(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される新規アスパルチルジペプチド誘導体及びその塩。
【化１】
0003648784.tif 000005
式中、Ｒ1はエチル基、或いは炭素数２又は３のアルコキシメチル基を、Ｒ2はフェニル基を、＊位の炭素を含む構造は、Ｒ1がエチル基の場合（Ｓ）を、Ｒ1がアルコキシメチル基の場合は（Ｒ）を表す。ＸはＲ1がエチル基の場合は、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−トレオニン或いはＤ或いはＤＬ−フリルグロシンから選ばれたＤ−α−アミノ酸残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残基或いは炭素数が５〜６の環状α，α−ジアルキルアミノ酸残基を、Ｒ1がメトキシメチル基の場合は、Ｄ−α−アミノ酪酸、Ｄ−バリン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−トレオニン、Ｄ−α−フェニルグリシン、α−アミノシクロヘキサンカルボン酸或いはＤ或いはＤＬ−フリルグリシンから選ばれたＤ−α−アミノ酸残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残基を、Ｒ１がエトキシメチル基の場合は、Ｄ−バリン残基を表す。Ｌ−ＡｓｐとＸの結合はα結合であることを表す。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規アスパルチルジペプチド誘導体及びその塩並びにこれを有効成分として含有する甘味剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
近年、食生活の高度化に伴い特に糖分の摂取過多による肥満及びこれに伴う各種の疾病が問題となっており、砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が望まれている。現在、広汎に使用されている甘味剤として、安全性と甘味の質の面で優れているアスパルテームがあるが、安定性に問題があった。そこで安定性を改善し甘味強度を向上させる試みの１つとして、エステル結合を持たないアスパルチル−Ｄ−アミノ酸のアミド誘導体が研究され、例えば米国特許４４１１９２５、或いは５２８６５０９に記載の化合物が見いだされた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
発明の課題は、安定性が高く、安全性に優れ、容易に入手可能なアミノ酸成分及びアミン成分を用いた、新規アスパルチルジペプチドアミド誘導体及びその塩並びにこれらを有効成分として含有してなる低カロリー甘味剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決すべくアミノ酸及びアミン成分について鋭意研究を行った結果、次の一般式（１）で表されるアスパルチルジペプチドアミド誘導体が安定性、甘味質並びに安全性の面でも優れた甘味料であることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００５】
【化２】
0003648784.tif 000002
式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基或いは炭素数２〜７のアルコキシメチル基を、Ｒ2はフェニル基、ベンジル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基を、＊位の炭素を含む構造は、Ｒ1がアルキル基の場合（Ｓ）を、Ｒ1がアルコキシメチル基の場合は（Ｒ）を表す。ＸはＲ1がアルキル基の場合、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アロイソロイシン、Ｄ−トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルトレオニン、Ｄ−アロトレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロトレオニン、Ｄ−或いはＤＬ−フリルグリシン等のＤ−α−アミノ酸残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残基、炭素数が３〜６の環状或いは非環状α，α−ジアルキルアミノ酸残基を、Ｒ1がアルコキシメチル基の場合は、Ｄ−アラニン、Ｄ−α−アミノ酪酸、Ｄ−ノルバリン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アロイソロイシン、Ｄ−ｔ−ロイシン、Ｄ−セリン、Ｄ−Ｏ−メチルセリン、Ｄ−トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルトレオニン、Ｄ−アロトレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロトレオニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−或いはＤＬ−フリルグリシン等のＤ−α−アミノ酸残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残基、炭素数が３〜６の環状或いは非環状α，α−ジアルキルアミノ酸残基を表す。Ｌ−ＡｓｐとＸの結合はα結合であることを表す。
【０００６】
本発明の化合物の塩としては例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩，モノエタノールアミン等のアミン塩，塩酸，硫酸等の無機酸との塩あるいはクエン酸、酢酸等の有機酸との塩があげられる。
【０００７】
本発明のアスパルチルジペプチド誘導体は通常のペプチド合成法（泉屋ら  ペプチド合成の基礎と実験：丸善 1985.1.20 発行）に従って得ることができる。即ち、先ずアミノ基を保護したα−アミノ酸を対応するアミンと縮合、しかるのち保護基を除去する。得られたアミノ酸アミドとβ位のカルボン酸及びアミノ基を保護したＬ−アスパラギン酸とを縮合しジペプチドアミドを得た後、保護基を除去するか、あるいは先ずβ位のカルボン酸及びアミノ基を保護したＬ−アスパラギン酸を活性エステル化し、α−アミノ酸と反応、しかるのち対応するアミンと縮合しジペプチドアミドを得た後、保護基を除去することにより目的とするα−Ｌ−アスパルチル−α−アミノ酸アミドを得ることができるが、本発明の化合物の合成法はこれらに限るものではない。本発明の化合物に用いられるβ−アルコキシアミンは文献記載の方法（A.I.Meyersら「J.Org.Chem.,43,892(1978)」）によって、アミノ酸より光学活性体として容易に得ることができるが、合成法はこれに限るものではない。本発明の化合物に用いられるＮ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−フリルグリシンは文献記載の方法（D.Ben-Ishaiら「Tetrahedoron,31,863(1975),ibid.,32,1571(1976)」）によって得ることができるが、合成法はこれに限るものではない。
【０００８】
本発明の化合物及びその塩は官能試験の結果、砂糖に類似した甘味質で強い甘味を持つことが解った。例えばα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−トレオニン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの甘味度は約１３００倍（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの甘味度は約１２００倍（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチル−α−アミノシクロペンタンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの甘味度は約１０００倍（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの甘味度は約１０００倍（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドの甘味度は約１２００倍（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドの甘味度は約１３００倍（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドの甘味度は約１２００倍（対砂糖）であった。