(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
0003675818.tif 000024
［式中、Ｚは、
（ａ）Ｈ2Ｎ−Ｃ2-5アルキル−；
（ｂ）
0003675818.tif 000025
〔ここで、Ｒ5−はＣ1-5アルキルであり、Ｙは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）Ｃ1-5アルキル；
（ｉｉｉ）Ｒ6Ｏ；
（ｉｖ）Ｒ6Ｓ；
（ｖ）Ｒ6Ｒ6Ｎ；
（ｖｉ）ハロゲン；
（ここで、Ｒ6はＨ又はＣ1-5アルキルである）
から選択される〕；及び
（ｃ）Ｃ2-6アルキル−（Ｎ−ＣＨ3）Ｃ2Ｈ4−
からなる群から選択され；且つ
Ｒ1は、
0003675818.tif 000026
（ここで、Ｘは−ＯＨ又はＣｌである）
からなる群から選択された成分である］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ1が：
0003675818.tif 000027
（ここで、ＸはＯＨ又はＣｌである）
からなる群から選択された成分である、式Ｈ2Ｎ−Ｃ2-5アルキル−Ｒ1を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ1を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が
0003675818.tif 000028
であり、
（ａ）分子量＝２９５；
（ｂ）外部参照標準としてＨ3ＰＯ4（δ０．０）を用いた１６１．９８ＭＨｚでの31Ｐ  ＮＭＲ；δ３．８（ｔ，ＪPP＝１３．５，ＪPH＝６６９．４）及びδ１５．９（ｄ，ＪPP＝１３．５）；及び
（ｃ）外部参照標準としてジオキサン（δ６７．４）を用いた１００．６１ＭＨｚでの13Ｃ  ＮＭＲ；δ８３．２）ｔｄ，ＪCP＝１３４．９，１０．４），δ４１．２，δ３１．８（ｄ，ＪCP＝３．２），δ２３．８（ｔ，ＪCP＝６．４）
を特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、
0003675818.tif 000029
であり、
（ａ）分子量＝４６２；
（ｂ）外部参照標準としてＨ3ＰＯ4（δ０．０）を用いた１６１．９８ＭＨｚでの31Ｐ  ＮＭＲ；δ１２．９（ｔ，ＪPP＝１７．１），８．０（ｔ，ＪPP＝１７．１）；及び
（ｃ）外部参照標準としてジオキサン（δ６７．４）を用いた１００．６１ＭＨｚでの13Ｃ  ＮＭＲ；δ８６．４（ｄｄｄ，ＪCP＝１３９．７，１２９．３，１５．３），δ４１．０，δ３３．３，δ２３．０（ｍ）
であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
式：
0003675818.tif 000030
〔式中、Ｒ5はＣ1-5アルキルであり、Ｒ1及びＹは上記と同義である〕
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5がＣＨ2であり、Ｙ＝Ｈである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式：
Ｃ2-6アルキル−（Ｎ−ＣＨ3）Ｃ2Ｈ4−Ｒ1
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
構造式Ｉ：
0003675818.tif 000031
［式中、Ｚは、
（ａ）Ｈ2Ｎ−Ｃ2-5アルキル−；
（ｂ）
0003675818.tif 000032
〔ここで、Ｒ5−はＣ1-5アルキルであり、Ｙは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）Ｃ1-5アルキル；
（ｉｉｉ）Ｒ6Ｏ；
（ｉｖ）Ｒ6Ｓ；
（ｖ）Ｒ6Ｒ6Ｎ；
（ｖｉ）ハロゲン；
（ここで、Ｒ6はＨ又はＣ1-5アルキルである）から選択される〕；及び
（ｃ）Ｃ2-6アルキル−（Ｎ−ＣＨ3）Ｃ2Ｈ4−
からなる群から選択され；且つ
Ｒ1は、
0003675818.tif 000033
（ここで、Ｘは−ＯＨ又はＣｌであり、Ｚは上記と同義である）
からなる群から選択された成分である］
で示される化合物の連続製造法であって、但し該化合物は構造式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣ：
0003675818.tif 000034
（式中、Ｚは上記と同義であり、Ｍは一価、二価又は三価のカチオンである）
で示される化合物の製造に用いられ、該方法は、
式：
Ｚ−ＣＯＯＨ
（式中、Ｚは上記と同義である）
を有するカルボン酸を、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）中でＨ3ＰＯ3及びＰＣｌ3と、又はＭＳＡ中でＰＣｌ3と連続的に混合して前記式Ｉで示される化合物を含む混合物を得る工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１０】
