(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルタチオンの静電荷を中和するのに有効な、グルタチオン１０ｍｇ当たり１ｍｇ乃至４ｍｇの結晶質アスコルビン酸を含むことを特徴とするグルタチオンの経口投与形態物。
【請求項２】
前記結晶質アスコルビン酸は、前記グルタチオン１０ｍｇ当たり２．５ｍｇの量が存在することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の経口投与形態物。
【請求項３】
前記グルタチオンは、２５０ｍｇ乃至７５０ｍｇの量が存在することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の経口投与形態物。
【請求項４】
前記グルタチオンは、２５０ｍｇの量が存在することを特徴とする請求の範囲第３項に記載の経口投与形態物。
【請求項５】
前記グルタチオンは、５００ｍｇの量が存在することを特徴とする請求の範囲第３項に記載の経口投与形態物。
【請求項６】
人間の消化管に対する前記結晶質アスコルビン酸の影響を緩衝するのに有効な、アスコルビン酸１０ｍｇ当たり２ｍｇ乃至１０ｍｇの、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウムよりなる群から選ばれる化合物を更に含むことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の経口投与形態物。
【請求項７】
前記化合物は、炭酸カルシウムであることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の経口投与形態物。
【請求項８】
前記化合物は、アスコルビン酸１０ｍｇ当たり５ｍｇの量が存在することを特徴とする請求の範囲第６項に記載の経口投与形態物。
【請求項９】
グルタチオンをグルタチオン含量の高い固形投与形態物に形成することができるようにグルタチオンの静電荷を消失させる方法において、グルタチオンを用意する工程と、前記グルタチオンの静電荷を消失させるのに有効な、グルタチオン１０ｍｇ当たり１ｍｇ乃至４ｍｇの結晶質アスコルビン酸を用意する工程と、前記グルタチオンと前記結晶質アスコルビン酸を、前記グルタチオンの前記静電荷を消失させるのに十分な１０乃至２５分間混合する工程とを備えることを特徴とするグルタチオンの静電荷消失方法。
【請求項１０】
前記結晶質アスコルビン酸は、前記グルタチオン１０ｍｇ当たり２．５ｍｇの量が用意されることを特徴とする請求の範囲第９項に記載の方法。
【請求項１１】
グルタチオンと結晶質アスコルビン酸との前記混合物をタブレット化する工程を更に備えることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の方法。
【請求項１２】
グルタチオンと結晶質アスコルビン酸との前記混合物をカプセル形成する工程を更に備えることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、グルタチオンからタブレットまたはカプセルを形成する方法並びに該方法によりつくられるタブレットおよびカプセルに関する。
技術の背景
ごく最近になって、グルタチオン(glutathione)は治療剤として注目を集めるようになった。グルタチオンは、化学性中毒(toxicity)、特に、重金属の毒に関連した中毒の治療および癌の化学治療に対して提案されている。ＢＥ第９０４７１７号およびＺＡ第８７０７５０２Ｊを参照されたい。更に、トキシコロジー(Toxicology)第６２巻、第２０３乃至２１１頁、１９９０年に掲載のエル・ドミンゴ(L.Domingo)等の論文、キャンサー・ケモセラピー・アンド・ファーマコロジー(Cancer Chemotherapy and Pharmacology)第２５巻、第３５５乃至３６０頁、１９９０年に掲載のディ・レ(Di Re)等の論文、ツモリ(Tumori)第７６巻、第５９０乃至５９４頁に掲載のエル・コザグリオ(L.Cozzaglio)等の論文、ツモリ第７５巻、第２５７乃至２５８頁、１９８９年に掲載のエム・ティー・ノウビル(M.T.Nobile)等の論文を参照されたい。