(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物又はその塩。
【化１】
0005640983.tif 000205
（式中、
R1は、H、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3及びR4は、互いに同一又は異なって、H、又は、ハロゲンであり、
mは、0、1、2、3、又は、4であり、
Y1及びY2が、共にNであり、
Xが、Z-であり、Ｚが、
【化２】
0005640983.tif 000206
であり、R21、R22、R23、R24、R25及びR26が、Hであり、Y4が、N、又は、CRY41であり、Y5が、N、又は、CRY51であり、RY41、RY51及びRG32が、H、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のOH、ハロゲン、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上の-COOHで置換されていてもよい）若しくはアリールで置換されていてもよい）、-CHO、-CO-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、-CO-シクロアルキル（このシクロアルキルは、１個以上の-O-低級アルキルで置換されていてもよい）、-CO-アリール、-CO-単環式飽和ヘテロ環基、シアノ、-COOH、-COO-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、-COOH若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、-COOH若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルケニルであり、sが0、1、2、又は、3である。）
【請求項２】
Zが、
【化３】
0005640983.tif 000207
であり、R21、R22、R23、R24、R25及びR26が、Hであり、
【化４】
0005640983.tif 000208
が、3-メチルピリジン-2-イル、5-(2-カルボキシビニル)-3-メチル-ピリジン-2-イル、5-(2-カルボキシエチル)-3-メチル-ピリジン-2-イル、5-カルボキシ-3-クロロ-ピリジン-2-イル、5-(2-カルボキシビニル)-3-クロロ-ピリジン-2-イル、4-カルボキシ-6-クロロ-フェニル、6-シアノピリジン-3-イル、2-メチルピリジン-3-イル、3-クロロ-ピリジン-2-イルである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R1が、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R3及びR4が、Hである請求項３記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
mが、0である請求項４記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
N-メチル-N-(3-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)グリシンアミド、
(2E)-3-(6-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-5-メチルピリジン-3-イル)アクリル酸、
3-(6-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-5-メチルピリジン-3-イル)プロピオン酸、
5-クロロ-6-{4-[5-(3-{グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル] ピペラジン-1-イル}ニコチン酸、
(2E)-3-(5-クロロ-6-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジンン-2-イル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-3-イル)アクリル酸、
3-クロロ-4-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}安息香酸、
N-メチル-N-(3-{2-[4-(2-メチルピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)グリシンアミド、又は、
N-(3-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)-N-メチルグリシンアミド
である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
3-クロロ-4-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}安息香酸又はその塩。
【請求項８】
(2E)-3-(6-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-5-メチルピリジン-3-イル)アクリル酸又はその塩。
【請求項９】
N-メチル-N-(3-{2-[4-(2-メチルピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)グリシンアミド又はその塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する糖尿病性腎症及び糖尿病性黄斑浮腫からなる群より選択されるVAP-1関連疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、殊に血管接着タンパク質−１（以下でVAP-1と省略する）関連疾患の予防用及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用なグリシン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
VAP-1は、ヒト血漿中に豊富に存在するアミンオキシダーゼ（セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ、SSAO）であり（非特許文献１）、炎症部位の血管内皮および血管平滑筋中で顕著に発現の増加を示す。VAP-1の生理的な役割は最近までには解明されていないが、VAP-1遺伝子が１９９８年にクローン化され、また、VAP-1は、炎症性サイトカインによる発現の制御下で、接着分子としてリンパ球およびＮＫ細胞のローリングおよびマイグレーションを制御する膜タンパク質であることが報告されている。基質となるアミンは未知であるが、生体内の任意の部位で生成したメチルアミンであると考えられる。分子中のアミンオキシダーゼ活性に起因して生じる過酸化水素およびアルデヒドが接着活性の重要な因子であることもまた知られている。【０００３】
最近の報告は、血漿中のVAP-1酵素活性がＩ型またはＩＩ型のいずれの糖尿病患者においても増加し、この増加は網膜症合併症に罹患している糖尿病患者において特に顕著であることを実証している(非特許文献２、３)。【０００４】
さらに、VAP-1は以下の疾患と関連することが報告されている：
（１）肝硬変、本態性固定性高血圧（essential stabilized hypertension）、糖尿病、関節症（特許文献１、２）、
（２）（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、通風および関節炎に関連する疼痛、（糖尿病患者における）網膜症（特許文献３）、
（３）（結合組織の）炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）；消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性アフタ口内炎］；中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）；肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）；（慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）；微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、血管性網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症）；脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）；血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および末梢動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］；慢性関節炎；炎症性腸疾患；皮膚病（特許文献４、５、６、非特許文献４、５）、
（４）糖尿病（特許文献７）、
（５）SSAO媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（IDDM）および非インスリン依存性糖尿病（NIDDM））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］、黄斑浮腫（例えば、糖尿病性および非糖尿病性黄斑浮腫）（特許文献８、１１）、
（６）肝炎、移植、など。【０００５】
現在の状況下では、上記疾患の治療または予防薬が求められている。【０００６】
また、特許文献９では、式（Ａ）で示した化合物がVAP-1阻害活性を有することが開示されている。
【化１０】
0005640983.tif 000002
【０００７】
更に、特許文献１０では、式（Ｂ）で示した化合物がVAP-1阻害活性を有することが開示されている。
【化１１】
0005640983.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭６１−２３９８９１号公報
【特許文献２】米国特許第４，８８８，２８３号公報
【特許文献３】国際公開第WO ９３／２３０２３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO ０２／０２０９０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０２５４１号パンフレット
【特許文献６】米国特許出願公開第２００２／０１７３５２１号公報
【特許文献７】国際公開第WO ０２／３８１５２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第WO ０２／３８１５３号パンフレット
【特許文献９】国際公開第WO ０５／０８２３４３号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第WO ０９／０５５００２号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第WO ０４／０６７５２１号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】J Neural Transm、114巻、747-749ページ、２００７年
【非特許文献２】Diabetologia、42巻、233-237ページ、１９９９年
【非特許文献３】Diabetic Medicine、16巻、514-521ページ、１９９９年
【非特許文献４】Diabetologia、40巻、1243-1250ページ、１９９７年
【非特許文献５】J Neural Transm、114巻、841-843ページ、２００７年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、医薬組成物、殊に、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、VAP-1阻害活性を有する化合物について鋭意検討した結果、式（Ｉ）の化合物又はその塩が、優れたVAP-1阻害活性を示し、VAP-1関連疾患、特に糖尿病性腎症若しくは糖尿病性黄斑浮腫の予防及び／又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化１２】
0005640983.tif 000004
（式中、
R1は、H、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3及びR4は、互いに同一又は異なって、H、又は、ハロゲンであり、
mは、0、1、2、3、又は、4であり、
Y1及びY2は、互いに同一又は異なって、N、又は、CRYであり、
RYは、H、又は、ハロゲンであり、
Xは、H、ハロゲン、Z-(CR11R12)n-、R13R14N-SO2-、又は、置換されていてもよい低級アルケニルであり、
nは、0、又は、1であり、
R11及びR12は、互いに同一又は異なって、H、又は、R11とR12が一体となってオキソ(=O)であり、
R13及びR14は、互いに同一又は異なって、H、又は、低級アルキルであり、
Zは、RZ1RZ2N-、RZ3O-、又は、
【化１３】
0005640983.tif 000005
であり、
RZ1及びRZ2は、互いに同一又は異なって、H、-C(=O)-RZ11、-C(=O)-O-RZ11、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NHRZ11、-C(=O)-N(RZ11)2、-SO2-(置換されていてもよい低級アルキル)、-SO2-(置換されていてもよいアリール)、置換されていてもよい低級アルキル、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
RZ11は、互いに同一又は異なって、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
RZ3は、置換されていてもよい低級アルキル、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
pは、0、1、又は、2であり、
qは、1、又は、2であり、
Eは、CH、又は、Nであり、
Gは、CRG1RG2、NRG3、O、又は、SO2であり、
RG1及びRG2は、互いに同一又は異なって、H、OH、NH2、-C(=O)-RG31、-C(=O)-O-RG31、-C(=O)-NHRG31、-C(=O)-N(RG31)2、-SO2-RG31、置換されていてもよいアミノ、又は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基、
RG3は、H、NH2、-C(=O)-RG31、-C(=O)-O-RG31、-C(=O)-NHRG31、-C(=O)-N(RG31)2、-SO2-RG31、又は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
RG31は、同一又は異なって、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
R21、R22、R23、R24、R25及びR26は、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、NH2、置換されていてもよいアミノ、又は、置換されていてもよい低級アルキル、
ここで、RG1若しくはRG2は、R21若しくはR22のいずれか一方と一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、
RG1、RG2、R21及びR22は、一体となって置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基を形成してもよく、
RG3、R21及びR22は、一体となって置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基を形成してもよい。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、式（I）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物、殊に、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。
更に、本発明は、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（I）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなるVAP-1関連疾患の予防及び／又は治療方法に関する。
【発明の効果】
【００１３】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、VAP-1阻害作用を有し、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療剤として使用できる。
尚、VAP-1関連疾患とは、
（１）肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、関節症、
（２）（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、通風および関節炎に関連する疼痛、（糖尿病患者における）網膜症、
（３）（結合組織の）炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性アフタ口内炎］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群および慢性閉塞性肺疾患）、（慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および毛孔性紅色粃糠疹）、微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、血管性網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症）、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）、血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および末梢動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、皮膚病、
（４）糖尿病、
（５）SSAO媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（IDDM）および非インスリン依存性糖尿病（NIDDM））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］、黄斑浮腫（例えば、糖尿病性および非糖尿病性黄斑浮腫）、
（６）肝炎および移植、
からなる群から選択される疾患をいう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１５】
本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、C1-3である。
【００１６】
「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニル、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル等である。別の態様としては、C2-4アルケニルであり、さらに別の態様としては、C2-3アルケニルである。
【００１７】
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C3-6シクロアルキルである。
【００１８】
「アリール」とは、C6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル等である。また、別の態様としては、フェニルである。
【００１９】
「ヘテロ環」とは、ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の、別の態様としては５〜７員の単環ヘテロ環、並びに、ｉｉ）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二〜三環式ヘテロ環、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
【００２０】
「ヘテロ環」基として以下の態様が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、ヘキサメチレンイミノ、ホモピペラジニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
【００２１】
（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、2-ピロリニル、イミダゾリル、2-イミダゾリニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル、2H-チオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ジヒドロフリル、ピラニル、2H-ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
【００２２】
（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル等；
【００２３】
（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドピロリジニル、トリアゾロピペリジニル、9,10-ジヒドロアクリジン等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾロピペリジニル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d][1,3]チアゾール-2-イル、10H-フェノチアジン等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、クロマニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等；
（ｄ）１〜３個の硫黄原子および１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル等；
（ｅ）１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロメニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、キサンテニル等；
など。
【００２４】
尚、上記（１）〜（４）の「ヘテロ環」基は、１価基で記しているが、これらは場合によっては２価以上の基を表してもよい。
【００２５】
「単環式へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（１）及び（２）のように、他の環が縮環していない１つの環構造を有するヘテロ環基をいう。
【００２６】
「含窒素へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（３）（ａ）、（３）（ｂ）、（４）（ａ）及び（４）（ｂ）等のように、少なくとも１個の窒素原子を含んでいるものをいう。
【００２７】
「RG1、RG2、R21及びR22が一体となって含窒素ヘテロ環」基とは、RG1、RG2、R21及びR22が、それらが結合する炭素原子と一体となって含窒素ヘテロ環基を形成することを示す。
当該含窒素ヘテロ環基としては、例えば、
【化１４】
0005640983.tif 000006
（式中、Jは、S、O、NHである。）
等である。別の態様としては、
【化１５】
0005640983.tif 000007
である。
【００２８】
