(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）安全有効量の急速溶解性ビサコジル手段、
該ビサコジル手段は、（１）微粉化ビサコジル、（２）ビサコジル及びシクロデキストリン包接複合体、（３）１０００ドルトン以上の分子量を有するポリエチレングリコール、ポロキサマー、クエン酸、酒石酸、デキストロース一水和物及び尿素から選択される水溶性キャリア中のビサコジル固体分散物であって、該水溶性キャリアの該ビサコジルに対する重量比率が１以上である固体分散物、（４）３７℃で液体である水混和性の製薬上許容される溶媒中におけるビサコジルの溶液及び（５）ビサコジルの自己乳化性又は自己分散性脂質溶液から選択される；並びに
（ｂ）剤形が小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸に達するまで管腔で剤形の輸送中に胃腸管の管腔中への剤形からのビサコジルの放出を妨げ、その後小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸内の管腔でビサコジルを放出する送達手段；
を含んだ、小腸及び結腸とその間に結合部のある、内部が管腔になった胃腸管を有するヒト又はそれより下等の動物へのビサコジルの経口投与用の単位剤形をした医薬組成物。
【請求項２】
ビサコジル手段が０．１〜３０ｍｇのビサコジルを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ビサコジル手段が０．５〜１５ｍｇのビサコジルを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ビサコジル手段が０．８〜３ｍｇのビサコジルを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ビサコジル手段が微粉化ビサコジルを含み、微粉化ビサコジルは粒子の９０％以上が有効径１０μｍ以下であるような粒度分布を有している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
微粉化ビサコジルは粒子の９９％以上が有効径１０μｍ以下であるような粒度分布を有している、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ビサコジル手段が圧縮錠剤の形態をとる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
ビサコジル手段が固体物充填硬質ゼラチンカプセルの形態をとる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
送達手段がパルスカプセルを含んでいる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ビサコジル手段がシクロデキストリンとの包接複合体中にビサコジルを含んでいる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
ビサコジル手段が１０００ドルトン以上の分子量を有するポリエチレングリコール、ポロキサマー、クエン酸、酒石酸、デキストロース一水和物及び尿素から選択される水溶性キャリア中のビサコジル固体分散物であって、該水溶性キャリアの該ビサコジルに対する重量比率が１以上である固体分散物としてビサコジルを含んでいる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
ビサコジル手段が３７℃で液体である水混和性の製薬上許容される溶媒中に溶解状態でビサコジルを含んでいる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
ビサコジル手段が自己乳化性又は自己分散性脂質溶液中にビサコジルを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
包接複合体において、シクロデキストリンのビサコジルに対する割合が０．５〜３０である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
送達手段が６．５〜７のｐＨで溶解するｐＨ感受性腸溶物質を含んでいる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物である緩下剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は結腸で緩下するためのビサコジルの新規剤形に関する。
発明の背景
