(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１電極および第２電極に接続されるように構成された電界発生器回路であって、第１電極または第２電極の少なくとも一方は対象者の肺に関連付けられるように構成されており、前記電界発生器回路は、肺内の流体のレベルを調節することができる電界を、肺への印加のために発生させるように構成されている、電界発生器回路と、
前記電界発生器回路に接続され、かつ肺内の流体のレベルを調節すべく、前記肺における電界を制御するように構成されている制御装置において、前記制御装置は、肺からの流体の除去を肺胞細胞への制御によって制御可能に実施すべく、電界を制御するように構成されている、制御装置と
を備える、システム。
【請求項２】
前記電界発生器回路は、約５マイクロボルト／ｃｍ〜約５０ミリボルト／ｃｍの電界強度を有する交流電流を発生させるように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
第１電極および第２電極の少なくとも一方を備え、前記第１電極および第２電極の少なくとも一方は、肺内の流体のレベルを調節することができる電界を肺への印加のために提供するために用いられるように構成されており、かつ、肺、心臓、胸静脈、胸動脈または胸部リンパ節の少なくとも１つに、またはその付近に位置するように構成されている、請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項４】
前記制御装置は、肺胞のＮａ，Ｋ−ＡＴＰアーゼ活性の調節により、肺内の流体のレベルを調節すべく、電界を制御するように構成されている、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５】
前記電界発生器回路は約１．０ＭＨｚの周波数でパルスを発生させるように構成されている、請求項１乃至４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項６】
固有心臓信号を感知するように構成された心臓信号感知回路を備え、前記制御装置は、前記感知回路に接続されており、かつ絶対心臓不応期を判定するように構成されており、前記制御装置は、前記絶対心臓不応期の間にパルスを与えるように、電界発生器回路を制
御するように構成されている、請求項１乃至５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項７】
肺内の流体のレベルを観測するように構成された流体観測回路を備え、前記制御装置は、肺内の流体のレベルを制御するために、観測した肺内の流体のレベルについての情報を用いて電界を制御するように構成されている、請求項１乃至６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８】
前記制御装置は、肺内の流体のレベルを制御するために、前記電界に関連する大きさ、パルス幅、周波数、持続時間、デューティサイクルまたは波形形態のうちの少なくとも１つを制御するように構成されている、請求項１乃至７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９】
前記制御装置は、少なくとも１つの植え込み型センサーからの情報を用いて、肺内における電界を制御するように構成されており、前記植え込み型センサーは、植え込み型心音センサー、植え込み型インピーダンスセンサー、植え込み型身体活動センサー、植え込み型呼吸センサー、植え込み型血圧センサー、植え込み型心電図センサー、植え込み型酸素飽和度センサー、植え込み型血流センサー、または植え込み型温度センサーのうちの少なくとも１つを含む、請求項１乃至８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記第１電極および第２電極のうちの少なくとも一方は心臓内部に配備されるべく構成されている、請求項１乃至９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１】
ハウジングを備え、前記第１電極および第２電極のうちの少なくとも一方は前記ハウジング内に配備されるべく構成されている、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１２】
前記ハウジングは第３電極を収容している、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記制御装置は前記肺胞細胞に与える電界を制御することにより前記肺胞細胞の肺胞気孔から水の輸送を増加すべく構成されている、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記電界発生器回路は心臓機能管理装置内に含まれている、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１５】
前記制御装置に通信可能に接続された外部インタフェースをさらに備え、前記外部インタフェースは肺の流体のレベルの情報を前記制御装置から受信すべく構成されている、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
２００９年５月７日出願の米国仮特許出願番号第６１／１７６，１９９号に対して優先権の便益を主張する。前記出願は参照により本願に援用される。
【背景技術】
【０００２】
肺水腫は、鬱血性心不全（congestive heart failure(ＣＨＦ)）、並びに他の心臓、肺および腎臓の疾患に罹患している患者における体液過剰の兆候である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本願は、とりわけ、肺水腫を緩和するために患者の肺に電界を印加するシステムおよび方法について記載する。前記システムは第１電極および第２電極を備え、それらの電極の少なくとも一方は肺に関連付けられている。前記電界は肺内の流体のレベルを調節するように制御され得る。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
