(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003716472.tif 000006
（式中、Ａは炭素数１〜４個のアルキレン基を示し、Ｒ1は炭素数１〜２０個のアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜４個のアルキル基を示し、Ｒ3はメチル基又はモルホリノ基を示す。）で表わされるトリアゾロピリミジン誘導体又はそれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はトリアゾロピリミジン誘導体に関し、さらに詳しくはアシル−コエンザイムＡ  コレステロール  アシルトランスフェラーゼ  Acyl-CoA Cholesterol acyltransferase （以後ＡＣＡＴと記す）阻害作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＡＣＡＴは脂肪酸アシルＣｏＡとコレステロールからコレステロールエステルへの合成を触媒する酵素であり、生体内でのコレステロールのエステル化の多くの部分がＡＣＡＴの作用によってなされていることが知られている（A.A.Spector et al Prog. Lipid Res. 18,31-53(1979)）。実験的に作成したアテローム性動脈硬化巣においてはＡＣＡＴ活性の増大が認められることから、アテローム性動脈硬化巣でのコレステロールエステルの蓄積とＡＣＡＴ活性との関連性が指摘されている（R.W.St.Clair et al Circ. Res. 27,213-225(1970). R.W.St.Clair et al Prog. Cardiovasc. Dis. 26,109-132(1983). P.M. Kinnuen et al Biochemistry 27,7344-7350(1988)）。
【０００３】
一方、食餌由来のコレステロールの吸収に際しては、腸管内に存在する遊離型のコレステロールが小腸粘膜内においてエステル化された後キロミクロンとしてリンパ管内に分泌されることが知られており、この際にも小腸粘膜内に存在するＡＣＡＴによるコレステロールのエステル化が大きく関与していることが知られている（K.E. Suckling et al J. Lipid Res. 26, 647-671(1985), J.G. Heider et al J. Lipid Res. 24, 176-183(1983)）。  この様に、ＡＣＡＴ阻害剤は、動脈硬化巣に作用してコレステロールエステルの蓄積を抑制することによりアテローム性動脈硬化の生成、進展を抑制し肝臓に作用して血中コレステロールを低下し、また小腸粘膜に作用することによってコレステロール吸収を抑制することが考えられる。
【０００４】
本発明の化合物と同じ［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン骨格を有する化合物が特開昭５６−１０８７７２号及び特開平４−９９７７５号公報に開示されている。しかしながら、これらの化合物についてはＡＣＡＴ阻害活性は報告されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、より強力なＡＣＡＴ阻害作用を有し、抗動脈硬化剤及び脂質低下剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式
【０００７】
【化２】
0003716472.tif 000002
【０００８】
（式中、Ａは炭素数１〜４個のアルキレン基を示し、Ｒ1は炭素数１〜２０個のアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜４個のアルキル基を示し、Ｒ3はメチル基又はモルホリノ基を示す。）で表わされるトリアゾロピリミジン誘導体又はそれらの塩である。
【０００９】
本発明において、アルキル基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、炭素数１〜４個のアルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第３ブチル基であり、炭素数１〜２０個のアルキル基とは、前記の他、例えばｎ−オクチル基、イソオクチル基、デシル基、テトラデシル基などである。アルキレン基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン基であり、それらは例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基などである。また、本発明の塩とは製薬学的に許容される塩を意味し、それらは例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩などである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
式（Ｉ）の化合物は、例えば次の方法で製造することができる。即ち、式
【００１１】
【化３】
0003716472.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ2及びＲ3は前記と同意義である。）で示される化合物を式Ｘ−Ａ−ＣＯＸ'  （III）（式中、Ｘ及びＸ'はハロゲン原子を示し、Ａは炭素数１〜４個のアルキレン基を示す。）で示される化合物と、塩基もしくは溶媒の存在下又は両者の存在下もしくは非存在下に反応させることによって下記式（IV）
【００１３】
【化４】
0003716472.tif 000004
【００１４】
で示される化合物に導いた後、式Ｒ1ＳＨ  （Ｖ）（式中、Ｒ1は前記と同意義である。）で示される化合物と塩基もしくは溶媒の存在下又は両者の存在下もしくは非存在下に反応させることによって製造することができる。
