(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルロースの水酸基の水素原子の一部をアルキル基及び／又はヒドロキシアルキル基で置換したセルロースエーテルを基材とし、これにゲル化剤及びゲル化補助剤を配合してなるセルロースエーテルフィルムにおいて、上記セルロースエーテルのアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との合計含有率が２３〜３７．６重量％であることを特徴とするセルロースエーテルフィルム。
【請求項２】
上記セルロースエーテルが、セルロースの水酸基の水素原子の一部を、アルキル基及びヒドロキシアルキル基、又はヒドロキシアルキル基のみで置換したセルロースエーテルである請求項１記載のセルロースエーテルフィルム。
【請求項３】
上記アルキル基がメチル基、上記ヒドロキシアルキル基がヒドロキシプロピル基又はヒドロキシエチル基である請求項１又は２のいずれか１項に記載のセルロースエーテルフィルム。
【請求項４】
上記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項３記載のセルロースエーテルフィルム。
【請求項５】
基材のセルロースエーテル１００重量部に対して、ゲル化剤を０．０５〜２５重量部、ゲル化補助剤を０．０５〜２５重量部含有するものである請求項１〜４のいずれか１項に記載のセルロースエーテルフィルム。
【請求項６】
ゲル化剤がカラギーナン、タマリンド種子多糖、ペクチン、カードラン、ファーセラン、ジェランガムから選ばれた１種又は２種以上であり、ゲル化補助剤がカリウムイオン、カルシウムイオン、アンモニウムイオンから選ばれた１種又は２種以上である請求項１〜５のいずれか１項に記載のセルロースエーテルフィルム。
【請求項７】
硬カプセルを形成するフィルムである請求項１〜６のいずれか１項に記載のセルロースエーテルフィルム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬用又は食品用硬カプセルの皮膜として好適に用いられるセルロースエーテルフィルムに関し、更に詳述すれば、セルロースエーテル基材にゲル化剤及びゲル化補助剤を配合したセルロースエーテルフィルムにおいて、フィルム表面へのゲル化補助剤の析出を効果的に抑制したセルロースエーテルフィルムに関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
従来、医薬や所謂健康食品分野などに用いられている硬カプセルは、ゼラチンを基材とし、これにグリセリン、ソルビット等の可塑剤、不透明化剤、染料、顔料等を配合した組成物からなるフィルムにより形成された、所謂ゼラチンカプセルが汎用されており、このゼラチンカプセルは上記成分を配合したゼラチン水溶液に成形用のピンを浸漬して該成形ピンの周囲にゼラチン水溶液を付着させ、これを乾燥させることによってカプセル成形することにより製造されている。
【０００３】
しかしながら、ゼラチンを基材とするゼラチンフィルムは、その柔軟性等の特性が水分含有量に大きく依存し、水分含有量が少ないと耐衝撃性が低下して薬剤充填時の衝撃に耐えられなくなる場合があり、また保存時の乾燥等による水分含有量の低下によって、フィルムが収縮してカプセルを構成するキャップとボディーとの嵌合が緩くなるなどの不都合が生じることもある。これら不都合の発生を防止するためゼラチンカプセルでは、その水分含有量を１３〜１５重量％の最適範囲に保つ必要があるが、このように比較的多量の水分含有量を必要とするため、水分との接触が不都合を生じさせるような薬剤にはその使用が制限される場合がある。また、吸湿性を有する内容物を充填した場合には、水分含有量の低下によるゼラチンフィルムの強度低下によって、割れ等の不都合を生じる虞もある。
【０００４】
そこで、このような水分含有量の問題を生じることなく、内容物によってその使用が制限されることのないカプセルについて種々検討が行われている。例えば、ゼラチンカプセルに代わるものとして、セルロースの水酸基の水素原子の一部を、アルキル基及びヒドロキシアルキル基、又はヒドロキシアルキル基で置換した水溶性セルロースエーテルを基材とし、これにゲル化剤及びゲル化補助剤を添加して成形したセルロースエーテルフィルムからなるカプセルが提案されており（特許第２５５２９３７号等）、中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「ＨＰＭＣ」と略記する）を基材としたカプセルは、既にその一部が実用化されている。このセルロースエテールフィルムからなるカプセルは、低水分含有量でも十分な強度を有し、しかも溶解性等の性能は従来のゼラチンカプセルと同等の性能を有する上、その製造方法も従来のゼラチンカプセルの場合と同様の所謂浸漬法を採用することができるものである。
【０００５】
しかしながら、このセルロースエーテルフィルムからなるカプセルは、その成形のために配合したゲル化補助剤が長期保存時などにフィルム表面に析出してしまう場合がある。
【０００６】
