(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の少なくとも２種の異なる第一ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類および複数の第一ラクトンおよび第二ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類より成る群から選択される２５℃にてヘキサフルオロイソプロパノールの溶液１ｄＬ当たり０．１０ｇで測定した０．５ｄＬ／ｇ以下のインヘレント粘度を有する液状ポリマーであって、該第一ラクトン繰り返し単位がε−カプロラクトン繰り返し単位、トリメチレンカーボネート繰り返し単位、エーテルラクトン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択され、そして該第二ラクトン繰り返し単位がグリコリド繰り返し単位、ラクチド繰り返し単位、ｐ−ジオキサノン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択される液状ポリマー、および
該液状ポリマーを貯蔵するための容器であって、該容器が筒状貯蔵領域と該筒状貯蔵領域の出口および末端を有し、出口が取り外し可能無菌シールを有し、末端が該筒状貯蔵領域の中に進み得る可動性無菌シールを有する容器、を含んでなる、注射可能な生吸収性液状コポリマーが中に充填されている前充填薬学容器。
【請求項２】
複数の少なくとも２種の異なる第一ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類および複数の第一ラクトンおよび第二ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類より成る群から選択される２５℃にてヘキサフルオロイソプロパノールの溶液１ｄＬ当たり０．１０ｇで測定した０．５ｄＬ／ｇ以下のインヘレント粘度を有する液状コポリマーであって、該第一ラクトン繰り返し単位がε−カプロラクトン繰り返し単位、トリメチレンカーボネート繰り返し単位、エーテルラクトン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択され、そして該第二ラクトン繰り返し単位がグリコリド繰り返し単位、ラクチド繰り返し単位、ｐ−ジオキサノン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択される液状コポリマー、および
該液状ポリマー類を入れるデバイスであって、該デバイスが該液状ポリマー類のための出口、出口を通して該液状ポリマー類を放出させるための排出器、および液状ポリマー類を体内の部位に投与するために出口にはめ込まれる中空管状部材を有するデバイス、を含んでなる、軟組織の修復または増補材料として用いるのに適した注射可能な生吸収性液状コポリマーを投与するのに適した薬学キット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、軟組織の修復および増補で用いるのに適した液状ポリマー類に関する。より具体的には、本発明は、軟組織の修復および増補に適する、生適合性性を示し、生吸収性を示し、注射可能な液状のコポリマー類を提供する。
【０００２】
【発明の背景】
顔の欠陥、アクネ、外科手術の瘢痕または老化が原因となる軟組織の欠陥または輪郭の異常の修復または増補は非常に困難であることは認識されている。軟組織の欠陥を矯正する目的で数多くの材料が色々な成功度で用いられたが、現在のところ、如何なる材料も完全には安全および有効でないように思われる。過去において、処方部位に最低限の物理的歪力が存在している小さな軟組織欠陥を矯正する目的で少量の液状シリコンが用いられた。不幸なことには、液状シリコンは該注入部から離れた体部分に移行すると思われ、多様な生理的および臨床的問題を引き起こす。液状シリコンの上記問題および誤用に応答して、ＦＤＡは人における液状シリコンの使用を禁止した。
【０００３】
１９７０年代に、再構成した注射可能ウシコラーゲンが利用できるようになり、軟組織の欠陥に有効な治療であると思われた。しかしながら、時間が経つにつれて、このコラーゲン治療の恩恵は短命であることが確認された、即ちこのコラーゲンは２〜３カ月で再吸収される。更に、この材料を使用する場合、該コラーゲン中のウシ蛋白質に対するアレルギー反応を回避するための安全手段を用いなくてはならない。該欠点を解決するため、この治療の効果を約６カ月にまで伸ばす架橋コラーゲンが導入された。しかしながら、アレルギー反応はこの架橋コラーゲン材料を用いても起こり、依然として該架橋材料の頻繁な再投与を行う必要がある。
【０００４】
最近、数人の著者が、軟組織の修復または増補で使用可能な新規材料、例えばコラーゲンおよび液状シリコンを用いた時に以前に経験した問題をいくらか回避する、水系ゲル中の生適合性セラミック粒子、熱可塑性材料、熱硬化性材料および乳酸を基とするポリマーブレンド物などを記述した。
【０００５】
水系ゲル中の生適合性セラミック粒子の注射可能移植物は米国特許第５，２０４，３８２号の中でＷａｌｌａｃｅ他によって初めて提案された。該移植物は、粘性のあるポリマー（例えばポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、ポリ（メタアクリル酸ヒドロキシエチル）およびコラーゲン）中の水系ゲル担体と混合された、非生物源由来の燐酸カルシウムのセラミック粒子から成っていた。該材料は一般に無毒であるが、非吸収性粒子材料が遠い部位に移行することに関連して、該粒子の使用に関係する危険性が存在すると思われる。
【０００６】