グルタチオンは、還元形態にあるときには、最適の免疫系機能に関して臨界的であることが知られている。メカニズムズ・オブ・エージング・アンド・ディベロップメント(Mechanisms of Aging and Development)第３８巻、第１０７乃至１１７頁、１９８７年に掲載のフルカワ(Furukawa)等の論文、イミュノバイオロジー(Immunobiology)第１７２巻、第１５１乃至１５６頁、１９８６年に掲載のドロウジ(Droge)等の論文、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ(Proceedings of the National Academy of Sciences)第８７巻、第３３４３乃至３３４７頁、１９９０年に掲載のスーザンシラン(Suthanthiran)等の論文を参照されたい。
グルタチオンは、肺に対するエアロゾルによる腹腔内注入あるいは静脈内注入のような数多くの従来の技術により投与することができる。しかしながら、エアロゾルによる投与は、血漿(plasma)におけるグルタチオンの有効レベルを高めないことが示されている。上記した他の形態による投与は、苦痛を伴い、不都合であり、しかも血漿において長期間に亘って意味のあるレベルのグルタチオンを提供する上で必ずしも有効でないものとなっている。ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション(European Journal of Clinical Invenstigation)第２１巻、第１０３乃至１１０頁、１９９１年に掲載のアエビ(Aebi)等の論文を参照されたい。
驚くべきことではないが、経口投与形態物が好ましい。一のタイプの経口投与形態物は、グルタチオンの経口溶液または懸濁体である。還元グルタチオン(reduced glutathione)の経口溶液は、人間被験者に有効に供給されかつ吸収される。血漿における高グルタチオンレベルは、この形態の投与により実現することができる。ファセブ・ジャーナル(FASEB Journal)第３巻、第Ａ１２５０頁、１９９０年に掲載のジョーンズ(Jones)等の論文、ニューヨーク州に所在するアカデミック・プレス(Academic Press)１９９０年発行の「グルタチオン・センテニアル：モレキュラー・パースペクティブズ・アンド・クリニカル・インプリケーションズ」(Glutathione Centennial:Molecular Perspectives and Clinical Implications)第４２３乃至４３１頁を参照されたい。
これは、他の形態の投与に比べて有意の利点を発揮するが、グルタチオンの経口懸濁体は、固形の経口投与形態物と比べて所望性が著しく低いという欠点を有している。グルタチオンのスラリは、患者に著しい不快感を与えるとともに、隠蔽するのが困難な腐敗した硫黄臭い味を呈する。更に、経口懸濁体は、グルタチオンが水溶液においては不安定であるので、新しく調製しなければならない。従って、経口懸濁体は、患者が長期間に亘って医学的治療を受けることが避けられない場合には、不都合であるとともに、望ましくないものとなる。
従って、タブレットあるいはカプセルのような固形投与形態物(solid dosage form)が、特に待望されている。しかしながら、グルタチオンは、かかる投与形態物に対する適合性が著しく乏しい。
