(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲル形成物質及び脂溶性物質を含有する第一の液滴を含む薄膜状の第一の霧状流体と、ゲル化剤を含有する第二の液滴を含む薄膜状の第二の霧状流体とを、気相中で相互に交差するように衝突させて、平均粒子径が１００μｍ以下のマイクロカプセルを得るマイクロカプセルの製造方法であって、
前記第一の霧状流体及び前記第二の霧状流体の気液比（気体／液体）が、それぞれ、４．０×１０２〜１．１×１０４ｍ３／ｍ３であり、
前記ゲル形成物質に前記脂溶性物質を分散して得られ、噴射されて前記第一の液滴を形成する乳化液の２５℃の粘度が、５〜１０００ｍＰａ・ｓであり、
前記第一の霧状流体及び前記第二の霧状流体の噴射時の薄膜の厚さが、それぞれ、５〜４５μｍであり、
前記ゲル化剤を含有し、噴射されて前記第二の液滴を形成する水溶液中の前記ゲル化剤の含有割合は、前記水溶液の総量１００質量％に対して、０．１〜３０質量％であり、
前記第一の液滴と前記第二の液滴とを、８０ｍ／秒以上の速度でそれぞれ噴射して接触させるマイクロカプセルの製造方法。
【請求項２】
第一の気体供給口を有する第一の気体流路と、第一の液体供給口を有する第一の液体流路と、前記第一の気体流路及び前記第一の液体流路が合流して構成され、環状のスリットからなる第一の噴射口を形成する第一の霧状流体路と、第二の気体供給口を有する第二の気体流路と、第二の液体供給口を有する第二の液体流路と、前記第二の気体流路及び前記第二の液体流路が合流して構成され、環状のスリットからなる第二の噴射口を形成する第二の霧状流体路と、を備え、前記第二の噴射口が、前記第一の噴射口に囲まれた領域内に形成されているノズルを用いるマイクロカプセルの製造方法であって、
前記第一の噴射口から、前記第一の霧状流体または前記第二の霧状流体のいずれか一方を噴射させるとともに、前記第二の噴射口から、前記第一の霧状流体または前記第二の霧状流体のいずれか他方を噴射させて、前記第一の霧状流体及び前記第二の霧状流体を、気相中で相互に交差するように衝突させて、平均粒子径が１００μｍ以下のマイクロカプセルを得る請求項１に記載のマイクロカプセルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロカプセルの製造方法に関する。更に詳しくは、平均粒子径が十分に小さいマイクロカプセルを得ることが可能であり、小スペースで回収率が高いマイクロカプセルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、医療分野や食品分野などでは、生理活性を有する物質（脂溶性物質）をアルギン酸等で内包した微粒子（マイクロカプセル）を服用することにより、上記生理活性を有する物質を摂取することが行われている。そして、このマイクロカプセルを製造する方法としては、例えば、生理活性を有する物質を含む水溶液を、２つのノズルから円錐状に噴霧して、霧状の上記水溶液を互いに接触させてゲル化させるという方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。【０００３】
また、一方のノズルから生理活性を有する物質を含む水溶液を噴霧して、所定の粒子径の液滴を含む霧状の第一の流体を得るとともに、他方のノズルからゲル化剤を含む水溶液を噴霧して、上記霧状の第一の流体よりも小さな粒子径の液滴を含む霧状の第二の流体を得た後、霧状の第一の流体と霧状の第二の流体を互いに接触させることによって、ゲル化したマイクロカプセルを得る方法が知られている（例えば、特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００４−３００４２６号公報
【特許文献２】特開２００７−２９０９９７号公報
【発明の概要】
【０００５】
しかしながら、特許文献１及び２に記載のマイクロカプセルの製造方法は、粒子径が十分に小さいマイクロカプセルを得ることは困難であり、また、これらの従来の製造方法によると、第一の流体と第二の流体を接触させるための空間を広く確保する必要があり、小スペースでマイクロカプセルの回収率を高くすることができないという問題があった。そのため、粒子径が十分に小さく、小スペースで回収率が高いマイクロカプセルの製造方法の開発が切望されていた。
【０００６】
本発明は、上述のような従来技術の課題を解決するためになされたものであり、粒子径が十分に小さいマイクロカプセルを得ることが可能であり、小スペースで回収率が高いマイクロカプセルの製造方法を提供するものである。
【０００７】
本発明により、以下のマイクロカプセルの製造方法が提供される。
【０００８】
