(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003630326.tif 000181
［式中、Ｘは、一般式（ＩＩ）
【化２】
0003630326.tif 000182
（式中、Ａｒは、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基からなる群から選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示し、Ｒ１は、有機残基を示す。）で表される基（但し、式Ｘ−ＯＨで表される化合物は抗真菌活性を有する。）を示し、
Ｌは一般式−Ｌａ−Ｌｂ−
［式中、Ｌａは、単結合、酸素原子、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい複素環基、又は、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を示し、
Ｌｂは、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ５アルキレン基を示す。］で表される基を示し、
Ｒは、水素原子、置換基群βより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルを示すか、或いは、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合する窒素原子と一緒となって４員乃至７員含窒素複素環を形成する基を示す。）で表される基、又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基を示す。］
で表されるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
＜置換基群α＞
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシ基、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基、及び、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基で１置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基。
＜置換基群β＞
水酸基、式−Ｑ−ＮＲ２’Ｒ３’［式中、Ｑは、単結合又はカルボニル基を示し、Ｒ２’及びＲ３’は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いは、Ｒ２’及びＲ３’はそれらが結合する窒素原子と一緒となって４員乃至７員含窒素複素環（当該含窒素複素環は、同一又は異なるＣ１−Ｃ６アルキル基で１又は２置換されてもよい。）を形成する基を示す。］で表される基、カルボキシ基、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基、及び、−ＳＯ３Ｈ基。
【請求項２】
請求項１において、
Ｌａが置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい複素環基、又は、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項３】
請求項２において、
Ｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基と結合する−Ｌａ−基中の炭素原子と、−Ｌｂ−Ｏ−Ｒ基と結合する−Ｌａ−基中の炭素原子とが互いに隣接するものであるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項４】
請求項１乃至３から選択される何れか１項において、
Ｌｂがメチレン基又は置換基群αより選択される同一又は異なる置換基で１又は２置換されたメチレン基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項５】
請求項１乃至４から選択される何れか１項において、
Ｌが、−（ｏ−フェニレン）−ＣＨ２−基、又は、置換基群αより選択される置換基で１置換された−（ｏ−フェニレン）−ＣＨ２−基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項６】
請求項５において、
Ｌが、置換基群αより選択される置換基で１置換された−（ｏ−フェニレン）−ＣＨ２−基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項７】
請求項１乃至請求項６から選択されるいずれか１項において、
Ｒが水素原子であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項８】
請求項１乃至請求項６から選択されるいずれか１項において、
Ｒが置換基群βより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基である、トリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項９】
請求項１乃至請求項６から選択されるいずれか１項において、
Ｒが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１０】
請求項１乃至請求項９から選択されるいずれか１項において、
置換基群αがメチル基、メトキシ基、ハロゲン原子、シアノ基及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基からなる置換基群α１であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１１】
請求項１乃至請求項１０から選択されるいずれか１項において、
置換基群βがアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、及び、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基からなる置換基群β１であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１２】
請求項１１において、
置換基群βがジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１３】
請求項１２において、
置換基群βがＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１４】
請求項１乃至請求項１０から選択されるいずれか１項において、
置換基群βがカルボキシ基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１０から選択されるいずれか１項において、
置換基群βが同一又は異なるＣ１−Ｃ６アルキル基を１又は２個有してもよい４員乃至７員含窒素複素環基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１６】
請求項１５において、
置換基群βが同一又は異なるＣ１−Ｃ６アルキル基で１又は２置換された４員乃至７員含窒素複素環基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１７】
請求項１６において、
置換基群βが４−メチル−１−ピペラジニル基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１８】
請求項１乃至請求項１０から選択されるいずれか１項において、
置換基群βが、式−Ｃ（Ｏ）−Ｗ（式中、Ｗは、同一又は異なるＣ１−Ｃ６アルキル基を１又は２個有してもよい４員乃至７員含窒素複素環基を示す。）で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１９】
請求項１８において、
置換基群βが、式−Ｃ（Ｏ）−Ｗ１（式中、Ｗ１は、同一又は異なるＣ１−Ｃ６アルキルで１又は２置換された４員乃至７員含窒素複素環基を示す。）で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項２０】
請求項１９において、
置換基群βが、（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項２１】
請求項１乃至請求項２０から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0003630326.tif 000183
［式中、Ａｒ１は、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基よりなる群から選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいフェニル基を示し、
Ａｒ２は、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいフェニル基、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよい単環式ヘテロアリール基、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいナフチル基、又は、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよい縮合二環式ヘテロアリール基を示し、
Ｅは、メチレン基、又は、式−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（式中、ｎ１は０乃至２の整数を示す。）で表される基を示し、
Ａ１は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル基又はヘテロシクリル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｇは、式（Ｇａ）
【化４】
0003630326.tif 000184
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立に水素原子、又は、同一又は異なるハロゲン原子を１乃至５個有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｐは、０又は１の整数を示し、
ｑは、０乃至３の整数を示し、
ｒ及びｓは、独立に０乃至２の整数を示す。）で表される基、
又は、式（Ｇｂ）
【化５】
0003630326.tif 000185
（式中、Φは、フッ素原子および塩素原子からなる置換基群から選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいフェニレン基、又は、フッ素原子および塩素原子からなる置換基群から選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいナフチレン基を示し、
ＲΨは、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｔは、単結合、又は、直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ８アルキレン基を示す。）で表される基を示す。］で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
＜置換基群γ＞
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基群ζより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基群ζより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基群ζより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基、置換基群ζより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいＣ２−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ５アルカノイルアミノ基、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２ａＲ３ａ（式中、Ｒ２ａ及びＲ３ａは、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いは、Ｒ２ａ及びＲ３ａはそれらが結合する窒素原子と一緒となって４員乃至７員含窒素複素環を形成する基を示す。）で表される基、式−Ｓ（Ｏ）μ１−Ｒξ１（式中、μ１は０乃至２の整数を示し、Ｒξ１は置換基群ηより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）で表される基、式−Ｓ（Ｏ）μ２−Ｏ−Ｒξ２（式中、μ２は０乃至２の整数を示し、Ｒξ２は置換基群ηより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）で表される基、式−Ｏ−Ｓ（Ｏ）μ３−Ｒξ３（式中、μ３は０乃至２の整数を示し、Ｒξ３は置換基群ηより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）で表される基、置換基群δより選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいイミダゾリル基、置換基群δより選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいピラゾリル基、置換基群δより選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいトリアゾリル基、置換基群δより選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいテトラゾリル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、及び、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基。
＜置換基群δ＞
Ｃ１−Ｃ４アルキル基、同一又は異なるハロゲン原子で１乃至５置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基、及び、ハロゲン原子。
＜置換基群ζ＞
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、及び、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基。
＜置換基群η＞
ハロゲン原子、及び、水酸基。
【請求項２２】
請求項２１において、
Ａｒ２が、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいフェニル基、又は、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよい単環式ヘテロアリール基であり、
Ｅが、式−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（式中、ｎ１は０乃至２の整数を示す。）で表される基であり、
Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ５が水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｇが、式（Ｇａ’）
【化６】
0003630326.tif 000186
（式中、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、及びＲ９’は、独立に水素原子、又は、同一又は異なるハロゲン原子を１乃至５個有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｐ’は、０又は１の整数を示し、
ｑ’、ｒ’及びｓ’は、独立に０乃至２の整数を示す。）で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項２３】
請求項２２において、Ｘが式（ＩＶ）
【化７】
0003630326.tif 000187
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項２４】
請求項２１において、
Ｅが、メチレン基であり、
Ａ１が
【化８】
0003630326.tif 000188
からなる群から選択される基であり、
Ｇが、式（Ｇａ’’）
【化９】
0003630326.tif 000189
（式中、ｑ’’は、０乃至３の整数を示し、ｒ’’及びｓ’’は、独立に０乃至２の整数を示す。但し、ｑ’’、ｒ’’及びｓ’’の和は３以下である。）で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項２５】
請求項２４において、Ｘが式（Ｖ）
【化１０】
0003630326.tif 000190
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項２６】
請求項２１において、
Ａｒ２が、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいナフチル基、又は、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよい縮合二環式ヘテロアリール基であり、
Ｅが式−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（式中、ｎ１は０乃至２の整数を示す。）で表される基であり、
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
Ｇが、式（Ｇａ’）
【化１１】
0003630326.tif 000191
（式中、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、及びＲ９’は、独立に水素原子、又は、同一又は異なるハロゲン原子を１乃至５個有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｐ’は、０又は１の整数を示し、
ｑ’、ｒ’及びｓ’は、独立に０乃至２の整数を示す。）で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項２７】
請求項２１において、
Ａｒ２が、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいフェニル基、又は、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいナフチル基であり、
Ｅが、メチレン基、又は、硫黄原子であり、
Ｒ５が水素原子であり、
Ｇが、式（Ｇｂ）
【化１２】
0003630326.tif 000192
（式中、Φは、フッ素原子および塩素原子からなる置換基群から選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいフェニレン基、又は、フッ素原子および塩素原子からなる置換基群から選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいナフチレン基を示し、
ＲΨは、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｔは、単結合、又は、直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ８アルキレン基を示す。）で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項２８】
請求項１乃至請求項２０から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、式（ＶＩ）
【化１３】
0003630326.tif 000193
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項２９】
請求項１乃至請求項２０から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、式（ＶＩＩ）
【化１４】
0003630326.tif 000194
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項３０】
請求項１乃至請求項２０から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、式（ＶＩＩＩ）
【化１５】
0003630326.tif 000195
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項３１】
請求項１乃至請求項２０から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、式（ＩＸ）
【化１６】
0003630326.tif 000196
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項３２】
請求項１乃至請求項２０から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、式（Ｘ）
【化１７】
0003630326.tif 000197
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項３３】
請求項１乃至請求項２０から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、式（ＸＩ）
【化１８】
0003630326.tif 000198
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項３４】
請求項１乃至請求項２０から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、式（ＸＩＩ）
【化１９】
0003630326.tif 000199
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項３５】
請求項１乃至請求項２０から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、式（ＸＩＩＩ）
【化２０】
0003630326.tif 000200
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項３６】
医薬が抗真菌剤である、請求項１乃至請求項３５から選択されるいずれか１項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬（特に注射剤）として優れた薬物動態及び抗真菌活性を有するトリアゾール化合物及び薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物（特に、抗真菌剤）に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまで、真菌感染症治療剤として、様々なトリアゾール化合物が報告されている。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、及び特許文献４には、第三級水酸基を有するトリアゾール化合物が記載されている。特許文献５には、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（フルコナゾール）が記載されている。特許文献６には、３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（ラブコナゾール）が記載されている。特許文献７には、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（ＲＯ００９４８１５）が記載されている。特許文献８には、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（ボリコナゾール）が記載されている。特許文献９には、１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−（１Ｈ−１−テトラゾリル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（ＴＡＫ−４５６）が記載されている。特許文献１０には、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（ＳＳ７５０）が記載されている。特許文献１１には、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−［４−［３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］−１−ピペラジニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（Ｓｙｎ−２８６９）が記載されている。特許文献１２には、７−クロロ−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＵＲ−９８２５）が記載されている。その他、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、及び特許文献１７には、類似のトリアゾール化合物が記載されている。
【０００３】
また、特許文献１８、特許文献１９及び特許文献２０には、真菌感染症治療剤の水溶性を改善するための、メチレンジオキシ基を介するエステル化合物が記載されている。
【０００４】
【特許文献１】
特開平8-333350号公報
【特許文献２】
特開平11-80135号公報
【特許文献３】
特開平10-279567号公報
【特許文献４】
特開2001-342187号公報
【特許文献５】
特開昭62-12766号公報
【特許文献６】
特開平8-53426号公報
【特許文献７】
WO 99/45008号公報
【特許文献８】
特許第2625584号公報
【特許文献９】
特開平9-183769号公報
【特許文献１０】
特開平11-240871号公報
【特許文献１１】
WO98/31675号公報
【特許文献１２】
WO97/05130号公報
【特許文献１３】
特許第3050982号公報
【特許文献１４】
WO95/25107号公報
【特許文献１５】
WO00/27852号公報
【特許文献１６】
WO01/66551号公報
【特許文献１７】
WO01/79196号公報
【特許文献１８】
WO00/30655号公報
【特許文献１９】
WO99/61017号公報
【特許文献２０】
WO01/52852号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
真菌感染症治療剤は、その対象となる真菌の種類や感染の様態によって投与形態が異なる。この投与形態には、例えば経口投与及び注射投与があるが、これら投与方法には一長一短があるため、真菌感染症治療剤は、経口投与及び注射剤投与のいずれも可能なことが望ましい。しかし、上に示したトリアゾール真菌感染症治療剤は、優れた抗真菌活性を有しながらも水溶性が低いために注射剤として投与することが困難であるという欠点を有する。
【０００６】
この低水溶性を改善する手段としては、水酸基を水溶性が高まるようなエステル基へ変換することが考えられるが、これら治療剤が共通して有する水酸基は第三級水酸基であるため、その反応性の低さ故に投与後体内において当該エステル基が速やかに開裂せず、活性本体が現れないという不都合が生じる。また、メチレンジオキシ基を介するエステル化合物は、開裂の際にホルムアルデヒドを生じる。
【０００７】
そこで、本発明が解決しようとする課題は、水溶性が高く、生体内で速やかに開裂し、かつ開裂の際にホルムアルデヒドを発生しないため安全である、第三級水酸基においてエステル化されたトリアゾール化合物を提供することにある。本発明に係る第三級水酸基におけるエステル基を有するトリアゾール化合物は、これまで知られていなかった。
【０００８】
本発明者らは、本発明に係る第三級水酸基におけるエステル基の発案・合成を行い、本発明に係るトリアゾール化合物が、安価・容易に製造可能であり、化学的安定性に優れ、高い水溶性を有し、生体内で速やか且つ高変換率でエステル基の開裂を起こし優れた抗真菌活性を示し、開裂の際にホルムアルデヒドを発生せず、臓器選択性に優れ、好ましい動態と高い安全性を示すことから、医薬組成物（特に、抗真菌剤）として（特に注射剤として）有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
【課題を解決する為の手段】
本発明は、  一般式（Ｉ）
【００１０】
【化２１】
0003630326.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｘは、一般式（ＩＩ）
【００１２】
【化２２】
0003630326.tif 000003
【００１３】
（式中、Ａｒは、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基からなる群から選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を示し、Ｒ１は、有機残基を示す。）で表される基（但し、式Ｘ−ＯＨで表される化合物は抗真菌活性を有する。）を示し、
Ｌは一般式−Ｌａ−Ｌｂ−
［式中、Ｌａは、単結合、酸素原子、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい複素環基、又は、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を示し、
Ｌｂは、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ５アルキレン基を示す。］で表される基を示し、
Ｒは、水素原子、置換基群βより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルを示すか、或いは、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合する窒素原子と一緒となって４員乃至７員含窒素複素環を形成する基を示す。）で表される基、又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基を示す。］
で表されるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬である。
＜置換基群α＞
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシ基、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基、及び、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基で１置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基。
＜置換基群β＞
水酸基、式−Ｑ−ＮＲ２’Ｒ３’［式中、Ｑは、単結合又はカルボニル基を示し、Ｒ２’及びＲ３’は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いは、Ｒ２’及びＲ３’はそれらが結合する窒素原子と一緒となって４員乃至７員含窒素複素環（当該含窒素複素環は、同一又は異なるＣ１−Ｃ６アルキル基で１又は２置換されてもよい。）を形成する基を示す。］で表される基、カルボキシ基、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基、及び、−ＳＯ３Ｈ基。
【００１４】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は、その薬理学上許容される塩を含有する医薬において、好適には、
（１）Ｌａが置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい複素環基、又は、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（２）Ｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基と結合する−Ｌａ−基中の炭素原子と、−Ｌｂ−Ｏ−Ｒ基と結合する−Ｌａ−基中の炭素原子とが互いに隣接するものであるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（３）Ｌｂがメチレン基又は置換基群αより選択される同一又は異なる置換基で１又は２置換されたメチレン基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（４）Ｌが、−（ｏ−フェニレン）−ＣＨ２−基、又は、置換基群αより選択される置換基で１置換された−（ｏ−フェニレン）−ＣＨ２−基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（５）Ｌが、置換基群αより選択される置換基で１置換された−（ｏ−フェニレン）−ＣＨ２−基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（６）Ｒが水素原子であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（７）Ｒが置換基群βより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基である、トリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（８）Ｒが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（９）置換基群αがメチル基、メトキシ基、ハロゲン原子、シアノ基及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基からなる置換基群α１であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（１０）置換基群βがアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、及び、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基からなる置換基群β１であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（１１）置換基群βがジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（１２）置換基群βがＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（１３）置換基群βがカルボキシ基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（１４）置換基群βが同一又は異なるＣ１−Ｃ６アルキル基を１又は２個有してもよい４員乃至７員含窒素複素環基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（１５）置換基群βが同一又は異なるＣ１−Ｃ６アルキル基で１又は２置換された４員乃至７員含窒素複素環基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（１６）置換基群βが４−メチル−１−ピペラジニル基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（１７）置換基群βが、式−Ｃ（Ｏ）−Ｗ（式中、Ｗは、同一又は異なるＣ１−Ｃ６アルキル基を１又は２個有してもよい４員乃至７員含窒素複素環基を示すであり、）で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（１８）置換基群βが、式−Ｃ（Ｏ）−Ｗ１（式中、Ｗ１は、同一又は異なるＣ１−Ｃ６アルキルで１又は２置換された４員乃至７員含窒素複素環基を示すであり、）で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（１９）置換基群βが、（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（２０）Ｘが、一般式（ＩＩＩ）
【００１５】
【化２３】
0003630326.tif 000004
【００１６】
［式中、Ａｒ１は、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基よりなる群から選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいフェニル基を示し、
Ａｒ２は、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいフェニル基、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよい単環式ヘテロアリール基、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいナフチル基、又は、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよい縮合二環式ヘテロアリール基を示し、
Ｅは、メチレン基、又は、式−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（式中、ｎ１は０乃至２の整数を示す。）で表される基を示し、
Ａ１は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル基又はヘテロシクリル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｇは、式（Ｇａ）
【００１７】
【化２４】
0003630326.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立に水素原子、又は、同一又は異なるハロゲン原子を１乃至５個有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｐは、０又は１の整数を示し、
ｑは、０乃至３の整数を示し、
ｒ及びｓは、独立に０乃至２の整数を示す。）で表される基、
又は、式（Ｇｂ）
【００１９】
【化２５】
0003630326.tif 000006
【００２０】
（式中、Φは、フッ素原子および塩素原子からなる置換基群から選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいフェニレン基、又は、フッ素原子および塩素原子からなる置換基群から選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいナフチレン基を示し、
ＲΨは、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｔは、単結合、又は、直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ８アルキレン基を示す。）で表される基を示す。］で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（２１）（２０）において、Ａｒ２が、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいフェニル基、又は、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよい単環式ヘテロアリール基であり、
Ｅが、式−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（式中、ｎ１は０乃至２の整数を示す。）で表される基であり、
Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ５が水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｇが、式（Ｇａ’）
【００２１】
【化２６】
0003630326.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、及びＲ９’は、独立に水素原子、又は、同一又は異なるハロゲン原子を１乃至５個有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｐ’は、０又は１の整数を示し、
ｑ’、ｒ’及びｓ’は、独立に０乃至２の整数を示す。）で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（２２）Ｘが式（ＩＶ）
【００２３】
【化２７】
0003630326.tif 000008
【００２４】
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（２３）（２０）において、
Ｅが、メチレン基であり、
Ａ１が
【００２５】
【化２８】
0003630326.tif 000009
【００２６】
からなる群から選択される基であり、
Ｇが、式（Ｇａ’’）
【００２７】
【化２９】
0003630326.tif 000010
【００２８】
（式中、ｑ’’は、０乃至３の整数を示し、ｒ’’及びｓ’’は、独立に０乃至２の整数を示す。但し、ｑ’’、ｒ’’及びｓ’’の和は３以下である。）で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（２４）Ｘが式（Ｖ）
【００２９】
【化３０】
0003630326.tif 000011
【００３０】
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（２５）（２０）において、
Ａｒ２が、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいナフチル基、又は、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよい縮合二環式ヘテロアリール基であり、
Ｅが式−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（式中、ｎ１は０乃至２の整数を示す。）で表される基であり、
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
Ｇが、式（Ｇａ’）
【００３１】
【化３１】
0003630326.tif 000012
【００３２】
（式中、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、及びＲ９’は、独立に水素原子、又は、同一又は異なるハロゲン原子を１乃至５個有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｐ’は、０又は１の整数を示し、
ｑ’、ｒ’及びｓ’は、独立に０乃至２の整数を示す。）で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（２６）（２０）において、
Ａｒ２が、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいフェニル基、又は、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいナフチル基であり、
Ｅが、メチレン基、又は、硫黄原子であり、
Ｒ５が水素原子であり、
Ｇが、式（Ｇｂ）
【００３３】
【化３２】
0003630326.tif 000013
【００３４】
（式中、Φは、フッ素原子および塩素原子からなる置換基群から選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいフェニレン基、又は、フッ素原子および塩素原子からなる置換基群から選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいナフチレン基を示し、
ＲΨは、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｔは、単結合、又は、直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ８アルキレン基を示す。）で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（２７）Ｘが、式（ＶＩ）
【００３５】
【化３３】
0003630326.tif 000014
【００３６】
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（２８）  Ｘが、式（ＶＩＩ）
【００３７】
【化３４】
0003630326.tif 000015
【００３８】
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（２９）Ｘが、式（ＶＩＩＩ）
【００３９】
【化３５】
0003630326.tif 000016
【００４０】
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（３０）Ｘが、式（ＩＸ）
【００４１】
【化３６】
0003630326.tif 000017
【００４２】
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（３１）Ｘが、式（Ｘ）
【００４３】
【化３７】
0003630326.tif 000018
【００４４】
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（３２）Ｘが、式（ＸＩ）
【００４５】
【化３８】
0003630326.tif 000019
【００４６】
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（３３）Ｘが、式（ＸＩＩ）
【００４７】
【化３９】
0003630326.tif 000020
【００４８】
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬であり、
（３４）Ｘが、式（ＸＩＩＩ）
【００４９】
【化４０】
0003630326.tif 000021
【００５０】
で表される基であるトリアゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬である。
＜置換基群γ＞
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基群ζより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基群ζより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基群ζより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基、置換基群ζより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいＣ２−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ５アルカノイルアミノ基、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２ａＲ３ａ（式中、Ｒ２ａ及びＲ３ａは、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いは、Ｒ２ａ及びＲ３ａはそれらが結合する窒素原子と一緒となって４員乃至７員含窒素複素環を形成する基を示す。）で表される基、式−Ｓ（Ｏ）μ１−Ｒξ１（式中、μ１は０乃至２の整数を示し、Ｒξ１は置換基群ηより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）で表される基、式−Ｓ（Ｏ）μ２−Ｏ−Ｒξ２（式中、μ２は０乃至２の整数を示し、Ｒξ２は置換基群ηより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）で表される基、式−Ｏ−Ｓ（Ｏ）μ３−Ｒξ３（式中、μ３は０乃至２の整数を示し、Ｒξ３は置換基群ηより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）で表される基、置換基群δより選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいイミダゾリル基、置換基群δより選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいピラゾリル基、置換基群δより選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいトリアゾリル基、置換基群δより選択される同一又は異なる１又は２個の置換基を有してもよいテトラゾリル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、及び、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基。
＜置換基群δ＞
Ｃ１−Ｃ４アルキル基、同一又は異なるハロゲン原子で１乃至５置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基、及び、ハロゲン原子。
＜置換基群ζ＞
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、及び、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基。
＜置換基群η＞
ハロゲン原子、及び、水酸基。
【００５１】
又、本発明のトリアゾール化合物の一部は下記の一般式（Ｉ’）
【００５２】
【化４１】
0003630326.tif 000022
【００５３】
で表されるトリアゾール化合物又は薬理上許容される塩、である。
【００５４】
Ｘ’は、一般式（ＩＩ’）
【００５５】
【化４２】
0003630326.tif 000023
【００５６】
［式中、
Ａｒ０は、Ｃ６−Ｃ１０アリール基（置換分として、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基からなる群から選択される基を有していてもよい。）を示す。
【００５７】
Ｒ１’は、有機残基を示す。］
で表され、式Ｘ’−ＯＨで表される化合物が抗真菌活性を有する基を示す。
【００５８】
Ｌ’は、Ｃ３−Ｃ４アルキレン基（後述する置換分α０を１乃至３個有していてもよい。）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ３アルキレン）基（後述する置換分α０を１乃至３個有していてもよい。）、−（隣接置換Ｃ６−Ｃ１０アリール）ＣＨ２−基（後述する置換分α０を１乃至３個有していてもよい。）、又は−（隣接置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）ＣＨ２−基（後述する置換分α０を１乃至３個有していてもよい。）を示す。
【００５９】
Ｒ’は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基（後述する置換分β０を１乃至３個有する。）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基を示す。
【００６０】
置換分α０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｒ２０Ｒ３０Ｎ−基（Ｒ２０及びＲ３０は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルを示す。）、Ｒ２０Ｒ３０Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基（Ｒ２０及びＲ３０は、前述と同意義を示す。）、カルボキシル基、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ−基及び（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基からなる群から選択される基を示す。
【００６１】
置換分β０は、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２基及び−ＳＯ３Ｈ基からなる群から選択される基を示す。
【００６２】
本発明における医薬として好適には、抗真菌剤である。
【００６３】
本発明における医薬の剤形として好適には、注射剤、又は、点滴剤である。
【００６４】
「アリール基」とは芳香族炭化水素環基をいい、Ｃ６−Ｃ１０アリール基としては、例えばフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを挙げることができ、好適にはフェニルである。
【００６５】
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を挙げることができ、好適にはフッ素原子又は塩素原子である。
【００６６】
「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基をいい、Ｃ１−Ｃ４アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルを挙げることができ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、これらに加えてペンチル、ｓ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル（イソヘキシル）、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル（ｓ−ヘキシル）、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、及び２−エチルブチルを挙げることができ、好適にはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好適にはＣ１−Ｃ２アルキル基であり、最適にはメチル基である。
【００６７】
「アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基をいい、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシを挙げることができ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、これらに加えてペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、及び２−エチルブトキシを挙げることができ、好適にはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、更に好適にはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり、最適にはメトキシ基である。
【００６８】
「ハロゲン化アルキル基」とは、前述したアルキル基の水素原子が１乃至５個のハロゲン原子により置換された１価の基をいい、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基としては、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、ペンタフルオロエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、及び２，２−ジブロモエチルを挙げることができ、好適にはＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基であり、更に好適にはＣ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基であり、最適にはトリフルオロメチルである。
【００６９】
「アルキレン基」とは、直鎖飽和炭化水素の両鎖端の水素原子１個ずつを除いて誘導される２価の基をいい、例えばメチレン（−（ＣＨ２）−）、エチレン（−（ＣＨ２）２−）、トリメチレン（−（ＣＨ２）３−）及びテトラメチレン（−（ＣＨ２）４−）を挙げることができ、Ｌａが単結合である場合好適にはトリメチレンであり、Ｌａが酸素原子である場合好適にはエチレンであり、Ｌａが置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい複素環基、又は、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である場合好適にはメチレンである。Ｌ’における−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ３アルキレン）基としては−Ｏ−（ＣＨ２）２−基、及び−Ｏ−（ＣＨ２）３−基を挙げることができ、好適には−Ｏ−（ＣＨ２）２−基である。
【００７０】
「アルカノイル基」とは、カルボニル基に水素原子又は前述したアルキル基が結合した１価の基をいい、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、及びイソバレリルを挙げることができ、好適にはＣ１−Ｃ４アルカノイル基である。
【００７１】
「アルカノイルオキシ基」とは、前述の「アルカノイル基」が酸素原子に置換した基をいい、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ基としては、例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ、及びイソバレリルオキシを挙げることができ、好適にはＣ１−Ｃ４アルカノイルオキシ基である。
【００７２】
「アルカノイルアミノ基」とは、前述の「アルカノイル基」がアミノ基に置換した基をいい、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ基としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノ、及びイソバレリルアミノを挙げることができ、好適にはＣ１−Ｃ４アルカノイルアミノ基である。
【００７３】
「アルコキシカルボニル基」とは、前述の「アルコキシ基」がカルボニル基に置換した基をいい、Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、１−エチルプロポキシカルボニルを挙げることができ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、これらに加えてヘキシルオキシカルボニル、４−メチルペントキシカルボニル、３−メチルペントキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニル、３，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシカルボニル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，３−ジメチルブトキシカルボニル、及び２−エチルブトキシカルボニルを挙げることができ、好適にはＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基であり、更に好適にはＣ２−Ｃ３アルコキシカルボニル基であり、最適にはエトキシカルボニル基である。
【００７４】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、前述したＣ１−Ｃ６アルキル基がアミノ基に１置換した基を言い、そのような基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３，３−ジメチルブチルアミノ、２，２−ジメチルブチルアミノ、１，１−ジメチルブチルアミノ、１，２−ジメチルブチルアミノ、１，３−ジメチルブチルアミノ、２，３−ジメチルブチルアミノ、２−エチルブチルアミノを挙げる事ができ、好適にはメチルアミノである。
【００７５】
「ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、前述したＣ１−Ｃ６アルキル基がアミノ基に２置換した基を言い、そのような基としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｓ−ブチルアミノ、ジｔ−ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジネオペンチルアミノ、ジ１−エチルプロピルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジイソヘキシルアミノのような炭素数２乃至１２個の直鎖又は分枝鎖ジアルキルアミノ基を挙げることができ、好適には、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、更に好適には、ジエチルアミノである。
【００７６】
「Ｒ２０Ｒ３０Ｎ−基（Ｒ２０及びＲ３０は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルを示す。）」とは、アミノ基、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」、又は、「ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基」であり、好適にはアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、更に好適にはジエチルアミノである。
【００７７】
「アミノＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、アミノ基が前述したＣ１−Ｃ６アルキル基に１置換した基を言い、そのような基としては、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノヘキシル、２−アミノエチルを挙げる事ができ、好適には、アミノメチルである。
【００７８】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、前述したＣ１−Ｃ６アルキル基が前述したアミノＣ１−Ｃ６アルキル基のアミノ基に１置換した基を言い、そのような基としては、例えば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ペンチルアミノメチル、ヘキシルアミノメチルを挙げる事ができ、好適には、メチルアミノメチルである。
【００７９】
「ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、前述したＣ１−Ｃ６アルキル基が前述したアミノＣ１−Ｃ６アルキル基のアミノ基に２置換した基を言い、そのような基としては、例えば、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、ジエチルアミノブチル、ジエチルアミノペンチル、ジエチルアミノヘキシルを挙げる事ができ、好適には、ジエチルアミノメチル基である。
【００８０】
「Ｒ２０Ｒ３０Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基」とは、前述したＲ２０Ｒ３０Ｎ−基により１個置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、即ち、「アミノＣ１−Ｃ６アルキル基」、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基」、又は、「ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基」であり、好適にはＲ２０Ｒ３０Ｎ−ＣＨ２−基であり、更に好適にはジエチルアミノメチル基である。
【００８１】
「シクロアルキル基」とは、環状飽和脂肪族炭化水素基をいい、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを挙げることができ、好適にはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。
【００８２】
「含窒素複素環」とは、窒素原子を１乃至３個有する４乃至７員複素環基をいい、そのような基としては、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼチジニル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、ピロリニル、イミダゾリニル、アゼピニル、アゼパニル、ジアゼピニルを挙げる事ができ、好適には、４乃至７員飽和複素環基であり、更に好適には、ピペラジニルである。
【００８３】
「単環式へテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１乃至４個有する５又は６員単環式の芳香族性を有する複素環基をいい、例えばフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル等の５員単環式へテロアリール；及びピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等の６員単環式へテロアリールを挙げることができ、好適には５員単環式へテロアリールであり、更に好適にはフリル、チエニル又はピリジルである。
【００８４】
「へテロシクリル環基」とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１乃至３個有する４乃至６員複素環基をいい、例えばオキセタニル、チエタニル、アゼチジニル等の４員へテロシクリル基；テトラヒドロフリル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル等の５員へテロシクリル基；及びジオキサニル、オキサチアニル、ジチアニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペリジニル、ピペラジル、モルホリニル、チオモルホリニル等の６員へテロシクリル基を挙げることができ、好適には６員へテロシクリル基であり、更に好適にはジオキサニル、オキサチアニル又はジチアニルである。
【００８５】
「縮合二環式ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１乃至３個有する縮合二環式の芳香族性を有する複素環基をいい、例えばイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル等の９員多環式へテロアリール；及びクロメニル、イソキノリル、キノリル、キナゾリニル等の１０員多環式へテロアリールを挙げることができ、好適にはキノリル、ベンゾチオフェニル又はインドリルである。
【００８６】
「複素環」とは、上記、「含窒素複素環」、「単環式へテロアリール基」、「へテロシクリル環基」、及び、「縮合二環式ヘテロアリール基」を全て合わせたものをいい、好適には、「単環式へテロアリール基」、及び、「へテロシクリル環基」であり、更に好適には、「単環式へテロアリール基」である。
【００８７】
一般式（Ｉ’）中、Ｌ’の定義における−（隣接置換Ｃ６−Ｃ１０アリール）ＣＨ２−基、及び−（隣接置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）ＣＨ２−基とは、「Ｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基と結合する−Ｌａ−基中の炭素原子と、−Ｌｂ−Ｏ−Ｒ基と結合する−Ｌａ−基中の炭素原子とが互いに隣接する」と同義を示し、それぞれアリール部分及びシクロアルキル部分において互いに隣接する炭素原子上で置換されている次の構造式を示す。
【００８８】
【化４３】
0003630326.tif 000024
【００８９】
但し、−（隣接置換Ｃ６−Ｃ１０アリール）ＣＨ２−基のアリール部分がナフタレンである場合には、ナフタレン上の置換位置は、１，８−ジ置換であってもよい。
【００９０】
また、Ｒが親水性を示さない場合、即ちＲがＣ１−Ｃ６アルカノイル基である場合、置換基群αは、水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシ基、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基、及び、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基で１置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基からなる置換基群α２から選択されることが好ましい。
【００９１】
Ｒ１における「有機残基」とは、炭素を含む基であって、Ｒ１を含む式Ｘ−ＯＨで表される化合物が抗真菌活性を有する化合物であれば、特に限定はない。
【００９２】
「抗真菌活性」とは、深在性真菌症、深部皮膚真菌症、表在性真菌症等の真菌感染症（真菌症）に対して治療効果が期待できることをいい、特定の化合物がそのような効果を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。
【００９３】
かかる方法とは、米国Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  （ＮＣＣＬＳ）によって標準化された測定法（Ｍ２７−Ａ，Ｍ３８−Ｐ）又は、文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．  ３８，  ｐ．  ３４１−３４４（２０００））記載の測定法に従い、真菌症の代表的菌種である  Ｃａｎｄｉｄａ  属、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  属、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、又は、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  属に対するＭＩＣ（最小発育阻止濃度）を測定し、その濃度が予め設定した一定値（好ましくは、６４μｇ／ｍＬ）以下であれば、抗真菌活性を有すると判定する方法を挙げる事ができる。
【００９４】
本発明に係る化合物における「薬理上許容される塩」とは、一般式（Ｉ）中のカルボキシ基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基及び−ＳＯ３Ｈ基のような酸性基、並びに、トリアゾール基、アミノ基、ピペリジル基のような塩基性基に対する、医薬化合物において一般的に用いられる塩である。
【００９５】
一般式（Ｉ）中の酸性基に対するそのような塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩を挙げることができる。
【００９６】
また、塩基性基に対するそのような塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩；ルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができる。
【００９７】
また、本発明に係る化合物は、大気中に放置しておいたり、再結晶することにより、水分を吸収して吸着水が付いたり、水和物となる場合がある。本発明に係るトリアゾール化合物及び薬理上許容される塩は、それぞれそのような水和物を含むものとする。
【００９８】
更に、本発明に係る化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合がある。本発明に係るトリアゾール化合物及び薬理上許容される塩は、それぞれそのような溶媒和物を含むものとする。
【００９９】
本発明の化合物には種々の異性体も含まれる。例えば、前記一般式（ＩＩ）中に不斉炭素が存在するため、これに基づく種々の立体異性体が存在する。また、前記一般式（ＩＩ）中のＲ１にも不斉炭素や炭素−炭素二重結合を有する場合があるので、本発明に係る化合物には種々の立体異性体が存在する。その各々、或いはそれら任意の割合の混合物いずれも本発明に包含される。そのような立体異性体は、立体特異的な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
【０１００】
本発明に係るトリアゾール化合物のエステル部分として、例えば、次に掲げる例示表１、１Ａ、２、２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、３に記載する基を挙げることができるが、本発明はこれらの基に限定されるものではない。尚、表中の記号「〃」は、直上の図と同じ図であることを示す。
【０１０１】
又、表中における略号は、下記の構造式を示す。
【０１０２】
【化４４】
0003630326.tif 000025
例示表１
【０１０３】
【化４５】
0003630326.tif 000026
【０１０４】
【表１】
0003630326.tif 000027
【０１０５】
【表２】
0003630326.tif 000028
【０１０６】
【表３】
0003630326.tif 000029
【０１０７】
例示表１Ａ
【０１０８】
【表４】
0003630326.tif 000030
【０１０９】
例示表２
【０１１０】
【表５】
0003630326.tif 000031
【０１１１】
【表６】
0003630326.tif 000032
【０１１２】
【表７】
0003630326.tif 000033
【０１１３】
【表８】
0003630326.tif 000034
【０１１４】
表２Ａ
【０１１５】
【表９】
0003630326.tif 000035
【０１１６】
【表１０】
0003630326.tif 000036
【０１１７】
【表１１】
0003630326.tif 000037
【０１１８】
【表１２】
0003630326.tif 000038
【０１１９】
【表１３】
0003630326.tif 000039
【０１２０】
【表１４】
0003630326.tif 000040
【０１２１】
例示表２Ｂ
【０１２２】
【表１５】
0003630326.tif 000041
【０１２３】
【表１６】
0003630326.tif 000042
【０１２４】
【表１７】
0003630326.tif 000043
【０１２５】
例示表２Ｃ
【０１２６】
【表１８】
0003630326.tif 000044
【０１２７】
【表１９】
0003630326.tif 000045
【０１２８】
【表２０】
0003630326.tif 000046
【０１２９】
例示表３
【０１３０】
【表２１】
0003630326.tif 000047
【０１３１】
上の表において、好適な基は、例示番号１−１，  １−６，  １−７，  １−９，  １−１０，  １−１１，  １−１２，  １−１４，  １−１５，  １−２０，  １−２１，  １−２２，  １−２３，  １−２４，  １−２５，  １−３０，  １−３５，  １−４０，  １−４２，  １−４３，  １−４４，  １−４５，  １−４６，  １−４７，  １−５２，  １−５７，  １−６１，  １−６５，  １−６９，  １−７０，  １−７５，  １−７６，  １−７８，  １−７９，  １−８０，  １−８１，  １−８３，  １−８４，  １−８９，  １−９０，  １−９１，  １−９２，  １−９３，  １−９４，  １−９９，  １−１０３，  ２−１，  ２−６，  ２−７，  ２−９，  ２−１０，  ２−１１，  ２−１２，  ２−１４，  ２−１５，  ２−２０，  ２−２１，  ２−２２，  ２−２３，  ２−２４，  ２−２５，  ２−２９，  ２−３１，  ２−３３，  ２−３５，  ２−４０，  ２−４５，  ２−５０，  ２−６１，  ２−６６，  ２−７２，  ２−７３，  ２−７４，  ２−７６，  ２−７７，  ２−７８，  ２−８０，  ２−８１，  ２−８２，  ２−８７，  ２−８８，  ２−９０，  ２−９１，  ２−９３，  ２−９４，  ２−９８，  ２−１００，  ３−２，  ３−４，  ３−５，  ３−６，  ３−８，  ３−９，  ３−１０，  ３−１２，  ３−１３，  ３−１５，  ３−１６，  ３−１８，  ３−２０，  ３−２２，  １Ａ−１，  １Ａ−２，  １Ａ−３，  １Ａ−６，  １Ａ−７，  １Ａ−９，  １Ａ−１０，  １Ａ−１２，  １Ａ−１３，  １Ａ−１４，  １Ａ−１７，  １Ａ−１８，  １Ａ−２０，  １Ａ−２１，  １Ａ−２２，  １Ａ−２３，  １Ａ−２５，  １Ａ−２６，  １Ａ−２７，  １Ａ−２８，  １Ａ−３０，  １Ａ−３１，  １Ａ−３２，  １Ａ−３３，  １Ａ−３５，  １Ａ−３６，  ２Ａ−１，  ２Ａ−２，  ２Ａ−３，  ２Ａ−４，  ２Ａ−５，  ２Ａ−６，  ２Ａ−７，  ２Ａ−８，  ２Ａ−９，  ２Ａ−２０，  ２Ａ−２１，  ２Ａ−２２，  ２Ａ−２３，  ２Ａ−２４，  ２Ａ−２５，  ２Ａ−２６，  ２Ａ−２７，  ２Ａ−２８，  ２Ａ−３８，  ２Ａ−３９，  ２Ａ−４０，  ２Ａ−５７，  ２Ａ−１０５，  ２Ａ−１０６，  ２Ａ−１０７，  ２Ａ−１０８，  ２Ａ−１０９，  ２Ａ−１１０，２Ａ−１１１，  ２Ａ−１１２，  ２Ａ−１１３，  ２Ａ−１１４，  ２Ａ−１１５，  ２Ａ−１１６，  ２Ａ−１１７，  ２Ａ−１１８，  ２Ａ−１１９，  ２Ａ−１２０，  ２Ａ−１３１，  ２Ａ−１３２，  ２Ａ−１３３，  ２Ａ−１３４，  ２Ａ−１３５，  ２Ａ−１３６，  ２Ａ−１３７，  ２Ａ−１３８，  ２Ａ−１３９，  ２Ａ−１４９，  ２Ａ−１５０，  ２Ａ−１５１，  ２Ａ−１６８，  ２Ｂ−６，  ２Ｂ−７，  ２Ｂ−９，  ２Ｂ−１０，  ２Ｂ−１１，  ２Ｂ−１４，  ２Ｂ−２３，  ２Ｂ−２４，  ２Ｂ−２６，  ２Ｂ−２７，  ２Ｂ−２８，  ２Ｂ−３１，  ２Ｂ−４０，  ２Ｂ−４１，  ２Ｂ−４３，  ２Ｂ−４４，  ２Ｂ−４５，  ２Ｂ−４８，  ２Ｂ−５７，  ２Ｂ−５８，  ２Ｂ−６０，  ２Ｂ−６１，  ２Ｂ−６２，  ２Ｂ−６５，  ２Ｂ−７４，  ２Ｂ−７５，  ２Ｂ−７７，  ２Ｂ−７８，  ２Ｂ−７９，  ２Ｂ−８２，  ２Ｂ−９２，  ２Ｂ−９３，  ２Ｂ−９４，  ２Ｂ−９６，  ２Ｂ−９７，  ２Ｂ−９８，  ２Ｂ−１０１，  ２Ｂ−１２８，  ２Ｂ−１４６，  ２Ｂ−１４７，  ２Ｂ−１４８，  ２Ｂ−１４９，  ２Ｂ−１５０，  ２Ｂ−１５１，  ２Ｂ−１５４，  ２Ｂ−１６３，  ２Ｂ−１６４，  ２Ｂ−１６６，  ２Ｂ−１７１，  ２Ｃ−３，  ２Ｃ−７，  ２Ｃ−１２，  ２Ｃ−１８，  ２Ｃ−２２，  ２Ｃ−２７，  ２Ｃ−３３，  ２Ｃ−３７，  ２Ｃ−４２，  ２Ｃ−４８，  ２Ｃ−５２，  ２Ｃ−５７，  ２Ｃ−７８，  ２Ｃ−８２，  ２Ｃ−８７，  ２Ｃ−９７，  ２Ｃ−１０２，  ２Ｃ−１１２，  ２Ｃ−１１７，  ２Ｃ−１２７，  ２Ｃ−１３２，  ２Ｃ−１４２及び２Ｃ−１４７の基であり、
更に好適な基は、例示番号１−７，  １−１０，  １−１５，  １−２５，  １−３０，  １−３５，  １−４０，  １−４２，  １−４７，  １−７６，  １−７９，  １−８４，  １−９４，  ２−７，  ２−１０，  ２−１５，  ２−２５，  ２−２９，  ２−３１，  ２−３３，  ２−３５，  ２−４０，  ２−４５，  ２−５０，  ２−６１，  ２−６６，２−８７，  ２−９０，  ２−１００，  ３−４，  ３−６，  ３−１０，  ３−１２，  １Ａ−９，  １Ａ−１３，  ２Ａ−１，  ２Ａ−２，  ２Ａ−９，  ２Ａ−２０，  ２Ａ−２１，  ２Ａ−２２，  ２Ａ−２８，  ２Ａ−３８，  ２Ａ−３９，  ２Ａ−４０，  ２Ａ−５７，  ２Ａ−１０５，  ２Ａ−１０７，  ２Ａ−１０８，  ２Ａ−１１０，  ２Ａ−１１１，  ２Ａ−１１２，  ２Ａ−１１３，  ２Ａ−１２０，  ２Ａ−１３１，  ２Ａ−１３２，  ２Ａ−１３９，  ２Ａ−１４９，  ２Ａ−１５０，  ２Ａ−１５１，  ２Ａ−１６８，  ２Ｂ−７，  ２Ｂ−９，  ２Ｂ−１４，  ２Ｂ−２４，  ２Ｂ−２６，  ２Ｂ−３１，  ２Ｂ−４１，  ２Ｂ−４３，  ２Ｂ−５８，  ２Ｂ−６０，  ２Ｂ−６５，  ２Ｂ−７５，  ２Ｂ−７７，  ２Ｂ−８２，  ２Ｂ−９２，  ２Ｂ−９４，  ２Ｂ−９６，  ２Ｂ−１０１，  ２Ｂ−１２８，  ２Ｂ−１４７，  ２Ｂ−１４９，  ２Ｂ−１５４，  ２Ｂ−１６４，  ２Ｂ−１６６及び２Ｂ−１７１の基であり、
より更に好適な基は、例示番号２−２５，  ２−２９，  ２Ａ−９，  ２Ａ−２８，  ２Ａ−３８，  ２Ａ−１２０，  ２Ａ−１３９及び２Ａ−１４９の基である。
【０１３２】
本発明に係るトリアゾール化合物としては、次に掲げる例示表４、４Ａ、５、５Ａ、５Ｂ、５Ｃ及び６に記載された化合物を挙げる事ができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
例示表４
【０１３３】
【表２２】
0003630326.tif 000048
【０１３４】
【表２３】
0003630326.tif 000049
【０１３５】
例示表４Ａ
【０１３６】
【表２４】
0003630326.tif 000050
【０１３７】
例示表５
【０１３８】
【表２５】
0003630326.tif 000051
【０１３９】
【表２６】
0003630326.tif 000052
【０１４０】
例示表５Ａ
【０１４１】
【表２７】
0003630326.tif 000053
【０１４２】
【表２８】
0003630326.tif 000054
【０１４３】
【表２９】
0003630326.tif 000055
【０１４４】
【表３０】
0003630326.tif 000056
【０１４５】
【表３１】
0003630326.tif 000057
【０１４６】
例示表５Ｂ
【０１４７】
【表３２】
0003630326.tif 000058
【０１４８】
【表３３】
0003630326.tif 000059
【０１４９】
【表３４】
0003630326.tif 000060
【０１５０】
例示表５Ｃ
【０１５１】
【表３５】
0003630326.tif 000061
【０１５２】
【表３６】
0003630326.tif 000062
【０１５３】
【表３７】
0003630326.tif 000063
【０１５４】
例示表６
【０１５５】
【表３８】
0003630326.tif 000064
【０１５６】
上の表において、好適な化合物は、例示番号４−３，  ４−４，  ４−５，  ４−９，  ４−１５，  ４−１６，  ４−１７，  ４−１８，  ４−１９，  ４−２４，  ４−３２，  ４−３３，  ４−３４，  ４−３８，  ４−４４，  ４−４５，  ５−２，  ５−３，  ５−５，  ５−８，  ５−９，  ５−１５，  ５−１６，  ５−１７，  ５−１８，  ５−１９，  ５−２０，  ５−２１，  ５−２２，  ５−２３，  ５−２４，５−３４，  ５−３６，  ５−４１，  ５−４５，  ６−２，  ６−４，  ６−７，  ６−８，  ４Ａ−６，  ４Ａ−９，  ５Ａ−１，  ５Ａ−２，  ５Ａ−９，  ５Ａ−１１，  ５Ａ−１２，  ５Ａ−１９，  ５Ａ−２０，  ５Ａ−２１，  ５Ａ−２２，  ５Ａ−２９，  ５Ａ−３０，  ５Ａ−７９，  ５Ａ−８２，  ５Ａ−８４，  ５Ａ−８５，  ５Ａ−８６，  ５Ａ−８７，  ５Ａ−９４，  ５Ａ−９６，  ５Ａ−９７，  ５Ａ−１０４，  ５Ａ−１０５，  ５Ａ−１０６，  ５Ａ−１０７，  ５Ａ−１１４，  ５Ａ−１１５，  ５Ｂ−９，  ５Ｂ−１５，  ５Ｂ−２６，  ５Ｂ−３１，  ５Ｂ−４３，  ５Ｂ−４８，  ５Ｂ−６０，  ５Ｂ−６５，  ５Ｂ−７７，  ５Ｂ−８２，  ５Ｂ−９２，  ５Ｂ−９６，  ５Ｂ−１０１，  ５Ｂ−１１３，  ５Ｂ−１１８，  ５Ｂ−１２８，  ５Ｂ−１３２，  ５Ｂ−１３７，  ５Ｂ−１４９，  ５Ｂ−１５４，  ５Ｂ−１６６，  ５Ｂ−１７１，  ５Ｃ−３，  ５Ｃ−７，  ５Ｃ−１２，  ５Ｃ−１８，  ５Ｃ−２２，  ５Ｃ−２７，  ５Ｃ−３３，  ５Ｃ−３７，  ５Ｃ−４２，  ５Ｃ−４８，  ５Ｃ−５２，  ５Ｃ−５７，  ５Ｃ−６３，  ５Ｃ−６７，  ５Ｃ−７２，  ５Ｃ−７８，  ５Ｃ−８２，  ５Ｃ−８７，  ５Ｃ−９３，  ５Ｃ−９７，  ５Ｃ−１０２，  ５Ｃ−１０８，  ５Ｃ−１１２，  ５Ｃ−１１７，  ５Ｃ−１２３，  ５Ｃ−１２７，  ５Ｃ−１３２，  ５Ｃ−１３８，  ５Ｃ−１４２及び５Ｃ−１４７の化合物であり、更に好適には以下の化合物、
例示番号４−１６：ジヒドロゲン＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−４−オキソブチル＝ホスファート、
例示番号４−１９：ジヒドロゲン＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー１−イル）メチル］プロポキシ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル＝ホスファート、
例示番号５−１５：ジヒドロゲン＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝ホスファート、
例示番号５−１６：ジヒドロゲン＝４−シアノ−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝ホスファート、
例示番号５−２０：ジヒドロゲン＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−４−フルオロベンジル＝ホスファート、
