(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トコフェロールハロリン酸エステルとアスコルビン酸とを、溶媒としてジメチルスルホキシド／テトラヒドロフランの混合溶媒を用い、炭酸カリウム存在下に反応させることを特徴とする式〔ＩＩ〕：
【化２】
0003724828.tif 000010
で表されるリン酸ジエステルまたはその塩の製造方法。
【請求項２】
トコフェロールハロリン酸エステルとアスコルビン酸とを、溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用い、炭酸リチウム存在下に反応させることを特徴とする式〔ＩＩＩ〕：
【化３】
0003724828.tif 000011
で表されるリン酸ジエステルまたはその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、白内障、循環器疾患、更年期障害等の予防治療剤、抗炎症剤等として有用な後記式〔Ｉ〕で表されるリン酸ジエステル（以下、化合物〔Ｉ〕という）またはその塩の改良製造方法に関する。また本発明は、白内障、循環器疾患、更年期障害等の予防治療剤、抗炎症剤等として有用な後記式〔ＩＩＩ〕で表されるリン酸ジエステルまたはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式〔ＩＩ〕：
【０００３】
【化５】
0003724828.tif 000002
【０００４】
で表されるリン酸ジエステル（以下、化合物〔ＩＩ〕という）またはその塩は、白内障、循環器疾患、更年期障害等の予防治療剤あるいは抗炎症剤等として用いられている。従来、化合物〔ＩＩ〕は、アスコルビン酸の５位および６位の水酸基に保護基（例えば、イソプロピリデン基等）を導入し、２位の水酸基をリン酸エステル化し、次いで前記保護基を離脱させることにより製造されていた。
また、アスコルビン酸の３位の水酸基をリン酸エステル化した後記式〔ＩＩＩ〕で表されるリン酸ジエステル（以下、化合物〔ＩＩＩ〕という）またはその塩は、その存在を確認するに至ってはいなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、保護基を導入する工程を経る化合物の製造は、工程数が増すので、経済性、操作性の点で不利である。また、上記の化合物〔ＩＩ〕の製造法においては、保護基の脱離に際して、加水分解を必要とし、この際−Ｏ−Ｐ−Ｏ−のエステル結合も若干加水分解される。このエステル結合の加水分解によって、アスコルビン酸、アスコルビン酸ホスフェイト、トコフェロールホスフェイト（ＥＰ）、トコフェロール（Ｅ）が生成するが、ＥとＥＰは結晶化の前では除去されず、化合物〔ＩＩ〕またはその塩の結晶化を妨害し、収率低下の原因となっていた。
従って本発明の目的は、保護基を導入することなく、アスコルビン酸の２位または３位の水酸基を直接リン酸エステル化することによって、化合物〔ＩＩ〕、さらには化合物〔ＩＩＩ〕またはそれらの塩を製造する方法を提供することである。
また、本発明の他の目的は、化合物〔ＩＩＩ〕またはその塩を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、トコフェロールハロリン酸エステル（以下、ＥＰ−Ｈａｌという）とアスコルビン酸とを、溶媒として非プロトン極性溶媒を使用して、脱ハロゲン化水素試薬の存在下に反応させることにより、アスコルビン酸の５位および６位の水酸基を保護しなくとも、選択的にアスコルビン酸の２位または３位の水酸基にＥＰ−Ｈａｌを反応させることができることを見出した。
また、その際、特にＥＰ−Ｈａｌとアスコルビン酸とを、溶媒としてジメチルスルホキシド／テトラヒドロフランの混合溶媒を用い、炭酸カリウム存在下に反応させることによって、化合物〔ＩＩ〕が特異的に製造され、また、溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用い、炭酸リチウム存在下に反応させることによって化合物〔ＩＩＩ〕が特異的に製造されるという新知見を得た。
【０００７】
本発明は、当該新知見に基づいて完成されたものであり、次の要旨を有するものである。
(1) ＥＰ−Ｈａｌとアスコルビン酸とを、溶媒として非プロトン極性溶媒を用い、脱ハロゲン化水素試薬の存在下に反応させることを特徴とする式〔Ｉ〕：
【０００８】
【化６】
0003724828.tif 000003
【０００９】
で表される化合物〔Ｉ〕またはその塩の製造方法。
(2) ＥＰ−Ｈａｌとアスコルビン酸とを、溶媒としてジメチルスルホキシド／テトラヒドロフランの混合溶媒を用い、炭酸カリウム存在下に反応させることを特徴とする式〔ＩＩ〕：
【００１０】
【化７】
0003724828.tif 000004
【００１１】
で表される化合物〔ＩＩ〕またはその塩の製造方法。
(3) ＥＰ−Ｈａｌとアスコルビン酸とを、溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用い、炭酸リチウム存在下に反応させることを特徴とする式〔ＩＩＩ〕：
【００１２】
【化８】
0003724828.tif 000005
【００１３】
で表される化合物〔ＩＩＩ〕またはその塩の製造方法。
(4) 化合物〔ＩＩＩ〕またはその塩。
【００１４】
本発明に関して、溶媒としては、非プロトン極性溶媒が使用され、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、スルホラン等が挙げられ、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが好ましい。また、これらは２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
