(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＢ）
【化１】
0005424256.tif 000033
〔式中、Ｒは次式：
0005424256.tif 000034
であり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコシキル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
又はＲ３及びＲ４は、Ｎ原子と一緒に結合して３〜８員ヘテロ環を形成し、この場合の３〜８員ヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ及びＳ原子からなる群から選択される１個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ３〜８員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｗは、Ｃ、Ｓ又はＯ原子である〕
で表される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
前記塩が、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択される酸を用いて形成される塩である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
前記酸がｐ−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸である、請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
【化３】
0005424256.tif 000035
からなる群から選択される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
製薬学的に許容し得る塩が
【化４】
0005424256.tif 000036
からなる群から選択されるものである、請求項４に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
治療有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩と、製薬学的に許容し得る担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の合成における中間体としての次式（Ｉ−１ｃ）：
【化５】
0005424256.tif 000037
〔式中：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコシキル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
又はＲ３及びＲ４は、Ｎ原子と一緒に結合して３〜８員へテロ環を形成し、この場合の３〜８員ヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ及びＳ原子からなる群から選択される１個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ３〜８員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよい〕の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
【化６】
0005424256.tif 000038
出発原料５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ａ）を、氷水浴中、ジクロロメタンの溶媒中でトリフルオロ酢酸と反応させてヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート（Ｉ−１ｂ）を得る工程と、
【化７】
0005424256.tif 000039
ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート（Ｉ−１ｂ）を、塩基の存在下でアシルクロリド又はエステルと反応させて式（Ｉ−１ｃ）の化合物を得る工程と、
【化８】
0005424256.tif 000040
式（Ｉ−１ｃ）の化合物を、当量の１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをメタノール溶媒中で室温で反応させて、式（ＩＢ）の化合物を得る工程と、を含む製造方法（式中、Ｒが２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルであり、Ｒ１が、請求項１におけるＲ１と同意義である）。
【請求項９】
ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての医薬の製造における請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１０】
ジペプチジルペプ
チダーゼ阻害剤としての医薬の製造における請求項６に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アザビシクロオクタンの誘導体、その製造方法、及びそれを含有する組成物並びにその用途、特にジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤としての医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病とは、多数の原因因子に由来し且つインスリンの分泌及び／又機能欠陥によって引き起こされる糖、脂質及びタンパク質代謝障害と共に血漿グルコース値の上昇又は高血糖によって特徴付けられる疾患過程を指す。糖尿病は、古くからの疾患であり、人体のインスリンの完全な又は相対的な欠乏によって、より多い飲料、より多い尿、より多い食物と共に主として尿中に排出する血中のグルコースの濃度の上昇、体重減少、めまい、脱力及びその他の症状を招く。
【０００３】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）は、好ましくは最後から２番目の位置のプロリン残基を含有するペプチド鎖からＮ末端ジペプチドを切断するセリンプロテアーゼである。哺乳動物系におけるＤＰＰＩＶの生物学的な役割は完全に確証されていないが、神経ペプチドの代謝、Ｔ細胞の活性化、内皮に対する癌細胞の付着及びリンパ球様細胞内へのＨＩＶの侵入において重要な役割を果たすと考えられる（国際公開第ＷＯ９８／１９９９８号明細書）。
【０００４】
最近になって、ＤＰＰＩＶがグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）−１の分泌の阻害に関与することが発見された。さらに詳しくは、ＤＰＰＩＶは、ＧＬＰ−１のアミノ末端Ｈｉｓ−Ａｌａジペプチドを切断し、活性ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２を不活性ＧＬＰ−１（９−３６）ＮＨ２に分解する（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９９，１４０：５３５６−５３６３）。生理学的条件下では、血液循環中の全ＧＬＰ−１の半減期は短く、ＤＰＰＩＶによって分解されたＧＬＰ−１由来の不活性代謝産物は、ＧＬＰ−１受容体と結合して活性ＧＬＰ−１をアンタゴナイズすることができ、従ってＧＬＰ−１に対する生理学的反応が短縮される。内因性及び外因性ＧＬＰ−１は、ＤＰＰＩＶ阻害剤によって、ＤＰＰＩＶによって不活性化されることから完全に保護されることができ、ＧＬＰ−１生物活性は著しく高められることができる（５〜１０倍）。ＧＬＰ−１は、膵臓のインスリン分泌の主要な刺激物質であり、グルコース処理に直接に影響を及ぼすことができることから、ＤＰＰＩＶ阻害剤は非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を治療するのに十分に有用である（米国特許第６１１０９４９号明細書）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９８／１９９９８号明細書
【特許文献２】米国特許第６１１０９４９号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９９，１４０：５３５６−５３６３
【発明の概要】
【０００７】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0005424256.tif 000002
〔式中：
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノカルボニルアルキル、アミドアルキル、複素環を有するアミノカルボニルアルキル及びアミノアルキルからなる群から選択され、前記複素環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換された５員又は６員ヘテロ環であり、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ2は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4は、Ｎ原子と一緒に結合して３〜８員ヘテロ環を形成し、この場合の３〜８員へテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ及びＳ原子からなる群から選択される１個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ３〜８員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−ＮＲ3Ｒ4からなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
ｎは０〜４の整数である〕
を有する化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【０００８】
また、本発明は、式（ＩＡ）：
【化２】
0005424256.tif 000003
〔式中：
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノカルボニルアルキル、アミドアルキル、複素環を有するアミノカルボニルアルキル及びアミノアルキルからなる群から選択され、前記複素環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換された５員又は６員ヘテロ環であり、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ2は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4は、Ｎ原子と一緒に結合して３〜８員ヘテロ環を形成し、この場合の３〜８員ヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ及びＳ原子からなる群から選択される１個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ３〜８員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−ＮＲ3Ｒ4からなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよい〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を包含する。
【０００９】
好ましくは、式（Ｉ）を有する化合物又はその製薬学的に許容し得る塩において、Ｒは次式：
【化３】
0005424256.tif 000004
（式中、Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択され、
ＷはＣ、Ｓ又はＯ原子である）
である。
【００１０】
また、本発明は、式（ＩＢ）：
【化４】
0005424256.tif 000005
〔式中、Ｒは、次式：
【化５】
0005424256.tif 000006
であり、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコシキル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4は、Ｎ原子と一緒に結合して３〜８員ヘテロ環を形成し、この場合の３〜８員ヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ及びＳ原子からなる群から選択される１個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ３〜８員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、エステル、ハロゲン及び−ＮＲ3Ｒ4からなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｗは、Ｃ、Ｓ又はＯ原子である〕
の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩を包含する。
【００１１】
また、本発明は、式（ＩＣ）：
【化６】
0005424256.tif 000007
〔式中、Ｒは、次式：
【化７】
0005424256.tif 000008
