(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）
【化１】
0003642576.tif 000012
で表され、その７、８位がオレフィンであるか、あるいは７、８位にそれぞれ水素、ヒドロキシ若しくはハロゲンが付加されているか、又は７、８位に−Ｏ−若しくは−CXY−（Ｘ、Ｙはハロゲンあるいは水素）が付加されており、
R1が水素、アルキル、アリール、アシル、シリル、ホスフェート、サルフェートあるいはグルクロナイドを、
R2がグルクロニル基を、
R3がアルキル、アリール、水素、（CH2）nX［但し、Ｘはハロゲンを表し、ｎは正の整数を表す］、アルコキシ、アリールオキシあるいはハロゲンを意味する、モルフィン−６−グルクロナイドあるいは置換モルフィン−６−グルクロナイドの製造方法であって、
以下の式（２）
【化２】
0003642576.tif 000013
で表され、式中、R1がアルキルあるいはアリール、R2がイソブチリルあるいはピバリル、ＸがＯ−アシル、OC（NH）CCl3、あるいはホスフェートおよびサルフェートから選択される化合物を、ルイス酸触媒を使用して、モルフィンあるいは置換モルフィンと共役結合させてモルフィングルクロネート誘導体をもたらし、次いで必要により、上記式（１）のR1に相当する基を、水素で置換し、上記式のR2におけるグルクロネート内をエステル加水分解する工程を有することを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項（１）に記載の方法であって、製造されるモルフィン−６−グルクロナイドあるいは置換モルフィン−６−グルクロナイドの式中のR1、R2およびR3が以下の組合せ、
【表１】
0003642576.tif 000014
のいずれかであることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項（１）または（２）に記載の方法であって、原料のモルフィンあるいは置換モルフィンが以下の式で表され、
【化３】
0003642576.tif 000015
で表され、その７、８位がオレフィンであるか、或いは７、８位にそれぞれ水素、ヒドロキシ若しくはハロゲンが付加されているか、又は７、８位に−Ｏ−若しくは−CXY−（Ｘ、Ｙはハロゲンあるいは水素）が付加されており、式中のR1、R2およびR3が以下の組合せ、
【表２】
0003642576.tif 000016
のいずれかであることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項（１）〜（３）のいずれかに記載の方法であって、式（２）で表される化合物が、式中のR1、R2およびR3が以下の表
【表３】
0003642576.tif 000017
に示されるいずれかの組合わせであることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項（１）〜（４）のいずれかに記載の方法であって、モルフィン−６−グルクロナイドエステルあるいは置換モルフィン−６−グルクロナイドエステルのフェノール性水酸基が、保護されていることを特徴とする方法。
【請求項６】
以下の式（１）
【化４】
0003642576.tif 000018
で表され、その７、８位がオレフィンであるか、或いは７、８位にそれぞれ水素、ヒドロキシ若しくはハロゲンが付加されているか、又は７、８位に−Ｏ−若しくは−CXY−（Ｘ、Ｙはハロゲンあるいは水素）が付加されており、
R1、R2およびR3が以下の組合せ、
【表４】
0003642576.tif 000019
のいずれかであることを特徴とする化合物。
【請求項７】
以下の式（２）
【化５】
0003642576.tif 000020
で表され、式中のR1、R2およびR3が以下の組合せ、
【表５】
0003642576.tif 000021
のいずれかであることを特徴とする化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明はモルフィン−６−グルクロナイドあるいは置換モルフィン−６−グルクロナイドの製法に関するものである。
