(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホモセリンから出発して、Ｌ−メチオニン、Ｄ−メチオニン又はＬ−及びＤ−メチオニンの混合物を製造する方法において、下記式Ｉ
【化１】
0005383203.tif 000027
のＬ−ホモセリン、Ｄ−ホモセリン又はＬ−及びＤ−ホモセリンの相応する混合物を、化学的変換によりメチオニンに変え、その際中間段階Ｎ−カルバモイルホモセリン、４−（２−ブロムエチル）−ヒダントイン及び４−（２−メチルチオエチル）−ヒダントインを経由せず、Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンの前記化学的変換をＭｅＳＨを用いて行うことを特徴とする、ホモセリンからのメチオニンの製法。
【請求項２】
酸性触媒の存在で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｐｋａ≦３を有するブレンステッド酸から成る群から選択した酸性触媒を使用することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ルイス酸−触媒を使用することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
（ＷＯ３−及びＣｓ２Ｏ）含有酸化アルミニウム、ゼオライト及びモンモリロナイトの群から成る不均一系酸性触媒を使用することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
反応を溶液及び／又は懸濁液中で水及び／又は有機溶剤の存在で実施することを特徴とする、請求項２から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンの化学的変換を、第１工程でホモセリンのＣ４−原子で脱離基Ｙを導入することによって式ＩＩ
【化２】
0005383203.tif 000028
［式中、Ｙはハロゲン（＝塩素、臭素又は沃素）、スルホニルオキシ（＝ｐＴｓＯ、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３、Ｈ３ＣＳＯ３、Ｈ５Ｃ２ＳＯ３又はＣＦ３ＳＯ２）、スルフェート（ＯＳＯ３Ｈ）又はホスフェート（ＯＰＯ３Ｈ）を表す］の化合物を製造し、これを次いで第２工程でＭｅＳＨと反応させてＬ−メチオニン、Ｄ−メチオニン又はＬ−及びＤ−メチオニンの相応する混合物にすることで実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
脱離基Ｙを導入するために、Ｙ＝ハロゲンの場合に、第１工程で相応してＰＣｌ５、ＰＣｌ３、ＢＢｒ３、ＰＩ３、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２又はＳＯＢｒ２を使用することを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
脱離基Ｙを導入するために、Ｙ＝スルホニルオキシの場合に、第１工程で相応してｐ−ＴｓＣｌ、Ｃ６Ｈ５ＳＯ２Ｃｌ、Ｈ３ＣＳＯ２Ｃｌ、Ｈ５Ｃ２ＳＯ２Ｃｌ又はＣＦ３ＳＯ２Ｃｌを使用することを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
脱離基Ｙを導入するために、Ｙ＝スルフェートの場合に、第１工程で相応してＳＯ３、Ｈ２ＳＯ４又はオレウムを使用することを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物とＭｅＳＨとの反応を塩基性又は酸性触媒の存在で行うことを特徴とする、請求項７から１０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
反応を有機溶剤及び／又は水の存在で行うことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンの化学的変換を、第１工程で酸性触媒による環化によって式ＩＩＩの相応する２−アミノ−４−ブチロラクトン又はその塩（式ＩＶ）
【化３】
0005383203.tif 000029
［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ４、（ＳＯ４）１／２、Ｈ２ＰＯ４、（ＨＰＯ４）１／２、（ＰＯ４）１／３又はＲ’−ＳＯ３（Ｒ’＝メチル、エチル、フェニル、トシル）を表す］を製造し、次いでこれを第２工程でＭｅＳＨと反応させてＬ−メチオニン、Ｄ−メチオニン又はＬ−及びＤ−メチオニンの相応する混合物にすることで実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ｐｋａ≦３を有するブレンステッド酸から成る群から選択した酸性触媒を使用することを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
（ＷＯ３−及びＣｓ２Ｏ）含有酸化アルミニウム、ゼオライト及びモンモリロナイトの群から成る不均一系酸性触媒を使用することを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ルイス酸−触媒を使用することを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンの化学的変換を、下記の工程：
（ａ）アシル化剤を用いる式Ｖ
【化４】
0005383203.tif 000030
［式中、Ｒ＝水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、モノ−、ジ−又はトリハロゲンアルキル（ハロゲン＝Ｆ又はＣｌ）、ベンジルオキシカルボニル又はＣ１−〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニルを表す］のＮ−アシル−Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンへのＮ−アシル化、
（ｂ）工程（ａ）で得たＮ−アシル−ホモセリンＶのＭｅＳＨとの塩基性又は酸性触媒の存在における式ＶＩ
【化５】
0005383203.tif 000031
のＮ−アシル−メチオニンへの反応、
（ｃ）工程（ｂ）で得たＮ−アシル−Ｌ−及び／又はＤ−メチオニンの相応するメチオニンへの加水分解
を実施することで行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ａ）で一般式Ｒ−ＣＯ−Ｘ１のアシル化剤を使用し、その際Ｘ１＝Ｒ１ＣＯＯ、ＯＲ２（Ｒ２＝メチル又はエチル）、Ｃｌ、Ｂｒであってよく、Ｒ及びＲ１は同一又は異なるものであってよく、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、モノ−、ジ−又はトリハロゲンアルキル（ハロゲン＝Ｆ又はＣｌ）、ベンジルオキシカルボニル又はＣ１−〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニルを表すことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）で塩基性触媒として、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン又はアルカリ−又はアルカリ土類金属の酢酸塩、炭酸塩又は炭酸水素塩を使用し、その際アルカリはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムを表し、アルカリ土類はマグネシウム、カルシウム又はバリウムを表すことを特徴とする、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｂ）で酸性触媒として、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、アルカリＨＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、アルカリＨ２ＰＯ４（その際アルカリはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムを表す）、ポリ燐酸、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルスルホン酸、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又はテトラフルオロエチレン及びペルフルオロル−３，６−ジオキソ−４−メチル−７−オクテン−スルホン酸から成るコポリマーを使用することを特徴とする、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンの化学的変換を、下記の工程：
（ａ）アシル化剤を用いる式Ｖ
【化６】
0005383203.tif 000032
［式中、Ｒは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、モノ−、ジ−又はトリハロゲンアルキル（ハロゲン＝Ｆ又はＣｌ）、ベンジルオキシカルボニル又はＣ１−〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニルを表す］のＮ−アシル−Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンへのＮ−アシル化、
（ｂ）工程（ａ）で得た化合物ＶのＣ４−原子における脱離基Ｙの導入による式ＶＩ
【化７】
0005383203.tif 000033
