(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ金属臭化物、アルカリ土類金属臭化物、臭化アンモニウム及び臭化テトラアルキルアンモニウムからなる群より選ばれた少なくとも１種の臭化物の存在下、一般式（１）
【化１】
0003653590.tif 000010
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれＣ1-4アルキル基を示す。］
で表されるアゼチジノン化合物を電解酸化することにより、一般式（２）
【化２】
0003653590.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ。］
で表されるブロモ置換アゼチジノン化合物を得る、ブロモ置換アゼチジノン化合物の製造方法。
【請求項２】
アルカリ金属臭化物が臭化リチウム、臭化ナトリウム及び臭化カリウムからなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルカリ土類金属臭化物が臭化ベリリウム、臭化マグネシウム及び臭化カルシウムからなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
臭化テトラアルキルアンモニウムが臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム及び臭化テトラブチルアンモニウムからなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ブロモ置換アゼチジノン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＷＯ０１／７２７０４号に記されているように、一般式（２）
【０００３】
【化３】
0003653590.tif 000002
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれＣ1-4アルキル基を示す。］
で表されるブロモ置換アゼチジノン化合物は、一般式（３）
【０００４】
【化４】
0003653590.tif 000003
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ。Ｒ4は水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。］
で表されるカルバペナム抗生物質を製造するための中間体として有用である。
【０００５】
従来、一般式（２）のブロモ置換アゼチジノン化合物は、例えば、ＷＯ０１／７２７０４号に記されているように、一般式（１）
【０００６】
【化５】
0003653590.tif 000004
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ。］
で表されるアゼチジノン化合物を臭素分子と反応させることにより製造されている。
【０００７】
しかしながら、上記の方法で用いられる臭素分子は、人体にとって有害であり、激しく皮膚を侵し、しかも蒸気は粘膜を刺激し、催涙させる性質を有している。上記方法では、このような危険な臭素分子を多量に用いる必要があり、工業的製法として適していない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、工業的に有利なブロモ置換アゼチジノン化合物の製造方法を提供することを課題とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定の臭化物の存在下に、一般式（１）で表されるアゼチジノン化合物を電解酸化することにより、上記課題を解決できることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
１．本発明は、アルカリ金属臭化物、アルカリ土類金属臭化物、臭化アンモニウム及び臭化テトラアルキルアンモニウムからなる群より選ばれた少なくとも１種の臭化物の存在下、一般式（１）で表されるアゼチジノン化合物を電解酸化することにより、一般式（２）で表されるブロモ置換アゼチジノン化合物を得る、ブロモ置換アゼチジノン化合物の製造方法である。
２．本発明は、アルカリ金属臭化物が臭化リチウム、臭化ナトリウム及び臭化カリウムからなる群から選ばれた少なくとも１種である上記１に記載の方法である。
３．本発明は、アルカリ土類金属臭化物が臭化ベリリウム、臭化マグネシウム及び臭化カルシウムからなる群から選ばれた少なくとも１種である上記１に記載の方法である。
４．本発明は、臭化テトラアルキルアンモニウムが臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム及び臭化テトラブチルアンモニウムからなる群から選ばれた少なくとも１種である上記１に記載の方法である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本明細書において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4で示されるＣ1-4アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状のＣ1-4アルキル基を挙げることができる。
【００１１】
本発明の電解酸化反応は、アルカリ金属臭化物、アルカリ土類金属臭化物、臭化アンモニウム及び臭化テトラアルキルアンモニウムからなる群より選ばれた少なくとも１種の臭化物の存在下で行われる。
【００１２】
アルカリ金属臭化物としては、例えば、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム等が挙げられる。
【００１３】
アルカリ土類金属臭化物としては、例えば、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム等が挙げられる。
【００１４】
臭化テトラアルキルアンモニウムとしては、例えば、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
【００１５】
好ましい臭化物は、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム等のアルカリ金属臭化物、臭化カルシウム等のアルカリ土類金属臭化物、臭化アンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等の臭化テトラアルキルアンモニウム等である。
