(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビスホスホネートの経口適用のための医薬組成物の製造方法であって、ビスホスホネートを、公知の方法で、流動床グラニュレータ中、研磨作用を有しない佐剤を使用して湿式粒状化し、次いで、湿潤した粒状物を該流動床で乾燥させ、適当なメッシュ幅を有するスクリーンに通して選別し、公知の技術によってさらに加工して、活性物質を単位用量あたり５０mgまで含む医薬組成物を形成することを含む方法。
【請求項２】
溶液又は懸濁状態のビスホスホネートを水性結合剤とともに他の佐剤にスプレーし、粒状化する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
乾燥粉末形態のビスホスホネート及び佐剤を流動床反応器に入れ、粉末混合物が結合剤を含む場合は、この粉末混合物への水のスプレーによって粒状化するか、あるいは、活性物質を含有する粉末を結合剤水溶液のスプレーによって粒状化する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
使用されるビスホスホネートが、遊離酸又は薬学的に適合性の塩もしくは水和物の形態のアレンドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート、ＹＨ５２９又はゾレドロネートである、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
使用されるビスホスホネートがナトリウム塩の形態にある、請求項４記載の方法。
【請求項６】
使用されるビスホスホネートがイバンドロネートである、請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
佐剤の少なくとも一つがラクトース、微晶質セルロース又はポリビニルピロリドンである、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
使用される佐剤が、ラクトース１〜９９重量％、微晶質セルロース１〜９９重量％及びポリビニルピロリドン０．１〜２０重量％である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ラクトース２５〜７５重量％、微晶質セルロース１０〜２０重量％及びポリビニルピロリドン２〜３重量％を使用する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
錠剤、カプセル、フィルム錠、糖衣錠、ペレット、発泡錠、そしゃく錠又はサケット中の粒状物へのさらなる加工を実施する、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
ステアリン酸０．０５〜３重量％を混合物に添加してさらなる加工を実施する、請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、活性物質としてアミノアルキル−１，１−ジホスホン酸誘導体又は生理学的に安全なその塩（以下、一般にビスホスホネートと呼ぶ）を含む経口適用医薬品組成物の製造方法に関する。
【０００２】
ビスホスホネートは、骨の疾病及びカルシウム代謝の障害、たとえば高カルシウム血症、骨粗鬆症、骨溶解腫、パジェット病などの治療で重要である。
【０００３】
医薬製剤は一般に、含有量、含有量の均一さ及び純度に関して厳格な要件を満たさなければならない。活性物質の特別な性質が、投与剤形の含有量、均一さ及び純度に悪影響を及ぼすおそれがある。ビスホスホネートは、多価金属イオンとで錯体を形成する傾向が強い物質の一群である。経口適用ための従来の医薬製剤は普通、金属面を有する設備及び装置で製造され、したがって、ビスホスホネートが加工されるとき、錯形成活性の高い物質が錯化性物質と接触する。これは、水又は水性媒体を加工に使用するとき特に当てはまる。一つの対処法は、特に直接錠剤化原理に基づく乾式加工である。理由は、その場合、湿式粒状化が回避されるからである。直接錠剤化は、高用量錠剤を製造するのに非常に適した方法である。しかし、周知であるように、経口投与のためのビスホスホネートの高用量剤形は、特に、経口治療を困難にする適合性の問題を被る。特にアミノジホスホン酸は、胃腸管上部の不快感を生じさせる（H. Fleisch, Bisphosphonates in Bone Disease, Herbert Fleisch, Berne, 1993; pages 126-131）。さらに直接錠剤化では、非粒状粉末をゼラチンカプセルに充填する場合と同様、特に低用量又は非常に低用量の活性物質の場合に含有量が変動するおそれがある。この理由のため、湿式粒状化は、前記錯形成の危険にもかかわらず、不可欠である。高速ミキサを使用するとき、活性物質が佐剤と混合し、水又は結合剤水溶液とともに湿式に粒状化される。その過程で、活性物資が装置の金属面と非常に強く接触する。錯形成の危険は、一部の医薬佐剤の研磨効果によってさらに増大することもある。
【０００４】
