(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
0003697153.tif 000016
〔式中、Ａは、−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、そして
Ｒ1及びＲ2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルを表す〕で示されるレチフェロール誘導体の製造方法であって、
Ａ）式（II）：
【化２】
0003697153.tif 000017
〔式中、Ｘ1及びＸ2は、ヒドロキシ保護基である〕で示されるケトンと、式（III）：
【化３】
0003697153.tif 000018
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2は、上記と同義であり、そしてＹは、ヒドロキシ保護基を表す〕で示される化合物とをカップリングすることにより、式（I）のレチフェロール誘導体を生成することを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｘ1及びＸ2が、相互に独立に、モノアルキルジメチル−シリル〔Ｓｉ（Ｃ1-4−アルキル）Ｍｅ2〕又はアシル基（Ｒ3ＣＯ−）〔ここで、Ｒ3は、低級アルキル又はモノ塩素化低級アルキルを表す〕であり、そしてＹが、トリアルキル−シリル基〔Ｓｉ（Ｃ1-4−アルキル）3〕を表すことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ａが、二重結合−ＣＨ＝ＣＨ−を表すことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｘ1及びＸ2が、ＣＯＲ3であり、Ｒ3が、低級アルキル又はモノ塩素化低級アルキルであり、そしてＹが、トリアルキルシリル基〔Ｓｉ（Ｃ1-4−アルキル）3〕であり、カップリング反応の後、保護ヒドロキシ基の脱保護反応により、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、請求項３記載の方法。
【請求項５】
（１Ｒ，３Ｒ）−５−〔（２Ｅ，９Ｚ）−１２，１２，１２−トリフルオロ−１１−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエニリデン〕−シクロヘキサン−１，３−ジオールの製造のための、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式（IIIａ）：
【化１７】
0003697153.tif 000019
〔式中、Ｒ1、Ｒ2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであり、そしてＹは、トリアルキル−シリル基〔Ｓｉ（Ｃ1-4−アルキル）3〕である〕で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（Vａ）：
【化１８】
0003697153.tif 000020
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹは、上記と同義である〕で示される化合物と、Ｍｅ3ＳｉＣＨ2ＣＯ2Ｒ5、Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ5又は（ＥｔＯ）2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5〔ここで、Ｒ5は、低級アルキルである〕との反応により、式（１０）：
【化１９】
0003697153.tif 000021
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＹは、上記と同義である〕で示される不飽和エステル誘導体を得ること；
ｂ）エステル基の還元により、式（１０）の化合物のヒドロキシ誘導体を得ること；
ｃ）５−メルカプト−１−フェニル−テトラゾール又は２−メルカプト−ベンゾチアゾールとのカップリング反応により、式（１１）：
【化２０】
0003697153.tif 000022
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹは、上記と同義である〕で示されるスルファニル化合物を得ること；及び
ｄ）スルファニル基の酸化により、式（IIIａ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項７】
式（１０）：
【化２１】
0003697153.tif 000023
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであり、Ｙは、トリアルキル−シリル基〔Ｓｉ（Ｃ1-4−アルキル）3〕であり、そしてＲ5は、低級アルキルである〕で示される化合物。
【請求項８】
式（１１）：
【化２２】
0003697153.tif 000024
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであり、そしてＹは、トリアルキル−シリル基〔Ｓｉ（Ｃ1-4−アルキル）3〕である〕で示される化合物。
【請求項９】
式（IIIａ）：
【化２３】
0003697153.tif 000025
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであり、そしてＹは、トリアルキル−シリル基〔Ｓｉ（Ｃ1-4−アルキル）3〕である〕で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式（I）：
【０００２】
【化２７】
0003697153.tif 000002
【０００３】
〔式中、
Ａは、−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして
Ｒ1及びＲ2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルである〕で示されるレチフェロール誘導体の新しい製造方法に関する。
【０００４】
式（I）の化合物は、乾癬、基底細胞癌、角化の障害及び角化症のような過増殖性皮膚疾患、腫瘍性疾患、並びにざ瘡及び脂漏性皮膚炎のような脂腺の障害を処置又は予防するために利用することができる。式（I）の化合物はまた、光損傷に関連する症状の回復にも、特に太陽光暴露により損傷した皮膚（しわ、弾性線維症及び早期老化の影響）の経口又は局所処置のために、特に乾癬の治療のために使用することができる。このような化合物は、既知であり、ＷＯ９９／４３６４６に開示されている。
【０００５】
本明細書において使用されるとき「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はtert−ブチルのような、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝のアルキル残基を意味する。
【０００６】
「低級ペルフルオロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ペルフルオロプロピルなどにおけるように、水素原子がフッ素により置換されている、上記と同義の低級アルキル基を意味する。
【０００７】
本明細書に与えられる構造式において、破線の結合
【化２８】
0003697153.tif 000003
は、その置換基が紙面より下にあることを意味し、そしてくさび形の結合
【化２９】
0003697153.tif 000004
は、その置換基が紙面より上にあることを意味する。
【０００８】
式（I）の化合物は、ＷＯ９９／４３６４６に記載されるように調製することができる。今や、これらの化合物は、スキームＡに図解される方法により、即ち、式（II）のケトンと式（III）の化合物とのカップリングを特徴とする方法Ａにより、又は式（IV）のホスフィンオキシドと式（V）のアルデヒドとのカップリングを特徴とする方法Ｂにより、もっと少ない数の反応工程で、かつもっと高い収率で、より効率的に調製されることが見い出された。
【０００９】
【化３０】
0003697153.tif 000005
【００１０】
〔式中、Ａ、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であり、そしてＸ1、Ｘ2及びＹは、ヒドロキシ保護基である〕。
【００１１】
本明細書において使用されるとき「ヒドロキシ保護基」は、Ｘ1及びＸ2については、相互に独立に、モノアルキルジメチル−シリル基〔Ｓｉ（Ｃ1-4−アルキル）Ｍｅ2〕、好ましくはtert−ブチルジメチル−シリル基（ＴＢＳ）又はアシル基（Ｒ3ＣＯ−）〔ここで、Ｒ3は、低級アルキル又はモノ塩素化低級アルキルを表す〕であり；そしてＹについては、トリアルキル−シリル基〔Ｓｉ（Ｃ1-4−アルキル）3〕、好ましくはトリエチル−シリル基（ＳｉＥｔ3）又はトリメチル−シリル基（ＳｉＭｅ3）である。
【００１２】
本明細書において使用されるとき「モノ塩素化低級アルキル」という用語は、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロイソプロピル、クロロブチル、クロロイソブチル又はクロロ−tert−ブチルのような、１個のクロロ原子と共に１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝のアルキル残基を意味する。
【００１３】
よって本発明は、スキームＡの、式（II）のケトンと式（III）の化合物とのカップリングを特徴とする方法Ａによるか、又は式（IV）のホスフィンオキシドと式（V）のアルデヒドとのカップリングを特徴とする方法Ｂによる、式（I）の化合物の新しい製造方法に関する。
【００１４】
スキーム１による、Ａが二重結合である、式（I）のレチフェロール誘導体（式（Iａ）の化合物）の好ましい製造方法は、２工程反応で方法Ａに従って、Ｘ1及びＸ2がＲ3ＣＯ−基である、式（II）のケトン（式（IIａ）の化合物）と、Ａが二重結合である、式（III）の化合物（式（IIIａ）の化合物）とのカップリングによる。
【００１５】
【化３１】
0003697153.tif 000006
【００１６】
〔式中、記号は、上記と同義である〕。
【００１７】
工程１．１において、式（IIａ）のビス−アシル化ケトンを、式（IIIａ）の化合物と、強塩基の存在下でカップリングさせることにより、式（Iａ）の化合物の完全ヒドロキシ基保護誘導体が得られる。
【００１８】
強塩基として、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を使用することができるが、好ましい強塩基は、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2である。
【００１９】
本反応は、炭化水素（好ましくはトルエン）又はエーテル（特に好ましい溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である）のような溶媒中で、−１００°〜＋６０°の反応温度（特に好ましい温度範囲は−８０°〜２０°である）で行われる。