［１］ゲル形成物質及び脂溶性物質を含有する第一の液滴を含む薄膜状の第一の霧状流体と、ゲル化剤を含有する第二の液滴を含む薄膜状の第二の霧状流体とを、気相中で相互に交差するように衝突させて、平均粒子径が１００μｍ以下のマイクロカプセルを得るマイクロカプセルの製造方法であって、前記第一の霧状流体及び前記第二の霧状流体の気液比（気体／液体）が、それぞれ、４．０×１０２〜１．１×１０４ｍ３／ｍ３であり、前記ゲル形成物質に前記脂溶性物質を分散して得られ、噴射されて前記第一の液滴を形成する乳化液の２５℃の粘度が、５〜１０００ｍＰａ・ｓであり、前記第一の霧状流体及び前記第二の霧状流体の噴射時の薄膜の厚さが、それぞれ、５〜４５μｍであり、前記ゲル化剤を含有し、噴射されて前記第二の液滴を形成する水溶液中の前記ゲル化剤の含有割合は、前記水溶液の総量１００質量％に対して、０．１〜３０質量％であり、前記第一の液滴と前記第二の液滴とを、８０ｍ／秒以上の速度でそれぞれ噴射して接触させるマイクロカプセルの製造方法。
【００１０】
［２］第一の気体供給口を有する第一の気体流路と、第一の液体供給口を有する第一の液体流路と、前記第一の気体流路及び前記第一の液体流路が合流して構成され、環状のスリットからなる第一の噴射口を形成する第一の霧状流体路と、第二の気体供給口を有する第二の気体流路と、第二の液体供給口を有する第二の液体流路と、前記第二の気体流路及び前記第二の液体流路が合流して構成され、環状のスリットからなる第二の噴射口を形成する第二の霧状流体路と、を備え、前記第二の噴射口が、前記第一の噴射口に囲まれた領域内に形成されているノズルを用いるマイクロカプセルの製造方法であって、前記第一の噴射口から、前記第一の霧状流体または前記第二の霧状流体のいずれか一方を噴射させるとともに、前記第二の噴射口から、前記第一の霧状流体または前記第二の霧状流体のいずれか他方を噴射させて、前記第一の霧状流体及び前記第二の霧状流体を、気相中で相互に交差するように衝突させて、平均粒子径が１００μｍ以下のマイクロカプセルを得る前記［１］に記載のマイクロカプセルの製造方法。
【００１１】
本発明のマイクロカプセルの製造方法は、粒子径が十分に小さいマイクロカプセルを得ることが可能であり、小スペースで回収率が高い（即ち、小スペースで（小さな設備（装置）で）マイクロカプセルを製造することができ、かつ、マイクロカプセルの回収率が高い）という効果を奏するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明のマイクロカプセルの製造方法に用いることができる製造装置のノズルを示す斜視図である。
【図２】図１のノズルの先端部を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明を実施するための形態について説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではない。即ち、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、当業者の通常の知識に基づいて、以下の実施の形態に対し適宜変更、改良等が加えられたものも本発明の範囲に属することが理解されるべきである。
【００１４】
［１］マイクロカプセルの製造方法：
本発明のマイクロカプセルの製造方法の一実施形態は、ゲル形成物質及び脂溶性物質を含有する第一の液滴を含む薄膜状の第一の霧状流体と、ゲル化剤を含有する第二の液滴を含む薄膜状の第二の霧状流体とを、気相中で相互に交差するように衝突させて、平均粒子径が１００μｍ以下のマイクロカプセルを得る方法である。なお、本発明の製造方法は、「平均粒子径が１００μｍ以下のマイクロカプセル」を得る方法であり、上記方法により平均粒子径が１００μｍ以下のマイクロカプセルを得ることができる限り、本発明の範囲に属するが、実際には装置などの都合上、平均粒子径１０〜１００μｍのマイクロカプセルを得ることができるものである。本明細書において「平均粒子径」とは、「体積平均粒子径」のことを意味する。また、マイクロカプセルは、トコフェロールなどの脂溶性物質をアルギン酸などのゲル形成物質で内包した微粒子である。
【００１５】
本発明における「衝突」とは、第一の液滴と第二の液滴とを所定速度以上で接触させることであり、具体的には、８０ｍ／秒以上、より好ましくは１００ｍ／秒以上、更に好ましくは１２０ｍ／秒以上の速度で第一の液滴及び第二の液滴をそれぞれ噴射して、上記速度を維持した状態で互いに接触させることである。
【００１６】
このような製造方法によると、第一の霧状流体と第二の霧状流体とを衝突させた際に、衝突の勢いを維持したまま、一旦、第一の液滴と第二の液滴が混ざり合い、その後、衝突の勢いにより再び分裂させることで、平均粒子径が大きくなることを効果的に防止し、粒子径が十分に小さいマイクロカプセルを得ることが可能である。
【００１７】
また、薄膜状の霧状流体をそれぞれ衝突させるため、各霧状流体を効率的に衝突させることができ、高い回収率でマイクロカプセルを製造することができる。ここで、本明細書において「回収率」とは、式：回収率（％）＝（全質量Ａ／全質量Ｂ）×１００により算出される値である。但し、全質量Ａは、「平均粒子径が１００μｍ以下のマイクロカプセル」を所定時間製造した後、乾燥させて得られる「平均粒子径１００μｍ以下のマイクロカプセル」の固形分の全質量である。また、全質量Ｂは、第一の液滴を上記所定時間と同じ時間噴射した後、噴射された第一の液滴を乾燥させて得られる第一の液滴の固形分の全質量である。
