(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
0003693916.tif 000010
であって、以下のものである化合物：
キノキサリン−2−カルボン酸［4（R）−カルバモイル−1（S）−（3−クロロ−ベンジル）−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル］−アミド；
7，8−ジフルオロ−キノリン−3−カルボン酸（1（S）−ベンジル−4（R）−カルバモイル−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル）−アミド；
6，7，8−トリフルオロ−キノリン−3−カルボン酸（1（S）−ベンジル−4（R）−カルバモイル−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル）−アミド；
キノキサリン−2−カルボン酸［4（R）−カルバモイル−1（S）−（3−フルオロ−ベンジル）−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−2−カルボン酸（1（S）−ベンジル−2（S），7−ジヒドロキシ−4（R）−ヒドロキシカルバモイル−7−メチル−オクチル）−アミド；
キノキサリン−2−カルボン酸［4（R）−カルバモイル−1（S）−（2−クロロ−ベンジル）−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−2−カルボン酸［1（S）−（2−フルオロ−ベンジル）−2（S），7−ジヒドロキシ−4（R）−ヒドロキシカルバモイル−7−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−2−カルボン酸［4（R）−カルバモイル−1（S）−（2−フルオロ−ベンジル）−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−2−カルボン酸［1（S）−（3，4−ジフルオロ−ベンジル）−2（S），7−ジヒドロキシ−4（R）−ヒドロキシカルバモイル−7−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−2−カルボン酸［4（R）−カルバモイル−1（S）−（3，4−ジフルオロ−ベンジル）−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル］−アミド；又は
キノキサリン−2−カルボン酸（4（R）−カルバモイル−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−1（S）−ナフタレン−1−イルメチル−オクチル）−アミド。
【請求項２】
哺乳動物において自己免疫疾患、急性及び慢性の炎症状態、アレルギー状態、炎症を伴うウイルス感染症、移植組織拒絶、アテローム性硬化症、再狭窄、HIV感染性、ならびに肉芽腫性疾患から選択される障害又は状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、それらの障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の請求項1に記載の化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、前記組成物。
【請求項３】
哺乳動物において受容体CCR1へのMIP−1αの結合を阻害することにより治療又は予防できる障害又は状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、それらの障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、前記組成物。
【請求項４】
哺乳動物において自己免疫疾患、急性及び慢性の炎症状態、アレルギー状態、炎症を伴うウイルス感染症、移植組織拒絶、アテローム性硬化症、再狭窄、HIV感染性、ならびに肉芽腫性疾患から選択される障害又は状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、受容体CCR1に拮抗するのに有効な量の請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、前記組成物。
【請求項５】
哺乳動物において受容体CCR1に拮抗することにより治療又は予防できる障害又は状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、受容体CCR1に拮抗するのに有効な量の請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、新規なジヒドロキシヘキサン酸誘導体、それらの使用方法、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明化合物は、炎症細胞及び免疫調節細胞（好ましくは白血球及びリンパ球）にみられるMIP−1α受容体CCR1へのMIP−1αの結合に対する有効かつ選択的な阻害薬である。受容体CCR1は時にはCC−CKR1受容体とも呼ばれる。これらの化合物は、MIP−1α（及びCCR1と相互作用することが示された関連ケモカイン（たとえばRANTES及びMIP−3））誘導によるTHP−1細胞及びヒト白血球の走化性をも阻害し、自己免疫疾患（たとえばリウマチ様関節炎、I型糖尿病（最近の発症）、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、及び脈管炎）、急性及び慢性の炎症状態（たとえば骨関節炎、成人呼吸促進症候群、新生児呼吸促進症候群、虚血再潅流傷害、及び腎炎）、アレルギー状態（たとえば喘息及びアトピー性皮膚炎）、炎症を伴う感染症（たとえばウイルス性炎症（インフルエンザ及び肝炎を含む）及びギラン−バレー）、移植組織拒絶（慢性及び急性）、臓器拒絶（慢性及び急性）、アテローム性硬化症、再狭窄、HIV感染性（補受容体（co−receptor）利用）、ならびに肉芽腫性疾患（類肉腫症、らい病及び結核症）の治療又は予防に有効である。
【０００３】
