(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容しうる、ＲおよびＳ異性体を含む立体異性体、塩もしくは溶媒和物。
【化１】
0005640208.tif 000080
〔式Ｉ中：
Ａｒは、フェニルであってよいアリールを表し、前記アリールは、さらに置換されなくてもよく、または、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、Ｃ１−１２アルキルおよびＣ１−１２アルコキシから選択される１または２以上の置換基によってさらに置換されてもよい；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｌ）Ｒａ（ただし、ＬはＯまたはＳである）、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ（ただし、各メチレン基は１または２以上のハロゲン原子によって置換されてよい）、−（ＣＯ）Ｒａ、−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ただし、これらのそれぞれは、水素を除いて、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ハロアルコキシ、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＯ）Ｒａ、−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒａ、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから選択される１または２以上の置換基によって置換されてよい；ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル；ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいアリール；ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロアリール；ならびに、ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、二重結合によってジアゼピン環に結合した単一の酸素またはイオウ原子を表す；または、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、ジアゼピン環に二重結合を形成し、Ｒ３は基−ＮＲａＲｂを表す；または、Ｒ１およびＲ３はＲ１が結合する窒素原子とともに、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよいヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する；形成された前記環はＲｃまたはＲｃ’から選択される１または２以上の置換基で置換されてもよく、Ｒ２は水素または二重結合を表す；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ハロアルコキシ、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＯ）Ｒａ、−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒａ、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル；ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいアリール；ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロアリール；ならびに、ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなる群から独立に選択される；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ハロアルコキシ、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＯ）Ｒａ、−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒａ、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル；ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいアリール；ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロアリール；ならびに、ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなる群から独立に選択される；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２ハロアルコキシ、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＯ）Ｒａ、−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒａ、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル；ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいアリール；ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロアリール；ならびに、ＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなる群から独立に選択される；
ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ただし、これらのそれぞれは、水素を除いて、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ハロアルコキシ、Ｃ２−１２ハロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｌ）Ｒ９（ただし、ＬはＯまたはＳである）、−（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０によって置換されてよい、からなる群から独立に選択される；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでよいヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成してよく、形成される環は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｌ）Ｒ９（ただし、ＬはＯまたはＳである）、−（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｒ９および−Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０から選択される１または２以上の置換基によって置換されてよい；このように形成される環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員の不飽和または飽和環とさらに縮合してよく、前記縮合環は１または２以上の置換基ＲｃまたはＲｃ’で置換されてよい；
ＲｃおよびＲｃ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、＝ＮＯＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｌ）Ｒ９（ただし、ＬはＯまたはＳである）、−（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｒ９および−Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０からなる群から独立に選択される；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ただし、これらのそれぞれは、水素を除いて、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシによって置換されてよい、から独立に選択される；または、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって結合して、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでよいヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してよい；
ｍは１または２であり得る；
ｎは１、２、３または４であり得る；
ｒは１、２、３または４であり得る。〕
【請求項２】
下記式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる立体異性体、塩もしくは溶媒和物。
【化２】
0005640208.tif 000081
〔式中、ｒ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１に定義されたとおりである。〕
【請求項３】
下記式Ｉｂ、下記式Ｉｃまたは下記式Ｉｄを有する請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容しうる立体異性体、塩もしくは溶媒和物。
【化３】
0005640208.tif 000082
〔式Ｉｂにおいて、ｒ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１に定義されたとおりであり、
式Ｉｃにおいて、環Ａは、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてもよく、Ｒ２は水素または二重結合のどちらかを表し、ｒ、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｃおよびＲｃ’は請求項１に定義されたとおりであり、
式Ｉｄにおいて、Ｘ、ＹおよびＺはＮおよび−ＣＨからなる群から独立に選択され、環Ａは、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてもよく、ｒ、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｃおよびＲｃ’は請求項１に定義されたとおりである。〕
【請求項４】
下記式Ｉｅを有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる立体異性体、塩もしくは溶媒和物。
【化４】
0005640208.tif 000083
〔式中、環ＡはＲｃによって置換され、ｒ、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲｃは請求項１に定義されたとおりである。〕
【請求項５】
下記式Ｉｆ、下記式Ｉｇまたは下記式Ｉｈを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる立体異性体、塩もしくは溶媒和物。
【化５】
0005640208.tif 000084
〔式Ｉｆにおいて、環ＡはＲｃまたはＲｃ’によって置換され、ｒ、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｃおよびＲｃ’は請求項１に定義されたとおりであり、
式Ｉｇにおいて、環ＡはＲｃによって置換され、ｒ、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲｃは請求項１に定義されたとおりであり、
式Ｉｈにおいて、環ＡはＲｃまたはＲｃ’によって置換され、ｒ、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｃおよびＲｃ’は請求項１に定義されたとおりである。〕
【請求項６】
Ａｒが２，４，５−トリフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルおよび２，５−ジフルオロフェニルからなる群から選択され、Ｒ８が水素、フルオロ、クロロおよびメトキシからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる立体異性体、塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ハロアルコキシ、Ｃ２−１２ハロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、
【化６】
0005640208.tif 000085
【化７】
0005640208.tif 000086
【化８】
0005640208.tif 000087
からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる立体異性体、塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
環Ａが、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、
【化９】
0005640208.tif 000088
からなる群から独立に選択される１または２以上のＲｃおよびＲｃ’で置換される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる立体異性体、塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
【化１０】
0005640208.tif 000089
【化１１】
0005640208.tif 000090
【化１２】
0005640208.tif 000091
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
【化１３】
0005640208.tif 000092
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
【化１４】
0005640208.tif 000093
【化１５】
0005640208.tif 000094
【化１６】
0005640208.tif 000095
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
【化１７】
0005640208.tif 000096
【化１８】
0005640208.tif 000097
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
【化１９】
0005640208.tif 000098
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
以下の工程を含む、請求項１に記載の前記式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容しうる立体異性体、塩もしくは溶媒和物を調製する方法：
ａ）下記式ＩＩで表される化合物を、
【化２０】
0005640208.tif 000099
〔式ＩＩ中、ＰＧは保護基である。〕
下記式ＩＩＩで表される化合物と、
【化２１】
0005640208.tif 000100
〔式ＩＩＩ中、ｒ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１で定義されたとおりである。〕
カップリング条件、試薬および保護基を用いて、カップリングする工程、および
ｂ）脱保護試薬を用いて保護基（ＰＧ）を除去する工程。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる立体異性体、塩もしくは溶媒和物を１または２以上の薬学的に許容しうる基剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１６】
糖尿病および代謝症候群または「症候群Ｘ」からなる群から選択される１または２以上の病気、疾患および状態を予防、改善および／または治療に使用するための、請求項１、９〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる立体異性体、塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
糖尿病および代謝症候群または「症候群Ｘ」からなる群から選択される１または２以上の病気、疾患および状態を予防、改善および／または治療するための医薬品の製造に使用するための、請求項１、９〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる立体異性体、塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１、９〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる立体異性体、塩もしくは溶媒和物と、抗糖尿病薬、抗高血糖症薬、抗高脂血症薬／脂質低下薬、抗肥満症薬、抗高血圧症薬、抗ＴＮＦ薬、ｃＡＭＰ上昇薬および食欲抑制薬から選択される他の治療薬との組合せ医薬。
【請求項１９】
経口的、非経口的または局所的に投与される請求項１７に記載の医薬品の製造に使用するための、請求項１、９〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの新規化合物、それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、ＲおよびＳ異性体を含む立体異性体、多相型、プロドラッグ、代謝物、塩またはこれらの溶媒和物に関する。本発明はまた、式Ｉの新規化合物、それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、ＲおよびＳ異性体を含む立体異性体、多相型、プロドラッグ、代謝物、塩またはこれらの溶媒和物を合成する方法に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害によって調節または正常化される１または２以上の状態を治療または予防する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病は多様かつ不均質の代謝症候群であり、全糖尿病の９０〜９５％を占める。この疾患は２０３０年までにパンデミックな水準に達する恐れがある世界的な医療問題として急速に浮上している；世界中の糖尿病罹患者数は、２０００年の１７１百万人から２０３０年までには３６６百万人に増加すると予想される。この増加は、糖尿病罹患者数が８４百万人から２２８百万人に増加すると予想される、発展途上国において最も顕著である。
【０００３】
２型糖尿病の病態生理の主構成要素は、血漿グルコースの上昇に対するインスリン分泌の減少に最終的に寄与する欠陥的膵臓β細胞機能を伴う。２型糖尿病の初期の異常は、インスリンの血中濃度に対する減少した応答性の状態であり、通常、高血糖症の発症および糖尿病の臨床的診断の数年前に現れるインスリン抵抗性である。β細胞は、増大するインスリン抵抗性に対して、最終的にβ細胞の質量の減少をもたらすインスリン分泌の増加によって補償する。その結果として、血中グルコース濃度が異常に高い濃度にとどまり、ついには、これらの患者では、肥満症、高血圧症および脂質異常症を含む深刻な健康問題をまねく。管理されていない高血糖症は、さらに、腎症、神経症、網膜症および早期アテローム性動脈硬化症などの合併症につながる。
【０００４】
グルコース依存性インスリン分泌はインクレチン、大部分はグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）およびグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）（７−３６）によって主に促進される。これらの消化管ペプチドは、食物の摂取に応答して胃腸管から放出され、グルコース依存性インスリン分泌の増強によって食物の消化を促進する。その生理学的プロファイルに基づいて、ＧＬＰ−１（７−３６）の作用は２型糖尿病罹患対象者において血中グルコースを低下するために有用であり、したがって、糖尿病のための長期的治療法として強いポテンシャルを有する。２型糖尿病患者がＧＬＰ−１を注入された研究は、空腹時および食後の糖血症の両方を正常化する有効性を示している。しかし、ＧＬＰ−１（７−３６）は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による急速なアミノ末端（Ｈｉｓ−Ａｌａ）の分解を受けるため、短いｉｎ  ｖｉｖｏの半減期（約１．５分）を有することが示されている。ＤＰＰ−ＩＶはセリンペプチダーゼのｓ９ｂファミリーのメンバーである。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク（ＡＤＡｂｐ）またはＣＤ２６とも呼ばれ、２２０ｋＤのホモ二量体の、２型膜貫通糖タンパクであり、様々な上皮性、内皮性およびリンパ球細胞タイプで広く発現される。ＤＰＰ−ＩＶは、多くのケモキン、神経ペプチドおよびペプチドホルモンを含む制御ペプチドのＮ末端からＸａａ−Ｐｒｏジペプチドを切断することによって、様々な生理的プロセスを制御する。
【０００５】
ＧＬＰ−１（７−３６）はＤＰＰ−ＩＶによってＧＬＰ−１（９−３６）に効率よく分解されるが、ＧＬＰ−１（９−３６）はＧＬＰ−１（７−３６）の生理学的アンタゴニストとして作用すると推測され、ＧＬＰ−１（７−３６）の活性を完全に減弱する。血中でのＧＬＰ−１の短い半減期は、その治療薬としての使用に対する大きな障害である。ＧＬＰ−１のこの障害を回避するために、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、血中グルコースの持続的低下につながる、ＧＬＰ−１の作用を長くするための有用な方法を表す。臨床的なエビデンスは、特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が２型糖尿病患者において血中グルコース濃度を低下させることを示す。好都合なことに、インクレチンは食物が食べられるときだけに身体によって生産され、かつ、その作用はグルコース依存性なので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、食間のような適切でない時に、低血糖イベントを引き起こし得るインスリンの濃度を増加することが予想されない。それゆえ、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、他のインスリン分泌促進薬の使用に付随する危険な副作用である低血糖症のリスクを増加させることなく、インスリンを増加することが期待される。下記に示す化合物は、ヒトの臨床試験のアドバンスド・ステージに到達した、または規制による承認を待っているＤＰＰ−ＩＶ阻害薬である：式Ａで表されるメルクの「シタグリプチン」は「ジャヌビア」の名称で世に出された最初のＤＰＰ−ＩＶ阻害薬であり（非特許文献１、２）、式Ｂはノバルティスの「ビルダグリプチン」を表し、式Ｃはブリストル・マイヤーズ  スクイブの「サクサグリプチン」を表し、式ＤはＳｙｒｒｘの「アログリプチン」を表し、式Ｅはアボットの「ＡＢＴ−２７９」を表す。
【０００６】
【化１】
0005640208.tif 000002
【０００７】
非常に多数のＤＰＰ−ＩＶ阻害薬がその技術の分野で記載されている。例えば、特許文献１〜３のＰＣＴ国際公開、特許文献４〜６の米国特許および特許文献７の日本国特許出願公開は、シアノピロリジンをＤＰＰ−ＩＶ阻害薬として開示する。特許文献８のＰＣＴ国際公開はＤＰＰ−ＩＶ阻害活性をもつシアノフルオロピロリジンを開示する。特許文献９、１０の米国特許出願公開および特許文献１１のＰＣＴ国際公開はシアノチアゾリジンをＤＰＰ−ＩＶ阻害薬として開示する。アミノピペリジン誘導体が、例えば、特許文献１２〜１４のＰＣＴ国際公開で開示されている。他のものはピロリジン、チアゾリジン、ピペラジンまたはピリジンの誘導体である（例えば、特許文献１５〜１９を見よ）。さらに他のものはキサンチンおよびプリンの誘導体である（例えば、特許文献２０、２１のＰＣＴ国際公開を見よ）。
【０００８】
βアミノ酸ベースのＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、例えば、特許文献２２〜３９のＰＣＴ国際公開および特許文献４０〜４２の米国特許に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第１９９８／１９９９８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０００／０３４２４１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／１２７５３０号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６１１０９４９号明細書
【特許文献５】米国特許第６０１１１５５号明細書
【特許文献６】米国特許第７１６９８０６号明細書
【特許文献７】特開２００５−１３９１０７号公報
【特許文献８】国際公開第２００４／１０１５１４号パンフレット
【特許文献９】米国特許出願公開第２０００／６１１０９４９号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２０００／６１０７３１７号明細書
【特許文献１１】国際公開第１９９９／６１４３１号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００６／０５８０６４号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００６／０３９３２５号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００６／０５８０６４号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００６／１１６１５７号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００５／１２０４９４号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００３／０８４９４０号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００６／０６２０６３号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００５／０４２４８８号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００４／０１８４６７号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００４／０１８４６９号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００４／０４３９４０号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００５／０４４１９５号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００６／００９８８６号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００６／０２３７５０号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００６／０３９３２５号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２００３／００４４９８号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２００５／１１６０２９号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２００５／１１３５１０号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第２００６／０９７１７５号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第２００５／１２０４９４号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第２００５／１２１１３１号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第２００５／１２３６８５号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第２００５／０４００９５号パンフレット
【特許文献３５】国際公開第２００７／０６３９２８号パンフレット
【特許文献３６】国際公開第２００７／０５４５７７号パンフレット
【特許文献３７】国際公開第２００７／０５３８１９号パンフレット
【特許文献３８】国際公開第２００６／０８１１５１号パンフレット
【特許文献３９】国際公開第２００４／０８５３７８号パンフレット
【特許文献４０】米国特許第７２５９１６０号明細書
【特許文献４１】米国特許第７１０１８７１号明細書
【特許文献４２】米国特許第７２０８４９８号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ，２００７年，第７巻，ｐ．５５７
【非特許文献２】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７年，ｐ．５３３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は新規な複素環を使用し、従来知られているどのＤＰＰ−ＩＶ阻害薬とも構造的関連性がない、βアミノ酸ベースのＤＰＰ−ＩＶ阻害薬に傾注される。
【００１２】
