(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面に１μｍ２あたり１〜２０個の多数の突起が形成され、全細孔容積が０．４〜０．８ｍＬ／ｇで、直径１ｎｍ以下の細孔容積率が３７〜５５％、全酸性基量が０．２４〜０．５６ｍｅｑ／ｇ、全酸性基量（ａ）と全塩基性基量（ｂ）の比（ａ／ｂ）が０．６０〜２．００である球状活性炭を含む経口投与用吸着剤。
【請求項２】
前記突起は、前記球状活性炭を投影した面において、外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状をなし、径が０．２〜１．８μｍである請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【請求項３】
前記突起は、前記球状活性炭表面に１μｍ２あたり１〜１５個形成する請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【請求項４】
前記突起は、前記球状活性炭表面に１μｍ２あたり１〜１０個形成する請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【請求項５】
前記全酸性基量が０．３１〜０．４７ｍｅｑ／ｇ、全酸性基量（ａ）と全塩基性基量（ｂ）の前記比（ａ／ｂ）が０．８５〜１．６０である請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【請求項６】
前記球状活性炭のＢＥＴ法により求められる比表面積が１０５０ｍ２／ｇ〜１８００ｍ２／ｇである請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【請求項７】
外部表面積が３０〜９５ｍ２／ｇであることを特徴とする請求項６記載の経口投与用吸着剤。
【請求項８】
前記球状活性炭の平均粒子径が１００μｍ以上である請求項１記載の経口投与用吸着剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用吸着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎臓機能が低下すると、代謝によって生成する尿毒症性物質を尿から十分に排泄できなくなる。このため、毒性物質が体内に蓄積し、意識障害のような尿毒症症状を引き起こす場合ある。したがって、毒性物質の除去は腎疾患の患者に対して極めて重要である。【０００３】
血液透析は、毒性物質を体内より除去する方法で、最も普及している治療方法である。しかしながら、この治療には特殊な装置を必要とするだけでなく、治療に要する時間が長いために患者に肉体的、精神的な苦痛を与える。【０００４】
一方、患者に対する負担がより少ない治療法として、経口投与により消化管内の毒性物質を吸着し、体外に排出する吸着剤が開発されている。この吸着剤は、特定の物性を有する球状活性炭からなるもので、いくつかの特許出願がなされ、かつ市販されている。【０００５】
例えば特開２００２−３０８７８５号公報には、直径０．１〜１ｍｍ、比表面積７００ｍ２／ｇ以上、全酸性基量０．３０〜１．２０ｍｅｑ／ｇで、全塩基性基量が０．２０〜０．７０ｍｅｑ／ｇの物性を有する医療用吸着剤が開示されている。【０００６】
また、特許第３５８５０４３号には球状フェノール樹脂を原料物質とし、平均粒子径３５０μｍ以下、比表面積８００〜２０００ｍ２／ｇ、全細孔容積０．２〜１．０ｍＬ／ｇ、直径１．０ｎｍ以下の細孔が全細孔容積の５５％以上、直径２０〜１０００ｎｍの細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇ以下の物性を有する医療用吸着剤が開示されている。
【発明の開示】
【０００７】
いずれの特許文献に記載された吸着剤も、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸のような毒性物質の吸着性が高い。しかしながら、これらの吸着剤はα−アミラーゼのような生体に必要な物質の吸着性も比較的高いため、毒性物質の選択吸着性の点で十分に満足するものではない。
【０００８】
本発明は、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸、インドール、インドキシル硫酸のような毒性物質の吸着性が高く、α−アミラーゼ、リパーゼのような生体に必要な物質の吸着性が低い、毒性物質の選択吸着性に優れた経口投与用吸着剤を提供することを目的とする。
【０００９】
また、本発明に係る経口投与用吸着剤は既存の医療用吸着剤より高い選択吸着性を有すると共に、α−アミラーゼのような酵素の吸着後においても毒性物質に対して高い吸着性を有する。
【００１０】