MIP−1α及びRANTESは、炎症細胞、特にCD8＋リンパ球、多形核白血球（PMN）及びマクロファージが産生する、可溶性走化性ペプチド（ケモカイン）である；J．Biol．Chem．，270（30）29671−29675（1995）。これらのケモカインは、中心となる炎症細胞及び免疫調節細胞の遊走及び活性化を誘導することにより作用する。ケモカインレベル上昇は、慢性リウマチ様関節炎患者及び移植組織拒絶患者の滑液、ならびにアレルギー性鼻炎患者のアレルゲン暴露後の鼻分泌物にみられた（Teran，et  al．，J．Immunol．，1806−1812（1996）、及びKuna  et  al．，J．Allergy Clin．Immunol．，321（1994））。MIP−1αを中和することによりケモカイン／受容体相互作用を妨害する抗体、又は遺伝子撹乱（gene  disruption）が単球及びCD8＋リンパ球の補給を制限したことにより、疾病におけるMIP−1α及びRANTESの役割に関する直接的証拠が得られた（Smith，et  al．，J．Immunol．，153，4704（1994）、及びCook  et  al．，Science，269，1583（1995））。このデータはまた、CCR1アンタゴニストが幾つかの免疫系疾患の治療に有効であろうということを示す。本明細書に記載する化合物は、溶解性の高い有効かつ選択的なCCR1アンタゴニストである。
【０００４】
米国特許第4，923，864号（1990年5月8日交付）は、高血圧症の治療に有効な特定の複素環式ヘキサンアミドに関する。
国際特許出願公開第WO89／01488号（1989年2月23日公開）は、非ペプチド結合をもつレニン阻害ペプチドに関する。
【０００５】
国際特許出願公開第WO93／025057号（1993年2月4日公開）は、レトロウイルスプロテアーゼを阻害すると主張されるジペプチド類似体に関する。
国際特許出願公開第WO93／17003号（1993年9月2日公開）は、レトロウイルスプロテアーゼを阻害すると主張される他のジペプチド類似体に関する。
【０００６】
国際特許出願公開第WO92／17490号（1992年10月15日公開）は、少なくとも1つのO−ホスフェートモノエステル又はジエステルを含むペプチドに関する。これらの化合物はレトロウイルス阻害活性をもつと主張されている。
【０００７】
欧州特許出願公開第708，085号（1996年4月24日公開）は、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬である抗ウイルス性エーテルに関する。
米国仮特許出願第60／039169号（1997年2月26日出願）は、同様にCCR1とMIP−1α／RANTESとの相互作用のアンタゴニストである他のヘキサン酸誘導体に関する。
【０００８】
発明の概要
本発明は、次式の化合物
【０００９】
【化２】
0003693916.tif 000002
【００１０】
であって、以下のものである化合物：
キノキサリン−2−カルボン酸4（R）−カルバモイル−1（S）−（3−クロロ−ベンジル）−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル］−アミド；
7，8−ジフルオロ−キノリン−3−カルボン酸（1S）−ベンジル−4（R）−カルバモイル−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル）−アミド；
6，7，8−トリフルオロ−キノリン−3−カルボン酸（1（S）−ベンジル−4（R）−カルバモイル−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル）−アミド；
キノキサリン−2−カルボン酸［4（R）−カルバモイル−1（S）−（3−フルオロ−ベンジル）−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−2−カルボン酸（1（S）−ベンジル−2（S），7−ジヒドロキシ−4（R）−ヒドロキシカルバモイル−7−メチル−オクチル）−アミド；
キノキサリン−2−カルボン酸［4（R）−カルバモイル−1（S）−（2−クロロ−ベンジル）−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−2−カルボン酸［1（S）−（2−フルオロ−ベンジル）−2（S），7−ジヒドロキシ−4（R）−ヒドロキシカルバモイル−7−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−2−カルボン酸［4（R）−カルバモイル−1（S）−（2−フルオロ−ベンジル）−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−2−カルボン酸［1（S）−（3，4−ジフルオロ−ベンジル）−2（S），7−ジヒドロキシ−4（R）−ヒドロキシカルバモイル−7−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−2−カルボン酸［4（R）−カルバモイル−1（S）−（3，4−ジフルオロ−ベンジル）−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル］−アミド；又は
キノキサリン−2−カルボン酸（4（R）−カルバモイル−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−1（S）−ナフタレン−1−イルメチル−オクチル）−アミド；及びその医薬的に許容できる塩類に関する。
【００１１】
本発明はまた、式Iの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩に関する。本発明の前記の塩基化合物の医薬的に許容できる酸付加塩を調製するのに用いられる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩類、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート［すなわち1，1’−メチレン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエート）］などの塩類を形成するものである。
【００１２】
