(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
【化１】
0003697045.tif 000017
（式中のＲ１およびＲ５は、各々、官能基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示し、Ｒ２およびＲ３は、各々、水素原子または官能基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、Ｒ４は、ＲＯ−、またはＲＳ−基を示し、Ｒは官能基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるβ−ヒドラジノエステル類の製造方法であって、次式（II）
【化２】
0003697045.tif 000018
（Ｒ１およびＲ５は、前記と同一のものを示す）
で表わされるヒドラゾン化合物を、次式(III)
【化３】
0003697045.tif 000019
（Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同一のものを示し、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃ は、各々、炭化水素基を示す）
で表わされるシリルエノレート化合物と、ルイス酸触媒の存在下に反応させることを特徴とするβ−ヒドラジノエステル類の製造方法。
【請求項２】
次式（Ｉ）
【化４】
0003697045.tif 000020
（式中のＲ１およびＲ５は、各々、官能基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示し、Ｒ２およびＲ３は、各々、水素原子または官能基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、Ｒ４は、ＲＯ−、またはＲＳ−基を示し、Ｒは官能基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるβ−ヒドラジノエステル類の製造方法であって、次式
Ｒ１ＣＨＯ
（Ｒ１ は前記と同一のものを示す）
で表わされるアルデヒド化合物と、次式
Ｒ５ＣＯＮＨＮＨ２
（Ｒ５は前記と同一のものを示す）
で表わされるアシルヒドラジン、並びに次式(III)
【化５】
0003697045.tif 000021
（Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同一のものを示し、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々、炭化水素基を示す）
で表わされるシリルエノレート化合物と、ルイス酸触媒の存在下に反応させることを特徴とするβ−ヒドラジノエステル類の製造方法。
【請求項３】
ルイス酸触媒が、次式
Ｍn+（ＯＳＯ２Ｒ６）- n
または
Ｍn+（ＯＲ７）- n
（Ｍは、Ｓｃ、Ｙおよびランタノイドに属する元素のうちの少くとも１種を示し、Ｒ６は、Ｃm Ｆ2m+1（ｍは１〜８のうちの整数を示す）、Ｒ７は、ペンタフルオロフェニル基を示し、ｎは、元素Ｍのイオン価数を示す）
で表わされるものである請求項１または２の製造方法。
【請求項４】
次式（IV）
【化６】
0003697045.tif 000022
（Ｒ１およびＲ５は、各々、官能基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示し、Ｒ２およびＲ３は、各々、水素原子または官能基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）
で表わされるピラゾリジノン類の製造方法であって、次式（Ｉ）
【化７】
0003697045.tif 000023
（Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ３およびＲ５は、前記と同一のものを示し、Ｒ４は、ＲＯ−、またはＲＳ−基を示し、Ｒは官能基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるβ−ヒドラジノエステル類を加熱することにより環化反応させることを特徴とするピラゾリジノン類の製造方法。
【請求項５】
次式（Ｖ）
【化８】
0003697045.tif 000024
（Ｒ１は、官能基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示し、Ｒ２およびＲ３は、各々、水素原子または官能基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）
で表わされるピラゾロン類の製造方法であって、次式（Ｉ）
【化９】
0003697045.tif 000025
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記と同一のものを示し、Ｒ４は、ＲＯ−、またはＲＳ−基を示し、Ｒは官能基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ５は、官能基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示す）
で表わされるβ−ヒドラジノエステル類を塩基の存在下に加熱することにより環化反応させることを特徴とするピラゾロン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、医薬品、農薬、染料、香料、その他各種の化学品やその合成原料あるいは合成中間体として有用な、β−ヒドラジノエステル類並びにピラゾリジノン類、ピラゾロン類およびβ−アミノ酸誘導体の新しい製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