であり、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコシキル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4は、Ｎ原子と一緒に結合して３〜８員ヘテロ環を形成し、この場合の３〜８員ヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ及びＳ原子からなる群から選択される１個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ３〜８員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−ＮＲ3Ｒ4からなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｗは、Ｃ、Ｓ又はＯ原子である〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を包含する。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物又は製薬学的に許容し得る塩であって、前記塩が塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択される酸を用いて形成される塩からなり、好ましくは酸がｐ−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸である式（Ｉ）を有する化合物又は製薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１３】
特に好ましい実施形態においては、式（Ｉ）を有する化合物又は製薬学的に許容し得る塩としては、以下が挙げられる。
【００１４】
【表１】
0005424256.tif 000009
0005424256.tif 000010
0005424256.tif 000011
【００１５】
さらにまた、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物の合成における中間体としての次式（Ｉ−１ｃ）：
【化８】
0005424256.tif 000012
〔式中：
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコシキル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4は、Ｎ原子と一緒に結合して３〜８員ヘテロ環を形成し、この場合の３〜８員ヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ及びＳ原子からなる群から選択される１個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ３〜８員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−ＮＲ3Ｒ4からなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよい〕
の化合物に関する。
【００１６】
さらにまた、本発明は、式（ＩＢ）の化合物の製造方法であって、
【化９】
0005424256.tif 000013
出発原料５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ａ）を、氷水浴中、ジクロロメタンの溶媒中でトリフルオロ酢酸と反応させて、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート（Ｉ−１ｂ）を得る工程と、
【化１０】
0005424256.tif 000014
ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート（Ｉ−１ｂ）を、塩基の存在下でアシルクロリド又はエステルと反応させて式（Ｉ−１ｃ）化合物を得る工程と、
【化１１】
0005424256.tif 000015
前記式（Ｉ−１ｃ）化合物を、当量の種々のアミン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びトリエチルアミンと、メタノールの溶媒中で室温で反応させて、式（ＩＢ）の化合物を得る工程と、
を含み、式中、
Ｒが、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノカルボニルアルキル、アミドアルキル、複素環を有するアミノカルボニルアルキル及びアミノアルキルからなる群から選択され、前記複素環が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換された５員又は６員ヘテロ環であり、
Ｒ1が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールが、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコシキル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒に結合して３〜８員ヘテロ環を形成し、この場合の３〜８員ヘテロ環が、さらに、Ｎ、Ｏ及びＳ原子からなる群から選択される１個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ３〜８員環が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−ＮＲ3Ｒ4からなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよいものである、式（ＩＢ）の化合物の製造方法に関する。
【００１７】
好ましくは、前記の製造方法において、Ｒは、次式：
【化１２】
0005424256.tif 000016
〔式中：
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１個又はそれ以上の基でさらに置換され、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｗは、Ｃ、Ｓ又はＯ原子である〕
である。
【００１８】
さらにまた、本発明は、有効治療量の式（Ｉ）を有する化合物又はその塩と、製薬学的に許容し得る担体とを含有してなる医薬組成物に関する。
【００１９】
さらにまた、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤としての医薬の製造における式（Ｉ）を有する化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００２０】
言い換えれば、本発明は、式（ＩＤ）及び（ＩＥ）：
【化１３】
0005424256.tif 000017
〔式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4は、Ｎ原子と一緒に結合して３〜８員ヘテロ環を形成し、この場合の３〜８員ヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ及びＳ原子からなる群から選択される１個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ３〜８員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−ＮＲ3Ｒ4からなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ7は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択される〕
の新規アザビシクロアルカン誘導体、並びにその互変異性体、鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ化合物、及び製薬学的に許容し得る塩、並びに代謝産物及び代謝前駆物質又はプロドラッグを提供することを目的とする。
【００２１】
好ましくは、本発明は、式（ＩＦ）及び（ＩＧ）：
【化１４】
0005424256.tif 000018
〔式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4は、Ｎ原子と一緒に結合して３〜８員ヘテロ環を形成し、この場合の３〜８員ヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ及びＳ原子からなる群から選択される１個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ３〜８員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−ＮＲ3Ｒ4からなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ7は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択される〕
の化合物又は製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２２】
さらにまた、本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物の合成における中間体としての次式（Ｉ−１ｃ）又は（Ｉ−１ｇ）：
【化１５】
0005424256.tif 000019
〔式中：
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコシキル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ3及びＲ4は、Ｎ原子と一緒に結合して３〜８員ヘテロ環を形成し、この場合の３〜８員ヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ及びＳ原子からなる群から選択される１個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ３〜８員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−ＮＲ3Ｒ4からなる群から選択される１つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよい〕
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物が製薬学的に許容し得る遊離の形及び酸付加塩の形である式（Ｉ）を有する化合物又は製薬学的に許容し得る塩に関し、且つその製薬学的に許容し得る（無毒性の、生理学的に許容し得る）塩であって、製薬学的に許容し得る塩が、塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、及びトリフルタートからなる群から選択されるものである製薬学的に許容し得る（無毒性の、生理学的に許容し得る）塩を提供する。好ましくは、前記塩は、ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。さらに好ましくは、前記の塩は、塩酸塩及びトリフルタートである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
特に明記しない限りは、明細書及び特許請求の範囲で使用する次の用語は、以下に記載の意味を有する。
【００２５】
「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素基、例えばＣ１−Ｃ２０直鎖及び分岐鎖基を指す。好ましくは、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどである。さらに好ましくは、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルなどである。アルキル基は、置換されていてもよいし又は非置換であってもよい。置換される場合には、置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、低級アルコキシル、アリール、アリールオキシル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であるのが好ましい。
【００２６】