実施例１はシステムについて記載している。この実施例において、前記システムは、第１電極および第２電極に接続されるように構成された電界発生器回路であって、第１電極または第２電極の少なくとも一方は対象者の肺に関連付けられるように構成されており、前記電界発生器回路は肺内の流体のレベルを調節することができる電界を、肺への印加のために発生させるように構成されている、電界発生器回路と、前記電界発生器回路に接続され、かつ肺内の流体のレベルを調節すべく、前記肺における電界を制御するように構成されている制御装置とを備える。
【０００５】
実施例２において、実施例１のシステムは、任意で、第１電極および第２電極の少なくとも一方を備える。前記第１電極および第２電極の少なくとも一方は、肺内の流体のレベルを調節することができる電界を肺への印加のために提供するために用いられるように構成されており、かつ、肺、心臓、胸静脈、胸動脈または胸部リンパ節の少なくとも１つに、またはその付近に位置するように構成されている。
【０００６】
実施例３において、実施例１〜２の１つ以上のシステムは、任意で、肺からの流体の除去を制御可能に実施すべく、前記電界を制御するように構成された制御装置を備える。
実施例４において、実施例１〜３の１つ以上のシステムは、任意で、肺胞のＮａ，Ｋ−ＡＴＰアーゼ活性の調節により、肺内の流体のレベルを調節すべく、電界を制御するように構成された制御装置を備える。
【０００７】
実施例５において、実施例１〜４の１つ以上のシステムは、任意で、約５マイクロボルト／ｃｍ〜約５０ミリボルト／ｃｍの電界強度を有する交流電界を発生させるように構成された電界発生器回路を備える。
【０００８】
実施例６において、実施例１〜５の１つ以上のシステムは、任意で、約１．０ＭＨｚの周波数でパルスを発生させるように構成された電界発生器回路を備える。
実施例７において、実施例１〜６の１つ以上のシステムは、任意で、固有心臓信号を感知するように構成された心臓信号感知回路を備える。前記制御装置は、前記感知回路に接続されており、かつ絶対心臓不応期を判定するように構成されている。前記制御装置は、実質的に絶対心臓不応期の間のみにパルスを与えるように電界発生器回路を制御するように構成されている。
【０００９】
実施例８において、実施例１〜７の１つ以上のシステムは、任意で、肺内の流体のレベルを観測するように構成された流体観測回路を備える。前記制御装置は、肺内の流体のレベルを制御するために、観測した肺内の流体のレベルについての情報を用いて電界を制御するように構成されている。
【００１０】
実施例９において、実施例１〜８の１つ以上のシステムは、任意で、肺内の流体のレベルを制御するために、前記電界に関連する大きさ、パルス幅、周波数、持続時間、デューティサイクルまたは波形形態のうちの少なくとも１つを制御するように構成された制御装置を備える。
【００１１】
実施例１０において、実施例１〜９の１つ以上のシステムは、任意で、少なくとも１つの植え込み型センサーからの情報を用いて、前記肺における電界を制御するように構成された制御装置を備える。前記植え込み型センサーは、植え込み型心音センサー、植え込み型インピーダンスセンサー、植え込み型身体活動センサー、植え込み型呼吸センサー、植え込み型血圧センサー、植え込み型心電図センサー、植え込み型酸素飽和度センサー、植え込み型血流センサー、または植え込み型温度センサーのうちの少なくとも１つを含む。
【００１２】
実施例１１はシステムについて記載している。この実施例において、前記システムは、第１電極および第２電極に接続されるように構成された電界発生器回路であって、前記第１電極または第２電極の少なくとも一方は対象者の肺に関連付けられるように構成されており、前記電界発生器回路は肺内の流体のレベルを調節することができる電界を、肺への印加のために発生させるように構成されている、電界発生器回路と、前記電界発生器回路に接続され、かつ肺内の流体のレベルを調節すべく、前記肺における電界を制御するように構成されている制御装置と、肺内の流体のレベルを観測するように構成された流体観測回路とを備え、前記制御装置は、肺内の流体のレベルを制御するために、観測した肺内の流体のレベルについての情報を用いて電界を制御するように構成されている。
【００１３】
実施例１２において、実施例１１のシステムは、任意で、第１電極および第２電極の少なくとも一方を備える。前記第１および第２電極の少なくとも一方は、肺、心臓、胸静脈、胸動脈または胸部リンパ節の少なくとも１つに、またはその付近に電界を提供するように構成されている。前記制御装置は、肺胞のＮａ，Ｋ−ＡＴＰアーゼ活性の調節により、肺からの流体の除去を制御可能に実施すべく、電界を制御するように構成されている。前記電界発生器回路は約５マイクロボルト／ｃｍ〜約５０ミリボルト／ｃｍの電界強度と、約１．０ＭＨｚの周波数とを有する交流電界を発生させるように構成されている。前記制御装置は、固有心臓信号を感知するように構成された心臓信号検出回路に接続されている。前記制御装置は絶対心臓不応期を判定するように構成されている。前記制御装置は、実質的に絶対心臓不応期の間のみにパルスを与えるように電界発生器回路を制御するように構成されている。前記制御装置は、肺内の流体のレベルを制御するために、前記電界に関連する大きさ、パルス幅、周波数、持続時間、デューティサイクルまたは波形形態のうちの少なくとも１つを制御するように構成されている。前記制御装置は、少なくとも１つの植え込み型センサーからの情報を用いて、肺内における電界を制御するように構成されている。前記植え込み型センサーは、植え込み型心音センサー、植え込み型インピーダンスセンサー、植え込み型身体活動センサー、植え込み型呼吸センサー、植え込み型血圧センサー、植え込み型心電図センサー、植え込み型酸素飽和度センサー、植え込み型血流センサー、または植え込み型温度センサーのうちの少なくとも１つを含む。