［式中、Ｙはハロゲン（＝塩素、臭素又は沃素）、スルホニルオキシ（＝ｐＴｓＯ、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３、Ｈ３ＣＳＯ３又はＨ５Ｃ２ＳＯ３）、スルフェート（ＯＳＯ３Ｈ）又はホスフェート（ＯＰＯ３Ｈ）を表す］の化合物への変換、
（ｃ）工程（ｂ）で得た化合物ＶＩのＭｅＳＨとの塩基性又は酸性触媒の存在における式ＶＩＩ
【化８】
0005383203.tif 000034
のＮ−アシル−Ｌ−メチオニン、Ｎ−アシル−Ｄ−メチオニン又はＮ−アシル−Ｌ−及び／又はＤ−メチオニンの相応する混合物への反応、
（ｄ）工程（ｃ）で得たＮ−アシル−Ｌ−及び／又はＤ−メチオニンＶＩＩのＬ−及び／又はＤ−メチオニンへの加水分解
を実施するようにして行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
工程（ａ）で、一般式Ｒ−ＣＯ−Ｘ１のアシル化剤を使用するが、その際Ｘ１＝Ｒ１ＣＯＯ、ＯＲ２（Ｒ２＝メチル又はエチル）、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｒ及びＲ１は同一又は異なるものであってよく、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、モノ−、ジ−又はトリハロゲンアルキル（ハロゲン＝Ｆ又はＣｌ）、ベンジルオキシカルボニル又はＣ１−〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニルを表すことを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
脱離基Ｙを導入するために、Ｙ＝ハロゲンの場合に、第１工程で相応してＰＣｌ３、ＢＢｒ３、ＰＩ３、ＳＯＣｌ２又はＳＯＢｒ２を使用することを特徴とする、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
脱離基Ｙを導入するために、第１工程で、Ｙ＝スルホニルオキシの場合には、相応してｐ−ＴｓＣｌ、Ｃ６Ｈ５ＳＯ２Ｃｌ、Ｈ３ＣＳＯ２Ｃｌ、Ｈ５Ｃ２ＳＯ２Ｃｌ又はＣＦ３ＳＯ２Ｃｌを、Ｙ＝スルフェート（ＯＳＯ３Ｈ）の場合には、ＳＯ３、Ｈ２ＳＯ４又はオレウムを、Ｙ＝ホスフェート（ＯＰＯ３Ｈ）の場合には、ポリ燐酸を使用することを特徴とする、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｃ）で塩基性触媒として、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン又はアルカリ−又はアルカリ土類金属の酢酸塩、炭酸塩又は炭酸水素塩を使用し、その際アルカリはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムを表し、アルカリ土類はマグネシウム、カルシウム又はバリウムを表すことを特徴とする、請求項２１から２４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
工程（ｃ）で酸性触媒として、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、アルカリＨＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、アルカリＨ２ＰＯ４（その際アルカリはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムを表す）、ポリ燐酸、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルスルホン酸、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又はテトラフルオロエチレン及びペルフルオロ−３，６−ジオキソ−４−メチル−７−オクテン−スルホン酸から成るコポリマーを使用することを特徴とする、請求項２１から２４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンの化学的変換を、下記の工程：
（ａ）アシル化剤を用いる式ＶＩＩＩ
【化９】
0005383203.tif 000035
［式中、Ｒは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、モノ−、ジ−又はトリハロゲンアルキル（ハロゲン＝Ｆ又はＣｌ）、ベンジルオキシカルボニル又はＣ１−〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニルを表す］のＮ−アシル−Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンラクトンへのＮ−アシル化及び閉環、
（ｂ）工程（ａ）で得たＮ−アシル−ホモセリンラクトンのＭｅＳＨとの塩基性又は酸性触媒の存在における式ＶＩＩ
【化１０】
0005383203.tif 000036
のＮ−アシル−メチオニンへの反応、
（ｃ）工程（ｂ）で得たＮ−アシル−メチオニンの温度＞９５℃におけるメチオニンへの加水分解
を実施することで行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
工程（ａ）で、一般式Ｒ−ＣＯ−Ｘ１のアシル化剤を使用し、その際Ｘ１＝Ｒ１ＣＯＯ、ＯＲ２（Ｒ２＝メチル又はエチル）、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｒ及びＲ１は同一又は異なるものであってよく、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、モノ−、ジ−又はトリハロゲンアルキル（ハロゲン＝Ｆ又はＣｌ）、ベンジルオキシカルボニル又はＣ１−〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニルを表すことを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
工程（ａ）で溶剤として、カルボン酸ＲＣＯＯＨ又はＲ１ＣＯＯＨ（その際、Ｒ又はＲ１は前記したものを表す）を、場合により、Ｃ３−〜Ｃ６−ケトン、Ｃ４−〜Ｃ１０−カルボン酸エステル、Ｃ３−〜Ｃ６−カルボン酸アミド、Ｃ６−〜Ｃ１０−芳香族物質及びＣ３−〜Ｃ７−環状カーボネートから成る群からのその他の補助溶剤の存在で使用することを特徴とする、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
工程（ａ）で、ピリジン誘導体又はカルボニルジイミダゾールを触媒として使用することを特徴とする、請求項２７から２９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
工程（ｂ）で、Ｃ原子最高４８個を有するテトラアルキルアンモニウムヒドロキシド、アルカリ−又はアルカリ土類金属水酸化物、−炭酸塩、−炭酸水素塩、−酢酸塩（その際、アルカリはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムを表し、アルカリ土類はマグネシウム、カルシウム又はバリウムを表す）、Ｃ原子最高３６個及びＮ原子１〜４個を有する第３アミン、テトラ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−グアニジン、二環式アミン及び強アルカリ性イオン交換体樹脂並びにピリジンから成る群から選択した塩基性触媒を使用することを特徴とする、請求項２７から３０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
塩基性触媒として、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ＴＢＤ、ヘキサメチレンテトラアミン、テトラメチルエチレンジアミン又はテトラメチルグアニジンを使用することを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
工程（ｂ）でｐｋａ＜３を有するブレンステッド酸又はルイス酸から成る群から選択した酸性触媒を使用することを特徴とする、請求項２７から３２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
工程（ｂ）の反応を有機溶剤中の溶液及び／又は懸濁液中で実施することを特徴とする、請求項２７から３３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
水及び／又はＣ３−〜Ｃ６−ケトン、直鎖又は枝分れＣ１−〜Ｃ４−アルコール、Ｃ４−〜Ｃ１０−カルボン酸エステル、Ｃ３−〜Ｃ６−カルボン酸アミド、Ｃ６−〜Ｃ１０−芳香族物質及びＣ３−〜Ｃ７−環状カーボネートから成る群から選択した少なくとも１種の低分子有機溶剤を使用することを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
工程（ｃ）の反応を、付加的に酸性、塩基性又はルイス酸−触媒又は酸性及びルイス酸−触媒の組合せの存在で行うことを特徴とする、請求項２８から３５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｌ−配置を有するホモセリンのみを使用することを特徴とする、請求項１から３６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
