(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化７】
0003725198.tif 000050
［式中、Ａｃはアセチル基を示す］で表されるピリピロペン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はピリピロペン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、いくつかの高脂血症治療のための薬物が知られている。高脂血症の治療薬としては、（１）コレステロールの生合成阻害、（２）コレステロールの吸収阻害、（３）コレステロールの異化促進、（４）リポ蛋白の合成の抑制などの作用を有する薬物が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
近年、食生活の向上に伴い成人の高脂血症や動脈硬化などコレステロール蓄積に起因する症状が現代病として問題視されている。高脂血症は、動脈硬化の進行を促進する因子のひとつとして知られており、血中コレステロールを低下させることで虚血性心疾患の減少をもたらすことができる。又、高脂血症になると心筋硬塞の発症率も高くなるなど高脂血症、特に高コレステロール血症のより有効で安全な治療薬の出現が望まれている。
【０００４】
コレステロールはアシルコエンザイムＡからアシル基転移によりコレステロールエステルとなり、細胞内および血中リポ蛋白に蓄積される。このアシル基転移反応を触媒する酵素がアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素であり、コレステロールの腸管からの吸収および冠動脈における泡沫細胞の形成に深く係わっている。従って、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素を阻害する物質は、かかる疾病に有効であることが推定される。かかる実情において、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害活性を有する物質を提供することは、高脂血症やそれに基く動脈硬化などの成人病の治療上有用なことである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、微生物の生産する代謝産物につて研究を続けた結果、新たな土壌から分離したＦＯ−１２８９菌株の培養物中にアシルコエンザイムＡコレステロール転移酵素阻害活性を有する物質が産生されることを見出した。次いで、該培養物からアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害活性物質を分離、精製した結果、後記の理化学的性質を有する各物質を得た。これらの物質は従来全く知られていないことから、本物質をピリピロペン（ＦＯ−１２８９物質）と命名した。（特開平６−１８４１５８号）
【０００６】
本発明者らは、このピリピロペンのアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害活性（以下、ＡＣＡＴ阻害活性という）をより高めることを目的としてピリピロペンの種々の誘導体を合成した。
本発明はかかる知見に基いて完成されたものであって、下記式で表されるピリピロペン誘導体を提供するものである。
【０００７】
【化１０】
0003725198.tif 000002
上記式で示す本発明のピリピロペン誘導体は以下の群よりなる化合物に大別することができる。
【０００８】
【化１１】
0003725198.tif 000003
（以下、グループ１−１化合物という）
【０００９】
【化１２】
0003725198.tif 000004
（以下、グループ１−２化合物という）
【００１０】
【化１３】
0003725198.tif 000005
（以下、グループ１−３化合物という）
【００１１】
【化１４】
0003725198.tif 000006
（以下、グループ１−４化合物という）
【００１２】
【化１５】
0003725198.tif 000007
（以下、グループ１−５化合物という）
【００１３】
【化１６】
0003725198.tif 000008
（以下、グループ１−６化合物という）
【００１４】
【化１７】
0003725198.tif 000009
（以下、グループ１−７化合物という）
本発明のピリピロペン誘導体の原料物質であるピリピロペンは、特開平６−１８４１５８号明細書に記載されているように微生物アスペルギルスｓｐ．ＦＯ−１２８９の培養産物として得ることができる。
【００１５】
以下、各グループの化合物の製造法について述べる。
（１）グループ１−１化合物：
１）グループ１−１化合物の式において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 のいずれか１つないし２つがＯＨで、他がアシル化された化合物：
ピリピロペンＡ（化２において、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＡｃの化合物）を脱アシル化（脱アセチル化）することによって得られる。脱アシル化含水系溶媒中でアルカリあるいは酸触媒を用いて加水分解を行う通常の方法により行われる。
【００１６】
アルカリ加水分解の場合は、溶媒として例えばメタノール、水−メタノール混合溶媒（含水系低級アルコール）、水−テトラヒドロフラン混合溶媒が用いられ、反応温度としては室温、０℃氷冷あるいは加熱還流など、反応の条件に応じて変更し得る。用いられる試薬としては、例えばナトリウムメトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、炭酸水素ナトリウム、アンモニア、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等が挙げられる。
【００１７】
酸加水分解の場合は、溶媒として、例えばメタノール、エタノール、水−メタノール混合溶媒（含水系低級アルコール）等が用いられる。反応温度としては、通常は室温で行われるが、反応条件によっては冷却あるいは加熱条件による場合もあり得る。使用される試薬としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができる。
【００１８】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 の置換基のいずれかがアセチル基以外のアシル基である場合は、アシル基導入部以外の水酸基を保護しておいて、所望の位置をアシル化すればよい、水酸基の保護基は後に除去することにより目的物を得ることができる。例えばＲ1 、Ｒ3 がＯＨ、Ｒ2 がアシル基である化合物を得るには、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 の基がＯＨである化合物のＲ1 、Ｒ3 の基をアセタール保護しておき、Ｒ2 をアシル化した後、Ｒ1 、Ｒ3 の脱アセタール化すればよい。アセタールの脱保護は酸を用いる通常の方法により行い得る。
【００１９】
２）グループ１−１化合物の式において、Ｒ1 がアシル基である化合物：
グループ１−１化合物の式においてＲ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨである化合物の水酸基をアシル化することにより得られる。アシル化は酸無水物あるいは酸ハライド（酸クロライド）と塩基を用いてアシル化を行う通常の方法により行われる。あるいはカルボン酸を縮合剤を用いて縮合させる通常の方法によっても行うことができる。
【００２０】
酸無水物あるいは酸ハライドを用いたアシル化反応においては、溶媒として例えばピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を用い、反応温度として通常室温、必要により冷却、あるいは加熱条件下で反応を行う。酸ハライドを用いる場合には、脱酸剤として塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン等が用いられ、更にジメチルアミノピリジンを必要により加える。カルボン酸との縮合反応によるアシル化反応においては、溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム等無水系の有機溶媒が用いられ、反応温度としては室温、必要により冷却あるいは加熱条件下で反応がとられる。
【００２１】
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ、Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフイニッククロライド等が用いられる。反応において使用される塩基としては、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等である。
【００２２】
３）Ｒ1 、Ｒ2 のいずれかが、アルキルスルホン酸化された化合物：
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 がＯＨである化合物の水酸基をアルキルスルホン酸化することにより得ることができる。アルキルスルホン酸化は、例えばアルキルスルホン酸クロライド、あるいはアルキルスルホン酸無水物と塩基を用いる通常の方法により行われる。用いられる溶媒としては、ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は、室温あるいは、反応条件によっては、冷却あるいは加熱により行われる。用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等である。
以上のようにして得られた各化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフ法などにより精製することができる。
【００２３】
（２）グループ１−２化合物：
Ｒ3 がアシル基、Ｒ1 、Ｒ2 がＯ−アセチル基の化合物：
これらの化合物は、Ｒ2 、Ｒ3 がＯＨで、Ｒ1 がＲ3 に導入しようとする所望のアシル基を有する化合物をアシル化することにより得られる。アシル化の方法としては、酸無水物あるいは酸クロライドと塩基を用いてアシル化を行う通常の方法、あるいはカルボン酸と縮合させる通常の方法により行うことができる。
【００２４】
酸無水物あるいは酸クロライドを用いたアシル化は、次のような条件で行い得る。
溶媒：ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
塩基：ピリジン、トリエチルアミン等が用いられ、更にジメチルアミノピリジンを必要により加える。
