(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及びその薬学的に許容可能な塩を含有する化合物であって、下記式を有する化合物：
【化１】
0005424657.tif 000177
［式中、
ＹはＣＲ１又はＮＲ２であり、
ＷはＣＲ３又はＯであり、但しＹがＣＲ１である場合にはＷはＯであり、ＹがＮＲ２である場合にはＷはＣＲ３であり、
Ｒ３はＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、メチル又は置換メチルであり、
Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、ＯＨ、アミン保護基、Ｚｎ−ＮＲａＲｂ、Ｚｎ−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、Ｚｎ−ＳＯ２Ｒａ、Ｚｎ−ＳＯＲａ、Ｚｎ−ＳＲａ、Ｚｎ−ＯＲａ、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、Ｚｎ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ａｒ１はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂは独立にＨ、ＯＨ、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
或いはＲａ及びＲｂはそれら両方が結合している原子と一緒になって、環内に１つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
Ｚは１から４個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ２から４個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
ｎは０又は１であり、
ＵはＣＲｃであり、
ＶはＣＲｃであり、
ＲｃはＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、又は置換メチルであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２Ｚｎ−ＯＨ、又はＣ＝ＮＯＲｄであり、
Ｒ５はＨ、メチル、又は置換メチルであり、
ＲｄはＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ２、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｇ、Ｋ、Ｊ、及びＴはＣＲｚであり、
ＲｚはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、ＣＮ、又はＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７は独立にＨ、ＣＦ３、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）又は低級ヘテロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）であり、
Ｑは−ＮＲ８ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、又は−ＣＯＮＲ１１−であり、
Ｒ８はＨ又は低級（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１１はＨ又は低級（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｘは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−であり、
Ｒ９及びＲ１０は独立にＨ、又は低級アルキルであるか、或いはＲ９及びＲ１０はそれら両方が結合している原子と一緒になって飽和でも部分不飽和でもよいシクロアルキル環を形成し、
ｍは１〜３であり、
ＲｙはＨ、ＰＯ３Ｈ、アミン保護基、酸素保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ２であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−Ａｒ２及びＺｎ−ヘテロシクロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよく、
Ａｒ２はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、前記置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１から独立に選択される１〜３個の置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ１２及びＲ１３は独立にＨ、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ａｒ２が−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１２で置換されている場合には、Ｒ１２及びＲ１３は置換されていても置換されていなくてもよいシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、前記置換基はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、−ＣＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１から選択される置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
ＱがＣＯＮＲ１１の場合にはＲｙはＲ１１との組み合わせで更にシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環であり、前記環はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−Ａｒ１、−ＣＯＲ１４、又は−ＳＯ２Ｒ１４から選択される基で置換されていても置換されていなくてもよく、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、Ｚｎ−Ａｒ１、−ＣＯＲ１４、及び−ＳＯ２Ｒ１４は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ１４はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよい］。
【請求項２】
２−（４−｛２−［２−（１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−５−フルオロフェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−［２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アセトアミド；
１−［５−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３イル］−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ベンジル］尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−（１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−フルオロベンジル］尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−クロロフェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルスルファニル）−５−フルオロベンジル］尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛２−［１−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−ベンジル｝尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］尿素；
シクロプロパンカルボン酸２−（１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インダゾール）−５−フルオロベンジルアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
Ｎ−［２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジルアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−アセトアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド；
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−１−メチル尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−１−メチル尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イルオキシ）−ベンジル］尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジル］尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジル］尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジル］尿素；
２−（５−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−４−フルオロフェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］尿素；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−３−｛５−フルオロ−２−［１−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ベンジル｝尿素；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−３−｛２−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−５−フルオロ−ベンジル｝−尿素；及び
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛５−フルオロ−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ベンジル｝尿素
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に請求項１又は請求項２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４】
ｐ３８によって調節される炎症性サイトカインの過剰産生によって引き起こされる状態の治療のための薬剤の製造における請求項１又は２に定義される化合物の使用。
【請求項５】
前記状態が、炎症性疾患、自己免疫病、骨破壊障害、増殖障害、感染症、ウイルス性疾患、又は神経変性疾患である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
ＷがＣＨ及びＹがＮＲ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮＨ、Ｓ又はＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＲｘがＣＨ２、及びＱが−ＮＨＣＯ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｙがイソプロピル又は
【化２】
0005424657.tif 000178
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲｘがＣＨ２、及びＱが−ＮＲ８ＣＯＮＨ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｙが
【化３】
0005424657.tif 000179
【化４】
0005424657.tif 000180
である、請求項１０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年１０月１５日に出願された米国特許出願第１０／６８８，８４９号及び２００３年３月３日に出願された米国特許出願第１０／３７８，１６４号の優先権を主張し、これら出願はいずれもその全体が本参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ及び関連キナーゼの新規な阻害剤、これらの阻害剤を含有する医薬組成物、及びこれらの阻害剤を調製するための方法に関する。これらは炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、癌、自己免疫病の治療に、及び他のサイトカイン介在性疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
多数の慢性及び急性炎症状態が炎症性サイトカインの過剰産生と関連している。そのようなサイトカインには腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン１ベータ（ＩＬ−１β）、インターロイキン８（ＩＬ−８）及びインターロイキン６（ＩＬ−６）があるがそれらに限定されない。慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１βが疾患の発症、並びにこの消耗性の状態に伴ってみられる骨及び関節の破壊の進行に関係している慢性疾患であるとみなされている。最近承認されたＲＡのための治療的処置には可溶性ＴＮＦ−α受容体（エタネルセプト）及びＩＬ−１受容体アンタゴニスト（アナキンラ）がある。これらの治療はそれらのそれぞれのサイトカインが天然受容体と結合する能力を遮断することにより働く。サイトカイン介在性疾患を処置するための代替法は現在検討中である。そのような方法の１つは、ｐ３８のような炎症性サイトカインの合成及び産生を調節するシグナル伝達経路の阻害を必要とする。
【０００４】
（ＣＳＢＰ又はＲＫとも呼ばれる）ｐ３８は、炎症性サイトカインを調節することが示されたセリン／トレオニンマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）である。ｐ３８はリポ多糖（ＬＰＳ）で処理後のマウス単球においてチロシンリン酸化されるキナーゼとして最初に同定された。ｐ３８とサイトカインに対する細胞の応答の連携は、Ｓａｋｌａｔｖａｌａ  Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、７８：１０３９〜１０４９頁（１９９４）により最初に立証された。この研究者は、マイトジェン活性化タンパク質により活性化されたタンパク質キナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２）により、ＩＬ−１がおそらく低分子熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７のリン酸化を生じるタンパク質キナーゼカスケードを活性化することを示した。精製したキナーゼから得られたペプチド配列の解析は、それがマウス単球においてＬＰＳにより活性化されたＰ３８ＭＡＰＫに関係することを示した（Ｈａｎ，Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６５：８０８〜８１１頁（１９９４）。同時に、紫外線の曝露及び浸透圧ショックを含めた多様な細胞ストレスに応答して上流のキナーゼにより、ｐ３８ＭＡＰＫはそれ自体活性化されることが示された。また、Ｈｓｐ２７を直接リン酸化するキナーゼはＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２と確認された（Ｒｏｕｓｅ，Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、７８：１０２７〜１０３７頁（１９９４））。次いで、スミスクラインビーチャムの研究員はＰ３８ＭＡＰＫがＬＰＳにより攻撃誘発されたヒト単球からのＴＮＦの産生を阻害する一連のピリジニルイミダゾール化合物の分子標的であることを示した（Ｌｅｅ，Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３７２：７３９〜７４６頁）。これは重大な発見であり、Ｐ３８ＭＡＰＫの多数の選択的阻害剤の開発及びサイトカインシグナル伝達におけるＰ３８ＭＡＰＫの役割の解明に導いた。
【０００５】
それぞれ別々の遺伝子によりコードされている多数の形のｐ３８ＭＡＰＫ（α、β、γ、δ）が、浸透圧ストレス、ＵＶ光及びサイトカイン介在性イベントを含めた多様な刺激に対する細胞応答に関与しているキナーゼカスケードの一部を形成していることが現在分かっている。ｐ３８のこれらの４つのアイソフォームは細胞内シグナル伝達の異なる面を調節すると考えられている。その活性化はＴＮＦ−αのような炎症性サイトカインの合成及び産生をもたらすシグナル伝達イベントのカスケードの一部となっている。他のキナーゼ及び転写因子を含む下流の基質をリン酸化することによってｐ３８は機能する。ｐ３８キナーゼを阻害する薬剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏモデルでＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＩＬ−１βを含むがそれらに限定されないサイトカインの産生を遮断することが示された（Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８：１〜６０頁（２００１））。
【０００６】
リポ多糖（ＬＰＳ）でｉｎ  ｖｉｔｒｏ刺激すると、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は炎症性サイトカインを発現し分泌することが示された。ＰＢＭＣをＬＰＳで刺激する前にｐ３８阻害剤で前処理すると、これらの化合物はＬＰＳの作用を効率的に遮断する（Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０：８３５〜８４３頁（１９８８））。炎症性疾患の動物モデルにおけるｐ３８阻害剤の有効性は、これらの阻害剤の作用を説明できる基本メカニズムの研究を促した。ＩＬ−１及びＴＮＦに対する細胞応答に果たすｐ３８の役割は、ピリジニルイミダゾール阻害剤を用いて炎症応答に関係する多数の細胞系で研究された（内皮細胞及びＩＬ−８を用いて：Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、Ｓ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２９３：３７０〜３７５頁（２００１）、線維芽細胞及びＩＬ−６／ＧＭ−ＣＳＦ／ＰＧＥ２を用いて：Ｂｅｙａｅｒｔ，Ｒ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１５：１９１４〜１９２３頁（１９９６）、好中球及びＩＬ−８を用いて：Ａｌｂａｎｙａｎ，Ｅ．Ａ．ら、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．、６８：２０５３〜２０６０頁（２０００）、マクロファージ及びＩＬ−１を用いて：Ｃａｉｖａｎｏ，Ｍ．及びＣｏｈｅｎ，Ｐ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６４：３０１８〜３０２５頁（２０００）、並びに平滑筋細胞及びＲＡＮＴＥＳを用いて：Ｍａｒｕｏｋａ，Ｓ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、１６１：６５９〜６６８頁（１９９９））。多くの疾患状態の破壊的な作用は炎症性サイトカインの過剰産生により引き起こされる。ｐ３８阻害剤がこの過剰産生を調節する能力から、ｐ３８阻害剤は疾患修飾剤の優れた候補となっている。
【０００７】
ｐ３８阻害剤は広く認識されている多様な疾患モデルにおいて活性であり、ラットコラーゲン関節炎：Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２８４：６８７〜６９２頁（１９９８）；ラットアジュバント関節炎：Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．Ｍ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、４３：１７５〜１８３頁（２０００）；Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ：Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２７９：１４５３〜１４６１頁（１９９６）；及びマウスカラゲニン足浮腫：Ｎｉｓｈｉｋｏｒｉ，Ｔ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、４５１：３２７〜３３３頁（２００２）を含めた多数の標準的な動物炎症モデルにおいて正の作用を示す。ｐ３８の機能を遮断する分子は、これらの動物モデルにおける骨吸収、炎症、並びに他の免疫及び炎症性病理の阻害に有効であることが示された。このように、安全かつ有効なｐ３８阻害剤は、ＲＡを例とするがそれに限定されないｐ３８シグナル伝達の調整により調節されうる消耗性の疾患を治療する手段をもたらす。
【０００８】
ｐ３８阻害剤は当業者に十分公知である。初期の阻害剤の総説は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方で活性の増強に重要な構造活性相関を確立する助けとなった。Ｓａｌｉｔｕｒｏ，Ｅ．Ｇ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６：８０７〜８２３頁（１９９９）及びＦｏｓｔｅｒ，Ｍ．Ｌ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．、１３：４８８〜４９７（２０００）を参照のこと。更に最新の総説はｐ３８阻害剤として探索された新しい阻害剤の構造多様性に焦点を当てている（Ｂｏｅｈｍ，Ｊ．Ｄ．及びＡｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．；Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１０：２５〜３７頁（２０００））。本発明は、炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、癌、自己免疫病の治療、及び他のサイトカイン介在性疾患の治療に有用なｐ３８阻害剤としての新規な系列の置換２−アザ−［４．３．０］−二環式複素芳香族化合物を記載する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ｐ３８アルファ及び関連するｐ３８介在性イベントを阻害する、例えばサイトカイン産生を阻害する化合物、これらの化合物の製造法、及びこれらを含む医薬組成物を提供する。そのような化合物は一般に２−アザ−［４．３．０］二環式複素芳香環と呼ばれ、ｐ３８シグナル伝達経路の阻害により治療できる疾患の治療剤として有用である。一般に、本発明は一般式Ｉのｐ３８阻害剤に関する。
【化１】
0005424657.tif 000002
［式中、
ＹはＣ、Ｎであり、
ＷはＣ、Ｎ、Ｓ、又はＯであり、但しＹがＣの場合にはＷはＮ、Ｓ、又はＯであり、ＹがＮの場合にはＷはＣ又はＮであり、
ＵはＣＨ又はＮであり、
ＶはＣ−Ｅ又はＮであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＲ７、−Ｃ＝ＮＯＲ１、−Ｃ＝ＣＨＲ１、又はＣＨＯＲ１であり、
Ｒ１はＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ２、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル，ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｚは１から４個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ２から４個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ７はＨ、又は置換若しくは非置換メチルであり、
Ａｒ１は置換又は非置換アリール又はヘテロアリールであり、
ＡはＨ、ＯＨ、アミン保護基、Ｚｎ−ＮＲ２Ｒ３、Ｚｎ−ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、Ｚｎ−ＳＯ２Ｒ２、Ｚｎ−ＳＯＲ２、Ｚｎ−ＳＲ２、Ｚｎ−ＯＲ２、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、Ｚｎ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ２及びＲ３は独立にＨ、ＯＨ、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、チオ保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、或いはＲ２はＲ３及びＮと一緒になって１つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
ＢはＨ、ＮＨ２、又は置換若しくは非置換メチルであり、
ＥはＨ、Ｚｎ−ＮＲ２Ｒ３、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、Ｚｎ−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、Ｚｎ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、Ｚｎ−ＯＲ５、Ｚｎ−ＳＯ２Ｒ５、Ｚｎ−ＳＯＲ５、Ｚｎ−ＳＲ５、Ｚｎ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５、又はＲ５であり、
Ｒ４は置換又は非置換天然又は非天然アミノ酸、保護された天然又は非天然アミノ酸、ＮＨ（ＣＨＲ６）（ＣＨ２）ｍＯＲ５（式中、ｍは１から４の整数である）、又はＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、チオ保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ６は天然アミノ酸側鎖、Ｚｎ−ＮＲ２Ｒ３、Ｚｎ−ＯＲ５、Ｚｎ−ＳＯ２Ｒ５、Ｚｎ−ＳＯＲ５、又はＺｎ−ＳＲ５であり、
ｎは０又は１であり、
但し、ＢがＨであり、ＡがＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８である（式中、Ｒ８は置換又は非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）場合には、Ｘ−Ａｒ１は、Ａｒ１が置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルコキシ、又はＮＨ−ジアルキルアミド以外であり、ＸがＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、ＣＯ２、ＮＨ、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）である置換基である］。
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に活性な代謝物、及び薬学的に許容可能な塩も対象とする。式Ｉの化合物の製造法も記載する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は一般式ＩＩの化合物に関する。
【化２】
0005424657.tif 000003
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は一般式ＩＩＩの化合物に関する。
【化３】
0005424657.tif 000004
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は一般式ＩＶの化合物に関する。
【化４】
0005424657.tif 000005
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りであり、但し、ＢがＨであり、ＡがＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８である（式中、Ｒ８は置換又は非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）場合には、Ｘ−Ａｒ１は、Ａｒ１が置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルコキシ、又はＮＨ−ジアルキルアミド以外であり、ＸがＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、ＣＯ２、ＮＨ、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）である置換基である］。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は一般式Ｖの化合物に関する。
【化５】
0005424657.tif 000006
（式中、Ａ、Ｘ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は一般式ＶＩの化合物に関する。
【化６】
0005424657.tif 000007
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は一般式ＶＩＩの化合物に関する。
【化７】
0005424657.tif 000008
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は一般式ＶＩＩＩの化合物に関する。
【化８】
0005424657.tif 000009
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は一般式ＩＸの化合物に関する。
【化９】
0005424657.tif 000010
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は一般式Ｘの化合物に関する。
【化１０】
0005424657.tif 000011
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は一般式ＸＩの化合物に関する。
【化１１】
0005424657.tif 000012
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は一般式ＸＩＩの化合物に関する。
【化１２】
0005424657.tif 000013
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は一般式ＸＩＩＩの化合物に関する。
【化１３】
0005424657.tif 000014
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は一般式ＸＩＶのエーテル化合物に関する。
【化１４】
0005424657.tif 000015
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ａｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義の通りである）。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は一般式ＸＶの化合物に関する。
【化１５】
0005424657.tif 000016
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、及びＡｒ１は上に定義の通りであり、Ｒ１２及びＲ１３は独立にアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは置換されていても置換されていなくてもよい）。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は一般式ＸＶＩの化合物に関する。
【化１６】
0005424657.tif 000017
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は一般式ＸＶＩＩの化合物に関する。
【化１７】
0005424657.tif 000018
［式中、
ＹはＣＲ１、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ２であり、
ＷはＣＲ３、Ｎ、ＮＲ４、Ｓ、又はＯであり、但しＹがＣＲ１である場合にはＷはＮＲ４、Ｓ、又はＯであり、ＹがＮＲ２である場合にはＷはＣＲ３又はＮであり、
Ｒ３はＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、メチル又は置換メチルであり、
Ｒ４はＨ又はメチル若しくは置換メチルであり、
Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、ＯＨ、アミン保護基、Ｚｎ−ＮＲａＲｂ、Ｚｎ−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、Ｚｎ−ＳＯ２Ｒａ、Ｚｎ−ＳＯＲａ、Ｚｎ−ＳＲａ、Ｚｎ−ＯＲａ、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、Ｚｎ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ａｒ１はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂは独立にＨ、ＯＨ、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
或いはＲａ及びＲｂはそれらの両方が結合している原子と一緒になって、環内に１つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
Ｚは１から４個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ２から４個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
ｎは０又は１であり、
ＵはＣＲｃ又はＮであり、
ＶはＣＲｃ又はＮであり、
ＲｃはＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル又は置換メチルであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２Ｚｎ−ＯＨ、又はＣ＝ＮＯＲｄであり、
Ｒ５はＨ、メチル、又は置換メチルであり、
ＲｄはＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ２、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｇ、Ｈ、Ｊ、及びＴは独立にＮ又はＣＲｚであり、但し、前記Ｇ、Ｈ、Ｊ、及びＴのいずれかがＮである場合には、ＮであるＧ、Ｈ、Ｊ、又はＴの総数は２を超えないものであり、
ＲｚはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、ＣＮ、又はＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７は独立にＨ、ＣＦ３、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）又は低級ヘテロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）であり、
Ｑは−ＮＲ８ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯＮＲ１１−であり、
Ｒ８はＨ又は低級（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１１はＨ又は低級（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｘは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、ＮＨ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−又は−Ｓ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−であり、但し、Ｒｘが−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−ＮＨ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、又は−Ｓ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−である場合にはＱは−ＣＯＮＲ１１−であり、
