry」に記載の環化反応によりＢ環を構築し、必要に応じて、第七製法で用いた、アルキル化反応、カップリング反応、酸化反応、脱酸素化反応も適宜用いて合成することができる。
また、置換基の種類によっては、公知の置換基の変換等を適宜実施することにより、所望の本発明化合物を製造することができる。反応順序等は、目的化合物、採用する反応の種類に応じて、適宜変更されてもよい。
【００３４】
その他の発明化合物および原料化合物も、前記製法と同様にして、若しくは当業者に公知の方法で、適当な原料から容易に製造することができる。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離体のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法により［例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等］立体的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００３５】
【発明の効果】
本発明化合物は、キナーゼ阻害活性、殊にPI3K阻害活性を有することから、PI3Kの関与する異常な細胞増殖を阻害するために使用される。よって、PI3Kによる異常な細胞増殖が関与する疾患、例えば、再狭窄、動脈硬化、骨疾患,リウマチ、糖尿病性網膜症、乾癬、前立腺肥大、アテローム性動脈硬化症、炎症、血管新生、免疫疾患、膵炎、腎疾患、癌等の治療剤として有用である。 殊に、本発明化合物は、良好な癌細胞増殖阻害作用を有しており、癌、好ましくは全ての固形癌及びリンパ腫、特には、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、膵癌、腎癌、胃癌、脳腫瘍などの治療に有用である。
【００３６】
本発明化合物の薬理作用は以下の薬理試験によって、確認された。
試験例１  PI3K（p110αサブタイプ）の阻害試験
測定はbaculovirus発現系で調製した酵素（bovine p110α）を用いて行った。酵素の調製はI Hiles et al., Cell, 70, 419, 1992に準拠して行った。評価化合物は10mMのジメチルスルホキシド(DMSO)溶液として調製し、DMSOにて系列希釈した。評価化合物(0.5μｌ)と酵素を25μｌの緩衝液（40mM Tris-HCl (pH 7.4), 200 mM NaCl, 2mM dithiothreitol, 5mM MgCl2）中で混合した後、10μg PI (Sigma), 2μCi [γ-32P]ATP(Amersham Pharmacia), 80μM非放射ATP(Sigma)を含む5mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液を25μｌ加えて反応を開始した。37℃15分反応後、200μｌの1Ｍ HCl, 400μｌのCHCl3/MeOH (1:1)を加え、攪拌、遠心分離した。有機層を150μｌのMeOH/1Ｍ HCl (1:1)で２回再抽出し、その放射活性をCerenkov光で測定した。
化合物の阻害活性のIC50は、DMSOのみ添加したときの放射活性を100%、酵素無しの時の放射活性を0%とし、50%阻害する試験化合物の濃度として算出した。
本発明化合物は良好な阻害活性を有していた。例えば、本発明の化合物６は、公知のPI3K阻害剤であるLY294002より１０倍以上優れた阻害活性を有していた。
【００３７】
試験例２  大腸癌細胞の増殖阻害試験
大腸癌細胞株HCT116細胞は10% Fetal bovine serumを含むMcCoy's 5A培地（GIBCO）で培養した。HCT116(5000 cells/well)を96穴プレートに播種し、一晩培養した。そこに培地で希釈した化合物を終濃度0.1〜30μM（最終DMSO濃度、1%）になるように添加し、72時間培養後、アラマーブルー試薬を加えた。２時間後、励起波長530nm、消光波長590nmの蛍光強度の比を阻害活性のIC50を求めた。
本発明の化合物５、６、８及び９は良好な癌細胞増殖阻害作用を有していた。
【００３８】
試験例３  メラノーマ細胞の増殖阻害試験
メラノーマ細胞株A375細胞は10%ウシ胎児血清を含むDMEM培地（GIBCO）で培養した。A375細胞を、予め1μl/well（終濃度0.001〜30μM）を含む96穴プレートに10,000 cells/100μlで播種した。46時間培養後、アラマーブルー試薬(10μl/well)を加えた。２時間後、励起波長530nm、消光波長590nmの蛍光強度の比を測定し、上述の方法と同様に、試験化合物のIC50を求めた。
本発明の化合物6、30、43、53、54、57、59、60、65、77、88、93、95、96、99、112及び113は良好なメラノーマ細胞増殖阻害作用を有しており、そのIC50値は1μM未満であった。一方、公知のPI3K阻害剤であるLY294002の値は8.39μMであった。
本発明化合物は、上記の癌細胞株以外に、子宮頸癌細胞株HeLa細胞、肺癌細胞株A549及び H460細胞、大腸癌細胞株COLO205, WiDr及びLovo細胞、前立腺癌細胞株PC3及びLNCaP細胞、卵巣癌細胞株SKOV-3, OVCAR-3及びCH1細胞、グリオーマ細胞株U87 MG細胞、膵臓癌細胞株BxPC-3細胞に対しても、良好な癌細胞増殖阻害作用を有していた。
【００３９】
試験例４  in vivo癌増殖阻害試験
ヒト子宮頸部癌細胞株であるHeLaS3細胞の5×106個を雌性Balb/cヌードマウスの背側部皮下に移植した。評価化合物は、腫瘍容量が100〜200mm3に達した時点から２週間１日１回腹腔内投与した。また、対照群には20%hydroxypropyl-β-cyclodextrin/salineを腹腔内投与した。腫瘍径の測定にはノギスを用い、最終投与の翌日まで経時的に測定した。腫瘍容量は以下の計算式で算出した。
