(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル及びレチノイン酸から選ばれるビタミンＡと、
（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと、
（Ｃ）トロメタモールと、
下記（Ｄ）〜（Ｇ）：
（Ｄ）グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びポリエチレングリコールから選ばれる多価アルコール
（Ｅ）グルコース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール及びトレハロースから選ばれる糖類
（Ｆ）リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムから選ばれるリン酸又はその塩
（Ｇ）塩化ナトリウム及び塩化カリウムから選ばれる１価中性塩
から選ばれる２種以上とを含有することを特徴とする眼科用組成物。
【請求項２】
（Ｄ）成分がグリセリン又はプロピレングリコール、（Ｅ）成分がキシリトール、ソルビトール、マンニトール又はトレハロース、（Ｆ）成分がリン酸二水素ナトリウム、（Ｇ）成分が塩化ナトリウムである請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
（Ｃ）〜（Ｇ）成分の合計配合量が、０．００１〜５Ｗ／Ｖ％である請求項１又は２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
（Ｂ）成分の配合量が、０．４〜５Ｗ／Ｖ％である請求項１〜３のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項５】
（Ｃ）成分の配合量が、眼科用組成物中０．００１〜５Ｗ／Ｖ％である請求項１〜４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項６】
（Ａ）成分の配合量が、５０，０００〜５００，０００単位／１００ｍＬである請求項１〜５のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項７】
カチオン性界面活性剤及び疎水性防腐剤の配合量が、０．００４Ｗ／Ｖ％以下であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項８】
防腐剤無配合である請求項１〜６のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項９】
コンタクトレンズ用である請求項１〜８のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項１０】
ドライアイ治療剤である請求項６〜９のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項１１】
（Ａ）レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル及びレチノイン酸から選ばれるビタミンＡ、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有する眼科用組成物に、（Ｃ）トロメタモールと、下記（Ｄ）〜（Ｇ）：
（Ｄ）グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びポリエチレングリコールから選ばれる多価アルコール
（Ｅ）グルコース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール及びトレハロースから選ばれる糖類
（Ｆ）リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムから選ばれるリン酸又はその塩
（Ｇ）塩化ナトリウム及び塩化カリウムから選ばれる１価中性塩
から選ばれる２種以上とを配合することを特徴とする凍結融解による白濁・沈殿抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＡを含有する眼科用組成物に関し、更に詳述すると、ビタミンＡの保存安定性及び凍結融解によっても白濁・沈殿が生じない、外観が安定した眼科用組成物、ならびにこの組成物の凍結融解による白濁・沈殿を抑制する方法に関する。さらに、角膜・結膜損傷治療効果を有し、ビタミンＡを含有するドライアイ治療剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＡは、角膜・結膜や皮膚粘膜の角化症等の予防や治療に有効な成分として注目されている。また、近年では、ビタミンＡの角膜・結膜乾燥症等のドライアイ症状に対する効果が報告されている。しかしながら、脂溶性ビタミンであるビタミンＡは、空気、光、熱、酸、金属イオン等に非常に敏感であり、特に、水溶液中では極めて不安定であるため、点眼剤等の眼科用組成物に安定に配合することは困難であった。
【０００３】
このように不安定なビタミンＡの安定化技術としては、従来、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤で安定化する方法（特許文献１，２：特開平５−３３１０５６号公報，特開平６−４０９０７号公報参照）や、疎水性抗酸化剤であるビタミンＥ類で安定化する方法（特許文献３：特開平６−２４７８５３号公報参照）、及び容器・包装面からの安定化技術（特許文献４：特開２００３−１１３０７８号公報参照）、高エネルギー乳化により製造する安定化技術（特許文献５：特開２００２−３３２２２５号公報参照）等が提案されている。
【０００４】
また、ドライアイとは、涙液の質的又は量的異常により、眼球表面上の角結膜が障害を受けた状態のことをいう。涙液は油層、水層及びムチン層の三層より構成されており、この三層構造の質的量的バランスが破壊されることで涙液が不安定となり、角膜に障害が生じ、ドライアイが惹起される。ドライアイ治療においては、この涙液の油層、水層、ムチン層の三層構造を回復させること及び角膜障害を治療することが重要となる。
【０００５】