本発明によると、表面に１μｍ２あたり１〜２０個の多数の突起が形成され、全細孔容積が０．４〜０．８ｍＬ／ｇで、直径１ｎｍ以下の細孔容積率が３７〜５５％、全酸性基量が０．２４〜０．５６ｍｅｑ／ｇ、全酸性基量（ａ）と全塩基性基量（ｂ）の比（ａ／ｂ）が０．６０〜２．００である球状活性炭を含む経口投与用吸着剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、実施例１の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図２】図２は、実施例２の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図３】図３は、実施例３の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図４】図４は、実施例４の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図５】図５は、比較例１の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図６】図６は、比較例２の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図７】図７は、比較例３の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図８】図８は、比較例４の球状活性炭の表面状態を示すＳＥＭ写真図である。
【図９】図９は、実施例４および比較例４の球状活性炭のα−アミラーゼ非吸着時のインドール吸着速度を示す図である。
【図１０】図１０は、実施例４および比較例４の球状活性炭のα−アミラーゼ吸着後のインドール吸着速度を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の実施形態に係る経口投与用吸着剤を詳細に説明する。【００１３】
実施形態に係る経口投与用吸着剤は、表面に１μｍ２あたり１〜２０個の多数の突起が形成され、全細孔容積が０．４〜０．８ｍＬ／ｇで、直径１ｎｍ以下の細孔容積率が３７〜５５％、全酸性基量が０．２４〜０．５６ｍｅｑ／ｇ、全酸性基量（ａ）と全塩基性基量（ｂ）の比（ａ／ｂ）が０．６０〜２．００である球状活性炭を含む。【００１４】
球状活性炭の表面に形成した多数の突起は、球状活性炭を投影した面（例えばＳＥＭ写真）において、外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状をなす。ここで、“外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状”とは、全ての外縁が曲線である形状、外縁が直線とこの直線の一端から他端に繋がる曲線とからなる形状を意味する。外縁が全て曲線である形状は、例えば円、楕円または扁平楕円、楕円の一部の外縁に括れもつ形状等が挙げられる。外縁が直線とこの直線の一端から他端に繋がる曲線とからなる形状は、例えば円の一部の外縁が直線をなす形状、楕円の一部の外縁が直線をなす形状等を挙げることができる。これらの形状の突起は、球状活性炭表面にそれぞれ単独で形成されても、混在して形成されてもよい。【００１５】
このような形状の突起は、０．２〜１．８μｍの径を有することが好ましい。ここで、“突起の径”とは球状活性炭を投影した面において、外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状の突起を観察し、外縁の２点から中心を横切る長さのうちの最大長さを意味する。例えば、円形の突起の場合にはその径は直径になる。【００１６】
多数の突起は、球状活性炭表面に１μｍ２あたり１〜２０個、より好ましくは１〜１５個、最も好ましくは１〜１０個形成されることが望ましい。ここで、球状活性炭表面に１μｍ２あたり存在する突起の個数は次の方法により算出することができる。すなわち、球状活性炭表面の複数個所で所定の倍率のＳＥＭ写真を撮影する。各ＳＥＭ写真に映し出された突起の個数を計測する。計測した突起個数を撮影時の倍率から求めたＳＥＭ写真の面積で除すことにより、各ＳＥＭ写真において１μｍ２当たりの突起の個数を計算する。これらの計算した１μｍ２当たりの突起個数とＳＥＭ写真の数とから１μｍ２当たりの突起個数の平均値を求める。なお、ＳＥＭ写真の視野に存在する突起がその視野の縁部で欠けている場合には、欠けた突起が正規の大きさの半分以上である突起は１個として計測し、それ未満の突起は計測の対象から除外する。また、突起の個数は前述したように平均値として求めるため、１μｍ２当たりの突起個数は整数にならずに小数点を持つ場合もある。【００１７】
球状活性炭表面に形成した突起の高さは、特に限定しないが、０．０４〜０．２μｍであることが好ましい。【００１８】
実施形態に係る球状活性炭表面に多数の突起を形成することによって、以下の２つの効果を奏する。【００１９】
（１）表面に多数の突起が形成された球状活性炭は、表面が平滑な球状活性炭に比べて表面積を増加させることができ、さらに表面および突起に多数の細孔を分布開口できるために、効率よく毒性物質を吸着することができる。細孔の増加は、生体に必要な物質（例えば分子径の大きな酵素）などが表面に付着したとしても、突起に起因して生体に必要な物質などが部分付着に留まり、細孔が酵素で閉塞される割合を低下させる。その結果、吸着すべき物質の細孔内への拡散を維持できると共に、例え閉塞された細孔が生じても多数の細孔により毒性物質を安定的に吸着できる。【００２０】
さらに、細孔数の増加により球状活性炭の外部表面積（メソ細孔および非細孔部面積）が減少し、生体に必要な物質（例えば分子径の大きな酵素）との接触面積が小さくなるため、これら物質の吸着性を低減できる。【００２１】
前記２つの相乗的な働きによって、毒性物質を効率的かつ安定的に吸着することが可能になる。【００２２】