Ｒ９及びＲ１０は独立にＨ又は低級アルキルであるか、或いはＲ９及びＲ１０はそれら両方が結合している原子と一緒になって飽和でも部分不飽和でもよいシクロアルキル環を形成し、
ｍは１〜３であり、
ＲｙはＨ、ＰＯ３Ｈ、アミン保護基、酸素保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ２であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−Ａｒ２及びＺｎ−ヘテロシクロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよく、
Ａｒ２はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、前記置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１から独立に選択される１〜３個の置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ１２及びＲ１３は独立にＨ、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ａｒ２が−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１２で置換されている場合には、Ｒ１２及びＲ１３は置換されていても置換されていなくてもよいシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、前記置換基はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、−ＣＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１から選択される置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｑが−ＣＯＮＲ１１の場合には、ＲｙはＲ１１との組み合わせで更にシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環であり、前記環はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−Ａｒ１、−ＣＯＲ１４、又は−ＳＯ２Ｒ１４から選択される基で置換されていても置換されていなくてもよく、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、Ｚｎ−Ａｒ１、−ＣＯＲ１４、及び−ＳＯ２Ｒ１４は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ１４はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよい］。
【００２７】
さらなる態様において本発明は、式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物を含む、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８のようなサイトカインの産生を阻害する化合物を提供する。
【００２８】
さらなる態様において本発明は、有効量の式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能なプロドラッグを温血動物に投与することを含む、サイトカインにより仲介される疾患又は病状の治療法を提供する。
【００２９】
さらなる態様において本発明は、有効量の式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能なプロドラッグを温血動物に投与することを含む、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８のようなサイトカインの産生を阻害する方法を提供する。
【００３０】
さらなる態様において本発明は、有効量の式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能なプロドラッグを温血動物に投与することを含む、ｐ３８キナーゼ阻害作用をもたらす方法を提供する。
【００３１】
さらなる態様において本発明は、ｐ３８介在性状態を治療又は予防するのに有効な化合物、又は前記化合物を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト又は動物に任意の量投与することを含む、前記ｐ３８介在性状態の治療又は予防を提供し、前記化合物は式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能なプロドラッグである。本発明の方法により治療され得るｐ３８介在性状態には炎症性疾患、自己免疫病、骨破壊障害、増殖障害、感染症、ウイルス性疾患、又は神経変性疾患がある。
【００３２】
本発明の化合物は、細胞死及び増生の予防法にも有用であり、したがって脳卒中、心臓発作、及び臓器低酸素症における再灌流／虚血の治療又は予防に本発明の化合物を使用できる。本発明の化合物は、トロンビン誘発血小板凝集の予防法にも有用である。
【００３３】
本発明化合物を、他の公知の治療剤と組み合わせて有利に使用してもよい。
【００３４】
本発明は、式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物から選択される薬剤、又はその薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に活性な代謝物若しくは薬学的に許容可能な塩の有効量を含む医薬組成物も対象とする。
【００３５】
本発明のさらなる利点及び新規の特性は以下の記載に部分的に説明され、以下の明細書の調査の際に当業者に一部明白となるか、又は本発明の実施から突き止めることができる。特に添付の特許請求の範囲に指摘された手段、組み混合し、組成物及び方法により、本発明の利点を実現及び達成することができる。
【００３６】
本明細書に組み込まれており明細書の一部を形成している添付の図面は、本発明の非限定的な実施形態を例示し、明細書と共に本発明の原理を説明する役目を果たす。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
式Ｉ〜ＸＶＩＩの本発明化合物は、ｐ３８アルファ及びサイトカイン産生のような関連するｐ３８介在性イベントの阻害に有用である。そのような化合物は、ｐ３８シグナル伝達経路の阻害により治療できる疾患の治療剤として有用である。一般に、本発明は一般式Ｉの化合物に関する。
【化１８】
0005424657.tif 000019
［式中、
ＹはＣ、Ｎであり、
ＷはＣ、Ｎ、Ｓ、又はＯであり、但し、ＹがＣである場合にはＷはＮ、Ｓ、又はＯであり、ＹがＮである場合にはＷはＣ又はＮであり、
ＵはＣＨ又はＮであり、
ＶはＣ−Ｅ又はＮであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＲ７、−Ｃ＝ＮＯＲ１、−Ｃ＝ＣＨＲ１、又はＣＨＯＲ１であり、
Ｒ１はＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ２、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｚは１から４個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ２から４個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ７はＨ又は置換若しくは非置換メチルであり、
Ａｒ１は置換又は非置換アリール又はヘテロアリールであり、
ＡはＨ、ＯＨ、アミン保護基、Ｚｎ−ＮＲ２Ｒ３、Ｚｎ−ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、Ｚｎ−ＳＯ２Ｒ２、Ｚｎ−ＳＯＲ２、Ｚｎ−ＳＲ２、Ｚｎ−ＯＲ２、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、Ｚｎ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ２及びＲ３は独立にＨ、ＯＨ、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、チオ保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、或いはＲ２はＲ３及びＮと一緒になって１つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
ＢはＨ、ＮＨ２、又は置換若しくは非置換メチルであり、
ＥはＨ、Ｚｎ−ＮＲ２Ｒ３、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、Ｚｎ−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、Ｚｎ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、Ｚｎ−ＯＲ５、Ｚｎ−ＳＯ２Ｒ５、Ｚｎ−ＳＯＲ５、Ｚｎ−ＳＲ５、Ｚｎ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５又はＲ５であり、
Ｒ４は置換又は非置換天然又は非天然アミノ酸、保護された天然又は非天然アミノ酸、ＮＨ（ＣＨＲ６）（ＣＨ２）ｍＯＲ５（式中、ｍは１から４の整数である）、又はＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、チオ保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ６は天然アミノ酸側鎖、Ｚｎ−ＮＲ２Ｒ３、Ｚｎ−ＯＲ５、Ｚｎ−ＳＯ２Ｒ５、Ｚｎ−ＳＯＲ５、又はＺｎ−ＳＲ５であり、
ｎは０又は１であり、
但し、ＢがＨであり、ＡがＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８である（式中、Ｒ８は置換又は非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）場合、Ｘ−Ａｒ１は、Ａｒ１が置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルコキシ、又はＮＨ−ジアルキルアミド以外であり、ＸがＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、ＣＯ２、ＮＨ、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）である置換基である］。
【００３８】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、１から１２個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指すが、但し、アルキルラジカルは場合によっては下記の１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがあるが、それらに限定されない。
【００３９】
「アルキレン」は、１から１２個の炭素原子の直鎖又は分枝飽和二価炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
【００４０】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む２から１２個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えばエテニル、プロペニルなどを指すが、但し、アルケニルラジカルは場合によっては本明細書において記載された１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配置、又は代替的に「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有するラジカルを含む。
【００４１】
用語「アルケニレン」は、少なくとも１つの二重結合を含む２から１２個の炭素の直鎖又は分枝二価炭化水素ラジカルを指すが、但し、アルケニレンラジカルは場合によっては本明細書において記載された１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。例えばエテニレン、プロペニレンなどが挙げられるがそれらに限定されない。
【００４２】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む２から１２個の炭素原子の直鎖又は分枝一価炭化水素ラジカルを指す。例にはエチニル、プロピニルなどがあるがそれらに限定されず、但し、アルキルラジカルは場合によっては本明細書において記載された１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。
【００４３】
用語「アルキニレン」は、少なくとも１つの三重結合を含む２から１２個の炭素の直鎖又は分枝二価炭化水素ラジカルを指すが、但し、アルキニレンラジカルは場合によっては本明細書において記載された１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。
【００４４】
用語「アリル」は、式ＲＣ＝ＣＨＣＨＲを有するラジカルを指すが、但し、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は本明細書において定義された任意の置換基であり、アリルは場合によっては本明細書において記載された１つ又は複数置換基で独立に置換されていてもよい。
【００４５】
用語「シクロアルキル」は、３から１２個の炭素原子を有する飽和又は部分不飽和環状炭化水素ラジカルを指すが、但し、シクロアルキルは場合によっては本明細書において記載された１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」は二環式及び三環式シクロアルキル構造を更に含むが、但し、前記二環式及び三環式構造は飽和又は部分不飽和のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環又はアリール若しくはヘテロアリール環に縮合した飽和又は部分不飽和シクロアルキルを含み得るものである。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあるが、それらに限定されない。
【００４６】
用語「ヘテロアルキル」は、１から１２個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指すが、但し、炭素原子の少なくとも１つはＮ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置換され、ラジカルは炭素ラジカル又はヘテロ原子ラジカル（即ちヘテロ原子がラジカルの中央又は末端に出現し得る）であってもよい。ヘテロアルキルラジカルは場合によっては本明細書において記載される１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。用語「ヘテロアルキル」はアルコキシ及びヘテロアルコキシラジカルを包含する。
【００４７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである３から８個の環原子の飽和又は部分不飽和環状ラジカルを指し、１つ又は複数の環原子は場合によっては下記の１つ又は複数の置換基で独立に置換されてもよく、ヘテロシクロアルキル環は飽和でも部分不飽和でもよいものである。ラジカルは炭素ラジカル又はヘテロ原子ラジカルであってもよい。「ヘテロシクロアルキル」は、複素環ラジカルが芳香環又は複素芳香環と縮合しているラジカルも含む。ヘテロシクロアルキル環の例にはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラニル、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、フタルイミド、及びそれらの誘導体があるが、それらに限定されない。
【００４８】
用語「ヘテロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む２から１２個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えばエテニル、プロペニルなどを指すが、但し、少なくとも１つの炭素原子はＮ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されており、そのラジカルは炭素ラジカル又はヘテロ原子ラジカル（即ちヘテロ原子がラジカルの中央又は末端に出現し得る）であってもよい。ヘテロアルケニルラジカルは、場合によっては本明細書において記載された１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配置、又は代替的に「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有するラジカルを含む。
【００４９】
用語「ヘテロアルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む２から１２個の炭素原子の直鎖又は分枝一価炭化水素ラジカルを指す。例には、エチニル、プロピニルなどがあるが、それらに限定されず、但し少なくとも１つの炭素原子はＮ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されており、ラジカルは炭素ラジカル又はヘテロ原子ラジカル（即ちヘテロ原子がラジカルの中央又は末端に出現し得る）であってもよい。ヘテロアルキニルラジカルは、場合によっては本明細書において記載された１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。
【００５０】
用語「ヘテロアリル」は、式ＲＣ＝ＣＨＣＨＲを有するラジカルを指し、式中、Ｒは少なくとも１つの炭素原子はＮ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は本明細書において定義されたような任意の置換基であり、ラジカルは炭素ラジカル又はヘテロ原子ラジカル（即ちヘテロ原子がラジカルの中央又は末端に出現し得る）であってもよい。ヘテロアリルは場合によっては本明細書において記載された１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。
【００５１】
「アリール」は、本明細書において記載された１つ又は複数の置換基で場合によっては独立に置換された６から１０個の環原子の一価芳香族炭化水素単環式ラジカル又は多環式芳香族炭化水素を意味する。更に詳細には、アリールという用語はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びそれらの誘導体を含むが、それらに限定されない。
【００５２】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つ又は複数の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５から１０個の環原子の一価単環式芳香族ラジカル又は多環式芳香族ラジカルを意味する。芳香族ラジカルは、本明細書において記載された１つ又は複数の置換基で場合によっては独立に置換されている。例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、及びそれらの誘導体があるが、それらに限定されない。
【００５３】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００５４】
「アミノ保護基」は、合成手順の間に望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とする有機基を指し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチルなどを含むが、それらに限定されない。
【００５５】
「アルコール保護基」は、合成手順の間に望ましくない反応からアルコール基又は置換基を保護することを目的とする有機基を指し、（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）などを含むが、それらに限定されない。
【００５６】
「硫黄保護基」は、合成手順の間に望ましく反応から硫黄基又は置換基を保護することを目的とする有機基を指し、ベンジル、（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチルなどを含むが、それらに限定されない。
【００５７】
「酸保護基」は、合成手順の間に望ましくない反応から酸基又は置換基を保護することを目的とする有機基を指し、ベンジル、（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、メチルエチル及びｔｅｒｔ−ブチルエステル類などを含むが、それらに限定されない。
【００５８】
一般に、式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物の様々な部分又は官能基は１つ又は複数の置換基により場合によっては置換されてもよい。本発明の目的に適した置換基の例には、ハロ、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎヘテロシクロアルキル、Ｚｎ−ＯＲ、Ｚｎ−ＮＯ２、Ｚｎ−ＣＮ、Ｚｎ−ＣＯ２Ｒ、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、Ｚｎ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、Ｚｎ−Ｏ−アルキル、Ｚｎ−ＯＡｒ、Ｚｎ−ＳＨ、Ｚｎ−ＳＲ、Ｚｎ−ＳＯＲ、Ｚｎ−ＳＯｓＲ、Ｚｎ−Ｓ−ＡｒＺｎ−ＳＯＡｒ、Ｚｎ−ＳＯ２Ａｒ、アリール、ヘテロアリール、Ｚｎ−Ａｒ、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｚｎ−ＮＲ２Ｒ３、Ｚｎ−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＲＺｎ−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ２、アミン保護基、アルコール保護基、硫黄保護基、又は酸保護基があるが、それらに限定されない。但し、
Ｚは１から４個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ２から４個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
ｎは０又は１であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、又はＺｎ−ヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は更に置換されていても置換されていなくてもよい。
【００５９】
本発明の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を保有し得るものであり、したがってそのような化合物を個別の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として又はそれらの混合物として製造することができる。特に表示しない限り、明細書及び請求項における特定の化合物の記述又は命名は、個別のエナンチオマーの両方及びそれらの混合物、ラセミ体などを含むことを意図する。したがって、本発明は式Ｉ〜ＸＶＩＩのラセミ体及び分割されたエナンチオマー、並びにジアステレオマー化合物も含む。立体化学の決定法及び立体異性体の分離法は当技術分野で十分に公知である（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９２の第４章の考察を参照のこと）。
【００６０】
式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物に追加して、本発明はそのような化合物の溶媒和物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に活性な代謝物、及び薬学的に許容可能な塩も含む。
【００６１】
用語「溶媒和物」は、分子と１つ又は複数の溶媒分子との凝集体を指す。
【００６２】
「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、生理学的条件で、又は加溶媒分解により特定の化合物又はそのような化合物の薬学的に許容可能な塩に転化され得る化合物である。
【００６３】
「薬学的に活性な代謝物」は、体内で特定の化合物又はその塩の代謝により産生される薬理学的に活性な産物である。当技術分野で公知の通常の手法を用いて化合物の代謝物を同定することができ、本明細書において記載されたような試験を用いてそれらの活性を決定することができる。
【００６４】
当技術分野で公知の通常の手法を用いて化合物のプロドラッグ及び活性代謝物を同定することができる。様々な形のプロドラッグが当技術分野で公知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、例えばａ）「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）及び「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」第４２巻、３０９〜３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；ｂ）「Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、１１３〜１９１頁（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８、１〜３８頁（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５頁（１９８８）；及びｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２：６９２頁（１９８４）を参照のこと。これらの文献のそれぞれは参照により本明細書に具体的に組み込まれている。
【００６５】
「薬学的に許容可能な塩」は、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保持し、非生物的などでは望ましくない塩である。本発明の化合物は、十分に酸性の、十分に塩基性の、又は両方の官能基を有してもよく、したがって多数の無機塩基又は有機塩基並びに無機酸及び有機酸のうちの任意のものと反応して薬学的に許容可能な塩を形成する。薬学的に許容可能な塩の例には、本発明の化合物と鉱酸若しくは有機酸又は無機塩基との反応により調製された塩があり、そのような塩には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩がある。
【００６６】
発明化合物が塩基であるならば、当技術分野で利用できる任意の適当な方法により望みの薬学的に許容可能な塩を調製できる。その方法は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸で、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸のようなアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸又はケイ皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸のようなスルホン酸などのような有機酸で遊離塩基を処理することである。
【００６７】
本発明化合物が酸であるならば、任意の適当な方法により望みの薬学的に許容可能な塩を調製できる。その方法は、例えば（第一級、第二級又は第三級）アミン、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物などのような無機又は有機塩基で遊離酸を処理することである。適当な塩の例示的な例には、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、並びにピペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環状アミンから得られた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから得られた無機塩があるが、それらに限定されない。
【００６８】
容易に入手できる出発物質を用いて当技術分野で利用できる手法を採用して、下記のような反応経路及び合成スキームを用いて本発明化合物を調製できる。
【００６９】
一般式Ｉの化合物に追加して、本発明は一般式ＩＩの化合物を更に含む。
【化１９】
0005424657.tif 000020
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００７０】
図１〜６に一般式ＩＩを有する特定化合物の合成例を示す。一般的な一合成法において、式ＩＩのピラゾール化合物を以下のように調製する。２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジンを、適当な無水溶媒中でアリールフェノール、ヘテロアリールフェノール又はチオフェノールで、及びＮａＨのような塩基で処理する。適当な時間が経過した後で、反応混合物を有機溶媒と水の間で分配させ、有機層から２−Ｏ−アリール又はＳ−アリール置換−４−メチル−５−ニトロピリジン中間体化合物を単離する。次に例えば酢酸中で鉄粉を加えてしばらく加熱しながら処理してから、ＮａＯＨのような適当な塩基で処理することにより、ＮＯ２置換基を還元する。有機溶媒で反応混合物を抽出することにより、生じたアニリン中間体を単離する。中間体アニリン化合物を次にテトラフルオロホウ酸アンモニウムと合わせてから、ＫＯＡｃのような塩基及び相間移動触媒（例えば１８−クラウン−６）を加え式ＩＩの二環式ピラゾール化合物を形成させる。ここでＡは水素である。Ａが水素以外である、式ＩＩの１−Ｎ−置換ピラゾール化合物を調製するために、ピラゾール化合物を適当な塩基及び式ＲＸの化合物と反応させる。ここでＸはハロゲンで、Ｒはアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、アリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、又は上に定義されたようなＣＨ２−ヘテロアリールである。
【００７１】
別の実施形態において、本発明は一般式ＩＩＩの化合物に関する。
【化２０】
0005424657.tif 000021
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００７２】
図７〜８に一般式ＩＩＩを有する特定化合物の合成例を示す。一般的な一合成法において、式ＩＩＩの化合物を以下のように調製する。アリールチフェノール（ｔｈｉｐｈｅｎｏｌ）又はアリールフェノールを無水溶媒中の強塩基に加えてから、５−クロロ−３−メチル−２−ニトロピリジンと反応させて６−Ｓ−アリール−又は６−Ｏ−アリール−置換２−メチル−３−ニトロピリジン中間体化合物をもたらす。例えば酢酸中で鉄粉を加えてしばらく加熱しながら処理してから、ＮａＯＨのような適当な塩基で処理することにより、ＮＯ２置換基を還元する。有機溶媒で反応混合物を抽出することにより、生じたアニリン中間体を単離する。中間体アニリン化合物を次にテトラフルオロホウ酸アンモニウムで処理してから、ＫＯＡｃのような塩基及び相間移動触媒（例えば１８−クラウン−６）を加え式ＩＩＩの二環式アザインダゾール化合物を形成させる。ここでＡは水素である。Ａが水素以外である、式ＩＩＩの１−Ｎ−置換アザインダゾール化合物を調製するために、アザインダゾール化合物を適当な塩基及び式ＲＸの化合物と反応させる。ここでＸはハロゲンであり、Ｒはアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、又は上に定義されたようなＣＨ２−ヘテロアリールである。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は一般式ＩＶの化合物に関する。
【化２１】
0005424657.tif 000022
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義された通りであり、但し、ＢがＨでありＡがＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８である（式中、Ｒ８は置換又は非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）場合、Ｘ−Ａｒ１は、Ａｒ１が置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルコキシ、又はＮＨ−ジアルキルアミド以外であり、ＸがＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、ＣＯ２、ＮＨ、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）である置換基である］。
【００７４】
図９〜１３に一般式ＩＶを有する特定化合物の合成例を示す。一般的な一合成法において、式ＩＶの化合物を以下のように調製する。６−ニトロインドールを塩基及びヨウ素で処理し、生じた３−ヨード−６−ニトロインドールを塩基及びトリメチルシリルエトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃｌ）のようなアミン保護基剤で処理する。保護された６−ニトロインドール化合物をトランス−２−フェニルビニルボロン酸及びＰｄ（ＰＰｈ３）４のような適当な触媒で処理することにより１−Ｎ−フェニルビニル−６−ニトロインドール中間体化合物をもたらす。ヒドラジンのような還元剤及び適当な触媒（例えばパラジウム炭素）を用いて６−ＮＯ２置換基を還元することにより１−Ｎ−置換−６−アミノインドール誘導体をもたらす。この誘導体を亜硝酸ナトリウムで処理してから、ヨウ化ナトリウム及びヨウ素を添加することにより１−Ｎ−保護−３−フェニルビニル−６−ヨードインダゾール誘導体をもたらす。四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムのような酸化剤でこの誘導体を処理することにより１−Ｎ−保護３−カルブアルデヒド−６−ヨードインダゾール誘導体をもたらす。次に、この誘導体を多数の合成法で使用して、実施例に記載したような本発明の様々なインダゾール化合物をもたらすことができる。
【００７５】
代替合成法において、式ＩＶの６−ＯＡｒ−置換化合物を以下のように調製する。２−フルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノンを適当なフェノール保護基試薬で処理してから、加熱しながらヒドラジンを加えて環化を誘導することによりインダゾール化合物をもたらす。インダゾール化合物は適当なアミン保護基試薬で１−Ｎ−保護されている。フェノール保護基の除去及びアリールボロン酸を用いた処理後にアミン保護基の除去を行うことにより、式ＩＶの６−ＯＡｒ−置換化合物がもたらされる。
【００７６】
代替合成法において、式ＩＶの６−ＳＡｒ−置換化合物を以下のように調製する。４−フルオロチオフェノールをｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムのような強塩基で処理し、生じたフェノキシドに２，４−ジフルオロプロピオフェノンを加える。生じた中間体にヒドラジンを加えた後に、加熱して環化を誘導することにより式ＩＶの６−ＳＡｒ−置換化合物をもたらす。
【００７７】
代替合成法において、式ＩＶの５−ＯＡｒ−及び５−ＳＡｒ−置換化合物を以下のように調製する。５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸のエステル化の後に、生じたエステルをＡｒＯＨ又はＡｒＳＨの一方と強塩基との混合物で処理することにより５−ＸＡｒ−置換２−ニトロ安息香酸メチルエステル（ＸはＯ又はＳである）をもたらす。このエステルのけん化の後に、水酸化アンモニウムを添加することにより２−ニトロベンズアミド中間体をもたらす。２−ニトロベンズアミドを塩化オキサリルで処理することにより２−ニトロベンゾニトリル中間体に転化させる。ニトロ置換基の還元後に亜硝酸ナトリウムを添加することにより式ＩＶの３−アミノ−５−ＸＡｒ−置換インダゾール化合物（ＸはＯ又はＳである）をもたらす。
【００７８】
代替合成法において、式ＩＶの６−ＯＡｒ−置換化合物を以下のように調製する。２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを、アリールボロン酸、酢酸銅及び塩基と混合し、２−フルオロ−４−アリールオキシベンゾニトリル中間体をもたらす。この誘導体をヒドラジンに入れ攪拌した溶液を還流し３−アミノ−６−アリールオキシ−インダゾール化合物をもたらす。当業者に公知の標準的なアミノ合成化学法を用いて、本化合物を３−アミドインダゾール誘導体の合成のための出発物質として使用できる。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は一般式Ｖの化合物に関する。
【化２２】
0005424657.tif 000023
（式中Ａ、Ｘ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００８０】