【００１４】
実施例１３は方法について記載している。この実施例において、前記方法は、第１電極および第２電極を用いて対象者に電界を印加することと、第１電極または第２電極の少なくとも一方は対象者の肺に関連付けられるように構成されていることと、肺内の流体のレ
ベルを調節することができる電界を、肺への印加のために発生させることと、前記電界を肺内の流体のレベルを調節するように制御することとを含む。
【００１５】
実施例１４において、実施例１３の方法は、任意で、肺、心臓、胸静脈、胸動脈または胸部リンパ節の少なくとも１つにおいて、またはその付近において第１電極および第２電極を用いることを含む。
【００１６】
実施例１５において、実施例１３〜１４のうちの１つ以上の方法は、任意で、肺からの流体の除去を制御可能に実施すべく、肺胞のＮａ，Ｋ−ＡＴＰアーゼ活性を調節することを含む。
【００１７】
実施例１６において、実施例１３〜１５の１つ以上のシステムは、任意で、約５マイクロボルト／ｃｍ〜約５０ミリボルト／ｃｍの電界強度を有する交流電界を提供することを含む。
【００１８】
実施例１７において、実施例１３〜１６の１つ以上の方法は、任意で、約１．０ＭＨｚの周波数でパルスを提供することを含む。
実施例１８において、実施例１３〜１７の１つ以上の方法は、任意で、固有心臓信号を感知することと、絶対心臓不応期を判定することと、実質的に絶対心臓不応期の間のみに電気パルスを与えることとを含む。
【００１９】
実施例１９において、実施例１３〜１８の１つ以上の方法は、任意で、肺内の流体のレベルを観測することを含み、前記電界を制御することは、肺内の流体のレベルを制御するために、観測した肺内の流体のレベルについての情報を用いて電界を制御することを含む。
【００２０】
実施例２０において、実施例１３〜１９の１つ以上の方法は、任意で、肺内の流体のレベルを制御するために、前記電界に関連する大きさ、パルス幅、周波数、持続時間、デューティサイクルまたは波形形態のうちの少なくとも１つを制御することを含む。
【００２１】
実施例２１において、実施例１３〜２０の１つ以上の方法は、任意で、少なくとも１つの植え込み型センサーからの情報を用いることを含み、前記植え込み型センサーは、植え込み型心音センサー、植え込み型インピーダンスセンサー、植え込み型活動センサー、植え込み型呼吸センサー、植え込み型血圧センサー、植え込み型心電図センサー、植え込み型酸素飽和度センサー、植え込み型血流センサー、または植え込み型温度センサーを含む。
【００２２】
本概要は、本特許出願の主題の概要を提供するものである。本概要は、本発明の排他的または網羅的な説明を提供するものではない。詳細な説明は本特許出願についてのさらに詳細な情報を提供するために含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】肺胞の例を大まかに示す図。
【図２】Ｉ型肺胞細胞のより詳細な例を大まかに示す図。
【図３】心臓に延びるリードワイヤーを備えた心臓機能管理装置を備えた植込み型医療装置の例の図。
【図４】様々な電極への接続の概略図と共に、植込み型医療装置の各部分の例を示すブロック図。
【図５】信号プロセッサーの各部分の例を大まかに示すブロック図。
【図６】インピーダンスから導き出される肺流体状態信号を測定するため、および関心胸部領域に電界治療を提供するための、様々な電極構成の例を大まかに示す図。
【図７】肺内の流体のレベルを調節するために肺に電界を印加する方法の例を大まかに示すチャート。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本文書は、とりわけ、肺内における流体レベルの調節によって肺水腫を軽減するために、患者の肺に電界を印加することについて記載する。
図１は肺胞１００の例を大まかに示す図である。肺胞は、血液と空気との間で酸素および二酸化炭素の交換が行なわれる肺内部の小さな空気嚢である。肺胞は、肺内の各細気管支１０２の最遠端において房を成して見られる。肺胞上皮１０４と呼ばれる肺胞の壁は細胞１個の厚さである。各肺胞を包囲しているのは、静脈血１１４を運ぶ毛細管１１０の網状組織である。肺胞気腔(alveolar air space)内の吸入酸素は、肺胞上皮１０４を介して、間質１１２を通って、毛細管１１０中を循環する血液１１４中へと拡散する。同様に、血液１１４中の二酸化炭素は肺胞へと拡散し、最終的に吐き出される。
【００２５】
肺胞上皮１０４は、２つの主な細胞タイプ、すなわちＩ型１０６とＩＩ型１０８とからなる。すべての肺胞の上皮細胞の約９５％を占める肺胞のＩ型上皮細胞１０６は、肺胞気から血液への拡散距離を最小限にすることにより、ガス交換を容易にする。肺胞の上皮細胞の残りの５％を占めるＩＩ型細胞１０８は、界面活性物質を分泌し、肺胞上皮を維持し、増殖およびＩ型細胞１０６への分化により損傷から回復する能力を有している。
【００２６】
図２はＩ型肺胞細胞１０６のより詳細な例を大まかに示す図である。Ｉ型セル１０６は頂端膜領域(apical membrane domain)１０３と側底膜領域(basolateral membrane domain)１０５とを含む。頂端領域１０３は短い微絨毛（図示せず）を有しており、かつイオン
輸送のための様々な経路、主に、頂端側ナトリウムイオンチャネル(apical sodium ion channels)２０１を備えるのに対し、側底領域１０５はＮａ＋,Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプ
２０２が豊富である。Ｎａ＋,Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ２０２、すなわち細胞膜を介したイオ
ン勾配の確立に関与する膜酵素は、各ＡＴＰスプリットについて、３つのナトリウムイオンの内から外へ、２つのカリウムイオンの外から内への共役輸送を触媒する。
