(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（II）で表されることを特徴とする、ヘテロエチニレン結合を介して結合した二芳香族化合物、又はR1がカルボン酸官能基である場合の式（II）の化合物の塩、又は前記式（II）の化合物の光学異性体。
0003631499.tif 000019
［式中、Ar'は下記式の基であり、
0003631499.tif 000020
R1はハロゲン原子、−CH3、−CH2−OR7、−OR7、−COR8又は少なくとも２個の酸素原子によって中断された２〜５個の炭素原子を含むポリエーテル基であり、
R11、R12、R13及びR14は同じでも異なってもよく、Ｈ又は−CH3であり、
ｎは１又は２であり、
R4及びR5はＨ、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖C1〜C20アルキル、−OR7又は少なくとも２個の酸素原子によって中断された２〜５個の炭素原子を含むポリエーテル基であり、
R7はＨ、直鎖又は分枝鎖C1−C10アルキル又は−COR9であり、
R8はＨ、直鎖又は分枝鎖C1−C10アルキル、−OR10又は−Ｎ（r'）（r"）であり、
R9は直鎖又は分枝鎖C1−C10アルキルであり、
R10はＨ、直鎖又は分枝鎖C1−C20アルキル、２又は３個の炭素原子を含むモノヒドロキシアルキル基又は３〜６個の炭素原子及び２〜５個の水酸基を含むポリヒドロキシアルキル基、アリル、少なくとも１個のハロゲン原子、水酸基又はニトロ官能基で置換されてもよいフェニル基、少なくとも１個のハロゲン原子、水酸基又はニトロ官能基で置換されてもよいベンジル又はフェネチル基、又はグルコース、ガラクトース又はマンノース若しくはグルクロン酸から誘導された糖残基であり、
r'及びr"は同じでも異なってもよく、Ｈ、C1−C10アルキル、２又は３個の炭素原子を含むモノヒドロキシアルキル基、又は３〜６個の炭素原子及び２〜５個の水酸基を含むポリヒドロキシアルキル、少なくとも１個のハロゲン原子、水酸基又はニトロ官能基で置換されてもよいベンジル又はフェネチル基、リシン、グリシン又はアスパラギン酸から誘導されたアミノ酸残基、又はリシン、グリシン又はアスパラギン酸から誘導された残基の組み合わせから得られたジペプチド又はトリペプチド残基であるか、又は窒素原子と共に結合してピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリジン基又はピペラジノ基を形成するものであり、
Ｘは右から左へ又はその逆に下記の式を有する２価の基である。
0003631499.tif 000021
（ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）n'又はSe（Ｏ）n"であり、
n'及びn"は０、１又は２である。）］
【請求項２】
アルカリ金属又はアルカリ土類金属又は亜鉛若しくは有機アミンの塩であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下記のものからなる群より用いられることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルファニルエチニル）安息香酸メチル、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルファニルエチニル）安息香酸、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルホニルエチニル）安息香酸メチル、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシエチニル）安息香酸メチル、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシエチニル）安息香酸、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルホニルエチニル）安息香酸、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルフィニルエチニル）安息香酸メチル、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルフィニルエチニル）安息香酸、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
・２−ヒドロキシ−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル、
・２−ヒドロキシ−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
・６−（４−メトキシメトキシフェニルエチニルセラニル）−1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、
・６−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸エチル、
・６−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸、
・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ベンズアミド、
・５−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）−２−ピリジンカルボン酸メチル、
・２−（４−クロロフェニルセラニルエチニル）−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン、
・４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル、
・４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
・２−ヒドロキシ−４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル、
・２−ヒドロキシ−４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
・６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸エチル、
・６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸、
・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチンアミド、
・Ｎ−ブチル−６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチンアミド、
・モルホリン−４−イル−［６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）−３−ピリジル］メタノン、
・５−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ピリジン−２−カルボン酸メチル、
・５−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ピリジン−２−カルボン酸、
・［４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）フェニル］メタノール、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチニルスルファニル）安息香酸メチル、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチニルスルホニル）安息香酸メチル、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチニルスルフィニル）安息香酸メチル、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチニルスルファニル）安息香酸、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチニルスルホニル）安息香酸、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチニルスルフィニル）安息香酸、
・４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）フェノール、
・４−（４−ヒドロキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸エチル、
・４−（４−メトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸エチル、
・４−（４−メトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
・４−（４−ペンチルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
・４−（３−メトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸エチル、
・４−（３−メトキシエトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸エチル、
・４−（３−メトキシエトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
・４−（３−メトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
・４−（３−ペンチルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸エチル、
・４−（３−ペンチルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
・［４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）フェニル］カルボアルデヒド、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−８−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル、
・４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−８−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸。
【請求項４】
医薬品として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
皮膚疾患、リウマチ型又は呼吸型の炎症成分及び／又は免役アレルギー成分を有する皮膚疾患、心臓血管疾患及び眼疾患の治療に企図された医薬品として使用するための、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
皮膚疾患、リウマチ型又は呼吸型の炎症成分及び／又は免役アレルギー成分を有する皮膚疾患、心臓血管疾患及び眼疾患の治療に企図された医薬品を調製するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種の使用。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種を薬学的に許容しうる担体中に含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種の濃度が該組成物の全重量に対して0.001〜５重量％であることを特徴とする、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種を化粧用に許容しうる担体中に含むことを特徴とする、化粧用組成物。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種の濃度が該組成物の全重量に対して0.001〜３重量％であることを特徴とする、請求項９記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規で有用な工業製品として芳香環が２価のヘテロエチニレン基を介して結合する二芳香族化合物に関する。本発明は、また、ヒト又は動物薬において使用するための医薬組成物、又は化粧用組成物中の新規な化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、細胞分化と増殖の分野において著しい活性を有し、更に詳細には、角化症と関連がある皮膚疾患、炎症成分及び／又は免役アレルギー成分を有する皮膚（又は他の）疾患、及び良性か悪性かいずれかの表皮又は真皮増殖の局所及び全身治療に適用する。本化合物は、また、光誘導老化か年代老化のいずれかの皮膚の老化を防御するために及び瘢痕化疾患を治療するために、結合組織変性疾患の治療に用いられる。更に、眼科分野、特に角膜異常の治療に適用する。
本発明の化合物は、また、身体と毛髪の衛生のための化粧用組成物に用いられる。
芳香環が２価のプロピニレン基を介して結合する二芳香族化合物は、医薬又は化粧用組成物中の活性物質として欧州特許第661,258号に既に記載されている。
欧州特許第661,258号の化合物は、下記の一般式で表される化合物、又はR1がカルボン酸官能基である場合のその塩、又は光学異性体又は幾何異性体である。
0003631499.tif 000002
［式中、ArはR5基で置換されていてもよい２価の芳香族基又はヘテロ原子が窒素である場合にR6基で置換されていてもよいヘテロ芳香族基であり、
R1はＨ、−CH3、−CH2OR6、−OR6、−COR7又は−Ｓ（Ｏ）tR9（ｔは０、１又は２である。）であり、
R2及びR3はＨ、C1−C20アルキル、−OR6又は−SR6であるか又はR2とR3が共に結合してメチル基で置換されていてもよい及び／又は酸素又はイオウ原子で中断されていてもよい５又は６員環を形成するものであり、
R4及びR5はＨ、ハロゲン、低級アルキル又は−OR6であり、
R6はＨ、低級アルキル又は−COR9であり、
R7はＨ、低級アルキル、
0003631499.tif 000003
又は−OR8であり、
R8はＨ、直鎖又は分枝鎖C1−C20アルキル、アルケニル、モノ又はポリヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアリール又はアラルキル、又は糖又はアミノ酸又はペプチドの残基であり、
R9は低級アルキルであり、
