(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
植え込み又は挿入可能な医療器具であり、
（ａ）陥没部を含む領域であって、陥没部が医療器具の前記領域を完全に貫通して延びている前記領域と、
（ｂ）前記陥没部内の、第１治療薬を含む治療薬収容領域と、
（ｃ）陥没部の上に配置され、陥没部と器具外部との間での分子種の輸送を調節するナノ多孔性領域とを含み、
前記ナノ多孔性領域がナノ多孔性高分子領域、ナノ多孔性金属領域又はナノ多孔性セラミック領域であり、及び
（ｄ）陥没部の上であり、かつ前記ナノ多孔性領域と反対側に配置されたナノ多孔性材料で形成された追加の層を含み、前記器具が、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ、ステント、グラフト、ステントグラフト、血管アクセスポート、塞栓形成器具、心筋プラグ、パッチ、ペースメーカー、ペースメーカーリード、左心室補助器具、完全人工心臓、心臓弁、血管弁、吻合クリップ及びリング、及び組織再生工学スカホールドから選択される、
前記医療器具が治療薬貯蔵部としてのその機能を超えた治療的役割を提供する医療器具。
【請求項２】
前記領域が複数の陥没部を含む、請求項１に記載の植え込み又は挿入可能な医療器具。
【請求項３】
前記陥没部の最小横方向寸法が１０００μｍ未満である、請求項１に記載の植え込み又は挿入可能な医療器具。
【請求項４】
前記陥没部の最小横方向寸法が１００μｍ未満である、請求項１に記載の植え込み又は挿入可能な医療器具。
【請求項５】
陥没部が１より大きい又は１に等しいアスペクト比を有している、請求項１に記載の植え込み又は挿入可能な医療器具。
【請求項６】
前記陥没部を含む前記領域が金属領域、高分子領域、シリコン領域又はセラミック領域である、請求項１に記載の植え込み又は挿入可能な医療器具。
【請求項７】
前記ナノ多孔性セラミック領域が、ナノ多孔性アルミナ領域、ナノ多孔性チタニア領域、
及びナノ多孔性シリカ領域から選択される、請求項１に記載の植え込み又は挿入可能な医療器具。
【請求項８】
前記ナノ多孔性領域が平行な細孔構造を含む、請求項１に記載の植え込み又は挿入可能な医療器具。
【請求項９】
前記ナノ多孔性領域が相互連結型細孔構造を含む、請求項１に記載の植え込み又は挿入可能な医療器具。
【請求項１０】
前記治療的機能が、機械的機能、電気的機能、熱的機能及び磁気的機能から選択される、請求項１に記載の植え込み又は挿入可能な医療器具。
【請求項１１】
前記医療器具がステントであり、前記陥没部を含む前記領域がステントストラットである、請求項１に記載の植え込み又は挿入可能な医療器具。
【請求項１２】
前記第１治療薬に加えて、更に材料を前記治療薬収容領域に含む、請求項１に記載の植え込み又は挿入可能な医療器具。
【請求項１３】
第２治療薬を前記治療薬収容領域に更に含む、請求項１に記載の植え込み又は挿入可能な医療器具。
【請求項１４】
前記治療薬が前記器具から放出される、請求項１に記載の植え込み又は挿入可能な医療器具。
【請求項１５】
前記放出がゼロ次放出である、請求項１４に記載の植え込み又は挿入可能な医療器具。
【請求項１６】
前記治療薬が、抗血栓剤、抗増殖剤、抗炎症薬、抗遊走薬、細胞外基質産生及び組織化に影響する薬剤、抗腫瘍薬、抗有糸分裂薬、麻酔薬、抗血液凝固剤、血管細胞成長促進剤、血管細胞成長阻害薬、コレステロール降下薬、血管拡張剤、ＴＧＦ−β上昇剤、及び内因性血管作動機構阻害剤から成る群の１つ以上から選択される、請求項１に記載の植え込み又は挿入可能な医療器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬を含有している医療器具、特には治療薬の放出を制御する多孔性コーティングを有する医療器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
患者の体内における治療薬のインシチュでの送達は、現代医療において一般的である。治療薬のインシチュでの送達は、体内の標的部位に一時的に留置又は常置し得る医療器具を用いて行われることが多い。これらの医療器具は、必要に応じて、その標的部位で短期間又は長期に亘って維持され、治療薬を標的部位に送達することが可能である。
【０００３】
ナノ多孔性材料は、薬剤の送達方法に革命を起こす可能性を有している。例えば
【０００４】
ｉＭＥＤＤ社は、４〜５０ｎｍの平行チャネルを備えたシリコン膜を作り出した。このような膜を通る様々な溶質の拡散速度を測定したところ、場合によってはゼロ次速度過程（zero-order kinetics）に従っていることが判明した（つまり、放出は時間が経過しても一定である）。これは時間の経過と共に薬剤拡散速度が低下していく通常のケースとは対照的であるが、これは濃度勾配、それに伴って拡散の推進力も又、時間の経過と共に低下するからである。ナノ細孔の直径を薬剤の直径よりも若干大きくするだけでナノ細孔が隘路として機能して、薬剤は膜を実質的に一列縦隊で通り抜けることを余儀なくされるというのが、ゼロ次挙動の説明の１つである。ｉＭｅｄｄ社は、チャネル幅を溶質のサイズに合わせて調節することでこの膜に手を加え、拡散速度を制御することが可能であると主張している。適正バランスに達した時、ゼロ次速度拡散過程が可能となる。
【０００５】
ｉＭｅｄｄ社は、器具の内部薬剤貯蔵部位と外部媒体との間の唯一の連絡路としてのナノ多孔性膜を取り付けた、薬剤を充填した筐体から成る薬剤送達器具を製造した。しかしながら、この器具は薬剤を送達する以上の機能を何も有していない。
【０００６】
H. Wienekeらによる"Synergistic effects of a novel nanoporous stent coating and tacrolimus on intima proliferation in rabbits," Catheterization and Cardiovascular Interventions, Volume 60, Issue 3, pp. 399-407には、ステンレススチール製の冠状動脈ステントが記載されており、このステントにはセラミックナノ多孔性酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）コーティングが施されており、タクロリムスのキャリアとして用いられている。同様に、米国特許出願公報第２００５／００７０９８９号には、ステント等の植え込み可能な医療器具が記載されており、この医療器具は治療薬を充填したナノ多孔性層を有している。しかしながら、これらの器具におけるナノ多孔性層は薬剤貯蔵部としても機能することから、充填可能な薬剤の量には限界がある。
【特許文献１】米国特許出願公報第２００５／００７０９８９号
【非特許文献１】H. Wieneke、"Synergistic effects of a novel nanoporous stent coating and tacrolimus on intima proliferation in rabbits," Catheterization and Cardiovascular Interventions, Volume 60, Issue 3, pp. 399-407
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、従来技術における上記及びその他の欠点に対処したものであり、植え込み又は挿入可能な医療器具が提供され、本医療器具は以下の：（ａ）少なくとも１つの治療薬を収容している１つ以上の陥没部と、（ｂ）治療薬収容陥没部と器具外部との間で種の輸送を調節する、治療薬収容陥没部の上に配置された１つ以上のナノ多孔性領域とを含む。これらの植え込み又は挿入可能な器具は、種の輸送の調節を超えた役割、例えば、その他の機能の中でもとりわけ機械的、熱的、磁気的及び／又は電気的機能を体内で果たすように構成されている。
【０００８】
本発明の利点は、種の医療器具内への輸送、医療器具外への輸送、又はその双方が厳格に制御され、ゼロ次速度過程を示す可能性のある医療器具が提供されることである。
【０００９】
本発明の別の利点は、ナノ多孔性コーティング内の孔隙容積をはるかに超える大量の治療薬を保持し、それと同時に種の輸送調節を越える機能性を付与する医療器具が提供されることである。
【００１０】
本発明の様々な実施形態及び利点は、以下の詳細な説明と請求項を詳読することで当業者にすぐさま明らかとなるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の態様により、（ａ）少なくとも１つの治療薬を収容している１つ以上の陥没部と、（ｂ）治療薬収容陥没部と器具外部との間で種の輸送を調節する、治療薬収容陥没部の上に配置された１つ以上のナノ多孔性領域とを含む医療器具が得られる。
【００１２】
例えば、治療薬を治療薬収容陥没部から輸送して体内に放出したり、体内の種を治療薬収容陥没部に輸送して治療薬と反応させることで別の種（例えば、有害度がより低い又はより有益な種）を生成し、次にその種を陥没部から輸送する等である。
【００１３】
本発明の植え込み又は挿入可能な医療器具は、種の輸送を超えた治療的役割、例えば、その他の考えられ得る機能の中でもとりわけ機械的、熱的、磁気的及び／又は電気的機能を体内で果たすようにも構成されている。この結果、本発明による医療器具は多岐に渡り、又、数多くの植え込み又は挿入可能な医療器具、例えばとりわけカテーテル（例えば、バルーンカテーテル及び様々な中心静脈カテーテル等の腎臓又は血管カテーテル）、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ（例えば、大静脈フィルタ）、ステント（冠血管ステント、末梢血管ステント、脳ステント、尿道ステント、尿管ステント、胆管ステント、気管ステント、消化管ステント、食道ステントを含む）、ステントグラフト、血管グラフト、血管アクセスポート、脳動脈瘤フィラーコイルを含む塞栓形成器具（Guglilmi着脱式コイル及び金属コイルを含む）、心筋プラグ、パッチ、ペースメーカー及びペースメーカーリード、左心室補助人工心臓、完全人工心臓、心臓弁、血管弁、吻合クリップ及びリング、及び軟骨、骨、皮膚及びその他の生体内組織再生のための組織再生工学スカホールドを含むその他のプロテーゼが含まれる。
【００１４】
本発明の医療器具は、腫瘍を含む、対象の多様な組織又は臓器内に植え込み又は挿入することができ；以下に限定されるものではないが、心臓、冠動脈及び末梢血管系（総体的に「血管系」と称する）、肺、気管、食道、脳、肝臓、腎臓、泌尿生殖器系（膣、子宮、卵巣、前立腺、膀胱、尿道、尿管を含む）、目、腸、胃、膵臓；骨格筋；平滑筋：胸部；軟骨：及び骨を含む臓器及び臓器系が含まれる。好ましい対象（「患者」とも称される）は脊椎動物であるが、より好ましくは哺乳類であり、更により好ましくはヒトである。