Ｌ−ホモセリン含有発酵液汁から水分除去によって製造したＬ−ホモセリンを含有する固体生成物を使用することを特徴とする、請求項１から３７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｌ−ホモセリン含有発酵液汁をＬ−ホモセリンを排出する微生物を好適な培養培地で培養することによって製造したことを特徴とする、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
コリネバクテリア又はエシェリヒア属の細菌であることを特徴とする、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物工学的及び化学的工程の組合せによるメチオニンの製法に関する。
【０００２】
特に本発明は、１つ以上の工程でのＬ−ホモセリンの発酵による製造及び次のＬ−メチオニンへの化学的変換に関する。
【０００３】
アミノ酸メチオニンは現在世界中で大量に工業的に製造され、商業的に著しく重要である。
【０００４】
メチオニンは多くの分野で、例えば製薬、健康及びフィットネス製品用に使用される。しかしメチオニンは特に種々の有用動物用の多くの飼料中の飼料添加物として使用され、その際ラセミ体並びにエナンチオマー純粋な形のメチオニンを使用することができる。
【０００５】
工業的規模でメチオニンは、シュトレッカー合成の方法の１つであるブッフラー−ベルクス−反応を経て化学的に製造される。その際、出発物質メチルメルカプトプロピオンアルデヒド（アクロレイン及びメチルメルカプタンから製造）、青酸、アンモニア及び二酸化炭素を反応させて５−（２−メチル−メルカプトエチル）−ヒダントイン（メチオニンヒダントイン）にし、これを次いでアルカリにより加水分解してアルカリ金属メチオニン酸塩にし、次いで酸、例えば硫酸又は炭酸を用いて中和することによってメチオニンを遊離させる。メチオニンを製造するために、その他の種々の方法、例えばアミドカルボニル化反応、蛋白質の加水分解又は発酵を使用することもできる。
【０００６】
メチオニンは工業的に大規模に製造されるので、経済的であるが環境を損なわない方法を提供することが望まれる。
【０００７】
シュトレッカー合成もブッフラー−ベルクス−反応も、有毒な先駆物質青酸及びアクロレインをＣ１−又はＣ３−構成要素として使用するという欠点を有する。青酸はメタン及びアンモニアから高温で製造される。アクロレインはプロパンの部分的酸化によって製造され、これも石油から得られる。メチオニン法は、例えばＥＰ１２５６５７１に詳説されている。アクロレインの製法は例えばＥＰ４１７７２３に詳説されている。両方の方法共、高い技術的費用及び高いエネルギー消費を伴う。
【０００８】
ここ数年の石油価格の上昇によってアクロレインも高騰し続け、それにより構成要素として経済的に魅力がますます減ってきている。更に、青酸もアクロレインもその毒性及びその物理特性のために、安全性及び環境保護の観点から大量取り扱いに際して付随費用が生じる。
【０００９】
メチオニンは化学的合成でＤ−及びＬ−エナンチオマーから成るラセミ体混合物として生じる。このラセミ体は直接飼料添加物として使用することができる。それは、生体内条件下で非天然Ｄ−エナンチオマーが天然Ｌ−エナンチオマーに変わる変換機構が存在するからである。しかしこの変換はメチオニンの損失と結びつき、従って同量の純粋なＬ−エナンチオマーと比してバイオ効率の損失ももたらす。また、同じ効果を得るために、Ｌ−メチオニンと比してより多くのラセミ体のＤ，Ｌ−メチオニンが必要である。
【００１０】
従って、できる限り経済的に有利でかつ環境に優しい安全なメチオニンの製法を提供することが求められている。特に、エナンチオマー高濃度のＬ−メチオニン、極めて特に有利にはできる限りエナンチオマー純粋なＬ−メチオニンの、工業的規模で実施可能である製法を提供することが求められていた。
【００１１】
例えばＷＯ０４／０２４９３３に記載されているような微生物を用いるＬ−メチオニンの製造に基づく従来の方法は、達成される収率が比較的僅かであるという欠点を有する。これは、特に微生物Ｌ−メチオニン生合成の厳密に組織され制御された網状物、メチオニンの細胞から発酵液汁中への排出及び硫酸塩の硫化水素への還元に際しての多大なエネルギーを消費する８電子工程の問題に原因を帰する。他方においてはメチオニンの水又は水性発酵液汁中の限定的な溶解性によって、メチオニンが発酵で高い生合成効率の際に沈殿し、従って精製が困難になる。費用のかかる精製は、相当な廃棄流を生じさせ、その除去には高い費用がかかる結果となる。
【００１２】
ＷＯ０５／０５９１５５には確かに、発酵液汁からのＬ−メチオニンの改良された単離方法が記載されている。しかしこの改良は、発酵液汁中のＬ−メチオニンの加熱及び溶解、特定温度でのバイオマスの濾過及び濾過したメチオニン含有バイオマスの後処理、母液の蒸発、冷却、母液からのＬ−メチオニンの晶出、濾過、洗浄及び乾燥及び母液の還流を含む比較的複雑な一連の工程の代償によって達成されるものであり、２つの異なる製造流、即ち低濃縮及び高濃縮Ｌ−メチオニン−生成物が生じることになる。この２つの異なるメチオニン−品質が否応なく生じることは、また更なる費用を意味し、更にマーケティングの観点から望ましくない。
【００１３】
前記問題は最終的には純粋な発酵によるＬ−メチオニン法で、工業的に既に多年にわたって使用されてきた例えばＬ−リジンの発酵による製法に比べて全収率が低くなり及び／又はＬ−メチオニンの発酵による製造で相当して費用がかさむ結果となる。
【００１４】
公知技術の欠点を背景に、公知方法の前記で詳説した欠点を克服するメチオニンの方法を提供することが特に課題であった。この方法は、できる限りその他の入手可能な、発酵により製造可能な先駆物質から出発し、できる限り簡単な方法でかつ前記の危険な化学薬品を使用しないで、Ｌ−、Ｄ−又はＤ，Ｌ−メチオニン、有利にはＬ−メチオニンを生じさせ、その際、特にメチオニン用の慣用の化学的方法並びに直接生物工学的製法の欠点を克服するものでなければならない。
【００１５】
もう一つの課題は、少なくとも部分的に天然又は再生可能な原料から出発して実施することができる製法を提供することであった。
【００１６】
第３の課題は、Ｌ−メチオニンを好適な量及び純度で製造することができる工業的に難なく実施可能な方法を提供することであった。
【００１７】
この課題並びに本明細書中に詳説した内容から容易に誘導可能であるか又は結論することができる、明示記載はしてないその他の課題は、その他の供給可能な発酵によりより良好に製造可能なアミノ酸から出発して、これを次いで好適な化学的変換を経て前記の危険な化学薬品を使用せずにＬ−、Ｄ−又はＤ，Ｌ−メチオニン、しかし特にはＬ−メチオニンに変えることによって解決される。従って慣用のメチオニン用の化学的製造方法の欠点並びに慣用のＬ−メチオニン用の直接的発酵による製造法の欠点も克服される。メチオニンと反対に高い水溶性を有し、発酵による方法を経て入手可能であるアミノ酸ホモセリンが本発明により好適であると実証された。
【００１８】
Ｄ，Ｌ−ホモセリンが合成中間生成物として生じる、Ｌｉｖａｋ、Ｂｒｉｔｔｏｎ、ＶａｎｄｅｒＷｅｅｌｅ及びＭｕｒｒａｙにより記載された方法（"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｄｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ"、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、（１９４５）、６７、２２１８−２０）は、先ずＤ，Ｌ−２−アミノ−４−ブチロラクトンから出発し、これはＤ，Ｌ−ホモセリン、Ｎ−カルバモイルホモセリン、４−（２−ブロムメチル）−ヒダントイン及び４−（２−メチルチオエチル）−ヒダントインを経て、最後にＤ，Ｌ−メチオニンが生じる：
【化１】
0005383203.tif 000002
【００１９】
ジューテロ化ホモセリン誘導体ＨＯ−ＣＨＤ−ＣＨ２−ＣＨ（ＨＮＣＯＯｔＢｕ）ＣＯＯｔＢｕ又はＨ３ＣＣ６Ｈ４ＳＯ２Ｏ−ＣＨＤ−ＣＨ２−ＣＨ（ＨＮＣＯＯｔＢｕ）ＣＯＯｔＢｕ（ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ．−ブチル）は、Ｓｏｎ及びＷｏｏｄａｒｄ（"Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｉｏｄｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｔｏ  Ｌ−ｈｏｍｏｓｅｒｉｎｅ  ｌａｃｔｏｎｅ"、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９８９）、１１１（４）、１３６３−７）によれば４−位でジューテロ化された相応するＬ−ホモセリンの先駆物質として使用される。相応する非ジューテロ化化合物ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＨＮＣＯＯｔＢｕ）ＣＯＯｔＢｕ又はＨ３ＣＣ６Ｈ４ＳＯ２Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＨＮＣＯＯｔＢｕ）ＣＯＯｔＢｕは、ホモセリンへの途中では記載されていなかった。
【００２０】
下記化合物３，６−ジ（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジケトピペラジン、３，６−ジ（２−クロロエチル）−２，５−ジケトピペラジン又は３，６−ジ（２−メチルチオエチル）−２，５−ジケトピペラジンは、化学的中間段階であり、これはＵＳ２３９７６２８によればＤ，Ｌ−メチオニンへの途中で生じるが、もちろんホモセリンから出発するのではなく、２−アセチル−４−ブチロラクトンから出発する：
【化２】
0005383203.tif 000003
【００２１】
