(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のキノリン化合物
【化１】
0005501230.tif 000035
［式中、
Ｒは、式Ｒ−１からＲ−４４：
【化２】
0005501230.tif 000036
0005501230.tif 000037
0005501230.tif 000038
（式中、＊は、キノリニル基に対する結合部位を示し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−ハロアルケニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、ここで、最後に記述された２つの部分のフェニル環は非置換であり、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される、１、２もしくは３個の置換基を担持し）の基から選択される基であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒａ、Ｒｂは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒａａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｃＲｂｂおよびＮＲｃｃＲｂｂからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒａａは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり、
Ｒｃｃ、Ｒｂｂは、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；これは、キノリン環の３位または４位に位置しており；
Ａｒは、基Ａｒ１、Ａｒ２−Ａｒ３またはＡｒ２−Ｏ−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３はそれぞれ、アリールおよびヘタリール（アリールおよびヘタリール部分は非置換であっても、１，２，３個の置換基Ｒｘを担持してよい。）からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｒｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ１Ｒｘ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲｘ１Ｒｘ２であり、ここで、最後に記述された４個の基中のＲｘ１およびＲｘ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、または最後に記述された４個の基中Ｒｘ１およびＲｘ２は窒素原子と一緒になって、Ｎ結合５員、６員もしくは７員の飽和へテロ単環またはＮ結合７員、８員、９員もしくは１０員の飽和ヘテロ二環（非置換であり、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基を担持する。）を形成し、ならびにここで、Ａｒの隣接炭素原子に結合している２個の基Ｒｘは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環またはヘテロ環（これはそれ自体、基Ｒｘを担持してよい。）を形成してもよい。］
または該化合物の生理学的に許容される酸付加塩もしくはＮ−酸化物。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
部分Ｒが、式Ｒ−１、Ｒ−３、Ｒ−５、Ｒ−６、Ｒ−８、Ｒ−９、Ｒ−１０、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１３、Ｒ−１５、Ｒ−１７、Ｒ−２１、Ｒ−２２、Ｒ−２４、Ｒ−２５、Ｒ−２７、Ｒ−２８、Ｒ−２９、Ｒ−３４、Ｒ−３５、Ｒ−３６、Ｒ−３７、Ｒ−３８およびＲ−４４の基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
部分Ｒが、式Ｒ−１６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳＯ２である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨ２である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣ（Ｏ）である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｘがキノリニル部分の３位に位置している、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｘがキノリニル部分の４位に位置している、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンソチアジアゾリル、ベンゾモルホリニルまたはインダニルであり、ここで、環状基Ａｒは非置換であるまたは１、２もしくは３個の請求項１に定義されたとおりの置換基Ｒｘを担持し得る、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、非置換であるまたは１、２もしくは３個の請求項１に定義されたとおりの置換基Ｒｘを担持し得るフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｘが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよび基ＮＲｘ１Ｒｘ２から選択される、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが０である、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが０である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉａ．ａ）の化合物
【化３】
0005501230.tif 000039
［式中、ｍは、０であり、ｎは、０であり、Ｒは、請求項１で規定した通り（ただし、Ｒ１は、水素）であり、およびＡｒは、請求項１で規定した通りである。］。
【請求項１６】
Ｒが、式Ｒ−５ａ、Ｒ−１１、Ｒ−１６ｂまたはＲ−４４ｂ：
【化４】
0005501230.tif 000040
（式中、Ｒ１は、水素である。）である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉａ．ａ）の化合物
【化５】
0005501230.tif 000041
［式中、ｍは、０であり、ｎは、０であり、Ｒは、式Ｒ−５ａ、Ｒ−１１、Ｒ−１６ｂまたはＲ−４４ｂ：
【化６】
0005501230.tif 000042
（式中、Ｒ１は、水素またはメチルである。）であり、
Ａｒは、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロメチルフェニル、４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、３−（オキサゾール−２−イル）フェニル、３−（オキサゾール−４−イル）フェニルおよび３−（オキサゾール−５−イル）フェニルから成る群から選択される。］。
【請求項１８】
次の化合物：
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン；
ベンジル６−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート；
３−（フェニルスルホニル）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）キノリン；
（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレート；
８−（（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン；
（３ａＳ，６ａＳ）−エチル１−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）オクタヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
１−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）デカヒドロ−１，５−ナフチリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート；
８−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−３−（フェニルスルホニル）−キノリン；
３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）キノリン；
３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）キノリン；
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）キノリン；
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニルスルホニル）キノリン；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート；
８−（１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）キノリン；
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン；
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
８−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン；
（３ａＳ，６ａＳ）−エチル−１−（３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート；
（１Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレート；
３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）キノリン；
３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−８−（オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）キノリン
８−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン；
３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−８−（オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）キノリン；
８−（５−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン；
３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）キノリン；
８−（（３ａＳ，６ａＳ）−１−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン；
３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−キノリン；
３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）キノリン；
３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）キノリン；
８−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（フェニルスルホニル）−キノリン；
８−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン；
２−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ドデカヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；及び
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、または該化合物の生理学的に許容される酸付加塩もしくはＮ−酸化物。
【請求項１９】
３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル−キノリンである、請求項１の化合物、または該化合物の生理学的に許容される酸付加塩もしくはＮ−酸化物。
【請求項２０】
８−（１Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリンである、請求項１の化合物、または該化合物の生理学的に許容される酸付加塩もしくはＮ−酸化物。
【請求項２１】
３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル−キノリンである、請求項１の化合物、または該化合物の生理学的に許容される酸付加塩もしくはＮ−酸化物。
【請求項２２】
８−（１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリンである、請求項１の化合物、または該化合物の生理学的に許容される酸付加塩もしくはＮ−酸化物。
【請求項２３】
必要に応じて、少なくとも１種の生理学的に許容される担体または補助物質と一緒に、少なくとも１種の請求項１から２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を含む、中枢神経系の疾患、嗜癖疾患または肥満症から選択される内科的障害を治療するための薬学的組成物。
【請求項２４】
内科的障害が中枢神経系の疾患である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
認知機能障害を治療するための、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
アルツハイマー病関連の認知機能障害を治療するための、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
統合失調症関連の認知機能障害を治療するための、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
内科的障害が嗜癖疾患である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
内科的障害が肥満症である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なキノリン化合物に関する。本化合物は、有益な治療特性を有し、特にセロトニン５−ＨＴ６の調節に応答する疾患の治療に好適である。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５ＨＴ）は、モノアミン神経伝達物質および局所ホルモンでもあるが、トリプトファンのヒドロキシル化および脱カルボキシル化によって形成される。最大濃度は、胃腸管の腸クロム親和性細胞において見られ、残りは、主に血小板および中枢神経系（ＣＮＳ）に存在している。５−ＨＴは、莫大な生理学的および病態生理学的経路に関与している。末端において、これは、多くの平滑筋を収縮させ、内皮依存性血管拡張を誘導する。ＣＮＳにおいて、これは、食欲、気分、不安、幻覚、睡眠、嘔吐および疼痛知覚の制御を含む、広範な機能に関与していると考えられる。
【０００３】
５−ＨＴを分泌するニューロンは、セロトニン作動性と呼ばれる。５−ＨＴの機能は、特定の（セロトニン作動性）ニューロンとその相互作用後に発揮される。今日まで、以下の７種の５−ＨＴ受容体が確認されている：５−ＨＴ１（サブタイプ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅおよび５−ＨＴ１Ｆを有する）、５−ＨＴ２（サブタイプ５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃを有する）、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５（サブタイプ５−ＨＴ５Ａおよび５−ＨＴ５Ｂを有する）、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７。大部分のこれら受容体は、アデニル酸シクラーゼまたはホスホリパーゼＣγの活性に影響を与えるＧ−タンパク質に結合している。
【０００４】
ヒト５−ＨＴ６受容体は、アデニリルシクラーゼに積極的に結合している。これらは脳の辺縁、線条体および皮質領域全体に分布しており、抗精神病薬に対して高い親和性を示す。
【０００５】
適切な物質による５−ＨＴ６受容体の調節は、認知機能障害（特にアルツハイマー病関連の、記憶、認知および学習の欠陥など）、年齢関連認知低下および軽度認知機能障害、注意欠陥障害／多動症候群、人格障害（統合失調症、特に統合失調症関連認知欠陥など）、気分障害（抑うつ、不安および強迫性障害など）、運動障害（ｍｏｔｉｏｎ  ｏｒ  ｍｏｔｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（パーキンソン病およびてんかんなど）、偏頭痛、睡眠障害（概日周期障害を含む）、摂食障害（食欲不振および食欲亢進など）、ある種の胃腸障害（過敏性腸管症候群など）、神経変性関連疾患（卒中など）、脊髄および頭部外傷および頭部損傷（水頭症など）、薬物嗜癖および肥満症を含むある種の障害を改善することが期待される。
【０００６】
５−ＨＴ６受容体に対する親和性を有するキノリン化合物は、従来技術、例えば、ＵＳ２００７／００２７１６１、ＷＯ２００７／０３９２１９、ＷＯ２００６／０５３７８５、ＷＯ０５／０２６１２５、ＷＯ０５／１１３５３９およびＷＯ０３／０８０５８０に記載されている。
【０００７】
ＵＳ２００７／００２７１６１、ＷＯ０５／０２６１２５およびＷＯ０３／０８０５８０に開示された化合物は、キノリン部分の８位において場合によって置換されたピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基を担持する。
【０００８】
ＷＯ０５／１１３５３９に開示された化合物は、キノリン部分の８位においてアミノ置換ピペリジン−１−イル基またはピロリジン−１−イル基を担持する。
【０００９】
ＷＯ０５／１１３５３９に開示された化合物は、キノリン部分の８位においてアミノメチルまたはアミノエチル基を担持する。
【００１０】
しかし、５−ＨＴ６受容体に対して高い親和性を有し、この受容体に対して高い選択性を示す化合物を提供することに対して依然として継続的な必要性がある。特に、この化合物は、アドレナリン作動性受容体（α１−アドレナリン作動性受容体など）、ヒスタミン受容体（Ｈ１−受容体など）、およびドーパミン作動性受容体（Ｄ２−受容体など）に対する低い親和性を有すべきであり、これらの受容体の調節関連の考慮すべき副作用、例えば、起立性低血圧、反射性頻拍症、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンおよびラベタロールの降圧作用の増強作用もしくはα１−アドレナリン作動性受容体の遮断に関連した眩暈、Ｈ１−受容体の遮断に関連した中枢抑制薬の体重増加、鎮静作用、傾眠もしくは増強作用、または錐体外路運動障害（失調、パーキンソン症候群、静座不能、遅発性ジスキネジアまたはウサギ症候群など）、またはＤ２−受容体の遮断に関連した内分泌効果［プロラクチン上昇（乳汁漏出、女性化乳房、月経変化、男性における性機能障害）など］を回避または減少させるためである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００２７１６１号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／０３９２１９号
【特許文献３】国際公開第２００６／０５３７８５号
【特許文献４】国際公開第０５／０２６１２５号
【特許文献５】国際公開第０５／１１３５３９号
【特許文献６】国際公開第０３／０８０５８０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、５−ＨＴ６受容体に対する高い親和性および選択性を有し、したがって５−ＨＴ６受容体関連障害またはそれにより影響された障害の治療を可能にする化合物を提供することである。
【００１３】
この化合物はまた、良好な薬理学的プロファイル、例えば、良好な脳血漿比、良好なバイオアベイラビリティ、良好な代謝安定性、またはミトコンドリア呼吸作用の阻害低下を有しなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
今や、本明細書で定義されたとおりの式（Ｉ）のキノリン化合物、これらの生理学的に許容される酸付加塩およびこれらのＮ−酸化物が、驚くべくおよび予想外のことに、５−ＨＴ６受容体に対して選択的結合を示すことが明らかになった。
【００１５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
0005501230.tif 000002
［式中、
Ｒは、式
【００１７】
【化２】
0005501230.tif 000003
［式中、＊は、キノリニル基に対する結合部位を示し；
Ａは、（ＣＨ２）ａであり、ここで、ａは０、１、２または３であり；
Ｂは、（ＣＨ２）ｂであり、ここで、ｂは０、１、２または３であり；
Ｘ’は、（ＣＨ２）ｘであり、ここで、ｘは０、１、２または３であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｙであり、ここで、ｙは０、１、２または３であり；
但し、ａ＋ｂは１、２、３または４であり、ｘ＋ｙは１、２、３または４であり、ａ＋ｂ＋ｘ＋ｙは３、４、５、６または７であることを条件とし；
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−ハロアルケニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、ここで、最後に記述された２つ部分のフェニル環は非置換であり、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、特に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−ハロアルケニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される、１、２もしくは３個の置換基を担持し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ４は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、Ｘおよび／もしくはＹに結合しており；
または
ｐが１もしくは２である場合、窒素原子に隣接しているＸもしくはＹの炭素原子に結合している１個の基Ｒ４は、Ｒ１と一緒になって、直鎖Ｃ２−Ｃ５−アルキレン（１または２個の基Ｒ６を担持してよい。）であってもよく；または
ｐが２である場合、ＸもしくはＹの隣接炭素原子に結合している２個の基Ｒ４は一緒になって、直鎖Ｃ２−Ｃ５−アルキレン（１または２個の基Ｒ６を担持してよい。）であってもよく；
