(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0003645856.tif 000013
（式中、
Ｒ1は、水素又はヒドロキシを意味し；
Ｒ2は、水素又はメチルを意味し；そして
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−を意味する）の化合物並びに薬学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項２】
４−〔２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェノールである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
４−〔２−（４−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェノールである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
（−）−（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−ピペリジン−３−オールである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
（＋）−（３Ｓ，４Ｓ）−又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−ピペリジン−３−オールである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−ピペリジン−３−オールである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
（−）−（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オールである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オールである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オールである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の１個以上及び薬学的に不活性な賦形剤を含む、ＮＭＤＡ−レセプターサブタイプ選択的拮抗作用に関連する疾患の処置のための医薬。
【請求項１１】
急性型神経変性、慢性型神経変性、細菌又はウイルス感染に関連する神経変性並びに精神分裂病、不安、うつ病及び慢性／急性疼痛である疾患の処置のための、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であり、
ａ）式II：
【化２】
0003645856.tif 000014
の化合物を式III：
【化３】
0003645856.tif 000015
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化４】
0003645856.tif 000016
（式中、置換基は請求項１に記載されている）の化合物を得て、
そして望むならば、
ｂ）得られた式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換し、
ｃ）そして望むならば、
ラセミ混合物をその鏡像異性化合物に変換して、光学的に純粋な化合物を得ることを含む方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法によって調製される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
急性型神経変性、慢性型神経変性、細菌又はウイルス感染に関連する神経変性並びに精神分裂病、不安、うつ病及び慢性／急性疼痛である疾患の処置における式Ｉの化合物を１個以上含有する医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化５】
0003645856.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ｒ1は、水素又はヒドロキシを意味し；
Ｒ2は、水素又はメチルを意味し；そして
Ｘは、−Ｏ−又はＣＨ2−を意味する）の化合物並びに薬学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
【０００４】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、乳酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【０００５】
発明の化合物は、ｃｉｓ−異性体に関する。
【０００６】
本発明の化合物は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）−レセプターサブタイプ選択的ブロッカーであり、これは学習及び記憶の形成及び機能を含むＣＮＳの発達の基礎をなす仲介プロセスにおいて主要な役割を演じさせる、ニューロンの活性と可塑性の調節に主要な機能を有する。
【０００７】
急性及び慢性型の神経変性の病理的な状態下において、ＮＭＤＡレセプターの過剰活性は、ニューロンの細胞死を引き起こす主要な事象である。ＮＭＤＡレセプターは、２個のサブユニットファミリー、即ち異なる遺伝子から由来するＮＲ−１（８個の異なるスプライス変種）及びＮＲ−２（Ａ〜Ｄ）からのメンバーより構成される。２個のサブユニットファミリーからのメンバーは、脳の異なる領域に明確な分布を示している。ＮＲ−１メンバーと異なるＮＲ−２サブユニットとの異種の組み合わせがＮＭＤＡレセプターとなり、異なる病理特性を示す。ＮＭＤＡ−レセプターサブタイプ特異的ブロッカーの考えられる適応症は、例えば卒中又は脳トラウマによって引き起こされる神経変性の急性型、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病若しくはＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化病）のような神経変性の慢性型、細菌又はウイルス感染に関連する神経変性並びに精神分裂病、不安やうつ病及び慢性／急性疼痛のような疾患が含まれる。