腫瘍容量(mm3)＝1/2×短径(mm)2×長径(mm)
本試験において、本発明化合物は対照群に比して良好な癌増殖抑制作用を示した。
【００４０】
本発明の医薬は，一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の１種又は２種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤，その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，静注，筋注等の注射剤、又は坐剤，経鼻、経粘膜、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては，一つ又はそれ以上の活性物質が，少なくとも一つの不活性な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【００４１】
経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。  非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を含有する。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０等がある。このような組成物は，さらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤，溶解補助剤のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００４２】
通常経口投与の場合、１日の投与量は，体重当たり約０．０００１から５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは約０．０１から１ｍｇ／ｋｇが適当であり，これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は，体重当たり約０．０００１から１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０００１から０．１ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状，年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
本発明化合物は単独で、あるいは他の治療方法（例えば、放射線療法や外科手術）と併わせて用いることが出来る。また、他の抗癌剤、例えば、アルキル化剤(cisplatin、carboplatin等)、代謝拮抗剤(methotrexate、5-FU等)、抗癌性抗生物質(adriamymycin、bleomycin等)、抗癌性植物アルカロイド(taxol、etoposide等)、抗癌性ホルモン剤(dexamethasone、tamoxifen等)、抗癌性免疫系薬剤(interferonα,β,γ等)などと併用してもよい
【００４３】
【実施例】
以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記に記載の化合物に限定されるものではない。
表１〜３には、実施例で使用した原料化合物を、並びに表４〜１９には代表的な本発明化合物を物理化学的性状と共に示す。なお、表１７〜１９に化学構造式を掲記する本発明化合物は，実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして，又は，それらに当業者に自明の若干の変法を適用して，容易に製造されるものである。
表中の略号は、Rco：原料化合物の化合物番号；  Co：本発明化合物の化合物番号；  Str：構造式；  Sal：塩；  Syn：製造法（数字は後記実施例の番号を示し、当該化合物をこの実施例記載の方法若しくはこれと同様の方法で製造した事を示す。）；  Dat：物理化学的性状（F：FAB-MS (M+H)+；  FN：FAB-MS (M-H)-；  E：EI-MS；  M：融点[℃]；  N1：NMR(DMSO-d6，TMS内部標準)の特徴的ピークδppm；  N2：NMR(CDCl3，TMS内部標準)の特徴的ピークδppm；  HPLC：HPLC分析時の化合物の保持時間[min]＜ＨＰＬＣ条件；カラム: Wakosil-II 5C18AR, 4.6x30mm, 検出波長: 254nm, カラム温度: 35℃, 流速: 1.0 mL/min, 溶離液: 5mM TFAメタノール溶液 / 5mM TFA水溶液 = 5/95 <0 min> - 100/0 <30 min: 直線勾配> - 100/0 <35 min>＞)；  及び、Ph：フェニル、Naph：２−ナフチル、Ac：アセチル、Bn：ベンジル、3,5-CF3-Ph：３，５−ビス（トリフルオロ）フェニル；  Boc：ｔ−ブトキシカルボニル；  Bz：ベンゾイル及びiPr：イソプロピルをそれぞれ示す。なお、置換基の前の数字は置換位置を意味し、例えば、4-OMeは４位にメトキシ基が置換していることを示す。
【００４４】
【表１】
0003729343.tif 000018
【００４５】
【表２】
0003729343.tif 000019
【００４６】
【表３】
0003729343.tif 000020
【００４７】
【表４】
0003729343.tif 000021
【００４８】
【表５】
0003729343.tif 000022
【００４９】
