(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0005501256.tif 000094
［式中、Ａは、炭素環若しくは複素環から形成される連結基、又は酸素原子、硫黄原子、若しくはイミノ基によって中断されていてもよいＣ１−Ｃ６炭化水素鎖から形成される連結基を表し、ここで、前記連結基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる群から選択される置換基を有していてもよく；
Ａｒ１は、Ｒ３から選択される置換基を有していてもよい芳香環から形成される基を表し；該芳香環は、ベンゼン環、インドール環、１Ｈ−インダゾール環、２Ｈ−インダゾール環及びキノリン環よりなる群から選択され：
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、又は−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂの基；
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基からなる群から選択される置換基を有していてもよい、アリール又は複素環基；又は前記アリール若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基を表し；
Ｒ３は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、又は−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆの基；ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい、フェノキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基、又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここで、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基、又は前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基で中断されていてもよい）；
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；又はハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい、フェニル基、１，２，４−トリアゾリル基、若しくはテトラゾリル基を表し；
Ｑ１及びＱ２は、各々独立して、単結合、又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−、若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−の基を表し；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、又は−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊの基；
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基を表し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒｅ及びＲｆは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表し、あるいは、Ｒｅ及びＲｆは、一緒になって、酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基によって中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基を形成してもよく；
Ｔ及びＵは、各々独立して、窒素原子又はメチン基を表し；
Ｖは、酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基を表す］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは式（Ｉ）におけるＡに結合するカルボキシル基のＣ１−Ｃ６アルキルエステル。
【請求項２】
一般式（Ｉ−１）：
【化２】
0005501256.tif 000095
［式中、Ａ１０は、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、チアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、１，２，４−トリアゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、インドール環、ベンゾ［ｂ］チオフェン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、及びチオモルホリン環からなる群から選択される、炭素環又は複素環から形成される連結基、又は酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基によって中断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルカン鎖、Ｃ２−Ｃ６アルケン鎖、及びＣ２−Ｃ６アルキン鎖から選択される炭化水素鎖から形成される連結基を表し、ここで、前記連結基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる群から選択される置換基を有していてもよく；
Ａｒ１０は、Ｒ３から選択される置換基を有していてもよい、ベンゼン環、インドール環、１Ｈ−インダゾール環、２Ｈ−インダゾール環及びキノリン環からなる群から選択される芳香環から形成される基を表し；
Ｒ２０は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表し；
Ｒ１、Ｒ３、及びＵは、請求項１に定義されたものと同一の意味を有する］
によって表される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは式（Ｉ−１）におけるＡ１０に結合するカルボキシル基のＣ１−Ｃ６アルキルエステル。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基からなる群から選択される置換基を有していてもよい、アリール又は複素環基であり、Ｒｃ及びＲｄが、請求項１に定義されたものと同一の意味を有する、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基からなる群から選択される置換基を有してもよい、Ｒ１のアリール又は複素環基が、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基で置換されていてもよいフェニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基；又は−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基で置換されていてもよいピリジル基である、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項５】
Ａ１０が、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、チアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、１，２，４−トリアゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、インドール環、ベンゾ［ｂ］チオフェン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、及びチオモルホリン環からなる群から選択される炭素環、又は複素環から形成される連結基であり、ここで、前記連結基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる群から選択される置換基を有していてもよい、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項６】
Ａ１０が、ベンゼン環、ピリジン環、及びピペリジン環からなる群から選択される炭素環又は複素環から形成される連結基であり、ここで、前記連結基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる群から選択される置換基を有していてもよく；
Ａｒ１０が、Ｒ３から選択される置換基を有していてもよい、ベンゼン環、インドール環、１Ｈ−インダゾール環、及びキノリン環からなる群から選択される芳香環から形成される基を表し;及び
Ｒ３が、請求項１に定義されたものと同一の意味を有する、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項７】
（１）４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−３−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−３−カルボン酸；
（２）２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
（３）４’−（｛６−（４−カルバモイルフェニル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸；
（４）４’−（｛６−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸；
（５）４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸；
（６）４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−３−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸；
（７）４−（８−シクロプロピル−２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝キノリン−４−イル）安息香酸；
（８）４−（３−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸；
（９）３−（３−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸；
（１０）４−（１−シクロプロピル−３−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）安息香酸；
（１１）１−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（１２）３−（３−メチル−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸；
（１３）４−（３−メチル−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸；
（１４）［（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］酢酸；
（１５）２−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）安息香酸；
（１６）３−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）安息香酸；
（１７）４−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）安息香酸；
（１８）２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
（１９）４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−３−カルボン酸；
（２０）２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−３−カルボン酸；
（２１）５−（２，６−ジエトキシ−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝フェニル）ニコチン酸；
（２２）２’，６’−ジエトキシ−３−フルオロ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
（２３）５−［４−（｛６−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２，６−ジエトキシフェニル］ニコチン酸；及び
（２４）２’，６’−ジエトキシ−４−フルオロ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−３−カルボン酸から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項８】
４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項９】
２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１０】
２’，６’−ジエトキシ−３−フルオロ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１１】
５−［４−（｛６−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２，６−ジエトキシフェニル］ニコチン酸である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１２】
ナトリウム４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボキシラートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
メチル４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボキシラートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上有効な量と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の医薬組成物を含む、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性腫瘍、又は感染性疾患の治療のための薬剤。
【請求項１６】
メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性腫瘍、又は感染性疾患の治療に使用するための、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野において有用である。より明確には、本発明の新規スピロクロマノンカルボン酸は、種々の血管疾患、神経系疾患、代謝疾患、生殖器疾患、消化系疾患、呼吸器疾患、腫瘍、及び感染性疾患の治療薬として有用なアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤である。さらに、それらはまた、除草剤としても有用である。
【背景技術】
【０００２】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（本明細書において以下、ＡＣＣと省略される場合もある）は、アセチルＣｏＡをカルボキシル化して、マロニルＣｏＡを生成する酵素であり、哺乳類は、その身体中にＡＣＣ１及びＡＣＣ２の２種のアイソザイムを有する。ＡＣＣによって生成したマロニルＣｏＡは、長鎖脂肪酸又は中性脂肪の出発物質であり得、さらに、脂肪酸の酸化分解に関与するカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）を負に制御し得る。上記のアイソザイムのうち、ＡＣＣ１は、細胞質中に存在し、長鎖脂肪酸の生合成における律速酵素と考えられており、一方で、ＡＣＣ２は、ミトコンドリア上に主に存在し、主として、脂肪酸の酸化に関与するといわれている。したがって、ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２を阻害できる化合物は、脂肪酸の合成を阻害するだけでなく、蓄積された脂肪を低減すると予測される。実際、正常マウスに比べて、ＡＣＣ２ノックアウトマウスは太ることが難しいことがわかっている（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，１００（１８），１０２０７〜１０２１２頁、２００３年参照のこと）。
【０００３】
過度の蓄積された脂肪は、例えば、インスリン抵抗性、糖尿病、高血圧症、高脂血症、及び肥満症を引き起こし得、組み合わされる複数のそれらの因子は、動脈硬化症の極めて高いリスクにつながることがわかっており、この症状は、メタボリックシンドロームと呼ばれる。さらに、高トリグリセリド血症又は肥満症は、例えば、膵炎、肝機能障害、乳癌、子宮癌、卵巣癌、結腸癌、及び前立腺癌などの癌、月経異常、関節炎、痛風、胆嚢炎、胃食道逆流症、ピックウィック症候群、睡眠時無呼吸症候群の高リスクにつながることがわかっている。糖尿病は、例えば、狭心症、心不全、卒中、跛行、網膜症、視力低下、腎不全、神経障害、皮膚潰瘍、感染性疾患を引き起こすことが多いことがよく知られている（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、ｓｅｃｏｎｄ  ｈｏｍｅ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ，２００３参照のこと）。したがって、ＡＣＣ阻害剤は、このような障害の治療及び／又は予防にとって有用である。
【０００４】
ＡＣＣは、植物、寄生生物、細菌、及び真菌中にも存在し、細胞の成長に関与していることが知られている。例えば、ジクロホップによって代表されるアリールオキシフェノキシプロピオン酸型除草剤、及びセトキシジムによって代表されるシクロヘキサンジオン型除草剤は、植物においてＡＣＣを阻害することによってその活性を発揮し（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ，２２（３），６１６頁（１９９４年）参照のこと）、アリールオキシフェノキシプロピオン酸はまた、寄生生物に対して成長阻害効果を示す（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７７（２６），２３２０８〜２３２１５頁（２００２年））。さらに、ＡＣＣ阻害剤として知られているソラフェン及びモイラミド（ｍｏｉｒａｍｉｄｅ）Ｂは、抗菌効果及び抗真菌効果を示す（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２５（２），９５〜１００頁（１９９４年）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７９（２５），２６０６６〜２６０７３頁（２００４年）参照のこと）。
【０００５】
腫瘍細胞は、一般に、脂肪酸の合成の増大を示し、いくつかの脂肪酸合成阻害剤は、細胞成長阻害効果を示すと報告されている。
【０００６】
上記の情報に基づいて、ＡＣＣ阻害剤は、高脂血症、脂肪肝、脂質異常症、肝機能障害、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、動脈硬化症、高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、卒中、跛行、網膜症、視力低下、腎不全、電解質代謝障害、神経障害、皮膚潰瘍、過食症、膵炎、月経異常、関節炎、痛風、胆嚢炎、胃食道逆流症、ピックウィック症候群、睡眠時無呼吸症候群、感染性疾患、腫瘍などの障害の治療及び／又は予防にとって、また除草剤として有用であると予測される。
【０００７】
現在までに、例えば、ＷＯ２００３／０９４９１２、ＷＯ２００３／０７２１９７、ＷＯ２００３／０５９８８６、又はＷＯ２００３／０５９８７１のパンフレットに記載されるものが、ＡＣＣを阻害できる化合物として知られているが、これらの参考文献に記載される化合物は、その構造の点で本発明の化合物とは全く異なっている。
【０００８】
他方、本発明の化合物のものと同じスピロクロマノン骨格を有する種々の化合物が、ＷＯ９５／３０６４２、ＥＰ４３１９７３Ａ、ＷＯ２００４／０９２１７９、又はＷＯ２００８／０６５５０８に開示されている。しかし、これらの参考文献は、本発明の化合物を開示することはなく、示唆することもない。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、強力なＡＣＣ阻害効果を有する、以下の一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
0005501256.tif 000002
【００１１】
［式中、Ａは、炭素環若しくは複素環から形成される連結基、又は酸素原子、硫黄原子、若しくはイミノ基によって中断されていてもよいＣ１−Ｃ６炭化水素鎖から形成される連結基を表し、ここで、前記連結基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよく；
【００１２】
Ａｒ１は、Ｒ３から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい芳香環から形成される基を表し；
【００１３】
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、又は−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂの基；
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい、アリール又は複素環基；又は前記アリール若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基を表し；
【００１４】
Ｒ３は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、又は−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆの基；ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい、フェノキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基、又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここで、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基、又は前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基で中断されていてもよい）；
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；又はハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい、フェニル基、１，２，４−トリアゾリル基、若しくはテトラゾリル基を表し；
【００１５】
Ｑ１及びＱ２は、各々独立して、単結合、又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−、若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−の基を表し；
【００１６】
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、又は−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊの基；
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基を表し；
【００１７】
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表し；
【００１８】
Ｒｅ及びＲｆは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表し、あるいは、Ｒｅ及びＲｆは、一緒になって、酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基によって中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基を形成してもよく；
【００１９】
Ｔ及びＵは、各々独立して、窒素原子又はメチン基を表し；
【００２０】
Ｖは、酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基を表す］の化合物、及びその薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供する。
【００２１】
本発明の化合物（Ｉ）は、ＡＣＣ阻害効果を有し、種々のＡＣＣ関連疾患、例えば、高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質代謝障害、動脈硬化症などの血管疾患；過食症、糖尿病性神経障害などの神経系疾患；メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌不全、痛風、及び脂肪肝などの代謝疾患；月経異常、性機能障害などの生殖器疾患；肝機能障害、膵炎、胆嚢炎、胃食道逆流症などの消化系疾患；肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群などの呼吸器疾患；細菌、真菌、又は寄生生物によって引き起こされる感染性疾患；悪性腫瘍；並びに関節炎及び皮膚潰瘍などの炎症性疾患の治療薬として有用である。化合物はまた、除草剤として有用である。
【００２２】
特に、本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性腫瘍、及び感染性疾患の治療薬として有用である。
【００２３】
さらに、連結基Ａを介した末端カルボキシル基を特徴とする化合物（Ｉ）は、特定の代謝酵素に対する親和性を低下させるといった改善された特性を有し、したがって、本発明は、種々のＡＣＣ関連疾患のための安全で、有効な化合物を提供する。
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩及びエステルに、並びにその製造及び使用に関する。
【００２５】
本明細書に使用される用語の意味を、以下に記載し、本発明を、本明細書において以下に、より詳細に記載する。
【００２６】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を含む。
【００２７】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、それは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、及びイソヘキシル基を包含する。
【００２８】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、同一種類又は異なる種類の上記のハロゲン原子（単数又は複数）で置換されており、１個又は２個又はそれ以上の、ただし好ましくは、１〜３個の限定されない置換可能な位置を有する、上記のＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し、それは、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、及びヨードメチル基を包含する。
【００２９】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、ヒドロキシル基（単数又は複数）で置換されており、１個又は２個又はそれ以上の、ただし好ましくは、１個又は２個の限定されない置換可能な位置を有する、上記のＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し、それは、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、及び３−ヒドロキシプロピル基を包含する。
【００３０】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基」とは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、それは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基を包含する。
【００３１】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味し、それは、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、及び４−ペンテニル基を包含する。
【００３２】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味し、それは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、及びイソヘキシルオキシ基を包含する。
【００３３】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、同一種類又は異なる種類の上記のハロゲン原子（単数又は複数）で置換されており、１個又は２個又はそれ以上の、ただし好ましくは、１〜３個の限定されない置換可能な位置を有する、上記のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し、それは、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、１，２−ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基、及びヨードメトキシ基を包含する。
【００３４】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」とは、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖のアルキルチオ基を意味し、それは、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、及びイソヘキシルチオ基を包含する。
【００３５】
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基」とは、上記のＣ１−Ｃ６アルキル基を有するアルカノイル基、すなわち、２〜７個の炭素原子を有するアルカノイル基を意味し、それは、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、及びピバロイル基を包含する。
【００３６】
「ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基」とは、同一種類又は異なる種類の上記のハロゲン原子（単数又は複数）で置換されており、１個又は２個又はそれ以上の、ただし好ましくは、１〜３個の限定されない置換可能な位置を有する、上記のＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味し、それは、例えば、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、３−クロロプロピオニル基、及び３−フルオロプロピオニル基を包含する。
【００３７】
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基」とは、上記のＣ２−Ｃ７アルカノイル基で一置換又は二置換されている、好ましくは、上記のＣ２−Ｃ７アルカノイル基で一置換されている、アミノ基を意味し、それは、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基を包含する。
【００３８】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、上記のＣ１−Ｃ６アルキル基で一置換又は二置換されているカルバモイル基を意味し、それは、例えば、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチル（メチル）カルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基を包含する。
【００３９】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、上記のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で一置換又は二置換されている、好ましくは、上記のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で一置換されている、カルバモイル基を意味し、それは、例えば、シクロプロピルカルバモイル基、シクロブチルカルバモイル基、シクロペンチルカルバモイル基、シクロヘキシルカルバモイル基を包含する。
【００４０】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、同一種類又は異なる種類の上記のＣ１−Ｃ６アルコキシ基（単数又は複数）で置換されており、１個又は２個又はそれ以上の、ただし好ましくは、１個又は２個の限定されない置換可能な位置を有する、上記のＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し、それは、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジメトキシエチル基、３−メトキシプロピル基を包含する。
【００４１】
「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基」とは、上記のＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で一置換又は二置換されている、好ましくは、上記のＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で一置換されている、カルバモイル基を意味し、それは、例えば、（メトキシメチル）カルバモイル基、（エトキシメチル）カルバモイル基、（２−メトキシエチル）カルバモイル基、（２−エトキシエチル）カルバモイル基、（１−メトキシ−１−メチルエチル）カルバモイル基、（１，２−ジメトキシエチル）カルバモイル基、（３−メトキシプロピル）カルバモイル基を包含する。
【００４２】
「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」とは、上記のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、すなわち、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を意味し、それは、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、及びペンチルオキシカルボニル基を包含する。
【００４３】
「ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」とは、上記のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を有するハロアルコキシカルボニル基を意味し、それは、例えば、２，２−ジフルオロエトキシカルボニル基を包含する。
【００４４】
「カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、その置換可能な位置で、１個又は２個又はそれ以上の、好ましくは、１個のカルバモイル基で置換された上記のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し、それは、例えば、カルバモイルメトキシ基、１−カルバモイルエトキシ基、２−カルバモイルエトキシ基、２−カルバモイルプロポキシ基、及び３−カルバモイルプロポキシ基を包含する。
【００４５】
「カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、その置換可能な位置で、１個又は２個又はそれ以上の、好ましくは、１個のカルボキシル基で置換された上記のＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味し、それは、例えば、１−カルボキシビニル基、２−カルボキシビニル基、２−カルボキシ−１−プロペニル基、３−カルボキシ−１−プロペニル基、３−カルボキシ−２−プロペニル基、４−カルボキシ−３−ブテニル基、及び４−カルボキシ−２−ブテニル基を包含する。
【００４６】
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基」とは、上記のＣ２−Ｃ７アルカノイル基を有するアルカノイルオキシ基を意味し、それは、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、及びピバロイルオキシ基を包含する。
【００４７】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖のアルキルスルホニル基を意味し、それは、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、及びイソヘキシルスルホニル基を包含する。
【００４８】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基」とは、上記のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基で一置換又は二置換されている、好ましくは、上記のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基で一置換されている、アミノ基を意味し、それは、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、ｓ−ブチルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、ｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ペンチルスルホニルアミノ基、イソペンチルスルホニルアミノ基、ヘキシルスルホニルアミノ基、イソヘキシルスルホニルアミノ基を包含する。
【００４９】
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、その置換可能な位置で、１個又は２個又はそれ以上の、好ましくは、１個のＣ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基で置換された、上記のＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し、それは、例えば、アセチルオキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、イソバレリルオキシメチル基、及びピバロイルオキシメチル基を包含する。
【００５０】
「炭素環」とは、芳香環であっても、非芳香環であってもよい、３員ないし１０員の飽和又は不飽和単環式又は二環式炭素環を意味し、それは、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロプロペン環、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、ベンゼン環、及びナフタレン環を包含する。
【００５１】
