(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される光学活性アミノアルコール、下記一般式（２）で表されるチタンアルコキシド、及びエタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールおよび２，６−キシレノールから選択されるアルコールの存在下、無水条件下で、下記一般式（５）で表されるイミンと、下記一般式（６）で表されるシアノ化剤とを反応させて、前記イミンを不斉シアノ化し、光学活性アミノニトリルを製造する方法。
【化１】
0005501701.tif 000025
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０が水素原子であり、Ｒ７およびＲ８の一方が水素原子、Ｒ７およびＲ８の他方が炭素数１〜８のアルキル基、または炭素数６〜１０のアリール基のいずれかである。）
【化２】
0005501701.tif 000026
（式中、Ｒａは炭素数２以上４以下のアルキル基であり、Ｙはアセチルアセトナート基であり、ｘは２以上４以下の整数である。）
【化７】
0005501701.tif 000027
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素原子、アリール基、またはイミダゾリル基、フリル基、チエニル基もしくはピリジル基であり、これらはハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基またはアリール基を有していてもよい。また、Ｒ１１及びＲ１２は異なる基である。Ｒ１３は、ベンジル基、ベンズヒドリル基、アリル基、４−メトキシフェニル基、又はｔ−ブトキシカルボニル基である。）
【化８】
0005501701.tif 000028
（式中、Ｒ１４〜Ｒ１６は、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基である。）
【請求項２】
反応温度が、室温である、請求項１に記載の光学活性アミノニトリルを製造する方法。
【請求項３】
前記チタンアルコキシド化合物が、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、Ｔｉ（ＯｎＰｒ）４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、Ｔｉ（ＯｎＢｕ）４、又はＴｉ（ＯｉＰｒ）２（ａｃａｃ）２であることを特徴とする、請求項１または２に記載の光学活性アミノニトリルを製造する方法。
【請求項４】
前記光学活性アミノアルコールが、以下の構造のアミノアルコールまたはその鏡像異性体である、請求項１から３のいずれかに記載の光学活性アミノニトリルを製造する方法。
【化１０】
0005501701.tif 000029
【請求項５】
前記シアノ化剤が、トリメチルシリルシアニド、トリエチルシリルシアニド、トリ−ｉ−プロピルシリルシアニド、ジメチル（ｔ−ブチル）シリルシアニド、またはジメチルフェニルシリルシアニドである、請求項１から４のいずれか１項に記載の光学活性アミノニトリルを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミンの不斉シアノ化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イミンを不斉シアノ化する方法に関しては、既に多くの報告例がある。例えば、以下の代表例を挙げることができる。
（１）光学活性チオウレア型の有機触媒を用いる方法（非特許文献１）。
（２）糖より誘導した光学活性配位子とガドリニウムアルコキシドより調製される触媒を用いる方法（非特許文献２）。
（３）光学活性アミノアルコールとチタンアルコキシドより調製される触媒を用いる方法（非特許文献３、４、５）。
（４）光学活性アミノアルコールとチタンアルコキシドの部分加水分解物より調製される触媒を用いる方法（特許文献１、２）。
（５）イミン化合物を基質とするルイス酸触媒反応の機構（非特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００８／１２１０７６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／０４１９１９号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １２４巻，  １００１２頁（２００２）
【非特許文献２】Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １２５巻，  ５６３４頁（２００３）
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ４４（２００３），  ３８０５−３８０８
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ６０巻，  １０５５９頁（２００４）
【非特許文献５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ６５巻，  ５８４９−５８５４頁（２００９）
【非特許文献６】Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １２１巻，  Ｎｏ．  １７，  ４２８４−４２８５頁（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（１）の方法では、イミンの不斉シアノ化により、対応する光学活性アミノニトリルを高い光学純度で得ることができる。しかし、例えば−７８℃という極低温で反応を行う必要があるうえ、長い反応時間が必要であった。
【０００６】
（２）の方法では、反応温度が例えば−４０℃程度と、反応温度の制限は若干緩和され、反応時間も短縮されている。しかしながら、光学活性配位子を糖より多くのステップを経て合成する必要があるうえ、希土類元素であるガドリニウムのアルコキシドを使用する必要があった。
【０００７】
（３）の方法では、より簡便に合成できる光学活性アミノアルコール、及び入手容易なチタンアルコキシドより触媒を調製できる点において、（２）の方法の問題点を解決している。しかしながら、なお０℃程度の反応温度を必要とし、反応時間が長いという問題点があった。
【０００８】
（４）の方法では、室温付近の反応で、高いエナンチオ選択性を示し、上記の問題点を解決している。しかしながら、触媒前駆体として、ある一定量の水をチタンアルコキシドと反応させ、その部分加水分解物を調製する必要があり、触媒調製工程が煩雑であるという問題点があった。
【０００９】
以上のように、工業的に望ましい条件を兼ね備えたイミンの不斉シアノ化方法は知られていない。
【００１０】
本発明の課題は、新規なイミンの不斉シアノ化方法を提供することである。当該方法により工業的に有利に光学活性アミノニトリルを製造することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、前記課題を解決すべく検討を行い、光学活性アミノアルコール、チタンアルコキシド、及びアルコール類の存在下、イミンをシアノ化剤を用いて不斉シアノ化することにより、光学純度の高い光学活性アミノニトリルが得られることを見出し、さらに鋭意検討した結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
