(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）のポリフルオロアニリンをジアゾ化して下記一般式（ＩＩ）に示すジアゾニウム塩とし、ついでこのジアゾニウム塩をメタノールおよび次亜リン酸と反応させ１個のフルオロ基をメトキシ基で置換するとともにジアゾニウム塩を還元して下記一般式（ＩＩＩ）のフルオロアニソールとし、さらにこのフルオロアニソールを加水分解反応により下記一般式（ＩＶ）のフルオロフェノールとなすことを特徴とするフルオロフェノール類の製造方法：
【化１】
0003729884.tif 000006
【化２】
0003729884.tif 000007
【化３】
0003729884.tif 000008
【化４】
0003729884.tif 000009
（これらの式においてｎは２，３，４または５の整数であり、ＸはＨＳＯ4 、Ｃｌ、ＢＦ4 またはＰＦ6 を表わす）。
【請求項２】
目的フルオロフェノールが３−フルオロフェノール、２，３−ジフルオロフェノールまたは３，５−ジフルオロフェノールである請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬、農薬等の重要な中間体となりうるフルオロフェノール類、特にフルオロフェノール、ジフルオロフェノールを効率良く製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、フルオロフェノール類の製造方法として、１）フルオロアニリンのジアゾ化後、加水分解する方法〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６１，１６５（１９３９）〕、２）アミノアニソールからシーマン反応によりフルオロアニソールを得た後、メトキシ基を加水分解する方法〔日化  ７９，１１２１（１９７９）〕、３）クロロフルオロベンゼンをアルカリで加水分解する方法〔Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，５０，３７７（１９９０）〕等が知られている。１）の方法は実験室的には手軽にできる利点があるが、収率が低く廃物が多量にできるなど工業的に実用化しうる方法とは言い難い。２）の方法は工程が長く全体の収率が５０％以下と低い。また、シーマン反応における熱分解反応は工業的には制御が難しく、発生する三フッ化ホウ素の公害処理等厄介な問題を含んでいる。３）の方法は反応温度が２００〜３００℃と高く、アルカリを使用するため反応器の腐食等工業的には問題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、中間体化合物として有用なフルオロフェノール類を効率よく製造できる合成ルートを提供することである。
【０００４】
かくして本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、従来法とは異なる新規合成反応を用いる製造方法を見い出した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記一般式（Ｉ）のポリフルオロアニリンをジアゾ化して下記一般式（ＩＩ）に示すジアゾニウム塩とし、ついでこのジアゾニウム塩をメタノールおよび次亜リン酸と反応させ１個のフルオロ基をメトキシ基で置換するとともにジアゾニウム塩を還元して下記一般式（ＩＩＩ）のフルオロアニソールとし、さらにこのフルオロアニソールを加水分解反応により下記一般式（ＩＶ）のフルオロフェノールとなすことを特徴とするフルオロフェノール類の製造方法を提供する：
【化５】
0003729884.tif 000002
【化６】
0003729884.tif 000003
【化７】
0003729884.tif 000004
【化８】
0003729884.tif 000005
（これらの式においてｎは２，３，４または５の整数であり、ＸはＨＳＯ4 、Ｃｌ、ＢＦ4 またはＰＦ6 を表わす）。
【０００６】
すなわち、本発明の要旨は、ポリフルオロアニリンをジアゾ化した溶液にメタノールおよび次亜リン酸を反応させることによりフッ素が１個減少したフルオロアニソール類を得るという新規合成反応を用いることを基礎とするフルオロフェノール類の製造方法に存する。
【０００７】
本発明の方法の具体的な実施に際しては、まず反応器に一般式（Ｉ）のポリフルオロアニリンを仕込んでジアゾ化し（この反応自体は周知である。）、かくして得られる一般式（ＩＩ）の生成ジアゾニウム塩を含む溶液に、攪拌下にメタノールおよび次亜リン酸水溶液を添加し、所定時間、所定温度で反応させるのが好ましい。この反応が本発明の中心となる反応である。反応後、ジクロロメタンおよび水を加え２層に分離し、水性層を除去する。有機層中の一般式（ＩＩＩ）のフルオロアニソール類は、通常の方法、例えば蒸留などにより容易に分離精製できる。得られたフルオロアニソール類を常法により加水分解し、目的とする一般式（ＩＶ）のフルオロフェノール類を製造することができる。
【０００８】
ポリフルオロアニリンのジアゾニウム塩は、濃硫酸と亜硝酸ナトリウムとから調製した硫酸水素ニトロシルによりジアゾ化した溶液を用いるのが好ましい。塩酸や硫酸中で常法によりジアゾ化した溶液や、テトラフルオロホウ酸塩やヘキサフルオロリン酸塩として単離した固体を用いてもよい。