【００１８】
更に、薄膜状の霧状流体を互いに衝突させるため、従来の製造方法（特許文献１，２参照）のように、第一または第二の霧状流体のいずれかを空間中に浮遊させておくことが不要となる。そして、浮遊させる空間が不要になったため、小スペースでマイクロカプセルを製造することができる（即ち、マイクロカプセルの製造に必要なスペース（具体的には設備（装置）の大きさ）が小さくなる）。
【００１９】
［１−１］第一の霧状流体：
第一の霧状流体は、ゲル形成物質及び脂溶性物質を含有する第一の液滴を含む薄膜状のものである。この第一の霧状流体は、空気などの気体中に上記第一の液滴が分散している霧状の流体であり、薄い膜状を形成するように噴射されることによって形成される。
【００２０】
第一の液滴に含有されるゲル形成物質は、無機塩や酸などのゲル化剤と反応することによってゲル化する化合物のことであり、ゲル形成物質としては、例えば、水溶性アルギン酸誘導体、低メトキシルペクチン、ゼラチン、キサンタンガム、脱アシル型ジェランガム、カルボキシメチルセルロース、水溶性セルロース誘導体、κ−カラギーナン、ι−カラギーナン、ナイロン、ポリエチレングリコールなどを挙げることができる。これらの中でも、瞬時にゲル化させること（ゲルを形成すること）ができるという観点から、水溶性アルギン酸誘導体、低メトキシルペクチンが好ましい。
【００２１】
水溶性アルギン酸誘導体としては、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウムなどを挙げることができる。
【００２２】
ゲル形成物質の２５℃の粘度は、５〜１０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１０〜５００ｍＰａ・ｓであることが更に好ましく、２０〜３００ｍＰａ・ｓであることが特に好ましい。ゲル形成物質の上記粘度が５ｍＰａ・ｓ未満であると、形成されるゲルが弱く（即ち、十分な硬さのゲルが得られず）、良好な形状のマイクロカプセルを得ることが困難になるおそれがある。一方、１０００ｍＰａ・ｓ超であると、平均粒子径が十分に小さい（１００μｍ以下の）マイクロカプセルを得ることが困難になるおそれがある。
【００２３】
第一の液滴に含有される脂溶性物質としては、例えば、経口投与による摂取で生理活性を有する物質などを挙げることができ、具体的には、ユビキノンなどの補酵素Ｑ類、レチノール、レチノイン酸、レチノイド、カロチンなどのビタミンＡ類、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロールなどのビタミンＤ類、トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、トコトリエノールなどのビタミンＥ類、フィトナジオン、メナテトレノン等のビタミンＫ類、ＤＨＡ，ＥＰＡなどの油脂類、ファイトステロール（植物ステロール）、酵母ステロール等のステロール類、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、フコキサンチンなどを挙げることができる。
【００２４】
本発明のマイクロカプセルの製造方法によって得られるマイクロカプセルは、その小さな粒子中に脂溶性物質（生理活性を有する物質）が含有されているものであるため、上記マイクロカプセルを服用すれば脂溶性物質を摂取することが可能である。
【００２５】
第一の液滴には、ゲル形成物質及び脂溶性物質以外に、その他の成分（１）を含有させることができる。その他の成分（１）としては、例えば、乳化剤、吸収促進剤、タンパク質、糖類、香料などを挙げることができる。乳化剤としては、医薬品、食品用途で使用されているものであれば特に制限はないが、例えば、モノグリセリン脂肪酸有機酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステアロイル乳酸カルシウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、レシチンなどを挙げることができる。また、吸収促進剤としては、例えば、ごま油、大豆油、ツバキ油、オリーブ油、ヤシ油、パーム油、菜種油、落下生油、綿実油、サフラワー油などの植物油脂や、魚油、牛脂、豚脂などの動物油脂、脂肪酸トリグリセライドなどを挙げることができる。
【００２６】
第一の液滴中の脂溶性物質の含有割合は、特に制限はないが、第一の液滴の総量１００質量％に対して、０．５〜５０質量％であることが好ましく、１．０〜４０質量％であることが更に好ましく、１．５〜３０質量％であることが特に好ましい。上記脂溶性物質の含有割合が０．５質量％未満であると、マイクロカプセルに含有させる脂溶性物質としては十分量でない場合がある。一方、５０質量％超であると、ゲル形成物質内に脂溶性物質を乳化させることができず（即ち、ゲル形成物質（水溶性物質）より脂溶性物質が多いと、水中油型（Ｏ／Ｗ）構造の乳化状態が形成されずに油中水型（Ｗ／Ｏ）構造になるため、脂溶性物質をゲルで包み込めず）、マイクロカプセルを形成することが困難になるおそれがある。
【００２７】