ビサコジル、４，４′-（２-ピリジルメチレン）ビスフェノールジアセテートはMerck Index,11th ed.(1989),S.Budavari,ed.,No.1253,p.193で開示されている。便秘の軽減に適用される腸溶コーティングしたビサコジル錠剤はPhysician′s Desk Reference for Non Prescription Drugs,13th ed.(1992),p.550で開示されている。ビサコジルの全身吸収を最少に抑制するために薬物の好ましい送達様式として結腸（大腸）でのビサコジルの放出はRoth,W.& K.Beschke,″Pharmacokinetics and Laxative Effect of Bisacodyl after Administration of Various Dosage Forms″（様々な剤形の投与後におけるビサコジルの薬物動態学及び緩下効果）,Arzneim.-Forsch./Drug Res.,Vol.38(I),No.4(1988),pp.570-574で開示されている。ビサコジルの活性について記載する他の参考文献にはJauch,R.,R.Hankwitz,K.Beschke & H.Pelzer,″Bis-(p-hydroxyphenyl)pyridyl-2-methane: The Common Laxative Principle of Bisacodyl and Sodium Picosulfate″（ビス（ｐ-ヒドロキシフェニル）-ピリジル-２-メタン：ビサコジル及びピコ硫酸ナトリウムの共通緩下原理）,Arzneim.-Forsch./Drug Res.,Vol.25,No.11(1975),pp.1796-1800；Kamm.M.A.,J.E.Lennard-Jones,D.G.Thompson,R.Sobnack,N.W.Garvie & N. Granowska,″Dynamic Scanning Defines a Colonic Defect in Severe Idiopathic Constipation″（動的走査は重度の特発性便秘において結腸欠陥を明らかにする）,Gut,Vol.29(1988),pp.1085-1092；Preston,D.E.& J.E.Lennard-Jones,″Pelvic Motility and Response to Intraluminal Bisacodyl in Slow-Transit Constipation″（遅通過性便秘における骨盤運動性及び管腔内ビサコジルに対する応答）,Digestive Diseases and Sciences,Vol.30,No.4(1985),pp.289-294；Leng-Peschlow,E.,″Effect of Sennosides A+B and Bisacodyl on Rat Large Intestine″（ラット大腸におけるセンノシドＡ＋Ｂ及びビサコジルの効果）,Pharmacology,Vol.38(1989),pp.310-318がある。二次下痢又は反復腸運動は、ビサコジルを用いた患者が通常体験するいくつかの望ましくない副作用の１つである。
本発明の目的は、実質上二次的な下痢のような重大な副作用の発生なしに患者に緩下効力を示すビサコジルの剤形を提供することである。
本発明の他の目的は、ビサコジルの既知経口剤形で要求されるよりも実質上低い用量で治療緩下活性を示すことである。
発明の要旨
本発明は：
（ａ）安全有効量の急速溶解性ビサコジル手段；及び
（ｂ）剤形が小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸に達するまで管腔で剤形の輸送中に胃腸管の管腔中への剤形からのビサコジルの放出を妨げ、その後小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸内の管腔でビサコジルを放出する送達手段；
を含んだ、小腸及び結腸とその間に結合部のある、内部が管腔になった胃腸管を有するヒト又はそれより下等の動物へのビサコジルの経口投与用の単位剤形をした医薬組成物に関する。
発明の具体的な説明
ビサコジルは不活性なプロドラッグであって、腸刷子縁酵素及び結腸細菌により活性種であるデスアセチルビサコジルに加水分解される。デスアセチルビサコジルと結腸の粘膜との接触により知覚神経終末を刺激して、結腸で内容物の移動を促進する結腸の漸進的蠕動収縮を増加させる。ビサコジルの投与は結腸で液体及びイオン蓄積を促進して、その緩下効果を増すことも示された。ビサコジル及びデスアセチルビサコジルは双方とも水に難溶性であり、小腸及び結腸双方からの吸収が報告されている。小腸からの吸収の方が結腸からよりも大きいようである。
デスアセチルビサコジルは結腸の管腔粘膜との接触で作用するため、その緩下効果は結腸の管腔における該薬物の十分なレベルの形成に依存している。しかしながら、ビサコジルの経口投与に伴う二次下痢は、結腸細菌でデスアセチルビサコジルに開裂されたとき更に緩下を誘導する、吸収されたデスアセチルビサコジルの複合体の胆汁再循環に少くとも一部起因することがわかった。したがって、結腸の管腔において薬物の治療上有効レベルに達する一方で、原経口用量のビサコジルからのデスアセチルビサコジルの結腸吸収を最少に抑制することが望ましいとわかった。
結腸へのビサコジルの懸濁液又は溶液の送達で、緩下を起こす。非常に細かな急速に溶解する粒子の懸濁液としての又は溶解形での結腸へのビサコジルの送達によれば、下痢の二次的発現を起こさない用量で最大の緩下を生じることが、意外にも発見された。逆に、もっとゆっくり溶解する市販ビサコジルの懸濁液の結腸への送達では最大の緩下を生じさせる上でかなり多い用量を要し、最大の緩下を生じる用量だと、もっとゆっくり溶解する市販ビサコジルは下痢の二次的発現も起こす。累積的ビサコジル溶解と緩下効力の尺度である結腸通過の促進との間には直接的関係があることもわかった。
