(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イ）含有量が薬学的混合物の１重量％以下である、リン酸コデインおよびリン酸ジヒドロコデインから選ばれる１種または２種の鎮咳薬
ロ）バレイショ澱粉、トウモロコシ澱粉、およびアビセルから選ばれる１種または２種以上の多糖類
ハ）ビタミン、消炎酵素またはそれらの誘導体から選ばれる１種または２種以上の薬物
ニ）リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、および水酸化マグネシウムから選ばれる１種または２種以上の賦型剤
からなる薬学的混合物の充填後の見掛け比重が０．８ｇ／ｍｌ以上であるカプセル剤。
【請求項２】
イ）４ｍｇ〜５ｍｇの、リン酸コデインおよびリン酸ジヒドロコデインから選ばれる１種または２種の鎮咳薬
ロ）１０ｍｇ〜１５０ｍｇの、バレイショ澱粉、トウモロコシ澱粉およびアビセルから選ばれる１種または２種以上の賦形剤
ハ）０．１６ｍｇ〜１００ｍｇの、ビタミン、ビタミン誘導体、消炎酵素、および消炎酵素誘導体から選ばれる１種または２種以上の薬物
ニ）５０ｍｇ〜２００ｍｇの、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、および水酸化マグネシウムから選ばれる１種または２種以上の賦型剤
を含む、請求項１に記載の１号カプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、感冒剤として優れた効果を有し、一日当たりに服用すべき製剤の量を減らすことのできるカプセル剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
総合感冒剤は、様々な感冒の症状に対応するために、種々の薬効の異なる薬物を含有している。中でも、ビタミンＢ群、ビスイブチアミンなどに代表されるビタミンとその誘導体（以下ビタミン類とする）は、感冒による体力消耗時の栄養補助薬として常用されている。また、リゾチ−ムやペプチダーゼに代表される消炎酵素（以下酵素類とする）も、総合感冒剤には有用な薬効成分として広く使用されている。また、中枢神経作用薬であるリン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン（以下これらを総称して単にコデイン類と称する）は、強力な鎮咳作用を有しているため、感冒剤への配合薬として広く使用されている。
【０００３】
しかしながら、コデイン類は、アヘンアルカロイド化合物の一種であることから、我が国におけるコデイン類の薬物としての使用方法は、麻薬取締法に基づきコデイン類含有量を薬学的混合物全体の１重量％以下に納めることが義務づけられている。即ち、コデイン類は他の薬物または賦形剤によって１００倍散としなければならない。また、リン酸ジヒドロコデインの成人一日当りの基準最大分量は、厚生省の「基準薬製造指針」には、総合感冒剤への配合成分として２４ｍｇまで，鎮咳去痰薬としては３０ｍｇまで、とそれぞれ規定されている。従って、リン酸ジヒドロコデインを最大分量まで服用するためには、総合感冒剤として２，４００ｍｇ、鎮咳去痰薬としては３，０００ｍｇの製剤を服用しなければならない。
【０００４】
通常、賦形剤は配合薬の物性や製剤の形態によって、最も適切なものが選ばれ使用される。常用の賦形剤を用いて、麻薬取締法に基づく規制に乗っ取り、リン酸ジヒドロコデインの基準最大分量を含む薬剤を充填したカプセル剤を調製しようとすると、カプセル容器の容量に限りがあることから、結果として容積の増加、即ち服用カプセル個数の増加を招くことになる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
総合感冒剤の開発に当たり、先に述べたコデイン類は１００倍散としなければならないという法的制限下では、製剤の体積の増加を抑えつつかつ必要な重量を与える賦形剤を選択すると同時に、ビタミン類や酵素類の安定性を適切な方法によって確保しなければならない。
【０００６】
不安定な薬物を含む製剤の調製方法としては、かかる不安定な薬物を別顆粒に調製する方法や、セルロ−ス誘導体や糖によってかかる不安定な薬物にコ−ティングを施す方法などが知られている。しかしながら、これらの方法では、剤形容量の増加をもたらし、服用量を低減化する試みに対しては好ましい方法とは言えない。また、複雑な製剤工程を必要とするために製剤コストがかさむなど、経済的にも不利であるなどの問題点を有している。
【０００７】
本発明の課題は、カプセル剤の見掛け比重を一定値以上に保持しつつ、かつ不安定な薬物の保存安定性をも満足し得る、安価で簡便な製剤法によって調製可能なカプセル剤の開発である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、カプセル剤の高比重化および簡便な薬物安定化法とを検討した結果、高比重賦形剤と多糖類を同時に配合することにより該課題を達成することが可能であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち本発明は、
イ）含有量が薬学的混合物の１重量％以下である、リン酸コデインおよびリン酸ジヒドロコデインから選ばれる１種または２種の鎮咳薬
