(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005640014.tif 000083
［式中、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−６アルキル基を１ないし３個有していてもよい、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基を１個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基；または
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基を示し；
Ｘは、−Ｏ−を示し；
Ｙは、
【化２】
0005640014.tif 000084
（式中、環Ａは、
（１）Ｃ１−６アルキル、および
（２）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、ベンゼン環を示す）を示し；
Ｚは、
（１）−ＮＨＣＯ−；
（２）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｂ−
（式中、Ｗ１ｂは、Ｃ１−６アルキレン基である）；
（３）−ＮＨＣＯＮＨ−；または
（４）−ＣＯＮＨ−
を示し；
Ｒ５は、
（１）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子、および
（ｉｉ）シアノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、
（ｃ）（ｉ）ハロゲン原子、および
（ｉｉ）シアノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｄ）シアノを１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、および
（ｅ）Ｃ２−６アルキニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル；または
（２）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、および
（ｄ）フェニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基
を示し；および
Ｒ６は、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）カルボキシ基、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（６）アミノ基、
（７）ジＣ１−６アルキルアミノ基、または
（８）ヒドロキシ基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基
を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｚが、
（１）−ＮＨＣＯ−；
（２）−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−；
（３）−ＮＨＣＯＮＨ−；または
（４）−ＣＯＮＨ−
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、シアノ基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
２−クロロ−Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド、またはその塩。
【請求項５】
２−クロロ−Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド。
【請求項６】
Ｎ−｛７−シアノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
【請求項７】
Ｎ−｛７−シアノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド。
【請求項８】
Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
【請求項９】
Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド。
【請求項１０】
Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
【請求項１１】
Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド。
【請求項１２】
Ｎ−｛７−シアノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
【請求項１３】
Ｎ−｛７−シアノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物を含有してなる医薬。
【請求項１５】
Ｒａｆ阻害薬である請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
癌の予防または治療薬である請求項１４記載の医薬。
【請求項１７】
Ｒａｆ阻害薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１８】
癌の予防または治療薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環化合物およびその用途に関し、より詳細には、強力なＲａｆ阻害活性を有し、癌の予防または治療等に有用な複素環化合物ならびにその用途に関する。
【０００２】
（発明の背景）
増殖、転移、浸潤など多くの癌細胞の活動は、増殖因子による刺激および変異により活性化されるＲＴＫ：レセプターチロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２など）からの細胞内シグナル伝達を介して引き起こされており、その活性化シグナルはＲＡＳタンパク質を介して下流へと伝達されている。Ｒａｓを介する細胞内のシグナル伝達経路としては、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路がもっとも良く知られており、細胞増殖、細胞運動、形質変異、およびアポトーシス（細胞死）抵抗性など、種々の細胞機能の制御に深く関与している。
この経路の遮断を狙い、近年、増殖因子受容体に対する阻害薬、たとえば上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）、エルロチニブ（商品名：タルセバ）やヒト上皮増殖因子受容体タイプ２（ＨＥＲ２）阻害抗体トラスツズマブ（商品名：ハーセプチン）が上市され、臨床において、肺癌、乳癌など、既に幾つかの癌腫に対する治療に有効である事が報告されている。また、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の阻害抗体ベバシズマブ（商品名：アバスチン）も、腫瘍内新生血管内皮細胞においてＶＥＧＦＲの活性化を阻害し、抗腫瘍作用を示す事が示されている。これらの薬剤は腫瘍増殖抑制作用を示す際、標的細胞である癌、および血管内皮細胞内で、受容体酵素活性の阻害、受容体活性化の阻害を通じて、下流のシグナル伝達系を抑制している。
一方、このＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、癌において、高頻度の変異を起こす事も良く知られている。Ｒａｓ遺伝子は膵臓癌では全体の約９０％、非小細胞肺癌では約３５％、肝臓癌の約３０％などを始め様々な癌でコドン１２、１３または６１において活性化型変異が生じていることが報告されており、Ｒａｓの変異と癌の悪性化との相関について多くの報告がされている。
Ｒａｆ遺伝子では、Ｂ−Ｒａｆに、癌でキナーゼドメインに活性化の変異を生じている例が報告されている。悪性黒色皮腫（メラノーマ）では全体の約６０％、甲状腺癌では約３０％、結腸癌においては約１５％など、様々な癌でＢ−Ｒａｆ変異、特にＶ６００Ｅが生じていることが知られている。特にＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼは、野生型Ｂ−Ｒａｆキナーゼの約１３倍のＭＥＫリン酸化活性を有し、Ｂ−Ｒａｆに変異を有する癌の増殖に、Ｂ−Ｒａｆの活性が深く関与している。
これらの癌では、上流の増殖因子受容体活性およびＲａｓを阻害したとしても、恒常活性化しているＲａｆキナーゼ以降のシグナル伝達系を抑制はできない。この場合、下流シグナル（Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達系）の抑制は期待できないことから、腫瘍増殖抑制活性も期待できない。例えばＢ−Ｒａｆ変異の頻度が高いメラノーマは高転移性で５年後生存率が６％程度であり、現在有望な治療薬は存在しない。
Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の中で、変異により活性化される最も下流の分子にあたり、Ｒａｆ活性を阻害する化合物は、増殖因子受容体の変異やリガンド刺激による過剰活性化によって引き起こされる癌、またＲａｓの活性化型変異によって引き起こされる癌、何れの治療薬としても有効と考えられる。
Ｒａｆはセリン／スレオニンキナーゼであり、３つのアイソフォームＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆの存在が知られている。ＲａｆはＲａｓによって活性化を受け、下流分子ＭＥＫをリン酸化する。それにより活性化されたＭＥＫは、さらにＥＲＫをリン酸化することでさらに下流へとシグナルが伝達される。３つのアイソフォームのうち、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、基底状態においてＭＥＫをリン酸化する活性が、Ａ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆキナーゼ活性の約１５〜２０倍であり非常に強い。また、活性化を受ける過程についても、ｃ−Ｒａｆは最大活性を得るためにはアクチベーションループ内のセリン３３８位についてリン酸化を受けなければならないが（Ａ−Ｒａｆでも同様）、Ｂ−Ｒａｆについては相当する配列が常にリン酸化された状態となっており、Ａ−Ｒａｆやｃ−Ｒａｆと比較して活性化されやすいことが知られている。
Ｂ−Ｒａｆキナーゼ活性や変異型Ｂ−Ｒａｆキナーゼを阻害する化合物は、特に予後不良の癌で細胞増殖を抑制すると考えられ、従って、このような化合物は、増殖因子受容体酵素活性の阻害薬が無効である癌に対しても有効な癌治療薬となる。
Ｒａｆ阻害薬としては、ソラフェニブ関連誘導体（特許文献１〜３、非特許文献１）、ベンジリデン誘導体（特許文献４）、イミダゾール誘導体（特許文献５〜８）、ピリジルフラン誘導体（特許文献９〜１２）、ベンズアゾール誘導体（特許文献１３〜１５）、チアゾロピリジン誘導体（特許文献１６、１７）等が知られている。
さらに、癌の治療薬として、特許文献１８〜２０にベンゾチアゾール誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０００／４２０１２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０００／４１６９８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００２／６２７６３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／１０３２５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／９４８０８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００２／２４６８０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００１／６６５４０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００１／６６５３９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００３／２２８３８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００３／２２８３７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００３／２２８３６号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００３／２２８３３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００３／０８２２７２号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５／０３２５４８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００７／０３０３７７号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００６／０７１０３５号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００７／０５８４８２号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００２／０４４１５６号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００３／０８２２７２号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００５／０３２５４８号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２０００，８，２２６９−２２７８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性（低毒性）、安定性などの点で優れたＲａｆ阻害薬は、治療上優れた効果を期待することができる。しかしながら、現状では、これらを十分に満足できるものが見いだされていない。従って、本発明の目的は、上記の点に優れた、医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物が優れたＲａｆ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］  式
【０００７】
【化１】
0005640014.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、または置換基を有していてもよい複素環基を；
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ２−（式中、Ｒ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を；
Ｙは、
【０００９】
【化２】
0005640014.tif 000003
【００１０】
（式中、環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す）を；
Ｚは、
(1) −ＮＲ３ＣＯ−、
(2) −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−、
(3) −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−、
(4) −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、
(5) −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｓ−、
(6) −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−ＮＲ４−、
(7) −ＮＲ３ＣＯＯ−、
(8) −ＮＲ３ＣＯ−ＣＯ−、
(9) −ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、
(10) −ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−、
(11) −ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−Ｏ−、または
(12) −ＣＯＮＲ３−
（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｗ１およびＷ２は、独立して、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基、または置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキレン基を示す）で表される基を；
Ｒ５は、置換基を有していてもよい５または６員環基を；および
Ｒ６は、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) ニトロ基、
(4) ヒドロキシ基、
(5) カルボキシ基、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(7) アミノ基、
(8) モノＣ１−６アルキルアミノ基、
(9) ジＣ１−６アルキルアミノ基、または
(10)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ニトロ基、
(iv) ヒドロキシ基、
(v) カルボキシ基、
(vi) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(vii) アミノ基、
(viii) モノＣ１−６アルキルアミノ基、および
(ix) ジＣ１−６アルキルアミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基
を示す。］で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）；
［２］  Ｒ１が、
(1) 置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル基、または
(3) 置換基を有していてもよい、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基であり、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｙが、
【００１１】
【化３】
0005640014.tif 000004
【００１２】
［式中、環Ａは、
(1) Ｃ１−６アルキル、および
(2) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。］であり、
Ｚが、
(1) −ＮＲ３ＣＯ−、
(2) −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−、
(3) −ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、または
(4) −ＣＯＮＲ３−
（式中、各記号は上記［１］記載と同意義を示す）であり、
Ｒ５が、
(1) 置換基を有していてもよいフェニル、または
(2) 置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基であり、
Ｒ６が、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) ニトロ基、
(4) カルボキシ基、
(5) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(6) アミノ基、
(7) ジＣ１−６アルキルアミノ基、または
(8) ヒドロキシ基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基
である上記［１］記載の化合物；
［３］  Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキル基を１ないし３個有していてもよい、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基を１個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、または
(2) Ｃ３−８シクロアルキル基
である上記［１］および［２］のいずれか１記載の化合物；
［４］  Ｘが、−Ｏ−である上記［１］〜［３］のいずれか１記載の化合物；
［５］  Ｙが、
【００１３】
【化４】
0005640014.tif 000005
【００１４】
［式中、環Ａは、
(1) Ｃ１−６アルキル、および
(2) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、ベンゼン環を示す。］
である上記［１］〜［４］のいずれか１記載の化合物；
［６］  Ｚが、
(1) −ＮＨＣＯ−、
(2) −ＮＨＣＯ−Ｗ１ｂ−
（式中、Ｗ１ｂは、Ｃ１−６アルキレン基を示す。）、
(3) −ＮＨＣＯＮＨ−、または
(4) −ＣＯＮＨ−
である上記［１］〜［５］のいずれか１記載の化合物；
［７］  Ｒ５が、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、および
(ii) シアノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)(i) ハロゲン原子、および
(ii) シアノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(d) シアノを１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、および
(e) Ｃ２−６アルキニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル、または
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c) Ｃ３−８シクロアルキル、および
(d) フェニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基
である上記［１］〜［６］のいずれか１記載の化合物；
［８］  Ｒ６が、シアノ基である上記［１］〜［７］のいずれか１記載の化合物；
［９］  ２−クロロ−Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド、またはその塩；
［１０］  ２−クロロ−Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド；
［１１］  Ｎ−｛７−シアノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩；
［１２］  Ｎ−｛７−シアノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
［１３］  Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩；
［１４］  Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
［１５］  Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩；
［１６］  Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
［１７］  Ｎ−｛７−シアノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩；
［１８］  Ｎ−｛７−シアノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
［１９］  上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［２０］  上記［１］〜［８］のいずれか１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［２１］  Ｒａｆ阻害薬である上記［２０］記載の医薬；
［２２］  癌の予防または治療薬である上記［２０］記載の医薬；
［２３］  哺乳動物に対して、上記［１］〜［８］のいずれか１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＲａｆ阻害方法；
［２４］  哺乳動物に対して、上記［１］〜［８］のいずれか１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防または治療方法；
［２５］  Ｒａｆ阻害薬を製造するための、上記［１］〜［８］のいずれか１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
［２６］  癌の予防または治療薬を製造するための、上記［１］〜［８］のいずれか１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の効果】
【００１５】
本発明化合物は、Ｒａｆ阻害作用（特に、Ｂ−Ｒａｆ阻害作用）が強く、癌の臨床上有用な予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル（基）」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル（基）」とは、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル（基）」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ（基）」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ等を示す。
【００１７】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（基）」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を示す。
本明細書中、「モノＣ１−６アルキルアミノ（基）」とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ等を示す。
本明細書中、「ジＣ１−６アルキルアミノ（基）」とは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ-tert-ブチルアミノ等を示す。
【００１８】
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニル（基）」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）等を示す。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール（基）」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。
【００１９】
本明細書中、「複素環基」とは、芳香族複素環基および非芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
該「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等が挙げられる。
該「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基とＣ６−１０アリールとが縮合した基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した基、例えば、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。
【００２０】
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基を示す。
該「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、３ないし８員（好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン−３−イル、ジヒドロチオピラン−４−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、ジヒドロピリジル（例、ジヒドロピリジン−１−イル、ジヒドロピリジン−２−イル、ジヒドロピリジン−３−イル、ジヒドロピリジン−４−イル）、テトラヒドロピリジル（例、テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピリジン−２−イル、テトラヒドロピリジン−３−イル、テトラヒドロピリジン−４−イル）等が挙げられる。
該「縮合非芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基とＣ６−１０アリールとが縮合した基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基同士が縮合した基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基と上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基とが縮合した基；これらの基の部分飽和により得られる基、例えば、ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等が挙げられる。
【００２１】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレン基」とは、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニレン基」とは、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニレン基」とは、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−等を示す。
【００２２】
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキレン基」とは、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン（例、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン）、シクロペンチレン（例、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン）、シクロへキシレン（例、１，２−シクロへキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロへキシレン）等を示す。
【００２３】
以下、式（Ｉ）の各置換基について説明する。
式（Ｉ）において、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ１で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００２４】
置換基Ａ群：
(1) ハロゲン原子；
(2) シアノ；
(3) ニトロ；
(4) ヒドロキシ；
(5)(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル；
(6)(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール；
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、
(d) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル、および
(e) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール
から選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよいＣ１−６アルコキシ；
(8) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ）；
(9) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ）；
(10) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
(11) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ）；
(12) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ）；
(13) Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル（例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル）；
(14) ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル（例、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル）；
(15) カルバモイル；
(16) Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル）；
(17) ジＣ１−６アルキルアミノ−カルボニル（例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル）；
(18) ホルミル；
(19) Ｃ１−６アルキル−カルボニル(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル)；
(20) Ｃ２−６アルケニル−カルボニル（例、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、へキセニルカルボニル）；
(21) Ｃ２−６アルキニル−カルボニル（例、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル）；
(22) Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(23) Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル）；
(24) Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル）；
(25) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル）；
(26) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルエチルカルボニル、シクロヘキセニルプロピルカルボニル）；
(27) Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェニルエチルカルボニル）；
(28) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）；
(29) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル（例、ベンゾフリルカルボニル、イソベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル）；
(30) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル）；
(31) Ｃ１−６アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)；
(32) Ｃ２−６アルケニルスルホニル（例、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル）；
(33) Ｃ２−６アルキニルスルホニル（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル）；
(34) Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル）；
(35) Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル）；
(36) Ｃ６−１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）；
(37) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、シクロプロピルメチルスルホニル）；
(38) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、シクロペンテニルメチルスルホニル）；
(39) Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、ベンジルスルホニル）；
(40) ５または６員の単環式芳香族複素環スルホニル（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
(41) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環スルホニル（例、ベンゾフリルスルホニル、イソベンゾフリルスルホニル）；
(42) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環スルホニル（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル）；
(43) アミノ；
(44) モノＣ１−６アルキルアミノ；
(45) ジＣ１−６アルキルアミノ；
(46) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ）；
(47) モノ（Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル）アミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）；
(48) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいモノ（Ｃ６−１０アリール−カルボニル）アミノ（例、ベンゾイルアミノ）；
(49) モノ（５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル）アミノ（例、フリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ）；
(50) モノ（８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル）アミノ（例、ベンゾフリルカルボニルアミノ、イソベンゾフリルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルカルボニルアミノ）；
(51) モノ（３ないし８員の単環式非芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、オキシラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、オキセタニルカルボニルアミノ）；
(52) チオール；
(53) Ｃ１−６アルキルスルファニル(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル)；
(54) Ｃ２−６アルケニルスルファニル（例、エテニルスルファニル、プロペニルスルファニル）；
(55) Ｃ２−６アルキニルスルファニル（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル）；
(56) Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル）；
(57) Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル）；
(58) Ｃ６−１０アリールスルファニル（例、フェニルスルファニル）；
(59) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルファニル（例、シクロプロピルメチルスルファニル）；
(60) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルファニル（例、シクロペンテニルメチルスルファニル）；
(61) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル）；
(62) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル）；
(63) Ｃ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル）；
(64) ５または６員の単環式芳香族複素環オキシ（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ）；
(65) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環オキシ（例、ベンゾフリルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ）；
