(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アロプリノールとポリ乳酸、ポリエステル、デンプン、アルブミン、ゼラチン又はコラーゲンを混合し、その溶液をマイクロスフィア化したものに、キトサン、カルボキシビニルポリマー、ペクチンの水性高分子より選ばれた少なくとも１種の粘着付与剤を被覆化したことを特徴とするアロプリノール含そう剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、アロプリノール（化学名:1,5-dihidro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin 4-one）を有効成分として含有してなる新規口腔内適用型製剤に関するものである。
【０００２】
【従来技術】
アロプリノールは、抗癌剤の使用に伴う口内炎の予防及び症状の改善等に著効を示す有用な医薬化合物であり、溶液状の含そう剤剤として広く用いられているが、用法ではアロプリノールは１日０．６ｇまでと制限されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら従来の溶液状の含そう剤は、液状であるために口腔内の滞留性が悪く、薬効が長持ちしなかった。
そこで、滞留性に優れ、薬物放出性に優れたものを鋭意検討した。
薬剤をマイクロスフィア化することによりアロプリノールの徐放性が期待できると共に口腔内滞留性をさらに増加することができると考え、また口腔内に付着していればさらに滞留性が高まるとして付着性に優れるものについて鋭意検討した。
本発明は抗ガン剤の副作用である口内炎への滞留性の向上による投与回数及び投与時間の減少化、患者のコンプライアンス及びクォリティー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）の改善等様々な問題が解決できる。マイクロスフィアに口腔粘膜付着性を付与することにより、口腔内滞留性をさらに増加することができる。本発明は、抗ガン剤の副作用である口内炎を従来のアロプリノール含そう剤に比較して著しく軽減させることができ、炎症部位局所の作用を高めることにより、抗ガン剤の作用部位へのアロプリノールの移行を抑えることことを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、炎症部位局所のアロプリノールの濃度を高めると共に滞留性を増すためにアロプリノールとポリ乳酸、ポリエステル、デンプン、アルブミン、ゼラチン又はコラーゲン等のマイクロスフィア素材の溶液を用いてマイクロスフィアしたものに、キトサン、カルボキシビニルポリマー、ペクチン、アルギン酸ナトリウムの水性高分子より選ばれた少なくとも１種の粘着付与剤を被覆化したアロプリノール含そう剤により本目的を達成する。また粘着付与剤としては一般に水性ゲル形成高分子を用いることができる。すなわちカチオン性高分子としてはキトサン等、アニオン性高分子としてカルボキシビニルポリマー、ペクチン等を用いることができる。好ましくは、キトサン、カルボキシビニルポリマー、ペクチンである。本発明の製剤は、油性溶媒中に基剤原料を撹拌、乳化した後に洗浄、乾燥により製造できる。すなわち、ゼラチンとアロプリノールの混合溶液を、綿実油・ウンデカン混合溶媒中に例えば１．５％添加し、８０℃にて撹拌、乳化した後氷冷にて乾燥させる。その後、高分子溶液を調整したスフィア表面に噴霧し、乾燥させて粘着付与剤を被覆化することにより製造する。
【０００５】
【作用】
本発明にかかるアロプリロール含そう剤は、表面に所定の粘着付与剤を被覆化させているために口腔内に付着しやすく、マイクロスフィアの基剤中に含有させているので、徐放性に優れ、長時間に渡り薬効を維持することになる。また滞留性に優れることから、口腔内からアロプリノールが抗ガン剤の作用部位への移行が少ない。
【０００６】
【実施例】
以下に本発明を図示された実施例に従って、詳細に説明する。
本実施例にかかる含そう剤はマイクロスフィアの素材としてゼラチンを選択し、これに水性ゲル形成高分子キトサン（カチオン性高分子）、カーボポール、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム（アニオン性高分子）及びヒドロキシプロピルセルロース（ノニオン性高分子）を選択し、以下の１）及び２）に示すの被覆化の手順により製造した。
１）ゼラチンマイクロスフィアの調整
アロプリノール（２．５％）−ゼラチン（４７．５％）溶液を８０℃に加熱した油相（綿実油とウンデカンとを２：１の割合で混合した溶媒）中に撹拌しながら分散させ、乳化後急速に氷冷して乾燥させることによりゼラチンマイクロスフィアを得る。尚、本実施例においてスフィア化の素材として、ゼラチンを選択したがこれに限定されるものではなく、ポリ乳酸、ポリエステル、デンプン、アルブミン又はコーラーゲンを用いて作成しても良い。
２）付着高分子の被覆化
付着性高分子被覆化は、前述した６種類の高分子の１％溶液をそれぞれ噴霧器により粒子径２５０μｍ以上のゼラチンマイクロスフィア表面に噴霧・乾燥を繰り返すことにより調製し６種類の含そう剤を作成した。
【０００７】
得られた６種類の含そう剤について評価を行うために以下１）〜３）に示す試験を行った。