【表６】
0003729343.tif 000023
【００５０】
【表７】
0003729343.tif 000024
【００５１】
【表８】
0003729343.tif 000025
【００５２】
【表９】
0003729343.tif 000026
【００５３】
【表１０】
0003729343.tif 000027
【００５４】
【表１１】
0003729343.tif 000028
【００５５】
【表１２】
0003729343.tif 000029
【００５６】
【表１３】
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【００５７】
【表１４】
0003729343.tif 000031
【００５８】
【表１５】
0003729343.tif 000032
【００５９】
【表１６】
0003729343.tif 000033
【００６０】
【表１７】
0003729343.tif 000034
【００６１】
【表１８】
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【００６２】
【表１９】
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【００６３】
前記表１〜３に示した原料化合物の製造法を以下に説明する。
化合物ａ１：  2-アミノ-5-ブロモピリジンのエタノール溶液に3-クロロアセチルアセトンを加え１７時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物ａ１を得た。
化合物ｂ１：  化合物ａ１、フェニルホウ酸、炭酸ナトリウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを水とジメトキシエタンの混合溶媒中、５時間加熱還流した。放冷後、水、食塩水を加えて、クロロホルム抽出した。併せた有機層を減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物ｂ１を得た。
化合物ｃ１：  化合物ａ１にN,N-ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールを加え、油浴温度１３０℃にて２日間加熱攪拌した。放冷後、不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にヒドラジン１水和物およびエタノールを加え１．５時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶を濾取することにより、化合物ｃ１を得た。
化合物ｄ１：  2-アミノ-5-メチルピリジンのエタノール溶液に3-クロロアセチルアセトンを加え加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣にN,N-ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールを加え、加熱攪拌した。放冷後、不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にヒドラジン１水和物およびエタノールを加え加熱還流した。放冷後、析出した結晶を濾取することにより、化合物ｄ１を得た。
【００６４】
化合物ｅ１：  6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンのDMF溶液をオキシ塩化リンとDMFの混合液に滴下した。反応混合物を油浴温度125℃で0.5時間攪拌し、油浴温度80℃で3時間、油浴温度100℃で3時間攪拌した。反応混合物を粉砕された氷に注ぎ、水酸化ナトリウムで中和した。酢酸エチルと少量のTHFで抽出操作を行い、有機層を減圧濃縮した。得られた固体をクロロホルムで洗浄し、化合物ｅ１を得た。
化合物ｆ１：  アルゴン雰囲気下、6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンと塩化アルミニウム（III）の混合物に氷冷下にて塩化アセチルを滴下し、4℃で4時間攪拌した。この反応溶液をクロロホルムで希釈後、水をゆっくり加えた。溶液を塩基性にした後、セライト濾過をし、濾液を酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物ｆ１を得た。
化合物ｇ１：  化合物ｆ１の25%臭化水素/酢酸懸濁液に室温にて臭素を滴下した。室温にて12時間攪拌した後、不溶物を濾取することにより、化合物ｇ１を得た。
化合物ｈ１：  化合物ａ１、エタノール、ヒドラジン1水和物の混合物を２日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルムで希釈した後、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物ｈ１を得た。
化合物ｉ１：  N-イソプロピル-2-メチル-5-ニトロアニリンのクロロホルム溶液にイソチオシアン酸ベンゾイルを氷冷下、滴下した。反応溶液を室温にて20時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を40%メチルアミン/メタノールに溶解し、封管中100℃にて24時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製することにより、化合物ｉ１を得た。
【００６５】