カルボン酸が、
（ａ）２−アミノイソ酪酸；
（ｂ）３−アミノプロパン酸；
（ｃ）４−アミノ酪酸；
（ｄ）５−アミノ吉草酸；
（ｅ）６−アミノカプロン酸；
（ｆ）３−ピリジル酢酸；及び
（ｇ）Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−アミノプロピオン酸
からなる群から選択された成分である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
Ｈ2Ｎ−Ｃ2-5アルキル−Ｒ1              （Ｉ）
〔式中、Ｒ1は、
0003675818.tif 000035
（ここで、Ｘは−ＯＨ又はＣｌである）
からなる群から選択された成分である〕
を有する化合物を連続的に製造するための請求項９に記載の方法であって、
（ａ）式：
Ｈ2Ｎ−Ｃ2-5アルキル−ＣＯＯＨ
を有するアミノアルカンカルボン酸を、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）の存在下にＰＣｌ3及びＨ3ＰＯ3と、あるいは、ＭＳＡの存在下にＰＣｌ3と連続的に混合し；
（ｂ）前記式（Ｉ）を有する化合物を含む混合物を連続的に取り出す
ことからなる方法。
【請求項１２】
構造式ＩＩＡ、ＩＩＢ又はＩＩＣ：
0003675818.tif 000036
（式中、Ｚ及びＭは請求項９に定義のとおりである）
で示される化合物の連続製造法であって、但し該化合物は構造式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣ：
0003675818.tif 000037
（式中、Ｚ及びＭは上記と同義である）
で示される化合物の製造に用いられ、該方法は、
（ａ）請求項９に記載の方法により製造された該請求項の構造式Ｉで示される化合物を含む混合物に水性塩基を連続的に加えて、構造式ＩＩＡ、ＩＩＢ又はＩＩＣで示される化合物を生成させ；及び
（ｂ）前記構造式ＩＩＡ、ＩＩＢ又はＩＩＣで示される化合物を含む混合物を連続的に取り出すことを含む、前記製造方法。
【請求項１３】
前記構造式Ｉの化合物が
Ｈ2Ｎ−Ｃ2-5アルキル−Ｒ1
〔式中、Ｒ1は、
0003675818.tif 000038
（ここで、Ｘは−ＯＨ又はＣｌである）からなる群から選択された成分である〕
を有し、前記水性塩基が式ＭＯＨ、ＭＨＣＯ2及びＭＣＯ2（Ｍは一価、二価又は三価のカチオンである）から成る群から選択され、構造式ＩＩＡ、ＩＩＢ又はＩＩＣ：
0003675818.tif 000039
（式中、Ｚは末端アミン又はプロトン化末端アミンで置換されたＣ2-5アルキルである）
で示される化合物が得られることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
水性塩基が５％〜５０％の濃度を有する請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
水性塩基が５０％の濃度を有する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
水性塩基がＮａＯＨである請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１７】
構造式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣ：
0003675818.tif 000040
（式中、Ｚ及びＭは請求項９に定義のとおりである）
で示される化合物の製造方法であって、請求項１２に記載の方法により取り出された該請求項の構造式ＩＩＡ、ＩＩＢ又はＩＩＣで示される化合物を含む混合物を加水分解して前記構造式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣで示される化合物又はその塩を得ることを含む、前記方法。
【請求項１８】
３．０〜１２．０のｐＨで加水分解を行う請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
５のｐＨで加水分解を行う請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
１１０℃〜１７５℃の温度で加水分解を行う請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２１】
温度が１４０℃である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
４５℃〜１００℃の温度で実施される請求項９に記載の方法。
【請求項２３】
９０℃の温度で実施される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
