(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウム高濃度含有溶液において、カルシウム源として有機酸カルシウム塩を溶液全量の１０〜５０重量％、乳酸源として乳酸、乳酸ナトリウムおよび乳酸カルシウムの中の少なくとも１つを前記カルシウム源の５重量％以上含有し、有機酸カルシウム塩として、レブリン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム及び酢酸カルシウムの中の少なくとも１つを溶液全量の１０〜５０重量％含有することを特徴とする動物用経口カルシウム溶液。
【請求項２】
前記乳酸源を前記カルシウム源の２０〜４０重量％含有することを特徴とする請求項１記載の動物用経口カルシウム溶液。
【請求項３】
前記、レブリン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム及び酢酸カルシウムの中の少なくとも１つに更に、グルコン酸カルシウムを加え、これらの総量を溶液全量の１０〜５０重量％含有することを特徴とする請求項１又は２記載の動物用経口カルシウム溶液。
【請求項４】
カルシウム高濃度含有溶液の製造方法において、カルシウム源として水酸化カルシウム及び炭酸カルシウムの中の少なくとも１つに、少なくとも１種類の有機酸溶液を加えて溶解し、その成分量が最終溶液量の１０〜５０重量％である溶液を用い、乳酸源として乳酸、乳酸ナトリウムおよび乳酸カルシウムの中の少なくとも１つを、前記カルシウム源溶液の成分量の５重量％以上含有するように混合することを特徴とする動物用経口カルシウム溶液の製造方法。
【請求項５】
前記乳酸源を前記カルシウム源溶液の成分量の２０〜４０重量％含有することを特徴とする請求項４記載の動物用経口カルシウム溶液の製造方法。
【請求項６】
カルシウム高濃度含有溶液の製造方法において、カルシウム源として水酸化カルシウム及び炭酸カルシウムの中の少なくとも１つに、少なくとも１種類の有機酸溶液を加えて溶解し、その成分量が最終溶液量の１０〜５０重量％である溶液を用い、乳酸源として水酸化ナトリウム及び水酸化カルシウムの中の少なくとも１つに乳酸を加えて溶解した溶液を、その成分量が前記カルシウム源溶液の成分量の５重量％以上含有するように混合することを特徴とする動物用経口カルシウム溶液の製造方法において、有機酸として、レブリン酸、プロピオン酸及び酢酸の中の少なくとも１つを含有することを特徴とする動物用経口カルシウム溶液の製造方法。
【請求項７】
前記乳酸源溶液の成分量を前記カルシウム源溶液の成分量の２０〜４０重量％含有することを特徴とする請求項６記載の動物用経口カルシウム溶液の製造方法。
【請求項８】
カルシウム高濃度含有溶液の製造方法において、カルシウム源として水酸化カルシウム及び炭酸カルシウムの中の少なくとも１つに、少なくとも１種類の有機酸溶液を加えて溶解し、その成分量が最終溶液量の１０〜５０重量％である溶液を用い、乳酸源として炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウムの中の少なくとも１つに乳酸を加えて溶解した溶液を、その成分量が前記カルシウム源溶液の成分量の５重量％以上含有するように混合することを特徴とする動物用経口カルシウム溶液の製造方法。
【請求項９】
前記乳酸源溶液の成分量を前記カルシウム源溶液の成分量の２０〜４０重量％含有することを特徴とする請求項８記載の動物用経口カルシウム溶液の製造方法。
【請求項１０】
有機酸として、レブリン酸、プロピオン酸及び酢酸の中の少なくとも１つを含有することを特徴とする請求項４、５、８及び９のいずれか一項に記載の動物用経口カルシウム溶液の製造方法。
【請求項１１】