【００２５】
カルボン酸との縮合反応によるアシル化は、次のような条件で行うことができる。
溶媒：ジクロロメタン（その他の無水系の溶媒でもよい、例えばクロロホルムが使用される）
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件下もありえる）
縮合剤：ジサイクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフイニッククロライド等が用いられ得る。
塩基：ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等である。
以上のようにして得られた各化合物は、シリカゲル等を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純品を得ることができる。
【００２６】
（３）グループ１−３化合物：
Ｒ2 がＯ−アシル化され、Ｒ1 、Ｒ3 がＯ−アセチル化されているこのグループの化合物は、Ｒ2 がＯＨ、Ｒ1 、Ｒ3 がＯ−アセチル基である化合物をＯ−アシル化することにより得られる。アシル化の方法としては、グループ１−２の化合物と同様の反応により行うことができる。
【００２７】
（４）グループ１−４化合物：
Ｒ1 、Ｒ3 がＯ−アセチル化され、Ｒ2 に種々の置換基を有するこのグループの化合物は、Ｒ1 、Ｒ3 がＯ−アセチル基であり、Ｒ2 がＯＨである化合物のＲ2 の水酸基に相当する置換基を導入することにより得られる。導入の方法は導入される置換基によりそれぞれ異なるが、主な導入方法を述べると以下のとおりである。
【００２８】
水酸基のアルキル（またアリール）スルホン酸化：
アルキル（またはアリール）スルホン酸クロライドあるいはアルキル（またはアリール）スルホン酸無水物と塩基を用いる通常の方法により行われる。
溶媒：ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
塩基：ピリジン、トリエチルアミン等が用いられる。
【００２９】
水酸基のカルバメート化：
アルキルイソシアネートを用いる通常の方法により行われる。
塩基：トリエチルアミン、ピリジン等
溶媒：ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
【００３０】
水酸基のカルボネート化：
カルボアルキルクロライドを用いる通常の方法により行われる。
塩基：トリエチルアミン
溶媒：ジクロロメタン
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
【００３１】
水酸基の置換メチルエーテル化：
クロロ置換エーテルを用いる通常の方法により行われる。
試薬：メトキシメチルクロライド、エトキシメトキシメチルクロライド等
溶媒：ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等
塩基：トリエチルアミン、ピリジン等
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
【００３２】
水酸基のメチルチオメチル化：
ハロゲン化物試薬を用いる通常の方法、あるいはジメチルスルホキシドを用いる通常の方法により行われる。
ハロゲン化物試薬を用いる
試薬：メチルチオメチルクロライド
溶媒：ジクロロメタン
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
ジメチルスルホキサイドを用いる
試薬：ジメチルスルホキサイド、及び無水酢酸あるいは酢酸
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
【００３３】
水酸基のテトラヒドロピラニル化：
ジヒドロピランと酸を用いる通常の方法により行える。
試薬：ジヒドロピラン
酸触媒：ピリジン塩酸塩、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
溶媒：ジクロロメタン
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
【００３４】
水酸基のグリコシル化：
鈴木等による、テトラヘドロンレター（３０）４９、１９８９年、６８７９ページに記載の方法により行われる。
糖：テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンノシルフルオライド
試薬：ジルコノセンクロライドとシルバートリフレート
乾燥剤：モレキュラーシーブス４Ａ
溶媒：ベンゼン
反応温度：室温、冷却
【００３５】
水酸基のチオカルボニルイミダゾール化：
チオカルボニルジイミダゾールを用いる通常の方法により行われる。
試薬：チオカルボニルジイミダゾール
溶媒：トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等
反応温度：室温、加熱還流
【００３６】
水酸基の脱酸素化反応：
水酸基をチオカルボニルイミダゾール化した後にこれを脱酸素化する通常の方法により行われる。
試薬：トリｎ−ブチル水素スズ
ラジカル反応開始剤：ＡＩＢＮ
溶媒：トルエン
反応温度：加熱還流（室温あるいは冷却条件もありえる）
【００３７】
ピリジンＮ−オキシドの脱保護：
アルキルリン酸と光を用いる方法により行われる。
試薬：亜リン酸トリエチル
溶媒：クロロホルム、重クロロホルム等
光源：高圧水銀ランプ
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
以上のようにして得られた化合物はシリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製され純品を得ることができる。
【００３８】
（５）グループ１−５化合物：
Ｒ2 、Ｒ3 が−Ｏ−アセチル基であり、Ｒ1 がアシル基またはアルキルスルホニル基である、このグループの化合物はＲ1 が所望のアシル基またはアルキルスルホニル基である、Ｒ2 、Ｒ3 がＯＨである化合物の水酸基をアセチル化することにより得ることができる。アセチル化の方法としては以下のアシル化法により行うことができる。
【００３９】
水酸基のアシル化：
酸無水物あるいは酸クロライドと塩基を用いてアシル化を行う通常の方法、あるいはカルボン酸と縮合させる通常の方法により行われる。
酸無水物あるいは酸クロライドを用いたアシル化：
溶媒：ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
塩基：ピリジン、トリエチルアミン等、さらにジメチルアミノピリジンを加えることもある。
【００４０】
カルボン酸との縮合反応によるアシル化：
溶媒：ジクロロメタン（その他の無水系の溶媒でもよい、たとえばクロロホルム）
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
縮合剤：ジサイクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキソゾリジニル）ホスフィニッククロライド等
塩基：ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等
【００４１】
（６）グループ１−６化合物
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 が−Ｏ−アセチル基であり、Ｒ4 がＯ−アシル基またはＯ−アルキル基であるこのグループの化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 が−Ｏ−アセチル基であるピリピロペンＡのＲ4 に置換基を導入することにより得られる。Ｒ4 の水酸基のアシル化は以下の方法により行うことができる。
【００４２】
水酸基のアシル化：
酸無水物あるいは酸クロライドと塩基を用いてアシル化を行う通常の方法、あるいはカルボン酸と縮合させる通常の方法により行われる。
酸無水物あるいは酸クロライドを用いたアシル化：
溶媒：ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
塩基：ピリジン、トリエチルアミン等、さらにジメチルアミノピリジンを加えることもある。
【００４３】
カルボン酸との縮合反応によるアシル化：
溶媒：ジクロロメタン（その他の無水系の溶媒でもよい、たとえばクロロホルム）
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありうる）
縮合剤：ジサイクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド等
塩基：ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等
【００４４】
Ｒ4 のＯ−アルキル化法は、ピリピロペンＡのピリジン環をＮ−オキシド保護した後、Ｒ4 基の位置をＯ−アルキル化する。しかる後にピリジンＮ−オキシドの脱保護を行うことにより所望の化合物を得ることができる。これらの反応、ピリジンのＮ−オキシド化、ピリジンのＮ−オキシドの脱保護、Ｏ−アルキル化は以下のように行われる。
【００４５】
ピリジンのＮ−オキシド化：
過酸化物を用いる通常の方法により行われる。
試薬：ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素等
溶媒：ジクロロメタン
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
【００４６】
ピリジンＮ−オキシドの脱保護：
アルキルリン酸と光を用いる方法により行われる。
試薬：亜リン酸トリエチル
溶媒：クロロホルム、重クロロホルム等
光源：高圧水銀ランプ
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
【００４７】
アルキル化：
アルキルハライドと塩基を用いる通常の方法により行われる。
試薬：よう化メチル、ベンジルブロミド等のアルキルハライド
塩基：水素化ナトリウム
溶媒：テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキサイド等、あるいはこれらの混合溶媒
反応温度：室温、冷却（氷冷、−４０℃等）あるいは加熱条件もありえる。
得られた化合物はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により単離純品とすることができる。
【００４８】
（７）グループ１−７化合物：