熱可塑性および熱硬化性の欠陥充填材は米国特許第４，９３８，７６３号、５，２７８，２０１号および５，２７８，２０２号の中でＤｕｎｎ他によって最初記述された。該特許の中でＤｕｎｎは、固体状移植物をインサイチューで生じさせる目的で熱可塑性材料を溶媒と一緒に用いることおよび熱可塑性材料を硬化剤と一緒に用いることの両方を提案している。Ｄｕｎｎが熱可塑材として用いる目的で提案した生分解性材料は容認されるものであると思われるが、組織の中に注入する目的でこれらを溶解させるために必要とされる溶媒は到底容認されるものでないと思われる。更に、Ｄｕｎｎの熱可塑性および熱硬化性材料は凝固することから、これらは軟組織の充填で限定された利用度を有する。同様な市販材料は約１０，０００ｐｓｉの極限降伏応力を示し、比較として、人の皮膚は５００〜２，０００ｐｓｉの極限降伏応力を示す。従って、触感関心により、Ｄｕｎｎが提案した熱可塑性および熱硬化性材料は軟組織の増補または修復、特に皮膚の増補または修復で用いるにはあまりにも堅すぎると思われる。
【０００７】
乳酸を基とする非晶質オリゴマーと結晶性オリゴマー類またはポリマー類とのポリマーブレンド物を用いた軟組織修復または増補も提案された（Ｂｕｃｈｈｏｌｚ他、４，２３５，３１２  Ａ１）。Ｂｕｃｈｈｏｌｚのブレンド物は、骨ワックスとしての使用で既に記述された乳酸とグリコール酸の脆いコポリマー類の代わりとなる、吸収性移植物として使用可能なペースト状〜ワックス状の材料を提供する目的で開発された。しかしながら、該ブレンド物を注射可能な軟組織欠陥充填材として使用するのは適切でないと思われる、何故ならば、これらは針の中を通して注入するにはあまりにも高い粘性を示し、このことが該ブレンド物の有用性を有意に制限しているからである。更に、Ｂｕｃｈｈｏｌｚによって記述された低分子量の液状オリゴマー類は体液内でわずかに溶解性を示し、このことは、該オリゴマー類が移植部位から体の他の部位に迅速に拡散するであろうことを意味する。
【０００８】
前に考察した軟組織増補材料の欠陥を鑑み、新規な軟組織増補材料を開発する必要があることは明らかである。新規な増補材料いずれにも、理想的には、前に考察した材料のいずれか１つが有さないいくつかの重要な特性を持たせる。例えば、新規な増補材料はいずれも、組織の長期慢性的刺激または非吸収性材料が体の異なる領域に経時的に移行する可能性を回避するように、完全な吸収性を示すべきである。該新規増補材料は、また、該増補材料の頻繁な再投与を避ける目的で少なくとも６カ月間軟組織増補を与えるべきである。更に、新規な軟組織増補材料は好適には注射による投与が容易であるべきである。最後に、理想的な軟組織増補材料は、実物のような組織の増補を与えるように、該新規材料を移植しようとする組織に適当な度合の順応性を示すものである。上で考察したように、現在利用できる材料はいずれも上記特性を全く有さない。
【０００９】
従って、安全で、注射可能であり、長期存続し、生吸収性を示す、軟組織修復および増補材料を提供することが本発明の目的である。
【００１０】
【発明の要約】
本発明は、動物において軟組織の修復または増補材料として用いるのに適する注射可能な生吸収性液状コポリマー類を提供し、これは、少なくとも２種の第一ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類および複数の第一ラクトンおよび第二ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類より成る群から選択される液状ポリマーを含み、ここで、該第一ラクトン繰り返し単位はε−カプロラクトン繰り返し単位、トリメチレンカーボネート繰り返し単位、エーテルラクトン繰り返し単位（これは本発明の目的に対して１，４−ジオキセパン−２−オンおよび１，５−ジオキセパン−２−オンを意味する）およびそれらの組み合わせより成る群から選択され、そして該第二ラクトン繰り返し単位は、グリコリド繰り返し単位、ラクチド繰り返し単位（これを本発明の目的に対してＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチドまたはＤ，Ｌ−ラクチド繰り返し単位であると定義する）、ｐ−ジオキサノン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択される。
【００１１】
本発明の別の態様において、また、注射可能な生吸収性液状コポリマーが中に充填されている前充填(prefilled)薬学容器も提供し、これは、ａ）少なくとも２種の第一ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類および複数の第一ラクトンおよび第二ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類より成る群から選択される液状ポリマー［ここで、該第一ラクトン繰り返し単位は、ε−カプロラクトン繰り返し単位、トリメチレンカーボネート繰り返し単位、エーテルラクトン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択され、そして該第二ラクトン繰り返し単位は、グリコリド繰り返し単位、ラクチド繰り返し単位、ｐ−ジオキサノン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択される］、およびｂ）上記液状ポリマー類を貯蔵するための容器［ここで、上記容器は筒状貯蔵領域を有しそして上記筒状貯蔵領域に出口および末端が備わっており、該出口は取り外し可能無菌シールを有し、該末端は、上記筒状貯蔵領域の中に進み得る可動無菌シールを有する］を含む。
【００１２】
本発明の更に別の態様において、また、注射可能生吸収性液状ポリマー類を投与するのに適した薬学キットも提供し、これは、ａ）少なくとも２種の第一ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類および複数の第一ラクトンおよび第二ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類より成る群から選択される液状ポリマー［ここで、該第一ラクトン繰り返し単位は、ε−カプロラクトン繰り返し単位、トリメチレンカーボネート繰り返し単位、エーテルラクトン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択され、そして該第二ラクトン繰り返し単位は、グリコリド繰り返し単位、ラクチド繰り返し単位、ｐ−ジオキサノン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択される］、およびｂ）上記液状ポリマー類を入れるデバイス［ここで、上記デバイスには、上記液状ポリマー類のための出口、該出口を通して該液状ポリマー類を放出させるための排出器、および該液状ポリマー類を体内の部位に投与するために該出口にはめ込まれる中空管状部材が備わっている］を含む。