ロ）バレイショ澱粉、トウモロコシ澱粉、およびアビセルから選ばれる１種または２種以上の多糖類
ハ）ビタミン、消炎酵素またはそれらの誘導体から選ばれる１種または２種以上の薬物
ニ）リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、および水酸化マグネシウムから選ばれる１種または２種以上の賦型剤
からなる薬学的混合物の充填後の見掛け比重が０．８ｇ／ｍｌ以上であるカプセル剤である。
【００１０】
また、本発明においてより好ましい態様は、
イ）４ｍｇ〜５ｍｇの、リン酸コデインおよびリン酸ジヒドロコデインから選ばれる１種または２種の鎮咳薬
ロ）１０ｍｇ〜１５０ｍｇの、バレイショ澱粉、トウモロコシ澱粉およびアビセルから選ばれる１種または２種以上の賦形剤
ハ）０．１６ｍｇ〜１００ｍｇの、ビタミン、ビタミン誘導体、消炎酵素、および消炎酵素誘導体から選ばれる１種または２種以上の薬物
ニ）５０ｍｇ〜２００ｍｇの、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、および水酸化マグネシウムから選ばれる１種または２種以上の賦型剤
を含む薬学的混合物の充填後の見かけ比重が０．８ｇ／ｍｌ以上である１号カプセル剤である。
【００１１】
本発明の充填後の見掛け比重は０．８ｇ／ｍｌ以上であればよく、より好ましくは０．８ｇ／ｍｌ〜１．０ｇ／ｍｌである。薬学的混合物の見掛け比重は、該混合物中の賦形剤と多糖類の含有量によって決定される。賦形剤としては、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化マグネシウムなど、その真比重が２ｇ／ｍｌ以上であるものが使用できる。
【００１２】
薬学的混合物をカプセル容器に充填する際に、混合物を緻密に充填することのできるボッシュ社製型式ＧＫＦ４００カプセル充填機、またはエランコ社製型式リクヒル８０カプセル充填機を使用すると、後述の実施例に示すように、充填前の全薬学的混合物の見掛け比重が０．６５ｇ／ｍｌ〜０．８ｇ／ｍｌ未満であっても、充填後のカプセル剤の見掛け比重を０．８ｇ／ｍｌ以上とすることができる。従って、本発明に於ける薬学的混合物の充填前の見掛け比重は０．６５ｇ／ｍｌ以上あればよく、高比重賦形剤の含有量は、少なくとも全薬学的混合物の１２．５重量％であればよい。
【００１３】
本発明で使用できる多糖類としてはバレイショ澱粉、トウモロコシ澱粉、アビセルなどが挙げられるが、薬学的混合物の造粒性などの扱い易さの観点から、バレイショ澱粉、トウモロコシ澱粉の使用が最も好ましい。この多糖類の含有量は、全薬学的混合物の少なくとも２．５重量％以上、好ましくは１０重量％以上であることが必要である。特に多糖類としてバレイショ澱粉またはトウモロコシ澱粉を選択した場合は、８重量％以上であることが望ましい。
本発明における望ましい含有量としては、それぞれカプセルへの充填前の全薬学的混合物に対して多糖類が２．５〜３０重量％、高比重賦形剤が１２．５〜５０重量％である。これにより、カプセルへの充填前の薬学的混合物の見掛け比重は０．６５ｇ／ｍｌ〜０．８５ｇ／ｍｌが確保できる。この薬学的混合物を、ボッシュ社製型式ＧＫＦ４００カプセル充填機またはエランコ社製型式リクヒル８０カプセル充填機で充填すると、充填後の見掛け比重が０．８ｇ／ｍｌ〜１．００ｇ／ｍｌである、ビタミン類や酵素類の安定性の良好なカプセル剤を調製することができる。
【００１４】
本発明で使用されるカプセル容器は、経口的に服用できるものであればいずれでもよいが、内容積や服用感（大きさ）、必要個数などから、内容積が０．５ｍｌである１号カプセルが最も望ましい。１号カプセルに見かけ比重が０．８ｇ／ｍｌとなるよう薬学的混合物を充填すると、１カプセルに４ｍｇのコデイン類を含ませることができ、従って１日６カプセルの服用でコデイン類の最大分量２４ｍｇを得ることができる。
【００１５】
本発明のカプセル剤は総合感冒剤として特に有用である。その場合に使用可能な感冒剤配合薬成分としては、例として以下のような薬物が挙げられる。
【００１６】
鎮咳薬：
（コデイン類以外に）臭化水素酸デキストロメトルファン、ジブナ−トナトリウム、クエン酸カルベタペンタン、塩酸クロペラスチン、塩酸アロクラミド、ノスカピンなど
気管支拡張薬：
塩酸メチルエフェドリン、塩酸トリメトキノ−ル、塩酸フェニルプロパノ−ルアミン、塩酸メトキシフェナミンなど
去痰薬：
グヤアコ−ルスルホン酸カリウム、塩酸ブロムヘキシン、グアイフェネシンなど
消炎酵素：
（塩化）リゾチ−ム、セラチオペプチダ−ゼなど
ビタミン類：
ビタミンＡ、Ｂ群、Ｃ、Ｄ群、Ｅおよびそれらの誘導体
消炎鎮痛薬：
アセトアミノフェン、イブプロフェン、エテンザミドなど
抗ヒスタミン薬：
塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロルフェニラミンなど
これらの中から、最も適当な薬物を組み合わせることによって感冒剤を調製することができる。
【００１７】
【発明の効果】
本発明によって得られるカプセル剤は、不安定な薬物をコ−ティングしたり、または別顆粒に調製するといった工程を経ずに、極めて容易に感冒剤として有効なビタミン類や消炎酵素類を安定に保持し、かつコデイン類の一日最大分量を従来のカプセル剤よりも少ない服用量で摂取することのできる、などの有用性を有している。