構造式III：
0003675818.tif 000041
（式中、Ｒ2は末端がアミンで置換されたＣ2-5アルキルである）
で示される化合物又はその塩の連続製造法であって、
（ａ）式：
Ｈ2Ｎ−Ｃ2-5アルキル−ＣＯＯＨ
を有するアミノアルカンカルボン酸を、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）の存在下にＰＣｌ3及びＨ3ＰＯ3と、あるいはＭＳＡの存在下にＰＣｌ3と連続的に混合し；
（ｂ）式（Ｉ）：
Ｈ2Ｎ−Ｃ2-5アルキル−Ｒ1          （Ｉ）
〔式中、Ｒ1は、
0003675818.tif 000042
（ここで、ＸはＯＨ又はＣｌである）
からなる群から選択された成分である〕
を有する流出化合物に水性塩基を連続的に添加して、構造式ＩＩＡ又はＩＩＢ：
0003675818.tif 000043
（式中、ＺはＲ2でありＭは塩基の一価、二価又は三価のカチオンである）
で示される化合物を生成させ；
（ｃ）構造式ＩＩＡ又はＩＩＢで示される化合物を含む流出混合物を加水分解して、前記構造式ＩＩＩで示される化合物を生成させる
ことからなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、ピロホスホン酸アルキル、ピロリン酸アルキル及びそれらのマルチマーを連続的に製造する方法、特に４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸及びその塩を製造する方法に関し、該方法において、その最終生成物は連続反応により特に純粋な形態で且つ高収率で得られる。
反応物質をホスホン化し、次いで強力な非酸化性剤、好ましくは濃塩酸を加熱しながら加え、反応混合物を停止し、形成されたリン中間体を加水分解して最終生成物を得ることによる４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸の製造は、Henkel Kommanditgesellschaftに付与された米国特許第4,407,761号により公知である。しかし、このホスホン化反応は均一系には保たれず、そのために、反応混合物の不均質な固化が生ずる。この固化が収率のばらつきの原因となり、該反応の発熱性が一因となる「ホットスポット」が生成される。さらに、従来法を用いてそのナトリウム塩を形成するためには、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸の分離、及び該化合物を一ナトリウム塩に変換するための追加段階を必要とする。その上、反応停止用に、その煙霧が環境問題を提起する濃塩酸の使用も必要とされる。
G.R.Kieczykowskiらの米国特許第4,922,007号（本出願人に譲渡された）は、ビスホスホン化段階での中間体の形成を伴う非均質性及び固化問題を克服するべくメタンスルホン酸の使用を開示している。しかし、この方法では、ｐＨの調整ができない水で停止するために、特殊な装置を必要とする強酸性の腐触性加水分解混合物が生成される。
G.R.Kieczykowskiらの米国特許第5,019,651号（本出願人に譲渡された）は、４〜10の範囲のｐＨに調整された停止段階、その後の加水分解段階を用いる方法を開示しており、該方法によれば、停止段階で形成される濃塩酸も、腐触性酸性生成物の加水分解混合物を処理する必要性も排除される。
従来法は、ＰＣｌ3の沸点を超える温度、例えば90℃で反応を完了させる必要があると教示している。しかし、この温度は、バッチ量が増大し且つ利用し得る冷却能力に制約のある場合には、断熱性自己加熱が生じて危険な範囲であることが知られている。さらに、当量比の調節が有用な中間体の生成に重要であるが、当量のＰＣｌ3は還流温度未満においてのみ添加し得るので、従来の回分法で、一定の温度、典型的には90℃で当量比を調節することは不可能である。例えば、米国特許第5,019,651号では、計算量のＰＣｌ3を還流温度未満で添加し得る温度プログラムを用いて当量比を達成した。また、米国特許第4,407,761号明細書では、ＰＣｌ3は、その沸点を超える恒温反応温度でゆっくり加えられた。従って、有用な中間体を一貫して供給し且つ安全な操作環境を実現するためには、当量関係と反応温度とを同時に調節することが望ましい。従来の回分式操作では、一定の温度を維持しながら当量比の調節を行うことは不可能であった。
本発明は、反応物質の一定の当量比を維持しながら、温度調節のためのより大きな伝熱を可能にする連続式撹拌槽反応器中で反応を操作することにより上記両問題を解決する。本発明のより好ましい表面積対体積比により、温度調節のためのより大きな伝熱面が可能になる。さらに、連続定常操作により、反応温度と当量比とを常時調節することによって制御可能な小環境で生成物及び中間体の固定比が得られる。反応混合物が少なければ少ないほど、予期せぬ熱事象の重篤度が低減し、反応混合物全体の停止が可能になる。