また、米国特許５２８６５０９に記載されているアスパルチルジペプチド誘導体のなかで最も甘味度の高いα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドと酸性水溶液中での安定性（ｐＨ＝３の酸性水溶液中、８０℃、７時間でＨＰＬＣにより残存率測定）を比較すると、例えばα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドは約９倍、α−Ｌ−アスパルチル−α−アミノシクロペンタンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドは約１０倍、α−Ｌ−アスパルチル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドは約９倍安定であった。また、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−トレオニン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド、α−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド、α−Ｌ−アスパルチル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミド、α−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドについてＩＣＲ系雄マウスを用いた経口単回投与毒性試験（２．０ｇ／Ｋｇ）を行った所、いずれの甘味料を与えたマウスにおいても問題はなくこれらの安全性が確認された。
合成したいくつかのアスパルチルジペプチド誘導体について構造と官能試験の結果を表１に示す。
【０００９】
【化３】
0003648784.tif 000003
【００１０】
【表１】
0003648784.tif 000004
表中：
1)４％シュークロース水溶液と比較した。
２）Ｆｕｇ＝フリルグリシン
３）ＡＩＢ＝α−アミノイソ酪酸
4)ＤＥＧ＝α，α−ジエチルグリシン
5)iＶａｌ＝イソバリン
6)ＡＣ５Ｃ＝α−アミノシクロペンタンカルボン酸
7)ＡＣ６Ｃ＝α−アミノシクロヘキサンカルボン酸
8)Ａｂｕ＝α−アミノ酪酸
9)Ｐｈｇ＝フェニルグルシン
【００１１】
なお、本発明の化合物またはその塩を甘味剤として使用する場合、特別の支障のない限り、他の甘味剤と併用してもよいことはもちろんである。
【００１２】
（実施例１）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−トレオニン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−トレオニン２．５０ｇ（８．１ミリモル）と（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン１．３１ｇ（９．７ミリモル）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩１．５５ｇ（８．１ミリモル）、ＨＯＢｔ１．０９ｇ（８．１ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、５％クエン酸水溶液５０ｍｌで２回、水５０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮し、固体としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−トレオニン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド３．４５ｇ（８．１ミリモル）を得た。
【００１３】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−トレオニン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド３．４１ｇ（８．０ミリモル）を塩化メチレン３５ｍｌに溶解し、蟻酸１２０ｍｌを加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣に酢酸エチル５０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に塩化メチレン８０ｍｌを加えて溶解後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル３．１６ｇ（８．９ミリモル）を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩１．７０ｇ（８．９ミリモル）及びＨＯＢｔ１．２０ｇ（８．９ミリモル）を加え、冷却下に１時間、室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、５％クエン酸水溶液５０ｍｌで２回、水５０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮し、固体としてＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−トレオニン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド５．３０ｇ（８．０ミリモル）を得た。
【００１４】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−トレオニン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド５．３０ｇ（８．０ミリモル）をメタノール１５０ｍｌに溶解し酢酸を１．０ｍｌ加え、含水率５０％の５％Ｐｄ−炭素３．０ｇを加え水素気流下に室温で１夜、５０゜Ｃで３時間還元した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣を水から再結晶し乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−トレオニン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド１．６０ｇ（４．６ミリモル）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：０．８４（ｔ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ）、１．６９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．０３（ｄｑ，１Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３５２（ＭＨ+）
【００１５】
甘味度（対砂糖）  １３００倍
【００１６】
（実施例２）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−トレオニン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
（Ｓ）−α−エチルベンジルアミンの代わりに（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミンを用いる以外は、実施例１と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−トレオニン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率７５．３％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：１．０７（ｄ，３Ｈ），２．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．２４（Ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５６（２ｄｄ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３６８（ＭＨ+）
【００１７】
甘味度（対砂糖）    ５００倍
【００１８】
