(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウルソデスオキシコール酸及びケノデスオキシコール酸から選択される１種以上の成分を有効成分として、組成物の総重量に対し０．０２〜１．０重量％含有することを特徴とする口腔衛生増進用組成物。
【請求項２】
ウルソデスオキシコール酸及びケノデスオキシコール酸から選択される１種以上の成分を、組成物の総重量に対し０．０２〜０．６重量％含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ウルソデスオキシコール酸とケノデスオキシコール酸を、１００：１〜１：１００の重量比で混合して使用する請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
さらにトリクロサンを含有する請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
組成物の総重量に対してトリクロサンを０．０００１〜１．０重量％含有する請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
組成物の総重量に対してトリクロサンを０．００１〜０．３００重量％含有する請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
補助薬効剤としてフッ化ナトリウム、フッ化リン酸ナトリウム、フルオロアミン、フッ化スズ（II）、クロルヘキシジン、竹塩、トラネキサム酸、アラントイン類、カプロン酸類、酵素類、黄柏抽出物、桔梗抽出物、荊芥抽出物、梔子抽出物、甘草抽出物およびサンキナリア抽出物から選択される１種以上を含有する請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
組成物の総重量に対し竹塩を１．０〜５．０重量％含有し、黄柏抽出物、桔梗抽出物及び荊芥抽出物をその総量が０．０１〜５．０重量％となるように含有し、フッ素化合物を０．１〜１．０重量％含有する請求項７記載の組成物。
【請求項９】
歯磨形態である請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
口腔清浄剤形態である請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
チューインガム形態である請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
口腔マッサージクリーム形態である請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、口腔衛生増進用組成物に関し、より詳細には、歯周炎症の原因物質として知られている膠原酵素（collagenase）の活性を抑制するに優れた効果のあるウルソデスオキシコール酸及びケノデスオキシコール酸から選択される１種以上の成分を有効成分として含有することを特徴とする歯周病疾患及び虫歯を効果的に予防及び治療することのできる口腔衛生増進用組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
口腔組織に現れる各種口腔疾患は口腔に存在する数多い細菌からなるプラークにより引き起こされ、これに対する臨床的、病理的重要性は広く研究されており、さらにアレキサンドル（Aleander A. G. J Periodent, 42. 21-28, 1971）、アシィ（Ash, M. M., J. Periodontol, 35, 424, 1964）等の多くの研究者らによって確認されたことがある。
【０００３】
一方、唾液は口腔健康の維持及び消化に特定の役割を果たす電解物質及び他の構成成分等の独特の混合物質として、この唾液の中には多様な酵素等が含有されているが、これらの中でメタロプロティナーゼ（metalloproteinase）を包含する一部唾液酵素の上昇された酵素活性が歯周疾患を病んでいる患者から見つけられているので、唾液酵素は歯周疾患の予防及び治療観点から重要な研究対象となっており、一般的に唾液腺、血清、白血球、上皮細胞、口腔細菌等がかかる酵素の生成に関与しているものと知られている。