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 がＯ−アシル基等であり、Ｒ4 がＯＨないしはＯ−アシル基であるこのグループの化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 がＯＨである化合物、即ちピロピリペンＡの脱アシル化合物に所望の置換基を導入することにより得られる。また、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 がＯ−アシル基およびＯＨ基である化合物は夫々の所定の位置に所望の置換基を導入することにより得ることができる。水酸基のアシル化、水酸基のアルキルスルホン酸化、水酸基のテトラヒドロピラニル化は、例えば以下のような方法により行うことができる。
【００４９】
水酸基のアシル化：
酸無水物あるいは酸クロライドと塩基を用いてアシル化を行う通常の方法、あるいはカルボン酸と縮合させる通常の方法により行われる。
酸無水物あるいは酸クロライドを用いたアシル化：
溶媒：ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
塩基：ピリジン、トリエチルアミン等、さらにジメチルアミノピリジンを加えることもある。
【００５０】
カルボン酸との縮合反応によるアシル化：
溶媒：ジクロロメタン（その他の無水系の溶媒でもよい、たとえばクロロホルム）
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
縮合剤：ジサイクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド等
塩基：ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等
【００５１】
水酸基のアルキルスルホン酸化
アルキル（またはアリール）スルホン酸クロライドあるいはアルキルスルホン酸無水物と塩基を用いる通常の方法により行われる。
溶媒：ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
塩基：ピリジン、トリエチルアミン等
【００５２】
水酸基のテトラヒドロピラニル化：
ジヒドロピランと酸を用いる通常の方法により行われる。
試薬：ジヒドロピラン
酸触媒：ピリジン塩酸塩、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
溶媒：ジクロロメタン
反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
以上のようにして得られた化合物はシリカゲル等を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して純品を得ることができる。
【００５３】
以上各方法により得られた化合物の物理化学的性質ならびに生物学的性質を以下に示す。なお、生物学的性質としては、以下に述べるｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性測定法による、ラット由来アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素に対する阻害作用を５０％阻害値（ＩＣ50）で示す。
【００５４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性測定法：
ラット由来アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素に対する阻害
作用：
アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素活性に対する影響は供田等の方法（ザ・ジャーナル・オブ・アンティバイオティックス、４５巻、１６２６ページ、１９９２年）に従い、ラット肝ミクロソーム画分より調製した粗酵素を用い、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中３００μＭ牛血清アルブミン、３０μＭ［１−14Ｃ］オレオイル−ＣｏＡ（０．０２μＣｉ）、３０μＭコレステロール（３０分の１重量のトリトンＷＲ−１３３９で溶解させたもの）を添加して全量２００μｌとし、３７℃で３０分間反応させ、クロロホルム：メタノール（１：２）混合液で反応を停止させ、総脂質をホルシュらの方法（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２２６巻、４９７ページ、１９５７年）で抽出後、ＴＬＣ（キーゼルゲルＧＦ254 、展開溶媒として石油エーテル：ジエチルエーテル：酢酸＝９０：１０：１）で各脂質を分離後、コレステロールエステル画分に取り込まれた放射活性をＲＩスキャナー（アンビス社製）で分析し、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素活性を測定した。本酵素活性を５０％阻害する濃度を算定した。その結果を以下に示す。
【００５５】
【化１８】
0003725198.tif 000010
【００５６】
0003725198.tif 000011
【００５７】
【化１９】
0003725198.tif 000012
【００５８】
0003725198.tif 000013
【００５９】
【化２０】
0003725198.tif 000014
【００６０】
0003725198.tif 000015
【００６１】
【化２１】
0003725198.tif 000016
【００６２】
0003725198.tif 000017
【００６３】
【化２２】
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【００６４】
0003725198.tif 000019
【００６５】
【化２３】
0003725198.tif 000020
【００６６】
0003725198.tif 000021
【００６７】
【化２４】
0003725198.tif 000022
【００６８】
0003725198.tif 000023
【００６９】
次に本発明のピリピロペン誘導体の質量分析データについて以下に述べる。
グループ１−１化合物：
化合物番号  組成式        分子量          測定値              理論値
PR-3      C25H31O7N1     457.523     EI (+)   457.2090       457.2100
PR-4      C27H33O8N1     499.560     FAB(+)   500.2290(M+1)  500.2284
PR-35     C28H35O8N1     513.587     FAB(+)   514.2411(M+1)  514.2440
PR-29     C29H37O8N1     527.614     FAB(+)   528.2608(M+1)  528.2597
PR-52     C30H39O8N1     541.641     FAB(+)   542.2762(M+1)  542.2753
PR-32     C29H37O8N1     527.614     FAB(+)   528.2609(M+1)  528.2597
PR-119    C32H34O8N1Br1  639.909     FAB(+)   640.1555(M+1)  640.1546
PR-85     C26H33O9N1S1   535.612     FAB(+)   536.1969(M+1)  536.1954
PR-96     C32H37O9N1S1   611.710     FAB(+)   612.2264(M+1)  612.2267
PR-5      C27H33O8N1     499.560     FAB(+)   500.2278(M+1)  500.2284
PR-82     C30H39O8N1     541.641     EI (+)   541.2675       541.2675
PR-6      C27H33O8N1     499.560     FAB(+)   500.2268(M+1)  500.2284
PR-7      C29H35O9N1     541.597     EI (+)   541.2288       541.2311
PR-42     C29H35O9N1     541.597     FAB(+)   542.2394(M+1)  542.2390
PR-129    C27H35O11N1S2  613.701     FAB(+)   614.1746(M+1)  614.1729
PR-154    C31H41O10N1S1  619.730     FAB(+)   620.2528(M+1)  620.2529
【００７０】
グループ１−２化合物：
化合物番号  組成式        分子量          測定値              理論値
PR-57     C32H39O10N1    597.661     FAB(+)   598.2681(M+1)  598.2652
PR-55     C33H41O10N1    611.688     FAB(+)   612.2814(M+1)  612.2808
PR-75     C34H43O10N1    625.715     FAB(+)   626.2981(M+1)  626.2965
PR-56     C33H41O10N1    611.688     EI (+)   611.2702       611.2730
【００７１】
グループ１−３化合物：
化合物番号  組成式        分子量          測定値              理論値
PR-24     C32H39O10N1    597.661     FAB(+)   598.2670(M+1)  598.2652
PR-25     C33H41O10N1    611.688     FAB(+)   612.2817(M+1)  612.2809
PR-45     C34H43O10N1    625.715     FAB(+)   626.2945(M+1)  626.2965
PR-60     C35H45O10N1    639.742     FAB(+)   640.3123(M+1)  640.3121
PR-70     C36H47O10N1    653.769     FAB(+)   654.3262(M+1)  654.3278
PR-61     C37H49O10N1    667.796
PR-15     C47H69O10N1    808.066     FAB(+)   808.5010(M+1)  808.4999