ビタミンＡは、上皮細胞の増殖・分化に必須な物質として知られており、ムチン産生を促進する作用（例えば、非特許文献１：Ｋｕｂｏ，Ｙ．，Ｊ  Ｊｐｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｃｉ．１０３，５８０−５８３．１９９９．参照）、角膜創傷を治癒する作用（例えば、非特許文献２：Ｕｂｅｌｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．４，１０４９−１０５７．１９８５．参照）が報告されている。このように、ビタミンＡは、「涙液ムチン層の回復」及び「角結膜障害の治療」に効果を発揮するドライアイ治療に有用な薬物として期待されている。以上のことから、ドライアイ治療効果の高いビタミンＡを含有するドライアイ治療剤が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平５−３３１０５６号公報
【特許文献２】特開平６−４０９０７号公報
【特許文献３】特開平６−２４７８５３号公報
【特許文献４】特開２００３−１１３０７８号公報
【特許文献５】特開２００２−３３２２２５号公報
【特許文献６】特開２００１−３２２９３６号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｋｕｂｏ，Ｙ．，Ｊ  Ｊｐｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｃｉ．１０３，５８０−５８３．１９９９．
【非特許文献２】Ｕｂｅｌｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．４，１０４９−１０５７．１９８５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、ビタミンＡのより高度な安定化、特に、安定性確保が困難なビタミンＡ高濃度域においても安定な眼科用製剤を得るため検討を行い、優れた安定化成分として、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを選択した。しかしながら、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを配合した製剤は、低温保存下、特に凍結した場合において、その融解時に白濁や白色沈殿が生じ、更には凍結融解の繰り返しにより、外観が更に悪化する問題点があることが明らかとなった。通常、点眼剤の保管方法としては、室温での保管や冷蔵庫での保管等が考えられる。より極端な場合には、冷蔵庫内の低温状態での放置や、冬場の寒冷地での放置など、点眼剤が凍結してしまうことも想定される。したがって、冷所保存や凍結融解における保存安定性の向上が求められていた。
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであって、ビタミンＡとポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとを含有する眼科用組成物であって、ビタミンＡの保存安定性に優れると共に、凍結融解時においても、白濁・沈殿が生じない、外観が安定した眼科用組成物及びこの組成物の凍結融解による白濁・沈殿抑制方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、ビタミンＡの角膜・結膜損傷治療効果が向上したドライアイ治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）ビタミンＡ及び（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有する眼科用組成物に、（Ｃ）〜（Ｇ）成分：（Ｃ）トロメタモール、（Ｄ）多価アルコール、（Ｅ）糖類、（Ｆ）リン酸及びその塩、並びに（Ｇ）１価中性塩から選ばれる１種又は２種以上の成分、好ましくは２種以上を組み合わせて配合することにより、ビタミンＡの保存安定性に優れると共に、凍結融解における白濁・沈殿を抑制することができることを見出し、本発明をなすに至ったものである。
【００１０】
凍結融解における白濁・沈殿を抑制する詳細なメカニズムは明確ではないが、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、その濃度に対して水溶液のＬ１ミセル領域が狭く、わずかな濃縮で粘稠なゲル状態になりやすい。これに対し、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤は、Ｌ１ミセル領域が高濃度側まで広がっており、濃縮効果を受けにくい。すなわち、凍結融解時の白濁・沈殿は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールに特有の課題である。
【００１１】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールのエチレンオキシド鎖の水和水が凍結すると、エチレンオキシド鎖の自由体積が減少し、これによりポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール分子の充填形は、球状ミセルより曲率が小さな会合状態をとりやすい形へと変化する。既に凍結しているビタミンＡの配向・偏在を機に、ミセルコア同士が凝集し、白濁物となって沈殿するものと考えることもできる。
これに対して、上記白濁・沈殿抑制成分を加えることにより、バルク水の凍結を防止したり、ミセルのエチレンオキシド鎖に浸透することにより、エチレンオキシド鎖の配向を乱し、エチレンオキシド鎖の凍結を防止して、ミセルの会合状態を安定化することにより凍結融解時の白濁・沈殿を防止することができると考えることもできる。
【００１２】
従って、本発明は、下記の眼科用組成物及び該組成物の凍結融解による白濁・沈殿抑制方法を提供する。
［１］．（Ａ）レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル及びレチノイン酸から選ばれるビタミンＡと、
（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと、
（Ｃ）トロメタモールと、
下記（Ｄ）〜（Ｇ）：
（Ｄ）グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びポリエチレングリコールから選ばれる多価アルコール
（Ｅ）グルコース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール及びトレハロースから選ばれる糖類
（Ｆ）リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムから選ばれるリン酸又はその塩
（Ｇ）塩化ナトリウム及び塩化カリウムから選ばれる１価中性塩