有機酸として、グルコン酸を更に加えることを特徴とする請求項１０に記載の動物用経口カルシウム溶液の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はカルシウムを高濃度に含有する溶液およびその製造方法であって、さらに詳しくは、生体に対する刺激性が少なく、安定溶液であることを特徴とする動物用経口カルシウム溶液およびその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
現在、動物の低カルシウム血症の治療における動物用のカルシウム供給源としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよび塩化カルシウムがごく一般的に用いられている。たとえば、乳用牛の通常の血中カルシウム濃度は１０ｍｇ／１００ｍｌ前後であるが、分娩直前や直後には、初乳を生産するなど、大量のカルシウムが必要となり、その濃度が７ｍｇ／１００ｍｌ以下に低下することがある。これによって引き起こされる起立不能症や発熱症（乳熱）の治療や予防には、もっぱらカルシウム含有の注射剤の静脈内投与がなされている。しかし、注射は即効的効果はあるが効果の持続性に欠け、血中カルシウム濃度が回復しない場合には短時間の間に複数回投与する必要がある。また、注射剤の静脈内投与では急激にカルシウム濃度が上昇することによる副作用として、ショック症状を起こし、重篤な場合には死に至ることがある。
【０００３】
この問題を解決するために、カルシウム製剤の経口投与の方法が採用されている。この場合、製剤中に大量にカルシウムを溶解しており、消化管からの吸収が良いことが必要とされる。乳用牛に対する一回経口投与量は、１０００ｍｌ以下が好ましく、さらに好ましくは６００ｍｌ以下が良いため、血中カルシウム濃度を必要濃度まで短時間に上昇させるためには、一回経口投与量中のカルシウムは１５〜４０ｇ程度必要とされる。
【０００４】
ところが、炭酸カルシウムやリン酸カルシウムは水に対する溶解度が低いため、例えば現在一般的に使用されているリン酸カルシウム懸濁液では、血中カルシウム濃度を必要濃度まで短時間に上昇させることができず、生体内での利用率は高くないことが知られている。
【０００５】
必要とされる高濃度のカルシウムを含有する溶液を調製するには、従来は、塩化カルシウムを高濃度に溶解することで実現していた。しかるに、日本薬局方には塩化カルシウム溶液は局所刺激作用が強いこと、接触した粘膜組織を壊死させること、胃腸粘膜への刺激性等があることを列挙し、これらに対する注意を促す記述がなされている。また、一回投与量中に必要とされる１５〜４０ｇ程度のカルシウムを含む高濃度の塩化カルシウム溶液を牛などの家畜に経口投与することは、生体組織への刺激性を考慮すると好ましいことではなく、投与された牛が食道潰瘍や誤燕性肺炎を発症する事があり、重篤な場合には死に至るという欠点がある。
【０００６】
同じ目的で、有機酸カルシウム塩を有機酸で溶解して刺激性を緩和する製剤も用いられているが、使用する直前に大量の熱水を用いて溶解する必要があり、さらに高濃度溶液を調製することができないために１５００〜２０００ｍｌと大量のカルシウム溶液を投与しなければならず、利便性に欠けるという欠点がある。さらに、溶解後数日放置すると、有機酸カルシウム塩の結晶析出が起こるため、再度使用時に溶解作業が必要となり、場合によっては再溶解できずに廃棄しなければならないという欠点もある。
【０００７】
また、日本特許第２９０６２１５号にはグルコン酸カルシウムと乳酸カルシウムを用いた高濃度カルシウム液剤の調整方法が記載されているが、この技術によって実現できる結果は、当該特許の実施例ではカルシウム濃度が最高でも１３．６ｇ／６００ｍｌである。
【０００８】
日本特許第２９０６２１５号ではカルシウム源としてグルコン酸カルシウムが用いられているが、グルコン酸カルシウム中のカルシウムの組成比は８．９４％と低い。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