即ち、カプセルを製するセルロースエーテルフィルムの好適な一処方として、上記ＨＰＭＣにゲル化剤としてカラギーナンを配合すると共に、ゲル化補助剤としてカリウムイオンやカルシウムイオンを塩化カリウムや塩化カルシウム等の水溶性化合物として配合した組成がある。この場合、このセルロースエーテルフィルムからなるカプセルを長期保存した場合、その保存環境や内容物の吸湿性によってフィルムの水分含有量が低下すると、ゲル化補助剤の上記カリウムイオンやカルシウムイオンが塩化カリウムや塩化カルシウム等となってフィルム表面に析出する場合がある。
【０００７】
このような、ゲル化補助剤の析出は、カプセルとしての実用上の問題を生じるものではないが、外観上好ましいものではなく、特に無色透明のフィルムである場合にはその析出がくもりとなって現れ、しかもそのくもりが均一ではなく斑状に現れる場合もあり、カプセルの外観を大幅に低下させることとなる。
【０００８】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、セルロースエーテルを基材とし、これにゲル化剤及びゲル化補助剤を配合してなる、カプセル皮膜として好適なセルロースエーテルフィルムにおいて、長期保存時にもゲル化補助剤の析出を生じることなく、良好な外観を長期に亘って確実に維持することができるセルロースエーテルフィルムを提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、セルロースの水酸基の水素原子の一部をアルキル基及び／又はヒドロキシアルキル基で置換したセルロースエーテルを基材とし、これにゲル化剤とゲル化補助剤とを配合してカプセル皮膜等のフィルムを製する場合に、上記セルロースエーテルとして、アルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との合計含有率が２３〜３７．６重量％であるセルロースエーテルを用いることにより、ゲル化補助剤の析出を効果的に防止し得、長期保存後においても良好な外観を確実に維持し得ることを見出し、本発明を完成したものである。
【００１０】
従って、本発明は、セルロースの水酸基の水素原子の一部をアルキル基及び／又はヒドロキシアルキル基で置換したセルロースエーテルを基材とし、これにゲル化剤及びゲル化補助剤を配合してなるセルロースエーテルフィルムにおいて、上記セルロースエーテルのアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との合計含有率が２３〜３７．６重量％であることを特徴とするセルロースエーテルフィルムを提供するものである。
【００１１】
ここで、上記セルロースエーテルのアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との合計含有率を２３〜３７．６重量％とすることにより、ゲル化補助剤の析出を抑制し得る理由は、必ずしも明らかではないが、次のように推察することができる。即ち、本発明でフィルム基材として用いられるセルロースエーテルは、上記のようにセルロースの水酸基の水素原子の一部をアルキル基及び／又はヒドロキシアルキル基で置換し、かかる水酸基をアルコキシル基又はヒドロキシアルコキシル基としたものであるが、これらアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との合計含有率を２３〜３７．６重量％とすることにより、水に対する親和性が高い水酸基の含有比率が比較的高くなってフィルムの水分保持力が効果的に向上し、これによりフィルムに含有保持された水分中にカリウムやカルシウムなどのゲル化補助剤がイオンの状態で確実に保持され、これらゲル化補助剤の析出が効果的に抑制されるものと推察される。
【００１２】
以下、本発明につき更に詳述する。
本発明のセルロースエーテルフィルムは、上述のように、基材としてセルロースエーテルを用い、これにゲル化剤及びゲル化補助剤を配合してフィルムに成形したものである。
【００１３】
本発明で基材として用いられる上記セルロースエーテルは、セルロースの水酸基の水素原子の一部をアルキル基及び／又はヒドロキシアルキル基で置換したものであり、これら置換基の導入によってアルコキシル基及び／又はヒドロキシアルコキシル基が形成されたセルロースエーテルである。
【００１４】
この場合、特に制限されるものではないが、このセルロースエーテルとしては、セルロースの水酸基の水素原子の一部をアルキル基及びヒドロキシアルキル基で置換したもの、又はヒドロキシアルキル基のみで置換したものが特に好ましく用いられる。また、上記アルキル基としてはメチル基が好ましく、上記ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシプロピル基又はヒドロキシエチル基が好ましい。これらの置換基で置換されたセルロースエーテルとして具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）などが挙げられるが、特にカプセル皮膜としては、これらの中でもＨＰＭＣが皮膜成形性及び低水分下での機械的強度の点から好適に用いられる。
【００１５】
