(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
適した製薬学的担体を含んでなり、さらに式
0003645906.tif 000005
［式中、
Ｒは水素又はC1-6アルキルであり；
R1及びR2は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ又はC1-6アルキルであり；
ＸはＯ又はＳであり；
AlkはC1-4アルカンジイルであり；
R3は水素又はC1-6アルキルであり；
Ｚは−Ｓ−、−CH2−又は−CR4＝CR5−であり；ここでR4及びR5は独立して水素又はC1-6アルキルであり；
Ａは２価の基−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−又は−CR6＝CR7−であり；ここでR6及びR7は水素、ハロ、アミノ又はC1-6アルキルであり；
R8は水素又はヒドロキシルである］
の1,2−ベンズアゾール又は製薬学的に許容し得るその酸付加塩を含む生物分解性及び生物適合性微粒子を含んでなり、該微粒子は100,000〜300,000の範囲内の分子量を有する重合体マトリックス材料で作られる製薬学的組成物。
【請求項２】
該微粒子のポリマーマトリックス材料が、ポリ（グリコール酸）、ポリ−D,L−乳酸もしくはポリ−Ｌ−乳酸、ポリ（グリコール酸）、ポリ−D,L−乳酸もしくはポリ−Ｌ−乳酸のコポリマー類、ポリ（脂肪族カルボン酸類）、コポリオキザレート類、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ（オルトカーボネート類）、ポリ（アセタール類）、ポリ（乳酸−カプロラクトン）、ポリオルトエステル類、ポリ（グリコール酸カプロラクトン）、ポリ無水物類、アルブミン、カゼイン及びワックス類から選ばれる請求の範囲第１項の組成物。
【請求項３】
該微粒子のポリマーマトリックス材料がポリ（グルコール酸）及びポリ−D,L−乳酸のコポリマーである請求の範囲第２項の組成物。
【請求項４】
ラクチド対グリコリドのモル比が85:15〜50:50の範囲内である請求の範囲第３項の組成物。
【請求項５】
該微粒子が１〜90重量％の該1,2−ベンズアゾールを含んでなる請求の範囲第１項の組成物。
【請求項６】
該微粒子が35〜40重量％の該1,2−ベンズアゾールを含んでなる請求の範囲第１項の組成物。
【請求項７】
該微粒子が１〜500ミクロンの寸法範囲である請求の範囲第１項の組成物。
【請求項８】
該微粒子が25〜180ミクロンの寸法範囲である請求の範囲第１項の組成物。
【請求項９】
該微粒子が液体注射用ビヒクル中に配合される請求の範囲第１項の組成物。
【請求項１０】
該液体ビヒクルが生理食塩水又は界面活性剤を含むカルボキシメチルセルロースの水溶液である請求の範囲第１項の組成物。
【請求項１１】
請求の範囲第１〜10項のいずれかに定義されている1,2−ベンズアゾールを含む生物分解性及び生物適合性微粒子。
【請求項１２】
請求の範囲第１〜10項のいずれかに定義されている式（Ｉ）の1,2−ベンズアゾールを含んでなる生物分解性及び生物適合性微粒子組成物の、精神病性障害の処置のための薬剤の製造のための利用。
【請求項１３】
請求の範囲第１項に定義されている式（Ｉ）の活性成分を適した溶媒中に溶解又は分散させ、それに活性薬剤の所望の負荷を有する生成物を与える活性成分に対する相対的量でポリマーマトリックス材料を加えることを特徴とする請求の範囲第11項記載の微粒子の製造法。
【請求項１４】
微粒子を製薬学的担体と混合することを特徴とする請求の範囲第１〜10項のいずれかに記載の製薬学的組成物の製造法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明はマイクロカプセル封入された３−ピペリジニル−置換1,2−ベンズイソオキサゾール類及び1,2−ベンズイソチアゾール類、それらの製造、ならびに精神病の処置におけるそれらの利用に関する。
米国特許第4,804,663号は抗精神病性を有する３−ピペリジニル−1,2−ベンズイソチアゾール類及び３−ピペリジニル−1,2−ベンズイソオキサゾール類を開示している。特に３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル）エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（「リスペリドン」）が開示されている。米国特許第5,158,952号は持続性を有する３−ピペリジニル−1,2−ベンズイソオキサゾール類を開示している。