(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分注チップに試料を吸引し、また吸引した試料を吐出するポンプ手段と、前記分注チップと前記ポンプ手段を連絡する連通孔と、該連通孔内に設けられ、前記分注チップの開口先端部に向けて超音波を送信し、反射する超音波を受信する超音波送信受信手段と、前記超音波の送受信時間間隔を計測する計測手段を備えたものに於いて、前記連通孔の断面が前記超音波送信受信手段の送受信部から分注チップに向かって拡大する形状に設けられていることを特徴とする分注装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、粘度等が異なり層状に分離している親検体を分注チップにより子検体に自動的に分注する分注装置の検知制御機能に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来の装置は、特公昭６０−２６２１号公報に記載のように粘度が異なり３層に分離している液体試料、たとえば採血試験管を遠心分離後、採血試験管中で血餅、セパレータ、血清に分離した３層のうち、表層の血清を吸引ポンプにより分注チップに吸い上げるために、分注チップの下端に連動するように取り付けられた超音波ヘッドと、このヘッドを上記分注チップとともに昇降させるノズル移動装置と、このヘッドからその昇降方向に超音波を送信し血餅により反射された超音波を受信する超音波送受信回路と、この超音波の送受信間隔を検出し、予め定められた時間間隔と比較して検出値がその定められた時間間隔を下回った時に信号を送出する境界検出回路とを備えて、この検出回路から送出される信号によりこのノズルの下降を停止させるようにしていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、かかる従来のこの種装置は、超音波ヘッドを血清中に浸し、液体中で超音波を発信して血餅の存在を検知するものであるから、検体間のいわゆるコンタミネーションを避けるために分注する検体を変える度に超音波ヘッドの洗浄作業が必要であり、この洗浄のための付帯装置の装備が必要となり、また本質的にコンタミネーションフリーという形態がとれないという欠点があった。
【０００４】
更に、液体の上層部を吸い切る全量分注作業以外の分注作業では、被分注試料の存在を検知することより表層の液面を検知する機能の方が分注作業を迅速に行う上で有利であるが、この種の構成の装置では、超音波ヘッドを血清中に浸さずに非接触で表層を検知することができないという欠点があった。
【０００５】
本発明は、上記した従来技術の欠点に鑑みなされたのもであり、その目的とするとするところは、超音波素子を用いて、非接触で血餅の存在を検知可能にすると共に、表層血清の液面の検知、更には、試料不足、ノズル詰まりも併せて検知可能とした新規な分注装置を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記目的は、分注チップに血清を吸引し、また吸引した試料を吐出するポンプ手段と、前記分注チップと前記ポンプ手段を連絡する連通孔と、該連通孔内に設けられ分注チップの開口先端部に向けて超音波を送信し、分注チップ内の空間から反射する超音波を受信する超音波送信受信手段と、前記超音波の送受信時間間隔を計測する計測手段を備え、前記連通孔の断面が前記超音波送信受信手段の送受信部から分注チップに向かってラッパ状に拡大する形状に設けられていることによって達成される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の具体的実施例を図面に基づいて以下詳細に説明する。
【０００８】
