(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
0003724039.tif 000009
（式中、Ｒ1 はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を表す。Ｒ2 、Ｒ3 はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基、又はＲ2 、Ｒ3 が一緒になってメチレンジオキシ基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるフェニルハロゲノメチルカルビノール類のＲ体とＳ体の混合物に、カルボン酸エステルの存在下でリパーゼを作用させて、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＳ体を一般式（II)
0003724039.tif 000010
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘは、前記と同じ意味を有する。Ｒ4 は置換もしくは非置換の低級アルキル基を表す。）
で示されるエステル類に優先的に変換せしめ、次いで生成した該エステル類とフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体との混合物に塩基を作用させてフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体を閉環させることを特徴とする一般式（III)
0003724039.tif 000011
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は、前記と同じ意味を有する。）
で示されるスチレンオキサイド類のＲ体の製造方法。
【請求項２】
リパーゼをフェノール系化合物の共存下に作用させることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
リパーゼが、アルカリゲネス属菌、アクロモバクター属菌、シュードモナス属菌から選ばれる細菌が産生するリパーゼであることを特徴とする請求項１〜２に記載の製造方法。
【請求項４】
フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体とＳ体の混合物として、Ｒ体に富んだ混合物を使用することを特徴とする請求項１〜３記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ体に富んだ混合物が、一般式（IV)
0003724039.tif 000012
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘは、前記と同じ意味を有する。）
で示されるフェニルハロゲノメチルケトン類を、一般式 (Ｖ)
0003724039.tif 000013
（式中、Ｒ5 は、炭素数１〜７のアルキル基、非置換もしくは置換アリール基、又は非置換もしくは置換アラルキル基を表す。Ｒ6 は水素原子、低級アルキル基、非置換もしくは置換アラルキル基を表すか、又はＲ6 はＲ5 と一緒になって低級アルキレン基を表す。Ｒ7 、Ｒ8 はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、非置換もしくは置換アリール基を表すか、又はＲ7 とＲ8 が一緒になって低級アルキレン基を表す。Ｒ7 はＲ5 と一緒になって非置換もしくは置換もしくはベンゼン環が縮合した低級アルキレン基を表すこともできる。）
で示されるβ炭素の絶対立体配置がＲであるβ−アミノアルコールとボラン類から又は、該β−アミノアルコールと水素化ホウ素金属と酸もしくはジアルキル硫酸とから得られる不斉還元剤で還元することにより得られたものであることを特徴とする請求項４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、スチレンオキサイド類のＲ体の製造方法に関する。  さらに詳しくは、フェニルハロゲノメチルカルビノール類のＳ体とＲ体の混合物に、カルボン酸エステルの存在下に特定の酵素を作用させてＳ体を選択的にエステル化した後、塩基を作用させることを特徴とするスチレンオキサイド類のＲ体の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題】
スチレンオキサイド類のＲ体は、糖尿病治療薬、高血糖症治療薬、肥満の予防、治療薬等の製造中間体として有用な化合物であり、その製造方法、例えばm-クロロスチレンオキサイドのＲ体の製造方法としては、m-クロロアセトフェノンを塩素化してクロロメチル-m- クロロフェニルケトンに誘導した後、これにＣＢＳ触媒を作用させて不斉還元を行い対応する光学活性なクロロヒドリンを得、次いでこれを塩基で処理して閉環させる方法(J. Med. Chem., 35 3081 (1992)) 及びブロモメチル-m- クロロフェニルケトンに微生物を作用させて光学活性なブロモメチル-m- クロロフェニルカルビノールを得、これを塩基で処理して閉環させる方法（特開平4-218384号公報）等が知られている。
【０００３】
しかしながら、前者の方法では、得られたm-クロロスチレンオキサイドのＲ体の光学純度が85％ee程度後に過ぎず、目的物の光学純度等の点で満足し得るものではなく、また後者の方法では、光学純度の点では優れてはいるものの、微生物を使用する工程において、基質濃度0.5 ％程度の希薄溶液を使用する結果、装置の大規模化が避けられず、設備効率性の点で満足し得るものではない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これら公知方法の難点を改善すべく、スチレンオキサイド類のＲ体の製造方法について鋭意検討を行なった結果、フェニルハロゲノメチルカルビノール類のＲ体とＳ体の混合物に、カルボン酸エステルの存在下に特定の酵素を作用させれば、Ｓ体が選択的にエステル化し、次いで塩基を作用させれば、未反応のＲ体が選択的に閉環し、目的とするスチレンオキサイド類のＲ体が高い光学純度で、しかも効率良く製造し得ることを見出すとともに、フェニルハロゲノメチルカルビノール類のＲ体とＳ体の混合物として、Ｒ体に富んだ混合物を用いることにより、目的とするスチレンオキサイドのＲ体が一層工業的に有利に製造し得ることを見出し本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、▲１▼一般式（Ｉ）
0003724039.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ1 はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を表す。Ｒ2 、Ｒ3 はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基、又はＲ2 、Ｒ3 が一緒になってメチレンジオキシ基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるフェニルハロゲノメチルカルビノール類のＲ体とＳ体の混合物に、カルボン酸エステルの存在下でリパーゼを作用させて、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＳ体を一般式（II)
【０００７】
0003724039.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘは、前記と同じ意味を有する。Ｒ4 は置換もしくは非置換の低級アルキル基を表す。）
で示されるエステル類に優先的に変換し、ついで得られた該エステル類とフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体との混合物に塩基を作用させてフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体を閉環させることを特徴とする一般式（III)
【０００９】
0003724039.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は、前記と同じ意味を有する。）
で示されるスチレンオキサイド類のＲ体の工業的に優れた製造方法及び、▲２▼フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体とＳ体の混合物として、Ｒ体に富んだ混合物を使用するすることを特徴とするスチレンオキサイド類（II) のＲ体の工業的に優れた製造方法を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明は、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体とＳ体の混合物をリパーゼで処理してＳ体を選択的にエステル化し、次いで得られた反応混合物を塩基で処理して未反応のＲ体を閉環させることを特徴とするものであるが、リパーゼ処理の段階と閉環処理の段階とに分けて説明する。
【００１２】
リパーゼ処理
リパーゼ処理の基質となるフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) における、置換基Ｒ1 としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。
また置換基Ｒ2 、Ｒ3 としては、例えば水素原子、Ｒ1 と同様なハロゲン原子、Ｒ1 と同様な低級アルキル基、Ｒ1 と同様な低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｒ2 、Ｒ3 が一緒になったメチレンジオキシ基などが挙げられる。置換基Ｘとしては、例えば塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
【００１３】
フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) の具体化合物としては、Ｘが臭素原子の場合で示すと、例えば、ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-ブロモフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-フルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-メチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-クロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-ブロモフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-フルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-メチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-クロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-ブロモフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-フルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-メチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-クロロ-2'-メトキシフェニルカルビノール、
【００１４】
ブロモメチル-3'-ブロモ-2'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-フルオロ-2'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-メトキシ-3'-メチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-2',3'- ジメトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-メトキシ-2'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-2',4'- ジクロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-ブロモ-2'-クロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-クロロ-4'-フルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-クロロ-4'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-クロロ-4'-メチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-’−クロロ-4'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-クロロ-5'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-ブロモ-5'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-5'-フルオロ-3'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-5'-メチル-3'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-5'-メトキシ-3'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-3',5'- ジトリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-3',5'- ジクロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-3',5'- ジブロモフェニルカルビノール、ブロモメチル-3',5'- ジフルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2',4', 6'- トリフルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2',4', 6'- トリクロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2',4', 6'- トリブロモフェニルカルビノール、ブロモメチル-3',4'- メチレンジオキシフェニルカルビノール等が挙げられる。Ｘが塩素原子の場合は、上記の化合物のブロモメチルをクロロメチルとしたものが挙げられる。
【００１５】
以上の中でも、ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-ブロモフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-フルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-メチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノール、クロロメチル-3'-ブロモフェニルカルビノール、クロロメチル-3'-フルオロフェニルカルビノール、クロロメチル-3'-メチルフェニルカルビノール、クロロメチル-3'-メトキシフェニルカルビノール、クロロメチル-3'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール等が好ましく、より好ましくは、ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールおよびクロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノール等である。
【００１６】
フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体とＳ体の混合物は、Ｒ体とＳ体の比率に特に限定はないが、Ｒ体に富んだものが好ましく使用される。例えばＲ体が70％程度以上のものが好ましく、より好ましくは80％程度以上である。Ｒ体に富んだフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) は、例えば後述の如く、フェニルハロゲノメチルケトン類（IV) を不斉還元することにより製造し得る。
【００１７】
上記のようなフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) をリパーゼ処理するにあたり、使用されるリパーゼは、カルボン酸エステルの存在下で、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) に作用してこれをエステル化せしめるが、他の酵素とは異なり、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体に対してはＳ体に比べて反応速度が極端に小さいという基質特異性を有する。
なかでも、微生物の産生するリパーゼが好適であり、かかるリパーゼとしては、細菌の産生するリパーゼ、例えばアルカリゲネス属菌の産生するリパーゼであるリパーゼＱＬ（名糖産業製）およびリパーゼＰＬ（名糖産業製）、アクロモバクター属菌の産生するリパーゼであるリパーゼＡＬ（名糖産業製）およびシュードモナス属菌の産生するリパーゼであるリパーゼＰＳ（天野製薬製）、
【００１８】
その他のリパーゼ類、例えば酵母キャンディダ属菌の産生するリパーゼであるリパーゼＡＹアマノ３０（天野製薬製）、リパーゼＭＹ（名糖産業製）およびリパーゼＯＦ（名糖産業製）、糸状菌アスペルギルス属菌の産生するリパーゼであるリパーゼＡアマノ６（天野製薬製）、糸状菌リゾープス属菌の産生するリパーゼであるリパーゼＦ−ＡＰ１５（天野製薬製）、ニューラーゼＦ（天野製薬製）およびリパーゼサイケン１００（長瀬産業製）、糸状菌ミュコール属菌の産生するリパーゼであるリパーゼＭアマノ１０（天野製薬製）等が挙げられる。
微生物の産生するリパーゼの中でも、細菌の産生するリパーゼがエステル化反応を効率的に遂行せしめるので好ましく、特にアルカリゲネス属菌、アクロモバクター属菌、シュードモナス属菌の産生するリパーゼ、とりわけアルカリゲネス属菌の産生するリパーゼＱＬが好ましく使用される。
リパーゼは、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) 中のＳ体に対して、通常0.1 〜10重量％程度使用されるが、リパーゼは回収再使用し得るので、10重量％を越えた量使用して反応速度を向上せしめることもできる。
【００１９】
またリパーゼによるエステル化反応のアシル基供与体として、カルボン酸エステルが使用されるが、かかるカルボン酸エステルとしては、酢酸、クロル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の全炭素数が２〜18のカルボン酸のビニルエステル、シクロヘキシルエステル、イソプロペニルエステル等が挙げられるが、エステル化の反応速度等の点で酢酸のエステルが好ましい。
カルボン酸エステルは、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＳ体に対して、通常２倍モル以上使用される。
【００２０】
エステル化反応は、反応溶媒と原料化合物であるフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＳ体とＲ体の混合物とリパーゼおよびアシル供与体としてのカルボン酸エステルとを、攪拌下することにより実施される。反応の温度は、通常10℃〜65℃程度であるが、個々のリパーゼの温度感受性により最適温度を選択することが好ましい。アルカリゲネス属菌の産生するリパーゼ、例えばリパーゼＱＬ（名糖産業製）またはリパーゼＰＬ（名糖産業製）の場合は、通常30〜60℃、好ましくは35〜55℃である。
反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族系溶媒、ジメチルエーテル、メチルt-ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸ビニル、安息香酸ビニル等のエステル系溶媒が使用される。その使用量は、通常、原料化合物の濃度が３〜50重量％程度、好ましくは５〜40重量％程度になるように使用される。
【００２１】
リパーゼによるエステル化反応は、例えば光学活性カラムを有する高速液体クロマトグラフィー（例えばSUMICHIRAL OA-2500I(ヘキサン:1,2- ジクロロエタン: エタノール＝400:40:1) により追跡し得、反応の終点は、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＳ体の量が検出限界以下になった点とすればよい。
尚、リパーゼをフェノール系化合物の共存下に作用させることも好ましく、これにより、反応速度が著しく向上するので、リパーゼ、カルボン酸エステル等の使用量を削減することもできる。
