(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウムを含む塩と、リンを含むキレート化剤とを溶媒に溶かして溶液を調製する工程、該溶液を乾燥して上記溶媒を除去する工程、及びこの溶媒が除去された残分を焼成する工程、を備えることを特徴とするリン酸カルシウム系セラミックスの製造方法。
【請求項２】
カルシウムを含む塩と、リンを含むキレート化剤とを溶媒に溶かして溶液を調製する工程、該溶液を乾燥して上記溶媒を除去する工程、この溶媒が除去された残分を熱処理して、リン酸カルシウム化合物を生成させる工程、及び該リン酸カルシウム化合物を焼成する工程、を備えることを特徴とするリン酸カルシウム系セラミックスの製造方法。
【請求項３】
上記熱処理の温度が２５０〜４００℃、時間が５〜２０分である請求項２記載のリン酸カルシウム系セラミックスの製造方法。
【請求項４】
上記溶媒に、上記塩に含まれるカルシウム１モルに対して０．１〜１０モルの酸を添加する請求項１乃至３のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム系セラミックスの製造方法。
【請求項５】
上記溶媒に、該溶媒１モルに対して０．０１〜１０モルのジオールを添加する請求項１乃至３のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム系セラミックスの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定のキレート化剤を使用して、リン酸カルシウム系セラミックスを製造する方法に関する。本発明の方法によって得られるリン酸カルシウム系セラミックスは、人工骨、人工歯根、人工関節等の生体硬組織代替材料として使用することができる。また、チタン、アルミナ等からなる強度の大きい生体硬組織代替部材の表面にコーティングし、それらの生体活性を向上させることもできる。
【０００２】
【従来の技術】
リン酸カルシウム化合物は生体活性に優れ、その焼結体は生体の骨と化学的に結合、又は骨に置換される材料であることが知られている。そして、この化合物は、液相からの析出法、ゾルゲル法等、種々の方法によって合成されている。このゾルゲル法は、低温でアパタイト等の目的とするセラミックスを得ることができること、及び液状であるためコーティングが容易であり、線材化等の形状付与性にも優れるなど、利点も多い。
【０００３】
しかし、一般に、ゾルゲル法では、特に多成分系の場合など、いかにして各成分の加水分解の速度を制御するかが大きな問題となる。リン酸カルシウム化合物を生成させる場合、カルシウムのアルコキシドは加水分解が速く、リンのアルコキシドは非常に遅い。そのため、カルシウム分は速やかに沈降し、リン分は液中に残ってしまうことになり、目的とする組成比率のものを得ることは非常に難しい。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明では、上記問題点が解決され、リンを含むキレート化剤を使用することにより、カルシウムとリンとを含むキレート化合物が溶解した、均質且つ安定な溶液を容易に調製することができる。本発明は、この溶液を乾燥し、焼成して、リン酸カルシウム系セラミックスを製造する方法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
第１発明のリン酸カルシウム系セラミックスの製造方法は、カルシウムを含む塩と、リンを含むキレート化剤とを溶媒に溶かして溶液を調製する工程、該溶液を乾燥して上記溶媒を除去する工程、及びこの溶媒が除去された残分を焼成する工程、を備えることを特徴とする。
【０００６】
第２発明のリン酸カルシウム系セラミックスの製造方法は、カルシウムを含む塩と、リンを含むキレート化剤とを溶媒に溶かして溶液を調製する工程、該溶液を乾燥して上記溶媒を除去する工程、この溶媒が除去された残分を熱処理して、リン酸カルシウム化合物を生成させる工程、及び該リン酸カルシウム化合物を焼成する工程、を備えることを特徴とする。
【０００７】