モルフィン−６−β−Ｄ−グルクロナイド（M6G）は、人体におけるモルフィンの代謝物質であって、モルフィン（モルヒネ）自体よりもさらに強力な鎮痛剤である（ザ、ランセット1987、828におけるＲ、オズボーンらの論稿およびこれに引用されている諸文献参照）。これはすでにＨ、ヨシムラにより合成されており（Chem.Pharm.Bull.1968、16、2114参照）、さらに例えばケニッヒ／クノール法を使用して合成されている（J.Med.Chem.1991、34、1272におけるP.A.キャラプトらの論稿）、さらにメチル−（トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノシルプロマイド）−ウロネートが合成されている（J.Amer.Chem.Soc.1955、５、231におけるG.N.ボレンバックらの論稿）。これが３−アセチルモルフィンと、銀炭酸塩の存在下に反応せしめられる。最終的なモルフィン−６−グルクロナイドの単離は、再結晶による精製前に、これを不溶性バリウム塩から遊離させる必要がある（Chem.Pharm、Bull.におけるH.ヨシムラの論稿。J.Med.Chem.におけるP.A.キャラプトらの論稿）。モルフィン−６−グルクロナイドは、今や広汎な生物学的および臨床的評価のために相当の量が必要とされている。しかるに、ケニッヒ／クノール法から得られる極めて少量の重金属量では、最終生成物を分離除去するのは極めて困難である。このケニッヒ／クノール法の関連する他の問題点は、グリコシドが不安定な庶糖誘導体を含有し、共役化合物の収率を区々ならしめる非均斉反応であり、モルフィン−６−グルクロナイドの合成を大規模に行う場合精製が困難であることである。
同様の問題がモルフィン−3,6−ジグルクロナイドの製造の際に生ずる。この化合物は、モルフィンおよびそのモノグルクロナイドの代謝物質として重要である。
本発明はこれら問題点を考慮してなされたものである。
本発明の目的は、モルフィン−６−グルクロナイドと、安定な中間生成物を使用し、合成の際の銀、バリウム試薬など重金属誘導の使用を含むケニッヒ／クノール法を回避してモルフィン−3,6−ジグルクロナイドおよびその誘導体をもたらす新規な方法を提供することである。
本発明によれば、以下の式１で表わされるモルフィン−６−グルクロナイドもしくは置換モルフィン−６−グルクロナイドの製造方法が提供される。
0003642576.tif 000002
ただし、７、８位がオレフィンであるか、あるいは７、８位にそれぞれ水素、ヒドロキシ若しくはハロゲンが付加されているか、又は７、８位に−Ｏ−若しくは−CXY−（Ｘ、Ｙはハロゲンあるいは水素）が付加されており、
R1が水素、アルキル、アリール、アシル、シリル、ホスフェート、サルフェートあるいはグルクロナイドを、
R2がグルクロニル基を、
R3がアルキル、アリール、水素、（CH2）nX［但し、Ｘはハロゲンを表し、ｎは正の整数を表す］、アルコキシ、アリールオキシあるいはハロゲンを意味する。
本発明の方法は、以下の式（２）
【化２】
0003642576.tif 000003
で表され、式中、R1がアルキルあるいはアリール、R2がイソブチリルあるいはピバリル、ＸがＯ−アシル、OC（NH）CCl3、あるいはホスフェートおよびサルフェートから選択される化合物を、ルイス酸触媒を使用して、モルフィンあるいは置換モルフィンと共役結合させてモルフィングルクロネート誘導体をもたらし、次いで必要により、上記式（１）のR1に相当する基を、水素で置換し、上記式のR2におけるグルクロネート内をエステル加水分解する工程を有する。
上記製造されるモルフィン−６−グルクロナイドあるいは置換モルフィン−６−グルクロナイドの式中のR1、R2およびR3が以下の組合せであることが好ましい。
【表１】
0003642576.tif 000004
原料のモルフィンあるいは置換モルフィンが以下の式で表され、
【化３】
0003642576.tif 000005
で表され、その７、８位がオレフィンであるか、或いは７、８位にそれぞれ水素、ヒドロキシ若しくはハロゲンが付加されているか、又は７、８位に−Ｏ−若しくは−CXY−（Ｘ、Ｙはハロゲンあるいは水素）が付加されており、式中のR1、R2およびR3が以下の組合せのいずれかであることが好ましい。
【表２】
0003642576.tif 000006
上記式（２）で表される化合物が、式中のR1、R2およびR3が以下の表に示されるいずれかの組合わせであることが好ましい。
【表３】
0003642576.tif 000007
これら化合物は本発明実施例に示される処理により製造され得る。