かかるフェノール系化合物としては、例えば2,6-ジ-t- ブチル-4- メチルフェノール(BHT) 、2,6-ジ-t- ブチルフェノール、2-t-ブチル-4- メチルフェノール等が挙げられる。その使用量は、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) に対して、通常0.1 〜５重量％程度である。
【００２２】
反応混合物を、例えば濾過等によりリパーゼを除くことによりエステル類(II)のＳ体とフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体との混合物が得られる。  かかる混合物はそのまま、あるいは溶媒を留去した後、次の工程である閉環処理に付すことができる。
【００２３】
閉環処理
エステル類(II)のＳ体とフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体との混合物に、塩基を作用させてフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体を閉環せしめるにあたり、使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウム-t- ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、トリエチルアミン等の有機塩基(Org.Synth.,１，185 （1941年）、J.Am.Chem.Soc.81,2826(1959) 、Tetrahedron Letters No.49,4963、J.Am.Chem.Soc.81,2826-2829(1959)) などが挙げられる。
塩基は、エステル類(II)Ｓ体とフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体に対して、通常１〜30モル倍程度、好ましくは1.2 〜10モル倍程度使用される。
【００２４】
閉環処理は、通常、溶媒の存在下に実施される。かかる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ-i- プロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチル-i- ブチルケトン等のケトン類、これらの混合物などが挙げられる。
溶媒の使用量は、エステル類(II)のＳ体とフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体との混合物に対して、通常0.5 〜10重量倍程度、好ましくは２〜５重量倍程度使用される。
【００２５】
温度は、通常-10 ℃〜溶媒の沸点から選定される。例えば１〜3Nの水酸化ナトリウムを用いる場合は、好ましくは０〜20℃程度、より好ましくは０〜５℃程度あり、また炭酸カリウムを用いた場合は、好ましくは30〜100 ℃程度、より好ましくは40〜60℃程度であり、かかる条件下では、エステル類(II)は、加水分解を受けることも、直接スチレンオキサイドに変換することもなく、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体のみが選択的に閉環して、スチレンオキサイド類(III) のＲ体が生成する。
【００２６】
反応後、例えば、反応混合物から、必要に応じて有機溶媒を留去した後、ヘキサン等で抽出し、ヘキサン等を留去することにより、エステル類(II)とスチレンオキサイド類(III) との混合物を取り出すことができる。
また該混合物を、例えば分別蒸留することにより、容易に目的物であるスチレンオキサイド類(III) を得ることができる。例えば、3'- クロロスチレンオキサイドと3'- クロロフェニル−ブロモメチルカルビノールの酢酸エステルとの混合物の場合、3mmHg において減圧蒸留を実施すると、前者は63℃で留出するのに対し、後者は84℃まで加熱しなければ留出しないので、3mmHg において64℃で減圧蒸留することにより、後者を蒸留釜に残し前者のみを容易にしかも効率的に取り出すこともできる。
得られたスチレンオキサイド類(III) のＲ体の光学純度は、例えば光学活性カラムを有する高速液体クロマトグラフーにより測定することができる。
【００２７】
かくして、目的とする光学純度の高いスチレンオキサイド類(III) のＲ体が得られるが、その具体化合物としては、例えば3'- クロロスチレンオキサイド、3'- ブロモスチレンオキサイド、3'- フルオロスチレンオキサイド、3'- メチルスチレンオキサイド、3'- メトキシスチレンオキサイド、3'- トリフルオロメチルスチレンオキサイド、3'- クロロスチレンオキサイド、3'- ブロモスチレンオキサイド、4'- フルオロスチレンオキサイド、4'- メチルスチレンオキサイド、4'- メトキシスチレンオキサイド、4'- トリフルオロメチルスチレンオキサイド、2'- クロロスチレンオキサイド、2'- ブロモスチレンオキサイド、2'- フルオロスチレンオキサイド、2'- メチルスチレンオキサイド、2'- メトキシスチレンオキサイド、2'- トリフルオロメチルスチレンオキサイド、3'- クロロ-2'-メトキシスチレンオキサイド、3'- ブロモ-2'-メトキシスチレンオキサイド、3'- フルオロ-2'-メトキシスチレンオキサイド、2'- メトキシ-3'-メチルスチレンオキサイド、2',3'-ジメトキシスチレンオキサイド、3'- トリフルオロメチル-2'-メトキシスチレンオキサイド、2',4' −ジクロロスチレンオキサイド、4'- ブロモ-2'-クロロスチレンオキサイド、2'- クロロ-4'-フルオロスチレンオキサイド、
【００２８】
2'- 4'- ジメトキシスチレンオキサイド、2'- クロロ-4' メチルスチレンオキサイド、2'- クロロ-4' トリフルオロメチルスチレンオキサイド、3'- クロロ-5'-トリフルオロメチルスチレンオキサイド、3'- ブロモ−5'- トリフルオロメチルスチレンオキサイド、5'- トリフルオロメチル-3'-フルオロスチレンオキサイド、5'- トリフルオロメチル-3' メチルスチレンオキサイド、5'- トリフルオロメチル-3'-メトキシスチレンオキサイド、3',5'-ジトリフルオロメチルスチレンオキサイド、3',5'-ジクロロスチレンオキサイド、3',5'-ジブロモスチレンオキサイド、3',5'-ジフルオロスチレンオキサイド、2',4',6'- トリフルオロスチレンオキサイド、2',4',6'- トリクロロスチレンオキサイド、2',4',6'- トリブロモスチレンオキサイド、3',4'-メチレンジオキシスチレンオキサイド等のＲ体が挙げられる。中でも、3'- クロロスチレンオキサイド、3'- ブロモスチレンオキサイド、3'- フルオロスチレンオキサイド、3'- メチルスチレンオキサイド、3'- メトキシスチレンオキサイド、3'- トリフルオロメチルスチレンオキサイド等のＲ体、特に3'- クロロスチレンオキサイドのＲ体が好ましい。
【００２９】
次に、フェニルハロゲノメチルケトン類を不斉還元することによるＲ体に富んだフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) の製造方法について説明する。
フェニルハロゲノメチルケトン類は、例えば下記一般式（IV)
0003724039.tif 000005
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘは、前記と同じ意味を有する。）
で示される化合物が挙げられる。
【００３０】
フェニルハロゲノメチルケトン類(IV)の具体化合物としては、Ｘが臭素原子の場合で示すと、例えば、2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-3'-ブロモアセトフェノン、2-ブロモ-3'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブロモアセトフェノン、2-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモアセトフェノン、2-ブロモ-2'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-クロロ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-フルオロ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メトキシ-2'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-2',3'- ジメトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メトキシ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-2',3'- ジクロロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-2'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-2'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-2'-メトキシアセトフェノン、
【００３１】