上記に鑑み、本発明は、生体に対する刺激性の少なく、カルシウムを高濃度に含有する安定なる動物用カルシウム補給液剤の提供を目的とするものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、前記課題を解決するために、カルシウムの溶解度向上について検討を行った結果、カルシウム源として有機酸カルシウム塩を溶液全量の１０〜５０重量％、乳酸源として乳酸、乳酸ナトリウムおよび乳酸カルシウムの中の少なくとも１つを前記カルシウム源の５重量％以上含有することにより、有機酸カルシウム塩の溶解度向上を達成するとの知見を得て、本発明すなわち、高濃度カルシウム溶液とその製造方法を完成した。
【００１１】
【実施の形態】
本発明は、カルシウム源として有機酸カルシウム塩を溶液全量の１０〜５０重量％、乳酸源として乳酸、乳酸ナトリウムおよび乳酸カルシウムを単独または組み合わせて、前記カルシウム源の５重量％以上、好ましくは２０〜４０重量％含有することを特徴としている。
【００１２】
有機酸カルシウム塩としては、レブリン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウムおよびグルコン酸カルシウムのいずれも組み合わせて含有させることが可能であるが、特に好ましくはレブリン酸カルシウム及びプロピオン酸カルシウムを単独または組み合わせて含有させることが溶解度向上かつ、溶液の安定性に効果的である。また、製造段階において、水酸化カルシウムおよび炭酸カルシウムを単独または組み合わせ、有機酸を加えて溶解した溶液をカルシウム源として用いることも可能である。このとき、有機酸として、レブリン酸、プロピオン酸、グルコン酸、酢酸のいずれも組み合わせて使用することが可能である。
【００１３】
乳酸源としても、乳酸、乳酸ナトリウムおよび乳酸カルシウムを単独または組み合わせて用いる他、水酸化ナトリウム及び水酸化カルシウムを単独または組み合わせ、乳酸を加えて溶解した溶液もしくは、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムを単独または組み合わせ、乳酸を加えて溶解した溶液を用いることも可能である。
【００１４】
さらに、本発明は前記従来技術と比較して、以下記載するような効果をもたらす。前述したように、日本特許第２９０６２１５号の実施例では、カルシウム濃度が最高でも１３．６ｇ／６００ｍｌである。それに対し、本発明の技術を用いた場合にはカルシウム濃度が３７〜４０ｇ／６００ｍｌの溶液を調製する事が可能であり、日本特許第２９０６２１５号の技術によって調製されたカルシウム溶液を泌乳牛に投与する場合、好ましいカルシウム量である３７ｇを投与するには１６３０ｍｌもの量が必要であり、利便性の点で大きな違いがある。
【００１５】
さらに、前記先行技術のカルシウム溶液の場合、当該特許の実施例の最高カルシウム濃度の調製液を凍結した場合には、条件によっては、解凍後に結晶が析出してしまい、実用性があまり高くないという欠点がある。これに対し本発明の技術を用いた場合には、調製液を凍結解凍後に結晶の析出はなかった。
【００１６】
さらに、上記先行技術では、カルシウム源としてグルコン酸カルシウムが用いられているが、グルコン酸カルシウム中のカルシウムの組成比は８．９４％と低く、これに対し、本発明で好ましいとしているレブリン酸カルシウム中のカルシウムの組成比は１３．０８％、プロピオン酸カルシウム中のカルシウムの組成比は１９．６２％である。よって、本発明のようにレブリン酸カルシウム及びプロピオン酸カルシウムをそれぞれ単独または組み合わせて用いることにより、上記先行技術よりも高濃度のカルシウム溶液を調製することができる点で優れている。
【００１７】
なお、動物に経口投与するとき、対象動物が飲みやすいよう、矯味剤としてブドウ糖、蔗糖またはオリゴ糖などの水溶性の糖を加えることもできる。さらには投与するときに対象動物が飲み下しやすいように、グァーガムやキサンタンガムなどの増粘多糖類を加えることもできる。
【００１８】
【実施例】