特に３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール３−イル）−１−ピペリジニル）エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（「９−ヒドロキシ−リスペリドン」）が開示されている。化合物を微粒子の形態で封入することができる複数の方法が既知である。これらの方法の多くの場合、カプセル封入されるべき材料が壁形成材料を含む溶媒中に分散される。過程の１段階で溶媒が微粒子から除去され、その後微粒子生成物が得られる。米国特許第3,737,337号は、部分的にしか水に混和性でない溶媒中における壁又は殻形成ポリマー材料の製造を開示している。固体又は芯材料がポリマー含有溶媒中に溶解又は分散され、その後、芯材料−含有溶液が有機溶媒に非混和性の水性液体中に分散され、微粒子から溶媒が除去される。物質を含む微粒子から溶媒を除去する方法の他の例が米国特許第3,523,906号に開示されている。この方法の場合、カプセル封入されるべき材料が、水に非混和性である溶媒中のポリマー材料の溶液において乳化され、次いで乳液が親水性コロイドを含む水溶液中で乳化される。次いで蒸発により微粒子からの溶媒の除去が行われ、生成物が得られる。米国特許第3,691,090号の場合、有機溶媒は水性媒体中の微粒子の分散液から、好ましくは減圧下で蒸発させられる。同様に米国特許第3,891,570号は、多価アルコール媒体中の微粒子の分散液からの溶媒を熱の適用により、又は微粒子を減圧に供することにより微粒子から蒸発させる方法を開示している。溶媒除去法の他の例が米国特許第3,960,757号に示されている。
米国特許第4,389,330号及び第4,530,840号は：（ａ）活性薬剤を溶媒に溶解又は分散し、その溶媒中に壁形成材料を分散し；（ｂ）活性薬剤及び壁形成材料を含む溶媒を連続相処理媒体（continuous−phase  processing  medium）中に分散し；（ｃ）段階（ｂ）の分散液から溶媒の一部を蒸発させ、それにより懸濁液中に活性薬剤を含む微粒子を形成し；（ｄ）溶媒の残りを微粒子から抽出することを含む方法による、活性薬剤を含む微粒子の製造を記載している。
発明の説明
本発明は式（Ｉ）：
0003645906.tif 000002
［式中、
Ｒは水素又はC1-6アルキルであり；
R1及びR2は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ及びC1-6アルキルであり；
ＸはＯ又はＳであり；
AlkはC1-4アルカンジイルであり；
R3は水素又はC1-6アルキルであり；
Ｚは−Ｓ−、−CH2−又は−CR4＝CR5−であり；ここでR4及びR5は独立して水素又はC1-6アルキルであり；
Ａは２価の基−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−又はCR6＝CR7−であり；ここでR6及びR7は水素、ハロ、アミノ又はC1-6アルキルであり；
R8は水素又はヒドロキシルである］
の1,2−ベンズアゾール又は製薬学的に許容し得るこれらの酸付加塩を含む生物分解性及び生物適合性微粒子を含む製薬学的組成物に関する。
前記の定義において、「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを総称し；「C1-6アルキル」は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びそれらの異性体を含むことを意味し；「C1-4アルカンジイル」は１〜４個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状アルカンジイル基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びそれらの異性体を含むことを意味する。
本発明の範囲内の好ましい化合物はR3がC1-6アルキル、及び特にメチルであり、Ａが２価の基−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−又は−CR6＝CR7−であり、ここでR6及びR7は独立して水素又はC1-6アルキルである化合物である。特に好ましい化合物はＸが酸素であり、Ｒが水素であり、R1がハロ、又は特に水素であり、R2が水素、ハロ、ヒドロキシ又はC1-6アルキルオキシである好ましい化合物である。さらに特別に好ましい化合物は−Ｚ−Ａ−が−CH2−CH2−CH2−CH2−、−Ｓ−CH2−CH2−、−Ｓ−（CH2）３−、−Ｓ−CR6＝CR7−又は−CH＝CH−CR6＝CR7−であり、ここでR6及びR7は独立して水素又はメチルであり、R8が水素又は９−ヒドロキシである特に好ましい化合物である。最も好ましい化合物は３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−２−イル）−１−ピペリジニル）エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（「リスペリドン」）及び製薬学的に許容し得るそれらの酸付加塩類である。