2-ブロモ-3'-クロロ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-4'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-2',4'- ジブロモアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-4'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-4'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-4'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-クロロ-2'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2',4'- ジフルオロアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブロモ-2'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-フルオロ-4'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-フルオロ-4'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-フルオロ-4'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-クロロ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブロモ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-フルオロ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メチル-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メトキシ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-2',4'ジトリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-クロロ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブロモ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-フルオロ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メチル-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メトキシ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3',4'- ジトリフルオロメチルアセトフェノン、
【００３２】
2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジブロモアセトフェノン、2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-ブロモ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-ブロモ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-フルオロ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メチル-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メトキシ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジメトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジトリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジクロロアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジブロモアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジフルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2',6'- ジクロロアセトフェノン、2-ブロモ-2',4',6'-トリクロロアセトフェノン、2-ブロモ-3',4',5'-トリクロロアセトフェノン、2-ブロモ-3',4'- メチレンジオキシアセトフェノン等が挙げられる。Ｘが塩素原子の場合は上記化合物における2-ブロモを2-クロロとしたものが挙げられる。
【００３３】
かかるフェニルハロゲノメチルケトン類（IV) を不斉還元するにあたり、使用する不斉還元剤は特に限定はないが、例えば一般式(V)
0003724039.tif 000006
【００３４】
（式中、Ｒ5 は、炭素数１〜７のアルキル基、非置換もしくは置換アリール基、又は非置換もしくは置換アラルキル基を表す。Ｒ6 は水素原子、低級アルキル基、非置換もしくは置換アラルキル基を表すか、又はＲ6 はＲ5 と一緒になって低級アルキレン基を表す。Ｒ7 、Ｒ8 はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、非置換もしくは置換アリール基を表すか、又はＲ7 とＲ8 が一緒になって低級アルキレン基を表す。Ｒ7 はＲ5 と一緒になって非置換もしくは置換もしくはベンゼン環が縮合した低級アルキレン基を表すこともできる。）
【００３５】
で示されるβ炭素の絶対立体配置がＲであるβ−アミノアルコールとボラン類から得られる不斉還元剤、又は、該β−アミノアルコール(V) と水素化ホウ素金属と酸もしくはジアルキル硫酸から得られる不斉還元剤等が工業的に有利に使用される。とりわけ水素化ホウ素金属を用いた後者の不斉還元剤を使用することが好ましい。
ここで、β−アミノアルコール(V) の置換基Ｒ5 における炭素数１〜７のアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。非置換もしくは置換アリール基としては、例えばフェニル、トルイル、ナフチル等が挙げられ、非置換もしくは置換アラルキル基としては例えばベンジル、フェネチル、p-メチルベンジル等が挙げられる。
【００３６】
Ｒ6 における低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピロピル、ブチル、sec-ブチル、t-ブチル等が、非置換もしくは置換アラルキル基としては、例えばベンジル、フェネチル、p-メチルベンジル等が挙げられる。またＲ6 はＲ5 と一緒になって、例えばトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン等のアルキレン基であることもできる。
またＲ7 、Ｒ8 における非置換もしくは置換アリール基としては、例えばフェニル、トルイル、エチルフェニル、プロピルフェニル、i-プロピルフェニル、ブチルフェニル、i-ブチルフェニル、ジメチルフェニル、メチルエチルフェニル、ジエチルフェニル、メチルプロピルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニル、i-プロポキシフェニル、ブトキシフェニル、i-ブトキシフェニル、ジメトキシフェニル、メトキシエトキシフェニル、ジエトキシフェニル、メチルメトキシフェニル、メチルエトキシフェニル等の低級アルキル、低級アルコキシが置換したフェニル、ナフチル等が挙げられる。炭素数１〜７のアルキル基としては、例えば前記Ｒ5 と同様のものが挙げられる。
Ｒ7 とＲ8 が一緒になった低級アルキレン基としては、例えばテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチサン等が挙げられ、またＲ7 とＲ5 が一緒になって非置換もしくは置換もしくはベンゼン環が縮合した低級アルキレン基としては、例えばトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、o-フェニレンメチレン、o-フエニレンジメチレン等が挙げられる。
【００３７】
β炭素の絶対立体配置がＲであるβ−アミノアルコール(V) の具体例としては、例えば(R)-バリノール（(R)-(+)-2-アミノ-3- メチルブタン-2- オール）、(R)-アラニノール（(R)-(-)-2-アミノプロパン-1- オール）、(R)-ロイシノール（(R)-(-)-2-アミノ-4- メチル−ペンタン-1- オール）、(R)-フェニルアラニノール（(R)-(-)-2-アミノ-3- フェニルプロパン-1- オール）、(R)-フェニルグリシノール（(R)-(-)-2-アミノ-2- フェニルエタン-1- オール）、(R)-プロリノール（(R)-(-)-2-ピロリジンメタノール）、(R)-シクロヘキシルアラニノール、(1S,2R)-1-フェニル-2- アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2,5- ジメチルフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-(2,5- ジメトキシフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2,5- ジエトキシフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2,5- ジプロポキシフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2- メトキシフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2- エトキシフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2- プロポキシフェニル-2- アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2- メトキシ-5- メチルフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、
【００３８】
(1S,2R)-1-(4- メトキシ-2- メチルフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2- エトキシ-5- メチルフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2,4- ジメチルフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2,4,6- トリメチルフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-2-アミノ-1,2- ジフェニルエタノール、(R)-2-アミノ-1,1,3- トリフェニルプロパノール、(R)-1-(1'-アミノ-2'-フェニルエチル) シクロペンタノール、(R)-2-アミノ-1,1,2- トリフェニルエタノール、(R)-1-(1'-アミノ-1'-フェニルメチル) シクロペンタノール、(R)-2-アミノ-1,1- ジフェニルプロパノール、(R)-2-アミノ-3- メチル-1,1- ジフェニルブタン-1- オール、(R)-2-アミノ-4- メチル-1,1- ジフェニルペンタノール、(R)-2-アミノ-4- メチルチオ-1,1- ジフェニルブタノール、(R)-1,1-ジフェニルプロリノール、(1S,2R)-2-アミノシクロペンタン-1- オール、(1R,2S)-1-アミノインダン-2- オール、(R)-1-(1- アミノ-2- フェニルエチル) シクロペンタノール、(R)-1-(1- アミノ-1- フェニルメチル) シクロペンタノール、(1S,2R)-2-アミノシクロペンタン-1- オール及びこれらのN-アルキル、N-アラルキル置換体等が挙げられる。これらは市販されているものもあるが、光学活性アミノ酸から誘導する、または J. Org. Chem., 25, 1929 (1960), J. Am. Chem. Soc., 52,3317 (1930), J. Am. Chem. Soc.,51, 2262,(1929),J. Org. Chem.,11,390 (1946) 記載の方法に準拠することより製造することができる。
