(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
日常の自己監視血中ブドウ糖（ＳＭＢＧ）データからユーザのインシュリン感度（ＳＩ）を評価するためのシステムであって、
複数のＳＭＢＧデータ点を獲得する獲得モジュールと、
来るべき食事を補償するために必要なインシュリン量を評価するために用いられる炭水化物比率、又は、目標ブドウ糖レベルが達成できるようにインシュリン量を調整するために用いられる補正因子、又は、前記炭水化物比率及び前記補正因子の両方を引き出すために前記ＳＩを適用するためにプログラムされたプロセッサと、
を備え、
複数のＳＭＢＧデータ点を獲得する前記獲得モジュールは、
平均日常リスク範囲（ＡＤＲＲ）を測定するために前記の獲得されたＳＭＢＧデータ点を処理し、
ユーザの個人パラメータを測定し、かつ
前記の測定された平均日常リスク範囲（ＡＤＲＲ）と計算された個人スコアとを結合するために適合されたプロセッサを更に備えるシステム。
【請求項２】
前記平均日常リスク範囲（ＡＤＲＲ）が次式により計算される請求項１記載のシステム。
【数１】
0005501963.tif 000006
ここで、ＬＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大低血糖リスク値を表し、ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大高血糖リスク値を表し、ＬＲｉ＋ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する演算されたリスク範囲を表し、前記複数のＳＭＢＧデータ点は、所定継続期間ｉ＝1,2,・・・,Mの期間収集される。
【請求項３】
前記の測定された平均日常リスク範囲（ＡＤＲＲ）の前記結合が、線形タイプ結合を含む請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
ユーザの前記個人パラメータは、ユーザの年齢及び糖尿病持続期間、ユーザの体重及び身長から計算される体格指数（ＢＭＩ）、及びユーザにより使用される１日当たりの典型的インシュリンユニット、のうちの少なくとも１つを含む請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記個人スコアがＳＣＯＲＥと称され、
前記ＳＣＯＲＥの決定が、以下のコンピュータ論理：
ＳＣＯＲＥ＝０
ユーザの前記年齢が４０超の場合、前記ＳＣＯＲＥ＝ＳＣＯＲＥ＋１
前記期間が２０超の場合、前記ＳＣＯＲＥ＝ＳＣＯＲＥ＋１
前記ＢＭＩが３０未満の場合、ＳＣＯＲＥ＝ＳＣＯＲＥ＋１
キログラム当たりの前記インシュリンユニットが０．５未満の場合、前記ＳＣＯＲＥ＝ＳＣＯＲＥ＋１
を含む請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記炭水化物比率が下記の通り：
総インシュリン依存ブドウ糖除去（ＴＩＤＧＣ）［ｍｇ・ｋｇ−１］の下記による決定：
ＴＩＤＧＣ＝∫ＳＩ・（Ｉ―Ｉｂ）＝ＳＩ∫（Ｉ―Ｉｂ）；
但し、Ｉｂは基礎インシュリンを表し、ＳＩはインシュリン感度を表す、
下記の計算：
【数２】
0005501963.tif 000007
但し、Ｎはインシュリン拡散の時定数、Ｖはインシュリン拡散の体積、
下記の計算：
ＴＩＤＧＣ＝ＳＩ・ボーラス［ｍＵ］／ＣＬ
但し、ＣＬはインシュリンクリアランス及びインシュリン拡散体積に依存する被験者特有のパラメータ、
但し、ＣＬは現場で測定が可能な被験者特徴を用いて下記に従って近似される：
ＣＬ＝ｅ−０．２＋０．４５・ＢＳＡ−０．００２８７・年齢
ＢＳＡ＝０．２０２４７・身長［ｍ］０．７２５・体重［ｋｇ］０．４２５
但し、ＢＳＡは体表面積を表す、
下記の式を用いたｋｇ摂取当たりのブドウ糖総量の計算：
ＴＧＩ＝１０００・食事量［ｇ］／体重［ｋｇ］
下記演算式の計算：
但し、最適ボーラスのためＴＧＩはＴＩＤＧＣと同等、
ＴＧＩ＝ＴＩＤＧＣ
１０００・食事／体重＝ＳＩ・ボーラス［ｍＵ］／ＣＬ、そして
ボーラス［Ｕ］／食事［ｇ］＝ＣＬ／（ＳＩ・体重［ｋｇ］）、そして
前記炭水化物比率＝ＣＬ／（ＳＩ・体重［ｋｇ］）
によって計算される請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記補正因子が、下記の通り：
ＴＩＤＧＣ＝（ＢＧ−ＢＧｔａｒｇｅｔ）・Ｖｏｌ［ｄｌ］／体重
ＳＩ・ボーラス［ｍＵ］／ＣＬ＝ΔＢＧ・Ｖｏｌ［ｄｌ］／体重、そして
ボーラス［Ｕ］／ΔＢＧ［ｍｇ／ｄｌ］
＝０．００１×Ｖｏｌ［ｄＬ］・ＣＬ／（ＳＩ・体重［ｋｇ］）
但し、ΔＢＧ＝（ＢＧ−ＢＧｔａｒｇｅｔ）、Ｖｏｌはブドウ糖拡散体積、
下記式の計算：
補正因子＝０．００１×Ｖｏｌ［ｄｌ］×炭水化物比率、
によって計算される請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
即効性インシュリンの状況のために、前記炭水化物比率、前記補正因子が調整されてもよく、そこにおいてそれらが、下記の通り：
炭水化物比率＿速効＝炭水化物比率／到達因子、及び
補正因子＿速効＝補正因子／到達因子
によって計算される請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記到達因子が約０．７５である請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
コンピュータシステム内の少なくとも１つのプロセッサが、日常の自己監視血中ブドウ糖（ＳＭＢＧ）データからユーザのインシュリン感度（ＳＩ）を評価することができるようにするためのコンピュータプログラム論理を有するコンピュータ利用可能な媒体を備えるコンピュータプログラム製品であって、
前記コンピュータプログラム論理が、来るべき食事を補償するために必要なインシュリン量を評価するために用いられる炭水化物比率、又は、目標ブドウ糖レベルが達成できるようにインシュリン量を調整するために用いられる補正因子、又は、前記炭水化物比率及び前記補正因子の両方を引き出すために前記ＳＩを適用することを含み、
前記コンピュータプログラム論理が、平均日常リスク範囲（ＡＤＲＲ）を測定するために獲得されたＳＭＢＧデータ点を処理し、ユーザの個人パラメータを測定し、かつ、前記の測定された平均日常リスク範囲（ＡＤＲＲ）と計算された個人スコアとを結合することを含むコンピュータプログラム製品。
【請求項１１】
前記平均日常リスク範囲（ＡＤＲＲ）が次式により計算される請求項１０記載のコンピュータプログラム製品。
【数３】
0005501963.tif 000008
ここで、ＬＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大低血糖リスク値を表し、ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大高血糖リスク値を表し、ＬＲｉ＋ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する演算されたリスク範囲を表し、前記複数の血中ブドウ糖データ点は、所定継続期間ｉ＝1,2,・・・,Mの期間収集される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本発明は、"Method, System and Computer Program Product for Evaluation of Insulin Sensitivity, Insulin/Carbohydrate Ratio, and Insulin Correction Factors in Diabetes from Self-Monitoring Data"と題され、２００７年６月９日に出願された米国仮出願番号第６０／９５８，７６７号の優先権を主張し、この出願の開示は、その全体が本願明細書に引用されるものとする。
【０００２】
［政府支援］
本願明細書に記載されている成果は、国立衛生研究所によって与えられた連邦政府発行番号NIH R01DK051562によって支持された。合衆国政府は、本発明において明白な権利を有している。
【背景技術】
【０００３】
［発明の背景］
［糖尿病におけるインシュリン耐性及びインシュリン感度］：糖尿病は、分子から人間の振る舞いにわたる生物系組織の全てのレベルで作動しているメカニズムによるそれらの発展によって引き起こされ、また、決定される高血糖症の一般的な最終的要素により特徴付けられる障害の複合体である。真性糖尿病には二つの主要なタイプが存在する：インシュリンを生成する膵臓β細胞の自己免疫の滅失によって生じる１型（Ｔ１ＤＭ）と、インシュリン分泌の進行性の消失と結合される不完全なインシュリン作動（インシュリン抵抗性）によって生じる２型（Ｔ２ＤＭ）である。合衆国では、現在、２千万人を超える人々が糖尿病に苦しんでおり、今なお流行が拡大している。糖尿病のリスクとコスト（年間１千億ドル超）は、４つの主要領域：成人失明の主要な原因である網膜疾患、全ての腎不全の半分を占める腎疾患、毎年８２，０００を超える切断を生じさせている神経障害、及び糖尿病が無い場合に比して２〜４培一般的である心臓血管疾患（ＣＶＤ）、におけるその慢性的な複雑さからもたらされる。糖尿病の心臓血管疾患は、また、より病的であり、より致命的であり、更に、バイパス手術やステントのような近代治療介入による利益もより受け難い。このため、ブドウ糖代謝を刺激するインシュリンの能力は、糖尿病(21,24,32)の進行及び臨床経過の基本的な重要事項である。インシュリン抵抗性と関わりのある変化のクラスタはＸ症候群(21)を含むと言われており、また、Ｘ症候群の徴候の全てが冠状動脈性心疾患の危険度を増すことが明らかになっている。このため、「インシュリン抵抗性及びその関連のある異常は、糖尿病、特にＴ２ＤＭ、高血圧及び冠状動脈性心疾患の発生における最大の重要事項である」と結論付けられる(32)。
