(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラマドールまたはその生理的に認容性の塩で被覆された出発物質からなる個々の同じかまたは異なる遅延性ペレットを含有する製薬的複式ユニット製剤であり、出発物質が放出を制御するための１個以上の膜の層で被覆され、該層は可塑剤が添加されてなく、異なるエチル化の程度および異なる鎖長のエチルセルロースの群およびシェラックの群からなる物質からなる、製薬的複式ユニット製剤。
【請求項２】
遅延して放出する作用物質の含量が30〜85重量％であり、かつ製薬的に認容性の、放出を遅延する物質の含量が２〜40重量％である請求の範囲１記載の製薬製剤。
【請求項３】
遅延して放出する作用物質の含量が50〜75重量％であり、かつ製薬的に認容性の、放出を遅延する物質の含量が２〜40重量％である請求の範囲１記載の製薬製剤。
【請求項４】
遅延性ペレットの出発物質として、サッカロース結晶またはノンパレイユを使用する請求の範囲１記載の製薬製剤。
【請求項５】
エチルセルロースの群からなる物質とシェラックの群からなる物質の比が、有利には1:9〜9:1である請求の範囲１記載の製薬製剤。
【請求項６】
トラマドールまたはその生理的に認容性の塩が粉末の形で作用物質溶液または適当な溶剤または適当な結合剤溶液を用いて出発物質に被覆される請求の範囲１記載の製薬製剤。
【請求項７】
溶剤として、エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール、アルコール−水混合物またはアセトンを使用する請求の範囲６記載の製薬製剤。
【請求項８】
結合剤として、異なるエチル化の程度および異なる鎖長を有するエチルセルロースおよびシェラックを使用する請求の範囲６記載の製薬製剤。
【請求項９】
トラマドールまたはその生理的に認容性の塩が、有利には粉末の形でエタノール−水混合物中のエチルセルロースおよびシェラックからなる結合剤溶液を用いて出発物質に被覆される請求の範囲６から８までのいずれか１項記載の製薬製剤。
【請求項１０】
他の助剤として、二酸化ケイ素またはタルクのような離型剤および流動剤が含有されている請求の範囲１記載の製薬製剤。
【請求項１１】
遅延性ペレットの粒子直径が0.4〜3.0mmである請求の範囲１記載の製薬製剤。
【請求項１２】
カプセルまたは錠剤の形の請求の範囲１記載の製薬製剤。
【請求項１３】
カプセルから遅延性ペレットを取り出し、場合により別々に投与する請求の範囲12記載の製薬製剤。
【請求項１４】
24時間の調剤または12時間の調剤のための請求の範囲１記載の製薬製剤。
【請求項１５】
請求の範囲１記載の複式ユニット製剤を製造する方法において、作用物質または作用物質混合物をアルコール性溶液、アルコール−水性溶液またはアセトン溶液または結合剤溶液を用いて出発物質に被覆し、その後適当な膜を形成するために、場合により離型剤を使用してエチルセルロースおよびシェラックならなる溶液で処理し、得られたペレットを引き続きカプセルに充填するかまたは錠剤に圧縮することを特徴とする複式ユニット製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、トラマドールまたはその生理的に認容性の塩および少なくとも１個の製薬的に認容される、放出を遅延する物質を含有する遅延性ペレットからなる経口複式ユニット製剤（multiple unit formation）およびその製造方法に関する。
トラマドール（（1RS;2RS）−２［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール）は強いおよび中程度の強さの苦痛に有効である鎮痛薬である。
市販されている経口トラマドール遅延性薬剤は、複式ユニット投与形に対する単式ユニット投与形（single unit dosage form）の公知の欠点を有する錠剤の製剤を基礎として製剤化される。単式ユニットは、例えば分解せずに胃−腸域を通過する（基礎錠剤）、分解により次第に少なくなる（浸食性錠剤）かまたは作用物質が腸ではじめて放出する（耐胃液性錠剤）個々の薬剤である。
複式ユニットは、服用後に多くの構成単位に分解し、構成単位が薬剤の特性を有する担体である薬剤である。単式ユニットの遅延性薬剤の場合は、胃の滞在時間のかなりの変動を生じることがあり、これが胃−腸域の不均一な通過および同時に異なる血液の含有量を生じることがある。複式ユニットの薬剤の場合は、単式ユニットの薬剤に比べて局所的刺激の不安が少ない。同じことが、遅延性薬剤から作用物質の急速な放出を生じるドーズダンピング（dose damping）の不安についても適用される（H.Blume,“Biopharmazeutische Aspekte von Multiple Unit Dosage Forms,Ein  Vergleich mit Single Units"（複式ユニットの投与形の生体薬理的観点、単式ユニットとの比較）Druckschrift der Capsugel Basel（スイス）  ハンブルグでの1988年11月のシンポジウムに関して）。