図１は、本発明になる分注装置の一実施例を示した部分断面図であり、分注装置全体を１で示し、図に於て、親検体となる試験管２は例えば遠心分離により血液が３つの層に分かれた状態にあり、表層には分注される血清の液体試料３、中層は分離剤と呼ばれるセパレータ４、下層は血餅５となっている。分注チップ６は試料３を分注チップ６に所定量吸引及び吐出するポンプ手段７に装着されており、ポンプ手段７による吸引・吐出動作はシリンダ８内に嵌合されたプランジャ９が、モータ１０の回転力によりカップリング１１を介してボールネジ１２が回転しシリンダ８内で往復動することにより行なわれる。１３は分注チップ６を試験管２に対して上昇・下降させるスライダであり、図示の場合分注チップ６及びポンプ手段７が一体となって上昇・下降動作を行ない、スライダ１３は駆動機構１４によって動かされ、１５はその駆動源となるモータである。
【０００９】
１６は分注チップ６の先端が表層血清の液面２９に接触したこと及び分注チップ６に吸引された試料３の吸引高さを計測する分注チップ６とポンプ手段７を連絡する連通孔２１内に設けられた超音波送信受信手段であり,分注チップ６の開口先端部に向けて超音波を送信し、分注チップ６内の空間から反射する超音波を受信し、１７は超音波送信受信手段１６に入出力される電気信号を通すリードワイヤである。分注チップ６は分注装置１が子検体反応容器１９に試料３を所定量分注する際のキャリーオーバを防止するため、試験管２の親検体が変わる度に廃棄し交換して使用するためディスポーザブルチップとなっており、ポンプ手段７の先端部１８に分注チップ６が着脱自在に嵌合するようになっている。
【００１０】
図２は本発明の要点となる分注途上にある図１の分注装置の要部の詳細を示した断面図であり、図１と同一機能の部分には同一の番号が符してあり、超音波送信受信手段１６はシリンダ８の下部のプランジャ９のストローク範囲外の近い位置に設けられ、超音波送信受信手段１６の超音波の送信部及び受信部から成る送受信部２０からは先端部１８の連通孔２１を通して分注チップ６内の貫通孔２２に超音波パルス信号が発振され、一方発振された超音波信号のエコーバック信号を送受信部２０の受信部がキャッチし、エコーバックの時間から、分注チップ６の先端が表層血清の液面２９に接触したこと、及び送受信部２０と試験管２の試料３を吸引した分注チップ６内の液柱２３の表面までの距離Ｌを計測し液柱２３の高さＨを測定するようになっている。
【００１１】
図３はその他の実施例となる図１及び図２の特に超音波送信受信手段１６と連通孔２１周りの要部部分断面を示したものであり、図１、図２と同一機能の部分には同一の番号が符してあり、超音波送信受信手段１６は超音波受信時のＳ／Ｎ比を改善するため弾性緩衝保持材３１を介して先端部１８により保持され、超音波送信受信手段１６の先端の超音波の送信、受信を行う共振子或いは音響整合層となる送受信部２０もＳ／Ｎ比を改善するため特に側面の端部３３は空間に浮かせ他の部品と接触しないように置かれ、一方、連通孔２１波長音波を効率よく超音波送信受信手段１６と分注チップ６の間で通すため超音波送信受信手段１６の発振波長の５倍程度の内径で断面は一直線上に一様となっており、連通孔２１の超音波送信受信手段１６側の開口端３４は超音波送信受信手段１６に当接或いは若干の空隙を持って配置され、開口端３４の周囲は連通孔２１以外に発射された超音波が反射して超音波送信受信手段１６に戻るのを防止するため遮音材３０が配置されている。
【００１２】
図４は図３に於いて、超音波送信受信手段１６から発信される超音波の指向性を鋭くしＳ／Ｎ比を改善する目的で特に、連通孔２１の断面をラッパ状に連通孔２１の分注チップ６側の開口端３２の内径を開口端３４よりも拡大させた一直線上の断面形状としたものである。
【００１３】
図５は本発明になる分注装置の制御手段の一実施例を示したブロック図であり、図６は図５の各部の動作波形を模擬的に示したものである。図５および図６を参照すると、制御手段全体を２７で示し、図１と同一の機能の部分には同一の番号が符してあり、超音波送信受信手段１６には送信パルスパターン発生器４５から送信ドライバ４２へ例えば超音波送信受信手段１６の共振周波数に合致した４００ＫＨｚの周波数のパルスが２ミリ秒の間隔で１０パルス程度送られ、送信ドライバ４２で図６の１０１で示すように１００Ｖ前後に増幅されリードワイヤ１７を介して超音波送信受信手段１６に送信される。
【００１４】
