(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥成分及び液状成分を含んで成る骨セメントであって、当該乾燥成分が：
少なくとも二層を含むポリマービーズ；
前記ポリマービーズの中心に近位の第１層上において、当該ポリマーに施された乳白剤；
前記第１の層よりも前記ポリマービーズの中心から遠位の第２層上において、当該ポリマーに施された重合開始剤；
を含んで成る、骨セメント。
【請求項２】
前記第２層の周囲に外層が施されており、かくして前記液状成分と前記乾燥成分とを混合させることで当該液状成分により当該外層が溶解された後に前記重合開始剤が放出される、請求項１記載の骨セメント。
【請求項３】
乾燥成分及び液状成分を含んで成る骨セメントであって、当該乾燥成分が：
重合開始剤を含む複数の第１ビーズ；
乳白剤を含む複数の第２ビーズ；
を含んで成り、ここで当該第１ビーズは微細ビーズであり、そして当該第１ビーズと当該第２ビーズは、当該第１ビーズの方が当該第２ビーズよりも早く液状成分に溶解されるようなサイズを有している、骨セメント。
【請求項４】
前記乾燥成分に含ませるビーズが下記の工程：
（ａ）液状ポリマーと乳白剤との組み合わせを含む第１液体を固形化させることにより、乳白剤含有第１ビーズを形成し；
（ｂ）当該第１ビーズに液状ポリマーと重合開始剤との組み合わせを含む第２液体で前記第１ビーズをコーティングし、次いでそのコーティングを固形化することにより第２層状ビーズを形成する；
を含んで成る方法により製造されたものである、請求項１記載の骨セメント。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は骨における隙間の外科的充填のために有用な二成分系プラスチックに関連する。より詳しくは、本発明は液状成分及び乾燥成分を含んで成り、この乾燥成分がポリマービーズを含んでいるポリマーセメントに関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポリマーをベースとする外科用セメント系は長年、骨における隙間を埋めるために有効に利用されてきた。かかるセメントは整形外科用移植片の固定において最も有用であるとされていた。典型的には、移植片を収容させるために骨を切断し、次いでこのセメント系の液状と乾燥成分とを混ぜ合わせてペーストを作り、これをこの切断骨に適用する。このペーストの中に移植片をすえ、これが完全に重合すると、この移植片と骨との間に連続的な隙間のない接触面が形成される。本開示内容の発明はこのようなポリマー骨セメントの改善を包括する。本発明をよりよく理解するには、従来のセメントの組成物、挙動及び欠点を知ることが役に立つであろう。
【０００３】
図１には典型的な従来の骨セメント系の乾燥成分を示している。この乾燥成分はポリマービーズ１、ポリマーフレーク（又は粉砕ビーズ２）と粉末乳白剤３のゆるい混合物を含む。これらのビーズは重合開始剤、例えば過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）を含む。典型的なかかるビーズは溶液重合プロセスで形成され、この場合モノマーに重合開始剤としてＢＰＯが加えられ、そして重合が実施される。モノマーの重合にとって必要とされる量を超える量で加えられたＢＰＯは残留物としてポリマーの中に残る。ＢＰＯをより多く加えると、実際の限界値内において、より多くの残留ＢＰＯが重合ビーズの中にランダムに分配されるであろう。しかしながら、ＢＰＯを多くするほど、得られるビーズの分子量は小さくなる。骨セメントビーズにおいて高分子量は重要であり、その理由は分子量が大きいほど機械的強度が強まるからである。残留ＢＰＯと分子量との交換は有用な分子量を有するビーズにおいて達成される残留ＢＰＯを制限する。例えば、５００，０００以上の分子量を有し、且つ、２重量％以上の残留ＢＰＯ含有量を有するビーズを製造するのは非常に困難である。残留ＢＰＯ含有量が約１重量％以下であるとき、乾燥セメント成分を含んで成る混合物に遊離なＢＰＯ粉末を加えることが、典型的には１０〜１５分の所望の硬化時間を得るのに必要とされうる。しかしながら、このＢＰＯ粉末の均質な分散は困難である。最後に、セメントの移植を助ける及びそれをラジオグラフで識別できるようにするため、セメントを着色するよう乳白剤３を含ませている。この乳白剤は塊４を形成しがちであり、その理由はこれはビーズ及びフレークに加えられた微細粉末であるからである。