本発明はまた、式Iの塩基付加塩に関する。酸性である式Iの化合物の医薬的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用できる塩基は、それらの化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。それらの無毒性塩基塩には、薬理学的に許容できるカチオン、たとえばアルカリ金属カチオン（たとえばカリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（たとえばカルシウム及びマグネシウム）、アンモニウムから誘導されるもの、又は水溶性アミン付加塩、たとえばN−メチルグルカミン（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウム塩及び他の医薬的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、自己免疫疾患（たとえばリウマチ様関節炎、I型糖尿病（最近の発症）、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、及び脈管炎）、急性及び慢性の炎症状態（たとえば骨関節炎、成人呼吸促進症候群、新生児呼吸促進症候群、虚血再潅流傷害、及び腎炎）、アレルギー状態（たとえば喘息及びアトピー性皮膚炎）、炎症を伴う感染症（たとえばウイルス性炎症（インフルエンザ及び肝炎を含む）及びギラン−バレー）、移植組織拒絶、アテローム性硬化症、再狭窄、HIV感染性（補受容体利用）、ならびに肉芽腫性疾患（類肉腫症、らい病及び結核症）から選択される障害又は状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、それらの障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、組成物に関する。
【００１４】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、受容体CCR1へのMIP−1αの結合を阻害することにより治療又は予防できる障害又は状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、それらの障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、組成物に関する。そのような障害又は状態の例は、上記の節に挙げたものである。
【００１５】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて自己免疫疾患（たとえばリウマチ様関節炎、I型糖尿病（最近の発症）、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、及び脈管炎）、急性及び慢性の炎症状態（たとえば骨関節炎、成人呼吸促進症候群、新生児呼吸促進症候群、虚血再潅流傷害、及び腎炎）、アレルギー状態（たとえば喘息及びアトピー性皮膚炎）、炎症を伴う感染症（たとえばウイルス性炎症（インフルエンザ及び肝炎を含む）及びギラン−バレー）、移植組織拒絶、アテローム性硬化症、再狭窄、HIV感染性（補受容体利用）、ならびに肉芽腫性疾患（類肉腫症、らい病及び結核症）から選択される障害又は状態を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防の必要な哺乳動物に、それらの障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、受容体CCR1に拮抗することにより治療又は予防できる障害又は状態を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防の必要な哺乳動物に、それらの障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量の式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、自己免疫疾患（たとえばリウマチ様関節炎、I型糖尿病（最近の発症）、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、及び脈管炎）、急性及び慢性の炎症状態（たとえば骨関節炎、成人呼吸促進症候群、新生児呼吸促進症候群、虚血再潅流傷害、及び腎炎）、アレルギー状態（たとえば喘息及びアトピー性皮膚炎）、炎症を伴う感染症（たとえばウイルス性炎症（インフルエンザ及び肝炎を含む）及びギラン−バレー）、移植組織拒絶、アテローム性硬化症、再狭窄、HIV感染性（補受容体利用）、ならびに肉芽腫性疾患（類肉腫症、らい病及び結核症）から選択される障害又は状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、受容体CCR1に拮抗するのに有効な量の式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、組成物に関する。
【００１８】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、CCR1受容体に拮抗することにより治療又は予防できる障害又は状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、CCR1受容体に拮抗するのに有効な量の式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、組成物に関する。
【００１９】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて自己免疫疾患（たとえばリウマチ様関節炎、I型糖尿病（最近の発症）、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、及び脈管炎）、急性及び慢性の炎症状態（たとえば骨関節炎、成人呼吸促進症候群、新生児呼吸促進症候群、虚血再潅流傷害、及び腎炎）、アレルギー状態（たとえば喘息及びアトピー性皮膚炎）、炎症を伴う感染症（たとえばウイルス性炎症（インフルエンザ及び肝炎を含む）及びギラン−バレー）、移植組織拒絶、アテローム性硬化症、再狭窄、HIV感染性（補受容体利用）、ならびに肉芽腫性疾患（類肉腫症、らい病及び結核症）から選択される障害又は状態を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防の必要な哺乳動物に、受容体CCR1に拮抗するのに有効な量の式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物、及びそれらのプロドラッグを投与することを含む治療又は予防のための方法をも包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基をもつ式Iの化合物は、プロドラッグに変換できる。プロドラッグには、アミノ酸残基が、又は2個以上（たとえば2、3又は4個）のアミノ酸残基のペプチド鎖が、ペプチド結合により式Iの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般に3文字記号で表示される20種類の天然アミノ酸が含まれ、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、カーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖により式Iの上記置換基に共有結合したものも含まれる。プロドラッグには、アミド窒素とヒドロキシ基が一緒になって環式基を形成した式Iの化合物、たとえば次式のものも含まれる：