「シクロアルキル」とは、全体が炭素からなる３〜８員単環式環、全体が炭素素からなる５員／６員又は６員／６員縮合二環式環を指すか、あるいは多重縮合環（「縮合」環系とは、その系のそれぞれの環が炭素原子と系内のその他の環との隣り合った対を共有することを意味する）であって１個又はそれ以上の環が１個又はそれ以上の二重結合を含有していてもよいが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有していない多重縮合環基を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンなどである。シクロアルキル基は、置換されていてもよいし又は非置換であってもよい。置換される場合には、置換基は、低級アルキル、トリハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシル、アリール（場合により、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシル基である１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい）、アリールオキシル（場合により、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシル基である１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい）、６員ヘテロアリール（環上に１〜３個の窒素原子を有し、環上の炭素は、場合により、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシル基である１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい）、５員ヘテロアリール（窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜３個の異種原子を有し、この基の炭素原子及び窒素原子は、場合により、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシル基である１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい）、５員又は６員ヘテロシクロアルキル（窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜３個の異種原子を有し、この基の炭素原子及び窒素原子（存在する場合）は、場合により、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシル基である１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい）、メルカプト、（低級アルキル）チオ、アリールチオ（場合により、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシル基である１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい）、シアノ、アシル、チオアシル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４及びＣ（Ｏ）ＯＲ３からなる群から独立して選択される１つ又はそれ以上であることが好ましい。
【００２７】
「アルケニル」とは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する前記で定義したようなアルキル基を指す。代表的な例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、３−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「アルキニル」とは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する前記で定義したようなアルキル基を指す。代表的な例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、３−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「アリール」とは、少なくとも１個の芳香族環を有する基、すなわち共役π電子系を有する基、例えば全部が炭素からなる環式アリール、ヘテロアリール及びビアリール基を指す。前記アリール基は、場合により、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ＳＲ、ニトロ、シアノ、アルコキシル及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。
【００３０】
「ヘテロアリール」とは、環原子としてＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個の異種原子を有し、残りの還原子がＣであるアリールを指す。前記の環は、５員又は６員環である。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられる。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル」とは、５〜９個の環原子からなる単環式基又は縮合環基であって、その１個又は２個の環異種原子がＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数である）からなる群から選択され、残りの環原子がＣである５〜９個の環原子からなり、さらに、環が１個又はそれ以上の二重結合を有していていもよいが、完全に共役したπ電子系を有していないものである５〜９個の環原子からなる単環式基又は縮合環基を指す。非置換ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジル、ピペリジン下位塩基、ピペラジン下位塩基、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、置換されていてもよいし又は非置換であってもよい。置換される場合には、置換基は、それぞれ独立して低級アルキル、トリハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ及びアシルからなる群から選択される１個又はそれ以上の基であることが好ましく、１個、２個又は３個の基であることがさらに好ましく、１個又は２個の基であることがさらにより好ましい。好ましくは、ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、低級アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、Ｎ−アミド、及びカルボキシからなる群から独立して選択される１個又は２個の基で置換されていてもよい。
【００３２】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
【００３３】
「アルコキシル」とは、−Ｏ−（アルキル）基及び−Ｏ−（非置換シクロアルキル）基の両方を指す。代表的な例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「ハロアルコキシ」とは、−Ｏ−（ハロアルキル）を指す。代表的な例としては、例えば、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「アリールオキシル」とは、アリール及びヘテロアリールが上記で定義した通りである−Ｏ−アリール基及び−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指す。代表的な例としては、例えば、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなど及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「メルカプト」とは、−ＳＨ基を指す。
【００３７】
「アルキルチオ」とは、−Ｓ−（アルキル）基及び−Ｓ−（非置換シクロアルキル）基を指す。代表的な例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「アリールチオ」とは、アリール及びヘテロアリールが上記で定義した通りであるＳ−アリール基及び−Ｓ−ヘテロアリール基を指す。代表的な例としては、例えば、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなど及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ″基を指し、この場合のＲ″は、水素、低級アルキル、トリハロメチル、非置換シクロアルキル、アリール（場合により、低級アルキル基、トリハロメチル基、低級アルコキシル基及びハロ基からなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）（場合により、低級アルキル基、トリハロアルキル基、低級アルコキシル基及びハロ基からなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい）、及びヘテロ脂環式基（環炭素を介して結合される）（場合により、低級アルキル基、トリハロアルキル基、低級アルコキシル基及びハロ基からなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される。代表的なアシル基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「チオアシル」とは、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ″基（式中、Ｒ″は上記で定義した通りである）を指す。
【００４１】
「アセチル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。
【００４２】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ましくはフルオロ又はクロロを指す。
【００４３】
「トリフルオロメチル」とは、−ＣＦ３基を指す。
【００４４】
「シアノ」とは、−Ｃ≡Ｎ基を指す。
【００４５】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
【００４６】
「カルボン酸」とは、−ＣＯＯＨ基を指す。
【００４７】
「カルボン酸エステル」とは、−ＣＯＯＲ基（式中、Ｒはアルキル又はシクロアルキルである）を指す。
【００４８】
「ヒドロキシルアルキル」とは、−（ＣＨ２）ｒOH基（式中、ｒは１〜４の整数である）を指す。
【００４９】
「任意の」又は「場合により」とは、後に記載の事象又は状況が生じてもよいし又は生じなくてもよいことを意味し、また記載が前記の事象又は状況が生じてもよいし又は生じなくてもよい場合を包含することをする。例えば、「場合によりアルキル基で置換されていてもよい複素環基」とは、アルキルが存在していてもよいし又は存在しなくてもよいことを意味し、また記載が、前記複素環基がアルキル基で置換されている状況及びヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状況を包含することを意味する。
【００５０】
「医薬組成物」とは、本明細書に記載の化合物又はその生理学的に／製薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグの１つ又はそれ以上と、その他の化学成分、例えば生理学的に／製薬学的に許容し得る担体及び賦形剤との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生体に対する化合物の投与を促進することにある。
【００５１】
発明の化合物の合成方法
発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決策を適用する：
本発明の式（ＩＢ）の化合物又は製薬学的に許容し得る塩の製造方法であって、
【化１６】
0005424256.tif 000020
【００５２】
出発原料５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ａ）を、氷水浴中、ジクロロメタンの溶媒中でトリフルオロ酢酸と反応させてヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート（Ｉ−１ｂ）を得る工程と、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート（Ｉ−１ｂ）を、塩基の存在下でアシルクロリド又はエステルと反応させて式（Ｉ−１ｃ）の化合物を得る工程と、式（Ｉ−１ｃ）の化合物を、当量の種々のアミン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びトリエチルアミンと、メタノール溶媒中で室温で反応させて、式（ＩＢ）の化合物を得る工程からなる、式（ＩＢ）の化合物又は製薬学的に許容し得る塩の製造方法。
【００５３】
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物又は塩と、製薬学的に許容し得る担体とを含有してなる医薬組成物に関するか、又は本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての医薬の製造における前記化合物又は塩の使用に関する。言い換えれば、本発明はまた、治療有効量の上記化合物を含有してなる組成物、及びジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての医薬の製造における前記化合物の使用を提供する。
【００５４】
具体的な実施方法
以下の実施例は、本発明を例証するのに役立つが、実施例は発明の範囲を限定するとみなされるべきではない。
【実施例】
【００５５】
化合物の構造決定は、ＮＭＲ及びＭＳで確認した。ＮＭＲの化学シフトは、ｐｐｍ（１０−６）で示した。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００装置で測定した。溶媒は、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）及び重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）であり、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。化学シフトは、ｐｐｍ（１０−６）で示した。
【００５６】
ＭＳは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱ  Ａｄ（ＥＳＩ）質量分光計で測定した。
