(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003723464.tif 000009
の１１−アミノ−３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５，５−ジオキソ−６−メチル−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２〕チアゼピン及びその附加塩の製造方法であって、式（III）：
【化２】
0003723464.tif 000010
のケトンを、塩素化溶剤と水性水酸化ナトリウム溶液とからなる２相媒体中において、臭化Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチル−ジエタノールアンモニウムの存在下において、ホウ水素化ナトリウムと反応させ、式（IV）：
【化３】
0003723464.tif 000011
のアルコールを得て、例えばクロロホルム又はジクロロメタンのような塩素化溶剤中のサスペンションとして、気体の塩化水素で処理して式（Ｖ）：
【化４】
0003723464.tif 000012
の塩化物を得、次に、これを単離することなく、温度を２５〜３５℃の間に維持しながら気体アンモニアで処理して、式（Ｉ）の化合物を得、必要であれば塩酸塩のような附加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項２】
塩素化溶剤がクロロホルム、ジクロロメタン又はジクロロエチレンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
形成された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩中において式（VI）：
【化５】
0003723464.tif 000013
の第２アミンの濃度が０．３％より小さい、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
１１−アミノ−３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５，５−ジオキソ−６−メチル−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２〕チアゼピンを出発化合物とする、チアネプチン又はその薬学的に許容し得る塩の合成方法であって、該出発化合物が、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法で調製されることを特徴とする、方法。
【請求項５】
１１−アミノ−３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５，５−ジオキソ−６−メチル−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２〕チアゼピンを出発化合物とする、チアネプチンのナトリウム塩の合成方法であって、該出発化合物が、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法で調製されることを特徴とする、方法。
【請求項６】
該得られたチアネプチンのナトリウム塩が、０．４％より小さい不純物濃度を有する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
該得られたチアネプチンのナトリウム塩が、０．１％より小さい式（VII）
【化６】
0003723464.tif 000014
の不純物の濃度を有する、請求項５又は６記載の方法。
【請求項８】
該得られたチアネプチンのナトリウム塩が式（VI）
【化７】
0003723464.tif 000015
の不純物を含まない、請求項５〜７いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化８】
0003723464.tif 000002
【０００３】
の１１−アミノ−３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５，５−ジオキソ−６−メチル−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２〕チアゼピン及びその附加塩の新規な工業的製造方法に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【０００５】
【化９】
0003723464.tif 000003
【０００６】
のチアネプチン及びその薬学的に許容し得る塩の合成における重要な中間体である。
【０００７】
式（II）の化合物及びその附加塩は、様々な薬理学的特性を有する。それらはセロトニン取り込みの刺激剤であり、そのことが、うつ病及び不安症の処置においてそれらを有用なものとしている。
【０００８】
【従来の技術】
式（II）の化合物、その製造及び治療におけるその使用は特許明細書ＦＲ２１０４７２８に記載されている。
【０００９】
その薬学的価値の観点から、入手し得る、問題のない出発物質を用い、すぐに工業的規模に変換し得る合成工程を用いて、最大の収率及び純度で該化合物を製造可能であることが重要であった。
【００１０】
特許明細書ＦＲ２１０４７２８は、３，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ−５，５−ジオキソ−６−メチル−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２〕−チアゼピンとエチル７−アミノ−ヘプタノエートとを反応させることによる、式（II）の化合物の調製を記載している。
【００１１】
しかしながら、特にエチル７−アミノ−ヘプタノエートの不安定性により、その工程は、満足な収率及び純度で式（II）の化合物を得ることを可能にするものではない。
【００１２】
特許明細書ＥＰ０６７１１７３は、式（Ｉ）のアミンとエチル７−ブロモ−ヘプタノエートとを反応させることによる、式（II）の化合物の異性体の調製を記載している。それは、式（II）のチアネプチンを、かなりよい収率及び純度で提供するので、その工程は非常に価値がある。
しかしながら、式（Ｉ）の出発アミンは記載されていない。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
その中間体の合成工程の不存在において、詳しい研究が行われており、式（Ｉ）の化合物を優れた収率及び純度で、問題のない出発物質を用いた２工程によって得ることを可能にする、特に価値のある工業的合成工程の開発に至った。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
さらに特定すると、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための工程であって、その工程が、式（III）：
【００１５】
【化１０】
0003723464.tif 000004