発明の要旨
本発明により、構造式Ｉ
0003675818.tif 000002
［式中、Ｚは、
（ａ）Ｈ2Ｎ−Ｃ2-5アルキル−；
（ｂ）
0003675818.tif 000003
〔ここで、Ｒ5−はＣ1-5アルキルであり、Ｙは、
（ｉ）水素；
（ii）Ｃ1-5アルキル；
（iii）Ｒ6Ｏ；
（iv）Ｒ6Ｓ；
（v）Ｒ6Ｒ6Ｎ；
（vi）ハロゲン；
（ここで、Ｒ6はＨ又はＣ1-5アルキルである）
から選択される〕；及び
（ｃ）Ｃ2-6アルキル−（Ｎ−ＣＨ3）Ｃ2Ｈ4−
からなる群から選択され；且つ
Ｒ1は、
0003675818.tif 000004
（ここで、ＸはＯＨ又はＣｌである）
からなる群から選択された成分である］
の化合物を連続的に製造する方法が提供される。本発明はさらに、式IIＡ、IIＢ及びIIＣ：
0003675818.tif 000005
（式中、Ｚは上記と同義であり、Ｍは、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+のような一価、二価又は三価のカチオンである）
の中間化合物の連続製造法を提供する。これらの中間化合物の全てのイオン形が本発明に包含されることに留意されたい。本発明はさらに、式IIIＡ、IIIＢ及びIIIＣ：
0003675818.tif 000006
の化合物の連続製造法に関し、該方法は、
（ａ）式：
Ｚ−ＣＯＯＨ
（式中、Ｚは上記と同義である）
のアミノアルカンカルボン酸を、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）中でＨ3ＰＯ3及びＰＣｌ3と、又は場合によってＭＳＡ中でＰＣｌ3と連続的に混合し；
（ｂ）式Ｉの化合物を含む流出混合物に水性塩基を連続的に加えて、式IIの化合物を生成させ；
（ｃ）式IIの化合物を含む流出混合物を加水分解して、式IIIの化合物を生成させ；次いで
（ｄ）式IIIの生成物及びその塩を取り出す
ことからなる。
全ての可能な水和形態も本発明に包含されることに留意されたい。式IIIＢの化合物としては、三水和物が好ましい実施態様である。
好ましい実施態様において、化合物は、式Ｉａ、即ちＺ−Ｒ1〔ここで、Ｚは、Ｈ2Ｎ−Ｃ2-5アルキルである〕のものである。式IIａの好ましい中間化合物には、式IIａ（ｉ）及びIIａ（ii）：
0003675818.tif 000007
（式中、Ｒ2は、末端アミン又はプロトン化末端アミンで置換されたＣ2-5アルキルである）
の化合物が含まれる。
本発明は、好ましくは、式IIIａ（ｉ）、IIIａ（ii）及びIIIａ（iii）：
0003675818.tif 000008
（式中、Ｒ2は、末端がアミンで置換されたＣ2-5アルキルであり、該化合物は、いずれの水和形態又はプロトン化末端アミンであってもよい）
の化合物の連続製造法に関し、該方法は：
（ａ）式：
Ｈ2Ｎ−Ｃ2-5アルキル−ＣＯＯＨ
のアミノアルカンカルボン酸を、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）中でＨ3ＰＯ3及びＰＣｌ3と、又は場合によってＭＳＡ中でＰＣｌ3と連続的に混合し；
（ｂ）式Ｉａの化合物を含む流出混合物に水性塩基を連続的に加えて、式IIａの化合物を生成させ；
（ｃ）式IIａの化合物を含む流出混合物を加水分解して、
式IIIａの化合物を生成させ；次いで
（ｄ）式IIIａの生成物及びその塩を取り出す
ことからなる。
発明の詳細な説明
本発明は、構造式Ｉ：
0003675818.tif 000009
［式中、Ｚは、
（ａ）Ｈ2Ｎ−Ｃ2-5アルキル−；
（ｂ）
0003675818.tif 000010
〔ここで、Ｒ5−はＣ1-5アルキルであり、Ｙは、
（ｉ）水素；
（ii）Ｃ1-5アルキル；
（iii）Ｒ6Ｏ；
（iv）Ｒ6Ｓ；
（v）Ｒ6Ｒ6Ｎ；
（vi）ハロゲン；
（ここで、Ｒ6はＨ又はＣ1-5アルキルである）
から選択される〕；及び
（ｃ）Ｃ2-6アルキル−（Ｎ−ＣＨ3）Ｃ2Ｈ4−
からなる群から選択され；且つ
Ｒ1は、
0003675818.tif 000011
（ここで、Ｘは−ＯＨ又は−Ｃｌである）
からなる群から選択された成分である］
の化合物に関する。本発明はさらに、前記化合物、並びに４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）及びその塩を含む前記化合物のビスホスホン化物の製造法に関する。より具体的に言えば、該方法は、連続ビスホスホン化反応、連続式又は回分式ｐＨ調節反応停止、連続式又は回分式加水分解、粗結晶化及び純結晶化の５段階の操作から構成され得る。
より特定的に言えば、連続ビスホスホン化反応は、カルボン酸供給材料を調製し、該供給材料を連続式撹拌槽反応器中でＰＣｌ3と反応させることからなる。
