(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療装置のコーティングに細菌耐性を付与するための以下の一般式（Ｉ）を有するポリマーの使用：
【化１】
0003716344.tif 000003
ここで、
ｎは、２〜∞であり、
Ｒ１〜Ｒ６は、同一であるかまたは異なり、そしてアルコキシ（ここで、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されてもよい）、アルキルスルホニル（ここで、アルキルが少なくとも１つのハロゲン原子で置換されてもよい）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキルが少なくとも１つのハロゲン原子で置換されてもよい）またはアリールオキシ基、あるいはヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基（ここで、窒素がヘテロ原子である）を示し、
ここで、該コーティングが、細菌の付着および／または増殖に耐性であり得る保護膜である。
【請求項２】
患者への適用時の炎症反応を予防および／または軽減するための、医療装置表面の少なくとも一部に適用されるコーティングを備える医療装置の製造のための請求項１に記載のポリマーの使用であって、ここで、該コーティングは、請求項１に記載のポリマーを含む、使用。
【請求項３】
前記医療装置が、人工インプラント、硬膏(emplastrum)、人工血管、ステント、カテーテル、プラスチックインプラント、骨釘、骨ネジ、骨プレート、人工膀胱、人工軟骨、歯科用インプラント、人工骨、人工食道、人工気管および治療装置からなる群から選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
人工インプラントが、プラスチックインプラント、骨釘（bone nails）、骨ネジ（bone screws）、骨プレート（bone plates）、人工膀胱、人工軟骨、歯科用インプラント、人工骨、人工食道、および人工気管を含む、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
人工血管が動脈管および静脈管の両方を含む、請求項３に記載の使用。
【請求項６】
前記ステントが泌尿器科用ステントおよび心臓血管ステントを含む、請求項３に記載の使用。
【請求項７】
前記カテーテルが、泌尿器科用カテーテルおよび心臓血管カテーテルを含む、請求項３に記載の使用。
【請求項８】
前記治療装置が、心臓ペースメーカー、除細動器、心臓ペースメーカーおよび除細動器用の電極、ならびに外科用装置を含む、請求項３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、優れた生体適合性を有しそして医療装置のような物品のコーティングへ細菌耐性を付与する、ポリホスファゼン誘導体およびその使用に関する。特に、該コーティングは、例えば該医療装置の表面の少なくとも一部へ適用され、そして患者への該医療装置の適用時の炎症反応を予防および／または軽減するために使用され得る。
【０００２】
人工の一時的または永久的インプラントおよびカテーテルからの主な合併症は、一方で、異物の表面での血小板の増大した沈着である。他方で、インプラントの表面に沈着された細菌、マクロファージおよび蛋白質に対する挙動は、重要な役割を果たし、何故ならば、それらの沈着物は、本質的に、インプラントが拡大している場合に関連する炎症および他の問題へ導くからである。
【０００３】
生じる問題の１つは、例えば、人工インプラントと接触している創傷組織の増大した細胞増殖および炎症である。“ステント”のような脈管インプラントで、増加した血栓形成の周知の問題だけでなく、再狭窄（restenoses）（即ち、脈管形成によって拡張される領域、しばしばステント領域における血管の再狭窄（re-narrowing））が存在する。それらの合併症は、移植された異物によっておよび血管形成の過程におけるステント移植の間の脈管壁に対する損傷によって凝固および免疫系が活性化するために、開始される。結果として、いわゆる再狭窄（restenosis）（血管の再狭窄（re-narrowing））が生じ、そして場合によっては、処置した領域において炎症が生じ、その結果、医療および外科（chirugical）処置が即座に必要となる。
【０００４】
それらの合併症を処置して過剰な細胞増殖を予防するために使用されている１つの可能性は、いわゆるカバーおよびコートされた（covered and coated）ステントの使用である。このようなカバーリングまたはコーティングの作製に使用可能な複数の材料並びにカバーおよびコートされたステントは、先行技術において公知であり、そして研究されている。例えば、WO 98/56312は、その目的のためにε−ＰＴＦＥから作製された拡張性カバーリングを記載する。その用途のための他の材料は、EP-A-0 810 845に記載され、ここでUS-A 4,883,699およびUS 4,911,691において記載されるポリマーが記述されている。その目的のために提供される更なるポリマーは、例えば、加水分解されたポリアクリロニトリル（US-A 4,480,642）、親水性ポリエーテル（US-A-4,798,876）、およびポリウレタン−ジ−アクリレート（US-A-4,424,395）である。