(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉを有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
式Ｉ
【化１】
0005501369.tif 000134
［式中、
【化２】
0005501369.tif 000135

が
【化３】
0005501369.tif 000136

［式中、
*は、ピリミジニル環への結合を示し、**は、構造式ＩＩの−ＣＨ２−Ｒ２への結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎ又はＣＨから独立して選択され、但しＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のいずれかがＮである場合はそれらの１つのみがＮである。］からなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、各出現時に、独立して−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各出現時に、独立して−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ１は、各出現時に、独立して−Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、チオキソ、アジド、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ｎＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ｎＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ２−１０アルケニル、及び−Ｃ２−１０アルキニル、からなる群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、チオキソ、アジド、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ｎＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ｎＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ及び−ＣＦ３から選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲａ２）ｒＯＲ、−（ＣＲａ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＲａ２）ｒＣＦ３、−（ＣＲａ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−（ＣＲａ２）ｒアリール、−（ＣＲａ２）ｒヘテロアリール、−（ＣＲａ２）ｒ−Ｃ２−１０アルケニル、−（ＣＲａ２）ｒ−Ｃ２−１０アルキニル、及び−（ＣＲａ２）ｒＣ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル及びアルキニルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ及び−ＯＲから選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されており；
Ｒは、各出現時に、独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、独立して−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、それらは任意に結合してシクロアルキルを形成することができ；
ｍは、０、１、２、又は３であり：
ｐは、０、１又は２であり；
ｒは、０、１、２、３、４、５又は６であり；並びに
ｚは、０又は１である。］
【請求項２】
構造式ＩＩを有する請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
式ＩＩ
【化４】
0005501369.tif 000137
［式中、
環Ａは請求項１に定義のとおりであり；
Ｒａは、各出現時に、独立して−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、各出現時に、独立して−Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロアリール、アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＣＦ３から選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲａ２）ｒＣＦ３、−（ＣＲａ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−（ＣＲａ２）ｒアリール、−（ＣＲａ２）ｒヘテロアリール、−（ＣＲａ２）ｒアルケニル、−（ＣＲａ２）ｒアルキニル、及び−（ＣＲａ２）ｒＣ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル及びアルキニルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ及び−ＯＲから選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されており；
Ｒは、各出現時に、独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり、それらは任意に結合してシクロアルキルを形成することができ；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｒは、０、１、２、３、４、５、又は６である。］
【請求項３】
【化５】
0005501369.tif 000138
が
【化６】
0005501369.tif 000139
［式中、
*は、ピリミジニル環への結合を示し、**は、構造式ＩＩの−ＣＨ２−Ｒ２への結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎ又はＣＨから独立して選択される、但しＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のいずれかがＮである場合はそれらの１つのみがＮである。］からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４がメチルである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
【化７】
0005501369.tif 000140
が、
【化８】
0005501369.tif 000141
［式中、
Ｘ４は、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ｒａは、各出現時に、独立して−Ｈ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、各出現時に、独立して−Ｈ、ハロ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで前記アルキルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−ＣＦ３から選択される１ないし３の置換基により任意に置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲａ２）ｒＣＦ３、−（ＣＲａ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、及び−（ＣＲａ２）ｒアリールからなる群から選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＣＦ３から選択される１ないし３の置換基により任意に置換されており；
Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びアリールから選択され；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｒは、０、１、２又は３である。］からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項７】
下記の群から選択される化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
【表１】
0005501369.tif 000142
0005501369.tif 000143
0005501369.tif 000144
0005501369.tif 000145
0005501369.tif 000146
0005501369.tif 000147
0005501369.tif 000148
0005501369.tif 000149
0005501369.tif 000150
0005501369.tif 000151
0005501369.tif 000152
0005501369.tif 000153
0005501369.tif 000154
0005501369.tif 000155
【請求項８】
下記の群から選択される請求項７記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−チエノ［２、３−ｃ］ピラゾール−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［７−（２，３，６−トリフルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［６−クロロ−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［６−フルオロ−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［３−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［３−（２−シクロペンチルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［５−フルオロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［６−フルオロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
４−アミノ−２−［６−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン。
【請求項９】
請求項１記載の化合物の有効量を含む可溶性グアニレートシクラーゼを活性化するための医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を含む医薬組成物であって、心血管疾患、内皮障害、拡張機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、肺高血圧症、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、肺高血圧症、勃起障害、気管支喘息、慢性腎機能障害、糖尿病及び肝硬変からなる群の一以上から選択される症状の治療用医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物の予防的に有効な量を含む医薬組成物であって、心血管疾患、内皮障害、拡張機能障害、アテローム性動脈硬化症、心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、肺高血圧症、勃起障害、気管支喘息、慢性腎機能障害、糖尿病及び肝硬変からなる群の一以上から選択される症状の予防用医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を含む高血圧症の治療用医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を含む心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）の治療用医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物の他に一以上の薬学的に活性な薬剤を含む請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５記載の医薬組成物であって、一以上の他の活性薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、ベータ−アドレナリン作用遮断薬、アルファ−アドレナリン作用遮断薬、中枢アルファアドレナリン作用アゴニスト、末梢血管拡張薬、高脂血症治療薬及び代謝変換薬からなる群から選択される医薬組成物。
【請求項１７】
心血管疾患、内皮障害、拡張機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、肺高血圧症、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、肺高血圧症、勃起障害、気管支喘息、慢性腎機能障害、糖尿病及び肝硬変からなる群から選択される一以上の症状の治療又は予防に有用な薬剤の調製のための請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
サイクリックＧＭＰは、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ及びイオンチャネルを調節することにより、多数の異なる作用を引き起こす重要な細胞内メッセンジャーである。例としては、平滑筋の弛緩、血小板活性化の抑制、及び平滑筋細胞増殖阻害と白血球粘着阻害がある。ｃＧＭＰは、いくつかの細胞外及び細胞内刺激に対する応答として、粒子状及び可溶性グアニレートシクラーゼによって産生される。粒子状のグアニレートシクラーゼの場合、刺激は、本質的に心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳ナトリウム利尿ペプチド等のペプチド性メッセンジャーによりもたらせられる。対照的に、細胞質基質のヘテロ二量体ヘムタンパク質である可溶性グアニレートシクラーゼ（「ｓＧＣ」）は、本質的に、酵素的に生成される低分子量因子のファミリーによって制御される。最も重要な刺激物質は、一酸化窒素（「ＮＯ」）又は近縁の化学種である。一酸化炭素又はヒドロキシルラジカル等の他の因子の機能は、いまだほとんど不明である。ＮＯによる活性化の機序として、ＮＯのヘムへの結合による五配位ヘムニトロシル錯体の生成が提案されている。基礎状態で鉄と結合する随伴性のヒスチジン放出が、酵素を活性立体配座に転換する。
【０００２】
活性型可溶性グアニレートシクラーゼは、各々１個のα及びβサブユニットから構成される。配列、組織特異的分布及び異なる発生段階での発現に関し、互いに異なる数種類のサブユニットのサブタイプが開示されている。サブタイプα１及びβ１は、主に脳及び肺で発現するが、一方β２は特に肝臓及び腎臓で見出される。サブタイプα２は、ヒト胎児脳に存在することが明らかにされた。α３及びβ３と呼ばれるサブユニットがヒト脳から分離されたが、α１及びβ１に相同的である。最新の研究は、触媒ドメインに挿入断片を含むα２ｉサブユニットを示している。全てのサブユニットが触媒ドメイン領域における高い相同性を示している。酵素は、おそらくヘテロ二量体当たり１個のヘムを含有し、ヘムは、β１−Ｃｙｓ−７８及び／又はβ１−Ｈｉｓ−１０５を介して結合しており調節中枢の一部である。
【０００３】
病的症状下では、グアニレートシクラーゼ活性化因子の生成が減少し、又はフリーラジカル生成の増加に起因してその分解が促進される。それぞれのｃＧＭＰ媒介性の細胞応答の減弱により生じるｓＧＣの活性化減低下が、例えば血圧上昇、血小板活性化又は細胞増殖及び細胞接着の増加へと導く。結果として、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化、高血圧、安定又は不安定狭心症、血栓症、心筋梗塞、脳卒中又は勃起不全を引き起こす。ｓＧＣの薬理的刺激は、ｃＧＭＰ産生を正常化する可能性を示しており、それ故に当該疾患の治療及び／又は予防を可能とする。
【０００４】
ｓＧＣの薬理的刺激のために、その活性がＮＯ放出中間体、例えば有機硝酸塩に基づく化合物が用いられてきた。この治療の欠点は、耐性の発生及び活性の低下であり、これに起因し必要とされる高投与量である。
【０００５】
ＮＯ放出を介しては作用しない種々のｓＧＣ刺激剤がヴェスリー（Ｖｅｓｅｌｙ）により一連の刊行物で開示された。しかし、化合物は、たいていはホルモン、植物ホルモン、ビタミン又は例えばトカゲ毒等の天然化合物であるが、細胞溶解液においてｃＧＭＰ生成に関し弱い効果を有するだけである。ヴェスリー（Ｄ．Ｌ．Ｖｅｓｅｌｙ）、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）」、１９８５年、第１５巻、ｐ．２５８；ヴェスリー（Ｄ．Ｌ．Ｖｅｓｅｌｙ）、「バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．）」、１９７９年、第８８巻、ｐ．１２４４。プロトポルフィリンＩＸによるヘムフリーのグアニレートシクラーゼの刺激が、イグナロら（Ｉｇｎａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）、「アドバンシズ・イン・ファルマコロジー（Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９４年、第２６巻、ｐ．３５によって証明された。ペッティボンらは（Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．）、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９８５年、第１１６巻、ｐ．３０７、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスファートの抗高血圧作用を開示し、これをｓＧＣの刺激に起因するものとした。ユーらによれば（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．）、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９５年、第１１４巻、ｐ．１５８７、ラット単離大動脈において弛緩作用を有するイソリキリチゲニンは、又ｓＧＣをも活性化する。コーら（Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ．）、「ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）」、１９９４年、第８４巻、ｐ．４２２６、ユーら（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．）、「バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．）」、１９９５年、第３０６巻、ｐ．７８７及びウーらは（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．）、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９５年、第１１６巻、ｐ．１９７３、１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性を証明し、並びに抗増殖性作用及び血小板抑制作用を証明した。ｓＧＣ刺激活性を示すピラゾール及び縮合ピラゾールは、欧州特許出願公開第９０８，４５６号及びドイツ特許出願公開第１９，７４４，０２７号に開示されている。
【０００６】
そのＮ−アリール基がチオ置換基を保有する一連の２−スルホニルアミノ安息香酸Ｎ−アリールアミド類が文献に述べられている。これらの化合物は、通常Ｎ−アリール基が、容易に酸化される置換基、この場合はヒドロキノン誘導体とみなされるが例えば互いにパラの位置にある２のヒドロキシ基等、を更に保有するが、感光材料の調製用添加物である（参照、例えば「ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）」、第１１９巻、抄録番号１０５７５７；第１２０巻、抄録番号４１８５８；第１２３巻、抄録番号７０２２４；又は第１２６巻、抄録番号２５７００７）。英国特許出願公開第８７６，５２６号（「ケミカル・アブストラクツ」第５６巻、抄録番号１５４３２ｅ）は、ウールの虫食い防護に使用できる３，５−ジクロロ−２−メチルスルホニル安息香酸Ｎ−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルメルカプト）−フェニル）−アミドを開示している。
【０００７】
本発明の化合物は、グアニレートシクラーゼの高活性化に効果を与え、それ故に低ｃＧＭＰレベルに関連する疾患の治療と予防に適していることが、明らかとなった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、可溶性グアニレートシクラーゼを活性化する化合物であって、疾患、例えば、高血圧症、心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、肺高血圧症、狭心症、糖尿病、心不全（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、血栓症又はアテローム性動脈硬化等の心血疾患の治療及び予防にとり有用な薬学的に活性な化合物に関する。式Ｉの化合物は、サイクリックグアノシン一リン酸（「ｃＧＭＰ」）