本発明は特定のメカニズムに制限されないが、緩下にとり最大に有効である急速溶解性ビサコジルの結腸送達用量に基づく二次下痢の解消は、有意に減少した吸収とその後におけるビサコジル由来化合物の胆汁再循環に起因すると考えられる。これは急速に溶解するビサコジルで起きるらしいが、通常は難溶性薬物の溶解速度増加で吸収を増加させてしまう（例えば、Fincher,J.H.,″Particle Size of Drugs and Its Relationship to Absorption and Activity″（薬物の粒度と、吸収及び活性との関係）,J.Pharm.Sci.,Vol.57,No.11(1968),p.1825参照）。吸収減少はビサコジルの結腸送達、ビサコジルの用量低下、急速溶解による結腸管腔内治療薬物レベルの迅速な到達と、結腸から未吸収薬物を排出させるように働く薬物の緩下効果のうち１以上の結果であると考えられる。
本発明は：
（ａ）安全有効量の急速溶解性ビサコジル手段；及び
（ｂ）結腸近く又は結腸への管腔での剤形の輸送中に胃腸管の管腔への剤形からのビサコジルの放出を妨げ、その後小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸内の管腔でビサコジル手段を放出する送達手段；
を含んだ、小腸及び結腸とその間に結合部のある、内部が管腔になった胃腸管を有するヒト又はそれより下等の動物へのビサコジルの経口投与用の単位剤形をした医薬組成物に関する。
本発明の方法及び組成物には安全有効量のビサコジルを含む。本明細書で用いられる“安全有効量”という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、（妥当な利益／危険比で）治療される症状の有意な改善を示す上で十分に高いが、重篤な副作用を避ける上で十分に低いビサコジルの量を意味する。ビサコジルの安全有効量は、治療される具体的症状、治療される患者の年齢及び身体条件、症状の重篤度、治療期間、併用療法の性質等のファクターに応じて変わる。前記のように、本発明の組成物中におけるビサコジルの有効量は、好ましいことに、従来のビサコジル組成物で効力を発揮するために要求されるビサコジルの用量よりも実質上低い。
本発明の組成物中におけるビサコジルの安全有効量は、ヒト患者の小腸及び結腸の結合部近く又は結腸内にある下部胃腸管の管腔に局所的に約０．１〜約５０mgのビサコジルを供することが好ましい。ヒト患者に投与されるビサコジルの好ましい量は約０．２〜約３０mg、更に好ましくは約０．５〜約１５mg、更に一層好ましくは約０．８〜約１０mg、更に一層好ましくは約１〜約５mg、しかも好ましくは約３mg以下、更に好ましくは約１mg以下である。本発明の単位剤形は、好ましくは上記量で１回分のビサコジルを含有している。
本発明の組成物の単位剤形は、２つの機能部分：（１）急速に溶解するビサコジル手段；及び（２）剤形が小腸及び結腸の結合部近く又は結腸内の箇所に胃腸管で輸送されるまでビサコジルの放出を遅らせる送達手段を含んでいる。
本明細書で用いられる“急速溶解性ビサコジル手段”又は“ビサコジル手段”とは、従来のビサコジル処方物と比較して結腸の管腔で腸液へのビサコジルの溶解速度を高める物理的形態又は組成をしたビサコジルである。本明細書で用いられる“従来のビサコジル処方物”とは、有効径約２５μｍ以上の平均粒度を有する市販ビサコジルで作られたビサコジルの固体剤形である。市販ビサコジル組成物は、典型的には、約６．５以下のｐＨで不溶性である腸溶性ポリマー又はポリマーの組合せでコートされている。このような製品の例はダルコラックス（Dulcolax▲Ｒ▼）〔ベーリンガー・インゲルハイム・ファーマシューティカルズ(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals)，リッジフィールド，ＣＴ〕である。
本発明の好ましい急速溶解性ビサコジル手段は微粉化ビサコジルを含んでいる。好ましくは、本発明のある組成物中における実質上すべてのビサコジルは微粉化ビサコジルである。本明細書で用いられる“微粉化ビサコジル”とは、細かく分割された固体ビサコジルを意味する。微粉化ビサコジル粒度分布は、好ましくは粒子の９０％以上が有効径１０μｍ以下、更に好ましくは９５％以上が有効径１０μｍ以下、更に一層好ましくは９９％以上が有効径１０μｍ以下であるような分布である。本明細書で用いられる“有効径”とは平均容積径を意味し、これは測定される粒子と等容積の球体の直径に相当する。
微粉化ビサコジルは、錠剤及びカプセルのような普通の剤形に処方されたとき、類似剤形の従来のビサコジル処方物と比較して、結腸の腸液に急速に溶解することがわかった。