付加的にＤ，Ｌ−メチオニンのその他の製法があるが、これはＳｎｙｄｅｒ、Ａｎｄｒｅｅｎ、Ｊｏｈｎ、Ｃａｎｎｏｎ及びＰｅｔｅｒｓ（"Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｄｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ"、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９４２）、６４、２０８２−４）により同じくホモセリンから出発するのではなく、例えば２−アセチル−４−ブチロラクトンから出発して、２−アミノ−４−ブチロラクトン又は相応する保護された２−アミノ−４−ブチロラクトンを経由する。
【００２２】
Ｐｌｉｅｎｉｎｇｅｒによる合成は、２−アミノ−４−ブチロラクトンから出発する（"Ｄｉｅ  Ａｕｆｓｐａｌｔｕｎｇ  ｄｅｓ  γ−Ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｓ  ｕｎｄ    α−Ａｍｉｎｏ−γ−ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｓ  ｍｉｔ  Ｎａｔｒｉｕｍｍｅｔｈｙｌｍｅｒｃａｐｔｉｄ  ｂｚｗ．−ｓｅｌｅｎｉｄ．Ｅｉｎｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｄｅｓ  Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｓ"、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９５０）、８３、２６５−８）。
【００２３】
下記化合物３，６−ジ（２−ビニル）−２，５−ジケトピペラジン又は３，６−ジ（２−ブロムエチル）−２，５−ジケトピペラジンは、同じく化学的先駆物質であり、
【化３】
0005383203.tif 000004
これは、Ｓｎｙｄｅｒ及びＣｈｉｄｄｉｘ（"Ｎｏｎ−Ｍａｒｋｏｖｎｉｋｏｖ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ３，６−ｄｉｖｉｎｙｌ−２，５−ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ"、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９４４）、６６  １００２−４）によれば、Ｄ，Ｌ−メチオニンへの途中で生じる。しかしここでもホモセリンは使用されない。
【００２４】
前記課題は特に、特許請求項１に記載の方法により解決される。本発明による方法の有利な実施態様及び変更態様は、請求項１による従属請求項で保護されるものである。
【００２５】
Ｌ−メチオニン、Ｄ−メチオニン又はＬ−及びＤ−メチオニンの任意の混合物を製造するために、ホモセリンから出発し、下記式Ｉ
【化４】
0005383203.tif 000005
のＬ−ホモセリン、Ｄ−ホモセリン又はＬ−及びＤ−ホモセリンの相応する混合物を化学的変換によりメチオニンに変え、その際中間段階Ｎ−カルバモイルホモセリン、４−（２−ブロムエチル）−ヒダントイン及び４−（２−メチルチオエチル）−ヒダントイン（式Ａ−Ｃ）
【化５】
0005383203.tif 000006
を経由しない方法を使用することによって、前記の純粋な化学的又は直接生物工学的方法の欠点を克服することができる。
【００２６】
これらの欠点は特に使用するＬ−ホモセリンが発酵を経て製造されたものである場合に克服される。Ｌ−ホモセリンが微生物、特に腸内細菌科の細菌又はコリネ形細菌の発酵によって製造することができ、その際、炭素源、例えば蔗糖、グルコース、フルクトース及びグリセリン又はそれから成る混合物及び慣用の窒素源、例えばアンモニアを使用することは既に公知である。
【００２７】
腸内細菌、特に大腸菌を使用するＬ−ホモセリンの微生物による製造の例は、ＵＳ６３０３３４８、ＵＳ６８８７６９１又はＵＳ６９６０４５５又はＥＰ１２１７０７6Ａ１に記載されている。
【００２８】
コリネ形細菌、特にＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｌｕｔａｍｉｃｕｍを使用するＬ−ホモセリンの微生物による製造の例は、ＵＳ３１８９５２６又はＵＳ３５９８７０１に記載されている。
【００２９】
発酵により得たＬ−ホモセリンを使用することによって、前記の比較的危険な原料アクロレイン及び青酸を回避することができる。
【００３０】
しかし、発酵により得たＬ−ホモセリンを典型的な化学的方法で製造したラセミ体のＤ，Ｌ−ホモセリンと混合し、相応して得たＤ−及びＬ−ホモセリンから成る混合物を化学的変換用に使用し、それから終わりにＤ−及びＬ−メチオニンから成る相応する混合物を生じることも有利である。これは特に、Ｄ−／Ｌ−ホモセリンをＤ−／Ｌ−ホモセリン製造の化学的製造工程の残余物質として使用すべきである場合に有利である。純粋なＤ−ホモセリンを使用することもできる。これは特に、Ｄ−ホモセリンをＤ−／Ｌ−ホモセリンのラセミ体分割からの残余物質として使用すべきである場合に有利である。しかし純粋なＤ−ホモセリンの使用は通常、目的とするＤ−メチオニンを製造すべきである場合にのみ有利である。
【００３１】
これに対して発酵により得たＬ−ホモセリンを使用することによって、しかもＬ−配置を損なわない化学的方法工程の本発明による使用に際して、直接Ｌ−メチオニンを得ることができる。専らＬ−ホモセリンを使用する場合には、最終的に純粋なＬ−メチオニンが得られ、これは製薬及び食品に使用するために直接使用することができ、動物飼育においても慣用のＤ，Ｌ−メチオニンに比して高いバイオ効率によって優れている。本発明による方法のこの態様は通常非常に有利である。
【００３２】
有利な方法の１つでは、Ｌ−ホモセリン含有発酵液汁から水分除去によって製造したＬ−ホモセリン含有固体生成物を使用する。これは、発酵の副産物をＬ−メチオニンの段階で最後の精製工程で先ず除去することができ、従って精製費用を節約することができるという利点を有する。場合により発酵の副産物及び／又は随伴物質が次の反応を妨げないか又はむしろ最終生成物中で必要である場合には、これらが最終生成物中に残留してもよい。これは特に、これら自体が栄養学的に有用であり、Ｌ−メチオニンを飼料製造用に使用する場合がそうである。このような栄養学的に有用な化合物には、例えばその他のアミノ酸又は蛋白質が該当する。
【００３３】
従ってＬ−メチオニン及びＬ−ホモセリンの発酵による製造の副産物及び／又は随伴物質から成る混合生成物も本発明の目的である。
【００３４】
Ｌ−ホモセリン含有発酵液汁は有利には、Ｌ−ホモセリンを排出する微生物を好適な培養培地で培養することによって製造する。
【００３５】
微生物としては、有利には細菌、特にはコリネバクテリア又はエシェリヒア属の細菌を使用する。
【００３６】
更に発酵液汁中のＬ−ホモセリンの濃度が少なくとも１ｇ／ｌであるのが有利であると実証された。
【００３７】
意外にも、Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンの化学的変換を直接メチルメルカプタン（ＭｅＳＨ）を用いて場合により酸性触媒の存在で実施することができることを見出した。これは、唯一の化学工程が直接最終生成物Ｌ−メチオニンを生じるという利点を有する。その際メチルメチカプタンを大過剰に使用し、未使用のメチルメルカプタンを次いで容易に分離し、再生することができる。それはアミノ酸とは反対に室温で気体の化合物であるからである。
【００３８】
その際、１〜１００、有利には１〜５０モル当量のＭｅＳＨを使用するのが有利であると実証された。
【００３９】
反応を促進し、収率を高めるために、ｐｋａ≦３を有するブレンステッド酸から成る群から選択した酸性触媒を使用することも有利であると判明した。
【００４０】
このような酸は、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、アルカリＨＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、アルカリＨ２ＰＯ４（その際アルカリはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムを表す）、ポリ燐酸、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルスルホン酸、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又はテトラフルオロエチレン及びペルフルオロ−３，６−ジオキソ−４−メチル−７−オクテン−スルホン酸から成るコポリマー（Ｎａｆｉｏｎ（登録商標））である。固体触媒としてＮａｆｉｏｎは特に、反応後に反応混合物から容易に分離し、再生することができるという利点を有する。
【００４１】
同じくルイス酸−触媒を使用する場合も有利である。ここで、特に、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＢＦ３＊ＯＥｔ２、ＳｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３の群から選択した少なくとも１種の低分子ルイス酸を有するルイス酸触媒が挙げられる。
【００４２】
ここで特に良好に回収することができる強酸性イオン交換体、特に場合により置換された、例えばジビニルベンゼンで、架橋されたポリスチレンスルホン酸樹脂も有利であると実証された。
【００４３】