更に、その目的のために使用できる種々のヒドロゲルが公知である。多数の潜在的に有用な材料としては、更に、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）ポリマー、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（エチレンオキシド）ポリマー（ＰＥＯ）およびポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート） ｐ（ＨＥＭＡ）が挙げられる。更に、可能な材料としてポリウレタン、ポリエチレン、およびポリプロピレンのような多数の標準的な材料の適用を記載する刊行物がある。これらの材料の混合物もまた公知である。多数の更なる材料が、EP-A-0 804 909より公知である。
【０００５】
上記の化合物は異なる特性を有する。各材料が特定の適用について特定の特性を有すると考えられ得る。例えば、ＰＶＡは、非常によく液体に溶解する。他の材料は良好な血液耐性（blood tolerance）を示す。他方で、いくつかの材料は特に十分に拡張性である。しかし不運なことに、全ての材料はある領域に欠陥を有する。例えば、ＰＶＡは良好な血液耐性を示さない。ε−ＰＴＦＥは、例えば、非常によく拡張され得、そしてまた良好な血液耐性を有するが、扱い難い。このようなカバーリングおよびコーティングの作製は、多数の処理工程を必要とする（WO 96/00103）。いくつかの他の材料は、血液耐性および身体耐性を減少させそして可塑剤の“フラッシング（flushing）”に起因して患者に更なる苦痛を表す、可塑剤の添加によってのみ弾性的にされ得る。
【０００６】
従って、現在利用可能な材料の不十分な特性に起因して、現在、患者は、血管形成に続く外科手術後処置の間、凝固インヒビター（ビタミンＫアンタゴニスト）を与えられる；しかし投薬量は、問題が多く、そして炎症または自己免疫応答の阻害に関する効果、ならびに再狭窄に関する阻害効果を全く示さない。
【０００７】
通常の市販のステントについての再狭窄の頻度は、首尾良い血管形成後６ヶ月内に約３０〜５０％である。
【０００８】
反応および特に炎症反応の活性化を回避するに役立つコートされたステントを使用する場合、再狭窄の割合は、細胞組織が血管領域へ増殖することを予防することによって減少されるべきである。しかし、その技術は、特に、材料およびそれらの物理的および化学的特性ならびにそれらの表面特性（表面処理（surface finish））によって制限される。
【０００９】
ポリマー化合物ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］は、充填材として良好な抗血栓作用を示す（Tur, Untersuchungen zur Thrombenresistenz von Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] [Studies of resistance of poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazene] to thrombus formation]およびHollemann Wiberg, "Stickstoffverbindungen des Phosphors" [Nitrogen compounds of phosphorus], Lehrbuch der anorganischen Chemie [Textbook of Inorganic Chemistry], 666-669, 91st-100th Edition, Walter de Gruyter Verlag, 1985；およびTur, Vinogradova ら, "Entwicklungstendenzen bei polymeranalogen Umsetzungen von Polyphosphazenen" [Trend is development of polymer-like reactions of polyphoshazenes], Acta Polymerica 39, No.8, 424-429 (1988)を参照のこと）。更に、ポリホスファゼンは、インプラント表面上での血栓形成を回避する意図で、人工インプラントをコーティングするためにドイツ特許196 13 048において使用され、そして特に心臓壁がこの種のコーティングによって改善され得る。
【００１０】
当然ながら、例えば人工インプラントの患者への組み込みに対する通常の反応として炎症の危険性が残ったままであり、これは、例えば抗生物質の適用によってのみ最小限にされ得る。しかし、炎症反応を予防するための予備措置として定期的に抗生物質を投与する場合の細菌多剤耐性（bacterial multiple resistance）という重大な不利益が、周知であり、そして益々重要となっている。それにもかかわらず、抗生物質の使用でさえ、使用される装置によって引き起こされる特定の自己免疫応答を回避し得ない。
【００１１】