Ｒ５は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、Ａおよび／またはＢに結合しており；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである。］
の部分であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒａ、Ｒｂは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒａａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｃＲｂｂおよびＮＲｃｃＲｂｂからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒａａは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり、
Ｒｃｃ、Ｒｂｂは、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；これは、キノリン環の３位または４位に位置しており；
Ａｒは、基Ａｒ１、Ａｒ２−Ａｒ３またはＡｒ２−Ｏ−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３はそれぞれ、アリールまたはヘタリール（アリールまたはヘタリール部分は非置換であっても、１，２，３個の置換基Ｒｘを担持してよい。）からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｒｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ１Ｒｘ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲｘ１Ｒｘ２であり、ここで、最後に記述された４個の基中Ｒｘ１およびＲｘ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシであるまたは最後に記述された４個の基のＲｘ１およびＲｘ２は窒素原子と一緒になって、Ｎ結合５員、６員もしくは７員の飽和へテロ環またはＮ結合７員、８員、９員もしくは１０員の飽和ヘテロ二環（非置換であり、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３または４個の基を担持する。）を形成し、ここで、Ａｒの隣接炭素原子に結合している２つの基Ｒｘは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環またはヘテロ環（これはそれ自体、基Ｒｘを担持してよい。）を形成してもよい。］
の化合物、ならびにこれらの生理学的に許容される酸付加塩およびＮ−酸化物に関する。
【００１８】
本発明はまた、少なくとも１種の生理学的に許容される担体および／または補助剤と必要に応じて一緒に、少なくとも１種の式（Ｉ）のキノリン化合物および／または少なくとも１種の生理学的に許容される式（Ｉ）の酸付加塩および／または少なくとも１種の式（Ｉ）のＮ−酸化物を含む薬学的に組成物に関する。
【００１９】
本発明はさらに、少なくとも１種の生理学的に許容される担体または補助剤と場合によって一緒に、薬学的組成物を調製するための、式（Ｉ）のキノリン化合物および／またはこの薬学的に許容される酸付加塩および／または少なくとも１種の式（Ｉ）のＮ−酸化物の使用に関する。
【００２０】
本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）のキノリン化合物、式（Ｉ）の生理学的に許容される酸付加塩、式（Ｉ）のＮ−酸化物およびこれらの生理学的に許容される酸付加塩）は、選択的５−ＨＴ６受容体リガンドである。したがって、本発明の化合物は、特に、中枢神経系の障害、嗜癖疾患または肥満症の治療に、薬剤として特に好適であり、これらの障害または疾患が５−ＨＴ６受容体リガンドによる影響に応答しやすいからである。したがって、本発明ではまた、哺乳動物における障害を治療する方法であり、有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１種の生理学的に許容される式（Ｉ）の酸付加塩および／または少なくとも１種の式（Ｉ）のＮ−酸化物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む方法が提供される。
【００２１】
本発明はまた、薬剤、特に本明細書および特許請求の範囲で定義されたとおりの内科的障害の治療のための薬剤としての本発明の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の化合物による治療の影響を受けやすい疾患には、例えば、中枢神経系の障害および疾患、特に認知機能障害（特にアルツハイマー病関連の記憶、認知および学習の欠陥など）、年齢関連認知低下および軽度認知機能障害、注意欠陥障害／多動症候群（ＡＤＨＤ）、人格障害（統合失調症、特に統合失調症関連認知障害など）、情動障害（抑うつ、不安および強迫性障害など）、運動障害（ｍｏｔｉｏｎ  ｏｒ  ｍｏｔｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（パーキンソン病およびてんかんなど）、偏頭痛、睡眠障害（概日リズム障害を含む）、摂食障害（食欲不振および食欲亢進など）、ある種の胃腸障害（過敏性腸管症候群など）、神経変性関連疾患（卒中など）、脊髄または頭部外傷および頭部損傷（水頭症など）、薬物嗜癖および肥満症が含まれる。
【００２３】
本発明によれば、少なくとも１種の本発明の化合物（すなわち、始めに記述された意味を有する一般式（Ｉ）のキノリン化合物、生理学的に許容される式（Ｉ）の酸付加塩、式（Ｉ）のＮ−酸化物またはこれらの生理学的に許容される酸付加塩）が上記適応症の治療に使用される。但し、所与の構成の式（Ｉ）の化合物が異なる空間配置で存在してもよいことを条件とし、例えば、これらが１つ以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有するまたは異なる互変異性として有する場合、エナンチオマー混合物、特にラセミ化合物、ジアステレオマー混合物および互変異性混合物を用いることが可能であるが、好ましくは、式（Ｉ）の化合物のそれぞれ、本質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体ならびに／またはこれらの塩および／もしくはこれらのＮ−酸化物を用いることも可能である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩、特に生理学的に許容される酸と一緒の酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理学的に許容される有機酸および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸（メタンスルホン酸など）、芳香族スルホン酸（ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸など）、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸である。他の使用可能な酸は、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ］、１０巻、２２４頁以降、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９６６年に記載されている。
【００２５】
これらの化合物が、キノリン部分の窒素原子などの塩基性窒素原子を含む場合、式（Ｉ）の化合物のＮ−酸化物を用いることも同様に可能である。
【００２６】
本発明の化合物はまた、少なくとも１つの放射性核種、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび／または１３１Ｉなどを組み込むことによって放射性標識化され得る。少なくとも１つの放射性核種の組込みは、例えば、ＷＯ２００６／０５３７８５との類似性によって、放射性核種を組み込む標準方法により達成され得る。本発明の放射性標識化化合物は、例えば、５−ＨＴ６受容体を標識化するために、および哺乳動物、特にヒトにおける５−ＨＴ６受容体の画像診断のために使用され得る。本発明の放射性標識化化合物は、哺乳動物において５−ＨＴ６受容体を発現する組織の画像診断、特にそれらの脳の画像診断のために使用され得る。
【００２７】
本発明の放射性標識化化合物の特定の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、これらには１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏまたは１８Ｆなどの放射性核種、特に１１Ｃおよび１８Ｆから選択される放射性核種を放出する少なくとも１つのポジトロンが含まれる。本発明の放射性標識化化合物の特定の好ましい実施形態は、Ｒ１が１１Ｃ−メチルであるまたはＡｒが１８Ｆ−置換フェニルであるものである。放射性核種を放出する少なくとも１つのポジトロンを含む本発明の放射性標識化化合物は、標識化およびポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）による５−ＨＴ６受容体機能の画像診断のために特に有用である。これらの化合物は、哺乳動物における５−ＨＴ６受容体を発現する組織の画像診断、特にＰＥＴによる脳の画像診断にも特に有用である。ＰＥＴは、例えば、ＷＯ２００６／０５３７８５に記載された方法との類似性によって行うことができる。
【００２８】
変数の上記定義に記述された有機部分は、−用語ハロゲンのように−個々の基のメンバーの個々の列挙に対する総称である。接頭辞Ｃｎ−Ｃｍは、それぞれの場合に、その基における炭素原子の可能な数を示す。
【００２９】
「ハロゲン」という用語は、それぞれの場合に、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を意味する。
【００３０】
本明細書でおよび、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのアルキル部分で用いられるような「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、それぞれの場合に、１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルである。
【００３１】
本明細書でおよび、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルアミノのハロアルキル部分で用いられるような「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」という用語は、それぞれの場合に、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を意味し、ここで、この基の水素原子はハロゲン原子で部分的にまたは全体的に置き換えられている。好ましいハロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、特に好ましくはＣ１−Ｃ２−ハロアルキル、例えば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルなどから選択される。
【００３２】
本明細書で用いられるような「Ｃ１−Ｃ４−アルキレン」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐の二価のアルカンジイル基を意味し、例えば、メチレン、１，１−エチレン（１，１−エタンジイル）、１，２−エチレン（１，２−エタンジイル）、１，１−プロパンジイル、１，２−プロパンジイル、２，２−プロパンジイル、１，３−プロパンジイル、１，１−ブタンジイル、１，２−ブタンジイル、１，３−ブタンジイル、１，４−ブタンジイル、２，３−ブタンジイル、２，２−ブタンジイルを含む。本明細書で用いられるような「直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレン」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖の二価アルカンジイル基を意味し、例えば、メチレン、１，２−エチレン、１，３−プロパンジイルおよび１，４−ブタンジイルを含む。
【００３３】
本明細書でおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのアルコキシ部分で用いられるような「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、それぞれの場合に、１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、２−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブチルオキシ、２−メチルブチルオキシ、３−メチルブチルオキシ、２，２−ジ−メチルプロピルオキシ、１−エチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロピルオキシ、１，２−ジメチルプロピルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロピルオキシ、１，２，２−トリメチルプロピルオキシ、１−エチル−１−メチルプロピルオキシおよび１−エチル−２−メチルプロピルオキシである。
【００３４】
本明細書でおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのハロアルコキシ部分で用いられるような「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」という用語は、それぞれの場合に、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルコキシ基を意味し、ここで、この基の水素原子は、ハロゲン原子、特にフッ素原子で部分的にまたは全体的に置き換えられている。好ましいハロアルコキシ部分には、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジクロロ−２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが含まれる。
【００３５】
「Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル」という用語は、１から６個、特に１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル）、特に１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル）を有する直鎖または分岐のアルキル基であり、ここで、その水素原子の１個は、例えば、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ基で置き換えられている。
【００３６】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基であり、ここで、その水素原子の１個は、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−メトキシプロピル、２−エトキシプロピル、３−メトキシプロピルまたは３−エトキシプロピルなどのＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置き換えられている。
【００３７】
「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」は、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基であり、ここで、その水素原子の１個は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ基で置き換えられている。
【００３８】
本明細書で、ならびにＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルのシクロアルキル部分で用いられるような「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語は、それぞれの場合に、３から６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。シクロアルキル基は、非置換であってもよくまたは１、２、３もしくは４個のＣ１−Ｃ４−アルキル基、好ましくはメチル基を担持してよい。
【００３９】
本明細書でおよびＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのハロシクロアルキル部分で用いられるような「Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル」という用語は、それぞれの場合に、３から６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどを意味し、ここで、少なくとも１個の水素基、例えば、１、２、３、４または５個の水素基は、ハロゲン、特にフッ素で置き換えられている。例には、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチルなどが含まれる。
【００４０】
本明細書でおよびＣ３−Ｃ６−ハロアルケニルおよびアリール−Ｃ２−Ｃ４−アルケニルのアルケニル部分で用いられるような「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」という用語は、それぞれの場合に、２、３、４、５または６個のＣ−原子を有する一価の不飽和炭化水素基、例えば、ビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１イル）、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イル、２−エチルプロプ−２−エン−１−イルなどを意味する。
【００４１】
本明細書で用いられるような「アリール」という用語は、それぞれの場合に、フェニルおよび飽和または不飽和の５員または６員の炭素環に縮合したフェニル、例えば、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルからなる群から選択される炭素環式基を意味し、但し、この縮合環においてアリールは縮合環のフェニル部分を介して結合していることを条件とする。
【００４２】
本明細書で用いられるような「ヘタリール」という用語は、それぞれの場合に、環メンバーとして、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式５員または６員のヘテロ芳香族基、ならびにフェニル環または５員もしくは６員のヘテロ芳香族基（このヘテロ環は環メンバーとして、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。）に縮合した５員−または６員のヘテロ芳香族環からなる群から選択されるヘテロ環式基を意味する。
【００４３】
５員または６員のヘテロ芳香族基の例には、ピリジル（すなわち、２−、３−、または４−ピリジル）、ピリミジニル（すなわち、２−、４−または５−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（すなわち、３−または４−ピリダジニル）、チエニル（すなわち、２−または３−チエニル）、フリル（すなわち、２−または３−フリル）、ピロリル（すなわち、２−または３−ピロリル）、オキサゾリル（すなわち、２−、３−または５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（すなわち、３−、４−または５−イソオキサゾリル）、チアゾリル（すなわち、２−、３−または５−チアゾリル）、イソチアゾリル（すなわち、３−、４−または５−イソチアゾリル）、ピラゾリル（すなわち、１−、３−、４−または５−ピラゾリル）、（すなわち、１−、２−、４−または５−イミダゾリル）、オキサジアゾリル｛例えば、２−または５−［１，３，４］オキサジアゾリル、４−または５−（１，２，３−オキサジアゾール）イル、３−または５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル｝、２−または５−（１，３，４−チアジアゾール）イル、チアジアソリル（例えば、２−または５−（１，３，４−チアジアゾール）イル、４−または５−（１，２，３，−チアジアゾール）イル、３−または５−（１，２，４−チアジアゾール）イルなど）、トリアゾリル（例えば、１Ｈ−、２Ｈ−または３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−、２Ｈ−、または４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルおよびテトラゾリル（すなわち、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル）が含まれる。
【００４４】
フェニル環または５員−もしくは６員のヘテロ芳香族基に縮合した５員もしくは６員のヘテロ芳香族環の例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、チノリニル、イソチノリニル、プリニル、１，８−ナフチリジル、プテリジル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジルまたはピリドイミダゾリルなどが含まれる。これらの縮合ヘタリール基は、５員もしくは６員のヘテロ芳香族環の任意の環原子を介してまたは縮合フェニル部分の炭素原子を介してその分子の残部に（より正確にはそのＸ基に）結合していてもよい。
【００４５】
Ａｒの隣接炭素原子に結合している２つの基Ｒｘが飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の炭素環式またはヘテロ環を形成する環Ａｒの例には、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロイソチノリニル、ベンゾモルホリニル、クロメニル、クロマニル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニルおよびインダニルが含まれる。
【００４６】
それぞれの場合における「飽和または不飽和のヘテロ環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３員から７員の環状基を意味する。このような飽和または不飽和の３員から７員のヘテロ環の例は、飽和または不飽和の芳香族または非芳香族ヘテロ環を含む。したがって、例には、上に定義された５員または６員のヘテロ芳香族基だけでなく、アジリジル、ジアジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、アゼチニル、ジおよびテトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニルなどが含まれる。
【００４７】
