(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エネルギー源不足に起因する脳機能障害の治療のための次式Ｉで表されるグルコースエステル誘導体を有効成分として含有する脳代謝改善剤。
【化１】
0003645580.tif 000003
〔式中のアノマー性置換基はαまたはβのいずれかで、Ｒ１は、水素原子、または炭素数２〜８の直鎖、分鎖のアシル基または環状を含むアシル基を表し、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々同一かまたはそれぞれ異なり、炭素数２〜８の直鎖、分鎖のアシル基または環状を含むアシル基を表す。〕
【請求項２】
脳血液関門のグルコース能動輸送力の低下が要因たる脳組織のエネルギー源不足による脳機能障害の治療に使用される請求項１記載の式Ｉで表されるグルコースエステル誘導体を含有する脳代謝改善剤。
【請求項３】
糖尿病性低血糖が要因たる脳組織のエネルギー源不足による脳機能障害の治療に使用される請求項１記載の式Ｉで表されるグルコースエステル誘導体を含有する脳代謝改善剤。
【請求項４】
脳組織のエネルギー源不足による脳機能障害である低血糖性ショック症状の治療に使用される請求項１記載の式Ｉで表されるグルコースエステル誘導体を含有する脳代謝改善剤。
【請求項５】
老年性痴呆症状または老年性運動機能障害の治療に使用される請求項１記載の式Ｉで表されるグルコースエステル誘導体を含有する脳代謝改善剤。
【請求項６】
脳機能障害の治療のための請求項１記載の式Ｉで表されるグルコースエステル誘導体を含有する代謝エネルギー補給剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、脳血液関門の通過性に優れたグルコースエステル誘導体（グルコピラノースエステル誘導体）を含有する脳代謝改善剤を提供するものである。
【０００２】
本発明のグルコースエステル誘導体は、次式Ｉで表され、
【０００３】
【化１】
0003645580.tif 000002
【０００４】
〔式中のアノマー性置換基はαまたはβのいずれかで、Ｒ１は、水素原子、または炭素数２〜８の直鎖、分鎖のアシル基または環状を含むアシル基を表し、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々同一かまたはそれぞれ異なり、炭素数２〜８の直鎖、分鎖のアシル基または環状を含むアシル基を表す。〕、また、特に限定はされないが、その具体例としては、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコース、１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリ−Ｏ−（２−メチルブチリル）−Ｄ−グルコース、１，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ニコチノイル−Ｄ−グルコース等が挙げられる。
【０００５】
本発明の代謝改善剤が対象とする脳代謝障害は、脳組織のエネルギー源不足によって生じる脳代謝障害または脳機能障害、またはそれに付随する意識、記憶または運動機能障害等であり、その具体例として、低血糖性ショック症状、糖尿病低血糖性意識障害、老年性脳血液関門機能低下による痴呆または運動機能障害等が挙げられる。
【０００６】
【背景】
脳の機能維持に必要とされる物質の血液から脳組織への通過は、脳血液関門により著しく制限を受け、脳組織の唯一と言ってもよい程重要なエネルギー源であるグルコースも、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ、第２５４巻、第７４〜８３頁、１９８６年のＧｏｌｄｓｔｅｉｎらの報告等に示されている通り例外ではない。血液から脳内へのグルコースの供給は、脳血液関門の特異的キャリアー蛋白等により、関門外から脳組織へ、選択的かつ能動的輸送に支配されている。
脳組織に運び込まれたグルコースはその後、ヘキソキナーゼにより糖の異化代謝系の重要な物質であるグルコース−６−リン酸となって代謝経路へ入り、酸化、脱炭酸やその他の反応を受けながら、共役するリン酸化反応によって、ＡＴＰ等の高エネルギーリン酸化合物を生成しながらエネルギー生産機構の最終物まで分解される。
