(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシポトリオール［（１α，３β，５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ，２４Ｓ）−２４−シクロプロピル−９，１０−セココラ−５，７，１０（１９），２２−テトラエン−１，３，２４−トリオール］一水和物。
【請求項２】
異常な細胞増殖の抑制および／または細胞分化の促進のための請求項１記載の化合物を含有する薬剤組成物。
【請求項３】
乾癬を処置するための請求項２記載の薬剤組成物。
【請求項４】
クリームである請求項２または３記載の薬剤組成物。
【請求項５】
ゲルである請求項２または３記載の薬剤組成物。
【請求項６】
活性成分を１〜１００μg／g含有する請求項２〜５のいずれかに記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、工業的性質（例えば、結晶懸濁液製剤の調製における）、および安定性の優れたカルシポトリオール水和物（新規結晶形態のカルシポトリオール）に関する。
カルシポトリオール（calcipotriol；ＩＮＮ）［カルシポトリエン（calcipotriene；ＵＳＡＮ）；（１α，３β，５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ，２４Ｓ）−２４−シクロプロピル−９，１０−セココラ−５，７，１０（１９），２２−テトラエン−１，３，２４−トリオール］は、国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ８６／０００８１（出願日１９８６年７月１４日、公開番号ＷＯ８７／００８３４）に記載されている。
カルシポトリオールは、顕著な生物学的活性を有し、例えば乾癬の局所処置に非常に有用であることがわかっている。
カルシポトリオールは、ある種の溶液中では安定性が低いので、ある種の製剤（とりわけ、クリームおよびゲル）においては、結晶懸濁液を使用することが好ましい。
適当な結晶懸濁液製剤を調製するためには、結晶サイズを調節可能であることが不可欠である。このパラメータは、製剤からの活性化合物の放出を再現性のあるものにすることに関して、重要である。最終的な懸濁液製剤を調製する前に、通例、結晶薬物塊を、結晶サイズを小さくするために、超微粉砕または湿式磨砕工程に付す。
カルシポトリオールの場合は、湿式ボールミル磨砕が行われている。しかし、ＷＯ８７／００８３４に記載の無水結晶形態のものを用いてその方法を行うのは、技術的に困難であることがわかった。そのような結晶は、湿潤しにくく、磨砕工程中に安定な泡を形成する故に、均一で小さい適当な粒子サイズとすることが困難である。
驚くべきことに、既知の無水形態の代わりに新規結晶形態のカルシポトリオール（すなわち、カルシポトリオール水和物）を用いると、前記のような工業的問題を回避し得ることがわかった。この水和物は、無水物よりも工業的に好ましい；すなわち、水和物は湿潤が容易で、湿式ボールミル磨砕工程を円滑に行うことができる。
この新規生成物は、結晶性が高く、安定で、現代の医療における使用に非常に適したカルシポトリオール一水和物である。
安定性試験により、カルシポトリオール水和物は非常に安定であることがわかった。このことは、４０℃における安定性データにより示される。
その温度で、無水形態のカルシポトリオールは分解が著しく、１２箇月貯蔵後に３０％を越える分解が見られる。
対照的に、本発明の化合物であるカルシポトリオール水和物を、４０℃で１２箇月間貯蔵しても、分解は見られない。
カルシポトリオール一水和物は、結晶または非晶性のカルシポトリオールを、有機溶媒（例えば、酢酸エチルまたはアセトン）に溶解し、次いで、水および要すれば非極性溶媒（例えば、ヘキサン）を加えることによって調製し得る。
カルシポトリオール一水和物を、局所適用用の薬剤製剤、例えばクリーム、軟膏、溶液、ローションまたはゲルに調製し得る。この活性成分の濃度は、通例、１〜１００μg／gである。
製剤は、１日１回またはそれ以上適用し得る。
本発明に従って調製する製剤は、活性化合物を、薬学的に許容し得る賦形剤、および要すれば他の処置成分と共に含有する。賦形剤は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において、「許容し得る」ものでなくてはならない。
局所投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏、ペーストもしくはゲル；または溶液もしくは懸濁液を包含する。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の他の成分、例えば希釈剤、緩衝剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、メチルヒドロキシベンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を包含する）、乳化剤などを含有し得る。
以下の実施例により、本発明を制限することなく更に説明する。
実施例１
カルシポトリオール（２．５ｇ）を、酢酸エチル（８０ml）に５０〜８０℃で溶解し、濾過した。溶液を水で飽和し、室温に冷却すると、生成物が沈澱した。得られたスラリーを０〜１０℃に冷却し、濾過した。濾過した生成物を減圧下に乾燥して、カルシポトリオール水和物（２．３５ｇ）を得た。