化合物〔ＩＩ〕の製造には、特にジメチルスルホキシド／テトラヒドロフラン、スルホラン／テトラヒドロフランが好ましく、ジメチルスルホキシド／テトラヒドロフランがより好ましい。
化合物〔ＩＩＩ〕の製造には、特に１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが好ましく、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンがより好ましい。
【００１５】
溶媒の使用量は、ＥＰ−Ｈａｌに対して２〜１０倍量（容量）が好ましく、４〜６倍量（容量）がより好ましい。
【００１６】
脱ハロゲン化水素試薬としては、無機塩基が好ましく、例えば炭酸カリウム、炭酸リチウム、水素化カリウム、水素化リチウム、カリウムアミド、リチウムアミド等が挙げられ、炭酸カリウム、炭酸リチウム、水素化カリウム、リチウムアミドが好ましい。また、これらは２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
化合物〔ＩＩ〕の製造には、特に炭酸カリウム、水素化カリウム、カリウムアミドを使用することが好ましく、炭酸カリウム、水素化カリウムを使用することがより好ましい。
化合物〔ＩＩＩ〕の製造には、特に炭酸リチウム、リチウムアミド、水素化リチウムを使用することが好ましく、炭酸リチウム、リチウムアミドを使用することがより好ましい。
【００１７】
脱ハロゲン化水素試薬の使用量は、ＥＰ−Ｈａｌに対して３〜１０当量が好ましく、３〜６当量がより好ましい。
【００１８】
反応は、反応温度−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜８０℃、反応時間２〜１０時間、好ましくは３〜６時間で行われる。
化合物〔ＩＩ〕の製造には、特に反応温度−３０〜３０℃が好ましく、０〜１０℃がより好ましい。
化合物〔ＩＩＩ〕の製造には、特に反応温度５０〜１００℃が好ましく、７０〜８０℃がより好ましい。
【００１９】
ＥＰ−Ｈａｌは、自体既知の化合物であり、例えば特公平２−４４４７８号公報に記載されるように、トコフェロールにハロリン酸エステル化剤を反応させることによって得られる。ハロリン酸エステル化剤としては、例えばオキシ三塩化リン、オキシ三臭化リンなどが好ましい。
【００２０】
化合物〔Ｉ〕の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が例示される。化合物〔Ｉ〕は塩形態での結晶性が良く、特に好適にはカリウム塩が好ましい。また、当該塩はモノ塩、ジ塩のいずれでもよいが、モノ塩は、ジ塩や、モノ塩とジ塩との混合物に比べて、吸湿性が少ないのでより安定であり、かつその界面活性作用が弱いので粘膜刺激性が少なく、さらに薬理作用の基礎となる抗酸化作用において強く、従って薬効や安全性および安定性の点でモノカリウム塩が好ましい。
化合物〔Ｉ〕の塩の製造は、常法に従って行えばよい。
【００２１】
本発明の化合物〔ＩＩＩ〕またはその塩は、化合物〔ＩＩ〕またはその塩と同様に、抗酸化作用、抗炎症作用等を有し、白内障、循環器疾患、更年期障害等の予防治療剤、抗炎症剤等として有用であり、また美肌作用を有する化粧品用剤としても使用できる。
【００２２】
化合物〔ＩＩＩ〕またはその塩を上記の医薬品として用いる場合も、化合物〔ＩＩ〕またはその塩と同様に、一般的に使用されているあらゆる製剤形態で、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、点眼剤等の形態で医薬組成物とし、経口的または非経口的に、局所的または全身的に投与することができる。
【００２３】
当該医薬組成物には、担体、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤、安定化剤、乳化剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、界面活性剤等の薬理的に許容される公知の添加剤等を配合してもよい。
【００２４】
また、化合物〔ＩＩＩ〕またはその塩を化粧品用剤として使用する場合も化合物〔ＩＩ〕またはその塩と同様にして、化粧水、クリーム剤等の態様で化粧品用剤とすることができる。
【００２５】
化合物〔ＩＩＩ〕またはその塩を上記医薬品として使用する際の投与量は、治療対象疾患の種類、投与ルート、症状、患者の状態あるいは年齢等によっても異なるが、例えば成人患者の白内障治療のためには、１日数回、１回数滴、その濃度が約０．０１〜５（ｗ／ｖ）％、好ましくは約０．０５〜２（ｗ／ｖ）％の点眼液を投与するのがよい。また、化粧品用剤として用いる場合は、配合しようとする化粧品用剤の種類や配合目的などによっても異なるが、通常約０．００１〜５（ｗ／ｗ）％程度、好ましくは約０．０１〜２（ｗ／ｗ）％程度配合することが望ましい。
【００２６】
【実施例】
以下実施例を示すが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
化合物〔ＩＩ〕のモノカリウム塩
アスコルビン酸３．２ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．９ｇを加えた。この溶液を攪拌下０〜１０℃に保ち、ｄｌ−α−トコフェロールホスホロジクロリデート５．０ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かした溶液を滴下した。滴下終了後、同温にて４．５時間攪拌を続けた。反応液に希塩酸２５ｍｌを加え、中和した。酢酸エチル７５ｍｌと精製水２５ｍｌを加え抽出し、水層は酢酸エチル２５ｍｌで再抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水２５ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化カリウム／エタノール溶液でｐＨ２．０〜２．５に攪拌下調整した後、４℃に冷却して一夜静置した。析出した結晶を濾取し、エタノール５ｍｌで洗浄、さらにエタノール２５ｍｌで２０分間攪拌洗浄した後、５５℃で減圧乾燥し、化合物〔ＩＩ〕のモノカリウム塩を１．８ｇ（収率２８％）得た。