【００１３】
本発明のさらなる態様において、また、動物内の軟組織を修復または増補する方法も提供し、これは、ａ）修復または増補すべき動物の軟組織を選択し、そしてｂ）少なくとも２種の第一ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類および複数の第一ラクトンおよび第二ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類より成る群から選択される液状ポリマーで構成される軟組織の修復増補材料として用いるのに適する注射可能生吸収性液状ポリマー［ここで、該第一ラクトン繰り返し単位は、ε−カプロラクトン繰り返し単位、トリメチレンカーボネート繰り返し単位、エーテルラクトン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択され、そして該第二ラクトン繰り返し単位は、グリコリド繰り返し単位、ラクチド繰り返し単位、ｐ−ジオキサノン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択される］を該動物の軟組織の中に入れることを含む。
【００１４】
【発明の詳細な記述】
我々は、驚くべきことに、モノマー類の適当な組み合わせを選択することによって軟組織の修復および増補で用いるに適切な生吸収性液体を生じさせることができることを見い出した。該生吸収性液状ポリマー類は、加熱も溶媒も用いることなくシリンジおよび針を用いて該材料を軟組織の中に注入することを可能にする顕著に低い粘性を有する。更に、該液状ポリマー類は、移植後に硬化する材料とは異なり、自然のままの組織に類似した順応性を有する皮膚組織を回復させるに適切である。
【００１５】
該液状ポリマー類は、バルキング剤（ｂｕｌｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が必要とされる動物の体の中の如何なる部分でも、所望の化粧または人工器官効果を与える処置量で投与可能である（例えば皮内、皮下、筋肉内および粘膜下）。該液状ポリマー類は人および家畜、例えば犬、猫、牛、羊、馬および霊長類を含む多様な動物において使用可能である。
【００１６】
体温で流体である適切な無毒の生吸収性コポリマー類およびターポリマー類が該注射可能液状ポリマーとして使用可能である。該ポリマー類は、１０℃またはそれ以下のガラス転移温度を有する特徴的に非結晶性のポリマー類である。特に、該液状コポリマー類は、約６５モル％〜約３５モル％の範囲でε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、エーテルラクトン（これを本発明の目的で１，４−ジオキセパン−２−オンおよび１，５−ジオキセパン−２−オンであると定義する）繰り返し単位またはそれらの組み合わせで構成されていて、該ポリマーの残りは、グリコリド、ラクチド（これはまた本発明の目的でＤ−ラクチド、Ｌ−ラクチドおよびＤ，Ｌ−ラクチドを包含する）、ｐ−ジオキサノンおよびそれらの組み合わせより成る群から選択されるモノマーによって作られる第二ラクトン繰り返し単位である。更に、非結晶性液状コポリマーを与えるようにε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネートまたはエーテルラクトンを共重合させてもよい。好適なものは、約６５モル％〜約３５モル％の範囲でε−カプロラクトンまたはエーテルラクトン繰り返し単位で構成される該コポリマーの残りがトリメチレンカーボネート繰り返し単位である液状コポリマー類である。該液状ポリマー類は、線状、分枝または星状分枝している、統計学的にランダムなコポリマー類、ターポリマー類など、非晶質のブロックコポリマー類、ターポリマー類などであり得る。適切なターポリマー類の例は、ポリ（グリコリド−コ−ε−カプロラクトン−コ−ｐ−ジオキサノン）およびポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン−コ−ｐ−ジオキサノン）より成る群から選択されるターポリマー類であり、ここで、ε−カプロラクトン繰り返し単位のモルパーセントは約３５〜約６５モルパーセントである。好適なものは、４０〜６０モルパーセントの範囲でε−カプロラクトン繰り返し単位を有するターポリマー類である。また、組織内で炎症反応を引き起こし得る未反応のモノマー類を本質的に除去する目的で該ポリマー類を精製する。
【００１７】
最も好適なものは、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−ｐ−ジオキサノン）、ポリ（トリメチレンカーボネート−コ−ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−１，５−ジオキセパン−２−オン）、ポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン−コ−ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ラクチド−コ−１，４−ジオキセパン−２−オン）およびポリ（１，４−ジオキセパン−２−オン−コ−ｐ−ジオキサノン）より成る群から選択される液状ポリマー類である。該ポリマー類内のε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネートまたはエーテルラクトン繰り返し単位のモルパーセントを、約６５〜約３５モルパーセントの範囲、好適には４０〜６０モルパーセントの範囲にすべきである。最も好適には、該液状ポリマー類は統計学的にランダムなコポリマー類である。