【００２０】
工程１．２において、式（Iａ）の化合物の完全ヒドロキシ保護誘導体を、塩基の存在下で、保護基を開裂するために反応させることにより、式（Iａ）のレチフェロール化合物が生成する。
【００２１】
工程１．２における脱保護反応のための塩基は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3又はＮＨ4ＯＨ、好ましくはＫ2ＣＯ3である。
【００２２】
本反応は、Ｃ1−Ｃ6アルコール、若しくは水、又は前述のＣ1−Ｃ6アルコールと水との混合物のような溶媒（好ましい溶媒は、ＭｅＯＨである）中で、−１０°〜＋５０°の反応温度、特に好ましくは２０°で行われる。
【００２３】
本明細書において使用されるとき「Ｃ1−Ｃ6アルコール」という用語は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール又はヘキサノールのような、１個のヒドロキシ基と共に１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝のアルキル残基を意味する。
【００２４】
好ましいのは、Ａが二重結合−Ｃ＝Ｃ−である式（I）の化合物、更に好ましくはＡがcis立体配置の二重結合を表す式（I）の化合物、例えば、（１Ｒ，３Ｒ）−５−〔（２Ｅ，９Ｚ）−１２，１２，１２−トリフルオロ−１１−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエニリデン）−シクロヘキサン−１，３−ジオールの製造方法である。
【００２５】
以下では、式（I）のレチフェロール誘導体の調製のための式（II）及び（III）の中間体の、本発明の製造方法が記述される。
【００２６】
式（II）の化合物は、ＥＰ０５１６４１０により調製することができる。しかし、これらの化合物は、スキーム２及び３に図解される方法により、即ち、式（IIａ）及び（IIｂ）の化合物の立体特異的合成のための新しい方法により、もっと少ない数の反応工程で、かつもっと高い収率で、より有効に調製されることが見い出された。
【００２７】
スキーム２に図解される反応は、場合により全cis  １，３，５−トリヒドロキシシクロヘキサンを含む、市販の式（ａ）のtrans／cis／trans  １，３，５−トリヒドロキシシクロヘキサンから出発する。
【００２８】
【化３２】
0003697153.tif 000007
【００２９】
〔式中、Ｒ3は、低級アルキル又はモノ塩素化低級アルキル（tert−ブチルを除く）である〕。
【００３０】
工程２．１において、式（ａ）のtrans／cis／trans  １，３，５−トリヒドロキシシクロヘキサン及び全cis  １，３，５−トリヒドロキシシクロヘキサンのヒドロキシ基を、標準的条件により、Ｒ3ＣＯ−基で保護することにより、式（１）のアシル化トリオール及びアシル化全cis  １，３，５−トリヒドロキシシクロヘキサンが得られる。
【００３１】
工程２．２において、アシル化トリオール（１）のtrans／cis／trans混合物のtrans異性体の５位の保護Ｒ3ＣＯ−基を、酵素反応によりレジオ−及び立体選択的に加水分解すると、式（２）のモノヒドロキシ−ビスアシル化化合物になるが、一方存在しうる全cis異性体は、混合物中に未反応のまま残り、除去される。本反応は、水中で６．５〜８．０の範囲のｐＨで、好ましくは有機共溶媒の存在下で行われる。
【００３２】
本反応は、好ましくは式（１）のアシル化trans／cis／trans  １，３，５−トリヒドロキシシクロヘキサンと全cis  １，３，５−トリヒドロキシシクロヘキサンとの混合物により行われる。
【００３３】
上記酵素反応のために、ＥＣ分類３．１．１．３又は３．１．１．３４のリパーゼ、好ましくはカンジダ属（Genus Candida）の菌、特に好ましくはカンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）の菌（以前の分類はカンジダ・シリンドラセア（C. cylindracea））由来のリパーゼが使用される。
【００３４】
このようなリパーゼは、例えば、メイトー産業（Meito Sangyo）からのリパーゼＭＹ及びＯＦ、アマノ（Amano）からのリパーゼＡＹ、ロシュ・ダイアグノスティクス（Roche Diagnostics）からのキラザイム（Chirazyme）Ｌ−３、エンザイマティックス（Enzymatix）（現在キロサイエンス（Chiroscience））からのリパーゼＦ５又はシグマ（Sigma）若しくはフルカ（Fluka）からのカンジダ・ルゴサ（C. rugosa）−リパーゼとして市販されている。
【００３５】
好ましいものは、リパーゼＭＹ、ＡＹ又はキラザイム（Chirazyme）Ｌ−３であり、特に好ましいものは、リパーゼＯＦである。
【００３６】
本反応は、水中で、好ましくは水／有機溶媒二相系を得るために有機共溶媒の存在下で行われ、これによって、酵素反応におけるリパーゼの選択性及び活性が増大する。本反応のための共溶媒は、アルカン又はシクロアルカンのような、非−又は中程度−極性溶媒であり、特に好ましい共溶媒は、シクロヘキサンである。
【００３７】
本反応は、水性系が、リン酸ナトリウム又はカリウムの２〜２０mM溶液により緩衝化された、６．５〜８．０の範囲のｐＨで、ＮａＣｌ又はＫＣｌのような生化学的に通常の塩を０．１〜０．５Ｍ、好ましくは０．１Ｍの濃度で含むことを更に特徴とする。
【００３８】
上記塩の代わりに、ＬｉＳＣＮ、Ｎａ2ＳＯ4又はＤ−グルコースのような多価アルコール若しくは炭水化物などの成分を、同じ濃度で使用することができる。
【００３９】
工程２．２の更に別の側面では、リパーゼは固定化型で使用することができる。
【００４０】
本反応における基質濃度は、１〜２０％の範囲、好ましくは１〜１０％の範囲にある。
【００４１】
上記反応のための反応温度は、系の凝固点と周囲温度の間であり、好ましくはこの温度は、系の凝固点に近い。
【００４２】
工程２．３において、式（２）のモノヒドロキシ−ビスアシル化化合物の未保護ヒドロキシ基を、オキシダントの存在下で酸化することにより、式（IIａ）のビスアシル化ケトンが生成する。
【００４３】
この酸化は、塩化オキサリルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（スワーン（Swern）法）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）とＤＭＳＯ（プフィッツナー・モファット（Pfitzner-Moffatt）法）、ピリジン−ＳＯ3−複合体とＤＭＳＯ又は（ＣＨ3）2ＳとＮ−クロロスクシンイミド（コーリー・キム（Corey-Kim）法）の存在下で行われ、好ましい酸化方法は、触媒として２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）の存在下のＮａＯＣｌによる酸化である。
【００４４】
本反応は、エーテル（例えば、tert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ））、エステル（例えば、酢酸エチル）、炭化水素（例えば、トルエン）、又はハロゲン化炭化水素（特に好ましくは、ジクロロメタン）のような溶媒中で、−１００°〜＋５０°の反応温度で行われるが、ＮａＯＣｌ／ＴＥＭＰＯ酸化のための特に好ましい温度は、０°である。
【００４５】
本発明の更に別の実施態様は、Ｘ1が、ＭｅＣＯ−基を除いて上記と同義であり、そしてＸ2が、tert−ブチル−ＣＯ−基である、式（II）の化合物（式（IIｂ）の化合物）の製造方法である。本反応は、スキーム３により、市販の式（ｂ）の全−cis  １，３，５−トリヒドロキシシクロヘキサンから出発して行われる。
【００４６】
【化３３】
0003697153.tif 000008
【００４７】
〔式中、記号は、上記と同義であり、そしてＲ3'は、メチル基である〕。
【００４８】
工程３．１において、式（ｂ）のcis−シクロヘキサン−１，３，５−トリオールの１個のヒドロキシ基を、標準的条件により、塩基の存在下で保護することにより、対応する式（３）のモノ保護トリオールが得られる。
【００４９】
この反応は、好ましくは保護試薬としてtert−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）により行われ、特に好ましい保護試薬は、塩化tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳＣｌ）である。両方の保護試薬とも、Ｘ1が、tert−ブチルジメチル−シリル基（ＴＢＳ）である、式（３）のモノ保護化合物が得られる。
【００５０】
好ましくは、上記反応は、１．０：１．１のモル比の、ＮａＨとＮＥｔ3のような塩基の混合物により、エーテル（好ましくはＴＨＦ）のような溶媒中で、−２０°〜＋６０°の反応温度、特に好ましくは２０°〜５０°の温度で行われる。
【００５１】
工程３．２において、式（３）の化合物のもう１個のヒドロキシ基を、酵素的アシル化反応により、酵素の存在下で、溶媒としてアシル供与体を使用する（場合により共溶媒を伴う）非水性系中で保護する。本反応により、レジオ−及び立体選択的に式（４）のモノビス保護化合物が得られる。
【００５２】
本反応は、ジアシル化誘導体の生成が抑制されること、式（４）の化合物が９９％を超えるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）で得られること、酵素を再利用できること、そして基質濃度が１〜２０％の範囲にあることを更に特徴とする。
【００５３】
上記酵素反応のための好ましい酵素は、ＥＣ分類３．１．１．３のリパーゼ又はＥＣ分類３．１．１．３４のリポタンパク質リパーゼであり、好ましいものは、カンジダ（Candida）、シュードモナス（Pseudomonas）、アルカリゲネス（Alcaligenes）、アスペルギルス（Aspergillus）、リゾプス（Rhizopus）、ペニシリウム（Penicillium）、フミコラ（Humicola）（新しくサーモミセス（Thermomyces）として分類）、クロモバクテリウム（Chromobacterium）、バークホルデリア（Burkholderia）又はムコール（Mucor）のような属からの微生物のリパーゼである。ブタ膵臓からのリパーゼも適している。
【００５４】