分注チップ６内で反射して戻る受信パルスは同様にリードワイヤ１７を介して前置増幅器となる受信アンプ３５で増幅された後、超音波送信受信手段１６の共振周波数を主に通過させることでＳ／Ｎ比を改善され、次段のバンドパスフィルタ３６に出力される。なお、バンドパスフィルタ３６は信号の通過遮断が制御可能なゲート付きのものを用い、ゲート信号発生器４４により図６の１０２に示すように制御されており、超音波送信受信手段１６の送信直後の受信パルスの内、空間を介さず超音波送信受信手段１６自身に回り込む受信パルスが通過するのを阻止している。
【００１５】
時間ゲイン補正アンプ３７は、反射して戻る受信パルスの増幅率を時間補正するものであり、計測距離が長く反射して戻る受信パルスの戻り時間が長くなればなる程受信パルスの減衰率も大きくなるので減衰率が時間と共に一定になるように図６の１０３に示すように増幅率を補正し、計測距離に関わらず一様な大きさの信号を後段の全波整流器３８に出力する機能を有し、時間ゲイン補正アンプ３７は本実施例では電圧制御形可変利得アンプを用いており、制御電圧はＤＡ変換器４３により制御されている。
【００１６】
図６の１０４で示すような時間ゲイン補正アンプ３７の出力信号は全波整流器３８で整流され、検波器３９で図６の１０５で示すように全波整流器３８の出力信号の包絡線波形に変換され、２値化回路４０により所定の大きさの図６の１０６で示すようなスレッシュホールドレベル信号と大小を比較され、図６の１０６Ａで示すようなカウンタ４１のクロックカウントストップ端子に論理信号を出力する。カウンタ４１は、例えば１００ナノ秒の基準クロックの到来数をカウントし、このカウント数から送信パルスパターン発生器４５が信号出力開始後２値化回路４０から信号が出力されるまでの時間を計測し、計測した時間から分注チップ６の開口先端部２８が液体試料３の液面に当接したこと、及びその後は、液体試料３を吸引時の分注チップ６内の液柱２３の液面高さ距離Ｌを計測する。計測手段５１を図５の破線の囲いで示す。カウンタ４１の計測結果はコントロールバスライン４８を通してマイクロコンピュータから成る演算制御部２６が読みとり、プランジャ駆動用モータ１０及びスライダ駆動用モータ１５の回転を制御する。
【００１７】
同期回路４７は演算制御部２６から出力される同期コントロール線４９により同期信号出力線５０からＤＡ変換器４３、ゲート信号発生器４４、送信パルスパターン発生器４５、カウンタ４１に同期信号を出力し、これらのブロックは上記した動作の開始が同期化され動作するようになっている。
【００１８】
コントロールバスライン４８を介して演算制御部２６はカウンタ４１の他に、ＤＡ変換器４３の出力制御、ゲート信号発生器４４のゲート開時間の制御、送信パルスパターン発生器４５のパルスパターンの制御等を行うようになっている。
【００１９】
可変２値化回路４６は、超音波受信パルスの検波器３９から出力される信号のピーク値のレベルを演算制御部２６が把握するためのものであり、分注チップ６の種類によって、超音波受信パルスの大きさが異なるためこれを補正するため上記のピーク値のレベルを演算制御部２６が読みとり、ＤＡ変換器４３の時間電圧出力を変え、時間ゲイン補正アンプ３７の増幅率を変え調節するようになっている。
【００２０】
以上のように構成された本発明になる分注装置１の動作について以下に説明する。
【００２１】
制御手段２７の制御処理により、モータ１５を動作させると駆動機構１４が動き、分注チップ６が試験管２の試料３の液面に向かって下降する。分注チップ６の開口先端部２８が試料３の液面２９に当接する以前では、図６の１０６Ａに示すように、発明者らの実験によると、計測手段５１は超音波送信受信手段１６と分注チップ６の開口先端部２８の間の距離よりも数％長い距離に相当する時間ｔ１を計測することを見いだした。これは、超音波送信受信手段１６から分注チップ６の内壁に斜めに反射を繰り返しながら分注チップ６の開口先端部２８まで到達し、再び上記と同様の反射により超音波送信受信手段１６に戻り受信パルスとなるため、実際の長さよりも数％長い距離を計測するものと考えられる。
【００２２】