ＩＲ分光ＫＢｒ法
水和物を特徴付けるラインは、１４５５（m）、１４２２（m）、１３３０（w）、１２９０（m）、１２１０（m）、１０８５（m）、９０７（m）、８９５（m）および５７３（w）cm-1である。
固体状ＣＰＭＡＳ（交差分極マジック角回転）ＮＭＲ
下記共鳴が、カルシポトリオール水和物を特徴付ける：１４７．９、１４６．５、１３４．８、１３０．３、１２９．０、１２６．５、１１６．０、１０９．４、７５．５、６８．２、６７．２、５６．９、５５．２、４７．８、４７．５、４２．９、４２．０、４１．３、３０．７、２８．９、２５．６、２３．１、２２．６、１９．５、１４．６、６．２および１．９ppm。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
約２mgのサンプルを用いて、２０℃／分でパーキン・エルマー（Perkin Elmer）ＤＳＣ７装置を用いて測定したところ、水和物は約１１７℃で水を失い、融解ピークは約１６９．７℃であった。
実施例２
カルシポトリオール（２２．７ｇ）をメタノール（２００〜２５０ml）に溶解し、濾過し、減圧下に濃縮して得た残渣を、酢酸エチル（２００〜２５０ml）に５０〜８０℃で溶解し、水（２ml）を加えた。得られた溶液に、カルシポトリオール水和物の種結晶を入れ、室温に冷却して生成物を沈澱させた。ヘキサン（１００ml）の滴下漏斗から加え、得られたスラリーを０〜１０℃に冷却し、濾過した。
濾取した生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合物（２００ml）で洗い、減圧下に乾燥して、カルシポトリオール水和物（１９．７ｇ）を得た。これは、実施例１に記載の生成物と同じであることがわかった。
実施例３
カルシポトリオール（１２０mg）を、アセトン（２ml）に溶解し、水（１．５〜３ml）を加えた。生成物は速やかに結晶化した。得られたスラリーを０〜１０℃に冷却し、濾過した。濾取した生成物を減圧下に乾燥して、カルシポトリオール水和物（１００mg）を得た。これは、実施例１に記載の生成物と同じであることがわかった。
実施例４ クリーム５０μg／g
カルシポトリオール水和物                            ５０    mg
セトマクロゴール１０００                            ３０    g
セトステアリルアルコール                            ６０    g
クロロアリルヘキサミニウムクロリド                    ０．５g
プロピレングリコール                                ３０    g
リン酸水素二ナトリウム                                ２    g
流動パラフィン                                      ５０    g
白色ワセリン                                      １７０    g
精製水                                          １０００    gとする
セトマクロゴール１０００、セトステアリルアルコール、流動パラフィンおよび白色ワセリンを７５℃で融解する。プロピレングリコールを７５℃で水に溶解し、この溶液を脂肪相と混合する。エマルジョンをホモジナイズし、３０℃に冷却する。水相の一部の中でカルシポトリオール水和物を磨砕して概ね１０μm未満の粒子サイズとし、リン酸水素二ナトリウムおよびクロロアリルヘキサミニウムクロリドの水溶液に懸濁させる。この懸濁液をエマルジョンに加え、クリームをチューブに充填する。
実施例５ ゲル５０μg／g
カルシポトリオール水和物                            ５２．２mg
（無水物５０mgに相当）
カルボマー（Carbomer）                                ７    g
セトマクロゴール１０００                              １    g
ジアゾリジニル尿素                                    ２    g
ジクロロベンジルアルコール                            １    g
エデト酸二ナトリウム                                  ０．５g
水酸化ナトリウム                                      ３．７g
プロピレングリコール                                ３０    g
精製水                                          １０００    gとする
セトマクロゴール、ジアゾリジニル尿素、ジクロロベンジルアルコール、エデト酸二ナトリウムおよびプロピレングリコールを、水に溶解する。カルボマーを加え、高速でホモジナイズする。水の一部に溶解した水酸化ナトリウムを攪拌しながら加える。カルシポトリオール水和物を、水のボトル中、ガラスビーズにより磨砕して、１０μm未満の粒子サイズとする。カルシポトリオール水和物懸濁液をゲルに加え、３０分間混合する。ゲルをコラプシブルチューブに充填する。