以下、本発明の実施の態様の例を説明するが、本発明は、以下の説明および例示によって何等制限されるものではない。
【００１９】
【試験例１】溶解度向上効果試験
プロピオン酸カルシウム２０ｇを２０℃の水１００ｍｌに加えて混合した。このとき、プロピオン酸カルシウムの一部は溶解せず、白色の懸濁物が存在するが、乳酸カルシウムを１ｇ（プロピオン酸カルシウムの５重量％）加えることにより溶解が進み、高濃度カルシウム溶液が得られた。即ち、表１に示すように、プロピオン酸カルシウムの重量の５％にあたる１ｇの乳酸カルシウムを加えることで溶解が進み、２０％にあたる４ｇの乳酸カルシウムを加えることでカルシウム塩が完全溶解し、高濃度カルシウム溶液を得た。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
〔実施例１〕
水３００ｍｌに、プロピオン酸カルシウム１５５．０ｇを加え攪拌し、白色懸濁液を調整した。この懸濁液に乳酸カルシウム５５．０ｇおよびオリゴ糖８０ｇを加え、さらに水を追加することで全溶液量を５８０ｍｌにし、総カルシウム量が３７．９ｇであり、結晶析出（白懸濁）のない、高濃度カルシウム溶液を得た。得られた高濃度カルシウム溶液のｐＨは６．５〜７．５であり、生体に対する刺激性が少ないため経口投与された動物の消化器官に悪影響を及ぼさない。
【００２２】
【表２】
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【００２３】
【試験例２】冷却及び凍結後の溶解安定性試験
実施例１記載の溶液を−２℃〜−５℃の氷温室内に１ヶ月間保管しても結晶の析出はなかった。
【００２４】
同様に、実施例１の溶液を−２０℃の冷凍庫内で２４時間放置して完全に凍結させ、その凍結物を冷凍室から取り出して室温に放置して解凍しても結晶の析出はなかった。
【００２５】
〔実施例２〕
水２５０ｍｌに、レブリン酸カルシウム１０４．０ｇおよびプロピオン酸カルシウム８６．０ｇを加え攪拌し、白色懸濁液を調整した。この懸濁液に乳酸カルシウム５０．０ｇおよびオリゴ糖８０．０ｇを加え、さらに水を追加することで全溶液量を５５０ｍｌにし、総カルシウム量が３７．２ｇであり、結晶析出（白懸濁）のない高濃度カルシウム溶液が得られた。なお、得られた高濃度カルシウム溶液のｐＨは５．５〜６．５であり、生体に対する刺激性が少ないため、経口投与された動物の消化器官に悪影響を及ぼさない。
【００２６】
【表３】
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【００２７】
〔実施例３〕
水２５０ｍｌに、プロピオン酸カルシウム１１０．０ｇおよびプロピオン酸マグネシウム７．１ｇを加え攪拌し、白色懸濁液を調整した。この懸濁液に乳酸カルシウム４５．０ｇおよびオリゴ糖５０．０ｇを加え、さらに水を追加することで全溶液量を５００ｍｌにし、総カルシウム量が２７．７ｇであり、結晶析出（白懸濁）のない高濃度カルシウム溶液が得られた。なお、得られた高濃度カルシウム溶液のｐＨは５．５〜６．５であり、生体に対する刺激性が少ないため、経口投与された動物の消化器官に悪影響を及ぼさない。
【００２８】
【表４】
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【００２９】
〔実施例４〕
９９．５％プロピオン酸９０．０ｍｌに水酸化カルシウム４１．７ｇと水１５０ｍｌを加えて６０℃〜７０℃にて加熱攪拌し、溶液を調整した。この溶液に乳酸カルシウム５０．０ｇおよびオリゴ糖５０ｇを加え、室温まで冷却し，さらに水を追加することで全溶液量を５００ｍｌにし、総カルシウム量が２７ｇであり、結晶析出（白懸濁）のない高濃度カルシウム溶液を得た。得られた高濃度カルシウム溶液のｐＨは５．０〜６．５であり、生体に対する刺激性が少ないため、経口投与された動物の消化器官に悪影響を及ぼさない。
【００３０】
【表５】