【０００４】
［用語上の注］：インシュリンの所与の量が期待に満たないブドウ糖代謝しか生み出さない「インシュリン抵抗性」の状態は、５５年を超えて公知である(29)。インシュリン抵抗性の症候群は、肥満、耐糖能障害、糖尿病、Ｘ症候群などを含む(21,32)。「インシュリン抵抗性」とは、血漿インシュリンの変化量に対するブドウ糖除去の感度をいう。幾つかの指標が発表されている：最も用いられる２つは、ブドウ糖注入量とインシュリン濃度の比としてデフロンゾによって定義されたクランプインシュリン感度ＳＩ（ＤＦ）(18)と、グルコース調節の最小モデルからバーグマン及びコベルリによって数学的に導き出されたＳＩ（ＢＣ）である(4)。ＳＩ（ＤＦ）とＳＩ（ＢＣ）は強く相関している：２つの違いは、一般にデータ収集の方法にある。
【０００５】
本発明の非限定的かつ典型的なアプローチにおいては、特に明記しない限り、デフロンゾの方法を使用して導き出したインシュリン感度のインデックスとしてＳＩを用いる。
【０００６】
［インシュリン感度の評価］：インシュリン感度の評価は様々な方法で行うことができるが、過去３０年にわたって２つの主要なプロトコルが好まれて用いられてきた：高インシュリン正常血糖クランプ、及び耐糖能テスト（経静脈又は経口、ＩＶＧＴＴ又はＯＧＴＴ）である。第１の方法は、デフロンゾらの研究に基づいており(18)、これによれば、プロトコルの最後の３０分の間の平均ブドウ糖注射量を血漿インシュリン濃度で割った比（クランプされているので一定）としてＳＩが推定される。この方法は広く用いられており、２，２００を超える刊行物において引用されており、代表的な存在として一般に受け入れられている。第２の方法は、バーグマン及びコベルリの今や古典となっている最小モデル(4)により、また、その後の多数の研究(3,6,7,11,31)により数学的に特徴づけられたブドウ糖−インシュリンダイナミクスを使用する。最近の計数では、その最小モデルが６００を超える刊行物において用いられていることが明らかになっている。より新しいＣペプチド最小モデルは、β細胞の機能のより正確な評価を可能にした(34,35,36)。更なる調査により、経口耐糖能テストが同様に使用できることが明らかになった(9,10,13,14,15)。経口モデルは非糖尿病性母集団において広範囲に実証されているが、第１の結果が約束しているとしても(1)、糖尿病におけるそれらの有効領域を評価するためには、更なる研究が必要である。最小モデル(2)によれば、経口又は静脈試験から、ＳＩ（ＢＣ）及びインシュリン作動（Ｘ）を推定することが可能になる。通常、そのモデルは、非線形最小二乗又は最大尤度により数値的に同定される。
【０００７】
［ディスポジション指標（ＤＩ）］：糖尿病前症において、インシュリン抵抗性は、β細胞からの増加したインシュリン分泌によって補償される。この補償が失敗するまでは、通常に近い糖耐能が維持される。これが減退すると、β細胞の応答性は、Ｔ２ＤＭの進行を導く。健康体においては、インシュリン感度とβ細胞の機能とが、最小モデルにより推定されるように、双曲線状となる、つまり、インシュリン感度×β細胞の機能が定数になることが明らかになっている(5,25)。図１は、この双曲線の関係を表しており、通常の糖耐能（図１における実線）を示している。例えば、状態１は通常のインシュリン感度と通常のβ細胞の反応を表し、他方、状態２においては、インシュリン抵抗性が増加した分をβ細胞が出力を増大させて補償している。しかしながら、仮にインシュリン感度が減少して、β細胞がもはや追従することができなければ、β細胞の機能が正常であっても、双曲線の関係はもはや維持されなくなる（図１、破線）（状態３）。ＤＩは、Ｔ２ＤＭの強力な決定要素として文書により十分に裏付けられている(19,22,23,24,39)。特に、ブドウ糖注入の最初の８〜１０分の間の減少した突然のβ細胞反応は(26)、糖尿病及び耐糖能異常を有する患者、並びにＴ２ＤＭを持つ人々の一等親血縁者間において文書化されている。
【０００８】
インシュリン感度（従ってＤＴ）が単一人の範囲内で「固定されていない」ことに注意することが重要であり、これらの指標は、時間の経過により、また、処理のさまざまなモードによって変化する。ＳＩ（どちらかの式により定義される）は、特に、運動後数時間にわたってインシュリン感度を高めることのできる身体活動の効果に影響され易い(30,33,38)。一般に、筋収縮は筋肉への総血流量を増やして(37)毛細管（１７）を補充し、それによりブドウ糖の取り込みを増加させる。更に、インシュリン感度は、生まれ持った慨日周期を有しており、例えば、インシュリン抵抗性は、特にＴ２ＤＭにおいて、朝のうちに最も高く表れる。
【０００９】
全ての代謝パラメータが時間の経過に伴って変化するため、糖尿病を煩う人々の処理レジメント(regiment)を最適化するためには、これらのパラメータの一つを決定するだけでは十分でないことになる。これは、インシュリン感度について、時刻に伴って、また、人の活動に伴って急速に変化するため、特に真実である。
【００１０】
従って、糖尿病制御の日々の最適化のために、インシュリン感度の変化を追うための方法及びシステムが必要とされる。しかしながら、正常血糖性クランプに、又は最小モデルに基づくＳＩ推定の古典的な方法は、インシュリン及びブドウ糖のための頻繁な採血を伴う病院ベースの侵襲性の介入を必要とする。この種の侵襲的手法が単一の個人に頻繁には実行できないため、自己監視血中ブドウ糖データ（ＳＭＢＧ）のように、人の自然な環境において収集され容易に入手できるデータから導き出されるインシュリン感度の相関値や他の代謝パラメータを見つけることが重要である。
【００１１】
［ボーラス計算機］：インシュリンボーラスは、伝統的に２つの局面において算出される：第一に、入ってくる食事の炭水化物含有量に対する補償のために人が必要とするインシュリンの量が計算される。これは、摂取される炭水化物の量を推定し、各人のインシュリン／炭水化物比率を掛け合わせることにより行われる。第２に、現実の血中ブドウ糖（ＢＧ）濃度と個人の目標レベルとの間の隔たりが算出され、その目標に達するためのインシュリン量が演算される。これは、上記の（ＢＧ−目標）差と、個人のインシュリン補正因子とを掛け合わせることにより行われる。
【００１２】
各人の炭水化物比率及び補正因子の良好な評価は、糖尿病の最適制御のために重要である。この際、変化するインシュリン感度の個々の評価に基づいたこの種の評価は入手することができない。この種の評価の鍵は、容易に入手することのできる自己監視データから導かれるＳＩの証明された評価である。
【００１３】
本発明のアプローチの態様は、最適な糖尿病制御のために必要とされる最も重要な因子であるインシュリン感度（ＳＩ）に焦点を当てている。ＳＩは、疾患の進行を評価する観点及び最適な１日のレジメントを維持する観点の双方から、Ｔ１ＤＭ及びＴ２ＤＭの双方に関連する。特に、ＳＩは、最適なインシュリン投薬量及びインシュリン注入タイミングを決定するためのベースとして用いることができる。従って、本発明の様々な実施の態様は、インシュリン／炭水化物比率及びインシュリン補正因子の個々の調整を手助けする実用への適用が可能な２つの方法を、他の事項の中で提供する。
【００１４】
本発明において示される方法、システム及びコンピュータプログラム製品の態様は、容易にアクセスができる個人のパラメータと結合され、ルーティンのＳＭＢＧデータを使用することができる。個々のＳＩを評価する方法及びシステムは、デフロンゾの方法及び３０人のＴ１ＤＭ患者に実行された正常血糖性クランプからのデータを使用して演算されたＳＩの基準病院ベース評価とその結果との比較によって有効であることが確認される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の各種実施の態様は、それらに限定されるものではないが、ルーティンの自己監視血中ブドウ糖（ＳＭＢＧ）データからインシュリン感度（ＳＩ）を評価するための方法、コンピュータ方法、システム、コンピュータシステム、コンピュータプログラム製品及び論理を提供する。ＳＩが糖尿病で最も重要なパラメータのうちの１つである一方で、本発明の態様は、個人に特有な以下の２つの糖尿病管理パラメータを導出するためにＳＩを適用する方法を含む：（ｉ）来るべき食事に対する補償のために必要なインシュリン量を推定するために用いられる炭水化物比率、及び、（ii）目標ブドウ糖濃度が達成できるようにインシュリン量を調整するために用いられる補正因子。関連ある方法及びシステムは、２−６週の期間にわたって（又は要望又は要求される期間又は頻度で）収集され、我々が先に開発した血中ブドウ糖濃度のリスク分析の理論に、特に、我々が先に紹介したブドウ糖変動測定値である平均日常リスクレンジ（ＡＤＲＲ）（これにより本明細書にその全体が引用されるＰＣＴ国際出願番号PCT/US2007/000370、2007年1月5日出願、タイトル"Method, System and Computer Program Product for Evaluation of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self-Monitoring Data"参照）に基づくルーティンＳＭＢＧを用いることができる。この文書の目的のために、ＳＭＢＧは、糖尿病患者の自然環境における血中ブドウ糖の時折の非自動の決定（概して１日に３〜５回）として定義される。
【００１６】
本発明の各種実施の態様は、以下に直接関係する：