Ｎ結合５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は一般に、環メンバーとして１個の窒素原子（これはその分子の残部に結合している）、および場合によって、合計で５、６または７個の環メンバー原子を有する、環メンバーとして１個以上、例えば、１個または２個のさらなるＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を含む飽和ヘテロ単環式基である。「Ｎ結合５員から７員の飽和ヘテロ環」の例は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イルまたはヘキサヒドロジアゼピン−１−イル、特にピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよびモルホリン−４−イルである。
【００４８】
Ｎ結合７員から１０員の飽和ヘテロ二環は一般に、環メンバーとして１個の窒素原子（これはその分子の残部に結合している）、および場合によって、合計で７，８、９または１０個の環メンバー原子を有する、環メンバーとして１個以上、例えば、１個または２個のさらなるＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を含む飽和ヘテロ二環である。Ｎ結合７員から１０員の飽和ヘテロ二環式基の例は、基Ｒであり、ここで、ＱはＮであり、ａ＋ｂ＋ｘ＋ｙは３、４、５または６である。
【００４９】
５−ＨＴ６受容体に結合するそれらの能力に関して、変数Ａｒ、Ａ、Ｘ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲａおよびＲｂが以下に与えられる意味を有する、式（Ｉ）の化合物は好ましい。
【００５０】
本発明の好ましい態様、例えば、化合物（Ｉ）の変数の好ましい意味、好ましい化合物（Ｉ）および本発明による方法または使用の好ましい実施形態に関して以下でなされる所見は、それぞれの場合にそれら自体に対してまたはそれらの組合せに適用される。
【００５１】
部分Ｒにおいて、変数ｘおよびｙが０、１または２である、式Ｉの化合物およびこれらの塩は好ましい。好ましくはｘ＋ｙは１、２または３である。特に、ｘ＋ｙは１または２である。
【００５２】
部分Ｒにおいて、変数ａおよびｂが０、１または２である、式Ｉの化合物およびこれらの塩は好ましい。好ましくはａ＋ｂは１、２または３である。特に、ａ＋ｂは１または２である。
【００５３】
好ましくはａ＋ｂ＋ｘ＋ｙは３、４、５または６であり、特に、３、４または５である。
【００５４】
部分Ｒにおいて、変数ａおよびｂが０、１または２であり、ｘ＋ｙが０、１または２であり、ａ＋ｂが、１、２または３であり、ｘ＋ｙが１、２または３であり、ａ＋ｂ＋ｘ＋ｙが３、４、５または６であり、特に３、４または５である、式Ｉの化合物およびこれらの塩はより好ましい。
【００５５】
部分Ｒにおいて、変数ＱがＮである、式Ｉの化合物およびこれらの塩は好ましい。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、部分Ｒにおいて、変数ＱはＣＨである、式Ｉの化合物およびこれらの塩に関する。
【００５７】
部分Ｒにおいて、変数Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニルまたはシクロプロピルメチルである、式Ｉの化合物およびこれらの塩は好ましい。特に好ましい実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００５８】
同様に、部分Ｒにおいて、変数Ｒ１がベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、式Ｉの化合物およびこれらの塩は好ましい。これらの化合物は、化合物Ｉの調製において有益な中間体であり、ここでＲ１は水素である。
【００５９】
部分Ｒにおいて、変数Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物およびこれらの塩は好ましい。部分Ｒにおいて、変数Ｒ３が水素である、式Ｉの化合物およびこれらの塩も好ましい。特にＲ２およびＲ３は両方とも、水素である。
【００６０】
部分Ｒにおいて、変数ｑが０である、式Ｉの化合物およびこれらの塩は好ましい。
【００６１】
部分Ｒにおいて、変数ｐが０である、式Ｉの化合物およびこれらの塩は好ましい。
【００６２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物およびこれらの塩に関し、ここで、ｐは２であり、ＸまたはＹの隣接炭素原子に結合している２個の基Ｒ４は一緒になって、直鎖Ｃ２−Ｃ５−アルキレンであり、これは非置換であるまたは１もしくは２個の本明細書で定義されたとおりの基Ｒ６を担持し得る。
【００６３】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物およびこれらの塩に関し、ここで、ｐは１であり、窒素原子に隣接してしるＸまたはＹの炭素原子に結合している、基Ｒ４と一緒の基Ｒ１は、直鎖Ｃ２−Ｃ５−アルキレンであり、これは非置換であるまたは１もしくは２個の本明細書で定義されたとおりの基Ｒ６を担持し得る。
【００６４】
部分Ｒにおいて、変数ａ、ｂ、ｘ、ｙ、ｐ、ｑ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、以下のとおりに定義される、式Ｉの化合物およびこれらの塩は特に好ましい：
ａは、０、１または２であり、
ｂは、０、１または２であり、
ｘは、０、１または２であり、
ｙは、０、１または２であり、
但し、ａ＋ｂは１、２または３であり、ｘ＋ｙは１、２または３であり、ａ＋ｂ＋ｘ＋ｙは３、４、５または６、特に３、４または５であることを条件とし、
ｐは、０であり、
ｑは、０であり、
Ｑは、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニルまたはシクロプロピルメチル、特に水素であり、またはＲ１はベンジルもしくはブトキシカルボニルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素である。
【００６５】
部分Ｒは式Ｒ−１からＲ−４４の基である、式Ｉの化合物およびこれらの塩は特に好ましい：
【００６６】
【化３】
0005501230.tif 000004
0005501230.tif 000005
0005501230.tif 000006
（式中、Ｒ１は請求項１に定義されたとおりであり、＊はキノリニル基に対する結合部位を示す。）。
【００６７】
部分Ｒが、式Ｒ−１からＲ−３８およびＲ−４４、特に式Ｒ−１、Ｒ−３、Ｒ−５、Ｒ−６、Ｒ−８、Ｒ−９、Ｒ−１０、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１３、Ｒ−１５、Ｒ−１７、Ｒ−２１、Ｒ−２２、Ｒ−２４、Ｒ−２５、Ｒ−２７、Ｒ−２８、Ｒ−２９、Ｒ−３４、Ｒ−３５、Ｒ−３６、Ｒ−３７、Ｒ−３８およびＲ−４４の基から選択される、式Ｉの化合物、これらのＮ−酸化物およびこれらの塩がより好ましい。部分Ｒが、式Ｒ−５、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１５、Ｒ−１６、Ｒ−２５、Ｒ−２６およびＲ−４４の基から選択される、式Ｉの化合物、これらのＮ−酸化物およびこれらの塩は特に好ましく、ＲがＲ−１１およびＲ−１２から選択される化合物はより好ましい。ＲがＲ−４４である、本発明の化合物は特に好ましい。
【００６８】
多環式基Ｒにおいて、架橋炭素原子（すなわち、それぞれ、Ｒ２およびＲ３を担持する炭素原子）は、キラリティーの中心を生じ得る。本発明は、Ｒがエナンチオマーの混合物である化合物ならびにＲがエナンチオマー富化またはエナンチオマー純粋である化合物に関する。基Ｒ、特に基Ｒ−５、Ｒ−１２、Ｒ−１５、Ｒ−１６、Ｒ−２５、Ｒ−２６およびＲ−４４の可能なエナンチオマーを以下に示す：
【００６９】
【化４】
0005501230.tif 000007
0005501230.tif 000008
【００７０】
本発明の特定の好ましい実施形態は、ＸがＳＯ２である、式Ｉの化合物に関する。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、ＸがＣＨ２である、式Ｉの化合物に関する。
【００７２】
本発明のさらなる実施形態は、Ｘがカルボニル基である、すなわち、ＸがＣ（＝Ｏ）である、式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｘはキノリニル部分の３位に位置している、すなわち、この実施形態は、以下の式Ｉａ：
【００７４】
【化５】
0005501230.tif 000009
の化合物に関する。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、Ｘはキノリニル部分の４位に位置している、すなわち、この実施形態は、以下の式Ｉｂの化合物に関する：
【００７６】
【化６】
0005501230.tif 000010
【００７７】
化合物ＩａおよびＩｂの中で、ＸがＳＯ２である、それらの化合物は好ましい。
【００７８】
化合物ＩａおよびＩｂの中で、部分Ｒにおいて、変数ａ、ｂ、ｘ、ｙ、ｐ、ｑ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が好ましい意味の１つを有し、特に以下のとおり定義される、これらの化合物Ｉａ、Ｉｂおよびこれらの塩は好ましい：
ａは、０、１または２であり、
ｂは、０、１または２であり、
ｘは、０、１または２であり、
ｙは、０、１または２であり、
但し、ａ＋ｂは１、２または３であり、ｘ＋ｙは１、２または３であり、ａ＋ｂ＋ｘ＋ｙは３、４、５または６、特に３、４または５であり、
ｐは、０であり、
ｑは、０であり、
Ｑは、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニルもしくはシクロプロピルメチル、特に水素でありまたはＲ１はベンジルもしくはブトキシカルボニルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素である。
【００７９】
化合物ＩａおよびＩｂの中で、ＸがＳＯ２であり、Ｒが式Ｒ−１からＲ−４４の部分、特に、部分Ｒ−１、Ｒ−３、Ｒ−５、Ｒ−６、Ｒ−８、Ｒ−９、Ｒ−１０、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１３、Ｒ−１５、Ｒ−１７、Ｒ−２１、Ｒ−２２、Ｒ−２４、Ｒ−２５、Ｒ−２７、Ｒ−２８、Ｒ−２９、Ｒ−３４、Ｒ−３５、Ｒ−３６、Ｒ−３７、Ｒ−３８またはＲ−４４、より好ましくは部分Ｒ−５、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１５、Ｒ−１６、Ｒ−２５、Ｒ−２６またはＲ−４４、最も好ましくは部分Ｒ−１１またはＲ−１２またはＲ−４４であり、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、特に水素である、それらの化合物ＩａおよびＩｂならびにそれらの塩は特に好ましい。
【００８０】
本発明の非常に好ましい実施形態は、以下の式Ｉａ．ａの化合物に関する：
【００８１】
【化７】
0005501230.tif 000011
（式中、ｎ、ｍ、Ａｒ、ＲａおよびＲｂは、本明細書で定義されたとおりであり、Ｒは上に定義されたとおりであり、例えば、式Ｒ−１からＲ−４４の部分、特に部分Ｒ−１、Ｒ−３、Ｒ−５、Ｒ−６、Ｒ−８、Ｒ−９、Ｒ−１０、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１３、Ｒ−１５、Ｒ−１７、Ｒ−２１、Ｒ−２２、Ｒ−２４、Ｒ−２５、Ｒ−２７、Ｒ−２８、Ｒ−２９、Ｒ−３４、Ｒ−３５、Ｒ−３６、Ｒ−３７、Ｒ−３８またはＲ−４４、より好ましくは部分Ｒ−５、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１５、Ｒ−１６、Ｒ−２５、Ｒ−２６またはＲ−４４、最も好ましくは部分Ｒ−１１またはＲ−１２またはＲ−４４であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおり、特に水素である。）
【００８２】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式Ｉａ．ｂの化合物に関する：
【００８３】
【化８】
0005501230.tif 000012
（式中、ｎ、ｍ、Ａｒ、ＲａおよびＲｂは、本明細書で定義されたとおりであり、Ｒは上に定義されたとおりであり、例えば、式Ｒ−１からＲ−４４の部分、特に部分Ｒ−１、Ｒ−３、Ｒ−５、Ｒ−６、Ｒ−８、Ｒ−９、Ｒ−１０、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１３、Ｒ−１５、Ｒ−１７、Ｒ−２１、Ｒ−２２、Ｒ−２４、Ｒ−２５、Ｒ−２７、Ｒ−２８、Ｒ−２９、Ｒ−３４、Ｒ−３５、Ｒ−３６、Ｒ−３７、Ｒ−３８またはＲ−４４、より好ましくは部分Ｒ−５、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１５、Ｒ−１６、Ｒ−２５、Ｒ−２６またはＲ−４４、最も好ましくは部分Ｒ−１１またはＲ−１２またはＲ−４４であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおり、特に水素である。）
【００８４】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、以下の式Ｉａ．ｃの化合物に関する：
【００８５】
【化９】
0005501230.tif 000013
（式中、ｎ、ｍ、Ａｒ、ＲａおよびＲｂは、本明細書で定義されたとおりであり、Ｒは上に定義されたとおりであり、例えば、式Ｒ−１からＲ−４１の部分、特に部分Ｒ−１、Ｒ−３、Ｒ−５、Ｒ−６、Ｒ−８、Ｒ−９、Ｒ−１０、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１３、Ｒ−１５、Ｒ−１７、Ｒ−２１、Ｒ−２２、Ｒ−２４、Ｒ−２５、Ｒ−２７、Ｒ−２８、Ｒ−２９、Ｒ−３４、Ｒ−３５、Ｒ−３６、Ｒ−３７、Ｒ−３８またはＲ−４４、より好ましくは部分Ｒ−５、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１５、Ｒ−１６、Ｒ−２５、Ｒ−２６またはＲ−４４、最も好ましくは部分Ｒ−１１またはＲ−１２またはＲ−４４であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおり、特に水素である。）
【００８６】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、以下の式Ｉｂ．ａの化合物に関する：
【００８７】
【化１０】
0005501230.tif 000014
（式中、ｎ、ｍ、Ａｒ、ＲａおよびＲｂは、本明細書で定義されたとおりであり、Ｒは上に定義されたとおりであり、例えば、式Ｒ−１からＲ−４１の部分、特に部分Ｒ−１、Ｒ−３、Ｒ−５、Ｒ−６、Ｒ−８、Ｒ−９、Ｒ−１０、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１３、Ｒ−１５、Ｒ−１７、Ｒ−２１、Ｒ−２２、Ｒ−２４、Ｒ−２５、Ｒ−２７、Ｒ−２８、Ｒ−２９、Ｒ−３４、Ｒ−３５、Ｒ−３６、Ｒ−３７、Ｒ−３８またはＲ−４４、より好ましくは部分Ｒ−５、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１５、Ｒ−１６、Ｒ−２５、Ｒ−２６またはＲ−４４、最も好ましくは部分Ｒ−１１またはＲ−１２またはＲ−４４であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおり、特に水素である。）
【００８８】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式Ｉｂ．ｂの化合物に関する：
【００８９】
【化１１】
0005501230.tif 000015
（式中、ｎ、ｍ、Ａｒ、ＲａおよびＲｂは、本明細書で定義されたとおりであり、Ｒは上に定義されたとおりであり、例えば、式Ｒ−１からＲ−４１の部分、特に部分Ｒ−１、Ｒ−３、Ｒ−５、Ｒ−６、Ｒ−８、Ｒ−９、Ｒ−１０、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１３、Ｒ−１５、Ｒ−１７、Ｒ−２１、Ｒ−２２、Ｒ−２４、Ｒ−２５、Ｒ−２７、Ｒ−２８、Ｒ−２９、Ｒ−３４、Ｒ−３５、Ｒ−３６、Ｒ−３７、Ｒ−３８またはＲ−４４、より好ましくは部分Ｒ−５、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１５、Ｒ−１６、Ｒ−２５、Ｒ−２６またはＲ−４４、最も好ましくは部分Ｒ−１１またはＲ−１２またはＲ−４４であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおり、特に水素である。）
【００９０】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、以下の式Ｉａ．ｃの化合物に関する：
【００９１】
【化１２】
0005501230.tif 000016
（式中、ｎ、ｍ、Ａｒ、ＲａおよびＲｂは、本明細書で定義されたとおりであり、Ｒは上に定義されたとおりであり、例えば、式Ｒ−１からＲ−４１の部分、特に部分Ｒ−１、Ｒ−３、Ｒ−５、Ｒ−６、Ｒ−８、Ｒ−９、Ｒ−１０、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１３、Ｒ−１５、Ｒ−１７、Ｒ−２１、Ｒ−２２、Ｒ−２４、Ｒ−２５、Ｒ−２７、Ｒ−２８、Ｒ−２９、Ｒ−３４、Ｒ−３５、Ｒ−３６、Ｒ−３７、Ｒ−３８またはＲ−４４、より好ましくは部分Ｒ−５、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１５、Ｒ−１６、Ｒ−２５、Ｒ−２６またはＲ−４４、最も好ましくは部分Ｒ−１１またはＲ−１２またはＲ−４４であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおり、特に水素である。）
【００９２】
本発明の特に好ましい実施形態は、以下の式Ｉａ．ａ１の化合物に関する：
【００９３】
【化１３】
0005501230.tif 000017
（式中、ｎ、ｍ、Ａｒ、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは、本明細書で定義されたとおりである。）。Ｒ１は特に水素である。
【００９４】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、以下の式Ｉａ．ａ２の化合物に関する：
【００９５】
【化１４】
0005501230.tif 000018
（式中、ｎ、ｍ、Ａｒ、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは、本明細書で定義されたとおりである。）。Ｒ１は特に水素である。
【００９６】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態は、以下の式Ｉａ．ａ２ａの化合物に関する：
【００９７】
【化１５】
0005501230.tif 000019
（式中、ｎ、ｍ、Ａｒ、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは、本明細書で定義されたとおりである。）。Ｒ１は特に水素である。
【００９８】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態は、以下の式Ｉａ．ａ２ｂに関する：
【００９９】
【化１６】
0005501230.tif 000020
（式中、ｎ、ｍ、Ａｒ、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは、本明細書で定義されたとおりである。）。Ｒ１は特に水素である。
【０１００】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−１であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ３）。
【０１０１】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−３であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ４）。
【０１０２】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−５であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ５）。
【０１０３】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−５ａであり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ５ａ）。
【０１０４】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−５ｂであり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ５ｂ）。
【０１０５】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−６であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ６）。
【０１０６】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−８であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ７）。
【０１０７】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−９であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ８）。
【０１０８】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−１０であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ９）。
【０１０９】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−１３であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ１０）。
【０１１０】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−１５であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ１１）。
【０１１１】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−１５ａであり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ１１ａ）。
【０１１２】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−１５ｂであり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．１１ｂ）。
【０１１３】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−１７であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ１２）。
【０１１４】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−２１であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ１３）。
