(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リスリド、２−ブロムリスリド、テルグリド又はプロテルグリド又はそれらの生理学的に無害の塩の適用のための経皮治療剤であって、
ａ）不透性被覆層と、
該被覆層に接着性であり、該エルゴリン誘導体及び浸透増強剤を含有し、これらの成分に関して浸透性であり、かつ
ポリアクリレート皮膚接着剤を含有させて自己接着性とするか、又は浸透増強剤を含有していてもよいポリアクリレート皮膚接着剤で被覆されているか又は包囲されている医薬層と、可剥性保護層とから成るか、
又は
ｂ）不透性被覆層と、
該被覆層上又は中に存在し、該エルゴリン誘導体及び浸透増強剤を含有する医薬貯蔵体と、前記成分に関して浸透性のポリマー層と、
前記成分に関して浸透性の、浸透増強剤を含有してもよいポリアクリレート皮膚接着層と、可剥性保護層とから成る経皮治療剤であって、かつ
該浸透増強剤はプロピレングリコール（１，２−プロパンジオール）及びラウリルアルコールであることを特徴とする経皮治療剤。
【請求項２】
前記浸透増強剤は、９：１の重量比のプロピレングリコールとラウリルアルコールとの混合物である、請求項１に記載の経皮治療剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、エルゴリン誘導体を場合により一種又は数種の浸透増強剤と組み合わせて含有することを特徴とする、経皮適用薬に関する。
エルゴリンは、既に１９６０年に公知となったリスリド［３−（９，１０−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル−１，１−ジエチル尿素］及び特に西ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第２２３８５４０号明細書、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第００２１２０６号明細書、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第００５６３５８号明細書及び欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０１６０８４０号明細書に記載されているその誘導体と同様に、医薬を製造するために使用することができる薬理学的作用物質である。
この種のエルゴリン誘導体は、例えば、一般式：
0003725153.tif 000002
［式中、
0003725153.tif 000003
は単結合又は二重結合を表し、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基に炭素原子１〜４個を有するアルキルチオ基を表し、Ｒ2は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表す］のようなもの及びその生理学的に無害の塩である。
効力の強いエルゴリン誘導体としては、リスリドの他にブロムリスリド［＝３−（２−ブロム−９，１０−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル−１，１−ジエチル尿素］、テルグリド［＝３−（６−メチル−８α−エルゴリニル−１，１−ジエチル尿素］及びプロテルグリド［＝３−（６−プロピル−８α−エルゴリニル−１，１−ジエチル尿素］が挙げられる。
これらのエルゴリン誘導体の塩としては、硫酸塩、燐酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩又は琥珀酸塩が挙げられる。
エルゴリン誘導体は今日ドーパミン作用物質として、過プロラクチン血液病によるか又はプロラクチンが病因学的に重要な意味を持つような種々の病気の治療で、確固たる地位を占めている。
一次及び二次離乳用に、また過プロラクチン血液病を伴う女性の妊娠障害用にも、ドーパミン作用物質は選択的医薬である。過プロラクチン血液病による男性の生殖力障害も有効に治療することができる。ドーパミン及びドーパミン作用物質は健康な人ではＳＴＨの分泌を刺激するが、先端肥大症では反対の作用を有する。月経前症候群、子かん前症状、老人医学、乳腺痛も同様にプロラクチンの広い作用スペクトルと関係があり、ドーパミン作用物質を用いて治療することができる。パーキンソン様症候群はドーパミン欠乏が原因となっているので、パーキンソン患者をドーパミン作用物質で効果的に治療することができる。
多くのエルゴリン誘導体は例えばリスリン自体の様に短い最終半減期しか有さず、従って比較的長期間に渡って血液中で医薬の一定の血しょう濃度を達成することが困難である。
