(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式化１で表されるトラネキサム酸のアミド体およびその塩の少なくとも１種以上を含有することを特徴とする抗炎症剤。
【化１】
0003723623.tif 000012
〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なり、水素原子、炭素数１〜18の直鎖状または分岐状アルキル基、炭素数５〜８のシクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル基（但し、ベンジル基のフェニル部分およびフェニル基は１〜３個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示す。〕
【請求項２】
請求項１において、Ｒ1 およびＲ2 が同一または異なり、水素原子、炭素数１〜６の直鎖状または分岐状アルキル基、または炭素数５〜８のシクロアルキル基であるトラネキサム酸のアミド体およびその塩の少なくとも１種以上を含有することを特徴とする抗炎症剤。
【請求項３】
請求項１において、Ｒ1 およびＲ2 が同一または異なり、水素原子、メチル基またはエチル基であるトラネキサム酸のアミド体およびその塩の少なくとも１種以上を含有することを特徴とする抗炎症剤。
【請求項４】
請求項１において、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がメチル基であるトラネキサム酸のアミド体およびその塩の少なくとも１種以上を含有することを特徴とする抗炎症剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗炎症剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、日焼け、湿疹などの炎症にはカラミン等の収れん剤、ビタミンＣ等のビタミン剤、スルファジン等の抗ヒスタミン剤、バシトラシン等の抗生物質、フルオシノロンアセトナイド等の副腎皮質ホルモン剤、アズレン等が用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの薬剤は有効性、安全性の点で必ずしも満足できるものではなかった。
本発明は前記従来技術の問題点に鑑みなされたものであり、その目的は有効性及び安全性の点で優れた抗炎症剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
前記目的を達成するために、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、トラネキサム酸のアミド体およびその塩が、全身適用においても局所適用においても優れた抗炎症作用を有するとともに安全性が高いことを見出し本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は下記一般式化２で表されるトラネキサム酸のアミド体及びその塩の少なくとも１種以上を含有することを特徴とする抗炎症剤である。
【０００６】
【化２】
0003723623.tif 000002
〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なり、水素原子、炭素数１〜18の直鎖状または分岐状アルキル基、炭素数５〜８のシクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル基（但し、ベンジル基のフェニル部分およびフェニル基は１〜３個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示す。〕
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態をさらに詳細に説明する。
本発明に係るトラネキサム酸のアミド体およびその塩は、例えば、ActaPharm. Suecica ,７, 441 (1970)、J. Med. Chem.,15, 247 (1972)等の方法により容易に合成することができる。
【０００８】
すなわち、トラネキサム酸のアミノ基を適当な保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基等によって保護した後、該保護体または該保護体の反応性誘導体にアミン成分を反応させることによりトラネキサム酸保護体のアミド体が製造される。該保護体の反応性誘導体としては酸クロライド、酸ブロマイドのような酸ハライド、Ｎ−ヒドロキシスクシイミドエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル等の活性エステル体、炭酸モノアルキルエステル等との混合酸無水物等が好ましい。その後、該保護基を接触還元等により脱離し、トラネキサム酸のアミド体が製造される。
【０００９】
上記の如くして製造された本発明化合物は所望により塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸塩、あるいは酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸塩等とすることができる。
【００１０】
具体的に物質名を例示すれば、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−メチル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−メチル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−エチル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−エチル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−ｎ−プロピル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−ｎ−プロピル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−iso −プロピル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−iso −プロピル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−ｎ−ブチル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−ｎ−ブチル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−ｎ−ヘキシル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−ｎ−ヘキシル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−ｎ−ヘプチル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−ｎ−ヘプチル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−シクロヘキシル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジエチル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジメチル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−ベンジル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−ベンジル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（４′−メトキシフェニル）−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（４′−メトキシフェニル）−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（４′−エトキシフェニル）−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（４′−エトキシフェニル）−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（２′−メチルフェニル）−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（２′−メチルフェニル）−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（３′−メチルフェニル）−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（３′−メチルフェニル）−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩、Ｎ−（４′−クロロフェニル）−���ランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、Ｎ−（４′−クロロフェニル）−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩等があげられる。