・インシュリン感度（又は２型糖尿病において特に臨床的に受け入れられる用語であるインシュリン抵抗性）の評価が可能なデータ解釈構成要素を導入することによる既存のＳＭＢＧ装置の強化。インシュリン感度は測定が困難であり、また、糖尿病の治療を最適化するためにはその評価が決定的に重要であるため、この特徴は、独立することも、又は後述する特徴と組み合わされることも可能である；
・１日のインシュリン要求において特に食前の炭水化物比率及びインシュリン補正因子の算出を援助するデータ解釈構成要素を導入することによる既存のＳＭＢＧ装置の強化；
・糖尿病管理支援用の携帯用装置（パーソナルディジタルアシスタント、ＰＤＡ）の同じ特徴による強化；
・ＳＭＢＧデータを回収するソフトウェアの同じ特徴による強化。この種のソフトウェアは、家庭用ＢＧ監視装置の事実上あらゆる製造業者によって製造されており、また、ＳＭＢＧデータの解釈のために患者及び健康介護提供者によって慣習的に使用されている。ソフトウェアは、患者のパーソナルコンピュータに保管されることも、インターネットのポータルサイトを介して使用されることもできる；
・特定の応用は、保健介護設定におけるインシュリン感度（又はインシュリン抵抗性）の日常的な評価であってもよい。この種の評価は、個人の記録計量装置からのＳＭＢＧと共に基本測定値（体重、身長、インシュリン投薬量）を含む。
【００１７】
本発明の典型的及び非限定的な実施形態は、以下を含んでもよい：
１．例えば２〜６週の所定期間（又は、要望又は要求される他の期間）のＳＭＢＧ計量値と基本測定値（年齢、体重、身長、１日当たりのインシュリンユニット）を用いてインシュリン感度（ＳＩ）の評価を計算するためのシステム、方法及びコンピュータプログラム；
２．特定のブドウ糖目標を達成するために必要なインシュリン投薬量の調整を支援する個人別化された補正因子を計算するために上記のＳＩ評価を用いるシステム、方法及びコンピュータプログラム；
【００１８】
一の実施形態において、本発明は、インシュリン要件の変化を評価するために、所定の期間にわたって集められるＳＭＢＧデータに基づいて、個人のＳＩの移動評価を用いるコンピュータ化された方法、コンピュータプログラム製品及びシステムを提供する。
【００１９】
本発明の形態の一態様は、日常的な自己監視血中ブドウ糖（ＳＭＢＧ）データから、ユーザのインシュリン感度（ＳＩ）を評価するための方法を提供する。この方法は、糖尿病管理の少なくとも１つの構成要素を誘導するためのＳＩの適用を含む。構成要素の１つは、来るべき食事を補償するために必要なインシュリン量を推定するために用いられる炭水化物比率、目標ブドウ糖レベルが達成されるようにインシュリン量を調整するのに用いられる補正因子、或いは上記炭水化物比率及び上記補正因子の双方を備えてもよい；
【００２０】
本発明の実施の一態様は、日常の自己監視血中ブドウ糖（ＳＭＢＧ）データからユーザのインシュリン感度（ＳＩ）を評価するためのシステムを提供する。このシステムは、複数個のＳＭＢＧデータ点を獲得する獲得モジュール、及びプロセッサを備えてもよい。そのプロセッサは、糖尿病管理の少なくとも一つの構成要素を引き出すためにＳＩを適用するようにプログラムされていてもよい。その構成要素の少なくとも１つは、来るべき食事に対する補償のために必要なインシュリン量を推定するために用いられる炭水化物比率、目標ブドウ糖濃度が達成できるようにインシュリン量を調整するために用いられる補正因子、或いは上記炭水化物比率及び上記補正因子の双方を備えてもよい。
【００２１】
本発明の実施の一態様は、コンピュータシステム内の少なくとも１つのプロセッサが、日常の自己監視血中ブドウ糖（ＳＭＢＧ）データからユーザのインシュリン感度（ＳＩ）を評価することができるようにするためのコンピュータプログラム論理を有するコンピュータ使用可能な媒体を備えるコンピュータプログラム製品を提供する。そのコンピュータプログラム論理は、糖尿病管理の少なくとも一つの構成要素を引き出すためのＳＩの適用を含んでもよい。その構成要素の少なくとも１つは、来るべき食事に対する補償のために必要なインシュリン量を推定するために用いられる炭水化物比率、目標ブドウ糖濃度が達成できるようにインシュリン量を調整するために用いられる補正因子、或いは上記炭水化物比率及び上記補正因子の双方を備えてもよい。
【００２２】
本発明のこれら及び他の効果及び特徴は、以下の説明及び図面からより一層明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
本発明の前述及び他の目的、特徴及び効果、並びに発明そのものは、添付図面と共に以下の好適な実施形態の説明を読むことにより、より一層完全に理解することができ、図面には以下の事項が示されている。
【図１】インシュリン感度とβ細胞応答度の双曲線の関係−性質指標を図示する。
【図２】食事＋インシュリンボーラスの期間におけるブドウ糖の出現及び除去の動きを図示する。
【図３】ＳＩと、その評価ＳＩ１及びＳＩ２の関係を図示する。
【図４】ＳＩ１から計算された炭水化物比率と、炭水化物比率の計算方法として認められている「４５０ルール」との関係を図示する。
【図５】ＳＩ１から計算された補正因子と、補正因子の計算方法として認められている「１８００ルール」との関係を図示する。
【図６】ユーザのインシュリン感度（ＳＩ）を評価又は決定するための本発明の方法、システム及びコンピュータプログラム製品の典型的な実施の一態様の簡略フローチャート又は概略ブロック図を提供する。
【図７】本発明の実施形態を実現するためのコンピュータシステムの機能的ブロック図。
【図８】プロセッサ、通信リンク及びシステムに関する本発明の実施形態の代替変形例の概略ブロック図。
【図９】プロセッサ、通信リンク及びシステムに関する本発明の実施形態の他の代替変形例の概略ブロック図。
【図１０】プロセッサ、通信リンク及びシステムに関する本発明の実施形態の第３の代替変形例の概略ブロック図。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の実施の一態様は、それに限定されるものではないが、個人のパラメータ及びＳＭＢＧデータから導かれる個々のインシュリン感度（ＳＩ）の評価である。インシュリン投薬用計算機の２つの構成要素（炭水化物比率及び補正因子）の計算は、この評価を使用し、これにより、炭水化物比率及び補正因子を個人の現在の状態に仕立てることができる。本発明の方法又はシステムの一態様は、定常状態ブドウ糖濃度がインシュリン基礎率の変化を介して制御される一方、糖血症イベント（例えば食事）を補償するためにボーラスが用いられることの理解である。
【００２５】
［データ及びデータ前処理］：
第一ステップは、例えばインシュリン感度評価の計算であり、最近の２〜６週間の監視期間中（又は必要な或いは要求される期間中）に集められた全てのＳＭＢＧデータ点の取得を含む。これらのデータは、次に、この期間における個人の日常的リスク範囲（ＡＤＲＲ）を計算するために、前述したように前処理される(本願明細書にその全体が引用されたものとする合衆国出願番号11/943,226、2007年11月20日出願、タイトル"Systems, Methods and Computer Program Codes for Recognition of Patterns of Hyperglycemia and Hypoglycemia, Increased Glucose Variability, and Ineffective Self-Monitoring in Diabetes" 及び最近刊行された(27)論理を参照）。手短には、一連のＳＭＢＧ測定値に対して、ＡＤＲＲの計算は以下の式によって達成される：
【００２６】
１．各ＢＧ計測値を先に導入した以下の式を用いて「リスク空間」に変形する：
ｆ（ＢＧ，ａ，ｂ）＝ｃ．［（Ｉｎ（ＢＧ））ａ―ｂ｝］
但し、この関数のパラメータはＢＧの単位に依存し以下のようになる：
ＢＧがｍｇ／ｄｌで計測される場合はａ＝１．０８４、ｂ＝５．３８１、ｃ＝１．５０９。ＢＧがｍｍｏｌ／１で計測される場合は、ａ＝１．０２６、ｂ＝１．８６１及びｃ＝ｌ．７９４。
において、正確に計っている。
２．ｆ（ＢＧ）＜０の場合ｒｌ（ＢＧ）＝ｒ（ＢＧ）、その他の場合０、を計算する。
ｆ（ＢＧ）＞０の場合ｒｈ（ＢＧ）＝ｒ（ＢＧ）、その他の場合０、を計算する。
３．Ｘ１１，Ｘ２１，・・・Ｘｎ１を、第１日に取得された一連のｎ１ＳＭＢＧ計測値とする；
・・・・
Ｘ１Ｍ，Ｘ２Ｍ，・・・ＸｎＭを、第Ｍ日に取得された一連のｎＭＳＭＢＧ計測値とする。
但し、ｎ１，ｎ２，・・・・，ｎＭは３以上であり、観測日数Ｍは１４以上４２以下である；
４．各日♯ｉ；ｉ＝１，２，・・・Ｍについて、
ＬＲ１＝ｍａｘ（ｒｌ（ｘ１ｉ），ｒｌ（ｘ２ｉ）・・・，ｒｌ（ｘｎｉ））及び
ＨＲｉ＝ｍａｘ（ｒｈ（ｘ１ｉ），ｒｈ（ｘ２ｉ）・・・，ｒｈ（ｘｎｉ））を計算する。
５．平均日常リスク範囲を以下のように計算する：
【数１】
0005501963.tif 000002
【００２７】
第２ステップは、例えば、データ収集であり、以下の個人パラメータの測定を含む：
１．年齢及び糖尿病の持続期間（これらは一度だけ入力される）；
２．体格指数（ＢＭＩ）を計算するための体重及び身長、２〜３ヶ月毎に再計算される；
３．一日当たりの典型的インシュリンユニット（又は要求又は必要な期間；レジメントが著しく変化した際にはいつでも再入力される）。
【００２８】
［インシュリン感度（ＳＩ）の評価］：
ＳＩの評価には、ＡＤＲＲと、以下のコンピュータプログラムによって計算される個人スコア（ＳＣＯＲＥ）との１次結合が使用される：
ＳＣＯＲＥ＝０
（ＡＧＥ  ｇｔ  ４０）の場合  ＳＣＯＲＥ＝ＳＣＯＲＥ＋１
（ＤＵＲＡＴＩＯＮ  ｇｔ  ２０）の場合  ＳＣＯＲＥ＝ＳＣＯＲＥ＋１
