(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トロメタモール又はモノエタノールアミンを含有するトラニラスト水溶液製剤。
【請求項２】
トロメタモール又はモノエタノールアミンの含有量が０．１〜１０％である、請求項１記載のトラニラスト水溶液製剤。
【請求項３】
トロメタモール又はモノエタノールアミンの含有量が０．３〜４％である、請求項２記載のトラニラスト水溶液製剤。
【請求項４】
ｐＨが７．５〜９．０である、請求項１〜３のいずれかに記載のトラニラスト水溶液製剤。
【請求項５】
ｐＨが８．０〜８．５である、請求項４記載のトラニラスト水溶液製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は有機アミンを配合したトラニラスト水溶液製剤に関するものである。
【０００２】
更に詳しく述べれば、本発明は顕著な安定性を有し、長期保存性に優れていること及び配合変化を起こさないことなどを特徴とする点眼液、点鼻液或いは注射液などとして有用な前記トラニラスト水溶液製剤に関するものである。
【０００３】
【従来の技術】
式
【０００４】
【化１】
0003659801.tif 000002
【０００５】
で表されるトラニラスト〔化学名：Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸〕はアレルギー反応によるケミカルメディエーター遊離抑制作用を有し、アレルギーに起因する各種疾患の治療剤として有用であることが知られている。
【０００６】
トラニラスト及びそのナトリウム塩或いはカリウム塩などのアルカリ金属塩は水に極めて溶けにくく、通常の方法では安定な水溶液製剤を製造することが困難であった。これまでに、トラニラストに対し４倍量以上、好ましくは６倍量以上のポリビニルピロリドンを溶解補助剤として用い、必要に応じ塩基性物質を加えることにより澄明なトラニラスト水溶液が得られること（特開平１−２９４６２０号）、さらにＨＬＢ１０〜１６の非イオン性界面活性剤又は両性界面活性剤を含有することでさらに溶解性が飛躍的に向上したトラニラスト水溶液が得られること（特開平２−２６４７１６号）が見出され、実用化されている。
【０００７】
しかしながら、溶解補助剤としてポリビニルピロリドンを用いる上記水溶液製剤以外には安定なトラニラスト水溶液製剤は今まで報告されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、溶解補助剤としてポリビニルピロリドンを用いることなく安定で配合変化を起こさない新規なトラニラスト水溶液製剤を提供することである。また、点眼液として好ましい眼に対する刺激性が少ない前記トラニラスト水溶液製剤を提供することである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明者らは、特別な溶解補助剤を使用することなく、安定性に優れ、配合変化を起こさないトラニラスト水溶液製剤を見出すために、種々処方検討を行った。その結果、モノエタノールアミンやトロメタモール等の有機アミンを配合することで、安定性に優れ、かつ配合変化を起こさず、更には眼に対する刺激性が少ないトラニラスト水溶液製剤を調製できることを見出した。これまで、有機アミンを配合したトラニラスト水溶液製剤が優れた安定性を有し、水溶液製剤として非常に有用であることは何ら知られておらず、また特別な溶解補助剤を使用しない、より簡便なトラニラスト水溶液製剤の開発が望まれていたが、本発明のトラニラスト水溶液製剤は前記の如く優れた特徴を有し、また簡便に製造することができるものである。
【００１０】
本発明は有機アミンを配合したトラニラストを有効成分とする水溶液製剤を提供するものである。本発明の水溶液製剤において用いられる有機アミンとは、トロメタモール、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のアルカノールアミン、ＨＥＰＥＳ、１，４−ビス（２−スルホエチル）ピペラジン、１，４−ビス（３−スルホプロピル）ピペラジン、１，４−ビス（４−スルホブチル）ピペラジン等のスルホアルキルピペラジン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−スルホプロピル）エチレンジアミン等のスルホアルキルアルキレンジアミンなどが好ましく、特にトロメタモールやモノエタノールアミンが好ましい。
【００１１】
有機アミンの使用濃度は適宜選択できるが、トロメタモールやモノエタノールアミンであれば０．１〜１０％、その中でも０．３〜４％が好ましい。
【００１２】