【００５７】
キナーゼ及びＩＣ５０の阻害率の平均は、ＮｏｖｏＳｔａｒ  ＥＬＩＡＳＡ（ＢＭＧ  Ｃｏ．Ｇｅｒｍａｎ）で測定した。
【００５８】
薄層シリカゲルは、ｙａｎｔａｉ  ｈｕａｎｇｈａｉ  ＨＳＧＦ２Ｓ４又はｑｉｎｇｄａｏ  ＧＦ２５４シリカゲルプレートであった。
【００５９】
カラムクロマトグラフィーは、一般にｙａｎｔａｉ  ｈｕａｎｇｈａｉ  ２００−３００メッシュシリカゲルを担体として使用した。
【００６０】
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
【実施例１】
【００６１】
シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩
【化１７】
0005424256.tif 000021
【００６２】
［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｂの製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン１ａ（５ｇ、２８．５６ミリモル）及びＬ−プロリンアミド（３．２５ｇ、２８．５０ミリモル）を、７５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、得られた溶液を０℃（摂氏温度）に冷却し、次いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１．８ｇ、８７．３ミリモル）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（１１．３ｇ、５９ミリモル）及びトリエチルアミン（１２．１ｍＬ、８７．３ミリモル）を攪拌しながら加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温まで上昇させ、一夜攪拌した。薄層クロマトグラフィーが出発原料が消失したことを示した後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを５０℃以下で蒸発させ、反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルを用いて再結晶により精製して、表題化合物［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｂ（７．４２ｇ、収率９５．８％）を白色粉末として得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２．１（Ｍ＋１）
【００６３】
［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｃの製造
窒素雰囲気下の乾燥三つ口フラスコに、２８６ｍＬのピリジン、［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｂ（１３．５ｇ、４９．８ミリモル）及びイミダゾール（７．１１ｇ、１０４．６ミリモル）を連続的に加えた。この反応系を−３５℃に冷却し、次いでこの溶液に攪拌しながらオキシ塩化リン（１９ｍＬ、２０４．２ミリモル）を滴加した。−３５℃で１時間攪拌した後に、反応混合物を室温まで上昇させ、さらに０．５時間攪拌した。ピリジンを低い温度下で蒸発させ、反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｃ（１０．７ｇ、収率８４．９％）を白色粉末として得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５４．３（Ｍ＋１）
【００６４】
１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩１ｄの製造
［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｃ（１３．７ｇ．５４．２ミリモル）を、１４０ｍＬのエーテルと４０ｍＬの水との溶媒混合物に溶解し、次いで得られた溶液に３７％塩酸（９０ｍＬ）を滴加した。滴加の完了時に、反応混合物を氷水浴中で１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残留物にエーテルを加え、遠心分離して１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩１ｄ（１０ｇ、収率９８％）を白色粉末として得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５４．４（Ｍ＋１）
【００６５】
ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート１ｆの製造
５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｃ（０．３２ｇ、１．４２ミリモル）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで得られた溶液にトリフルオロ酢酸（３．２７ｍＬ、４２．７ミリモル）を氷水浴中で加えた。添加の完了時に、反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで溶媒を蒸発乾固して表題化合物ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート１ｆを得、これを次の反応に直接に使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２６．４（Ｍ＋１）
【００６６】
５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１ｇの製造
上記で得られたヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート１ｆの粗生成物を１５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、得られた溶液に炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７１ミリモル）を氷水浴中で加え、次いでＮ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（０．１４ｍＬ、１．５６ミリモル）を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温まで上昇させ、２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、次いで残留物に５０ｍＬの水を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１ｇ（０．１９ｇ、収率６８．３％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９７．４（Ｍ＋１）
【００６７】
シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１ｈの製造
１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩１ｄ（０．３６ｇ、１．９１ミリモル）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで得られた溶液に、５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１ｇ（０．２５ｇ、１．２８ミリモル）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２２ｇ、５．７４ミリモル）を攪拌しながら加えた。室温で３時間攪拌した後に、得られた混合物を濃縮し、次いで得られた混合物に２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×１０）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１ｈ（０．３ｍｇ、収率５３％）を白色粉末として得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３４．５（Ｍ＋１）
【００６８】
シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩１の製造
シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１ｈ（２００ｍｇ、０．６８７ミリモル）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで得られた溶液に、２ｍＬのエーテルに溶解した０．５Ｎ塩酸の溶液を氷水浴中で加えた。溶媒を蒸発乾固し、次いで残留物に１０ｍＬのエーテルを加えた。生成した沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩１（１８０ｍｇ、収率８０％）を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ４．８２（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ１＝４Ｈｚ、Ｊ２＝５．２Ｈｚ），４．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝Ｊ２＝１６．４Ｈｚ），３．６２−３．２５（ｍ，７Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．５１−１．４９（ｍ，１０Ｈ）。
【実施例２】
【００６９】
シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、
【化１８】
0005424256.tif 000022
【００７０】
５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸メチルエステル２ａの製造
ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート１ｆ（０．５５９ｇ、２．３４ミリモル）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、次いで得られた溶液に、氷水浴中で、炭酸カリウム（０．６４６ｇ、４．６８ミリモル）とクロロギ酸メチル（０．２２ｍＬ、２．８ミリモル）を連続的に加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温まで上昇させ、一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残留物に５０ｍＬの水を加えた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、５０ｍＬの飽和食塩水及び５０ｍＬの水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸メチルエステル２ａ（０．２５ｇ、収率５８．４％）を無色油状物として得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４（Ｍ＋１）
【００７１】
シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸メチルエステル２ｂの製造
１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩１ｄ（０．４３ｇ、２．２９ミリモル）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで得られた溶液に、攪拌しながら、５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸メチルエステル２ａ（０．２８ｇ、１．５３ミリモル）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ、６．８８ミリモル）を加えた。室温で３時間攪拌した後に、反応混合物を濃縮し、次いで得られた混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸メチルエステル２ｂ（０．２２ｇ、収率４１％）を白色粉末として得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７（Ｍ＋１）
【００７２】
シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩２の製造
シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸メチルエステル２ｂ（２００ｍｇ、０．６８７ミリモル）を１０ｍＬのエーテルに分散させ、次いで得られた溶液に、２ｍＬのエーテルに溶解した０．５Ｎ塩酸の溶液を氷水浴中で加えた。沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩２（２００ｍｇ）を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ４．７１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．２８（ｍ，１０Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３】
【００７３】