PR-26     C33H41O10N1    611.688     FAB(+)   612.2806(M+1)  612.2809
PR-58     C34H43O10N1    625.715     FAB(+)   626.2962(M+1)  626.2965
PR-59     C34H43O10N1    625.715     FAB(+)   626.2957(M+1)  626.2965
PR-71     C35H45O10N1    639.742     FAB(+)   640.3115(M+1)  640.3121
PR-118    C34H41O10N1    623.699     FAB(+)   624.2787(M+1)  624.2808
PR-72     C34H41O10N1    623.699     FAB(+)   624.2791(M+1)  624.2808
PR-113    C34H39O10N1    621.683     FAB(+)   622.2628(M+1)  622.2652
PR-106    C34H39O10N1    621.683     FAB(+)   622.2673(M+1)  622.2652
PR-148    C34H39O10N1    621.683     FAB(+)   622.2653(M+1)  622.2652
PR-69     C36H39O10N1    645.705     FAB(+)   646.2662(M+1)  646.2652
PR-121    C38H43O10N1    673.759     FAB(+)   674.2976(M+1)  674.2965
【００７２】
グループ１−４化合物：
化合物番号  組成式        分子量          測定値              理論値
PR-41     C33H37O9N3S1   651.735     FAB(+)   652.2349(M+1)  652.2328
PR-99     C30H37O11N1S1  619.686     FAB(+)   620.2147(M+1)  620.2166
PR-107    C35H39O11N1S1  681.757     FAB(+)   704.2134(M+Na) 704.2142
PR-90     C33H42O10N2    626.703     FAB(+)   627.2911(M+1)  627.2918
PR-91     C34H44O10N2    640.730     FAB(+)   663.2908(M+Na) 663.2967
PR-92     C37H42O10N2    674.747     FAB(+)   697.2721(M+Na) 697.2737
PR-100    C37H41O11N1    675.731     FAB(+)   698.2573(M+Na) 698.2577
PR-103    C36H41O9N1     631.722     FAB(+)   632.2864(M+1)  632.2860
PR-27     C31H39O10N1    585.650     FAB(+)   586.2656(M+1)  586.2652
PR-20     C31H39O9N1S1   601.715
PR-87     C33H43O11N1    629.703     FAB(+)   630.2913(M+1)  630.2914
PR-44     C34H43O10N1    625.715     FAB(+)   626.2972(M+1)  626.2965
PR-66     C63H69O14N1   1064.238     FAB(+)  1064.4840(M+1) 1064.4795
PR-73     C29H35O8N1     525.598     FAB(+)   526.2441(M+1)  526.2440
PR-163    C35H38O10N2    646.703     FAB(+)   647.2601(M+1)  647.2605
【００７３】
グループ１−５化合物：
化合物番号  組成式        分子量          測定値              理論値
PR-49     C32H39O10N1    597.661     FAB(+)   598.2642(M+1)  598.2652
PR-47     C33H41O10N1    611.688     FAB(+)   612.2799(M+1)  612.2808
PR-74     C34H43O10N1    625.715     FAB(+)   626.2971(M+1)  626.2965
PR-48     C33H41O10N1    611.688     FAB(+)   612.2806(M+1)  612.2808
PR-86     C30H37O11N1S1  619.686     FAB(+)   620.2173(M+1)  620.2166
【００７４】
グループ１−６化合物：
化合物番号  組成式        分子量          測定値              理論値
PR-8      C33H39O11N1    625.671     FAB(+)   626.2609(M+1)  626.2601
PR-21     C34H41O11N1    639.698     FAB(+)   640.2744(M+1)  640.2758
PR-22     C35H43O11N1    653.725     FAB(+)   654.2892(M+1)  654.2914
PR-46     C36H45O11N1    667.752     FAB(+)   668.3065(M+1)  668.3071
PR-97     C32H39O10N1    597.661     FAB(+)   598.2652(M+1)  598.2652
【００７５】
グループ１−７化合物：
化合物番号  組成式        分子量          測定値              理論値
PR-10     C34H43O10N1    625.715     FAB(+)   626.2946(M+1)  626.2965
PR-31     C37H49O10N1    667.796     FAB(+)   668.3422(M+1)  668.3434
PR-54     C40H55O10N1    709.877     FAB(+)   710.3888(M+1)  710.3904
PR-12     C79H133O10N1  1256.930     FAB(+)  1257.0062(M+1) 1257.0006
PR-34     C37H49O10N1    667.796     FAB(+)   668.3442(M+1)  668.3434
PR-14     C40H55O10N1    709.877     FAB(+)   710.3932(M+1)  710.3904
PR-11     C46H40O10N1Br3 1006.550
PR-13     C40H56O10N1    710.885
PR-132    C28H37O13N1S3  691.790     FAB(+)   692.1615(M+1)  692.1505
PR-9      C37H47O11N1    681.779     FAB(+)   682.3259(M+1)  682.3227
PR-80     C39H51O11N1    709.833     FAB(+)   710.3553(M+1)  710.3540
PR-130    C35H43O11N1    653.725
PR-155    C36H49O11N1S1  703.848     FAB(+)   704.3095(M+1)  704.3104
【００７６】
次に、本発明ピリピロペン誘導体におけるグループ１−１化合物の核磁気共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）および質量分析（ＭＳ）を表１に示す。
【００７７】
【表１】
0003725198.tif 000024
0003725198.tif 000025
0003725198.tif 000026
0003725198.tif 000027
0003725198.tif 000028
【００７８】
次に、本発明ピリピロペン誘導体におけるグループ１−２化合物の核磁気共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）および質量分析（ＭＳ）を表２に示す。
【００７９】
【表２】
0003725198.tif 000029
0003725198.tif 000030
【００８０】
次に、本発明ピリピロペン誘導体におけるグループ１−３化合物の核磁気共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）および質量分析（ＭＳ）を表３に示す。
【００８１】
【表３】
0003725198.tif 000031
0003725198.tif 000032
0003725198.tif 000033
0003725198.tif 000034
0003725198.tif 000035
0003725198.tif 000036
【００８２】
次に、本発明ピリピロペン誘導体におけるグループ１−４化合物の核磁気共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）および質量分析（ＭＳ）を表４に示す。
【００８３】
【表４】
0003725198.tif 000037
0003725198.tif 000038
0003725198.tif 000039
0003725198.tif 000040
0003725198.tif 000041
【００８４】
次に、本発明ピリピロペン誘導体におけるグループ１−５化合物の核磁気共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）および質量分析（ＭＳ）を表５に示す。
【００８５】
【表５】
0003725198.tif 000042
0003725198.tif 000043
【００８６】
次に、本発明ピリピロペン誘導体におけるグループ１−６化合物の核磁気共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）および質量分析（ＭＳ）を表６に示す。