（２）表面に多数の突起が形成された球状活性炭は、経口投与後に消化管内部表面に付着するのを防止できる。表面が平滑な球状活性炭は、消化管内部表面との接触面積が大きくなるため、球状活性炭が消化管内に残留し易くなる。その結果、消化器運動の低下、腹部膨満感、食欲不振、便秘、悪心、嘔吐のような副作用を生じる可能性が高くなる。実施形態に係る球状活性炭は、表面に多数の突起が形成されているため、消化管内部表面との接触面積が激減し、消化管内に残留することなく体外に自然に排泄させることが可能になる。【００２３】
全細孔容積が０．４〜０．８ｍＬ／ｇで、かつ直径１ｎｍ以下の細孔容積率が３７〜５５％である球状活性炭は、毒性物質であるインドール、インドキシル硫酸に対する優れた吸着性を示すと共に、α−アミラーゼ、リパーゼのような生体に必要な物質の吸着性を抑制できる。すなわち、インドール、インドキシル硫酸の毒性物質に対する優れた選択吸着性を示す。ここで、直径１ｎｍ以下の細孔容積率は直径１ｎｍ以下の細孔容積が全細孔容積に対して占める割合を意味する。【００２４】
直径１ｎｍ以下の細孔容積率が前記範囲内で、全細孔容積が０．４ｍＬ／ｇ未満の球状活性炭は、インドキシル硫酸の吸着性が劣る虞がある。直径１ｎｍ以下の細孔容積率が前記範囲内で、全細孔容積が０．８ｍＬ／ｇを超える球状活性炭は、α−アミラーゼ、リパーゼのような生体に必要な物質の吸着性が高くなる虞がある。【００２５】
他方、全細孔容積が前記範囲内で、直径１ｎｍ以下の細孔容積率を３７％未満の球状活性炭は毒性物質であるインドール、インドキシル硫酸に対する吸着性が低下する虞がある。全細孔容積が前記範囲内で、直径１ｎｍ以下の細孔容積率が５５％を超える球状活性炭は、毒性物質の吸着性が高くなるものの、α−アミラーゼ、リパーゼのような生体に必要な物質の吸着性も高くなって、毒性物質の選択吸着性が低下する虞がある。【００２６】
全酸性基量が０．２４〜０．５６ｍｅｑ／ｇ、全酸性基量（ａ）と全塩基性基量（ｂ）の比（ａ／ｂ）が０．６０〜２．００である球状活性炭は、毒性物質、特にＤＬ−β−アミノイソ酪酸に対する優れた吸着性を示す。全酸性基量および比ａ／ｂが前記範囲を外れる球状活性炭は、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸の吸着性が劣る虞がある。より好ましい全酸性基量は、０．３１〜０．４７ｍｅｑ／ｇ、より好ましいａ／ｂは０．８５〜１．６０である。【００２７】
球状活性炭は、次の物性をさらに有することが好ましい。【００２８】
（１）多点ＢＥＴ法により求められる比表面積が１０５０〜１８００ｍ２／ｇである。このような比表面積を有する球状活性炭は、毒性物質の吸着性を一層向上させることが可能になる。【００２９】
（２）比表面積が前記範囲の球状活性炭であって、外部表面積が３０〜９５ｍ２／ｇである。このような外部表面積を有する球状活性炭は、生体に必要な物質の吸着性をより一層抑制することが可能になる。より好ましい外部表面積は５０〜９０ｍ２／ｇである。【００３０】
（３）平均粒子径が１００μｍ以上である。平均粒子径の上限は、８００μｍであることが好ましい。【００３１】
（４）粒子強度が１０００ｇ／ｍｍ２以上である。粒子強度が１０００ｇ／ｍｍ２以上の球状活性炭は、経口投与時の腸内での微粉化を抑制して腸壁面への付着を防止することが可能になる。粒子強度の上限は、１８０００ｇ／ｍｍ２であることが好ましい。【００３２】
このような球状活性炭の各種物性の測定方法は、後の実施例で詳述する。【００３３】
次に、実施形態に係る経口投与用吸着剤に含まれる球状活性炭の製造方法の一例を説明する。【００３４】
まず、フェノール類とアルデヒド類とを乳化安定剤の存在下で縮合反応させることにより硬化球状フェノール樹脂を生成する。【００３５】
フェノール類は、例えばフェノール、クレゾール、キシレノール；エチルフェノール、プロピルフェノール、ブチルフェノールのような炭素数１〜１０のアルキル基を置換基として１〜４個有するフェノール類；フェニルフェノール、レゾルシノール、カテコール、ピロガロールを用いることができる。【００３６】
アルデヒド類は、例えばパラホルムアルデヒドまたはホルマリンのようなホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、またはホルミル基を有するベンゼン類を用いることができる。【００３７】
乳化安定剤は、例えばアラビアゴム（セネガル種）を用いることができる。【００３８】
前記原料および乳化安定剤は、それぞれ単独または２種以上組み合わせて用いることができる。【００３９】
次いで、得られた硬化球状フェノールを例えばロータリーキルンのような焼成装置で例えば６００〜９００℃で焼成する。つづいて、水を添加しながら、例えば７００〜９００℃に昇温して水蒸気賦活を行なって球状活性炭を得る。ひきつづき、球状活性炭を例えば４００〜５５０℃、酸化性雰囲気中で酸化を行なった後、例えば７００〜９００℃、窒素ガスのような不活性ガス雰囲気中で焼成することにより目的とする球状活性炭を製造する。【００４０】
実施形態に係る経口投与用吸着剤は、前記物性を有する球状活性炭を単独または前記物性を有する球状活性炭を多数種混合して構成される。【００４１】
実施形態に係る経口投与用吸着剤の剤形は、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤またはゼリー剤を挙げることができる。高齢者の嚥下機能が低下した患者への適用、透析患者のような水分制限が課せられた患者への適用、服用感の良さを考慮した場合、前記球状活性炭を含むゼリー剤または前記球状活性炭を含む速崩壊性機能を有する錠剤が好適である。良好な服用感のみを得る場合には、加工のし易さおよび成分の均一性の担保が容易な前記球状活性炭を含む懸濁剤が好適である。【００４２】