本反応に使用することができる市販のリパーゼの例は、メイトー産業（Meito Sangyo）（リパーゼＭＹ又はＯＦ）から、アマノ（Amano）（リパーゼＡＹ）から、ロシュ・ダイアグノスティクス（Roche Diagnostics）（キラザイム（Chirazyme）Ｌ−３）から、エンザイマティックス（Enzymatix）（現在：キロサイエンス（Chiroscience）；リパーゼＦ５）から、シグマ（Sigma）又はフルカ（Fluka）からのカンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）（以前はカンジダ・シリンドラセア（C. cylindracea）として分類）；ノボ（Novo）（リパーゼＳＰ−５２５及びＳＰ−５２６）から又はロシュ・ダイアグノスティクス（Roche Diagnostics）（キラザイム（Chirazyme）Ｌ−２及びＬ−５）からのカンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）；カンジダ・ウティリス（Candida utilis）（フルカ（Fluka））；アマノ（Amano）（リパーゼＰＳ又はＡＫ）から、東洋紡（Toyobo）（リパーゼＬＰＬ−３１１）から、ロシュ・ダイアグノスティクス（Roche Diagnostics）（キラザイム（Chirazyme）Ｌ−６）から、フルカ（Fluka）（リパーゼＳＡＭ）から又はエンザイマティックス（Enzymatix）（リパーゼＢ１）からのシュードモナス（Pseudomonas）（例えば、シュードモナス・セパシア（P. cepacia）、シュードモナス・フルオレセンス（P. fluoreszens）など）；メイトー産業（Meito Sangyo）（リパーゼＰＬ又はＱＬ）からのアルカリゲネス種（Alcaligenes sp.）；アマノ（Amano）（リパーゼＡＰ）からのアスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）；アマノ（Amano）（リパーゼＤ）からのリゾプス・デレマール（Rhizopus delemar）；アマノ（Amano）（リパーゼＧ）からのペニシリウム・カメンベルティ（Penicillium camemberti）（以前はペニシリニウム・シクロピウム（P. cyclopium））；アマノ（Amano）（リパーゼＣＥ）又はエンザイマティックス（Enzymatix）（現在：キロサイエンス（Chiroscience）；リパーゼＦ１３）からのフミコラ・ラヌギノサ（Humicola lanuginosa）；シグマ（Sigma）又は東洋醸造（Toyo Jozo）からのクロモバクテリウム・ビスコスム（Chromobacterium viscosum）；ロシュ・ダイアグノスティクス（Roche Diagnostics）（キラザイム（Chirazyme）Ｌ−１）からのバークホルデリア（Burkholderia）種；アマノ（Amano）（リパーゼＭ−ＡＰ）からのムコール・ジャバニクス（Mucor javanicus）、あるいはノボ（Novo）（リポザイム（Lipozyme）ＩＭ−２０）又はロシュ・ダイアグノスティクス（Roche Diagnostics）（キラザイム（Chirazyme）Ｌ−９）からのムコール・ミーヘイ（Mucor miehei）である。
【００５５】
好ましいリパーゼは、キラザイム（Chirazyme）Ｌ−６であり、特に好ましいリパーゼは、ＱＬである。
【００５６】
工程３．２の更に別の側面では、リパーゼは、場合により固定化型で使用することができる。
【００５７】
上記酵素反応において、エステル又は無水物のような通常のアシル供与体を使用することができる。好ましいアシル供与体は、エノールエステル（例えば、ビニルエステル又はイソプロペニルエステル）のような不可逆的にアシル化工程を実施するためのものである。本反応のための好ましい溶媒は、ビニルエステル又は酢酸エチルであり、特に好ましい溶媒は、酢酸ビニル、又は無水物（好ましくは無水酢酸）である。
【００５８】
本反応は、場合によりアルカン又はシクロアルカンのような非極性から中程度の極性までの共溶媒により行われる。好ましい共溶媒は、メチルイソブチルケトンのようなケトン、又は芳香族溶媒、エーテル、好ましくはＴＢＭＥ又はジイソプロピルエーテルである。
【００５９】
好ましくは、本反応は、酢酸ビニル、又は酢酸エチル中の酢酸ビニルの混合物中で、酢酸ビニルの濃度を基質に対して１当量よりも高くして、０°〜＋４０°の反応温度で、特に好ましくは周囲温度で行われる。
【００６０】
本明細書において使用されるとき「エナンチオマー過剰率」（ｅｅ）という用語は、エナンチオマーの混合物の純度を意味し、そしてこれは、既知の方法により計算される。
【００６１】
工程３．３において、式（４）の化合物中の残りの未保護ヒドロキシ基を結合している炭素原子の立体配置を、ミツノブ（Mitsunobu）法により、tert−ブチル−ＣＯＯＨとの反応によって反転させることにより、式（５）の完全保護トリオールが得られる。
【００６２】
本反応は、アゾジカルボン酸Ｃ1-4−アルキル及びＰ（アリール）3の存在下で行われるが、特に好ましいのは、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）の存在下のアゾジカルボン酸イソ−プロピル（安全上の理由から）である。
【００６３】
本明細書において使用されるとき「アリール」という用語は、本発明の範囲では、オルト−、メタ−又はパラ−位でモノ置換されたフェニル基（単数又は複数）を意味する。フェニル基のための適切な置換基は、Ｃ1-4−アルキル基、好ましくはメチル基（例えば、トリル又はキシリル）である。
【００６４】
上記反応は、エーテル（例えば、ＴＨＦ）；エステル（例えば、酢酸エチル）；炭化水素（例えば、トルエン）又はハロゲン化炭化水素（好ましくは、ジクロロメタン）のような溶媒中で、かつ−６０°〜＋６０°の反応温度、特に好ましくは０°の温度で行うことができる。
【００６５】
工程３．４において、式（５）の完全保護トリオールのＲ3'ＯＣ−基を開裂することにより、式（５）の化合物のヒドロキシ誘導体が生成する。
【００６６】
上記反応は、塩基の存在下で行われる。この反応のために適した塩基、溶媒及び反応温度は、工程１．２に記載されたものと同じである。
【００６７】
工程３．５において、式（５）の化合物の誘導体の脱保護ヒドロキシ基の酸化は、工程２．３に記載されたものと同様に行うことにより、式（IIｂ）のビスヒドロキシ保護ケトンが得られる。
【００６８】
本発明のもう１つの好ましい側面は、スキーム４により合成される、式（９）の化合物から出発する、Ａが二重結合である、式（III）の中間体（式（IIIａ）の化合物）の合成である。
【００６９】
【化３４】
0003697153.tif 000009
【００７０】
〔式中、記号は、上記と同義である〕。
【００７１】
工程４．１において、A. Alexakis, M. Gardette, S. Colin, Tetrahedron Letters, 29, 2951, 1988 に記載された方法により調製される、４−クロロブチル−ｔ−ブチルエーテル（６）を、市販のメシチルオキシドと、Ｍｇ及び触媒の存在下で縮合することにより、式（７）の化合物が得られる。
【００７２】
本反応における触媒は、ＣｕＣｌ又はＣｕＢｒであり、好ましい触媒は、１〜１００mol%、好ましくは１０mol%の量のＣｕＩである。
【００７３】
本反応は、エーテルのような溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、−８０°〜＋８０°の反応温度、特に好ましくは−２０°で行われる。
【００７４】
工程４．２において、式（７）の化合物は、塩基性媒質中でＨａｌＰ（Ｏ）（ＯＲ）2（ここで、Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒのようなハロゲンであり、そしてＲは、低級アルキル基又はアリール基である）で処理することにより、最初にエノールリン酸が生成し、続いて E. Negishi, A.O. King, J.M. Tour, Org. Synth. 64, 44, 1986 に記載された方法によってリン酸を脱離することにより、下記式：
【００７５】
【化３５】
0003697153.tif 000010
【００７６】
で示される８−tert−ブトキシ−４，４−ジメチル−オクタ−１−インのアニオンが生成する。
【００７７】
本反応は、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2のような非求核性強塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下で行われる。
【００７８】
本反応は、更にトルエン又はエーテル（好ましくはＴＨＦ）のような溶媒中で、エノールリン酸生成には−１００°〜−２０°の反応温度で、好ましくは−８０°で行われ；そしてリン酸脱離には−２０°〜＋６０°の反応温度で、好ましくは２０°で行われる。
【００７９】
工程４．３において、式：Ｏ＝ＣＲ1Ｒ2のケトンを８−tert−ブトキシ−４，４−ジメチル−オクタ−１−インのアニオンとカップリングすることにより、式（８）のアルキン−オール誘導体が得られる。
【００８０】
式：Ｏ＝ＣＲ1Ｒ2の好ましいケトンは、Ｒ1及びＲ2が、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであるものであり、特に好ましいケトンは、Ｒ1及びＲ2が、ＣＦ3であるものである。
【００８１】
本反応は、塩基の存在下で、工程４．２に記載されるような溶媒中で、−１００°〜−２０°の反応温度、好ましくは−８０°の温度で行われる。
【００８２】
工程４．４において、式（８）のアルキン−オール誘導体を、水素化触媒の存在下で水素で処理することにより、式（９）のアルケン化合物、好ましくは式（９）のcis−立体配置のアルケン化合物が得られる。
【００８３】
このような水素化触媒は、例えば、パラジウム担持炭素又はリンドラー触媒であり、これは、鉛で被毒した、炭素、ＢａＳＯ4又はＣａＣＯ3のような種々の支持体に担持させたパラジウムである。
【００８４】
この水素化は、トルエンのような炭化水素、又は酢酸エチルのようなエステル、又はエーテル、好ましくはＴＢＭＥ中で、−２０°〜＋６０°の反応温度で、１０5〜１０7Paの圧力で、好ましくは２２°の温度及び１０5Paの圧力で行われる。
【００８５】
工程４．４は、Ａが、三重結合である、式（I）の化合物の調製については割愛される。
【００８６】
式（９）の化合物から出発して、式（IIIａ）の化合物の合成は、スキーム５に図解される反応により行われる。
【００８７】
【化３６】
0003697153.tif 000011
【００８８】
〔式中、記号は、上記と同義であり、そしてＲ5は、低級アルキルである〕。
【００８９】
工程５．１において、式（９）のアルケン化合物を、酸で処理することにより、保護ヒドロキシ官能基を脱保護し、そして式（９）の化合物のヒドロキシ誘導体が生成する。
【００９０】
この反応において使用される酸は、トルエンスルホン酸のようなスルホン酸、又は塩酸若しくはリン酸のような強酸の鉱酸であり、特に好ましい酸は、硫酸である。この反応において使用される溶媒は、工程３．４について記載されたものと同じである。
【００９１】
工程５．２において、式（９）の誘導体の脱保護ヒドロキシ基を、次に工程２．３により酸化することにより、式（９）の化合物の対応するアルデヒド誘導体が得られる。
