(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶であって、
【化１】
0005640017.tif 000004
ＣｕＫα線を使用して得られる２θ角度及び結晶面間隔（ｄ値）で表され、図１に示されるＸ線回折パターンにおいて、4.76（18.55）、14.18（6.24）、16.14（5.49）、16.94（5.23）、18.18（4.88）、19.12（4.64）、20.04（4.43）、20.42（4.35）、21.70（4.09）、22.56（3.94）、及び23.80（3.74）に
0005640017.tif 000005
特有のピークを有することを特徴とする、イバブラジン硫酸塩のＩ型結晶。
【請求項２】
式（Ｉ）で表されるイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶であって、
【化２】
0005640017.tif 000006
図２に示される結晶のＤＳＣ測定において、161.3±1℃に明確な融解吸収ピーク
0005640017.tif 000007
を有することを特徴とする、イバブラジン硫酸塩のＩ型結晶。
【請求項３】
毛細管法により測定した結晶の融点範囲が156.0〜158.5℃であり、融解範囲が2℃未満であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶。
【請求項４】
下記のステップを含む方法であることを特徴する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶の製造方法：
（i）任意の又は非結晶型のイバブラジン硫酸塩と中等度の極性有機溶媒の混合物を加熱溶解し、放置し又は撹拌し及び冷却し結晶化するステップ；
（ii）濾過及び洗浄後、40〜80℃で減圧乾燥するステップ。
【請求項５】
下記のステップを含む方法であることを特徴する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶の製造方法：
（i）任意の又は非結晶型のイバブラジン硫酸塩をメタノールに加熱溶解し、濃縮して無定形オイルを得た後、当該オイルを極性有機溶媒に加熱溶解し、放置し又は撹拌し及び冷却し結晶化するステップ；
(ii）濾過及び洗浄後、40〜80℃で減圧乾燥するステップ。
【請求項６】
下記のステップを含む方法であることを特徴する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶の製造方法：
（ｉ）モル比１：１でイバブラジンと硫酸とを中等度の極性有機溶媒にそれぞれ溶解し、
当該溶液を混合し及び放置し又は撹拌し結晶化するステップ；
（ｉｉ）濾過及び洗浄後、40〜80℃で減圧乾燥するステップ。
【請求項７】
ステップ（ｉ）において導入される極性有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン及びアセトニトリルから選ばれることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｉ）において導入される極性有機溶媒が、アセトン及びエタノールから選ばれることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
心臓病治療薬の製造における、請求項１に記載のイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載のイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶の治療的有効量及び薬学的に許容される１種以上の担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、工業生産に使用することのできる、イバブラジン硫酸塩及びそのＩ型結晶の製造方法に関する。本発明の方法により得ることができる式（Ｉ）で表される化合物は、狭心症などの心筋虚血の治療に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
イバブラジン及びその薬学的に許容される酸付加塩は、非常に有益な薬理効果及び治療効果、特に徐脈性効果を有するので、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞及び関連するリズム障害などの種々の臨床症状の治療又は予防のためのみならず、リズム障害を含む種々の疾患、特に上室性リズム障害の治療又は予防のためにも使用することができる。特にセルヴィエ（Servier）が申請したイバブラジン塩酸塩は、β受容体遮断薬への禁忌又は不耐性がある正常洞調律の慢性安定狭心症の治療に対して、２００５年１１月に欧州医薬品審査庁（EMEA）により承認され、欧州２７か国で発売された。