式Ｉ
【化１】
0005501369.tif 000002
【０００９】
の生体における産生を調節することができ、一般的にはｃＧＭＰバランスの障害に関連する疾患の治療及び予防に適している。発明は、更に、式Ｉの化合物を調製する工程、前記の疾患の治療及び予防のための化合物の使用及びこれを目的とする製剤調製のための化合物の使用、並びに式Ｉの化合物を含有する製剤に関する。
【００１０】
発明の詳細な説明及び好ましい実施態様
本発明は、可溶性グアニレートシクラーゼを活性化する式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１１】
式Ｉ
【化２】
0005501369.tif 000003
【００１２】
式中、
【化３】
0005501369.tif 000004
【００１３】
は、８又は９員環のヘテロアリールであり；
Ｒａ及びＲｂは、各出現時に、独立して−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各出現時に、独立して−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ１は、各出現時に、独立して−Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、チオキソ、アジド、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ｎＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝）ｎＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ２−１０アルケニル、及び−Ｃ２−１０アルキニル、からなる群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、チオキソ、アジド、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ｎＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ｎＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ及び−ＣＦ３から選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲａ２）ｒＯＲ、−（ＣＲａ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＲａ２）ｒＣＦ３、−（ＣＲａ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−（ＣＲａ２）ｒアリール、−（ＣＲａ２）ｒヘテロアリール、−（ＣＲａ２）ｒ−Ｃ２−１０アルケニル、−（ＣＲａ２）ｒ−Ｃ２−１０アルキニル、及び−（ＣＲａ２）ｒＣ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル及びアルキニルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ及び−ＯＲから選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されており；
Ｒは、各出現時に、独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、独立して−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４がＣ１−Ｃ６アルキルであるときは、それらは任意に結合してシクロアルキルを生成することができ；
ｍは、０（ゼロ），１，２、又は３であり：
ｐは、０（ゼロ），１又は２であり；
ｒは、０（ゼロ），１，２，３，４，５又は６であり；並びに
ｚは、０（ゼロ）又は１である。
【００１４】
更なる実施態様として、本発明は、式ＩＩの化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１５】
式ＩＩ
【化４】
0005501369.tif 000005
【００１６】
式中、
【化５】
0005501369.tif 000006
【００１７】
は、８又は９員環のヘテロアリールであり；
Ｒａは、各出現時に、独立して−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、各出現時に、独立して−Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロアリール、アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＣＦ３から選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲａ２）ｒＣＦ３、−（ＣＲａ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−（ＣＲａ２）ｒアリール、−（ＣＲａ２）ｒヘテロアリール、−（ＣＲａ２）ｒアルケニル、−（ＣＲａ２）ｒアルキニル、及び−（ＣＲａ２）ｒＣ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル及びアルキニルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ及び−ＯＲから選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されており；
Ｒは、各出現時に、独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４がＣ１−Ｃ６アルキルであるときは、それらは任意に結合してシクロアルキルを生成することができ；
ｍは、０，１，２又は３であり；及び
ｒは、０，１，２，３，４，５，又は６である。
【００１８】
他の実施態様において、
【化６】
0005501369.tif 000007
【００１９】
は、
【化７】
0005501369.tif 000008
【００２０】
［式中、
*は、ピリミジニル環への結合を示し、及び**は、構造式Ｉ又はＩＩの−ＣＨ２−Ｒ２への結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎ又はＣＨから独立して選択され、但しＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の中の１つのみがＮであり；他の全ての可変要素は前述の定義通りである。］である。
【００２１】
他の実施態様において、
【化８】
0005501369.tif 000009
【００２２】
は、
【化９】
0005501369.tif 000010
【００２３】
［式中、
*は、ピリミジニル環への結合を示し、**は、構造式Ｉ又はＩＩの−ＣＨ２−Ｒ２への結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎ又はＣＨから独立して選択される、但しＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の中の１つのみがＮであり；及び他の全ての可変要素は前述の定義通りである。］である。
【００２４】
一実施態様において、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。一実施態様において、Ｒ４は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。更に他の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、メチルである。
【００２５】
更なる実施態様において、本発明は式ＩＩの化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２６】
式ＩＩ
【化１０】
0005501369.tif 000011
【００２７】
［式中、
【化１１】
0005501369.tif 000012
【００２８】
は、
【化１２】
0005501369.tif 000013
【００２９】
であり；
Ｘ４は、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ｒａは、各出現時に、独立して−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、各出現時に、独立して−Ｈ、ハロ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで前記アルキルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＣＦ３から選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲａ２）ｒＣＦ３、−（ＣＲａ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、及び−（ＣＲａ２）ｒアリールからなる群から選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＣＦ３から選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されており；
Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びアリールから選択され；
Ｒ３及びＲ４は、各々−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０，１，２又は３であり；及び
ｒは、０，１，２又は３である。］である。
【００３０】
他の実施態様において、本発明の化合物は、以下に列挙する群及びその薬学的に許容可能な塩から選択される。
【表１】
0005501369.tif 000014
0005501369.tif 000015
0005501369.tif 000016
0005501369.tif 000017
0005501369.tif 000018
0005501369.tif 000019
0005501369.tif 000020
0005501369.tif 000021
0005501369.tif 000022
0005501369.tif 000023
0005501369.tif 000024
0005501369.tif 000025
0005501369.tif 000026
0005501369.tif 000027
更なる実施態様において、本発明の化合物は以下の群、及びそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される：
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−チエノ［２、３−ｃ］ピラゾール−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［７−（２，３，６−トリフルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［６−クロロ−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［６−フルオロ−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［３−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［３−（２−シクロペンチルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン。
【００３１】
一般式Ｉの化合物において、原子は、天然の同位体存在比を示しても、又は原子の中の一以上が、同じ原子番号を有するが自然界に主に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する特定の同位体を強化されていてもよい。本発明は、式Ｉの化合物の全ての適した同位体のバリエーションを含むことを意味する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位元素には、軽水素（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）が含まれる。軽水素は、自然界に優勢に見出される水素の同位体である。重水素強化により、インビボでの半減期延長又は必要用量の減少等の一定の治療上の有利性を与えることができ、又は生体試料のキャラクタリゼーション用の標準物質として有用な化合物を提供することができる。同位体的に強化された式Ｉの範囲内の化合物は、過度の実験を要せず、当業者に公知の従来技術により、又は同位体的に適切に強化した試薬及び／又は中間体を使用して本明細書のスキーム及び実施例に記載されたものと類似の過程により調製することができる。
【００３２】
特に断りがない限り本明細書で使用するとき、「アルキル」とは、特定の炭素原子数を有する分枝鎖及び直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環式化合物を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチルその他が含まれる。明細書を通して、アルキル基に対して通常使用される略語が用いられ、例えば、メチルは、「Ｍｅ」又はＣＨ３を含む従来の略語、又は明確な末端基を有さない長い結合の記号、例えば
【化１３】
0005501369.tif 000028
【００３３】
により表すことができ、エチルは「Ｅｔ」又はＣＨ２ＣＨ３により、プロピルは「Ｐｒ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により、ブチルは「Ｂｕ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３等により表すことができる。例えば「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、全ての異性体を含み、明示された炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルには、全てのヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体と同様に、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル、エチル及びメチルが含まれる。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル、エチル及びメチルを意味する。数が明示されていない場合、１−１０個の炭素原子は、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意図している。「アルキル基が置換されていないか又は１−３個のフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキル」というフレーズは、一以上の炭素原子に結合したフッ素原子を０、１、２、又は３個有するアルキル基のことを指している。例えば、「ＣＦ３」基は、同一の炭素原子に結合した３個のフッ素原子を有するメチル基である。
【００３４】
「アルケニル」は、他に断らない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する炭素鎖を意味し、炭素鎖は、直鎖又は分枝又はそれらの組合せであり得る。アルケニルの例には、これに限定されないが、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、その他が含まれる。用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有しヘテロ原子を含まない炭素環式化合物を意味する。
【００３５】
「アリール」は、他に断らない限り、６−１２個の炭素原子を含む単環式及び二環式の芳香環を意味する。アリールの例には、これに限定されないが、フェニル、ナフチル、インデニル等が含まれる。「アリール」は、またアリール基に縮合した単環式環を含む。例として、テトラヒドロナフチル、インダニル、等が含まれる。好ましいアリールはフェニルである。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、他に断らない限り、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、各環が５から１０個の原子を有する単環式又は二環式の芳香環又は環系を意味する。例には、これに限定されないが、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル等が含まれる。ヘテロアリールには、非芳香族性又は部分的芳香族性である複素環式化合物と縮合した芳香族複素環基、及びシクロアルキル環と縮合した芳香族複素環基も含まれる。ヘテロアリールの例には、これに限定されないが、更に、インダゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピラゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル及びイミダゾチアゾリルが含まれる。ヘテロアリールには、例えばピリジニウムのような荷電型の基も含まれる。
【００３７】
「ヘテロシクリル」は、他に断らない限り、その結合箇所が炭素又は窒素である、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５又は６員環の単環式飽和環を意味する。「ヘテロシクリル」の例には、これに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフルオロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、等が含まれる。この用語には、窒素を介して結合した２−又は４−ピリドン誘導体又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン類（Ｎ−置換ウラシル）のような芳香族性ではない部分不飽和の単環式環も含まれる。ヘテロシクリルには、更に、例えばピペリジニウムのような荷電した形態部分も含まれる。
【００３８】
「ハロゲン（又はハロ）」には、他に断らない限り、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）及びヨウ素（ヨード）が含まれる。フルオロ及びクロロが好ましい。
【００３９】
明示的に反対の記載がない限り、示された置換基による置換は、このような環置換が化学的に許容され安定な化合物が得られる限りにおいて、環内（例えば、アリール、ヘテロアリール環、又は飽和複素環内）のいずれの原子上であってもよい。「安定な」化合物とは、調製し単離可能な化合物であって、その構造及び性質が残存する又は本明細書記載の目的（例えば、被験者への治療的又は予防的投与）のために化合物の使用を許容するに十分な一定時間本質的に変化せずに残存することができる化合物である。
【００４０】
本発明には、式Ｉの化合物の全ての立体異性体が含まれる。式Ｉの化合物に存在する不斉中心は、全て互いに独立してＳ立体配置又はＲ立体配置を有し得る。本発明には、全ての可能なエナンチオマー（鏡像異性体）及びジアステレオマー（鏡像異性体以外の立体異性体）及び２種以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの全ての比率での混合物が含まれる。従って、エナンチオマーは、左旋性及び右旋性の双方の対掌体として鏡像異性的に純粋な形態において、ラセミ体の形態において及び２種類のエナンチオマーの全ての比率での混合物の形態において、本発明の対象である。本発明には、シス／トランス異性においてシス型及びトランス型の双方と同様これらの型の全ての比率での混合物が含まれる。個々の立体異性体の調製は、必要ならば、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶法の常法による混合物の分離によって、又は立体化学的に均一な出発原料を合成に使用することによって、又は立体選択的な合成によって実施することができる。必要に応じて、立体異性体の分離の前に誘導体化を実施することができる。立体異性体混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階又は合成の間の中間体の段階で実施することができる。本発明には、式Ｉの化合物の全ての互変異性体も含まれる。
【００４１】