上記「カルシウムを含む塩」としては、下記の各種の無機塩及び有機塩を使用することができる。無機塩としては、硝酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩素酸塩、亜塩素酸塩、亜硝酸塩及び亜硫酸塩等が挙げられる。また、有機塩としては、酢酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、イソ酪酸塩及びマレイン酸塩等を用いることができる。但し、炭酸塩、硫酸塩等の水などの溶媒に溶け難い塩ではキレート化反応が遅く、好ましくない。
【０００８】
上記「リンを含むキレート化剤」としては、例えば、１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸、メチレンジホスホン酸、メチルホスホン酸、プロパン−１，２−ジホスホン酸、ニトリロ−トリ−（メチレンホスホン酸）、ブタン−１，４−ジホスホン酸、Ｎ−（カルボキシメチル）イミノビス−（メチルホスホン酸）及びＮ−エチルイミノビス−（メチルホスホン酸）等のホスホン酸類が挙げられる。
【０００９】
また、ホスホノメチルイミノジ酢酸、Ｎ−２−ホスホノエチルイミノジ酢酸、リン酸−１−グルコース、リン酸水素フルクトース及びリン酸−１−グリセロール等を用いることもできる。この他、２以上のリン原子を含む複合リン化合物なども、リンを含むキレート化剤であれば、いずれも使用することができ、特に限定はされない。
【００１０】
上記「溶媒」としては、カルシウムを含む塩と、リンを含むキレート化剤とを溶解するものであればいずれも用いることができる。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類などが挙げられ、特にアルコール類が好ましい。これら有機溶媒は水に比べて表面張力が小さく、金属、セラミックス等の基材に対して濡れ易い。そのため、これら基材にコーティングした場合に、特に、表面の凹凸が激しい基材であっても、均一な厚さの被膜が得られる。また、一般に沸点が低く、基材にコーティングした後、加熱することにより、容易に除去することができる。
【００１１】
溶媒としては水を使用することもできる。水の場合も容易にキレート化し、安定なキレート化合物が生成する。しかし、水は金属に対して濡れ難く、これら基材にコーティングした場合に、特に角部などで被膜が厚くなったり、不均一となったりすることがある。また、沸点が高いため、乾燥、除去に、より高温、長時間の加熱を要する。
【００１２】
上記「溶液」は、通常、溶媒にカルシウムを含む塩を溶解し、その後、リンを含むキレート化剤を添加して調製される。そして、カルシウムイオンにリン酸部分が配位した、安定なキレート化合物が速やかに生成する。また、カルシウム分等の沈殿はまったくなく、均質、透明な溶液となる。この溶液を「乾燥」し、「焼成」することにより、リン酸カルシウム系セラミックスが得られる。乾燥条件は溶媒の沸点等によって適宜設定すればよく、水のように比較的沸点の高い溶媒では、減圧乾燥なども効果的である。
【００１３】
焼成条件は第２発明に記載の熱処理の有無によって異なる。この「熱処理」は、溶媒を除去した後の「残分」（これは実質的にその全量がキレート化合物である。）から有機分（キレート化合物中の炭素分等）を除いて、「リン酸カルシウム化合物」を生成させる工程である。熱処理の条件は、第３発明に特定する範囲が好ましく、処理温度が２５０℃未満、又は処理時間が５分未満では、有機分を十分に除去できないことがあり、好ましくない。また、温度、時間の上限の範囲内で十分に有機分を除くことができ、上限を越えて熱処理した場合、特にチタン等の金属よりなる基材では、基材が酸化されることがあるため好ましくない。
【００１４】
上記の熱処理工程を別途設けない場合は、有機分を除くためもあって、空気等、酸化雰囲気下に、６００〜１３００℃、特に７００〜１０００℃の温度で、３０分間から２時間程度焼成する必要がある。この方法では、酸化雰囲気下、高温に晒されるため、例えばチタン等の酸化され易い基材にコーティングする場合には適用できない。しかし、アルミナ等、酸化の問題のない基材には適用することができる。また、基材にコーティングするのではなく、リン酸カルシウム化合物のみを、適宜形状に成形した後、焼成する場合にも、この方法で実施することができる。
【００１５】