【００２８】
ＩＲの吸収帯を表１に示す。
【００２９】
【表１】
0003724828.tif 000006
【００３０】
実施例２
化合物〔ＩＩＩ〕のモノカリウム塩
Ｌ−アスコルビン酸５．１４ｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン３２ｍｌに溶解し、炭酸リチウム３．２４ｇを加えた。この溶液に攪拌下ｄｌ−α−トコフェロールホスホロジクロリデート８．０ｇを添加した。添加後、７０℃で４時間攪拌した。反応液を室温に戻し、希塩酸１２０ｍｌを加え中和した。酢酸エチル２００ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩水４０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣をエタノール１２０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化カリウム／エタノール溶液でｐＨ７〜８に調整した後、４℃で一夜静置した。析出した結晶を濾取し、エタノール２００ｍｌで洗浄した。結晶を室温で減圧乾燥し、粗成物を５．８ｇ得た。
粗成物４．０ｇを酢酸エチル４０ｍｌ、希塩酸２０ｍｌに溶解し、分液後、有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣をイソプロパノール８０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化カリウム／イソプロパノール溶液でｐＨ４〜５に調整し、析出した結晶を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル４０ｍｌ、希塩酸２０ｍｌに溶解し、分液後有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣をイソプロパノール８０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化カリウム／イソプロパノール溶液でｐＨ８に調整した後、４℃で一夜静置した。析出した結晶を濾取し、イソプロパノール２０ｍｌで洗浄した。結晶を室温で減圧乾燥し、白色結晶の化合物〔ＩＩＩ〕のモノカリウム塩を１．８ｇ（収率１３％）得た。
【００３１】
ＩＲの吸収帯を表２に示す。
【００３２】
【表２】
0003724828.tif 000007
【００３３】
0003724828.tif 000008
【００３４】
1Ｈ−ＮＭＲ(270MHz) : 0.85-0.89 (m, 12H, -CH 3×4),
1.11-1.58 (m, 21H, -CH 2- ×9, -CH- ×3), 1.21 (s, 3H, -CH3),
1.75-1.87 (m, 2H, -CH2 -), 2.05 (s, 3H, -CH3),
2.20 (s, 3H, -CH 3), 2.24 (s, 3H, -CH3 ), 2.60 (t, 2H, -CH 2-),
3.57-3.70 (m, 2H, -CH2 -), 3.91 (m, 1H, -CH-), 4.72 (dd, 1H, -CH-)
13Ｃ−ＮＭＲ(67.8MHz) : 75.9, 32.6, 21.7, 126.6, 143.6, 143.7,
128.4, 123.7, 24.1, 118.7, 13.4, 14.3, 149.3, 12.1, 40.8, 22.1,
33.8-38.7, 33.8, 25.4, 25.9, 40.6, 29.2, 20.2, 23.1, 172.2,
125.1, 125.2, 143.1, 143.2, 77.2, 77.3, 69.9, 63.5
【００３５】
実施例１および実施例２の化合物のＵＶスペクトルを、それぞれ図１および図２に示す。
アスコルビン酸のエン−ジオールを形成する２個の水酸基は共に反応性があり、下記のようにｐＨによって、３位水酸基が解離したモノアニオン、さらに２位および３位が解離したジアニオンの解離型構造をとる。すなわち、化合物〔ＩＩ〕および化合物〔ＩＩＩ〕においても同様であり、化合物〔ＩＩ〕は比較的ｐＨが低い段階でもアスコルビン酸部分は解離型となるが、化合物〔ＩＩＩ〕はより高いｐＨで解離型となる。
【００３６】
【化９】
0003724828.tif 000009
【００３７】
従って、図１および図２からも、実施例２の化合物がアスコルビン酸の３位の水酸基がリン酸エステル化された化合物〔ＩＩＩ〕であることがわかる。
【００３８】
【発明の効果】
本発明によって、原料化合物に保護基を導入し、反応後に保護基を脱離するという煩雑な工程を経ることなく化合物〔Ｉ〕またはその塩を製造することができるので、本発明は該化合物を経済的に、効率良く製造できるという効果を有する。また、本発明によって、化合物〔ＩＩＩ〕またはその塩を提供することができる。該化合物は白内障、循環器疾患、更年期障害等の予防治療剤あるいは抗炎症剤等として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１の化合物のＵＶスペクトルを示す図である。
【図２】実施例２の化合物のＵＶスペクトルを示す図である。
【図１】
0003724828.tif 000012
【図２】
0003724828.tif 000013