(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0003702493.tif 000019
［化１中、Ｒ1は水素原子、メチル基またはメトキシ基を示し、Ｒ2は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示し、ｎは０または１を示し、Ｘはハロゲン原子、フェノキシ基またはＲ3Ｒ4Ｎ基を示す。ここでＲ3Ｒ4Ｎ基はモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、４−カルベトキシピペリジノ基、チオモルホリノ基、ヘキサメチレンイミノ基またはビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基を示す。］で表わされるキナゾリン−４（３Ｈ）−オン誘導体またはその塩。
【請求項２】
【化２】
0003702493.tif 000020
［化２中、Ｒ1は水素原子、メチル基またはメトキシ基を示し、Ｒ2は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示し、Ｙはアミノ基またはニトロ基を示す。］で表わされるキナゾリン−４（３Ｈ）−オン誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有するキナゾリン−４（３Ｈ）−オン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、キナゾリン骨格を有するサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤として、ＥＰ３７１７３１号の化合物が知られている。また、ＷＯ９３／１２０９５号では、２位のフェニル基の５位に置換基を導入した化合物を報告しているが、本発明で示すアミド基あるいはウレイド基を置換基として持つ化合物の記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、強いサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を提供し、ひいては高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎などの治療に役立てることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結果、ある種のキナゾリン−４（３Ｈ）−オン骨格を有する化合物が当該目的を満たすことを見いだし、さらにその知見に基づき本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、
【０００６】
【化３】
0003702493.tif 000002
【０００７】
［化３中、Ｒ1は水素原子、メチル基またはメトキシ基を示し、Ｒ2は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示し、ｎは０または１を示し、Ｘはハロゲン原子、フェノキシ基またはＲ3Ｒ4Ｎ基を示す。ここでＲ3Ｒ4Ｎ基はモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、４−カルベトキシピペリジノ基、チオモルホリノ基、ヘキサメチレンイミノ基またはビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基を示す。］で表わされるキナゾリン−４（３Ｈ）−オン誘導体およびその塩および
【０００８】
【化４】
0003702493.tif 000003
【０００９】
［化４中、Ｒ1は水素原子、メチル基またはメトキシ基を示し、Ｒ2は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示し、Ｙはアミノ基またはニトロ基を示す。］で表わされるキナゾリン−４（３Ｈ）−オン誘導体およびその塩である。
【００１０】
本発明において炭素原子数１〜４個のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基をいう。本発明の化合物は、例えば化５に示す製造スキームにより製造することができる。
【００１１】
【化５】
0003702493.tif 000004
【００１２】
［化５中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは前記と同意義である。］
出発原料である化６で表わされる２−アミノベンズアミド
【００１３】
【化６】
0003702493.tif 000005
【００１４】
［化６中、Ｒ1は前記と同意義である。］と
【００１５】
【化７】
0003702493.tif 000006
【００１６】
［化７中、Ｒ2は前記と同意義である。］で表わされる化合物を塩基存在下反応させ、
【００１７】
【化８】
0003702493.tif 000007
【００１８】
［化８中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得る。
【００１９】
ここで、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒を単独または混合して用いることができる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００２０】
ついで、化８で表わされる化合物を塩基で処理することにより、
【００２１】
【化９】
0003702493.tif 000008
【００２２】
［化９中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得、化９のニトロ基を還元することにより
【００２３】
【化１０】
0003702493.tif 000009
【００２４】
［化１０中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得る。
【００２５】
ここで、用いる塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を用いることができ、また、過酸化水素水を添加することができる。反応温度は室温から還流温度である。
【００２６】
また、還元剤としてはパラジウム炭素−水素、塩化ニッケル−水素化ホウ素ナトリウム、鉄−酢酸等の還元剤を用いることができ、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸等の溶媒を単独または混合して用いることができる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００２７】
化１０で表わされる化合物に塩基存在下、
式（Ｉ）
ＣｌＣＯ（ＣＨ2）nＺ                            （Ｉ）
［式中、ｎは前記と同意義であり、Ｚはハロゲン原子、フェノキシ基またはモルホリノ基を示す。］で表わされる化合物を反応させ、
【００２８】
【化１１】
0003702493.tif 000010
【００２９】
［化１１中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚは前記と同意義である。］で表わされる化合物を得る。
【００３０】
ここで、用いる塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。反応温度は室温から還流温度である。
【００３１】
ついで、化１１において、ｎ＝１で、Ｚ＝Ｃｌである
【００３２】
【化１２】
0003702493.tif 000011
【００３３】
［化１２中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同意義である。］で表わされる化合物と１〜５当量の式（ＩＩ）で表わされるアミン
Ｒ3Ｒ4ＮＨ                                     （ＩＩ）
［式中、Ｒ3、Ｒ4は前記と同意義である。］を反応させることにより
【００３４】
【化１３】
0003702493.tif 000012
【００３５】
［化１３中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得ることができる。
【００３６】
ここで、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００３７】
また、化１１においてｎ＝０で、Ｚがフェノキシ基である
【００３８】
【化１４】
0003702493.tif 000013
【００３９】
［化１４中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同意義である。］で表わされる化合物と１〜５当量の式（ＩＩ）で表わされるアミンを反応させることにより
【００４０】
【化１５】
0003702493.tif 000014
【００４１】