しかし、ゼオライト、モンモリロナイト及び（ＷＯ３−及びＣｓ２Ｏ）含有酸化アルミニウムの群から成る不均一系酸性触媒も本発明により使用することができる。前記酸化アルミニウムでは、ＷＯ３−含量５〜１５％及びＣｓ２Ｏ含量５〜１５％を有するものが有利である。
【００４４】
有利には反応を溶液及び／又は懸濁液中で水及び／又は有機溶剤の存在で実施する。反応を水の存在で実施する場合には、Ｌ−ホモセリンを含有する、場合により固体含分不含の水性発酵溶液から直接出発するのが有利である。それは、その場合にはその他の後処理工程を有利にも省略することができるからである。しかし水分含有の粗−Ｌ−ホモセリンも相応して有利に使用することができる。
【００４５】
例えば、本発明により水及び／又はＣ３−〜Ｃ６−ケトン、有利にはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）又はアセトン、直鎖又は枝分れＣ１−〜Ｃ４−アルコール、Ｃ４−〜Ｃ１０−カルボン酸エステル、有利には酢酸エチルエステル又は−ブチルエステル、Ｃ３−〜Ｃ６−カルボン酸アミド、有利にはＤＭＦ又はジメチルアセトアミド、Ｃ６−〜Ｃ１０−芳香族物質、有利にはトルエン及びＣ３−〜Ｃ７−環状カーボネート、有利にはエチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネートの群から選択した低分子有機溶剤を使用することができる。しかしメチルメルカプタンを、相応して過剰に使用して、溶剤又は少なくとも補助溶剤として使用することもできる。
【００４６】
本発明のもう一つの有利な態様によれば、Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンのメチオニンへの化学的変換方法を、第１工程でホモセリンのＣ４−原子に脱離基Ｙを導入することによって式ＩＩ
【化６】
0005383203.tif 000007
［式中、Ｙはハロゲン（＝塩素、臭素又は沃素）、スルホニルオキシ（＝ｐ−トルエンスルホニルオキシ［ｐＴｓＯ］、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３、Ｈ３ＣＳＯ３、Ｈ５Ｃ２ＳＯ３又はＣＦ３ＳＯ２）、スルフェート（ＯＳＯ３Ｈ）又はホスフェート（ＯＰＯ３Ｈ）を表す］の化合物を製造し、次いで化合物ＩＩを第２工程でＭｅＳＨと反応させてＬ−メチオニン、Ｄ−メチオニン又はＬ−及びＤ−メチオニンの相応する混合物にすることで実施することができる。
【００４７】
脱離基Ｙの導入は、Ｙ＝ハロゲンの場合に、第１工程で相応してホモセリンをＰＣｌ５、ＰＣｌ３、ＢＢｒ３、ＰＩ３、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２又はＳＯＢｒ２と反応させることによって有利に行うことができる。
【００４８】
Ｙ＝スルホニルオキシの場合には、脱離基Ｙの導入は、第１工程で相応してかつ有利に、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（ｐ−ＴｓＣｌ）、Ｃ６Ｈ５ＳＯ２Ｃｌ、Ｈ３ＣＳＯ２Ｃｌ、Ｈ５Ｃ２ＳＯ２Ｃｌ又はＣＦ３ＳＯ２Ｃｌと反応させることによって有利に行うことができる。
【００４９】
これに対してＹ＝スルフェートの場合には、脱離基Ｙを導入するために第１工程で例えば相応してＳＯ３、Ｈ２ＳＯ４又はオレウムを使用し、Ｙ＝ホスフェートの場合には、有利にはＹを導入するためにポリ燐酸を使用する。
【００５０】
４位に相応する脱離基Ｙを導入することによるホモセリンの活性化後に、次の工程でＭｅ−Ｓ−基をＹの置換によって特に容易に導入することができる。
【００５１】
この置換は、有利には式ＩＩの化合物をＭｅＳＨと塩基性又は酸性触媒の存在で反応させることによって行われる。
【００５２】
塩基性触媒としては、特にＮａＯＨ、ＫＯＨ、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン又はアルカリ−又はアルカリ土類金属の酢酸塩、炭酸塩又は炭酸水素塩が好適であり、その際アルカリはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムを表し、アルカリ土類はマグネシウム、カルシウム又はバリウムを表す。
【００５３】
酸性触媒としては、特にＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、アルカリＨＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、アルカリＨ２ＰＯ４（その際アルカリはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムを表す）、ポリ燐酸、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルスルホン酸、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又はテトラフルオロルエチレン及びペルフルオロ−３，６−ジオキソ−４−メチル−７−オクテン−スルホン酸から成るコポリマー（Ｎａｆｉｏｎ（登録商標））が好適である。
【００５４】
反応は有利には有機溶剤及び／又は水の存在で行う。
【００５５】
その際、有機溶剤としては有利には、Ｃ３−〜Ｃ６−ケトン、有利にはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）又はアセトン、直鎖又は枝分れＣ１−〜Ｃ４−アルコール、Ｃ４−〜Ｃ１０−カルボン酸エステル、有利には酢酸エチルエステル又は−ブチルエステル、Ｃ３−〜Ｃ６−カルボン酸アミド、有利にはＤＭＦ又はジメチルアセトアミド、Ｃ６−〜Ｃ１０−芳香族物質、有利にはトルエン及びＣ３−〜Ｃ７−環状カーボネート、有利にはエチレンカーボネート、プロピレンカーボネート又はブチレンカーボネートの群から選択した低分子有機溶剤を使用する。
【００５６】
本発明のもう一つの有利な態様によれば、Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンのメチオニンへの化学的変換方法を、第１工程で酸性触媒による環化によって式ＩＩＩの相応する２−アミノ−４−ブチロラクトン及びその塩（式ＩＶ）
【化７】
0005383203.tif 000008
［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ４、（ＳＯ４）１／２、Ｈ２ＰＯ４、（ＨＰＯ４）１／２、（ＰＯ４）１／３又はＲ’−ＳＯ３（Ｒ’＝メチル、エチル、フェニル、トシル）を表す］を製造し、次いで第２工程でＭｅＳＨと反応させてＬ−メチオニン、Ｄ−メチオニン又はＬ−及びＤ−メチオニンの相応する混合物にすることで実施することができる。その際特に塩は、中間で貯蔵するか又は輸送することができる安定な中間段階であってよく、これはかなり有利である。
【００５７】
酸性触媒として、ｐｋａ≦３を有するブレンステッド酸から成る群から選択した酸が好適である。
【００５８】
その際酸性触媒として、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、アルカリＨＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、アルカリＨ２ＰＯ４（その際アルカリはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムを表す）、ポリ燐酸、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルスルホン酸、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又はテトラフルオロエチレン及びペルフルオロ−３，６−ジオキソ−４−メチル−７−オクテン−スルホン酸から成るコポリマー（Ｎａｆｉｏｎ（登録商標））を使用する。
【００５９】
同様に酸性触媒として強酸性イオン交換体樹脂及びその際特に、場合により置換された、有利にはジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンスルホン酸樹脂が好適である。
【００６０】
（ＷＯ３−及びＣｓ２Ｏ）含有酸化アルミニウム、ゼオライト及びモンモリロナイトの群から成る不均一系酸性触媒を本発明により使用することもできる。前記酸化アルミニウムでは、ＷＯ３−含量５〜１５％及びＣｓ２Ｏ含量５〜１５％を有するものが有利である。
【００６１】
同じくルイス酸−触媒を使用することができ、特に、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＢＦ３＊ＯＥｔ２、ＳｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３の群から選択した低分子ルイス酸を使用することができ、これらは入手可能であり、コストが安い。
【００６２】
本発明のもう一つの有利な態様によれば、ホモセリンのメチオニンへの化学的変換方法を、下記の工程：（ａ）Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンのアシル化剤を用いる式Ｖ
【化８】
0005383203.tif 000009
［式中、Ｒ＝水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、モノ−、ジ−又はトリハロゲンアルキル（ハロゲン＝Ｆ又はＣｌ）、有利にはＣＦ３又はＣＣｌ３、ベンジルオキシカルボニル又はＣ１−〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、有利にはｔ−ブチルオキシカルボニル又はメチルオキシカルボニルを表す］のＮ−アシル−Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンへのＮ−アシル化、（ｂ）工程（ａ）で得たＮ−アシル−ホモセリンＶのＭｅＳＨとの塩基性又は酸性触媒の存在における式ＶＩ