(66) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジニルオキシ）；
(67) Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)；
(68) Ｃ２−６アルケニルスルフィニル（例、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル）；
(69) Ｃ２−６アルキニルスルフィニル（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル）；
(70) Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル）；
(71) Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル）；
(72) Ｃ６−１０アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル）；
(73) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、シクロプロピルメチルスルフィニル）；
(74) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル）；
(75) Ｃ１−６アルキルアミノ−チオカルボニル（例、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル）；
(76) ジＣ１−６アルキルアミノチオカルボニル（例、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジプロピルアミノチオカルボニル）；
(77) カルボキシ；
(78) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
(79) Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル（例、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル）；
(80) Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル）；
(81) Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）；
(82) Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル）；
(83) Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）；
(84) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル）；
(85) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル）；および
(86) Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、フェニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル）。
【００２５】
Ｒ１で表される「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基」の「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
(1) ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル；
(2) オキソ；および
(3) 前述の置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００２６】
Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、芳香族複素環基（例、５ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基）、および非芳香族複素環基（例、３ないし８員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基、８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基）が挙げられる。
Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
該「複素環基」が芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
(1) ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル；および
(2) 前述の置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
該「複素環基」が非芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
(1) ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル；
(2) オキソ；および
(3) 前述の置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００２７】
Ｒ１は、好ましくは、
(1) 置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
(2) 置換基を有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）、または
(3) 置換基を有していてもよい、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（特に、ピペラジニル）
であり、より好ましくは、
(1) 置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、または
(2) 置換基を有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）
であり、さらにより好ましくは、
(1) Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）を１ないし３個有していてもよい、３ないし８員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基（特に、ピペラジニル）を１個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）；または
(2) Ｃ３−８シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）
である。
【００２８】
式（Ｉ）において、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ２−（式中、Ｒ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示す。
Ｘが−ＮＲ２−である場合、Ｒ２は、好ましくは、水素原子またはメチルである。
Ｘは、好ましくは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、より好ましくは、−Ｏ−である。
【００２９】
式（Ｉ）において、Ｙは、
【００３０】
【化５】
0005640014.tif 000006
【００３１】
を示す（ここで、環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す）。
環Ａで表される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」のベンゼン環は、−Ｘ−基と−Ｚ−基の他に、さらに、置換可能な位置に１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
(1) ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル；および
(2) 前述の置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
環Ａは、好ましくは、
(1) Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、および
(2) ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい、ベンゼン環であり、
より好ましくは、
ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）を１ないし３個（好ましくは１または２個）有していてもよい、ベンゼン環である。
Ｙは、好ましくは、
【００３２】
【化６】
0005640014.tif 000007
【００３３】
［式中、環Ａは、
(1) Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、および
(2) ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい、ベンゼン環〔好ましくは、ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）を１ないし３個（好ましくは１または２個）有していてもよい、ベンゼン環〕である］であり、
より好ましくは、
【００３４】
【化７】
0005640014.tif 000008
【００３５】
［式中、環Ａは、
(1) Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、および
(2) ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい、ベンゼン環〔好ましくは、ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）を１ないし３個（好ましくは１または２個）有していてもよい、ベンゼン環〕である］であり、
さらに好ましくは、
【００３６】
【化８】
0005640014.tif 000009
【００３７】
（式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して、ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）である）である。
【００３８】
式（Ｉ）において、Ｚは、
(1) −ＮＲ３ＣＯ−、
(2) −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−、
(3) −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−、
(4) −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、
(5) −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｓ−、
(6) −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−ＮＲ４−、
(7) −ＮＲ３ＣＯＯ−、
(8) −ＮＲ３ＣＯ−ＣＯ−、
(9) −ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、
(10) −ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−、
(11) −ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−Ｏ−、または
(12) −ＣＯＮＲ３−
（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｗ１およびＷ２は、独立して、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基、または置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキレン基を示す）で表される基を示す。
【００３９】
Ｗ１およびＷ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基」の「Ｃ１−６アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前述の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００４０】
Ｗ１およびＷ２で表される「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基」の「Ｃ２−６アルケニレン基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前述の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００４１】
Ｗ１およびＷ２で表される「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基」の「Ｃ２−６アルキニレン基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前述の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００４２】
Ｗ１およびＷ２で表される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキレン基」の「Ｃ３−６シクロアルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
(1) ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル；
(2) オキソ；および
(3) 前述の置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００４３】
好ましい実施形態では、Ｚは、
(1) −ＮＲ３ＣＯ−；
(2) −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−；
(3) −ＮＲ３ＣＯＮＲ４−；または
(4) −ＣＯＮＲ３−
（式中、各記号は前記と同意義を示す）である。
より好ましい実施形態では、Ｚは、
(1) −ＮＨＣＯ−；
(2) −ＮＨＣＯ−Ｗ１ｂ−
（式中、Ｗ１ｂは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）２−）である）；
(3) −ＮＨＣＯＮＨ−；または
(4) −ＣＯＮＨ−
である。
【００４４】
さらに好ましい実施形態では、Ｚは、
(1) −ＮＨＣＯ−；
(2) −ＮＨＣＯ−ＣＨ２−；
(3) −ＮＨＣＯＮＨ−；または
(4) −ＣＯＮＨ−
である。
別のさらに好ましい実施形態では、Ｚは、
(1) −ＮＨＣＯ−；
(2) −ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２−；
(3) −ＮＨＣＯＮＨ−；または
(4) −ＣＯＮＨ−
である。
【００４５】
式（Ｉ）において、Ｒ５は、置換基を有していてもよい５または６員環基を示す。
Ｒ５で表される「置換基を有していてもよい５または６員環基」の「５または６員環基」としては、例えば、
(1) シクロペンチル、
(2) シクロヘキシル、
(3) シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、
(4) シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、
(5) フェニル、
(6) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル）、
(7) ５または６員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル）
等が挙げられる。
【００４６】
Ｒ５で表される「置換基を有していてもよい５または６員環基」の「５または６員環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
該「５または６員環基」が、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、あるいは５または６員の単環式芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
(1) ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル；
(2) Ｃ２−６アルキニル；および
(3) 前述の置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
該「５または６員環基」が、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいは５または６員の単環式非芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
(1) ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル；
(2) オキソ；および
(3) 前述の置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００４７】
Ｒ５は、好ましくは、
(1) 置換基を有していてもよいフェニル、または
(2) 置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（特に、ピラゾリル、ピリジル）
であり、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（特に、塩素原子、臭素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
(ii) シアノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(c)(i) ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
(ii) シアノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、
(d) シアノを１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、および
(e) Ｃ２−６アルキニル（特に、１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル；または
(2)(a) ハロゲン原子（特に、臭素原子）、
(b) ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(c) Ｃ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、および
(d) フェニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（特に、ピラゾリル、ピリジル）
である。
【００４８】
式（Ｉ）において、Ｒ６は、
(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) ニトロ基、
(4) ヒドロキシ基、
(5) カルボキシ基、
(6) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(7) アミノ基、
(8) モノＣ１−６アルキルアミノ基、
(9) ジＣ１−６アルキルアミノ基、または
(10)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ニトロ基、
(iv) ヒドロキシ基、
(v) カルボキシ基、
(vi) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(vii) アミノ基、
(viii) モノＣ１−６アルキルアミノ基、および
(ix) ジＣ１−６アルキルアミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基
を示す。
【００４９】
Ｒ６は、好ましくは、
(1) ハロゲン原子（特に、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) ニトロ基、
(4) カルボキシ基、
(5) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、メトキシカルボニル）、
(6) アミノ基、
(7) ジＣ１−６アルキルアミノ基（特に、ジメチルアミノ）、または
(8) ヒドロキシ基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）
である。
【００５０】
Ｒ６は、さらに好ましくは、シアノ基である。
Ｒ６がシアノ基である化合物は、高いRaf阻害活性を有する。また、Ｒ６がシアノ基である化合物は、細胞系において高いRaf下流シグナル（ＭＥＫ，ＥＲＫなど）リン酸化抑制活性を有する。
【００５１】
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ６はＣ１−６アルコキシ基である。
【００５２】
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
化合物（Ａ）： 
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、
(1) 置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
(2) 置換基を有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）、または
(3) 置換基を有していてもよい、３ないし８員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基（特に、ピペラジニル）
であり；
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｙが、
【００５３】
【化９】
0005640014.tif 000010
【００５４】
［式中、環Ａは、
(1) Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、および
(2) ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい、ベンゼン環〔好ましくは、ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）を１ないし３個（好ましくは１または２個）有していてもよい、ベンゼン環〕である］であり；
Ｚが、
(1) −ＮＲ３ＣＯ−；
(2) −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−；
(3) −ＮＲ３ＣＯＮＲ４−；または
(4) −ＣＯＮＲ３−
（式中、各記号は前記と同意義を示す）であり；
Ｒ５が、
(1) 置換基を有していてもよいフェニル、または
(2) 置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（特に、ピラゾリル、ピリジル）
であり；
Ｒ６が、
(1) ハロゲン原子（特に、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) ニトロ基、
(4) カルボキシ基、
(5) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、メトキシカルボニル）、
(6) アミノ基、
(7) ジＣ１−６アルキルアミノ基（特に、ジメチルアミノ）、または
(8) ヒドロキシ基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）
である、化合物またはその塩。
【００５５】
化合物（Ｂ）： 
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）を１ないし３個有していてもよい、３ないし８員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基（特に、ピペラジニル）を１個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）；または
(2) Ｃ３−８シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）
であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｙが、
【００５６】
【化１０】
0005640014.tif 000011
【００５７】
［式中、環Ａは、
(1) Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、および
(2) ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい、ベンゼン環〔好ましくは、ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）を１ないし３個（好ましくは１または２個）有していてもよい、ベンゼン環〕である］であり
［好ましくは、
Ｙが、
【００５８】
【化１１】
0005640014.tif 000012
【００５９】
（式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して、ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）である）であり］；
Ｚが、
(1) −ＮＨＣＯ−；
(2) −ＮＨＣＯ−Ｗ１ｂ−
（式中、Ｗ１ｂは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）２−）である）；
(3) −ＮＨＣＯＮＨ−；または
(4) −ＣＯＮＨ−
であり；
Ｒ５が、
(1)(a) ハロゲン原子（特に、塩素原子、臭素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
(ii) シアノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(c)(i) ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
(ii) シアノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、
(d) シアノを１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、および
(e) Ｃ２−６アルキニル（特に、１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル；または
(2)(a) ハロゲン原子（特に、臭素原子）、
(b) ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(c) Ｃ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、および
(d) フェニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（特に、ピラゾリル、ピリジル）
であり；
Ｒ６が、
(1) ハロゲン原子（特に、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) ニトロ基、
(4) カルボキシ基、
(5) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、メトキシカルボニル）、
(6) アミノ基、
(7) ジＣ１−６アルキルアミノ基（特に、ジメチルアミノ）、または
(8) ヒドロキシ基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）
である、化合物またはその塩。
【００６０】
化合物（Ｃ）：
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）を１ないし３個有していてもよい、３ないし８員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基（特に、ピペラジニル）を１個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）；または
(2) Ｃ３−８シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）
であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｙが、
【００６１】
【化１２】
0005640014.tif 000013
【００６２】
［式中、環Ａは、
(1) Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、および
(2) ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい、ベンゼン環〔好ましくは、ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）を１ないし３個（好ましくは１または２個）有していてもよい、ベンゼン環〕である］であり
［好ましくは、
Ｙが、
【００６３】
【化１３】
0005640014.tif 000014
【００６４】
（式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して、ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）である）であり］；
Ｚが、
(1) −ＮＨＣＯ−；
(2) −ＮＨＣＯ−ＣＨ２−；
(3) −ＮＨＣＯＮＨ−；または
(4) −ＣＯＮＨ−
であり；
Ｒ５が、
(1)(a) ハロゲン原子（特に、塩素原子、臭素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
(ii) シアノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(c)(i) ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
(ii) シアノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、
(d) シアノを１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、および
(e) Ｃ２−６アルキニル（特に、１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル；または
(2)(a) ハロゲン原子（特に、臭素原子）、
(b) ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(c) Ｃ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、および
(d) フェニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（特に、ピラゾリル、ピリジル；なかでも、ピラゾリル）
であり；
Ｒ６が、
(1) ハロゲン原子（特に、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) ニトロ基、
(4) カルボキシ基、
(5) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、メトキシカルボニル）、
(6) アミノ基、
(7) ジＣ１−６アルキルアミノ基（特に、ジメチルアミノ）、または
(8) ヒドロキシ基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）
である、化合物またはその塩。
【００６５】
化合物（Ｄ）：
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）を１ないし３個有していてもよい、３ないし８員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基（特に、ピペラジニル）を１個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）；または
(2) Ｃ３−８シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）
であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｙが、
【００６６】
【化１４】
0005640014.tif 000015
【００６７】
［式中、環Ａは、
(1) Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、および
(2) ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい、ベンゼン環〔好ましくは、ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）を１ないし３個（好ましくは１または２個）有していてもよい、ベンゼン環〕である］であり
［好ましくは、
Ｙが、
【００６８】
【化１５】
0005640014.tif 000016
【００６９】
（式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して、ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）である）であり］；
Ｚが、
(1) −ＮＨＣＯ−；
(2) −ＮＨＣＯ−ＣＨ２−；
(3) −ＮＨＣＯＮＨ−；または
(4) −ＣＯＮＨ−
であり；
Ｒ５が、
(1)(a) ハロゲン原子（特に、塩素原子、臭素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
(ii) シアノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(c)(i) ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
(ii) シアノ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、
(d) シアノを１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、および
(e) Ｃ２−６アルキニル（特に、１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル；または
(2)(a) ハロゲン原子（特に、臭素原子）、
(b) ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(c) Ｃ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、および
(d) フェニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（特に、ピラゾリル、ピリジル；なかでも、ピラゾリル）
であり；
Ｒ６が、シアノ基
である、化合物またはその塩。
【００７０】
化合物（Ｅ）：
２−クロロ−Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（実施例３）、
Ｎ−｛７−シアノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例３２）、
Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例５０）、
Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例５１）、
Ｎ−｛７−シアノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例５３）、
またはそれらの塩。
【００７１】
化合物（Ｆ）：
２−クロロ−Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（実施例３）、
Ｎ−｛７−シアノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例３２）、
Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例５０）、
Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例５１）、
Ｎ−｛７−シアノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例５３）。
【００７２】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００７３】
以下に、化合物（Ｉ）の製造法について述べる。
以下の反応において、原料として用いられる化合物や合成中間体は、それぞれ塩であってもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
以下の反応において、生成物は反応液のままか、または粗生成物として次反応に用いてもよい。あるいは、自体公知の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー）を用いて、反応混合物から単離して、次反応に用いてもよい。
以下の反応において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、アシル化反応、ウレア化反応、アリールカップリング反応等は、特に述べない限り、自体公知の方法（例えば、ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 第２版, ACADEMIC PRESS, INC., 1989年刊に記載の方法；Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989年刊に記載の方法）に従って行われる。
以下の反応において、得られた化合物の分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。このような化学反応の例としては、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、アシル化反応、ウレア化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
【００７４】
以下の反応において、原料化合物や合成中間体が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１0アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、モノＣ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の脱保護反応（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons刊（１９８０）に記載の方法）によって行うことができる。
【００７５】
以下の反応で用いられる、略語について説明する。
溶媒における「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。
溶媒における、「芳香族炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。
溶媒における「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、フェノール等が挙げられる。
溶媒における「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。
以下の反応において、塩基としては、無機塩基または有機塩基を意味する。このような塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが挙げられる。
【００７６】
以下の反応において、アンモニウム塩としては、例えば、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが挙げられる。
以下の反応において、パラジウム錯体としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。
以下の反応において、ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）などが挙げられる。
【００７７】
（製法１）
【００７８】
【化１６】
0005640014.tif 000017
【００７９】
［式中、Ｐ１は、−ＮＨＲ３などの−Ｚ−Ｒ５に変換可能な官能基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
【００８０】
化合物（Ｉ）において、Ｚが、
（１）  −ＮＲ３ＣＯ−、
