(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式〔Ｉ〕で表される(Ｒ)−(＋)−５−(２,４−ジフルオロフェニル)−４,４−ジメチル−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−オキサチオラン又は薬理学的に許容されるその塩。
【化１】
0003702321.tif 000006
【請求項２】
請求項１に記載の(Ｒ)−(＋)−５−(２,４−ジフルオロフェニル)−４,４−ジメチル−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−オキサチオラン又は薬理学的に許容されるその塩からなる抗真菌薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗真菌薬として有用な（Ｒ）−（＋）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサチオランに関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明と関連のある１，３−オキサチオラン誘導体は、特開昭６１−２２０８２号公報及び特開昭６２−１１６５７９号公報に開示されている。しかしながら、本発明についての具体的な記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、臨床上特に重要であるアスペルギルス症やカンジダ症に対して優れた効果を発揮し、安全性の高い経口あるいは静脈内投与が可能な抗真菌剤を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、前述のような状況に鑑みて鋭意研究を行った結果、１，３−オキサチオラン誘導体及び薬理学的に許容されるその塩が上記課題に適合することを見い出し本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は下記の式〔Ｉ〕
【０００６】
【化２】
0003702321.tif 000002
【０００７】
で表される（Ｒ）−（＋）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサチオラン及び薬理学的に許容されるその塩に関する。
【０００８】
本発明化合物の薬理学的に許容される塩の具体例としては、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸との付加塩や、酢酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸との付加塩を挙げることができる。
【０００９】
本発明に用いる化合物〔II〕は、特開平５−２６２７６４号公報に記載の方法に従って製造された光学活性体である。
【００１０】
また、本発明の化合物〔Ｉ〕は、下記に示す方法によって製造することができる。
【００１１】
【化３】
0003702321.tif 000003
〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【００１２】
すなわち、溶媒中塩基の存在下、化合物〔II〕を一般式〔III〕で表わされるジハロゲン化合物と反応させることにより化合物〔Ｉ〕を製造することができる。前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類又はジメチルスルホキシド等が好適に使用できる。
前記塩基としては、通常の反応において使用されるものであれば特に限定されないが、好適には水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を挙げることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物又は溶媒の種類によって異なるが、通常０．５〜１００時間である。
【００１３】
【作用】
本発明化合物は、真菌に対して強い抗菌力を有しているので真菌感染症の予防又は治療に用いることができる。
【００１４】
本発明化合物及び薬理学的に許容されるその塩を医薬製剤として用いる場合、投与形態については特に制限はなく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤等の経口剤や、注射剤、外用剤等の非経口剤のいずれによっても投与することができる。
【００１５】
投与量は感染の状態、投与ルートによっても異なるが、例えば真菌感染症の治療の目的で成人患者に投与する場合、経口投与では、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００１６】
経口用固形製剤の場合は、主薬に賦形剤及び必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法に従って製造できる。ここで賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、デンプン、結晶セルロース、無機塩等が挙げられる。また結合剤としては、例えばデキストリン、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、マクロゴール、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等、滑沢剤としてはタルク、ロウ類、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、水素添加植物油等、崩壊剤としてはデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン等、矯味矯臭剤としてはココア末、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が使用できる。これらの錠剤、顆粒剤に糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングを施すことは何等差し支えない。
【００１７】
また、非経口投与のための注射剤を調製する場合には、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、ポリエチレングリコール等が用いられ、必要に応じてｐＨ調整剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤等を加えることができる。
【００１８】