（実施例３）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル５．０８ｇ（１４．２ミリモル）、ＨＯＳｕ１．６４ｇ（１４．２ミリモル）及びテトラヒドロフラン９０ｍｌの混合物に冷却下、ジシクロヘキシルカルボジイミド２．９４ｇ（１４．２ミリモル）を加え、冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をジオキサン１００ｍｌに溶解し、これにＤ−イソロイシン２．２０ｇ（１６．８ミリモル）及びトリエチルアミン１．９ｍｌ（１３ミリモル）をジオキサン１０ｍｌと水２０ｍｌに溶解したものを加え、室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して水８０ｍｌを加えた。水層を１０％クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を水５０ｍｌついで飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮してシロップ状のＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン６．６９ｇ（１４．２ミリモル）を得た。
【００１９】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン６．６９ｇ（１４．２ミリモル）と（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン２．０４ｇ（１５．１ミリモル）を塩化メチレン２００ｍｌに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩２．７３ｇ（１４．２ミリモル）、ＨＯＢｔ１．９２ｇ（１４．２ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、５％クエン酸水溶液７０ｍｌで２回、水７０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液７０ｍｌで２回及び飽和食塩水７０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をクロロホルムに再溶解し、減圧下に濃縮して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し乾燥して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド２．８１ｇ（４．７ミリモル）を得た。
【００２０】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド２．８１ｇ（４．７ミリモル）をメタノール１５０ｍｌ及び水５０ｍｌに懸濁させ、含水率５０％の１０％Ｐｄ−炭素２．０ｇを加え水素気流下に室温で５時間還元した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に２０ｍｌまで濃縮した。析出した結晶を濾取し、乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド１．２２ｇ（３．４ミリモル）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：０．８２（ｔ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，３Ｈ），１．０３−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），４．０７−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，５Ｈ），８．２７（ｂｒｄ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３６４（ＭＨ+）
【００２１】
甘味度（対砂糖）    ５００倍
安定性                約９倍
【００２２】
（実施例４）
α−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−フリルグリシン２．２０ｇ（８．０ミリモル）と（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン１．０８ｇ（８．０ミリモル）を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩１．６９ｇ（８．８ミリモル）、ＨＯＢｔ１．１９ｇ（８．８ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、５％クエン酸水溶液５０ｍｌで２回、水５０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド２．８１ｇ（７．２ミリモル）を得た。
【００２３】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド２．３３ｇ（５．９ミリモル）をメタノール５０ｍｌに懸濁し、含水率５０％の５％Ｐｄ−炭素５９０ｍｇとキノリン３０ｍｇを加えて水素気流下に室温で１．５時間還元した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をクロロホルム１００ｍｌに溶解した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に塩化メチレン５０ｍｌを加えて溶解後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル２．３３ｇ（６．５ミリモル）を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩１．２５ｇ（６．３ミリモル）及びＨＯＢｔ０．８８ｇ（６．５ミリモル）を加え、冷却下に１時間、室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、５％クエン酸水溶液５０ｍｌで２回、水５０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドを定量的に得た。
【００２４】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド３．６４ｇ（６．１ミリモル）をメタノール５０ｍｌに懸濁し、含水率５０％の５％Ｐｄ−炭素６３０ｍｇとキノリン３４ｍｇを加え水素気流下に室温で１．５時間還元した。触媒を濾過により除き、メタノールを減圧下で除去した。水２００ｍｌを加えた後、結晶と母液を濾過により分離し、それぞれをジエチルエーテル及び酢酸エチルでよく洗浄した。結晶をメタノール１００ｍｌに溶解し母液と合わせ、減圧下に約１／１０まで濃縮して析出した結晶を濾取し、乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド１．６７ｇ（４．５ミリモル）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：０．７７（ｔ，Ｊ=６．９Ｈｚ，１．５Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ=７．４Ｈｚ，１．５Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．７２（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．２２−６．４４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｍ，０．５Ｈ），７．６４（ｍ，０．５Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ=９．１Ｈｚ，０．５Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ=９．３Ｈｚ，０．５Ｈ），８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３７４（ＭＨ+）
【００２５】
甘味度（対砂糖）  １２００倍
【００２６】
（実施例５）
α−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
（Ｓ）−α−エチルベンジルアミンの代わりに（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミンを用いる以外は、実施例４と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率６０．７％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：２．２１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．２２（Ｓ，１．５Ｈ），３．２６（Ｓ，１．５Ｈ），３．４６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０７（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．４５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｍ，０．５Ｈ），７．６４（ｍ，０．５Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ=８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３９０（ＭＨ+）