Ｒ及びＲ′はＨ、低級アルキル、モノ又はポリヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアリール又は糖、アミノ酸又はペプチドの残基であるか又はＲとＲ′が共に結合して複素環を形成するものであり、
Ｘは右から左へ又はその逆に下記式を有する２価の基である。
0003631499.tif 000004
（R10はＨ、低級アルキル又は−OR6であり、
R11は−OR6であるか又は
R10とR11が共に結合してオキソ（＝Ｏ）基を形成するものである。）］
本発明の化合物は、Ｘ基又は２価のプロピニレン基が２価のヘテロエチニレン基で置き換えられた点で実質的に欧州特許第661,258号と異なっている。
驚くべきことにそして予想外に、その構造の変化が医薬特性と化粧剤特性を顕著に増強させること及びある種の副作用を減弱させることを可能にすることがわかったからである。
従って、本発明の主題は下記の一般式で表される新規な化合物、及びR1がカルボン酸官能基である場合の式（Ｉ）の化合物の塩、及び前記式（Ｉ）の化合物の光学異性体である。
0003631499.tif 000005
［式中、Arは下記の式（ａ）〜（ｃ）より選ばれる基であり、
0003631499.tif 000006
（ＺはＯ又はＳ、又はＮ−R6である。）
R1はハロゲン原子、−CH3、−CH2−OR7、−OR7、−COR8又はポリエーテル基であり、
R2及びR3は同じでも異なってもよく、Ｈ、直鎖又は分枝鎖C1−C20アルキル、C3−C12シクロアルキル、−OR7又は−SR7である（R2とR3の少なくとも１つは直鎖又は分枝鎖C1−C20アルキル又はC3−C10シクロアルキルである。）か又は
R2とR3が共に結合して少なくとも１個のメチルで置換されていてもよい及び／又はＯ及びＳより選ばれたヘテロ原子で中断されていてもよい５又は６員環を形成するものであり、
R4及びR5はＨ、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖C1〜C20アルキル、−OR7又はポリエーテル基であり、
R6はＨ、直鎖又は分枝鎖C1−C10アルキル又は−OCOR9であり、
R7はＨ、直鎖又は分枝鎖C1−C10アルキル又は−COR9であり、
R8はＨ、直鎖又は分枝鎖C1−C10アルキル、−OR10又は
0003631499.tif 000007
であり、
R9は直鎖又は分枝鎖C1−C10であり、
R10はＨ、直鎖又は分枝鎖C1−C20アルキル、モノ又はポリヒドロキシアルキル、アリル、置換されていてもよいアリール又はアラルキル、又は糖残基であり、
ｒ′及びｒ″は同じでも異なってもよく、Ｈ、C1−C10アルキル、モノ又はポリヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアリール、アミノ酸残基又はペプチド残基であるか又は窒素原子と共に結合して複素環を形成するものであり、
Ｘは右から左へ又はその逆に下記の式を有する２価の基である。
0003631499.tif 000008
（ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はSe（Ｏ）ｎ′であり、
ｎ及びｎ′は０、１又は２である。）
但し、ｎ＝２及びArが上記式（ａ）の基（R1＝−CH3及びR5＝Ｈ）である場合には該R2又はR3基の少なくとも１つは−CH3以外である。］
本発明の化合物が塩の形である場合にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属、又は亜鉛又は有機アミンの塩であることが好ましい。
本発明によれば、“C1−C10アルキル”という用語は好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、tert−ブチル基、ヘキシル基、２−エチルヘキシル基及びオクチル基を意味する。
“直鎖又は分枝鎖C1−C20アルキル”という用語は、特にメチル基、エチル基、プロピル基、２−エチルヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、ヘキサデシル基及びオクタデシル基を意味する。
“C3−C12シクロアルキル基”という用語は、単環又は多環基、特にシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基及び１−アダマンチル基を意味する。
“ポリエーテル基”という用語は、少なくとも２つの酸素原子で中断された２〜５個の炭素原子を有する基、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基及びメトキシエトキシメトキシ基を意味する。
“モノヒドロキシアルキル”という用語は、好ましくは炭素原子を２又は３個有する基、特に２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基又は３−ヒドロキシプロピル基を意味する。
“ポリヒドロキシアルキル”という用語は、好ましくは炭素原子を３〜６個とヒドロキシ基を２〜５個有する基、例えば、2,3−ジヒドロキシプロピル基、2,3,4−トリヒドロキシブチル基及び2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル基又はペンタエリスリトール残基を意味する。
“アリール”という用語は、好ましくは少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキシル又はニトロ官能基で置換されていてもよいフェニル基を意味する。
“アラルキル”という用語は、好ましくは少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキシル又はニトロ官能基で置換されていてもよいベンジル基又はフェネチル基を意味する。
“糖残基”という用語は、特にグルコース、ガラクトース又はマンノース、又はグルクロン酸から誘導された残基を意味する。
“アミノ酸残基”という用語は、特にリシン、グリシン又はアスパラギン酸から誘導された残基を意味し、“ペプチド残基”という用語は、更に特にアミノ酸の組合わせによって生じるジペプチド残基又はトリペプチド残基を意味する。
“複素環”という用語は、好ましくは４位に上で定義したC1−C6低級アルキル又はモノ又はポリヒドロキシアルキルで置換されていてもよいピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリジノ基又はピペラジノ基を意味する。
R1、R4及び／又はR5がハロゲン原子である場合にはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であることが好ましい。
第１好適実施態様によれば、本発明の化合物は下記の一般式で表される。
0003631499.tif 000009
［式中、Ar′は下記式を有する基であり、
0003631499.tif 000010
（R1、R4、R5及びＸは上記式（Ｉ）で定義した通りであり、
R11、R12、R13及びR14は同じでも異なってもよく、Ｈ又は−CH3であり、
ｎは１又は２である。）
第２好適実施態様によれば、本発明の化合物は下記の式で表される。
0003631499.tif 000011
（式中、ＷはＯ又はＳであり、
R4、R11、R12、Ar′及びＸは上記式（Ｉ）と（II）で定義した通りである。）
更に、第３好適実施態様によれば、本発明の化合物は下記の式で表される。
0003631499.tif 000012
（式中、R4、Ar′及びＸは式（Ｉ）〜（III）で定義した通りであり、
Ｒ′２及び／又はＲ′３の少なくとも一方は単環又は多環C5−C10シクロアルキル基であり、もう一方はR2又はR3に示した意味を１つを示す。）
本発明の上記式（Ｉ）〜（IV）の化合物の中で次のものが特に言及される。
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルファニルエチニル）安息香酸メチル、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルファニルエチニル）安息香酸、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルホニルエチニル）安息香酸メチル、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシエチニル）安息香酸メチル、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシエチニル）安息香酸、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルファニルエチニル）安息香酸メチル、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルファニルエチニル）安息香酸、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルホニルエチニル）安息香酸メチル、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルホニルエチニル）安息香酸、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルフィニルエチニル）安息香酸メチル、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルフィニルエチニル）安息香酸、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
−２−ヒドロキシ−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル、
−２−ヒドロキシ−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
−６−（４−メトキシメトキシフェニルエチニルセラニル）−1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、
−６−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸エチル、
−６−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸、
−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ベンズアミド、
−５−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）−２−ピリジンカルボン酸メチル、
−２−（４−クロロフェニルセラニルエチニル）−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン、
−４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル、
−４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
−２−ヒドロキシ−４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル、
−２−ヒドロキシ−４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
−６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸エチル、
−６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸、
−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチンアミド、
−Ｎ−ブチル−６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチンアミド、
−モルホリン−４−イル−［６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）−３−ピリジル］メタノン、
−５−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ピリジン−２−カルボン酸メチル、
−５−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ピリジン−２−カルボン酸、
−［４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）フェニル］メタノール、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチニルスルファニル）安息香酸メチル、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチニルスルホニル）安息香酸メチル、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチニルスルフィニル）安息香酸メチル、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチニルスルファニル）安息香酸、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチニルスルホニル）安息香酸、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチニルスルフィニル）安息香酸、
−４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）フェノール、
−４−（４−ヒドロキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸エチル、
−４−（４−メトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸エチル、
−４−（４−メトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
−４−（４−ペンチルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
−４−（３−メトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸エチル、
−４−（３−メトキシエトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸エチル、
−４−（３−メトキシエトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
