(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−１−ピペリジンスルホンアミド；
［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−フェニル］トリメチル−スルファミド；
Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ’−シクロヘキシル−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−フェニル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−スルファミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］−アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド；
Ｎ−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−２，６−ジメチル−，（２Ｒ，６Ｓ）−４−モルホリンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−４−メチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−３，５−ジメチル−，（３Ｒ，５Ｓ）−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−４−フェニル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−スルファミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］−フェニル］−オクタヒドロ−（４ａＲ，８ａＲ）−２（１Ｈ）−イソキノリンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−Ｎ’−フェニル−スルファミド；
Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−３−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−３，３−ジメチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］−フェニル］−２，３−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，３’−ピペリジン］−１’−スルホンアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−スルファミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド；
Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−Ｎ’−（２−メトキシエチル）−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］−フェニル］−Ｎ’−［［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニル］メチル］−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−４−メチル−１−ピペラジンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジンスルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−１−ピペラジンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］−フェニル］−Ｎ’−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−Ｎ’−［（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］−スルファミド；
Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ−メチル−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−メチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−２，６−ジメチル−，（２Ｒ，６Ｓ）−４−モルホリンスルホンアミド；
Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−スルファミド；
Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−２−（メトキシメチル）−，（２Ｓ）−１−ピロリジンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−３，５−ジメチル−，（３Ｒ，５Ｓ）−１ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−フェニル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−スルファミド；
４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−オクタヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−２（１Ｈ）−イソキノリンスルホンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−スルファミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−ピペリジンスルホンアミド；
４−シアノ−Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］−アミノ］エチル］フェニル］−４−フェニル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−ピロリジンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［ナフタレン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−ｌ’−スルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−７−（トリフルオロメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，５−メタノ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−スルホンアミド；
Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エトキシ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド；
Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エトキシ］フェニル］−４−メチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド；及び
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミドからなる群から選択される化合物；又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を含有する、哺乳動物におけるβ3アドレナリン作用性レセプターが媒介する疾病、状態、又は障害治療用医薬組成物。
【請求項３】
赤身肉増加量の請求項１に記載の化合物を含有する、食用動物における赤身肉増加用医薬組成物。
【請求項４】
（ａ）薬剤学的に許容することのできる担体、ベヒクル、希釈剤、又はそれらの混合物；及び
（ｂ）請求項１に記載の化合物；又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩、溶媒和物、若しくは水和物
を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、選択的β3アゴニストとして作用するスルファミド化合物、前記スルファミド化合物を含有する医薬組成物、及びβ−アドレナリン作用性レセプターに関連したシグナル経路（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ）に依存した疾病、例えば、肥満症、糖尿病、高血圧症、胃腸の低運動性又は過剰運動性、及び心臓血管疾患の治療における前記スルファミド化合物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
真性糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）という疾病は、適当な血糖値を維持することができなくなる炭水化物の生成及び利用における代謝的欠陥により特徴付けられる。これらの欠陥の結果としては、特に、上昇した血中グルコース又は高血糖症を挙げることができる。糖尿病の治療の研究は、断食の（ｆａｓｔｉｎｇ）及び食後の血中グルコースレベルを正常化する試みに集中してきた。現在の治療としては、外因性インスリンの投与、薬剤の経口投与、及び食事療法を挙げることができる。
【０００３】
真性糖尿病には、二つの主たる型が認識されている。１型の糖尿病、すなわち、インスリン依存性の真性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、炭水化物の利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。２型の糖尿病、すなわち、非インスリン依存性の真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、しばしば、通常のインスリンのレベルで、又は上昇したインスリンのレベルでさえ起こり、インスリンに適当に応答することができない組織の結果であると考えられる。２型の糖尿病患者の大部分が肥満でもある。
【０００４】
肥満症は、２型の真性糖尿病、高血圧症、及び異脂肪血症の発生率及び死亡率に至る主要な健康の危険を構成する。米国においては、５０％を超える成人人口が過剰体重であり、その人口のほぼ２５％が肥満症であると考えられる。肥満症の発生率は、米国では、１年に３％の累積的増加率で増大している。肥満症の大部分は米国及び欧州において発生している一方、肥満症の流行が日本においても増大している。更に、肥満症は、他人と社会的に交わる個人の能力に最終的に影響を与えることがある個人の精神的健康及び自尊心に大損害を与えることもある破壊的な疾病である。残念なことに、肥満症の正確な原因は複雑であり、よく理解されていない。更に、肥満症に関する社会的な定型化した考え方及び推定は、前記疾病の心理的な影響をただ悪化させる傾向にある。肥満症の一般的にみられる社会への衝撃のため、肥満症を治療するために多くの努力がなされてきたが、長期にわたる治療及び予防は課題を残している。
【０００５】
β−アドレナリン作用剤は、一般的に、β1、β2、β3レセプターに特異的なサブタイプに分類されてきた。β−レセプターのアゴニストは、アデニルシクラーゼの活性を促進する。β1レセプターの活性化は、心拍数の増加を引き起こし、一方、β2レセプターの活性化は、血圧の降下及び骨格筋振せんの開始を生じる平滑筋組織の弛緩を惹起する。β3レセプターの活性化は、リポリーシス（例えば、脂肪組織トリグリセライドのグリセリン及び脂肪酸への分解）及び代謝率（エネルギー消費）を刺激して、それにより脂肪量の減少を促進することが知られている。従って、β3レセプターを刺激する化合物は、抗肥満症剤として有効であり、更に、食用動物において赤身の肉の含有量を増加させるために用いることができる。更に、β3レセプターアゴニストである化合物は、低血糖活性を有しているが、この効果の正確な機構は現在のところ知られていない。
【０００６】
最近まで、β3アドレナリン作用性レセプターは主に脂肪組織に見出されると考えられてきた。しかしながら、現在、β3レセプターは、腸（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，３４４（１９９３））及び脳（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２１９，１９３（１９９２））のような種々の組織に位置していることが知られている。また、β3レセプターの刺激は、結腸、気管、及び気管支の平滑筋の弛緩を引き起こすことも証明されている。例えば、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４４，１４１１（１９８９）；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１１２，５５（１９９４）；及びＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１０，１３１１（１９９３）を参照されたい。更に、β3レセプターの刺激は、ヒスタミン収縮されたモルモットの回腸の弛緩を引き起こすことも見出されている。例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６０，１，１９２（１９９２）を参照されたい。
【０００７】
また、β3レセプターは、ヒト前立腺においても発現している（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，３４４（１９９３））。β3レセプターの刺激は、β3レセプターを発現することが示されている平滑筋（すなわち、腸の平滑筋）の弛緩を惹起するので、当業者であれば前立腺平滑筋の弛緩も予見されるであろう。従って、β3アゴニストは前立腺の疾病の治療又は予防に有効である。
【０００８】
本出願人に譲渡されたＵＳＰ５，９７７，１２４は、特に、低血糖症及び肥満症の治療において有効性を有する或るβ3アドレナリン作用性レセプターアゴニストを開示している。
ＵＳＰ５，７７６，９８３は、有用なβ3−アゴニストとして或るカテコールアミンを開示している。
ＵＳＰ５，０３０，６４０は、成長促進剤、気管支拡張剤、抗うつ剤、及び抗肥満症剤としての或るα−複素環式エタノールアミノアルキルインドールの使用を開示している。
【０００９】
ＵＳＰ５，０１９，５７８は、成長促進剤として有用なα−複素環式エタノールアミンを開示している。
ＵＳＰ４，４７８，８４９は、或るエタノールアミン誘導体を含有する医薬組成物、並びに肥満症及び／又は高血糖症の治療における前記組成物の使用方法を開示している。
ＵＳＰ４，３５８，４５５は、緑内障及び心臓血管疾病の治療への、構造式Ｈｅｔ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＮＨ−アラルキルで表される或る複素環式化合物の使用を開示している。
【００１０】
１９９２年１２月２日に公開された、欧州特許出願公開第０５１６３４９号公報は、抗肥満症、低血糖症、及び関連した用途を有するとして或る２−ヒドロキシフェネチルアミンを開示している。
ＵＳＰ５，１５３，２１０は、抗肥満症剤及び抗高血糖症剤としての、式Ｒ0−Ｘ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）−（ＣＨ2）n−Ｙ−Ａ−Ｒ4−Ｒ5で表される或る複素環式化合物の使用を開示している。
【００１１】
１９９９年１２月２３日に公開されたＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９９／６５８７７号公報は、非定形ベータ−アドレノセプターアゴニストの投与により改善されやすい疾病の治療への、構造式：
【化３】
0003716217.tif 000002
で表される複素環式化合物の使用を開示している。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
0003716217.tif 000003
［式中、Ａｒは、非置換若しくは置換アリール基、又は非置換若しくは置換ヘテロアリール基であり；
Ｒ0は、水素原子若しくはヒドロキシ保護基であるか、又はＲ1と一緒になって５員環を形成し；
Ｒ1は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、若しくはアミノ保護基であるか、又はＲ0と一緒になって５員環を形成し；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は、それぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり；
Ｘは、共有結合、酸素原子、Ｓ（Ｏ）p基〔ここで、ｐは、０、１、又は２である〕、又はＮＲ1a基〔ここで、Ｒ1aは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である〕であり；
存在するそれぞれのＲ4は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、非置換若しくは置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シアノ基、又は非置換若しくは置換（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；そして
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基〔好ましくは置換アルキル基、例えば、前記定義に記載の置換基少なくとも１つを有する（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基〕、置換若しくは非置換で部分飽和若しくは完全飽和の（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、置換若しくは非置換で部分飽和若しくは完全飽和の（Ｃ3−Ｃ8）複素環式環基、置換若しくは非置換アリール基、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲ6及びＲ7は一緒になって、置換若しくは非置換で部分飽和若しくは完全飽和の複素環式３〜８員環を形成する］で表される化合物、そのプロドラッグ；又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、溶媒和物、若しくは水和物を提供する。
【００１３】
好ましい態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＡ）：
【化５】
0003716217.tif 000004
［式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａｒ、Ｘ、及びｎは、前記と同じ意味である］で表される化合物である。
【００１４】
本発明の別の観点では、式（II）：
【化６】
0003716217.tif 000005
又は式（III）：
【化７】
0003716217.tif 000006
［各式中、Ｒ0はヒドロキシ保護基であり；Ｒ1は水素原子又はアミノ保護基であり；そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａｒ、Ｘ、及びｎは、前記と同じ意味である］で表される化合物を脱保護することにより、Ｒ0及びＲ1が水素原子である式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。
【００１５】
本明細書に記載の本発明の各化合物は、不斉中心少なくとも１つを含有しており、従って、本明細書に開示されている化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）が本発明の範囲内に含まれることが、当業者に理解されよう。更に、前記化合物の互変異性形態も、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００１６】
本発明の更に別の態様では、抗肥満剤〔例えば、アポ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再吸収阻害剤、交感神経様作用剤、セロトニン様作用剤、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺様作用剤、デヒドロエピアンドロステロン若しくはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニスト若しくはアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターアンタゴニスト、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト、毛様体神経栄養因子、ＡＧＲＰ（ヒトアグーチ関連タンパク質）など〕と組み合わせた式（Ｉ）又は式（ＩＡ）［式中、Ｒ0及びＲ1は、それぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、水和物、又は溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
【００１７】
本発明の更に別の態様は、動物におけるβ3アドレナリン作用性レセプターが媒介する疾病、状態、又は障害の治療方法であって、前記動物に、治療有効量の式（Ｉ）又は式（ＩＡ）［式中、Ｒ0及びＲ1は、それぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、水和物、又は溶媒和物を投与する工程を含む前記治療方法に用いることができる。また、抗肥満剤を、本発明の化合物〔Ｒ0及びＲ1がそれぞれ独立して水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である式（Ｉ）又は式（ＩＡ）で表される化合物〕と組み合わせて投与することもできる。本発明の化合物は、前記抗肥満剤と同時に投与することができるが、別々に及び任意の順序で投与することができる。
【００１８】
本発明の化合物は、（１）前記化合物〔Ｒ0及びＲ1がそれぞれ独立して水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である式（Ｉ）又は式（ＩＡ）で表される化合物〕、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、水和物、又は溶媒和物；及び（２）薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、ベヒクル、又はそれらの混合物；を含む医薬組成物の形態で投与することができる。
【００１９】
前記組み合わせセラピーは、（ａ）単独の医薬組成物、すなわち、本発明の化合物〔Ｒ0及びＲ1がそれぞれ独立して水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である式（Ｉ）又は式（ＩＡ）で表される化合物〕、前記抗肥満剤少なくとも１種、及び薬剤学的に許容することのできる賦形剤、希釈剤、担体、又はそれらの混合物を含む単独の医薬組成物として；又は（ｂ）二分割医薬組成物、すなわち（ｉ）本発明の化合物〔Ｒ0及びＲ1がそれぞれ独立して水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である式（Ｉ）又は式（ＩＡ）で表される化合物〕及び薬剤学的に許容することのできる賦形剤、希釈剤、担体、又はそれらの混合物を含む第一組成物、及び（ii）前記抗肥満剤少なくとも１種及び薬剤学的に許容することのできる賦形剤、希釈剤、担体、又はそれらの混合物を含む第二組成物を含有する二分割医薬組成物として、投与することができる。前記医薬組成物は、同時に投与することができるが、あるいは別々に及び任意の順序で投与することができる。
【００２０】
本発明の別の観点では、βアドレナリン作用性レセプターが関連するシグナル経路による疾病、例えば、肥満症、糖尿病、高血圧症、胃腸低運動性若しくは胃腸過剰運動性、及び心臓血管疾患を治療又は予防するために消費者が用いる医薬キットを提供する。前記キットは、（ａ）適当な投与形態の本発明の化合物〔Ｒ0及びＲ1がそれぞれ独立して水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である式（Ｉ）又は式（ＩＡ）で表される化合物〕；及び（ｂ）β3アドレナリン作用性レセプターが媒介する疾病、状態、又は障害を治療又は予防するための前記投与形態の使用方法を記載した指示書を含む。
【００２１】
本発明の更に別の態様は、（ａ）第一投与形態、すなわち、（ｉ）本発明の化合物〔Ｒ0及びＲ1がそれぞれ独立して水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である式（Ｉ）又は式（ＩＡ）で表される化合物〕、及び（ii）薬剤学的に許容することのできる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む第一投与形態；（ｂ）第二投与形態、すなわち、（ｉ）前記抗肥満剤、及び（ii）薬剤学的に許容することのできる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む第二投与形態；並びに（ｃ）容器を含有する医薬キットである。
【００２２】
【定義】