【００２７】
ここで、図１および図２を参照すると、体液過剰（ＣＨＦ患者におけるような）は、肺毛細管１１０の循環を通じて静水圧勾配および膠質浸透圧勾配に変化を生じさせて、肺水腫をもたらす。肺水腫は、肺胞気腔内に存在する流体によって特徴付けられ、これはガス交換を害し、生命を脅かし得る。肺水腫に応答して、肺胞上皮１０４の細胞は再吸収によって流体を除去する。肺胞細胞の側底側Ｎａ＋,Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ２０２を介した能動
的ナトリウム輸送は、その後に浸透勾配によってもたらされる肺胞腔からの水の移動が続き、肺胞気腔を浮腫まないように維持する主な防衛機構として機能する。このように、肺胞気腔内部の水は、間質１１２へ、最終的には肺毛細管１１０内を循環する血液１１４へと移動し、それにより肺水腫を軽減する。慢性ＣＨＦの患者においては、肺胞腔を浮腫まないように維持するために、肺胞上皮１０４におけるＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ２０２活性が亢進(upregulated)され得る。（例えばホッホバーグ(Hochberg)ら、 Patterns of alveolar fluid clearance in heart failure、 International Journal of Cardiology 2008参照）。
【００２８】
図３は、心臓機能管理システム３００の例を示す。この例において、システム３００は、とりわけ、心臓機能管理装置（cardiac function management device(「ＣＦＭ」）)３０５と、装置３０５と心臓３０２のような生体の一部との間で信号を通信するためのリードワイヤー（「リード」）３１０とを備え得る。装置３０５の例としては、徐脈および抗頻脈ペースメーカー、カルディオバータ(cardioverters)、除細動器(defibrillators)、
複合ペースメーカー／除細動器、神経調節装置、薬物送達装置、または心臓血管機能を観
測することができるか、または心臓３０２のなどのための心血管治療を提供することができる他の心調律管理装置が挙げられ得る。システム３００はまた、例えば、装置３０５と通信することができるローカルまたはリモートプログラマーのような付加的な構成要素を備えることもできる。
【００２９】
一例において、システム３００は、ヒト患者の胸部または他の場所などにおいて、生体内に植え込み可能であってもよい。一例において、システム３００の１つ以上の部分（例えば装置３０５）はヒト患者の外部に配置することができる。例示した例では、リード３１０の部分は右心室に配置されているが、リード３１０の他の配置を用いることもできる。例えば、リード３１０は、右心房、上大静脈、冠状静脈洞、または大心静脈、左心房もしくは左心室、心外膜に、または他の箇所に関連する位置に配置され得る。一例において、リード３１０は市販の単極または双極ペーシングリードを備え得る。システム３００はまた、リード３１０に加えて、またはその代わりに、心臓３０２もしくはその周りに、または他の場所などに適切に配置されるような１つ以上の他のリードまたは電極（例えば、リード付き、またはリードなし）も備え得る。リードなしの電気刺激電極の一例は、ヘースティングズ(Hastings)らの「CARDIAC STIMULATION USING LEADLESS ELECTRODE ASSEMBLIES」と題された米国特許公開公報第２００９／００１８５９９号に記載されている。前
記特許文献の全開示は、参照により余すところなく本願に援用される。
【００３０】
一例において、システム３００は、流体の状態を示す胸部インピーダンスの感知用などの少なくとも４つの電極を備えることができる。４つの電極を用いたインピーダンス感知の例は、ハウク(Hauck)らの「DUAL INDIFFERENT ELECTRODE PACEMAKER」と題された、本
特許出願の譲受人に譲渡された米国特許第５，２８４，１３６号に記載されている。前記開示は、参照により、そのインピーダンス感知システムの記載を含むその全容が本願に援用される。本システムおよび方法はまた、異なる数の電極（例えば２つまたは３つの電極、または４つを超える電極）を用いることも包含し得る。一例において、多導体リード３１０の第１導体は、チップ電極３２０（例えば、心臓３０２の右心室心尖部に配置）のような第１電極を装置３０５に電気的に接続することができる。多重導体リード３１０の第２導体は、独立して、リング電極３２５のような第２電極を装置３０５に電気的に接続することができる。
【００３１】
一例において、装置３０５はチタンのような導電性金属から形成された密閉されたハウジング３３０を備え得る。ハウジング３３０（「ケース」または「カン（缶）」とも称される）は、「ケース」または「カン」電極３３５と称される第３電極を形成する窓部を除いて、その全表面上をシリコーンゴムのような適当な絶縁体によって実質的に被覆され得る。一例において、リード３１０を受容するなどのためのヘッダー３４０がハウジング３３０に取り付けられ得る。ヘッダー３４０は、成型プラスチックのような絶縁材料から形成され得る。ヘッダー３４０はまた、リード３１０を受容し、リード３１０の導体を装置３０５に電気的に結合するなどのための、少なくとも１つのレセプタクルを備えることもできる。ヘッダー３４０はまた、不関電極３４５と称され得る第４電極も備えることができる。
【００３２】
図４は、様々な電極への接続の概略図と共に、装置３０５の各部分を大まかに示している。装置３０５は、エキサイター(exciter)４５０のような電気刺激供給源を備え得る。
エキサイター４５０は、電流パルスまたは他の測定刺激(measurement stimuli)のストロ