従って、本発明の基礎を成す技術的課題は、例えば医療装置についての新規のシステムおよび方法を提供することであり、これは、一方で、該医療装置へ顕著な力学的特徴および身体的に許容される特性を与えて該医療装置の生体適合性を改善するべきであり、そしてまた首尾良い処置および移植の前述の後遺症を予防または軽減するべきであり、そして他方で、抗生物質の投薬量を減少させるかまたは抗生物質の投与を回避さえしてそして体内組織と接触する外来装置の受容を改善するために、抗血栓特性に加えて、生物への異物の組み込みに対する反応としての炎症および自己免疫反応を予防または軽減する効果を示すべきである。
【００１２】
上記課題は、表面に細菌耐性を付与するための、以下の一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
0003716344.tif 000002
【００１４】
［ここで、
Ｎは、２〜∞であり、
Ｒ1〜Ｒ6は、同一であるかまたは異なり、そしてアルコキシ、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノまたはアリールオキシ基、あるいはヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基（ここで、窒素がヘテロ原子である）を示す］を有するポリマーを提供することによって解決される。好ましい実施形態において、ポリマーは、コーティングに細菌耐性を付与するために使用され得る生体適合性ポリマーである。用語“細菌耐性（bacterial resistance）”は、細菌付着および／または増殖に対する保護膜または表面を含む。
【００１５】
コーティングは任意の物品に適用され得る。用語“物品（article）”は、形態または形状に特定には限定されず、しかし無菌または細菌耐性が必要性である任意の物品を含む。該物品の例としては、病院の壁および家具、ならびに好ましい実施形態においては医療装置が挙げられるが、これらに限定されない。該装置の表面の少なくとも一部に上記コーティングを有する医療装置は、患者への該医療装置の適用時の炎症反応を予防および／または軽減するために使用され得る。
【００１６】
用語“医療装置（medical device）”は、任意の医療的に使用可能な装置、特に、患者の組織および／または体液と直接接触する装置を含む。該医療装置の例としては、人工インプラント（例えば、例えば胸、鼻または耳用のプラスチックインプラント、骨釘（bone nails）、骨ネジ（bone screws）、骨プレート（bone plates）、人工膀胱、人工軟骨、歯科用インプラント（dental implants）、例えば人工臀部（hip）または股関節用の人工骨、人工食道、および人工気管；人工（動脈および静脈）血管；ステント（例えば、泌尿器科用ステントおよび心臓血管ステント）；カテーテル（例えば、泌尿器科用カテーテルおよび心臓血管カテーテル）；心臓血管グラフト；硬膏；皮膚プラスチック（dermatoplastics）；例えば胃腸管、前立腺、尿路における、またはニューロンおよび神経線維（neurofiber）の保護用の、装置；治療装置、例えば、心臓ペースメーカー、除細動器、心臓ペースメーカーおよび除細動器用の電極、外科用装置、外科用器具、人工生体膜および人工臓器（例えば、人工腎臓および人工心臓）が挙げられる。
【００１７】
上記に定義されるポリマーは、例えば医療装置用のコーティングへ生体適合性だけでなく、抗血栓特性（anti-thrombogenic properties）および細菌耐性を付与する。従って、実質上全く医療装置の血栓形成、自己免疫応答および炎症反応が、患者への適用時に観察され得ない。この驚くべき結果は、とりわけ、マクロファージのような血液成分および細菌が付着せず、そして細菌の場合においては該コーティングの表面上で増殖し得ないという事実に基づく。
【００１８】
本発明に従うコーティングに使用されるポリマーの重合度は、２〜∞であり得る。しかし、重合度についての好ましい範囲は、２０〜２００，０００、そしてより好ましくは４０〜１０，０００，０００である。
【００１９】
好ましくは、使用されるポリマーにおける基Ｒ1〜Ｒ6の少なくとも１つは、少なくとも１つのフッ素原子で置換されたアルコキシ基である。
【００２０】
アルコキシ、アルキルスルホニルおよびジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、例えば、１〜２０炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、ここでアルキル基は、例えば、少なくとも１つのハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で置換され得る。
【００２１】
アルコキシ基の例は、好ましくは少なくとも１つのフッ素原子で置換され得る、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシ基である。２，２，２−トリフルオロエトキシ基が特に好ましい。アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびブチルスルホニル基である。ジアルキルアミノ基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノおよびジブチルアミノ基である。