【０００７】
脳だけで体全体で使われる酸素のうち約２０％も使われ、それにともない脳組織では多量のグルコースが消費されている。しかし、脳組織ではグリコーゲン等による糖の貯蔵はなく、血中のグルコース濃度の低下や、脳血液関門の輸送能の低下等によって、グルコース供給に支障が生じると、呼吸障害または血流障害を受けた場合と同じように、短時間で容易にエネルギー代謝不全の状態に陥る。
急性の場合、これらは糖消費量の大きい代謝が活発な部位から順次障害があらわれ、血糖値６０ｍｇ／ｄｌ以下で大脳機能障害、２０ｍｇ／ｄｌ以下で低血糖性昏睡に陥り、５分以内の脳組織エネルギー代謝不全の改善がなければその約半数が死にいたる。そして、生命をとりとめてもその程度により、痴呆、植物状態等の後遺症を残すことがあり、また、深い昏睡が長時間続いた場合や、発作が反復した場合は、回復後も、低酸素脳症と同じく、グルタミン酸の過剰放出、神経細胞中のカルシウム濃度の上昇の誘発による、遅発性細胞壊死等の退行性変性が、海馬部位等の脳組織に障害を与え、非可逆性の神経症状が進行する場合も知られている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
従来、低血糖性ショック症状や糖尿病低血糖性意識障害等の、脳代謝障害には、ブドウ糖、即ち、グルコースの経口投与または静脈投与が最善の方法とされ、広く用いられている。これは直ちに血糖値を上げるが、グルコースは脳血液関門をそのままでは通過出来ないため、キャリアー蛋白に一度取り込まれた後、キャリアー蛋白を通じて脳組織へ移行する脳血液関門の選択的能動輸送を受ける。そのため、投与から脳組織に十分な量のグルコースが到達するまでに分単位のタイムラグが生じ、脳組織への出来るだけ緊急に十分な量の代謝エネルギー源の補給が望ましいこれら疾患への対応には問題点が残されてあった。
【０００９】
また、加齢や脳疾患等による脳血液関門のグルコース輸送能の低下も、同様に脳組織代謝機能低下、脳組織壊死に繋がるが、これら脳血液関門のグルコース輸送能不良の患者には、前述のグルコース投与では、血糖値を上げるだけで脳組織への代謝エネルギー源の補給とはなりにくく、これら患者の脳代謝の改善または維持に有効な方法とはなりえなかった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｎ−（ｍ−ヨードベンゾイル）−グルコサミン及び１，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｎ−（ｍ−ヨードベンゾイル）−グルコサミンを用いた研究を行い、グルコサミンエステル誘導体は、脳血液関門の通過性が高いことを、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、第３０巻、第３００〜３０３頁、１９９１年に公表したが、更に、鋭意研究した結果、グルコースをエステル誘導体として投与することによって、グルコースとは異なる脳血液関門通過機序をもち、グルコースにみられるようなタイムラグがなく、容易に脳血液関門を通過させて脳組織へ到達させることが可能で、かつ、脳組織中に到達したグルコースエステル誘導体は、脳血液関門外の体組織中に存在する場合より格段の速さで前記異化代謝中間体グルコース−６−リン酸となることを知見し、本発明に到達した。
【００１１】
本発明のグルコースエステル誘導体は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、アルコール溶液、溶解補助剤、緩衝剤、水溶性基剤、乳化剤、懸濁化剤等を用いて、一般的な製剤化方法により、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、トローチ剤、エリキシル剤、注射剤、懸濁剤等の形態を用いて、経口的、非経口的に投与可能である。
【００１２】
【作用】
以下、参考例及び実施例と共に本発明による効果について詳しく述べるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１３】
【参考例１】