【００１８】
本発明の液状ポリマー類は、溶媒などの存在なしに室温（２５℃）で液体であることによって特徴づけられる。該液状コポリマー類は、２５℃のヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の溶液１ｄＬ当たり０．１０ｇで測定した時約０．０５ｄＬ／ｇ〜約０．５ｄＬ／ｇ、好適には約０．０５ｄＬ／ｇ〜約０．３ｄＬ／ｇ、最も好適には０．１ｄＬ／ｇ〜０．２ｄＬ／ｇの範囲のインヘレント粘度を示すべきである。０．０５ｄＬ／ｇ以下のインヘレント粘度を有する液状コポリマーは体液中に僅かに溶解する可能性があり、そして０．５ｄＬ／ｇより高いインヘレント粘度を有する液状コポリマーはあまりにも粘性が高すぎて容易に注入することができないであろう。
【００１９】
該ポリマー類は開環重合反応で生じさせ得る。現在のところ、高沸点のアルコール類（例えば１−ドデカノール）、ジオール類およびトリオール類（例えば１，２−プロパンジオール，１，３−プロパンジオール、ジエチレングリコールまたはグリセロール）またはポリオール類（例えばポリエチレングリコール類またはポリプロピレングリコール類）を用いて該開環重合を開始させるのが好適である。更に、上述したモノマー類のいくらかを相当量の相当する酸で置き換えてもよい（例えばグリコリドの代わりに２当量のグリコール酸を用いるか或はＬ−ラクチドの代わりに２当量のＬ−乳酸を用いる）。
【００２０】
該液状コポリマー類に持たせることが望まれる具体的な特性に応じて、該液状コポリマー類に色々な量で異なるコポリマー類を含有させ得る。
【００２１】
該液状コポリマー類の粘度もまた、該液状コポリマー類の分子量に加えて液体として使用される該ポリマー類の組成に応じて変化し得る。一般に、該液状コポリマー類の粘度は、毛細管液体測定法で測定した時、１０，０００ポイズ未満であり、好適には約２０ポイズ〜約２，０００ポイズの範囲であろう。
【００２２】
該注射可能液状コポリマー類は、多様な軟組織修復および増補操作で使用可能である。例えば、該液状ポリマー類は、これらに限定するものでないが、瘢痕のカモフラージュ、くぼみの充填、不規則さの平滑化、片側顔面萎縮における非対称性、第二鰓弓症候群、顔面脂肪異栄養症の矯正、および年令に関係したしわのカモフラージュに加えて顔面突出部（唇、額など）の増補を含む顔面組織の修復または増補で使用可能である。更に、該注射可能液状ポリマー類は、括約筋機能の回復または改善、例えば緊張性尿失禁の治療で使用可能である。該注射可能液状ポリマー類の他の使用には、また、尿管下注入による膀胱尿管逆流（子供における尿管入り口の不完全機能）の治療および人体における一般目的充填材としての該液状ポリマー類の応用が含まれ得る。
【００２３】
注射可能な生分解性液状ポリマー類のための外科用途には、これらに限定するものでないが、顔面輪郭付け（渋面または無毛線、アクネ瘢痕、ほほのくぼみ、垂直または口周囲の唇線、マリオネット線または口の交連、心配または額線、烏の足跡または眼窩周囲の線、深笑い線または鼻唇のひだ、笑い線、顔面瘢痕、唇など）；尿道−膀胱接合部から外部括約筋の所またはその回りの尿道に沿った尿道粘膜下組織の中に注入することを含む尿道周囲への注入；尿の逆流を防止するための尿管への注入；組織をかさ高くして逆流を防止するための胃腸管組織への注入；内部または外部括約筋癒合におけるおよび拡張管腔癒合のための補助；硝子体液を置換するためまたは網膜剥離で眼圧を維持するための眼内注入；逆流または感染伝播を防止するために一時的にその出口をふさぐための解剖学的導管への注入；外科手術または萎縮後の咽頭リハビリ；および化粧的または治療的な影響で増補可能な他の如何なる軟組織も含まれる。上記生成物を使用すると思われる外科専門医には、これらに限定するものでないが、形成および再建外科医、皮膚科医、顔面形成外科医、美容外科医、耳鼻咽頭科医、泌尿器科医、婦人科医、胃腸病専門医、眼科医、および上記生成物を利用する資格のある他の如何なる医師も含まれる。
【００２４】
更に、本発明の液状コポリマーを用いた投与および患者の治療を容易にする目的で、これと一緒に薬学活性を示す化合物またはアジュバントを投与することができる。本発明の液状ポリマー類と一緒に共投与可能な薬学活性剤には、これらに限定するものでないが、麻酔薬（例えばリドカイン）および抗炎症薬（例えばコルチゾン）が含まれる。
【００２５】
シリンジおよび針または種々のデバイスを用いて該液状コポリマー類を投与することができる。本技術分野では粘性のある液体を投与する目的で数種の送出用デバイス、例えば米国特許第４，６６４，６５５号および４，７５８，２３４号（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）の中でＯｒｅｎｔｒｉｅｃｈ博士が記述したカープル（ｃａｒｐｕｌｅ）デバイスが開発および記述された。更に、医者が該液状コポリマーの送出をできるだけ容易に行うことができるようにする目的で、てこ作用を用いた注入ラシェット（ｒａｃｈｅｔ）機構または動力を用いた送出機構を用いてもよい。現在のところ、２つの末端を有する筒状容器またはカートリッジの中に該液状ポリマー類を前充填するのが好適である。第一末端を、これがプランジャーを受け入れるように適合させそしてその中に可動シールを位置させる。第二末端または出口を取り外し可能シールで覆いそして針の外被の中にはめ込むように適合させて、該容器内の該液状コポリマーを該出口から出して針の中にか或は該投与デバイスの他の中空管状部材の中に入れることを可能にする。該液状コポリマー類は、また、該液状コポリマー類を入れるデバイスを含むキットの形態で販売可能であると考える。該デバイスに、上記液状コポリマー類のための出口、該液状コポリマー類を放出させるための排出器、および該液状コポリマー類を動物に投与するために該出口にはめ込む中空管状部材を備える。