【０００４】
メタロプロティナーゼの一種である膠原酵素は結合組織を分解するのに重要に作用し、健康な口腔では不活性化された状態で存在する反面、歯周疾患患者には活性化された状態で存在する。従って、この膠原酵素を不活性化させるのが歯周疾患の治療に重要に作用するとの認識下に膠原酵素の抑制能を有する物質の開発が要求されてきた。
【０００５】
牛胆（fel tauri, Bos traurus demesticus Gmelinの胆嚢）と熊胆（fel ursi, Selenarctos thibetanus G. Cuvier等の胆嚢）は動物性薬剤として、漢方においては陣痛、利胆、鎮静、鎮痙、消炎等の効果と慢性肝炎、咽喉腫等に対する治療効果等を有するものと知られてきた。大韓民国公開特許公報第93-11992号及び93-11993号においては牛胆嚢汁と塩とを混合して高温で焼成させ作った牛胆塩、グリココール酸及びタウロコール酸等を含有する牛胆（牛胆嚢）汁と塩とを混合焼成して製造した口腔衛生剤を適用することによって、プラーク除去効果及び歯周疾患予防、治療効果を提供しようとした。しかし、牛胆及び熊胆は動物性生薬として多様な成分を含有しているので製品適用時に安定性が不良であり、保管状態によって原料自体の変質可能性も多く、薬効の均一性を維持しがたい問題点を有していた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、ウルソデスオキシコール酸及びケノデスオキシコール酸から選択される１種以上の成分を有効成分として含有する口腔衛生増進用組成物が提供される。
つまり、本発明者らは、上記問題点を改善するとともに、歯周疾患発生の原因を根本的に除去して歯周疾患を予防しようと集中的な研究を行い、その結果、熊胆の主成分であるウルソデスオキシコール酸及びケノデスオキシコール酸から選択される１種以上の成分を有効成分として含有する組成物が、歯周疾患の発生原因物質といえる膠原酵素の活性を効果的に抑制し、牛胆または熊胆自体を含有する組成物比べて貯蔵安定性等が顕著に改善され、人体にも安全であるとの事実を確認することにより、本発明を完成するに至った。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明による組成物において有効成分であるウルソデスオキシコール酸及びケノデスオキシコール酸は、それぞれ単独または混合して使用することができる。ウルソデスオキシコール酸とケノデスオキシコール酸は互いに相応に代替して使用できる成分であるので、これらを混合して使用する場合、両成分の混合比は特別に制限されず、一般的にはウルソデスオキシコール酸とケノデスオキシコール酸を、重量基準に１００：１〜１：１００の比で混合するのが好ましい。
【０００８】
本発明による組成物においては、ウルソデスオキシコール酸とケノデスオキシコール酸をそれぞれ単独または混合物として、組成物の総重量に対し０．０２〜１．０重量％、好ましくは０．０２〜０．６重量％含有するのがよい。ウルソデスオキシコール酸とケノデスオキシコール酸との混合物を使用する場合にも、混合物の使用量は、いずれかの成分一つを単独で使用する場合と同様にすることによって、単独で使用した場合と実質的に同等の効果を示すことができる。これらの有効成分は、０．０２重量％未満で使用する場合には、歯肉炎予防効果が微弱であるので所期の目的達成が難しく、１．０重量％を超える量で使用する場合には含量の増加による効能の比例的な上昇を示さないので好ましくない。
【０００９】
本発明の組成物には、さらに必要によって殺菌効果に優れプラーク除去及び歯周疾患予防、治療効果に優れた成分であるトリクロサン（triclosan）を含有させることにより、歯肉炎緩和効果とプラーク形成抑制効果を上昇させることができる。
本発明の組成物にトリクロサンを包含させる場合、ウルソデスオキシコール酸、ケノデスオキシコール酸又はこれらの混合物は、全体組成物の総重量に対し０．０１〜１．００重量％、好ましくは０．０２〜０．６重量％含有され、トリクロサンの添加量は全体組成物の総重量に対し０．０００１重量％〜１．０重量％、特には０．００１〜０．３００重量％が好ましい。トリクロサンを０．０００１重量％未満の量で添加する場合には目的とする所期の上昇効果が微弱であり、１．００重量％を超える量で使用する場合には混合による上昇効果が期待できないので好ましくない。