式Ｉの化合物が一以上の酸性基又は塩基性基を含む場合、本発明には、対応する生理学的又は毒性学的に許容可能な塩、特に薬学的に利用可能な塩も含まれる。従って、酸性基を含む式Ｉの化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、これらの置換基に存在し得、本発明に従って使用することができる。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸等の有機アミンとの塩である。一以上の塩基性基、例えばプロトン化され得る基を含む式Ｉの化合物は、例えば、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酪酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、等との塩として、無機酸又は有機酸との酸付加塩の形態で存在し得、本発明に従って使用することができる。式Ｉの化合物が分子内に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明には、既述の塩形態に加え、分子内塩即ちベタイン（双性イオン）も含まれる。塩は、当業者に公知の常法により、例えば、溶媒又は分散剤中の有機酸又は無機酸又は塩基との配合により、又は他の塩からのアニオン交換又はカチオン交換により、式Ｉの化合物から得ることができる。本発明には、生理学的適合性が低いために、薬剤への直接の使用には適していないが、例えば、化学反応のための又は生理学的に許容可能な塩の調製のための中間体として使用し得る、式Ｉの化合物の全ての塩も含まれる。
【００４２】
本明細書の実施例によって説明する際、
【化１４】
0005501369.tif 000029
【００４３】
は、５又は６員環に縮合し、その結果、縮合環が２の隣接する原子を共有する５員環からなる、８又は９員環の二環式ヘテロアリール環系を表す。特に、８又は９員環ヘテロアリールは、２個
の窒素を含む５員環であり、任意に一以上のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を含む第二の環に縮合した、第一の環、から構成される。第一の環の２個の窒素は、全部が第一の環にあってもよく、又は２個の窒素の１個が第二の環との縮合部位で共有されていてもよい。８又は９員環二環式ヘテロアリールは、第一の環を介して、より具体的には、二環式ヘテロアリールの両環により共有された２個の原子の各々に隣接する、第一の環の各々の原子を介して、構造式Ｉ又はＩＩのピリミジニル環及び−ＣＨ２−Ｒ２基に結合している。
【００４４】
一実施態様において、
【化１５】
0005501369.tif 000030
【００４５】
は
【化１６】
0005501369.tif 000031
【００４６】
である。
【００４７】
他の実施態様において、
【化１７】
0005501369.tif 000032
【００４８】
は
【化１８】
0005501369.tif 000033
【００４９】
であり、式中、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨ又はＮから選択されるが、但し１個はＮである。
【００５０】
更に他の実施態様において、
【化１９】
0005501369.tif 000034
【００５１】
は、
【化２０】
0005501369.tif 000035
【００５２】
であり、Ｘ１及びＸ４はＣＨである。本明細書で用いる際、*は、ピリミジニル環への結合を示し、及び**は、構造式Ｉ又はＩＩの−ＣＨ２−Ｒ２への結合を示す。
【００５３】
一実施態様においては、Ｒ１は、独立して−Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ３−１０シクロアルキル、から選択され、ここで前記アリール、ヘテロアリール、アルキル及びシクロアルキルは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ、オキソ及びＣＦ３から選択される１ないし３の置換基により任意に置換されている。更なる実施態様において、Ｒ１はアリール又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで前記アリール又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロ又はＣＦ３から選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されている。
【００５４】
一実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲａ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−（ＣＲａ２）ｒアリール、−（ＣＲａ２）ｒヘテロアリール、及び−（ＣＲａ２）ｒＣ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ及び−ＯＲから選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されている。他の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−（ＣＲａ２）ｒアリールから選択され、ここで前記アルキル及びアリールは、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＣＦ３から選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されている。
【００５５】
Ｒ３及びＲ４の双方がアルキルであるときは、それらは、それらが通常結合している炭素と結合して、３−６員のシクロアルキル環を生成する。一実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。他の実施態様において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれメチルである。
【００５６】
本発明は、以下に記載され本発明の化合物が得られる、式Ｉの化合物の調製方法にも関する。
【００５７】
本発明の式Ｉの化合物は、可溶性グアニレートシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化を介してｃＧＭＰ濃度の増加をもたらし、それ故に、それらは、低い又は減少したｃＧＭＰレベルに関連する障害、又はそれによって生ずる障害の治療及び予防、又は現状のｃＧＭＰレベルの増加が望まれる障害のその治療又は予防のための有用な薬剤である。式Ｉの化合物によるｓＧＣの活性化は、例えば、以下に記載する活性アッセイにより試験することができる。
【００５８】
低ｃＧＭＰレベルと関連するか、又はｃＧＭＰレベルの増加が望まれる障害及び症状であって、その治療及び予防のために式Ｉの化合物を使用することが可能な障害及び症状は、例えば、内皮障害、拡張機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、肺高血圧症、安定及び不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）又は肺高血圧症等の心血管疾患、又は、例えば、勃起障害、気管支喘息、慢性腎機能障害及び糖尿病である。式Ｉの化合物は、更に肝硬変の治療、及び限定された記憶特性又は学習能力の改善にも使用することができる。
【００５９】
式Ｉの化合物及びその生理学的に許容可能な塩は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに、単独、又は相互混合物、又は医薬製剤の形態よる薬剤として、投与することができる。用語「患者」には、医学的状態の予防又は治療のために即時の効能のある薬剤を使用する、動物、好ましくは哺乳動物、とくにヒトが含まれる。患者への薬剤の投与には、自己投与及び他人による患者への投与が含まれる。患者は、既存の疾患又は医学的状態の治療を必要としていてもよいし、又は前記の疾患又は医学的状態のリスクを予防又は低減するための予防投与処置を望んでいてもよい。
【００６０】
それ故に、本発明の課題は、薬剤として使用するための式Ｉの化合物及びその生理学的に許容可能な塩、可溶性グアニレートシクラーゼ活性化のための、及びｃＧＭＰバランス障害の正常化のためのその使用、及び特に前記の症候群の治療と予防投与におけるその使用並びにこれらを目的とする薬剤の調製のためのその使用でもある。
【００６１】
治療的に有効な量とは、組織、器官、動物又はヒトの、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により探究されている、生物学的又は医学的応答を引き出す薬剤又は医薬品の量を意味することを意図している。予防的に有効な量とは、組織、器官、動物又はヒトの、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により探究されている、生物学的又は医学的事象の発生リスクを防止又は低減することのできる医薬品の量を意味することを意図している。明確な一日投与量とは、同時に、例えば、高血圧症の治療のために治療的に有効な量、及び例えば、心筋梗塞の予防のために予防的に有効な量の双方であり得ることと了解されたい。
【００６２】
更に、本発明の課題は、活性成分として有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容可能な塩、並びに通常の薬学的に許容可能な担体、すなわち薬学的に許容可能な担体及び／又は添加剤から構成される医薬製剤（又は医薬組成物）である。
【００６３】
従って、本発明の課題は、例えば、活性成分として有効量の前記化合物及び／又はその生理学的に許容可能な塩及び通常の薬学的に許容可能な担体から構成される薬剤、医薬製剤として使用するための前記化合物及びその生理学的に許容可能な塩、及び前記症候群の治療又は予防における前記化合物及び／又はその生理学的に許容可能な塩の使用、並びにこれらの目的のために薬剤を調製するためのそれらの使用である。
【００６４】
本発明の薬剤は経口的に、例えば、丸剤、錠剤、ラッカー塗布錠剤（ｌａｃｑｕｅｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）、糖衣錠、顆粒、硬及び軟ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール性又は油性溶液、シロップ、エマルション若しくは懸濁液、又は経直腸的に、例えば坐剤の形態で投与することができる。投与は、非経口的に、例えば、注射又は注入用溶液の形態で皮下注射、筋肉内注射、静脈注射で投与することができる。他の適切な投与形態は、例えば、軟膏、チンキ剤、スプレー剤又は経皮吸収治療システムの形態における経皮又は局所投与、又は点鼻薬又はエアロゾル混合物の形態のような吸入投与、又は例えばマイクロカプセル、インプラント、プラスチックの桿状体（ｒｏｄｓ）である。好ましい投与形態は、たとえば、治療すべき疾患及びその重症度に依存する。
【００６５】
式Ｉの活性化合物及び／又はその生理学的に許容可能な塩の医薬製剤中の量は、通常は１投与量あたり０．２ないし２００ｍｇ、好ましくは１ないし２００ｍｇであるが、医薬製剤のタイプ次第で、更に高くてもよい。医薬製剤は、通常、０．５ないし９０重量％の式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容可能な塩から成る。医薬製剤の調製は、それ自体公知の方法により実施することができる。この目的のため、１種以上の式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容可能な塩を、１種以上の固形又は液状の薬学的担体物質及び又は添加剤（補助物質）と共に、必要であれば、治療又は予防的作用を有する他の薬学的活性化合物と組み合わせ、医学又は獣医学における薬剤として用いることができる適切な投与形態又は投与量にする。
【００６６】
丸剤、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの製造のために、例えば、乳糖、デンプン、例えばトウモロコシデンプン又はデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を用いることが可能である。軟ゼラチンカプセル及び座剤のための担体は、例えば、脂肪、ろう、半流動性及び液状ポリオール、天然油又は硬化油等である。液剤、例えば、注射用液剤、エマルション又はシロップの液剤の調製ための適切な担体は、例えば、水、生理的食塩水、エタノール等のアルコール類、グリセリン、ポリオール類、ショ糖、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油等である。また、式Ｉの化合物及びその生理学的に許容可能な塩を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射又は注入用製剤を調製するために使用することも可能である。マイクロカプセル、インプラント又はプラスチックの桿状体のための適切な担体は、例えば、グリコール酸と乳酸の共重合体である。
【００６７】
活性化合物及び担体に加え、医薬製剤は、通常の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、バインダー、滑沢剤、展着剤、安定剤、乳化剤、分散剤、防腐剤、甘味料、着色料、着香料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、持続効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤を含むこともできる。
【００６８】
投与すべき式Ｉの活性化合物及び／又はその生理学的に許容可能な塩の投与量は、個々のケースに依存し、通常、最適な効果を達成するために個々の事情に適合させるべきである。従って、それは治療すべき障害の性質及び重症度、また、治療すべきヒト又は動物の性、年齢、体重及び個体の反応性、使用する化合物の効果及び作用持続時間、治療が急性又は慢性又は予防的であるかどうか、又は式Ｉの化合物に加え、他の活性化合物を投与するかどうかに依存する。一般に、体重約７５ｋｇの成人への望ましい結果を得るための投与として、約０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、特には０．３ないし５ｍｇ／ｋｇの１日投与量が適切である。１日投与量は、単回投与で投与することできるが、又は特に大量を投与する時には、数回、例えば、２、３又は４回の個々の投与に分割することができる。場合によっては、個体の反応性次第で、所定の１日投与量から上下にはずすことが必要となる。
【００６９】
式Ｉの化合物は、可溶性グアニレートシクラーゼを活性化する。この性質のために、医学及び獣医学における薬学的活性化合物としての使用とは別に、それらは、このようなグアニレートシクラーゼへの効果を意図する科学的ツールとして又は生化学研究のための補助手段としても使用することができ、そして診断目的、例えば、細胞試料又は組織試料のインビトロ診断においても使用することができる。式Ｉの化合物及びその塩は、更に、前記の通り、他の薬学的活性化合物の調製のための中間体としても使用することができる。
【００７０】
前記化合物は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル又はトランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファン及びホスホラミドン）、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤（例えば、ジ−及びトリ−ペプチドの尿素誘導体（参照、米国特許第５，１１６，８３５号）、アミノ酸及び誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号及び第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合により連結したアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ−及びトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール類（米国特許第５，０６３，２０８号及び第４，８４５，０７９号）及びペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバメート類（米国特許第５，０８９，４７１号）；以下の米国特許第５，０７１，８３７号；第５，０６４，９６５号；第５，０６３，２０７号；第５，０３６，０５４号；第５，０３６，０５３号；第５，０３４，５１２号及び第４，８９４，４３７号に開示された種々の他のペプチドアナログ、及び小分子のレニン阻害剤（ジオールスルホンアミド類及びスルフィニル類を含む（米国特許第５，０９８，９２４号））、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−ヘテロシクリルアルコール類（米国特許第４，８８５，２９２号）及びピロールイミダゾロン類（米国特許第５，０７５，４５１号）；また、ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）及びスタトン含有ペプチドのフルオロ−及びクロロ誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルクレイン、ＲＯ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタンアミドヘミフマレート）、ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０及びＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、ベータ−アドレナリン作用遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール又は酒石酸メトプロロール）、アルファ−アドレナリン作用遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン又はアルファメチルドパ）、中枢アルファアドレナリン作用アゴニスト、末梢血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、高脂血症治療薬（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、プラバスタチン）、インシュリン増感剤及び関連化合物を含む代謝変換薬（例えば、ムラグリタザル、グリピジド、メトホルミン、ロシグリタゾン）から成る他の薬理学的活性化合物と、又はニトロプルシド及びジアゾキシドを含む前記疾患の予防又は治療に有益な他の薬剤と併用しても用いられる。
【００７１】
式Ｉの化合物は、示した実施例を考慮にいれつつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が前記の通り定義された（他に断らない限り）、以下に提示する一般的なスキームに従って合成することができる。合成スキーム及び実施例を通して、他に断らない限り、略語は以下の意味で使用される。
【表２】
0005501369.tif 000036
0005501369.tif 000037
以下の例は、本発明がより完全に理解され得るために提供する。他に断らない限り、出発原料は市販品を入手可能である。それらは、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７２】
スキーム
本発明の一実施態様において、化学構造１の化合物は、スキーム１に示した順序に従って調製することができる。環状構造Ｚは、５又は６員のアリール又はヘテロアリール環を表す。アルファブロモエステル３存在下の水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は炭酸カリウム等の塩基によるマロノニトリル２の脱プロトン反応で化合物４を産生する。反応は、典型的にはＤＭＦ又はＴＨＦ等の溶媒中で行う。市販品が入手できない場合、化合物３は、相当するエステルから四塩化炭素等の溶媒中でＮ−ブロモサクシニミドで臭素付加することにより調製することができる。化合物４を、ＭｅＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ又はｔ−ＢｕＯＨ等のアルコール溶媒中で、アミノグアニジンヒドラゾン５及びＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ又はｔ−ＢｕＯＫ等の塩基と１００℃ないし１５０℃で反応することによりピリミジンヒドラゾン６を得る。反応は、塩基無添加でも実施し得る。化合物１は、化合物６を、ＤＭＦ又はＮＭＰ等の溶媒中で、ＣｕＩ及びトランス−Ｎ，Ｎ‘−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン又はＮ，Ｎ‘−ジメチルエチレンジアミン等のリガンドにより雰囲気温度１６０℃で処理して調製する。反応は、リガンド無添加でも実施し得る。インダゾールを生成する銅が介在するヒドラゾンの環化は、リュら（Ｌｉｕ，Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．）、「シンセチック・コニュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）」、２００８年、第３２巻（２）、ｐ．２４９により開示された条件を使用しても実施することができる。スキーム１に示した銅が介在する環化は、臭化物６に加えて相当する塩化物又はヨウ化物で実施することもできる。
【００７３】
スキーム１
【化２１】