【０００３】
米国特許第5296482A号明細書（特許文献１）、1993年（欧州特許出願公開第534859A1号明細書（特許文献２））にはイバブラジンの合成経路が詳細に記述されている。
【０００４】
米国特許第4737495号明細書（特許文献３）には、イバブラジンと付加塩を形成させるために使用できる酸、特に無毒性で薬学的に許容される無機酸又は有機酸が開示されている。これらの酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、メチルスルホン酸、ヒドロキシルエチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸が含まれる。
【０００５】
中国特許出願公開第1583341A号明細書（特許文献４）、同第1827600A号明細書（特許文献５）、同第1827599A号明細書（特許文献６）、同第1827602A号明細書（特許文献７）、同第1827601A号明細書（特許文献８）、同第1948292A号明細書（特許文献９）及び同第1948293A号明細書（特許文献１０）には、イバブラジン塩酸塩のα型、β型、βｄ型、γ型、γｄ型、δ型及びδｄ型の製造方法並びにそれらの医薬組成物の応用がそれぞれ開示されている。
【０００６】
しかしながら、イバブラジン付加塩の種々の結晶型や前記の特許文献に開示されたイバブラジン塩酸塩に関連する研究結果は十分なものではない。米国特許第4737495号明細書には、塩を形成するのに適切である可能性がある薬学的に許容される無機又は有機酸の範囲が開示されているが、その発明者らはさらなる研究を行わなかった。当業者にとって、塩類化に適切な無機酸又は有機酸を考察することは容易であるが、性能に優れたイバブラジン付加塩をさらに研究し、見出すことは有益である。広範囲におよぶ研究を経て、本発明者らは、イバブラジン塩酸塩が医薬用イバブラジン付加塩として最良の選択ではないことを見出した。第一に、上記特許文献に開示された方法では、相対的に純粋な単一の結晶型の取得を十分に保証することができない。イバブラジン塩酸塩には種々の異なる結晶構造が存在する。上記特許文献に開示された種々の条件下で得られた結晶型は、基本的に多結晶又は混晶である。第二に、イバブラジン塩酸塩の種々の結晶型の安定性は十分ではない。α型の安定性は比較的良好であるが、製造過程には結晶化溶媒としてトルエン及び１−メチル−２−ピロリドンが取り入れられており、結晶純度は十分ではなく、かつ医薬上の要求を満たさない１−メチル−２−ピロリドンは除去することは難しい。
【０００７】
イバブラジンとその塩の薬理効果を考慮すると、より優れた薬学的に許容されるイバブラジン塩を見出すことが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第5296482A号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第534859A1号明細書
【特許文献３】米国特許第4737495号明細書
【特許文献４】中国特許出願公開第1583341A号明細書
【特許文献５】中国特許出願公開第1827600A号明細書
【特許文献６】中国特許出願公開第1827599A号明細書
【特許文献７】中国特許出願公開第1827602A号明細書
【特許文献８】中国特許出願公開第1827601A号明細書
【特許文献９】中国特許出願公開第1948292A号明細書
【特許文献１０】中国特許出願公開第1948293A号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
より優れた薬学的に許容されるイバブラジン塩を見出すため、本発明者らは、薬用として一般に使用される有機酸及び無機酸の大多数をイバブラジンと反応させ、塩を形成させる試験を行った。得られた結果は想定したとおり明確である。すなわち、理想的な単一結晶型、外観、溶解性などを含む優れた理化学的性質を有するイバブラジン付加塩が得られた。広範囲かつ深い研究を経て、本発明者らは、大部分の有機酸は、優れた理化学的性質を有するイバブラジン付加塩を形成することができないことを見出した。いくつかの有機酸はイバブラジンと付加塩を形成するが、その評価は満足のいくものではない。
【００１０】
リン酸を除き、無機酸によるイバブラジン付加塩を得ることは容易である。硝酸の強い酸化能は、イバブラジンと形成される付加塩を不安定にする。臭化水素酸及び塩酸についても同様である。安定性がそれほど理想的ではないことに加え、結晶多形も存在し、安定な単一結晶型を得ることが難しい。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