かかるβ−アミノアルコール(V) は、フェニルハロゲノメチルケトン類（IV) に対して、通常0.005 〜0.5 モル倍程度、好ましくは0.01〜0.4 モル倍程度使用される。
【００３９】
ボラン類としては、例えばジボラン(B2H6)、テトラボラン(B4H10) 、ヘキサボラン(B6H10) 、テトラヒドロフラン(THF) ボラン錯体、ジメチルスルフィドボラン錯体、カテコールボラン等が挙げられる。かかるボラン類は、フェニルハロゲノメチルケトン類（IV) に対して、ホウ素換算で通常0.3 〜２モル倍程度、好ましくは0.5 〜1.5 モル倍程度使用される。
また水素化ホウ素金属としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛等が挙げられるが、水素化ホウ素ナトリウムが通常使用される。水素化ホウ素金属は、フェニルハロゲノメチルケトン類（IV) に対して、ホウ素換算で通常0.3 〜２モル倍程度、好ましくは0.6 〜1.5 モル倍程度使用される。
酸としては、例えば塩化水素、硫酸、酢酸、リン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のブレンステッド酸、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、二塩化スズ等のルイス酸などが挙げられる。  酸は、水素化ホウ素金属に対して、通常0.5 〜2.5 当量程度、好ましくは0.8 〜2.2 当量程度使用される。
ジアルキル硫酸としては、例えばジメチル硫酸、ジエチル硫酸等の低級ジアルキル硫酸が挙げられる。ジアルキル硫酸は、水素化ホウ素金属に対して、通常0.9 〜1.1 モル倍程度、好ましくは0.95〜1.05モル倍程度使用される。
【００４０】
β−アミノアルコール(V) とボラン類から不斉還元剤を調製するにあたっては、通常溶媒が使用され、溶媒中でで両者を混合することにより不斉還元剤が調製される。
かかる溶媒としては，例えばテトラヒドロフラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、チオキサン、エチレングコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチル-t- ブチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン等の芳香族類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、メチレンクロリド、エチレンクロリド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、これらの混合物などが挙げられる。  かかる溶媒は、β−アミノアルコール(V) に対して、通常0.5 〜50重量倍程度である。
調製温度は、通常-20 〜80℃程度、好ましくは０〜60℃程度である。
【００４１】
また、β−アミノアルコール(V) と水素化ホウ素金属と酸もしくはジアルキル硫酸から得られる不斉還元剤等を調製するにあたっては、溶媒下に実施される。
かかる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクライム、トリグライム、1,3-ジオキソラン等のエーテル類、ジメチルスルフィド、ジエチルスルフィド等のスルフィド類、これ等の混合物、これ等またはこれ等の混合物とベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、1,2-ジクロロエタン等の炭化水素との混合物が挙げられる。  その使用量は、β−アミノアルコール(V) に対して、通常１〜50重量倍程度である。
【００４２】
不斉還元剤の調製は、例えばβ−アミノアルコール(V) 、水素化ホウ素金属、溶媒の混合物に酸又はジアルキル硫酸を加える、又は水素化ホウ素金属と溶媒の混合物に酸又はジアルキル硫酸を加えた後にアミノアルコール〔Ｉ〕を加えることにより実施される。  この場合、ルイス酸、低級ジアルキル硫酸は溶媒との混合物として加えても良い。  またβ−アミノアルコール(V) と酸と溶媒の混合物に水素化ホウ素金属と溶媒の混合物を加えることにより調製することもできる。
不斉還元剤の調製温度は、通常-20 〜100 ℃程度好ましくは0 〜80℃程度である。
【００４３】
かくして得られる不斉還元剤を用いてフェニルハロゲノメチルケトン類（IV) を還元するにあたっては、不斉還元剤は、単離して用いても良いが、通常はそのまま用いられる。
不斉還元剤は、フェニルハロゲノメチルケトン類（IV) に対して、用いたβ−アミノアルコール(V) 換算で、通常0.01〜0.5 モル倍程度、好ましくは0.02〜0.4 モル倍程度使用される。
還元は、通常、不斉還元剤と溶媒の混合物にフェニルハロゲノメチルケトン類（IV) もしくはこれと溶媒との混合物を加える、又はフェニルハロゲノメチルケトン類（IV) と溶媒との混合物に不斉還元剤と溶媒の混合物を加えることにより実施される。
ここで、フェニルハロゲノメチルケトン類（IV) の溶媒としては、例えば不斉還元剤調製工程で示したと同様の溶媒が挙げられる。溶媒を使用する場合、その使用量はフェニルハロゲノメチルケトン類（IV) に対して、通常0.1 〜20重量倍程度、好ましくは１〜18重量倍程度である。
還元温度は、通常-76 〜100 ℃程度、好ましくは10〜80℃程度である。
【００４４】
かくして、Ｒ体に富んだフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) が生成するが、該カルビノール類(I) を単離するにあたっては、例えば反応マスに塩酸などの酸を加えて還元剤を分解した後、必要に応じて溶媒を留去し、トルエン等の抽出溶媒と塩酸などの酸の水溶液を加えてβ−アミノアルコール(V) と酸との塩を水層に除去し、分液した有機層の溶媒を留去することにより、容易に単離し得る。
また水層に除去したβ−アミノアルコール(V) と酸との塩を、塩基性にした後、トルエン等の抽出溶媒で抽出、溶媒留去することにより、β−アミノアルコール(V) を回収し得る。
単離したＲ体に富んだフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) は、蒸留、各種クロマトグラフィー等の精製手段に付すことにより更に精製することもできる。
【００４５】
なお、上記のフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) の製造の原料の一つであるフェニルハロゲノメチルケトン類（IV) は、いかなる方法により製造されたものでも使用し得るが、Ｘが臭素であるフェニルブロモメチルケトン類の場合は下記の方法により工業的に特に有利に製造することができる。
即ち、アルコール系溶媒中において、一般式（VI)
【００４６】
0003724039.tif 000007
【００４７】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は、前記と同じ意味を有する。）
で示されるアセトフェノン類に臭素を反応させることを特徴とするフェニルブロモメチルケトン類の製造方法。
【００４８】
ここで、アセトフェノン類（VI) の具体的化合物としては、例えば3'- クロロアセトフェノン、3'- ブロモアセトフェノン、3'- フルオロアセトフェノン、3'- メチルアセトフェノン、3'- メトキシアセトフェノン、3'- トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- クロロアセトフェノン、4'- ブロモアセトフェノン、4'- フルオロアセトフェノン、4'−メチルアセトフェノン、4'- メトキシアセトフェノン、4'- トリフルオロメチルアセトフェノン、2'- クロロアセトフェノ2'- ブロモアセトフェノン、2'- フルオロアセトフェノン、2'- メチルアセトフェノン、2'- メトキシアセトフェノン、2'- トリフルオロメチルアセトフェノン、2'- クロロ-3'-メトキシアセトフェノン、2'- ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン、2'- フルオロ-3'-メトキシアセトフェノン、3'- メトキシ-2'-メチルアセトフェノン、2',3'-ジメトキシアセトフェノン、3'- メトキシ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2',3'-ジクロロアセトフェノン、2'- ブロモ-3'-クロロアセトフェノン、3'- クロロ-2'-フルオロアセトフェノン、3'- クロロ-2'-メチルアセトフェノン、3'- クロロ-2'-メトキシアセトフェノン、3'- クロロ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2'- ブロモ-4'-クロロアセトフェノン、2', 4'- ジブロモアセトフェノン、2'- ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン、2'- ブロモ-4'-メチルアセトフェノン、2'- ブロモ-4'-メトキシアセトフェノン、
【００４９】