【００２１】
【化３】
0003693916.tif 000003
【００２２】
式中のR1及びR2は式Iにおいて定義したものであり、U及びVは独立してカルボニル、メチレン、SO2又はSO3であり、bは1〜3の整数であり、各メチレン基はヒドロキシで置換されていてもよい。
【００２３】
発明の詳細な説明
式Iの化合物は、下記の反応経路及び説明に従って製造することができる。
【００２４】
【化４】
0003693916.tif 000004
【００２５】
反応経路1は、詳細には立体化学式
【００２６】
【化５】
0003693916.tif 000005
【００２７】
をもつ式Iの化合物の製造を示す。
式Iの化合物又はそのいずれかの中間体を、当業者に周知の方法に従ってカラムクロマトグラフィーにより分離し、純粋な式Iの化合物を得ることができる。
【００２８】
反応経路1によれば、式Iの化合物は式IIの化合物から、極性溶媒中、約−10〜約35℃、好ましくは約30℃の温度で、アンモニア又は他の揮発性低分子量アミンとの反応により製造できる。適切な溶媒には、アルコール類、たとえばメタノール、エタノールもしくはブタノール；又はエーテル類、たとえばグライム（glyme）もしくはジオキサン（酸触媒はエーテル溶媒と共に使用できる）が含まれる。好ましくは、溶媒はメタノールである。
【００２９】
式IIの化合物は、式IIIの化合物を式R1CO2H（又はその酸塩化物；R1はキノキサリン−2−カルボン酸、7，8−ジフルオロ−キノリン−3−カルボン酸又は6，7，8−トリフルオロキノリン−3−カルボン酸である）の酸と結合させることにより製造される。そのような結合反応は、一般に約−30〜約80℃、好ましくは約0〜約25℃の温度で行われる。カルボン酸官能基を活性化する適切な結合試薬の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（DCC／HBT）、N−3−ジメチルアミノプロピル−N’−エチルカルボジイミド（EDC）／HBT、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリン（EEDQ）、カルボニルジイミダゾール（CDI）／ジメチルアミノピリジン（DMAP）、及びジエチルホスホリルシアニドである。この結合は、不活性溶媒、好ましくは非プロトン溶媒、たとえばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム及びジエチルホルムアミド中で行われる。好ましい溶媒はジクロロメタンである。
【００３０】
アミド結合に用いる他の条件の説明については、Houben−Weyl，Vol．XV，part  II，E．Wunsch編，George  Theime出版社，1974，シュツットガルト、及びM．Bodansky，Principles of Peptide Synthesis，スプリンガー出版社，ベルリン（1984）、及びThe Peptide Analysis，Synthesis and Biology（編集者E．Gross及びJ．Meienhofer），Vois  1−5（アカデミック・プレス、ニューヨーク）1979−1983を参照されたい。
【００３１】
式IIIの化合物は、式IVの化合物をフルオロ酢酸との反応により脱保護及びアルケン加水分解することによって製造できる。式Pの適切な保護基には、t−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００３２】
式IVの化合物は、式Vの化合物と4−ブロモ−2−メチル−2−ブテンを、強塩基の存在下に非プロトン極性溶媒中で反応させることにより製造できる。適切な塩基には、リチウムジアルキルアミド、たとえばリチウムN−イソプロピル−N−シクロヘキシルアミドLDA又は水素化カリウムが含まれる。適切な溶媒には、エーテル類（たとえばTHF、グライム又はジオキサン）、ベンゼン又はトルエン、好ましくはTHFが含まれる。上記反応は約−78〜約0℃、好ましくは約−78℃で行われる。
【００３３】
式Vの化合物は当業者に周知の方法で製造できるか、又は市販されている。詳細には、式Vの化合物はFray  et  al．（J．Org．Chem．，51，4828−4833（1986））の方法で、次式の（S）−アルデヒド類
【００３４】
【化６】
0003693916.tif 000006
【００３５】
を用いて製造できる。
式VIIの化合物は、アミノ酸又はアミノエステルを還元してアルコール類にし（Stanfield  et  al．，J．Org．Chem．，46，4799−4800（1981）、Soai  et  al．，Bull．Chem．Soc．Jpn．，57，2327（1984））、次いでこれらのアルコール類を酸化して式VIIのアルデヒド類にする（Luly  et  al．，J．Org．Chem．，53（26），6109−6112（1988）、及びDenis  et  al．，J．Org．Chem．，56（24），6939−6942（1991））ことにより製造される。天然以外のアミノ酸は、Myers  et  al．，Tet．Lett．，36（1995）及びMyers  et  al．，J．Am．Chem．Soc．，117，8488−8489（1995）の方法に従って製造できる。
【００３６】
あるいは、式Vの化合物はDeCamp  et  al．（Tetrahedron Lett．，32，1867（1991））の方法で製造することもできる。
別途指示しない限り、上記反応それぞれの圧力は決定的ではない。一般にこれらの反応は約1〜約3気圧、好ましくは周囲圧力（約1気圧）で行われる。
【００３７】