シス−１−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−アセチル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
【化１９】
0005424256.tif 000023
【００７４】
２−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン３ａの製造
ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート１ｆ（７６４．８ｍｇ、３．２ミリモル）と２−ヒドロキシ酢酸（２６７．５ｍｇ、３．５２ミリモル）とを１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、次いで得られた溶液に、氷水浴中で、ヒドロキシ酢酸（１．３ｇ、９．６ミリモル）、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピル−カルボジイミド塩酸塩（１．２３ｇ、６．４ミリモル）及びトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．６ミリモル）を加えた。次いで、氷水浴を取り去り、反応混合物を２５℃で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残留物に２０ｍＬの酢酸エチルを加えた。混合物を濾過し、濾液を２０ｍＬの水で洗浄した。一緒にした有機抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン３ａ（０．３７５ｇ、収率６４％）を無色油状物として得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４（Ｍ＋１）
【００７５】
シス−１−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−アセチル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル３ｂの製造
２−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン３ａ（０．３７５ｇ、２．０５ミリモル）と１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩１ｄ（０．７８ｇ、４．１ミリモル）とを、５ｍＬのメタノールと１０ｍＬのテトラヒドロフランとの溶媒混合物に溶解した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで得られた混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ、４．１ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いで得られた混合物にメタノール（５０ｍＬ）と炭酸カリウム（２ｇ、７ミリモル）を加えた。０．５時間攪拌した後に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物シス−１−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−アセチル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル３ｂを得、これを次の反応に直接に使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７（Ｍ＋１）
【００７６】
シス−１−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−アセチル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ）−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩３の製造
シス−１−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−アセチル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル３ｂを１０ｍＬのエーテルに分散させ、次いで得られた溶液に、氷水浴中で、２ｍＬのエーテルに溶解した０．５Ｎ塩酸の溶液を加えた。沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−１−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−アセチル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ）−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩３（１００ｍｇ）を白色粉末として得た。
【実施例４】
【００７７】
シス−１−｛２−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
【化２０】
0005424256.tif 000024
【００７８】
２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン４ａの製造
ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート１ｆ（４７８ｍｇ、２ミリモル）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで得られた溶液に１−メチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージド（０．９６ｇ、３ミリモル）とトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ミリモル）を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いで得られた混合物に２０ｍＬの水を加えて反応を停止させ、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）及び５０ｍＬの飽和食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン４ａ（０．４１ｇ、収率８７％）を無色油状物として得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３７（Ｍ＋１）
【００７９】
シス−１−｛２−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル４ｂの製造
２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン４ａ（０．４１ｇ、１．７４ミリモル）と１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩１ｄ（０．５ｇ、２．６ミリモル）とを５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、次いで得られた溶液に硫酸ナトリウム（５ｇ）と酢酸（０．０５ｍＬ）を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いでこの混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．２ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでこの混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、５０ｍＬの飽和食塩水及び５０ｍＬの水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物シス−１−｛２−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル４ｂを得、これを次の反応に直接に使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１０（Ｍ＋１）
【００８０】
シス−１−｛２−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩４の製造
シス−１−｛２−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル４ｂを１０ｍＬのエーテルに分散させ、次いで得られた溶液に、氷水浴中で、２ｍＬのエーテルに溶解した０．５Ｎ塩酸の溶液を加えた。沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−１−｛２−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩４（０．１６ｇ）を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝５．８Ｈｚ），４．０９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝Ｊ２＝１３．１Ｈｚ），３．７０−３．３０（ｍ，１０Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．００（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，８Ｈ）。
【実施例５】
【００８１】
シス−１−［２−（２−アセチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
【化２１】
0005424256.tif 000025
【００８２】
２−アセチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン５ａの製造
ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート１ｆ（７１７ｍｇ、３ミリモル）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、次いでこの溶液に、氷水浴中で、無水酢酸（０．４２ｍＬ、４．５ミリモル）とトリエチルアミン（０．９８ｍＬ、９ミリモル）を加えた。次いで、添加の完了時に、反応混合物を氷水浴中で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残留物に水（５０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２−アセチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン５ａ（０．３６ｇ、収率７２％）を無色油状物として得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６８．４（Ｍ＋１）
【００８３】
シス−１−［２−（２−アセチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル５ｂの製造
２−アセチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン５ａ（０．３６ｇ、２．１５ミリモル）と１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩１ｄ（０．６１４ｇ、３．２３ミリモル）を、５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、次いでこの溶液に硫酸ナトリウム（５ｇ）と酢酸（０．０５ｍＬ）を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いでこの混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３７ｇ、６．４６ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いでこの混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、５０ｍＬの飽和食塩水及び５０ｍＬの水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物シス−１−［２−（２−アセチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル５ｂを得、これを次の反応に直接に使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０５．５（Ｍ＋１）
【００８４】
シス−１−［２−（２−アセチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩５の製造
得られたシス−１−［２−（２−アセチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル５ｂを２０ｍＬのエーテルに分散させ、次いでこの溶液に、氷水浴中で、４ｍＬのエーテルに溶解した０．５Ｎ塩酸の溶液を加えた。沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−１−［２−（２−アセチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩５（０．２３ｇ）を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ４．７１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．３７（ｍ，７Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２，１３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【実施例６】