ゼリー剤は、例えば嬌味剤、着色剤、着香剤、防腐剤、ゲル化剤、乳化剤およびｐＨ調整剤が前記球状活性炭に配合される。速崩壊性機能を有する錠剤は、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤、流動化剤、着色剤、着香剤、甘味剤および安定化剤が前記球状活性炭に配合される。懸濁剤は、着色剤、着香剤、防腐剤、ゲル化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、分散剤、消泡剤および粘稠剤が前記球状活性炭に配合される。【００４３】
以上説明した実施形態に係る経口投与用吸着剤は、表面に１μｍ２あたり１〜２０個の多数の突起が形成され、全細孔容積が０．４〜０．８ｍＬ／ｇで、直径１ｎｍ以下の細孔容積率が３７〜５５％、全酸性基量が０．２４〜０．５６ｍｅｑ／ｇ、全酸性基量（ａ）と全塩基性基量（ｂ）の比（ａ／ｂ）が０．６０〜２．００である球状活性炭を含むため、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸、インドール、インドキシル硫酸のような毒性物質の吸着性が高く、α−アミラーゼ、リパーゼのような生体に必要な物質の吸着性が低い、優れた選択吸着性を示す。【００４４】
また、実施形態に係る球状活性炭は腸管環境のｐＨ６．８で負に帯電するため、同ｐＨにおいて同様に負に帯電するα−アミラーゼのような酵素との間で反発作用が働き、腸管内（中性〜アルカリ性）で生体に必要な物質（例えばα−アミラーゼ）が付着するのを抑制できる。ただし、表面に１μｍ２あたり１〜２０個の多数の突起を形成することによって、表面部および突起部に多数の細孔を形成させることができるため、生体に必要な物質（例えばα−アミラーゼ）が付着したとしても、前記（１）の突起効果で説明したように毒性物質を効率的かつ安定的に吸着することが可能になる。【００４５】
さらに、球状活性炭は表面に多数の突起が形成されるため、表面が平滑な球状活性炭に比べて腸内壁との接触面積を小さくでき、腸内壁への付着を抑制できる。その結果、腸内壁への付着に伴う便秘などの副作用を防ぐことが可能になる。【００４６】
以下、本発明の実施例を詳細に説明する。【００４７】
（実施例１）
温度計、撹拌装置および還流冷却器を備えた反応容器内にフェノール５００質量部、純度９２質量％の固形状のパラホルムアルデヒド２６０質量部、水７５０質量部、ドデシルベンゼンスルホン酸５質量部およびアラビアゴム（セネガル種）０．２質量部を仕込んだ後、内容物を撹拌しながら加熱して反応させた。反応後、反応容器内を室温まで冷却し、濾過後に洗浄して硬化球状フェノール樹脂を得た。得られた硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、６５０℃まで加熱して３０分間焼成した。焼成にひきつづいて、水を投入しながら８００℃まで加熱し、６時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を得た。得られた球状活性炭２０質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、空気を流しながら、４７５℃まで加熱して３時間１５分酸化した。酸化にひきつづいて、空気の代わりに窒素を流しながら、８００℃まで加熱して５分間焼成した後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。【００４８】
（実施例２）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、６５０℃まで加熱して３０分間焼成した。焼成にひきつづいて、水を投入しながら８００℃まで加熱し、７．５時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を得た。得られた球状活性炭２０質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、空気を流しながら、４７５℃まで加熱して３時間１５分酸化した。酸化にひきつづいて、空気の代わりに窒素を流しながら、８００℃まで加熱して５分間焼成した後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。【００４９】
（実施例３）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、６５０℃まで加熱して３０分間焼成した。焼成にひきつづいて、水を投入しながら８００℃まで加熱し、７．５時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を得た。得られた球状活性炭２０質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、空気を流しながら、４７５℃まで加熱して５時間１５分酸化した。酸化にひきつづいて、空気の代わりに窒素を流しながら、８００℃まで加熱して５分間焼成した後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。【００５０】