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉの新規化合物、ＮＭＤＡレセプターのそれぞれのサブタイプの過剰活性により引き起こされる疾患（例えば卒中又は脳トラウマによって引き起こされる神経変性の急性型、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病若しくはＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化病）のような神経変性の慢性型、細菌又はウイルス感染に関連する神経変性並びに精神分裂病、不安、うつ病及び慢性／急性疼痛のような疾患が含まれる）の治療又は予防における使用、対応する薬剤の製造のためのこれらの化合物の使用、これらの新規化合物及びそれらを含有する薬剤の製造方法である。
【０００９】
式Ｉの化合物及びその塩は、ＷＯ９５/２５７２１に記載の一般的に既知の化合物であるが、それらには特定されない。これらが、グルタミン酸レセプター又はＡＭＰＡレセプターに関連する疾患の治療のため、これらのレセプターに対する活性を保有していることが記載されている。更に同様の化合物がＥＰ８２４０９８に記載され、それには、ピペリジン環は、４位でヒドロキシ基によって置換されている。これらの化合物は、ＮＭＤＡレセプターに対する活性を保有し、例えば卒中及び脳トラウマによって引き起こされる神経変性の急性型及びアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化病）のような神経変性の慢性型、細菌又はウイルス感染に関連する神経変性、並びに慢性／急性疼痛の治療に有用であることが記載されている。
【００１０】
これらの化合物がＮＲ２Ｂサブユニットを含有するレセプターに対して高い親和性を有し、ＮＲ２Ａサブユニットを含有するレセプターに対して低い親和性を有する良好なＮＭＤＡレセプターサブタイプ特異的ブロッカーであることがＥＰ８２４０９８から知られている。
【００１１】
α1−アドレナリン作働性レセプターに対する活性も低く、化合物は、低いmg/kg範囲においてマウスの聴原発作に対してin vivoで活性である。重要なことは、これらの化合物は、動物卒中モデル、即ち中大脳動脈の永久閉塞において神経保護的である。しかし、in vitro及びin vivoでの心臓毒性試験は、これらの化合物が、in vitroで心臓活動電位持続時間を延長し、したがってin vivoでの「ＱＴ」間隔を延長する傾向を有し、したがって心臓不整脈を生じる潜在的な傾向を有することを示した。心臓活動電位を延長するこのような化合物の能力は、ヒト及び他の種における活動電位再分極のために重要である、ｈＥＲＧタイプカリウムチャンネルにおける活性のおかげであることが確認され、ヒトにおいてＱＴ間隔を延長することが知られている大多数の化合物は、このチャンネルをブロックする作用をもつ。このように従来技術の化合物は、組換え型ヒトＥＲＧカリウムチャンネルを異種起源的にブロックする。
【００１２】
現在、驚くべきことに式Ｉの下記の化合物：
４−〔２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェノール（１）、
４−〔２−（４−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェノール（２）、
（−）−（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−ピペリジン−３−オール（３）、
（＋）−（３Ｓ，４Ｓ）−又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−ピペリジン−３−オール（４）、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−ピペリジン−３−オール（５）、
（−）−（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オール（６）、
（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オール（７）及び
（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オール（８）
がＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂサブタイプ選択的アンタゴニストであることが見出され、これらは従来技術の化合物、例えば１−〔２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−オール（９）と高度に特異的なサブタイプ選択的ブロック特性を共有し、in vivoで神経保護体であるが、ｈＥＲＧカリウムチャンネルのブロッカーとしては活性が低く、したがって、ヒトにおいて不整脈促進作用を有する可能性は非常に少ない。
【００１３】
下記の表において、本発明の化合物の高い選択性が示されている。
【００１４】
【表１】
0003645856.tif 000003
ａ：〔３Ｈ〕−Ｒｏ２５−６９８１結合の抑制は、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂサブユニットを含有するレセプターに対する親和性を示す。
ｂ：〔３Ｈ〕−プラゾシン結合の抑制は、α1−アドレナリン作働性レセプターに対する親和性を示す。
ｃ：ＮＭＤＡ  ＮＲ１＋ＮＲ２Ｂ及びＮＭＤＡ  ＮＲ１＋ＮＲ２Ａは、アフリカツメガエルの卵母細胞に発現させた組換え型ＮＭＤＡレセプターサブタイプを選択的にブロックする能力を示す。
ｄ：マウスにおけるi.v.c.ＮＭＤＡ誘発けいれんをブロックする効力をmg/kg i.v.で示す。
ｅ：哺乳類細胞系（チャイニーズハムスター卵巣、ＣＨＯ）に発現させた組換え型ヒトのＥＲＧカリウムチャンネルをブロックする効力を示す。
【００１５】
式Ｉの新規化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、当該技術に既知の方法、例えば下記に記載された方法によって調製でき、その方法は、
ａ）式II：
【００１６】
【化６】
0003645856.tif 000004
【００１７】
の化合物を式III：
【００１８】
【化７】
0003645856.tif 000005
【００１９】
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【００２０】
【化８】
0003645856.tif 000006
【００２１】
（式中、置換基は上記に記載されている）の化合物を得て、
そして望むならば、
ｂ）得られた式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換し、
ｃ）そして望むならば、
ラセミ混合物をその鏡像異性化合物に変換して、光学的に純粋な化合物を得ることを含む。