分子内に窒素−窒素結合を有する５員環化合物であるピラゾロンおよびピラゾリジノン類は、医薬品や農薬などの構成成分や合成中間体として重要である。これらの合成方法は多く知られているが（(a) Elgureo,J. Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky,A.R.; Rees,C.W.,Eds.; Pergamon Press: Oxford,1984, Vol.５，Chapter 4.04. (b) Claramunt,R.M.; Elguero,J., Org. Prep. Proc. Int. 1991, 23, 273.）、環の任意の位置に任意の置換基を導入可能な一般的方法がないことから、この点での新たな合成方法の開発が望まれていた。
【０００３】
一方、β−アミノ酸誘導体は各種化学品の原料および中間体として非常に重要であり、種々の合成方法が知られている。たとえば、ルイス酸触媒を用いたイミノアルドール反応が有用な手法であるが、この方法は化学量論量以上のルイス酸触媒が必要であり、さらには脂肪属アルデヒド由来のイミンを原料とした場合には、副反応等をともない一般的に低収率である。
【０００４】
そこでこの出願の発明は、これらピラゾロン類やピラゾリジノン類およびβ−アミノ酸誘導体、さらにはそれらの合成原料となるβ−ヒドラジノエステル誘導体を簡便かつ経済的に合成することのできる、適用範囲の広い新しい製造方法を提供することを課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この出願は、上記のとおりの課題を解決するために、まず第１の発明として、次式（Ｉ）
【０００６】
【化１０】
0003697045.tif 000002
（式中のＲ１およびＲ５は、各々、官能基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示し、Ｒ２およびＲ３は、各々、水素原子または官能基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、Ｒ４は、ＲＯ−、またはＲＳ−基を示し、Ｒは官能基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるβ−ヒドラジノエステル類の製造方法であって、次式（II）
【０００７】
【化１１】
0003697045.tif 000003
（Ｒ１およびＲ５は、前記と同一のものを示す）
で表わされるヒドラゾン化合物を、次式(III)
【０００８】
【化１２】
0003697045.tif 000004
（Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同一のものを示し、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々、炭化水素基を示す）
で表わされるシリルエノレート化合物と、ルイス酸触媒の存在下に反応させることを特徴とするβ−ヒドラジノエステル類の製造方法を提供する。
【０００９】
また、この出願は、第２の発明として、次式（Ｉ）
【００１０】
【化１３】
0003697045.tif 000005
（式中のＲ１およびＲ５は、各々、官能基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示し、Ｒ２およびＲ３は、各々、水素原子または官能基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、Ｒ４は、ＲＯ−、またはＲＳ−基を示し、Ｒは、官能基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるβ−ヒドラジノエステル類の製造方法であって、次式
Ｒ１ＣＨＯ
（Ｒ１は前記と同一のものを示す）
で表わされるアルデヒド化合物と、次式
Ｒ５ＣＯＮＨＮＨ２
（Ｒ５は前記と同一のものを示す）
で表わされるアシルヒドラジン、並びに次式(III)
【００１１】
【化１４】
0003697045.tif 000006
（Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同一のものを示し、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々、炭化水素基を示す）
で表わされるシリルエノレート化合物と、ルイス酸触媒の存在下に反応させることを特徴とするβ−ヒドラジノエステル類の製造方法を提供する。
【００１２】
そして、この出願は、上記の第１および第２の発明に関連して、第３の発明として、ルイス酸触媒が、次式
Ｍn+（ＯＳＯ２Ｒ６）- n
または
Ｍn+（ＯＲ７）- n
（Ｍは、Ｓｃ、Ｙおよびランタノイドに属する元素のうちの少くとも１種を示し、Ｒ６は、Ｃm Ｆ２m+1（ｍは１〜８のうちの整数を示す）、Ｒ７は、ペンタフルオロフェニル基を示し、ｎは、元素Ｍのイオン価数を示す）
で表わされるものである製造方法をも提供する。
【００１３】
さらにまた、この出願は、第４の発明として、次式（IV）
【００１４】
【化１５】
0003697045.tif 000007
（Ｒ１およびＲ５は、各々、官能基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示し、Ｒ２およびＲ３は、各々、水素原子または官能基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）
で表わされるピラゾリジノン類の製造方法であって、次式（Ｉ）
【００１５】
【化１６】
0003697045.tif 000008
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、前記と同一のものを示し、Ｒ４は、ＲＯ−、またはＲＳ−基を示し、Ｒは、官能基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるβ−ヒドラジノエステル類を加熱することにより環化反応させることを特徴とするピラゾリジノン類の製造方法を、
第５の発明として、次式（Ｖ）
【００１６】
【化１７】
0003697045.tif 000009
（Ｒ１は、官能基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示し、Ｒ２およびＲ３は、各々、水素原子または官能基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）で表わされるピラゾロン類の製造方法であって、次式（Ｉ）