例示番号５−２１：ジヒドロゲン＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−５−フルオロベンジル＝ホスファート、
例示番号５−２２：ジヒドロゲン＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−６−フルオロベンジル＝ホスファート、
例示番号５−２３：ジヒドロゲン＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−６−メチルベンジル＝ホスファート、
例示番号５−２４：ジヒドロゲン＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−６−メトキシベンジル＝ホスファート、
例示番号５−４１：ジヒドロゲン＝［８−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−１−ナフチル］メチル＝ホスファート、
例示番号５−４５：ジヒドロゲン＝２−クロロ−６−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝ホスファート、
例示番号４Ａ−６：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトキシ］ブチラート、
例示番号４Ａ−９：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝４−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチリル］オキシ］ブチラート、
例示番号５Ａ−１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［２−（Ｎ−メチルアミノ）アセトキシ］メチル］ベンゾアート、
例示番号５Ａ−２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトキシ］メチル］ベンゾアート、
例示番号５Ａ−９：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトキシ］メチル］ベンゾアート、
例示番号５Ａ−１１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［３−（Ｎ−メチルアミノ）プロパノイル］オキシメチル］ベンゾアート、
例示番号５Ａ−１２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル］オキシメチル］ベンゾアート、
例示番号５Ａ−１９：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピオニル］オキシメチル］ベンゾアート、
例示番号５Ａ−２０：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチリル］オキシメチル］ベンゾアート、
例示番号５Ａ−２１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチリル］オキシメチル］ベンゾアート、
例示番号５Ａ−２２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチリル］オキシメチル］ベンゾアート、
例示番号５Ａ−８６：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−［［２−（Ｎ−メチルアミノ）アセトキシ］メチル］ベンゾアート、
例示番号５Ａ−８７：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−［［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトキシ］メチル］ベンゾアート、
例示番号５Ａ−９４：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトキシ］メチル］ベンゾアート、
例示番号５Ａ−９６：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−［［３−（Ｎ−メチルアミノ）プロパノイル］オキシメチル］ベンゾアート、
例示番号５Ａ−９７：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−［［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロパノイル］オキシメチル］ベンゾアート、
例示化合物５Ａ−１０４：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−［［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロパノイル］オキシメチル］ベンゾアート、
例示番号５Ａ−１０５：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチリル］オキシメチル］ベンゾアート、
例示番号５Ａ−１０６：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−［［４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチリル］オキシメチル］ベンゾアート、及び、
例示番号５Ａ−１０７：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−［［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチリル］オキシメチル］ベンゾアートである。
【０１５７】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下の方法に従って製造することができる。
【０１５８】
［Ａ法］
Ａ法は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のうち、Ｌａが単結合、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい複素環基、又は置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を示し、Ｒが置換基群βより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルを示すか、或いは、Ｒ２及びＲ３は結合する窒素原子と一緒になって４員乃至７員含窒素複素環を形成する基を示す。）で表される基、又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基を示す化合物（Ｉａ）を製造する方法であり、下記の反応式で示される。
【０１５９】
【化４６】
0003630326.tif 000065
【０１６０】
上記反応式において、Ｘは前述と同意義を示し、Ｌ１は前述のＬと同意義（但し、Ｌａが酸素原子である場合を除く。）を示し、Ｒ＃は前述のＲと同意義（但し、Ｒが水素原子である場合を除く）を示し、Ｐｇ１はカルボキシ基の保護基を示す。
【０１６１】
ここで、保護基Ｐｇ１とは、有機合成化学でカルボン酸類の保護に一般的に用いられるエステル性の保護基を示し（例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  （１９９９年）参照）、そのような保護基の種類としては、化合物（２）のアルコール性水酸基部分に基Ｒ＃を導入しようとする第Ａ−２工程で反応せず、該保護基を除去しようとする第Ａ−３工程において化合物（３）の他の部分を損なうことなく除去を行うことができる保護基であれば特に限定はなく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、カルバモイルメチル、Ｎ−フタルイミドメチル、トリクロロエチル、クロロエチル、クロロブチル、クロロペンチル、２−（トリメチルシリル）エチル、メチルチオエチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルのような置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基；アリル、シンナミル、３−ブテン−１−イル基のような置換されてもよいＣ３−Ｃ１０アルケニル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル基のような置換されてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基；シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロへプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロノニルメチル、シクロデシルメチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロブチル）エチル、（シクロペンチル）エチル、（シクロヘキシル）エチル、（シクロへプチル）エチル、（シクロオクチル）エチル基のような置換されてもよいＣ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキル基；フェニル、トリル、ナフチル基のような置換されてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジル基のような置換されてもよい複素環基；ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−メチル−１−フェニルエチル、ベンズヒドリル、トリチル、フルオレニル、フルオレニルメチル、９−アントリルメチル、トリメチルベンジル、ブロモベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル基のような置換されてもよいＣ７−Ｃ１９アラルキル基；（１，３−ジチアン−２−イル）メチル、ピリジルメチル、２−（２’−ピリジル）エチル基のような複素環基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基；ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル基のような（Ｃ７−Ｃ１１アラルキル）オキシメチル基；フェナシル基のような（置換）アリールカルボニルメチル基；アセトキシメチ��、１−（アセトキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル基のような置換されてもよい１−（アシロキシ）メチル基；及びトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジ（ｔ−ブチル）メチルシリル基のようなＣ１−Ｃ６アルキル又はフェニルで置換されたシリル基を挙げることができる。
【０１６２】
このうち好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、トリクロロエチル、クロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、アリル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フルオレニル、フルオレニルメチル、ブロモベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はジ（ｔ−ブチル）メチルシリル基であり、更に好適には、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、トリクロロエチル、クロロエチル、アリル、フェニル、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル又はｔ−ブチルジフェニルシリル基であり、更に好適には、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、ベンズヒドリル又はピバロイルオキシメチル基であり、最適には４−メトキシベンジル基である。
【０１６３】
本法は、まずヒドロキシカルボン酸化合物（１）のカルボキシ基を保護してその被保護化合物（２）に導き（第Ａ−１工程）、次に化合物（２）に基Ｒ＃を導入して化合物（３）に導き（第Ａ−２工程）、次に化合物（３）を脱保護してカルボン酸化合物（４）に導き（第Ａ−３工程）、最後にカルボン酸化合物（４）をアルコール化合物（５）とエステル化して化合物（Ｉａ）を製造する（第Ａ−４工程）方法である。尚、ヒドロキシカルボン酸化合物（１）のカルボキシ基を保護することなくアルコール部分に基Ｒ＃を導入して、化合物（４）を直接製造することもできる。
【０１６４】
以下、各工程について詳細に説明する。
（第Ａ−１工程）
第Ａ−１工程は、ヒドロキシカルボン酸化合物（１）のカルボキシ基を必要に応じて保護して化合物（２）を製造する工程である。
【０１６５】
原料のヒドロキシカルボン酸化合物（１）は、市販のものを用いることができるが、市販のものが無い場合には後述のＦ法又は当業者自明の方法により製造することができる。
【０１６６】
本工程は、有機合成化学で一般に用いられる、カルボキシ基の保護反応によって達成される（例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．（１９９１年）参照）。例えば、以下の方法１及び方法２により行うことができる。
（方法１）
化合物（１）を、溶媒中、塩基性条件下、アルキル化剤と反応させることにより、保護された化合物（２）を製造することができる。
【０１６７】
アルキル化剤は式Ｐｇ１−Ｚ１（式中、Ｐｇ１は前述と同意義を示し、Ｚ１はハロゲン原子またはそれに代わる脱離基を示す。）で表される化合物であり、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物等のハロゲン化物類；及びメタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル類等を挙げることができる。このうち好適には、ハロゲン化物類である。
【０１６８】
溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；及び、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げられ、好適にはアミド類（特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
【０１６９】
塩基としては、有機合成化学で用いられる塩基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、ルチジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の有機アミン類；及びナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコラートが挙げられ、好適にはアルカリ金属水酸化物（特に水酸化ナトリウム）又はアルカリ金属炭酸塩（特に炭酸ナトリウム）である。
【０１７０】
反応温度は、通常８０℃乃至１００℃であり、反応時間は、主に保護基の種類によって異なるが、通常５分間乃至３時間（好適には１５分間乃至１時間）である。
（方法２）
化合物（１）を、溶媒中、ジアゾ化合物と反応させることによっても、保護された化合物（２）を製造することができる。
【０１７１】
ジアゾ化合物としては、例えば、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン又はジフェニルジアゾメタン等が挙げられ、好適にはジフェニルジアゾメタンである。
【０１７２】
溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；酢酸エチル等のエステル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；及び、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げられ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【０１７３】
反応温度は、通常０℃乃至溶媒の沸点の範囲（好適には０℃乃至室温）であり、反応時間は、主にジアゾ化合物の種類によって異なるが、通常０．５時間乃至２４時間（好適には０．５時間乃至６時間）である。
【０１７４】
反応終了後、化合物（２）は通常の方法により反応混合物から採取できる。例えば、中和後、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して得られる。
【０１７５】
得られた化合物（２）は、必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
（第Ａ−２工程）
第Ａ−２工程は、化合物（２）のアルコール性水酸基に基Ｒ＃を導入して化合物（３）を製造する工程であり、当業者自明の方法により達成される。例えば、基Ｒ＃としてＣ１−Ｃ６アルカノイル基（該Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基は、置換基群βより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい）を導入する場合には、化合物（２）を、溶媒中、通常塩基の存在下、反応性アルカノイル誘導体と反応させればよく、Ｒ＃基として式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２及びＲ３は、前述と同意義を示す。）で表される基を導入する場合には、化合物（２）を、溶媒中、通常塩基の存在下、反応性カルバモイル誘導体と反応させればよく、Ｒ＃基として−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基を導入する場合には、化合物（２）を、溶媒中、通常塩基の存在下、反応性ホスホリル誘導体と反応させればよい。
【０１７６】
ここで反応性アルカノイル誘導体とは、Ｚ２−Ｒ＃＃で表される化合物（式中、Ｒ＃＃は、Ｒ＃のうちＣ１−Ｃ６アルカノイル基（該Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基は、置換基群βより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい）を示し、Ｚ２は脱離基を示す。当該脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子のようなハロゲン原子類；シアノ基；式Ｒ＃＃−Ｏ−を有する基、ピバロイルオキシ基のようなアシルオキシ基類；メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基類を挙げることができる。）を示し、式Ｈ−Ｏ−Ｒ＃＃を有するカルボン酸化合物から当業者自明の方法で製造することができる。例えば、Ｚ２が塩素原子である場合、ジクロロメタン中式Ｈ−Ｏ−Ｒ＃＃を有するカルボン酸化合物に塩化オキサリルを作用させることにより得られる。
【０１７７】
また、反応性カルバモイル誘導体とは、例えば、式Ｚ２’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は前述と同意義を示し、Ｚ２’はハロゲン原子のような脱離基を示す。）で表される化合物、又は、式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ２（式中Ｒ２は、前述と同意義を示す。）で表されるイソシアナート化合物を示し、式ＨＮＲ２Ｒ３や式Ｈ２ＮＲ２で表されるアミン化合物から当業者自明の方法で製造することができる。例えば、非プロトン性溶媒中、式ＨＮＲ２Ｒ３で表されるアミン化合物にホスゲンを作用させることによりＣｌ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３で表される塩化カルバモイル化合物が得られ、式Ｈ２ＮＲ２で表されるアミン化合物にホスゲンを作用させることにより式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ２で表されるイソシアナート化合物が得られる。
【０１７８】
また、反応性ホスホリル誘導体とは、Ｚ３−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｇ２）（ＯＰｇ３）で表される化合物（式中、Ｐｇ２及びＰｇ３は保護基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−Ｃ６アルキル基；アリル、２−メチルアリル、２−ブテニル、２−プロペニル、プレニル等のＣ２−Ｃ６アルケニル基；フェニル、メトキシフェニル、トリル、ナフチル等のＣ６−Ｃ１０アリール基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びハロゲン原子を１乃至３個有してもよい）；ベンジル、メトキシベンジル、ナフチルメチル等のＣ７−Ｃ１１アラルキル基（そのアリール部分にＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びハロゲン原子を１乃至３個有してもよい）；又はＰｇ２とＰｇ３が一緒になってエチレン、トリメチレン、テトラメチレン等のＣ２−Ｃ６アルキレン基を挙げることができる。Ｚ３は脱離基を示し、例えば、塩素原子、臭素原子のようなハロゲン原子類；シアノ基；ピバロイルオキシ基のようなアシルオキシ基類；メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基類を挙げることができる。）を示し、式Ｈ−Ｏ−Ｐｇ２及びＨ−Ｏ−Ｐｇ３で表されるアルコール化合物（Ｐｇ２とＰｇ３が一緒になってＣ２−Ｃ６アルキレン基を示す場合には、式Ｈ−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン基）−Ｏ−Ｈで表される２価アルコール化合物）から当業者自明の方法で製造することができる。
【０１７９】
用いられる反応性アルカノイル、反応性カルバモイル、又は反応性ホスホリル誘導体の量は、化合物（２）に対して通常１乃至３モル当量である。
【０１８０】
用いられる溶媒としては、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ピリジン、ピコリン、ルチジン等の含窒素複素芳香族化合物類；酢酸エチル等のエステル類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類を挙げることができる。
【０１８１】
用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等のアミン類；ピリジン、ピコリン、ルチジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の含窒素複素芳香族化合物類を挙げることができる。用いられる塩基の量は、化合物（２）に対して通常１乃至５モル当量であるが、溶媒としてピリジン、ピコリン、ルチジン等の塩基性化合物を用いる場合には、塩基を加えなくてもよい。
【０１８２】
反応温度は、通常−１０℃乃至溶媒の沸点の範囲内であり、好適には０℃乃至室温である。
【０１８３】
反応時間は、主に反応温度により異なるが、通常０．５時間乃至２４時間の範囲内であり、好適には１時間乃至５時間である。
【０１８４】
尚、Ｒ＃基として−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基を導入する場合には、当業者自明の方法により、反応性ホスホリル誘導体のかわりに、まず、反応性ホスフィニル誘導体を用いてエステル化し、次に、得られた３価のリン酸エステル化合物を酸化することによっても行うことができる。
【０１８５】
ここで反応性ホスフィニル誘導体とは、Ｚ３−Ｐ（ＯＰｇ２）（ＯＰｇ３）で表される化合物（但しＰｇ２及びＰｇ３は前述と同意義の保護基であり、Ｚ３は前述と同意義の脱離基である。）を示し、式Ｈ−Ｏ−Ｐｇ２及びＨ−Ｏ−Ｐｇ３で表されるアルコール化合物（Ｐｇ２とＰｇ３が一緒になってＣ２−Ｃ６アルキレン基を示す場合には、式Ｈ−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン基）−Ｏ−Ｈで表される２価アルコール化合物）から当業者自明の方法で製造することができる。
【０１８６】
３価のリン酸エステル化合物を化合物（３）へと酸化するのに用いられる酸化剤としては、有機合成化学で３価のリン酸化合物のリン原子を酸化するのに用いられるものであれば特に限定はなく、例えばヨウ素のようなハロゲン類；酸素分子；クメンヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化水素のような過酸化物類；過酢酸、トリフルオロ過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類；及び、次亜塩素酸塩、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩等のハロゲン酸塩類等が挙げられ、このうち好適には過酸化物類（特にｔ−ブチルヒドロペルオキシド）が挙げられる。
【０１８７】
エステル化反応終了後、化合物（３）は通常の方法により反応混合物から採取できる。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して得られる。
【０１８８】
得られた化合物（３）は、必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
（第Ａ−３工程）
第Ａ−３工程は、化合物（３）の保護基を除去してカルボン酸化合物（４）を製造する工程であり、有機合成化学で一般に用いられる、カルボキシ基の脱保護反応によって達成される（例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．（１９９１年）参照）。
【０１８９】
例えば、化合物（３）中のＰｇ１がメトキシベンジル又はジメトキシベンジル基である場合には、化合物（３）を、溶媒中または無溶媒で酸で処理することによって、カルボン酸化合物（４）が得られる。
【０１９０】
使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、又はアニソールのようなエーテル類が挙げられ、このうち好適には炭化水素類（特にトルエン）である。
【０１９１】
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；トリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類が挙げられ、このうち好適にはカルボン酸類（特にトリフルオロ酢酸）である。使用される酸の量は、その酸の種類や用いる溶媒の種類によって異なり特に限定はないが、例えばトリフルオロ酢酸の場合、化合物（３）に対して通常５モル当量乃至溶媒量用いる。好適には、用いる溶媒に対して１０分の１量乃至２分の１量用いる。
【０１９２】
酸処理の反応温度は、主に使用される溶媒により異なるが、通常０℃乃至室温であり、反応時間は、主に除去しようとしている保護基の種類及び用いる酸の種類と量によって異なるが、例えば保護基がメトキシベンジル基で酸としてトリフルオロ酢酸を溶媒の４分の１量用いた場合、通常０．１時間乃至２４時間（好適には０．１時間乃至２時間）である。
【０１９３】
反応終了後、化合物（４）は通常の方法により反応混合物から採取できる。例えば、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して得られる。
【０１９４】
得られた化合物（４）は、必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
【０１９５】
尚、化合物（４）は、第Ａ−１工程乃至Ａ−３工程を経ることなく化合物（１）のアルコール性水酸基に基Ｒ＃を直接導入することによっても得られる。この場合、好適には、化合物（１）に、第Ａ−２工程と同様な反応条件を作用させる方法が用いられる。
【０１９６】
また、化合物（４）は、後述するＧ法及びＨ法によっても得ることができる。（第Ａ−４工程）
第Ａ−４工程は、化合物（４）にアルコール化合物（５）を作用させ、エステル化することにより本発明の化合物（Ｉａ）を製造する工程であり、当業者自明の方法により化合物（４）をまずその反応性誘導体に導いた後、溶媒中、塩基の存在下、アルコール化合物（５）と反応させることにより達成される。
【０１９７】
ここで、化合物（４）の反応性誘導体とは、式Ｚ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｏ−Ｒ＃を有する化合物を示し、式ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１−Ｏ−Ｒ＃を有する化合物（４）から当業者自明の方法で製造することができる。ここでＲ＃及びＬ１は前述と同意義であり、Ｚ４はハロゲン原子又はそれに代わる脱離基を示す。用いられる反応性誘導体の量は、アルコール化合物（５）に対して通常１乃至３モル当量である。
【０１９８】
アルコール化合物（５）は、公知であるか、或いは公知の化合物と同様の方法によって容易に得られるが、そのような方法として、例えば、Ｘが前述の一般式（ＩＩＩ）で表される基である場合は、特開平８−３３３３５０号公報、特開平１０−２７９５６７号公報、特開平１１−８０１３５号公報、又は、特開２００１−３４２１８７号公報に記載の方法、
特に一般式（ＩＩＩ）中、Ａｒ２が、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいフェニル基、又は、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよい単環式ヘテロアリール基であり、Ｅが、式−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（式中、ｎ１は０乃至２の整数を示す。）で表される基であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５が水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｇが、式（Ｇａ’）で表される基である場合には、特開平８−３３３３５０号公報に記載の方法、
一般式（ＩＩＩ）中、Ｅが、メチレン基であり、
Ａ１が
【０１９９】
【化４７】
0003630326.tif 000066
【０２００】
からなる群から選択される基であり、
Ｇが、式（Ｇａ’’）で表される基である場合には特開平11-80135号公報に記載の方法、
一般式（III）中、Ａｒ２が、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいナフチル基、又は、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよい縮合二環式ヘテロアリール基であり、
Ｅが式−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（式中、ｎ１は０乃至２の整数を示す。）で表される基であり、
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
Ｇが、式（Ｇａ'）で表される基である場合には特開平10-279567号公報に記載の方法、
一般式（III）中、Ａｒ２が、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいフェニル基、又は、置換基群γより選択される同一又は異なる１乃至５個の置換基を有してもよいナフチル基であり、
Ｅが、メチレン基、又は、硫黄原子であり、
Ｒ５が水素原子であり、
Ｇが、式（Ｇｂ）で表される基である場合には、特開2001-342187号公報に記載の方法、Xが式（VI）で表される基である場合には特開昭62-12766号公報に記載の方法、Xが式（VII）で表される基である場合には特開平8-53426号公報に記載の方法、Xが式（VIII）で表される基である場合にはWO 99/45008号公報に記載の方法、Xが式（IX）で表される基である場合には特許第2625584号公報に記載の方法、Xが式（X）で表される基である場合には特開平9-183769号公報に記載の方法、Xが式（XI）で表される基である場合には特開平11-240871号公報に記載の方法、Xが式（XII）で表される基である場合にはWO98/31675号公報に記載の方法、Xが式（XIII）で表される基である場合にはWO97/05130号公報に記載の方法、その他特許第3050982号公報、WO95/25107号公報、WO00/27852号公報、WO01/66551号公報、又は、WO01/79196号公報に記載された方法を挙げる事ができる。
【０２０１】
エステル化に用いられる塩基としては、アルコール化合物（５）からそのアルコール性活性プロトンを取ることができるものであれば特に限定はなく、例えば、トリエチルアミン等の有機アミン類；ピリジン等の含窒素芳香族化合物類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム類が挙げられ、このうち好適には金属水素化物（特に水素化ナトリウム）である。
【０２０２】
塩基は、化合物（５）に対して通常０．９乃至３．５モル当量用いることができ、好適には１乃至２モル当量である。
【０２０３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。そのような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミドのようなアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンのようなウレア類を挙げることができる。このうち好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）及びアミド類（特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
【０２０４】
縮合の反応温度は、主に用いる試薬によって異なるが、通常−７８℃乃至室温であり、好適には、０℃乃至室温である。
【０２０５】
反応時間は、主に反応温度や溶媒により異なるが、通常３０分間乃至２４時間、好適には３０分間乃至５時間である。
【０２０６】
反応終了後、化合物（Ｉａ）は通常の方法により反応混合物から採取できる。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して得られる。
【０２０７】
得られた化合物（Ｉａ）は、必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
【０２０８】
尚、リン酸の保護基であるＰｇ２及びＰｇ３は、第Ａ−２工程乃至第Ａ−４工程終了後、適時除去することができる。当該保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の分野において使用される方法によって除去される。例えば、Ｐｇ２及びＰｇ３がアリル基である場合には、不活性溶媒中、求核（還元）剤及び金属触媒を作用させることにより除去される。
【０２０９】
該不活性溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ヘキサン、トルエンのような炭化水素類；ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；テトラヒドロフランのようなエーテル類が挙げられ、このうち好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）及び水を挙げることができる。なお、求核剤として用いるアミン類を溶媒の代わりに用いることもできる。
【０２１０】
求核（還元）剤としては、ピロリジン、モルホリンのようなアミン類；ギ酸ナトリウムのようなギ酸塩類；２−エチルヘキサン酸カリウムのようなカルボン酸塩類；アセチルアセトン、ジメドンのような１，３−ジカルボニル化合物類；水素化トリブチルスズのような水素化スズ化合物類が挙げられ、このうち好適にはピロリジン又は水素化トリブチルスズである。
【０２１１】
使用される求核（還元）剤は、原料化合物に対して一般に１乃至１０００当量であり、好適には、ピロリジン等のアミン類を用いる場合、原料化合物の一つの保護基に対して１乃至５モル当量（ジアリルリン酸エステルの場合２乃至１０モル当量）、水素化トリブチルスズ等の水素化スズ化合物を用いる場合、原料化合物の一つの保護基に対して１乃至３モル当量（ジアリルリン酸エステルの場合２乃至６モル当量）である。
【０２１２】
金属触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム錯体が挙げられる。使用される金属触媒の量は、原料化合物に対して０．０００１乃至１モル当量であり、好適には０．００１乃至０．０５モル当量である。
【０２１３】
反応混合物には、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物を加えてもよい。使用されるホスフィン化合物の量は、通常、使用される金属触媒の量に対して最大５モル当量である。
【０２１４】
反応温度は、通常−２０℃乃至６０℃（好適には０℃乃至室温）であり、反応時間は、主に反応温度と脱保護試薬によって異なるが、通常１分間乃至６時間（好適には１０分間乃至２時間）である。
【０２１５】
［Ｂ法］
Ｂ法は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のうち、Ｌａが単結合、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい複素環基、又は置換基群αより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を示し、Ｒが水素原子である化合物（Ｉｂ）を製造する方法であり、下記の反応式で示される。
【０２１６】
【化４８】
0003630326.tif 000067
【０２１７】
上記反応式において、Ｘ、Ｌ１及びＰｇ１は前述と同意義を示し、Ｐｇ４は水酸基の保護基を示す。
【０２１８】
ここで、保護基Ｐｇ４とは、有機合成化学でアルコール類の保護に一般的に用いられる保護基を示し（例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．（１９９１年）参照）、そのような保護基の種類としては、化合物（６）の保護基Ｐｇ１を除去しようとする第Ｂ−２工程において反応せず、化合物（７）のカルボキシ基部分をエステル化しようとする第Ｂ−３工程で反応せず、該保護基を除去しようとする第Ｂ−４工程において化合物（８）の他の部分を損なうことなく除去を行うことができる保護基であればよく、例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の、ハロゲン原子を１乃至３個を有してもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基；ベンゾイル、クロロベンゾイル、メトキシベンゾイル、ジメトキシベンゾイル、メチルベンゾイル、ナフトイル等の、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロゲン原子を独立に１乃至３個有してもよい（Ｃ６−Ｃ１０アリール）カルボニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等の、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はフェニル基を独立に３個有するシリル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の、ハロゲン原子１乃至３個を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくはＣ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニル、ジメトキシベンジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニルのような、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロゲン原子を独立に１乃至３個有してもよい（Ｃ７−Ｃ１１アラルキル）オキシカルボニル基が挙げられ、このうち好適にはＣ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基（特にアリルオキシカルボニル基）、或いはＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはフェニル基を独立に３個有するシリル基（特にｔ−ブチルジフェニルシリル基）である。
【０２１９】
本法は、Ａ法における合成中間体である化合物（２）の水酸基を保護基Ｐｇ４により保護して化合物（６）に導き（第Ｂ−１工程）、次にカルボキシ基の保護基Ｐｇ１を選択的に除去することにより化合物（７）に導き（第Ｂ−２工程）、次にカルボン酸化合物（７）をアルコール化合物（５）とエステル化して化合物（８）に導き（第Ｂ−３工程）、最後にアルコールの保護基Ｐｇ４の除去を行って化合物（Ｉｂ）を製造する（第Ｂ−４工程）方法である。
【０２２０】
以下、各工程について詳細に説明する。
（第Ｂ−１工程）
第Ｂ−１工程は、Ａ法における合成中間体である化合物（２）のアルコール性水酸基部分を保護して化合物（６）を製造する工程である。
【０２２１】
本工程は、有機合成化学で一般に用いられる、アルコールの保護反応によって達成される（例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．（１９９９年）参照）。
【０２２２】
例えば、化合物（２）を、溶媒中、塩基性条件下、保護試剤と反応させることにより、保護された化合物（６）を製造することができる。
【０２２３】
保護試剤は式Ｚ５−Ｐｇ４  （式中、Ｐｇ４は前述と同意義を示し、Ｚ５はハロゲン原子またはそれに代わる脱離基を示す。）で表される化合物であり、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物等のハロゲン化物類；及びメタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル類等を挙げることができる。このうち好適には、ハロゲン化物類である。
【０２２４】
溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；及び、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げられ、好適にはアミド類（特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、エーテル類（特にテトラヒドロフラン）、及びハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）である。
【０２２５】
塩基としては、有機合成化学で用いられる塩基であれば特に限定はなく、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、ルチジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、イミダゾール等の有機塩基類；及び、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコラートが挙げられ、このうち好適には有機塩基類（特に４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン及びイミダゾール）が挙げられる。
【０２２６】
反応温度は、通常０℃乃至溶媒の沸点の範囲（好適には０℃乃至室温）であり、反応時間は、主に導入保護基の種類によって異なるが、通常０．５時間乃至２４時間（好適には０．５時間乃至６時間）である。
【０２２７】
反応終了後、化合物（６）は通常の方法により反応混合物から採取できる。例えば、中和後、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して得られる。
【０２２８】
得られた化合物（６）は、必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
（第Ｂ−２工程）
第Ｂ−２工程は、化合物（６）の保護基Ｐｇ１を除去してカルボン酸化合物（７）を製造する工程であり、第Ａ−３工程と同様にして達成される。
【０２２９】
尚、化合物（７）は、第Ａ−１工程、第Ｂ−１工程、及び第Ｂ−２工程を経ることなく化合物（１）の水酸基を保護基Ｐｇ４により直接保護することによっても得られる。この場合、好適には、化合物（１）に、第Ｂ−１工程と同様な反応条件を作用させる方法が用いられる。
【０２３０】
又、化合物（７）は、後述のＧ法及びＨ法によっても得られる。
（第Ｂ−３工程）
第Ｂ−３工程は、カルボン酸化合物（７）をアルコール化合物（５）とエステル化して化合物（８）を製造する工程であり、第Ａ−４工程と同様にして達成される。
（第Ｂ−４工程）
第Ｂ−４工程は、化合物（８）の水酸基の保護基であるＰｇ４の除去を行って化合物（Ｉｂ）を製造する方法である。
【０２３１】
本工程は、有機合成化学で一般に用いられる、アルコールの脱保護反応によって達成される（例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．（１９９９年）参照）。
【０２３２】
例えば、保護基Ｐｇ４がアリルオキシカルボニル基である場合には、不活性溶媒中、求核（還元）剤及び金属触媒を作用させることにより達成される。
【０２３３】
該不活性溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ヘキサン、トルエンのような炭化水素類；ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；テトラヒドロフランのようなエーテル類が挙げられ、このうち好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）を挙げることができる。
【０２３４】
求核（還元）剤としては、ピロリジン、モルホリンのようなアミン類；ギ酸ナトリウムのようなギ酸塩類；２−エチルヘキサン酸カリウムのようなカルボン酸塩類；アセチルアセトン、ジメドンのような１，３−ジカルボニル化合物類；水素化トリブチルスズのような水素化スズ化合物類が挙げられ、このうち好適にはピロリジン又は水素化トリブチルスズである。
【０２３５】
使用される求核（還元）剤は、化合物（８）に対して一般に１乃至１０００当量であり、好適には１乃至３モル当量である。
【０２３６】
金属触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム錯体が挙げられる。使用される金属触媒の量は、化合物（８）に対して０．０００１乃至１モル当量であり、好適には０．００１乃至０．０５モル当量である。
【０２３７】
反応混合物には、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物を加えてもよい。使用されるホスフィン化合物の量は、通常、使用される金属触媒の量に対して最大５モル当量である。
【０２３８】
脱アリルオキシカルボニル化の反応温度は、通常−２０℃乃至６０℃（好適には０℃乃至室温）であり、反応時間は、主に反応温度と脱保護試薬によって異なるが、通常１分間乃至６時間（好適には１０分間乃至２時間）である。
【０２３９】
また、例えば、保護基Ｐｇ４がｔ−ブチルジフェニルシリル基のような、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはフェニル基を独立に３個有するシリル基である場合には、溶媒中、化合物（８）にフッ化物塩を作用させることにより行うことができる。
【０２４０】
該溶媒としては、水；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；酢酸エチル等のエステル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；及びジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げられ、このうち好適には炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、又はエーテル類であり、更に好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【０２４１】
フッ化物塩としては、フッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物塩；及びテトラブチルアンモニウム＝フルオリド等の有機アンモニウムフッ化物塩が挙げられる。
【０２４２】
反応は、酢酸等の酸類を加えることにより液性を中性に調節しながら行ってもよい。
【０２４３】
脱シリル化の反応温度は、通常０℃乃至室温、反応時間は通常１時間乃至４時間である。
【０２４４】
保護基Ｐｇ４の除去反応の終了後、目的化合物（Ｉｂ）は通常の方法により反応混合物から採取できる。例えば、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して得られる。
【０２４５】
得られた目的化合物（Ｉｂ）は、必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
【０２４６】
［Ｃ法］
Ｃ法は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のうち、Ｌａが、酸素原子を示し、Ｒが置換基群βより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルを示すか、或いは、Ｒ２及びＲ３は結合する窒素原子と一緒になって４員乃至７員含窒素複素環を形成する基を示す。）で表される基、又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基を示す化合物（Ｉｃ）を製造する方法であり、下記の反応式で示される。
【０２４７】
【化４９】
0003630326.tif 000068
【０２４８】
上記反応式において、Ｘ及びＲ＃は前述と同意義を示し、Ｌ２は前述のＬと同意義（但し、Ｌａは、酸素原子である）を示し、Ｚ６及びＺ７は、独立に、ハロゲン原子又はそれに代わる脱離基を示す。そのような脱離基の例としては塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；トリクロロメトキシ基等のハロゲン化されてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基；フェノキシ基のようなＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基；及びイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルのような窒素原子を１乃至４個有する５乃至７員ヘテロアリール基のような脱離基を挙げることができる。
【０２４９】
本法は、まず、アルコール化合物（５）を化合物（９）と反応させて反応性炭酸エステル化合物（１０）に導き（第Ｃ−１工程）、次に、化合物（１０）をアルコール化合物（１１）とエステル化して化合物（Ｉｃ）を製造する（第Ｃ−２工程）方法である。
【０２５０】
化合物（９）は、具体的には、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、炭酸ビス（トリクロロメチル）、１，１’−カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸フェニル等、有機合成化学で一般に”ホスゲン等価体”として知られる化合物であって主に市販のものを用いることができ、これらのうち好適には、１，１’−カルボニルジイミダゾールである。
【０２５１】
アルコール化合物（１１）は、Ｉ法によって製造することができる。
（第Ｃ−１工程）
第Ｃ−１工程は、アルコール化合物（５）を、不活性溶媒中、通常塩基の存在下、化合物（９）と反応させて、反応性炭酸エステル化合物（１０）を製造する工程である。
【０２５２】
反応に使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。そのような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミドのようなアミド類を挙げることができる。このうち好適にはハロゲン化炭化水素類（特に好適にはジクロロメタン）、エーテル類（特に好適にはテトラヒドロフラン）又はアミド類（特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
【０２５３】
反応に使用される塩基としては、アルコール化合物（５）からそのアルコール性活性プロトンを取ることができるものであれば特に限定はなく、例えば、トリエチルアミン等の有機アミン類；ピリジン等の含窒素芳香族化合物類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム類；及び、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコラート類が挙げられ、このうち好適には金属水素化物（特に水素化ナトリウム）及びアルカリ金属アルコラート類（特にカリウムｔ−ブトキシド）である。
【０２５４】
塩基は、化合物（５）に対して通常０．０１乃至５モル当量用いることができ、好適には０．０１乃至３モル当量である。
【０２５５】
反応温度は、主に用いる化合物（９）の種類によって異なるが、通常−７８℃乃至５０℃であり、好適には、０℃乃至４０℃である。
【０２５６】
反応時間は、主に反応温度や用いる化合物（９）の種類により異なるが、通常３０分間乃至２４時間、好適には１時間乃至５時間である。
【０２５７】
第Ｃ−１工程の反応が終了した後、反応性炭酸エステル化合物（１０）は、単離することなく第Ｃ−２工程の反応に付すことができる。即ち反応混合物の中へアルコール化合物（１１）を加えて、第Ｃ−２工程の反応を行うことができる。必要であれば、反応性炭酸エステル化合物（１０）は、通常の方法、例えば、溶媒抽出、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等の方法により反応混合物から採取できる。
（第Ｃ−２工程）
第Ｃ−２工程は、反応性炭酸エステル化合物（１０）を、不活性溶媒中、通常塩基の存在下、化合物（１１）とエステル化して化合物（Ｉｃ）を製造する工程である。
【０２５８】
反応に使用される溶媒及び塩基の種類は、第Ｃ−１工程で使用される溶媒及び塩基の種類と同様である。使用される塩基の量は、第Ｃ−１工程で使用される塩基の量と同様である。
【０２５９】
第Ｃ−２工程の反応温度は、主に反応温度や用いる化合物（１１）の種類により異なるが、通常−７８℃乃至溶媒の沸点の範囲内であり、好適には０℃乃至４０℃である。
【０２６０】
第Ｃ−２工程の反応時間は、主に反応温度や用いる化合物（１１）の種類により異なるが、通常１０分間乃至２４時間、好適には１０分間乃至１時間である。
【０２６１】
尚、本法は化合物（９）にアルコール化合物（５）及びアルコール化合物（１１）を作用させる順番を入れ替えて行うこともできる。即ち、アルコール化合物（１１）を、不活性溶媒中、通常塩基の存在下、化合物（９）と反応させ、次いでアルコール化合物（５）を加えることによっても達成される。
【０２６２】
反応終了後、化合物（Ｉｃ）は通常の方法により反応混合物から採取できる。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して得られる。
【０２６３】
得られた化合物（Ｉｃ）は、必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
【０２６４】
［Ｄ法］
Ｄ法は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のうち、Ｌａが、酸素原子であり、Ｒが水素原子である化合物（Ｉｄ）を製造する方法であり、下記の反応式で示される。
【０２６５】
【化５０】
0003630326.tif 000069
【０２６６】
上記反応式において、Ｘ、Ｚ７、Ｐｇ４及びＬ２は前述と同意義を示す。
【０２６７】
本法は、Ｃ法における合成中間体である化合物（１０）をアルコール化合物（１２）によりエステル化して化合物（１３）を得（第Ｄ−１工程）、次いで水酸基の保護基であるＰｇ４の除去を行って化合物（Ｉｄ）を製造する（第Ｄ−２工程）方法である。
（第Ｄ−１工程）
第Ｄ−１工程は、化合物（１０）をアルコール化合物（１２）によりエステル化して化合物（１３）を製造する工程であり、第Ｃ−２工程と同様にして達成される。尚、化合物（１２）は後述のＩ法により得ることができる。また、化合物（１３）は、Ｃ法と同様に、化合物（９）にアルコール化合物（５）及びアルコール化合物（１２）を作用させる順番を入れ替えても得られる。即ち、アルコール化合物（１２）を、不活性溶媒中、通常塩基の存在下、化合物（９）と反応させ、次いでアルコール化合物（５）を加えることによっても得られる。
（第Ｄ−２工程）
第Ｄ−２工程は、有機合成化学で一般に用いられる、アルコールの脱保護反応によって達成され（例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．（１９９９年）参照）、前述の第Ｂ−４工程と同様にして行うことができる。
【０２６８】
［Ｅ法］
Ｅ法は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のうち、Ｒが置換基群βより選択される同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルを示すか、或いは、Ｒ２及びＲ３は結合する窒素原子と一緒になって４員乃至７員含窒素複素環を形成する基を示す。）で表される基、又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基を示す化合物（Ｉｆ）を製造する方法であり、下記の反応式で示される。
【０２６９】
【化５１】
0003630326.tif 000070
【０２７０】
上記反応式において、Ｘ、Ｌ及びＲ＃は前述と同意義を示す。
【０２７１】
出発原料の化合物（Ｉｅ）は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のうちＲが水素原子である化合物、即ち化合物（Ｉｂ）又は化合物（Ｉｄ）であり、前述のＢ法又はＤ法により得られる。
【０２７２】
本方法は、当業者自明の方法により化合物（Ｉｅ）をエステル化、カルバモイル化、又はホスホリル化することにより達成できる。例えば、第Ａ−２工程と同様にして、化合物（Ｉｅ）を、溶媒中、通常塩基の存在下、反応性アルカノイル、反応性カルバモイル又は反応性ホスホリル誘導体と反応させることにより達成される。
【０２７３】
反応終了後、化合物（Ｉｆ）は通常の方法により反応混合物から採取できる。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して得られる。
【０２７４】
得られた化合物（Ｉｆ）は、必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
【０２７５】
［Ｆ法］
Ｆ法は、Ａ法の原料化合物であるヒドロキシカルボン酸化合物（１）又はその塩を製造する方法であり、下記の反応式で示される。
【０２７６】
【化５２】
0003630326.tif 000071
【０２７７】
上記反応式において、Ｌ１は前述と同意義を示す。
【０２７８】
出発物質のラクトン化合物（１４）は、一般に市販であるか当業者自明の方法若しくは公知の方法により製造できる。例えば、対応する環状ケトンからＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応（松本ら，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  ２４巻，  ２４４３−２４４７頁（１９８６年）参照）、環状エーテルの酸化（Ｈ．Ｆｉｒｏｕｚａｂａｄｉら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４巻，  ２８５−２８８頁（１９８６年）参照）、環状無水物の還元（Ｄ．Ｍ．Ｂａｉｌｅｙら，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，  ３５巻，  ３５７４−３５７６頁（１９７０年）参照）等及びこれらに準ずる方法により製造できる。
【０２７９】
本法は、当業者自明の方法により達成できる。例えば、溶媒中、ラクトン化合物（１４）を、塩基性化合物と反応させることによりヒドロキシカルボン酸化合物（１）又はその塩が得られる。ここで化合物（１）の「塩」とは、用いられた塩基性化合物に含まれていた金属の塩をいい、例えばナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩が挙げられる。
【０２８０】
反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害せず、原料及び塩基性化合物をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、水；メタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトン、２−ブタノンのようなケトン類；又はそれらの混合物を挙げることができる。このうち好適にはアルコール類（特にメタノール）若しくはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）と水の混合物である。
【０２８１】
反応に用いられる塩基性化合物としては、反応混合物に加えた後の液性がアルカリ性を呈するものであれば特に限定はなく、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類；ナトリウムメタンチオラート等の金属チオラート類；シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のアルカリ金属シアニド類が挙げられ、このうち好適にはアルカリ金属水酸化物（特に水酸化ナトリウム）である。用いる塩基性化合物の量は、原料化合物に対して１乃至５モル当量、好適には１乃至１．５モル当量である。
【０２８２】
反応温度は、主に用いる塩基性化合物の種類及び量によって異なるが、一般に−１０℃乃至７０℃（好適には０℃乃至５０℃）の範囲である。
【０２８３】
反応時間は、用いる塩基性化合物の種類及び量、並びに反応温度によって異なるが、一般に０．３時間乃至２４時間（好適には０．５時間乃至３時間）である。
【０２８４】
反応終了後、化合物（１）又はその塩は反応混合物より通常の方法で採取できる。例えば、反応混合物に水と混合しない有機溶媒と水を加え、水層を分取し、水を留去することにより化合物（１）の塩が得られる。また、反応混合物を中和後、水と混合しない有機溶媒と水を加え、有機層を分取し、溶媒を留去することにより化合物（１）が得られる。化合物（１）又はその塩は、必要に応じて、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等の通常の方法によりさらに精製できる。
【０２８５】
［Ｇ法］
本法はＡ法の中間体化合物（４）を別途に製造する方法であり、下記の反応式で示される。
【０２８６】
【化５３】
0003630326.tif 000072
【０２８７】
上記反応式において、Ｌ１及びＲ＃は前述と同意義を示し、Ｐｇ５は水酸基の保護基を示す。
【０２８８】
ここで保護基Ｐｇ５とは、有機合成化学でアルコール類の保護に一般的に用いられる保護基を示し（例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９年）参照）、そのような保護基の種類としては、該保護基を除去しようとする第Ｇ−３工程において化合物（１７）の保護基以外の部分を損なうことなく除去を行うことができる保護基であればよく、例えば、テトラヒドロピラニル、オキソラニル等の酸素原子１個を有する５員乃至７員ヘテロシクリル基；メトキシメチル等の、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基；ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジル、メチルベンジル等の、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロゲン原子を独立に１乃至３個有してもよい（Ｃ６−Ｃ１０アリール）メチル基；ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の、ハロゲン原子１乃至３個を有してもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基；ベンゾイル、クロロベンゾイル、メトキシベンゾイル、ジメトキシベンゾイル、メチルベンゾイル、ナフトイル等の、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロゲン原子を独立に１乃至３個有してもよい（Ｃ６−Ｃ１０アリール）カルボニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等の、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはフェニル基を独立に３個有するシリル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の、ハロゲン原子１乃至３個を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくはＣ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニル、ジメトキシベンジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル等の、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロゲン原子を独立に１乃至３個有してもよい（Ｃ７−Ｃ１１アラルキル）オキシカルボニル基が挙げられ、このうち好適にはＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはフェニル基を独立に３個有するシリル基（特にｔ−ブチルジメチルシリル基）である。
【０２８９】
本法は、まず２価アルコール化合物（１５）の片方の水酸基を保護してモノ被保護化合物（１６）に導き（第Ｇ−１工程）、次に化合物（１６）をエステル化、カルバモイル化、又はホスホリル化してエステル、ウレタン、又はホスホリル化合物（１７）に導き（第Ｇ−２工程）、次に化合物（１７）を脱保護して化合物（１８）を製造する（第Ｇ−３工程）ことにより行われる。化合物（１８）を製造するには、より直接的に、化合物（１５）を無保護で直接エステル化又はカルバモイル化してもよい。次に化合物（１８）を酸化すると（第Ｇ−４工程）、目的化合物（４）が製造される。
【０２９０】
以下、各工程について説明する。
（第Ｇ−１工程）
第Ｇ−１工程は、２価アルコール化合物（１５）の片方の水酸基を保護して化合物（１６）を製造する工程である。
【０２９１】
原料の２価アルコール化合物（１５）は、一般には市販のものを用いることができるが、必要に応じて当業者自明の方法により製造できる。
【０２９２】
本工程は、有機合成化学で一般に用いられる、アルコールの保護反応によって達成される（例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．（１９９９年）参照）。
【０２９３】
例えば、化合物（１５）を、溶媒中、塩基性条件下、保護試剤と反応させることにより、保護された化合物（１６）を製造することができる。
【０２９４】
保護試剤は式Ｐｇ５−Ｚ８（式中、Ｐｇ５は前述と同意義を示し、Ｚ８はハロゲン原子またはそれに代わる脱離基を示す。）で表される化合物であり、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物等のハロゲン化物類；及びメタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル類等を挙げることができる。このうち好適には、ハロゲン化物類である。
【０２９５】
溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；及び、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げられ、好適にはエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、及びアミド類である。
【０２９６】
塩基としては、有機合成化学で用いられる塩基であれば特に限定はなく、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、ルチジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、イミダゾール等の有機塩基類；及び、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコラートが挙げられ、好適には有機塩基類である。
【０２９７】
反応温度は、通常０℃乃至溶媒の沸点の範囲（好適には０℃乃至室温）であり、反応時間は、主に導入保護基の種類によって異なるが、通常０．５時間乃至２４時間（好適には０．５時間乃至６時間）である。
【０２９８】
反応終了後、化合物（１６）は通常の方法により反応混合物から採取できる。例えば、中和後、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して得られる。
【０２９９】
得られた化合物（１６）は、必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
【０３００】
尚、本工程の反応により、目的化合物（１６）の他に、化合物（１５）の両方の水酸基が保護された副生成物も生じることがあるが、所望により、目的化合物（１６）はその副生成物からクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の通常の方法により分離できる。
（第Ｇ−２工程）
第Ｇ−２工程は、モノ被保護化合物（１６）の水酸基をエステル化、カルバモイル化、又はホスホリル化して、化合物（１７）を製造する工程である。
【０３０１】
本工程は、第Ａ−２工程と同様にして達成される。
（第Ｇ−３工程）
第Ｇ−３工程は、化合物（１７）の保護基を除去してアルコール化合物（１８）を製造する工程である。
【０３０２】
本工程は、有機合成化学で一般に用いられる、アルコールの脱保護反応によって達成される（例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９年）参照）。
【０３０３】
例えば、特にＰｇ５がｔ−ブチルジメチルシリル等の、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはフェニル基を独立に３個有するシリル基の場合には、溶媒中、化合物（１７）にフッ化物塩を作用させることにより行うことができる。
【０３０４】
該溶媒としては、水；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；酢酸エチル等のエステル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；及びジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げられ、このうち好適には炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、又はエーテル類であり、更に好適にはエーテル類である。
【０３０５】
フッ化物塩としては、フッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物塩；及びテトラブチルアンモニウム＝フルオリド等の有機アンモニウムフッ化物塩が挙げられる。
【０３０６】
反応は、酢酸等の酸類を加えることにより液性を中性に調節しながら行ってもよい。
【０３０７】
反応温度は通常０℃乃至室温、反応時間は通常１時間乃至４時間である。
【０３０８】
反応終了後、化合物（１８）は通常の方法により反応混合物から採取できる。例えば、中和後、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して得られる。
【０３０９】
得られた化合物（１８）は、必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
【０３１０】
尚、化合物（１８）は、より直接的には、第Ｇ−１工程乃至第Ｇ−３工程を経ることなく、化合物（１５）の片方の水酸基にＲ＃基を直接導入することによっても得られる。この場合、好適には、化合物（１５）に、第Ｇ−２工程と同様な反応条件を作用させる方法が用いられる。
（第Ｇ−４工程）
第Ｇ−４工程は、アルコール化合物（１８）を酸化してＡ法の中間体化合物（４）を製造する工程である。
【０３１１】
本工程は、不活性溶媒中、化合物（１８）を酸化剤と処理することにより達成される。
【０３１２】
反応に用いられる溶媒は、原料化合物をある程度溶解し反応を阻害しなければ特に制限はないが、例えば、水；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；酢酸エチル等のエステル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；及びジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げられ、このうち好適には水、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、アミド類又はエーテル類であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）、ケトン類（特にアセトン）又はアミド類（特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
【０３１３】
反応に用いられる酸化剤としては、有機合成化学でアルコール化合物をカルボン酸化合物に酸化するのに用いられる酸化剤であれば特に制限はないが、例えば、三酸化クロム、重クロム酸カリウム、ピリジニウムクロロクロマート、Ｊｏｎｅｓ試薬、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬等のクロムの塩、酸化物及びその錯体；四酸化ルテニウム、テトラプロピルアンモニウム＝ペルルテナート等のルテニウムの塩、酸化物及びその錯体；四酢酸鉛等の鉛の塩、酸化物及びその錯体；過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン等のマンガンの塩、酸化物及びその錯体；酸化銀、炭酸銀のような銀の塩、酸化物及びその錯体；タングステン酸等のタングステンの塩、酸化物及びその錯体；モリブデン酸等のモリブデンの塩、酸化物及びその錯体；２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシラジカル等のフリーラジカル類；塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン類；次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過塩素酸ナトリウム等のハロゲン酸類及びその塩；及びＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のＮ−ハロイミド類等が挙げられ、このうち好適にはクロムの塩、酸化物及びその錯体；ルテニウムの塩、酸化物及びその錯体；マンガンの塩、酸化物及びその錯体；銀の塩及びその錯体；又はハロゲン酸類及びその塩であり、更に好適にはクロムの塩、又は酸化物及びその錯体である。
【０３１４】
反応に用いられる酸化剤の量は、アルコール化合物（１８）に対して、通常２乃至１０当量であり、好適には２乃至３当量である。
【０３１５】
反応温度は、主に用いる酸化剤及び原料化合物によって異なるが、通常−７８℃乃至溶媒の沸点の範囲であり、好適には−２０℃乃至室温である。
【０３１６】
反応時間は、主に用いる酸化剤、原料化合物及び反応温度によって異なるが、通常０．１時間乃至２４時間であり、好適には０．５時間乃至２時間である。
【０３１７】
反応終了後、目的化合物（４）は通常の方法により反応混合物から採取できる。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して得られる。
【０３１８】
得られた化合物（４）は、必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
【０３１９】
尚、同様にＢ法の合成中間体である化合物（７）を得ることができる。
【０３２０】
【化５４】
0003630326.tif 000073
【０３２１】
即ち、モノ被保護化合物（１６）を、第Ｇ−２工程と同様に保護基Ｐｇ４で保護して化合物（１９）を得（第Ｇ’−１工程）、次いで保護基Ｐｇ５を除去して化合物（２０）を得（第Ｇ’−２工程）、最後に化合物（２０）を酸化することにより化合物（７）を得ることができる。
【０３２２】
尚、化合物（２０）は、より直接的には、第Ｇ−１工程、第Ｇ’−１工程、及び第Ｇ’−２工程を経ることなく、化合物（１５）を保護基Ｐｇ４で直接保護することによっても得られる。この場合、好適には、化合物（１５）に、第Ｇ’−１工程と同様な反応条件を作用させる方法が用いられる。
【０３２３】
［Ｈ法］
本法はＡ法の中間体化合物（４）を別途に製造する方法であり、下記の反応式で示される。
【０３２４】
【化５５】
0003630326.tif 000074
【０３２５】
上記反応式において、Ｌ１及びＲ＃は、前述と同意義を示す。
【０３２６】
本法は、アルデヒド化合物（２１）の水酸基をエステル化又はカルバモイル化することにより化合物（２２）を製造し（第Ｈ−１工程）、次に化合物（２２）を酸化することによって化合物（４）を製造する方法である。
【０３２７】
以下、各工程について説明する。
【０３２８】
第Ｈ−１工程は、アルデヒド化合物（２１）の水酸基をエステル化又はカルバモイル化して化合物（２２）を製造する工程である。
【０３２９】
原料のアルデヒド化合物（２１）は、市販のものを用いるか或いは当業者自明の方法により製造することができる。例えば、対応するラクトン化合物の還元的開裂により得ることができる（Ｄ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ４０巻，  ４９１３−４９１６頁（１９９９年）参照）。
【０３３０】
本工程は、第Ａ−２工程と同様にして行うことができる。
【０３３１】
第Ｈ−２工程は、アルデヒド化合物（２２）を酸化してＡ法の中間体化合物（４）を製造する工程である。
【０３３２】
本工程は、有機合成化学で一般に用いられる、アルデヒド化合物の酸化によって達成される。
【０３３３】
例えば、第Ｇ−４工程と同様にして行うことができる。
【０３３４】
尚、同様にＢ法の合成中間体である化合物（７）を得ることができる。
【０３３５】
【化５６】
0003630326.tif 000075
【０３３６】
即ち、第Ｂ−１工程と同様に化合物（２１）の水酸基を保護基Ｐｇ４により保護して化合物（２３）を得（第Ｈ’−１工程）、次いで第Ｈ−２工程と同様にアルデヒド基を酸化することにより化合物（７）を得ることができる（第Ｈ’−２工程）。
【０３３７】
［Ｉ法］
Ｉ法は、Ｃ法の原料である化合物（１１）を製造する方法であり、下記の反応式で示される。
【０３３８】
【化５７】
0003630326.tif 000076
【０３３９】
上記反応式において、Ｒ＃、Ｌ２及びＰｇ５は前述と同意義を示す。
【０３４０】
本法は、まず２価アルコール化合物（２４）の片方の水酸基を保護してモノ被保護化合物（２５）に導き（第Ｉ−１工程）、次に化合物（２５）に基Ｒ＃を導入して化合物（２６）に導き（第Ｉ−２工程）、最後に化合物（２６）を脱保護して目的化合物（１１）を製造する（第Ｉ−３工程）方法であり、前述のＧ法（第Ｇ−１工程乃至第Ｇ−３工程）と同様にして行われる。
【０３４１】
尚、Ｇ法の場合と同様、化合物（２４）を無保護のままで直接基Ｒ＃を導入して目的化合物（１１）を製造することもできる。
【０３４２】
また、同様にＤ法の合成中間体である化合物（１２）を得ることができる。
【０３４３】
【化５８】
0003630326.tif 000077
【０３４４】
即ち、化合物（２５）の水酸基を保護基Ｐｇ４により保護して化合物（２７）を得（第Ｉ’−１工程）、次いで保護基Ｐｇ５を除去することにより化合物（１２）を得ることができる（第Ｉ’−２工程）。反応は第Ｇ’−１工程乃至第Ｇ’−２工程と同様に行われる。
【０３４５】
尚、Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法又はＥ法により得られる本発明に係る化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、又は（Ｉｆ）が、基Ｌや基Ｒ中にも保護基を含む場合、該保護基を当業者自明の方法をもって除去することにより最終目的化合物に誘導することができる。即ち、基Ｌや基Ｒ中に水酸基、式−ＮＨ−で表される基、カルボキシ基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基又は−ＳＯ３Ｈ基を含む化合物を合成する場合には、これらが保護された原料を用いて合成を進め、最後に該保護基を除去することができる。
【０３４６】
保護基の除去は、その種類によって異なるが、一般に有機合成化学の分野で知られている方法（Ｔ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９年）等参照）又はそれらに準ずる方法によって達成できる。例えば、基Ｌや基Ｒ中にカルボキシ基又は−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基が存在する場合には、保護基としてアリル基を用いることができ、該保護基の除去は、前述したＡ法におけるＰｇ２及びＰｇ３の除去或いはＢ法におけるＰｇ４の除去と同様に行うことができる。
【０３４７】
本発明に係るトリアゾール化合物又は薬理上許容される塩は、高い水溶性を有し、医薬（特に注射剤）として投与されて生体内で速やかに開裂することにより、カンジダ属、アスペルギルス属、クリプトコッカス属、ムーコル属、ヒストプラズマ属、ブラストミセス属、コクシジオイデス属、パラコクシジオイデス属、トリコフィートン属、エピデルモフィートン属、ミクロスポルム属、マラセチア属、シュードアレシェリア属、スポロスリックス属、リノスポリジウム属、フォンセカエア属、ワンギエラ属、フィアロフォラ属、エキソフィアラ属、クラドスポリウム属、アルテルナリア属、オーレオバシジウム属、カエトミウム属、クルブラリア属、ドレクスレラ属、マイコセントロスポラ属、フォマ属、ヘンダーソヌラ属、スキタリジウム属、コリネスポラ属、レプトスフェリア属、マジュレラ属、ネオテスツジナ属、セドスポリウム属、ピレノケータ属、ジオトリクム属、トリコスポロン属、クリソスポリウム属、コプリヌス属、シゾフィルム属、ニューモシスチス属、コニジオボルス属、バシジオボルス属、ペシロミセス属、ペニシリウム属、アクレモニウム属、フザリウム属、スコプラリオプシス属、サッカロミセス属、セファロスポリウム属、ロボア属、リゾープス属、リゾムーコル属又はアブシジア属等の真菌類等に対して優れた抗真菌活性を有する。
【０３４８】
その使用量は、患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢、投与方法（静脈内投与、筋肉注射投与、皮下注射投与など）等により異なるが、静脈内投与の場合には、１回当たり下限０．１ｍｇ（好適には０．５ｍｇ）、上限６００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【０３４９】
【実施例】
以下に、実施例、参考例、試験例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０３５０】
【実施例１】
ソジウム＝ヒドロゲン＝４−（アセトキシメチル）−３−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝ホスファート（例示番号５−３４のモノナトリウム塩）
【０３５１】
【化５９】
0003630326.tif 000078
【０３５２】
（１）２−ブロモ−１，４−ベンゼンジメタノール