【００２２】
方法の変形ａ）に従って、４−（２−クロロ−エタンスルホニル）−フェノールを塩化メチルに溶解し、式IIIの化合物、例えば４−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン、４−ベンジルピペリジン、（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−ピペリジン−３−オール、（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オールを加え、トリエチルアミン又は過剰量のピペリジンの存在下、溶液を室温で数時間撹拌する。反応混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製する。
【００２３】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、薬学的使用に特に好適である。
【００２４】
下記の反応式１〜３は、式Ｉの化合物及び中間体である式XIII、XIV及びVIIIの化合物の調製を記載している。式Ｖ及びXVの出発物質は既知の化合物であるか、又は当該技術に既知の方法によって調製できる。
【００２５】
【化９】
0003645856.tif 000007
【００２６】
【化１０】
0003645856.tif 000008
【００２７】
【化１１】
0003645856.tif 000009
【００２８】
上記プロセスの詳細な記載は例１〜３１に記載されている。
【００２９】
前述したように、式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその付加塩は、重要な薬力学的特性を保有する。これらは、ＮＭＤＡ−レセプターサブタイプ選択的ブロッカーであり、学習及び記憶の形成と同様にＣＮＳの発達の基礎をなす仲介プロセスにおいて主要な役割を演じさせる、ニューロンの活性と可塑性の調節に主要な機能を有する。
【００３０】
本化合物は以下に提示された試験に従って調査された。
【００３１】
方法１
３Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１結合（Ｒｏ２５−６９８１は、〔Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）〕−α−（４−ヒドロキシ−フェニル）−β−メチル−４−（フェニル−メチル）−１−ピペリジンプロパノールである）
体重１５０〜２００ｇの雄 Fuellinsdorfシロネズミを使用した。膜は、小脳及び延髄を除いた脳全体を冷却Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０mM、ＥＤＴＡ １０mM、ｐＨ７．１緩衝剤２５容量中でPolytron（１０，０００rmp、３０秒）によってホモジナイズすることにより調製した。ホモジネートを４８，０００ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。ペレットを、同容量の緩衝剤でPolytronを使用して再懸濁し、ホモジネートを３７℃で１０分間インキュベートした。遠心分離した後、ペレットを同じ緩衝剤でホモジナイズし、−８０℃で少なくとも１６時間冷凍したが、１０日間を超えることはなかった。結合アッセイのために、ホモジネートを３７℃で融解し、遠心分離し、ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ ５mM、ｐＨ７．４冷却緩衝剤で上記と同様にして３回洗浄した。最終ペレットを同じ緩衝剤に再懸濁し、２００μgタンパク質/mlの最終濃度で使用した。
【００３２】
３Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１結合実験を、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０mM、ｐＨ７．４緩衝剤を使用して実施した。置換実験のために、３Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１ ５nMを使用し、非特異的結合は、テトラヒドロイソキノリン１０μMを使用して測定したが、通常全体の１０％を占める。インキュベーションの時間は４℃で２時間であり、アッセイは、Whatmann ＧＦ/Ｂガラス繊維フィルタ（Unifilter-96、Packard社製、チューリッヒ、スイス国）での濾過により停止させた。フィルタを冷却緩衝剤で５回洗浄した。フィルター上の放射能を、Microscint 40 (Canberra Packard S. A. 社製、チューリッヒ、スイス国）４０mLを加えた後、Packard Top-countマイクロプレートシンチレーション計数計で数えた。
【００３３】
化合物の効果を、最低限８個の濃度を使用し、少なくとも１回繰り返して測定した。プールした正規化値を、非線型回帰計算プログラムを使用して分析すると、その相対的な上限と下限の信頼限界が９５％であるＩＣ50を得た（ＲＳＩ、ＢＢＮ、ＵＳＡ）。
【００３４】
方法２
３Ｈ−プラゾシン結合
体重１５０〜２００ｇの雄Fuellinsdorfシロネズミを使用した。膜は、小脳及び延髄を除いた脳全体を冷却Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０mM、ＥＤＴＡ １０mM、ｐＨ７．１緩衝剤２５容量中でPolytron（１０，０００rmp、３０秒）によってホモジナイズすることにより調製した。ホモジネートを４８，０００ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。ペレットを、同容量の緩衝剤でPolytronを使用して再懸濁し、ホモジネートを３７℃で１０分間インキュベートした。遠心分離した後、ペレットを同じ緩衝剤でホモジナイズし、−８０℃で少なくとも１６時間冷凍したが、１０日間を超えることはなかった。結合アッセイのために、ホモジネートを３７℃で融解し、遠心分離し、ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ ５mM、ｐＨ７．４冷却緩衝剤で上記と同様にして３回洗浄した。最終ペレットを同じ緩衝剤に再懸濁し、２００mgタンパク質/mlの最終濃度で使用した。
【００３５】