本明細書において用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物及び／又はプロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、水和物、及び／又は溶媒和物、並びに立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、互変異性体、及び同位体標識化合物を意味する。
【００２３】
用語「アルキル基」は、一般式ＣnＨ2n+1で表される炭化水素基を意味する。このアルカン基は、直鎖状、分枝鎖状、又は環状であることができる。例えば、用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基」は、炭素原子１〜６個を含有する直鎖状、分枝鎖状、又は環状の１価の脂肪属基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、３，３−ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、３−メチルペンチル基、３−エチルブチル基、４−メチルペンチル基、及び炭素原子１〜６個を含有する構造異性体（立体異性体を含む）を意味する。前記アルカン基は、非置換であるか、又は置換基１個以上で置換されていることができる。例えば、「ハロアルキル基」は、ハロゲン原子１個以上で置換されているアルキル基（例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペルフルオロメチル基など）を意味する。同様に、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はアルキルチオ基、のアルキル部分は、前記と同じ定義を有する。
【００２４】
用語「部分飽和若しくは完全飽和のシクロアルキル基」又は「部分飽和若しくは完全飽和の複素環式環基」は、部分的に又は完全に水素化されている非芳香族環基を意味する。例えば、部分飽和若しくは完全飽和のシクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル基、シクロプロペニル基、シクロブチル基、シクロブテニル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基などが含まれる。部分飽和若しくは完全飽和の複素環式環基には、ジヒドロピリジニル基、ピロリジニル基、（２−、３−、又は４）−Ｎ−メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピラゾリジル基、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、２Ｈ−ピラニル基、、４Ｈ−ピラニル基、２Ｈ−クロメニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、テトラヒドロチエニル基などの基が含まれる。前記シクロアルキル環及び複素環は、非置換であることができるが、置換されていることもできる。前記置換基は、前記環上で独立して置換することができ、又は縮合した橋状環系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基）若しくはらせん環系を形成することができる。前記縮合環は、芳香族であることも非芳香族であることもできる。前記の更なる環系は、ヘテロ原子１個以上（好ましくは３個以下）を含有することができる。例えば、用語「スピロシクロアルキル基」は、スピロ結合（前記結合は、両方の環の唯一の共有メンバーである１つの原子によって形成される）を有するシクロアルキル環を意味する。更に、特に断らない限り、前記環基の適当な異性体も本発明の範囲に含まれるものとする。
【００２５】
部分飽和、完全飽和、又は完全不飽和の５員及び／又は６員環２つが縮合した環からなり、それぞれ独立して、場合によりヘテロ原子１〜４個を有することがある典型的な環としては、アントラニリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、２Ｈ−ベンゾピラニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ベンゾ［ｃ］チエニル基、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル基、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル基、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル基、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニル基、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基、ベンゾオキサゾリル基、シンノリニル基、シクロペンタ［ｂ］ピリジニル基、デカリニル基、インダゾリル基、インデニル基、インドリニル基、インドリジニル基、インドリル基、１Ｈ−インドキサジニル基、イソベンゾフリル基、イソインデニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、ナフチル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、１，８−プテリジニル基、プリニル基、ピラノ［３，４−ｂ］−ピロリル基、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル基、ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル基、ピリド［４，３−ｂ］−ピリジニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、キノキサリニル基、及びテトラリニル基を挙げることができる。
【００２６】
用語「アルケニル基」は、炭素−炭素二重結合少なくとも１個を含む炭化水素を意味する。アルキル基に関して記載したとおり、このアルケン基は、直鎖状又は分枝鎖状であることができ、そして前記アルケン基は、非置換であるか又は置換基１個以上で置換されていることができる。
【００２７】
用語「アリール基」は、単独の環系（例えば、フェニル基）又は縮合環系（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど）を有する芳香族部分を意味する。前記アリール基は、非置換であるか又は置換基１個以上（好ましくは置換基３個以下）で置換されていることができる。置換アリール基には、芳香族部分の連鎖（例えば、ビフェニル基、テルフェニル基、フェニルナフタリル基など）が含まれる。
【００２８】
用語「ヘテロアリール基」は、その芳香族環系中にヘテロ原子（例えば、酸素原子、イオウ原子、窒素原子、又はそれらの組み合わせ）１個以上を含有する芳香族部分（例えば、ピロール、ピリジン、インドール、チオフェン、フラン、ベンゾフラン、イミダゾール、ピリミジン、プリン、ベンゾイミダゾール、キノリンなど）を意味する。前記芳香族部分は、単独の環系又は縮合環系からなることができる。前記ヘテロアリール基は、非置換であるか又は置換基１個以上（好ましくは３個以下）で置換されていることができる。
【００２９】
芳香族又は非芳香族で５員及び６員の複素環式環基の典型例としては、クロメニル基、ジヒドロピリダジノニル基、ジヒドロピリダジニル基、フリル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリル基、インダゾリル基、インドリジニル基、インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソインドリル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オキサジアゾリル基、オキサジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラゾリル基、ピリダジノニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピリミジノニル基、ピリミジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、キノリジニル基、キノリル基、キノキサリニル基、チアジアゾリル基、チアゾリニル基、チアゾリル基、チエニル基、チオモルホリニル基、トリアゾリル基、及びキサンテニル基を挙げることができる。前記複素環式環基は、別の基に、２つ以上の方法で結合することがあるものと理解されたい。特定の結合配置が説明されていない場合には、可能な配置全てを意図する。例えば、用語「ピリジル基」には、２−、３−、又は４−ピリジル基が含まれ、用語「チエニル基」には、２−又は３−チエニル基が含まれる。
【００３０】
５〜６員の芳香族又は非芳香族複素環式環基の具体的な典型例としては、１，４−ジオキサニル基、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル基、１，２，４−ジオキサゾリル基、１，３，２−ジオキサゾリル基、１，３，４−ジオキサゾリル基、１，２−ジオキシニル基、１，３−ジオキシニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，４−ジチアニル基、１，２−ジチオリル基、１，３−ジチオリル基、２−イミダゾリニル基、２Ｈ−イミダゾリル基、ｏ−イソオキサジニル基、ｐ−イソオキサジニル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、４Ｈ−１，２−オキサジニル基、２Ｈ−１，３−オキサジニル基、６Ｈ−１，３−オキサジニル基、６Ｈ−１，２−オキサジニル基、１，４−オキサジニル基、２Ｈ−１，２−オキサジニル基、４Ｈ−１，４−オキサジニル基、１，２，５−オキサチアジニル基、１，４−オキサジニル基、１，２，５−オキサチアジニル基、１，２，６−オキサチアジアジニル基、１，４，２−オキサジアジニル基、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル基、３Ｈ−１，２−オキサチオリル基、１，３−オキサチオリル基、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、２−ピラゾリニル基、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，３−トリアジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、及び１，３，５−トリチアニル基を挙げることができる。
【００３１】
用語「置換」は、分子上の或る水素原子が別の原子又は分子と置き換わっていることを意味する。前記水素原子と置き換わった原子又は分子を、「置換基」と称する。置換されたという用語は、特に、当業者において通常の置換を想像し、許容するものである。しかしながら、その化合物の薬理学的特徴に不利に作用するか又はその医薬の使用を不利に妨害することがないように置換基を選択することが好ましいと、当業者に一般的に理解されている。式（Ｉ）で表される化合物に対して前記で定義した全ての基に対する適当な置換基としては、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル基（例えば、テトラヒドロフリル基）、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、及びフッ素原子）、シアノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、アリールオキシ基、スルフヒドリル基（メルカプト基）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ基、アリールチオ基、モノ−及びジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、４級アンモニウム塩、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ基、シアノアミノ基、ニトロ基、カルバミル基、ケト基（オキシ基）、カルボニル基、カルボキシ基、グリコリル基、グリシル基、ヒドラジノ基、グアニル基、スルファミル基、スルホニル基、スルフィニル基、チオカルボニル基、チオカルボキシ基、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。
【００３２】
用語「保護基」及び「Ｐｇ」は、化合物上の別の官能基が反応する間に、或る特定の官能性をブロック又は保護するのに一般的に用いられる置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、その化合物内のアミノ官能性をブロック又は保護するアミノ基に結合する置換基を意味する。適当なアミノ保護基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）を挙げることができる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適当な保護基としては、アセチル基及びシリル基（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリル基）を挙げることができる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を意味する。通常のカルボキシ保護基としては、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｐｈ基、シアノエチル基、２−（トリメチルシリル）エチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル基、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル基、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル基、ニトロエチル基などを挙げることができる。保護基及びそれらの使用に関する全般的な記載としては、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク州，１９９１」を参照されたい。
【００３３】
用語「治療有効量」とは、特定の疾病、状態、又は障害を、減じるか、改善するか、又は除去するか、あるいは特定の疾病、状態、又は障害を、予防するか又はその発症を遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
用語「動物」は、ヒト、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ、及びウマ）、食品源動物（すなわち、食用動物、例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び家禽）、動物園の動物、海生動物、鳥、及び他の同様の動物の種を意味する。好ましい動物は、ヒトである。
【００３４】
用語「薬剤学的に許容することのできる」は、組成物を含む他の成分と及び／又はそれで治療される動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならない物質又は組成物を表す。
用語「治療すること」、「治療する」、又は「治療」は、予防的［preventative］（すなわち、予防的［prophylactic］）治療、及び緩和的［palliative］治療を包含する。
【００３５】
【発明の実施の形態】
本発明は、構造式（Ｉ）：
【化８】
0003716217.tif 000007
［式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａｒ、ｎ、及びＸは、前記と同じ意味である］で表されるβ3アドレナリン作用性レセプターアゴニスト（並びにアミノ−及びヒドロキシ−保護された中間前駆体）を提供する。
【００３６】
本発明の好ましい化合物は、以下の式（ＩＡ）：
【化９】
0003716217.tif 000008
で表される、（Ｒ）−立体配置で存在する化合物である。
【００３７】
式中のｎが０であり、そしてＲ1及びＲ5が水素原子である、式（Ｉ）又は（ＩＡ）で表される化合物が好ましい。また、式中のＡｒがピリジル基（特に、３−ピリジル基）又は置換されたフェニル基（特に、３−クロロフェニル基）である（Ｉ）又は（ＩＡ）で表される化合物も好ましい。式（Ｉ）又は（ＩＡ）で表される化合物の両方におけるＲ2及びＲ3の好ましい置換基は、水素原子又はメチル基である。置換基Ｘは、好ましくは、共有結合又は酸素原子である。Ｒ6及びＲ7に対する好ましい置換基は、独立して、水素原子、置換若しくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又は置換若しくは非置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基であるか、あるいは一緒になって置換若しくは非置換の複素環式４〜７員環を形成する。
【００３８】
式（Ｉ）で表される化合物は、実験室的技法、例えば、通常の技術をもった合成有機化学者に周知の技法を用いて、イン・ビトロで合成することができ、又はイン・ビボ技法を用いて、例えば、代謝、醗酵、消化などを介して合成することができる。更に、式（Ｉ）で表される化合物は、イン・ビトロ技法とイン・ビボ技法の組み合わせを用いて合成することができる。本発明の化合物の好ましい合成方法は、特に、本明細書に含まれる記載に照らしたものであって、化学分野での公知の方法と同様の方法を含む合成経路によるものである。
【００３９】
説明の目的で、以下に記載の反応工程式は、本発明の化合物を合成することが可能な経路、並びに重要な中間体を提供する。個々の反応工程の更に詳細な記載としては、実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を用いて本発明の化合物を合成することができることが理解されよう。特定の出発材料及び試薬が下記の反応工程式及び説明の中に記載されているが、他の出発材料及び試薬に容易に置き換えて、種々の誘導体及び／又は反応条件を得ることができる。
【００４０】
《反応工程式Ｉ》
【化１０】
0003716217.tif 000009
【００４１】
反応工程式Ｉは、後出の反応工程式II及びIＶにおいて式（Ｉ）で表される化合物を合成するための出発材料として用いられる中間体IＶの調製を説明するものである。中間体IＶの調製は、参考までに本明細書に記載するＵＳＰ５，９７７，１２４に記載されている。一般的に、式中のＰｇがアミノ保護基である（保護された）アミノアルコールIIを、最初に、脱水的に化合物IIIと結合させて、（保護された）アミノ中間体IＶを製造する。式IIIで表される適当な化合物としては、ｏ−、ｍ−、又はｐ−ニトロフェノール、ｏ−、ｍ−、又はｐ−ニトロフェニルチオール、ｏ−、ｍ−、又はｐ−ニトロアミノベンゼン、及び置換基１〜３個を有するそれらの誘導体（例えば、置換及び非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シアノ基、置換及び非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、又はそれらの組み合わせ）を挙げることができる。前記フェニルニトロ化合物は、一般的に、当業者に周知の種々の商業的供給者から入手できるか、又は当業者に周知の常法を用いて市販の材料から調製することができる。適当なアミノ保護基（Ｐｇ）としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）を挙げることができる。この反応は、典型的には、脱水剤の存在下で、室温で（又は、好ましい場合には、より高い温度で）攪拌しながら実施する。適当な脱水剤は、化学量論的量のジエチルアゾジカルボキシレート及びホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）である。前記反応は、任意の不活性溶媒中で実施することができる。適当な不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ベンゼン、トルエン、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロエタン、クロロホルム、又は塩化メチレン）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を挙げることができる。次いで、前記（保護された）アミノ中間体IＶを、当業者に周知の標準的な化学技術を用いて脱保護することができる。例えば、室温において約２〜約８時間、不活性溶媒（例えば、クロロホルム又は塩化メチレン）中で、無機酸（例えば、ＨＣｌ）又は有機酸〔例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）〕を用いた処理によって、前記保護基を除去することができる。あるいは、不活性溶媒（例えば、低級アルコール又はＤＭＦ）中で炭素上パラジウム触媒の存在下で水素を用いる水素添加分解によって、前記保護基を除去することができる。前記水素添加分解は、典型的には、約２０℃〜約９０℃の温度で実施する。
【００４２】
下記の反応工程式IIは、式（Ｉ）で表される化合物を合成することが可能な一つの経路を説明するものであり、実施例の項の実施例１において例示する。
【００４３】
《反応工程式II》
【化１１】
0003716217.tif 000010
【００４４】
アミンIＶを、室温において約１５分間〜約３時間、不活性反応溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦなど）中で、シリル化試薬（好ましくは、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド）を用いた処理によって、相当するＮ−トリメチルシリル誘導体に変換する。次いで、エポキシドＶを添加し、そしてその反応を、Ｒ2及びＲ3に対する特定の置換基に応じて、約５０℃〜約１５０℃、好ましくは約１００℃で約８時間〜約４８時間にわたり攪拌して、ヒドロキシ化合物ＶＩを得る。
【００４５】
不活性反応溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタンなど）中の化合物ＶＩの溶液を、約０℃〜約６０℃、好ましくは室温（ＲＴ）で又は室温近くで、約１〜約１２時間、好ましくは約６時間、１，１−カルボニルジイミダゾールで処理する。ニトロ化合物ＶIIを、当業者に周知の還元条件を用いてアミノ化合物ＶIIIに還元する。例えば、前記還元は、室温又は室温近く〜約１００℃（好ましくは、約７０℃）で約２〜約１２時間（好ましくは、約６時間）、プロトン性溶媒中（好ましくは、エタノール中）で、塩化第一スズを用いて達成することができる。あるいは、前記還元は、約０℃〜約１００℃（好ましくは、約６０℃）において、プロトン性溶媒（好ましくは、メタノール）中で、水素供給源（例えば、ギ酸アンモニウム又は水素ガス）及び触媒（好ましくは、炭素上１０％パラジウム）を用いて達成することができる。
【００４６】