【００１７】
【化１８】
0003697045.tif 000010
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記と同一のものを示し、Ｒ４は、ＲＯ−、またはＲＳ−基を示し、Ｒは官能基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ５は、官能基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示す）
で表わされるβ−ヒドラジノエステル類を塩基の存在下に加熱することにより環化反応させることを特徴とするピラゾロン類の製造方法をも提供する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
前記第１〜３の発明としてのヒドラジノエステル類の製造方法について説明すると、まず、原料化合物としての前記式（II）のヒドラゾン化合物と式(III) のシリルエノレート化合物、並びに反応生成物としての式（Ｉ）のヒドラジノエステル類では、式中のＲ１およびＲ５、そしてＲ２およびＲ３が官能基を有してもよい炭化水素基の場合、炭化水素基は、飽和または不飽和の、直鎖あるいは分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、もしくは脂環式炭化水素基；単環または多環の芳香族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基等の各種のものであってよく、また官能基を有していてもよい複素環基の場合にも、単環または多環の、含窒素、含酸素、含硫黄等の各種の複素環基であってよい。
【００１９】
いずれの場合にも、この発明の発明を阻害することのない各種の官能基、たとえば炭化水素基、ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基等を適宜に有していてもよい。
【００２０】
また、この発明においては、反応により生成したβ−ヒドラジノエステル類やピラゾリジノン類からアシル基（Ｒ5 ＣＯ−）を除去する場合には、Ｒ５としてトリフルオロメチル基を選択することにより、温和なアルカリ処理により目的を達成することができる。
【００２１】
Ｒ４は、ＲＯ−またはＲＳ−で表わされ、この場合のＲは、同様に官能基を有してもよい炭化水素基であって、前記と同様にして各種のものであってよい。
【００２２】
式(III) のシリルエノレート化合物については、Ｓｉ原子には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の炭化水素基を有しているが、これらの炭化水素基も任意であってよい。より実際的には、低級アルキル基、たとえばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基あるいはフェニル基等である。
【００２３】
式（II）のヒドラゾン化合物と、式(III) のシリルエノレート化合物との反応に際しては、これらの原料化合物の使用割合は、ヒドラゾン化合物（II）：シリルエノレート化合物(III) のモル比として、１：０．５〜３、より好ましくは１：０．８〜１．５程度を目安とする。
【００２４】
そして、この発明では、ヒドラジンとシリルエノレートとの反応においてルイス酸触媒を使用するが、このルイス酸触媒としては、たとえば前記式のとおりの
Ｍn+（ＯＳＯ２Ｒ６）- n
または
Ｍn+（ＯＲ７）- n
として表わされるものが適当なものとして挙げられる。
【００２５】
なかでも、より好ましいルイス酸触媒としては、Ｓｃ（スカンジウム）やＹｂ（イッテルビウム）のトリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフレート；ＴｆＯと略記）が例示される。
【００２６】
これらのルイス酸触媒については、原料としての式（II）ヒドラゾン化合物に対するモル比として、一般的には０．００１〜０．２程度、さらには０．０１〜０．１程度が好ましい範囲として考慮される。
【００２７】
式（Ｉ）のヒドラジノエステル類の製造のための反応には、有機溶媒を適宜に用いることができる。これらの溶媒としては、たとえばハロゲン化炭化水素、炭化水素、アセトニトリル、ニトロアルカン等が例示される。また、反応は、−７８℃〜室温の範囲で適宜選択することができる。
【００２８】
前記式（II）のヒドラゾン化合物を原料とする方法に代えて、前記第２の発明のように、Ｒ１ＣＨＯのアルデヒド化合物と、Ｒ５ＣＯＮＨＮＨ２のヒドラジン化合物を用い、式(III) のシリルエノレート化合物との三成分系反応として実施することもできる。この場合、反応系内にモレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤を共存させることが反応の効率を向上させる。
【００２９】
また、この出願では、上記の方法により得られた式（Ｉ）のヒドラジノエステル類を環化反応させて、前記式（IV）で表わされるピラゾリジノン類と、前記式（Ｖ）で表わされるピラゾロン類を製造する方法をも提供する。
【００３０】
ピラゾリジノン類を製造する方法としては、β−ヒドラジノエステル類を加熱する方法が最も簡便である。この場合、β−ヒドラジノエステル類の構造により環化の条件が異なるので適宜選択する必要があるが、通常は室温から還流条件が用いられる。またＲ４として脱機能の高い置換基を用いることにより、β−ヒドラジノエステル類を単離することなく、対応するヒドラゾンとケテンシリルアセタールからピラゾリジノン類を得ることも可能である。この場合の高い脱機能を有する置換基としては、２−ピリジルチオ基などが好適である。
【００３１】
一方、ピラゾロン類の製造方法としては、β−ヒドラジノエステル類を塩基と処理する方法が簡便である。この場合に用いられる塩基としては、水酸化リチウムや水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ＤＢＵなどのアミン類、ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物イオンであり、反応条件は用いる塩基の種類やβ−ヒドラジノエステル類の構造により適宜選択できる。