図２４〜２６に一般式Ｖを有する特定化合物の合成実施例を示す。一般的な一合成法において、式Ｖの化合物を以下のように調製する。４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸をエステル化し、２−ヒドロキシ基を適当なアルコール保護基で保護する。塩基及びＡｒＯＨ又はＡｒＳＨで処理することにより（ここでＡｒは上に定義されたようなアリール又はヘテロアリールである）、Ｏ−Ａｒ又はＳ−Ａｒ基でフッ素基を置換する。アルコール保護基の除去及びエステルのけん化後にカルボニルジイミダゾールで処理して環化を実施することにより６−ＯＡｒ−又は６−ＳＡｒ−３−ヒドロキシベンズイソオキサゾール化合物をもたらす。３−ヒドロキシベンズイソオキサゾール化合物をＰＯＣｌ３及び塩基で処理することにより３−クロロベンズイソオキサゾール誘導体に転化する。次に、３−Ｏ−Ａｒ−又は３−ＮＨ−Ａｒ−置換ベンズイソオキサゾールを調製するためにこの生成物を使用できる。例えば、６−置換−３−クロロベンズイソオキサゾール化合物をＡｒＯＨ及び強塩基（例えばＮａＨ）の混合物に添加して６−置換−３−Ｏ−Ａｒ−ベンズイソオキサゾール誘導体をもたらすことができる。代替合成法において、６−置換−３−クロロベンズイソオキサゾール化合物をＡｒＮＨ２及び強塩基の混合物に添加して６−置換−３−ＮＨＡｒ−ベンズイソオキサゾール誘導体をもたらすことができる。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は一般式ＶＩ及びＶＩＩの化合物に関する。
【化２３】
0005424657.tif 000024
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義されている通りである）。
【００８２】
図１４〜１５に一般式ＶＩを有する特定化合物の合成例を示し、図１８、１９及び２３に一般式ＶＩＩを有する特定化合物の合成例を示す。一般的な一合成法において、式ＶＩ及びＶＩＩの化合物は以下のように調製される。水中で５−アミノ−１Ｈ−インダゾールをＮａＮＯ２溶液で処理してから、ＫＩを添加することにより、５−ヨード−１Ｈ−インダゾールを調製する。有機溶媒で反応混合物を抽出することにより生成物を単離した後、生成物を様々な合成法に更に利用して本発明のインダゾール化合物をもたらすことができる。一方法において、５−ヨード−１Ｈ−インダゾールの１−アミノ基を適当なアミン保護基で保護し、保護された５−ヨードインダゾールを塩基、銅粉、及びアリールフェノール又はアリールチオフェノールで処理して５−Ｏ−アリール置換インダゾール（式ＶＩ）又は５−Ｓ−アリール置換インダゾール（式ＶＩＩ）をもたらす。アミン保護基の除去により式ＶＩ又はＶＩＩを有する本発明の化合物をもたらす。
【００８３】
代替経路において、５−ヨード−１Ｈ−インダゾールを塩基及びＲＸ又はＡｒ１ＣＨ２Ｘで処理する。ここでＲはアルキル又はアリルであり、Ａｒ１は上に定義されているようなアリール又はヘテロアリール基であり、Ｘはハロゲン又は他の適当な脱離基である。次に、１−Ｎ−置換５−ヨードインダゾールを塩基、銅粉、及びアリールチオフェノール又はアリールフェノールで処理して、本発明の５−Ｏ−アリール置換インダゾール（式ＶＩ）又は５−Ｓ−アリール１−Ｎ−置換インダゾール（式ＶＩＩ）化合物をもたらす。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は一般式ＶＩＩＩの化合物に関する。
【化２４】
0005424657.tif 000025
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００８５】
図２２に一般式ＶＩＩＩを有する特定化合物の合成例を示す。一般的な一合成法において、アリールスルフィドを対応するアリールスルフィニル誘導体に酸化する酸化剤で式ＶＩＩの化合物を酸化することにより、式ＶＩＩＩの化合物を調製する。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は一般式ＩＸの化合物に関する。
【化２５】
0005424657.tif 000026
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義されている通りである）。
【００８７】
図２１に一般式ＩＸを有する特定化合物の合成例を示す。一般的な一合成法において、アリールスルフィドを対応するアリールスルホニル誘導体に酸化する酸化剤で式ＶＩＩの化合物を酸化することにより式ＩＸの化合物を調製する。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は一般式Ｘの化合物に関する。
【化２６】
0005424657.tif 000027
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００８９】
図３１に一般式Ｘを有する特定化合物の合成例を示す。一般的な一合成法において、式Ｘの化合物を以下のように調製する。テトラフルオロホウ酸アンモニウム及び酢酸の混合物に４−ブロモ−２−メチルアニリンを加える。しばらく時間が経過してから亜硝酸ナトリウムを混合物に加え、次いで酢酸カリウムのような塩基及び１８−クラウン−６のような相間移動触媒を添加することにより５−ブロモインダゾールをもたらす。塩基の存在下でブロモインダゾールをＲＢｒで処理し、１−Ｎ−置換−５−ブロモインダゾール誘導体をもたらす。ここで、Ｒは上に定義されたような式Ｘについて上に定義されたような「Ａ」であるが、水素を例外とする。ブチルリチウムのような強塩基の存在下で１−Ｎ−置換誘導体をＡｒ１ＣＨＯ（Ａｒ１は上に定義されている通りである）で処理することにより式Ｘのアルコール化合物をもたらす。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は一般式ＸＩの化合物に関する。
【化２７】
0005424657.tif 000028
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００９１】
図３２に一般式ＸＩを有する特定化合物の合成例を示す。一般的な一合成法において、式ＸＩの化合物を以下のように調製する。テトラフルオロホウ酸アンモニウム及び酢酸の混合物に４−ブロモ−２−メチルアニリンを加える。しばらく時間が経過してから、亜硝酸ナトリウムを混合物に加え、次いで酢酸カリウムのような塩基及び１８−クラウン−６のような相間移動触媒を添加することにより５−ブロモインダゾールをもたらす。塩基の存在下でブロモインダゾールをＲＢｒで処理し１−Ｎ−置換５−ブロモインダゾール中間体をもたらす。ここで、Ｒは上に定義されたような式ＸＩについて上に定義されたような「Ａ」であり、水素を例外とする。ブチルリチウムのような強塩基の存在下で１−Ｎ−置換中間体をＡｒ１ＣＨＯ（Ａｒ１は上に定義の通りである）で処理してから、適当な酸化剤で処理し、式ＸＩの１−Ｎ−置換化合物をもたらす。式ＸＩの化合物の代替合成法を図３３に示す。
【００９２】
別の実施形態において、本発明は一般式ＸＩＩの化合物に関する。
【化２８】
0005424657.tif 000029
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００９３】
図２７に一般式ＸＩＩを有する特定化合物の合成例を示す。一般的な一合成法において、式ＸＩＩの化合物を以下のように調製する。テトラフルオロホウ酸アンモニウム及び酢酸の混合物に４−ブロモ−２−メチルアニリンを加える。しばらく時間が経過してから、亜硝酸ナトリウムを混合物に加え、次いで酢酸カリウムのような塩基及び１８−クラウン−６のような相間移動触媒を添加することにより５−ブロモインダゾールをもたらす。塩基の存在下でブロモインダゾールをＲＢｒで処理して１−Ｎ−置換５−ブロモインダゾール誘導体をもたらす。ここで、Ｒは上に定義されたようなアルキル、アリル、ＡｒＣＨ２又はヘテロアリール−ＣＨ２である。ブチルリチウムのような強塩基の存在下で１−Ｎ−置換誘導体をＡｒ１ＣＨＯ（Ａｒ１は上に定義の通りである）で処理してから、適当な酸化剤で処理し、１−Ｎ−置換５−Ｃ＝ＯＲ誘導体をもたらす。ピリジン中でこの誘導体にＮＨ２ＯＲ１（Ｒ６は上に定義の通りである）を添加することにより、式ＸＩＩのオキシム化合物をもたらす。式ＸＩＩの化合物を合成するための代替法を図２８に示す。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は一般式ＸＩＩＩの化合物に関する。
【化２９】
0005424657.tif 000030
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【００９５】
図３４に一般式ＸＩＩＩを有する特定化合物の合成例を示す。一般的な一合成法において、式ＸＩＩＩの化合物を以下のように調製する。テトラフルオロホウ酸アンモニウム及び酢酸の混合物に４−ブロモ−２−メチルアニリンを加える。しばらく時間が経過してから、亜硝酸ナトリウムを混合物に加え、次いで酢酸カリウムのような塩基及び１８−クラウン−６のような相間移動触媒を添加することにより５−ブロモインダゾールをもたらす。塩基の存在下でブロモインダゾールをＲＢｒで処理して１−Ｎ−置換５−ブロモインダゾール中間体をもたらす。ここで、Ｒは上に定義されたような式ＸＩＩＩについて上に定義されたような「Ａ」であり、水素を例外とする。ｔ−ブチルリチウムのような強塩基で１−Ｎ−置換中間体を処理してからトリメチルホウ酸塩を添加することにより、５−ボロン酸インダゾール中間体をもたらす。銅（ＩＩ）触媒の添加後に置換又は非置換アニリンを添加することによって式ＸＩＩＩの化合物をもたらす。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は一般式ＸＩＶの化合物に関する。
【化３０】
0005424657.tif 000031
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ａｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義の通りである）。
【００９７】
図３０Ａ〜３０Ｃに一般式ＸＩＶを有する特定化合物の合成例を示す。一般的な一合成法において、式ＸＩＶの化合物を以下のように調製する。１−フルオロ−３−メチル−ベンゼンに付加反応を受けさせて２−フルオロ−４−メチル安息香酸を形成させてからニトロ化し、２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸をもたらす。酸基をエステル化し、次にＡｒＯＨ及び強塩基と処理してフルオロ基をＡｒＯ−に置換する。ニトロ基の還元後にジアゾ化及び環化を行うことにより５−ＯＡｒ−６−ＣＯ２Ｍｅインダゾール誘導体をもたらし、これを塩基の存在下でＲＢｒで処理して１−Ｎ置換誘導体をもたらす。エステル基の加水分解後のアミド化により、式ＸＩＶを有する６−アミドインダゾール誘導体をもたらす。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は一般式ＸＶの化合物に関する。
【化３１】
0005424657.tif 000032
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、及びＡｒ１は上に定義の通りであり、Ｒ１２及びＲ１３は独立にアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは置換されていても置換されていなくてもよい）。
【００９９】
図３４に一般式ＸＶを有する特定化合物の合成例を示す。一般的な一合成法において、式ＸＶの化合物は以下のように調製される。５−ＯＡｒ−６−ＣＯ２Ｍｅインダゾール誘導体を式ＸＩＶの合成に関して上に記載されたように調製し、次に塩基の存在下でＲＢｒで処理して１−Ｎ置換誘導体をもたらす。エステル基の加水分解後にカルボニルジイミダゾール及びアミノ酸で処理することにより式ＸＶを有する６−置換インダゾール誘導体をもたらす。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は一般式ＸＶＩの化合物に関する。
【化３２】
0005424657.tif 000033
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、及びＡｒ１は上に定義の通りである）。
【０１０１】
一般的な一合成法において、式ＸＶＩの化合物を以下のように調製する。５−ＯＡｒ−６−ＣＯ２Ｍｅインダゾール誘導体を式ＸＩＶの合成に関して上に記載されたように調製し、次にＴＨＦ中で例えばＢＨ３で処理することにより還元する。精製により式ＸＶＩの化合物をもたらす。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明は一般式ＸＶＩＩの化合物に関する。
【化３３】
0005424657.tif 000034
［式中、
ＹはＣＲ１、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ２であり、
ＷはＣＲ３、Ｎ、ＮＲ４、Ｓ又はＯであり、但し、ＹがＣＲ１である場合にはＷはＮＲ４、Ｓ、又はＯであり、ＹがＮＲ２である場合にはＷはＣＲ３又はＮであり、
Ｒ３はＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、メチル又は置換メチルであり、
Ｒ４はＨ、又はメチル若しくは置換メチルであり、
Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、ＯＨ、アミン保護基、Ｚｎ−ＮＲａＲｂ、Ｚｎ−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、Ｚｎ−ＳＯ２Ｒａ、Ｚｎ−ＳＯＲａ、Ｚｎ−ＳＲａ、Ｚｎ−ＯＲａ、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｚｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、Ｚｎ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ａｒ１はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂは独立にＨ、ＯＨ、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
或いはＲａ及びＲｂはそれら両方が結合している原子と一緒になって、環内に１つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
Ｚは１から４個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ２から４個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
ｎは０又は１であり、
ＵはＣＲｃ又はＮであり、
ＶはＣＲｃ又はＮであり、
ＲｃはＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル又は置換メチルであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２Ｚｎ−ＯＨ、又はＣ＝ＮＯＲｄであり、
Ｒ５はＨ、メチル、又は置換メチルであり、
ＲｄはＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ２、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｇ、Ｈ、Ｊ、及びＴは独立にＮ又はＣＲｚであり、但し、前記Ｇ、Ｈ、Ｊ、及びＴのいずれかがＮである場合には、ＮであるＧ、Ｈ、Ｊ、又はＴの総数は２を超えないものであり、
ＲｚはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、ＣＮ、又はＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７は独立にＨ、ＣＦ３、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）又は低級ヘテロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）であり、
Ｑは−ＮＲ８ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯＮＲ１１−であり、
Ｒ８はＨ又は低級（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１１はＨ又は低級（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｘは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、ＮＨ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、又は−Ｓ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−であり、但し、Ｒｘが−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、−ＮＨ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−、又は−Ｓ（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−である場合にはＱは−ＣＯＮＲ１１−であり、
Ｒ９及びＲ１０は独立にＨ、又は低級アルキルであるか、或いはＲ９及びＲ１０はそれらの両方が結合している原子と一緒になって、飽和でも部分不飽和でもよいシクロアルキル環を形成し、
ｍは１〜３であり、
ＲｙはＨ、ＰＯ３Ｈ、アミン保護基、酸素保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ２であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−Ａｒ２及びＺｎ−ヘテロシクロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよく、
Ａｒ２はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、但し、前記置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１から独立に選択される１〜３個の置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ１２及びＲ１３は独立にＨ、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロ）アルキル及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ａｒ２が−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１２で置換されている場合には、Ｒ１２及びＲ１３は置換されていても置換されていなくてもよいシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、前記置換基はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、−ＣＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１から選択される置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｑが−ＣＯＮＲ１１の場合には、ＲｙはＲ１１との組み合わせで更にシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環であり、前記環はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−Ａｒ１、−ＣＯＲ１４、又は−ＳＯ２Ｒ１４から選択される基で置換されていても置換されていなくてもよく、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、Ｚｎ−Ａｒ１、−ＣＯＲ１４、及び−ＳＯ２Ｒ１４は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ１４はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Ｚｎ−シクロアルキル（式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である）、又はＺｎ−Ａｒ１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚｎ−シクロアルキル、Ｚｎ−ヘテロシクロアルキル、及びＺｎ−Ａｒ１は置換されていても置換されていなくてもよい］。
【０１０３】
図３８〜５０に一般式ＸＶＩＩを有する特定化合物の合成例を示す。
【０１０４】
タンパク質キナーゼの調整又は調節により仲介される疾患の治療に、治療有効量の本発明の化合物を使用できる。「有効量」は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与した場合に、ｐ３８アルファのような１つ又は複数のタンパク質キナーゼの活性、及びサイトカイン産生のような関連するｐ３８介在性イベントにより仲介される疾患のための治療を果たすに足る化合物の量を意味することを意図する。このように、例えば治療有効量の式Ｉ〜ＸＶＩＩから選択される化合物、又はその塩、活性代謝物若しくはプロドラッグは、１つ又は複数のタンパク質キナーゼの活性を調整、調節、又は阻害するのに足ることから、その活性により仲介される疾患状態が減少又は軽減するような量である。
【０１０５】
そのような量に対応する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重症度、治療を必要とする哺乳動物の個性（例えば体重）のような要因に応じて変動するとはいえ、当業者はそれを日常的に決定することができる。「治療」は、ｐ３８のような１つ又は複数のタンパク質キナーゼの活性により少なくとも部分的に影響を受けるヒトのような哺乳動物における疾患状態の少なくとも移動を意味することを意図し、特に哺乳動物がその疾患状態になる素因があることが分かっているがまだその疾患状態を有すると診断されていない場合に、その哺乳動物に疾患状態が生じるのを予防すること、疾患状態を調整及び／若しくは阻害すること、並びに／又は疾患状態を軽減することを含むが、それらに限定されない。
【０１０６】
式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能なプロドラッグを、ヒトを含めた哺乳動物の（予防的処置を含めた）治療的処置に使用するために、その化合物は標準的な製薬の常法にしたがって医薬組成物として普通に製剤される。本発明の本態様によれば、本明細書の以上に定義されたような式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能なプロドラッグを薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１０７】
本発明の組成物は経口使用（例えば錠剤、トローチ剤、硬カプセル若しくは軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁液剤、乳剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用（例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば微粉化粉末又は液体エアロゾルとして）、吹入による投与（例えば微粉化粉末として）又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、若しくは筋肉内投与用の滅菌水性若しくは油性溶液として、又は直腸投与用の坐剤として）のために適した形態であり得る。例えば、経口使用を目的とした組成物は、１つ又は複数の着色料、甘味料、着香料及び／又は保存料を含み得る。
【０１０８】
錠剤に適した薬学的に許容可能な賦形剤には、例えば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存料；及びアスコルビン酸のような抗酸化剤がある。消化管内で崩壊及びその後の有効成分の吸収を修正すること、又は安定性及び／若しくは外観を向上することのどちらかのために、どちらの場合も当技術分野で十分に公知の通常のコーティング剤及び手順を用いて、錠剤をコーティングしなくても又はコーティングしてもよい。
【０１０９】
経口使用のための組成物は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合している、ゼラチン硬カプセル、又は有効成分が水又はラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油のような油と混合しているゼラチン軟カプセルの形態であってもよい。
【０１１０】
水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１つ若しくは複数の懸濁化剤；レシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから得られた部分エステルとの縮合産物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから得られた部分エステルとの縮合産物（例えばオレイン酸ポリエチレンソルビタン）のような分散剤又は湿潤剤と共に微粉状の有効成分を一般に含む。水性懸濁液剤は、（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）１つ又は複数の保存料、（アスコルビン酸のような）抗酸化剤、着色料、着香料、及び／又は（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）甘味料も含んでもよい。
【０１１１】
油性懸濁液剤は、（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）植物油又は（流動パラフィンのような）鉱物油に有効成分を懸濁することにより製剤できる。油性懸濁液剤は、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールのような粘稠化剤も含んでもよい。上記のような甘味料及び着香料を添加して美味な経口製剤を提供することができる。アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによってこれらの組成物を保存できる。
【０１１２】
水の添加により水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、一般に分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ又は複数の保存料と一緒に有効成分を含む。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上にすでに言及されたものにより例示される。甘味料、着香料及び着色料のような追加の賦形剤も存在してもよい。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形であってもよい。油相はオリーブ油若しくはラッカセイ油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱物油、又はこれらの任意の混合物であり得る。適当な乳化剤は、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴムのような天然ゴム、ダイズレシチンのような天然ホスファチド、脂肪酸及び無水ヘキシトールから得られるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物であり得る。乳剤は甘味料、着香料、及び保存料も含んでもよい。
【０１１４】
シロップ剤及びエリキシル剤を、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味料と共に製剤してもよいし、粘滑剤、保存料、着香料及び／又は着色料を含有させてもよい。
【０１１５】
医薬組成物は注射可能な滅菌水性又は油性懸濁液の形態であってもよく、それらは上に言及したような１つ又は複数の適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の手順により製剤できる。注射可能な滅菌製剤は無毒で非経口許容性の希釈剤又は溶媒を用いた注射可能な滅菌溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールを用いた溶液であってもよい。
【０１１６】
常温で固体であるが直腸温度で液体であることから直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と有効成分を混合することにより、坐剤を調製することができる。適当な賦形剤には、例えばカカオ脂及びポリエチレングリコールがある。
【０１１７】
クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤及び水性若しくは油性液剤又は懸濁液剤のような局所用製剤は、一般に通常の局所に許容可能なビヒクル又は希釈剤と有効成分を、当技術分野で公知の通常の手順を用いて製剤することにより入手され得る。
【０１１８】
吹入による投与のための組成物は、平均直径が例えば３０μｍであるかそれよりもずっと小さい粒子を含む微粉化粉末の形態であり得、その粉末自体は有効成分単独で、又は乳糖のような１つ若しくは複数の生理学的に許容可能な担体で希釈された有効成分のどちらかを含む。次に、吹入用の粉末は、公知の薬剤であるクロモグリク酸ナトリウムの吹入に使用されるようなターボインヘラー装置で使用するための、例えば有効成分１から５０ｍｇを含むカプセルに都合よく保持される。
【０１１９】
吸入による投与のための組成物は、微細化された固体又は液滴のどちらかを含むエアロゾルとして有効成分を分与するように配置された通常の加圧エアロゾルの形態であってもよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような通常のエアロゾル噴射剤を使用してもよく、エアロゾル装置は計量された有効成分を分与するように都合よく配置されている。
【０１２０】
製剤に関するさらなる情報については、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（編集委員長Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻、第２５．２章を参照のこと。本文献は参照により本明細書に具体的に組み込まれている。
【０１２１】
１つ又は複数の賦形剤と組み合わされて１回量剤形を製造するための本発明の化合物の量は、治療される宿主及び特定の投与経路に応じて必然的に変動する。例えばヒトへの経口投与を目的とした製剤は、組成物全体の重量の約５から約９８パーセントまで変動し得る、適当で都合よい量の賦形剤と調合された有効薬剤を例えば０．５ｍｇから２ｇ含み得る。単位剤形は一般に有効成分約１ｍｇから約５００ｍｇを含む。投与経路及び投与方式に関するさらなる情報については、、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（編集委員長Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻、第２５．３章を参照のこと。本文献は参照により本明細書に具体的に組み込まれている。
【０１２２】
治療又は予防目的の式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物の用量の大きさは、十分に公知の医学の原理に従って、状態の性質及び重症度、動物又は患者の齢及び性別、並びに投与経路により本来変動する。
【０１２３】
本発明の一態様において、本発明の化合物、又はその薬学的塩若しくはプロドラッグを、ｐ３８介在性状態を治療又は予防するために動物又はヒトに投与するための医薬組成物に製剤できる。本明細書において使用される用語「ｐ３８介在性状態」は、ｐ３８が役割を果たすことが分かっている任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。これにはＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６又はＩＬ−８の過剰産生により引き起こされることが知られている状態がある。そのような状態には、炎症性疾患、自己免疫病、骨破壊障害、増殖障害、感染症、ウイルス性疾患、又は神経変性疾患があるが、それらに限定されない。
【０１２４】
治療又は予防され得る炎症性疾患には、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、及び成人呼吸窮迫症候群があるが、それらに限定されない。
【０１２５】
治療又は予防され得る自己免疫病には、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免液性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、又は移植片対宿主疾患があるが、それらに限定されない。
【０１２６】
治療又は予防され得る骨破壊障害には、骨粗しょう症、変形性関節症及び多発性骨髄腫関連骨障害があるが、それらに限定されない。
【０１２７】
治療又は予防され得る増殖性疾患には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、及び多発性骨髄腫があるが、それらに限定されない。
【０１２８】
治療又は予防され得る感染症には、敗血症、敗血症性ショック、及び細菌性赤痢があるが、それらに限定されない。
【０１２９】
治療又は予防され得るウイルス性疾患には、急性肝炎感染症（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染症及びＣＭＶ性網膜炎があるが、それらに限定されない。
【０１３０】
本発明の化合物により治療又は予防され得る変性状態又は変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血及び他の神経変性疾患があるが、それらに限定されない。
【０１３１】
「ｐ３８介在性状態」は、脳卒中、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素症、血管増生、心臓肥大、及びトロンビン誘導性血小板凝集における虚血／再灌流も含む。
【０１３２】
さらに、本発明のｐ３８阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれるプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）のような誘導性前炎症性タンパク質の発現も阻害できる。したがって、他の「ｐ３８介在性状態」は浮腫、痛覚消失、熱症状、並びに神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛、及び関節炎疼痛のような疼痛である。
【０１３３】
本発明のｐ３８阻害剤により治療又は予防され得る状態及び疾患は、その疾患を担うと考えられているサイトカイン（例えばＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８）により都合よくグループ分けもされ得る。
【０１３４】
このように、ＩＬ−１介在性疾患又は状態には慢性関節リウマチ、変形性関節症、脳卒中、エンドトキシン血症及び／又は毒素ショック症候群、エンドトキシンによる誘導される炎症反応、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、糖尿病、膵β細胞病並びにアルツハイマー病がある。
【０１３５】
ＴＮＦ介在性疾患又は状態には慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシックショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収病、再灌流損傷、移植片対宿主反応、移植片拒絶反応、感染による熱症状及び筋肉痛、感染に二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ又は悪性腫瘍、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎又は発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）がある。ＴＮＦ介在性疾患には、ＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザ及びヘルペスのようなウイルス感染症、並びにウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス若しくはマエディウイルスを含むがそれらに限定されないレンチウイルス感染症、又はネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、若しくはイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染症のような家畜ウイルス感染症もある。
【０１３６】