この下降動作の途上において、分注チップ６の開口先端部２８が試料３の液面２９に当接すると、それまで超音波送信受信手段１６から、分注チップ６の開口先端部２８に向かって直線的に送信され再び超音波送信受信手段１６に戻らなかった受信パルスが戻るようになり、しかもこのパルスは上述の反射を繰り返したパルスよりも経路が短く速く戻るため、検波器３９の信号出力１０５ｈａ１０５Ａから１０５Ｂに変化し、計測手段５１は超音波送信受信手段１６と、分注チップ６の開口先端部２８の距離にほぼ等しい距離に相当する図６の１０６Ｂで示す時間ｔ２を計測するから、制御手段２７は計測時間ｔ１からｔ２への変化から、分注チップ６の開口先端部２８が試料３の液面２９に当接したことを検知し判断する。
【００２３】
更に、発明者らの実験結果から、分注チップ６が小容量の分注を行うチップの場合には、チップの径が細いため超音波送信受信手段１６の受信パルスが弱く、上記のままの例えば時間ゲイン補正アンプ３７のゲイン設定のままであると、分注チップ６の開口先端部２８が試料３の液面２９に当接する以前では、２値化回路４０のスレッシホールドレベルを越える検波器３９の信号出力が得られず計測手段５１は時間間隔が未計測にあるが、ポンプ手段７を動作させて液体試料３の吸引動作を行わせながら分注チップ６を試験管２の試料３の液面２９に向かって下降させ、分注チップ６の開口先端部２８が試料３の液面２９に当接し、分注チップ６に液体試料３が吸引され始め分注チップ６内にわずかな液注が生じると直ちに計測手段５１は分注チップ６内の液面までの距離Ｌを計測するので、この距離を計測開始した時点を分注チップ６の開口先端部２８が試料３の液面２９に当接したと検知し判断することができる。
【００２４】
なお、この場合には図７に示すように演算制御部２６が可変２値化回路４６の２値化状態を監視しながら時間ゲイン補正アンプ３７の時間経過増幅率を１０３Ｃから１０３Ｄの様に増加させ、、分注チップ６の開口先端部２８が試料３の液面２９に到達する以前のの状態に於いても２値化回路４０の信号出力が得られカウンタ４１が時間計測可能な状態にし、分注チップ６の開口先端部２８が試料３の液面２９に接触する以前と接触した後の計測手段５１の時間間隔の変化から試料３の液面２９の検知を行うようにしても良い。
【００２５】
上記の如くの液面検知後は、制御増幅器２４により分注チップ６の開口先端部２８が試料３の液面に当接したタイミング及び開口先端部２８と送受信部２０の距離Ｌを正確に計測し、演算制御部２６により、分注チップ６を正確に試料３の液面に所定量侵入させる。この場合、ポンプ手段７の先端部１８に装着される分注チップ６の嵌合の具合によっては、分注チップ６の開口先端部２８と送受信部２０の距離Ｌがまちまちとなるが、上述した測定及び制御により分注チップ６の装着高さに係らず分注チップ６を正確に所定量試料３の液面に侵入させることが可能となり、分注チップ６の開口先端部２８を余分に試料３の液面の下に潜らせる必要がないので、試料３の全量抜き取り動作を行う場合にセパレータ４に先に分注チップ６の開口先端部２８が突き当たり、その上部に試料３が残ることが極力防止でき、ほぼ完全な試料３の全量抜き取り動作が可能となる。
【００２６】
続いて、液面検知後、上記の分注チップ６を正確に試料３の液面に所定量侵入させた後、制御手段２７の制御処理により、プランジャ駆動用モータ１０が回転し、プランジャ９が試験管２に対して遠ざかる動作をすると、シリンダ８内が負圧となり、試料３が分注チップ６に吸引され、この時一方、試料３の液面２９が試験管２内で下降する速度に等しい速度でモータ１５によりスライダ１３が試験管２に向って下降する。第８図はこの状態に於る時間Ｔに対するプランジャ９の吸引距離Ｓ、液柱２３の高さＨの変化を模擬的に示したものであり、試料３の吸引動作が正常に行なわれる場合は、図示の様に例えば吸引距離Ｓが直線的に増加すると、試料３の粘度の違いにより多少の差はあるもののこれに対応して液柱２３の高さＨは曲線的に追従して増加する明瞭なカーブを描く。この状態において、液柱２３の高さＨに対応する分注チップ６内の試料３の吸引量をデータとして演算制御部２６に記憶格納してあり、以前に求めた距離Ｌから液柱の高さＨを算出し、これにより吸引量を正確に計量し、所定の吸引量に達した時点でプランジャ９の動作を停止させ、定量吸引を行う。この場合、本発明では試料管２の液面の下降量の計測に頼らず、液柱の高さＨを計測しているので、分注チップ６が試料３を排除している体積は完全に無視でき、また試料管２の内径よりも分注チップ６の内径の方が小さいため、試料３の試験管２の液面の下降量よりも分注チップ６内の試料３の液柱の上昇量の方が大きいため、極めて正確な吸引量を計測していることになり、定量吸引時の精度が向上する。