「RG3、R21及びR22が一体となって含窒素ヘテロ環」基とは、RG3、R21及びR22が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子と一体となって含窒素ヘテロ環基を形成することを示す。
当該含窒素ヘテロ環基としては、例えば、
【化１６】
0005640983.tif 000008
（式中、Jは、S、O、NHである。）
等である。別の態様としては、
【化１７】
0005640983.tif 000009
である。
【００２９】
「RG1若しくはRG2は、R21若しくはR22のいずれか一方と一体となって新たな結合を形成してもよい」とは、
【化１８】
0005640983.tif 000010
のRG1若しくはRG2が、R21若しくはR22のいずれか一方と新たな結合を形成することによって二重結合を形成していることをいい、
【化１９】
0005640983.tif 000011
を表す。
【００３０】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味し、好ましくは、Fである。
【００３１】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００３２】
RG3における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」及び「置換されていてもよいヘテロ環」基において許容される置換基としては、以下の（a）〜（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、以下の（a）〜（j）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、以下の（a）、（b）、（d）、（g）、（f）及び（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
（a）ハロゲン。
（b）-OH、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のOH、ハロゲン、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上の-COOHで置換されていてもよい）若しくはアリールで置換されていてもよい）。
（c）１個又は２個の低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上のアリールで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ、ニトロ。
（d）-CHO、-CO-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、-CO-シクロアルキル（このシクロアルキルは、１個以上の-O-低級アルキルで置換されていてもよい）、-CO-アリール、-CO-単環式飽和ヘテロ環基、シアノ。
（e）アリール若しくはシクロアルキル。なお、これらの基は、１個〜５個のハロゲンで置換されていてもよい。
（f）ヘテロ環基。別の態様としては、単環式ヘテロ環基。なお、これらのヘテロ環基及び単環式ヘテロ環基は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上のアリールで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
（g）-COOH、-COO-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（h）-CONH2、-CONH(低級アルキル)（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、-CONH(低級アルキル)2（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（i）-O-CO-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲン若しくはアリールで置換されていてもよい）、-O-CO-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（j）上記（a）から（i）に示される置換基より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい、低級アルキル若しくは低級アルケニル。
【００３３】
R1における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）に示される基が挙げられる
【００３４】
Xにおける「置換されていてもよい低級アルケニル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の（g）に示される基が挙げられる。
【００３５】
RZ1及びRZ2における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）及び（b）に示される基が挙げられる。
【００３６】
RZ1及びRZ2における「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）、（b）及び（j）に示される基が挙げられる。
【００３７】
RZ1及びRZ2における「置換されていてもよいヘテロ環基」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
【００３８】
RZ3における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）及び（b）に示される基が挙げられる。
【００３９】
RZ3における「置換されていてもよいヘテロ環基」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の（f）及び（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
【００４０】
RZ11における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の（b）、（c）、（f）及び（i）に示される基が挙げられる。
【００４１】
RZ11における「置換されていてもよいシクロアルキル」及び「置換されていてもよいヘテロ環基」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の（b）、（c）、（d）、（f）、（i）及び（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
【００４２】
RG1及びRG2における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）、（b）、（c）、（g）及び（i）に示される基が挙げられる。
【００４３】
RG1及びRG2における「置換されていてもよいアミノ」において許容される置換基としては、上記の（j）に示される基が挙げられる。
【００４４】
RG1及びRG2における「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（j）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）、（b）、（c）、（f）、（g）及び（j）に示される基)が挙げられる。
【００４５】
RG1及びRG2における「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいヘテロ環基」、「置換されていてもよいRG1、RG2、R21及びR22が一体となって含窒素ヘテロ環基」及び「置換されていてもよいRG3、R21及びR22が一体となって含窒素ヘテロ環基」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）、（b）、（c）、（f）、（g）及び（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
【００４６】
RG3における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）、(c)、（b）及び（f）に示される基が挙げられる。
【００４７】
RG31における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）、（b）、（d）及び（g）に示される基が挙げられる。
【００４８】
RG31における「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（j）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）、（b）、（d）、（g）、（f）及び（j）に示される基が挙げられる。
【００４９】
RG31における「置換されていてもよいシクロアルキル」及び「置換されていてもよいヘテロ環基」」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）、（b）、（d）、（g）、（f）及び（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
【００５０】
R21、R22、R23、R24、R25及びR26における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）、（b）、（c）、（g）及び（j）に示される基が挙げられる。
【００５１】
R21、R22、R23、R24、R25及びR26における「置換されていてもよいアミノ」において許容される置換基としては、上記の（j）に示される基が挙げられる。
【００５２】
化合物（Ｉ）の態様としては、以下の化合物又はその塩があげられる。
（１）Y1及びY2が、共にCRYであり、RYが、共にHである化合物。
（２）Y1及びY2が、共にNである化合物。
（３）Y1が、Nであり、Y2が、CRYであり、RYが、Hである化合物
（４）R1が、置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
（５）R1が、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである化合物。
（６）Xが、Z-(CR11R12)n-であり、nが、0であり、Zが、
【化２０】
0005640983.tif 000012
である化合物。
（７）Eが、Nであり、Gが、CRG1RG2、O、又は、SO2であり、であり、pが、1であり、qが、1、又は、2である（６）記載の化合物。
（８）Xが、Z-(CR11R12)n-であり、nが、0であり、Zが、
【化２１】
0005640983.tif 000013
であり、Gが、O、又は、SO2であり、R21、R22、R23、R24、R25及びR26は、互いに同一又は異なって、H、又は、置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
（９）Gが、O、又は、SO2であり、R21、R22、R23、R24、R25及びR26は、互いに同一又は異なって、H、メチル、又は、ヒドロキシメチルである（８）記載の化合物。
（１０）Xが、Z-(CR11R12)n-であり、nが、0であり、Zが、
【化２２】
0005640983.tif 000014
である化合物。
（１１）RG1及びRG2が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
R21、R22、R23、R24、R25及びR26が、Hであり、あるいは、
RG1、RG2、R21及びR22が一体となって、置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基を形成してもよく、
RG1若しくはRG2が、R21若しくはR22のいずれか一方と一体となって新たな結合を形成してもよい（１０）記載の化合物。
（１２）RG1及びRG2が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、置換されていてもよいピリジン若しくはモルホリンであり、
R21、R22、R23、R24、R25及びR26が、H、又は、Fであり、あるいは
RG1、RG2、R21及びR22が一体となって、置換されていてもよいピリジン若しくはチアゾールを形成してもよく、
RG1若しくはRG2が、R21若しくはR22のいずれか一方と一体となって新たな結合を形成してもよい（１０）記載の化合物。
（１３）RG1及びRG2が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、ピリジン-3-イル若しくはモルホリン-4-イル、あるいは、RG1、RG2、R21及びR22がそれらが結合する炭素原子と一体となって、
【化２３】
0005640983.tif 000015
であり、R21、R22、R23、R24、R25及びR26が、H、又は、Fである（１０）記載の化合物。
（１４）Eが、Nであり、Gが、NRG3であり、pが、1であり、qが、2である（６）記載の化合物。
（１５）Zが、
【化２４】
0005640983.tif 000016
であり、R21、R22、R23、R24、R25及びR26が、Hであり、Y4が、N、又は、CRY41であり、Y5が、N、又は、CRY51であり、RY41、RY51及びRG32が、H、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のOH、ハロゲン、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上の-COOHで置換されていてもよい）若しくはアリールで置換されていてもよい）、-CHO、-CO-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、-CO-シクロアルキル（このシクロアルキルは、１個以上の-O-低級アルキルで置換されていてもよい）、-CO-アリール、-CO-単環式飽和ヘテロ環基、シアノ、-COOH、-COO-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、-COOH若しくは-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上の-COOHで置換されていてもよい）で置換されていてもよい低級アルキル、又は、-COOH若しくは-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上の-COOHで置換されていてもよい）で置換されていてもよい低級アルケニルであり、sが0、1、2、又は、3である（６）記載の化合物。
（１６）Zが、
【化２５】
0005640983.tif 000017
であり、R21、R22、R23、R24、R25及びR26が、Hであり、
【化２６】
0005640983.tif 000018
が、3-メチルピリジン-2-イル、5-(2-カルボキシビニル)-3-メチル-ピリジン-2-イル、5-(2-カルボキシエチル)-3-メチル-ピリジン-2-イル、5-カルボキシ-3-クロロ-ピリジン-2-イル、5-(2-カルボキシビニル)-3-クロロ-ピリジン-2-イル、4-カルボキシ-6-クロロ-フェニル、6-シアノピリジン-3-イル、2-メチルピリジン-3-イル、3-クロロ-ピリジン-2-イルである（６）記載の化合物。
（１７）R3及びR4が、Hである化合物。
（１８）mが、0である化合物。
また、本発明化合物（Ｉ）の別の態様としては、上記（１）〜（１８）に記載の基のうち二以上の組み合わせからなる化合物又はその塩があげられ、具体的には、以下の化合物又はその塩があげられる。
（１９）Y1及びY2が、共にCRYであり、RYが、共にHである（６）〜（９）及び（１４）〜（１６）記載の化合物。
（２０）mが、0である（１９）記載の化合物。
（２１）R3及びR4が、Hである（１９）記載の化合物。
（２２）R3及びR4が、Hであり、mが、0である（１９）記載の化合物。
（２３）Y1及びY2が、共にNである（６）〜（１６）記載の化合物。
（２４）mが、0である（２３）記載の化合物。
（２５）R3及びR4が、Hである（２３）記載の化合物。
（２６）R3及びR4が、Hであり、mが、0である（２３）記載の化合物。
（２７）Y1が、Nであり、Y2が、CRYであり、RYが、Hである（６）〜（９）及び（１４）〜（１６）記載の化合物。
（２８）mが、0である（２６）記載の化合物。
（２９）R3及びR4が、Hである（２６）記載の化合物。
（３０）R3及びR4が、Hであり、mが、0である（２６）記載の化合物。
本発明化合物の更に別の態様を以下に示す。
（３１）Zが、
【化２７】
0005640983.tif 000019
であり、R21、R22、R23、R24、R25及びR26が、Hであり、Y4が、N、又は、CRY41であり、Y5が、N、又は、CRY51であり、RY41、RY51及びRG32が、H、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のOH、ハロゲン、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上の-COOHで置換されていてもよい）若しくはアリールで置換されていてもよい）、-CHO、-CO-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、-CO-シクロアルキル（このシクロアルキルは、１個以上の-O-低級アルキルで置換されていてもよい）、-CO-アリール、-CO-単環式飽和ヘテロ環基、シアノ、-COOH、-COO-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、-NH2、NH(低級アルキル)、N(低級アルキル)2、又は、-COOH若しくは-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上の-COOHで置換されていてもよい）で置換されていてもよい低級アルキル、又は、-COOH若しくは-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上の-COOHで置換されていてもよい）で置換されていてもよい低級アルケニルであり、sが0、1、2、又は、3である（６）記載の化合物。
（３２）Y4が、N、又は、CRY41であり、Y5が、N、又は、CRY51であり、RY41、RY51及びRG32が、H、ハロゲン、-COOH、低級アルキル、-O-低級アルキル、シアノ、-COOH、-COO-低級アルキル、-NH2、NH(低級アルキル)、N(低級アルキル)2、又は、ハロゲン、OH、-COOH若しくは-O-低級アルキル（この低級アルキルはCOOHで置換されていてもよい）で置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン、OH、-COOH若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルケニルであり、sが0、1、2、又は、3である（３１）記載の化合物。
（３３）Y4が、N、又は、CRY41であり、Y5が、N、又は、CRY51であり、RY41、RY51及びRG32が、H、F、Cl、Br、メチル、メトキシ、-COOH、-NH2、又は、-N(CH3)2、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、2-カルボキシエチル、トリフルオロメチル、カルボキシメトキシメチル、又は、シアノである（３１）記載の化合物。
（３４）Zが、
【化２８】
0005640983.tif 000020
であり、R21、R22、R23、R24、R25及びR26が、Hであり、
【化２９】
0005640983.tif 000021
が、フェニル、4-アミノフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-カルボキシフェニル、4-カルボキシ-6-クロロ-フェニル、4-メチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2-メトキシフェニル、3-メチルピリジン-2-イル、3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、3-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル、5-[(E)-2-カルボキシビニル]-3-メチルピリジン-2-イル、5-カルボキシ-3-クロロピリジン-2-イル、5-[(E)-2-カルボキシビニル]-3-クロロピリジン-2-イル、3-カルボキシメトキシメチルピリジン-2-イル、5-(2-カルボキシエチル)-3-メチルピリジン-2-イル、5-カルボキシピリジン-2-イル、ピリジン-2-イル、5-エトキシカルボニルピリジン-2-イル、5-シアノピリジン-2-イル、3-シアノピリジン-2-イル、3-クロロピリジン-2-イル、5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、3-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-ブロモピリジン-2-イル、3-メトキシピリジン-2-イル、3-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、4-メチルピリジン-2-イル、5-カルボキシ-3-メチルピリジン-2-イル、6-メチルピリジン-2-イル、5-(2-カルボキシエチル)-3-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル、5-[(E)-2-カルボキシビニル]-3-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル、5-[(E)-2-カルボキシビニル]-ピリジン-2-イル、5-(2-カルボキシエチル)ピリジン-2-イル、6-クロロピリジン-3-イル、4-メチルピリジン-3-イル、5-エトキシカルボニルピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、2-メチルピリジン-3-イル、ピリジン-3-イル、6-アミノピリジン-3-イル、5-クロロピリジン-3-イル、5-カルボキシピリジン-3-イル、又は、6-シアノピリジン-3-イル、6-クロロピリミジン-3-イル、又は、ピリミジン-3-イルである（６）記載の化合物。
（３５）Y4が、CRY41であり、Y5が、CRY51であり、RY41、RY51及びRG32が、H、ハロゲン、-COOH、低級アルキル、-O-低級アルキル、-COOH、-COO-低級アルキル、-NH2、NH(低級アルキル)、又は、N(低級アルキル)2であり、sが0、1、2、又は、3である（３１）記載の化合物。
（３６）Y4が、CRY41であり、Y5が、CRY51であり、RY41、RY51及びRG32が、H、F、Cl、メチル、メトキシ、-COOH、-NH2、又は、-N(CH3)2であり、sが0、1、2、又は、3である（３１）記載の化合物。
（３７）
【化３０】
0005640983.tif 000022
が、フェニル、4-アミノフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-カルボキシフェニル、4-カルボキシ-6-クロロ-フェニル、4-メチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、又は、2-メトキシフェニルである（３４）記載の化合物。
