(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式の２−置換−５−クロロイミダゾール
【化１】
0003716434.tif 000008
［式中、Ｒ'はｎ−ブチル、２−ブテニルまたは３−ブテニルを表わす。］
【請求項２】
一般式Ｉ
【化２】
0003716434.tif 000009
［式中、Ｒは水素、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ベンジル基、フェニル基またはアリール基を表わし、Ｒ1は水素、アルキル基、シクロアルキル基、ベンジル基、フェニル基またはアリール基を表わすか、または−ＣＯ2Ｒ3または−(ＣＨ2)n−ＣＯ2Ｒ3基を表わし、ｎは１〜４の数であり、Ｒ3はアルキル基を表わす。］
の２−置換−５−クロロイミダゾールを製造する方法において、第一工程で、塩基の存在下に、一般式III
【化３】
0003716434.tif 000010
［式中、Ｒ1は上記した意味を有し、Ｒ2はアルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。］
のグリシンエステルヒドロハロゲニドを、一般式IV
【化４】
0003716434.tif 000011
［式中、Ｒは上記した意味を有し、Ｒ4はアルキル基を表わす。］
のイミド酸エステルにより、一般式Ｖ
【化５】
0003716434.tif 000012
［式中、ＲおよびＲ1は上記した意味を有する。］
の対応する３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オンに変換し、第二工程で最終生成物に塩素化することを特徴とする方法。
【請求項３】
第一工程における塩基として水酸化アルカリまたはアルカリアルコラートを使用することを特徴とする請求項２の方法。
【請求項４】
第一工程における変換をｐＨ領域７〜１２で行なうことを特徴とする請求項２または３の方法。
【請求項５】
第一工程の反応物質であるグリシンエステルヒドロハロゲニド、イミド酸エステルおよび塩基が、化学量論的比率１：１：１で変換されることを特徴とする請求項２〜４のいずれかの方法。
【請求項６】
第一工程における変換温度が−２０℃〜５０℃であることを特徴とする請求項２〜５のいずれかの方法。
【請求項７】
第二工程における塩素化を塩化チオニルまたはオキシ塩化リンにより行なうことを特徴とする請求項２〜６のいずれかの方法。
【請求項８】
オキシ塩化リンによる塩素化を変換温度２０℃〜１１０℃で行なうことを特徴とする請求項７の方法。
【請求項９】
一般式II
【化６】
0003716434.tif 000013
［式中、Ｒは水素、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ベンジル基、フェニル基またはアリール基を意味する。］
の２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドを製造する方法において、Ｒ1が水素を表わす一般式Ｉの２−置換−５−クロロイミダゾールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に、オキシ塩化リンまたはフォスゲンにより変換することを特徴とする方法。
【請求項１０】
反応物質の２−置換−５−クロロイミダゾール、オキシ塩化リンまたはフォスゲン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが、モル比１：１：１〜１：５：５で変換されることを特徴とする請求項９の方法。
【請求項１１】
変換温度が５０〜１３０℃であることを特徴とする請求項９または１０の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式
【０００２】
【化６】
0003716434.tif 000002
【０００３】
［式中、Ｒは水素、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ベンジル基、フェニル基またはアリール基を表わし、Ｒ1は水素、アルキル基、シクロアルキル基、ベンジル基、フェニル基またはアリール基を表わすか、または−ＣＯ2Ｒ3または−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3基を表わし、ｎは１〜４の数であり、Ｒ3はアルキル基を表わす。］
の２−置換−５−クロロイミダゾールに関する。
【０００４】
本発明はさらに、２−置換−５−クロロイミダゾールを製造する方法、ならびに、Ｒ1＝水素である２−置換−５−クロロイミダゾール誘導体をさらに、一般式
【０００５】
【化７】
0003716434.tif 000003
【０００６】
の２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドに変換する方法に関する。
【０００７】
一般式Ｉの２−置換−５−クロロイミダゾールないし一般式ＩＩの２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドは、血圧降下性医薬（ＵＳ−ＰＳ４３５５０４０）または除草剤として有効な化合物（ＤＥ−ＯＳ  ２８０４４３５）を製造するための重要な原料である。  ２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドを製造するための多くの方法が知られている。
【０００８】
ＵＳ−ＰＳ  ４３５５０４０は、２−アミノ−３，３−ジクロロアクリロニトリルをアルデヒドで対応するアゾメチン中間体に変換し、さらにハロゲン化水素および水で２−置換−５−ハロゲン−イミダゾール−４−カルバルデヒドに変換する方法を開示している。  この特許明細書には実験に関する記載がない。  しかし、この合成の大きな欠点は、使用する２−アミノ−３，３−ジクロロアクリロニトリルを、まずジクロロアセトニトリルを原料とし、これをシアン酸／シアン化ナトリウムで変換することにより製造しなければならないことである。  非常に毒性の高い反応物質、およびそのために必要な安全処置が原料の準備にすでに必要であるために、この方法全体は工業用途に適していない。