【００１５】
例として、図１は、上述したもの等の医療器具１００の部位１１０内の２つの治療薬収容陥没部１２０ｔを表す概略断面図である。治療薬収容陥没部は、輸送調節ナノ多孔性領域１４０によって覆われている。
【００１６】
必要に応じて、複数（例えば、２〜５〜１０〜２５〜５０〜１００又はそれより多い）又は単一の治療薬充填陥没部１２０ｔ及び／又は複数又は単一のナノ多孔性コーティング１４０を設けることができる。治療薬収容陥没部１２０ｔと関連する多孔性領域１４０は、器具全体又は器具の１つ以上の特定部位にのみ設けることができる。例えば、ステント等の管状器具（例えば、その他のデザインのなかでもとりわけレーザ又は機械切断されたチューブを含み得る）の場合、治療薬充填陥没部１２０ｔ及びその関連する多孔性領域１４０は、器具の内腔面上、器具の外側面上、及び／又は内腔と外側面との間の器具側面に設けることができる。従って、例えば、異なる治療薬を医療器具上の異なる位置で供給することが可能である。例えば、第１治療薬（例えば、抗血栓薬）を充填した１つ以上の第１陥没部を器具の内腔面上に設け、第１治療薬とは異なる第２治療薬（例えば、抗増殖剤）を充填した１つ以上の第２陥没部を外側面上に設けることが可能である。１つより多い治療薬を、内腔面又は外側面上の別々の陥没部に設けることもできる。
【００１７】
治療薬を収容している陥没部には様々な形状及びサイズが考えられ、基体内を部分的に延び得る又は完全に貫通して延び得る。例にはその横方向寸法が円形（例えば、図２Ａの円形孔を参照のこと。医療器具部位１１０内の陥没領域１２０ｄは濃灰色で示されている）、楕円形（図２Ｂを参照のこと）、多角形、例えば三角形（図２Ｃを参照のこと）、四角形（図２Ｄを参照のこと）、五角形（図２Ｅを参照のこと）、及びその他多様な規則的及び不規則な形状及びサイズの陥没部が含まれる。複数の穴部１２０ｄは、無限に近い種類の配列で設けることが可能である。例えば、図２Ｆ及び２Ｇを参照のこと（それぞれ１つだけ番号をつけている）。更なる例には溝部、例えば単純な線状溝部（図３Ａを参照のこと。１つの溝部に番号をつけている）、その方向が角度変化する線状セグメントから構成される溝部（図３Ｂを参照のこと。１つの溝部に番号をつけている）、波型溝部（図３Ｃを参照のこと。１つの溝部に番号をつけている）、直角（図３Ｄを参照のこと）又はその他の角度（図３Ｅを参照のこと）で交差している溝部、及びその他の規則正しい及び不規則な溝部構成が含まれる。
【００１８】
一般に、本発明の医療器具は、その最小横方向寸法（例えば、円筒状陥没部の場合は直径。溝部等の細長い陥没部の場合は幅）が１ｍｍ未満（１０００μｍ）であり、例えば１０００μｍ〜５００μｍ〜２５０μｍ〜１００μｍ〜５０μｍ〜１０μｍ〜５μｍ〜２．５μｍ〜１μｍ又はそれより小さい薬剤収容陥没部を含んでいる。
【００１９】
一部の実施形態において、陥没部１２０ｄは医療器具部位１１０内に向かって部分的にしか延びておらず、例えば、めくら穴、溝部等の形態である。このような陥没部は多様な断面を有し得、三角形（例えば、図４Ａを参照のこと）、四辺形（例えば、図４Ｂ及び４Ｃを参照のこと）及び五辺形（例えば、図４Ｄを参照のこと）断面を含む多角形断面、半円形断面（例えば、図４Ｅを参照のこと）、及びその他の規則的及び不規則な断面が挙げられる。特定の実施形態において、陥没部は高アスペクト比の陥没部であり、これは陥没部の深さが陥没部の最小横方向寸法より大きい又はそれに等しいことを意味し、例えば最小横方向寸法の１〜１．５〜２〜２．５〜５〜１０〜２５倍又はそれを越える（例えば、円筒状陥没部の場合、深さがその直径より大きい又はそれに等しく、溝部等の細長い陥没部の場合、深さはその幅より大きい又はそれに等しい等）。図４Ｂは、２つの高アスペクト比陥没部１２０ｄの断面図である。一部の実施形態において、陥没部１２０ｄは医療器具部位１１０を貫いて延びており、例えば貫通孔、スロット等の形態である。例えば、図５Ａ〜５Ｄの断面図を参照のこと。
【００２０】
本発明で使用するための陥没部（例えば、めくら穴、貫通孔、スロット、溝部等）を形成するための技法の例には、成型技法、直接描画技法、及びマスク式技法が含まれ、マスク技法においてはマスキングにより除去対象外の材料を保護している。
【００２１】
成型技法においては型に様々な突起部を設け、この突起部が、対象となる医療用物品を注型した後、本発明で用いる陥没部を形成する。
【００２２】
直接描画技法には、硬い工具との接触により陥没部を形成するもの（例えば、高精度フライス盤及び旋盤等の高精度機材を用いての微小穿孔、微細加工等）、及び硬い工具を必要とせずに陥没部を形成するもの（例えば、レーザ、電子及びイオンビーム等の指向させたエネルギービームを利用したもの）が含まれる。後者の場合、ビーム操作法のなかでもとりわけ回折光学素子（ＤＯＥ）、ホログラフィック回折、及び／又は分極穿孔（polarization trepanning）に基づいた技法を用いて、所望のパターンを直接描画する。多種多様な技法を用いて、複数の孔隙を材料層に一度で削摩することが可能である。
【００２３】
マスク式技法には、マスク材料（例えば、光学、紫外線、深紫外線、電子ビーム、及びＸ線リソグラフィを含む既知のリソグラフ技法を用いて形成したマスク）を加工対象層と接触させる技法と、マスク材料を加工対象層に接触させないが、指向された掘削エネルギー供給源と加工対象材料との間にマスク（例えば、可変であるビーム強度とそれに伴う可変である加工速度が得られるグレースケールマスク等の半透明なマスクのみならず、開口部が形成された不透明なマスク）を置く技法が含まれる。カラム式プラズマリソグラフィ（columnated plasma lithography）として知られる方法では、約１０ｎｍの波長を有するリソグラフィ用のＸ線を発生可能である。上記のマスクによって保護されていない領域にある材料は、物理的処理（例えば、除去対象材料の熱昇華及び／又は気化）、化学的処理（例えば、除去対象材料の化学分解及び／又は反応）、又はこの双方の組み合わせを含む様々な方法のいずれかを用いて除去される。除去法の具体例には、湿式及び乾式（プラズマ）エッチング技法、及び電子、イオン及びレーザービーム等の指向されたエネルギービームに基づいた削摩技法が含まれる。
【００２４】
材料の除去にレーザー光を用いる本発明の実施形態においては、短波長の光が好まれることが多い。これには幾つかの理由がある。例えば、ＵＶ及び深ＵＶ光等の短波長光は長波長の光より小さいスポットサイズでの描画が可能である（例えば、最小パターン寸法は、波長とともに増大する回折によって制限されるからである）。このような短波長光は、典型的には比較的光分解性でもあり、周囲の材料への熱的な影響がより少ない。更に、多くの材料が紫外線領域において高い吸収係数を有している。このことは、透過深度が浅く、各パルスによって薄い材料層しか除去されず、穿孔深度の正確な制御が可能なことを意味している。レーザー削摩には様々なレーザーが利用でき、エキシマレーザー、結晶の中でもとりわけＮｄ：ＹＡＧ及びＮｄ：バナジウム酸塩に基づいたもの等の固体レーザー、金属蒸気レーザー、例えば銅蒸気レーザー、フェムト秒レーザーが含まれる。レーザー及びレーザー削摩についての更なる情報は、Lippert T及びDickinson JTによる"Chemical and spectroscopic aspects of polymer ablation: Special features and novel directions," Chem. Rev., 103(2): 453-485 Feb. 2003、Meijer Jらによる"Laser Machining by short and ultrashort pulses, state of the art and new opportunities in the age of photons," Annals of the CIRP, 51(2), 531-550, 2002、及びWeberに発行された米国特許第６５１７８８８号から得られ、各文献は参照により本願に援用されるものである。
【００２５】
穴部（例えば、ビア)、溝部及びその他の陥没部を様々な材料にエッチングするにあたっては、半導体産業において膨大な量のノウハウが得られることに留意する必要がある。このため、本発明の一部の実施形態において、本発明で使用するための陥没部は、シリコン等の半導体物質、酸化ケイ素、窒化ケイ素、及び様々な金属酸化物等の絶縁体、及び様々な金属及び合金を含む導体材料を含む、半導体産業において処理が決まりきっている材料に形成される。特定の実施形態において、このような材料の層は、例えば所望の機械的特性を器具に付与する別の材料の上に形成される。具体例としては、シリコン層をステンレススチール又はニチノール基体上で成長させ、既知の技法を用いて更に処理することで陥没部を形成することができる。
【００２６】
上記及び他の技法を用いて、ほぼいかなる所望の形状及び深さの陥没部であっても（ａ）有機材料（例えば、５０重量％以上の有機種を含有する材料）、例えば高分子材料及びバイオテクノロジー製品、（ｂ）無機材料（例えば、５０重量％以上の無機種を含有する材料）、例えば金属材料（例えば、金属及び合金）及び非金属材料（例えば、炭素、半導体、ガラス及びセラミックが含まれ、とりわけ多様な金属及び非金属酸化物、多様な金属及び非金属窒化物、多様な金属及び非金属炭化物、多様な金属及び非金属ホウ化物、多様な金属及び非金属リン酸塩、及び多様な金属及び非金属硫化物を含有し得る）を含む様々な材料に形成することができる。
【００２７】
非金属無機材料の具体例は、例えば、以下の：アルミニウム酸化物及び遷移金属酸化物（例えば、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、モリブデン、タングステン、レニウム、鉄、ニオブ、及びイリジウムの酸化物）を含む金属酸化物；シリコン；シリコン系セラミック、例えば窒化ケイ素、炭化ケイ素及び酸化ケイ素（ガラスセラミックと称されることもある）を含有するもの；リン酸カルシウムセラミック（例えば、ヒドロキシアパタイト）；カーボン；及びカーボン系セラミック様材料、例えば窒化炭素、の１つ以上を含有する材料から選択することができる。
【００２８】