【００１０】
本発明による組成物には、さらに必要によって補助薬効剤としてフッ化ナトリウム、フッ化リン酸ナトリウム、フルオロアミン、フッ化スズ（II）等のようなフッ素化合物、竹塩、クロルヘキシジン、トラネキサム酸、アラントイン類、カプロン酸類、酵素類及び黄柏抽出物、桔梗抽出物、荊芥抽出物、梔子抽出物、甘草抽出物、サンキナリア抽出物（Sanguinaria radix extract）等のような生薬抽出物を単独又は２種以上混合して含有することができ、使用する物質の種類は製造しようとする組成物によって適切に選択することができる。特に、補助薬効剤として竹塩、黄柏抽出物、桔梗抽出物、荊芥抽出物及びフッ素化合物を一定比率で混合して使用するのが好ましいが、この時各補助成分の含量は、竹塩の場合に全体組成物に対し１．０〜５．０重量％使用し、３種の生薬抽出物の場合に同一基準にその総量が０．０１〜５．０重量％となるように使用し、フッ素化合物の場合に本発明の属する技術分野において通常適用される適切な量、具体的には全体組成物基準に０．１〜１．０重量％で使用することができる。補助薬効成分を好ましい使用含量未満で使用すると、期待する効果に及ばないので所期の目的達成が難しく、超過使用する歯磨の状態が不良となる問題点があり、好ましくない。
【００１１】
かかる本発明による口腔衛生増進用組成物は使用目的による通常的に使用される研磨剤、湿潤剤、結合剤、発泡剤、甘味剤、防腐剤、医薬成分、香料、酸度調整剤、増白剤等の添加剤を使用して歯磨、口腔清浄剤、チューインガム、口腔マッサージクリーム等の形態で製造することができる。ここで、歯磨とは錬歯磨、粉歯磨及び浸潤歯磨等の歯磨のすべて意味する。
本発明による組成物を歯磨の形態で製造する場合は、上記有効成分以外に歯磨を構成する通常的な成分、例えば研磨剤、湿潤剤、結合剤、発泡剤、甘味剤、香料、酸度調整剤、増白剤等を含有させてもよい。
【００１２】
この中で研磨剤としては第二リン酸カルシウム２水和物、無水ケイ酸、炭酸カルシウム、含水アルミナ、カオリン、重曹等を単独又は２種以上混合して使用することができる。この場合、これら物質を組成物全体に対して２０〜６０重量％で使用することができる。
湿潤剤としてはグリセリン、ソルビトール、非結晶性ソルビット液、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、キシリトール等を単独又は２種以上混合して使用することができる。この場合、これら物質を組成物全体に対し２０〜６０重量％で使用し、好ましくはグリセリンまたは非結晶性ソルビット液とプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールとを１０：１〜１：１の重量比で配合して組成物の総重量を基準に２０〜５０重量％の比で使用することができる。
【００１３】
結合剤としてはカラギーナン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ミツガム（bee gum）、ラポナイト等を単独又は２種以上混合して使用することができる。この場合、これらの成分を０．１〜３．０重量％、好ましくは０．５〜２．０重量％の比で使用することができる。
発泡剤としてはラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤及びソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン系縮合高分子物質等を単独又は２種以上混合して使用することができる。この場合、これら物質を０．５〜５．０重量％、好ましくは０．５〜３．５重量％の比で使用することができる。
【００１４】
甘味剤としてはサッカリンナトリウム、アスパルテーム、ソーマチン、スクラロース、グリチルリチン酸等を単独又は２種以上混合して使用することができる。この場合、これら物質を０．０５〜０．５重量％の比で使用し、防腐剤としてはパラオキシ安息香酸エステル及び安息香酸ナトリウム等を単独又は２種以上混合して使用することができる。