から選ばれる２種以上とを含有することを特徴とする眼科用組成物。
［２］．（Ｄ）成分がグリセリン又はプロピレングリコール、（Ｅ）成分がキシリトール、ソルビトール、マンニトール又はトレハロース、（Ｆ）成分がリン酸二水素ナトリウム、（Ｇ）成分が塩化ナトリウムである［１］記載の眼科用組成物。
［３］．（Ｃ）〜（Ｇ）成分の合計配合量が、０．００１〜５Ｗ／Ｖ％である［１］又は［２］記載の眼科用組成物。
［４］．（Ｂ）成分の配合量が、０．４〜５Ｗ／Ｖ％である［１］〜［３］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［５］．（Ｃ）成分の配合量が、眼科用組成物中０．００１〜５Ｗ／Ｖ％である［１］〜［４］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［６］．（Ａ）成分の配合量が、５０，０００〜５００，０００単位／１００ｍＬである［１］〜［５］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［７］．カチオン性界面活性剤及び疎水性防腐剤の配合量が、０．００４Ｗ／Ｖ％以下であることを特徴とする［１］〜［６］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［８］．防腐剤無配合である［１］〜［６］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［９］．コンタクトレンズ用である［１］〜［８］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［１０］．ドライアイ治療剤である［６］〜［９］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［１１］．（Ａ）レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル及びレチノイン酸から選ばれるビタミンＡ、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有する眼科用組成物に、（Ｃ）トロメタモールと、下記（Ｄ）〜（Ｇ）：
（Ｄ）グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びポリエチレングリコールから選ばれる多価アルコール
（Ｅ）グルコース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール及びトレハロースから選ばれる糖類
（Ｆ）リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムから選ばれるリン酸又はその塩
（Ｇ）塩化ナトリウム及び塩化カリウムから選ばれる１価中性塩
から選ばれる２種以上とを配合することを特徴とする凍結融解による白濁・沈殿抑制方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、ビタミンＡが安定に配合されると共に、凍結融解しても白濁・沈殿が生じない、外観が安定した眼科用組成物及びこの組成物の凍結融解による白濁・沈殿抑制方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の眼科用組成物は、（Ａ）レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル及びレチノイン酸から選ばれるビタミンＡと、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと、（Ｃ）トロメタモールと、下記（Ｄ）〜（Ｇ）：
（Ｄ）グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びポリエチレングリコールから選ばれる多価アルコール
（Ｅ）グルコース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール及びトレハロースから選ばれる糖類
（Ｆ）リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムから選ばれるリン酸又はその塩
（Ｇ）塩化ナトリウム及び塩化カリウムから選ばれる１価中性塩
から選ばれる２種以上とを含有するものである。
【００１５】
［（Ａ）ビタミンＡ］
ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００万〜１８０万国際単位（以下、Ｉ．Ｕ．と略記する）のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製レチノールパルミチン酸エステル（１７０万Ｉ．Ｕ．／ｇ）等が挙げられる。
【００１６】
（Ａ）成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、その配合量は、眼科用組成物全量に対して５０，０００〜５００，０００単位／１００ｍＬが好ましく、５０，０００〜３００，０００単位／１００ｍＬがより好ましく、１００，０００〜２００，０００単位／１００ｍＬがさらに好ましい。Ｗ（質量）／Ｖ（体積）％（ｇ／１００ｍＬ）で表すと、配合するビタミンＡの単位にもよるが、０．０３〜０．３Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０３〜０．１８Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０６〜０．１２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、５０，０００単位／１００ｍＬ未満だと、角膜・結膜損傷治療効果が不十分となるおそれがあり、５００，０００単位／１００ｍＬを超えると、副作用の問題が発生するおそれがある。
【００１７】
［（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール］
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは特に限定されるものではなく、医薬品添加物規格（薬添規）に記載されたものを用いることができる。エチレンオキシドの平均重合度は４〜２００が好ましく、２０〜２００がより好ましく、プロピレンオキシドの平均重合度は５〜１００が好ましく、２０〜７０がより好ましく、ブロック共重合体でもランダム重合体でもよい。
【００１８】