【００１２】
［１］下記一般式（１）で表される光学活性アミノアルコール、下記一般式（２）で表されるチタンアルコキシド、及びエタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールおよび２，６−キシレノールから選択されるアルコールの存在下、無水条件下で、下記一般式（５）で表されるイミンと、下記一般式（６）で表されるシアノ化剤とを反応させて、前記イミンを不斉シアノ化し、光学活性アミノニトリルを製造する方法。
【００１３】
【化１】
0005501701.tif 000002
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０が水素原子であり、Ｒ７およびＲ８の一方が水素原子、Ｒ７およびＲ８の他方が炭素数１〜８のアルキル基、または炭素数６〜１０のアリール基のいずれかである。）
【００１４】
【化２】
0005501701.tif 000003
（式中、Ｒａは炭素数２以上４以下のアルキル基であり、Ｙはアセチルアセトナート基であり、ｘは２以上４以下の整数である。）
【化７】
0005501701.tif 000004
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素原子、アリール基、またはイミダゾリル基、フリル基、チエニル基もしくはピリジル基であり、これらはハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基またはアリール基を有していてもよい。また、Ｒ１１及びＲ１２は異なる基である。Ｒ１３は、ベンジル基、ベンズヒドリル基、アリル基、４−メトキシフェニル基、又はｔ−ブトキシカルボニル基である。）
【化８】
0005501701.tif 000005
（式中、Ｒ１４〜Ｒ１６は、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基である。）
【００２０】
［２］反応温度が、室温である、［１］に記載の光学活性アミノニトリルを製造する方法。
［３］前記チタンアルコキシド化合物が、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、Ｔｉ（ＯｎＰｒ）４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、Ｔｉ（ＯｎＢｕ）４、又はＴｉ（ＯｉＰｒ）２（ａｃａｃ）２であることを特徴とする、［１］または［２］に記載の光学活性アミノニトリルを製造する方法。
［４］前記光学活性アミノアルコールが、以下の構造のアミノアルコールまたはその鏡像異性体である、［１］から［３］のいずれかに記載の光学活性アミノニトリルを製造する方法。
【化１０】
0005501701.tif 000006
【００２２】
［５］前記シアノ化剤が、トリメチルシリルシアニド、トリエチルシリルシアニド、トリ−ｉ−プロピルシリルシアニド、ジメチル（ｔ−ブチル）シリルシアニド、またはジメチルフェニルシリルシアニドである、［１］から［４］のいずれかに記載の光学活性アミノニトリルを製造する方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明により、光学純度が高い光学活性アミノニトリルを、従来の製造法と比べ、簡便に効率よく製造できる。光学活性アミノニトリルは、医薬品、農薬等の合成中間体、機能性材料、またはその他のファインケミカルズ等における合成原料として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明について、詳細に説明する。
（１）光学活性アミノアルコール
本発明においては、以下の一般式（１）で表される光学活性アミノアルコールの存在下、反応を行う。
【００２６】
【化９】
0005501701.tif 000007
【００２７】
一般式（１）中のＲ１〜Ｒ１０は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、Ｒ１〜Ｒ１０のうちの２個以上が、相互に連結して環を形成していてもよく、環は置換基を有していてもよい。
一般式（１）中において、Ｒ１とＲ２に結合する炭素原子が不斉炭素原子である場合を（ｉ）タイプ、Ｒ７とＲ８に結合する炭素原子が不斉炭素原子である場合を（ｉｉ）タイプ、またはＲ９とＲ１０に結合する炭素原子が不斉炭素原子である場合を（ｉｉｉ）タイプ、と称する。
光学活性アミノアルコールにおける光学活性は、特に限定されないが、例えば（ｉｉ）タイプ、（ｉｉｉ）タイプが挙げられ（（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のいずれかの一方、もしくは（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の両方が挙げられ）、特に（ｉｉ）タイプが好ましい。
【００２８】
Ｒ１〜Ｒ１０のハロゲン原子は特に限定されないが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ１〜Ｒ１０のアルキル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜８であり、直鎖状、分岐状又は環状のいずれでもよい。
このような直鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。このような分岐状のアルキル基としては、例えば、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
このような環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００３０】
Ｒ１〜Ｒ１０のアルケニル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜８であり、直鎖状、分岐状又は環状のいずれでもよい。具体例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ１〜Ｒ１０のアルキニル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜８であり、直鎖状、又は分岐状のいずれでもよい。具体例としては、エチニル基、プロパルギル等が挙げられる。
【００３２】
Ｒ１〜Ｒ１０のアリール基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１０である。具体例としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００３３】
Ｒ１〜Ｒ１０の芳香族複素環基の構造は特に限定されないが、その一つの複素環を構成する分子数は好ましくは５〜２０、より好ましくは５〜１０である。具体例としては、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基等が挙げられる。
【００３４】