次に、化合物ＶIIIを、室温又は室温近く〜約１００℃（好ましくは、約６０℃〜約７０℃）で、約８〜約４８時間（好ましくは、約１８時間）、非プロトン性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中で、スルファモイルクロライド（すなわち、所望のＲ6及びＲ7置換基、又は所望のＲ6及びＲ7置換基に転換することができる置換基を含んでいるスルファモイルクロライド）及び塩基（例えば、トリエチルアミン）で処理する。適当なスルファモイルクロライドとしては、Ｎ−ピペリジニルスルファモイルクロライド、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド、Ｎ−シクロヘキシルスルファモイルクロライド、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）スルファモイルクロライド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルスルファモイルクロライド、Ｎ−シクロプロピルスルファモイルクロライド、Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイルクロライド、Ｎ−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）スルファモイルクロライド、Ｎ−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］スルファモイルクロライド、Ｎ−［４−メチル−１−ピペリジニル］スルファモイルクロライド、Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル］スルファモイルクロライド、Ｎ−［４−フェニル−１−ピペリジニル］スルファモイルクロライド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］スルファモイルクロライド、Ｎ−（オクタヒドロ−（４ａＲ，８ａＲ）−２（１Ｈ）−イソキノリニル）スルファモイルクロライド、Ｎ−フェニルスルファモイルクロライド、Ｎ−（３−メチル−３−フェニル−１−ピペリジニル）スルファモイルクロライド、Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）スルファモイルクロライド、Ｎ−（２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，３’−ピペリジニル］）スルファモイルクロライド、Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］スルファモイルクロライド、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルクロライド、Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルファモイルクロライド、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイルクロライド、Ｎ−［（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］スルファモイルクロライド、Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）スルファモイルクロライド、Ｎ−（４−フェニルメチル−１−ピペラジニル）スルファモイルクロライド、Ｎ−シクロブチルスルファモイルクロライド、Ｎ−ピペラジニルスルファモイルクロライド、Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］スルファモイルクロライド、Ｎ−［（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］スルファモイルクロライド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］−スルファモイルクロライド、Ｎ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルスルファモイルクロライド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）スルファモイルクロライド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルスルファモイルクロライド、Ｎ−［３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］スルファモイルクロライド、Ｎ−［２（２Ｓ）−メトキシメチル］１−ピロリジニル］スルファモ��ルクロライド、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）スルファモイルクロライド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイルクロライド、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペリジニル）スルファモイルクロライド、Ｎ−（オクタヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−２（１Ｈ）−イソキノリニル）スルファモイルクロライド、Ｎ−（３−シクロヘキシル−１−ピペリジニル）スルファモイルクロライド、Ｎ−（４−シアノ−４−フェニル−１−ピペリジニル）スルファモイルクロライド、Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）メチル−１−ピロリジニル］スルファモイルクロライド、Ｎ−［５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ−１（２Ｈ）ナフタリル−４−ピペリジニル］スルファモイルクロライド、Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］スルファモイルクロライド、及びＮ−［７−（トリフルオロメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，５−メタノ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル］スルファモイルクロライドを挙げることができる。次いで、化合物IＸを、約５０℃〜約１００℃（好ましくは、約８０℃）で約５〜約４８時間（好ましくは、２４時間）、プロトン性溶媒（好ましくは、エタノール）中で、無機塩基（好ましくは、水酸化カリウム）を用いて処理して、脱保護された化合物Ｘ（Ｒ5が水素原子である本発明の化合物）を得る。
【００４７】
あるいは、化合物IＸを、約０℃〜約−７８℃（好ましくは、約０℃）で約１〜約３時間、非プロトン性溶媒（好ましくは、ＤＭＦ）中で、塩基〔好ましくは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド〕を用いて処理し、次いで約０℃〜約５０℃（好ましくは、室温又は室温近く）で約１〜約１２時間（好ましくは、約８時間）、アルキル（すなわち、Ｒ5）ハライドを用いて処理する。適当なアルキルハライドとしては、任意の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルハライドを挙げることができ、ここで、前記ハライド部分は、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であることができ、そして適当な（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、３，３−ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、２−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、３−メトキシフェニル基、３−エチルブチル基、４−メチルペンチル基、シクロペンチルメチル基、３−シクロプロピルプロピル基、２−シクロブチルエチル基、シクロヘキシル基、及び他の構造異性体を挙げることができる。好ましいアルキルハライドは、ヨウ化メチル及び臭化メチルである。次に、化合物ＸＩを、約５０℃〜約１００℃（好ましくは、約８０℃）で、約５〜約４８時間（好ましくは、２４時間）、プロトン性溶媒（好ましくは、エタノール）中、無機塩基（好ましくは、水酸化カリウム）で処理することにより脱保護して、化合物ＸII〔Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である本発明の化合物〕を得る。
【００４８】
反応工程式IIIは、反応工程式IＶ及びＶに示した合成経路に従って式（Ｉ）で表される化合物を合成するための出発材料として用いる中間体ＸＶIIの調製を説明するものである。反応工程式IIIでは特定の芳香族材料（ＸIII）を用いるが、当業者であれば、他の芳香族化合物をピリジン誘導体（ＸIII）に容易に置き換えて、他の芳香族中間体を製造することができることが理解されるであろう。反応工程式IIIに示す合成経路は、実施例の調製例の項において更に例示する。
【００４９】
《反応工程式III》
【化１２】
0003716217.tif 000011
【００５０】
前記反応工程式IIIにおいて、２−クロロ−５−シアノピリジン化合物（ＸII）は、非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）の存在下で、化合物ＸIIを還元剤（例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド）と反応させることによって、相当する２−クロロ−５−ホルミルピリジン化合物（ＸIII）に変換する。前記反応は、約０℃〜約１０℃（好ましくは、約５℃）の温度で、約１５分間〜約４５分間（好ましくは、約３０分間）攪拌する。次いで、得られた中間体を、酸又は塩基（好ましくは、メタノール及び硫酸）を用いて加水分解する。この反応混合物を室温まで温め、そして更に約３０分間〜約９０分間（好ましくは、約１時間）攪拌下で放置する。
【００５１】
得られる２−クロロ−５−ホルミルピリジン化合物（ＸIII）を、極性の非プロトン性溶媒〔例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）〕の存在下で、化合物ＸIIIをメチル化剤（好ましくは、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから調製されたもの）と反応させることにより、相当する２−クロロ−５−ビニルピリジン化合物（ＸIＶ）に変換する。得られた反応混合物を約−４０℃〜約５０℃（好ましくは、約５℃）の温度で約１５分間〜約４５分間（好ましくは、約３０分間）攪拌する。
【００５２】
２−クロロ−５−ビニルピリジン化合物（ＸIＶ）は、共酸化体（ｃｏ−ｏｘｉｄａｎｔ）（例えば、フェリシアン化カリウム、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、又はＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、好ましくは、フェリシアン化カリウム）を用いて又は用いないで、ｔ−ブタノール及び水の存在下で、化合物ＸIＶをジヒドロキシル化剤（例えば、四酸化オスミウム又は過マンガン酸カリウム、好ましくは、四酸化オスミウム）と反応させることにより、相当するジオール化合物（ＸＶ）に変換する。この酸化は、鏡像異性的に豊富なジオールを与える配位リガンド（例えば、ヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエーテル又はヒドロキニン１，４−フタラジンジイルジエーテル）の存在下で実施することができる。この反応混合物を、約−３０℃〜約１０℃（好ましくは、約５℃）の温度で、約４時間〜約１８時間（好ましくは、約６時間）攪拌する。
【００５３】
前記ジオールＸＶを、塩基の存在下で、適当なスルホニルクロライド〔例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（ＴｓＣｌ）、メタンスルホニルクロライド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、又はベンゼンスルホニルクロライド、好ましくは、ｐ−トルエンスルホニルクロライド〕と反応させることによって、前記ジオール化合物（ＸＶ）を相当する式ＸＶＩで表される化合物に変換する。適当な塩基としては、低級トリアルキルアミン、ピリジン、及びピリジン誘導体を挙げることができる。好ましい塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６−コリジン、及び２，６−ルチジンを挙げることができる。ピリジンが最も好ましい塩基である。前記溶媒は、極性溶媒、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びジメトキシエタン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン及びキシレン）、塩素化炭化水素（例えば、四塩化炭素、クロロホルム、及び塩化メチレン）、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ピリジン、又はそれらの混合物であることが好ましい。前記反応混合物を、約０℃〜約１０℃（好ましくは、約５℃）の温度で、約６時間〜約２４時間（好ましくは、約１２時間）攪拌する。
【００５４】
塩基及び極性プロトン性溶媒の存在下で、化合物ＸＶＩをシリル化剤（ｓｉｌｙａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、トリアルキルクロロシラン（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、トリエチルクロロシラン、及びトリイソプロピルクロロシラン）、又はアルキルアリールクロロシラン（例えば、ジフェニルメチルクロロシラン）と反応させることにより、化合物ＸＶＩを相当する化合物ＸＶIIに変換する。好ましいシリル化剤は、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドである。適当な塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、２，６−ルチジン、及びＮ−メチルモルホリンを挙げることができる。好ましい塩基は、イミダゾールである。適当な極性プロトン性溶媒としては、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、及びクロロホルムを挙げることができる。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。前記反応は、約０℃〜約１０℃（好ましくは、約５℃）の温度で実施し、次いで約１４時間〜約２２時間（好ましくは、約１８時間）にわたって室温に暖める。
【００５５】
反応工程式IＶは、式（Ｉ）で表される化合物の合成について別の合成経路を示すものであり、実施例の項の実施例２において更に例示する。
【００５６】
《反応工程式IＶ》
【化１３】
0003716217.tif 000012
【００５７】
前記反応工程式IＶにおいて、化合物ＸＶIIを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び極性非プロトン性溶媒〔例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）〕の存在下で、化合物ＸＶIIを式IＶで表されるアミンと反応させることによって相当する式ＸIＸで表される化合物に変換する。前記反応は、約７０℃〜約９０℃（好ましくは、約８０℃）の温度で約５時間〜約９時間（好ましくは、７時間）攪拌する。化合物ＶIIの化合物IＸへの変換について反応工程式IIに記載したのと同様の方法（ニトロ基のアミノ基への還元、それに続くアミンと所望のスルファモイルクロライドとの結合）を用いて、化合物ＸIＸを化合物ＸＸＩａに変換する。化合物ＸＸＩａを、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドで処理する。前記反応は、室温で又は室温近くで約３時間〜約１２時間（好ましくは、８時間）攪拌する。次に、得られた中間体の（好ましくは、メタノール中の）溶液を、約０℃〜約５０℃（好ましくは、室温又は室温近く）で約１５分間〜約２時間（好ましくは、約０．５時間）、塩化水素の溶液（例えば、１，４−ジオキサン中の４Ｎ−ＨＣｌ）を用いて処理して、化合物ＸＸIIａ〔Ｒ2及びＲ3が、独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である本発明の化合物〕を製造する。
【００５８】
あるいは、Ｒ2及びＲ3がいずれも水素原子である化合物ＸIＸを、以下の方法を用いて、Ｒ2及びＲ3がいずれも水素原子である本発明の化合物に変換する。約０℃〜約５０℃（好ましくは、室温又は室温近く）で、極性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のアシル化剤（好ましくは、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート）を用いて処理することによる前記第二級アミンの（好ましくは、カルバメートとしての）保護を含む２工程のプロセスを経て、化合物ＸＸｂを調製する。次いで、前記反応工程式IIにおいて化合物ＶIIをIＸへ変換するのと同様の方法を用いて、得られた中間体のニトロ基を、相当するアミノ化合物ＸＸｂに還元し、続いて前記アミンと所望のスルファモイルクロライドとを結合して化合物ＸＸＩｂを製造する。次いで、前記ＸＸIIａの調製について記載したのと同様の方法を用いて化合物ＸＸIIｂを製造する。
【００５９】
《反応工程式Ｖ》
【化１４】
0003716217.tif 000013
【００６０】
あるいは、反応工程式Ｖに概説した一般的方法を用いて、Ｘが酸素原子である本発明の化合物を製造することができる。化合物ＸＶIIは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び極性の非プロトン性溶媒〔例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）〕の存在下にＸＶIIとエタノールアミンとを反応させることにより、相当する式ＸＸIIIで表される化合物に変換する。前記反応は、約７０℃〜約９０℃（好ましくは、約８０℃）の温度で、約５時間〜約９時間（好ましくは、７時間）攪拌する。
【００６１】
約０℃〜約５０℃（好ましくは、室温又は室温近く）で、極性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で化合物ＸＸIIIを、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でアシル化剤（好ましくは、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート）で処理することにより、化合物ＸＸIIIの第二級アミノ基に保護基を結合させる。反応工程式Ｉにおける前記の結合反応と同様に、（保護された）アミノアルコールＸＸIＶを、（好ましくは、化学量論的量のジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの存在下に）４−ニトロフェノールと脱水的に結合させる。
【００６２】
化合物ＸＸＶは、反応工程式IIにおいて化合物ＶIIの化合物IＸへの変換について記載した方法（ニトロ基のアミノ基への還元、及びそれに続くアミンと所望のスルファモイルクロライドとの結合）と同様の方法を用いて、化合物ＸＸＶIIに変換する。化合物ＸＸＶIIは、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドで処理する。前記反応は、室温で又は室温近くで約３時間〜約１２時間（好ましくは、８時間）攪拌する。次いで、得られた中間体の（好ましくは、メタノール中の）溶液を、約０℃〜約５０℃（好ましくは、室温又は室温近く）で約１５分間〜約２時間（好ましくは、約０．５時間）、塩化水素の溶液（例えば、１，４−ジオキサン中の４Ｎ−ＨＣｌ）で処理して、化合物ＸＸＶIIIをその塩化水素塩として製造する。
【００６３】
Ｘが共有結合である本発明の化合物について、出発のｐ−ニトロフェネチルアミンは市販されているか又は通常の化学技術を用いて市販の材料から当業者によって調製することができる。Ｘがスルホン（ＳＯ）基又はスルホキシド（ＳＯ2）基である本発明の化合物は、当業者に周知の通常の酸化化学技術（例えば、過酸化物、例えば、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸などを用いた酸化）により相当するスルフィド（前出）から調製することができる。
【００６４】
当業者に公知の分離及び精製の通常の方法及び／又は技法を用いて、式（Ｉ）で表される化合物、並びにそれに関連した種々の中間体を単離することができる。前記技法は、当業者に周知であり、例えば、全てのタイプのクロマトグラフィー〔高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、通常の吸着剤、例えば、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー〕、再結晶化、及び分別（differential）（すなわち、液体−液体）抽出法を挙げることができる。
【００６５】
本発明の化合物は、そのままで又はその薬剤学的に許容することのできる塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態で、単離及び使用することができる。用語「塩」は、本発明の化合物の無機塩及び有機塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で調製することができるか、又は別に、前記化合物又はプロドラッグを適当な有機酸又は無機酸と反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ベシレート塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート塩、メシレート塩、グルコヘプトネート塩、ラクトビオネート塩、及びラウリルスルホネート塩などを挙げることができる。これらは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど系のカチオン、並びに無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオン、以下に限定されるものでないが、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含んでいることができる。例えば、「Ｂｅｒｇｅ，他，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）」を参照されたい。
【００６６】
用語「プロドラッグ」は、イン・ビボで変化［トランスフォーメーション］して式（Ｉ）で表される化合物、又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩、水和物、又は溶媒和物を生じる化合物を意味する。前記変化は、種々の機構によって、例えば、血液中での加水分解を介して、生じることができる。プロドラッグの使用の論文は、「Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＷ．Ｓｔｅｌｌａ、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ」により、及び「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７」において提供されている。
【００６７】
例えば、式（Ｉ）で表される化合物がカルボン酸官能基を含んでいる場合は、プロドラッグは、前記酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、（Ｃ2−Ｃ12）アルカノイルオキシメチル基、炭素原子４〜９個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル基、炭素原子５〜１０個を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル基、炭素原子３〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシメチル基、炭素原子４〜７個を有する１−（アルコシカルボニルオキシ）エチル基、炭素原子５〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素原子３〜９個を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル基、炭素原子４〜１０個を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル基、３−フタリジル基、４−クロトノラクトニル基、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル基、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル基（例えば、β−ジメチルアミノエチル基）、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル基、及びピペリジノ−、ピロリジノ−、又はモルホリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル基などの基で置換することによって形成されるエステルを包含することができる。
【００６８】
同様に、式（Ｉ）で表される化合物がアルコール官能基を含んでいる場合は、プロドラッグは、前記アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチル基、１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル基、１−メチル−１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコシカルボニルオキシメチル基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル基、サクシノイル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル基、α−アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基、アリールアシル基及びα−アミノアシル基、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル基〔ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2基、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2基、又はグリコシル基（ヘミアセタール型の炭化水素からのヒドロキシル基の除去により得られる基）から選択される〕などの基で置換することによって形成することができる。
【００６９】
式（Ｉ）で表される化合物がアミン官能基を含んでいる場合は、プロドラッグは、前記アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル基、ＲＯ−カルボニル基、ＮＲＲ’−カルボニル基〔ここで、Ｒ基及びＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、ベンジル基であるか、又はＲ−カルボニル基は、天然α−アミノアシル基又は天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル基である〕、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ基〔ここで、Ｙは、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はベンジル基である〕、−Ｃ（ＯＹ0）Ｙ1基〔ここで、Ｙ0は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり、そしてＹ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノアルキル基である〕、−Ｃ（Ｙ2）Ｙ3基〔ここで、Ｙ2は水素原子又はメチル基であり、そしてＹ3はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基である〕、モルホリノ基、ピペリジン−１−イル基、又はピロリジン−１−イル基などの基で置換することによって形成することができる。