もう１つの好ましい急速溶解性ビサコジル手段はビサコジル及びシクロデキストリンの包接複合体から構成される。好ましくは、本発明のある組成物中における実質上すべてのビサコジルはこのような包接複合体中に配合されている。本明細書で用いられる“シクロデキストリン”とは、各々α-、β-及びγ-シクロデキストリンと称される、ドーナツ型環に配列された６、７又は８つのグルコースモノマーから構成される環状炭水化物分子を意味する。Pitha,J.,L.Szente & J.Szejtli,″Molecular Encapsulation of Drugs by Cyclodextrins and Congeners″（シクロデキストリン及び同種物質による薬物の分子封入）,Controlled Drug Delivery,Vol.1.S.D.Brunk,ed.,CRC Press,Inc.,Boca Raton,FL,1983参照。これらの分子は環の外側にあるグルコースモノマーのヒドロキシル基へのこのようなヒドロキシプロピル基のような置換基の付加により修飾してもよい。本明細書で用いられる“包接複合体”とは、ビサコジルとシクロデキストリン分子との共有結合の形成なしにビサコジル分子の全部又は一部がシクロデキストリン分子の空洞に位置している、１以上のビサコジル分子と１以上のシクロデキストリン分子との複合体を意味する。シクロデキストリン対ビサコジルの分子比は、好ましくは約０．５〜約３０の範囲である。シクロデキストリンの混合物も用いてよい。シクロデキストリン及びビサコジルのような複合体は、シクロデキストリンの水溶液にビサコジルを溶解させ、その後得られた溶液をスプレードライ又は凍結乾燥して、包接複合体の乾燥粉末を得るような、当業者に周知のいくつかの手段のうちいずれで製造してもよい。
もう１つの好ましい急速溶解性ビサコジル手段はポリエチレングリコール（約１０００ドルトン以上の分子量）、ポロキサマー、クエン酸、酒石酸、デキストロース一水和物又は尿素のような水溶性キャリア中におけるビサコジルの固体分散物から構成される。好ましくは、本発明のある組成物中における実質上すべてのビサコジルはこのような固体分散物中に配合されている。水溶性キャリア対ビサコジルの典型的比率（重量：重量）は約１：１〜約２０：１の範囲である。固体分散物は、溶媒蒸発、溶融、スプレードライ又はフリーズドライのような、当業者に周知のいくつかの技術により製造される。溶媒蒸発技術では水溶性キャリア及びビサコジル双方を揮発性溶媒に溶解し、その後溶媒が蒸発又はスプレードライにより除去される。溶融技術では水溶性キャリア及びビサコジルの溶融物を作り、その後固化させて固体物を得、次いで粒状にする。水溶性キャリア及びビサコジルの水性又は水性／水混和性溶媒溶液も、固体分散物を得るために調製して、スプレードライ又は凍結乾燥してよい。好ましい水溶性キャリアは、ポリエチレングリコールのような、ビサコジル用の溶媒にもなるものである。このような固体分散物は、好ましくは直径１mm以下の固体粒子として、単位剤形中に配合されることが好ましい。
もう１つの好ましい急速溶解性ビサコジル手段は、体温（約３７℃）で液体である水混和性の製薬上許容される溶媒中におけるビサコジルの溶液から構成される。好ましくは、本発明のある組成物中における実質上すべてのビサコジルはこのような溶液中に配合されている。このような溶液用に好ましい溶媒はポリエチレングリコール（約１０００ドルトン以下の分子量）である。このような溶液中に存在するビサコジルの量は具体的な溶媒の関数であるが、濃度は典型的には約０．５〜約３０％、好ましくは約１〜約２０％、更に好ましくは約５〜約１５％の範囲である。
もう１つの好ましい急速溶解性ビサコジル手段は、ビサコジルの自己乳化性又は自己分散性脂質溶液である。
好ましくは、本発明のある組成物中における実質上すべてのビサコジルはこのような脂質溶液中に配合されている。ビサコジルが溶解される脂質は界面活性剤又は界面活性剤の混合物を含み、好ましくはから本質的になり、脂質は下記性質を有する：（ａ）３７℃で均一な液体である、（ｂ）約６〜約１８のＨＬＢを有する、（ｃ）１０％の濃度において２０℃で水中で安定な分散液を形成する。好ましい脂質は下記性質も有する：（ｄ）１０％の濃度において２０℃でイソプロパノールに可溶性である、（ｅ）１％の濃度において２０℃で綿実油に可溶性である。
本明細書で用いられるＨＬＢとは、Griffin,W.C.,″Classification of Surface-Active Agents by′HLB′″（‘ＨＬＢ’による界面活性剤の分類）,Journal of the Society of Cosmetic Chemistry,Vol.1,No.5(1949),p.311で記載されるような、分子の親水性／親油性バランスに関する。脂質のＨＬＢは１０〜１６であることが好ましい。
このような脂質溶液中におけるビサコジルのレベルは、好ましくは約０．５〜約３０％、更に好ましくは約１〜約２０％、更に一層好ましくは約５〜約１５％である。本発明の組成物で使用できる界面活性剤の好ましい例には以下がある：デラウェア州ウィルミントンのＩＣＩアメリカズ社(ICI Americas,Inc.)から入手できるポリソルベート８０*及びポリソルベート８１*のようなポリオキシエチレンソルビタンモノエステル；バージニア州ホープウェルのゴールドシュミット・ケミカル社(Goldschmidt Chemical Corp.)から入手できるＰＥＧ-２５グリセリルトリオレエート*；ニュージャージー州パーシッパニーのＢＡＳＦ社から入手できるポロキサマー１８２*、ポロキサマー１８３*及びポロキサマー１８４*のようなエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー；ＢＡＳＦ社から入手できるポリオキシル３５ヒマシ油**；オハイオ州コロンバスのキャピトル・シティ・プロダクツ社(Capitol City Products Company)から入手できるポリグリセロール-３オレエートのようなポリグリセロールオレエートエステル；及びそれらの混合物。