Ｒ１〜Ｒ１０の非芳香族複素環基の構造は特に限定されないが、その一つの複素環を構成する分子数は好ましくは３〜２０、より好ましくは３〜８である。具体例としては、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【００３５】
Ｒ１〜Ｒ１０のアシル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜８である。具体例としては、ホルミル基、アセチル等のアルキルカルボニル基、ベンゾイル基等のアリールカルボニル基が挙げられる。
【００３６】
Ｒ１〜Ｒ１０のアルコキシカルボニル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜８である。具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３７】
Ｒ１〜Ｒ１０のアリールオキシカルボニル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１１である。具体例としては、フェニルオキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３８】
Ｒ１〜Ｒ１０のカルバモイル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜８である。具体例としては、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００３９】
Ｒ１〜Ｒ１０のアルコキシ基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜８である。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００４０】
Ｒ１〜Ｒ１０のアリールオキシ基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１０である。具体例としては、フェノキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。
【００４１】
Ｒ１〜Ｒ１０のアルキルチオ基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜８である。具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基等が挙げられる。
【００４２】
Ｒ１〜Ｒ１０のアリールチオ基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１０である。具体例としては、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等が挙げられる。
【００４３】
Ｒ１〜Ｒ１０のアルキルアミノ基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜８である。具体例としては、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基等が挙げられる。
【００４４】
Ｒ１〜Ｒ１０のアリールアミノ基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１０である。具体例としては、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等が挙げられる。
【００４５】
Ｒ１〜Ｒ１０のシリル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは１〜２０、より好ましくは３〜１２である。具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等が挙げられる。
【００４６】
Ｒ１〜Ｒ１０のシロキシ基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは１〜２０、より好ましくは３〜１２である。具体例としては、トリメチルシロキシ基、トリエチルシロキシ基等が挙げられる。
【００４７】
Ｒ１〜Ｒ１０上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられ、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、又はアリール基等が好ましい。
【００４８】
上記光学活性アミノアルコールとしては、Ｒ１及びＲ２が水素原子、Ｒ３〜Ｒ１０が水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、または炭素数６〜２０のアリール基のいずれか、の組み合わせであることが好ましく、Ｒ１及びＲ２が水素原子、Ｒ３〜Ｒ６が水素原子、または炭素数１〜４のアルキル基のいずれか、Ｒ７〜Ｒ１０が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または炭素数６〜１０のアリール基のいずれか、の組み合わせであることがさらに好ましく、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０が水素原子、Ｒ７及びＲ８のいずれか一方が水素原子、Ｒ７及びＲ８のいずれか一方が炭素数１〜８のアルキル基、または炭素数６〜１０のアリール基のいずれか、の組み合わせであることが最も好ましい。最も好ましい上記光学活性アミノアルコールの具体的な例としては、以下に示す（Ｓ）−Ｌ−１〜（Ｓ）−Ｌ−１０の配位子、及びその鏡像異性体が挙げられる。
【００４９】
【化１０】
0005501701.tif 000008
【００５０】
（２）チタンアルコキシド化合物
本発明においては、以下の一般式（２）で表されるチタンアルコキシド化合物を用いる。
【００５１】
【化１１】
0005501701.tif 000009
【００５２】
一般式（２）中のＲａは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、又はアリール基を示し、これらは置換基を有していてもよい。Ｙは、ハロゲン原子、アルキルアセトアセテート基、又はβ−ジケトナート基を示し、これらは置換基を有していてもよい。ｘは整数で、１から４の値をとる。
【００５３】
Ｒａのアルキル基、アルケニル基及びアリール基、の構造は、それぞれ前述の一般式（１）中のＲ１〜Ｒ１０のアルキル基、アルケニル基及びアリール基の構造と同様の構造とすることができる。
【００５４】
Ｙのハロゲン原子は特に限定されないが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。Ｙのアルキルアセトアセテート基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは５〜２０、より好ましくは５〜９である。具体例としては、エチルアセトアセテート基が例として挙げられる。
【００５５】
Ｙのβ−ジケトナート基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは５〜２０、より好ましくは５〜９である。具体例としては、アセチルアセトナート基、トリフルオロアセチルアセトナート基、ヘキサフルオロアセチルアセトナート基が例として挙げられる。