【００９２】
工程５．３において、この化合物をＨａｌＹ（ここで、Ｈａｌは、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＣｌのようなハロゲンであり、そしてＹは、上記と同義であり、好ましくはＳｉＭｅ3、特に好ましくはＳｉＥｔ3である）と反応させて、アルデヒドのヒドロキシ基を保護することにより、式（Vａ）の化合物が得られる。
【００９３】
工程５．３における反応は、塩基及び添加物としてジメチルアミノピリジンの存在下で行われる。この反応において使用される塩基は、ＮＥｔ3のようなアミンである。
【００９４】
本反応は、炭化水素（例えば、トルエン）；エステル（例えば、酢酸エチル）、又はエーテル（好ましくはＴＨＦ）のような溶媒中で；−２０°〜６０°の反応温度、好ましくは２０°の温度で行われる。
【００９５】
式（Vａ）の化合物はまた、方法Ｂによるレチフェロール誘導体の調製のためにも使用される（以下スキーム６を参照のこと）。
【００９６】
工程５．４において、式（Vａ）の化合物を、市販のＭｅ3ＳｉＣＨ2ＣＯ2Ｒ5、Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ5又は好ましくは（ＥｔＯ）2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5と、塩基の存在下で反応させることにより、式（１０）の不飽和エステル誘導体（ここで、Ｒ5は、低級アルキル、好ましくはメチル又は特に好ましくはエチルである）が得られる。
【００９７】
上記反応のための塩基は、ＬＤＡ又はＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2のような、非求核性強塩基であり、好ましい塩基は、tert−ブチルＯＫである。
【００９８】
本反応は、エーテル（好ましくはＴＨＦ）又は炭化水素（特に好ましい溶媒は、トルエンである）のような溶媒中で；−１００°〜−２０°の反応温度、好ましくは−８０°で行われる。
【００９９】
式（１０）の化合物は、新しく、よって本発明の一部を構成する。好ましい化合物は、Ｙが、ＳｉＭｅ3基である、式（１０）の化合物であり、特に好ましい式（１０）の化合物は、Ｙが、ＳｉＥｔ3であり、Ｒ1及びＲ2が、ＣＦ3基であり、そしてＲ5が、エチル基である化合物である。
【０１００】
工程５．５ａにおいて、式（１０）の化合物のエステル基を、還元試薬の存在下で還元することにより、式（１０）の化合物のヒドロキシ誘導体が生成する。
【０１０１】
本反応は、レッド−Ａｌ（Red-Al）（登録商標）又はＬｉＡｌＨ4のような市販の還元剤により行われるが、好ましい還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）である。この反応では、炭化水素、好ましくはトルエン；エーテル、好ましくはＴＨＦのような溶媒を使用し、そして反応温度は、−１００°〜＋６０°の範囲であり、好ましい温度は、−８０°である。
【０１０２】
工程５．５ｂにおいて、工程５．５ａにより得られる、式（１０）の化合物のヒドロキシ誘導体を、塩基及びミツノブ（Mitsunobu）法の試薬の存在下で活性化剤とカップリングすることにより、式（１１）のスルファニル化合物が得られる。
【０１０３】
本反応は、５−メルカプト−１−フェニル−テトラゾールのような市販の活性化試薬により行われるが、好ましい活性化試薬は、２−メルカプト−ベンゾチアゾールである。
【０１０４】
本反応は、以下の条件下で行われる：ＰＡｒ3、好ましくはＰＰｈ3のような塩基の存在下；アゾジカルボン酸Ｃ1-4−アルキル、好ましくはアゾジカルボン酸イソ−プロピル（安全上の理由から）のような試薬により；エーテル、好ましくはＴＨＦ；酢酸エチルのようなエステル；トルエンのような炭化水素又はハロゲン化炭化水素などの溶媒中で；−６０°〜＋６０°の反応温度、好ましくは０°の温度で行われる。
【０１０５】
式（１１）の化合物は、新しく、よって本発明の一部を構成する。好ましい化合物は、Ｙが、ＳｉＭｅ3基である、式（１１）の化合物であり、特に好ましい化合物は、Ｙが、ＳｉＥｔ3であり、そしてＲ1及びＲ2が、ＣＦ3基である、式（１１）の化合物である。
【０１０６】
工程５．６において、式（１１）のスルファニル化合物を、オキシダントの存在下で酸化することにより、式（IIIａ）のスルホニル化合物が得られる。
【０１０７】
酸化法は、ヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物を触媒とする、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、オキソン（Oxone）（登録商標）（２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4）又はＨ2Ｏ2の存在下での酸化である。
【０１０８】
本反応は、ハロゲン化炭化水素、好ましくはＣＨ2Ｃｌ2；又はエタノールのようなアルコールなどの溶媒により；−２０°〜＋７０°の反応温度で行われるが、好ましい反応温度は、０°〜２２°の範囲である。
【０１０９】
式（IIIａ）の化合物は、新しく、よって本発明の一部を構成する。好ましい化合物は、Ｙが、ＳｉＭｅ3基である、式（IIIａ）の化合物であり、特に好ましい化合物は、Ｙが、ＳｉＥｔ3であり、そしてＲ1及びＲ2が、ＣＦ3基である、式（IIIａ）の化合物である。
【０１１０】
式（I）のレチフェロール誘導体はまた、方法Ｂ（スキームＡ）により、式（IV）のホスフィンオキシドと式（V）のアルデヒドとのカップリングによって調製することができる。以下に記載される方法により、式（I）のレチフェロール誘導体の調製の収率が、有意に増大することが見い出された。
【０１１１】
よって本発明の更に別の側面は、Ｒ4が、モノアルキルジメチル−シリル基〔Ｓｉ（Ｃ1-4−アルキル）Ｍｅ2〕である、式（IV）のホスフィンオキシド（式（IVａ）の化合物）と、Ａが、二重結合であり、そしてＹが、ＳｉＥｔ3基である、式（Ｖ）のアルデヒド（式（Vａ）の化合物）とのカップリングによって、スキーム６に従って、式（Iａ）のレチフェロール誘導体が得られることである。
【０１１２】
【化３７】
0003697153.tif 000012
【０１１３】
〔式中、記号は、上記と同義である〕。
【０１１４】
工程６．１において、式（IVａ）のホスフィンオキシドを、ウィッティッヒ−ホルナー（Wittig-Horner）反応により、式（Vａ）のアルデヒドと反応させることによって、式（Iａ）の化合物の完全ヒドロキシ基保護レチフェロール誘導体が得られる。
【０１１５】
本反応は、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2又はＬＤＡのような強塩基、好ましくはｎ−ＢｕＬｉの存在下で行われ；そして炭化水素（例えば、トルエン）又はエーテル（好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））のような溶媒が使用され；−１００°〜＋６０°の反応温度で行われるが、この反応のための好ましい温度は、−８０°〜２０°の範囲である。
【０１１６】
工程６．２において、ヒドロキシ保護基を開裂するが、これは、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）により行うことによって、WO 99/43646 に記載されるように、式（Iａ）の化合物を得ることができる。
【０１１７】
特に好ましいものは、Ａが、cis立体配置の二重結合−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、式（I）の化合物の製造方法である。
【０１１８】
また好ましいものは、Ａが、−Ｃ＝Ｃ−である、式（I）の化合物、例えば、（１Ｒ，３Ｒ）−５−〔（２Ｅ，９Ｚ）−１２，１２，１２−トリフルオロ−１１−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエニリデン）−シクロヘキサン−１，３−ジオールの製造方法である。
【０１１９】
以下において、中間体（IV）の本発明の製造方法が記載される。式（Vａ）の化合物の合成は、スキーム４及び５における反応の一部として既に記載されている（工程４．１〜４．４及び５．１〜５．３）。
【０１２０】
式（IV）の化合物は、ＥＰ０５１６４１０により調製することができる。しかしこれらの化合物は、スキーム７及び８に図解されるプロセス、即ち、式（IVａ）の化合物の立体特異的合成のための新しいプロセスにより、もっと少ない数の反応工程で、かつもっと高い収率で、より有効に調製されることが見い出された。
【０１２１】
よって本発明の更に別の側面は、スキーム７による、式（IVａ）のホスフィンオキシドの立体特異的合成である。
【０１２２】
【化３８】
0003697153.tif 000013
【０１２３】
〔式中、Ｒ3は、低級アルキル又はモノ塩素化低級アルキルを表し、そしてＲ4は、モノアルキルジメチル−シリル基〔Ｓｉ（Ｃ1-4−アルキル）Ｍｅ2〕である〕。
【０１２４】
工程７．１において、工程２．１〜２．３に記載されるように調製される、式（IIａ）のビスアシル化ケトンを、市販のＭｅ3ＳｉＣＨ2ＣＯＯＥｔと、ＥＰ０５１６４１０Ｂ１による塩基の存在下で反応させることにより、式（１２）の化合物の対応する保護不飽和エステル誘導体が得られる。
【０１２５】
工程７．２において、式（１２）の化合物の不飽和エステル誘導体の保護ヒドロキシ基を、塩基の存在下で脱保護することにより、式（１２）の化合物が得られる。本反応は、工程１．２に記載されるように行われる。
【０１２６】
更に、上記反応は、好ましくはメタノール中で行われる。
【０１２７】
工程７．３において、式（１２）の化合物のヒドロキシ基を、塩基の存在下で保護試薬との反応によって保護することにより、式（１３）の化合物の保護誘導体が得られる。
【０１２８】
上記反応は、保護試薬としてtert−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）により、又は好ましくは塩化tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳＣｌ）により行われる。両方の保護試薬とも、Ｒ4が、tert−ブチルジメチル−シリル基（ＴＢＳ）である、式（１３）のヒドロキシ保護化合物が得られる。
【０１２９】
更に本反応は、以下の条件下で行われる：ピリジン、ジメチルピリジン（ルチジン）、ＮＥｔ3若しくは（イソ−プロピル）2ＮＥｔのような市販の塩基の存在下で、又は好ましくはイミダゾールを伴い；ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ又は好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で；−６０〜＋５０°の反応温度、又は２０°の好ましい温度で行われる。
【０１３０】