−４−（３−メトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
−４−（３−ペンチルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸エチル、
−４−（３−ペンチルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
−［４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）フェニル］カルボアルデヒド、
−４−（4,4−ジメチルチオクロマン−８−イルセラニルエチニル）安息香酸メチル、
−４−（4,4−ジメチルチオクロマン−８−イルセラニルエチニル）安息香酸、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−８−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル、
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−８−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸、
−４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル−１−イルセラニルエチニル］安息香酸メチル、
−４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル−１−イルセラニルエチニル］安息香酸、
−４−［４−（１−アダマンチル）−３−メトキシフェニル−１−イルセラニルエチニル］安息香酸メチル、及び
−４−［４−（１−アダマンチル）−３−メトキシフェニル−１−イルセラニルエチニル］安息香酸。
本発明の主題は、また、表Ａと表Ｂに示された反応スキームによる上記式（Ｉ）の化合物の調製方法である。
表Ａについては、Ｘが２価の基
0003631499.tif 000013
である式（Ｉ）の化合物、即ち、式（Ia）の化合物はＹ＝酸素かＹ≠酸素のいずれかに依存して２種類の異なる合成経路に従って得られる。
Ｘ＝酸素の場合、出発物質は式（１）の化合物であり、水素化カリウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下にトリクロロエチレンとカップリングする。式（２）の得られたジクロロエチレン生成物をTHFのような溶媒中ブチルリチウムのようなリチウムを入れた塩基の作用に供して式（３）のアセチレン化合物を得る。次に、このアセチレンをパラジウム触媒の存在下にアリールハライド又はヘテロアリールハライド、好ましくはヨード誘導体とカップリングしてＹ＝酸素の式（IIa）の化合物を得る。
Ｙ≠酸素の場合、芳香族又はヘテロ芳香族アセチレン化合物（４）からブチルリチウムのようなリチウムを入れた誘導体の存在下にTHFのような溶媒中で式（５）のリチウムアセチリドをまず調製する。単離されないリチウムアセチリド（５）から出発してTHFのような溶媒中で式（６）の化合物とカップリングを行ってＹ≠酸素の式（Ia）の化合物を得る。
Ｙ＝Ｓ又はSeの式（Ia）の化合物から出発してメタクロロ過安息香酸（mCPBA）又は過ヨウ素酸ナトリウムのような酸化剤を用いる酸化により酸化した誘導体を得ることが可能である。
ここで表Ｂについては、Ｘが２価の基
0003631499.tif 000014
である式（Ｉ）の化合物、即ち、式（Ic）の化合物はＹ＝酸素かＹ≠酸素のいずれかに依存して２種類の異なる合成経路に従って得られる。
Ｙ＝酸素の場合、出発物質は式（７）の芳香族又はヘテロ芳香族化合物であり、水素化カリウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下にTHFのような溶媒中でトリクロロエチレンとカップリングする。次に、得られたジクロロエチレン生成物（８）をTHF中ブチルリチウムのようなリチウムを入れた塩基の作用に供して式（９）のオキソアセチレン化合物を得る。次に、このアセチレンをパラジウム触媒の存在下にアリールハライド（10）、好ましくはヨード誘導体とカップリングしてＹ＝酸素の式（Ic）の化合物を得る。
Ｙ≠酸素の場合、出発物質は式（11）の芳香族アセチレン化合物であり、ブチルリチウムの存在下に、例えば、THFのような溶媒中でリチウムを入れた誘導体へ変換する。次に、単離されないリチウムを入れたアセチレン誘導体（12）を式（13）の芳香族又はヘテロ芳香族化とカップリングし、そのカップリング反応はTHFのような溶媒中で行われる。このようにしてこの合成経路によってＹ≠酸素の式（Ic）の化合物を得る。
Ｙ＝Ｓ又はSeの式（Ic）の化合物から出発してメタクロロ過安息香酸（mCPBA）又は過ヨウ素酸ナトリウムのような酸化剤を用いる酸化により酸化した誘導体を得ることが可能である。
本発明の化合物においてR1が−COOHである場合、カルボン酸官能基をアルキルタイプの保護基で保護することによりその基を調製する。
従って、アルコール溶媒又はTHF水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような塩基の存在下にエステル官能基をけん化することにより対応する遊離酸を得る。
R1が−OHである場合、対応する酸から水素化ホウ素のような水素化物の存在下に還元することにより化合物が得られる。
R1が−CH＝Ｏである場合、対応するアルコールを酸化マンガン又はピリジニウムジクロメートを用いて酸化することにより化合物が得られる。
R1が
0003631499.tif 000015
である場合、対応する酸を酸塩化物に、例えば、塩化チオニルで変換し、続いてアンモニア水又は適切なアミンと反応させることにより化合物が得られる。
本発明の主題は、また、医薬品としての上で定義した式（Ｉ）の化合物である。
一般式（Ｉ）の化合物は、マウス胚テラトカルシーマ細胞（F9）の分化試験（Skin Pharmacol.3,p.256−267,1990）及び／又はヒトケラチン細胞の試験管内分化（Skin Pharmacol.3,p.70−85,1990）において１種以上の生物学的マーカーの発現に対してアゴニスト又はアンタゴニスト活性を有する。上記の試験から分化や増殖の分野における本化合物の活性が示される。活性は、また、B.A.Bernardら,Biochemical and Biophysical Research Communication,vol.186,977−983,1992からの方法によるRAR組換え受容体を用いる細胞トランス活性化試験においても測定される。
本発明の化合物は、下記の治療分野において特に適切である。
１）分化や増殖の際に影響がある角化症と関連がある皮膚疾患の治療、特に、尋常性ざ瘡、面皰、多形核白血球、酒さ、小結節嚢胞性ざ瘡、凝塊性ざ瘡、老人性ざ瘡及び日光性ざ瘡、薬物性ざ瘡又は職業性ざ瘡のような二次ざ瘡の治療、
２）他の種類の角化症、特に、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエー病、手掌足底角化症、白斑及び白斑様状態、及び皮膚又は粘膜（口腔）苔癬の治療、
３）炎症成分及び／又は免疫アレルギー成分を有する角化症と関連がある他の皮膚疾患、特に、皮膚、粘膜か爪の乾癬のいずれかの乾癬の全ての形状、又は湿疹又は呼吸アトピー又は歯肉肥大のような皮膚アトピーの治療；角化症のないある種の炎症性疾患にも化合物が用いられる。
４）良性か悪性のいずれか及びウイルス由来か別のいずれかの真皮又は表皮全ての増殖、例えば、尋常性疣贅、扁平疣及び口腔又は顕症期乳頭腫症及び紫外線照射によって誘起される増殖、特に基底細胞や有棘細胞の上皮腫の場合に増殖が起こりうる疣贅状表皮異形成の治療、
５）水疱症や膠原病のような他の皮膚疾患の治療、
６）ある種の眼疾患、特に角膜異常の治療、
７）光誘発か経時的老化のいずれかの皮膚の老化の修復又は防御、又は化学光線角化や色素沈着、又は経時的老化又は化学光線老化と関連がある病状の減弱、
８）局所又は全身系コルチコステロイドによって惹起した表皮及び／又は真皮萎縮、又は皮膚萎縮の他の形状の予防又は治療、
９）瘢痕化疾患の予防又は治療又は皮膚線条の予防又は修復、
10）ざ瘡の脂漏過多又は単純性脂漏のような皮脂機能疾患の防御、
11）がん又は前がん状態の治療又は予防、
12）関節炎のような炎症性疾患の治療、
13）ウイルス由来の全身又は皮膚疾患の治療、
14）脱毛症の予防又は治療、
15）免役学的成分を有する皮膚又は全身疾患の治療、
16）動脈硬化のような心臓血管系の疾患の治療。
上記の治療分野においては、本発明の化合物はレチノイド様活性を有する他の化合物、ビタミンＤ又はその誘導体、コルチコステロイド、抗フリーラジカル剤、α−ヒドロキシ又はα−ケト酸又はその誘導体、又はイオンチャネル遮断剤と共に有利に用いられる。“ビタミンＤ又はその誘導体”という表現は、例えば、ビタミンD2又はD3誘導体、特に1,25−ジヒドロキシビタミンD3を意味する。“抗フィリーラジカル剤”という表現は、例えば、α−トコフェロール、スーパーオキシドジスムターゼ又はSOD、ユビキノール又はある種の金属キレート化剤を意味する。“α−ヒドロキシ又はα−ケト酸又はその誘導体”は、例えば、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸又はアスコルビン酸、又はその塩、アミド又はエステルを意味する。更に、“イオンチャネル遮断剤”という用語は、例えば、ミノキシジル（2,4−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド）及びその誘導体を意味する。
本発明の主題は、また、上で定義した式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、その光学異性体又は幾何異性体の１種、又はその塩の１種を含む医薬組成物である。
医薬組成物は、特に上記の症状を治療するためのものであり、使用される投与方法と適合する薬学的に許容しうる担体、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、その光学異性体又は幾何異性体１種、又はその塩の１種を含むことを特徴とする。
本発明の化合物は、経腸、非経口、局所又は眼投与される。
腸内経路による組成物は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、糖衣錠、シロップ剤、懸濁液剤、液剤、散剤、顆粒剤、乳剤、制御放出を可能にする、ミクロスフェア又はナノスフェア、又は高分子又は脂質小胞の剤形とすることができる。非経口経路による組成物は、注入又は注射用液剤又は懸濁液剤の剤形とすることができる。
本発明の化合物は、通常は約0.01〜100mg/kg体重の１日量で１〜３回の服用で投与される。
局所経路による本発明の化合物に基づく医薬組成物は、皮膚や粘膜を治療するためのものであり、軟膏（ointments,salves）、クリーム剤、乳剤、粉末、含浸パッド、液剤、ゲル剤、噴霧剤、ローション剤又は懸濁液剤の剤形とすることができる。また、活性成分の制御放出を可能にするミクロスフェア又はナノスフェア又は高分子又は脂質小胞の剤形とすることができる。更に、これらの局所経路組成物は臨床症状に依存して無水剤形か又は水性剤形のいずれでもよい。
眼経路によるものは主に点眼剤である。
局所又は眼使用のための組成物は、上で定義した式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、又はその光学異性体又は幾何異性体の１種又は塩の１種を組成物の全重量に対して0.001〜５重量％の濃度で含有する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、化粧剤分野、特に身体と毛髪の衛生、特ににきびができやすいタイプの皮膚の治療、毛髪の再生長の促進、毛髪喪失の防御、日光の有害な作用に対する保護又は生理的ドライスキンタイプの治療、及び光誘発又は経時的老化の予防及び／又は防御に適用する。
化粧剤分野においては、本発明の化合物は更にレチノイド様活性を有する他の化合物、ビタミンＤ又は誘導体、コルチコステロイド、抗フリーラジカル剤、α−ヒドロキシ又はα−ケト酸又はその誘導体、又はイオンチャネル遮断剤と共に有利に用いられ、後者の化合物は全て上で定義されている。
従って、本発明は、化粧用に許容しうる担体中上で定義した式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、又はその光学異性体又は幾何異性体の１種又は塩の１種を含むことを特徴とする化粧用組成物に関し、前記化粧用組成物は特にクリーム、乳液、ローション、ゲル、ミクロスフェア又はナノスフェア又は高分子又は脂質小胞、石けん又はシャンプーとすることができる。
本発明の化粧用組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、組成物の全重量に対して有利には0.001〜３重量％である。
本発明の医薬及び化粧用組成物は、不活性添加剤又は薬理的に又は化粧用に活性な添加剤までも又はその添加剤の組合わせ、特に、湿潤剤；脱色剤、例えば、ヒドロキノン、アゼライン酸、カフェイン酸又は麹酸；軟化剤；保湿剤、例えば、グリセロール、PEG−400、チアモルホリノン及びその誘導体、又は尿素；抗脂漏剤又は抗ざ瘡剤、例えば、Ｓ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステアミン、その塩又は誘導体、又は過酸化ベンゾイル；抗生物質、例えば、エリスロマイシン及びそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシン及びそのエステル、及びテトラサイクリン；抗真菌剤、例えば、ケトコナゾール又は4,5−ポリメチレン−３−イソチアゾリドン；毛髪再生長促進剤、例えば、ミノキシジル（2,4−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド）及びその誘導体、ジアゾキシド（７−クロロ−３−メチル−1,2,4−ベンゾチアジアジン 1,1−ジオキド）及びフェニトイン（5,4−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン）；非ステロイド系抗炎症剤；カロテノイド、特にβカロテン；抗乾癬剤、例えば、アントラリン及びその誘導体、更にエイコサ−5,8,11,14−テトライン酸及びエイコサ−5,8,11−トリイン酸、そのエステル及びアミドを含有することができる。