【００５６】
Ｒａ及びＹ上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられ、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、又はアリール基等が好ましい。
【００５７】
一般式（２）中のｘは１以上４以下の整数である。ｘが４の場合は、Ｙの数は０となる。また、一般式（２）を基本単位として、２分子以上が会合したチタンアルコキシド化合物も、本発明に対して用いることができる。
【００５８】
上記チタン化合物として、Ｒａは炭素数２以上８以下のアルキル基、Ｙは塩素原子又はアセチルアセトナート基、ｘは２以上４以下の整数の組み合わせが好ましく、Ｒａは炭素数２以上４以下のアルキル基、Ｙはアセチルアセトナート基、ｘは２以上４以下の整数の組み合わせがより好ましい。このような好ましいチタン化合物の具体例としては、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、Ｔｉ（ＯｎＰｒ）４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、Ｔｉ（ＯｎＢｕ）４、又はＴｉ（ａｃａｃ）２（ＯｉＰｒ）２が挙げられる。これらのチタン化合物は単独で用いることもできるし、二種類以上を混合して使用することもできる。
【００５９】
（３）アルコール類
本発明においては、以下の一般式（３）又は（４）で表されるアルコール類を用いる。
【００６０】
【化１２】
0005501701.tif 000010
【００６１】
（式中、Ｒｂは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はアリール基から選ばれた基であり、これらは置換基を有していてもよい。）
【００６２】
一般式（３）中のＲｂは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はアリール基から選ばれた基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｒｂのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及びアリール基の構造は、前述の一般式（１）中のＲ１〜Ｒ１０のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及びアリール基の構造と同様の構造とすることができる。
【００６３】
Ｒｂ上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられ、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、又はアリール基等が好ましい。
【００６４】
上記アルコール類として、Ｒｂが炭素数１〜８のアルキル基、もしくは炭素数６〜１０のアリール基である一般式（３）のアルコールが好ましく、Ｒｂがメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、もしくはベンジル基である一般式（３）のアルコールがより好ましい。最も好ましい上記アルコール類の具体的な例としては、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールが挙げられる。これらのアルコール類は単独で用いることもできるし、二種類以上を混合して使用することもできる。
【００６５】
【化１３】
0005501701.tif 000011
【００６６】
一般式（４）中のＡｒは、アリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。
【００６７】
Ａｒのアリール基の構造は、前述の一般式（１）中のＲ１〜Ｒ１０のアリール基の構造と同様の構造とすることができる。
【００６８】
Ａｒ上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられ、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、又はアリール基等が好ましい。
【００６９】
上記アルコール類として、Ａｒが炭素数６〜１０のアリール基である一般式（４）のアルコールが好ましく、Ａｒが２，６−ジメチルフェニル基、２，６−ジエチルフェニル基、２，６−ジ−ｎ−プロピルフェニル基、２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル基、２，６−ジ−ｎ−ブチルフェニル基、２，６−ジ−ｓ−ブチルフェニル基、２，６−ジ−ｉ−ブチルフェニル基、もしくは２，６−ジ−ｔ−ブチルフェニル基である一般式（４）のアルコールがより好ましい。最も好ましい上記アルコール類の具体的な例としては、２，６−キシレノールが挙げられる。これらのアルコール類は単独で用いることもできるし、二種類以上を混合して使用することもできる。
【００７０】
（４）イミン
本発明においては、光学活性アミノニトリルの原料として、イミンを用いる。
本発明に係るイミンの構造は特に限定されないが、例えば、下記一般式（５）で表すことができる。
【００７１】
【化１４】
0005501701.tif 000012
【００７２】
一般式（５）中のＲ１１及びＲ１２は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、又は非芳香族複素環基であることが好ましく、水素原子、又はアリール基、及び芳香族複素環基等の芳香族基であることが特に好ましい。これらは置換基を有していてもよく、これら二つの基が相互に連結して環を形成してもよい。またＲ１１及びＲ１２は異なる基であり、どちらか一方が水素原子であることが好ましい。
Ｒ１１及びＲ１２のアルキル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜８であり、直鎖状、分岐状又は環状のいずれでもよい。このような直鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。このような分岐状のアルキル基としては、例えば、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。このような環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
Ｒ１１及びＲ１２のアルケニル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜８であり、直鎖状、分岐状又は環状のいずれでもよい。具体例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基等が挙げられる。
Ｒ１１及びＲ１２のアルキニル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜８であり、直鎖状、又は分岐状のいずれでもよい。具体例としては、エチニル基、プロパルギル等が挙げられる。
Ｒ１１及びＲ１２のアリール基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１０である。具体例としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