化合物ｊ１：  6-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールのクロロホルム溶液にイソチオシアン酸ベンゾイルを氷冷下、滴下した。反応溶液を室温にて2時間攪拌した後、不溶物を濾取した。得られた固体に40%メチルアミン/メタノールを加え、室温にて3時間、50℃にて19時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、不溶物を濾取することにより、化合物ｊ１を得た。
化合物ｋ１：  クロロ硫酸に氷冷下、4-メチル-安息香酸メチルを加え、5時間攪拌した。反応液を氷水に注いだのち沈殿物を濾取し化合物ｋ１を得た。
化合物ｍ１：  メチル4-シアノ-2-メチルベンゾエートを濃硫酸に加え、-10℃で亜硝酸ナトリウムの水溶液を加え30分攪拌した。この反応液を氷冷下、あらかじめ塩化第二銅存在下亜硫酸ガスで飽和させた酢酸に加えその後室温で18時間攪拌した。反応液を3分の1程度に減圧濃縮し水を加えて生じた沈殿物を濾取して化合物ｍ１を得た。
化合物ｎ１：  ピロール-3-カルボン酸の塩化メチレン溶液に3-クロロ-6-ヒドラジノピラジンとEDCI塩酸塩を加え、20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し水で洗浄し化合物ｎ１を得た
化合物ｐ１：  化合物ｎ１ の酢酸溶液を100℃で4時間加熱した。反応液を減圧濃縮し水で洗浄して化合物ｐ１ を得た。
化合物ｑ１：  化合物ｎ３の酢酸溶液を2日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し残渣をエタノールに溶解し4M塩化水素／酢酸エチルを加え生じた沈殿を濾取した。このものをメタノールに溶解させ、-78℃でオゾンガスを1時間吹き込んだのちジメチルスルフィドを加え、室温でさらに10時間攪拌した。反応液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物ｑ１を得た。
【００６６】
化合物ｒ１：  化合物ｎ5の酢酸溶液を100℃で18時間加熱した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチルで希釈後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をエタノールから再結晶したのちメタノール に溶解させ、-78℃でオゾンガスを1時間吹き込んだのちジメチルスルフィドを加え、室温でさらに1時間攪拌した。系内に生じた沈殿物を濾取し化合物ｒ１を得た。
化合物ｓ１：  6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボアルデヒドのDMF溶液にメチルジエチルホスフォノアセテート、炭酸カリウムの順に加え90℃で4時間攪拌した。その後、反応液を水に注ぎ生じた沈殿物を濾取し化合物ｓ１を得た。
化合物ｔ１：  60%水素化ナトリウムのジエチルエーテル 懸濁液に化合物ｓ１ とトシルメチルイソシアニド のDMSO−ジエチルエーテル混合溶液を室温でゆっくりと滴下した。反応液を1時間攪拌後、減圧濃縮し残渣を水、エーテルの順で洗浄し化合物ｔ１を得た。
化合物ｕ１：  化合物ｇ２のメタノール懸濁液に水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温にて２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル、水を加えた。分液後、有機層を濃縮し、残渣をエーテル、クロロホルムで結晶化した。これに40%メチルアミン/メタノール溶液を加え、室温にて4時間攪拌した。濃縮後、残渣をクロロホルムと少量のメタノールで溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物ｕ１を得た。
【００６７】
化合物ｖ１：  6-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルにエタノールおよびヒドラジン1水和物を加えて、19時間室温にて攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え、生じた固体を濾取することにより、化合物ｖ１を得た。
化合物ｗ１：  t-ブトキシカリウムのTHF懸濁液に-70℃にてトシルメチルイソシアニドを徐々に加え、30分攪拌した後、-60℃にて6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボアルデヒドを一気に加えた。ドライアイス-アセトニトリルで冷却下、0.5時間攪拌後、メタノールを加え、1時間加熱還流した。反応溶液を濃縮後酢酸で中和し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物ｗ１を得た。
化合物ｘ１：  化合物ｖ１のTHF、クロロホルム懸濁液にイソチオシアン酸メチルを加えた。70℃にて2時間攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウムを加え、3時間加熱還流した。室温に冷却後、12M塩酸で中和し生じた固体を濾取することにより、化合物ｘ１を得た。
化合物ｙ１：  化合物ｇ１のメタノール懸濁液にジチオカルバミン酸アンモニウムを加え室温にて15分攪拌した。濾取した固体に酢酸を加え、2.5時間加熱還流した。放冷後濾取した固体を熱メタノールで洗浄後、濾取することによってｙ１を得た。
表１〜３に記載された原料化合物中、化合物ａ２〜ａ６は化合物ａ１と、化合物ｃ２〜ｃ８は化合物ｃ１と、化合物ｇ２〜ｇ４は化合物ｇ１と、化合物ｊ２は化合物ｊ１と、化合物ｍ２〜ｍ４は化合物ｍ１と、化合物ｎ２〜ｎ５は化合物ｎ１と、化合物ｐ２は化合物ｐ１と、化合物ｙ２〜ｙ３は化合物ｙ１と、及び化合物ｂ２は化合物ｂ１とそれぞれ同様にして得た。
【００６８】