ボシーケンス(strobed sequence)のような電気的興奮信号を（例えば、リング電極３２５とチップ電極３２０との間において、または電流パルスを与えるのに適した任意の他の電極配置を用いて）心臓３０２に与えることができる。エキサイター４５０は制御装置４６５から１つ以上のクロック信号または他の制御信号を受信するように構成され得る。エキサイター４５０によって提供される興奮信号に応答して、応答信号が信号プロセッサー４
５５によって（例えばチップ電極３２０と不関電極３４５との間、または任意の他の適当な電極配置の間において）感知され得る。一例において、信号プロセッサー３５５によって感知される応答信号は、経胸的（例えば胸または胸部の一部を介した）インピーダンスを表わす電圧であり得る。
【００３３】
経胸的インピーダンスを測定するためのアプローチの一例は、スターマン(Stahmann)らの「THORACIC IMPEDANCE DETECTION WITH BLOOD RESISTIVITY COMPENSATION」と題された米国特許第７，３８７，６１０号に記載されている。前記特許文献は本願の譲受人に譲渡されており、前記特許文献の開示は、参照により、経胸的インピーダンスを測定する本願のためような、インピーダンスを測定するためのアプローチのその記載を含むその全容が本願に援用される。
【００３４】
一例において、経胸的（胸または胸部を介した）インピーダンスの測定により、インピーダンスから導き出される(以下、「インピーダンス導出」と記載)流体状態信号を得ることができる。例えば、経胸的インピーダンスを測定して、肺水腫に関連する肺の流体状態の流体状態指標を得ることができる。例えば、流体状態指標は、エキサイター４５０、信号プロセッサー４５５、電極３２０，３２５を含む流体状態観測回路によって観測され得る。
【００３５】
制御装置４６５は、電界発生器回路４７０によって提供される治療を制御するために、流体状態指標についての情報を用いるように構成され得る。一例において、制御装置４６５は、肺胞Ｎａ，Ｋ−ＡＴＰアーゼ活性の調節により肺内の流体のレベルを調節すべく、電界発生器回路４７０によって提供される電界を制御するように構成され得る。例えば、５マイクロボルト／ｃｍ〜５０ミリボルト／ｃｍの電界強度および１．０ＭＨｚの周波数を備えた交流電界の印加は、ヒト赤血球中のＮａ，Ｋ−ＡＴＰアーゼのＮａ＋ポンプモード(pumping mode)を活性化させることができる。肺胞細胞に同様の電界を印加することによって、Ｎａ，Ｋ−ＡＴＰアーゼの活性化されたＮａ＋ポンプモードは、（図１および図２に関して上述したように）肺胞気腔からのナトリウムおよび水の輸送を増大させることができ、それにより肺水腫の程度を軽減する。肺内の流体状態についての情報を用いることに加えて、制御装置回路４６５はまた、電界発生器回路４７０によって提供される電界を制御するために、他の植え込みセンサーからの情報を用いることもできる。これらの付加的なセンサーの例としては、心音センサー、インピーダンスセンサー、身体活動センサー、呼吸センサー、血圧センサー、心電図センサー、酸素飽和度センサー、血流センサーおよび温度センサーが挙げられる。
【００３６】
図４に示した例では、電界発生器回路４７０は心臓機能管理装置３０５内に含まれている。別の例では、電界発生器回路４７０は別個の植え込み装置または外部装置の一部であり得る。電界発生器回路４７０が別個の装置の一部である場合、装置３０５はその別個の装置と通信することができる。これは、人体内または人体上の２つの装置間における直接通信を含み得る。そのような通信は、実例として、誘導結合、超音波通信、または導電体として身体組織を用いることなどによって、人体内において行われ得る。これに加えて、またはこれに代わって、通信を行うための媒介手段としてローカルまたはリモート外部装置を用いることなどによる、２つの植込み装置の間、または植込み装置と外部装置との間における中継通信(indirect communication)を含むことができる。実例としては、ボストン  サイエンティフィック  コーポレイション(Boston Scientific Corp.)（カルディア
ック  ペースメーカーズ  インコーポレイテッド(Cardiac Pacemakers, Inc.)）ラチチュード(LATITUDE)（登録商標）システムを用いることなどによる、植込み装置３０５と、別個に植え込まれた装置内に位置する治療回路との間における通信が挙げられる。前記システムは対象者の植え込み医療装置３０５から情報を自動的に収集し、その情報を、ローカル外部インタフェース４９０などを介して、対象者の植え込み装置または携帯型個人用医
療装置(ambulatory personal medical device)のうちの別のものに通信することができる。前記ローカル外部インタフェース４９０は、通信網４９４を介して安全なリモートコンピューター４９２に通信可能に接続され得る。
【００３７】
図４はまたセンス増幅器４７５の例を示している。センス増幅器４７５のうちの１つ以上は、以下で検討するように、電界発生器回路４７０からの電気パルスの送達を心周期の絶対不応期と同期させるなどのために、対象者内の電気的心臓活性を観測するために用いられ得る。さらに、図４は、リモート通信トランシーバー４８５を示している。前記リモート通信トランシーバー４８５は、制御装置４６５から情報（例えば第１および第２流体状態指標についての情報、または治療の制御についての情報）を受信し、その情報を、一方向または双方向無線通信リンクを介して外部ローカルインターフェース４９０などと、通信するように構成され得る。特定の例において、外部ローカルインターフェース４９０は、さらに、無線で、またはさもなければ共有通信(shared communication )またはコン
ピューターネットワーク４９４などを通じて、外部リモートインターフェース４９２と一方向通信または双方向通信することができる。リモートインターフェース４９２は、心不全代償不全(heart failure decompensation）を予測するなどのために警報またはアラー