Ｒ１１及びＲ１２の芳香族複素環基の構造は特に限定されないが、その一つの複素環を構成する原子数は好ましくは５〜２０、より好ましくは５〜１０である。具体例としては、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基等が挙げられる。
Ｒ１１及びＲ１２の非芳香族複素環基の構造は特に限定されないが、その一つの複素環を構成する原子数は好ましくは３〜２０、より好ましくは３〜８である。具体例としては、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
Ｒ１１及びＲ１２上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられ、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、又はアリール基等が好ましい。
【００７３】
一般式（５）中のＲ１３の構造は特に限定されないが、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シリル基、ホスフィンオキシド基、スルフィニル基、又はスルホキシ基が好ましく、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はアルコキシカルボニル基が特に好ましい。これらは置換基を有していてもよく、Ｒ１１又はＲ１２と連結して環を形成することもできる。
Ｒ１３のアルキル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜８であり、直鎖状、分岐状又は環状のいずれでもよい。このような直鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。このような分岐状のアルキル基としては、例えば、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。このような環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
Ｒ１３のアルケニル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜８であり、直鎖状、分岐状又は環状のいずれでもよい。具体例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基等が挙げられる。
Ｒ１３のアルキニル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜８であり、直鎖状、又は分岐状のいずれでもよい。具体例としては、エチニル基、プロパルギル等が挙げられる。
Ｒ１３のアリール基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１０である。具体例としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
Ｒ１３の芳香族複素環基の構造は特に限定されないが、その一つの複素環を構成する分子数は好ましくは５〜２０、より好ましくは５〜１０である。具体例としては、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基等が挙げられる。
Ｒ１３の非芳香族複素環基の構造は特に限定されないが、その一つの複素環を構成する分子数は好ましくは３〜２０、より好ましくは３〜８である。具体例としては、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
Ｒ１３のアシル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜８である。具体例としては、ホルミル基、アセチル等のアルキルカルボニル基、ベンゾイル基等のアリールカルボニル基が挙げられる。
Ｒ１３のアルコキシカルボニル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜８である。具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１３のシリル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは１〜２０、より好ましくは３〜１２である。具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等が挙げられる。
Ｒ１３のホスフィンオキシド基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜１２である。具体例としては、ジフェニルホスフィンオキシド基等が挙げられる。
Ｒ１３のスルフィニル基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜１０である。具体例としては、メチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル等が挙げられる。
Ｒ１３のスルホキシ基の構造は特に限定されないが、その炭素数は好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜１０である。具体例としては、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル等が挙げられる。
【００７４】
Ｒ１３上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられ、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、又はアリール基等が好ましい。
【００７５】
このような好ましいＲ１３の具体例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、アリル基、４−メトキシフェニル基、又はｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【００７６】
本発明のイミンとしては、具体的には以下の例が挙げられる。
【化１５】
0005501701.tif 000013
【化１６】
0005501701.tif 000014
【化１７】
0005501701.tif 000015
【００７７】
Ｒ１１〜Ｒ１３は、キラル、又はアキラルな基である。Ｒ１１〜Ｒ１３がキラルな基の場合においては、上記カルボニル化合物の光学純度は特に限定されないが、８０％ｅｅ以上が好ましく、９５％ｅｅ以上がより好ましく、９７％ｅｅ以上がさらに好ましい。カルボニル化合物の光学純度が高いと、生成する光学活性アルコールのジアステレオ比が高くなる点に優れる。
【００７８】
（５）シアノ化剤
本発明に係るシアノ化剤は、シアノ基を含有し、イミンとの反応でシアノ基を導入しうるものであれば、特に限定されないが、シアノ化水素、及び下記一般式（６）で表されるシアノ化剤が好ましく、これらの混合物も好ましく用いることができる。さらに、下記一般式（６）で表されるシアノ化剤がより好ましい。
【００７９】