工程７．４において、式（１３）の化合物のエステル基を、レッド−Ａｌ（Red-Al）（登録商標）のような還元試薬の存在下で還元して、工程５．５ａ又はＥＰ０５１６４１０に記載されるように、式（１４）のヒドロキシ化合物にする。
【０１３１】
本反応は、−１５°の反応温度で行われる。
【０１３２】
工程７．５において、式（１４）の化合物を、ベンゾスルホクロリド又は好ましくはトシルクロリドで、塩基の存在下で処理することにより、式（１４）の化合物の対応するベンゾスルホ又はトシラート誘導体が得られる。
【０１３３】
本反応は、以下の反応条件下で行われる：ＬＤＡ、好ましくはｎ−ＢｕＬｉのような塩基により；エーテル、好ましくはＴＨＦのような溶媒中で、−１００°〜０°の反応温度、好ましくは−７８°の反応温度で行われる。
【０１３４】
工程７．６及び７．７において、式（１４）の化合物のトシル化又はベンゾスルホン酸化誘導体を、最初にＨＰＰｈ2と、ｎ−ＢｕＬｉの存在下で、そして次にＨ2Ｏ2と反応させることにより、式（IVａ）の対応するホスフィンオキシドが得られる。工程７．６及び７．７のこの反応は、ＥＰ０５１６４１０により行われる。
【０１３５】
本発明の更に別の実施態様は、式（IVａ）の化合物の第２の立体特異的製造方法であり、これは、スキーム３により調製される、式（IIｂ）の化合物から出発して、スキーム８により実施される。
【０１３６】
【化３９】
0003697153.tif 000014
【０１３７】
〔式中、記号は、上記と同義であり、そしてＲ4は、モノアルキルジメチル−シリル基〔Ｓｉ（Ｃ1-4−アルキル）Ｍｅ2〕、好ましくはモノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルジメチル−シリル基〔Ｓｉ（Ｃ1-4−アルキル）Ｍｅ2〕であり、特に好ましくは、tert−ブチルジメチル−シリル基（ＴＢＳ）である〕。
【０１３８】
工程８．１において、式（IIｂ）の化合物を、市販のＭｅ3ＳｉＣＨ2ＣＯＯＥｔと、ＥＰ０５１６４１０による、又は工程７．１に記載される塩基の存在下で反応させることにより、式（IIｂ）の化合物の対応する不飽和エステル誘導体が得られる。
【０１３９】
工程８．２及び８．３において、式（IIｂ）の化合物のビス−ヒドロキシ保護不飽和エステル誘導体のtert−ブチルＯＣＯ基を、最初に開裂することによりヒドロキシ基を生成して、式（IIｂ）の化合物の対応するモノヒドロキシ誘導体が得られ、これを上記と同義の保護試薬と反応させることにより、式（１３）の保護エステル化合物が得られる。
【０１４０】
工程８．２の反応は、工程３．４に記載されるように行われ、そして工程８．３の反応は、工程７．３に記載されるように行われる。
【０１４１】
よって要約すると（スキームＢ）、本発明は、式（I）のレチフェロール誘導体の新しい製造方法、即ち、
式（II）のケトンと式（III）の化合物とのカップリングを特徴とする、方法Ａ（工程１．１〜１．２）によるか、又は
式（IV）のホスフィンオキシドと式（V）のアルデヒドとのカップリングを特徴とする、方法Ｂ（工程６．１〜６．２）による方法に関する。
【０１４２】
式（II）の化合物は、
酵素的加水分解反応を介する工程２．１〜２．３、又は
酵素的アシル化反応を介する工程３．１〜３．５により調製される。
【０１４３】
式（III）の化合物は、式（V）の化合物を介する工程５．１〜５．６により調製される。
【０１４４】
【化４０】
0003697153.tif 000015
【０１４５】
以下実施例において、使用される略語は、以下の意味を有する。
ｇ．ｌ．ｃ．  気液クロマトグラフィー
ｔ．ｌ．ｃ．  薄層クロマトグラフィー
ＩＲ  赤外分光法
ＭＳ  質量分析法
ＨＰＬＣ  高性能液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＡｃＯＥｔ  酢酸エチル
ＭＣＰＢＡ  ３−クロロ過安息香酸
オキソン（Oxone）（登録商標）  （２ＫＨＳＯ5*ＫＨＳＯ4*Ｋ2ＳＯ4）
レッド−Ａｌ（Red-Al）（登録商標）  水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの溶液
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳＯＴｆ  tert−ブチルジメチルシリルトリフラート
ＴＢＳＣｌ  塩化tert−ブチルジメチルシリル
ルチジン  ジメチルピリジン
ｒｔ  室温
ＨＶ  高真空
min  分
ｈ  時間
全ての温度は、摂氏度（degrees Celsius）（°）で与えられる。
【０１４６】
【実施例】
実施例１
１．１  酢酸（１Ｒ，３Ｒ）−３−アセトキシ−５−〔（２Ｅ，９Ｚ）−１２，１２，１２−トリフルオロ−７，７−ジメチル−１１−トリエチルシラニルオキシ−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエニリデン〕−シクロヘキシルエステルの調製
ＴＨＦ  ２ml中の（２Ｅ，９Ｚ）−２−（１２，１２，１２−トリフルオロ−７，７−ジメチル−１１−トリエチルシラニルオキシ−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエン−１−スルホニル）−ベンゾチアゾール３２２mgの溶液に、−７８°でＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2（ＴＨＦ中１．０Ｍ）０．５mlを加えて、この赤色の溶液の撹拌を３０分間続けた。この溶液に、−７８°でＴＨＦ  １ml中の（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ジアセトキシ−５−ヒドロキシ−シクロヘキサン１０７mgの溶液を１０分間で加え、撹拌を５時間続けた後、ｔ．ｌ．ｃ．を行うと、ほぼ反応の終了を示した。この混合物を２２°に加温し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＮ／ヘキサン（１５：５：２００）でローバー（Lobar）ＣＮ−カラム（メルク（Merck））のクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物２３０mgを無色の油状物として得た。ＩＲ（ニート）：１７３５ｍ（ＣＯ）；ＭＳ（ＥＩ）：６１３／１（Ｍ−Ｃ2Ｈ5）。
【０１４７】
１．２  （１Ｒ，３Ｒ）−５−〔（２Ｅ，９Ｚ）−１２，１２，１２−トリフルオロ−１１−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエニリデン〕−シクロヘキサン−１，３−ジオールの調製
ＣＨ3ＯＨ  １．５ml中の酢酸（１Ｒ，３Ｒ）−３−アセトキシ−５−〔（２Ｅ，９Ｚ）−１２，１２，１２−トリフルオロ−７，７−ジメチル−１１−トリエチルシラニルオキシ−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエニリデン〕−シクロヘキシルエステル５０mgの溶液に、２２°で水０．２５ml中のＫ2ＣＯ3  ３７mgの溶液を加え、撹拌を８時間続けた後、ｔ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。この混合物から溶媒を留去して、残渣をジクロロメタンと飽和ＮａＣｌ水溶液とに分配し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（２：１）でシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物３４mgを無色の樹脂状物として得た。ＩＲ（ニート）：３３４５ｓ（ＯＨ）、１６６１ｗ及び１６２２ｗ（Ｃ＝Ｃ）；ＭＳ（ＥＩ）：４４４／１０（Ｍ）、４２６／８（Ｍ−Ｈ2Ｏ）。
【０１４８】
実施例２
２．１  trans−及び全−cis−１，３，５−トリアセトキシ−シクロヘキサンの４：１混合物の調製
市販のtrans−及び全−cis−１，３，５−シクロヘキサントリオールの１：１混合物をエタノール／水（２０：１）から−２０°で結晶化することにより調製した、trans−及び全−cis−１，３，５−シクロヘキサントリオールの４：１混合物４４．０g、並びに無水ピリジン１１０mlの懸濁液に、無水酢酸１５７mlを２２°で加えて、この溶液を４５°で４時間撹拌した後、ＧＬＣを行うと、反応の終了を示した。溶液を蒸発乾固して、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機層を希塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去することにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物８５．７３gを黄色の油状物として得た。ＩＲ（ニート）：１７３６ｓ（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ）：１９９／８（Ｍ−ＯＡｃ）。
【０１４９】
２．２  （１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ジアセトキシ−５−ヒドロキシ−シクロヘキサンの調製
trans−及び全−cis−１，３，５−トリアセトキシ−シクロヘキサンの４：１混合物８１．７４gと、シクロヘキサン２００mlとの激しく撹拌する混合物に、続けて０．１Ｍ  ＮａＣｌ水溶液１３００ml及び０．１Ｍリン酸ナトリウム水性緩衝液（ｐＨ７）５０mlを加え、１．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液によりｐＨを７．０に調整した。撹拌混合物を６°で、０．１Ｍ  ＮａＣｌ水溶液１５ml中のリパーゼＯＦ（メイトー産業（Meito Sangyo））１．６０gの溶液で処理して、２１．５時間にわたる１．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液２６０mlの添加によりｐＨを７．０に維持した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、３：２）によって、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物４５．０gを無色の油状物、ｅｅ＝９９．５％として得た。ＩＲ（ニート）：３４５３ｍ（ＯＨ）、１７３６ｓ（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ）：１５６／３（Ｍ−ＡｃＯＨ）。
【０１５０】
２．３  （１Ｓ，３Ｓ）−酢酸３−アセトキシ−５−オキソ−シクロヘキシルエステルの調製