（ＢＭＩ  ｌｔ  ３０）の場合  ＳＣＯＲＥ＝ＳＣＯＲＥ＋１
（ＩＮＳ＿ＫＧ  ｌｔ  ０．５）の場合  ＳＣＯＲＥ＝ＳＣＯＲＥ＋１
【００２９】
換言すると、以下の各々では、基本のＳＣＯＲＥである０に１ポイントが加えられる：年齢が４０歳超、糖尿病持続期間が２０年超、ＢＭＩが３０未満、及びｋｇ重当たりのインシュリンユニットが１日０．５未満。ＳＣＯＲＥは、従って各人につき０から４の幅を有し、一般的にはゆっくりと変化し、また、個人のインシュリン投薬量、ＢＭＩ又は年齢／糖尿病持続期間に伴って変化し得る。ＳＩの評価はＡＤＲＲとＳＣＯＲＥとの１次結合により、すなわち、以下の式により与えられる：
ＳＩ（ＥＳＴ）＝ａ＊ＡＤＲＲ＋ｂ＊ＳＣＯＲＥ＋ｃ
【００３０】
幾つかの異なる公式が、ＳＩ予測能力の観点では一般に等価であり、また、互いに高度に相関を有する（ｒ＞０．９９）異なる評価方法を用いて導出されている。これらの等価な式におけるパラメータａ，ｂ，ｃは以下の通りである：
ａ＝０．４６４３５９；ｂ＝５．４３１９３７；ｃ＝６．６１３９１２、これらによれば以下の評価が与えられる：
ＳＩ１＝０．４６４３５９＊ＡＤＲＲ＋５．４３１９３７＊ＳＣＯＲＥ＋６．６１３９１２。或いは
ａ＝０．５９６５３２、ｂ＝６．１３０６６９、ｃ＝０、これらによれば以下の評価が与えられる：
ＳＩ２＝０．５９６５３２＊ＡＤＲＲ＋６．１３０６６９＊ＳＣＯＲＥ
ａ＝０．４３０５６５、ｂ＝４．３１４５３７、ｃ＝１０．３３９６２５、これらによれば以下の評価が与えられる：
ＳＩ３＝０．４３０５６５＊ＡＤＲＲ＋４．３１４５３７＊ＳＣＯＲＥ＋１０．３３９６２５
ａ＝０．６４５６５３、ｂ＝５．４７７０７３、ｃ＝０、これらによれば以下の評価が与えられる：
ＳＩ４＝０．６４５６５３＊ＡＤＲＲ＋５．４７７０７３＊ＳＣＯＲＥ。
【００３１】
［個人の炭水化物比率の計算］：
炭水化物比率は、前述した通り、摂取されたブドウ糖を補償するために糖尿病患者が必要とする量を推定するために用いられる。しかしながら、血流内でのブドウ糖の出現を、
健康な場合であっても毎食後に起こる周知の食後ブドウ糖逸脱を引き起こす同等インシュリン誘発除去に正確に合致させることは不可能である。事実、図２に示すように、ボーラス後の糖尿病におけるインシュリン作用の動きと、食事後のブドウ糖の出現率とは全く異なっている。従って、最適な糖尿病制御とは、食後にシステムに侵入してくるブドウ糖の総量を食前のインシュリンボーラスに起因して消去されるブドウ糖の総量に合わせることを意味する。これは、出現率と消去の各積分を同等にすることと均等である。
【００３２】
固定データを介して上に定めたインシュリン感度が、インシュリンの追加ｍＵ／Ｌ当たりの追加ブドウ糖除去（ｍｇ・ｋｇ−１・ｍｉｎ−１）の量であるため、インシュリン作用が広く受け入れられている最小モデル動作に従うことを考慮して、総インシュリン依存ブドウ糖除去（ＴＩＤＧＣ）［ｍｇ・ｋｇ−１］は、以下のようき書き表すことができる：
ＴＩＤＧＣ＝∫ＳＩ（Ｉ−Ｉｂ）＝ＳＩ∫（Ｉ−Ｉｂ）
但し、Ｉｂは基礎インシュリン（基礎率によってのみ生成される）を表し、またＳＩは上記の通り定義されたインシュリン感度を表す。
【００３３】
ここで、全ての注入されたインシュリンが最終的に血流に到達し、血漿インシュリンクリアランスがインシュリンレベルに比例することを考慮すると、次式が得られる：
【数２】
0005501963.tif 000003
但し、Ｎはインシュリン拡散の時定数であり、また、Ｖはインシュリン拡散の体積である（何れも、更なる計算においては必ずしも使用されない）。
【００３４】
最後の２式は次式を導出する：
ＴＩＤＧＣ＝ＳＩ・（ｂｏｌｕｓ［ｍＵ］／ＣＬ）
但し、ＣＬは、インシュリン除去及びインシュリン拡散体積に依存する被験者特有のパラメータである。ＣＬは、現場での測定が可能な被験者の特徴を用いて以下のように近似される：
ＣＬ＝ｅ−０．２＋０．４５．ＢＳＡ−０．００２８７．ａｇｅ
ＢＳＡ＝０．２０２４７．Ｈｅｉｇｈｔ［ｍ］０．７２５．Ｗ［ｋｇ］０．４２５
但し、ＢＳＡは体の表面積を表す。
同等に、摂取ｋｇ当たりのブドウ糖総量（ＴＧＩ）を計算することができる：
ＴＧＩ＝１０００．食事量［ｇ］／体重［ｋｇ］
【００３５】
最後に、最適ボーラスのためにはＴＧＩがＴＩＤＧＣと同等である必要があることが知られている。従って：
ＴＧＩ＝ＴＩＤＧＣ
１０００・（食事／体重）＝ＳＩ・（ｂｏｌｕｓ［ｍＵ］／ＣＬ）
（ボーラス［Ｕ］／食事［ｇ］）＝ＣＬ／（ＳＩ・体重［ｋｇ］）
炭水化物比率＝ＣＬ／（ＳＩ・体重［ｋｇ］）
【００３６】
ＳＩ１が体重のｋｇ当たりのブドウ糖利用の１時間にわたる累積を推定していることと濃度単位（Ｕ／Ｌ）を考慮すると、インシュリンの拡散体積と体重を調整し、かつ、６０で割る（１時間にわたって積算された分当たりの値）ことが必要である。炭水化物比率は、次いで、以下のルーティンを用いて推定される。
炭水化物比率＝６０＊ＶＩ／ＳＩ１＝３／ＳＩ１
（ＶＩが、インシュリン拡散体積の文献値当たりとして０．０５Ｌ．ｋｇ−１に固定されるため。）
【００３７】
［個人の補正因子の計算］：
補正因子は、血流から特定量のブドウ糖を取り除くための、則ち、ＢＧを現在のレベルから目標レベルに移動させるためのインシュリンにおける変化を表す。従って、課題は、追加の積分インシュリン依存ブドウ糖排除を、血漿ブドウ糖濃度と目標ブドウ糖濃度の間の観測差と等しくすることとして要約することができる：
ＴＩＤＧＣ＝（ＢＧ−ＢＧｔａｒｇｅｔ）・Ｖｏｌ［ｄｌ］／体重
ＳＩ・ボーラス［ｍＵ］／ＣＬ＝ΔＢＧ・Ｖｏｌ［ｄｌ］／体重
ボーラス［Ｕ］／ΔＢＧ［ｍｇ／ｄｌ］
＝０．００１×Ｖｏｌ［ｄｌ］・ＣＬ／（ＳＩ・体重［ｋｇ］）
但し、ΔＢＧ＝（ＢＧ−ＢＧｔａｒｇｅｔ）であり、Ｖｏｌはブドウ糖拡散体積を表す（下記参照）。
【００３８】
これから、次に、以下の式が導かれる：
補正因子＝０．００１×Ｖｏｌ［ｄｌ］×炭水化物比率
但し、ブドウ糖拡散体積は、現場にてアクセスが可能な共変量を用いて、例えば(16)において刊行されているように、Ｖｏｌ＝２．５＊体重［ｋｇ］と決定される。
【００３９】
この論理に従って、補正因子は、次に以下のルーティンを用いて推定される：
補正因子＝０．００１＊２．５＊体重［ｋｇ］＊炭水化物比率
【００４０】
最後に、双方の比率は、皮下に注入されたインシュリンの全てが中央システムに到達してブドウ糖除去に作用すると仮定している。この仮定の有効性は、注入されるインシュリンのタイプに大きく依存する。一般的な即効性のインシュリンについては、注入されたインシュリンの約７５％が中央システム（又は他の適用可能な到達領域）に達することが明らかになっている(20)。従って、炭水化物比率及び補正因子は、次のように調整されることが必要である：
炭水化物比率＿速効＝炭水化物比率／０．７５
補正因子＿速効＝補正因子／０．７５
【００４１】
一般に、本発明において提案される方法により推定される値は、使用するインシュリンのタイプに応じて調整される必要のある結果をもたらす。多数のインシュリンタイプ及び混合物のための調整係数は、(20)において与えられており、速効性インシュリン（例えばレギュラー又はリスプロ）のための０．７５から遅効性インシュリン（例えばＮＰＨ又はレンテ）のための０．３〜０．４の幅にわたる。インシュリンポンプユーザには、０．７５の固定調整係数が通常受け入れられるはずである。
【００４２】
［基準病院データによるＳＩの検証］：
ＳＩのＳＭＢＧベースの推定は、病院設定における高インシュリン固定研究の間に収集されたデータを用いてデフロンゾの方法により行われたＳＩの基準計測値との比較を介して検証される。Ｔ１ＤＭ、平均年齢４２．５プラスマイナス１２歳、糖尿病持続期間２１．６プラスマイナス９．４年、ＨｂＡ１ｃ＝７．４プラスマイナス０．８、１６人の男性という３０人の成人が入院し、彼らのＢＧを終夜〜６ｍｍｏｌ／ｌに制御した。高インシュリン血症固定（１ｍＵ／ｋｇ／分）は朝開始され、２時間の〜５．５ｍｍｏｌ／ｌの正常血糖値から初めて、その後１時間をかけて目標レベル２．２ｍｍｏｌ／ｌの低血糖症に向けて降下させた。ＢＧはＳＩを計測するために５分毎にサンプリングされた（ベックマンブドウ糖分析器）。同じ被験者が、また、１日に４〜５回、３０日にわたり日常のＳＭＢＧを実行した。これらのＳＭＢＧから上述した通りＡＤＲＲが計算された。人口統計学的及び他の個人パラメータが同様に収集された。
【００４３】
表１は、固定推定ＳＩと、人口統計学的及びＳＭＢＧから派生したパラメータとの相関を示す。全ての相関は、予想される方向にあり、また、顕著なものについては太字としてある。
【表１】
0005501963.tif 000004
【００４４】
ＡＤＲＲがＳＩの最も重要な予測因子であることは明白であるが、この関係を改善するためには他のパラメータを用いることができる。このため、先のセクションで示したように、ＳＣＯＲＥを計算する。表２は、病院において測定されたＳＩの、ＳＣＯＲＥレベルに沿った分布を表す。ＳＣＯＲＥが高いほど一般により高いインシュリン感度に対応することが明らかである：
【表２】
0005501963.tif 000005
【００４５】
図３は、基準ＳＩ（ｘ軸）と、上述した最初の２つの式によって計算されたその推定値ＳＩ１及びＳＩ２との関係を示す。ＳＩとの相関は、ＳＩ１がｒ＝０．７８５；ＳＩ２がｒ＝０．７８４；ＳＩ３がｒ＝０．７８４、そしてＳＩ４がｒ＝０．７７９である（全てについて、ｐレベル＜０．００１）。このように、４つの推定値は全て基準インシュリン感度の良好な近似値を提供し、また、それらは何れも、現場でデータベース化されたインシュリン感度の近似値として用いることができる。
【００４６】