塩基性である式Iの化合物は、種々の無機酸及び有機酸と多様な塩類を形成することができる。それらの塩類は動物に投与するためには医薬的に許容できなければならないが、実際には式Iの化合物をまず医薬的に許容できない塩として反応混合物から単離し、次いでこれをアルカリ試薬との反応によって簡単に再び遊離塩基化合物に変換し、その後この遊離塩基を医薬的に許容できる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を水性溶媒又は適切な有機溶媒（たとえばメタノール又はエタノール）中において、実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することにより、容易に製造される。溶媒を慎重に蒸発させると、目的とする固体塩が得られる。
【００３８】
本発明の塩基化合物の医薬的に許容できる酸付加塩を調製するのに用いられる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩類、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモエート［すなわち1，1’−メチレン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエート）］などの塩類を形成するものである。
【００３９】
酸性でもある式Iの化合物は、薬理学的に許容できる種々のカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩類の例には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。これらの塩類はすべて常法により調製される。本発明の医薬的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として用いられる塩基は、本明細書に記載する式Iの酸性化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。これらの無毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩類は、目的とする薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより、容易に製造できる。あるいはそれらは、これら酸性化合物の低級アルカノール溶液と目的とするアルカリ金属アルコキシドを混和し、次いで得られた溶液を上記と同じように蒸発乾固することによっても製造できる。いずれの場合も、反応の完結及び最大の生成物収率を確実にするために、化学量論的量の試薬を用いるのが好ましい。
【００４０】
式Iの化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩類（以下、まとめて”有効化合物”とも呼ぶ）は、有効な受容体CCR1アンタゴニストである。これらの有効化合物は、自己免疫疾患（たとえばリウマチ様関節炎、I型糖尿病（最近の発症）、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、及び脈管炎）、急性及び慢性の炎症状態（たとえば骨関節炎、成人呼吸促進症候群、新生児呼吸促進症候群、虚血再潅流傷害、及び腎炎）、アレルギー状態（たとえば喘息及びアトピー性皮膚炎）、炎症を伴う感染症（たとえばウイルス性炎症（インフルエンザ及び肝炎を含む）及びギラン−バレー）、移植組織拒絶、アテローム性硬化症、再狭窄、HIV感染性（補受容体利用）、ならびに肉芽腫性疾患（類肉腫症、らい病及び結核症）の治療又は予防に有用である。
【００４１】
本発明化合物の活性は、当業者に既知の方法で評価することができる。CCR1誘導性遊走を測定するための認められた方法の例は、Coligan，J．E．，Kruisbeek，A．M．，Margulies，D．H．，Shevach，E．M．，Strober，W．編：Current Protocols In Immunology，6．12．1−6．12．3．（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、1991）にみられる。化合物の遊走阻害活性を測定する方法の1具体例を以下に詳述する。
【００４２】
走化性アッセイ：
化合物が種々のケモカインに対する走化性を阻害する能力は、5ミクロンポリカーボネートフィルター付きの標準的な48又は96ウェルのボイデン・チャンバー（Boyden  Chamber）を用いて評価することができる。試薬及び細胞はすべて、1mg／mlのウシ血清アルブミンを補足した標準RPMI（バイオウィティッカー（BioWhitikker）社）組織培養培地中に調製できる。要約すると、MIP−1α（ペプロテック（Peprotech）社、ニュージャージー州ロッキー・ヒル、P．O．Box275）又は他の被験アゴニストをボイデン・チャンバーの下側チャンバーに入れた。次いでポリカーボネートフィルターを付与し、上側チャンバーを確定した。選択したアゴニストの量は、この系で最大量の走化性を与えると判定された量（たとえばMIP−1αについては1nMが適切）である。
【００４３】
次いで標準法により単離したTHP−1細胞（ATCC  TIB−202）、初代ヒト単球、又は初代リンパ球を、種々の濃度の被験化合物と共に上側チャンバーに添加できる（三重試験）。化合物希釈液は標準的な血清学的方法で調製でき、これらをチャンバー添加前の細胞と混合する。
【００４４】
37℃で、適切なインキュベーション期間後（たとえばTHP−1細胞については3．5時間、初代単球については90分間）、チャンバーを取り出し、上側チャンバー内の細胞を吸引し、フィルターの上部を拭きとり、遊走した細胞の数を下記の方法に従って測定することができる。
【００４５】
THP−1細胞については、チャンバー（ノイロプローブ（Neuroprobe）製96ウェル型）を遠心して下側チャンバーから細胞を押し出し、色素フルオレセインジアセテートの色の変化により標準曲線と対比して定量することができる。
【００４６】
初代ヒト単球又はリンパ球については、フィルターをディフ・クイック（Dif  Quick、登録商標）色素（アメリカン・サイエンティフィック・プロダクツ）で染色し、遊走した細胞を顕微鏡測定することができる。
【００４７】
本発明化合物の存在下で遊走した細胞の数を、対照ウェル（化合物なし）において遊走した細胞の数で割る。この商がその化合物の阻害率％であり、次いでこれらを標準グラフ作成法により化合物の使用濃度に対しプロットすることができる。次いで、試験したすべての濃度について、線適合度分析法（line  fit  analysis）により50％阻害点を判定する。有効アッセイとみなすためには、すべてのデータ点についての線適合度が＞90％の相関係数（R二乗）をもたなければならない。