第一の霧状流体の噴射時の薄膜の厚さは、５〜４５μｍであることが好ましく、６〜４０μｍであることが更に好ましく、１０〜３５μｍであることが特に好ましい。上記厚さが５μｍ未満であると、後述する気液比が高くなるため、第一の霧状流体と第二の霧状流体との衝突機会が低減し、マイクロカプセルの回収率が十分でなくなるおそれがある。一方、４５μｍ超であると、気液比が低くなるため、第一の霧状流体（第一の液滴）と第二の霧状流体（第二の液滴）とが衝突した際に、近接する液滴と再び凝集することに起因して、得られるマイクロカプセルの平均粒子径が大きくなってしまうおそれがある。本明細書において「薄膜状」とは、霧状流体の噴射方向と直交する面で霧状流体を切断した場合に、霧状流体の断面の厚みが薄いことを意味し、霧状流体は、このような薄膜状である限りその形状は特に制限はない。例えば、平らな（フィルム状の）ものであってもよいし、円筒状、角筒状、メガホン状（一方から他方に向かうに従って次第に広がる筒状）などの筒状のものであってもよい。
【００２８】
ここで、本明細書において、薄膜の厚さ（膜厚［μｍ］）の測定方法について第一の霧状流体を例にして以下に示す。まず、噴射口（図２中の符号「１４ａ」で示す）から噴射される第一の霧状流体の流速（薄膜流速）が圧縮気体流速の１／５０と仮定し、実験時の圧縮気体の噴射流速［ｍ／ｓ］の値に１／５０を積算することによって、第一の液滴と圧縮空気が混合された第一の霧状流体の薄膜流速［ｍ／ｓ］を算出する。次に、算出した薄膜流速［ｍ／ｓ］に、噴射口の円周長さを積算した値［ｍ２／ｓ］を算出し、この値［ｍ２／ｓ］で第一の液滴の流量［ｍ３／ｓ］を割り、膜厚［μｍ］を算出する。なお、第二の霧状流体の薄膜の厚さについても第一の霧状流体の薄膜の厚さと同様の方法で測定する。
【００２９】
第一の霧状流体の気液比は、４．０×１０２〜１．１×１０４ｍ３／ｍ３であることが好ましく、７．５×１０２〜５．５×１０３ｍ３／ｍ３であることが更に好ましく、１．０×１０３〜３．５×１０３ｍ３／ｍ３であることが特に好ましい。上記気液比が４．０×１０２ｍ３／ｍ３未満であると、第一の霧状流体（第一の液滴）と第二の霧状流体（第二の液滴）とが衝突する前に、近接する液滴同士が凝集して、マイクロカプセルの平均粒子径が大きくなるおそれがある。一方、１．１×１０４ｍ３／ｍ３超であると、第一の霧状流体と第二の霧状流体との衝突機会が低減し、マイクロカプセルの回収率や製造効率（ｇ／時間）が十分でなくなるおそれがある。ここで、本明細書において「気液比」は、第一の霧状流体を構成する気体と第一の液滴との体積比（気体（ｍ３）／液体（ｍ３））を意味し、式：｛単位時間あたりの気体の供給量（ｍ３／時間）／単位時間あたりの液体の供給量（ｍ３／時間）｝によって算出される値である。
【００３０】
ゲル形成物質に脂溶性物質を分散した乳化液（以下、単に「乳化液」と記す場合がある）の２５℃の粘度は、５〜１０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１０〜５００ｍＰａ・ｓであることが更に好ましく、２０〜３００ｍＰａ・ｓであることが特に好ましい。乳化液の上記粘度が５ｍＰａ・ｓ未満であると、形成されるゲルが弱く（即ち、十分な硬さのゲルが得られず）、良好な形状のマイクロカプセルを得ることが困難になるおそれがある。一方、１０００ｍＰａ・ｓ超であると、平均粒子径が非常に小さい（例えば平均粒子径１０〜３０μｍ程度）マイクロカプセルを得ることができない場合がある。
【００３１】
薄膜状の第一の霧状流体は、従来公知の方法を適宜採用して形成することができるが、例えば、乳化液を、流量０．０１〜０．０６ｍ３／時間で供給するとともに、圧縮空気を、流量２５〜１００ｍ３／時間、圧力０．０５〜０．５ＭＰａで噴射することによって、上記乳化液を霧状にした後、後述する開口幅０．２〜１．５μｍのスリット状の噴射口から噴射させて形成することができる。
【００３２】
更に、噴射口の開口幅は、０．２〜１．５ｍｍであることが好ましく、０．３〜１．０ｍｍであることが更に好ましく、０．４〜０．８ｍｍであることが特に好ましい。上記範囲とすることによって、効果的に薄膜状の流体を得ることができる。上記開口幅が０．２ｍｍ未満であると、流体の膜が薄くなりすぎ、回収率が低下するおそれがある。一方、１．５ｍｍ超であると、流体の厚さが厚くなりすぎ、得られるマイクロカプセルの平均粒子径が大きくなってしまうおそれがある。例えば、図２に示す符号「ａ」は、噴射口の開口幅（第一の噴射口の開口幅ａ）を示している。
【００３３】
上記第一の霧状流体の噴射口の開口形状は、薄膜状の流体を形成することができれば特に制限はなく、例えば、略環状、略矩形状などを挙げることができる。
【００３４】
乳化液は、ゲル形成物質及び脂溶性物質の混合物を、ホモミキサー、ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、ポリトロンなどで処理して得ることができる。
【００３５】