親電子反応試薬18Ｆで標識した１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−18Ｆ−Ｄ−グルコース（以下、18Ｆ−ＡＦＤＧ）は、Journalof Nuclear Medicine 、第23巻、第 899〜903 頁(1982)の Shiueらの標識合成方法を準用して、18.2mgの18Ｆ2を、酢酸ナトリウムを充填したカラムを通過させることにより酢酸18Ｆを得、これと３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−グルカールとを、フレオン−11溶媒中にて０℃で反応させ、60mgの18Ｆ−ＡＦＤＧを得た。
【００１４】
【参考例２】
対照物質２−１８Ｆ−Ｄ−グルコース（以下、１８Ｆ−ＦＤＧ）は、参考例１で得られた１８Ｆ−ＡＦＤＧ３０ｍｇに１Ｎ塩酸５ｍｌを加え、１３０℃で１５分間加熱して、１０ｍｇの１８Ｆ−ＦＤＧを得た。
【００１５】
【実施例１】
６週令のｄｄＹ系正常雄マウスに、１８Ｆ−ＡＦＤＧの０．５ｍＭＤＭＳＯ溶液０．０５ｍｌを尾静脈に注射し、その血中濃度及び脳組織の１８Ｆによる放射能を測定した結果、投与後すぐに脳組織中に放射活性が出現し、３０分目まではその放射活性は上昇傾向を示した。血中の放射活性は、投与後一貫して減少し、投与後約１０分以降は脳組織中の放射射活性の方が、より高値を示した。（図１）
【００１６】
【実施例２】
グルコースの添加がない場合、２０ｍＭのグルコースを含む場合及び８０ｍＭのグルコースを含む場合の各々において、ラットに、１８Ｆ−ＦＤＧまたは１８Ｆ−ＡＦＤＧ５０％ＤＭＳＯ溶液０．２ｍｌを頸動脈に投与し、脳組織への両者の放射活性による移行率を測定した結果、１８Ｆ−ＦＤＧは、グルコースの濃度が高くなるに従いグルコースと拮抗して、その脳組織への移行率は低下した。一方、エステル体である１８Ｆ−ＡＦＤＧは、グルコースにはほとんど拮抗されず、最高グルコース濃度８０ｍＭの場合でも、ほぼ９０％以上の高い移行率で脳組織へ到達した。（図２）
グルコース濃度の変化に、グルコースのエステル誘導体がほとんど影響を受けないことは、グルコースエステル誘導体が、グルコースとは異なる脳血液関門通過機序を持つためである。
【００１７】
【実施例３】
マウスに、０．５ｍＭ１８Ｆ−ＡＦＤＧのＤＭＳＯ溶液を０．０５ｍｌ静注し、静注後、０．５分、２分、５分、６０分及び１８０分目に、脳組織を採取して、エタノール溶液で１分間ホモジェネートした後、７００×ｇで１０分間遠心分離した。上澄液を分取し、１８Ｆ−ＡＦＤＧと、その脳内代謝物１８Ｆ−ＦＤＧ及び１８Ｆ−ＦＤＧ−６−リン酸を各々測定した。
投与後、０．５分で脳組織中に、約４０％の１８Ｆ−ＡＦＤＧが既に到達しており、また、その脳内代謝物１８Ｆ−ＦＤＧ及び１８Ｆ−ＦＤＧ−６−リン酸も出現していた。その後、１８Ｆ−ＡＦＤＧは急速に１８Ｆ−ＦＤＧ−６−リン酸へと代謝されて、１８Ｆ−ＦＤＧ−６−リン酸が著しく上昇した。（図３）
また、１８Ｆ−ＡＦＤＧ投与後５分、６０分及び１８０分について、脳組織中と血中を比較した結果、脳組織中では、各測定時間において１８Ｆ−ＦＤＧ−６−リン酸の割合が最も高く、また、１８０分目では、全て１８Ｆ−ＦＤＧ−６−リン酸へ代謝されており、グルコースエステル誘導体からグルコース−６−リン酸への代謝速度は、脳組織が特段優れていた。（図４及び図５）
尚、図４及び図５においては、横軸の０、０．２５及び０．７５の位置のピークがそれぞれ１８Ｆ−ＦＤＧ−６−リン酸、１８Ｆ−ＦＤＧ及び１８Ｆ−ＡＦＤＧのピークに相当し、また、その測定時に最も多いものを１００％として、残り２者をその相対比率であらわした。
【図面の簡単な説明】
【図１】マウスに１８Ｆ−ＡＦＤＧを投与した場合の、血中および脳組織内の放射活性経時変化を示す図。
【図２】グルコース濃度を変えて、ラットに１８Ｆ−ＡＦＤＧまたは１８Ｆ−ＦＤＧを投与した場合の化合物の脳組織内への移行率を示す図。
【図３】マウスに１８Ｆ−ＡＦＤＧを投与した場合の、脳内組織内での化合物各々の経時変化を示す図。
【図４】マウスに１８Ｆ−ＡＦＤＧを投与した場合の、脳内組織内での化合物各々の割合の経時変化を示す図。
【図５】マウスに１８Ｆ−ＡＦＤＧを投与した場合の、血中での化合物各々の割合の経時変化を示す図。
【図１】
0003645580.tif 000004
【図２】
0003645580.tif 000005
【図３】
0003645580.tif 000006
【図４】
0003645580.tif 000007
【図５】
0003645580.tif 000008