［化１５中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同意義である。］で表わされる化合物を得ることができる。
【００４２】
ここで、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００４３】
【発明の効果】
本発明の目的は、強いサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を提供し、ひいては高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎などの治療に役立てることにある。
【００４４】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【００４５】
また、実施例２，４〜２０，２２〜２７により製造した化合物の構造式を表１〜３に示す。
【００４６】
実施例１
２−（２−エトキシ−５−ニトロベンズアミド）ベンズアミド
２−アミノベンズアミド２．７２ｇとトリエチルアミン２．２２ｇ（１．１当量）の塩化メチレン１００ｍｌ溶液に氷冷下、２−エトキシ−５−ニトロベンゾイルクロライド４．５９ｇ（１．０当量）を加え、３時間撹拌した。一晩放置後、溶媒を減圧留去して水２００ｍｌを加え、１時間撹拌した。不溶物を濾取し、減圧乾燥して標題化合物６．５６ｇを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｂｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｂｓ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．２６（１Ｈ，ｓ）。
【００４８】
実施例２
２−（２−エトキシ−５−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（２−エトキシ−５−ニトロベンズアミド）ベンズアミド５．５０ｇのメタノール６０ｍｌ溶液に水酸化カリウム２．８１ｇ（３．０当量）を加え、４時間還流した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、塩酸酸性にして析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して標題化合物４．９１ｇを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．３３（１Ｈ，ｂｓ）。
【００５０】
実施例３
２−（２−エトキシ−５−ニトロベンズアミド）−３−メチルベンズアミド
実施例１と同様にして２−アミノ−３−メチルベンズアミドと２−エトキシ−５−ニトロベンゾイルクロライドから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３〜７．５（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｂｓ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）。
【００５２】
実施例４
２−（２−エトキシ−５−ニトロフェニル）−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例２と同様にして２−（２−エトキシ−５−ニトロベンズアミド）−３−メチルベンズアミドから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００５４】
実施例５
２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
塩化ニッケル６．８９ｇ（２．０当量）のメタノール７０ｍｌ溶液に２−（２−エトキシ−５−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン４．５２ｇのテトラヒドロフラン１４０ｍｌ溶液を加え、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム２．１５ｇ（４．０当量）を少しずつ加えた。反応溶液を３時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を希塩酸に溶解し、アンモニア水で塩基性として析出した結晶を濾取、水洗した後、減圧乾燥して標題化合物３．９１ｇを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｂｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４〜７．５（１Ｈ，ｍ），７．７〜７．８（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３１（１Ｈ，ｂｓ）。
【００５６】
実施例６
２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例５と同様にして２−（２−エトキシ−５−ニトロフェニル）−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６９（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｂｚ）。
【００５８】
実施例７
２−［５−（クロロアセタミド）−２−エトキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン３．００ｇとトリエチルアミン１．２９ｇ（１．２当量）の塩化メチレン１２０ｍｌ溶液に氷冷下、クロロアセチルクロライド１．４５ｇ（１．２当量）を滴下し、４時間撹拌した。一晩放置後、溶媒を減圧留去し、水１００ｍｌを加え、１時間撹拌した。不溶物を濾取し、減圧乾燥して標題化合物３．６９ｇを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７〜７．９（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．３８（１Ｈ，ｓ），１２．０４（１Ｈ，ｂｓ）。
【００６０】
実施例８
２−［２−エトキシ−５−（４−モルホリニルカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン６００ｍｇとトリエチルアミン３１０ｍｇ（１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に４−モルホリニルカルボニルクロライド４６０ｍｇ（１．５当量）を加え、室温で４時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、希塩酸で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製して標題化合物４１０ｍｇを得た。
【００６１】
ｍ．ｐ．  １８２〜１８４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．４３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，ｂｓ）。
【００６２】
実施例９
２−［２−エトキシ−５−（モルホリノアセタミド）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−［５−（クロロアセタミド）−２−エトキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン５００ｍｇとモルホリン３６０ｍｇ（３．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液を８０℃で５時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、希塩酸で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製して標題化合物５１２ｍｇを得た。
【００６３】
ｍ．ｐ．  ９１〜９３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４〜２．６（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７〜７．９（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．８４（１Ｈ，ｂｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）。
【００６４】
実施例１０
２−［２−エトキシ−５−（３−ヒドロキシピロリジノアセタミド）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例９と同様にして２−［５−（クロロアセタミド）−２−エトキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと３−ヒドロキシピロリジンから標題化合物を得た。