【００８７】
【表６】
0003725198.tif 000044
0003725198.tif 000045
【００８８】
次に、本発明ピリピロペン誘導体におけるグループ１−７化合物の核磁気共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）および質量分析（ＭＳ）を表７に示す。
【００８９】
【表７】
0003725198.tif 000046
0003725198.tif 000047
0003725198.tif 000048
0003725198.tif 000049
【００９０】
【発明の効果】
以上のように、本発明のピリピロペン誘導体はアシルコエンザイムＡコレステロールに対して著しい阻害活性を示すことから、ヒトのコレステロール蓄積に起因する疾病の予防および治療に有用である。
【００９１】
次に参考例および実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらにより制限されるものではないことは言うまでもない。
実施例１（グループ１−１化合物）：
化合物ＰＲ−３：
ピリピロペンＡ５８３ｍｇを８０％メタノール水溶液１０ｍｌに溶解し、ナトリウムメキシド１６６ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した後に、溶媒を溜去して粗生成物を得た。これに４０％メタノール水溶液１０ｍｌを加え、生じた沈澱物を桐山ロートを用いて濾過し、４０％メタノール水溶液で洗浄して目的化合物ＰＲ−３の無色粉末を３５０ｍｇ得た。また、濾液及び洗液を合わせて、溶媒を溜去し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（９：１）混合溶媒）にて精製し、更に化合物ＰＲ−３の無色粉末を１１０ｍｇ得た。（収率１００％）
【００９２】
実施例２
化合物ＰＲ−４、ＰＲ−５及びＰＲ−６：
実施例１で得た無色粉末の化合物１２ｍｇを乾燥ピリジン０．５ｍｌに溶解し、無水酢酸２μｌを加え、室温で３日間攪拌した後に、酢酸エチル３ｍｌを加えた。この酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して粗生成物を得た。
【００９３】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（２０：１〜９：１）混合溶媒）にて精製して、目的化合物ＰＲ−４、ＰＲ−５およびＰＲ−６の混合物を得、これを更に高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＳｅｎｓｈｕＰａｋ  ＯＤＳ−４２５１−Ｎ、移動相：３０％アセトニトリル水溶液）にて精製して、目的化合物ＰＲ−４、ＰＲ−５及びＰＲ−６の無色粉末をそれぞれ０．２ｍｇ（収率２％）、０．１ｍｇ（収率１％）及び０．２ｍｇ（収率２％）ずつ得た。
【００９４】
実施例３
化合物ＰＲ−３５：
実施例１で得た無色粉末の化合物１９ｍｇを乾燥ピリジン１ｍｌに溶解し、無水プロピオン酸４０μｌ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え攪拌した後に、メタノールと共に溶媒を溜去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（２０：１）混合溶媒）にて精製して、目的化合物ＰＲ−３５の無色粉末を７ｍｇ得た。（収率３２％）
【００９５】
実施例４
化合物ＰＲ−２９：
実施例１で得た無色粉末の化合物２０ｍｇを乾燥ピリジン１ｍｌに溶解し、無水酪酸７０μｌ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え、実施例３と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−２９の無色粉末を１４ｍｇ得た。（収率６１％）
【００９６】
実施例５
化合物ＰＲ−５２：
実施例１で得た無色粉末の化合物２２ｍｇを乾燥ピリジン１ｍｌに溶解し、無水吉草酸５４μｌ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え、実施例３と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−５２の無色粉末を１１．２ｍｇ得た。（収率４３％）
【００９７】
実施例６
化合物ＰＲ−３２：
実施例１で得た無色粉末の化合物２０ｍｇを乾燥ピリジン１ｍｌに溶解し、無水イソ酪酸３７μｌ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え、実施例３と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−３２の無色粉末を４．５ｍｇ得た。（収率２０％）
【００９８】
実施例７
化合物ＰＲ−１１９：
実施例１で得た無色粉末の化合物５ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン１ｍｌに懸濁し、ｐ−ブロムベンゾイルクロイライド３０ｍｇ、トリエチルアミン１０μｌ及びジメチルアミノピリジン５ｍｇを加えて攪拌し、溶媒を溜去した後にジクロロメタンに溶解し、実施例３と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−１１９の無色粉末を０．８ｍｇ得た。（収率１１％）
【００９９】
実施例８
化合物ＰＲ−８５：
実施例１で得た無色粉末の化合物１５８ｍｇを乾燥ピリジン２ｍｌに溶解し、塩化メタンスルホニル６μｌを加え、０℃で３０分攪拌した後にＯＤＳカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：２０〜５０％メタノール−水溶液）にて精製して粗生成物を得、これを更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（２５：１）混合溶媒）にて精製して、目的化合物ＰＲ−８５の無色粉末を８５．１ｍｇ得た。（収率４９％）
【０１００】
実施例９
化合物ＰＲ−９６：
実施例１で得た無色粉末の化合物２０ｍｇを乾燥ピリジン０．４４ｍｌに溶解し、無水トシル酸９３．２ｍｇ及びジメチルアミノピリジン１７ｍｇを加え攪拌した後にジクロロメタンを加え、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（２５：１）混合溶媒）にて精製して、目的化合物ＰＲ−９６の無色粉末を１ｍｇ得た。（収率４％）
【０１０１】
参考例１
実施例１で得た無色粉末の化合物２４ｍｇを乾燥ジメチルフォルムアミド０．５ｍｌに溶解し、イソプロペニルメチルエーテル５０μｌ及びピリジン塩酸塩４ｍｇを加え攪拌した後にジクロロメタンを加え、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して粗生成物を得た。これを分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（２０：１）混合溶媒）にて精製して、化合物の無色粉末を１６．８ｍｇ得た。
【０１０２】
実施例１０
化合物ＰＲ−８２：
参考例１で得た無色粉末の化合物１３ｍｇを６０％酢酸水溶液２ｍｌに溶解し、室温で４時間攪拌した後に酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を溜去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（２０：１）混合溶媒）にて精製して、目的化合物ＰＲ−８２の無色粉末を９．９ｍｇ得た。（収率８２％）
【０１０３】
実施例１１
化合物ＰＲ−７：
ピリピロペンＡ２９１ｍｇを８０％メタノール水溶液１０ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカー７エン７５μｌを加え、室温で１０分間攪拌した後に酢酸０．１ｍｌを加え、溶媒を溜去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（５０：１〜７：１）混合溶媒）にて精製して、目的化合物ＰＲ−７の無色粉末を１４０．６ｍｇ得た。（収率５２％）
【０１０４】
実施例１２
化合物ＰＲ−４２：
ピリピロペンＡ２４０ｍｇを８０％メタノール水溶液６ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカー７エン６０μｌを加え、室温で２０分間攪拌した後に実施例１１と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−４２の無色粉末を３．３ｍｇ得た。（収率１％）
【０１０５】
実施例１３
化合物ＰＲ−１２９：
実施例１で得た無色粉末の化合物４５ｍｇを乾燥ピリジン２ｍｌに溶解し、塩化メタンスルホニル２μｌを加えて室温で２６時間攪拌した後に実施例８と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−１２９の無色粉末を１．１ｍｇ得た。（収率２％）
【０１０６】
実施例１４
化合物ＰＲ−１５４：
実施例１０で得た無色粉末の化合物１２ｍｇを乾燥ジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１０μｌ及び塩化メタンスルホニル１８μｌを加え攪拌し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して粗生成物を得た。これを分取薄層シリカゲルクロマトグイラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（２０：１）混合溶媒）にて精製し目的化合物ＰＲ−１５４の無色粉末を３．２ｍｇ得た。（収率２３％）
【０１０７】
参考例２
化合物ＰＲ−５７及び４９：
実施例３で得た無色粉末の化合物７ｍｇを乾燥ジクロロメタン２ｍｌに溶解し、無水酢酸３μｌ、トリエチルアミン１０μｌ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加えて２０時間攪拌し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグイラフィーにて精製して、目的化合物ＰＲ−５７及び４９の混合物を得、これを更に高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＳｅｎｓｈｕＰａｋ  ＯＤＳ−４２５１−Ｎ、移動相：４０％アセトニトリル水溶液）にて分離して化合物ＰＲ−５７およびＰＲ−４９の無色粉末を夫々１．２ｍｇ（収率１５％）及び２．３ｍｇ（収率１５％）得た。