金属無機材料の具体例は、例えば、金属（例えば、金、鉄、ニオブ、プラチナ、パラジウム、イリジウム、オスミウム、ロジウム、チタン、タンタル、タングステン、ルテニウム及びマグネシウム等の金属）、鉄及びクロムを含む合金（例えば、プラチナ強化放射線不透過性ステンレススチールを含むステンレススチール）、ニッケル及びチタンを含む合金（例えば、ニチノール）、コバルト、クロム及び鉄を含む合金（例えば、エルジロイ合金）を含む、コバルト及びクロムを含む合金、ニッケル、コバルト及びクロムを含む合金（例えば、ＭＰ３５Ｎ）、コバルト、クロム、タングステン及びニッケルを含む合金（例えば、Ｌ６０５）、ニッケル及びクロムを含む合金（例えば、インコネル合金）を含む合金、及びマグネシウム及び鉄を含む合金（例えば、Ｃｅ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｚｒ及びＬｉを組み合わせたその合金）から選択することができる。
【００２９】
有機材料の具体例には重合体（生体安定性又は生分解性）及びその他の高分子量有機材料が含まれ、例えば、以下の：ポリアクリル酸を含むポリカルボン酸重合体及び共重合体；アセタール重合体及び共重合体；アクリレート及びメタクリレート重合体及び共重合体（例えば、ｎ−ブチルメタクリレート）；酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、レーヨン、レーヨントリアセテート、及びカルボキシメチルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロース等のセルロースエーテルを含むセルロース重合体及び共重合体；ポリオキシメチレン重合体及び共重合体；ポリイミド重合体及び共重合体、例えばポリエーテルブロックイミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミド、及びポリエーテルイミド；ポリアリールスルホン及びポリエーテルスルホンを含むポリスルホン重合体及び共重合体；ナイロン６，６、ナイロン１２、ポリエーテルブロック・コ−ポリアミド重合体（例えば、Ｐｅｂａｘ（登録商標）樹脂）、ポリカプロラクタム及びポリアクリルアミドを含むポリアミド重合体及び共重合体；アルキド樹脂、フェノール樹脂、ユリア樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂及びエポキシド樹脂を含む樹脂；ポリカーボネート；ポリアクリロニトリル：ポリビニルピロリドン（架橋その他）；ポリビニルアルコール、ハロゲン化ポリビニル、例えばポリ塩化ビニル、エチレン−ビニルアセテート共重合体（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル、ビニル芳香族重合体及び共重合体、例えばポリスチレン、スチレン−無水マレイン酸共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−エチレン−ブチレン共重合体（例えば、ポリスチレン−ポリエチレン／ブチレン−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）共重合体。Kraton（登録商標）Ｇシリーズ重合体として入手可能）、スチレン−イソプレン共重合体（例えば、ポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレン）、アクリロニトリル−スチレン共重合体、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体及びスチレン−イソブチレン共重合体（例えば、ＳＩＢＳ等のポリイソブチレン−ポリスチレンブロック共重合体）を含むビニル芳香族炭化水素共重合体、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、及びポリビニルアセテート等のポリビニルエステルを含むビニル単量体の重合体及び共重合体；ポリベンズイミダゾール；アイオノマー；ポリエチレン酸化物（ＰＥＯ）を含むポリアルキル酸化物重合体及び共重合体；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート及び脂肪族ポリエステル、例えばラクチドの重合体及び共重合体（ｄ、ｌ、及びメソラクチドのみならず乳酸を含む）、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート（及びそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、及び６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン（一具体例はポリ乳酸とポリカプロラクトンとの共重合体）を含むポリエステル；ポリアリールエーテル、例えばポ���フェニレンエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンを含むポリエーテル重合体及び共重合体；ポリフェニレンサルファイド；ポリイソシアネート；ポリアルキレン、例えばポリプロピレン、ポリエチレン（低及び高密度、低及び高分子量）、ポリブチレン（例えば、ポリブト−１−エン及びポリイソブチレン）、ポリオレフィンエラストマー（例えば、サントプレン）、エチレンプロピレンジエン単量体（ＥＰＤＭ）ゴム、ポリ−４−メチル−ペン−１−エン、エチレン−アルファ−オレフィン共重合体、エチレン−メチルメタクリレート共重合体及びエチレン−ビニルアセテート共重合体を含むポリオレフィン重合体及び共重合体；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）、変性エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）、及びポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）を含むフッ素化重合体及び共重合体；シリコーン重合体及び共重合体；ポリウレタン；ｐ−キシリレン重合体；ポリイミノカーボネート；コポリ（エーテル−エステル）、例えばポリエチレンオキシド−ポリ乳酸共重合体；ポリフォスファジン；ポリアルキレンオキサレート；ポリオキサアミド及びポリオキサエステル（アミン及び／又はアミド基を含有するものを含む）；ポリオルトエステル；フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、スターチ、グリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸を含む、ポリペプチド、タンパク質、多糖及び脂肪酸（及びそのエステル）等の生体高分子；及び上記の混合物及び更なる共重合体、の１つ以上を含有する、適した材料から選択することができる。
【００３０】
前述したように、本発明の医療器具は陥没部を含み、この陥没部は更に１つ以上の治療薬（つまり、治療薬は単独又は組み合わせて使用され得る）を収容する（つまり、陥没部には少なくとも部分的に治療薬が充填されている）。治療薬は純粋な形態で存在しても又は別の材料、例えば希釈剤、充填剤、基質材料等と混合してもよい。これを目的とした適切な材料は、例えば、その他多くの材料が可能ではあるが、とりわけ上記の重合体の適切なものから選択することができる。治療薬を組み合わせて使用する場合、一方の治療薬を別の治療薬にとっての基質としてもよい。
【００３１】
陥没部内の治療薬の濃度のみならず陥没部のサイズ（つまり、容量）及び数を変えることで、幅広い治療薬充填レベルを達成可能である。充填量は当業者によって求めることができ、最終的には、例えば、治療対象である疾病又は病気、患者の年齢、性別及び健康状態、治療薬の性質等に依存するものである。
【００３２】
「生理活性物質」、「薬剤」、「治療薬」、「医薬活性薬剤」、「医薬活性物質」及びその他の関連する用語は本明細書においては同じ意味で使用されており、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬及び細胞が含まれる。多種多様な治療薬を本発明と共に使用することが可能である。多数の治療薬を以下にて挙げる。
【００３３】
本発明に関連しての使用に適した非遺伝子治療薬は、例えば、以下の：（ａ）抗血栓剤、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、及びＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）；（ｂ）抗炎症薬、例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン及びメサラミン；（ｃ）抗腫瘍性／抗増殖／細胞分裂阻害薬、例えばパクリタクセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオペプチン、平滑筋細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体、及びチミジンキナーゼ阻害剤；（ｄ）麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン；（ｅ）抗凝固薬、例えばＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害薬及びマダニ抗血小板ペプチド；（ｆ）血管細胞成長促進物質、例えば成長因子、転写活性化因子、及び翻訳プロモーター；（ｇ）血管細胞成長阻害剤、例えば成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写リプレッサー、翻訳レプレッサー、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素から成る二官能性分子、抗体と細胞毒素から成る二官能性分子；（ｈ）プロテインキナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害薬（例えば、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）；（ｉ）プロスタサイクリン類似体；（ｊ）コレステロール降下薬；（ｋ）アンジオポイエチン；（ｌ）抗菌剤、例えばトリクロサン、セファロスポリン、抗菌ペプチド、例えばマゲイニン、アミノグリコシド及びニトロフラントイン；（ｍ）細胞毒性薬、細胞増殖抑制剤、細胞増殖影響因子；（ｎ）血管拡張剤；（ｏ）内因性血管作動機構阻害剤；（ｐ）白血球動員阻害剤、例えばモノクローナル抗体；（ｑ）サイトカイン；（ｒ）ホルモン；（ｓ）ゲルダナマイシンを含むＨＳＰ９０タンパク質阻害剤（つまり、熱ショックタンパク質。分子シャペロン又はハウスキーピングタンパク質であり、細胞の成長と生存に関係するその他のクライアントタンパク質／情報伝達タンパク質の安定性と機能に必要である）；（ｔ）β−ブロッカー；（ｕ）ｂＡＲＫｃｔ阻害剤；（ｖ）ホスホランバン阻害剤；（ｗ）セルカ２遺伝子／タンパク質、（ｘ）アミノキノリン、例えばレシキモド及びイミキモド等のイミダゾキノリンを含む免疫反応改変剤、及び（ｙ）ヒト・アポリポタンパク質（例えば、Ａｌ、ＡＩＩ、ＡＩＩＩ、ＡＩＶ、ＡＶ等）、の１つ以上から選択することができる。