【００２６】
本発明の実施を更に説明する目的で以下の非制限実施例を与える。
【００２７】
【実施例】
実施例１
５０／５０の初期モル組成におけるε−カプロラクトン／Ｌ−ラクチドの液状ポリマー類
炎乾燥した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ε−カプロラクトンを５７．１グラム（０．５０モル）、Ｌ−ラクチドを７２．１グラム（０．５０モル）、蒸留したグリセロールを４．００ｍＬ（５５ミリモル）およびトルエン中０．３３Ｍのカプリル酸第一錫溶液を０．１０ｍＬ（３４μモル）仕込んだ。このフラスコに炎乾燥した機械撹拌機を取り付けた。窒素を用いた排気を行う前に、この反応槽を窒素で３回浄化した。この反応混合物を１６０℃に加熱しそしてこの温度で約１８〜２０時間維持した。如何なる未反応モノマーも除去する目的でこのコポリマーを真空下（０．１ｍｍＨｇ）１１０℃で約１６時間乾燥させた。このコポリマーは２５℃のヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）中で０．１４ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示した。このコポリマーは室温で液体であった。プロトンＮＭＲによりＰＣＬ／ＰＬＡのモル比は５３．７／４６．３であることを確認した。
【００２８】
実施例２
５０／５０の初期モル組成におけるε−カプロラクトン／Ｌ−ラクチドの液状ポリマー類
グリセロールを４．００ｍＬ用いる代わりに１−ドデカノールを１３．６ｍＬ用いそしてカプリル酸第一錫溶液を０．１０ｍＬ用いる代わりに０．１２ｍＬ（４０μｍ）用いる以外は本質的に実施例１の操作を繰り返した。如何なる未反応モノマーも除去する目的でこのコポリマーを真空下（０．１ｍｍＨｇ）１１０℃で約１６時間乾燥させた。このコポリマーは２５℃のＨＦＩＰ中で０．１５ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示した。このコポリマーは室温で粘性のある液体であった。プロトンＮＭＲによりＰＣＬ／ＰＬＡのモル比は５１．５／４８．５であることを確認した。
【００２９】
実施例３
５０／５０の初期モル組成におけるε−カプロラクトン／Ｌ−ラクチドの液状ポリマー類
１−ドデカノールを１３．６ｍＬの代わりに５．６ｍＬ用いる以外は本質的に実施例２の操作を繰り返した。如何なる未反応モノマーも除去する目的でこのコポリマーを真空下（０．１ｍｍＨｇ）１１０℃で約１６時間乾燥させた。このコポリマーは２５℃のＨＦＩＰ中で０．２８ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示した。このコポリマーは室温で非常に粘性のある液体であった。プロトンＮＭＲによりＰＣＬ／ＰＬＡのモル比は５０．５／４９．５であることを確認した。
【００３０】
実施例４
５０／５０初期モル組成におけるε−カプロラクトン／Ｌ−ラクチドの液状ポリマー類
１−ドデカノールを５．６ｍＬ用いる代わりにプロピレングリコール（ＵＳＰグレード）を４．４ｍＬ（６０ミリモル）用いる以外は本質的に実施例３の操作を繰り返した。このコポリマーは２５℃のＨＦＩＰ中で０．１７ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示した。
【００３１】
実施例５Ａ
５０／５０の初期モル組成におけるε−カプロラクトン／ｐ−ジオキサノンの液状ポリマー類
炎乾燥した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ε−カプロラクトンを５７．１グラム（０．５０モル）、ｐ−ジオキサノンを５１．０グラム（０．５０モル）、蒸留したグリセロールを４．００ｍＬ（５５ミリモル）およびトルエン中０．３３Ｍのカプリル酸第一錫溶液を０．１２ｍＬ（４０μモル）仕込んだ。このフラスコに炎乾燥した機械撹拌機を取り付けた。窒素を用いた排気を行う前に、このフラスコを窒素で３回浄化した。この反応混合物を１４０℃に加熱しそしてこの温度で約２４時間維持した。次に、この反応混合物を１１０℃に冷却しそしてこの温度で２４時間維持した。如何なる未反応モノマーも除去する目的でこのコポリマーを真空下（０．１ｍｍＨｇ）８０℃で約３２時間乾燥させた。このコポリマーは２５℃のＨＦＩＰ中で０．１４ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示した。このコポリマーは室温で液体であった。プロトンＮＭＲによりＰＣＬ／ＰＤＳのモル比は５３．２／４６．８であることを確認した。
【００３２】
実施例５Ｂ
５０／５０の初期モル組成におけるε−カプロラクトン／ｐ−ジオキサノンの液状ポリマー類
炎乾燥した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ε−カプロラクトンを５７．１グラム（０．５０モル）、ｐ−ジオキサノンを５１．０グラム（０．５０モル）、プロピレングリコール（ＵＳＰ）を３．７ｍＬ（５０ミリモル）およびトルエン中０．３３Ｍのカプリル酸第一錫溶液を０．１２ｍＬ（４０μモル）仕込んだ。このフラスコに炎乾燥した機械撹拌機を取り付けた。窒素を用いた排気を行う前に、このフラスコを窒素で３回浄化した。この反応混合物を１４０℃に加熱しそしてこの温度で約２４時間維持した後、浴温度を１１０℃に下げそしてこの温度で２４時間維持した。如何なる未反応モノマーも除去する目的でこのコポリマーを真空下（０．１ｍｍＨｇ）８０℃で約３２時間乾燥させた。このコポリマーは２５℃のＨＦＩＰ中で０．２２ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示した。このコポリマーは室温で液体であった。プロトンＮＭＲによりＰＣＬ／ＰＤＳのモル比は５２．４／４７．６であることを確認した。
【００３３】
実施例５Ｃ
６０／４０の初期モル組成におけるε−カプロラクトン／ｐ−ジオキサノンの液状ポリマー類