【００７０】
式（Ｉ）で表される化合物は、不整中心又は不斉中心を含むことがあり、従って、種々の立体異性形態で存在することができる。式（Ｉ）で表される化合物の全ての立体異性形態、及びそれらの混合物（例えば、ラセミ体混合物）は、本発明の一部を形成するものとする。更に、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）で表される化合物が二重結合を有する場合には、シス−及びトランス−形態、並びに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００７１】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィー法及び／又は分別結晶法によって、個々のジアステレオマーに分別することができる。エナンチオマーは、光学的に活性な適当な化合物（例えば、アルコール）と反応させることによって前記エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分別し、そしてその個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分別することができる。また、式（Ｉ）で表される化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることがあり、これらも本発明の範囲内に含まれるものと考えられたい。
【００７２】
式（Ｉ）で表される化合物は、非溶媒和状態で存在することができ、更に、薬剤学的に許容することのできる溶媒、例えば、水、エタノールなどといっしょに溶媒和形態で存在することができる。本発明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態のいずれも包含すると考える。
また、式（Ｉ）で表される化合物は、種々の互変異性形態で存在することができ、全ての前記形態も本発明の範囲内に含まれるものとする。例えば、イミダゾール部分の全ての互変異性形態が、本発明の範囲内に含まれる。また、前記化合物の、例えば、全てのケト−エノール形態及びイミン−エナミン形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００７３】
また、本発明は、実際は、原子１個以上が、天然に通常発見される原子量及び質量数と異なる原子量及び質量数を有する原子によって置き換わっていることを除けば本発明の化合物と同じである同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に含まれることのできる同位体としては、例えば、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、イオウ原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌを挙げることができる。
【００７４】
式（Ｉ）で表される或る同位体標識化合物〔例えば、3Ｈ及び14Ｃで標識されたもの〕は、化合物及び／又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチウム化（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ）（すなわち、3Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体が、調製及び検出が容易なので、特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば、ジューテリウム（すなわち、2Ｈ）による置換は、代謝安定性がより大きくなるという治療的有利性（例えば、イン・ビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少）を得ることができ、従って、いくつかの状況において好ましいことがある。式（Ｉ）で表される同位体標識化合物の調製は、一般的に、同位体で標識されていない試薬を、容易に入手することができる同位体標識試薬に換えることによって、前記反応工程式及び／又は後出の実施例に開示されている方法と同じ方法を実施することにより実施することができる。
【００７５】
本発明の別の観点では、式（Ｉ）又は（ＩＡ）で表される化合物、又はそれらのプロドラッグ（前記化合物及びプロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩、水和物、又は溶媒和物を含む）は、抗肥満剤と組合せて用いることができる。
【００７６】
前記抗肥満剤は、好ましくは、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再吸収阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用剤、セロトニン様作用剤、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタット）、食欲抑制剤（例えば、ボンベシンアゴニスト）、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺様作用剤、デヒドロエピアンドロステロン又はそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニスト又はアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト、毛様体神経栄養因子〔例えば、「Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ニューヨーク州」及び「Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，オハイオ州」から市販されているＡｘｏｋｉｎｅ（商標）〕、及びヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）からなる群から選択される。他の抗肥満剤（以下に述べる好ましい薬剤を含む）は、当業者に公知であるか、又は本開示に照らして容易に明白となろう。
【００７７】
特に好ましい抗肥満剤は、オーリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニルプロパノールアミン、及びプソイドエフェドリンからなる群から選択される化合物を含む。
【００７８】
本発明の組合せ、医薬組成物、及び方法において使用するための代表的な抗肥満剤は、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。例えば、フェンテルミンは、ＵＳＰ２，４０８，３４５に記載のとおりに製造することができ；シブトラミンは、ＵＳＰ４，９２９，６２９に記載のとおりに製造することができ；ブロモクリプチンは、ＵＳＰ３，７５２，８１４及びＵＳＰ３，７５２，８８８に記載のとおりに製造することができ；そしてオーリスタットは、ＵＳＰ５，２７４，１４３；ＵＳＰ５，４２０，３０５；ＵＳＰ５，５４０，９１７；及びＵＳＰ５，６４３，８７４に記載のとおりに製造することができる。詳細については、前記ＵＳＰを参考されたい。
【００７９】
更に、本発明は、動物におけるβ3アドレナリン作用性レセプターが媒介する疾病、状態、又は障害の治療方法であって、前記治療が必要な動物に治療有効量の（１）本発明の化合物；（２）本発明の化合物と抗肥満剤との組合せ；（３）治療有効量の本発明の化合物、及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、担体、希釈剤、又はそれらの混合物を含む医薬組成物；又は（４）抗肥満剤と組合せた治療有効量の本発明の化合物、及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、担体、若しくは希釈剤、又はそれらの混合物を含む医薬組成物を投与することを含む、前記治療方法を提供する。
【００８０】
好ましくは、前記のβ3アドレナリン作用性レセプターが媒介する疾病、状態、又は障害は、肥満症、糖尿病、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、食道炎、十二指腸炎、クローン病、直腸炎、喘息、腸運動性障害、潰瘍、胃炎、高コレステロール血症、心臓血管疾患、尿失禁、うつ病、前立腺疾患、異脂肪血症、及び気道炎症性障害からなる群から選択される。従って、本発明の化合物は、β3アドレナリン作用性レセプターが媒介する疾病、状態、又は障害の治療又は予防において有用である。その結果として、本発明の化合物（組成物及びそこで用いられる方法も含む）は、本明細書に記載の治療用途用医薬の製造において用いることができる。
【００８１】
更に、本発明は、（１）赤身肉増加量の本発明化合物；（２）抗肥満剤と組合せた赤身肉増加量の本発明化合物；（３）赤身肉増加量の本発明化合物及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、担体、希釈剤、又はそれらの混合物を含む医薬組成物；又は（４）抗肥満剤と組合せた赤身肉増加量の本発明化合物及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、担体、又は希釈剤又はそれらの混合物を含む医薬組成物；を食用動物に投与することを含む、前記食用動物（すなわち、食品源動物）中の赤身肉含量を増加させる方法を提供する。
【００８２】
本発明の化合物は、約０．０１〜約１，０００ｍｇ／日の範囲にある投与レベルで患者に投与することができる。しかしながら、治療対象の年齢及び体重、意図する投与経路、及び投与する特定の抗肥満剤などに応じて、一般的な投与範囲におけるいくつかの変化が必要とされることがある。特定の患者に対する投与範囲及び最適投与量の決定は、本開示の恩恵を受ける当業者の誰でもが十分になし得る能力範囲内にある。また、本発明の化合物は、徐放剤、制御放出製剤、及び遅延放出製剤中に用いることができ、どの形態かは、本開示に照らして当業者に周知となるであろうことに注意されたい。
【００８３】
抗肥満剤の投与量も、一般的に、治療対象の健康、所望される治療程度、（ある場合には）並行治療の性質及び種類、並びに治療の頻度及び所望の効果の性質などの多くの要素に依存する。一般的に、抗肥満剤の投与範囲は、１日当り約０．００１〜約１００ｍｇ／個体体重ｋｇ、好ましくは１日当り約０．１〜約１０ｍｇ／個体体重ｋｇの範囲にある。しかしながら、また、一般的な投与範囲におけるいくらかの変化が、治療対象の年齢及び体重、意図する投与経路、及び投与する特定の抗肥満剤などに応じて必要とされることがある。また、特定の患者に対する投与範囲及び最適投与量の決定は、本開示の恩恵を受ける当業者の誰もが十分になし得る能力範囲内にある。
【００８４】
本発明の方法により、本発明の化合物又は本発明の化合物と抗肥満剤との組合せを、好ましくは医薬組成物の形態で、前記治療を必要とする対象に投与する。本発明の組合せ態様では、本発明の化合物及び前記抗肥満剤を、別々に又は一緒に（例えば両方を含む医薬組成物中で）投与することができる。こうした投与は経口的であることが、一般的に好ましい。しかしながら、治療対象が、嚥下することができないか、又は経口投与が特に悪化させるようなことがあるか望ましくない場合には、非経口投与又は経皮投与が適することがある。
【００８５】
本発明の方法によると、本発明の化合物と抗肥満剤との組合せを共に投与する場合には、前記投与は、時間的に連続であるか又は同時であることができるが、同時法が一般的に好ましい。連続的投与に関して、本発明の化合物及び前記抗肥満剤は、任意の順序で投与することができる。前記投与は、経口的であることが一般的に好ましい。前記投与は、経口的及び同時であることが特に好ましい。本発明の化合物及び前記抗肥満剤を連続的投与する場合には、それぞれの投与は、同じ方法によるか又は異なる方法によることができる。
【００８６】
本発明の方法によると、本発明の化合物又は本発明の化合物と抗肥満剤との組合せは、好ましくは、薬剤学的に許容することのできる担体、ベヒクル、希釈剤又はそれらの混合物を含む医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明の化合物、又は本発明の化合物と抗肥満剤との組合せは、個別に又は一緒に、任意の従来の経口、直腸、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）、脳槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、局所（例えば、粉末、軟膏、又はドロップ）、頬、又は鼻腔投与形態で患者に投与することができる。
【００８７】
非経口注入に適する組成物としては、薬剤学的に許容することのできる無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液、又は乳化液、及び無菌の注入用溶液又は分散液に再構成するための無菌粉末を挙げることができる。適当な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、又はベヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリセリンなど）、それらの適当な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注入用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを挙げることができる。適正な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合であれば要求される粒子サイズの持続、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
【００８８】
また、これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの補助剤を含有することもできる。組成物の微生物汚染の予防は、種々の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、及びソルビン酸などにより達成することができる。また、例えば糖や塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましいこともある。注入用医薬組成物の長期化された吸収は、遅延吸収が可能な薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用により生じさせることができる。
【００８９】
経口投与用の固形投与形態としては、カプセル、錠剤、粉末、及び顆粒を挙げることができる。前記固形投与形態においては、薬剤（例えば、本発明の化合物）は、少なくとも一つの通例の不活性薬剤賦形剤（又は担体）、例えば、（ａ）クエン酸ナトリウム又はリン酸ジカルシウム；（ｂ）充填剤又は増量剤（例えば、デンプン、乳糖、スクロース、マンニトール、及びケイ酸）；（ｃ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア）；（ｄ）保湿剤（例えばグリセリン）、（ｅ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカデンプン、アルギン酸、或る種のコンプレックスシリケート、及び炭酸ナトリウム）；（ｆ）溶液遅緩剤（例えばパラフィン）；（ｇ）吸収加速剤（例えば、第４級アンモニウム化合物）；（ｈ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びグリセリンモノステアレート）；（ｉ）吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイト）；及び／又は（ｊ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、及びラウリル硫酸ナトリウム）；と（均質に又は不均質に）混合される。カプセル及び錠剤の場合には、前記投与形態は、緩衝剤を含むこともできる。
【００９０】
また、同様のタイプの固形組成物は、ラクトース（又は乳糖）及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟質又は硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
【００９１】
錠剤、糖衣剤、カプセル、及び顆粒などの固形投与形態は、被覆及び殻、例えば、溶腸性コーティング及び当業界で周知の他の被覆及び殻により製造することができる。また、それらは、乳白剤を含有することも可能であり、更に、遅延方式で前記薬剤又は化合物を放出するような組成物であることもできる。用いることができる埋込み組成物の例としては、高分子物質及びワックスを挙げることができる。前記薬剤は、可能であれば、前記賦形剤１種以上を用いてマイクロカプセル化形態にすることもできる。
【００９２】
経口投与のための液体投与形態としては、薬剤学的に許容することのできる乳化液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを挙げることができる。液体投与形態は、前記薬剤に加えて、当該技術分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、コーン胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ種油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、並びにソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物などを含有することができる。
【００９３】
こうした不活性希釈剤に加えて、本発明の組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び／又は香料などの補助剤を含むこともできる。
【００９４】
懸濁液は、前記薬剤に加えて、更に懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカントなど、又はそれらの混合物を含むことができる。
【００９５】
直腸又は膣経由投与用組成物は、室温では通常固形であるが体温では液体であり、従って直腸又は膣腔内で溶解し、それにより本発明の化合物を放出する適当な非刺激的な賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、又は坐薬用ワックスと本発明の化合物とを混合することにより製造することができる坐薬を含むことが好ましい。
【００９６】
本発明の化合物及び本発明の化合物と抗肥満剤との組合せの局所的投与用の投与形態には、軟膏、粉末、スプレー、及び吸入剤が含まれることができる。前記薬剤は、滅菌条件下で薬剤学的に許容することのできる担体、及び必要とされ得るあらゆる保存剤、緩衝液、又は噴射剤と混合される。眼科用製剤、目軟膏、粉末、及び溶液も、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００９７】
また、有利なことに、本発明は、β3アゴニストにより改善することができる本明細書に記載の疾病又は状態を有するか、又は有する危険性がある消費者によって使用されるキットも提供する。前記キットは、上述のような適当な投与形態、及び動物（特にヒト）におけるβ3アドレナリン作用性レセプターが媒介する疾病、状態、又は障害を仲介するか、減少するか、又は予防するための、前記投与形態の使用方法を記載した指示書を含む。前記指示書は、当業者に公知の投与方式に従って前記投与形態を投与することを、消費者又は医療関係者に指示するであろう。こうしたキットは、単一又は複数キット単位で、有利に包装及び販売することができよう。
【００９８】
本発明は、別々に投与することができる活性成分との組合せによる本明細書に記載の疾病／状態の治療に関する観点を有するので、本発明は、別々の医薬組成物をキット形態で組合せることにも関する。前記キットは、二つの別個の組成物、すなわち、本発明の化合物、及び前記の第２医薬（すなわち、抗肥満剤）を含む。前記キットは、容器（例えば、分割ビン又は分割ホイルパケット）を含む。一般的に、前記キットは、個別成分の投与に関する指示書を含む。前記キット形態は、個別の成分を異なる投与間隔で異なる投与形態（例えば、経口及び非経口）で投与することが好ましい場合、又は組合せの個々の成分の滴定が処方する医師に所望される場合に、特に有利である。
【００９９】
こうしたキットの例としては、いわゆるブリスターパックがある。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬的単位投与形態（錠剤、及びカプセルなど）の包装に広く用いられている。一般的に、ブリスターパックは、ホイル（好ましくは透明プラスチック材料製）で覆われた比較的硬い材料製のシートからなる。前記の包装工程の間に、前記プラスチックホイル中に窪みが形成される。前記の窪みは、包装される錠剤又はカプセルの大きさ及び形状を有している。次に、前記の錠剤又はカプセルを前記窪みの中に置き、そして前記の比較的硬い材料製のシートを、前記の窪みが形成されているのと反対方向のホイルの面において、前記プラスチックホイルで密封する。その結果、前記の錠剤又はカプセルは、前記プラスチックホイルと前記シートとの間の窪み中に密封される。前記シートの強度は、好ましくは、手で窪みに圧力を加えることによって、シートの窪みの位置に開放部を形成して、ブリスターパックから錠剤又はカプセルを取り出すことができる強度である。こうして、錠剤又はカプセルは、前記の開放孔から取り出すことができる。
【０１００】
前記キットは、記憶補助、例えば、次の錠剤又はカプセルの数（前記の数字は、日ごとの摂取すべき特定の投与形態のレジメンに相当する）という形態の記憶補助を提供することが望ましいことがある。前記記憶補助の他の例は、カード上に印刷したカレンダー、例えば「第１週：月曜日、火曜日、・・・中略・・・・第２週：月曜日、火曜日、・・・」などである。記憶補助の別のバリエーションは、自明であろう。「１日の投与量」は、その日に摂取すべき単独の錠剤若しくはカプセル、又はいくつかの丸剤若しくはカプセルにすることができる。また、第１化合物の１日の投与量を、１つの錠剤又はカプセルからなるようにして、第２化合物の１日の投与量を、複数の錠剤又はカプセルからなるようにすることができ、また、その逆にすることもできる。前記記憶補助は、このことを反映することが好ましい。
【０１０１】
以下の章では、非ヒト動物に有用な代表的な製剤、投与量などを説明する。本発明の化合物及び本発明の化合物と抗肥満剤との組合せの投与は、経口的に又は非経口的に（例えば注射により）行うことができる。
【０１０２】
本発明の化合物及び本発明の化合物と抗肥満剤との組合せは、効果的な投与量が受容されるような量で投与される。一般的に、経口的に動物に投与される１日の投与量は、約０．０１〜約１，０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約３００ｍｇの間にある。正確な量は、治療しようとする動物のタイプに応じて変化する。
【０１０３】
本発明の化合物は飲料水中で運ぶことができ、そうすると、日々の供給水と一緒に本発明の化合物の治療投与量を摂取することができるので、便利である。前記化合物は、好ましくは、液体、水溶性濃縮物（例えば、水溶性塩の水溶液）の形態で、飲料水中に直接計量して入れることができる。
【０１０４】
また、本発明の化合物は、前記形態で又は予備混合物若しくは濃縮物と称する動物餌用供給物の形態で、餌に直接添加することもでき、便利である。担体中の本発明の化合物の予備混合物又は濃縮物は、餌の中に薬剤を包含させるためにより普通に用いられる。適当な担体は、所望の液体又は固形物、例えば、水、種々の挽き割り粉（例えば、アルファルファ挽き割り粉、ダイズ挽き割り粉、綿実油挽き割り粉、亜麻仁油挽き割り粉、トウモロコシ穂軸挽き割り粉、及びトウモロコシ挽き割り粉）、糖蜜、尿素、骨挽き割り粉、及びミネラル混合物（例えば、一般に家禽の餌の中に用いられるようなミネラル混合物）である。特に有効な担体は、それぞれの動物の餌それ自体、すなわち、その餌の小部分である。予備混合物が配合された最終の餌の中では、前記担体が、化合物の均一な分布を促進する。好ましくは、前記化合物を完全に予備混合物中に配合し、続いて餌中に配合させる。この点に関し、前記化合物を、ダイズ油、トウモロコシ油、及び綿実油などの適当な油状ベヒクル又は揮発性有機溶媒中に分散又は溶解し、次に前記担体と配合させることができる。最終食餌中の活性化合物の量は、所望レベルの化合物を得るのに適当な割合で予備混合物を食餌に配合することにより調整することができるので、濃縮物中の化合物の割合は広範な変化が可能であることが理解されよう。
【０１０５】
動物に直接餌を与えることに適当な濃縮供給物を製造するために、餌製造業者は、タンパク質担体（例えば、ダイズ油挽き割り粉及び前記の他の挽き割り粉）を用いて、高効力濃縮物を配合することができる。こうした例において、動物は通常の餌を取ることが可能とされる。あるいは、前記濃縮供給物を直接餌に添加して、治療有効レベルの本発明の化合物を含有する栄養バランスの取れた最終食餌を製造することができる。前記混合物は、標準手順によって、例えばツインシェルブレンダー中で、完全に配合して均質性を保証する。