この乳化液は、ゲル形成物質及び脂溶性物質の混合物からなる乳化粒子を含有しており、乳化液中の乳化粒子の平均粒子径は、２０μｍ以下であることが好ましく、１０μｍ以下がより好ましく、５μｍ以下が更に好ましい。乳化粒子の平均粒子径が２０μｍ超であると、得られるマイクロカプセルの平均粒子径が大きくなる（１００μｍに近くなる）おそれがある。本明細書において、乳化粒子の平均粒子径は、レーザー回析／散乱式粒度分布計を用いて測定される体積平均粒子径のことである。
【００３６】
［１−２］第二の霧状流体：
第二の霧状流体は、ゲル化剤を含有する第二の液滴を含む薄膜状のものである。このような第二の霧状流体は、上述した第一の霧状流体と同様に、空気などの気体中に第二の液滴が分散している霧状の流体であり、この霧状の流体が薄い膜状を形成するように噴射されることによって形成される。
【００３７】
第二の液滴に含有されるゲル化剤は、第一の液滴をゲル化させる作用を有するものである。ゲル化剤としては、例えば、無機塩、酸などを挙げることができる。なお、ゲル形成物質として水溶性アルギン酸誘導体や低メトキシルペクチンを使用した場合には、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化バリウム、乳酸カルシウム、硫酸カルシウムなどを用いることが好ましい。これらの中でも、カルシウムイオンを含むものが好ましい。
【００３８】
なお、カルシウムイオンを含有する溶液としては、瞬時にゲル化することができるという観点から、具体的には、塩化カルシウム水溶液、乳酸カルシウム水溶液または硫酸カルシウム水溶液であることが好ましく、これらの中でも、カルシウムイオンが容易に遊離するという観点から、塩化カルシウム水溶液であることが好ましい。
【００３９】
カルシウムイオンを含有する溶液におけるカルシウムイオンの濃度は、０．５〜２０質量％であることが好ましく、１〜１０質量％であることが更に好ましい。カルシウムイオンの濃度が０．５質量％未満であると、ゲル化し難くなる傾向がある。一方、２０質量％を超えると、コストが増大する傾向がある。
【００４０】
第二の液滴には、ゲル化剤以外にその他の成分（２）を含有させることができる。その他の成分としては、例えば、タンパク質、糖質、食物繊維、脂質、香料などを挙げることができる。
【００４１】
ゲル化剤を含有する水溶液（以下、単に「水溶液」と記す場合がある）中のゲル化剤の含有割合は、特に制限はないが、上記水溶液の総量１００質量％に対して、０．１〜３０質量％であることが好ましく、０．５〜２０質量％であることが更に好ましく、１〜１０質量％であることが特に好ましい。上記ゲル化剤の含有割合が０．１質量％未満であると、第一の液滴が第二の霧状流体の第二の液滴に衝突した直後からゲル化するまでの速さ（硬化速度）が遅くなり、良好な形状のマイクロカプセルを得ることが困難になるおそれがある。一方、３０質量％超であると、上記平均粒子径の液滴を得ることが困難になるおそれがあり、平均粒子径が非常に小さい（例えば平均粒子径１０〜３０μｍ程度）マイクロカプセルを得ることができない場合がある。
【００４２】
第二の霧状流体の噴射時の薄膜の厚さは、５〜４５μｍであることが好ましく、６〜４０μｍであることが更に好ましく、１０〜３５μｍであることが特に好ましい。上記厚さが５μｍ未満であると、気液比が高くなるため、第一の霧状流体と第二の霧状流体との衝突機会が低減し、マイクロカプセルの回収率が十分でなくなるおそれがある。一方、４５μｍ超であると、気液比が低くなるため、第一の霧状流体（第一の液滴）と第二の霧状流体（第二の液滴）とが衝突した際に、近接する液滴と再び凝集して平均粒子径が大きくなってしまうおそれがある。
【００４３】
第二の霧状流体の気液比は、４．０×１０２〜１．１×１０４ｍ３／ｍ３であることが好ましく、７．５×１０２〜５．５×１０３ｍ３／ｍ３であることが更に好ましく、１．０×１０３〜３．５×１０３ｍ３／ｍ３であることが特に好ましい。上記気液比が４．０×１０２ｍ３／ｍ３未満であると、マイクロカプセルの粒子径が大きくなるおそれがある。一方、１．１×１０４ｍ３／ｍ３超であると、マイクロカプセルの回収率や製造効率が十分でなくなるおそれがある。
【００４４】
薄膜状の第二の霧状流体は、従来公知の方法を適宜採用して形成することができるが、例えば、ゲル化剤を含有する水溶液を、流量０．０１〜０．０６ｍ３／時間で供給するとともに、圧縮空気を、流量２５〜１００ｍ３／時間、圧力０．０５〜０．５ＭＰａで噴射することによって、上記水溶液を霧状にした後、この霧状の水溶液を、開口幅０．２〜１．５ｍｍのスリット状の噴射口から噴射させることによって形成することができる。
【００４５】
更に、噴射口の開口幅は、０．２〜１．５ｍｍであることが好ましく、０．３〜１．０ｍｍであることが更に好ましく、０．４〜０．８ｍｍであることが特に好ましい。上記範囲とすることによって、効果的に薄膜状の流体を得ることができる。上記開口幅が０．２ｍｍ未満であると、流体の膜が薄くなりすぎ、回収率が低下するおそれがある。一方、１．５ｍｍ超であると、流体の厚さが厚くなりすぎ、第一の霧状流体（第一の液滴）と衝突する可能性が低下し、回収率が低下するおそれがある。例えば、図２に示す符号「ｂ」は、噴射口の開口幅（第二の噴射口の開口幅ｂ）を示している。