ε−カプロラクトンを６８．４８グラム（０．６０モル）およびｐ−ジオキサノンを４０．８３グラム（０．４０モル）用いる以外は本質的に実施例５Ａの操作を繰り返した。如何なる未反応モノマーも除去する目的でこのコポリマーを真空下（０．１ｍｍＨｇ）８０℃で約８０時間乾燥させた。このコポリマーは２５℃のＨＦＩＰ中で０．１９ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示した。このコポリマーは室温で液体であった。プロトンＮＭＲによりＰＣＬ／ＰＤＳのモル比は５７．２／４２．８であることを確認した。
【００３４】
実施例５Ｄ
４０／６０の初期モル組成におけるε−カプロラクトン／ｐ−ジオキサノンの液状ポリマー類
ε−カプロラクトンを４５．７グラム（０．４０モル）およびｐ−ジオキサノンを６１．３グラム（０．６０モル）用いる以外は本質的に実施例５Ａの操作を繰り返した。如何なる未反応モノマーも除去する目的でこのコポリマーを真空下（０．１ｍｍＨｇ）８０℃で約８０時間乾燥させた。このコポリマーは２５℃のＨＦＩＰ中で０．１８ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示した。このコポリマーは室温で液体であった。プロトンＮＭＲによりＰＣＬ／ＰＤＳのモル比は４６．７／５３．３であることを確認した。
【００３５】
実施例６
５０／５０の初期モル組成におけるε−カプロラクトン／ｐ−ジオキサノンの液状ポリマー類
グリセロールを４．００ｍＬ用いる代わりに１−ドデカノールを１３．６ｍＬ用いる以外は本質的に実施例５Ａの操作を繰り返した。如何なる未反応モノマーも除去する目的でこのコポリマーを真空下（０．１ｍｍＨｇ）８０℃で約３２時間乾燥させた。このコポリマーは２５℃のＨＦＩＰ中で０．１６ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示した。このコポリマーは室温で液体であった。
【００３６】
実施例７
５０／５０の初期モル組成におけるε−カプロラクトン／ｐ−ジオキサノンの液状ポリマー類
１−ドデカノールを１３．６ｍＬの代わりに６．８ｍＬ用いる以外は本質的に実施例５Ａの操作を繰り返した。如何なる未反応モノマーも除去する目的でこのコポリマーを真空下（０．１ｍｍＨｇ）８０℃で約１６時間乾燥させた。このコポリマーは２５℃のＨＦＩＰ中で０．２４ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示した。このコポリマーは室温で粘性のある液体であった。プロトンＮＭＲによりＰＣＬ／ＰＤＳのモル比は５３．６／４６．４であることを確認した。
【００３７】
実施例８
５０／５０の初期モル組成におけるε−カプロラクトン／ｐ−ジオキサノンの液状ポリマー類
１−ドデカノールを６．８ｍＬ用いる代わりにプロピレングリコール（ＵＳＰ）を４．４ｍＬ（６０ミリモル）用いる以外は本質的に実施例７の操作を繰り返した。如何なる未反応モノマーも除去する目的でこのコポリマーを真空下（０．１ｍｍＨｇ）８０℃で約１６時間乾燥させた。このコポリマーは２５℃のＨＦＩＰ中で０．１７ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示した。このコポリマーは室温で粘性のある液体であった。
【００３８】
実施例９
５０／５０の初期モル組成におけるε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートの液状ポリマー類
炎乾燥した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ε−カプロラクトンを５７．１グラム（０．５０モル）、トリメチレンカーボネートを５１．０グラム（０．５０モル）、プロピレングリコール（ＵＳＰ）を４．４ｍＬ（６０ミリモル）およびトルエン中０．３３Ｍのカプリル酸第一錫溶液を０．１０ｍＬ（３４μモル）仕込んだ。このフラスコに炎乾燥した機械撹拌機を取り付けた。窒素を用いた排気を行う前に、このフラスコを窒素で３回浄化した。この反応混合物を１６０℃に加熱しそしてこの温度で約１８〜２０時間維持した。如何なる未反応モノマーも除去する目的でこのコポリマーを真空下（０．１ｍｍＨｇ）８０℃で約１６時間乾燥させた。このコポリマーは２５℃のＨＦＩＰ中で０．２０ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示した。このコポリマーは室温で粘性のある液体であった。
【００３９】
実施例１０
９０／１０の初期モル組成におけるε−カプロラクトン／トリメチレンカーボネートの液状ポリマー類
炎乾燥した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ε−カプロラクトンを１０２．７グラム（０．９０モル）、トリメチレンカーボネートを１０．２グラム（０．１０モル）、プロピレングリコール（ＵＳＰ）を２．９ｍＬ（４０ミリモル）およびトルエン中０．３３Ｍのカプリル酸第一錫溶液を０．１０ｍＬ（３４μモル）仕込んだ。このフラスコに炎乾燥した機械撹拌機を取り付けた。窒素を用いた排気を行う前に、このフラスコを窒素で３回浄化した。この反応混合物を１６０℃に加熱しそしてこの温度で約１８〜２０時間維持した。如何なる未反応モノマーも除去する目的でこのコポリマーを真空下（０．１ｍｍＨｇ）８０℃で約１６時間乾燥させた。このコポリマーは２５℃のＨＦＩＰ中で０．２５ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示した。このコポリマーは室温で粘性のある液体であった。
【００４０】
実施例１１
液状の吸収性コポリマー類の粘度
この実施例では、実施例１〜９で記述したのと同様な様式で調製した液状の吸収性ポリマー類に関する粘度データを与える。
【００４１】
毛細管流体測定法により該ポリマー類の粘度を測定した。該液状の吸収性ポリマー類に関する粘度データを表１、２および３に与える。
【００４２】
【表１】
0003685217.tif 000002