本発明においては、等張化剤、安定化剤、保存剤、抗酸化剤、粘稠剤などの添加剤を使用し、白濁化や結晶析出を起こさず、安定で澄明な水溶液製剤を得るため、ＨＬＢ１０〜１６の非イオン性界面活性剤を配合するのが好ましい。例えば、保存剤として塩化ベンザルコニウムを添加した場合、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの非イオン性界面活性剤を配合することにより澄明かつ安定性に優れた水溶液製剤を製造することができる。非イオン性界面活性剤としてはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、モノパルミテート、モノラウレート等があげられ、その中でもポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）がもっとも好ましい。これらの界面活性剤は少量の方が好ましく、特に点眼剤に適用する場合、角膜への影響を考慮してできるだけ低濃度にする方がよい。通常、非イオン性界面活性剤の場合０．０２５〜０．０７５％程度の濃度があれば充分である。
【００１３】
本発明の水溶液製剤のｐＨ調整は、有機アミンの添加量を調節することによって行うことができるが、緩衝剤として通常の製剤学上使用される酢酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸、クエン酸等を配合することもできる。ただし、本発明においてアルカリ金属を含む塩は望ましくない。点眼液の場合、ｐＨは実施例に示すように点眼時の刺激性の点から７．５〜９．０の範囲が好ましく、特に８．０〜８．５の範囲が好ましい。
【００１４】
本発明の水溶液製剤は、トラニラスト、有機アミン、所望に応じ、非イオン性界面活性剤、必要に応じ、適宜好適な等張化剤、安定化剤、保存剤、抗酸化剤、粘稠剤などの添加剤を含有してなる水溶液製剤であり、極めて安定で且つ澄明であるという特徴を有するものである。添加剤としては、点眼液、点鼻液或いは注射液などを調製する際、通常製剤学上使用されるもので、トラニラストに影響を与えないものであればいかなるものも使用することができる。
【００１５】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖などの糖類、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ポリエチレングリコールなどのアルコール類をあげることができる。
【００１６】
安定化剤としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸、リン酸などのキレート剤を挙げることができる。
【００１７】
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどのフェノール類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、プロピレングリコールなどのアルコール類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの四級アンモニウム塩、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸などの酸類などを挙げることができる。好ましくは、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウムをあげることができ、特に好ましくは、塩化ベンザルコニウムをあげることができる。
【００１８】
酸化防止剤としては、例えば、点眼剤の抗酸化剤として用いられるアスコルビン酸、イソアスコルビン酸、塩酸システインなどをあげることができる。
【００１９】
粘稠剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールなどをあげることができる。
【００２０】
このような添加剤は必要に応じ、通常の製剤において使用される範囲内において適宜配合することができる。本発明の水溶液製剤は、有効成分のトラニラストを約０．１〜２％含有させることができ、極めて安定で、液状観察において室温遮光下および５℃遮光下で約１週間保存後も浮遊物、沈殿物、結晶などの析出、白濁化などは全く認められない。
【００２１】
本発明の水溶液製剤の調製は、水溶液製剤の調製に一般的に用いられる方法に従い行うことができる。
【００２２】
例えば、本発明の水溶液製剤は、滅菌精製水にトラニラストを加えた後、有機アミンを加え、所望により、非イオン性界面活性剤を加えて加熱溶解し、次いで必要に応じて等張化剤、安定化剤、保存剤、抗酸化剤、粘稠剤、緩衝剤などの添加剤を適宜加えて完全に溶解させて製造する。
【００２３】
【実施例】
本発明の内容を以下の実験例及び実施例によりさらに詳細に説明する。尚、本発明の水溶液製剤は各実施例に記載された処方に限定されるものではない。また、刺激の程度は以下の記号を用いて表す。
【００２４】
−：刺激を感じない
±：少し刺激を感じる
＋：刺激を感じる
＋＋：強い刺激を感じる
【００２５】
実験例１
溶解性試験
トラニラスト（０．５〜２．０％）の各種水溶液に対する溶解性試験を室温下遮光保存及び５℃下遮光保存にて実施し、製剤の安定性を観察した。その結果は以下の通りであった。
【００２６】
【表１】
0003659801.tif 000003
【００２７】