更に、外用剤として用いる場合には、例えばワセリン、ラノリンを基剤とし、１ｇあたり通常０．１〜１００ｍｇ含有するクリーム剤として、皮膚あるいは、粘膜などの殺菌、消毒に用いることができる。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
〔実施例１〕
（Ｒ）−（＋）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサチオランの合成
（Ｒ）−（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メルカプト−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（４．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とブロモクロロメタン（１７．３ｇ，１３４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に、６０℃で６０％油性水素化ナトリウム（１．６０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加え、更に６０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、氷水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で２回抽出し、抽出液を水（１５０ｍｌ）で２回、次に飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）により精製し、目的化合物２．９５ｇ（７０．９％）を無色油状物として得た。
【００２１】
比旋光度（25℃,D線）：+107.4°（c=1.05，MeOH）
ＩＲ（film法）νmax cm-1：3120, 2976, 1618, 1598, 1504, 1272, 1140
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.14(3H, s), 1.69(3H, d, J=2.9Hz), 4.98(1H, d,J=14.6Hz), 5.13-5.22(2H, m), 5.31(1H, d, J=6.0Hz), 6.72-6.69(2H, m), 7.36-7.46(1H, m), 7.71(1H, s), 7.80(1H, s)
元素分析（C14H15F2N3OS・0.2H2O）
理論値（％）：C, 53.39; H, 4.86; N, 13.34
実測値（％）：C, 53.52; H, 4.58; N, 13.31
【００２２】
〔製剤例１〕
下記混合物を常法に従って混合し、打錠することにより、１錠当り主薬５０ｍｇを含有する錠剤を得た。
実施例１の化合物              ５０ｍｇ
乳糖                        ２００ｍｇ
結晶セルロース                ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ５ｍｇ
【００２３】
〔製剤例２〕
下記混合物を常法に従って造粒し、顆粒剤とした。
実施例１の化合物              ５０ｍｇ
乳糖                          ９０ｍｇ
トウモロコシ澱粉              ６０ｍｇ
タルク                        ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
【００２４】
〔製剤例３〕
下記混合物を常法に従って均一に混合し、クリーム剤とした。
実施例１の化合物                ２．０ｇ
白色ワセリン                  ２５．０ｇ
ステアリンアルコール          ２５．０ｇ
プロピレンアルコール          １２．０ｇ
ラウリン硫酸ナトリウム          １．５ｇ
パラオキシ安息香酸エチル        ０．５ｇ
蒸留水                        ３４．０ｍｌ
【００２５】
〔製剤例４〕
下記混合物を注射用蒸留水で全量１ｍｌとし、アンプルに充填後、滅菌することにより注射剤を得た。
実施例１の化合物              １０ｍｇ
溶解補助剤                    適量
塩化ナトリウム                適量
【００２６】
〔試験例１〕
カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）CCA-14 株及びアスペルギルス・フミガータス（Aspergillus fumigatus）Kawasaki 株に対するin vitro 抗真菌活性の評価
２倍希釈系列の被験化合物と１０％の牛胎仔血清を含むイーグル  エムイーエム培地（Eagle's minimum essential medium）２００μｌに、カンジダ・アルビカンス１０2個あるいはアスペルギルス・フミガータス１０3個を接種し、５％二酸化炭素気流下、３７℃で２４時間培養後、被験化合物の菌糸発育阻止作用濃度を求めた。その結果を表１に示した。
【００２７】
【表１】
0003702321.tif 000004
【００２８】
〔試験例２〕
アスペルギルス・フミガータス （Aspergillus fumigatus）Kawasaki 株に対する in vivo抗真菌活性の評価
ｄｄｙ系雄性マウス（４週齢、１群１０匹）に、２７℃で７日間培養したアスペルギルス・フミガータス kawasaki 株を生理食塩水に懸濁して、１匹当り６×１０6個を尾静脈投与した。投与してから１、８、２４、３１、４８、５５、７２及び７９時間後の８回にわたり、１０％ＨＣＯ−６０／５％グルコースに溶解した被験化合物を静脈内投与した。薬理効果は、感染２１日後のマウスの生存率からProbit法により算出されるＥＤ50値によって示した。ＥＤ50値は８回投与の総投与量から求めた。また比較例として、フルコナゾール（fluconazole）及びイトラコナゾール（itraconazole）を用いた。その結果を表２に示した。
【００２９】
【表２】
0003702321.tif 000005
【００３０】
〔試験例３〕
急性毒性試験
２４時間絶食したｄｄｙ系雄性マウス（５週齢、５匹）に、被験化合物１００ｍｇ／ｋｇを静脈内投与したところ、死亡例は認められず、安全性の高い薬物であることが判明した。
【００３１】
【発明の効果】
以上の結果から、本発明化合物は、アスペルギルス・フミガータスに対して強い抗真菌活性を示し、かつ低毒性であり、真菌感染症の予防又は治療に有用である。