本発明の組成物は、調味料、防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、安定剤、保湿調整剤、pH調整剤、浸透圧調整剤、乳化剤、UV−Ａ及びUV−Ｂ防御剤、及び酸化防止剤、例えば、α−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒドロキシトルエンを含有してもよい。
ここで、本発明の式（Ｉ）の活性化合物、及びかかる化合物に基づく種々の化粧用製剤及び医薬製剤を得る数種の実施例を具体的に説明するために示すが限定するものではない。
実施例
実施例1:４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルファニルエチニル）安息香酸メチル
（ａ）４−トリメチルシリルエチニル安息香酸メチル
21.5g（0.1モル）の４−ブロモ安息香酸メチル、300mlのトリエチルアミン及び200mgの酢酸パラジウムと400mgのトリフェニルホスフィンとの混合物を三つ口フラスコに入れる。次に、20g（0.204モル）のトリメチルシリルアセチレンを加えた後、その混合液を１時間かけて90℃に徐々に加熱し、この温度で５時間放置する。次に、反応中間物を冷却し、塩をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を200mlの塩酸（５％）と400mlのエチルエーテルに溶解する。沈降が起こった後にエーテル相を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。得られた残留物をジクロロメタンで溶離されるシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。溶媒を蒸発した後、23g（100％）の予想した誘導体を無色の油状物として集める。
（ｂ）４−エチニル安息香酸メチル
300mlのメタノール中38.33g（226ミリモル）の上で得られた生成物を三つ口フラスコに入れる。次に、125gの炭酸カリウムを加え、中間物を室温で48時間撹拌する。溶媒を蒸発し、得られた残留物をジクロロメタンで溶離すれるシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。溶媒を蒸発した後、残留物をヘプタンに溶解し、ろ過後に32g（100％）の予想した誘導体を淡黄色〜黄色の固形物として集める。
（ｃ）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルファニルエチニル）安息香酸メチル
ヘキサン（20ミリミル、8.1ml）中ブチルリチウムの2.5M溶液をTHF（300ml）中４−エチニル安息香酸メチル（3g、18.7ミリモル）の溶液に−78℃で加える。温度を45分間維持してから−40℃に上げる。次に、THF（60ml）中5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレンジスルフィド（J.Med.Chem.1995,38,3171）（16.5g、37.4ミリモル）をこの温度で加える。次に、この反応中間物を０℃で１時間撹拌した後、エチルエーテルと塩化アンモニウム飽和溶液の混合液に注ぎ入れる。有機相を２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。ヘプタン／塩化メチレン（60/40）の混合液を用いてシリカカラムでクロマトグラフィー処理し蒸発した後、1.9gの白色固形物（27％）を得る。
1H（CDCl3）:1.28（6H,s）,1.30（6H,s）,1.69（4H,s）,3.92（3H,s）,7.25〜7.31（2H Ar,m）,7.42（1H Ar,d,J＝2Hz）,7.50（1H,Ar,d,J＝7.5Hz）,8.00（1H,Ar,d,J＝7.5Hz）．
13c（CDCl3）:32.25（CH3）,34.60（Ｃ）,35.02（Ｃ）,35.36（CH2）,52.68（OCH3）,81.26（Ｃ）,96.96（Ｃ）,124.82（CH Ar）,125.56（CH Ar）,128.29（C Ar）,128.37（CH Ar）,128.85（C Ar）,129.88（C Ar）,130.04（2CH Ar）,131.29（2CH Ar）,144.66（C Ar）,146.88（C Ar）,166.95（COO）．
実施例2:４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルファニルエチニル）安息香酸
THF中４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルファニルエチニル）安息香酸メチル（590mg、1.6ミリモル）と水酸化リチウム（383mg、9.3ミリモル）の溶液を24時間還流する。反応混合液をEt2O/水混合液に注ぎ入れ、濃塩酸溶液でpH1まで酸性にし、エチルエーテルで１回抽出する。沈降により相を分離した後、有機相を２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。得られた固形物をヘキサンから結晶化し、440mg（77％）の白色固形物を得る。m.p.（融点）＝193.5℃．
NMRδppm:
1H（CDCl3）:1.28（6H,s）,1.30（6H,s）,1.69（4H,s）,7.29〜7.32（2H Ar,m）,7.42（1H Ar,d,J＝2Hz）,7.53（1H,Ar,d,J＝8.5Hz）,8.08（1H Ar,d,J＝8.5Hz）．
13c（CDCl3）:31.44（CH3）,33.80（Ｃ）,34.22（Ｃ）,34.54（CH2）,81.30（Ｃ）,100.01（Ｃ）,124.06（CH Ar）,124.81（CH Ar）,127.59（CH Ar）,127.94（C Ar）,128.46（C Ar）,129.87（2CH Ar）,130.49（2CH Ar）,143.93（C Ar）,146.12（C Ar）,171.06（COO）．
実施例3:４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルスルホニルエチニル）安息香酸メチル
CHCl3（12ml）中ｍ−過安息香酸（700mg）の溶液を6mlのCHCl3中実施例１の生成物（500mg、1.3ミリモル）の溶液に０℃で滴下する。１時間撹拌した後、混合液を減圧下で回転蒸発器により濃縮する。ヘプタン／塩化メチレン混合液（30/70）を用いてシリカカラムでクロマトグラフィー処理した後、280mgの白色固形物を得る（52％）。
1H（CDCl3）:1.32（6H,s）,1.34（6H,s）,1.73（4H,s）,3.93（3H,s）、7.51（2H Ar,d,J＝8.3Hz）,7.60（2H Ar,d,J＝8.5Hz）,7.78（1H Ar,dd,J1＝8.5Hz,J2＝2Hz）,7.98〜8.05（3H Ar,m）．
13c（CDCl3）:31.63（CH3）,31.73（CH3）,34.58（CH2）,34.64（CH2）,34.85（Ｃ）,34.98（Ｃ）,52.52（CH3）,87.77（Ｃ）,90.99（Ｃ）,122.61（C Ar）,124.35（CH Ar）,125.99（CH Ar）,128.04（CH Ar）,129.68（CH Ar）,132.44（C Ar）,132.69（CH Ar）,138.37（C Ar）,152.50（C Ar）,165.83（COO）．
実施例4:４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル
（ａ）5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレンジセレニド
ペンタン（37.4ミリモル、22ml）中tert−ブチルリチウムの1.7M溶液をTHF（100ml）中２−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン（4.22g、15.8ミリモル）の溶液に−78℃で10分かけて加える。この混合液を０℃で30分間撹拌する。セレニウム（1.33g、16.8ミリモル）を２回に分けて加える。その混合液を０℃で15分間、次に室温で30分間撹拌する。1N HCl溶液（40ml）を加えてから反応混合液をエチルエーテルで処理する。有機相を２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。得られた油状物に10mlのエタノールと50mgの水酸化ナトリウムを加える。この混合液を数分間激しく撹拌してから減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。得られた固形物をシリカ（ヘプタンで溶離する）でろ過してからエタノール／エーテル混合液から結晶化する。ろ過後、2.9g（69％）の橙色固形物を得る。
1H NMR（CDCl3）:1.21（6H,s）,1.25（6H,s）,1.65（4H,s）,7.20（1H Ar,d,J＝8.25Hz）,7.38（1H Ar,dd,J＝1.9Hz,J＝8.25Hz）,7.51（1H Ar,d,J＝1.9Hz）．
（ｂ）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル
THF（3ml）中5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレンジセレニド（1.5g、2.8ミリモル）の溶液に臭素（0.15ml、2.9ミリモル）を加える。この混合液を室温で２時間撹拌してから溶媒を除去する。ヨウ化銅（2.15g、11.3ミリモル）、実施例１（ｂ）で得られた４−エチニル安息香酸メチル（810mg、５ミリモル）及びDMF（15ml）を加える。反応混合液を室温で３時間撹拌してからエチルエーテルとアンモニア水溶液で処理する。有機相を２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。残留物をヘプタンから再結晶し、ろ過後に1.8g（75％）の白色粉末を得る。m.p.＝90−１℃．
1H NMR（CDCl3）:1.28（6H,s）,1.30（6H,s）,1.69（4H,s）,3.92（3H,s）,7.29（1H Ar,d,J＝8.3Hz）,7.36（1H Ar,dd,J＝1.9Hz,J＝8.3Hz）,7.48〜7.53（3H Ar,m）,7.98（2H Ar,d,J＝8.5Hz）．
実施例5:４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸
15mlのTHFと2mlの水／メタノール混合液（1/1）中実施例４で得られた４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチルの溶液に水酸化リチウム（440mg）を加える。反応中間物を８時間還流する。次に、エーテル／水混合液に注ぎ入れ、濃塩酸でpH1まで酸性にし、エチルエーテルで抽出する。沈降により相を分離した後、有機相を２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。残留物をヘプタンから再結晶する。ろ過後、615mg（86％）の白色粉末を得る。m.p.＝182℃．
1H NMR（CDCl3）:1.28（6H,s）,1.30（6H,s）,1.69（4H,s）,7.29（1H Ar,d,J＝8.3Hz）,7.36（1H Ar,dd,J＝1.9Hz,J＝8.3Hz）,7.52〜7.55（3H Ar,m）,8.07（2H Ar,d,J＝8.5Hz）．
実施例6:２−ヒドロキシ−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル
（ａ）４−トリメチルシラニルエチニル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
実施例１（ａ）と同様の方法で、4.00g（14.4ミリモル）の４−ヨード−２−ヒドロキシ安息香酸メチル〜出発して3.07g（86％）の予想した化合物を橙色の油状物として得る。
1H NMR（CDCl3）:0.06（s,9H）,3.75（s,3H）,6.76（dd,1H,J＝8.2/1.5Hz）,6.87（d,1H,J＝1.4Hz）,7.56（d,1H,J＝8.2Hz）,10.53（s,1H）．
（ｂ）４−エチニル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
500mlの三つ口フラスコ中で3.07g（12.4ミリモル）の４−トリメチルシラニルエチニル−２−ヒドロキシ安息香酸メチルと50mlのTHFとを混合し、13.7mlのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（1M/THF）を滴下する。反応中間物を室温で１時間撹拌してから水に注ぎ入れ、エチルエーテルで抽出する。沈降により相を分離した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。
2.48g（100％）のベージュ色の粉末を得る。m.p.＝62℃．
1H NMR（CDCl3）:3.21（s,1H）,3.96（s,3H）,6.98（dd,1H,J＝8.2/1.5Hz）,7.10（d,1H,J＝1.3Hz）,7.78（d,1H,J＝8.2Hz）,10.76（s,1H）．
（ｃ）２−ヒドロキシ−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル
実施例４（ｂ）と同様の方法で、2mlのTHF中の1.5g（2.8ミリモル）の5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレンジセレニドと臭素（0.15ml、2.9ミリモル）とを反応させた後、ヨウ化銅（2.15g;11.3ミリモル）と10mlのDMF中の４−エチニル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（890mg;5ミリモル）を加える。シリカカラム（ジクロロメタン10/ヘプタン90）で精製した後、2.15g（97％）の予想したエステル誘導体を黄色固形物として得る。m.p.＝70℃
1H NMR（CDCl3）:1.28（d,12H）;1.69（s,4H）;3.95（s,3H）,6.94（dd,1H）;7.04（d,1H）,7.26〜7.37（m,2H）;7.51（d,1H）;7.77（d,1H）l0.77（s,1H）．
13C NMR（CDCl3）:31.8;4＊CH3/34.2;Cq/34.6;Cq/34.9;2＊CH2/52.4;CH3/75.1;Cq/101.6;Cq/111.9;Cq/119.7;CH/121.9;CH/124.5;Cq/127.0;CH/127.8;CH/128.1;CH/129.9;CH/130.4;Cq/144.7;C/146.7;Cq/161.2;Cq/170.1;Cq.