2'- ブロモ-4'-トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- クロロ-2'-フルオロアセトフェノン、2',4'-ジフルオロアセトフェノン、4'- ブロモ-2'-フルオロアセトフェノン、2'- フルオロ-4'-メチルアセトフェノン、2'- フルオロ-4'-メトキシアセトフェノン、2'- フルオロ-4'-トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- クロロ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- ブロモ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- −フルオロ−2'- −トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- −メチル−2'- −トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- メトキシ−2'- トリフルオロメチルアセトフェノン、4',2'-ジトリフルオロメチルアセトフェノン、4'- クロロ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- ブロモ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- フルオロ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、3'- トリフルオロメチル-4'-メチルアセトフェノン、3'- トリフルオロメチル-4'-メトキシアセトフェノン、3',4'-ジトリフルオロメチルアセトフェノン、5'- ブロモ-3'-クロロアセトフェノン、3',5'-ジブロモアセトフェノン、5'- ブロモ-3'-フルオロアセトフェノン、5'- ブロモ-3'-メチルアセトフェノン、5'- ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン、5'- ブロモ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、3'- クロロ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、
【００５０】
3'- ブロモ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、3'- フルオロ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、3'- メチル-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、3'- メトキシ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、3',5'-ジメトキシアセトフェノン、3',5'-ジトリフルオロメチルアセトフェノン、3',5'-ジクロロアセトフェノン、3',5'-ジブロモアセトフェノン、3',5'-ジフルオロアセトフェノン、2',6'-ジクロロアセトフェノン、2',4',6'- トリクロロアセトフェノン、3',4',5'- トリクロロアセトフェノン、3',4'-メチレンジオキシアセトフェノン等が挙げられる。
【００５１】
臭素は市販のものをそのまま使用することができる。臭素の使用量は、アセトフェノン類（VI) に対し、通常0.8 〜0.99モル倍である。0.8 モル倍未満あると、収率が低下し、0.99モル倍を超えると、ジブロム体が副生する。
アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコールが挙げられるが、なかでもメタノールが好ましい。アルコール系溶媒は、モレキュラーシーブス４Ａ等により乾燥して使用することが好ましい。
アルコール系溶媒は、アセトフェノン類（VI) に対し、通常0.5 〜20重量倍程度、好ましくは1.5 〜10重量倍程度使用される。
【００５２】
臭素化反応は、アセトフェノン類（VI) とアルコール系溶媒との混合物に臭素を滴下することにより通常実施される。なおジアルキルケトンの臭素化反応においては、滴下は好ましくなく、一度に添加する必要があるとされている（Organic Syntheses,VI,194(1988)) が、本反応においては、滴下が好ましい。
滴下温度は、通常30〜45℃である。ジアルキルケトンの場合は、10℃以下に保持して反応させているが、本反応においては、３０〜４５℃が望ましい。30℃未満では反応終了までに時間がかかり、45℃を超えると副生物が生ずるので30〜45℃で反応させることが好ましい。
臭素化反応により、ケタールが生成するが、アルコール系溶媒とほぼ等量の水を添加して加水分解せしめる。その温度は、30〜45℃程度である。なおジアルキルケトンの場合は、濃硫酸を添加して加水分解せしめるが、本反応では、硫酸の添加なしでも充分反応が進行する。
【００５３】
生成したフェニルブロモメチルケトン類は、例えば反応終了液にアセトフェノン類（VI) と等重量以上の水を添加して、冷却し、析出する結晶を濾取することにより単離し得る。得られた目的物は、必要に応じヘキサン、ヘプタン、イソプロパノール等から再結晶する等によりさらに精製することもできる。
【００５４】
【発明の効果】
本発明によれば、目的とするスチレンオキサイド類(III) のＲ体を高い光学純度で、しかも効率的に製造し得る。
【００５５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
【００５６】
実施例１
攪拌機、温度計、コンデンサーを取り付けた１リットル容四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、光学純度91％eeの(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール29.2g 、酢酸ビニル89.2g 、ヘキサン288gおよびリパーゼＱＬ（名糖産業製）5.3gを仕込んだ。50℃で４時間攪拌した後、10℃に冷却し、リパーゼＱＬを濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮し、油状の混合物を得た。得られた混合物中に含まれる(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、光学活性カラム(OA-2500I)を有する高速液体クロマトグラフィー（溶媒ヘキサン： 1,2- ジクロロエタン：エタノール＝400 ：40： 1）を用いて測定したところ26.0g 、その光学純度は100 ％eeであった。ここで、光学純度１００％ｅｅとは、(S)-体が検出限界以下であることを示す。
【００５７】
この混合物をヘキサン104ml 、THF 26mlに溶解し、攪拌機と温度計、コンデンサーを取り付けた１リットル容四つ口フラスコに仕込み、５℃に冷却した。これを１〜５℃に冷却しながら2N- 水酸化ナトリウム水溶液166gを30分かけて滴下した。同温度で30分間保温しつつ攪拌した後、ヘキサン層を分液し、水層をヘキサン60mlで抽出し、ヘキサン層を合わせた後、水60mlで４回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物中に含まれる(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの量は、光学活性カラム(OA-2500I)を有する高速液体クロマトグラフィー（溶媒ヘキサン： 1,2- ジクロロエタン：エタノール＝500 ： 5： 0.025）を用いて測定したところ、14.9g であった。また、その光学純度は100 ％ee( すなわち(S)-3'- クロロスチレンオキサイドは検出限界以下）であった。
【００５８】
得られた残留物を3mmHg 、63℃で蒸留を行い、初留として2.2g（化学純度98％、光学純度100 ％ee) 、本留として8.1g（化学純度100 ％、光学純度100 ％ee）、後留として3.3g（化学純度100 ％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
【００５９】
実施例２
実施例１において、光学純度89.8％eeの(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール30g 、酢酸ビニルの代わりにクロル酢酸ビニル15g 、ヘキサン450ml 、リパーゼＱＬ（名糖産業製）15g を用い、43℃で７時間攪拌する以外は実施例１に準拠してリパーゼ処理、濾過、濃縮して油状の混合物を得た。混合物に含まれる(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、25.1g 、その光学純度は100 ％eeであった。
【００６０】
この混合物をヘキサン100ml 、THF 25mlに溶解する以外は実施例１に準拠して水酸化ナトリウム水で処理、後処理した。得られた残留物に含まれる(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの量は15.1g であった。
得られた残留物を３mmHg、63℃で蒸留を行い、13.8g （化学純度99.8％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
光学純度100 ％eeの(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの収率は、89.8％eeの(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールに対して74.5％であった。
【００６１】
実施例３
実施例１において、光学純度89.8％eeの(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール30g 、酢酸ビニルの代わりに酢酸イソプロペニル150g、ヘキサン450ml 、リパーゼＱＬ（名糖産業製）15g を用い、43℃で４時間攪拌する以外は実施例１に準拠してリパーゼ処理、濾過、濃縮して油状の混合物を得た。混合物に含まれる(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、27.0g 、その光学純度は100 ％eeであった。
【００６２】
この混合物をヘキサン100ml 、THF 25mlに溶解し、2N- 水酸化ナトリウム水溶液を160g使用する以外は実施例１に準拠して水酸化ナトリウム水で処理、後処理した。得られた残留物に含まれる(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの量は16.0g であった。その光学純度は100 ％eeであった。
得られた残留物を３mmHg、63℃で蒸留を行い、14.2g （化学純度99.8％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
光学純度100 ％eeの(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの収率は、89.8％eeの(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールに対して76.2％であった。
【００６３】
実施例４
J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1985,2039-2044に記載の方法に準拠して、(R)-バリンから(R)-バリノール( (R)-(-)-2-アミノ-3- メチルブタン-1- オール）を合成した。