【００１６】
これら臭化物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００１７】
上記臭化物の使用量は、電解酸化されるべき一般式（１）のアゼチジノン化合物に対して、通常少なくとも当量程度、好ましくは２〜３０当量である。
【００１８】
本発明の電解酸化反応は、通常、有機溶媒中で行われる。使用可能な有機溶媒としては、例えば、カルボン酸のアルキルエステル類、エーテル類、ニトリル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、シクロアルカン類、アミド類、非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
【００１９】
カルボン酸のアルキルエステル類としては、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等が挙げられる。
【００２０】
エーテル類としては、例えば、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロシルブ、ジメトキシエタン等の非環状エーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類等が挙げられる。
【００２１】
ニトリル類としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等が挙げられる。
【００２２】
芳香族炭化水素類としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類等が挙げられる。
【００２３】
ハロゲン化炭化水素類としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等が挙げられる。
【００２４】
脂肪族炭化水素類としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等が挙げられる。
【００２５】
シクロアルカン類としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
【００２６】
アミド類としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非環状アミド類、Ｎ−メチルピロリジノン等の環状アミド類等が挙げられる。
【００２７】
非プロトン性極性溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
【００２８】
これら有機溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよい。水の含有量は、有機溶媒と水との合計量に対して、通常５０重量％以下である。これらの有機溶媒は、一般式（１）の化合物１ｋｇ当たり、通常２〜２００リットル程度、好ましくは３〜１００リットル程度使用される。
【００２９】
本発明の電解反応においては、電流効率を向上させるために支持電解質を用いてもよい。
【００３０】
使用できる支持電解質としては、有機溶媒もしくは水に可溶で通電が可能な塩であれば、公知のものを全て使用することができる。このような支持電解質としては、例えば、炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩、燐酸アルカリ金属塩、燐酸アルカリ土類金属塩、炭酸アンモニウム塩、燐酸アンモニウム塩、燐酸テトラアルキルアンモニウム塩、硫酸水素アルカリ金属塩、硫酸水素テトラアルキルアンモニウム塩、硫酸アルカリ土類金属塩、過塩素酸金属塩、過塩素酸アンモニウム塩、スルホン酸アンモニウム塩、硼弗化金属塩、硼弗化アンモニウム塩等が挙げられる。
【００３１】
炭酸アルカリ金属塩としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
【００３２】
炭酸アルカリ土類金属塩としては、例えば、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。
【００３３】
炭酸水素アルカリ金属塩としては、例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
【００３４】
燐酸アルカリ金属塩としては、例えば、燐酸二水素ナトリウム、燐酸二ナトリウム、燐酸二水素カリウム、燐酸二カリウム等が挙げられる。
【００３５】
燐酸アルカリ土類金属塩としては、例えば、燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム等が挙げられる。
【００３６】
炭酸アンモニウム塩としては、例えば、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム等が挙げられる。
【００３７】
燐酸アンモニウム塩としては、例えば、燐酸二水素アンモニウム、燐酸二アンモニウム等が挙げられる。
【００３８】
燐酸テトラアルキルアンモニウム塩としては、例えば、燐酸二水素テトラエチルアンモニウム、燐酸二水素テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
【００３９】
硫酸アルカリ金属塩としては、例えば、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム等が挙げられる。
【００４０】
硫酸水素アルカリ金属塩としては、例えば、硫酸水素リチウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム等が挙げられる。
【００４１】
硫酸水素テトラアルキルアンモニウム塩としては、例えば、硫酸水素テトラエチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
【００４２】
硫酸アルカリ土類金属塩としては、例えば、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
【００４３】
過塩素酸金属塩としては、例えば、過塩素酸リチウム、過塩素酸ナトリウム、過塩素酸マグネシウム等が挙げられる。
【００４４】
