(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003716435.tif 000010
［式中、Ｒは水素、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ベンジル基、フェニル基またはアリール基を表わす。］
の２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドを製造する方法において、第一工程で、塩基の存在下に、一般式
【化２】
0003716435.tif 000011
［式中、Ｒ1はアルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。］
のグリシンエステルヒドロハロゲニドを、一般式
【化３】
0003716435.tif 000012
［式中、Ｒは上記の意味を有し、Ｒ2はアルキル基を表わす。］
のイミド酸エステルにより、一般式
【化４】
0003716435.tif 000013
［式中、Ｒは上記の意味を有する。］
の２−置換−３，５−ジヒドロイミダゾリン−４−オンに変換し、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下にオキシ塩化リンまたはフォスゲンにより最終生成物に変換することを特徴とする方法。
【請求項２】
第一工程における塩基として水酸化アルカリまたはアルカリアルコラートを使用することを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
第一工程における変換をｐＨ領域７〜１２で行なうことを特徴とする請求項１または２の方法。
【請求項４】
第一工程の反応物質であるグリシンエステルヒドロハロゲニド、イミド酸エステルおよび塩基が、化学量論的比率１：１：１で変換されることを特徴とする請求項１〜３のいずれかの方法。
【請求項５】
第一工程における変換温度が−２０℃〜５０℃であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項６】
第二工程における反応物質である２−置換−３，５−ジヒドロイミダゾリン−４−オン、オキシ塩化リンまたはフォスゲン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが、モル比１：１：１〜１：５：５で変換されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかの方法。
【請求項７】
第二工程における変換温度が５０〜１３０℃であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかの方法。
【請求項８】
一般式ＩＶの２−置換−３，５−ジヒドロイミダゾリン−４−オンが製造工程中に分離されないことを特徴とする請求項１の方法。
【請求項９】
Ｒがｎ−プロピル、２−ブテニルまたは３−ブテニルを意味することを特徴とする一般式IVの２−置換−３，５−ジヒドロイミダゾリン−４−オン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式
【０００２】
【化５】
0003716435.tif 000002
【０００３】
［式中、Ｒは水素、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ベンジル基、フェニル基またはアリール基を表わす。］
の２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドの新規な製造方法に関する。
【０００４】
一般式Ｉの２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドは、血圧降下性医薬（ＵＳ−ＰＳ  ４３５５０４０）または除草剤として有効な化合物（ＤＥ−ＯＳ  ２８０４４３５）を製造するための重要な原料である。  一般式Ｉの上記の化合物を製造するための多くの方法が知られている。
【０００５】
ＵＳ−ＰＳ  ４３５５０４０は、２−アミノ−３，３−ジクロロアクリロニトリルをアルデヒドで対応するアゾメチン中間体に変換し、さらにハロゲン化水素および水で２−置換−５−ハロゲン−イミダゾール−４−カルバルデヒドに変換する方法を開示している。  この特許明細書には実験に関する記載がない。
【０００６】
しかし、この合成の大きな欠点は、使用する２−アミノ−３，３−ジクロロアクリロニトリルを、まずジクロロアセトニトリルを原料とし、これをシアン酸／シアン化ナトリウムで変換することにより製造しなければならないことである。非常に毒性の高い反応物質、およびそのために必要な安全処置が原料の準備にすでに必要であるために、この方法全体は工業用途に適していない。
【０００７】
ＵＳ−ＰＳ  ４３５５０４０はその変更態様において、第一工程でアミジンヒドロクロリドをジヒドロキシアセトンで、高圧のＮＨ3の下で閉環し、イミダゾールアルコールをハロゲン化し、最後にアルデヒドに酸化する三工程方法を記載している。
【０００８】
閉環反応に２０バールを超える圧力が必要であることがわかっている。
【０００９】
ＵＳ−ＰＳ  ４３５５０４０では、アルコールを酸化クロムの存在下で酸化している。
【００１０】
一般的に循環使用できない重金属酸化物による酸化は、今日の生態学的な観点からはもはや実用的ではない。
【００１１】
そこで、本発明の課題は、上記の欠点がない方法を開発することである。