【化１８】
0005501701.tif 000016
【００８０】
一般式（６）中のＲ１４〜Ｒ１６は、独立して、水素原子、アルキル基、又はアリール基であり、これらは置換基を有していてもよく、これら二つの基が相互に連結して環を形成してもよい。
Ｒ１４〜Ｒ１６のアルキル基の構造は、特に限定されないが、その炭素数は好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜８であり、直鎖状、分岐状又は環状のいずれでもよい。
このような直鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。このような分岐状のアルキル基としては、例えば、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
このような環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
Ｒ１４〜Ｒ１６のアリール基の構造は、特に限定されないが、その炭素数は好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１０である。具体例としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００８１】
Ｒ１４〜Ｒ１６上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられ、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、又はアリール基等が好ましい。
【００８２】
シアノ化剤の具体例としては、トリメチルシリルシアニド、トリエチルシリルシアニド、トリ−ｉ−プロピルシリルシアニド、ジメチル（ｔ−ブチル）シリルシアニド、及びジメチルフェニルシリルシアニドなどが挙げられ、トリメチルシリルシアニドが特に好ましい。
【００８３】
（６）触媒調製
本発明においては、上記の光学活性アミノアルコール及び上記のチタンアルコキシドより、イミンの不斉シアノ化反応に対して有効な触媒を調製する。
【００８４】
光学活性アミノアルコールとチタンアルコキシド化合物は、好ましくは溶媒の存在下に混合され、触媒を含有する溶液が得られる。得られた溶液は触媒溶液として、本発明の不斉シアノ化反応に用いることができる。触媒溶液中では、光学活性アミノアルコールがチタンアルコキシドのチタンに配位し、光学活性チタン錯体が形成されているものと推測される。
【００８５】
チタンアルコキシド化合物中のチタン１モルに対して加える光学活性アミノアルコールの量は、特に限定されないが、好ましくは０．１〜３．０モル、より好ましくは０．２〜２．０モル、さらに好ましくは０．５〜１．５モルである（以下、「〜」は、特に明示しない限り、上限値と下限値を含むことを表す）。
【００８６】
触媒溶液調製の際に用いられる溶媒については、特に限定されないが、非プロトン性の溶媒が好ましい。具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、及びアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒が好ましい。この中でも特に、ハロゲン系溶媒、あるいは芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。さらにこれらは、単独または混合溶媒として使用することができる。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常、チタン原子１ミリモルに対して、１〜５０００ｍｌ、好ましくは１０〜５００ｍｌ程度である。このとき、反応温度は特に限定されないが、通常、室温程度、例えば１５〜３０℃で５分〜１時間程度攪拌することにより調製できる。
【００８７】
触媒溶液調製は、乾燥した不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガスとしては、窒素、アルゴン、ヘリウム等が挙げられる。
【００８８】
以上のように調製された触媒溶液は、特段の精製操作を加えることなく、そのまま本発明のイミンの不斉シアノ化反応に使用することができる。
【００８９】
（７）シアノ化反応
本発明においては、上記の触媒とアルコールの存在下、上記イミンをシアノ化剤によって不斉シアノ化することにより、光学活性アミノニトリルが得られる。
たとえば、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １２１巻，  Ｎｏ．  １７，  ４２８４−４２８５頁（１９９９）のＳｃｈｅｍｅ１等には、イミン二重結合へのＣＮイオンの付加反応について基本的な反応機構が示されている。本発明のシアノ化反応機構に関しては、このような一般的なイミン化合物を基質とするルイス酸触媒反応の機構に従うものと推定される。
【００９０】
本発明において用いる触媒の使用量は、特に限定されないが、イミン１００モル％に対してチタン原子として好ましくは０．０１〜３０モル％、より好ましくは０．１〜１０モル％である。
【００９１】
本発明において用いるアルコールの使用量は、特に限定されないが、シアノ化剤１００モル％に対して、水酸基当量として好ましくは５０〜２００モル％、より好ましくは９０〜１５０モル％である。
【００９２】
本発明の方法において用いるシアノ化剤の量は、特に限定されないが、イミン１００モル％に対して好ましくは５０〜３００モル％、より好ましくは９０モル％〜２００モル％である。
【００９３】
本発明のシアノ化反応においては、溶媒を用いることが好ましい。上記の触媒溶液を調製する際に用いた溶媒と同じでもよいし、異なってもよいが、通常は同じ溶媒を用いることが好ましい。溶媒の種類は特に限定されないが、非プロトン性の溶媒が好ましい。具体的に好ましい例としては、上記の触媒溶液の調製時に用いることができる溶媒が挙げられる。さらにこれらは、単独または混合溶媒として使用することができる。上記の触媒溶液をそのままシアノ化反応の溶媒に用いることができる。また、上記のアルコール、イミン、及びシアノ化剤を、反応に用いる溶媒に溶解させて、溶液として反応系に添加することもできる。溶媒の総使用量は、基質のカルボニル化合物１ミリモルに対して０．１〜５０ｍｌが好ましく、より好ましくは０．２〜２５ｍｌ程度である。
【００９４】
本発明において用いられる、触媒、アルコール、イミン、シアノ化剤及び溶媒の各成分を添加する順番については、特に限定されないが、例えば、上記の手順で調製した触媒溶液に、イミン、シアノ化剤、アルコール及び溶媒を順番に添加する。
【００９５】
反応温度は特に限定されないが、通常、−８０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、−２０℃〜５０℃の範囲がより好ましい。さらに好ましくは０℃〜４０℃の範囲であり、最も好ましくは１５℃〜３５℃である。特に、アルコールとして、一般式（４）の化合物を加えた場合は、室温（１５℃〜３５℃）の反応温度が好ましい。反応時間は特に限定されないが、５分〜２４時間の範囲が好ましく３０分〜８時間の範囲がより好ましい。本発明の反応は、実施例に示すように、たとえば、室温（１５℃〜３５℃）で行うことができる。このとき、本発明の反応については、たとえば１５分〜２時間の反応時間で行うことができる。