還元Ｌグルタチオンは、著しく高い静電荷を有している。本明細書において詳細に説明するように、この物質は、かかる特性によりカプセルに形成即ちカプセル化し、あるいはタブレットに形成即ちタブレット化するのが困難となる。かかる問題点は、処理の際に著しく増幅される。例えば、標準的なカプセル形成装置は、粉末を溜めのホッパから用量分配トラフに移送し、次いで、用量分配器(dosator)漏斗に移す。次いで、粉末物質は、用量分配器漏斗から空のカプセルまたはタブレットのダイに入れられ、次いで、このダイを封止または押圧するとともに、清浄／磨き装置において清浄にする。その後、充填され、清浄にされたカプセルまたはタブレットを、種々の異なる包装装置のいずれかに移す。しかしながら、セーターにこすりつけられるバルーンの場合と全く同様に、グルタチオンは、この処理において有意の余分な静電荷を集めてしまう。次いで、グルタチオン物質は、処理装置に付着して溜り、行なわれている処理操作の円滑性および一貫性を著しく損なうことになる。
更にまた、カプセルまたはタブレットに、所定の重量を完全かつ確実に充填することは実質上不可能である。過剰充填および充填不足が普通である。しかしながら、最も残念なことは、バッチ間の充填レベルおよび同じバッチにおける個々のカプセル間の充填レベルに著しい変動が生ずるという問題である。
グルタチオンの処理に関する問題も解決していない。
カプセルまたはタブレットは、完成すると、清浄にされ、磨かれる。この処理は、残留する粉末をカプセルの外面から除去するためにブラシ処理、ふき取りなどの処理をしばしば含む。カプセルの移動は、ブラシまたはカプセルをバフ磨きする布を回転させながら素早く行なわれる。このブラシがけまたはバフ磨きにより、内部の粉末に更に電荷が蓄積されるとともに、カプセルの内外面に粉末が付着する。グルタチオンは、先行する処理工程において発生する静電力が大きいので、タブレットまたはカプセルの表面に残留することになる。更に、過剰のグルタチオンをカプセルの外面から除去しようとする処理そのものは、静電荷の量を単に増大させることになるだけである。後発的に帯電した電荷および固有の電荷の正味量はこの段階では著しく多いので、長さが３乃至４センチメートルに達する目に見える火花が、２５０ｍｇ以上のグルタチオンを充填したグルタチオンのカプセルまたはタブレットを取り扱おうとするときに日常的に経験される。
別の問題が、充填重量の大きいグルタチオンカプセルおよびタブレットを包装しようとするときに生ずる。例えば、傾斜ガイド装置を備えた振動ホッパを使用して、清浄にされたばかりのカプセルを個々の容器に移送すると、著しく帯電したグルタチオンのカプセルまたはタブレットは傾斜ガイドに落下して、これに付着する傾向がある。振動を傾斜ガイドに加えて、固形投与形態物を前方へ付勢する場合にも、容器は適宜のレベルまで充填されるよりも、充填不足または過剰充填となる場合が多くなる傾向にある。
別のタイプの包装装置として、振動重力フィーダを利用したものがある。これらのフィード装置は、カプセルまたはタブレットを持ち上げて、重力に依存する小さな密閉ガイドトラックに導入するものである。しかしながら、この処理は更に帯電を引き起こし、このようにして著しく帯電したカプセルがガイドトラックの開口に入ると、密閉されたガイド内で停止し、つまりを生ずる。
これらの問題をなくすために、数多くの解決策が提案されている。先ず、比較的少量のグルタチオンを使用することが可能である。これは、静電荷蓄積の量と影響を制限することができる。残念ながら、グルタチオンは、アドリアマイシン、シスプラチンおよびシクロホスファミド毒素の中毒の治療、心臓血管疾患の治療および後天性免疫不全症候群（「エイズ」）のような免疫疾患の治療において有効となるためには、毎日の投与量が比較的高いことが要求される。グルタチオンの充填重量が少ない固形投与形態物を用いてこのような毎日の投与レベルを確保するためには、毎日、数ダースのカプセルを実際に消費しなければならい。このような面倒な投与による治療に患者が長期間従うのは困難である。これは、タブレットまたはカプセルを服用するのが困難な人間の場合には特に当てはまるものである。
