(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
βブロッカー溶液を含有する眼用医薬組成物であって、βブロッカーをアルギン酸の存在下に水に溶解すること、並びにそこにアルカリ性塩基を加えて、その溶液のpHを６〜８にすることによって得られ、ここで、前記βブロッカーはカルテオロール、チモロール及びピンドロールから選択される、前記組成物。
【請求項２】
前記アルギン酸が、少なくとも40％のグルロン酸を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アルギン酸が、少なくとも65％のグルロン酸を含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記βブロッカーが、0.01〜５重量％で存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記アルギン酸が、0.01〜５重量％で存在する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
アルギン酸／βブロッカーの重量比が 0.1〜20である、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
アルギン酸／βブロッカーの重量比が 0.2〜10である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
βブロッカーをアルギン酸の存在下に水に溶解すること、並びにそこにアルカリ性塩基を加えて、その溶液のpHを６〜８にすることから成り、ここで、前記βブロッカーはカルテオロール、チモロール及びピンドロールから選択される、眼病用組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、βブロッカーを含有する眼用医薬組成物に関する。
βブロッカーを含有する眼用医薬組成物は、眼圧亢進及び緑内症の治療に用いられている。例として、カルテオロール、チモロール、ベフノロール、メチプラノロール、レボブノロール、ピンドロール又はベタキソロールを基にした点眼剤を挙げることができる。これらの溶液の作用時間は、比較的に短いので、その投与を１日の内に繰り返す必要がある。
【０００２】
Cohen et al. (Journal of Control Release 44, 201, 1997) は、グルロン酸含有量が高いアルギン酸ナトリウムを含有するピロカルピン水溶液を提供している。この溶液を眼に投与した場合、ゲルが形成されるので（明らかに涙液中に存在するカルシウムイオンの作用に依る）、その作用時間を延長することができる。
【０００３】
しかし本発明者は、この様な系をβブロッカーに応用した場合、すなわちβブロッカーをアルギン酸ナトリウム溶液に加えた場合、その投与後に延長効果が見られないことを認めた。
【０００４】
一方本発明者は、βブロッカーを、アルギン酸を含有する水溶液に加え、そしてそのpHをアルカリ性塩基によって増加した場合、得られた溶液において、その投与後に延長効果が見られることを見出した。これにより１日１回の投与が可能となる。
【０００５】
従って本発明の対象は、βブロッカー溶液を含有する眼用医薬組成物であり、この組成物は、βブロッカーをアルギン酸の存在下に水に溶解し、そこにアルカリ性塩基を加えて、その溶液のpHを６〜８にすることによって得られる。
【０００６】
また本発明の対象は、βブロッカーをアルギン酸の存在下に水に溶解すること、並びにそこにアルカリ性塩基を加えて、その溶液のpHを６〜８にすることから成る、眼用医薬組成物の調製方法である。
【０００７】
好ましくはこのアルギン酸は、少なくとも40％、好ましくは少なくとも65％のグルロン酸を含有するものであり、例えば65〜75％のグルロン酸を含有するアルギン酸である。
【０００８】
本組成物中に含まれるβブロッカーは、特に、カルテオロール、チモロール、ベフノロール、メチプラノロール、レボブノロール、ピンドロール又はベタキソロールから選択され得る。
【０００９】
βブロッカーは、一般に、医薬に適する酸との塩の形で添加される。
これは、一般に、最終組成物重量の（塩の形で）0.01〜５％、好ましくは 0.1〜２％の濃度で含まれる。
【００１０】
アルギン酸は、最終組成物重量の0.01〜５％、好ましくは 0.1〜２％の濃度で用いられる。
アルギン酸／βブロッカー（塩の形）の重量比は、一般に、 0.1〜20、好ましくは 0.2〜10である。
アルカリ性塩基は、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ金属の塩基性塩であり、好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００１１】
本組成物は、更に、緩衝剤混合液、例えばリン酸緩衝液、等張化剤、例えば塩化ナトリウム、安定化剤、例えば酸化防止剤及び／又はキレート化剤（例えばEDTA）、並びに保存剤、例えば塩化ベンズアルコニウムを含有してもよい。
本組成物の効果を示す試験の結果を以下に示す。
【００１２】
１）カルテオロールを用いた比較試験
以下の方法を用いた。
方法１：
アルギン酸を約50mlの精製水に縣濁し、そこにカルテオロール塩酸塩(2g)を溶解する。この時のpHは３である。
リン酸緩衝液（リン酸水素ナトリウム12水和物 0.1g 及びリン酸二水素ナトリウム 0.04g）を加え、続いて塩化ナトリウムを加える。この時のpHは 3.5に近い。
1Nの水酸化ナトリウム溶液によってpHを 6.8に合わせ、そこに塩化ベンズアルコニウム(0.005g)を加える。
精製水を加えて、最終的に容量を100ml にする。
【００１３】
方法２：
アルギン酸ナトリウムを約約50mlの精製水に溶解する。この時のpHは８に近い。
カルテオロール塩酸塩(2g)、リン酸緩衝液及び塩化ナトリウムを、約40mlの精製水に溶解する（この時のpHは 6.8に近い）。