その他に香料としてははっか油、スペアミント油、メントール、カルボン等を適当量配合して使用し、好ましくはこれらを一定比率で混合した香料にアニス油を適当量添加して使用するのがよく、酸度調整剤としてはリン酸、リン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム等を単独又は２種以上混合して使用することができる。これらを利用して適当な酸度、即ちｐＨ５〜８の範囲で調整する。増白剤としては酸化チタン等をあげることができ、０．１〜２重量％範囲で使用することが好ましい。
【００１５】
さらに、本発明による組成物を口腔清浄剤形態に製造する場合は次のような方法で製造することができる。
口腔清浄剤組成物は通常アルコール部と精製水部に分けることができ、各種成分を溶解の容易な部にそれぞれ溶解して形成された二つの相を混合して製造する。この時、口腔清浄剤製品に使用する時清涼感を与え、水に溶けない香料や防腐剤等を溶かす役割のためエタノールが使用されるが、一般的にエタノールの含量が高い程香料の発散力はよくなるものの、使用しすぎると苦みがあり、口腔粘膜を刺激するので、１〜３０．０重量％、好ましくは２．０〜２０重量％範囲で使用することができる。
【００１６】
口腔清浄剤組成物の製造に必須的に使用される成分としては殺菌剤、酵素、抗プラスミン剤等の薬効剤以外にも可溶化剤、湿潤剤、香料、甘味剤、防腐剤等が挙げられる。
殺菌剤としては抗生剤、陽イオン性界面活性剤及び４級アンモニウム化合物等が使用できるが、但し、抗生剤は過敏反応及び細菌の耐性が生ずる問題のため、十分な事前検討が必要である。酵素類としてはプラークの主成分であるデキストラナーゼ、飲食物の残り物中澱粉及びその他口腔内粘着性多糖類物質を分解するグルコアミラーゼ、α−アミラーゼ、β−アミラーゼ、口腔内細菌によって嫌気的に分解され有機酸を生成し、歯牙表面を溶解させ、虫歯の原因となるぶどう糖を酸化させることによって過酸化水素を作るグルコースオキシダーゼ及び細菌細胞壁に直接作用して細胞壁を破壊することによって殺菌効果を有するリゾチーム等を１種以上混合して０．１〜１００，０００単位／ｇ製品で使用することができる。抗プラスミン剤は歯茎炎症と出血を抑制して歯周疾患を予防する目的で使用されるものであってトラネキサム酸、アミノカプロン酸等を１種以上、それぞれ０．０５〜０．３０重量％で使用することができる。
【００１７】
香料等を水に可溶化させるための可溶化剤としてはラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン系縮合高分子物質、高級アルキル硫酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルのポリオキシエチレン誘導体、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレン系縮合高分子物質等を単独又は２種以上混合して使用することができる。この場合、これら物質を０．１〜３．０重量％、好ましくは０．５〜３．０重量％含量で使用することができる。
【００１８】
製品の安定性と甘味及び若干の粘度を与えるためには湿潤剤を使用し、その例としてはグリセリン、ソルビトール、非結晶性ソルビット液、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、キシリトール等が挙げられ、この中で好ましいのはグリセリン、非結晶性ソルビット液、キシリトールである。湿潤剤の使用量は一般的に２．０〜４０．０重量％であり、好ましくは３．０〜２０重量％である。
【００１９】
さらに、使用感を良くするため香料及び甘味剤を使用するが、香料としてははっか油、スペアミント、Ｌ−メントール、ユーカリプトスまたはメチルサリチレート等を０．１〜１．０重量％で使用することができる。甘味剤としてはラクトース、ソルビトール、アスパルテーム、サッカリンナトリウム等が使用でき、この中でもサッカリンナトリウムは通常０．００１〜０．１重量％で使用する。
【００２０】
防腐剤としては安息香酸、安息香酸ナトリウム塩、パラオキシ安息香酸エステル、クレゾール及びホルマリン等を単独又は２種以上混合して使用することができる。この場合、これら物質を０．０５〜０．１５重量％含量で使用することができ、好ましいのは安息香酸、安息香酸ナトリウム塩、パラオキシ安息香酸メチルまたはプロピルエステルである。