欧州特許第147780号明細書、欧州特許第624366号明細書、欧州特許第654263号明細書、欧州特許第731694号明細書およびドイツ特許第4329794号明細書に有利に記載されているトラマドール薬剤は前記の欠点を有することがあるこの種の単式ユニットの薬剤である。遅延性皮膜を有する製薬製剤は、例えば欧州特許第147780号明細書においては作用物質を含有し、ポリビニルアルコールからなる皮膜で被覆されている錠剤および粒状物の形で記載されている。欧州特許第624366号明細書には有利には錠剤の形で投与されてもよい遅延して放出する経口トラマドール製剤が記載されている。この場合に作用物質は、特に親水性または疎水性のポリマー、長鎖脂肪酸または脂肪アルコールおよび１種以上のポリアルキレングリコールからなる遅延性マトリックス中に埋め込まれている。
このために選択的に皮膜で被覆された球状物が記載されている。
作用物質は微結晶セルロースのような球状物質中に埋め込まれ、制御されて放出する皮膜で被覆されている。
欧州特許第731694号（WO95/14460号）明細書には、経口投与後少なくとも24時間鎮痛作用が保証されるオピオイド遅延性製剤、例えばペレットが記載されている。
このペレットは作用物質を含有するコアからなり、コアは遅延して放出するために適したポリマー皮膜で被覆されている。この皮膜はポリマーのほかに特に酸に溶解する化合物および可塑剤を含有する。しかし可塑剤の使用はきわめて不利に作用することがある。
可塑剤の公知の欠点は、可塑剤が膜から移動し、これが保存する間に作用物質の放出に影響を及ぼすことがあることである。
欧州特許第147780号明細書の第２頁には可塑剤と作用物質との化学的相互作用が生じることがあり、これが生成物の耐久性の低下を生じることが記載されている。
Sucker,Fochs,Speiser“Pharmazeutische Technologie"Thieme Verlag Stuttgart 1978には可塑剤がその固有の皮膜改良特性のほかに水蒸気透過性および分解に影響を及ぼすことが記載されている。更に低いが、顕著な蒸気圧が皮膜の溶解速度のような物理的特性の変化と結びついて可塑剤の蒸発を生じる。
今までトラマドール−ペレット形はまだ市販されていない。ペレット製剤は治療の用量当たり多くの、しばしば数百になる構成単位の存在のために大きな表面積により優れている。これはトラマドール塩酸塩のような容易に溶解する物質の場合に遅延剤を必要とし、遅延剤は好ましくない方法でペレット製剤中の作用物質の含量を明らかに低下する。
これは、特に多くの用量を投与する作用物質の場合には好ましくない、それというのも必要なペレット量はより大きな硬質ゼラチンカプセルの使用を必要とするからである。これは治療に好ましくない、それというのも患者にとって不快であるからである。
従って本発明の課題は、単式ユニットの欠点を回避し、同時に遅延した、良好に再現可能な放出を保証する、患者に特に快適であり、簡単に実施できるトラマドール複式ユニット製剤を提供することである。
それに応じて本発明の対象は、トラマドールまたはその生理的に認容性の塩で被覆された出発物資からなる個々の同じかまたは異なる遅延性ペレットを含有する複式ユニット製剤であり、出発物質が少なくとも１個の製薬的に認容性の、放出を遅延する物質からなる１個以上の膜の層で被覆されており、その際ペレットから活性物質が遅延して胃−腸域中に放出する。
ペレットからの作用物質の放出を制御する機構は主に以下の機能原理により記載されるべきである。
遅延性ペレットを製剤化する第１の可能性は、外側の膜による放出の制御にある。
適当な遅延した放出を達成するほかの方法は、外側の膜のない放出ペレットを構成し、その放出が制御されて放出するマトリックスにより行われることにある。
最後に第３の可能性は、前記の２つの手段の組み合わせであり、従って所望の特性を達成するためのマトリックス制御および膜の制御の組み合わせである。
トラマドール塩酸塩は溶解特性により優れ、これは本発明の複式ユニット製剤の場合には典型的な膜により制御される拡散ペレットを製剤化するために利用される。
複式ユニット製剤に含まれるペレットは作用物質を含有するコアからなり、コアは作用物質の放出を制御するために用いられる１個以上の膜の層により被覆されている。
適当な結合剤を用いて膜上に急速に分解するかまたは急速に溶解する作用物質の層（開始投与量）が塗布されていてもよく、この層は塗布した直後の放出の制御に適している。
作用物質は変化しない形でまたは作用物質の処理可能性に有利に作用する混合物の形で処理することができる。
例としてエーロシル（Aerosil）200のようなコロイド状二酸化ケイ素、サッカロースまたはほかの適当な物質との混合物を使用することができる。
ペレットコア自体は内側の不活性の出発物質からなり、この上に作用物質の適当な溶液が被覆されている。
ペレットを製造するための出発物質として、例えばサッカロース結晶またはサッカロース−トウモロコシデンプンペレット（ノンパレル、中性ペレット、糖球状物USP23/NF18）を使用することができる。
作用物質は水、エタノール、イソプロパノールのような低級アルコールおよびアルコール−水混合物またはアセトン中のその良好な溶解性により、これらの溶剤の溶液で出発物質に被覆することができる。この方法は、作用物質を粉末の形でおよび作用物質を溶解した形でまたは溶剤と単独に同時に被覆することにより促進することができる。