水素化ホウ素ナトリウム（６．６１  ｇ，  １７４．８  ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０  ｍｌ）溶液を０℃にて攪拌している中へ、粉砕した塩化カルシウム（１４．５５  ｇ，  １３１．１  ｍｍｏｌ）を２０分かけて加え、次に２−ブロモテレフタル酸ジメチル（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１３巻，１２３５頁（１９７０年）に記載；１１．９４  ｇ，  ４３．７  ｍｍｏｌ）のエタノール（２０  ｍｌ）溶液を加えた。混合物を同温で３０分撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（５．３  ｇ，  １４０  ｍｍｏｌ）、及び塩化カルシウム（１  ｇ，  ９．０  ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を４０分間撹拌後、２Ｎ塩酸水溶液（２５０  ｍｌ）を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出液を減圧下濃縮し固体の残留物を得た。これを少量の酢酸エチルで洗浄し、標記化合物７．９８  ｇ（収率８４％）を、融点１０４  ℃を有する無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ：４．４８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ４．４９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ５．２７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．４６−７．５０  （２Ｈ，  ｍ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３３３２，  ３２４４，  １４３５，  １４０４，  １２０１，  １０５８，  １０１８，  ８２５
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：  ２１６，  ２１８  （Ｍ＋）。
（２）２−ブロモ−１，４−ビス［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシメチル］ベンゼン
（１）で得た２−ブロモ−１，４−ベンゼンジメタノール（７．７６  ｇ，  ３５．８  ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（３４０．２  ｍｇ，  １．８０  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８０  ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し攪拌している中へ、３，４−ジヒドロ（２Ｈ）ピラン（７．２２  ｇ，  ８４．９  ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間撹拌後、３，４−ジヒドロ（２Ｈ）ピラン（０．８  ｇ，  ９．３  ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を４０分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００  ｍｌを加え、混合物を５分間撹拌し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を、シリカゲル２５０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１０）混合溶媒で溶出し、標記化合物１２．０７  ｇ（収率８８％）を油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．５２−１．９１  （１２Ｈ，  ｍ），３．５２−３．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ４．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３  Ｈｚ），  ４．６９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ４．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ４．７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ４．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３  Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２９４７，  １６０８，  １５６２，  １３８８，  １３４５，  １０７５，  １０３２，  ９７３，  ９０６
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：３８５，  ３８７  （Ｍ＋＋１）。
（３）２，５−ビス［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシメチル］安息香酸
（２）で得た２−ブロモ−１，４−ビス［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシメチル］ベンゼン（３．５５  ｇ，  ９．２２  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０  ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、攪拌している中へ、ｎ−ブチルリチウム（１．５７  Ｍヘキサン溶液；８．３３  ｍｌ，  １３．１  ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を同温で２０分間撹拌後、炭酸ガスを４０分間通じた。混合物を同温で１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。混合物を０℃に昇温し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を減圧留去し、残留物を得た。これを、シリカゲル１００  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．６３  ｇ（収率５０％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．５５−１．９２  （１２Ｈ，  ｍ），３．５６−３．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８８−３．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ４．７３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ４．８１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ４．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２９４７，  １７３０，  １６９３，  １２６１，  １０３１，  ９０８
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：３５１  （Ｍ＋＋１）。
（４）６−（ヒドロキシメチル）−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン
【０３５３】
【化６０】
0003630326.tif 000079
【０３５４】
（３）で得た２，５−ビス［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシメチル］安息香酸（１．６２  ｇ，  ４．６４  ｍｍｏｌ）をメタノール（３０  ｍｌ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１０３．０  ｍｇ，  ０．５４  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮して固体の残留物を得た。これを、シリカゲル５０  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）混合溶媒で溶出して、標記化合物５８７．５  ｍｇ（収率７７％）を、融点１０７−１０８  ℃を有する無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．９１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ４．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４６１，  １７３５，  １０４８，  ９９６，  ７７１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：１６４  （Ｍ＋）。
（５）２，５−ビス（アセトキシメチル）安息香酸メチル
２，５−ビス（ブロモメチル）安息香酸メチル（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １２１巻，  １１９２頁（１９９９年）に記載；１２．６５  ｇ，  ３９．３  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８０  ｍｌ）に溶かし、酢酸ナトリウム（１０．４  ｇ，  １２６．８  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０  ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル２００  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５〜１：２）混合溶媒で溶出し、標記化合物７．７２  ｇ（収率７０％）を油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．１２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．５１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７３７，  １２５５，  １０３７
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：２８１  （Ｍ＋＋１）。
（６）６−（ヒドロキシメチル）−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン
（５）で得た２，５−ビス（アセトキシメチル）安息香酸メチル（７．７２  ｇ，  ２７．５  ｍｍｏｌ）をメタノール（１００  ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（３８０．７  ｍｇ，  ２．７  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、２Ｎ塩酸水溶液（１０  ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下留去し、得られた固体残留物をメタノールより再結晶し、標記化合物２．２０  ｇを無色の固体として得た。母液を減圧下濃縮して固体の残留物を得た。これを、シリカゲル１００  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜３：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物１．０５  ｇ（合計で３．２５  ｇ，  収率７６％）を無色の固体として得た。スペクトルデータは、（４）で述べたデータと一致した。
（７）６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン
（４）又は（６）で得た６−（ヒドロキシメチル）−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（５８７．５  ｍｇ，  ３．５８  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍｌ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（６４７．３  ｍｇ，  ４．３０  ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２９２．３  ｍｇ，  ４．３０  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、水（２０  ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下留去して油状の残留物を得た。これを、シリカゲル２５  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１０〜１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物９４０．１  ｍｇ（収率９４％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：０．１２  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９５  （９Ｈ，  ｓ），  ４．８３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２９５６，  ２９３１，  ２９５８，  １７６６，  １１５６，  ８４０
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：２７９  （Ｍ＋＋１）。
（８）４−メトキシベンジル＝２−（アセトキシメチル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］ベンゾアート
（７）で得た６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（９３２．９  ｍｇ，  ３．３５  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３  ｍｌ）に溶かし、水酸化カリウム（１８８．０  ｍｇ，  ３．３５  ｍｍｏｌ）の水（１．２  ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で４時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、残留物を真空ポンプで乾燥して非晶質の固体を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍｌ）に溶解し、４−メトキシベンジル＝クロリド（５７７．３  ｍｇ，  ３．６９  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、溶媒を減圧下留去して油状の残留物を得た。これをジクロロメタン（１０  ｍｌ）に溶かし、０℃にて、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（４５０．３  ｍｇ，  ３．６９  ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（２８９．４  ｍｇ，  ３．６９  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を同温で３０分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮して油状の残留物を得た。これを、シリカゲル５０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１０〜１：５）混合溶媒で溶出して、標記化合物９０５．６  ｍｇ（収率５９％）を無色油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：０．０８  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９２  （９Ｈ，  ｓ），  ２．０８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．４９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２９５７，  ２９３１，  ２８５８，  １７２１，  １２５７，  ９０９，  ８３９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：４５７  （Ｍ＋−１）。
（９）４−メトキシベンジル＝２−（アセトキシメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート
（８）で得た４−メトキシベンジル＝２−（アセトキシメチル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル）］ベンゾアート（９０５  ｍｇ，  １．９７  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５  ｍｌ）に溶かし、テトラブチルアンモニウム＝フルオリド（１Ｎテトラヒドロフラン溶液；９．９  ｍｌ，  ９．９  ｍｍｏｌ）と酢酸（５９２．９  ｍｇ，  ９．８７  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。油状の残留物を、シリカゲル２５  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物５００．１  ｍｇ（収率７４％）を無色の非晶質の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．５０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  １７３７，  １７１４，  １５１９，  １２５３，  １０３９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：３４５  （Ｍ＋＋１）。
（１０）４−メトキシベンジル＝２−（アセトキシメチル）−５−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］ベンゾアート
（９）で得た４−メトキシベンジル＝２−（アセトキシメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（４８０．４  ｍｇ，  １．４０  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し攪拌しながら、テトラゾール（１９５．４  ｍｇ，  ２．７９  ｍｍｏｌ）とビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）；４４４．９  ｍｇ，  １．８２  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同温で１５分間撹拌した。混合物を室温に昇温し１時間撹拌した後、メタノール（１２滴）を加えた。混合物を５分間撹拌した後０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８０％ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド溶液；メルク製；０．５４  ｇ，  ４．８  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に昇温し、１５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル２５ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２〜１：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物５９８．３  ｍｇ（収率８５％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．１０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５０−４．５３  （４Ｈ，  ｍ），  ５．０８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１，  １  Ｈｚ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３３  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．５１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９０  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ５  Ｈｚ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  ２  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７２１，  １５１６，  １２５６，  １０３１，  ９８９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：５０５  （Ｍ＋＋１）。
（１１）２−（アセトキシメチル）−５−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］安息香酸
（１０）で得た４−メトキシベンジル＝２−（アセトキシメチル）−５−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］ベンゾアート（５９０．３  ｍｇ，  １．１７  ｍｍｏｌ）とアニソール（６００  ｍｇ，  ５．５５  ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（２  ｍｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温後、２０分間放置した。混合物をトルエンで薄め、減圧下で濃縮して揮発性成分を除いた（合計３回）。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層に注意深く２Ｎ塩酸水溶液（１０  ｍｌ）を加え、遊離したカルボン酸を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（４７７．５  ｍｇ，  収率定量的）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．１７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５７  （４Ｈ，  ｍ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３６  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．５７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９２  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ７  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  ２  Ｈｚ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７３８，  １７００，  １２５６，  １１６７，  １０２８，  ９８９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：３８５  （Ｍ＋＋１）。
（１２）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−（アセトキシメチル）−５−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］ベンゾアート
【０３５５】
【化６１】
0003630326.tif 000080
【０３５６】
（１１）で得た２−（アセトキシメチル）−５−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］安息香酸（４７５．５  ｍｇ，  １．２４  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５  ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し攪拌している中へ、塩化オキサリル（１８９．２  ｍｇ，  １．４９  ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  μｌ）を加えた。混合物を室温に昇温し４０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、粗製の２−（アセトキシメチル）−５−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］ベンゾイル＝クロリドを得た。
【０３５７】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（５４４．６  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（５  ｍｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；５６．９  ｍｇ，  １．３１  ｍｍｏｌ）を加え、市販の超音波洗浄機を用いて混合物に３０分間超音波を照射した。混合物を超音波洗浄機からはずし、０℃に冷却し、攪拌している中へ、上で得た粗製の２−（アセトキシメチル）−５−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］ベンゾイル＝クロリド（全量）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル３０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物３６８．３  ｍｇ（収率４１％）を淡黄色で非晶質の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．１５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１１−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４９−４．５７  （４Ｈ，  ｍ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  ５  Ｈｚ），  ５．３３  （２Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１７，  ６，  １  Ｈｚ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．４７−５．５５  （３Ｈ，  ｍ），  ５．８３−５．９６  （３Ｈ，  ｍ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８９−６．９７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．４２−７．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５６−７．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  Ｌｉｑｕｉｄ  ｆｉｌｍ  ｃｍ−１：  ２２３２，  １７３１，  １５０４，  １２７６，  １２５８，  １０２６，  ７３３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：９０９  （Ｍ＋＋１）。
（１３）ソジウム＝ヒドロゲン＝４−（アセトキシメチル）−３−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝ホスファート（標記目的化合物）
（１２）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−（アセトキシメチル）−５−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］ベンゾアート（３６８．３  ｍｇ，  ０．４１  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５  ｍｌ）に溶かし、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（１４．７  ｍｇ，  ０．０２  ｍｍｏｌ）と水素化トリブチルスズ（２４０．１  ｍｇ，  ０．８３  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物にヘキサン（３０  ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０  ｍｌ）を加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物にメタノールを加え、含水メタノール層を分け採った。溶媒を減圧下留去し、残留物を得た。メタノール（３０  ｍｌ）を加え固体を洗浄し、洗浄液を合わせ濃縮して得られた油状の残留物を、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；２０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物８５．６  ｍｇ（収率２５％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．４４  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．１２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９７  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０８−４．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ，ｄ  ，Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ２  Ｈｚ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ５  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ７．０２−７．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．４９−７．６６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４３３，  ２２３１，  １７３３，  １５０３，  １３８４，  １１４１，  １１２０，  ９７５，  ５４３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８５１  （Ｍ＋＋１）。
【０３５８】
【実施例２】
ソジウム＝２−アセトキシ−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−５−オキソペンタノアート（例示番号４−２０のナトリウム塩）
【０３５９】
【化６２】
0003630326.tif 000081
【０３６０】
（１）アリル＝５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２，５−ジオキソペンタノアート
【０３６１】
【化６３】
0003630326.tif 000082
【０３６２】
２−オキソグルタル酸（２．９２  ｇ，  ２０．０  ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルアミン（３．６３  ｇ，  ２０．０  ｍｍｏｌ）、及びヨウ化アリル（２．０１  ｍｌ，  ２２．０  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍｌ）に溶かし、この混合物を６０℃に昇温して３０分間撹拌した。ジシクロヘキシルアミン（３．６３  ｇ，  ２０．０  ｍｍｏｌ）と、４−メトキシベンジル＝クロリド（３．１３  ｇ，  ２０．０  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同温で３０分間撹拌した。冷却後、混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮し、油状の残留物を得た。これを、シリカゲル８５  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５〜９：２５）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．４８  ｇ（収率２４％）を、薄黄色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．７０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６，  １  Ｈｚ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．４１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．９５  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．２８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ）ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７３２，  １５１６，  １２５２，  １１７３，  １０８０，  １０３６
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：３０６  （Ｍ＋）。
（２）アリル＝２−ヒドロキシ−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−５−オキソペンタノアート
塩化亜鉛（１．０  Ｍ  ジエチルエーテル溶液；  ８．８  ｍｌ，  ８．８  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５  ｍｌ）に加え、０℃にて撹拌している中へ、水素化ホウ素ナトリウム（６０５．３  ｍｇ，  １６．０  ｍｍｏｌ）を加えた。市販の超音波洗浄機を用いて混合物に１０分間超音波を照射した。混合物を超音波洗浄機からはずして−５℃に冷却し、（１）で得たアリル＝５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２，５−ジオキソペンタノアート（１．８４  ｇ，  ６．０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５  ｍｌ）溶液を１０分間かけて加えた。混合物を３０分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下留去し、油状の残留物を得た。これを、シリカゲル６５  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１０〜２：５）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．２６  ｇ（収率６８％）を無色油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．９１−２．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１６−２．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４３−３．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２３−４．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝６，  １  Ｈｚ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２８  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．３４  （１Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝１８，  １  Ｈｚ），  ５．９１  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ３３２２，  １７４３，  １２５２，  １１７１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：３０９  （Ｍ＋＋１）。
（３）アリル＝２−アセトキシ−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−５−オキソペンタノアート
（２）で得たアリル＝２−ヒドロキシ−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−５−オキソペンタノアート（１．２６  ｇ，  ４．０９  ｍｍｏｌ）を０℃にてピリジン（１５  ｍｌ）に溶解し、塩化アセチル（４８１．２  ｍｇ，  ６．１３  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に昇温し、３０分間撹拌した。０℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下留去して油状の残留物を得た。これを、シリカゲル６０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．３６  ｇ（収率９５％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．１１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１２−２．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４１−２．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ５．０４−５．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１８，  １  Ｈｚ），  ５．８９  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７４２，  １６１４，  １５１６，  １２５２，  １１７０，  １０３６
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：３５１  （Ｍ＋＋１）。
（４）４−アセトキシ−５−アリルオキシ−５−オキソペンタン酸
【０３６３】
【化６４】
0003630326.tif 000083
【０３６４】
（３）で得たアリル＝２−アセトキシ−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−５−オキソペンタノアート（１．３６  ｇ，  ３．８８  ｍｍｏｌ）、アニソール（１．５０  ｇ，  １３．８７  ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（３  ｍｌ）を、実施例１−（１１）と同様な方法で反応させ処理することにより、標記化合物１．０４  ｇ（収率定量的）を得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．１５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１６，  ８，  １  Ｈｚ），  ２．２３−２．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝６，  １  Ｈｚ），  ５．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  ５  Ｈｚ），  ５．２７  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．９１  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７４６，  １７１４，  １３７５，  １２７６，  １２４８，  １１８４，  １０７７
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：２３１  （Ｍ＋＋１）。
（５）アリル＝２−アセトキシ−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−５−オキソペンタノアート
【０３６５】
【化６５】
0003630326.tif 000084
【０３６６】
（４）で得た４−アセトキシ−５−アリルオキシ−５−オキソペンタン酸（３４５．３  ｍｇ，  １．５０  ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２０９．４  ｍｇ，  １．６５  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１２）と同様な方法で反応させ処理することにより、粗製の４−アセトキシ−５−アリルオキシ−５−オキソ−ペンタノイル＝クロリドを得た。
【０３６７】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（５４２．６  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；９６．０  ｍｇ，  ２．２０  ｍｍｏｌ）、及び、上で得た粗製の４−アセトキシ−５−アリルオキシ−５−オキソ−ペンタノイル＝クロリドを、テトラヒドロフラン（７  ｍｌ）中、実施例１−（１２）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル５０  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物と原料４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリルの混合物  ５６７．４  ｍｇ（標記化合物含量  ２８３  ｍｇ相当）を得た。
（６）ソジウム＝２−アセトキシ−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−５−オキソペンタノアート（標記目的化合物）
（５）で得たアリル＝２−アセトキシ−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−５−オキソペンタノアートと４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリルの混合物（全量）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（１２．９  ｍｇ，  ０．０１８  ｍｍｏｌ）、及び水素化トリブチルスズ（１１６．４  ｍｇ，  ０．４０  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１３）と同様な方法で反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これをＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；２０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物８６．０  ｍｇ（（５）よりの通算収率１２％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．３１  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ２．１１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０４−２．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０１  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．８２  （（１／２）Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．８４  （（１／２）Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１１−４．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８６−４．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ２  Ｈｚ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．９７−７．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ７．５０−７．５５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７８（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９８  （（１／２）Ｈ，  ｓ），  ７．９９  （（１／２）Ｈ，  ｓ），  ８．３１  （（１／２）Ｈ，  ｓ），  ８．３３  （（１／２）Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４３６，  ２２３１，  １７３４，  １６１５，  １４１７，  １３８５，  １２５７，  １１４２，  １０５１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：７３７  （Ｍ＋＋１）。
【０３６８】
【実施例３】
ソジウム＝［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝トランス−２−（アセトキシメチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキシラート（例示番号６−２のナトリウム塩）
【０３６９】
【化６６】
0003630326.tif 000085
【０３７０】
（１）アリル＝４−メトキシベンジル＝シス−２−（アセトキシメチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキシラート
【０３７１】
【化６７】
0003630326.tif 000086
【０３７２】
アリル＝２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］へキサン−１−カルボキシラート（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，５４巻，５６８４頁（１９８９年）に記載；６４４．２  ｍｇ，  ３．５４  ｍｍｏｌ）をアリルアルコールに溶かし、水酸化カリウム（１７８．６  ｍｇ，  ３．１８  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、真空ポンプで乾燥して非晶質の固体を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍｌ）に溶解し、４−メトキシベンジル＝クロリド（６６４．０  ｍｇ，  ４．１１  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２０分間撹拌した。混合物を冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下留去し油状の残留物を得た。これをジクロロメタン（１０  ｍｌ）に溶かし、０℃にて、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（４３２．０  ｍｇ，  ３．５４  ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（２７７．６  ｍｇ，  ３．５４  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を同温で１時間撹拌後、水を加えて反応を停止し、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を減圧下濃縮して油状の残留物を得た。これを、シリカゲル３５  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４〜１：２）混合溶媒で溶出して、標記化合物５２１．９  ｍｇ（収率４１％）を無色油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９，  ５  Ｈｚ），  １．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  ５  Ｈｚ），  １．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２５−２．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２，  ８  Ｈｚ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２，  ６  Ｈｚ），  ４．５５−４．６６  （２Ｈ，  ｍ），  ５．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ５．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ５．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ５．２９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ５  Ｈｚ），  ６．８８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７３０，  １５１６，  １３２１，  １２５５，  １１３２，  １０３５，  ９０９マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：３６３  （Ｍ＋＋１）。
（２）アリル＝ヒドロゲン＝トランス−２−（アセトキシメチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキシラート
【０３７３】
【化６８】
0003630326.tif 000087
【０３７４】
（１）で得たアリル＝４−メトキシベンジル＝シス‐２−（アセトキシメチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキシラート（５２１．９  ｍｇ，  １．４４  ｍｍｏｌ）、アニソール（６００  ｍｇ，  ５．５５  ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（３  ｍｌ）を、実施例１−（１１）と同様な方法で反応させ処理することにより、標記化合物３４０．１  ｍｇ（収率９７％）を得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９，  ４  Ｈｚ），  ２．０２  （１Ｈ，ｄｄ，  Ｊ＝９，  ５  Ｈｚ），  ２．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４０−２．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２，  ９  Ｈｚ），  ４．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２，  ５  Ｈｚ），  ４．６４−４．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．８８  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ５  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７５８，  １６７９，  １４１０，  １３７３，  １１５３，  １０３６
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：２４３  （Ｍ＋＋１）。
（３）アリル＝（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝シス−２−（アセトキシメチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキシラート
【０３７５】
【化６９】
0003630326.tif 000088
【０３７６】
（２）で得たアリル＝ヒドロゲン＝トランス−２−（アセトキシメチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキシラート（３３３．８  ｍｇ，  １．３８  ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１５９．５  ｍｇ，  １．２６  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１２）と同様な方法で反応させ処理することにより、粗製のシス−２−（アセトキシメチル）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］シクロプロパンカルボニル＝クロリドを得た。
【０３７７】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（５４７．０  ｍｇ，  １．０１  ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；５７．２  ｍｇ，  １．３１  ｍｍｏｌ）、及び、上で得た粗製のシス−２−（アセトキシメチル）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］シクロプロパンカルボニル＝クロリド（全量）を、テトラヒドロフラン（５  ｍｌ）中、実施例１−（１２）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル５０  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物と原料４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリルの混合物６６９．３  ｍｇ（標記化合物含量  ２７０．５  ｍｇ相当）を得た。
（４）ソジウム＝［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝トランス−２−（アセトキシメチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキシラート（標記目的化合物）
（３）で得たアリル＝（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝シス−２−（アセトキシメチル）−１，１−シクロプロパンジカルボキシラートと４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリルの混合物（全量）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（１２．４  ｍｇ，  ０．０１８  ｍｍｏｌ）、及び水素化トリブチルスズ（１１２．９  ｍｇ，  ０．３９  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１３）と同様な方法で反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これをＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；５０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（１：１〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的物１００．１  ｍｇ（収率３８％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．０６  （（１／２）Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６，  ４  Ｈｚ），  １．２７−１．３１  （（１／２）Ｈ，  ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），  １．２９  （（３／２）Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  １．３２  （（３／２）Ｈ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  １．４３  （（１／２）Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９，  ４  Ｈｚ），  １．４４  （（１／２）Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９，  ４  Ｈｚ），  １．８６−１．９４  （（１／２）Ｈ，  ｍ），  １．９７−２．０４  （（１／２）Ｈ，  ｍ），  ２．０３  （（３／２）Ｈ，  ｓ），  ２．０５  （（３／２）Ｈ，  ｓ），  ２．９９  （（１／２）Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．０９  （（１／２）Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５１  （（１／２）Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （（１／２）Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５４  （（１／２）Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５５  （（１／２）Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．６８  （（１／２）Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．７３  （（１／２）Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０４−４．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ５．０２  （（１／２）Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．０４  （（１／２）Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．３５  （（１／２）Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．４１  （（１／２）Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．４８  （（１／２）Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ２  Ｈｚ），  ５．５３  （（１／２）Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ５  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．９０−７．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．４９−７．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８６  （（１／２）Ｈ，  ｓ），  ７．９３  （（１／２）Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝９，  ７  Ｈｚ），  ７．９７  （（１／２）Ｈ，  ｓ），  ８．３９  （（１／２）Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝９，  ７  Ｈｚ），  ８．５８  （（１／２）Ｈ，  ｓ），  ８．６８  （（１／２）Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４３０，  ２２３１，  １７３３，  １６１２，  １５０４，  １３７０，  １２４３，  １１４０，  １０５１，  ９７２
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：７４９  （Ｍ＋＋１）。
【０３７８】
【実施例４】
ジソジウム＝５−シアノ−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝ホスファート（例示番号５−１７の二ナトリウム塩）
【０３７９】
【化７０】
0003630326.tif 000089
【０３８０】
（１）２，４−ビス（アセトキシメチル）安息香酸メチル
２，４−ビス（ブロモメチル）安息香酸メチル（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，  １２７巻，  ２０８１頁（１９９４年）に記載；１３．３  ｇ，  ４１．３  ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１６．４  ｇ，  ２００  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（５）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を得た。これを、シリカゲル２００  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１７〜３：５）混合溶媒で溶出して標記化合物６．３５  ｇ（収率５５％）を、油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．１４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．５２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７３７，  １２５５，  １０５６
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：２８１  （Ｍ＋＋１）。
（２）５−（ヒドロキシメチル）−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン
【０３８１】
【化７１】
0003630326.tif 000090
【０３８２】
（１）で得た２，４−ビス（アセトキシメチル）安息香酸メチル（６．３５  ｇ，  ２２．７  ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３７３．２  ｍｇ，  ２．７  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（６）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を得た。これを、シリカゲル２００  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ジクロロメタン（０：１〜１：１０）混合溶媒で溶出して標記化合物２．９４  ｇ（収率７９％）を融点１２６  ℃を有する無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：４．８７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４２２，  １７３８，  １１３８，  １０７６，  ７６８
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：１６４  （Ｍ＋）。
（３）１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド
（２）で得た５−（ヒドロキシメチル）−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（２．９４  ｇ，  １７．９  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００  ｍｌ）に溶かし、活性二酸化マンガン（３１  ｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌後、活性二酸化マンガン（３  ｇ）を追加した。更に３０分間撹拌後、混合物をろ過した。固体をテトラヒドロフランで洗浄し、有機層を合わせて減圧下濃縮し、固体の残留物を得た。これを、シリカゲル１５０  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ジクロロメタン（０：１〜１：１０）混合溶媒で溶出した。減圧下濃縮して得た固体を、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）混合溶媒で洗浄し、標記化合物２．０１  ｇ（収率６９％）を融点１６０  ℃を有する固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：５．４３  （２Ｈ，  ｓ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  １０．１８  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  １７５８，  １６９９，  １３５５，  １３２３，  １０４９，  ９９３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：１６２  （Ｍ＋）。
（４）１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルボニトリル
（３）で得た１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド（２．０１  ｇ，  １２．４  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０  ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０４  ｇ，  １４．９  ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液（１．０  Ｎ；  １４．８  ｍｌ，  １４．８  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下、溶媒量が３分の１程度になるまで濃縮した。これに水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、減圧下溶媒を留去し、粗製の１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド＝オキシムを固体で得た。これをテトラヒドロフラン（５０  ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してトリエチルアミン（３．０４  ｇ，  ３０  ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（３．１３  ｇ，  １４．９  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を同温で３０分間撹拌後室温に昇温し更に３０分間撹拌した。混合物を再び０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下濃縮して固体の残留物を得た。これをシリカゲル１５０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ジクロロメタン（０：１〜１：１０）混合溶媒で溶出して、標記化合物１．５７  ｇ（収率７９％）を融点２００−２０１  ℃を有する固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：５．４０  （２Ｈ，  ｓ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  １７６０，  １０５５，  １００３，  ６８１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：１５９  （Ｍ＋）。
（５）４−メトキシベンジル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−シアノベンゾアート
【０３８３】
【化７２】
0003630326.tif 000091
【０３８４】
（４）で得た１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（１．５６  ｇ，  ９．７８  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５  ｍｌ）に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液（１．００８  Ｎ；  ９．７０ｍｌ，  ９．７８  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、残留物を真空ポンプで乾燥して非晶質の固体を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍｌ）に溶解し、４−メトキシベンジル＝クロリド（１．５３  ｇ，  ９．７８  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を減圧下留去して油状の残留物を得た。これを、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、０℃にてテトラゾール（１．４０  ｇ，  ２０  ｍｍｏｌ）とビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）；３．４３  ｇ，  １４  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同温で５分間撹拌した。混合物を室温に昇温し２０分間撹拌した後、メタノール（０．５  ｍｌ）を加えた。混合物１０分間撹拌した後０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８０％ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド溶液；メルク製；２．７  ｇ，  ２４  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に昇温し、２０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下留去して得られた残留物を、シリカゲル１２０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）混合溶媒で溶出し、固体と油状物質の混合物を得た。これを酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で洗浄し、洗液を濃縮して残留物を得た。この残留物を、シリカゲル５０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．１８  ｇ（収率２６％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５８−４．６２  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３９  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ５．９６  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ５  Ｈｚ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  ２  Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３７，  １７２１，  １６１３，  １５１６，  １２６６，  １０３１，  ９９０マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：４５８  （Ｍ＋＋１）。
（６）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−シアノベンゾアート
【０３８５】
【化７３】
0003630326.tif 000092
【０３８６】
（５）で得た４−メトキシベンジル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−シアノベンゾアート（９４９．１  ｍｇ，  ２．０７  ｍｍｏｌ）とアニソール（１．０  ｇ，  ９．２  ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（５  ｍｌ）を加えた。室温に昇温し１５分間放置した後、混合物をトルエンで薄め、減圧下で濃縮して揮発性成分を除いた（合計３回）。ヘキサンを加え、上澄み液を除いて、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−シアノ安息香酸を得た。これをジクロロメタン（２０  ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し塩化オキサリル（１．２７  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  μｌ）を加えた。混合物を室温に昇温し３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をトルエンで薄め、減圧下で濃縮して揮発性成分を除き（合計３回）、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−シアノベンゾイル＝クロリドを得た。
【０３８７】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（７５９．６  ｍｇ，  １．４０  ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；７３．３  ｍｇ，  １．６８  ｍｍｏｌ）、及び、上で得た粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−シアノ−ベンゾイル＝クロリドを、テトラヒドロフラン（８  ｍｌ）中、実施例１−（１２）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル６０  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜５：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物６５６．９  ｍｇ（収率５４％）を、薄黄色アモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４３  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０１  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．５６−４．６２  （４Ｈ，  ｍ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ５．３８  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．４５−５．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９５  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ５  Ｈｚ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．９３−６．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １０  Ｈｚ），  ７．３３−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３５，  １７２９，  １６１６，  １５０４，  １２７７，  １１４１，  １０２８，  ９９１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８６２  （Ｍ＋＋１）。
（７）ジソジウム＝５−シアノ−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝ホスファート（標記目的化合物）
（６）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−シアノベンゾアート（６４３．１  ｍｇ，  ０．７５  ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（２６．２  ｍｇ，  ０．０３７  ｍｍｏｌ）、及び水素化トリブチルスズ（５３４  ｍｇ，  １．８３  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１３）と同様な方法で反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これをＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；２５  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物４８８．３  ｍｇ（収率７９％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．４０  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．００  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．１６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  ５  Ｈｚ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  ６  Ｈｚ），  ５．５５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ７．０２−７．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ７．４９−７．５８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４２２，  ２２３２，  １７３１，  １６１５，  １５０３，  １２７６，  １２５７，  １１４０，  １０５３，  ９７７
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８２６  （Ｍ＋＋１）
比旋光度［α］Ｄ２５  ＋３１．７°（ｃ＝０．９７，  ＭｅＯＨ）。
【０３８８】
【実施例５】
ジソジウム＝４−シアノ−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝ホスファート（例示番号５−１６の二ナトリウム塩）
【０３８９】
【化７４】
0003630326.tif 000093
【０３９０】
（１）１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−６−カルバルデヒド
【０３９１】
【化７５】
0003630326.tif 000094
【０３９２】
実施例１−（４）又は１−（６）で得た６−（ヒドロキシメチル）−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（３．２５  ｇ，  ２０．８  ｍｍｏｌ）及び活性二酸化マンガン（３３  ｇ）を、実施例４−（３）と同様な方法で反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を固体として得た。これを、シリカゲル４０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、標記化合物２．４５  ｇ（収率７６％）を、融点１３４℃を有する固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：５．４２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ８．４２  （１Ｈ，  ｓ），  １０．１４  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  １７６４，  １７０７，  １１５４，  １１２０，  １０００，  ７７０
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：１６２  （Ｍ＋）。
（２）１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−６−カルボニトリル
（１）で得た１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−６−カルバルデヒド（２．４２  ｇ，  １４．９  ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３５  ｇ，  １９．４  ｍｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム水溶液（１．０  Ｎ；  １９．３  ｍｌ，  １９．３  ｍｍｏｌ）を、実施例４−（４）と同様な方法で反応させ処理することにより、粗製の１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−６−カルバルデヒド＝オキシムを固体で得た。この粗製物とトリエチルアミン（３．９２  ｇ，  ３９  ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（４．０８  ｇ，  １９．４  ｍｍｏｌ）を実施例４−（４）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出、濃縮して固体の残留物を得た。これを、シリカゲル５０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ジクロロメタン（０：１〜１：１０）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．６７  ｇ（収率７０％）を、融点１９５−１９６℃を有する固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：５．４２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３８，  １７６５，  １４６４，  １１３４，  １０５６，  １００６，  ７７１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：１５９  （Ｍ＋）。
（３）４−メトキシベンジル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−シアノベンゾアート