（３８）Y4が、Nであり、Y5が、CRY51であり、RY51及びRG32が、H、ハロゲン、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のOH、ハロゲン、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上の-COOHで置換されていてもよい）若しくはアリールで置換されていてもよい）、シアノ、-COOH、-COO-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、ハロゲン、OH、-COOH若しくは-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上の-COOHで置換されていてもよい）で置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン、OH、-COOH若しくは-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上の-COOHで置換されていてもよい）で置換されていてもよい低級アルケニルであり、sが0、1、2、又は、3である（３１）記載の化合物。
（３９）Y4が、Nであり、Y5が、CRY51であり、RY51及びRG32が、H、ハロゲン、-O-低級アルキル、シアノ、-COOH、-COO-低級アルキル、ハロゲン、OH、-COOH若しくは-O-低級アルキル（この低級アルキルはCOOHで置換されていてもよい）で置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン、OH、-COOH若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルケニルであり、sが0、1、2、又は、3である（３１）記載の化合物。
（４０）Y4が、Nであり、Y5が、CRY51であり、RY51及びRG32が、H、F、Cl、Br、メトキシ、シアノ、-COOH、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、2-カルボキシエチル、トリフルオロメチル、カルボキシメトキシメチル、又は、2-カルボキシビニルであり、sが0、1、2、又は、3である（３１）記載の化合物。
（４１）
【化３１】
0005640983.tif 000023
が、3-メチルピリジン-2-イル、3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、3-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル、5-[(E)-2-カルボキシビニル]-3-メチルピリジン-2-イル、5-カルボキシ-3-クロロピリジン-2-イル、5-[(E)-2-カルボキシビニル]-3-クロロピリジン-2-イル、3-カルボキシメトキシメチルピリジン-2-イル、5-(2-カルボキシエチル)-3-メチルピリジン-2-イル、5-カルボキシピリジン-2-イル、ピリジン-2-イル、5-エトキシカルボニルピリジン-2-イル、5-シアノピリジン-2-イル、3-シアノピリジン-2-イル、3-クロロピリジン-2-イル、5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、3-フルオロピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-ブロモピリジン-2-イル、3-メトキシピリジン-2-イル、3-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、4-メチルピリジン-2-イル、5-カルボキシ-3-メチルピリジン-2-イル、6-メチルピリジン-2-イル、5-(2-カルボキシエチル)-3-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル、5-[(E)-2-カルボキシビニル]-3-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル、5-[(E)-2-カルボキシビニル]-ピリジン-2-イル、又は、5-(2-カルボキシエチル)ピリジン-2-イルである（３４）記載の化合物。
（４２）Y4が、CRY41であり、Y5が、Nであり、RY41及びRG32が、H、ハロゲン、シアノ、-COOH、-COO-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、又は、-COOH若しくは-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上の-COOHで置換されていてもよい）で置換されていてもよい低級アルキルであり、sが0、1、2、又は、3である（３１）記載の化合物。
（４３）Y4が、CRY41であり、Y5が、Nであり、RY41及びRG32が、H、ハロゲン、シアノ、-COOH、-COO-低級アルキル、-NH2、NH(低級アルキル)、又は、N(低級アルキル)2、又はは、低級アルキルであり、sが0、1、2、又は、3である（３１）記載の化合物。
（４４）Y4が、CRY41であり、Y5が、Nであり、RY41及びRG32が、H、クロロ、シアノ、-COOH、エトキシカルボニル、-NH2、又は、メチルであり、sが0、1、2、又は、3である（３１）記載の化合物。
（４５）
【化３２】
0005640983.tif 000024
が、6-クロロピリジン-3-イル、4-メチルピリジン-3-イル、5-エトキシカルボニルピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、2-メチルピリジン-3-イル、ピリジン-3-イル、6-アミノピリジン-3-イル、5-クロロピリジン-3-イル、5-カルボキシピリジン-3-イル、又は、6-シアノピリジン-3-イルである（３４）記載の化合物。
（４６）Y4が、Nであり、Y5が、Nであり、RG32が、H、ハロゲンであり、sが0、1、2、又は、3である（３１）記載の化合物。
（４７）Y4が、Nであり、Y5が、Nであり、RG32が、H、Clであり、sが0、1、2、又は、3である（３１）記載の化合物。
（４８）
【化３３】
0005640983.tif 000025
が、6-クロロピリミジン-3-イル、又は、ピリミジン-3-イルである（３４）記載の化合物。
（４９）R1が、置換されていてもよい低級アルキルである（１９）〜（３０）、又は、（３１）〜（４８）記載の化合物。
（５０）R1が、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである（１９）〜（３０）、又は、（３１）〜（４８）記載の化合物。
（５１）mが、0である（３１）〜（５０）記載の化合物。
（５２）R3及びR4が、Hである（３１）〜（５１）記載の化合物。
（５３）R3及びR4が、Hであり、mが、0である（３１）〜（５１）記載の化合物。
【００５３】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
N-メチル-N-[3-(2-モルホリン-4-イルピリミジン-5-イル)ベンジル]グリシンアミド、
N-メチル-N-[3-(2-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル)ベンジル]グリシンアミド、
N-(3-{2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)-N-メチルグリシンアミド、
N-(3-{2-[2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)-N-メチルグリシンアミド、
N-(3-{6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル)-N-メチルグリシンアミド、
N-{3-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}-N-メチルグリシンアミド、
N-{3-[2-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}-N-メチルグリシンアミド、
N-メチル-N-{3-[2-(4-モルホリン-4-イルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}グリシンアミド、
N-{3-[2-(3',6'-ジヒドロ-3,4'-ビピリジン-1'(2'H)-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}-N-メチルグリシンアミド、
N-メチル-N-{3-[2-(4-ピリジン-3-イルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}グリシンアミド、
N-メチル-N-(3-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)グリシンアミド、
(2E)-3-(6-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-5-メチルピリジン-3-イル)アクリル酸、
3-(6-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-5-メチルピリジン-3-イル)プロピオン酸、
5-クロロ-6-{4-[5-(3-{グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル] ピペラジン-1-イル}ニコチン酸、
(2E)-3-(5-クロロ-6-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジンン-2-イル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-3-イル)アクリル酸、
3-クロロ-4-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}安息香酸、
N-(3-{2-[4-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)-N-メチルグリシンアミド、
N-メチル-N-(3-{2-[4-(2-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)グリシンアミド、
N-(3-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)-N-メチルグリシンアミド、
N-メチル-N-{3-[2-(2-メチル-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}グリシンアミド、
N-{3-[2-(5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}-N-メチルグリシンアミド、又は、
N-(3-{2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)-N-メチルグリシンアミド。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００５５】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００５６】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００５７】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００５８】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００５９】
（第１製法）
【化３４】
0005640983.tif 000026
（式中、Wは、脱離基を、RProtは、保護基を示す。）
Xが、RZ1RZ2N-、RZ3O-、又は、
【化３５】
0005640983.tif 000027
であるとき、本発明化合物（Ｉa）は、化合物（６）とX-H（７）との反応及びそれに引き続く脱保護反応により得られる。ここで、脱離基Wの例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基等が、保護基RProtの例には、tert-ブトキシカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基等が含まれる。
まず、化合物（８）は、化合物（６）とX-H（７）との反応により得ることができる。
この反応では、化合物（６）と等量若しくは過剰量の化合物（７）の混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、上記反応は、特に限定はされないが、例えばウルマン反応やブッフバルト・ハートウィグ反応等に使用されるような触媒を用いて行うこともできる。ここで用いられる触媒は、特に限定はされないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン(Xantphos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(SPhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)等を適宜組み合わせて用いることができる。
次に、化合物（８）の脱保護反応は、例えば、前述の「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の方法を参照して実施することができる。
〔文献〕
Synthesis 2006, 4, 629-632
【００６０】
（第２製法）
【化３６】
0005640983.tif 000028
（Uは、ボロン酸エステル置換基を示す。）
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（４）と化合物（９）とのカップリング反応とその後の脱保護反応によって得られる。
本反応は、後述する（原料合成１）記載のカップリング反応と同様の反応条件により行うことができる。
【００６１】
（第３製法）
【化３７】
0005640983.tif 000029
化合物（８）は、化合物（３）と化合物（１０）とのカップリング反応とその後の脱保護反応によって得られる。
本反応は、後述する（原料合成１）記載のカップリング反応と同様の反応条件により行うことができる。
【００６２】
（原料合成１）
【化３８】
0005640983.tif 000030
（式中、Pは、脱離基を示す。）
化合物（６）は、化合物（１）から製造できる。ここで、脱離基Pの例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
まず、化合物（２）は、化合物（１）とアミン類（１１）との反応により得ることができる。本反応は、前述の製造法（第１製法）と同様の反応条件を用いて実施できる。
次に、化合物（３）は、化合物（２）とカルボン酸（１２）との縮合反応により得ることができる。
カルボン酸誘導体としてカルボン酸（１２）を用いる場合、化合物（２）と等量若しくは過剰量のカルボン酸（１２）を用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、EtOAc、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン、DBU等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、カルボン酸（１２）の反応性誘導体を用い、化合物（２）と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体とベンジルアミン誘導体（２）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
更に、化合物（４）は、化合物（３）をボロン酸エステル化反応に付することにより製造できる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃で、化合物（３）及び等量若しくは過剰量のとボロン酸エステル化試薬との混合物を有機金属化合物の存在下で通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、EtOAc、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。ボロン酸エステル化試薬の例としては、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル等が挙げられる。本反応に用いられる有機金属化合物の例としては、n-ブチルリチウム等の有機リチウム化合物が挙げられる。
次に、化合物（６）は、化合物（４）をカップリング反応に付することにより得ることができる。
この反応は、化合物（４）と等量若しくは過剰量の化合物（５）の混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、上記反応は、特に限定されないが、例えば鈴木-宮浦クロスカップリング反応に使用されるような触媒を用いて行うこともできる。ここで用いられる触媒は、特に限定はされないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)等を用いることができる。また、金属パラジウム（0）を用いてカップリング反応を行うこともできる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００６３】
（原料合成２）
【化３９】
0005640983.tif 000031
化合物（１０）は、化合物（７）と化合物（５）との反応及び、それに引き続くボロン酸エステル化反応により製造できる。
本反応は、前述の原料合成１と同様の方法により行うことができる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
【００６６】
試験例１：ヒトVAP-1酵素（SSAO）活性に対する当該化合物の阻害効果
ヒトVAP-1酵素（SSAO）活性を、人工基質として14C-ベンジルアミンを用いて放射化学−酵素アッセイによって測定した。ヒトVAP-1酵素（SSAO）安定発現CHO（チャイニーズハムスター卵巣）細胞より調製した酵素懸濁液を、96ウェルマイクロプレート中で、本発明化合物とともに、室温で30分プレインキュベートした。次いで、酵素懸濁液を、最終体積50 mLで、14C-ベンジルアミン（最終濃度1ｘ10-5 mol/L）とともに、37℃で1時間インキュベートした。酵素反応を、2 mol/L（50μL）クエン酸を加えて終了させた。酸化産物を、200μLトルエンシンチレーター中に直接抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。
試験例２：ラットVAP-1酵素（SSAO）活性に対する当該化合物の阻害効果
ラットVAP-1酵素（SSAO）活性を、人工基質として14C-ベンジルアミンを用いて放射化学−酵素アッセイによって測定した。ラットVAP-1酵素（SSAO）安定発現CHO（チャイニーズハムスター卵巣）細胞より調製した酵素懸濁液を、96ウェルマイクロプレート中で、本発明化合物とともに、室温で30分プレインキュベートした。次いで、酵素懸濁液を、最終体積50 mLで、14C-ベンジルアミン（最終濃度1ｘ10-5 mol/L）とともに、37℃で1時間インキュベートした。酵素反応を、2 mol/L（50μL）クエン酸を加えて終了させた。酸化産物を、200μLトルエンシンチレーター中に直接抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。
これらの結果を表１に示す。尚、阻害活性はIC50（nmol/L）値で表した。
【００６７】
【表１】
0005640983.tif 000032
これらの試験より、本発明化合物のヒト及びラットのVAP-1に対する阻害活性は非常に高いことが確認された。また、本発明化合物のうちいくつかについて、ヒト血小板MAOに対する阻害活性を評価したが、当該酵素は阻害しないことが明らかとなった。
試験例３：
8週から12週令のWistar雄性ラットを用い，20時間絶食後，被検薬を経口投与（1 mg/1kg）した。投与直前および投与後1 h、3 h、6 hおよび12 h後に尾静脈よりヘパリン採血を実施した。得られた血液は、14000 rpmで5分間遠心処理して血漿を分離し、得られた血漿中のVAP-1酵素活性をラジオエンザイムアッセイ法により測定した。
ラジオエンザイムアッセイ法は、合成基質である14C-ベンジルアミン（10 μＭ）を用い，得られた血漿と37℃で反応させ，生成する代謝産物をトルエン/酢酸エチル混合物により抽出した。その放射活性を測定し血漿中VAP-1酵素活性とした。被検薬の効果は、投与直前の血漿中VAP-1活性（100%）に対する被検薬投与後のVAP-1活性の割合（%）より算出した。
参考文献：Diabetologia (1997) 40 1243-1250
【００６８】
【表２】
0005640983.tif 000033
試験例４：
糖尿病ラットのアルブミン尿に対する効果
7〜8週齢(絶食時の体重200〜250g以内）のSDラットを用い、20時間絶食の後、2 mmol/l クエン酸緩衝液(pH 4.5)にて調製したstreptozotocin (STZ)60 mg/ml/kgを腹腔内投与して惹起した。同時に，コントロールラットには同量の2 mmol/l クエン酸緩衝液(pH 4.5)注入した。血糖値は比色定量法を用いて測定し，STZ処理の3日目に血糖値が350 mg/dlの値を示したラットを糖尿病発症と診断した。
被検物質はSTZ処理後毎日４週間与えた。４週間の被検物質処理後，代謝ケージを用いて24時間採尿を実施した。
試験例５：
糖尿病ラットの眼透過性に対する効果
7〜8週齢(絶食時の体重200〜250g以内）のSDラットを用い、20時間絶食の後，2 mmol/l クエン酸緩衝液(pH 4.5)にて調製したstreptozotocin (STZ)60 mg/ml/kgを腹腔内投与して惹起した。同時に，コントロールラットには同量の2 mmol/l クエン酸緩衝液(pH 4.5)注入した。血糖値は比色定量法を用いて測定し，STZ処理の3日目に血糖値が350 mg/dlの値を示したラットを糖尿病発症と診断した。
被検物質はSTZ処理後毎日４週間与えた。４週間の被検物質処理後，最終投与日から24時間後に眼血管の透過性を調べた。眼透過性は40 mg/ml/kg  フルオレセインナトリウム溶液を尾静脈内投与した30分後における眼硝子体内への色素の漏出を基に調べた。；評価指標となる透過性はフルエレセインの硝子体内濃度/血漿濃度比で表した。フルオレセインの測定は蛍光プレートリーダーを用いて実施した。
【００６９】
上記試験の結果、式（Ｉ）の化合物は、ラットに対する経口投与試験においても持続的に血中VAP-1活性を阻害することが確認された。従って、VAP-1関連疾患等の治療等に使用できる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００７１】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００７２】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００７３】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【００７４】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００７５】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００７７】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、以下に示される具体的実施例及び製造例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００７８】
尚、実施例、製造例及び後記表中において、以下の記号を用いる場合がある。
Rf：製造例番号、
Ex：実施例番号、
Data：物理化学的データ、
ESI+：ESI-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
ESI-：ESI-MS（陰イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M-H]-ピークを示す、