実施例１：  化合物ｃ４(0.10g)とピリジン(2.5ml)の混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド(0.10g)を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、生成物を酢酸エチルで抽出、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝100:0-99:1）で精製することにより、化合物１(0.11g)を得た。
実施例２：  2-メチル-5-ニトロ安息香酸(500mg)に塩化チオニル(5ml)を加えた。反応混合物を１時間加熱還流した後、減圧濃縮し真空乾燥した。得られた固体に、THF(10ml)、クロロホルム(10ml)、TEA(2g)、化合物ｃ１(440mg)を加え室温にて3時間攪拌した。クロロホルムで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液; クロロホルム:メタノール = 200:1)にて精製することにより、化合物３１(72mg)を得た。
実施例３：  化合物ｈ１(1.2g)に室温にてピリジン(10ml)、5-ニトロ-2-メチルベンゼンスルホニルクロリド(1.1g)を加え、5時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで結晶化し、粗結晶を濾取した。得られた粗結晶を熱メタノールで洗浄することにより、化合物３２(1.47g)を得た。
【００６９】
実施例４：  (2-メチル-5-ニトロフェニル)チオウレア(350mg)、化合物ｇ２(430mg)、エタノール(10ml)の混合物を2時間加熱還流した。放冷後、エタノール(5ml)を加え、不溶物を濾取した。得られた固体をメタノールから再結晶することにより、化合物３３(181mg)を得た。
実施例５：  化合物ｆ１(2.01g)、ヒドラジン1水和物(5.0g)、エタノール(20ml)の混合物を15時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮することにより1-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチリデンヒドラジンの粗精製物を固体として得た。得られた固体に室温にてピリジン(20ml)、5-ニトロ-2-メチルベンゼンスルホニルクロリド(2.4g)を順次加え、1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液; クロロホルム:メタノール = 100:1)にて精製し1.06gの固体を得た。このうち320mgを熱エタノールで洗浄し化合物３４(205mg)を得た。
【００７０】
実施例６：  i1(390mg)、化合物ｇ１(590mg)、エタノール(5ml)、メタノール(3ml)の混合物を24時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して得られた泡状の残渣に、エタノールを加えた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をエタノールと酢酸エチルで結晶化し、エタノールとエーテルで再結晶した。結晶性の高い不純物を分解するため、得られた粗結晶をメタノール(50ml)に溶解し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(100mg)を加えた。反応液を15分攪拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液; クロロホルム:メタノール = 100:1)にて精製し、集めた目的化合物を含む溶出液に4M塩酸/酢酸エチル(0.3ml)を加え減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール-エーテルにて結晶化することにより、化合物３５(146mg)を得た。
実施例７：  60%水素化ナトリウム(50mg)のDMF(10ml)懸濁液に化合物３２(500mg)、ヨウ化メチル(198mg)を順次加えた。室温にて10分間攪拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液; クロロホルム)にて精製し、得られた固体を熱メタノールで洗浄することにより、化合物３６(230mg)を得た。
実施例８：  化合物ｃ１(698mg) のDMF(10ml)溶液に3-ブロモメチルベンゾニトリル(543mg)と炭酸カリウム(383mg)を加え、室温で1.5時間攪拌し、さらに3-ブロモメチルベンゾニトリル(270mg)と炭酸カリウム(200mg)を加え、室温で1時間攪拌した。この反応溶液を留去し、酢酸エチルで希釈後、水を加えて酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;クロロホルム:メタノール = 99:1)で精製し、再結晶(エタノール)することにより化合物３７(439mg)を得た。
【００７１】
実施例９：  化合物ｃ１(698mg) のDMF(20ml) 溶液に3-ニトロフェニル酢酸(375mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(280mg)とEDCI塩酸塩(397mg)を加え、室温で16時間攪拌した。この反応溶液に水を加えて粗結晶を濾取し、水とジエチルエーテルで結晶を洗浄した。得られた粗結晶を再結晶 (クロロホルム) し、化合物３８を0.2水和物(93mg)として得た。