【００１６】
のケトンを、２相媒体（例えばクロロホルム、ジクロロメタン又はジクロロエチレンのような塩素化溶剤／水性水酸化ナトリウム溶液）中において、臭化Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチル−ジエタノールアンモニウムの存在下において、ホウ水素化ナトリウムと反応させ、式（IV）：
【００１７】
【化１１】
0003723464.tif 000005
【００１８】
のアルコールを得て、例えばクロロホルム又はジクロロメタンのような塩素化溶剤中のサスペンションとして、気体の塩化水素で処理して式（Ｖ）：
【００１９】
【化１２】
0003723464.tif 000006
【００２０】
の塩化物を得、次に、単離することなく、温度を２５〜３５℃の間に維持しながら気体アンモニアで処理して、式（Ｉ）の化合物を得、必要であれば塩酸塩のような附加塩に変換することを特徴とする方法に関する。
【００２１】
この工程は、以下の理由によって特に価値あるものである：
＊メタノール性媒体中のホウ水酸化ナトリウムによる式（III）のケトンの還元は公知であり、特に、特許明細書ＦＲ１５６６１９１に記載されている。しかしながら、工業的規模においては、このような反応混合物の取扱いは困難であり、特に大量のメタノールの気化が必要となる。出願人は、当該還元を例えばジクロロエタン、ジクロロメタン又はクロロホルムのような塩素化溶媒中で行うことが、特別に有利であることを発見した、なぜなら、形成されるアルコールは、次に、濾過によって直接的に単離することができるからである。
【００２２】
＊非水酸化溶媒中で実施する場合、ホウ水酸化ナトリウムによるケトンの還元は、相間移動触媒（phase-transfer catalyst）の使用を必要とする。出願人は、用いられたケトンの１〜３重量％に相当する、臭化Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチル−ジエタノールアンモニウムの使用が、式（III）のケトンの完全かつ非常に急速（２〜３時間）な還元を可能にすることを発見した。比較として、通例の相転移触媒である硫酸水素テトラブチルアンモニウムの使用では、２倍の長さの反応時間を必要とする。
【００２３】
＊生成した式（IV）のアルコールを、気体の塩化水素の作用によって式（Ｖ）の塩素化化合物に変換し、その後、脱気の後、該塩素化化合物をin situでアンモニアで処理して式（Ｉ）の第一アミンを得る。
この手順は、中間体の塩素化化合物の単離を避け、それによって作業工程の数を制限しているという利点を有する。
【００２４】
＊一般的には、ハロゲン化化合物のアンモニアでの処理による第一アミンの製造は、むしろ意に満たない結果を生ずる：収率が低く、大量の第２生成物（第二及び第三アミン類）が形成される。出願人は、驚くべきことに、対応する式（Ｖ）の塩化物から出発して式（Ｉ）の第一アミンを良好な収率で得ることを可能とする工程条件を発見した。これらの条件は、反応媒体の温度を約３０℃に維持しながら、クロロホルム又は塩化メチレンのような塩素化媒体中で、式（Ｖ）の塩化物のサスペンション中にアンモニア流を通すことからなる。その後、有利には、生成物を反応媒体中から、塩酸塩の形態で単離する。
これらの条件下で、式（IV）のアルコールから出発した収率は７５％より多く、得られた生成物は、式（VI）：
【００２５】
【化１３】
0003723464.tif 000007
【００２６】
の第二アミンを０．３％より少なく含有する。
【００２７】
生成した塩酸塩は、非常に良好な純度を有し、式（II）のチアネプチンの合成における使用を特別に有利なものとする。
【００２８】
説明として、還流下で、エタノール性媒体中において、炭酸水素ナトリウムの存在下において、本発明によって得られた１１−アミノ−３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５，５−ジオキソ−６−メチル−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２〕チアゼピン塩酸塩を、エチル７−ブロモヘプタノエートと反応させることにより、式（II）のチアネプチンを非常に十分な収率及び純度で得ることができる。
【００２９】
後者の化合物は、必要であれば、その後、水酸化ナトリウムの添加によってそのナトリウム塩に変換される。生成したチアネプチンのナトリウム塩は、優れた純度を有し、０．４％より少ない不純物を含有する（Ｃ１８カラム上での液体クロマトグラフィーによって測定した）。
【００３０】
特に、それは式（VII）：
【００３１】
【化１４】
0003723464.tif 000008
【００３２】
の二置換生成物を０．１％より少なく含有し、式（VI）の不純物を含有しない。
【００３３】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、いかなる意味においても本発明を限定するものではない。
実施例１：３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５，５−ジオキソ−１１−ヒドロキシ−６−メチル−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２〕チアゼピン
３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−６−メチル−５，５，１１−トリオキソ−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２〕チアゼピン１００kg、臭化Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチル−ジエタノールアンモニウム１．８kg及びクロロホルム１００リットルを、攪拌反応器に導入した。次に、混合物を加熱して還流し、次に、１４０リットルの水中のホウ水酸化ナトリウム４．６kgの溶液及び３０％水酸化ナトリウム溶液０．７kgを添加した。ガスの発生が止んだ後、反応混合物を周囲温度にし、得られた沈殿を濾別し、水で洗浄して乾燥した。それにより目的化合物を９７％の収率で得た。
融点：１９９〜２００℃
【００３４】
実施例２：１１−アミノ−３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５，５−ジオキソ−６−メチル−ジベンゾ−〔Ｃ，ｆ〕〔１，２〕チアゼピン塩酸塩
クロロホルム中の実施例１に記載したアルコールのサスペンション（１００kg）を５℃で気体の塩化水素流で処理し、次に、過剰の塩化水素を窒素で脱気して除去した後、反応媒体を３０℃に維持しながら、得られた塩化物のサスペンションを気体のアンモニア流で処理した。次に、過剰のアンモニアを窒素流で除去した；次に水を添加し、混合物を分離して、有機相を水で洗浄し、次に濃塩酸３０kgで処理した。得られた沈殿を濾過で収穫し、クロロホルムで洗浄して乾燥した。それにより、目的化合物が７９％の収率で得られた。
融点：１９３〜１９７℃