【００１８】
【実施例】
以下に実施例を挙げてさらに詳述する。
【００１９】
実施例１
（処方）
アセトアミノフェン                    ９００ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                  ２４ｍｇ
ＤＬ−塩酸メチルエフェドリン            ６０ｍｇ
無水カフェイン                          ７５ｍｇ
Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン          ７．５ｍｇ
塩酸ブロムヘキシン                      １２ｍｇ
塩化リゾチ−ム                          ６０ｍｇ
ビスイブチアミン                        ２４ｍｇ
リン酸水素カルシウム                  ５１０．５ｍｇ
バレイショデンプン                    ７００ｍｇ
軽質無水ケイ酸                          １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １２ｍｇ
（製造法）
上記処方の混合物を練合して顆粒剤を調製した。本顆粒剤の見掛け比重は０．７ｇ／ｍｌであった。この薬学的混合物をボッシュ社製型式ＧＫＦ４００カプセル充填機を用いて６個の１号カプセル容器に均等に充填して、見掛け比重が０．８ｇ／ｍｌである６個の１号カプセル剤を得た。１カプセル当たりに含まれるリン酸ジヒドロコデインは４ｍｇである。
【００２０】
実施例２
（処方）
イブプロフェン                        ４５０ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                  ２４ｍｇ
ＤＬ−塩酸メチルエフェドリン            ６０ｍｇ
無水カフェイン                          ７５ｍｇ
Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン          ７．５ｍｇ
塩酸ブロムヘキシン                      １２ｍｇ
塩化リゾチ−ム                          ６０ｍｇ
硝酸チアミン                            ２４ｍｇ
結晶セルロ−ス                        ７６０．５ｍｇ
リン酸水素カルシウム                  ８００ｍｇ
バレイショデンプン                    ７００ｍｇ
軽質無水ケイ酸                          １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １２ｍｇ
（製造法）
上記処方の混合物を練合して顆粒剤を調製した。本顆粒剤の見掛け比重は０．８５ｇ／ｍｌであった。この薬学的混合物をボッシュ社製型式ＧＫＦ４００カプセル充填機を用いて６個の１号カプセル容器に均等に充填して、見掛け比重が１．０ｇ／ｍｌである６個の１号カプセル剤を得た。１カプセル当たりに含まれるリン酸ジヒドロコデインは４ｍｇである。
【００２１】
試験例１
実施例１に準じて調製されたカプセル剤中のビタミン類及び酵素類の安定性を経時的に調べた。
【００２２】
実施例１中のバレイショ澱粉を、リン酸水素カルシウムに、リン酸水素カルシウムとバレイショ澱粉の混合物に、結晶セルロ−スに、それぞれ置き換えたカプセル剤を調製し、これらのカプセル剤中におけるビタミン類及び酵素類の安定性の経時変化を表１及び２に表した。
【００２３】
表から明らかなように、バレイショ澱粉によってビタミン類及び酵素類は経時的に安定に保たれていることがわかる。
【００２４】
【表１】
0003653747.tif 000002
【００２５】
実施例１に準じて、バレイショ澱粉を表上段に示した配合に置き換えた薬学的混合物を調製した。表中の数値は、各薬学的混合物に含まれるビスイブチアミン量を１００％（１カプセル当たり４ｍｇ）としたときの、該薬学的混合物をカプセルに充填した直後、及び該カプセル剤を４０度、湿度７５％の条件で、一ヶ月、三ヶ月、六ヶ月保存した後の、それぞれの実測ビスイブチアミン残存量を％で示したものである。多糖類を含まないカプセル剤に比べ、ビスイブチアミンの保存安定性は、澱粉またはアビセルの添加によって著しく向上していることが分かる。
【００２６】
【表２】
0003653747.tif 000003
【００２７】
実施例１に準じて、バレイショ澱粉を表上段に示した配合に置き換えた薬学的混合物を調製した。表中の数値は、各薬学的混合物に含まれる塩化リゾチ−ムの酵素活性値を１００％（１カプセル当たり）としたときの、該薬学的混合物をカプセルに充填した直後、及び該カプセル剤を４０度、湿度７５％の条件で、一ヶ月、三ヶ月、六ヶ月保存した後の、それぞれの塩化リゾチ−ムの実測残存酵素活性値を％で示したものである。多糖類を含まないカプセル剤に比べ、塩化リゾチ−ムの保存安定性は、澱粉またはアビセルの添加によって著しく向上していることが分かる。