【００２２】
アリールオキシ基におけるアリール基は、例えば、１以上の芳香族環系を有する化合物であり、ここで該アリール基は、例えば、上述の少なくとも１つのアルキル基で置換され得る。アリールオキシ基の例は、フェノキシおよびナフトキシ基ならびにそれらの誘導体である。
【００２３】
ヘテロシクロアルキル基は、例えば、少なくとも１つの環原子が窒素原子である、３〜７原子を含む環系である。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、上述の少なくとも１つのアルキル基で置換され得る。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびモルホリニル基ならびにそれらの誘導体である。ヘテロアリール基は、例えば、少なくとも１つの環原子が窒素原子である、１以上の芳香族環系を有する化合物である。ヘテロアリール基は、例えば、上述の少なくとも１つのアルキル基で置換され得る。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピリジニル、ピリジノリル（pyridinolyl）、イソキノリニルおよびキノリニル基ならびにそれらの誘導体である。
【００２４】
本発明に従う医療装置又は物品の生体適合性コーティングは、例えば、約１ｎｍから約１００μｍまで、好ましくは約１０μｍまで、および特に好ましくは約１μｍまでの厚みを有する。
【００２５】
本発明に従うコーティングのための支持体として使用される医療装置または物品に特別な制限はなく、そしてそれは、任意の材料（例えば、プラスチック、金属、合金およびセラミックス）および生体適合性ポリマー（例えば、マトリックス材料（matrix material）または充填材）であり得る。
【００２６】
本発明の１実施形態において、定着剤（adhesion promoter）を含む層が、支持体の表面と、式（Ｉ）のポリホスファゼン誘導体を含む生体適合性コーティングとの間に提供される。
【００２７】
好ましくは、定着剤またはスペーサー（spacer）は、それぞれ、極性末端基を含む。例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルボキシル基、アミノ基またはニトロ基であるが、Ｏ−ＥＤタイプの末端基もまた使用され得、ここで、Ｏ−ＥＤは、アルコキシ、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノまたはアリールオキシ基、あるいはヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基（ここで、窒素が該へテロ原子である）を示し、そしてハロゲン原子（特に、フッ素原子）のような種々の置換基を有し得る。
【００２８】
特に、定着剤は、例えば、ケイ素−有機化合物、好ましくはアミノ末端化シラン（またはアミノシランに基づく）、アミノ−末端化アルケン、ニトロ末端化アルケンおよびシラン、あるいはアルキルホスホン酸である。アミノプロピルトリメトキシシランが特に好ましい。
【００２９】
定着剤は、特に、定着剤を医療装置の表面へ（例えばイオンおよび／または共有結合によって）カップリングし、そして定着剤を反応成分へ、特に一般式（Ｉ）を有する上述のポリマーのコーティングへ、例えばイオンおよび／または共有結合によって更にカップリングすることによって、医療装置のような物品の表面へのコーティングの付着を改善する。
【００３０】
本発明の１実施形態において、生体適合性コーティングを有する医療装置は、驚くことに、該医療装置の表面上での特定の真核生物細胞の付着および／または増殖を示す。例えば、人工血管として使用される医療装置は、内皮細胞の付着および増殖を示す。別の例は、上記に定義される生体適合性コーティングを有する人工骨の表面上での骨細胞の付着および増殖である。
【００３１】
本発明の更なる主題は、患者の組織および／または体液と直接接触する医療装置表面の少なくとも一部上にコーティングを使用することによって、患者への医療装置の適用時の炎症反応を予防および／または軽減する方法に関し、ここで該コーティングは上記に定義される一般式（Ｉ）を有する生体適合性ポリマーを含む。
【００３２】
以下の実施例は、本発明を更に例示するが、特許請求の範囲によって与えられる保護範囲を限定するとして解釈されるべきでない。
【００３３】
実施例１
ポリジクロロホスファゼンの０．１Ｍ溶液（溶媒としての無水トルエン５ｍｌ当たり０．１７４ｇ）を、不活性ガス雰囲気下で調製する。酸化的に精製した人工インプラントを、室温で２４時間この溶液に入れる。次いで、このように人工インプラントに固定化されたポリジクロロホスファゼンを、溶媒として無水テトラヒドロフラン中の２，２，２−ソディウムトリフルオルエタノラート（2,2,2-sodiumtrifluorethanolate）（８ｍｌ無水テトラヒドロフラン、０．２３ｇナトリウム、１．５６ｍｌ ２，２，２−トリフルオルエタノール（2,2,2-trifluorethanol））でエステル化する。反応混合物を、全反応時間、リフラグ（reflug）下で維持する。エステル化を、３時間の反応時間の間、８０℃、不活性ガス雰囲気下で行う。次いで、このようにコーティングされた支持体を、４〜５ｍｌ無水テトラヒドロフランで洗浄し、そして窒素流中で乾燥させる。