0005501369.tif 000038
【００７４】
アミノグアニジンヒドラゾン５の調製をスキーム２に概説する。メチルエステル７をＴＨＦ中でカルボン酸８及びＮａＨＭＤＳ等の塩基と反応することによりケトン９を得る。変換は、アリール酢酸化合物（８、Ｒ２＝アリール）に対し最も効率的である。化合物５は、ケトン９を、メタノール等のアルコール溶媒中でアミノグアニジンヒドラゾン及びボロントリフルオリド - エチルエーテル コンプレックスによって１００℃で処理することにより調製する。
【００７５】
スキーム２
【化２２】
0005501369.tif 000039
【００７６】
ケトン９は、当業者に周知の方法を使用して調製することができる。スキーム３にいくつかの方法を示す。アルデヒド１０にアルキル又はアリール塩化マグネシウム１１（又は臭化、ヨウ化マグネシウム）を添加することによりベンジルアルコール１２を得る。市販されていなければ、化合物１１は、ライ（Ｌａｉ，Ｙ．Ｈ．）、「シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、１９８１年、ｐ．５８５により開示された通り、金属マグネシウムを使用して相当するハロゲン化物から調製することができる。ケトン９は、化合物１２を三酸化クロム等の酸化剤で処理することにより調製される。ケトン９は、アミド１５に１１を添加することによっても調製される。代わりに、ケトン９は、ズーら（Ｚｈｕ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ．）、「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、１９９１年、第５６巻（４）、ｐ．１４４５により開示された通り、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒を使用して、酸塩化物１３及び亜鉛化合物１４から調製してもよい。Ｒ２がＣＨ２ＣＯ２Ｅｔであるケトン９は、青木ら（Ａｏｋｉ，Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．）、「テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９８９年、第３０巻（４７）、ｐ．６５４１により開示された通り、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２等のパラジウム触媒を使用して、酸塩化物１３及び１−エチルオキシ−１−(トリメチルシリルオキシ)シクロプロパンから調製することができる。
【００７７】
スキーム３
【化２３】
0005501369.tif 000040
【００７８】
構造１８（ＡないしＤ）を有する本発明化合物の一実施態様は、スキーム４に示した順序により調製することができる。アミジン１７へのニトリル１６の変換は、ガリギパチ（Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ，Ｒ．Ｓ．）、「テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９０年、第３１巻（１４）、ｐ．１９６９により開示された通り、トルエン等の非極性溶媒中１００℃でアミノ（クロロ）メチルアルミニウム等の試薬により達成することができる。マロンニトリル４とのアミジン１７の反応によりスキーム１に記載したと同様にして１８が生成する。
【００７９】
スキーム４
【化２４】
0005501369.tif 000041
【００８０】
スキーム５に、ニトリル中間体１６の調製を概説する。アミノメチル化合物１９を、ＤＣＭ等の溶媒中でカルボン酸８及びＥＤＣ等のカップリング試薬及びＤＩＥＡ等の有機塩基とカップリングすることによりアミド２０を生成することができる。これは、還流条件下ＤＣＥ等の塩素系溶媒中、塩化ホスホリルによりイミダゾピリジン２１に変換することができる。２１の２２へのヨウ素化は、ＤＣＭ又はアセトニトリル等の溶媒中、雰囲気温度で又は還流条件下でＮＩＳにより達成することができる。ニトリル１６は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ２（ｄｂａ）３等の適切な触媒及びＤＭＦ等の極性溶媒中のｄｐｐｆ等の適切なリガンドの存在下、ヨウ化物２２をシアン化亜鉛で処理することにより調製することができる。
【００８１】
スキーム５
【化２５】
0005501369.tif 000042
【００８２】
アミノメチル化合物１９Ｄは、スキーム６に概説した通り調製することができる。ピリダジン２３は、ドスタルとハイニッシュ（Ｄｏｓｔａｌ，Ｗ．  ａｎｄ  Ｈｅｉｎｉｓｃｈ，Ｇ．）、「ヘテロシクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）」、１９８６年、７９３により開示された化学反応を使用することにより、２−シアノピリダジン２５に変換することができる。ニトリル２５の還元は、高圧の水素付加条件下、メタノール又はエタノール等のアルコール溶媒中のパラジウム炭素等の適切な触媒、及び塩酸等の適切な酸を使用することにより達成することができ、そして２−アミノメチルピリダジン塩酸塩１９Ｄを生成する。
【００８３】
スキーム６
【化２６】
0005501369.tif 000043
【００８４】
アミノメチル化合物１９Ｂ及び１９Ｃは、スキーム７に概説した通り調製することができる。２−クロロ−５−ニトロピリジンにジエチルアセトアミドマロン酸エステルを添加することにより化合物２７を生成する。水素及びパラジウム炭素による２７の還元によりアミン２８を得る。示した条件を使用した２８のサンドマイヤー反応によりハロ（クロロ又はフルオロ）ピリジン２９を得る。塩基による２９のけん化、その後の塩酸による処理によりアミノメチル化合物１９Ｂ及び１９Ｃを得る。
【００８５】
スキーム７
【化２７】
0005501369.tif 000044
【００８６】
構造３６を有する本発明の化合物の一実施態様は、スキーム８に概説する通り調製する。ケトン３０は、スキーム２及び３の化合物９のためにと同様に調製することができる。化合物３０をアルコール中でヒドロキシルアミンと反応することによりオキシム３１を生成する。金属亜鉛による還元、その後のクロログリオキシル酸メチルとの反応により化合物３３を得る。３４を生じる塩化ホスホリルを使用した３３の環化は、スキーム５に記載したと同様にして実施することができる。エステル３４のアミジン３５への変換は、トルエン等の非極性溶媒中１００℃でアミノ（クロロ）メチルアルミニウム等の試薬により達成することができる。スキーム１で記載したと同様にして、アミジン３５のマロノニトリル４との反応により３６が生成する。
【００８７】
スキーム８
【化２８】
0005501369.tif 000045
【００８８】
構造４０を有する本発明の化合物の一実施態様は、スキーム９に概説する通り調製する。ＤＭＦ等の溶媒中で炭酸セシウム又は水素化ナトリウム等の塩基及びハロゲン化アルキルによるニトリルインダゾール３７のアルキル化により化合物３８を生成する。スキーム４に記載したと同様にして化合物３８は化合物４０に変換することができる。
【００８９】
スキーム９
【化２９】
0005501369.tif 000046
【００９０】
構造４４を有する本発明の化合物の一実施態様は、スキーム１０に概説する通り調製する。ディングら（Ｄｉｎｇ，Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．）、「テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」１９９７年、第５３巻（８）、ｐ．２４９、により記載された通り、不飽和ニトリル４１のブロモ酢酸エチル、亜鉛及びチタニウムビスシクロペンタジエニルジクロリド触媒剤との反応により化合物４２を生成する。化合物４４は、スキーム１に記載の条件を使用して化合物４２から調製する。加えて、化合物４は、相当する６員環アミドを生成する目的で、スキーム４，８及び９において化合物４２に代替することができる。
【００９１】
スキーム１０
【化３０】
0005501369.tif 000047
【００９２】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使用して調製することができる。このような一方法は、ボロン酸又はボロン酸エステル及びハロゲン化アリールのパラジウム介在カップリングである。本方法の一例をスキーム１１に示す。イミダゾピリジン４５は、［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物等の触媒により、フェニルボロン酸等の任意の適切なボロン酸又はボロン酸エステルにカップリングすることができ、４６を得る。
【００９３】
スキーム１１
【化３１】
0005501369.tif 000048
【００９４】
代表例
以下の実施例は、本発明をより十分に説明するために提示しており、決して範囲を限定するものと解釈してはならない。他に断らない限り次の通りである。
【００９５】
１）全ての操作は、室温又は雰囲気温度（ＲＴ）、即ち、１８−２５℃の範囲
の温度で実施した；
２）反応は、一般的に、窒素かアルゴンの不活性雰囲気下、入手可能な市販品の無水物を使用して行う；
３）マイクロ波による反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）又はＣＥＭ  Ｅｃｐｌｏｒｅｒ（登録商標）系を使用して実施した；
４）溶媒の蒸発は、５０℃までの浴槽温度、減圧下（４．５−３０ｍｍＨｇ）ロータリーエバポレーターを使用して実施した；
５）反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は、本明細書ではＬＣＭＳと称するが、並列型液体クロマトグララフィー（ＨＰＬＣ）−高感度質量分析法（ＭＳ）により追跡したが、反応時間はあくまでも説明用に用いたにすぎない；
６）全ての最終化合物の構造は、次の測定法、即ちＭＳ又はプロトン核磁気共鳴法（１Ｈ  ＮＭＲ）の少なくとも一つにより検証した。純度は、次の測定法、即ちＴＬＣ又はＨＰＬＣの少なくとも一つにより検証した。
【００９６】
７）１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルは、所定の溶媒を使用し４００、５００又は６００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ分析装置に記録した；リスト化するときには、ＮＭＲのデータは、残存する溶媒ピークに相対的な百万分率で与えられる（多重度及び水素数）、主要で特長的なプロトンに対するデルタ値の形式である；信号形に対し使用された従来の略語は：ｓ．シングレット；ｄ．ダブレット（見かけ）；ｔ．トリプレット（見かけ）；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．ブロード；等である；
８）ＭＳデータは、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ１１００）ＨＰＬＣ装置とインターフェースでつなぎ、ＭａｓｓＬｙｎｘ／ＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェア―で作動する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ｕｎｉｔに記録した；エレクトロスプレーイオン化法では陽イオン（ＥＳ＋）又は陰イオン（ＥＳ−）検出；及びダイオードアレイ検出を使用した；分析的ＨＰＬＣ／質量分析法の条件として使用される種々の方法について以下に収載する：
分析的ＨＰＬＣ／質量分析法条件：
ＬＣ１：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ−１８、３．５μ、
３．０ｘ５０ｍｍ
温度：５０℃
溶出液：１０：９０ないし９８：２  ｖ／ｖ  アセトニトリル／水＋
０．０５％ＴＦＡ（又はＨＣＯＯＨ）溶出時間３．７５分
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、注入量  １０μＬ
検出器：ＰＤＡ検出器、２００−６００ｎｍ
ＭＳ：質量数範囲  １５０−７５０  ａｍｕ（原子質量単位）；陽イ
オンイレクトロスプレーイオン化
ＬＣ２：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＩＳ  Ｃ−１８、３．５μ、
２．１ｘ２０ｍｍ
温度：５０℃
溶出液：１０：９０ないし９８：２  ｖ／ｖ  アセトニトリル／水＋
０．０５％ＴＦＡ（又はＨＣＯＯＨ）溶出時間１．２５分
流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、注入量  ５μＬ
検出器：ＰＤＡ検出器、２００−６００ｎｍ
ＭＳ：質量数範囲  １５０−７５０  ａｍｕ；陽イオンイレクトロス
プレーイオン化
ＬＣ３：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＩＳ  Ｃ−１８、３．５μ、
２．１ｘ２０ｍｍ
温度：５０℃
溶出液：１０：９０ないし９８：２  ｖ／ｖ  アセトニトリル／水＋
０．０５％ＴＦＡ（又はＨＣＯＯＨ）溶出時間３．２５分
流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、注入量  ５μＬ
検出器：ＰＤＡ検出器、２００−６００ｎｍ
ＭＳ：質量数範囲  １５０−７５０  ａｍｕ；陽イオンイレクトロス
プレーイオン化
ＬＣ４：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８、５μ、４．６ｘ５０ｍｍ
温度：５０℃
溶出液：１０：９０ないし１００：０  ｖ／ｖ  アセトニトリル／水＋
０．０５％ＴＦＡ  溶出時間３．７５分
流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ、注入量  １０μＬ
検出器：ＰＤＡ検出器、２００−６００ｎｍ
ＭＳ：質量数範囲  １５０−７００  ａｍｕ；陽イオンイレクトロスプレー
イオン化
Ｌ５：  カラム：ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、５μ、４．６ｘ５０ｍｍ
温度：５０℃
溶出液：５：９５ないし９８：２  ｖ／ｖ  アセトニトリル／水＋
０．０５％ＴＦＡ  溶出時間３．００分
流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、注入量  １０μＬ
検出器：ＰＤＡ検出器、２００−６００ｎｍ
ＭＳ：質量数範囲  １５０−７００  ａｍｕ；陽イオンイレクトロスプレー
イオン化
９）分取逆相ＨＰＬＣによる化合物の精製は、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０ｘ内径２０ｍｍ）を使用し、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）のグラジエント（典型的には５％アセトニトリルから９５％アセトニトリル）により２０ｍＬ／ｍｉｎで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムに基づいて、又はＳｕｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μＭカラム（１００ｘ内径３０ｍｍ）を使用し、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）のグラジエントにより５０ｍＬ／ｍｉｎで溶出する島津システムに基づいて実施した；
１０）分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による化合物の精製は、Ａｎａｌｔｅｃｈ又はＥ．Ｍｅｒｃｋから市販されている、シリカゲルでコートされた２０ｘ２０ｃｍのガラスプレートにより行った。
【００９７】
１１）フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（０．０６３−０．２００ｍｍ（ＳｉＯ２））を使用したガラス製のシリカゲルカラムに基づいて、又はＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎを使用したＢｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２カートリッジ及びＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１システムに基づいて、又はＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆシステムを使用したＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＳｉＯ２カートリッジに基づいて行った。
【００９８】
１２）化学記号は、通常の意味を表すが、次の略語も使用した：ｈ（時間）、ｍｉｎ（分間）、ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ又はｅｑｕｉｖ（当量）、ＩＣ５０（可能な最大阻害の５０％を生じるモル濃度）、ＥＣ５０（可能な最大有効の５０％を生じるモル濃度）、ｕＭ（マイクロモル）、ｎＭ（ナノモル）。
【００９９】
中間体１
メチル３，３−ジシアノ−２，２−ジメチルプロパノエイト
【化３２】
0005501369.tif 000049
【０１００】
機械的撹拌器、温度計、凝縮器及び窒素バブラーを装着した１２Ｌの三つ口丸底フラスコにマロノニトリル（２５１ｇ、３．８０２ｍｏｌｅｓ）及びＴＨＦ（２リットル）を充填した。次に、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ  ＴＨＦ、３．８０２Ｌ、３．８０２ｍｏｌｅｓ）を添加した。混合液を５０℃で３０分間撹拌した。２−ブロモイソ酪酸メチル（６８８ｇ、３．８０ｍｏｌｅｓ）を添加し、混合液を一晩５０℃で撹拌した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し次に濃縮して表示の生産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ  ４．３５（ｓ、１Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）；１．４３（ｓ、６Ｈ）。
【０１０１】
中間体２
メチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルブタノエイト
【化３３】
0005501369.tif 000050
【０１０２】
ステップＡ
【化３４】
0005501369.tif 000051
【０１０３】
２−メチル酪酸エチル（０．８６８ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）及び２，２‘−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．１２９ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を含有する四塩化炭素溶液（３０ｍＬ）を３時間還流した。溶液を室温に冷却しろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表示の生産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００  ＭＨｚ）：δ  ３．７８（ｓ、３Ｈ）；２．１９−２．０９（ｍ、２Ｈ）；１．８７（ｓ、３Ｈ）；０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０４】
ステップＢ
【化３５】
0005501369.tif 000052
【０１０５】
マロノニトリル（０．４８４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（４ｍＬ）を氷浴中で冷却した水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、０．３０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ懸濁液（３ｍＬ）に滴下して添加した。１０分後に、ステップＡ由来の中間体（１．０９９ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を添加した。氷浴を取り除き、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をエチルエーテルと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液をろ過し濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表示の生産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００  ＭＨｚ）：δ  ４．１８（ｓ、１Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；１．９６−１．７９（ｍ、２Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０６】
中間体３
メチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルペンタノエイト
【化３６】
0005501369.tif 000053
【０１０７】
表示の生産物は、中間体２の記載と同様にして２−メチル吉草酸メチルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００  ＭＨｚ）：δ  ４．１８（ｓ、１Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；１．８５−１．７０（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．３１−１．１７（ｍ、２Ｈ）；０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０８】
中間体４
エチル４，４−ジシアノ−３，３−ジメチルブタノエイト
【化３７】
0005501369.tif 000054
【０１０９】
亜鉛粉末（１．２３ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）をイソプロピリデンマロノニトリル（１．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（３．１５ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）及びビス（シクロペンタジエニル）ジクロリドチタン（２３５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に添加した。１時間撹拌後、溶液を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水しろ過した。溶液を濃縮し、未精製の残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表示の生産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ  ４．５５（ｓ、１Ｈ）；４．１０（ｑ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、２Ｈ）；２．４８（ｓ、２  Ｈ）；１．２４（ｓ、６Ｈ）；１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１０】
実施例１
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化３８】
0005501369.tif 000055
【０１１１】
ステップＡ
【化３９】
0005501369.tif 000056
【０１１２】
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを含有するＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１９４ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（１６．１０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）及び４，４，４−トリフルオロ酪酸（９．１７ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を含有する−７８℃のＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）に滴下し添加した。−７８℃で１５分間撹拌後、溶液を０℃に加温し、２時間更に撹拌した。過剰の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（約４００ｍＬ）で反応を停止し、室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、大部分のＴＨＦを除去した。次に溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（２回）及び食塩水で洗浄した。次に有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表示の生産物（固形物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４１（ｄ、Ｊ＝２．５  Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５  Ｈｚ、１Ｈ）；３．２２（ｔ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ、２Ｈ）；２．６８−２．５６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ４ｒｔ＝４．２５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝非イオン化（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
ステップＢ
【化４０】
0005501369.tif 000057
【０１１４】
スクリューキャップ付圧力容器に、ステップＡ由来の中間体（３．２２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、アミノグアニジン塩酸塩（１．６９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、メタノール（２５ｍＬ）及びボロントリフルオリド−エチルエーテルコンプレックス（２．６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００℃で７０分間加熱した。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の間で分配した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で２回及び食塩水（１回）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し濃縮してヒドラゾンのＥ、Ｚ異性体混合物として表示の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ  ７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）；７．２４−７．１７（ｍ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝２．５９  Ｈｚ、１Ｈ）；２．６８−２．５１（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ４ｒｔ＝２．７９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
ステップＣ
【化４１】
0005501369.tif 000058
【０１１６】
ステップＢ由来の中間体（６．３ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）、中間体１（５．６３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）及びカリウム ｔ−ブトキシド（２．０ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）を含有するｎ−ブタノール溶液（９０ｍＬ）を含むスクリューキャップ付管を１３０℃で７５分間加熱した。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し濃縮した。ＬＣ４ｒｔ＝２．９０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
ステップＤ
【化４２】
0005501369.tif 000059
【０１１８】
ステップＣ由来の未精製の中間体（８．５１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．６４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ‘−ジメチルエチレンジアミン（１．７８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、フィルターパッドを少量のＤＭＦで数回洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）及び食塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ添加）のグラジエントを使用した逆相ＨＰＬＣで精製して、表示の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ  ８．９７（ｓ、１Ｈ）；８．７５（ｄ、Ｊ＝９．０  Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）；７．４７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．９  Ｈｚ、１Ｈ）；５．６０（ｓ、２Ｈ）；３．２７−３．１９（ｍ、２Ｈ）；２．８０−２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ４ｒｔ＝３．７３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
実施例２
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化４３】
0005501369.tif 000060
【０１２０】
ＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）中の実施例１の化合物（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム炭素（２０ｗｔ％、１５ｍｇ）を水素雰囲気下（バルーン）で撹拌した。数時間撹拌後に溶液をセライトでろ過し濃縮した。残留物を溶出液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用した分取ＴＬＣで精製して、表示の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０８（ｓ、１Ｈ）；８．８２（ｄ、Ｊ＝８．５  Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｔ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ、１Ｈ）；６．９４（ｓ、２Ｈ）；３．２８−３．２１（ｍ、２Ｈ）；２．８９−２．７７（ｍ、２Ｈ）；１．３５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ４ｒｔ＝３．４２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
実施例３
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化４４】
0005501369.tif 000061
【０１２２】
ステップＡ
【化４５】
0005501369.tif 000062
【０１２３】
２，３，６トリフルオロフェニル酢酸（５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチルを含有する−７８℃に冷却したＴＨＦ溶液（５３ｍＬ）に、ＮａＨＭＤＳ（１１０ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ、０．６Ｍ）をゆっくりと添加した。次に、反応液を０℃に加温した。３０分間撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加して反応を停止した。生じた混合液を室温で１時間激しく撹拌した。反応混合液を濃縮して過剰な溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２回）、水及び食塩水で洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮して表示の生産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ  ７．６６−７．６１（ｍ、２Ｈ）；７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６  Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｍ、１Ｈ）；６．９８（ｍ、１Ｈ）；４．３４（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ４ｒｔ＝４．４１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）非イオン化。
【０１２４】
ステップＢ
【化４６】
0005501369.tif 000063
【０１２５】
スクリューキャップ付圧力容器に、ステップＡ由来の中間体（８００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、アミノグアニジン塩酸塩（２８０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）及びトリフルオロボラン／ジメチルエーテル（０．６３ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を充填した。１００℃で１時間撹拌後、トリフルオロボラン／ジメチルエーテル（１ｍＬ）及びアミノグアニジン塩酸塩（２００ｍｇ）を添加し、反応溶液を１００℃で３時間加熱した。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の間で分配した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２回）、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。次に、溶液をろ過し濃縮して表示の生産物を得た。ＬＣ１ｒｔ＝２．６９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
ステップＣ
【化４７】
0005501369.tif 000064
【０１２７】
ステップＢ由来の中間体（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び中間体１（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を含有するメタノール溶液（３ｍＬ）をマイクロ波中１３５℃で２０分間加熱した。溶液を濃縮して表示の化合物を得、精製せずに次の段階に使用した。ＬＣ１ｒｔ＝２．８２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
ステップＤ
【化４８】
0005501369.tif 000065
【０１２９】
ステップＣ由来の未精製の化合物（約０．２４ｍｍｏｌ）に３ｍＬのＮＭＰ及びヨウ化第一銅（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１６０℃で１１分間加熱した。冷却した反応溶液をＤＣＭと６％水酸化アンモニウム水溶液の間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。溶出液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５％ＮＨ４ＯＨ水溶液添加）使用して、未精製物をシリカゲル栓子でろ過した。集めた物質を次に、水／アセトニトリルのグラジエント（０．１％ＴＦＡ添加）を使用した逆相ＨＰＬＣで精製して表示の生産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＨ３  ＯＨ−ｄ４）：δ  ８．７８（ｄ、Ｊ＝９．１  Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｓ、１Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝９．１  Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４−７．１８（ｍ、１Ｈ）；
６．９７（ｔ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；１．４２（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ１ｒｔ＝３．３３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
実施例４
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化４９】
0005501369.tif 000066
【０１３１】
表示の化合物は、実施例２に記載した水素添加手法を使用して実施例３から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤ３  ＣＮ）：δ  ８．８１（ｓ、１Ｈ）；８．７５（ｄ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｔ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ、１  Ｈ）；７．２９−７．１３（ｍ、２Ｈ）；６．９９−６．９２（ｍ、１Ｈ）；５．５４（ｓ、２Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；１．３７（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ１ｒｔ＝３．０８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
実施例５
４−アミノ−２−（５−フルオロ−３−ヘキシル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化５０】
0005501369.tif 000067
【０１３３】
ステップＡ
【化５１】
0005501369.tif 000068
【０１３４】
ｎ−ヘキシルマグネシウムブロミド（２．０Ｍジエチルエーテル溶液、１２．３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を、２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（５０ｍＬ）に滴下して添加した。室温で３０分間撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の間で分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄した。次に、溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し濃縮した。未精製物をヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表示の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤ３  ＣＮ）：δ  ７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．３  Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、３．２  Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｍ、１Ｈ）；４．８６（ｍ、１Ｈ）；３．４１（ｄ、Ｊ＝４．５  Ｈｚ、１Ｈ）；１．７３−１．５８（ｍ、２Ｈ）；１．５６−１．２０（ｍ、８Ｈ）；０．８５（ｔ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ４ｒｔ＝４．６２ｍｉｎ、非イオン化。
【０１３５】
ステップＢ
【化５２】
0005501369.tif 000069
【０１３６】
ステップＡ由来の生産物（約３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、酸化クロム溶液（約３ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の色が消えるまで、三酸化クロム（２／１  水／濃硫酸中３．７Ｍ）を添加した。過剰の試薬は、少量のイソプロピルアルコールで反応停止した。溶液をろ過し濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄した。次に、溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し濃縮して表示の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ  ７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．０  Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．１  Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ｍ、１Ｈ）；２．８４（ｔ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ、２Ｈ）；１．６６−１・５６（ｍ、２Ｈ）；１．３５−１．２４（ｍ、６Ｈ）；０．８６（ｔ、Ｊ＝６・６  Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ４ｒｔ＝４．６９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）非イオン化。