【０００４】
実際は、乾燥成分を、モノマー及び典型的なアミン促進剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＰＴ）を含む液状成分と混ぜ合わせる。混合により、このモノマーは、このフレークの大きな表面積に基づいてこのフレークポリマーを大いに溶解せしめ、これにより粘性な流体又はペーストが出来上がる。加えて、このモノマーはビーズをフレークよりもはるかにゆっくりと溶かしはじめるものであり、その理由はビーズの相対的に小さい表面積にある。ビーズが部分的に溶けるに従い、残留ＢＰＯがモノマーにとって有用となる。このＢＰＯはＤＭＰＴの存在下において遊離基へと分解し、これはモノマーにとっての重合開始剤として働き、そしてこのビーズから外側に向ってポリマー鎖が形成され始まる。ところで、ビーズの溶解により露出したＢＰＯのみが接近性であり従ってビーズは部分的に溶解するだけでよい。ＢＰＯはビーズ全体にわたって分布しているため、従来のセメントの有用なＢＰＯ濃度はビーズ中の実際の濃度よりも低い。重合が進行するに従い、このセメントペーストは固体へと事実上硬化するまで粘性が増し続ける。この硬化過程は３つの段階を有するものとして特性化することが有用である。図２は典型的なポリマー骨セメントに関する粘性、対、時間のグラフを示す。第１、又は混合段階の際、このセメント成分を混合して、μ1 で表わされる粘性のペーストがモノマー中でのポリマーフレークの溶解に基づいてまず形成される。第２段階又は作業時間の際、このペーストは骨に適用するのに有効な適切な粘度となる。設定により、これは骨への入手による充填に適するかなり粘性なパテ状の粘稠質となりうるか、又は骨への注入に適する薄い流動性の粘稠質となりうる。この粘稠性は例えば乾燥成分中のフレーク対ビーズの比を変えることによってコントロールできる。ＢＰＯがないと、この段階はビーズの更なる溶解に基づいてわずかな増粘のみを伴ってかなりの時間続くであろう。しかしながらＢＰＯのため、重合が起こり、そしてこのペーストはμ2 で表わす段階に達して、それ以上硬化しなくなる。発熱反応であるこの重合反応はこのセメントが完全に硬化するまで最終段階にわたり続く。このプロセス全体は典型的には２〜１５分間かかる。残留ＢＰＯの量及びそのビーズ全体にわたる分布における実際の限界値のため、従来のセメントに関しては、図２において示すような粘性対時間の曲線を容易に描くことができない。
【０００５】
図３に示すような得られる固形セメントは、ビーズ１及び乳白剤３の分布を含む重合プラスチック５のマトリックスを含んで成る。このビーズは一般にマトリックスにしっかりと接着されており、なぜならＢＰＯが露出されるに従い、ビーズから外側に向ってポリマー鎖が形成されるからである。しかしながら、ＢＰＯのレベルを上げるために遊離ＢＰＯを加えるとき、そしてＢＰＯ粉末の均一でない分散を有する乾燥セメント成分を液状セメント成分と混ぜ合わすとき、ＢＰＯの濃度が相対的に高い領域で重合はより速く進行するであろう。このような領域はビーズの外側であり、弱い機械的特性をもたらしうる局在化及び均一性の低い重合がもたらされるであろう。更に、この乳白剤はマトリックスの中に単に包み込まれ、従ってそれと結合を形成していないため、セメント上に応力を集中させてそれを弱める。塊となる乳白剤の傾向はセメントを更に弱めることがあり、そしてこの塊はセメント−骨界面のラジオグラフイメージを妨害しうる。