具体的には、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７（ＢＡＳＦ社製）、ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ（日油（株）製）等のポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＦ１２７、別名ポロクサマー４０７）等、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール（プルロニックＦ−８７）、プロノン＃１８８Ｐ（日油（株）製）等のポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ−６８、別名ポロクサマー１８８）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３、別名ポロクサマー４０３）、プロノン＃２３５Ｐ（日油（株）製）等のポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ−４４）、テトロニック等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコールが好ましい。
【００１９】
（Ｂ）成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。その眼科用組成物中の配合量は、ビタミンＡの保存安定性、角膜・結膜損傷治療及びドライアイ治療効果の点から５Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．４〜５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。０．４Ｗ／Ｖ％未満だと、ビタミンＡ類の可溶化が困難となるおそれがある。また、凍結融解時の白濁・沈殿は、（Ｂ）成分の配合量が少ないほど起こりにくいため、（Ｂ）成分の含有量は５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。
【００２０】
［（Ｃ）〜（Ｇ）凍結溶解における白濁・沈殿抑制成分］
（Ｃ）トロメタモール
トロメタモールの配合量は、例えば、眼科用組成物中０．００１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１〜３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．１〜２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。０．００１Ｗ／Ｖ％以上配合することで、白濁・沈殿抑制をより得ることができる。トロメタモールの量は多いほど白濁・沈殿抑制効果が高いが、５Ｗ／Ｖ％を超えると、浸透圧が上昇しすぎることにより、刺激感を感じる場合がある。
（Ｄ）多価アルコール
多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。中でも、グリセリン、プロピレングリコールが好ましく、グリセリンがより好ましい。
【００２１】
多価アルコールの配合量は、例えば、眼科用組成物中０．００１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００５〜３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０１〜２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。０．００１Ｗ／Ｖ％未満だと、凍結防止効果が弱く、白濁・沈殿抑制されない場合があり、５Ｗ／Ｖ％を超えると、浸透圧が上昇しすぎる場合がある。
【００２２】
（Ｅ）糖類
糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース等が挙げられる。これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。中でも、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、トレハロースが好ましく、ソルビトール、マンニトール、トレハロースがより好ましく、マンニトール、トレハロースがさらに好ましい。
【００２３】
糖類の配合量は、例えば、眼科用組成物中０．００１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００５〜３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０１〜２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．０５〜１Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。０．００１Ｗ／Ｖ％未満だと、凍結防止効果が弱く、白濁・沈殿抑制されない場合があり、５Ｗ／Ｖ％を超えると、浸透圧が上昇しすぎる場合がある。
【００２４】
（Ｆ）リン酸及びその塩
リン酸及びその塩としては、リン酸、リン酸一ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられる。中でも、リン酸一ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムが好ましく、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムがより好ましく、リン酸水素二ナトリウムがさらに好ましい。リン酸及びその塩の配合量は、例えば、眼科用組成物中０．００１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００５〜３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０１〜２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．０５〜１Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。０．００１Ｗ／Ｖ％未満だと、凍結防止効果が弱く、白濁・沈殿抑制されない場合があり、５Ｗ／Ｖ％を超えると、浸透圧が上昇しすぎる場合がある。
【００２５】
（Ｇ）１価中性塩