１００ｍｇ未満の少量のグルタチオンを、例えば、圧倒的な量の滑剤、賦形剤、充填材、バインダその他の補助剤と混合することも可能である。しかしながら、この場合にも、毎日の投与量を多くするには、一日に数ダースに及ぶタブレットまたはカプセルを毎日投与することが必要となる。更に、種々の補助剤を収容するためには、タブレットまたはカプセルのサイズを大きくすることが必要となるが、患者が飲み込むのが一層困難になるとともに、タブレットまたはカプセルを飲み込むことについて特異性を有する人間に対する投与に関して遭遇する問題が増幅されることになる。更に、十分なグルタチオンを毎日投与するのに必要な量の、賦形剤または添加剤に富んだカプセルまたはタブレットを長期間服用するのは、望ましいものではない。賦形剤および添加剤に対する悪い反応には、１）悪心、嘔吐、有痛性痙攣、浮腫、下痢および持続性鼓腸のような重大な胃腸反応、２）皮疹、３）めまい、耳鳴り、４）低血圧症がある。
かかる投与方法は、あらゆるものの中で実質上最悪のものとなる。
本発明者は、グルタチオンが高レベルのカプセルおよびタブレットに関して数多くの可能性のある解決策を試みた。先づ、本発明者は、少量および多量のステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、タルク、二酸化珪素、澱粉および／または乾燥した粉末状のアスコルビン酸の使用を試みた。これらの試薬の幾つかは、静電荷を消失させるのではなく、実際には問題を大きくした。本発明者はまた、正および負に帯電したイオンの流れをカプセルおよび粉末において発生させることを試みた。しかしながら、これらの技術は、グルタチオンの充填重量の多い多数のカプセルまたはタブレットを確実に製造するためには満足のできるものではないことがわかった。
グルタチオンのタブレットの製造に関連する問題は、嵩密度が比較的低くかつ圧縮性の低い還元Ｌ−グルタチオンにより更に複雑となる。
しかしながら、本発明者は、グルタチオン含有の高いカプセルおよびタブレットの製造に関連する問題に対する解決策を見出した。
発明の概要
本発明の一の観点によれば、グルタチオンを、グルタチオン含量の高い固形投与形態物に形成することができる、グルタチオンの静電荷を消失させる方法が提供されており、この方法は、グルタチオンを用意する工程と、グルタチオンの静電荷を消失させるのに有効な量の結晶質アスコルビン酸を用意する工程と、グルタチオンと結晶質アスコルビン酸をグルタチオンの静電荷を消失させるのに十分な時間混合する工程とを備えている。
全く予期し得なかったことであるが、特定の結晶形態のアスコルビン酸を比較的少量添加すると、還元Ｌ−グルタチオンの取扱い、特に、該グルタチオンからタブレットおよびカプセルを形成する際に付随する静電荷を低減させ、中和しあるいは消失させることができることがわかった。かかる事実の判明は、従来の乾燥した粉末アスコルビン酸を使用すると、グルタチオンの静電荷を全く消失させることができず、実際には、固形投与形態物の形成に関連する問題を増幅させてしまうという事実からすれば、特に驚くべきことである。
本発明の別の観点によれば、グルタチオンと、該グルタチオンの静電荷を中和するのに有効な量の結晶質アスコルビン酸とから実質上なる経口投与形態物が提供されている。
好ましくは、本発明に係る経口投与形態物に存在する結晶質アスコルビン酸の量は、グルタチオン１０ミリグラム当たり少なくとも１ミリグラムであり、より好ましくはグルタチオン１０ミリグラム当たり約１ミリグラム乃至約４ミリグラムである。少なくとも２５０ｍｇのグルタチオンを含むグルタチオン投与形態物を、シングルＯ(single O)のカプセルのような好都合のサイズと形状で本発明に従って製造することができる。