本発明の好ましい実施態様において、モルフィン−６−グルクロナイドエステルもしくは置換モルフィン−６−グルクロナイドエステルのフェノール基は保護され、保護されているエステルが次いで単離される。これは例えば弗化物を使用し、シリル保護基を除去するか、あるいはアルカリ性ないし酸素性加水分解により行われる。
本発明方法は、その合成に際して水酸化バリウムその他の重金属の使用を回避する。
すなわち本発明は、Ｄ−グルクロノ−6,3−ラクトンを使用し、テトラ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−グルコピラヌロネート−２のエステルに転化する。そのアシル基はアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチル、ピバリルその他の有機酸エステルならびに無機酸エステルを含む。この生成物は、例えばトリメチルシリルトリフレート、ルイス酸のような触媒の存在下に、直ちにモルフィンもしくはその誘導体と縮合せしめられ、そのフェノール性OH基は例えばシリル、アルキルもしくはアリールエーテル基として保護されるか、あるいはまたアシル基、例えばアセチル、ベンゾイル、イソブチリル、ピパリル、その他の有機酸、無機酸のエステルと縮合せしめられる。縮合後、保護基は加水分解その他の選択的開裂により除去され得る。この方法に代わる処理は、テトラ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−グルコピラヌロネート−エステル（式２のＸがＯ−アシルを意味する場合）の１−位における選択的開裂であって、これにより対応するヘミアセタール（ＸはOH）をもたらし、次いで、例えば炭酸カリウムもしくは他のＩ族金属炭酸塩（Angew.,Chem.,Int.Ed.Engl.1986、25、212におけるR.R.シュミットの論稿に見られるような、糖エステルのこのような変換のために従来使用されていたナトリウム水化物ではなく）の存在下に、例えばトリクロロアセトニトリルを使用して、イミデート、Ｘ＝OC（NH）CCl3を形成する。このイミデートを、ルイス酸、例えば三弗化硼素エーテル錯化合物の存在下に、モルフィンもしくは３−位において適当に保護されたその誘導体と縮合させることにより、有利にグリコシド形成をもたらす。あるいは、ヘミアセタール自体を使用し、あるいはＣ−１に他の好ましい基を有する誘導体に転化して、酸性触媒の存在下にグリコシド形成することもできる。
このような本発明方法は、多数の新規化合物を製造するために使用されることができた。これら新規化合物は、以下の式（１）で示されるモルフィン−６−グルクロナイド誘導体を含む。
0003642576.tif 000008
７、８位がオレフィンであるか、或いは７、８位にそれぞれ水素、ヒドロキシ若しくはハロゲンが付加されているか、又は７、８位に−Ｏ−若しくは−CXY−（Ｘ、Ｙはハロゲンあるいは水素）が付加されており、
R1、R2およびR3が以下の組合わせのいずれかである。
【表４】
0003642576.tif 000009
本発明方法はまた以下の式（２）で示される新規な多数の糖を使用する。
0003642576.tif 000010
ただし、式中のR1、R2、Ｘは以下のいずれかの組合わせである。
0003642576.tif 000011
これら化合物は前述したように本発明実施態様に示される処理により製造され得る。
以下における例示的実施態様により、本発明をさらに具体的かつ詳細に説明する。
３−アセチルモルフィン（式１中、R1＝Ac、R2＝Ｈ、R3＝Me）の製造
モルフィン（4g、14ミリモル）を10％の重炭酸ナトリウム水溶液（377ミリリットル）中において撹拌し、これに8.5分間にわたり無水酢酸を添加した。15分後に氷冷水（300ミリリットル）を添加し、溶液をジクロロメタン（200ミリリットル）で抽出した。この有機抽出液を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に溶媒を除去し、粘稠白色残渣を得た。エーテルで処理して３−アセチルモルフィン（3.68g、80％）を得た。また同様にして対応する３−ピバリル、３−イソブチリル、３−プロピオニルその他の３−アシルモルフィン誘導体が得られた。
３−ｔ−ブチルジメチルシリルモルフィン（TBDMSモルフィン）の製造