多数のＤＰＰ−ＩＶ阻害薬がその技術分野において記載されているが、それにもかかわらず、より長い半減期、有利な効果、安定性、選択制、より少ない毒性および／またはより良好な薬力学特性をもつ新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害薬に対する需要がまだ存在する。血中ＧＰＰ−１の量を延長された時間中増加することができ、そうして糖尿病に関連する合併症のより良いコントロールに導く、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬に対する需要がある。この点において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の新規なクラスがここに提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、ＲおよびＳ異性体を含む立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩またはこれらの溶媒和物に関する。
【００１４】
【化２】
0005640208.tif 000003
【００１５】
Ａｒはフェニルであってよいアリールを表す；アリールはさらに置換されなくてもよく、または所望により、任意の可能な位置で、ハロゲン，ＣＮ，ヒドロキシ，ＮＨ２，Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルコキシから選択されるがこれらに限定はされない１または２以上の置換基によって置換されてよい；
【００１６】
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲａ，（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｎＮＲａＣＯＲｂ，（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｌ）Ｒａ（ただし、ＬはＯまたはＳである），（ＣＨ２）ｎＯＲａ（ただし、各メチレン基は１または２以上のハロゲン原子によって置換されてよい），−（ＣＯ）Ｒａ，−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，水素，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２ハロアルキニル，Ｃ３−８シクロアルキル，ヘテロシクリル，アリール，ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル，（ＣＨ２）ｎ−アリール，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ただし、これらのそれぞれは所望により、任意の可能な位置で、ＣＮ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ１−１２アルキニル，Ｃ１−１２アルコキシ，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２ハロアルキニル，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，オキソ，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＮＯ２，−ＮＲａＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−（ＣＯ）Ｒａ，−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−Ｏ（ＣＯ）Ｒａ，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−ＣＯＯＲａ，Ｃ３−８シクロアルキル，Ｓ（Ｏ）ｍＲａ，ＳＯ２ＮＲａＲｂから選択されるがこれらに限定はされない１または２以上の置換基によって置換されてよい；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいアリール；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロアリール；または、所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなるが、これらに限定はされない群から選択される。
【００１７】
Ｒ２およびＲ３は、二重結合によってジアゼピン環に結合した単一の酸素またはイオウ原子を表す；またはＲ１およびＲ２は一緒になってジアゼピン環に二重結合を形成し、Ｒ３は基−ＮＲａＲｂを表す；またはＲ１およびＲ３はＲ１が結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ，ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよいヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する；形成される環は所望によりＲｃまたはＲｃ’から選択される１または２以上の置換基で置換されてもよく、Ｒ２は水素または二重結合を表す；
【００１８】
Ｒ４およびＲ５は、水素，ハロゲン，ＣＮ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２アルコキシ，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２ハロアルキニル，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＮＯ２，−ＮＲａＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−（ＣＯ）Ｒａ，−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−Ｏ（ＣＯ）Ｒａ，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−ＣＯＯＲａ，Ｃ３−８シクロアルキル，Ｓ（Ｏ）ｍＲａ，ＳＯ２ＮＲａＲｂ；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいアリール；または、所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなる群から独立に選択される；
【００１９】
Ｒ６およびＲ７は、水素，ハロゲン，ＣＮ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２アルコキシ，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２ハロアルキニル，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＮＯ２，−ＮＲａＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−（ＣＯ）Ｒａ，−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−Ｏ（ＣＯ）Ｒａ，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−ＣＯＯＲａ，Ｃ３−８シクロアルキル，Ｓ（Ｏ）ｍＲａ，ＳＯ２ＮＲａＲｂ；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいアリール；または、所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなる群から独立に選択される；
【００２０】
Ｒ８は、水素，ハロゲン，ＣＮ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ１−１２アルコキシ，Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＣＦ３，−ＯＣＦ３，−ＮＯ２，−ＮＲａＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−（ＣＯ）Ｒａ，−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−Ｏ（ＣＯ）Ｒａ，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−ＣＯＯＲａ，Ｃ３−６シクロアルキル，Ｓ（Ｏ）ｍＲａ，ＳＯ２ＮＲａＲｂ；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいアリール；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロアリール；または、所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなる群から独立に選択される；
【００２１】
ＲａおよびＲｂは、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２ハロアルキニル，Ｃ３−８シクロアルキル，ヘテロシクリル，アリール，ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル，（ＣＨ２）ｎ−アリール，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール；これらのそれぞれは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２アルコキシ，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，Ｃ３−８シクロアルキル，Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ２−１２ハロアルケニル，アリール，ヘテロシクリル，ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−アリール，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，オキソ，−ＣＮ，−ＯＲ９，−ＮＯ２，−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）Ｒ１０，Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＯＲ１０，Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（＝Ｌ）Ｒ９（ただし、ＬはＯまたはＳである），−（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｏ（ＣＯ）Ｒ９，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−ＣＯＯＲ９，−ＳＲ９，Ｓ（Ｏ）ｍＲ９，ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；ＳＯ３Ｈ，ＮＨＳＯ２Ｒ９，Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０から独立に選択される；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ，ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでよいヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成してよく、形成される環は、所望により、水素，ハロゲン，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２ハロアルキニル，Ｃ３−８シクロアルキル，ヘテロシクリル，アリール，ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル，（ＣＨ２）ｎ−アリール，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，オキソ，−ＣＮ，−ＯＲ９，−ＣＦ３，−ＯＣＦ３，ＣＨ２ＣＦ３，ＣＦ２ＣＦ３，−ＮＯ２，−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）Ｒ１０，Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＯＲ１０，Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（＝Ｌ）Ｒ９（ただし、ＬはＯまたはＳである），−（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−Ｃ１２アルキル，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−ＣＯＯＲ９，−ＳＲ９，Ｓ（Ｏ）ｍＲ９，ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；ＳＯ３Ｈ，−ＮＨＳＯ２Ｒ９，−Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０から選択される１または２以上の置換基によって置換されてよい；このように形成される環は、Ｏ，ＳまたはＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでよい、３〜７員の不飽和または飽和環とさらに縮合して、縮合環は所望により１または２以上の置換基ＲｃまたはＲｃ’で置換されてよい；
【００２２】
ＲｃまたはＲｃ’は、水素，ハロゲン，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ１−１２アルコキシ，Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ３−８シクロアルキル，ヘテロシクリル，アリール，ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル，（ＣＨ２）ｎ−アリール，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，ＣＮ，−ＯＲ９，−ＯＣＦ３，−ＮＯ２，＝ＮＯＲ１０，−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）Ｒ１０，Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＯＲ１０，Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（＝Ｌ）Ｒ９（ただし、ＬはＯまたはＳである），−（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｏ（ＣＯ）Ｒ９，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−ＣＯＯＲ９，−ＳＲ９，Ｓ（Ｏ）ｍＲ９，ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；ＳＯ３Ｈ，ＮＨＳＯ２Ｒ９，Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０からなるが、これらに限定はされない群から独立に選択される；
【００２３】
Ｒ９およびＲ１０は、Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ３−８シクロアルキル，ヘテロシクリル，アリール，ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル，（ＣＨ２）ｎ−アリール，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール，ただし、これらのそれぞれは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１−６アルコキシで置換されてよい、から独立に選択されるか、または、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって結合して、所望によりＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基で置換されてよい、Ｏ，ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでよいヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してよい；
【００２４】
ｍは１または２である；
ｎは１，２，３または４である；
ｒは１，２，３または４である。
【００２５】
本発明の他の態様は、式Ｉの新規化合物、それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、ＲおよびＳ異性体を含む立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩またはこれらの溶媒和物を調製するプロセスを提供する。
【００２６】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、ＲおよびＳ異性体を含む立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩またはこれらの溶媒和物を、１または２以上の薬学的に許容しうる基剤とともに含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明の他の態様は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害によって制御されまたは正常化される、１または２以上の状態／病気／疾患の予防、改善および／または治療のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２８】
本発明のさらに他の態様は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬学的に有効な量を含む組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む、本発明の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物を、ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態／病気／疾患の予防、改善および／または治療のために使用する方法を提供する。
【００２９】
本発明の別の態様は、ＤＰＰ−ＩＶが介在する状態／病気／疾患の予防、改善および／または治療のための医薬品を製造するための、式Iの化合物のそれを必要とする対象者における使用である。
【００３０】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグおよび活性代謝物を含む。
【００３１】
本発明の他の態様は、以下の記載において説明され、および部分的にはその記載から明らかであり、または本発明の実施によって理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、ＲおよびＳ異性体を含む立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩またはこれらの溶媒和物に関する。
【００３３】
【化３】
0005640208.tif 000004
【００３４】
Ａｒはフェニルであってよいアリールを表す；アリールはさらに置換されなくてもよく、または所望により、任意の可能な位置で、ハロゲン，ＣＮ，ヒドロキシ，ＮＨ２，Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルコキシから選択されるがこれらに限定はされない１または２以上の置換基によって置換されてよい；
【００３５】
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲａ，（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｎＮＲａＣＯＲｂ，（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｌ）Ｒａ（ただし、ＬはＯまたはＳである），（ＣＨ２）ｎＯＲａ（ただし、各メチレン基は１または２以上のハロゲン原子によって置換されてよい），−（ＣＯ）Ｒａ，−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，水素，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２ハロアルキニル，Ｃ３−８シクロアルキル，ヘテロシクリル，アリール，ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル，（ＣＨ２）ｎ−アリール，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ただし、これらのそれぞれは所望により、任意の可能な位置で、水素，ハロゲン，ＣＮ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ１−１２アルキニル，Ｃ１−１２アルコキシ，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２ハロアルキニル，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，オキソ，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＮＯ２，−ＮＲａＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−（ＣＯ）Ｒａ，−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−Ｏ（ＣＯ）Ｒａ，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−ＣＯＯＲａ，Ｃ３−８シクロアルキル，Ｓ（Ｏ）ｍＲａ，ＳＯ２ＮＲａＲｂから選択されるがこれらに限定はされない１または２以上の置換基によって置換されてよい；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいアリール；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロアリール；または、所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなるが、これらに限定はされない群から選択される。
【００３６】
Ｒ２およびＲ３は、二重結合によってジアゼピン環に結合した単一の酸素またはイオウ原子を表す；またはＲ１およびＲ２は一緒になってジアゼピン環に二重結合を形成し、Ｒ３は基−ＮＲａＲｂを表す；またはＲ１およびＲ３はＲ１が結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ，ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよいヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する；形成される環は所望によりＲｃまたはＲｃ’から選択される１または２以上の置換基で置換されてもよく、Ｒ２は水素または二重結合を表す；
【００３７】
Ｒ４およびＲ５は、水素，ハロゲン，ＣＮ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２アルコキシ，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２ハロアルキニル，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＮＯ２，−ＮＲａＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−（ＣＯ）Ｒａ，−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−Ｏ（ＣＯ）Ｒａ，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−ＣＯＯＲａ，Ｃ３−８シクロアルキル，Ｓ（Ｏ）ｍＲａ，ＳＯ２ＮＲａＲｂ；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいアリール；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロアリール；または、所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなる群から独立に選択される；
【００３８】
Ｒ６およびＲ７は、水素，ハロゲン，ＣＮ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２アルコキシ，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２ハロアルキニル，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＮＯ２，−ＮＲａＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−（ＣＯ）Ｒａ，−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−Ｏ（ＣＯ）Ｒａ，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−ＣＯＯＲａ，Ｃ３−８シクロアルキル，Ｓ（Ｏ）ｍＲａ，ＳＯ２ＮＲａＲｂ；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいアリール；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロアリール；または、所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなる群から独立に選択される；
【００３９】
Ｒ８は、水素，ハロゲン，ＣＮ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ１−１２アルコキシ，Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＣＦ３，−ＯＣＦ３，−ＮＯ２，−ＮＲａＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ，Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−（ＣＯ）Ｒａ，−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−Ｏ（ＣＯ）Ｒａ，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−ＣＯＯＲａ，Ｃ３−６シクロアルキル，Ｓ（Ｏ）ｍＲａ，ＳＯ２ＮＲａＲｂ；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいアリール；所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロアリール；または、所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなる群から独立に選択される；
【００４０】
ＲａおよびＲｂは、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２ハロアルキニル，Ｃ３−８シクロアルキル，ヘテロシクリル，アリール，ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル，（ＣＨ２）ｎ−アリール，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール；これらのそれぞれは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２アルコキシ，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，Ｃ３−８シクロアルキル，Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ２−１２ハロアルケニル，アリール，ヘテロシクリル，ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−アリール，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，オキソ，−ＣＮ，−ＯＲ９，−ＮＯ２，−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）Ｒ１０，Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＯＲ１０，Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（＝Ｌ）Ｒ９（ただし、ＬはＯまたはＳである），−（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｏ（ＣＯ）Ｒ９，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−ＣＯＯＲ９，−ＳＲ９，Ｓ（Ｏ）ｍＲ９，ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；ＳＯ３Ｈ，ＮＨＳＯ２Ｒ９，Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０と置換されてよい；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ，ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでよいヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成してよく、形成される環は、所望により、水素，ハロゲン，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２ハロアルキニル，Ｃ３−８シクロアルキル，ヘテロシクリル，アリール，ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル，（ＣＨ２）ｎ−アリール，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，オキソ，−ＣＮ，−ＯＲ９，−ＣＦ３，−ＯＣＦ３，ＣＨ２ＣＦ３，ＣＦ２ＣＦ３，−ＮＯ２，−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）Ｒ１０，Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＯＲ１０，Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（＝Ｌ）Ｒ９（ただし、ＬはＯまたはＳである），−（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−Ｃ１２アルキル，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−ＣＯＯＲ９，−ＳＲ９，Ｓ（Ｏ）ｍＲ９，ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；ＳＯ３Ｈ，−ＮＨＳＯ２Ｒ９，−Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０から選択される１または２以上の置換基によって置換されてよい；このように形成される環は、Ｏ，ＳまたはＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでよい、３〜７員の不飽和または飽和環とさらに縮合して、縮合環は所望により１または２以上の置換基ＲｃまたはＲｃ’で置換されてよい；