「複素環」とは、酸素、窒素、及び硫黄原子からなる群から選択される、１個又は２個又はそれ以上の、ただし好ましくは、１〜３個の、同一又は異なるヘテロ原子を有する３員ない７員の飽和又は不飽和単環式複素環を意味するか、あるいは、前記単環式複素環と、３員ないし７員の炭素環の縮合によって形成されている縮合環式複素環、又は芳香環であっても、非芳香環であってもよい、同一又は異なる単環式複素環の縮合によって形成されている縮合環式複素環を意味し、それは、例えば、ピロリン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、１，２，３−チアジアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、１，２，４−トリアジン環、１，３，５−トリアジン環、及びインドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンズイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンズイソチアゾール環、インダゾール環、プリン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、１，５−ナフチリジン環、１，６−ナフチリジン環、１，７−ナフチリジン環、１，８−ナフチリジン環、２，６−ナフチリジン環、２，７−ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、１Ｈ−インダゾール環、２Ｈ−インダゾール環、１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール環、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール環、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン環、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン環、ピリド［３，２−ｂ］ピリジン環、ピロリジン環、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール環、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール環、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール環、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール環、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、及びチオモルホリン環を包含する。
【００５２】
「芳香環」とは、芳香族炭素環及び芳香族複素環を意味し、それは、例えば、上記の炭素環及び複素環中に列挙される芳香環を包含する。
【００５３】
「Ｃ１−Ｃ６炭化水素鎖」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素鎖を意味し、それは、例えば、メタン鎖、エタン鎖、プロパン鎖、ブタン鎖、ペンタン鎖、及びヘキサン鎖などのＣ１−Ｃ６アルカン鎖、エテン鎖、プロペン鎖、ブテン鎖、ペンテン鎖、及びヘキセン鎖などのＣ２−Ｃ６アルケン鎖、並びにエチン鎖、プロピン鎖、ブチン鎖、ペンチン鎖、及びヘキシン鎖などのＣ２−Ｃ６アルキン鎖を包含する。
【００５４】
「酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基によって中断されていてもよいＣ１−Ｃ６炭化水素鎖」とは、それによって中断され得るその炭化水素鎖の任意の位置で、１個又は２個又はそれ以上の、ただし好ましくは、１個の酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基によって中断されているか、中断されていない、上記の炭化水素鎖を意味し、これは、例えば、メタン鎖、エタン鎖、プロパン鎖、ブタン鎖、ペンタン鎖、ヘキサン鎖、エテン鎖、プロペン鎖、ブテン鎖、ペンテン鎖、ヘキセン鎖、エチン鎖、プロピン鎖、ブチン鎖、ペンチン鎖、ヘキシン鎖、１−オキサエタン鎖、１−オキサプロパン鎖、２−オキサプロパン鎖、１−チアエタン鎖、１−チアプロパン鎖、２−チアプロパン鎖、１−アザエタン鎖、１−アザプロパン鎖、及び２−アザプロパン鎖を包含する。
【００５５】
「アリール基」は、例えば、フェニル基、ナフチル基を包含する。
【００５６】
「アラルキル基」とは、その任意の置換可能な位置で、１個又は２個又はそれ以上の、好ましくは、１個のアリール基で置換されている、上記のＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し、それは、例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、及び２−ナフチルメチル基を包含する。
【００５７】
「アラルキルオキシ基」とは、上記のアラルキル基を有するアラルキルオキシ基を意味し、それは、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、及び２−ナフチルメチルオキシ基を包含する。
【００５８】
「アラルキルオキシカルボニル基」とは、上記のアラルキルオキシ基を有するアラルキルオキシカルボニル基を意味し、それは、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、１−フェニルエチルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、１−ナフチルメチルオキシカルボニル基、及び２−ナフチルメチルオキシカルボニル基を包含する。
【００５９】
「芳香族複素環基」とは、酸素、窒素、及び硫黄原子からなる群から選択される、１個又は２個又はそれ以上の、ただし好ましくは、１〜３個の、同一又は異なるヘテロ原子を有する、５員又は６員の単環式芳香族複素環基を意味するか、あるいは、前記単環式芳香族複素環基と、上記のアリール基の縮合によって形成されている縮合環式芳香族複素環基、又は同一又は異なる前記単環式芳香族複素環基の縮合によって形成されている縮合環式芳香族複素環基を意味し、それは、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、１，５−ナフチリジニル基、１，６−ナフチリジニル基、１，７−ナフチリジニル基、１，８−ナフチリジニル基、２，６−ナフチリジニル基、２，７−ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、及びプテリジニル基を包含する。
【００６０】
「複素環基」とは、酸素、窒素、及び硫黄原子からなる群から選択される、１個又は２個又はそれ以上の、ただし好ましくは、１〜３個の、同一又は異なるヘテロ原子を有する３員ないし７員の単環式複素環基を意味するか、あるいは、前記単環式複素環基と、３員ないし７員の炭素環基の縮合によって形成されている縮合環式複素環基、又は同一又は異なる前記単環式複素環基の縮合によって形成されている縮合環式複素環基を意味し、それは、上記の芳香族複素環基を包含する。その例として、上記の芳香族複素環基について上記に列挙されるものの他に、ピロリジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、及びチオモルホリニル基がある。
【００６１】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基」とは、上記のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基を有するシクロアルキルオキシ基を意味し、それは、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基を包含する。
【００６２】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基」とは、上記のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基を有するシクロアルキルオキシカルボニル基を意味し、それは、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基を包含する。
【００６３】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、その任意の置換可能な位置で、１個又は２個又はそれ以上の、好ましくは、１個のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換されている、上記のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し、それは、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルエトキシ基、及びシクロプロピルプロポキシ基を包含する。
【００６４】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基」とは、上記のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基を有するシクロアルキルチオ基を意味し、それは、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、及びシクロヘキシルチオ基を包含する。
【００６５】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」とは、その任意の置換可能な位置で、１個又は２個又はそれ以上の、好ましくは、１個のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換されている、上記のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基を意味し、それは、例えば、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルエチルチオ基、及びシクロプロピルプロピルチオ基を包含する。
【００６６】
「酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基によって中断されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基」とは、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基が、上記のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基であることを意味するか、あるいは、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基を構成する炭素原子（単数又は複数）が、１個又は２個又はそれ以上の、好ましくは、１個の酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基で置換され、その結果、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基がそれによって中断されていることを意味する。この基は、例えば、上記のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基として上記で列挙されるものを含むが、これらの他に、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、チイラニル基、チエタニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、及びピペリジル基を包含する。
【００６７】
「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を意味し、それは、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、及びヘキサメチレン基を包含する。
【００６８】
「酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基によって中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基」とは、それによって中断され得るそのアルキレン鎖の任意の位置で、１個又は２個又はそれ以上の、ただし好ましくは、１個の酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基によって中断されているか、中断されていない、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を意味し、これは、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、２−オキサテトラメチレン基、２−オキサペンタメチレン基、３−オキサペンタメチレン基、２−チアテトラメチレン基、２−チアペンタメチレン基、３−チアペンタメチレン基、２−アザテトラメチレン基、２−アザペンタメチレン基、及び３−アザペンタメチレン基を包含する。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の「薬学的に許容される塩」とは、例えば、存在する場合には、化合物のカルボキシル基、ヒドロキシル基、又は酸性複素環基に付加された塩基を有する、連結基「Ａ」に末端カルボキシル基を有する化合物並びに／又はその他のカルボキシル基、ヒドロキシル基、及び／若しくはテトラゾリル基などの酸性複素環基を有する化合物の塩基付加塩；並びに化合物のアミノ基又は塩基性複素環基に付加された酸を有する、アミノ基又は塩基性複素環基を有する化合物の酸付加塩をはじめとする、薬学的に許容される一般的な塩を意味する。
【００７０】
塩基付加塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；及びトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩を包含する。
【００７１】
酸付加塩は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩などの無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を包含する。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の「薬学的に許容されるエステル」とは、存在する場合には、連結基「Ａ」上の末端カルボキシル基のカルボキシル基で、及び／又は、化合物のその他のカルボキシル基でエステル化されている、連結基「Ａ」上に末端カルボキシル基並びに／又はその他のカルボキシル基を有し、薬学的に許容される一般的なエステルである化合物を意味し、これは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基などのＣ１−Ｃ６アルキル基を含むエステル；ベンジル基又はフェネチル基などのアラルキル基を含むエステル；アリル基又は２−ブテニル基などのＣ２−Ｃ６アルケニル基を含むエステル；メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、又は２−エトキシエチル基などのＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を含むエステル；アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、又は１−ピバロイルオキシエチル基などのＣ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を含むエステル；メトキシカルボニルメチル基又はイソプロポキシカルボニルメチル基などのＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を含むエステル；カルボキシメチル基などのカルボキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を含むエステル；１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基又は１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基などのＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を含むエステル；カルバモイルオキシメチル基などのカルバモイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を含むエステル；フタリジル基を含むエステル；並びに（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基などの（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基を含むエステルを包含する。
【００７３】
「治療薬」とは、種々の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬を意味する。
【００７４】
本発明の式（Ｉ）の化合物のより具体的な開示のために、式（Ｉ）中に使用される記号を、好ましい実施例に関して、本明細書において以下、詳細に説明する。
【００７５】
「Ａ」とは、炭素環又は複素環から形成される連結基、又は酸素原子、硫黄原子、若しくはイミノ基によって中断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６炭化水素鎖から形成される連結基を表し、前記連結基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい。
【００７６】
「炭素環又は複素環から形成される連結基、又はＣ１−Ｃ６炭化水素鎖から形成される連結基」とは、炭素環又は複素環から水素原子を除去することによって形成される連結基、又は酸素原子、硫黄原子、若しくはイミノ基によって中断されていてもよいＣ１−Ｃ６炭化水素鎖を意味する。
【００７７】
連結基とは、隣接するカルボキシル基及びＡｒ１と必然的に結合する少なくとも２価の基を意味し、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる群から選択される１個又は２個又はそれ以上の置換基を有していてもよく、前記置換基と結合する３価又は４価又はそれ以上の多価基であり得る。それらの置換基（単数又は複数）、Ａｒ１、及びカルボキシル基は、独立して、連結基Ａ上の任意の結合可能な位置と結合され得る。
【００７８】
連結基の炭素環又は複素環自体は、例えば、好ましくは、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、チアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、１，２，４−トリアゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、インドール環、ベンゾ［ｂ］チオフェン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、又はチオモルホリン環、より好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環、又はピペリジン環である。
【００７９】
連結基の酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基自体によって中断されていてもよいＣ１−Ｃ６炭化水素鎖は、例えば、好ましくは、酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基で中断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルカン鎖、Ｃ２−Ｃ６アルケン鎖、及びＣ２−Ｃ６アルキン鎖であり、より具体的には、メタン鎖、エタン鎖、又は１−オキサエタン鎖である。
【００８０】
置換基のハロゲン原子は、例えば、フッ素原子、塩素原子であることが好ましい。
【００８１】
置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基であることが好ましい。
【００８２】
置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基であることが好ましい。
【００８３】
置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基であることが好ましい。
【００８４】
置換基のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、例えば、シクロプロピル基であることが好ましい。
【００８５】
置換基のＣ２−Ｃ６アルケニル基は、例えば、２−プロペニル基、イソプロペニル基であることが好ましい。
【００８６】
置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基であることが好ましい。
【００８７】
置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、ジフルオロメトキシ基であることが好ましい。
【００８８】
置換基のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基は、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基であることが好ましい。
【００８９】
置換基のＣ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基は、例えば、アセチルアミノ基であることが好ましい。
【００９０】
置換基のＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基は、例えば、メチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基であることが好ましい。
【００９１】
置換基のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基は、例えば、シクロプロピルカルバモイル基、シクロペンチルカルバモイル基であることが好ましい。
【００９２】
置換基の（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基は、例えば、（メトキシメチル）カルバモイル基であることが好ましい。
【００９３】
置換基のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基は、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基であることが好ましい。
【００９４】
置換基のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基は、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基であることが好ましい。
【００９５】
置換基のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基は、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基であることが好ましい。
【００９６】
一実施態様では、置換基（単数又は複数）は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる群から選択される。
【００９７】
別の実施態様では、連結基Ａは、カルボキシル基及びＡｒ１以外の基と結合しない。
【００９８】
連結基は、上記の置換基（単数又は複数）で置換されていてもよい、炭素環又は複素環から形成されることが好ましい。
【００９９】
式：−Ａ−ＣＯＯＨの基の例として、例えば、好ましくは、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、５−カルボキシ−３−ピリジル、４−カルボキシ−１−ピペリジル、カルボキシメチル、又はカルボキシメトキシがあり、より好ましくは、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、又は５−カルボキシ−３−ピリジルがある。
【０１００】
Ａｒ１は、Ｒ３から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい芳香環から形成される基を表す。
【０１０１】
「芳香環から形成される基」とは、芳香環の環構成原子から水素原子を除去することによって形成される原子基を意味する。該基は、隣接するカルボニル基及び連結基Ａと必然的に結合する少なくとも２価の基を意味し、Ｒ３から選択される１個又は２個又はそれ以上の置換基を有していてもよく、前記置換基と結合する３価又は４価又はそれ以上の多価基であり得る。隣接するカルボニル基、連結基Ａ、及びＲ３から選択される１個又は２個又はそれ以上の置換基は、独立して、Ａｒ１上の任意の結合可能な位置と結合され得る。
【０１０２】
Ａｒ１の芳香環自体は、例えば、好ましくは、ベンゼン環、ピラゾール環、イソオキサゾール環、ピリジン環、インドール環、１Ｈ−インダゾール環、２Ｈ−インダゾール環、１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール環、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール環、ベンゾ［ｂ］フラン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、１，２−ベンズイソオキサゾール環、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン環、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、１，５−ナフチリジン環、１，６−ナフチリジン環、１，７−ナフチリジン環、１，８−ナフチリジン環、２，６−ナフチリジン環、２，７−ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環またシンノリン環であり、より好ましくは、ベンゼン環、インドール環、１Ｈ−インダゾール環、又はキノリン環である。
【０１０３】
Ａ及びＡｒ１の好ましい実施態様は、Ａは、上記の置換基（単数又は複数）で置換されていてもよい、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、チアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、１，２，４−トリアゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、インドール環、ベンゾ［ｂ］チオフェン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、及びチオモルホリン環からなる群から選択される炭素環又は複素環から形成される連結基であり、Ａｒ１は、Ｒ３から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい、ベンゼン環、ピラゾール環、イソオキサゾール環、ピリジン環、インドール環、１Ｈ−インダゾール環、２Ｈ−インダゾール環、１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール環、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール環、ベンゾ［ｂ］フラン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、１，２−ベンズイソオキサゾール環、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン環、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、１，５−ナフチリジン環、１，６−ナフチリジン環、１，７−ナフチリジン環、１，８−ナフチリジン環、２，６−ナフチリジン環、２，７−ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、及びシンノリン環からなる群から選択される芳香環から形成される基であり；Ａは、上記の置換基（単数又は複数）で置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、及びピペリジン環からなる群から選択される炭素環又は複素環から形成される連結基であり、Ａｒ１は、Ｒ３から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい、ベンゼン環、インドール環、１Ｈ−インダゾール環、及びキノリン環からなる群から選択される芳香環から形成される基である。
【０１０４】
Ｒ３は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、又は−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆの基；ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい、フェノキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基、又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここで、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基、又は前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基によって中断されていてもよい）；
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；又はハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい、フェニル基、１，２，４−トリアゾリル基、若しくはテトラゾリル基を表す。Ａｒ１には、必要に応じて、１個又は２個又はそれ以上の、同一又は異なる置換基が、これらの基から選択される。
【０１０５】
Ｒ３のハロゲン原子は、例えば、フッ素原子、塩素原子であることが好ましい。
【０１０６】
Ｒ３のＣ２−Ｃ６アルケニル基は、例えば、ビニル基、２−プロペニル基であることが好ましい。
【０１０７】
Ｒ３のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、例えば、シクロプロピル基であることが好ましい。
【０１０８】
Ｒ３の−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆの基では、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか、又はＲｅ及びＲｆは、一緒になって、酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基によって中断されていてもよい、Ｃ２−Ｃ５アルキレン基を形成してもよい。
【０１０９】
Ｒｅ及びＲｆのＣ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基であることが好ましい。
【０１１０】
Ｒｅ及びＲｆのハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基であることが好ましい。
【０１１１】
Ｒｅ及びＲｆによって一緒になって形成される、酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基によって中断されていてもよい、Ｃ２−Ｃ５アルキレン基は、例えば、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、３−オキサペンタメチレン基であることが好ましい。この基は、隣接する窒素原子とともに、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する。
【０１１２】
例えば、Ｒｅ及びＲｆは各々、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、一緒になって、上記のＣ２−Ｃ５アルキレン基を形成することが好ましい。
【０１１３】
したがって、−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆの基は、例えば、より具体的には、ジメチルアミノ基、１−ピロリジニル基、又はモルホリノ基である。
【０１１４】
Ｒ３の「ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい、フェノキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基、又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここで、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基、又は前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基によって中断されていてもよい）」では、置換基のハロゲン原子は、例えば、フッ素原子、塩素原子であることが好ましい。
【０１１５】
Ｒ３の、ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ジフルオロメトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基であり、特には、エトキシ基である。
【０１１６】
Ｒ３の、ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基は、例えば、好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ジフルオロメトキシカルボニル基、２，２−ジフルオロエトキシカルボニル基、２−ヒドロキシエトキシカルボニル基であり、より好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
【０１１７】
Ｒ３の、ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基は、例えば、好ましくは、メチルチオ基、エチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、２−ヒドロキシエチルチオ基である。
【０１１８】
Ｒ３の、ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基は、例えば、好ましくは、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、３−テトラヒドロフラニルオキシ基である。
【０１１９】
Ｒ３の、ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基は、例えば、好ましくは、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、３−テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基である。
【０１２０】
Ｒ３の、ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、好ましくは、シクロプロピルメトキシ基、３−テトラヒドロフラニルメトキシ基である。
【０１２１】
Ｒ３の、ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基は、例えば、好ましくは、シクロプロピルチオ基、３−テトラヒドロチエニルチオ基である。
【０１２２】
Ｒ３の、ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基は、例えば、好ましくは、シクロプロピルメチルチオ基、３−テトラヒドロチエニルメチルチオ基である。
【０１２３】
Ｒ３の、ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい、フェノキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基、又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基のうち、例えば、ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基が好ましく、ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基がより好ましい。
【０１２４】
Ｒ３の「ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、上記の非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はその任意の置換可能な位置に置換基を有する上記のＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し、ここで、前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基から選択される、１個又は２個又はそれ以上の、好ましくは、１個又は２個の、同一又は異なる基である。
【０１２５】
前記置換基としてのハロゲン原子は、例えば、フッ素原子、塩素原子であることが好ましい。
【０１２６】
前記置換基としてのシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、例えば、シクロプロピル基であることが好ましい。
【０１２７】
前記置換基としてのＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基であることが好ましい。
【０１２８】
Ｒ３の、置換基を有していていもよいＣ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基である。
【０１２９】
Ｒ３の「ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい、フェニル基、１，２，４−トリアゾリル基、又はテトラゾリル基」とは、非置換フェニル、１，２，４−トリアゾリル若しくはテトラゾリル基、又はその置換可能な位置に置換基を有する、フェニル、１，２，４−トリアゾリル若しくはテトラゾリル基を意味し、ここで、前記置換基は、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基から選択される、１個又は２個又はそれ以上の、好ましくは、１個又は２個の、同一又は異なる基である。
【０１３０】
前記置換基としてのハロゲン原子は、例えば、フッ素原子、塩素原子であることが好ましい。
【０１３１】
前記置換基としてのＣ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基であることが好ましい。
【０１３２】
前記置換基としてのハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基であることが好ましい。
【０１３３】
前記置換基としてのヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基であることが好ましい。
【０１３４】
前記置換基としてのシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、例えば、シクロプロピル基であることが好ましい。
【０１３５】
前記置換基としてのＣ２−Ｃ６アルケニル基は、例えば、ビニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基であることが好ましい。
【０１３６】
前記置換基としてのＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基であることが好ましい。
【０１３７】
前記置換基としてのハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、２，２−ジフルオロエチル基であることが好ましい。
【０１３８】
前記置換基としてのＣ１−Ｃ６アルキルチオ基は、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基であることが好ましい。
【０１３９】
前記置換基は、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であることが好ましい。
【０１４０】
置換されていてもよいフェニル基は、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基を包含する。それらのうち、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基が好ましい。