【化９】
0005383203.tif 000010
のＮ−アシル−メチオニンへの反応、（ｃ）工程（ｂ）で得たＮ−アシル−Ｌ−及び／又はＤ−メチオニンの相応するメチオニンへの加水分解を実施することで行うことができる。
【００６３】
反応条件の正確な選択によって工程（ａ）で初めに相応するＯ−アシル−ホモセリンを生成し、次いでこれをＮ−アシル−ホモセリンＶに変換させるか又は直接工程Ｖで生成する。
【００６４】
工程（ａ）でアシル化するために、有利には一般式Ｒ−ＣＯ−Ｘ１のアシル化剤を使用するが、その際Ｘ１＝Ｒ１ＣＯＯ、ＯＲ２（Ｒ２＝メチル又はエチル）、Ｃｌ、Ｂｒであってよく、Ｒ及びＲ１は同一又は異なるものであってよく、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、モノ−、ジ−又はトリハロゲンアルキル（ハロゲン＝Ｆ又はＣｌ）、有利にはＣＦ３又はＣＣｌ３、ベンジルオキシカルボニル又はＣ１−〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、有利にはｔ−ブチルオキシカルボニル又はメチルオキシカルボニルを表す。
【００６５】
工程（ｂ）で塩基性触媒としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン又はアルカリ−又はアルカリ土類金属の酢酸塩、炭酸塩又は炭酸水素塩が好適であり、その際アルカリはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムを表し、アルカリ土類はマグネシウム、カルシウム又はバリウムを表す。
【００６６】
工程（ｂ）で酸性触媒としては、特にＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、アルカリＨＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、アルカリＨ２ＰＯ４（その際アルカリはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムを表す）、ポリ燐酸、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルスルホン酸、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又はテトラフルオロエチレン及びペルフルオロ−３，６−ジオキソ−４−メチル−７−オクテン−スルホン酸から成るコポリマー（Ｎａｆｉｏｎ（登録商標））が好適である。
【００６７】
本発明のもう一つの有利な態様によれば、ホモセリンのメチオニンへの化学的変換方法を、下記の工程：（ａ）Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンのアシル化剤を用いる式Ｖ
【化１０】
0005383203.tif 000011
［式中、Ｒは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、モノ−、ジ−又はトリハロゲンアルキル（ハロゲン＝Ｆ又はＣｌ）、有利にはＣＦ３又はＣＣｌ３、ベンジルオキシカルボニル又はＣ１−〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、有利にはｔ−ブチルオキシカルボニル又はメチルオキシカルボニルを表す］のＮ−アシル−Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンへのＮ−アシル化、（ｂ）工程（ａ）で得た化合物ＶのＣ４−原子での脱離基Ｙの導入による式ＶＩ
【化１１】
0005383203.tif 000012
［式中、Ｙはハロゲン（＝塩素、臭素又は沃素）、スルホニルオキシ（＝ｐＴｓＯ、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３、Ｈ３ＣＳＯ３又はＨ５Ｃ２ＳＯ３）、スルフェート（ＯＳＯ３Ｈ）又はホスフェート（ＯＰＯ３Ｈ）を表す］の化合物への変換、（ｃ）工程（ｂ）で得た化合物ＶＩのＭｅＳＨとの塩基性又は酸性触媒の存在におけるＮ−アシル−Ｌ−メチオニン、Ｎ−アシル−Ｄ−メチオニン又は式ＶＩＩ
【化１２】
0005383203.tif 000013
のＮ−アシル−Ｌ−及び／又はＤ−メチオニンの相応する混合物への反応、（ｄ）工程（ｃ）で得たＮ−アシル−Ｌ−及び／又はＤ−メチオニンＶＩＩのＬ−及び／又はＤ−メチオニンへの加水分解を実施することで行うことができる。
【００６８】
その際、化合物Ｖの生成は反応条件の正確な選択によって、初めに生成したＯ−アシル−ホモセリンをＮ−アシル−ホモセリンに変換するか又は現場ラクトン化及びアシル化を次の閉環と組み合わせることによって行われる。
【００６９】
工程（ａ）でアシル化するために、有利には一般式Ｒ−ＣＯ−Ｘ１のアシル化剤を使用するが、その際Ｘ１＝Ｒ１ＣＯＯ、ＯＲ２（Ｒ２＝メチル又はエチル）、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｒ及びＲ１は同一又は異なるものであってよく、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、モノ−、ジ−又はトリハロゲンアルキル（ハロゲン＝Ｆ又はＣｌ）、有利にはＣＦ３又はＣＣｌ３、ベンジルオキシカルボニル又はＣ１−〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、有利にはｔ−ブチルオキシカルボニル又はメチルオキシカルボニルを表す。
【００７０】
脱離基Ｙの導入は、Ｙ＝ハロゲンの場合に、第１工程で相応してホモセリンを、ＰＣｌ３、ＢＢｒ３、ＰＩ３、ＳＯＣｌ２又はＳＯＢｒ２と反応させることによって有利に行うことができる。
【００７１】
Ｙ＝スルホニルオキシの場合には、脱離基Ｙの導入は、第１工程で相応してかつ有利に、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（ｐ−ＴｓＣｌ）、Ｃ６Ｈ５ＳＯ２Ｃｌ、Ｈ３ＣＳＯ２Ｃｌ、Ｈ５Ｃ２ＳＯ２Ｃｌ又はＣＦ３ＳＯ２Ｃｌと反応させることによって有利に行うことができる。これに対してＹ＝スルフェートの場合には、脱離基Ｙを導入するために第１工程で例えば相応してＳＯ３、Ｈ２ＳＯ４又はオレウムを使用する。Ｙ＝ホスフェート（ＯＰＯ３Ｈ）の場合には、有利には脱離基Ｙを導入するために、第１工程で例えばポリ燐酸を使用する。
【００７２】
４位に相応する脱離基Ｙを導入することによるＮ−アシル−ホモセリンの活性化後に、次の工程でＭｅ−Ｓ−基をＹの置換によって特に容易に導入することができる。
【００７３】
工程（ｃ）で塩基性触媒として、特にＮａＯＨ、ＫＯＨ、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン又はアルカリ−又はアルカリ土類金属の酢酸塩、炭酸塩又は炭酸水素塩が好適であり、その際アルカリはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムを表し、アルカリ土類はマグネシウム、カルシウム又はバリウムを表す。
【００７４】
工程（ｃ）で酸性触媒としては、特にＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、アルカリＨＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、アルカリＨ２ＰＯ４（その際アルカリはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムを表す）、ポリ燐酸、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルスルホン酸、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又はテトラフルオロエチレン及びペルフルオロ−３，６−ジオキソ−４−メチル−７−オクテン−スルホン酸から成るコポリマー（Ｎａｆｉｏｎ（登録商標））が好適である。
【００７５】
本発明のもう一つの有利な態様によれば、Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンのメチオニンへの化学的変換方法を、下記の工程：（ａ）Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンのアシル化剤を用いる式ＶＩＩＩ
【化１３】
0005383203.tif 000014
［式中、Ｒは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、モノ−、ジ−又はトリハロゲンアルキル（ハロゲン＝Ｆ又はＣｌ）、有利にはＣＦ３又はＣＣｌ３、ベンジルオキシカルボニル又はＣ１−〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、有利にはｔ−ブチルオキシカルボニル又はメチルオキシカルボニルを表す］のＮ−アシル−Ｌ−及び／又はＤ−ホモセリンラクトンへのＮ−アシル化及び閉環、（ｂ）工程（ａ）で得たＮ−アシル−ホモセリンラクトンのＭｅＳＨとの塩基性又は酸性触媒の存在における式ＶＩＩ
【化１４】
0005383203.tif 000015
の相応するＮ−アシル−メチオニンへの反応、（ｃ）工程（ｂ）で得たＮ−アシル−Ｌ−及び／又はＤ−メチオニンの温度＞９５℃における相応するメチオニンへの加水分解を実施することで行うことができる。