実施例7:２−ヒドロキシ−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸
20mlのTHF中実施例６（ｃ）で得られた２−ヒドロキシ−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ベンゾエート（1.2g;2.72ミリモル）と水酸化ナトリウム（1.5g;37.5ミリモル）の溶液を24時間還流する。次に、反応中間物を酢酸エチル／水混合液に注ぎ入れ、濃塩酸溶液でpH1まで酸性にし、酢酸エチルで１回抽出する。沈降により相を分離した後、有機相を２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。1g（86％）の黄色固形物を得る。m.p.＝170℃．
1H NMR（DMSO）:1.28（m,12H）;1.68（s,4H）;6.95（d,1H）;7.03（s,1H）,7.25〜7.37（m,2H）;7.51（s,1H）;7.83（d,1H）．
13C NMR（DMSO）:31.8;4＊CH3/34.2;Cq/34.6;Cq/34.9;2＊CH2/76.0;Cq/101.5;Cq/119.7;CH/122.1;CH/124.4;Cq/127.1;Cq/127.9;CH/128.2;CH/130.9;CH/131.4;Cq/144.7;C/146.7;Cq/161.6;Cq/174.2;Cq.
実施例8:６−（４−メトキシメトキシフェニルエチニルセラニル）−1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
（ａ）１−ヨード−４−メトキシメトキシベンゼン
5g（22.7ミリモル）の４−ヨードフェノールを20mlのジメチルホルムアミド中75％の水素化ナトリウム（872mg;27.25ミリモル）の懸濁に加える。その混合液を室温で30分間撹拌してから2.59ml（34.1ミルモル）のメトキシメチルクロリドを加える。その溶液を２時間撹拌してからその中間物を酢酸エチル／水混合物に注ぎ入れる。沈降によって相を分離した後、有機相を２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。5.74g（96％）の無色の油状物を得る。
1H NMR（CDCl3）:3.45（s,3H）;5.13（s,2H）;6.80（d,2H）,7.55（d,2H）．
13C NMR（CDCl3）:56.0;CH3/84.3;Cq/94.3;CH2/118.4;2＊CH/138.2;2＊CH/157.0;Cq.
（ｂ）１−トリメチルシリルエチニル−４−メトキシメトキシベンゼン
5.74g（21.7ミリモル）の１−ヨード−４−メトキシメトキシベンゼン、100mlのトリエチルアミン及び1.53g（2.18ミリモル）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと831mg（4.37ミリモル）のヨウ化銅の混合物を三つ口フラスコに入れる。次に、6.14ml（43.5ミルモル）のトリメチルシリルアセチレンを加え、中間物を室温で48時間撹拌する。次に、水／酢酸エチル混合液に注入する。有機相を２回水洗し、沈降により相を分離した後、硫酸マグネシウムで洗浄し、濃縮する。
（ｃ）１−エチニル−４−メトキシメトキシベンゼン
実施例１（ｂ）と同様の方法で、実施例８（ｂ）で得られた生成物と50mlのメタノール及び炭酸カリウムとを室温で15分間反応させシリカカラム（ジクロロメタン20/ヘプタン80）で精製した後、840mg（24％）の予想した生成物を黄色油状物として得る。
1H NMR（CDCl3）:3.00（s,1H）;3.46（s,3H）;5.17（s,2H）,6.97（d,2H）;7.42（d,2H）．
13C NMR（CDCl3）:56.1;CH3/76.1;Cq/83.5;CH/94.2;CH2/115.4;Cq/116.1;CH/133.6;CH/157.6;Cq.
（ｄ）６−（４−メトキシメトキシフェニルエチニルセラニル−1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
実施例４（ｂ）と同様の方法で、2mlのTHF中の1.3g（2.44ミリモル）の5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレンジセレニドと臭素（0.13ml、2.5ミルモル）とを反応させた後、ヨウ化銅（1.86g;9.8ミリモル）と10mlのDMF中の１−エチニル−４−メトキシメトキシベンゼン（713mg;4.4ミリモル）を加える。シリカカラム（ジクロロメタン20/ヘプタン80）で精製した後、1.7g（90％）の予想した誘導体を黄色油状物として得る。
1H NMR（CDCl3）:1.27（m,12H）;1.67（s,4H）;3.47（s,3H）;5.18（s,2H）,6.98（dd,2H）;7.01〜7.51（m,5H）．
13C NMR（CDCl3）:31.8;4＊CH3/34.1;Cq/34.5;Cq/34.5;Cq34.9;2＊CH2/56.1;CH3/68.3;Cq/77.5;Cq/102.0;Cq/116.1;2＊Ch/116.7;Cq/125.3;Cq/133.3;2＊CH/144.2;Cq/146.5;Cq/157.4;Cq.
実施例9:６−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸
（ａ）６−トリメチルシリルエチニル−３−ピリジンカルボン酸エチル
実施例１（ａ）と同様の方法で、4g（14.4ミリモル）の６−ヨード−３−ピリジンカルボン酸メチルから出発して3.29g（92％）の予想した化合物をベージュ色の粉末として得る。m.p.＝55℃．
1H NMR（CDCl3）δ0.10（s,9H）;1.22（t,2H,J＝7.1Hz）,4.23（q,3H,J＝7.1Hz）,7.33（d,1H,J＝8.2Hz）,8.06（dd,1H,J＝8.1/2.1Hz）,8.97（d,1H,J＝2.1Hz）．
（ｂ）６−エチニルニコチン酸エチル
実施例６（ｂ）と同様の方法で、3.29g（13.3ミリモル）の６−トリメチルシリルエチニルニコチン酸エチルから出発して1.00g（43％）の予想した化合物をベージュ色のフレーク状物として得る。m.p.＝35℃．
1H NMR（CDCl3）δ1.42（t,3H,J＝7.1Hz）,3.33（s,1H）,4.42（q,2H,J＝7.2Hz）,7.56（d,1H,J＝8.1Hz）,8.28（dd,1H,J＝8.1/2.1Hz）,9.18（d,1H,J＝2.0Hz）．
（ｃ）６−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸エチル
実施例４（ｂ）と同様の方法で、2mlのTHF中の1.84g（3.4ミリモル）の5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレンジセレニドと臭素（0.18ml、3.49ミリモル）とを反応させた後、ヨウ化銅（2.64g;13.9ミリモル）と10mlのDMF中の６−エチニルニコチン酸エチル（1g;5.7ミリモル）を加える。1.95g（78％）の予想した誘導体を褐色油状物として得る。
1H NMR（CDCl3）:1.28〜1.30（m,12H）;1.40（t,3H）;1.69（s,4H）,4.41（q,2H）;7.12〜7.59（m,4H）;8.24（dd,1H）;9.16（d,1H）．
（ｄ）６−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸
実施例７と同様の方法で、30mlのTHF中の600mg（1.36ミリモル）の６−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸エチルと1gの水酸化ナトリウムとを反応させることによりヘプタンで摩砕した後、200mg（36％）の予想した化合物を黄色固形物として得る。m.p.＝128℃．
1H NMR（CDCl3）:1.27〜1.30（m,12H）;1.68（s,4H）;7.26〜7.52（m,5H）;8.32（d,1H）;9.26（s,1H）
13C NMR（CDCl3）:31.8;4＊CH3/34.1;Cq/34.6;Cq/34.8;CH2/34.9;CH2/78.6;Cq/101.4;Cq/123.6;Cq/123.8;Cq/125.8;CH/127.8;CH/128.4;CH/128.5;137.9;CH/145.1;Cq/146.8;Cq/147.0;Cq/151.5;CH/169.0;Cq.
実施例10:Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ベンズアミド
20mlのTHF中250mg（0.63ミリモル）の実施例５で得られた４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル安息香酸、169mg（1.25ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、240mg（1.25ミリモル）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（EDC）と82mg（0.75ミリモル）の４−アミノフェノールの溶液を室温で15時間撹拌する。次に、水と酢酸エチルを加える。撹拌し沈降により相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出する。次に、有機相を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。生成物をシリカカラム（酢酸エチル20/ヘプタン80）で精製する。200mg（65％）の白色固形物を得る。m.p.＝202℃．
1H NMR（DMSO）:1.23（s,6H）;1.25（s,6H）;1.64（s,4H）;6.72〜6.76（d,2H）;7.39（c,1H）;7.51〜7.55（d,2H）;7.59〜7.61（d,2H）;7.64〜7.67（d,2H）;7.95〜7.98（d,2H）;9.28（s,1H）;10.10（s,1H）．
実施例11:５−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）−２−ピリジンカルボン酸メチル
（ａ）５−トリメチルシリルエチニル−２−ピリジンカルボン酸メチル
実施例１（ａ）と同様の方法で、7g（26.6ミリモル）の５−ヨード−２−ピリジンカルボン酸メチルから出発して4.25g（68％）の予想した化合物を橙色の粉末として得る。m.p.＝45℃．
1H NMR（CDCl3）δ0.28（s,9H）;4.01（s,3H）;7.87（dd,1H,J＝8.1/2.0Hz）,8.08（d,1H,J＝8.1Hz）,8.77（d,1H,J＝1.3Hz）．
（ｂ）５−エチニル−２−ピリジンカルボン酸メチル
実施例６（ｂ）と同様の方法で、2.25g（9.6ミリモル）のメチル５−トリメチルシリルエチニル−２−ピリジンカルボキシレートから開始して380mg（24％）の予想した化合物を黄色粉末として得る。m.p.＝40−５℃．
1H NMR（CDCl3）δ3.40（s,1H）;4.02（s,3H）;7.93（dd,1H,J＝8.1/2.0Hz）,8.12（d,1H,J＝8.1Hz）,8.83（d,1H,J＝1.9Hz）．
（ｃ）５−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）−２−ピリジンカルボン酸メチル
2mlのTHF中の918mg（1.73ミリモル）の5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−２−ジセレニドと臭素（0.092ml、1.78ミリモル）とを反応させた後、ヨウ化銅（1.62g;8.5ミリモル）と10mlのDMF中の５−エチニル−２−ピリジンカルボン酸メチル（500mg;3.1ミリモル）を加える。ヘプタンで摩砕した後、420mg（32％）の予想した誘導体を黄色固形物として得る。m.p.＝75℃．
1H NMR（CDCl3）:1.28〜1.29（d,12H）;1.69（s,4H）;4.02（s,3H）;7.27〜7.37（m,2H）;7.54（d,1H）;7.84（dd,1H）;8.11（d,1H）;8.77（s,1H）．
13C NMR（CDCl3）:31.7;4＊CH3/34.2;Cq/34.6;Cq/34.8;2＊CH2/53.0;CH3/79.2;Cq/98.3;Cq/123.9;2＊Cq/124.5;CH/127.4;CH/128.2;CH/128.3;CH/138.7;CH/145.1;CH/145.8;Cq/146.9;Cq/151.6;CH/165.2;Cq.