【００４６】
上記第二の霧状流体の噴射口の開口形状は、薄膜状の流体を形成することができれば特に制限はなく、上述した第一の霧状流体の噴射口と同様の形状を例示することができる。また、第一の霧状流体と第二の霧状流体は、第一の霧状流体を構成する各第一の液滴が、第二の霧状流体を構成する各第二の液滴と衝突するように噴射されることが好ましい。
【００４７】
第一の霧状流体と第二の霧状流体とを相互に衝突させるための気相としては、特に制限はなく、例えば、空気、窒素、酸素、二酸化炭素、ヘリウムなどとすることができる。
【００４８】
また、本発明のマイクロカプセルの製造方法は、第一の気体供給口を有する第一の気体流路と、第一の液体供給口を有する第一の液体流路と、第一の気体流路及び第一の液体流路が合流して構成され、環状のスリットからなる第一の噴射口を形成する第一の霧状流体路と、第二の気体供給口を有する第二の気体流路と、第二の液体供給口を有する第二の液体流路と、第二の気体流路及び第二の液体流路が合流して構成され、環状のスリットからなる第二の噴射口を形成する第二の霧状流体路と、を備え、第二の噴射口が、第一の噴射口に囲まれた領域内に形成されているノズルを用い、第一の噴射口から、第一の霧状流体または第二の霧状流体のいずれか一方を噴射させるとともに、第二の噴射口から、第一の霧状流体または第二の霧状流体のいずれか他方を噴射させて、第一の霧状流体及び第二の霧状流体を、気相中で相互に交差するように衝突させることによって、平均粒子径が１００μｍ以下のマイクロカプセルを得ることが好ましい。このような方法によると、一つのノズルのみでマイクロカプセルを製造することができるため、マイクロカプセルの製造が容易になる（製造設備が占めるスペースを小さくすることができる）という利点がある。また、第一の霧状流体と第二の霧状流体とを効率よく衝突させることができるため、マイクロカプセルの回収率が向上するという利点がある。更に、良好な製造効率（ｇ／時間）で、マイクロカプセルを製造することができる。
【００４９】
例えば、上記ノズルとしては、図１及び図２に示すノズル１００のように、第一の気体供給口５１を有する第一の気体流路２６と、第一の液体供給口５２を有する第一の液体流路２７と、第一の気体流路２６及び第一の液体流路２７が合流することによって構成され、円環スリット状の第一の噴射口１４ａを形成する第一の霧状流体路３５と、第二の気体供給口５３を有する第二の気体流路２８と、第二の液体供給口５４を有する第二の液体流路２９と、第二の気体流路２８及び第二の液体流路２９が合流することによって構成され、円環スリット状の第二の噴射口１４ｂを形成する第二の霧状流体路３６と、を備え、第一の噴射口１４ａと第二の噴射口１４ｂが同心円となるように配置されている（即ち、第二の噴射口１４ｂが、第一の噴射口１４ａに囲まれた領域内に形成されている）ものを用いることができる。なお、図１は、本発明のマイクロカプセルの製造方法に用いることができる製造装置のノズルを示す斜視図であり、図２は、図１のノズルの先端部を示す断面図である。具体的には、図２は、図１のノズルを、このノズルの中心軸に平行に切断した場合における先端部の断面図である。
【００５０】
更に、図１及び図２に示すノズル１００は、外観を形成する円筒状のアウターキャップ４１と、このアウターキャップ４１の先端内側面に挿入・配置され、アウターキャップ４１の先端内側面との間に円環スリット状の第一のスリット状気体流路２６ａを形成している外側中子４２と、外側中子４２の内側に挿入・配置され、外側中子４２の内側面との間に円環スリット状の第一のスリット状液体流路２７ａを形成する外側フレーム４３と、外側フレーム４３の先端内側面に挿入・配置され、外側フレーム４３の先端内側面との間に円環スリット状の第二のスリット状液体流路２９ａを形成している内側中子４４と、内側中子４４の内側に挿入・配置され、内側中子４４の内側面との間に円環スリット状の第二のスリット状気体流路２８ａを形成している内側フレーム４５と、を備え、全体として円柱状のものであり、一方の端面部分に、第一の噴射口１４ａと第二の噴射口１４ｂが形成されている。なお、第一のスリット状気体流路２６ａは、第一の気体流路２６の一部であり、第一のスリット状液体流路２７ａは、第一の液体流路２７の一部であり、スリット状気体流路２８ａは、第二の気体流路２８の一部であり、第二のスリット状液体流路２９ａは、第二の液体流路２９の一部である。
【００５１】
このようなノズル１００としては、例えば、大川原化工機社株式会社製の型番「ＴＪ−１００」、型番「ＴＪ−１０００」、型番「ＴＪ−５０」などを挙げることができる。
【００５２】