同じ現場研究からの１日の総インシュリン量を用いると、我々のＳＩベースの炭水化物比率及び補正因子の推定値を、一般に受け入れられている４５０ルール及び１８００ルール（炭水化物比率＝１日のインシュリン量／４５０、補正因子＝１日のインシュリン量／１８００）と比較することができる。図４及び図５は、ＳＭＢＧ推定の炭水化物比率の逆数と４５０ルールによる計算比率の逆数の散布図を提供する。良好な相関（両方とも〜０．６）と、等価範囲（炭水化物比率に対する〜１５ｇ／ｉ．単位と、補正因子に対するインシュリン単位当たり〜６０ｍｇ／ｄｌ）とが観察される。このように、ＳＭＢＧ推定値は、インシュリン治療の開始点として広く用いられる４５０及び１８００ルールとの比較が可能である。
【００４７】
図６は、ユーザのインシュリン感度（ＳＩ）を評価又は決定するための本発明に係る方法、システム及びコンピュータプログラム製品の典型的な実施の一態様の簡略化したフローチャート又は概略ブロック図を提供する。開始ステップ又はモジュールは、所定期間からＳＭＢＧ計測値を取得すること含むことができる６７０。他のステップ又はモジュールは、ＳＭＢＧ計測値からインシュリン感度（ＳＩ）の推定値の計算することを含むことができる６７５。他のステップ又はモジュールは、個人の炭水化物比率を計算するためにＳＩの推定値を使用することを含むことができる６８０。加えて、他のステップ又はモジュールは、個人の補正因子を計算するためにＳＩの推定値を使用することを含むことができる６８５。インシュリン投薬計算機の２つの構成要素、炭水化物比率及び補正因子、の計算は、この推定値を用い、それにより炭水化物比率及び補正因子を個人の現在の状態に追従させることが可能となる。
【００４８】
図７に変わって、図７は、本発明の典型的な実施形態又は実施形態の一部を実現するためのコンピュータシステム７００の機能ブロック図である。例えば、本発明の実施形態の方法又はシステムは、ハードウェア、ソフトウェア又はそれらの組み合わせを使用して実現することができ、また、１以上のコンピュータシステムや、適切なメモリと計算能力を備えたパーソナルディジタルアシスタント（ＰＤＡ）のような他の処理システムにおいて、或いは、適切なメモリと計算能力を備えた血中ブドウ糖自己監視装置（例えば、ＳＭＢＧメモリ計測器）の中に直接実現することができる。実施形態の一例では、本発明は、図７に示すように、汎用のコンピュータ７００上で作動するソフトウェアにおいて実現される。このコンピュータシステム７００は、プロセッサ７０４のような１以上のプロセッサを含むことができる。プロセッサ７０４は、通信インフラ７０６（例えば、通信バス、クロスオーバーバー、或いはネットワーク）に接続されている。コンピュータシステム７００は、通信インフラ７０６（又は図示されないフレームバッファから）から、グラフィックス、テキスト及び／又は他のデータを、ディスプレイユニット７３０上のディスプレイに送り届けるディスプレイインターフェース７０２を含んでもよい。ディスプレイ装置８３０は、ディジタル及び／又はアナログとすることができる。
【００４９】
コンピュータシステム７００は、主メモリ７０８、好ましくはランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）を含んでもよく、また、第２メモリ７１０を含んでもよい。第２メモリは、例えば、ハードディスクドライブ７１２及び／又は、フロッピーディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブ、フラッシュメモリ、などを表すリムーバブルストレージドライブ７１４を含むことができる。リムーバブルストレージドライブ７１４は、周知の方法により、リムーバブルストレージユニット７１８からの読み出し、及び／又はそこへの書き込みを行うことができる。リムーバブルストレージユニット７１８は、リムーバブルストレージドライブ７１４による読み出し及び書き込みが行われるフロッピーディスク、磁気テープ、光ディスク、などを表す。改めて記載するまでもなく、リムーバブルストレージユニット７１８は、内部にコンピュータソフトウェア及び／又はデータを格納したコンピュータでの使用が可能な記憶媒体を含む。
【００５０】
他の実施形態では、第２メモリ７１０は、コンピュータプログラム又は他の指示がコンピュータシステム７００にロードされるのを可能にする他の手段を含むことができる。この種の手段は、例えば、リムーバブルストレージユニット７２２及びインターフェース７２０を含むことができる。この種のリムーバブルストレージユニット／インターフェースの例としては、プログラムカートリッジ及びカートリッジインターフェース（ビデオゲーム装置に見られるようなもの）、リムーバブルメモリチップ（ＲＯＭ、ＰＲＰＭ、ＥＰＲＯＭ、又はＥＥＰＲＯＭのようなもの）、及び結合ソケット、並びにソフトウェア及びデータをリムーバブルストレージユニット７２２からコンピュータシステム７２０に移動させることのできる他のリムーバブルストレージユニット７２２及びインターフェース７２０を含むことができる。
【００５１】
コンピュータシステム７００は、通信インターフェース７２４を含むこともできる。通信インターフェース７２４によれば、ソフトウェア及びデータを、コンピュータシステム７００と外部装置との間で転送させることができる。通信インターフェース７２４の例としては、モデム、ネットワークインターフェース（例えばイーサネットカード）、通信ポート（例えばシリアル又はパラレルなど）、ＰＣＭＣＩＡスロット及びカード、モデムその他を含むことができる。通信インターフェース７２４を介して転送されるソフトウェア及びデータは、通信インターフェース７２４が受信することのできる、電子、電磁気、光学又は他の信であり得る信号の形式とされる。信号７２８は、通信パス（すなわちチャネル）７２６を介して通信インターフェース７２４に提供される。チャネル７２６（又は本願明細書において開示される他の何れかの通信手段又はチャネル）は、信号７２８を搬送し、また、ワイヤー又はケーブル、ブルートゥース、電話線、携帯電話用リンク、ＲＦリンク、赤外線リンク、無線式のリンク又は接続、及び他の通信チャネルを用いて実現することができる。
【００５２】
この文書において、「コンピュータプログラム媒体」及び「コンピュータが使用可能な媒体」との用語は、一般に、様々なソフトウェア、ファームウェア、ディスク、ドライブ、リムーバブルストレージドライブ７１４、ハードディスクドライブ７１２に組み込まれたハードディスク、及び信号７２８のようなメディア又は媒体を指す。これらのコンピュータプログラム製品（「コンピュータプログラム媒体」及び「コンピュータが使用可能な媒体」）は、ソフトウェアをコンピュータシステム７００に提供するための手段である。コンピュータプログラム製品は、その上にコンピュータプログラム論理を有するコンピュータが使用可能な媒体を含むことができる。本発明はこの種のコンピュータプログラム製品を含む。「コンピュータプログラム製品」及び「コンピュータが使用可能な媒体」はその上にコンピュータ論理を有する如何なるコンピュータ読み取り可能な媒体でもあってもよい。
【００５３】
コンピュータプログラム（コンピュータ制御論理又はコンピュータプログラム論理とも呼ばれる）は、主メモリ７０８及び／又は第２メモリ７１０に格納されることができる。コンピュータプログラムは、通信インターフェース７２４を介して受信してもよい。この種のコンピュータプログラムは、実行されることにより、コンピュータシステム７００に、本願明細書において開示されているような本発明の特徴を実現させることができる。特に、そのコンピュータプログラムは、実行されることにより、本発明の機能をプロセッサ７０４に実行させることができる。従って、そのようなコンピュータプログラムは、コンピュータシステム７００の制御装置として働く。
【００５４】
ソフトウェアを使用して実現された本発明の実施形態においては、ソフトウェアは、コンピュータプログラム製品内に記憶され、かつ、リムーバブルストレージドライブ７１４、ハードドライブ７１２又は通信インターフェース７２４を使用してコンピュータシステム７００内にロードされる。制御論理（ソフトウェア又はコンピュータプログラム論理）がプロセッサ７０４によって実行されると、プロセッサ７０４が、本願明細書に記載されている本発明の機能を実現する。
【００５５】
他の実施形態では、本発明は、例えば、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）のようなハードウェア要素を用いたハードウェアにおいて主に実現される。本願明細書に記載されている機能を実行するためのハードウェア状態の装置の実現は、関連技術の当業者にとっては自明である。
【００５６】
更に別の実施形態では、本発明はハードウェアとソフトウェアの双方の組合せを使用して実現される。
【００５７】
本発明のソフトウェアでの実施形態の例において、上記の方法はＳＰＳＳ制御言語又はＣ＋＋プログラミング言語により実現可能であるが、他の様々なプログラム、コンピュータシミュレーション及びＣＡＤ、コンピュータシミュレーション環境、ＭＡＴＬＡＢ、又は公知又は当業者が入手可能な他のいかなるソフトウェアプラットフォーム又はプログラム、ウインドウズインターフェース又はオペレーティングシステム（又は他のオペレーティングシステム、又は他のプログラムにおいて実現することが可能である。
【００５８】