（２）で得た１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−６−カルボニトリル（１．６６  ｇ，  １０．５  ｍｍｏｌ）を、実施例４−（５）と同様な方法で、水酸化ナトリウム水溶液（１．００８  Ｎ；  １０．３８  ｍｌ，  １０．４６  ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジル＝クロリド（１．６４  ｇ，  １０．５  ｍｍｏｌ）、テトラゾール（１．４７  ｇ，  ２０．９  ｍｍｏｌ）、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）；３．６８  ｇ，  １５  ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８０％ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド溶液；メルク製；２．７  ｇ；２４  ｍｍｏｌ）と反応させ処理することにより、抽出して固体（原料）と油状物質の混合物である残留物を得た。これを酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で洗浄し、洗液を濃縮して残留物を得た。これを、シリカゲル４０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒（１：１〜３：２）で溶出し、固体と油状物質の混合物を得た。これを更に、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で洗浄し、洗液を濃縮して残留物を得た。これを更に、シリカゲル４０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）混合溶媒で溶出し、標記化合物７３７．９  ｍｇ（収率１５％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５７−４．６１  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１，  １  Ｈｚ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３７  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．５８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ５．９４  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ５  Ｈｚ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３６，  １７２２，  １５１６，  １２５５，  １１７５，  １０３１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：４５８  （Ｍ＋＋１）。
（４）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−シアノベンゾアート
【０３９３】
【化７６】
0003630326.tif 000095
【０３９４】
（３）で得た４−メトキシベンジル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−シアノベンゾアート（７３７  ｍｇ，  １．６１  ｍｍｏｌ）、アニソール（１．０  ｇ，  ９．２  ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（５  ｍｌ）を実施例４−（６）と同様な方法で反応させ処理することにより、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−シアノ安息香酸を得た。これと塩化オキサリル（１．２７  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  μｌ）を実施例４−（６）と同様な方法で反応させ処理することにより、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−シアノベンゾイル＝クロリドを得た。
【０３９５】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（６５１．１  ｍｇ，  １．２０  ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；６２．８  ｍｇ，  １．４４  ｍｍｏｌ）、及び、上で得た粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−シアノベンゾイル＝クロリドを、テトラヒドロフラン（８  ｍｌ）中、実施例１−（１２）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル６０  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜３：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物２３７．５  ｍｇ（収率２３％）を、薄黄色アモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１２，  ５  Ｈｚ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ４．００  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１４−４．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５８−４．６１  （４Ｈ，  ｍ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．４７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．５２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９４  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．９０−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３１−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８８−７．９２  （４Ｈ，  ｍ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３２，  １７３１，  １６１５，  １５０４，  １２７６，  １１４２，  １０２７マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８６２  （Ｍ＋＋１）。
（５）ジソジウム＝４−シアノ−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝ホスファート（標記目的化合物）
（４）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−シアノベンゾアート（２３０．５  ｍｇ，  ０．２７  ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（９．４  ｍｇ，  ０．０１３  ｍｍｏｌ）、及び水素化トリブチルスズ（１５５．４  ｍｇ，  ０．５３  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１３）と同様な方法で反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これをＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；２５  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物８６．０  ｍｇ（収率３９％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．４１  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１８，  ６  Ｈｚ），  ５．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１８，  ５  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．９０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ７．０２−７．１２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．５４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  ２  Ｈｚ），  ８．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ８，３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４２３，  ２２３２，  １７２９，  １６１５，  １５０４，  １１４１，  １０５４，  ９７６
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８２６  （Ｍ＋＋１）
比旋光度［α］Ｄ２５  ＋３１．２°（ｃ＝０．７３，  ＭｅＯＨ）。
【０３９６】
【実施例６】
ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−６−フルオロベンジル＝ホスファート（例示番号５−２２の二ナトリウム塩）
【０３９７】
【化７７】
0003630326.tif 000096
【０３９８】
（１）４−メトキシベンジル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−フルオロベンゾアート
４−フルオロ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５４巻，  ７４８５頁（１９９８年）に記載；１．５２  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）を、実施例４−（５）と同様な方法で、水酸化ナトリウム水溶液（１．００８  Ｎ；  １０  ｍｌ，  １０  ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジル＝クロリド（１．５７  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）、テトラゾール（１．４０  ｇ，  ２０  ｍｍｏｌ）、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）に記載；３．４３  ｇ，  １４  ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８０％ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド溶液；メルク製；２．７  ｇ，  ２４  ｍｍｏｌ）と反応させ処理することにより、抽出して油状の残留物を得た。これを、シリカゲル１００ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）混合溶媒で溶出し、油状物質の混合物を得た。これを更に、シリカゲル５０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．４０  ｇ（収率３１％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４９−４．５３  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．５２  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ５．９１  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ５  Ｈｚ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１，８  Ｈｚ），  ７．３７−７．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７２４，  １５１６，  １４６２，  １２７２，  １１７１，  １０２９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ４５１  （Ｍ＋＋１）。
（２）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−フルオロベンゾアート
【０３９９】
【化７８】
0003630326.tif 000097
【０４００】
（１）で得た４−メトキシベンジル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−フルオロベンゾアート（１．４０  ｇ，  ３．１２  ｍｍｏｌ）を、実施例４−（６）と同様な方法で、アニソール（１．４  ｇ，  １２．９  ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５  ｍｌ）と反応させ処理することにより、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−フルオロ安息香酸を得た。これと塩化オキサリル（１．９８  ｇ，  １５．６  ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  μｌ）を実施例４−（６）と同様な方法で反応させ処理することにより、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−フルオロベンゾイル＝クロリドを得た。
【０４０１】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（１．０９  ｇ，  ２．０  ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；１０４．７  ｍｇ，  ２．４  ｍｍｏｌ）、及び、上で得た粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−フルオロベンゾイル＝クロリドを、テトラヒドロフラン（１０  ｍｌ）中、実施例１−（１２）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル７５  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜３：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物８７６．０  ｍｇ（収率５１％）を、薄黄色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４４  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１２，  ５  Ｈｚ），  ３．４６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．９９  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１２，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１２，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．４４−４．５６  （４Ｈ，  ｍ），  ４．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．４３−５．５４  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．８９  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ５  Ｈｚ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８７−６．９３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．００  （１Ｈ，  ｓ）ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３３，  １７３２，  １５０４，  １４６２，  １２７６，  １１４１，  １０２３，  ９９１。
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８５５  （Ｍ＋＋１）。
（３）ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−６−フルオロベンジル＝ホスファート（標記目的化合物）
（２）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−フルオロベンゾアート（８６０  ｍｇ，  １．０  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１３）と同様な方法で、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（３５．１  ｍｇ，  ０．０５  ｍｍｏｌ）及び水素化トリブチルスズ（７８６．２  ｍｇ，  ２．７０  ｍｍｏｌ）と反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これをＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；４０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物６１４．２  ｍｇ（収率７５％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．４３  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ  ，Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２，  ５  Ｈｚ），  ５．３２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１２，  ５，  ２  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ７．００−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝８，  ５  Ｈｚ），  ７．４９−７．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２−７．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０（１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７３１，  １６１４，  １５０４，  １２７５，  １１４２，  １０４８，  ９７５
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８１９  （Ｍ＋＋１）
比旋光度［α］Ｄ２５  ＋５．４°  （ｃ＝０．９１，  ＭｅＯＨ）。
【０４０２】
【実施例７】
ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−５−フルオロベンジル＝ホスファート（例示番号５−２１の二ナトリウム塩）
【０４０３】
【化７９】
0003630326.tif 000098
【０４０４】
（１）４−メトキシベンジル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−フルオロベンゾアート
５−フルオロ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ４４巻，  ４５９１頁（１９８８年）に記載；１．５２  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）を、実施例４−（５）と同様な方法で、水酸化ナトリウム水溶液（１．００８  Ｎ；  １０  ｍｌ，  １０  ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジル＝クロリド（１．５７  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）、テトラゾール（１．４０  ｇ，  ２０  ｍｍｏｌ）、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）に記載；３．０５  ｇ，  １２．４  ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８０％ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド溶液；メルク製；２．７  ｇ，２４  ｍｍｏｌ）と反応させ処理することにより、抽出して油状の残留物を得た。これを、シリカゲル７５ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜３：１）混合溶媒で溶出し、油状物質の混合物を得た。これを更にシリカゲル５０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４〜１：２）混合溶媒で溶出し、標記化合物２．０７  ｇ（収率４６％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５８−４．６１  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝１１，  １  Ｈｚ），  ５．３８  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．５４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ５．９５  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ５  Ｈｚ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ），  ７．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  ２  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９，  ６  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７１４，  １６１３，  １５９０，  １５１６，  １２６１，  １１２０，  １０３１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ４５１  （Ｍ＋＋１）。
（２）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−フルオロベンゾアート
【０４０５】
【化８０】
0003630326.tif 000099
【０４０６】
（１）で得た４−メトキシベンジル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−フルオロベンゾアート（１．４１  ｇ，  ３．１２  ｍｍｏｌ）を、実施例４−（６）と同様な方法で、アニソール（２  ｇ，  １８．５  ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５  ｍｌ）と反応させ処理することにより、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−フルオロ安息香酸を得た。これと塩化オキサリル（１．９８  ｇ，  １５．６  ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  μｌ）を実施例４−（６）と同様な方法で反応させ処理することにより、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−フルオロベンゾイル＝クロリドを得た。
【０４０７】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（１．０９  ｇ，  ２．０  ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；１０４．７  ｍｇ，  ２．４  ｍｍｏｌ）、及び、上で得た粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−フルオロベンゾイル＝クロリドを、テトラヒドロフラン（１０  ｍｌ）中、実施例１−（１２）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル６０  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜３：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物９４８．１  ｍｇ（収率５５％）を、薄黄色アモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１０−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５７−５．６１  （４Ｈ，  ｍ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．３７（２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ）  ５．４１−５．５２  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９５  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ５  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８９−６．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝８，  ３  Ｈｚ），  ７．２６−７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  ３  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  ６  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３２，  １７２１，  １６１４，  １５９０，  １５０４，  １２７５，  １１４０，  １０２８
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８５５  （Ｍ＋＋１）。
（３）ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−５−フルオロベンジル＝ホスファート（標記目的化合物）
（２）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−４−フルオロベンゾアート（９４０  ｍｇ，  １．１  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１３）と同様な方法で、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（３８．６  ｍｇ，  ０．０５５  ｍｍｏｌ）、及び水素化トリブチルスズ（６４０．１  ｍｇ，  ２．２０  ｍｍｏｌ）と反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これを、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；７５  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物５７４．５  ｍｇ（収率６４％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．４１  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ４  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０５  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ４，  ２  Ｈｚ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ４，  ２  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．２０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  ５  Ｈｚ），  ５．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  ５  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ５  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．９８−７．０５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ７．４８−７．５４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７７−７．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  ３  Ｈｚ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７２４，  １６１３，  １５０３，  １２５６，  １１４０，  １１１７，  １０５１，  ９７７
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８１９  （Ｍ＋＋１）
比旋光度［α］Ｄ２５  ＋２８．３°（ｃ＝０．８６，  ＭｅＯＨ）。
【０４０８】
【実施例８】
ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−４−フルオロベンジル＝ホスファート（例示番号５−２０の二ナトリウム塩）
【０４０９】
【化８１】
0003630326.tif 000100
【０４１０】
（１）４−メトキシベンジル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−フルオロベンゾアート
６−フルオロ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ４４巻，  ４５９１頁（１９８８年）に記載；１．５２  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）を、実施例４−（５）と同様な方法で、水酸化ナトリウム水溶液（１．００８  Ｎ；  １０  ｍｌ，  １０  ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジル＝クロリド（１．５７  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）、テトラゾール（１．４０  ｇ，  ２０  ｍｍｏｌ）、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）に記載；３．０  ｇ，  １２．２  ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８０％ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド溶液；メルク製；２．７  ｇ，２４  ｍｍｏｌ）と反応させ処理することにより、抽出して油状の残留物を得た。これを、シリカゲル９０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４〜１：２）混合溶媒で溶出し、油状の混合物を得た。これを更にシリカゲル５０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４〜１：２）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．２２  ｇ（収率２７％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５３−４．５８  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３５  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．４９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ５．９３  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ５  Ｈｚ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝８，  ３  Ｈｚ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  ５  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９，  ３  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７１９，  １５１６，  １２７２，  １０３１，  ９８９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ４５１  （Ｍ＋＋１）。
（２）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−フルオロベンゾアート
【０４１１】
【化８２】
0003630326.tif 000101
【０４１２】
（１）で得た４−メトキシベンジル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−フルオロベンゾアート（１．１９  ｇ，  ２．６４  ｍｍｏｌ）を、実施例４−（６）と同様な方法で、アニソール（１．５  ｇ，  １３．９  ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５  ｍｌ）と反応させ処理することにより、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−フルオロ安息香酸を得た。これと塩化オキサリル（１．６８  ｇ，  １３．２  ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  μｌ）を実施例４−（６）と同様な方法で反応させ処理することにより、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−フルオロベンゾイル＝クロリドを得た。
【０４１３】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（９５５．７  ｍｇ，  １．７６  ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；８４．５  ｍｇ，  １．９４  ｍｍｏｌ）、及び、上で得た粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−フルオロベンゾイル＝クロリドを、テトラヒドロフラン（１０  ｍｌ）中、実施例１−（１２）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル７５  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜４：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物８３９．７  ｍｇ（収率５６％）を、薄黄色アモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ４  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．００  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１５−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５４−４．５８  （４Ｈ，  ｍ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．３５  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１８，  １  Ｈｚ），  ５．４０−５．４９  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９２  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １０，  ５  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．９０−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．５３−７．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９，  ６  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９３  （１Ｈ，ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３３，  １７２８，  １６１５，  １５０４，  １２７６，  １１３９，  １０２５
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８５５  （Ｍ＋＋１）。
（３）ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−４−フルオロベンジル＝ホスファート（標記目的化合物）
（２）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−フルオロベンゾアート（８０５．１  ｍｇ，  ０．９４  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１３）と同様な方法で、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（１９．８  ｍｇ，  ０．０２８  ｍｍｏｌ）、及び水素化トリブチルスズ（９０３．１  ｍｇ，  ３．１０  ｍｍｏｌ）と反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これを、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；４０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物１０３．１  ｍｇ（収率１３％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．４１  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ５．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．１８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ６  Ｈｚ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ６  Ｈｚ），  ５．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ５  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ７．０３−７．１３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝９，  ３  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  ３  Ｈｚ），  ７．４９−７．５８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９，  ６  Ｈｚ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７２７，  １６１４，  １５０３，  １２７５，  １１９９，  １１４０，  １０５２，  ９７５
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８１９  （Ｍ＋＋１）
比旋光度［α］Ｄ２５  ＋２２．８°（ｃ＝０．９４，  ＭｅＯＨ）。
【０４１４】
【実施例９】
ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−３−フルオロベンジル＝ホスファート（例示番号５−１９の二ナトリウム塩）
【０４１５】
【化８３】
0003630326.tif 000102
【０４１６】
（１）４−メトキシベンジル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−６−フルオロベンゾアート
７−フルオロ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５４巻，  ７４８５頁（１９９８年）に記載；１．６７  ｇ，  １１  ｍｍｏｌ）を、実施例４−（５）と同様な方法で、水酸化ナトリウム水溶液（１．００８  Ｎ；  １０．９  ｍｌ，  １１  ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジル＝クロリド（１．５７  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）、テトラゾール（１．４０  ｇ，  ２０  ｍｍｏｌ）、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）に記載；３．１  ｇ，  １２．６  ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８０％ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド溶液；メルク製；２．７  ｇ，  ２４  ｍｍｏｌ）と反応させ処理することにより、抽出して油状の残留物を得た。得られた残留物を、シリカゲル１００ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）混合溶媒で溶出し、固体と油状物質の混合物を得た。これを酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で洗浄し、洗液を減圧下濃縮して残留物を得た。この残留物を、シリカゲル５０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒（１：４〜１：２）で溶出して、標記化合物１．０８  ｇ（収率２４％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４９−４．５４  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２２−５．３５  （６Ｈ，  ｍ），  ５．３３  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．９０  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ５  Ｈｚ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７２７，  １６１４，  １５１６，  １４６５，  １２６８，  １１１４，  １０３４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ４５１  （Ｍ＋＋１）。
（２）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−６−フルオロベンゾアート
【０４１７】
【化８４】
0003630326.tif 000103
【０４１８】
（１）で得た４−メトキシベンジル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−６−フルオロベンゾアート（１．０７  ｇ，  ２．３９  ｍｍｏｌ）を、実施例４−（６）と同様な方法で、アニソール（１．８  ｇ，  １６．６  ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５  ｍｌ）と反応させ処理することにより、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−６−フルオロ安息香酸を得た。これと塩化オキサリル（１．５２  ｇ，  １１．８  ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  μｌ）を実施例４−（６）と同様な方法で反応させ処理することにより、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−６−フルオロベンゾイル＝クロリドを得た。
【０４１９】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（８６４．１  ｍｇ，  １．５９  ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；８３．４  ｍｇ，  １．９１  ｍｍｏｌ）、及び、上で得た粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−６−フルオロベンゾイル＝クロリドを、テトラヒドロフラン（８  ｍｌ）中、実施例１−（１２）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル７５  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜３：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物６９８．７  ｍｇ（収率５１％）を、薄黄色アモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４３  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．９８  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．５３−４．５９  （４Ｈ，  ｍ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．３１−５．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９３  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１６，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８８−６．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．４８−７．５９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３３，  １７２７，  １６１４，  １５０４，  １２７７，  １１４０，  １０３４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８５５  （Ｍ＋＋１）。
（３）ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−３−フルオロベンジル＝ホスファート（標記目的化合物）
（２）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−６−フルオロベンゾアート（６５０  ｍｇ，  ０．７６  ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（１６．０  ｍｇ，  ０．０２３  ｍｍｏｌ）、及び水素化トリブチルスズ（７８６．７  ｍｇ，  ２．７０  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１３）と同様な方法で反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これを、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；４０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物４４０．５  ｍｇ（収率７１％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．３９  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ３．０６  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．９４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．１０  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ５  Ｈｚ），  ５．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ５  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．９９−７．１５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．５８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝８，  ６  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７２４，  １６１４，  １５０４，  １２７８，  １２５７，  １１４０，  １１１３，  １０５５，  ９７５
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８１９  （Ｍ＋＋１）
比旋光度［α］Ｄ２５  ＋５６．４°（ｃ＝１．０２，  ＭｅＯＨ）。
【０４２０】
【実施例１０】
ジソジウム＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−４−オキソ−３，３−ジメチルブチル＝ホスファート（例示番号４−１８の二ナトリウム塩）
【０４２１】
【化８５】
0003630326.tif 000104
【０４２２】
（１）４−メトキシベンジル＝４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］−２，２−ジメチルブチラート
【０４２３】
【化８６】
0003630326.tif 000105
【０４２４】
２，２−ジメチル−５−ペンタノリド（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２２巻，  ２８５頁（１９６６年）に記載；１．１４  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）を、実施例４−（５）と同様な方法で、水酸化ナトリウム水溶液（１．００８  Ｎ；  １０  ｍｌ，  １０  ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジル＝クロリド（１．５７  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）、テトラゾール（１．４０  ｇ，  ２０  ｍｍｏｌ）、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）に記載；３．１  ｇ，  １２．６  ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８０％ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド溶液；メルク製；３．６  ｇ，  ３２  ｍｍｏｌ）と反応させ処理することにより、抽出して油状の残留物を得た。得られた残留物を、シリカゲル６０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）混合溶媒で溶出し、油状物質の混合物を得た。これを、シリカゲル７５ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３〜３：１）混合溶媒で溶出し、無色の油状物質である標記化合物１．８６  ｇと、不純な画分を得た。後者を更にシリカゲル２０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２〜１：０）混合溶媒で溶出し、標記化合物０．５２ｇ（合計で２．３８  ｇ，  収率５８％）を得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．２２  （６Ｈ，  ｓ），  １．９７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．５０−４．５３  （４Ｈ，  ｍ），  ５．０３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１，  １  Ｈｚ），  ５．３５  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．９２  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ５  Ｈｚ），  ６．８８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．２７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７２３，  １５１６，  １２５５，  １１４８，  １０２９，  ９９０
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ４１３  （Ｍ＋＋１）。
（２）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］−２，２−ジメチルブチラート
【０４２５】
【化８７】
0003630326.tif 000106
【０４２６】
（１）で得た４−メトキシベンジル＝４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］−２，２−ジメチルブチラート（１．２４  ｇ，  ３．０  ｍｍｏｌ）を、実施例４−（６）と同様な方法で、アニソール（１．８  ｇ，  １６．６  ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５  ｍｌ）と反応させ処理することにより、粗製の４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］−２，２−ジメチル酪酸を得た。これと塩化オキサリル（１．９８  ｇ，  １５．６  ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  μｌ）を実施例４−（６）と同様な方法で反応させ処理することにより、粗製の４−［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ−２，２−ジメチルブチリル＝クロリドを得た。
【０４２７】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（１．０９  ｇ，  ２．０  ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；１０４．７  ｍｇ，  ２．４  ｍｍｏｌ）、及び、４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］−２，２−ジメチルブチリル＝クロリドを、テトラヒドロフラン（１０  ｍｌ）中、実施例１−（１２）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル７５  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜３：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物２３８．８  ｍｇ（収率１５％）を、薄黄色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．１７  （３Ｈ，  ｓ），  １．２２  （３Ｈ，  ｓ），  １．３８  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．０１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１２−４．２４  （４Ｈ，  ｍ），  ４．５１−４．５６  （４Ｈ，  ｍ），  ５．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３０−５．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９４  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ５  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８６−６．９７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３１−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  ２  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３３，  １７３４，  １５０４，  １２７５，  １１３９，  １０２７，  ９９１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８１７  （Ｍ＋＋１）。
（３）ジソジウム＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−４−オキソ−３，３−ジメチルブチル＝ホスファート（標記目的化合物）
（２）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］−２，２−ジメチルブチラート（２３０．７  ｍｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１３）と同様な方法で、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（６．０  ｍｇ，  ０．００８５  ｍｍｏｌ）及び水素化トリブチルスズ（２８０．９  ｍｇ，  ０．９７  ｍｍｏｌ）と反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これを、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；５０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物８４．０  ｍｇ（収率３８％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．１７  （３Ｈ，  ｓ），  １．２２  （３Ｈ，  ｓ），  １．３７  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  １．９７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．００  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．９２−３．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１４−４．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．４４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ７．０１−７．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．４９−７．５５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｓ）
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ７８１  （Ｍ＋＋１）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７３１，  １６１５，  １５０３，  １２７６，  １１４０，  １０４９，  ９７４。
【０４２８】
【実施例１１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝４−ヒドロキシブチラート（例示番号４−１）
【０４２９】
【化８８】
0003630326.tif 000107
【０４３０】
（１）４−メトキシベンジル＝４−（アリルオキシカルボニルオキシ）ブチラート
【０４３１】
【化８９】
0003630326.tif 000108
【０４３２】
市販のナトリウム＝４−ヒドロキシブチラート（１０．３  ｇ，  ８１．７  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０  ｍｌ）けん濁液に４−メトキシベンジル＝クロリド（１２．８  ｇ，  ８１．７  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間１００℃で加熱した。混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水で３回、食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して無色油状の残留物を得た。これをジクロロメタン（１５０  ｍｌ）に溶解し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１１．０  ｇ，  ９０  ｍｍｏｌ）とクロロギ酸アリル（９．８５  ｇ，  ８１．７  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル６００ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１〜２：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物１５．６１  ｇ（収率６２％）を無色油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：  １．９５−２．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ４．６１  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝６，  ２  Ｈｚ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２７  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１０，  ２  Ｈｚ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１８，  ２  Ｈｚ），  ５．９３  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．２２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ｎｅａｔ  ｃｍ−１：  １７４５，  １６１４，  １５１６，  １４６３，  １２５５
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ３０８  （Ｍ＋）。
（２）４−（アリルオキシカルボニルオキシ）ブチリル＝クロリド
（１）で得た４−メトキシベンジル＝４−（アリルオキシカルボニルオキシ）ブチラート（５．６１  ｇ，  １８．２  ｍｍｏｌ）とアニソール（６  ｍｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（３０  ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１０分攪拌した後、トルエンで希釈し、減圧下溶媒を留去した。残留物を再びトルエンに溶解し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物を炭酸水素ナトリウム水溶液にけん濁させ、ヘキサンで洗浄した。得られたけん濁水に１Ｎ塩酸をゆっくり加えることで、ｐＨをおよそ２に調整し、遊離したカルボン酸を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた無色油状物（３．５０  ｇ）をジクロロメタン（１７  ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５  ｍｌ）と塩化オキサリル（３  ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、トルエンを加え減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を減圧下簡易蒸留で精製することにより、標記化合物２．９０  ｇ（収率７７％）を無色油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：  ２．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．２０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ４．６４  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝６，  ２  Ｈｚ），  ５．２９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１０，  ２  Ｈｚ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１８，  ２  Ｈｚ），  ５．９４  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １０，  ６  Ｈｚ）。
（３）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝４−（アリルオキシカルボニルオキシ）ブチラート
【０４３３】
【化９０】
0003630326.tif 000109
【０４３４】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（５７０  ｍｇ，  １．０５  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（ｃａ．３０  ｍｇ，  １．３  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１時間攪拌した後、（２）で得た４−（アリルオキシカルボニルオキシ）ブチリル＝クロリド（２５０  ｍｇ，  １．２１  ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ込んだ。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］で精製して、標記化合物５６２  ｍｇ（収率７５％）を無色の非晶質の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．３５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  １．９０−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．９０  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１５−４．２５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ），  ５．３５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ），  ５．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９５  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８５−６．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３３，  １７４３，  １６１６，  １５０４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ７１３  （Ｍ＋＋１）。
（４）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝４−ヒドロキシブチラート（標記目的化合物）
（３）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝４−（アリルオキシカルボニルオキシ）ブチラート（３５２  ｍｇ，  ４．９４  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（２  ｍｇ）をジクロロメタン（３  ｍｌ）に溶解した。混合物に水素化トリブチルスズ（２１５  ｍｇ，  ７．３９  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）を５分かけてゆっくり室温で加えた。さらに室温で１５分攪拌した後、混合液にヘキサンを加えた。析出した油状の不溶物を、上澄液をゆっくり取除くことにより分離した。さらにヘキサンで不溶物を２度洗浄した。得られた油状物を、シリカゲル１５ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１〜１：０）混合溶媒で溶出し、標記化合物２８９  ｍｇ（収率９３％）を無色で非晶質の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．３４  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  １．７５−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．１０  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９６  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１５−４．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．３０−５．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ４  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８５−６．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４０３，  ２２３１，  １７４１，  １６１６，  １５０４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ６２９  （Ｍ＋＋１）。
【０４３５】
【実施例１２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝４−アセトキシブチラート（例示番号４−２）
【０４３６】
【化９１】
0003630326.tif 000110
【０４３７】
（１）４−クロロ−４−オキソブチル＝アセタート
４−アセトキシブタン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ４５巻，  ７７８３頁（１９８９年）；２．００  ｇ，  １３．７  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０  ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５  ｍｌ）と塩化オキサリル（２．５  ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、トルエンを加え減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を減圧下簡易蒸留で精製することにより、標記化合物１．５７  ｇ（収率７０％）を無色油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：  ２．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．００  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ）。
（２）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝４−アセトキシブチラート（標記目的化合物）
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（１．１０  ｇ，  ２．０３  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（約５０  ｍｇ，  ２．１  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１５分間攪拌した後、（１）で得た４−クロロ−４−オキソブチル＝アセタート（３３０  ｍｇ，  ２．０  ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ込んだ。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］で精製して、標記化合物６６２  ｍｇ（収率４９％）を無色の非晶質の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．３５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  １．８５−２．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３５−２．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．９３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ）  ４．１５−４．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．３６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８５−６．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７３９，  １６１６，  １５０４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ６７１  （Ｍ＋＋１）。
【０４３８】
【実施例１３】
ジソジウム＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−４−オキソブチル＝ホスファート（例示番号４−１６の二ナトリウム塩）
【０４３９】
【化９２】
0003630326.tif 000111
【０４４０】
（１）４−メトキシベンジル＝４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］ブチラート
市販のナトリウム＝４−ヒドロキシブチラート（６３０  ｍｇ，  ５．００  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５  ｍｌ）けん濁液に４−メトキシベンジル＝クロリド（７８３  ｍｇ，  ５．００  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間１００℃で加熱した。混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水で２回、食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して無色油状の残留物を得た。これをジクロロメタン（５  ｍｌ）に溶解し、テトラゾール（７００  ｍｇ，  １０  ｍｍｏｌ）とビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）；１．５  ｇ，  ６．１  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同温で５分間撹拌した。混合物を室温に昇温し３０分間撹拌した後、メタノール（０．１  ｍｌ）を加えた。さらに混合物を５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｃａ．  ５  Ｍ  ノナン溶液，  １．５  ｍｌ，  ｃａ．  ７．５  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル３０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３〜１：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．５５  ｇ（収率８１％）を無色の油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：  ２．０１  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．５０−４．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．９３  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ５  Ｈｚ），  ６．８４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ｎｅａｔ  ｃｍ−１：１７３１，  １６１３，  １５１６，  １４６４，  １２５４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ３８５  （Ｍ＋＋１）。
（２）ジアリル＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−４−オキソブチル＝ホスファート
【０４４１】
【化９３】
0003630326.tif 000112
【０４４２】
（１）で得た４−メトキシベンジル＝４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］ブチラート（７００  ｍｇ，  １．８２  ｍｍｏｌ）とアニソール（０．７  ｍｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（３  ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１５分攪拌した後、トルエンで希釈し、減圧下溶媒を留去した。残留物を再びトルエンに溶解し、減圧下溶媒を留去することにより、粗製の４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］ブタン酸を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：  ２．０３  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．５１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．５５−４．６０  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３９  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．９４  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ５  Ｈｚ），  １１．２９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。
【０４４３】
得られた粗製の４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］ブタン酸をジクロロメタン（３．５  ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５  ｍｌ）と塩化オキサリル（３５０  ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、トルエンを加え減圧下溶媒を留去し、粗製の４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］ブチリル＝クロリドを得た。
【０４４４】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（９３６  ｍｇ，  １．７３  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０  ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；８０  ｍｇ，  １．８３  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３時間攪拌した。得られたけん濁混合物を０℃に冷却し、攪拌している中へ、上で得た粗製の４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］ブチリル＝クロリドを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル３０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（１：０〜１０：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物８６２  ｍｇ（収率６３％）を淡黄色で非晶質の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  １．３５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  １．９０−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４６（１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１７，  ７  Ｈｚ），  ２．５７  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝  １７，  ７  Ｈｚ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．９０（１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ）  ４．１５−４．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５５−４．６０  （４Ｈ，  ｍ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ５．３５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９０−６．００  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８５−６．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３３，  １７４１，  １６１５，  １６００，  １５０４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ７８９  （Ｍ＋＋１）。
（３）ジソジウム＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−４−オキソブチル＝ホスファート（標記目的化合物）