【００４１】
ＲｃまたはＲｃ’は、水素，ハロゲン，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２ハロアルキニル，Ｃ１−１２アルコキシ，Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ３−８シクロアルキル，ヘテロシクリル，アリール，ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル，（ＣＨ２）ｎ−アリール，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，ＣＮ，−ＯＲ９，−ＯＣＦ３，−ＮＯ２，＝ＮＯＲ１０，−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）Ｒ１０，Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＯＲ１０，Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（＝Ｌ）Ｒ９（ただし、ＬはＯまたはＳである），−（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｏ（ＣＯ）Ｒ９，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−ＣＯＯＲ９，−ＳＲ９，Ｓ（Ｏ）ｍＲ９，ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；ＳＯ３Ｈ，ＮＨＳＯ２Ｒ９，Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０からなるが、これらに限定はされない群から独立に選択される；
【００４２】
Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ３−８シクロアルキル，ヘテロシクリル，アリール，ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル，（ＣＨ２）ｎ−アリール，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール，ただし、これらのそれぞれは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１−６アルコキシで置換されてよい、から独立に選択されるか、または、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって結合して、所望によりＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基で置換されてよい、Ｏ，ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでよいヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してよい；
【００４３】
ｍは１または２である；
ｎは１，２，３または４である；
ｒは１，２，３または４である。
【００４４】
本発明の一実施態様は、式Ｉａの化合物を提供する。
【００４５】
【化４】
0005640208.tif 000005
【００４６】
ｒ，Ａｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は、ここで定義されるものである；それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩またはこれらの溶媒和物。
【００４７】
本発明の他の実施態様は、式Ｉｂの化合物を提供する。
【００４８】
【化５】
0005640208.tif 000006
【００４９】
Ｒ２およびＲ３は、ともに、二重結合によってジアゼピン環に結合した単一の酸素を表す；ｒ，Ａｒ，Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は、ここで定義されるものである；それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩またはこれらの溶媒和物。
【００５０】
本発明の他の実施態様は、式Ｉｃの化合物を提供する。
【００５１】
【化６】
0005640208.tif 000007
【００５２】
Ｒ１およびＲ３は、Ｒ１が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環Ａを形成し、その環は所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換される；Ｒ２は水素または二重結合のどちらかを表す；ｒ，Ａｒ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，ＲｃおよびＲｃ’は、ここで定義されるものである；それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩またはこれらの溶媒和物。
【００５３】
本発明の他の実施態様は、式Ｉｄの化合物を提供する。
【００５４】
【化７】
0005640208.tif 000008
【００５５】
Ｒ１およびＲ３は、Ｒ１が結合する窒素原子と一緒になって、Ｘ，ＹおよびＺがＮおよび−ＣＨからなる群から独立に選択される、５員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環Ａを形成し、環Ａは所望により、任意の可能な位置で、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換される；Ｒ２は二重結合を表す；ｒ，Ａｒ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，ＲｃおよびＲｃ’は、ここで定義されるものである；それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩またはこれらの溶媒和物。
【００５６】
本発明の他の実施態様は、式Ｉｅの化合物を提供する。
【００５７】
【化８】
0005640208.tif 000009
【００５８】
環Ａは所望によりＲｃによって置換される；Ｒ２は二重結合を表す；ｒ，Ａｒ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲｃは、ここで定義されるものである；それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩またはこれらの溶媒和物。
【００５９】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｆの化合物を提供する。
【００６０】
【化９】
0005640208.tif 000010
【００６１】
環Ａは、所望により、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換される；Ｒ２は二重結合を表す；ｒ，Ａｒ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，ＲｃおよびＲｃ’は、ここで定義されるものである；それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩またはこれらの溶媒和物。
【００６２】
本発明の他の実施態様は式Ｉｇの化合物を提供する。
【００６３】
【化１０】
0005640208.tif 000011
【００６４】
環Ａは、所望により、Ｒｃによって置換される；Ｒ２は二重結合を表す；ｒ，Ａｒ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲｃは、ここで定義されるものである；それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩またはこれらの溶媒和物。
【００６５】
本発明の他の実施態様は、式Ｉｈの化合物を提供する。
【００６６】
【化１１】
0005640208.tif 000012
【００６７】
環Ａは、所望により、ＲｃまたはＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換される；Ｒ２は二重結合を表す；ｒ，Ａｒ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，ＲｃおよびＲｃ’は、ここで定義される；それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩またはこれらの溶媒和物。
【００６８】
本発明の化合物の他の実施態様では、Ａｒは置換されない、またはフルオロ、ブロモおよびＣ１−１２アルキルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルである。
【００６９】
本発明の化合物の他の実施態様では、Ａｒは、２，４，５−トリフルオロフェニル，２−フルオロフェニル，３，４−ジフルオロフェニルおよび２，５−ジフルオロフェニルからなる群から選択されることが好ましい。
【００７０】
本発明の化合物の別の実施態様では、Ｒ８は、水素，ハロゲン，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ１−１２アルコキシおよびＣ１−１２アルコキシカルボニルからなる群から選択されることが好ましい。
【００７１】
本発明の化合物の他の実施態様では、Ｒ８は、水素，フルオロ，クロロおよびメトキシからなる群から選択されることがより好ましい。
【００７２】
本発明の化合物の別の実施態様では、Ｒ８は、水素およびフルオロから独立に選択されることがいっそう好ましい。
【００７３】
本発明の化合物の他の一実施態様では、Ｒ１は、それぞれが置換されないまたは任意の可能な位置で、ハロゲン，ＣＮ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２アルコキシ，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２ハロアルキニル，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，オキソ，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＮＯ２，−ＮＲａＲｂ，―Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ，−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ，−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−（ＣＯ）Ｒａ，−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−Ｏ（ＣＯ）Ｒａ，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−ＣＯＯＲａ，Ｃ３−８シクロアルキル，ヘテロアリール，ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１または２以上の置換基で置換される、水素，（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ，−（ＣＯ）ＮＲａＲｂ，−（ＣＯ）Ｒａ，（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲａ，（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ，（ＣＨ２）ｎＮＣＯＲａ，（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｌ）Ｒａ（ただし，ＬはＯまたはＳである。），Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ３−８シクロアルキル，ヘテロシクリル，アリール，ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル，（ＣＨ２）ｎ−アリール，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７４】
本発明の化合物の別の一態様では、Ｒ１が以下に掲げるものからなる群から選択される：
【００７５】
水素，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ２−１２ハロアルケニル，
【００７６】
【化１２】
0005640208.tif 000013
【００７７】
【化１３】
0005640208.tif 000014
【００７８】
【化１４】
0005640208.tif 000015
【００７９】
本発明の他の実施態様は、環Ａがハロゲン，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ１−１２アルコキシ，Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ３−８シクロアルキル，ヘテロシクリル，アリール，ヘテロアリール，（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル，（ＣＨ２）ｎ−アリール，（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール，Ｃ１−１２アルキルカルボニル，Ｃ１−１２アルコキシカルボニル，−ＣＮ，−ＯＲ９，−ＯＣＦ３，−ＮＯ２，＝ＮＯＲ１０，−ＮＲ９Ｒ１０，−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）Ｒ１０，−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＯＲ１０，−Ｎ（Ｒ９）（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，―Ｃ（＝Ｌ）Ｒ９（ただし，ＬはＯまたはＳである），−（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｏ（ＣＯ）Ｒ９，−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０，−ＣＯＯＲ９，−ＳＲ９，−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９，−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０，−ＳＯ３Ｈ，−ＮＨＳＯ２Ｒ９およびＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０からなる群から独立に選択される１または２以上のＲｃおよびＲｃ’で置換された、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇおよび式Ｉｈの化合物を提供する。
【００８０】
式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇおよび式１ｈの化合物の別の実施態様では、環Ａが、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ３−８シクロアルキル，フェニル，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＨ２−ＯＣＨ３，ＣＯＯＣ１−６アルキル，
【００８１】
【化１５】
0005640208.tif 000016
【００８２】
からなる群から独立に選択される１または２以上のＲｃおよびＲｃ’で置換されることが好ましい。
【００８３】
本発明の化合物の一実施態様では、Ｒ４およびＲ５は、置換されていないまたは任意の可能な位置でＲｃおよびＲｃ’から独立に選択される１または２以上の置換基によって置換されてよい、水素，ハロゲン，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ２−１２アルケニル，Ｃ２−１２アルキニル，Ｃ１−１２アルコキシ，Ｃ１−１２ハロアルキル，Ｃ１−１２ハロアルコキシ，Ｃ２−１２ハロアルケニル，Ｃ２−１２ハロアルキニル，−ＮＯ２，シクロアルキル，アリールヘテロアリールまたはヘテロシクリル、からなる群から独立に選択される。
【００８４】
本発明の化合物の別の実施態様では、Ｒ４およびＲ５がともに水素であることが好ましい。
【００８５】
本発明の化合物の一実施態様では、Ｒ６およびＲ７は、水素、置換されていないまたは任意の可能な位置で、ハロゲン，ヒドロキシ，Ｃ１−１２アルコキシおよびアリールからなる群から選択される１または２以上の置換基によって置換されたＣ１−１２アルキルおよびＣ１−１２アルコキシからなる群から独立に選択される。
【００８６】
本発明の化合物の別の実施態様では、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素であることが好ましい。
【００８７】
本発明の化合物の上記説明に関して、以下の定義が適用される。
【００８８】
他に特定されなければ、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」の用語は、１〜１２個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖であってよい。これらの基は、例えば、ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，カルボキシ，カルボキシアルキル，アジド，アルケニル，アルキニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルキニル，アシル，アシルオキシ，アリール，ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される１または２以上の置換基によってさらに置換されてよい。
【００８９】
「シクロアルキル」の用語は、定義によって他に拘束されなければ、単一の環式環または複数の縮合環、例えば、所望により１または２以上のオレフィン結合を含んでよい縮合環系またはスピロ環系をもつ３〜２０員の炭素原子からなる環式のアルキル基をいう。そのようなシクロアルキル基は、例として、単一の環構造、例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンテニル，シクロヘキシル，シクロオクチルなど、または複数の環構造、例えば、アダマンチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタン、もしくはアリール基が縮合した環式アルキル基、例えば、インダンなどを含む。シクロアルキル基は，例えば，ハロゲン，ヒドロキシ，オキソ，カルボキシ，カルボキシアルキル，アジド，アルケニル，アルキニル，アルコキシ，シクロアルキル，シクロアルキニル，アシル，アシルオキシ，アリール，ヘテロシクリル，ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定はされない１または２以上の置換基で、さらに置換されてよい。
【００９０】
「アルコキシ」の用語は、アルキルが上で説明されたものと同じである、基Ｏ−アルキルを意味する。
【００９１】
「アラルキル」の用語は、アルキル（ここで、アルキルは上で説明されたものと同じである。）部分を介して結合されるアルキル−アリールを意味し、該アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み、アリールがここで後に説明されるものである。
【００９２】
「アリール」の用語は、炭素環芳香基、例えば、所望により、例えば、ハロゲン，ヒドロキシ，アルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，アルコキシ，アシル，アリールオキシ，ＣＦ３，ＣＯＯＲｄ（ここで，Ｒｄは水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，アラルキル，ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり得る。），シアノ，ニトロ，カロボキシ，ヘテロシクリル，ヘテロアリール，ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択されるがこれらに限定はされない１または２以上の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル環などを意味する。アリール基は所望によりシクロアルキル基と縮合してよく、該シクロアルキル基は所望によりＯ，ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を含んでよい。
【００９３】
「アリールオキシ」の用語は、アリールが上で説明されたものである、基Ｏ−アリールを意味する。
【００９４】
「ヘテロアリール」の用語は、他に特定された場合を除き、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選択される１または２以上のヘテロ原子を一員とし、所望により、可能な位置で、ハロゲン，ヒドロキシ，アルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，アシル，カルボキシ，アリール，アルコキシ，アラルキル，シアノ，ニトロ，ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選ばれるがこれらに限定はされない置換基によって置換された芳香環構造または二環式芳香基をいう。
【００９５】
「ヘテロシクリル」の用語は、他に特定された場合を除き、全部または部分的に不飽和の５〜１０個の炭素原子を環員にもつ単環式、二環式または三環式のシクロアルキル基をいう；Ｎ，ＯおよびＳから独立に選択される１または２以上のヘテロ原子を環員にもち、所望により、ベンゾ縮合するかまたは５〜６環員のヘテロアリールと縮合する；該環は、所望により、置換基がハロゲン，ヒドロキシ，アルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，アシル，カルボキシ，アリール，アルコキシ，アラルキル，シアノ，ニトロ，ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択されるがこれらに限定はされないところで、置換されてよい。
【００９６】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキルおよびヘテロアルキルが上で説明されたものと同じである、アルキル部分を介して結合されるアルキル−ヘテロアルキル基をいう。
【００９７】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキルおよびヘテロシクリルが前に説明されたものと同じである、アルキル部分を介して結合されるアルキル−ヘテロシクリル基をいう。
【００９８】
「保護基」または「ＰＧ」の用語は、保護される位置での望まない副反応を妨げるために改変された形の基をいう。保護基の用語は、他に特定されない場合には、基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシおよび、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．グリーンほか著「有機合成における保護基」（第３版，ウイリー，ニューヨーク）中に見いだされるような基の例について使用される。使用されるカルボキシ保護基、アミノ保護基またはヒドロキシ保護基の種類は、誘導される部分がその後の反応の条件に対して安定であり、かつ分子の他の部分を壊すことなく除去できる限り、決定的ではない。好適なヒドロキシおよびアミノ保護基の例は、トリメチルシリル，トリエチルシリル，ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル，ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル，ｔ−ブチルジフェニルシリル，ｔ−ブチルジメチルシリル，アセチル，トリフルオロアセチル，ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ），ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ），９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ），２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル，アリルオキシカルボニルなどを含むが、これらに限定はされない。
【００９９】
「治療有効量」の用語は、対象者に病気の治療のために投与されたときに、その病気に対する治療効果をもたらすために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、他の要因の間でも、化合物、病気およびその重症度、治療される対象者の体重、健康状態および応答性に依存して変化する。
【０１００】
「薬学的に許容しうる塩」は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む薬学的に許容しうる非毒性の塩基または酸から調製された塩をいう。
【０１０１】
不斉中心が本発明の化合物に存在してよい。式Ｉの化合物は１または２以上の立体中心をもち、そのため、光学異性を示し得る。すべてのそのような異性体は、エナンチオマージアステレオマーおよびエピマーが、本発明の範囲に含まれる。さらに、本発明は、単一の異性体（Ｒおよび／またはＳ）および混合物として、ラセミ体を含む。望みであれば、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが分離されるように分割されてよい。分割は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、その後、分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的な方法によってここのジアステレオマーを分離するような、その技術分野においてよく知られた方法によって行われてよい。特定の立体化学の開始材料は、商業的に利用可能であるか、または、ここに記載された方法によって作られ、その技術分野においてよく知られた方法で分割されるかしてよい。
【０１０２】
式Ｉは、いかなる好ましい立体化学をも伴わず、化合物の構造を表す。式Ｉａは、それからこれらの化合物が製造されたβアミノ酸のアミノ基に結合した炭素での好ましい立体化学を表す。
【０１０３】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィーによる分割は、その技術分野において知られるように、適当な改変によって、達成されてよい。
【０１０４】
式Ｉのある化合物は、１または２以上の二重結合シフトを伴う異なる水素の結合点をもつ、互変異性体としても存在し得る。これらの互変異性体は、分割してまたは混合物としても、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１０５】
本発明は式Ｉの化合物の幾何異性体およびその混合物をも包含する。
【０１０６】
本発明の特に有用な例は、表１〜５から選択される化合物を含むが、これらに限定はされない。
【０１０７】
本発明の一実施態様は、表１から選ばれる、式Ｉｂの化合物を提供する。
【０１０８】
【表１】
0005640208.tif 000017
【０１０９】
【表２】
0005640208.tif 000018
【０１１０】
【表３】
0005640208.tif 000019
【０１１１】
【表４】
0005640208.tif 000020
【０１１２】
本発明の一態様は、表２から選択される、式Ｉｅの化合物を提供する。
【０１１３】
【表５】
0005640208.tif 000021
【０１１４】
【表６】
0005640208.tif 000022
【０１１５】
本発明の一実施態様は、表３から選択される、式Ｉｆの化合物を提供する。
【０１１６】
【表７】
0005640208.tif 000023
【０１１７】
【表８】
0005640208.tif 000024
【０１１８】
【表９】
0005640208.tif 000025
【０１１９】
本発明の一実施態様は、表４から選ばれる、式Ｉｇの化合物を提供する。
【０１２０】
【表１０】