カルボン酸供給材料は、固体カルボン酸及び固体亜リン酸（Ｈ3ＰＯ3）をメタンスルホン酸（ＭＳＡ）に溶解して調製する。一般に、カルボン酸１モル当たり、１〜３モル、好ましくは２モルのＨ3ＰＯ3及び一般に6.3〜6.4モル、好ましくは約6.38モルのＭＳＡを用いる。固体化合物を液体ＭＳＡに完全に溶解させるために、混合物を40℃〜90℃、好ましくは70℃に加熱し得る。カルボン酸供給材料に固体化合物が完全に溶解したら、外部加熱源を用いて該供給材料を10℃〜90℃、好ましくは70℃に維持し得る。あるいは、カルボン酸供給材料調製の際のＨ3ＰＯ3の添加を削除してもよい。この代替手順を選択する場合、Ｈ3ＰＯ3は、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）中でＰＣｌ3から、ＭＳＡ中でＰＣｌ3及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）から又はＭＳＡ中でＨ2Ｏからその場で形成し得る。
カルボン酸供給材料を流出レベル以下の高さまで冷却反応容器に添加する。この充填の間に、加熱媒体をジャケットに通じ、容器の撹拌機を作動させる。温度調節を用いて温度を約45〜100℃まで、好ましくは90℃にする。次いで、カルボン酸供給材料の重量で割った反応器に供給されたＰＣｌ3の重量（蒸発損失を調整した）が0.22〜0.33、好ましくは0.32になるまで、ＰＣｌ3供給材料液を反応容器に流入させる。この時点で、約1.5〜2.5時間、好ましくは1.8時間反応器中に滞留させるに十分な流量でカルボン酸の供給を開始する。滞留時間は、カルボン酸供給材料の流量（容量／分）で割った反応器の流出状態体積で表される。カルボン酸の供給再開後間もなく、反応材料を予め水又は希水性塩基で充填し得る停止容器内に流出させる。所望量の材料が生成されるまで、カルボン酸と液体ＰＣｌ3とを同時にそれぞれの流量で添加する。
定常状態の合成が生じるまでに、ビスホスホン化反応は３つの滞留時間を取る。従来の回分法では、不要な中間体が制御不能に形成されてしまう。本発明は、反応成分の当量を調節し、それによって不要な中間体の形成を最小限にすることによりこの問題を克服する。
流出バッチは、水性塩基を添加して付属の停止容器内で中和する。水性塩基は、水酸化ナトリウムのような式ＭＯＨのもの又は炭酸ナトリウム若しくは重炭酸ナトリウムのような式ＭＨＣＯ2若しくはＭＣＯ2（ここで、Ｍは任意のイオンである）の任意の水性塩基であってよい。脱イオン（ＤＩ）水及び塩基供給材料を別々に用いて、停止溶液中の塩基の有効濃度を約15〜50％、好ましくは約20％に維持する。停止溶液のｐＨの変動に応じて水性塩基を加えてｐＨを維持する。停止容器のｐＨを4.0〜7.0の範囲、好ましくは約5.0に維持する。停止混合物の温度は、０℃〜100℃、好ましくは＜50℃に維持してよい。
ビスホスホン化混合物は、式Ｉ：
［式中、Ｚは、
0003675818.tif 000012
（ａ）Ｈ2Ｎ−Ｃ2-5アルキル−；
（ｂ）
0003675818.tif 000013
〔ここで、Ｒ5−はＣ1-5アルキルであり、Ｙは、
（ｉ）水素；
（ii）Ｃ1-5アルキル；
（iii）Ｒ6Ｏ；
（iv）Ｒ6Ｓ；
（v）Ｒ6Ｒ6Ｎ；
（vi）ハロゲン；
（ここで、Ｒ6はＨ又はＣ1-5アルキルである）
から選択される〕；及び
（ｃ）Ｃ2-6アルキル−（Ｎ−ＣＨ3）Ｃ2Ｈ4−
からなる群から選択され；且つ
Ｒ1は、
0003675818.tif 000014
（ここで、Ｘは−ＯＨ又はＣｌである）
からなる群から選択された成分である］
の化合物を生成する。次式：
0003675818.tif 000015
の化合物も停止前に形成している可能性がある。本発明の好ましい化合物は以下の通りである。式Ｚ−Ｒ1〔式中、ＺはＨ2Ｎ−Ｃ2-5アルキル−である〕の化合物の場合、ＺはＨ2Ｎ−Ｃ4アルキルであるのが好ましく、得られた化合物は、アレンドロネート（alendronate）（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸ナトリウム塩三水和物）を生成させるための中間体として用い得る。
Ｚが（ｂ）である化合物の場合、好ましい化合物は、Ｒ5がＣＨ2のものであり、得られた化合物は、リセドロネート（risedoronate）（１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデンビスホスホン酸を生成させるための中間体として用い得る。
Ｚが（ｃ）である化合物の場合、好ましい化合物は、Ｚ＝Ｃ4アルキル−（Ｎ−ＣＨ3）Ｃ2Ｈ4−のものである。これは、ＢＭ２１０９５５と称される化合物（１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデンビスホスホネート）を生成させるための中間体として用い得る。