図８乃至図１０は、本発明の別の実施形態のブロック線図による表現を示す。図８を参照すると、とりわけインシュリン投薬計測値及びブドウ糖（”ＢＧ”）レベル測定値を記録するために患者８１２が使用するブドウ糖計測器８２８を基本的に備えるブロック線図による表現が示されている。ブドウ糖計測器８２８によって取得されたデータは、好ましくは、適当な通信リンク８１４又はデータモデム８３２を通じて、パーソナルコンピュータ、ＰＤＡ又は移動電話のようなプロセッサ、処理拠点又はチップ８４０に、或いは適当なポータルサイトを経て転送される。例えば、格納データは、ブドウ糖計測器８２８内に格納されてもよく、また、適当なインターフェースケーブルを介してパーソナルコンピュータ８４０に直接ダウンロードされた後にインターネットを介して処理拠点に送信されてもよい。１つの例はライフスキャン株式会社によるワンタッチ監視システム又は計測器であり、これは、パーソナルコンピュータにデータをダウンロードするためのインターフェースケーブルを含むインタッチソフトウェアと互換性を有している。ブドウ糖計測器８２８と、如何なるコンピュータ処理モジュール又は記憶モジュールとは、単一のハウジング内に統合されても、別個のハウジング内に提供されてもよいことは理解されるべきである。
【００５９】
ブドウ糖計測器は、産業において一般的であり、ＢＧ獲得メカニズムとして機能できる何等かの装置を基本的に含んでいる。ＢＧ計測器又は獲得メカニズム、装置、ツール又はシステムは、各試験のための血液サンプルの採取（例えば指への針刺し）、及び電気機械式方法によってグルコース濃度を読み込む機器を用いたブドウ糖濃レベルの決定に対して向けられている。最近では、採血を伴わずに血液検体濃度を決定するための様々な方法が開発されている。例えば、ヤンらに対する米国特許番号５，２６７，１５２（本願明細書に引用したものとする）には、近赤外放射拡散反射レーザ分光を用いて血中ブドウ糖濃度を測定する非侵襲性の技術が記載されている。類似の近赤外分光装置は、ローゼンソールらに対する米国特許番号５，０８６，２２９及びロビンソンらに対する米国特許番号４，９７５，５８１にも記載されている（これらは参照により本願明細書に引用されたものとする）。
【００６０】
スタンリーらに対する米国特許番号５，１３９，０２３（本願明細書に引用したものとする）には、間質液と受け取り媒体との間に形成される濃度勾配に沿ったブドウ糖の経皮性移動を容易にするための透過性エンハンサ（例えば胆汁塩）に依存する経皮性血中ブドウ糖監視装置が記載されている。センブロウィッチに対する米国特許番号５，０３６，８６１（本願明細書に引用したものとする）には、コリン作動薬を用いてエクリン汗腺からの汗分泌を促進する皮膚パッチを通して汗を収集する受動的なブドウ糖監視が記載されている。類似の汗収集装置は、ショエンドルファーに対する米国特許番号５．０７６，２７３及びシュローダーに対する米国特許番号５，１４０，９８５（本願明細書に引用したものとするか）に記載されている。
【００６１】
加えて、グリックフィールドに対する米国特許番号５，２７９，５４３（本願明細書に引用したものとする）には、皮膚表面上の貯蔵所に皮膚を通して物質を非侵襲的に採取するためのイオントフォレシスの使用が記載されている。グリックフィールドは、この採取処理が、血中ブドウ糖を監視するために、ブドウ糖特有のバイオセンサ又はブドウ糖特有の電極と組み合わせられることを教示している。更に、タマダに対する国際公表番号ＷＯ９６／００１１０（本願明細書に引用したものとする）には、目標物質の経皮性監視のためのイオン導入装置が記載されており、そこでは、検体を収集貯蔵所に移動させるためにイオン導入電極が用いられ、かつ、その貯蔵所に存在する目標の検体を検出するためにバイオセンサが用いられる。最後に、バーナーに対する米国特許番号６，１４４，８６９（本願明細書に引用したものとする）には、存在する検体の濃度を測定するための採取システムが記載されている。
【００６２】
未だ更に、ＢＧ計測器又は獲得メカニズムは、留置カテーテル及び皮下組織液採取を含むことができる。
【００６３】
コンピュータ、プロセッサ又はＰＤＡ８４０は、自己記録された糖尿病患者データを既定の流れ手順に従って処理、分析及び解釈し、かつ、適切なデータ解釈出力を生成するために必要なソフトウェア及びハードウェアを含むことができる。コンピュータ８４０により格納されている患者データに対して実行されるデータの分析及び解釈の結果は、パーソナルコンピュータ８４０と接続されたプリンタを通して生成される紙報告の形式において示される。或いは、そのデータ解釈手順の結果はコンピュータ８４０に接続されたビデオディスプレイユニットに直接表示されることとしてもよい。その結果は、加えて、ディジタル又はアナログディスプレイ装置に表示されることとしてもよい。パーソナルコンピュータ８４０は通信ネットワーク８３６を通して健康介護提供者のコンピュータ８３８にデータを転送してもよい。通信ネットワーク８３６を通して転送されるデータは自己記録された糖尿病患者のデータ又はデータ解釈手順の結果を含んでもよい。
【００６４】
図９は、好ましくは患者が装置９１０を取り扱うことができ、かつ、持ち運ぶことができる程度に十分にコンパクトなハウジングを有する患者操作による装置９１０である糖尿病管理システムを有する別の実施形態のブロック線図による表現を示す。血中ブドウ糖検査片を受けるための検査片ガイド（図示せず）がハウジング９１６の表面に設けられている。試験片は、患者９１２から血液サンプルを受ける。その装置は、マイクロプロセッサ９２２と、マイクロプロセッサに接続されたメモリ９２４とを含むことができる。マイクロプロセッサ９２２は、より詳細に上述したように様々な計算と制御機能を実行するためにメモリ９２４に格納されたコンピュータプログラムを実行するように設計されている。キーパッド９１６は、標準キーパッドデコーダ９２６を通してマイクロプロセッサ９２２に接続することができる。ディスプレイ９１４は、ディスプレイドライバ９３０を通じてマイクロプロセッサ９２２に接続することができる。ディスプレイ９１４はディジタルであってもアナログであってもよい。マイクロプロセッサ９２２にはスピーカ９５４及びクロック９５６も接続することができる。スピーカ９５４は、将来起こりうる低血糖性或いは高血糖性の危険を患者に知らせる可聴音を発するためにマイクロプロセッサ９２２の制御下で作動する。クロック９５６は、現在日時をマイクロプロセッサ９２２に供給する。
【００６５】
メモリ９２４には、患者９１２の血中ブドウ糖値、インシュリン投薬値、インシュリンの型、及び更なるブドウ糖値、補充的なインシュリン投薬量、及び炭水化物サプリメントを計算するためにマイクロプロセッサ９２２により用いられるパラメータも格納されている。各血中ブドウ糖値及びインシュリン投薬値は、対応する日時と共にメモリ９２４に格納されてもよい。メモリ９２４は、電気的に消去可能な読出し専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）のような不揮発性メモリであることが望ましい。
【００６６】
装置９１０は、マイクロプロセッサ９２２に接続された血中ブドウ糖計測器９２８も含むことができる。ブドウ糖計測値９２８は、血中ブドウ糖試験片に受け取られた血液サンプルを測定し、かつ、その血液サンプルの測定値から血中ブドウ糖値を生成するように設計されていてもよい。先に述べた通り、この種のブドウ糖計測器は技術的に公知である。ブドウ糖計測器９２８は、マイクロプロセッサ９２２に直接出力されるディジタル値を生成するタイプであることが好ましい。或いは、血中ブドウ糖計測器９２８は、アナログ値を生成するタイプであってもよい。この代替の実施形態においては、血中ブドウ糖計測器９２８はＡＤ変換器（図示せず）を通してマイクロプロセッサ９２２に接続される。
【００６７】
装置９１０は更に、入出力ポート９３４、好ましくはマイクロプロセッサ９２２に接続された直列ポートを備えることができる。ポート９３４は、インターフェース、好ましくは標準ＲＳ２３２インターフェースによってモデム９３２に接続されることができる。モデム９３２は、通信ネットワーク９３６を通じて装置９１０とパーソナルコンピュータ９４０又は健康介護提供者のコンピュータ９３８との間の通信リンクを確立するためのものである。接続コードを通して電子装置を接続するための特定の技術は技術的に公知である。他の代替の実施形態は、「ブルートゥース」技術による通信である。
【００６８】
或いは、図１０は、好ましくは患者が装置１０１０を取り扱うことができ、かつ、持ち運ぶことができる程度に十分にコンパクトなハウジングを有し、図９に示す装置と類似した患者操作による装置１０１０である糖尿病管理システムを有する別の実施形態のブロック線図による表現を示す。例えば、別個或いは着脱可能なブドウ糖計測器或いはＢＧ獲得機構／モジュール１０２８。本願において開示されている論理を計算することができ、かつ、データを何処へも送信することなくその結果を患者に表示することができる自己監視装置が既に存在する。カリフォルニア州ミルピタスのライフスキャン株式会社によるウルトラスマート及びカリフォルニア州アラメダのテェラセンスによるフリースタイルトラッカーがこの種の装置の例である。
【００６９】
従って、本願明細書に記載された実施形態は、図７乃至図１０及び／又は本願明細書に引用したものとするウッドに対する米国特許番号５，８５１，１８６に図示されているように、インターネットのようなデータ通信ネットワークを通じて実現することができ、如何なる遠隔地でも如何なるプロセッサ又はコンピュータへもアクセスすることのできる評価、推定値及び情報を作成することができる。或いは、遠隔地に位置する患者は、中央の健康介護提供者又は居住、或いは異なる遠隔地に送信されたＢＧデータを有することができる。
【００７０】
図７乃至図１０において説明した構成要素／モジュールは、何れも、一つ以上のハウジング内に統合的に含まれてもよく、或いは、異なるハウジング内に分離され、及び／又は重複されてもよいことは理解されるべきである。
【００７１】