（２）で得たジアリル＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−４−オキソブチル＝ホスファート（３５０  ｍｇ，  ４．５３  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５  ｍｇ）、及びトリフェニルホスフィン（５  ｍｇ）をジクロロメタン（３  ｍｌ）に溶解した。混合物にピロリジン（６４４  ｍｇ，  ９．０６  ｘ  １０−３  ｍｏｌ）を室温で加え１時間攪拌した。混合液をトルエンで希釈し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；１５  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（１：０〜４：６）混合溶媒で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、得られた残留物を、陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−８Ｘ，  ナトリウム型，  １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて調製；  ５ｍｌ）に付し、水で溶出した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、凍結乾燥することにより、標記目的化合物２３３  ｍｇ（収率６４％）を非晶質の無色固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ  ：１．１３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．６８  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．３５−２．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８７  （１Ｈ，ｍ），  ３．４３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．４６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．５５−３．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ３．９５−４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ５  Ｈｚ），  ６．４２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８０−６．９０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４３２，  ２２３１，  １７４０，  １６１５，  １５９９，  １５０３，  １４１８，  １３８７，  １２７６，  １２５７，  １１４２
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ７５３  （Ｍ＋＋１）
元素分析：Ｃ３１Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ８ＰＳＮａ２・３Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，  ４６．１６；  Ｈ，  ４．５０；  Ｎ，  ６．９５；  Ｎａ，  ５．７０。分析値：Ｃ，  ４６．４１；  Ｈ，  ４．８３；  Ｎ，  ７．０４；  Ｎａ，  ５．３７。
【０４４５】
【実施例１４】
ソジウム＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−４−オキソブチル＝スクシナート（例示番号４−６のナトリウム塩）
【０４４６】
【化９４】
0003630326.tif 000113
【０４４７】
（１）アリル＝４−クロロ−４−オキソブチラート
市販の無水コハク酸（２．００  ｇ，  ２０．０  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０  ｍｌ）溶液にアリルアルコール（１．７５  ｇ，  ３０．１  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８８  ｇ，  ３０．１  ｍｍｏｌ）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１０  ｍｇ）を室温で加えた。混合物を１時間攪拌後、１Ｎ塩酸を加えた後酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗製のコハク酸水素アリルを得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：  ２．６５−２．７５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ５．２４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  ２  Ｈｚ），  ５．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．９１（１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ），  １１．０５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。
【０４４８】
得られた粗製のコハク酸水素アリルをジクロロメタン（１０  ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５  ｍｌ）と塩化オキサリル（３．８  ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、トルエンを加え減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を減圧下簡易蒸留で精製することにより、標記化合物２．８９  ｇ（収率８２％）を淡黄色油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．７２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．２３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．９０（１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ５  Ｈｚ）。
（２）アリル＝４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−オキソブチル＝スクシナート
【０４４９】
【化９５】
0003630326.tif 000114
【０４５０】
市販のナトリウム＝４−ヒドロキシブチラート（７５６  ｍｇ，  ６．００  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍｌ）けん濁液に４−メトキシベンジル＝クロリド（９８７  ｍｇ，  ６．３０  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間１００℃で加熱した。混合物を冷却後、（１）で得たアリル＝４−クロロ−４−オキソブチラート（１．０６  ｇ，  ６．０２  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２０  μｌ，  ６．６０  ｍｍｏｌ）、及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１０  ｍｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル５０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１〜２：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．５２  ｇ（収率７０％）を無色油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４７  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．４２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．５５−２．７０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝６，  ２  Ｈｚ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１８，  ２  Ｈｚ），  ５．８９  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １１，  ６  Ｈｚ），  ６．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ｎｅａｔ  ｃｍ−１：  １７３５，  １６１４，  １５１６，  １２４９  １１６３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：  ３６４  （Ｍ＋）。
（３）アリル＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−４−オキソブチル＝スクシナート
【０４５１】
【化９６】
0003630326.tif 000115
【０４５２】
実施例１３（２）で述べた方法と同様な方法で、（２）で得たアリル＝４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−オキソブチル＝スクシナート（５４６  ｍｇ，  １．５０  ｍｍｏｌ）を、アニソール（０．５０  ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（５  ｍｌ）で処理して粗製の４−［４−（アリルオキシ）−４−オキソブチリルオキシ］酪酸に導き、さらに塩化オキサリル（２９０  ｍｇ）で処理して粗製のアリル＝４−クロロ−４−オキソブチル＝スクシナートに導いた。
【０４５３】
この粗製のアリル＝４−クロロ−４−オキソブチル＝スクシナートを、参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（８１４  ｍｇ，  １．５０  ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；７０  ｍｇ，  １．６  ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３−（２）と同様に処理した。得られた粗標記化合物をリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］で精製して、標記化合物４５９  ｍｇ（収率４０％）を無色の粘稠性物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  １．３５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  １．８５−２．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３５−２．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．７５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１２，  ５  Ｈｚ），  ３．５２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．９２  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１５−４．２５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ５．３１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．３５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９０  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ６  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８５−６．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３３，  １７３７，  １６１６，  １５９８，  １５０４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ７６９  （Ｍ＋＋１）。
（４）ソジウム＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−４−オキソブチル＝スクシナート（標記目的化合物）
（３）で得たアリル＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−４−オキソブチル＝スクシナート（１８０  ｍｇ，  ２．３５  ｘ  １０−４  ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（３  ｍｇ）、及び水素化トリブチルスズ（１００  ｍｇ，  ３．４４  ｘ  １０−４  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１３）と同様な方法で反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これをＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；２０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物６４  ｍｇ（収率３６％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：  １．３１  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  １．９０−２．００  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．６５  （６Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１２，  ５  Ｈｚ），  ３．５２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．８５  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０５−４．２５  （４Ｈ，  ｍ），  ５．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ５  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．９５−７．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ７．４５−７．５５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３２  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ３４３８，  ２２３１，  １７３７，  １６１４，  １５９５，  １５０４，  １４１９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ７５１  （Ｍ＋＋１）。
【０４５４】
【実施例１５】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝（２−ヒドロキシエチル）＝カルボナート（例示番号４−３１）
【０４５５】
【化９７】
0003630326.tif 000116
【０４５６】
（１）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝イミダゾール−１−カルボキシラート
【０４５７】
【化９８】
0003630326.tif 000117
【０４５８】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（４．９０  ｇ，  ９．０３  ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５３  ｇ，  ９．４４  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０  ｍｌ）に溶解した。得られた混合物に水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；１０  ｍｇ，  ２．３  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）を加え、攪拌しながら還流下３時間加熱した。冷却後、リン酸バッファー（ｐＨ  ７．４）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲル１２０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）混合溶媒で溶出し、標記化合物４．００  ｇ（収率７０％）を無色で非晶質の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０１  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１０−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．２８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ），  ５．４８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．９０−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．３０−７．４５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７６３，  １６１５，  １５０４，  １４１８，  １３９０
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ６３７  （Ｍ＋＋１）。
（２）２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］エタノール
市販の酢酸２−ヒドロキシエチル（３．１２  ｇ，  ３０．０  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６  ｍｌ，  ３３  ｍｍｏｌ）、及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１００  ｍｇ）をジクロロメタン（２０  ｍｌ）に溶解し、室温でｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（８．６５  ｇ，  ３１．５  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間攪拌した。得られた溶液をヘキサン−酢酸エチル（１：１）混合溶媒で希釈し、水と食塩水でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をメタノール（１００  ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％含有メタノール溶液、３  ｍｌ）を室温で加え、混合物を２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルとリン酸バッファー（ｐＨ  ７）に分配し、有機層を食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物の粗製品５．１８  ｇ（粗収率５７％）を無色の油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．０７  （９Ｈ，  ｓ），  ２．１１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ３．６５−３．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ７．３５−７．５０  （６Ｈ，  ｍ），  ７．６５−７．７０  （４Ｈ，  ｍ）。
（３）２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル＝（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝カルボナート
【０４５９】
【化９９】
0003630326.tif 000118
【０４６０】
（１）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝イミダゾール−１−カルボキシラート（６３７  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ）と（２）で得た粗製の２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］エタノール（３１５  ｍｇ，  ｃａ．１．０５  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３  ｍｌ）に溶解し、カリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシド（５  ｍｇ）を加えた。混合物を攪拌しながら１５分間加熱還留した。冷却後、得られた混合物にリン酸バッファー（ｐＨ  ７）を注ぎ、反応生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］で精製して、標記化合物６３１．４  ｍｇ（収率７３％）を無色の非晶質の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．０７  （９Ｈ，  ｓ），  １．３５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．８０−３．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ４．１５−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３０−４．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．７５−６．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．５０  （９Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．６５−７．７５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７５０，  １６１５，  １５０３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８６９  （Ｍ＋＋１）。
（４）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝（２−ヒドロキシエチル）＝カルボナート（標記目的化合物）
（３）で得た２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル＝（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝カルボナート（４７０  ｍｇ，  ５．４１  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５  ｍｌ）溶液に、室温で酢酸（３３  ｍｇ，  ５．５  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液；０．５５  ｍｌ，  ５．５  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）を順に加えた。混合物を同温で１時間攪拌した後、酢酸エチルとリン酸バッファー（ｐＨ  ７）を注ぎ込み、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄後、無類硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］で精製して、標記化合物１８６  ｍｇ（収率５５％）を無色の非晶質の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：  １．３４  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ３  Ｈｚ），  １．９０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．９５−３．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．８０−３．９０  （３Ｈ，  ｍ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．２５−４．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ４．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８５−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝９，  ６  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ）。
【０４６１】
【実施例１６】
ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニルオキシ］エチル＝ホスファート（例示番号４−４５のニナトリウム塩）
【０４６２】
【化１００】
0003630326.tif 000119
【０４６３】
（１）２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］エチル＝（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝カルボナート
【０４６４】
【化１０１】
0003630326.tif 000120
【０４６５】
実施例１５で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝（２−ヒドロキシエチル）＝カルボナート（１８０  ｍｇ，  ２．８５  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）のジクロロメタン（２  ｍｌ）溶液に、テトラゾール（４０  ｍｇ，  ５．７  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）とビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）；１０５  ｍｇ，  ４．２８  ｘ  １０−４  ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物にアリルアルコール（０．１  ｍｌ）を同温で加え、さらに２０分間攪拌した。混合液を０℃に冷却後、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｃａ．  ５  Ｍ  ノナン溶液，  １．５  ｍｌ，  ｃａ．  ７．５  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残留物を、リサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］で精製して、標記化合物１２４  ｍｇ（収率５５％）を無色の粘貼性物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：  １．３５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０１  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１２，  ５  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．８４  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１２，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．２５−４．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．４０−４．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５５−４．６０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１２，  １  Ｈｚ），  ５．３５−５．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．８５−６．００  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８５−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝９，  ６  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３３，  １７５３，  １６１６，  １５０４，  １２７６，  １１４０
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ７９１  （Ｍ＋＋１）。
（２）ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニルオキシ］エチル＝ホスファート（標記目的化合物）
（１）で得た２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］エチル＝（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝カルボナート（１２０  ｍｇ，  １．５２  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２  ｍｇ）をジクロロメタン（１．２  ｍｌ）に溶解させた。混合液に室温でピロリジン（２１５  ｍｇ，  ３．０４  ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間攪拌した。以下実施例１３−（３）と同様に処理し、標記目的化合物８７．５  ｍｇ（収率７６％）を非晶質の淡黄色固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ  ：１．１８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．４６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９５−４．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．３４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．６５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ５  Ｈｚ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８０−６．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．６０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４１８，  ２２３１，  １７４９，  １６１５，  １６００，  １５０４，  １４１８，  １３８５，  １２７６，  １２５７，  １１４１。
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ７５５  （Ｍ＋＋１）。
【０４６６】
【実施例１７】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（例示番号５−１）
【０４６７】
【化１０２】
0003630326.tif 000121
【０４６８】
（１）４−メトキシベンジル＝２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］ベンゾアート
市販の１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（７４０  ｍｇ，  ５．５２  ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（３１０  ｍｇ，  ５．５２  ｍｍｏｌ）をメタノール−水（２：１）混合溶媒（１０  ｍｌ）にけん濁させ、７０℃に加熱しながら３時間攪拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を４０℃に加熱しながら真空ポンプで乾燥した。得られた固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍｌ）にけん濁させ、４−メトキシベンジル＝クロリド（８６５  ｍｇ，  ５．５２  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間１００℃で加熱した。得られた混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して無色油状の残留物を得た。これをジクロロメタン（１０  ｍｌ）に溶解し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（６７３  ｍｇ，  ５．５１  ｍｍｏｌ）とクロロギ酸アリル（６６４  ｍｇ，  ５．５１  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル６０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物９０５  ｍｇ（収率４６％）を無色油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６６  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝６，  １  Ｈｚ），  ５．２８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ），  ５．６１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９５  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．３５−７．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．５０−７．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ｎｅａｔ  ｃｍ−１：  １７５０，  １７１６，  １６１４，  １５１６，  １２４８
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ３５６  （Ｍ＋）。
（２）２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］安息香酸
（１）で得た４−メトキシベンジル＝２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］ベンゾアート（６．８０  ｇ，  １９．１  ｍｍｏｌ）とアニソール（５  ｇ）の混合物をトリフルオロ酢酸（１０  ｍｌ）に室温で溶解させた。混合物を１５分間攪拌した後、トルエンで希釈し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をヘキサンで洗浄することにより、粗標記化合物  ３．８７  ｇ（収率８６％）で無色固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．６８（２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝６，  １  Ｈｚ），  ５．２９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．６７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９４  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ），  ７．４０−７．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  １１．５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。
（３）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］ベンゾアート
【０４６９】
【化１０３】
0003630326.tif 000122
【０４７０】
（２）で得た２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］安息香酸（８５０  ｍｇ，  ３．６０  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５  ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５  ｍｌ）と塩化オキサリル（５７０  ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、トルエンを加え減圧下溶媒を留去し、粗製の２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］ベンゾイル＝クロリドを得た。
【０４７１】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（１．６３  ｇ，  ３．００  ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；１４４  ｍｇ，  ３．３  ｍｍｏｌ）および上で得た粗製の２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］ベンゾイル＝クロリドを用いて実施例１３−（２）と以下同様に行なった。得られた粗生成物を、シリカゲル５０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜４：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．６８  ｇ（収率７４％）を淡黄色で非晶質の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  １．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．００  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１０−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６０−４．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ），  ５．４５−５．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９４  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８５−６．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．３５−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５５−７．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７４８，  １７２８，  １６１５，  １５０４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ７６１  （Ｍ＋＋１）。
（４）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（標記目的化合物）
（３）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］ベンゾアート（１．５２  ｇ，  ２．００  ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（５  ｍｇ）、及び水素化トリブチルスズ（６２０  ｍｇ，  ２．１３  ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１−（４）と以下同様に行ない、得られた粗生成物を、シリカゲル５０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．０９６  ｇ（収率８１％）を無色の非晶質の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  １．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０６  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１２，  ５  Ｈｚ），  ３．３１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１０−４．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３，  ７  Ｈｚ），  ４．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３，  ７  Ｈｚ），  ４．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８５−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．３５−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４０２，  ２２３１，  １７２２，  １６１６，  １５０４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ６７７  （Ｍ＋＋１）。
【０４７２】
【実施例１８】
ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝ホスファート（例示番号５−１５の二ナトリウム塩）
【０４７３】
【化１０４】
0003630326.tif 000123
【０４７４】
（１）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］ベンゾアート
【０４７５】
【化１０５】
0003630326.tif 000124
【０４７６】
実施例１７−（４）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（５４０  ｍｇ，  ７．８９  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）をジクロロメタン−アセトニトリル（１：１）混合溶媒（３  ｍｌ）に溶解した。テトラゾール（１１２  ｍｇ，  １．６  ｍｍｏｌ）とビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）；２５０  ｍｇ，  １．０  ｘ  １０−３  ｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同温で５分間撹拌した。混合物を室温に昇温し３０分間撹拌した後、アリルアルコール（０．１  ｍｌ）を加えた。さらに混合物を５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｃａ．  ５  Ｍ  ノナン溶液，  １．５  ｍｌ，  ｃａ．  ７．５  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル１５ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜１：０）混合溶媒で溶出し、さらにリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］で精製して、標記化合物３６３  ｍｇ（収率５４％）を無色の非晶性の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  １．４５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１０−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５０−４．６０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ），  ５．４０−５．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ５．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．８５−６．００  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８５−６．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．３５−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７２４，  １６１５，  １５０４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８３７  （Ｍ＋＋１）。
（２）ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝ホスファート（標記目的化合物）
（１）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］ベンゾアート  （１．５５  ｇ，  １．８５  ｍｍｏｌ）  と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０  ｍｇ）を、ジクロロメタン（１３  ｍｌ）に溶解させた。混合液に室温でピロリジン（２．６３  ｇ，  ３７．０  ｍｍｏｌ）を加え０．５時間攪拌した。以下実施例１３−（３）と同様に処理し、標記目的化合物１．２２  ｇ（収率７６％）を非晶質の無色固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：  １．２７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．４５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ７  Ｈｚ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ７  Ｈｚ），  ５．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．６８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８５−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２３  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４１４，  ２２３１，  １７２２，  １６１５，  １５０３，  １４１８，  １３８７，  １２７５，  １２５７，  １２０５，  １１３９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８０１  （Ｍ＋＋１）
元素分析：Ｃ３５Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ８ＰＳＮａ２・４Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，  ４８．１７；  Ｈ，  ４．３９；  Ｎ，  ６．４２；  Ｎａ，  ５．２７。分析値：Ｃ，  ４７．９４；  Ｈ，  ４．３１；  Ｎ，  ６．３９；  Ｎａ，  ５．０７。
【０４７７】
【実施例１９】
２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝ヒドロゲン＝スクシナート（例示番号５−５）
【０４７８】
【化１０６】
0003630326.tif 000125
【０４７９】
（１）アリル＝［２−（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］ベンジル＝スクシナート
【０４８０】
【化１０７】
0003630326.tif 000126
【０４８１】
市販の１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（８０５  ｍｇ，  ６．００  ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．３４  ｇ，  ５．９  ｍｍｏｌ）をメタノール−水（２：１）混合溶媒（５  ｍｌ）にけん濁させ、７０℃に加熱しながら３時間攪拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を４０℃に加熱しながら真空ポンプで乾燥した。得られた固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍｌ）にけん濁させ、４−メトキシベンジル＝クロリド（９８７  ｍｇ，  ６．３０  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間１００℃で加熱した。得られた混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して無色油状の残留物を得た。これをジクロロメタン（１０  ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（９７６μｌ，  ７．００  ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１０  ｍｇ）、及び実施例１４−（１）で得たアリル＝４−クロロ−４−オキソブチラート（１．０６  ｇ，  ６．００  ｍｍｏｌ）を順に０℃で加え、室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル６０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１〜３：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．００  ｇ（収率４０％）を淡黄色油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：  ２．６８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ５．２３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ），  ５．５４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９０  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．３５−７．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．４５−７．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ｎｅａｔ  ｃｍ−１：  １７３７，  １６１４，  １５１６，  １２４９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ４１３  （Ｍ＋＋１）。
（２）アリル＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝スクシナート
【０４８２】
【化１０８】
0003630326.tif 000127
【０４８３】
（１）で得たアリル＝［２−（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］ベンジル＝スクシナート（６２０  ｍｇ，  １．５０  ｍｍｏｌ）とアニソール（６００  ｍｇ）をトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で３０分間攪拌した。混合物をトルエンで希釈し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン（３  ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２  ｍｌ）と塩化オキサリル（３００  ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、トルエンを加え減圧下溶媒を留去し、粗製のアリル＝２−（クロロカルボニル）ベンジル＝スクシナートを得た。
【０４８４】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（８１４  ｍｇ，  １．５０  ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；７４  ｍｇ，  １．７  ｍｍｏｌ）および上で得た粗製のアリル＝２−（クロロカルボニル）ベンジル＝スクシナートを用いて実施例１３−（２）と以下同様に行なった。得られた粗生成物を、シリカゲル３５  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜４：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物３６８  ｍｇ（収率３０％）を淡黄色で非晶質の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  １．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．６０−２．８０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１０−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．３１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１８，  １  Ｈｚ），  ５．４５−５．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９０  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８５−６．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．３５−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５５−７．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７３４，  １６１５，  １５０４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８１７  （Ｍ＋＋１）。
（３）２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝ヒドロゲン＝スクシナート（標記目的化合物）
（２）で得たアリル＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝スクシナート（１５０  ｍｇ，  １．８４  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（２  ｍｇ）をジクロロメタン（１．５  ｍｌ）に溶解した。混合物に水（０．１  ｍｌ）を加えた後、水素化トリブチルスズ（８０  ｍｇ，  ２．７  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）を５分かけてゆっくり室温で加えた。混合物をさらに室温で１５分攪拌した後、ヘキサンを加えた。析出した油状不溶物を、上澄液をゆっくり取除くことにより分離した。さらにヘキサンで不溶物を２度洗浄した。得られた油状物を、シリカゲル８ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出し、さらにリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］で精製して、標記化合物１２３．９  ｍｇ（収率８７％）を無色の非晶性の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  １．４７  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．６５−２．７５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０５  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１０−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３  Ｈｚ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８５−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．３５−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５５−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３２，  １７２９，  １６１６，  １５０４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ７７７  （Ｍ＋＋１）。
【０４８５】
【実施例２０】
ソジウム＝（Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−４−オキソブトキシ］−４−オキソブチラート（例示番号４−１２のナトリウム塩）
【０４８６】
【化１０９】
0003630326.tif 000128
【０４８７】
（１）ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニルアミノ］−４−オキソ−４−（２，２，２−トリクロロエトキシ）ブチラート
【０４８８】
【化１１０】
0003630326.tif 000129
【０４８９】
市販のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸＝β−ｔ−ブチルエステル＝ジシクロヘキシルアンモニウム塩（１．００  ｇ，  ２．１２  ｍｍｏｌ）を、イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−８Ｘ，１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてＮａ型にしたもの；５ｍｌ）に付し、メタノールで溶出した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、得られた残留物を水（５０  ｍｌ）に溶解した。水溶液に１Ｎ塩酸水（２２  ｍｌ）を加え、ｐＨを４付近に調整し、遊離した酸を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた無色油状物を、ジクロロメタン（１０  ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４２０μｌ，  ３．０  ｍｍｏｌ）とクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（４６６  ｍｇ，  ２．２０  ｍｍｏｌ）を室温で加え１時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液および食塩水でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残留物を、シリカゲル１５ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物６２７  ｍｇ（収率７３％）を無色油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  １．４４  （９Ｈ，  ｓ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ），  ２．７９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  ４  Ｈｚ），  ３．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  ５  Ｈｚ），  ４．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨ３Ｃｌ  ｃｍ−１：  ３４３９，  ２９８２，  ２９３４，  １７６９，  １７１７，  １４９８
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ４２０  （Ｍ＋＋１）。
（２）アリル＝（Ｓ）−３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−（２，２，２−トリクロロエトキシ）ブチラート
（１）で得たｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニルアミノ］−４−オキソ−４−（２，２，２−トリクロロエトキシ）ブチラート（６０５  ｍｇ，  １．４８  ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．５  ｍｌ）に溶解し、１時間攪拌した。混合物をトルエンで希釈し、減圧下溶媒を留去した。得られた白色粉末をジクロロメタン（５  ｍｌ）にけん濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（１．８  ｍｌ，  １０  ｍｍｏｌ）とクロロギ酸アリル（６２４  ｍｇ，  ５．１８  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲル２５ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物３８４  ｍｇ（収率６７％）を無色油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ２．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１８，  ４  Ｈｚ），  ３．１６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１８，  ４  Ｈｚ），  ４．５５−４．６５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ４．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ５．２３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３２  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ５．８５−６．００  （２Ｈ，  ｍ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨ３Ｃｌ  ｃｍ−１：  ３３５６，  １７６７，  １７３２，  １５１２
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ３８８  （Ｍ＋＋１）。
（３）（Ｓ）−４−アリルオキシ−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸
（２）で得たアリル＝（Ｓ）−３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−（２，２，２−トリクロロエトキシ）ブチラート（３５０  ｍｇ，  ９．０２  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）を酢酸（１．８  ｍｌ）に溶解し、亜鉛粉末（３５０  ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。不溶物を濾過して除き、酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、０．２Ｎ塩酸水と飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物の粗製品１８０  ｍｇ（収率７８％）を淡黄色油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ２．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  ５  Ｈｚ），  ３．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  ４  Ｈｚ），  ４．５５−４．６５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１，  １  Ｈｚ），  ５．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３２  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ５．８５−６．００  （２Ｈ，  ｍ）。
（４）アリル＝（Ｓ）−３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−［４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−４−オキソブトキシ］−４−オキソブチラート
【０４９０】
【化１１１】
0003630326.tif 000130
【０４９１】
（３）で得た（Ｓ）−４−アリルオキシ−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸の粗製品（１８０  ｍｇ，  ７．０  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）、実施例１１で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝４−ヒドロキシブチラート（３６４  ｍｇ，  ５．７９  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）、及び、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１８３  ｍｇ，  １．５０  ｘ  １０−３  ｍｏｌ）をジクロロメタン（２  ｍｌ）に溶かし、室温で２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウム＝クロリド（１１８  ｍｇ，  ６．９８  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲル１０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜１：０）混合溶媒で溶出し、標記化合物３８６  ｍｇ（収率７７％）を淡黄色の非晶性の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  １．３５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  １．９０−２．００  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３５−２．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  ５  Ｈｚ），  ３．００−３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．９２  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１０−４．２５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．５５−４．６５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２０−５．３５  （６Ｈ，  ｍ），  ５．８０−５．９５  （４Ｈ，  ｍ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８５−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３３５９，  ２２３１，  １７３７，  １６１５，  １５０３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８６８  （Ｍ＋＋１）。
（５）ソジウム＝（Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−４−オキソブトキシ］−４−オキソブチラート（標記目的化合物）
（４）で得たアリル＝（Ｓ）−３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−［４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−４−オキソブトキシ］−４−オキソブチラート（２００  ｍｇ，  ２．３０  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（５  ｍｇ）を、ジクロロメタン（１  ｍｌ）に溶解させた。混合液に室温でピロリジン（６５  ｍｇ，  ９．４  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）と水素化トリブチルスズ（６７  ｍｇ，  ２．３  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌した。混合液をトルエンで希釈し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をメタノール−水３：１の混合溶媒にけん濁させ、陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−８Ｘ，  ナトリウム型，  １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて調製；  １０  ｍｌ）に付し、水で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、得られた残留物をＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；１０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（１：１〜３：７）混合溶媒で溶出した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、凍結乾燥することにより、標記目的化合物９６．３  ｍｇ（収率５５％）を非晶質の無色固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  １．２４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．８２  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ８  Ｈｚ），  ２．２２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ２．３０−２．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４０−３．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ３．５９  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．００−４．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ５．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．９０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ７．１０−７．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ７．２５−７．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１，  １  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４２  （１Ｈ，  ｓ）
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ７６６  （Ｍ＋＋１）。
【０４９２】
【実施例２１】
ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−６−メトキシベンジル＝ホスファート（例示番号５−２４の二ナトリウム塩）
【０４９３】
【化１１２】
0003630326.tif 000131
【０４９４】
（１）３−メトキシ−１，２−ベンゼンジメタノール
４−メトキシ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ５２巻，  １２９頁（１９８７年）に記載；１．６４  ｇ，  １０．０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０  ｍｌ）溶液を０℃にて攪拌している中へ、水素化ホウ素リチウム（６５２．２  ｍｇ，  ３０  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流下、２時間半撹拌した。室温に冷却した後、２Ｎ塩酸水溶液（２０  ｍｌ）を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出液を減圧下濃縮し固体の残留物を得た。シリカゲル３０ｇを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜４：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．３１  ｇ（収率７８％）を、融点９５℃を有する無色固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．６  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３２７５，  １５８８，  １２６２，  １０４３，  １０１０，  ７８７
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：  １６８  （Ｍ＋）。
（２）２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−６−メトキシベンジルアルコール
（１）で得た３−メトキシ−１，２−ベンゼンジメタノール（１．３０  ｇ，  ７．７３  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５  ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し攪拌している中へ、イミダゾール（５２６．２  ｍｇ，  ７．７３  ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．１６５  ｇ，  ７．７３  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌後、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を、シリカゲル６０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．１５６  ｇ（収率５３％）を油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：０．１１  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９１  （９Ｈ，  ｓ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２９５７，  ２９３１，  １５８８，  １４７２，  １４６３，  １２６４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ２８３  （Ｍ＋＋１）。
（３）ジアリル＝２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−６−メトキシベンジル＝ホスファート
（２）で得た２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−６−メトキシベンジルアルコール（１．１３  ｇ，  ４．００  ｍｍｏｌ）、テトラゾール（６７２．３  ｍｇ，  ９．６  ｍｍｏｌ）、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）に記載；１．３７  ｇ，  ５．６  ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８０％ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド溶液；メルク製；０．９  ｇ，  ８  ｍｍｏｌ）を実施例１−（１０）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出して油状の残留物を得た。これをシリカゲル６０  ｇを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒（１：６〜１：２）で溶出し、標記化合物１．０７  ｇ（収率６０％）を、無色油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：０．１０  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４９−４．５２  （４Ｈ，  ｍ），  ４．８６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ５．３３  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．９１  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ５  Ｈｚ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２９５６，  ２９３１，  １５９１，  １４７２，  １２７０，  １０１５
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ４４３  （Ｍ＋＋１）。
（４）ジアリル＝２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシベンジル＝ホスファート
（３）で得たジアリル＝２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］６−メトキシベンジル＝ホスファート（１．０３  ｇ，  ２．３３  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウム＝フルオリド（１Ｎテトラヒドロフラン溶液；２．５  ｍｌ，  ２．５  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、溶媒を減圧下留去して油状の残留物を得た。これを、シリカゲル５０  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１〜１：０）混合溶媒で溶出して、標記化合物７１５．０  ｍｇ（収率９３％）を、無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：３．３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４２−４．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３２  （２Ｈ，  ｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．８９  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ３３８５，  １４７３，  １４６３，  １２７１，  １０２１，  ９８９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ３２９  （Ｍ＋＋１）。
（５）２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−メトキシ安息香酸
（４）で得たジアリル＝２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシベンジル＝ホスファート（７１５．０  ｍｇ，  ２．１８  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８  ｍｌ）に溶かし、二クロム酸ピリジニウム（２．８７  ｇ，  ７．６３  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌後、水（６０  ｍｌ）を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、２Ｎ塩酸水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下留去して油状の残留物を得た。これを、アセトン（５  ｍｌ）に溶解し、Ｊｏｎｅｓ試薬（無水クロム酸（５．３４  ｇ；４  ｍｍｏｌ）と濃硫酸（４．６  ｍｌ）の混合物を水で全量が２０  ｍｌになるように希釈したもの；１．５  ｍｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、２−プロパノール（１  ｍｌ）を加え、反応を停止した。固体の不溶物をろ過して除去した後、溶媒を減圧下濃縮し、油状の残留物を得た。これを真空ポンプでよく乾燥した後、シリカゲル２５  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物４４７．０  ｍｇ（収率６０％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４７−４．５７  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３２  （２Ｈ，  ｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ５．９０  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７２５，  １５８７，  １４６１，  １２７２，  １０２１，  ９８９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ３４３  （Ｍ＋＋１）。
（６）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−メトキシベンゾアート
【０４９５】
【化１１３】
0003630326.tif 000132
【０４９６】
（５）で得た２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−メトキシ安息香酸（４４０  ｍｇ，  １．２９  ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（８１５．８  ｍｇ，  ６．４  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１２）と同様な方法で反応させ処理することにより、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−メトキシベンゾイル＝クロリドを得た。