【００４３】
【表２】
0003685217.tif 000003
【００４４】
【表３】
0003685217.tif 000004
【００４５】
参考例１
ポリ（Ｌ−乳酸）オリゴマー類
ドイツ特許出願公開第ＤＥ  ４，２３５，３１２  Ａ１号の実施例１に記述されているのと同様にしてポリ（Ｌ−乳酸）オリゴマー類を調製した。例えば、機械撹拌機、蒸留ヘッドおよびストッパーが備わっている奇麗な２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに８５重量％のＬ−乳酸溶液を１００．０グラム（０．９４モル）移した。アスピレーターを用いてこの反応容器の排気（約２５ｍｍＨｇ）を行った後、オイルバスを用いて１５０℃に５時間加熱した。２２ｍＬ（１．２モル）の水を集めた。この熱ポリ（Ｌ−乳酸）オリゴマー（Ａ）を広口ジャーの中に注ぎ込み、そして窒素ガス雰囲気下で室温に冷却した。このオリゴマー（Ａ）は、２５℃のＨＦＩＰ中で０．０６ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示す高粘性液体であった。このオリゴマー（Ａ）の溶融粘度をＲｈｅｏｍｅｔｒｉｅｓ  ＲＤＡ  ＩＩ粘度計で測定し、そして２５℃で１８，０００ポイズであり、実際ニュートン的（Ｎｅｗｔｏｎｉａｎ）であることを確認した。
【００４６】
反応時間を長くして２４時間にする以外は上記操作を繰り返した。２５ｍＬの水を集めた。その結果として得られるオリゴマー（Ｂ）は、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ融点測定装置で測定した時の融点範囲が７５℃〜８３℃である結晶性固体であった。このオリゴマー（Ｂ）のインヘレント粘度は、２５℃のＨＦＩＰ中で０．１５ｄＬ／ｇであった。
【００４７】
タイゴン（ｔｙｇｏｎ）配管を通して乾燥窒素ガス流れおよびファイヤーストーン（Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ）バルブに連結させた口を有するアダプタおよび機械撹拌機が備わっている２５０ｍＬの丸底フラスコに各オリゴマーを２０．０グラム移すことによって、オリゴマー（Ａ）とオリゴマー（Ｂ）の５０：５０（重量／重量）ブレンド物を製造した。この混合物を１６０℃に３０分間加熱し、広口ジャーに移し、そして不活性雰囲気下で室温に冷却した。このブレンド物は、２５℃のＨＦＩＰ中で０．０８ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示す透明な堅い材料であった。このブレンド物は、実際、管の中を一晩かかってゆっくりと流れることで示されるように、室温で非常に粘性のある液体であった。室温でジャーの中に５週間放置した後でもまだこのブレンド物の大部分は透明であり、その表面層のみが半透明であった。
【００４８】
本発明の特徴および態様は以下のとうりである。
【００４９】
１．  注射可能な生吸収性液状コポリマーが中に充填されている前充填薬学容器であって、
複数の少なくとも２種の異なる第一ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類および複数の第一ラクトンおよび第二ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類より成る群から選択される液状ポリマーであって、該第一ラクトン繰り返し単位がε−カプロラクトン繰り返し単位、トリメチレンカーボネート繰り返し単位、エーテルラクトン繰り返し単位およびそれらの組み合わせから成る群から選択されそして該第二ラクトン繰り返し単位がグリコリド繰り返し単位、ラクチド繰り返し単位、ｐ−ジオキサノン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択される液状ポリマー、および
上記液状ポリマーを貯蔵するための容器であって、上記容器が筒状貯蔵領域を有しそして上記筒状貯蔵領域に出口および末端が備わっており、該出口が取り外し可能無菌シールを有し、該末端が、上記筒状貯蔵領域の中に進み得る可動無菌シールを有する容器、
を含む前充填薬学容器。
【００５０】
２．  該液状コポリマーが、約６５モル％〜約３５モル％がε−カプロラクトン繰り返し単位でその残りが該第二ラクトン繰り返し単位であるポリマー類、約６５モル％〜約３５モル％がエーテルラクトン繰り返し単位でその残りが該第二ラクトン繰り返し単位であるポリマー類、約６５モル％〜約３５モル％がトリメチレンカーボネート繰り返し単位でありその残りが該第二ラクトン繰り返し単位であるポリマー類、約６５モル％〜約３５モル％がε−カプロラクトン繰り返し単位であり該ポリマーの残りがトリメチレンカーボネート繰り返し単位であるポリマー類、および約６５モル％〜約３５モル％がエーテルラクトン繰り返し単位でありその残りがトリメチレンカーボネート繰り返し単位であるポリマー類より成る群から選択され約０．０５ｄＬ／ｇ〜約０．５ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を示す非結晶性液状コポリマーである第１項の前充填薬学容器。
【００５１】
３．  該液状コポリマーがポリ（ε−カプロラクトン−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−ｐ−ジオキサノン）、ポリ（トリメチレンカーボネート−コ−ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−１，４−ジオキセパン−２−オン）、ポリ（１，４−ジオキセパン−２−オン−コ−ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ラクチド−コ−１，５−ジオキセパン−２−オン）およびポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン−コ−ｐ−ジオキサノン）より成る群から選択される第１項の前充填薬学容器。