（実施例４）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、６５０℃まで加熱して３０分間焼成した。焼成にひきつづいて、水を投入しながら８００℃まで加熱し、１４時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を得た。得られた球状活性炭２０質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、空気を流しながら、４７５℃まで加熱して５時間１５分酸化した。酸化にひきつづいて、空気の代わりに窒素を流しながら、８００℃まで加熱して５分間焼成した後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。【００５１】
（比較例１）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、６５０℃まで加熱して３０分間焼成した。焼成にひきつづいて、水を投入しながら８００℃まで加熱し、５時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。【００５２】
（比較例２）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、６５０℃まで加熱して３０分間焼成した。焼成にひきつづいて、水を投入しながら８００℃まで加熱し、７．５時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。【００５３】
（比較例３）
実施例１と同様な方法で得た硬化球状フェノール樹脂３００質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、６５０℃まで加熱して３０分間焼成した。焼成にひきつづいて、水を投入しながら９００℃まで加熱し、６時間水蒸気賦活を行った後、室温まで冷却して球状活性炭を得た。得られた球状活性炭２０質量部をロータリーキルンに仕込んだ後、空気を流しながら、４７５℃まで加熱して３時間１５分間酸化した。その後、室温まで冷却して球状活性炭を製造した。【００５４】
得られた実施例１〜４および比較例１〜３の球状活性炭について、表面状態（突起の形態）、全細孔容積、全酸性基量、全塩基性基量、全酸性基量（ａ）と全塩基性基量（ｂ）の比（ａ／ｂ）、比表面積、外部表面積、平均粒子径および粒子強度を下記方法により測定した。これらの結果を下記表１に示す。【００５５】
１．表面状態（突起の形態）
球状活性炭表面の３箇所でＳＥＭ写真（倍率：２５０００倍）を撮影した。ＳＥＭ写真の撮影は、走査電子顕微鏡（日本電子社製：ＪＳＭ−６７００Ｆ）を用い、加速電圧３ｋＶ，照射電流１０ｍＡの条件で行なった。ＳＥＭ写真は、球状活性炭を投影した面に相当する。図１〜図７は、実施例１〜４および比較例１〜３の球状活性炭の代表的なＳＥＭ写真をそれぞれ示す。これらのＳＥＭ写真から実施例１〜４および比較例１〜３の球状活性炭は、外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状（例えば円、楕円、外縁の一部が直線である扁平楕円等）を有する多数の突起がその表面に混在して形成されていることを確認した。【００５６】
これらのＳＥＭ写真から球状活性炭表面に形成された外縁の少なくとも一部に曲線を持つ形状の突起を観察し、外縁の２点から中心を横切る長さのうちの最大長さを突起の径として測定した。下記表１には、実施例１〜４および比較例１〜３の球状活性炭表面に形成された多数の突起のうち、最小径および最大径を示す。【００５７】
また、各例の球状活性炭の３箇所で撮ったＳＥＭ写真に映し出された突起の個数をそれぞれ計測する。計測した突起個数をＳＥＭ写真の倍率から求めた面積で除すことにより、各ＳＥＭ写真に映し出された突起の１μｍ２当たりの個数を計算する。３つのＳＥＭ写真から計算した１μｍ２当たりの突起の個数を加算し、この加算個数を３で除すことにより、球状活性炭表面の１μｍ２当たりの突起個数の平均値を求めた。その結果を下記表１に示す。なお、ＳＥＭ写真の視野に存在する突起がその視野の縁部で欠けている場合には、欠けた突起が正規の大きさの半分以上である突起は１個として計測し、それ未満の突起は計測の対象から除外した。また、下記表１の１μｍ２当たりの突起個数は小数点１位を四捨五入した値である。【００５８】
図８は、下記表１に示す全細孔容積、全酸性基量、全塩基性基量、全酸性基量（ａ）と全塩基性基量（ｂ）の比（ａ／ｂ）、比表面積、外部表面積、平均粒子径および粒子強度を有する比較例４（市販品）の球状活性炭のＳＥＭ写真である。これらのＳＥＭ写真から比較例４の球状活性炭は表面が実質的に平滑であることを確認した。【００５９】
＜全細孔容積、比表面積、直径１ｎｍ以下の細孔容積率および外部表面積の測定＞
球状活性炭を減圧下、３００℃、３時間の前処理を行った後、ユアサアイオニクス社製のＮＯＶＡ４０００ｅを用いて、窒素ガス吸着法により７７Ｋにおける窒素吸着等温線を測定した。【００６０】
全細孔容積は、窒素吸着等温線の相対圧（Ｐ／Ｐ0）が１に十分に近いとき（０．９９２〜０．９９９）の窒素吸着量に基づいて算出した。【００６１】
比表面積は、相対圧（Ｐ／Ｐ0）０．０２〜０．２における多点ＢＥＴ法にて求めた。【００６２】