【０１０６】
前記供給物を餌用のトップドレッシングとして用いると、ドレッシングされた餌の上側全体にわたって化合物の分配均一性を同様に保証する役に立つ。
赤身肉蓄積を増加させること及び赤身肉対脂肪比率を改善することに有効な飲料水及び食餌は、一般的に、本発明の化合物を十分な量の動物餌と混合して、餌又は水の中で約１０-3〜約５００ｐｐｍの化合物を提供することにより製造される。
【０１０７】
好ましいブタ、ウシ、ヒツジ、及びヤギの薬用飼料は、一般的に、飼料１トン当り約１〜約４００グラムの薬剤を含有し、これらの動物に対する最適量は通常飼料１トン当り約５０〜約３００グラムである。
好ましい家禽及び家庭内ペットの餌は、通常、餌１トン当り約１〜約４００グラム、好ましくは約１０〜約４００グラムの化合物を含有する。
【０１０８】
動物における非経口的投与のために、本発明の化合物はペースト又はペレットの形態で製造し、そして通常赤身肉蓄積の増加及び赤身肉対脂肪比率の改善が要求される動物の頭皮又は耳の皮膚下にインプラントとして投与することができる。
【０１０９】
一般的に、非経口的投与には、動物に１日当たり約０．０１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲の前記薬剤を供給するのに十分な量の本発明化合物の注射が含まれる。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、及び家庭内ペットのための好ましい投与量は、１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲の薬剤である。
ペースト製剤は、ピーナッツ油、ゴマ油、又はトウモロコシ油などの薬剤学的に許容することのできる油中に、前記薬剤を分散することにより製造することができる。
【０１１０】
本発明の化合物、医薬組成物、又は組合せの有効量を含有するペレットは、本発明の化合物を、カーボワックス、及びカルヌバワックスなどの希釈剤と混合することにより製造することができ、更に、ペレット化工程を改善するために、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウムなどの潤滑剤を添加することができる。
【０１１１】
当然のことながら、１より多いペレットを動物に投与して、赤身肉蓄積の増加及び赤身肉対脂肪比率の改善をもたらす望ましい投与レベルを達成することができることは認識されよう。更に、動物の治療期間中、定期的にインプラントして、動物の身体中の適正な薬剤レベルを維持することができることも見出された。
【０１１２】
本発明は、いくつかの有利な獣医学上の特徴を有する。ペット動物から低脂肪性を増加させ及び／又は不要の脂肪を削減したいと願っているペット飼主又は獣医に、本発明は、これが達成され得る手段を提供する。家禽及びブタの畜産家のには、本発明の方法の利用により、食肉産業からより高い値段で売れる、より低脂肪性の動物がもたらされる。
【０１１３】
以下の実施例によって、本発明の実施形態を説明する。しかしながら、本発明の実施形態は、それらの他の変化が本開示から見て当業者の誰に対しても知られるか又は明白となるので、これら実施例の特定の詳細に限定されるものでないこと理解されたい。
【０１１４】
【実施例】
特に断らない限り、出発材料及び試薬は、一般的に、アルドリッチケミカルズ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ウイスコンシン州）、ランカスターシンセシス（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．）（Ｗｉｎｄｈａｍ，ニューハンプシャー州）、アクロスオーガニクス（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）（Ｆａｉｒｌａｗｎ，ニュージャージー州）、メイブリッジケミカル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．）（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，英国）、タイガーサイエンテイフィック（Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ニュージャージー州）、及びアストラゼネカファーマシューテイカル（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（Ｌｏｎｄｏｎ，英国）などの企業体から市販されている。
【０１１５】
【一般実験手順】
ＮＭＲスペクトルは、プロトンに対して４００ＭＨｚ、室温で、ヴァリアン（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）から市販されているＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００を用いて記録した。ケミカルシフトは、内部対照としての残留溶媒を基準にして、パーツパーミリオン（ｐｐｍ）（δ）で表す。ピーク形状を以下のように示す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒｓ、幅広い一重線；２ｓ、２つの一重線。大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）は、Ｆｉｓｏｎｓ（商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ〔キャリアーガス：アセトニトリル；Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，英国）から市販されている〕を用いて得た。化学イオン化質量スペクトル（ＣＩ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（商標）５９８９装置〔アンモニアイオン化，ＰＢＭＳ：ヒューレットパッカード社，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，カリフォルニア州から市販されている〕を用いて得た。塩素又は臭素含有イオンの強度を記載する場合は、予測される強度比率を観察し（35Ｃｌ／37Ｃｌ−含有イオンに対して約３：１及び79Ｂｒ／81Ｂｒ−含有イオンに対して約１：１）、そして質量が低い方のイオンのみの強度を記載する。いくつかの場合においては、代表的な1Ｈ−ＮＭＲピークのみを記載する。ＭＳピークはすべての実施例について報告する。旋光性は、指定温度でのナトリウムＤライン（λ＝５８９ｎｍ）を用いてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１旋光計（パーキンエルマー社，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，マサチューセッツ州から市販されている）により測定し、［α］Dtemp、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍＬ）、及び溶媒として報告する。
【０１１６】
カラムクロマトグラフィーは、低窒素圧力下で、ガラスカラム又はＦｌａｓｈ４０Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．，Ｓｈｅｌｔｏｎ，コネチカット州）の中で、Ｂａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ニュージャージー州）又はＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ５０〔ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標），Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ニュージャージー州〕により実施した。
以下の調製例は、実施例１〜３で用いる中間体の合成について記載する。
【０１１７】
【調製例】
《１（Ｒ）−（３−クロロ−フェニル）−２−［１，１−ジメチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ］−エタノール（Ｉ−１ａ）の調製》
ＤＭＳＯ２．２ｍＬ中の２−アミノ−２−メチル−１−（４−ニトロフェニル）プロパン２．２ｇ〔Ｊ．Ｍｉｌｅｃｋｉ，他．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，１５６３（１９８７）に記載の手順で調製〕及びＮ−トリメチルシリルアセトアミド（１．６ｇ）の溶液を３０分間撹拌し、次いで（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（１．８ｇ）を加え、そして得られた溶液を９５℃で２２時間撹拌した。得られた溶液を放置して冷却し、氷（３０ｇ）及び６Ｎ水性塩酸（１０ｍＬ）の混合物に注いだ。ＭｅＯＨを少量加えて均質溶液とし、３０分間撹拌した。得られた溶液を、飽和水性炭酸ナトリウムで塩基化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮して、オレンジ色油状体として標記化合物（Ｉ−１ａ）４．３ｇを得た。
【０１１８】
《５（Ｒ）−（３−クロロ−フェニル）−３−［１，１−ジメチル−２−（４−ニトロ−フェニル−エチル−オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−１ｂ）の調製》
ジクロロメタン２３ｍＬ中の１（Ｒ）−（３−クロロ−フェニル）２−［１，１−ジメチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ］−エタノール（Ｉ−ａ）の冷却（０℃）して撹拌した溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（２．１ｇ）を加え、そして得られた溶液を放置してゆっくりと周囲温度に暖め、合計２２時間撹拌した。得られた溶液を真空条件下で濃縮し、そしてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理（２０％酢酸エチル：ヘキサン）して、黄色油状体として標記化合物３．３ｇを得た。
【０１１９】
《３（Ｒ）−［２−（４−アミノ−フェニル）１，１−ジメチル−エチル］−５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−１ｃ）の調製》ＥｔＯＨ１９ｍＬ中の５（Ｒ）−（３−クロロ−フェニル）−３−［１，１−ジメチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−１ｂ）１．８ｇ及び塩化第一スズ（５．４ｇ）の溶液を、７０℃で２時間加熱した。その黄色溶液を真空条件下で濃縮し、水を加え、そしてその混合物を酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。水性相を酢酸エチルで再抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そしてそして真空条件下で濃縮して、明黄色泡状体として標記化合物（Ｉ−１ｃ）１．６ｇを得た。
【０１２０】
《ピペリジン−１−スルホン酸（４−｛２−［５（Ｒ）−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−メチル−プロピル｝−フェニル）−アミド［Ｉ−１ｄ］の調製》
１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の３（Ｒ）−［２−（４−アミノ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル］−５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−１ｃ）２３５ｍｇ及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ）の冷却（０℃）して撹拌した溶液に、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中のＮ−ピペリジニルスルファモイルクロライド（２５０ｍｇ）の溶液を滴下した。１５分後に、反応を６５℃に暖め、その温度を２２時間維持した。その反応溶液を酢酸エチル中に希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮した。得られた褐色油状体を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆ４０Ｍカラム上でクロマトグラフィー（２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）して、無色泡状体として標記化合物（Ｉ−１ｄ）２１３ｍｇを得た。
【０１２１】
《２−クロロ−５−ホルミルピリジン（Ｉ−２ａ）の調製》
無水トルエン（５４０ｍＬ）中の２−クロロ−５−シアノピリジン（２５．０ｇ）の冷却（５℃）して撹拌した溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイドライドの１Ｍ溶液（１８９ｍＬ）を３０分間かけて加えた。得られた赤色溶液を、メタノール（５０ｍＬ）及び２Ｍ硫酸（１５０ｍＬ）で連続的に処理した。得られた２相性溶液を放置して周囲温度まで暖め、そして１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム及び飽和水性ブラインで洗浄した。その有機相を活性炭上で２０分間撹拌し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、明黄色固体として標記化合物（Ｉ−２ａ）２３．５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１０．０８（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）
【０１２２】
《２−クロロ−５−ビニルピリジン（Ｉ−２ｂ）の調製》
テトラヒドロフラン（５３０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（７５．７ｇ）の冷却（５℃）して撹拌したスラリーに、カリウムｔ−ブトキシド（２３．８ｇ）を５分間かけて少しずつ加えて、黄色スラリーを得た。３０分後、２−クロロ−５−ホルミルピリジン（２５．０ｇ）を１度で加えて、紫色スラリーを得た。更に３０分後、その反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で処理し、テトラヒドロフランの大部分を真空条件下で除去した。得られた混合物を酢酸エチルで洗浄し、一緒にした有機層を飽和水性ブラインで洗浄し、活性炭上で２０分間撹拌し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。得られた半固形物を、２：１ジエチルエーテル／石油エーテル（３７５ｍＬ）の溶液を用いて３０分間撹拌し、ろ過し、そして固形物を、別の２：１ジエチルエーテル／石油エーテル（３００ｍＬ）で洗浄した。一緒にしたろ液を真空条件下で濃縮し、シリカゲル６０ｇ上に予備導入し、酢酸エチル（０−８％）／ヘキサンの勾配でシリカゲル７００ｇ上でクロマトグラフィー処理して、無色油状体として標記化合物（Ｉ−１ｂ）１５．２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．３５（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ）；５．７９（ｄ，１Ｈ）；５．４０（ｄ，１Ｈ）
【０１２３】
《（Ｒ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオール（Ｉ−２ｃ）》
水（５３０ｍＬ）及びｔ−ブタノール（４５０ｍＬ）中のＡＤ−Ｍｉｘ−β（商標）（１５０ｇ）の冷却（５℃）して撹拌したスラリーに、ｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ビニルピリジン（１５．０ｇ）の溶液を加えた。６時間後に、固形硫化ナトリウム（１６０ｇ）を加え、そして得られたスラリーを撹拌下で周囲温度で３０分間放置した。この混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、一緒にした有機層を飽和水性ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。得られた油状体を、酢酸エチル（７０−８０％）／ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲル５００ｇ上のクロマトグラフィー処理して、無色油状体として標記化合物（Ｉ−２ｃ）７．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．３５（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；４．８５（ｄｄ，１Ｈ）；３．７９（ｄ，１Ｈ）；３．６３（ｄｄ，１Ｈ）
【０１２４】
《（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル（Ｉ−２ｄ）》
無水ピリジン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（１７．８ｇ）の冷却（５℃）して撹拌した溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１９．５ｇ）を一度で加えた。２０分後に、冷却浴を除去し、そして攪拌を更に２時間続けた。その反応溶液を真空条件下で濃縮し、トルエン（２ｘ）と共沸し、酢酸エチル中に希釈し、半飽和水性ブライン、飽和水性ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。得られた固形物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、無色結晶として標記化合物２３．３ｇ（Ｉ−２ｄ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，２Ｈ）；７．６４（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；５．００（ｄｄ，１Ｈ）；４．０９（ＡＢパターン，２Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）
【０１２５】
《（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチルエステル（Ｉ−２ｅ）》
無水ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル（４．９ｇ）及びイミダゾール（２．０ｇ）の冷却（５℃）して撹拌した溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２．８ｇ）を加えた。その反応混合物を放置して室温まで暖め、そして攪拌を１８時間続けた。酢酸エチルを加え、次いで水（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、油状体を得た。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー［Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ（商標）］処理して、無色油状体として標記化合物（Ｉ−２ｅ）５．６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；４．８８（ｄｄ，１Ｈ）；３．９５（ＡＢパターン，２Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；０．８３（ｓ，６Ｈ）；０．０６（ｓ，３Ｈ）；−０．０７（ｓ，３Ｈ）
【０１２６】
《［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−［１，１−ジメチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミン（Ｉ−２ｆ）》
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチルエステル（１２．０ｇ）及び２−アミノ−２−メチル−１−（４−ニトロフェニル）プロパン１１．４ｇ〔Ｊ．Ｍｉｌｅｃｋｉ，他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，１５６３（１９８７）に記載の方法により調製〕の溶液を１００℃で４８時間攪拌した。その反応溶液を、エチルエーテル／水の間で分配し、得られた有機層を水（３ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、油状体を得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理（２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、金色油状体として標記化合物（Ｉ−２ｆ）８．０ｇを得た。
【０１２７】
《４−｛２（Ｒ）−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェニルアミン（Ｉ−２ｇ）》
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−［１，１−ジメチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミン（８．０ｇ）及び炭素上１０％パラジウム（４．０ｇ）のスラリーに、ギ酸アンモニウム（２２ｇ）を加え、そして得られた混合物を周囲温度で３次間攪拌した。得られた混合物をセライト（商標）を通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そしてろ液を真空条件下で濃縮した。得られた半固形物を、酢酸エチルと半飽和水性炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機相分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮して、暗黒色油状体として標記化合物（Ｉ−２ｇ）６．５ｇを得た。
【０１２８】
《２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エタノール（Ｉ−３ａ）の調製》
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のエタノールアミン（１．２ｍＬ）、（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチルエステル（２．２ｇ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ）の溶液を、８０℃で４時間加熱した。冷却した後に、その反応溶液を酢酸エチル中に希釈し、水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮して、油状体として標記化合物（Ｉ−３ａ）を得た。
【０１２９】
《［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−（２−ヒドロキシ−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３ｂ）の調製》
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−エタノール（１．６ｇ）の撹拌した溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６ｇ）を加えた。１．５時間後に、その反応溶液を真空条件下で濃縮し、そしてＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆ４０Ｍカラム（１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）上でクロマトグラフィー処理して、油状体として標記化合物（Ｉ−３ｂ）１．８ｇを得た。
【０１３０】
《［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−［２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３ｃ）の調製》
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（６２９ｍｇ）の冷却（０℃）して攪拌した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．５ｍＬ）を滴下し、そして得られた濃白色スラリーを４５分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１５ｍｇ）及び４−ニトロフェノール（３３２ｍｇ）の溶液を滴下して、黄色スラリーを得た。更に１時間後に冷却浴を除去し、そしてその混合物を周囲温度で２０時間攪拌下で放置した。この混合物を真空条件下で濃縮し、そしてＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆ４０Ｍカラム（１０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）上でクロマトグラフィー処理して、無色泡状態として標記化合物（Ｉ−３ｃ）５３０ｍｇを得た。