実施例１０：  60%水素化ナトリウム(165mg)のDMF(30ml)懸濁液に化合物４１(1.5g)を加え室温にて1時間攪拌した。反応液にヨウ化メチル(540mg)を加え室温で2時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール＝50：1)にて精製し、集めた目的化合物を含む溶液に4M塩化水素／酢酸エチル(0.9ml)を加え減圧濃縮した。得られた固体をメタノールで再結晶して化合物４６(982mg)を得た。
実施例１１：  化合物ｕ１(1.15g)のピリジン(10ml)溶液に2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(950mg)を加え室温にて1晩攪拌し、反応液を濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール＝100：1)にて精製した。得られた450mgの泡状物質のうち250mgをクロロホルム−エーテルで結晶化することにより化合物４７(146mg)を得た。
【００７２】
実施例１２：  化合物ｗ１(450mg)のメタノール(20ml)、THF(20ml)溶液にラネーニッケルのエタノール(20ml)懸濁液および濃アンモニア水(5ml)を加え、常圧水素雰囲気下9時間攪拌した。不溶物を濾別後濃縮した。得られた残渣をピリジン(20ml)に溶解し、2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(400mg)を加え室温にて1晩攪拌し、反応液を濃縮した。クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール＝50：1)にて精製した。得られた残渣をTHF、メタノールに溶解し、4M塩化水素／酢酸エチル(0.2ml)を加え減圧濃縮した。残渣をメタノールで再結晶して、化合物４８(156mg)を得た。
実施例１３：  化合物４１(200mg) のDMF (2ml) 溶液に炭酸セシウム (400mg) とアリルブロミド (110mg) を加え3時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；クロロホルム：メタノール＝20：1) にて精製し、集めた目的化合物を含む溶液に4M塩化水素／酢酸エチル (1.0ml) を加え減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールで洗浄して化合物４９(150mg) を得た。
実施例１４：  化合物ｅ１ (1.0g) のエタノール (20ml) 溶液にヒドラジン1水和物 (3.5ml) を加え1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をピリジン (15ml) に溶解し、メチル  3-クロロスルホニル-4-メチルベンゾエート (1.2g) を加え3時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；クロロホルム：メタノール＝20：1) にて精製した後DMF (2.0ml) に溶液し、炭酸カリウム (140mg) とヨウ化メチル (100mg) を加え18時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；クロロホルム：メタノール＝20：1) にて精製し、集めた目的化合物を含む溶液に4M塩化水素／酢酸エチル (1.0ml) を加え減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールから再結晶して化合物５０(98mg) を得た。
【００７３】
実施例１５：  化合物５０(1.1g) にメタノール (30ml) と10M水酸化ナトリウム水溶液 (4.0ml) を加え18時間攪拌した。系内に生じた不溶物を濾取しエタノールで洗浄して化合物５１(260mg) を得た。
実施例１６：  化合物５１(700mg) にメタノール (10ml) と4M塩化水素／酢酸エチル (5.0ml) を加え、生じた沈殿物を濾取した。このものにTHF (5.0ml) とCDI (330mg) を加え70℃で1時間攪拌したのち、室温で濃アンモニア水 (1.0ml) を加えた。反応液を濃縮後、水で洗浄したのちメタノール (10ml) に溶解させ4M塩化水素／酢酸エチル (1.0ml) を加え減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールで洗浄して化合物５２(190mg) を得た。
実施例１７：  化合物８５(670mg) のDMF (3.0ml) 溶液に炭酸カリウム (410mg) とヨウ化メチル (230mg) を加え2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、生じた沈殿物を濾取した後メタノール (10ml) に溶解させ、4M塩化水素／酢酸エチル (1.0ml) を加え減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールで洗浄して化合物５３(64mg) を得た。
実施例１８：  化合物５２のフリー体（free form）(300mg) にオキシ塩化リン (5.0ml) を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、4M塩化水素／酢酸エチル (1.0ml) を加え減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールから再結晶して化合物５４ (118mg) を得た。
【００７４】