【０１３７】
ステップＣ
【化５３】
0005501369.tif 000070
【０１３８】
表示の生産物は、実施例１に記載したと同様にしてステップＢ由来の中間体から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１３（ｓ、１Ｈ）；８．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．２，４．６  Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６  Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７（ｍ、１Ｈ）；７．０１（ｓ、２Ｈ）；３．３５−３．３１（ｍ、２Ｈ）；２．９４（ｔ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ、２Ｈ）；１．７６−１．６８（ｍ、２Ｈ）；１．５（ｓ、６Ｈ）；１．３１−１．２１（ｍ、４Ｈ）；０．８４（ｔ、Ｊ＝６．８  Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ４ｒｔ＝４．０７ｍｉｎ、ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
実施例６
４−アミノ−２−［５−ブロモ−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化５４】
0005501369.tif 000071
【０１４０】
表示の生産物は、実施例３に記載したと同様にして２，５−ジブロモ安息香酸メチル及び２，３，６トリフルオロフェニル酢酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０６（ｂｒｏａｄ  ｓ、１  Ｈ）；８．７６（ｄ、Ｊ＝８．９  Ｈｚ、１Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．０  Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２−７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．２１−７．１６（ｍ、１Ｈ）；６．９６（ｓ、２Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）；１．３２（ｓ、６  Ｈ）。ＬＣ４ｒｔ＝４．００ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
実施例７
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［５−ピリジン−４−イル−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化５５】
0005501369.tif 000072
【０１４２】
実施例６（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸 （５９ｍｇ、０．４８、ｍｍｏｌ）、１，１‘−ビス（ジｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン二塩化パラジウム（５ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（１Ｎ，０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を含有する１，４−ジオキサン／ＤＭＦ溶液（５ｍＬ、１／１）を、１００℃で３０分間加熱した。未精製の反応液を水／アセトニトリルのグラジエントを使用した逆相ＨＰＬＣで精製した。分離した物質は、９／１／０．０５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ水溶性溶出液を使用してＴＬＣにより更に精製して主題の生産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０９（ｓ、１Ｈ）；８．９０（ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、１Ｈ）；８．６８（ｄ、Ｊ＝５．０  Ｈｚ、２Ｈ）；８．３１（ｓ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝５．１  Ｈｚ、２Ｈ）；７．５０−７．４３（ｍ、１Ｈ）；７．２４−７．１６（ｍ、１Ｈ）；６．９８（ｓ、２Ｈ）；４．５４（ｓ、２Ｈ）；１．３４（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ５ｒｔ＝１．６３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
実施例８
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化５６】
0005501369.tif 000073
【０１４４】
主題の化合物は、３−ブロモ−４−ホルミルチオフェン及び１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブタンから実施例５に記載された手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ  ８．６８（ｓ、１ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝２．８  Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝２．８  Ｈｚ、１Ｈ）；５．４６（ｓ、２Ｈ）；２．９２（ｔ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ、２Ｈ）；２．３３−２．１９（ｍ、２Ｈ）；１．７６−１．７２（ｍ、２Ｈ）；１．３６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ４ｒｔ＝３．３４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例９
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化５７】
0005501369.tif 000074
【０１４６】
標題の化合物は、４−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸メチル及び２，３，６トリフルオロフェニル酢酸から実施例１に記載された手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ  ８．９５（ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；７・２６−７．１６（ｍ、２Ｈ）；７．０２−６．９３（ｍ、１Ｈ）；５．４９（ｓ、２Ｈ）；４．２７（ｓ、２Ｈ）；１．３６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣｒｔ＝３．４６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−Ｃ］ピラゾール−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化５８】
0005501369.tif 000075
【０１４７】
実施例９（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．７ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を含有する１，２−ジクロロエタン溶液（１ｍＬ）をスクリューキャップ付管に入れ７５℃で３時間加熱した。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で脱水した。溶液をろ過し濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して主題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ  ８．７３（ｓ、１Ｈ）；７．２４−７．１１（ｍ、１Ｈ）；６．９９−６．９１（ｍ、１Ｈ）；５．４６（ｓ、２Ｈ）；４．３１（ｔ、Ｊ＝３．０  Ｈｚ、２Ｈ）；３．９８（ｓ、２Ｈ）；３．６１（ｔ、Ｊ＝３．０  Ｈｚ、２Ｈ）；１．３３（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ４ｒｔ＝３．５７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１
４−アミノ−２−［３−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化５９】
0005501369.tif 000076
【０１４８】
ステップＡ
【化６０】
0005501369.tif 000077
【０１４９】
２−ブロモベンゾイルクロリド（７．９２ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２１．１７ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液（１２１ｍＬ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．９１ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（１２１ｍＬ）を加えた。３０分後、反応液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で濃縮した。残留物を０−１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用しフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５０】
ステップＢ
【化６１】
0005501369.tif 000078
【０１５１】
‐７８℃に冷却した、シクロペンチルアセチレン（７００ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）及びステップＡ由来のワインレブアミド（１８１５ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（７．４３ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、氷浴を取り除き、反応液を室温に加温した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を停止した。生じた混合液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で濃縮した。残留物を０−１００％の酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用したフラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１により精製して表示の化合物を得た。
【０１５２】
ステップＣ
【化６２】
0005501369.tif 000079
【０１５３】
ステップＢ由来の中間体（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含有する酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）に白金酸化物（ＩＶ）（２５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合液を水素バルーン下２４時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００  ＭＨｚ）δ７．６２（ｄ、１Ｈ）、７，３８（ｄ、２Ｈ），７．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、１．８５−１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．６７−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０１５４】
ステップＤ
【化６３】
0005501369.tif 000080
【０１５５】
表示の化合物は、実施例１に記載したと同様にしてステップＣ由来の中間体から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｄ、Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８７  Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｔ、Ｊ＝７．８３  Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ｔ、Ｊ＝７．３９  Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｓ、２Ｈ）；２．９６（ｔ、Ｊ＝７．４７  Ｈｚ、２Ｈ）；１．８４−１．７４（ｍ、５Ｈ）；１．６１−１．５３（ｍ、３Ｈ）；１．５２−１．４２（ｍ、１Ｈ）；１．３４（ｓ、６Ｈ）；１．１９−１．０９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ２ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ、ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１ないし１１に記載したものと本質的に同一の手順を使用することにより、以下の表１及び表２の化合物を作製した。
表１
【表３】
0005501369.tif 000081
0005501369.tif 000082
0005501369.tif 000083
表２
【表４】
0005501369.tif 000084
0005501369.tif 000085
実施例５８
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［７−（２，３，６−トリフルオロベンジル）イミダゾ［１，５−Ｂ］ピリダジン−５−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化６４】
0005501369.tif 000086
【０１５６】
ステップＡ
【化６５】
0005501369.tif 000087
【０１５７】
ピリダジン（３．６３ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）に、トリメチルシリルシアニド（１１．９９ｍＬ、９０、ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（２０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１０分間撹拌した後、パラ−トルエンスルホニルクロリド（１６．３８ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）ＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）を滴下ロートで３０分間かけて徐々に加えた。生じた明るいオレンジ色の溶液を室温に一晩撹拌放置した。反応混合物を濃縮して、明褐色の固形物を得た。この物質にＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。白色沈殿が生じたが、焼結ロートでろ過した。沈殿をエタノールで洗浄し収集した。ＬＣ３ｒｔ＝１．４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
ステップＢ
【化６６】
0005501369.tif 000088
【０１５９】
ステップＡ由来の中間体（１０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（９０ｍＬ）に、ＤＢＵ（７．２１ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を室温で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）を添加して反応を停止した。生じた混合液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した（水層に生産物がなくなるまで）。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。酢酸エチル・ヘキサンのグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで残留物を精製し白色の固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４（ｍ、２Ｈ）、７．９（ｍ、２Ｈ），７．７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ１ｒｔ＝０．１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝１０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
ステップＣ
【化６７】
0005501369.tif 000089
【０１６１】
ステップＢ由来の中間体（５．９６ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３５ｍＬ）に６Ｎ  ＨＣｌ（２０．８９ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）続いてＰｄ／Ｃ（０．９０５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、水素４０ｐｓｉ下、２時間パル・シェーカー（Ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）に保持した。反応混合液をセライトでろ過し、ＭｅＯＨ６００ｍＬで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物をトルエンで数回共沸した。暗褐色の固形物を得た。ＬＣ１ｒｔ＝０．３６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝１１０（Ｍ＋Ｈ）
ステップＤ
【化６８】
0005501369.tif 000090
【０１６２】
２，３，６−トリフルオロフェニル酢酸（５．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びステップＣ由来の中間体（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、ＥＤＣ（７．９ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）続いてＤＩＥＡ（１７．９９ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１８時間撹拌後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２回）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮して褐色の固形物を得た。ＬＣ３ｒｔ＝０．６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
ステップＥ
【化６９】
0005501369.tif 000091
【０１６４】