【０１４１】
置換されていてもよい１，２，４−トリアゾリル基は、例えば、１，２，４−トリアゾール−３−イル基であることが好ましい。
【０１４２】
置換されていてもよいテトラゾリル基は、例えば、５−テトラゾリル基であることが好ましい。
【０１４３】
Ｒ３は、例えば、ハロゲン原子、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆの基；又はハロゲン原子若しくはヒドロキシル基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基；又は上記の、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；又はハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、より好ましくは、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、フェニル基、１，２，４−トリアゾリル基、若しくはテトラゾリル基；又はハロゲン原子若しくはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基；又は上記の、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であることが好ましい。
【０１４４】
したがって、本発明の化合物では、以下の式：
【０１４５】
【化２】
0005501256.tif 000003
【０１４６】
の基は、上記の好ましい基の組合せによって形成されることが好ましく；例えば、好ましくは、２’−カルボキシ−２，６−ジエトキシ−４−ビフェニリル基、３’−カルボキシ−２，６−ジエトキシ−４−ビフェニリル基、４’−カルボキシ−２，６−ジエトキシ−４−ビフェニリル基、３’−カルボキシ−４’−フルオロ−２，６−ジエトキシ−４−ビフェニリル基、４’−カルボキシ−３’−フルオロ−２，６−ジエトキシ−４−ビフェニリル基、４−（５−カルボキシ−３−ピリジル）−３，５−ジエトキシフェニル基、４−（２−カルボキシフェニル）−１−シクロプロピルインドール−６−イル基、４−（３−カルボキシフェニル）−１−シクロプロピルインドール−６−イル基、４−（４−カルボキシフェニル）−１−シクロプロピルインドール−６−イル基、４−（４−カルボキシフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチルインドール−６−イル基、４−（４−カルボキシ−１−ピペリジル）−１−シクロプロピルインドール−６−イル基、４−カルボキシメトキシ−１−シクロプロピルインドール−６−イル基、１−（２−カルボキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル基、１−（３−カルボキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル基、１−（４−カルボキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル基、１−（４−カルボキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル基、１−カルボキシメチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル基、１−（２−カルボキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル基、１−（３−カルボキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル基、１−カルボキシメチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル基、又は４−（４−カルボキシフェニル）−８−シクロプロピル−２−キノリル基であり、より好ましくは、２’−カルボキシ−２，６−ジエトキシ−４−ビフェニリル基、３’−カルボキシ−２，６−ジエトキシ−４−ビフェニリル基、４’−カルボキシ−２，６−ジエトキシ−４−ビフェニリル基、３’−カルボキシ−４’−フルオロ−２，６−ジエトキシ−４−ビフェニリル基、４’−カルボキシ−３’−フルオロ−２，６−ジエトキシ−４−ビフェニリル基、４−（５−カルボキシ−３−ピリジル）−３，５−ジエトキシフェニル基、４−（２−カルボキシフェニル）−１−シクロプロピルインドール−６−イル基、４−（３−カルボキシフェニル）−１−シクロプロピルインドール−６−イル基、４−（４−カルボキシフェニル）−１−シクロプロピルインドール−６−イル基、４−（４−カルボキシフェニル）−１−シクロプロピル−３−メチルインドール−６−イル基、１−（３−カルボキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル基、１−（４−カルボキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル基、１−（４−カルボキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル基、１−（３−カルボキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル基、又は４−（４−カルボキシフェニル）−８−シクロプロピル−２−キノリル基である。
【０１４７】
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、又は−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂの基；
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基；
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい、アリール又は複素環基；又は前記アリール若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基を表す。
【０１４８】
Ｒ１及びＲ２のハロゲン原子は、例えば、塩素原子、臭素原子であることが好ましい。
【０１４９】
Ｒ１及びＲ２のＣ２−Ｃ６アルケニル基は、例えば、２−プロペニル基、イソプロペニル基であることが好ましい。
【０１５０】
Ｒ１及びＲ２のＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基であることが好ましい。
【０１５１】
Ｒ１及びＲ２のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基であることが好ましい。
【０１５２】
Ｒ１及びＲ２のＣ２−Ｃ７アルカノイル基は、例えば、アセチル基、プロピオニル基であることが好ましい。
【０１５３】
Ｒ１及びＲ２のハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基は、例えば、ジフルオロアセチル基、３−フルオロプロピオニル基であることが好ましい。
【０１５４】
Ｒ１及びＲ２のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基は、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基であることが好ましい。
【０１５５】
Ｒ１及びＲ２のハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基は、例えば、フルオロメトキシカルボニル基、ジフルオロメトキシカルボニル基であることが好ましい。
【０１５６】
Ｒ１及びＲ２のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基は、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基であることが好ましい。
【０１５７】
Ｒ１及びＲ２のアラルキルオキシカルボニル基は、例えば、ベンジルオキシカルボニル基であることが好ましい。
【０１５８】
Ｒ１及びＲ２のカルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、カルバモイルメトキシ基、２−カルバモイルエトキシ基であることが好ましい。
【０１５９】
Ｒ１及びＲ２のカルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は、例えば、２−カルボキシビニル基、３−カルボキシ−１−プロペニル基、３−カルボキシ−２−プロペニル基であることが好ましい。
【０１６０】
Ｒ１及びＲ２の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂの基では、Ｑ１及びＱ２は、各々独立して、単結合、又は、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−の基を表し；Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊの基；ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基を表す。
【０１６１】
Ｑ１及びＱ２の−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−の基では、Ｒｇ及びＲｈは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す。
【０１６２】
Ｒｇ及びＲｈは、例えば、水素原子、メチル基、エチル基であることが好ましい。
【０１６３】
Ｑ１は、例えば、単結合、又は−ＣＯ−、若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−の基であることが好ましく；Ｑ２は、例えば、単結合、又は−ＣＯ−、若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−の基であることが好ましい。Ｑ１の−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−の基は、−Ｃ（ＣＨ３）２−であることがより好ましく；Ｑ２の−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−の基は、−ＣＨ２−であることがより好ましい。
【０１６４】
Ｒａ及びＲｂのＣ２−Ｃ６アルケニル基は、例えば、ビニル基、２−プロペニル基であることが好ましい。
【０１６５】
Ｒａ及びＲｂのシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基は、例えば、シクロプロピルオキシ基であることが好ましい。
【０１６６】
Ｒａ及びＲｂのＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基であることが好ましい。
【０１６７】
Ｒａ及びＲｂのハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基であることが好ましい。
【０１６８】
Ｒａ及びＲｂのシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、例えば、シクロプロピル基であることが好ましい。
【０１６９】
Ｒａ及びＲｂのアラルキルオキシ基は、例えば、ベンジルオキシ基であることが好ましい。
【０１７０】
Ｒａ及びＲｂのＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基は、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基であることが好ましい。
【０１７１】
Ｒａ及びＲｂの−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊの基では、Ｒｉ及びＲｊは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す。
【０１７２】
Ｒｉ及びＲｊは、例えば、水素原子、メチル基、又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることが好ましい。
【０１７３】
Ｒａ及びＲｂの−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊの基は、例えば、アミノ基、ジメチルアミノ基、又は２，２，２−トリフルオロエチルアミノ基であることが好ましい。
【０１７４】
Ｒａ及びＲｂの「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、上記の非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はその任意の置換可能な位置に、同一であっても異なっていてもよい、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１個又は２個又はそれ以上の、好ましくは１〜３個の置換基（単数又は複数）を有する、上記のＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【０１７５】
前記置換基としてのハロゲン原子は、例えば、フッ素原子、塩素原子であることが好ましい。
【０１７６】
前記置換基としてのＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基であることが好ましい。
【０１７７】
前記置換基としてのＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基は、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基であることが好ましい。
【０１７８】
前記置換基は、例えば、ハロゲン原子、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基であることが好ましい。
【０１７９】
上記の、Ｒａ及びＲｂの置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」自体は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基であることが好ましい。
【０１８０】
上記の、Ｒａ及びＲｂの置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、カルバモイルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基であることが好ましい。
【０１８１】
Ｒａ及びＲｂの「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基」とは、上記の、非置換芳香族複素環基、又はその任意の置換可能な位置に置換基（単数又は複数）として「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」を有し、芳香族複素環基上の前記置換基が、それらから選択される同一であっても異なっていてもよい、１個又は２個又はそれ以上の、好ましくは、１個又は２個であり得る、上記の芳香族複素環基を意味する。
【０１８２】
芳香族複素環基上の置換基の好ましい例である、「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、Ｒａ及びＲｂの「置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」について本明細書において上記で記載されたものと同様であり得る。
【０１８３】
上記の、Ｒａ及びＲｂの置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基の「芳香族複素環基」自体は、例えば、ピロリル基、ピラゾリル基、イソキサゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ピリミジニル基であることが好ましい。
【０１８４】
上記の、Ｒａ及びＲｂの置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基は、例えば、２−ピロリル基、１−メチル−２−ピロリル基、３−ピラゾリル基、１−メチル−３−ピラゾリル基、２−メチル−３−ピラゾリル基、２，５−ジメチル−３−ピラゾリル基、２−エチル−３−ピラゾリル基、２−メトキシメチル−３−ピラゾリル基、５−メチル−３−イソキサゾリル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、２−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基であることが好ましい。
【０１８５】
Ｒａ及びＲｂは、例えば、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊの基、上記の置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又は上記の置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基であることが好ましい。
【０１８６】
Ｒ１及びＲ２の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂの基は、例えば、好ましくは、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ｒａが水素原子であり、Ｒｂが、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群から選択され置換基（単数又は複数）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基である場合；より好ましくは、２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基；又は
Ｑ１が、−ＣＯ−の基であり、Ｑ２が、−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−の基であり、Ｒａが、水素原子であり、Ｒｂが、カルバモイル基である場合；又は
Ｑ１が、−ＣＯ−の基であり、Ｑ２が、−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−の基であり、Ｒａが、水素原子であり、Ｒｂが、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である場合である。
【０１８７】
Ｒ１及びＲ２の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂの基の例は、例えば、イソプロピルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイルアミノ基、２−ピロリルカルボニルアミノ基、１−メチル−２−ピロリルカルボニルアミノ基、３−ピラゾリルアミノ基、１−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２，５−ジメチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−エチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−メトキシメチル−３−ピラゾリルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ピラゾリル）アミノ基、５−メチル−３−イソキサゾリルアミノ基、１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ基、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ基、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ基、２−ピリジニルアミノ基、５−ピリジニルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、２，２−ジフルオロエチルカルバモイル基、２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル基、（カルバモイルメチル）カルバモイル基、（２−カルバモイルエチル）カルバモイル基、（１−カルバモイル−１−メチルエチル）カルバモイル基、（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエチル）カルバモイル基、（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノスルホニル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−プロピルアミノスルホニル基、１−アミノ−１−メチルエチル基、１−アセチルアミノ−１−メチルエチル基、１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル基を包含する。それらのうち、例えば、１−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２，５−ジメチル−３−ピラゾリルアミノ基、５−メチル−３−イソキサゾリルアミノ基、カルバモイル基、２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル基、（カルバモイルメチル）カルバモイル基が好ましく；２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基がより好ましい。
【０１８８】
Ｒ１及びＲ２の「ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、上記の非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は上記の、その置換可能な位置に、同一又は異なる、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群から選択される、１個又は２個又はそれ以上の、好ましくは、１〜３個の基であり得る、置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【０１８９】
前記置換基としてのハロゲン原子は、例えば、フッ素原子、塩素原子であることが好ましい。
【０１９０】
前記置換基としてのＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基であることが好ましい。
【０１９１】
前記置換基としてのハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、ジフルオロメトキシ基であることが好ましい。
【０１９２】
前記置換基としてのＣ１−Ｃ６アルキルチオ基は、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基であることが好ましい。
【０１９３】
前記置換基としてのＣ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基は、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基であることが好ましい。
【０１９４】
前記置換基としてのＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基は、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基であることが好ましい。
【０１９５】
前記置換基としてのＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基は、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基であることが好ましい。
【０１９６】
前記置換基は、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基であることが好ましい。
【０１９７】
上記の、Ｒ１及びＲ２の置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」自体は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基であることが好ましい。
【０１９８】
上記の、Ｒ１及びＲ２の置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、メチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、アジドメチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、アセチルオキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、メチルスルホニルメチル基、エチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−カルボキシ−１−メチルエチル基、１−カルバモイル−１−メチルエチル基、１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基であることが好ましい。
【０１９９】
Ｒ１及びＲ２の、「ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよいアリール又は複素環基」とは、上記の非置換アリール若しくは複素環基、又は上記の、その置換可能な位置に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基から選択される、同一であっても、異なっていてもよい、１個又は２個又はそれ以上の、好ましくは、１個又は２個の基であってよい、置換基を有するアリール若しくは複素環基を意味する。
【０２００】
前記置換基としてのハロゲン原子は、例えば、フッ素原子、塩素原子であることが好ましい。
【０２０１】
前記置換基としてのＣ１−Ｃ６アルキルは、例えば、メチル基、エチル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。
【０２０２】
前記置換基としてのハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基であることが好ましい。
【０２０３】
前記置換基としてのヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基であることが好ましい。
【０２０４】
前記置換基としてのＣ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基であることが好ましい。
【０２０５】
前記置換基としてのＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基であることが好ましい。
【０２０６】
前記置換基としてのハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、例えば、ジフルオロメトキシ基であることが好ましい。
【０２０７】
前記置換基としてのＣ２−Ｃ７アルカノイル基は、例えば、アセチル基、プロピオニル基であることが好ましい。
【０２０８】
前記置換基としてのＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基は、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基であることが好ましい。
【０２０９】
前記置換基としてのＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基は、例えば、メチルスルホニル基であることが好ましい。
【０２１０】
前記置換基としての−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基では、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す。
【０２１１】
Ｒｃ及びＲｄのＣ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基であることが好ましい。
【０２１２】
前記置換基としての−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基は、例えば、好ましくは、カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基であり、より好ましくは、カルバモイル基である。
【０２１３】
前記置換基は、例えば、好ましくは、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基であり、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基である。
【０２１４】
Ｒ１及びＲ２の、上記の置換されていてもよいアリール又は複素環基の「アリール基」自体は、例えば、フェニル基であることが好ましく；その「複素環基」自体は、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基であることが好ましい。それらのうち、ピラゾリル基又はピリジル基がより好ましい。
【０２１５】
上記の、Ｒ１及びＲ２の置換されていてもよいアリール又は複素環基は、例えば、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、カルボキシル基、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基；１，２，４−トリアゾリル基；Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基で置換されていてもよいピリジル基；ピリミジニル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基；オキソ基で置換されていてもよいチオモルホリニル基；又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基で置換されていてもよいピペラジニル基であることが好ましい。−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基で置換されていてもよいフェニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基；又は−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基で置換されていてもよいピリジル基が、より好ましい。
【０２１６】
Ｒ１及びＲ２のアリール基又は複素環基の例は、例えば、フェニル基、３−カルボキシフェニル基、３−カルボキシ−４−フルオロフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、１−ピロリル基、１−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、１−メチル−４−ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−４−イル基、５−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１−テトラゾリル基、５−テトラゾリル基、１−メチル−５−テトラゾリル基、２−メチル−５−テトラゾリル基、２−ピバロイルオキシメチル−５−テトラゾリル基、２−ジメチルカルバモイル−５−テトラゾリル基、３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、５−メトキシカルボニル−３−ピリジル基、５−カルボキシ−３−ピリジル基、５−カルボキシ−６−メチル−３−ピリジル基、２−カルボキシ−４−ピリジル基、５−カルボキシ−２−ピリジル基、５−カルバモイル−２−ピリジル基、５−カルバモイル−３−ピリジル基、２−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−４−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル基、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル基、１−ピペリジル基、４−オキソ−１−ピペリジル基、１−ピペラジニル基、３−オキソ−１−ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−ホルミル−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−メトキシカルボニル−１−ピペラジニル基、４−カルバモイル−１−ピペラジニル基、４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル基、４−モルホリニル基、１，１−ジオキソ−４−チオモルホリニル基を包含する。それらのうち、３−カルバモイルフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、３−ピラゾリル基、又は１−メチル−４−ピラゾリル基が好ましい。
【０２１７】
Ｒ１及びＲ２の「前記アリール又は複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニル基」とは、上記の「ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい、「アリール又は複素環基」から選択される、同一又は異なる、１個又は２個又はそれ以上の、好ましくは、１個のアリール又は複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味し、例えば、５−テトラゾリルメチル基、２−（５−テトラゾリル）エチル基、２−（５−テトラゾリル）ビニル基、３−（５−テトラゾリル）−１−プロペニル基が好ましい。
【０２１８】
Ｒ１及びＲ２の好ましい実施態様として、例えば、Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、又は−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂの基；
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよいアリール又は複素環基；又は前記アリール若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり；Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基であるようなものがある。
【０２１９】
Ｒ１は、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい、アリール又は複素環基であることが好ましい。
【０２２０】
Ｔ及びＵは、各々独立して、窒素原子又はメチン基を表す。Ｔ又はＵが、メチン基である場合には、メチン基は、Ｒ１又はＲ２で置換されていてもよい。
【０２２１】
Ｔ及びＵは、メチン基であることが好ましい。
【０２２２】
Ｖは、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基を表し、酸素原子であることが好ましい。
【０２２３】
式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１及びＲ２は、以下の式：
【０２２４】
【化３】
0005501256.tif 000004
【０２２５】
の骨格の任意の置換可能な位置に配置され得る。
【０２２６】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様は、例えば、一般式（Ｉ−１）：
【０２２７】
【化４】
0005501256.tif 000005
【０２２８】
［式中、Ａ１０は、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、チアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、１，２，４−トリアゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、インドール環、ベンゾ［ｂ］チオフェン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、及びチオモルホリン環からなる群から選択される、炭素環又は複素環から形成される連結基、又は酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基によって中断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルカン鎖、Ｃ２−Ｃ６アルケン鎖、及びＣ２−Ｃ６アルキン鎖から選択される炭化水素鎖から形成される連結基を表し、ここで、前記連結基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよく；Ａｒ１０は、Ｒ３から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい、ベンゼン環、ピラゾール環、イソオキサゾール環、ピリジン環、インドール環、１Ｈ−インダゾール環、２Ｈ−インダゾール環、１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール環、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール環、ベンゾ［ｂ］フラン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、１，２−ベンズイソオキサゾール環、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン環、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、１，５−ナフチリジン環、１，６−ナフチリジン環、１，７−ナフチリジン環、１，８−ナフチリジン環、２，６−ナフチリジン環、２，７−ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、及びシンノリン環からなる群から選択される芳香環から形成される基を表し；Ｒ２０は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表し；Ｒ１、Ｒ３、及びＵは、上記と同一の意味を有する］の化合物である。
【０２２９】
式（Ｉ−１）では、Ａ１０、Ａｒ１０、Ｒ１、及びＵの好ましい実施態様は、式（Ｉ）中のＡ、Ａｒ１、Ｒ１、及びＵのものと同様である。Ｒ２０は、水素原子であることが好ましい。
【０２３０】
本発明の一実施態様では、化合物は、上記の式（Ｉ−１）によって例示され、ここで、Ａ１０は、ベンゼン環、ピリジン環、及びピペリジン環からなる群から選択される炭素環又は複素環から形成される連結基であり、前記連結基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよく；Ａｒ１０は、Ｒ３から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい、ベンゼン環、インドール環、１Ｈ−インダゾール環、及びキノリン環からなる群から選択される芳香環から形成される基を表し；Ｒ１は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有していてもよい、アリール又は複素環基であり；Ｒ２０は、水素原子であり；Ｕは、メチン基であり；Ｒ３は、上記と同様の意味を有する。
【０２３１】
本発明の別の実施態様では、上記の実施態様中のＲ１は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基で置換されていてもよいフェニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基；−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄの基で置換されていてもよいピリジル基であり；Ｒｃ及びＲｄは、上記と同様の意味を有する。
【０２３２】