その他に本発明による口腔清浄剤組成物は、さらに緩衝剤、色素、塩化ナトリウム等が含有できる。この中で口腔清浄剤組成物の酸度（ｐＨ）の調整のための緩衝剤としては主に第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第三リン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム、酒石酸及び酒石酸ナトリウム、好ましくは第一リン酸ナトリウム及び第三リン酸ナトリウム等を単独又は２種以上混合して使用することができる。口腔清浄剤組成物の商品的価値を高め、使用目的に適合するため色素を使用することもできるが、主に食用色素を使用することが好ましい。塩化ナトリウムは一般的に歯茎の炎症緩和及び殺菌等の目的で３〜３５重量％範囲で使用することができる。
本発明の主たる有効成分は、ウルソデスオキシコール酸及びケノデスオキシコール酸として説明したが、これらの酸の存在しうる誘導体、例えばナトリウム塩のような塩、ジアセテートのアシレートも均等物として本発明に含まれることを理解すべきである。それらの誘導体の使用量は、対応する原料酸の記述から容易に算出できるであろう。
【００２１】
【実施例】
以下、本発明を下記実施例及び実験例によりさらに具体的に説明する。しかし、これらの実施例は本発明の理解を助けるためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２２】
実施例１〜６及び比較例１〜４：
本発明による実施例１〜６の歯磨組成物及び比較例１〜４の歯磨組成物を下記表１に記載の組成比（重量％）で製造した。これら歯磨組成物の製造順序は、湿潤成分のソルビトールとグリセリンにカルボキシメチルセルロースナトリウム、サッカリンナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル等の粉末成分を分散させ、精製水で稀釈させた後、混合機で１次混合した。混合液に第二リン酸カルシウム２水和物等の研磨剤と医薬成分を投入して混合した後、最後に発泡剤であるアルキル硫酸ナトリウム、安定剤類、香料成分を加えて真空状態で混合することによって歯磨組成物を製造した。
【００２３】
【表１】
0003685470.tif 000002
【００２４】
実施例７〜１２及び比較例５〜８：
本発明による実施例７〜１２及び比較例５〜８の口腔清浄剤組成物を、下記表２に記載の組成比（重量％）で通常の方法によって製造した。即ち、溶剤であるエタノール可溶化剤を完全に溶解した後、香料を入れて十分に撹拌し、これを予め製造しておいた精製水部（精製水に湿潤剤及びその他の成分を溶解した後）に撹拌しながら添加して溶液を完全に可溶化させた後、通常の方法で濾過することによって口腔清浄剤組成物を製造した。
【００２５】
【表２】
0003685470.tif 000003
【００２６】
実施例１３〜１９及び比較例９〜１１：
本発明による実施例１３〜１９及び比較例９〜１１の歯磨組成物を下記表３に記載の成分及び組成比（重量％）で通常の方法によって製造した。即ち、まず湿潤成分のソルビトールとグリセリンにカルボキシメチルセルロースナトリウム、サッカリンナトリウム、防腐剤であるパラオキシ安息香酸エステル等の粉末成分を分散させ、精製水で稀釈した後、混合機で１次混合した。混合液に第二リン酸カルシウム２水和物等の研磨剤と医薬成分を投入して混合した後、最後に発泡剤であるラウリル硫酸ナトリウム、安定剤類、香料成分を加えて真空状態で混合することによって歯磨組成物を製造した。
【００２７】
【表３】
0003685470.tif 000004
【００２８】
実施例２０：チューインガム（重量％）
ガムベース                        ２５．００％
ソルビトール                      ４４．００％
マンニトール                      １２．００％
グリセリン                        １３．００％
レシチン                            ０．５０％
アスパルテーム                      ２．００％
ウルソデスオキシコール酸            ０．２０％