【００１２】
この課題は、請求項１に記載の新規な方法により解決される。
【００１３】
第一工程で、塩基の存在下に、一般式
【００１４】
【化６】
0003716435.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ1はアルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。］
のグリシンエステルヒドロハロゲニドを、一般式
【００１６】
【化７】
0003716435.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｒは上記の意味を有し、Ｒ2はアルキル基を表わす。］
のイミド酸エステルにより、一般式
【００１８】
【化８】
0003716435.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｒは上記の意味を有する。］
の２−置換−３，５−ジヒドロイミダゾリン−４−オンに変換する。
【００２０】
置換基Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中で、基の一般的な名称は下記の意味を有する。
【００２１】
アルキル基とは、直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基を意味する。  Ｒに好ましいアルキル基はｎ−プロピルまたはｎ−ブチル基である。  アルケニル基とは、直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルケニル基、たとえば１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニルおよびその異性体またはヘキセニルおよびその異性体を表わす。  Ｒとしては、２−または３−ブテニル基が好ましい。
【００２２】
シクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を挙げることができよう。  ベンジル基もフェニル基も、上記のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはアミノ基のような置換基を含むことができる。  ハロゲンとしては、塩素、臭素またはヨウ素が有利であり、塩素が好ましい。
【００２３】
一般式ＩＩのグリシンエステルヒドロハロゲニドを、塩基の存在下、ｐＨ７〜１２、好ましくはｐＨ９〜１１で、一般式ＩＩＩのイミド酸エステルと反応させるのが有利である。  一般式ＩＩのグリシンエステルヒドロハロゲニドは、市販されている安定な化合物である。  好適な塩基は、水酸化アルカリ、たとえば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはアルカリアルコラート、たとえばナトリウムまたはカリウムのメチラート、エチラートまたはtert.−ブチラートである。
【００２４】
好ましくは、塩基を好適な溶剤に溶解させる。  とくに好適な溶剤は、メタノールまたはエタノールのような脂肪族アルコールである。  イミド酸エステルも同様に、不活性溶剤の溶液の形態で加えるのが有利である。  これには、一般的に芳香族溶剤、たとえばトルエンまたはクロロベンゼンまたは上記の脂肪族アルコールがとくに好ましい。
【００２５】
反応物質のグリシンエステルヒドロハロゲニド、イミド酸エステルおよび塩基の変換を、化学量論的比率１：１：１で行なうのが有利である。
【００２６】
変換温度は−２０℃〜５０℃、好ましくは０〜２５℃である。
【００２７】
数時間の変換の後、一般式ＩＶの対応する２−置換−３，５−ジヒドロイミダゾリン−４−オンを、専門的な方法、一般的に簡単な濾過により９５％を超える収率で分離することができる。
【００２８】
得られた反応混合物は、２−置換−３，５−ジヒドロイミダゾリン−４−オンを分離せずに、その後の対応する５−クロロイミダゾールへの変換に使用するのが有利である（一容器法）。
【００２９】
この第一工程で得られる一般式ＩＶの化合物の中で、Ｒがｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−または３−ブテニルを意味する化合物がとくに好ましい。
【００３０】
これらの化合物は文献から既知ではなく、したがって同様に本発明の構成要素である。
【００３１】
本発明にしたがう方法のこの第一工程は、遊離のグリシンエステルを一般式ＩＩＩのイミド酸エチルエステル（Ｒがメチル、フェニル、ベンジルに限る）を用いて溶剤の非存在下に対応する３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オンに変換する、R. Jacquierら、Bull. Soc. Chim. France, 1971, 1040による既知の方法を飛躍的に改良している。  この既知の方法の欠点は、遊離のグリシンエステルが非常に不安定であり、そのため、変換するたびに新たに合成して分離しなければならないことである。  この既知の方法では、２４時間以上の変換の後、３０％〜４８％の収率しか得られない。
【００３２】
一般式Ｉの、所望の２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドへの変換は、本発明により、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下にオキシ塩化リンまたはフォスゲンにより行なう。