一方、上記の熱処理を施した場合は、焼成は酸化雰囲気である必要がないため、アルゴン、窒素等の不活性雰囲気、又は高真空中で実施することができる。そのため、チタン等の酸化され易い基材であっても、その表面にコーティングした後、焼成することができる。但し、チタンは窒素雰囲気下では窒化チタンが生成するため、アルゴン等の稀ガス雰囲気下、又は高真空中などで焼成することが好ましい。また、焼成の温度は上記と同程度とすることができ、焼成の時間は５〜３０分、特に７〜１５分程度と、熱処理をしない場合に比べて短時間とすることもできる。
【００１６】
チタン等の基材の表面にコーティングして被膜を形成する場合、通常、一度のコーティングでは、数百ｎｍ程度の極薄の被膜しか得られない。しかし、生体硬組織代替部材の用途においては、数百ｎｍ程度の被膜では、骨が形成される前に被膜が溶けてしまう可能性がある。そこで、溶液のコーティング、乾燥及び熱処理の操作を数回繰り返し、その後、焼成を実施することにより、所定厚さの被膜としている。
【００１７】
尚、上記の溶液には、第４発明のように、塩に含まれるカルシウム１モルに対して０．１〜１０モルの酸を添加することが好ましい。これによって溶液は長期間に渡って均質且つ安定に保たれ、相分離、沈殿等を生ずることがない。酸としては硝酸、塩酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸等の有機酸が挙げられ、酸の種類によって添加量を適宜調整すればよい。
【００１８】
上記の酸は、通常、塩とキレート化剤とを溶媒に溶かした後添加される。酸の添加量が０．１モル未満では溶液を安定にする効果が不十分である。添加量が１０モルを越えると、酸性が強くなりすぎ、被膜が潮解性となったり、熱処理時に発生する塩素ガス等により被膜が発泡することがある。また、チタンを基材とした場合は酸化の原因ともなる。この添加量は０．３〜５モル、特に０．５〜３モル程度が好ましく、この範囲であれば溶液はより安定なものとなる。
【００１９】
更に、第５発明のように、ジオールも溶液をより安定なものとする効果がある。ジオールの場合、添加量は溶媒１モルに対して０．０１〜１０モルの範囲である。ジオールとしては比較的低分子量のエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等を使用することができる。
【００２０】
ジオールの添加量が０．０１モル未満では安定化の効果が十分ではなく、１０モルを越えると乾燥し難くなるため好ましくない。この添加量は０．１〜５モル、特に０．２〜３モル程度が好ましく、この範囲であれば溶液はより安定なものとなる。このジオールは上記の酸と同様に塩とキレート化剤とを溶媒に溶かした後添加してもよいし、予め溶媒に混合しておいてもよい。
【００２１】
尚、上記の酸とジオールとは、それぞれ単独で使用してもよいし、両者を併用してもよい。併用する場合、その添加量は、それぞれを単独で使用する場合の範囲と同程度であればよいが、特に、酸を０．３〜５モル、ジオールを０．１〜５モル程度とすることが好ましい。
【００２２】
また、溶液中のカルシウムとリンとの原子比（Ｃａ／Ｐ）は、１．４０〜１．７５とすることが好ましい。原子比をこの範囲として、６００〜１３００℃の温度範囲で焼成する。これにより、水酸アパタイト相（ＨＡｐ：Ｃａ／Ｐ＝１．６７）が得られ、またリンの量比が高い場合は、第三リン酸カルシウム相（ＴＣＰ：Ｃａ／Ｐ＝１．５）が得られる。このカルシウムとリンとの原子比は、出発原料のＣａ／Ｐ比によって容易に制御することができ、ＨＡｐとＴＣＰとの混合相とすることもできる。
【００２３】
本発明では、前記のように、溶液をそのまま乾燥し、成形した後、焼成して、リン酸カルシウム系セラミックスとすることができ、生体活性に優れた生体硬組織代替部材等を得ることができる。また、溶液を金属又はリン酸カルシウム系以外のセラミックスからなる生体硬組織代替部材の表面に、塗布、噴霧等の方法によってコーティングし、乾燥し、焼成することもできる。これにより、金属等の生体硬組織代替部材の表面にリン酸カルシウム系セラミックスからなる被膜が形成された生体硬組織代替部材が得られる。
【００２４】
チタン、チタン合金、ステンレス鋼等の金属、又はアルミナ、ジルコニア等のセラミックスなどからなる生体硬組織代替部材は、強度が大きく、毒性もないが、生体活性に乏しい。一方、リン酸カルシウム系セラミックスからなる生体硬組織代替部材は、強度は小さいが、生体活性に優れる。従って、上記のような被膜を形成すれば、強度、生体活性ともに優れた生体硬組織代替部材が得られる。本発明の方法では、カルシウムとリンとを含むキレート化合物を溶解して、均質且つ安定な溶液が得られる。そのため、均一な厚さの被膜を容易に形成することができ、優れた性能の生体硬組織代替部材を得ることができる。