また、直径１ｎｍ以下の細孔容積率は、ＭＰ法により細孔分布を求め、細孔直径１ｎｍ以下の細孔容積の、全細孔容積に対する割合として算出した。外部表面積は、窒素吸着等温線から得られるｔプロットにおいて、屈曲点以降の吸着膜の厚さ（ｔ）が大きい箇所での直線の傾きにより求めた。【００６３】
＜全酸性基量＞
０．０５モル／ＬのＮａＯＨ溶液５０ｍＬ中に、２００メッシュ以下に粉砕した球状活性炭試料１ｇを添加し、４８時間振とうした後、試料をろ別し、中和滴定によりＮａＯＨの消費量から全酸性基量（ｍｅｑ／ｇ）を求めた。【００６４】
＜全塩基性基＞
０．０５モル／ＬのＨＣｌ溶液５０ｍＬ中に２００メッシュ以下に粉砕した球状活性炭試料１ｇを添加し、２４時間振とうした後、試料をろ別し、中和滴定によりＨＣｌの消費量から全塩基性基量（ｍｅｑ／ｇ）を求めた。【００６５】
なお、全酸性基量をａ、塩基性基量をｂとし、それらの比（ａ／ｂ）を下記表１に示す。【００６６】
＜粒子強度＞
各球状活性炭を３５５μｍ以上、４２５μｍ未満の粒径にふるいわけした。この粒子1個に加重し、粒子が潰れた際の荷重を粒子２０個について測定し、次式により粒子強度を算出した。なお、測定装置には粒子強度測定装置グラノ（岡田精工社製）を用いた。【００６７】
粒子強度  Ｇ＝４Ｐ／πＤ2
ここでＰは粒子が潰れたときの荷重（ｇ）、Ｄは粒子径(ｍｍ）である。【００６８】
＜平均粒子径＞
粒度分布測定装置（日機装社製；マイクロトラック粒度分布測定装置9320HRA(x-100)）を用いて、球状活性炭の粒子径分布を光散乱法により測定した。この粒子径分布から粒子全体の体積を１００％として累積曲線を求めたとき、その曲線が５０％になる点の粒子径を平均粒子径として求めた。すなわち、累積平均径（中心径：Ｍｅｄｉａｎ径）を平均粒子径とした。【００６９】
次いで、実施例１〜４および比較例１〜４の球状活性炭によるＤＬ−β−アミノイソ酪酸、インドールおよびインドキシル硫酸（吸着対象物質：毒性物質）、並びにα−アミラーゼおよびリパーゼ（非吸着対象物質：生体に必要な物質）の吸着性能を以下の試験に従って測定した。その結果を下記表２に示す。【００７０】
＜ＤＬ−β−アミノイソ酪酸の吸着試験＞
各球状活性炭を１０５℃、２時間乾燥した後、０．５００ｇを正確に秤量し、共栓つき三角フラスコに入れた。ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液で調整した濃度１００ｐｐｍのＤＬ−β−アミノイソ酪酸原液を５０ｍＬのホールピペットを用いて正確に採取し、三角フラスコに入れた。３７℃水浴中にて３時間振とうし、フラスコの内容物を孔径０．４５μｍのメンブレンフィルタでろ過した液を試料溶液とした。別に、球状活性炭を含まないＤＬ−β−アミノイソ酪酸原液５０ｍＬを用いて同じ操作を行い、その液をブランク溶液とした。【００７１】
試料溶液０．１ｍＬを試験管に正確に取り、ｐＨ８．０のリン酸塩緩衝液５ｍＬを正確に加えて混合した後、フルオレスカミン０．１００ｇをアセトン１００ｍＬに溶かした液１ｍＬを正確に加えて混合した後、１５分間静置した。この液について、蛍光光度法により試験を行い、励起波長３９０ｎｍおよび蛍光波長４７５ｎｍで蛍光強度を測定した。ブランク溶液も同様に蛍光強度を測定した。【００７２】
一方、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液にＤＬ−β−アミノイソ酪酸原液を０％、２５％、５０％、７５％、１００％添加して溶液を調製し、これらの溶液をそれぞれ０．１ｍＬの試験管に正確に取り、ｐＨ８．０のリン酸塩緩衝液５ｍＬを正確に加えて混合した。各溶液にフルオレスカミン０．１００ｇをアセトン１００ｍＬに溶かした液１ｍＬをそれぞれ正確に加えて混合した後、１５分間静置した。各液について蛍光光度法により試験を行い、励起波長３９０ｎｍおよび蛍光波長４７５ｎｍで蛍光強度をそれぞれ測定し、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸濃度と蛍光強度の関係をプロットして検量線を作成した。【００７３】
検量線を用いて、ブランク溶液と試料溶液のＤＬ−β−アミノイソ酪酸残存量を求め、ブランク溶液と試料溶液のＤＬ−β−アミノイソ酪酸残存量の差からＤＬ−β−アミノイソ酪酸吸着量（ｍｇ／ｇ）を求めた。【００７４】
＜インドールの吸着試験＞
各球状活性炭を１０５℃、２時間乾燥した後、０．０１０ｇ正確に秤量し、共栓つき三角フラスコに入れた。ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液で調整した濃度１００ｐｐｍのインドール原液を５０ｍＬホールピペットを用いて正確に採取し、前記三角フラスコに入れた。３７℃水浴中にて３時間振とうし、フラスコの内容物を孔径０．４５μｍのメンブレンフィルタでろ過した液を試料溶液とした。別に、球状活性炭を含まないインドール原液５０ｍＬを用いて同じ操作を行い、その液をブランク溶液とした。【００７５】
試料溶液は、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を対照とし、吸光度測定法により試験を行い、波長２６５ｎｍにおける吸光度を測定した。ブランク溶液はｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を用いて２倍希釈し、試料溶液と同様に吸光度を測定した。【００７６】