【００７６】
工程（ａ）でアシル化するために、有利には一般式Ｒ−ＣＯ−Ｘ１のアシル化剤を使用するが、その際Ｘ１＝Ｒ１ＣＯＯ、ＯＲ２（Ｒ２＝メチル又はエチル）、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｒ及びＲ１は同一又は異なるものであってよく、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、モノ−、ジ−又はトリハロゲンアルキル（ハロゲン＝Ｆ又はＣｌ）、有利にはＣＦ３又はＣＣｌ３、ベンジルオキシカルボニル又はＣ１−〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、有利にはｔ−ブチルオキシカルボニル又はメチルオキシカルボニルを表す。その際、工程（ａ）のＮ−アセチル化は、最初に生成したＯ−アシル−ホモセリンをＮ−アシル−ホモセリンに変換し、次いで閉環を行うことによってか又は現場で行われるラクトン化及び直接Ｎ−アシル化の組合せによって行われる。
【００７７】
更に、工程（ａ）のアシル化で溶剤として、有利にはカルボン酸ＲＣＯＯＨ又はＲ１ＣＯＯＨ（その際、Ｒ又はＲ１は前記したものを表す）を、場合によりその他の補助溶剤の存在で使用するが、これはＣ３−〜Ｃ６−ケトン、有利にはＭＩＢＫ又はアセトン、Ｃ４−〜Ｃ１０−カルボン酸エステル、有利には酢酸エチルエステル又は−ブチルエステル、Ｃ３−〜Ｃ６−カルボン酸アミド、有利にはＤＭＦ又はジメチルアセトアミド、Ｃ６−〜Ｃ１０−芳香族物質、有利にはトルエン及びＣ３−〜Ｃ７−環状カーボネート、有利にはエチレンカーボネート、プロピレンカーボネート又はブチレンカーボネートから成る群から成る。
【００７８】
工程（ａ）の塩基性触媒としては、有利にはピリジン誘導体、有利にはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はカルボニルジイミダゾールを使用する。
【００７９】
その際、工程（ａ）は有利には温度２０〜１００℃、特に５０〜９０℃で行う。
【００８０】
その際、工程（ｂ）の塩基性触媒としては、有利にはＣ原子最高４８個を有するテトラアルキルアンモニウムヒドロキシド、アルカリ−又はアルカリ土類金属水酸化物、−炭酸塩、−炭酸水素塩、−酢酸塩（その際、アルカリはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムを表し、アルカリ土類はマグネシウム、カルシウム又はバリウムを表す）、Ｃ原子最高３６個及びＮ原子１〜４個を有する第３アミン、テトラ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−グアニジン、二環式アミン、有利にはＤＢＵ（１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）及びＴＢＤ（１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デセ−５−エン）、ピリジン及び強アルカリイオン交換体樹脂から成る群から選択した触媒を使用する。
【００８１】
工程（ｂ）でその他に有利に使用される塩基性触媒は、一般式ＮＲ３Ｒ４Ｒ５のトリアルキルアミンであるが、その際Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なるものであってよく、線状又は枝分れＣ１−〜Ｃ１２−アルキル基、有利にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｓ−ブチルを表す。
【００８２】
極めて特に有利な塩基性触媒は、Ｎ（メチル）３、Ｎ（メチル）２（エチル）、Ｎ（メチル）（エチル）２、Ｎ（エチル）３、Ｎ（ｎ−プロピル）３、Ｎ（エチル）（ｉプロピル）２又はＮ（ｎ−ブチル）３であるが、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ＤＢＵ、ＴＢＤ、ヘキサメチレンエトラアミン、テトラメチルエチレンジアミン又はテトラメチルグアニジンでもある。
【００８３】
塩基性触媒として、Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｎ−ヒドロキシド、Ｌｉ−、Ｎａ−、Ｋ−、Ｒｂ−、Ｃｓ−ヒドロキシド、Ｍｇ−、Ｃａ−、Ｂａ−ヒドロキシドも特に有利に使用されるが、その際、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なるものであってよく、線状又は枝分れＣ１−〜Ｃ１２−アルキル基、有利にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｓ−ブチルを表す。
【００８４】
特に有利な塩基性触媒としてＲ７Ｒ８ＮＲ９−置換された、架橋されたポリスチレン樹脂も使用されるが、その際、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なるものであってよく、線状又は場合により枝分れＣ１−〜Ｃ４−アルキル基、有利にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルを表す。
【００８５】
工程（ｂ）で反応の迅速かつできる限り完全な進行を達成するために、ヒドロキシド−又はＮ−当量として計算して、１〜２０モル当量の塩基、有利には１〜１０モル当量の塩基を使用する。
【００８６】
しかし、工程（ｂ）で酸性触媒を使用する場合には、ｐｋａ＜３を有するブレンステッド酸又はルイス酸から成る群から選択した酸性触媒を使用するのが有利である。
【００８７】
その際酸性触媒として、有利にはＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、アルカリＨＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、アルカリＨ２ＰＯ４（その際アルカリはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムを表す）、ポリ燐酸、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルスルホン酸、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又はテトラフルオロエチレン及びペルフルオロ−３，６−ジオキソ−４−メチル−７−オクテン−スルホン酸から成るコポリマー（Ｎａｆｉｏｎ（登録商標））を使用する。
【００８８】
しかし酸性触媒として、反応実施後に容易に分離可能である強酸性イオン交換体樹脂を使用することもできる。
【００８９】
その際有利には、場合により置換された、有利にはジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンスルホン酸樹脂を使用する。
【００９０】
（ＷＯ３−及びＣｓ２Ｏ）含有酸化アルミニウム、ゼオライト及びモンモリロナイトの群から成る不均一系酸性触媒を本発明により使用することもできる。前記酸化アルミニウムでは、ＷＯ３−含量５〜１５％及びＣｓ２Ｏ含量５〜１５％を有するものが有利である。
【００９１】
ここで、ルイス酸−触媒も有利に使用される。
【００９２】
その際ルイス酸として、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＢＦ３＊ＯＥｔ２、ＳｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３の群から選択した低分子ルイス酸を使用する。
【００９３】
工程（ｂ）の反応を有機溶剤中の溶液及び／又は懸濁液中で実施するのも有利である。
【００９４】
その際、溶剤として水及び／又はＣ３−〜Ｃ６−ケトン、有利にはＭＩＢＫ又はアセトン、直鎖又は枝分れＣ１−〜Ｃ４−アルコール、Ｃ４−〜Ｃ１０−カルボン酸エステル、有利には酢酸エチルエステル又は−ブチルエステル、Ｃ３−〜Ｃ６−カルボン酸アミド、有利にはＤＭＦ又はジメチルアセトアミド、Ｃ６−〜Ｃ１０−芳香族物質、有利にはトルエン及びＣ３−〜Ｃ７−環状カーボネート、有利にはエチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネートの群から選択した少なくとも１種の低分子有機溶剤を使用することができる。
【００９５】
工程（ｃ）の加水分解は、水性の溶液及び／又は懸濁液中で実施することができる。
【００９６】
しかし付加的に、Ｃ３−〜Ｃ６−ケトン、有利にはＭＩＢＫ又はアセトン、直鎖又は枝分れＣ１−〜Ｃ４−アルコール、Ｃ４−〜Ｃ１０−カルボン酸エステル、有利には酢酸エチルエステル又は−ブチルエステル、Ｃ３−〜Ｃ６−カルボン酸アミド、有利にはＤＭＦ又はジメチルアセトアミド、Ｃ６−〜Ｃ１０−芳香族物質、有利にはトルエン及びＣ３−〜Ｃ７−環状カーボネート、有利にはエチレンカーボネート、プロピレンカーボネート又はブチレンカーボネートの群から選択した少なくとも１種の低分子有機溶剤を使用することも有利であろう。
【００９７】
その際、工程（ｃ）の反応は通常温度９０〜１８０℃、有利には１００〜１６０℃、特に１２０〜１５０℃、極めて特に有利には１３０〜１４０℃で行う。
【００９８】
工程（ｃ）の加水分解反応を促進するために、付加的に酸性、塩基性又はルイス酸−触媒又は酸性及びルイス酸−触媒の組合せの存在で操作することができる。
【００９９】
本発明による生物工学的工程及び化学的工程の組合せを含むメチオニン法は、慣用の方法に比して、Ｌ−メチオニンを供給すべきである特に経済的で安全な方法に対する前記要求を考慮して、総じてより多くの利点を有する。