攪拌機、温度計、コンデンサーを備えた四つ口フラスコを窒素で置換した後、上記(R)-バリノール 2.64g(25.7mmmol) とモレキュラーシーブで乾燥したTHF 600ml を仕込んだ。
ついで、 THF・BH3 液(1M)をシリンジで282ml 加えたて攪拌下に、45〜50℃に昇温し、同温度で90分間保温することにより不斉還元剤を調製した。
【００６４】
次いで、2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン 30g(128.4mmmol)とモレキュラーシーブで乾燥したTHF 600ml との混合物を同温度を保ちながら90分かけて滴下した。10分間保温した後、10℃に冷却し、濃塩酸をエタノールで１モル濃度になるように希釈した液60mlを20分間かけて加えた。
溶媒を留去した後、トルエン 800g を加え、さらに７％塩酸水 600g を加えて分液した。トルエン層に再度７％塩酸水 600g を加え、分液した後、水 600g で洗浄した。油層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、トルエン 100g で洗浄し、濾液と洗液とを合わせて溶媒を留去して、(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール 27.9gを得た。収率は93％、光学純度は90％eeであった。
【００６５】
次いで、この(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール25g 、酢酸ビニル 100g 、ヘキサン 300g 、リパーゼＱＬ（名糖産業製）15g を用いて、35℃で1.5 時間攪拌する以外は、実施例１に準拠して、リパーゼ処理、濾過、濃縮して油状の混合物を得た。混合物に含まれる(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、23.0g 、その光学純度は100 ％eeであった。
この混合物をヘキサン100ml 、THF 25mlに溶解し、2N- 水酸化ナトリウム水溶液を160g使用する以外は実施例１に準拠して水酸化ナトリウム水で処理、後処理した。
得られた残留物を３mmHg、63℃で蒸留を行い、10.9g （化学純度99.8％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
光学純度100 ％eeの(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの収率は、90％eeの(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールに対して70％であった。
【００６６】
実施例５
窒素雰囲気下、フラスコに 3'-クロロアセトフェノン 154.6g(1mol) とモレキュラーシーブで乾燥した無水メタノール 310mlを仕込んだ。撹拌下に、30〜45℃で臭素158.2g(0.99mol) を１時間かけて滴下し、同温度で10分間保温した。
次いで、水 160g を加えて１時間撹拌した後、-10 ℃まで冷却し、結晶を析出させ、濾過して粗ケーキ 250ｇを得た。この粗ケーキを 750g ヘプタンに溶解した後、 200g の水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、洗浄、濃縮することにより、212.5gの2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノンを得た。
収率は91.0％、不純物は認められなかった。
【００６７】
実施例４において、(R)-バリノールの代わりに(R)-フェニルグリシノール 4.66g(34mmmol) 、THF 50ml、 THF・BH3 液(1M) 282mlを用いる以外は実施例４に準拠して不斉還元剤を調製した。
次いで、これに上記の2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン 40g(0.171mol)とTHF 800ml の混合物を130 分かけて加え、濃塩酸−エタノール溶液を80ml加える以外は実施例４に準拠して還元、後処理することにより、(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール 37.9gを得た。収率は94％、光学純度は92％eeであった。
【００６８】
次いで、この(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール30g 、酢酸ビニル 90g、ヘキサン 270g 、リパーゼＱＬ（名糖産業製）5.5gを用いて、35℃で４時間攪拌する以外は、実施例４に準拠して、リパーゼ処理、濾過、濃縮して油状の混合物を得た。混合物に含まれる(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、27.9g 、その光学純度は100 ％eeであった。
この混合物を用い、2N- 水酸化ナトリウム水溶液を150g使用する以外は実施例４に準拠して水酸化ナトリウム水で処理、後処理した。
得られた残留物を３mmHg、63℃で蒸留を行い、14.4g （化学純度99.8％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
光学純度100 ％eeの(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの収率は、92％eeの(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールに対して75.2％であった。
【００６９】
実施例６
実施例４において、(R)-バリノールの代わりに(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン 6.4g(42.4mmol) 、THF 40ml、THF ・BH3 液(1M) 256mlを用いる以外は実施例４に準拠して不斉還元剤を調製した。
次いでこれに，3'- クロロフェナシルクロライド 40g(211.6mmmol)、THF 800ml からなる液を50〜55℃を保ちながら120 分かけて加え、濃塩酸−エタノール溶液 280mlを加える以外は実施例４に準拠して還元、後処理することにより、(R)-クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノール 37.2gを得た。収率は93％、光学純度は91％eeであった。
【００７０】
次いで、この(R)-クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノール34g 、酢酸ビニル 392ml、ヘキサン1300ml、リパーゼＱＬ（名糖産業製）34g を用いて、50〜55℃で２時間攪拌する以外は、実施例４に準拠して、リパーゼ処理、濾過、濃縮して油状の混合物を得た。混合物に含まれる(R)-クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、31g 、その光学純度は100 ％eeであった。
この混合物を用い、2N- 水酸化ナトリウム水溶液を510g使用する以外は実施例４に準拠して水酸化ナトリウム水で処理、後処理した。
得られた残留物を３mmHg、63℃で蒸留を行い、15.9g （化学純度99.8％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
光学純度100 ％eeの(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの収率は、91％eeの(R)-クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノールに対して74.5％であった。
【００７１】
実施例７
実施例１において、光学純度92％eeの(R)-クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノール25g 、酢酸ビニル 90g、ヘキサン300g、リパーゼＱＬ（名糖産業製）25g を用い、50℃で３時間攪拌する以外は実施例１に準拠してリパーゼ処理、濾過、濃縮して油状の混合物を得た。混合物に含まれる(R)-クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、22g 、その光学純度は100 ％eeであった。
この混合物をアセトン1000ml、炭酸カリウム200gと共に、攪拌機と温度計、コンデンサーを取り付けたフラスコに仕込み、攪拌しながら昇温した。アセトンが還流する温度で保温しつつ3.5 時間反応させた。その後10℃まで冷却し、減圧下にアセトンを留去した。残留物にヘキサン400ml を加え、ついで水400ml を加えて炭酸カリウムを溶解させた。つづいてヘキサン層を分取し、これを水 100mlで３回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を濃縮した。
得られた残留物には（R)-3'-クロロスチレンオキサイドが15.7g 含まれていた。その光学純度は100 ％eeであった。
【００７２】
得られた残留物を3mmHg 、63℃で蒸留を行い、初留として4.5g（化学純度95％、光学純度100 ％ee）、本留として5.6g（化学純度100 ％、光学純度100 ％ee）、後留として3.2g（化学純度100 ％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
光学純度100 ％eeの(R)-3'- クロロ−スチレンオキサイドの収率は、92％eeの(R)-クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノールに対して67.8％であった。
【００７３】
実施例８
攪拌機、温度計、コンデンサーを備えた四つ口フラスコを窒素で置換した後、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン 1.53g、THF 386ml 、水素化ホウ素ナトリウム 7.76gを入れ、57℃まで昇温した後、ジメチル硫酸 25.9gとTHF 100ml との混合液を57〜58℃で70分かけて加え、同温度で３時間攪拌することにより還元剤を調製した。
次いで、同温度下、これにα−ブロモ-3',4'- メチレンジオキシアセトフェノン78.7g とTHF 157gとの混合液を90分で加えて、同温度で10分間攪拌した。７％塩酸200ml を加え、１時間攪拌した後、８％苛性ソーダ水溶液で中和した。