（*CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary,Third Edition(1984),N.F.Estrin,P.A.Crosely & C.R.Haynes,Editors,The Cosmetic,Toiletry and Fragrance Association,Inc.,Washington,D.C.参照；**The National Formulary,17th Edition(1990),The United States Pharmacopeial Convention,Inc.,Rockville,Maryland参照）。
本発明の組成物の脂質はビサコジル用の親油性溶媒も含んでいてよい。好ましい親油性溶媒は炭素原子約２〜６の脂肪鎖を有するトリグリセリド又はトリグリセリドの混合物である。他の好ましい親油性溶媒には、炭素原子約２〜１０の飽和直鎖脂肪鎖、炭素原子約１２〜１８の不飽和直鎖又はそれらの混合を有するモノ-及びジ-グリセリドがある。更に他の好ましい親油性溶媒は炭素原子約２〜４の脂肪鎖を有するクエン酸のトリエステルである。
親油性溶媒及び界面活性剤の混合物である脂質を有する本発明の好ましい組成物は、好ましくは約２５〜約８５％の親油性溶媒及び約１５〜約７５％の界面活性剤、更に好ましくは約４０〜約７０％の親油性溶媒及び約３０〜約６０％の界面活性剤を含み、好ましくはから本質的になる脂質を有している。
親油性溶媒及び界面活性剤の混合物である脂質の好ましい例には以下がある：ＮＹ、エルムスフォードのガッテホッセ社(Gattefosse Corp.)から入手できるカプリル／カプリン酸トリグリセリドＰＥＧ-４複合体、グリセリルカプリレート／カプレート及びＰＥＧ-８カプリレート／カプレート。
本発明で有用なもう１つの脂質溶液は、ポリエチレングリコールでエステル交換されたトリグリセリドを含む脂質を有した組成物である。これらの物質は３７℃で液体であり、約３〜約７、好ましくは５〜７範囲のＨＬＢを有する。
このような物質の好ましい例は、天然植物油の部分アルコール分解により得られる糖分解エトキシル化グリセリド、例えばＮＹ、エルムスフォードのガッテホッセ社から商品名ラブラフィル（Labrafil▲Ｒ▼）として入手できるものである。このような物質の好ましい例は、ポリエチレングリコール４００でのコーン油の部分アルコール分解により得られる糖分解エトキシル化グリセリド、ラブラフィル２６０９▲Ｒ▼である。
ビサコジル手段は、ビサコジルの前記急速溶解性調製物に加えて、ビサコジル手段の性能を改善する賦形剤も含むことができる。このような追加成分には、例えば胃腸液中へのビサコジルの分散を溶解を助けてビサコジルの急速な溶解に役立つ分散剤がある。このような分散剤の例にはＨＬＢ約１５以上の界面活性剤がある。他の任意成分には保存剤、安定剤、剤形の製造を容易にする物質及び他の賦形剤がある。
前記固体粒状形のビサコジルを含んだ本発明の好ましいビサコジル手段は、例えば微粉化ビサコジル、ビサコジル：シクロデキストリン包接複合体又は粒状固体分散物は、硬質ゼラチンカプセルに封入されるか又は錠剤に圧縮される。このようなビサコジル粒状固体物は、希釈剤（例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、デンプン、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース）；結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、前ゼラチン化デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース）；潤滑剤（例えば、ヒュームドシリカ）；及び緩衝剤のような様々な賦形剤とブレンドしてもよい。固体混合物はドライミックス、湿式造粒及び流動層造粒のような薬科学上周知のいくつかの技術により製造され、慣用的な装置及び方法を用いてカプセル中に充填されるか又は錠剤に圧縮される。いずれの圧縮錠剤も、好ましくはそれが腸液で急速に崩壊するように作られる。
前記液体形のビサコジルを含んだ本発明の好ましいビサコジル手段、例えば水混和性液体溶媒中のビサコジル、脂質溶液中のビサコジル又はビサコジルの溶融固体分散物は、慣用的な装置及び方法を用いて硬質又は軟質弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル中に充填される。
本発明の組成物において、送達手段は、剤形が小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸に達するまで、剤形が口、食道、胃及び小腸を含めた上部胃腸管を通過しているときにビサコジルの放出を妨げる。これにより上部胃腸管からのビサコジル及び／又はデスアセチルビサコジルの全身吸収（その後代謝複合体の胆汁排泄）、及び／又は上部胃腸管の内容物による放出ビサコジルの希釈（結腸の活性部位に達する薬物の濃縮用量が少くなる）を妨げる。したがって、急速溶解性ビサコジル手段と組合された送達手段は、ビサコジルを濃縮された形で結腸に送達する方法を提供する。その結果として、より有効な緩下と、ビサコジル及び／又はその代謝産物の吸収減少とその後代謝複合体の胆汁排泄により生じる二次下痢の発現が起きる。