Ｂｒａｄｅｎらの米国特許第４，７９１，１５０号及びＦｏｘの同第４，５００，６５８号には、ビーズ形成中にポリマーセメントビーズの中に分散された乳白剤を有するセメントが記載されている。これらの文献は前記したビーズ形成のための懸濁重合バッチ式プロセスの利用を教示し、そして更に形成されるビーズがある程度の乳白剤を含むように懸濁重合溶液の中に乳白粒子を含ませることを教示している。乳白剤を含ませるこの方法は利用するには時間がかかり、そして費用もかかる。これはまたコントロールできず、且つ、ランダムな乳白剤分布を伴うビーズをもたらす。その結果、若干の乳白粒子がビーズの表層付近に局在しがちとなり、その表面が使用中にモノマーによって溶かされるときにこの粒子が露出してビーズから分離するようになる。このような分離した粒子はマトリックスの中で蓄積され、そして前記した通り応力集中体を形成しうる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、極めて有効な粘性対時間曲線を有するポリマー骨セメント組成物の提供にある。
【０００７】
本発明の更なる目的は、重合セメントにおける応力集中構造の減少に基づいて、向上した強度を有するポリマー骨セメント組成物の提供にある。
【０００８】
本発明の更なる目的は、均一なラジオグラフイメージを有するポリマー骨セメント組成物の提供にある。
【０００９】
本発明の更なる目的は、セメント乾燥成分粒子内においてコントロールされた分布で計画的に配置された好都合な添加物を有するポリマー骨セメントの提供にある。
【００１０】
本発明の更なる目的は、極めて有利な大きさのセメント乾燥粒子の中に計画的に配置された有利な添加物を有するポリマー骨セメントの提供にある。
【００１１】
本発明の別の更なる目的は、セメントの粘性対時間曲線が容易に調整されることが可能な、ポリマー骨セメント組成物の製造方法の提供にある。
【００１２】
本発明の最後の目的は、セメントの中においてコントロールされた分布で乳白剤及びその他の添加物の配置を提供するポリマー骨セメント組成物の製造方法の提供にある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
上記の有利な目的及びその他は、重合開始剤を０〜５重量％又はそれ以上で、調節可能な濃度で含むビーズを含んで成るセメント組成物によって獲得される。これらの同一のビーズ又はその他のものは、乳白剤を含んでいてもよい。重合開始剤及び乳白剤はビーズ全体にわたって、又はビーズ中の特定の放射状領域において、又は特定の層においてビーズの中で選択的に分布されていてよい。更に、本発明の別の態様において、その他の有利な添加物、例えば色素、抗生物質、骨成長因子、及びその他の薬学的もしくは治療的試薬をビーズの中に含ませてよい。上記の構造を有するビーズは本明細書に参考として組入れた米国特許第４，６５７，１４０号に記載のマイクロ封入技術の改良形態を用いて形成されうる。
【００１４】
図４に関して、ポリマービーズ６はその中に分散された１又は複数の添加物を有する。重合開始剤７、好ましくは過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）はビーズ重量の０〜５％又はそれ以上を占めうる。かかるビーズを異なる大きさ及び組成のその他のビーズと組合せて外科用セメント系の乾燥成分を形成せしめることができる。以下に記載ビーズ形成プロセスによって作るコントロールされた様々なＢＰＯ濃度は、セメント系における調節可能な流動学的挙動に貢献する。ビーズ６又はその他は、好ましくは乳白剤８、例えば硫酸バリウム（ＢａＳＯ4 ）を含む。ＢａＳＯ4 を球状、且つ、相対的に強度なビーズの中に包み込むことにより、重合セメントマトリックスの中で応力集中体が形成されることが防がれ、そして均一なラジオグラフイメージが提供されるであろう。