式（Ｉ）の化合物は一般に、米国特許第4,804,663号又は米国特許第5,158,952号に記載の方法により製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は塩基性を有し、結局、適した酸類、例えば無機酸類、例えば塩酸、臭化水素酸などを例とするハロゲン化水素酸；硫酸、硝酸、リン酸など；あるいは有機酸類、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロ酢酸（hydroacetic  acid）、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン酸、2,3−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミド酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸類を用いて処理することにより、治療的活性無毒性のそれらの酸付加円の形態に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物は一連の神経伝達物質の有力な拮抗物質であり、結果として有用な薬理学的性質を有する。特に式（Ｉ）の化合物は併有セロトニン及びドパミン拮抗物質である。結局それらは抗精神病薬として、及びセロトニン放出が主に重要である多様な合併症の処置において、例えば気管支組織の、ならびに血管、動脈及び静脈のセロトニン−誘導収縮の遮断において有用である。本化合物の使用に関する治療的指示は主にCNSの領域において、すなわち抗精神病薬としてであり、従ってそれらは精神病、特に精神分裂病、攻撃行動、不安、うつ病及び片頭痛に対抗するために用いることができる。さらに式（Ｉ）の化合物は鎮静薬、抗不安薬、抗−攻撃薬、抗−ストレス薬及び筋予防保護（muscular  protectant）薬としても有用である。
本発明はさらに精神病に罹った温血動物を処置する方法を提供し、該方法はマイクロカプセル封入された有効量の式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容し得るそれらの酸付加塩を、製薬学的担体と混合して全身的に投与することを含む。あるいは別の場合、精神病の処置のための薬剤の製造のための、マイクロカプセル封入された式（Ｉ）の化合物の利用を提供する。あるいはさらに別の場合、精神病の処置のために、製薬学的担体と混合されたマイクロ封入された式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容し得るそれらの酸付加塩の利用を提供する。一般に活性成分の有効量はそれ自体、体重1kg当たり0.01mg〜4mg、より好ましくは0.04mg〜2mgであることが意図されている。
本明細書で用いられる「投与される」という用語は、例えば非経口的（静脈内、筋肉内又は皮下）投与などの、混血動物に本発明の1,2−ベンズアゾール含有微粒子をデリバーする（delivering）いずれの方法も意味する。「微粒子」は溶液中の、又は結晶形態の活性薬剤、本明細書では1,2−ベンズアゾールを含む固体粒子を意味する。活性薬剤は粒子のマトリックスとして働くポリマー内に分散又は溶解されている。
他の特徴において本発明は温血動物におけるセロトニン作用性又はドパミン作用性過剰刺激の阻害の方法に関し、ここで該方法はポリマーマトリックス内に式（Ｉ）の1,2−ベンズアゾールを含む生物分解性及び生物適合性微粒子組成物を投与することを含む。あるいは別の場合、温血動物におけるセロトニン作用性又はドパミン作用性過剰刺激の阻害のための薬剤の製造のための、ポリマーマトリックス内に式（Ｉ）の1,2−ベンズアゾールを含む生物分解性及び生物適合性微粒子組成物の利用を提供する。あるいは温血動物におけるセロトニン作用性又はドパミン作用性過剰刺激の阻害のための、ポリマーマトリックス内に式（Ｉ）の1,2−ベンズアゾールを含む生物分解性及び生物適合性微粒子組成物の利用を提供する。
さらに別の特徴において、本発明は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容し得るそれらの酸付加塩を含む生物適合性及び生物分解性マトリックスから作られている微粒子に関する。
本発明の組成物は温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは人間（後文では集合的に「患者」と呼ぶ）における精神病の処置に有用であり、それはそのような患者に上記の1,2−ベンズアゾールが負荷された生物分解性微粒子を与えることを含む。