ＩＬ−８介在性疾患又は状態には乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心及び腎再灌流損傷、成人呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎のような大規模好中球浸潤を特徴とする疾患がある。
【０１３７】
さらに、ＩＬ−１又はＴＮＦにより引き起こされるか、又は悪化する状態を治療又は予防するために本発明の化合物を局所使用してもよい。そのような状態には、炎症を起こした関節、湿疹、乾癬、日焼けのような皮膚炎症状態、結膜炎のような眼の炎症状態、発熱、疼痛、及び炎症に関連する他の状態がある。
【０１３８】
サイトカイン、具体的にはＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６又はＩＬ−８の阻害から利益を得る疾患状態の治療に使用される他の薬剤及び治療法と組み合わせて、本発明の化合物を使用してもよい。
【０１３９】
例えば、それらがサイトカインを阻害する能力のおかげで、式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物は、インドメタシン、ケトロラック、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチン及びピロキシカムのようなシクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）で現在治療されているある炎症性疾患及び非炎症性疾患の治療に価値を有する。式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物とＮＳＡＩＤとの同時投与は、治療効果を上げるために必要な後者の薬剤の量の減少をもたらすことができ、このようにして消化管作用のようなＮＳＡＩＤの有害副作用が起こりにくくなる。このように、本発明のさらなる特性によると、式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはｉｎ  ｖｉｖｏ開裂可能なエステルを、シクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイド系抗炎症薬及び薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に又はそれと混合して含む医薬組成物を提供する。
【０１４０】
金、メトトレキサート、ステロイド及びペニシリナミンと組み合わせて慢性関節リウマチのような状態の治療に、並びにステロイドと組み合わせて変形性関節症のような状態にも式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物を使用できる。
【０１４１】
例えば軟骨保護性のジアセルヘインのような抗分解及び／又は修復剤、Ｈｙａｌａｎ、Ｒｕｍａｌｏｎ、Ａｒｔｅｐａｒｏｎのようなヒアルロン酸製剤、並びにＡｎｔｒｉｌのようなグルコサミン塩と共に分解性疾患、例えば変形性関節症にも本発明の化合物を投与できる。
【０１４２】
気管支拡張薬及びロイコトリエンアンタゴニストのような抗喘息薬と組み合わせて喘息の治療にも式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物を使用できる。
【０１４３】
式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物は（ヒトを含めた）温血動物に使用するための治療剤として主に価値があるが、サイトカインの作用を阻害することが必要な、どのような場合にもこれらの化合物は有用である。このように、これらの化合物は新しい生物学的試験の開発及び新しい薬理作用物質の探索に使用するための薬理学的標準として有用である。
【０１４４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、又は細胞系においてｐ３８の阻害について本発明の化合物の活性をアッセイしてもよい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、活性化ｐ３８のキナーゼ活性又はＡＴＰアーゼ活性のどちらかの阻害を決定するアッセイがある。代替的なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは阻害剤がｐ３８に結合する能力を定量し、結合前に阻害剤を放射性標識すること、阻害剤／ｐ３８複合体を単離すること、及び結合した放射性標識の量を決定することにより、又は既知の放射性リガンドに結合したｐ３８と共に新しい阻害剤を温置する競合実験を行うことのどちらかにより測定してもよい。
【０１４５】
陰性対照で処理された細胞と比べて、阻害剤で処理された細胞において、全血又はその細胞画分において産生したＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８の量を決定するために、本発明化合物の阻害作用の細胞培養アッセイを使用してもよい。商業的に入手できるＥＬＩＳＡの使用により、又は以下の生物学的実施例に記載されたようにこれらのサイトカインのレベルを決定できる。
【０１４６】
生物学的実施例
本発明化合物の生物学的活性は、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにより実証された。
【０１４７】
ｐ３８の生化学アッセイ
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００μＭのバナジン酸塩、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び１０μＭの［□−３３Ｐ］−ＡＴＰ（１反応あたり約０．１μＣｉのＰ３３）に５ｎＭの活性化ｐ３８α酵素及び基質として１ｕＭのＡＴＦ−２（活性化転写因子２融合タンパク質）を含む反応液１００μｌで室温でｐ３８の活性をアッセイした。２５％ＴＣＡを加えることにより３０〜４０分後に反応を終了させ、５分間放置し、直接ＧＦ−Ｂメンブランフィルタープレートに移した。Ｔｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩ自動回収器を用いて０．５％リン酸でフィルターを３０秒間２回洗浄した。洗浄後に、フィルターを乾燥するために吸引を３０秒間続けた。１穴あたりシンチレーター約３０μｌをフィルタープレートに加え、次に液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＨＴＳ）で値を読んだ。
【０１４８】
ＰＢＭＣアッセイ
リポ多糖で刺激した場合にＴＮＦ−αを合成し分泌するヒト末梢血単核細胞（「ＰＢＭＣ」）を用いることにより、本発明の化合物がＴＮＦ−αの産生を阻害する能力を評価した。
【０１４９】
ＤＭＳＯで５倍段階希釈を作製することにより化合物試験溶液を作り、次にこれらの希釈液を、ＭＥＭ、２％熱不活性化ウシ胎仔血清（「ＦＢＳ」）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンで希釈することにより５×ストックとした。
【０１５０】
ＰＢＭＣを以下のようにヒト血液から単離した。Ｂｅｃｔｏｎ  ＤｉｃｋｉｎｓｏｎのＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（商標）ＣＰＴにヒトボランティアから全血試料を採血した。試験管内容物を混合し、水平ローターで１５分間以上１５００〜１８００ＲＣＦ（相対遠心力）で室温（１８〜２５℃）で遠心分離した。各ドナーについて、バフィーコート層を１本の試験管に貯留し、リン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）で２回洗った。細胞のペレットをＭＥＭ、２％熱不活性化ウシ胎仔血清（「ＦＢＳ」）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンに再懸濁した。血球計算板で総細胞数を決定し、細胞懸濁液を２×１０６細胞／ｍＬに調整した。
【０１５１】
細胞懸濁液０．１ｍＬを９６穴細胞培養プレートの各穴に加えた。化合物試験溶液３０μＬを加え、細胞を３７℃／５％ＣＯ２培養器に入れて１時間培養した。次に７．５ｎｇ／ｍＬのリポ多糖（大腸菌Ｋ−２３５のＬＰＳ）２０μＬを各穴に加え、細胞を３７℃／５％ＣＯ２培養器に戻し１６〜２０時間培養した。細胞を１１００ＲＣＦで１５分間遠心分離した。上清およそ０．１２ｍＬを清潔な９６穴ポリプロピレンプレートに移した。試料をすぐにアッセイするか、アッセイの準備ができるまで−８０℃で保存した。以下に記載したようなヒトＴＮＦ−αＥＬＩＳＡアッセイを用いて、各試料のＴＮＦ−αレベルを決定した。
【０１５２】
以下のアッセイを用いてＴＮＦ−αレベルを決定した。９６穴Ｉｍｍｕｌｏｎ４プレート（Ｉｍｍｕｌｏｎ４  ＥＬＩＳＡ用平底プレート；Ｄｙｎｅｘ、カタログ番号０１１−０１０−３８５５）の穴に、炭酸−重炭酸塩緩衝液（ＢｕｐＨ（商標）炭酸−重炭酸塩緩衝液パック）に溶かした２μｇ／ｍＬの抗ＴＮＦ−α精製マウスモノクローナルＩｇＧ１５０μＬを加え、２〜８℃で一晩放置することにより、ＴＮＦ−アルファ抗体をコーティングしたプレートを調製した。コーティング用溶液を除き、「ブロッキング緩衝液」（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２％ＢＳＡ）２００μＬを加え、使用の準備ができるまでプレートを２〜８℃で保存した。最高濃度６０００ｐｇ／ｍＬで、「試料希釈剤」（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１％ＢＳＡ）を用いた１：２段階希釈により、１０点の組換えヒトＴＮＦ−α標準曲線液を調製した。
【０１５３】
「洗浄用緩衝液」（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０）３００μＬで５回洗浄することにより、ＴＮＦ−αＥＬＩＳＡプレートからブロッキング溶液を除いた。「試料希釈剤」５０μＬを全ての穴に加えてから、ＴＮＦ−α標準曲線溶液又は試験化合物上清のどちらか５０μＬを全ての穴に加えた。プレートを振盪（３００ｒｐｍ）しながら室温で１時間放置した。「洗浄用緩衝液」３００μＬでプレートを５回洗った。「抗体希釈剤」（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１％ＢＳＡ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０）に溶かした０．２μｇ／ｍｌのビオチン化ヤギ抗ヒトＴＮＦ−α１００μＬを各穴に加えてから、プレートを振盪（３００ｒｐｍ）しながら室温で１時間放置した。１穴あたり「洗浄用緩衝液」３００μＬでプレートを５回洗った。「抗体希釈剤」に溶かした０．０２μｇ／ｍｌのストレプトアビジンアルカリホスファターゼ１００μＬを各穴に加えてから、プレートを振盪（３００ｒｐｍ）しながら室温で１時間放置した。１穴あたり洗浄用緩衝液３００μＬでプレートを５回洗った。０．５ｍＭのＭｇＣｌ２を有するジエタノールアミン緩衝液に溶かした１ｍｇ／ｍＬのｐＮＰＰ（ｐ−ニトロフェニルリン酸）２００μＬを各穴に加え、プレートを振盪（３００ｒｐｍ）しながら室温で３０〜４５分間放置した。吸光度を決定することにより反応の進行を監視した。最高濃度の標準液が２．０と３．０の間のＯＤに達したときに、２ＮのＮａＯＨ５０μＬを各穴に加えた。４０５ｎｍに調節したマイクロタイタープレートリーダーを用いて各穴の吸光度を３０分以内に決定した。パラメーター４個の曲線あてはめを用いたＸＬフィットでデータを解析した。
【０１５４】
上記のアッセイに以下の試薬を使用した。カルシウム及びマグネシウムを有さないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１４１９０）、イーグル最少必須培地（ＭＥＭ；Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９０）、ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５１４０）、Ｌ−グルタミン（２００ｍＭ）（Ｇｉｂｃｏカタログ番号２５０３０）、ＨＥＰＥＳ（１Ｍ）（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５６３０）、ウシ胎仔血清（「ＦＢＳ」；ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号ＳＨ３００７０．０３）、大腸菌Ｋ−２３５由来リポ多糖（「ＬＰＳ」；Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｌ２０１８）、抗ＴＮＦ−α精製マウスモノクローナルＩｇＧ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号ＭＡＢ２１０）、ＢｕｐＨ（商標）炭酸−重炭酸塩緩衝液パック（Ｐｉｅｒｃｅカタログ番号２８３８２）、ＨＥＰＥＳ（ＦＷ２３８．３；Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｈ３５７５）、ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｓ７６５３）、ウシ血清アルブミン（「ＢＳＡ」；Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｃｈカタログ番号００１−０００−１６２）、モノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ２２８７）、塩化マグネシウム六水和物（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｍ２６７０）、組換えヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号２１０ＴＡ０１０）、ビオチン化ＴＮＦ−αアフィニティ精製ヤギＩｇＧ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号ＢＡＦ２１０）、ストレプトアビジンアルカリホスファターゼ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈカタログ番号０１６−０５０−０８４）、ジエタノールアミン基質緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅカタログ３４０６４）、ｐ−ニトロフェニルリン酸（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｎ２７６５）。
【０１５５】
表３にｐ３８阻害及びヒト末梢血単核細胞（「ＰＢＭＣ」）からのＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α分泌阻害の結果を示す。５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を「活性な」化合物と定義する。
【０１５６】
【表１】
0005424657.tif 000035
【０１５７】
マウスアッセイ
ＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α産生のマウスモデル
雄性ＤＢＡ−２Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手）に２ｍｇ／ｋｇのリポ多糖（Ｓｉｇｍａ、セントルイスから入手）を尾静脈注射することによりＴＮＦ−αを誘導した。その９０分後にイソフルランで麻酔したマウスから心穿刺により採血した。血液試料を４℃で２時間凝固させ、遠心分離した。後でＴＮＦ−αを分析するために血清を分離してエッペンドルフ管に入れた。ＴＮＦ−αの分析をＥＬＩＳＡキット（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ、ミネソタ州）を用いて、キットに添付してある説明書にしたがって実施した。
【０１５８】
１０％ＤＭＳＯ及び９０％の２０％２−ヒドロキシル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）を用いて化合物ＡＲ−００１１２１９０を調製した。化合物ＡＲ−００１１２１９０は、Ａがイソブチルである化合物１４ｇ（図３参照）の誘導体である。次に、化合物をビヒクル（１０％ＤＭＳＯ、９０％の２０％ＨＰＣＤ）で段階希釈し、低用量レベルに必要な濃度を調製した。ＤＭＳＯを加えて化合物を溶液としたが、２０％ＨＰＣＤを添加すると化合物は溶液から析出した。したがって、化合物を懸濁液として投与した。ＬＰＳ注射の３０分前に雄性ＤＢＡ−２Ｊマウス７群（１群７匹）にＡＲ−００１１２１９０（１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。
【０１５９】
化合物ＡＲ−００１１２１９０（１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ）を用いた処置によってもＴＮＦ−αレベルは有意に減少した。ＡＲ−００１１２１９０は１００ｍｇ／ｋｇ用量でみられたものと同様の阻害（４２％）を示した（表４）。
【０１６０】
本研究の結果は、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇのＡＲ−００１１２１９０で有意な有益効果（２９％、４４％及び４２％）を実証した。
【０１６１】
【表２】
0005424657.tif 000036
【０１６２】
調製実施例
本発明を例示するために、以下の実施例を含めた。しかし、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の実施法を示唆することを意味するだけであることを了解すべきである。記載された化学反応は本発明の多数の他のｐ３８阻害剤の調製に容易に適合され得るものであり、本発明化合物を調製するための代替法は本発明の範囲に入るとみなされることを当業者は認識している。例えば、当業者に明白な修正によって、例えば妨害する基を適当に保護すること、記載された試薬以外の当技術分野で公知の他の適当な試薬を利用すること、及び／又は反応条件の通常の修正を行うことによって、例示されていない本発明による化合物の合成をうまく実施することができる。代わりに、本明細書において開示されたか、又は当技術分野で公知である他の反応は本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認識されている。
【図面の簡単な説明】
【０１６３】
【図１】一般構造７ａを有する化合物の合成のための反応スキームを示す。
【図２】化合物１４ａの合成のための反応スキームを示す。
【図３】化合物１５ａの合成のための反応スキームを示す。
【図４】化合物１６ａの合成のための反応スキームを示す。
【図５】化合物１７ａの合成のための反応スキームを示す。
【図６】化合物１８ａの合成のための反応スキームを示す。
【図７】一般構造７ｂを有する化合物の合成のための反応スキームを示す。
【図８】化合物８ｂの合成のための反応スキームを示す。
【図９Ａ】化合物１０ｃの合成のための反応スキームを示す。
【図９Ｂ】化合物１０ｃの合成のための反応スキームを示す。
【図１０】化合物１４ｃの合成のための反応スキームを示す。
【図１１】化合物１７ｃの合成のための反応スキームを示す。
【図１２】一般１８ｃを有する化合物の合成のための反応スキームを示す。
【図１３】化合物２６ｃの合成のための反応スキームを示す。
【図１４Ａ】化合物３４ｃの合成のための反応スキームを示す。
【図１４Ｂ】化合物３４ｃの合成のための反応スキームを示す。
【図１５】化合物３８ｃ−１の合成のための反応スキームを示す。
【図１６】化合物３９ｃの合成のための反応スキームを示す。
【図１７】化合物４０ｃの合成のための反応スキームを示す。
【図１８】化合物４ｄの合成のための反応スキームを示す。
【図１９】一般構造５ｄを有する化合物の合成のための反応スキームを示す。
【図２０】化合物８ｄの合成のための反応スキームを示す。
【図２１】化合物１０ｄ−１の合成のための反応スキームを示す。
【図２２】化合物１１ｄ−１の合成のための反応スキームを示す。
【図２３】化合物１３ｄの合成のための反応スキームを示す。
【図２４Ａ】化合物８ｅ−１の合成のための反応スキームを示す。
【図２４Ｂ】化合物８ｅ−１の合成のための反応スキームを示す。
【図２５】化合物９ｅの合成のための反応スキームを示す。
【図２６】化合物１０ｅ−１の合成のための反応スキームを示す。
【図２７】一般構造７ｆを有する化合物の合成のための反応スキームを示す。
【図２８】一般構造７ｆを有する化合物の合成のための代替反応スキームを示す。
【図２９】化合物７ｆ−５及び７ｆ−６の合成に用いられる中間体カルボキサミド酸の合成のための反応スキームを示す。
【図３０Ａ】一般構造１ｇを有する化合物の合成のための反応スキームを示す。
【図３０Ｂ】一般構造１ｇを有する化合物の合成のための反応スキームを示す。
【図３０Ｃ】一般構造１ｇを有する化合物の合成のための反応スキームを示す。
【図３１】一般構造４ｆを有する化合物の合成のための反応スキームを示す。
【図３２】一般構造５ｆを有する化合物の合成のための反応スキームを示す。
【図３３】一般構造５ｆを有する化合物の合成のための代替反応スキームを示す。
【図３４】一般構造２ｈを有する化合物の合成のための反応スキームを示す。
【図３５】一般構造１ｊを有する化合物の合成のための反応スキームを示す。
【図３６】一般式１ｋを有する化合物の合成のための反応スキームを示す。
【図３７】一般構造１ｍを有する化合物の合成のための反応スキームを示す。
【図３８】化合物６ｎの合成のための反応スキームを示す。
【図３９】化合物１３ｐの合成のための反応スキームを示す。
【図４０】化合物１６ｐの合成のための反応スキームを示す。
【図４１Ａ】化合物９ｑ−１及び９ｑ−２の合成のための反応スキームを示す。
【図４１Ｂ】化合物９ｑ−１及び９ｑ−２の合成のための反応スキームを示す。
【図４２】化合物６ｒ−２の合成のための反応スキームを示す。
【図４３Ａ】化合物８ｓ−２の合成のための反応スキームを示す。
【図４３Ｂ】化合物８ｓ−２の合成のための反応スキームを示す。
【図４４】化合物７ｔ−２の合成のための反応スキームを示す。
【図４５】化合物２６ｔの合成のための反応スキームを示す。
【図４６】化合物２８ｔの合成のための反応スキームを示す。
【図４７】化合物３２ｔの合成のための反応スキームを示す。
【図４８】化合物４ｕの合成のための反応スキームを示す。
【図４９】化合物７ｖ及び８ｖの合成のための反応スキームを示す。
【図５０】化合物１０ｖの合成のための反応スキームを示す。
【図５１】化合物１７ｄの合成のための反応スキームを示す。
【図５２】化合物２０ｄの合成のための反応スキームを示す。
【図５３】化合物２６ｄの合成のための反応スキームを示す。
【図５４】化合物４７ｄの合成のための反応スキームを示す。
【実施例】
【０１６４】
下記の実施例において、特に表示しない限り、全ての温度はセルシウス温度で示される。Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ又はＭａｙｂｒｉｄｇｅのような市販業者から試薬を購入し、特に表示しない限り更に精製せずに使用した。テトロヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ジオキサン及び１，２−ジフルオロエタンを密封瓶に入った状態でＡｌｄｒｉｃｈから購入し、受領後すぐに使用した。
【０１６５】
一般に無水溶媒中で、（特に述べない限り）窒素又はアルゴンの陽圧下又は乾燥管で以下に示した反応を行い、概して注射筒で基質及び試薬を導入するために反応フラスコにゴム蓋を取り付けた。ガラス器具を乾燥器及び／又は熱で乾燥させた。
【０１６６】
シリカゲルカラム又はシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（ウォーターズ）を装備するＢｉｏｔａｇｅシステム（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）でカラムクロマトグラフィーを行った。
【０１６７】
３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ装置又は４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ装置で１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。対照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を用いてＣＤＣｌ３溶液として１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得た（ｐｐｍで報告）。他のＮＭＲ溶媒を必要に応じて使用した。多重ピークが報告された場合、以下の略語を使用した：ｓ（１重項）、ｄ（２重項）、ｔ（３重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロードピーク）、ｄｄ（２重の２重項）、ｄｔ（２重の３重項）。結合定数を示す場合は、結合定数をヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０１６８】
（実施例１）
５−（４−フルオロフェニルスルファニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（７ａ）の調製
図１は、一般式ＩＩの化合物７ａの合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Ｒが４−メトキシベンジルであり、Ｘが硫黄である化合物７ａの合成について説明する。
【０１６９】
ステップＡ：２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（化合物１ａ）１．２８５ｇ及び４−フルオロベンゼンチオール１．０２３ｇを、乾燥窒素下で無水ＴＨＦ１５ｍＬに溶解した。この溶液に、水素化ナトリウム（油中９５％）２０７ｍｇをゆっくり加えた。次いで、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃと０．１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に分配して（未反応のチオールを除去し）、次いで、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで、１：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶離して精製し、化合物２ａ  １．９０ｇを得た。
【０１７０】
ステップＢ：化合物２ａ約１．９０ｇ及び鉄粉１．８８ｇを、乾燥窒素雰囲気下で酢酸２０ｍＬに加えた。次いで、反応混合物を９０℃で約４５分間加熱して中間生成物３ａを得た。中間生成物３ａ約１．９０ｇ及びＮａＯＨ１．１６０ｇを、乾燥窒素雰囲気下で約３．５時間、メタノール２０ｍＬに溶解し、次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、周囲温度で１２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して化合物４ａを得た。
【０１７１】
ステップＣ：更に精製することなく、化合物４ａ  １．５４ｇ及びテトラフルオロホウ酸アンモニウム８９６ｍｇをアセトンと水の１：１溶液１０ｍＬに溶かした。次いで、反応混合物を氷浴（０℃）に入れ、濃ＨＣｌ６００μＬを加え、次いで、亜硝酸ナトリウム５１４ｍｇを加えた。次いで、反応混合物を約４５分間攪拌すると、その時間の後、中間化合物５ａの沈殿が形成された。沈殿を回収し、空気乾燥させ、次いで、更にエタノール及びトルエンで共沸させることにより乾燥させ、化合物５ａ約８００ｍｇを得た。更に精製することなく、化合物５ａ約８００ｍｇ、酢酸カリウム３１２ｍｇ及び１８−クラウン−６  １９０ｍｇを、乾燥窒素雰囲気下でクロロホルム５ｍＬに溶解／懸濁した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムで精製し、化合物６ａ  ３８８ｍｇを得た。
【０１７２】
ステップＤ：化合物６ａ  １７３．３ｍｇ、炭酸カリウム１９５ｍｇ、４−メトキシベンジルクロリド１１０μＬ及びヨウ化ナトリウム１０．５ｍｇを、乾燥窒素雰囲気下で１ｍＬの無水ＤＭＦに溶解／懸濁した。反応混合物を、約１．５時間かけて８５℃に加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配し、ＣＨ２Ｃｌ２層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムで精製し、化合物７ａ約１００ｍｇを得た。
【０１７３】
（実施例２）
１−アリル−５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１４ａ）の調製
図２は、一般式ＩＩの化合物１４ａの合成のための反応スキームを示す。
【０１７４】
ステップＡ：丸底フラスコ内で、４−フルオロフェノール（化合物８ａ；１．３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２５ｍＬで希釈し、カリウムｔ−ブトキシド（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えながら反応混合物を氷浴中で冷却した。次に、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（化合物１ａ；２．２３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ろ液を濃縮し、暗色の残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅの４０Ｍシリカカラムで、５０：５０のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いて溶離して精製し、化合物１０ａ  ２．８４ｇを白色固体として得た。
【０１７５】
ステップＢ：丸底フラスコ内で、化合物１０ａ（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ４０ｍＬで希釈し、次いでＰｄ（ＯＨ）２（２３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ギ酸アンモニウム（３．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣで測定して出発物質１０ａがなくなるまで、反応混合物を８０℃に加熱した。反応混合物を、ガラスろ紙で濾過し、ろ液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物１１ａ  １．９２ｇを白色固体として得た。
【０１７６】
ステップＣ：実施例１のステップＣで記載した方法に従って、化合物１１ａを化合物１３ａに転換した。化合物１１ａ及びテトラフルオロホウ酸アンモニウムをアセトンと水の１：１溶液に溶かした。次いで、反応混合物を氷浴（０℃）に入れ、濃ＨＣｌを加え、次いで、亜硝酸ナトリウムを加えると、沈殿が形成された。この沈殿を回収し、空気乾燥させ、次いで、更にエタノール及びトルエンで共沸させることにより乾燥させ、中間化合物１２ａを得た。化合物１２ａ、酢酸カリウム及び１８−クラウン−６を窒素雰囲気下でクロロホルムに溶解／懸濁した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムで精製し、化合物１３ａを得た。
【０１７７】
ステップＤ：丸底フラスコ内で、化合物１３ａをＤＭＦ４ｍＬで希釈し、次いでＮａＨ２２ｍｇを加えると、気泡が発生し始めた。沈静すると、臭化アリル０．８ｍＬを加え、混合物を窒素下、室温で攪拌した。反応混合物を水で急冷し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、膜状になるまで濃縮し、乾燥させた。得られた残渣を、１２Ｍシリカカラムを備えたＢｉｏｔａｇｅカラムで、４％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製し、化合物１４ａを得た。
【０１７８】
（実施例３）
３−［−５−（４−フルオロフェニルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１，２−ジオール（１５ａ）の調製
図３は、一般式ＩＩの化合物１５ａの合成のための反応スキームを示す。丸底フラスコ内で、実施例２に従って調製した化合物１４ａ  ７９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬで希釈した。トリメチルアミン−Ｎ−オキシド（２７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。全て固体が溶解した後、ＯｓＯ４（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、膜状に濃縮した。この膜状物をＢｉｏｔａｇｅの１２Ｍシリカカラムで、ＥｔＯＡｃを用いて溶離して精製し、化合物１５ａ  ８２ｍｇを得た。
【０１７９】
（実施例４）
［５−（４−フルオロフェニルオキシ）−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］−アセトアルデヒド（１６ａ）の調製
図４は、化合物１６ａの合成のための反応スキームを示す。０．３Ｍ  ＮａＩＯ４（２ｍＬ）溶液を１ｇのシリカゲルと合わせてスラリーを得た。このスラリーをＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬで希釈し、実施例３に従って調製した化合物１５ａ  ８２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬと共にこのスラリーに加え、このスラリーを２時間攪拌した。３時間後、反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２でパッドを洗浄した。ろ液を濃縮し、化合物１６ａ  ３５ｍｇを茶色の膜状物として得た。
【０１８０】
（実施例５）
５−（４−フルオロフェニルオキシ）−１−オキサゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１７ａ）の調製
図５は、一般式ＩＩの化合物１７ａの合成のための反応スキームを示す。丸底フラスコ内で、実施例４に従って調製した化合物１６ａ（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に混合し、次いで、トシルメチルイソシアニド（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２を水及び１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、分離し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラムで、８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶離して精製し、化合物１７ａを得た。
【０１８１】
（実施例６）
１−アリル−５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１８ａ）の調製
図６は、一般式ＩＩの化合物１８ａの合成のための反応スキームを示す。窒素注入口を備えた丸底フラスコ内で、実施例１に従って調製した化合物６ａをＤＭＦ４ｍＬで希釈し、次いでＮａＨ２２ｍｇを加えると、気泡が発生し始めた。沈静すると、臭化アリル（０．８ｍＬ）を加え、反応物を窒素下、室温で攪拌した。反応混合物を水で急冷し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させて橙色膜状物を得た。この膜状物を、１２Ｍシリカカラムを備えたＢｉｏｔａｇｅカラムで、４％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶離して精製し、化合物１８ａを得た。
【０１８２】
（実施例７）
１−Ｎ−置換４−アザインダゾール（７ｂ）の調製
図７は、一般式ＩＩＩの化合物７ｂの合成のための反応スキームを示す。
【０１８３】
ステップＡ：丸底フラスコ内で、４−フルオロベンゼンチオールを無水ＴＨＦで希釈した。反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、次いでＴＨＦに溶かした１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシドをゆっくりこの反応混合物に加えた。この反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで５−クロロ−３−メチル−２−ニトロピリジン（化合物１ｂ）を加え、この反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで室温に昇温させた。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。このＣＨ２Ｃｌ２を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ろ液を濃縮し、黄色油状物を得た。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅの４０Ｍカラムで、５０：５０ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶離して精製し、化合物３ｂを得た。
【０１８４】
ステップＢ：実施例１のステップＢに記載したように、化合物３ｂを鉄粉及び酢酸で還元し、化合物４ｂを得た。
【０１８５】