そして、ノズル１００を用いて、マイクロカプセルを製造する場合、まず、第一の噴射口１４ａから、第一の霧状流体３１ａを噴射させるとともに、第二の噴射口１４ｂから、第二の霧状流体３１ｂを噴射させる。より具体的には、第一の液体流路２７から供給するゲル形成物質及び脂溶性物質を含有する乳化液２１と、第一の気体流路２６から供給する気体（第一の圧縮空気２３）と、を気液混合することによって、第一の噴射口１４ａから第一の霧状流体３１ａを、円環状の薄膜として噴射させる。このとき、第一の霧状流体路３５に形成された平滑面３５ａによって第一の霧状流体３１ａが良好に薄膜状になる。また、第二の液体流路２９から供給するゲル化剤を含有する水溶液２２と、第二の気体流路２８から供給する気体（第二の圧縮空気２４）と、を気液混合することによって、第二の噴射口１４ｂから第二の霧状流体３１ｂを、円環状の薄膜として噴射させる。このとき、第二の霧状流体路３６に形成された平滑面３６ａによって第二の霧状流体３１ｂが良好に薄膜状になる。
【００５３】
次に、第一の霧状流体３１ａ及び第二の霧状流体３１ｂを、気相中で相互に交差するように衝突させる。より具体的には、第一の噴射口１４ａから噴射した第一の霧状流体３１ａが、距離Ｌ１だけ移動するとともに、第二の噴射口１４ｂから噴射した第二の霧状流体３１ｂが、距離Ｌ２だけ移動して、大気中の衝突位置６０で相互に直角に交差するように衝突している。
【００５４】
そして、第一の霧状流体３１ａと第二の霧状流体３１ｂとは、衝突後、合流して１つの流体（合成流体３２）を形成する。この合成流体３２は、第一の霧状流体３１ａの進行方向と第二の霧状流体３１ｂの進行方向とを合成した方向（合成方向）に進む。このとき、合成流体３２においては、大きな乱れと渦が生じており、大きな乱れと渦によって第一の霧状流体３１ａに含まれていた第一の液滴と第二の霧状流体３１ｂに含まれていた第二の液滴とが衝突することになり、平均粒子径が１００μｍ以下のマイクロカプセルを得ることができる。合成流体３２は、ノズルの先端部から傘状に形成される。別言すれば、合成流体３２は、図２に示すように、図１に示すノズルの中心軸に平行に切断した場合においてハの字状に形成されている。なお、合成流体３２が進む方向は、第一の霧状流体３１ａと第二の霧状流体３１ｂとの量の違いによって決定される。
【００５５】
また、本明細書において「交差するように衝突」とは、第一の霧状流体の噴射方向延長線と第二の霧状流体の噴射方向延長線とがそれぞれ交差するように設定され、噴射された薄膜状の各流体が交差することによって、第一の霧状流体中の第一の液滴と第二の霧状流体中の第二の液滴とが、それぞれ衝突することを意味する。具体的には、薄膜状の第一の霧状流体と薄膜状の第二の霧状流体とをそれぞれ複数の行及び複数の列からなる複数のブロックに分けたときに、薄膜状の第一の霧状流体の所定の列と薄膜状の第二の霧状流体の所定の列とが所定の位置で交わるように第一の霧状流体と第二の霧状流体とが衝突することを意味する。従って、例えば薄膜状の第一の霧状流体の所定の列（所定の列群）のみが薄膜状の第二の霧状流体と所定の位置で交わることを意味するものではない。
【実施例】
【００５６】
以下、本発明を実施例及び比較例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例及び比較例に限定されるものではない。【００５７】
［体積平均粒子径（μｍ）］
体積平均粒子径は、粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製、「ＳＡＬＤ−２２００」）を用いて測定した。【００５８】
［回収率（％）］
表１に示す条件にて所定時間（表１中の「噴霧時間（分）」参照）で「平均粒子径が１００μｍ以下のマイクロカプセル」を製造した（なお、全ての実施例において、製造したマイクロカプセルの平均粒子径は１００μｍ以下である）。製造した「平均粒子径が１００μｍ以下のマイクロカプセル」をイオン交換水で十分に洗浄した後（イオン交換水で第二の液滴の固形分を洗い落とした後）、１０５℃、６時間の条件で乾燥させ、乾燥した「平均粒子径１００μｍ以下のマイクロカプセル」の全質量Ａを測定する。一方、第一の液滴を上記所定時間（上記マイクロカプセルの製造時間）と同じ時間で噴射し、噴射された第一の液滴を、１０５℃、６時間の条件で乾燥させ、得られた固形分（乾燥物）の全質量Ｂを測定した。その後、下記式にて、回収率（％）を算出した。
式：回収率（％）＝（全質量Ａ／全質量Ｂ）×１００【００５９】
［製造効率（ｇ／時間）］
［回収率（％）］の評価と同様にして、表１に示す条件にて所定時間（表１中の「噴霧時間（分）」参照）で「平均粒子径が１００μｍ以下のマイクロカプセル」を製造した。製造した「平均粒子径が１００μｍ以下のマイクロカプセル」を、１０５℃、６時間の条件で乾燥させ、乾燥した「平均粒子径が１００μｍ以下のマイクロカプセル」の全質量を測定した後、１時間当りの製造量（ｇ）を算出して、製造効率（ｇ／時間）とした。【００６０】
（実施例１）
まず、ゲル形成物質としてアルギン酸ナトリウム（株式会社フードケミファ社製、「ダックアルギンＮＳＰＭ」）１．５ｋｇ、脂溶性物質としてビタミンＥ（エーザイフード・ケミカル株式会社製、「イーミックス−Ｄ」）３．０ｋｇ、及び、乳化剤としてポリグリエステル（三菱化学フーズ株式会社製、「リョートーポリグリエステルＰ−８Ｄ」）１．２ｋｇを、イオン交換水１４４．３ｋｇ中に投入して、ホモミキサー（株式会社マイクロテック・ニチオン社製の「ヒスコトロン」）を用いて混合して、乳化液を調製した。その後、ゲル化剤として塩化カルシウム（富田製薬株式会社製、「塩化カルシウムＨ」）８．７１５ｋｇを、イオン交換水１４１．２８５ｋｇ中に投入して、ホモミキサーを用いて混合して、水溶液（塩化カルシウム水溶液）を調製した。なお、調製した乳化液中の乳化粒子の体積平均粒子径は、０．７５５μｍであった。【００６１】