【００１５】
また、式（Ｉ）の化合物は、式（II）で示される化合物と式Ｒ1Ｓ−Ａ−ＣＯ2Ｈ  （VI）（式中、Ｒ1及びＡは前記と同意義である。）で示される化合物を塩基もしくは溶媒の存在下又は両者の存在下もしくは非存在下に反応させることによって製造することもできる。
【００１６】
上記の反応に用いる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、第３ブチルカリウム等のアルコキシド類等を挙げることができ、反応溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノールイソプロピルアルコール、第３ブチルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、トルエン、ベンゼン等の反応に不活性な溶媒を用いることができる。また、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。
【００１７】
【発明の効果】
本発明の化合物は強力なＡＣＡＴ阻害作用を有し、抗動脈硬化剤及び脂質低下剤として有用である。
【００１８】
【実施例】
以下、実施例及び試験例を挙げてさらに本発明を詳細に説明する。
実施例１
（１）５−メチル−７−ヒドロキシ［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５０.８８ｇ）とオキシ塩化リン（２４２ｇ）の混合物を３０分間加熱還流した後、反応混合物を蒸発乾固した。残渣に水及び塩化メチレンを加え、濃アンモニア水でｐＨを１１にした後不溶物を濾過した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、塩化メチレンを減圧留去して微黄色プリズム晶の５−メチル−７−クロロ［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（３３.１ｇ）を得た。
融点  １４７.５〜１４９.５℃。
【００１９】
（２）前記（１）で得た化合物（１６.８ｇ）、２８％アンモニア水（３０ｍｌ）及び２−プロパノール（５００ｍｌ）の混合物を室温で２.５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した際に析出した結晶を濾取して５−メチル−７−アミノ［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン・塩酸塩（１８.６５ｇ）を得た。
融点  ２２７〜２３０℃。
【００２０】
（３）前記（２）で得た化合物（７.４２ｇ）、トリエチルアミン（１６.７３ｍｌ）及びクロロホルム（３００ｍｌ）の混合物に氷冷下クロロアセチルクロリド（３.５ｍｌ）を滴下し、室温下で３時間撹拌した。反応混合物を減圧留去した後得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム＝１：９）に付して５−メチル−７−（２−クロロアセチルアミノ）［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジンを得た。
融点  １６５〜１７５℃。
【００２１】
（４）前記（３）で得た化合物（２.４ｇ）、テトラデシルメルカプタン（２.９ｇ）、炭酸カリウム（４.４ｇ）及びアセトン（５０ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下に２時間加熱還流した。反応混合物を水に注いだ後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、塩化メチレンを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０）に付して５−メチル−７−（２−テトラデシルチオアセチルアミノ）［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（化合物１）を得た（２.７８ｇ）。
融点  ８５〜８６℃。
【００２２】
実施例２
（１）実施例１（２）で得た化合物（７.４２ｇ）、２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロマイド（５.４ｍｌ）及びクロロホルム（３５０ｍｌ）の混合物に氷冷下トリエチルアミン（６.１ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後減圧蒸留し、残渣を水で洗浄して５−メチル−７−（２−ブロモ−２−メチルプロピオニルアミノ）［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５.６５ｇ）を得た。
融点  １１５〜１１６℃。
【００２３】
（２）２−プロパノール（４０ｍｌ）に懸濁させた６０％水素化ナトリウム（０.３ｇ）にテトラデシルメルカプタン（２.０ｇ）を加え澄明な溶液を得た。この溶液を前記（１）で得た化合物（２.０ｇ）と２−プロパノール（４０ｍｌ）の混合物中に室温下に滴下した。反応混合物を減圧蒸留した後、残渣に３％塩酸と塩化メチレンを加え撹拌した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、塩化メチレンを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：塩化メチレン＝５：９５）に付して５−メチル−７−（２−テトラデシルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ）［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（化合物２）を得た。