この製造の部分工程のほかの有利な変法は、作用物質を粉末の形で適当な結合剤溶液を用いて出発物質に被覆することである。
作用物質のこの被覆は、多かれ少なかれ多くの被覆量によりこの方法が多少とも長く中断されることにより層状に実施する。
１種の結合剤または数種の結合剤の組み合わせ物を含有していてもよい結合剤溶液は、作用物質が出発物質に定着するほど多く使用する。同時に作用物質層は大部分が作用物質自体からなり、かつ１種以上の結合剤10％以下からなる。
結合剤および／または放出を遅延する物質として、ポリビニルピロリドン、例えばPVP2.5,親水性セルロースエーテル、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、異なるエチル化度および異なる鎖長のエチルセルロース、シェラック、USP23/NF18に記載されている物質、メタクリル酸コポリマータイプＡ、ＢおよびＣ、例えばユードラジット（Eudragit）Ｌ（登録商標）、ユードラジットＳ（登録商標）およびユードラジットＬ  100−55（登録商標）またはアンモニオメタクリレートコポリマータイプＡおよびＢ、例えばユードラジットRL（登録商標）およびユードラジットRS（登録商標）に相当するメタクリル酸およびメチルメタクリレートまたはエチルアクリレートを基礎とするアニオン特性を有するコポリマー、セルロースアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートを使用することができる。
結合剤および／または放出を遅延する物質のための溶剤として、特に水、低級アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、アルコール−水混合物またはアセトンが適している。
放出を遅延する物質は、別々にまたは互いに組み合わせて処理することができる。有利にはエチルセルロースの群からおよび／またはシェラックの群からなる物質を使用する。
例えばエチルセルロースとシェラックの1:9〜9:1の比の組み合わせ物を使用することができる。同様にエチルセルロースとユードラジットＳ（登録商標）との組み合わせ物も適している。
本発明の対象の特に有利な実施態様は、結合剤としておよび放出を遅延する物質としてエチルセルロースおよびシェラックの混合物を使用することである。作用物質を出発物質に被覆するために遅延のためと同じポリマーを使用することにより、容易に製造することができ、少ない種々の助剤を含有し、同時に患者に特に有利である、特に簡単な組成のトラマドール−ペレットが得られる。
他の成分として、本発明の複式ユニット製剤は、離型剤および流動調節剤のような製薬学でよく使用される助剤、例えば高分散二酸化ケイ素、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有してもよい。
ペレットは、膜の異なる層厚または異なる遅延剤の使用に起因して場合により異なって遅延してもよい。従って作用物質の放出を制御する他の可能性が付与される。
この同じかまたは異なって遅延されるペレットを含有する複式ユニット製剤は、単式ユニット製剤と異なり幽門を、幽門が閉じた状態でも通過し、全胃−腸域にわたって分配される。これは胃腸域のまさに均一な通過を生じる。
ペレットの製造は常法（Pharmaceutical  Pelletization  Technology  Isaac  Ghebre−Sellassie、Marcel  Dekker  Verlag、New  York  and  Basel、1989）により行う。
有利な製造法は以下のように実施する。
糖衣用容器または他の適当な装置に出発物質コアを予め入れ、これに作用物質または作用物質混合物を連続的にまたは不連続的に添加し、結合剤の溶液を用いて出発物質に定着する。結合剤および／または放出を調節する物質の同じかまたは他の溶液と共に、出発物質の装入後、放出が要求される基準に相当するまで作用物質を用いて膜を被覆する。作用物質を含有し、作用物質を遅延して放出するペレットは、遅延せず、開始投与量として放出する付加的な作用物質を用いて、種々の当業者に知られた方法、例えば糖衣を施すかまたは溶液から噴霧することにより被覆されていてもよい。
被覆は更に糖衣用容器および流動床中で行うことができる。
個々の作業工程の間および／または後の乾燥工程により、使用される溶剤の許容される限界値に調節する。
WO95/14460号明細書には、エチルセルロースおよび可塑剤からなる被膜を有するペレットの複雑な製造方法が記載されている。いわゆる硬化（curing）法では通常の後乾燥の代わりにペレットは、例えば60℃および相対空気湿度80％で実施される、技術的に実施困難な温度および湿度のストレスにさらされる。この方法は極端な条件によりすべての作用物質に適しているのではない。トラマドール−ペレットはトラマドールの湿分の感受性によりこの条件下で分解することがある。
本発明のトラマドールペレットは粒子直径0.4〜3.0mmを有し、有利には粒子直径は0.6〜1.6mmの範囲内である。
場合により異なって遅延されるペレットは、経口投与のために、有利にはゼラチンカプセルに充填するかまたは適当な助剤を用いて錠剤に圧縮することができる。