0005640208.tif 000026
【０１２１】
【表１１】
0005640208.tif 000027
【０１２２】
本発明の一実施態様は、表５にある、式Ｉｈの化合物を提供する。
【０１２３】
【表１２】
0005640208.tif 000028
【０１２４】
本発明の化合物は、Ａｒがここで説明される、式ＩＩのもののようなβアミノ酸中間体および、ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８がここで説明される、式ＩＩＩのような複素環中間体から、標準的なカップリング条件およびその後のアミン保護基の脱保護を使用して、製造され得る。標準的なカップリング条件は、ＥＤＣ［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］／ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド），ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸；ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；ＢＯＰ［（ベンゾトリアゾリル−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミン）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸］；クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸メチルを、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン），ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンアミン），トリエチルアミンなどのような好適な塩基の存在下、ＤＭＦ，ＤＣＭ，アセトニトリル，トルエン，ＴＨＦなどまたはこれらの混合物のような好適な溶媒中で使用する混合無水物法、を含む。アミン保護部分を脱保護するために使用される試薬の例は、使用される保護基の性質に依存する。好適なアミノ保護基の例は、アセチル，トリフルオロアセチル，ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ），ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ），９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ），２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル，アリルオキシカルボニルなどを含むが、これらに限定はされない。アミン保護基を除去するための適当な条件は、その技術分野においてよく知られた技術を有する者によって、容易に選択され得る。アミン保護部分を脱保護するために使用される試薬の例は、酸性条件（トリフルオロ酢酸，塩酸，リン酸，ｐ−トルエンスルホン酸など），塩基性条件（ピペリジンなど）または水素化条件（チャコール上のパラジウム，プラチナなど）の使用を含むが、これらに限定はされない。得られる化合物は、保護基および使用される対応する脱保護試薬の性質に依存して、遊離のアミンまたは塩の形であるかもしれない。脱保護が塩の形成に終わった場合には、対応するアミンは、トリアチルアミン，ジエチルイソプロピルアミン，重炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウムなどの適当な塩基でその塩を処理することによって、容易に得ることができる。
【０１２５】
【化１６】
0005640208.tif 000029
【０１２６】
式ＩＩの構造を有するエナンチオマー的に純粋なβアミノ酸は、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），１９９４年，第３２巻，ｐ．９５１７．；βアミノ酸のエナンチオマー選択的合成，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（編），ニューヨーク：１９９７年；Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，１９９４年，第２７巻，ｐ．３；およびＡｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．１９８１年，第２０巻，ｐ．７９８に記載された方法を使用して、都合よく合成されてよい。
【０１２７】
特に、３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸は、国際公開第２００４／０６９１６２号パンフレットに、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年，第４８巻，ｐ．１４１に報告されたように合成されてよい。
【０１２８】
式ＩＩＩの化合物は、ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８がここで説明されたものである、式ＩＶの化合物から、標準的な脱保護試薬を使用して、アミン脱保護基を脱保護することによって、容易に合成され得る。得られる化合物は、保護基および使用された対応する脱保護試薬の性質に依存して、遊離のアミンまたは塩の形であるかもしれない。アミン保護部分を脱保護するために使用される試薬の例は、酸性条件（トリフルオロ酢酸，塩酸，リン酸，ｐ−トルエンスルホン酸など）、塩基条件（ピペリジンなど）または水素化条件（チャコール上のパラジウムまたはプラチナなど）の使用を含むが、これらに限定はされない。得られる化合物は、脱保護基および使用される対応する脱保護試薬の性質に依存して、遊離のアミンまたは塩の形であるかもしれない。脱保護が塩の形成に終わった場合には、対応するアミンは、トリアチルアミン，ジエチルイソプロピルアミン，重炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウムなどの適当な塩基でその塩を処理することによって、容易に得ることができる。
【０１２９】
【化１７】
0005640208.tif 000030
【０１３０】
式ＩＶの化合物は、当業者にとってよく知られた種々の方法によって、容易に調製され得る。そのような化合物を調製するためのいくつかのよく知られた経路がスキーム１〜１１に示される。
【０１３１】
式ＩＶの化合物は、ｒ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８がここで説明されたものである、式Ｖの化合物から一般に合成され得る［文献：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００５年，ｐ．１８８１］。式Ｖの化合物を合成するための一つのよく知られた経路は、スキーム１に概略が述べられている。
【０１３２】
【化１８】
0005640208.tif 000031
【０１３３】
式Ｖの化合物は、アミノ酸の所定のエステルと、ＤＩＰＥＡ，ＮＭＭ，炭酸カリウムなどのような塩基およびＤＭＦ，ＴＨＦ，アセトニトリルなどのような溶媒の存在下でカップリングされる、適当な２−ニトロベンジル臭化物から開始して、ｒ，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６がここで定義されるものである、式ＶＩの化合物を形成することとなり、調製され得る。式ＶＩの化合物は、その後、適当な保護基を用いて、アミン官能性部分で保護され、式ＶＩＩの化合物を生じる。ｒ，Ｒ４，Ｒ５およびＲ８がここで定義されるものである、式ＶＩＩの化合物は、その後、塩基性条件下でエステル部分を加水分解することによって、ｒ，Ｒ４，Ｒ５およびＲ８がここで定義されるものである、式ＶＩＩＩの化合物に、転化される。塩基性加水分解試薬の例は、水酸化ナトリウム，水酸化リチウム，水酸化カリウムなどを含み、これらはＴＨＦ／水，ジオキサン／水またはＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水のような適当な溶媒中で使用され得る。式ＶＩＩＩのニトロ基は、その後、活性炭上のパラジウム、プラチナまたはルテニウムのような適当な触媒上での水素化のような種々の還元試薬または、当業者によく知られた、ＦｅＣｌ３もしくはＳｎＣｌ２／ＨＣｌもしくはＦｅ／ＮＨ４ＣｌもしくはＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４もしくはＦｅ／ＨＣｌとの反応のような化学的方法によって、ｒ，Ｒ４，Ｒ５およびＲ８がここで定義されるものである、式ＩＸの対応するアミノ化合物に還元され得る。アミンおよびカルボン酸機能性を含む式ＩＸの化合物は、その後、標準的なカップリング条件下、例えば、ＥＤＣ［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］／ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）またはＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイイミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）またはＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸またはＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）またはＢＯＰ［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミン）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸］を使用して、またはＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン），ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）またはトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下、ＤＭＦ，ＤＣＭ，アセトニトリル，トルエンまたはＴＨＦなどもしくはこれらの混合物のような好適な溶媒中でクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸メチルを使用する混合無水物法によって、環化され、式Ｖの化合物を与える。
【０１３４】
【化１９】
0005640208.tif 000032
【０１３５】
Ｒ４およびＲ５がここで説明される、式ＸＶＩＩの化合物を合成するためのよく知られた経路は、スキーム２に記載されるようなものである。
【０１３６】
式ＸＶＩＩの化合物は、水素化リチウムアルミニウムまたはボランジメチルスルフィドまたは混合無水物／水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤をジエチルエーテルまたはＴＨＦまたはＤＣＭまたはこれらの混合物のような好適な溶媒中で使用して還元されて、式Ｘの化合物を得る、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸から開始して調製され得る。式Ｘの化合物は、その後、クロロギ酸ベンジルまたは炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはフルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）のようなアミン保護試薬をＤＣＭまたはジオキサンまたはＴＨＦのような適切な溶媒中で使用して保護され、式ＸＩの化合物を得る。式ＸＩの化合物は、その後、標準的な塩素化条件下で塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３またはＰＣｌ５を使用して塩素化され、さらに、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンまたはタンサンカリウムまたは炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムなどのような適当な塩基を適当な溶媒中で使用して、好適に保護されたアミノ酸とカップリングされて、Ｒ４およびＲ５がここで定義されるものである、式ＸＩＩＩの化合物を与える、式ＸＩＩの化合物を得る。式ＸＩＩＩの化合物は、その後、式Ｘの化合物を保護するために以前使用されたものとは異なる保護基を使用して、再びアミン部分で保護されて、その後、塩基性条件下で加水分解されて、Ｒ４およびＲ５がここで定義されるものである、式ＸＶの化合物を得る、Ｒ４およびＲ５がここで定義されるものである、式ＸＩＶの化合物を生成する。塩基性加水分解試薬の例は、ＴＨＦ／水、ジオキサン／水またはＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水のような適当な溶媒中で使用され得る、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどを含む。式ＸＶの化合物は、アミン部分のうちの一つで選択的に脱保護されて、その後、分子内環化に供されて式ＸＶＩＩの化合物を生成する、Ｒ４およびＲ５がここで定義されるものである、式ＸＶＩの化合物を与える。アミン保護基のうちの一つの選択的除去のための適当な条件は、当業者によって容易に選択され得る。標準的な感化条件は、ＥＤＣ［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイイミド］／ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイイミド），ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸］；ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；ＢＯＰ［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミン）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸］；クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸メチルを、ＤＭＦ、ＤＣＭ、アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦなどまたはこれらの混合物のような好適な溶媒中で、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、トリエチルアミンなどのような好適な塩基の存在下で使用する混合無水物法を含む。
【０１３７】
【化１９】
0005640208.tif 000033
【０１３８】
ｒ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ８およびＲｃがここで定義されるものである、式ＸＸの化合物は、スキーム３に記載されるように、式Ｖの化合物から調製され得る。式Ｖの化合物は、ｒ，Ｒ４，Ｒ５およびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＶＩＩＩの化合物に、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジオキサンなどまたはこれらの混合物のような好適な溶媒中で、好適な加熱条件下で、ローソン試薬または五硫化ニリンと反応することによって、転化される［文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６４年，第２９巻，ｐ．２３１］。式ＸＶＩＩＩの化合物は、その後、Ｒｃがここで定義されるものである、式ＸＩＸの化合物と、加熱条件下で、ベンゼンもしくはトルエンまたはこれらの混合物のような適当な溶媒中で反応させられて、式ＸＸの化合物を与える［文献：国際公開第１９９６／２０９４１号パンフレット中に報告されている］。
【０１３９】
【化２１】
0005640208.tif 000034
【０１４０】
式ＸＩＸの化合物は、商業的に利用可能であるか、または、当業者によって調製されることができる。そのような化合物を調製するための一つの便利な経路がスキーム４に記載される。商業的に利用可能なカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルから開始して、それを適当に置換された酸または酸クロリドと標準的なカップリング条件下で反応し、Ｒｃがここで定義されるものである、式ＸＸＩの化合物が調製され得るが、それはその後、トリフルオロ酢酸を使用するまたは塩化水素ガスもしくはｐ−トルエンスルホン酸などを通過することによってなど酸性条件下で脱保護されることができ、式ＸＩＸの化合物またはその対応する塩を得る。標準的なカップリング条件は、ＥＤＣ［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］／ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド），ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸］；ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；ＢＯＰ［（ベンゾトリアゾリル−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミン）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸］；クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸メチルをＤＭＦ，ＤＣＭ，アセトニトリル，トルエン，ＴＨＦなどもしくはこれらの混合物のような好適な溶媒中で、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン），ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン），トリエチルアミンなどのような好適な塩基の存在下で使用する混合無水物法を含む。
【０１４１】
【化２２】
0005640208.tif 000035
【０１４２】
ｒ，ＲｃおよびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＩＸの化合物は、スキーム５に記載される方法に従って、ＤＭＦまたはＴＨＦまたはトルエンのような好適な溶媒中で、加熱条件下で、アジ化ナトリウムを使用して対応するアジドに転化されて、ｒおよびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＩＩの化合物を生成し、その後ＴＨＦ／水中のトリフェニルホスフィンを使用する中性還元条件下で還元されて、ｒおよびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＩＩＩの対応するアミンの生成を得る、適当に置換された２−ニトロベンジルブロミドから開始して、調製され得る。式ＸＸＩＩＩの化合物のアミン官能性は、ベンジルクロロホルメートまたはジｔｅｒｔ−ブチル二炭酸またはフルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）のような好適な保護基によって、ＤＣＭまたはＴＨＦのような好適な溶媒中で保護され、ｒおよびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＩＶの化合物を与えた。式ＸＸＩＶの化合物のニトロ基は、その後、還元されて、ｒおよびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＶの対応するアミノ基に、活性炭上のパラジウム、プラチナまたはルテニウムのような適切な触媒上での水素化のような種々の還元剤、または当業者になじみのある、ＦｅＣｌ３またはＳｎＣｌ２／ＨＣｌまたはＦｅ／ＮＨ４ＣｌまたはＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４との反応のような化学的方法によって、還元され得る。式ＸＸＶのアミノ化合物は、さらに、亜硝酸ナトリウムを酢酸／水の存在下で使用するジアゾ化反応に供され、次いで、アジ化ナトリウムと反応させられて、ろよびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＶＩの化合物を与える。式ＸＸＶＩの化合物は、その後、Ｒｃがここで定義されるものである、式ＸＸＶＩＩの臭化プロパギルと反応させられ、ベンゼン、トルエン、キシレンなどまたはこれらの混合物のような好適な溶媒中で加熱すると、式ＸＸＩＸの化合物の生成を得る、ｒ，Ｒ８およびＲｃがここで定義されるものである、式ＸＸＶＩＩＩの化合物の生成を得る［文献：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００８年，第１０巻，ｐ．１６１７］。商業的に利用可能でない、式ＸＸＶＩＩの置換された臭化プロパギルは、文献中によく詳述された手順に従うことによって、当業者によって調製され得る。そのような手順の例は、プロパギルアルコールと適当なハロゲン化物を反応させ、次いで、アルコールの臭化物に転化するソノガシラ反応の使用を含むが、これに限定はされない［文献：Ｔｅｔ．Ｌｅｕ，１９７５年，第５０巻，ｐ．４４６７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年，第５８巻，ｐ．４７１６；国際公開第１９９５／２４４００号パンフレット］。
【０１４３】
【化２３】
0005640208.tif 000036
【０１４４】
ｒ，Ｒ４，Ｒ５およびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＸＩの化合物は、スキーム６に記載される手順に従って、２−アミノエタノールとの反応時に、ｒ，Ｒ４，Ｒ５およびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＸの化合物を得る式ＸＶＩＩＩの化合物から開始して、調製され得る。式ＸＸＸの化合物は、その後、スワーン酸化に供され、次いで、分子内環化によって、ｒ，Ｒ４，Ｒ５およびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＸＩの化合物を与える［文献：国際公開第１９９６／２０９４１号パンフレット、国際公開第１９９６／２３７９０号パンフレット、欧州特許第１１８３２４３号明細書］。
【０１４５】
【化２４】
0005640208.tif 000037
【０１４６】
【化２５】
0005640208.tif 000038
【０１４７】
ｒ，Ｒ４，Ｒ５およびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、スキーム７に記載されるような手順に従うことによって調製され得る。式Ｖ（ただし、Ｒ６，Ｒ７＝Ｈ）は、水素化ナトリウム，リチウムジイソプロピルアミド，ＤＢＵ，炭酸カリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような様々な塩基を使用して、ＴＨＦまたはＤＭＦのような好適な溶媒中で、ジエチルクロロリン酸と反応させられて、ｒ，Ｒ４，Ｒ５およびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＸＩＩの化合物を与える。式ＸＸＸＩＩの化合物は、その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを塩基として使用し、ＴＨＦを溶媒として使用して、エチルイソシアノ酢酸と反応させられて、式ＸＸＸＩＩＩの化合物を与える［文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８年，第５１巻，ｐ．４３７０およびその中で言及された文献］。
【０１４８】
ｒ，Ａｒ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ８，ＲａおよびＲｂがここで定義されるものである、式ＸＸＸＶＩの化合物は、スキーム８に記載されるような手順に従うことによって調製され得る。ｒ，Ａｒ，Ｒ４，Ｒ５およびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、アミン官能性の位置で脱保護され、その後、標準的なカップリング条件下で、式ＩＩの化合物とカップリングされ、ｒ，Ａｒ，Ｒ４，Ｒ５およびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＸＩＶの化合物を得る。標準的なカップリング条件の例は、ＥＤＣ［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］／ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＤＣＣ（ジシクヘキシルカルボジイミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アアザベンゾトリアゾール−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸；ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；ＢＯＰ［（ベンゾトリアゾリル−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミン）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸］；クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸メチルを、ＤＭＦ，ＤＣＭ，アセトニトリル，トルエン，ＴＨＦなどのような好適な溶媒中で、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン），ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン），トリエチルアミンなどのような好適な塩基の存在下で、使用する混合無水物法を含む。式ＸＸＸＩＶの化合物は、その後、適当な塩基を使用して塩基性条件下で加水分解され、ｒ，Ａｒ，Ｒ４，Ｒ５およびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＸＶの化合物を与えが、それはさらに適当なアミンと標準的なカップリング条件下でカップリングされ、式ＸＸＸＶＩの化合物の生成を得た。塩基性加水文化試薬は、ＴＨＦ／水，ジオキサン／水またはＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水のような好適な溶媒中で使用され得る、水酸化ナトリウム，水酸化リチウム，ナトリウムメトキシドなどを含む。
【０１４９】
【化２６】
0005640208.tif 000039
【０１５０】
ｒ，Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、式Ｖの化合物から、スキーム９に記載されるような手順に従うことによって、調製され得る。式Ｖの化合物は、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような好適な塩基の存在下で適当なハロゲン化物を使用して、ＤＭＦ，ＴＨＦなどまたはこれらの混合物のような好適な極性溶媒中で、アミドの位置でＮ−アルキル化された［文献：米国特許出願公開第２００６／０１４８７９０号明細書およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７年，第５０巻，ｐ．５５６４］
【０１５１】
【化２７】
0005640208.tif 000040
【０１５２】
ｒ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，ＲａおよびＲｂがここで定義されるものである、式ＸＸＸＩＸの化合物は、スキーム１０に記載されるような手順に従うことによって調製され得る。Ｒ１がＣＨ２ＣＯＯＥｔであり、かつ、ｒ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、塩基性条件下で加水分解されて、ｒ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を与え、それはさらに標準的なカップリング条件下で様々なアミンとカップリングされて、式ＸＸＸＩＸの化合物を与える。塩基性加水分解試薬の例は、ＴＨＦ／水、ジオキサン／水またはＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水のような適当な溶媒中で使用され得る、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシドなどを含む。標準的なカップリング条件は、ＥＤＣ［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］／ＨＯＢＴ（Ｉ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド），ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸］；ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；ＢＯＰ［（ベンゾトリアゾリル−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミン）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸］；クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸メチルを、ＤＭＦ，ＤＣＭ，アセトニトリル，トルエン，ＴＨＦなどもしくはこれらの混合物のような好適な溶媒中で、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン），ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンアミン），トリエチルアミンなどのような好適な塩基の存在下で使用する混合無水物法を含む。