【０４９７】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（５４２．６  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；５２．４  ｍｇ，  １．２０  ｍｍｏｌ）、及び、上で得た粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−メトキシベンゾイル＝クロリドを、テトラヒドロフラン（７  ｍｌ）中、実施例１−（１２）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル３０  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜４：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物４２５．５  ｍｇ（収率４９％）を得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４４  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１２，  ５  Ｈｚ），  ３．４５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１２，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１２，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．４３−４．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．１９  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．３１  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．４３−５．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．８４−５．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １０  Ｈｚ），  ６．８６−７．００  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９，  １  Ｈｚ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝９，  ６  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．００  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３３，  １７３１，  １５０４，  １４６２，  １２７７，  １１４１，  １０５９，  １０１８，  ９９１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８６７  （Ｍ＋＋１）。
（７）ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−６−メトキシベンジル＝ホスファート（標記目的化合物）
（６）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−メトキシベンゾアート（４００  ｍｇ，  ０．４６  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１３）と同様な方法で、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（１６．２  ｍｇ，  ０．０２３  ｍｍｏｌ）及び水素化トリブチルスズ（３０８．９  ｍｇ，  １．０６  ｍｍｏｌ）と反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これをＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；３０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物９３．５  ｍｇ（収率２４％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．４２  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．００  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０１−４．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  ４  Ｈｚ），  ５．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  ４  Ｈｚ），  ５．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１，  １５  Ｈｚ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．９９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．６２−７．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７３０，  １６１５，  １５０３，  １２７８，  １１４２，  １０５４マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８３１  （Ｍ＋＋１）
比旋光度［α］Ｄ２５  ＋１５．４°（ｃ＝０．８４，  ＭｅＯＨ）。
【０４９８】
【実施例２２】
ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−６−メチルベンジル＝ホスファート（例示番号５−２３の二ナトリウム塩）
【０４９９】
【化１１４】
0003630326.tif 000133
【０５００】
（１）３−メチル−１，２−ベンゼンジメタノール
２，６−ジメチル安息香酸メチル（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ９９巻，  ６４０５頁（１９７７年）  に記載；  ２３．４  ｇ，  １４３  ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（  ２００  ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（２５．４６  ｇ，  １４３  ｍｍｏｌ）及びα，α’−アゾビスイソブチロニトリル（２３４．８  ｍｇ，  １．４３  ｍｍｏｌ）を加え、混合物に可視光（タングステンランプ，３７５  Ｗ）を１時間照射した。混合物を冷却後、析出物を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた油状の残留物を、シリカゲル２００  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１０）混合溶媒で溶出し、２−（ブロモメチル）−６−メチル安息香酸メチルを約５０％含む油状混合物を得た。これをジメチルスルホキシド（１５０  ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１６．４  ｇ，  ０．２  ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、抽出液を減圧下濃縮し油状の残留物を得た。これをシリカゲル２００ｇを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１０〜１：３）混合溶媒で溶出し、２−（アセトキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル８．０９  ｇ（含量＞８０％）を、無色油状物質として得た。得られた２−（アセトキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルはそれ以上精製することなく次の反応に用いた。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．０７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９９−７．１２  （３Ｈ，  ｍ）。
【０５０１】
上で得た２−（アセトキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルをメタノール（８０  ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２５１．５  ｍｇ，  １．８  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌後、２Ｎ塩酸水溶液（３  ｍｌ）を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた固体の残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体の残留物を、シリカゲル１００  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）混合溶媒で溶出し、７−メチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン５．１８  ｇ（含量＞８０％）を得た。得られた７−メチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンはそれ以上精製することなく次反応に用いた。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．７１  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２５−７．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）。
【０５０２】
上で得た７−メチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンのテトラヒドロフラン（８０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（１．９０  ｇ，  ８７．２  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間半撹拌後、０℃に冷却し、２Ｎ塩酸水溶液（５０  ｍｌ）を少しずつ加えた。生成物を酢酸エチルで抽出した後、溶媒を減圧下留去し油状の残留物を得た。これを、シリカゲル７５ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜１：０）混合溶媒で溶出し、標記化合物４．１７  ｇ（２，６−ジメチル安息香酸メチルからの通算収率１９％）を、無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．４５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１７−７．２２  （３Ｈ，  ｍ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ３６０５，  １４６９，  １３８０，  １００２
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：  １５２  （Ｍ＋）。
（２）２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−６−メチルベンジルアルコール
（１）で得た３−メチル−１，２−ベンゼンジメタノール（４．１６  ｇ，  ２７．３  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、イミダゾール（１．８６  ｇ，  ２７．３  ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．１２  ｇ，  ２７．３  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌後、水を加え生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を、シリカゲル１２０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）混合溶媒で溶出し、標記化合物４．９３  ｇ（収率６８％）を無色油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：０．１３  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９２  （９Ｈ，  ｓ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ４．８０  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６，  ２  Ｈｚ），  ７．１５−７．１９  （２Ｈ，  ｍ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ３４５９，  １７３２，  １５９９，  １４７１，  １２５７，  １０６１，  １０３８，  １００５，  ８４０
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ２６７  （Ｍ＋＋１）。
（３）ジアリル＝２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−６−メチルベンジル＝ホスファート
（２）で得た２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−６−メチルベンジルアルコール（４．９２  ｇ，  １８．５  ｍｍｏｌ）、テトラゾール（３．２３  ｇ，  ４６．２  ｍｍｏｌ）、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）に記載；５．４３  ｇ，  ２２．２  ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８０％ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド溶液；メルク製；１．８  ｇ，  １６  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１０）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出して油状の残留物を得た。これを、シリカゲル２００  ｇを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒（１：４〜２：３）で溶出し、標記化合物６．０３  ｇ（収率７４％）を、無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：０．０９  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ２．４４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４５−４．５１  （４Ｈ，  ｍ），  ４．８６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２０−５．２５  （４Ｈ，  ｍ），  ５．３２  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．８９  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １５９８，  １７３２，  １４７１，  １４６４，  １２５８，  １００５
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ４２７  （Ｍ＋＋１）。
（４）ジアリル＝２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルベンジル＝ホスファート
（３）で得たジアリル＝２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］６−メチルベンジル＝ホスファート（６．０２  ｇ，  １４．１  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０  ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウム＝フルオリド（１ｍｏｌ／ｌ  テトラヒドロフラン溶液；１７．６  ｍｌ，  １７．６  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え生成物を酢酸エチルで抽出した後、溶媒を減圧下留去して油状の残留物を得た。これを、シリカゲル７５  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物３．８４  ｇ（収率８７％）を、無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ４．３６−４．４９  （４Ｈ，  ｍ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．３２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．８６  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ５  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ７．２６−７．２８  （２Ｈ，  ｍ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ３６０７，  １７３２，  １５９８，  １４６６，  １２６６，  １００６
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ３１３  （Ｍ＋＋１）。
（５）２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−メチル安息香酸
（４）で得たジアリル＝２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルベンジル＝ホスファート（１．２２  ｇ，  ４．０２  ｍｍｏｌ）のアセトン（２５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、Ｊｏｎｅｓ試薬（無水クロム酸（５．３４  ｇ）と濃硫酸（４．６  ｍｌ）の混合物を水で全量が２０  ｍｌになるように希釈したもの；６  ｍｌ，  約  １６  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間半撹拌後、２−プロパノール（１  ｍｌ）を加え反応を停止した。不溶物を濾別した後、溶媒を減圧下濃縮し油状の残留物を得た。これを真空ポンプでよく乾燥した後、シリカゲル５０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物９０５．３  ｍｇ（収率７１％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．４９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４３−４．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．３２  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ５．８８  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２９６０，  １７２５，  １２７１，  １０１２
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ３２７  （Ｍ＋＋１）。
（６）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−メチルベンゾアート
（５）で得た２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−メチル安息香酸（８８０  ｍｇ，  ２．７０  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５μｌ）及び塩化オキサリル（１．７１  ｇ，  １３．５  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌後、実施例１−（１２）と同様な方法で処理することにより、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−メチルベンゾイル＝クロリドを得た。
【０５０３】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（９７６．６  ｍｇ，  １．８０  ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；９４．２  ｍｇ，  １．９６  ｍｍｏｌ）、及び、上で得た粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−メチルベンゾイル＝クロリドを、テトラヒドロフラン（１０  ｍｌ）中、実施例１−（１２）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。これを、シリカゲル１００  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２〜４：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物１．０６４１  ｇ（収率６９％）を薄黄色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４４  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．５１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．００  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．４２−４．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．１９  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ），  ５．４３−５．５６  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ５  Ｈｚ），  ５．８２−５．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８６−６．９９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝９，  ６  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．００  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３３，  １７２７，  １６１６，  １５０４，  １４１９，  １３８７，  １２７６，  １１４１，  １２１１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８５１  （Ｍ＋＋１）。
（７）ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−６−メチルベンジル＝ホスファート（標記目的化合物）
（６）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−メチルベンゾアート（５９２．２  ｍｇ，  ０．７０  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１３）と同様な方法で、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（２４．４  ｍｇ，  ０．０３５  ｍｍｏｌ）及び水素化トリブチルスズ（７０６  ｍｇ，  ２．４３  ｍｍｏｌ）と反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これをＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；３０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物３２３．２  ｍｇ（収率５７％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．４１  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．５８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９９  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．１５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１，  ４  Ｈｚ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１，  ４  Ｈｚ），  ５．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ５  Ｈｚ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ７．０１−７．１１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．４９−７．５４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝９，  ６  Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６０  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７２５，  １６１５，  １５０３，  １２７６，  １１４１，  １０４８，  ９７４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８１５  （Ｍ＋＋１）
比旋光度［α］Ｄ２５  ＋１６．３°（ｃ＝１．０１，  ＭｅＯＨ）。
【０５０４】
【実施例２３】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−ヒドロキシバレラート（例示番号４−４８）
【０５０５】
【化１１５】
0003630326.tif 000134
【０５０６】
（１）４−メトキシベンジル＝４−（アリルオキシカルボニルオキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）バレラート
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（Ｂｕｌｌ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｉｍ．  Ｆｒ．，  ４０１頁（１９５３年）に記載；  ５００  ｍｇ，  ２．９４  ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化カリウム水溶液（３  ｍｌ）に溶解し、３０分間室温で攪拌した。混合物を減圧乾燥し、残留物（６７０  ｍｇ）を無色油状物として得た。得られた油状物の一部（１３９  ｍｇ，  ６．１１  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．８  ｍｌ）に溶解し、４−メトキシベンジルクロリド（１００  ｍｇ，  ６．４９  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分間攪拌した。混合液を０℃に冷却し、クロロギ酸アリル（８０  ｍｇ，  ６．６  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（５  ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲル５ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２）混合溶媒で溶出し、標記化合物１２５  ｍｇ（収率５２％）を無色油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：０．９８  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．８０−１．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０５−２．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．６０  （８Ｈ，  ｍ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５５−４．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７５−４．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．０５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２５  （１Ｈ，  ｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３４  （１Ｈ，  ｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ），  ５．９２  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．８８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ｎｅａｔ  ｃｍ−１：  １７４３，  １６１４，  １５１６，  １２５７
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ３９４  （Ｍ＋＋１）。
【０５０７】
（２）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝４−（アリルオキシカルボニルオキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）バレラート
（１）で得た４−メトキシベンジル＝４−（アリルオキシカルボニルオキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）バレラート（１２０  ｍｇ，  ３．０５  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）とアニソール（０．１  ｍｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１．２  ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、トルエンで希釈し、減圧下溶媒を留去した。残留物をジクロロメタン（０．６  ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２  ｍｌ）と塩化オキサリル（１００  ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、トルエンを加え減圧下溶媒を留去し、粗製の４−（アリルオキシカルボニルオキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）バレリル＝クロリドを得た。
【０５０８】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（３４６  ｍｇ，  ６．３８  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２  ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；３０  ｍｇ，  ６．９  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１時間攪拌した。得られたけん濁混合物を０℃に冷却し、攪拌している中へ、上で得た粗製の４−（アリルオキシカルボニルオキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）バレリル＝クロリドを全量加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル６  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（１：０〜９：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物１０１  ｍｇ（収率２０％）を淡黄色で非晶質の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ０．９８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ０．９９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．３５  （３Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．７５−１．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．００−２．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．６５  （８Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４５−３．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１５−４．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６０−４．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７０−４．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３５  （２Ｈ，ｓ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９４  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８０−６．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．９０  （１／２Ｈ，  ｓ），  ７．９０６  （１／２Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１／２Ｈ，  ｓ），  ７．９２  （１／２Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３２，  １７４４，  １６１６，  １５０４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ７９８  （Ｍ＋＋１）。
【０５０９】
（３）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−ヒドロキシバレラート（標記目的化合物）
（２）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝４−（アリルオキシカルボニルオキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）バレラート（９５  ｍｇ，  １．２  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（１  ｍｇ）をジクロロメタン（１．５  ｍｌ）に溶解した。混合物に水素化トリブチルスズ（５２  ｍｇ，  １．８  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）を５分かけてゆっくり室温で加えた。さらに室温で１０分攪拌した後、混合液にヘキサンを加えた。析出した油状の不溶物を、上澄液をゆっくり取除くことにより分離した。さらにヘキサンで不溶物を２度洗浄した。得られた油状物を、シリカゲル３ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（１：０〜７：３）混合溶媒で溶出し、さらにリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］で精製して、標記化合物７８  ｍｇ（収率９２％）を無色の非晶性の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．０３  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．３５  （３Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．５０−１．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５−２．７０  （８Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１２，  ４  Ｈｚ），  ３．３５−３．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．５５−３．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８０−３．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１０−４．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．３０−５．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ４  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １０  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８０−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９１−７．９６  （２Ｈ，  ｍ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４３０，  ２２３２，  １７４２，  １６１６，  １５０４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ７１４  （Ｍ＋＋１）。
【０５１０】
【実施例２４】
ソジウム＝ヒドロゲン＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−オキソブチル＝ホスファート（例示番号４−５０）
【０５１１】
【化１１６】
0003630326.tif 000135
【０５１２】
（１）４−メトキシベンジル＝４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）バレラート
実施例２３−（１）と同様に、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（Ｂｕｌｌ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｉｍ．  Ｆｒ．，  ４０１頁  （１９５３年）に記載；  ２００  ｍｇ，  １．１７  ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化カリウム水溶液（１．１７  ｍｌ）に溶解し、３０分間室温で攪拌した。混合物を減圧乾燥した。得られた油状物をジメチルホルムアミド（１  ｍｌ）に溶解し、４−メトキシベンジルクロリド（２００  ｍｇ，  １．２８  ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３０分間攪拌した。混合液を０℃に冷却し、テトラゾール（４２０  ｍｇ，  ６．０  ｍｍｏｌ）とビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）；３６８  ｍｇ，  １．５  ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。得られた混合液にアリルアルコール（０．１  ｍｌ）を加えた。さらに混合物を１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｃａ．  ５  Ｍ  ノナン溶液，  ０．４  ｍｌ，  ｃａ．  ２  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した後、酢酸エチルを加え有機層と水層に分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲル６ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（１：０〜９：１）混合溶媒で溶出し、さらにリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］で精製して、標記化合物２８６  ｍｇ（収率６１％）を無色油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：  ０．９８  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．８０−１．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．５５  （７Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３，  ６  Ｈｚ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４０−４．６０  （５Ｈ，  ｍ），  ５．００−５．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ），  ５．９２  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．８８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨ３Ｃｌ  ｃｍ−１：  １７３０，  １６１３，  １５１６，  １２５４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ４７０  （Ｍ＋＋１）。
【０５１３】
（２）ジアリル＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−オキソブチル＝ホスファート（１）で得た４−メトキシベンジル＝４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）バレラート（２７５  ｍｇ，  ５．７５  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）とアニソール（０．２  ｍｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（２．７  ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した後、トルエンで希釈し、減圧下溶媒を留去した。残留物をジクロロメタン（２  ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２  ｍｌ）と塩化オキサリル（２００  ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、トルエンを加え減圧下溶媒を留去し、粗製の４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）バレリル＝クロリドを得た。
【０５１４】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（６２４  ｍｇ，  １．１５  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；５２  ｍｇ，  １．２  ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１時間攪拌した。得られたけん濁混合物を０℃に冷却し、攪拌している中へ、上で得た粗製の４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシ］−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）バレリル＝クロリドを全量加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル１２  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（１：０〜９：１）混合溶媒で溶出し、さらにリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］で精製して、標記化合物２１０  ｍｇ（収率２１％）を無色で非晶質の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ０．９９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．００  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．３５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  １．７５−１．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０５−２．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．７５  （８Ｈ，  ｍ），  ２．９５−３．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４５−３．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１０−４．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３５−４．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５０−４．６５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．２５−５．４５  （４Ｈ，ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９５  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８０−６．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．９０−７．９２  （２Ｈ，  ｍ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨ３Ｃｌ  ｃｍ−１：  ２２３３，  １７４２，  １６１６，  １５０４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８７４  （Ｍ＋＋１）。
【０５１５】
（３）ソジウム＝ヒドロゲン＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−オキソブチル＝ホスファート（標記目的化合物）
（２）で得たジアリル＝４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−オキソブチル＝ホスファート（１７５  ｍｇ，  ２．００  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（２  ｍｇ）をジクロロメタン（２  ｍｌ）に溶解した。混合物に水素化トリブチルスズ（１４５  ｍｇ，  ５．０  ｘ  １０−４  ｍｏｌ）を１５分かけてゆっくり室温で加えた。さらに室温で１０分攪拌した後、混合液にヘキサンを加えた。析出した油状の不溶物を、上澄液をゆっくり取除くことにより分離した。さらにヘキサンで不溶物を２度洗浄した。得られた油状物をメタノール（２  ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５  ｍｌ）を加え、けん濁液を１５時間室温で攪拌した。均一になった混合溶液を減圧下濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、不溶物を除去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；１０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（１：１〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物８０．２  ｍｇ（収率４６％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：０．９５−１．２０  （９Ｈ，  ｍ），  １．５０−１．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０５−２．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３５−２．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０−３．４５  （９Ｈ，  ｍ），  ３．４５−３．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８０−４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１５−４．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９５−５．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ６．０５−６．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．２０−６．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５０−６，９０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．８５−７．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ８．００−８．１５  （１，  ｍ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４１１，  ２２３２，  １７４１，  １６１６，  １５０４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８１６  （Ｍ＋＋１）。
【０５１６】
【実施例２５】
ジソジウム＝［８−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−１−ナフチル］メチル＝ホスファート（例示番号５−４１の二ナトリウム塩）
【０５１７】
【化１１７】
0003630326.tif 000136
【０５１８】
（１）ジアリル＝［８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−１−ナフチル］メチル＝ホスファート
【０５１９】
【化１１８】
0003630326.tif 000137
【０５２０】
［８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−１−ナフチル］メタノール（Ａｕｓｔ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，  ４９巻，  ７９３頁（１９９６年）に記載；４．０４  ｇ，  １３．４  ｍｍｏｌ）、テトラゾール（２．３４  ｇ，  ３３．４  ｍｍｏｌ）、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）に記載；３．９３  ｇ，  １６．０  ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８０％ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド溶液；メルク製；１．８  ｇ，  １６  ｍｍｏｌ）を実施例１−（１０）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出して油状の残留物を得た。これを、シリカゲル１２０  ｇを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒（１：５〜１：２）で溶出し、標記化合物５．０２  ｇ（収率８１％）を、無色油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：  ０．０３  （６Ｈ，  ｓ），  ０．８７  （９Ｈ，  ｓ），  ４．３７−４．４５  （４Ｈ，  ｍ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝１８，  １  Ｈｚ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．７７−５．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７３２，  １４７１，  １４６４，  １２５９，  １０２７，  ９９９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ４６３  （Ｍ＋＋１）。
（２）ジアリル＝［８−（ヒドロキシメチル）−１−ナフチル］メチル＝ホスファート
【０５２１】
【化１１９】
0003630326.tif 000138
【０５２２】
（１）で得たジアリル＝［８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−ナフタレン−１−イル］メチル＝ホスファート（５．０１  ｇ，  １０．８  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０  ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウム＝フルオリド（１ｍｏｌ／ｌ  テトラヒドロフラン溶液；１３．５  ｍｌ，  １３．５  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え生成物を酢酸エチルで抽出した後、溶媒を減圧下留去して油状の残留物を得た。これを、シリカゲル７５  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１〜４：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物２．２２  ｇ（収率５９％）を、無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：４．４１−４．４６  （４Ｈ，  ｍ），  ５．１８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ５．８４  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ３６０３，  １７３２，  １２７０，  １０２８，  ９９０
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ３４９  （Ｍ＋＋１）。
（３）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝８−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−１−ナフトアート
【０５２３】
【化１２０】
0003630326.tif 000139
【０５２４】
（２）で得たジアリル＝（８−ヒドロキシメチル−１−ナフチル）メチル＝ホスファート（１．１４９１  ｇ，  ３．３０  ｍｍｏｌ）のアセトン（２０  ｍｌ）溶液にＪｏｎｅｓ試薬（無水クロム酸（５．３４  ｇ）と濃硫酸（４．６  ｍｌ）の混合物を水で全量が２０  ｍｌになるように希釈したもの；５  ｍｌ，  ｃ．ａ．  １３．２  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌後、０℃に冷却し２−プロパノール（０．５  ｍｌ）を加え反応を停止した。不溶物を濾別した後、溶媒を減圧下濃縮し油状の残留物を得た。これを真空ポンプでよく乾燥した後、シリカゲル３０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１０〜３：１０）混合溶媒で溶出して、粗製の８−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−１−ナフトエ酸を油状物として得た。これをジクロロメタン（１０  ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（１  ｇ，  ７．８８  ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５μｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌後、実施例１−（１２）と同様な方法で処理することにより、粗製の８−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−１−ナフトイル＝クロリドを得た。参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（５４２．７  ｍｇ，  １．０  ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；４３  ｍｇ，  １．０  ｍｍｏｌ）、及び、上で得た粗製の８−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−１−ナフトイル＝クロリドを、テトラヒドロフラン（５  ｍｌ）中、実施例１−（１２）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。これを、シリカゲル５０  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜５：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物４５９．２  ｍｇ（収率５２％）を薄黄色アモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４７  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．１８  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．２２−４．４２  （６Ｈ，  ｍ），  ４．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ），  ５．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４，  １０  Ｈｚ），  ５．４３−５．５６  （３Ｈ，  ｍ），  ５．７０−５．８２  （３Ｈ，  ｍ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．９０−６．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝８，  ３  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．３８−７．４４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８３−７．８９  （３Ｈ，  ｍ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６，  ３  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４３１，  ２２３０，  １７１８，  １６１５，  １５０３，  １２７４，  １１４３，  １０３９，  １０１１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８８７  （Ｍ＋＋１）。
（４）ジソジウム＝［８−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−１−ナフチル］メチル＝ホスファート（標記目的化合物）（３）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝８−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−１−ナフトアート（４５０．３  ｍｇ，  ０．５１  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１３）と同様な方法で、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（１７．９  ｍｇ，  ０．０２６  ｍｍｏｌ）及び水素化トリブチルスズ（４４３  ｍｇ，  １．５２  ｍｍｏｌ）と反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これをＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；３０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物１１７．７  ｍｇ（収率２７％）を無色の固体として得た。
【０５２５】
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．４８  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．１５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ８  Ｈｚ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ８  Ｈｚ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ４  Ｈｚ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ６．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１３，  ９，  ３  Ｈｚ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝８，  ３  Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．４９−７．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝９，  ６  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｓ）
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８５１  （Ｍ＋＋１）
比旋光度［α］Ｄ２５  ＋６３．０°（ｃ＝０．６１，  ＭｅＯＨ）。
【０５２６】
【実施例２６】
ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−４−メチルベンジル＝ホスファート（例示番号５Ｂ−９２の二ナトリウム塩）
【０５２７】
【化１２１】
0003630326.tif 000140
【０５２８】
（１）６−アミノ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン
【０５２９】
【化１２２】
0003630326.tif 000141
【０５３０】
市販の６−ニトロ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（９．９  ｇ，  ５５  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０  ｍｌ）−メタノール（６０  ｍｌ）混合溶媒に溶解し、５％パラジウム−炭素触媒（１．５  ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温にて２０時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルとメタノールで順に洗った。濾液と洗液を合わせて濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物６．２１  ｇを結晶性の固体として得た。洗液を濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から結晶化させて、更なる標記化合物０．９５  ｇ（合計収率８７％）を得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：５．２２５  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０６０  （１Ｈ，  ｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝２  Ｈｚ），  ７．０７１  （１Ｈ，  ｄｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝９，  ２  Ｈｚ），  ７．２８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：３４７３，  ３３７２，  ３２７８，  １７３５，  １６３１，  １５０４，  １３３０，  １０５９，  ９９２。
（２）６−ブロモ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン
（１）で得た６−アミノ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（３．０  ｇ，  ２０  ｍｍｏｌ）を４７％臭化水素酸水溶液（１５  ｍｌ）と水（１５  ｍｌ）の混合物に溶かし、０℃に冷却し攪拌している中へ、亜硝酸ナトリウム（１．４５  ｇ，  ２１ｍｍｏｌ）の水（７  ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。さらに臭化銅（Ｉ）（３．６  ｇ，  ２５  ｍｍｏｌ）を４７％臭化水素酸水溶液（１０  ｍｌ）に溶かした溶液を加えた後、混合物を８０℃で２０分間攪拌した。混合物を冷却後、析出した生成物を濾過にて集め、水で洗浄した。得られた淡褐色の固体を酢酸エチルに溶解し、不溶物を濾過により除き、濾液を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び食塩水で順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して標記化合物３．５７  ｇ（収率８４％）を結晶性の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：５．２８９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  ２  Ｈｚ），  ８．０６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  １７７８，  １４５８，  １３５９，  １１９１，  １０４６，  ９９８，  ７６８
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：２１４，  ２１２  （Ｍ＋），  １８５，  １８３，  １５７，  １５５。
（３）６−メチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０  ｍｇ，  ０．０３３  ｍｍｏｌ）とトリ−ｏ−トリルホスフィン（４０  ｍｇ，  ０．１３  ｍｍｏｌ）とテトラメチルスズ（６００  ｍｇ，  ３．３５  ｍｍｏｌ）をヘキサメチルホスホロアミド（０．６  ｍｌ）に溶かし、（２）で得た６−ブロモ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（１４４  ｍｇ，  ０．６７６  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に２時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、食塩水で２回、順に洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（５  ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）混合溶媒で溶出した。目的物を含む画分を濃縮し、得られた固体をヘキサンより再結晶して、標記化合物８８．３  ｍｇ（収率８８％）を結晶性の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．４７２  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２８４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．４９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．７２１  （１Ｈ，  ｓ）。
（４）２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−メチル安息香酸
（３）で得た６−メチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（２．２２  ｇ，  １４．９８  ｍｍｏｌ）を、実施例４−（５）と同様な方法で、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液；１４  ｍｌ，  １４  ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジル＝クロリド（２．５８  ｇ，  １６．５  ｍｍｏｌ）、テトラゾール（２．１０  ｇ，  ３０  ｍｍｏｌ）、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（５．５２  ｇ，  ２２．５  ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドと順に反応させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン，１：２〜２：１）で精製して、４−メトキシベンジル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−メチルベンゾアートを得た。続いて実施例４−（６）と同様な方法でトリフルオロ酢酸で処理して、ヘキサンによる洗浄後、標記化合物２．３７  ｇ（収率４８％）を無色の油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．３９６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６９  （４Ｈ，  ｄｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝７，  ６  Ｈｚ），  ５．２４６  （２Ｈ，  ｄｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１０，  １．５  Ｈｚ），  ５．３６４  （２Ｈ，  ｄｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１７，  １．５  Ｈｚ），  ５．５９０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ５．９３８  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ７  Ｈｚ），  ７．３９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８０３  （１Ｈ，  ｂｒｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １６９５，  １２６７，  １１６７，  １０３０
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：３２７  （Ｍ＋＋１）。
（５）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−メチルベンゾアート
４−メトキシベンジル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−メチルベンゾアート（６９０  ｍｇ，  １．５４  ｍｍｏｌ）を実施例４−（６）と同様な方法でトリフルオロ酢酸と処理し、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−メチル安息香酸を得た。これを実施例４−（６）と同様な方法により塩化オキサリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと処理することにより、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−メチルベンゾイル＝クロリドを得た。参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（６７０  ｍｇ，  １．２３  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１２）と同様な方法により水素化ナトリウムで処理し、次いで上で得た粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−メチルベンゾイル＝クロリド（全量）と反応させ処理することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、標記化合物４４８  ｍｇ（収率４３％）を淡黄色のアメ状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４５２  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．３８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０９２  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４８１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０１６  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１３２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．２２１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．４７−４．６  （４Ｈ，  ｍ），  ４．９８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２０８  （２Ｈ，  ｄｑ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１１，  １  Ｈｚ），  ５．２６−５．４６  （５Ｈ，  ｍ），  ５．５４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９１２  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１６，  １１，  ５  Ｈｚ），  ５．９１７  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１６，  １１，  ５  Ｈｚ），  ６．５５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８６−６．９７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １．５  Ｈｚ），  ７．３４−７．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５１３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．５６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５７１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ７．９２５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９３２  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３３，  １７６４，  １７２１，  １６１６，  １５０４，  １２７６
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８５１  （Ｍ＋＋１）。
（６）ジソジウム＝２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−４−メチルベンジル＝ホスファート（標記目的化合物）
（５）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−５−メチルベンゾアート（４２０  ｍｇ，  ０．４９４  ｍｍｏｌ）を、実施例１８−（２）と同様な方法で、ジクロロメタン中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリフェニルホスフィン、及びピロリジンで処理した。反応混合物を同様に後処理し、抽出して得られた残留物を同様にＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク）を用いた逆層カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（１：０〜７：３）混合溶媒で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、得られた残留物を、同様に陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−８Ｘ，ナトリウム型）に付し、水で溶出した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、凍結乾燥することにより、標記目的化合物２９８  ｍｇ（収率７４％）を非晶質で無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：１．４０４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．３２７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１５０  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４４６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５６５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．１２０  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ５．０１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．１００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ５  Ｈｚ），  ５．３０２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ５  Ｈｚ），  ５，４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１４，  ２  Ｈｚ），  ５．６２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．８５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ７．０２４  （２Ｈ，  ｔ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝ｃａ．９  Ｈｚ），  ７．０９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ７．３５−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７８５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ８．０２８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３３０  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４２２，  ２２３１，  １７２１，  １６１５，  １５０３，  １２７６，  １１４１，  １０５３，  ９７５
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８１５  （Ｍ＋＋１）
高分解能マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：Ｃ３６Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ８ＰＳＮａ２  （Ｍ＋＋１）として計算値：８１５．１５０４，実測値：８１５．１５０６。
【０５３１】
【実施例２７】
ジソジウム＝２−クロロ−６−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝ホスファート（例示番号５−４５の二ナトリウム塩
【０５３２】
【化１２３】
0003630326.tif 000142
【０５３３】
（１）２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−６−クロロベンジルアルコール