【００１１】
本発明にかかる抗炎症剤は、このようにして得られたトラネキサム酸のアミド体およびその塩を少なくとも１種以上含有するものであり、各種医薬品、医薬部外品、化粧品等に配合することができる。
本発明にかかる抗炎症剤はトラネキサム酸のアミド体およびその塩と適合し、かつ製薬学的に許容される１種または２種以上の希釈剤あるいは賦活剤とからなる製薬学的組成物をその範囲に包含する。
これらの組成物は、経口的に、非経口的に、経直腸的に、あるいは局所的に投与することができる。
本発明の組成物は人間及び動物への投薬に対して錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、水性もしくは非水性の液剤、シロップ剤、懸濁液剤、乳化液剤、エリキシル等による経口投与、無菌的に調整された水性もしくは非水性の液剤、懸濁液剤、乳化液剤、リポソーム剤等による非経口投与、座剤または経直腸カプセル剤等による経直腸投与及び軟膏、クリーム、乳液、パスタ、ハップ、ゲル剤、水性もしくは非水性の液剤、懸濁液剤、乳化液剤、リポソーム剤、エアゾール剤等による皮膚、粘膜、嘔喉、鼻、眼等への局所投与の組成物が挙げられる。
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年齢、体重、個人差、病状等により異なるが、通常成人で化合物重量として１回１〜２００mgを、一日３回までの内服が適当と考えられる。
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、同様に一日0.01〜10mgの静脈注射、皮下注射、筋肉注射が適当であり、塗布剤あるいは座剤等の場合は、一回１〜５００mgを一日に１〜数回、患部に投与するのが適当と考えられる。
【００１２】
【実施例】
次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。本発明はこれにより限定されるものではない。実施例に先立ち、本発明の効果試験方法および評価方法について説明する。
【００１３】
抗炎症作用の効果試験１
モルモット紫外線紅斑法による抗炎症作用の評価
ハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ）系モルモットの背部を剃毛して、紫外線（ＵＶＢ強度、3.5 Ｊ／cm2 ）を照射し、その直後に本発明に係るトラネキサム酸のアミド体およびその塩をエタノールに溶解した溶液50μｌを約４cm2 の範囲に塗布した。そして、４時間後及び24時間後の紅斑の程度を４点評価法にて判定した。（評価方法）
紅斑の程度を以下に示す判定基準に従って肉眼判定し、各試料別に５匹の平均評価点を求めた。
（判定基準）
評価点０：紅斑なし
評価点１：境界が不明瞭な薄い紅斑
評価点２：境界が不明瞭な中程度の紅斑
評価点３：境界が明瞭な強度の紅斑
【００１４】
【表１】
0003723623.tif 000003
【００１５】
表１から明らかなように、本発明に係るＮ−メチル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩は優れた抗炎症効果を有することが判明した。
【００１６】
抗炎症作用の効果試験２
夏の海岸で被験者50名を対象として、日焼け後に各試料を塗布し、１日後の炎症の程度を観察し評価した。
（評価方法）
１日後の炎症の程度を以下に示す判定基準に基づいて肉眼判定した。
（判定基準）
著    効：炎症なし
有    効：境界が不明瞭な弱い炎症
やや有効：境界が不明瞭な中程度の炎症
無    効：境界が明瞭な強度の紅斑
（判定）
◎：被験者のうち著効および有効の示す割合が８０％以上の場合
○：被験者のうち著効および有効の示す割合が５０〜８０％の場合
△：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０〜５０％の場合
×：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０％以下の場合
【００１７】
実施例１〜４，比較例１の試料
（アルコール相）                                            重量％
９５％エチルアルコール                                    ２５．０
ポリオキシエチレン（２５モル）硬化ヒマシ油エーテル          ２．０
酸化防止剤・防腐剤                                          適  量
香料                                                        適  量
薬剤（表２記載）                                            １．０
（水相）
グリセリン                                                  ５．０
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                  適  量
イオン交換水                                                残  余
（製法）
水相、アルコール相を調製後可溶化する。
【００１８】
【表２】
0003723623.tif 000004
【００１９】
【表３】
0003723623.tif 000005
【００２０】
表３より明らかなように、本発明に係るトラネキサム酸のアミド体およびその塩は優れた抗炎症作用を有することが明らかとなった。
【００２１】
以下に本発明のトラネキサム酸のアミド体およびその塩の製剤例をさらに示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれによりなんら制限されるものではない。
尚、各実施例にかかる製剤とも、前記同様優れた抗炎症効果を示した。
【００２２】
0003723623.tif 000006
上述の（１）〜（４）を混合し、水を添加して造粒し、ついで乾燥した。得られた顆粒を整粒した後、（５）と（６）を加えて混合し、これを圧縮成型して１錠１００ｍｇの錠剤を調整した。
【００２３】
0003723623.tif 000007
常法に従って、上述の成分を混和して顆粒とした。これをカプセルに充填し、１個１００ｍｇのカプセル剤を調整した。
【００２４】
0003723623.tif 000008
上述の（１）を（２）に溶解させ、これに６０℃に加熱した（３）を加えてよく振盪し、これを無菌的にバイアルにＮ−メチル−トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド塩酸塩が０．５ｍｇ含有するように分配し、密封して注射剤を製造した。
【００２５】
0003723623.tif 000009
上述の（１）に（６）の５０ｍｌを加えて混合し、次いで（２）（３）（４）（５）を加えて混合した後、（６）を加えて全量１００ｍｌとし、シロップ剤を得た。
【００２６】
0003723623.tif 000010
１００ｇ（１）（２）（３）（４）（５）と（６）を加熱溶解し、７０℃に保ったものを、７０℃に加熱した（７）（８）と（９）に攪拌しながら加える。ホモミキサー処理を行ない、乳化粒子を細かくした後に攪拌しながら急冷し、クリームを得た。
【００２７】
0003723623.tif 000011
（４）の一部を水浴上で溶かし、（１）を加えた後に篩通した（２）と（３）を練合し、残余の（４）を加えて十分練りあわせ、全質均等としたパスタ剤を製造した。
実施例５〜10により処方されたものは、経時でも有効成分は安定に存在していた。
【００２８】
【発明の効果】
本発明に係るトラネキサム酸のアミド体およびその塩を含有した抗炎症剤は優れた抗炎症作用を有する。