本発明の組成物は有効量の式（Ｉ）の1,2−ベンズアゾールを生物適合性、生物分解性マトリックスから長時間にわたって制御された放出をするために設計された微粒子を含む。それらは当該技術分野において既知の組成物より優れた利点を提供し、そのような利点は中でもそれが生物分解性系、処置の間の投薬量の損失を防ぐ注射可能な系であるという事実、種々の薬物を含む微粒子を混合する可能性、ならびに必要な場合に、より速い又はより遅い薬物放出速度を与えるように放出を計画できる可能性（多段階放出パターン（multiphasic  release  patterns））を含む。
好ましい実施態様の場合、患者への1,2−ベンズアゾール類の投与は薬物負荷微粒子の１回の投与により行われ、患者中に薬物が一定に、又はパルス状に放出され、繰り返し注射の必要性が除去される。
本発明の生成物は選択される微粒子の種類に依存して７〜200日以上の範囲の作用の持続時間を有するという利点を与える。好ましい実施態様の場合、微粒子は14〜100日間、特に14〜50又は60、あるいは30〜60日間にわたる患者への処置を与えるように設計される。作用の持続時間はポリマー組成、ポリマー：薬物の比率及び微粒子の寸法の操作により制御することができる。本発明の別の重要な利点は、用いられるポリマーが生物分解性であり、それにより捕獲された薬剤のすべてを患者中に放出させることが可能になるので、活性薬剤の事実上すべてが患者にデリバーされることである。
本発明の微粒子のポリマーマトリックス材料は生物適合性及び生物分解性ポリマー材料である。「生物適合性」という用語は人間の体に無毒であり、発癌性でなく、体組織において有意に炎症を引き起こさないポリマー材料として定義される。マトリックス材料は、ポリマー材料が体内過程により、容易に体により処分され得る生成物に分解されねばならず、体内に堆積してはならないという意味で生物分解性でなければならない。生物分解の生成物は、ポリマーマトリックスが体と生物適合性である意味と同じ意味で、体と生物適合性でもなくてはならない。
ポリマーマトリックス材料の適した例はポリ（グリコール酸）、ポリ−D,L−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、前記のコポリマー類、ポリ（脂肪族カルボン酸類）、コポリオキザレート類、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ（オルトカーボネート類）、ポリ（アセタール類）、ポリ（乳酸−カプロラクトン）、ポリオルトエステル類、ポリ（グリコール酸カプロラクトン）、ポリ無水物類、ならびにアルブミン、カゼイン及びワックス類を含む天然ポリマー類、例えばグリセロールモノ−及びジステアレートなどを含む。本発明の実行において用いるのに好ましいポリマーはdl−（ポリラクチド−コ−グリコリド）、すなわちポリ（グリコール酸）とポリ−D,L−乳酸のコポリマーである。そのようなコポリマーにおけるラクチド対グリコリドのモル比は約85:15〜約35:65、さらに特定的には約75:25〜約50:50の範囲内、例えば85:15、75:25、65:35又は50:50であるのが好ましい。
微粒子内に挿入される活性薬剤の量は通常約１重量％〜約90重量％、好ましくは30〜50重量％、より好ましくは35〜40重量％の範囲である。重量％は、微粒子の合計重量当たりの試薬の部を意味する。例えば10重量％の試薬は10重量部の試薬及び90重量部のポリマーを意味する。
ポリマーマトリックス材料の分子量はいくらか重要である。分子量は満足すべきポリマーコーティングの形成を可能にするのに十分に高くなくてはならず、すなわちポリマーは優れたフィルム形成剤でなくてはならない。通常、満足すべき分子量は5,000〜500,000ダルトン、好ましくは50,000〜400,000、より好ましくは100,000〜300,000、特に100,000〜200,000の範囲、及び特別に約150,000ダルトンである。しかしフィルムの性質は部分的に、用いられる特定のポリマー材料にも依存するので、すべてのポリマー類に関して適した分子量範囲を特定するのは非常に困難である。ポリマーの分子量は、ポリマーの生物分解速度へのその影響の観点からも重要である。薬物放出の拡散機構に関し、ポリマーはすべての薬物が微粒子から放出されるまでそのままで残り、その後分解しなければならない。薬物はポリマー賦形剤が生物腐食する時にも微粒子から放出され得る。ポリマー材料の適した選択により、得られる微粒子が拡散放出及び生物分解放出性の両方を示す微粒子調剤を作ることができる。これは多段階放出パターンを与えるのに有用である。