【００２７】
甘味度（対砂糖）  １２００倍
【００２８】
（実施例６）
α−Ｌ−アスパルチル−α−アミノシクロペンタンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−アミノシクロペンタンカルボン酸１．１５ｇ（５．０ミリモル）と（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン０．６８ｇ（５．０ミリモル）を塩化メチレン３５ｍｌに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩０．９６ｇ（５．５ミリモル）とＨＯＢｔ０．６８ｇ（５．０ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−アミノシクロペンタンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド１．６３ｇ（４．７ミリモル）を固体として得た。
【００２９】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−アミノシクロペンタンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド０．８７（２．５ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１３ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン３０ｍｌ及びトリエチルアミン０．３９ｍｌ（２．７５ミリモル）を加えて溶解後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル０．９８ｇ（２．５ミリモル）を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩０．５３ｇ（２．７５ミリモル）とＨＯＢｔ０．３４ｇ（２．５ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をメタノール３０ｍｌに溶解し、含水率５０％の１０％Ｐｄ−炭素０．２５ｇを加え水素気流下に還元した。水４０ｍｌを加えた後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に約１／４まで濃縮し冷蔵庫に１夜放置した。析出した結晶を濾取し乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−α−アミノシクロペンタンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド０．６４ｇ（１．７７ミリモル）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：０．８３（ｔ，３Ｈ），１．５５−１．７８（ｔ，６Ｈ），１．８５−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｂｒｔ，１Ｈ），４．６７（ｂｒｑ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３６２（ＭＨ+）
【００３０】
甘味度（対砂糖）  １０００倍
安定性  約１０倍
【００３１】
（実施例７）
α−Ｌ−アスパルチル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸１．２２ｇ（５．０ミリモル）と（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン０．６８ｇ（５．０ミリモル）を塩化メチレン３５ｍｌに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩０．９６ｇ（５．５ミリモル）とＨＯＢｔ０．６８ｇ（５．０ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド１．６６ｇ（４．６ミリモル）を固体として得た。
【００３２】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド０．６８（１．８８ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１３ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン３０ｍｌ及びトリエチルアミン０．２９ｍｌ（２．０７ミリモル）を加えて溶解後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル０．７４ｇ（２．０７ミリモル）を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩０．４０ｇ（２．０７ミリモル）とＨＯＢｔ０．２５ｇ（１．８８ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をメタノール３０ｍｌに溶解し、含水率５０％の１０％Ｐｄ−炭素０．２５ｇを加え水素気流下に還元した。水４０ｍｌを加えた後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に約１／４まで濃縮し冷蔵庫に１夜放置した。析出した結晶を濾取し乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド０．４０ｇ（１．０７ミリモル）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：０．８３（ｔ，３Ｈ），１．１０−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．７８（ｍ，９Ｈ），１．９３−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｑ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｂｒｄ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３７６（ＭＨ+）
【００３３】
甘味度（対砂糖）  １０００倍
安定性  約９倍
【００３４】
（実施例８）
α−Ｌ−アスパルチル−α−アミノイソ酪酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−アミノイソ酪酸１．０２ｇ（５．０ミリモル）と（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン０．６８ｇ（５．０ミリモル）を塩化メチレン３５ｍｌに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩０．９６ｇ（５．５ミリモル）とＨＯＢｔ０．６８ｇ（５．０ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−アミノイソ酪酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド１．５５ｇ（４．８３ミリモル）を固体として得た。
【００３５】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−アミノイソ酪酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド１．５５ｇ（４．８３ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液２５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン３０ｍｌ及びトリエチルアミン０．７４ｍｌ（５．２８ミリモル）を加えて溶解後、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル１．７１ｇ（５．２８ミリモル）を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩１．０１ｇ（５．２８ミリモル）とＨＯＢｔ０．６５ｇ（４．８０ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。