したがって、本発明の目的は、組成物の製造における活性物質の損失を減らすため、好ましくは活性物質を単位用量あたり５０mgまで含有する、経口投与のためのビスホスホネート含有医薬組成物の製造方法を開発することである。
【０００５】
この目的のため、本発明にしたがって、ビスホスホネートを、公知の流動床粒状化（Liebermann et al. "Pharmaceutical Dosage Forms": Tablets, 2nd Ed. 1990, Marcel Dekker, New York, Basle; Pietsch: "Size Enlargement by Agglomeration", John Wiley & Sons, Chichester）によって経口適用に適した配合物に転換する。流動床粒状化は、従来の湿式粒状化法である。しかし、予想外にも、この方法は、配合物中の活性物質の損失又は活性物質の含有量の減少を６重量％未満、好ましくは４重量％未満に減らすことができる。
【０００６】
したがって、本発明は、ビスホスホネートの経口適用のための医薬組成物の製造方法であって、ビスホスホネートを、そのもの公知の方法で、流動床グラニュレータ中、研磨作用を有しない佐剤を使用して湿式粒状化し、次いで、湿潤した粒状物を流動床で乾燥させ、適当なメッシュ幅を有するスクリーンに通して選別し、そのもの公知の技術によってさらに加工して医薬組成物を形成する方法に関する。
【０００７】
したがって、低用量ビスホスホネート製剤を製造するとき、湿式粒状化の間の錯形成の前記欠点はもはや問題ではない。医薬組成物は、好ましくは、単位用量あたりビスホスホネート５０mgまで、特に１０mgまでの含有量で製造される。「単位用量」とは、別個の投与剤形、すなわち個々の錠剤又はカプセルをいう。
【０００８】
医薬組成物は、本発明にしたがって、たとえば二酸化ケイ素の場合のように従来の医薬品製造プラントでの加工中に研磨効果を有しない佐剤を使用して、そのもの公知である流動床グラニュレータ中で活性物質を粒状化することによって製造される。
【０００９】
好ましくは、溶液又は懸濁状態の活性物質を、結合剤水溶液とともに、他の適当な佐剤にスプレーし、粒状化するか、乾燥粉末形態の活性物質及び佐剤を流動床グラニュレータに入れ、結合剤水溶液を粉末混合物にスプレーすることによって粒状化する。あるいはまた、粉末混合物が結合剤を含む場合には、粉末混合物に水をスプレーしてもよい。
【００１０】
次に、得られた湿潤した粒状物を、材料が他の機械での医薬組成物へのさらなる加工に許容しうる残留水分含有量を有するまで、流動床グラニュレータで乾燥させる。乾燥させた粒状物を、適当なメッシュ幅を有するスクリーンに通したのち、公知の技術によって、必要ならば他の添加物と混合してさらに加工する。
【００１１】
以下のビスホスホネートが、本発明にしたがって遊離酸又は薬学的に適合性の塩もしくは水和物、特にナトリウム塩の形態で使用することができる活性物質である。
【００１２】
（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−ホスホネート（アレンドロネート）、
（ジクロロメチレン）ビス−ホスホネート（クロドロネート）、
〔１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン〕ビス−ホスホネート（ＥＢ−１０５３）、
（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−ホスホネート（エチドロネート）、
〔１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン〕ビス−ホスホネート（イバンドロネート）、
〔シクロヘプチルアミノ）−メチレン〕ビス−ホスホネート（インカドロネート）、
（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビス−ホスホネート（ネリドロネート）、
〔３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン〕ビス−ホスホネート（オルパドロネート）、
（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビス−ホスホネート（パミドロネート）
〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチレン〕ビス−ホスホネート（リセドロネート）、
〔〔（４−クロロフェニル）チオール〕−メチレン〕ビス−ホスホネート（チルドロネート）、
〔１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イルエチリデン〕ビス−ホスホネート（ＹＨ５２９）、
〔１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチリデン〕ビス−ホスホネート（ゾレドロネート）
【００１３】