図７乃至図１０に提示した構成要素／モジュールが、何れも、他の如何なる構成要素／モジュールと直接的又は間接的に通信できることも理解されるべきである。
【００７２】
要約すると、本発明の各種実施形態は、年齢や体格指数（ＢＭＩ）のような取得可能な個人のパラメータと結合された一時的な自己監視ＢＧ（ＳＭＢＧ）データを使用してインシュリン感度を定量化するためのデータ解析コンピュータ化（又は非コンピュータ化）方法及びシステムを提案する。
【００７３】
更なる効果として、本発明の各種実施形態は、糖尿病管理の支援を目的とした携帯用装置（例えばＰＤＡ又は適用可能な如何なる装置又はシステム）を促進する。
【００７４】
更にもう一つの効果は、本発明の各種実施形態がＳＭＢＧデータを獲得するソフトウェアを促進することである。このソフトウェアは、患者のパーソナルコンピュータに駐在することができ、又はポータルサイトを介して用いることが可能である。
【００７５】
更に、本発明の各種実施形態は、糖尿病のための様々な治療（例えば、インシュリン、又はプラムリンタイド及びエクセナタイドのような変動性低下薬）の有効性を評価することができる。
【００７６】
更に、本発明の各種実施形態は、新規なインシュリン送給装置（例えばインシュリンポンプ）の、又は将来の閉ループ糖尿病制御システムの効果を評価することができる。
【００７７】
本発明の方法及び装置は、この場合は患者のＢＧ検査に近い時点において、糖尿病を患う個人に対して装置から届けられるメッセージのシステムを駆動するために、個別に、組み合わせて、又は前述した方法に加えて用いることができる。自己規制挙動の理論的なモデルは、この主のメッセージは効果的であり、かつ、例えば改良された血糖制御を結果すると断言する。
【００７８】
要約すると、インシュリン感度（又はその逆数、インシュリン抵抗性）は、糖尿病個人パラメータの処置にとって最も重要なもののうちの１つである。しかしながら、広く利用できる現場のデータからインシュリン感度を正確に評価することは現在利用不能であり、インシュリン感度を評価するためには、ブドウ糖及びインシュリン値の研究室ベースの血液検査が必要である。
【００７９】
本発明の実施の一態様は、年齢や体格指数のような幾つかの容易に取得することのできる個人パラメータと組み合わされた日常的一時的自己監視ＢＧ（ＳＭＢＧ）データを使用してインシュリン感度を定量化するための方法、コンピュータ方法、システム、コンピュータシステム、装置及びコンピュータプログラム製品を備えている。その方法及び装置は、部分的に我々が先に開発したＢＧデータのリスク分析理論に、特に、最近報告されたブドウ糖可変性の測定値、つまり、平均日常リスク幅（ＡＤＲＲ）に基づいている。インシュリン感度の計算は、病院の設定で実行された正常血糖固定研究の間に得られた１型糖尿病患者３０人のデータとの比較を介して検証されている。基準の実験室インシュリン感度と現場データによるその推定値との間の相関は０．７５超である。
【００８０】
本発明の一態様は、インシュリン感度の評価に基づいて、更に、糖尿病管理における２つの最も重要なパラメータ、すなわち、インシュリン／炭水化物比率、及び補正因子についての個別追跡を提供する。この種の調整は、自己監視データが蓄積された自己監視装置によることが推奨され得る。
【００８１】
要約すると、個別のインシュリン／炭水化物比率及び補正因子は、現在、現場データに由来する個々のインシュリン感度の評価から計算することができる。これらの評価は、特に、インシュリン抵抗性が評価及び処理のための主な要因である２型糖尿病において、独立した値を有する。
【００８２】
血中ブドウ糖自己監視装置は、糖尿病における現在の標準の観察的実務であり、患者に彼らの血糖制御を続けさせるのを可能とする主要なフィードバックとして機能する日常ＳＭＢＧデータを提供する。本発明の実施の一態様は、これに限定されるものではないが、ＳＭＢＧに関連する以下の適用を提供する：
糖尿病制御における最も重要なパラメータの１つ、インシュリン感度（又はインシュリン抵抗性）の正確な推定値を、日常の自己監視（ＳＭＢＧ）データに基づく現場検査の手法で提供する；
個別のインシュリン感度に基づいて、個別のインシュリン／炭水化物比率及び補正因子の推定値を提供する；
糖尿病のインシュリン感度を減らす薬物（例えばメトホルミン）の有効性を評価する手段として機能する；そして、
２型糖尿病におけるインシュリン抵抗性の現場評価として機能する。
【００８３】
既存技術に対する本発明に係る方法及び装置による非限定的かつ典型的な幾つかの効果は以下の事項を含む：（ｉ）容易に入手することのできる日常自己監視データからインシュリン感度を追跡すること；（ii）個人のインシュリン感度の変化に伴って時間と共に変化するインシュリン／炭水化物比率及び補正因子を個別に評価すること。
【００８４】
本願の方法、システム、装置及びコンピュータプログラム製品の様々な実施の態様が、本願明細書に引用したものとされ、かつ、譲受人により共有される以下の米国特許出願、米国特許、及びＰＣＴ国際特許出願に開示される以下の方法、システム、装置及びコンピュータプログラム製品と共に実現できることは理解されるべきである：
【００８５】
PCT/US2008/067725、タイトル"Method, System and Computer Simulation Environment for Testing of Monitoring and Control Strategies in Diabetes"、2008年6月20日出願；
PCT/US2007/085588、2007年11月27に出願、未公開、タイトル"Method, System, and Computer Program Product for the Detection of Physical Activity by Changes in Heart Rate, Assessment of Fast Changing Metabolic States, and Applications of Closed and Open Control Loop in Diabetes;"
米国出願番号第11/943,226、2007年11月20日出願、タイトル"Systems, Methods and Computer Program Codes for Recognition of Patterns of Hyperglycemia and Hypoglycemia, Increased Glucose Variability, and Ineffective Self-Monitoring in Diabetes;"
PCT国際出願番号PCT/US2005/013792、2005年4月21日出願、タイトル"Method, System, and Computer Program Product for Evaluation of the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices;"
米国特許出願番号第11/578,831、2006年10月18日出願、タイトル"Method, System and Computer Program Product for Evaluating the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices;"
PCT国際出願番号PCT/USO1/09884、2001年3月29日出願、タイトル"Method, System, and Computer Program Product for Evaluation of Glycemic Control in Diabetes Self-Monitoring Data;"
米国特許番号第7,025,425 B2、20064月11日発行、タイトル"Method, System, and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes from Self-Monitoring Data;"
米国特許出願番号第11/305,946、2005年12月19日出願、タイトル"Method, System, and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes from Self-Monitoring Data" (公開番号2006/0094947);
PCT国際出願番号PCT/US2003/025053、2003年8月8日出願、タイトル"Method, System, and Computer Program Product for the Processing of Self-Monitoring Blood Glucose (SMBG) Data to Enhance Diabetic Self-Management;"
米国特許出願番号第10/524,094、2005年2月9日出願、タイトル"Managing and Processing Self-Monitoring Blood Glucose" (公開番号2005/21 4892);
PCT国際出願番号PCT/US2006/033724、2006年8月29日出願、タイトル"Method for Improvising Accuracy of Continuous Glucose Sensors and a Continuous Glucose Sensor Using the Same;"
PCT国際出願番号PCT/US2007/000370、2007年1月5日出願、タイトル"Method, System and Computer Program Product for Evaluation of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self-Monitoring Data;"