【００８５】
シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩
【化２２】
0005424256.tif 000026
【００８６】
５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド６ａの製造
ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート１ｆ（７１７ｍｇ、３ミリモル）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いでこの溶液に、氷水浴中で、２−イソシアナトプロパン（９ｍＬ、９ミリモル）とトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ミリモル）を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いでこの混合物に水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）及び５０ｍＬの飽和食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド６ａ（０．３ｇ、収率４７．６％）を無色油状物として得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１（Ｍ＋１）
【００８７】
シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド６ｂの製造
５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド６ａ（０．３ｇ、１．４３ミリモル）と（ｓ）−１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩１ｄ（０．４０７ｇ、２．１４ミリモル）とを、５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、次いでこの溶液に硫酸ナトリウム（５ｇ）と酢酸（０．０５ｍＬ）を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いでこの混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９ｇ、４．３ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いでこの混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、５０ｍＬの飽和食塩水及び５０ｍＬの水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド６ｂを得、これを次の反応に直接に使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４（Ｍ＋１）
【００８８】
シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩６の製造
得られたシス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド６ｂを１０ｍＬのエーテルに分散させ、次いでこの溶液に、氷水浴中で、２ｍＬのエーテルに溶解した０．５Ｎ塩酸の溶液を加えた。沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩６（８０ｍｇ）を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ４．７０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．３２（ｍ，８Ｈ），２．６３−１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【実施例７】
【００８９】
シス−１−｛２−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
【化２３】
0005424256.tif 000027
【００９０】
２−（モルホリン−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン７ａの製造
ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート１ｆ（５７４ｍｇ、２．４ミリモル）を２０ｍＬのアセトニトリルに攪拌しながら溶解し、次いでこの溶液に、氷水浴中で、炭酸カリウム（０．３９７ｇ、２．８８ミリモル）を加え、次いでモルホリン−４−カルボニルクロリド（０．３２３ｍＬ、２，６４ミリモル）を加えた。添加の完了時に、反応混合物を氷水浴中で一夜攪拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物に水（５０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２−（モルホリン−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン７ａ（０．５７２ｇ、収率７７．３％）を無色油状物として得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９（Ｍ＋１）
【００９１】
シス−１−｛２−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル７ｂの製造
２−（モルホリン−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン７ａ（０．６４ｇ、２，６９ミリモル）と１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩１ｄ（０．７６４ｇ、４．０３ミリモル）とを、５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、この溶液に硫酸ナトリウム（５ｇ）と酢酸（０．０５ｍＬ）を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いでこの混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７１ｇ、８．０７ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで残留物に飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、５０ｍＬの飽和食塩水及び５０ｍＬの水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物シス−１−｛２−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル７ｂを得、これを次の反応に直接に使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７６．７（Ｍ＋１）
【００９２】
シス−１−｛２−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩７の製造
得られたシス−１−｛２−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル７ｂを１０ｍＬのエーテルに分散させ、次いでこの溶液に、２ｍＬのエーテルに溶解した０．５Ｎ塩酸の溶液を氷水浴中で加えた。沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−１−｛２−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩７（３０ｍｇ、収率３％）を白色粉末として得た。
【実施例８】
【００９３】
シス−１−｛２−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
【化２４】
0005424256.tif 000028
【００９４】
２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン８ａの製造
ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オントリフルタート１ｆ（４７８ｍｇ、２ミリモル）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いでこの溶液に、氷水浴中で、ピロリジン−１−カルボニルクロリド（０．２７６ｍＬ、２．５ミリモル）とトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ミリモル）を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いでこの溶液に１０％クエン酸溶液を加えてｐＨ４に調節した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン８ａ（０．２６ｇ、収率５８．５％）を無色油状物として得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２３（Ｍ＋１）
【００９５】
シス−１−｛２−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル８ｂの製造
２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン８ａ（０．２６ｇ、１．１７ミリモル）と１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩１ｄ（０．３３ｇ、１．７５ミリモル）とを、５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、次いでこの溶液に硫酸ナトリウム（５ｇ）と酢酸（０．０５ｍＬ）を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、３．５ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いでこの混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、５０ｍＬの飽和食塩水及び５０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シス−１−｛２−［２−（ピロリジン−ｌ−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル８ｂを得、これを次の反応に直接に使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）；３９６（Ｍ＋ｌ）
【００９６】
シス−１−（２−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩８の製造
得られたシス−１−｛２−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル８ｂを１０ｍＬのエーテルに分散させ、次いでこの溶液に、氷水浴中で、２ｍＬのエーテルに溶解した０．５Ｎ塩酸の溶液を加えた。沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−１−（２−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩８（９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ４．７２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，１１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ）
【実施例９】
【００９７】
シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミドトリフルタート
【化２５】
0005424256.tif 000029
【００９８】
実施例１から得られたシス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１ｈ（１５７ｍｇ、０．５４ミリモル）を１０ｍＬのジクロロメタンに分散させ、次いでこの溶液に、氷水浴中で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０．５時間攪拌した。沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミドトリフルタート９（２０１ｍｇ）を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．５７−３．２５（ｍ，７Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）
【実施例１０】
【００９９】