【００３４】
好ましい非遺伝子治療薬には、とりわけパクリタクセル（その粒子形状タイプ、例えばアルブミン結合パクリタクセルナノ粒子（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ）等のタンパク結合パクリタクセル粒子を含む）、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、Ｅｐｏ Ｄ、デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフジノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ＡＢＴ−５７８（Abbott Laboratories社）、トラピジル、リプロスチン、アクチノマイシンD、レステン−ＮＧ、Ａｐ−１７、アブシキマブ、クロピドグレル、リドグレル、β−ブロッカー、ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、ホスホランバン阻害剤、セルカ２遺伝子／タンパク質、イミクイモド、ヒト・アポリポタンパク質（例えば、ＡＩ−ＡＶ）、成長因子（例えば、ＶＥＧＦ−２）、及び上記の誘導体が含まれる。
【００３５】
本発明に関連して使用される遺伝子治療薬の例には、（ａ）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）不良又は不全な内因性分子を置き換えるためのｔＲＮＡ又はｒＲＮＡ、（ｃ）成長因子、例えば酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮成長因子、上皮細胞増殖因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子及びインスリン様成長因子を含む血管新生因子、（ｄ）ＣＤ阻害薬を含む細胞周期阻害薬、（ｅ）チミジンキナーゼ（ＴＫ）及び細胞増殖を阻害するのに有用なその他の物質のＤＮＡコーディングのみならずアンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡが含まれる。また、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６を含む骨形成タンパク質（ＢＭＰ）の一群をエンコードしているＤＮＡも対象である。現在好ましいＢＭＰはＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７のいずれかである。これらの二量体タンパク質はホモ二量体、ヘテロ二量体、又はその組み合わせ、単独又はその他の分子との組み合わせとして提供可能である。或いは、又は加えて、ＢＭＰの上流効果又は下流効果を誘起可能な分子を提供可能である。こういった分子にはいずれの「ヘッジホッグ」タンパク質又はこれらをエンコードしているＤＮＡが含まれる。
【００３６】
遺伝子治療薬を送達するためのベクターにはウィルスベクターが含まれ、例えばアデノウィルス、ｇｕｔｔｅｄアデノウィルス、アデノ随伴ウィルス、レトロウィルス、アルファウィルス（セムリキ森林ウィルス、シンドビスウィルス等）、レンチウィルス、単純ヘルペスウィルス、複製型ウィルス（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）及びバイブリッドベクター；及び非ウィルスベクター、例えば人工染色体及びミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、カチオン性重合体（例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフト共重合体（例えば、ポリエーテル−ＰＥＩ及びポリエチレンオキシド−ＰＥＩ）、中性重合体ＰＶＰ、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、脂質、例えばカチオン性脂質、リポソーム、リポプレックス、ナノ粒子、又はミクロ粒子が含まれ、タンパク導入ドメイン（ＰＴＤ）等の標的配列を有する又は有さない。
【００３７】
本発明に関連して使用される細胞には全骨髄、骨髄由来の単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉細胞、造血細胞、神経細胞）、多能性幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞又はマクロファージを含むヒト由来の細胞（自己又は同種異系）、又は動物、細菌又は真菌由来（異種）のものが含まれ、要望に応じて目的のタンパク質を送達するために遺伝子操作することが可能である。
【００３８】
上で列挙したものを必ずしも除外するものではないが、数々の治療薬が血管治療計画の候補、例えば、再狭窄をターゲットとした薬剤として確認されている。こういった薬剤は本発明の実施に有用であり、適切な例は以下の：（ａ）ベンゾチアゼピン、例えばジルチアゼム及びクレンチアゼム、ジヒドロピリジン、例えばニフェジピン、アムロジピン及びニカルダピン、及びフェニルアルキルアミン、例えばベラパミルを含むＣａチャンネル阻害薬、（ｂ）５−ＨＴ拮抗薬、例えばケタンセリン及びナフチドロフリル、同様に５−ＨＴ吸収阻害剤、例えばフルオキセチンを含むセロトニン経路モジュレータ、（ｃ）ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばシロスタゾール及びジピリダモール、アデニレート／グアニレートシクラーゼ刺激剤、例えばホルスコリン、同様にアデノシン類似体を含む環状ヌクレオチド経路剤、（ｄ）α拮抗薬、例えばプラゾシン及びブナゾシン、β拮抗薬、例えばプロプラノロール及びα／β拮抗薬、例えばラベタロール及びカルベジロールを含むカテコールアミンモジュレーター、（ｅ）エンドセリン受容体拮抗薬、（ｆ）有機硝酸塩／亜硝酸塩、例えばニトログリセリン、イソソルビドジニトレート及び亜硝酸アミル、無機ニトロソ化合物、例えばニトロプルシドナトリウム、シドノニミン、例えばモルシドミン及びリンシドミン、ノノエート、例えばジアゼニウムジオラート及びアルカンジアミンのＮＯ付加化合物、低分子量化合物（例えば、カプトプリル、グルタチオン及びＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体）及び高分子量化合物（例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖、合成重合体／オリゴマー及び天然重合体／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体）を含むＳ−ニトロソ化合物、同様にＣ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物及びＬ−アルギニンを含む一酸化窒素供与／放出分子、（ｇ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばシラザプリル、フォシノプリル及びエナラプリル、（ｈ）ＡＴＩＩ受容体拮抗薬、例えばサララシン及びロサルチン、（ｉ）血小板粘着阻害剤、例えばアルブミン及びポリエチレンオキシド、（ｊ）シロスタゾール、アスピリン及びチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）及びＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害薬、例えばアブシキマブ、エピチフィバチド及びチロフィバンを含む血小板凝集阻害薬、（ｋ）ヘパリノイド、例えばヘパリン、低分子ヘパリン、硫酸デキストラン及びβ−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、トロンビン阻害薬、例えばヒルジン、ヒルログ、ＰＰＡＣＫ（Ｄ−ｐｈｅ−Ｌ−プロピルーＬ−ａｒｇ−クロロメチルケトン）及びアルガトロバン、ＦＸａ阻害薬、例えばアンチスタチン及びＴＡＰ（マダニ抗凝固ペプチド）、ビタミンＫ阻害剤、例えばワルファリン、同様に活性化タンパクＣを含む凝固経路モジュレータ、（ｌ）シクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン及びスルフィンピラゾン、（ｍ）天然及び合成コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン及びヒドロコルチゾン、（ｎ）リポキシゲナーゼ経路阻害剤、例えばノルジヒドログアイアレチン酸��びコーヒー酸、（ｏ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、（ｐ）Ｅ−及びＰ−セレクチンの拮抗薬、（ｑ）ＶＣＡＭ−１及びＩＣＡＭ−１の相互作用阻害薬、（ｒ）プロスタグランジン、例えばＰＧＥ１及びＰＧＩ２及びプロスタサイクリン類似体、例えばシプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロスト及びベラプロストを含むプロスタグランジン及びその類似体、（ｓ）ビスホスフォネートを含むマクロファージ活性化防止剤、（ｔ）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン及びセリバスタチン、（u）魚油及びオメガ３−脂肪酸、（ｖ）フリーラジカル捕捉剤／酸化防止剤、例えばプロブコール、ビタミンＣ及びＥ、エブセレン、トランス−レチノイン酸及びＳＯＤ模倣物、（ｗ）ＦＧＦ経路剤、例えばｂＦＧＦ抗体及びキメラ融合タンパク質、ＰＤＧＦ受容体拮抗薬、例えばトラピジル、ソマトスタイン類似体例えばアンジオペプチン及びオクレオチドを含むＩＧＦ経路剤、ＴＧＦ−β経路剤、例えばポリアニオン系剤（ヘパリン、フコイジン）、デコリン、及びＴＧＦ−β抗体、ＥＧＦ経路剤、例えばＥＧＦ抗体、受容体拮抗薬及びキメラ融合タンパク質、ＴＮＦ−α経路剤、例えばサリドマイド及びその類似体、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路モジュレータ、例えばスロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベン及びリドグレル、同様にタンパク質チロシンキナーゼ阻害薬、例えばチロホスチン、ゲニステイン及びキノキサリン誘導体を含む、様々な成長因子に影響を与える物質、（ｘ）ＭＭＰ経路阻害薬、例えばマリマスタット、イロマスタット及びメタスタット、（ｙ）細胞運動阻害薬、例えばサイトカラシンＢ、（ｚ）代謝拮抗剤、例えばプリン類似体（例えば、塩素化プリンヌクレオシド類似体である６−メルカプトプリン又はクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、シタラビン及び５−フルオロウラシル）及びメトトレキサート、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、エチレンイミン、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソウレア、シスプラチン、微小管動態に影響する物質（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、Ｅｐｏ Ｄ、パクリタクセル及びエポチロン）、カスパーゼ活性剤、プロテアソーム阻害薬、血管形成阻害薬（例えばエンドスタチン、アンジオスタチン、スクアラミン）、ラパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドール及びスラミンを含む増殖抑制／抗腫瘍薬、（ａａ）マトリクス沈着／組織化経路阻害薬、例えばハロフジノン又はその他のキナゾリノン誘導体及びトラニラスト、（ｂｂ）内皮化促進剤、例えばＶＥＧＦ及びＲＧＤペプチド、及び（ｃｃ）血液レオロジーモジュレータ、例えばペントキシフィリン、の１つ以上から選択することができる。