（２）  −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−、
（３）  −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−、
（４）  −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、
（５）  −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｓ−、
（６）  −ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−ＮＲ４−、
（７）  −ＮＲ３ＣＯＯ−、および
（８）  −ＮＲ３ＣＯ−ＣＯ−
【００８１】
から選ばれる基である化合物は、例えば、Ｐ１が−ＮＨＲ３である化合物(Ｉ−Ａａ)を、自体公知のアシル化などの変換反応に付すことにより製造できる。
アシル化反応は、化合物(Ｉ−Ａａ)と、化合物（Ｉ）の−Ｚ−Ｒ５部分に対応するカルボン酸、エステルまたは反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、酸イミダゾリドなど）とを反応させることにより行うことができる。
該カルボン酸、エステルまたは反応性誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ａａ）１当量に対して、通常１〜１０当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物(Ｉ−Ａａ)１当量に対して、通常１〜１０当量である。
また、この反応は必要に応じて縮合剤の存在下で行ってもよい。このような縮合剤としては、例えば、カルボジイミド系縮合試薬（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩）、リン酸系縮合試薬（例、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、化合物(Ｉ−Ａａ)１当量に対して、通常０．１〜１０当量である。
この反応は、必要に応じて、縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド）を用いてもよい。
縮合促進剤の使用量は、化合物(Ｉ−Ａａ)１当量に対して、通常０．１〜１０当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。
反応温度は、通常−３０〜１２０℃、好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜３０時間である。
原料として用いられる化合物(Ｉ−Ａａ)は、後述する方法で製造することができる。
また、化合物（Ｉ）の−Ｚ−Ｒ５部分に対応するカルボン酸、エステルまたは反応性誘導体は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。
【００８２】
化合物（Ｉ）において、Ｚが、
(１) −ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、
(２) −ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−、および
(３) −ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−Ｏ−
から選ばれる基である化合物は、例えば、Ｐ１が−ＮＨＲ３である化合物(Ｉ−Ａａ)を、自体公知のウレア化などの変換反応に付すことにより製造できる。
本反応は、化合物(Ｉ−Ａａ)と、化合物（Ｉ）の−Ｚ−Ｒ５部分に対応するイソシアナート、カルバモイルクロリド、カルバミン酸トリクロロエチルなどの反応性誘導体とを反応させることにより行うことができる。
該反応性誘導体の使用量は、化合物(Ｉ−Ａａ)１当量に対して、通常１〜１０当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物(Ｉ−Ａａ)１当量に対して、通常１〜１０当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、前記アシル化反応で例示したものが挙げられる。
反応温度は、通常−３０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜３０時間である。
原料として用いられる、化合物（Ｉ）の−Ｚ−Ｒ５部分に対応する反応性誘導体は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。
【００８３】
また、化合物（Ｉ）は、例えば、Ｐ１が−ＮＨＲ３である化合物(Ｉ−Ａａ)をトリホスゲンやカルボジイミダゾールなどのカルボニル化剤を用いて、カルバモイルクロリドやカルバモイルイミダゾリドなどの反応性中間体へと導いた後、化合物（Ｉ）の−Ｚ−Ｒ５部分に対応するアミンを反応させることによっても製造できる。
カルボニル化剤の使用量は、化合物(Ｉ−Ａａ)１当量に対して、通常１〜５当量である。
該アミンの使用量は、化合物(Ｉ−Ａａ)１当量に対して、通常１〜１０当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物(Ｉ−Ａａ)１当量に対して、通常１〜１０当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、前記アシル化反応で例示したものが挙げられる。
反応温度は、通常−３０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜３０時間である。
原料として用いられる、化合物（Ｉ）の−Ｚ−Ｒ５部分に対応するアミンは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。
【００８４】
化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ−Ａａ）は、以下の化合物（Ｉ−Ａ）を製造する製法Ａ１、Ａ２、ＢまたはＣに従って製造できる。
【００８５】
（製法Ａ１）
【００８６】
【化１７】
0005640014.tif 000018
【００８７】
[式中、Ｌ１は、脱離基を示し；Ｇは、水素原子または金属原子（例、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属；マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属）を示し；Ｐ２は、−Ｚ−Ｒ５または−Ｐ１を示し；Ｊは、水素原子、−ＳＲ７または−ＳＣＮを示し；Ｒ７は、水素原子またはメルカプト基の保護基（例、メチル、フェニル、ベンジル、ｔ−ブチル）を示す。その他の各記号は前記と同意義を示す。]
Ｌ１で表される脱離基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
（２）式：−Ｓ（Ｏ）ｋＲ８［式中、ｋは０、１または２の整数を示し；Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ６−１０アリール基（例、ベンジル、フェニル、トリル）などを示す。］で表される基；または
（３）式：−ＯＲ８［式中、Ｒ８は前記と同意義を示す。］で表される基
などが挙げられる。
【００８８】
化合物（Ｉ−Ａ）は、化合物（Ｉ−Ｂ）を自体公知の官能基変換反応に付すことにより製造できる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｂ）に対して、式：Ｒ１−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、酸イミダゾリドなど）を用いて、自体公知のアシル化反応を行ったあと、必要に応じて自体公知の官能基変換反応を行うことにより、化合物（Ｉ−Ａ）を製造できる。
アシル化反応は、前記の製法１と同様の手順で行うことができる。
Ｒ１−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体は、自体公知の方法により製造できる。
【００８９】
化合物（Ｉ−Ｂ）は、化合物（Ｉ−Ｃ）から製造できる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｂ）は、Ｊが−ＳＲ７である化合物（Ｉ−Ｃ）に対し、自体公知の脱保護反応を行ってＪを−ＳＨに変換した後、シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させることにより製造できる。
シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンの使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【００９０】
また化合物（Ｉ−Ｂ）は、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｃ）に、溶媒中で酸を作用させることによっても製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、１〜１０当量または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【００９１】
また化合物（Ｉ−Ｂ）は、Ｊが水素原子である化合物（Ｉ−Ｃ）に、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムと、臭素とを作用させることによっても製造できる。この場合、Ｒ６が電子吸引性の置換基、例えば、シアノ基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基などの方が好ましい。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
臭素の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【００９２】
あるいは、化合物（Ｉ−Ｂ）は、化合物（Ｉ−Ｄ）を自体公知の還元反応に付すことによっても製造できる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｂ）は、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｄ）を還元反応に付すことにより、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｃ）を経由することなく直接製造できる。
また化合物（Ｉ−Ｂ）は、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｄ）に、酸の存在下で還元鉄を作用させることによっても製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ）１当量に対して、１〜２０当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ）１当量に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【００９３】
化合物（Ｉ−Ｄ）は、化合物（Ｉ−Ｅ）と、化合物（Ｉ−Ｆ）とを反応させることにより製造できる。
化合物（Ｉ−Ｅ）において、Ｇは、主に、水素原子が用いられるが、金属原子でもよい。
化合物（Ｉ−Ｅ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ）１当量に対して、通常、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応はまた、塩基またはアンモニウム塩を使用してもよい。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応はまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ）１当量に対して、通常０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ）１当量に対して、通常０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜４当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
本反応で、原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｅ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造できる。
また、化合物（Ｉ−Ｆ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
【００９４】
（製法Ａ２）
【００９５】
【化１８】
0005640014.tif 000019
【００９６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す］
化合物（Ｉ−Ｃａ）は、化合物（Ｉ−Ｅ）と化合物（Ｉ−Ｇ）とを反応させることによっても製造できる。
化合物（Ｉ−Ｅ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、通常、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応はまた、塩基またはアンモニウム塩を使用してもよい。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応はまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、通常０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、通常０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜４当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
本反応で、原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｅ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造できる。
また、化合物（Ｉ−Ｇ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
【００９７】
（製法Ｂ）
【００９８】
【化１９】
0005640014.tif 000020
【００９９】
[式中、Ｌ２は脱離基を示し；Ｕは、−Ｘ−Ｇまたは−Ｘ−Ｇへ変換可能な官能基（例、−ＮＯ２、−ＯＲ９（Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、トリル）、またはＣ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）を示す。））を示し；その他の各記号は前記と同意義を示す。]
【０１００】
化合物（Ｉ−Ａ）は、化合物（Ｉ−Ｉ）と、化合物（Ｉ−Ｈ）とを反応させることによって製造できる。
化合物（Ｉ−Ｈ）において、Ｌ２で表される脱離基としては、前記Ｌ１で表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物（Ｉ−Ｉ）において、Ｇは主に水素原子が用いられるが、金属原子でもよい。
化合物（Ｉ−Ｉ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ）１当量に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基またはアンモニウム塩を用いてもよい。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応はまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ）１当量に対して、通常０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ）１当量に対して、通常０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜４当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
この反応はまた、マイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
本反応で原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｈ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１０１】
化合物（Ｉ−Ｉ）は、化合物（Ｉ−Ｊ）のＵを、自体公知の官能基変換反応に付すことにより製造できる。
例えば、Ｕが−ＮＯ２である化合物（Ｉ−Ｊ）から、自体公知の還元反応により、−Ｘ−Ｇが−ＮＨ２である化合物（Ｉ−Ｉ）を製造することができる。さらに、この化合物を、自体公知の還元的アミノ化反応、パラジウム触媒を用いた自体公知のカップリング反応などに付すことにより、−Ｘ−Ｇで表される−ＮＨ２部分にメチル基やアミノ基の保護基（例、ベンジル、ｔ−ブチル）を導入することができる。
あるいは、Ｕが−ＯＲ９である化合物（Ｉ−Ｊ）は、自体公知の脱保護反応に付すことにより、−Ｘ−Ｇが−ＯＨである化合物（Ｉ−Ｉ）を製造できる。
【０１０２】
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｊ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｊ）は、化合物（Ｉ−Ｋ）と、式：Ｒ１−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを、前記製法Ａ１と同様の手順により、自体公知のアシル化反応に付すことで製造できる。
【０１０３】
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｋ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｋ）は、化合物（Ｉ−Ｌ）から製造することができる。
例えば、Ｊが−ＳＲ７（Ｒ７は前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−Ｌ）に対し、自体公知の脱保護反応を行ってＪを−ＳＨに変換した後、シアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて、化合物（Ｉ−Ｋ）を製造することができる。
シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンの使用量は、化合物（Ｉ−Ｌ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｌ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１０４】
また、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｌ）に、溶媒中で酸を作用させることによっても、化合物（Ｉ−Ｋ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｌ）１当量に対して、１〜１０当量または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１０５】
また、Ｊが水素原子である化合物（Ｉ−Ｌ）に、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムと、臭素とを作用させることによっても、化合物（Ｉ−Ｋ）を製造できる。この場合、Ｒ６が電子吸引性の置換基、例えば、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などの方が好ましい。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物（Ｉ−Ｌ）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
臭素の使用量は、化合物（Ｉ−Ｌ）１当量に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１０６】
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｌ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｌ）は、化合物（Ｉ−Ｍ）を自体公知の還元反応に付し、ニトロ基をアミノ基に変換することによって製造できる。
あるいは、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｍ）を還元反応に付すことにより、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｌ）を経由することなく、化合物（Ｉ−Ｋ）を直接製造できる。
また、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｍ）に、酸の存在下で還元鉄を作用させることによっても、化合物（Ｉ−Ｋ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｍ）１当量に対して、１〜２０当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物（Ｉ−Ｍ）１当量に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｍ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１０７】
（製法Ｃ）
【０１０８】
【化２０】
0005640014.tif 000021
【０１０９】
[式中、Ｌ３は脱離基を示し；その他の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物（Ｉ−Ａ）は、化合物（Ｉ−Ｎ）と、化合物（Ｉ−Ｏ）とを反応させることによっても製造できる。
化合物（Ｉ−Ｎ）において、Ｇは主に水素原子が用いられるが、金属原子でもよい。
化合物（Ｉ−Ｏ）において、Ｌ３で表される脱離基としては、前記のＬ１で表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物（Ｉ−Ｎ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｏ）１当量に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基またはアンモニウム塩を用いてもよい。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ−Ｏ）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応はまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｏ）１当量に対して、通常０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ−Ｏ）１当量に対して、通常０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜４当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
本反応で原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｎ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１１０】
また、化合物（Ｉ−Ｏ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、原料化合物（Ｉ−Ｏ）は、化合物（Ｉ−Ｐ）と、式：Ｒ１−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを、前記製法Ａ１と同様の手順により、自体公知のアシル化反応に付すことで製造できる。
【０１１１】
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｐ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｐ）は、化合物（Ｉ−Ｑ）から製造することができる。
例えば、Ｊが−ＳＲ７（Ｒ７は前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−Ｑ）に対し、自体公知の脱保護反応を行ってＪを−ＳＨに変換した後、シアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて、化合物（Ｉ−Ｐ）を製造することができる。
シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンの使用量は、化合物（Ｉ−Ｑ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｑ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１１２】
また、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｑ）に、溶媒中で酸を作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｐ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｑ）１当量に対して、１〜１０当量または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１１３】
また、Ｊが水素原子である化合物（Ｉ−Ｑ）に、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムと、臭素とを作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｐ）を製造できる。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物（Ｉ−Ｑ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
臭素の使用量は、化合物（Ｉ−Ｑ）１当量に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１１４】
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｑ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｑ）は、化合物（Ｉ−Ｒ）を自体公知の還元反応に付し、ニトロ基をアミノ基に変換することによって製造できる。
あるいは、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｒ）を還元反応に付すことによっても、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｑ）を経由することなく、化合物（Ｉ−Ｐ）を直接製造できる。
また、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｒ）に、酸の存在下で還元鉄を作用させることによっても、化合物（Ｉ−Ｐ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｒ）１当量に対して、１〜２０当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物（Ｉ−Ｒ）１当量に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｒ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１１５】
化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０１１６】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【０１１７】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、
(1) 化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等）；
(2) 化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
(3) 化合物（Ｉ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１１８】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１１９】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０１２０】
化合物（Ｉ）は結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
【０１２１】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（本明細書中、「本発明化合物」と略記することがある）は、Ｒａｆ（特にＢ−Ｒａｆ）阻害活性を有し、癌の臨床上有用な予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤などを提供することができる。また、本発明化合物は、哺乳動物におけるＢ−Ｒａｆ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。
【０１２２】
本発明化合物は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ；特に、ＶＥＧＦＲ２）に対する阻害活性も有する。
【０１２３】
本発明化合物は、Ｒａｆ（特にＢ−Ｒａｆ）に対し強い阻害活性を示す。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）、溶解性（水溶性等）、他の医薬品との相互作用、安全性（急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性等）、安定性（化学的安定性、酵素に対する安定性等）等の点でも優れているので、医薬として有用である。
【０１２４】
従って、本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、Ｒａｆ（特にＢ−Ｒａｆ）阻害剤として有用である。
従って、本発明化合物は、Ｒａｆ関連疾患（増殖性疾患、免疫疾患、炎症性疾患、具体的には癌［例えば、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌]）、血管新生、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心不全、カポジ肉腫、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、嚢胞性線維症、痛み、喘息、子宮内膜症、嚢胞腎、腎炎、肝炎、皮膚炎、変形性関節症等の炎症、高血圧などの予防または治療剤；癌の増殖阻害剤；癌の転移抑制剤；アポトーシス促進剤；等の医薬として用いられる。
なかでも、本発明化合物は、大腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、黒色腫（メラノーマ）、膀胱癌、血液癌に対して有効であり、特に、本発明化合物は、黒色腫（メラノーマ）、甲状腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌に対して有効である。
【０１２５】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。
【０１２６】
本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例えば、日本薬局方に記載の方法）を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。
【０１２７】
例えば、本発明化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【０１２８】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
【０１２９】
更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。
【０１３０】
注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。
【０１３１】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）等と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【０１３２】
本発明製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。
【０１３３】
本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。
【０１３４】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
【０１３５】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。
【０１３６】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を「併用薬物」と略記する。
【０１３７】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）等が用いられる。
【０１３８】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
【０１３９】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１４０】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１４１】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１４２】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１４３】
「免疫療法剤」としては、生物反応修飾物質（例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体）等が用いられる。
【０１４４】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、
(1) ＥＧＦ（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、ＴＧＦα）；
(2) インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、インシュリン、ＩＧＦ(insulin-like growth factor)−１、ＩＧＦ−２）；
(3) ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth factor）、ＦＧＦ−１０）；
(4) その他の細胞増殖因子（例、ＣＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin）、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ（nerve growth factor）、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦβ（transforming growth factor β）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）、ヘレグリン、アンジオポエチン）；
等が用いられる。
【０１４５】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。
【０１４６】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、例えば、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。このような薬剤としては、より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Bevacizumab）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Trastuzumab、Pertuzumab）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、Imatinib、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸  2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル  エステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン  ナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸  2-ヒドロキシエチルエステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）等が用いられる。
【０１４７】
上記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、５−アザシチジン、デシタビン、ボルテゾミブ、抗腫瘍性抗体（例、抗ＣＤ２０抗体）、毒素標識抗体等も用いることができる。
【０１４８】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、例えば、
(1) 本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる；
(2) 患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる；
(3) 治療期間を長く設定することができる；
(4) 治療効果の持続を図ることができる；
(5) 本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる；等の優れた効果を得ることができる。
【０１４９】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１５０】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、
(1) 本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与；
(2) 本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与；
(3) 本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与；
(4) 本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与；
(5) 本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、次いで併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）；
等が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【０１５１】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物および／または上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
【０１５２】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加剤を適宜、適量用いることもできる。
【０１５３】
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０１５４】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【０１５５】
また、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）、または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。
コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
【０１５６】
さらに、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。
油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油）等が挙げられる。
水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。
【０１５７】