無水THF（15ミリリットル）に−78℃において無水モルフィン（7.01ミリモル）を添加し、撹拌した懸濁液に、1.6Mのブチルリチウム（4.8ミリリットル、0.492g、7.68ミリモル）を８分間にわたり添加した。42分後、TBDMSクロライド（1.27g、8.43ミリモル）の無水THF（10ミリモル）中溶液を10分間にわたり添加した。混合物を１夜放置して除々に室温となし、これにより全材料の溶液が得られた。次いで水を添加し、ジクロロメタンで数回抽出し、この有機抽出液を合併し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して白色フィルムを得た。CH2Cl2/MeOH（5.1）を展開液としてシリカクロマトグラフィー処理に付し、白色固体状生成物を得た（1.58g、56％）。Et2O/石油（沸点40−60℃）から再結晶させて、白色針状結晶（1.37g）を得た。融点120−122℃。
メチル−1,2,3,4−テトラ−Ｏ−ピバリルグルクロネートの製造
MeOH（53ミリモル）中グルクロノラクトン（10g、57ミリモル）の懸濁液に、NaOMe粉末（13ミリグラム）を添加し、混合物を１夜撹拌して全材料の溶液を得た。真空下に溶媒を除去して、褐色の残渣を得た。これをピリジン（34ミリリットル）とジクロロメタン（35ミリリットル）中に溶解させ、０℃に冷却した。次いでピバリルクロライド（63ミリリットル、61.66g、0.511ミリモル）を、２時間にわたり、反応温度を15℃以下に維持しつつ添加した。反応混合物を１夜放置して室温となし、次いでさらにジクロロメタンを添加し、混合物を1M  HCl（５×40ミリリットル）とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸散除去して淡青白色の残渣を得た。石油（沸点40−60℃）を添加し、次いで冷蔵庫中において冷却して白色固体とし、濾過し、さらに石油（沸点40−60℃）で洗浄し、40℃の真空炉中（25mmHg）で乾燥し、融点149℃の白色結晶として表記目的生成物を得た。同様の方法で対応するイソブチレートが得られた。
メチル−2,3,4−トリ−Ｏ−アセチルグルクロネート（式２中R1＝Me、R2＝Ac、Ｘ＝OH）の製造
水酸化ナトリウム床上を通過させてあらかじめ乾燥したアンモニア気体を、−４℃において１時間にわたり温度を０℃以下に維持し得る速度でジクロロメタン200ミリリットル中を流過させ、この溶液に糖アセテート（R1＝Me、R2＝Ac、Ｘ＝OAc）（6g、16ミリモル）を添加し、これを０℃において3.5時間撹拌し、次いで室温において静置し、６時間後、この黄色溶液に５分間にわたり窒素ガスを流過させ、この混合物をさらに9.5時間静置した。これにより褐色ゴム状体が沈澱堆積し、シリカでｔ、ｌ、ｃ、処理（沸点40−60℃の石油/EtOAc、1:1）により出発材料が残存しないことを確認した。次いで窒素ガスをこの溶液に20分間流過させ、水冷10％塩酸水溶液で、次いで水で抽出した。両相の分離後、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、白色発泡体として粗生成物（3.83g）を得た。これはαおよびβアノマーの混合物であって、クロロホルム／石油（沸点40−60℃）から結晶を得られる。TLC:Rf＝0.3（沸点40−60℃の石油/EtOAc、1:1）。IR、3670−3120、2940、1710、1440cm-1。
同様の方法で対応するイソブチレートが得られた。
メチル−2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（トリクロロアセトイミドイル）−α−Ｄ−グルクロネート（式２、R1＝Me、R2＝Ac、Ｘ＝OC（NH）CCl3）の製造
ジクロロメタン（30ミリリットル）中の前駆ヘミアセタール（2.8g、8.4ミリモル）溶液に、室温においてトリクロロアセトニトリル（4.4ミリリットル、6.39g、43.9ミリモル）を添加し、この溶液を10分間撹拌した。次いで炭酸カリウムを添加すると、数分内に混合物は暗色化し始めた。30分間、これをシリカパッドで濾過し、エーテルで溶出させた。濾液を真空下に濃縮し、粘稠淡色固体として粗生成物を得た（3.7g、93％）。これをイソプロパノールから再結晶させて、白色結晶が得られた（3.1g）。融点107−108℃。
TLC、Rf＝0.52（沸点40−60℃の石油/EtOAc、1:1）、IR、3320、2980、1720、1680cm-1。