本明細書で用いられる“送達手段”とは、経口投与前に単位剤形でビサコジル手段を完全に包囲及び被覆する物質である。本発明の組成物で考えられる送達手段は、例えば慣用的な錠剤又はカプセルを被覆するコーティングからなるか、又はから本質的になる。送達手段はカプセルの殻からなるか、又はから本質的になっていてもよい。送達手段はパルスカプセルからなるか、又はから本質的になっていてもよい。
送達手段は、剤形が小腸及び結腸間の結合部又はその後結腸に達する頃の時間にビサコジル手段が放出されるように選択される。この結果を達成する上で利用できる送達手段には、圧縮錠剤、硬質ゼラチンカプセル及び軟質弾性ゼラチンカプセルのようなビサコジル手段を含む慣用的剤形に適用されるコーティング又はカバーリングがある。好ましいコーティング手段には、胃及び小腸の低ｐＨ環境下で元のままだが、患者の小腸後半部分又は結腸の開始部で通常みられるｐＨで崩壊又は溶解するｐＨ感受性物質がある。適切なコーティングは、ｐＨ変化にあまり影響されないが、単位剤形が胃腸管を通過するに従い徐々に溶解するか又は侵食される物質から作ることもできる；このような送達手段の厚さは、剤形が結腸に達する上で要する適切な時間経過後に送達手段が壊れて、ビサコジル手段を放出するように選択される。この段落で記載されたｐＨ放出及び時間依存性放出メカニズムの側面を合わせた物質又は物質の混合物から作られるコーティングも適切である。ｐＨ放出及び時間依存性放出メカニズムを合わせた好ましい送達手段は、上部小腸（十二指腸）に典型的なｐＨで溶解するが、それより低いｐＨでは溶解しないｐＨ感受性物質の外部コーティングと、単位剤形が小腸の全長を通過する上で要する適切な時間経過後に内部コーティングが壊れるような厚さのｐＨ非感受性侵食性物質の内部コーティングからなる。
本発明のもう１つの送達手段は、前段落で記載されたｐＨ放出及び時間依存性放出メカニズムを示す物質又はそれらの組合せから作られるカプセル殻を含むか、又はから本質的になる。このようなカプセル殻はビサコジル手段を封入するために用いられる。
本発明のもう１つの送達手段はパルスカプセルを含むか、又はから本質的になる。本発明で用いられる“パルスカプセル”には、１９９０年１０月２４日付で公開されたNational Research Development CorporationのＵＫ特許出願第２，２３０，４４１Ａ号及び第２，２３０，４４２Ａ号；１９９１年９月５日付で公開されたNational Research CorporationのＰＣＴ特許出願第ＷＯ９１／１２７９５号明細書で記載されたカプセルを含むが、上記出願のすべては対応ＵＳ特許出願を有しており、参考のため本明細書に組み込まれる。好ましいパルスカプセルは、非水溶性雄型カプセル殻、水分散性又は膨潤性親水性プラグ、及び水溶性雌型カプセル殻を含むか、又はから本質的になる。雄型及び雌型殻は従来の硬質ゼラチンカプセル雄型及び雌型適合殻のサイズ、形状及び適合性を有していることが好ましい。
本発明の好ましいパルスカプセル単位剤形組成物の場合、ビサコジル手段は雌型殻の全開口部を遮断する親水性プラグを有した雄型カプセル殻の中に含有されている。雌型殻はプラグの露出部分を覆って、雄型殻の外部円筒表面に沿って伸びている。
胃腸管の液体との接触で、パルスカプセルの雌型殻は溶解し、親水性プラグは水和し始める。親水性プラグの組成物及びサイズは、親水性プラグが雄型カプセル殻から解離して、剤形が結腸に達する適切な時にビサコジル手段を放出するように選択される。
好ましいパルスカプセル送達手段は上部小腸（十二指腸）で典型的に出会うｐＨで溶解するｐＨ感受性物質も更に含んでいる。これは、単位剤形が胃から排出されるまで、雌型カプセル殻の溶解と親水性プラグの水和の開始を遅らせる。これは、雌型殻の溶解と雄型殻開口部からのプラグの解離によるビサコジル手段の放出との間で望まれる所要時間を決めさえすれば、胃排出時間による可変性を解消できることになる。
上記の様々な送達手段は、小腸又は結腸の望ましい箇所で溶解／分散する１種以上の物質とビサコジル手段を含む慣用的な錠剤、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル又はパルスカプセルをコーティングすることにより製造することが好ましい。可塑剤及びタルクのようなコーティング助剤もコーティング組成物中に配合してよい。圧縮錠剤と軟質及び硬質ゼラチンカプセルは、典型的には流動層装置でコーティングされる。錠剤及びカプセルは、典型的には孔あきパンでもコーティングされる。錠剤は圧縮コーティングによりコートしてもよい。
