(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
環状構造物を開放状態に保ち、加熱することにより再狭窄を防止するためのステントであって、前記ステントは金属及び／または非金属材料製管形支持体であり、この支持体は、ＭＲ断層撮影法により位置を検出するために、および臨床使用するのに適した特定の磁界強度及び周波数を有する交流磁場で均一に制御しながら加熱し、パワー吸収するために前記ステントに吸着し得る被膜及び常磁性コアからなるナノ粒子で被覆されていることを特徴とする前記ステント。
【請求項２】
前記ナノ粒子は強磁性、フェリ磁性または超常磁性コア及び該コアを包囲する、少なくとも１つのシェルからなる前記被膜から構成され、前記シェルは前記コアに吸着し得ると共に、カチオン性基を形成し得る反応性基を含み、体組織により非常にゆっくり分解されること、及び前記シェルは金属及び／または非金属材料製ステントの表面に耐久性のある結合をすることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のステント。
【請求項３】
ナノ粒子のコアは純粋な酸化鉄から構成され、マグネタイト及び／またはマグヘマイトを含むことを特徴とする請求の範囲第２項に記載のステント。
【請求項４】
コアが１：１〜１：３の比の純粋なＦｅ（ＩＩ）／Ｆｅ（ＩＩＩ）酸化鉄粒子から構成されることを特徴とする請求の範囲第２項に記載のステント。
【請求項５】
コアが鉄含有混合酸化物から構成され、非鉄金属の含量が金属原子の７０％以下であることを特徴とする請求の範囲第２項に記載のステント。
【請求項６】
最内シェル（コアに最も近い）上の反応性基がモノマーアミノシランまたはカルボキシル基からなることを特徴とする請求の範囲第２項に記載のステント。
【請求項７】
前記シェルの内部が酸化鉄コアに吸着すると共に、前記シェルはマイクロ乳化によりステント表面に吸着することを特徴とする請求の範囲第２項〜第６項のいずれか１項に記載のステント。
【請求項８】
ナノ粒子の平均直径が１００ｎｍ未満であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載のステント。
【請求項９】
平均粒径が１〜４０ｎｍであることを特徴とする請求の範囲第８項に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヒト身体中の環状構造物を開放状態に保ち、熱の作用により再狭窄を防止するためのステントに関する。
【０００２】
血管、尿管等のような環状構造物の狭窄または血管動脈瘤の発現を治療する場合、ステントまたは腔内管（すなわち、通常金属及び／またはポリマー製管形支持体）を収縮した構造物を開放状態に保つために各中空内臓に移植している。しかしながら、前記インプラントを使用すると、移植後まもなくして再狭窄または閉塞が生じ、かなり危険で費用のかかる別の外科手術を施す必要があるという問題がある。心血管系ステントが再狭窄したときにはかなり頻繁に広範囲なバイパス手術を施すしかない。
【０００３】
ステントの閉塞域を血管造影モニターしながら機械的に切開するために、特殊なカテーテルと微小道具またはレーザー道具が通常使用されている。しかしながら、前記再生はせいぜい２回しか実施できない。その後には、ステント支持体を新しいインプラントと交換しなければならない。
【０００４】
上記した欠点を解決するために、放射線の近範囲では内皮または平滑筋細胞がステント内に再包埋されないので放射性ステントを使用することは提案されてきた（米国特許第５，８４０，００９号明細書）。しかしながら、放射線量を正確に使用することは困難であり、その細胞毒性作用はまだ解明されていない。
【０００５】
更に、再狭窄を防止するために、ステントを抗接着分子（ドイツ特許出願公開第１９７  １３  ２４０号明細書）、フィブリン／フィブリノーゲン（米国特許第５，６６０，８７３号明細書）、シリコーン（米国特許第５，３３０，５００号明細書）または炭素（米国特許第５，１６３，９５８号明細書）で被覆すること、及び治療デリバリー系に付属させること（米国特許第５，４３９，４４６号明細書）は公知である。
【０００６】
熱再生可能材料からなるステントも公知であり（米国特許第５，１９７，９７８号明細書）、前記ステントは電気ヒーターに接続されており、中空内臓の狭窄域に導入され、バルーンカテーテルを用いて熱的に拡張され、後に元の形に再生させ得る。最後に、米国特許第５，１７８，６１８号明細書は、導管で送り、ヒト身体中の環状構造物を狭窄させないようにするために外部高周波を用いて５０〜１００℃の温度に加熱され得る膨張性ステントを記載している。ステント材料に熱を発生させると、ステントの再狭窄及び最初に上記した副作用に関与し得ると考えられる平滑筋細胞の増殖が防止される。
【０００７】
身体中で再狭窄した導電性鉄含有ステントを再生すると、ヒステリシス及び渦電流損のために比較的高い磁界強度−周波数の組合せでしかステントは熱くならず、そうなると身体表面の導電性組織にパワーが吸収され、よって周辺脂肪組織及び他の無関係組織が望ましくなく過剰加熱される。従って、熱を用いて金属及び非金属インプラントを再生することは実施しがたかった。
【０００８】
従って、本発明の問題は、金属及び非金属材料製であっても、再狭窄または閉塞を防止するため且つステントの中空内蔵への成長を促進するために所望により選択的に加熱され得る上記タイプのステントを提供することにある。
【０００９】