ムを提供するように構成され得、それにより医師または他の医療従事者による対象者の自宅観測または遠隔観測を可能にする。
【００３８】
図５は、信号プロセッサー４５５の１つ以上の部分の例を大まかに示している。信号プロセッサー４５５はアナログ信号処理回路５００およびデジタル信号処理回路５０５を備え得る。アナログ信号処理回路５００の前置増幅器５１０（プリアンプまたは受信器とも称される）の入力は、エキサイター４５０によって提供される上述の刺激に応答して信号を受信するなどのための不関電極３４５およびチップ電極３２０に電気的に接続され得る。アナログ信号処理回路５００はまた、前置増幅器５１０の出力を受信し、ローパスフィルタ５３５に出力信号を提供するような復調器５１５も備え得る。ローパスフィルタ５３５からの出力信号は、アナログ−デジタル（Ａ／Ｄ）変換器５２５によって受信され得る。
【００３９】
一例において、Ａ／Ｄ変換器５２５は、約１ボルトの入力範囲を有する、１２ビットの逐次比較型スイッチキャパシターＡ／Ｄ変換器として実施され得る。一例において、Ａ／Ｄ変換器５２５は、エキサイター４５０によって与えられる一連の電流パルスに対応する１つの１２ビットの語を提供する。Ａ／Ｄ変換器５２５の様々な実施が本システムおよび方法における使用に適し得る。
【００４０】
一例において、ローパスフィルタ５３５は、Ａ／Ｄ変換器５２５から１２ビットのデジタル出力信号を受信することができる単極無限インパルス応答（ＩＩＲ）デジタルフィルターを備え得る。ローパスフィルタ５３５は、低周波数での胸部流体状況情報を得るなどために、約０．１Ｈｚのそのローパス遮断周波数より高い周波数成分を減衰させるか、または除去することができる。ローパスフィルタ５３５の他の多数の異なる例もまた本システムおよび方法において使用するのに適し得る。ローパスフィルタ５３５は、ローパスフィルタ５３５のローパス遮断周波数を超える信号の周波数成分を有利に減衰させることができる。減衰させられた周波数は、心臓が各心周期の間に収縮する際の心臓３０２における血液量の変化から生じる心拍信号(cardiac stroke signal)を含み得る。前記心拍信号
は経胸的インピーダンス信号の成分として現われる。一例において、フィルタ５３５のローパス遮断周波数は、患者の心拍数または呼吸数に適応的に基づき得る。一例において、ローパス遮断周波数は、患者から得られる任意の心拍数または呼吸数信号とは独立し得る。一例において、ローパスフィルタ５３５はチェビシェフフィルターを用いることができる。一例において、ローパスフィルタ５３５は楕円フィルタを備え得る。一例において、ローパスフィルタ５３５は従来の直接型構造(direct form structure)ではなく、状態空
間構造を用いることができる。状態空間構造は、さらに係数の量子化(coefficient quantization)および丸め誤差雑音(round-off noise)の影響を軽減することができる。そのよ
うな状態空間構造の一例は、レランド  ビー．ジャクソン(Leland B. Jackson)の「Digital Filters and Signal Processing」、第２版、第３３２〜３４０頁、クルワー  アカデミック  パブリッシャー(Kluwer Academic Publishers)、マサチューセッツ州ボストンに記載されている。前記文献の開示は、参照により本願に援用される。
【００４１】
一例において、デジタル信号処理回路５０５は、例えばマイクロプロセッサーによって実行される一連の命令として制御装置４６５内に備えられ得る。一例において、デジタル信号処理回路５０５は、本願に記載するデジタル信号処理タスクの実行に専用化された、独立して実装されるハードウェア部分を備えることができる。肺流体状態計算モジュール５４０はローパスフィルタ５３５から出力信号を受信することができ、ノード４６０において結果として生じた流体状態指標を、下記で説明するような制御装置４６５に提供することができる。一例において、肺流体状態計算モジュール５４０は、任意の適当なマイクロプロセッサー上で実行される一連の命令として実施され得る。一例において、肺流体状態計算モジュール５４０は、インピーダンス導出流体状況情報に基づいて流体状態指標を計算することができる他のハードウェアまたはソフトウェア構成として実施され得る。
【００４２】
一例において、肺流体状態計算モジュール５４０はローパスフィルタを通った(lowpass-filtered)肺インピーダンス信号を閾値に比較するなどのための比較器を備え得る。前記比較の出力は、例えば、そのインピーダンスが規定閾値よりも下落した場合には肺内における過剰な流体を示す肺流体状態指標を提供するために用いられ得る。一例において、規定閾値は、正常状態（例えば、浮腫がない）の間に対象者から得られるようなインピーダンスの長期的値または他の基礎値を用いて規定され得る。例えば、規定閾値は、そのような正常状態値からのオフセットとして規定され得る。一例において、規定閾値は、代償不全発作中または関連する代償不全発作に先行する期間中のような異常状態の間に得られる値を用いて規定され得る。
【００４３】
一例において、長期的平均（または他の基礎代表値(baseline measure of central tendency)）と短期的平均（またはより急性の代表値(more acute measure of central tendency)）との間の差または比は、肺流体状態標識として用いられるか、または閾値と比較されるか、さもなければ信号処理されて、結果として生じる肺流体状態標識を得ることができる。
【００４４】
一例において、ヒストグラムアプローチを用いて肺流体状態を判定することができる。そのようなヒストグラムアプローチの一例は、ハットルスタッド（Hatlestad)らの２００７年９月１１日（代理人整理番号第２７９．Ｄ８３ＵＳ１号）出願の「HISTOGRAM-BASED THORACIC IMPEDANCE MONITORING」と題された米国特許公開公報第１１／８５３，５９０