トランス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミドトリフルタート
【化２６】
0005424256.tif 000030
【０１００】
シス−５−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１０ａの製造
窒素雰囲気下の乾燥三つ口フラスコに、５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１ｇ（１．５８ｇ、８．０６ミリモル）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、次いで３０ｍＬのテトラヒドロフラン中の水素化リチウムトリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（２．４５ｇ、９．６ミリモル）に溶液を−２５℃で攪拌しながら滴加した。添加の完了時に、反応混合物を−２５℃で２．５時間攪拌し、水を加えて反応を停止させた。混合物に２０ｍＬの飽和塩化アンモニウムを加え、次いで反応混合物を室温まで上昇させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物シス−５−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１０ａ（１．２７ｇ、収率８０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳＩ）：１９９（Ｍ＋１）
【０１０１】
シス−メタンスルホン酸２−ジメチルカルバモイル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルエステル１０ｂの製造
窒素雰囲気下の乾燥一口フラスコに、シス−５−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１０ａ（１．６９ｇ．８．５ミリモル）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで氷水中で、トリエチルアミン（１．６６ｍＬ、１４．４５ミリモル）とメタンスルホニルクロリドｅ（２．２ｇ．２１．７４ミリモル）を連続的に加えた。反応混合物を０．５時間攪拌し、室温まで上昇させ、次いで反応混合物を２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、この混合物に水（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×６）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物シス−メタンスルホン酸２−ジメチルカルバモイル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルエステル１０ｂ（１．９４ｇ、収率８３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳＩ）：２７７（Ｍ＋１）
【０１０２】
トランス−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１０ｃの製造
窒素雰囲気下の乾燥一口フラスコに、シス−メタンスルホン酸２−ジメチルカルバモイル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルエステル１０ｂ（１ｇ、３．６ミリモル）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでこの溶液にフタルイミドカリウム塩（９９３ｍｇ、５．４ミリモル）を加えた。添加の完了時に、反応混合物を７０℃まで上昇させ、３時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、得られた混合物に水（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物トランス−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１０ｃ（１．０６ｇ、収率９０％）を白色粉末として得、これを次の反応に直接に使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳＩ）：３２８（Ｍ＋１）
【０１０３】
トランス−５−アミノ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１０ｄの製造
一口フラスコに、トランス−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１０ｃ（１ｇ、３．０６ミリモル）を２０ｍＬの９５％エタノールに溶解し、次いでこの溶液にヒドラジン（４９０ｍｇ、１５．３ミリモル）を加えた。添加の完了時に、反応混合物を８時間加熱還流し、室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して白色粉末を得た。メタノール（２５ｍＬ）を加え、得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーで精製して、トランス−５−アミノ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１０ｄ（２９０ｍｇ、収率４８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳＩ）：１９８（Ｍ＋１）
【０１０４】
トランス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミドトリフルタート１０の製造
一口フラスコに、トランス−１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル（３３４ｍｇ、１．９４ミリモル）を加え、次いで５−アミノ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１０ｄ（２９０ｍｇ、１．４６ミリモル）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解した溶液を加えた。添加の完了時に、反応混合物を４８時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、トランス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１０ｅを得た。次いで、トランス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド１０ｅを１０ｍＬのジクロロメタンに攪拌しながらに溶解し、次いでこの溶液に氷水浴中でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０．５時間攪拌して、表題化合物トランス−５−［２−（２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミドトリフルタート１０（２０１ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳＩ）：３３４（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３，６９−３．Ｉ９（ｍ，７Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．１８−１．９６（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０５】
生物アッセイ
活性阻害ＤＰＰＩＶアッセイ
アッセイ手順
以下の方法が、ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を阻害する本発明の化合物の活性を測定するのに使用できる。本発明の化合物を、精製ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を阻害するその能力について試験する。それぞれの化合物の阻害率又はＩＣ５０（酵素活性の５０％を阻害する試験化合物の濃度）を、一定量の酵素を混合した基質を数種の濃度の試験化合物と共にインキュベートすることによって測定する。
【０１０６】
材料及び方法：
材料として、以下が挙げられる：
ａ．Ｗｈｉｔｅ９６ウエルプレート（ＢＭＧ）、
ｂ．トリス緩衝液、ｄＨ２Ｏ中２ｍＭのトリス緩衝液１０００ｍｌを調製するために、０．０２４２ｇのトリスを約９０ｍｌのｄＨ２Ｏに溶解し、ＨＣｌ及びＮａＯＨを用いてｐＨを８．００に調整し、少なくともｄＨ２Ｏを１００ｍｌまで加えた、
ｃ．トリス緩衝液に２ｍＭまで溶解したＤＰＰＩＶ酵素（ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍカタログ番号３１７６３０）
ｄ．ｄＨ２Ｏに１ｍＭまで溶解したＤＰＰＩＶ−Ｇｌｏ（商標）基質（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ８３５０）、
ｅ．ＤＰＰＩＶ−Ｇｌｏ．緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ８３５０）、
ｆ．ルシフェリン検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ８３５０）、
ｇ．ＤＭＳＯ、及び
ｈ．ｄＨ２Ｏ
【０１０７】
プロトコール：
アッセイは、以下のステップの順序で行った：
１．ＤＰＰＩＶ−Ｇｌｏ．を解凍し、それを使用前に緩衝し及び室温に平衡化させる；
２．凍結乾燥ルシフェリン検出試薬を使用前に室温に平衡化させる；
３．ＤＰＰＩＶ−Ｇｌｏ．を懸濁させ、超純水を基質バイアルに加えて手短に混合し、次いで１ｍＭ基質を得る；
４．ルシフェリン検出試薬をアンバーボトルに加え、次いでＤＰＰＩＶ−Ｇｌｏ．緩衝液を加える、この場合にルシフェリン検出試薬は１分未満で溶解されるべきである；
５．試験化合物を、ＤＭＳＯを用いて所望の最終濃度の５０倍まで溶解し；
６．２μＬの試験化合物をそれぞれの試験管に５０倍濃度で加え、陰性対照及びブランク対照では２μＬのＤＭＳＯを加える；
７．４６μＬのトリス緩衝液をそれぞれの試験管に加え、ブランク対照では４８μＬのトリス緩衝液を加える；
８．陰性対照及び試験化合物については、２μＬのＤＰＰＩＶ酵素をそれぞれの試験管に加える；
９．試験管を旋回させ、遠心分離し、次いでこの試験管の物質を９６ウエルプレートに移す；
１０．基質とＤＰＰＩＶ−Ｇｌｏａｔを１：４９の比率で混合し、次いで基質を旋回させるか又は反転させて均質溶液を得、それを使用前に室温で３０〜６０分間放置する；
１１．溶液のＤＰＰＩＶ−Ｇｌｏ．と基質の混合溶液５０μＬをそれぞれの９６ウエルプレートに加え、このプレートを密封フィルムで覆う；
１２．９６ウエルの物質をプレートシェーカーを使用して３００〜５００ｒｐｍで３０秒間穏やかに混合し、次いでそれを室温で３０分〜３時間インキュベートし；そして
１３．発光を記録する。
【０１０８】
阻害率は、［１−（Ｓ−Ｂ）／（Ｎ−Ｂ）］＊１００％として定義することができる。
Ｓ：試料
Ｂ：ブランク対照
Ｎ：陰性対照
【０１０９】
試験化合物のＤＰＰＩＶのＩＣ５０を表１に示した：
【０１１０】
【表２】
0005424256.tif 000031
【０１１１】
ＤＰＰＩＶ阻害剤の選択活性測定
目的：
ヒトＤＰＰＩＶ（ＥＣ３．１４．２１．５；デペプチジルペプチダーゼＩＶ；Ｔ細胞活性化抗原ＣＤ２６；ＡＤＡ結合タンパク質）は、ジペプチドアミノペプチダーゼの活性を有する。Ｎ−ペプチドの多数においてその生物活性を変化又は喪失させるために最初の２つのアミノ酸を切断することができる。遺伝子ノックアウト動物及びヒトでの実験は、ＤＰＰＩＶ活性を生体内で効果的に及び特異的に低下させると、糖尿病の症状を効果的に改善するように、血中インスリン濃度を向上させ且つ血糖値を下げることができることを示す。最近の研究は、活性及び構造においてＤＰＰＩＶタンパク質と同じ多数のタンパク質（ＤＡＳＨ）、例えばＤＰＰ８、ＤＰＰ９、ＱＰＰ及びＦＡＰなどが存在することを明らかにしている。前臨床研究は、これらＤＡＳＨメンバーの活性を阻害すると毒性を招き、場合によっては死を招くことを明らかにしている。従って、ＤＰＰＩＶ阻害剤を高い選択性及び効率でスクリーニングすることは、糖尿病の治療に重要な意義を有する。
【０１１２】
方法：
昆虫発現系を使用することによって、ＤＰＰＩＶ、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９及びＱＰＰの組換えタンパク質が得られている。５種類の酵素の活性を、蛍光基質で検出した。化合物の阻害効果を、酵素活性の阻害に対する種々の化合物の効果によって評価した。陽性対照化合物は、ＬＡＦ２３７であった。
【０１１３】
結果：
【０１１４】
【表３】
0005424256.tif 000032
【０１１５】
結論：
上記２つの化合物は、ＤＰＰＩＶ活性を明らかに阻害することができ、ＱＰＰに対して顕著な選択性を有し、且つＤＰＰ８、ＤＰＰ９及びＦＡＰに対して種々の度合いの選択性を有する。
【０１１６】
ＤＰＰＩＶ阻害剤の血糖低下作用の予備評価
目的：
健常なＩＣＲマウスにおいてＤＰＰＩＶ阻害剤ＳＨＲ１０３９（実施例１）及びＳＨＲ１０４０（実施例２）の経口ブドウ糖負荷に対する効果を観察するために、生体内血糖低下作用を評価した。
【０１１７】
試験動物：
種、系統：  ＩＣＲマウス
供給源：    Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，
Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ，
Ｑｕａｌｉｆｉｅｄ  Ｎｏ．：ＳＹＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２００４−
２００５
体重：      ２５〜３０ｇ
性別：      雄性動物
動物数：    ４０匹
飼育条件：  ＳＰＦ−クラス動物室内飼育、温度：２２〜２４℃、湿度：４５〜８０％、
照明：１５０〜３００Ｌｘ、１２時間の間隔で日中及び夜間サイクル
【０１１８】
薬剤：
名前：      ＳＨＲ１０３９（実施例１）
ロット番号：０１
色、形状：  白色粉末
純度：      ９６．９７％
供給：      Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
製造方法：  化合物を正確に秤量し、次いで再蒸留水に溶解した。０．５、０．１５及び０．０５ｍｇ／ｍｌの懸濁液をそれぞれ調製した（注：製品取扱説明書に示されているが、試験化合物は水に可溶性であったが、実験では水溶性が不十分であった、すなわち低濃度では溶解させることができるが、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度では未だ肉眼で見える粒子が存在している。
１％ＣＭＣを化合物を懸濁させるために試みたが、再蒸留水よりも良くなかった。）
用量：      胃管栄養法で１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ。
容量は２０ｍｌ／ｋｇである。
名前：      ＳＨＲ１０４０（実施例２）
ロット番号：０１
色、形状：  白色粉末
純度：      ９６．６２％
供給：      Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
製造方法：  化合物を正確に秤量し、次いで再蒸留水に溶解し、十分に混合して
１．５ｍｇ／ｍｌ溶液を調製し、次いでそれぞれ０．５ｍｇ／ｍｌ、
０．１５ｍｇ／ｍｌ及び０．０５ｍｇ／ｍｌの透明溶液に希釈した。
用量：      胃管栄養法で１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ。
容量は２０ｍｌ／ｋｇである。
【０１１９】
方法；
１．健常なＩＣＲマウスにおける血糖に対する化合物の効果
健常な雄性ＩＣＲマウスを、体重に従って無作為に、それぞれの群に６匹のマウスにグループ分けした。それぞれの群は、以下の通りのブランク対照群及び種々の用量の処理群を含んでいた：
【０１２０】
試験１：
ブランク対照：胃管栄養法による再蒸留水
群１：        胃管栄養法によるＳＨＲ１０３９（実施例１）１ｍｇ／ｋｇ
胃管栄養法によるＳＨＲ１０３９（実施例１）３ｍｇ／ｋｇ
胃管栄養法によるＳＨＲ１０３９（実施例１）１０ｍｇ／ｋｇ
群２：        胃管栄養法によるＳＨＲ１０４０（実施例２）１ｍｇ／ｋｇ
胃管栄養法によるＳＨＲ１０４０（実施例２）３ｍｇ／ｋｇ
胃管栄養法によるＳＨＲ１０４０（実施例２）１０ｍｇ／ｋｇ
【０１２１】
試験２：
ブランク対照：胃管栄養法による再蒸留水
群１：        胃管栄養法によるＳＨＲ１０３９（実施例１）１ｍｇ／ｋｇ
胃管栄養法によるＳＨＲ１０３９（実施例１）３ｍｇ／ｋｇ
胃管栄養法によるＳＨＲ１０３９（実施例１）１０ｍｇ／ｋｇ
群２：        胃管栄養法によるＳＨＲ１０４０（実施例２）１ｍｇ／ｋｇ
胃管栄養法によるＳＨＲ１０４０（実施例２）３ｍｇ／ｋｇ
胃管栄養法によるＳＨＲ１０４０（実施例２）１０ｍｇ／ｋｇ
【０１２２】
それぞれの群の動物を６時間絶食させ、次いで化合物又は再蒸留水を用いてそれぞれ胃管栄養法で１回投与で予備処理した。３０分後に、動物に胃管栄養法で２．５ｇ／ｋｇのグルコースを投与した。グルコースの投与前及び投与後３０分、６０分及び１２０分に血液を採取して血糖値を測定した。
【０１２３】
２．血中グルコース測定：
血中グルコースをグルコースキットで測定する。２５０μｌの作用酵素溶液を採取し、次いでこの溶液に５μｌの血清を加えた。ブランク試験管（５μｌの再蒸留水を加えた）及び標準試験管（５μｌのグルコース標準溶液を加えた）を同時に作り、それぞれ３７℃の水浴中で２０分間振盪した。ブランク試験管を調製し、次いで比色アッセイをＯＤ５０５ｎｍで測定した。
【０１２４】
血中グルコース濃度（ＢＧ、ミリモル／ｌ）＝ＯＤ試料試験管／ＯＤ標準試験管×５．５５
データ処理及び統計的分析：
１．平均±ＳＤ及びＳｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定をデータ統計的分析で使用した。
２．糖の投与後３０分の血中グルコース減少の割合及び曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
【０１２５】
結果：
試験１：
雄性ＩＣＲマウスを６時間絶食させ、次いで再蒸留水、種々の用量の実施例１及び実施例２の化合物を用いて胃管栄養法で処理した。投与後３０分に、経口ブドウ糖負荷試験を行った。結果は、対照群の血糖値が２．５ｇ／ｋｇのグルコースを胃管栄養法で投与した後に著しく上昇し、３０分でピークに達したことを示した。実施例１の化合物の低用量、中間用量及び高用量では、血糖は３０分で対照群よりも著しく低く、その血糖の割合はそれぞれ１９．１６％、２２．８５％及び３１．８５％まで低下した。実施例２の化合物のそれぞれの用量では、血糖はグルコース（＜Ｐ０．０１）の投与後３０分で対照群よりも著しく低かった。対照群と比較して、その血糖の割合は２５．５４％、２５．９２及び２６．９３％まで低下した。
【０１２６】
試験２：
雄性ＩＣＲマウスを６時間絶食させ、次いで再蒸留水、種々の用量の試験化合物ＳＨＲ１０３９（実施例１）及びＳＨＲ１０４０（実施例２）を用いて胃管栄養法で処理した。投与後３０分に、経口ブドウ糖負荷試験を行った。結果は、対照群の血糖値が、２．５ｇ／ｋｇのグルコースを胃管栄養法で投与した後に著しく上昇し、３０分でピークに達したことを示した。ＳＨＲ１０３９のそれぞれの用量では、血糖は、グルコース（Ｐ＜０．０１）の投与後３０分で対照群よりも著しく低く、その血糖の割合はそれぞれ２６．１０％、３０．２４及び３２．０５％まで低下した。ＳＨＲ１０４０の低用量、中間用量及び高用量では、血糖は、グルコース（Ｐ＜０．０１）の投与後３０分で対照群よりも著しく低く、その血糖の割合は２４．５１％、２６．９６％及び２７．７５％％まで低下した。
【０１２７】
結論：
この報告書の２つの実験結果は、試験化合物ＳＨＲ１０３９（実施例１）、ＳＨＲ１０４０（実施例２）が健常なＩＣＲマウスでの経口ブドウ糖負荷試験に対して顕著な血糖低下作用を有することを示している。また、試験化合物ＳＨＲ１０３９（実施例１）は、よりよい用量−効果の関係を示し、化合物ＳＨＲ１０４０（実施例２）は劣る用量−効果の関係を有する。
【０１２８】
ＫＫＡｙマウスでの経口ブドウ糖負荷に対するＤＰＰＩＶ阻害剤の効果
目的：
ＩＩ型糖尿病のＫＫＡｙマウスでの経口ブドウ糖負荷に対するＤＰＰＩＶ阻害剤ＳＨＲ１０３９（実施例１）及びＳＨＲ１０４０（実施例２）の効果を観察するために、その生体内での血糖低下作用の予備的評価を評価した。
【０１２９】
試験動物：
種、系統：  ＫＫＡｙマウス
供給源：    Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｑｕａｌｉｆｉｅｄ  Ｎｏ．：ＳＹＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２００４−２００５
体重：      ４０〜５５ｇ
性別：      雌：５２匹；  雄：３３匹
飼育条件：  ＳＰＦ−クラス動物室内飼育、温度：２２〜２４℃、湿度：４５〜８０％、
照明：１５０〜３００Ｌｘ、１２時間の間隔で日中及び夜間サイクル
【０１３０】
薬剤：
名前：      ＳＨＲ１０３９（実施例１）及びＳＨＲ１０４０（実施例２）
製造方法：  化合物を正確に秤量し、次いで再蒸留水に溶解し、十分に混合して３ｍｇ／ｍｌ溶液を調製し、次いで１ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ及び０．１ｍｇ／ｍｌの透明溶液それぞれに希釈した。
用量：      胃管栄養法で１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ。
容量は１０ｍｌ／ｋｇである。
【０１３１】
方法：
健常なＫＫＡｙマウスにおける血糖に対する化合物の効果
健常なＫＫＡｙマウスを６時間絶食させ、次いで体重及び絶食血糖に従って無作為にそれぞれの群に５匹のマウスにグループ分けした。それぞれの群は、以下の通りにブランク対照群及び種々の用量の処理群を含んでいた：
【０１３２】
試験１：雄性０７０４
ブランク対照：  胃管栄養法による再蒸留水
ＳＨＲ１０３９：胃管栄養法によるＳＨＲ１０３９（実施例１）１０ｍｇ／ｋｇ
胃管栄養法によるＳＨＲ１０３９（実施例１）３０ｍｇ／ｋｇ
【０１３３】
試験２：雌性０８１６
ブランク対照：  胃管栄養法による再蒸留水
ＳＨＲ１０３９：胃管栄養法によるＳＨＲ１０３９（実施例１）３ｍｇ／ｋｇ
胃管栄養法によるＳＨＲ１０３９（実施例１）１０ｍｇ／ｋｇ
【０１３４】
試験３：雄性０７１２
ブランク対照：  胃管栄養法による再蒸留水
ＳＨＲ１０４０：胃管栄養法によるＳＨＲ１０４０（実施例２）１０ｍｇ／ｋｇ
胃管栄養法によるＳＨＲ１０４０（実施例２）３０ｍｇ／ｋｇ
【０１３５】
試験４：雌性０９０７
ブランク対照：  胃管栄養法による再蒸留水
ＳＨＲ１０４０：胃管栄養法によるＳＨＲ１０４０（実施例２）３ｍｇ／ｋｇ
胃管栄養法によるＳＨＲ１０４０（実施例２）１０ｍｇ／ｋｇ
【０１３６】
それぞれの群の動物を６時間絶食させ、次いで化合物又は再蒸留水を用いてそれぞれ胃管栄養法で１回投与で予備処理した。３０分後に、動物に胃管栄養法で２．５ｇ／ｋｇ（雌性ＫＫＡｙマウス）のグルコースを投与するか又は１．５ｇ／ｋｇ（雄性ＫＫＡｙマウス）のグルコースを投与した。グルコースの投与後３０分、６０分及び１２０分に、血糖値をグルコメーターで測定した。
【０１３７】
データ処理及び統計的分析：
３．平均±ＳＤ及びＳｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定又はＡｎｏｖａをデータ統計的分析で使用した。
４．糖の投与後３０分の血糖減少の割合及び曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
【０１３８】
結果：
１．化合物ＳＨＲ１０３９（実施例１）：試験１、試験２：
雄性ＫＫＡｙマウスを６時間絶食させ、次いで再蒸留水及び種々の用量の試験化合物ＳＨＲ１０３９（実施例１）を用いて胃管栄養法で処理した。投与後３０分に、経口ブドウ糖負荷試験を行った。結果は、対照群の血糖値が１．５ｇ／ｋｇグルコースを胃管栄養法で投与した後に著しく上昇し、３０分でピークに達したことを示した。ＳＨＲ１０３９（実施例１）群の１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの用量では、その血糖値は、両方共にグルコース投与後３０分で対照群よりも著しく低かった。対照群と比較して、その血糖の割合はぞれぞれ１６．２２％及び１７．１５％まで低下した。
【０１３９】
雌性ＫＫＡｙマウスを６時間絶食させ、次いで再蒸留水及び種々の用量の試験化合物ＳＨＲ１０３９（実施例１）を用いて胃管栄養法で処理した。投与後３０分に、経口ブドウ糖負荷試験を行った。結果は、対照群の血中ブドウ糖値が２．５ｇ／ｋｇのグルコースを胃管栄養法で投与した後に著しく上昇し、３０分でピークに達したことを示した。ＳＨＲ１０３９（実施例１）群の３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの用量では、その血糖値は、両方共にグルコース投与後３０分で対照群よりも著しく低かった。その血糖の割合はぞれぞれ４０．６３％及び２４．６８％まで低下した。
【０１４０】
２．化合物ＳＨＲ１０４０（実施例２）：試験３、試験４：
雄性ＫＫＡｙマウスを６時間絶食させ、次いで再蒸留水及び種々の用量の試験化合物ＳＨＲ１０４０（実施例２）を用いて胃管栄養法で処理した。投与後３０分に、経口ブドウ糖負荷試験を行った。結果は、対照群の血糖値が１．５ｇ／ｋｇのグルコースを胃管栄養法で投与した後に著しく上昇し、３０分でピークに達したことを示した。ＳＨＲ１０４０（実施例１）群の１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの用量では、その血糖値は、両方共にグルコース投与後３０分での対照群よりも著しく低かった。対照群と比較して、その血糖の割合はぞれぞれ１３．７９％及び１２．２３％まで低下した。
【０１４１】
雌性ＫＫＡｙマウスを６時間絶食させ、次いで再蒸留水及び種々の用量の試験化合物ＳＨＲ１０４０（実施例２）を用いて胃管栄養法で処理した。投与後３０分に、経口ブドウ糖負荷試験を行った。結果は、対照群の血糖値が２．５ｇ／ｋｇのグルコースを胃管栄養法で投与した後に著しく上昇し、３０分でピークに達したことを示した。ＳＨＲ１０４０（実施例２）群の１０ｍｇ／ｋｇの用量では、その血糖値は、グルコース（Ｐ＝０．０７５、ａｎｏｖａ）投与後３０分での対照群よりも著しく低かった。その血糖の割合はぞれぞれ２１．５５％まで低下した。しかし、マウスでは大きな個体差があるので、結果は顕著な相違を有していなかった。
【０１４２】
結論：
試験化合物ＳＨＲ１０３９（実施例１）及びＳＨＲ１０４０（実施例２）は共に、ＩＩ型糖尿病のＫＫＡｙマウスでの経口ブドウ糖負荷に対して若干の血糖低下作用を有する。