APCI+：APCI-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
APCI-：APCI-MS（陰イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M-H]-ピークを示す、
FAB+：FAB-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
FAB-：FAB-MS（陰イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M-H]-ピークを示す、
EI+：EI-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M]+ピークを示す、
EI-：EI-MS（陰イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M]-ピークを示す、
NMR-DMSO-d6：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるδ（ppm）、
NMR-CDCl3：CDCl3中の1H-NMRにおけるδ（ppm）、
Ｃｕ−Κα線を用いた粉末X線回折：MAC Science MXP18TAHF22を用い、管球：Cu、管電流：200 mA、管電圧：40 kV、サンプリング幅：0.020°、走査速度：3°/min、波長：1.54056Å、測定回折角範囲(2θ)：3〜40°、或いは、RIGAKU RINT-TTRIIを用い、管球：Cu、管電流：50 mA、管電圧：300 kV、サンプリング幅：0.020°、走査速度：4°/min、波長：1.54056Å、測定回折角範囲(2θ)：2.5〜40°の条件で測定した、
Structure：構造式、
Syn：製造法（数字のみの場合は同様に製造した実施例番号を、数字の前にRがある場合は同様に製造した製造例番号をそれぞれ示す。）、
Acid：構造式記載の化合物が記載された酸と塩を形成していることを示し、酸の前の数字は酸の比を意味し、例えば、1/2 FAは、ヘミフマル酸塩を形成することを、2HClは、2塩酸塩を形成することを意味する、
L-TA：L-酒石酸、
OA：シュウ酸、
FA：フマル酸、
1/2 FA：ヘミフマル酸、
SA：コハク酸、
AA：酢酸、
HCl：塩酸、
HBr：臭化水素酸、
Boc：tert-ブトキシカルボニル基、
DMSO：ジメチルスルホキシド、
THF：テトラヒドロフラン、
EtOAc：酢酸エチル、
MgSO4：無水硫酸マグネシウム、
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、
Na2SO4：無水硫酸ナトリウム、
MeOH：メタノール、
EtOH：エタノール
CHCl3：クロロホルム、
K2CO3：炭酸カリウム、
NaH：水素化ナトリウム（60%ミネラルオイル懸濁）、
NMP：N-メチル-2-ピロリドン、
WSC：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、
TEA：トリエチルアミン、
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン、
MeCN：アセトニトリル、
TFA：トリフルオロ酢酸、
DME：1,2-ジメトキシエタン、
M：mol/L。【００７９】
製造例1
80%エチルアミン/MeOH (1.1 g)に、室温で1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(1 g)を5回に分けて加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を分離した後、水層をCHCl3で再度抽出した。これらの有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカ、3%MeOH/CHCl3)で精製し、N-(3-ブロモベンジル)エタンアミン(610 mg)を無色オイルとして得た。【００８０】
製造例2
1-(3-ブロモフェニル)-N-メチルメタンアミン(12.0 g)とN-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(11.5 g)のジクロロエタン(80 ml)溶液に、HOBt (9.7 g)とWSC塩酸塩(13.7 g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製し、tert-ブチル {2-[(3-ブロモベンジル)(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(21.3 g)を得た。
【００８１】
製造例7
tert-ブチル {2-[(3-ブロモベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(1.0 g)とビス(ピナコラート)ジボラン(777 mg)のジオキサン(15 ml)溶液に、酢酸カリウム(858 mg)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (102 mg)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=10/1〜1/9)で精製し、tert-ブチル (2-オキソ-2-{[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)ベンジル]アミノ}エチル)カルバマート(1.06 g)を無色オイルとして得た。【００８２】
製造例10
窒素雰囲気下、tert-ブチル {2-[(3-ブロモベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(237 mg)、4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピロリジン(275 mg)、をDME (3 ml)と水(1.5 ml)に溶解させ、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(23 mg)と炭酸ナトリウム(210 mg)を加え、90℃で36時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をCHCl3と水で分液した。有機層を分離した後、水層をCHCl3で再度抽出した。これらの有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CHCl3)で精製し、tert-ブチル (2-{メチル[3-(2-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(260 mg)を無色オイルとして得た。【００８３】
製造例16
アルゴン雰囲気下、(4-ブロモフェニル)メタノール (3.0 g)とビス（ピナコラート）ジボラン(4.5 g)をジオキサン(35 ml)に溶解させ、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (567 mg)と酢酸カリウム(4.7 g)を加え、80℃で１日攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をDME (35 ml)と水(18 ml)に溶解させ、アルゴン雰囲気下、tert-ブチル {2-[(3-ブロモベンジル)(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(3.5 g)を加えた。さらに、炭酸ナトリウム(3.1 g)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(339 mg)を加え、70℃で１日攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、tert-ブチル {2-[{[4'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-3-イル]メチル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(2.8 g)を得た。【００８４】
製造例50
tert-ブチル (2-{[3-(2-クロロピリミジン-5-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(250 mg)をDMF (5 ml)に溶解させ、4-ピペリジン-4-イルモルホリン(218 mg)、K2CO3 (265 mg)を加え、室温にて3日間攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcにて抽出した後、有機層をMgSO4にて乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜5% MeOH/CHCl3)にて精製し、tert-ブチル [2-(メチル{3-[2-(4-モルホリン-4-イルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}アミノ)-2-オキソエチル]カルバマート(285 mg)を得た。
【００８５】
製造例91
tert-ブチル 4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(460 mg)をEtOAc (5 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (2.5 ml)を加えた。室温にて7時間攪拌した後、析出した固体をろ取し、1-(2-フルオロエチル)ピペラジン 二塩酸塩(406 mg)を得た。【００８６】
製造例94
3-ブロモ-2-メチルピリジン(500 mg)とtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(650 mg)をトルエン(7.5 ml)に溶解し、窒素雰囲気下、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン_パラジウム (3:2) (40 mg)、1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン) (18 mg)、2-メチルプロパン-2-オール ナトリウム(391 mg)を順次加え、100℃に加温して終夜攪拌した。反応混合物をCHCl3及び水で分液し、有機層をNa2SO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3〜5% MeOH/CHCl3)で精製し、tert-ブチル 4-(2-メチルピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(790 mg)を微黄色オイルとして得た。【００８７】
製造例107
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(10 g)と2-ブロモ-3-メチルピリジンをトルエン(150 ml)に溶解させ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.25 g)、1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン) (2.5 g)、2-メチルプロパン-2-オール ナトリウム(6.5 g)を加え、100℃で5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。これをMeOHに溶解させ、4 M塩化水素/EtOAcを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、EtOAcを加え、生成した固体をろ取して、1-(3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン 二塩酸塩(8.3 g)を得た。【００８８】
製造例111
5-ブロモ-2-フルオロピリジン(3.0 g)をDMF (18 ml)に溶解させ、K2CO3 (1.31 g)とtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(1.76 g)を加え、130℃で3日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、tert-ブチル 4-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.21 g)を得た。【００８９】
製造例112
2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.07 g)とtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(1.0 g)をDMF (10 ml)に溶解させ、K2CO3 (3.0 g)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。これをMeOH (16 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (8 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、EtOAcを加え、固体をろ取して1-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン 二塩酸塩(858 mg)を得た。【００９０】
製造例123
6-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸(934 mg)をジオキサン(12 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/ジオキサン(7 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。析出してきた固体をろ取して6-ピペラジン-1-イルニコチン酸 二塩酸塩(850 mg)を得た。【００９１】
製造例143
tert-ブチル 4-{5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3-メチルピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシラート(305 mg)をEtOH (4 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (2 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、DMF (4 ml)に懸濁させ、K2CO3 (636 mg)とtert-ブチル (2-{[3-(2-クロロピリミジン-5-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(300 mg)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製し、エチル (2E)-3-[6-(4-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル]アクリラート(451 mg)を得た。【００９２】
製造例145
tert-ブチル 3',6'-ジヒドロ-3,4'-ビピリジン-1'(2'H)-カルボキシラート(606 mg)をMeOH (15 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (6 ml)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、DMF (8 ml)に懸濁させ、K2CO3 (2.5 g)と5-ブロモ-2-フルオロピリジン(400 mg)を加え、80℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製し、5-ブロモ-3',6'-ジヒドロ-2'H-2,1':4',3''-テルピリジン(170 mg)を得た。【００９３】
製造例146
tert-ブチル 4-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシラート(680 mg)をMeOH (15 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (6.5 ml)を加え、室温で終夜攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣とDMF (20 ml)の混合物にK2CO3 (1.8 g)を加えた後、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(910 mg)を加えた。60℃で終夜攪拌した後、水を加えた。EtOAcにて抽出し、有機層をMgSO4にて乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜5% MeOH/CHCl3）にて精製し、1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-ピリジン-3-イルピペラジン(173 mg)を得た。【００９４】
製造例147
ピペラジン(1.13 g)と2-クロロ-6-メチルニコチノニトリル(500 mg)をDMF (15 ml)に溶解させ、K2CO3 (1.36 g)を加え、60℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製し、6-メチル-2-ピペラジン-1-イルニコチノニトリル(628 mg)を得た。【００９５】
製造例159
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(400 mg)をDMF (4 ml)に溶解させ、チオモルホリン 1,1-ジオキシド(308 mg)とK2CO3 (857 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製し、4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド(191 mg)を得た。【００９６】
製造例160
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(993 mg)とビス(ピナコラート)ジボラン(813 mg)のジオキサン(20 ml)溶液に、酢酸カリウム(1.03 g)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (102 mg)を加え、80℃で24時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製し、tert-ブチル 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート(900 mg)を得た。【００９７】
製造例162
tert-ブチル {2-[(3-ブロモベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(274 mg)、4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]モルホリン(222 mg)、炭酸ナトリウム(81 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(88 mg)、DME (5 ｍｌ)と水(2.5 ml)を50 mlナスフラスコに入れ、窒素雰囲気下、80℃で10時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣をCHCl3及び水で分液した。有機層を分離した後、水層をCHCl3で再度抽出した。これらの有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/CHCl3)で精製し、tert-ブチル(2-{メチル[(4'-モルホリン-4-イルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(270 mg)を微黄色オイルとして得た。【００９８】
製造例171
rel-(2R,6S)-4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2,6-ジメチルモルホリン(118 mg)とtert-ブチル(2-{メチル[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル(175 mg)をDME (2 ml)と水(1 ml)に溶解させ、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(15 mg)と炭酸ナトリウム(137 mg)を加え、80℃で24時間攪拌した。得られた残渣をCHCl3及び水で分液した。有機層を分離した後、水層をCHCl3で再度抽出した。これらの有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/CHCl3)で精製し、tert-ブチル rel-{2-[(3-{2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(190 mg)を無色オイルとして得た。
【００９９】
製造例200
tert-ブチル (2-{メチル[3-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(200 mg)、6-クロロニコチン酸エチル(169 mg)をNMP (4 ml)に溶解させ、N,N-ジブチルブタン-1-アミン(252 mg)を加え、100℃にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、MgSO4にて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜8% CHCl3/MeOH)にて精製し、6-(4-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチル(100 mg)を得た。【０１００】
製造例215
1-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸(200 mg)、N-メチルシクロヘキサンアミン(94 mg)を塩化メチレン(4 ml)に懸濁し、WSC塩酸塩(159 mg)、HOBt (112 mg)を加え室温で3時間攪拌した。反応混合物をCHCl3及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を分離した後、水層をCHCl3で再度抽出した。これらの有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜5% MeOH/CHCl3)で精製し、tert-ブチル (2-{[3-(2-{4-[シクロヘキシル(メチル)カルバモイル]ピペリジン-1-イル}ピリミジン-5-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(169 mg)を得た。【０１０１】
製造例228
tert-ブチル (2-{[(4'-アミノビフェニル-3-イル)メチル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(300 mg)をDMF (6 ml)に溶解させ、ニコチン酸(150 mg)、WSC塩酸塩(233 mg)、HOBt (165 mg)を加え、室温にて20時間攪拌した。水を加え、EtOAcにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH = 20/1）にて精製し、tert-ブチル{2-[メチル({4'-[(ピリジン-3-イルカルボニル)アミノ]ビフェニル-3-イル}メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(328 mg)を得た。【０１０２】
製造例233