３Ｈ−プラゾシン結合実験を、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０mM、ｐＨ７．４緩衝剤を使用して実施した。置換実験のために、３Ｈ−プラゾシン０．２nMを使用し、非特異的結合は、クロロプロマジン１００mMを使用して測定した。インキュベーションの時間は室温で３０分間であり、アッセイは、Whatmann ＧＦ/Ｂガラス繊維フィルタ（Unifilter-96、Canberra Packard S. A. 社製、チューリッヒ、スイス国）での濾過により停止させた。フィルタを冷却緩衝剤で５回洗浄した。フィルター上の放射能を、Microscint 40 (Canberra Packard S. A. 社製、チューリッヒ、スイス国）４０mLを加えた後、Packard Top-countマイクロプレートシンチレーション計数計で数えた。化合物の効果を、最低限８個の濃度を使用し、少なくとも１回繰り返して測定した。プールした正規化値を、非線型回帰計算プログラムを使用して分析すると、その相対的な上限と下限の信頼限界が９５％であるＩＣ50を得た（ＲＳＩ、ＢＢＮ、ＵＳＡ）。
【００３６】
このようにして測定した、本発明による例１〜３及び６の化合物の活性は、上記の表に記載されたように０．０１１〜０．０２４（μM）の範囲であった。
【００３７】
方法３
ｈＥＲＧＫ+チャンネルの抑制の試験方法
ＣＨＯ細胞を、選択のためＳＶ４０ネオカセットを含有するｐｃＤＮＡ３−ｈＥＲＧ発現ベクターによって安定してトランスフェクトした。細胞を３５mmディッシュに薄くプレートし、１/２〜３日後、電気生理学的試験に使用した。
【００３８】
実験の間、ＮａＣｌ １５０、ＫＣｌ １０、ＭｇＣｌ2 １、ＣａＣｌ2 ３、ＨＥＰＥＳ １０（単位：mM）を含有する細胞外生理的食塩水（ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝７．３）を細胞に継続的に注いだ。試験化合物の１０mM原液を純粋なＤＭＳＯから調製した。試験溶液は、細胞外生理的食塩水中への少なくとも１０００倍に稀釈した原液により調製した。ホールセルパッチクランプ記録のためのガラス製マイクロピペットを、ＫＣｌ １１０、ＢＡＰＴＡ １０、ＨＥＰＥＳ １０、ＭｇＣｌ2 ４．５、Ｎａ2ＡＴＰ ４、Ｎａ2−ホスホクレアチン２０（単位：mM）、クレアチンキナーゼ２００μg/ml含有物（ＫＯＨの添加によりｐＨ＝７．３）によって充填した。
【００３９】
パッチクランプ法のホールセル配置を本試験において使用した。細胞を−８０mV保持電圧でクランプし、２０mVへの１−ｓ条件付けした脱分極、その直後の１２０mVへの５０ms間の過分極よりなる電圧パルスパターンによって繰り返し刺激（０．１Hz)した。膜電流を化合物の適用（対照）の前に少なくとも３分間（１８刺激）、次に２の異なる濃度の化合物の存在下で更に３分間隔で２回記録した。各化合物適用間隔の終了時の電流振幅（Ｉtest）を、最初の対照期間の平均電流振幅（Ｉcontrol）により除して、化合物の効果を百分率で計算した。
効果（％）＝（１−Ｉtest/Ｉcontrol）１００
【００４０】
化合物濃度は、予想される５０％阻害濃度（ＩＣ50）を中心に１０段階（通常１及び１０μM）で選択した。最初の実験の後、ＩＣ50が、選択された２個の濃度間の範囲外に位置することが判明した場合、次の実験において濃度を変えてＩＣ50を括弧に入れた。化合物を少なくとも３個の細胞で試験した。次にそのＩＣ50を、関数を使用して非線形回帰線によって全ての百分率−効果値の母集団から推定した。
効果＝１００/（１−ＩＣ50/濃度）Hill
【００４１】
１０μMを超える濃度は試験しなかった。化合物の１０μMが５０％未満の効果を生み出すことが判明した場合、ＩＣ50は「＞１０μM」と標識され、化合物は、１０μMにおいて見られる平均的な効果として特徴づけられた。
【００４２】
本明細書に記載された式Ｉの化合物及びその塩は、薬学的に不活性な賦形剤と一緒に、例えば経口又は非経口適用の標準的な医薬投与形態へ、通常の薬学的補助材料、例えば水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガム、ポリアルキレン−グリコール等のような有機又は無機の不活性担体材料と共に組み込むことができる。固体の剤形での医薬調製物の例としては、錠剤、坐薬、カプセル剤であり、液体の剤形では、液剤、懸濁剤又は乳剤である。薬学的補助材料には、防腐剤、安定剤、湿潤剤若しくは乳化剤、浸透圧を変化させるための塩又は緩衝剤として作用するものが含まれる。医薬調製物は、また、他の治療上有効な物質を含有することができる。
【００４３】
投与される式Ｉの化合物の１日用量は、使用される特定の化合物、選択される投与経路及び摂取者によって変更される。式Ｉの化合物の代表的な投与方法は、経口及び非経口型の投与経路によるものである。式Ｉの化合物の経口配合物は、好ましくは、１日当たり１mg〜１０００mgの範囲の用量を成人に投与する。式Ｉの化合物の坐薬配合物は、好ましくは、１日当たり５〜５００mgの範囲の用量を成人に投与する。
【００４４】
本発明は下記の例で更に説明される。
【００４５】
例１
４−〔２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェノール
ＣＨ2Ｃｌ2 ６００ml中の４−（２−クロロ−エタンスルホニル）−フェノール４０．０ｇ（１８１mmol）の溶液に、４−ベンジルピペリジン６９．９ｇ（３９９mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を１００mlに濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3 １９／１／０．１）により直接精製した。酢酸エチル／ヘキサン（２：１）から再結晶させて、生成物２５ｇ（７０mmol、３８％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００４６】
４−〔２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェノール塩酸塩（１：１）
ＥｔＯＨ（５ml）中の４−〔２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェノール１．１５ｇ（３．２mmol）の溶液に、エタノール性ＨＣｌ（２．６ml、１．４６M、３．８mmol）を加えた。反応混合物を０〜−５℃に冷却し、１０分間撹拌した。次にジエチルエーテルを生成物が沈殿するまで加えた。濾過した後、生成物１．１４ｇ（２．９mmol、９１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００４７】
例１の一般的な手順に従って、例２〜例８の化合物を調製した。
【００４８】
例２