号に記載されている。前記特許文献は、参照により、流体状態を判定するためのヒストグラムアプローチの使用の検討を含むその全容が本願に援用される。
【００４５】
図６は、インピーダンス誘導肺流体状態信号を測定するため、および関心胸部領域に電界治療を提供するなどのための異なる電極構成の例を大まかに示している。図６の例は、カン３３０、カン電極３３５、ヘッダー３４０および不関電極３４５を含む、図３に関して上述したようなＣＦＭ装置３０５を備え得る。図６はリード３１０も備え、リード３１０のチップ電極３２０は、図３に関して上述したような心臓３０２の右心室心尖部に配置され得る。さらに、図６は、肺６０２、左鎖骨下静脈６０８Ａ、右鎖骨下静脈６０８Ｂ、左頚静脈６１４Ａおよび右頚静脈６１４Ｂを含む胸腔の他の部分を示している。装置３０５は、例えば、リード３１０に加えて、リード６０４およびリード６０８を受容するように構成され得る。一例において、リード６０４は、右鎖骨下静脈６１４Ｂ内に位置する電
極６０９を装置３０５に、血管内で電気的に接続することができる。一例において、リード６０６は、（例えば冠状静脈洞または大心静脈において）心臓３０２の右心房に位置する電極６１０および心臓３０２の左心室に位置する電極６１２を装置３０５に、血管内で電気的に接続することができる。
【００４６】
図６における電極の上述の例の異なる組合せを用いて、肺水腫または他の胸部流体状態の胸部インピーダンス導出測定値を得ることができる。また、図６に破線によって示すように、電極の異なるセットを用いて異なるベクトルまたは関心領域に沿った異なる電界を発生させることができる。胸部インピーダンス感知は、肺６０２の一方または双方の両側またはその付近に位置する２つ以上の電極の間などにおいて、図３に関して上述したように行われ得る。
【００４７】
肺の流体蓄積の治療のために、２つ以上の電極間で治療用電界を発生させることができる。これは、図４に関して上述したような約５マイクロボルト／ｃｍ〜約５０ミリボルト／ｃｍの電界強度および約１．０ＭＨｚの周波数を有する治療用交流電界を発生させるなどのために、電界発電機回路４７０を使用することを伴い得る。前記治療用交流電界は、以下のような適当な電極構成を用いることによって、下記の関心領域の１つ以上などへ、すなわち、（１）（ａ）電極３３５および／または３４５と、（ｂ）電極３２０との間に治療用電界の提供することなどにより、第１可能関心領域ＲＯＩ１へ；（２）（ａ）電極３３５および／または３４５と、（ｂ）電極６０９と間に治療用電界を提供することなどにより、第２可能関心領域ＲＯＩ２へ；（３）（ａ）電極６０９と、（ｂ）電極３２０との間に治療用電界を提供することなどにより、第３可能関心領域ＲＯＩ３へ；（４）（ａ）電極３３５および／または３４５と、（ｂ）電極６１０との間に治療用電界を提供することなどにより、第４可能関心領域ＲＯＩ４へ；（５）（ａ）電極６０９と（ｂ）電極６１０との間にいて、第５可能関心領域ＲＯＩ５へ；または（６）（ａ）電極３３５および／または３４５と、（ｂ）電極６１２との間において、第６可能関心領域ＲＯＩ６へ、提供され得る。そのようなベクトルはまた、肺流体状態を判定するなどのために、対応する関心領域を横切るインピーダンス感知を行なうために用いることもできる。前記肺流体状態に基づいて、治療用交流電界は、印加されたり、差し控えられたり、または調節されたりする。更に、図６に示したもの以外の電極構成も、胸腔内の１つ以上の他の関心領域などにおいて、インピーダンスを感知するため、または治療用電界パルスを提供するために用いることができる。そのような電極は、例えば、右または左橈側皮静脈内に位置するか、右または左胸部に皮下配置されるか、左心房内に位置するか、肺動脈または肺静脈内に位置することができる。
【００４８】
図７は、肺内の流体のレベルを調節するために肺に電界を印加する方法７００の例を大まかに示すフローチャートである。参照符号７０２では、第１電極および第２電極を用いて電界が肺に印加される。前記電極は植え込み型心調律管理装置に関連付けられ得る。第１電極または第２電極の少なくとも一方は肺に植え込みにより(implantably)関連付けら
れ得、前記電極は、植え込み型心調律管理装置、心臓、肺、胸静脈、胸動脈または胸部リンパ節の少なくとも１つまたはその付近に配置され得る。異なるベクトルに沿った異なる電界を発生するために、３つ以上の電極を用いることができる。前記電界は、約５マイクロボルト／ｃｍ〜約５０ミリボルト／ｃｍの電界強度および約１．０ＭＨｚの周波数を有する交流電流を含み得る。いくつかの例において、前記電界に関連する波形形態としては、正弦波、方形波または擬似乱数的な二成分波(pseudorandom binary wave)が挙げられ得る。加えて、前記電界は、絶対心臓不応期の間のみ、または絶対心臓不応期および絶対心臓不応期でない期間のうちの１つ以上の間に印加され得る。参照符号７０４では、第１電極および第２電極を用いて電界を発生させて肺に印加する。参照符号７０６において、前記電界は、肺胞細胞におけるＮａ，Ｋ−ＡＴＰアーゼ活性が調節されるように制御される。前記電界は、電界に関連する大きさ、パルス幅、周波数、持続時間または波形の少なく
とも１つの調節により制御することができる。更に、肺胞細胞におけるＮａ，Ｋ−ＡＴＰアーゼ活性は調節するように電界を制御することにより、肺からの流体の除去をもたらすことができると考えられる。参照符号７０８で示されるように、電界の制御、よって肺胞細胞におけるＮａ，Ｋ−ＡＴＰアーゼ活性の調節は、肺流体センサー、心音センサー、インピーダンスセンサー、身体活動センサー、呼吸センサー、血圧センサー、心電図センサー、酸素飽和センサー、血流量センサーおよび温度センサーのような様々な植え込みセンサーによって提供される情報によって影響を受け得る。例えば、電気的パルスの送達は、１つ以上の植え込みセンサーによって感知される生理学的事象または状態の発生に同期させることができる。電気的パルスの送達を同期させることができる感知される生理学的事象または状態の例としては、肺流体センサーまたは胸部インピーダンスセンサーによって感知される肺水腫；呼吸センサーによって感知される吸気終末(end inspiration)または