残渣に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液２０ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、更にメタノール３０ｍｌを加え濃縮した。
残渣をメタノール３０ｍｌに溶解し、含水率５０％の１０％Ｐｄ−炭素０．４０ｇを加え水素気流下に還元した。水４０ｍｌを加えた後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を水５０ｍｌに溶解し、吸着用樹脂（ＳＰ２０７）８０ｍｌに通し吸着させた後、３００ｍｌの水で洗浄した。水／メタノール＝１／１の溶液３００ｍｌで溶出させ、その後、減圧下に濃縮し、残渣にエタノールを加えて結晶化させた。析出した結晶を濾取し乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−α−アミノイソ酪酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド０．８７ｇ（２．６０ミリモル）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：０．８２（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄｄ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｂｒｔ，１Ｈ），４．６３（ｑ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，４Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３３６（ＭＨ+）
【００３６】
甘味度（対砂糖）  ２００倍
安定性  約２．６倍
【００３７】
（実施例９）
α−Ｌ−アスパルチル−α，α−ジエチルグリシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α，α−ジエチルグリシン１．９９ｇ（８．６ミリモル）と（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン１．１６ｇ（８．６ミリモル）を塩化メチレン４０ｍｌに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩１．８１ｇ（９．５ミリモル）とＨＯＢｔ１．１６ｇ（８．６ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮しＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−α，α−ジエチルグリシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド１．３１ｇ（３．７６ミリモル）を固体として得た。
【００３８】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α，α−ジエチルグリシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド１．３１ｇ（３．７６ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１９ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン２５ｍｌ及びトリエチルアミン０．５５ｍｌ（４．１３ミリモル）を加えて溶解後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル１．４８ｇ（４．１３ミリモル）を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩０．７９ｇ（４．１３ミリモル）とＨＯＢｔ０．５１ｇ（３．７６ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をメタノール３０ｍｌに溶解し、含水率５０％の１０％Ｐｄ−炭素０．３０ｇを加え水素気流下に還元した。水４０ｍｌを加えた後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に約１／４まで濃縮し冷蔵庫に１夜放置した。析出した結晶を濾取し乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−α，α−ジエチルグリシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド０．４０ｇ（１．１０ミリモル）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：０．４６（ｔ，３Ｈ），０．６５（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ），１．６０−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒｔ，１Ｈ），４．６９（ｂｒｑ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，４Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３６４（ＭＨ+）
【００３９】
甘味度（対砂糖）  ２００倍
安定性  分解なし
【００４０】
（実施例１０）
α−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−イソバリン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−イソバリン０．５０ｇ（２．３ミリモル）と（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン０．３１ｇ（２．３ミリモル）を塩化メチレン５０ｍＬに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩０．４４ｇ（２．３ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に５％クエン酸水溶液４０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌ及び飽和食塩水１５ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−イソバリン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド０．６８ｇ（２．０３ミリモル）を固体として得た。
【００４１】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−イソバリン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド０．６６ｇ（１．９７ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン２０ｍｌ及びトリエチルアミン０．２４ｍｌ（１．７６ミリモル）を加えて溶解後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル０．６３ｇ（１．７６ミリモル）を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩０．３４ｇ（１．７６ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をメタノール２０ｍｌに溶解し、含水率５０％の１０％Ｐｄ−炭素０．１０ｇを加え水素気流下に還元した。水２０ｍｌを加えた後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に約１／５まで濃縮し冷蔵庫に１夜放置した。析出した結晶を濾取し乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−イソバリン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド０．２１ｇを得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：０．６９，０．７０（ｔ×２，３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ），１．４０，１．４１（ｓ×２，３Ｈ），１．６６−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｔ，１Ｈ），４．６３−４．７２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．９５，８．０７（ｄ×２，１Ｈ），８．３１，８．３７（ｓ×２，１Ｈ），８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３５０（ＭＨ+）