４−〔２−（４−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェノール
標記化合物を４−（２−クロロ−エタンスルホニル）−フェノール及び４−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン（J. Med. Chem., 1978, 21, 309に従って調製）から、白色の固体として収率５９％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００４９】
４−〔２−（４−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェノール塩酸塩（１：１）
標記化合物を４−〔２−（４−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェノールから、白色の固体として収率９６％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００５０】
例３
（−）−（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−ピペリジン−３−オール
標記化合物を４−（２−クロロ−エタンスルホニル）−フェノール及び（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−ピペリジン−３−オールから、白色の固体として収率６６％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．４（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕20D＝−３８．８７（ｃ＝１．１１、クロロホルム）。
【００５１】
例４
（＋）−（３Ｓ，４Ｓ）−又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−ピペリジン−３−オール
標記化合物を４−（２−クロロ−エタンスルホニル）−フェノール及び（３Ｓ，４Ｓ）−又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−ピペリジン−３−オールから、白色の固体として収率５０％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．４（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕20D＝＋３９．８１（ｃ＝１．６６、クロロホルム）。
【００５２】
例５
（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−ピペリジン−３−オール
標記化合物を４−（２−クロロ−エタンスルホニル）−フェノール及び（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−ベンジル−ピペリジン−３−オールから、白色の泡状物として収率２０％で調製した
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００５３】
例６
（−）−（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オール
標記化合物を４−（２−クロロ−エタンスルホニル）−フェノール及び（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オールから、白色の泡状物として収率５１％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．２（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕20D＝−３８．２７（ｃ＝１．０２、クロロホルム）。
【００５４】
例７
（＋）−（３Ｓ，４Ｓ）−又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オール
標記化合物を４−（２−クロロ−エタンスルホニル）−フェノール及び（３Ｓ，４Ｓ）−又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オールから、白色の泡状物として収率３１％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．３（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕20D＝＋３９．０１（ｃ＝１．０５、クロロホルム）。
【００５５】
例８
（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−〔２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オール
標記化合物を４−（２−クロロ−エタンスルホニル）−フェノール及び（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オールから、白色の固体として収率３０％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００５６】
中間体の調製
例９
（３Ｓ，４Ｓ）−又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−ピペリジン−３−オール
（３Ｓ，４Ｓ）−又は（３Ｒ，４Ｒ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−オール（３２０mg、１．１mmol）をエタノール１０mlに溶解し、Ｐｄ担持炭（１０％、７０mg）の存在下で、大気圧下、５０℃で２時間水素化した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄して、生成物２０５mg（１．１mmol、９４％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕20D＋４２．８（ｃ＝１．１７、クロロホルム）
【００５７】
例９の一般的な手順に従って、例１０〜例１４の化合物を調製した。
【００５８】
例１０
（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−ピペリジン−３−オール
標記化合物を（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−オールから、無色の油状物として収率９７％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１（Ｍ）、〔α〕20D＝−４１．１（ｃ＝１．１４、クロロホルム）。