【００２５】
本発明では、リンを含むキレート化剤を使用しているため、カルシウムとリンとの組成比の制御が極めて容易である。そのため、溶液から溶媒及び有機分を除去して得られるリン酸カルシウム化合物の均質性が高く、高純度である。従来、このリン酸カルシウム化合物は、例えば、ゾルゲル法によって得られていた。この方法は、水を添加し、部分的に加水分解させながら、安定なゾル状態としてコーティングなどに供するものである。しかし、特に加水分解速度の異なる多成分系では、ゾルゲルの安定化は難しく、均質な被膜は得られ難い。
【００２６】
また、従来、溶液法では、通常のキレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）が用いられていた。このＥＤＴＡでは、有機分が多く、これを除去するためには酸化雰囲気下、５００〜６００℃の高温での加熱が必要である。しかし、生体硬組織代替部材として特に多用されているチタンは、この温度では相当に酸化されてしまうため、チタンのコーティングに適用することは難しい。
【００２７】
その他、ＥＤＴＡは有機溶媒に溶けないため、均質な被膜を形成することが難しいという問題もある。尚、ＥＤＴＡにはカルシウムもリンも含まれておらず、安定な溶液を形成するためにのみ使用されるものである。一方、本発明において使用するリンを含むキレート化剤は、そのものにリン酸カルシウム化合物を構成する元素が含まれており、この点においても有利である。更に、操作性にも優れ、特殊な装置を要することなく、不純物相のない均質なリン酸カルシウム系セラミックスを得ることができる。
【００２８】
【発明の実施の形態】
以下、実施例によって本発明を詳しく説明する。
(1) リン酸カルシウム化合物のみを焼成した例
実施例１
メタノールに硝酸カルシウムを溶解した。これにさらに、溶液中のカルシウムとリンとの原子比（Ｃａ／Ｐ）が１．６７となるように、１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸を加えて（カルシウムとリンとの合計モル濃度；０．０５モル／リットル）攪拌した。この溶液を６０℃で３０分間乾燥してメタノールを除去した。その後、空気雰囲気下、８００℃で１時間焼成し、キレート化合物中の有機分を除去するとともに焼結体を得た。得られた焼結体の結晶相は分解生成物等の不純物相のまったくないＨＡｐ単相であった。
【００２９】
実施例２
硝酸カルシウムを塩化カルシウムに代えた他は実施例１と同様にして焼結体を得た。得られた焼結体の結晶相は分解生成物等の不純物相のまったくない塩素アパタイト単相であった。また、焼成条件を１１００℃、１時間とした場合、焼結体の結晶相は不純物相のまったくないＨＡｐ単相であった。
【００３０】
実施例３
蒸留水に硝酸カルシウムを溶解した。これにさらに、溶液中のカルシウムとリンとの原子比（Ｃａ／Ｐ）が１．６７となるように、１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸を加えて（カルシウムとリンとの合計モル濃度；０．０５モル／リットル）攪拌した。この溶液を６０℃で３０分間乾燥した後、実施例１と同様にして焼成して焼結体を得た。得られた焼結体の結晶相は分解生成物等の不純物相のまったくないＨＡｐ単相であった。
【００３１】
実施例４
メタノールにチオシアン酸カルシウムを溶解した。これにさらに、溶液中のカルシウムとリンとの原子比（Ｃａ／Ｐ）が１．６７となるように、１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸を加えて（カルシウムとリンとの合計モル濃度；０．０５モル／リットル）攪拌した。この溶液を実施例１と同様にして乾燥した後、焼成して焼結体を得た。得られた焼結体の結晶相は分解生成物等の不純物相のまったくないＨＡｐ単相であった。
【００３２】
実施例５
メタノールに硝酸カルシウムを溶解した。これにさらに、溶液中のカルシウムとリンとの原子比（ＣＡ／Ｐ）が１．６７となるように、メチレンジホスホン酸を加えて（カルシウムとリンとの合計モル濃度；０．０５モル／リットル）攪拌した。この溶液を実施例１と同様にして乾燥した後、焼成して焼結体を得た。得られた焼結体の結晶相は分解生成物等の不純物相のまったくないＨＡｐ単相であった。