【００４８】
試験したすべての本発明化合物が、この走化性アッセイにおいて25μM未満のIC50を有していた。
本発明化合物は常法により、1以上の医薬的に許容できるキャリヤーを用いて製剤化することができる。たとえば、本発明の有効化合物を経口、口腔、鼻腔、非経口（たとえば静脈内、筋肉内又は皮下）又は肛門投与用に、あるいは吸入又は吹入れによる投与に適した剤形に製剤化できる。本発明の有効化合物は、徐放用に製剤化することもできる。
【００４９】
経口投与のためには医薬組成物はたとえば錠剤又はカプセル剤の形をとることができ、これらは医薬的に許容できる賦形剤、たとえば結合剤（たとえばプレゲル化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば乳糖、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（たとえばバレイショデンプン又はナトリウムデンプングリコラート）；又は湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）を用いて常法により製造できる。錠剤を当技術分野で周知の方法によりコーティングしてもよい。経口用液体製剤はたとえば液剤、シロップ剤又は懸濁液剤の形をとることができ、あるいはそれらを使用前に水その他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製剤として提供してもよい。そのような液体製剤は、常法により、医薬的に許容できる添加剤、たとえば沈殿防止剤（たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化した食用脂肪）；乳化剤（たとえばレシチン又はアラビアゴム）；非水性ビヒクル（たとえばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び保存剤（たとえばp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、又はソルビン酸）を用いて調製できる。
【００５０】
口腔投与のためには、本発明組成物は常法により製剤化した錠剤又はトローチの形をとることができる。
本発明の有効化合物は、注射（慣用されるカテーテル法又は注入も含まれる）による非経口投与用として製剤化することができる。注射用配合物は単位剤形で、たとえばアンプル中又は多数回分の容器中に、保存剤を添加して提供することができる。それらの組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液剤、液剤又は乳剤などの形をとることができ、沈殿防止剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有してもよい。あるいは有効成分は、適切なビヒクル、たとえば発熱物質を含有しない無菌水で使用前に再構成するための粉末の形であってもよい。
【００５１】
本発明の有効化合物は、たとえば慣用される坐剤基剤（たとえばカカオ脂又は他のグリセリド）を含有する坐剤又は残留浣腸剤（retention  enema）などの肛門用組成物中に配合することもできる。
【００５２】
鼻腔内投与又は吸入による投与のためには、患者が絞り出すか、もしくは押し出すポンプスプレー容器からの液剤もしくは懸濁液剤の形で、又は適切な噴射剤（たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の適切なガス）を用いて加圧容器もしくはネブライザーからのエアゾルスプレー剤として、本発明の有効化合物を送達させるのが好都合である。加圧エアゾル剤の場合、投与単位は計量された量を送り出すための弁を取り付けることにより決定できる。加圧容器又はネブライザーは、有効化合物の液剤又は懸濁液剤を収容することができる。吸入器又は吹入器内に使用するために、本発明化合物及び適切な粉末基剤（たとえば乳糖又はデンプン）の粉末ミックスを入れたカプセル及びカートリッジ（たとえばゼラチン製）を調製することができる。
【００５３】
前記の状態（たとえばリウマチ様関節炎）を処置するために、平均的成人に経口、非経口又は口腔投与するのに提示される本発明の有効化合物の量は、単位投与当たり有効成分0．1〜1000mgであり、これをたとえば1日1〜4回投与することができる。
【００５４】
平均的成人において前記の状態（たとえばリチウム様関節炎）を処置するためのエアゾル製剤は、計量された各投与量、すなわち”一吹き”のエアゾル剤が、20〜1000μgの本発明化合物を含有するように調節されることが好ましい。エアゾル剤による全1日量は、0．1〜1000mgであろう。投与は1日数回、たとえば2、3、4又は8回であり、たとえば各回1、2又は3吹きすることができる。
【００５５】
有効薬剤を当業者に周知の方法に従って徐放製剤とすることができる。そのような製剤の例は、米国特許第3，538，214、4，060，598、4，173，626、3，119，742及び3，492，397号にみられる。
【００５６】
本発明化合物は、他の療法薬、たとえば下記のものとの併用療法にも使用できる：免疫抑制薬、たとえばサイクロスポリンA及びFK−506、セルセプト（Cellcept、登録商標）、ラパマイシン（rapamycin）、ロイフロナミド（leuflonamide）、又は従来の抗炎症薬（たとえばシクロオキシゲナーゼ／リポキセゲナーゼ阻害薬）、たとえばテニダプ（tenidap）、アスピリン、アセトアミノフェン、ナプロキセン（naproxen）及びピロキシカム（piroxicam）、プレドニソン、アザチオプリンを含めたステロイド、ならびに生物薬剤、たとえばOKT−3、抗IL−2モノクローナル抗体（たとえばTAC）。
【００５７】
本発明化合物は、米国特許出願第60／039169号（1997年2月26日出願）に基づいて推定することができない予想外の溶解度をもつ。具体的には、本発明のすべての化合物が米国仮特許出願第60／039169号からの化合物に基づいて予想されたものより少なくとも13倍良好な溶解度をもつ。具体的には、キノキサリン−2−カルボン酸（2（S）−ヒドロキシ−6−メチル−4（R）−メチルカルバモイル−1（S）−ナフタレン−1−イルメチル−ヘプチル）−アミド（例127）、及びN−1（S）−ベンジル−4（R）−カルバモイル−7−フルオロ−2（S）−ヒドロキシ−7−メチル−オクチル）−5，6−ジクロロ−ニコチンアミド（例247）は両方とも、後記の動的溶解度検定法に従って検定した場合、5μg／mL未満の溶解度をもつ。
