(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003693473.tif 000003
（Ｒは直鎖脂肪族アルキレン基及び／または脂環式アルキレン基及び／または芳香環を示す。）
で表されるジカルボン酸と、該化合物のカルボキシル基に対して当量以下の無機塩基及び／または有機塩基を反応させることにより得られるジカルボン酸の造塩化合物に、塩素化剤を反応させることを特徴とするポリ酸無水物及びポリ酸無水物共重合体の製造方法。
【請求項２】
塩素化剤がホスゲンまたはホスゲンダイマーである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
無機塩基及び／または有機塩基が、水酸化カリウム及び／またはトリエチルアミンである請求項１または請求項２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はポリ酸無水物及びポリ酸無水物共重合体の製造方法に関する。
ポリ酸無水物及びポリ酸無水物共重合体は、生体医学の分野特にドラッグデリバリーの分野において有用な化合物である。この場合は、フィルム形成性、高い引っ張り強度等の物理的、機械的性質が要求されるために比較的高分子量のポリ酸無水物が必要とされる。また、オリゴマー化された直鎖脂肪族ジカルボン酸のポリ酸無水物は、粉体塗料の架橋剤として自動車塗装の分野等において使用されている。
【０００２】
【従来の技術】
ポリ酸無水物及びポリ酸無水物共重合体の一般的製造方法としては、無水酢酸を用いた溶融重縮合が知られている。しかしながらこの方法では高温での反応が余儀なくされるので、熱的に安定なモノマーしか用いることができなかった。
【０００３】
また、他の製造方法として溶液重合が挙げられる。この方法では、塩基の存在下、ジカルボン酸とジカルボン酸クロライドとの反応（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ縮合）によりポリ酸無水物が製造されるが、塩基の存在下でジカルボン酸クロライドが一部加水分解を起こし、ポリ酸無水物が低分子量になる等の問題点があった。さらに、生成したポリ酸無水物に塩基の塩酸塩等の副生成物が混入し、これらを除去するために水洗を行う際に、ポリ酸無水物の加水分解が起こる等の問題点があった（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０（４），７０５（１９８７））。また、直鎖脂肪族ジカルボン酸のジトリメチルシリルエステルと塩化チオニルとの反応（Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９０），１１（６），２６１−２６６）またはジカルボン酸クロライドとの反応（Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９０），１１（２），８３−８８）によりポリ酸無水物を製造する方法もあるが、工程が煩雑で工業的に有利な方法であるとは言えなかった。
【０００４】
さらに溶液重合法の改良法として、溶剤に不溶のポリアミンや炭酸カリウム等の存在下ジカルボン酸にホスゲン等の塩素化剤を反応させる製造法（ＵＳ４９１６２０４号明細書）が開示されているが、分子量を意図的にコントロールしてポリ酸無水物を製造する方法については知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記した従来のポリ酸無水物及びポリ酸無水物共重合体の製造方法の問題点を解消するためになされたものである。本発明の目的は、広範囲にわたるジカルボン酸に適用でき、かつ、工業的に有利なポリ酸無水物の製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ポリ酸無水物及びポリ酸無水物共重合体の製造方法について鋭意検討を行った結果、ジカルボン酸の造塩化合物と塩素化剤との反応により、容易にポリ酸無水物及びポリ酸無水物共重合体の製造ができることを見出した。さらに、ジカルボン酸の造塩化合物の造塩率を調製することにより、ポリ酸無水物及びポリ酸無水物共重合体の分子量をコントロールできることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち本発明は、
１）．一般式（１）
【０００８】
【化２】
0003693473.tif 000002
（Ｒは直鎖脂肪族アルキレン基及び／または脂環式アルキレン基及び／または芳香環を示す。）
【０００９】
で表されるジカルボン酸と、該化合物のカルボキシル基に対して当量以下の無機塩基及び／または有機塩基を反応させることにより得られるジカルボン酸の造塩化合物に、塩素化剤を反応させることを特徴とするポリ酸無水物及びポリ酸無水物共重合体の製造方法、