「置換可能な位置」及び「結合可能な位置」とは、基が、その炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子上に化学的に置換可能な水素原子を有し、置換によって化学的に安定な化合物が生じる基の位置を意味するか；又は化学結合によって、置換の種類に起因しない化学的に安定な化合物が生じることを意味する。
【０２３３】
その置換基の種類に応じて、また、その塩の形態に応じて、本発明の化合物は、光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体などの立体異性体及び互変異性体を含み、本発明の化合物は、これらの立体異性体及び互変異性体及びそれらの混合物のすべてを包含する。
【０２３４】
本発明は、本発明の化合物の種々の結晶、非晶相、塩、水和物、及び溶媒和物を包含する。
【０２３５】
さらに、本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲内にある。通常、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であり、それらは、身体において必要とされる化合物に容易に変換され得る。したがって、種々の疾患を治療する方法に関して本明細書において言及される用語「投与する」とは、特定の化合物の投与だけでなく、患者に投与された後に、身体中で特定の化合物に変換され得る化合物の投与も含む。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための一般法は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編、１９８５年に記載されており、その全記載は、本出願の明細書の一部として参照され、本明細書に組み込まれる。これらの化合物の代謝産物として、本発明の化合物を、生物環境において遊離させることによって生成する活性化合物が挙げられ、それらは本発明の範囲内にある。
【０２３６】
本発明の化合物の特定の例は、例えば、以下のとおりである：
【０２３７】
（１）４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−３−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−３−カルボン酸；
【０２３８】
（２）２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
【０２３９】
（３）４’−（｛６−（４−カルバモイルフェニル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸；
【０２４０】
（４）４’−（｛６−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸；
【０２４１】
（５）４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸；
【０２４２】
（６）４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−３−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸；
【０２４３】
（７）４−（８−シクロプロピル−２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝キノリン−４−イル）安息香酸；
【０２４４】
（８）４−（３−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸；
【０２４５】
（９）３−（３−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸；
【０２４６】
（１０）４−（１−シクロプロピル−３−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）安息香酸；
【０２４７】
（１１）１−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
【０２４８】
（１２）３−（３−メチル−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸；
【０２４９】
（１３）４−（３−メチル−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸；
【０２５０】
（１４）［（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］酢酸；
【０２５１】
（１５）２−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）安息香酸；
【０２５２】
（１６）３−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）安息香酸；
【０２５３】
（１７）４−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）安息香酸；
【０２５４】
（１８）２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
【０２５５】
（１９）４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−３−カルボン酸；
【０２５６】
（２０）２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−３−カルボン酸；
【０２５７】
（２１）５−（２，６−ジエトキシ−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝フェニル）ニコチン酸；
【０２５８】
（２２）２’，６’−ジエトキシ−３−フルオロ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
【０２５９】
（２３）５−［４−（｛６−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２，６−ジエトキシフェニル］ニコチン酸；及び
【０２６０】
（２４）２’，６’−ジエトキシ−４−フルオロ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−３−カルボン酸；
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【０２６１】
本発明の化合物を製造する方法を以下に記載する。
【０２６２】
本発明の化合物（Ｉ）は、以下に記載されるスキーム１、２、又は３などの製造法に従って、又は本明細書において以下に示される実施例及び参考実施例において示される方法に従って製造してもよい。しかしながら、本発明の化合物（Ｉ）の製造は、これらの反応例によって限定されない。
製造法
【０２６３】
【化５】
0005501256.tif 000006
【０２６４】
【化６】
0005501256.tif 000007
【０２６５】
【化７】
0005501256.tif 000008
【０２６６】
［式中、ＯＴｆは、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり；Ｒは、カルボキシル基の保護基であり；Ｘは、メチン基又は窒素原子であり；Ａ、Ａｒ１、Ｒ１、及びＲ３は、上記と同様の意味を有する］。
【０２６７】
有機化学の分野でそれ自体周知である化学的方法に従って、適した基（以下の図中、ＩＩ）で保護された化合物を脱保護し、次いで、式（ＩＩＩ）
【０２６８】
【化８】
0005501256.tif 000009
【０２６９】
［式中、Ａ、Ａｒ１、及びＲは、上記と同様の意味を有する］
の芳香族カルボン酸又はその反応性誘導体と縮合させる。
【０２７０】
保護基（ＰＧ）は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はベンゾイル基であり得、また、任意のその他の既知保護基であり得る。適した保護基を選択すること及びその脱保護については、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）が参照される。
【０２７１】
上記の一連の反応では、反応に関与していないヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、及びカルボキシル基などの官能基は、適宜保護してもよく、必要に応じて、反応後にそれらを脱保護してもよい。
【０２７２】
明確に定義されるものではないが、「ヒドロキシル基の保護基」は、その機能を有する任意のものであり得、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などのＣ１−Ｃ６アルキル基；トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのＣ１−Ｃ６アルキルシリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基などのＣ１−Ｃ６アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基などのアラルキル基；ホルミル基、アセチル基などのアシル基が挙げられる。メチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、及びアセチル基が特に好ましい。
【０２７３】
また、明確に定義されるものではないが、「アミノ基及びイミノ基の保護基」は、その機能を有する任意のものであり得、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基などのＣ２−Ｃ７アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基などのアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのＣ１−Ｃ６アルキルシリル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基などのＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基などのアリールスルホニル基が挙げられる。アセチル基、ベンゾイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、及びメチルスルホニル基が特に好ましい。
【０２７４】
また、明確に定義されるものではないが、「カルボキシル基の保護基」は、その機能を有する任意のものであり得、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などのＣ１−Ｃ６アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基などのハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基；２−プロペニル基などのＣ２−Ｃ６アルケニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル基が挙げられる。メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、及びベンズヒドリル基が特に好ましい。
【０２７５】
保護基の導入及び除去のために、上記の参考文献が参照される。
【０２７６】
置換基Ｒ１は、有機化学の分野でそれ自体周知の化学的方法に従って任意の適した段階で、任意のその他の種類の基（Ｒ１’、Ｒ１’’）に変換してもよい。
【０２７７】
例えば、Ｒ１がブロミド基である場合には、シアノ基に変換してもよく、さらに、テトラゾリル基に変換してもよい。変換反応は、有機化学の分野でそれ自体周知の化学的方法に従って達成してもよい。
【０２７８】
上記の図で、式（ＩＩ）の化合物に由来するアミノ化合物の、芳香族カルボン酸との縮合は、同様の方法で達成してもよい。通常、１ｍｏｌのアミノ化合物に対して、０．５ｍｏｌから過剰モル量、好ましくは、１ｍｏｌから１．５ｍｏｌの芳香族カルボン酸を使用する。
【０２７９】
反応は、通常、不活性溶媒中で達成してもよい。不活性溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、又はそれらの混合物であることが好ましい。
【０２８０】
反応は、縮合剤の存在下で達成されることが好ましい。縮合剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルホスホリルアジド、１，１’−カルボニルジイミダゾールを包含する。
【０２８１】
縮合剤は、１ｍｏｌの芳香族カルボン酸に対して、１ｍｏｌから過剰モル量、好ましくは、１ｍｏｌから１．５ｍｏｌの量で使用してもよい。
【０２８２】
反応温度は、通常−５０℃から１２０℃、好ましくは、−２０℃から８０℃であってもよい。
【０２８３】
反応時間は、通常、３０分から７日、好ましくは、１時間から２４時間であってもよい。
【０２８４】
芳香族カルボン酸の代わりに、カルボン酸の反応性誘導体をアミノ化合物と反応させて、所望の生成物を得てもよい。
【０２８５】
本明細書において使用可能な芳香族カルボン酸の反応性誘導体は、例えば、酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、及び活性アミドを包含する。
【０２８６】
酸ハロゲン化物は、通常の方法で、芳香族カルボン酸を、ハロゲン化剤と反応させることによって調製してもよい。ハロゲン化剤は、例えば、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、塩化オキサリル、及びホスゲンを包含する。
【０２８７】
混合酸無水物は、通常の方法で、芳香族カルボン酸を、エチルクロロカーボネートなどのアルキルクロロカーボネートと、又は塩化ピバロイルなどの脂肪族カルボン酸塩化物と反応させることによって調製してもよい。
【０２８８】
活性エステルは、通常の方法で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下で、芳香族カルボン酸を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、若しくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物と、又は４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール若しくはペンタクロロフェノールなどのフェノール化合物と反応させることによって調製してもよい。
【０２８９】
活性アミドは、通常の方法で、芳香族カルボン酸を、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール又は１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）と反応させることによって調製してもよい。
【０２９０】
アミノ化合物と、カルボン酸の反応性誘導体間の反応は、一般に、１ｍｏｌのアミノ化合物あたり、０．５ｍｏｌから過剰モル量の、好ましくは、１ｍｏｌから１．５ｍｏｌのカルボン酸の反応性誘導体を使用して達成してもよい。
【０２９１】
反応は、一般に、不活性溶媒中で達成してもよい。不活性溶媒として、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、及びそれらの混合物が好ましい。
【０２９２】
反応は、塩基の不在下で進行してもよいが、より円滑に促進するためには、塩基の存在下で反応を達成することが好ましい。
【０２９３】
塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を包含する。
【０２９４】
通常、塩基は、１ｍｏｌのアミノ化合物に対して、１ｍｏｌから過剰モル量で使用することが好ましい。塩基が液体である場合には、塩基はまた、溶媒としても働き得る。
【０２９５】
反応温度は、通常、−５０℃〜１２０℃、好ましくは、−２０℃〜８０℃である。
【０２９６】
反応時間は、通常、５分〜７日、好ましくは、３０分〜２４時間である。
【０２９７】
反応後、反応系を通常の方法で進行させて、所望の化合物の粗生成物を得てもよい。このように得られた化合物を、通常の方法で精製してもよいし、精製しなくてもよく、必要に応じて、次の反応に付してもよい。
【０２９８】
反応後、生成物が保護基を有する場合には、保護基を除去してもよい。生成物が保護基を有さない場合には、任意の通常の方法で処理してもよく、所望の最終生成物が、このように得られる。
【０２９９】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、市販の製品であってもよく、既知方法に従って、若しくは、既知方法と同様の方法に従って、若しくは実施例及び参考実施例に記載される方法を参照して、必要に応じて、適宜組み合わせて調製してもよい。
【０３００】
あるいは、本発明の化合物（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその反応性誘導体の代わりに、式（ＩＩＩ’）：
【０３０１】
【化９】
0005501256.tif 000010
【０３０２】
［式中、Ａｒ１は、上記と同様の意味を有するが、それは、ハロゲン原子若しくはトリフルオロメチルスルホニル基、又は有機化学の分野でそれ自体周知の化学的方法に従って、前記脱離基に変換され得るその他の基などの脱離基を有してもよい］
の化合物又はその反応性誘導体を反応させ、次いで、有機化学の分野でそれ自体周知の化学的方法に従ってＡｒ１に、式：
【０３０３】
【化１０】
0005501256.tif 000011
【０３０４】
の基を導入することによって製造してもよい。
【０３０５】
式（Ｉ）の化合物は、経口的に投与してもよく、非経口的に投与してもよく、所望の投与経路に適した製剤に調製した後、例えば、高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、及び動脈硬化症などの血管疾患；過食症及び糖尿病性神経障害などの神経系疾患；メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患、ホルモン分泌不全、痛風、及び脂肪肝などの代謝疾患；月経異常、性機能障害などの生殖器疾患；肝機能障害、膵炎、胆嚢炎、及び胃食道逆流症などの消化系疾患；ピックウィック症候群及び睡眠時無呼吸症候群などの呼吸器疾患；細菌、真菌、又は寄生生物によって引き起こされる感染性疾患；悪性腫瘍；並びに関節炎及び皮膚潰瘍などの炎症性疾患のための治療薬として使用してもよい。
【０３０６】
以下の「糖尿病関連疾患」とは、２型糖尿病と関連している、疾患、障害、及び状態であり、したがって、それらは本発明の化合物を用いる治療によって治療、制御、又は場合によっては、予防され得る：（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎をはじめとする炎症性腸疾患、（１６）その他の炎症状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性が成分であるその他の疾患。メタボリックシンドロームとしても知られている、シンドロームＸでは、肥満が、インスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、及び心臓血管上昇のリスクを助長すると考えられている。したがって、ＡＣＣ１／２阻害剤はまた、この状態と関連している高血圧症を治療するために有用であり得る。
【０３０７】
本発明の一態様は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上又は予防上有効な量を投与することを含んでなる、ＡＣＣ−１又はＡＣＣ−２の調節に応答する障害、疾患、又は状態を治療又は予防する方法を提供する。
【０３０８】
本発明の別の態様は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上又は予防上有効な量を投与することを含んでなる、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患、肥満症、糖尿病、過食症、悪性腫瘍、又は感染性疾患を治療又は予防する方法を提供する。
【０３０９】
本発明の別の態様は、それを必要とする患者に、請求項１に記載の化合物、又はその塩又はエステルの治療上有効な量を投与することを含んでなる、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性腫瘍、又は感染性疾患を治療する方法を提供する。
【０３１０】
本発明の別の態様は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上又は予防上有効な量を投与することを含んでなる、糖尿病を治療又は予防する方法を提供する。
【０３１１】
本発明の別の態様は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上又は予防上有効な量を投与することを含んでなる、肥満症を治療又は予防する方法を提供する。
【０３１２】
本発明の別の態様は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上又は予防上有効な量を投与することを含んでなる、過食、過食症、高血圧症、血漿インスリン濃度の上昇、インスリン抵抗性、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、腎臓癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、心疾患、心拍リズムの異常、及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性 症候群、性機能、及び生殖機能障害、不妊症、性腺機能低下症、多毛症、肥満関連胃食道逆流、ピックウィック症候群、炎症、脈管構造の全身炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、便秘、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、心肥大、左心室肥大からなる群から選択される肥満関連疾患を治療又は予防する方法を提供する。
【０３１３】
本発明の別の態様は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上又は予防上有効な量を投与することを含んでなる、高脂血症又は脂質異常症を治療又は予防する方法を提供する。
【０３１４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上又は予防上有効な量を投与することを含んでなる、カロリー摂取する方法を提供する。本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上又は予防上有効な量を投与することを含んでなる、食物摂取を低減する方法を提供する。本発明の別の態様は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上又は予防上有効な量を投与することを含んでなる、満腹感を増大する方法を提供する。本発明の別の態様は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上又は予防上有効な量を患者に投与することを含んでなる、食欲を低減する方法を提供する。
【０３１５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを、その状態を治療又は予防するのに有用であるとわかっている別の薬剤の治療上又は予防上有効な量と組み合わせて投与することによって、肥満症を治療又は予防する方法に関する。
【０３１６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを、その状態を治療又は予防するのに有用であるとわかっている別の薬剤の治療上又は予防上有効な量と組み合わせて投与することによって、糖尿病を治療又は予防する方法に関する。
【０３１７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを、その状態を治療又は予防するのに有用であるとわかっている別の薬剤の治療上又は予防上有効な量と組み合わせて投与することによって、高脂血症又は脂質異常症を治療又は予防する方法に関する。
【０３１８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０３１９】
本発明のさらに別の態様は、医薬において使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【０３２０】
本発明のさらに別の態様は、それを必要とする患者におけるＡＣＣ−１又はＡＣＣ−２によって媒介される疾患の治療又は予防、又は抑制にとって有用である医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの使用に関する。
【０３２１】
本発明のさらに別の態様は、それを必要とする患者における、メタボリックシンドローム、高脂血症、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患、肥満症、糖尿病、過食症、悪性腫瘍、又は感染性疾患の治療又は予防にとって有用である医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの使用に関する。
【０３２２】
本発明のさらに別の態様は、それを必要とする患者における肥満症の治療又は予防にとって有用である医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの使用に関する。
【０３２３】
本発明のさらに別の態様は、それを必要とする患者における、糖尿病の治療又は予防にとって有用である医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの使用に関する。
【０３２４】
本発明のさらに別の態様は、それを必要とする患者における、高脂血症又は脂質異常症の治療又は予防にとって有用である医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの使用に関する。
【０３２５】
本発明のさらに別の態様は、肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患、又は肥満関連疾患の、このような治療を必要とする患者における、治療、制御、又は予防にとって有用である医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上有効な量、及びインスリン増感剤、インスリンミメティック、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セトロニン性薬物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、脾臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト、又はインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、及びＮＫ−１アンタゴニスト、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される薬剤の治療上有効な量の使用に関する。
【０３２６】
本発明のさらに別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び有効量の薬剤を、一緒に又は別個に含む、肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患、又は肥満関連疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上有効な量、及びインスリン増感剤、インスリンミメティック、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セトロニン性薬物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、脾臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、及びＮＫ−１アンタゴニスト、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される薬剤の治療上有効な量の使用に関する。
【０３２７】
本発明のさらに別の態様は、肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患、又は肥満関連疾患における同時、別個又は連続使用のための組合せ製剤として、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上有効な量；並びにインスリン増感剤、インスリンミメティック、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セトロニン性薬物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、脾臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、及びＮＫ−１アンタゴニスト、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される薬剤の治療上有効な量を含有する製品に関する。
【０３２８】
本発明のさらに別の態様は、肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患、又は肥満関連疾患の、このような治療を必要とする患者における、治療、制御、又は予防にとって有用である医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上有効な量、並びにシンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、クネクサ、トピラメート、フェンテルミン、ロサルタン、ヒドロクロロチアジドととものロサルタン、又はＣＢ１アンタゴニスト／リモナバン、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］−アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）−ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリルから選択されるインバースアゴニスト、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル又はプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤の治療上有効な量の使用に関する。
【０３２９】
本発明の化合物の臨床使用では、薬学的に許容される添加剤をそれに加えて、所望の投与経路に一致する種々の製剤を調製してもよく、その製剤を投与してもよい。医薬組成物の分野で通常使用される種々の添加剤は、本明細書において使用してもよく、それは、例えば、ゼラチン、ラクトース、スクロース、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、微晶質ワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水カルシウムホスフェート、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、スクロース脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、パルミトレイン酸、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアガム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピルシクロデキストリンを包含する。
【０３３０】
このような添加剤と組み合わせ、本発明の化合物を、種々の形態の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、及び坐剤などの固体製剤；並びにシロップ剤、エリキシル剤、及び注射剤などの液体製剤に製剤してもよい。これらの製剤は、医薬組成物の分野で公知の任意の方法で製造してもよい。液体製剤は、使用前に、水に、又はその他の適当な媒体に溶解又は懸濁されるような形態のものであり得る。特に、注射剤用には、製剤は、必要に応じて、生理食塩水又はグルコース溶液に溶解又は懸濁してもよく、また、それにバッファー及び防腐剤を加えてもよい。
【０３３１】
本発明の化合物は、化合物での治療を必要とする、ヒト及びその他の哺乳類をはじめとする動物並びに植物にとって有効である。哺乳類に関しては、ヒトが好ましく、男性又は女性のいずれでもあり得る。ヒト以外の哺乳類として、例えば、イヌ及びネコなどのコンパニオンアニマルがある。本発明の化合物は、イヌ及びネコの肥満症及び肥満関連障害にとっても有効である。一般医、獣医、及び臨床医ならばいずれも、あるとすれば、本発明の化合物を用いる治療の必要性を容易に決定することができる。
【０３３２】
本発明の化合物が、例えば、臨床使用される場合には、患者の性別、年齢、体重、及び状態に応じて、並びに化合物を用いる必要な治療の種類及び範囲に応じて、その用量及びその投与頻度を変更してもよい。経口投与では、通常、化合物の用量は、成人一日あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、成人一日あたり０．０３〜１ｍｇ／ｋｇであり得、投与頻度は、好ましくは、１回〜数回であり；非経口投与では、用量は、成人一日あたり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、成人一日あたり０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、成人一日あたり０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇであり得、投与頻度は、好ましくは、１回〜数回である。経口投与には、組成物は、治療すべき患者への投与量の症候性調整のために、１．０〜１０００ｍｇの有効成分、具体的には、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供されることが好ましい。化合物は、１日あたり１〜４回、好ましくは、１日あたり１回又は２回の投与計画で投与してよい。
【０３３３】
肥満症及び／又は糖尿病及び／又は高脂血症及び／又は脂質異常症及び／又は非アルコール性脂肪肝疾患又は本発明の化合物が指示されるその他の疾患を治療又は予防する場合には、通常、本発明の化合物が、動物の体重１キログラムあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの一日投与量で投与され、好ましくは、単回一日用量として、又は１日あたり２回〜６回の分割用量で、又は持続放出形態で与えられる場合に満足のいく結果が得られる。最も大きな哺乳類には、合計一日用量は、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合には、合計一日用量は、通常、約７ｍｇ〜約３５０ｍｇとなる。この用法用量は、最適治療反応を提供するよう調整してもよい。
【０３３４】
一般医、獣医及び臨床医ならば、所望の疾患を治療、予防、阻害、遅延、又は停止するのに必要な医薬品の有効な用量を容易に決定でき、化合物を用いて罹患患者を容易に治療できる。
【０３３５】
製剤は、本発明の化合物を、製剤の１．０〜１００重量％、好ましくは、１．０〜６０重量％の量で含み得る。製剤は、任意のその他の治療上有効である化合物を含み得る。
【０３３６】
本発明の化合物は、その使用では、疾患、例えば、高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、及び動脈硬化症などの血管疾患；過食症及び糖尿病性神経障害などの神経系疾患；メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患、ホルモン分泌不全、痛風、及び脂肪肝などの代謝疾患；月経異常及び性機能障害などの生殖器疾患；肝機能障害、膵炎、胆嚢炎、及び胃食道逆流症などの消化管疾患；ピックウィック症候群及び睡眠時無呼吸症候群などの呼吸系疾患；細菌、真菌、又は寄生生物によって引き起こされる感染性疾患；悪性腫瘍；並びに関節炎及び皮膚潰瘍などの炎症性疾患の治療にとって有用である、任意のその他の治療薬と組み合わせられる。組み合わせられる個々の成分は、１種の製剤としてか、異なる製剤としてのいずれかで、同時に投与してもよく、治療期間の間の異なる時間に投与してもよい。したがって、本発明は、同時又は異なる時間でのありとあらゆる投与様式を包含すると解釈されるべきであり、本発明における投与は、そのように解釈されるべきである。本発明の化合物と、上記の疾患にとって有用であるその他の治療薬の組合せの範囲は、原則として、本発明の化合物と、上記の疾患にとって有用であるありとあらゆる医薬品のすべての組合せを包含する。
【０３３７】
組合せは、本発明の化合物及びその他の活性物質１種の組成物だけでなく、本発明の化合物及びその他の活性物質２種以上の組成物も含む。本発明の化合物と、上記の疾患のための治療薬から選択される１種、２種、又はそれ以上の活性物質の組合せの多数の例がある。例えば、メタボリックシンドロームの治療、管理、及び予防には、本発明の化合物と、抗高脂血症薬、脂質低下剤、及び抗糖尿病薬から選択される１種、２種、又はそれ以上の活性物質の組合せが有用である。特に、抗糖尿病薬及び／又は抗高脂血症薬又は脂質低下剤に加え、抗肥満薬及び抗高血圧症薬も含む組成物は、メタボリックシンドロームの治療、管理、及び予防のために相乗作用を示し得る。
【０３３８】
本発明の化合物と組み合わせてもよい医薬品として、例えば、ＡＣＡＴ阻害剤、α−遮断薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、α−アミラーゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、陰イオン交換樹脂、食欲低下薬、抗酸化薬、抗血小板薬、β−遮断薬、ビグアナイド剤、カルシウムアンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト／アンタゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＤＧＡＴ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、利尿薬、エイコサペンタエン酸、エンドセリンアンタゴニスト、ＦＬＡＰ阻害剤、ＦＸＲモジュレーター、グレリンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−１分泌促進物質、グルカゴンアンタゴニスト、グルコキナーゼアクチベーター、グルココルチコイド受容体リガンド、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＰＡＴ阻害剤、ヒスタミン−Ｈ３受容体リガンド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＳＤ阻害剤、インスリン、及びインスリンミメティクス、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤＧＦ阻害剤などのキナーゼ阻害剤、レプチン、リパーゼ阻害剤、５−ＬＯ阻害剤、ＬＸＲリガンド、メラノコルチンアゴニスト、ＭＣＨアンタゴニスト、ＭＴＴＰ阻害剤、オレキシンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ニコチン酸アゴニスト、ＰＰＡＲリガンド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、セロトニン輸送体阻害剤、ＳＧＬＴ阻害剤、ＳＵＲリガンド、甲状腺ホルモンアゴニスト、ＵＣＰアクチベーター、ＶＰＡＣ受容体アゴニストがある。
【０３３９】
より具体的には、異なる又は同一の医薬組成物として、本発明の化合物と組み合わせてもよい、その他の有効成分の例を、以下に示すが、これは本発明を限定するものではない。
【０３４０】