ステップＣ：次いで、実施例１のステップＣに記載したように、化合物４ｂをテトラフルオロホウ酸アンモニウム、次いで濃ＨＣｌ及び亜硝酸ナトリウムで処理し、中間体５ｂを得た。更に精製することなく、実施例１のステップＣに記載したように、化合物５ｂを酢酸カリウム及び１８−クラウン−６と混合し、化合物６ｂを得た。
【０１８６】
ステップＤ：化合物７ｂ−１、７ｂ−２、及び７ｂ−３を、図７に示したように化合物６ｂから調製した。化合物７ｂ−１を調製するために、実施例６に記載したように化合物６ｂをＮａＨ及び臭化アリルで処理した。
【０１８７】
（実施例８）
３−［５−（４−フルオロフェニルスルファニル）−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−プロピルアミン（８ｂ）の調製
図８は、一般式ＩＩＩの化合物８ｂの合成のための反応スキームを示す。丸底フラスコ内で、実施例７に従って調製した化合物７ｂ−３をＣＨ２Ｃｌ２及びトリフルオロ酢酸で希釈した。出発物質がＴＬＣで判断してなくなるまで、この反応混合物を攪拌し、次いで濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２を１Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅの１２Ｍシリカカラムで、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨを用いて溶離して精製し、化合物８ｂを得た。
【０１８８】
（実施例９）
６−（４−フルオロフェニルスルファニル）−３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ）インダゾール（１０ｃ）の調製
図９は、一般式ＩＶの化合物１０ｃの合成のための反応スキームを示す。
【０１８９】
ステップＡ：丸底フラスコでは、６−ニトロインドール（化合物１ｃ；１５．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（３．８ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ２６６ｍＬを反応混合物に加え、次いでヨウ素結晶を（合計２１４ｍｍｏｌを追加するために５４．４ｇを２分して）加え、この反応混合物を１２時間攪拌した。反応混合物を１０％クエン酸で急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％ＮａＨＳ０３、ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物２ｃ  ２７．５ｍｇを橙色固体として得た。
【０１９０】
ステップＢ：化合物２ｃ（５．１８ｇ）を、乾燥窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ５０ｍＬに溶解した。この溶液に１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液１８．８ｍＬを加えた。反応混合物を約１５分間攪拌し、次いで、クロロトリメチルシラン３．２０ｍＬを加えた。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムで精製し、化合物３ｃ  ３．８５ｇを黄色固体として得た。
【０１９１】
ステップＣ：化合物３ｃ（３．８５ｇ）、トランス−２−フェニルビニルボロン酸７６６ｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４５３１ｍｇ及び２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３１４．２０ｍＬを、乾燥窒素雰囲気下、ジオキサン５０ｍＬに溶解／懸濁した。反応混合物を一晩加熱還流して、次いで周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムで精製し、化合物４ｃを得た。
【０１９２】
ステップＤ：化合物４ｃ（５７３ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ１０３ｍｇをＥｔＯＨ／ＴＨＦの３：１溶液１０ｍＬに乾燥窒素雰囲気下で溶解／懸濁させた。この溶液にヒドラジン５００μＬを加え、この反応混合物を２時間周囲温度で攪拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、このセライトをＥｔＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物５ｃを得た。
【０１９３】
ステップＥ：化合物５ｃ（２．５１ｇ）を、乾燥窒素雰囲気下で、酢酸３０ｍＬと水６ｍＬの溶液に溶解した。この反応混合物に、濃ＨＣｌ３．２ｍＬを加えた。次いで、反応物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム５３５ｍｇを加えた。次いで、この反応混合物を約３０分間攪拌し、次いで、ヨウ化ナトリウム１．２３ｍｇ及びヨウ素８８５ｍｇを含む水溶液４．０ｍＬをこの反応混合物に加えた。約４時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ゆっくり添加）で急冷し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、化合物６ｃ  １．９０ｇを得た。
【０１９４】
ステップＦ：化合物６ｃ（１．９０ｇ）及びトリメチルアミン−Ｎ−オキシド二水和物５０９ｍｇを、乾燥窒素雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬに溶解した。この反応混合物に、四酸化オスミウム５１ｍｇを加えた。この反応混合物を室温で１２時間攪拌した。水約３０ｍＬに溶解した過ヨウ素酸ナトリウム（１．７１ｇ）を加え、この反応混合物を１時間攪拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、化合物７ｃ  ８８９ｍｇを得た。
【０１９５】
ステップＧ：化合物７ｃ（４６０ｍｇ）を、乾燥窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ１０ｍＬに加えた。この混合物を−７８℃に冷却し、次いで４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド２．８０ｍＬのＴＨＦ（０．５Ｍ）溶液を加えた。反応混合物をゆっくり室温に加熱し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムで精製し、中間生成物３２０ｍｇを得た。この中間生成物（１５１ｍｇ）を、乾燥窒素雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ及びトリエチルシラン６０μＬに溶解した。この反応混合物に、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。次いで、この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。このＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを用い、１０：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶離して精製し、化合物８ｃ  ７６．６ｍｇを得た。
【０１９６】
ステップＨ：密封管内で、化合物８ｃ（１５１ｍｇ）、４−フルオロフェニルチオール８０μＬ、銅粉１２．０ｍｇ及び５．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液３００μＬを、無水ＤＭＦ１ｍＬに加え、次いで１６時間かけて９０℃に加熱した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液、３．０Ｎ  ＮＨ４ＯＨ水溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムで精製し、化合物９ｃ  ７６．６ｍｇを得た。
【０１９７】
ステップＩ：化合物９ｃ（７６．６ｍｇ）及びエチレンジアミン１００μＬを、乾燥窒素雰囲気下、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液１．６ｍＬに溶解した。この反応混合物を約１２時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を１０％クエン酸水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを用い、５：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶離して精製し、化合物１０ｃ  ２５ｍｇを得た。
【０１９８】
（実施例１０）
［６−（４−フルオロフェニルスルファニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール（１４ｃ）の調製
図１０は、一般式ＩＶの化合物１４ｃの合成のための反応スキームを示す。
【０１９９】
ステップＡ：実施例９に従って調製した化合物７ｃ（５２０ｍｇ）を、乾燥窒素雰囲気下、メタノール５ｍｌに溶解した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム９８．３ｍｇを加えた。約３０分後、この反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムで精製し、化合物１２ｃを得た。
【０２００】
ステップＢ：密封管内で、化合物１２ｃ（１５１ｍｇ）、メタノール、４−フルオロフェニルチオール１００μＬ、銅粉６．０ｍｇ及び５．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液２５０μＬを無水ＤＭＦ１ｍＬに溶解し、次いで３０分間、９０℃に加熱し、次いで反応混合物を周囲温度に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液、３．０Ｎ  ＮＨ４ＯＨ水溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを用い、５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、化合物１３ｃ  ６７．９ｍｇを得た。
【０２０１】
ステップＣ：化合物１３ｃ（６７．９ｍｇ）及びエチレンジアミン１００μＬを、乾燥窒素雰囲気下、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（１．０Ｍ）溶液１．５ｍＬに溶解した。この反応混合物を、約１２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を１０％クエン酸水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムで精製し、化合物１４ｃ  １８ｍｇを得た。
【０２０２】
（実施例１１）
６−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−インダゾール（１７ｃ）の調製
図１１は、一般式ＩＶの化合物１７ｃの調製のための反応スキームを示す。
【０２０３】
ステップＡ：実施例１０のステップＡに従って調製した化合物１２ｃ（１８６ｍｇ）を、乾燥窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ５ｍＬに溶解した。この溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）３６．８ｍｇを加え、この反応物を約１５分間攪拌し、次いでヨウ化メチル６０μＬを反応混合物に加えた。約１時間後、この反応混合物を水で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムを用い、１００：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、化合物１５ｃ  ７６．１ｍｇを得た。
【０２０４】
ステップＢ：化合物１５ｃを、実施例１０のステップＢと同様の方法で、ＤＭＦ中の４−フルオロチオフェノール、銅粉、及びＮａＯＨ水溶液と反応させ、２２％の収率で化合物１６ｃを得た。
【０２０５】
ステップＣ：化合物１６ｃを、実施例１０のステップＣと同様の方法で、ＴＨＦ中でフッ化テトラブチルアンモニウム及びエチレンジアミンと反応させ、５３％の収率で化合物１７ｃを得た。
【０２０６】
（実施例１２）
６−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１８ｃ−２）の調製
図１２は、一般式ＩＶを有する一般構造１８ｃの化合物の合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Ａｒが４−フルオロフェニルである化合物１８ｃ−２の合成について説明する。
【０２０７】
ステップＡ：２−フルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノン（化合物１９ｃ；１．４２ｇ）及び１．４０ｇの炭酸カリウムを、乾燥窒素雰囲気下、３０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解／懸濁した。この反応混合物に、１．２０ｍＬの臭化ベンジルを加えた。約９０分後、反応混合物を約４５分間、６５℃に加熱し、次いで室温に冷却した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。このＣＨ２Ｃｌ２層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して化合物２０ｃを得た。
【０２０８】
ステップＢ：化合物２０ｃ（１．８７ｇ）を、窒素雰囲気下で２０ｍＬのエチレングリコールに加えた。反応混合物に、無水ヒドラジン２５０μＬを加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、１６０℃で約７時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、水で急冷した。沈殿した塩を回収し、空気乾燥させ、次いで更にエタノール及びトルエンを用いて水を共沸除去することにより乾燥させた。沈殿した塩を無水アセトニトリルで希釈し、次いで、ジメチルアミノピリジン５００ｍｇ及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ無水物）３１１ｍｇを加えた。全て固体を溶解した後、この反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムで精製し、化合物２１ｃ  ７１０ｍｇを得た。
【０２０９】
ステップＣ：化合物２１ｃ（７１０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム６６２ｍｇ及びＰｅａｒｌｍａｎ触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）２２３ｍｇを乾燥窒素雰囲気下、エタノール２０ｍＬに溶解／懸濁した。この反応物を約３０分間、８５℃に加熱し、次いでセライトで濾過した。セライトをＥｔＯＨで洗浄し、合わせたろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して化合物２２ｃを得た。
【０２１０】
ステップＤ：化合物２２ｃ（１０３ｍｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸１７４ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）７５ｍｇ、及びトリエチルアミン３００μＬを無水ＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬに溶解／懸濁し、４Ａモレキュラーシーブをこの溶液に加えた。この反応物を約５時間空気にさらし、次いで濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムで、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶離して精製し、化合物２３ｃ  ８５ｍｇを得た。
【０２１１】
ステップＥ：化合物２３ｃ（８５ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡの１：１溶液２ｍＬに、乾燥窒素雰囲気下で溶解した。この反応混合物を約３０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して化合物１８ｃ−２を得た。
【０２１２】
一般構造１８ｃを有するその他の化合物を調製するために、ステップＤに記載されるように化合物２２ｃをホウ酸フェニル又は適宜置換されたホウ酸フェニルと反応させ、次いで、ステップＥに記載されるように処理する。
【０２１３】
（実施例１３）
３−エチル−６−（４−フルオロフェニルスルファニル）−１Ｈ−インダゾール（２６ｃ）の調製
図１３は、一般式ＩＶの化合物２６ｃの合成のための反応スキームを示す。
【０２１４】
ステップＡ：４−フルオロチオフェノール（化合物２４ｃ；９００μＬ）を、乾燥窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ４０ｍＬに溶解した。この溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ（１．０Ｍ）溶液８．４０ｍＬを加え、次いで無水ＤＭＦ１０ｍＬを加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌し、次いで、２，４−ジフルオロプロピオフェノン１．４３ｇを加え、この混合物を室温で約１２時間反応させた。反応混合物をＥｔ２Ｏと水に分配した。Ｅｔ２Ｏ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して化合物２５ｃを得た。
【０２１５】
ステップＢ：化合物２５ｃ（２．３４ｇ）及び無水ヒドラジン２６０μＬを、乾燥窒素雰囲気下でエチレングリコールに懸濁／溶解した。次いで、反応混合物を約１時間かけて約７０℃に加熱し、次いで約１２時間かけて約１６０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水１００ｍＬで急冷し、次いでＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムで精製し、化合物２６ｃ  ７７０ｍｇを得た。
【０２１６】
（実施例１４）
５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル−アミン（３４ｃ）の調製
図１４は、一般式ＶＩの化合物３４ｃの合成のための反応スキームを示す。
【０２１７】
ステップＡ：丸底フラスコ内で、ＭｅＯＨ５０ｍＬ及びトルエン２００ｍＬを、５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（化合物２７ｃ；１０．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）に加えた。トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍ）約４１ｍＬを、攪拌しながらゆっくり加えた。気泡の発生が止まった後、反応物を酢酸１ｍＬで急冷した。反応混合物を真空で濃縮し、化合物２８ｃを得た。
【０２１８】
ステップＢ：丸底フラスコ内で、４−フルオロフェノール（４．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１００ｍＬで希釈した。この反応物を氷浴で０℃に冷却し、次いで１．０Ｍカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を１０分間攪拌し、次いで、化合物２８ｃ（７．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５０ｍＬを加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで室温に加熱し、約１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２を、１Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。こ油状物をＢｉｏｔａｇｅの４０Ｍカラムで、５０：５０ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶離して精製し、化合物２９ｃを油状物として得た。
【０２１９】
ステップＣ：丸底フラスコ内で、化合物２９ｃ（４０ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ６０ｍＬに加え、次いで６Ｎ  ＮａＯＨ（４．３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで濃縮し、得られた残渣を５０ｍＬの水で希釈した。２Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝２．０）約５ｍＬを加え、固体を溶液から沈降させた。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、トルエン中で濃縮し、化合物３０ｃを白色固体として得た。
【０２２０】
ステップＤ：丸底フラスコ内で、化合物３０ｃを塩化チオニル４０ｍＬに溶解し、２時間かけて９０℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで濃縮して黄色固体を得た。この固体をアセトン２０ｍＬに溶解し、氷浴で０℃に冷却し、次いでＮＨ４ＯＨ１０ｍＬを非常にゆっくり加えた。反応混合物を水で急冷し、次いで濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＣＨ２Ｃｌ２をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して化合物３１ｃを得た。
【０２２１】
ステップＥ：丸底フラスコ内で、化合物３１ｃ（３．４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１００ｍＬに溶解し、次いで塩化オキサリル（５．４ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間かけて５５℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、得られた油状物を水（５０ｍＬ）で攪拌し、次いで氷浴で約０℃に冷却し、ＮＨ４ＯＨをゆっくり加えて過剰の塩化オキサリルを急冷した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物３２ｃを暗色油状物として得た。
【０２２２】
ステップＦ：丸底フラスコ内で、化合物３２ｃ（２．２１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ１００ｍＬで希釈し、次いでＰｄ（ＯＨ）２（３００ｍｇ）を加え、次いでギ酸アンモニウム（２．７ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１８時間加熱還流し、ガラスろ紙で濾過し、Ｐｄを除去し、このろ紙をＥｔＯＨで洗浄した。このろ液を濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物３３ｃを黄色固体として得た。
【０２２３】
ステップＧ：化合物３３ｃ（２８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、氷浴中の丸底フラスコに入れ、ＨＯＡｃ５ｍＬ及びＨ２Ｏ２．５ｍＬを加えた。反応混合物を０℃に維持し、ＨＣｌ（０．３５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、５分後にＮａＮＯ２（９３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５５４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物を室温に加熱し、濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。有機層を水及びブラインで洗浄し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して膜状物を得た。この膜状物はＣＨ２Ｃｌ２で粉状物にし、この固体を回収した。次いで、この固体を１２時間圧力管内の１−ブタノール（１２０℃）で加熱して環化を誘発させ、次いでこの反応物を冷却し、固体を濾過により回収して化合物３４ｃを得た。
【０２２４】
（実施例１５）
Ｎ−［６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アセトアミド（３８ｃ−１）の調製
図１５は、一般式ＶＩの化合物３８ｃの合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Ｘが酸素である化合物３８ｃ−１の合成について説明する。
【０２２５】
ステップＡ：２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物３５ｃ−１；１．４０ｇ）、４−フルオロフェニルホウ酸２．８６ｇ、酢酸銅（ＩＩ）１．８６ｇ、及びトリエチルアミン７．２０ｍＬを無水ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬに溶解／懸濁し、４Ａモレキュラーシーブをこの反応混合物に加えた。この反応混合物を、乾燥管を通して空気にさらし、周囲温度で１６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、ろ液を１０％ＮａＨＳＯ４水溶液、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して化合物３６ｃ−１  ５３０ｍｇを得た。
【０２２６】
ステップＢ：化合物３６ｃ−１（２０８ｍｇ）及び無水ヒドラジン１５０μＬをブタノール５ｍＬに溶解した。この反応混合物を、乾燥窒素雰囲気下で１５時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮し、エチルエーテルで摩砕した。得られたピンク色固体、化合物３７ｃ−１を濾過により回収し、エチルエーテルで洗浄し、次いで空気乾燥させた。
【０２２７】
ステップＣ：化合物３７ｃ−１（９７ｍｇ）及び無水酢酸４０μＬを乾燥窒素雰囲気下、ジクロロエタンに懸濁／溶解した。この反応混合物を、約１時間かけて６０℃に加熱し、次いで室温に冷却して１２時間攪拌した。白色沈殿物、化合物３８ｃ−１を吸引濾過により回収し、次いで空気乾燥させた。
【０２２８】
（実施例１６）
２−［６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（３９ｃ）の調製
図１６は、一般式ＶＩの化合物３９ｃの合成のための反応スキームを示す。
【０２２９】
ステップＡ：実施例１５に従って調製した化合物３７ｃ−１を、乾燥窒素雰囲気下で、ボランのＴＨＦ（１．０Ｍ）溶液１ｍＬに溶解した。この溶液を、約２時間かけて６０℃に加熱し、次いで室温に冷却して、ゆっくりメタノール（３ｍＬ）を加えて急冷した。この反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを用い、３：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、化合物３７ｃ−１を得た。
【０２３０】
ステップＢ：化合物３７ｃ−１（６６０ｍｇ）及びＮ−カルボエトキシフタルイミド６５４ｍｇを、ジクロロエタン１５ｍＬに乾燥窒素雰囲気下、室温で約１３時間懸濁／溶解させた。約２０分後、反応混合物を約５．５時間かけて６５℃に加熱し、次いで室温まで冷却して濾過した。白色沈殿物、化合物３９ｃをジクロロエタンで洗浄し、次いで空気乾燥させた。
【０２３１】
（実施例１７）
３−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（４０ｃ）の調製
図１７は、一般式ＶＩの化合物４０ｃの合成のための反応スキームを示す。実施例１６に従って調製した化合物３９ｃ（２５ｍｇ）を、乾燥窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ１ｍＬに懸濁した。この溶液に、１．０Ｍ  ＢＨ３のＴＨＦ溶液１．０ｍＬを加えた。この反応混合物を、室温で約１時間攪拌し、次いで、２時間加熱還流した。次いでこの反応混合物を室温に冷却し、メタノール２．０ｍＬを注意深く加えた。この混合物を約１０分間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムで精製し、化合物４０ｃ  ５ｍｇを得た。
【０２３２】
（実施例１８）
５−（４−フルオロフェニルスルファニル）−１−Ｈ−インダゾール（４ｄ）の調製
図１８は、一般式ＶＩＩの化合物４ｄの合成のための反応スキームを示す。
【０２３３】
ステップＡ：６−インド−１Ｈ−インダゾール（化合物１ｄ）のＣＨ３ＣＮ（１１ｍＬ）混合液を、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンで処理した。０℃に冷却後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ無水物）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で３時間攪拌した後、この反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をＨ２Ｏとエーテルに分配した。このｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで２に調整し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して化合物２ｄを油状物として得た。
【０２３４】
ステップＢ：化合物２ｄのＤＭＦ（２５ｍＬ）混合液を、５Ｎ  ＫＯＨ、Ｃｕ粉、及びＡｒＳＨで処理した。この実施例では、ＡｒＳＨは４−フルオロチオフェノールであった。この反応混合物を１１０℃で４８時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。この有機層を１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを用い、１００％ＣＨ２Ｃｌ２、５％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで１０％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製し、化合物４ｄを得た。
【０２３５】
（実施例１９）
５−（４−フルオロフェニルスルファニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール（５ｄ−１）の調製
図１９は、一般式ＶＩＩを有する一般構造５ｄの化合物の合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Ｒがイソプロピルである化合物５ｄ−１の合成について説明する。
【０２３６】
実施例１８に従って調製した化合物４ｄのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、粉末ＫＯＨで処理し、次いで１８−クラウン−６及びＲＩを加えた。この実施例では、ＲＩはヨウ化イソプロピルであった。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、ろ液を真空で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを用い、４：１ヘキサン／Ｅｔ２Ｏで溶離して精製し、化合物５ｄ−１を黄色油状物として得た。
【０２３７】
（実施例２０）
５−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール（８ｄ−１）の調製
図２０は、化合物８ｄの合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Ａｒ１が４−メトキシフェニルである化合物８ｄ−１の合成について説明する。
【０２３８】
ステップＡ：５−アミノインダゾール（化合物６ｄ）の６Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）懸濁液を、０℃に冷却し、ＮａＮＯ２の水（１５ｍＬ）溶液を滴下して処理した。０℃で３０分間攪拌した後、この反応混合物を冷ＫＩの水（１０５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温に加熱し、室温で１８時間攪拌を続けた。この混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で急冷し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。二層の混合物を濾過し、不溶性固体を水で洗浄し、真空で一晩乾燥させた。有機層を分離し、更に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄し、１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で蒸発させてピンク色の残渣を得た。
【０２３９】
ステップＢ：化合物１ｄのＤＭＦ溶液を、Ｋ２ＣＯ３で処理し、次いで置換又は非置換ハロゲン化ベンジルを窒素雰囲気下、室温で加えた。この実施例では、ハロゲン化ベンジルは塩化ベンジルであった。この混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で４８時間加熱した。この混合物を、０．２当量のＮａＩ（１２３ｍｇ）で処理し、加熱を１８時間続けた。この溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び１Ｎ  ＨＣｌに溶かした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮して油状物を得た。油状物をＢｉｏｔａｇｅカラムで、３：１ヘキサン／Ｅｔ２Ｏから３：２ヘキサン／Ｅｔ２Ｏの勾配で溶離して精製し、化合物８ｄ−１を得た。
【０２４０】
（実施例２１）
５−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール（１０ｄ−１）の調製
図２１は、一般式ＩＸの化合物１０ｄの合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Ａｒ１が４−メトキシフェニルであり、Ａｒ２が４−フルオロフェニルである化合物１０ｄ−１の合成について説明する。
【０２４１】
ステップＡ：水及びＤＭＦの溶液中に化合物８ｄ、５Ｎ  ＫＯＨ、銅粉、及びＡｒ２ＳＨを含む混合物を、約１８時間加熱還流した。この実施例では、Ａｒ２ＳＨは４−フルオロチオフェノールであった。次いでこの混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジを用い、４：１ヘキサン／Ｅｔ２Ｏで溶離して精製し、化合物９ｄを得た。
【０２４２】
ステップＢ：ＭｇＳＯ４を含む化合物９ｄのアセトン（０．２ｍＬ）溶液を、ＮａＩＯ４及びＫＭｎＯ４の水（０．２ｍＬ）溶液で処理し、この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層を、１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で濃縮し、化合物１０ｄ  ２．１ｍｇを黄色油状物として得た。
【０２４３】
（実施例２２）
５−（４−フルオロベンゼンスルフィニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ）−インダゾール（１１ｄ−１）の調製
図２２は、一般式ＶＩＩＩの化合物１１ｄ−１の合成のための反応スキームを示す。実施例２１に従って調製した化合物９ｄ−１の１：１水／アセトニトリル溶液を、ＮａＩＯ４で処理し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、ろ液を真空で濃縮した。得られた残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を分離し、１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、４：１、２：１、及び１：１ヘキサン／Ｅｔ２Ｏの勾配を用いて溶離して精製し、化合物１１ｄ−１を得た。
【０２４４】
（実施例２３）
１−ベンゼンスルホニル−５−（４−フルオロフェニルスルファニル）−１Ｈ−インダゾール（１３ｄ）の調製
図２３は、一般式ＶＩＩの化合物１３ｄの調製のための反応スキームを示す。
【０２４５】
ステップＡ：５−ヨードインダゾール（化合物１ｄ）のピリジン溶液を、窒素雰囲気下、室温で１８時間、塩化ベンゼンスルホニルで処理した。反応混合物を、真空で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び１Ｎ  ＨＣｌに溶かした。有機層を分離し、１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで、５：１ヘキサン／Ｅｔ２Ｏを用いて溶離して精製し、化合物１２ｄを得た。