該反応及び／又はビスホスホン化混合物自体は顕著な発熱特性を有している。従って、反応の安全な進行を確保するには、十分な安全予防処置を講じる必要がある。このために、所与の生産性を得るには、連続反応の反応容積が少なければ少ないほど、同様な生産性の回分式の場合よりも反応停止が早いので、暴走が制御できる。ビスホスホン化反応からの正常な流出を受容する容器は緊急停止用にも用い得る。緊急停止のための最小容量は、反応容器の反応容積の約２倍である。これによって、望ましくない発熱事象が発生した場合でも反応全体の迅速な停止が可能になる。
式IIＡ、IIＢ又はIIＣ：
0003675818.tif 000016
（式中、Ｚは上記と同義であり、好ましくは末端アミン又はプロトン化末端アミン置換されたＣ2-5アルキルであり、Ｍ+は、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+のような一価又は二価のカチオンである）の化合物は、溜めておいてもよいし、連続的に停止容器から流出させて加水分解用の新たな反応器に移してもよい。式IIの化合物の他のアニオン形態、例えば、三塩基性イオン形態は、適切なｐＨ条件下（本明細書全体にわたり、構造は、環境のｐＨに応じて全ての可能なイオン形態を含むものと理解されたい）に形成されることを理解する必要がある。停止された材料のｐＨを検査し、必要なら、約3.3〜12.3、好ましくは約4.6〜5.0の範囲にｐＨを調整する。厚肉ＰＹＲＥＸ（商標）製容器内で、又は容器の劣化が問題なら、Ｈａｓｔｅａｌｌｏｙ（商標）Ｃ−２７６でライニングした容器内で、60psig下に、約100〜175℃、好ましくは140℃にバッチを加熱し、約20時間熟成させて、化合物IIＡ及びIIＢを、生成物III：
0003675818.tif 000017
（ここで、Ｚは上記と同義であり、好ましくは、末端がアミンで置換されたＣ2-5アルキル又はその塩、特にその一ナトリウム塩及び二ナトリウム塩である）
に分解する。
次いで、バッチを85℃に冷却し、試料を採取してｐＨ及び加水分解完了を確認する。しかし、ピロホスホン酸塩の加水分解を室温で実施して所望の最終生成物を取り出すことも可能である。バッチの量は、加水分解の前又は後に蒸留又は水を添加することにより調整し得る。加水分解前に純母液をバッチに戻し、過剰容量を蒸留して除去し、粗結晶化を行うための総固体規格に合致しているかどうかを確認してもよい。
必要なら、適切な酸又は塩基を添加して温溶液のｐＨを修正する。ｐＨを85℃で調整した後、加水分解したバッチに、式III：
0003675818.tif 000018
の粗化合物若しくは純化合物、又は適切なｐＨで存在し得るその一若しくは二塩形態を接種してもよい。
バッチを０〜25℃に冷却する。この粗溶液を＞６時間熟成させ、結晶性スラリーを濾過して分離する。得られたケークを冷脱イオン水で洗浄してもよい。粗ケークは、乾燥させてから又は直接精製段階に装入し得る。
乾燥していない粗混合物及び脱イオン水を精製容器に加える。容器温度を約40℃〜約100℃、好ましくは50℃にし、完全に溶解するまで溶液を熟成させる。最終生成物の回収はｐＨ依存性で、約3.0〜約12.0である。ｐＨを4.3に調整してモノ塩を得るのが好ましい。バッチを濾過し、次いで蒸留して濃縮する。得られたスラリーを約０℃〜約５℃に冷却し、２時間以上熟成させる。冷却したスラリーを濾過し、湿潤ケークを冷脱イオン水（０〜５℃）で洗浄し、次いで真空下に乾燥する。該方法により、式III：
0003675818.tif 000019
（式中、Ｚは上記と同義であり、好ましくは、末端がアミン及びその塩で置換されたＣ2-5アルキル、特にその一ナトリウム塩及び二ナトリウム塩である）
の化合物を得る。
塩基がＮａＯＨである場合の反応を以下の図式で示す：
0003675818.tif 000020
（式中、Ｚは上記と同義であり、好ましくは、末端がアミンで置換されたＣ2-5アルキルである）。
ＺがＮＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2である場合の該反応の特定の例は：
0003675818.tif 000021
である。
本明細書に記載されているビスホスホン酸は、多価金属イオン、及びアルカリ土類金属イオン好ましくはカルシウムイオンとの錯体形成による金属イオン封鎖力を有しているために有用である。従って、置換されたビスホスホン酸は、水軟化、水精製及び非毒性医薬製剤の製造に有用であり得る。
特定的には、本明細書に記載の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物は、医薬組成物として、及び骨再吸収を含む病気の治療又は予防に有用である。悪性の高カルシウム血症、ページェット病及び骨粗鬆症のような病気は、本発明の方法に従って製造した４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物で治療するのが有利である。