これにより、毎日多数のタブレットまたはカプセルを摂取することを必要とせずにおよび／または受け入れられないサイズに形成される経口投与形態物とすることを必要とせずに、比較的高投与量のグルタチンを提供することができる。より好ましくは、グルタチオンは、通常のサイズのタブレットおよびシングルＯ乃至ダブルＯ(double O)のカプセルの範囲にあるカプセルにおいて約２５０乃至７５０ｍｇの量で提供することができる。最も好ましくは、約５００ｍｇのグルタチオンと約１２５ｍｇの結晶質アスコルビン酸を使用して、本発明に係る経口投与形態物を配合することができる。
更に、ＵＳＰグレードの沈降された炭酸カルシウムのような緩衝剤を本発明に従って提供することにより、アスコルビン酸が引き起こす可能性のある腸における不快感を癒すこともできる。
発明を実施するための最良の形態
本発明において使用される結晶質アスコルビン酸は、デモポウロス(Demopoulos)の米国特許第４，４５４，１２５号に記載されており、本明細書においてはこの米国特許を引用してその説明に代える。
ＵＳＰグレードの沈降された炭酸カルシウムは、本発明に係る配合物に含ませる場合には、ウィタッカ・クラーク・アンド・ダニエルズ・インコーポレイテッド(Whittaker,Clark,and Daniels,Inc.)をはじめとする数多くの商業的な出所源から得ることができる。メイク・インデックス(Merck Index)第９版によれば、炭酸カルシウムは、天然には、鉱物であるアルゴナイト、カルサイトおよびバテライトに存在する。炭酸カルシウムは、一般に、水に実際には不溶性の無味、無臭の粉末または結晶である。
本発明に係るグルタチオンは、モノマとしてのＬ−グルタチオンの還元形態(reduced form)を云う。純粋な形態のグルタチオンは、日本国、東京に所在するキョーワ・ハッコウ・コウギョウ・カンパニー・リミテッド(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd.)、日本国、東京に所在するコージン・カンパニー・リミテッド(Kohjin Co.,Ltd)およびイタリー国、ミラノに所在するレコルダチ・インコーポレイテッド(Recordati,Inc.)のような数多くの出所源から商業的に入手することができ、酵母から自然にあるいは合成により得ることができる。例えば、米国特許第３，２８１，４０７号を参照されたい。本明細書においては、この米国特許を参照してその説明に代える。
本発明に係る配合物においては、供給されるべきグルタチオンの量に対して十分な結晶質アスコルビン酸を用意するのが重要である。結晶質アスコルビン酸の量は、還元グルタチオンの静電特性を有効に中和し、かつ、還元されたグルタチオンのタブレット形成即ちタブレット化またはカプセル形成即ちカプセル化を好都合に行なうことができるように十分な量にすべきである。
グルタチオンに対する結晶質アスコルビン酸の割合は、還元グルタチオン１０ｍｇ当たり少なくとも１ｍｇとするのが好ましい。より好ましくは、利用される結晶質アスコルビン酸の量は、グルタチオン１０ｍｇ当たり約１ｍｇ乃至約４ｍｇの結晶質アスコルビン酸とすべきである。最も好ましくは、還元グルタチオン１０ｍｇ当たり約２．５ｍｇの結晶質アスコルビン酸が使用される。
例えば、５００ｍｇのタブレットまたはカプセルの場合には、提供される結晶質アスコルビン酸の量は、約５０乃至約２００ｍｇ、最も好ましくは約１２５ｍｇとすべきである。
本発明に従ってタブレットまたはカプセルにおいて提供することができるグルタチオンの量は、タブレットに対して同等の寸法を有するシングルＯ乃至ダブルＯのサイズに形成されたカプセルにおいて、約２５０乃至約７５０ｍｇの範囲にある。特定の条件と使用される装置とにより、他のカプセル化またはタブレット化の条件の下で使用されるのと同じ量の、単位グルタチオン当たりの結晶質アスコルビン酸を使用する必要がない場合もある。このような特定条件の下では、上記されたサイズのタブレットまたはカプセルには、最大１０００ｍｇのグルタチオンを組み込む余地を設けることができる。更に、例えば、１０００ｍｇのグルタチオンを、より高レベルの結晶質アスコルビン酸とともに含むタブレットまたはカプセルを製造することも可能である。しかしながら、かかる配合物は、より大きなタブレットおよびカプセル、トリプルＯカプセルまたはタブレットと同等の寸法を必然的採用することになるので、所望性が幾分低くなる。