本発明では、上記置換基の導入によりこれらセルロースエーテル中に形成されたアルコキシル基及びヒドロキシアルコキシル基の合計含有率を２３〜３７．６重量％とするものである。即ち、上記ＨＰＭＣであればメトキシル基（「ＭＯ基」と略記する）とヒドロキシプロポキシル基（「ＨＰＯ基」と略記する）との合計含有率が、上記ＨＰＣであればＨＰＯ基の含有率が、ＨＥＭＣであればＭＯ基とヒドロキシエトキシル基との合計含有率が、ＭＣであればＭＯ基の含有率が、それぞれ２３〜３７．６重量％のものを用いるものである。
【００１６】
なお、これらアルコキシル基及びヒドロキシアルコキシル基の合計含有率は、低いほどゲル化補助剤析出の防止効果には優れるが、これらの基の含有率が低すぎるとフィルムの柔軟性が低下して十分なフィルム強度が得られなくなる場合があったり、その他のフィルム性能が低下してしまう場合があり、用途によっては支障をきたす場合もある。従って、本発明ではこれらの基の含有率を２３〜３７．６重量％とするものであり、特にカプセル皮膜とする場合には皮膜強度とゲル化補助剤析出防止効果とのバランスの観点から２９〜３７重量％とすることが好ましい。
【００１７】
ここで、上記セルロースエーテルのうちＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＭＣについては、日本薬局方（以下、「局方」という）に収載されており、特にカプセル皮膜とする場合には、この局方品を用いることが好ましい。
【００１８】
この場合、ＨＰＭＣについて局方にはＭＯ基及びＨＰＯ基の含有割合に応じて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の３種類が収載されており、２２０８がＭＯ基１９〜２４重量％，ＨＰＯ基４〜１２重量％，合計２３〜３６重量％；２９０６がＭＯ基２７〜３０重量％，ＨＰＯ基４〜７．５重量％，合計３１〜３７．５重量％；２９１０がＭＯ基２８〜３０重量％，ＨＰＯ基７〜１２重量％，合計３５〜４２重量％と規定されている。本発明では、ＭＯ基とＨＰＯ基との合計含有率が２３〜３７．６重量％のものであれば、これらのいずれを用いてもよく、またこれらを適宜混合してＭＯ基とＨＰＯ基との合計含有率を調整したものであってもよい。
【００１９】
なお、セルロースエーテル中のアルコキシル基及びヒドロキシアルコキシル基の含有率は、局方に収載された上記ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＭＣについては局方に記載された定量法により求めればよく、またその他のものについては公知の方法により求めればよい。
【００２０】
次に、本発明に使用されるゲル化剤としては、カラギーナン、タマリンド種子多糖、ペクチン、カードラン、ファーセラン、ジェランガム等が例示され、これらの１種又は２種以上を用いることができるが、これらの中でもカラギーナンは、ゲル強度が高く、しかも特定イオンとの共存下において優れたゲル化性を有し少量の添加で効果的にゲル化させ得ることから特に好ましく用いられる。この場合、カラギーナンには、κ−カラギーナン、ι−カラギーナン及びλ−カラギーナンの３種類が知られているが、本発明においては良好なゲル化能を有するκ−カラギーナン及び／又はι−カラギーナンが好適に用いられる。
【００２１】
このゲル化剤の配合割合は、用いるセルロースエーテルやゲル化剤の種類、フィルムの用途，成形方法などに応じて適宜選定され、特に制限されるものではないが、例えば公知の浸漬法によりカプセル皮膜を得る場合には、上記セルロースエーテル１００重量部に対して０．０５〜２５重量部、特に０．２５〜１５重量部とすることが好ましい。この場合、ゲル化剤の配合量が０．０５重量部未満であると、良好なゲル化度が得られずに、浸漬法により皮膜成形を行う際に十分な厚さの皮膜（フィルム）が得られない場合があり、一方２５重量部を超えると、ゲル化度が高くなりすぎ皮膜成形時に浸漬液の粘度が必要以上に高くなって均一な皮膜（フィルム）を成形することが困難になる場合がある。
【００２２】
また、本発明に使用されるゲル化補助剤としては、上記ゲル化剤のゲル化を促進させることができるものであればいずれのものでもよく、ゲル化剤の種類に応じてカリウムイオン、カルシウムイオン、アンモニウムイオンやその他上記ゲル化剤のゲル化を促進し得る各種有機化合物などから適宜選定され、特に制限されるものではないが、特にゲル化剤としてカラギーナンを用いてカプセル皮膜とする場合には、通常カリウムイオン、カルシウムイオン又はこれらの両方を併用することが好ましい。この場合、カリウムイオンは塩化カリウム、リン酸カリウム、クエン酸カリウム等の水溶性化合物として配合することができ、またカルシウムイオンも塩化カルシウム等の水溶性化合物として配合することができる。
【００２３】
このゲル化補助剤の配合割合も上記ゲル化剤の場合と同様に、用いるセルロースエーテルやゲル化剤の種類、フィルムの用途，成形方法などに応じて適宜選定され、特に制限されるものではないが、例えば公知の浸漬法によりカプセル皮膜を得る場合には、上記セルロースエーテル１００重量部に対してイオンとして０．０５〜２５重量部、特に０．２５〜１５重量部とすることが好ましい。この場合、ゲル化補助剤の配合量が０．０５重量部未満であると、上記ゲル化剤が十分にゲル化せず、浸漬法により皮膜成形を行う際に十分な厚さの皮膜（フィルム）が得られない場合があり、一方２５重量部を超えると、皮膜成形時に浸漬液にゲル化膜が生じて皮膜の成形が困難になり、また得られた皮膜の崩壊性（服用後の溶解性）も低下してカプセル皮膜としては不適なものとなってしまう場合がある。