【０１５３】
【化２８】
0005640208.tif 000041
【０１５４】
一方、スキーム１１に表されるように、式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、ｒ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ８，ＲａおよびＲｂがここで定義されるものである、式ＸＸＸＸＩの化合物を得る、塩基性加水分解およびその後の適当なアミンとのカップリングを経由して、ｒ，Ｒ４，Ｒ５およびＲ８がここで定義されるものである、式ＸＸＸＸの化合物に転化され得る。塩基性加水分解試薬の例は、水酸化ナトリウム，水酸化リチウム，ナトリウムメトキシドなどを含み、これらはＴＨＦ／水，ジオキサン／水またはＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水のような適当な溶媒中で使用されることができる。標準的なカップリング条件の例は、ＥＤＣ［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］／ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド），ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸］；ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；ＢＯＰ［（ベンゾトリアゾリル−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミン）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸］；クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸メチルを、ＤＭＦ，ＤＣＭ，アセトニトリル，トルエン，ＴＨＦなどもしくはこれらの混合物のような好適な溶媒中で、かつＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン），ＤＩＰＥＡのような好適な塩基の存在下で使用する混合無水物法を含む。
【０１５５】
【化２９】
0005640208.tif 000042
【０１５６】
スキーム１〜１１に説明された手順を使用して合成された新規複素環中間体のいくつかの代表的な例は、下記のものを含むがこれらに限定はされない：
【０１５７】
【化３０】
0005640208.tif 000043
【０１５８】
【化３１】
0005640208.tif 000044
【０１５９】
ここで、ｒは１，２，３または４である。
ここで、Ｒ８はＨ，Ｆ，ＣｌおよびＯＣＨ３からなる群から選択される。
ここで、Ｒ１は以下に掲げるものからなる群から選択される：
【０１６０】
【化３２】
0005640208.tif 000045
【０１６１】
【化３３】
0005640208.tif 000046
【０１６２】
【化３４】
0005640208.tif 000047
【０１６３】
【化３５】
0005640208.tif 000048
【０１６４】
ここで、ｒは１，２，３または４である。
ここで、部分
【０１６５】
【化３６】
0005640208.tif 000049
【０１６６】
は、以下に掲げるものからなる群から選択される：
【０１６７】
【化３７】
0005640208.tif 000050
【０１６８】
【化３８】
0005640208.tif 000051
【０１６９】
ここで使用されるように、構造式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容しうる塩、および遊離の化合物の前駆体もしくはそれらの薬学的に許容しうる塩の前駆体として使用されるときまたは他の合成操作中において薬学的に許容されない塩をも含むことを意図することが理解される。本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形で投与されてよい。「薬学的に許容しうる塩」の用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む薬学的に許容しうる非毒性の塩基または酸から調製された塩をいう。塩は化合物の最終的な分離および純化中に、または分離して塩基または酸を添加して塩を作ることにより調製されてよい。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、化合物の遊離塩基形を、酢酸塩，トリフルオロ酢酸塩，アジピン酸塩，クエン酸塩，アスパラギン酸塩，安息香酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，硫酸水素塩，ベシル酸塩，酪酸塩，カンファースルホン酸塩，ジフルコン酸塩，ヘミ硫酸塩，ヘプタン酸塩，ギ酸塩，フマル酸塩，乳酸塩，マレイン酸塩，メタンスルホン酸塩，ナフチルスルホン酸塩，ニコチン酸塩，シュウ酸塩，ピクリン酸塩，ピバル酸塩，コハク酸塩，酒石酸塩，トリクロロ酢酸塩，グルタミン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩，塩化水素酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩などを含むが、これらに限定はされない、好適な酸と反応することによって調製され得る。本発明の酸性化合物の代表的な塩は、化合物の遊離酸形を、アンモニア，カルシウム，マグネシウム，カリウム，ナトリウムの塩，第一級、第二級および第三級アミンの塩，天然の置換アミンを含む置換アミン，例えば、アルギニン，ベタイン，カフェイン，コリン，グルカミン，グルコサミン，ヒスチジン，リシン，モルホリン，ピペラジン，ピペリジン，プリン，トリエチルアミンなどを含む置換アミンを含むが、これらに限定はされない、好適な塩基と反応することによって調製され得る。カルボン酸（−ＣＯＯＨ）もしくはアルコール基，メチル，エチルなどのような、それらの薬学的に許容しうるカルボン酸のエステル、または酢酸などのような、アルコールのアシル誘導体を含む本発明の化合物は、利用され得る。塩基性窒素原子を含む本発明の化合物は、ハロゲン化アルキル，アルキル硫酸塩などで四級化されてよい。そのような塩は、本発明の水溶性および油溶性の化合物の両方の調製を許す。遊離の塩基または遊離の酸の形は典型的にはそれらの対応する塩の形態とは、極性溶媒中での溶解性のような物理的特性においていくらか異なるが、塩はそれらの対応する遊離形と本発明の目的にとって等価であるということは認められるべきである。
【０１７０】
「薬学的に許容しうる溶媒和物」は、水（すなわち、水和物）または薬学的に許容しうる溶媒、例えば、エタノールなどによる水和物をいう。
【０１７１】
本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与されたときに、活性医薬物質になる前に、代謝プロセスによって化学的変換を受ける、本発明の化合物の「プロドラッグ」も含む。一般に、ｉｎ  ｖｉｖｏで容易に本発明の化合物に変換される、そのようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能性誘導体であろう。好適なプロドラッグ誘導体の選択または調製のための従来の方法が、例えば、「薬剤送達を最適化するための目標にされたプロドラッグのデザイン」，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍａＳｃｉ，２０００年，第２巻，第１号，ｐ．Ｅ６に記載されている。
【０１７２】
本発明は、本発明の化合物の活性「代謝物」も含む。活性代謝物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が消費されたときに生産されるＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の活性誘導体である。
【０１７３】
この発明の一部を形成する一般式Ｉの化合物の様々な「ポリモルフ」は、式Ｉの化合物を異なる条件下で結晶化することによって調製されてよい。例えば、再結晶のための一般的に使用される異なった溶媒またはその混合物；異なった温度での結晶化；結晶化の間、非常に早いから非常に遅いまでの範囲の様々な冷却モード、化合物を加熱または融解し、次いで、徐々にまたは急速に冷却することによっても、ポリモルフを得られる。ポリモルフの存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、差動走査熱量測定、粉末Ｘ線回析またはその他の技術によって確認され得る。
【０１７４】
本発明は、また、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩またはこれらの溶媒和物を、所望により、賦形剤および補助剤を含む１または２以上の薬学的に許容しうる基剤とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、溶液、懸濁液などのような、その技術分野において知られるどのような形でもよく、香料、甘味料などを、好適な固体もしくは液体の基剤または希釈剤中に、または注射可能な溶液または懸濁液を形成するための好適な滅菌した容器内に含んでよい。そのような組成物は、典型的には、活性化合物を所望により薬学的に許容しうる基剤、希釈剤または溶媒とともに含む。
【０１７５】
本発明の医薬組成物は、その技術分野においてよく知られた方法、例えば、従来の混合、溶解、乾式造粒、湿式造粒、糖衣形成、研和、乳化、カプセル封入、エントラッピング、凍結乾燥プロセスまたはスプレー乾燥によって製造され得る。化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物は、どんな薬学的製剤の形で投与されてもよい。薬学的製剤は活性化合物の性質および投与経路に依存するだろう。いかなる投与経路、例えば、経口、口腔内、肺、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈を含む）、経皮、目（眼）を、吸入、鼻内、経粘膜、インプラント、直腸内適用によって使用してよい。好ましくは、本発明の化合物が、経口的、非経口的または局所に投与される。
【０１７６】
ある実施態様では、本発明の医薬組成物に混合される本発明の式Ｉの構造をもつ新規化合物の量は、例えば、治療される障害、障害の深刻さ、患者の体重、剤型、選択された投与経路および１日あたりの投与回数のような公知要因に依存して、広い範囲にわたって変化し得る。典型的には、本発明の医薬組成物中の式Ｉの化合物の量は、約０．０１ｍｇから約５０００ｍｇまでの範囲に分布するだろう。ある実施態様では、１回または複数回用量として投与される、式Ｉの構造をもつ新規化合物を含む組成物の１日用量は、それを必要とする対象者の体重に基づいて、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまでの範囲である。
【０１７７】
一実施態様では、本発明の式Ｉの構造をもつ新規化合物は、本質的に特に急性であり、かつ、短期間だが軽度から中程度の治療を必要とする病気または障害の、あるいは、式Ｉの構造をもつ化合物またはそれを含む組成物に有利に反応するもしくはそれらによって緩和されるいくつかの慢性状態の治療のために特に有用である。式Ｉの構造をもつ新規化合物を含む組成物は、予防的または治療的に、それぞれ、予防または治療されようとする病理学的状態に依存して、有用である。
【０１７８】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、２型糖尿病の予防、抑制および／または治療のために、ならびに２型糖尿病にしばしば伴う多数の状態の予防、抑制および／または治療において、有用である。
【０１７９】
２型糖尿病に関係し、それゆえＤＰＰ−ＩＶ阻害薬で処置されることによって、治療され、制御され、いくつかの場合には予防されるかもしれない病気、障害および状態は、例えば、高血糖症および、耐糖性異常、インスリン抵抗性、代謝性アシドーシスもしくはケトーシス、摂食障害、過食症、肥満、脂質異常症（高脂血症、高グリセロール血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度を含む）代謝症候群または「症候群Ｘ」、アテローム性動脈硬化症およびその３０の続発症、代謝障害に伴う高血圧を含むが、これらに限定はされない。
【０１８０】
他の炎症状態は、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、膵炎、神経変性障害、網膜症、腎臓病、神経障害、卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞卵巣症候群）およびインスリン抵抗性が一要因である他の疾患を含むが、これらに限定はされない。
【０１８１】
さらに、本発明の化合物は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害によって予防または治療されるかもしれない、外傷治療、組織虚血、白内障、緑内障、増大した心血管リスク、成長ホルモン不足、好中球減少症、神経細胞障害、腫瘍の浸潤および転移、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、歯肉炎、骨粗鬆症、精子自動性／男性不妊、疼痛、神経障害性疼痛、リウマチ痛、変形性関節症の痛み、にきび、皮膚障害（例えば、色素異常または乾癬）、不安、食欲不振、てんかん、男性および女性の性的機能障害、大うつ病性障害、パーキンソン病、偏頭痛、変形性関節炎、免疫抑制、ＨＩＶ感染、造血、貧血ならびに、例えば、リウマチ関節炎、ウイルス、がんおよび消化管の不調を含む、種々の代謝、神経、抗炎症および自己免疫の不調によって顕示される状態の予防、抑制および／または治療のためにも有用であるかもしれない。
【０１８２】
本発明の別の態様は、ＤＰＰ−ＩＶによってもたらされる１または２以上の状態／病気／不調の予防、抑制および／または治療のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の、それを必用とする対象者における使用である。
【０１８３】
本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶによってもたらされる１または２以上の状態／病気／不調の予防、抑制および／または治療のための方法を、それを必要とする対象者に提供する。
【０１８４】
本発明のさらに別の実施態様では、組成物の薬学的有効量をそれを必要とする対象者に投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶによってもたらされる１または２以上の状態／病気／不調の治療のための式Ｉの新規な化合物を含む投与形態組成物の使用が提供される。
【０１８５】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物は、他の疾患緩和薬と組み合わせて、前述の疾患、病気および状態の治療において有用である。本発明の化合物は、式Ｉの化合物または他の医薬が効用を有する病気または状態の治療、予防、抑制または改善において、１または２以上の他の医薬と一緒に使用してよく、薬を組み合わせることは、それぞれの薬単独よりも安全またはより効果的である。
【０１８６】
以下のものを含む、本発明の化合物と一緒に使用するための好適な他の治療薬は、前述の病気の治療に有用な公知の治療薬を含むが、これらに限定はされない：抗糖尿病薬；抗高血糖症薬；抗高脂血症薬／脂質低下薬；抗肥満症薬；抗高血圧症薬，抗ＴＮＦ薬またはｃＡＭＰ上昇薬および食欲抑制薬。
【０１８７】
本発明の化合物と一緒に使用するための好適な抗糖尿病薬の例は、（ａ）シタグリプチン（メルク），ビルダグリプチン（ノバルティス）のような他のＤＰＰ−ＩＶ阻害薬；（ｂ）（ｉ）グリタゾン類（例えば、ピオグリタゾン，ロシグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγアゴニストおよび、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド、およびフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル，クロフィブレート，フェノフィブレートおよびベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニストを含むインスリン感受性改善薬、（ｉｉ）メトフォルミンおよびフェンフォｒミンのようなビグアニド類、および（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＢ−１Ｂ）阻害薬；（ｃ）インスリンまたはインスリンミメティクス；（ｄ）スルホニル尿素または、トルブタミド，グリブリド，グリピジド，グリメピリドおよびレパグリニドのようなメグリニチド類のような他のインスリン分泌促進薬；（ｅ）（アカルボースおよびミグリトールのような）アルファグルコシダーゼ阻害薬；（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｇ）エクセンジン−４またはアミリンのようなＧＬＰ−１，ＧＬＰ−１ミメティクスおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰおよびＧＩＰミメティクス；（ｉ）ＰＡＣＡＰ，ＰＡＣＡＰミメティクスおよびＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；（ｊ）ＡＭＰＫ活性化薬；（ｋ）１１β−ＨＳＤ阻害薬；（ｌ）ＳＧＬＴ−２阻害薬；（ｍ）グルコース−６−リン酸，フルクトース−１，６−二リン酸，グリコーゲンホスホリラーゼ，アミノペプチダーゼ−Ｎまたはピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害薬；（ｎ）グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫＡｓ）を含むが、これらに限定はされない。
【０１８８】
少なくとも１または２以上の抗糖尿病薬と一緒に式Ｉの化合物を使用することは、これらの医薬単独のそれぞれから可能な結果よりも優れた、またはこれらの医薬によって生じる合わせた抗糖尿病効果よりも優れた、抗高血糖症の結果を提供する。
【０１８９】
本発明の化合物と一緒に使用するための好適な抗高脂血症薬／脂質低下薬の例は、（ａ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害薬（ロバスタチン，シムバスタチン，プラバスタチン，セリバスタチン，フルバスタチン，アトルバスタチン，イタバスタチン，およびロスバスタチンならびに他のスタチン類）のようなコレステロール低下薬，（ｉｉ）補足剤（コレスチラミン，コレスチポール，および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体），（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール，ニコチン酸またはそれらの塩，（ｉｖ）ここに記載されたようなＰＰＡＲアゴニスト，（ｖｉ）ベータ−シトステロールおよびエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害薬，（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、および（ｖｉｉｉ）プロブコールのような抗酸化剤；（ｂ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬；（ｃ）ＣＥＴＰ阻害薬のようなＨＤＬ上昇化合物；（ｄ）リポキシゲナーゼ阻害薬；（ｅ）アバシミブのようなＡＣＡＴ阻害薬；（ｆ）フィブリン酸誘導体；（ｇ）ＭＴＰ阻害薬を含むが、これらに限定されない。
【０１９０】
本発明の化合物と一緒に使用するための好適な抗肥満症薬の例は、（ａ）フェンフルラミン，デクスフェンフルラミン，フェンテルミン，シブトラミン，オルリスタットなど；（ｂ）ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト；（ｃ）ＣＢ−１受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニスト；（ｄ）β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト；（ｅ）メラノコルチン受容体アゴニスト、特に、メラノコルチン−４受容体アゴニスト；（ｆ）グレリンアンタゴニスト；（ｇ）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストを含むが、これらに限定されない。
【０１９１】
本発明の化合物と一緒に使用するための好適な抗高血圧症薬の例は、（ａ）ニュートラルエンドペプチダーゼ（ネプリリジン）阻害薬のようなバソペプチダーゼ阻害薬および／またはＡＣＥ阻害薬またはＮＥＰ／ＡＣＥ二重阻害薬（エナラプリル，リシノプリル，カプトプリル，キナプリル，タンドラプリル）；（ｂ）β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬；（ｃ）Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサイタン，ロサルタン，カンデサルタン，イルベサルタン，バルサルタン，テルミサルタン，エプロサルタン）；（ｄ）レニン阻害薬、例えば、アリスキレンを含むが、これらに限定されない。
【０１９２】
本発明の化合物と一緒に使用するための好適な抗炎症薬の例は、アスピリン、非ステロイド抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、および選択的シクロオキシゲナーゼ阻害薬を含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１９３】
本発明を以下の実施例において詳述するが、これらの実施例は単に解説のために示されており、従って発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。出発物質はいずれも市販されているか、または有機化学において通常の技量を有する者に良く知られているような操作で調製可能なものである。溶媒は、必要な場合には使用前に標準的な方法で乾燥した（Ｐｅｒｒｉｎ，  Ｄ．Ｄ．；  Ａｒｍａｒｅｇｏ，  Ｗ．Ｌ．Ｆ．  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９８８）。Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社の４０００  ＱＴＲＡＰ（Ｒ）を用いるエレクトロンスプレーイオン化（ＥＳＩ）ｅＶによって質量スペクトル（ＭＳ）を得た。Ｂｒｕｋｅｒ社の４００ＭＨｚ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩ  ＮＭＲ分光計で１Ｈ  ＮＭＲを記録した。化学シフトはδ値として、内部標準としてのＴＭＳに対する百万分率（ｐｐｍ）で示す。結合定数（Ｊ）の値はいずれもＨｚで表わす。
【０１９４】
略号
実施例中、および本明細書中では次の略号を用いる。
【表１３】
0005640208.tif 000052
【０１９５】
【表１４】
0005640208.tif 000053
【０１９６】
実施例１：  ４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
【化３９】
0005640208.tif 000054
【０１９７】
ステップ１：  （２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸メチルエステルの調製
２−ニトロベンジルブロミド（１．０ｇ，  ４．６３ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（８６８ｍｇ，  ６．９４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液にＤＩＰＥＡ（２．４２ｍＬ，  １３．８９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加した。粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。一つに合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：９）により精製して、純粋な（２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸メチルエステル（７６５ｍｇ，  ７３％）を粘稠な油として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２２４．７（Ｍ＋１）
【０１９８】
ステップ２：  ［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸メチルエステルの調製
（２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸メチルエステル（７６０ｍｇ，  ３．３９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に加えた溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ，  ５．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：８）により精製して、純粋な［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（８５０ｍｇ，  ７７％）を粘稠な油として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３４６．８（Ｍ＋Ｎａ），  ３２５．１（Ｍ＋１）
【０１９９】
ステップ３：  ［（２−アミノ−ベンジル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸メチルエステルの調製
［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（８４５ｍｇ，  ２．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に加えた溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（８４．５ｍｇ，  １０重量％）を窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を排気し、これに水素ガスを供給し、水素バルーンを用いて３時間水素化した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物を排気して窒素雰囲気下に置き、セライト層で濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して［（２−アミノ−ベンジル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸メチルエステル（６６０ｍｇ，  ８６％）を黄色の油として得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２９５．４（Ｍ＋１）
【０２００】
ステップ４：  ２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
［（２−アミノ−ベンジル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸メチルエステル（６４０ｍｇ，  ２．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に加えた溶液にＨＯＢＴ（１７７ｍｇ，  １．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応の完了をＴＬＣで確認後、真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝７：１３）により精製して、純粋な２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ，  ６１％）を固体として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２６３．３（Ｍ＋１）
【０２０１】
ステップ５：  １，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，  １．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた溶液にトリフルオロ酢酸（３．４２ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下に除去し、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（２９５ｍｇ，  ９３％）をガム状の固体として得た。この粗化合物をさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  １８５．３（Ｍ＋Ｎａ），  １６３．３（Ｍ＋１）
【０２０２】