広範囲かつ深い研究を経て、本発明者らは驚くべきことに、試験をした大多数の有機酸及び無機酸は実質的に役に立たないが、例外として、硫酸とイバブラジンが反応すると、理想的な単一結晶型、外観、溶解性、安定性などを含む優れた理化学的性質を有する対応付加塩が生成し得ることを見出した。具体的には、本発明は式（Ｉ）で表されるイバブラジン硫酸塩に関する。
【化１】
0005640017.tif 000002
【００１２】
好ましい実施態様において、本発明は、図１に示されるＸ線回折パターンを有するイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶に関する。このイバブラジン硫酸塩は、ＣｕＫα線を使用して得られる２θ角度及び結晶面間隔（ｄ値）で表されるＸ線回折パターンにおいて、4.76（18.55）、14.18（6.24）、16.14（5.49）、16.94（5.23）、18.18（4.88）、19.12（4.64）、20.04（4.43）、20.42（4.35）、21.70（4.09）、22.56（3.94）、及び23.80（3.74）に特有のピークを有することを特徴とする。
【００１３】
他の実施態様において、本発明は、図２に示されるとおり、結晶のＤＳＣ測定において161.3±1℃に明確な融解吸収ピークを有することを特徴とするイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶に関する。
【００１４】
他の実施態様において、本発明は、毛細管法により測定した結晶の融点範囲が156.0〜158.5℃であり、融解範囲が2℃未満であることを特徴とするイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶に関する。
【００１５】
イバブラジン硫酸塩の製造は通常の溶媒中で行うことが可能であり、好ましくは極性有機溶媒中である。極性有機溶媒としてはアセトニトリルなどのニトリル、エタノールやイソプロピルアルコールなどのアルコール、又はアセトンなどのケトンでよい。さらに、極性有機溶媒は、アルコールではエタノールが好ましく、またケトンではアセトンが好ましい。
【００１６】
本発明におけるイバブラジン硫酸塩の製造方法とは、イバブラジン硫酸塩のＩ型結晶が、任意の若しくは非結晶型のイバブラジン又はイバブラジン硫酸塩の塩化又は結晶化により製造されるすべての方法を言う。
【００１７】
イバブラジン硫酸塩のＩ型結晶の製造方法は、下記のステップを含む：
（ｉ）任意の又は非結晶型のイバブラジン硫酸塩と中等度の極性有機溶媒の混合物を加熱溶解し、得られた溶液を放置し又は撹拌し及び冷却し結晶化するステップ；又は、任意の又は非結晶型のイバブラジン硫酸塩をメタノールに加熱溶解し、メタノールを蒸発させて無定形オイルを得た後、このオイルを極性有機溶媒に加熱溶解し、得られた溶液を放置し又は撹拌し及び冷却し結晶化するステップ；又は、モル比１：１でイバブラジンと硫酸とを中等度の極性有機溶媒にそれぞれ溶解し、反応混合物を放置し又は撹拌し結晶化するステップ。
（ｉｉ）濾過及び洗浄後、40〜80℃で減圧乾燥するステップ。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の方法により得られたイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶は、良好な結晶純度と安定性を有し、医薬用付加塩として特に臨床用途に適している。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】イバブラジン硫酸塩のＩ型結晶に対する粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】イバブラジン硫酸塩のＩ型結晶に対する示差走査熱量測定パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明を下記の実施例により詳細に説明するが、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきものではない。
【実験装置】
【００２１】
Ｘ線回折スペクトル
装置型式：D/Max-RA粉末Ｘ線回折装置（リガク、日本）
放射線：単色ＣｕＫα線（λ＝1.5418Å）
走査方法：θ／２θ、角度走査 3〜40°
電圧：30 KV、電流：50 mA
熱分析（DSC）
装置型式：Pyris 7シリーズ熱分析システム（パーキンエルマー）
パージガス：窒素
昇温速度：10.0℃／分
温度範囲：DSC：50〜300℃
【実施例１】
【００２２】