【００２４】
本発明のセルロースエーテルフィルムは、上記セルロースエーテルを基材とし、上記ゲル化剤及びゲル化補助剤を含有するものであるが、フィルムの用途等に応じて色素，顔料等の着色剤や不透明化剤、香料等の各種添加剤を適量添加することができる。
【００２５】
本発明のセルロースエーテルフィルムは、その用途等に応じて公知の方法により成形製造することができる。例えば、本発明セルロースエーテルフィルムからなる硬カプセルを得る場合には、ゼラチンカプセルを製する場合と同様に公知の浸漬法に従ってカプセル形状に成形された状態で本発明のセルロースエーテルフィルムを製造することができる。即ち、上記セルロースエーテル、ゲル化剤、ゲル化補助剤、更に必要に応じてその他の添加剤を上記配合割合で配合した水溶液からなる浸漬液にカプセル成形用の成形ピンを一旦浸漬して引き上げることにより該成形ピンの周囲に浸漬液を付着させ、これを乾燥させてカプセルボディー或いはキャップを成形した後、成形ピンからこれを剥ぎ取ることにより、カプセルのキャップ又はボディー形状に成形された本発明のセルロースエーテルフィルムが得られ、これを所定寸法に裁断することにより本発明のセルロースエーテルフィルムからなる硬カプセルを製造することができるものである。
【００２６】
ここで、上記浸漬液は、上述のように、セルロースエーテル、ゲル化剤、ゲル化補助剤及びその他の添加剤を上述した所定割合で配合した水溶液であるが、この場合この水溶液はセルロースエーテルの濃度が１５〜３０重量％、特に１８〜２５重量％となるように調製することが好ましく、１５重量％未満ではカプセル皮膜として十分な厚さのフィルムを得ることができない場合があり、一方３０重量％を超えると浸漬液の粘度が高くなりすぎて均一なフィルムが得られなくなる場合がある。なお、その他の条件については、セルロースエーテルを基材としたカプセルを製造する場合に通常採用される条件とすることができる。
【００２７】
本発明のセルロースエーテルフィルムは、医薬や所謂健康食品分野に用いられる硬カプセルを形成する皮膜として好適に用いられるものであるが、その用途はこれに限定されるものではなく、硬カプセル以外の用途に用いることもできる。
【００２８】
【発明の効果】
本発明のセルロースエーテルフィルムは、基材として用いられるセルロースエーテルのアルコキシル基及びヒドロキシアルコキシル基の含有率を適正化したことにより、長期保存時にもゲル化補助剤の析出を生じることなく、良好な外観を長期に亘って確実に維持することができ、医薬や所謂健康食品分野に用いられる硬カプセルの皮膜材料として好適に用いられるものである。
【００２９】
【実施例】
以下、実施例，比較例を示し本発明の効果をより具体的に示すが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【００３０】
日本薬局方収載のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業（株）製「メトローズ６０ＳＨ」）とヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（信越化学工業（株）製「メトローズ９０ＳＨ」）とを表１に示した割合で混合した。このヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて下記組成の浸漬液を調製し、浸漬法により常法に従って厚さ約１００μｍのヒドロキシプロピルメチルセルロースフィルム（無色透明）からなるサイズ２号のハードカプセルを作製した。なお、上記ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（６０ＳＨ）及び２２０８（９０ＳＨ）のメトキシル基及びヒドロキシプロポキシル基の含有率を日本薬局方に規定された定量法により定量したところ、次の通りであった。
２９１０（６０ＳＨ）
−ＯＣＨ3：２８．８％，−ＯＣ3Ｈ6ＯＨ：９．３％、合計３８．１％
２２０８（９０ＳＨ）
−ＯＣＨ3：２３．５％，−ＯＣ3Ｈ6ＯＨ：５．９％、合計２９．４％
【００３１】
0003716901.tif 000002
【００３２】
得られた各カプセルをガラス瓶に収容して、４０℃の環境下に１ヶ月保存した後、カプセル表面への塩化カリウムの析出を目視により検査した。結果を表１に示す。
【００３３】
【表１】
0003716901.tif 000003
【００３４】
表１に示されているように、セルロースエーテルのアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との合計含有率を３７．６重量％以下に制御することにより、フィルム表面へのゲル化補助剤（この場合は、塩化カリウム）の析出を効果的に抑制し得ることが確認された。