【０１０８】
実施例１５（グループ１−２及び５化合物）
化合物ＰＲ−５５及び４７：
実施例４で得た無色粉末の化合物１４ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、無水酢酸５μｌ、トリエチルアミン１０μｌ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え攪拌し、溶媒を溜去した後にジクロロメタンを加え、参考例１と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−５５及びＰＲ−４７の無色粉末を夫々１．２ｍｇ（収率７％）及び９．８ｍｇ（収率６０％）得た。
【０１０９】
実施例１６
化合物ＰＲ−７５及び７４：
実施例５で得た無色粉末の化合物１１ｍｇを乾燥ジクロロメタン３ｍｌに溶解し、無水酢酸５μｌ、トリエチルアミン２０μｌ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え、参考例１と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−７５及びＰＲ−７４の無色粉末を夫々３ｍｇ（収率１７％）及び５ｍｇ（収率２８％）得た。
【０１１０】
実施例１７
化合物ＰＲ−５６及び４８：
実施例６で得た無色粉末の化合物１０ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、無水酢酸５μｌ、トリエチルアミン２０μｌ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え、参考例１と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−５６及びＰＲ−４８の無色粉末を夫々３．４ｍｇ（収率２９％）及び５．１ｍｇ（収率４３％）得た。
【０１１１】
実施例１８（グループ１−５化合物）
化合物ＰＲ−８６：
実施例８で得た無色粉末の化合物１１３ｍｇを乾燥ピリジン１ｍｌに溶解し、無水酢酸０．１ｍｌを加え、実施例２３と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−８６の無色粉末を１２９．４ｍｇ得た。（収率９９％）
【０１１２】
参考例３
化合物ＰＲ−２４：
実施例１１で得た無色粉末の化合物９ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、無水プロピオン酸８０μｌ、トリエチルアミン６０μｌ及びジメチルアミノピリジン１ｍｇを加え攪拌し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（５０：１）混合溶媒）にて精製して、目的化合物ＰＲ−２４の無色粉末を４ｍｇ得た。（収率４４％）
【０１１３】
実施例１９（グループ１−３化合物）
化合物ＰＲ−２５：
実施例１１で得た無色粉末の化合物９ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、無水酪酸７０μｌ、トリエチルアミン４０μｌ及びジメチルアミノピリジン１ｍｇを加え、参考例２と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−２５の無色粉末を１０ｍｇ得た。（収率９８％）
【０１１４】
実施例２０
化合物ＰＲ−４５：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１０ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、無水吉草酸５０μｌ、トリエチルアミン２０μｌ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え、参考例２と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−４５の無色粉末を１０ｍｇ得た。（収率８７％）
【０１１５】
実施例２１
化合物ＰＲ−６０：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１０ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、無水カプロン酸２５μｌ、トリエチルアミン３０μｌ及びジメチルアミノピリジン４ｍｇを加え、参考例２と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−６０の無色粉末を１２ｍｇ得た。（収率１００％）
【０１１６】
実施例２２
化合物ＰＲ−７０：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１０ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、無水エナント酸５０μｌ、トリエチルアミン５０μｌ及びジメチルアミノピリジン４ｍｇを加え、参考例２と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−７０の無色粉末を８．２ｍｇ得た。（収率６８％）
【０１１７】
実施例２３
化合物ＰＲ−６１：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１０ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、無水カプリン酸４５μｌ、トリエチルアミン３０μｌ及びジメチルアミノピリジン４ｍｇを加え、参考例２と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−６１の無色粉末を１２．４ｍｇ得た。（収率１００％）
【０１１８】
実施例２４
化合物ＰＲ−１５：
実施例１１で得た無色粉末の化合物５ｍｇを乾燥ピリジン１ｍｌに溶解し、無水ステアリン酸１５ｍｇ及びジメチルアミノピリジン５ｍｇを加え攪拌した後、ジクロロメタンを加え、参考例２と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−１５の無色粉末を２．７ｍｇ得た。（収率３６％）
【０１１９】
実施例２５
化合物ＰＲ−２６：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１０ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、無水イソ酪酸５０μｌ、トリエチルアミン２０μｌ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え攪拌後、溶媒を溜去した後にジクロロメタンを加え、参考例３と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−２６の無色粉末を１２ｍｇ得た。（収率１００％）
【０１２０】
実施例２６
化合物ＰＲ−５８：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１０ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、ピバリン酸クロライド０．４ｍｌ及びトリエチルアミン２０μｌを加え、参考例２と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−５８の無色粉末を５ｍｇ得た。（収率４３％）
【０１２１】
実施例２７
化合物ＰＲ−５９：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１０ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、無水イソ吉草酸５０μｌ及びトリエチルアミン２０μｌを加え、参考例２と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−５９の無色粉末を１２ｍｇ得た。（収率１００％）
【０１２２】
実施例２８
化合物ＰＲ−７１：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１６ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、イソカプロン酸４μｌ、ジサイクロヘキシルカルボジイミド１０ｍｇおよびジメチルアミノピリジン１．２ｍｇを加え６時間反応させた後に溶媒を溜去した。これに酢酸エチルを加え、不溶物を濾別洗浄した後に濾液と洗液を合わせて、水および濃食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を溜去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（５０：１）混合溶媒）を用いて精製して目的化合物ＰＲ−７１の無色粉末を１９ｍｇ得た。（収率１００％）
【０１２３】
実施例２９
化合物ＰＲ−１１８：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１１ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、４−ペンテノイック酸５μｌ、ジシクロヘキシルカルボジイミド６ｍｇ及びジメチルアミノピリジン３ｍｇを加え、実施例２８と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−１１８の無色粉末を１１．１ｍｇ得た。（収率８７％）
【０１２４】
実施例３０
化合物ＰＲ−７２：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１１ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トランス−２−ペンテノイック酸３μｌ、ジシクロヘキシルカルボジイミド９．６ｍｇ及びジメチルアミノピリジン１ｍｇを加え、実施例２８と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−７２の無色粉末を７．８ｍｇ得た。（収率６２％）
【０１２５】
実施例３１
化合物ＰＲ−１１３：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１０ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、４−ペンチノイック酸４ｍｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド４ｍｇ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え、実施例２８と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−１１３の無色粉末を１０．６ｍｇ得た。（収率９２％）