２）．塩素化剤がホスゲンまたはホスゲンダイマーである前記１）の製造方法、
３）．無機塩基及び／または有機塩基が、水酸化カリウム及び／またはトリエチルアミンである前記１）または前記２）の製造方法である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（１）において置換基Ｒは、直鎖脂肪族アルキレン基及び／または脂環式アルキレン基及び／または芳香環であり、即ち本発明で使用されるジカルボン酸としては、例えば、アジピン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ドデカン二酸（ＤＤＡ）、エイコサン二酸、１，３−シクロヘキサンカルボン酸、１，４−シクロヘキサンカルボン酸、ノルボルナンジカルボン酸、イソフタル酸、テレフタル酸、またはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００１１】
本発明で使用される無機塩基及び／または有機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム等の無機塩基及び／またはトリエチルアミン、ピリジン、ポリビニルピリジン、テトラエチレンジアミン等の有機アミン、またはこれらの混合物等であり、特に好ましくは、水酸化カリウムまたはトリエチルアミンである。
【００１２】
本発明で使用されるジカルボン酸の造塩化合物は、ジカルボン酸と無機塩基及び／または有機塩基を溶媒中反応させることにより容易に製造できる。造塩マス中に水を含有する場合は、共沸剤等を使用し系外へ水を除去しておくと、重合中の加水分解等が抑制でき好ましい。
【００１３】
また、この際塩基の使用量は、原料であるジカルボン酸の２つのカルボキシル基に対して当量以下であれば良く、それ以上使用すると残存塩基により重合中の副反応が多くなる。更に、使用量を当量から少なくしていくとそれに比例して重合後の分子量が小さくなる。つまり、ジカルボン酸の造塩化合物の造塩率を調製することにより、ポリ酸無水物及びポリ酸無水物共重合体の分子量を意図的にコントロールすることができる。ここで言う造塩率とは、本発明におけるジカルボン酸の２つのカルボキシル基が無機塩または有機アミンによって理論的に造塩された場合を１００％とした時の、実際に造塩された割合を示す。
【００１４】
本発明で使用される塩素化剤としては、ホスゲン、ホスゲンダイマー、塩化チオニル、酸クロライド等が挙げられるが、好ましくは、ホスゲンまたはホスゲンダイマーである。ホスゲン及びホスゲンダイマーの使用量は、ホスゲンの場合、造塩されたジカルボン酸と同モル数つまりジカルボン酸の造塩化合物に造塩率を掛けたモル数あれば十分であり、ホスゲンダイマーの場合はホスゲンの１／２モル数あれば良い。それ以上用いても過剰の塩素化剤は反応に使用されることは無く、ポリ酸無水物の分子量に影響を与えない。使用量が少ない場合は、生成物の分子量が低下する上、残存する塩基が後処理工程において悪影響を与える。
【００１５】
塩素化剤の使用方法としては溶媒に溶解させて用いてもよく、また、直接反応混合物に装入しても良い。塩素化剤を添加する速度は発熱量をコントロールできる速度であれば良く、所定量を１時間以上かけて装入する。添加速度はポリ酸無水物の分子量には影響しない。
【００１６】
本発明の重合工程では、溶媒を用いるのが好ましい。使用される溶媒は、プロトン性極性溶媒以外であれば特に限定はされない。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ただし、生成するポリ酸無水物及びポリ酸無水物共重合体と副生する無機塩の溶解度が著しく異なる溶媒、例えば、生成するポリ酸無水物が溶解しやすく、副生する無機塩が溶解しにくい溶媒を用いると反応後の取り出しが容易になり好ましい。
【００１７】
本発明の重合工程における反応温度は、反応基質、溶媒によって左右されるが一般的には室温〜１２０℃で選ばれる。例えば、トルエンの場合は好ましくは１０５〜１１０℃であり、この範囲内では、主反応速度が大きくジカルボン酸塩の転化率が高い。
【００１８】
反応の終点は、理論量の炭酸ガスが発生した時点である。
【００１９】
反応混合物からのポリ酸無水物の取り出し方法は、反応に用いる溶媒によって左右されるが、一般的には生成したポリ酸無水物を溶媒に溶解させた状態でろ過により無機塩及び／または有機アミンの塩酸塩を除去し、ろ液から晶析等によりポリ酸無水物を取り出すことができる。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、生成したポリ酸無水物の重量平均分子量（Ｍｗ）は、ＴＳＫｇｅｌ  Ｇ２０００ＨXLおよびＴＳＫ  ｇｅｌ  Ｇ３０００ＨHR（東ソー（株）製）を用い、テトラヒドロフラン溶媒で測定した。Ｍｗ値はポリスチレン換算値である。