本発明の単位剤形組成物用の送達手段を製造する上で有用な好ましいコーティング物質にはポリメタクリレート〔例えばユードラジット（Eudragit▲Ｒ▼）タイプＳ又はユードラジット▲Ｒ▼タイプＬ及びＳの組合せ、ローム・ファーマ(Rohm Pharma)、ダームシュタット、西ドイツ〕、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びシェラックのようなｐＨ感受性ポリマーがあり、それらのすべては胃環境のｐＨで不溶性だが、ｐＨ約６．５以上の様々なｐＨで溶解する。このようなｐＨ感受性ポリマーが溶解し始めるｐＨとコートの厚さが、ビサコジル手段が放出される腸管腔の部位を決定することになる。典型的には、ｐＨ溶解点が高くなり、ｐＨ感受性ポリマーの量が増えるほど、単位剤形がビサコジルの放出前に小腸と結腸を移動する距離を増すことになる。本発明のある組成物の場合、好ましいｐＨ感受性腸溶物質は約６．５以上のｐＨのみで溶解し、更に好ましい腸溶物質は約６．８以上のｐＨのみで溶解し、約７以上のｐＨのみで溶解する腸溶物質も好ましい。特に好ましいｐＨ感受性物質はｐＨ約７のｐＨ溶解値を有するポリメタクリレートポリマー（ユードラジット▲Ｒ▼Ｓ）である。
本発明の他の好ましい単位剤形組成物は、時間依存性放出コーティングの内部コーティングと、胃の低ｐＨ環境下で元のままだが、小腸の上部（十二指腸）で通常みられるｐＨで崩壊又は溶解する腸溶物質又は腸溶物質の組合せの外部コーティングを有した、ビサコジル手段を含む慣用的な錠剤、硬質ゼラチンカプセル又は軟質弾性ゼラチンカプセルである。
組成物に適した好ましい腸溶性コーティング物質にはポリメタクリレート（例えばユードラジットタイプＬ及びＬ-５５、ローム・ファーマ、ダームシュタット、西ドイツ）、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びポリビニルアセテートフタレートのようなｐＨ感受性ポリマーがあり、それらは胃環境のｐＨで不溶性だが、ｐＨ約５以上約６．５以下の様々なｐＨで溶解する。これら組成物の腸溶性コーティングの目的は、剤形が胃から排出されるまで、時間依存性放出コーティングの溶解／侵食の開始を遅らせることである。
このような組成物にとり好ましい時間依存性放出コーティング物質には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体がある。これら及び他の時間依存性放出物質の溶解速度は主としてｐＨ非依存性であり、分子量及び置換基置換度の関数である。経時的放出物質の層の厚さ、コーティング条件、コーティング助剤のタイプ及びレベルもコーティングの溶解速度に影響を与えることがある。時間依存性放出物質の溶解速度は、単位剤形の腸移動速度と組合わさって、ビサコジル手段が放出される腸管腔の部位をコントロールする。
本発明の組成物は、ビサコジルに加えて、場合により活性薬物成分を含有することができる。このような組成物中に典型的に存在する他の活性薬剤及び量の非制限例は以下である：デュコセート(ducosate)ナトリウム、カルシウム又はカリウム約５〜約５００mg、好ましくは約５０〜約２５０mg；約５〜約３０％、好ましくは約１０〜約１６％のグリチルリチン酸を含むカンゾウエキス約２〜約２００mg、好ましくは約２０〜約１００mg；アロエ約５０〜約５００mg、好ましくは約１９５〜約３２５mg；ペパーミント油約２５０〜約４０００mg、好ましくは約５００〜約２５００mg；ポロキサマー１８８約１０〜約５００mg、好ましくは約１００〜約２５０mg；ショウガ約６５０〜約１３００mg；鉱油ＵＳＰ約５００mg〜約４０ｇ、好ましくは約８００mg〜約２０ｇ；ヒマシ油ＵＳＰ約５００mg〜約６０ｇ、好ましくは約１〜約４５ｇ；水酸化マグネシウム約５００mg〜約５ｇ、好ましくは約１〜約２．８ｇ。
本発明のもう１つの面は、上記組成物の経口投与により、必要なヒト及びそれより下等の動物で緩下するための方法である。このような緩下が有益に示される対象には下記の便秘、過敏性腸症候群用の補助療法、診断又は外科処置前の腸洗浄がある。
本組成物を用いで患者にビサコジルを与える利点は、緩下効果が従来のビサコジル組成物に普通伴う二次下痢なしに通常得られることである。もう１つの利点は、このような緩下効果が従来のビサコジル組成物よりもしばしば速やかに得られることである。
上記された本発明の組成物の投与は、緩下が要求されるときに行われることが好ましい。普通は必要な緩下を行うために１回の投与で十分であるが、数回の投与も連続して必要時に行ってよい。このような連続投与は約８〜約２４時間離して最大約４回のこのような投与で患者に行われることが好ましい。
下記非制限例は本発明の組成物に関する典型的処方と、このような組成物でヒト疾患を治療するための典型的方法について示している。
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ビサコジル手段
微粉化ビサコジルは、市販ビサコジルをラクトースとブレンドし、その後粒子の９９％以上を約１０μｍ以下の有効径まで減少させる条件を用いて流体エネルギーミル〔例えばミクロン・マスター(Micron Master)０１-ＳＤＧ、ザ・ジェット・パルブライザー社(The Jet Pulverizer Co.)〕でミル化することにより作る。次いで、この微粉化物質を慣用的な固体ブレンダーでデキストレートとミックスし、その後微結晶セルロース、クロスポビドン、クロスカルメロース、前ゼラチン化デンプン及びヒュームドシリカの前ブレンド混合物を加える。次いでステアリン酸マグネシウムを更にミックスしながら混合物に加える。得られた粉末ブレンドは慣用的な装置を用いて圧縮する。