例えば、カリウム塩のような他の医薬上許容し得る塩は、本発明の方法に従って製造し得、本発明の範囲内に包含される。該連続法により製造し得る他のビスホスホン酸塩には、（ａ）２−アミノ−１−ヒドロキシイソブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、（ｂ）３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、（ｃ）５−アミノ−１−ヒドロキシペンチリデン−１，１−ビスホスホン酸、（ｄ）６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸、（ｅ）リセドロネート、（１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチレン−１，１−ビスホスホン酸、及び（ｆ）ＢＭ２１０９５５、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリジン−１，１−ビスホスホン酸が含まれる。
以下の実施例は、本発明の実施態様を例示するためのものであって、いかなる意味においても本発明を制限するものではない。
実施例１
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸の連続製造
2.6kgのＭＳＡを反応器フラスコに装入した。0.545kgのＧＡＢＡを撹拌しながらフラスコに装入し、次いで0.865kgのＨ3ＰＯ3を装入した。このＭＳＡ、ＧＡＢＡ及びＨ3ＰＯ3の混合物を以後ＧＡＢＡ供給材料と称する。混合物を溶解中70℃に維持した。残りの0.645kgのＭＳＡをリンス剤として加え、溶液を、ＧＡＢＡ及びＨ3ＰＯ3が溶解するまで70℃で撹拌した。
ビスホスホン化反応器はジャケット付きで、機械的撹拌機、供給口、温度プローブ、還流冷却器及び底部出口を取り付けた。水素化反応の際の標準的な混合構造を用い、反応器を設計した。反応器は、その底部から伸長する90°の角度に取り付けられた４個の半じゃま板を含んでいる。Ｒｕｓｈｔｏｎタービン型撹拌機は、羽根車式軸の底部に位置する。さらにプロペラ型撹拌機をＲｕｓｈｔｏｎタービンの上方で羽根車式軸に取り付けた。プロペラ型撹拌機は、Ｒｕｓｈｔｏｎ型タービンより直径が大きかった。反応器を包囲するジャケットを湿潤壁の下方に設置した。ジャケット媒体の加熱に用いられる浴を、反応材料の熱負荷要件に応じて97〜105℃の範囲に設定し、90℃のバッチ温度を維持した。冷却器及び媒体は-10℃の排ガス温度を達成するように設定した。
連続ビスホスホン化反応が定常状態に達するに先立ち、半回分式始動を用いた。反応器浴を97℃に設定して反応材料の温度を90℃に維持した。ＧＡＢＡ供給材料を反応器に装入するまでは反応器ジャケットへの浴循環を作動させなかった。浴温度を90℃に維持するために浴温度を絶えず調節した。ＰＣｌ3タンクを充填し、必要に応じて再充填した。ＧＡＢＡ供給材料タンクを充填し、必要に応じて再充填した。反応容器を400mlの温ＧＡＢＡ供給材料で充填した。この時点で、撹拌及び反応器ジャケットへの浴循環を開始した。反応器中のＧＡＢＡ供給材料を90℃に加熱した。50mlのＧＡＢＡ供給材料を反応器から排出させた。ＰＣｌ3流を0.95ml/分で反応器に導入開始した。95分後、ＧＡＢＡ供給材料流を3.7ml/分で導入開始した。この時間は、90mlのＰＣｌ3が反応器に入ったときに相当し、これは0.33（g/g）のＰＣｌ3/ＧＡＢＡ供給材料比に相当する。ここまでで、半回分式始動手順が完了し、連続操作方式に移る準備ができた。
所望の運転時間の間、ＰＣｌ3及びＧＡＢＡの供給をそれぞれ0.95ml/分及び3.7ml/分で継続した。この流量は、ＧＡＢＡ供給材料の流量を準備として1.8時間の滞留時間が得られるように選択した。全プロセスの間、反応器から停止容器内に流出し続けた。この後の加水分解で回収・利用し得る中間体の収率は、定常状態で、約60〜72％、典型的には70％である。これは、回分式から連続式に単に変換しただけで予想された収率を10％も上回るものである。
必要とされる材料の量に基づき、運転の長さを定める。運転終了時に、ＰＣｌ3及びＧＡＢＡの供給を停止した。ＰＣｌ3がもはや還流しなくなったときに反応器を排液した。
流出脚（overflow leg）及びテフロン製の櫂型撹拌機が取り付けられた円筒形の500ml容量ジャケット付き反応フラスコ中で連続停止を行った。停止用のｐＨプローブはｐＨ4.0及び7.0の緩衝液で較正してある。下限を5.0に設定した。47％ＮａＯＨタンクを充填し、維持した。脱イオン（ＤＩ）水又は純母液タンクを充填し、維持した。半回分式始動の間、ＮａＯＨ水溶液の流量を12.3ml/分に調節した。ＤＩ水又は純母液タンクの流量を18.75ml/分に調節した。700mlのＤＩ水を予め停止容器に装入した。ビスホスホン化反応器からの反応材料が停止容器に流出したら、ｐＨ調節器を介してＮａＯＨポンプを作動させて5.0のｐＨを確立した。＞550g/lの総固体を得るのに十分なバッチ混合物及びＮａＯＨが装入されてから、ＤＩ水又は純母液ポンプを作動させた。この時点で、停止容器は流出脚を介して流出し、半回分式始動が完了した。
