(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルフゾシン（Ｎ-［３-［(４-アミノ-６,７-ジメトキシ-２-キナゾリニル)メチルアミノ］プロピル］テトラヒドロ-２-フランカルボキシアミド）もしくはその塩類の１つと、水、有機溶媒としてプロピレングリコール、およびオレイン酸、カプリル酸またはカプリン酸から選ばれる１つまたはそれ以上の吸収促進剤からなる混合物とを含有することを特徴とする経皮投与用の医薬調製物。
【請求項２】
吸収促進剤の比率がアルフゾシンの重量の１〜５００％であることを特徴とする請求項１に記載の経皮投与用の医薬調製物。
【請求項３】
アルフゾシンの量が単位投与あたり５ｍｇから１００ｍｇまでにわたることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の経皮投与用の医薬調製物。
【請求項４】
プロピレングリコールおよびオレイン酸が調製物全量の４〜１５重量％である請求項１〜３のいずれか１つに記載の経皮投与用の医薬調製物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の主題はＮ-［３-［(４-アミノ-６,７-ジメトキシ-２-キナゾリニル)メチルアミノ］プロピル］テトラヒドロ-２-フランカルボキシアミド(別名アルフゾシン)もしくはその塩類の１つを活性成分として含有する経皮用医薬調製物および該調製物の生産である。より具体的には本発明は、注意深く選択された適用部位の皮膚を通してアルフゾシンが吸収され得るように製剤化された経皮用医薬調製物に関する。この調製物は持続的な効果を有する治療活性をも可能にする。
【０００２】
アルフゾシン(alfuzosin)は既知の化合物であり、シナプス後部のα-１-アドレナリン作動性受容体の選択的拮抗薬である。アルフゾシンは尿道の膀胱三角中および前立腺中に位置するα-１-アドレナリン作動性受容体に対して特異性を示す。塩酸塩型のアルフゾシンは上記の特性ゆえに前立腺の良性肥大を治療するために治療的に使用されている。アルフゾシンを治療的に使用するためには、経時的に安定で可能な限り長く維持される十分な血漿レベルをもたらす投与が要求される。
【０００３】
一般的にどのような医薬品についても血漿レベルの急激な上昇あるいは高すぎる血漿ピークは好ましくない作用をもたらす。低すぎる血漿レベルや連続的でない血漿レベルは治療的有効性を損なう。十分な血漿レベルを得るための研究が時として頻繁な経口投与や、あるいは不評で複雑で高価な非経口投与に至る理由はここにある。いずれの場合にも患者の側での遵守を損ねる不便が生じる。
【０００４】
上に想起した経口および非経口形態の不都合を避けるために、経皮投与に頼る可能性が非常に頻繁に検討されてきた。この型の投与は安定で一定で十分な持続的血漿レベルをもたらす。さらに投与は容易で、毎日またはそれ以上の間隔であり、患者および医師にとって実行しやすい。
【０００５】
それらの性質によって、分子は多かれ少なかれヒトの皮膚を通して吸収される。例えば角膜層の透過性を変えたり、毛包を通したり、あるいは皮膚表面の状態を変化させるなど、活性分子がより容易に皮膚を通過するようにする可能性はいくつかある。また例えば吸収促進剤、電流または音波の使用など、様々な化学的あるいは物理的手段も分子の経皮通過を活性化し、容易にする。
【０００６】
現在までに刊行された科学的研究は、すべての分子に適用できる普遍的な手段が存在せず、それぞれの分子とその治療的用途のそれぞれについて適合させる必要があることを明らかにしている。
【０００７】
出願人らはアルフゾシンについて溶媒、賦形剤および吸収促進剤の系統立った実験的調査、とりわけ、経皮通過の改善を可能にする一因となるそれらの組み合わせの系統立った実験的調査を行った。
【０００８】
この調査はまず、形成外科手術中に除去されて、その生理学的特性が確実に維持されるよう注意深く保存されたヒトの皮膚を用いる「生体外」モデルで行われた。このようなモデルについてはT.J.Franz(Current Problems in Dermatology,7,58-68,1978)とH.Durrheimら(Journal of Pharmaceutical Sciences,69,7,781-786,1980)が記述している。
【０００９】
出願人らはある種の有機溶媒とある種の脂肪族化合物が、とりわけそれらの最適な組み合わせにおいて、アルフゾシンの十分な経皮通過を可能にして上述の規準に相当する血漿レベルをもたらすことを発見し、立証した。
【００１０】