ジクロロメタン４００ml中の（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ジアセトキシ−５−ヒドロキシ−シクロヘキサン３０．００gの溶液に、０°で続けて水２００ml中のＫＢｒ  １．１５５gの溶液及び２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オキシル、ラジカル３２５mgを加えて、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１mlの添加によりｐＨを７．０に調整した。撹拌混合物を、ｐＨを７〜８に維持しながら、４０分以内に同時に、ＮａＯＣｌ（１０．６％）１０７g及び０．１Ｎ塩酸水溶液５２０mlで処理した。層を分離し、有機層を１５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去することにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物２８．９３gを黄色の油状物として得た。ＩＲ（ヌジョール）：１７２８ｓ、ｂｒ．（Ｃ＝Ｏ）。
【０１５１】
実施例３
３．１  全−cis−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサン−１，３−ジオールの調製
ＴＨＦ  １４８０ml中の無水cis−シクロヘキサン−１，３，５−トリオール７４．０１gの懸濁液に、２２°で続けて塩化tert−ブチルジメチルシリル９５．７２g及びトリエチルアミン６２．３３gを加え、この懸濁液をＮａＨ（油中６０％）２４．４４gで一度に処理すると、それによって温度が３０分以内に４５°までゆっくり上昇した。４０°で２時間後、この懸濁液を１０°まで冷却して、濾過した。濾液から溶媒を留去して、残渣を２２°でヘキサン７５０mlで粉砕した。懸濁液の濾過及び残渣の乾燥によって、純粋な（ｇ．ｌ．ｃ．）標題化合物１２８．０８gを白色の固体、融点１１７°〜１２０°として得た。ＩＲ（ヌジョール）：３４１７ｍ、３３３８ｍ及び３２５５ｍ（ＯＨ）；ＭＳ（ＥＩ）：２４５／３（Ｍ−Ｈ）。
【０１５２】
３．２  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−５−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−イルの調製
酢酸ビニル９０ml及び酢酸エチル８１０ml中の全−cis−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサン−１，３−ジオール８．９５gの撹拌溶液に、２２°でリパーゼＱＬ（メイトー産業（Meito Sangyo））０．８９５gを加えて、撹拌を２２°で４６時間続けた後、ｇ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。混合物を濾過し、濾液から溶媒を留去して、０．０１mbarで乾燥することにより、純粋な（９８．５％、ｇ．ｌ．ｃ．、ｅｅ＝９９．８％）標題化合物１０．５５gを淡黄色の油状物として得た。〔α〕D＋４．９８°（ＣＨＣｌ3、１％）；ＭＳ（ＥＩ）：２３１／２（Ｍ−tert−ブチル）。
【０１５３】
３．３  （１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸３−アセトキシ−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルエステルの調製
ＴＨＦ  １０７ml中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−５−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−イル１０．６７gの溶液に、２２°でトリフェニルホスフィン１４．５５gを加え、この溶液を０°に冷却して、ＴＨＦ  ８５ml中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル１１．８１g及びピバル酸５．６７gの溶液で滴下により１時間処理して、溶液を０°で１時間撹拌した後、ｔ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。溶液から溶媒を留去し、残渣をヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９：１）１３０mlで粉砕して、この懸濁液を濾過し、濾液から溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（３０：１）でシリカのクロマトグラフィーに付すことによって、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物１２．６３gを無色の油状物として得た。ＩＲ（ニート）：１７３３ｓ（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ）：３７１／１（Ｍ−Ｈ）。
【０１５４】
３．４  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−シクロヘキシルエステルの調製
メタノール５２ml及び水２４ml中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸３−アセトキシ−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルエステル７．４５g及び炭酸カリウム２．７６gの溶液を２２°で６時間撹拌した後、ｔ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。混合物から溶媒を留去して、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去することにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物６．４９gを白色の固体、融点３９°〜４２°として得た。ＩＲ（ヌジョール）：３２４０ｍ（ＯＨ）、１７３１ｓ（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ）：２７３／１０（Ｍ−tert−ブチル）。
【０１５５】
３．５  （１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−オキソ−シクロヘキシルエステルの調製
ジクロロメタン２５０ml中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−シクロヘキシルエステル２７．５０gの溶液に、０°で続けて水２５０ml中のＫＢｒ  ０．７１３g及びＮａＨＣＯ3  ２．６５６gの溶液、並びに２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オキシル、ラジカル２００mgを加えた。この撹拌混合物を、０°でＮａＯＣｌ（１１．０％）６１．９gで１時間で処理した後、ｔ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。層を分離し、有機層を１５％  ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去することにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物２７．２４gを黄色の油状物として得た。ＩＲ（ニート）：１７２８ｓ（Ｃ＝Ｏ）。ＭＳ（ＥＩ）：２７１／５（Ｍ−tert−ブチル）。
【０１５６】
実施例４
４．１  ８−tert−ブトキシ−４，４−ジメチル−オクタン−２−オンの調製
ヘキサン１２０ml及びtert−ブチルメチルエーテル３６０ml中の４−クロロブタノール４９．００gの溶液に、アンバーリスト（Amberlyst）（Ｈ−１５）１１．３gを加え、混合物を３２°〜３８°で、気体の吸収が止むまで（４．５時間）イソブテンで処理した。混合物を濾過して、濾液を蒸発乾固した。粗４−クロロブチルtert−ブチルエーテル（７０．０g）をＴＨＦ  ４００mlに溶解して、生じた溶液を、ＴＨＦ  ２０ml中のマグネシウム粉末１０．３３gの懸濁液に還流温度で４０分間かけて滴下により加え、ヨウ素少量で反応を開始させた。懸濁液を還流温度で３．５時間加熱し、２２°に冷却して、ＴＨＦ  ９０ml中のヨウ化銅（I）８．５８gの懸濁液に−１０°で３０分間かけて滴下により加え、撹拌を−１０°で１５分間続けた。この暗色の溶液を−１５°〜−２０°でメシチルオキシド４１．７２gで１５分間で処理して、撹拌を−２０°で１時間続けた。この懸濁液を１５％  ＮＨ4Ｃｌ水溶液６００ml及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去することにより、粗標題化合物８３．７１gを淡褐色の油状物として得た。ＩＲ（ニート）：１７１８ｓ（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ）：２１３／２（Ｍ−ＣＨ3）。
【０１５７】
４．２〜４．３  １０−tert−ブトキシ−１，１，１−トリフルオロ−６，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−デカ−３−イン−２−オールの調製
ＴＨＦ  ２８ml中のジイソプロピルアミン２７．６２gの溶液に、−７８°でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）１７１mlを加え、この溶液を０°まで３０分間加温して、−７８°に冷却した。ＬＤＡ溶液を、−７８°でＴＨＦ  ２０ml中の粗１０−tert−ブトキシ−１，１，１−トリフルオロ−６，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−デカ−３−イン−２−オール５９．３８gの溶液で４０分間で処理して、撹拌を−７８°で１時間続けた。この黄色の溶液を−７８°でクロロリン酸ジエチル４７．１１gで３０分間で処理して、混合物を２２°に２時間加温して、撹拌を２２°で２時間続けた。懸濁液を−７８°で、ジイソプロピルアミン５２．６２g、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）３２５ml及びＴＨＦ  ６０mlにより上述のように調製したＬＤＡの溶液に、２０分間で滴下により加えて、撹拌を−７８°で２時間続けた。８−tert−ブトキシ−４，４−ジメチル−オクタ−１−インのアニオンを含むこの懸濁液を、−７８°でヘキサフルオロアセトン６０．０gで１０分間かけて処理して、撹拌を−７８°で３０分間続けた。懸濁液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液３００ml及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去することにより、粗生成物１０７．９gを得た。この物質をヘキサン１６０mlから−２０°で結晶化することにより、純粋な標題化合物４３．００gを白色の固体、融点６６〜６７°として得た。母液は、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１９：１）でシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標題化合物２１．１gを得た。ＩＲ（ヌジョール）：３１５７ｍ（ＯＨ）、２２４２ｍ（Ｃ，Ｃ−三重結合）；ＭＳ（ＥＩ）：３６１／２０（Ｍ−ＣＨ3）。