融点  ５８〜６０℃。
【００２４】
実施例３
（１）２−メチルアセト酢酸エチル（２５.８ｇ）、３−アミノ−１,２,４トリアゾール（１４.３ｇ）と酢酸（２００ｍｌ）の混合物を加熱還流下に７時間撹拌した。反応混合物を放冷後に析出した結晶を濾取して７−ヒドロキシ−５,６−ジメチル［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１５.９ｇ）を得た。
融点  ３００℃以上
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.９７（ｓ,３Ｈ），２.３３（ｓ,３Ｈ），８.１６（ｓ,１Ｈ），１３.００（ｂｒ,１Ｈ）。
【００２５】
（２）前記（１）で得た化合物（２３ｇ）とオキシ塩化リン（４５ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流下に撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固した。残渣に水及び塩化メチレンを加え、濃アンモニア水でｐＨを１１にした後不溶物を濾過した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、塩化メチレンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝１：１）に付して５,６−ジメチル−７−クロロ［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（２１.３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.４１（ｓ,３Ｈ），２.６５（ｓ,３Ｈ），８.６０（ｓ,１Ｈ）。
【００２６】
（３）前記（２）で得た化合物（１５ｇ）、２５％アンモニア水（１６８ｍｌ）及び２−プロパノール（８４０ｍｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した際に析出した結晶を濾取して５,６−ジメチル−７−アミノ［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１２.２ｇ）を得た。
融点  １５８〜１６０℃。
【００２７】
（４）２−（テトラデシルチオ）酢酸（０.４３３ｇ）と塩化チオニル（３ｍｌ）の混合物を室温下１６時間撹拌した後、減圧蒸留した。残渣にクロロホルム５０ｍｌ）、前記（３）で得た化合物（０.２４４ｇ）、ピリジン（０.１５ｍｌ）を順次加え、室温下で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、酢酸エチルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝１：１）に付して５,６−ジメチル−７−（２−テトラデシルチオアセチルアミノ）［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（化合物３）を得た。
融点  ７７〜７９℃。
【００２８】
実施例４
（１）実施例３（３）で得た化合物（１.６３ｇ）とピリジン（２０ｍｌ）の混合物に氷冷下２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロマイド（１.２４ｍｌ）を滴下した。反応混合物を氷冷下で２時間撹拌した後減圧蒸留し、残渣を水で洗浄して５,６−ジメチル７−（２−ブロモ−２−メチルプロピオニルアミノ）［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（２.６７ｇ）を得た。
融点  １５８〜１６０℃。
【００２９】
（２）２−プロパノール（５０ｍｌ）に懸濁させた６０％水素化ナトリウム（０.３８４ｇ）にテトラデシルメルカプタン（２.４ｍｌ）を加え澄明な溶液を得た。この溶液を（１）で得た化合物（２.５ｇ）とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物中に室温下に滴下した。反応混合物を減圧蒸留した後、残渣に３％塩酸と塩化メチレンを加え撹拌した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、塩化メチレンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム＝３：９７）に付して５,６−ジメチル−７−（２−テトラデシルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ）［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（化合物４）を得た。
融点  ８６〜８８℃。
【００３０】
実施例５
（１）２−メチルマロン酸ジエチル（２６.３ｇ）、３−アミノ−１,２,４トリアゾール（１２.７ｇ）、ナトリウムエトキシド（１０.８ｇ）及びエタノール（３３０ｍｌ）の混合物を加熱還流下に７時間撹拌した。反応混合物を放冷後に析出した結晶を濾取し水に加えて澄明な溶液を得た。この水溶液に濃塩酸を加えｐＨを１とし、析出した結晶を濾取、水洗して５,７−ジヒドロキシ−６−メチル［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（７.８７ｇ）を得た。
融点  ３００℃以上
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.８５（ｓ,３Ｈ），８.５９（ｓ,１Ｈ），１２.２５（ｂｒ,１Ｈ）。
【００３１】