【０１００】
先ず第一に、プロペン（又はアクロレイン）の代わりの糖を使用することによって、メチオニン製造が、先ず現在の原料費用の観点から、他方では上昇を続けている原油価格と無関係になることによって、より経済的に実施することができることになる。
【０１０１】
第二に、使用された糖が再生可能な原料であるので、資源保護に貴重な貢献を果たす。更に糖は工業的中間生成物アクロレイン及び青酸に比して遙かに危険性が低いので、原料として糖をこれらの原料の代わりに使用することによって、製造方法の危険性を著しく減少させ、従って安全性を高める。
【０１０２】
第三に、Ｌ−ホモセリンのエナンチオマー特異的な製造を可能にする発酵工程と好適な比較的温和な化学的方法工程との組合せによって、ラセミ体化なしのＬ−ホモセリンのＬ−メチオニンへの変換が可能になり、このようにしてエマンチオマー純粋なＬ−メチオニンが得られる。前記したように、Ｌ−メチオニンは現在製造されるＤ，Ｌ−メチオニンと比してより高い生物学的利用能を有する。
【０１０３】
第四に、前記したような組み合せ製造方法を用いるエナンチオマー純粋なＬ−メチオニンの製造によって、Ｌ−メチオニンの純粋な生物工学的方法での製造に伴う最初に記載した問題を容易に克服することができる。
【０１０４】
次に本発明を実施例につき詳説するが、本発明はこれに制限されるものではない。
【０１０５】
Ｌ−ホモセリンのＬ−メチオニンへの直接反応
例１
不均一系触媒（Ａｌ２Ｏ３担体上のＷＯ３７〜１０％／Ｃｓ２Ｏ７〜１０％−製造者−Ｄｅｇｕｓｓａ）を用いる反応
【化１５】
0005383203.tif 000016
【０１０６】
Ｌ−ホモセリン（生物工学的に製造）及び微細に粉砕した不均一系触媒をオートクレーブ中に装入し、ＭｅＳＨを液体として添加した。引き続きオートクレーブを１４０℃で２、５時間加熱した。放圧し、ＭｅＳＨを除去した後、２０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。引き続き濾過し、ＨＰＣＬ分析により、理論値の３％の収率のＬ−メチオニンが得られた。
【０１０７】
比較用：純粋なＡｌ２Ｏ３−担体を用いる同様な試験により痕跡のメチオニンが得られた。
【０１０８】
例２  −  ｉ−プロピルリオール（ｉＰｒＳＨ）及び酸／ルイス酸を用いる反応（特許請求項目に入らない）
【化１６】
0005383203.tif 000017
【０１０９】
ｉＰｒＳＨ（２０ｍｌ）をＨＢｒで徐々にガス処理した。引き続きＬ−ホモセリン（１０ミリモル）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。その後、ＡｌＣｌ３（４０ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ／ＨＣｌでクウェンチし、次いでＮａＯＨで塩基性にした。Ａｌ（ＯＨ）３の吸引濾過後、濾液溶液を濃縮乾燥させ、ＨＰＣＬで分析した。（１）の収率＝８．２％。
【０１１０】
Ｃ−４原子におけるＬ−ホモセリンの活性化及びＬ−メチオニンへの反応
例３  −  硫酸塩による活性化及び引き続いてのＮａＳＭｅによる求核的置換
【化１７】
0005383203.tif 000018
【０１１１】
Ｌ−ホモセリン（１９．４ミリモル）に濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）を冷却下で加えた。生じた反応混合物をホモセリンが溶解するまで３０分間攪拌した。引き続き溶液を室温で３時間放置した。その後反応溶液を−７８℃に冷却したジエチルエーテル８００ｍｌ中に入れ、よく攪拌し、上澄み液を傾斜除去した。固体を−７８℃でジエチルエーテル各２００ｍｌで３回洗浄した。帯白黄色固体を吸引濾過後、油ポンプ真空中で２時間乾燥させた。硫酸塩エステル（２）の収率：８８．０％。
【０１１２】
硫酸塩エステル（１９ミリモル）をＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中に溶解させ、ＮａＳＭｅ（５０ミリモル）を加えた。この反応溶液を８０℃で攪拌し、９０分後ＨＰＬＣを用いて分析した−Ｌ−メチオニンの収率：１９．６％。溶剤としてＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中での試験の反復により、１０分後にＬ−メチオニン３３．６％が得られた。
【０１１３】
Ｌ−ホモセリンの環化及びＬ−メチオニンへの反応
例４  −  ２−アミノ−４−ブチロラクトン−ヒドロクロリド−塩の製造
ラクトン生成による活性化及び引き続いてのＮａＳＭｅによる求核的置換
【化１８】
0005383203.tif 000019
【０１１４】
Ｌ−ホモセリン（０．８４ミリモル）に濃ＨＣｌ６００ｍｌ(６．１モル）を加えた。溶液を全て溶解し終わるまで約１５分間攪拌し、引き続き水を真空下で１．５時間に渡り除去した。残分を乾燥させた。収率：２−アミノ−４−ブチロラクトンヒドロクロリド−塩９９％。
【０１１５】
例５  −  ２−アミノ−４−ブチロラクトン−ヒドロクロリド−塩のＬ−メチオニンへの反応
【化１９】
0005383203.tif 000020
【０１１６】
２−アミノ−４−ブチロラクトンヒドロクロリド塩（２２ミリモル）をオートクレーブ中のＨＣｌ−飽和エタンスルホン酸（０．２モル）中に装入し、液体形のＭｅＳＨ（０．８３モル）をこの混合物に加えた。引き続きオートクレーブを閉じ、７０℃で５時間加熱した。放圧し、冷却後、反応溶液をＨＰＣＬを用いて分析した。Ｌ−メチオニン収率は２１％であった。
【０１１７】
例６  −  ２−アミノ−４−ブチロラクトン−ヒドロブロミド−塩のＬ−メチオニンへの反応
【化２０】
0005383203.tif 000021
【０１１８】
高圧オートクレーブ中で臭化アルミニウム（７５ミリモル）を注意深くＭｅＳＨ（５０ｍｌ）に添加した。引き続きアミノラクトンの臭化物塩（Ａｌｄｒｉｃｈから得た）（２５ミリモル）を添加した。オートクレーブを室温で１時間、その後４０℃で２時間震盪した。オートクレーブを冷却し、放圧した。ＭｅＳＨを除去後、残分を水でクウェンチし、ｐＨ値をＮａＯＨで塩基性にした。生じた沈殿を濾過により除去した。Ｌ−メチオニン収率は３３％であった。
【０１１９】
例７  −  ２−アミノ−４−ブチロラクトン−ヒドロクロリド−塩の２−アミノ−４−メチルチオ酪酸への反応
【化２１】
0005383203.tif 000022
【０１２０】
アミノラクトンの塩化物塩（１０ミリモル）並びにＡｌＣｌ３（３０ミリモル）をオートクレーブ中に装入し、ＭｅＳＨ（３０ｍｌ）を徐々に加え、攪拌した。引き続き混合物を室温で７１時間攪拌した。混合物を水でクウェンチした後、２−アミノ−４−メチルチオ酪酸の収率はＨＰＬＣにより２７％と判明した。
【０１２１】
例８  −  ２−アミノ−４−ブチロラクトン−ヒドロクロリド−塩の２−アミノ−４−イソプロピルチオ酪酸への反応（特許請求項目には入らない）
【化２２】
0005383203.tif 000023
【０１２２】
ｉ−プロピルチオール（ｉＰｒＳＨ、２０ｍｌ）にＡｌＣｌ３（３０ミリモル）を加え、攪拌した。引き続きアミノラクトンの塩化物塩（１０ミリモル）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水でクウェンチした後、２−アミノ−４−イソプロピルチオ酪酸の収率はＨＰＬＣにより７７％と判明した。
【０１２３】
例９  −  ２−アミノ−４−ブチロラクトン−ヒドロクロリド−塩のＬ−メチオニンへの反応
【化２３】
0005383203.tif 000024
【０１２４】
２−アミノ−４−ブチロラクトン−ヒドロクロリド−塩（７０ミリモル）及びＴＢＤ（１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デセ−５−エン）（１４０ミリモル）をオートクレーブ中に装入し、液体ＭｅＳＨを加えた。閉じたオートクレーブを７０℃に２．５時間加熱した。引き続きオートクレーブを軽く冷却し、放圧した。ＭｅＳＨを除去し、残分をＨＰＣＬを用いて検査した。Ｌ−メチオニン収率は２１％であった。
【０１２５】
例１０  −  Ｌ−ホモセリンの環化及びＮ−アシル−２−アミノ−４−ブチロラクトンへのＮ−アシル化及びＮ−アシル−Ｌ−メチオニン（Ｌ−メチオニンの先駆物質）への更なる反応
【化２４】
0005383203.tif 000025
【０１２６】
Ｌ−ホモセリン（２モル）を無水酢酸９００ｍｌ中に懸濁させ、スパーテル先端量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。徐々に６０℃に加温した。約１時間後温度は急速に１００℃に上昇した。引き続き反応混合物を８０℃で９０分間攪拌し、真空下で濃縮乾燥させた。得られた黄色油状物をイソプロパノール（６００ｍｌ）中に入れ、０℃で一夜放置した。生じた結晶を濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。収率は６０％でＮ−アセチル−２−アミノ−４−ブチロラクトンを単離し、純度は９９％であった（ＨＰＬＣによる）。
【０１２７】
引き続き、Ｎ−アセチル−２−アミノブチロラクトン（１ｅｑ）をＭｅＳＨ中で種々の塩基と反応させてＮ−アセチルメチオニンにした。Ｎ−アセチルアミノラクトン、塩基及びＭｅＳＨの混合物（１４Ｅｑ）を密閉したオートクレーブ中で加熱した。冷却し、放圧し、ＭｅＳＨを除去した後、残留した油状物をＨＰＬＣを用いて検査した。その他の詳細並びに得られたＮ−アセチル−Ｌ−メチオニンの収率を下記の表に記載する：
【表１】
0005383203.tif 000026