【０１１５】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−２２であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ１４）。
【０１１６】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−２４であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ１５）。
【０１１７】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−２５であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ１６）。
【０１１８】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−２５ａであり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ１６ａ）。
【０１１９】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−２５ｂであり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ１６ｂ）。
【０１２０】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−２７であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ１７）。
【０１２１】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−２８であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ１８）。
【０１２２】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−２９であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ１９）。
【０１２３】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−３４であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ２０）。
【０１２４】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−３５であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ２１）。
【０１２５】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−３６であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ２２）。
【０１２６】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−３７であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ２３）。
【０１２７】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−３８であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ２４）。
【０１２８】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−１６であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ２５）。
【０１２９】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−１６ａであり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ２５ａ）。
【０１３０】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−１６ｂであり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ２５ｂ）。
【０１３１】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−２６であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ２６）。
【０１３２】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−２６ａであり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ２６ａ）。
【０１３３】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−２６ｂであり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ２６ｂ）。
【０１３４】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−４４であり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ２７）。
【０１３５】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−４４ａであり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ２７ａ）。
【０１３６】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、上に定義されたとおりの式Ｉａ．ａの化合物に関し、ここで、Ｒは基Ｒ−４４ｂであり、ここで、Ｒ１は上に定義されたとおりであり、ここで、Ｒ１は特に水素である（化合物Ｉａ．ａ２７ｂ）。
【０１３７】
式Ｉにおいて、および同様に、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ．ａ、Ｉａ．ｂ、Ｉａ．ｃ、Ｉａ．ａ１から式Ｉａ．ａ２７において、置換基Ａｒは好ましくは基Ａｒ１、特に、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾモルホリニルまたはインダニルから選択される基であり、ここで環状基Ａｒ１は、非置換であるまたは１、２または３個の本明細書で定義されたとおりの置換基Ｒｘを担持し得る。同様に、式Ｉの化合物が好ましく、ここで、Ａｒは基Ａｒ２−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルからなる群から互いに独立して選択され、ここでＡｒ１およびＡｒ２は非置換であるまたは１、２または３個の本明細書で定義されたとおりの置換基Ｒｘを担持し得る。基Ａｒ２−Ａｒ３において、基Ａｒ２は好ましくは、フェニル、ピリジル、およびチエニルから選択され、基Ａｒ３は好ましくは、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は非置換であるまたは１、２または３個の本明細書で定義されたとおりの置換基Ｒｘを担持し得る。同様に、式Ｉの化合物が好ましくは、ここで、Ａｒは基Ａｒ２−Ｏ−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリルからなる群から互いに独立して選択され、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は非置換であるまたは１、２または３個の本明細書で定義されたとおりの置換基Ｒｘを担持し得る。基Ａｒ２−Ａｒ３において、基Ａｒ２は好ましくは、フェニル、ピリジルおよびチエニルから選択され、基Ａｒ３は好ましくは、フェニルであり、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、非置換であるまたは１、２または３個の本明細書で定義されたとおりの置換基Ｒｘを担持し得る。
【０１３８】
式Ｉにおいて、および同様に式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ．ａ、Ｉａ．ｂ、Ｉａ．ｃ、Ｉａ．ａ１からＩａ．ａ２７において、置換基Ａｒはより好ましくはフェニルであり、これは非置換であるまたは１、２または３個の本明細書で定義されたとおり置換基Ｒｘを担持し得る。
【０１３９】
Ｒｘが存在する場合、Ｒｘは好ましくは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、および基ＮＲｘ１Ｒｘ２から選択される。より好ましくはＲｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される。
【０１４０】
式Ｉにおいて、および同様に式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ．ａ、Ｉａ．ｂ、Ｉａ．ｃ、Ｉａ．ａ１からＩａ．ａ２７において、変数ｍは好ましくは０である。ｍが０と異なる場合、Ｒａは好ましくは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３から選択される。
【０１４１】
式Ｉにおいて、および同様に式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ．ａ、Ｉａ．ｂ、Ｉａ．ｃ、Ｉａ．ａ１からＩａ．ａ２７において、変数ｎは好ましくは０である。ｍが０と異なる場合、Ｒｂは好ましくは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され、特にメチル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ２、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３から選択される。
【０１４２】
式Ｉの好ましい化合物の例は、以下の表１から表３２ｂで与えられる。
【０１４３】
表１：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１１の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−１からＩａ．ａ−２２５）
【０１４４】
【表１】
0005501230.tif 000021
0005501230.tif 000022
0005501230.tif 000023
0005501230.tif 000024
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0005501230.tif 000027
0005501230.tif 000028
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【０１４５】
表２：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１２の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−２２６からＩａ．ａ−４５０）
表２ａ：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１２ａの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−２２６ａからＩａ．ａ−４５０ａ）
表２ｂ：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１２ｂの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−２２６ｂからＩａ．ａ−４５０ｂ）
表３：式Ｉｂ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１１の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉｂ．ａ−１からＩｂ．ａ−２２５）
表４：式Ｉｂ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１２の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉｂ．ａ−２２６からＩｂ．ａ１−４５０）
表４ａ：式Ｉｂ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１２ａの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉｂ．ａ−２２６ａからＩｂ．ａ１−４５０ａ）
表４ｂ：式Ｉｂ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１２ａの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉｂ．ａ−２２６ｂからＩｂ．ａ１−４５０ｂ）
表５：式Ｉａ．ｂの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１１の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ｂ−１からＩａ．ｂ−２２５）
表６：式Ｉａ．ｂの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１２の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ｂ−２２６からＩａ．ｂ−４５０）
表６ａ：式Ｉａ．ｂの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１２ａの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ｂ−２２６ａからＩａ．ｂ−４５０ａ）
表６ｂ：式Ｉａ．ｂの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１２ｂの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ｂ−２２６ｂからＩａ．ｂ−４５０ｂ）
表７：式Ｉａ．ｃの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１１の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ｃ−１からＩａ．ｃ−２２５）
表８：式Ｉａ．ｃの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１２の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ｃ−２２６からＩａ．ｃ−４５０）
表８ａ：式Ｉａ．ｃの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１２ａの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ｃ−２２６ａからＩａ．ｃ−４５０ａ）
表８ｂ：式Ｉａ．ｃの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１２ｂの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ｃ−２２６ｂからＩａ．ｃ−４５０ｂ）
表９：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−４５１からＩａ．ａ−６７５）
表１０：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−３の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−６７６からＩａ．ａ−９００）
表１１：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−５の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−９０１からＩａ．ａ−１１２５）
表１１ａ：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−５ａの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−９０１ａからＩａ．ａ−１１２５ａ）
表１１ｂ：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−５ｂの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−９０１ｂからＩａ．ａ−１１２５ｂ）
表１２：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−８の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−１１２６からＩａ．ａ−１３５０）
表１３：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−９の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−１３５１からＩａ．ａ−１５７５）
表１４：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１０の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−１５７６からＩａ．ａ−１８００）
表１５：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１３の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−１８０１からＩａ．ａ−２０２５）
表１６：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１５の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−２０２６からＩａ．ａ−２２５０）
表１６ａ：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１５ａの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−２０２６ａからＩａ．ａ−２２５０ａ）
表１６ｂ：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１５ｂの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−２０２６ｂからＩａ．ａ−２２５０ｂ）
表１７：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１７の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−２２５１からＩａ．ａ−２４７５）
表１８：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−２１の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−２４７６からＩａ．ａ−２７００）
表１９：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−２２の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−２７０１からＩａ．ａ−２９２５）
表２０：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−２４の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−２９２６からＩａ．ａ−３１５０）
表２１：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−２５の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−３１５１からＩａ．ａ−３３７５）
表２１ａ：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−２５ａの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−３１５１ａからＩａ．ａ−３３７５ａ）
表２１ｂ：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−２５ｂの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−３１５１ｂからＩａ．ａ−３３７５ｂ）
表２２：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−２７の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−３３７６からＩａ．ａ−３６００）
表２３：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−２８の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−３６０１からＩａ．ａ−３８２５）
表２４：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−２９の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−３８２６からＩａ．ａ−４０５０）
表２５：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−３４の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−４０５１からＩａ．ａ−４２７５）
表２６：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−３５の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−４２７６からＩａ．ａ−４５００）
表２７：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−３６の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−４５０１からＩａ．ａ−４７２５）
表２８：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−３７の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−４７２６からＩａ．ａ−４９５０）
表２９：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−３８の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−４９５１からＩａ．ａ−５１７５）
表３０：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１６の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−５１７６からＩａ．ａ−５４００）