ステップ６：  ［（Ｒ）−３−オキソ−３−（２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（９０ｍｇ，  ０．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた溶液にＨＯＢＴ（４７ｍｇ，  ０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６７ｍｇ，  ０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ，  １．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（７４ｍｇ，  ０．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた溶液を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、１０％  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で逐次洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：３）により精製して［（Ｒ）−３−オキソ−３−（２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ，  ６２％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５００．２（Ｍ＋Ｎａ），  ４７８．２（Ｍ＋１）
【０２０３】
ステップ７：  （Ｒ）−４−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
［（Ｒ）−３−オキソ−３−（２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，  ０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた溶液にトリフルオロ酢酸（０．２４ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下に留去してガム状の固体を得、これをヘキサンから固化させて、４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ，  ７３％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ），  ２．７５−２．８７（ｍ，１Ｈ），  ２．９７−３．０３（ｍ，２Ｈ），  ３．７６−３．８６（二つのｍ，１Ｈ），  ４．１７（ｓ，１Ｈ），  ４．５０（ｓ，１Ｈ），  ４．６２（ｓ，１Ｈ），  ４．６６（ｓ，１Ｈ），  ７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ），  ７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４００．３（Ｍ＋Ｎａ），  ３７８．２（Ｍ＋１）
【０２０４】
実施例２：  （Ｒ）−４−（３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−７，８−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
【化４０】
0005640208.tif 000055
【０２０５】
ステップ１：  ２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル−メタノールの調製
０℃の乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）に水素化アルミニウムリチウム（２．１３ｇ，  ５７．７６ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸（５ｇ，  ２８．８８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解させた溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、０℃において反応混合物に水（２．１ｍＬ）、１０％  ＮａＯＨ（２．１ｍＬ）、および水（３×２．１ｍＬ）を逐次添加した。得られたスラリーを室温で２０分間攪拌した。スラリーをセライト層で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して固形粗化合物を得た。この粗化合物すなわち（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノール（４．５０ｇ，  ９８％）をさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  １５８．１（Ｍ−１）
【０２０６】
ステップ２：  ４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノール（４．５０ｇ，  ２８．３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンおよび水（１：１，  ５０ｍＬ）に加えた溶液に０℃においてＮａＨＣＯ３（４．７ｇ，  ５６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．７ｍＬ，  ４２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、真空中で１，４−ジオキサンを除去し、粗化合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：９）により精製して、純粋な（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８６ｇ，  ８０％）を濃厚なゲルとして得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２５８．３（Ｍ−１）
【０２０７】
ステップ３：  ２−（クロロメチル）−４，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８６ｇ，  ２２．６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に加えた溶液に０℃において塩化チオニル（３．２８ｍＬ，  ４５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、粗化合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して粗な（２−クロロメチル−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６５ｇ，  ９０％）を得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２７９．３（Ｍ＋１）
【０２０８】
ステップ４：  （２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−酢酸メチルエステルの調製
（２−クロロメチル−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６５ｇ，  ２０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に加えた溶液にＤＩＰＥＡ（１０．６ｍＬ，  ６０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５分間攪拌し、これに０℃においてグリシンメチルエステル塩酸塩のＤＭＦ溶液を滴下した。反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物に水（６０ｍＬ）を添加し、粗化合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１．５：８．５）により精製して、純粋な（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−酢酸メチルエステル（５．３７ｇ，  ８０％）を濃厚なゲルとして得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３３１．４（Ｍ＋１）
【０２０９】
ステップ５：  ［ベンジルオキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸メチルエステルの調製
（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−酢酸メチルエステル（５．３７ｇ，  １６．２８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン：水（１：１，  ５０ｍＬ）に加えた溶液に０℃においてＮａＨＣＯ３（２．７３ｇ，  ３２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、その後クロロ蟻酸ベンジル（４．０９ｍＬ，  ２４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、真空中で１，４−ジオキサンを除去し、粗化合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１．５：８．５）により精製して、純粋な［ベンジルオキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（５．２８ｇ，  ７０％）を濃厚なゲルとして得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４６３．４（Ｍ−１）
【０２１０】
ステップ６：  ［ベンジルオキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸の調製
［ベンジルオキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（５．２８ｇ，  １１．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に加えた溶液に、水酸化リチウム（２．８７ｇ，  ６８．３４ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に加えた溶液を添加した。反応混合物を室温で１０時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物を１０％  ＨＣｌの添加によってｐＨ４に酸性化し、粗化合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して固形粗化合物［ベンジルオキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸（４．７６ｇ，  ９３％）を得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４４８．８（Ｍ−１）
【０２１１】
ステップ７：  ２−［（ベンジルオキシカルボニル−カルボキシメチル−アミノ）−メチル］−４，５−ジフルオロ−フェニル−アンモニウムトリフルオロアセタートの調製
［ベンジルオキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸（４．７６ｇ，  １０．５６ｍＬ）を乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）に加えた溶液に０℃においてトリフルオロ酢酸（１４．３５ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、真空中で反応混合物から過剰な溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去した。残存する溶媒を真空下に除去して２−［（ベンジルオキシカルボニル−カルボキシメチル−アミノ）−メチル］−４，５−ジフルオロ−フェニル−アンモニウムトリフルオロアセタート（４．７５ｇ，  ９７％）を褐色の濃厚なゼリーとして得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３５１．２（Ｍ＋１）
【０２１２】
ステップ８：  ７，８−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ベンジルの調製
２−［（ベンジルオキシカルボニル−カルボキシメチル−アミノ）−メチル］−４，５−ジフルオロ−フェニル−アンモニウムトリフルオロアセタート（４．７５ｇ，  １０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に加えた溶液に０℃においてＥＤＣ（２．５５ｇ，  １３．３２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．７９ｇ，  １３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５分間攪拌し、これにＤＩＰＥＡ（５．３５ｍＬ，  ３０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物に水（６０ｍＬ）を添加し、粗化合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：８）により精製して、純粋な７，８−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ベンジル（２．０４ｇ，  ６０％）を濃厚なゲルとして得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３３１．２（Ｍ−１）
【０２１３】
ステップ９：  ７，８−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの調製
７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸フェニルエステル（２．０４ｇ，  ６．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に加えた溶液にアルゴン下、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ，  ２０％  ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に室温で５時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物をセライト層で濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝１：９）により精製して、純粋な７，８−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．９８ｇ，  ８０％）をオフホワイトの固体として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  １９９．７（Ｍ＋１）
【０２１４】
ステップ１０：  ４−（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（１．６４ｇ，  ４．９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に加えた溶液に０℃においてＥＤＣ（１．０３７ｇ，  ５．４１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．７３１ｇ，  ５．４１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５分間攪拌し、これにＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ，  ５．４１２ｍｍｏｌ）、次いで７，８−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．９７ｇ，  ４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で５時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、粗化合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝０．７：９９．３）により精製して純粋な［３−（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−３−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６８２ｇ，  ２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．３５および１．３８（二つの回転異性体一重項、  ９Ｈ），  ２．５４−２．６５（ｍ，２Ｈ），  ２．８９−２．９２（ｍ，２Ｈ），  ４．１２（ｍ，１Ｈ），  ４．１７−４．２０（ｍ，１Ｈ），  ４．４４−４．６２（ｍ，３Ｈ），  ５．３８−５．４３（ｍ，１Ｈ），  ６．８４−６．９０（ｍ，２Ｈ），  ６．９８−７．２１（ｍ，２Ｈ），  ８．１１および８．３１（二つのｂｓ、  １Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５１４．４（Ｍ＋１）
【０２１５】
ステップ１１：  （Ｒ）−４−（３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−７，８−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
［３−（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−３−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６８２ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた溶液に０℃においてトリフルオロ酢酸（３．９６ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、真空中で反応混合物から過剰な溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去した。残存する溶媒を真空下に除去し、粗化合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で粉砕して、（Ｒ）−４−（３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−７，８−ジフルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩（０．６３ｇ，  ９０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．６５−２．８８（ｍ，２Ｈ），  ２．９７−３．０８（ｍ，２Ｈ），  ３．８１−３．９２（ｍ，１Ｈ），  ４．２２（ｓ，１Ｈ），  ４．４５−４．６４（ｍ，３Ｈ），  ７．０１−７．３３（ｍ，４Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４１５．６（Ｍ＋１）
【０２１６】
実施例３：  ４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
【化４１】
0005640208.tif 000056
【０２１７】
ステップ１：  １−メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
窒素雰囲気下、火炎乾燥した丸底フラスコ内で水素化ナトリウム（１８ｍｇ，  ０．４５ｍｍｏｌ；  鉱油中に６０％懸濁）をヘキサン（２×２ｍＬ）で洗浄した。得られた自由流動粉末に、２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた溶液を０℃において添加した。この温度で反応混合物を１時間攪拌した。０℃においてヨードメタン（０．０１９ｍＬ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温に戻った反応混合物を一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物を０℃に冷却し、これに塩化アンモニウムの飽和溶液（２ｍＬ）を滴下した。粗生成物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ，  ８９％）を粘稠な油として得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２７８．３（Ｍ＋２），  ２７７．３（Ｍ＋１）
【０２１８】
ステップ２：  １−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ，  ０．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた溶液にトリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、過剰なＴＦＡおよびＤＣＭを真空下に留去して、１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ，  ９５％）をガム状の固体として得、これをそのまま次のステップに用いた。
【０２１９】
ステップ３：  ２−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−３−オキソ−（Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（８０ｍｇ，  ０．２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた溶液にＨＯＢＴ（４２ｍｇ，  ０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５９ｍｇ，  ０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ，  １．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ，  ０．２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、１０％  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で逐次洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝３：７）により精製して２−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−３−オキソ−（Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ，  ７８％）を粘稠な油として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４９２．３（Ｍ＋１）
【０２２０】
ステップ４：  ４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
２−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−３−オキソ−（Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ，  ０．１８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた溶液にトリフルオロ酢酸（０．５５ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、過剰なＴＦＡおよびＤＣＭを真空下に留去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて、４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ，  ７６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ２．７２−２．８９（ｍ，２Ｈ），  ２．９９−３．０９（ｍ，２Ｈ），  ３．４０（ｓ，３Ｈ），  ３．８８−３．９２（ｍ，２Ｈ），  ４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），  ４．５０−４．５８（ｍ，２Ｈ），  ７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），  ７．２８−７．５３（ｍ，５Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４１５．４（Ｍ＋Ｎａ），  ３９１．１（Ｍ＋１）
【０２２１】
実施例４：  ｛４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−酢酸のトリフルオロ酢酸塩の調製
【化４２】
0005640208.tif 000057
【０２２２】
ステップ１：  １−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
窒素雰囲気下、火炎乾燥した丸底フラスコ内で水素化ナトリウム（１５２．６ｍｇ，  ３．８１ｍｍｏｌ；  鉱油中に６０％懸濁）をヘキサン（２×２ｍＬ）で洗浄した。得られた自由流動粉末に、２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，  １．９０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液を０℃において添加した。この温度で反応混合物を１時間攪拌した。０℃においてブロモ酢酸エチル（０．２１ｍＬ，  １．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温に戻った反応混合物を一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物を０℃に冷却し、これに塩化アンモニウムの飽和溶液（３ｍＬ）を滴下した。粗生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して１−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８０ｍｇ，  ７２％）を粘稠な油として得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３４９．１（Ｍ＋１）
【０２２３】
ステップ２：  （２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−酢酸エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩の調製
１−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ，  ０．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた溶液にトリフルオロ酢酸（１．０８ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下に留去して（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−酢酸エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩（１１９ｍｇ，  ９２％）をガム状の固体として得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
【０２２４】
ステップ３：  ｛４−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−酢酸メチルエステルの調製
（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（１００ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液にＨＯＢＴ（５３ｍｇ，  ０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７５ｍｇ，  ０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ，  １．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−酢酸エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩（１１９ｍｇ，  ０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた溶液を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、１０％  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で逐次洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製して｛４−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−酢酸メチルエステル（１０３ｍｇ，  ６１％）を粘稠な油として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５８６．１（Ｍ＋Ｎａ），  ５６４．０（Ｍ＋１）
【０２２５】
ステップ４：  ｛４−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−酢酸の調製
｛４−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−酢酸メチルエステル（９０ｍｇ，  ０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に加えて攪拌した溶液に水酸化リチウム（４０ｍｇ，  ０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物を０℃に冷却し、１０％  ＨＣｌ溶液で中和し、ｐＨを１に調節した。粗化合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、｛４−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−酢酸（７０ｍｇ，  ８２％）を粘稠な油として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５５８．３（Ｍ＋Ｎａ），  ５３６．４（Ｍ＋１），  ５３４．３（Ｍ−１）