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。
【０１５８】
本発明化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【０１５９】
以下に、〔１〕本発明化合物または併用薬物の注射剤およびその調製；〔２〕本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製；および〔３〕本発明化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製；について具体的に示す。
【０１６０】
〔１〕注射剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
【０１６１】
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機塩基との塩等が挙げられる。
【０１６２】
注射剤中の本発明化合物または併用薬物の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。
【０１６３】
また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
【０１６４】
注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２ないし１２、好ましくはｐＨ２.５ないし８.０に調整するのがよい。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
【０１６５】
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば、１００ないし１２１℃の条件で５ないし３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【０１６６】
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
【０１６７】
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類；セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類；ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類；アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社製）等のアクリル酸系ポリマー；硬化ヒマシ油（例、ラブリワックス（フロイント産業製）等）等の硬化油；カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類；ポリグリセリン脂肪酸エステル；等が挙げられる。
【０１６８】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
【０１６９】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【０１７０】
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は、被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【０１７１】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
【０１７２】
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。
【０１７３】
核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
【０１７４】
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。
【０１７５】
速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等の非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
【０１７６】
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５ないし約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０ないし約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０ないし約９７ｗ/ｗ％である。
【０１７７】
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５ないし約９５ｗ/ｗ％、好ましくは約１ないし約６０ｗ/ｗ％の範囲から適宜選択することができる。
【０１７８】
速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）製）、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）製）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５ないし約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５ないし約１５ｗ/ｗ％である。
【０１７９】
速放性製剤が経口固形製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固形製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル製）））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。
【０１８０】
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。
【０１８１】
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合し、その後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。
【０１８２】
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製造して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
【０１８３】
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。
【０１８４】
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【０１８５】
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
【０１８６】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０ないし１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは、室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【０１８７】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と、本発明化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液から構成されている組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
【０１８８】
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
【０１８９】
該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白等の動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。
【０１９０】
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、本発明化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【０１９１】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
【０１９２】
製剤は、通常約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約０．１ないし約３０重量％の本発明化合物または併用薬物を含み、約１分ないし約６０分の間、好ましくは約１分ないし約１５分の間、より好ましくは約２分ないし約５分の間に（水に）本発明化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
【０１９３】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０ないし約９９重量％、好ましくは約３０ないし約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は、０ないし約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約９０重量％、好ましくは、約１０ないし約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約１０ないし約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約３０重量％、好ましくは約１０ないし約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じて含有していてもよい。
【０１９４】
本発明の併用剤の投与量は、本発明化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、癌患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【０１９５】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１ないし５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１ないし１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１ないし４回に分けて投与する。
【０１９６】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０１９７】
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約０.００１ないし２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に成型された本発明化合物約０.００５ないし１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
【０１９８】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術；（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法；（３）遺伝子療法；（４）温熱療法；（５）凍結療法；（６）レーザー焼灼法；（７）放射線療法；等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
【０１９９】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。
【０２００】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（i）各種感染病の併発に対する抗生物質（例、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与；（ii）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与；（iii）疼痛緩和のためのモルヒネ投与；（iv）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与；および（v）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与；等〕を組み合わせることもできる。
【０２０１】
前記の処置を施す前または施した後に、本発明化合物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、包接体を含む）、皮下および筋注（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
【０２０２】
手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分ないし２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月ないし６ヶ月前に１ないし３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
【０２０３】
手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分ないし２４時間後に、例えば、数週間ないし３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
【実施例】
【０２０４】
以下に、実施例、製剤例、実験例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０２０５】
実施例１
Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
【０２０６】
【化２１】
0005640014.tif 000022
【０２０７】
（ｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（２０．０ｇ，１０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（１０．８ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去し、塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを得た。３−アミノフェノール（１１．４ｇ，１０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液へ、炭酸水素ナトリウム（２６．５ｇ，３１５ｍｍｏｌ）を懸濁させた水（３１５ｍＬ）を加え、室温で激しく攪拌した。この混合液に上記で製造した塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水層を分離した。有機層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒（１：１）を用いて洗浄し、標題化合物（２７．０ｇ，９２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 6.36 - 6.65 (1H, m), 7.04 - 7.20 (2H, m), 7.27 - 7.38 (1H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 - 7.80 (1H, m), 7.91 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.01 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.44 (1H, s), 10.18 (1H, s).
【０２０８】
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（２−シアノ−４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
３−シアノ−４−フルオロニトロベンゼン（１．７６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）および３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（２．９７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液へ、炭酸カリウム（２．１７ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別した後、濾液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別した。得られた有機層を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（４．２１ｇ，９４％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 7.01 - 7.19 (2H, m), 7.55 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 - 7.80 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.89 - 7.99 (1H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 9.4, 2.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.56 (1H, s).
【０２０９】
（ｉｉｉ）Ｎ−［３−（４−アミノ−２−シアノフェノキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（２−シアノ−４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド（４．１８ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（３．４３ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）および還元鉄（２．７３ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）／水（７ｍＬ）懸濁液を８０℃で１６時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、エタノールで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）および飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．１８ｇ，８２％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 5.48 - 5.66 (2H, br s), 6.65 - 6.80 (1H, m), 6.86 - 7.05 (3H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.48 - 7.55 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 - 7.81 (1H, m), 7.84 - 7.94 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.35 (1H, s).
【０２１０】
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（１．８４ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−シアノフェノキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１．５ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（６３５ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下し、滴下終了後４時間室温で攪拌した。チオシアン酸カリウム（０．７３４ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）と臭素（２４１ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を加え、さらに１時間攪拌した。不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．３８ｇ，８１％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 6.81 - 6.91 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 - 7.67 (4H, m), 7.69 - 7.80 (1H, m), 7.84 - 7.95 (3H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.39 (1H, s).
【０２１１】
（ｖ）Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル（５９μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで結晶化し、標題化合物（１１９ｍｇ，６９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 1.09 (4H, m), 1.74 (6H, s), 1.96 - 2.10 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.68 (3H, m), 7.70 - 7.81 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.43 (1H, s), 13.01 (1H, br s).
【０２１２】
実施例２
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（７−シアノ−２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
【０２１３】
【化２２】
0005640014.tif 000023
【０２１４】
実施例１（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（３ｍＬ）溶液へ、塩化クロロアセチル（５８μＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。その混合物にトリエチルアミン（１３６μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１１０μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝０／１００→１５／８５）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物（１２６ｍｇ，６４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.37 (4H, br s), 2.56 (6H, br s), 6.89 - 7.00 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.54 - 7.68 (3H, m), 7.73 - 7.79 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.43 (1H, s). 
【０２１５】
実施例３
２−クロロ−Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
【０２１６】
【化２３】
0005640014.tif 000024
【０２１７】
（ｉ）２−（３−アミノフェノキシ）−５−ニトロベンゾニトリルの製造
２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（５．００ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）および３−アミノフェノール（３．２８ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液へ、炭酸カリウム（６．２３ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾別し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０→７０／３０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（５．０９ｇ，６６％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.48 (2H, s), 6.31 - 6.37 (1H, m), 6.38 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.51 - 6.58 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.11 - 7.20 (1H, m), 8.45 (1H, dd, J = 9.4, 2.8 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.8 Hz).
【０２１８】
（ｉｉ）Ｎ−［３−（２−シアノ−４−ニトロフェノキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
２−（３−アミノフェノキシ）−５−ニトロベンゾニトリル（２．５０ｇ，９．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（１．６２ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．１７ｇ，９２％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.09 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.17 - 7.22 (1H, m), 7.54 - 7.63 (1H, m), 7.63 - 7.72 (2H, m), 8.42 - 8.49 (1H, m), 8.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.46 (1H, br s).
【０２１９】
（ｉｉｉ）Ｎ−［３−（４−アミノ−２−シアノフェノキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｎ−［３−（２−シアノ−４−ニトロフェノキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．８１ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（２０ｍＬ）／メタノール（８０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加え、室温中、水素雰囲気下（１気圧）で６時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０→８０／２０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（２．４８ｇ，９７％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.55 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 - 6.94 (2H, m), 6.96 - 7.03 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.32 - 7.42 (1H, m), 7.41 - 7.50 (1H, m), 11.28 (1H, br s).
【０２２０】
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
チオシアン酸カリウム（２．８９ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−シアノフェノキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．４ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（１．３１ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後１２時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２４０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２４０ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルでスラリー洗浄し、標題化合物（１．６８ｇ，５９％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.89 - 7.00 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.35 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 - 7.59 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.92 (2H, s), 11.30 (1H, s).
【０２２１】
（ｖ）Ｎ−（７−シアノ−６−｛３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．５ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル（４６７μＬ，５．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→６０／４０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１．２６ｇ，６３％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.80 - 1.13 (4H, m), 1.92 - 2.11 (1H, m), 6.93 - 7.15 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.35 - 7.73 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.0 - 12.1 (1H, br s), 12.2 - 13.4 (1H, br s).
【０２２２】
（ｖｉ）Ｎ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−（７−シアノ−６−｛３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．０６ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）／メタノール（２５ｍＬ）／水（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．０５ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、中和し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で繰り返し洗浄し、標題化合物（０．７９ｇ，９５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 1.14 (4H, m), 1.96 - 2.11 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.18 - 6.30 (2H, m), 6.37 - 6.49 (1H, m), 6.98 - 7.07 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.96 (1H, br s).
【０２２３】
（ｖｉｉ）２−クロロ−Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（７６ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３６μＬ，０．４２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２ｍＬ）に溶解した。その溶液にＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１２９ｍｇ，８１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.95 - 1.05 (4H, m), 1.84 (6H, s), 1.94 - 2.08 (1H, m), 6.82 - 6.96 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.48 - 7.62 (4H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.72 (1H, s), 13.00 (1H, br s).
【０２２４】
実施例４
Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【０２２５】
【化２４】
0005640014.tif 000025
【０２２６】
実施例３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）、３，４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（８８ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（１２９ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（１１９ｍｇ，７１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.12 (4H, m), 1.97 - 2.12 (1H, m), 6.82 - 7.11 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.62 - 7.70 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, s), 10.76 (1H, s), 13.00 (1H, s).
【０２２７】
実施例５
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
【０２２８】
【化２５】
0005640014.tif 000026
【０２２９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７１ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３６μＬ，０．４２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２ｍＬ）に溶解した。その溶液に実施例３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍＬ）および飽和食塩水（７ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（１１１ｍｇ，７２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.60 - 0.78 (2H, m), 0.94 - 1.09 (6H, m), 1.68 (9H, s), 1.93 - 2.14 (2H, m), 6.76 - 6.90 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.49 - 7.57 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.03 (1H, s), 12.99 (1H, s).
【０２３０】
実施例６
Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの製造
【０２３１】
【化２６】
0005640014.tif 000027
【０２３２】
３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（７０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３６μＬ，０．４２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２ｍＬ）に溶解した。その溶液に実施例３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（９０ｍｇ，５９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 1.05 (4H, m), 1.96 - 2.12 (1H, m), 6.82 - 7.01 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.56 - 7.74 (4H, m), 7.88 (1H, s), 7.98 (1H, dt, J = 7.6, 1.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.48 (1H, s), 13.00 (1H, s).
【０２３３】
実施例７
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
【０２３４】
【化２７】
0005640014.tif 000028
【０２３５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６７ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（２９μＬ，０．３３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２ｍＬ）に溶解した。その溶液に実施例３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および飽和食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４０／６０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（７３ｍｇ，５５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.95 - 1.03 (4H, m), 1.36 (9H, s), 1.94 - 2.07 (1H, m), 6.74 - 6.83 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 - 7.48 (7H, m), 8.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.04 (1H, s), 9.61 (1H, s), 12.99 (1H, br s).
【０２３６】
実施例８
Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
【０２３７】
【化２８】
0005640014.tif 000029
【０２３８】
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（５８μＬ，０．６７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２ｍＬ）に溶解した。その溶液に実施例３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および飽和食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４０／６０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（８２ｍｇ，６７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 1.05 (4H, m), 1.88 - 2.12 (1H, m), 3.68 (3H, s), 6.73 - 6.88 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.41 - 7.57 (7H, m), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.12 (1H, s), 9.87 (1H, s), 12.99 (1H, s).