【００３９】
本発明の実施に有用な数々のその他の治療薬が、ＮｅｏＲＸ社に譲渡された米国特許第５７３３９２５号にも開示されており、参照によりその全開示は本願に援用されるものである。
【００４０】
本発明の医療器具において、種の治療薬収容陥没部への輸送、これらの陥没部からの輸送、又はその双方は、陥没部上に配置されたナノ多孔性領域によって調節される。これらの輸送制御領域の細孔は、通常、その上に細孔が位置決めされているところの治療薬収容陥没部の最小横方向寸法よりも実質的に小さい（例えば、穴部又は溝部等の幅よりも小さい）。放出制御領域の細孔は互いに平行である、相互連結されている又はその双方である。細孔の形状は規則的（例えば、円筒形）又は不規則である。
【００４１】
本発明で使用のナノ多孔性領域はいずれの特定の材料にも限定されず、又、上で挙げた有機及び無機材料の適切なものを含む多岐に亘る材料から選択することが可能である。
【００４２】
本願で使用するところの「ナノ多孔性」領域という用語は、ナノ細孔を含んでいる領域のことである。「ナノ細孔」とは、長さ１００ｎｍを越えない少なくとも１つの寸法（例えば、細孔幅）を有している空隙のことである。典型的には、ナノ細孔は少なくとも２つの、１００ｎｍを越えない直交する（つまり、直角に交わる）寸法と、１００ｎｍを越えることもある第３の直交寸法を有している。例として、理想的な円筒形のナノ細孔を図６に図示している。ナノ細孔であるため、図６の円筒形細孔は長さ１００ｎｍを越えない、少なくとも１つの寸法（この場合、直交寸法「ｘ」及び「ｙ」。それぞれナノ細孔の幅に対応する）を有している。図６の円筒形細孔の第３の直交寸法「ｚ」は、長さ１００ｎｍを越える場合がある。ナノ多孔性コーティングは、ナノ細孔ではない細孔を更に含む場合がある。
【００４３】
細孔サイズに応じて、平行又は平行に近い細孔構造を有するナノ多孔性領域が、治療薬等の種をゼロ次速度過程に従って放出可能であることが知られている。構造化の程度がより低いその他の放出領域においては、種は、相互に連結された細孔ネットワークを介して領域を通過することができる。場合によっては、相互に連結された細孔の横方向寸法（例えば、半径）は、輸送する種の横方向寸法（例えば、水和半径）に近づく。この結果、このような寸法の細孔内で（より小さい半径の細孔によって捕捉されるのとは対照的に）種が移動し、最終的には放出される。このような状況下では、種とナノ細孔の壁部との間での相互作用が、観察される輸送に大きな影響を与える。実際に、細孔の直径が輸送する種の直径に近づくにつれ、表面相互作用が輸送を支配するようになる。例えば、シリコーンナノ膜を通したインシュリン放出について記載しているTejal A. Desai、Derek Hansford及びMauro Ferrariによる"Characterization of micromachined silicon membranes for immunoisσlation and bioseparation applications" J. Membrane Science, 159 (1999) 221- 231を参照のこと。平行細孔構造と同様に、相互連結型細孔構造は、種を高い制御性でもって輸送することが可能であり、細孔直径が輸送する種のサイズに近くなるにつれゼロ次速度輸送過程に近づく可能性がある。輸送速度は、相互連結型細孔ネットワーク内の細孔の深さと蛇行度にも影響され得る。更に、細孔が相互連結ネットワークを形成しているナノ多孔性領域により横方向への種の拡散が可能となり、例えば、治療薬を、その下の治療薬収容陥没部の境界を越えて横方向に放出することが可能となる。治療薬収容陥没部から横方向に離れすぎていて種の輸送に関与しない細孔であっても、細胞接着性を促進することができる。例えば、２００５年１月１４日にオンライン発行されたE.E.L. Swan、K.C. Popat、C.A. Grimes、T.A. Desaiによる"Fabrication and evaluation of nanoporous alumina membranes for osteoblast culture," Journal of Biomedical Materials Research Part A, Volume 72A, Issue 3, Pages 288-295を参照のこと。この文献には、陽極酸化ナノ多孔性アルミナ膜における、表面トポグラフィに対しての骨芽細胞の応答について記載している。
【００４４】
ナノ多孔性領域の形成に使用し得る技法の様々な例を、以下にて要約する。
【００４５】
一部の実施形態においては、前駆体領域を形成し、続いてその領域をナノ多孔性領域に転化する。例えば、ナノスケールの開口部を有するマスクを、光学、紫外線、深紫外線、電子ビーム、及びＸ線リソグラフィを含む既知のリソグラフ技法を用いて前駆体領域に形成し、更なる加工に供する。例えば、ナノ多孔性シリコンを形成する方法は、L. Leoni、D. Attiah及びT.A. Desaiによる"Nanoporous Platforms for Cellular Sensing and Delivery," Sensors 2002, 2, 111-120に記載されている。
【００４６】
一部の実施形態においては、第１及び第２材料を含む前駆体領域を形成する。続いて、この前駆体領域を、第１材料の体積が減少する又は第１材料が前駆体領域から排除されるかのいずれかとなる条件下に供する。第１材料のナノドメインを前駆体領域に形成することで、ナノ多孔性領域を形成することができる。このような除去可能又はサイズ減少可能なナノドメインを形成するための材料には、（ａ）加熱によりガス状種に転化される物質、例えば、昇華する物質、溶融し、次に蒸発する物質、及び可燃性物質等のガス状反応生成物を生成する物質、（ｂ）還元されるとその対応する金属となり、体積が減少する金属酸化物、（ｃ）溶液中に溶解する又は別の形で除去される物質等が含まれる。
【００４７】
これらの技法の幾つかは、特定の物質が有するナノドメインに相分離する能力に依存したものである。例えば、ナノ多孔性領域は、貴度（nobility）の異なる２つ以上の金属を含有する合金から形成することができ、貴度がより低い金属の少なくとも１つを酸化させて合金から除去することで、ナノ多孔性領域を形成する。これらの実施形態においては、この少なくとも１つのより貴度の低い金属が、上記のナノドメインに対応する。より貴度の低い金属を酸化して金属混合物から除去する方法には様々なものがあり、（ｉ）適当な酸（例えば、硝酸）との接触、（ｉｉ）適した電解質への浸漬中に十分な強度とバイアスの電圧の印加、及び（ｉｉｉ）酸素の存在下における加熱、それに続く得られた酸化物の溶解、が含まれる。例には、除去可能である、原則的には全ての金属（例えば、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ａｇ等）のナノドメインを有する、実質的に非酸化性である、原則的には全ての貴金属（例えば、金、プラチナ等）の合金が含まれる。適した合金の具体例には、金と銀を含む合金（銀を酸化して除去する）、金と銅を含む合金（銅を酸化して除去する）等が含まれる。脱合金化に関しての更なる詳細は、例えば、J. Erlebacherらによる"Evolution of nanoporosity in de-alloying," Nature, Vo.410, 22 March 2001, 450-453、A.J. Fortyによる"Corrosion micromorphology of noble metal alloys and depletion gilding," Nature, Vol. 282, 6 December 1979, 597-598、R.C. Newmanらによる"Alloy Corrosion," MRS Bulletin, July 1999, 24-28及びSetagonに譲渡された米国特許出願公報第２００４／０１４８０１５号から得られる。
【００４８】
高アスペクト比のナノ細孔の高密度配列は、ブロック共重合体を用いた、不適合なナノドメインの自己集合に基づいて形成することもできる。円筒形ナノ細孔は、例えば、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）とポリスチレン（ＰＳ）から構成されるジブロック共重合体を用いて形成することができる。スチレンの分子量と体積分率は、共重合体が、ＰＳマトリクス内において、六角形に密集したＰＭＭＡ円筒状細孔配列へと自己集合するように選択することができる。共重合体膜をガラス転移温度より高い温度まで加熱しながら、電場を印加することでＰＭＭＡ円筒状細孔を互いに平行に方向づけすることができる。深紫外線への曝露を用いてＰＭＭＡドメインを劣化させ、同時にＰＳマトリクスを架橋する。膜を酢酸ですすぐことでＰＭＭＡドメインを選択的に除去することができ、秩序立って整列されたナノ細孔を有するＰＳ膜を得る。更なる情報に関しては、例えば、H. X. He及びN.J. Taoの"Electrochemical fabrication of metal nanowires" in Encyclopedia of Nanoscience and Nanotechnology, Eds., N.S. Nalwa, American Scientific Publishers, 2003とこの文献で引用の参考資料を参照のこと。