【０１５８】
４．４  （Ｚ）−１０，１０，１０−トリフルオロ−５，５−ジメチル−９−トリフルオロメチル−デカ−７−エン−１，９−ジオールの調製
１０−tert−ブトキシ−１，１，１−トリフルオロ−６，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−デカ−３−イン−２−オール２２．１３g、tert−ブチルメチルエーテル２２０ml及びリンドラー触媒３．３２gの懸濁液を、２２°及び１barで１．５時間水素化すると、水素吸収が止んだ。この懸濁液を濾過し、濾液から溶媒を留去して、純粋な（Ｚ）−１０−tert−ブトキシ−１，１，１−トリフルオロ−６，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−デカ−３−エン−２−オールを含む残渣をイソプロパノール４４mlに溶解した。この溶液を５０％  Ｈ2ＳＯ4水溶液２２．８gで処理して、混合物を９０°まで２時間加熱した後、ｇ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。混合物から溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ3溶液とに分配して、水層をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去することにより、純粋な標題化合物１７．９７gを無色の油状物として得た。
【０１５９】
実施例５
５．１．１  （Ｚ）−１０，１０，１０−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−９−トリフルオロメチル−デカ−７−エナールの調製
ジクロロメタン１５ml中の（Ｚ）−１０，１０，１０−トリフルオロ−５，５−ジメチル−９−トリフルオロメチル−デカ−７−エン−１，９−ジオール３．３９gの溶液に、水１４ml中のＫＢｒ ９０mg及びＮａＨＣＯ3 ３３６mgの溶液、並びに２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、ラジカル８．５mgを加えて、この混合物を０°で激しく撹拌しながらＮａＯＣｌ水溶液（１０．８％）８．００gで１時間処理した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去することにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物２．９２gを淡黄色の油状物として得た。ＩＲ（ニート）：１７１８ｓ（Ｃ＝Ｏ）。
【０１６０】
５．１．２  （Ｚ）−１０，１０，１０−トリフルオロ−５，５−ジメチル−９−トリエチルシラニルオキシ−９−トリフルオロメチル−デカ−７−エナールの調製
ＴＨＦ  ６７ml中の（Ｚ）−１０，１０，１０−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−９−トリフルオロメチル−デカ−７−エナール６．７３gの溶液に、２２°で続けてトリエチルアミン２．５５g、４−ジメチルアミノピリジン０．１２８g及び塩化トリエチルシリル３．９２gを加えて、溶液を２２°で１．５時間撹拌した後、ｇ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。この懸濁液から溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解して、０．１Ｎ塩酸水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して、残渣を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１５：１）でシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な（９９％、ｇ．ｌ．ｃ．）標題化合物７．５０gを無色の液体として得た。ＩＲ（ニート）：１７２９ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１６６１ｗ（Ｃ＝Ｃ）。ＭＳ（ＥＩ）：４０５／１０（Ｍ−Ｃ2Ｈ5）。
【０１６１】
５．１．３  （２Ｅ，９Ｚ）−１２，１２，１２−トリフルオロ−７，７−ジメチル−１１−トリエチルシラニルオキシ−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエン酸エチルエステルの調製
方法１：トルエン８ml中のカリウムtert−ブチラート２９２mgの懸濁液に、０°でトルエン２ml中のホスホノ酢酸トリエチル５８３mgの溶液を加えて、撹拌を２２°で１時間続けた。懸濁液を−７８°に冷却して、トルエン２ml中の（Ｚ）−１０，１０，１０−トリフルオロ−５，５−ジメチル−９−トリエチルシラニルオキシ−９−トリフルオロメチル−デカ−７−エナール８７０mgの溶液で滴下により処理した後、ｔ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。この懸濁液は、純粋な（２Ｅ，９Ｚ）−１２，１２，１２−トリフルオロ−７，７−ジメチル−１１−トリエチルシラニルオキシ−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエン酸エチルエステルを含んでいた。ＩＲ（ニート）：１７２４ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１６５５ｍ（Ｃ＝Ｃ）；ＭＳ（ＥＩ）：４７５／２５（Ｍ−Ｃ2Ｈ5）。
【０１６２】
方法２：ＴＨＦ  ８７ml中のジイソプロピルアミン１．４２gの溶液に、−１０°でｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ）８．８mlを加え、この溶液を−７８°に冷却して、酢酸（トリメチルシリル）エチル２．３１gで処理して撹拌を１５分間続けた。この黄色の溶液を、ＴＨＦ  １７ml中の（Ｚ）−１０，１０，１０−トリフルオロ−５，５−ジメチル−９−トリエチルシラニルオキシ−９−トリフルオロメチル−デカ−７−エナール３．１４gの溶液で処理して、撹拌を−７８°で２時間続けた後、ｔ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（５０：１）でシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）（２Ｚ，９Ｚ）−１２，１２，１２−トリフルオロ−７，７−ジメチル−１１−トリエチルシラニルオキシ−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエン酸エチルエステル０．９７gを無色の油状物として得た。ＩＲ（ニート）：１７２３ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１６４５ｍ（Ｃ＝Ｃ）；ＭＳ（ＥＩ）：５０５／０．５（Ｍ＋Ｈ）、４７５／３５（Ｍ−Ｃ2Ｈ5）。第２の画分は、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物（２Ｅ，９Ｚ）−１２，１２，１２−トリフルオロ−７，７−ジメチル−１１−トリエチルシラニルオキシ−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエン酸エチルエステル２．０１gを無色の油状物として含んでいた。ＩＲ（ニート）：１７２４ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１６５５ｍ（Ｃ＝Ｃ）；ＭＳ（ＥＩ）：４７５／２５（Ｍ−Ｃ2Ｈ5）。
【０１６３】
５．１．４  （２Ｅ，９Ｚ）−１２，１２，１２−トリフルオロ−７，７−ジメチル−１１−トリエチルシラニルオキシ−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエン−１−オールの調製
トルエン１００ml中の（２Ｅ，９Ｚ）−１２，１２，１２−トリフルオロ−７，７−ジメチル−１１−トリエチルシラニルオキシ−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエン酸エチルエステル１０．０９gの溶液に、−７８°で水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．２Ｍ）４０．０mlを加え、撹拌を３０分間続けた後、ｔ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及び水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去することにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物８．９２gを淡黄色の油状物として得た。ＩＲ（ニート）：３３３２ｍ、ｂｒ．（ＯＨ）、１６６９ｗ（Ｃ＝Ｃ）。
【０１６４】
５．１．５  （２Ｅ，９Ｚ）−２−（１２，１２，１２−トリフルオロ−７，７−ジメチル−１１−トリエチルシラニルオキシ−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエニルスルファニル）−ベンゾチアゾールの調製
ＴＨＦ  ６５ml中の２−メルカプト−ベンゾチアゾール６．５９g及びトリフェニルホスフィン７．８７gの溶液に、０°でＴＨＦ  ３５ml中の（２Ｅ，９Ｚ）−１２，１２，１２−トリフルオロ−７，７−ジメチル−１１−トリエチルシラニルオキシ−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエン−１−オール９．２５gの溶液を加え、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル８．０９gを２０分間で加えて、撹拌を０°で１時間続けた後、ｔ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９：１）でシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物１１．１３gを黄色の油状物として得た。ＩＲ（ニート）：１６６３ｗ（Ｃ＝Ｃ）。ＭＳ（ＥＩ）：６１１／７（Ｍ）。
【０１６５】
５．１．６  （２Ｅ，９Ｚ）−２−（１２，１２，１２−トリフルオロ−７，７−ジメチル−１１−トリエチルシラニルオキシ−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエン−１−スルホニル）−ベンゾチアゾールの調製