【００５２】
４．  軟組織の修復または増補材料として用いるに適切な注射可能生吸収性液状コポリマーを投与するに適切な薬学キットであって、
複数の少なくとも２種の異なる第一ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類および複数の第一ラクトンおよび第二ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類より成る群から選択される液状コポリマーであって、該第一ラクトン繰り返し単位がε−カプロラクトン繰り返し単位、トリメチレンカーボネート繰り返し単位、エーテルラクトン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択されそして該第二ラクトン繰り返し単位がグリコリド繰り返し単位、ラクチド繰り返し単位、ｐ−ジオキサノン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択される液状コポリマー、および
上記液状ポリマー類を入れるデバイスであって、上記デバイスに上記液状ポリマー類のための出口、該出口を通して該液状ポリマー類を放出させるための排出器、および該液状ポリマー類を体内の部位に投与するために該出口にはめ込まれる中空管状部材が備わっているデバイス、
を含む薬学キット。
【００５３】
５．  該液状コポリマーが、約６５モル％〜約３５モル％がε−カプロラクトン繰り返し単位でその残りが該第二ラクトン繰り返し単位であるポリマー類、約６５モル％〜約３５モル％がエーテルラクトン繰り返し単位でありその残りが該第二ラクトン繰り返し単位であるポリマー類、約６５モル％〜約３５モル％がトリメチレンカーボネート繰り返し単位でその残りが該第二ラクトン繰り返し単位であるポリマー類、約６５モル％〜約３５モル％がε−カプロラクトン繰り返し単位であり該ポリマーの残りがトリメチレンカーボネート繰り返し単位であるポリマー類、および約６５モル％〜約３５モル％がエーテルラクトン繰り返し単位でありその残りがトリメチレンカーボネート繰り返し単位であるポリマー類より成る群から選択される第４項の薬学キット。
【００５４】
６．  該液状コポリマーがポリ（ε−カプロラクトン−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−ｐ−ジオキサノン）、ポリ（トリメチレンカーボネート−コ−ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−１，４−ジオキセパン−２−オン）、ポリ（１，４−ジオキセパン−２−オン−コ−ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ラクチド−コ−１，５−ジオキセパン−２−オン）およびポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン−コ−ｐ−ジオキサノン）より成る群から選択される第４項の薬学キット。
【００５５】
７．  動物における軟組織を修復または増補する方法であって、
修復または増補すべき動物の軟組織を選択し、
複数の少なくとも２種の異なる第一ラクトン繰り返し単位で構成される液状ポリマー類および複数の第一ラクトンおよび第二ラクトン繰り返し単位の液状ポリマー類より成る群から選択される液状ポリマーで構成される軟組織の修復または増補材料として用いるのに適した注射可能生吸収性液状コポリマーであって、該第一ラクトン繰り返し単位がε−カプロラクトン繰り返し単位、トリメチレンカーボネート繰り返し単位、エーテルラクトン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択されそして該第二ラクトン繰り返し単位がグリコリド繰り返し単位、ラクチド繰り返し単位、ｐ−ジオキサノン繰り返し単位およびそれらの組み合わせより成る群から選択される注射可能生吸収性液状コポリマーを該動物の軟組織の中に入れる、
段階を含む方法。
【００５６】
８．  該液状コポリマーが、約６５モル％〜約３５モル％がε−カプロラクトン繰り返し単位でその残りが該第二ラクトン群の繰り返し単位であるポリマー類、約６５モル％〜約３５モル％がエーテルラクトン繰り返し単位でありその残りが第二ラクトン群の繰り返し単位であるポリマー類、約６５モル％〜約３５モル％がトリメチレンカーボネート繰り返し単位でありその残りが第二ラクトン群の繰り返し単位であるポリマー類、約６５モル％〜約３５モル％がε−カプロラクトン繰り返し単位であり該ポリマーの残りがトリメチレンカーボネート繰り返し単位であるポリマー類、および約６５モル％〜約３５モル％がエーテルラクトン繰り返し単位でその残りがトリメチレンカーボネート繰り返し単位であるポリマー類より成る群から選択される第７項の方法。
【００５７】
９．  該液状ポリマーがポリ（ε−カプロラクトン−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−ｐ−ジオキサノン）、ポリ（トリメチレンカーボネート−コ−ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−１，４−ジオキセパン−２−オン）、ポリ（１，４−ジオキセパン−２−オン−コ−ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ラクチド−コ−１，５−ジオキセパン−２−オン）およびポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン−コ−ｐ−ジオキサノン）より成る群から選択される第８項の方法。
【００５８】
１０．  選択する該動物の軟組織が皮膚である第８項の方法。
【００５９】
１１．  該液状ポリマーを顔の軟組織に注入して顔の輪郭を与える第８項の方法。
【００６０】
１２．  選択する該動物の軟組織が括約筋である第８項の方法。
【００６１】
１３．  選択する該動物の軟組織が尿膀胱である第８項の方法。