前記物質及びそれらの製造は公知であり、たとえば、以下の参考文献に記載されている。米国特許第４，７０５，６５１号（アレドロネート）、米国特許第４，９２７，８１４号（イバンドロネート）、米国特許第３，４６８，９３５号、第３，４００，１４７号、第３，４７５，４８６号（エチドロネート）、O. T. Quimby et al, J. Org. Chem. 32, 4111(1967)（クロドロネート）及び米国特許第４，５０５，３２１号（リセドロネート）及び米国特許第４，１３４，９６９号及び第３，９６２，４３２号（パミドロネート）、米国特許第５，１３０，３０４号（ＥＢ−１０５３）、米国特許第４，９７０，３３５号（インカドロネート）、ベルギー国特許第８８５１３９号（ネリドロネート）、米国特許第４，０５４，５９８号（オルパドロネート）、米国特許第４，７４６，６５４号、第４，８７６，２４８号及び第４，９８０，１７１号（チルドロネート）、米国特許第４，９９０，５０３号（ＹＨ５２９）及び米国特許第４，９３９，１３０号（ゾレドロネート）。
【００１４】
本発明は、好ましくは、活性物質を単位用量あたり５０mgまで、好ましくは１０mgまで、特に好ましくは０．１〜５mg及び０．１〜２．５mgの割合で含む医薬製剤を製造するために使用される。イバンドロネート、特にＮａイバンドロネート一水和物の形態が、特に好ましい活性物質である。
【００１５】
本発明によると、粒状化の間に研磨効果を有しない佐剤は、充填材、たとえば水和物又は無水物の形態のラクトース、糖アルコール、たとえばマンニトール、錠剤化佐剤、たとえば微晶質又は繊維形態のセルロース及び結合剤、たとえばポリビニルピロリドン（ポビドンＵＳＰ）又はセルロースエーテル、たとえばメチルヒドロキシプロピルセルロースであることができる。結合剤として作用する少なくとも一つの佐剤が使用される。
【００１６】
好ましくは、佐剤の少なくとも一つはラクトース、微晶質セルロース又はポリビニルピロリドンである。好ましい実施態様では、ラクトース１〜９９重量％、微晶質セルロース１〜９９重量％、ポリビニルピロリドン０．１〜２０重量％が使用され、特に好ましくは、ラクトース２５〜７５重量％、微晶質セルロース１０〜２０重量％及びポリビニルピロリドン２〜３重量％が使用される。
【００１７】
粒状物は、公知の方法により、必要ならばさらなる佐剤を使用して、錠剤、そしゃく錠、発泡錠、フィルム錠、糖衣錠及びペレットへとさらに加工されるか、ハードゼラチンカプセル又はサケットに充填される。さらなる加工で使用される佐剤は、従来の潤滑剤、たとえばステアリン酸、崩壊剤、たとえば架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドンＵＳＰＮＦ）、流れ調節剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素、錠剤化佐剤などである。一つの好ましい実施態様では、粒状物のさらなる加工は、潤滑剤としてステアリン酸を投与剤形の総重量の５重量％未満、特に０．０５〜３重量％の量で添加して実施される。
【００１８】
流動床粒状化による、特に流動床グラニュレータ中での乾燥法による本発明の医薬組成物の製造は、結果として、材料と装置表面との接触を弱め、それにより、活性物質の損失を驚くほど減らす。これは、単位用量の活性物質含有量が少ないとき特に有利である。これは、経口投与のための剤形の従来の製造における前記欠点を実質的に回避させる。
【００１９】
以下、例を参照して、ただし例に限定されることなく、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２０】
例１（比較例）
高速ミキサ／グラニュレータ中での粒状化後の、イバンドロネート２．５mgカプセルの製造（４５．０００カプセルのためのバッチサイズ）
成分                                                              g
Ｎａイバンドロネート                                    １２０．２４
ラクトース                                            ７９３４．７６
ポリビニルピロリドン                                    ２０２．５０
架橋ポリビニルピロリドン（崩壊剤）                      ５６２．５０
ステアリン酸（潤滑剤）                                  １８０．００
【００２１】
カプセル１個あたりの活性物質の量は、遊離酸２．５mgに等しい量であった。
【００２２】
ラクトース、イバンドロネート及びポリビニルピロリドンを、高速ミキサ／グラニュレータ（Diosnaタイプ）中、５０％の充填率で２分間混合したのち、水とともに８分間粒状化した。湿潤した粒状物を流動床（Aeromaticタイプ装置）中で乾燥させ、０．８mmスクリーンに通し、崩壊剤及び潤滑剤と混合し（Rhoenradタイプミキサ、混合時間１０分）、圧縮せずに、毎時２０，０００個の処理能力を有するカプセル機（タイプＭＧ２／Ｇ３６）でサイズ２のハードゼラチンカプセルに封入した。
【００２３】
0003725427.tif 000002
【００２４】
例２（比較例）
高速ミキサ／グラニュレータ中での粒状化後の、イバンドロネート１．０mgカプセルの製造（カプセル５０００個のバッチサイズ）