【００４９】
一部の実施形態において、ナノ多孔性領域は、物理気相成長（ＰＶＤ）技法を用いて形成される。例えば、低温（例えば、基体の温度Ｔｓと堆積された膜の温度の融点Ｔｍの比は０．３未満である）でＰＶＤ技法により成長させた膜は、高温で形成した膜よりも多孔性が高くなる傾向があることが観察されている。
【００５０】
ＰＶＤ技法は、２つ以上の材料の堆積にも用いることができ、続いてそれらの材料の１つ以上を除去することでナノ多孔性領域を形成する。例えば、２つ以上の金属を同時にＰＶＤにより堆積し（例えば、各金属の別個のターゲットをスパッタする、又は複数の金属を含んでいる１つのターゲットをスパッタすることで）、必要ならアニーリングを行って相分離を生じさせ、続いて、例えば上述したもの等の技法を用いて脱合金を行う。
【００５１】
本発明の一部の実施形態においては、低圧化学気相成長（ＬＰＣＶＤ）処理、及びプラズマ化学気相成長（ＰＥＣＶＤ）処理を含む化学気相成長（ＣＶＤ）技法をナノ多孔性領域の形成に用いている。例えば、オルト珪酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）等の有機シリケート前駆体化合物を用い、典型的にはＮ２Ｏ、Ｏ２、Ｏ３、Ｈ２Ｏ２等の酸化剤の存在下で、ＰＥＣＶＤによりナノ多孔性シリコン誘電体膜（例えば、二酸化ケイ素等の酸化ケイ素膜）を堆積させることが知られている。例えば、Vincentらによる米国特許出願第２００２／０１４２５７９号を参照のこと。
【００５２】
別の例として、酸化剤（つまり、Ｎ２Ｏ）の存在下での（ＣＨ３）３ＳｉＨのＰＥＣＶＤ酸化によってナノ多孔性シリコンオキシカーバイド膜（具体的にはＳｉＯＣＨ。水素化シリコンオキシカーバイドとしても知られる）を堆積することが知られている。例えば、D. Shamiryanらによる"Comparative study of SiOCH low-k films with varied porosity interacting with etching and cleaning plasma," J. Vac. Sci. Technol. B, 20(5), Sept/Oct 2002, pp. 1923- 1928を参照のこと。
【００５３】
別の例として、粒子沈下支援化学気相成長（particle-precipitation-aided chemical vapor deposition:PP-CVD）として知られる処理においては、まず最初に粒子のエアロゾルを、高温でのガス相反応により形成する。次に粒子を基体上に、例えば電気泳動、熱泳動、又は強制流動の力により堆積させる。特定の実施形態においては、堆積と同時に不均一反応が起こって粒子同士が相互連結され、ナノ多孔性層が形成される、又は堆積された粒子を焼結してナノ多孔性層を形成する、又はその両方を用いる。具体例としては、ＣＯ２レーザを用いてガス相内で有機金属前駆体化合物を加熱すると、前駆体が分解され、同時にセラミックナノドメインのエアロゾルが形成される。次に、レーザによって作り出される加熱反応ゾーンとより温度の低い基板との間に必然的に存在する熱勾配の結果として、粒子が基体上に堆積される。この例において、基体表面での不均一反応は、ガス相反応とは独立して制御可能である。更なる情報は、Handbook of Nanophase and Nanostructured Materials. Vol. 1. Synthesis, Zhong Lin Wang, Yi Liu, and Ze Zhang, Editors; Kluwer Academic/Plenum Publishers, Chapter 5, "Chemical Vapor Deposition"で得られる。
【００５４】
別の例において、熱分解性又はホットワイヤＣＶＤとしても知られる熱フィラメントＣＶＤ（ＨＦＣＶＤ）においては、前駆体ガスを抵抗加熱したフィラメントで熱分解する。次に、得られる熱分解生成物は低温に保たれた（典型的には室温前後）基体に吸着され、反応して膜を形成する。熱分解ＣＶＤに関連する利点は、その下の基体を室温又は室温前後で維持することが可能な点である。この結果、膜を、その熱感受性によりその他の高温処理には耐えられない多くの治療薬を含め、多様な治療薬を含むその下の領域上に堆積することが可能である。例えば、一部の実施形態においては、フルオロカーボン単量体（例えば、とりわけヘキサフルオロプロピレンオキシド）を、単量体を熱分解して重合を促進する反応性種を生成するのに十分な温度を有する熱源に曝露することで、フルオロカーボン重合体膜を形成する。基体領域を反応性種の近傍で維持し、又、基体領域を実質的に熱源の温度よりも低い温度に維持することで、反応性種の構造体表面での堆積と重合が誘発される。その他の実施形態においては、フルオロカーボン・有機ケイ素共重合体膜を、フルオロカーボン単量体（例えば、とりわけヘキサフルオロプロピレンオキシド）と有機ケイ素単量体（例えば、とりわけヘキサメチルシクロトリシロキサン又はオクタメチルシクロテトラシロキサン）とを熱源に曝露することで形成する。ＨＦＣＶＤ法における核生成及び成長機構により、ナノ多孔性膜をＨＦＣＶＤを用いて形成することが可能である。更なる情報については、例えば、Gleasonらによる米国特許出願第２００３／０１３８６４５号、Gleasonらに発行された米国特許第６１５６４３５号、及びK.K.S. Lauらによる"Hot-wire chemical vapor deposition (HWCVD) of fluorocarbon and organosilicon thin films," Thin Solid Films, 395 (2001) pp. 288-291を参照のこと。各文献は参照により全て本願に援用される。
【００５５】
場合によっては、複数の堆積技法を組み合わせてナノ構造化領域を医療器具上に形成する。その一具体例が、ＰＶＤタイプの金属堆積と同時の重合体の堆積（例えば、プラズマ重合による）による、金属・重合体混合膜の形成である。"Plasma Polymer-Metal Composite Films,: H. Biedermann and L. Nartinu, p. 269 in Plasma Deposition, Treatment and Etching of Polymers, Riccardo d'Agostino, Ed., Academic Press (1990)を参照のこと。ナノ多孔性領域は、重合体又は金属相をこの混合膜から選択的に除去することで形成することができる。
【００５６】
本発明の更に別の実施形態において、ナノ多孔性領域は、「動的メタライゼーション（kinetic metallization）」と一般に称される技法を含む処理によって形成される。動的メタライゼーション技法においては、金属粒子（例えば、金属ナノ粒子）を基体に高速（例えば、超音速又は超音速に近い速度）で、又、金属粒子の融点よりはるかに低い温度（例えば、常温等の低温）で衝突させる。特定の実施形態においては、金属粒子をヘリウム及び／又は窒素等の比較的不活性なガスと粉体流動化ユニット内で混合し、得られた流動化粉体を高速で基体に噴霧する。粒子が基体に衝突すると、活性金属が新たに露出し、金属粒子と基体との及び金属粒子同士での付着性及び凝集性の金属結合につながる。粒子はそのそれぞれの融点よりはるかに低い温度で堆積されるため、粒子は固体のままである。従って、上記の堆積技法の多くと同様に、液体としては混和しない金属の混合物を形成することが可能である。更に、基体の熱変形及び多層コーティングの相互拡散を最小限に抑える又は回避することが可能である。この方法についての更なる情報は、例えば、米国特許第５７９５６２６号及び第６０７４１３５号、米国特許出願第２００２／０１６８４６６号Ａ１及び第２００３／０００６２５０号、及び国際公開ＷＯ０２／０８５５３２Ａ１で得られ、これらは全てHoward Gabel及びRalph Tapphornによるものである。
【００５７】
この技法における金属粒子は、例えば、合金の粒子、純粋な金属粒子の混合物、合金粒子の混合物等であってよい。これらの方法で使用する粒子の例には、金、プラチナ、アルミニウム、コバルト、チタン、ニオブ、亜鉛、鉄、銅、銀、タングステン、ニッケル、クロム、及びこれら及びその他の金属の合金の粒子を含め、本願に記載の様々な金属の粒子が含まれる。これら及びその他の粒子を用いて、半導体、セラミック及び高分子基体、例えば本願に記載の多様な基体材料から形成したもののみならず、金属基体（例えば、アルミニウム、チタン、ステンレススチール及びニチノール基体）を被覆することが可能である。金属ナノ粒子の混合物を含むナノ構造化表面が一旦形成されたら、上述したもの等の技法を用いて、そのうちの１つの金属を優先的に除去し（例えば、脱合金化）、ナノ多孔性領域を形成する。
【００５８】
一部の実施形態において、ナノ多孔性領域は電気化学的な方法で形成される。例えば、ナノドメインを有する材料は、まず最初に懸濁されたナノ粒子を、電着又は無電解メッキにより、形成されたマトリクス内に取り込むことで形成することができる（例えば、その表面に陽イオンを吸着させることで拡散されたナノ粒子は、電着が起こると陰極に向かって移動し、堆積層に取り込まれることが知られている）。一旦形成されたら、続いてこのようなナノドメインのサイズを上述したようにして縮小する（例えば、昇華、蒸発、燃焼、溶解等）。
【００５９】