表３０ａ：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１６ａの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−５１７６ａからＩａ．ａ−５４００ａ）
表３０ｂ：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−１６ｂの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−５１７６ｂからＩａ．ａ−５４００ｂ）
表３１：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−２６の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−５４０１からＩａ．ａ−５６２５）
表３１ａ：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−２６ａの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−５４０１ａからＩａ．ａ−５６２５ａ）
表３１ｂ：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−２６ｂの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−５４０１ｂからＩａ．ａ−５６２５ｂ）
表３２：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−４４の部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−５６２６からＩａ．ａ−５８５０）
表３２ａ：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−４４ａの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−５６２６ａからＩａ．ａ−５８５０ａ）
表３２ｂ：式Ｉａ．ａの化合物（ｍおよびｎは０であり、Ｒは式Ｒ−４４ｂの部分であり、ここで、置換基ＡｒおよびＲ１は、表Ａの行１から２２５の１つにおいて与えられる意味を有する。）（化合物Ｉａ．ａ−５６２６ｂからＩａ．ａ−５８５０ｂ）
【０１４６】
本発明による式Ｉの化合物は、下記の合成経路に概要を述べたとおり得ることができる。
１．一般合成経路
ＱがＮである、式Ｉの化合物は、例えば、スキーム１に示されるように塩基触媒カップリングによって式ＩＩの適切な８−ハロ置換キノリン化合物および多環式アミンＩＩＩから出発して調製することができる：
【０１４７】
【化１７】
0005501230.tif 000030
【０１４８】
スキーム１において、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、ｍおよびｎは、本明細書で定義されたとおりである。Ｒ１ａは、好ましくは水素と異なる、Ｒ１に対して与えられた意味の１つを有するまたは適切なＮ−保護基であり、例えば、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）、ニトロベンゼンスルフェニル（Ｎｐｓ）、アリルまたはベンジルである。Ｈａｌはハロゲン、特にＢｒまたはＩである。
【０１４９】
スキーム１によれば、例えば、ＷＯ２００５／１１３５３９もしくはＵＳ２００７／００２７１６１に記載された方法またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００３年、１３、１３２９頁に記載されるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの極性非プロトン性溶媒中塩基を有さずに、標準的方法に従って、多環式アミン化合物ＩＩＩを塩基の存在下でハロキノリン化合物と反応させる。化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩの反応は、ＷＯ２００２／０５９１０７（特に１１２頁）、ＷＯ０３／０３１９７、ＵＳ２００７／００２７１６１およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００３年、５、８９７−９００頁に記載された方法との類似性によってＰｄ（Ｏ）−化合物の存在下で行うこともできる。
【０１５０】
好適な塩基には、アルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムプロポキシド、リチウムｎ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムｎ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）が含まれる。塩基の量は好ましくは、アミンＩＩＩの１モル当たり少なくとも０．９モルであり、特にアミンＩＩＩの１モル当たり少なくとも１．０モルであり、例えば、アミンＩＩＩの１モル当たり１．１から１０モルである。
【０１５１】
好ましい実施形態において、ＩＩおよびＩＩＩのカップリング反応は、触媒有効量のパラジウム（０）化合物または有利にはホスフィンリガンド、例えば、トリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンなど）、トリアルキルホスフィン（トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど）、およびシクロアルキルホスフィン（トリシクロヘキシルホスフィンなど）、ならびに特にホスフィンキレートリガンド（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなど）と組み合わせて、反応条件下で、パラジウム（０）化合物、例えば、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（＝Ｐｄ２（ＤＢＡ）３）を形成することができるパラジウム化合物の存在下で行う。触媒有効量は好ましくは、化合物ＩＩの１モル当たり１から５００ミリモル、特に１０から３００ミリモルである。
【０１５２】
一般に、ＩＩおよびＩＩＩのカップリング反応は、不活性溶媒中で行う。好適な不活性溶媒には、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ブチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソールなど）、脂肪族または脂環式エーテル（テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、脂肪族または脂環式スルホンおよびスルホキシド（ジメチルスルホキシド、スルホランなど）など、脂肪族Ｃ１−Ｃ３−カルボン酸のＮ，Ｎ−ジアルキルアミドおよびＮ−アルキルラクタム（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルピペリドン、およびＮ−エチルピロリドンが含まれる。
【０１５３】
Ｒ１が水素である、式Ｉの化合物は、Ｒ１が適切な保護基である場合、Ｎ−Ｒ１ａ結合の切断によって式Ｉ’の化合物から得ることができる。
【０１５４】
得られるキノリン化合物Ｉ’において、基Ｒ１ａが所望の基Ｒ１でないが、その前駆体である場合、その化合物は下記に概略を述べたように修飾して、所望の置換基Ｒ１を得ることができる。前駆体は容易に除去することができるおよび所望の基Ｒ１で置き換えることができるまたは修飾してＲ１を得ることができる基である。前駆体は、Ｎ−保護基（ＰＧ）、例えば、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）、ニトロベンゼンスルフェニル（Ｎｐｓ）、アリルおよびベンジルなどであることもできる。
【０１５５】
Ｒ１ａがアリルである場合、アリル基を切断して、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を得ることができる。アリル基の切断は、当業者に知られている方法を適用して、例えば、触媒有効量のパラジウム（０）化合物または有利にはホスフィンリガンド、例えば、トリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンなど）、トリアルキルホスフィン（トリブチルホスフィンなど）、およびシクロアルキルホスフィン（トリシクロヘキシルホスフィンなど）、ならびに特にホスフィンキレートリガンド、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルまたは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどと組み合わせて、反応条件下で、パラジウム（０）化合物、例えば、二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を形成することができるパラジウム化合物の存在下で、化合物Ｉ’をＲ１ａ［＝アリル捕捉剤（例えば、メルカプト安息香酸または１，３−ジメチルバルビツール酸など）と一緒のアリル］と反応させることによって得る（メルカプト安息香酸の存在下でＮ−アリルを脱離させることに関しては、ＷＯ９４／２４０８８を参照；１，３−ジメチルバルビツール酸の存在下で脱離させることに関しては、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１年、１２３巻（２８号）、６８０１−６８０８頁およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２年、６７巻（１１号）３７１８−３７２３頁を参照）。あるいは、Ｎ−アリルの切断は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ  Ｉ：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９年（２１）３０８９−３１０４頁およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９７年、８巻（２０号）、３３８７−３３９１頁に記載された方法との類似性によって、ロジウム化合物（トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）など）の存在下で、化合物Ｉ’をアリルであるＲ１ａと反応させることによって行うこともできる。
【０１５６】
Ｒ１ａがベンジルである場合、この置換基を切断して、Ｒ１がＨである化合物Ｉを得ることもできる。切断の反応条件は当技術分野で知られている。典型的には、ベンジル基を炭素上のＰｄまたは水酸化パラジウムなどの適切なＰｄ触媒の存在下で水素化反応によって除去する。
【０１５７】
Ｒ１ａは、酸切断性保護基であることもできる。保護基を除去して、Ｒ１ａが水素である化合物Ｉを生成することができる。適切な保護基は当技術分野で知られており、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）およびニトロベンゼンスルフェニル（Ｎｐｓ）から選択される。好ましい保護基はＢｏｃである。保護基は、知られている方法、例えば、保護アミンを酸、例えば、ハロゲン酸（ＨＣｌまたはＨＢｒなど）、ギ酸もしくはトリフルオロ酢酸の処理などによって、または場合によってＰｄ触媒の存在下で、水素化によって除去することができる。
【０１５８】
次いで、Ｒ１がＨである、得られた化合物Ｉは、化合物Ｒ１ｂ−Ｘ（Ｒ１ｂは水素とは異なるＲ１に対して与えられた意味の１つを有する）と、知られている仕方で、アルキル化の意味において、反応させることができる。この化合物において、Ｒ１ｂは好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｘは求核的に置換可能な離脱基、例えば、ハロゲン、トリフルオロメチルスルホネート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルスルフェートなどである。アルキル化に必要な反応条件は、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔ．２００２年、１２巻（７号）、２４４３−２４４６頁およびまた２００２年、１２巻（５号）、１９１７−１９１９頁に開示されている。
【０１５９】
アルキル化は、還元剤の存在下で、例えば、水素化ホウ素（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下で、Ｒ１がＨである化合物Ｉを適切なケトンまたはアルデヒドと反応させることによって、還元アミノ化の意味において、得ることもできる。当業者は、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔ．２００２年、１２巻（５号）、７９５−７９８頁および１２巻（７号）１２６９−１２７３頁から、還元アミノ化に必要な反応条件をよく知っている。
【０１６０】
Ｒ１が水素である場合、化合物Ｉは、ハロゲン化アシルと反応させて、Ｒ１がホルミルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルカルボニルである式Ｉの化合物を得ることができる。これらの化合物におけるカルボニル基は、ジボランで還元して、Ｒ１がＣ２−Ｃ４−アルキルである一般式Ｉの化合物を得ることができる。カルボニル基は、フッ素化剤と反応させて、Ｒ１が１，１−ジフルオロアルキルである化合物Ｉを得ることもできる。アシル化および還元は、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８５年、３７０頁と３７３頁（アシル化）および１０９９頁以降において、ならびにこの出版物に引用された文献（アシル化に関しては、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８６年、１６、２６７頁も参照、および還元に関しては、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７９年、１６、１５２５頁も参照）において検討されている標準的方法によって得ることができる。
【０１６１】
ＱがＣＨである式Ｉの化合物は、例えば、式ＩＩの適切な８−ハロ置換キノリン化合物および多環式アミンＩＩＩａから出発して、スキーム２：
【０１６２】
【化１８】
0005501230.tif 000031
で示されるようなＰｄ−触媒交差カップリングによって調製することができる。
【０１６３】
スキーム２において、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、ｍおよびｎは本明細書で定義されたとおりである。Ｒ１ａは、好ましくは水素と異なる、Ｒ１に与えられた意味の１つを有するまたは適切なＮ−保護基であり、例えば、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）、ニトロベンゼンスルフェニル（Ｎｐｓ）、アリルまたはベンジルである。ＨａｌおよびＨａｌ’はハロゲン、特にＢｒまたはＩである。スキーム２によれば、標準的方法によって、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８７年、４３、２２０３−２２１２頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８年、５３、２３９０−２３９２頁に記載された方法によって、ハロゲン化合物ＩＩＩａを有機亜鉛化合物ＩＩＩｂに変換する。その後、有機亜鉛化合物をＮｅｇｅｓｈｉ型Ｐｄ（０）−介在交差カップリング反応において適切な８−ハロキノリン化合物ＩＩと反応させて、Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９８年、４、３７９−３８０頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３年、１２５、１２５２７−１２５３０頁に記載された方法との類似性によって８−置換化合物Ｉ’を得る。あるいは、中間的に生成した有機亜鉛化合物ＩＩＩｂは、例えば、ＣｕＣｎ＊２ＬｉＣｌとトランスメタル化し、その後に式ＩＩの８−ハロキノリン化合物と反応させることができる。
【０１６４】
式ＩＩの８−ハロキノリン化合物は市販されているまたはこれらは、当業者によく知られている有機合成の日常技術によって、例えば、ＷＯ２００３／０８０５８０に記載された方法との類似性によって、調製することができる。ＸがＳ（Ｏ）２である式ＩＩの化合物は、例えば、スキーム３に示されるような式ＸＩＩの８−ニトロキノリン化合物から出発して調製することができる。
【０１６５】
【化１９】
0005501230.tif 000032
【０１６６】
ＩＶなどの市販のニトロキノリンは、酢酸などの溶媒中Ｎ−ヨードスクシンイミドなどのヨード化反応剤で処理することによって３−ヨード誘導体Ｖに変換し、３−または４−ヨードキノリン化合物Ｖを生成することができる。３−および４−異性体は、この段階または後の段階で分離することができる。次いで、化合物Ｖは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはＤＭＦなどの極性溶媒中Ｃｕ（Ｉ）トリフラートなどの銅（Ｉ）塩の存在下でスルフィン酸Ａｒ−Ｓ（Ｏ）ＯＨのアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩Ａｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎａと反応させて、キノリン化合物ＶＩを生成する。ＶＩのニトロ基を還元してアミノ化合物ＶＩＩを得る。還元は、ＳｎＣｌ２などの「非−水素」還元剤による還元を含む様々な方法によってまたは当業者によく知られている触媒水素化技術によって得ることができる。次いで、ＶＩＩのアミノ基は、ニトロソニウム源（例えば、ＮａＮＯ２、ｎＢｕＮＯ２）および、水またはＣＨ３ＣＮなどの適切な溶媒中ヨウ化物（例えば、ＣｕＩまたはｎ−Ｂｕ４ＮＩ）を用いてサンドマイヤー反応によってヨード基に変換する。
【０１６７】
式ＩＩＩの化合物は、市販されているもしくは当技術分野で知られているまたはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ２０００年、１８５から２４３頁およびそこに引用された参考文献に記載されたようなＮＨ−保護の標準的技術による所望のＮＨ−基の選択的保護／脱保護によって、遊離のＮＨ−基を有する対応する多環式アミンから調製することができる。式ＩＩＩの化合物は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７年）、５０巻（２２号）、５４９３−５５０８頁、ＷＯ２００１／０８１３４７、ＷＯ２００８／０６０７６７、ＷＯ２００８／０４１０９０、ＷＯ２００７／１００９９０、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６年）、１６巻（１１号）、２８９１−２８９４頁に記載されている。
【０１６８】
特に断りがない限り、上記反応は一般に、溶媒中、室温と用いられる溶媒の沸点との間の温度で行う。あるいは、この反応に必要な活性化エネルギーは、マイクロ波、特に、遷移金属により触媒された反応の場合に、有益であることが証明されたものを用いて、反応中に導入することができる（マイクロ波を用いる反応に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１年、５７、９１９９頁以降、９２２５頁以降およびまた、一般的な仕方においては、「Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ａｎｄｒｅ  Ｌｏｕｐｙ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２年を参照されたい）。
【０１６９】
化合物Ｉの酸付加塩は、必要に応じて、有機溶媒、例えば、アセトニトリル、低級アルコール（メタノール、エタノールまたはプロパノールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなど）、ケトン（アセトンまたはメチルエチルケトンなど）、エステル（酢酸エチルなど）、それらの混合物ならびに水とそれらの混合物における溶液中、遊離の塩基を対応する酸と混合することによって、慣例の仕方で調製される。
【０１７０】
本発明の化合物は、部分的アゴニスト活性を含む、５−ＨＴ６受容体アゴニスト、または逆アゴニスト活性を含む、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであることができる。
【０１７１】
本発明による式Ｉの化合物は、驚くべきことに、５−ＨＴ６受容体に対して高い親和性を有する。本発明による化合物の５−ＨＴ６受容体に対する高い親和性は、一般に５０ｎＭ（ナノモル／ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特に５ｎＭ未満の非常に低いインビトロ受容体結合定数（Ｋｉ（５−ＨＴ６）値）に表されている。３Ｈ−ＬＳＤの置換は、例えば、５−ＨＴ６受容体に対する結合親和性を決定するために受容体結合試験において用いることができる。
【０１７２】
さらに、式Ｉの化合物は、ドーパミン受容体、アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、アヘン剤受容体などの他の受容体、特に、ドーパミンＤ２受容体、α１−アドレナリン受容体およびヒスタミンＨ１受容体に対するそれらの低い親和性のために、他のあまり選択的でない５−ＨＴ６リガンドより生じる副作用が少ない、非常に選択的な５ＨＴ−６受容体リガンドである。
【０１７３】
例えば、本発明による化合物の５−ＨＴ６／Ｄ２、５−ＨＴ６／α１−アドレナリンまたは５−ＨＴ６／Ｈ１の選択性、すなわち、受容体結合定数の比Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（５−ＨＴ６）、Ｋｉ（α１−アドレナリン）／Ｋｉ（５−ＨＴ６）またはＫｉ（Ｈ１）／Ｋｉ（５−ＨＴ６）は、一般に少なくとも２５であり、好ましくは少なくとも５０であり、さらにより好ましくは少なくとも１００である。
【０１７４】
［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０または［１２５Ｉ］スピペロンの置換は、例えば、Ｄ１、Ｄ２およびＤ４受容体についての受容体結合試験を行うために用いることができる。
【０１７５】
さらに、式Ｉの化合物は、それらの構造的特徴のために、他の知られている５−ＨＴ６受容体リガンドよりも高い脳浸透を示しやすい。
【０１７６】
それらの結合プロファイルのために、本化合物は、５−ＨＴ６受容体リガンドに応答する（または５−ＨＴ６受容体リガンドによる治療を受けやすい）疾患の治療に用いることができる、すなわち、５−ＨＴ６受容体（を調節すること）に影響を及ぼして臨床像に改善をもたらすまたは疾患の治癒に導くことにおいて、それらの内科的障害または疾患の治療に有効である。これら疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【０１７７】
中枢神経系の障害または疾患は、脊髄および、特に、脳に影響を与える障害を意味すると理解される。本発明の意味の範囲内で、「障害」という用語は、一般に病的状態または機能であるとみなされるならびに特定の徴候、症状および／または機能不全の形態で現れ得る障害および／または異常を意味する。本発明による治療は個々の障害、すなわち、異常または病状に向けることができるが、互いに原因的に関連させ得るいくつかの異常が、本発明によって治療することができるパターン、すなわち、症候群に合体されることも可能である。