（ａ）抗糖尿病医薬又は薬剤、例えば、（１）グリタゾン（例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ツラリック（ｔｕｌａｒｉｋ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ）、並びにＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、及びＬＹ−３００５１２などのＰＰＡＲ−γアゴニスト；（２）ブホルミン、メトホルミン、及びフェンホルミンなどのビグアナイド；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（４）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、及びトルブタミド；（５）レパグリニド、ナテグリニドなどといったメグリチニド；（６）アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、及びＭＯＲ１４などのα−グルコシダーゼ阻害剤；（７）テンダミスタット、トレスタチン、及びＡｌ−３６８８などのα−アミラーゼ阻害剤；（８）リノグリリド、Ａ−４１６６などといったインスリン分泌促進物質；（９）クロモキシル及びエトモキシルなどの脂肪酸酸化阻害剤；（１０）ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、及びフルパロキサンなどのα−２アンタゴニスト；（１１）インスリン及びインスリンミメティクス、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピッド（ｎｏｖａｒａｐｉｄ）、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；（１２）非チアゾリジンジオン、例えば、ＪＴ−５０１、ファルグリタザル（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）、及びムラグリタザール；ムラグリタザールなどのＰＰＡＲα／δアゴニスト、及びＵＳ６，４１４，００２に開示される化合物；（１３）ＭＫ−０７６７／ＫＲＰ−２９７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、及びＳＢ２１９９９４などのＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト；（１４）その他のインスリン増感剤；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）グルコキナーゼアクチベーター；並びに（１７）シタグリプチン（ジャヌビア（登録商標））、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ  ２３７）；Ｐ９３／０１；デナグリプチン（ＧＳＫ８２３０９３）、ＳＹＲ３２２、ＲＯ０７３０６９９、ＴＡ−６６６６、及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）などのＤＰＰ−４阻害剤。
【０３４１】
（ｂ）脂質低下剤、例えば、（１）コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、コレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）（登録商標）、ロコレスト（ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ）（登録商標）、及びクエストラン（登録商標）などといった胆汁酸捕捉剤；（２）アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチン、ＺＤ−４５２２などといったＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；（４）スタノールエステル、β−シトステロール、チクエシドなどのステロールグリコシド、及びエゼチミブのようなアゼチジノンなどのコレステロール吸収阻害剤；（５）アバシミブ、エフルシミブ、ＫＹ５０５、及びＳＭＰ７９７などといったアシル補酵素Ａ−コレステロールアシル−トランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；（６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、及びＳＣ７９５などといったＣＥＴＰ阻害剤；（７）スクアレンシンターゼ阻害剤；（８）プロブコールなどの抗酸化剤；（９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ゲムフィブロジル、及びその他のフィブリン酸誘導体、例えば、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４、アトロミド（登録商標）、ロピッド（登録商標）、及びトライコア（登録商標）、並びにＷＯ９７／３６５７９に記載される化合物などといったＰＰＡＲ−αアゴニスト；（１０）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２などといったＦＸＲ受容体モジュレーター；（１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、及びＸＴＣＯ１７９６２８などといったＬＸＲ受容体リガンド；（１２）ナイアシンなどのリポタンパク質合成阻害剤；（１３）レニン／アンジオテンシン系阻害剤；（１４）ＰＰＡＲ−δ部分アゴニスト；（１５）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６などといった胆汁酸再吸収阻害剤；（１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５、及びＷＯ９７／２８１４９に記載される化合物などといったＰＰＡＲ−δアゴニスト；（１７）トリグリセリド合成阻害剤、（１８）インプリタピド、ＬＡＢ６８７、及びＣＰ３４６０８６などのミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤；（１９）転写モジュレーター、（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体インデューサー；（２２）血小板凝集阻害剤；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤；並びに（２４）ナイアシン受容体アゴニスト；並びに
【０３４２】
（ｃ）降圧剤、例えば、（１）クロルタリドン、クロロチアジド、ジクロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、及びヒドロクロロチアジドを含むチアジドなどの利尿薬；ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、及びトルセミドなどのループ利尿薬；アミロライド、トリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬；スピロノラクトン、及びエピレノンなどといったアルドステロンアンタゴニスト；（２）アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、及びチモロールなどといったβ−アドレナリン作動性遮断薬；（３）アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、及びベラパミルなどといったカルシウムチャネル遮断薬；（４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリルなどといったアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；（５）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えば、オマパトリラト、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル、サンパトリラット、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えば、ボセンタン、テゾセンタン、Ａ３０８１６５、及びＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張薬、例えば、ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、及びニコチニルアルコール；（８）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、及びヒドロクロロチアジド、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、及びＲＮＨ６２７０など；（９）α／β−アドレナリン作動性遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロール、及びアモスラロール；（１０）α１遮断薬、例えば、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、及びＸＥＮ０１０；（１１）α２アゴニスト、例えば、ロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン、及びグアノベンズ（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）；（１２）アルドステロン阻害剤；並びに
【０３４３】
（ｄ）抗肥満症薬、例えば、（１）５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害剤、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、及びイミプラミン；（２）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、例えば、ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、ノミフェンシンなど；（３）ＣＢ−１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、リモナバン（サノフィ  サンテラボ）、ＳＲ−１４７７７８（サノフィ  サンテラボ）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ３１９（ソルベイ）；並びにＵＳＰ  ５，５３２，２３７、４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，６２４，９４１、６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０４／０４８３１７、ＷＯ０５／０００８０９、及びＥＰＯ番号ＥＰ−６５８５４６、ＥＰ６５６３５４、ＥＰ５７６３５７に開示される化合物；（４）グレリンアンタゴニスト、例えば、ＷＯ０１／８７３３５、ＷＯ０２／０８２５０に開示されるもの；（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）、Ａ３３１４４０、及びＷＯ０２／１５９０５に開示されるもの、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：３４９〜３５５頁（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６：９２７〜９３２頁（２００１年））、ベンゾフェノン誘導体、及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５〜５２頁（２００１年））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３〜８６頁（２０００年））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４３：３３３５〜３３４３頁（２０００年））；（６）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（タケダ）、ＳＮＰ−７９４１（シナプティック（Ｓｙｎａｐｔｉｃ））、並びにＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、及び日本国特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９、ＪＰ２００４−１３９９０９に開示されるもの；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（８）ＮＰＹ１（ニューロペプチドＹ  Ｙ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、２−［１−（５−クロロ−３−イソプロピルオキシカルボニルアミノフェニル）エチルアミノ］−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びにＵＳＰ６，００１，８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、及びＷＯ０１／８９５２８に開示されるもの；（９）ＮＰＹ５（ニューロペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、例えば、Ｌ−１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ１２０５６２Ａ、ＳＲ１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、並びにＵＳＰ  ６，０５７，３３５、同６，０４３，２４６、同６，１４０，３５４、同６，１６６，０３８、同６，１８０，６５３、同６，１９１，１６０、同６，２５８，８３７、同６，３１３，２９８、同６，３３７，３３２、同６，３２９，３９５、同６，３４０，６８３、同６，３２６，３７５、同６，３２９，３９５、同６，３３７，３３２、同６，３３５，３４５、同６，３８８，０７７、同６，４６２，０５３、同６，６４９，６２４、同６，７２３，８４７、ＥＰＯ  ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＰＣＴ  ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０２／０９４８２５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／１０１９１、ＷＯ０３／０９２８８９、ＷＯ２００４／００２９８６、ＷＯ２００４／０３１１７５、及びＮｏｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４３：４２８８〜４３１２頁（２０００年）に開示される化合物；（１０）レプチン、例えば、組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、ホフマン  ラ  ロシュ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（アムジェン）；（１���）レプチン誘導体、例えば、ＵＰＳ５，５５２，５２４、同５，５５２，５２３、同５，５５２，５２２、同５，５２１，２８３、ＰＣＴ  ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、及びＷＯ９６／２３５２０に開示されるもの；（１２）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（レヴェックス（Ｒｅｖｅｘ）（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、及びＷＯ００／２１５０９に開示される化合物；（１３）オレキシンアンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ並びにＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、及びＷＯ０３／０２３５６１に開示される化合物；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば、［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）、及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、及びＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２年８月；８（８）：４６１〜７５頁に開示される化合物；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ１４６１３１、及びＵＳＰ５，７３９，１０６に開示される化合物；（１６）ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（グラクソ  スミスクライン）、ＳＲ１４６１３１（サノフィ  サンテラボ）、ブタビンジド、並びにＰＤ１７０２９２及びＰＤ１４９１６４（ファイザー）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソキン（リジェネロン）並びにＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、及びＷＯ９９／４３８１３に開示される化合物；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、並びにＵＳＰ５，５３６，７１６、６，３５８，９５１、ＵＳＰ出願番号２００２／０４９１９６、２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、及びＷＯ０２／３２８８８に開示される化合物；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ１０６５、ＹＭ３４８、並びにＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、及びＷＯ０２／４０４５７に開示される化合物；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン−３受容体）アゴニスト；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン−４受容体）アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（カイロン）、ＭＥ−１０１４２、及びＭＥ−１０１４５（メラキュア（Ｍｅｌａｃｕｒｅ））、ＰＴ−１４１、及びＰＴ−１４（パラチン（Ｐａｌａｔｉｎ））、並びにＵＳＰ第６，４１０，５４８号、同６，２９４，５３４、同６，３５０，７６０、同６��４５８，７９０、同６，４７２，３９８、同６，３７６，５０９、及び同６，８１８，６５８、ＵＳＰ出願番号ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／０２３６２６２、ＵＳ２００４／００９７５１、ＵＳ２００４／００９２５０１、ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０４／０２４７２０、ＷＯ０４／０７８７１６、ＷＯ０４／０７８７１７、ＷＯ０４／０８７１５９、ＷＯ０４／０８９３０７、及びＷＯ０５／００９９５０に開示される化合物；（２２）モノアミン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン（メリディア（登録商標）／リダクティル（登録商標））、及びその塩並びにＵＳＰ４，７４６，６８０、４，８０６，５７０、５，４３６，２７２、ＵＳＰ公開番号２００２／０００６９６４、及びＷＯ０１／２７０６８、及びＷＯ０１／６２３４１に開示される化合物；（２３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、並びにＵＳＰ６，３６５，６３３及びＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示される化合物；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）アゴニスト；（２５）トピラメート（トピマックス（登録商標））；（２６）フィトファーム（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（２８）β３（β−アドレナリン受容体−３）アゴニスト、例えば、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／タケダ）、ＣＬ−３１６、２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、並びにＵＳＰ出願番号５，７０５，５１５、ＵＳＰ５，４５１，６７７、及びＷＯ９４／１８１６１
、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、及びＷＯ０２／３２８９７に開示される化合物；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−１）阻害剤；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−２）阻害剤；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えば、セルレニン、Ｃ７５；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シンデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、及びシロミラスト；（３３）甲状腺ホルモン−βアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）並びにＷＯ０２／１５８４５及び日本国特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示される化合物；（３４）ＵＣＰ−１（非カップリングタンパク質−１）、２及び３アクチベーター、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、及びＷＯ９９／００１２３に開示される化合物；（３５）アシル−エストロゲン、例えば、ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ、Ｍ．ら、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９：２０２〜２０９頁（２００１年）に開示されるオレオイル−エストロン；（３６）グルココルチコイドアンタゴニスト；（３７）１１βＨＳＤ−１（１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、例えば、ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、並びにＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、及びＷＯ０１／９００９２、及びＵＳＰ番号６，７３０，６９０、及びＵＳＰ出願番号２００４／０１３３０１１に開示される化合物；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素−１）阻害剤；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、並びにＵＳＰ番号６，６９９，８７１、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０、及びＷＯ０３／０００１８１に開示される化合物；（４０）リパーゼ阻害剤、例えば、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット／ゼニカル（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、ＲＨＣ８０２６７、並びにＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、同４，４５２，８１３、同５，５１２，５６５、同５，３９１，５７１、同５，６０２，１５１、同４，４０５，６４４、同４，１８９，４３８、及び同４，２４２，４５３に開示される化合物；（４１）脂肪酸輸送体阻害剤；（４２）ジカルボキシラート輸送体阻害剤；（４３）グルコース輸送体阻害剤；（４４）ホスフェート輸送体阻害剤；（４５）メラノコルチンアゴニスト、例えば、メラノタンＩＩ並びにＷＯ９９／６４００２及びＷＯ００／７４６７９９に記載される化合物；（４６）メラニン凝縮ホルモンアンタゴニスト、例えば、ＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９に開示される化合物；（４７）ガラニンアンタゴニスト；（４８）ＣＣＫアゴニスト；（４９）コルチコトロピン−放出ホルモンアゴニスト；並びに（５０）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（５１）５ＨＴ−２アゴニスト；（５２）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（５３）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（５４）抗肥満症セトロニン性薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、及びシブトラミン；（５５）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体、及び断片、例えば、ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ  （Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ら、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３〜４８頁（１９９９年））、並びに参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ５，０２６，６８５、ＵＳ５，６０４，２０３、ＵＳ５，５７４、０１０、ＵＳ５、６９６，０９３、ＵＳ５，９３６，０９２、ＵＳ６，０４６、１６２、ＵＳ６，０４６，１６７、ＵＳ６，０９３，６９２、ＵＳ６，２２５，４４５、Ｕ．Ｓ．５，６０４，２０３、ＵＳ４，００２，５３１、ＵＳ４、１７９，３３７、ＵＳ５，１２２，６１４、ＵＳ５，３４９，０５２、ＵＳ５，５５２，５２０、ＵＳ６、１２７，３５５、ＷＯ９５／０６０５８、ＷＯ９８／３２４６６、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、ＷＯ０３／０２７６３７、及びＷＯ２００４／０６６９６６に開示されるもの；（５６）ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ  ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹのようなニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト；（５７）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば、Ｂａｔｔｅｒｈａｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９〜３９９２頁（２００３年）に記載される脾臓ペプチド（ＰＰ）及びその他のＹ４アゴニスト、例えば、１２２９Ｕ９１；（５８）シクロ−オキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ、又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２、及びＧＷ４０６３８１並びにその薬学的に許容される塩；（５９）アミノレックス；（６０）アムフェクロラール（ａｍｐｈｅｃｈｌｏｒａｌ）（６１）アンフェタミン；（６２）ベンズフェタミン；（６３）クロルフェンテルミン；（６４）クロベンゾレックス；（６５）クロホレックス；（６６）クロミノレックス；（６７）クロルテルミン；（���８）シクレキセドリン；（６９）デキストロアンフェタミン；（７０）ジフェメトキシジン、（７１）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７２）フェンブトラザート；（７３）フェニソレックス；（７４）フェンプロポレックス；（７５）フルドレックス；（７６）フルミノレックス；（７７）フルフリルメチルアンフェタミン；（７８）レバムフェタミン；（７９）レボファセトペラン；（８０）メフェノレックス；（８１）メタムフェプラモン；（８２）メタンフェタミン；（８３）ノルシュードエフェドリン；（８４）ペントレックス；（８５）フェンジメトラジン；（８６）フェンメトラジン；（８７）ピシロレキス；（８８）ゾニサミド並びに（８９）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同５，２３２，９２９号、同５，２４２，９３０号、同５，３７３，００３号、同５，３８７，５９５号、同５，４５９，２７０号、同５，４９４，９２６号、同５，４９６，８３３号、及び同５，６３７，６９９号；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、同９０／０５７２９、同９１／０９８４４、同９１／１８８９９、同９２／０１６８８、同９２／０６０７９、同９２／１２１５１、同９２／１５５８５、同９２／１７４４９、同９２／２０６６１、同９２／２０６７６、同９２／２１６７７、同９２／２２５６９、同９３／００３３０、同９３／００３３１、同９３／０１１５９、同９３／０１１６５、同９３／０１１６９、同９３／０１１７０、同９３／０６０９９、同９３／０９１１６、同９３／１００７３、同９３／１４０８４、同９３／１４１１３、同９３／１８０２３、同９３／１９０６４、同９３／２１１５５、同９３／２１１８１、同９３／２３３８０、同９３／２４４６５、同９４／００４４０、同９４／０１４０２、同９４／０２４６１、同９４／０２５９５、同９４／０３４２９、同９４／０３４４５、同９４／０４４９４、同９４／０４４９６、同９４／０５６２５、同９４／０７８４３、同９４／０８９９７、同９４／１０１６５、同９４／１０１６７、同９４／１０１６８、同９４／１０１７０、同９４／１１３６８、同９４／１３６３９、同９４／１３６６３、同９４／１４７６７、同９４／１５９０３、同９４／１９３２０、同９４／１９３２３、同９４／２０５００、同９４／２６７３５、同９４／２６７４０、同９４／２９３０９、同９５／０２５９５、同９５／０４０４０、同９５／０４０４２、同９５／０６６４５、同９５／０７８８６、同９５／０７９０８、同９５／０８５４９、同９５／１１８８０、同９５／１４０１７、同９５／１５３１１、同９５／１６６７９、同９５／１７３８２、同９５／１８１２４、同９５／１８１２９、同９５／１９３４４、同９５／２０５７５、同９５／２１８１９、同９５／２２５２５、同９５／２３７９８、同９５／２６３３８、同９５／２８４１８、同９５／３０６７４、同９５／３０６８７、同９５／３３７４４、同９６／０５１８１、同９６／０５１９３、同９６／０５２０３、同９６／０６０９４、同９６／０７６４９、同９６／１０５６２、同９６／１６９３９、同９６／１８６４３、同９６／２０１９７、同９６／２１６６１、同９６／２���３０４、同９６／２９３１７、同９６／２９３２６、同９６／２９３２８、同９６／３１２１４、同９６／３２３８５、同９６／３７４８９、同９７／０１５５３、同９７／０１５５４、同９７／０３０６６、同９７／０８１４４、同９７／１４６７１、同９７／１７３６２、同９７／１８２０６、同９７／１９０８４、同９７／１９９４２、同９７／２１７０２、及び同９７／４９７１０に開示される化合物；並びに９０）キュネクサ（Ｑｎｅｘａ）；並びに
【０３４４】
（ｅ）（１）グルカゴン受容体アゴニスト；（２）ＳＮＯＲＦ５５とも呼ばれるＧタンパク質受容体アゴニスト−４０（ＧＰＲ−４０）、例えば、ＢＧ７００及びＷＯ０４／０４１２６６、０４／０２２５５１、０３／０９９７９３に開示されるもの；（３）Ｇタンパク質受容体アゴニスト−１１９（ＲＵＰ３とも呼ばれるＧＰＲ１１９；ＳＮＯＲＦ２５）、例えば、ＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ００７、ＳＮＯＲＦ２５；（４）選択的ペルオキシソーム増殖因子アクチベーター受容体モジュレーター（選択的ＰＰＡＲγモジュレーターとしても知られているＳＰＰＡＲＭＳ）、例えば、Ｔ１３１（アムジェン）、ＦＫ６１４（フジサワ）、ネトグリタゾン、及びメタグリダセン；（５）オキシントモジュリン；（６）ＳＧＬＴ阻害剤（ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤）、例えば、ＡＶＥ２２６８、ＫＧＴ１２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ３９４７１８。
【０３４５】
本薬剤は、運動療法、食事治療、及び放射線療法などの非薬物療法と組み合わせてもよい。
【０３４６】
本発明の化合物及び組合せ組成物は、糖尿病を治療及び予防するのに有効である。本明細書において、用語「糖尿病」とは、インスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、１型糖尿病としても知られる）及びインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としても知られる）の両方を含む。
【０３４７】
糖尿病は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコース値を特徴とする。糖尿病患者は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコース値を有する。糖尿病前症は、１１０ｍｇ／ｄｌ以上及び１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル不良又は耐糖能障害又はインスリン抵抗性を特徴とする。糖尿病前症患者は、糖尿病の発症の危険の増大をもたらす、空腹時グルコース不良の（１１０ｍｇ／ｄｌ以上及び１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル）又は耐糖能障害（≧１４０ｍｇ／ｄｌ及び＜２００ｍｇ／ｄｌの２時間血漿グルコース値）又はインスリン抵抗性の患者である。
【０３４８】
本発明の化合物及び組成物は、１型糖尿病及び２型糖尿病両方の治療にとって有用である。化合物及び組成物は、２型糖尿病の治療にとって特に有用である。本発明の化合物及び組成物は、糖尿病前症の治療及び／又は予防にとって特に有用である。また、本発明の化合物及び組成物は、妊娠糖尿病の治療及び／又は予防にとって特に有用である。
【０３４９】
糖尿病の治療は、糖尿病患者を治療するための本発明の化合物又は組合せの投与を指す。糖尿病の治療の１つの成果は、増大した血漿グルコース濃度を低下させることである。糖尿病の治療の別の成果は、増大したインスリン濃度を低下させることである。糖尿病の治療のさらに別の成果は、増大した血液トリグリセリド濃度を低下させることである。糖尿病の治療のさらに別の成果は、インスリン感受性を増大させることである。糖尿病の治療のさらに別の成果は、グルコース不耐性の患者において耐糖能を増強することであり得る。糖尿病の治療のさらに別の成果は、インスリン抵抗性を低減させることである。糖尿病の治療の別の成果は、血漿インスリンレベルを低下させることである。糖尿病の治療のさらに別の成果は、特に、２型糖尿病における血糖コントロールの改善である。治療のさらに別の成果は、肝臓のインスリン感受性を高めることである。
【０３５０】
糖尿病、特に、肥満症と関連している糖尿病の予防とは、それを必要とする患者（糖尿病前症患者における糖尿病の予防を必要とする患者）における、糖尿病の発症を予防又は治療するための本発明の化合物又は組合せの投与を指す。
【０３５１】
本明細書において、用語「高血圧症」とは、原因がわかっていないか、高血圧症が心臓及び血管両方の変化など、２種以上の原因による、本態性又は原発性高血圧症；及び原因が既知である続発性高血圧症を含む。続発性高血圧症の原因として、それだけには限らないが、肥満症；腎臓疾患；ホルモン障害；経口避妊薬、副腎皮質ステロイド、シクロスポリンなどの特定の薬剤の使用などが挙げられる。用語「高血圧症」は、収縮期及び拡張期血圧レベル両方が上昇している高血圧症、及び収縮期血圧のみが１４０ｍｍＨｇ以上に上昇しているが、拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ未満である収縮期高血圧症を包含する。治療の１つの成果は、高血圧症の患者において血圧を低減することである。
【０３５２】
脂質異常症又は脂質代謝の障害として、脂質（すなわち、コレステロール及びトリグリセリド）、及び／又はアポリポタンパク質（すなわち、アポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＥ）、及び／又はリポタンパク質（すなわち、脂質及び脂質が血液中を循環するのを可能にするアポリポタンパク質によって形成される高分子複合体、例えば、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、及びＩＤＬ）のうち１種以上の異常な濃度を特徴とする種々の状態が挙げられる。脂質異常症として、アテローム発生性脂質異常症が挙げられる。高脂血症は、異常に高レベルの脂質、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール、及び／又はトリグリセリドと関連している。高脂血症をはじめとする脂質異常症の治療の成果は、増大したＬＤＬコレステロール濃度を低下させることである。治療の別の成果は、低濃度のＨＤＬコレステロールを増大させることである。治療の別の成果は、極低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及び／又は低密度ＬＤＬを減少させることである。
【０３５３】
シンドロームＸとしても知られる、用語「メタボリックシンドローム」は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓの三次報告書（ＡＴＰ−ＩＩＩ）、Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄら、ＪＡＭＡ、２８７巻（３）、２００２年１月１６日、３５６〜３５９頁に定義されている。手短には、ヒトは、以下の３以上の症状を有する場合に、メタボリックシンドロームを有すると定義される：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧症、及び高空腹時血漿グルコース。これらの判定基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。
【０３５４】
本明細書において、用語「肥満症」とは、過剰の体脂肪が存在する状態であり、内臓肥満症を含む。肥満症の運用上の定義は、二乗したメートルでの身長あたりの体重として算出される（ｋｇ／ｍ２）肥満度指数（ＢＭＩ）に基づいている。「肥満症」とは、そうでなければ健常な患者が、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する状態又は少なくとも１種の合併症を有する患者が、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満患者」とは、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、それ以外では健常な患者、又は２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、少なくとも１種の合併症を有する患者である。「肥満症の危険のある患者」とは、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、それ以外は健常な患者、又は２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、少なくとも１種の合併症を有する患者である。
【０３５５】
肥満症と関連する危険の増大は、アジア人では、ヨーロッパ人及びアメリカ人よりも低い肥満度指数（ＢＭＩ）で起こる。日本を含めたアジアの国々では、「肥満症」とは、体重減少を必要とするか、又は体重減少によって改善される、少なくとも１種の肥満誘発性合併症又は肥満症関連合併症を有する患者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。アジア太平洋では、「肥満症の危険のある患者」とは、２３ｋｇ／ｍ２を超え、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する患者である。