【０００９】
ＵＳ−ＰＳ  ４３５５０４０はその変更態様として、第一工程でアミジンヒドロクロリドをジヒドロキシアセトンを用い、高圧のＮＨ3の下で閉環し、イミダゾールアルコールをハロゲン化し、最後にアルデヒドに酸化する三工程プロセスを記載している。
【００１０】
閉環反応に２０バールを超える圧力が必要であることがわかっている。
【００１１】
ＵＳ−ＰＳ  ４３５５０４０では、アルコールを酸化クロムの存在下に酸化している。  一般的に循環使用できない重金属酸化物による酸化は、今日の生態学的な観点からはもはや実用的ではない。
【００１２】
そこで、本発明の課題は、上記の欠点がない方法を開発することである。
【００１３】
この課題は、請求項１に記載の新規な２−置換−５−クロロイミダゾール、請求項２に記載のその製造方法、および請求項９に記載の５−クロロイミダゾール誘導体をさらに対応するカルバルデヒドに変換する方法により解決される。
【００１４】
本発明の、一般式Ｉの２−置換−５−クロロイミダゾールを製造するには、第一工程で、塩基の存在下に、一般式
【００１５】
【化８】
0003716434.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｒ1は上記の意味を有し、Ｒ2はアルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。］
のグリシンエステルヒドロハロゲニドを、一般式
【００１７】
【化９】
0003716434.tif 000005
【００１８】
［式中、Ｒは上記の意味を有し、Ｒ4はアルキル基を表わす。］
のイミド酸エステルにより、一般式
【００１９】
【化１０】
0003716434.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する。］
の対応する２−置換−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オンに変換する。
【００２１】
一般式の置換基Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の中で、上記の基は下記の意味を有する。
【００２２】
アルキル基とは、直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基を意味する。  好ましいアルキル基は、上記のＣ1〜Ｃ4アルキル基のうちのいずれかである。
【００２３】
アルケニル基とは、直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルケニル基、たとえば１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニルおよびその異性体またはヘキセニルおよびその異性体を表わす。  Ｒとしては、２−または３−ブテニル基が好ましい。
【００２４】
シクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を挙げることができよう。
【００２５】
ベンジル基もフェニル基も、上記のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはアミノ基のような置換基を含むことができる。
【００２６】
ハロゲンとしては、塩素、臭素またはヨウ素が有利であり、塩素が好ましい。
【００２７】
一般式ＩＩＩのグリシンエステルヒドロハロゲニドを、塩基の存在下、ｐＨ７〜１２、好ましくはｐＨ９〜１１で、一般式ＩＶのイミド酸エステルと反応させるのが有利である。
【００２８】
一般式ＩＩＩのグリシンエステルヒドロハロゲニドは、市販されている安定な化合物である。
【００２９】
好適な塩基は、水酸化アルカリ、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、またはアルカリアルコラート、たとえばナトリウムまたはカリウムのメチラート、エチラートまたはtert.−ブチラートである。
【００３０】
好ましくは、塩基を好適な溶剤に溶解させる。  とくに好適な溶剤は、メタノールまたはエタノールのような脂肪族アルコールである。  イミド酸エステルも同様に、不活性溶剤の溶液の形態で加えるのが有利である。  これには、一般的に芳香族溶剤、たとえばトルエンもしくはクロロベンゼン、または上記の脂肪族アルコールがとくに好ましい。  反応物質のグリシンエステルヒドロハロゲニド、イミド酸エステルおよび塩基の変換を、化学量論的比率１：１：１で行なうのが有利である。
【００３１】
変換温度は−２０℃〜５０℃、好ましくは０〜２５℃である。
【００３２】
数時間の変換の後、一般式Ｖの対応する２−置換−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オンを、専門的な方法、一般的に簡単な濾過により、９５％を超える収率で分離することができる。
【００３３】
得られた反応混合物は、２−置換−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オンを分離せずに、その後の対応する５−クロロイミダゾールへの変換に使用するのが有利である（一容器法）。
【００３４】
本発明にしたがう方法のこの第一工程は、遊離のグリシンエステルをイミド酸エチルエステルで、溶剤の非存在下で対応する３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オンに変換する、R. Jacquierら、Bull. Soc. Chim. France, 1971, 1040による既知の方法を飛躍的に改良している。  この既知の方法の欠点は、遊離のグリシンエステルが非常に不安定であり、そのため、変換するたびに新たに合成して分離しなければならないことである。  この既知の方法では、２４時間以上の変換の後、３０％〜４８％の収率しか得られない。