tert-ブチル (2-{[(4'-アミノビフェニル-3-イル)メチル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(200 mg)とピリジン(64 mg)を塩化メチレン(6 ml)に溶解し、氷冷した。ジメチルカルバモイル クロリド(64 mg)を加え、室温に上げて1時間攪拌した。反応混合物をCHCl3及び水で分液した。有機層を分離した後、水層をCHCl3で再度抽出した。これらの有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/CHCl3)で精製し、tert-ブチル {2-[({4'-[(ジメチルカルバモイル)アミノ]ビフェニル-3-イル}メチル)(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(220 mg)を無色オイルとして得た。【０１０３】
製造例235
2-(メチルアミノ)エタノール(41 mg)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(166 mg)、酢酸(9 mg)とジクロロメタン(4 ml)の混合物にtert-ブチル (2-{[(4'-ホルミルビフェニル-3-イル)メチル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(200 mg)を加え、5時間攪拌した。反応混合物をCHCl3-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、有機層をNa2SO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3% MeOH/クロロホルム)で精製し、tert-ブチル (2-{[(4'-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}ビフェニル-3-イル)メチル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(230 mg)を無色オイルとして得た。【０１０４】
製造例240
tert-ブチル (2-{メチル[3-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(200 mg)とTEA (92 mg)をジクロロメタンに溶解し、氷冷した。イソプロピル  クロロカルボナート(83 mg)を加えて室温にて4時間攪拌した。水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、イソプロピル4-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシラート(155 mg)を得た。【０１０５】
製造例254
4-(4-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)安息香酸エチル(451 mg)をEtOH (5 ml)とTHF (5 ml)に溶解させ、1 M NaOH水溶液(2 ml)を加え、室温で3時間攪拌した。1 M塩酸(2 ml)で中和した後、水を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製し、4-(4-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)安息香酸(269 mg)を得た。【０１０６】
製造例256
tert-ブチル 4-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(800 mg)をDMF (4 ml)に溶解させ、アクリル酸エチル(368 mg)、酢酸パラジウム(II) (27 mg)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(290 mg)、DIPEA (1.26 g)を加え、100℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、EtOAcを加え、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、tert-ブチル 4-{5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシラート(790 mg)を得た。【０１０７】
製造例257
tert-ブチル (2-{[(4'-シアノビフェニル-3-イル)メチル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(1.3 g)をMeOH (20 ml)に溶解し、28%アンモニア水溶液(2 ml)を加えた後、アルゴン雰囲気下ラネーニッケル(205 mg)を加え、一気圧水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄したのち濾液をCHCl3で抽出した。有機層を減圧濃縮したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-10% MeOH/CHCl3)にて精製し、tert-ブチル {2-[{[4'-(アミノメチル)ビフェニル-3-イル]メチル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(900 mg)を得た。【０１０８】
製造例258
アルゴン雰囲気下、1-(4-ヨードフェニル)アゼパン(200 mg)とトリイソプロピルボラート(162 mg)をTHF (2 ml)に溶解させ、-78℃に冷却した。1.59 Mブチルリチウム/ヘキサン溶液(0.5 ml)を加え、0℃まで１時間かけて昇温し、さらに同温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製し、(4-アゼパン-1-イルフェニル)ボロン酸(52 mg)を得た。【０１０９】
製造例259
アルゴン雰囲気下、1,4-ジヨードベンゼン(2 g)、アゼパン(1.2 g)、2-(ジメチルアミノ)エタノール(5.3 g)を混合し、リン酸三カリウム(2.8 g)、銅(77 mg)を加えて60℃で2日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、1-(4-ヨードフェニル)アゼパン(300 mg)を得た。【０１１０】
製造例260
tert-ブチル{2-[{[4'-(ヒドロキシメチル)]ビフェニル-3-イル]メチル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(1.4 g)の1,2-ジクロロエタン(15 ml)溶液に、TEA (472 mg)を加え、氷浴にて0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(518 mg)を滴下し、室温に上げて2時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、[3'-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチルアミノ)アミノ}メチル)ビフェニル-4-イル]メチル メタンスルホナート(1.0 g)を得た。【０１１１】
製造例264
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル (2-{メチル[3-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(200 mg)、6-ブロモニコチノニトリル(124 mg)をトルエン(6 ml)に溶解させ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(124 mg)、1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン)(169 mg)、炭酸セシウム(222 mg)を加え、100℃にて６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜7% MeOH/CHCl3)にて精製し、tert-ブチル {2-[(3-{2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(122 mg)を得た。【０１１２】
製造例268
6-クロロニコチン酸をN,N-ジメチルアセトアミド(10 ml)に溶解させ、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(1.2 g)とDIPEA (1.6 g)を加え、130℃で３日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に1 M NaOH水溶液を加え、CHCl3で洗浄した。水層に1 M 塩酸を加えてpHを６〜７付近にし、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製し、6-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸(934 mg)を得た。【０１１３】
製造例270
3-クロロ-4-フルオロ安息香酸(1 g)をN,N-ジメチルアセトアミド(10 ml)に溶解させ、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(1.3 g)とDIPEA (1.9 g)を加え、130℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、1 M NaOH水溶液を加え、EtOAcで洗浄した。水層に1 M塩酸を加えpHを６〜７付近にし、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをジオキサン(10 ml)に溶解させ、4 M 塩化水素/ジオキサン(10 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取して3-クロロ-4-ピペラジン-1-イル安息香酸 塩酸塩(142 mg)を得た。【０１１４】
製造例271
氷冷下、6-(4-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸(303 mg)、THF (9 ml)、TEA (65 mg)を混合し、イソブチル クロロカーボナート(77 mg)を加え、同温で1.5時間攪拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(77 mg)の水(1.1 ml)溶液を加え、0℃に上げて30分間攪拌した。反応混合物に水を加えてEtOAcで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカ)で精製し、tert-ブチル (2-{[3-(2-{4-[3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-5-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(296 mg)を得た。【０１１５】
製造例272
tert-ブチル (2-{[3-(2-{4-[3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-5-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(288 mg)をジクロロメタン(8 ml)に溶解し、二酸化マンガン(1.16 g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。二酸化マンガン(220 mg)を追加し、さらに室温で1時間攪拌した。反応混合物を、セライトをろ過補助剤として用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH = 100/0〜96/4)で精製し、tert-ブチル {2-[(3-{2-[4-(3-クロロ-5-ホルミルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(235 mg)を得た。【０１１６】
製造例275
(ジエチルホスホリル)酢酸エチル(471 mg)をTHF (15 ml)に溶解させ、NaH (98 mg)を加え、室温で30分間攪拌した。tert-ブチル 4-(5-ホルミル-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(493 mg)のTHF (5 ml)溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製し、tert-ブチル4-{5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3-メチルピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシラート(305 mg)を得た。【０１１７】
製造例276
tert-ブチル 4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500 mg)をEtOH (5 ml)、THF (5 ml)に溶解させ、10% Pd/C (25 mg)を加え、水素雰囲気下、4時間攪拌した。セライトをろ過補助剤として用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をMeOHに溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (3.8 ml)を加えた。室温にて終夜攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣とDMF (5 ml)の混合物にK2CO3 (424 mg)を加えた後、tert-ブチル (2-{[3-(2-クロロピリミジン-5-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(200 mg)を加えた。60℃にて終夜攪拌した後、水を加え、EtOAcにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜8% MeOH/CHCl3）にて精製し、tert-ブチル {2-[(3-{2-[4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート (228 mg)を得た。【０１１８】
製造例277
tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(400 mg)と3-ブロモピリジン(226 mg)をDMF (4 ml)に溶解させ、K2CO3 (536 mg)と1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体を加え、80℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製し、tert-ブチル 3',6'-ジヒドロ-3,4'-ビピリジン-1'(2'H)-カルボキシラート(249 mg)を得た。【０１１９】
製造例283
エチル (2E)-3-[6-(4-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル]アクリラート(250 mg)をEtOH(4 ml)に溶解させ、10% Pd/C (80 mg)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。セライトをろ過補助剤として用いたろ過によって触媒を除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、エチル3-[6-(4-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル]プロパノアート(163 mg)を得た。【０１２０】
製造例285
tert-ブチル 4-ピリミジン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (233 mg)をEtOH (5 ml)に溶解させ、10% Pd/Cを加え、水素雰囲気下、4時間攪拌した。セライトをろ過補助剤として用いてろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)にて精製した。得られた油状物をMeOH (5 ｍｌ)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (2.2 ml)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣とDMF (8 ml)の混合物にK2CO3 (138 mg)を加えた後、tert-ブチル (2-{[3-(2-クロロピリミジン-5-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート (269 mg)を加え、60℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜5% MeOH/CHCl3)にて精製し、tert-ブチル [2-(メチル{3-[2-(4-ピリミジン-2-イルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}アミノ)-2-オキソエチル]カルバマート(361 mg)を得た。【０１２１】
製造例286
tert-ブチル 3',6'-ジヒドロ-4,4'-ビピリジン-1'(2'H)-カルボキシラート(213 mg)をEtOH (4 ml)に溶解させ、10% Pd/C (20 mg)を加え、水素雰囲気下、4時間攪拌した。セライトをろ過補助剤として用いてろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた油状物をMeOH (4 ml)に溶解させ、4 M 塩化水素/EtOAc (2 ml)を加えた。室温にて終夜攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣とDMF (4 ml)の混合物にK2CO3 (904 mg)を加えた後、5-ブロモ-2-フルオロピリジン (432 mg)を加え、60℃にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加えてEtOAcにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、5-ブロモ-2-(4-ピリジン-4-イルピペリジン-1-イル)ピリジン (121 mg)を得た。【０１２２】
製造例287
NaH (230 mg)をDMF (10 ml)に懸濁させ、氷冷下、5-ブロモピリミジン-2-アミンのDMF (5 ml)溶液、イソシアン酸シクロヘキシル(791 mg)のDMF (5 ml)溶液を順次滴下し、同温で30分間攪拌した。生じた固体をろ取し、ジエチルエーテルにて洗浄し、1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-シクロヘキシルウレア（1.47 g）を得た。【０１２３】
製造例289
tert-ブチル (2-{[3-(2-クロロピリミジン-5-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(2.35 g)をDMF (50 ml)に溶解させ、ピペラジンを加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加えた。EtOAcにて抽出した後、有機層をMgSO4にて乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜10% MeOH/CHCl3）にて精製し、tert-ブチル (2-{メチル[3-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート (1.8 g)を得た。【０１２４】
製造例296
tert-ブチル (2-{[(4'-アミノビフェニル-3-イル)メチル] (メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(240 mg)をEtOAc (10 ml)/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 ml)の混合溶液に溶解させ、氷冷した。塩化シクロヘキサンカルボニル(142 mg)のEtOAc (5 ml)溶液を滴下した。反応混合物を室温に戻し、24時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン = 2/1）にて精製し、tert-ブチル {2-[({4'-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]ビフェニル-3-イル}メチル)(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(311 mg)を得た。【０１２５】
製造例301
4-ブロモ-3-クロロアニリン(500 mg)をDMF (10 ml)に溶解させ、ビス(2-ブロモエチル)エーテル (1.12 g)、K2CO3 (1.34 g)、ヨウ化カリウム(80 mg)を加え、80℃にて2日間攪拌した後。反応混合物に水を加え、EtOAcにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜20% EtOAc/ヘキサン)にて精製し、4-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)モルホリン(263 mg)を得た。【０１２６】
製造例302
1H-ピラゾール(460 mg)をDMF (10 ml)に溶解させ、NaH (118 mg)を加えた。10分後、tert-ブチル 4-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシラート(800 mg)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応混合物に数滴水を滴下した後、減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。これをEtOH (15 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (5.6 ml)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン 二塩酸塩(148 mg)を得た。【０１２７】
製造例303
氷冷したtert-ブチル (2-{[(4'-アミノビフェニル-3-イル)メチル](メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(200 mg)のジクロロメタン(4 ml)溶液に2-イソシアン酸プロピル(55 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加えて攪拌し、有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/CHCl3)で精製し、tert-ブチル {2-[({4'-[(イソプロピルカルバモイル)アミノ]ビフェニル-3-イル}メチル)(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(240 mg)を無色オイルとして得た。【０１２８】
製造例305