【００３２】
さらに、この出願の発明では、前記の式（Ｉ）で表わされるβ−ヒドラジノエステル類の窒素−窒素結合を還元的に切断することによる、β−アミノ酸誘導体の製造も可能とする。
【００３３】
以下、実施例を示し、さらに詳しくこの発明について説明する。
【００３４】
【実施例】
以下の実施例において、各種の物性は以下の機器および方法で測定した。
（１）ＮＭＲスペクトル：ＪＥＯＬ−ＬＡ３００（日本電子（株）製）（溶媒：ＣＤＣｌ3 ）。
（２）ＩＲスペクトル：ＪＡＳＣＯ  ＦＴ／ＩＲ−６１０（日本分光（株）製）。
実施例１
イソブチルアルデヒドベンゾイルヒドラジン（８２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と、スカンジウムトリフレート：Ｓｃ（ＯＴｆ）３（９．８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）とのアセトニトリル（１．５ｍｌ）溶液を、メチルイソブチレートより誘導されたトリメチルシリルエノレート（１０５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）溶液と０℃の温度で混合し、１時間攪拌して反応を行った。
【００３５】
その後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、次いで反応生成物をジクロロメタンにより抽出した。有機相を乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルを用いてクロマトグラフィー精製し、目的とするβ−Ｎ′−ベンゾイルヒドラジノ−２，２，５−トリメチルヘキサノエート（１１８ｍｇ）を得た。収率は９６％であった。
【００３６】
このものの物性値を以下に示す。
【００３７】
【表１】
0003697045.tif 000011
実施例２
実施例１と同様にして、表２に示したとおり、おおむね０℃〜室温の範囲にて１〜２時間の反応により、各種のβ−Ｎ′−ベンゾイルヒドラジノエステル類を高い収率で製造した。
【００３８】
【表２】
0003697045.tif 000012
比較例
Ｓｃ（ＯＴｆ）３ に代えて希土類金属ルイス酸以外で汎用されているルイス酸
を用いて反応を行ったが、表３に示したように、ほとんど反応は進行しなかった。
【００３９】
【表３】
0003697045.tif 000013
実施例３
次式
【００４０】
【化１９】
0003697045.tif 000014
に示したように、イッテルビウム  トリフレート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５ｍｏｌ％）を用いて、イソブチルアルデヒドとベンゾイルヒドラジン並びにｔ−ブチルジメチルシリルエノレートを、アセトニトリル溶媒中において−２０℃〜室温の温度範囲において反応させ、目的とするβ−Ｎ′−ベンゾイルヒドラジノエステルを９２％の収率で得た。
実施例４
次式
【００４１】
【化２０】
0003697045.tif 000015
に示したように、実施例１および２により得た各種のβ−Ｎ′−ベンゾイルヒドラジノエステル類（０．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ＭｅＯＮａ（１５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、７０℃で１時間攪拌した。イオン交換樹脂、アンバーライトＩＲＣ７６（Ｈ+ 型）を加えて反応を停止させ、樹脂をろ過により除去、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的とするピラゾロン類を高い収率で得た。
【００４２】
Ｒ１＝ＰｈＣＨ２ＣＨ２ ，Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＨ３の場合のピラゾロンの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図１に、ＩＲスペクトルを図２に示す。
実施例５
実施例２で得られたβ−ヒドラジノエステル（Ｒ１＝Ｐｈ，Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＯＣＨ３，Ｒ′＝ＣＨ３）（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、７０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的とするピラゾリジノンを定量的に得た。
【００４３】
生成物の １Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図３に、ＩＲスペクトルを図４に示す。
【００４４】
【化２５】
0003697045.tif 000016
【００４５】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明により、簡便な手段で、高い収率で、選択的に、β−ヒドラジノエステル類と、ピラゾリジノン類並びにピラゾロン類、さらにはβ−アミノ酸誘導体の製造が可能とされる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例４におけるピラゾロンの 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル図である。
【図２】  実施例４におけるピラゾロンのＩＲスペクトル図である。
【図３】  実施例５におけるピラゾリジノンの 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル図である。
【図４】  実施例５におけるピラゾリジノンのＩＲスペクトル図である。
【図１】
0003697045.tif 000026
【図２】
0003697045.tif 000027
【図３】
0003697045.tif 000028
【図４】
0003697045.tif 000029