実施例１９：  化合物８３ (300mg) のTHF (10ml) 溶液にトリメチルシロキシカリウム (130mg) を加え12時間攪拌した。反応液に4M塩化水素／酢酸エチル (1.0ml) を加え減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール、水の順で洗浄して化合物５５(250mg) を得た。
実施例２０：  6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド (400mg) のエタノール (5.0ml) 溶液にメチルヒドラジン (80mg) を加え60℃で2時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をピリジン (5.0ml) に溶解し、2-メチル-5-スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド (590mg) を加え2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に4M塩化水素／酢酸エチル (1.0ml) を加えたのち減圧濃縮し、エタノールで洗浄して化合物５６(740mg) を得た。
実施例２１：  2-アミノ-5-フルオロピリジン (500mg) のエタノール (5.0ml) 溶液に2-ブロモマロノアルデヒド (1.4g) を加え2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄したのちエタノール (10ml)、メチルヒドラジン (140mg) を加え60℃で2時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をピリジン (5.0ml) に溶解し、2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (800mg) を加え12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に4M塩化水素／酢酸エチル (1.0ml) を加えたのち減圧濃縮し、エタノールで洗浄して化合物５７(150mg) を得た。
【００７５】
実施例２２：  化合物１００(220mg) にメタノール (10ml) と4M塩化水素／酢酸エチル (1.0ml) を加え、生じた沈殿物を濾取した。このものにTHF (5.0ml) とCDI (330mg) を加え3時間攪拌したのち、室温でt-ブチル2-アミノエチルカルバメート (160mg) を加えた。反応液を濃縮後メタノール (2.0ml) に溶解させ4M塩化水素／酢酸エチル (2.0ml) を加え0.5時間攪拌した。系内に生じた沈殿物を濾取しメタノール、エーテルの順に洗浄して化合物５８(230mg) を得た。
実施例２３：  化合物１０８のフリー体(150mg) のTHF (5.0ml) 溶液に濃アンモニア水 (1.0ml) を加え60℃で7時間攪拌したのち、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を水で洗浄したのちメタノール (2.0ml) に溶解させ4M塩化水素／酢酸エチル (1.0ml) を加え減圧濃縮し、残渣をメタノールで洗浄して化合物５９(69mg) を得た。
実施例２４：  化合物１０８(130mg) のTHF (5.0ml) 溶液に2,2,2-トリフルオロエタノール (50mg)、60%水素化ナトリウム (20mg) を加え2時間攪拌したのち、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を水で洗浄したのちメタノール (2.0ml) に溶解させ4M塩化水素／酢酸エチル (1.0ml) を加え減圧濃縮し、残渣をメタノールで洗浄して化合物６０(61mg) を得た。
【００７６】
実施例２５：  60%水素化ナトリウム(110mg)のDMF(20ml)懸濁液に化合物ｘ１(808mg)および2-フルオロ-5-ニトロトルエン(430mg)を加えた。70℃にて6時間攪拌した後、2-フルオロ-5-ニトロトルエン(400mg)を加え、90℃にて18時間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム)にて精製した。得られた残渣730mgのうち215mgをクロロホルム、メタノールに溶解し、4M塩化水素／酢酸エチル(0.125ml)を加え減圧濃縮した。残渣をエタノールで結晶化して、メタノール−エタノールで洗浄することにより、化合物６１(143mg)を得た。
実施例２６：  化合物１１７のフリー体(561mg)にエタノール(20ml)、THF(10ml)、メタノール(10ml)、1M水酸化ナトリウム水溶液(2.0ml)を加え30分間加熱還流した。1M塩酸(2.0ml)で中和して、濃縮した。生じた結晶を濾取した後、濾液を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール＝10：1)にて精製した。先に濾別した結晶と合わせたものにTHF(10ml)および1Mボラン・THF溶液(2ml)を加え、1時間加熱還流した。放冷後、氷冷下、メタノールおよび水で反応を停止させ、反応液を濃縮した。得られた残渣にメタノール(50ml)および1M塩酸(20ml)を加え、80℃にて加熱した。放冷後、溶媒を留去し、残渣をメタノール、クロロホルムで溶解し、4M塩化水素/酢酸エチル(75μl)を加え、濃縮した。得られた残渣をエタノールで結晶化することにより、化合物６２(100mg)を得た。
【００７７】