【０１７８】
本発明によって治療され得る障害は、特に、５−ＨＴ６受容体の調節に応答する障害である。これらには、認知機能障害（特にアルツハイマー病関連の記憶、認知および学習の欠陥など）、年齢関連認知低下および軽度認知機能障害、注意欠陥障害／多動症候群、人格障害（統合失調症、特に統合失調症関連認知欠陥など）、気分障害（抑うつ、不安および強迫性障害など）、運動障害（ｍｏｔｉｏｎ  ｏｒ  ｍｏｔｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（パーキンソン病およびてんかんなど）、偏頭痛、睡眠障害（概日周期障害など）、摂食障害（食欲不振および食欲亢進など）、ある種の胃腸障害（過敏性腸管症候群など）、神経変性関連疾患（卒中など）、脊髄および頭部外傷および頭部損傷（水頭症など）、薬物嗜癖および肥満症が含まれる。
【０１７９】
嗜癖疾患には、向精神剤（薬剤または麻薬など）の乱用、およびまた他の嗜癖疾患（賭け事中毒など）（他に分類されない衝動調節障害）によって引き起こされる精神的障害および行動障害が含まれる。常習性物質の例は、アヘン剤（例えば、モルヒネ、ヘロインおよびコデイン）、コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬および精神安定剤（例えば、ベンゾジアゼピン）；ＬＳＤ；カンナビノイド；精神運動興奮薬（３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）など）；アンフェタミンおよびアンフェタミン様物質（メチルフェニデートなど）ならびに他の興奮剤（カフェインを含む）である。特に考慮される常習性物質は、アヘン剤、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【０１８０】
嗜癖疾患の治療に関しては、それら自体まったく向精神薬効果を有さない式Ｉの本発明による化合物が特に好ましい。これは、投与された後に、本発明によって使用することができる化合物が、向精神薬物質、例えば、コカインなどのそれら自体の投与を減少させる、ラットを用いる試験でも観察することができる。
【０１８１】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、その原因が少なくとも部分的に５−ＨＴ６受容体の異常な活性に帰することができる障害の治療に好適である。
【０１８２】
本発明の別の態様によれば、その治療は、特に、５−ＨＴ６受容体への好ましくは外因的に投与された結合パートナー（リガンド）の結合によって、目的にかなった薬物療法の意味の範囲内で、影響され得るそれらの障害に向けられる。
【０１８３】
本発明による化合物で治療し得る疾患はしばしば、漸進的進行、すなわち、上記状態の時間経過にわたる変化によって特徴付けられ；一般に、重症度は増加し、および状態は恐らくは互いに合併し得るまたは他の状態が既に存在しているものに加えて現れ得る。
【０１８４】
式Ｉの化合物は、中枢神経系の障害および、特に、上記状態と関連している多数の徴候、症状および／または機能不全の治療に使用することができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には、例えば、現実に対する関係障害、生活によってなされる習慣的な社会規範またはその要求を満たす洞察および能力の欠如、気質の変化、個人の欲動（空腹、睡眠、渇きなど）および気分の変化  観察および統合する能力の障害、人格の変化、特に情動不安定、幻覚、自我障害、注意散漫、両面感情、自閉症、離人症および妄覚、妄想観念、歌唱的言動、共同運動欠如、歩幅が短い歩行、体幹および体肢の固定姿勢、振戦、顔表情の不足、単調な言動、抑うつ、無気力、自発性および果断阻害、連想能力貧困、不安、神経興奮、どもり、対人恐怖、パニック障害、嗜癖関連禁断症状、躁型症候群、興奮および錯乱状態、情動不安、運動障害症候群およびチック障害（例えば、ハンチントン舞踏病およびジルドラトゥレット症候群、眩暈症候群（例えば、末梢位置、回転および振動眩暈）、メランコリー、ヒステリー、心気症などが含まれる。
【０１８５】
本発明の意味の範囲内で、治療にはまた、予防的治療（予防）（特に再発予防または相予防など）、ならびに急性または慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療も含まれる。この治療は、例えば、症状の抑制として症状的に方向付けることができる。これは、短期間で効果をもたらす、中期間で方向付けする、または例えば、維持療法の文脈内で長期の治療であることができる。
【０１８６】
本発明による化合物は、中枢神経系の疾患の治療に、より好ましくは認知機能障害の治療に、特に、統合失調症関連またはアルツハイマー病関連認知機能障害の治療に優先的に好適である。
【０１８７】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、例えば、それらに関連した精神的障害および行動障害を含めて、向精神剤、例えば、薬剤、麻薬、ニコチンまたはアルコールなどの乱用によって引き起こされる嗜癖疾患の治療に特に好適である。
【０１８８】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、栄養障害（肥満症など）、ならびにそれらに関連した疾患（心疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、癌または２型糖尿病など）の治療に特に好適である。
【０１８９】
治療の文脈の範囲内で、記載された化合物の本発明による使用には、方法も含まれる。この方法において、一般に薬学および獣医学の実務に従って製剤化された、有効量の１種以上の化合物は、治療される個体、好ましくは哺乳動物、特に人、生産動物または家畜に投与される。このような治療が適応されるかどうか、およびどの形態で起こるはずかは、個々の場合に依存し、考慮に入れる医学的評価（診断）、存在している徴候、症状および／または機能不全、特定の徴候、症状および／または機能不全を発症するリスク、ならびに他の要因に左右される。
【０１９０】
一般に、治療は、必要に応じて他の活性化合物もしくは活性化合物含有調製物と一緒に、または交互に、一回または連続毎日投与によって行われ、経口投与の場合は、好ましくは約０．１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重、または非経口投与の場合は、約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重の日用量が治療される個体に与えられる。
【０１９１】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特に人、生産動物または家畜を治療するための薬学的組成物の製造に関する。したがって、式Ｉの化合物は、本発明による少なくとも１種の化合物および、必要に応じて、他の活性化合物と一緒に薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の形態で通例投与される。これらの組成物は、例えば、経口的、直腸、経皮的、皮下、静脈内、筋内または鼻腔内に投与され得る。
【０１９２】
好適な薬学的製剤の例は、固体薬剤形態［粉末、顆粒、錠剤（特に、フィルム錠剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、糖衣錠）、カプセル（硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなど）、坐薬または膣薬剤形態］、半固体薬剤形態（軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは膏薬など）、およびまた、液体薬剤形態［溶液、エマルジョン（特に水中油型エマルジョン）、懸濁液（例えば、ローション、注射製剤および輸液製剤）、ならびに点眼液および点耳液など］である。埋め込み式放出装置も、本発明による阻害剤を投与するために使用することができる。さらに、リポソームまたはミクロスフェアを使用することも可能である。
【０１９３】
組成物を製造する場合、本発明による化合物は、１種以上の賦形剤と場合によって混合または希釈される。賦形剤は、固体、半固体または液体材料であることができ、これらは活性化合物のためにビヒクル、担体または媒体として機能する。
【０１９４】
好適な賦形剤は、専門家薬剤モノグラフに列挙されている。さらに、製剤は、薬学的に許容される担体または通常の補助物質、例えば、流動促進剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；エマルジョン安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；味覚矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；四級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームまたはオイル用原料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐薬基剤；錠剤補助剤（結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤またはコーティング剤など）；推進剤；乾燥剤；不透明化剤；増粘剤；ワックス；可塑剤および白色鉱油を含み得る。この点での製剤は、例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］、第４版、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９６年に記載されたような専門家知識に基づく。
【０１９５】
以下の実施例は、本発明をその範囲を限定することなく説明するために役立つ。
【０１９６】
本化合物は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ）上でｄ６−ジメチルスルホキシドもしくはｄ−クロロホルム中プロトン−ＮＭＲによって、または一般に、Ｃ１８−材料上の高速勾配におけるＨＰＬＣ−ＭＳによって記録して、質量分析法（エレクトロスプレー−イオン化（ＥＳＩ）様式）、または融点によって特徴付けられる。
【０１９７】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、１００万分の１（ｐｐｍ）で表した化学シフト（δ）を指す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのシフトの相対面積は、分子中の特定の官能タイプに対する水素原子の数に対応する。多重度に関して、シフトの性質は、一重項（ｓ）、ブロード一重項（ｓ．ｂｒ．）、二重項（ｄ）、ブロード二重項（ｄ  ｂｒ．）、三重項（ｔ）、ブロード三重項（ｔ  ｂｒ．）、四重項（ｑ）、五重項（ｑｕｉｔ．）および多重項（ｍ）として示される。
【０１９８】
８−ニトロ−３−（フェニルスルホニル）キノリンは、Ｉｎｓｉｇｈｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓから購入し、およびまた、特許出願ＷＯ２００３／８０５８０に記載された手順を用いて調製した。
【０１９９】
３−ヨード−８−ニトロキノリンはＩｎｓｉｇｈｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓから購入し、およびまた、特許出願ＷＯ２００３／８０５８０に記載された手順を用いて調製した。
【０２００】
エチル（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートは、ＷＯ２００８０６０７６７、ＷＯ２００８０４１０９０、ＷＯ２００７１００９９０、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６年）、１６巻（１１号）、２８９１−２８９４頁に記載された手順を用いて調製した。
【０２０１】
Ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートは、Ｆｏｃｕｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｎａｍｉｎｅから市販されている。
【０２０２】
（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートによる遊離のアミンの保護およびその後のベンジルオキシ−カルボニル基の除去によって、（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸フェニルエステルを調製した。（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸フェニルエステルは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７年）、５０巻（２２号）、５４９３−５５０８頁、およびＷＯ２００１１０８１３４７に従って合成したが、Ａｓｔａ  Ｔｅｃｈからも市販されている。
【０２０３】
（１Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて記載されたように（１Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸フェニルから調製した。
【０２０４】
Ｉ．化合物の調製
【実施例１】
【０２０５】
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩
１．１  ３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−アミン
８０℃において８−ニトロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（３．７０ｇ、１１．７７モル）の酢酸（４０ｍｌ）中溶液に、鉄粉末（３．２９ｇ、５８．８６ミリモル）を５分間かけて数回に分けて添加した。得られた懸濁液をさらに３０分間攪拌した。次いで、これを室温まで冷却し、ろ過した。固形分を酢酸で洗浄し、収集したろ液を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水酸化アンモニウム溶液（２５％）、水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機層をろ過し、次いで蒸発させて、黄色固体として表題化合物（３．２０ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
１．２  ８−ヨード−３−（フェニルスルホニル）キノリン
８−ヨード−３−（フェニルスルホニル）キノリンは、特許出願ＷＯ２００３０８０５８０において前に記載された手順によって３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−アミンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
１．３  ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ナトリウムｔ−ブトキシド（７０ｍｇ、０．７１ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５３７ｍｇ、２．５３ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液を窒素下で攪拌した。これに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２５ｍｇ、０．０５ミリモル）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１２ｍｇ、０．０２ミリモル）および８−ヨード−３−（フェニルフルホニル）キノリン（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、その後さらに２ｍＬのジオキサンを添加した。次いで、この混合物を４０℃で１２時間加熱し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２および水間に分配した。混合物を、セライトを通してろ過し、有機相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮し、粗物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して淡黄色油として表題化合物（９２ｍｇ、３８％）を得た。
【０２０８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）回転異性体  １．３８（ｄ，９Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，５Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
１．４  ８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．１９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中溶液を塩酸（ジオキサン中４Ｍ、２ｍｌ）で０℃において処理し、次いで、５０℃で１６時間攪拌した。濃縮後、生成物をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固体として表題化合物（８０ｍｇ、１００％）を得た。
【０２１０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｒｎ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，５Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、８．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０２１１】
ベンジル６−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
ナトリウムｔ−ブトキシド（４９ｍｇ、０．５１ミリモル）および（１Ｓ，５Ｓ）−ベンジル３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．２４ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）中溶液を窒素下で攪拌した。これにトリ−ｔ−ブチルホスフィン（２５ｍｇ、０．０５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．９ｍｇ、０．０３ミリモル）および８−ヨード−３−（フェニルスルホニル）キノリン（８０ｍｇ、０．２０２ミリモル）を添加した。次いで、この混合物を６０℃で２時間加熱し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２および水間に分配した。混合物を、セライトを通してろ過し、有機相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮し、粗物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０２１２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３】
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート
ナトリウムｔ−ブトキシド（４９ｍｇ、０．５１ミリモル）および（１Ｓ，５Ｓ）−ベンジル３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．２４ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）中溶液を窒素下で攪拌した。この溶液に、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（２５ｍｇ、０．０５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．９ｍｇ、０．０３ミリモル）および８−ヨード−３−（フェニルスルホニル）キノリン（８０ｍｇ、０．２０２ミリモル）を添加した。次いで、この混合物を６０℃で２時間加熱した。次いで、得られた反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水間に分配した。混合物を、セライトを通してろ過し、有機相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮し、粗物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０２１４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４９４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４】
【０２１５】
３−（フェニルスルホニル）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）キノリン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）カルボキシレートを用いる以外は、実施例１．４と類似の手順によって表題化合物を調製した。２５ｍｇ（５１％）の表題化合物を浅黄色固体として得た。
【０２１６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５】
【０２１７】
（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレートを用いる以外は、実施例１．３と類似の手順によって表題化合物を調製した。
【０２１８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例６】
【０２１９】
８−（（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン
（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレートを用いる以外は、実施例１．４と類似の手順によって表題化合物を調製した。
【０２２０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例７】
【０２２１】
（３ａＳ，６ａＳ）−エチル１−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
８−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン（１００ｍｇ、０．３４８ミリモル）、（３ａＳ，６ａＳ）−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）スクシネート（９４４ｍｇ、１．７４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５７７ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を窒素下で攪拌し、１００℃で７時間加熱した。これを冷却した混合物を１０ｍＬの飽和ＮａＣｌで希釈し、得られた沈殿物を収集し、乾燥させて、表題化合物を得た。
【０２２２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例８】