【００３３】
反応物質の２−置換−５−クロロイミダゾール：オキシ塩化リンまはフォスゲン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのモル比は、１：１：１〜１：５：５が有利であり、好ましくは約１：３：３である。
【００３４】
変換温度は好ましくは５０〜１３０℃である。
【００３５】
場合により、追加の不活性溶剤の存在下に反応させることができる。
【００３６】
得られた２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドは、専門的な方法で、好ましくは好適な溶剤で抽出することにより、反応混合物から分離する。
【００３７】
【実施例１】
２−ｎ−ブチル−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オンの製造
水酸化ナトリウム１０．１ｇ（０．２５ｍｏｌ）のメタノール溶液に、０℃において、グリシンメチルエステルヒドロクロリド３１．７１ｇ(０．２５ｍｏｌ)を加えた。
【００３８】
１５分後、白色の懸濁液に、２２．８％ペンタンイミド酸メチルエステルのクロロベンゼン溶液１２６．５ｇを５分間かけて滴下して加えた。  明黄色の懸濁液を室温で４時間撹拌し、クロロベンゼン（１００ｍｌ）で希釈した。  メタノールを温度２６℃、圧力３０〜５０mbarで蒸留により分離し、オレンジ色の懸濁液を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、続いて濾過した。  濾液から溶剤を除去した後、標題化合物３４．０８ｇ（９７％）が得られた（ＧＣおよび1Ｈ−ＮＭＲにより純度＞９５％）。
【００３９】
0003716435.tif 000006
【００４０】
【実施例２】
２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドの製造
オキシ塩化リン（２６．８３ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（５０ｍｌ)溶液に、室温で２−ｎ−ブチル−２−イミダゾリン−５−オン(９．８１ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。  オレンジ色の懸濁液を５分以内に１００℃に加熱した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．７９ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を３分以内に加えた。  この黒色混合物を１００℃に２時間保持し、４０℃に冷却し、水（８４ｍｌ）に注ぎ込んだ。  酢酸エチル（４２ｍｌ）を加えた後、この混合物を２６〜２８℃で１５分間撹拌し、続いて３０％苛性ソーダ（６７ｍｌ）を加えてｐＨ７に調節した。  各相を分離し、水相を酢酸エチル各７０ｍｌで２回抽出した。  有機相を一つに合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、回転蒸発装置で濃縮した。  標題化合物が２−ｎ−ブチル−２−イミダゾリン−５−オンに対して収量８．３１ｇ（６４％）で得られた。
【００４１】
【実施例３】
２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドの製造（２−ｎ−ブチル−２−イミダゾリン−５−オンを分離しない方法）
０℃に冷却した水酸化ナトリウム１０．１７ｇ（０．２５ｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液にグリシンメチルエステルヒドロクロリド３１．７１ｇ(０.２５ｍｏｌ）を固体の形で一度に加えたところ、白色の懸濁液(ＮａＣｌが沈殿)が−８℃に冷却された。  １５分以内に温度が０℃に上昇した後、２２．６８％ペンタンイミド酸メチルエステルのクロロベンゼン溶液１２７．０ｇ（ペンタンイミド酸メチルエステル０．２５ｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。  １時間以内に温度を２１℃に上昇させ、次いで黄褐色の懸濁液を２１℃で３．５時間撹拌した。  クロロベンゼン（４００ｍｌ）を加えた後、メタノール、水およびクロロベンゼンの混合物約２４０ｇを蒸留分離した。  残りの懸濁液（約４２０ｇ）にオキシ塩化リン（１０７．３３ｇ、０．７ｍｏｌ）を加えた（温度が３５℃に上昇した)。  この濁ったオレンジ色の反応混合物を１００℃に加熱した後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５１．７１ｇ、０．７０ｍｏｌ）を５分以内に滴下して加えた（温度は１０８℃に上昇した）。  １００℃で２時間後、黒色混合物を７５℃に冷却し、１０℃に冷却した水３００ｇに注ぎ込んだ。  この混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、５０℃で１５分間撹拌してから３０％苛性ソーダ(１６０ｍｌ)を加えてｐＨ１に調節した。  各相を分離し、水相を酢酸エチル各２５０ｍｌで２回抽出した。  有機相を一つに合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4)し、濾過して回転蒸発装置で濃縮した。  標題化合物がグリシンメチルエステルヒドロクロリドに対して収量３４．３ｇ（７３％）で得られた。