さて、エルゴリン誘導体を場合により一種又は数種の浸透性強化作用を有する医薬と組み合わせて、作用物質の経皮適用剤を製造するために非常に良好に使用することができることが判明した。
経皮適用される医薬は公知のように、一般にその他の、−例えば経口−適用される医薬よりも、長時間に渡って作用物質のより均一な遊離が可能である。この特性は、一連の病気で有利に活用することができる。しかし、常用の硬膏材料に難溶性の作用物質、例えばエルゴリン誘導体は、治療するために作用物質が確実に皮膚を通って十分に浸透するような経皮系を製造するためには、一般に非常に問題がある。
さて、意外にも本発明の医薬を用いて、エルゴリン誘導体が治療上十分にかつ非常に均一に皮膚を通る浸透速度を達成することができることを見出した。
製剤を製造するために、作用物質を好適な揮発性溶剤及び／又は浸透増強剤中に溶解させるか又は懸濁させることができる。得られる溶液又は懸濁液に常用の助剤、例えば増粘剤を加えることができる。更に、本発明による溶液又は懸濁液は例えばシリコンエラストマーを用いて加工して作用物質含有の硬膏又は包帯にすることができる［西ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第３１３１６１０号明細書；米国特許（ＵＳ−Ａ）第３９９６９３４号明細書又は米国特許（ＵＳ−Ａ）第４３３６２４３号明細書］。
好適な揮発性溶剤は、例えば低級アルコール、ケトン又は低級カルボン酸エステル、例えばエタノール、イソプロパノール、アセトン又は酢酸エチル、極性エーテル、例えばテトラヒドロフラン、低級炭化水素、例えばシクロヘキサン又はベンジン又はハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタン、トリクロルメタン、トリクロルトリフルオルエタン及びトリクロルフルオルメタンである。これらの溶剤の混合物も好適であることは言うまでもない。
好適な浸透増強剤は例えば、炭素原子８個までを有する液状の一価又は多価の、脂肪族、脂環式又は芳香脂肪族、アルコール、例えば１，２−プロパンジオール、メントール、デキスパンテノール又はベンジルアルコール、炭素原子８〜１８個を有する飽和及び不飽和脂肪族アルコール、例えばラウリルアルコール、イソセチルアルコール又はセチルアルコール、炭化水素、例えば鉱油、炭素原子８〜１８個を有する飽和及び不飽和脂肪酸、例えばラウリン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸又はオレイン酸、一般式：
ＣＨ3−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＯＲ
［式中、ｎは２〜１８の数を表し、Ｒは炭素原子最高６個までを有するアルキル基を表す］の脂肪酸エステル又は一般式：
Ｒ’ＯＣＯ（ＣＨ2）ｍＣＯＯＲ’
［式中、ｍは４〜８の数を表わし、Ｒ’は各々炭素原子最高６個までを有するアルキル基を表す］のジカルボン酸エステルである。本発明による医薬に好適な脂肪酸エステルは、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸及びパルミチン酸のようなもの、例えばこれらの酸のメチルエステル、エチルエステル、２−ヒドロキシエチルエステル、グリセロールエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ｓ−ブチルエステル、イソブチルエステルである。特に有利なエステルは、パルミチン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸及びステアリン酸のエステル、特に経皮適用のためのリスリド含有の医薬を製造するためには、例えば、それらのメチルエステル及び特にそれらのイソプロピルエステルである。好適なジカルボン酸ジエステルは、例えばアジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル及びセバシン酸ジイソプロピルである。本発明による医薬を製造するために、これらの浸透増強剤の混合物も好適であることに関しては、ここでは詳説しない。
作用物質を経皮治療系（ＴＴＳ）中に包埋する場合に、作用物質の調整された用量を有する非常に均一な適用を達成することができる。好適な経皮治療系は、作用物質の経皮適用に一般に使用されるようなものである（Yie W. Chien:"Transdermal Controlled Systemic Medications",Marcel Dekker,Inc. New York及びBasel,1987, Dr. Richard Baker:"Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934〜1984"及び"Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents,1984〜1986及びEnhancers"Membrane Technology&Reserch 1030 Hamilton Court Menlo Park CA94025(415)328〜2228)。