【０１３１】
《［２−（４−アミノ−フェノキシ）−エチル］−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３ｄ）の調製》
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−［２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３０ｍｇ）及び炭素上１０％パラジウム（５３０ｍｇ）の攪拌したスラリーに、ギ酸アンモニウム（１．２ｇ）を加えた。１．５時間後に、その反応混合物を、セライト（商標）を通してろ過し、メタノールで洗浄し、そして真空条件下で濃縮した。その残さを、半飽和水性炭酸水素ナトリウム中に懸濁し、酢酸エチル（３ｘ）で洗浄し、一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮した。得られた油状体をＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆ４０Ｓカラム（４０％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理して、無色油状体として標記化合物（Ｉ−３ｄ）２９０ｍｇを得た。
【０１３２】
《［２−（４−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）アミノ−フェノキシ）−エチル］−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３ｅ）の調製》
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の［２−（４−アミノ−フェノキシ）−エチル］［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１４３ｍｇ）及びピリジン（６９ｍｇ）の冷却（−３５℃）して攪拌した溶液に、１，２−ジクロロエタン（０．３ｍＬ）中のジメチルスルファモイルクロライド（６３ｍｇ）を滴下した。得られた溶液を放置して周囲温度に暖めて２２時間攪拌し、次いで６０℃で更に６時間加熱した。冷却した後に、得られた赤色溶液を酢酸エチル中に希釈し、半飽和水性塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮した。得られた油状体をＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆ２５Ｍカラム（５０％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理して、無色油状体として標記化合物（Ｉ−３ｅ）１６０ｍｇを得た。
【０１３３】
【実施例１】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（１Ａ）》
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）／ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のピペリジン−１−スルホン酸（４−｛２−［５（Ｒ）−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−メチル−プロピル｝−フェニル）−アミド（Ｉ−１ｄ）２１０ｍｇ及び粉末化水酸化カリウム（７７２ｍｇ）の溶液を、８０℃で４７時間攪拌した。その反応溶液を冷却し、そして３Ｎ水性塩酸（８ｍＬ）で処理した。得られた混合物を酢酸エチル中へ希釈し、飽和水性炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮した。得られた褐色油状体をＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆ１２Ｍカラム（５％ＭｅＯＨ：ジクロロメタン）上でクロマトグラフィー処理して、金色油状体として標記化合物（１）１４３ｍｇを得た。
酢酸エチル（３ｍＬ）中の前記油状体の溶液に、エチルエーテル（１ｍＬ）中１Ｎ塩酸の溶液を加え、得られた溶液を３０分間攪拌し、次いで濃縮して、泡状体を得た。この泡状体をジエチルエーテルの存在下でこすり取り、ろ過し、そして真空条件下で乾燥して、灰白色固体として標記化合物（１Ａ）１４７ｍｇを得た；ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（１Ａ）と一致した。
【０１３４】
《［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］トリメチル−スルファミド，ジヒドロクロライド（１Ｂ）》
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中のジメチルアミノ−１−スルホン酸（４−｛２−［５（Ｒ）−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−エチル｝−フェニル）−アミド２５５ｍｇの冷却（０℃）した溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ，０．９ｍＬ）を滴下し、そして得られた黄色溶液を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．０８ｍＬ）を加え、そして１．５時間後に、その反応溶液を飽和水性塩化アンモニウム中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮して、黄色油状体を２８０ｍｇ得た。
この油状体を、ＥｔＯＨ中の水酸化カリウムで処理し、精製し、そして前記のとおりに塩酸塩を調製して、白色固体として標記化合物（１Ｂ）１２７ｍｇを得た；ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４１２．２（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（１Ｂ）と一致した。
【０１３５】
前記と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した。
《Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド，ジヒドロクロライド（１Ｃ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝３９８．１（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（１Ｃ）と一致した。
【０１３６】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−ピペリジンスルホンアミド（１Ｄ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４３８．２（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（１Ｄ）と一致した。
【０１３７】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ’−シクロヘキシル−スルファミド（１Ｅ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４５２．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（１Ｅ）と一致した。
【０１３８】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（１Ｆ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝３６５．１（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（１Ｆ）と一致した。
【０１３９】
《Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−スルファミド，ジヒドロクロライド（１Ｇ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４６６．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（１Ｇ）と一致した。
【０１４０】
【実施例２】
《Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド（２Ａ）》
１，２−ジクロロエタン（０．２５ｍＬ）中の４−｛２（Ｒ）−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェニルアミン（Ｉ−２ｇ）１５０ｍｇ及びピリジン（０．１４ｍＬ）の冷却（−４０℃）して撹拌した溶液に、１，２−ジクロロエタン（０．２５ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）スルファモイルクロライド（９６ｍｇ）の溶液を加えた。得られた溶液を−４０℃で３０分間攪拌し、次いで放置して室温に暖め、そして更に１次間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル中に希釈し、半飽和水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮した。得られた油状体を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理（０％〜４％ＭｅＯＨ：ジクロロメタンの勾配）して、泡状体として標記化合物（２Ａ）１５５ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ａ）と一致した。
【０１４１】
《Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド（２Ｂ）》
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２（Ｒ）−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド（２Ａ）１５５ｍｇの撹拌した溶液に、ＴＨＦ（０．４４ｍＬ）中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液を加えた。１８時間攪拌した後に、その反応溶液を真空条件下で濃縮し、酢酸エチル中に希釈し、飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理（１０％〜ｌ４％ＭｅＯＨ：ジクロロメタンの勾配）して、標記化合物（２Ｂ）７１ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｂ）と一致した。
【０１４２】
《Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２Ｃ）》
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド（２Ｂ）７ｌｍｇの攪拌した溶液に、ｐ−ジオキサン（０．４２ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を加えた。１０分後にその反応溶液を真空条件下で濃縮して、白色固体として標記化合物７５ｍｇを得た；ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４１９．４（Ｍ＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｃ）と一致した。
【０１４３】
適当な出発材料を使用し、前記と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した。
《Ｎ−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２Ｄ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４９７．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｄ）と一致した。
【０１４４】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−２，６−ジメチル−，（２Ｒ，６Ｓ）−４−モルホリンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２Ｅ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４６３．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｅ）と一致した。
【０１４５】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−４−メチル−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２Ｆ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｆ）と一致した。
【０１４６】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル−３，５−ジメチル−，（３Ｒ，５Ｓ）−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２Ｇ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４６１．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｇ）と一致した。
【０１４７】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−４−フェニル−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２Ｈ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝５０９．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｈ）と一致した。
【０１４８】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２Ｉ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４６９．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｉ）と一致した。
【０１４９】
《Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２Ｊ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４４７．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｊ）と一致した。
【０１５０】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−オクタヒドロ−（４ａＲ，８ａＲ）−２（１Ｈ）−イソキノリンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２Ｋ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４８７．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｋ）と一致した。
【０１５１】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−Ｎ’−フェニル−スルファミド，ジヒドロクロライド（２Ｌ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４４１．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｌ）と一致した。
【０１５２】
《Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド，ジヒドロクロライド（２Ｍ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝３９３．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｍ）と一致した。
【０１５３】
《Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２Ｎ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４６１．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｎ）と一致した。
【０１５４】
《Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２Ｏ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４０５．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｏ）と一致した。
【０１５５】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−３−メチル−３−フェニル−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２Ｐ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝５２３．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｐ）と一致した。
【０１５６】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−３，３−ジメチル−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２Ｑ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４６１．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｑ）と一致した。
【０１５７】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，３’−ピペリジン］−１’−スルホンアミド，ジヒドロクロライド（２Ｒ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝５３５．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｒ）と一致した。
【０１５８】
《Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２Ｓ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４１９．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｓ）と一致した。
【０１５９】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２Ｔ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４８１．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｔ）と一致した。
【０１６０】
《Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２Ｕ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４８１．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｕ）と一致した。
【０１６１】
《Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２Ｖ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４５９．５（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｖ）と一致した。
【０１６２】《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］Ｎ’−（２−メトキシエチル）−スルファミド，ジヒドロクロライド（２Ｗ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４２３．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｗ）と一致した。
【０１６３】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−Ｎ’−［［２Ｓ−テトラヒドロ−２−フラニル］メチル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２Ｘ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４４９．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｘ）と一致した。
【０１６４】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−４−メチル−１−ピペラジンスルホンアミド，トリヒドロクロライド（２Ｙ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４４８．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｙ）と一致した。
【０１６５】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２Ｚ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝５２４．５（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｚ）と一致した。
【０１６６】
《Ｎ−シクロブチル−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２ＡＡ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４１９．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＡＡ）と一致した。
【０１６７】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−１−ピペラジンスルホンアミド，トリヒドロクロライド（２ＢＢ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４３４．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＢＢ）と一致した。
【０１６８】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−Ｎ’−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−スルファミド，トリヒドロクロライド（２ＣＣ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝５３８．５（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＣＣ）と一致した。
【０１６９】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−Ｎ’−［（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−スルファミド，トリヒドロクロライド（２ＤＤ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝５２４．１（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＤＤ）と一致した。
【０１７０】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２ＥＥ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４６７．０（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＥＥ）と一致した。
【０１７１】
《Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド，ジヒドロクロライド（２ＦＦ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝３６５．１（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＦＦ）と一致した。