【００６５】
ｍ．ｐ．  １８３〜１８５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５〜１．７（１Ｈ，ｍ），１．９〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．４〜２．９（４Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｓ），４．０〜４．３（３Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６〜７．８（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．８１（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）。
【００６６】
実施例１１
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシピペリジノアセタミド）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例９と同様にして２−［５−（クロロアセタミド）−２−エトキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと４−ヒドロキシピペリジンから標題化合物を得た。
【００６７】
ｍ．ｐ．  １１１〜１１３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４〜１．６（２Ｈ，ｍ），１．７〜１．９（２Ｈ，ｍ），２．１〜２．３（２Ｈ，ｍ），２．７〜２．９（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｓ），３．４〜３．６（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７〜７．９（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）。
【００６８】
実施例１２
２−［２−エトキシ−５−（ピペリジノアセタミド）フェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例９と同様にして２−［５−（クロロアセタミド）−２−エトキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンとピペリジンから標題化合物を得た。
【００６９】
ｍ．ｐ．  ７８〜８０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３〜１．７（６Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４〜２．６（４Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７〜７．９（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）。
【００７０】
実施例１３
２−［５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノアセタミド］−２−エトキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例９と同様にして２−［５−（クロロアセタミド）−２−エトキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンとジエタノールアミンから標題化合物を得た。
【００７１】
ｍ．ｐ．  ９２〜９５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｓ），３．５１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７〜７．９（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｂｓ）。
【００７２】
実施例１４
２−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン３．３９ｇとトリエチルアミン２．６３ｇ（１．２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液にクロロぎ酸フェニル２．１６ｇ（１．２当量）を滴下し、室温で１時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物４．６４ｇを得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１〜７．７（９Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．２６（１Ｈ，ｂｓ），１１．９８（１Ｈ，ｓ）。
【００７４】
実施例１５
２−［５−［（４−カルベトキシピペリジノ）カルボニルアミノ］−２−エトキシフェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン５００ｍｇとイソニペコチン酸エチル５７０ｍｇ（３．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出して、乾燥した。溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製して標題化合物２４０ｍｇを得た。
【００７５】
ｍ．ｐ．  １６４〜１６６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４〜１．６（２Ｈ，ｍ），１．８〜２．０（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．８〜３．０（２Ｈ，ｍ），３．９〜４．２（６Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｓ）。
【００７６】
実施例１６
２−［２−エトキシ−５−（チオモルホリノカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１５と同様にして２−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンとチオモルホリンから標題化合物を得た。
【００７７】
ｍ．ｐ．  １８６〜１８８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５〜２．７（４Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．６〜３．８（４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｓ）。
【００７８】
実施例１７
２−［２−エトキシ−５−（ピペリジノカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１５と同様にして２−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンとピペリジンから標題化合物を得た。
【００７９】
ｍ．ｐ．  １５２〜１５４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４〜１．６（６Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．３〜３．５（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１１．９６（１Ｈ，ｓ）。
【００８０】
実施例１８
２−［２−エトキシ−５−［（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニルアミノ］フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１５と同様にして２−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと４−ヒドロキシピペリジンから標題化合物を得た。
【００８１】
ｍ．ｐ．  ２３１〜２３４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．２〜１．４（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６〜１．８（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．９〜３．１（２Ｈ，ｍ），３．６〜３．９（３Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，ｓ）。
【００８２】
実施例１９