【００４２】
甘味度（対砂糖）  １００倍
安定性  約１８倍
【００４３】
（実施例１１）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミン４．０２ｇ（１６．０ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液６０ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え更に濃縮し（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミン塩酸塩を定量的な収率で得た。
上記（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミン塩酸塩とＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン３．３７ｇ（１５．５ミリモル）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩２．６７ｇ（１６．５ミリモル）、ＨＯＢｔ２．２３ｇ（１６．５ミリモル）及びトリエチルアミン２．６３ｍｌ（１７．５ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、５％クエン酸水溶液５０ｍｌで２回、飽和食塩水５０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミド４．２０ｇ（１２．０ミリモル，７７．３％）を固体として得た。
【００４４】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミン４．２０ｇ（１２．０ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液６０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン５０ｍｌ及びトリエチルアミン１．８４ｍｌ（１３．２ミリモル）を加えて溶解後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル４．２９ｇ（１２．０ミリモル）を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩２．５３ｇ（１３．２ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物に塩化メチレン１５０ｍｌ及び酢酸エチル１５０ｍｌを加えた後、５％クエン酸水溶液５０ｍｌで２回、飽和食塩水５０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶してＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミド６．７９ｇ（１１．５ミリモル，９６．１％）を固体として得た。
【００４５】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミド６．２０ｇ（１０．５ミリモル）をメタノール２００ｍｌ及び水５０ｍｌに懸濁させ、含水率５０％の１０％Ｐｄ−炭素１．５０ｇを加え水素気流下に４０゜Ｃで加熱しながら還元した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に１５ｍｌまで濃縮した。析出した結晶を濾取し乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミド２．６９ｇ（７．３６ミリモル，７０．０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：０．８４（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０４（ｑ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，４Ｈ），８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３６６（ＭＨ+）
【００４６】
甘味度（対砂糖）  １３００倍
【００４７】
（実施例１２）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フェニルグリシン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシンを用いる以外は実施例１１と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フェニルグリシン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率２４．４％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：２．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．９９（ｑ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．４５（ｍ，１０Ｈ），８．９０（ｄ，２Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ４００（ＭＨ+）
【００４８】
甘味度（対砂糖）  ５００倍
【００４９】
（実施例１３）
α−Ｌ−アスパルチル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用いる以外は実施例１１と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率８１．０％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：１．１１−１．７３（ｍ，８Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３９２（ＭＨ+）
【００５０】
甘味度（対砂糖）  ２５０倍
【００５１】
（実施例１４）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−メトキシメチル−β−メチルプロピルアミドの合成
（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−α−メトキシメチル−β−メチルプロピルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例１１と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−メトキシメチル−β−メチルプロピルアミドを固体として総収率９３．６％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：０．８３（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．３４（２ｄｄ，２Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３３２（ＭＨ+）
【００５２】
甘味度（対砂糖）  ４０倍
【００５３】
（実施例１５）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−エトキシメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−α−エトキシメチルベンジルアミン０．６６ｇ（２．５ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１２．５ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え更に濃縮し（Ｒ）−α−エトキシメチルベンジルアミン塩酸塩を定量的な収率で得た。