香料                                １．００％
【００２９】
実施例２１：口腔マッサージクリム（軟膏）（重量％）
グリセリンモノラウリル                              ３．００％
オレインアルコール                                  ５．００％
ポリエチレングリコール                            １５．００％
白色ワセリン                                        ３．００％
Ｎ−パルミトリック  グルタミン酸モノナトリウム      ０．５０％
ヒドロキシエチルセルロース                          ５．００％
酢酸トコフェロール                                  ０．１０％
ウルソデスオキシコール酸                            ０．２０％
香料                                                ０．３０％
精製水を加えて                                  １００．０％
【００３０】
実験例１：
本発明による口腔衛生増進用組成物の有効成分であるウルソデスオキシコール酸及びケノデスオキシコール酸を含有した種々の物質の膠原酵素活性抑制能を比較するため、下記記載の通り実験した。
１）実験対象
ウルソデスオキシコール酸、ケノデスオキシコール酸、牛胆塩、竹塩、食塩、厚朴、黄柏、桔梗、荊芥、甘草、当帰、カモマイル、没薬、緑茶、蒲公英、金銀花、升麻
２）実験方法
▲１▼試験管に２％濃度のアゾコール（azocol）溶液１００μｌを添加した後、緩衝溶液（０．０５M Tris HCl, 1mM CaCl2, pH 7.8）１９０μｌを添加した。
【００３１】
▲２▼上記溶液にそれぞれの薬効剤を次の濃度で添加した。
・ウルソデスオキシコール酸（１０％エタノール溶液）、ケノデスオキシコール酸（１０％エタノール溶液）は最終濃度が０．０２％となるように添加、
・牛胆塩、竹塩、食塩は上記緩衝溶液に溶かして最終濃度が２．０％となるように添加、
・厚朴、黄柏、桔梗、荊芥、甘草、当帰、カモマイル、没薬、緑茶、蒲公英、金銀花、升麻は３０％エタノール抽出物状態で最終濃度が０．１％となるように添加。
【００３２】
▲３▼１００ｐｐｍ濃度の膠原酵素を１００μｌ添加した後、３７℃恒温器で１８時間放置した（別途に膠原酵素１０、１００、２００μｌ添加して標準活性度曲線を作成した）。
▲４▼試験管を５分間遠心分離した。
▲５▼試験管より上澄液を取ってセル（cell）に添加し、分光光度計を利用して５４０ｎｍにおいての吸光度を測定した後、標準活性度曲線を利用して実験群の活性度を確認した。
３）結果
原料別膠原酵素活性抑制効果を表４に、ウルソデスオキシコール酸及びケノデスオキシコール酸の濃度及び混合比率別膠原酵素活性抑制効果を表５に示す。
【００３３】
【表４】
0003685470.tif 000005
【００３４】
【表５】
0003685470.tif 000006
【００３５】
上記表４及び５の結果からわかるように、膠原酵素活性の抑制効果面においてウルソデスオキシコール酸とケノデスオキシコール酸は他の生薬抽出物に比べて優れており、その効能は０．０１％から現れ０．６％において最大値を示し、その以上の含量においては何の増加も示さなかった。さらに、ウルソデスオキシコール酸及びケノデスオキシコール酸を混合して適用する場合、混合した全体含量による効能はそれぞれの原料が有する効能と類似した。
【００３６】
実験例２：
本発明による口腔衛生増進用組成物の有効成分であるウルソデスオキシコール酸、ケノデスオキシコール酸及びトリクロサンのプラーク形成抑制能を比較するため、下記記載の通り実験した。
１）実験対象
ウルソデスオキシコール酸、ケノデスオキシコール酸、トリクロサン
２）実験方法
▲１▼実験菌株（Streptococcus mutans 10449, type C）を培地（brain-heart infusion agar）において培養し、この菌を白金耳でＴＨＢ（Todd Hewitt Broth）に接種して３７℃で１５時間培養した。
【００３７】