（２）前記（１）で得た化合物（７.６８ｇ）とオキシ塩化リン（５０ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流下に撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固した。残渣に水及び塩化メチレンを加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム液を加え液性を弱アルカリ性にした後、不溶物を濾過した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、塩化メチレンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝１：４）に付して５,７−ジクロロ−６−メチル［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（６.８６ｇ）を得た。
融点  １４７〜１４９℃。
【００３２】
（３）前記（２）で得た化合物（１ｇ）、２５％アンモニア水（１９.７ｍｌ）及び２−プロパノール（１０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した際に析出した結晶を濾取して７−アミノ−５−クロロ−６−メチル［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.８０５ｇ）を得た。
融点  ３００℃以上
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.２３（ｓ,３Ｈ），８.３０（ｂｒ,２Ｈ），８.４４（ｓ,１Ｈ）。
【００３３】
（４）前記（３）で得た化合物（０.１８４ｇ）とモルホリン（５ｍｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を放冷後析出した結晶を濾取、クロロホルム洗浄して７−アミノ−５−モルホリノ−６−メチル［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.１６５ｇ）を得た。
融点  ３００℃以上
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.０６（ｓ,３Ｈ），３.１７（ｍ,４Ｈ），３.７３（ｍ,４Ｈ），７.４７（ｂｒ,２Ｈ），８.２２（ｓ,１Ｈ）。
【００３４】
（５）２−（テトラデシルチオ）酢酸（０.１２４ｇ）と塩化チオニル（２ｍｌ）の混合物を室温下１６時間撹拌した後減圧蒸留した。残渣にクロロホルム５０ｍｌ）、前記（４）で得た化合物（０.２４４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍｌ）を順次加え、室温下で２時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、酢酸エチルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝１：１）に付して６−メチル−５−モルホリノ−７−（２−テトラデシルチオアセチルアミノ）［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（化合物５）を得た。
融点  ６０〜６６℃。
【００３５】
実施例６
（１）実施例５（４）で得た化合物（１.８ｇ）とピリジン（３０ｍｌ）の混合物に氷冷下２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロマイド（０.９５ｍｌ）を滴下した。反応混合物を氷冷下で２時間撹拌した後減圧蒸留し、残渣を水で洗浄して６−メチル−５−モルホリノ−７−（２−ブロモ−２−メチルプロピオニルアミノ）［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１.７７ｇ）を得た。
融点  １５２.５〜１５４℃。
【００３６】
（２）２−プロパノール（３０ｍｌ）に懸濁させた６０％水素化ナトリウム（０.１９２ｇ）にテトラデシルメルカプタン（１.０ｇ）を加え澄明な溶液を得た。この溶液を前記（１）で得た化合物（１.７ｇ）と２−プロパノール（１０ｍｌ）の混合物中に室温下に滴下した。反応混合物を減圧蒸留した後、残渣に３％塩酸と塩化メチレンを加え撹拌した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、塩化メチレンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム＝３：９７）に付して６−メチル−５−モルホリノ−７−（２−テトラデシルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ）［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（化合物６）を得た。
融点  ４９〜５２℃。
【００３７】
実施例７
（１）２−イソプロピルマロン酸ジエチル（７５.９ｇ）、３−アミノ−１,２,４トリアゾール（２９.６７ｇ）、ナトリウムエトキシド（３０.３ｇ）とエタノール（７６０ｍｌ）の混合物を加熱還流下に６時間撹拌した。反応混合物を放冷後に析出した結晶を濾取し、水に加えて澄明な溶液を得た。この水溶液に濃塩酸を加えｐＨを１とし、析出した結晶を濾取、水洗して５,７−ジヒドロキシ−６−イソプロピル［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５.９４ｇ）を得た。
融点  ２８３〜２８５℃。
【００３８】