上記問題は、本発明に従って、金属及び／または非金属材料から構成され、ＭＲ断層撮影法により位置を検出するために、臨床使用するのに適した特定の磁界強度及び周波数を有する交流磁場で均一に制御しながら加熱し、パワーを吸収するためにステントに吸着し得る被膜及び常磁性コアからなるナノ粒子で被覆されているステントを提供することにより解決される。
【００１０】
表面にナノ粒子が均一分布パターンで結合している本発明の金属または非金属材料製のステントインプラントにより、臨床使用するのに適した磁界強度及び周波数の範囲でステントに限定され、通常の生理学的温度よりも僅かに高い制御可能温度を設定することができ、それにより５０〜６０℃の温度範囲で新生細胞の増殖を強化することによりインプラントの迅速成長及び再狭窄したステントの再生が確保される。ナノ粒子のコーティングにより、金属及び非金属材料製インプラントは１０ｋＡ／ｍ以下の磁界強度及び臨床使用に適した周波数範囲で多くのパワーを吸収することができる。ステントは均一に熱くなる。更に、前記コーティングを設けたことにより、使用したインプラントの材料に関係なく、ＭＲ断層撮影法を用いてステントの位置を検出することができる。
【００１１】
本発明の更なる改善において、ナノ粒子は、強磁性、フェリ磁性または好ましくは超常磁性酸化鉄を含むか好ましくは構成されるコア及び該コアに吸着している少なくとも１つのシェルからなる被膜から構成される。前記シェルは、前記シェルの外部をステントの外表面に耐久性のある結合をするためにカチオン性基を形成し得る反応性基を含む。ナノ粒子は公知の方法、例えばドイツ特許出願公開第１９５ １５ ８２０号明細書、同第１９６ １４ １３６号明細書及び同第１９７ ２６ ２８２号明細書により調製される。
前記シェルは前記コアに吸着し得ると共に、カチオン性基を形成し得る反応性基を含み、体組織により非常にゆっくり分解されるのが好ましい。また、前記シェルは金属及び／または非金属材料製ステントの表面に耐久性のある結合をするのが好ましい。
ナノ粒子のコアは純粋な酸化鉄から構成され、マグネタイト及び／またはマグヘマイトを含むことが好ましい。さらに、コアが鉄含有混合酸化物から構成される事も好ましく、非鉄金属の含量は金属原子の好ましくは７０％以下、さらに好ましくは３５％以下である。
コアは、好ましくは、１：１〜１：３の比の純粋なＦｅ（ＩＩ）／Ｆｅ（ＩＩＩ）酸化鉄粒子から構成される。
最内シェル（コアに最も近い）上の反応性基がモノマーアミノシランまたはカルボキシル基からなることが好ましく、シェルの内部が酸化鉄コアに吸着すると共に、前記シェルがマイクロ乳化、特に、界面活性剤媒介反応によりステント表面に吸着することも好ましい。ナノ粒子の前記シェルの外部は、好ましくは、生体分子の付着のために設けられている。ここで、生体分子がプロテアーゼ及び／またはヘパリン若しくはヘパリン誘導体のような線維素溶解または抗凝固酵素であることが好ましい。
ナノ粒子の平均直径は、好ましくは、１００ｎｍ未満であり、さらに好ましくは５０ｎｍを越えない、最も好ましくは３０ｎｍ以下を越えない。また、平均粒径は、好ましくは１〜４０ｎｍ、さらに好ましくは３〜３０ｎｍである。
ステントは、ＭＲ断層撮影法で急勾配磁界を生成するために交流磁場により加熱されるように設計されていることが好ましい。
【００１２】
サブクレーム及び実施態様の説明は更なる特徴及び有用な改善を示す。
【００１３】
試験例において、フィブリン−フィブリノーゲン溶液のフィブリノーゲン部分をアミノシランで被覆したナノ粒子調製物１５ｍｇ／ｍｌと十分に混合した。次いで、市販されている膨張金属製脈管内ステントを上記のように作製したフィブリン−フィブリノーゲン溶液に浸した。このようにして得たナノ粒子のコーティングは、その後バルーンカテーテルを用いて拡張したときにもステントのワイヤーファブリック上で安定のままであった。被覆ステントを水を充填したチューブ中に挿入し、１０〜１８ｋＡ／ｍの磁界強度及び１００ｋＨｚの周波数の交流磁場（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｆｉｅｌｄ）に曝した。比較のために、未被覆ステントも交流磁場に曝した。被覆ステントは十分なパワーを吸収し、たった１０ｋＡ／ｍの磁界強度で再狭窄ステントを再生するために希望どおり熱くなることが判明した。しかしながら、未被覆ステントは、他の組織が望ましくない加熱を受けない前記の臨床的に適した磁界強度範囲で熱くならなかった。未被覆ステントは１５ｋＡ／ｍ以上の磁界強度で十分に高いパワー吸収に到達し、ステント及び他の組織を熱くした。これは、１０ｋＡ／ｍでのナノ粒子で被覆したステントのパワー吸収が１５ｋＡ／ｍでの未被覆ステントのパワー吸収に相当することを意味する。
【００１４】
磁界強度及び周波数を関数として計算したパワー吸収（Ｗ／ｇ）並びにステントを移植する管または中空内蔵における還流速度に基づいて、特定周波数の交流磁場を印加することによるヒト身体中のステントの加熱の温度−時間曲線を作成し得る。実際に使用する際には、ファイバー光学温度測定プローブをステント移植カテーテルを用いてステントに挿入し、血管造影法によりモニターして、交流磁場を印加しながら温度をチェックする。移植したステントを正常な生理学的温度を僅かに超える温度に加熱して、インプラント表面での細胞増殖を刺激することによりステントの成長を促進させる。ステントインプラントが再狭窄のために後に再生しなければならないときには、交流磁場を印加する前にステント域での潅流を調べる。インプラントの正確な位置は造影Ｘ線写真法またはＭＲ断層撮影法により調べることができる。