δ（CDCl3）、8.76、（1H、bs、HN）、6.63（1H、ｄ、Ｊ＝3.5Hz、１−Ｈ）、5.36（1H、ｔ、Ｊ＝9.7Hz、４−Ｈ）、5.27（1H、ｔ、Ｊ＝9.7Hz、３−Ｈ）、5.15（1H、dd、Ｊ＝3.95、9.7Hz、２−Ｈ）、4.49（1H、ｄ、Ｊ＝9.7Hz、５−Ｈ）、3.75（3H、ｓ、CO2Me）、2.05（6H、ｓ、Ac）、2.03（3H、ｓ、Ac）。
同様にして対応するイソブチレートが得られた。
メチル−３−アセチルモルフィン−６−（２′,3′４′−トリイソブチリル）−グルクロネートの製造
ベンゼンとの共沸蒸留して得られた無水３−アセチルモルフィン（0.372g、1.14ミリモル）を、無水ジクロロメタン（４ミリリットル）に溶解させ、トリイソブチリルイミデート（式２、Ｘ＝OC（NH）CCl3、R1＝Me、R2＝COPri）（1.28g、2.28ミリモル）とBF3・Et2O（28μリットル、0.0323g、2.28ミリモル）、および4A分子篩を添加した。室温で１夜撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に溶媒を除去し、淡褐色残渣（1.53g）を得た。これを、展開液としてCHCl3/MeOH（40:1から9:1）を使用してシリカ（40g）のクロマトグラフィー処理に付して、生成物（0.52g、63％）を得、無水EtOHから再結晶させて融点188−189℃の白色結晶とした。
モルフィン−６−グルクロナイドの製造
MeOH（24ミリリットル）中の上記グルクロネート溶液に、NaOH（６ミリリットル）の５％水溶液を添加し、この混合物を20時間撹拌した。Ｔ、Ｌ、Ｃ、（ｎ−BuOH/アセトン/AcOH/NH3の５％水溶液／水、45:15:10:10:20）は、一方がM6Gで他方がモルフィンの２組成分の存在を示した。この溶液をビーカに移し、氷酢酸（７ミリリットル）で酸性とし、混合物pH値を5.5とした。このpH値に達してから直に（５分間）、白色固体が沈澱し始めた。この懸濁液をさらに30分撹拌し、固体分を濾別し、MeOHで洗浄し、120℃で４時間乾燥した後、モルフィン−６−グルクロナイド（0.4g、52％）を得た。融点240−243℃。濾液を冷却することによりさらに多量のM6Gが得られた。
ジメチルモルフィン−3,6−ジ−（2,3,4−トリイソブチリル）−グルクロネートの製造
ジクロロメタン（40ミリリットル）中、モルフィン（7.02ミリモル）、トリイソブチリルイミデート（式２、R1＝Me、R2＝COPri、Ｘ＝OC（NH）CCl3）（15.79g、28.08ミリリットル）および4A分子篩の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温においてBF3、Et2O（3.35ミリリットル、3.98g、28.08ミリモル）を添加した。わずか15分後には全出発材料が溶液化し、これを２日間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾別し、溶媒蒸散して、帯赤褐色のゴム状残渣が得られた。展開液としてCHCl3/MeOH（40:1から9:1）を使用してシリカ（225g）のクロマトグラフィー処理に付して粗生成物ジグルクロネートを得、これをEtOHで処理して晶出させた。これを濾別し、乾燥して、融点229−230℃のジメチルモルフィン−3,6−ジ−（2,3,4−トリイソブチリル）−グルクロネート（4.3g）を得た。これを冷凍庫で冷却して、第２次生成物を得た（277mg）。
Ｃ、Ｈ、Ｎ分析測定値、
C60.6、H6.9、N1.3
C55H75NO21計算値
C60.8、H6.9、N1.3
モルフィン−3,6−ジグルクロナイドの製造
MeOH（60ミリリットル）中の上記ジメチルモルフィン−3,6−ジ−グルクロネート（2g、1.84ミリモル）の撹拌懸濁液に、５％NaOH水溶液（10.3ミリリットル）を添加した。15分後にはほとんど全量の固体分が溶液化され、これを１夜撹拌した。得られた透明溶液を氷酢酸でpH6に酸性化し、析出沈澱物を濾別し、MeOHで洗浄した。高減圧下60℃で乾燥して、粗生成物モルフィン−3,6−ジグルクロナイド（0.92g）を得、これを高温水/MeOHから再結晶させて、融点243−244℃（分解）の精製物とした。
上述した各実施例は単に例示に止まり、多くの改変実施態様が可能である点に留意され度い。