【０２４６】
ステップＢ：水とＤＭＦの溶液に化合物１２ｄ、５Ｎ  ＫＯＨ、銅粉、及び４−フルオロチオフェノールを含む混合物を、約１８時間加熱還流した。次いで、この混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、４：１ヘキサン／Ｅｔ２Ｏを用いて溶離して精製し、化合物１３ｄを得た。
【０２４７】
（実施例２４）
３−クロロ−６−フェノキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（８ｅ−１）の調製
図２４は、一般式Ｖの化合物８ｅの合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Ａｒ２がフェニルである化合物８ｅ−１の合成について説明する。
【０２４８】
ステップＡ：４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物１ｅ）のＭｅＯＨ溶液を、ゆっくり濃Ｈ２ＳＯ４で処理し、次いで１２日間加熱還流した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して黄色油状物を得て、この油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物２ｅ  １２．７ｇを琥珀色油状物として得た。
【０２４９】
ステップＢ：化合物２ｅ、Ｋ２ＣＯ３、及び塩化ベンジルのＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を、９５℃で１８時間加熱した。この混合物を濾過し、ろ液を真空で濃縮し、黄色油状物を得た。こ油状物をＢｉｏｔａｇｅカラムで、７：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて溶離して精製し、１９．４ｇの化合物３ｅを透明油状物として得た。
【０２５０】
ステップＣ：化合物３ｅのＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３で処理し、次いで窒素雰囲気中、室温でＡｒ２ＯＨを加えた。この実施例では、Ａｒ２ＯＨはフェノールであった。この混合物を、窒素雰囲気中、９０℃で３日間加熱した。水（１ｍＬ）をゆっくり加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。水層に分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して暗色油状物を得た。こ油状物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで、６：１ヘキサン／Ｅｔ２Ｏを用いて溶離して精製し、化合物４ｅ−１を透明油状物として得た。
【０２５１】
ステップＤ：１．０Ｍの化合物４ｅ−１のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、窒素でパージし、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５重量％＝２９７ｍｇ）で処理した。この反応混合物を、更に窒素でパージし、次いで水素下、室温で２日間攪拌した。触媒を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を真空で蒸発させ、透明油状物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅカラムで、５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを用いて溶離して精製し、化合物５ｅ−１を透明油状物として得た。
【０２５２】
ステップＥ：３Ｍ  ＮａＯＨ（９ｍＬ）をＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌの水（１４ｍＬ）溶液に加え、次いで化合物５ｅ−１のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を加えた。この濁った混合液を、窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。得られた透明混合物を氷浴で冷却し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で蒸発させ、ベージュ色固体２３５ｍｇを得た。この固体を４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中で摩砕し、得られた白色固体、化合物６ｅ−１を濾過により回収した。
【０２５３】
ステップＦ：カルボニルジイミダゾールのＴＨＦ溶液を、還流している化合物６ｅ−１のＴＨＦ溶液に加え、還流を１８時間続けた。次いで、この混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層を１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で蒸発させ、化合物７ｅ−１を淡黄色固体又は泡状物として得た。
【０２５４】
ステップＧ：化合物７ｅ−１のＰＯＣｌ３懸濁液を、室温でトリエチルアミンで処理し、この混合物を１１０℃で６時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、氷水を含むビーカーに注いだ。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で蒸発させ、化合物８ｅ−１  １０ｍｇを琥珀色油状物として得た。
【０２５５】
（実施例２５）
３，６−ジフェノキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（９ｅ−１）の調製
図２５は、一般式Ｖの化合物９ｅの合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がフェニルである化合物９ｅ−１の合成について説明する。実施例２４に従って調製した化合物８ｅ−１のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、ＮａＨ及びフェノール（１ｍＬ）のＤＭＦ混合液に加えた。この反応混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を１Ｎ  ＨＣｌとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を分離し、１ＰＳのろ紙で濾過した。溶媒を蒸発させ、茶色油状物を得た。これをシリカゲルＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、４：１ヘキサン／Ｅｔ２Ｏを用いて溶離して精製し、化合物９ｅ−１を透明油状物として得た。これを固化して長い白色針状物を得た。
【０２５６】
（実施例２６）
（４−メトキシ−フェニル）−（６−フェノキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−アミン（１０ｅ−１）の調製
図２６は、一般式Ｖの化合物１０ｅの合成のための反応スキームを示す。この実施例では、Ａｒ１が４−メトキシフェニルであり、Ａｒ２がフェニルである化合物１０ｅ−１の合成について説明する。Ａｒ１ＮＨ２のＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムで処理した。この実施例では、Ａｒ１ＮＨ２はアニリンであった。−７８℃で２０分間攪拌した後、実施例２５に従って調製した化合物８ｅ−１のＴＨＦ溶液を窒素下で加えた。この混合物を室温にゆっくり加熱し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄し、１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で濃縮し、Ｓｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、４：１ヘキサン／Ｅｔ２Ｏを用いて溶離して精製し、化合物１０ｅ−１を黄色油状物として得た。
【０２５７】
（実施例２７）
（２，４−ジフルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノンオキシム（７ｆ−１）の調製
図２７は、一般式ＸＩＩの化合物７ｆの合成のための合成反応スキームを示す。この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ｒ２がＨであり、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニルである化合物７ｆ−１の合成について説明する。
【０２５８】
ステップＡ：テトラフルオロホウ酸アンモニウム（２０．９７ｇ、２００ｍｍｏｌ）を酢酸水溶液（５００ｍＬ  ＡｃＯＨ／２５０ｍＬ  水）に溶解し、０℃に冷却した。４−ブロモ−２−メチルアニリン（化合物１ｆ、１８．６１ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ水溶液４２ｍＬ（３６％ｗ／ｗ、１２Ｎ、５００ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いでＮａＮＯ２（７．５９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で１時間攪拌し、室温に昇温させた。室温で１６時間後、この混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエンで共沸させ、高真空下で乾燥させた。この固体をＣＨＣｌ３５００ｍＬに懸濁させ、ＫＯＡｃ（１２．７６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（７．９３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮して、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２ｆ）３０ｇを黄褐色固体として得た。粗原料を、更に精製することなく用いた。
【０２５９】
ステップＢ：粗化合物２ｆ（１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２５０ｍＬに溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メチルプロパン（１６．３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下、１６時間かけて１２０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。水（２００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を残渣に加え、３０分間激しく攪拌した。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮して粗生成物約３０ｇを得た。この粗生成物をクロマトグラフィー（１：９〜１：４エーテル／ヘキサン）により精製し、化合物３ｆ−１  １２．８７ｇを暗赤色油状物として得た。収率はステップＡ及びＢで５０．８％であった。
0005424657.tif 000037
【０２６０】
ステップＣ：化合物３ｆ−１（１２１．０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのエーテルに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液にｔ−ＢｕＬｉ（１．７０Ｍペンタン溶液、０．５９ｍＬ、１．００４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−７８℃で更に１時間攪拌した。２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５８μＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、冷浴を除去し、反応物をゆっくり室温に昇温させた。反応物を水１０ｍＬで急冷した。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。混合抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮し、１：１エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、化合物４ｆ−１を淡黄色の結晶性固体（１０４．５ｍｇ、収率６９．１％）として得た。
0005424657.tif 000038
【０２６１】
ステップＤ：化合物４ｆ−１（３１６．３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリアセトキシペルイオジナン（４４５．３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬを室温で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液１０ｍＬで急冷し、各層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を１：２エーテル／ヘキサンでクロマトグラフィーにより精製し、化合物５ｆ−１  ２３７．６ｍｇを淡褐色の粘性油状物として得た（収率７５．６％）。
0005424657.tif 000039
【０２６２】
ステップＥ：化合物５ｆ−１（９６．７ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（化合物６ｆ−１；２１３．８ｍｇ、３．０７６ｍｍｏｌ）、及びピリジン５ｍＬの混合物を、室温で６５時間攪拌した。過剰のピリジンを減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬに溶解した。白色固体が沈殿し、この混合物を分液漏斗に移し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮し、１：２エーテル／ヘキサンでクロマトグラフィーにより精製し、化合物７ｆ−１  ６６．５ｍｇを淡黄色泡状固体として得た（収率６５．５％）。これは異性体の１：４混合物であった。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋１）が検出された。
【０２６３】
（実施例２８）
（２，４−ジフルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノンＯ−エチル−オキシム（７ｆ−３）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニルである、図２７で示すような一般式ＸＩＩの化合物７ｆ−３の合成について説明する。Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニルである化合物５ｆを実施例２７のステップＡ〜Ｄに従って調製した。化合物５ｆ（４３．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｏ−エチル−ヒドロキシルアミン−ＨＣｌ塩（５３．８ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、及び乾燥ピリジン２ｍＬの混合物を室温で攪拌した。この混合物を、室温で９０時間攪拌した。過剰のピリジンを、減圧下で除去した。水２ｍＬ及びＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬを残渣に加えた。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣を１：４  エーテル／ヘキサンでクロマトグラフィーにより精製し、化合物７ｆ−３  ２１．２ｍｇを油状物として得た（収率４３．１％）。これは異性体の１：９混合物であった。
【０２６４】
（実施例２９）
｛２−［（２，４−ジフルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メチレンアミノオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｆ−５）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃであり、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニルである、図２７に示すような一般式ＸＩＩの化合物７ｆ−５の合成について説明する。Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニルである化合物５ｆを、実施例２７のステップＡ〜Ｄに従って調製した。化合物５ｆ（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、実施例３０に記載したように調製した（２−アミノオキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１２ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．５ｍＬ）、及び少量の６Ｎ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（濃ＨＣｌ及びＭｅＯＨの体積比１：１混合物）の混合物を室温で６４時間攪拌した。過剰なピリジンを減圧下で除去し、残渣を１：２エーテル／ヘキサンでクロマトグラフィーにより精製し、６３．９％の収率で化合物７ｆ−５を得た。
【０２６５】
（実施例３０）
（２−アミノオキシ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製
図２８は、（２−アミノオキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成のための反応スキームを示す。
【０２６６】
ステップＡ：（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．７７ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２．０２ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．１８ｍＬ、３７．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ２５ｍＬの混合物を、室温で６４時間攪拌した。この混合物を水１００ｍＬで希釈した。白色固体が沈殿し、濾過により回収した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮し、白色固体０．８４２ｇ（収率２２％）を得た。
【０２６７】
ステップＢ：［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４２ｇ、２．７４９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解し、メチルヒドラジン（１５０μＬ、２．７７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。メチルヒドラジンを加えるとすぐ、白色沈殿が形成された。この反応物を室温で７２時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、ろ液を減圧濃縮して粘性油状物０．４９６ｇ（収率１０２％）を得た。粗原料を更に精製することなく用いた。
【０２６８】
（実施例３１）
（４−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノンオキシム（７ｆ−２）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ｒ２がＨであり、Ａｒが４−フルオロフェニルである場合の図２７に示したような一般式ＸＩＩの化合物７ｆ−２の合成について説明する。
【０２６９】
ステップＡ及びＢ：化合物３ｆを実施例２７のステップＡ及びＢに記載したように調製した。
【０２７０】
ステップＣ：化合物３ｆ−２（６１６．３ｍｇ、２．４３６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエーテルで溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７０Ｍペンタン溶液、２．９４ｍＬ）を滴下した。ｔ−ＢｕＬｉの添加後、この混合物を、−７８℃で３０分間攪拌した。４−フルオロベンズアルデヒド（２９０μＬ、２．６７８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。この混合物をゆっくり室温に昇温させた。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で急冷し、混合抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮して化合物４ｆ−２  ７５０ｍｇを黄褐色固体として得た。この固体を１：１エーテル／ヘキサンでクロマトグラフィーにより精製し、化合物４ｆ−２  ５５４ｍｇを淡褐色固体として得た（収率７６．３％）。
【０２７１】
ステップＤ：化合物４ｆ−２（１００．６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶解し、「Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン」（トリアセトキシペルヨージナン；１５０．２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。室温で２５分後、この混合物は混濁した。反応物を更に室温で３０分間攪拌し、分液漏斗に移した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。黄色の不溶性固体が、有機層と水層との間に形成され、除去された。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣を、１：１エーテル／ヘキサンでクロマトグラフィーにより精製し、化合物５ｆ−２を油状物として８５．４％の収率で得た。
【０２７２】
ステップＥ：ピリジン１ｍＬに化合物５ｆ−２（４１．６ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２０．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を含む混合物を、室温で一晩攪拌した。１日後、ＨＰＬＣのトレースは、約５０％の変換を示した。更に５当量のＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌを加え、反応物を７２時間攪拌した。過剰のピリジンを減圧下で除去し、残渣を１：２エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、化合物７ｆ−２  ３１．４ｍｇを異性体の１：２混合物として得た（収率７１．８％）。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋１）が検出された。
【０２７３】
（実施例３２）
（４−フルオロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノンＯ−エチル−オキシム（７ｆ−４）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ａｒが４−フルオロフェニルである図２７に示される一般式ＸＩＩを有する化合物７ｆ−４の合成について説明する。
【０２７４】
ステップＡ〜Ｄ：化合物５ｆ−２を、実施例３１のステップＡ〜Ｄに記載したように調製した。
【０２７５】
ステップＥ：化合物５ｆ−２（５１．２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、Ｏ−エチル−ヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（６７．４ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、及び２ｍＬの乾燥ピリジンの混合物を、室温で攪拌した。この混合物を、室温で９０時間攪拌した。過剰のピリジンを減圧下で除去した。この残渣に、水２ｍＬ及びＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬを加えた。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣を１：４エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、化合物７ｆ−４  ４７．１ｍｇを油状物として得た（収率８０．３％）。これは、異性体の１：２混合物であった。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋１）が検出された。
【０２７６】
（実施例３３）
｛２−［（４−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メチレンアミノオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｆ−６）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃであり、Ａｒが４−フルオロフェニルである図２７に示す一般式ＸＩＩを有する化合物７ｆ−６の合成について説明する。
【０２７７】
ステップＡ〜Ｄ：化合物５ｆ−２を、実施例３１のステップＡ〜Ｄに記載したように調製した。
【０２７８】
ステップＥ：化合物５ｆ−２、実施例３０に記載したように調製した（２−アミノオキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．５ｍＬ）、及び少量の６Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（濃ＨＣｌとＭｅＯＨの体積比１：１混合物）を室温で３９時間攪拌した。過剰のピリジンを、減圧下で除去した。残渣を、１：１エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、化合物７ｆ−６  ６５．６ｍｇ（収率８５．５％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲは、化合物７ｆ−６が１：１．８の割合の異性体であったことを示した。
【０２７９】
（実施例３４）
（２，４−ジフルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノンＯ−ベンジル−オキシム（７ｆ−７）の調製
図２７に一般式ＸＩＩの化合物７ｆ−７の合成について示す。
【０２８０】
ステップＡ：化合物５ｆを、実施例２７に記載したように調製した。
【０２８１】
ステップＢ：化合物５ｆ（７６．９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）をピリジン２ｍＬに溶かし、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１９５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２日間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で懸濁し、この懸濁液を綿栓で濾過し、１：４エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、化合物７ｆ−７  ０．０６９ｇを、１：４のＥ及びＺ異性体の混合物として得た（収率６７．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０２８２】
（実施例３５）
（２，４−ジフルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノンＯ−（２−アミノエチル）−オキシム（７ｆ−８）の調製
図２７に一般式ＸＩＩの化合物７ｆ−８の合成について示す。
【０２８３】
ステップＡ：化合物７ｆ−５を、実施例２９に記載したように調製した。
【０２８４】
ステップＢ：化合物７ｆ−５（３２．３ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡの１：１混合物２ｍＬに溶解し、この混合物を室温で０．５時間攪拌した。全混合物を減圧濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬに溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮して化合物７ｆ−８  １８．６ｍｇを油状物として得た（収率７６．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０２８５】
（実施例３６）
（４−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノンＯ−メチル−オキシム（７ｆ−９）の調製
図２７に一般式ＸＩＩの化合物７ｆ−９の合成について示す。
【０２８６】
ステップＡ：化合物５ｆ−２を、実施例３１に記載したように調製した。
【０２８７】
ステップＢ：化合物５ｆ−２を、エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．５ｍＬ）、及びピリジン２ｍＬ中の一滴に溶かし、ＭｅＯＮＨ２−ＨＣｌを加えた。この混合物を室温で２日間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、懸濁液を綿栓で濾過し、１：４エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、画分１  ３３．５ｍｇ、画分２  １．０ｍｇ、及び混合画分１７．７ｍｇを得て、合計５２．２ｍｇの化合物７ｆ−９（収率５８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０２８８】
（実施例３７）
（４−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノンＯ−（２−アミノエチル）−オキシム（７ｆ−１０）の調製
図２７に一般式ＸＩＩの化合物７ｆ−１０の合成について示す。
【０２８９】
ステップＡ：化合物７ｆ−６を、実施例３３に記載したように調製した。
【０２９０】
ステップＢ：化合物７ｆ−６（５０．５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２４ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）をこの溶液に加えた。室温で０．５時間後、この混合物を減圧濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮して化合物７ｆ−１０  ３４．９ｍｇを異性体の１：２混合物を含む油状物として得た（収率８８．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０２９１】
（実施例３８）
（２，４−ジフルオロフェニル）−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノンＯ−メチルオキシム（７ｆ−１１）の調製
図２７に一般式ＸＩＩの化合物７ｆ−１１の合成について示す。
【０２９２】
ステップＡ：化合物９ｆ−１を、実施例７４に記載したように調製した。
【０２９３】
ステップＢ：化合物９ｆ−１（６２２ｍｇ、２．４０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９９ｍｇ、１．５０当量）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を、Ｓｃｈｌｅｎｋ管に入れた。ヨードメタン（２２５μＬ、１．５０当量）を加え、管を密封した。この管を１００℃に加熱した。１００℃で２３時間後、混合物を室温に冷却し、開封した。この混合物を丸底フラスコに移し、減圧濃縮した。残渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２で急冷し、各層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣を、１：１エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーで精製し、化合物５ｆ−１３  １７６ｍｇを黄色固体として得た（収率２６．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０２９４】
ステップＣ：化合物５ｆ−１３（０．０４０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びメトキシルアミン塩酸塩（０．１２３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応バイアルに入れて、ピリジン１ｍＬを加えた。この反応バイアルを密封し、５０℃に加熱した。１８時間後、過剰のピリジンを減圧下で除去し、水を残渣に加えた。混合水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣を、１：１エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製して、化合物７ｆ−１１  ０．０３３ｇ（収率７４．６％）を、異性体の１：９混合物を含む粘性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０２９５】
（実施例３９）
（２，４−ジフルオロフェニル）−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−メタノンオキシム（７ｆ−１２）の調製
図２７に一般式ＸＩＩの化合物７ｆ−１２の合成について示す。
【０２９６】
ステップＡ：化合物５ｆ−１１を、実施例７４に記載したように調製した。
【０２９７】
ステップＢ：化合物５ｆ−１１、ヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（０．０５１ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、及び１ｍＬのピリジンを、バイアルに入れ、混合物を５０℃に加熱した。１４．５時間後、ピリジンを減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈した。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣を、１：１エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、化合物７ｆ−１２  ２２．９ｍｇ（収率８７．７％）を、異性体の１：４混合物を含む白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０２９８】
（実施例４０）
（２，４−ジフルオロフェニル）−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−メタノンＯ−メチルオキシム（７ｆ−１３）の調製
図２７に一般式ＸＩＩの化合物７ｆ−１３の合成について示す。
【０２９９】
ステップＡ：化合物５ｆ−１１を、実施例７４に記載したように調製した。
【０３００】
ステップＢ：化合物５ｆ−１１（０．０２３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（０．０５６ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、及び１ｍＬのピリジンを、バイアルに入れ、混合物を５０℃に加熱した。１４．５時間後、ピリジンを減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈した。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。この残渣を、１：１エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、化合物７ｆ−１３  １９．６ｍｇ（収率７８．５％）を、異性体の１：４混合物を含む白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３０１】
（実施例４１）
（２，４−ジフルオロフェニル）−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノンオキシム（７ｆ−１４）の調製
図２７に一般式ＸＩＩの化合物７ｆ−１４の合成について示す。
【０３０２】
ステップＡ：化合物９ｆ−１を、実施例１３に記載したように調製した。
【０３０３】
ステップＢ：化合物９ｆ−１（２５８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ピリジン５ｍＬ及び塩化メタンスルホニル（８１μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、過剰のピリジンを減圧下で除去し、水を残渣に加えた。混合水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣を１：１エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、化合物５ｆ−１４  ２３８．１ｍｇを白色固体として得た（全収率７０．８％）。