実施例２７：  2-メチル-5-ニトロアニリン(2g)の6M塩酸懸濁液に亜硝酸ナトリウム(930mg)の水溶液(5ml)を0℃以下に冷却しながら滴下した。同温にて30分間攪拌後、ナトリウムテトラフルオロボレート(2g)の水溶液(10ml)を加えて、30分間氷冷にて攪拌後、生じたジアゾニウム塩を濾取した。60%水素化ナトリウム(192mg)のDMSO(30ml)懸濁液に、化合物ｘ１(1.5g)および先に濾取したジアゾニウム塩を加えた。15分攪拌後、反応混合物が粘性を増したのでDMSO(20ml)を加えた。30分間攪拌後、酢酸エチル、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた結晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝10：1)にて精製した。得られた固体をクロロホルムおよびメタノールで溶解し、4M塩化水素/酢酸エチル(0.25ml)を加え、濃縮した。得られた固体をメタノールで再結晶することにより、化合物６３(180mg)を得た。
実施例２８：  化合物１１８のフリー体(200mg)のメタノール(20ml)懸濁液にオキソン（商品名：aldrich社製）(300mg)を加えた。室温で18時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝100：1)にて精製した。集めた目的化合物を含む溶液に4M塩化水素／酢酸エチル(0.25ml)を加え濃縮した。得られた固体を熱メタノールで洗浄して化合物６４(87mg)を得た。
【００７８】
実施例２９：  化合物１２７のフリー体(900mg)の酢酸(20ml)溶液に30%過酸化水素水(20ml)を加え70℃にて11時間加熱攪拌した。放冷後クロロホルムで希釈し、水、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層にシリカゲル(9ml)を加え、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；クロロホルム：メタノール＝100：1)にて精製した。集めた目的化合物を含む溶液に4M塩化水素／酢酸エチル (1.0ml)を加え濃縮した。得られた固体をメタノール−エーテルで洗浄して化合物６５(350mg)を得た。
実施例３０：  化合物ｙ２(400mg)のDMF(10ml)溶液に炭酸カリウム(450mg)および2-メトキシ-5-ニトロベンジルブロミド(480mg)を加え、室温にて5.5時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を濃縮後ジエチルエーテル−ヘキサンで結晶化することにより、化合物６６(558mg)を得た。
実施例３１：  化合物ｒ１(1.8g) のメタノール (30ml) 溶液にメチルヒドラジン (460mg) を加え6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水で洗浄したのちピリジン (5.0ml) に溶解し、2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (700mg) を加え18時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；クロロホルム：メタノール＝20：1) にて精製し、集めた目的化合物を含む溶液に4M塩化水素／酢酸エチル (3.0ml) を加え生じた沈殿を濾取して化合物６７(150mg) を得た。
【００７９】
実施例３２：  トリフルオロ酢酸 (1.5ml) に化合物ｐ２(250mg) を加え2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮しエタノールで共沸した。このものにTHF (3.0ml) と60%水素化ナトリウム (80mg) を加え15分間攪拌したのち、2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (240mg) を加え4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水で洗浄したのちメタノール (2.0ml) に溶解させ4M塩化水素／酢酸エチル (1.0ml) を加え減圧濃縮し、残渣をメタノールで洗浄して化合物６８(140mg) を得た。
実施例３３：  化合物ｔ１(800mg) の水−メタノール (5.0−5.0 ml) 混合溶液に水酸化カリウム (1.6 g) を加え90℃で3時間攪拌した。反応液に1M塩酸を加え中和したのち減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、不溶物を濾別したのち濾液を減圧濃縮する操作を3回繰り返した。得られた残渣をエタノールアミン (5.0 ml) に溶解し200℃で1時間攪拌したのち水に注ぎ、生じた沈殿物を濾取した。このもののTHF (5.0 ml) 溶液に60%水素化ナトリウム (60 mg)、2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (350 mg) の順に加え、4時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；クロロホルム：メタノール＝20：1) にて精製し、集めた目的化合物を含む溶液に4M塩化水素／酢酸エチル (1.0ml) を加え減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールで洗浄して化合物６９(170mg) を得た。
実施例３４：  化合物ｎ4(1.45g)に酢酸(15ml)を加え75℃にて一晩攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、エタノールで結晶化することにより化合物７０(1.17g) を得た。