更に、炭酸カルシウムあるいは重炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウムのような他の緩衝剤を、本発明のタブレットまたはカプセルに含ませることもできる。これらの緩衝剤は、グルタチオンに関連する静電荷の問題を特に悪化させることはなく、しかも比較的高レベルのアスコルビン酸の長期間に亘る同時投与により生ずる可能性のある不快な副作用を緩和させる作用を高めることができる。これらの緩衝剤は、存在させる場合には、アスコルビン酸１０ｍｇ当たり約２ｍｇ乃至約１０ｍｇの量が提供され、より好ましくは、アスコルビン酸１０ｍｇ当たり約５ｍｇが提供される。
本発明の固形投与形態物に他の補助剤を加えることができる。しかしながら、ある種の補助剤は、還元グルタチオンいおいて見受けられる静電荷現象を悪化させる可能性がある。当然のことであるが、かかる補助剤は全く使用されないのが好ましい。しかしながら、かかる補助剤が使用される場合には、全部で約５％以下となるように比較的少量が使用されるのが重要である。グルタチオンの静電荷の問題を増幅させない他の補助剤は、ある程度もっと自由に使用することができる。しかしながら、この追加の補助剤は、形成された投与形態物が、日毎に行なわれる高グルタチオン含量の投与の一部として摂取される場合には、可能性のある健康上の問題を提起するのに十分な量にすべきではない。最も好ましいのは、賦形剤、滑剤、タブレット化助剤、バインダまたは充填剤をはじめとする他の補助剤を、本発明において使用しないことである。
本発明はまた、グルタチオンおよび固形投与形態物に形成されるグルタチオンの配合物に関連する静電荷を除去し、中和しあるいは消失させる方法を提供するものである。この方法は、グルタチオンの静電荷を消失させるのに十分な量の結晶質アスコルビン酸を用意する工程と、グルタチオンの静電荷を消失させるのに十分な時間グルタチオンと結晶質アスコルビン酸とを互いに混合させる工程とを備えている。静電荷が消失されると、グルタチオンとアスコルビン酸との混合物をその後取り扱っても、グルタチオンのタブレット化またはカプセル化を煩わせる不利益が生ずることはない。
処理の際に発生した静電荷のほかに、グルタチオンに固有の電荷を消失させるためには、結晶質アスコルビン酸とグルタチオンとを最短で１０分、最長で約２５分間混合することが必要である。長時間混合すると、アスコルビン酸の結晶がこわれるとともに、電荷消失の効果が失われることになる。グルタチオン４ｍｇに対して結晶質アスコルビン酸１ｍｇという好ましい割合の場合には、最適で１７分必要となる。結晶質アスコルビン酸の割合が低くなると、混合時間は一層長くなり、結晶質アスコルビン酸：グルタチオンの比が１：１０の場合には、２５分間の混合が必要となる。炭酸カルシウムのような緩衝剤は、任意の時点で加えることができる。結晶質アスコルビン酸の量が不十分のため、あるいは混合時間が不十分のために、静電荷が消失しない場合には、処理による余分な電荷の形成が生ずることになる。
上記した説明は、以下に示す実施例により一層明確に理解されるものである。これらの実施例は、例示を目的とするものである。従って、実施例は、本発明の範囲および本質を限定するものと解されるべきではない。
実施例１
グルタチオン静電荷の消失
配合成分              各５００ｍｇのカプセル１００、０００の量
Ａ．グルタチオン              ５０．００ｋｇ
Ｂ．グルタチオン              ５０．００ｋｇ
結晶質アスコルビン酸          １２．５０ｋｇ
ＡおよびＢの双方を、容量が１０立方フィートのパターソン・ケリー・ツインーシェル(Patterson-Kelly Twin-Shell)ブレンダにおいて１７分間混合した。