0005424657.tif 000040
【０３０４】
ステップＣ：化合物５ｆ−１４（０．０６０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（０．１２３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、及び１ｍＬのピリジンをバイアルに入れ、混合物を５０℃に加熱した。２６時間後、過剰のピリジンを減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈した。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣を２：１エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製した。この化合物を、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２混合物で溶解し、カラムに装填し、化合物７ｆ−１４  ３７．４ｍｇ（収率６０．０％）を異性体の１：２混合物を含む白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３０５】
（実施例４２）
（２，４−ジフルオロフェニル）−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノンＯ−メチルオキシム（７ｆ−１５）の調製
図２７に一般式ＸＩＩの化合物７ｆ−１５の合成について示す。
【０３０６】
ステップＡ：化合物５ｆ−１４を、実施例４１に記載したように調製した。
【０３０７】
ステップＢ：化合物５ｆ−１４（０．０６０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン−ＨＣｌ（０．２０９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、及びピリジン１ｍＬをバイアルに入れ、混合物を５０℃に加熱した。２６．５時間後、過剰のピリジンを減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈した。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣を、１：１エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、化合物７ｆ−１５  ４４．８ｍｇを異性体の１：４混合物を含む白色固体として得た（収率４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３０８】
（実施例４３）
（２，４−ジフルオロフェニル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノンＯ−メチルオキシム（７ｆ−１６）の調製
図２７に一般式ＸＩＩの化合物７ｆ−１６の合成について示す。
【０３０９】
ステップＡ：化合物９ｆ−１を、実施例１３に記載したように調製した。
【０３１０】
ステップＢ：化合物９ｆ−１及びメトキシルアミン塩酸塩を５ｍＬの反応バイアルに入れ、ピリジン１ｍＬを加えた。反応バイアルを密封し、５０℃に加熱した。１８時間後、過剰のピリジンを減圧下で除去し、水（１０ｍＬ）を残渣に加えた。混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣を１：１エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、化合物７ｆ−１６  ３３．０ｍｇ（収率７４．６％）を異性体の１：４混合物を含む粘性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３１１】
（実施例４４）
（１−アリル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノンオキシム（７ｆ−１７）の調製
図２７に一般式ＸＩＩの化合物７ｆ−１７の合成について示す。
【０３１２】
ステップＡ：化合物９ｆ−１を、実施例１３に記載したように調製した。
【０３１３】
ステップＢ：化合物９ｆ−１（０．５１６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０４１５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、及び臭化アリル（０．３６３、３．００ｍｍｏｌ）を、Ｓｃｈｌｅｎｋ型管に加えた。この管を密封し、１００℃に加熱した。１９時間後、上澄み液を静かに移し、塩をＤＭＦで洗浄した（５ｍＬ×３）。合わせた上澄み液を、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣を１：１エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、化合物５ｆ−１２  １４２．１ｍｇ（収率２３．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３１４】
ステップＣ：化合物５ｆ−１２（０．０２７ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（０．０６３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１ｍＬ）を反応バイアルに入れ、この混合物を５０℃に加熱した。２１．５時間後、反応物を分液漏斗に移し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。この残渣を、１：１エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、化合物７ｆ−１７  ２３．１ｍｇ（収率８１．６％）を異性体の１：３混合物を含む泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３１５】
（実施例４５）
（１−アリル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノンＯ−メチルオキシム（ｌ７ｆ−１８）の調製
図２７に一般式ＸＩＩの化合物７ｆ−１８の合成について示す。
【０３１６】
ステップＡ：化合物５ｆ−１２を、実施例４４に記載したように調製した。
【０３１７】
ステップＢ：化合物５ｆ−１２（０．０２７ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン−ＨＣｌ（０．０６３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１ｍＬ）を反応バイアルに入れ、混合物を５０℃に加熱した。２１．５時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、水（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣を、１：１エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、化合物７ｆ−１８  ２４．７ｍｇ（収率８３．１％）を異性体の１：３混合物を含む油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２８（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３１８】
実施例４６〜６１は、一般式ＸＩＩＩを有する本発明のアミド化合物の合成について説明する。図２９は、一般構造１ｇを有する合成化合物の反応スキームを示す。
【０３１９】
（実施例４６）
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸アミド（１ｇ−１）の調製
ステップＡ：１−フルオロ−３−メチル−ベンゼン（化合物１ｇ；１８．７ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの三口フラスコに加え、−７８℃に冷却した。次に、カリウムｔ−ブトキシド（１１．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をシリンジでゆっくり加えた。１０分後、ｔ−ＢｕＬｉ（１９．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のペンタン溶液を、窒素下でゆっくりカニューレにより反応物に加えた。２．５時間攪拌した後、この反応物を大量の砕いた新しいドライアイスで急冷し、−７８℃の浴から取り出し、暗茶色の物質がもっと明るい黄色のスラリーになるまで金属のスパチュラを用いて手動で攪拌した。手動で２０分攪拌した後、水約５００ｍＬを加え、反応混合物を攪拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３未満に酸性化して、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物２ｇ  １０ｍｇ（収率４５％）を得た。
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【０３２０】
ステップＢ：化合物２ｇ（８．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、塩水の氷浴の温度まで冷却した。Ｈ２ＳＯ４（１５０  ｍＬ）を加え、この混合物を攪拌した。次に、新たに準備したＨ２ＳＯ４（６．１１ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）及びＨＮＯ３（５．２ｇ、８３ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分かけて反応混合物に滴下した。０℃で３時間後、この反応を完了させ、１５００ｍｌの氷／氷水を加え、１時間攪拌した。この反応物を濾過し、冷水で数回洗浄処理し、真空下で乾燥させ、化合物３ｇ  ８ｇ（収率８０％）を得た。
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【０３２１】
ステップＣ：化合物３ｇ（８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨで溶解し、Ｈ２ＳＯ４（２０．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を、２０時間かけて６５℃に加熱した。この反応物を濃縮し、氷及び水で希釈し、超音波処理し、濾過し、冷水で数回洗浄処理し、高真空で２日間乾燥させた。粗生成物、化合物４ｇを次のステップで直接用いた。
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【０３２２】
ステップＤ：化合物４ｇ（５．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに加え、０℃に冷却した。これに、４−フルオロフェノール（５．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＮａＨ（油中６０％）（１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。１時間後、反応物を室温に加熱し、更に２時間攪拌した。この反応物を濃縮し、大過剰の０．５Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ７．０に急冷した。この反応物を、３０分間超音波処理し、濾過し、更に緩衝液とＨ２Ｏで洗浄処理した。この反応物を高真空で１時間乾燥させ、次いでＴＨＦを加え、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物５ｇ  約８ｇ（収率７５％）を得た。
0005424657.tif 000044
【０３２３】
ステップＥ：化合物５ｇ（１０．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及び亜鉛（１１．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）をメタノールに加え、攪拌した。酢酸（４．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を一晩攪拌し、超音波処理し、セライトに通した。溶液を濃縮し、化合物６ｇ  約１４ｇ及び亜鉛副生成物を得た。粗原料を次のステップに用いた。
【０３２４】
ステップＦ：化合物６ｇ（９．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸アンモニウム（６．０ｇ、６５ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（１７．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）２００ｍＬに加え、超音波処理した。この物質を丸底の側壁からこすり落とし、ＮａＮＯ２（２．７ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１０分間超音波処理すると暗茶色に変化し、同時に新しい沈殿の形成がみられた（生成塩）。反応物を４時間攪拌させた。反応物を６５℃で高速真空で濃縮し、次いでトルエンに溶かし、蒸発させ、乾燥させた。この粗原料、化合物７ｇを後処理なしに次のステップに直接用いた。
【０３２５】
ステップＧ：化合物７ｇ（１１．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．２ｇ、５３ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（０．１当量）を、クロロホルムに加え、１０分間超音波処理した。この反応を一晩室温で実施した。カラムは、約２インチのシリカゲル、シリカゲル上の２インチのセライト、セライト上のろ紙のシート、及びろ紙上の１／２インチの砂からなるように１０００ｍＬの濾過フラスコに充填された。カラムをＣＨＣｌ３で洗浄した。未精製の物質をＣＨＣｌ３中で直接カラムに装填し、大量の黄色物質が消えるまでカラムをＣＨＣｌ３で溶離した。次に、生成物を酢酸エチルでカラムから溶離させ、酢酸エチル回収物を貯めて濃縮し、化合物８ｇ  約７ｇ（収率９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３２６】
ステップＨ：化合物８ｇ（０．２５０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦに加え、これに臭化イソブチル（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応混合物をセプタムで覆ったバイアルに入れて、９５℃で一晩攪拌した。この物質を、１：１ジエチルエーテル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物９ｇ−１  ０．１ｇ（収率３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３２７】
ステップＩ：化合物９ｇ−１（０．１００ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を、１：１の１Ｎ  ＬｉＯＨ／ＴＨＦの混合物に入れ、５５℃で攪拌した。４時間後、ＴＨＦを蒸発させ、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。この反応混合物を超音波処理し、濾過し、化合物１０ｇ約０．０７５ｇ（収率７８％）を純粋な物質として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３２８】
ステップＪ：化合物１０ｇ（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、室温でＣＤＩ（１．２当量）で処理した。１８時間攪拌した後、反応物を０．５Ｍ  ＮＨ４のジオキサン（０．１１ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）溶液で処理した。更に１８時間後、溶媒をゆっくり蒸発させて、この混合物をＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジ中でＣＨ２Ｃｌ２−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶離して精製し、化合物１１ｇ−１  ２．２ｍｇを１２％の収率で油状物として得た。
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【０３２９】
（実施例４７）
［５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（１１ｇ−２）の調製
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（化合物１０ｇ、実施例４６に記載したように調製）のＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下、室温でカルボニルジイミダゾール（１．２当量）を用いて処理した。１８時間攪拌した後、反応物をモルホリン（１当量）で処理した。更に１８時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、１００％ＣＨ２Ｃｌ２からＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶離して精製し、化合物１１ｇ−２を油状物として９３％の収率で得た。
【０３３０】
（実施例４８）
［５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン（１１ｇ−３）の調製
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（化合物１０ｇ、実施例４６に記載したように調製）のＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下、室温でカルボニルジイミダゾール（１．２当量）を用いて処理した。１８時間攪拌した後、反応物を１−メチル−ピペラジン（１当量）で処理した。更に１８時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶離して精製し、化合物１１ｇ−３を油状物として９５％の収率で得た。
【０３３１】
（実施例４９）
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミド（１１ｇ−４）の調製
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（化合物１０ｇ、実施例４６に記載したように調製）のＴＨＦ溶液を、カルボニルジイミダゾール（１．２当量）を用いて窒素雰囲気下、室温で処理した。１８時間攪拌した後、この反応物を１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン（１当量）で処理した。更に１８時間後、この溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶離して精製し、化合物１１ｇ−４を油状物として９７％の収率で得た。
【０３３２】
（実施例５０）
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ベンジルアミノエチル）−アミド（１１ｇ−５）の調製
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（化合物１０ｇ、実施例４６に記載したように調製）のＴＨＦ溶液を、カルボニルジイミダゾール（１．２当量）を用いて、窒素雰囲気下、室温で処理した。１８時間攪拌した後、反応物をＮ１−ベンジル−エタン−１，２−ジアミン（１当量）で処理した。更に１８時間攪拌した後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、１００％ＣＨ２Ｃｌ２からＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶離して精製し、化合物１１ｇ−５を油状物として１００％の収率で得た。
【０３３３】
（実施例５１）
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ピペリジン−イル−エチル）−アミド（１１ｇ−６）の調製
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（化合物１０ｇ、実施例４６に記載したように調製）のＴＨＦ溶液を、カルボニルジイミダゾール（１．２当量）を用いて、窒素雰囲気下、室温で処理した。１８時間攪拌した後、反応物を２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（１当量）を用いて処理した。更に１８時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶離して精製し、化合物１１ｇ−６を油状物として１００％の収率で得た。
【０３３４】
（実施例５２）
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（１１ｇ−７）の調製
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（化合物１０ｇ、実施例４６に記載したように調製）のＴＨＦ溶液を、カルボニルジイミダゾール（１．２当量）を用いて、窒素雰囲気下、室温で処理した。１８時間攪拌した後、反応物を２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（１当量）で処理した。更に１８時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶離して精製し、化合物１１ｇ−７を油状物として６３％の収率で得た。
【０３３５】
（実施例５３）
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド（１１ｇ−８）の調製
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（化合物１０ｇ、実施例４６に記載したように調製）のＴＨＦ溶液を、カルボニルジイミダゾール（１．２当量）を用いて、窒素雰囲気下、室温で処理した。１８時間攪拌した後、反応物を３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（１当量）で処理した。更に１８時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶離して精製し、化合物１１ｇ−８を油状物として７０％の収率で得た。
【０３３６】
（実施例５４）
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノプロピル）−アミド（１１ｇ−９）の調製
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（化合物１０ｇ、実施例４６に記載したように調製）のＴＨＦ溶液を、カルボニルジイミダゾール（１．２当量）を用いて窒素雰囲気下、室温で処理した。１８時間攪拌した後、反応物をＮ−１−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン（１当量）で処理した。更に１８時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶離して精製し、化合物１１ｇ−９を油状物として４４％の収率で得た。
【０３３７】
（実施例５５）
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）−アミド（１１ｇ−１０）の調製
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（化合物１０ｇ、実施例４６に記載したように調製）のＴＨＦ溶液を、カルボニルジイミダゾール（１．２当量）を用いて、窒素雰囲気下、室温で処理した。１８時間攪拌した後、反応物をＮ１−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；１当量）で処理した。更に１８時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶離して精製し、化合物１１ｇ−１０を油状物として５８％の収率で得た。
【０３３８】
（実施例５６）
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アミド（１１ｇ−１１）の調製
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（化合物１０ｇ、実施例４６に記載したように調製）のＴＨＦ溶液を、カルボニルジイミダゾール（１．２当量）を用いて、窒素雰囲気下、室温で処理した。１８時間攪拌した後、反応物をメチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（１当量）で処理した。更に１８時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶離して精製し、化合物１１ｇ−１１を油状物として３％の収率で得た。
【０３３９】
（実施例５７）
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸［３−（メチルフェニルアミノ）−プロピル］−アミド（１１ｇ−１２）の調製
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（化合物１０ｇ、実施例４６に記載したように調製）のＴＨＦ溶液を、カルボニルジイミダゾール（１．２当量）を用いて、窒素雰囲気下、室温で処理した。１８時間攪拌した後、反応物をＮ１−メチル−Ｎ１−フェニル−プロパン−１，３−ジアミン（１当量）で処理した。更に１８時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶離して精製し、化合物１１ｇ−１２を油状物として７８％の収率で得た。
【０３４０】
（実施例５８）
３−｛［５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｇ−１３）の調製
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（化合物１０ｇ、実施例４６に記載したように調製）のＴＨＦ溶液を、カルボニルジイミダゾール（１．２当量）を用いて窒素雰囲気下、室温で処理した。１８時間攪拌した後、反応物を３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）で処理した。更に１８時間後、溶媒をゆっくり蒸発させ、残渣をＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶離して精製し、化合物１１ｇ−１３を油状物として９４％の収率で得た。
【０３４１】
（実施例５９）
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（１１ｇ−１４）の調製
ステップＡ：化合物８ｇを、実施例４６に記載したように調製した。
【０３４２】
ステップＢ：化合物８ｇ、２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロエタン及びＫ２ＣＯ３並びにＤＭＦを合わせて、反応混合物を７５℃で一晩攪拌した。更に２当量の２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロエタンを加え、反応物を９０℃で攪拌した。更に数当量の２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロエタンを加え、反応物を５０℃で７２時間攪拌した。反応物を濃縮し、トルエンに溶かし、カラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／Ｅｔ２Ｏで溶離）、化合物９ｇ−２  ８０ｍｇ（収率２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３４３】
ステップＣ：化合物９ｇ−２（０．０７５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１：１の１Ｎ  ＬｉＯＨ／ＴＨＦの混合物に入れ、室温で１８時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、１Ｎ  ＨＣｌを反応混合物に加え、次いで超音波処理し、濾過し、単離して約０．０７０ｇ（収率９７％）の化合物１０ｇ−２を純粋な物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３４４】
ステップＤ：化合物１０ｇ−２（０．０３ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１，３−ジオール（０．０２２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド（０．０１１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに加え、５分間攪拌した。次に、Ｎ１−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．０１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、高真空下で乾燥させ、方法Ｃ（下記参照）に従って、逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物１１ｇ−１４  ２５ｍｇ（収率５６％）をＴＦＡ塩として得た。
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【０３４５】
（実施例６０）
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（１１ｇ−１５）の調製
ステップＡ：化合物８ｇを、実施例４６に記載したように調製した。
【０３４６】
ステップＢ：化合物８ｇ、ヨードメタン及びＫ２ＣＯ３をＤＭＦに加え、約７５℃に加熱した。４８時間後、この反応物を濾過し、Ｋ２ＣＯ３を除去し、濃縮し、トルエンに溶かし、カラムクロマトグラフィーにより精製し（１：１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで溶離）、化合物９ｇ−３  ７０ｍｇ（収率３６．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３４７】
ステップＣ：化合物９ｇ−３（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１Ｎ  ＬｉＯＨ／ＴＨＦの１：１混合物に入れ、室温で１８時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、１Ｎ  ＨＣｌを反応混合物に加え、次いで超音波処理し、濾過し、化合物１０ｇ−３約０．０６０ｇ（収率８４％）を純粋な物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３４８】
ステップＤ：化合物１０ｇ−３（０．０３０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１，３−ジオール（０．０２８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド（０．０１９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに加え、５分間攪拌した。次に、Ｎ１−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．０２４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、ジクロロエタンに溶かし、高真空下で乾燥させ、実施例８６の方法Ｃに従って逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物１１ｇ−１５  ２５ｍｇ（収率５２％）をＴＦＡ塩として得た。
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【０３４９】
（実施例６１）
５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（１１ｇ−１６）の調製
ステップＡ：化合物８ｇを、実施例４６に記載したように調製した。
【０３５０】
ステップＢ：化合物８ｇをＴＨＦに攪拌し、１体積当量の１Ｎ  ＬｉＯＨを加え、反応物を６０℃で６時間攪拌した。この反応物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで急冷し、冷却し、超音波処理し、濾過し、乾燥させ、０．４０ｇの化合物１０ｇ−４（８４％の純粋物質）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３５１】
ステップＣ：化合物１０ｇ−４（０．０３０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１，３−ジオール（０．０２９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド（０．０２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに加え、５分間攪拌した。次に、Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間攪拌した。この反応物を蒸発させ、ジクロロエタンに溶かし、高真空で乾燥させ、実施例８６の方法Ｂに従って逆相ＨＰＬＣで生成し、化合物１１ｇ−１６  ２５ｍｇ（収率５１％）をＴＦＡ塩として得た。
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【０３５２】
実施例６２〜６７は、一般式ＩＸのアルコール化合物の合成について説明する。図３０は、一般化合物４ｆの合成のための合成反応スキームを示す。
【０３５３】
（実施例６２）
（２，４−ジフルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（４ｆ−１）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニルである図３０に示す化合物４ｆ−１の合成について説明する。
【０３５４】
ステップＡ：テトラフルオロホウ酸アンモニウム（２０．９７ｇ、２００ｍｍｏｌ）を酢酸水溶液（５００ｍＬのＡｃＯＨ／２５０ｍＬの水）に溶解し、０℃に冷却した。２−メチル−４−ブロモアニリン（化合物１ｆ；１８．６１ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ水溶液４２ｍＬ（３６％ｗ／ｗ、１２Ｎ、５００ｍｍｏｌ）を続けて加えた。この混合物を、０℃で２０分間攪拌し、ＮａＮＯ２（７．５９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で１時間攪拌し、室温に昇温させた。室温で１６時間後、この混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエンと共沸させ、高真空下で乾燥させた。この固体をＣＨＣｌ３５００ｍＬに懸濁させ、ＫＯＡｃ（１２．７６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（７．９３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１．５時間攪拌した。この混合物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮して３０ｇの５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（化合物２ｆ）を黄褐色固体として得た。粗原料を更に精製することなく用いた。
【０３５５】
ステップＢ：粗５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（化合物２ｆ；１００ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのＤＭＦに溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メチルプロパン（１６．３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下、１６時間かけて１２０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。水（２００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を残渣に加え、３０分間激しく攪拌した。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮し、粗原料約３０ｇを得た。粗原料を、クロマトグラフィー（１：９〜１：４エーテル／ヘキサン）により精製し、化合物３ｆ  １２．８７０ｇを暗赤色油状物として得た。収率はステップＡ及びＢで、５０．８％であった。