ステップＤ由来の中間体（２．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２５ｍＬ）に、ＰＯＣｌ３（５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合液を３時間還流した。反応混合液を室温に冷却し濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を固形の炭酸水素ナトリウムで中性化し、次に酢酸エチルで（３回）抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。残留物を、１０−１００％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用したＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し黄色の固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．７  Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、１．６  Ｈｚ）、７．４９−７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．１７−７．１０（１Ｈ、ｍ）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．２  Ｈｚ），４．４５（２Ｈ、ｓ）。ＬＣ３ｒｔ＝０．４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
ステップＦ
【化７０】
0005501369.tif 000092
【０１６６】
ステップＥ由来の中間体（１．７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（２５ｍＬ）に、ＮＩＳ（１．８５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で２０分間加熱した。反応混合液を室温に冷却し濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム（２回）及び飽和チオ硫酸ナトリウム（２回）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。残留物を、５−５０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用したＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して明黄色の固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９−８．３３（１Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３  Ｈｚ）、７．４９−７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、６．８３−６．７７（１Ｈ、ｍ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ３ｒｔ＝１．８７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
ステップＧ
【化７１】
0005501369.tif 000093
【０１６８】
ステップＦ由来の中間体（１．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、シアン化亜鉛（０．１６２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０７８ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．１４１ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。生じた溶液を１１０℃で１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、１５％ＮＨ４ＯＨ溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。残留物を、１０−１００％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用したＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１により精製して明黄色の固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、１．６  Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３、１．５  Ｈｚ）、７．５２−７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．２５−７．１４（２Ｈ、ｍ）、４．５２（２Ｈ、ｓ）。ＬＣ２ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
ステップＨ
【化７２】
0005501369.tif 000094
【０１７０】
トリメチルアルミニウム溶液（２．０Ｍトルエン、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、塩化アンモニウム（１．０７ｇ、２０ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（３０ｍＬ）に０℃で添加した。次に、溶液を室温で２時間撹拌し、０．５Ｍアミノ（クロロ）メチルアルミニウムのトルエン溶液を得た。ステップＧ由来の中間体（２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１ｍＬ）に、アミノ（クロロ）メチルアルミニウム（０．５Ｍトルエン溶液１６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合液を１１０℃で３時間撹拌し放置した。反応混合液を室温に冷却し、シリカゲル及び１：１メタノール−クロロホルム（５０ｍＬ）で反応を停止した。生じたスラリーを３０分間激しく撹拌した。反応混合液をシリカゲルパッド（１“）でろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、明黄色の固形物を得た。ＬＣ２ｒｔ＝０．２２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
ステップＩ
【化７３】
0005501369.tif 000095
【０１７２】
ステップＨ由来の中間体（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、中間体１（１６．３３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（２．６５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を含有するメタノール溶液（１ｍＬ）をマイクロ波中１４０℃で２０分間加熱した。次に、反応液を逆相ＨＰＬＣで精製し標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８３（ｓ、１Ｈ）；９．００−８．９６（ｍ、１Ｈ）；８．４５−８．４３（ｍ、１Ｈ）；７．５３−７．４２（ｍ、１Ｈ）；７．２１−７．１３（ｍ、１Ｈ）；６．９９−６．９５（ｍ、１Ｈ）；６．６３（ｓ、２Ｈ）；４．５１（ｓ，２Ｈ）；１．３０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ２ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）
実施例５９
４−アミノ−２−［６−クロロ−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）イミダゾ［１，５−Ａ］ピリジン−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化７４】
0005501369.tif 000096
【０１７３】
ステップＡ
【化７５】
0005501369.tif 000097
【０１７４】
撹拌した水素化ナトリウム（５０％オイル懸濁液４６ｇ、１ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（酸化カルシウムＣａＯからの蒸留物５００ｍＬ）のスラリーに、アセトアミドマロン酸ジエチル（２１７ｇ、１ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１２００ｍＬ）をゆっくりと添加した。初回の反応後、スラリーを４５℃で１．５時間加熱し、次に２−クロロ−５−ニトロピリジン（１５９ｇ、１ｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（８００ｍＬ）を添加した。２−クロロ−５−ニトロピリジンの添加の間に混合液は暗褐色になった。混合液を４５℃で一晩撹拌した。冷却後、混合液を塩酸（０．２Ｎ）１０００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（１２００ｍＬ、３回）で抽出した。有機相を併せ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し溶媒を蒸発して暗褐色のオイルを得た。オイルをそのまま（シリカゲル３００ｇに）注入し、ドライ充填シリカゲルカラムでクロマトグラフした。カラムを石油エーテル−酢酸エチル（８：１次に５：１）で溶出した。表示の化合物を含有する画分を併せて、濃縮し淡い黄色の固形物を得た。Ｍｐ８２−８３℃。
【０１７５】
ステップＢ
【化７６】
0005501369.tif 000098
【０１７６】
ステップＡ由来の中間体（１１５ｇ、０．３３ｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ触媒２．５ｇ（１０％）を含有するメタノール混合液２００ｍＬを、６０ｐｓｉで一晩水素添加した。混合液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮してジエチル（５−アミノ−２−ピリジル）アセトアミドマロン酸エステルを灰白色の固形物として得た。Ｍｐ：１５４−１５５℃。
【０１７７】
ステップＣ
【化７７】
0005501369.tif 000099
【０１７８】
ジエチル（５−アミノ−２−ピリジル）アセトアミドマロン酸エステル（ステップＢ）を５５ｇ（０．１７ｍｏｌ）含有する３．５Ｎ塩酸２００ｍＬを−１０℃に冷却し、次に亜硝酸ナトリウムを１２．２ｇ（０．１７ｍｏｌ）含有する水溶液５０ｍＬを滴下処理した。添加が完了したときに、反応混合物を５℃以下で２時間撹拌し、次に、塩化第二銅（６９ｇ、０．５１ｍｏｌ）の濃塩酸２００ｍＬに添加した。混合液を雰囲気温度で２時間撹拌し、ジクロロメタン３００ｍＬで希釈した。有機相を分別し、ＭｇＳＯ４で脱水しろ過した。溶媒を蒸発して暗緑色の固形物を得た。未精製の生産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）で精製し、表示の化合物を淡黄色の固形物として得た。ＭＰ：８９−９０℃。
【０１７９】
ステップＤ
【化７８】
0005501369.tif 000100
【０１８０】
ジエチル（５−クロロ−２−ピリジル）アセトアミドマロン酸エステル（７０ｇ、０．２１ｍｏｌ）を９５％エタノール（２００ｍＬ）に溶解した。撹拌溶液（２℃）に水酸化ナトリウム溶液（１０５ｍＬ、８Ｎ）を添加した。２時間後、混合液を５℃に冷却し、塩酸（６Ｎ、〜４０ｍＬ）でｐＨ２に酸性化した。エタノールを減圧下で蒸発し数種の固形物を含む混合物を得た。混合物を塩酸（５Ｎ、１５０ｍＬ）と混合し、８０℃で４時間加熱し、次に室温で一晩保持した。水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ）をゆっくりと添加して、混合液をｐＨ１０に調整した。混合液をＤＣＭ（２００ｍＬ、４回）で抽出し、次に有機相を併せ無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水しろ過した。溶媒を蒸発し表示の化合物を淡黄色のオイルとして得た。
【０１８１】
ステップＥ
【化７９】
0005501369.tif 000101
【０１８２】
化合物２−（アミノメチル）−５−クロロピリジン（１８ｇ、０．１３ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、塩酸メタノール溶液（５Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。数分間撹拌した後に白色固形物が沈殿し始めた。混合液を０−５℃で１時間撹拌し、固形物をろ過により収集し、ろ液を減圧下で蒸発して灰白色の固形物を得た。固形物を併せ少量の冷ＤＣＭで洗浄した。生産物を減圧下で乾燥して表示の化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００  ＭＨｚ）δ  ８．７０（ｓ、３Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｄｄ、Ｊ＝２．５，６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５  Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０１８３】
ステップＦ
【化８０】
0005501369.tif 000102
【０１８４】
表示の化合物を、最終のピリミジン生成段階においてＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶媒をＫＯｔＢｕ／ｔ−ＢｕＯＨ溶媒に代えた以外は実施例５８に記載した手順を使用して、ステップＥ由来の中間体から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７９（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７  Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．２３−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．７、１．６  Ｈｚ）、６．５７（２Ｈ、ｓ）、４．５１（２Ｈ、ｓ）。ＬＣ２  １．１０ｍｉｎ（Ｍ＋１）４７３。
【０１８５】
実施例６０
４−アミノ−２−［６−フルオロ−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）イミダゾ［１，５−Ａ］ピリジン−１−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化８１】
0005501369.tif 000103
【０１８６】
ステップＡ
【化８２】
0005501369.tif 000104
【０１８７】
実施例５９ステップＢ由来の中間体（８０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を含有する４８％ＨＢＦ４水溶液２００ｍＬを撹拌しつつ−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（２０．７ｇ、０．３ｍｏｌ）水溶液５０ｍＬを滴下して添加し、反応混合液を０℃以下に保持した。添加後、溶液を０℃以下で更に１時間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（１００ｍＬ、３回）で抽出し、有機相を併せて無水のＭｇＳＯ４で脱水しろ過した。ろ液を濃縮して黄褐色のオイルを得た。未精製の生産物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１−３／１を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表示の化合物を淡黄色の固形物として得た。
【０１８８】
ステップＢ
【化８３】
0005501369.tif 000105
【０１８９】
ステップＡ由来のジエチル（５−フルオロ−２−ピリジル）アセトアミドマロン酸エステル（７０ｇ、０．２１ｍｏｌ）を含有する９５％エタノール溶液２００ｍＬに水酸化ナトリウム溶液（１０５ｍＬ、８Ｎ）を添加した。２時間還流した後、混合液を５℃に冷却し、塩酸（６Ｎ、〜４０ｍＬ）でｐＨ２に酸性化した。溶液中のエタノールを減圧下で蒸発して数種の固形物を含む混合液を得、次に塩酸（５Ｎ）１５０ｍＬを添加した。混合液を８０℃で４時間加熱し、次に室温に一晩保持した。水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ）をゆっくりと混合液に添加してｐＨ１０に調整した。混合液をＤＣＭ（２００ｍＬ、４回）で抽出し、次に有機相を併せて無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水しろ過した。溶媒を蒸発して表示の化合物を淡黄色のオイルとして得たが、それは空気との接触が長引くと分解した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００  ＭＨｚ）δ  ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
ステップＣ
【化８４】
0005501369.tif 000106
【０１９１】
ステップＢ由来の化合物２−（アミノメチル）−５−フルオロピリジン（１８ｇ、０．１４ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、塩酸メタノール溶液（５Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。数分間撹拌した後、白色の固形物が沈殿し始めた。混合液を０−５℃で１時間撹拌し、固形物をろ過して収集し、ろ液を蒸発して灰白色の固形物を得た。固形物を併せ少量の冷ＤＣＭで洗浄した。生産物を減圧下で乾燥して表示の化合物を二塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００  ＭＨｚ）δ  ８．７０（ｓ、３Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
ステップＤ
【化８５】
0005501369.tif 000107
【０１９３】
表示の化合物を、最終のピリミジン生成段階においてＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶媒をＫＯｔＢｕ／ｔ−ＢｕＯＨ溶媒に代えた以外は実施例５８に記載した手順を使用して、ステップＣ由来の中間体から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７４（１Ｈ、ｓ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．２２−７．１３（１Ｈ、ｍ）、４．５２（２Ｈ、ｓ）、１．３３（６Ｈ、ｓ）。ＬＣ２ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
実施例６１
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［５−（２，３，６−トリフルオロベンジル）イミダゾ［５，１−Ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化８６】
0005501369.tif 000108
【０１９５】
表示の化合物を、最終のピリミジン生成段階においてＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶媒をＫＯｔＢｕ／ｔ−ＢｕＯＨ溶媒に代えた以外は実施例５８に記載した手順を使用して、２−アミノエチルチアゾールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７７（１Ｈ、ｓ）；８．０５（ｄ、Ｊ＝４．４  Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｍ、１Ｈ）；７．４３（ｄ、Ｊ＝４．１  Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８（ｍ、１Ｈ）；６．４６（ｂｒｏａｄ  ｓ、２Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ；１．２９（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ３ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
実施例６２
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）イミダゾ［１，５−Ａ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化８７】
0005501369.tif 000109
【０１９７】
ステップＡ
【化８８】
0005501369.tif 000110
【０１９８】
ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ，１５．７８ｍＬ、１５．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した２，３，６トリフルオロフェニル酢酸（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ溶液（１１ｍＬ）に窒素雰囲気下で添加した。混合液を２０分間撹拌した。次に、ピコリン酸メチル（０．６３４ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０分間撹拌した。次に、溶液を室温に加温し、１Ｎ塩酸水溶液で反応を停止した。次に、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。次に、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮して表示の化合物を得た。