4-ニトロフェニル (3'-{[{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アセチル}(メチル)アミノ]メチル}ビフェニル-4-イル)カルバマート(150 mg)、DIPEA (36 mg)、ジクロロメタン (3 ml)の混合物に1-メチルピペラジン(28 mg)を加え、50℃で5時間攪拌した。反応混合物をCHCl3-水に分液し、水層をCHCl3で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/CHCl3)で精製し、tert-ブチル (2-{メチル[(4'-{[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]アミノ}ビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート (132 mg)を微黄色オイルとして得た。【０１２９】
製造例306
ピリジン-4-イルメタノール(112 mg)をDMF (4 ml)に溶解させ、氷冷下、NaH (45 mg)を加えた。同温で30分間攪拌した後、tert-ブチル (2-{[3-(2-クロロピリミジン-5-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(200 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜7% MeOH/CHCl3)にて精製し、tert-ブチル [2-(メチル{3-[2-(ピリジン-4-イルメトキシ)ピリミジン-5-イル]ベンジル}アミノ)-2-オキソエチル]カルバマート(237 mg)を得た。【０１３０】
製造例309
2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート(1 g)をDMF (20 ml)に溶解させ、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(939 ｍｇ)、K2CO3 (1.90 g)を加え、70℃にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcにて抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜5% MeOH/CHCl3)にて精製し、tert-ブチル 4-(2-フルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(463 mg)を得た。【０１３１】
製造例313
2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(550 mg)、ピリジン-3-カルボチオアミド(273 mg)とEtOH (20 ml)の混合物を2時間加熱還流した。その後、室温まで冷却し、析出した結晶をろ取した。これをEtOHで洗浄し、3-[4-(4-ブロモフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン 塩酸塩(450 mg)を微黄色結晶として得た。【０１３２】
製造例314
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(500 mg)をNMP(10 ml)に溶解させ、4-クロロ-2-メチルピリジン(685 mg)、トリ-n-ブチルアミン(498 mg)を加え、150℃にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル 4-(2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(667 mg)を得た。【０１３３】
製造例315
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート（1.82 g）、ピリジン-4-イルボロン酸（473 mg）、DME (35 ml)の混合物にテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(317 mg)、炭酸セシウム(5.37 g)と水(9 ml)を加え、80℃にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル 3,6-ジヒドロ-4,4'-ビピリジン-1(2H)-カルボキシラート(1.28 g)を得た。【０１３４】
製造例317
tert-ブチル 4-(5-ブロモ-3-ホルミルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1 g)とMeOH (20 ml)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(153 mg)を加えた。室温にて2時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加え、EtOAcにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル 4-[5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート(922 mg)を得た。【０１３５】
製造例318
tert-ブチル 4-(6-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400 mg)をEtOH（8 ml）に溶解させ、10% Pd/C (40 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応混合物にTEA (129 mg)を加え、セライトをろ過補助剤として用いてろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜80% EtOAc/ヘキサン)にて精製し、tert-ブチル 4-(5-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(255 mg)を得た。【０１３６】
製造例322
tert-ブチル (2-{メチル[3-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(200 mg)をDMF (4 ml)に溶解させ、ジヒドロフラン-2,5-ジオン(50 mg)、K2CO3 (125 mg)を加え、室温にて１時間攪拌した。水と1 M塩酸を加え、EtOAcにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、4-(4-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン酸(168 mg)を得た。【０１３７】
製造例324
tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500 mg)をTHF (5 ml)に溶解させ、氷冷下、NaH (174 mg)を加え、続いてヨウ化エチル(680 mg)を加え、室温に昇温し、終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜20% EtOAc/ヘキサン）にて精製し、tert-ブチル 4-(2-エトキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(496 mg)を得た。【０１３８】
製造例325
tert-ブチル (2-{メチル[(4'-ピペラジン-1-イルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(180 mg)をジクロロメタン(3.6 ml)に溶解させ、氷冷下、TEA (125 mg)を加え、続いてヨウ化エチル(128 mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、CHCl3にて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(2% MeOH/CHCl3)にて精製し、tert-ブチル {2-[{[4'-(4-エチルピペラジン-1-イル)ビフェニル-3-イル]メチル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(137 mg)を得た。【０１３９】
製造例326
アルゴン雰囲気下、2Mイソプロピルマグネシウム クロリドのTHF溶液(5.5 ml)を-78℃に冷却し、2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン(2.5 g)のTHF (10 ml)溶液を滴下して加えた。同温度で30分間攪拌した後、モルホリン-4-カルボアルデヒド(1.26 g)のTHF (5 ml)溶液を滴下し、30分かけて0℃まで昇温し、0℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、6-ブロモ-5-メチルニコチンアルデヒド(1.42 g)を得た。【０１４０】
製造例327
tert-ブチル 4-(3-ホルミルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.88 g)を酢酸(20 ml)に溶解させ、臭素(1.03 g)を滴下し、室温にて30分間攪拌した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣にCHCl3、1 M NaOH水溶液を加え、分液した。有機層をMgSO4にて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル 4-(5-ブロモ-3-ホルミルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(2.05 g)を得た。【０１４１】
製造例328
エチル グリコラート(116 mg)をDMF (4 ml)に溶解し、氷冷下、NaH (73 mg)を加えた。同温で10分間攪拌した後、4-ニトロフェニル4-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシラート(340 mg)のDMF (3 ml)溶液を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、2-エトキシ-2-オキソエチル 4-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシラート(35 mg)を得た。【０１４２】
製造例329
tert-ブチル (2-{メチル[3-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(2.18 g)をジオキサン(50 ml)に溶解させ、1M炭酸水素ナトリウム水溶液(19.8 ml)を加えた。これに4-ニトロフェニル クロロカルボナート(1.10 g)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、CHCl3と水を加え、有機層を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、4-ニトロフェニル4-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシラート(2.89 g)を得た。【０１４３】
製造例330
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(400 mg)のTHF (8 ml)溶液を-78℃に冷却し、1.63 M n-ブチルリチウム(0.9 ml)を滴下し、同温度で1時間攪拌した。別のフラスコにドライアイスを砕いたものを入れ、THF (30 ml)を注いだ。これに、先程n-BuLiを滴下した反応混合物を加え、そのまま1時間攪拌した。反応混合物に水と1 M塩酸を加え、水層のpHを5.0付近にした。水層をEtOAcで抽出し、有機層を分離した後、水層をCHCl3で再度抽出した。これらの有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製し、6-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-メチルニコチン酸(169 mg)を得た。【０１４４】
製造例336
ベンジル  4-フェニルピペラジン-1-カルボキシラート(2.1 g)をDMF (80 ml)に溶解させ、N-ブロモコハク酸イミド(1.4 g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、CHCl3と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、ベンジル4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(2.3 g)を得た。【０１４５】
製造例338
ベンジル 4-[3'-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)ビフェニル-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート(1.5 g)をMeOH (15 ml)とTHF (15 ml)の混合溶液に溶解した。10%Pd-C (150 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1日攪拌した。反応混合物をセライトをろ過補助剤として用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル (2-{メチル[(4'-ピペラジン-1-イルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(860 mg)を得た。【０１４６】
上記製造例の方法と同様にして、下記表に示す製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表に製造例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを示す。【０１４７】
【表３】
0005640983.tif 000034
【０１４８】
【表４】
0005640983.tif 000035
【０１４９】
【表５】
0005640983.tif 000036
【０１５０】
【表６】
0005640983.tif 000037
【０１５１】
【表７】
0005640983.tif 000038
【０１５２】
【表８】
0005640983.tif 000039
【０１５３】
【表９】
0005640983.tif 000040
【０１５４】
【表１０】
0005640983.tif 000041
【０１５５】
【表１１】
0005640983.tif 000042
【０１５６】
【表１２】
0005640983.tif 000043
【０１５７】
【表１３】
0005640983.tif 000044
【０１５８】
【表１４】
0005640983.tif 000045
【０１５９】
【表１５】
0005640983.tif 000046
【０１６０】
【表１６】
0005640983.tif 000047
【０１６１】
【表１７】
0005640983.tif 000048
【０１６２】
【表１８】
0005640983.tif 000049
【０１６３】
【表１９】
0005640983.tif 000050
【０１６４】
【表２０】
0005640983.tif 000051
【０１６５】
【表２１】
0005640983.tif 000052
【０１６６】
【表２２】
0005640983.tif 000053
【０１６７】
【表２３】
0005640983.tif 000054
【０１６８】
【表２４】
0005640983.tif 000055
【０１６９】
【表２５】
0005640983.tif 000056
【０１７０】
【表２６】
0005640983.tif 000057
【０１７１】
【表２７】
0005640983.tif 000058
【０１７２】
【表２８】
0005640983.tif 000059
【０１７３】
【表２９】
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【０１７４】
【表３０】
0005640983.tif 000061
【０１７５】
【表３１】
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【０１７６】
【表３２】
0005640983.tif 000063
【０１７７】
【表３３】
0005640983.tif 000064
【０１７８】
【表３４】
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【０１７９】
【表３５】
0005640983.tif 000066
【０１８０】
【表３６】
0005640983.tif 000067
【０１８１】
【表３７】
0005640983.tif 000068
【０１８２】
【表３８】
0005640983.tif 000069
【０１８３】
【表３９】
0005640983.tif 000070
【０１８４】
【表４０】
0005640983.tif 000071
【０１８５】
【表４１】
0005640983.tif 000072
【０１８６】
【表４２】
0005640983.tif 000073
【０１８７】
【表４３】
0005640983.tif 000074
【０１８８】
【表４４】
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【０１８９】
【表４５】
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【０１９０】
【表４６】
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【０１９１】
【表４７】
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【０１９２】
【表４８】
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【０１９３】
【表４９】
0005640983.tif 000080
【０１９４】
【表５０】
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【０１９５】
【表５１】
0005640983.tif 000082
【０１９６】
【表５２】
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【０１９７】
【表５３】
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【０１９８】
【表５４】
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【０１９９】
【表５５】
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【０２００】
【表５６】
0005640983.tif 000087
【０２０１】
【表５７】
0005640983.tif 000088
【０２０２】
【表５８】
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【０２０３】
【表５９】
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【０２０４】
【表６０】
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【０２０５】
【表６１】
0005640983.tif 000092
【０２０６】
【表６２】
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【０２０７】
【表６３】
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【０２０８】
【表６４】
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【０２０９】
【表６５】
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【０２１０】
【表６６】
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【０２１１】
【表６７】
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【０２１２】
【表６８】
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【０２１３】
【表６９】
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【０２１４】
【表７０】
0005640983.tif 000101
【０２１５】
【表７１】
0005640983.tif 000102
【０２１６】
【表７２】
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【０２１７】
【表７３】
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【０２１８】
【表７４】
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【０２１９】
【表７５】
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【０２２０】
【表７６】
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【０２２１】
【表７７】
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【０２２２】
【表７８】
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【０２２３】
実施例1
tert-ブチル {2-[(3-ブロモベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(350 mg)をDME (3 ml)と水(1.5 ml)に溶解させ、1,4-ベンゾジオキサン-6-ボロン酸(194 mg)と炭酸ナトリウム(313 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(34 mg)を加え、80℃で1日攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをMeOH (3.5 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (2.0 ml)を加え、室温で一日攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをEtOH (3 ml)に溶解させ、L-酒石酸(126 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取して、N-[3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ベンジル]-N-メチルグリシンアミド L-酒石酸塩(453 mg)を得た。【０２２４】
実施例2
アゼチジン塩酸塩(287 mg)をDMF (5 ml)に懸濁させ、tert-ブチル (2-{[3-(2-クロロピリミジン-5-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(300 mg)とK2CO3 (849 mg)を加え、80℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。これをEtOH (4 ml)に溶解させ、4 M 塩化水素/EtOAc (2 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取してN-[3-(2-アゼチジン-1-イルピリミジン-5-イル)ベンジル]-N-メチルグリシンアミド 二塩酸塩(295 mg)を得た。【０２２５】
実施例3