３−クロロ−１，２−ベンゼンジメタノール（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ５０５０頁（１９５２年）に記載；３．０２  ｇ，  １７．５  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、イミダゾール（１．１９  ｇ，  １７．５  ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．６４  ｇ，  １７．５  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、水を加え生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下で留去し得られた残留物を、シリカゲル１００  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５）混合溶媒で溶出し、標記化合物３．６９  ｇ（収率７３％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：０．１３  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９２  （９Ｈ，  ｓ），  ２．９３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．８３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．１９−７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  ２  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２９５９，  ２９３１，  １７３２，  １２５７，  １０４９，  ８３９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ２８７  （Ｍ＋＋１）。
（２）ジアリル＝２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−６−クロロベンジル＝ホスファート
（１）で得た２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−６−クロロベンジルアルコール（３．６６  ｇ，  １２．８  ｍｍｏｌ）、テトラゾール（２．２３  ｇ，  ３１．９  ｍｍｏｌ）、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）に記載；３．９１  ｇ，  １６．０  ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（約８０％  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド溶液；メルク製；１．８  ｇ，  約１６  ｍｍｏｌ）を実施例１−（１０）と同様の方法で反応させ処理することにより、抽出して油状の残留物を得た。これを、シリカゲル２００  ｇを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒（１：５〜２：３）で溶出し、標記化合物４．５２  ｇ（収率７９％）を、無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：０．１１  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９４  （９Ｈ，  ｓ），  ４．５１−４．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．８８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．９１  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ５  Ｈｚ），  ７．２８−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２９５６，  ２９３１，  １２５９，  １０１８，  ９８９，  ８３９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ４４７  （Ｍ＋＋１）。
（３）ジアリル＝２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンジル＝ホスファート
（２）で得たジアリル＝２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］６−クロロベンジル＝ホスファート（４．４１  ｇ，  ９．８７  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０  ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウム＝フルオリド（１Ｎテトラヒドロフラン溶液；１０  ｍｌ，  １０  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、溶媒を減圧下留去して油状の残留物を得た。これを、シリカゲル５０  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜３：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物２．７１  ｇ（収率８３％）を、無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：３．４９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ４．４７−４．５１  （４Ｈ，  ｍ），  ４．７８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３３  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１８  Ｈｚ），  ５．４０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ５．８９  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １０，  ６  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．３７−７．４０  （２Ｈ，  ｍ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ３６０８，  １７３２，  １２６８，  １０２８，  ９８７
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ３３３  （Ｍ＋＋１）。
（４）２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−クロロ安息香酸
（３）で得たジアリル＝２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンジル＝ホスファート（２．６２  ｇ，  ７．８８  ｍｍｏｌ）のアセトン（２５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、Ｊｏｎｅｓ試薬（無水クロム酸（５．３４  ｇ）と濃硫酸（４．６  ｍｌ）の混合物を水で全量が２０  ｍｌになるように希釈したもの；１２  ｍｌ，  約３２  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、２−プロパノール（１  ｍｌ）を加え反応を停止した。不溶物を濾別した後、溶媒を減圧下濃縮し油状の残留物を得た。これを真空ポンプでよく乾燥した後、シリカゲル４０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１０〜１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物２．０６５  ｇ（収率７６％）を淡褐色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：４．５０−４．６２  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｄｑ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．６４  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ５．９１  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２９５１，  １７２７，  １２６７，  １０２５
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ３４７  （Ｍ＋＋１）。
（５）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−クロロベンゾアート
【０５３４】
【化１２４】
0003630326.tif 000143
【０５３５】
（４）で得た２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−クロロ安息香酸（９３６．１  ｍｇ，  ２．７  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却しＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５μｌ）及び塩化オキサリル（１．７１  ｇ，  １３．５  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、実施例１−（１２）と同様の方法で処理することにより、粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−クロロベンゾイル＝クロリドを得た。
【０５３６】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（９７６．７  ｍｇ，  １．８０  ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；７８．５  ｍｇ，  １．８  ｍｍｏｌ）、及び、上で得た粗製の２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−クロロベンゾイル＝クロリドを、テトラヒドロフラン（１０  ｍｌ）中、実施例１−（１２）と同様の方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。これを、シリカゲル１００  ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜５：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物１１３６  ｍｇ（収率７２％）を淡黄色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４４  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．００  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．４５−４．５８  （４Ｈ，  ｍ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  ６  Ｈｚ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  ６  Ｈｚ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．８５−５．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ６．８７−７．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．５０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．００  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３３，  １７３２，  １５０４，  １２７６，  １１４０，  １０１９，  ９９１マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８７１  （Ｍ＋＋１）。
（６）ジソジウム＝６−クロロ−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］ベンジル＝ホスファート（標記目的化合物）
（５）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−クロロベンゾアート（５９８．８  ｍｇ，  ０．６９  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１３）と同様の方法を用いて、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（２４．１  ｍｇ，  ０．０３４  ｍｍｏｌ）及び水素化トリブチルスズ（４２９．９  ｍｇ，  １．５１  ｍｍｏｌ）と反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これをＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；３０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物１７４．８  ｍｇ（収率３０％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．４２  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．００−４．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１，  ４  Ｈｚ），  ５．４２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１，  ４  Ｈｚ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ７．００−７．１６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．４９−７．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２−７．７１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７３２，  １６１５，  １５０３，  １２７５，  １２５７，  １１４２，  １１０５，  １０４８，  ９７４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８３５  （Ｍ＋＋１）
比旋光度［α］Ｄ２５  ＋７．７°（ｃ＝１．２０，  ＭｅＯＨ）。
【０５３７】
【実施例２８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［（２−アミノアセトキシ）メチル］ベンゾアート（例示番号５−２）
【０５３８】
【化１２５】
0003630326.tif 000144
【０５３９】
（１）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［２−（アリルオキシカルボニルアミノ）アセトキシ］メチル］ベンゾアート
【０５４０】
【化１２６】
0003630326.tif 000145
【０５４１】
Ｎ−（アリルオキシカルボニル）グリシン（Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ４８巻，  ７１６頁（２０００）に記載；  ６００  ｍｇ，  ３．７７  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３  ｍｌ）と塩化オキサリル（０．６  ｇ，  ４．７  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、トルエンを加え減圧下溶媒を留去し、粗製の２−（アリルオキシカルボニルアミノ）アセチル＝クロリドを得た。
【０５４２】
実施例１７−（４）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（８００  ｍｇ，  １．１８  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（３６６．５  ｍｇ，  ３  ｍｍｏｌ）及び上で得た粗製の２−（アリルオキシカルボニルアミノ）アセチル＝クロリドを加えた。混合物を同温で１時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で順に洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を、シリカゲル４０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２）混合溶媒で溶出し、標記化合物７７７．０  ｍｇ（収率８０％）を淡黄色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４７  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０６  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０３−４．１０  （３Ｈ，  ｍ），  ４．１３−４．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１８，  １  Ｈｚ），  ５．４６−５．５６  （３Ｈ，  ｍ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ４  Ｈｚ），  ５．８７−５．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８８−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．３９−７．４６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５４−７．６２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７２４，  １５０４，  １２７４，  １２５８，  １１４０，  １０５１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：８１８  （Ｍ＋＋１）。
（２）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［（２−アミノアセトキシ）メチル］ベンゾアート（標記目的化合物）
（１）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［２−（アリルオキシカルボニルアミノ）アセトキシ］メチル］ベンゾアート（３６６．９  ｍｇ，  ０．４４９  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０  ｍｌ）溶液に、室温下ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（１５．７  ｍｇ，  ０．０２２  ｍｍｏｌ）を加え、水素化トリブチルスズ（１５６．８  ｍｇ，  ０．５４  ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３０分間撹拌した後、濃縮し、得られた油状の残留物をシリカゲル１０  ｇを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−メタノール混合溶媒（４：１）で溶出し、標記目的化合物２８２．５  ｍｇ（収率８６％）を、無色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１０−４．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．４７−５．５７  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８９−６．９６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ７．３９−７．４６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５３−７．５９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，ｓ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７２６，  １５０３，  １２７４，  １２５７，  １１４０，  １０５１，  ９７３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：７３４  （Ｍ＋＋１）
比旋光度［α］Ｄ２５  −５．２°（ｃ＝１．１１，  ＣＨＣｌ３）。
【０５４３】
上で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［（２−アミノアセトキシ）メチル］ベンゾアート（２１９．０  ｍｇ，  ０．２９９  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍｌ）溶液に、塩化水素（４Ｎ酢酸エチル溶液；６７  μｌ，  ０．２７  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して標記目的化合物の塩酸塩２３０  ｍｇ（収率：定量的）を淡黄色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１２，  ５  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．９３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０５  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１０−４．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８６−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．３７−７．４３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５２−７．５８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７２４，  １５０３，  １２７４，  １２５７，  １１４０，  １０５１，  ９７３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：７３４  ［Ｍ＋（遊離塩基）＋１］
比旋光度［α］Ｄ２５  −１６．１°（ｃ＝１．１３，  ＣＨＣｌ３）。
【０５４４】
【実施例２９】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトキシ］メチル］ベンゾアート（例示番号５Ａ−２）
【０５４５】
【化１２７】
0003630326.tif 000146
【０５４６】
実施例１７−（４）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（６４０．７  ｍｇ，  ０．９５  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２５４．５  ｍｇ，  ２．１  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１１７．２  ｍｇ，  １．１４  ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム＝クロリド（２５６．１  ｍｇ，  １．５２  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で順に洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲル４０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（１００：３）混合溶媒で溶出し、標記化合物と１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの混合物を得た。これをリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］を用いて分離し、標記目的化合物３６８．１  ｍｇ（収率５１％）を無色のアモルファスの固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．７９  （６Ｈ，  ｓ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１２−４．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．５１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８９−６．９６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．３８−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝９，  ７  Ｈｚ），  ７．５２−７．６１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７２６，  １５０３，  １２７５，  １２５７，  １１４０，  １０５２，  ９７３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：７６２  （Ｍ＋＋１）。
【０５４７】
上で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトキシ］メチル］ベンゾアート（２１５．０  ｍｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍｌ）溶液に、塩化水素（４Ｎ酢酸エチル溶液；６６  μｌ，  ０．２７  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を真空にて乾固して、標記目的化合物２３０  ｍｇ（収率：定量的）を淡黄色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．６０  （６Ｈ，  ｓ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４８−３．５７  （４Ｈ，  ｍ），  ４．０３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１３−４．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．４５−５．５３  （３Ｈ，  ｍ），  ５．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８９−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．３９−７．４７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５２−７．６３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７２６，  １５０３，  １２７５，  １２５７，  １１４０，  １０５１，  ９７３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：７６２  ［Ｍ＋（遊離塩基）＋１］
比旋光度［α］Ｄ２５  −１．１°（ｃ＝１．０７，  ＣＨＣｌ３）。
【０５４８】
【実施例３０】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトキシ］メチル］ベンゾアート（例示番号５Ａ−９）
【０５４９】
【化１２８】
0003630326.tif 000147
【０５５０】
実施例１７−（４）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（１．１０４  ｇ，  １．６３  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２９９．１  ｍｇ，  ２．４５  ｍｍｏｌ）、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，４３巻，１４９３頁（２０００年）に記載；３８７．３  ｍｇ，  ２．４５  ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（６２５．５  ｍｇ，  ３．２６  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、有機層を水と飽和食塩水で順に洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲル４０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（４：１）混合溶媒で溶出し、標記目的化合物と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの混合物を得た。この混合物をリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］を用いて分離し、標記目的化合物８６５．２  ｍｇ  （収率６５％）を無色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４−２．５  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．６−２．７  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１２，  ５  Ｈｚ），  ３．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１２−４．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ４  ９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．４５−５．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １０  Ｈｚ），  ６．８８−７．００  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１，  １  Ｈｚ），  ７．２７−７．４６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５３−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７２６，  １５０３，  １２７５，  １２５７，  １０５１，  １１４０，  ９７３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８１７  （Ｍ＋＋１）
比旋光度［α］Ｄ２５  ＋０．４°（ｃ＝０．９９，  ＣＨＣｌ３）。
【０５５１】
上で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトキシ］メチル］ベンゾアート（２８０  ｍｇ，  ０．３４３  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化水素（４Ｎ酢酸エチル溶液；９５  μｌ，  ０．３８  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を真空にて乾固して、標記化合物の１塩酸塩２９８  ｍｇ（収率：定量的）を淡黄色アモルファス状の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．４３  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ２．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８−３．４  （８Ｈ，  ｂｒ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０６  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０４−４．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ５．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．５８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ７．０１−７．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １０  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．５０−７．６１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｑｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７２６，  １５０３，  １２７４，  １２５７，  １１４０，  １０５０，  ９７３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８１７  ［Ｍ＋（遊離塩基）＋１］
比旋光度［α］Ｄ２５  −１．９°（ｃ＝０．９７，  ＣＨＣｌ３）。
【０５５２】
更に、上で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトキシ］メチル］ベンゾアート（３３８．５  ｍｇ，  ０．４１  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化水素（４Ｎ酢酸エチル溶液；２０７  μｌ，  ０．８３  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を真空にて乾固して、標記化合物の２塩酸塩３５４  ｍｇ（収率：定量的）を淡黄色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ：１．３５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．７６  （３Ｈ，ｓ），  ２．８２−２．９２  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．９９  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．０６−３．１６  （４Ｈ，  ｂｒ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ３．４６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．４７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．６５−３．７５  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．９６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．０７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３  Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．８８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ５  Ｈｚ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ７．１６−７．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．３１−７．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４９−７．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝９，  ６  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．６７−７．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８４−７．８９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｓ）
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８１７  ［Ｍ＋（遊離塩基）＋１］
比旋光度［α］Ｄ２５  −３．１°（ｃ＝１．８７，  ＣＨＣｌ３）。
【０５５３】
【実施例３１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピオニル］オキシメチル］ベンゾアート（例示番号５Ａ−１９）
【０５５４】
【化１２９】
0003630326.tif 000148
【０５５５】
実施例１７−（４）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（９９３．３  ｍｇ，  １．４７  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（３５８．７  ｍｇ，  ２．９４  ｍｍｏｌ）、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピオン酸（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，４３巻，１４９３頁（２０００年）に記載；４５４．８  ｍｇ，  ２．６４  ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（６１９．０  ｍｇ，  ３．２３  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、有機層を水と飽和食塩水で順に洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を、シリカゲル５０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（４：１）混合溶媒で溶出し、標記目的化合物と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの混合物を得た。この混合物を、更にシリカゲル５０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（４：１）混合溶媒で溶出し、標記目的化合物５７６．１  ｍｇ  （収率４７％）を淡黄色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．３−２．５  （４Ｈ，  ｂｒ），  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４−２．６  （４Ｈ，  ｂｒ），  ２．６１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．７５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０４−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．４３−５．５６  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８８−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．４６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５２−７．６１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７２９，  １６１５，  １５０３，  １２７５，  １２５７，  １１４０，
１０５１，  ９７３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：８３１  （Ｍ＋＋１）
比旋光度［α］Ｄ２５  −１．４°（ｃ＝０．９１，  ＣＨＣｌ３）。
【０５５６】
上で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピオニル］オキシメチル］ベンゾアート（２８８．９  ｍｇ，  ０．３５  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化水素（４Ｎ酢酸エチル溶液；８７  μｌ，  ０．３５  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を真空にて乾固して、標記化合物の１塩酸塩２８９．５  ｍｇ（収率９５％）を淡黄色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４７  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．６８  （６Ｈ，  ｂｒ），  ２．９０  （９Ｈ，  ｂｒ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５  ，２  Ｈｚ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．４４−５．５７  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８９−６．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．３９−７．４７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５５−７．６２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７２９，  １６１４，  １５０３，  １２７３，  １２５７，  １１３９，  １０５０，  ９７３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：８３１  ［Ｍ＋（遊離塩基）＋１］
比旋光度［α］Ｄ２５  −４．２°（ｃ＝１．０８，  ＣＨＣｌ３）。
【０５５７】
更に、上で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピオニル］オキシメチル］ベンゾアート（２６０  ｍｇ，  ０．３１  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化水素（４Ｎ酢酸エチル溶液；１５６  μｌ，  ０．６３  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を真空にて乾固して、標記化合物の２塩酸塩２７７  ｍｇ（収率９８％）を淡黄色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ：１．３５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ２．７６  （４Ｈ，  ｂｒ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．３８  （１２Ｈ，  ｂｒ），  ３．４３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．４７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．８０  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ５  Ｈｚ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ７．１６−７．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．３３−７．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．６７−７．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８３−７．８９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７２９，  １６１５，  １５０３，  １２７３，  １２５７，  １１３９，  １０５０，  ９７２
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：８３１  ［Ｍ（遊離塩基）＋＋１］
比旋光度［α］Ｄ２５  −５．３°（ｃ＝１．０７，  ＣＨＣｌ３）。
【０５５８】
【実施例３２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチリル］オキシメチル］ベンゾアート（例示番号５Ａ−２９）
【０５５９】
【化１３０】
0003630326.tif 000149
【０５６０】
実施例１７−（４）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（１．０７  ｇ，  １．５８  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（３８６．１  ｍｇ，  ３．１６  ｍｍｏｌ）、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブタン酸（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，４３巻，１４９３頁（２０００年）に記載；５２９．５  ｍｇ，  ２．８４  ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（６６６．８  ｍｇ，  ３．４８  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、有機層を水と飽和食塩水で順に洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を、シリカゲル５０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（４：１）混合溶媒で溶出し、標記目的化合物と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの混合物を得た。この混合物をリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］を用いて分離し、標記目的化合物９０１．１  ｍｇ  （収率６７％）を無色アモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  １．８５  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．２７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３−２．６  （８Ｈ，  ｂｒ），  ２．３７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．４５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１０−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．３０−５．５６  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８８−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．３７−７．４６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５２−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７２９，  １５０３，  １３５７，  １２５７，  １１３９，  １０５１，  ９７３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：８４５  （Ｍ＋＋１）
比旋光度［α］Ｄ２５  −１．８°（ｃ＝１．０６，  ＣＨＣｌ３）。
【０５６１】
上で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチリル］オキシメチル］ベンゾアート（２９０．５  ｍｇ，  ０．３４  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化水素（４Ｎ酢酸エチル溶液；８６  μｌ，  ０．３５  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を真空にて乾固して、標記化合物の１塩酸塩３０５．１  ｍｇ（収率：定量的）を淡黄色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  １．９０  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．６−２．８  （１３Ｈ，  ｂｒ  ｄ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１０−４．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．４６−５．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８９−６．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．４０−７．４７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５４−７．６２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７２９，  １５０３，  １２７４，  １２５６，  １１３９，  １０５１，  ９７３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：８４５  ［Ｍ（遊離塩基）＋＋１］
比旋光度［α］Ｄ２５  −４．５°（ｃ＝０．８９，  ＣＨＣｌ３）。
【０５６２】
【実施例３３】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（例示番号５Ａ−７５）
【０５６３】
【化１３１】
0003630326.tif 000150
【０５６４】
（１）４−メトキシベンジル＝２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］−５−シアノベンゾアート
【０５６５】
【化１３２】
0003630326.tif 000151
【０５６６】
実施例５−（２）で得た１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−６−カルボニトリル（３．０１  ｇ，  １８．９  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）混合溶媒（２００  ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１．００４Ｎ；１７．４  ｍｌ，  １７．４  ｍｍｏｌ）を１０分間かけて室温で加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を真空ポンプでよく乾燥した。得られた固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０  ｍｌ）に溶解し、４−メトキシベンジル＝クロリド（２．９６  ｇ，  １８．９  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０−８０℃で１時間加熱した。混合物を０℃に冷却した後、ジクロロメタン（４０  ｍｌ）を加え、更に４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（５．７８  ｇ，  ４７．３  ｍｍｏｌ）とクロロギ酸アリル（４．５６  ｇ，  ３７．９  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同温で３０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル１００ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物３．１１  ｇ（収率４３％）を無色油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．６６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９６  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  （ＣＨＣｌ３）  ｃｍ−１：  ２２３６，  １７２５，  １２９６，  １２５６
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ３８１  （Ｍ＋）。
（２）２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］−５−シアノ安息香酸（１）で得た４−メトキシベンジル＝２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］−５−シアノベンゾアート（３  ｇ，  ７．９  ｍｍｏｌ）とアニソール（３．５  ｇ）の混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１０  ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した後、トルエンで希釈し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲル３５ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−酢酸エチル（１：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．９５  ｇ（収率９５％）を、融点８１−８３℃を有する無色固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．７０  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝６，  １  Ｈｚ），  ５．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．４１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９７  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３６，  １７５４，  １７００，  １２７８，  １２５１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ２６２  （Ｍ＋＋１）。
（３）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］−５−シアノベンゾアート
（２）で得た２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］−５−シアノ安息香酸（１．６  ｇ，  ６．１２  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０  ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５  ｍｌ）と塩化オキサリル（２  ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、トルエンを加え減圧下溶媒を留去し、粗製の２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］−５−シアノベンゾイル＝クロリドを得た。
【０５６７】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（２．５６  ｇ，  ４．７  ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；２４６．７  ｍｇ，  ５．６５  ｍｍｏｌ）、及び上で得た粗製の２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］−５−シアノベンゾイル＝クロリドを用いて、以下、実施例１３−（２）と同様に行なった。得られた粗生成物を、シリカゲル５０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜４：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物と原料４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリルの混合物２．６７  ｇを得た。目的化合物の割合は約８割だった。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  目的化合物のシグナルのみ選択）δｐｐｍ：  １．４５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．００  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１０−４．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．３１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．２９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．４９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９５  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．９０−６．９６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  ２  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８，１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ）
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ７８６  （Ｍ＋＋１）。
（４）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（標記目的化合物）
（３）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［（アリルオキシカルボニル）オキシメチル］−５−シアノベンゾアートと４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリルの混合物（５８３．２  ｍｇ；成分比約８：２）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（１３  ｍｇ）、及び水素化トリブチルスズ（１８４  ｍｇ，  ０．６３  ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１−（４）と以下同様に行なった。得られた粗生成物を、シリカゲル５０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜４：０）混合溶媒で溶出し、標記目的化合物２９３．６  ｍｇ（収率５６％）を無色の非晶質の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  １．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１２，  ５  Ｈｚ），  ３．０９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１４−４．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ５  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６，９０−６．９７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝９，  ６  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８６−７．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３２，  １７３０，  １５０４，  １２７６，  １１４２，  １０４９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ７０２（Ｍ＋＋１）。
比旋光度［α］Ｄ２５  −２１．９°（ｃ＝０．９８，  ＣＨＣｌ３）。
【０５６８】
【実施例３４】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトキシ］エチル＝カルボナート（例示番号４Ａ−１３）
【０５６９】
【化１３３】
0003630326.tif 000152
【０５７０】
（１）２−クロロエチル＝（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝カルボナート
【０５７１】
【化１３４】
0003630326.tif 000153
【０５７２】
水素化カリウム（３０％鉱油ディスパーション；７３９  ｍｇ，  ５．５３  ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（８  ｍｌ）の混合物を０℃に冷却し、攪拌している中へ、参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（１．００  ｇ，  １．８４  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、攪拌している中へ、２−クロロエチル＝クロロホルマート（３１５  ｍｇ，  ２．２１  ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（１．５  ｍｌ）の混合物を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄した。減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．０６  ｇ（収率８８％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．３５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ３．８８  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ４，  ２  Ｈｚ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ４，  ２  Ｈｚ），  ４．３３−４．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．７６−６．９６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１，  ２  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．４４−７．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｓ）
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：６４９  （Ｍ＋＋１）。
高分解能マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ；ヨウ化ナトリウム水溶液添加）：Ｃ３０Ｈ２８Ｏ５Ｎ４ＣｌＦ３ＳＮａ  （Ｍ＋＋Ｎａ）として計算値：６７１．１３１８，  実測値：６７１．１３２９
（２）セシウム＝２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセタート
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，４３巻，１４９３頁（２０００年）に記載；２．５  ｇ，  １６  ｍｍｏｌ）の水（３０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、攪拌している中へ、炭酸セシウム（２．６  ｇ，  ７．９  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、標記化合物４．４９  ｇ（収率９８％）を、淡黄色の固体として得た。
（３）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトキシ］エチル＝カルボナート（標記目的化合物）
（２）で得たセシウム＝２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセタート（９３９  ｍｇ，  ６．０  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、攪拌している中へ、（１）で得た２−クロロエチル＝（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝カルボナート（７００  ｍｇ，  １．１  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍｌ）溶液、及び１８−クラウン−６（９１０  ｍｇ，  ３．２  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間、４０℃に昇温して３時間撹拌した。（１）と同様な方法で反応混合物を処理することにより得た油状の残留物を、リサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム；５サイクル］で精製して、標記目的化合物５６８  ｍｇ（収率６８％）を淡黄色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．３４  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４８  （４Ｈ，  ｂｓ），  ２．６１  （４Ｈ，  ｂｓ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ３．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．８５  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．２７−４．４４  （５Ｈ，  ｍ），  ４．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ６．８６−７．００  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  ２  Ｈｚ），  ７．３９−７．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｓ）
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：７７１  （Ｍ＋＋１）
高分解能マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：Ｃ３７Ｈ４２Ｏ７Ｎ６Ｆ３Ｓ  （Ｍ＋＋１）として計算値：７７１．２７８８，実測値：７７１．２７５１。
【０５７３】
上で得た化合物（５６５  ｍｇ，  ０．７３  ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２  ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、攪拌している中へ、塩化水素（４Ｎ酢酸エチル溶液；  １８３  μｌ，  ０．７３  ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧下留去して得た油状の残留物を０℃にて水（１８  ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥して、標記目的化合物の塩酸塩５９０  ｍｇ（収率９２％）を淡黄色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ：１．２４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．２５−３．２０  （１１Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２８−３．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．４４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝３  Ｈｚ），  ４．３５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝３  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ７．１６−７．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１３，  ６，  ２  Ｈｚ），  ７．４５−７．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  ２  Ｈｚ），  ７．８４−７．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ９．７１  （１Ｈ，  ｂｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７５１，  １６１５，  １５０４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：７７１  （Ｍ＋＋１）。
【０５７４】
【実施例３５】
ジソジウム＝［４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−３−フリル］メチル＝ホスファート（例示番号５Ｃ−１８の二ナトリウム塩）
【０５７５】
【化１３５】
0003630326.tif 000154
【０５７６】
（１）［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−３−フリル］メタノール
【０５７７】
【化１３６】
0003630326.tif 000155
【０５７８】
３，４−フランジメタノール（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ６５巻，  ６１５３頁（２０００年）に記載；３．４  ｇ，２６．５  ｍｍｏｌ）を、実施例２１−（２）と同様な方法で、テトラヒドロフラン（５０  ｍｌ）中、イミダゾール（１．８０  ｇ，  ２６．４  ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．００  ｇ，  ２６．５  ｍｍｏｌ）と反応させ処理することにより、標記化合物と３，４−フランジメタノールと３，４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］フランの混合物を得た。それを、シリカゲル５０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１７〜４：１６）混合溶媒で溶出して、標記化合物３．２０  ｇ（収率５０％）を無色の油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．１２５  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９１６  （９Ｈ，  ｓ），  ３．１７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ４．５２２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ４．６４０  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３１７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３７１  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：３４４９，  ２９５６，  ２９３１，  ２８５９，  １４７１，  １２５８，  １０４０マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：２４３  （Ｍ＋＋１）。
（２）ジアリル＝［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−３−フリル］メチル＝ホスファート
【０５７９】
【化１３７】
0003630326.tif 000156
【０５８０】
（１）で得た［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）］−３−フリル］メタノール（１７４  ｍｇ，  ０．７２  ｍｍｏｌ）を、実施例１−（１０）と同様な方法で、ジクロロメタン（３  ｍｌ）中、テトラゾール（６１  ｍｇ，  ０．８７  ｍｍｏｌ）、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（２６５  ｍｇ，  １．０８  ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８０％ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド溶液；メルク製；１３５  ｍｇ，  １．２  ｍｍｏｌ）と反応させた。抽出して得られた油状の残留物を、シリカゲル５  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）混合溶媒で溶出して、標記化合物２７３  ｍｇ（収率９３％）を無色の油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．０８３  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９０８  （９Ｈ，  ｓ），  ４．５５−４．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６２７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．００３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８，  ２  Ｈｚ），  ５．３２８  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  １．２  Ｈｚ），  ５．３４０  （１Ｈ，  ｄｄｄｄ，  Ｊ＝１７，  １．５，  １．５，  １．２  Ｈｚ），  ５．９１２  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ５  Ｈｚ），  ７．３２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４４７  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：２９５６，  ２９３１，  １２５８，  １０１０
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：４０３  （Ｍ＋＋１）。
（３）ジアリル＝［４−（ヒドロキシメチル）−３−フリル］メチル＝ホスファート
【０５８１】
【化１３８】
0003630326.tif 000157
【０５８２】
（２）で得たジアリル＝［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル］−３−フリル］メチル＝ホスファートをテトラヒドロフラン（３  ｍｌ）に溶かし、氷冷下攪拌している中へ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｎテトラヒドロフラン溶液；１．３４  ｍｌ，  １．３４  ｍｍｏｌ）と酢酸（４８  ｍｇ，  ０．８０  ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。混合物を室温にて２時間攪拌した後、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を、シリカゲル５  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２〜１：０）混合溶媒で溶出して、標記化合物１４８  ｍｇ（収率７６％）を無色の油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．１６８  （１Ｈ，  ｔ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝ｃａ．  ６  Ｈｚ），  ４．５２３  （４Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝７，  １．２  Ｈｚ），  ４．５８０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ５．０５０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ），  ５．２５５  （２Ｈ，  ｄｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１０，  ｃａ．  １．２  Ｈｚ），  ５．３５０  （２Ｈ，  ｄｔ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１７，  ｃａ．  １．２  Ｈｚ），  ５．９１７  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝  １７，  １０，  ６  Ｈｚ），  ７．４１４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４８３  （１Ｈ，  ｓ）ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：３４０１，  １６０２，  １５５４，  １４６２，  １４２４，  １２６７，  １０２２マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：２８９  （Ｍ＋＋１）。
（４）ジアリル＝（４−ホルミル−３−フリル）メチル＝ホスファート
【０５８３】
【化１３９】
0003630326.tif 000158
【０５８４】
（３）で得たジアリル＝［４−（ヒドロキシメチル）−３−フリル］メチル＝ホスファート（１１３  ｍｇ，  ０．３９  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２  ｍｌ）に溶かし、氷冷下、活性二酸化マンガン（０．５２  ｇ，  ６．０  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて８時間攪拌した。混合物を終夜（１４時間）放置した後、活性二酸化マンガン（４０  ｍｇ，  ０．４６  ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温にて１．５時間攪拌した後、酢酸エチルで薄め、固体を吸引濾過で除いた。濾液を減圧下にて濃縮し、得られた残留物を、シリカゲル３  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２〜１：０）混合溶媒で溶出し、標記化合物１０１  ｍｇ（収率９０％）を無色の油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．５６９  （４Ｈ，  ｄｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝７，  ６  Ｈｚ），  ５．２４５  （２Ｈ，  ｄｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝６，  １  Ｈｚ），  ５．２５９  （２Ｈ，  ｄｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１１，  １  Ｈｚ），  ５．３６９  （２Ｈ，  ｄｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．９４３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７，  １１，  ６  Ｈｚ），  ７．５６９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．０４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ），  ９．９７１  （１Ｈ，  ｓ）ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：１６８９，  １５４４，  １２７３，  １１４７，  １０２７
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：２８７  （Ｍ＋＋１）。
（５）４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−フル酸
【０５８５】
【化１４０】
0003630326.tif 000159
【０５８６】
（４）で得たジアリル＝（４−ホルミル−３−フリル）メチル＝ホスファート（９７  ｍｇ，  ０．３４  ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−ブテン（１．１８  ｇ，  １９．９  ｍｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．７０  ｍｌ）に溶かし、氷冷下にて攪拌している中へ、亜塩素酸ナトリウム（１２２  ｍｇ，  １．３５  ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム二水和物（１．０３４  ｇ，  ６．７６  ｍｍｏｌ）を水（１．２  ｍｌ）に溶かして作った溶液を加えた。混合物を自然に室温まで昇温させながら２時間攪拌した後、酢酸エチルと食塩水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を、シリカゲル２  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、標記化合物７４  ｍｇ（収率７２％）を無色の油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．５７２  （４Ｈ，  ｄｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝７，  ６  Ｈｚ），  ５．２５  （４Ｈ，  ｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ５．３６７  （２Ｈ，  ｄｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝１７，  １．４  Ｈｚ），  ５．９４０  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ），  ７．５３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝ｃａ．  １．４  Ｈｚ），  ８．０５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝ｃａ．  １．７  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：１７３６，  １６９７，  １５４９，  １２６９，  １１４９，  １０２９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：３０３  （Ｍ＋＋１）。
（６）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−フロアート