カプセルの充填は、カプセルまたは錠剤を飲み込む問題を持つ患者が服用をはるかに簡単にできるという大きな利点を有する。カプセルを開放することにより遅延性ペレットを取り出し、液体または粥状物と共に飲み込むことができる。その他の点では本発明の遅延性ペレットは胃ゾンデまたは十二指腸ゾンデを介して投与することができる。
複式ユニット製剤中の遅延して放出すべき作用物質の含量は30〜85重量％である。遅延して放出すべき作用物質の含量が50〜75重量％である複式ユニット製剤が有利である。
製薬的に認容される放出を遅延する物質の含量は２〜40重量％である。
本発明の製剤の実施に応じて、所望の治療効果に必要な一日の用量を１回の投与（24時間の調剤）または２回の投与（12時間の調剤）により投与することが可能である。所定の投与および所定の投与範囲の制限はない。作用物質の量および作用物質の放出はすべての治療の要求に適合することができる。生体適合性の研究においては、例えばトラマドール塩酸塩50〜200mgを含有するカプセルの形の本発明の製剤の適用後にすべての生体薬理的パラメーターは化学の水準により必要なトラマドール遅延性製剤の要求に相当することが確かめられた。
作用物質の放出
作用物質の放出を分析評価するために適当な試験管内モデルは、胃−腸域の生理的pHの推移を追跡し、酸性から弱酸性を経て弱アルカリ性のpH値にまで達する試験液を有するべきである。トラマドール塩酸塩の溶解性から作用物質を有する複式ユニットタイプの遅延性製剤の作用物質放出の試験管内特性を評価するための主な基準は、酸性のpH範囲での十分な遅延性の確認および所望の遅延の程度のほかに特に弱酸性から弱アルカリ性の範囲までの完全な作用物質の放出である。
この種の研究に適当な装置は、Amerikanische  Arzneibuch（USP23）に“装置（Apparatus）3"として1793頁および3012頁に記載され、装置の詳細な記載は、Journal  of  Pharmaceutical  Sciences、80巻（1991）、991〜994頁に記載されている。
本発明を、本発明の対象に限定されない実施例により詳細に説明する。
例１
作用物質を含有するコアの製造
糖衣用容器中で、適当な大きさ（例えば直径0.5〜0.6mm）の中性ペレット1000gに、エタノール−水混合物96％［V/V］中のエチルセルロース／シェラック（2:8）の20％溶液約1150g、トラマドール塩酸塩−エーロシル200混合物4020gを被覆した。得られたコアを引き続き乾燥し、ふるい分けした（0.8〜1.4mm）。
膜の被覆
こうして製造した作用物質を含有するコア5.25kgに、エタノール−水混合物約96％［V/V］中のエチルセルロース／シェラック（2:8）の20％溶液390gを供給することにより、膜を被覆した。離型剤として、タルク780gの粉をふりかけて入れた。
組成
重量部（％）
トラマドール塩酸塩                            65.5
中性ペレット                                  16.4
エチルセルロース                               1.0
シェラック                                     4.0
エーロシル200                                  0.3
タルク                                        12.8
エタノール／水混合物約96％［V/V］   q.s.（適宜量）
例１による遅延性ペレットからトラマドール塩酸塩の試験管内放出を、USP23/NF18により装置３中で決定した。放出媒体の温度は37℃であり、試験管の工程数は毎分20工程であり、試験間隔当たりの試験溶液の量は175mlであった。
試験を試験溶液pH1.5で開始し、１時間後試料を有する試験管を試験溶液それぞれ175ml、pH4.5に交換し、２時間後試験溶液pH6.9に交換し、４時間後新しい試験溶液、pH6.9に交換し、６時間後試験溶液、pH7.2におよび８時間後試験溶液pH7.5に交換した。前記の時間に溶剤中に存在する放出した作用物質の量を分光分析により決定した。以下の放出値を確定した。
時間                        放出した部分（重量％）
1                                              34
2                                              51
4                                              65
6                                              75
8                                              84
12                                              98
例１による遅延性ペレットの試験管内放出曲線を第１図に示す。
例２
例１と同様にして以下の組成の遅延性ペレットを製造した。
重量部（％）