【００３４】
これらの処理後、表面を、元素組成、化学量論およびコーティング厚みについてＸ線分光法を使用して分析する。結果は、全ての反応工程が首尾良く行われ、そして３．４ｎｍより厚いコーティング厚みが得られた。
【００３５】
細菌耐性試験のために、このように得られたインプラントを、栄養溶液中の大腸菌懸濁液で充填されたペトリ皿に入れる。１４日インキュベーション後、人工インプラントを懸濁液から取り出し、そして顕微鏡で分析した。コーティングされた人工インプラント上に細菌の付着または増殖は、検出され得なかった。
【００３６】
実施例２
カロ酸を使用して酸化的に精製した人工インプラントを、無水エタノール中のアミノプロピルトリメトキシシランの２％溶液へ浸漬する。次いで、支持体を、４〜５ｍｌ無水エタノールで洗浄し、そして１０５℃で１時間乾燥機中に維持する。
【００３７】
支持体の酸化的に精製した表面上におけるアミノプロピルトリメトキシシランのカップリング後、このように処理した支持体を、不活性ガス雰囲気下、２４時間室温で、無水トルエン中のポリジクロロホスファゼンの０．１Ｍ溶液へ入れる。次いで、このようにして得られた人工インプラントを、実施例１のように処理し、＜５．５ｎｍの厚みを有するコーティングを含む人工インプラントを得る。
【００３８】
実施例１に記載のような細菌耐性試験によって、人工インプラントの表面上における細菌の付着または増殖は検出され得ないことが明らかになった。
【００３９】
実施例３
実施例３を、アミノプロピルトリメトキシシランのカップリング後に、人工インプラントを、２４時間、室温で、酢酸エチル中のポリ［ビス（トリフルオルエトキシ）ホスファゼン］（poly[bis(trifluorethoxy)phosphazene]）の０．１Ｍ溶液（５ｍｌ酢酸エチル当たり０．１２１ｇ）へ入れること以外、実施例２に記載のように行った。次いで、このように調製した人工インプラントを、４〜５ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、そして窒素流において乾燥させる。
【００４０】
Ｘ線分光法によって、定着剤としてのアミノプロピルトリメトキシシランによるポリ［ビス（トリフルオルエトキシ）ポリホスファゼン］（poly[bis(trifluorethoxy)polyphosphazene]）の固定化が首尾良く行われたこと、および＜２．４ｎｍのコーティング厚みが明らかになった。
【００４１】
実施例１に記載のような細菌耐性試験によって、人工インプラントの表面上における細菌の付着または増殖は検出され得ないことが明らかになった。
【００４２】
実施例４
カロ酸を使用して酸化的に精製した人工インプラントを、２４時間、７０℃で、酢酸エチル中のポリ［ビス（トリフルオルエトキシ）ホスファゼン］（poly[bis(trifluorethoxy)phosphazene]）の０．１Ｍ溶液（５ｍｌ酢酸エチル当たり０．１２１ｇ）へ入れる。次いで、このように処理した人工インプラントを、４〜５ｍｌ酢酸エチルで洗浄し、そして窒素流中で乾燥させる。
【００４３】
分析によって、ポリ［ビス（トリフルオルエトキシ）ホスファゼン］のカップリングがインプラントの表面において首尾良く行われたこと、および＜２．１ｎｍより大きいコーティング厚みが得られたことが示される。
【００４４】
実施例１に記載のような細菌耐性試験によって、人工インプラントの表面上における細菌の付着または増殖は検出され得ないことが明らかになった。
【００４５】
実施例５
カロ酸を使用して酸化的に精製した人工インプラントを、７０℃で、ポリ［ビス（トリフルオルエトキシ）ホスファゼン］の溶融物へ入れ、そして約１０秒間〜約１０時間までの間維持する。次いで、このように処理した人工インプラントを、４〜５ｍｌ酢酸エチルで洗浄し、そして窒素流中で乾燥させる。
【００４６】
分析によって、ポリ［ビス（トリフルオルエトキシ）ホスファゼン］のカップリングがインプラントの表面において首尾良く行われたこと、および数ミリメートルまでのコーティング厚みが得られたことが示される。
【００４７】
実施例１に記載のような細菌耐性試験によって、人工インプラントの表面上における細菌の付着または増殖は検出され得ないことが明らかになった。
【００４８】
上記に規定されそして本発明に従って使用されるコーティングを含む医療装置のような物品は、驚くことに、例えば人工インプラントの材料の優れた機械特性を維持する。従って、例えば医療装置の生体適合性が劇的に改善され得るだけでなく、コーティングの細菌耐性に起因して患者への医療装置の適用時の炎症の危険性を最小限にしながら、抗血栓特性が劇的に改善され得る。
【００４９】
その上、適用されたコーティングは、医療装置の化学的および物理的抵抗性を増大させ、これは、例えば泌尿器学において適用されるステントの使用を劇的に改善し、何故ならば、塩の沈着が全く観察され得ず、これは、細菌の付着および引き続いての増殖を許容しないからである。従って、炎症の危険性が軽減される。更に、生体適合性コーティングを有するステントのような医療装置の耐食性が、改善され得る。