電気化学的技法の別の例は、アルミニウムの陽極酸化によるナノ多孔性アルミナの形成である。陽極酸化によりアルミナに形成された個々のナノ細孔は、六角形に密集した構造へと整列され、各細孔の直径と２つの隣り合う細孔間の距離は、陽極酸化条件を変えることで制御される。プレアニール及び電解研磨された高純度アルミニウム膜を用いることで細孔の整列が改善されることが判明している。細孔の整列は、陽極酸化電圧及び電解質等の陽極酸化条件にも依存する。細孔の整列は、まず最初に、インデンテーションにより、浅い凹状特徴部の配列をアルミニウム上に形成するプレテクスチャ加工の使用によって促進することができる。細孔の整列は、２段階陽極酸化法を用いることでも促進することができる。第１工程では、高純度のアルミニウムを陽極酸化して多孔性アルミナ層を形成する。次にこの層を溶解し、第１陽極酸化工程中に形成された、秩序立った凹状特徴部配列を有するパターン形成アルミニウム基体を得る。次に、この整列した凹状特徴部が、第２陽極酸化工程において、高度に秩序立って整列しているナノ細孔配列の形成のための初期位置として機能する。アルミニウムを陽極酸化すると、通常、多孔性のアルミナ構造となり、Ａｌ２Ｏ３の層によってアルミニウム基体から分離される。Ａｌ２Ｏ３層及びアルミニウム基体を次に除去して、独立した多孔質アルミナ膜を形成する。更なる情報については、例えば、H.X. He及びN.J. Taoによる"Electrochemical fabrication of metal nanowires" in Encyclopedia of Nanoscience and Nanotechnology Eds., N.S. Nalwa, American Scientific Publishers, 2003及びこの文献で引用の参考文献を参照のこと。また、E.E.L. Swan、K.C. Popat、C.A. Grimes、T.A. Desaiによる２００５年１月１４日にオンライン発行された"Fabrication and evaluation of nanoporous alumina membranes for osteoblast culture," Journal of Biomedical Materials Research Part A, Volume 72A, Issue 3, Pages 288 - 295を参照のこと。この文献には陽極酸化された多孔性アルミナ膜における骨芽細胞の表面トポグラフィに対しての応答が記載されている。細孔サイズ３０〜８０ｎｍのアルミナ膜が報告されている。
【００６０】
本発明の一部の実施形態においては、ナノ多孔性領域をゾル・ゲル技法を用いて形成している。ゾル・ゲル領域の形成で使用する出発材料は、無機金属塩、金属錯体（例えば、金属アセチルアセトネート錯体）、又は有機金属化合物（例えば、金属アルコキシド）であることが多い。典型的には、出発材料を加水分解と重合（縮合と称される場合もある）反応に供してコロイド懸濁液、つまり「ゾル」を生成する。このゾルを更に処理することで、様々に異なる形態でセラミック材料を形成することが可能となる。例えば、薄膜は、例えば、ゾルを基体にスプレーコーティング、塗布器具（例えば、ローラ又はブラシによる）でコーティング、スピンコーティング、又はディップコーティングし、ウェットゲルを形成することで、基体上に形成することが可能である。ディップコーティングを用いる場合、ゾルからの引き上げ速度を変えると、膜の性質に影響がある。次にウェットゲルを乾燥させる。ゲルの多孔性は数々の方法で調節可能であり、例えば、溶媒／水含有量の変更、熟成時間の変更、乾燥法と速度の変更等が含まれる。特定の実施形態において、ゾル・ゲル処理は低温（例えば、温度１５〜３５℃）で行われる。その他の実施形態において、ゾル・ゲルは高温、例えば、温度約１００℃、２００℃、３００℃、４００℃、５００℃、またはそれより高い温度に供される。このような高温により、通常、ゾル・ゲルの多孔性は低下するが、その機械的強度は上昇する。生理活性物質が高温状態に置かれるときは、この生理活性物質への熱による損傷が回避されるように注意しなくてはならない。ゾル・ゲル材料に関する更なる情報は、例えば、Viitala R.らによる"Surface properties of in vitro bioactive and non-bioactive sol-gel derived materials," Biomaterials. 2002 Aug; 23 (15):3073-86、Radin, S.らによる"In vitro bioactivity and degradation behavior of silica xerogels intended as controlled release materials," Biomaterials. 2002 Aug; 23 (15):3113-22、Nicoll S.B.らによる"In vitro release kinetics of biologically active transforming growth factor-beta 1 from a novel porous glass carrier," Biomaterials. 1997 Jun; 18 (12):853-9、Santos, E.M.らによる"Sol-gel derived carrier for the controlled release of proteins," Biomaterials. 1999 Sep; 20 (18): 1695-700、Radin, S.らによる"Silica sol-gel for the controlled release of antibiotics. I. Synthesis, characterization, and in vitro release," J Biomed Mater Res. 2001 Nov; 57 (2):313-20、Aughenbaυgh, W.らによる"Silica sol-gel for the controlled release of antibiotics. II. The effect of synthesis parameters on the in vitro release kinetics of vancomycin," J Biomed Mater Res. 2001 Dec 5; 57 (3):321-6、Santos, E.M.らによる"Si-Ca-P xerogels and bone morphogenetic protein act synergistically on rat stromal marrow cell differentiation in vitro," J Biomed Mater Res. 1998 JuI; 41 (l):87-94から得られる。
【００６１】
高多孔性の、細孔サイズが均一なメソ多孔性酸化ケイ素及び酸化アルミニウム膜もまた、ブロック共重合体を構造指向剤として使用したゾル・ゲル法で形成することができる。例えば、J. A. Paikらによる"Micromachining of mesoporous oxide films for microelectromechanical system structures," J. Mater. Res., Vol. 17, No. 8, Aug 2002, 2121では、平均直径８ｎｍの均一な細孔を有する多孔性が５０％を越える膜の形成が報告されている。
【００６２】
ナノ多孔性領域とその形成方法についての更なる情報は、例えば、それぞれ２００４年１２月９日に出願された米国特許第１１／００７８６７号の"Medical Devices Having Nanostructured Regions For Controlled Tissue Biocompatibility And Drug Delivery"及び米国特許第１１／００７８７７号の"Medical Devices Having Vapor Deposited Nanoporous Coatings For Controlled Therapeutic Agent Delivery"から得ることができ、各文献は参照により全て本願に援用されるものである。
【００６３】
上記及びその他の技法等を用いて、ナノ多孔性領域を様々な基体上に形成する、又は形成してから取り付けることができる。基体中の陥没部は、基体にナノ多孔性領域を導入する時点で治療薬を収容していてもしていなくてもよい。
【００６４】
ここで図７Ａを参照するが、医療器具の一部、具体的にはステント１００のストラット１１０が図示されており、有機又は無機材料（例えば、その他多くのものが可能ではあるがとりわけステンレススチール又はニチノール等の金属材料、又は生分解性ポリエステル等の高分子材料）から形成することができる。陥没部、具体的には図示の実施形態における溝部１２０ｗ、１２０ｘ、１２０ｙ、１２０ｚから構成される相互連結ネットワークがストラット１１０内に形成されており、これらの溝は上述したように後に治療薬の貯蔵部として機能する。ストラット１１０と溝部１２０ｗの断面図が図７Ｂに図示されており、図７Ａの線Ａ−Ａに沿って切り取ったものである。
【００６５】
図示の特定の構造は矩形の断面を有する、交差する線状溝部を含んでいるが、上述したように無数のその他の可能性も考えられ、非線状の溝部の使用、交差しない溝部の使用、溝部の代わり又はそれに加えての複数の穴部の使用、非矩形の断面を有する溝部及び／又は穴部の使用、高アスペクト比を有する又はストラットを抜けて延びる溝部及び／又は穴部の使用が含まれる。
【００６６】
図８は、医療器具部位１１０内の陥没部１２０ｄに治療薬１２０ｔを充填し、又、多孔性輸送制御層１４０を治療薬１２０ｔと外部環境Ｏとの間に構築する幾つかの方法を概略的に図示している。
【００６７】
例えば、図８の工程Ａ１において、陥没部１２０ｄにまず１つ以上の治療薬を、例えば、その他の技法のなかでもとりわけディッピング、スプレー、押出し、塗布器具を用いてのコーティング（例えば、ローラ又はブラシによる）、スピンコーティング、ウェブコーティング、エアサスペンションを含む機械的サスペンションによるコーティングを伴う技法、インクジェット技法、及びこれらの方法の組み合わせを含め、多数の方法のいずれかを用いて充填する。上述したように、治療薬は純粋な形態で供給しても、又は高分子マトリクス等の補助物質と組み合わせて供給してもよい。治療薬及び補助物質は、例えば、粒子、溶解物、溶液等の形態で供給することができる。
【００６８】
次に、多孔性輸送制御層１４０を、工程Ａ２に図示されるように治療薬１２０ｔの上に設ける。上述したように、多孔性輸送制御層１４０は治療薬１２０ｔの上で形成しても、又はまず最初に形成してから次に治療薬１２０ｔの上に接着させてもよい。
【００６９】
別の態様では、多孔性輸送制御層１４０をまず最初に陥没部１２０ｄ上に設け、工程Ｃ１に図示されるように、空洞部１２０ｃを形成する。多孔性輸送制御層１４０をまず最初に形成して、次に陥没部１２０ｄに接着しても、又は陥没部１２０ｄ上で形成してもよい。ここで、後者の方法を行うための手順を、図９Ａ、９Ｂ、１０Ａ及び１０Ｂを参照しながら説明する。図９Ａにおいて、マグネトロンスパッタ源等のＰＶＤ材料源は、医療器具部位１１０内の陥没部１２０ｄ上に位置決めされる。ＰＶＤ堆積法の直進特性のみならず、ＰＶＤ材料源のサイズ及び相対近接性により、初期段階において、堆積は、ＰＶＤによって堆積された材料１４０が図９Ｂに図示されるように空隙部１２０ｃを形成するまで図９Ａに図示されるように進行する。図１０Ａにおいて、ＰＶＤ材料源は、医療器具部位１１０内の陥没部１２０ｄに対して左側に位置決めされている。ここでも、ＰＶＤ堆積法の直進特性のみならず材料源のサイズと位置により、初期段階において、堆積は、ＰＶＤによって堆積された材料１４０が図１０Ｂに図示されるように空隙１２０ｃを形成するまで、図１０Ａに図示されるように進行する。ＰＶＤにより堆積された材料１４０が堆積の時点でナノ多孔性ではないなら、上述したもの等の技法を用いて材料１４０をナノ多孔性にすることができる。具体的には、アルミニウム又はチタン層を堆積し、続いて、例えば上述したような陽極処理を用いて処理することで、金属にナノ多孔性を付与する。上記のように、陽極処理の場合、細孔サイズは制御することができる。例えば、水和された治療薬の直径に近づくように細孔サイズを調整することで、ゼロ次又は近ゼロ次速度放出を達成することができる。当然のことながら、図９Ａ、９Ｂ、１０Ａ及び１０Ｂに図示の方法に加え、別の技法を用いることで空隙１２０ｃを形成することもでき、とりわけ動的メタライゼーション等の別の直進技法が含まれる。