例えば、
ａ）不透性被覆層、被覆層に接着したエルゴリン誘導体及び場合により一種又は数種の浸透増強剤を含有する、これらの成分に関して浸透性の、自己接着性であるか又は皮膚接着剤により被覆されているか又は包囲されている医薬層（これは同様に浸透増強剤を含有していてもよい）及び可剥性保護層から成るか又は
ｂ）不透性被覆層、被覆層上又は中に存在する、エルゴリン誘導体及び場合により一種又は数種の浸透増強剤を含有する医薬貯蔵体、これらの成分に関して浸透性の重合体層、浸透性の、場合により浸透増強剤含有の皮膚接着層及び可剥性保護層から成るような経皮治療系を使用することができる。
ａによる経皮治療系は簡単な基質系である。これは例えば下記の様にして製造することができる。
好適な揮発性溶剤で１００重量％にした、作用物質１〜２５重量％、浸透増強剤０〜４０重量％、医薬で常用の接着剤３０〜７０重量％の溶液又は懸濁液を平らな不透性被覆層上に塗り、乾燥後可剥性の保護層を形成させる。
系の乾燥後全く又は完全には皮膚に接しない、医学的に常用の基質形成剤を使用する場合には、この系を、可剥性保護層の塗布の前になお付加的に皮膚接着剤で被覆するか又はそれで囲むことができる。
好適な溶剤及び浸透増強剤は、例えばこの種の既に文献記載の液体である。医学的に常用の接着剤としては、例えばポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン並びに天然又は合成ゴムが好適である。その他の基質形成剤としてはセルロースエーテル、ポリビニル化合物又は珪酸塩が挙げられる。
保護層としては、一般に経皮治療系で使用するシート全てが好適である。この種のシートは、例えばシリコン化又はフルオロポリマー被覆されている。
被覆層としては、この系では例えばポリエチレン又はポリエステルから成る厚さ１０〜１００μｍのシートを場合により顔料添加又は金属化して使用することがてきる。この上に塗布される医薬層は、有利には厚さ２０〜５００μｍを有する。作用物質の供給は有利には５〜１００ｃｍ2の面上に行われる。
ｂによる経皮治療系は、例えば下記のようにして製造される。
不透性シートを熱及び／又は牽引により変形して、０．１〜３ｍｌ内容の湾曲部を生じさせる。これに浸透増強剤中の作用物質１〜５０重量％を含有する作用物質含有の溶液又は懸濁液を充填する。作用物質含有の溶液又は懸濁液を１０重量％までの基質形成剤で被覆することもできる。
溶接又は貼付けた浸透性重合体層が皮膚への貯蔵体の被覆として働き、この層の上に浸透性の皮膚接着層及び可剥性保護層を塗布する。
この系では前記の浸透増強剤を使用する。浸透性重合体層としては、例えばセルロースエステル、セルロースエーテル、シリコーン又はポリオレフィン化合物から成る厚さ２０〜２００μｍのシートを使用する。これらの重合体層を変えることによって、作用物質又は作用物質混合物の拡散速度を広い範囲で変えることができる。
接着剤及び保護層としては、ａによる経皮治療系で記載したものと同じ材料が好適である。
このように種々のパラメーターを簡単に変えることによって、作用物質又は作用物質混合物の種々の遊離速度を有する経皮治療系を製造することができ、これらを貯蔵目的で例えばアルミニウムシートで包装することができる。
エルゴリン誘導体が最適に浸透増強状態で溶解又は懸濁する濃度は、当然使用される作用物質及び浸透増強剤の種類及び１回の用量に左右される。この濃度は個々の場合に当業者に公知の予備試験により、例えば面積当りの精選された本発明による薬剤で作用物質の達成可能な血しょう濃度の測定によって、求めることができる。一般に、本発明による医薬で０．２〜２０重量％の作用物質濃度で十分である。
本発明の医薬による経皮吸収の速度の程度の測定は、例えば放射性標識付けされたエルゴリン誘導体により行うことができる。
新たに作成した、腹部無毛のマウスの皮下脂肪を除去した皮膚を、受溶液としてｐＨ７の浸透圧のポリエチレングリコール−（ＭＧ  ４００）溶液又は燐酸塩緩衝溶液を含有するフランツ（Ｆｒａｎｚ）拡散セルに固定する。次いで試験溶液２μｌを皮膚に添加し、２４、４８及び７２時間後に液体−シンチレーション計算により受液中に達したエルゴリン誘導体の含量を求めた。