実施例12:２−（４−クロロフェニルセラニルエチニル）−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
実施例４（ｂ）と同様の方法で、5mlのTHF中の2g（5.25ミリモル）のビス（４−クロロフェニル）ジセレニドと臭素（0.266ml、5.15ミリモル）とを反応させた後、ヨウ化銅（4.11g:21.6ミリモル）と20mlのDMF中の６−エチニル−1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（2.18g;10ミリモル）（欧州特許出願第0,661,258 A1号に記載されている）を加え、シリカカラム（ヘプタン）で精製した後に1.85g（45％）の予想した誘導体を無色の油状物として得る。
1H NMR（CDCl3）:1.28（s,12H）;1.68（s,4H）;7.26〜7.30（m,4H）;7.46〜7.52（m,3H）．
実施例13:４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル
（ａ）5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタメチル−２−ナフタレンジセレニド
実施例４（ａ）と同様の方法で、4.4g（15.8ミリモル）の２−ブロモ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタメチルナフタレン）と22mlのtert−ブチルリチウムとセレニウム（1.33g、16.8ミリモル）とを100mlのTHF中で反応させることにより、3.26g（74％）の予想したセレン酸塩誘導体を黄色固形物として得る。（m.p.＝126℃）．
1H NMR（CDCl3）:1.14（6H,s）,1.23（6H,s）,1.61（4H,s）,2.35（3H,s）,7.05（1H Ar,s）,7.55（1H Ar,s）．
（ｂ）４−（3,5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル
実施例４（ｂ）と同様の方法で、5mlのTHF中の1.5g（2.75ミリモル）の5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタメチル−２−ナフタレンジセレニドと臭素（0.15ml、2.9ミリモル）とを反応させた後、ヨウ化銅（2.1g;11.05ミリモル）と20mlのDMF中の４−エチニル安息香酸メチル（790mg;4.94ミリモル）を加え、ヘプタンで摩砕した後に1.57g（70％）の予想した誘導体を白色固形物として得る。m.p.＝104℃．
1H NMR（CDCl3）:1.27〜1.29（m,12H）;1.68（s,4H）;2.36（s,3H）;3.91（s,3H）;7.12（s,1H）;7.50（d,2H）;7.73（s,1H）;8.00（d,2H）．
13C NMR（CDCl3）:21.4;CH3/32.3;2＊CH3/32.4;2＊CH3/34.5;Cq/34.8;Cq/35.5;2＊CH2/52.7;CH3/75.0;Cq/102.2;Cq/125.9;Cq/128.5;Cq/129.1;2＊CH/129.8;Cq/130.1;2＊CH/131.5;2＊CH/134.9;Cq/144.7;Cq/145.3;Cq/167.0;Cq.
実施例14:４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸
実施例７と同様の方法で、20mlのTHF中の1.35g（3.07ミリモル）のメチル４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ベンゾエートと3gの水酸化ナトリウムとを反応させることにより、ヘプタンで摩砕した後に1.05g（80％）の予想した化合物を白色固形物として得る。m.p.＝240℃．
1H NMR（CDCl3）:1.27〜1.30（m,12H）;1.68（s,4H）;2.35（s,3H）;7.13（s,1H）;7.50（d,2H）;7.71（s,1H）;8.00（d,2H）．
13C NMR（CDCl3）:20.5;CH3/31.5;4＊CH3/33.6;Cq/33.9;Cq/34.6;2＊CH2/73.6;Cq/101.6;Cq/125.0;Cq/127.1;Cq/127.9;CH/128.3;CH/129.4;2＊CH/130.5;2＊CH/133.8;Cq/143.9;2＊Cq/144.5;Cq/167.5;Cq.
実施例15:２−ヒドロキシ−４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル
実施例４（ｂ）と同様の方法で、5mlのTHF中の1g（1.78ミリモル）の5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタメチル−２−ナフタレンジセレニドと臭素（0.092ml、1.78ミリモル）とを反応させた後、ヨウ化銅（1.36g;7.15ミリモル）と10mlのDMF中実施例６（ｂ）で得られたメチル４−エチニル−２−ヒドロキシベンゾエート（566mg;3.2ミリモル）を加え、ヘプタンで摩砕した後に715mg（49％）の予想した誘導体を褐色固形物として得る。m.p.＝102℃．
1H NMR（CDCl3）:1.20（s,6H）;1.23（s,6H）;1.60（s,4H）;2.28（s,3H）;3.87（s,3H）;6.87（dd,1H）;6.97（d,1H）;7.04（s,1H）;7.64（s,1H）;7.71（d,1H）;10.70（s,1H）．
13C NMR（CDCl3）:20.7;CH3/31.7;4＊CH3/33.8;Cq/34.1;Cq/34.8;2＊CH2/74.9;Cq/101.4;Cq/111.7;Cq/119.4;Cq/121.6;CH/125.1;Cq/128.4;2＊CH/129.7;CH/130.3;Cq/134.2;Cq/144.1;Cq/144.7;Cq/161.1;Cq/169.9;Cq.
実施例16:２−ヒドロキシ−４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸
実施例７と同じ方法で、20mlのTHF中の500mg（1.1ミリモル）の２−ヒドロキシ−４−（5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチルと500mgの水酸化ナトリウムとの反応により、464mg（99％）の予想した化合物を褐色固形物として得る。m.p.＝248℃。
1H NMR（CDCl3＋DMSO）:0.89（s,6H）;0.92（s,6H）;1.30（s,4H）;1.96（s,3H）;6.55（dd,1H）;6.60（s,1H）;7.31（s,1H）;7.43（d,1H）;10.96（sb,1H）．
13C NMR（CDCl3＋DMSO）:20.6;CH3/31.6;4＊CH3/34.0;Cq/34.6;Cq/34.7;2＊CH2/74.1;Cq/101.6;Cq/112.5;Cq/118.9;CH/121.3;CH/125.0;Cq/128.0;CH/128.3;CH/129.6;Cq/130.4;CH/133.9;Cq/144.0;Cq/144.0;Cq/144.5;Cq/161.4;Cq/171.9;Cq.
実施例17:６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸エチル
実施例４（ｂ）と同様の方法で、5mlのTHF中の1g（1.78ミリモル）の5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタメチル−２−ナフタレンジセレニドと臭素（0.092ml、1.78ミリモル）とを反応させた後、ヨウ化銅（1.36g;7.15ミリモル）と10mlのDMF中の６−エチニルニコチン酸エチル（463mg;2.64ミリモル）を加え、1.06g（88％）の予想した誘導体を褐色同形物として得る。m.p.＝95℃．
1H NMR（CDCl3）:1.20（s,6H）;1.24（s,6H）;1.34（t,3H）;1.61（s,3H）;4.33（q,2H）;7.07（s,1H）;7.38（d,1H）;7.67（s,1H）;8.17（dd,1H）;9.08（d,1H）．
13C NMR（CDCl3）:13.9;CH3/20.9;CH3/31.5;4＊CH3/33.7;Cq/34.0;Cq/34.6;2＊CH2/61.2;CH2/77.2;Cq/101.2;Cq/124.2;Cq/124,3;Cq/125.2;Cq/128.4;CH/129.4;CH/134.8;Cq/136.8;Cq/144.0;Cq/145.1;Cq/146.3;Cq/150.8;Cq/164.5;Cq.
実施例18:６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸
実施例７と同様の方法で、20mlのTHF中の800mg（1.73ミリモル）の６−（3,5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸エチルと800mgの水酸化ナトリウムとを反応させることにより、シリカカラム（酢酸エチル）で精製した後に135mg（19％）の予想した化合物を黄色固形物として得る。m.p.＝185℃．
1H NMR（CDCl3）:1.27（s,6H）;1.31（s,6H）;1.68（s,4H）;2.40（s,3H）;7.15（s,1H）;7.26（s,1H）;7.49（d,1H）;7.74（s,1H）;8.32（d.1H）;9.05（s,1H）．
13C NMR（CDCl3）:21.7;CH3/32.2;4＊CH3/34.5;Cq/34.7;Cq/35.3;2＊CH2/78.9;Cq/101.7;Cq/124.0;Cq/124,9;Cq/126.1;CH/129.1;CH/130.2;CH/135.6;Cq/138.2;CH/144.8;Cq/145.9;Cq/147.6;Cq/152.0;CH/169.5;Cq.
実施例19:Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチンアミド
実施例10と同様の方法で、300mg（0.72ミリモル）の６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸と194mg（1.45ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、300mg（1.45ミリモル）の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び95mg（0.87ミリモル）の４−アミノフェノールとを20mlのTHF中で反応させることにより、シリカカラム（酢酸エチル20/ヘプタン80）で精製した後、20mg（６％）の黄色油状物を得る。m.p.＝172℃．
1H NMR（DMSO）:1.17〜1.19（m,12H）;1.56（s,4H）;2.27（s,3H）;6.68（d,2H）;7.21（s,1H）;7.46（d,2H）;7.58（d,1H）;7.64（s,1H）;8.22（dd.1H）;8.99（s,1H）9.30（s,1H）;10.2（s,1H）．
13C NMR（DMSO）:31.6;4＊CH3/33.5;CH2/33.8;CH2/34.0;Cq/34.5;Cq/47.6;CH3/74.9;Cq/102.0;Cq/115.2;2＊CH/122.3;2＊CH/124.4;Cq/125.9;CH/128.9;CH/130.4;Cq/134.8;Cq/136.1;CH/144,0;Cq144.1;Cq/145.1;Cq/149.3;Cq/154.1;Cq/156.8;Cq.