【０２２６】
ステップ５：  ｛４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−酢酸のトリフルオロ酢酸塩の調製
｛４−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−酢酸（６０ｍｇ，  ０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に加えた溶液にトリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下に留去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて、｛４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−酢酸のトリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ，  ８２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ２．６４−２．９０（ｍ，２Ｈ），  ２．９８−３．１２（ｍ，２Ｈ），  ３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），  ３．９５（ｓ，１Ｈ），  ４．０５−４．１７（ｍ，１Ｈ），  ４．６１−４．６４（ｍ，２Ｈ），  ４．７３−４．８１（ｍ，２Ｈ），  ７．２０−７．４０（ｍ，６Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４５８．４（Ｍ＋Ｎａ），  ４３６．３（Ｍ＋１）
【０２２７】
実施例５：  ２−｛４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩の調製
【化４３】
0005640208.tif 000058
【０２２８】
ステップ１：  ［３−（１−シクロプロピルカルバモイルメチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−３−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
先に述べた手順に従い、ＨＯＢＴ、ＥＤＣ、ＤＩＰＥＡを用いて｛４−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−酢酸とシクロプロピルアミンとをカップリングすることにより標記化合物を得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５９７．５（Ｍ＋Ｎａ），  ５７５．４（Ｍ＋１）
【０２２９】
ステップ２：  ２−｛４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩の調製
［３−（１−シクロプロピルカルバモイルメチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−３−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，  ０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に加えた溶液にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下に除去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて２−｛４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩（３２ｍｇ，  ７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ０．４６−０．４７（ｍ，２Ｈ），  ０．６８−０．７０（ｍ，２Ｈ），  ２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），  ２．６５−３．０７（ｍ，２Ｈ），  ３．０１−３．０９（ｍ，２Ｈ），  ３．７２−３．８８（ｍ，１Ｈ），  ３．９５（ｓ，１Ｈ），  ４．０９−４．２１（ｍ，１Ｈ），  ４．４５−４．５４（ｍ，２Ｈ），  ４．７０−４．７９（ｍ，２Ｈ），  ７．２０−７．５０（ｍ，６Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４９７．３（Ｍ＋Ｎａ），  ４７５．１（Ｍ＋１）
【０２３０】
実施例６：  （Ｒ）−３−アミノ−１−（９−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
【化４４】
0005640208.tif 000059
【０２３１】
ステップ１：  （４−フルオロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸メチルエステルの調製
アルゴン雰囲気下に１−ブロモエチル−４−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５．００ｇ，  ２１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に加えた溶液に、０℃においてＤＩＰＥＡ（１１．１６ｍＬ，  ６４．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を５分間攪拌し、これに、グリシンメチルエステル塩酸塩（３．４８ｇ，  ２７．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた溶液を０℃において滴下した。反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、水（１００ｍＬ）を添加し、粗化合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：８）により精製して、（４−フルオロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸メチルエステル（４．６５ｇ，  ９０％）を暗黄色の粘稠な液体として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２４２．８（Ｍ＋１）
【０２３２】
ステップ２：  ［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−フルオロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸メチルエステルの調製
アルゴン雰囲気下に（４−フルオロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸メチルエステル（４．６５ｇ，  １９．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に加えた溶液に、室温において二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．４１ｍＬ，  １９．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：８）により精製して、純粋な［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−フルオロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（５．９１ｇ，  ９０％）を暗黄色の液体として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３６６．１（Ｍ＋Ｎａ），  ３４３．２（Ｍ＋１）
【０２３３】
ステップ３：  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−フルオロ−２−ニトロベンジル）アミノ）−酢酸の調製
粗な［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−フルオロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（５．９１ｇ，  １７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた溶液に、水（１７ｍＬ）に溶解させた水酸化リチウム（４．３５ｇ，  １０３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、１０％  ＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ４に酸性化し、粗化合物をＭｅＯＨおよびＣＨＣｌ３（１：９；  ３×５０ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−フルオロ−２−ニトロベンジル）アミノ）−酢酸（５．１１ｇ，  ９０％）を褐色の濃厚なゲルとして得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３２８．０（Ｍ−１）
【０２３４】
ステップ４：  ２−（（２−アミノ−４−フルオロベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸の調製
［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−フルオロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸（５．１１ｇ，  １５．５０ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に加えた溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．０２ｇ，  ２０％  ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に室温で５時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物をセライト層で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。真空中で溶媒を除去して２−（（２−アミノ−４−フルオロベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（４．６４ｇ，  ９９．９％）を得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
【０２３５】
ステップ５：  ８−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
［（２−アミノ−４−フルオロ−ベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−酢酸（４．６４ｇ，  １５．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に加えた溶液に０℃においてＥＤＣ（３．８３ｇ，  ２０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．７２ｇ，  ２０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５分間攪拌し、これにＤＩＰＥＡ（８．１０ｍＬ，  ４６．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物に蒸留水（６０ｍＬ）を添加し、粗化合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをＥＴＯＡｃでの洗浄により精製して、純粋な８−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９１ｇ，  ６７％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２７９．５（Ｍ−１）
【０２３６】
ステップ６：  ８−フルオロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２４ｇ，  １１．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に加えた溶液に室温においてローソン試薬（２．３３ｇ，  ５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３０〜４０分間加熱した。反応の完了をＴＬＣで確認後、蒸留水（５０ｍＬ）を添加し、粗化合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：８）により精製して、純粋な８−フルオロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３６ｇ，  ６９％）を淡黄色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２９７．３（Ｍ＋１）
【０２３７】
ステップ７：  ９−フルオロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
８−フルオロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３６ｇ，  ７．９７ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（２５ｍＬ）に加えた溶液に、５ｍＬの乾燥ＤＭＳＯに溶解させた蟻酸ヒドラジド（１．４３ｇ，  ２３．９１ｍｍｏｌ）を室温において添加した。ディーン・スターク装置を用いて反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応の完了をＴＬＣで確認後、蒸留水（４０ｍＬ）を添加し、粗化合物をジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  アセトン：石油エーテル＝１．５：８．５）により精製して９−フルオロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４５５ｇ，  ６０％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３０５．５（Ｍ＋１）
【０２３８】
ステップ８：  ９−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレントリフルオロアセタートの調製
９−フルオロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４５ｇ，  ４．７６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に加えた溶液に０℃においてトリフルオロ酢酸（１４．３０ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）を添加し、真空中で反応混合物から過剰な溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去した。残存する溶媒を真空下に除去して９−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレントリフルオロアセタート（１．５０ｇ，  ４．７１ｍｍｏｌ，  ９９％）を褐色の濃厚なゼリーとして得た。この粗化合物をさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２０５．２（Ｍ＋１）  遊離アミンについて。
【０２３９】
ステップ９：  ［３−（９−フルオロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−３−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（１．５６ｇ，  ４．６８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）に加えた溶液にＤＩＰＥＡ（２．０３ｍＬ，  １１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温において（ベンゾトリアゾリル−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミン）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２．２７ｇ，  ５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温において反応混合物に、乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ，  ５．６３ｍｍｏｌ）に溶解させた９−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレントリフルオロアセタート（１．５６ｇ，  ４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で４８時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、溶媒を真空下に除去し、残留物に蒸留水（４０ｍＬ）を添加した。粗化合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝１．２：８．８）により精製して［３−（９−フルオロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−３−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０４ｇ，  ８３．９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．３５および１．３７（二つの回転異性体一重項，１Ｈ），  ２．６２−２．９３（ｍ，２Ｈ），  ２．９５−２．９９（ｍ，２Ｈ），  ４．１４−４．１７（ｍ，１Ｈ），  ４．４１（ｓ，１Ｈ），  ４．５７−４．６０（ｍ，１Ｈ），  ４．７６（ｓ，１Ｈ），  ４．９３（ｓ，１Ｈ），  ５．４４−５．４６（ｍ，１Ｈ），  ６．８６−６．８９（ｍ，１Ｈ），  ７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），  ７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），  ７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ），  ８．４９および８．５０（二つの回転異性体一重項、  １Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５２０．５（Ｍ＋１）
【０２４０】
ステップ１０：  （Ｒ）−３−アミノ−１−（９−フルオロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
［３−（９−フルオロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−３−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０４ｇ，  ３．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に加えた溶液に０℃においてトリフルオロ酢酸（１１．７９ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、メタノール（２×５ｍＬ）を添加し、真空中で反応混合物から過剰な溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去した。残存する溶媒を真空下に除去して（Ｒ）−３−アミノ−１−（９−フルオロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オンのトリフルオロ酢酸塩（１．８２ｇ，  ３．４２ｍｍｏｌ，  ８７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．６２−３．１５（ｍ，４Ｈ），  ３．８７（ｂｓ，１Ｈ），  ４．５０−４．５２（ｍ，１Ｈ），  ４．５２−４．７０（ｍ，１Ｈ），  ４．８２−４．９０（ｍ，２Ｈ），  ７．２０−７．３４（ｍ，３Ｈ），  ７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ），  ９．０２−９．０３（二つの回転異性体一重項、  １Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４２０．５（Ｍ＋１）  遊離アミンの質量。
【０２４１】
実施例７：  （Ｒ）−３−アミノ−１−（４Ｈ，６Ｈ−３，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
【化４５】
0005640208.tif 000060
【０２４２】
ステップ１：  ２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２−アミノエタノール（３．５ｍＬ，  １０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，  ０．３５ｍｍｏｌ）［実施例６のステップ６に記載したように調製］の溶液に添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に２４時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で稀釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮して所望化合物を粘稠な油（１００．０ｍｇ，  ９０％）として得、これをそのまま次のステップに用いた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３２８．３（Ｍ＋Ｎａ），  ３０５．９（Ｍ＋１）
【０２４３】
ステップ２：  ４Ｈ，６Ｈ−３，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
−７８℃のＤＣＭ（５．０ｍＬ）にＤＭＳＯ（０．０５ｍＬ，  ０．８２ｍｍｏｌ）を加えた溶液に塩化オキサリル（０．０４ｍＬ，  ０．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を前記温度で０．５時間攪拌し、これに、２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，  ０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に加えた溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（１．０ｍＬ）を添加し、室温まで加温した。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝８：２）により精製して４Ｈ，６Ｈ−３，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ，  ２７％）を粘稠な油として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３０１．３（Ｍ＋１）
【０２４４】
ステップ３：  ［３−オキソ−３−（４Ｈ，６Ｈ−３，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
トリフルオロ酢酸を用いて４Ｈ，６Ｈ−３，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護し、得られた塩を（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸と、ＨＯＢＴ、ＥＤＣおよびＤＩＰＥＡを用いてカップリングして、［３−オキソ−３−（４Ｈ，６Ｈ−３，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粘稠な油として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４２４．１（Ｍ＋Ｎａ），  ４０１．４（Ｍ＋１）
【０２４５】
ステップ４：  ３−アミノ−１−（４Ｈ，６Ｈ−３，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
［３−オキソ−３−（４Ｈ，６Ｈ−３，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ，  ０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に加えた溶液にトリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下に除去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて３−アミノ−１−（４Ｈ，６Ｈ−３，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オンのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ，  ９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ２．７２−２．９９（ｍ，２Ｈ），  ３．００−３．１７（ｍ，２Ｈ），  ３．８０−３．９８（ｍ，１Ｈ），  ４．５１−４．７０（ｍ，２Ｈ），  ４．７２−５．０８（ｍ，２Ｈ），  ７．１２−７．２７（ｍ，１Ｈ），  ７．２８−７．４２（ｍ，１Ｈ），  ７．４５−７．８１（ｍ，５Ｈ），  ７．８２−８．１２（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４２４．１（Ｍ＋Ｎａ），  ４０１．４（Ｍ＋１）
【０２４６】
実施例８：  （Ｒ）−３−アミノ−１−（４Ｈ，６Ｈ−１，２，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
【化４６】
0005640208.tif 000061
【０２４７】
ステップ１：  （２−アジド−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（２−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２−アミノベンジルアミンおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルから調製］（１００ｍｇ，  ０．４５ｍｍｏｌ）を酢酸（２．４６ｍＬ）に加えた溶液に水（２６ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム（６２ｍｇ，  ０．９ｍｍｏｌ）を水（４．３ｍＬ）に加えた溶液を添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌し、その後アジ化ナトリウム（６４ｍｇ，  ０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物を１０Ｎ  ＮａＯＨ（５．０ｍＬ）の滴下によってクエンチした。粗化合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して（２−アジド−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５ｍｇ，  ９６％）を得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２７１．３（Ｍ＋Ｎａ），  ２４９．１（Ｍ＋１）
【０２４８】
ステップ２：  （２−アジド−ベンジル）−プロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
窒素雰囲気下、火炎乾燥した丸底フラスコ内で水素化ナトリウム（５．０ｍｇ，  ０．１２０ｍｍｏｌ；  鉱油中に６０％懸濁）をヘキサン（２ｍＬ）で洗浄した。得られた自由流動粉末に、（２−アジド−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ，  ０．０８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた溶液を０℃において添加した。この温度で反応混合物を３０分間攪拌した。臭化プロパルギル（０．０２１ｍＬ，  ０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：９）により精製して（２−アジド−ベンジル）−プロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ，  ８７％）を粘稠な油として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３０９．２（Ｍ＋Ｎａ），  ２８７．４（Ｍ＋１）
【０２４９】
ステップ３：  ４Ｈ，６Ｈ−１，２，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（２−アジド−ベンジル）−プロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，  ０．３４ｍｍｏｌ）にトルエン（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。反応の完了をＴＬＣで確認後、真空中で溶媒を除去して４Ｈ，６Ｈ−１，２，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２ｍｇ，  ９２％）を得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３０９．４（Ｍ＋Ｎａ），  ２８７．１（Ｍ＋１）