１価中性塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。中でも、塩化ナトリウムが好ましい。１価中性塩の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１〜３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．１〜２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．１〜１Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。０．００１Ｗ／Ｖ％未満だと、凍結防止効果が弱く、白濁・沈殿抑制されない場合があり、５Ｗ／Ｖ％を超えると、浸透圧上昇しすぎる場合がある。
【００２６】
白濁・沈殿抑制成分としては、（Ｃ）トロメタモールが好ましい。これらの白濁・沈殿抑制成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、例えば、（Ｄ）成分の２種以上を併用する等、同じ成分の２種以上を組み合わせてもよい。２種以上組み合わせると、バルク水及びエチレンオキシド鎖水和水の凍結抑制効果に相乗効果が得られる点からより好ましい。これらの成分のなかでも、とりわけ（Ｃ）トロメタモールと、他の成分を組み合わせることが好ましく、グリセリン、トロメタモール、トレハロースのうちの２種以上、特にグリセリン及びトロメタモールを用いることがポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールのエチレンオキシド鎖水和水の凍結防止効果の点から好ましい。例えば、トロメタモールは、バルク水の凍結防止のみならず、ミセルのエチレンオキシド鎖に結合することにより、グリセリンについても、エチレンオキシド鎖に浸透することにより、エチレンオキシド鎖の配向を乱し、エチレンオキシド鎖の凍結を防止すると考えられる。本発明の眼科用組成物には、ビタミンＡの保存安定性向上の点から、トロメタモールを配合することが好ましい。このメカニズムは明らかではないが、例えば、以下のようにも考えられる。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、ポリオキシエチレン（ＥＯ）鎖とポリオキシプロピレン（ＰＯ）鎖を持つ非イオン性界面活性剤である。ＥＯ鎖を外側、ＰＯ鎖を内側にしてビタミンＡを包み込み、ミセルを形成する。トロメタモールが共存すると、トロメタモール中に存在する−ＮＨ2基が、ＥＯ鎖のエーテル結合と直接結合するため、ミセルの構造を強固にする。さらにトロメタモールは、ミセル外側のＥＯ鎖と結合することにより、ミセル構造を強固にして自由度を低下させ、その結果、ミセル内部のＰＯ鎖の分子運動性を低下させる。以上のことから、トロメタモールは、ビタミンＡとポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとから形成されたミセルの安定化に寄与し、結果としてビタミンＡの保存安定性にも寄与すると考えられる。
【００２７】
これら（Ｃ）〜（Ｇ）成分を合計した配合量は、眼科用組成物中０．００１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましいが、特に２種併用するときは、眼科用組成物中０．０１〜５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、さらに好ましくは０．１〜４Ｗ／Ｖ％であり、特に好ましくは０．５〜３Ｗ／Ｖ％であり、とりわけ好ましくは１〜３Ｗ／Ｖ％である。また、３種以上併用するときは、０．０１〜５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、さらに好ましくは０．１〜４Ｗ／Ｖ％である。
【００２８】
また、（Ａ）成分１質量部あたり、（Ｃ）〜（Ｇ）成分の合計が０．０２〜２００質量部が好ましい。
さらに、（Ａ）＋（Ｂ）成分１質量部あたり、（Ｃ）〜（Ｇ）成分の合計が０．００１〜２０質量部が好ましい。
【００２９】
［その他の成分］
本発明の眼科用組成物には、前記成分の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。これらの成分としては、（Ｂ）成分以外の界面活性剤、緩衝剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、清涼化剤、薬物、水等が挙げられる。これらは、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量を配合することができる。
【００３０】
（ｉ）（Ｂ）成分以外の界面活性剤
（Ｂ）成分以外の界面活性剤には、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤等が挙げられる。これらの配合量は、眼科用組成物中０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００５〜５Ｗ／Ｖ％である。但し、角膜・結膜損傷治療及びドライアイ治療効果の点から、これらの界面活性剤の量は少ないほうがよく、０．５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。
【００３１】
（ｉｉ）防腐剤
防腐剤は本発明の効果を損なわない範囲で配合することもできるが、本発明の眼科用組成物は、眼刺激の点から防腐剤を含有しない防腐剤無配合とすることが好ましい。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、グルコン酸クロルヘキシジン、チメロサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩酸ポリヘキサニド、塩化ポリドロニウム等が挙げられる。防腐剤の眼科用組成物全量に対する配合量は、例えば、０．００００１〜５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１〜２Ｗ／Ｖ％である。
【００３２】