過塩素酸アンモニウム塩としては、例えば、過塩素酸アンモニウム、過塩素酸テトラエチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
【００４５】
スルホン酸アンモニウム塩としては、例えば、テトラブチルアンモニウムトシレート等が挙げられる。
【００４６】
硼弗化金属塩としては、例えば、硼弗化リチウム、硼弗化ナトリウム等が挙げられる。
【００４７】
硼弗化アンモニウム塩としては、例えば、硼弗化テトラエチルアンモニウム、硼弗化テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
【００４８】
これらの支持電解質は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。支持電解質の使用量としては、有機溶媒に対して、通常０．１〜１００重量％程度、好ましくは０．１〜５０重量％程度とするのがよい。
【００４９】
本発明においては、反応系内に低級アルキルカルボン酸を存在させると、目的化合物の収率が向上する場合がある。低級アルキルカルボン酸としては、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の直鎖もしくは分岐状の低級アルキルカルボン酸を挙げることができる。
【００５０】
本発明の電解酸化においては、通常の電解反応に用いられる電極を広く使用できる。具体的には、陽極材料として、例えば、白金、スズ、アルミニウム、ステンレス、ニッケル、酸化鉛、炭素、酸化鉄、チタン等が、また陰極材料としては、例えば、白金、スズ、アルミニウム、ステンレス、亜鉛、鉛、銅、炭素等が使用できる。好ましい陽極材料は、白金、炭素、ステンレス等である。
【００５１】
本発明の方法は、電解反応を単一槽中で行なうことを特徴としている。本発明の電解反応においては、陽極と陰極とを隔膜で分離してもよいし、分離しなくてもよい。
【００５２】
本発明の電解反応は、定電流電解法及び定電圧電解法のいずれで行ってもよい。装置、操作の簡便さ等の点で、定電流電解法が好ましい。
【００５３】
電解は、直流電解及び交流電解のいずれで可能である。例えば、電流方向を１〜３０秒毎に切り替えて電解を行なうことができる。電流密度は、通常１〜５００ｍＡ／ｃｍ2程度、好ましくは１〜５０ｍＡ／ｃｍ2程度の範囲である。電気量は、用いる電解槽の形状、出発物質である化合物（１）の種類、用いる溶媒の種類等により適宜選択され、通常２〜５０Ｆ／モル程度、好ましくは２〜３０Ｆ／モル程度である。上記電気量を通電すると、本発明の反応は完結する。
【００５４】
反応時間は、通電する電流、電流密度等から適宜選択され、通常３０時間以内である。反応温度は、通常５〜４０℃程度である。
【００５５】
上記電解反応終了後、本発明の目的化合物は、公知の単離精製手段により、反応混合物から容易に単離、精製することができる。単離精製手段としては、例えば、濾過、洗浄、乾燥等を挙げることができる。
【００５６】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、人体にとって有害で危険な臭素分子を用いることなく、目的とするブロモ置換アゼチジノン化合物を製造することができる。
【００５７】
本発明の方法は、電気を用いるだけであり、簡便且つ安価に目的とするブロモ置換アゼチジノン化合物を製造することができる。
【００５８】
本発明の方法によれば、目的物であるブロモ置換アゼチジノン化合物を高純度、高収率で製造することができる。
【００５９】
従って、本発明の方法は、ブロモ置換アゼチジノン化合物の工業的製法として極めて好適である。
【００６０】
【実施例】
実施例１
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が共にメチル基である化合物(１)９４ｍｇ及び臭化ナトリウム２１０ｍｇをビーカー型の非分離型セルに秤り取り、アセトニトリル４．５ｍｌ及び酢酸０．５ｍｌを加えて均一溶液とした。この溶液に２枚の白金電極(１．５ｃｍ×１．０ｃｍ、２枚)を浸した後、反応器を氷浴に浸した。反応液を充分に撹拌しながら３０ｍＡの定電流条件下、３〜５℃で７時間１９分(２０Ｆ／モル)通電を行った。
【００６１】
反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え目的物を抽出した。有機層を更に飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られた溶液を濾過し、硫酸ナトリウムを除去し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製を行うと、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が共にメチル基である目的のブロモ置換アゼチジノン化合物(２)１１１．９ｍｇ(収率：８９％)が得られた。
【００６２】
得られたブロモ置換アゼチジノン化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）：０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，１Ｈ）。
【００６３】
実施例２〜８
反応溶媒を下記表１に示す有機溶媒に変更した以外は実施例１と同様の反応を行った。目的化合物の収率を表１に示す。
【００６４】
【表１】
0003653590.tif 000005
実施例９〜１１
反応温度を下記表２に示すように変更した以外は実施例１と同様の反応を行った。目的化合物の収率を表２に示す。
【００６５】
【表２】
0003653590.tif 000006
実施例１２〜１６
電流を下記表３に示すように変更した以外は実施例１と同様の反応を行った。目的化合物の収率を表３に示す。
【００６６】
【表３】
0003653590.tif 000007
実施例１７〜２６
陽極及び陰極の材料を下記表４に示すように変更した以外は実施例１と同様の反応を行った。目的化合物の収率を表４に示す。
【００６７】
【表４】
0003653590.tif 000008
実施例２７〜３２
臭化ナトリウムを下記表５に示す臭化物に変更した以外は実施例１と同様の反応を行った。尚、臭化物の使用量は、実施例１と同じで、すべて２．０ミリモルとした。目的化合物の収率を表５に示す。
【００６８】
【表５】
0003653590.tif 000009