送達手段
ユードラジットＳ-１００▲Ｒ▼及びジブチルフタレートをイソプロピルアルコールに溶解する。次いでタルカム及び酸化第二鉄を溶液に加え、その後ＩＫＡレイバーテクニク(IKA Labortechnik)のウルトラ・ツラックス(Ultra Turax)Ｔ２５を用いてホモゲナイズする。次いで得られた懸濁液は孔あきパンコーターを用いてビサコジル手段の圧縮錠剤に適用する。
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ビサコジル手段
微粉化ビサコジルは、市販ビサコジルをラクトースとブレンドし、その後粒子の９９％以上を約１０μｍ以下の有効径まで減少させる条件を用いて流体エネルギーミルでミル化することにより作る。微粉化された物質をデキストレートとブレンドし、慣用的な装置を用いて硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
送達手段
ユードラジットＳ-１００▲Ｒ▼及びジブチルフタレートをイソプロピルアルコールに溶解する。次いでタルカム及び酸化第二鉄を溶液に加え、その後ホモゲナイズする。次いで得られた懸濁液は孔あきパンコーターを用いてビサコジル手段の硬質ゼラチンカプセルに適用する。
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ビサコジル手段
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを水に溶解し、その後ビサコジルを加える。次いで得られた溶液／懸濁液をスプレードライして、一部がヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン中ビサコジルの包接複合体からなる粉末を得る。次いで粉末を慣用的な装置を用いて硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
送達手段
ユードラジットＳ-１００▲Ｒ▼及びジブチルフタレートをイソプロピルアルコールに溶解する。次いでタルカム及び酸化第二鉄を溶液に加え、その後ホモゲナイズする。次いで得られた懸濁液はワースター(Wurster)インサート装備の流動層コーターを用いてビサコジル手段の硬質ゼラチンカプセルに適用する。
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ビサコジル手段
ビサコジルを穏やかに加熱しながらポリエチレングリコール４００中に溶解する。次いで得られた溶液は慣用的な装置を用いて軟質弾性ゼラチンカプセル中に充填する。
送達手段
ユードラジットＳ-１００▲Ｒ▼及びジブチルフタレートをイソプロピルアルコールに溶解する。次いでタルカム及び酸化第二鉄を溶液に加え、その後ホモゲナイズする。次いで得られた懸濁液はワースターインサート装備の流動層コーターを用いてビサコジル手段の軟質弾性ゼラチンカプセル中に充填する。
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ビサコジル手段
ビサコジルを穏やかに加熱しながらラブラフィル▲Ｒ▼２６０９中に溶解する。次いで得られた溶液を軟質弾性ゼラチンカプセル中に充填する。
送達手段
ユードラジットＳ-１００▲Ｒ▼及びジブチルフタレートをイソプロピルアルコールに溶解する。次いでタルカム及び酸化第二鉄を溶液に加え、その後ホモゲナイズする。次いで得られた懸濁液はワースターインサート装備の流動層コーターを用いてビサコジル手段の軟質弾性ゼラチンカプセルに適用する。
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ビサコジル手段
微粉化ビサコジルは、市販ビサコジルをラクトースとブレンドし、その後粒子の９９％以上を約１０μｍ以下の有効径まで減少させる条件を用いて流体エネルギーミルでミル化することにより作る。微粉化物質をデキストレートとブレンドする。
送達手段
ビサコジル手段は、胃腸管の内容物と接触して約８時間後にその内容物を放出するようにデザインされたパルスカプセル〔パルシンキャップ(Pulsincap▲Ｒ▼)、シェアラーＤＤＳ社(Scherer DDS,Ltd.)〕中に充填する。
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ビサコジル手段
ビサコジルを穏やかに加熱しながらラブラフィル▲Ｒ▼２６０９に溶解する。
送達手段
ビサコジル手段は、胃腸管の内容物と接触して約６時間後にその内容物を放出するようにデザインされたパルスカプセル（パルシンキャップ▲Ｒ▼）中に充填する。酢酸フタル酸セルロース及びヒマシ油をアセトンに溶解し、得られた溶液を孔あきパンコーターを用いてビサコジル手段のパルスカプセル上にコートし、こうして単位剤形が上部小腸に達したときに溶解するｐＨ感受性コーティングを形成する。
本発明の特定態様が記載されてきたが、本発明の様々な変更及び修正が本発明の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業者にとり明らかであろう。添付された請求の範囲では、発明の範囲内に属するすべてのこのような修正をカバーしていると考えられる。