更に、ＢａＳＯ4 は作業段階中に溶けうるよりも大きなサイズ又は最大寸法を有するビーズに含ませることでＢａＳＯ4 がビーズからあまり遊離しないで重合マトリックスの中に蓄積させることが好ましい。典型的なセメント乾燥成分はＢａＳＯ4 及びＢＰＯを含むビーズを８５重量％含み、このビーズは約５０μｍの平均サイズを有するであろう。ＢａＳＯ4 は約１μｍのサイズの粒子を構成する微細粉末状であり、且つ、ビーズ重量の約８〜１２％を構成するのがよい。ＢａＳＯ4 はビーズ６の中で塊８を形成すると予測される。ＢＰＯは微細粉末状態であり、約１０μｍのサイズの粒子７を構成する微細粉末状であり、そしてビーズ重量の２〜３％を構成する。該セメントの乾燥成分の残りの１５重量％は約１μｍ〜１０μｍの平均サイズを有する微細ポリマービーズより成るであろう。この比率の乾燥成分は粉砕ビーズ又はフレーク化ポリマーも含んで成りうる。互い違いの典型的なセメント乾燥成分は、ＢＰＯを含むビーズ７５重量％、ＢａＳＯ4 を含むビーズ１０重量％、及び微細ビーズ、粉砕ビーズ又はフレーク１５重量％を含むであろう。更に、ＢＰＯを微細ビーズの中に入れて、微細ビーズの溶解によりそれら全てが直ちに有用となるようにすることができる。
【００１５】
ビーズへの添加物の添加は、この添加物を層に入れることによってより有利になされうる。図５には層９，１０及び１１、並びに表面１２を有するビーズを示している。ビーズの中心１１の中に乳白剤を加えることにより、これはよく埋没され、従って重合化セメントのマトリックスの中に乱雑に含まれる機会が小さくなる。重合開始剤をビーズの表面１２の上に載せることにより、乾燥と液状セメント成分との混合の直後に重合を開始させることができる。これをビーズの外層の中に入れてより漸進的な重合を起こさせることもでき、なぜならこれはビーズの溶解に基づいて有用となるからである。最後に、この開始剤を、ビーズの中により深く、層１０に入れ（この開始剤含有層はポリマーバリヤー層９で囲まれている）、重合を開始する前の特定の時間遅延をセメントに提供することができる。この時間遅延はバリヤー層９を溶かして重合開始剤含有層１０を露出させるのに必要な時間であろう。更に、この開始剤を狭いバンドの中に集中させてバンドに到達するまでの時間の遅延及びその後の非常に迅速な重合をもたらしめるか、又はこのバンドでの濃度を低くするもしくはこれをより広くして、より漸進的な重合開始を伴う時間遅延をもたらしてもよい。本発明の新規のバンドはビーズの中に含まれているＢＰＯの完全な利用を可能とし、なぜならＢＰＯは利用において露出されるであろうビーズの領域の中にあるであろうからである。添加物のかかる計画的な一体化は特定の所望される流動挙動及び強度の特性をもたらしうる。同様に、上記の構造はその他の添加物、例えば色素、抗生物質、骨成長因子及びその他の有用な試薬を有利に収容しうる。
【００１６】
本発明に従い、添加物を特定の大きさのビーズの中に入れることができ、それらは単独で又はその他の添加物と組合せて入れることができ、そしてそれらは正確なタイミング及び積極的封入をもたらす層の中に入れることができる。上記の構造の全ては米国特許第４，６５７，１４０号に記載のプロセスを改良することによって作られうる。このプロセスにおいて、中核材料の固形粒子又は粘性液状液滴をコーティング材料の中に封入するのは、これら２つの材料の懸濁物又は溶液を回転面の上に供給することによってなされる。このプロセスは、それが連続式プロセスであり、そしてこれが広範囲にわたるコントロールされたサイズを有するビーズを形成することが可能であることにおいて、添加物を含む骨セメントビーズを形成するのに利用されているその他のプロセスから区別される。過剰のコーティング材料のコート化粒子及び液滴を回転面の周囲から遠心によって放射させ、次いで冷却又は蒸発によって固形化させる。この過剰のコーティング材料はコート化粒子よりも小さい乾燥した液滴を形成するため、簡単に分けられて再利用することができる。