米国特許出願番号第11/925,689、2007年10月26日出願、タイトル"For Method, System and Computer Program Product for Real-Time Detection of Sensitivity Decline in Analyte Sensors;"
PCT国際出願番号PCT/US00/22886、2000年8月21日出願、タイトル"Method and Apparatus for Predicting the Risk of Hypoglycemia;"
米国特許番号第6,923,763 Bl、2005年８月2日発行、タイトル"Method and Apparatus for Predicting the Risk of Hypoglycemia;"  及び
PCT国際特許出願番号PCT/US2007/082744、2007年10月26日出願、タイトル"For Method, System and Computer Program Product for Real-Time Detection of Sensitivity Decline in Analyte Sensors."
【００８６】
引用例
下記及びこの文書の全体にわたって列記された特許、出願及び刊行物は、それらの全体が本願明細書において引用されたたものとする。更に、本願明細書に開示された本発明の様々な実施形態に係る装置、システム、組成物、及びコンピュータプログラム製品は、下記の米国特許、外国特許、及び刊行物を利用することができる。
【００８７】
1. Basu A., Dalla Man C, Toffolo G., Basu R., Cobelli C., Rizza A., Effect of Type 2  Diabetes on Meal Glucose Fluxes and Insulin Secretion. Diabetes. 53 (suppl. 2), A579, 2004.
2. Basu R, Breda E, Oberg AL, Powell CC5 Dalla Man C, Basu A, Vittone JL, Klee GG, Arora P, Jensen MD, Toffolo G, Cobelli C, Rizza RA. Mechanisms of the age- associated deterioration in glucose tolerance: contribution of alterations in insulin secretion, action, and clearance. Diabetes. 52: 1738-48, 2003
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【００８８】
本願明細書に開示される本発明の各種実施形態の装置、システム、コンピュータシステム、コンピュータ方法、装置、方法及びコンピュータプログラム製品は、以下の米国特許、外国特許、及び刊行物に開示される態様を利用することができ、それらの全体は本願明細書に引用されたものとする：
【００８９】
Diabetes Management System and Method For Controlling Blood Glucose、WorthingtonらのPCT出願公開番号PCT/US1999/022586, 1999年9月28日出願、(公開番号WO 00/18293);
【００９０】
System for Determining Insulin Dose Using Carbohydrate to Insulin Ratio and Insulin Sensitivity Factor, 米国特許出願公開番号2005/0192494 Al, Barry H. Ginsberg, 2005年9月1日公開;
【００９１】
System and Method for Measuring and Predicting Insulin Dosing Rates, Grounsellらの米国特許出願公開番号2007/00783 14, 2007年4月5公開;
【００９２】
Insulin Bolus Recommendation System, Hellwigらの米国特許出願公開番号2006/0047192, 2006年3月2日公開;
【００９３】
Determination for Determining Insulin Drug Dose Using Carbohydrate to Insulin Ratio and Insulin Sensitivity Factor, Hockersmithらの米国特許出願公開番号2004/0197846, 2004年10月7日公開;
【００９４】
System and Method for Portable Personal Diabetic Management, Case, Christopherの米国特許出願公開番号2003/0040821, 2003年2月27日公開。
【００９５】
Diabetes Management System, Galleyらの米国特許出願公開番号2003/0028089, 2003年2月6日公開; 及び
【００９６】
Use of Targeted Glycemic Profiles in the Calibration of a Nonlnvasive Blood Glucose Monitor, HockersmithらのPCT/US2001/047751, 2002年9月19日公開（公開番号WO 02/057740 A2）。
【００９７】
明らかにそうでないと特定されない限り、記載された又は図示された如何なる特定の動作又は要素、如何なる特定のシーケンス又はこの種の動作、如何なる特定のサイズ、速度、材料、期間、輪郭、寸法又は頻度、或いはこの種の要素の如何なる特定の相互関係も、要求されることはない。更に、如何なる動作も繰り返されてよく、如何なる動作も複数の実在物により実行されてよく、及び／又は、如何なる要素も重複されてよい。更に、如何なる動作及び要素も除外されてよく、動作のシーケンスは変化することができ、及び／又は、要素の相互関係は変化することができる。本発明の態様が、要求又は必要に応じて様々なサイズ、輪郭、形状、組成物及び材料を有してよいことは理解されるべきである。
【００９８】
要約すると、本発明について特定の実施形態との関連で記載してきたが、数多くの変更、変形、置換、代替、及び均等物が当業者にとっては自明である。本発明は、本願明細書に開示された特定の実施形態により範囲が限定されるものではない。実際、本発明の様々な変更は、前述の記載及び添付の図面から当業者にとって明らかである。従って、本発明は、全ての変形と均等物を含み、下記の請求の範囲の趣旨及び範囲によってのみ限定されると考えるべきである。
【００９９】
更に他の実施形態が、特定の典型的実施形態についての前述の詳細な記載及び図面から当業者にとって容易に明らかになる。多数の変形、修正、及び追加の実施形態が可能であり、従って、この種の変形、修正、及び実施形態の全てはこの出願の趣旨及び範囲に収まるものとして認められるべきことが理解されるべきである。例えば、この出願の如何なる部分（例えばタイトル、分野、背景、課題を解決するための手段、要約、図面、その他）の内容に関係なく、明らかに反対の特定がされない限り、本願明細書における、又は特定の記載又は図示された如何なる動作及び要素、この種の要素の如何なる特定のシーケンス、又はこの種の要素の如何なる特定の相互関係の優先権を本願明細書で主張している如何なる出願の請求項の包含物に対しても何ら要求は存在しない。更に、如何なる動作も繰り返されることができ、如何なる動作も複数の実在物により実施されることができ、及び／又は、如何なる要素も複製されることができる。更に、如何なる動作及び要素も除外されることができ、動作のシーケンスは変化することができ、及び／又は、要素の相互関係は変化することができる。明らかに反対であることが特定されない限り、特定の記載又は図示された如何なる動作又は要素、如何なる特定のシーケンス又はこの種の動作、如何なる特定のサイズ、速度、材料、寸法又は頻度、或いは、この種の要素の如何なる相互関係に対して、何らの要求も存在しない。従って、その記載及び図面は、限定的にではなく、本質において例示として認識されるべきである。更に、本願明細書に記載されている何らかの数値又は領域が記載されている場合、明らかにそうでないことが述べられていない限り、それらの数値及び領域は大凡のものである。本願明細書に何等かの領域が記載されている場合、明らかにそうでないことが述べられていない限り、その領域はその中の全て値とその中の小領域を含む。本願明細書において引用したものとしたいかなる材料の情報（例えば米国／外国特許、米国／外国特許出願、文献、記事、その他）も、この種の情報と本願明細書に表した他の記述及び図面との間で干渉が生じない範囲で参照により組み込まれるだけである。この種の干渉が生ずる場合は、本願明細書の請求項或いは本願明細書が求めている優先権の何れかを無効にするような干渉を含めて、参照により組み込まれたこの種の材料におけるこの種の干渉情報は、本願明細書に参照により特別に組み込まれないものとする。
【図１】
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【図２】
0005501963.tif 000010
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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