【０１２６】
実施例３２
化合物ＰＲ−１０６：
実施例１１で得た無色粉末の化合物９ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、３−ペンチノイック酸３ｍｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド６ｍｇ及びジメチルアミノピリジン１ｍｇを加え、実施例２８と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−１０６の無色粉末を０．９ｍｇ得た。（収率８％）
【０１２７】
実施例３３
化合物ＰＲ−１４８：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１０ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、２−ペンチノイック酸３ｍｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド１６ｍｇ及びジメチルアミノピリジン４ｍｇを加え、実施例２８と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−１４８の無色粉末を５．４ｍｇ得た。（収率４７％）
【０１２８】
実施例３４
化合物ＰＲ−６９：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１０ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、無水安息香酸２０ｍｇ、トリエチルアミン２０μｌ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え、実施例２５と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−６９の無色粉末を１１ｍｇ得た。（収率９２％）
【０１２９】
実施例３５
化合物ＰＲ−１２１：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１１ｍｇを乾燥ジクロロメタン２ｍｌに溶解し、ハイドロシンナモイルクロライド５０μｌ及びトリエチルアミン８μｌを加え、参考例２と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−１２１の無色粉末を２．５ｍｇ得た。（収率１８％）
【０１３０】
実施例３６（グループ１−４化合物）
化合物ＰＲ−４１：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１６ｍｇをトルエン２ｍｌに溶解し、チオカルボニルジイミダゾール１６ｍｌを加え１時間加熱還流した後、参考例２と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−４１の無色粉末を１３．３ｍｇ得た。（収率６９％）
【０１３１】
実施例３７
化合物ＰＲ−９９：
実施例１１で得た無色粉末の化合物３２ｍｇを乾燥ピリジン０．５９ｍｌに溶解し、メシルクロライド６．８μｌを加え、実施例２４と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−９９の無色粉末を２１．３ｍｇ得た。（収率５８％）
【０１３２】
実施例３８
化合物ＰＲ−１０７：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１０ｍｇを乾燥ピリジン０．１８ｍｌに溶解し、ベンゼンスルホン酸クロライド７．２μｌを加え、実施例３７と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−１０７の無色粉末を５．３ｍｇ得た。（収率４６％）
【０１３３】
実施例３９
化合物ＰＲ−９０：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１０．８ｍｇを乾燥ジクロロメタン０．２ｍｌに溶解し、プロピルイソシアネート２．５μｌ及びトリエチルアミン４μｌを加え攪拌し、２０時間後に飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停止した。クロロホルムで抽出し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグレフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール（５０：１）混合溶媒）にて精製して目的化合物ＰＲ−９０の無色粉末を４．２ｍｇ得た。（収率３３％）
【０１３４】
実施例４０
化合物ＰＲ−９１：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１０．８ｍｇを乾燥ジクロロメタン０．２ｍｌに溶解し、ｎ−ブチルイソシアネート３μｌ及びトリエチルアミン４μｌを加え、実施例３９と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−９１の無色粉末を３．０ｍｇ得た。（収率２３％）
【０１３５】
実施例４１
化合物ＰＲ−９２：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１２．３ｍｇを乾燥ジクロロメタン０．２３ｍｌに溶解し、ベンジルイソシアネート７．６７ｍｇ、トリエチルアミン８．４μｌ及びジメチルアミノピリジン４ｍｇを加え、実施例３９と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−９２の無色粉末を３．８ｍｇ得た。（収率２５％）
【０１３６】
実施例４２
化合物ＰＲ−１００：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１０．８ｍｇを乾燥ジクロロメタン０．２ｍｌに溶解し、カルボベンジルクロライド４４．４ｍｇ、トリエチルアミン１２μｌ及びジメチルアミノピリジン４ｍｇを加え、実施例３９と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−１００の無色粉末を８．５ｍｇ得た。（収率６３％）
【０１３７】
参考例４
化合物ＰＲ−７６：
実施例１１で得た無色粉末の化合物８０ｍｇを乾燥ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸４０ｍｇを加え、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（２０：１）混合溶媒）にて精製して化合物ＰＲ−７６の無色粉末を８２ｇ得た。
【０１３８】
参考例５
化合物ＰＲ−８３：
参考例４で得た無色粉末の化合物２２ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン及び乾燥ジメチルスルホキサイド混合溶媒（１：１：１ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム５ｍｇを０℃にて加え、次にベンジルブロマイド５μｌを加え攪拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止後、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得た。これを分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（１０：１）混合溶媒）にて精製して化合物ＰＲ−８３の無色粉末２．６ｍｇ得た。
【０１３９】
実施例４３
化合物ＰＲ−１０３：
参考例５で得た無色粉末の化合物９ｍｇを重クロロホルム０．５ｍｌに溶解し、亜りん酸トリエチル２０μｌを加え、高圧水銀ランプを用いて６時間半照射した後、参考例３と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−１０３の無色粉末を０．２ｍｇ得た。（収率２％）
【０１４０】
実施例４４
化合物ＰＲ−２７：
実施例１１で得た無色粉末の化合物１０ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン１．２ｍｌに溶解し、メトキシメチルクロライド３０μｌを加え、実施例２５と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−２７の無色粉末を２．４ｍｇ得た。（収率２２％）
【０１４１】
実施例４５
化合物ＰＲ−２０：
実施例１１で得た無色粉末の化合物７ｍｇをジメチルスルフォキサイド２５０μｌに溶解し、無水酢酸１０μｌを加え、実施例２４と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−２０の無色粉末を１．８ｍｇ得た。（収率２３％）
【０１４２】
実施例４６
化合物ＰＲ−８７：
実施例１１で得た無色粉末の化合物７ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、メトキシエトキシメチルクロライド２５μｌ及びジイソプロピルエチルアミン２０μｌを加え、参考例３と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−８７の無色粉末を７．３ｍｇ得た。（収率６３％）
【０１４３】
実施例４７
化合物ＰＲ−４４：
実施例１１で得た無色粉末の化合物９ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、ジヒドロピラン５０μｌ及びピリジン塩酸塩５ｍｇを加え、参考例３と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−４４の無色粉末を９．２ｍｇ得た。（収率８８％）
【０１４４】
実施例４８
化合物ＰＲ−６６：
実施例１１で得た無色粉末の化合物２２ｍｇをベンゼン０．５ｍｌに溶解し、テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンノシルフルオライド４３．２ｍｇ、ジルコノセンクロライド１２ｍｇ、シルバートリフレート１８ｍｇ及びモレキュラーシーブス４Ａ１００ｍｇを加え、室温で５分間攪拌した後に飽和炭酸ナトリウム水１ｍｌを加えて反応を停止した。生じた沈澱をセライトを用いて濾別し、濾液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して粗生成物を得た。これを分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール＝２５：１）にて精製し目的化合物ＰＲ−６６の無色粉末を９．３ｍｇ得た。（収率２２％）