【０１７２】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＧＧ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４０５．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＧＧ）と一致した。
【０１７３】
《Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ−メチル−スルファミド，ジヒドロクロライド（２ＨＨ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４３３．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＨＨ）と一致した。
【０１７４】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＩＩ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４９５．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２Ｈ）と一致した。
【０１７５】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチルフェニル］−４−メチル−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＪＪ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４１９．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＪＪ）と一致した。
【０１７６】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−スルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＫＫ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４１９．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＫＫ）と一致した。
【０１７７】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−２，６−ジメチル−，（２Ｒ，６Ｓ）−４−モルホリンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＬＬ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＬＬ）と一致した。
【０１７８】
《Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−スルファミド，ジヒドロクロライド（２ＭＭ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４５５．１（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＭＭ）と一致した。
【０１７９】
《Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−スルファミド，ジヒドロクロライド（２ＮＮ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝３９３．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＮＮ）と一致した。
【０１８０】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＯＯ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４５３．１（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＯＯ）と一致した。
【０１８１】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−２−（メトキシメチル）−，（２Ｓ）−１−ピロリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＰＰ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４３５．１（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＰＰ）と一致した。
【０１８２】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−３，５−ジメチル−，（３Ｒ，５Ｓ）−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＱＱ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４３３．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＱＱ）と一致した。
【０１８３】
《Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２ＲＲ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４５３．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＲＲ）と一致した。
【０１８４】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−フェニル−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＳＳ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４８１．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＳＳ）と一致した。
【０１８５】
《Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−スルファミド，ジヒドロクロライド（２ＴＴ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４２７．１（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＴＴ）と一致した。
【０１８６】
《４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＵＵ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４６０．９（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＵＵ）と一致した。
【０１８７】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−オクタヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−２（１Ｈ）−イソキノリンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＶＶ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４５９．１（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＶＶ）と一致した。
【０１８８】
《Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２ＷＷ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４１９．１（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＷＷ）と一致した。
【０１８９】
《３−シクロヘキシル−Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＹＹ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４８７．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＹＹ）と一致した。
【０１９０】
《４−シアノ−Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−フェニル−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＺＺ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝５０６．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＺＺ）と一致した。
【０１９１】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−ピロリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＢＡ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝５１１．１（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＢＡ）と一致した。
【０１９２】
《Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−エンド−ビシクロ［２，２．１］ヘプト−２−イルメチル］−Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−スルファミド，ジヒドロクロライド（２ＢＣ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４４５．１（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＢＣ）と一致した。
【０１９３】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ［ナフタレン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−スルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＢＤ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝５５１．５（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＢＤ）と一致した。
【０１９４】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＢＥ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４９３．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＢＥ）と一致した。
【０１９５】
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−７−（トリフルオロメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，５−メタノ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−スルホンアミド，ジヒドロクロライド（２ＢＦ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝５４７．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（２ＢＦ）と一致した。
【０１９６】
【実施例３】
《Ｎ’−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エトキシ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド，ジヒドロクロライド（３Ａ）》
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の［２−（４−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）アミノフェノキシ）−エチル］−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ピリジン−３−イル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３ｅ）１５９ｍｇの撹拌した溶液に、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の１Ｍテトラ−ｎブチルアンモニウムフルオライドを加えた。１６時間後に、その反応溶液を酢酸エチル中に希釈し、飽和水性塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮した。得られた油状体をＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆ２５Ｍカラム（５０％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理して、無色油状体（１２９ｍｇ）を得た。
ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中の前記油状体及びｐ−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ塩酸の溶液を２．５時間攪拌し、そして真空条件下で濃縮した。得られたゴム状固形物を、こすり取りながらジエチルエーテルで処理して、白色固体として標記化合物（３Ａ）１０５ｍｇを得た；ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝３７９．２（Ｍ−１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（３Ａ）と一致した。
【０１９７】
化合物３Ａの調製に関する前記の手順と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した。
《Ｎ−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エトキシ］フェニル］−４−メチル−１−ピペリジンスルホンアミド，ジヒドロクロライド（３Ｂ）》
ｍｓ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４３３．２（Ｍ−１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、化合物（３Ｂ）と一致した。
【０１９８】
【生物学的アッセイ】
本発明の実施における本発明の化合物の有用性は、以下に記載のプロトコルの少なくとも一つにおける活性により明らかにすることができる。一般的に、実施例において実証された化合物は、以下に述べる機能的アッセイ又は結合アッセイのいずれかを用いて約１ｎＭ〜約１０μＭの活性範囲を提供した。
【０１９９】
【アッセイ１】
《β1及びβ2アドレナリン作用性レセプターに対するβ3レセプターの選択性》β1及びβ2アドレナリン作用性レセプターに対するイン・ビトロでのβ3レセプターアゴニスト活性及び選択性を、チャイニーズハムスター卵巣細胞（アメリカンタイプカルチャーコレクション［American Type Culture Collection］から市販されている）中の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）集積の測定により決定することができる。
【０２００】
ヒトβ1、β2、又はβ3アドレナリン作用性レセプターに対するｃＤＮＡを独特に導入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞は、「Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃａｔａｌｏｇ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ  ａｎｄＨｙｂｒｉｄｏｍａｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９２，ｐ．３６，ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ６１  ＣＨＯ−Ｋ１」に記載の手順に従い、１０％ウシ胎児血清、５００ｍｇ／ｍＬゲネチシン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、及び２５０ｎｇ／ｍＬフンギゾン［fungizone］を含有するＨａｍ’ｓＦ１２培地（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ニューヨーク州）中で、緊密的になるまで成長させる。化合物をＤＭＳＯ中２５ｍＭ原液として調製し（０．１％ＤＭＳＯ最終濃度）、Ｈａｍ’ｓＦ１２培地中に希釈し、そして１０-5Ｍイソブチルメチルキサンチンと一緒に１０-10〜１０-5Ｍで細胞に添加して、ホスホジエステラーゼ活性を抑制する。次に、前記の培地及び細胞を、３７℃で６０分にわたりインキュベートする。インキュベーション期間の終わりに、培地を吸引し、そして細胞を０．０１Ｎ−ＨＣｌ中に溶解する。次に、ニューイングランドニュクリア（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，マサチューセッツ州）からのキットを用いるラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により、ｃＡＭＰの細胞含量を決定する。前記のｃＡＭＰの細胞含量と前記β1、β2、又はβ3アドレナリン作用性レセプターの作動性（アゴニズム）との間には直接相関がある。非選択的な、全β−アドレナリン作用性アゴニストのイソプロテレノールを、陽性対照として１０-5Ｍで含ませる。実施例１〜３に挙げた各化合物をアッセイ１で試験したところ、前記化合物は０．５ｎＭ〜１０μＭの間の活性範囲を有していた。
【０２０１】
【アッセイ２】
多くのＧタンパク質−結合レセプター（ＧＰＣＲ）は少なくとも二つのアゴニスト親和状態を示す。ＧＰＣＲに結合する高親和性アゴニストは、前記レセプターとＧＤＰ結合ヘテロ三量体Ｇタンパク質複合体との関連又は結合を必要とする。一般的に、低親和性アゴニスト結合部位は、非結合レセプター状態を示す。高親和性アゴニスト結合部位は、ＧＴＰ又はそのアナログの添加により、低親和性部位に変換することができる。アゴニストの不在下では、Ｇタンパク質は、ＧＤＰへの高親和性を示す。アゴニストの存在下では、Ｇタンパク質は、ＧＴＰへの高親和性を示す。従って、アゴニスト及びＧＴＰをレセプター／Ｇタンパク質複合体に添加すると、ＧＴＰがＧＤＰを置換え、前記レセプターを前記Ｇタンパク質から解放する。アゴニストに対する二つの親和状態は、放射リガンド競合結合アッセイにおいて検出することができる。２部位嵌め合せが、一般的に、多くのＧＰＣＲに対するアゴニストに見られ、市販のソフトウエアを用いて計算することができる。高親和性部位（ＫiH）はＧタンパク質結合状態に相当し、そしてβ3アドレナリン作用性レセプターの場合に、ｃＡＭＰ集積の刺激に関する機能的ＥＤ50によく相関する。
【０２０２】
［125Ｉ］シアノピンドロール［cyanopondolol］（ＩＣＹＰ）のβ3アドレナリン作用性レセプターへの結合を減衰させる化合物を識別するには、以下の放射リガンド結合アッセイを用いることができる。
【０２０３】
【放射リガンド結合アッセイ】
《ＩＣＹＰβ3アドレナリン作用性レセプター競合結合アッセイ》
［125Ｉ］ＩＣＹＰの比放射能は、２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌである。ＩＣＹＰは、放射線分解において壊滅的崩壊を受ける。従って、比放射能は常に２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌのままを維持するが、しかし、濃度は時が経つにつれて減少する。ＩＣＹＰの最終濃度は２５０ｐＭである。従って、２．５ｎＭ（１０×）の在庫を作成しておくことが必要である。［125Ｉ］ＣＹＰは、ニューイングランドニュクリア（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，マサチューセッツ州）から入手することができる。
【０２０４】
〈競合物〉
９６穴様式における１３競合曲線の中で、４以下の化合物を試験することができる。単一化合物に対する例を以下に概説する：
［化合物１］
Ａ１，２  −１０
Ｂ１，２  −９．３
Ｃ１，２  −９
Ｄ１，２  −８．３
Ｅ１，２  −８
Ｆ１，２  −７．３
Ｇ１，２  −７
Ｈ１，２  −６．３
Ａ３，４  −６
Ｂ３，４  −５
Ｃ３，４  −４
Ｄ１，３  ピンドロール
Ｅ３，４  合計
【０２０５】
次の化合物は、Ｆ３，４から始まる。合計及び非特異的結合の２ペアーを前記プレートに添加する。
ウェルＥ３，４及びＧ７，８は、合計ｃｐｍ結合用である。
ウェルＤ３，４及びＨ７，８は、非特異的結合を測定するための１００μＭピンドロール用である。
【０２０６】
〈各ウェルへ順番に添加〉
緩衝液２０μＬを、「合計」ウェルへ
１ｍＭピンドロール２０μＬを、ピンドロールウェルへ
各濃度の化合物２０μＬを、適当なウェルへ
２．５ｎＭ−ＩＣＹＰ２０μＬを、すべてのウェルへ
膜１６０μＬ、１５μｇ／１６０μＬへ希釈
【０２０７】
〈手順〉
（１）９６穴マイクロタイタープレートを用いるＧＦ／Ｃフィルター付きのパッカード９６穴ユニフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ；Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）用のアッセイを準備する。
（２）室温で振とうさせながら９０〜１２０分インキュベートする。
（３）パッカード細胞収穫器（Ｐａｃｋａｒｄ；Ｍｅｒｉｄｅｎ，コネチカット州）を用いて、試料をプロセシング頭部内に吸引する。予備浸漬（０．３％ＰＥＩ）フィルターを用いる。
（４）冷洗浄用緩衝液で４回洗浄する。
（５）プレートを乾燥し、マイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）（ＩＣＮ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ；Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，カリフォルニア州）２５μＬを各ウェルに添加する。
（６）ワラックベータプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ；Ｔｕｒｋｕ，フィンランド）で試料を計数する。
【０２０８】
〈結合緩衝液〉
５０ｍＭヘペス（Ｈｅｐｅｓ）／１０ｍＭ−ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４（１０×原液から調製）
０．２％ＢＳＡ（フラクションＶ）
プロテアーゼ阻害剤（１００×原液として調製）
１００μｇ／ｍＬバシトラシン
１００μｇ／ｍＬベンズアミジン
５μｇ／ｍＬアプロチン
５μｇ／ｍＬロイペプチン
【０２０９】
〈洗浄用緩衝液〉
５０ｎＭヘペス／１０ｍＭ−ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４、氷冷（１０×原液から調製）
【０２１０】
【アッセイ３】
《酸素消費量》
当業者にはよく分かるであろうが、エネルギー支出増大の間に、動物は一般的に増大した酸素量を消費する。更に、例えばグルコース及び脂肪酸などの代謝燃料は、付随する熱の発生（当該技術分野において通常熱発生と称する効果）を伴って、ＣＯ2及びＨ2Ｏに酸化される。従って、動物（ヒト及びコンパニオンアニマルを含む）における酸素消費量の測定は、熱発生の間接的測定であり、そして当業者によって動物例えばヒトにおいて間接的熱量測定法を普通に用いて、前記エネルギー支出を測定することができる。
【０２１１】
本発明化合物の熱発生反応を生成する能力は、雄性スプレーグ−ダウリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，マサチューセッツ州）を用いる以下のプロトコルにより実証することができる。
【０２１２】