２−［２−エトキシ−５−［（ヘキサメチレンイミノ）カルボニルアミノ］フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１５と同様にして２−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンとヘキサメチレンイミンから標題化合物を得た。
【００８３】
ｍ．ｐ．  １９０〜１９２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．５〜１．９（８Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．１６（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８４】
実施例２０
２−［２−エトキシ−５−（ピロリジノカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１５と同様にして２−［２−エトキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンとピロリジンから標題化合物を得た。
【００８５】
ｍ．ｐ．  ２１２〜２１４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９〜２．１（４Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．４〜３．６（４Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．２０（１Ｈ，ｂｓ）。
【００８６】
実施例２１
３−メトキシ−２−（５−ニトロ−２−プロポキシベンズアミド）ベンズアミド
実施例１と同様にして２−アミノ−３−メトキシベンズアミドと５−ニトロ−２−プロポキシベンゾイルクロライドから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１〜７．４（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｂｓ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｓ）。
【００８８】
実施例２２
８−メトキシ−２−（５−ニトロ−２−プロポキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例２と同様にして３−メトキシ−２−（５−ニトロ−２−プロポキシベンズアミド）ベンズアミドから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００８９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．７７（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９０】
実施例２３
２−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例５と同様にして８−メトキシ−２−（５−ニトロ−２−プロポキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．３８（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９２】
実施例２４
８−メトキシ−２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１４と同様にして２−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンとクロロぎ酸フェニルから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。
【００９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１〜７．５（８Ｈ，ｍ），７．６〜７．７（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９４】
実施例２５
８−メトキシ−２−［５−（モルホリノカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１５と同様にして８−メトキシ−２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンとモルホリンから標題化合物を得た。
【００９５】
ｍ．ｐ．  １３８〜１４１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９８（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．３１（１Ｈ，ｓ）。
【００９６】
実施例２６
８−メトキシ−２−［５−（ピペリジノカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１５と同様にして８−メトキシ−２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンとピペリジンから標題化合物を得た。
【００９７】
ｍ．ｐ．  １４０〜１４１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５〜１．７（６Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４〜３．５（４Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３６（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９８】
実施例２７
２−［５−［（４−カルベトキシピペリジノ）カルボニルアミノ）］−２−プロポキシフェニル］−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１５と同様にして８−メトキシ−２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンとイソニペコチン酸エチルから標題化合物を得た。
【００９９】
ｍ．ｐ．  １９５〜１９７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６〜２．１（６Ｈ，ｍ），２．４〜２．４（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（２Ｈ，ｍ），３．９〜４．２（６Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｓ）。
【０１００】
【表１】
0003702493.tif 000015
【０１０１】
【表２】
0003702493.tif 000016
【０１０２】
【表３】
0003702493.tif 000017
【０１０３】
表１，２，３で示したＮｏの化合物は各実施例番号の化合物に相当する。
【０１０４】
試験例１〔ホスホジエステラーゼ阻害剤〕
ホスホジエステラーゼアイソザイムは、犬大動脈可溶画分よりＭｏｎｏＱＨＲ５／５カラムを用いたＦＲＬＣシステムにて精製した。すなわち、摘出組織を２５ｍＭトリス塩酸緩衝液、２５０ｍＭスクロース、２ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−四酢酸、１ｍＭジチオスレイトールおよび各種プロテアーゼインヒビターの存在下にてホモジナイズした後、塩勾配によりタンパク質画分の溶出を行い、各画分のホスホジエステラーゼ活性を測定することによりカルシウム・カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼとサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼの混合画分を得た。さらにカルモジュリアンアフィニティークロマトグラフィーにより両者を分離精製した。
【０１０５】
ホスホジエステラーゼ活性の測定はＳ．ＭａｔｓｕｓｈｉｍａらＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，第１４８巻、第１４６８頁（１９８７年）に記載された方法に従い、犬大動脈サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼについては活性因子として０．２ｍＭエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−四酢酸存在下に０．４μＭ［3Ｈ］サイクリックＧＭＰを基質として測定した。
【０１０６】
被検薬物は１００％ジメチルスルホキシドに溶解後、１０％ジメチルスルホキシド溶液として用いた。反応液中の最終濃度は１％ジメチルスルホキシドとした。
【０１０７】
結果は表４に示す。
【０１０８】
【表４】
0003702493.tif 000018
【０１０９】