本発明の微粒子生成物は、米国特許第4,389,330号及び米国特許第4,530,840号に記載の方法にような、注射用組成物において用いるために許容し得る寸法範囲で微粒子を製造することができるいずれの方法によっても製造することができる。１つの好ましい製造法は前特許に記載されている方法であり、適した溶媒中に活性薬剤を溶解又は分散することを含む。活性薬剤の所望の負荷を有する生成物を与える、活性成分に対する相対的な量でポリマーマトリックス材料を薬剤含有媒体に加える。場合により微粒子生成物の成分のすべてを溶媒媒体中で一緒に配合することができる。
本発明の実行において用いることができる薬剤及びポリマーマトリックス材料のための溶媒は有機溶媒、例えばアセトン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、メチレンクロリドなど；芳香族炭化水素化合物、例えばベンジルアルコール；酢酸エチル；などを含む。好ましい溶媒はベンジルアルコールと酢酸エチルの混合物である。
溶媒中における成分の混合物を連続相処理媒体中で乳化する；連続相媒体とは、示されている成分を含む微滴の分散液が連続相媒体中で形成されるようなものである。当然、連続相処理媒体及び有機相は十分に非混和性でなければならない。最も普通に用いられる連続相処理媒体は水であるが、キシレン、トルエン、ならびに合成及び天然油などの非水性媒体を用いることができる。
通常、微粒子が凝集するのを防ぎ、乳液中の溶媒微滴の寸法を制御するために、連続相処理媒体に界面活性剤が加えられる。好ましい界面活性剤−分散媒体の組み合わせは、水中のポリ（ビニルアルコール）の0.1〜10重量％、より好ましくは0.5〜２重量％溶液である。分散液は混合材料の機械的撹拌により形成される。乳液は活性薬剤−壁形成材料溶液の小滴を連続相処理媒体に加えることによっても形成することができる。
乳液の形成の間の温度は特に重要ではないが、微粒子の寸法及び質、ならびに連続相における薬剤の溶解度に影響し得る。もちろん連続相中の薬剤は可能な限り少ないのが望ましい。さらに、用いられる溶媒及び連続相処理媒体に依存して温度は低すぎてはならず、そうでないと溶媒及び処理媒体が固化するか、又は実行の目的のために粘性となりすぎる。他方温度は、処理媒体が蒸発するほど、又は液体の処理媒体が維持されないほど高くてはならない。さらに媒体の温度は、微粒子中に挿入されている特定の活性薬剤の安定性が悪影響を受けるほど高いことはできない。従って分散過程は、安定な操作条件を維持する温度で、好ましくは選択される薬剤及び賦形剤に依存して約20℃〜約60℃で行うことができる。
形成される分散液は安定であり、溶媒除去過程の第１段階でこの分散液から有機相の液体を部分的に除去することができる。溶媒は加熱、減圧の適用、又は両者の組み合わせなどの通常の方法により容易に除去することができる。微滴からの溶媒の蒸発に用いられる温度は重要ではないが、与えられた微粒子の製造に用いられる薬剤を分解するか、あるいは壁形成材料に欠陥を引き起こすのに十分なほど速い速度で溶媒を蒸発させるほど高くてはならない。一般に第１の溶媒除去段階で溶媒の10〜90％、好ましくは40〜60％が除去される。第１段階の後、溶媒非混和性液体媒体中に分散された微粒子は、いずれかの簡単な分離手段により液体媒体から単離される。かくして例えば液体を微粒子からデカンテーションすることができるか、又は微粒子懸濁液を濾過することができる。必要なら種々の他の分離法の組み合わせを用いることができる。
連続相処理媒体からの微粒子の単離に続き、微粒子中の溶媒の残りを抽出により除去する。この段階の場合、界面活性剤を含む、又は含まない第１段階で用いられた媒体と同じ連続相処理媒体中に、あるいは他の液体中に微粒子を懸濁させることができる。抽出媒体は微粒子から溶媒を除去するが、それらを溶解はしない。抽出の間、溶解された溶媒を含む抽出媒体は除去され、新しい抽出媒体で置換されねばならない。これは連続的又は継続的に行うのが最も良く、この場合抽出媒体の補充速度が重要である。速度が遅すぎると、試薬の結晶が微粒子から突き出るか、又は抽出媒体中で成長し得る。明らかに、与えられた過程に関する抽出媒体補充の速度は、過程が行われる時点に容易に決定することができる変数であり、従って速度に関する明確な制限をあらかじめ決定することはできない。溶媒の残りが除去された後、微粒子は空気への暴露により、又は他の従来の乾燥法、例えば真空乾燥、乾燥剤上の乾燥などにより乾燥される。最高80重量％、好ましくは最高50重量％の芯負荷（core  loadings）を得ることができるので、この過程は試薬のカプセル封入において非常に有効である。