（２）前記（１）で得た化合物（６.０ｇ）とオキシ塩化リン（４０ｍｌ）の混合物を４時間加熱還流下に撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固した。残渣に水及び塩化メチレンを加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム液を加え液性を弱アルカリ性にした後、不溶物を濾過した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、塩化メチレンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝１：４）に付して５,７−ジクロロ−６−イソプロピル［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（４.０７ｇ）を得た。
融点  １４０.５〜１４２℃。
【００３９】
（３）前記（２）で得た化合物（３.９ｇ）、２５％アンモニア水（４.７ｍｌ）及び２−プロパノール（１５０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した際に析出した結晶を濾取して７−アミノ−５−クロロ−６−イソプロピル［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（３.２５ｇ）を得た。
融点  ３００℃以上
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.３４（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,６Ｈ），３.５０（ｍ,１Ｈ），８.２０（ｂｒ,２Ｈ），８.４６（ｓ,１Ｈ）。
【００４０】
（４）前記（３）で得た化合物（３.１ｇ）とモルホリン（５０ｍｌ）の混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を放冷後析出した結晶を濾取、クロロホルム洗浄して７−アミノ−５−モルホリノ−６−イソプロピル［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（３.３４ｇ）を得た。
融点  ３００℃以上
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.３３（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,６Ｈ），３.０８（ｍ,４Ｈ），３.３６（ｍ,１Ｈ），３.７５（ｍ,４Ｈ），７.２８（ｓ,２Ｈ），８.３０（ｓ,１Ｈ）。
【００４１】
（５）２−（テトラデシルチオ）酢酸（１.４４ｇ）と塩化チオニル（１０ｍｌ）の混合物を室温下１６時間撹拌した後減圧蒸留した。残渣にクロロホルム５０ｍｌ）、前記（４）で得た化合物（１.３１ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１.０ｍｌ）を順次加え、室温下で２時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、酢酸エチルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝３：２）に付して６−イソプロピル−５−モルホリノ−７−（２−テトラデシルチオアセチルアミノ）［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（化合物７）を得た。
融点  １２５.５〜１２７.５℃。
【００４２】
試験例［ＡＣＡＴ阻害作用］
試験はJ. Lipid Res. 22, 271(1981)に記載の方法に準じて行った。
ウサギ小腸ミクロソーム分画は常法に従って調製し、得られたミクロソーム分画を０.１規定ショ糖、０.０３規定エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び０.０５規定塩化カリウムを含む０.０４規定燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁した。
被験薬は実施例６で得られた化合物及び比較薬としての５−メチル−７−ジエチルアミノ［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（特開昭５６−１０８７７２号）を用い、それぞれジメチルスルホキシドに溶解して調製した。  １％牛血清アルブミンを含む０.０５規定燐酸緩衝液（ｐＨ７.４）に上記ウサギ小腸ミクロソーム分画懸濁液（タンパク質量として２５０μｇ）、［１−14Ｃ］オレイルＣｏＡを加え、さらにこれに各種濃度の被験薬を加え全量を５００μｌとした。この混合物を３７℃で６分間インキュベートした後、クロロホルムとメタノールの混合液（混合比＝２：１）を加え反応を停止した。撹拌後、クロロホルム層を採取し、これを濃縮乾固した。これにコレステロールオレエートのクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍｌ）３０μｌを加え、シリカゲル薄層板（メルク社キーゼルゲル６０Ｆ254Ａｒｔ５７１５）にスポットしてヘキサンと酢酸エチルの混合液（混合比＝１００：３）で展開した。コレステロールオレエートに相当する部分をかきとり、放射活性を液体シンチレーションカウンター（アロカ社製ＬＳＣ−３０００）で測定し、下記の式を用いてＡＣＡＴ活性の抑制率を求めＩＣ50値を算出した。
【００４３】
【数１】
0003716472.tif 000005
【００４４】
その結果、実施例６で得られた化合物のＩＣ50値は６.０５×１０-6Ｍであった。
【００４５】
対照薬として用いた５−メチル−７−ジエチルアミノ［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（特開昭５６−１０８７７２号に記載されている化合物）は、１×１０-4Ｍの濃度においてもＡＣＡＴ阻害活性を示さなかった。