【００３３】
(2) 溶液を基材にコーティングし、焼成した例
実施例６
メタノールに硝酸カルシウムを溶解した。これにさらに、溶液中のカルシウムとリンとの原子比（Ｃａ／Ｐ）が１．６７となるように、１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸を加えて（カルシウムとリンとの合計モル濃度；０．０５モル／リットル）攪拌した。その後、この溶液をチタンよりなる基材の表面にコーティングし、実施例１と同様にして乾燥した。その後、空気雰囲気下、３５０℃で１０分間熱処理してキレート化合物中の有機分を除去した。次いで、アルゴン雰囲気下、８００℃で１０分間焼成した。形成された被膜には残炭がなく、またクラックも観察されなかった。
【００３４】
図１は、このチタンの表面に形成された被膜のＸ線回折の結果である。それによれば、結晶相は分解生成物等の不純物相のまったくないＨＡｐ単相であることが分かる。また、チタンについても、熱処理温度が低いため、チタンの酸化物相はまったく認められなかった。
【００３５】
実施例７
チタンに代えてアルミナを使用し、焼成雰囲気を空気雰囲気とした他は、実施例６と同様にして被膜を形成した。この被膜には残炭がなく、またクラックも観察されなかった。尚、結晶相は分解生成物等の不純物相のないＨＡｐ単相であり、アルミナとの反応物相も認められなかった。
【００３６】
実施例８
チタンに代えてＴｉ−６Ａｌ−４Ｖ合金を使用した他は、実施例６と同様にして被膜を形成した。この被膜には残炭がなく、またクラックも観察されなかった。尚、結晶相は分解生成物等の不純物相のないＨＡｐ単相であり、合金との反応物相も認められなかった。
【００３７】
(3) 系にさらに酸又はジオールを共存させた例
実施例９
メタノールに硝酸カルシウムを溶解した。これにさらに、溶液中のカルシウムとリンとの原子比（Ｃａ／Ｐ）が１．６７となるように、１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸を加えて（カルシウムとリンとの合計モル濃度；０．０５モル／リットル）攪拌した。これにさらに硝酸をカルシウム１モルに対して０．７５モル添加した。この溶液を実施例１と同様にして乾燥した後、焼成して焼結体を得た。得られた焼結体の結晶相は分解生成物等の不純物相のないＨＡｐ単相であった。また、乾燥前の溶液は長期間に渡り安定であった。
【００３８】
実施例１０
メタノールとエチレングリコールとの混合溶媒（容量比で８／２）に硝酸カルシウムを溶解した。これにさらに、溶液中のカルシウムとリンとの原子比（Ｃａ／Ｐ）が１．６７となるように、１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸を加えて（カルシウムとリンとの合計モル濃度；０．０５モル／リットル）攪拌した。この溶液を実施例１と同様にして乾燥した後、焼成して焼結体を得た。得られた焼結体の結晶相は分解生成物等の不純物相のないＨＡｐ単相であった。また、乾燥前の溶液は長期間に渡り安定であった。
【００３９】
比較例１
メタノールにカルシウムエトキシドを溶解した。この溶液にリン酸トリエチルを加え、さらにメタノールで希釈した水を徐々に加えて部分的に加水分解させた。その結果、カルシウム分のみが沈降し、相分離を生じてしまった。
【００４０】
【発明の効果】
第１発明及び第２発明によれば、カルシウムとリンとを含むキレート化合物が溶解した安定な溶液を容易に調製することができる。しかも、使用するキレート化剤は、有機溶媒に可溶であり、且つ有機分が少ない。そのため、上記溶液から、均質なリン酸カルシウム系セラミックスを容易に得ることができる。また、チタン、アルミナ等からなる生体硬組織代替部材の表面に、上記セラミックスからなる被膜を形成することにより、強度が大きく、且つ生体活性に優れた生体硬組織代替部材を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例６における、チタンの表面に形成されたＨＡｐ相のＸ線回折の結果を表すチャートである。
【図１】
0003725935.tif 000002