【０００９】
本反応の主反応（ＩＩ→ＩＩＩ）の反応温度は、約０℃〜６５℃、好ましくは約２０〜５０℃である。反応温度が低すぎると反応速度が減少し、高すぎると副反応が生じやすい。
【００１０】
本反応の主反応に使用するメタノールの量はポリフルオロアニリンに対して約２〜２００倍モル量の範囲である。これよりもメタノールの量が少ないと収率が低下する。メタノール量が多いほど反応速度が増加するが、約２００倍モル量以上用いても反応速度の増加は見られない。
【００１１】
本反応の主反応に使用する次亜リン酸は５０％付近の濃度の水溶液を用いるのが好ましい。その使用量はポリフルオロアニリンに対してほぼ等モル量で十分である。
【００１２】
本発明の一般式（Ｉ）に示すポリフルオロアニリンには、複数のフルオロ基を有し、内１個以上のフルオロ基がアミノ基のオルト位あるいはパラ位にあるもので、例えば、２，３，４，５，６−ペンタフルオロアニリン、２，３，４，５−テトラフルオロアニリン、２，３，４，６−テトラフルオロアニリン、２，３，５，６−テトラフルオロアニリン、２，３，４−トリフルオロアニリン、２，３，６−トリフルオロアニリン、２，４，５−トリフルオロアニリン、２，４，６−トリフルオロアニリン、２，３−ジフルオロアニリン、２，４−ジフルオロアニリン、２，５−ジフルオロアニリン、２，６−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリンなどが挙げられる。特に好ましくは、２，４−ジフルオロアニリン、２，６−ジフルオロアニリン、２，３，４−トリフルオロアニリン、２，４，６−トリフルオロアニリンである。また、上記以外にも置換基としてフルオロ基のみに限らず、例えば、クロロ基、ブロモ基、ニトロ基、シアノ基、メチル基等を含んでいてもよい。
【００１３】
最終の加水分解工程は適宜の公知方法で実施でき、例えば以下の実施例に記載した方式で都合よく行なうことができる。
【００１４】
【実施例】
３−フルオロフェノールの製造
実施例１
５リットルのガラス製反応器に濃硫酸４００ｇ（４．０８モル）を仕込み、攪拌下、亜硝酸ナトリウム５８．８ｇ（０．８５モル）を少量ずつ添加した。添加終了後、７０℃に加熱して完全に亜硝酸ナトリウムを溶解させた後、室温まで放冷し、硫酸水素ニトロシル溶液を調製した。そこに攪拌下、２，４−ジフルオロアリニン１００ｇ（０．７７モル）と５０％硫酸２００ｇとを混合した溶液を液温が３０℃以上にならないように冷却して少量ずつ添加した。
【００１５】
そこに、メタノール２ｋｇ（６２．４モル）を添加して３０分間攪拌後、５０％次亜リン酸溶液１０２ｇ（０．７７モル）を添加した。反応の進行にともない窒素ガスが発生した。１時間攪拌後、反応液を水３リットルとジクロロメタン３リットルとの混合液に加え攪拌し、ジクロロメタン層を分離し濃縮した。これを単蒸留して得た３−フルオロアニソール７２．８ｇに４７％臭化水素酸溶液５００ｍｌを加え攪拌下、６時間加熱還流した。放冷後、ジクロロメタン５００ｍｌで溶媒抽出し、ジクロロメタンを留去後、蒸留して３−フルオロフェノールを得た。収量５９．０ｇ、収率６８％（アニリン基準）であった。
【００１６】
実施例２
原料の２，４−ジフルオロアニリンを２，６−ジフルオロアニリンに代えた以外は実施例１と同様の手順でおこなった。
【００１７】
３−フルオロフェノールの収量５６．５ｇ、収率６５％（アニリン基準）であった。
【００１８】
２．３−ジフルオロフェノールの製造
実施例３
５リットルのガラス製反応器に濃硫酸４００ｇ（４．０８モル）を仕込み、攪拌下、亜硝酸ナトリウム５８．８ｇ（０．８５モル）を少量ずつ添加した。添加終了後、７０℃に加熱して完全に亜硝酸ナトリウムを溶解させた後、室温まで放冷し、硫酸水素ニトロシル溶液を調製した。そこに攪拌下、２，３，４−トリフルオロアリニン１１４ｇ（０．７７モル）と５０％硫酸２００ｇとを混合した溶液を液温が３０℃以上にならないように冷却して少量ずつ添加した。
【００１９】
そこに、メタノール２ｋｇ（６２．４モル）を添加して３０分間攪拌後、５０％次亜リン酸溶液１０２ｇ（０．７７モル）を添加した。反応の進行にともない窒素ガスが発生した。１時間攪拌後、反応液を水３リットルとジクロロメタン３リットルとの混合液に加え攪拌し、ジクロロメタン層を分離し濃縮した。これを単蒸留して得た２，３−ジフルオロアニソール８９．４ｇに４７％臭化水素酸溶液５００ｍｌを加え攪拌下、６時間加熱還流した。放冷後、ジクロロメタン５００ｍｌで溶媒抽出し、ジクロロメタンを留去後、蒸留して２，３−ジフルオロフェノールを得た。収量７２．６ｇ、収率７２％（アニリン基準）であった。
【００２０】
３，５−ジフルオロフェノールの製造
実施例４
原料の２，３，４−トリフルオロアニリンを２，４，６−トリフルオロアニリンに代えた以外は実施例３と同様の手順でおこなった。
【００２１】
３，５−ジフルオロフェノールの収量６５．５ｇ、収率６５％（アニリン基準）であった。
【００２２】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、既存の方法よりも温和な反応条件下、６５％以上と良好な収率（アニリン基準）でフルオロフェノール類を製造することができる。