連続操作の場合、ｐＨを調節して停止容器を操作し、所望量の材料が取り出されるまで流出させた。上記反応を終結させる際には、材料全体が反応停止されるまで停止容器のｐＨ調節を継続した。材料の停止が完了してから30分後に、ポンプ及びｐＨ調節器を止め、停止容器を排液した。
式：
0003675818.tif 000022
の化合物が生成され、該化合物は以下の特性を有していた：
（ａ）分子量＝295：
（ｂ）外部参照標準としてＨ3ＰＯ4（δ0.0）を用いた161.98MHzでの31Ｐ  ＮＭＲ；δ3.8（ｔ，ＪPP=13.5，ＪPH=669.4）及びδ15.9（ｄ，ＪPP=13.5）；及び
（ｃ）外部参照標準としてジオキサン（δ67.4）を用いた100.61MHzでの13C ＮＭＲ；δ83.2（ｔｄ，ＪCP=134.9，10.4），δ41.2，δ31.8（ｄ，ＪCP=3.2），δ23.8（ｔ，ＪCP=6.4）。
式：
0003675818.tif 000023
の化合物も生成され、該化合物は以下の特性を有していた：
（ａ）分子量＝462；
（ｂ）外部参照標準としてＨ3ＰＯ4（δ0.0）を用いた161.98MHzでの31P ＮＭＲ；δ12.9（ｔ，ＪPP=17.1），8.0（ｔ，ＪPP=17.1）；及び
（ｃ）外部参照標準としてジオキサン（δ67.4）を用いた100.6MHzでの13C ＮＭＲ；δ86.4（ddd，ＪCP=139.7，129.3，15.3），δ41.0，δ33.3，δ23.0（m）。
テフロン（商標）コーティングした磁気撹拌棒及びその場で温度をモニターし得るテフロン（商標）コーティングした熱電対を入れられるようにしたテフロン（商標）キャップを備えた、250ml容量のＡｃｅガラス製厚肉安全コーティング貯蔵びん中で加水分解を実施した。加熱したシリコン（商標）油浴に容器を懸吊した。200mlの停止材料を加水分解容器に装入した。停止材料のｐＨを測定し、それに基づいて、ｐＨが確実に4.6〜5.5の範囲になるように調整した。加水分解容器の内容物を140℃に加熱した。適切な温度に達してから、140℃で20時間加水分解物を熟成させた。熟成完了後、容器の内容物を85℃に冷却させ、ｐＨを検査し、50％ＮａＯＨ又は37％ＨＣｌを添加してｐＨを4.3に調整した。
テフロン製の櫂を備えた250ml容量の三首丸底フラスコ中で粗結晶化を実施した。加水分解容器からの200mlの85℃溶液を前記フラスコに撹拌しながら装入した。溶液のｐＨを測定し、それに基づいてｐＨを調整した。但し、ｐＨが4.0未満の場合には溶液を廃棄し、新規に加水分解を実施した。溶液を20〜25℃に冷却したが、その間にバッチが結晶化した。スラリーを＞15時間室温で撹拌しながら熟成させ、真空濾過した。結晶を２×15mlの０〜５℃の脱イオン水で洗浄した。生成物を真空下に一晩45〜50℃で乾燥した。
テフロン製の櫂を備えた250ml容量の三首丸底フラスコ中で精製を行った。10gの乾燥粗材料を該フラスコに装入した。150mlの脱イオン水をフラスコに装入した。フラスコを50℃に加熱し、全ての固体が溶解するまで該温度を維持した。フラスコを熱源から取り出し、内容物を真空濾過した。濾液を三首フラスコに装入し、大気圧下に44mlに蒸留した。フラスコを熱源から取り出し、室温に冷却させた。フラスコの内容物を２時間熟成させた。スラリーを０〜５℃に冷却し、２時間熟成し、真空濾過した。結晶を２×15mlの０〜５℃の水で洗浄した。
実施例２
（ａ）２−アミノ−１−ヒドロキシイソブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、（ｂ）３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、（ｃ）５−アミノ−１−ヒドロキシペンチリデン−１，１−ビスホスホン酸、又は（ｄ）６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸の連続製造
４−アミノ酪酸の代わりに等量の適切なアミノカルボン酸を用い、実施例１の方法により標記ビスホスホン酸を製造し得る。適切なアミノカルボン酸には、２−アミノイソ酪酸、３−アミノプロピオン酸、５−アミノ吉草酸及び６−アミノカプロン酸が含まれるが、それらには限定されない。
実施例３
（ａ）リセドロネート及び（ｂ）ＢＭ２１０９５５の連続製造
適切な出発物質を用い、実施例１の方法により標記化合物を製造し得る。出発物質には、３−ピリジル酢酸及びＮ−ブチル−Ｎ−メチル−３−アミノプロピオン酸が含まれるが、それらには限定されない。