エタノール９５ml中の（２Ｅ，９Ｚ）−２−（１２，１２，１２−トリフルオロ−７，７−ジメチル−１１−トリエチルシラニルオキシ−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエニルスルファニル）−ベンゾチアゾール１０．５０gの溶液に、０°で過酸化水素（３５％）７．１ml中のヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物２．１２gの溶液を１０分間で加えて、撹拌を０°で３時間及び２２°で５時間続けた後、ｔ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。この黄色の懸濁液を０°に冷却し、Ｎａ2ＳＯ3（１０％）の水溶液６０mlで処理して、混合物から溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンと水とに分配し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）でシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物１１．１３gを無色の油状物として得た。ＩＲ（ニート）：１１４９ｓ（ＳＯ2）；ＭＳ（ＥＩ）：６１４／７（Ｍ−Ｃ2Ｈ5）。
【０１６６】
実施例６
６．１  （１Ｒ，３Ｒ）−５−〔（２Ｅ，９Ｚ）−１２，１２，１２−トリフルオロ−１１−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１１−トリフルオロメチル−ドデカ−２，９−ジエニリデン〕−シクロヘキサン−１，３−ジオールの調製
ＴＨＦ  ４８０ml中の〔（３Ｒ，５Ｒ）−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン〕−エチル−ジフェニルホスフィンオキシド４７．９６gの溶液に、−７８°でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）５５．５mlを１時間で加えて、この赤色の溶液の撹拌を３０分間続けた。この溶液に、−７８°でＴＨＦ  １３０ml中の（Ｚ）−１０，１０，１０−トリフルオロ−５，５−ジメチル−９−トリエチルシラニルオキシ−９−トリフルオロメチル−デカ−７−エナール２６．０７gの溶液を１時間で加え、この黄色の溶液を３時間で２２°に加温して、撹拌を２２°で６３時間続けた。淡黄色の懸濁液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１９：１）でシリカのクロマトグラフィーに付して、カップリング生成物（Ｒf＝０．６４、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９：１））及びトリエチルシリル−脱保護カップリング生成物（Ｒf＝０．４４、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９：１））を含む画分を合わせて、溶媒を留去した。残渣をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）２００mlに溶解し、黄色の溶液を４５°に８時間加熱して、撹拌を２２°で１９時間続けた。赤色の溶液から溶媒を留去し、残渣をＡｃＯＥｔと水とに分配し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン／イソ−プロピルＯＨ（４：１）でシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、２Ｅ−及び２Ｚ−異性体の９：１混合物１８．１７gを得て、これを分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（クロマシル（Kromasil）、１０−１００、ヘプタン／イソ−プロピルＯＨ（９２：８））により分離して、純粋な（ＨＰＬＣ）標題化合物１５．４４gを無色の樹脂状物として得た。ＩＲ（ニート）：３３４５ｓ（ＯＨ）、１６６１ｗ及び１６２２ｗ（Ｃ＝Ｃ）；ＭＳ（ＥＩ）：４４４／１０（Ｍ）、４２６／８（Ｍ−Ｈ2Ｏ）。
【０１６７】
実施例７
７．１  （（３Ｒ，５Ｒ）−ジアセトキシ−シクロヘキシリデン）−酢酸エチルエステルの調製
０．２Ｍ  ＬＤＡ溶液１０００mlに、−７８°でＴＨＦ  １００ml中の酢酸（トリメチルシリル）エチル３３．０５gの溶液を１時間以内に加え、続いてＴＨＦ  １５０ml中の（１Ｓ，３Ｓ）−酢酸３−アセトキシ−５−オキソ−シクロヘキシルエステル２１．４２gの溶液を加えて、撹拌を−７８°で１．５時間続けた後、ｔ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。この黄色の溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して、残渣を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（４：１）でシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物２３．５７gを淡黄色の油状物として得た。ＩＲ（ニート）：１７３８ｓ及び１７１０ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１６５６ｓ（Ｃ＝Ｃ）。
【０１６８】
７．２  （（３Ｒ，５Ｒ）−ジヒドロキシ−シクロヘキシリデン）−酢酸エチル及びメチルエステルの３：１混合物の調製
メタノール１６０ml中の（（３Ｒ，５Ｒ）−ジアセトキシ−シクロヘキシリデン）−酢酸エチルエステル２１．６０gの溶液に、０°で水７４ml中のＫ2ＣＯ3２１．０gの溶液を加えて、溶液を２２°で６時間激しく撹拌した後、ｔ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。混合物から溶媒を留去し、残渣を飽和ＮａＣｌ水溶液とジクロロメタンとに分配して、水層をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去することにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物１４．７５gを黄色の油状物として得た。ＩＲ（ニート）：３３９２ｓ（ＯＨ）、１７１２ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１６５１ｓ（Ｃ＝Ｃ）；ＭＳ（ＥＩ）：２０１／２（Ｍ＋Ｈ＋）、１８２／１５（Ｍ−Ｈ2Ｏ）。
【０１６９】
７．３  〔（３Ｒ，５Ｒ）−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン〕−酢酸エチル及びメチルエステルの３：１混合物の調製
ＤＭＦ  ７０ml中の（（３Ｒ，５Ｒ）−ジヒドロキシ−シクロヘキシリデン）−酢酸エチル及びメチルエステルの３：１混合物１３．８０gの溶液に、２２°で塩化tert−ブチルジメチルシリル２３．５６g及びイミダゾール１０．３２gを、温度を２２°に維持しながら加えた。懸濁液を２２°で３時間撹拌した後、ｔ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。混合物を１０°でトルエン７０ml及び水７０mlで希釈し、有機層を水で数回洗浄して溶媒を留去することにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物２９．０５gを淡黄色の油状物として得た。ＩＲ（ニート）：１７２１ｓ（Ｃ＝Ｏ）、１６５５ｍ（Ｃ＝Ｃ）。
【０１７０】
７．４  〔（３Ｒ，５Ｒ）−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン〕−エタノールの調製
トルエン２７０ml中の〔（３Ｒ，５Ｒ）−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン〕−酢酸エチル及びメチルエステルの３：１混合物２７．００gの溶液に、−１５°でレッド−Ａｌ（Red-Al）（登録商標）（３．５Ｍ）４３mlを３０分間で加えて、撹拌を−１５°で１時間続けた後、ｔ．ｌ．ｃ．を行うと、反応の終了を示した。この黄色の溶液を−１５°〜０°で水１４０mlでゆっくり希釈して、この乳濁液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液１３５mlで希釈した。有機層を水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去することにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物を無色のロウ状物として得た。〔α〕D＋１６．４°（ＣＨＣｌ3、１％）；ＩＲ（ヌジョール）：３２４０ｓ、ｂｒ．（ＯＨ）、１６７５ｗ（Ｃ＝Ｃ）；ＭＳ（ＥＩ）：３７１／３（Ｍ−ＣＨ3）。
【０１７１】
７．５  〔（３Ｒ，５Ｒ）−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン〕−エチル−ジフェニルホスフィンオキシドの調製
ＴＨＦ  ９７ml中の〔（３Ｒ，５Ｒ）−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン〕−エタノール９．６７gの溶液に、０°で続けてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）１６．４mlを２０分間で、そして５０ml中のトルエン−４−スルホニルクロリド４．９６gの溶液を３０分間で加えて、撹拌を０°で２．５時間続けた。淡黄色の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）１７．２mlをＴＨＦ ４３ml中のジフェニルホスフィン５．３８gの溶液に０°で１時間で加えることにより調製される、リン化ジフェニルリチウム（lithium diphenphosphide）の溶液で０°で１時間で処理して、撹拌を−２５°で１６時間続けた。この黄色の混合物を水５mlでゆっくり処理して、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン２３０ml及び水２１０mlで希釈して、この激しく撹拌した混合物を２２°で過酸化水素（３５％）２４．３gで処理して、撹拌を３．５時間続けた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して、残渣を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（２：１）でシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な（ｔ．ｌ．ｃ．）標題化合物８．９〜１０．７gを白色の固体、融点６６°〜７３°として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：１１８０ｓ（Ｐ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ）：５５５／３（Ｍ−ＣＨ3）。