実施例20:Ｎ−ブチル−６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチンアミド
実施例10と同様の方法で、300mg（0.72ミリモル）の６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸と194mg（1.45ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、300ミリモル（1.45ミリモル）の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び63.5mg（0.87ミリモル）のブチルアミンとを20mlのTHF中で反応させる。シリカカラム（酢酸エチル20/ヘプタン80）で精製した後、60mg（17％）の黄色固形物を得る。m.p.＝172℃．
1H NMR（CDCl3）:0.97（t,3H）;1.27〜1.37（m,12H）;1.37〜1.46（m,4H）;1.68（s,4H）;2.39（s,3H）;3.47（q,2H）;6.13（m,1H）;7.14（s,1H）;7.46（d,1H）;7.74（s,1H）;8.07（dd.1H）;8.87（s,1H）．
13C NMR（CDCl3）:31.8;CH3/20.2;CH2/21.2;CH3/31.7;4＊CH3/34.0;Cq/34.3;Cq/35.0;2＊CH2/40.0;CH2/76.2;Cq/101.2;Cq/124.7;Cq/126.0;CH/128.7;CH/129.7;CH/;CH/35.1;Cq/135.3;CH/144.3;Cq/145.4;Cq/145.5;Cq/;Cq.
実施例21:モルホリン−４−イル−［６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）−３−ピリジル］メタノン
実施例10と同様の方法で、300mg（0.72ミリモル）の６−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）ニコチン酸と194mg（1.45ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、300mg（1.45ミリモル）の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び75.7mg（0.87ミリモル）のモルホリンとを20mlのTHF中で反応させる。シリカカラム（酢酸エチル20/ヘプタン80）で精製した後、60mg（17％）の無色の油状物を得る。
1H NMR（CDCl3）:1.27〜1.32（m,12H）;1.68（s,4H）;2.39（s,3H）;3.81（sbr,8H）;7.13（s,1H）;7.45（d,1H）;7.71〜7.75（m,2H）;8.61（d.1H）．
13C NMR（CDCl3）:21.2;CH3/31.8;4＊CH3/34.1;Cq/34.3;Cq/35.0;2＊CH2/66.8;4＊CH2/75.5;Cq/101.1;Cq/124.7;Cq/126.0;CH/128.7;CH/129.4;Cq/129.7;CH/135.1;Cq/135.5;CH/144.3;Cq/144.5;Cq/145.4;Cq/148.3;Cq/167.4;Cq.
実施例22:５−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）−２−ピリジンカルボン酸メチル
実施例４（ｂ）と同様の方法で、5mlのTHF中の945mg（1.68ミリモル）の5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタメチル−２−ナフタレンジセレニドと臭素（0.092ml、1.78ミリモル）とを反応させた後、10mlのDMF中のヨウ化銅（1.32g;6.95ミリモル）とメチル５−エチニル−２−ピリジンカルボキシレート（500mg;3.1ミリモル）を加え、ヘプタンで摩砕した後に1g（73％）の予想した誘導体を黄色固形物として得る。m.p.＝52℃．
1H NMR（CDCl3）:1.27〜1.29（m,12H）;1.68（s,4H）;2.37（s,3H）;4.02（s,3H）;7.14（s,1H）;7.71（s,1H）;7.85（dd,1H）;8.02（s.1H）;8.11（d,1H）．
13C NMR（CDCl3）:20.7;CH3/31.5;2＊CH3/31.6;2＊CH3/33.7;Cq/34.0;Cq/34.6;2＊CH2/52.7;CH3/78.9;Cq/98.1;Cq/123.7;Cq/124.2;CH/124.5;Cq/128.4;CH/128.5;CH/134.3;Cq/138.3;CH/144.0;Cq/144.9;Cq/145.5;Cq/151.2;CH/162.2;Cq.
実施例23:５−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）−２−ピリジンカルボン酸
実施例７と同様の方法で、20mlのTHF中の800mg（1.73ミリモル）の５−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）−２−ピリジンカルボン酸メチルと2gの水酸化ナトリウムとを反応させることにより、ヘプタンで摩砕した後に580mg（65％）の予想した化合物を白色固形物として得る。m.p.＝164℃．
1H NMR（CDCl3）:1.28（s,6H）;1.30（s,6H）;1.69（s,4H）;2.39（s,3H）;7.16（s,1H）;7.69（s,1H）;7.93（d,1H）;8.17（dbr,1H）;8.66（sbr,1H）．
13C NMR（CDCl3）:21.2;CH3/31.8;2＊CH3/3.9;2＊CH3/34.1;Cq/34.3;Cq/34.9;2＊CH2/124.6;Cq/128.8;CH/129.3;CH/134.9;Cq/139.8;CH/144.4;2＊Cq/145.5;2＊Cq.
実施例24:［４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）フェニル］メタノール
トルエン（4ml、４ミリモル）中ジイソブチルアルミニウムヒドロリドの1M溶液をトルエン（20ml）中実施例４で得られた４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸メチル（750mg、1.8ミリモル）に０℃で滴下する。その溶液を０℃で４時間撹拌してから酒石酸カリウム酒石酸ナトリウム溶液で処理してからエチルエーテルと水の混合液に溶解する。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。418mg（60％）の無色の油状物を得る。
1H NMR（CDCl3）:1.26（s,6H）;1.28（s,6H）;1.76（s,4H）;4.67（s,2H）;7.24〜7.37（m,4H）;7.46（d,2H,J＝8.2Hz）;7.52（d,1H,J＝1.9Hz）．
実施例25:４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチニルスルファニル）安息香酸メチル
実施例１（ｃ）と同様の方法で、5mlのTHF中の234mg（1.1ミリモル）の６−エチニル−1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンと2.5Mブチルリチウム（0.4ml、１ミリモル）及び2,2′−ジチオビス（安息香酸メチル）（267mg;0.8ミリモル）とを反応させることにより、シリカカラム（ジクロロメタン30/ヘプタン70）で精製した後に予想した誘導体を白色固形物として得る。
1H NMR（CDCl3）:1.28（6H,s）;1.29（6H,s）;1.69（4H,s）;3.91（3H,s）;7.30（2H Ar,s）;7.49〜7.54（3H Ar,m）;8.0（2H Ar,d,J＝6.9Hz）．
実施例26:４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）フェノール
（ａ）４−トリメチルシリルエチニルフェニルアセテート
実施例１（ａ）と同様の方法で、4.63g（17.7ミリモル）の４−ヨードフェニルアセテートから出発して3.72g（90％）の予想した化合物を黄色粉末として得る。m.p.＝45℃．
1H NMR（CDCl3）:0.05（s,9H）;2.10（s,3H）;6.84（dt,2H）;7.28（dt,2H）．
13C NMR/CDCl3:0.00;2＊CH3/21.2;CH3/94.4;Cq/104.3;Cq/120.9;Cq/121.2;2＊CH2/133.2;2＊CH/150.7;Cq/169.1;Cq.
（ｂ）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）フェニルアセテート
実施例４（ｂ）と同様の方法で、THF中の1.39g（2.4ミリモル）の5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフタレンジセレニドと臭素（0.22ml、4.3ミリモル）とを反応させた後、ヨウ化銅（1.82g、9.6ミリモル）とDMF中の４−トリメチルシリルエチニルフェニルアセテートエステル（1g;4.3ミリモル）を80℃で15時間加え、シリカカラム（ジクロロメタン20/ヘプタン80）で精製した後に220mg（16％）の予想した誘導体を黄色油状物として得る。
1H NMR/CDCl3:1.19（d,12H）;1.59（s,4H）;2.22（s,3H）;2.26（s,3H）;2.26（s,3H）;6.97〜7.02（m,3H）;7.39〜7.42（dd,2H）;7.65（s,1H）．
13C NMR/CDCl3:19.2;CH3/19.5;CH3/30.3;4＊CH3/32.4;Cq/32.7;Cq/33.4;CH2/33.5;CH2/68.7;Cq/99.9;Cq/119.5;Cq/120.1;2＊CH/124.2;Cq/126.7;CH/126.9;CH/131.0;2＊CH/133.0;Cq/142.5;Cq/143.5;Cq/138.0;Cq/167.5;Cq.
（ｃ）４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）フェノール
メタノール（20ml）中４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）フェニルアセテート（500mg、1.1ミルモル）と炭酸カリウム（160mg、1.1ミリモル）の混合液を室温で24時間撹拌してからエチルエーテルと水で処理する。有機相を２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。生成物をシリカカラム（酢酸エチル20/ヘプタン80）で精製する。300mg（66％）の透明な油状物を得る。
1H NMR/CDCl3:1.25〜11.27（m,12H）;1.66（s,4H）;2.35（s,3H）;6.77（d,2H）;7.09（s,1H）;7.38（dd,2H）;7.73（s,1H）．
13C NMR/CDCl3:20.3;CH3/31.4;4＊CH3/33.6;2＊Cq/34.6;2＊CH2/67.2;Cq/103.7;Cq/115.3;Cq/115.6;2＊CH/127.7;Cq/128.5;2＊CH/133.0;2＊CH/133.6;Cq/143.6;Cq/143.9;Cq/156.0;Cq.