粉末が、Ａの処理の際にこのＶ字状ブレンダの側壁に付着し、グルタチオンの強固な付着により引き起こされる「ブリッジング」("bridging")現象により先端(apex)において出ることができなかった。この材料は、トップアクセスポータル(top access portal)を使用し、掻取り装置により側壁から押し剥さなければならなかった。
Ｂの処理の際には、このＶ字状ブレンダの側壁には有意の付着は生じなかった。
0003729846.tif 000002
粉末ＡおよびＢの電荷密度も測定した。これは、ニューヨーク州、リンドンビルに所在するモンロー・エレクトロニクス・インコーポレイテッド(Monroe Electronics,Inc)から入手したスタティック・メータ(Static Meter)であるスタット−アーク(Stat-Arc)ＩＩ、モデル２６５を用いて１０分間撹拌した後、測定を行なうことにより実施した。結果は、表Ｉに示す通りであった。
実施例２
上記した実施例１からのＡおよびＢを、ＭＧ−アメリカ(MG-America)タイプＭＧ２、モデルＧ３７／Ｎの連続動作カプセル充填機を使用して、カプセル形成を行なった。充填機の速度は、８９，０００カプセル／時に設定し、２片の硬質清澄ゼラチンカプセルサイズＯＯを使用した。カプセルの充填重量を測定した。次の工程においては、カプセルを、充填後にＭＧ−アメリカモデルＧＴＳカプセルクリーナに供給し、次に、分当たり４５サイクルに設定されたブラシフィーダ、モデル８／ＥＬを備えるクロックナー・ウォルコーゲン・コンパッカー(Klockner Wolkogen Compacker)のブリスタ充填機のカプセル溜めに装填した。
Ａ．充填重量５００ｍｇは、
２８８ｍｇ
３４０ｍｇ
４２０ｍｇ
４８６ｍｇ
と著しくばらばら(erratic)となっていた。
カプセルに十分に充填を行ない、取扱いまたは移送のために動かしたときに３乃至４ｃｍの長さの火花を発した。
カプセルは、ブリスタ充填機に確実に供給することができなかった。カプセルは、溜めの側壁に強く付着した。
Ｂ．充填重量６２５ｍｇは、
６１２ｍｇ
６２０ｍｇ
６３０ｍｇ
６３８ｍｇ
と許容範囲内にあった。
カプセルは、取扱いまたは移送の際に火花を発しなかった。
カプセルは、ブリスタ充填機に確実に供給された。
実施例３
粉末にしたアスコルビン酸または結晶質アスコルビン酸と混合したグルタチオンの組合わせ体を、粉末の嵩密度と静電気帯電による付着に関して比較を行なった。表ＩＩは、出所源から商業的に得られたグルタチオンの粉末嵩密度を比較するものである。
0003729846.tif 000003
粉末にしたアスコルビン酸をグルタチオンに添加することにより、粉末嵩密度は、グルタチオン単独の場合と比べて約１０乃至約１５％増加した。結晶質アスコルビン酸をグルタチオンに添加することにより、グルタチオン単独の場合に比べて粉末嵩密度は約３０乃至約５０％増加した。従って、結晶アスコルビン酸は、著しく重く、かつ、取扱いとタブレット化またはカプセル化とが一層容易なグルタチオンを形成することができる。
静電荷の消失は、粉末を含むグルタチオンのステンレス鋼のスクエア(square)の垂直壁に対する静電付着の程度から測定することができる。
各粉末３グラムを、５０．００ｃｍ2の表面積を有する化学的に清浄なステンレス鋼プレートに均一に分散させ、２分間そのまま放置させた。１辺が７．０７１ｃｍのスクエアをより大きなプレート上で洗い落し、周囲に十分なマージンを有する５０ｃｍ2の面積を得た。次に、プレートを、振動させることなくゆっくり立てて垂直にし、被着しなかった物質を集め、秤量を行なった。結果は、表ＩＩＩに示す通りであった。
0003729846.tif 000004