トロメタモールを用いて調製した各濃度のトラニラスト水溶液は、室温下遮光保存および５℃下遮光保存共に浮遊物等の発生は全く認められなかったのに対し、塩基性物質としてホウ砂を用いて調製したトラニラスト水溶液は調製直後より白濁が発生した。このことからも，トロメタモールを用いて調製したトラニラスト水溶液は極めて安定であることがわかる。
【００２８】
実験例２
点眼刺激性試験（１）
有機アミンとしてトロメタモールまたはモノエタノールアミンを用いてトラニラスト０．５％の点眼液を調製し点眼刺激性を検討した。結果は以下の通りであった。
【００２９】
【表２】
0003659801.tif 000004
【００３０】
各製剤ともｐＨおよび浸透圧は点眼液として通常許容できる範囲であった。しかし、結果から明らかなように刺激性については処方によって異なり、ｐＨがアルカリ性になるほど刺激性は弱くなり、ｐＨ８．２付近ではほとんど感じられなくなった。
【００３１】
実験例３
点眼刺激性試験（２）
トラニラスト１．５％水溶液を有機アミンとしてトロメタモールを用いて調製し、ｐＨの変化と点眼刺激性の程度を比較した。結果は以下の通りであった。
【００３２】
【表３】
0003659801.tif 000005
【００３３】
各製剤ともｐＨおよび浸透圧は点眼液として通常許容できる範囲であった。また、結果から明らかなように、刺激性にはｐＨ依存性が認められ、ｐＨが中性からアルカリ性になるほど刺激性は弱くなり、ｐＨ８．２付近ではほとんど認められなくなった。
【００３４】
実験例４
点眼刺激性試験（３）
ｐＨ８以上の各濃度のトラニラスト水溶液を有機アミンとしてトロメタモールを用いて調製し、点眼刺激性を比較した。また、トラニラストを含有しない基剤溶液についても検討した。結果は以下の通りであった。
【００３５】
【表４】
0003659801.tif 000006
【００３６】
各製剤ともｐＨおよび浸透圧は点眼液として通常許容できる範囲であった。各製剤の刺激性については、いずれもほとんど刺激はないか比較的弱いものであり、点眼液として好ましいものである。尚、基剤溶液には刺激性は認められなかった。
【００３７】
実施例１
トラニラスト０．５％点眼液
処方
トラニラスト                    ０．５    ％
トロメタモール                  ３．８２  ％
ホウ酸                          １．６    ％
ポリソルベート８０              ０．０５  ％
塩化ベンザルコニウム            ０．００５％
滅菌精製水                      適量
【００３８】
トラニラスト０．５ｇ、トロメタモール３．８２ｇ及びポリソルベート８００．０５ｇを滅菌精製水約５０ｍｌに加え、６０〜８０℃で加熱溶解し、これにホウ酸１．６ｇ及び塩化ベンザルコニウム０．００５ｇを加えた後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌにし、ｐＨ８．４０、浸透圧２８２ｍＯｓｍのトラニラスト０．５％点眼液を得た。
【００３９】
実施例２
トラニラスト１．０％点眼液
処方
トラニラスト                    １．０    ％
トロメタモール                  ３．８２  ％
ホウ酸                          １．６    ％
ポリソルベート８０              ０．０５  ％
塩化ベンザルコニウム            ０．００５％
滅菌精製水                      適量
【００４０】
トラニラスト１．０ｇ、トロメタモール３．８２ｇ及びポリソルベート８００．０５ｇを滅菌精製水約５０ｍｌに加え、６０〜８０℃で加熱溶解し、これにホウ酸１．６ｇ及び塩化ベンザルコニウム０．００５ｇを加えた後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌにし、ｐＨ８．３２、浸透圧２８３ｍＯｓｍのトラニラスト１．０％点眼液を得た。
【００４１】
実施例３
トラニラスト２．０％点眼液
処方
トラニラスト                    ２．０    ％
トロメタモール                  ４．０４  ％
ホウ酸                          １．６    ％
ポリソルベート８０              ０．０５  ％
塩化ベンザルコニウム            ０．００５％
滅菌精製水                      適量
【００４２】
トラニラスト２．０ｇ、トロメタモール４．０４ｇ及びポリソルベート８００．０５ｇを滅菌精製水約５０ｍｌに加え、６０〜８０℃で加熱溶解し、これにホウ酸１．６ｇ及び塩化ベンザルコニウム０．００５ｇを加えた後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌにし、ｐＨ８．１７、浸透圧２９８ｍＯｓｍのトラニラスト２．０％点眼液を得た。