【０２５０】
ステップ４：  ［３−オキソ−３−（４Ｈ，６Ｈ−１，２，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
トリフルオロ酢酸を用いて４Ｈ，６Ｈ−１，２，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護し、得られた塩を（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸と、ＨＯＢＴ、ＥＤＣおよびＤＩＰＥＡを用いてカップリングした。所望化合物を粘稠な油として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５２４．９（Ｍ＋Ｎａ），  ５０２．５（Ｍ＋１）
【０２５１】
ステップ５：  （Ｒ）−３−アミノ−１−（４Ｈ，６Ｈ−３，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
［３−オキソ−３−（４Ｈ，６Ｈ−１，２，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ，  ０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に加えた溶液にトリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下に除去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて（Ｒ）−３−アミノ−１−（４Ｈ，６Ｈ−３，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オンのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ，  ９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ２．５２−２．８３（ｍ，２Ｈ），  ２．８５−２．８８（ｍ，２Ｈ），  ３．５９−３．６５（ｍ，１Ｈ），  ４．５１（ｓ，１Ｈ），  ４．５８（ｓ，１Ｈ），  ４．７２−４．７８（ｍ，２Ｈ），  ７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），  ７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），  ７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ），  ７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ），  ７．９０（ｓ，１Ｈ），  ７．９１−７．９９（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４２４．４（Ｍ＋Ｎａ），  ４０２．４（Ｍ＋１）
【０２５２】
実施例９：  （Ｒ）−３−アミノ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ，６Ｈ−１，２，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
【化４７】
0005640208.tif 000062
【０２５３】
ステップ１：  ３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−２−イン−１−オールの調製
４−フルオロヨードベンゼン（７１０．０ｍｇ，  ３．８２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（２７．０ｍｇ，  ０．０３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．６４ｍｇ，  ０．０１９ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアルコール（２１４．０ｍｇ，  ３．８２ｍｍｏｌ）の混合物にジイソプロピルアミン（６．１ｍＬ，  １．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：８）により精製して３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−２−イン−１−オール（３６６．０ｍｇ，  ６４％）を粘稠な油として得た。
【０２５４】
ステップ２：  １−（３−ブロモ−プロプ−１−イニル）−４−フルオロ−ベンゼンの調製
３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−２−イン−１−オール（３６０ｍｇ，  ２．４ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた溶液にトリエチルアミン（０．７ｍＬ，  ３．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、これに塩化メタンスルホニル（０．３ｍＬ，  ３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空濃縮して粘稠な油状のメシル化物を得、これをそのまま次の工程に用いた。得られた化合物（６００ｍｇ，  ２１．０４ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、これに固体臭化リチウム（１．８ｇ，  ２１．６３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、粗化合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：８）により精製して１−（３−ブロモ−プロプ−１−イニル）−４−フルオロ−ベンゼン（４６０ｍｇ，  ８２．５％）を粘稠な油として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２１４．５（Ｍ＋２）
【０２５５】
ステップ３：  ３−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ，６Ｈ−１，２，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
窒素雰囲気下、火炎乾燥した丸底フラスコ内で水素化ナトリウム（８０．０ｍｇ，  ２．０ｍｍｏｌ；  鉱油中に６０％懸濁）をヘキサン（２ｍＬ）で洗浄した。得られた自由流動粉末に、（２−アジド−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた溶液を窒素雰囲気下に０℃において滴下した。この温度で反応混合物を３０分間攪拌し、これに、１−（３−ブロモ−プロプ−１−イニル）−４−フルオロ−ベンゼン（３１８．０ｍｇ，  １．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に加えた溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、粗化合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。一つに合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：９）により精製して３−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ，６Ｈ−１，２，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ，  １２．２％）を粘稠な油として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３８１．６（Ｍ＋１）
【０２５６】
ステップ４：  ［３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ，６Ｈ−１，２，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−３−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
トリフルオロ酢酸を用いて３−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ，６Ｈ−１，２，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護し、得られた塩を（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸と、ＨＯＢＴ、ＥＤＣおよびＤＩＰＥＡを用いてカップリングした。所望化合物を粘稠な油として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ６１９．１（Ｍ＋Ｎａ），  ５９６．９（Ｍ＋１）
【０２５７】
ステップ５：  （Ｒ）−３−アミノ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ，６Ｈ−１，２，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
［３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ，６Ｈ−１，２，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−３−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８．０ｍｇ，  ０．０４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に加えた溶液にトリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下に留去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて（Ｒ）−３−アミノ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ，６Ｈ−１，２，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オンのトリフルオロ酢酸塩（２５ｍｇ，  ８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ２．６７−２．８４（ｍ，４Ｈ），  ３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ），  ４．５６−４．６１（ｍ，４Ｈ），  ７．１１−７．３０（ｍ，４Ｈ），  ７．５８−７．７９（ｍ，５Ｈ），  ７．９８−８．０２（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４９６．７（Ｍ＋１）
【０２５８】
実施例１０：  ５−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩の調製
【化４８】
0005640208.tif 000063
【０２５９】
ステップ１：  ４Ｈ，６Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルの調製
０℃の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）に２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ，  ３８．１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．４ｇ，  ５６．７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を前記温度で３０分間攪拌後、クロロリン酸ジエチル（１１ｍＬ，  ７６．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。得られた溶液を窒素雰囲気下に０℃において、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．８６ｇ，  １１４．５６ｍｍｏｌ）およびイソシアノ酢酸エチル（１１．６６ｍＬ，  １０２．６５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加えた懸濁液を収容した別のフラスコへカニューレを介して移した。添加完了後、室温に戻った反応混合物を４５分間攪拌し、その際反応の完了をＴＬＣで確認した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％酢酸溶液でクエンチし、２０分間攪拌した。粗化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ使用の中性アルミナ；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝３：７）により精製して粘稠なゲルを得、これをジエチルエーテルおよびヘキサンからの晶出によりさらに精製して４Ｈ，６Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（４．４ｇ，  ３３％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３８０．６（Ｍ＋Ｎａ），  ３５８．３（Ｍ＋１）
【０２６０】
ステップ２：  ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセタートの調製
４Ｈ，６Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（３００ｍｇ，  １．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に加えた溶液にトリフルオロ酢酸（３．４２ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下に除去して５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセタート（２９５ｍｇ，  ９３％）をガム状の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２８０．７（Ｍ＋Ｎａ），  ２５８．３（Ｍ＋１）
【０２６１】
ステップ３：  （Ｒ）−５−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（８０ｍｇ，  ０．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に加えた溶液にＨＯＢＴ（４２ｍｇ，  ０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６０ｍｇ，  ０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ，  １．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセタート（９８ｍｇ，  ０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、１０％  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で逐次洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝３：７）により精製して（Ｒ）−５−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（１０５ｍｇ，  ７７％）を粘稠な油として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５９６．０（Ｍ＋Ｎａ），  ５７３．９（Ｍ＋１）
【０２６２】
ステップ４：  ５−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩の調製
（Ｒ）−５−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ，  ０．１７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた溶液にトリフルオロ酢酸（０．５２ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下に留去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて５−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ，  ７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  １．３９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），  ２．８０−３．０６（ｍ，２Ｈ），  ３．０５−３．１４（ｍ，２Ｈ），  ３．９０（ｍ，１Ｈ），  ４．３５（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），  ４．４３−４．６２（ｍ，３Ｈ），  ４．７７−５．０１（ｍ，１Ｈ），  ７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），  ７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），  ７．５１−７．６１（ｍ，２Ｈ），  ７．６２−７．７２（ｍ，２Ｈ），  ８．２５（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４９５．８（Ｍ＋Ｎａ），  ４７３．５（Ｍ＋１）
【０２６３】
実施例１１：  ５−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩の調製
【化４９】
0005640208.tif 000064
【０２６４】
ステップ１：  ５−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸の調製
５−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ，  ０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に加えた溶液に水酸化リチウム（４３ｍｇ，  １．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物を０℃に冷却し、１０％  ＨＣｌ溶液で中和し、ｐＨを４以下にした。化合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空濃縮して５−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（８５ｍｇ，  ８９％）を粘稠なゲルとして得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５６８．０（Ｍ＋Ｎａ），  ５４６．０（Ｍ＋２）
【０２６５】
ステップ２：  ５−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩の調製
（Ｒ）−５−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（３５ｍｇ，  ０．０６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた溶液にトリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下に留去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて５−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（２８ｍｇ，  ７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ２．８０−２．９９（ｍ，４Ｈ），  ３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），  ４．３１−５．０１（ｍ，３Ｈ），  ７．４９−７．５４（ｍ，３Ｈ），  ７．７１−７．７３（ｍ，２Ｈ），  ７．９２−７．９５（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４４３．８（Ｍ−１）
【０２６６】
実施例１２：  （Ｒ）−３−アミノ−１−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ，６Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
【化５０】
0005640208.tif 000065
【０２６７】
ステップ１：  （Ｒ）−［３−オキソ−３−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ，６Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（Ｒ）−５−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブチリル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（６０ｍｇ，  ０．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に加えた溶液にＨＯＢＴ（１９ｍｇ，  ０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２７ｍｇ，  ０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ，  ０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。ピロリジン（０．０２ｍＬ，  ０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、粗生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し、１０％  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝３：７から９：１）により精製して（Ｒ）−［３−オキソ−３−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ，６Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ，  ８３％）を固体として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ６２１．０（Ｍ＋Ｎａ），  ５９９．０（Ｍ＋１）
【０２６８】
ステップ２：  （Ｒ）−３−アミノ−１−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ，６Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製
（Ｒ）−［３−オキソ−３−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ，６Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ，  ０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた溶液にトリフルオロ酢酸（０．２４ｍＬ，  ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下に留去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて（Ｒ）−３−アミノ−１−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ，６Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−１−オンのトリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ，  ８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  １．９８−２．０２（ｍ，４Ｈ），  ２．９７−３．１１（ｍ，４Ｈ），  ３．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），  ３．９２−４．０５（ｍ，３Ｈ），  ４．４１−４．８７（ｍ，４Ｈ），  ７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），  ７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），  ７．５１−７．６１（ｍ，２Ｈ），  ７．６２−７．７２（ｍ，２Ｈ），  ８．１７（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５２０．１（Ｍ＋Ｎａ），  ４９８．６（Ｍ＋１）
【０２６９】
表６〜９に掲げる化合物は実質的に、実施例１〜１２に記載した手順に従って調製した。
【表１５】
0005640208.tif 000066
【０２７０】
【表１６】
0005640208.tif 000067
【０２７１】
【表１７】
0005640208.tif 000068
【０２７２】
【表１８】
0005640208.tif 000069
【０２７３】
【表１９】
0005640208.tif 000070
【０２７４】
【表２０】
0005640208.tif 000071
【０２７５】
【表２１】
0005640208.tif 000072
【０２７６】
【表２２】
0005640208.tif 000073
【０２７７】
【表２３】
0005640208.tif 000074
【０２７８】
【表２４】
0005640208.tif 000075
【０２７９】
【表２５】
0005640208.tif 000076
【０２８０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＤＰＰ−ＩＶアッセイのプロトコール
ＤＰＰ−ＩＶ活性を、合成基質であるグリシン−プロリン−ｐＮＡ（ｐ−ニトロアニリン）からのｐＮＡ切断率によって測定した。アッセイは、アッセイ緩衝液（１００ｍＭトリス，  ｐＨ７．４，  １４０ｍＭ  ＮａＣｌ，  １０ｍＭ  ＫＣｌ，  １％  ＢＳＡ）１００μＬ中の１μｇのブタ腎臓またはヒト組換え体ＤＰＰ−ＩＶ酵素（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，  米国）を９６穴型Ｃｅｌｌｓｔａｒ（Ｒ）平底マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  ドイツ）に入れて行なった。８０μＬの５００μＭ基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡの添加によって反応を開始させた。インキュベーションをキネティックモードで、３０℃で３０分間実施した。ＢｉｏＴｅｋ社のＳｙｎｅｒｇｙＴＭ  ＨＴマルチプレートリーダーを用い、４１０ｎｍでの吸光度を測定した。試験化合物および溶媒対照は１０μＬずつ添加した。遊離ｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）の標準曲線はアッセイ緩衝液中の０−２０００μＭ  ｐＮＡを用いて求めた。ＤＰＰ−ＩＶ活性の測定は、フルオロジェニックな基質（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ）とヒト組換え体ＤＰＰ−ＩＶ酵素（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，  米国）とを用いても行なった。
【０２８１】
ＩＣ５０判定試験：  ９〜１０種の濃度でＤＭＳＯに溶解させた試験化合物、並びに溶媒対照およびブランク試料を三重に試験した。各濃度における阻害率（％）を、（試験化合物を添加しなかった）溶媒対照を基準に計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｒ）またはＳｉｇｍａＳｔａｔソフトウェアを用いて、３回の実験からＩＣ５０値を求めた。
【０２８２】
【表２６】
0005640208.tif 000077
【０２８３】
【表２７】
0005640208.tif 000078
【０２８４】
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）
経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）では、生体がその主なエネルギー源であるグルコースを利用する能力を測定する。ＯＧＴＴは、抗糖尿病活性を有する有効な試験化合物を選別する主要なｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニング法として役立つ。化合物を少量のＴｗｅｅｎ８０（任意）と共に０．２５％  ＣＭＣに加えて製剤化した。雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（８〜９週齢）を一晩絶食させ、無作為抽出した個体を体重に基づいて複数の群（ｎ＝６）に分けた。−１５分時点に各群から血液を採取してグルコース評価を行なった。時点Ｔ０に各群に化合物または賦形剤を投与し、その際グルコース（２ｇ／ｋｇ，  ｐ．ｏ．）を同時投与した。グルコースを投与しない対照群にはＲＯ水を投与した。投与後１５、３０、６０および１２０分経過時点に後眼窩叢から血液試料を採取し、グルコース評価を行なった。グルコースについてＡＵＣを計算して、グルコース変動の低下率を求めた。
【０２８５】
【表２８】
0005640208.tif 000079