【０３５６】
本明細書において、用語「肥満症」とは、肥満症の上記の定義のすべてを包含するものとする。
【０３５７】
肥満症誘発性合併症又は肥満症関連合併症として、それだけには限らないが、糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧症、高尿酸血症（ｈｙｐｅｒｕｒｉｃａｃｉｄｅｍｉａ）、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝；大脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科的障害、変形関節炎、腰痛（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月経異常、及び不妊症が挙げられる。特に、合併症として、高血圧症、高脂血症、脂質異常症、グルコース不耐性、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病、及びその他の肥満症関連状態が挙げられる。
【０３５８】
肥満症及び肥満症関連障害の治療とは、肥満患者の体重を低減又は維持するための、本発明の化合物又は組合せの投与を指す。治療の１つの成果は、肥満患者の体重を、本発明の化合物又は組合せの投与の直前のその患者の体重に対して減らすことであり得る。治療の別の成果は、体脂肪、例えば、内臓体脂肪を減少させることであり得る。治療の別の成果は、体重増加を防ぐことであり得る。治療の別の成果は、食事療法、運動、又は薬物療法の結果としてこれまでに失われた体重の体重回復を防ぐことであり得る。治療の別の成果は、肥満症関連疾患の発生及び／又は重篤度を低減することであり得る。治療は、患者によって摂取される食物又はカロリーの低減、例えば、総食物摂取の減少、又は炭水化物又は脂肪などの食事の特定の成分の摂取の減少；及び／又は栄養素吸収の阻害；及び／又は代謝速度の低下の阻害を適宜もたらし得る。治療はまた、代謝速度の変更、例えば、代謝速度の低下の阻害というよりも、又はそれに加えて代謝速度の増大；及び／又は通常、体重減少に起因する代謝耐性の最小化ももたらし得る。
【０３５９】
肥満症及び肥満症関連障害の予防とは、肥満症の危険のある患者の体重を低減又は維持するための本発明の化合物又は組合せの投与を指す。予防の１つの成果は、肥満症の危険のある患者の体重を、本発明の化合物又は組合せの投与の直前の患者の体重に対して低減することであり得る。予防の別の成果は、食事療法、運動、又は薬物療法の結果としてこれまでに失われた体重の体重回復を防ぐことであり得る。予防の別の成果は、治療が肥満症の危険のある患者における肥満症の発生に先立って投与される場合には、肥満症が発生するのを予防することであり得る。予防の別の成果は、治療が、肥満症の危険のある患者において、肥満症の発生に先立って投与される場合には、肥満症関連障害の発生及び／又は重篤度を低減することであり得る。さらに、治療が、すでに肥満症の患者において開始される場合には、このような治療は、肥満症関連障害、例えば、それだけには限らないが、動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、変形性関節症、皮膚科障害、高血圧症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、及び胆石症の発生、進行、又は重篤度を防ぎ得る。
【０３６０】
本発明を、以下に明記する実施例及び参考実施例に関連して、より具体的に記載するが、これらは本発明を限定するものではない。
【０３６１】
実施例において薄層クロマトグラフィーでは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ６０Ｆ２５４（メルク）を使用し、検出にはＵＶ検出器を使用した。カラムシリカゲルでは、ワコーゲル（登録商標）Ｃ−３００又はＣ−２００（和光純薬）、ＦＬＡＳＨ＋カートリッジ（バイオタージ）、クロマトレックス（富士シリシア化学）又はプリフパック（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ）（モリテックス）を使用した。逆相カラムクロマトグラフィーでは、Ｃ１８カートリッジ（バイオタージ）を使用した。高性能分配液体クロマトグラフィーでは、ＯＤＳ（Ｃ１８）増量剤を使用した。ＭＳスペクトルは、マイクロマス ＺＱ  ２０００（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ２０００）（ウォーターズ）を使用してエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）によって決定した。ＮＭＲ分光分析では、重ジメチルスルホキシド溶液における内部標準としてジメチルスルホキシドを使用するか、又は重クロロホルム溶液における内部標準としてテトラメチルシランを使用した。そのためにＪＮＭ−ＡＬ４００（ＪＥＯＬ）の分光光度計、水銀４００（４００ＭＨｚ；バリアン）又はＩｎｏｖａ  ４００（４００ＭＨｚ；バリアン）を使用し、総δ値はｐｐｍとして示した。
【０３６２】
実験の節における略語は以下の意味を有する。
ｓ：一重線；ｄ：二重線；ｄｄ：二重の二重線；ｔ：三重線；ｄｔ：二重の三重線；ｑ：四重線；ｍ：多重線；ｂｒ：ブロード；ｂｒ  ｍ：ブロード多重線；Ｊ：結合定数；Ｈｚ：ヘルツ；ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド；ＣＤＣｌ３：重クロロホルム；Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；Ｂ（ＯＭｅ）３：トリメトキシボラン；Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル；ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール；Ｃｕ（ＯＡｃ）２：酢酸銅（ＩＩ）；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７−エン；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＰＰＦ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯ：エトキシ；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ．：時間；ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー；ＫＯＡｃ：酢酸カリウム；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ．：分；ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ＯＤＳ：Ｃ１８；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド；Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｓ−ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル；ＴＢＡＢ：テトラブチルアンモニウムブロミド；ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル；ｔ−ＢｕＯＨ：ｔ−ブタノール；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴｆＯ：トリフルオロメタンスルホニルオキシ；Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；及びＷＳＣＤＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩。
【０３６３】
以下の構造式では、−ＮＨ−又は−ＮＨ２の基中の水素原子の表現は、便宜上省略されている場合もあり、基は、−Ｎ−又は−Ｎとして表される場合もある。
【０３６４】
実施例１
４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−３−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−３−カルボン酸
【０３６５】
【化１１】
0005501256.tif 000012
【０３６６】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の、ＨＯＢＴ（２１．３５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（２６．７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチンアミドジヒドロクロリド（５７．２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、及び２，６−ジエトキシ−３’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．０８１ｍｌ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、固体を７０℃で真空乾燥すると、粗カップリング生成物が褐色の固体として得られた。
【０３６７】
ＴＨＦ（１ｍｌ）−ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のカップリング生成物の撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（８：２）に懸濁し、混合物を室温で１時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を真空濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ中の０．１％  ＨＣＯＯＨ、勾配）によって精製すると、目的とする化合物（２８．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、３８．２％収率）が、無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．９６−１２．６４（１．０Ｈ，ｂｒｍ），８．９６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４２（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ），８．２４（１．０Ｈ，ｓ），８．０７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０１（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．８４−７．７６（２．０Ｈ，ｍ），７．６１（１．０Ｈ，ｓ），７．５１−７．４６（１．０Ｈ，ｍ），７．４２（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），７．２２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６９（２．０Ｈ，ｓ），４．２９−４．１７（１．０Ｈ，ｍ），３．９５（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６１−３．３５（２．０Ｈ，ｍ），３．３０−３．１５（１．０Ｈ，ｍ），２．９１（２．０Ｈ，ｓ），２．０６−１．８６（２．０Ｈ，ｍ），１．８３−１．７２（２．０Ｈ，ｍ），１．０９（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０．５
【０３６８】
実施例２
２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸
【０３６９】
【化１２】
0005501256.tif 000013
【０３７０】
実施例１においてと同様の方法で、目的とする化合物が、６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンヒドロクロリド、及び２，６−ジエトキシ−４’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボン酸から無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．０１−１２．６９（１．０Ｈ，ｂｒｍ），８．０７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９７（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．８６（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６６（１．０Ｈ，ｓ），７．３５（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６８（２．０Ｈ，ｓ），６．６４（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．２５−４．１７（１．０Ｈ，ｍ），３．９４（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５８−３．５６（２．０Ｈ，ｍ），３．３２−３．１３（１．０Ｈ，ｍ），２．８６（２．０Ｈ，ｓ），２．０６−１．８５（２．０Ｈ，ｍ），１．８０−１．６９（２．０Ｈ，ｍ），１．０９（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．４
【０３７１】
実施例３
４’−（｛６−（４−カルバモイルフェニル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸
【０３７２】
【化１３】
0005501256.tif 000014
【０３７３】
実施例１においてと同様の方法で、目的とする化合物が、４−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンズアミドヒドロクロリド、及び２，６−ジエトキシ−４’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボン酸から無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．８７−１２．７６（１．０Ｈ，ｂｒｍ），７．９８−７．９２（３．０Ｈ，ｍ），７．９０（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８６（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（１．０Ｈ，ｓ），７．１７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６９（２．０Ｈ，ｓ），４．３０−４．１５（１．０Ｈ，ｍ），３．９５（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５９−３．３６（２．０Ｈ，ｍ），３．２６−３．１４（１．０Ｈ，ｍ），２．８９（２．０Ｈ，ｓ），２．０８−１．８６（２．０Ｈ，ｍ），１．８３−１．７０（２．０Ｈ，ｍ），１．１０（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４９．５
【０３７４】
実施例４
４’−（｛６−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸
【０３７５】
【化１４】
0005501256.tif 000015
【０３７６】
実施例１においてと同様の方法で、目的とする化合物が、３−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンズアミドヒドロクロリド、及び２，６−ジエトキシ−４’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボン酸から無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．８２（１．０Ｈ，ｓ），８．０９（２．０Ｈ，ｓ），８．０１（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９４（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．８６（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．３９−７．３６（１．０Ｈ，ｍ），７．３５（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６８（２．０Ｈ，ｓ），４．３０−４．１４（１．０Ｈ，ｍ），３．９５（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６０−３．３８（２．０Ｈ，ｍ），３．３０−３．１４（１．０Ｈ，ｍ），２．８９（２．０Ｈ，ｓ），２．０７−１．８７（２．０Ｈ，ｍ），１．８２−１．７２（２．０Ｈ，ｍ），１．１０（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４９．５
【０３７７】
実施例５
４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸
【０３７８】
【化１５】
0005501256.tif 000016
【０３７９】
実施例１においてと同様の方法で、目的とする化合物が、６−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチンアミドヒドロクロリド、及び２，６−ジエトキシ−４’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボン酸から、無色の固体として得られた。
【０３８０】
あるいは、ナトリウム４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボキシラート（５００ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）に懸濁し、それに１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．７４４ｍｌ、０．７４４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、それにＭｅＯＨ（２５ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。濾過によって沈殿を回収し、固体をＨ２Ｏ−ＭｅＯＨによって洗浄し、真空乾燥させた。得られた粗生成物を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に懸濁し、１００℃で２時間撹拌した（依然として懸濁液）。室温で冷却した後、濾過によって沈殿を回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、６０℃で真空乾燥させると、目的とする化合物（４４５ｍｇ、９２％収率）が、無色の結晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．８２（１．０Ｈ，ｓ），９．０３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３４（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），８．２２（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），８．１２（１．０Ｈ，ｓ），８．０２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３（１．０Ｈ，ｓ），７．３４（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６９（２．０Ｈ，ｓ），４．３０−４．１７（１．０Ｈ，ｍ），３．９５（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５８−３．３６（２．０Ｈ，ｍ），３．２９−３．１５（１．０Ｈ，ｍ），２．９０（２．０Ｈ，ｓ），２．０７−１．８７（２．０Ｈ，ｍ），１．８２−１．７３（２．０Ｈ，ｍ），１．１０（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０．６
【０３８１】
実施例６
４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−３−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸
【０３８２】
【化１６】
0005501256.tif 000017
【０３８３】
実施例１においてと同様の方法で、目的とする化合物が、５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチンアミドジヒドロクロリド及び２，６−ジエトキシ−４’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボン酸から無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．８２（１．０Ｈ，ｓ），８．９５（２．０Ｈ，ｂｒｓ），８．４２（１．０Ｈ，ｓ），８．２４（１．０Ｈ，ｓ），８．０７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０１（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．８６（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（１．０Ｈ，ｓ），７．３５（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６９（２．０Ｈ，ｓ），４．２９−４．１６（１．０Ｈ，ｍ），３．９５（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６０−３．３７（２．０Ｈ，ｍ），３．３１−３．１４（１．０Ｈ，ｍ），２．９０（２．０Ｈ，ｓ），２．０６−１．８７（２．０Ｈ，ｍ），１．８３−１．７２（２．０Ｈ，ｍ），１．１０（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０．５
【０３８４】
実施例７
４−（８−シクロプロピル−２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝キノリン−４−イル）安息香酸
【０３８５】
【化１７】
0005501256.tif 000018
【０３８６】
ＴＨＦ（１ｍｌ）−ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のメチル４−（８−シクロプロピル−２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝キノリン−４−イル）ベンゾアート（１６０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５００ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（８：２）に懸濁し、混合物を室温で１時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９２／８）によって精製し、生成物をＣＨＣｌ３／ヘキサンで沈殿させると、目的とする化合物（１０６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、６７．８％収率）が、淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．１４（１．０Ｈ，ｓ），８．１２−８．０６（３．０Ｈ，ｍ），７．８０−７．７８（２．０Ｈ，ｍ），７．７５（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．６４（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（１．０Ｈ，ｓ），７．５７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），７．３０（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３７−４．２９（１．０Ｈ，ｍ），３．９９−３．９２（１．０Ｈ，ｍ），３．８０（３．０Ｈ，ｓ），３．５７−３．４８（１．０Ｈ，ｍ），３．２９−３．２６（１．０Ｈ，ｍ），３．１５−３．０８（１．０Ｈ，ｍ），２．８７（２．０Ｈ，ｓ），２．０９−２．０２（１．０Ｈ，ｍ），１．９８−１．７６（３．０Ｈ，ｍ），１．１０−１．０５（２．０Ｈ，ｍ），０．８４−０．７７（２．０Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．４
【０３８７】
実施例８
４−（３−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸
【０３８８】
【化１８】
0005501256.tif 000019
【０３８９】
実施例７においてと同様の方法で、目的とする化合物が、メチル４−（３−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾアートを使用して無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．９９（１．０Ｈ，ｓ），８．１０−８．０６（３．０Ｈ，ｍ），７．９１−７．８８（２．０Ｈ，ｍ），７．８７（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９−７．７７（２．０Ｈ，ｍ），７．７３（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．２６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３１−４．２０（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．７９（３．０Ｈ，ｓ），３．４６−３．１２（３．０Ｈ，ｍ），２．８３（２．０Ｈ，ｓ），２．５７（３．０Ｈ，ｓ），２．０５−１．９５（１．０Ｈ，ｂｒｍ），１．８８−１．６４（３．０Ｈ，ｂｒｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．３
【０３９０】
実施例９
３−（３−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸
【０３９１】
【化１９】
0005501256.tif 000020
【０３９２】
実施例７においてと同様の方法で、目的とする化合物が、メチル３−（３−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾアートを使用して無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．２６（１．０Ｈ，ｂｒｓ），８．２２−８．１９（１．０Ｈ，ｍ），８．０８（１．０Ｈ，ｓ），７．９８（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．９１−７．８７（２．０Ｈ，ｍ），７．７９−７．７６（３．０Ｈ，ｍ），７．７３（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．６６（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．２５（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３１−４．１９（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．７９（３．０Ｈ，ｓ），３．５１−３．１４（３．０Ｈ，ｍ），２．８２（２．０Ｈ，ｓ），２．５７（３．０Ｈ，ｓ），２．０７−１．９２（１．０Ｈ，ｍ），１．９０−１．６３（３．０Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．３
【０３９３】
実施例１０
４−（１−シクロプロピル−３−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）安息香酸
【０３９４】
【化２０】
0005501256.tif 000021
【０３９５】
実施例７においてと同様の方法で、目的とする化合物が、メチル４−（１−シクロプロピル−３−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾアートを使用して無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．９７（１．０Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１．０Ｈ，ｓ），７．９６（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０−７．７７（２．０Ｈ，ｍ），７．７４（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．５９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４６（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．３３−４．０７（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．８５−３．１９（４．０Ｈ，ｍ），３．７９（３．０Ｈ，ｓ），２．７６（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝６４．１Ｈｚ），１．９９−１．９８（２．０Ｈ，ｂｒｍ），１．７９−１．６８（２．０Ｈ，ｍ），１．７０（３．０Ｈ，ｓ），１．０６−１．００（２．０Ｈ，ｍ），０．９４−０．８８（２．０Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．４
【０３９６】
実施例１１
１−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３９７】
【化２１】
0005501256.tif 000022
【０３９８】
ＴＨＦ（１ｍｌ）−ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のエチル１−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシラートの撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４０９ｍｌ、０．４０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．４０９ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（８：２）に懸濁し、混合物を室温で１時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を真空濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ中の０．１％  ＨＣＯＯＨ、勾配）によって精製すると、目的とする化合物（４４．４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、３５．７％収率）が、淡橙色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．１８（１．０Ｈ，ｓ），８．０９（１．０Ｈ，ｓ），７．８０−７．７７（２．０Ｈ，ｍ），７．７４（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．２８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．２０（１．０Ｈ，ｓ），７．０７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５３−６．４７（１．０Ｈ，ｍ），６．３５−６．３１（１．０Ｈ，ｍ），４．３０−４．０８（１．０Ｈ，ｍ），３．７９（３．０Ｈ，ｓ），３．７２−３．１７（８．０Ｈ，ｍ），２．８５（２．０Ｈ，ｓ），２．７９−２．６４（２．０Ｈ，ｂｒｍ），２．４２−２．３２（１．０Ｈ，ｂｒｍ），１．９７−１．８６（３．０Ｈ，ｍ），１．８２−１．６７（３．０Ｈ，ｍ），１．０３−０．９８（２．０Ｈ，ｍ），０．９０−０．８６（２．０Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．６
【０３９９】
実施例１２
３−（３−メチル−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸
【０４００】
【化２２】
0005501256.tif 000023
【０４０１】
実施例１１においてと同様の方法で、目的とする化合物が、メチル３−（３−メチル−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾアートを使用して無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．２０（１．０Ｈ，ｂｒｓ），８．２２−８．２０（１．０Ｈ，ｍ），８．０９（１．０Ｈ，ｓ），７．９９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９２（１．０Ｈ，ｓ），７．８８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８０−７．７７（２．０Ｈ，ｍ），７．７５（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．６６（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．５３（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ），７．０６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３９−４．１４（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．７９（３．０Ｈ，ｓ），３．６９−３．１６（３．０Ｈ，ｂｒｍ），２．８５（２．０Ｈ，ｓ），２．５８（３．０Ｈ，ｓ），２．０６−１．８２（２．０Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（２．０Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．３
【０４０２】
実施例１３
４−（３−メチル−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸
【０４０３】
【化２３】
0005501256.tif 000024
【０４０４】
実施例１１においてと同様の方法で、目的とする化合物が、メチル４−（３−メチル−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾアートを使用して無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１３．０６（１．０Ｈ，ｓ），８．１１−８．０５（３．０Ｈ，ｍ），７．９７−７．９２（２．０Ｈ，ｍ），７．８８（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１−７．７７（２．０Ｈ，ｍ），７．７５（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），７．５４（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ），７．０６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３８−４．１３（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．７９（３．０Ｈ，ｓ），３．５８−３．１１（３．０Ｈ，ｂｒｍ），２．８５（２．０Ｈ，ｓ），２．５８（３．０Ｈ，ｓ），２．０８−１．６６（４．０Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．３
【０４０５】
実施例１４
ナトリウム［（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］アセテート
【０４０６】
【化２４】
0005501256.tif 000025
【０４０７】
ＴＨＦ（１ｍｌ）−ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のメチル［（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］アセテート（２２９ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．６０４ｍｌ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。
【０４０８】
この混合物に水を加えた後、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水性残渣を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨを用いて溶出するＯＤＳカラムクロマトグラフィーによって精製すると、目的とする化合物（１５６ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、６７．２％収率）が、淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．０９（１．０Ｈ，ｓ），７．７９−７．７７（２．０Ｈ，ｍ），７．７４（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．２０（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．１０−７．０７（２．０Ｈ，ｍ），６．３５（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．３１（１．０Ｈ，ｓ），４．２１−４．０３（１．０Ｈ，ｂｒｍ），４．１４（２．０Ｈ，ｓ），３．８４−３．５７（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．７９（３．０Ｈ，ｓ），３．５０−３．０６（３．０Ｈ，ｍ），２．８４（２．０Ｈ，ｓ），２．０４−１．６３（４．０Ｈ，ｍ），１．０３−０．９７（２．０Ｈ，ｍ），０．９０−０．８５（２．０Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５７７．３
【０４０９】
実施例１５
２−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）安息香酸
【０４１０】
【化２５】
0005501256.tif 000026
【０４１１】