成分                                                              g
Ｎａイバンドロネート                                      ５．３４５
ラクトース                                            ９９９．６５５
ポリビニルピロリドン                                    ２２．５００
架橋ポリビニルピロリドン（崩壊剤）                      ６２．５００
ステアリン酸（潤滑剤）                                  １０．０００
【００２５】
カプセル１個あたりの活性物質の量は、遊離酸１．０mgに等しい量であった。
【００２６】
ラクトース、イバンドロネート及びポリビニルピロリドンを、高速ミキサ／グラニュレータ（Diosnaタイプ）中で２分間混合したのち、水とともに１０分間粒状化した。湿潤した粒状物を流動床（Aeromaticタイプ装置）中で乾燥させ、０．８mmスクリーンに通し、崩壊剤及び潤滑剤と混合し（Rhoenradタイプミキサ、混合時間１０分）、カプセル機（タイプＫＦＭ Harro Hofliger）でサイズ２のハードゼラチンカプセルに詰めた。
【００２７】
0003725427.tif 000003
【００２８】
例３
流動床での粒状化後の、イバンドロネート１．０mgカプセルの製造（６０．０００錠剤ためのバッチサイズ）
成分                                                              g
Ｎａイバンドロネート                                      ６４．１４
ラクトース                                            ４４０５．８６
ポリビニルピロリドン                                    １５０．００
架橋ポリビニルピロリドン（崩壊剤）                      ３００．００
ステアリン酸（潤滑剤）                                  １２０．００
微晶質セルロース                                        ９００．００
コロイド状ＳｉＯ2 (流れ調節剤）                            ６０．０
【００２９】
錠剤１個あたりの活性物質の量は、遊離酸１．０mgに等しい量であった。
【００３０】
ラクトース及び微晶質セルロース６００gを、流動床グラニュレータ（Aeromaticタイプ）中でポリビニルピロリドン及びイバンドロネートの水溶液とともに粒状化した。湿潤した粒状物を流動床（Aeromaticタイプ装置）中で乾燥させ、１．０mmスクリーンに通し、崩壊剤、潤滑剤、流れ調節剤及び微晶質セルロース３００gと混合し（Turbulaタイプミキサ、混合時間５分）、毎時２５，０００個の処理能力を有する錠剤化プレス機（Korschタイプ）で錠剤に転換した。
【００３１】
0003725427.tif 000004
【００３２】
錠剤の活性物質含有量は許容限界内であった。
【００３３】
例４
流動床での粒状化後の、イバンドロネート０．１mg錠剤の製造（１５０．０００錠剤のためのバッチサイズ）
成分                                                              g
Ｎａイバンドロネート一水和物                              １６．９５
ラクトース                                          １１１５８．０５
ポリビニルピロリドン                                    ３７５．００
架橋ポリビニルピロリドン（崩壊剤）                      ７５０．００
ステアリン酸（潤滑剤）                                  ３００．００
微晶質セルロース                                      ２２５０．００
コロイド状ＳｉＯ2（流れ調節剤）                          １５０．００
【００３４】
錠剤１個あたりの活性物質の量は、遊離酸０．１mgに等しい量であった。
【００３５】
ラクトース及び微晶質セルロース１５００gを、流動床グラニュレータ（Aeromaticタイプ）中でポリビニルピロリドン及びイバンドロネートの水溶液とともに粒状化した。湿潤した粒状物を流動床（Aeromaticタイプ装置）中で乾燥させ、１．０mmスクリーンに通し、崩壊剤、潤滑剤、流れ調節剤及び微晶質セルロース７５０gと混合し（Turbulaタイプミキサ、混合時間１０分）、毎時６０，０００個の処理能力を有する錠剤化プレス機（Korschタイプ）で錠剤に転換した。
【００３６】
0003725427.tif 000005
【００３７】
錠剤の活性物質含有量は許容限界内であった。