プロピレングリコール（ＰＧ）及びプロピレングリコール−ラウリン酸９：１Ｗ／Ｗ（ＰＧ＋１０％ＬＳ）中のエルゴリンの５重量％溶液を試験した。
下記表は、この試験で得られた結果を表す：
0003725153.tif 000004
パーキンスン様症状の治療用の治療血しょう濃度（Ｃｓｓ）は１〜２ｎｇ／ｍｌであり、その他の表に記載の指数では、治療血しょう濃度は僅かである。
治療上の血しょう濃度を達成するために該当面（Ａ）で必要な経皮流量（Ｉ）は、下記のようにしてリスクドの総体−クリアランス（Ｃｌ）から算出することができる。
0003725153.tif 000005
ＴＤＳで５０ｃｍ2の大きさを選択すると、１．３〜２．７μｇ／ｃｍ2／ｈの経皮流量を有する６５２５０ｍｌ／ｈのリスリドの総クリアランスで、所望の治療血しょう濃度１〜２ｎｇ／ｍｌが達成される。実験管内でマウス皮膚を通って達成された１４μｇ／ｃｍ2／ｈまでの流量は明らかにこの要求以上である。ファクター５だけ高いリスリドのマウス皮膚の浸透性の現実的な仮定で、人で所望される経皮流量が達成されるであろう。
本発明によるエルゴリン誘導体を含有する経皮適用剤は、前記の、例えばエルゴリン誘導体を含有する経口又は経皮適用される医薬と同様に病気の治療に使用することができる。
次に実施例につき本発明を詳説する。実施例中、下記の市販品を使用した：
３Ｍ社の厚さ０．０７４ｍｍのポリエステルシート（SkotchPak▲Ｒ▼1009）；セラネーゼ（Celanese）社のポリプロピレンシート（Celgard▲Ｒ▼2500）、３Ｍ社のLinerfolie SkotchPak▲Ｒ▼1022及び1360；３Ｍ社のTransferkleber 9871、Monsannto社のポリアクリルエステル−接着剤Gelva▲Ｒ▼型及びDow Corning社のシリコーン接着剤Ｘ−７−４５０２型。
例１
ベンジン中のシリコーン接着剤の５０％溶液１００ｇ中に、リスリド２．０ｇ及びパルミチン酸イソプロピル１０．０ｇを順次撹拌下で溶解又は懸濁させる（接着剤は混濁しているので、完全な溶液ができても透明にはならない）。２４時間に渡ってバッチのガス抜きをした後、溶液／懸濁液をロール式ナイフ塗布機によりフルオロポリマー被覆ポリエステルシート上に、揮発性溶剤を６０〜８０℃で除去した後、固体塗布１００ｇ／ｍ2の均一な塗膜が生じるように塗布する。引き続き、光不透過性ポリエステル−剥離シートを積層する。こうして得られたラミネートを打抜き機により面積１０ｃｍ2の個々の膏薬に分け、アルミニウム蒸着袋に気密包装する。膏薬はライナーシートを剥離すると皮膚に接着する。
含量測定により医薬中に４．４ｍｇ／ｃｍ2の均一な作用物質分散が示される。
例２
酢酸エチル中のポリアクリルエステル接着剤の５０％溶液１００ｇ中に、リズリド１．０ｇ及び１，２−プロパンジオール１７．５ｇを順次撹拌下で溶解又は懸濁させる。２４時間に渡ってバッチのガス抜きをした後、溶液／懸濁液をロール式ナイフ塗布機によりポリエステルシート上に、揮発性溶剤を６０〜８０℃で除去した後、固体塗布５０ｇ／ｍ2の均一な塗膜が生じるように、塗布する。引き続き、光不透過性ポリエステル−剥離シートを積層する。こうして得られたラミネートを打抜き機により面積１０ｃｍ2の個々の膏薬に分け、アルミニウム蒸着袋に気密包装する。膏薬はライナーシートを剥離すると皮膚に接着する。
エルゴリン誘導体の含量は、医薬中に１．１ｍｇ／ｃｍ2である。
例３
酢酸エチル中のポリアクリルエステル接着剤の５０％溶液１００ｇ中に、テルグリド１．０ｇ、高分散珪酸１．０ｇ及び１０％の１−ドデカノールを有する１，２−プロパンジオール１７．５ｇを順次撹拌下で溶解又は懸濁させる。２４時間に渡ってバッチのガス抜きをした後、溶液／懸濁液をロール式ナイフ塗布機によりシリコーン化ポリエステル−ライナー上に、揮発性溶剤を６０〜８０℃で除去した後、固体塗布１００ｇ／ｍ2の均一な塗膜が生じるように、塗布する。引き続き、光不透過性ポリエステル−剥離シートを積層する。こうして得られたラミネートを打抜き機により面積１０ｃｍ2の個々の膏薬に分け、アルミニウム蒸着袋に気密包装する。膏薬はライナーシートを剥離すると皮膚に接着する。
テルグリドの含量は医薬中に２．２ｍｇ／ｃｍ2である。
例４
直径７．４ｃｍの光不透過性ポリエステルシートを牽引及び熱によって、面積１０ｃｍ2の丸い湾曲部が生じるように、変形させる。これをデキスパンテノール１０％を含有する１，２−プロパンジオール中のプロテルグリド３．０ｍｇの懸濁液１ｍｌで満たす。ポリプロピレンシートを縁部に溶接する。時間単位当りの圧力に応じて、接合温度は７０〜１００℃である。浸透性重合体層上に接着剤シートを移す。膏薬はライナーを具備しており、アルミニウム袋に気密包装する。