【００７０】
ＰＶＤ法は、種の陥没部１２０ｄへの輸送及び陥没部１２０ｄからの輸送における抵抗を上昇させるために用いることもでき、例えば、図９Ａ又は１０Ａに図示されるように堆積を行って、開口部をナノ細孔寸法まで狭くするものの、図９Ｂ又は１０Ｂに図示されるように、ＰＶＤによって堆積された材料１４０の開口部が完全に閉じられてしまう前にＰＶＤ堆積による材料１４０の層形成を停止する。
【００７１】
同様の効果は、図１０Ａに図示されるようなオフアングルスパッタでも得られるが、アルゴン等の重い、非層形成種が必要である。金属等の可鍛性の材料を医療器具部位１１０に使用する場合、スパッタされた種は、ナノ細孔寸法まで医療器具部位１１０における開口部を「槌打ち」する役割を果たす。
【００７２】
図８に戻るが、一旦処理工程Ｃ１が完了したら、次に、工程Ｃ２に図示されるように、得られた空隙１２０ｃに、多孔性領域１４０を介して治療薬を送り込むことで、治療薬１２０ｔを充填する。例えば、溶解又は拡散させた治療薬（及び必要なら適した補助物質）を含有している流体を、例えば、その他の技法のなかでもとりわけディッピング、スプレー噴霧、押出し、塗布器具を用いてのコーティング（例えば、ローラ又はブラシによる）、スピンコーティング、ウェブコーティング、エアサスペンションを含む機械的サスペンションによるコーティングを伴う技法、インクジェット技法、及びこれらの方法の組み合わせにより、多孔性領域１４０と接触させる。水、有機溶剤、亜臨界流体、臨界流体、超臨界流体等を治療薬のキャリアとして用いることが可能である。ある好ましい技法において、溶媒は超臨界溶媒である。超臨界溶媒の充填についての更なる情報は、２００４年１２月９日に出願の第１１／００７８６６号"Use of Supercritical Fluids to Incorporate Biologically Active Agents into Nanoporous Medical Articles"から得られる。
【００７３】
図８に図示の更に別の態様においては、工程Ｂ１に図示されるように、後に大量の薬剤を吸収可能な材料１２０ｍ（例えば、スポンジ様物質）をまず最初に陥没部１２０ｄに充填する。続いて、工程Ｂ２に図示されるように、材料１２０ｍに治療薬１２０ｔを充填し、多孔性領域１４０を医療器具部位１１０の上に設ける（又はその逆）。
【００７４】
更に別の態様においては、図８に図示の工程Ｂ１において、陥没部１２０ｄに除去可能な材料１２０ｍを充填する。次に、多孔性輸送制御層１４０を、その除去可能な材料を充填した陥没部１２０ｍ上に形成し、続いてこの除去可能な材料１２０ｍを多孔性領域１４０を通して除去し、工程Ｂ３に図示されるように空隙１２０ｃを形成する。除去可能な物質１２０ｍは、溶融、昇華、燃焼、溶解、超臨界抽出、又はその他の方法を含め、様々な方法で除去することができる。次に、工程Ｃ２に図示されるように、治療薬１２０ｔを多孔性領域１４０を通して送り込むことで（上述済み）、空隙１２０ｃに治療薬を充填する。
【００７５】
器具を貫通して延びる陥没部１２０を用いることで、最初にナノ多孔性領域１４０を陥没部上に形成し、次に治療薬１２０ｔを陥没部に充填することができ、治療薬をナノ多孔性領域１４０に通す必要がない。例えば、図１１を参照すると、医療器具部位１１０を完全に通り抜けて延びる陥没部１２０ｄが図示されており、多孔性輸送制御層１４０は、器具部位１１０の一方の面上に構築することができる。これは、工程Ａ１に図示されるように、直接的に実施可能である（例えば、上の図８の工程Ｃ１に関連して説明したもの等の技法を用いて）。また、これは間接的にも実行可能であり、例えば、まず最初に陥没部１２０に上述したもの等の除去可能な材料１２０ｍを充填し、次に、図１１の工程Ｂ１に図示されるように、器具部位１１０と除去可能な材料１２０ｍの上に多孔性輸送制御層１４０を形成することで行う。次に、除去可能な材料１２０ｍを、工程Ｂ２に図示されるように除去する。
【００７６】
次に、工程Ａ２に図示されるように、陥没部１２０ｄ（この時点で多孔性輸送制御層１４０によってその一端が覆われている）に、治療薬１２０ｔを充填する（例えば、図８、工程Ａ１に関連して上述したもの等の技法を用いて）。最後に、図１１の工程Ａ３に図示されるように、ナノ多孔性層であってもなくてもよい追加層１５０を治療薬収容陥没部１２０ｔと医療器具部位１１０上に設置する。これを目的とした非多孔性材料は、上記の数々の有機及び無機材料の適したものから選択することができる。
【００７７】
最後に、基体内の全て同じ深さ位置で見られる溝部に加え、基体内の異なる深さ位置で十字交差格子を形成する溝部を設け（埋設型の溝部、つまり「血管」を含む）、薬剤の充填及び放出用の相互連結路を構成することもできる。
【００７８】
本願では様々な実施形態を具体的に図示、説明したが、当然のことながら、上記の教示により本発明の改変及び変形も網羅され、本発明の精神と意図した範囲から逸脱することなく添付の請求項の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】本発明の実施形態による、ナノ多孔性領域で覆われた２つの薬剤充填陥没部の概略断面図である。
【図２Ａ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成とその配列を表した概略上面図である。
【図２Ｂ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成とその配列を表した概略上面図である。
【図２Ｃ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成とその配列を表した概略上面図である。
【図２Ｄ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成とその配列を表した概略上面図である。
【図２Ｅ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成とその配列を表した概略上面図である。
【図２Ｆ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成とその配列を表した概略上面図である。
【図２Ｇ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成とその配列を表した概略上面図である。
【図３Ａ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成とその配列を表した概略上面図である。
【図３Ｂ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成とその配列を表した概略上面図である。
【図３Ｃ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成とその配列を表した概略上面図である。
【図３Ｄ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成とその配列を表した概略上面図である。
【図３Ｅ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成とその配列を表した概略上面図である。
【図４Ａ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成を表した概略断面図である。
【図４Ｂ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成を表した概略断面図である。
【図４Ｃ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成を表した概略断面図である。
【図４Ｄ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成を表した概略断面図である。
【図４Ｅ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成を表した概略断面図である。
【図５Ａ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成を表した概略断面図である。
【図５Ｂ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成を表した概略断面図である。
【図５Ｃ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成を表した概略断面図である。
【図５Ｄ】本発明の多様な実施形態による、様々な陥没部構成を表した概略断面図である。
【図６】理想的な細孔の概略図である。
【図７Ａ】本発明の実施形態による、血管ステントのストラット部の概略上面図である。
【図７Ｂ】線Ａ−Ａで切り取った図７Ａのストラット部の概略断面図である。
【図８】医療器具表面内の陥没部に治療薬を充填し、ナノ多孔性コーティングを施す方法の例を表す概略図である。
【図９Ａ】陥没部を充填することなく、医療器具表面内の空の陥没部をナノ多孔性層で覆う２つの方法を表す概略図である。
【図９Ｂ】陥没部を充填することなく、医療器具表面内の空の陥没部をナノ多孔性層で覆う２つの方法を表す概略図である。
【図１０Ａ】陥没部を充填することなく、医療器具表面内の空の陥没部をナノ多孔性層で覆う２つの方法を表す概略図である。
【図１０Ｂ】陥没部を充填することなく、医療器具表面内の空の陥没部をナノ多孔性層で覆う２つの方法を表す概略図である。
【図１１】医療器具表面内の陥没部に治療薬を充填し、ナノ多孔性コーティングを施す方法の例を表す概略図である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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