【０１４５】
実施例４９
化合物ＰＲ−７３：
実施例３６で得た無色粉末の化合物７．５ｍｇをトルエン１ｍｌに溶解し、トリｎ−ブチル水素化スズ５μｌを加え、１２０℃で３時間加熱還流し、参考例３と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−７３の無色粉末を１ｍｇ得た。（収率１７％）
【０１４６】
実施例５０
化合物ＰＲ−１６３：
実施例１１で得た無色粉末１０ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、ニコチン酸４ｍｇ、ジサイクロヘキシルカルボジイミド６ｍｇ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え、３時間反応させた後に実施例２８と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−１６３の無色粉末を１０．２ｍｇ得た。（収率８５％）
【０１４７】
実施例５１（グループ１−６化合物）
化合物ＰＲ−８：
ピリピロペンＡ５ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン０．１ｍｌに溶解し、無水酢酸１４μｌ、トリエチルアミン１４μｌ及びジメチルアミノピリジン４ｍｇを加え、実施例２５と同様に処理した後、更に高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＳｅｎｓｈｕＰａｋ  ＯＤＳ−４２５１−Ｎ、移動相：５０％アセトニトリル水溶液）にて精製し、目的化合物ＰＲ−８の無色粉末を４ｍｇ得た。（収率７５％）
【０１４８】
実施例５２
化合物ＰＲ−２１：
ピリピロペンＡ５ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、無水プロピオン酸４０μｌ、トリエチルアミン１０μｌ及びジメチルアミノピリジン３ｍｇを加え、実施例５１と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−２１の無色粉末を３．１ｍｇ得た。（収率５７％）
【０１４９】
実施例５３
化合物ＰＲ−２２：
ピリピロペンＡ５ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、無水酢酸４０μｌ、トリエチルアミン１０μｌ及びジメチルアミノピリジン３ｍｇを加え、実施例５１と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−２２の無色粉末を５．２ｍｇ得た。（収率９３％）
【０１５０】
実施例５４
化合物ＰＲ−４６：
ピリピロペンＡ５ｍｇを乾燥ジクロロメタン２ｍｌに溶解し、無水吉草酸４０μｌ及びジメチルアミノピリジン４ｍｇを加え、実施例５１と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−４６の無色粉末を５．３ｍｇ得た。（収率９３％）
【０１５１】
参考例６
化合物ＰＲ−２３：
ピリピロペンＡ２０ｍｇを乾燥ジクロロメタン３ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸４０ｍｇを加え、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（２０：１）混合溶媒）にて精製して、化合物ＰＲ−２３の無色粉末を２０ｇ得た。
【０１５２】
参考例７
化合物ＰＲ−７８：
参考例７で得た無色粉末の化合物９ｍｇを乾燥ジメチルフォルムアミド１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム４ｍｇ、次いでヨウ化メチル５０μｌを加え攪拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止後ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得た。これを分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（１０：１）混合溶媒）にて精製して、化合物７８の無色粉末２．３ｍｇを得た。
【０１５３】
実施例５５
化合物ＰＲ−９７：
参考例７で得た無色粉末の化合物１０ｍｇを重クロロホルム０．４ｍｌに溶解し、亜リン酸トリエチル１０μｌを加え、高圧水銀ランプを用いて２時間照射後、参考例３と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−９７の無色粉末を３．５ｍｇ得た。（収率３６％）
【０１５４】
実施例５６（グループ１−７化合物）
化合物ＰＲ−１０：
実施例１で得た無色粉末の化合物６．６ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン０．６ｍｌに懸濁し、無水プロピオン酸１０μｌ及びトリエチルアミン１４ｍｌを加え、実施例２５と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−１０の無色粉末を３．５ｍｇ得た。（収率３４％）
【０１５５】
実施例５７
化合物ＰＲ−３１：
実施例１で得た無色粉末の化合物２０ｍｇを乾燥ジクロロメタン２ｍｌに懸濁し、無水酪酸２０μｌ、トリエチルアミン１５μｌ及びジメチルアミノピリジン４ｍｇを加え、参考例３と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−３１の無色粉末を３ｍｇ得た。（収率１０％）
【０１５６】
実施例５８
化合物ＰＲ−５４：
実施例１で得た無色粉末の化合物２２ｍｇを乾燥ピリジン１ｍｌに懸濁し、無水吉草酸５４μｌ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え、実施例２４と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−５４の無色粉末を２．６ｍｇ得た。（収率８％）
【０１５７】
実施例５９
化合物ＰＲ−１２：
実施例１で得た無色粉末の化合物１８ｍｇを乾燥ピリジン１ｍｌに懸濁し、無水ステアリン酸２０ｍｇ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え、実施例２４と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−１２の無色粉末を１２ｍｇ得た。（収率２４％）
【０１５８】
実施例６０
化合物ＰＲ−３４：
実施例１で得た無色粉末の化合物２０ｍｇを乾燥ジクロロメタン２ｍｌに懸濁し、無水イソ酪酸３７μｌ、トリエチルアミン２０μｌ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え、参考例３と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−３４の無色粉末を４．５ｍｇ得た。（収率１５％）
【０１５９】
実施例６１
化合物ＰＲ−１４：
実施例１で得た無色粉末の化合物４ｍｇを乾燥ピリジン１ｍｌに溶解し、ピバリン酸クロライド３．３μｌ及びジメチルアミノピリジン５ｍｇを加え、実施例２４と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−１４の無色粉末を４．９ｍｇ得た。（収率７９％）
【０１６０】
実施例６２
化合物ＰＲ−１１：
実施例１で得た無色粉末の化合物５ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、ｐ−ブロムベンゾイルクロイライド３０ｍｇを加え、実施例２５と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−１１の無色粉末を０．９ｍｇ得た。（収率８％）
【０１６１】
実施例６３
化合物ＰＲ−１３：
実施例１で得た無色粉末の化合物１１ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、ジヒドロピラン１５０μｌおよびピリジン塩酸塩１７ｍｇを加えた後、参考例３と同様に処理をして目的化合物ＰＲ−１３の無色粉末を６ｍｇ得た。（収率３５％）
【０１６２】
実施例６４
化合物ＰＲ−１３２：
実施例１で得た無色粉末の化合物５４ｍｇを乾燥ピリジン２ｍｌに溶解し、塩化メタンスルホニル３０μｌを加え、０℃で１時間３０分攪拌した後、前記の実施例８と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−１３２の無色粉末を２．６ｍｇ得た。（収率３％）
【０１６３】
実施例６５
化合物ＰＲ−９：
実施例１で得た無色粉末の化合物５ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン０．１ｍｌに懸濁し、無水プロピオン酸４３μｌ、トリエチルアミン１０μｌ及びジメチルアミノピリジン４ｍｇを加え、実施例２５と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−９の無色粉末を６．５ｍｇ得た。（収率８７％）
【０１６４】
実施例６６
化合物ＰＲ−８０：
実施例１１で得た無色粉末の化合物５．５ｍｇを乾燥ジクロロメタン０．３ｍｌに溶解し、無水吉草酸５μｌ、トリエチルアミン１０μｌ及びジメチルアミノピリジン１ｍｇを加え、参考例３と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−８０の無色粉末を２．６ｍｇ得た。（収率４３％）
【０１６５】
実施例６７
化合物ＰＲ−１３０：
実施例４で得た無色粉末の化合物７ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解し、無水酢酸１９０μｌ、トリエチルアミン１４μｌ及びジメチルアミノピリジン２ｍｇを加え、実施例２５と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−１３０の無色粉末を１．４ｍｇ得た。（収率１６％）
【０１６６】
実施例６８
化合物ＰＲ−１５５：
実施例８で得た無色粉末の化合物１０ｍｇを乾燥ジクロロメタン２ｍｌに溶解し、無水吉草酸１０μｌ、トリエチルアミン１０μｌ及びジメチルアミノピリジン４ｍｇを加え、参考例３と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−１５５の無色粉末を１０．４ｍｇ得た。（収率７９％）