但し、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等のカチオン性界面活性剤、パラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、クロロブタノール等の疎水性防腐剤は、ビタミンＡの角膜・結膜損傷治療を阻害する作用が知見される。従って、これらの配合量は、組成物中０．００４Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．００３Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、これらを含有せず、無配合とすることがより好ましい。これらが角膜・結膜損傷治療効果を阻害する機構は明らかではないが、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、ＥＯ鎖を外側、ＰＯ鎖を内側にしてビタミンＡを包み込みミセルを形成する。このミセルが角膜表面に吸着し、角膜内部にビタミンＡが吸収される。カチオン性界面活性剤は界面活性能により、また疎水性防腐剤は疎水性が高いことにより、ミセル表面の状態を変えてしまうことから、ビタミンＡの角膜への吸着が阻害され、その結果、角膜・結膜損傷治療効果及びドライアイ改善を阻害することが考えられる。一方、ソルビン酸又はその塩等の親水性が高いものは、ミセル内部状態に影響を与えないため、ビタミンＡの吸収促進効果を阻害しない。
【００３３】
防腐剤無配合にした場合の防腐力は、エデト酸ナトリウム、ホウ酸及びトロメタモールから１種以上、好適には２種以上組み合わせ配合するとよい。また、ユニットドーズ容器、フィルター付容器にした場合にも、防腐剤無配合とすることができる。
【００３４】
（ｉｉｉ）緩衝剤
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、各種アミノ酸等（イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等）等が挙げられる。また、（Ｃ）成分のトロメタモールは緩衝剤としても使用でき、低刺激、かつ組成物の防腐効果の点から好ましい。さらに、ホウ酸、ホウ砂を併用すると、特に高い防腐効果が得られる。なお、本発明においては、ホウ酸、トロメタモール、クエン酸又はその塩を配合すると、さらにビタミンＡの安定性が向上する。緩衝剤の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１〜５Ｗ／Ｖ％である。
【００３５】
（ｉｖ）粘稠剤
粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。これらを配合することにより、滞留性が高まり角膜・結膜損傷治癒効果がより向上する。粘稠剤の眼科用組成物全量に対する配合量は、例えば、０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％である。
【００３６】
（ｖ）ｐＨ調整剤
ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤を使用することが好ましい。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。これらの中でも、塩酸、水酸化ナトリウムが好ましい。本発明の眼科用組成物のｐＨ（２０℃）は、４．０〜９．０が好ましく、より好ましくは５．０〜８．０であり、さらに好ましくは６．０〜８．０である。なお、本発明において、ｐＨの測定は２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ−１，東亜ディーケーケー（株）製）を用いて行う。ｐＨ調整剤の眼科用組成物全量に対する配合量は、例えば、０．００００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１〜３Ｗ／Ｖ％である。
【００３７】
（ｖｉ）等張化剤
等張化剤としては、例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。等張化剤の眼科用組成物全量に対する配合量は、例えば、０．００１〜５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．１〜２Ｗ／Ｖ％である。
【００３８】
（ｖｉｉ）安定化剤
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。なお、本発明においては、安定化剤を配合すると、さらにビタミンＡの安定性が向上する。安定化剤の眼科用組成物全量に対する配合量は、例えば、０．００１〜５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．１〜２Ｗ／Ｖ％である。
【００３９】
（ｖｉｉｉ）清涼化剤
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール等が挙げられる。清涼化剤の配合量は、眼科用組成物中、化合物の総量として、０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００５〜１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．００７〜０．８Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。
【００４０】
（ｉｘ）薬物（薬学的有効成分）
薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去剤（例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）；消炎・収斂剤（例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等）；抗ヒスタミン剤（例えば、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）；抗アレルギー剤（例えば、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン等）；水溶性ビタミン（活性型ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12等）；アミノ酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等、グルタチオン等）；サルファ剤、殺菌剤（例えば、イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）；局所麻酔剤（例えば、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）；散瞳剤（例えば、トロピカミド等）を適宜配合することができる。
【００４１】