実施例７においてと同様の方法で、目的とする化合物が、メチル２−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾアートを使用して無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．４７（１．０Ｈ，ｓ），８．０９（１．０Ｈ，ｓ），７．８１−７．７２（４．０Ｈ，ｍ），７．５９（１．０Ｈ，ｓ），７．５８−７．５２（１．０Ｈ，ｍ），７．４７−７．３８（３．０Ｈ，ｍ），７．０７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９０（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．１０（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．３５−４．０２（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．８５−３．５７（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．７９（３．０Ｈ，ｓ），３．５０−３．１８（３．０Ｈ，ｍ），２．８４（２．０Ｈ，ｓ），２．０３−１．６４（４．０Ｈ，ｍ），１．０９−１．０２（２．０Ｈ，ｍ），０．９８−０．９１（２．０Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．３
【０４１２】
実施例１６
ナトリウム３−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾアート
【０４１３】
【化２６】
0005501256.tif 000027
【０４１４】
実施例１４においてと同様の方法で、目的とする化合物が、メチル３−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾアートを使用して無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１４（１．０Ｈ，ｓ），８．０９（１．０Ｈ，ｓ），７．８４（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８０−７．７７（２．０Ｈ，ｍ），７．７４（１．１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．５８（１．０Ｈ，ｓ），７．５２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．３５（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．４Ｈｚ），７．１３（０．９Ｈ，ｓ），７．０８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．４２−４．０９（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．８６−３．６０（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．７９（３．０Ｈ，ｓ），３．５２−３．２１（３．０Ｈ，ｍ），２．８５（２．０Ｈ，ｓ），２．０２−１．６６（４．０Ｈ，ｍ），１．１０−１．０２（２．０Ｈ，ｍ），０．９８−０．９２（２．０Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６２３．３
【０４１５】
実施例１７
ナトリウム４−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾアート
【０４１６】
【化２７】
0005501256.tif 000028
【０４１７】
実施例１４においてと同様の方法で、目的とする化合物が、メチル４−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾアートを使用して無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．０９（１．０Ｈ，ｓ），７．９４（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１−７．７２（３．０Ｈ，ｍ），７．５８（１．０Ｈ，ｓ），７．５３−７．４４（３．０Ｈ，ｍ），７．１４（１．０Ｈ，ｓ），７．０７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．４１−４．０３（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．８９−３．６１（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．７９（３．０Ｈ，ｓ），３．５３−３．１４（３．０Ｈ，ｍ），２．８５（２．０Ｈ，ｓ），２．０７−１．６７（４．０Ｈ，ｍ），１．１０−１．０３（２．０Ｈ，ｍ），０．９９−０．９１（２．０Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６２３．３
【０４１８】
実施例１８
ナトリウム２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボキシラート
【０４１９】
【化２８】
0005501256.tif 000029
【０４２０】
実施例１４においてと同様の方法で、目的とする化合物が、メチル２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボキシラートを使用して無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１０（１．０Ｈ，ｓ），７．８０−７．７８（２．０Ｈ，ｍ），７．７７−７．７３（３．０Ｈ，ｍ），７．１０（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６５（２．０Ｈ，ｓ），４．２６−４．１５（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．９２（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８０（３．０Ｈ，ｓ），３．６１−３．１０（３．０Ｈ，ｍ），２．８４（２．０Ｈ，ｓ），２．０７−１．８３（２．０Ｈ，ｍ），１．８０−１．６８（２．０Ｈ，ｍ），１．１０（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６３２．４
【０４２１】
実施例１９
ナトリウム４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−３−カルボキシラート
【０４２２】
【化２９】
0005501256.tif 000030
【０４２３】
実施例１４においてと同様の方法で、目的とする化合物が、メチル４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−３−カルボキシラートを使用して無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．０４（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３５（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），８．２４（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．１６（１．０Ｈ，ｓ），８．０３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３−７．６９（２．０Ｈ，ｍ），７．５５（１．０Ｈ，ｓ），７．２１−７．１６（１．０Ｈ，ｍ），７．２１（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．１０（１．０Ｈ，ｍ），６．６７（２．０Ｈ，ｓ），４．３２−４．１５（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．９３（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６５−３．１２（３．０Ｈ，ｂｒｍ），２．９２（２．０Ｈ，ｓ），２．０９−１．８８（２．０Ｈ，ｍ），１．８５−１．７３（２．０Ｈ，ｍ），１．０８（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６７２．５
【０４２４】
実施例２０
ナトリウム２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−３−カルボキシラート
【０４２５】
【化３０】
0005501256.tif 000031
【０４２６】
実施例１４においてと同様の方法で、目的とする化合物が、メチル２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−３−カルボキシラートを使用して無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１０（１．０Ｈ，ｓ），７．８０−７．７８（２．０Ｈ，ｍ），７．７５（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．７３−７．６８（２．０Ｈ，ｍ），７．１８（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ），７．１３−７．０９（１．０Ｈ，ｍ），７．０６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６６（２．０Ｈ，ｓ），４．３１−４．１４（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．９２（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８０（３．０Ｈ，ｓ），３．６０−３．０９（３．０Ｈ，ｍ），２．８４（２．０Ｈ，ｓ），２．０６−１．８４（２．０Ｈ，ｍ），１．８０−１．６８（２．０Ｈ，ｍ），１．０８（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．４
【０４２７】
実施例２１
５−（２，６−ジエトキシ−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝フェニル）ニコチン酸
【０４２８】
【化３１】
0005501256.tif 000032
【０４２９】
ＣＨＣｌ３（１ｍｌ）中のｔ−ブチル５−（２，６−ジエトキシ−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝フェニル）ニコチナート（１２３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡを、室温で一晩加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨＣｌ３-ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。水層を、ＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過した後、溶媒を真空除去し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製すると、目的とする化合物（７２．１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、６４．０％収率）が、無色の発泡体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．９４（１．０Ｈ，ｓ），８．６８（１．０Ｈ，ｓ），８．１７（１．０Ｈ，ｓ），８．１４（１．０Ｈ，ｓ），７．８４（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．７９（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．１０（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７６（２．０Ｈ，ｓ），４．３９−４．１９（１．０Ｈ，ｂｒｍ），４．０３（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８４（３．０Ｈ，ｓ），３．６１−３．１３（３．０Ｈ，ｍ），２．８８（２．０Ｈ，ｓ），２．０９−１．８８（２．０Ｈ，ｍ），１．８５−１．７３（２．０Ｈ，ｍ），１．１６（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．５
【０４３０】
実施例２２
ナトリウム２’，６’−ジエトキシ−３−フルオロ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボキシラート
【０４３１】
【化３２】
0005501256.tif 000033
【０４３２】
実施例１４においてと同様の方法で、目的とする化合物が、メチル２’，６’−ジエトキシ−３−フルオロ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボキシラートを使用して無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１４（１．０Ｈ，ｓ），７．８７−７．７６（３．０Ｈ，ｍ），７．４３（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９３（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．８６（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．２Ｈｚ），６．６９（２．０Ｈ，ｓ），４．３７−４．１０（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．９８（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８４（３．０Ｈ，ｓ），３．６４−３．１０（３．０Ｈ，ｂｒｍ），２．８８（２．０Ｈ，ｓ），２．１０−１．８６（２．０Ｈ，ｂｒｍ），１．８４−１．７０（２．０Ｈ，ｂｒｍ），１．１６（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６５０．２
【０４３３】
実施例２３
ナトリウム５−［４−（｛６−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２，６−ジエトキシフェニル］ニコチナート
【０４３４】
【化３３】
0005501256.tif 000034
【０４３５】
ＣＨＣｌ３（２ｍｌ）中のメチル５−［４−（｛６−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２，６−ジエトキシフェニル］ニコチナート（１９０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製すると、目的とする化合物（１１５ｍｇ、６３．６％収率）が、淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１６−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．０２−７．９２（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｓ），４．３１−４．１７（１Ｈ，ｂｒｍ），３．９６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６１−３．１２（３Ｈ，ｂｒｍ），２．８９（２Ｈ，ｓ），２．０８−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．０９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６７２．２
【０４３６】
実施例２４
ナトリウム２’，６’−ジエトキシ−４−フルオロ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−３−カルボキシラート
【０４３７】
【化３４】
0005501256.tif 000035
【０４３８】
実施例１４においてと同様の方法で、目的とする化合物が、メチル２’，６’−ジエトキシ−４−フルオロ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−３−カルボキシラートを使用して無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１４（１．０Ｈ，ｓ），７．８３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８２（１．０Ｈ，ｓ），７．７９（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．３７（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ），７．１０（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７−７．０１（１．０Ｈ，ｍ），６．９２（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．３Ｈｚ），６．６８（２．０Ｈ，ｓ），４．３０−４．１８（１．０Ｈ，ｂｒｍ），３．９７（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８４（３．０Ｈ，ｓ），３．６３−３．１３（３．０Ｈ，ｂｒｍ），２．８８（２．０Ｈ，ｓ），２．０９−１．８５（２．０Ｈ，ｂｒｍ），１．８３−１．７２（２．０Ｈ，ｂｒｍ），１．１４（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６５０．２
【０４３９】
実施例２５
メチル４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボキシラート
【０４４０】
【化３５】
0005501256.tif 000036
【０４４１】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、ＨＯＢＴ（３１３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（３６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、６−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチンアミドジヒドロクロリド（２．６１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、及び２，６−ジエトキシ−４’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボン酸（２．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．６５７ｍｌ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍｌ）中に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、固体を７０℃で真空乾燥した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／アセトン）によって精製すると、目的とする化合物（３．８５ｇ、定量的）が無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．０３−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｓ），６．２３−５．９４（１Ｈ，ｍ），５．８５−５．４８（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．４３（１Ｈ，ｂｒｍ），３．９４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．２４（３Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｓ），２．２９−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６４．５
【０４４２】
実施例２６
メチル２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボキシラート
【０４４３】
【化３６】
0005501256.tif 000037
【０４４４】
実施例２５においてと同様の方法で、目的とする化合物が、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンヒドロクロリド及び２，６−ジエトキシ−４’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボン酸を使用して無色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．３９（１Ｈ，ｍ），３．９４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．２１（３Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｓ），２．２６−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．５
【０４４５】
実施例２７
ナトリウム４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボキシラート
【０４４６】
【化３７】
0005501256.tif 000038
【０４４７】
ＴＨＦ（４０ｍｌ）−ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中のメチル４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボキシラート（３．８５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１１．６ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２日間撹拌した。この混合物に水を加えた後、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水性残渣を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨを用いて溶出するＯＤＳカラムクロマトグラフィーによって精製し、残渣を、ＭｅＯＨから結晶化させると、目的とする化合物が、淡赤色の固体として得られた。固体を、Ｈ２Ｏ及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨで溶出するＯＤＳカラムクロマトグラフィーによって精製し、残渣をＭｅＯＨから結晶化させると、目的とする化合物（２．０４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、５２．４％収率）が淡赤色の結晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｓ），４．３１−４．１７（１Ｈ，ｂｒｍ），３．９２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６２−３．１３（３Ｈ，ｂｒｍ），２．９１（２Ｈ，ｓ），２．０８−１．８６（２Ｈ，ｂｒｍ），１．８４−１．７１（２Ｈ，ｂｒｍ），１．１０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６７２．２
【０４４８】
実施例２８−１
メチル４−（８−シクロプロピル−２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝キノリン−４−イル）ベンゾアート
【０４４９】
【化３８】
0005501256.tif 000039
【０４５０】
ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の、ＴＢＡＢ（８．３０ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８．９ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）、８−シクロプロピル−２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝キノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１６５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、及び［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（５５．６ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１０９ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、目的とする化合物が黄色固体として得られた。
【０４５１】
実施例２８−２
メチル４−（３−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾアート
【０４５２】
【化３９】
0005501256.tif 000040
【０４５３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中の、１’−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（１５０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（１１９ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ピリジン（０．０８０ｍｌ、０．９８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、目的とする化合物が無色のオイルとして得られた。
【０４５４】
実施例２８−３
メチル３−（３−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾアート
【０４５５】
【化４０】
0005501256.tif 000041
【０４５６】
実施例２８−２に記載される手順に従ってであるが、［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸の代わりに［３−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸を使用して、目的とする化合物を製造した。
【０４５７】
実施例２８−４
メチル４−（１−シクロプロピル−３−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾアート
【０４５８】
【化４１】
0005501256.tif 000042
【０４５９】
参考実施例３−１、３−２、及び実施例２８−１に記載される手順に従ってであるが、２，６−ジエトキシ−３’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボン酸の代わりに１−シクロプロピル−４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を使用して、目的とする化合物を製造した。
【０４６０】
実施例２８−５
メチル１−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシラート
【０４６１】
【化４２】
0005501256.tif 000043
【０４６２】
Ｃｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．９８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（２５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、エチル４−ピペリジンカルボキシラート（９４．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、及びビフェニル−２−イル（ジ−ｔ−ブチル）ホスフィン（１１．９ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中に懸濁し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）、次いで、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製すると、目的とする化合物が褐色のオイルとして得られた。
【０４６３】
実施例２８−６
メチル４−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾアート
【０４６４】
【化４３】
0005501256.tif 000044
【０４６５】
８−シクロプロピル−２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝キノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホナートの代わりに１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イルトリフルオロメタンスルホナートを使用する以外は、実施例２８−１に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０４６６】
実施例２８−７
メチル３−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾアート
【０４６７】
【化４４】
0005501256.tif 000045
【０４６８】
８−シクロプロピル−２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝キノリン−４−イル  トリフルオロメタンスルホナート及び［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸の代わりに１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート及び［３−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸を使用する以外は、実施例２８−１に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０４６９】
実施例２８−８
メチル２−（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾアート
【０４７０】
【化４５】
0005501256.tif 000046
【０４７１】
８−シクロプロピル−２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝キノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート及び［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸の代わりに１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート及び［２−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸を使用する以外は、実施例２８−１に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０４７２】
実施例２８−９
メチル［（１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］アセテート
【０４７３】
【化４６】
0005501256.tif 000047
【０４７４】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）及び１’−［（１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（２００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、メチルブロモアセテート（０．０５９ｍｌ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び蒸発後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製すると、目的とする化合物が黄色オイルとして得られた。
【０４７５】
実施例２８−１０
メチル４−（３−メチル−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾアート
【０４７６】
【化４７】
0005501256.tif 000048
【０４７７】
１’−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの代わりに１’−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンを使用する以外は、実施例２８−２に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０４７８】
実施例２８−１１
メチル３−（３−メチル−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾアート
【０４７９】
【化４８】
0005501256.tif 000049
【０４８０】
１’−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン及び［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸の代わりに１’−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン及び［３−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸を使用する以外は、実施例２８−２に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０４８１】
実施例２８−１２
ｔ−ブチル５−（２，６−ジエトキシ−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝フェニル）ニコチナート
【０４８２】
【化４９】
0005501256.tif 000050
【０４８３】
８−シクロプロピル−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸の代わりに４−［５−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−３−イル］−３，５−ジエトキシ安息香酸を使用する以外は、参考実施例３−１に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０４８４】
実施例２８−１３
メチル２’，６’−ジエトキシ−３−フルオロ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボキシラート
【０４８５】
【化５０】
0005501256.tif 000051
【０４８６】
参考実施例３−１においてと同様の方法で、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンヒドロクロリド及び２，６−ジエトキシ−３’−フルオロ−４’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボン酸を使用する以外は、参考実施例３−１においてと同様の方法で、目的とする化合物が無色の固体として得られた。
【０４８７】
実施例２８−１４
メチル２’，６’−ジエトキシ−４−フルオロ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−３−カルボキシラート
【０４８８】
【化５１】
0005501256.tif 000052
【０４８９】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンヒドロクロリド及び２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−３’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボン酸を使用する以外は、参考実施例３−１においてと同様の方法で、目的とする化合物が無色の固体として得られた。
【０４９０】
参考実施例１−１
ｔ−ブチル６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０４９１】
【化５２】
0005501256.tif 000053
【０４９２】
５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１０４ｇ、４８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン（９８．６ｇ、４９４ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのピロリジン（１７．３ｇ、２４３ｍｍｏｌ）、及び２６１ｍＬのＭｅＯＨの混合物を、反応が完了するまで還流下で加熱した。混合物を冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ８７ｍＬを加え、混合物を濾過し、乾燥すると、目的とする化合物が無色の固体として得られた。
【０４９３】
参考実施例１−２
１’−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０４９４】
【化５３】
0005501256.tif 000054
【０４９５】
ジオキサン（５００ｍｌ）中に、ｔ−ブチル６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（９９．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（７０．２ｇ、２７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．８０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１３．９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２９．１ｇ、３００ｍｍｏｌ）を懸濁し、１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄すると、目的とする化合物が淡褐色の固体として得られた。
【０４９６】
参考実施例１−３
５−｛１’−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド
【０４９７】
【化５４】
0005501256.tif 000055
【０４９８】
ジオキサン（２０ｍｌ）中に、１’−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（１．４３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、５−ブロモニコチンアミド（７７８ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を懸濁し、１００℃で４時間加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏで希釈し、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をセライト濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／アセトン）によって精製すると、目的とする化合物が淡黄色の発泡体として得られた。
【０４９９】
参考実施例１−４
５−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミドジヒドロクロリド
【０５００】
【化５５】
0005501256.tif 000056
【０５０１】
ジオキサン（１０ｍｌ）中に、５−｛１’−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド（１．３０ｇ）を懸濁し、それにジオキサン（２０ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、室温で１８時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ジオキサン及びＥｔ２Ｏで洗浄すると、目的とする化合物が無色の固体として得られた。