次に、ノズル（大川原化工機社株式会社製、型番「ＴＪ−１００」）の第一の液体供給口に、上記乳化液を供給して、流量（表１中、「液流量（ｍ３／時間）」と記す）０．０５２５ｍ３／時間で、第一の液体流路から排出した。また、第一の気体流路から圧縮空気を、流量（表１中、「エア流量（ｍ３／時間）」と記す）２７ｍ３／時間、圧力（表１中、「エア圧力（ＭＰａ）」と記す）０．０５ＭＰａで排出した。そして、これらを気液混合することによって、上記ノズルの第一の噴射口から、薄膜状の第一の霧状流体を噴射した。なお、このときの第一の霧状流体の気液比は５１４ｍ３／ｍ３であり、噴射速度は１５３．９ｍ／ｓであった。なお、噴射速度は、第一の噴射口における速度である。噴射速度は流量計の値を圧力補正し、噴射口面積で割って算出した。【００６２】
更に、上記ノズルの第二の液体供給口に、上記水溶液を供給して、流量（表１中、「液流量（ｍ３／時間）」と記す）０．０５４５ｍ３／時間で、第二の液体流路から排出した。また、第二の気体流路から圧縮空気を、流量（表１中、「エア流量（ｍ３／時間）」と記す）２７ｍ３／時間、圧力（表１中、「エア圧力（ＭＰａ）」と記す）０．０５ＭＰａで排出した。そして、これらを気液混合することによって、上記ノズルの第二の噴射口から、薄膜状の第二の霧状流体を噴射した。なお、このときの第二の霧状流体の気液比は４９５ｍ３／ｍ３であり、噴射速度は１５３．９ｍ／ｓであった。噴射速度は、第二の噴射口における速度である。【００６３】
そして、上記ノズルから噴射された薄膜状の第一の霧状流体と薄膜状の第二の霧状流体を相互に交差させることによって、マイクロカプセルを製造した。なお、噴霧時間は２０分とした。【００６４】
本実施例で製造したマイクロカプセルについて、上述した各評価を行った。評価結果は、体積平均粒子径は９７．１μｍであり、回収率は２０．３％であり、製造効率は５８７．６ｇ／時間であった。【００６５】
（実施例２〜６）
表１に示す物質（ゲル形成物質、脂溶性物質、及びゲル化剤）を用いて表１に示す条件とした以外は、実施例１と同様にしてマイクロカプセルの製造を行ってマイクロカプセルを得た。得られたマイクロカプセルについて、上述した各評価を行った。評価結果を表１に示す。【００６６】
【表１】
0005501367.tif 000002
【００６７】
（実施例７〜９）
実施例１と同様にして塩化カルシウム水溶液を調製した。その後、この塩化カルシウム水溶液をクエン酸（和光純薬株式会社）でｐＨ４．０に調製した。このようにして調整したものを水溶液として用いたこと以外は実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。得られたマイクロカプセルについて、上述した各評価を行った。評価結果を表１に示す。なお、表１中、「低メトキシルペクチン」としては、ユニテックフーズ株式会社製の「ＵＮＩＰＥＣＴＩＮＥ  ＬＭＳＮ３２５  ＣＩＴＲＵＳ」を使用し、「ι−カラギーナン」としては、ユニテックフーズ株式会社製の「ＳＡＴＩＡＧＥＬ  ＫＨＧ３０Ｔ」を使用した。【００６８】
表１から明らかなように、実施例１〜９のマイクロカプセルの製造方法は、粒子径が十分に小さいマイクロカプセルを得ることが可能であり、小スペースで（小さな設備（装置）で）マイクロカプセルを製造することができ、かつ、マイクロカプセルの回収率が高いことが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明のマイクロカプセルの製造方法は、例えば、生理活性を有する物質が内包された微粒子（マイクロカプセル）を製造する方法として好適である。
【符号の説明】
【００７０】
１４ａ：第一の噴射口、１４ｂ：第二の噴射口、２１：乳化液、２２：水溶液、２３：第一の圧縮空気、２４：第二の圧縮空気、２６：第一の気体流路、２６ａ：第一のスリット状気体流路、２７：第一の液体流路、２７ａ：第一のスリット状液体流路、２８：第二の気体流路、２８ａ：第二のスリット状気体流路、２９：第二の液体流路、２９ａ：第二のスリット状液体流路、３１ａ：第一の霧状流体、３１ｂ：第二の霧状流体、３２：合成流体、３５ａ：平滑面、３５：第一の霧状流体路、３６ａ：平滑面、３６：第二の霧状流体路、４１：アウターキャップ、４２：外側中子、４３：外側フレーム、４４：内側中子、４５：内側フレーム、５１：第一の気体供給口、５２：第一の液体供給口、５３：第二の気体供給口、５４：第二の液体供給口、６０：衝突位置、１００：ノズル、Ｌ１，Ｌ２：距離。
【図１】
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【図２】
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