【０２３９】
実施例９
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
【０２４０】
【化２９】
0005640014.tif 000030
【０２４１】
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（７５ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３６μＬ，０．４２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２ｍＬ）に溶解した。その溶液に実施例３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）および飽和食塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝７０／３０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（１１３ｍｇ，７２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 - 1.08 (4H, m), 1.38 - 1.49 (2H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 1.95 - 2.10 (1H, m), 6.86 - 6.98 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.37 - 7.52 (2H, m), 7.52 - 7.58 (2H, m), 7.58 - 7.63 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.72 (1H, s), 13.01 (1H, br s).
【０２４２】
実施例１０
Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０２４３】
【化３０】
0005640014.tif 000031
【０２４４】
実施例３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６３ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝０／１００→５／９５）を用いて精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１７３ｍｇ，９４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 - 1.08 (4H, m), 1.99 - 2.07 (1H, m), 6.74 - 6.85 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.32 - 7.45 (2H, m), 7.62 (4H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.01 (1H, s), 9.13 (1H, s), 13.00 (1H, s).
【０２４５】
実施例１１
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
【０２４６】
【化３１】
0005640014.tif 000032
【０２４７】
実施例１（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液へ、塩化アセチル（４１μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（１２７ｍｇ，５８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.88 - 7.00 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.69 (3H, m), 7.71 - 7.79 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.43 (1H, s), 12.71 (1H, s).
【０２４８】
実施例１２
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
【０２４９】
【化３２】
0005640014.tif 000033
【０２５０】
（ｉ）Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
実施例３（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液へ、ピリジン（２０ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．８ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（６．４３ｇ，７２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 6.97 - 7.09 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.63 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.38 (1H, br s), 12.73 (1H, br s).
【０２５１】
（ｉｉ）Ｎ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミドの製造  
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６．８ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）／メタノール（２５ｍＬ）／水（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．９９ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／酢酸エチル（１：１）中に懸濁した後、不溶物を濾取し、標題化合物（２．００ｇ，３８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.24 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.20 - 6.30 (2H, m), 6.38 - 6.45 (1H, m), 7.01 - 7.15 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.67 (1H, s).
【０２５２】
（ｉｉｉ）Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（１６５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（７９μＬ，０．９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１．２ｍＬ）に溶解した。その溶液にＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１２ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、標題化合物（２６４ｍｇ，８１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.84 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.86 - 6.96 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.48 - 7.62 (4H, m), 7.63 - 7.71 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.73 (1H, s), 12.71 (1H, s).
【０２５３】
実施例１３
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンアミドの製造
【０２５４】
【化３３】
0005640014.tif 000034
【０２５５】
２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオン酸（８９ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（４０μＬ，０．４６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１ｍＬ）に溶解した。その溶液に実施例１２（ｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１００ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１２ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）および飽和食塩水（６ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノールから結晶化し、標題化合物（１３６ｍｇ，８１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.53 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.72 - 6.93 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.22 - 7.41 (3H, m), 7.48 (4H, dt, J = 11.8, 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.29 (1H, s), 12.70 (1H, s).
【０２５６】
実施例１４
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）ベンズアミドの製造
【０２５７】
【化３４】
0005640014.tif 000035
【０２５８】
（ｉ）３−（シアノメトキシ）安息香酸メチルの製造
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．００ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液へブロモアセトニトリル（２．６３ｍＬ，３９．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．８１ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ，３０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０／９０→２０／８０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（５．４３ｇ，８６％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.37 (1H, ddd, J = 7.8, 2.6, 1.3 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.6, 1.3 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz).
【０２５９】
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸メチルの製造
３−（シアノメトキシ）安息香酸メチル（６．００ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液へ、ヨウ化メチル（１５．６ｍＬ，２５１ｍｍｏｌ）を加えた後、リチウム ヘキサメチルジシラジドの１．１Ｍテトラヒドロフラン溶液（６２．８ｍＬ，６９．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で１．５時間かけて滴下し、滴下終了後−７８℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）の混合液中に注ぎ込み、有機層と水層を分離後、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００→１０／９０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（２．０７ｇ，３０％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.71 (6H, s), 3.86 (3H, s), 7.46 (1H, ddd, J = 7.8, 2,4, 1.2 Hz), 7.56 (1H, dt, J = 0.3, 7.8 Hz), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.79 (1H, ddd, J = 7.8, 2.4, 1.2 Hz).
【０２６０】
（ｉｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸の製造
３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸メチル（２．０７ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液へ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９．４４ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を６Ｎ塩酸（５ｍＬ）で中和後、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ，２０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０／９０→５０／５０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（１．０１ｇ，５１％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 7.42 (1H, ddd, J = 7.9, 2.5, 1.2 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 - 7.73 (1H, m), 7.78 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 13.18 (1H, br s).
【０２６１】
（ｉｖ）Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）ベンズアミドの製造
実施例１２（ｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１５０ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸（１１４ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（２１１ｍｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１．２ｍＬ）の混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、標題化合物（１６２ｍｇ，６９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.87 - 6.98 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 - 7.50 (2H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.63 - 7.71 (2H, m), 7.73 - 7.81 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.40 (1H, s), 12.71 (1H, s).
【０２６２】
実施例１５
Ｎ−［６−（３−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル］アミノ｝フェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミドの製造
【０２６３】
【化３５】
0005640014.tif 000036
【０２６４】
実施例１２（ｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１５０ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸  ２，２，２−トリクロロエチル（１９０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０μＬ，０．５０８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝７０／３０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物（１５５ｍｇ，５９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.26 (9H, s), 2.25 (3H, s), 6.34 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.08 - 7.18 (2H, m), 7.27 - 7.58 (7H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.42 (1H, s), 9.21 (1H, s), 12.69 (1H, s).
【０２６５】
実施例１６
Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アセトアミドの製造
【０２６６】
【化３６】
0005640014.tif 000037
【０２６７】
実施例１２（ｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１５０ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８６μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４０／６０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を２−ブタノン／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（１６５ｍｇ，７０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 6.75 - 6.81 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.33 - 7.42 (2H, m), 7.56 - 7.69 (4H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.01 (1H, s), 9.13 (1H, s), 12.70 (1H, s).
【０２６８】
実施例１７
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−４−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
【０２６９】
【化３７】
0005640014.tif 000038
【０２７０】
４−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（８３ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（４０μＬ，０．４６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２ｍＬ）に溶解した。その溶液に実施例１２（ｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１００ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（１０８ｍｇ，６６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.86 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.89 - 7.00 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.55 - 7.66 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 - 8.02 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.50 (1H, s), 12.71 (1H, s).
【０２７１】
実施例１８
Ｎ−｛６−［３−（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アセトアミドの製造
【０２７２】
【化３８】
0005640014.tif 000039
【０２７３】
実施例１２（ｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１５０ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、１−クロロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９０μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４０／６０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノールから結晶化し、標題化合物（１８６ｍｇ，７４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 6.74 - 6.87 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 - 7.29 (1H, m), 7.34 - 7.46 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.62 (1H, s), 9.74 (1H, s), 12.70 (1H, s).
【０２７４】
実施例１９
Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アセトアミドの製造
【０２７５】
【化３９】
0005640014.tif 000040
【０２７６】
実施例１２（ｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１５０ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（９１μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝８０／２０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物（１４７ｍｇ，６０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 6.70 - 6.83 (1H, m), 7.10 - 7.24 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 - 7.42 (2H, m), 7.46 - 7.58 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.92 (1H, s), 8.93 (1H, s), 12.70 (1H, s).
【０２７７】
実施例２０
Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アセトアミドの製造
【０２７８】
【化４０】
0005640014.tif 000041
【０２７９】
実施例１２（ｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１２０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６６μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝０／１００→５／９５）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールから結晶化し、標題化合物（１０６ｍｇ，５６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 6.74 - 6.80 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.19 - 7.27 (1H, m), 7.28 - 7.44 (3H, m), 7.45 - 7.64 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.00 (1H, s), 9.07 (1H, s), 12.69 (1H, s).
【０２８０】
実施例２１
Ｎ−｛６−［３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アセトアミドの製造
【０２８１】
【化４１】
0005640014.tif 000042
【０２８２】
実施例１２（ｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１２０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝０／１００→５／９５）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（１１４ｍｇ，５７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 6.73 - 6.84 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.22 - 7.28 (1H, m), 7.32 - 7.42 (2H, m), 7.54 - 7.70 (2H, m), 7.96 - 8.10 (2H, m), 9.05 (1H, s), 9.19 (1H, s), 12.70 (1H, s).
【０２８３】
実施例２２
Ｎ−［６−（３−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミドの製造
【０２８４】
【化４２】
0005640014.tif 000043
【０２８５】
実施例１２（ｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１２０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、１−イソシアナト−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（８５μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝６０／４０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（７３ｍｇ，４０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (9H, s), 2.25 (3H, s), 6.72 - 6.75 (1H, m), 7.10 - 7.22 (2H, m), 7.24 - 7.44 (6H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.59 (1H, s), 8.81 (1H, s), 12.69 (1H, s).
【０２８６】
実施例２３
２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−５−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
【０２８７】
【化４３】
0005640014.tif 000044
【０２８８】
（ｉ）２−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−ニトロベンゾニトリルの製造
３−シアノ−４−フルオロニトロベンゼン（７．０ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノール（６．８ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液へ、炭酸カリウム（８．７１ｇ，６３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２７０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１３．１ｇ，定量的）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.75 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 9.3, 2.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.8 Hz).
【０２８９】
（ｉｉ）Ｎ−［４−クロロ−５−（２−シアノ−４−ニトロフェノキシ）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
２−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−ニトロベンゾニトリル（１０ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（５．８７ｍＬ，４２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１２．６ｇ，９６％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.03 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 9.3, 2.8 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.8 Hz), 11.61 (1H, s).
【０２９０】
（ｉｉｉ）Ｎ−［５−（４−アミノ−２−シアノフェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｎ−［４−クロロ−５−（２−シアノ−４−ニトロフェノキシ）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１６．０ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）の酢酸（８５０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、還元鉄（１１．１ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、酢酸で洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（９００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）および飽和食塩水（５００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０／９０→５０／５０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１２．２ｇ，８２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.56 (2H, s), 6.86 - 6.96 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.33 (1H, s).
【０２９１】
（ｉｖ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｎ−［５−（４−アミノ−２−シアノフェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液にチオシアン酸カリウム（１．３ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（５１３ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後１２時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（０．７１ｇ，６０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.92 (2H, s), 11.41 (1H, s).
【０２９２】
（ｖ）Ｎ−（６−｛２−クロロ−４−フルオロ−５−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ｝−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．７ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル（１９１μＬ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（３４８ｍｇ，４３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 1.09 (4H, m), 1.95 - 2.12 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.47 (1H, br s), 13.02 (1H, s).
【０２９３】
（ｖｉ）Ｎ−［６−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
水素化ホウ素ナトリウム（２６６ｍｇ，７．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にメタノール（１ｍＬ）を滴下し、この懸濁液にＮ−（６−｛２−クロロ−４−フルオロ−５−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ｝−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）で精製し、目的物を含むバンドを削り取り、１０％テトラヒドロフラン／酢酸エチルで溶出した。得られた溶液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１８０ｍｇ，６４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 1.08 (4H, m), 1.93 - 2.12 (1H, m), 5.59 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.98 (1H, br s).
【０２９４】
（ｖｉｉ）２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−５−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（７５ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３６μＬ，０．４２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２ｍＬ）に溶解した。その溶液にＮ−［６−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）および飽和食塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物（８５ｍｇ，５７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 1.03 (4H, m), 1.39 - 1.52 (2H, m), 1.70 - 1.86 (2H, m), 1.93 - 2.10 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 - 7.61 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.91 - 8.05 (2H, m), 10.74 (1H, s), 13.00 (1H, br s).
【０２９５】
実施例２４
２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−５−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
【０２９６】
【化４４】
0005640014.tif 000045
【０２９７】
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（７４ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３５μＬ，０．４０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２ｍＬ）に溶解した。その溶液に実施例２３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍＬ）および飽和食塩水（７ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１２０ｍｇ，８８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 1.09 (4H, m), 1.83 (6H, s), 1.95 - 2.10 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.45 - 7.61 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.95 - 8.07 (2H, m), 10.77 (1H, s), 13.00 (1H, s).
【０２９８】
実施例２５
Ｎ−［４−クロロ−５−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
【０２９９】
【化４５】
0005640014.tif 000046
【０３００】
３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（７４ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３５μＬ，０．４０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２ｍＬ）に溶解した。その溶液に実施例２３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍＬ）および飽和食塩水（７ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（１０５ｍｇ，８３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 1.07 (4H, m), 1.54 - 1.64 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 1.93 - 2.09 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 - 7.62 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.80 - 7.91 (3H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.37 (1H, s), 13.00 (1H, br s).
【０３０１】
実施例２６
Ｎ−［４−クロロ−５−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの製造
【０３０２】
【化４６】
0005640014.tif 000047
【０３０３】
３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）安息香酸（６２ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３５μＬ，０．４０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１ｍＬ）に溶解した。その溶液に実施例２３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍＬ）および飽和食塩水（７ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（７２ｍｇ，５６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 1.08 (4H, m), 1.57 (6H, s), 1.94 - 2.09 (1H, m), 3.31 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.40 - 7.55 (1H, m), 7.63 - 7.73 (1H, m), 7.74 - 7.91 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.33 (1H, s), 13.00 (1H, s).
【０３０４】
実施例２７
Ｎ−［４−クロロ−５−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの製造
【０３０５】
【化４７】
0005640014.tif 000048
【０３０６】
３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（６８ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３５μＬ，０．４０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１ｍＬ）に溶解した。その溶液に実施例２３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍＬ）および飽和食塩水（７ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０／９０→６０／４０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（８５ｍｇ，６５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 1.05 (4H, m), 1.95 - 2.11 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.56 - 7.75 (3H, m), 7.80 - 7.91 (2H, m), 7.98 (1H, dt, J = 7.4, 1.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.48 (1H, br s), 13.00 (1H, br s).
【０３０７】
実施例２８
５−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−５−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
【０３０８】
【化４８】
0005640014.tif 000049
【０３０９】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６８ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３５μＬ，０．４０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１ｍＬ）に溶解した。その溶液に実施例２３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍＬ）および飽和食塩水（７ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝６０／４０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（３４ｍｇ，２６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.14 (4H, m), 1.95 - 2.10 (1H, m), 3.86 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.17 (1H, s), 9.92 (1H, s), 12.99 (1H, s).
【０３１０】
実施例２９
Ｎ−｛６−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０３１１】
【化４９】
0005640014.tif 000050
【０３１２】
実施例２３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６９μＬ，０．４８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝０／１００→５／９５）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（１１５ｍｇ，５２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.91 - 1.12 (4H, m), 1.95 - 2.06 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.55 - 7.68 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 10.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.50 (1H, s), 13.00 (1H, s).
【０３１３】
実施例３０
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造
【０３１４】
【化５０】
0005640014.tif 000051
【０３１５】
（ｉ）２−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−５−ニトロベンゾニトリルの製造
３−シアノ−４−フルオロニトロベンゼン（９．３６ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−フルオロフェノール（７．１６ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液へ、炭酸カリウム（１１．７ｇ，８４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２７０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２７０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１５．６ｇ，定量的）をベージュ色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.55 (2H, s), 6.33 - 6.46 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 7.6, 3.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 11.1, 8.7 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 9.4, 2.7 Hz), 8.83 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０３１６】
（ｉｉ）Ｎ−［５−（２−シアノ−４−ニトロフェノキシ）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
２−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−５−ニトロベンゾニトリル（１０ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（９．９９ｍＬ，４７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル（４５０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ×２）および飽和食塩水（５００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１２．６ｇ，９３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.06 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.35 - 7.45 (1H, m), 7.51 - 7.63 (2H, m), 8.47 (1H, dd, J = 9.4, 2.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 11.51 (1H, s).