上記（Ｒ）−α−エトキシメチルベンジルアミン塩酸塩とＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン１．０９ｇ（２．４ミリモル）を塩化メチレン１２ｍｌに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩０．５０ｇ（２．６ミリモル）、ＨＯＢｔ０．３５ｇ（２．６ミリモル）及びトリエチルアミン０．４０ｍｌ（２．７ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル５０ｍｌを加え、５％クエン酸水溶液２５ｍｌで２回、飽和食塩水２５ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌで２回及び飽和食塩水２５ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−エトキシメチルベンジルアミド１．３０ｇ（２．１５ミリモル，８９．６％）を固体として得た。
【００５４】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−エトキシメチルベンジルアミド１．２０ｇ（１．９９ミリモル）をメタノール５０ｍｌ及び水１０ｍｌに懸濁させ、含水率５０％の１０％Ｐｄ−炭素０．３０ｇを加え水素気流下に４０゜Ｃに加熱しながら還元した。水４０ｍｌを加えた後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に５ｍｌまで濃縮した。析出した結晶を濾取し、乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−エトキシメチルベンジルアミド０．３８ｇ（１．００ミリモル，５０．３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：０．８５（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ），１．９３−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．３５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０３（ｑ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，４Ｈ），８．４３（ｂｒｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３８０（ＭＨ+）
【００５５】
甘味度（対砂糖）  ５００倍
【００５６】
（実施例１６）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリンの代わりにＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酪酸を、（Ｒ）−α−エトキシメチルベンジルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例１５と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率５６．７％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：０．８６（ｔ，３Ｈ），１．５２−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５１（２ｄｄ，２Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９９−５．０６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，５Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３５２（ＭＨ+）
【００５７】
甘味度（対砂糖）  １２００倍
【００５８】
（実施例１７）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリンの代わりにＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシンを、（Ｒ）−α−エトキシメチルベンジルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例１５と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率２２．１％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：０．８４（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），１．０１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｂｒｔ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．４９（ｂｒｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３８０（ＭＨ+）
【００５９】
甘味度（対砂糖）  ５００倍
【００６０】
（実施例１８）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリンの代わりにＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニンを、（Ｒ）−α−エトキシメチルベンジルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例１５と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率５７．３％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：１．２６（ｄ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５３（２ｄ，２Ｈ），３．６１（ｑ，１Ｈ），４．３１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．０５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ），８．３５−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３３８（ＭＨ+）
【００６１】
甘味度（対砂糖）  ３００倍
【００６２】
（実施例１９）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシメチル−β−メチルプロピルアミドの合成
（Ｒ）−α−エトキシメチルベンジルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−α−メトキシメチル−β−メチルプロピルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例１５と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシメチル−β−メチルプロピルアミドを固体として総収率６１．２％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：０．８３（ｄ，６Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ），１．６７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，２Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３３２（ＭＨ+）
【００６３】
甘味度（対砂糖）  ３０倍
【００６４】
（実施例２０）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
（Ｒ）−α−エトキシメチルベンジルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−α−メトキシメチルベンジルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例１５と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率６４．６％で得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：０．７４（ｄ，３Ｈ），０．７６（ｄ，３Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｂｒｔ，１Ｈ），５．０１（ｑ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，４Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ３６６（ＭＨ+）
【００６５】
甘味度（対砂糖）  ２０倍以下