THF 層を分液し、水層をトルエン100ml で抽出し、THF 層とトルエン層を合わせて減圧濃縮した。得られた固体をトルエン600gに加えて溶解した後、７％塩酸200ml で２回洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、洗浄、濾洗液を濃縮することにより、(R)-ブロモメチル-3',4'- メチレンジオキシフェニルカルビノールを含んだ固体 68.6gを得た。  光学純度は87.8％eeであった。
【００７４】
次いで、フラスコに窒素気流下、この(R)-ブロモメチル-3',4'- メチレンジオキシフェニルカルビノールを含んだ固体 68g、トルエン136g、BHT 50mg、酢酸ビニル14ml、リパーゼＱＬ（名糖産業製）4gを入れ、58〜59℃で20.5時間攪拌した後、濾過、洗浄、濾洗液を濃縮することにより、(R)-ブロモメチル-3',4'- メチレンジオキシフェニルカルビノールを含む固体  55.2g を得た。  光学純度は100 ％eeであった。
上記の固体と上記と同様にして得られた固体との混合物90g とトルエン270gとの混合物を４〜５℃に保ちながら、これに８％苛性ソーダ水 618mlを２時間かけて加えた後、同温度で３時間攪拌し、トルエン層を分液した。  水層をトルエン 300g で２回抽出、トルエン層と抽出トルエンを合わせた後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、洗浄、濾洗液を合わせて濃縮することにより、(R)-3',4'-メチレンジオキシスチレンオキサイドを含む油状物71.6g を得た。光学純度 100％ee。
次いで、この油状物10g を0.18mmHg、110 ℃で蒸留することにより、(R)-3',4'-メチレンジオキシスチレンオキサイド4.2gを得た。化学純度95％、光学純度 100％ee。
【００７５】
実施例９
実施例８において、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン 1.4g 、THF 384ml 、水素化ホウ素ナトリウム 7.71gを入れ、47℃まで昇温しジメチル硫酸とTHF との混合液を47〜63℃で80分かけて加え、60〜62℃で３時間攪拌する以外は実施例８に準拠することにより還元剤を調製した。
次いで、同温度下、これにα−ブロモ-4'-クロロアセトフェノン 75gとTHF 157gとの混合液を140 分で加えて、同温度で10分間攪拌する以外は、実施例８に準拠して還元、後処理することにより、(R)-ブロモメチル-4'-クロロフェニルカルビノールを含んだ油状物 82.6gを得た。  光学純度は70％eeであった。
【００７６】
次いで、この油状物 79.2g、トルエン150g、BHT250mg、酢酸ビニル15ml、リパーゼＱＬ（名糖産業製）3.75g を用い、55〜60℃で19時間攪拌する以外は実施例８に準拠してリパーゼ処理、後処理することにより、(R)-ブロモメチル-4'-クロロフェニルカルビノールを含む油状物  78.2g を得た。  光学純度は100 ％eeであった。
この油状物 77gとトルエン231gとの混合物を用い、８％苛性ソーダ水 385g を40分間かけて加えた後、１時間攪拌する以外は、実施例８に準拠して、苛性ソーダ処理、後処理することにより、(R)-4'- クロロスチレンオキサイドを含む油状物60.4g を得た。光学純度 100％ee。
次いで、0.6mmHg 、65℃で蒸留することにより、(R)-4'- クロロスチレンオキサイド  15.4g を得た。化学純度96％、光学純度 100％ee。
【００７７】
実施例１０
実施例８において、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン 0.99g、THF 320g、水素化ホウ素ナトリウム 5.16gを使用し、55℃まで昇温しジメチル硫酸17.18gを55〜60℃で60分かけて加え、60〜62℃で３時間攪拌する以外は実施例８に準拠することにより還元剤を調製した。
次いで、同温度下、これにα−ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン 50gとTHF  80ml との混合液を 60 分で加えて、同温度で10分間攪拌する以外は、実施例８に準拠して還元、後処理することにより、(R)-ブロモメチル-3'-メトキシフェニルカルビノールを含んだ油状物 51gを得た。  光学純度は72％eeであった。
【００７８】
次いで、この油状物 50g、トルエン100g、BHT100mg、酢酸ビニル10ml、リパーゼＱＬ（名糖産業製）7.5gを用い、55〜60℃で19時間攪拌する以外は実施例８に準拠してリパーゼ処理、後処理することにより、(R)-ブロモメチル-3'-メトキシフェニルカルビノールを含む油状物  51g を得た。  光学純度は100 ％eeであった。
この油状物 46.8gとトルエン164gとの混合物を用い、9.5 ％苛性ソーダ水 197g を30分間かけて加えた後、１時間攪拌する以外は、実施例８に準拠して、苛性ソーダ処理、後処理することにより、(R)-3'- メトキシスチレンオキサイドを含む油状物37.6g を得た。光学純度 100％ee。
次いで、0.38mmHg、77℃で蒸留することにより、(R)-3'- メトキシスチレンオキサイド  18.8g を得た。化学純度99.2％、光学純度 100％ee。
【００７９】
実施例１１
実施例１において、酢酸ビニル89.2g およびリパーゼＱＬ5.3gの代わりに、酢酸ビニル5.5g、リパーゼＱＬ3.2g及びBHT 200mg を用いる以外は、実施例１に準拠してリパーゼ処理、濾過、濃縮して油状の混合物を得た。混合物に含まれる(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、26.2g 、その光学純度は100 ％eeであった。
この混合物を実施例１に準拠して水酸化ナトリウム水で処理、後処理した。得られた残留物に含まれる(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの量は15g であった。
残留物を実施例１に準拠して蒸留を行い、初留として2g（化学純度98％、光学純度100 ％ee) 、本留として11.4g （化学純度100 ％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
【００８０】
実施例１２
実施例１において、５リットル容四つ口フラスコを用い、ラセミ−ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール10g 、酢酸ビニル93.4g 、t-ブチルメチルエーテル2500g 、BHT 600mg およびリパーゼＱＬ（名糖産業製）50g を用い、45〜50℃で７時間攪拌する以外は、実施例１に準拠して、リパーゼ処理、濾過した。濾液に含まれる(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、 3.7g 、その光学純度は100 ％eeであった。
この濾液を濃縮して240ml の溶液を得、これに2N- 水酸化ナトリウム水溶液100gを1.5 時間かけて滴下する以外は実施例１に準拠して水酸化ナトリウム処理、油層を分液後、水層をヘキサンの代わりにt-ブチルメチルエーテル50mlで抽出する以外は実施例１に準拠して抽出、乾燥、濾過、濃縮した。
得られた残留物に含まれる(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの量は2.2gであり、その光学純度は100 ％eeであった。
残留物を実施例１に準拠して蒸留を行い、1.5g（化学純度99.2％、光学純度100 ％ee) の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
【００８１】
参考例１
窒素気流、40℃下、テトラヒドロフラン30mlと水素化ホウ素ナトリウム8.56mmol(0.334g)からなる混合物に、ジメチル硫酸8.56mmol(1.102g)を加えた後、45〜50℃で１時間保温攪拌を続けた。
次いで、同温度下、これに(1S,2R)-ノルエフェドリン0.856mmol(0.1294g)テトラヒドロフラン2ml からなる溶液を加えて、同温度で1.5 時間保温攪拌を続けた後、2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン4.28mmol(1g)とテトラヒドロフラン20mlからなる溶液を30分間かけて滴下し、同温度で0.5 時間保温攪拌を続けた。
反応後、10℃まで冷却して、塩酸／メタノール液 (濃塩酸をメタノールで希釈して１規定とした）85mlを加えて１時間攪拌後、溶媒を留去し、トルエン200ml と7 ％塩酸50mlを加えて抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水で洗浄、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去することにより (R)-3'-クロロフェニルブロモメチルカルビノール0.91g を得た。  光学純度は84.6％であった。
【００８２】
参考例２〜６
参考例１において、(1S,2R)-ノルエフェドリンの代わりに、(S)-ロイシノール0.856mmol(0.1g) 、(R)-フェニルグリシノール0.856mmol(0.117g) 、(1S,2R)-2-アミノ-1,2- ジフェニルエタノール0.856mmol(0.183g) 、(S)-バリノール0.856mmol(0.088g) 、(R)-5,5-ジフェニル-2- メチル-3,4- プロパノ-1,3,2- オキサザボロリジン0.856mmol(0.237g) を用いる以外は参考例１に準拠して実施した。結果を表１に示した。
【００８３】
【表  １】
0003724039.tif 000008
【００８４】
参考例７
窒素気流下、テトラヒドロフラン1ml と(1S,2R)-1,2-ジフェニル-2- アミノエタノール0.0447g からなる混合物に、ボラン-THF(1M)溶液4.4ml を加えた後、45℃まで昇温して、45〜50℃で1.5 時間攪拌を続けた。
次いで、同温度下、これに2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン1gとTHF 20mlからなる溶液を240 分かけて加え、20分間同温度で攪拌を続けた後、10℃まで冷却して、塩酸をメタノールで１Ｍ濃度に希釈した液0.2ml を加えた。
次いで、減圧濃縮して低沸分を留去し、残留物にトルエン200ml を混合した後、(1S,2R)-1,2-ジフェニル-2- アミノエタノールの塩酸塩を濾過、トルエン100ml で洗浄した。得られた濾、洗浄液を合わせて、水20mlで洗浄、乾燥、溶媒を留去することにより、(R)-3'- クロフェニルカルビノール 0.97gを得た。光学純度は91.2％eeであった。