活性薬剤をカプセル封入して本発明の放出制御微粒子を形成する、より好ましい方法は、静止ミキサー（static  mixers）の使用を含む。静止又は不動ミキサーは導管又は管を含み、そこに複数の静止混合部品を受けている。静止ミキサーは比較的短い導管において、及び比較的短時間で均質な混合を与える。静止ミキサーの場合、羽根などのミキサーのある部分が液体を通して動くのではなく、液体がミキサーを通って動く。静止ミキサーは米国特許第4,511,258号にさらに十分に説明されている。
乳液の形成に静止ミキサーを用いる場合、多様な因子が乳液の粒径を決定する。これらの因子は混合されるべき種々の溶液又は相の密度及び粘度、相の体積比、相間の界面張力、静止ミキサーのパラメーター（導管の直径、混合部品の長さ；混合部品の数）、及び静止ミキサーを通る線速度を含む。温度は密度、粘度及び界面張力に影響するので、それは変数である。制御する変数は線速度、剪断速度及び静止ミキサーの単位長さ当たりの圧力低下である。特に液滴の寸法は線速度の増加と共に減少し、液滴の寸法は圧力低下の減少と共に増加する。液滴は与えられた流量に関して決まった数の部品の後に平衡寸法に達するであろう。流量が高いほど部品の必要数は少ない。これらの関連性のために、実験室のバッチサイズから商業的バッチサイズへの拡大は信頼でき、正確であり、実験室及び商業的バッチサイズに同じ装置を用いることができる。
活性薬剤を含む微粒子を作るために、有機相及び水性相が合わせられる。有機相及び水性相は十分に、又は実質的に非混和性であり、水性相が乳液の連続相を構成する。有機相は活性薬剤及び壁形成ポリマー又はポリマーマトリックス材料を含む。有機相は、活性薬剤を有機又は他の適した溶媒に溶解することにより、あるいは活性薬剤を含む分散液又は乳液を形成することにより調製することができる。有機相及び水性相が同時に静止ミキサーを通って流れ、それによりポリマーマトリックス材料中にカプセル封入された活性薬剤を含む微粒子を乳液が形成されるように、２相はポンプで入れるのが好ましい。有機相及び水性相は静止ミキサーを通り、大量のクエンチ液中にポンプで入れられる。クエンチ液は淡水、水溶液又は他の適した液体であることができる。有機溶媒は、それがクエンチ液中で洗浄されるか、又は撹拌されている間に微粒子から除去されることができる。微粒子がクエンチ液中で洗浄され、有機溶媒が抽出又は除去された後に、それらはふるいを通った時に単離され、乾燥される。
静止ミキサー過程を行うための実験室用構成を図１に示す。有機又は油相30は加熱板上の撹拌容器32において活性薬剤及びポリマーマトリックス材料又はポリマーを溶解し、場合により加熱することにより調製される。しかし本発明の過程は活性薬剤の溶解による有機相30の調製に制限されない。代わりに、ポリマーマトリックス材料を含む溶液中に活性薬剤を分散することにより有機相30を調製することができる。そのような分散液の場合、活性薬剤は有機相30にわずかしか可溶性でない。代わりに、活性薬剤及びポリマーマトリックス材料を含む乳液の調製により有機相30を調製することができる（二重乳液法）。二重乳液法の場合、活性薬剤及びポリマーマトリックス材料を含む一次乳液（有機相30）が調製される。一次乳液は油中水型乳液、水中油型乳液、あるいはいずれかの適した乳液であることができる。一次乳液（有機相30）及び水性相を、次いで静止ミキサーにポンプで通し、ポリマーマトリックス材料中にカプセル封入された活性薬剤を含む微粒子を含む二次乳液を形成する。
有機相30は、磁気駆動ギヤーポンプ34により撹拌容器32からポンプで汲み出される。ポンプ34からの排出は「Ｙ」連結器36に通じる。「Ｙ」連結器36の１つの枝361は再循環流のために容器32に戻っている。他の枝362は直列静止ミキサー10中に通じる。水性相又は水相40は同様の方法で撹拌容器42、磁気駆動ギヤーポンプ44及び「Ｙ」連結器46を用いて調製される。「Ｙ」連結器46の１つの枝461は再循環流のために容器42に戻っている。他の枝462は直列静止ミキサー10中に通じる。有機相30及び水性相40は実質的に非混和性である。
直列静止ミキサー10に通じている各溶液からの枝362及び462は別の「Ｙ］連結器50により結合し、ミキサー流入管51を介して静止ミキサー10中に通じている。静止ミキサー10はミキサー排出管52を介して洗浄槽60中に排出している。図１に示される系ではシリコン管材料及びポリプロピレン継手が用いられる。ミキサー排出管52以外のすべての管に9.53mmIDを有するシリコン管材料が用いられる。ミキサー排出管52中、及び洗浄槽60に流入した時の両方における乳液の泡破壊（collapse）を防ぐために、ミキサー排出管52にはもっと小さい直径の管材料（4.76ID）が用いられる。