▲２▼小さいガラス棒を滅菌した後、重量を測定した。
▲３▼ガラス棒をスクロースを包含する培地が入っている試験管に入れ、実験対象物質を一定濃度で添加した後、実験菌株を添加して３７℃で２４時間培養した。
▲４▼培養後ガラス棒を用心深く持ち出して３７℃で一日間乾燥した後、最終重量を測定した。対照群は実験物質を添加しない試験群とする。
【００３８】
▲５▼測定した結果からのプラークの形成率を次のような式により計算した。
【００３９】
【数１】
0003685470.tif 000007
【００４０】
３）結果
【００４１】
【表６】
0003685470.tif 000008
【００４２】
上記表６に記載の結果からわかるように、ウルソデスオキシコール酸またはケノデスオキシコール酸またはこれらの混合物をトリクロサンと適定比率で混合した場合にプラーク形成抑制効果がはるかに上昇するものと示された。
【００４３】
実験例３：
表１の実施例１〜６及び比較例１〜４の歯磨組成物に対し、次のようにプラーク形成抑制効果及び歯肉炎症形成抑制効果を実験し、その結果を表７及び８にそれぞれ示した。
１）実験方法
▲１▼被験者を選別した後、口腔検診に対する説明をする。
【００４４】
▲２▼それぞれの実施例及び比較例組成物に対し被験者１０名ずつを無作為分配し、正しいくちすすぎ方法を教育した後に口腔検診を実施し、プラーク指数（Quigley-Hein Index modified by Turesky）及び歯肉炎指数（Gingival Bleeding Index, Loe Silness Index）を測定する。
▲３▼実験群全歯牙に対しスケーリングを実施する。
【００４５】
▲４▼ブラシーボ（第二リン酸カルシウム２水和物４０％、グリセリン２５％、ラウリル硫酸ナトリウム１．５％、サッカリンナトリウム０．１％、パラオキシ安息香酸エステル０．１％、カルボキシメチルセルロースナトリウム１％、精製水を加えて１００％）歯磨を約２週間使わせた後口腔検診を実施し、この時のプラーク指数及び歯肉指数を初期値とする。
【００４６】
▲５▼実施例及び比較例歯磨を各被験者に分配し、くちすすぎは平常と同様の方法で１日３回４週間実施せしめた後、口腔検診を２週及び４週目に実施し、プラーク指数及び歯肉炎指数を点数化する。
▲６▼実験群の初期値と４週後の点数を比較し、それぞれＴ−ｔｅｓｔで統計的有意性を検定する。
【００４７】
【表７】
0003685470.tif 000009
【００４８】
【表８】
0003685470.tif 000010
【００４９】
上記表７の結果からわかるように、実施例１〜６及び比較例１〜４の歯磨組成物を４週間使わせた後、プラーク指数を測定し、統計的に有意差検定をした結果、プラーク形成抑制効果においては実施例１〜６及び比較例１〜３の組成物において、使用前に比べ使用後に有意な効果のあることが確認できた。しかし、実施例１〜５及び比較例１〜２の組成物の間においては有意な効果差が確認できず、実施例６及び比較例３においては実施例１〜５及び比較例１〜２と比較して有意差が確認でき、実施例６と比較例３の間においては有意差が見いだせなかった。従って、ウルソデスオキシコール酸及び／またはケノデスオキシコール酸は、プラーク形成の抑制においては特別に影響しないものと思われ、生薬成分と混合して使用される場合にも効能の上昇または阻害作用を示さないものと見られる。
【００５０】
一方、実施例１〜６及び比較例１〜４の歯磨組成物を４週間使わせた後、歯肉指数を測定して統計的に有意差検定をした結果を示した表８から確認できるように、歯肉炎緩和効果においては実施例１〜６及び比較例２〜３の組成物において使用前に比べ使用後に有意な効果を示しており、実施例６及び比較例３に比べより良好な歯肉炎症緩和効果を示している。さらに、ウルソデスオキシコール酸を基準にみると、その使用含量が０．０１重量％から歯肉炎症緩和効果が現れ、０．０２重量％以上からウルソデスオキシコール酸を含有しない比較例４に対し有意な効果を示すものと確認された反面、１．０重量％を超過する場合は（比較例２）使用含量に比例した効能の上昇がないものと示された。
【００５１】