【００５９】
例１１
（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−ベンジル−ピペリジン−３−オール
標記化合物を（３ＳＲ，４ＳＲ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−オールから、無色の油状物として収率８８％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１（Ｍ）。
【００６０】
例１２
（３Ｓ，４Ｓ）−又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オール
標記化合物を（３Ｓ，４Ｓ）−又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オールから、無色の油状物として収率９５％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０６．２（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕20D＝＋４０．２（ｃ＝０．９０、クロロホルム）。
【００６１】
例１３
（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オール
標記化合物を（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オールから、無色の油状物として収率９０％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０６．２（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕20D＝−３８．１（ｃ＝０．９３、クロロホルム）。
【００６２】
例１４
（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オール
標記化合物を（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オールから、無色の油状物として定量収率で調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６３】
例１５
（３Ｓ，４Ｓ）−又は（３Ｒ，４Ｒ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−オール
エタノール１５ml中の（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−イルエステル又は（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｒ，４Ｒ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−イルエステル７００mg（１．４mmol）の溶液に４N ＮａＯＨ ７ml（２８mmol）を室温で加えた。１６時間後、反応混合物を水とＣＨ2Ｃｌ2の１：１混合物に注ぎ、有機層を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物３５０mg（１２．４mmol、８８％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１（Ｍ）、〔α〕20D＝＋４５．１（ｃ＝１．１１、クロロホルム）。
【００６４】
例１５の一般的な手順に従って、例１６〜例１８の化合物を調製した。
【００６５】
例１６
（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−オール
標記化合物を（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｒ，４Ｒ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−イルエステル又は（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−イルエステルから、黄色の固体として収率８３％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１（Ｍ）、〔α〕20D＝−４４．８（ｃ＝１．１３、クロロホルム）。
【００６６】
例１７
（３Ｓ，４Ｓ）−又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オール
標記化合物を（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルエステル又は（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルエステルから、黄色の油状物として収率９８％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．４（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕20D＝＋４０．７（ｃ＝１．１３，クロロホルム）。
【００６７】
例１８
（３Ｒ，４Ｒ）−又は（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オール
標記化合物を（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルエステル又は（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルエステルから、無色の油状物として収率９２％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．４（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕20D＝４２．８（ｃ＝１．１３、クロロホルム）。
【００６８】
例１９