この溶液をアルギン酸ナトリウム水溶液に加え、希釈塩酸によってpHを 6.8に合わせる。
そこに塩化ベンズアルコニウム(0.005g)を加え、そして精製水によって最終的に容量を100ml にする。
【００１４】
方法３：
アルギン酸を約50mlの精製水に縣濁し、次に1Nの水酸化ナトリウム溶液によってそのpHを８に合わせる。
カルテオロール塩酸塩(2g)、リン酸緩衝液及び塩化ナトリウムを、約40mlの精製水に溶解する（この時のpHは 6.8に近い）。
この後者の溶液を、中性化したアルギン酸ナトリウムに加え、そして希釈塩酸によってpHを 6.8に合わせる。
そこに塩化ベンズアルコニウム(0.005g)を加え、そして精製水によって最終的に容量を100ml にする。
これらの組成物を、眼圧亢進を引き起こさせたウサギモデルにおいて試験した。
【００１５】
動物：
家畜舎で（温度：19±２℃、相対湿度：55±10％、照明：12時間明−12時間暗）最低５日間順応させたNew Zealand 産雄アルビノウサギ(Charles River Breeding Farm, France (St Aubin les Elbeuf, 76140 Cleon))に対して実験を行った。
【００１６】
水溶液過剰負荷によって引き起こした眼圧亢進：
実験日の前日に当動物を絶食させた。実験当日に、動物を拘束ケージに入れ、基礎値が安定するまで眼内圧(IOP) の測定に慣れさせた。ALCON 圧平式眼圧計(aplanation pneumatonograph)又はMENTOR眼圧計(pneumatometer)(model 30 Classic) を用いて、予備的な局所麻酔無しに、眼内圧を測定した。
【００１７】
水溶液の過剰負荷の前に種々の時間で、検査する眼用製剤25μl を一方の目に投与した。もう一方の目は、処理をせずにコントロールとして用いた。
【００１８】
実験では、37℃の水を目に投与することによって、両目の眼圧亢進を引き起こした（体重３kg超のウサギに対して70ml/kg 、30秒未満、200ml)。水溶液の過剰負荷の前に、そしてその後１時間10分毎に、両目の眼圧を測定した。
【００１９】
実験による眼圧亢進の最大時に、処理した目とコントロールの目との間の増加分から、検査した製剤の眼圧低下活性を計算する。これを、眼圧亢進の阻害率（平均±標準偏差）として表す。
【００２０】
検査した製剤の最大活性及びその作用時間の概算：
水溶液の過剰負荷によって引き起こされた眼圧亢進は、その眼圧が、水溶液過剰負荷後平均して１時間で基礎値に戻ることから、急性亢進である。従って、検査した製剤の眼圧低下活性のピーク及び作用時間を、１回の実験で評価することはできない。水溶液過剰負荷時点に対する製剤投与時点（前処理時間）を色々変えることによって数回の実験から間接的に、この２つのパラメーターをかなり正確に得ることができる。
この結果を以下の表に示す。
【００２１】
【表１】
0003725783.tif 000002
【００２２】
２％カルテオロール塩酸塩を含有し、且つアルギン酸誘導体を含有しない眼用溶液（組成物１）は、８時間の前処理後にもはや活性を示さない。
１％アルギン酸（グルロン酸含有量65〜75％）を含有する本発明の眼用医薬組成物（組成物２）は、８時間後でも眼圧亢進の有意な抑制効果を示す。
【００２３】
グルロン酸含有量が39％であるアルギン酸１％を用いた２％カルテオロール塩酸塩組成物（組成物３）では、グルロン酸含有量が65〜75％であるアルギン酸１％を用いた組成物に比べて、８時間後の眼圧亢進の低下はより少ない。
【００２４】
グルロン酸含有量が65〜75％であるアルギン酸ナトリウム１％を用いた場合、２％カルテオロール塩酸塩を含有する眼用組成物は、８時間の前処理後に眼圧亢進の抑制を示すことができない。低粘性及び中間粘性のアルギン酸ナトリウムを用いた場合（組成物４及び５）に、この様な結果が認められる。
【００２５】
眼用組成物の調製の途中でカルテオロール塩酸塩を添加する前に、pH８に成るように水酸化ナトリウムを添加することによって、アルギン酸（１％）を塩に変えた場合（組成物６）、８時間の前処理後には、誘導された眼圧亢進の阻害は認められない。グルロン酸含有量が65〜75％であるアルギン酸１％からその場でアルギン酸塩を生成させた場合、組成物２で見られた医薬効果を得ることはできない。
【００２６】
２）カルテオロール以外のβブロッカーによる試験
ａ）チモロール
グルロン酸含量が高い（G>65％超）アルギン酸を用いて、方法１に従って調製した 0.5％濃度のチモロール（塩としての濃度；チモロールマレイン酸塩0.683%に相当する）の製剤において、アルギン酸濃度（最終組成物の重量に対する重量％）を変えて、眼圧低下活性を検査した。
【００２７】
【表２】
0003725783.tif 000003
【００２８】
コントロールの市販点眼剤は、８時間の前処理後にもはや活性を示さない。一方組成物にアルギン酸が含まれる場合、その効果は延長される。
【００２９】
ｂ）ピンドロール
１％濃度のピンドロールを塩の形で用いて、同様な検査を行った。
【表３】
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【００３０】
市販点眼剤は、４時間の前処理後にもはや活性を示さない。
アルギン酸の添加により、１％ピンドロールの作用時間を延長することができる。
【００３１】
３）カルテオロールによる追加試験
種々の濃度：0.5 〜１％及び２％（塩の形では各々0.44〜0.89％及び1.78％）のカルテオロール塩酸塩においてアルギン酸濃度を変えて、カルテオロールの眼圧低下活性を検査した。
この結果を、アルギン酸を含有せず且つ0.5 〜１％及び２％のカルテオロール塩酸塩を含有する市販点眼剤と比較して、以下の３つの表に示す。
【００３２】
【表４】
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