【００２７】
また、本発明の構成では、シリンダ８の容積が小さいため、上記所定量吸引した時点でプランジャ９の動作を停止すると、ただちに分注チップ６内の液面の上昇も停止し、レスポンスが良く正確な定量吸引が可能である。更に子検体反応容器に吸引した試料３を吐出する際、分注チップ６の開口先端部２８に液滴が存在するか否かを超音波のエコー信号の状態からチェック可能なので、吐出の完了状態が判り、分注作業の能率が向上する。この時、例えば試料３中に存在するフィブリン等により分注チップ６内でいわゆるチップ詰まりが発生すると、液柱２３の高さＨは破線Ｈ１で示すように吸引距離Ｓに対して追従が停止する。この様な吸引の状況は、液柱２３の高さＨを超音波送信受信手段１６により距離Ｌの計測から演算制御部２６が逐次把握しているので、吸引異常として迅速且つ確実に検知することができる。すなわち、試料吸引時にプランジャ９の動作に対応して所定の液面まで試料の液面が上昇しない時には、分注チップ６が閉塞していると判断する。この場合エラーを表示してオペレータによる救済を要求するか、或いはプランジャ９を一担試験管２に向って前進させ液体を吐出することにより詰まりを解消し、再度吸引する処理を行なうようになっている。
【００２８】
また、所定量の試料３を分注チップ６に吸引する過程に於て、元々試料３の量が少ないため、吸引途上で分注チップ６の開口先端部２８が粘度の高いセパレータに到達し吸引ができない場合も、液柱２３の高さＨは図４と同様の破線Ｈ１で示すような曲線となるから、いわゆるショートサンプルと呼ばれる試料３の不足も検出することができる。
【００２９】
【発明の効果】
本発明によれば、分注チップに血清を吸引しまた吸引した試料を吐出するポンプ手段と、分注チップとポンプ手段を連絡する連通孔内に設けられた超音波送信受信手段と、分注チップの開口先端部に向けて超音波を送信し、分注チップ内の空間から反射する超音波を受信し該超音波の送受信時間間隔を計測する計測手段を備え、分注チップを試料の液面に向かわせるときの分注チップが採血試験管内の液面に当接する際の分注チップの先端が試料の液面に接触する以前と接触した後の該計測手段の時間間隔の変化から分注チップの先端が表層血清の液面に接触したことを検知判断する制御手段を設けたので、正確な液面の検知が可能となり、更に、吸引ポンプを動作させながら分注チップを採血試験管内で下降させ分注チップに所定量の血清を吸引する際、吸引ポンプのプランジャ移動量に対応する分注チップの吸引液面高さを超音波の送受信時間間隔から計測するので、これらの応答状況から、非接触で試料不足、ノズル詰まりを検知判断することができ、また合わせて血餅の存在も検知することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明になる分注装置の一実施例を示した部分断面図である。
【図２】  図１の要部の詳細を示した断面図である。
【図３】  超音波送信受信手段と連通孔周りのその他の実施例を示した要部部分断面図である。
【図４】  超音波送信受信手段と連通孔周りのその他の実施例を示した要部部分断面図である。
【図５】  制御手段の一実施例を示したブロック図である。
【図６】  制御手段の動作波形を模擬的に示した図である。
【図７】  制御手段の動作波形を模擬的に示した図である。
【図８】  試料吸引時の吸引距離、液柱の高さの変化を模擬的に示す図である。
【符号の説明】
３は試料、６は分注チップ、７はポンプ手段、１６は超音波送信受信手段、２１は連通孔２７は制御手段、５１は計測手段である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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