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−イルエステル又は（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｒ，４Ｒ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−イルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2 ５０ml中の（３ＳＲ，４ＳＲ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−オール１．５０ｇ（５３mmol）の溶液に、ピリジン０．５１５ml（５０６mg、６４mmol）、ジメチルアミノピリジン９１２mg（７４．６mmol）及び（Ｓ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフロオロメチルフェニルアセチルクロリド１．１９ml（１．６２ｇ、６４mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、水５０mlを加えて停止させ、３０分間撹拌した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液５０mlで２回洗浄した。合わせた水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／ＮＨ3 ５０／５０／１）により精製して、生成物７５０mg（１５．１mmol、２８％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８．２（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕20D＝＋１０６．０（ｃ＝１．０２、クロロホルム）。
【００６９】
例１９の一般的な手順に従って、例２０〜例２２の化合物を調製した。
【００７０】
例２０
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｒ，４Ｒ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−イルエステル又は（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−イルエステル
標記化合物を（３ＳＲ，４ＳＲ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−オール及び（Ｓ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフロオロメチルフェニルアセチルクロリドから、黄色の油状物として収率２９％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８．３（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕20D＝−６５．８（ｃ＝０．８９、クロロホルム）。
【００７１】
例２１
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルエステル又は（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルエステル
標記化合物を（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オール及び（Ｓ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフロオロメチルフェニルアセチルクロリドから、黄色の油状物として収率３３％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．３（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕20D＝＋１０２．０（ｃ＝０．９８、クロロホルム）。
【００７２】
例２２
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルエステル又は（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルエステル
標記化合物を（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オール及び（Ｓ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフロオロメチルフェニルアセチルクロリドから、黄色の油状物として収率３６％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．４（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕20D＝−６３．１（ｃ＝１．０６、クロロホルム）。
【００７３】
例２３
（３ＳＲ，４ＳＲ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−オール
無水ＴＨＦ ２００ml中の（ＳＲ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−オン９．０ｇ（３２mmol）の溶液に、K−selectride（登録商標）４８ml（ＴＨＦ中１N、４８mmol）を−７８℃で滴加した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に室温に温めた。反応を、ＮａＨＣＯ3溶液１００mlを加えて停止させ、水相を酢酸エチル（２００ml）で２回抽出した。合わせた有機相を水（１００ml）及びブライン（１００ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／２〜２／１）による精製によって、生成物６．５ｇ（２３mmol、７２％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１（Ｍ）。
【００７４】
例２３の一般的な手順に従って、例２４の化合物を調製した。
【００７５】
例２４
（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オール
標記化合物を（ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オンから、橙色の油状物として収率８２％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７６】
例２５
（ＲＳ）−１，４−ジベンジル−ピペリジン−３−オン