実施例27:４−（４−ヒドロキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸エチル
実施例４（ｂ）と同様の方法で、THF中の1g（1.5ミリモル）の４−メトキシメトキシ−４−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフタレンジセレニドと臭素（0.092ml、1.78ミリモル）とを反応させた後、ヨウ化銅とDMF中の４−トリメチルシリルエチニル安息香酸エチル（644mg;2.8ミリモル）を80℃で15時間加える。シリカカラム（ジクロロメタン20/ヘプタン80）で精製した後、220mg（16％）の予想した誘導体を黄色油状物として得る。
1H NMR/CDCl3:1.29（s,6H）;1.37〜1.43（m,9H）;1.65（q,4H）;4.39（q,2H）;5.72（s,2H）;7.26（s,1H）;7.43（s,1H）;7.55（d,2H）;8.03（d,2H）．
実施例28:４−（４−メトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸エチル
実施例４（ｂ）と同様の方法で、THF中の1g（1.5ミリモル）の４−メトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフタレンジセレニドと臭素（0.092ml、1.78ミリモル）とを反応させた後、ヨウ化銅とDMF中の４−トリメチルシリルエチニル安息香酸エチル（644mg;2.8ミリモル）を80℃で15分間加える。シリカカラム（ジクロロメタン20/ヘプタン80）で精製した後、420mg（31％）の予想した誘導体を黄色の油状物として得る。
1H NMR/CDCl3:1.17（q,6H）;1.31（m,9H）;1.49〜1.57（m,4H）;3.38（s,3H）;4.25（q,2H）;5.10（s,2H）;7.08（d,1H）;7.14（d,1H）;7.41（d,2H）;7.88（d,2H）．
実施例29:４−（４−メトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸
実施例７と同様の方法で、30mlのTHF中の300mgの４−（４−メトキシメトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）安息香酸エチルエステルと500mgの水酸化ナトリウムとを反応させることにより、予想した化合物を白色固形物として得る。
1H NMR/CDCl3:1.28（s,6H）;1.39（s,6H）;1.66（m,2H）;3.51（s,3H）;5.23（s,2H）;7.19（d,1H,J＝1.8Hz）;7.25（d,1H,J＝1.8Hz）;7.56（d,2H,J＝8.5Hz）;8.06（d,2H,J＝8.5Hz）．
実施例30:［４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）フェニル］カルボアルデヒド
ジクロロメタン（10ml）中実施例24で得られた［４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルセラニルエチニル）フェニル］メタノール（280mg、0.7ミリモル）とピリジニウムジクロメート（526mg、1.4ミリモル）の混合液で室温で４時間撹拌する。シリカでろ過し減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮した後、173mg（63％）の予想した生成物を黄色油状物として得る。
1H NMR/CDCl3:1.28（s,6H）;1.30（s,6H）;1.70（s,4H）;4.67（s,2H）;7.23（1H Ar,d,J＝8.3Hz）;7.29（1H Ar,dd,J＝1.9Hz,J＝8.3Hz）;7.52〜7.59（3H Ar,m）;7.84（1H Ar,d,J＝6.7Hz）;9.99（H,s）．
実施例31:４−（4,4−ジメチルチオクロマン−８−イルセラニルエチニル安息香酸メチル
（ａ）２−ブロモ−１−（３−メチルブタ−２−エニルチオ）ベンゼン
19.30g（102.0ミリモル）の２−ブロモチオフェノール、160mlのDMFと15.50g（112.0ミリモル）の炭酸カリウムを三つ口フラスコに入れる。13ml（112.0ミリモル）の１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンを滴下し、その混合液を室温で２時間撹拌する。反応中間物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、沈降が起こった後に有機相を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発する。26.00g（99％）の予想した化合物を橙色の油状物として集める。
1H NMR/CDCl3 d 1.26（s,3H）;1.73（s,3H）;3.56（d,2H,J＝7.7Hz）;5.32（td,1H,J＝7.7/1.4Hz）;6.96〜7.06（m,1H）;7.22〜7.29（m,2H）;7.52（d,1H,J＝7.7Hz）．
（ｂ）4,4−ジメチル−８−ブロモチオクロマン
26.00g（102.0ミリモル）の２−ブロモ−１−（３−メチルブタ−２−エチルチオ）ベンゼン、180mlのトルエンと23.20g（122.0ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸を三つ口フラスコに導入する。反応中間物を４時間還流し、蒸発乾固する。残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出し、沈降が起こった後に有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発する。得られた残留物を、ヘプタンで溶離するシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。20.00g（76％）の予想した化合物を橙色油状物として集める。
1H NMR（CDCl3）d 1.33（s,6H）;1.94（ｔ、2H,J＝6.0Hz）;3.04（t,2H,J＝6.1Hz）;6.89（t,1H,J＝7.9Hz）;7.34（d,2H,J＝7.9Hz）．
（ｃ）4,4−ジメチル−８−チオクロマンジセレニド
１個のヨウ素結晶、マグネシウム（208mg、8.56ミリモル）及びエチルエーテル（15ml）中4,4−ジメチル−８−ブロモチオクロマン（2g、7.78ミリモル）数滴の溶液を有機マグネシウム試薬が開示するまで加熱する。残りの溶液を滴下する。反応中間物を２時間加熱してからセレニウム（615mg、7.78ミリモル）を室温で加える。撹拌を30分間続けてから1N HCl溶液を加える。反応混合物をエチルエーテルで処理する。有機相を２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。得られた油状物にエタノールと水酸化ナトリウムに加える。混合液を数分間激しく撹拌してから減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。生成物をシリカカラム（ジクロロメタン20/ヘプタン80）で精製する。300mg（15％）の白色固形物を得る。
1H NMR（CDCl3）:1.33（6H,s）;1.96（2H,m）;3.09（2H,m）;6.93（1H Ar,t,J＝7.8Hz）;7.26（1H Ar,dd,J＝7.8Hz,J＝1.3Hz）;7.47（1H Ar,dd,J＝7.8Hz,J＝1.3Hz）．
（ｃ）４−（4,4−ジメチルチオクロマン−８−イルセラニルエチニル）安息香酸メチル
実施例４（ｂ）と同様の方法で、2mlのTHF中の300mg（1.9ミリモル）の4,4−ジメチル−８−チオクロマンジセレニドと臭素（0.117ml、2.2ミリモル）とを反応させた後、ヨウ化銅（780mg）と20mlのDMF中の４−エチニル安息香酸メチル（562mg;3.5ミリモル）を加え、シリカカラム（ジクロロメタン20/ヘプタン80）で精製した後、予想した誘導体を黄色固形物として得る。
1H NMR（CDCl3）:1.35（6H,s）;1.96（2H,m）;3.10（2H,m）;3.93（3H,s）;7.07（1H Ar,t,J＝7.8Hz）;7.31（1H Ar,dd,J＝7.8Hz,J＝1.3Hz）;7.55（2H Ar,dd,J＝8.5Hz）;7.59（1H Ar,dd,J＝7.8Hz,J＝1.3Hz）,8.00（2H Ar,d,J＝8.5Hz）．
実施例32:４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチニルスルファニル）安息香酸
実施例２と同様の方法で、THF中の４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチルエチニルスルファニル）安息香酸メチルを反応させることにより、ヘプタンから結晶化した後に予想した誘導体を白色固形物として得る。
1H NMR（CDCl3）:1.28（6H,s）;1.29（6H,s）;1.70（4H,s）;7.30（2H Ar,s）;7.43〜7.50（3H Ar,t）;7.99（2H Ar,d,J＝7.5Hz）．
製剤の実施例
実施例1:
本発明の化合物に基づく種々の医薬製剤及び化粧用製剤を記載する。
Ａ−経口経路
（ａ）0.2gの錠剤
−実施例１の化合物                         10.001g
−デンプン                                  0.114g
−リン酸二カルシウム                        0.020g
−シリカ                                    0.020g
−ラクトース                                0.030g
−タルク                                    0.010g
−ステアリン酸マグネシウム                  0.005g
本実施例においては、実施例１の化合物は実施例４、６、11、13又は15の化合物の１種の同量と置き換えられる。
（ｂ）5mlのバイアル中の内服用懸濁液
−実施例３の化合物                         20.001g
−グリセロール                              0.500g
−70％ソルビトール                          0.500g
−サッカリン酸ナトリウム                    0.010g
−ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル              0.040g
−香味剤  適量
−精製水  適量                                 5ml
（ｃ）0.8gの錠剤
−実施例２の化合物                          0.500g
−ゲル化前デンプン                          0.100g
−ミクロクリスタリンセルロース              0.115g
−ラクトース                                0.075g
−ステアリン酸マグネシウム                  0.010g
本実施例においては、実施例２の化合物は実施例６、11、14又は28の化合物の１種の同量と置き換えられる。
（ｄ）10mlのバイアル中の内服用懸濁液
−実施例３の化合物                          0.200g
−グリセロール                              1.000g
−70％ソルビトール                          1.000g
−サッカリン酸ナトリウム                    0.010g
−ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル              0.080g
−香味剤  適量
−精製水  適量                                10ml
Ｂ−局所経路
（ａ）軟膏
−実施例２の化合物                         20.020g
−ミリスチン酸イソプロピル                 81.700g
−流動パラフィン                            9.100g
−シリカ（Degussaから販売されている“エーロジル200"）                                        9.180g
（ｂ）軟膏
−実施例１の化合物                          0.300g
−白色ワセリン薬局方                          100g
（ｃ）油中水型非イオン性クリーム
−実施例１の化合物                          0.100g
−乳化ラノリンアルコール、ワックスと油の
混合物（BDFから販売されている“無水ユ
ーセリン”）                             39.900g
−ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル              0.075g
−ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル            0.075g
−滅菌脱イオン水  適量                        100g
本実施例においては、実施例１の化合物は実施例４、16、22、27又は32の化合物の１種の同量と置き換えられる。
（ｄ）ローション
−実施例３の化合物                          0.100g
−ポリエチレングリコール（PEG−400）       69.900g
−95％エタノール                           30.000g
（ｅ）疎水性軟膏
−実施例１の化合物                          0.300g
−ミリスチン酸イソプロピル                 36.400g
−シリコーン油（ローヌ・プーランクから
販売されている“ロドルジル47V300"）      36.400g
−みつろう                                 13.600g
−シリコーン油（ゴールドシュミットから
販売されている“アビル300.000cst"）         100g
−一ステアリン酸グリセリル                  2.500g
（ｆ）水中油型非イオン性クリーム
−実施例２の化合物                          1.000g
−セチルアルコール                          4.000g
−一ステアリン酸グリセリル                  2.500g
−PEGステアリン酸                         502.500g
−カライトバター                            9.200g
−プロピレングリコール                     12.000g
−ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル              0.075g
−ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル            0.075g
−滅菌脱イオン水                              100g
本実施例においては、実施例２の化合物は実施例５、９、12、19又は32の化合物の１種の同量と置き換えられる。
活性試験
Skin Pharmacol.3,pp.256−267,1990に記載されたRARアゴニスト分子を同定するマウス胚テラトカルシノーマ細胞（F9）に関する分化試験の結果。
下記の表に記載された実施例の化合物で処理した後、マウス胚テラトカルシノーマF9細胞は内胚葉に分化する。この分化は、プラスミノーゲン活性化因子を培地に分泌することによって確認される。
生成物の活性は、分泌したプラスミノーゲン活性化因子の最大量の1/2を生じる試験産物の濃度を示すAC50値によって示される。
0003631499.tif 000016
これらの結果から実施例１、２、４、５、16及び18の化合物がRARアゴニスト化合物であること示される。
0003631499.tif 000017
0003631499.tif 000018