【０５０２】
参考実施例１−５
６−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチンアミドジヒドロクロリド
【０５０３】
【化５６】
0005501256.tif 000057
【０５０４】
５−ブロモニコチンアミドの代わりに６−クロロニコチンアミドを使用する以外は、参考実施例１−３及び１−４に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０５０５】
参考実施例１−６
ｔ−ブチル６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート：
【０５０６】
【化５７】
0005501256.tif 000058
【０５０７】
窒素雰囲気中、ジオキサン中に、ｔ−ブチル６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１ｇ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６８２ｍｇ）を溶解し、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）（３．８ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４４ｍｇ）を加え、脱気した。反応液を１００℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、次いで、それに水を加え、セライトを通して濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、目的とする化合物が淡黄色固体として得られた。
【０５０８】
参考実施例１−７
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンヒドロクロリド：
【０５０９】
【化５８】
0005501256.tif 000059
【０５１０】
ｔ−ブチル６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１．００ｇ）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液を加え、室温で一晩撹拌した。この反応液にエーテルを加え、得られた沈殿を濾過によって取り出し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させると、目的とする化合物が無色の固体として得られた。
【０５１１】
参考実施例１−８
３−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
【０５１２】
【化５９】
0005501256.tif 000060
【０５１３】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに［３−（アミノカルボニル）フェニル］ボロン酸を使用する以外は、参考実施例１−６及び１−７に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０５１４】
参考実施例１−９
４−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
【０５１５】
【化６０】
0005501256.tif 000061
【０５１６】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに［４−（アミノカルボニル）フェニル］ボロン酸を使用する以外は、参考実施例１−６及び１−７に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０５１７】
参考実施例１−１０
６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンヒドロクロリド
【０５１８】
【化６１】
0005501256.tif 000062
【０５１９】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸を使用する以外は、参考実施例１−６及び１−７に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０５２０】
参考実施例１−１１
ｔ−ブチル６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０５２１】
【化６２】
0005501256.tif 000063
【０５２２】
ジオキサン（３００ｍｌ）中に、１’−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（４０．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチンアミド（１７．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．２１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）を懸濁し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏで希釈し、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４及びシリカゲルで乾燥させた。セライト濾過によって乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、結晶化（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、目的とする化合物が無色の固体として得られた。
【０５２３】
参考実施例１−１２
６−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチンアミドジヒドロクロリド
【０５２４】
【化６３】
0005501256.tif 000064
【０５２５】
ジオキサン（１２５ｍｌ）中のｔ−ブチル６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの懸濁液に、ジオキサン（１２５ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物にＥｔ２Ｏを加え、得られた沈殿を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄すると、目的とする化合物が無色の固体として得られた。
【０５２６】
参考実施例２−１
４−ブロモ−３，５−ジエトキシ安息香酸
【０５２７】
【化６４】
0005501256.tif 000065
【０５２８】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物中のメチル４−ブロモ−３，５−ジエトキシベンゾアート（３．００ｇ）の撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ及びジエチルエーテルで希釈した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮した後、残渣を真空乾燥させると、粗目的化合物が無色の固体として得られた。このように得られた粗生成物を、次の工程においてさらに精製することなく使用した。
【０５２９】
参考実施例２−２
ｔ−ブチル４−ブロモ−３，５−ジエトキシベンゾアート
【０５３０】
【化６５】
0005501256.tif 000066
【０５３１】
室温で、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４−ブロモ−３，５−ジエトキシ安息香酸（２．８ｇ）の混合物に、ＣＤＩ（１．８ｇ）を加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、ｔ−ＢｕＯＨ（１．８５ｍｌ）及びＤＢＵ（１．７５ｍｌ）を加え、４０℃で一晩さらに撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、氷−Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、目的とする化合物が無色の固体として得られた。
【０５３２】
参考実施例２−３
４−ｔ−ブチル４’−メチル２，６−ジエトキシビフェニル−４，４’−ジカルボキシラート
【０５３３】
【化６６】
0005501256.tif 000067
【０５３４】
ＤＭＥ（８ｍｌ）中の、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（６２６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル４−ブロモ−３，５−ジエトキシベンゾアート（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．２３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ（２６１ｍｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、目的とする化合物が、無色の固体として得られた。
【０５３５】
参考実施例２−４
２，６−ジエトキシ−４’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０５３６】
【化６７】
0005501256.tif 000068
【０５３７】
ＣＨＣｌ３（２ｍｌ）中の４−ｔ−ブチル４’−メチル２，６−ジエトキシビフェニル−４，４’−ジカルボキシラート（８５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣にＣＨＣｌ３及びＭｅＯＨを加えた。溶媒を、再度、減圧下で除去し、残渣を真空乾燥させると、粗目的化合物が無色の固体として得られた。このように得られた粗生成物を、次の工程においてさらに精製することなく使用した。
【０５３８】
参考実施例２−５
２，６−ジエトキシ−３’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０５３９】
【化６８】
0005501256.tif 000069
【０５４０】
［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸の代わりに［３−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸を使用する以外は、参考実施例２−３及び２−４に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０５４１】
参考実施例２−６
［５−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−３−イル］ボロン酸
【０５４２】
【化６９】
0005501256.tif 000070
【０５４３】
１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１２ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．５５４ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル５−ブロモニコチナート（２．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボラン（２．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を懸濁し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、アセトン（２５．０ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（２５．０ｍｌ）中に懸濁し、それに過ヨウ素酸ナトリウム（６．４１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．３１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び蒸発させた後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製すると、目的とする化合物が褐色の固体として得られた。
【０５４４】
参考実施例２−７
ｔ−ブチル５−［２，６−ジエトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ニコチナート
【０５４５】
【化７０】
0005501256.tif 000071
【０５４６】
ＤＭＥ（４ｍｌ）中の、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２．１ｍｇ、０．０３３０ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモ−３，５−ジエトキシベンゾアート（２００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、［５−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（１７７ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｈ２Ｏ（５９．４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、目的とする化合物が無色の固体として得られた。
【０５４７】
参考実施例２−８
４−［５−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−３−イル］−３，５−ジエトキシ安息香酸
【０５４８】
【化７１】
0005501256.tif 000072
【０５４９】
メチル４−ブロモ−３，５−ジエトキシベンゾアートの代わりにｔ−ブチル５−［２，６−ジエトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ニコチナートを使用する以外は、参考実施例２−１に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０５５０】
参考実施例２−９
１−アセチル−５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
【０５５１】
【化７２】
0005501256.tif 000073
【０５５２】
ＣＨＣｌ３（７０ｍｌ）中の、４−ブロモ−２−エチルアニリン（５．０ｇ）及びＫＯＡｃ（２．９４ｇ）の混合物に、無水酢酸（４．７３ｍｌ）を加え、還流で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物に、亜硝酸イソアミル（６．６５ｍｌ）及び１８−クラウン−６−エーテル（６６０ｍｇ）を加え、還流下で１２時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮した後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ヘキサン及びＣＨＣｌ３の混合溶媒から結晶化させると、目的とする化合物が黄色固体として得られた。
【０５５３】
参考実施例２−１０
メチル３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート
【０５５４】
【化７３】
0005501256.tif 000074
【０５５５】
室温で、ＤＭＦ（２０ｍｌ）−ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の、１−アセチル−５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（２．００ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．６５７ｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２６６ｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１４ｍｌ、２３．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＣＯ雰囲気（１ａｔｍ）中、９０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却した後、ＣＯガスをＮ２ガスによって除去し、混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、目的とする化合物が淡褐色の固体として得られた。
【０５５６】
参考実施例２−１１
３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
【０５５７】
【化７４】
0005501256.tif 000075
【０５５８】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のメチル３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート（１．０２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物をＨ２Ｏで希釈し、撹拌しながら混合物に５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４ｍｌ）を加え、得られた沈殿を濾過し、５０℃で一晩乾燥させると、目的とする化合物が褐色の固体として得られた。
【０５５９】
参考実施例２−１２
メチル３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート
【０５６０】
【化７５】
0005501256.tif 000076
【０５６１】
ＣＨＣｌ３（５ｍｌ）中、ＫＯＡｃ（３６１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びメチル３−アミノ−４−エチルベンゾアート（５５０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ａｃ２Ｏ（０．５７９ｍｌ、６．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温で、それにＫＯＡｃ（３６１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６エーテル（８１ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、及びイソブチルニトラート（７１９ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間さらに撹拌した。反応混合物をクロロホルム及びＨ２Ｏで希釈し、有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び蒸発させた後、残渣をＴＨＦ（５．００ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５．００ｍｌ）で希釈し、室温で、それにＫ２ＣＯ３（８４８ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、混合物を２時間撹拌した後、それにＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏを加えた。有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、目的とする化合物が淡褐色の固体として得られた。
【０５６２】
参考実施例２−１３
３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
【０５６３】
【化７６】
0005501256.tif 000077
【０５６４】
メチル３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラートの代わりにメチル３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラートを使用する以外は、参考実施例２−１１に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
参考実施例２−１４
１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
【０５６５】
【化７７】
0005501256.tif 000078
【０５６６】
０℃で、ＤＭＦ（３７ｍｌ）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール（４６．５ｇ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（４４．５ｍｌ）を加え、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０℃の５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３３６ｍｌ）中に注ぎ入れ、この混合物を、さらなる５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性にした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、目的とする化合物が無色のオイルとして得られた。
【０５６７】
参考実施例２−１５
エチル４−アセトキシ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
【０５６８】
【化７８】
0005501256.tif 000079
【０５６９】
室温で、撹拌しながらＥｔＯＨ（４００ｍｌ）へＮａ（１４．６ｇ）を分割して加えた。５０℃で、この混合物へ、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（３８．９ｇ）及びコハク酸ジエチル（４８．２ｍｌ）の溶液を加え、次いで、混合物を一晩還流した。０℃で混合物に、１４０ｍｌの５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、ＥｔＯＨを蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、赤色のオイルが得られた。この物質を無水酢酸４００ｍｌ中に溶解し、それにＫＯＡｃ（４７．４ｇ）を加えた。この混合物を３０分間還流し、室温に放冷した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、目的とする化合物が赤色のオイルとして得られた。
【０５７０】
参考実施例２−１６
エチル１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
【０５７１】
【化７９】
0005501256.tif 000080
【０５７２】
２Ｌのフラスコに入れた、ＥｔＯＨ（３６０ｍｌ）中のエチル４−アセトキシ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（７２．３ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６９．６ｇ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮した後、残渣を、トルエン及びヘキサンを用いて粉砕すると、目的とする化合物が淡黄褐色固体として得られた。
【０５７３】
参考実施例２−１７
１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【０５７４】
【化８０】
0005501256.tif 000081
【０５７５】
メチル３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラートの代わりにエチル１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートを使用する以外は、参考実施例２−１１に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０５７６】
参考実施例２−１８
８−シクロプロピル−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸
【０５７７】
【化８１】
0005501256.tif 000082
【０５７８】
メチル３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラートの代わりにメチル８−シクロプロピル−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシラートを使用する以外は、参考実施例２−１１に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０５７９】
参考実施例２−１９
２，６−ジエトキシ−３’−フルオロ−４’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０５８０】
【化８２】
0005501256.tif 000083
【０５８１】
［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸の代わりに［３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸を使用する以外は、参考実施例２−３及び２−４に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０５８２】
参考実施例２−２０
２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−３’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０５８３】
【化８３】
0005501256.tif 000084
【０５８４】
［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸の代わりに［４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸を使用する以外は、参考実施例２−３及び２−４に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０５８５】
参考実施例３−１
１’−［（８−シクロプロピル−４−ヒドロキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０５８６】
【化８４】
0005501256.tif 000085
【０５８７】
ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の、ＨＯＢＴ（３１３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（３６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンヒドロクロリド（６２９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、及び８−シクロプロピル−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸（３６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．６５７ｍｌ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、７０℃で固体を真空乾燥した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ）によって精製すると、目的とする化合物が淡褐色の固体として得られた。
【０５８８】
参考実施例３−２
８−シクロプロピル−２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝キノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
【０５８９】
【化８５】
0005501256.tif 000086
【０５９０】
−５０℃で、ＣＨＣｌ３（４．５ｍｌ）中の、ピリジン（０．３５８ｍｌ、４．４２ｍｍｏｌ）及び１’−［（８−シクロプロピル−４−ヒドロキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（４５０ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｆ２Ｏ（０．２２４ｍｌ、１．３２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮した後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、目的とする化合物が淡黄色固体として得られた。
【０５９１】
参考実施例３−３
１’−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０５９２】
【化８６】
0005501256.tif 000087
【０５９３】
８−シクロプロピル−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を使用する以外は、参考実施例３−１に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０５９４】
参考実施例３−４
１’−［（１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０５９５】
【化８７】
0005501256.tif 000088
【０５９６】
８−シクロプロピル−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸の代わりに１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を使用する以外は、参考実施例３−１に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０５９７】
参考実施例３−５
１−シクロプロピル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
【０５９８】
【化８８】
0005501256.tif 000089
【０５９９】
１’−［（８−シクロプロピル−４−ヒドロキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの代わりに１’−［（１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンを使用する以外は、参考実施例３−２に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０６００】
参考実施例３−６
１’−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０６０１】
【化８９】
0005501256.tif 000090
【０６０２】
８−シクロプロピル−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を使用する以外は、参考実施例３−１に記載される手順に従って、目的とする化合物を製造した。
【０６０３】
医薬としての本発明の化合物の有用性は、例えば、以下の薬理試験例によって実証されている。
【０６０４】
生物学的アッセイ
Ａ．薬理試験例（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）活性阻害試験）
【０６０５】
試験化合物を、１０ｍＭの濃度にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、次いで、標的アッセイ濃度と比較して、化合物の１００倍濃縮溶液を得るようＤＭＳＯで希釈する。ＡＣＣ酵素活性阻害試験は、Ｔｈａｍｐｙ  ＆  Ｗａｋｉｌの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６０巻、６３１８〜６３２３頁（１９８５年）の改変に従って実施する。具体的には、０．８μｌの希釈した試験化合物を、９６ウェルアッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｔｉ  Ｐｌａｔｅ）の各ウェルに加え、次いで、各ウェルに、４０μｌの基質溶液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓナトリウム（ｐＨ７．５）、２ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＡＴＰ、５００μＭ  アセチルＣｏＡ、０．１７ｍＭ  ＮａＨ［１４Ｃ］Ｏ３（Ａｍｅｒｓｈａｍ製、５８ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）、８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３）を加え、それに、４０μＬの酵素溶液（１〜２ｎＭ  ヒトＡＣＣ１又はヒトＡＣＣ２、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓナトリウム（ｐＨ７．５）、２ｍＭ  ＤＴＴ、４０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４０ｍＭ  クエン酸三カリウム１ｍｇ／ｍｌ胎児ウシ血清アルブミン）を加える。次いで、プレートの上側を密閉し、穏やかに撹拌しながらプレートを３７℃で４０分間インキュベートする。次いで、各ウェルに２０μｌの１Ｎ  ＨＣｌを加えて酵素反応を停止し、アッセイプレートを一晩撹拌して、未反応のＮａＨ［１４Ｃ］Ｏ３を除去する。次いで、各ウェルに１００μｌのシンチレーター（Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ  ４０）を加え、プレートを撹拌し、次いで、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのＴｏｐｃｏｕｎｔ）を使用して、固定された［１４Ｃ］の放射能をカウントし、その放射能は、各ウェルにおける酵素活性を表す。試験化合物のヒトＡＣＣ１及びヒトＡＣＣ２酵素阻害活性を、対照として試験化合物を含まないＤＭＳＯによって加えられたウェルの放射能に基づいて算出する。
【０６０６】
本発明の化合物を、この方法に従って試験し、試験した化合物はすべて、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２の両方を阻害した。結果は以下の表に示されている。
【０６０７】
【化９０】
0005501256.tif 000091
【０６０８】
実施例１−２１の化合物を含む本発明の代表的化合物を、上記のアッセイで試験し、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）活性阻害試験において、ＡＣＣ−１について５０％以上の阻害パーセント及びＡＣＣ−２について５０％以上の阻害パーセントを有することがわかった。
【０６０９】
Ｂ．ｉｎ  ｖｉｖｏ体重、脂肪塊、脂肪肝、及び血漿グルコース値に対する
ＡＣＣ１／２阻害剤の効果
体重、脂肪塊、脂肪肝、及び血漿グルコース値に対するＡＣＣ１／２阻害剤の効果は、高脂肪食誘導性肥満症マウス又はＫＫＡｙ糖尿病マウスのいずれかで調べることができる。
【０６１０】
約６週齢の雄のＣ５７ｂｌａｃｋ／６Ｊマウスを個別に収容し、研究に先立って固形飼料食で２週間維持する。次いで、マウスに６０％脂肪食を用いて５週間給餌し、その後投薬した。高脂肪食のマウス（ｎ＝８）に、ビヒクル対照（０．５％メチルセルロース溶液）又はＡＣＣ１／２阻害剤（種々の用量）のいずれかを用いて６週間経口投与する。体重を、毎日調べ、１週間おきに脂肪塊をＮＭＲによって測定する。肝臓トリグリセリド含量を６週目に調べる。有効なＡＣＣ１／２阻害剤は、ビヒクル対照群と対照的に、ＡＣＣ１／２阻害剤で処理された雄のＣ５７ｂｌａｃｋ／６Ｊマウスにおいて、体重増加の減少、脂肪塊増加の減少、及び肝臓トリグリセリド含量の減少をもたらす。
【０６１１】
約８週齢の雄のＫＫＡｙマウスを、個別に収容し、研究に先立って２週間維持する。マウス（ｎ＝１０）に、ビヒクル対照（０．５％メチルセルロース溶液）又はＡＣＣ１／２阻害剤（種々の用量）のいずれかを用いて２週間経口投与する。２週間目に、血液を、投与の２３時間後に採取し、血漿グルコース濃度を調べる。有効なＡＣＣ１／２阻害剤は、ビヒクル対照群と対照的に、ＡＣＣ１／２阻害剤処理したＫＫＡｙマウスにおいて血漿グルコース値の低下をもたらす。
【０６１２】
Ｃ．食物摂取及びグルコース／インスリンレベルに対する効果についてのヒト研究
糖尿病前症インスリン抵抗性状態を示す、空腹時血漿グルコース値の異常、耐糖能障害、又は血清インスリンの上昇を有する、及びＩＩ型糖尿病を示す、血清グルコースレベルの上昇を有し得る、ＢＭＩ≧３０の８００人に食事療法をし、その身体活動を増加するようアドバイスする。食事療法、身体活動、及びライフスタイルの変更の標準プログラムを含む２週間のプラセボ慣らし期間後、患者を、２つの処理群：プラセボ群及び有効用量の式（Ｉ）の化合物投与群に無作為化した。式（Ｉ）の化合物は、有効であるとこれまでに決定されたようにに１日に１回以上投与する。患者は６ヶ月間治療され、体重を隔週で測定され、標準質問表を使用して、週ごとに、食欲、空腹感、満腹感が測定される。血清グルコース、インスリンレベル、及び体重は、０日目、毎月、及び最終投与後に測定される。
【０６１３】
有効な化合物は、インスリン感受性の改善又はより低い空腹時血液グルコースレベルを示す、体重減少又は血清インスリンレベルの改善をもたらす。
【０６１４】
製剤調製例１：
【０６１５】
２０．０ｇの実施例１の化合物、４１７ｇのラクトース、８０ｇの結晶セルロース及び８０ｇの部分アルファー化デンプンを、Ｖ型ミキサー中で混合し、それに３．０ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、混合する。混合物粉末を、各々直径７．０ｍｍ及び重量１５０ｍｇを有する３０００個の錠剤を得るよう従来法に従って打錠する。
【０６１６】
【化９１】
0005501256.tif 000092
【０６１７】
製剤調製例２：
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０（１０．８ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（２．１ｇ）を、純水（１７２．５ｇ）に溶解し、それに酸化チタン（２．１ｇ）を分散してコーティング液を調製する。ハイ・コーター・ミニ（ｈｉｇｈ−ｃｏａｔｅｒ−ｍｉｎｉ）を使用して、別個に調製されている調製実施例１の２５００個の錠剤に、コーティング液を噴霧して、各々１５５ｍｇの重量を有するフィルムコーティング錠を得る。
【０６１８】
【化９２】
0005501256.tif 000093
【０６１９】
本発明を、特定の好ましい実施態様に関連して説明し、例示してきたが、当業者ならば、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変法、改変、及び置換をそれに行うことができるということは理解されよう。例えば、本明細書において以上に示されるような好ましい用量以外の有効な投与量を、肥満症、糖尿病、肥満症関連障害を治療されている患者又は哺乳類の応答性の変動の結果として適用してもよく、又は上記で示される本発明の化合物のその他の適応症のために適用してもよい。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物又は本医薬担体が存在するかどうか、並びに製剤の種類及び使用される投与様式に従って、及び応じて変わり得、結果におけるこのような予想される変動又は相違は、本発明の目的及び実施態様に従って考慮される。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定されること、及びこのような特許請求の範囲は、合理的である限りより広く解釈されることが意図される。