【０１９９】
ステップＢ
【化８９】
0005501369.tif 000111
【０２００】
ステップＡ由来の中間体（１．１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、ヒドロキシルアミン（０．２６８ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を一晩撹拌後、溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮して表示の化合物を得た。
【０２０１】
ステップＣ
【化９０】
0005501369.tif 000112
【０２０２】
ステップＢ由来の未精製の中間体（約４．３８ｍｍｏｌ）をＴＦＡに溶解し０℃に冷却した。それから亜鉛（１．４３２ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１５分後、次に反応混合物を氷と５Ｎ  ＮａＯＨの混合液に注ぎ込んだ。ｐＨをＮａＯＨで１０に調整した。次に混合液をＤＣＭ（３回）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。未精製のアミンをヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表示の化合物を得た。ＬＣ２ｒｔ＝０．３３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
ステップＤ
【化９１】
0005501369.tif 000113
【０２０４】
ステップＣ由来の中間体（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（２０８μｌ、１．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、 反応混合液にクロログリオキシル酸メチル（６５２μｌ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で一晩撹拌した。反応液を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮して表示の生産物を得た。
【０２０５】
ステップＥ
【化９２】
0005501369.tif 000114
【０２０６】
塩化ホスホリル（５ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）をステップＤ由来の中間体（４００ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）に添加した。混合液を１０５℃で一晩加熱した。次に、反応溶液を氷の上に注ぎこみ炭酸ナトリウムで中和した。混合液をＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮して表示の化合物を得た。ＬＣ２ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
ステップＦ
【化９３】
0005501369.tif 000115
【０２０８】
ステップＥの中間体（２６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）にアミノ（クロロ）メチルアルミニウム（０．５Ｍトルエン溶液、１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応は、実施例５８のステップＨに記載したと同様にして行った。ＬＣ２ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
ステップＧ
【化９４】
0005501369.tif 000116
【０２１０】
ステップＦ由来の中間体（２４６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、中間体１（２６９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含有するｔ−ブタノール溶液（２ｍＬ）を、スクリューキャップ付管中１４０℃で３０分間加熱した。反応液を室温に冷却し濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。未精製物をヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、続いて１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表示の化合物を得た。１Ｈ  ＨＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）；９．９０（ｄ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝９．１  Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｍ、１Ｈ）；７．１１（ｔ、Ｊ＝９．５  Ｈｚ、１Ｈ）；７．００（ｔ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ、１Ｈ）；６．８５（ｔ、Ｊ＝７．０  Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９（ｓ、２Ｈ）；４．３０（ｓ、２Ｈ）；１．３２（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ２ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
実施例５８乃至６２に記載したと本質的に同じ手順を使用して、表３及び表４に列挙した化合物を作製した。
表３
【表６】
0005501369.tif 000117
0005501369.tif 000118
表４
【表７】
0005501369.tif 000119
実施例９５
４−アミノ−５，５−ジメチル−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化９５】
0005501369.tif 000120
【０２１２】
ステップＡ
【化９６】
0005501369.tif 000121
【０２１３】
カリウムｔ−ブトキシド（０．９７２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を３−シアノインダゾール（１．２４ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ溶液８ｍＬに添加した。５分後、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（１．９４ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、溶液を６０℃に加熱した。１時間後、ＤＭＦ６ｍＬ、カリウムｔ−ブトキシド（０．９７２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（１．９４ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２時間更に撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表示の生産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ  ７．８４（ｄ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、１Ｈ）；７．６０−７．５４（ｍ、１Ｈ）；７．３９（ｔ、１Ｈ）；４．７３（ｔ、２Ｈ）；２．９６−２．８２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ４ｒｔ＝３．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）
ステップＢ
【化９７】
0005501369.tif 000122
【０２１４】
アミノ（クロロ）メチルアルミニウム（０．５Ｍトルエン溶液、６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びステップＡ由来の中間体（３０６ｍｇ、１．２７９ｍｍｏｌ）を１００℃で４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、シリカゲル７ｇ及びＭｅＯＨ３０ｍＬを添加した。３時間撹拌後、混合液をろ過し濃縮して表示の生産物を得た。ＬＣ４ｒｔ＝２．１４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）
ステップＣ
【化９８】
0005501369.tif 000123
【０２１５】
表示の化合物を、実施例１に記載した手順を使用して、ステップＢ由来の中間体及び中間体１から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤ３  ＯＤ）：δ  ８．６４（ｄ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、１Ｈ）；７．４４（ｔ、１Ｈ）；７．２４（ｔ、１Ｈ）；４．７３（ｔ、２Ｈ）；２．９７−２．８７（ｍ、２Ｈ）；１．４４（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ４ｒｔ＝２．８１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）
実施例９６
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５，５−ジメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−Ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化９９】
0005501369.tif 000124
【０２１６】
ステップＡ
【化１００】
0005501369.tif 000125
【０２１７】
中間体４（１４３ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、実施例３ステップＢ由来の中間体（１０３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（２７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を含有するｎ−ブタノール溶液（４ｍＬ）を１４０℃で１時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で脱水した。溶液をろ過し濃縮した。残留物を精製せずに次の段階で使用した。ＬＣ４ｒｔ＝２．９４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）
ステップＢ
【化１０１】
0005501369.tif 000126
【０２１８】
ステップＡ由来の未精製の化合物（約０．２４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ６ｍＬ、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ‘−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１５分間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃと６％水酸化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して表示の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ  ８．７６（ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）；８．５３（ｓ、１Ｈ）；７．７４（ｍ、１Ｈ）；７．４６（ｍ、１Ｈ）；７．２６−７．１５（ｍ、１Ｈ）；７．０２−６．９３（ｍ、１Ｈ）；５．６３（ｓ、２Ｈ）；４．３８（ｓ、２Ｈ）；２．４８（ｓ、２Ｈ）；１．３５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ４ｒｔ＝３．９６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
実施例９６に記載したと本質的に同じ手順を使用して、表５に列挙した化合物を作製した。
表５
【表８】
0005501369.tif 000127
実施例１００
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−エチル−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１０２】
0005501369.tif 000128
【０２２０】
表示の化合物を実施例１に記載したと同様にして中間体２を使用して調製した。ＬＣ４  ３．８６ｍｉｎ（Ｍ＋Ｈ）４３９。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムで４０％ＩＰＡ／ＣＯ２により溶出してラセミ化合物を分離し、エナンチオマー１（より速い溶出画分）を得た。保持時間＝３．９１ｍｉｎ（４．６ｘ２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２．４ｍｌ／ｍｉｎ、１００ｂａｒ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９  Ｈｚ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０  Ｈｚ、９．０  Ｈｚ）、６．９４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０６（ｍ、１Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ、１Ｈ），１．３２（ｓ、３Ｈ）、０．５４（ｍ、３Ｈ）。
【０２２１】
エナンチオマー２（より遅い溶出画分）のデータ：保持時間＝４．３１ｍｉｎ（４．６ｘ２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２．４ｍｌ／ｍｉｎ、１００ｂａｒ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９  Ｈｚ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０  Ｈｚ、９．０  Ｈｚ）、６．９４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０６（ｍ、１Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ、１Ｈ），１．３２（ｓ、３Ｈ）、０．５４（ｍ、３Ｈ）。
【０２２２】
実施例１０１
４−アミノ−２−［５−クロロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−メチル−５−プロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１０３】
0005501369.tif 000129
【０２２３】
表示の生産物は、実施例１に記載したと同様にして中間体３を使用して調製した。ＬＣ４  ３．９５ｍｉｎ  （Ｍ＋Ｈ）４５３。ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＡＤ−Ｈカラムで４０％ＩＰＡ／ＣＯ２により溶出してラセミ化合物を分離し、エナンチオマー１（より速い溶出画分）を得た。保持時間＝３．５３ｍｉｎ（４．６ｘ２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２．４ｍｌ／ｍｉｎ、１００ｂａｒ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０  Ｈｚ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０  Ｈｚ、Ｊ＝９．０  Ｈｚ）、６．９４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ、１Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ、１Ｈ），１．３１（ｓ、３Ｈ）、０．９４−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．７９−０．７６（ｍ、３Ｈ）。
【０２２４】
エナンチオマー２（より遅い溶出画分）のデータ：保持時間＝４．１９ｍｉｎ（４．６ｘ２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２．４ｍｌ／ｍｉｎ、１００ｂａｒ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０  Ｈｚ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８  Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０  Ｈｚ、Ｊ＝９．０  Ｈｚ）、６．９４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ、１Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ、１Ｈ），１．３１（ｓ、３Ｈ）、０．９４−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．７９−０．７６（ｍ、３Ｈ）。
【０２２５】
実施例１００に記載したと本質的に同じ手順を使用して、表６に列挙したラセミ化合物を作製した。
表６
【表９】
0005501369.tif 000130
実施例１、６０及び９５に記載したと本質的に同じ手順を使用して、表７に列挙した化合物を作製した。
表７
【表１０】
0005501369.tif 000131
0005501369.tif 000132
実施例１１２：  ｓＧＣのセルベース機能アッセイ（ＣＡＳＡアッセイ）
原理：ｓＧＣは、ＧＴＰを二次メッセンジャーｃＧＭＰに変換するヘムを含む酵素である。ｃＧＭＰレベルの上昇は、多数の下流経路を介して血管弛緩を含むいくつかの生理的経路に影響を及ぼす。ｓＧＣが触媒するｃＧＭＰ生成速度は、ＮＯ、及び最近発見されたＮＯ依存性の活性化因子及び刺激剤により顕著に上昇する。ヘム依存性活性化因子（ＨＤＡ）は、第一鉄ヘムを含有するｓＧＣを優先的に活性化する。ｓＧＣ活性化因子の酵素活性への効果を測定するために、ヘテロダイマーのｓＧＣタンパク質を安定して発現する細胞株中でｃＧＭＰの生成をモニターするＣＡＳＡアッセイを開発した。
【０２２６】
方法：ｓＧＣのα１／β１ヘテロダイマーを安定して発現する細胞株ＣＨＯ−Ｋ１を、標準的な形質移入プロトコルを使用して作製した。ＦＵＧＥＮＥ試薬を使用して、ＣＨＯ−Ｋ１細胞にプラスミドｐＩＲＥＳｈｙｇｈｓＧＣα１及びｐＩＲＥＳｎｅｏ−ｈｓＧＣβ１により同時形質移入した。両サブユニットを安定して発現するクローンを、ハイグロマイシン及びネオマイシンにより〜２週間掛けて選抜した。アッセイ用にクローン＃７を選択し、ＣＨＯ−Ｋ１／ｓＧＣと命名した。ＣＨＯ−Ｋ１／ｓＧＣ細胞は、１０％の熱失活牛胎児血清（ＦＢＳ）、１００ｍｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン、０．５ｍｇ／ｍＬのハイグロマイシン及び０．２５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＦ−Ｋ１２培地で維持した。アッセイ当日に、細胞を５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び０．０５％のＢＳＡを含有するＥＢＳＳアッセイバッファー（ＥＡＢ）に採取し、細胞密度をＥＡＢで２Ｘ１０６／ｍＬに調製した。ｃＧＭＰの分解を阻害するためにＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）を添加した。化合物は、ＤＭＳＯストック溶液から希釈し、ＤＭＳＯの終濃度１％でアッセイ系に添加した。細胞を、１Ｈ−（１，２，４）オキサジアゾーロ（４，３−ａ）キノキサリン-1-オン（ＯＤＱ）の添加及び無添加条件下で化合物と共に３７℃で１時間培養した。培養期間の終わりに、反応を停止し細胞を溶解した。細胞内ｃＧＭＰレベルは、標識ｃＧＭＰの蛍光のその特異的抗体からの転移を検出する、ＨＴＲＦベース・アッセイ・キット（ＳｉｓＢｉｏ、６２ＧＭ２ＰＥＣ）を使用して定量した。ＰＲＩＳＭソフトウェア―でｃＧＭＰ量を化合物濃度に対しプロットし、プロットからＩＰ及びＤＭＳＯ対照に対する最大誘導倍数を引き出した。
【０２２７】
本発明の化合物は、約１μＭ以下のＥＣ５０を有した。好ましい化合物は、約５００ｎＭ以下のＥＣ５０を有す。特定の化合物に対する結果は、次の通りである。
【表１１】
0005501369.tif 000133