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【００３１】
〔実施例５〕
９９．５％プロピオン酸９０．０ｍｌに水酸化カルシウム４１．７ｇと水１５０ｍｌを加えて６０℃〜７０℃にて加熱攪拌し、溶解液を調整した。この液に、水酸化ナトリウム１３ｇと９０％乳酸３３ｇを混合し溶解した液、およびオリゴ糖５０ｇを加え、室温まで冷却し、さらに水を追加することで全溶液量を５００ｍｌにし、総カルシウム量が２２．５ｇであり、結晶析出（白懸濁）のない高濃度カルシウム溶液を得た。得られた高濃度カルシウム溶液のｐＨは５．５〜６．５  であり、生体に対する刺激性が少ないため、経口投与された動物の消化器官に悪影響を及ぼさない。
【００３２】
【表６】
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【００３３】
〔実施例６〕
９９．５％プロピオン酸９０．０ｍｌに水酸化カルシウム４１．７ｇと水１５０ｍｌを加えて６０℃〜７０℃にて加熱攪拌し、溶解液を調整した。この液に、炭酸ナトリウム３４．４ｇと９０％乳酸３３ｇを混合し溶解した液およびオリゴ糖５０ｇを加え、室温まで冷却した後、さらに水を追加することで全溶液量を５００ｍｌにし、総カルシウム量が２２．５ｇであり、結晶析出（白懸濁）のない高濃度カルシウム溶液を得た。得られた高濃度カルシウム溶液のｐＨは５．０〜６．５であり、生体に対する刺激性が少ないため、経口投与された動物の消化器官に悪影響を及ぼさない。
【００３４】
【表７】
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【００３５】
【試験例３】溶解度向上効果試験
酢酸カルシウム４１．０ｇを２５℃の水１００ｍｌに加えて混合した。このとき、酢酸カルシウムの一部は溶解せず、白色の懸濁物が存在するが、乳酸カルシウムを３ｇ（酢酸カルシウムの約７．３重量％）加えることにより溶解が進み、高濃度カルシウム溶液が得られた。即ち、表８に示すように、酢酸カルシウムの重量の約１５％にあたる６ｇの乳酸カルシウムを加えることで溶解が更に進み、約２０％にあたる８ｇの乳酸カルシウムを加えることでカルシウム塩が完全溶解し、高濃度カルシウム溶液を得た。
【表８】
0003631414.tif 000009
〔実施例７〕
水１００ｍｌに炭酸カルシウム２２．５ｇを加え、酢酸２８．５ｇを撹拌ながらゆっくり加え、溶解液を調整した。この液に、乳酸カルシウム１０ｇを加え撹拌溶解し、結晶析出（白懸濁）のない高濃度カルシウム溶液を得た。得られた高濃度カルシウム溶液は生体に対する刺激性が少ないため、経口投与された動物の消化器官に悪影響を及ぼさない。
〔実施例８〕
水１００ｍｌに水酸化カルシウム１７ｇを加え、酢酸２７．５ｇを撹拌ながらゆっくり加え、溶解液を調整した。この液に、乳酸カルシウム１０ｇを加え撹拌溶解し、結晶析出（白懸濁）のない高濃度カルシウム溶液を得た。得られた高濃度カルシウム溶液は生体に対する刺激性が少ないため、経口投与された動物の消化器官に悪影響を及ぼさない。
【発明の効果】
上記の結果、カルシウム濃度が３７〜４０ｇ／６００ｍｌの高濃度カルシウム溶液であり、更に、生体に対する刺激性の少ない、必要とされる時間内に必要十分なカルシウムを補給させることができる、安定なる動物用カルシウム補給液剤を本発明において提供した。本カルシウム溶液は、カルシウムを高濃度に含有しているため、対象動物に対するカルシウム溶液の一回投与量が大量にならず、生体に対する負担が少ない。なおかつ、溶液のｐＨが５〜７．５であり、塩化カルシウムを用いていないため、生体に対する刺激性が少ない。また、経口投与剤であるため消化管からカルシウムが吸収されることにより、カルシウムの血中濃度が必要以上にならず安全性も高い。さらに、高濃度カルシウム溶液にもかかわらず冷却及び凍結後も結晶析出等に関して安定な溶液であり、かつ使用する直前に大量の湯を用いて溶解する必要がなく、利便性が高い。