【０３１７】
（ｉｉｉ）Ｎ−［５−（４−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｎ−［５−（２−シアノ−４−ニトロフェノキシ）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６．００ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１６０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（６００ｍｇ）を加え、室温中、水素雰囲気下（１気圧）で２時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（５．４４ｇ，９９％）を灰色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.53 (2H, s), 6.84 - 7.00 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J = 6.2, 3.2 Hz), 7.33 (1H, t, J = 9.5 Hz), 11.20 (1H, br s).
【０３１８】
（ｉｖ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
チオシアン酸カリウム（７．７２ｇ，７９．４ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ、Ｎ−［５−（４−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．４ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）溶液を加え、更に室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（５．０５ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後１２時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２５０ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（５．３６ｇ，８５％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.10 - 7.19 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J = 6.1, 3.1 Hz), 7.42 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.91 (2H, s), 11.34 (1H, s).
【０３１９】
（ｖ）Ｎ−（７−シアノ−６−｛４−フルオロ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へ、ピリジン（１．０ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（３９５μＬ，４．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。ピリジン（４．０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（１００μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ×２）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（４１０ｍｇ，３８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.95 - 1.05 (4H, m), 1.97 - 2.09 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 - 7.28 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 9.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.36 (1H, s), 12.99 (1H, s).
【０３２０】
（ｖｉ）Ｎ−［６−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
水素化ホウ素ナトリウム（５８６ｍｇ，１５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液にメタノール（３ｍＬ）を滴下した。この懸濁液にＮ−（７−シアノ−６−｛４−フルオロ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３６０ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝８０／２０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（１９４ｍｇ，６８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.07 (4H, m), 1.95 - 2.08 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.16 - 6.35 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J = 7.6, 3.0 Hz), 6.96 - 7.11 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.94 (1H, br s).
【０３２１】
（ｖｉｉ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（６０ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（２９μＬ，０．３４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２ｍＬ）に溶解した。その溶液にＮ−［６−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（８４ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）および飽和食塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（９２ｍｇ，５９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 1.10 (4H, m), 1.39 - 1.49 (2H, m), 1.75 - 1.86 (2H, m), 1.96 - 2.09 (1H, m), 6.99 - 7.12 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 - 7.52 (2H, m), 7.54 - 7.69 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.62 (1H, s), 12.99 (1H, s).
【０３２２】
実施例３１
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造
【０３２３】
【化５１】
0005640014.tif 000052
【０３２４】
３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（５１ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（２９μＬ，０．３４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２ｍＬ）に溶解した。その溶液に実施例３０（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（８４ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）および飽和食塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４０／６０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（１０５ｍｇ，８６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 - 1.06 (4H, m), 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 1.97 - 2.10 (1H, m), 7.06 - 7.21 (2H, m), 7.35 - 7.63 (4H, m), 7.80 - 7.92 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.29 (1H, s), 12.98 (1H, s).
【０３２５】
実施例３２
Ｎ−｛７−シアノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０３２６】
【化５２】
0005640014.tif 000053
【０３２７】
実施例３０（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７５μＬ，０．５２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝６０／４０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（１１５ｍｇ，５１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.84 - 1.22 (4H, m), 1.86 - 2.07 (1H, m), 6.68 - 6.92 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 11.0, 9.1 Hz), 7.55 - 7.73 (4H, m), 7.91 - 8.13 (2H, m), 8.87 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.51 (1H, s), 12.99 (1H, s).
【０３２８】
実施例３３
２−クロロ−Ｎ−［５−（｛７−シアノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
【０３２９】
【化５３】
0005640014.tif 000054
【０３３０】
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（１０８ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（５２μＬ，０．６０１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１．５ｍＬ）に溶解した。その溶液に実施例３０（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（１１６ｍｇ，５０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.90 - 1.10 (4H, m), 1.84 (6H, s), 1.93 - 2.12 (1H, m), 7.07 (1H, dt, J = 8.8, 3.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 10.1, 9.2 Hz), 7.46 - 7.72 (3H, m), 7.81 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 8.04 (1H, d), 10.65 (1H, s), 12.99 (1H, s).
【０３３１】
実施例３４
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
【０３３２】
【化５４】
0005640014.tif 000055
【０３３３】
（ｉ）Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
実施例３０（ｉｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．５ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ、ピリジン（２０ｍＬ）および塩化アセチル（４０３μＬ，５．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（７４０ｍｇ，４５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 - 7.27 (1H, m), 7.33 - 7.39 (1H, m), 7.41 - 7.51 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.38 (1H, s), 12.71 (1H, s).
【０３３４】
（ｉｉ）Ｎ−［６−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミドの製造
水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ，７９．４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液にメタノール（６ｍＬ）を滴下した。この懸濁液にＮ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０→１００／０）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（２６０ｍｇ，４８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.24 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.27 (1H, dt, J = 8.7, 3.3 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 7.6, 3.0 Hz), 6.98 - 7.16 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.67 (1H, s).
【０３３５】
（ｉｉｉ）Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（１５６ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（７５μＬ，０．８７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２ｍＬ）に溶解した。その溶液にＮ−［６−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（２００ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４０／６０→１００／０）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝７０／３０→１００／０）で順次精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１６４ｍｇ，５１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.84 (6H, s), 2.24 (3H, s), 7.07 (1H, dt, J = 8.8, 3.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 - 7.46 (1H, m), 7.47 - 7.61 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 6.3, 3.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.65 (1H, s), 12.69 (1H, s).
【０３３６】
実施例３５
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
【０３３７】
【化５５】
0005640014.tif 000056
【０３３８】
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（６６ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３７μＬ，０．４３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１ｍＬ）に溶解した。その溶液に実施例３４（ｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１００ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝６０／４０→１００／０）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝６０／４０→１００／０）で順次精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（４３ｍｇ，２８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.25 (3H, s), 7.05 - 7.21 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 10.0, 9.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.71 - 7.81 (1H, m), 7.88 - 7.96 (1H, m), 8.00 - 8.09 (2H, m), 10.31 (1H, s), 12.69 (1H, s).
【０３３９】
実施例３６
３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
【０３４０】
【化５６】
0005640014.tif 000057
【０３４１】
（ｉ）３−（４−アミノ−２−ニトロフェノキシ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１．０ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（１．８０ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液へ、炭酸カリウム（１．３２ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾別し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（１．７０ｇ，６４％）を橙赤色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.76 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.05 - 7.15 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.40 - 7.55 (3H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.63 - 7.77 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, s), 10.57 (1H, s).
【０３４２】
（ｉｉ）３−［（２−アミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（７４０ｍｇ，７．６４ｍｍｏｌ）の酢酸（２２ｍＬ）溶液に３−（４−アミノ−２−ニトロフェノキシ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（８００ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（３２０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、室温で６時間攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（２９０ｍｇ，３２％）を橙赤色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.17 - 7.27 (2H, m), 7.41 - 7.49 (1H, m), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.67 - 7.81 (2H, m), 7.90 (2H, br. s.), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (1H, s), 10.58 (1H, s).
【０３４３】
（ｉｉｉ）３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
３−［（２−アミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル（７６μＬ，０．８４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４０／６０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（９７ｍｇ，４２％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.95 - 1.05 (4H, m), 2.00 - 2.09 (1H, m), 7.29 - 7.35 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 - 7.63 (2H, m), 7.64 - 7.69 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (1H, br s), 10.58 (1H, s), 12.91 (1H, br s).
【０３４４】
実施例３７
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
【０３４５】
【化５７】
0005640014.tif 000058
【０３４６】
（ｉ）Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ニトロフェノキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例１（ｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（２０ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１０．９ｇ，６９．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液へ、炭酸セシウム（３３．８ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）および飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（２３．８ｇ，８２％）を橙赤色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 5.71 (2H, s), 6.61 - 6.74 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.39 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.45 - 7.52 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 - 7.79 (1H, m), 7.90 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.33 (1H, s).
【０３４７】
（ｉｉ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（１８．６ｇ，１９２ｍｍｏｌ）の酢酸（１．０Ｌ）溶液にＮ−［３−（４−アミノ−２−ニトロフェノキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２０ｇ，４８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１０分間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、臭素（８．０５ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、室温で１６時間攪拌した。その後、チオシアン酸カリウム（９．３ｇ，９６ｍｍｏｌ）および臭素（４．０２ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液を追加し、室温でさらに４時間攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）に懸濁し、水（３００ｍＬ）を加えた後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ×２）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（７．８ｇ，３４％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 6.71 - 6.88 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.51 - 7.63 (2H, m), 7.67 - 7.78 (2H, m), 7.83 - 7.93 (3H, m), 7.98 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.34 (1H, s).
【０３４８】
（ｉｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（３．０ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液へ、４℃下、塩化シクロプロパンカルボニル（１．１５ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し、標題化合物（２．７１ｇ，７９％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.95 - 1.05 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.98 - 2.09 (1H, m), 6.81 - 6.92 (1H, m), 7.33 - 7.47 (2H, m), 7.49 - 7.65 (3H, m), 7.71 - 7.78 (1H, m), 7.90 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.38 (1H, s), 12.90 (1H, br s).
【０３４９】
実施例３８
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
【０３５０】
【化５８】
0005640014.tif 000059
【０３５１】
実施例３７（ｉｉ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジメチルアセタミド（２ｍＬ）溶液へ塩化クロロアセチル（５５μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）および飽和食塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。その混合物にトリエチルアミン（１３０μＬ，０．９５ｍｍｏｌ）、および１−メチルピペラジン（１０５μＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）および飽和食塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝０／１００→１５／８５）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物（１６２ｍｇ，８４％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.36 (4H, br s), 2.45 - 2.63 (6H, m), 6.81 - 6.90 (1H, m), 7.32 - 7.45 (2H, m), 7.51 - 7.64 (3H, m), 7.70 - 7.77 (1H, m), 7.85 - 7.93 (1H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.38 (1H, s).
【０３５２】
実施例３９
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
【０３５３】
【化５９】
0005640014.tif 000060
【０３５４】
実施例３７（ｉｉ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液へ、塩化アセチル（３９μＬ，０．５４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物（１１２ｍｇ，５２％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.81 - 6.90 (1H, m), 7.31 - 7.45 (2H, m), 7.52 - 7.61 (3H, m), 7.71 - 7.78 (1H, m), 7.83 - 7.93 (1H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.39 (1H, s), 12.61 (1H, s).
【０３５５】
実施例４０
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
【０３５６】
【化６０】
0005640014.tif 000061
【０３５７】
（ｉ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの製造
３−アミノフェノール（２５ｇ，２２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（４１ｍＬ，２９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ×２）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ×２）および飽和食塩水（５００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（４５．５ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.56 - 6.67 (1H, m), 7.02 - 7.11 (1H, m), 7.13 - 7.25 (2H, m), 9.63 (1H, s), 11.10 (1H, s).
【０３５８】
（ｉｉ）Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ニトロフェノキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（５．０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−ニトロアニリン（３．８ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液へ、炭酸セシウム（８．０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾別し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）および飽和食塩水（２５０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→７０／３０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．０３ｇ，３６％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.75 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.02 - 7.11 (1H, m), 7.20 (2H, br s), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.40 - 7.50 (1H, m), 11.24 (1H, s).
【０３５９】
（ｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
チオシアン酸カリウム（４．３ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ニトロフェノキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．０２ｇ，８．８５ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（１．９８ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、室温で１６時間攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４０／６０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（１．２９ｇ，３７％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.83 - 6.94 (1H, m), 7.17 - 7.29 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.45 - 7.52 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.90 (2H, s), 11.24 (1H, br s).
【０３６０】
（ｉｖ）Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ、ピリジン（２．４ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（３４０μＬ，４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色粉末として得た。このものはこれ以上の精製を行わず、次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.26 (3H, s), 6.92 - 6.98 (1H, m), 7.30 - 7.49 (3H, m), 7.50 - 7.64 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.32 (1H, br s), 12.62 (1H, br s).
【０３６１】
（ｖ）Ｎ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミドの製造
実施例４０（ｉｖ）で製造したＮ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（理論量：３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３．５ｍＬ）／メタノール（４．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（０．４６ｇ，４５％（２工程収率））を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.14 - 6.24 (2H, m), 6.33 - 6.41 (1H, m), 7.02 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.56 (1H, s).
【０３６２】
（ｖｉ）Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（３６０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１７２μＬ，２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２．５ｍＬ）に溶解した。その溶液にＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（４６０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０→１００／０）、および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝７０／３０→１００／０）で順次精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を２−ブタノン／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（３００ｍｇ，４１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.83 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 7.5, 2.4 Hz), 7.32 - 7.42 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.48 - 7.61 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.67 (1H, s), 12.61 (1H, s).
【０３６３】
実施例４１
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
【０３６４】
【化６１】
0005640014.tif 000062
【０３６５】
（ｉ）２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（３．０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６７ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（１．３５ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去し、塩化２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを得た。３−アミノ−４−フルオロフェノール（１．６２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ、炭酸水素ナトリウム（３．２２ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）を懸濁させた水（４０ｍＬ）を加え、室温で激しく攪拌した。この混合液に０℃下、上記で製造した塩化２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水層を分離した。有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（４．１３ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.84 (6H, s), 6.52 - 6.64 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 6.6, 3.0 Hz), 7.46 - 7.59 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.5, 2.2 Hz), 9.46 (1H, s), 10.33 (1H, s).
【０３６６】
（ｉｉ）Ｎ−［５−（４−アミノ−２−ニトロフェノキシ）−２−フルオロフェニル］−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（２．０ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−ニトロアニリン（９４０ｍｇ，６．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液へ、炭酸セシウム（２．９４ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水（１２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．６６ｇ，５９％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.84 (6H, s), 5.71 (2H, s), 6.72 (1H, dt, J = 9.0, 3.6 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.01 - 7.11 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.21 - 7.32 (1H, m), 7.44 - 7.60 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 10.51 (1H, s).
【０３６７】
（ｉｉｉ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（１．６３ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ、Ｎ−［５−（４−アミノ−２−ニトロフェノキシ）−２−フルオロフェニル］−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１．５７ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（９６６ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、室温で２時間攪拌した。臭素（４００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を追加し、さらに６時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）および飽和食塩水（５００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（４５８ｍｇ，２６％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.84 (6H, s), 6.79 - 6.89 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 - 7.35 (1H, m), 7.45 - 7.61 (2H, m), 7.62 - 7.74 (3H, m), 7.87 (2H, s), 10.56 (1H, s).
【０３６８】
（ｉｖ）Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１９９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液へ、塩化アセチル（４１μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝６０／４０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１２５ｍｇ，５８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.84 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.93 - 7.00 (1H, m), 7.28 - 7.43 (2H, m), 7.44 - 7.61 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.3, 3.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.61 (1H, s), 12.60 (1H, br s).
【０３６９】
実施例４２
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造
【０３７０】
【化６２】
0005640014.tif 000063
【０３７１】
実施例４１（ｉｉｉ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液へ、ピリジン（１６０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（３９μＬ，０．４２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ピリジン（１６０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（１０μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝６０／４０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルで結晶化し、標題化合物（５４ｍｇ，３２％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.96 - 1.05 (4H, m), 1.84 (6H, s), 1.99 - 2.08 (1H, m), 6.90 - 7.04 (1H, m), 7.30 - 7.41 (2H, m), 7.47 - 7.59 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.61 (1H, s), 12.90 (1H, s).
【０３７２】
実施例４３
Ｎ−［３−（｛７−アミノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
【０３７３】
【化６３】
0005640014.tif 000064
【０３７４】
実施例３７（ｉｉｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミド（２．５ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（２０ｍＬ）／メタノール（５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（２５０ｍｇ）を加え、室温中、水素雰囲気下（３気圧）で２４時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（８７０ｍｇ，３７％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.84 - 1.03 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.88 - 2.04 (1H, m), 5.28 (2H, br s), 6.72 (1H, dd, J = 8.1, 2.8 Hz), 6.93 - 7.09 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.46 - 7.53 (1H, m), 7.53 - 7.60 (1H, m), 7.67 - 7.78 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.30 (1H, s), 12.51 (1H, br s).