このプロセスの連続的、且つ、コントロールできる性質、及び再利用できるコーティング材料からの製品の分離のし易さは、このプロセスを他のプロセスよりもより経済的、且つ、より効率的なものとする。これは更に、最終製品においてコート化粒子のみを所望する場合にこのプロセスを有用とする。このプロセスは１μｍ〜５００μｍの範囲の粒子をコートすることが可能であり、そして要望の様々なる特定のサイズの仕上げビーズをもたらすことができる。本発明において、図４に示すビーズは上記の方法により、ポリマーを液化させ、例えばそれを溶媒の中に溶かすか又は溶融させ、次いで所望の添加物をこの液体の中に懸濁又は溶かし、次いでこの懸濁物又は溶液を回転面に供給することによって作られうる。好ましい態様において、残留ＢＰＯを全っく又は最少限で有し、且つ、少なくとも１００，０００の分子量のバルクのポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）ホモポリマー又はポリメチルメタクリレートスチレン（ＰＭＭＡＳ）コポリマーを有機溶媒、例えばアセトン、塩化メチレン又はその他の既知の有機溶媒の中に溶かす。典型的には微細粉末状のＢＰＯをこのポリマー溶液の中に溶かす（又は利用する溶媒に依存して懸濁させる）。ビーズは重合反応よりはむしろポリマーから直接形成されるため、任意の所望のＢＰＯ濃度が、達成される分子量に影響を及ぼすことなく得られうる。ＢＰＯに加えて、１マイクロメーター以下の平均粒径を有するＢａＳＯ4 をこの溶液の中に一緒に懸濁することが好ましい。この懸濁物を回転噴霧化装置に供給する。ここで遠心力がこの懸濁物を、この回転面からそれが離れるときに噴霧させる。過剰量のコーティング材料より形成された純粋ポリマービーズは再利用するか、又は所望の特性を担うようにこのセメント系の乾燥成分の中に含ませてよい。このプロセスはまた乾燥成分への一体化のための純粋なポリマービーズのみの製造のために添加物を全く伴わずに行ってもよい。ビーズの中に有利に入れられうるその他の添加物には色素、抗生物質、骨成長因子及びその他の薬学的又は治療的試薬が挙げられる。このプロセスはこわれ易い薬学的試薬を含ませるのに特に適し、その理由は溶液中での添加剤の非常に短い滞在時間及びこのプロセスが低温で実施されうる能力にある。
【００１７】
図５に示す層状のビーズは、先のコーティング段階に由来するビーズを、次のコーティング段階における粒子として反復利用することによって作られうる。例えば、濃縮ＢＰＯの層及び純粋なＰＭＭＡの外層により覆われ、その中心に封入されているＢａＳＯ4 を有するビーズが以下の工程によって作られうる。上記のプロセスはＰＭＭＡの中に封入されたＢａＳＯ4 を有する第１ビーズを作るために利用される。かかる第１ビーズを次にＢＰＯを含む溶液、例えばメタノールに溶かされたＢＰＯの中に懸濁させる。（この第１ビーズはメタノールの中で溶けない。しかしながら、この溶液の中で溶ける粒子又はビーズのためにこのプロセスを利用することさえも可能であり、なぜならこれらの粒子の溶解を防ぐように滞在時間を短くすることができるからである。）このプロセスはＰＭＭＡに封入されたＢａＳＯ4 を含んで成り、ＢＰＯによってコートされた第２ビーズを作るために実施される。最終ＰＭＭＡ外層を適用するためにＰＭＭＡ溶液でこのプロセスを繰り返す。より広い、濃度の低いＢＰＯ含有層は、第１ビーズを、メタノールに溶かされているＢＰＯではなくて、より粘性なＢＰＯ含有液体、例えば液状ポリマーをコートすることによって作られうる。微細ビーズ粉砕ビーズ又はポリマーフレークとの適当な混合においてこれらのビーズを含んで成る乾燥成分を有するセメント系はコントロールされた特定の作業時間（ＰＭＭＡの外層を溶かすのにかかる時間）、それに続く、ＢＰＯの濃縮層が有用となるに従う迅速な重合の開始の非常に所望される性質を有するであろう。図６は完全に重合されたセメントを示している。ビーズ１３はポリマーマトリックス１４の中にしっかりと一体化されており、なぜなら重合はビーズから開始されるからである。ＢａＳＯ4 １５はビーズの中心にしっかりと保持されており、これによりそれらはセメントを虚弱にすることがなく、そして均一なラジオグラフイメージをもたらすよう硬化セメント全体にわたってビーズと共に均一に分布されるであろう。