１）ゼラチンマイクロスフィアの膨潤試験
調製したゼラチンマイクロスフィアを１個スライドグラスに取り、光学顕微鏡観察下にて蒸留水を滴下し、ゼラチンマイクロスフィア自体の直径の変化から、ゼラチンマイクロスフィアを球の体積として近似的に算出し、乾燥状態の体積との比較を行った。その結果は図１に示す通りとなった。
２）薬物放出及び粘膜付着性試験
麻酔したハムスターから頬袋を取り出し、１２°に傾斜させた台上に固定した。該膜上部にチューブを固定した後、生理食塩水を潅流させ膜を洗浄した。次に潅流を一時止め、膜上に調製した被覆化ゼラチンマイクロスフィアを適用し、１分間安定させた後、再び潅流を一定速度で開始した。この時潅流液中に放出される薬物量をＨＰＬＣにて測定した。また潅流液中に剥離してくるゼラチンマイクロスフィアは、乾燥の知重量を測定し、付着性を評価した。
薬物放出については表１及び図２に示す通りであり、粘膜付着性については図３に示す通りとなった。
【０００８】
【表１】
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【０００９】
評価
１）付着性高分子被覆化ゼラチンマイクロスフィア中のアロプリノール含量について、
各高分子被覆化に伴うゼラチンマイクロスフィアの薬物含量及び薬物含量比を表１に示す、この結果から各ゼラチンマイクロフィアともに含有率が４．５％近くであり、仕込み率ではおよそ９０％近くであった。また被覆化ゼラチンマイクロスフィアと非被覆化ゼラチンマイクロスフィアのアロプリノール含量の比（Drug content ratio）を、ゼラチンマイクロスフィアの高分子被覆の厚さの指標として考察すると、ペクチン及びアルギン酸ナトリウム被覆化ゼラチンマイクロスフィアが被覆形成効率が最も良いと推測された。
【００１０】
２）付着性高分子被覆化ゼラチンマイクロスフィアの膨潤性
図１（各高分子被覆化ゼラチンマイクロスフィアの５分後の膨潤率の結果）に示すように非被覆化ゼラチンマイクロスフィアと比較して、キトサンで被覆化したもののみの膨潤率は有意に低かった。このことの明確な原因はこの結果からは判断できないが、形成したキトサンゲル被覆がスフィア内部への水の移動を抑制するために膨潤率に差が生じたものと推測される。
【００１１】
３）薬物放出性及び粘膜付着性について
キトサン、カーボポール、ペクチン、アルギン酸ナトリウムゲル被覆化ゼラチンマイクロスフィアにおいては、含量の８０％が放出されたが、ヒドロキシプロピセルロース（ＨＰＣ）、カルメロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）で被覆したもの及び非被覆化ゼラチンマイクロスフィアでは５０％以下しか放出されなかった。また薬物の最大放出量に到達するまでの時間はどの種類高分子被覆化ゼラチンマイクロスフィアにおいても短く、全放出量の５０％に至るまでの時間はいずれも１０分以内であった。
【００１２】
また付着性については、ペクチン、キトサンが良く、次いでカーボポールであった。特にキトサン、ペクチンについては、粘膜への付着滞留性が非常に良く、適用量の５０％剥離、脱落にようするまでに１２０分以上と長かった。また、カーボポールでは５０％が剥離するまでに３０分以上かかった。これに対して、ＨＰＣ、ＣＭＣ−Ｎａ、アルギン酸ナトリウム、そして被覆化していないゼラチンマイクロスフィアはいずれも２０分以内に５０％が剥離してしまうというように短時間であり、ＣＭＣ−Ｎａに至っては被覆化していないものとほとんど変わらず、５分以内に６０％が剥離してしまい、被覆化の効果が全くみられなかった。
【００１３】
これらのことから、ペクチン、キトサン次いでカーボポールが粘膜への付着滞留性及び粘膜上での薬物放出性に優れたものであるといえる。カーボポールについては、以前より優れた粘膜付着性があると言われている。ペクチンの良好な付着性はおそらく、その高い被覆化形成率によるものと思われる。
ペクチン、キトサンの付着性高分子として役割についてはこれまで報告が少なく今後更なる研究が必要である。
【００１４】
【効果】
以上述べたように本発明にかかる発明は、付着性高分子のＨＰＣ、ＣＭＣ−Ｎａ、アルギン酸ナトリウムを選択したものに比較してキトサン、ペクチン、カーボポールを用いたものは粘膜付着性に優れると共にアロプリノールの放出性にも優れている。
特にキトサンについては、陽荷電性高分子であるため陰荷電している粘膜表面との相互作用及びキトサン自身の吸水性により粘膜表面と強く結合する。さらにキトサンゲルのもつ水の移動を抑制することを利用することにより粘膜に対する高い付着性を持たせると同時に薬物の放出抑制ができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  各高分子被覆化ゼラチンマイクロスフィアの５分後の膨潤率を示すグラフである。
【図２】  各高分子被覆化に伴うゼラチンマイクロスフィアからの放出薬物含量比を示すグラフである。
【図３】  各高分子被覆化に伴うゼラチンマイクロスフィアの剥離の割合を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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