トラマドール塩酸塩                            50.0
中性ペレット                                  12.2
エチルセルロース                               8.4
ユードラジットＳ                               0.9
エーロシル200                                  0.2
タルク                                        28.3
アセトン                            q.s.（適宜量）
試験管内放出試験を例１と同様に実施した。
以下の放出値を確定した。
時間                        放出した部分（重量％）
1                                              30
2                                              51
4                                              70
6                                              81
8                                              88
12                                              94
例２による遅延性ペレットの試験管内放出曲線を第２図に示す。
例３
例１と同様にして以下の組成の遅延性ペレットを製造した。
重量部（％）
トラマドール塩酸塩                            40.3
中性ペレット                                  10.1
エチルセルロース                               6.7
エーロシル200                                  0.2
タルク                                        42.7
エタノール／水混合物約96％［V/V］   q.s.（適宜量）
試験管内放出試験を例１と同様に実施した。
以下の放出値を確定した。
時間                        放出した部分（重量％）
1                                              34
2                                              59
4                                              81
6                                              89
8                                              92
12                                              93
例３による遅延性ペレットの試験管内放出曲線を第３図に示す。
例４
例１と同様にして以下の組成の遅延性ペレットを製造した。
重量部（％）
トラマドール塩酸塩                            59.7
中性ペレット                                  14.9
エチルセルロース                               0.7
シェラック                                     4.7
エーロシル200                                  0.3
タルク                                        19.7
エタノール／水混合物約96％［V/V］   q.s.（適宜量）
試験管内放出試験を例１と同様に実施した。
以下の放出値を確定した。
時間                        放出した部分（重量％）
1                                              35
2                                              52
4                                              72
6                                              84
8                                              95
12                                             100
例４による遅延性ペレットの試験管内放出曲線を第４図に示す。
例５
例１と同様にして以下の組成の遅延性ペレットを製造した。
重量部（％）
トラマドール塩酸塩                            48.8
中性ペレット                                  12.2
エチルセルロース                               0.6