【０５８７】
【化１４１】
0003630326.tif 000160
【０５８８】
（５）で得た４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−フル酸（５００  ｍｇ，  １．６５  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０  ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３  ｍｌ）と塩化オキサリル（０．７  ｇ，  ５．５  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、トルエンを加え減圧下溶媒を留去し、粗製の４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−フロイル＝クロリドを得た。
【０５８９】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（６９０．５  ｍｇ，  １．２７  ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；６６．５  ｍｇ，  １．５２  ｍｍｏｌ）、及び、上で得た粗製の４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−フロイル＝クロリドを、実施例１３−（２）と同様に反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル３０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜９：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物７４０．８  ｍｇ  （収率７０％）を無色アモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  １．４３  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．９６  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１４−４．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５３  （４Ｈ，  ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．１０−５．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３５  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  １  Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ５  Ｈｚ），  ５．９２  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ５  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８８−６．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．３２−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ８，  １  Ｈｚ），  ７．５６−７．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９２  （２Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７２７，  １６１５，  １５０４，  １２７６，  １２５８，  １１４３，  １０５１，  １０２１，  ９７３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：  ８２７（Ｍ＋＋１）。
（７）ジソジウム＝［４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−３−フリル］メチル＝ホスファート（標記目的化合物）
（６）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝４−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−３−フロアート（７４０  ｍｇ，  ０．８９５  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０  ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃で撹拌している中に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１  ｍｇ，  ０．０２７  ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．２７  ｇ，  １７．９  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に昇温し、１時間攪拌した後、トルエンで希釈し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；３０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリル（３：１〜７：３）混合溶媒で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、得られた残留物を陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ８，  ナトリウム型，  １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて調製；  ５  ｍｌ）に付し、水で溶出した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、凍結乾燥することにより、標記目的化合物６１８．５  ｍｇ（収率８７％）を非晶質の無色固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：  １．３８  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．０７  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．００  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ４．９８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１５，  ６，  １  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１５，  ６，  １  Ｈｚ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．５１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．９７−７．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ７．４８−７．５４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝２  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７２６，  １６１５，  １５０３，  １１４３，  １１０１，  １０５２，  ９７５
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ７４５  ［Ｍ（非ナトリウム部分）＋１］−。
【０５９０】
【実施例３６】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチリル］オキシメチル］ベンゾアート（例示番号５Ａ−２０）
【０５９１】
【化１４２】
0003630326.tif 000161
【０５９２】
実施例１７で得られた（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−（ヒドロキシメチルキシメチル）ベンゾアート（１．１１  ｇ，  １．６４  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（４００．７  ｍｇ，  ３．２８  ｍｍｏｌ）、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブタン酸（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，８巻，２６９３頁（２０００年）に記載；５９０．４  ｍｇ，  ２．９５  ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９１．８  ｍｇ，  ３．６１  ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水，飽和食塩水の順で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し得られた残留物を、シリカゲル２５  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（４：１）混合溶媒で溶出し、標記目的化合物と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの混合物（約１．４  ｇ）を得た。この混合物のうち０．９５  ｇをリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］を用いて分離し、標記目的化合物７９６．０  ｍｇ（収率５５％）を無色アモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．３１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ２．４０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ２．６５−２．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７６−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５，  Ｈｚ），  ３．４８−３．５６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２，  Ｈｚ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８８−６．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．３６−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５７−７．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７２９，  １６４５，  １５０３，  １２７４，  １２５７，  １１４１，  １０５１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８５９（Ｍ＋＋１）。
【０５９３】
上で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチリル］オキシメチル］ベンゾアート（２８８．６  ｍｇ，  ０．３４  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化水素（４  ｍｏｌ／ｌ  酢酸エチル溶液；７４  μｌ，  ０．３０  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を真空にて乾固して、標記化合物の１塩酸塩２９６．６  ｍｇ（収率９９％）を薄黄色アモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．６−３．１  （１３Ｈ，  ｂｒ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．９−４．０  （２Ｈ，  ｂｒ），  ４．００  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１４−４．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８８−６．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．３９−７．４６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５６−７．６２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３０，  １７２９，  １６５２，  １５０３，  １４１９，  １２７４，  １２５７，  １１４０，  １０５１，  ９７４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８５９  ［Ｍ＋（遊離塩基）＋１］。
【０５９４】
【実施例３７】
ジソジウム＝［２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−３−チエニル］メチル＝ホスファート（例示番号５Ｃ−４８の二ナトリウム塩）
【０５９５】
【化１４３】
0003630326.tif 000162
【０５９６】
（１）３−（アセトキシメチル）−２−テン酸メチル
【０５９７】
【化１４４】
0003630326.tif 000163
【０５９８】
３−（ブロモメチル）−２−テン酸メチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２２巻、５０９７−５１００頁（１９８１年）に記載；６．８０  ｇ，  ２８．９  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０  ｍｌ）溶液に酢酸ナトリウム（７．１２  ｇ，  ８６．８  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一昼夜撹拌した後、４０℃で１時間半撹拌した。リン酸緩衝液（ｐＨ  ７，１００  ｍｌ）を加え生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で３回洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体の残留物を、シリカゲル１５０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒（１：１０〜１：１）で溶出し、標記化合物４．８９  ｇ（収率７９％）を、融点４２−４３℃を有する無色固体として得た。ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：２．１３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ５．４９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  １７４２，  １７０７，  １４３９，  １４１６，  １３５３，  １２６１，  １２４９，  １２２９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：  ２１４  （Ｍ＋）。
（２）３−（ヒドロキシメチル）−２−テン酸メチル
【０５９９】
【化１４５】
0003630326.tif 000164
【０６００】
（１）で得た３−（アセトキシメチル）−２−テン酸メチル（４．８９  ｇ，  ２２．８  ｍｍｏｌ）のメタノール（６０  ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１５７．７  ｍｇ，  １．１４  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。リン酸緩衝液（ｐＨ  ７，２０  ｍｌ）を加え、メタノールを減圧下留去した。生成物を酢酸エチルで抽出した後、溶媒を減圧下留去した。得られた油状の残留物を、シリカゲル９０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン（１：２）混合溶媒で溶出し、標記化合物３．９４  ｇ（収率：定量的）を、融点３５−３６℃を有する針状結晶として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：３．７８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  １７１０，  １５３６，  １４３８，  １４１７，  １２６９，  １０８０
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：１７２  （Ｍ＋）。
（３）４−メトキシベンジル＝３−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−２−テノアート
【０６０１】
【化１４６】
0003630326.tif 000165
【０６０２】
（２）で得た３−（ヒドロキシメチル）−２−テン酸メチル（３．０３  ｇ，  １７．６  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０  ｍｌ）−メタノール（５  ｍｌ）混合溶媒に溶かし、水酸化ナトリウム（１．００４  Ｎ水溶液；  １６．１  ｍｌ，  １６．２  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、５０℃に昇温し更に１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し固体の残留物を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍｌ）に溶解し、４−メトキシベンジル＝クロリド（２．７５  ｇ，  １７．６  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間半撹拌した後、０℃に冷却し、ジクロロメタン（３０  ｍｌ）を加えた。テトラゾール（３．０８  ｇ，  ４４．０  ｍｍｏｌ）及びビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）に記載；６．４７  ｇ，  ２６．４  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同温で３０分間撹拌した後、メタノール（０．５  ｍｌ）を加え更に５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８０％ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド溶液；メルク製；２．７  ｇ，  ２４  ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた油状の残留物を、シリカゲル１００  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２〜３：２）混合溶媒で溶出し、標記化合物２．８  ｇ（収率３６％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５５  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ５．２３−５．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３３−５．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ５．９２  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ６  Ｈｚ），  ６．９０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ７．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７０５，  １６１３，  １５１６，  １４２４，  １２６７，  １２５０，  １０３５，  ９８９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：４３９  （Ｍ＋＋１）。
（４）３−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−２−テン酸
【０６０３】
【化１４７】
0003630326.tif 000166
【０６０４】
（３）で得た４−メトキシベンジル＝３−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−２−テノアート（２．７９  ｇ，  ６．３６  ｍｍｏｌ）とアニソール（４  ｇ）の混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１０  ｍｌ）を加えた。混合物を室温に昇温し２０分間放置した後、トルエンを加え溶媒を減圧下留去した。油状の残留物を、シリカゲル２５ｇを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ジクロロメタン混合溶媒（１：１）で溶出し、標記化合物１．５７  ｇ（収率７８％）を油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：４．５９  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ５．３７  （２Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ５．９４  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １０，  ６  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １６７９，  １５４３，  １４３２，  １２７３，  １０３３，  ９８９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：３１９  （Ｍ＋＋１）。
（５）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝３−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−２−テノアート
【０６０５】
【化１４８】
0003630326.tif 000167
【０６０６】
（４）で得た３−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−２−テン酸（５３３  ｍｇ，  １．６８  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０  ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２  ｍｌ）と塩化オキサリル（０．７  ｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した後、トルエンを加え減圧下溶媒を留去し、粗製の３−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−２−テノイル＝クロリドを得た。
【０６０７】
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（６９９．１  ｍｇ，  １．２９  ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；６７．５  ｍｇ，  １．５５  ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。上で得た粗製の３−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−２−テノイル＝クロリドの１，２−ジメトキシエタン溶液（２  ｍｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した後、０℃に冷却し、リン酸緩衝液（ｐＨ  ７）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで生成物を抽出した。得られた粗生成物を、シリカゲル４０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２〜５：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物５２０．６  ｍｇ（収率４８％）を薄黄色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．１２  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３，５５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．９２  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１９−４．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５５−４．５９  （４Ｈ，  ｍ），  ５．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．３４−５．４８  （６Ｈ，  ｍ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ４  Ｈｚ），  ５．９４  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ５  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８８−６．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ７．３３−７．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３３，  １７１１，  １６１６，  １５０４，  １４２０，  １２７６，  １２５９，  １１４０，  １０３５，  ９９１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８４３（Ｍ＋＋１）。
（６）ジソジウム＝［２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］カルボニル］−３−チエニル］メチル＝ホスファート（標記目的化合物）
（５）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝３−［［ビス（アリルオキシ）ホスホリル］オキシメチル］−２−テノアート（５００  ｍｇ，  ０．５９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．６  ｍｇ，  １．７８×１０−２  ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．８４  ｇ，  １１．９  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌後、トルエンを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた油状の残留物をＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；３５  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリル（３：１〜７：３）混合溶媒で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、得られた残留物を陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ８，  ナトリウム型，  １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて調製；  ８  ｍｌ）に付し、水で溶出した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、凍結乾燥することにより、標記目的化合物３３５．６  ｍｇ（収率７０％）を非晶質の無色固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：１．４１  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．１３  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１２，  ５  Ｈｚ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．９９  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１７−４．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ５  Ｈｚ），  ５．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ６  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ５．８８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．９６−７．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．５０−７．５６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７０８，  １６１５，  １５０３，  １４１９，  １２７６，  １２５６，  １１４１，  １１０１，  １０７１，  １０５３，  ９７５
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８０７（Ｍ＋＋１）。
【０６０８】
【実施例３８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチリル］オキシメチル］ベンゾアート（例示番号５Ａ−１０５）
【０６０９】
【化１４９】
0003630326.tif 000168
【０６１０】
実施例３３で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（１．３８  ｇ，  １．９７  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（４８１．３  ｍｇ，  ３．９４  ｍｍｏｌ）、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブタン酸（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，８巻，２６９３頁（２０００年）に記載；７０８．０  ｍｇ，  ３．５４  ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８３０．８  ｍｇ，  ４．３３  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温で２時間撹拌後、ジクロロメタンで希釈し、有機層を水，飽和食塩水の順で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を、シリカゲル３０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（４：１）混合溶媒で溶出し、標記目的化合物と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの混合物（成分比６：１，  １．３３  ｇ）を得た。この混合物の一部（７９０．８  ｍｇ）をリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］を用いて分離することにより、標記目的化合物７６３．０  ｍｇ（収率４４％）を無色アモルファス状固体として得た。
【０６１１】
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ２．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ２．６７−２．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７７−２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１２，  ５  Ｈｚ），  ３．５０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１４−４．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ２  Ｈｚ），  ５．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．９０−６．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １０  Ｈｚ），  ７．３２−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８２−７．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３２，  １７３６，  １６４４，  １６１６，  １５０３，  １４１８，  １２５８，  １１４３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８８４  （Ｍ＋＋１）。
【０６１２】
上で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブチリル］オキシメチル］ベンゾアート（２６４．３  ｍｇ，  ０．３０  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化水素（４  ｍｏｌ／ｌ  酢酸エチル溶液；６８．８  μｌ，  ０．２７  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し乾固した後、水（５  ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥して、標記目的化合物の１塩酸塩２３８．３  ｍｇ（収率８７％）を無色アモルファス状固体として得た。
【０６１３】
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ：１．４２  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ２．７９  （４Ｈ，  ｓ），  ２．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０１  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ４  Ｈｚ），  ３．０８−３．１２  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．１６−３．２０  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．４７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．７６−３．８６  （４Ｈ，  ｂｒ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ４，  ２  Ｈｚ），  ４．１６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝  １１，  ４，  ２  Ｈｚ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ５．５８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ５．８８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ５  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．０２−７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９−７．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝９，  ６  Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９７−７．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３２，  １７３４，  １６５３，  １５０３，  １４１９，  １２７５，  １２５６，  １１４４，  １０５１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８８４  ［Ｍ＋（遊離塩基）＋１）］。
【０６１４】
【実施例３９】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−ヒドロキシアセタート（例示番号４Ａ−１）
【０６１５】
【化１５０】
0003630326.tif 000169
【０６１６】
（１）４−メトキシベンジル＝２−ヒドロキシアセタート
【０６１７】
【化１５１】
0003630326.tif 000170
【０６１８】
グリコール酸（１５．２１  ｇ，  ０．２  ｍｍｏｌ）を水（２０  ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１６．８  ｇ，  ０．２  ｍｍｏｌ）を加え、一晩放置した。溶媒を減圧留去後、残留物をよく乾燥し、粗製のグリコール酸ナトリウム塩（１９．６２  ｇ）を得た。このうち１３．５  ｇ（０．１３８  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０  ｍｌ）に溶解し４−メトキシベンジル＝クロリド（２１．６  ｇ，  ０．１３８  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にて１時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後溶媒を減圧下留去し、油状の残留物を得た。これをシリカゲル２００ｇを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒（２：３）で溶出し、標記化合物１６．１７  ｇ（収率６０％）を無色油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７３８，  １６１３，  １５１６，  １２５３，  １１７５，  １０８５，  １０３５
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：  １９６  （Ｍ＋）。
（２）４−メトキシベンジル＝２−（アリルオキシカルボニルオキシ）アセタート
【０６１９】
【化１５２】
0003630326.tif 000171
【０６２０】
（１）で得た４−メトキシベンジル＝ヒドロキシアセタート（１．４６  ｇ，  ７．４  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．００  ｇ，  ８．２  ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸アリル（０．９９  ｇ，  ８．２  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に昇温後１時間撹拌し、反応を水で停止した。生成物をジクロロメタンで抽出後、溶媒を減圧下で留去し、油状の残留物を得た。これを、シリカゲル４０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５）混合溶媒で溶出し、標記化合物１．８０  ｇ（収率８６％）を薄褐色油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５，  １  Ｈｚ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２８  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１１，  １  Ｈｚ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１８，  １  Ｈｚ），  ５．９３  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１８，  １１，  ５  Ｈｚ），  ６．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７５２，  １６１４，  １５１６，  １２９９，  １２８２，  １２５５，  １１７５
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：２８０  （Ｍ＋）。
（３）２−（アリルオキシカルボニルオキシ）酢酸
【０６２１】
【化１５３】
0003630326.tif 000172
【０６２２】
（２）で得た４−メトキシベンジル＝２−（アリルオキシカルボニルオキシ）アセタート（１．７７  ｇ，  ６．３  ｍｍｏｌ）とアニソール（２．０  ｇ，  １８．５  ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（９  ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間放置後トルエン（８  ｍｌ）を加えて溶媒を減圧下留去し、揮発成分を除いた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え水層をヘキサンで２回洗浄し、次いで２Ｎ塩酸水溶液を加え酢酸エチルで逆抽出した。溶媒を減圧下濃縮し粗製の標記化合物１．００  ｇ（収率定量的）を薄褐色油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：４．６９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ５．９５  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ６  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  １７５８，  １７４０，  １２９６，  １２７８，  １２５３，
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：１６１  （Ｍ＋＋１）。
（４）２−（アリルオキシカルボニルオキシ）アセチル＝クロリド
（３）で得た２−（アリルオキシカルボニルオキシ）酢酸（３．０３  ｇ，  １８．９  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（２．６４  ｇ，  ２０．８  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  μｌ）を加えて室温に昇温した。混合物を３０分間撹拌後、溶媒を減圧下留去し得られた残留物を減圧下簡易蒸留で精製することにより、標記化合物３．０４  ｇ（収率９０％）を無色油状物として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：  ４．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ４．９３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．９４  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ６  Ｈｚ）
（５）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−（アリルオキシカルボニルオキシ）アセタート
参考例１で述べる４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（５４２．６  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３  ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（５５％鉱油ディスパーション；１０４．７  ｍｇ，  ２．４０  ｍｍｏｌ）を加え、市販の超音波洗浄機を用いて混合物に３０分間超音波を照射した。混合物を超音波洗浄機からはずして０℃に冷却し、（４）で得た２−（アリルオキシカルボニルオキシ）アセチル＝クロリド（３９２．９  ｍｇ，  ２．２０  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌後、水で反応を停止し生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル３０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）混合溶媒で溶出し、標記化合物１０９．６  ｍｇ（収率１６％）を淡黄色のアモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．３７  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ３．００  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．８３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１１−４．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２  Ｈｚ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ５．３２−５．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９４  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ６  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８６−６．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １０  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ７．３５−７．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７５４，  １５０４，  １４１９，  １２７７，  １１８８，  １１４１，  ９７２
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：６８５  （Ｍ＋＋１）。
（６）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−ヒドロキシアセタート（標記目的化合物）
（５）で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−（アリルオキシカルボニルオキシ）アセタート（２５０．７  ｍｇ，  ０．３７  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５  ｍｌ）に溶かし、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（１２．９  ｍｇ，  ０．０１８  ｍｍｏｌ）と水素化トリブチルスズ（１０６．５  ｍｇ，  ０．３６６  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を、シリカゲル３０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン（３：１）混合溶媒で溶出し、標記目的化合物２３０．７  ｍｇ（収率定量的）を無色アモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．３６  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．９０  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１３−４．２２  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  ５  Ｈｚ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ）  ５．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．４２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ２  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８７−６．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．３１−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９２  （２Ｈ，  ｓ）ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ３４３３，  ２２３１，  １７５７，  １６１５，  １５０３，  １４１９，  １２７６，  １１４１，  １１００，  １０５１，  ９７３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：６０１  （Ｍ＋＋１）。
【０６２３】
【実施例４０】
ソジウム＝２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−２−オキソエチル＝スクシナート（例示番号４Ａ−２のナトリウム塩）
【０６２４】
【化１５４】
0003630326.tif 000173
【０６２５】
（１）アリル＝２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−２−オキソエチル＝スクシナート（例示番号４Ａ−２の２ナトリウム塩）
【０６２６】
【化１５５】
0003630326.tif 000174
【０６２７】
実施例３９で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−ヒドロキシアセタート（３２７．０  ｍｇ，  ０．５４  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（６６．１  ｍｇ，  ０．６５  ｍｍｏｌ）、及び、実施例１４−（１）で得たアリル＝４−クロロ−４−オキソブチラート（１１５．４  ｍｇ，  ０．６５  ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下留去して得られた油状の残留物をシリカゲル２０  ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒（１：１）で溶出して標記目的化合物３１１．８  ｍｇ（収率７７％）を薄褐色油状物質として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．３６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．６９−２．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７６−２．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０１  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．８１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１３−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ），  ４．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ４．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ５．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７  Ｈｚ），  ５．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ２  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ５  Ｈｚ），  ５．９１  （１Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ６  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ６．８５−６．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ７．３５−７．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７４１，  １６１５，  １５０４，  １４１９，  １２７６，  １１４５マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：７４１  （Ｍ＋＋１）。
（２）ソジウム＝２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−２−オキソエチル＝スクシナート（標記目的化合物）
（１）で得たアリル＝２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−２−オキソエチル＝スクシナート（２９７．８  ｍｇ，  ０．４０２  ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（１４．１  ｍｇ，  ０．０２  ｍｍｏｌ）、及び水素化トリブチルスズ（１１７．０  ｍｇ，  ０．４０  ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−（１３）と同様の方法で反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これをＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；２０  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物１００．０  ｍｇ（収率３４％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ  ：１．３５  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．５１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．７１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．７７−４．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ５．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ５  Ｈｚ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ７．０３−７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．５１−７．６１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７４７，  １６１４，  １５９８，  １５０３，  １４１９，  １３８５，  １１４３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：７２３  （Ｍ＋＋１）。
【０６２８】
【実施例４１】
ソジウム＝ヒドロゲン＝２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−２−オキソエチル＝ホスファート（例示番号４Ａ−３のナトリウム塩）
【０６２９】
【化１５６】
0003630326.tif 000175
【０６３０】
（１）ジアリル＝２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−２−オキソエチル＝ホスファート
【０６３１】
【化１５７】
0003630326.tif 000176
【０６３２】
実施例３９で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝２−ヒドロキシアセタート（３４３．２  ｍｇ，  ０．５７１  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、テトラゾール（８０．１  ｍｇ，  １．１５  ｍｍｏｌ）、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３０巻，  ４２１９頁（１９８９年）に記載；１８２．１  ｍｇ，  ０．７４２  ｍｍｏｌ）を加え混合物を同温で２０分間撹拌した後、メタノール（０．１  ｍｌ）を加えた。さらに混合物を５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８０％ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド溶液；０．２７  ｇ，  ２．４  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え混合物を１０分間撹拌した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去後、得られた油状の残留物をシリカゲル２０  ｇを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒（４：１）で溶出し、標記化合物３６５．４  ｍｇ（収率８４％）を薄褐色アモルファス状固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．３６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．９９  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．８３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１１−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５６−４．７１  （６Ｈ，  ｍ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．２５−５．４０  （６Ｈ，  ｍ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ５．９６  （２Ｈ，  ｄｄｔ，  Ｊ＝１７，  １１，  ６  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８６−６．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ７．３５−７．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：  ２２３３，  １７７２，  １６１６，  １５０４，  １２７７，  １２５９，  １１４０，  １０４１，  ９９１
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：７６１  （Ｍ＋＋１）。
（２）ソジウム＝ヒドロゲン＝２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−２−オキソエチル＝ホスファート（標記目的化合物）
（１）で得たジアリル＝２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロポキシ］−２−オキソエチル＝ホスファート（３１９．０  ｍｇ，  ０．４２  ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（１４．７  ｍｇ，  ０．０２１  ｍｍｏｌ）、及び水素化トリブチルスズ（２９２．９  ｍｇ，  １．０１  ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−（１３）と同様の方法で反応させ処理することにより、標記目的化合物の粗製品を油状物として得た。これをＣｏｓｍｏｓｉｌ  ７５  Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク製；２５  ｇ）を用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノール（４：６〜３：７）混合溶媒で溶出した。得られたフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物１５１．９  ｍｇ（収率５２％）を無色の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ  ：１．２１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１２，  ５  Ｈｚ）  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ３．６４  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．０４−４．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  ６  Ｈｚ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７，  ６    Ｈｚ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ），  ５．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．８６−６．９８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３１，  １７５５，  １６１５，  １５０３，  １４１８，  １３８５，  １２７７，  １１４０，  １０５０，  ９８８，  ９７６
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：７０３  （Ｍ＋＋１）。
【０６３３】
【実施例４２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］オキシメチル］ベンゾアート（例示番号５Ａ−９４）
【０６３４】
【化１５８】
0003630326.tif 000177
【０６３５】
実施例３３で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（６６６．１  ｍｇ，  ０．９５  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２３１．９  ｍｇ，  １．９０  ｍｍｏｌ）、（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，４３巻，１４９３頁（２０００年）に記載；２７０．３  ｍｇ，  １．７１  ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５４６．２  ｍｇ，  ２．８５  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌後、ジクロロメタンで希釈し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をリサイクル分取ＨＰＬＣ［ＬＣ−９０８；日本分析工業製；ＧＰＣカラムＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）とＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ（２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．×  ６００  ｍｍ）を直列につないで使用；溶媒，クロロホルム］に付し、標記目的化合物３０６．７  ｍｇ  （収率３８％）を無色アモルファス状固体として得た。
【０６３６】
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４６  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  ２  Ｈｚ），  ２．４０−２．７３  （１１Ｈ，  ｂｒ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１３−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．４９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．９０−６．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．３６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３２，  １７３３，  １６１４，  １５０４，  １４１８，  １２７６，  １１８２，  １１６７，  １１４２
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８４２  （Ｍ＋＋１）。
【０６３７】
上で得た（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル＝５−シアノ−２−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］オキシメチル］ベンゾアート（２６０．８  ｍｇ，  ０．３１  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化水素（４  Ｎ  酢酸エチル溶液；７３．６  μｌ，  ０．２９  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し標記化合物の１塩酸塩２７７．２  ｍｇ（収率定量的）を薄黄色アモルファス状固体として得た。
【０６３８】
ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７，  １  Ｈｚ），  ２．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０−３．１  （９Ｈ，  ｂｒ），  ３．４６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ４．１３−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  ５．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １０  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．９０−６．９７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．３３−７．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９，  ２  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＫＢｒ  ｃｍ−１：  ２２３２，  １７３３，  １６１４，  １５０４，  １４１８，  １２７５，  １２５７，  １１８３，  １１４３
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：８４２  ［Ｍ（遊離塩基）＋＋１］。
【０６３９】
【参考例１】
４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル
【０６４０】
【化１５９】
0003630326.tif 000178
【０６４１】
（１）ジエチル＝４−シアノ−２−フルオロベンジルホスホナート
４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル（１．５  ｇ，  ７．０  ｍｍｏｌ）［Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４０巻，  ２０６４頁（１９９７年）参照］と亜リン酸トリエチル（１．４  ｇ，  ８．４  ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下濃縮し、さらに真空ポンプで吸引しながら１００℃にて１時間加熱して揮発性成分を除き、標記化合物１．９７  ｇ（収率定量的）を油状物（冷凍庫中固化）として得た。得られた油状物はそれ以上精製することなく次の工程で用いた。
ＮＭＲ  スペクトル（２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．２７  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２２．３  Ｈｚ），  ４．００−４．０５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝９．２，  ２．６  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  ＣＨＣｌ３  ｃｍ−１：２２３７，  １２６２，  １０５４，  １０２９
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：２７１（Ｍ＋），  １３９，  １０９（１００％），  ９３。
（２）３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル
（１）で得たジエチル＝４−シアノ−２−フルオロベンジルホスホナート（２０９  ｍｇ，  ０．７７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４  ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し撹拌している中へ、ブチルリチウム（ヘキサン溶液，  １．５３  Ｎ，  ０．５  ｍｌ，  ０．７７  ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃にてさらに３０分間撹拌したのち、市販のフマルアルデヒド＝モノジメチルアセタール（１００  ｍｇ，  ０．７７  ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２  ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃にてさらに２時間撹拌した後、ドライアイス−アセトン浴を氷浴に替え、混合物をさらに１５分間撹拌した。０．１  Ｎ塩酸（３．９ｍＬ，  ０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で３０分、室温で１時間撹拌した。氷浴中で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水、食塩水で順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除き、結晶性の残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、標記化合物１２７  ｍｇ（収率  ８２  ％）を淡黄色の結晶として得た。
融点１７４−１７７℃
ＮＭＲ  スペクトル（２７０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：  ６．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ８  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ−ｌｉｋｅ，  Ｊ＝３  Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１５，  ８，  ３  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０，  １  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  １  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ９．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：２２３０，  １６８１，  １６７２，  １６２１，  １４２１，  １１５９，  １１２４
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＥＩ）：２０１（Ｍ＋），  １７２（１００％），  １５８，  １４５
元素分析：Ｃ１２Ｈ８ＦＮＯとして
計算値：Ｃ，  ７１．６４；  Ｈ，  ４．０１；  Ｎ，  ６．９６
分析値：Ｃ，  ７１．８４；  Ｈ，  ４．２７；  Ｎ，  ６．８３。
（３）４−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−［トランス−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオ］−１，３−ジオキサン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］−３−フルオロベンゾニトリル（標記目的化合物）
（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（４．６３ｇ，  ２３．０  ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（特開平８−３３３３５０に記載；  ８．７３ｇ，  ２４．３  ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５．０７ｇ，  ２６．７  ｍｍｏｌ）、及び乾燥テトラヒドロフラン（２００  ｍｌ）の混合物を、室温で３０分間放置した。混合物をロータリーエバポレータにて濃縮し、真空ポンプで室温にて吸引し乾燥した。得られた残渣に乾燥テトラヒドロフラン（１５０  ｍｌ）を加えて溶かし、上記と同様に濃縮、乾燥した。同様の操作をさらに２回繰り返した後、残渣に乾燥テトラヒドロフラン（１５０  ｍｌ）を加えて溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を撹拌している中へ注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を除き、得られた油状の残渣をシリカゲル（５００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン（２：１）混合溶媒で溶出して、標記目的化合物９．３５ｇ（収率７４％）を淡黄色の無定型の固体として得た。
ＮＭＲ  スペクトル（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ：１．１９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．３３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．４０  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１１，  ５  Ｈｚ），  ３．６２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ３．６４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１  Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．４３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５，  ２  Ｈｚ），  ４．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ），  ５．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ），  ５．９０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ４  Ｈｚ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５，  １１  Ｈｚ），  ６．７−６．８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６，  １１  Ｈｚ），  ７．３−７．４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．７９  （２Ｈ，  ｓ）
ＩＲスペクトルνｍａｘ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ２２３２，  １６１６，  １４９９，  １４１８，  １１４０
マススペクトル  ｍ／ｚ  （ＦＡＢ）：５４３（Ｍ＋＋１）
比旋光度［α］Ｄ２５  −７６．６°（ｃ＝１．００  ，  ＣＨＣｌ３）。
【０６４２】
【試験例１】
活性化合物の生成確認試験
最初に、被験化合物約１ｍｇを試験管に取り約１００μｌの蒸留水を加え、被験化合物が１０ｍｇ／ｍｌ以上溶解することを目視により確認した。
【０６４３】
ヒト肝ミクロソーム（ＧＥＮＴＥＳＴ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製；０．５  ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）に被験化合物を初濃度１μＭとなるように溶解し、混合物を３７℃でインキュベートした。一定時間毎に混合物より少量のサンプルを採取し、被験化合物の当初量に対する被験化合物の残存率及び活性本体である次に示す化合物Ａの生成率を、ＨＰＬＣ法により定量した。
【０６４４】
【化１６０】
0003630326.tif 000179
【０６４５】
実施例５の化合物（例示番号５−１６の二ナトリウム塩）をインキュベートした結果を図１に示す。
【０６４６】
図１より明らかであるように、本発明の化合物である実施例５の化合物（例示番号５−１６の二ナトリウム塩）は、インキュベート開始後速やかに消失し、３０分後には、すべてが化合物Ａに変換されていることが観察された。従って、本発明の化合物は、水溶性を示し、かつ生体内において加水分解され抗真菌活性を示す化合物に変換されることが明らかとなった。
【０６４７】
【試験例２】
化合物Ａの抗真菌活性測定試験
被験化合物の抗真菌活性は、次の方法で測定した最小発育阻止濃度  （ＭＩＣｓ）によって評価された。
カンジダ属についての測定方法：ＭＩＣｓ  は微量液体希釈法により測定した。被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。化合物の  ２  倍段階希釈は  ＤＭＳＯ  で行い、最終的な希釈は０．１６５  Ｍ  ３−（モルホリノ）プロパンスルホン酸  （ＭＯＰＳ）で  ｐＨ  ７．０  に緩衝化された  ＲＰＭＩ１６４０  培地で行った。ＤＭＳＯ  の最終濃度は１％を超えなかった。接種真菌は生理食塩水中に懸濁させ、最終的に  ５．０  ×  １０  ２乃至  ２．５  ×  １０  ３  ｃｅｌｌｓ／ｍｌ  になるように０．１６５  Ｍ  ３−（モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）で  ｐＨ  ７．０  に緩衝化された  ＲＰＭＩ１６４０  培地で調製した。マイクロプレートの各穴中で菌液１００  μｌ  と希釈化合物溶液１００  μｌ  を混合し、３５  ℃  で  ２４  乃至  ７２  時間培養した。化合物を含まないコントロール穴において明らかな増殖が認められた時点で、化合物の  ＭＩＣｓ  を測定した。ＭＩＣｓ  はコントロールに比べて少なくとも  ８０％の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。
クリプトコッカスネオフォルマンスについての測定方法：ＭＩＣｓ  は  微量液体希釈法により測定した。被験化合物は  ＤＭＳＯ  に溶解した。各化合物の  ２  倍段階希釈は  ＤＭＳＯ  で行い、最終的な希釈は  ０．１６５  Ｍ  ＭＯＰＳ  で  ｐＨ  ７．０  に緩衝化された  ｙｅａｓｔ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｂａｓｅ  培地で行った。ＤＭＳＯ  の最終濃度は  １％を超えなかった。接種真菌は生理食塩水中に懸濁させ、最終的に  ５．０  ×  １０３  乃至  ２．５  ×  １０４  ｃｅｌｌｓ／ｍｌ  になるように０．１６５  Ｍ  ＭＯＰＳで  ｐＨ  ７．０  に緩衝化された  ｙｅａｓｔ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｂａｓｅ  培地で調製した。マイクロプレートの各穴中で菌液１００  μｌ  と希釈化合物溶液１００  μｌ  を混合し、３５  ℃  で  ４８  乃至  ７２時間培養した。化合物を含まないコントロール穴において明らかな増殖が認められた時点で、化合物の  ＭＩＣｓ  を測定した。ＭＩＣｓ  はコントロールに比べて少なくとも  ５０％の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。増殖阻止の測定には、波長４８５ｎｍ  における吸光度を利用した。
アスペルギルス属についての測定方法：ＭＩＣｓ  は  微量液体希釈法により測定した。被験化合物は  ＤＭＳＯ  に溶解した。各化合物の  ２  倍段階希釈は  ＤＭＳＯ  で行い、最終的な希釈は  ０．１６５  Ｍ  ＭＯＰＳ  で  ｐＨ  ７．０  に緩衝化された  ＲＰＭＩ１６４０  培地で行った。ＤＭＳＯ  の最終濃度は１％を超えなかった。接種真菌は生理食塩水中に懸濁させ、最終的に約  １．０  ×  １０  ４  ｃｅｌｌｓ／ｍｌ  になるように０．１６５  Ｍ  ＭＯＰＳ  で  ｐＨ  ７．０  に緩衝化された  ＲＰＭＩ１６４０  培地で調製した。マイクロプレートの各穴中で菌液１００  μｌ  と希釈化合物溶液１００  μｌ  を混合し、３０  ℃  で  ２４  乃至  ７２  時間培養した。化合物を含まないコントロール穴において明らかな増殖が認められた時点で、化合物の  ＭＩＣｓ  を測定した。ＭＩＣｓ  はコントロールに比べて少なくとも  ８０％の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。
化合物のＭＩＣ  値が小さいほど抗真菌活性は強い。
化合物Ａについての抗真菌活性の測定結果を表３９に示す。
【０６４８】
【表３９】
抗真菌活性
0003630326.tif 000180
【０６４９】
【製剤例１】
注射剤
実施例１の化合物５００ｍｇを注射用蒸留水２５ｍｌに溶解し滅菌用フィルターを通した後凍結乾燥し、注射用凍結乾燥製剤とする。
【０６５０】
【発明の効果】
本発明に係る一般式（Ｉ）を有する化合物を含有する医薬は、水溶性が高く、生体内で速やかにエステル部分が開裂し抗真菌活性を示し、かつ安全であることから、医薬（特に、抗真菌剤）として（特に注射剤として）有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１の結果を示すグラフであり、横軸はインキュベート時間を、縦軸は、実施例５の化合物の残存率（％）又は化合物Ａの生成率（％）を示す。
【図１】
0003630326.tif 000201