眼科用組成物中のこれらの成分の配合量は、製剤の種類、薬物の種類などに応じて適宜選択され、各種成分の配合量は当該技術分野で既知である。例えば、製剤全体に対して０．００００１以上、特に０．０００１〜３０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％程度の範囲から選択できる。より具体的には、各成分の眼科用組成物全量に対する配合量は、例えば以下の通りである。
【００４２】
充血除去剤であれば、例えば、０．０００１〜０．５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００５〜０．３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％である。
消炎・収斂剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
抗ヒスタミン剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
水溶性ビタミンであれば、例えば、０．０００１〜１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１〜０．５Ｗ／Ｖ％である。
アミノ酸であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜３Ｗ／Ｖ％である。
サルファ剤、殺菌剤であれば、例えば、０．００００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％である。
局所麻酔剤であれば、例えば、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１〜１Ｗ／Ｖ％である。
【００４３】
本発明の眼科用組成物は、そのまま液剤としてもよく、懸濁剤、ゲル剤等に調製してもよい。使用形態としては、具体的には、点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤等）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等が挙げられる。
【００４４】
コンタクトレンズ使用者は、コンタクトレンズの使用による眼の乾燥などの理由から、角膜・結膜が損傷しやすく、ドライアイ症状を発症している場合が多い。これに対し、本発明の眼科用組成物に配合しているビタミンＡはドライアイ改善効果を有しているため、コンタクトレンズ使用者が本発明の眼科用組成物を使用することにより、ドライアイ改善効果が期待できる。それゆえ、本発明の眼科用組成物はコンタクトレンズ用とすることが好ましい。防腐剤の量が制限されていることから、特にソフトコンタクトレンズ用であることが好ましい。
【００４５】
本発明の眼科用組成物は、優れた角膜・結膜損傷治療効果を有するため、ドライアイ治療剤として用いることができる。本発明のドライアイ治療剤は、１回３０〜６０μＬ、１日３〜６回を点眼することにより、その効果をより発揮することができる。
【００４６】
本発明の眼科用組成物は液状であって、その粘度は、点眼剤の場合、１〜５０ｍＰａ・ｓが好ましく、１〜３０ｍＰａ・ｓがより好ましく、１〜２０ｍＰａ・ｓがさらに好ましく、１〜５ｍＰａ・ｓがさらに好ましい。なお、粘度測定は、２０℃でＥ型粘度計（ＶＩＳＣＯＮＩＣ  ＥＬＤ−Ｒ，東京計器（株））を用いて行う。
【００４７】
本発明の眼科用組成物は、その調製方法については特に制限されるものではないが、例えば、ビタミンＡをポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールにより精製水に可溶化し、次いで、各配合成分を加えてｐＨを調整して得ることができる。その後、適当な容器、例えばポリエチレンテレフタレート製の容器等に無菌充填することができる。
【００４８】
本発明は、（Ａ）レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル及びレチノイン酸から選ばれるビタミンＡ、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有する眼科用組成物に、（Ｃ）トロメタモールと、下記（Ｄ）〜（Ｇ）：
（Ｄ）グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びポリエチレングリコールから選ばれる多価アルコール
（Ｅ）グルコース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール及びトレハロースから選ばれる糖類
（Ｆ）リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムから選ばれるリン酸又はその塩
（Ｇ）塩化ナトリウム及び塩化カリウムから選ばれる１価中性塩
から選ばれる２種以上とを配合する、凍結融解による白濁・沈殿抑制方法を提供する。この白濁・沈殿抑制方法において、成分や配合量は上述と同じである。
【実施例】
【００４９】
以下、実施例、参考例、比較例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００５０】
［実施例１〜１６、参考例１〜３２、比較例１〜３］
表１〜１１に示す組成の眼科用組成物（点眼剤）を調製し、下記評価を行った。結果を表中に併記する。
【００５１】
＜外観安定性（凍結融解後の外観観察）＞
眼科用組成物（点眼剤）をポリエチレンテレフタレート製の目薬容器に充填（Ｎ＝３）し、凍結（−２０℃）・融解（２５℃）の操作を５回繰り返し、以下の基準に従い評価した。
評価基準
５：５回目において、液は澄明であり、白濁・沈殿が生じていない
４：４回目において、液は澄明であり、白濁・沈殿が生じていないが、
５回目において、白濁もしくは沈殿が生じている
３：３回目において、液は澄明であり、白濁・沈殿が生じていないが、
４回目において、白濁もしくは沈殿が生じている
２：２回目において、液は澄明であり、白濁・沈殿が生じていないが、
３回目において、白濁もしくは沈殿が生じている
１：１回目において、白濁もしくは沈殿が生じている
ここで、澄明とは、「濁りがなく、透きとおっていること」をいう。
【００５２】
＜ＶＡ安定性（レチノールパルミチン酸エステル残存率（％））＞