【０２２３】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート
３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−ヨードキノリンおよびｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いる以外は、実施例１．３と類似の手順によって表題化合物を調製した。２５０ｍｇ（６９％）の表題化合物を浅黄色油として得た。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例９】
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）オクタヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いる以外は、実施例１．３と類似の手順によって表題化合物を調製した。１２０ｍｇ（９％）の表題化合物を浅黄色油として得た。
【０２２６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１０】
【０２２７】
１−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）デカヒドロ−１，５−ナフチリジン
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）オクタヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いる以外は、実施例１．４と類似の手順によって表題化合物を調製した。１ｍｇ（８％）の表題化合物を浅黄色油として得た。
【０２２８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１１】
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレートおよび３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−ヨードキノリンを用いる以外は、実施例１．３と類似の手順によって表題化合物を調製した。１３０ｍｇ（５５％）の表題化合物を浅黄色油として得た。
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１２】
【０２３１】
８−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−３−（フェニルスルホニル）−キノリン
（３ａＳ，６ａＳ）−エチル１−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３３ミリモル）およびヨウ化トリメチルシリル（１６０ｍｇ、０．７９７ミリモル）のクロロホルム（１ｍＬ）中溶液を還流において１．５時間攪拌した。メタノール（４ｍｇ）を添加し、この溶液を酢酸エチルおよびＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）間に分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、浅黄色油として１１ｍｇ（２２％）の表題化合物を得た。
【０２３２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１３】
【０２３３】
３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）キノリン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレートを用いる以外は、実施例１．４と類似の手順によって表題化合物を調製した。８１ｍｇ（７７％）の表題化合物を浅黄色油として得た。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１４】
【０２３５】
３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）キノリン
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを用いる以外は、実施例１．４と類似の手順によって表題化合物を調製した。１２１ｍｇ（９２％）の表題化合物を浅黄色油として得た。
【０２３６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１５】
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートおよび８−ヨード−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）キノリンを用いる以外は、実施例１．３と類似の手順によって表題化合物を調製した。１４０ｍｇ（７９％）の表題化合物を浅黄色固体として得た。
【０２３８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１６】
【０２３９】
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）キノリン
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを用いる以外は、実施例１．４と類似の手順によって表題化合物を調製した。７９ｍｇ（７４％）の表題化合物を浅黄色油として得た。
【０２４０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１７】
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートおよび３−（３−ブロモフェニルスルホニル）−８−ヨードキノリンを用いる以外は、１．３と類似の手順によって表題化合物を調製した。１８ｍｇ（１２％）の表題化合物を浅黄色固体として得た。
【０２４２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１８】
【０２４３】
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニルスルホニル）キノリン
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを用いる以外は、実施例１．４と類似の手順によって表題化合物を調製した。９ｍｇ（５８％）の表題化合物を浅黄色油として得た。
【０２４４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１９】
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレートおよび８−ヨード−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）キノリンを用いる以外は、実施例１．３と類似の手順によって表題化合物を調製した。１３０ｍｇ（５４％）の表題化合物を浅黄色固体として得た。
【０２４６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２０】
【０２４７】
８−（１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）キノリン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレートを用いる以外は、実施例１．４と類似の手順によって表題化合物を調製した。６７ｍｇ（６３％）の表題化合物を浅黄色油として得た。
【０２４８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２１】
【０２４９】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよび８−ヨード−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリンを用いる以外は、実施例１．３と類似の手順によって表題化合物を調製した。１３３ｍｇ（５６％）の表題化合物を浅黄色固体として得た。
【０２５０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２２】
【０２５１】
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いる以外は、実施例１．４と類似の手順によって表題化合物を調製した。１７ｍｇ（１７％）の表題化合物を浅黄色油として得た。
【０２５２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２３】
【０２５３】
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートおよび８−ヨード−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリンを用いる以外は、実施例１．３と類似の手順によって表題化合物を調製した。１０７ｍｇ（６０％）の表題化合物を浅黄色固体として得た。
【０２５４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２４】
【０２５５】
８−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを用いる以外は、実施例１．４と類似の手順によって表題化合物を調製した。１０３ｍｇ（９７％）の表題化合物を浅黄色油として得た。
【０２５６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２５】
【０２５７】
（３ａＳ，６ａＳ）−エチル−１−（３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
２５．１  ３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−８−ニトロキノリン
１５ｇの３−ヨード−８−ニトロキノリン（５０ミリモル）、０．４７６ｇのＣｕＩ（２．５ミリモル）および２１．２２ｇのＫ３ＰＯ４（１００ミリモル）を１５０ｍｌのエチレングリコール中に懸濁させた。９．６１ｇの３−フルオロベンゼンチオールを添加し、この反応混合物を８０℃で６時間攪拌し、その後室温で１４時間攪拌した。反応混合物を１５０ｍｌのジクロロメタンおよび１５０ｍｌの水間に分配し、１５分間攪拌後、有機相を分離した。水層をジクロロメタンでさらに１回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、５ｇの活性炭と一緒に１５分間攪拌した。ろ液を５４．１ｇ（８７ミリモル）のモノペルオキシフタル酸マグネシウム塩６水和物の３００ｍｌのジクロロメタン／メタノール中懸濁液に１０−２５℃で３０分以内に添加した。室温で１６時間攪拌後、反応混合物を冷却し、２５０ｍＬのピロ亜硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり添加した。有機相および沈殿物を分離し、２５０ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。１５分間攪拌後、沈殿物をろ過し、水およびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１１．７ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
２５．２  ３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−アミン
１０．１３ｇの３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−８−ニトロキノリン（３０．５ミリモル）を１５０ｍｌの酢酸中に懸濁させ、１１０℃に加温した。８．５１ｇの鉄粉末（１５２ミリモル）を攪拌しながら少量ずつ添加した。攪拌を１時間続けた。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチル間に分配した。有機相を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを急速攪拌下で、アンモニア水でアルカリ状態に調整した。有機層を分離し、水で２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて、９．２ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
２５．３  ３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−８−ヨード−キノリン
９．２１４ｇの３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−アミン（３０．５ミリモル）を５０ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解させた。この混合物を濃縮して、トリフルオロアセテート塩を得て、次いで、これをアセトニトリル中に溶解させた。１５０ｍｌのアセトニトリル中４．７１ｇの亜硝酸ｎ−ブチル（４５．７ミリモル）を０℃に冷却し、３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−アミン（１００ｍＬのアセトニトリル中に溶解させた）のトリフルオロアセテート塩のアセトニトリル溶液を０−＋５℃で滴下した。１０分間攪拌後、２２．５２ｇのヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを複数回に分けて添加し、この反応混合物を約０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をジクロロメタン中に溶解させ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を蒸発乾固させ、残留物をイソプロパノールで処理した。沈殿物をろ過し、少量のイソプロパノールおよびｎ−ヘプタンで洗浄し、真空中に乾燥させて、生成物を得た。さらなる生成物をそのろ液を乾燥まで蒸発させることによって得て、残留物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製して、総量６．４ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
２５．４  （３ａＳ，６ａＳ）−エチル−１−（３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
５ｍＬのトルエン中０．２５５ｇの３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−８−ヨードキノリン（０．６１７ミリモル）、０．１１４ｇの（３ａＳ，６ａＳ）−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（０．６１７ミリモル）、０．４０４ｇの炭酸セシウム（１．２３４ミリモル）、０．０１４ｇの酢酸パラジウム（０．０６２ミリモル）および０．０２９ｇのＸ−Ｐｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、０．０６２ミリモル）を９０℃で８時間攪拌した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：トルエン／メタノール１０／１＋２．５％トリエチルアミン）で直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、０．２７１ｇの所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく実施例２６で用いた。
【０２６１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２６】
【０２６２】
３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル−キノリン塩酸塩
０．２６４ｇの（３ａＳ，６ａＳ）−エチル１−（３−（３−フルオロ−フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５６２ミリモル）および０．３３８ｇのヨウ化トリメチルシリル（１．６８７ミリモル）の溶液をクロロホルム（５ｍＬ）中還流において１．５時間およびさらに室温で１６時間攪拌した。さらなるヨウ化トリメチルシリルを添加し、この反応混合物を還流において６時間攪拌した。この混合物を室温に冷却させた。次いで、０．２７ｇのメタノール（８．４３ミリモル）を攪拌しながら添加し、攪拌を３０分間続けた。溶媒を蒸発させ、残存物質を水で処理し、ｐＨを濃アンモニア水でアルカリｐＨに調整した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製した。遊離塩基のテトラヒドロフラン／ジエチルエーテル中の溶液にジエチルエーテル中２ＮＨＣｌを添加することによって塩酸塩を得た。それにより、沈殿物が形成され、これをろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、１０ｍｇの生成物を得た。
【０２６３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２７】
【０２６４】
（１Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレート
３−（３−（フルオロフェニルスルホニル）−８−ヨードキノリンおよび（１Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレートをカップリングさせることによって実施例２５．４と類似の方法によって、０．１５３ｇの（１Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレートを調製した。
【０２６５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２８】
【０２６６】
８−（１Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル−３−（３−フルオロ−ベンゼン−スルホニル）−キノリン塩酸塩
実施例２７由来の０．１５０ｇの（１Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレートを５ｍｌのエタノール中に溶解させた。イソプロパノール中５ＮＨＣｌ５ｍＬを添加し、この混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を少量のエタノール中に溶解させ、ジエチルエーテルの添加により沈殿させた。エタノール／イソプロパノール（２：１）から再結晶させて、０．０２７５ｇの生成物を得た。
【０２６７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２９】
【０２６８】
３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）キノリン塩酸塩
３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−８−ヨードキノリンを１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−オクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イウムクロライドとカップリングさせ、その後イソプロパノール中ＨＣｌでｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル誘導体を脱保護することにより実施例２７および実施例２８と類似の方法によって、０．０８８ｇの５−（３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イウムクロライドを調製した。
【０２６９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３０】
【０２７０】
３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル−キノリン塩酸塩
３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−８−ヨードキノリンを市販の（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとカップリングさせ、その後、イソプロパノール中ＨＣｌでｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル誘導体を脱保護することにより実施例２７および実施例２８と類似の方法によって、０．１４５ｇの３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル−キノリン塩酸塩を調製した。
【０２７１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３１】
【０２７２】
６−（３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イウムクロライド
３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−８−ヨードキノリンを市販のオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとカップリングさせ、その後、イソプロパノール中ＨＣｌでｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル誘導体を脱保護することにより実施例２７および実施例２８と類似の方法によって、０．０７３ｇの６−（３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イウムクロライドを調製した。
【０２７３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３２】
【０２７４】
８−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン塩酸塩
３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−８−ヨードキノリンを（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレートとカップリングさせ、その後、イソプロパノール中ＨＣｌでｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル誘導体を脱保護することにより実施例２７および実施例２８と類似の方法によって、０．０８１ｇの８−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン塩酸塩を調製した。
【０２７５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３３】
【０２７６】
５−（３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イウムクロライド