【０３７５】
実施例４４
Ｎ−［３−（｛７−クロロ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
【０３７６】
【化６４】
0005640014.tif 000065
【０３７７】
実施例４３で製造したＮ−［３−（｛７−アミノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（７７ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（１５７ｍｇ，１．１７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液へ、亜硝酸イソアミル（１５７μＬ，１．１７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物（６４ｍｇ，３１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 1.02 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.95 - 2.08 (1H, m), 6.71 - 6.82 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.52 - 7.63 (2H, m), 7.69 - 7.80 (2H, m), 7.84 - 7.92 (1H, m), 7.98 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.34 (1H, s), 12.87 (1H, br s).
【０３７８】
実施例４５
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−７−（ジメチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
【０３７９】
【化６５】
0005640014.tif 000066
【０３８０】
実施例４３で製造したＮ−［３−（｛７−アミノ−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液へ、パラホルムアルデヒド（３６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（７２ｍｇ，６８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.04 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.90 - 2.06 (1H, m), 2.81 (6H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.40 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.44 - 7.53 (2H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 - 7.77 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.97 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.31 (1H, s), 12.60 (1H, br s).
【０３８１】
実施例４６
６−［３−（｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチルの製造
【０３８２】
【化６６】
0005640014.tif 000067
【０３８３】
（ｉ）２−［３−（｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−５−ニトロ安息香酸メチルの製造
実施例１（ｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（５．０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（３．５５ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液へ、炭酸カリウム（３．６８ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。不溶物を濾別し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（８．４５ｇ，９８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 3.88 (3H, s), 6.90 - 6.99 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.43 - 7.53 (1H, m), 7.55 - 7.64 (1H, m), 7.64 - 7.71 (2H, m), 7.72 - 7.81 (1H, m), 7.88 - 7.95 (1H, m), 8.02 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 9.3, 3.0 Hz), 8.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 10.49 (1H, s).
【０３８４】
（ｉｉ）５−アミノ−２−［３−（｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸メチルの製造
２−［３−（｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−５−ニトロ安息香酸メチル（４．００ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（２０ｍＬ）／メタノール（４０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（４００ｍｇ）を加え、室温中、水素雰囲気下（１気圧）で１４時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．４２ｇ，９２％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.69 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.44 - 6.63 (1H, m), 6.71 - 6.96 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.19 - 7.32 (2H, m), 7.39 - 7.44 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.68 - 7.80 (1H, m), 7.83 - 7.94 (1H, m), 7.98 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.28 (1H, s)．
【０３８５】
（ｉｉｉ）２−アミノ−６−［３−（｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチルの製造
チオシアン酸カリウム（１．０２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ、５−アミノ−２−［３−（｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸メチル（１．１３ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を加え、更に室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（４６０ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、室温で３時間攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４０／６０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．１５ｇ，９０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 3.74 (3H, s), 6.65 - 6.73 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 - 7.38 (2H, m), 7.44 - 7.63 (5H, m), 7.67 - 7.77 (1H, m), 7.82 - 7.91 (1H, m), 7.97 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.29 (1H, s).
【０３８６】
（ｉｖ）６−［３−（｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチルの製造
２−アミノ−６−［３−（｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチル（０．９２ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル（３７１μＬ，４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁し、炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４０／６０→１００／０）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４０／６０→６０／４０）で順次精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（７０６ｍｇ，６８％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.98 (4H, d, J = 4.2 Hz), 1.73 (6H, s), 1.96 - 2.08 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.72 - 6.79 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 - 7.42 (2H, m), 7.49 - 7.63 (2H, m), 7.69 - 7.77 (1H, m), 7.88 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.97 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.31 (1H, s), 12.69 (1H, br s).
【０３８７】
実施例４７
６−［３−（｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸の製造
【０３８８】
【化６７】
0005640014.tif 000068
【０３８９】
実施例４６（ｉｖ）で製造した６−［３−（｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチル（５７０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１５０ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で希釈した。水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝０／１００→１０／９０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（３００ｍｇ，５４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 1.01 (4H, m), 1.72 (6H, s), 1.94 - 2.09 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 - 7.36 (2H, m), 7.47 - 7.61 (2H, m), 7.68 - 7.77 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.92 - 7.99 (2H, m), 10.30 (1H, s), 12.61 (1H, s), 13.55 (1H, br s).
【０３９０】
実施例４８
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
【０３９１】
【化６８】
0005640014.tif 000069
【０３９２】
実施例４６（ｉｖ）で製造した６−［３−（｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に４℃下、トリエチルアミン（１０１μＬ，０．７３８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（９６μＬ，０．７３８ｍｍｏｌ）を加え、４℃で３０分間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈後、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０→６０／４０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１０８ｍｇ，５５％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 1.00 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.93 - 2.07 (1H, m), 4.74 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.65 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.66 - 6.77 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.37 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 - 7.79 (1H, m), 7.83 - 7.92 (1H, m), 7.97 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.33 (1H, s), 12.51 (1H, br s).
【０３９３】
実施例４９
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの製造
【０３９４】
【化６９】
0005640014.tif 000070
【０３９５】
実施例１２（ｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１４１ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（１７６ｍｇ，０．８７２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（３３１ｍｇ，０．８７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を８５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４０／６０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１／１）から再結晶し、標題化合物（１５４ｍｇ，６９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 3.77 (2H, s), 6.76 - 6.92 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.31 - 7.42 (2H, m), 7.43 - 7.49 (1H, m), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.67 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.38 (1H, s), 12.70 (1H, s).
【０３９６】
実施例５０
Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０３９７】
【化７０】
0005640014.tif 000071
【０３９８】
実施例３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（１３８ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（２６０ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）の混合物を８５℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１／２）から再結晶し、標題化合物（８７ｍｇ，５７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 1.11 (4H, m), 1.93 - 2.11 (1H, m), 3.77 (2H, s), 6.79 - 6.91 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 - 7.43 (2H, m), 7.43 - 7.48 (1H, m), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.67 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.38 (1H, s), 12.99 (1H, s).
【０３９９】
実施例５１
Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０４００】
【化７１】
0005640014.tif 000072
【０４０１】
炭酸ビス（トリクロロメチル）（５９．３ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に４℃下、実施例３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５８μＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。反応混合物に６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１８５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝０／１００→１０／９０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１／１）から再結晶し、標題化合物（７９ｍｇ，２６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 1.09 (4H, m), 1.95 - 2.10 (1H, m), 6.75 - 6.86 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 - 7.29 (1H, m), 7.33 - 7.45 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.17 (1H, s), 9.35 (1H, s), 13.00 (1H, br s).
【０４０２】
実施例５２
Ｎ−｛７−シアノ−６−［３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０４０３】
【化７２】
0005640014.tif 000073
【０４０４】
炭酸ビス（トリクロロメチル）（５９．３ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に４℃下、実施例３（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５８μＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。反応混合物に５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１８５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝０／１００→１０／９０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１／１）から再結晶し、標題化合物（１１３ｍｇ，３７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 1.09 (4H, m), 1.98 - 2.14 (1H, m), 6.77 - 6.89 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.26 - 7.33 (1H, m), 7.35 - 7.45 (1H, m), 7.49 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 8.54 - 8.71 (1H, m), 9.82 (1H, s), 10.16 (1H, s), 12.99 (1H, br s).
【０４０５】
実施例５３
Ｎ−｛７−シアノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０４０６】
【化７３】
0005640014.tif 000074
【０４０７】
（ｉ）Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの製造 
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（４．１ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２．１ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去し、塩化［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチルを得た。３−アミノ−４−フルオロフェノール（２．４３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ、炭酸水素ナトリウム（２．４１ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）を懸濁させた水（３０ｍＬ）を加え、室温で激しく攪拌した。この混合液に上記で製造した塩化［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチルのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３０分間攪拌した。反応混合液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水層を分離した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、得られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（５．８４ｇ，９８％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.85 (2H, s), 6.46 (1H, dt, J = 8.6, 3.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 11.0, 8.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 6.6, 3.0 Hz), 7.46 - 7.69 (3H, m), 7.71 (1H, s), 9.35 (1H, s), 9.89 (1H, s).
【０４０８】
（ｉｉ）Ｎ−［５−（２−シアノ−４−ニトロフェノキシ）−２−フルオロフェニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの製造
３−シアノ−４−フルオロニトロベンゼン（０．５３０ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１．００ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液へ、炭酸カリウム（０．５３０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別した。得られた有機層を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．３８ｇ，９４％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.91 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.08 - 7.16 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J = 10.7, 9.0 Hz), 7.52 - 7.66 (3H, m), 7.70 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J = 6.6, 3.0 Hz), 8.39 - 8.44 (1H, m), 8.84 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.31 (1H, s).
【０４０９】
（ｉｉｉ）Ｎ−［５−（４−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロフェニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの製造
Ｎ−［５−（２−シアノ−４−ニトロフェノキシ）−２−フルオロフェニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１．３６ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（１６０ｍｇ）を加え、室温中、水素雰囲気下（１気圧）で５時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（１．１７ｇ，９２％）をベージュ色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.72 (1H, dt, J = 8.8, 3.5 Hz), 6.80 - 7.01 (3H, m), 7.26 (1H, dd, J = 10.6, 9.1 Hz), 7.49 - 7.65 (4H, m), 7.68 (1H, s), 10.10 (1H, s).
【０４１０】
（ｉｖ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの製造 
Ｎ−［５−（４−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロフェニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１．１５ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に、チオシアン酸カリウム（１．２２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（６５２ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）の酢酸（６．５ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下し、滴下終了後１２時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸（５０ｍＬ）で希釈し、不溶物を濾別した。不溶物を酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）および飽和食塩水（１２０ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．１３ｇ，８７％）をベージュ色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (2H, s), 6.76 - 7.01 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 10.6, 9.1 Hz), 7.44 - 7.66 (4H, m), 7.68 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.87 (2H, s), 10.17 (1H, s).
【０４１１】
（ｖ）Ｎ−｛７−シアノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−７−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（９８０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（８ｍＬ）溶液へ、ピリジン（２４２μＬ，３．０２ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（２５５μＬ，２．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に塩化シクロプロパンカルボニル（２５５μＬ，２．８１ｍｍｏｌ）を追加し、室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。淡褐色の油状残渣をエタノール／水（１／１）から結晶化し、標題化合物（１．０６ｇ，９５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.05 (4H, m), 1.97 - 2.13 (1H, m), 3.88 (2H, s), 6.97 (1H, dt, J = 8.7, 3.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 10.6, 9.1 Hz), 7.49 - 7.64 (3H, m), 7.68 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.21 (1H, s), 12.97 (1H, s).
【０４１２】
実施例５４
２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−６−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチルの製造
【０４１３】
【化７４】
0005640014.tif 000075
【０４１４】
（ｉ）２−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−５−ニトロ安息香酸メチルの製造 
２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（１．６５ｇ，８．２９ｍｍｏｌ）および実施例５３（ｉ）で製造したＮ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（２．６０ｇ，８．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）溶液へ、炭酸カリウム（１．７２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（９０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ９０ｍＬ）および飽和食塩水（９０ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別した。得られた有機層を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．７８ｇ，９３％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.85 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.97 (1H, dt, J = 8.6, 3.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 7.49 - 7.66 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J = 6.6, 5.7 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.25 (1H, s).
【０４１５】
（ｉｉ）５−アミノ−２−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸メチルの製造 
２−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−５−ニトロ安息香酸メチル（３．７５ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（４００ｍｇ）を加え、室温中、水素雰囲気下（１気圧）で６時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０→８０／２０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（３．０９ｇ，８７％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.63 (3H, s), 3.84 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.53 (1H, dt, J = 8.9, 3.5 Hz), 6.70 - 6.85 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 10.6, 9.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.51 - 7.65 (3H, m), 7.68 (1H, s), 9.99 (1H, s).
【０４１６】
（ｉｉｉ）２−アミノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチルの製造 
５−アミノ−２−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸メチル（３．００ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）の酢酸（７０ｍＬ）溶液に、チオシアン酸カリウム（２．３７ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（１．２７ｍｇ，７．９２ｍｍｏｌ）の酢酸（３５ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下し、滴下終了後、室温で３６時間攪拌した。不溶物を濾別し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）から再結晶し、標題化合物（２．７８ｇ，８８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.72 (3H, s), 3.84 (2H, s), 6.63 (1H, dt, J = 8.8, 3.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 10.6, 9.1 Hz), 7.49 - 7.63 (7H, m), 7.67 (1H, s), 10.05 (1H, s).
【０４１７】
（ｉｖ）２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−６−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチルの製造
２−アミノ−６−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチル（２．５０ｍｇ，４．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ、ピリジン（７７０μＬ，９．６２ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（７９０μＬ，８．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４０／６０→８０／２０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた淡黄色残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３／２）から再結晶し、標題化合物（２．２５ｇ，８０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.10 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.71 (1H, dt, J = 8.8, 3.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 10.6, 9.1 Hz), 7.49 - 7.65 (4H, m), 7.67 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.09 (1H, s), 12.67 (1H, s).
【０４１８】
実施例５５
２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−６−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸の製造
【０４１９】
【化７５】
0005640014.tif 000076
【０４２０】
実施例５４（ｉｖ）で製造した２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−６−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチル（１．５０ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）／メタノール（８ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．０５ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、中和し、減圧下で有機溶媒を留去した。得られた残渣を濾取後、水で繰り返し洗浄し、標題化合物（１．２７ｇ，８３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.77 - 1.13 (4H, m), 1.93 - 2.11 (1H, m), 3.84 (2H, s), 6.67 (1H, dt, J = 8.9, 3.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 10.6, 9.1 Hz), 7.48 - 7.64 (4H, m), 7.66 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.07 (1H, s), 12.61 (1H, s), 13.54 (1H, br s).