【００９６】
本発明の反応は、無攪拌で、又は攪拌しながら行うことができる。反応を再現性よく、均一に行う観点からは、攪拌しながら行うことが好ましい。反応溶液を攪拌する方法については、特に限定されない公知の方法を用いることができる。
【００９７】
本発明により得られた光学活性アミノニトリルは、公知の方法で精製し、単離することもできる。精製方法としては、例えば、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等が挙げられる。
【００９８】
本発明により得られた光学活性アミノニトリルは、公知の方法を用いて誘導体化できる。例えば、ニトリル基を公知の方法で加水分解し、カルボキシル基に変換することにより、α−アミノ酸に誘導することができる。この際、公知の方法で精製を行った後の単離された光学活性アミノニトリルを誘導体化してもよいし、未精製の光学活性アミノニトリルを含む混合液に該操作を加えて、誘導体化することもできる。
【００９９】
本発明の反応後、上記の光学活性アミノアルコールを、公知の方法で分離し、再利用することができる。分離方法としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー等が挙げられる。
【０１００】
このような本発明に係る光学活性アミノニトリルは、医薬品、農薬等の合成中間体、機能性材料、またはその他のファインケミカルズ等における合成原料として有用である。
【０１０１】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【０１０２】
本実施例に於いて生成したアミノニトリルの同定は、標準物質としてＴＭＳを含む重クロロホルム溶媒（メルク社製）中の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）社製Ｂｒｕｋｅｒ４００を使用）を既報値と比較することにより行った。不斉シアノ化の転化率、不斉収率は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルと高速液体クロマトグラフィー（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）社製モデル２６９５）を用いて測定した。このとき、光学活性カラムとしてはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ−Ｈ（ダイセル化学工業社製）を使用した。光学活性アミノニトリルの絶対立体配置は、高速液体クロマトグラフィーの保持時間について既報値を比較して決定した。
【０１０３】
実施例中では、溶媒のトルエン（以下、「無水トルエン」という）は関東化学（ＫＡＮＴＯ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＣＯ．，  ＩＮＣ．）社製を使用した。Ｔｉ（ＯｎＢｕ）４、Ｔｉ（ａｃａｃ）２（ＯｉＰｒ）２、ＴｉＣｌ（ＯｉＰｒ）３、ＴｉＣｌ２（ＯｉＰｒ）２、Ｎ−ベンジリデンベンジルアミン、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、２，６−ジメチルフェノール、以上の化合物はシグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｐｔｅ  Ｌｔｄ．）社製の試薬を精製せずに用いた。トリメチルシリルシアニドは、和光純薬（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）社製を蒸留精製して使用した。実施例中で使用した光学活性アミノアルコール（上記式（Ｓ）−Ｌ−８）はサリシルアルデヒド、（Ｓ）−ｔ−ロイシノールから、公知の方法（非特許文献４に記載）に従い合成した。反応はすべて窒素雰囲気下で行なった。反応に使用した器具は、十分に乾燥したものを使用した。
【０１０４】
（実施例１）
蓋付き試験管に、光学活性アミノアルコール（上記式（Ｓ）−Ｌ−８）２．３ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）を量り取り、無水トルエン０．５０ｍＬを加えて調整した溶液に対し、Ｔｉ（ＯｎＢｕ）４の無水トルエン溶液（０．０５０ｍｏｌ／Ｌ）０．２０ｍＬ（０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、２３℃で３０分攪拌した。こうして得られた溶液に対しＮ−ベンジリデンベンジルアミン３９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド３０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール１５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を２３℃で順番に加えた。２３℃で１５分攪拌した後、原料の転化率、及び生成物の不斉収率の測定のために少量の反応溶液を採り、真空ポンプで溶媒、未反応のトリメチルシリルシアニドなどの低沸点化合物を除去し、（Ｓ）体が過剰のＮ−ベンジルアミノ−２−フェニルアセトニトリルを得た。原料の転化率は９９％で、生成物の不斉収率は８７％であった。
【０１０５】
（実施例２）
蓋付き試験管に、光学活性アミノアルコール（上記式（Ｓ）−Ｌ−８）２．３ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）を量り取り、無水トルエン０．５０ｍＬに溶解させ、Ｔｉ（ＯｎＢｕ）４の無水トルエン溶液（０．０５０ｍｏｌ／Ｌ）０．２０ｍＬ（０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、２３℃で３０分攪拌した。得られた溶液を、２ｍＬのメスフラスコに移し、無水トルエンを全体量が２ｍＬになるまで加えた。こうして調整された溶液０．２０ｍＬを別の蓋付き試験管に量り取り、無水トルエン０．５０ｍＬを加え希釈し、Ｎ−ベンジリデンベンジルアミン３９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド３０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール１５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を２３℃で順番に加えた。
【０１０６】
２３℃で２時間攪拌した後、原料の転化率、及び生成物の不斉収率の測定のために少量の反応溶液を採り、真空ポンプで溶媒、未反応のトリメチルシリルシアニドなどの低沸点化合物を除去し、（Ｓ）体が過剰のＮ−ベンジルアミノ−２−フェニルアセトニトリルを得た。原料の転化率は９９％で、生成物の不斉収率は８４％であった。
【０１０７】
（実施例３）
２．３ｍｇの光学活性アミノアルコール（上記式（Ｓ）−Ｌ−８）（０．０１０ｍｍｏｌ）の代わりに、４．６ｍｇの光学活性アミノアルコール（上記式  （Ｓ）−Ｌ−８）（０．０２０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｓ）体が過剰のＮ−ベンジルアミノ−２−フェニルアセトニトリルを得た。原料の転化率は７３％で、生成物の不斉収率は８６％であった。