過程の１つの実施態様の場合、ポンプ34及び44は再循環様式で始動され、有機相30及び水相40に関して所望の流量が設定される。水相40の流量は有機相30の流量より大きいのが好ましい。しかし２つの流量は実質的に同じであることができる。水相40の流量対有機相30の流量の比率は1:1〜10:1の範囲であるのが好ましい。次いで水相40が枝462を介して静止ミキサー10に流れるように「Ｙ］連結器46が切り替えられる。水相40がミキサー流入管51、静止ミキサー10及びミキサー排出管52を満たしたら、有機相30が枝362を介して静止ミキサー10に流れるように「Ｙ」連結器36が切り替えられる。これで有機相30及び水性相40が同時に静止ミキサー10を通過して流れている。所望の体積の有機相が静止ミキサー10にポンプで入れられたら、「Ｙ」連結器36を枝361を介した再循環に切り替える。水相40は短時間流れ続け、ミキサー流入管S1、静止ミキサー10及びミキサー排出管52中に残る有機相を一掃する。次いで「Ｙ」連結器46を枝461を介した再循環に切り替える。有機相30及び水性相40は静止ミキサー10において混合され、乳液を形成する。形成される乳液はポリマーマトリックス材料中にカプセル封入された活性薬剤を含む微粒子を含む。
本発明の方法により製造される微粒子は通常、球形の微粒子であるが、それらは不規則な形であり得る。本発明の方法により製造される微粒子は、ミクロン以下〜ミリメートルの直径の範囲で寸法が変化し得る。本発明の好ましい実施態様の場合、静止ミキサー10の静止混合部品14は、得られる微粒子の寸法が１〜500ミクロン（μｍ）、好ましくは25〜180ミクロン、特に60〜120ミクロン、例えば90ミクロンの範囲であり、それにより標準的ゲージ針（standerd  gauge  needle）を用いて微粒子の投与を行うことができるように選択される。微粒子はクエンチ液を含む洗浄槽60中で撹拌することができる。微粒子はふるい分離カラム（sieve  column）を用いるなどにより、クエンチ液から単離することができる。微粒子は従来の乾燥法を用いて乾燥することができ、さらに寸法単離（size  isolation）を行うことができる。
活性薬剤含有微粒子は乾燥材料として得られ、保存される。患者への投与の前に、乾燥微粒子を許容し得る製薬学的液体ビヒクル、好ましくはカルボキシメチルセルロースの2.5重量％溶液中に懸濁させ、その後懸濁液を体の所望の部分に注射することができる。微粒子は多段階法で、及び／あるいは患者に異なる時点で異なる薬剤を与える、又は同時に薬剤の混合物を与える方法で、患者への活性薬剤のデリバリーを与えるように、寸法又は種類について混合することができる。
本発明の微粒子からのリスペリドンの放出を測定する試験管内溶解研究は、持続期間の間、ほとんど一定のリスペリドンの放出を示した。同様に、本発明の微粒子調剤、特に実施例において後文で記載される調剤を筋肉内に投与された犬における生体内研究は、活性薬剤のほとんど一定の、及び長期間続く血漿濃度を示した。
以下の実施例は、本発明の実行において用いられる材料及び方法をさらに説明している。実施例はいかようにも本発明を制限するものではない。
実施例１:35％理論的負荷リスペリドン微粒子の製造（バッチプロデクス（prodex）２）
最初に、906.1gの１％ポリ（ビニルアルコール）、（Vinyl205TM、Air  Products  and  Chemical  Inc.,）、29.7gのベンジルアルコール及び65.3gの酢酸エチルを秤量し、混合することにより水性相（溶液Ａ）を調製する。次いで108.7gの酢酸エチル及び108.4gのベンジルアルコールに29.3gの高粘度75:25dl（ポリラクチド−コ−グリコリド）を溶解することにより有機相（溶液Ｂ）を調製する。ポリマーが完全に溶解したら、15.7gのリスペリドン塩基を加え、ポリマー溶液中で溶解する。ポリマーを用いた溶解リスペリドンの暴露時間は最低に保つ（＜10分）。次いで溶液Ａ及びＢをそれぞれ198及び24ml/分の流量で、ギヤー駆動ポンプ及びヘッド（Cole  Parmer  L07149−04、L07002−16）を介して直径が6.35mmの静止ミキサー（Cole  Parmer  L04667−14）を通し、1276.0gの酢酸エチル、92.3g（0.02モル）の無水重炭酸ナトリウム及び116.2g（0.02モル）の無水炭酸ナトリウムを含む55リットルの注射用水を含むクエンチ液中に11℃においてポンプで入れる。微粒子を第１の洗浄液中で1.75時間撹拌し、次いで25ミクロンのふるいを用いてふるうことにより単離する。ふるいにより保持される生成物を20リットルの洗浄液に13℃で移す。ふるわれた洗浄液中で2.25時間撹拌した後、微粒子を単離し、25及び180ミクロンのメッシュサイズから成るステンレススチールふるい分離カラムを通してふるうことにより、寸法分別する。微粒子を終夜乾燥し、次いで集め、秤量する。