検量線は、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液にインドール原液を０％，５％，１０％，２５％，５０％添加して溶液を調製し、これら溶液の波長２６５ｎｍにおける吸光度をそれぞれ測定し、インドール原液濃度と吸光度の関係をプロットすることにより作成した。【００７７】
検量線を用いてブランク溶液と試料溶液のインドール残存量を求め、ブランク溶液と試料溶液のインドール残存量の差からインドール吸着量（ｍｇ／ｇ）を求めた。【００７８】
＜インドキシル硫酸カリウム塩（インドキシル硫酸）の吸着試験＞
インドキシル硫酸カリウム塩原液が１００ｐｐｍ、測定時の波長が２７８ｎｍ、検量線のインドキシル硫酸原液濃度が０％，２５％，５０％，７５％，１００％であることを除いて、インドール吸着試験に準じて試験を行い、各球状活性炭のインドキシル硫酸吸着量（ｍｇ／ｇ）を求めた。【００７９】
＜α−アミラーゼの吸着試験＞
各球状活性炭を１０５℃、２時間乾燥した後、０．１２５ｇを正確に秤量し、共栓つき三角フラスコに入れた。ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液で調整した濃度１００ｐｐｍのα−アミラーゼ原液を５０ｍＬのホールピペットを用いて正確に採取し、三角フラスコに入れた。３７℃水浴中にて３時間振とうし、活性炭を除いた上澄み液を試料溶液とした。別に、球状活性炭を含まないα−アミラーゼ原液５０ｍＬを用いて同じ操作を行い、その液をブランク溶液とした。【００８０】
ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を対照とし、吸光度測定法により試験を行い、波長２８２ｎｍにおける吸光度を測定した。【００８１】
検量線は、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液にα−アミラーゼ原液を０％，２５％，５０％，７５％，１００％添加して溶液を調製し、これら溶液の波長２８２ｎｍにおける吸光度をそれぞれ測定し、α−アミラーゼ原液濃度と吸光度の関係をプロットすることにより作成した。【００８２】
検量線を用いてブランク溶液と試料溶液のα−アミラーゼ残存量を求め、ブランク溶液と試料溶液のα−アミラーゼ残存量の差からα−アミラーゼ吸着量（ｍｇ／ｇ）を求めた。【００８３】
＜リパーゼの吸着試験＞
リパーゼ原液が１００ｐｐｍ、振とう時の温度が２１℃であることを除いて、α−アミラーゼ吸着試験に準じて試験を行い、各球状活性炭のリパーゼ吸着量（ｍｇ／ｇ）を求めた。
【表１】
0005424177.tif 000002
【表２】
0005424177.tif 000003
【００８４】
前記表１、表２から明らかなように実施例１〜４の球状活性炭は、表面に突起がなく平滑で、かつ全細孔容積および直径１ｎｍ以下の細孔容積率がそれぞれ本発明の上限値０．８ｍＬ／ｇ，５５％を超える（それぞれ０．９７ｍＬ／ｇ，５９．２％）市販品である比較例４の球状活性炭に比べてＤＬ−β−アミノイソ酪酸、インドールの吸着性が同等以上で、インドキシル硫酸の吸着性が同等かやや劣るのに対し、生体に必要な物質であるα−アミラーゼおよびリパーゼの吸着性が約半分と極めて低く、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸、インドールおよびインドキシル硫酸の選択吸着性に優れていることがわかる。【００８５】
一方、比較例１の球状活性炭は表面に多数の突起が形成されているものの、全酸性基量およびａ／ｂがそれぞれ本発明の下限値０．２４ｍｅｑ／ｇ、０．６０未満（０．１４ｍｅｑ／ｇ，０．３３）で、直径１ｎｍ以下の細孔容積率が本発明の下限値３７％未満（３４．５％）であるため、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸およびインドキシル硫酸の吸着性が実施例１〜４の球状活性炭に比べて極端に低くなることがわかる。【００８６】
また、比較例２の球状活性炭は表面に多数の突起が形成されているものの、全酸性基量およびａ／ｂがそれぞれ本発明の下限値０．２４ｍｅｑ／ｇ、０．６０未満（０．１８ｍｅｑ／ｇ，０．４９）で、全細孔容積が本発明の下限値０．４ｍＬ／ｇ未満（０．３９ｍＬ／ｇ）であるため、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸およびインドキシル硫酸の吸着性が実施例１〜４の球状活性炭に比べて極端に低くなることがわかる。【００８７】
さらに、比較例３の球状活性炭は表面に多数の突起が形成されているものの、全酸性基量およびａ／ｂがそれぞれ本発明の上限値０．５６ｍｅｑ／ｇ、２．００を超え（０．６５ｍｅｑ／ｇ，２．６０）、全細孔容積が本発明の上限値０．８ｍＬ／ｇを超える（０．８７ｍＬ／ｇ）ため、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸の吸着性が実施例１〜４の球状活性炭に比べて約１／３以下と極端に低くなることに加え、生体に必要な物質であるα−アミラーゼ、リパーゼの吸着性が実施例１〜４の球状活性炭に比べて約２倍と極端に高くなることがわかる。【００８８】
次に、実施例４および比較例４の球状活性炭についてα−アミラーゼ非吸着時およびα−アミラーゼ吸着後のインドール吸着速度を以下の方法で試験した。【００８９】