したがって本発明の主題は、水、１またはいくつかの有機溶媒(エタノール、酢酸エチルまたはプロピレングリコールなど)および１またはいくつかの吸収促進剤(５〜３０炭素原子の脂肪族鎖を含有するアルコールまたは脂肪酸など)からなる混合物とＮ-［３-［(４-アミノ-６,７-ジメトキシ-２-キナゾリニル)メチルアミノ］プロピル］テトラヒドロ-２-フランカルボキシアミドもしくはその塩類の１つとを含有する経皮用医薬調製物である。
【００１１】
これらの脂肪族アルコールおよび脂肪酸は飽和、不飽和、分枝状のいずれでもよいし、置換されていてもよい。例えば吉草酸、カプリル酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸、メリシン酸化合物など、並びに、それらの不飽和または分枝もしくは置換同族体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本発明によれば、好ましい化合物はオレイン酸、カプリル酸またはカプリン酸である。吸収促進剤はアルフゾシンの重量の１〜５００％の比率で単独で、もしくは組み合わせて使用することができる。
【００１３】
アルフゾシン含量は調製物あたり５〜１００ｍｇの範囲にわたり得る。
【００１４】
調製物には所望の医薬形態(例えば軟膏、クリーム、ゲル、乳液、経皮装置またはスタンプなど)をとり得るように他の賦形剤を加えることができる。
【００１５】
最後に、調製物のある種の局部的副作用を修正する化合物を調製物中に導入する必要があるかもしれない。さらに例えば水和剤(尿素、ソルビトールまたは類似のポリオール)、鎮静剤(例えば局部麻酔薬)、抗炎症剤(コルチコイドまたはＮＳＡＩ)または抗ヒスタミン剤などを使用することもできる。
【００１６】
経皮装置は基盤系、貯蔵系または連続的コーティングからなる系からなり得る。いずれの場合にも、その系はアルフゾシンまたはその塩類の１つ、促進剤、技術的賦形剤および上述の矯正的化合物を含有する。経皮装置はさらに、その系を製造し、その保存を確保し、その使用を可能にするのに適した要素をも含有し得る。
【００１７】
これらの要素は３つの群、即ち、受動的支持体、その系の能動的要素および接着剤、に分類することができる。
【００１８】
受動的支持体は例えばアルミニウムなどの金属フィルム、天然または合成繊維の織物または不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、セルロースポリマー、アクリルポリマー、ビニルポリマー、シリコンポリマー、アクリロニトリルポリマーなどのポリマーフィルムであり得る。
【００１９】
系の能動的要素はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、セルロースポリマー、アクリルポリマー、ビニルポリマー、シリコンポリマー、アクリロニトリルポリマーなどのポリマーフィルムまたはポリマー基盤であり得る。
【００２０】
接着剤は天然ゴム、合成ゴム、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリ(ビニルエチル)などからなり得る。
【００２１】
本発明によるアルフゾシンの経皮用医薬調製物は、ヒトの皮膚にそれを適用すると、アルフゾシンの治療効果が安定に連続的かつ持続的な様式で得られることを特徴とする。
【００２２】
本発明によれば、下記の方法で経皮用調製物を得ることができる。
【００２３】
プロピレングリコールとオレイン酸をそれらの総合含量が最終調製物の４〜１５％(ｍ／ｍ)を占めるような比率で混合する。この混合物を空気の非存在下で激しく撹拌しながら４〜９％(ｍ／ｍ)の超純水に分散させ、次いで２〜７％(ｍ／ｍ)の粘着剤(例えばコロイド状シリカ)を混合する。次にこのプレ乳液をポリアクリレートとポリメタクリレートに基づく中性共重合体の水性分散液と、空気の非存在下でゆっくり撹拌しながら、５９〜８９.５％(ｍ／ｍ)の比率で混合する。アルフゾシン(塩基)を０.５〜１０％(ｍ／ｍ)の濃度で空気の非存在下で極めて激しく撹拌しながらその調製物に懸濁する。ある与えられた表面積について、調製物の体積がその放出速度に関して十分な活性成分量を含有するように調製物と接する面をポリエチレンで被覆した常温で鍛えたアルミニウムフィルム(例えば厚さ３０μｍ)上に上記調製物を散布する。乾燥と重合を換気オーブン中で行う。２４時間の適切な接着を提供するに足る量の水溶液中の脂肪酸ポリアミノアクリレート接着剤で調製物を被覆する。乾燥を換気オーブン中で行う。保護フィルムを接着面にあてがう。経皮系を非透過性の不透明密閉サシェーに梱包する。