眼科用組成物中のレチノールパルミチン酸エステル含量を、製造直後及び４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後（過酷試験）に測定した。測定は、高速液体クロマトグラフ法を用いて行った。得られたレチノールパルミチン酸エステル含量から、下記式に基づき、レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）を算出した。
レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）＝｛保存後のレチノールパルミチン酸エステル含量／製造直後のレチノールパルミチン酸エステル含量｝×１００
＜評価＞
◎：７０％以上
○：６５％以上７０％未満
△：６０％以上６５％未満
×：６０％未満
【００５３】
＜角膜・結膜損傷治療効果＞
ウサギにヘプタノール処理（ヘプタノール／エタノール＝８：２（容量比）混液を片眼２００μＬ滴下）を行い、ウサギの角膜・結膜上皮に障害を与えたモデルを作製した。その後、試料を１１日間（６回（１００μＬ／回）／日）連続して点眼した。点眼期間中、定期的にフルオレセイン染色（２％フルオレセイン片眼５０μＬ滴下）を行い、角膜・結膜損傷治療効果を、Ｌｅｎｐ判定基準に従い、１５点満点（ヘプタノール処理直後のスコアを１５点とし、改善に向かうに従いスコアは減少する）で評価した。表１〜１１に、５日目の評価結果を示した。
【００５４】
【表１】
0005640492.tif 000002
＊１：ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１
２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
【００５５】
【表２】
0005640492.tif 000003
＊１：ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１
２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
【００５６】
【表３】
0005640492.tif 000004
＊１：ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１
２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
【００５７】
【表４】
0005640492.tif 000005
＊１：ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１
２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
【００５８】
【表５】
0005640492.tif 000006
＊１：ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１
２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
【００５９】
【表６】
0005640492.tif 000007
＊１：ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１
２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
【００６０】
【表７】
0005640492.tif 000008
＊１：ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１
２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
【００６１】
【表８】
0005640492.tif 000009
＊１：ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１
２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
【００６２】
【表９】
0005640492.tif 000010
＊１：ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１
２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
【００６３】
【表１０】
0005640492.tif 000011
＊１：ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１
２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
【００６４】
【表１１】
0005640492.tif 000012
＊１：ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１
２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
【００６５】
［試験例１〜１２］
表１２，１３に示す組成の眼科用組成物（点眼剤）を、ビタミンＡ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、抗酸化剤を８５℃で予備溶解し、その予備溶解物を８５℃に加温した滅菌精製水に可溶化し、冷却後、トロメタモールなどの水溶性配合成分を加え、ｐＨ（２０℃）を調整して眼科用組成物を得た。得られた眼科用組成物１５ｍＬを、１５ｍＬ用フィルター付き点眼容器（ポリエチエレンテレフタレート製）に充填した。なお、試験例１〜１２の眼科用組成物は十分な防腐力を有していた。得られた眼科用組成物について、上記角膜・結膜損傷治療効果の評価を行った。結果を表中に併記する。
【００６６】
【表１２】
0005640492.tif 000013
＊１：ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１
２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
＊２：プロノン＃１８８Ｐ、薬添規、日本油脂（株）
＊３：プロノン＃２３５Ｐ、薬添規、日本油脂（株）
【００６７】
【表１３】
0005640492.tif 000014
＊１：ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、薬添規（日油（株）製）又はＬｕｔｒｏｌ  Ｆ１
２７、薬添規（ＢＡＳＦ社製）
＊２：プロノン＃１８８Ｐ、薬添規、日本油脂（株）
＊３：プロノン＃２３５Ｐ、薬添規、日本油脂（株）