３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−８−ヨードキノリンを市販のｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシレートとカップリングさせ、その後、イソプロパノール中ＨＣｌでｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル誘導体を脱保護することにより実施例２７および実施例２８と類似の方法によって、０．０７２ｇの５−（３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イウムクロライドを調製した。
【０２７７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３４】
【０２７８】
８−（５−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン
３４．１  ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシレート
０．７７７ｇの臭化ベンジル（４．５４ミリモル）を、１．０２８ｇの市販のｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシレート（４．５４ミリモル）、１．８８３ｇの炭酸カリウム（１３．６２ミリモル）およびスパチュラ先端部の１８−クラウン−６の２５ｍｌのテトラヒドロフラン中混合物に滴下した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ろ過し、ろ過液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１．４１３ｇの生成物を得て、これをさらに精製することなくその後の工程で用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
３４．２  ５−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２，５−ジイウムクロライド
１．３５５ｇのｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシレート（４．２８ミリモル）を１０ｍｌのエタノール中に溶解させた。この溶液にイソプロパノール中５ＮＨＣｌ２０ｍｌを添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加後、生成物が沈殿した。この生成物をろ過し、ジエチルエーテルでさらに洗浄後、生成物を乾燥させた。さらなる生成物を、ろ液を濃縮して、ジエチルエーテルから結晶化させて得た。合わせた量の生成物は１．０７ｇであった。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
３４．３  ８−（５−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン
３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−８−ヨードキノリンを５−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２，５−ジウムクロライドとカップリングさせることにより実施例２７と類似の方法によって、０．３６７ｇの８−（５−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリンを調製した。
【０２８１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３５】
【０２８２】
３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）キノリン塩酸塩
０．０５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の１ｍｌの水中懸濁液を、０．３３１ｇの８−（５−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン（０．６６ミリモル）の１０ｍｌのエタノール中溶液に添加した。この混合物を８０℃に加熱した。次いで、２ｍｌの水中０．４１ｇのギ酸アンモニウム（６．６１ミリモル）を添加した。８０℃で１時間後、さらなる触媒およびギ酸アンモニウムを添加した。攪拌を８０℃で１時間続けた。次いで、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物をジクロロメタンおよび水間に分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：トルエン／メタノール１０／１＋２．５％トリエチルアミン、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１５／２４ｇ）で精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、ジエチルエーテル中ＨＣｌを添加することによって塩酸塩を形成させた。０．０１８ｇの生成物を得た。
【０２８３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３６】
【０２８４】
８−（（３ａＳ，６ａＳ）−１−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン
３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−８−ヨードキノリンを（３ａＳ，６ａＳ）−１−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールとカップリングさせることにより実施例２７と類似の方法によって、０．１５７ｇの８−（（３ａＳ，６ａＳ）−１−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリンを調製した。
【０２８５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３７】
【０２８６】
３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−キノリン塩酸塩
０．０５ｇの３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）キノリン塩酸塩（０．１１７ミリモル）をメタノール中に溶解させた。メタノール中水酸化ナトリウム１当量を添加し、この混合物を濃縮した。残留物を５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、その後、０．００７ｇの酢酸（０．１１７ミリモル）、８．７μｌのホルムアルデヒド水溶液（０．１１７ミリモル）および０．０２５ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１７ミリモル）を添加した。反応が終了した後、ジクロロメタンを添加した。有機層を重炭酸ナトリム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで２回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン中に溶解させ、ジエチルエーテル中ＨＣｌを添加することによってその塩酸塩を形成させた。ろ過後、生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた（０．０３３ｇの生成物を形成した）。
【０２８７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３８】
【０２８８】
５−（３−（４−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イウムクロライド
３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−８−ヨードキノリンを市販の（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとカップリングさせ、その後、イソプロパノール中ＨＣｌでｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル誘導体を脱保護することにより実施例２７および実施例２８と類似の方法によって、０．０４５ｇの５−（３−（４−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イウムクロライドを調製した。
【０２８９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９から４４の化合物を実施例１から３８と類似の方法によって調製した。
【実施例３９】
【０２９０】
３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）キノリン
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４０】
【０２９１】
８−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（フェニルスルホニル）−キノリン
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４１】
【０２９２】
８−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４２】
【０２９３】
２−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ドデカヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４３】
【０２９４】
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４４】
【０２９５】
８−（１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
ＩＩ．生物学的調査
以下のクローン化ヒト受容体に結合している放射リガンドの置換
１．超音波処理および分画遠心法による膜の調製
対応する受容体（５−ＨＴ６、α１−アドレナリン、ドーパミンＤ２またはヒスタミンＨ１の受容体）を発現する安定クローン細胞系由来の細胞をＰＢＳ（ｗ／ｏＣａ＋＋、Ｍｇ＋＋）で洗浄し、０．０２％ＥＤＴＡを有するＰＢＳ中で収穫した。これらの細胞を５００ｇで４℃において１０分間遠心分離法によって収集し、ＰＢＳで洗浄し、遠心分離した（５００ｇ、１０分、４℃）。このペレットを使用まで−８０℃で保存した。膜調製のために、解凍細胞ペレットを氷冷ショ糖緩衝液（０．２５Ｍショ糖、１０ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、ＤＭＳＯ中１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、５μｇ／ｍｌＰｅｐｓｔａｔｉｎ−Ａ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０２５％Ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）中に再懸濁させ、Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ  Ｗ−２５０で均一にした（設定：タイマー４；出力制御３；負荷サイクル定数；２から３サイクル）。細胞破壊を顕微鏡によって検査した。残存する非破壊細胞を１．０００ｇで４℃において１０分間ペレット化した。次いで、ショ糖緩衝液上清を６０．０００ｇで４℃において１時間遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｕｌｔｒａｚｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  ＸＬ８０）。このペレットを、１０ｍｌ血清学的ピペットによってピペットで取ることによって、３０ｍｌの氷冷トリス緩衝液（２０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、５μｇ／ｍｌＰｅｐｓｔａｔｉｎＡ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に再懸濁し、６０．０００ｇで４℃において１時間遠心分離した。最終再懸濁を、血清学的ピペットによって押すことによって、少量の氷冷トリス緩衝液（上記参照）中で行い、その後Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ  Ｗ−２５０（設定：タイマー１；出力制御３；負荷サイクル定数；１サイクル）で超音波処理した。タンパク質濃度を決定し（ＢＣＡ−キット；Ｐｉｅｒｃｅ）、アリコートを長期保存のために−８０℃でまたは液体窒素中に保存した。
【０２９７】
２．受容体結合実験
受容体結合実験はすべて、試験化合物の様々な濃度（１０−５から１０−９Ｍ、１０倍の連続的希釈、繰り返し測定）の存在下で総容量２００μｌの対応するアッセイ緩衝液において行った。アッセイは、Ｔｏｍｔｅｃ  ＭａｃｈＩＩＩ  Ｕ  ９６ウェルプレート収穫機を備えた、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ０．１％または０．３％）に予め浸したＰａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ（ＧＦ／ＣまたはＧＦ／Ｂ）上でのろ過によって終了させた。プレートを乾燥室中５５℃で２時間乾燥させた後、シンチレーションカクテル（ＢｅｔａＰｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を添加した。シンチレーション混合物を添加後２時間に、放射能をＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘにおいて測定した。液体シンチレーション計数由来のデータを、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＡＳ）：ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄ（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １０７、２２０−２３９頁（１９８０年））により記載されたとおりの「ＬＩＧＡＮＤ」と同様のプログラムを使用して反復非線形回帰分析によって分析した。
【０２９８】
ａ）５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
ｈ−５−ＨＴ６受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞（ＮＣＢＩ参照配列番号ＸＭ００１４３５）を、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１−２ｍＭグルタミンで補給したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。膜調製を第１節に記載したように行った。これらの膜に関して、［３Ｈ］−ＬＳＤ（リセルグ酸ジエチルアミド；Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＴＲＫ１０３８）に対するＫＤ１．９５ｎＭは、飽和結合実験によって決定した。アッセイの当日に、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％アスコルビン酸、１０μＭパルギリン、ｐＨ７．４）中に８μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、穏やかなボルテックスによって均一にした。阻害試験のために、１ｎＭ［３Ｈ］−リセルグ酸ジエチルアミドをアッセイ緩衝液中様々な濃度の試験化合物の存在下で温置した。非特異的結合は１μＭメチオテピンで定義した。結合反応は、室温で３．５時間行った。温置の間に、プレートを１００ｒｐｍにおいてプレートシェーカー上で振とうし、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ（０．１％ＰＥ）プレート上でろ過し、その後、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２による２回洗浄サイクルによって終了させた。
【０２９９】
ａ）ドーパミンＤ２受容体結合アッセイ
ドーパミンＤ２受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿０００７９５）を、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１−２ｍＭグルタミンで補給したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。膜調製を第１節に記載したように行った。これらの膜について、［１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＸ２８４）に対するＫＤ０．２２ｎＭは、飽和結合実験によって決定した。アッセイの当日に、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）中に１５μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、穏やかなボルテックスによって均一にした。阻害試験のために、０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＸ２８４）をアッセイ緩衝液中様々な濃度の試験化合物の存在下で温置した。非特異的結合は１μＭハロペリドールで定義した。結合反応は、室温で１時間行い、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ（０．１％ＰＥＩ）プレート上でろ過し、その後氷冷７％ポリエチレングリコール溶液で６回洗浄サイクルによって終了させた。
【０３００】
ｂ）α１−アドレナリン受容体結合アッセイ
α１−アドレナリン受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿０３３３０３）を、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１−２ｍＭグルタミンで補給したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。膜調製を第１節に記載したように行った。これらの膜について、［３Ｈ］−プラゾシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ８２３）に対するＫＤ０．１２ｎＭは、飽和結合実験によって決定した。アッセイの当日に、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）中で４μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、穏やかなボルテックスによって均一にした。阻害試験のために、０．１ｎＭ［３Ｈ］−プラゾシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ８２３）をアッセイ緩衝液中様々な濃度の試験化合物の存在下で温置した。非特異的結合は１μＭフェントラミンで定義した。結合反応は、室温で１時間行い、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ（０．１％ＰＥＩ）プレート上でろ過し、その後氷冷アッセイ緩衝液で３回洗浄サイクルによって終了させた。
【０３０１】
ｃ）Ｈ１受容体結合アッセイ
ヒスタミンＨ１受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ−ＥＳ−３９０−Ｃ、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿０００８６１）を、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１−２ｍＭグルタミンで補給したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。膜調製を第１節に記載したように行った。これらの膜について、［３Ｈ］−ピリラミン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ５９４）に対するＫＤ０．８３ｎＭは飽和結合実験によって決定した。アッセイの当日に、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４）中６μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、穏やかなボルテックスによって均一にした。阻害試験のために、１ｎＭ［３Ｈ］−ピリラミン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ５９４）をアッセイ緩衝液中の様々な濃度の試験化合物の存在下で温置した。非特異的結合は、１μＭピリラミンで定義した。結合反応を室温で５０分間行い、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ（０．３％ＰＥＩ）プレート上でろ過し、その後氷冷アッセイ緩衝液で２回洗浄サイクルによって終了させた。
【０３０２】
３．データ分析
液体シンチレーション計数由来のデータをＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ
Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＡＳ）：ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８０年、１０７、２０２−２３９頁）により記載されたとおりの「ＬＩＧＡＮＤ」と同様のプログラムを使用することにより反復非線形回帰分析によって分析した。当てはめ（Ｆｉｔｔｉｎｇ）をＦｅｌｄｍａｎ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７２年、４８、３１７−３３８頁）によって記載された式に従って行った。ＩＣ５０、ｎＨおよびＫｉ値は幾何平均として表した。試験化合物の最も高い濃度が特異的放射リガンド結合の３０％未満を阻害した、試験化合物に対する親和性が低い受容体について、Ｋｉ−値はＣｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆの等式（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３年、２２、２０９９−２１０８頁）に従って決定し、より大きい（＞）として表した。
【０３０３】
受容体結合試験の結果は、本明細書で前に記載されたとおり、それぞれ、受容体結合定数Ｋｉ（５−ＨＴ６）、Ｋｉ（Ｄ２）、Ｋｉ（α１−アドレナリン）およびＫｉ（Ｈｉ）として表し、表１に示す。
【０３０４】
これらの試験において、本発明による化合物は、５−ＨＴ６受容体に対して非常に良好な親和性を示す（Ｋｉ＜２５０ｎＭまたは＜５０ｎＭまたは＜２０ｎＭまたは＜１０ｎＭおよびしばしば＜５ｎＭまたは＜１ｎＭ）。さらに、これらの化合物は、Ｄ２、α１−アドレナリンまたはＨ１の受容体に対する親和性と比較して、５−ＨＴ６受容体に選択的に結合する。これらの化合物はＤ２、α１−アドレナリンまたはＨ１の受容体に対してあまり親和性を示さない（Ｋｉ＞２５０ｎＭまたは＞１０００ｎＭおよびしばしば＞１００００ｎＭ）。
【０３０５】
【表２】
0005501230.tif 000033
0005501230.tif 000034