【００３５】
第二工程で、一般式Ｖの２−置換された３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オンを塩素化し、対応する一般式Ｉの２−置換−５−クロロイミダゾールに変換する。
【００３６】
この塩素化は、塩化チオニルまたはオキシ塩化リンにより、好ましくは塩素化剤を１０〜３００％過剰にし、反応温度２０℃〜１１０℃で行なうのが有利である。  その際、塩素化剤は溶剤としても作用し得るので、追加の溶剤は原則的に不要である。  好ましくは、塩素化剤としてオキシ塩化リンを使用する。  得られた一般式Ｉの２−置換−５−クロロイミダゾールは、専門的な方法で、好ましくは抽出により、高純度で反応混合物から分離することができる。
【００３７】
一般式Ｉの好ましい２−置換−５−クロロイミダゾールは、Ｒがｎ−ブチル、２−ブテニル、３−ブテニルを意味する化合物である。
【００３８】
本発明により一般式ＩＩの２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドに変換するための出発化合物は、Ｒ1が好ましくは水素を意味する２−置換−５−クロロイミダゾールである。
【００３９】
一般式ＩＩの、所望の２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドへの変換は、本発明により、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下にオキシ塩化リンまたはフォスゲンにより行なう。
【００４０】
反応物質の２−置換−５−クロロイミダゾール：オキシ塩化リンまたはフォスゲン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのモル比は、１：１：１〜１：５：５が有利であり、好ましくは約１：３：３である。
【００４１】
変換温度は好ましくは５０〜１３０℃である。
【００４２】
場合により、追加の不活性溶剤の存在下、好ましくは第一工程の溶剤中で、一容器法により反応させることができる。
【００４３】
得られた２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドは、専門的な方法で、好ましくは好適な溶剤で抽出することにより、反応混合物から分離する。
【００４４】
【実施例】
２−ｎ−ブチル−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オンの製造
水酸化ナトリウム１０．１ｇ（０．２５ｍｏｌ）のメタノール溶液に、０℃において、グリシンメチルエステルヒドロクロリド３１．７１ｇ(０．２５ｍｏｌ)を加えた。
【００４５】
１５分後、白色の懸濁液に、２２．８％ペンタンイミド酸メチルエステルのクロロベンゼン溶液１２６．５ｇを、５分間かけて滴下して加えた。  明黄色の懸濁液を室温で４時間撹拌し、クロロベンゼン（１００ｍｌ）で希釈した。  メタノールを温度２６℃、圧力３０〜５０mbarで蒸留により分離し、オレンジ色の懸濁液を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、続いて濾過した。  濾液から溶剤を除去した後、標題化合物３４．０８ｇ（９７％）が得られた（ＧＣおよび1Ｈ−ＮＭＲにより純度＞９５％）。
【００４６】
２−ｎ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾールの製造
２−ｎ−ブチル−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（１４．０２ｇ、０．１ｍｏｌ）を少量ずつ１５分間かけて、ＰＯＣｌ3（５０ｍｌ）に、９５℃において加えた。  この溶液を１００℃で２時間加熱し、冷却し、氷４００ｇ上に注いだ。
【００４７】
この混合物を３０％苛性ソーダ２５５ｍｌでｐＨ７に調節し、酢酸エチル各５００ｍｌで３回抽出した。  有機相を一つに合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して回転蒸発装置で濃縮した。  残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した後、標題化合物（５．５２ｇ、３４．７％）が高純度（ＧＣおよび1Ｈ−ＮＭＲにより＞９８％）で得られた。
【００４８】
融点８５〜８７℃
0003716434.tif 000007
【００４９】
２−ｎ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾールから２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドの製造
９５℃に加熱した２−ｎ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（１．６０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ3（３．０７ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびクロロベンゼン（２０ｍｌ）に溶解させた溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。  この混合物を９８℃で３．５時間撹拌した。  その後、さらにＰＯＣｌ3（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。  ９８℃でさらに２．５時間後、この混合物を冷却し、氷（４０ｇ）上に注いだ。  １５分後、混合物を３０％苛性ソーダ１１ｍｌでｐＨ７に調節し、酢酸エチル各１００ｍｌで３回抽出した。  有機相を一つに合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。  標題化合物１．３ｇ（７０％）が得られた。