1-(3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン 二塩酸塩(3.0 g)とK2CO3 (8.5 ｇ)をDMF (100 ml)に懸濁させ、60℃で30分間攪拌した。tert-ブチル (2-{[3-(2-クロロピリミジン-5-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(4.0 g)を加え、60℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをEtOH (40 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (20 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをEtOH (40 ml)に溶解させ、L-酒石酸(960 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取してN-メチル-N-(3-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)グリシンアミド L-酒石酸塩(2.9 g)を得た。【０２２６】
実施例19
(2E)-3-[6-(4-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル]アクリル酸(147 mg)をジオキサン(3 ml)とCHCl3 (1 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/ジオキサン(1 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取して(2E)-3-(6-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-5-メチルピリジン-3-イル)アクリル酸 二塩酸塩(130 mg)を得た。【０２２７】
実施例69
tert-ブチル (2-{メチル[3-(2-モルホリン-4-イルピリミジン-5-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(230 mg)のMeOH (2.3 ml)溶液に4 M塩化水素/EtOAc (1 ml)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をCHCl3及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を分離した後、水層をCHCl3で再度抽出した。これらの有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(NHシリカ 20 ml、2% MeOH/CHCl3)で精製した。これをEtOH (5 ml)に溶解し、L-酒石酸を加えて3時間攪拌した。析出した固体をろ取し、EtOHで洗浄し、N-メチル-N-[3-(2-モルホリン-4-イルピリミジン-5-イル)ベンジル]グリシンアミド L-酒石酸塩(191 mg)を無色固体として得た。【０２２８】
実施例208
N-メチル-N-{3-[2-(4-ピリジン-3-イルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}グリシンアミド 三塩酸塩(140 mg)に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とCHCl3を加え、有機層をMgSO4にて乾燥し、減圧濃縮した。これをEtOHに溶解し、L-酒石酸(40 mg)を加えた。室温にて2時間攪拌し、析出した固体をろ取し、N-メチル-N-{3-[2-(4-ピリジン-3-イルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}グリシンアミド L-酒石酸塩(151 mg)を得た。【０２２９】
実施例209
tert-ブチル 4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(200 mg)をMeOH (4 ml)に溶解させ、4M 塩化水素/EtOAc (2 ml)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、DMF (4 ml)に懸濁させ、K2CO3 (500 mg)を加え、80℃で10分間攪拌した。tert-ブチル (2-{[3-(2-クロロピリミジン-5-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(200 mg)を加え、80℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをMeOH (3 ml)に溶解させ、4M 塩化水素/EtOAc (1.5 ml)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをEtOH (3 ml)に溶解させ、L-酒石酸(35 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取して、N-メチル-N-(3-{2-[4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)グリシンアミド L-酒石酸塩(63 mg)を得た。【０２３０】
実施例212
6-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-メチルニコチン酸(169 mg)をジオキサン(3.6 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc(1.5 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、DMF (3 ml)に懸濁させ、tert-ブチル (2-{[3-(2-クロロピリミジン-5-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(200 mg)とDIPEA (371 mg)を加え、130℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをジオキサンに溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (1.5 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取して6-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-5-メチルニコチン酸 二塩酸塩(60 mg)を得た。【０２３１】
実施例213
tert-ブチル {2-[(3-ブロモベンジル)(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(293 mg)のトルエン(4 ml)懸濁液に水(2 ml)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(192 mg)、炭酸ナトリウム(173 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(28 mg)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 10/0〜1/2)で精製した。精製物をEtOAc (5 ml)に溶解させたのち、4 M塩化水素/EtOAc (10 ml)を添加して、室温中２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮したのち、MeCNを加えた。析出した固体をろ取し、MeCNで洗浄し、N-[(4'-クロロビフェニル-3-イル)メチル]-N-メチルグリシンアミド 塩酸塩(267 mg)を得た。【０２３２】
実施例215
tert-ブチル {2-[(3-ブロモベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(200 mg)をDME (10 ml)に溶解し、水(5 ml)、4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル]モルホリン(219 mg)、炭酸ナトリウム(216 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20 mg)を添加し、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc＝2/1)で精製した。得られた固体を４M 塩化水素/EtOAcに溶解し、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に1 M炭酸水素ナトリウム水溶液を加えCHCl3で抽出した。有機層をMgSO4により乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をEtOHに溶解しシュウ酸(52 mg)を加えた。析出した固体をろ取して、N-[(4'-モルホリン-4-イルビフェニル-3-イル)メチル]グリシンアミド シュウ酸塩(126 mg)を得た。【０２３３】
実施例217
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-(3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン(280 mg)とtert-ブチル(2-{メチル[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル(292 mg)をDME (4 ml)と水(2 ml)に溶解させ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(41 mg)と炭酸ナトリウム(230 mg)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。これをEtOH (4 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (2 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取して、N-メチル-N-(3-{6-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ベンジル)グリシンアミド 三塩酸塩(164 mg)を得た。
【０２３４】
実施例218
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル (2-{メチル[3-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(200 mg)と2-ブロモ-6-メチルピリジン(94 mg)をトルエン(3 ml)に溶解させ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(12 mg)、1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン) (25mg)、炭酸セシウム(444 mg)を加え、100℃で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをMeOH (3 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAcを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをEtOH (2 ml)に溶解させ、L-酒石酸(15 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ取して、N-メチル-N-(3-{2-[4-(6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)グリシンアミド L-酒石酸塩(50 mg)を得た。【０２３５】
実施例219
3'-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)ビフェニル-4-カルボン酸(400 mg)、1-ベンジルピペリジン-4-アミン(210 mg)を塩化メチレン(4 ml)に懸濁し、WSC塩酸塩(231 mg)、HOBt (163 mg)を加え室温で3時間攪拌した。反応混合物をCHCl3及び水で分液した。有機層を分離した後、水層をCHCl3で再度抽出した。これらの有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/ CHCl3)で精製した。これをMeOH (4 ml)に溶解し、4 N塩化水素/EtOAc (1 ml)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にCHCl3と炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOH (3 ml)に溶解し、シュウ酸(90 mg)を加えた。析出した固体をろ取し、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3'-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}ビフェニル-4-カルボキサミド シュウ酸塩(198 mg)を無色固体として得た。【０２３６】
実施例222
tert-ブチル (2-{メチル[3-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル) カルバマート(250 mg)をジクロロエタン(3 ml)に溶解させ、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸(74 mg)、WSC塩酸塩(131 mg)、HOBt (92 mg)を加え、60℃で6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、CHCl3で抽出した。Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをEtOH (3 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (1 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをEtOH (3 ml)に溶解させ、L-酒石酸(27 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。析出してきた固体をろ取して、N-(3-{2-[4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)-N-メチルグリシンアミド L-酒石酸塩(62 mg)を得た。【０２３７】
実施例226
tert-ブチル {2-[{[4'-(アミノメチル)ビフェニル-3-イル]メチル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(269 mg)をTHF (4.8 ml)に溶解し、、TEA (85 mg)を加えた。塩化アセチル(61 mg)を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を減圧濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ, ヘキサン/EtOAc = 10/0〜2/8)にて精製した。精製物をEtOAc (5 ml)に溶解させたのち、4M 塩化水素/EtOAc (10 ml)を加え、室温中１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をEtOH (3 ml)に溶解させたのち、EtOAc (30 ml)中に添加して分散させた。析出した不溶物をろ取し、室温中減圧乾燥してN-{[4'-(アセトアミドメチル)ビフェニル-3-イル]メチル}-N-メチルグリシンアミド塩酸塩(146 mg)を得た。【０２３８】
実施例228
tert-ブチル (2-{[(4'-アミノビフェニル-3-イル)メチル] (メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(200 mg)をCHCl3 (2 ml)に溶解し、TEA (60 mg)を加えた。塩化2,2-ジメチルプロパノイル(73 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にEtOAcを加えた。0.5 M 塩酸、1 M 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。EtOAc (5 ml)に溶解させたのち、4 M塩化水素/EtOAc (10 ml)を加え、室温中１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にEtOHを加え、続いてシュウ酸(49 mg)を加えた。析出した固体をろ取し、N-(3'-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}ビフェニル-4-イル)-2,2-ジメチルプロパンアミド シュウ酸塩(205 mg)を得た。【０２３９】
実施例239
tert-ブチル (2-{[3-(6-ホルミルピリジン-3-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(150 mg)と(2R)-ピロリジン-2-イルメタノール(59 mg)をジクロロエタン(1 ml)と酢酸(1 ml)に溶解させ、60℃で30分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(166 mg)を加え、60℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。MeOH (3 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc(1 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮した後、EtOHを加え、析出した固体をろ取して、N-[3-(6-{[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}ピリジン-3-イル)ベンジル]-N-メチルグリシンアミド 三塩酸塩(43 mg)を得た。【０２４０】
実施例244
tert-ブチル (2-{[3-(6-ホルミルピリジン-3-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(300 mg)と2-ピペラジン-1-イルピリミジン(154 mg)をジクロロエタン(2 ml)と酢酸(2 ml)に溶解させ、60℃で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(332 mg)を加え、60℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。MeOH (5 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (2 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをEtOH (5 ml)に溶解させ、L-酒石酸(117 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、EtOAcを加え、析出した固体をろ取して、N-メチル-N-(3-{6-[(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-3-イル}ベンジル)グリシンアミド L-酒石酸塩(34 mg)を得た。【０２４１】
実施例248
エチル3-[6-(4-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]プロパノアート(222 mg)をEtOH (1 ml)とTHF (2 ml)に溶解させ、1 M NaOH水溶液(1 ml)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物に1 M塩酸(1 ml)を加え、溶媒を減圧留去した。、得られた残渣に水を加え、CHCl3にて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)にて精製した。これをジオキサン(2 ml)に溶解させ、4 M 塩化水素/ジオキサン(0.8 ml)を加えた。室温で終夜攪拌した後、析出した固体をろ取し、3-[6-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]プロピオン酸 二塩酸塩(203 mg)を得た。【０２４２】
実施例254
[3'-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)ビフェニル-4-イル]メチル メタンスルフォナート(163 mg)のDMF (1.6 ml)溶液に、1-メチル-1,4-ジアゼパン(80 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをMeOH (1.6 ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (0.8 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをEtOH (2 ml)に溶解させ、L-酒石酸(9 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、EtOAcを加え、析出した固体をろ取してN-メチル-N-({4'-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]ビフェニル-3-イル}メチル)グリシンアミド L-酒石酸塩(16 mg)を得た。【０２４３】
実施例255
[3'-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)ビフェニル-4-イル]メチルメタンスルホナート(163mg)のDMF(1.6ml)溶液に、1-メチルピペラジン(70mg)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/MeOH）で精製した。これをMeOH(3ml)に溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc(1ml)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、EtOHを加え、析出した固体をろ取してN-メチル-N-({4'-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ビフェニル-3-イル}メチル)グリシンアミド 三塩酸塩(168 mg)を得た。【０２４４】
実施例261
tert-ブチル {2-[(3-{2-[4-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(248 mg)をジクロロメタン(4 ml)に溶解し、TFA (4.52 g)を加え、室温で3時間攪拌した。減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカ、CHCl3/MeOH = 100/0〜96/4)で精製した。精製物をEtOH (1 ml)に溶解し、L-酒石酸(17 mg)を加え、75℃で10分間攪拌した。析出した固体をろ取し、N-(3-{2-[4-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)-N-メチルグリシンアミド L-酒石酸塩(34 mg)を得た。【０２４５】
実施例263