【０１０８】
（実施例４）
Ｔｉ（ＯｎＢｕ）４の無水トルエン溶液の代わりに、ＴｉＣｌ２（ＯｉＰｒ）２の無水トルエン溶液（０．０５０ｍｏｌ／Ｌ）０．２０ｍＬ（０．０１０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｓ）体が過剰のＮ−ベンジルアミノ−２−フェニルアセトニトリルを得た。原料の転化率は６５％で、生成物の不斉収率は６０％であった。
【０１０９】
（実施例５）
Ｔｉ（ＯｎＢｕ）４の無水トルエン溶液の代わりに、ＴｉＣｌ（ＯｉＰｒ）３の無水トルエン溶液（０．０５０ｍｏｌ／Ｌ）０．２０ｍＬ（０．０１０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｓ）体が過剰のＮ−ベンジルアミノ−２−フェニルアセトニトリルを得た。原料の転化率は６５％で、生成物の不斉収率は６０％であった。
【０１１０】
（実施例６）
Ｔｉ（ＯｎＢｕ）４の無水トルエン溶液の代わりに、Ｔｉ（ａｃａｃ）２（ＯｉＰｒ）２の無水トルエン溶液（０．０５０ｍｏｌ／Ｌ）０．２０ｍＬ（０．０１０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｓ）体が過剰のＮ−ベンジルアミノ−２−フェニルアセトニトリルを得た。原料の転化率は９９％で、生成物の不斉収率は８８％であった。
【０１１１】
（実施例７）
ｎ−ブタノールの代わりに、ｎ−プロパノール１２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｓ）体が過剰のＮ−ベンジルアミノ−２−フェニルアセトニトリルを得た。原料の転化率は９９％で、生成物の不斉収率は８７％であった。
【０１１２】
（実施例８）
ｎ−ブタノールの代わりに、２，６−キシレノール２４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｓ）体が過剰のＮ−ベンジルアミノ−２−フェニルアセトニトリルを得た。原料の転化率は７７％で、生成物の不斉収率は９０％であった。
【０１１３】
（比較例）
ｎ−ブタノールの代わりに、ｉ−プロパノール１２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｓ）体が過剰のＮ−ベンジルアミノ−２−フェニルアセトニトリルを得た。原料の転化率は４９％に留まり、生成物の不斉収率は８６％であった。
以下、参考形態の例を付記する。
１．下記一般式（１）で表される光学活性アミノアルコール、下記一般式（２）で表されるチタンアルコキシド、及び下記一般式（３）で表されるアルコールの存在下、イミンとシアノ化剤とを反応させることを特徴とする、イミンの不斉シアノ化方法。
【化１】
0005501701.tif 000017
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、又はシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、Ｒ１〜Ｒ１０のうちの２個以上が、相互に連結して環を形成していてもよく、環は置換基を有していてもよい。）
【化２】
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（式中、Ｒａは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、又はアリール基を示し、これらは置換基を有していてもよい。Ｙは、ハロゲン原子、アルキルアセトアセテート基、又はβ−ジケトナート基を示し、これらは置換基を有していてもよい。ｘは整数で、１から４の値をとる。）
【化３】
0005501701.tif 000019
（式中、Ｒｂは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はアリール基から選ばれた基であり、これらは置換基を有していてもよい。）
２．下記一般式（１）で表される光学活性アミノアルコール、下記一般式（２）で表されるチタンアルコキシド、及び下記一般式（４）で表されるアルコールの存在下、イミンとシアノ化剤とを反応させることを特徴とする、イミンの不斉シアノ化方法。
【化４】
0005501701.tif 000020
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、又はシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、Ｒ１〜Ｒ１０のうちの２個以上が、相互に連結して環を形成していてもよく、環は置換基を有していてもよい。）
【化５】
0005501701.tif 000021
（式中、Ｒａは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、又はアリール基を示し、これらは置換基を有していてもよい。Ｙは、ハロゲン原子、アルキルアセトアセテート基、又はβ−ジケトナート基を示し、これらは置換基を有していてもよい。ｘは整数で、１から４の値をとる。）
【化６】
0005501701.tif 000022
（式中、Ａｒは、アリール基であり、置換基を有していてもよい。）
３．反応温度が、室温である、２に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
４．前記チタンアルコキシド化合物が、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、Ｔｉ（ＯｎＰｒ）４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、Ｔｉ（ＯｎＢｕ）４、又はＴｉ（ＯｉＰｒ）２（ａｃａｃ）２であることを特徴とする、１から３のいずれかに記載のイミンの不斉シアノ化方法。
５．前記イミンが、下記一般式（５）で表されることを特徴とする、１から４のいずれかに記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【化７】
0005501701.tif 000023
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、又は非芳香族複素環基であり、これらは置換基を有していてもよく、これら二つの基が相互に連結して環を形成してもよい。またＲ１１及びＲ１２は異なる基である。Ｒ１３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シリル基、ホスフィンオキシド基、スルフィニル基、又はスルホキシ基であり、これらは置換基を有していてもよい。また、Ｒ１３はＲ１１又はＲ１２と連結して環を形成することもできる。）
６．前記シアノ化剤が、下記一般式（６）で表されることを特徴とする、１から５のいずれかに記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【化８】
0005501701.tif 000024
（式中、Ｒ１４〜Ｒ１６は、独立して、水素原子、アルキル基、又はアリール基であり、これらは置換基を有していてもよく、これら二つの基が相互に連結して環を形成してもよい。）