呼気終末(end expiration)のような呼吸サイクル事象；姿勢センサーによって感知される背臥位を含む患者の姿勢；肺動脈圧センサーによって感知される増大した心臓充満圧；および心音センサーによって感知されるＳ３心音の存在または強度が挙げられる。電気的パルスの送達を同期させるための植え込みセンサーからの情報の使用に加えて、電気的パルスの送達はまた、例えば、患者の利尿薬の摂取またはラチチュード(LATITUDE)（登録商標）システムを介した医師の入力のような外部事象に同期させることもできる。
【００４９】
付記
本文書において、特定の例は、説明の明瞭さのために、「ナトリウム」および「カリウム」レベルに関して記載した。本文書において用いられる「ナトリウム」、「カリウム」という用語は、記載したシステムまたは方法の範囲から逸脱することなく、「ナトリウムイオン」および「カリウムイオン」を指すようにそれぞれ用いられ得る。同様に、本文書で用いられる「ナトリウム」、「塩」という用語は、記載したシステムまたは方法の範囲から逸脱することなく、「ナトリウムイオン」を指すように区別なく用いられ得る。
【００５０】
上記の詳細な説明は、詳細な説明の一部を形成する添付図面への言及を含む。図面は、例証として、本発明が実施され得る特定の実施形態を示している。これらの実施形態はまた本願では「実施例（または例）」とも称される。本文書において参照した全ての刊行物、特許および特許文献は、参照により個々に援用されるかのように、参照により余すところなく本願に援用される。本文書と、そのように参照により援用された文書との間で用法が一致しない場合には、援用された参考文献における用法は、本文書のそれに対する補足であると考えられるべきであり、相容れない矛盾については、本文書における用法が支配する。
【００５１】
本文書において、用語「ａ」または「ａｎ」は、特許文献において共通であるように、任意の他の例または「少なくとも１つ(at least one)」または「１つ以上(one or more)
」の使用とは無関係に、１つまたは１つより多くを包含するように用いられる。この文書において、用語「または」は、別段の指示がない限り、「ＡまたはＢ」は、「ＡだがＢではない」、「ＢだがＡではない」、および「ＡおよびＢ」を含むように、非排他的論理和を示す。添付する請求項において、用語「備える(including)」および「前記〜において(in which)」は、「備える(comprising)」および「前記〜において(wherein)」という各用語の平易な英語の同意義として用いられる。また、以下の請求項において、用語「備える(including)」および「備える(comprising)」は非制限的である、すなわち、請求項にお
いてそのような用語の後に列記されたものに加えて要素を含むシステム、装置、物品またはプロセスは、依然としてその請求項の範囲内にあると見なされる。さらに、以下の請求項において、用語「第１」、「第２」、および「第３」などは、単に標識として用いられており、それらの対象に対して数的な要件を課するようには意図されない。
【００５２】
本願に記載した方法の例は、少なくとも一部分において、機械によって実施されるか、
またはコンピューターによって実施され得る。いくつかの例としては、上記の例に記載したような方法を行なう電子デバイスを構成するように作動可能な命令によってコード化されたコンピューター可読媒体または機械可読媒体が挙げられる。そのような方法の実施は、マイクロコード、アセンブリ言語コード、高水準言語コードなどのようなコードを含み得る。そのようなコードは、様々な方法を行なうためのコンピューター可読命令を含み得る。前記コードは、コンピュータプログラム製品の一部を形成してもよい。さらに、前記コードは、実行の間に、または他の時に、１つ以上の揮発性または不揮発性のコンピューター可読媒体上に実体的に格納されてもよい。これらのコンピューター可読な媒体としては、ハードディスク、リムーバル磁気ディスク、リムーバル光ディスク（例えばコンパクトディスクおよびデジタルビデオディスク）、磁気カセット、メモリーカードまたはメモリースティック、ランダムアクセスメモリー（ＲＡＭ）、読出し専用メモリー（ＲＯＭ）などがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
上記の説明は、例示であり、限定的なものではないことが意図される。例えば、上述の例（またはそれらの１つ以上の態様）は互いに組み合わせて用いてもよい。上記の説明の検討により、当業者などによって他の実施形態が用いられ得る。要約書は、読者が技術的な開示の性質を迅速に確認することができるようにするために、米国特許法施行規則第１．７２条（ｂ）に準拠するように提供される。要約書は、特許請求の範囲または意味を解釈または限定するためには用いられないという理解で提出されている。また、上記の詳細な説明において、様々な特徴は開示を簡素化するために共にまとめられてもよい。これは、権利請求されていない開示された特徴がいずれかの請求項に対して必須であることを意図するものと解釈されるべきでない。むしろ、本発明の主題は、特定の開示された実施形態のすべての特徴に満たないで存してもよい。したがって、以下の特許請求の範囲は、これにより詳細な説明に援用され、各請求項は、本発明の別個の実施形態として自立している。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲および係る特許請求の範囲が権利を享受する均等物の全範囲に関連して決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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