実施例２:40％理論的負荷リスペリドン微粒子の製造（バッチプロデクス３）
最初に、904.4gの１％ポリ（ビニルアルコール）、（Vinyl205TM、Air  Products  and  Chemical  Inc.,）、30.1gのベンジルアルコール及び65.8gの酢酸エチルを秤量し、混合することにより水性相（溶液Ａ）を調製する。次いで99.3gの酢酸エチル及び99.1gのベンジルアルコールに27.1gの高粘度75:25dl（ポリラクチド−コ−グリコリド）を溶解することにより有機相（溶液Ｂ）を調製する。ポリマーが完全に溶解したら、18.1gのリスペリドン塩基を加え、ポリマー溶液中で溶解する。ポリマーを用いた溶解リスペリドンの暴露時間は最低に保つ（＜10分）。次いで溶液Ａ及びＢをそれぞれ198及び24ml/分の流量で、ギヤー駆動ポンプ及びヘッド（Cole  Parmer  L07149−04、L07002−16）を介して直径が6.35mmの静止ミキサー（Cole  Parmer  L04667−14）を通し、1375.6gの酢酸エチル、92.4g（0.02モル）の無水重炭酸ナトリウム及び116.6g（0.02モル）の無水炭酸ナトリウムを含む55リットルの注射用水を含むクエンチ液中に12℃においてポンプで入れる。微粒子を第１の洗浄液中で２時間撹拌し、次いで25ミクロンのふるいを用いてふるうことにより単離する。ふるいにより保持される生成物を20リットルの洗浄液に12℃で移す。ふるわれた洗浄液中で３時間撹拌した後、微粒子を単離し、25及び180ミクロンのメッシュサイズから成るステンレススチールふるい分離カラムを通してふるうことにより、寸法分別する。微粒子を終夜乾燥し、次いで集め、秤量する。
実施例３：バッチプロデクス２及びプロデクス３からの微粒子（試料プロデクス4A、プロデクス4B及びプロデクス4C）の凍結乾燥及びガンマ線照射
バッチプロデクス２及びプロデクス３からの微粒子を凍結乾燥した。微粒子を5ccの血清バイアル（serum  vials）中に量り込んだ。次いで0.75％のCMC、５％のマンニトール及び0.1％のTween80TMを含む水性ビヒクルをバイアルに加えた。微粒子を撹拌によりビヒクル中で懸濁させ、次いでドライアイス／アセトン浴中で迅速に凍結した。次いで最高温度が30℃の傾斜サイクルを用いたパイロットスケール凍結乾燥器において50時間凍結乾燥した。試料プロデクス4A及びプロデクス4Cはそれぞれプロデクス２及びプロデクス３からの凍結乾燥試料であった。試料プロデクス4Bは、続いて60Co源からの2.2MRadのガンマ線照射により滅菌されたプロデクス２から凍結乾燥された。
実施例４：生体内研究
犬におけるアポモルフィン−誘導嘔吐における微粒子に基づくリスペリドン調剤の作用の持続時間を研究した。神経弛緩薬は、第４脳室の鰓裂後部の領域におけるドパミンD2レセプターを遮断することによりアポモルフィン−誘導嘔吐に拮抗することが知られている。試験は一般に人間における神経弛緩薬の抗精神病作用の開始及び持続時間を予測するために用いられる（Janssen  et  al.,Arzneim.−Forsch./Drug  Res.15:1196−1206（1965）;Niemegeers  et  al.,Lige  Sci.24:2201−2216（1979））。９−OH−リスペリドンは、リスペリドンの薬理学的側面と事実上同一の側面を有する。両者は共にリスペリドンの生物活性を決定する「活性部分」を構成する。アポモルフィンは実験の経過中ずっと、週に２回0.31mg/kgにおいて犬に皮下投与された。犬はアポモルフィンの投与の後１時間の間、嘔吐に関して観察された。アポモルフィンの挑戦の後１時間、嘔吐が完全にない場合、有意な抗−嘔吐活性の反映と考えた。抗−嘔吐作用の持続時間は、３匹の犬の中の２匹が嘔吐から保護されていた時間間隔として定義した。調剤は0.5mlの体積で、後肢の１つの大腿２頭筋（biceps  femoralis）中に大腿の高さにおいて注射した。筋肉内注射の後の数種の時間間隔で、血液試料を採取し、その直後に犬にある投薬量のアポモルフィンで挑戦した。アポモルフィン挑戦の後１時間以内における嘔吐の完全な不在（それは標準動物においては全く観察されない;n＞1000）を有意な抗嘔吐活性の反映と考えた。表１は、犬がデポ調剤の筋肉内注射の後の種々の時間間隔において、アポモルフィン−誘導嘔吐から保護されたか（＋）、又は保護されなかった（−）を示す。すべての調剤は直後の抗−嘔吐作用の開始を示した。
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【図１】
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