3-クロロ-4-(ピペラジン-1-イル)安息香酸 塩酸塩(142 mg)をDMF (3 ml)に懸濁させ、tert-ブチル (2-{[3-(2-クロロピリミジン-5-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(190 mg)とDIPEA (371 mg)を加え、130℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをジオキサンに溶解させ、4 M塩化水素/ジオキサン(1 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取して3-クロロ-4-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}安息香酸 二塩酸塩(72 mg)を得た。
【０２４６】
実施例264
tert-ブチル {2-[{[4'-(クロロメチル)ビフェニル-3-イル]メチル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート(150 mg)のDMF (2 ml)溶液に、N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(105 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをMeOHに溶解させ、4 M 塩化水素/EtOAc (1 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、EtOHを加え、析出した固体をろ取して、N-[(4'-{[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}ビフェニル-3-イル)メチル]-N-メチルグリシンアミド 三塩酸塩(188 mg)を得た。【０２４７】
実施例265
tert-ブチル {2-[{[4'-(クロロメチル)ビフェニル-3-イル]メチル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カルバマート（150 mg）のDMF (1.4 ml）溶液に、ピペリジン-4-イルメタノール（81 mg）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをMeOH (1.4 ml)に溶解させ、4 M 塩化水素/EtOAc (1 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。これをEtOH (1.4 ml)に溶解させ、L-酒石酸(32 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、EtOAcを加え、析出した固体をろ取してN-[(4'-{[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}ビフェニル-3-イル)メチル]-N-メチルグリシンアミド L-酒石酸塩(69 mg)を得た。【０２４８】
実施例270
tert-ブチル (2-{[3-(3',6'-ジヒドロ-2'H-2,1':4',2''-テルピリジン-5-イル)ベンジル](メチル)アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート(120 mg)をEtOH (3 ml)に溶解させ、10% Pd/C (40 mg)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。セライトをろ過補助剤として用い、ろ過によって触媒を除去した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。これをMeOHに溶解させ、4 M塩化水素/EtOAc (1 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOHに溶解させ、L-酒石酸（13mg）を加え、室温で5時間攪拌した。析出してきた固体をろ取してN-メチル-N-{3-[6-(4-ピリジン-2-イルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}グリシンアミド L-酒石酸塩(24 mg)を得た。【０２４９】
実施例272
3-メトキシプロパン-1-オール(88 mg)をTHF (3 ml)に溶解させ、NaH (60 mg)を加え、室温で10分間攪拌した。4-ニトロフェニル4-{5-[3-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシラート(250 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。これをEtOHに溶解させ、4 M塩化水素/EtOAcを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製した。得られた残渣をEtOHに溶解させ、L-酒石酸(26 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取して、3-メトキシプロピル 4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート L-酒石酸塩(60 mg)を得た。【０２５０】
実施例281
3'-({[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル](メチル)アミノ}メチル)ビフェニル-4-カルボン酸(9mg)のDMF (1ml)溶液にHOBt (2 mg)、エチルアミン(2 mg)を加え、PS-Carbodiimide (biotage社製)(100 mg)を加え、終夜で振盪した。その後、PS-isocyaneta (biotage社製)、MP-Carbonate (biotage社製)を50 mgずつ、及びDMF (0.5 ml)を加え、2時間振盪した。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣にMeOH (0.5 ml)、4 M塩化水素/EtOAc溶液(0.5 ml)を加え、1時間振盪した。その後、反応混合物を濃縮し、N-エチル-3'-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}ビフェニル-4-カルボキサミド(15.4 mg)を得た。【０２５１】
実施例374
2-(ピペリジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(14 mg)、tert-ブチル {2-[(3-ブロモベンジル)(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}カーバメート(9 mg)とDMF (0.2 ml)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホフィン)パラジウム(3 mg)、炭酸ナトリウム(5 mg)、水(0.1 ml)を加え60℃にて終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物にCHCl3 (2 ml)を加え、珪藻土カラム(Varian社製 ChemElute 1 ml)に0.8 mlの水を加え調整したカラムにて反応混合物をろ過した。得られたろ液を濃縮後、残渣にMeOH (0.5 ml)、4 M塩化水素/EtOAc溶液(0.5 ml)を加え、30分間静置した。その後、反応混合物を濃縮し、分取液体クロマトグラフィー（MeOH/0.1％蟻酸水溶液）にて化合物を精製し、N-メチル-N-{3-[2-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}グリシンアミド(3.8 mg)を得た。【０２５２】
実施例417
3-クロロ-4-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}安息香酸 二塩酸塩(3.0 g)にTHF (30 ml)とH2O (15 ml)を加えた。この混合物に1Ｎ水酸化ナトリウム(10.6 ml)を加え、30分攪拌した。析出した固体をろ過し、水洗した。得られた個体を減圧下50℃で乾燥し、3-クロロ-4-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}安息香酸(2.1 g）を無色固体として得た。
次に、3-クロロ-4-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}安息香酸(2 g)をTHF (40 ml)-H2O (40 ml)に懸濁し、フマル酸(938 mg）を加えて90℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣にTHF (20 ml)-H2O (20 ml)を加え、懸濁のまま90℃で1時間攪拌した。室温まで冷却し、一晩攪拌した。ろ過した後、THF-H2O (1:1)で洗浄し、減圧下50℃で5時間乾燥し、3-クロロ-4-{4-[5-(3-{[グリシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}安息香酸  ヘミフマル酸塩(1.7 g)を無色結晶として得た。【０２５３】
実施例418
N-メチル-N-{[4'-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-3-イル]メチル}グリシンアミド  シュウ酸塩(100 mg)にCHCl3 (10 ml)-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 ml)を加え、10分攪拌した。水層をクロロホルム(10 ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をEtOH (2 ml)に溶解し、コハク酸を加えて3時間攪拌した。生成した結晶をろ過し、EtOHで洗浄した。減圧下乾燥してN-メチル-N-{[4'-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-3-イル]メチル}グリシンアミド ヘミコハク酸塩(85 mg)を無色結晶として得た。【０２５４】
上記実施例の方法と同様にして、下記表に示す実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表に実施例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを示す。
【０２５５】
【表７９】
0005640983.tif 000110
【０２５６】
【表８０】
0005640983.tif 000111
【０２５７】
【表８１】
0005640983.tif 000112
【０２５８】
【表８２】
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【０２５９】
【表８３】
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【０２６０】
【表８４】
0005640983.tif 000115
【０２６１】
【表８５】
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【０２６２】
【表８６】
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【０２６３】
【表８７】
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【０２６４】
【表８８】
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【０２６５】
【表８９】
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【０２６６】
【表９０】
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【０２６７】
【表９１】
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【０２６８】
【表９２】
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【０２６９】
【表９３】
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【０２７０】
【表９４】
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【０２７１】
【表９５】
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【０２７２】
【表９６】
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【０２７３】
【表９７】
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【０２７４】
【表９８】
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【０２７５】
【表９９】
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【０２７６】
【表１００】
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【０２７７】
【表１０１】
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【０２７８】
【表１０２】
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【０２７９】
【表１０３】
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【０２８０】
【表１０４】
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【０２８１】
【表１０５】
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【０２８２】
【表１０６】
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【０２８３】
【表１０７】
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【０２８４】
【表１０８】
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【０２８５】
【表１０９】
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【０２８６】
【表１１０】
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【０２８７】
【表１１１】
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【０２８８】
【表１１２】
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【０２８９】
【表１１３】
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【０２９０】
【表１１４】
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【０２９１】
【表１１５】
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【０２９２】
【表１１６】
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【０２９３】
【表１１７】
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【０２９４】
【表１１８】
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【０２９５】
【表１１９】
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【０２９６】
【表１２０】
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【０２９７】
【表１２１】
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【０２９８】
【表１２２】
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【０２９９】
【表１２３】
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【０３００】
【表１２４】
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【０３０１】
【表１２５】
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【０３０２】
【表１２６】
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【０３０３】
【表１２７】
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【０３０４】
【表１２８】
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【０３０５】
【表１２９】
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【０３０６】
【表１３０】
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【０３０７】
【表１３１】
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【０３０８】
【表１３２】
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【０３０９】
【表１３３】
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【０３１０】
【表１３４】
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【０３１１】
【表１３５】
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【０３１２】
【表１３６】
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【０３１３】
【表１３７】
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【０３１４】
【表１３８】
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【０３１５】
【表１３９】
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【０３１６】
【表１４０】
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【０３１７】
【表１４１】
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【０３１８】
【表１４２】
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【０３１９】
【表１４３】
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【０３２０】
【表１４４】
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【０３２１】
【表１４５】
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【０３２２】
【表１４６】
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【０３２３】
【表１４７】
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【０３２４】
【表１４８】
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【０３２５】
【表１４９】
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【０３２６】
【表１５０】
0005640983.tif 000181
【０３２７】
【表１５１】
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【０３２８】
【表１５２】
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【０３２９】
【表１５３】
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【０３３０】
【表１５４】
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【０３３１】
【表１５５】
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【０３３２】
【表１５６】
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【０３３３】
【表１５７】
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【０３３４】
【表１５８】
0005640983.tif 000189
【０３３５】
【表１５９】
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【０３３６】
【表１６０】
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【０３３７】
【表１６１】
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【０３３８】
【表１６２】
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【０３３９】
【表１６３】
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【０３４０】
【表１６４】
0005640983.tif 000195
【０３４１】
【表１６５】
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【０３４２】
【表１６６】
0005640983.tif 000197
【０３４３】
【表１６７】
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【０３４４】
【表１６８】
0005640983.tif 000199
【０３４５】
【表１６９】
0005640983.tif 000200
【０３４６】
【表１７０】
0005640983.tif 000201
【０３４７】
【表１７１】
0005640983.tif 000202
【０３４８】
【表１７２】
0005640983.tif 000203
【０３４９】
【表１７３】
0005640983.tif 000204
【産業上の利用可能性】
【０３５０】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、VAP-1阻害作用を有し、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療剤として使用できる。