＜α−アミラーゼ非吸着時のインドール吸着速度試験＞
各球状活性炭を１０５℃、２時間乾燥した後、０．０２０ｇ正確に秤量し、共栓つき三角フラスコに入れた。ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液で調整した濃度１００ｐｐｍのインドール原液を５０ｍＬホールピペットで正確に採取し、三角フラスコに入れた。３７℃水浴中にて振とう数１５０回／分で振とうした。開始１５分後、３０分後、６０分後に上澄み液３ｍＬを正確に採取し、孔径０，４５μｍのメンブレンフィルタでろ過した液を試料溶液とした。１８０分後の試料溶液は、別のフラスコにて同様に準備し、１８０分後に上澄み液を採取した。【００９０】
ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を対照とし、吸光度測定法により試験を行い、波長２６５ｎｍにおける吸光度を測定した。【００９１】
検量線は、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液にインドール原液を０％，５％，１０％，２５％，５０％添加して溶液を調製し、これら溶液の波長２６５ｎｍにおける吸光度をそれぞれ測定し、インドール原液濃度と吸光度の関係をプロットすることにより作成した。【００９２】
検量線を用いて試料溶液のインドール残存量を求め、初期インドール濃度を差し引くことによりインドール吸着量（ｍｇ／ｇ）を求めた。α−アミラーゼ非吸着時のインドール吸着速度（吸着時間とインドール吸着量の関係）を図９に示す。図９中の丸点は実施例４、四角点は比較例４の吸着時間とインドール吸着量の関係をプロットしたものである。【００９３】
＜α−アミラーゼ吸着後のインドール吸着速度試験＞
各球状活性炭を１０５℃、２時間乾燥した後、０．１２５ｇを正確に秤取し、共栓つき三角フラスコに入れた。ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液で調整した濃度１００ｐｐｍのα−アミラーゼ原液を５０ｍＬのホールピペットを用いて正確に採取し、前記三角フラスコに入れた。３７℃の水浴中にて２時間振とうし、フラスコの内容物を孔径０．２μｍのメンブレンフィルターで吸引ろ過し、球状活性炭を全量回収した。【００９４】
回収した球状活性炭を１時間室内で風乾した後、０．０２０ｇ正確に秤量し、共栓つき三角フラスコに入れた。ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液で調整した濃度１００ｐｐｍのインドール原液を５０ｍＬのホールピペットで正確に採取し、三角フラスコに入れた。３７℃の水浴中にて振とう数１５０回／分で振とうした。開始１５分後、３０分後、６０分後に上澄み３ｍＬを正確に採取し、孔径０，４５μｍのメンブレンフィルタでろ過した液を試料溶液とした。１８０分後の試料溶液は、別のフラスコにて同様に準備し、１８０分後に上澄み液を採取した。【００９５】
ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を対照とし、吸光度測定法により試験を行い、波長２６５ｎｍにおける吸光度を測定した。【００９６】
検量線は、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液にインドール原液を０％，５％，１０％，２５％，５０％添加して溶液を調製し、これら溶液の波長２６５ｎｍにおける吸光度をそれぞれ測定し、インドール原液濃度と吸光度の関係をプロットすることにより作成した。【００９７】
検量線を用いて試料溶液のインドール残存量を求め、初期インドール濃度を差し引くことによりインドール吸着量（ｍｇ／ｇ）を求めた。α−アミラーゼ吸着後のインドール吸着速度（吸着時間とインドール吸着量の関係）を図１０に示す。図１０中の丸点は実施例４、四角点は比較例４の吸着時間とインドール吸着量の関係をプロットしたものである。【００９８】
図９から明らかなように実施例４および比較例４の球状活性炭は、α−アミラーゼ非吸着時のインドール吸着速度に差がない。これに対し、α−アミラーゼ吸着後でのインドール吸着速度は図１０から明らかなように実施例４の球状活性炭が比較例４の球状活性炭に比べて極めて高くなる。このように実施例４の球状活性炭がα−アミラーゼ吸着後に高いインドール吸着速度を示すのは、球状活性炭表面に多数の突起が形成されていることに起因する。
【産業上の利用可能性】
【００９９】
以上、本発明によればＤＬ−β−アミノイソ酪酸、インドール、インドキシル硫酸のような毒性物質の吸着性が高く、α−アミラーゼ、リパーゼのような生体に必要な物質の吸着性が低い、毒性物質の選択吸着性に優れ、腎臓機能が低下した患者の治療薬として有用な経口投与用吸着剤を提供することができる。
【図９】
0005424177.tif 000004
【図１０】
0005424177.tif 000005
【図１】
0005424177.tif 000006
【図２】
0005424177.tif 000007
【図３】
0005424177.tif 000008
【図４】
0005424177.tif 000009
【図５】
0005424177.tif 000010
【図６】
0005424177.tif 000011
【図７】
0005424177.tif 000012
【図８】
0005424177.tif 000013