いかなる形態のアスコルビン酸もない場合には、グルタチオンのほぼ２５％が鋼の表面に付着した。この付着は、グルタチオンの固有の静電荷によるものである。粉末のアスコルビン酸をグルタチオンに加えたところ、付着の割合は、ほぼ３倍になった。かくして、粉末にしたアスコルビン酸はグルタチオンに悪影響を及ぼす静電荷を高める作用をなすだけである。
これに対して、同じ比率のグルタチオンと結晶質アスコルビン酸との混合物は、グルタチオン単独の場合と比べて静電荷を１００％減少させるとともに、グルタチオンと粉末アスコルビン酸との混合物と比較して静電荷を３００％減少させた。
この結果は、アスコルビン酸がいずれの形態にあっても、粉末の嵩密度をあるレベル増加させるのに対して、静電荷の消失に関しては逆の結果をもたらしているので、予期し得ないものでった。
実施例４
還元Ｌ−グルタチオンを、ＭＧアメリカ、タイプＭＧ−２、モデルＧ３７／Ｎカプセル形成装置を使用して、カプセルに形成した。この装置は、回転式の円形の用量分配トラフと、用量分配器漏斗と、カプセル中間準備(staging)および集合機構と、カプセル清浄および磨き機とを備えるものであった。回転式の丸い用量分配トラフは、それ自体で、グルタチオンだけに対して後発的に高い電荷を付与するものである。これにより、トラフ内には不規則なレベルの異なる密度の粉末が形成された。これは、用量分配器のトラフの適正な機能を妨害するだけでなく、用量分配器漏斗の充填がばらばらになり、従って、カプセルの充填がばらばらとなるという問題も引き起こすものであった。
この特定のタイプのカプセル形成装置は、「フロート」("float")と呼ばれるセンサを備えており、これは回転式の用量分配トラフ内を周回する粉末の表面に配置される。センサは、原料のグルタチオンを用量分配トラフに更に放出するように、溜めに信号を送る磁気電気インパルスによるものである。グルタチオンの静電活性および低嵩密度に関連する問題により、フロートは完全に誤作動を生じた。これにより、用量分配器への材料の放出はばらばらとなり、用量分配器の操作が更に複雑になるとともに、カプセルに対する予測充填レベルがばらばらとなった。
用量分配器漏斗からのカプセルの充填は、放出される粉末のレベルが変動し、しかも材料が用量分配トラフの側面、用量分配器漏斗その他の装置に付着する傾向があるために、完全にばらばらである。用量分配器には日常的に詰まりが生じ、粉末のロスは有意ものとなった。グルタチオンは、十分に高価であり、カプセル形成系から不注意により放出されないようにする。
同様の問題が、ザナシ(Zanasi)ＡＺ−２０カプセル形成装置の使用の際にも見られた。ザナシの装置は、フロートセンサは備えておらず、従って、使用の際には同様の問題は見られなかった。
実施例５
回転オーガ(auger)を含む円錐粉末ホッパにより粉末体の動きを容易に行なわせるパルケ・デイビス・タイプ８(Parke-Davis Type 8)の半自動カプセル形成装置を利用した。この動きにより後発的に形成される電荷により、カプセルの再現性のある用量分配および充填が妨げられ、しかも許容することができない量のグルタチオンの放出が生じた。５００ｍｇであると想定されたカプセル充填重量は、ダブルＯカプセルで２１６ｍｇ、３３９ｍｇ、３８４ｍｇ、４０９ｍｇであった。
グルタチンだけのカプセル形成は困難であることがわかる。かかる難点は、例えば、従来の乾燥した形態のアスコルビン酸の使用によっては解決されない。本発明の実施によってのみ、許容することができる結果が得られる。
本発明の概念、好ましい実施例および動作の形態について上記の通り説明を行なった。しかしながら、開示されている特定の実施例は限定するものではなく、例示するものあるから、本明細書において保護されるべき発明がかかる実施例に限定されるものと解されるべきではない。本発明の精神と範囲とから逸脱することなく、修正と変更を行なうことができる。
産業上の利用可能性
本発明は、薬学の分野と、グルタチンを含む経口投与形態物の提供に適用することができる。本発明の方法は、グルタチン含量が比較的高いカプセルを製造することができる。