【００５８】
以下の実施例は本発明化合物の製造を説明する。融点は未補正である。NMRデータはppm（δ）で報告され、試料溶媒（別途明記しない限りジューテリオクロロホルム）からのジューテリウムのロックシグナルを基準とする。市販の試薬をそれ以上精製せずに用いた。THFはテトラヒドロフランを表す。DMFはN，N−ジメチルホルムアミドを表す。クロマトグラフィーは、32−63mmのシリカゲルを用い、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実施したカラムクロマトグラフィーを表す。低分解能質量分析（LRMS）は、ヒューレット・パッカード5989（Hewlet  Packard  5989、登録商標）により化学イオン化（アンモニウム）を用いて、又はファイソンズ（Fisons）（又はマイクロ・マス（Micro  Mass））大気圧化学イオン化（APCI）プラットフォームにより0．1％ギ酸を含むアセトニトリル／水の50／50混合物（0．1％ギ酸含有）をイオン化剤として用いて記録された。室温又は周囲温度は20〜25℃を表す。非水性反応はすべて簡便さのため、かつ収率を最大にするために、窒素雰囲気下で行われた。減圧濃縮とは、回転蒸発器を用いたことを意味する。本発明化合物の名称は、バイルスタイン・インフォルマチオンスシテテム（Beilstein  Informationssysteme）社（ISBN  3−89536−976−4）からのオートノム（Autonom）2．0  PC−バッチ型により作られた。
【００５９】
化合物の溶解度は、たとえばAdvanced Drug Delivery Review，23，3−25（1997）に記載される動的溶解度検定法により測定された。Advanced Drug Delivery Review，23，3−25（1997）に記載される方法の1形態を以下に記載する。溶解度を多様な方法で測定できることは、当業者に自明であろう。
【００６０】
化合物の溶解度を4種類の特定濃度で測定し、μg／mLで表示する。溶解度又は非溶解度は、リン酸緩衝液中で、比濁プレート読取り装置を用い、予めDMSOに溶解した化合物の自動微量添加により測定される。1mgの化合物を初期濃度20又は40μg／uLになるのに十分なDMSOに予め溶解することにより、50、100、200及び250、又は100、200、400及び500μg／mLの溶解度を測定できる。
【００６１】
スペクトラマックス（spectramax）250、UV透過性96ウェルマイクロプレートに、200uLのpH7リン酸緩衝液原液を装入する。pH緩衝液のみを入れたマイクロプレートの各ウェルについて、492nmの波長で5×5マトリックスにおける25の一連の吸収を読み取る。この走査を”ブランク”として用い、原（raw）光分散（OD）値をベースラインとして用いる。
【００６２】
次いでDMSO溶液状の化合物をマイクロプレートに添加する（縦列方向）。最高24種類の化合物が検定される。各化合物を縦列方向に4つの連続ウェルに装入する。マイクロプレートの各縦列は4種類の濃度の化合物を含み、横列順（A−D）又は横列（E−H）の増すのに伴って濃度が高まる。各ウェルに添加したDMSO原液の体積は、緩衝液ウェル容積の0．25〜1．25％である。次いでプレートを20分間振とうして混合する。
【００６３】
標準分注操作：
【００６４】
【表１】
0003693916.tif 000007
【００６５】
化合物を添加した後、最初のブランク走査と同じ波長で、マイクロプレートの各ウェルについて5×5マトリックスにおける25の一連の吸収の読取りからなる2回目の走査を行う。5×5マトリックスにおける対応する”ブランク”値から5×5マトリックスにおける原化合物OD値を差し引いて、原溶解度ODデータを求める。
【００６６】
テカン（Tecan）SLTスペクトラ・イメージ・リーダーから得たデータを、次いでビジュアル・ベーシック（Visual  Basic）コンピュータープログラムにより分析し（又は当業者に周知の方法で手動計算することができる）、これにより各化合物について溶解度データを得る。吸光度値がベースライン値より3倍大きい場合、その化合物は溶解度不足とみなされる。本発明化合物はすべて100μg／mLより大きい溶解度をもっていた。
【００６７】
【実施例】
製造例1
方法A；
アリル性アルキル化；
｛1（S）−［4（R）−（3−メチル−ブツ−2−エニル）−5−オキソ−テトラヒドロ−フラン−2（S）−イル］−2−フェニル−エチル｝−カルバミン酸t−ブチルエステル；
フレーム乾燥した丸底フラスコに窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（40mL）、次いで1，1，1，3，3，3−ヘキサメチルジシラザン（8mL，37．8mmol）を添加した。この混合物を0℃に冷却し、n−ブチルリチウム（ヘキサン中の2．5M溶液14．5mL，36．0mmol）を添加した。混合物を15分間撹拌し、次いでドライアイス／アセトン浴で−78℃に冷却した。テトラヒドロフラン（50mL）に溶解した｛1（S）−5−オキソ−テトラヒドロ−フラン−2（S）−イル］−2−フェニル−エチル｝−カルバミン酸t−ブチルエステル（5g，16．4mmol）（Fray  et  al．，J．Org．Chem．，（51）4828（1986）の方法で製造）を注射器で滴加し、30分間撹拌を続けた。40mLのTHF中における4−ブロモ−2−メチル−2−ブテン（2．07mL，18．0mmol）の溶液を注射器で滴加した。3時間撹拌を続け、その間に温度は−60℃に上昇した。飽和塩化アンモニウム水溶液（25mL）を徐々に添加することにより混合物を反応停止した。室温にまで上昇した時点で溶液をエーテル（300mL）で希釈し、分液漏斗に移した。有機相を飽和クエン酸水溶液（100mLで2回）、飽和炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）水溶液（100mLで2回）、及びブライン100mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（MgSO4）で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。1：2  ヘキサン／ジエチルエーテル（Et2O）中での薄層クロマトグラフィーにより、0．8のRfをもつ生成物が認められた。得られた粗製の油をシリカゲル（225g）上、2：1  ヘキサン／ジエチルエーテルで溶離してクロマトグラフィー処理し、4．73g（77％）の表題化合物を得た。TLC：1：2  ヘキサン／Et2O  Rf：0．8。