【００１８】
本発明は骨セメントの流体学的性質の慎重なる設計及び骨セメントの強度における改善を提供する。図７は本明細書に記述の進歩的なセメントにより獲得されたいくつかの典型的な粘性対時間曲線を示している。これらの曲線は直後の迅速重合から遅延した漸進重合に至る。例えば、曲線２１は直ちに重合し始め、そして硬化するまで非常に迅速に続くセメントを示している。このタイプの曲線は、小さな容易に溶けるビーズ中の高濃度の重合開始剤を有し、これにより混合中でのビーズの溶解により重合開始剤の全てが放出されるであろうセメントに由来しうる。曲線２２は混合中に重合し始め、そして重合が漸進的な上昇速度で続くセメントを示している。この曲線は、重合開始剤がビーズ全体に分散され、従って若干の重合開始剤が直ちに暴露され、そしてビーズがより溶解するに従って、より多くの重合開始剤が有用となるビーズに由来するであろう。曲線２３は重合開始前にｔ1 の遅延時間を有し、そして漸進的な上昇速度で重合が続セメントを表わしている。この曲線は、重合開始剤を全く含まない外層と、重合開始剤を含む相対的に広く、又はあまり集中していない内層を有し、従って外層が溶けると、重合開始剤が徐々に放出される層状ビーズに由来するであろう。曲線２４は重合開始前にｔ2 の相対的に長い時間遅延を有し、そして迅速な重合が開始されるセメントを示している。この曲線は、重合開始剤を含まない厚い外層と、重合開始剤がすばやく放出される非常に集中したバンドを有する層状ビーズ構造に由来するであろう。最後の曲線２５は長い遅延時間及び漸進的な重合を有するセメントを示している。これは重合開始剤を含まない厚い外層と、重合開始剤を徐々に放出するであろう広い内層を有する層状ビーズ構造に由来するであろう。本発明の技術を利用してその他の数多くの所望の重合曲線が得られうる。
【００１９】
以上により発明の典型的な態様を記述してきたが、更なる変更も可能である。例えば、粒径を、利用する特定の添加物及びその起源に依存して変えてよい。同様に、層状ビーズ構造における層の順序、厚さ及び濃度を、特定の用途に合わせるため、及び所望の特性を提供するために変えられる。更に、このセメントは実施例において用いたものと異なるポリマー又はポリマーの組合せを含んで成ってよい。ところで、当業者はこれらの改良が本発明の範囲を逸脱するものでないことを理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】ポリマーセメント系の従来の乾燥成分の略図。
【図２】典型的な従来のポリマーセメント系に関する粘性対時間のグラフ。
【図３】完全に重合された従来のポリマーセメント系の略図。
【図４】添加物の分配されたセメントビーズの略図。
【図５】添加物が層の中に分配されているセメントビーズの略図。
【図６】完全に重合された本発明のポリマーセメント。
【図７】本発明の骨セメントにより達せられるいくつかの粘性対時間曲線グラフ。
【符号の説明】
１…ポリマービーズ
２…粉砕ビーズ
３…乳白剤
４…塊（ＢａＳＯ4 ）
５…重合プラスチック
６…ビーズ
７…重合開始剤
８…塊（ＢａＳＯ4 ）
９…バリヤー層
１０…重合開始剤含有層
１１…ビーズの中心
１２…ビーズ表面
１３…ビーズ
１４…ポリマーマトリックス
１５…ＢａＳＯ4
２１，２２，２３，２４，２５…粘性対時間曲線
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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