4.3 gのイバブラジン硫酸塩を100 mlのアセトンに溶解し、1 gの硫酸を含むアセトン30 mlを添加した。得られた混合物を撹拌し、反応溶液から白色結晶を沈殿させた。生じた沈殿を濾過により集め、アセトンで洗浄後、60℃で3時間減圧乾燥し、4.8 gのイバブラジン硫酸塩を得た。毛細管結晶法により測定した融点は156〜158℃であった。含水量は0.8%であった。イバブラジン硫酸塩水溶液のpHは約1.8（C=1%）であった。収率は90.5%であった。図１に示されたＸ線回折パターンより、結晶型はＩ型であることが示される。図２に示されたDSCパターンより、161.3℃に鋭い融解ピークが認められる。
【実施例２】
【００２３】
4.3 gのイバブラジン硫酸塩を100 mlのアセトンに溶解し、0.4 gの硫酸を含むアセトン30 mlを添加した。得られた混合物を撹拌し、反応溶液から白色結晶を沈殿させた。生じた沈殿を濾過により集め、アセトンで洗浄後、60℃で3時間減圧乾燥し、1.2 gのイバブラジン硫酸塩を得た。毛細管結晶法により測定した融点は156〜158℃であった。含水量は0.8%であった。イバブラジン硫酸塩水溶液のpHは約1.8（C=1%）であった。収率は55.5%であった。Ｘ線回折パターン及びDSCパターンより、得られた沈殿はイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶であると判断される。
【実施例３】
【００２４】
2.0 gのイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶（実施例１で調製）を50 mlのメタノールに溶解した。溶媒を減圧濃縮し、乾固させ、そこへ65 mlのアセトンを加えた。混合物を水浴中で加熱溶解後、撹拌して白色結晶を沈殿させた。室温まで冷却後、得られた沈殿を濾過により集め、アセトンで洗浄し、さらに60℃で3時間減圧乾燥させ、1.82 gのイバブラジン硫酸塩を得た。含水量は0.7%であった。収率は91.0%であった。Ｘ線回折パターン及びDSCパターンより、得られた沈殿はイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶であると判断される。安定性試験データを表１に示した。
【実施例４】
【００２５】
2.0 gのイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶（実施例１で調製）を50 mlのメタノールに溶解した。溶媒を減圧濃縮し、乾固させ、そこへ25 mlのエタノールを加えた。混合物を水浴中で加熱溶解後、撹拌して白色結晶を沈殿させた。室温まで冷却後、得られた沈殿を濾過により集め、エタノールで洗浄し、さらに60℃で3時間減圧乾燥させ、1.23 gのイバブラジン硫酸塩を得た。毛細管結晶法により測定した融点は156.5〜158.5℃であった。含水量は0.7%であった。収率は61.5%であった。Ｘ線回折パターン及びDSCパターンより、得られた沈殿はイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶であると判断される。
【実施例５】
【００２６】
異なるイバブラジン塩酸塩結晶の安定性試験：イバブラジン硫酸塩をイバブラジン塩酸塩に置き換えること、またエタノールをアセトニトリル、酢酸エチル及びアセトンに置き換えることを除き、実施例４に記載の方法に準じて、同様に３種の異なる溶媒結晶サンプルを得た。
さらに、α型結晶サンプルは、中国特許出願公開第1583341A号明細書に開示された方法に従い、結晶化溶媒としてトルエン及びＮ−メチルピロリドンを使用して得ることができる。
上記のようにして得られた４種のサンプル及び実施例１で調製されたイバブラジン硫酸塩のＩ型結晶を、照度（4500ルクス）、温度（60℃）及び湿度（相対湿度90%）を含む種々の条件下での安定性を試験するため、空気中に開放して放置した。試験期間は５日間及び１０日間とした。HPLC分析結果を表１に示す。
【００２７】
（表１）イバブラジン硫酸塩とイバブラジン塩酸塩の安定性比較
【表１】
0005640017.tif 000003
【００２８】
得られた結果より、イバブラジン硫酸塩のＩ型結晶とイバブラジン塩酸塩のα型結晶の安定性は光暴露及び加熱条件下で同様であり、統計学的な有意差はないことが示される。イバブラジン硫酸塩のＩ型結晶は、高湿度条件下でイバブラジン塩酸塩のα型結晶より安定である。結晶溶媒であるアセトニトリル、酢酸エチル及びアセトンに由来するいくつかの結晶多形又は混合結晶と比較すると、イバブラジン硫酸塩のＩ型結晶の安定性は、種々の条件下で著しく改善された。
【図１】
0005640017.tif 000008
【図２】
0005640017.tif 000009