1H  NMR（400MHz，CDCl3）：δ  7．27ppm（5H，m），5．02（1H，b），4．52（1H，d，J＝9．3Hz），4．42（1H，t，J＝7．1Hz），3．98（1H，dt，J＝8．5，7．8Hz），2．93（2H，m），2．88（1H，b），2．68（1H，m），2．41（1H，m），2．24（1H，m），1．92（1H，m），1．65（3H，s），1．58（3H，s），1．37（9H，s）．
方法B；
キノキサリン−2−カルボン酸1（S）−ベンジル−4（R）−カルバモイル−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチルオクチル］−アミド；
方法Aで得たラクトン（100mg，0．27mmol）に、純トリフルオロ酢酸（1mL）を添加した。得られた溶液を1時間撹拌し、トリフルオロ酢酸を真空で除去した。残った残留物を塩化メチレン（10mL）及びトリエチルアミン（0．15mL，1．07mmol）中で溶媒和した。塩化キノキサリル（58mg，0．3mmol）を固体として添加し、混合物を18時間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、クエン酸（10mLで2回）、NaHCO3（10mL）、及びブライン（10mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を濾過した。濾液を真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（10g）上、2：1  ヘキサン／酢酸エチルで溶離してクロマトグラフィー処理し、99mgのキノキサリンアミドを得た。この物質をMeOH中で溶媒和し、アンモニアガスを5分間吹き込んだ。得られた溶液を16時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。残った残留物を再結晶（塩化メチレン／メタノール／ヘキサン）して、表題化合物（90mg，72％）を得た。1H  NMR（400MHz，CD3OD）：δ  9．38（1H，s），8．21（1H，dd，J＝4．4，2．5Hz），8．14（1H，dd，J＝4．4，2．5Hz），7．93（2H，m），7．26（2H，d，J＝6．9Hz），7．17（2H，t，J＝7．1Hz），7．09（1H，t，J＝7．3Hz），4．30（1H，m），3．75（1H，m），3．03−2．98（2H，m），2．47（1H，m），1．77（1H，m），1．56（2H，m），1．4（2H，m），1．07（6H，s）．
実施例1；
キノキサリン−2−カルボン酸（4（R）−カルバモイル−2（S），7−ジヒドロキシ−7−メチル−1（S）−チオフェン−1−イルメチル−オクチル）−アミド；
フレーム乾燥した丸底フラスコに窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（5mL）、次いで1，1，1，3，3，3−ヘキサメチルジシラザン（0．78mL，3．7mmol）を添加した。この混合物を0℃に冷却し、n−ブチルリチウム（ヘキサン中の2．5M溶液1．4mL，3．38mmol）を添加した。混合物を15分間撹拌し、次いでドライアイス／アセトン浴で−78℃に冷却した。テトラヒドロフラン（6mL）に溶解した｛1（S）−5−オキソ−テトラヒドロ−フラン−2（S）−イル］−2−チエニル−エチル｝−カルバミン酸t−ブチルエステル（500mg，1．61mmol）（Fray  et  al．，J．Org．Chem．，（51）4828（1986）の方法で、出発物質としてBOC−L−2−チエニルアラニンを用いて製造）を注射器で滴加し、30分間撹拌を続けた。5mLのTHF中における4−ブロモ−2−メチル−2−ブテン（0．21mL，1．77mmol）の溶液を注射器で滴加した。3時間撹拌を続け、その間に温度は−60℃に上昇した。飽和塩化アンモニウム水溶液を徐々に添加することにより混合物を反応停止した。室温にまで上昇した時点で溶液をエーテルで希釈し、分液漏斗に移した。有機相を飽和クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（MgSO4）で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。1：2  ヘキサン／ジエチルエーテル（Et2O）中での薄層クロマトグラフィーにより、0．25のRfをもつ生成物が認められた。得られた粗製の油をシリカゲル上、2：1  ヘキサン／ジエチルエーテルで溶離してクロマトグラフィー処理し、450mg（74％）のラクトンを得た。
【００６８】
上記で得たラクトン（450mg，1．19mmol）に、純トリフルオロ酢酸（4．5mL）を添加した。得られた溶液を1時間撹拌し、トリフルオロ酢酸を真空で除去した。得られたアミン塩（100mg，0．34mmol）を塩化メチレン（15mL）及びトリエチルアミン（0．2mL，1．34mmol）中で溶媒和した。塩化キノキサリル（71mg，0．37mmol）を固体として添加し、混合物を18時間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、クエン酸、NaHCO3、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を濾過した。濾液を真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上、2：1  ヘキサン／酢酸エチルで溶離してクロマトグラフィー処理し、108mg（71％）のキノキサリンアミドを得た。この物質をMeOH中で溶媒和し、アンモニアガスを5分間吹き込んだ。得られた溶液を16時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物を再結晶（塩化メチレン／メタノール／ヘキサン）して、表題化合物（60mg，53％）を得た。融点（MP）158−159。低分解能質量分析（LRMS）471、453、436。溶解度250mg／mLより大。
【００６９】
表1は、製造列1及び実施例1の方法と同様な方法で製造した式Iの化合物を表す。
【００７０】
【表２】
0003693916.tif 000008
【００７１】
【表３】
0003693916.tif 000009