【００４２】
【実施例４】
２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドの製造（２−ｎ−ブチル−２−イミダゾリン−５−オンを分離しない方法）
０℃に冷却した水酸化ナトリウム１０．１５ｇ（０．２５ｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液にグリシンメチルエステルヒドロクロリド３１．７２ｇ(０.２５ｍｏｌ)を固体の形で一度に加えたところ、白色の懸濁液（ＮａＣｌが沈殿)が−９℃に冷却された。  １５分以内に温度が０℃に上昇した後、２２．６８％ペンタンイミド酸メチルエステルのクロロベンゼン溶液１２７．０ｇ（ペンタンイミド酸メチルエステル０．２５ｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。  １時間以内に温度を２１℃に上昇させ、次いで黄褐色の懸濁液を２１℃で３．５時間撹拌した。  クロロベンゼン（２００ｍｌ）を加えた後、メタノール、水およびクロロベンゼンの混合物約２１０ｇを蒸留分離した。  残りの懸濁液（約２２６ｇ）にオキシ塩化リン（１０７．３３ｇ、０．７０ｍｏｌ）を加えた（温度が３５℃に上昇した）。  この濁ったオレンジ色の反応混合物を１００℃に加熱した後、ＤＭＦ（５１．７１ｇ、０．７０ｍｏｌ）を５分以内に滴下して加えた（温度は１０８℃に上昇した）。  １００℃で２時間後、黒色混合物を４０℃に冷却し、１０℃に冷却した水３００ｇに注ぎ込んだ。  この混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、５０℃で１５分間撹拌し、３０％苛性ソーダ１６０ｍｌ）を加えてｐＨを１に調節した。  各相を分離し、水相を酢酸エチル各２５０ｍｌで２回抽出した。  有機相を一つに合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して回転蒸発装置で１２５ｇに濃縮し、−１０℃に冷却した。  沈殿した生成物を濾別し、低温酢酸エチルで洗浄し、５０℃で乾燥させた。  収量は１９．０１ｇ（グリシンメチルエステルヒドロクロリドに対して収量４０％）であった。  母液はＧＣによりさらに標題化合物を１１．６６ｇ含んでいたので、総収量はグリシンメチルエステルヒドロクロリドに対して６５％になった。
【００４３】
【実施例５】
２−ｎ−プロピル−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オンの製造
水酸化ナトリウム（５.５６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のメタノール(５５ｍｌ）溶液に、０℃において、グリシンメチルエステルヒドロクロリド１７.３９ｇ(１３８ｍｍｏｌ）を加えた。  １５分後、白色の懸濁液に、ブタンイミド酸メチルエステル１４．５０ｇ（純度９６．３％、１３８ｍｍｏｌ）を８分間かけて滴下して加えた。  この混合物を室温で３時間撹拌した後、回転蒸発装置で濃縮した。残留物にＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）を加え、生じた懸濁液を濾過した。  濾液を回転蒸発装置で濃縮し、再度ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）を加え、再び濾過した。溶剤を除去した後、標題化合物が得られた（１５．１３ｇ、1Ｈ−ＮＭＲにより純度＞９５％、収率８３％）。
【００４４】
0003716435.tif 000007
【００４５】
【実施例６】
２−ｎ−プロピル−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドの製造
２−ｎ−プロピル−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（４．４９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3（１４．７６ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４０ｍｌ）中混合物に、１００℃において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７.０４ｇ、９６.３ｍｍｏｌ）を加えた。  この混合物を１００℃で２時間加熱し、冷却して氷４０ｇ上に注いだ。  この混合物に３０％苛性ソーダ（２２．５ｍｌ）を加えてｐＨを１に調節し、各相を分離した。  水相を酢酸エチル各４０ｍｌで２回抽出し、有機相を一つに合わせ、水洗（２０ｍｌ）し、シリカゲル上で濾過した。  濾液から溶剤を除去した後、明褐色の固体が得られた。  酢酸エチル／石油エーテルから再結晶により、標題化合物が得られた(２.０４ｇ、３３％）。
【００４６】
融点１３３．３〜１３７．５℃
0003716435.tif 000008
【００４７】
【実施例７】
２ブテ−２−エニル−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オンの製造
実施例１に準じて、グリシンメチルエステルヒドロクロリドおよび３−ペンテンイミド酸メチルエステルの変換により、標題化合物を製造した。
【００４８】
0003716435.tif 000009