従って、ウルソデスオキシコール酸及び／またはケノデスオキシコール酸は優れた歯肉炎症の緩和効果を示すものと思われ、かかる目的で使用する場合、これらは０．０２〜１．００重量％、好ましくは０．０２〜０．６重量％の範囲で使用すべきものと判断され、竹塩を含有した数種の生薬成分と混合して適用することによって歯肉炎症緩和に対する上昇効果が発揮されることを確認した。
【００５２】
実験例４：
表２の実施例７〜１２及び比較例５〜８の口腔清浄剤組成物に対し、上記実験例３の説明と同様の方式でプラーク形成抑制効果及び歯肉炎症形成抑制効果を実験し、その結果を表９及び１０にそれぞれ示した。
【００５３】
【表９】
0003685470.tif 000011
【００５４】
【表１０】
0003685470.tif 000012
【００５５】
上記表９及び１０の結果からわかるように、実施例７〜１２及び比較例５〜８の口腔清浄剤組成物を４週間使わせた後、プラーク指数及び歯肉指数を測定し、統計的に有意差検定をした結果、歯磨組成物の場合と同様の現象を示したので、ウルソデスオキシコール酸及び／またはケノデスオキシコール酸は口腔清浄剤組成物の有効成分として使用される場合にも、プラーク形成の抑制において特別に影響しない反面、優れた歯肉炎症の緩和効果を示すものと思われ、かかる目的で使用する場合、これらは０．０２〜１．００重量％、好ましくは０．０２〜０．６重量％の範囲で使用すべきものであり、竹塩を含有した数種の生薬成分と混合して適用することによって歯肉炎症緩和に対する上昇効果が発揮されることを確認した。
【００５６】
実験例５：
表３の実施例１３〜１９及び比較例９〜１１の歯磨組成物に対し、実験例３と同様の方法でプラーク形成抑制効果及び歯肉炎症形成抑制効果を実験し、その結果を表１１及び１２にそれぞれ示した。
【００５７】
【表１１】
0003685470.tif 000013
【００５８】
【表１２】
0003685470.tif 000014
【００５９】
上記表１１の結果からわかるように、実施例１３〜１９及び比較例９〜１１の歯磨組成物を４週間使わせた後、プラーク指数を測定し、統計的に有意差検定をした結果、プラーク形成抑制効果において実施例１３〜１９及び比較例９〜１１の組成物において、使用前に比べ使用後に有意な効果のあることが確認できた。ウルソデスオキシコール酸またはケノデスオキシコール酸またはこれらの混合物０．０１〜１．００重量％とトリクロサン０．０００１〜１．００００重量％を混合した歯磨処方においてプラーク形成抑制効果が良好であるものと示された。特に実施例１７と比較例１０からわかるように、トリクロサンの単独使用よりウルソデスオキシコール酸を一定比率で混用使用するのがプラーク形成抑制効果がはるかによいものと示された。
【００６０】
一方、実施例１３〜１９及び比較例９〜１１の歯磨組成物を４週間使わせた後、歯肉指数を測定して統計的に有意差検定をした結果を示した表１２から確認できるように、歯肉炎緩和効果においては実施例１３〜１９及び比較例１０〜１１の組成物において、使用前に比べ使用後に有意な効果のあることが確認でき、ウルソデスオキシコール酸またはケノデスオキシコール酸またはこれらの混合物０．０１〜１．００重量％とトリクロサン０．０００１〜１．００００重量％を混合した歯磨処方において歯肉炎症緩和、治療効果が良好であるものと示された。特に実施例１７と比較例１０からわかるように、トリクロサンの単独使用よりウルソデスオキシコール酸を一定比率で混用使用した実施例の歯磨が、歯肉炎症緩和効果においてもプラーク形成抑制効果のように効果がはるかによいものと示された。
【００６１】
本発明において有効成分として使用したウルソデスオキシコール酸及びケノデスオキシコール酸は、歯周炎誘発因子である膠原酵素に対する不活性化能が優れているので、これらを口腔衛生増進用組成物、例えば歯磨組成物、口腔清浄剤組成物、チューインガム、口腔マッサージクリーム等に適用される場合、これらの組成物は卓越した歯肉炎症緩和効果を示すことが確認できた。
【００６２】
また、本発明の組成物は公知の殺菌剤であるトリクロサンをさらに包含させることによって、上昇された歯肉炎緩和効果と共に卓越したフラグ形成抑制効果が提供できる。
さらに、このような優れた効果のある本発明の口腔衛生増進用組成物は動物性生薬である牛胆または熊胆自体を使用しないので、保管状態による原料の変質可能性が少なく貯蔵安定性が優れており、人体に対する安定性も優れて便利に使用できる利点を有する。