シェラック                                     2.3
ユードラジットRS                               2.2
エーロシル200                                  0.2
タルク                                        33.7
エタノール／水混合物約96％［V/V］   q.s.（適宜量）
試験管内放出試験を例１と同様に実施した。
以下の放出値を確定した。
時間                        放出した部分（重量％）
1                                              31
2                                              58
4                                              76
6                                              83
8                                              96
12                                              89
例５による遅延性ペレットの試験管内放出曲線を第５図に示す。
例６
例１と同様にして以下の組成の遅延性ペレットを製造した。
重量部（％）
トラマドール塩酸塩                            64.4
中性ペレット                                  16.1
エチルセルロース                               3.5
シェラック                                     2.3
エーロシル200                                  0.3
タルク                                        13.4
エタノール／水混合物約96％［V/V］   q.s.（適宜量）
試験管内放出試験を例１と同様に実施した。
以下の放出値を確定した。
時間                        放出した部分（重量％）
1                                              39
2                                              57
4                                              70
6                                              78
8                                              84
12                                              93
例６による遅延性ペレットの試験管内放出曲線を第６図に示す。
例７
例１と同様にして以下の組成の遅延性ペレットを製造した。
重量部（％）
トラマドール塩酸塩                            58.9
中性ペレット                                  14.8
エチルセルロース                               0.6
シェラック                                     4.9
エーロシル200                                  0.3
タルク                                        20.5
エタノール／水混合物約96％［V/V］   q.s.（適宜量）
試験管内放出試験を例１と同様に実施した。
以下の放出値を確定した。
時間                        放出した部分（重量％）
1                                               3
2                                              11
6                                              47
10                                              69
14                                              82
22                                              98
例７による遅延性ペレットの試験管内放出曲線を第７図に示す。
【図１】
0003631762.tif 000002
【図２】
0003631762.tif 000003
【図３】
0003631762.tif 000004
【図４】
0003631762.tif 000005
【図５】
0003631762.tif 000006
【図６】
0003631762.tif 000007
【図７】
0003631762.tif 000008