全動物酸素消費量は、開放回路、間接熱量測定器〔Ｏｘｙｍａｘ（商標）、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，オハイオ州〕を用いて測定することができる。そのガスセンサーは、各実験の前に、窒素ガス及びガス混合物（０．５％二酸化炭素、２０．５％酸素、７９％窒素；ＡＢＣＯ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ，Ｗａｔｅｒｆｏｒｄ，コネチカット州）で目盛りを合わせる。雄性スプレーグ−ダウリーラット（体重３００〜３８０ｇ）を、熱量計の密閉チャンバー（４３×４３×１０ｃｍ）の中に置き、前記チャンバーを活動度モニターの中に置く。前記チャンバーを通しての通気速度を１．６〜１．７Ｌ／分に設定する。熱量計ソフトウエアは、チャンバーを通しての空気流量速度、並びに入口及び出口での酸素含量の差に基づいて酸素消費量（ｍＬ／ｋｇ／時間）を計算する。活動度モニターは、それぞれの軸が１インチ離れて位置する１５の赤外光ビームを有する。二つの連続ビームが破られる場合に移動活動度を記録し（同一ビームの反復割込みは記録しない）、結果はカウント数として記録する。基礎の酸素消費量及び移動活動度を、２時間半〜３時間にわたり１０分毎に測定する。基礎期間の終わりに、チャンバーを開け、そして試験化合物（０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ；水、０．５％メチルセルロース、又は他の適当なベヒクル中で調製）又はベヒクル当量を経口強制栄養法により投与する。投与後更に２〜６時間にわたり１０分毎に酸素消費量及び移動活動度を測定する。投与後の値を平均し、そして基礎酸素消費量（最初の１時間を除く投与前値の平均）で割ることにより、酸素消費量の％変化を計算する。移動性活動度が１００カウントを超える期間の間に得られた酸素消費値は計算から除外する。従って、前記の値は、休息酸素消費量における％変化を表す。
【０２１３】
【アッセイ４】
《低血糖活性》
本発明の化合物を、以下の手順に従って、並びに他の試験化合物及び標準と比較する場合に投与量を決定する際の補助として、低血糖活性に関して試験することができる。
【０２１４】
５〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，メイン州）を、標準的動物管理慣行下で、６６℃の周囲温度で籠当り５匹で飼う。１週間の順化期間の後に、動物を計量し、そしてあらゆる処理の前に潜在出血（occular bleed）を介して血液２５マイクロリットルを採取する。その血液試料は、直ちに、氷の上に保持されたチューブ中で、２％ナトリウムヘパリンを含有する塩水によって１：５に希釈する。血液試料を２分間遠心分離して赤血球を除去し、そして上清を臨床自動分析機〔Ａｂｂｏｔｔ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（商標）ＣＣｘ；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，イリノイ州〕を用いてグルコース濃度を分析する。次に、群の平均グルコース値が類似になるように、籠当り５匹の群に再編成する。次に、試験化合物（０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ）、陽性対照、例えば、エングリタゾン（englitazone）又はシグリタゾン（ciglitazone）（５０ｍｇ／ｋｇ：経口）〔ＵＳＰ４，４６７，９０２；Ｓｏｈｄａ他，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，４４６０−４４６５，（１９８４）〕、又はベヒクルを５日間にわたり１日に１回又は２回、マウスに投与する。すべての化合物は、０．５％ｗ／ｖメチルセルロースからなるベヒクル中で、又は他の適当なベヒクルと一緒に、経口強制栄養法により投与する。５日目に、再び動物の体重を測り、そして前記のように血液グルコースレベルのために（潜在経路［occular route］を介して）出血させる。次に、血漿グルコースを以下の式により計算する：
血漿グルコース（ｍｇ／ｄＬ）＝試料値×５×１．６７＝８．３５×試料値
〔式中、５は希釈係数であり、そして１．６７は血漿ヘマトクリット調整値である（ヘマトクリットは４０％と推定する）〕。
【０２１５】
ベヒクルを投与された動物は実質的に変らない低血糖症グルコースレベル（例えば、３００ｍｇ／ｄＬ）を維持し、一方で陽性対照動物は低下したグルコースレベル（例えば、１３０ｍｇ／ｄＬ）を示す。試験化合物のグルコース低下活性は、グルコース正常化％の条件で表される。例えば、陽性対照と同じグルコースレベルは、１００％として表される。
【０２１６】
【アッセイ５】
《β1及びβ2レセプター選択性》
β1及びβ2レセプターに対するイン・ビボ選択性は、意識のあるカテーテル挿入ラット（雄性スプレーグ−ダウリー、体重３００〜４００ｇ）において集められた心拍数、血圧、及び血漿カリウム濃度の測定値により決定することができる。ラットをペントバルビタール（５０〜６０ｍｇ／ｋｇ：腹腔内）で麻酔し、そしてＰＥ５０チューブにより左頸動脈にカニューレを挿入して、カテーテルを埋設する。前記カテーテルを皮下に通し、首の後ろで体外に露出させ、ヘパリン化塩水中のポリビニルピロリドン溶液を充填し、フレームシールし、そしてテープを張る。手術後７日に、実験を実施する。実験の日に、カテーテルのテープを外し、塩水でフラッシする。少なくとも３０分後、カテーテルを圧力変換器に取付けることにより心拍数及び血圧の基礎値を測定し、その結果をＧｒａｓｓ  Ｍｏｄｅｌ  ７ポリグラフ（Ｇｒａｓｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｑｕｉｎｃｙ，マサチューセッツ州）に記録し、そして動脈カテーテルから基礎血液試料（０．５ｍＬ）を得る。基礎値を得た後に、試験化合物又はベヒクルを経口強制栄養法により投与し、そして１５、３０、４５、及び６０分の時点で血圧（β2活性の測定）及び心拍数（β1活性の測定）測定値を取り、並びに３０及び６０分の時点でカリウム測定（β2）用の血液試料を得る。イソプロテレノール（非選択的βアゴニスト）を、投与量範囲０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ（塩水ベヒクルで注入されたｓ．ｃ．）で陽性対照として試験することができる。フレーム分光光度分析法により血漿カリウムを測定する。投与後の値の平均値から基礎値を差し引いて、変化を測定する。
【０２１７】
【アッセイ６】
《腸運動性減少》
本発明の化合物は腸運動性減少効果を有し、従って、種々の胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、消化性潰瘍、食道炎、胃炎、十二指腸炎（ヘリコバクターピロリにより誘導されるものを含む）、腸潰瘍（炎症性胃疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、及び直腸炎を含む）、及び胃腸潰瘍の治療を助ける有用性を有する。非括約筋的平滑筋収縮の運動性がβ3アドレナリン作用性レセプターにおける活性に媒介されることが指摘されている。β1及びβ2レセプターにおいて少ない活性を有するβ3特異的アゴニストの有効性は、同時に心臓血管へ影響することなく、腸運動性の薬理学的制御を助けるであろう。
【０２１８】
腸運動性障害の治療又は予防に対する本発明化合物のイン・ビボ活性は、以下の手順により決定することができる。１８時間絶食させた雄性スプレーグ−ダウリー由来（ＣＤ）ラット（１７５〜２２５ｇ）に、試験化合物又はベヒクル（蒸留水）０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇを経口投与する。試験化合物の投与から３０分後に、前記ラットに51Ｃｒ（比放射能３５０ｍＣｉ／ｍｇＣｒ）約２０，０００ｃｐｍを含有する０．９％塩水中のクロム酸ナトリウム溶液０．２５ｍＬを経口投与する。２０分後に、ラットを殺し、次に、胃食道、幽門、及び回盲の接合部を結さつし、そして胃及び小腸を摘出する。次に、小腸を１０の等長部に分割し、そして前記の胃及び腸の各部について、ガンマ計数機による放射能アッセイを行う。次に、腸プラス胃内の合計と相関させて腸における放射能の量を比較することにより、各ラットに対して、胃の空になる速度を測定することができる。更に、次いで、放射能標識分布の位置的中心（geometric center）を、胃及び腸を通しての全体通過速度の測定として用いる。前記位置的中心は、各セグメントにおける51Ｃｒの率掛けるセグメント数の積を合計することにより計算する：
位置的中心＝Ｓ（（セグメント当りの51Ｃｒの率）×（セグメント数））。これらの計算に関して、胃はセグメント番号０と考え、１０個の腸セグメントは番号１〜１０と考える。従って、位置的中心０．０は、51Ｃｒの全体量が胃の中に残っていることを示す。２実験からのデータをプールし、ダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）の多重比較試験を用いて統計的評価を行う。
【０２１９】
あるいは、８組の群の中で、１晩絶食させた雄性スプレーグ−ダウリー（ＣＤ）ラット（１７５〜２２５ｇ）をメトキシフルランで麻酔させることができる。次に、腹部小切開を行い、幽門を結さつする。前記結さつ後直ちに、試験化合物又はベヒクル（蒸留水）の溶液を隣接する十二指腸の中に注入する。使用する試験化合物の投与量は、体重１ｋｇ当たり０．０１〜２０ｍｇとすることが好ましい。次に、前記切開部を閉じ、そしてラットを放置して麻酔から覚めさせる。結さつから２時間後に、ラットを殺し、胃液を集め、そして遠心分離により透明にする。分泌物の合計体積を重量で測定し、そして自動滴定器を用いて０．１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７へ滴定することによって、酸性度を測定する。次に、２実験からのデータをプールする。抗分泌ヒスタミンＨ2−レセプターアンタゴニストシメチジン１０ｍｇ／ｋｇで処理されたラットの群を、陽性対照として含むことができる。スチューデントのｔ検定を用いて統計的評価を行うことができる。
【０２２０】
単離されたモルモット回腸由来の萎縮回腸の弛緩に対するイン・ビトロ活性を、以下の手順により測定する。モルモット回腸の新鮮な単離セグメント（長さ約１．５ｃｍ）を、約３０℃のタイロード生理的食塩水を含有する組織浴中に搭載し、そして酸素：二酸化炭素（９５％：５％）を連続的に通気する。次に、安定な基線を得るために、４．０ｇｍ張力下で６０〜９０分間、組織を平衡化させる。次に、ヒスタミンを、前記浴に、濃度範囲１ｎＭ〜１０ｍＭの累積方式で添加する。ヒスタミンの各添加後生成する最大の張力をグラスフィジオグラフ（Ｇｒａｓｓ  Ｐｈｙｓｉｏｇｒａｐｈ）（Ｇｒａｓｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｑｕｉｎｃｙ，マサチューセッツ州）を用いて記録する。次に、いくつかの変化タイロード溶液により組織を洗浄し、基礎張力を４．０ｇｍに再調整し、次いで再び安定な基線を得る。次に、各組織を単一濃度の試験化合物（１ｎＭ〜１０ｍＭ）又はベヒクルにさらし、そして３０分の平衡期間後に、ヒスタミン投与量応答曲線を再現する。多重実験からの結果を、対照組織の最大応答に対して標準化（０〜１００％）し、そして「最大張力パーセント」対「試験化合物の不在下及び存在下におけるヒスタミン濃度のｌｏｇ」としてプロットする。
【０２２１】
【アッセイ７】
《胃潰瘍に対する保護》
体重７０〜１２０ｇの雌性スプレーグ−ダウリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，マサチューセッツ州）に餌（水を除いて）を与えないでおく。次に、９０分間にわたり餌を取れるようにする。次に、試験化合物の単一投与量を経口投与し（投与体積１ｍＬ／１００ｇで０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ）、次いでインドメタシン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）（６０ｍｇ／ｋｇ、１ｍＬ／１００ｇ体重）を皮下注射する。対照ラットは、インドメタシンの皮下注射、及び試験化合物の代りにベヒクル（蒸留水中の０．５％メチルセルロース）の経口投与を受ける。次に、前記動物には継続して餌を取れるようにするが、しかし水は取下げる。次に、インドメタシンの投与後６時間の時点で、頚部転置により前記動物を殺す。次に、胃を摘出し、大弯に沿って切開し、そして０．９％塩水中で洗浄する。胃の損傷の評価を、本投与計画を知らない観察者によって行う。１ｍｍ2部に分割された透明プラスチックグリッドを幽門洞の上に置き、そして肉眼で見ることができる損傷の面積を、可視外傷の全面積ｍｍ2として評価する。次に、この値を全洞面積の百分率として表す。
【０２２２】
【アッセイ８】
《抗阻害剤活性》
体重２０〜２５ｇの雄性ＣＤ１マウス、及び体重２００〜２５０ｇのスプレーグ−ダウリーラットをマサチューセッツ州ウイルミントンのチャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）社から入手する。本発明の試験化合物を水に溶解する。前記化合物を、１０ｍＬ／ｋｇの体積でマウスに投与し、２ｍＬ／ｋｇの体積でラットに投与する。対照動物にはベヒクルを与える。以下のパラメーターに対する陽性試験結果は、抗抑制剤活性を示す。
【０２２３】
（１）レセルピンにより誘導される低体温症の拮抗作用
マウスにレセルピンを投与する（１％クエン酸中に溶解；２．５ｍｇ／ｋｇ；腹腔内）。前記マウスの直腸温度を、３時間半後に測定する。次に、各群で同じ平均直腸温度となるように、前記マウスを異なる群に分ける。３０分後（すなわち、レセルピン投与から４時間後）に、前記マウスにベヒクル又は試験化合物を与える。９０分後（すなわち、レセルピン投与から５時間半後）に、直腸温度を再度測定する〔Ｂｏｕｒｉｎ，他，Ｔｈｅ  Ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ  Ｔｅｓｔ  ｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，３３，１１７３，（１９８３）〕。
【０２２４】
（２）アポモルフィンにより誘導される低体温症の拮抗作用
前記マウスを個別の籠に入れてから３０分後に、それらの直腸温度を記録する。各群で同じ平均直腸温度となるように、前記動物を配置する。試験化合物又はベヒクルから３０分後に、アポモルフィン（１６ｍｇ／ｋｇ；皮下）を与える。次に、アポモルフィン処理から３０分後に、直腸温度を再度測定する〔Ｐｕｅｃｈ他，Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉａ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ；Ａ  Ｓｉｍｐｌｅ，Ｒａｐｉｄ，ａｎｄ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｎｇ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｎｔｉ−Ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７５，８４，（１９８１）〕。
【０２２５】
（３）学習された無力行動における効果
この試験は、本質的に「Ｇｉｒａｌ，他，Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  Ｈｅｌｐｌｅｓｓ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ｂｙ  Ｐｕｔａｔｉｖｅ  ５−ＨＴ1AＡｇｏｎｉｓｔ，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，２３，２３７（１９８８）」に記載されているとおりに実施される。プレキシガラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ）（商標）の壁及び蓋を持つ部屋（２０×１０×１０）に置かれた雄性アルビノスプレーグ−ダウリーラットに、足への電気ショックを与える。その床は、ステンレス鋼格子（１．５ｃｍメッシュ）で作製する。雑多混合されランダム化された免れ得ない６０回のショック（１５秒間継続、０．８ｍＡ、６０＋１５秒毎）として、定電流ショックを前記格子状床に送る。次に、対照ラットを同一の部屋に置くが、しかしショックは与えない。すべての予備条件付け試行を１日目の午前９〜１１時の間に実施する。免れ得ないショックから４８時間後（３日目）に、プレキシガラス（商標）の壁及び脱出失敗を評価するために１．０ｃｍ離して置かれたステンレス鋼ロッドからなる床を持つ自動化双方向シャトル箱（６０×２１×３０ｃｍ）において、回避訓練を開始する。各シャトル箱を、７×７ｃｍ空間を通して隣接区画への出入りを提供する門を有するステンレス鋼仕切りにより、等サイズの２室に分割する。シャトル箱セッションを、３日間（３，４，及び５日目）連続して行う。前記動物を個々に前記シャトル箱中に置き、そして５分間放置して前記環境に馴らし（第１セッションのみ）、次いで３０回の試行を受けさせる。試行間の間隔は、３０秒とすることが好ましい。条件刺激として用いる光信号を、各試行の最初の３秒間に提供する。この「条件刺激のみ」の期間の間に、前記門を渡って箱の他の区分室中に入り込むこと（回避応答と称する）により、ラットはショックを避けることができる。回避応答が起こらない場合には、条件刺激プラス足ショック（０．８ｍＡ）を伴う期間を提供することができる。この条件刺激プラス足ショック期間の間に門を渡って他の区分室中に入り込むことを、脱出応答と称する。３秒継続条件刺激プラスショックの間に脱出応答がない場合には、脱出失敗であると考える。
【０２２６】
前記ラット（群当りｎ＝１０）を、以下のプロトコルの一つにより無作為に処理する：対照サンプル、すなわち、全くショックを受けず、ベヒクルのみを与えられる；又は実験動物、すなわち、ベヒクル又は試験化合物を使用し、免れ得ないショックを毎日処理する。動物を連続５日間にわたり、すなわち、１日目のショック前処理から６時間後、次いで１日当たり２回、朝（シャトル箱セッション３０分前）に半分の投与量、及び午後（５日目を除く）に半分の投与量で、経口処理する。変化（被験動物数×セッション数）の双方向分析を用い、続いてダンネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）試験を用いて、脱出失敗の平均数に関して統計分析を実施する。
【０２２７】
【アッセイ９】
《気管支弛緩及び毛様体の運動性》
喘息及び閉塞性肺疾患などの気道炎症性障害の治療に対する式（Ｉ）で表される化合物のイン・ビトロ活性を、以下の手順に従い、モルモット気管支輪の弛緩の測定により決定することができる。
【０２２８】
各性の３色モルモット（２５０〜３００ｇ）からモルモット気管支輪を取出し、ウレタン（１．２５ｇ／ｋｇ）で麻酔し、そして酸素９５％：二酸化炭素５％のガスを通気した３７℃のクレープス溶液中で開始張力２．０ｇ下において懸濁する。約１時間の平衡後、前記モルモット気管支輪をアセチルコリン（１０-3Ｍ）で収縮させ、テオフィリン（１０-3Ｍ）により最大弛緩まで弛緩させ、次にそれらを１５分毎にクレープス溶液で洗浄しながら、更に６０分間にわたり放置して平衡化させる。
【０２２９】
張力の変化を歪ゲージ及び増幅器により等長的に測定し、そして記録器に表示する。前記クレープス溶液の組成（ｍＭ）は：ＮａＣｌ（１１８．０）、ＦＣｌ（５．４）、ＣａＣｌ2（２．５）、ＫＨＰＯ4（１．２）、ＭｇＳＯ4（１．２）、ＮａＨＣＯ3（２５．０）、及びグルコース（１１．７）である。
【０２３０】
プラトーが達せられるまで１０〜２０分毎に試験化合物（１０-9〜１０-6Ｍ）を添加することにより累積濃度−応答曲線を得て、残留張力における試験化合物の効果を試験する。試験化合物の弛緩効果を、テオフィリン（３×１０-3Ｍ）により誘導される最大弛緩の百分率として表す。
【０２３１】
【アッセイ１０】
《前立腺疾病》
ジエチルエーテルで麻酔した雄性スプレーグ−ダウリーラット（３００〜４００ｇ）の腹側前立腺を速やかに切除し、そして酸化クレープス溶液中に入れる。この緩衝液中で室温に維持する一方で、付着した脂肪及び結合組織を除去する。次に、前記前立腺を、３７℃に暖められたクレープス溶液を含有する器官浴（organ bath）１０ｍＬ中に懸濁し、そして酸素９５％及び二酸化炭素５％の混合ガスを通気する。前記クレープス溶液の組成は、蒸留及び脱ミネラル化した水中に溶解したＮａＣｌ（１１８．４ｍＭ）、ＫＣｌ（４．７ｍＭ）、ＭｇＳＯ4（１．２ｍＭ）、ＣａＣｌ2（２．５ｍＭ）、デキストロース（１１．１ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（２５．０ｍＭ）、及びＫＨ2ＰＯ4（１．２ｍＭ）である。前記組織を等長性の（isometric）力−変位変換器に付着させ、そして等長性収縮を荷重張力０．５ｇ下で記録する。１〜２時間にわたり平衡化を行ってから試験化合物を添加する。一定の反応が得られるまで１×１０-6Ｍフェニレフリンにを反復濃縮することにより、最初に、部門最大収縮を引出す。対照及び試験化合物処理実験を、種々の調製物において実施する。フェニレフリン又はアセチルコリン（１０-9〜１０-4Ｍ）の濃度を集積するための濃度−応答曲線を決定する。試験化合物のために、フェニレフリン又はアセチルコリンに対する濃度応答曲線を、前記化合物の存在下において決定する。
【０２３２】
また、式（Ｉ）で表される化合物のイン・ビトロ活性を、ヒト前立腺における特定の効力に対して、以下のように決定することができる。
開放前立腺切除術を受けている症候性ＢＰＨを有する患者から、前立腺組織標本を得る。単離したヒト前立腺組織を、５〜８個の細片（各細片において、幅３ｍｍ、厚さ３ｍｍ、及び長さ１５ｍｍ）に切断する。以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１１２）、ＫＣｌ（５．９）、ＭｇＣｌ2（１．２）、ＣａＣｌ2（２）、ＮａＨＣＯ3（２５）、ＮａＨＰＯ4（１．２）、グルコース（１１．５）のクレープス−ヘンセレイト（Henseleit）溶液２０ｍＬを含有する器官浴中に、前記細片を垂直に重ねる。前記培地を３７℃及びｐＨ７．４に維持し、そして酸素９５％及び二酸化炭素５％からなる混合ガスにより平衡状態にする。０．５ｇの休止張力をかけ、力−変位変換器を通して等長的に反応を記録する。９０分間にわたり前記標本を平衡にさせてから実験を始める。
【０２３３】
フェニレフリン又はアセチルコリン（１０-9〜１０-4Ｍ）に対する濃度−応答曲線を、化合物を累積方式で前記浴培地に直接添加することにより決定する。試験化合物のために、化合物（１又は１０μＭ）の存在下で前記前立腺細片を３０分にわたりインキュベートしてから、次いでフェニレフリン又はアセチルコリンを累積方式で培地に添加して、化合物の存在下での濃度−応答曲線を得る。
【０２３４】
【アッセイ１１】
《トリグリセリドレベル及び異脂肪血症における効果》
本発明の化合物は、トリグリセリドレベル及びコレステロールレベルを低下させ、並びに高密度リポタンパク質レベルを上昇させ、従って、こうした低下（及び上昇）が有益であると考えられる医療疾患と闘う上で役に立つ。従って、本発明の化合物は、高グリセリド血症、高コレステロール血症、及び低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベル状態の治療、並びに冠状動脈、脳血管、及び末梢動脈などのアテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、及び関連する状態の治療に用いることができる。
【０２３５】
異脂肪血症に対する本発明の化合物の活性は、以下の手順により決定することができる。環境管理された室の中で籠当り５マウスで飼われるＣ５７ＢＬ／６Ｊｏｂ／ｏｂマウス（雄性、体重３０〜４０ｇ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，メイン州）に、３週間にわたり１日に１回又は２回、試験化合物（０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、群当りｎ＝１５）又はベヒクル（０．５％ｗ／ｖメチルセルロース／蒸留水、水、又は他の適当なベヒクル）を経口強制栄養法により投与する。本研究の終わり（化合物の最終投与から２４時間後）に、マウスを断頭術により殺し、そして血液を収集する。遊離脂肪酸及びトリグリセリドの血漿濃度を、臨床自動分析器〔Ａｂｂｏｔｔ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（商標）ＣＣｘ；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，イリノイ州〕を用いて測定する。
【０２３６】
【アッセイ１２】
《体脂肪の減少》
体脂肪の減少に対する本発明の化合物の活性は、以下の手順により決定することができる。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  ｏｂ／ｏｂマウス（雄性、３０〜４０ｇ体重、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，メイン州）を、餌（ペレット化された噛むのに適した食べ物）及び水を自由に摂取可能な環境管理された室の中において籠当り５マウスで飼う。前記化合物又はベヒクル（０．５％ｗ／ｖメチルセルロース／蒸留水、水、又は他の適当なベヒクル）を、３週間にわたり１日に１回又は２回、経口強制栄養法により投与する（０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、群当りｎ＝１５）。各マウスの体重を毎日測定し、そして餌入れに残された餌の量を計量することにより籠当りの餌摂取量を決定する。本研究の終わり（化合物の最終投与から２４時間後）に、マウスの体重を測り、次に頚部転置により殺す。各マウスからの副睾丸脂肪パッドを切除し、そして重量を測る。絶対体重及び脂肪パッド重量を用いて、各マウスに対して脂肪対体重比を決定する。脂肪パッド重量の減少は、合計体脂肪の減少を示す。
【０２３７】
また、本発明の別の態様は以下のとおりである。
（１）β３アドレナリン作用性レセプターが媒介する疾病、状態、又は障害の治療が必要な動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、前記動物における前記疾病、状態、又は障害の治療方法。
（２）赤身肉増加量の請求項１に記載の化合物を食用動物に投与する工程を含む、前記食用動物における赤身肉増加方法。