【０４２１】
製剤例１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物          ４０ｍｇ
（２）ラクトース                        ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                    ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム            １ｍｇ
１カプセル                            １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０４２２】
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物          ４０ｍｇ
（２）ラクトース                        ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                    １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース                ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ０．５ｍｇ
１錠                                  １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０４２３】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【０４２４】
実験例１
ヒトＢＲＡＦ遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＢＲＡＦ遺伝子のクローニングは、ｈｕｍａｎ  Ｔｅｓｔｉｓ  ｃＤＮＡ  ｌｉｂｒａｒｙ（クロンテック社）を鋳型としたＰＣＲを行って実施した。ＰＣＲに使用したプライマーは、ＢＲＡＦ遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．：  ＮＭ＿００４３３３）情報より、ＢＲＡＦキナーゼドメイン部分をコードする領域に、タンパクのＮ末にＦｌａｇが付加するように、Ｆｌａｇペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマーの塩基配列を以下に示す。
ＢＲＡＦ−Ｕ：５’−ＡＡＡＧＡＡＴＴＣＡＣＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＣＣＣＣＴＧＣＣＴＣＡＴＴＡＣＣＴＧＧＣＴ−３’（配列番号：１）および
ＢＲＡＦ−Ｌ：５’−ＡＡＡＡＧＴＣＧＡＣＴＣＡＧＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＡＣＧＣＡＣＣＡＴＡＴ−３’（配列番号：２）
ＰＣＲ反応はＰｙｒｏｂｅｓｔ（宝酒造）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収した。回収したＤＮＡ断片を、制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションして発現プラスミドｐＦＢ−ＢＲＡＦを作製し、挿入断片の塩基配列を確認した。さらに、Ｑｕｉｃｋ  ｃｈａｎｇｅ  Ｓｉｔｅ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｋｉｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を用いてＶ６００Ｅへの変異を導入した。用いたプライマーの塩基配列を以下に示す。
Ｖ６００Ｅ−Ｕ：５’−ＧＧＴＣＴＡＧＣＴＡＣＡＧＡＧＡＡＡＴＣＴＣＧＡＴＧＧＡＧ−３’（配列番号：３）および
Ｖ６００Ｅ−Ｌ：５’−ＣＴＣＣＡＴＣＧＡＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＴＡＧＣＴＡＧＡＣＣ−３’（配列番号：４）
得られたプラスミドのシーケンスを実施し、Ｖ６００Ｅへの変異導入を確認した。ＤＮＡを制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化し、制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収した。回収したＤＮＡ断片を、制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションし、発現プラスミドｐＦＢ−Ｖ６００Ｅを作製した。
ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−Ｖ６００Ｅを調製した。
【０４２５】
実験例２
ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）タンパクの調製
ＳＦ−２１細胞（インビトロジェン）を１０％ウシ胎児血清（トレース）、５０ｍｇ／Ｌ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（インビトロジェン）、０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（インビトロジェン）を含むＳｆ−９００ＩＩＳＦＭ培地（インビトロジェン）１Ｌに１×１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍＬで播種し、２Ｌ容エルレンマイヤーフラスコを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養を行った。培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−Ｖ６００Ｅを１３．４ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ベーリンガー）を添加した緩衝液Ａ（２０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４））３０ｍＬに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ）を用いて２０，０００ｒｐｍ、３０秒の条件で３回破砕を行った。破砕液を４０，０００ｒｐｍ、３０分間の遠心分離により清澄化し、さらに０．４５μｍフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ（シグマ）４ｍＬを詰めたカラムに流速約０．５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａで洗浄した後、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチド（シグマ）を含む緩衝液Ａで溶出した。緩衝液Ａで平衡化したＮＡＰ２５カラム（アマシャムバイオサイエンス）により緩衝液交換を行い、−８０℃で凍結保存した。
【０４２６】
実験例３
ヒトＧＳＴＰ１遺伝子のクローニングおよびｐＧＰ１ｐ発現プラスミドの調製
ヒトＧＳＴＰ１遺伝子のクローニングは、ＰＣＲ−ｒｅａｄｙ  ｃＤＮＡ  ｈｕｍａｎ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｌｉｂｒａｒｙ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を鋳型としたＰＣＲを行って実施した。ＰＣＲに使用したプライマーは、
ＧＳＴＰ１ＵＮＨＥ：
５’−ＡＴＡＴＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＴＧＣＣＧＣＣＣＴＡＣＡＣＣＧＴＧ−３’（配列番号：５）および
ＧＳＴＰ１ＬＨＩＮ：
５’−ＴＡＴＡＡＡＧＣＴＴＣＴＧＴＴＴＣＣＣＧＴＴＧＣＣＡＴＴＧＡＴＧ−３’（配列番号：６）
ＰＣＲ反応は、Ｐｙｒｏｂｅｓｔ（宝酒造）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素ＮｈｅＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収した。
ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｓｉｔｅをコードするＤＮＡ断片を、合成ＤＮＡ断片
ＰＰＩＮＳＵ：
５’−ＡＧＣＴＴＧＧＡＧＧＴＧＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＴＧＴＴＣＣＡＧＧＧＧＣＣＣＣＴＧＧ−３’（配列番号：７）および
ＰＰＩＮＳＬ：
５’−ＧＡＴＣＣＣＡＧＧＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＡＣＡＧＡＡＣＴＴＣＣＡＧＴＣＣＡＣＣＴＣＣＡ−３’（配列番号：８）
をアニーリングすることにより作製した。
ｈＧＳＴＰ１およびＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｓｉｔｅをコードするＤＮＡ断片を、制限酵素ＮｈｅＩおよびＢａｍＨＩで消化したプラスミドｐｃＤＮＡ３．１へライゲーションし、発現ベクターｐＧＰ１ｐを調製した。
【０４２７】
実験例４
ヒトＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）遺伝子のクローニングおよびＧＳＴＰ１−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）発現プラスミドの調製
ヒトＭＥＫ１遺伝子のクローニングは、ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃＤＮＡ  ｌｉｂｒａｒｙ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を鋳型としたＰＣＲを行って実施した。ＰＣＲに使用したプライマーは、ＭＥＫ１遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．：ＮＭ＿００２７５５）情報から調製した。プライマーの塩基配列を以下に示す。
ＭＥＫ１−Ｕ：
５’−ＡＡＡＡＧＴＣＧＡＣＡＴＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＡＴＣＣ−３’（配列番号：９）および
ＭＥＫ１−Ｌ：
５’−ＴＴＴＴＧＣＧＧＣＣＧＣＡＧＧＧＧＡＣＴＣＧＣＴＣＴＴＴＧＴＴＧＣＴＴＣＣ−３’（配列番号：１０）
ＰＣＲ反応はＰｙｒｏｂｅｓｔ（宝酒造）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素ＳａｌＩおよびＮｏｔＩで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収した。回収したＤＮＡ断片を、制限酵素ＳａｌＩおよびＮｏｔＩで消化したプラスミドｐＧＥＸ６Ｐ−３（ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）へライゲーションして発現プラスミドｐＧＥＸ６ｐ−ＭＥＫ１を作製し、挿入断片の塩基配列を確認した。さらに、Ｑｕｉｃｋ  ｃｈａｎｇｅ  Ｓｉｔｅ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｋｉｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を用いてＫ９６Ｒへの変異を導入し、発現プラスミドｐＧＥＸ６Ｐ−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）を調製した。
ｐＧＥＸ６Ｐ−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）を制限酵素ＢａｍＨＩおよびＮｏｔＩで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）をコードするＤＮＡ断片を回収した。回収したＤＮＡ断片を、制限酵素ＢａｍＨＩおよびＮｏｔＩで消化したプラスミドｐＧＰ１ｐへライゲーションし、発現プラスミドｐＧＰ１ｐ−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）を調製した。
【０４２８】
実験例５
ＧＳＴＰ１−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）の調製
ＧＳＴＰ１で標識したＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）の発現は、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  ２９３  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて行った。ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  ２９３−Ｆ細胞を、１１４０ｍｌのＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  ２９３  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉｕｍに１．１ｘ１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍｌで播種した。１７３０μｌの２９３  ｆｅｃｔｉｎを４３ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ培地で希釈し、４３ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ培地で希釈した１３００μｇの発現プラスミドｐＧＰ１ｐ−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）と混合し、室温で２０分間静置した後、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  ２９３−Ｆ細胞に添加した。３７℃、８％  ＣＯ２ガス下、１２５ｒｐｍで３日間振盪培養した後、細胞を回収し、８０ｍｌの懸濁緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８）、１００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  オルトバナジウム酸ナトリウム、１０％（ｖ／ｖ）  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（Ｒｏｃｈｅ））を添加した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ）を用いて２０，０００ｒｐｍ、２０秒の条件で２回破砕を行った。破砕した溶液を５００ｇにて１０分間遠心分離し、上清をさらに１００，０００ｇにて６０分間遠心分離し、上清をＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ４Ｂ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２ｃｍｘ５ｃｍ，１５．７ｍＬ）カラムに負荷した。カラムを５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％（ｖ／ｖ）  Ｇｌｙｃｅｒｏｌで洗浄し、０．１ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ、１０％（ｖ／ｖ）  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  グルタチオンで溶出した。溶出液を、Ｖｉｖａｓｐｉｎ  ２０−１０Ｋ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて５ｍＬまで濃縮し、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ、１０％（ｖ／ｖ）  Ｇｌｙｃｅｒｏｌで平衡化したＨｉＬｏａｄ  ２６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ｐｇカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に負荷した。ＧＳＴＰ１−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）を含む画分を、Ｖｉｖａｓｐｉｎ  ２０−１０Ｋを用いて濃縮した。タンパク質濃度を、ＢＣＡ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ）により測定した。
【０４２９】
試験例１
ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼ阻害活性の測定
ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）酵素３０ｎｇと、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  ２９３  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン）を用いて調製した組換え型蛋白質ＧＳＴＰ１−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）２５０ｎｇとを含む３７．５μＬ反応溶液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭジチオスレイトール）に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を２．５μＬ添加した後、室温で１０分間保温した。得られる混合液にＡＴＰ溶液（２．５μＭ  ＡＴＰ、０．１μＣｉ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ）を１０μＬ添加し、室温で２０分間反応させた。反応溶液に氷冷した２０％トリクロロ酢酸（和光純薬）を５０μＬ添加して反応を停止させた。４℃で３０分間静置させた後、セルハーベスター（パーキンエルマー）を用いてＧＦ／Ｃフィルタープレート（ミリポア）へ酸不溶画分をトランスファーさせた。プレートを４５℃で６０分間乾燥させ、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を４０μＬ添加し、トップカウント（パーキンエルマー）を用いて放射活性を測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物と酵素を添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
得られた結果を表１に示す。この結果より、本発明化合物は、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼの活性を強く阻害することが示された。
【０４３０】
【表１】
0005640014.tif 000077
【０４３１】
試験例２
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結腸癌細胞ＨＴ−２９細胞内ＭＥＫリン酸化阻害作用
ヒト結腸癌細胞ＨＴ−２９（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）より購入）の細胞懸濁液５００μＬ（１００，０００細胞／穴）を４８穴プレートに播き、これを５％ＣＯ２存在下で３７℃にて一晩培養を行った後、各種濃度の３倍濃度に調製した被検化合物を２５０μＬ／穴ずつ処理しさらに２時間培養した。２時間後に被検化合物を含む培養液を除去し、ＳＤＳサンプルバッファー１００μＬ／穴にて細胞を溶解し９５℃にて５分間加熱した。その後、ＳＤＳサンプルバッファーで溶解した細胞にＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、ウェスタンブロット法にてタンパク質をＳｅｑｕｉ−ＢｌｏｔＴＭ  ＰＶＤＦ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ（バイオラッド）に転写した。５％（ｗ／ｖ）となるようリン酸緩衝化生理食塩水（ＭＰ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）に溶解したブロックエース溶液（雪印）を用いてＰＶＤＦ  Ｍｅｍｂｒａｎｅにブロッキングを行い、０．４％ブロックエースを含むリン酸緩衝化生理食塩水にて１０００倍に希釈した抗リン酸化ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社＃９１２１）にて１晩反応させた。Ｔｗｅｅｎ２０（和光純薬）を０．１％含むリン酸緩衝化生理食塩水にてメンブレンを洗浄後、０．４％ブロックエースを含むリン酸緩衝化生理食塩水にて１０００倍に希釈したＨＲＰ標識ラビットＩｇＧポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社＃７０７４）にて１時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化ＭＥＫ１／２タンパク質をＥＣＬ−ｐｌｕｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（アマシャムバイオサイエンス）を用いて化学発光させ、ルミノイメージアナライザーＬＡＳ−１０００（富士フィルム）にて検出した。被検化合物を加えていない対照群の発光量を１００％とし、残存発光量を対照群の５０％まで阻害するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。結果を表２に示す。また、化合物濃度０．５μＭにおける試験化合物のＭＥＫ１／２タンパク質リン酸化阻害率（％）を以下の式で計算し表２−Ｂに結果を示す。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物の発光量−ブランク）÷（対照群の発光量−ブランク））×１００
この結果より、本発明化合物は、ＭＥＫリン酸化を強く阻害することが示された。
【０４３２】
【表２】
0005640014.tif 000078
【０４３３】
【表２−Ｂ】
0005640014.tif 000079
【０４３４】
試験例３  
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結腸癌細胞ＨＴ−２９増殖抑制作用
ヒト結腸癌細胞ＨＴ−２９（ＡＴＣＣより購入）の細胞懸濁液１００μＬ（３，０００細胞／穴）を９６穴プレートに播き、５％ＣＯ２存在下、３７℃で培養した。翌日、２倍希釈をした各被検化合物含有培地１００μＬを添加し、培養を３日間行った。被検化合物を含む培養液を除き、リン酸緩衝化生理食塩水（ＭＰ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用い、細胞を洗浄した後、５０％トリクロロ酢酸溶液を終濃度１０％（ｖ／ｖ）となるよう加え、４℃で１晩静置することにより細胞をプレートに固定した。その後、色素ＳＲＢ０．４％（ｗ／ｖ）溶液（１％酢酸で溶解）を５０μＬ／穴加え、細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナル  オブ  ナショナル  キャンサー  インスティチュート、８２巻、１１０７−１１１２頁、１９９０年）。１％酢酸溶液２００μＬ／穴にて３回洗浄した後、１００μＬの抽出液（１０ｍＭトリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長５５０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対象の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０）値を算出した。結果を表３に示す。また、化合物濃度１０μＭにおける試験化合物の細胞増殖阻害率（％）を以下の式で計算し表３−Ｂに示す。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物の吸光度−ブランク）÷（対照群の吸光度−ブランク））×１００
この結果より、本発明化合物は、結腸癌細胞増殖を強く抑制することが示された。
【０４３５】
【表３】
0005640014.tif 000080
【０４３６】
【表３−Ｂ】
0005640014.tif 000081
【０４３７】
試験例４  
悪性黒色腫細胞Ａ−３７５担癌ラット腫瘍内リン酸化ＥＲＫ阻害作用
ヒト悪性黒色腫細胞Ａ−３７５（ＡＴＣＣより購入）を５週齢ヌードラット（Ｆ３４４／Ｎ  Ｊｃｌ−ｒｎｕ／ｒｎｕ雌性（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ．））に１．０×１０７個ずつ皮下に注入移植した。移植２〜５週間後に腫瘍体積が２００〜８００ｍｍ３の大きさに腫瘍が生着した個体に対し、５％ＤＭＳＯ、１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、２０％ＰＥＧ−４００、６５％蒸留水に溶解した試験化合物を、２５ｍｇ／ｋｇ体重となる用量で経口投与した。試験化合物投与４時間後にエーテル麻酔下で腫瘍を採取し、該腫瘍をＲＩＰＡバッファー（１％  ＮＰ−４０、０．５％  デオキシコール酸ナトリウム、１％  ＳＤＳ、Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｓｅｔ  ３（ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）およびＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  ２（Ｓｉｇｍａ）を含む９７．５％  ＤＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ））中にてホモジナイズした。ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ）を用い腫瘍溶解液中のタンパク質定量を行い、１．２５μｇ／μＬとなる様、腫瘍溶解液中のタンパク質量の調整を行った。上記タンパク質溶液について２×ＳＤＳサンプルバッファーを加え９５℃にて５分間処理した。
【０４３８】
その後ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、ウェスタンブロット法にてタンパク質をＳｅｑｕｉ−ＢｌｏｔＴＭ  ＰＶＤＦ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ（バイオラッド）に転写した。リン酸緩衝化生理食塩水に溶解した５％（ｗ／ｖ）ブロックエース溶液を用いてブロッキングを行い、０．４％（ｗ／ｖ）ブロックエースを含むリン酸緩衝化生理食塩水にて１０００倍に希釈した抗リン酸化ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社＃９１０１）にて１晩反応させた。Ｔｗｅｅｎ２０（和光純薬）を０．１％含むリン酸緩衝化生理食塩水にてメンブレンを洗浄後、０．４％ブロックエースを含むリン酸緩衝化生理食塩水にて１０００倍に希釈したＨＲＰ標識ラビットＩｇＧポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社＃７０７４）にて１時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化ＥＲＫ１／２タンパク質をＥＣＬ−ｐｌｕｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（アマシャムバイオサイエンス）を用いて化学発光させ、ルミノイメージアナライザーＬＡＳ−１０００（富士フィルム）にて検出した。試験化合物のリン酸化ＥＲＫ１／２タンパク質阻害率（％）を以下の式で計算し表４に示す。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物の発光量−ブランク）÷（対照群の発光量−ブランク））×１００
この結果より、本発明化合物はｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、ＥＲＫリン酸化を強く阻害することが示された。
【０４３９】
【表４】
0005640014.tif 000082
【産業上の利用可能性】
【０４４０】
本発明化合物は、Ｒａｆに対して優れた阻害作用を示すので、Ｒａｆ関連疾患（例えば、癌等）の臨床上有用な予防または治療剤を提供することができる。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。
【０４４１】
本出願は、日本で出願された特願２００８−３０７５８１及び特願２００９−１２５２５６を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【配列表】
0005640014000001.app