エタノール２０ml中の（ＳＲ）−１，４−ジベンジル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１３．５ｇ（３８．４mmol）の溶液に、ＨＣｌ ４７．５ml（３７％）を加え、黄色の溶液を４８時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨをｐＨ８になるまで加えた。水相を酢酸エチル（２００ml）で３回抽出し、合わせた有機相を水（２×１００ml）及びブライン（２×１００ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物９．８ｇ（３５mmol、９１％）を褐色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９（Ｍ）。
【００７７】
例２５の一般的な手順に従って、例２６の化合物を調製した。
【００７８】
例２６
（ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−オン
標記化合物を（ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから、褐色の油状物として収率７７％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７９】
例２７
（ＳＲ）−１，４−ジベンジル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ １０００ml中のＮａＨ ３０．９ｇ（５５％、７７２mmol）の懸濁液に、エチル（ＳＲ）−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジン−カルボキシラート塩酸塩１１５ｇ（３８６mmol、市販品）をアルゴン下、０〜５℃で少量づつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＭＦ ２００ml中の臭化ベンジル４５．９ml（６６．０ｇ、３８６mmol）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液２００mlを０〜１０℃で加えた。反応混合物を５００mlに減少させ、水１０００mlを加えた。水相を酢酸エチル１０００mlで３回抽出し、合わせた有機相を水（３×２００ml）及びブライン（３×２００ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／８〜１／４）により精製して、生成物１０１ｇ（２９０mmol、７５％）を褐色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８０】
例２７の一般的な手順に従って、例２８の化合物を調製した。
【００８１】
例２８
（ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−メチル−ベンジル）−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を（ＳＲ）−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩及び４−メチル−臭化ベンジルから、褐色の油状物として収率７３％で調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８２】
例２９
４−（２−クロロ−エタンスルホニル）−フェノール
ＭｅＯＨ １００ml中の４−（２−クロロ−エチルスルファニル）−フェノール４．６ｇ（２４．４mmol）の溶液に、oxone（登録商標）２２．５ｇ（３６．６mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／３）により精製して、生成物４．６ｇ（２０．９、８６％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０（Ｍ）。
【００８３】
例３０
４−（２−クロロ−エチルスルファニル）−フェノール
ＣＨ2Ｃｌ2 １００ml中の４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェノール５．０ｇ（２９mmol）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2 １０mlに溶解したピリジン２．６ml（３２．３mmol）及びＳＯＣｌ2 ２．３４ml（３２．３mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水を加えて停止させた。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。合わせた水相をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物４．６ｇ（２４．３mmol、８３％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８８（Ｍ）。
【００８４】
例３１
４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェノール
ＭｅＯＨ ２００ml中の４−ヒドロキシチオフェノール１０．９ｇ（８７mmol）の溶液に、１N ＮａＯＨ ８７ml（８７mmol）を０〜５℃で加えた。反応混合物を１０分間撹拌した後、ＭｅＯＨ １００mlに溶解したブロモエタノール６．１ml（８６mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、メタノールを減圧下で一部除去した。残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ3溶液の１：１混合物に注ぎ、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン３／２〜２／１）により精製して、生成物１３．４ｇ（７８．７mmol、９１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７０（Ｍ）。
【００８５】
例Ａ
【表２】
0003645856.tif 000010
製造方法：
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な混練装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００８６】
【表３】
0003645856.tif 000011
製造方法：
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００８７】
【表４】
0003645856.tif 000012
製造方法：
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な混練装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。