【００２１】
実施例１
ＤＤＡ５７．５８ｇ（０．２５ｍｏｌ）にトルエン４１７ｇを加え、続いて４９．８％ＫＯＨ水溶液５６．３３ｇ（０．５０ｍｏｌ）、水１５３ｇを加えて８５℃で２時間熟成し、造塩率１００％のＤＤＡ−２Ｋを合成した。その後、共沸脱水により系内の水分を除去した。続いてこれにホスゲン２４．７３ｇ（０．２５ｍｏｌ）のトルエン（６２．５ｇ）溶液を５０℃で１時間かけて滴下した。その後、１１０℃で３０分間熟成した。続いて、反応混合物を９０℃で熱濾過して生成したＫＣｌを除去した。濾液を４５℃に保ち、これにｎ−ヘキサン（８６ｇ）を滴下し、これを２〜３℃まで冷却してポリＤＤＡ無水物（ＰＤＤＡ）を晶析させた。ＰＤＤＡを濾過により取り出し、５０℃で１日間乾燥させて、ＰＤＤＡ４５．２ｇを得た。得られたＰＤＤＡの重量平均分子量は１７５００であった（図１参照）。
【００２２】
実施例２
ＤＤＡ５７．５８ｇ（０．２５ｍｏｌ）にトルエン４１７ｇを加え、続いて４９．８％ＫＯＨ水溶液４５．１ｇ（０．４０ｍｏｌ）、水１５３ｇを加えて８５℃で２時間熟成し、造塩率８０％のＤＤＡ−２Ｋを合成した。その後、共沸脱水により系内の水分を除去した。続いてこれにホスゲン１９．７８ｇ（０．２０ｍｏｌ）のトルエン（６２．５ｇ）溶液を５０℃で１時間かけて滴下した。その後、１１０℃で３０分間熟成した。続いて、反応混合物を９０℃で熱濾過して生成したＫＣｌを除去した。濾液を２〜３℃まで冷却してＰＤＤＡを晶析させた。ＰＤＤＡを濾過により取り出し、５０℃で１日間乾燥させて、ＰＤＤＡ４３．７ｇを得た。得られたＰＤＤＡの重量平均分子量は２８００であった（図１参照）。
【００２３】
実施例３
ＤＤＡ５７．５８ｇ（０．２５ｍｏｌ）にトルエン４１７ｇを加え、続いてトリエチルアミン（ＴＥＡ）５０．６０ｇ（０．５０ｍｏｌ）を加えて２５℃で１時間攪拌し、造塩率１００％のＤＤＡ−２ＴＥＡを合成した。続いてこれにホスゲン２４．７３ｇ（０．２５ｍｏｌ）のトルエン（６２．５ｇ）溶液を５０℃で１時間かけて滴下した。その後、１１０℃で３０分間熟成した。続いて、反応混合物を９０℃で熱濾過して生成したトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を２〜３℃まで冷却してＰＤＤＡを晶析させた。ＰＤＤＡを濾過により取り出し、５０℃で１日間乾燥させて、ＰＤＤＡ４４．１ｇを得た。得られたＰＤＤＡの重量平均分子量は１２５００であった。
【００２４】
実施例４
ＤＤＡ５７．５８ｇ（０．２５ｍｏｌ）にトルエン４１７ｇを加え、続いてトリエチルアミン４０．４８ｇ（０．４０ｍｏｌ）を加えて２５℃で１時間攪拌し、造塩率８０％のＤＤＡ−２ＴＥＡを合成した。続いてこれにホスゲン１９．７８ｇ（０．２０ｍｏｌ）のトルエン（６２．５ｇ）溶液を５０℃で１時間かけて滴下した。その後、１１０℃で３０分間熟成した。続いて、反応混合物を９０℃で熱濾過して生成したトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を２〜３℃まで冷却してＰＤＤＡを晶析させた。ＰＤＤＡを濾過により取り出し、５０℃で１日間乾燥させて、ＰＤＤＡ５０．４０ｇを得た。得られたＰＤＤＡの重量平均分子量は２７００であった。
【００２５】
実施例５
ＤＤＡ１０３．６４ｇ（０．４５ｍｏｌ）、エイコサンニ酸１０２．１５ｇ（０．３０ｍｏｌ）にトルエン１２５１ｇを加え、続いて４９．８％ＫＯＨ水溶液１６８．９９ｇ（１．５０ｍｏｌ）、水４５９ｇを加えて８５℃で２時間熟成し、造塩率１００％のＤＤＡ−２Ｋ、造塩率１００％のエイコサン二酸−２Ｋの混合物を合成した。その後、共沸脱水により系内の水分を除去した。続いてこれにホスゲン７４．１９ｇ（０．７５ｍｏｌ）のトルエン（１８７．５ｇ）溶液を５０℃で１時間かけて滴下した。その後、１１０℃で３０分間熟成した。続いて、反応混合物を９０℃で熱濾過して生成したＫＣｌを除去した。濾液を４５℃に保ち、これにｎ−ヘキサン２５８ｇを滴下し、これを２〜３℃まで冷却してＤＤＡ−エイコサン二酸共重合体を晶析させた。ＤＤＡ−エイコサン二酸共重合体を濾過により取り出し、５０℃で１日間乾燥させて、ＤＤＡ−エイコサン二酸共重合体１２７．２ｇを得た。得られたＤＤＡ−エイコサン二酸共重合体の重量平均分子量は９５００であった。
【００２６】
【発明の効果】
本発明により、比較的温和な条件で、かつ、分子量を自在にコントロールできる工業的に優位なポリ酸無水物及びポリ酸無水物共重合体の製造方法を提供できた。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＤＤＡ−２Ｋの造塩率とＰＤＤＡの重量平均分子量の関係を示す。
【図１】
0003693473.tif 000004