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【０３５６】
ステップＣ：化合物３ｆ（１２１．０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）をエーテル２ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７０Ｍペンタン溶液、０．５９ｍＬ、１．００４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−７８℃で更に１時間攪拌した。２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５８μＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、冷浴を除去し、反応物をゆっくり室温に昇温させた。この反応物を水１０ｍＬで急冷した。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮し、１：１エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、化合物４ｆ−１  １０４．５ｍｇ（収率６９．１％）を淡黄色の結晶性固体として得た。
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【０３５７】
（実施例６３）
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（４ｆ−７）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが４−クロロ−２−フルオロフェニルである図３０に示す化合物４ｆ−７の合成について説明する。
【０３５８】
ステップＡ〜Ｂ：５−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（化合物３ｆ）を、実施例１のステップＡ〜Ｂに記載したように調製した。
【０３５９】
ステップＣ：１ｍＬのエーテルに溶かした化合物３ｆ（１３２ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。この溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７０Ｍペンタン溶液、０．６４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間後、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（８６．８ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのエーテルに溶かした溶液を加え、この混合物をゆっくり室温に昇温させた。この混合物を水（５ｍＬ）で急冷し、各層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーにより１：２エーテル／ヘキサンを用いて精製し、化合物４ｆ−７  ４３．７ｍｇを淡黄色固体として得た（収率２５．２％）。
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【０３６０】
（実施例６４）
（２−クロロ４−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（４ｆ−８）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが２−クロロ−４−フルオロフェニルである図３０に示す化合物４ｆ−８の合成について説明する。
【０３６１】
ステップＡ〜Ｂ：５−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（化合物３ｆ）を、実施例１のステップＡ〜Ｂに記載したように調製した。
【０３６２】
ステップＣ：化合物３ｆ（１１６．２ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）をエーテル１ｍＬに溶かした溶液を、−７８℃に冷却した。この溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７０Ｍペンタン溶液、０．５７ｍＬ）を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間後、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（７６．４ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）をエーテル１ｍＬに溶かした溶液を加え、この混合物をゆっくり室温に昇温させた。この混合物を水（５ｍＬ）で急冷し、各層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーにより１：２エーテル／ヘキサンを用いて精製し、化合物４ｆ−８  ４７．６ｍｇを淡黄色固体（収率３１．２％）として得た。
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【０３６３】
（実施例６５）
（４−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（４ｆ−２）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが４−フルオロフェニルである図３０に示す化合物４ｆ−２の合成について説明する。
【０３６４】
ステップＡ〜Ｂ：５−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（化合物３ｆ）を、実施例１のステップＡ〜Ｂに記載したように調製した。
【０３６５】
ステップＣ：化合物３ｆ（１．４９ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのエーテルに溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７０Ｍペンタン溶液、７．０１ｍＬ、１２．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。ｔ−ＢｕＬｉを加えると、茶色固体が形成され、混合物がスラリーになった。ｔ−ＢｕＬｉの添加を終えた後、この混合物を−７８℃で更に３０分間攪拌した。４−フルオロベンズアルデヒド（７００μＬ、６．４７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、次いで冷浴を除去し、この反応混合物を、ゆっくり室温まで昇温させた。この反応物を、水２０ｍＬで急冷し、各層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮して黄褐色固体１．７０ｇを得た。次いで、この固体をクロマトグラフィーにより、１：１エーテル／ヘキサンを用いて精製し、化合物４ｆ−２  １．２３３ｇを淡褐色固体（収率７０．２％）として得た。
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【０３６６】
（実施例６６）
（２，４−ジクロロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（４ｆ−９）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが２，４−ジクロロフェニルである図３０に示す化合物４ｆ−９の合成について説明する。
【０３６７】
ステップＡ〜Ｂ：５−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（化合物３ｆ）を、実施例１のステップＡ〜Ｂに記載したように調製した。
【０３６８】
ステップＣ：化合物３ｆ（１０６．８ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）をエーテル２ｍＬに溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、１５分間攪拌した。ｔ−ＢｕＬｉ（１．７０Ｍペンタン溶液、０．５２ｍＬ、０．８８６ｍｍｏｌ）をゆっくりこの混合物に加えた。この混合物は赤色のスラリーになり、−７８℃で更に１時間攪拌した。２，４−ジクロロベンズアルデヒド（８１．２ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）をエーテル１ｍＬに溶解し、この溶液を両頭針によりスラリーに移した。冷浴を除き、反応物をゆっくり室温に昇温させた。反応物を水１０ｍＬで急冷し、各層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮し、クロマトグラフィーにより１：１エーテル／ヘキサンを用いて精製し、化合物４ｆ−９を黄色泡状物として得た（９９．６ｍｇ、収率６７．６％）。
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【０３６９】
（実施例６７）
（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｏ−トリルメタノール（４ｆ−１０）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが２−メチルフェニルである図３０に示す化合物４ｆ−１０の合成について説明する。
【０３７０】
ステップＡ〜Ｂ：５−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（化合物３ｆ）を、実施例１のステップＡ〜Ｂに記載したように調製した。
【０３７１】
ステップＣ：化合物３ｆ（１２３．３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を、エーテル２ｍＬに溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、１５分間攪拌した。ｔ−ＢｕＬｉ（１．７０Ｍペンタン溶液、０．６２ｍＬ、１．０２３ｍｍｏｌ）をこの混合物にゆっくり加えた。混合物は赤色のスラリーになり、−７８℃で更に１時間攪拌した。Ｏ−トルアルデヒド（６２μＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、冷浴を除き、反応物をゆっくり室温に昇温させた。この反応物を水１０ｍＬで急冷し、各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮し、クロマトグラフィーにより１：１エーテル／ヘキサンで精製し、化合物４ｆ−１０を高粘度の淡黄色油状物として得た（９６．４ｍｇ、収率６７．２％）。
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【０３７２】
実施例６８〜７５は、一般式Ｘの化合物の合成について説明する。図３１は、一般構造５ｆを有する化合物の合成のための合成反応スキームについて示す。
【０３７３】
（実施例６８）
（２，４−ジフルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（５ｆ−１）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニルである図３１に示す化合物５ｆ−１の合成について説明する。
【０３７４】
ステップＡ：テトラフルオロホウ酸アンモニウム（２０．９７ｇ、２００ｍｍｏｌ）を酢酸水溶液（５００ｍＬ  ＡｃＯＨ／２５０ｍＬ  水）に溶解し、０℃に冷却した。２−メチル−４−ブロモアニリン（１８．６１ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ水溶液４２ｍＬ（３６％ｗ／ｗ、１２Ｎ、５００ｍｍｏｌ）を続けて加えた。この混合物を０℃で２０分間攪拌し、ＮａＮＯ２（７．５９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で１時間攪拌し、室温に昇温させた。室温で１６時間後、この混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエンで共沸させ、高真空で乾燥させた。この固体をＣＨＣｌ３５００ｍＬに懸濁させ、ＫＯＡｃ（１２．７６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（７．９３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で１．５時間攪拌した。この混合物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮させ、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール３０ｇ（化合物２ｆ）を黄褐色固体として得た。粗原料を更に精製することなく用いた。
【０３７５】
ステップＢ：粗５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（化合物２ｆ；１００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２５０ｍＬに溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メチルプロパン（１６．３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下、１６時間かけて１２０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。水（２００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を残渣に加え、３０分間激しく攪拌した。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮し、粗原料約３０ｇを得た。粗原料をクロマトグラフィー（１：９〜１：４エーテル／ヘキサン）により精製し、化合物３ｆ  １２．８７０ｇを、暗赤色油状物として得た。ステップＡ及びＢでの収率は５０．８％であった。
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【０３７６】
ステップＣ：化合物３ｆ（１２１．０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を、エーテル２ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７０Ｍペンタン溶液、０．５９ｍＬ、１．００４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で更に１時間攪拌した。２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５８μＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、冷浴を除き、反応物を室温にゆっくり昇温させた。反応物を水１０ｍＬで急冷した。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィーにより１：１エーテル／ヘキサンを用いて精製し、化合物４ｆ−１を淡黄色の結晶性固体（１０４．５ｍｇ、収率６９．１％）として得た。
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【０３７７】
ステップＤ：化合物４ｆ−１（３１６．３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、「Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン」（トリアセトキシペルヨージナン；４４５．３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及び１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液１０ｍＬで急冷し、各層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより、１：２エーテル／ヘキサンを用いて精製し、化合物５ｆ−１  ２３７．６ｍｇを粘性の淡褐色油状物として得た（収率７５．６％）。
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【０３７８】
（実施例６９）
（４−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（５ｆ−２）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが４−フルオロフェニルである図３１に示す化合物５ｆ−２の合成について記載されている。
【０３７９】
ステップＡ〜Ｃ：２，４−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いた以外は、（４−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（化合物４ｆ−２）を実施例２７のステップＡ〜Ｃに記載したように調製した。
【０３８０】
ステップＤ：（４−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（化合物４ｆ−２；７４５．９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、「Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン」（トリアセトキシペルヨージナン；１．１６６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬの混合物を、室温で２時間攪拌した。この反応物を、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液２０ｍＬで急冷した。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより、１：４エーテル／ヘキサンを用いて精製し、化合物５ｆ−２  ５９９ｍｇを淡褐色固体として得た（収率８０．９％）。
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【０３８１】
（実施例７０）
（２，４−ジクロロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（５ｆ−９）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが２，４−ジクロロフェニルである図３１に示す化合物５ｆ−９の合成が記載されている。
【０３８２】
ステップＡ〜Ｃ：（２，４−ジクロロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（化合物４ｆ−９）を、２，４−ジクロロベンズアルデヒドを２，４−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに用いた以外は、実施例２７のステップＡ〜Ｃに記載したように調製した。
【０３８３】
ステップＤ：化合物４ｆ−９、「Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン」（トリアセトキシペルヨージナン；２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬの混合物を、室温で２時間攪拌した。この混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅシステムに装填し、１：２エーテル／ヘキサンを用いて溶離し、化合物５ｆ−９  １２．９ｍｇ（収率８５％）を得た。
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【０３８４】
（実施例７１）
（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｏ−トリル−メタノン（５ｆ−１０）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが２−メチルフェニルである図３１に示す化合物５ｆ−１０の合成について説明する。
【０３８５】
ステップＡ〜Ｃ：（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｏ−トリルメタノール（化合物４ｆ−１０）を、Ｏ−トルアルデヒドを２，４−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに用いた以外は、実施例２７のステップＡ〜Ｃに記載したように調製した。
【０３８６】
ステップＤ：化合物４ｆ−１０（２１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、「Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン」（トリアセトキシペルヨージナン；３１ｍｇ、０．０７３５ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬを、室温で２時間攪拌した。この混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅシステムに装填し、１：２エーテル／ヘキサンで溶離して化合物５ｆ−１０  １８．７ｍｇ（収率９１．４％）を得た。
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【０３８７】
（実施例７２）
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（５ｆ−８）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが２−クロロ−４−フルオロフェニルである図３１に示す化合物５ｆ−８の合成について説明する。
【０３８８】
ステップＡ〜Ｃ：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（化合物４ｆ−８）は、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを２，４−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに用いた以外は、実施例２７のステップＡ〜Ｃに記載したように調製した。
【０３８９】
ステップＤ：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（化合物４ｆ−８；１６．２ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）、「Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン」（トリアセトキシペルヨージナン；２１．７ｍｇ、０．０５１１ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬを室温で２時間攪拌した。反応物をＢｉｏｔａｇｅシステムに装填し、１：２エーテル／ヘキサンを用いて溶離し、化合物５ｆ−８  １３．０ｍｇを油状物として得た（収率８０．７％）。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ。
【０３９０】
（実施例７３）
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（５ｆ−７）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが４−クロロ−２−フルオロフェニルである図３１に示す化合物５ｆ−７の合成について説明する。
【０３９１】
ステップＡ〜Ｃ：（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（化合物４ｆ−７）を、４−クロロ−２−フルオロフェニルベンズアルデヒドを、２，４−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに用いた以外は、実施例２７のステップＡ〜Ｃに記載したように調製した。
【０３９２】
ステップＤ：（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノール（化合物４ｆ−７；２０．４ｍｇ、０．０６１３ｍｍｏｌ）、「Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン」（トリアセトキシペルヨージナン；２７．３ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬを室温で２時間攪拌した。この反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅシステムに装填した。１：２エーテル／ヘキサンによる溶離により、化合物５ｆ−７  １２．０ｍｇを固体として得た（収率５９．２％）。
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【０３９３】
（実施例７４）
（２，４−ジフルオロフェニル）−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−メタノン（５ｆ−１１）の調製
ステップＡ：５−ブロモインダゾール（化合物２ｆ；９．８５２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をエーテル１５０ｍＬに溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（１．７０Ｍペンタン溶液、８８．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をゆっくり−７８℃で加えた。−７８℃で０．５時間後、反応物を２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１０．９ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）で急冷し、室温にゆっくり昇温させた。この混合物を７２時間、窒素雰囲気下、室温で攪拌し、水１００ｍＬで急冷した。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（６×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮し、黄色固体を得た。反応物を、クロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨをＣＨ２Ｃｌ２に溶かした５％溶液で溶離して精製した。試料をクロマトグラフィーにかけている間に、所望の画分は、ＣＨ２Ｃｌ２に対する溶解性が悪いことが判明した。混合した画分を合わせて、減圧濃縮した。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（約５０ｍＬ）で処理し、固体を形成した。この固体を濾過により回収した。流したものと濾過したものの１Ｈ  ＮＭＲは同一であった。試料のＣＨＣｌ３に対する溶解性が悪かったので、数滴のＤＭＳＯ−ｄ６を１Ｈ−ＮＭＲの試料に加えた。８ｆ−１  ６．０３４ｇを淡黄色固体として得た（収率４６．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３９４】
ステップＢ：化合物８ｆ−１（４．９５４ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍＬに懸濁させ、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９．１５６ｇ、１．１０当量）を室温で分割して加えた。室温で３時間後、この混合物を減圧濃縮し、サンプレット（ｓａｍｐｌｅｔ）に装填し、ＭｅＯＨをＣＨ２Ｃｌ２に溶かした２％溶液で溶離し、固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２３００ｍＬ及び飽和Ｋ２ＣＯ３溶液１００ｍＬに懸濁させ、２時間激しく攪拌した。この混合物を濾過し、ろ液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。飽和ＮａＣｌ溶液を水層に加え、この層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮し、９ｆ−１を淡褐色固体として得た（３．４０７ｇ、収率６９．３％）。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０３９５】
ステップＣ：化合物９ｆ−１（０．２５８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２０７、１．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を、小さいＳｃｈｌｅｎｋ型の再封可能な管に入れた。空気を管から排出し、管をドライアイス浴（アセトンなし）で予冷した。シリンジ及び臭化トリフルオロエチル（０．２４４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をドライアイス浴で予冷した。この管を開封し、システム全体を冷却しながら臭化トリフルオロエチルを注入した。この管を封止し、１００℃に加熱した。１８時間後、減圧下で過剰のＤＭＦを除いた。残渣を水（２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で処理した。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより、１：１エーテル／ヘキサンを用いて精製し、化合物５ｆ−１１  ６４．７ｍｇ（収率１９％）を得た。
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【０３９６】
（実施例７５）
（１−アリル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン（５ｆ−１２）の調製
ステップＡ：化合物９ｆ−１を、実施例７４に記載したように調製した。
【０３９７】
ステップＢ：Ｓｃｈｌｅｎｋ型管に、化合物９ｆ−１（０．５１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、及び臭化アリル（０．３６３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を入れた。この管を封止し、１００℃に加熱した。１９時間後、上澄み液を静かに移し、塩をＤＭＦ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた上澄み液を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した。この水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより、１：１エーテル／ヘキサンを用いて精製し、化合物５ｆ−１２  １４２．１ｍｇ（収率２３．８％）を得た。
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【０３９８】
実施例７６〜７９は、一般式ＸＩのアニリン化合物の合成について説明する。図３２は、合成反応スキーム一般構造１ｊを有する化合物の合成について示す。
【０３９９】
（実施例７６）
（２，４−ジフルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（２ｈ−１）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニルである図３２に示す化合物２ｈ−１の合成について説明する。
【０４００】
ステップＡ：テトラフルオロホウ酸アンモニウム（２０．９７ｇ、２００ｍｍｏｌ）を酢酸水溶液（５００ｍＬ  ＡｃＯＨ／２５０ｍＬ  水）に溶解し、０℃に冷却した。２−メチル−４−ブロモアニリン（１８．６１ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ水溶液４２ｍＬ（３６％ｗ／ｗ、１２Ｎ、５００ｍｍｏｌ）を続けて加えた。この混合物を２０分間、０℃で攪拌し、ＮａＮＯ２（７．５９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間、０℃で攪拌し、室温に昇温させた。室温で１６時間後、混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエンで共沸させ、高真空下で乾燥させた。この固体をＣＨＣｌ３５００ｍＬに懸濁させ、ＫＯＡｃ（１２．７６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（７．９３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌した。この混合物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮し、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール３０ｇ（化合物２ｆ）を黄褐色固体として得た。粗原料を更に精製することなく用いた。
【０４０１】
ステップＢ：この粗５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（化合物２ｆ；１００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２５０ｍＬに溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メチルプロパン（１６．３ｍＬ、１５０ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下で１６時間かけて１２０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。水（２００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を残渣に加え、激しく３０分間攪拌した。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮して、粗原料約３０ｇを得た。粗原料をクロマトグラフィー（１：９から１：４  エーテル／ヘキサン）により精製し、化合物３ｆ  １２．８７０ｇを暗赤色油状物として得た。ステップＡ及びＢで５０．８％の収率が得られた。
0005424657.tif 000065
【０４０２】
ステップＣ：化合物３ｆ（２．５３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、エーテル５０ｍｌに溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ１２．４ｍＬ（１．７Ｍ、２１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を−７８℃で更に３０分間攪拌した。この反応物を、Ｂ（ＯＭｅ）３（２．４ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）で急冷し、ゆっくり室温に昇温させた。１５分後、この反応物を６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）で急冷した。この反応物を分液漏斗に移し、水（１００ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加えた。各層に分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮し、クロマトグラフィーにより、２：１  エーテル／ヘキサンからＭｅＯＨをＣＨ２Ｃｌ２に溶かした５％溶液を用いて精製し、化合物１ｈを淡黄色固体として得た（１．４１ｇ、収率６４．７％）。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２１９（Ｍ＋１）が検出された。
【０４０３】
ステップＤ：化合物１ｈ（１０９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５０．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ミリスチン酸（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び２ｍＬの乾燥トルエンをフラスコに入れた。２，６−ルチジン（５８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を数分攪拌した。２，４−ジフルオロアニリン（０．７５ｍｍｏｌ、７６μＬ）を加え、この混合物を９０時間大気雰囲気下で攪拌した。この混合物を、エーテル１０ｍＬで希釈し、セライトで濾過し、減圧濃縮し、粘性の暗緑色油状物を得た。この粗生成物を、クロマトグラフィーにより１：４エーテル／ヘキサンを用いて精製し、化合物２ｈ−１  ５９ｍｇを黄褐色油状物として得た（収率３９％）。
0005424657.tif 000066
【０４０４】
（実施例７７）
（４−フルオロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（２ｈ−２）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが４−フルオロフェニルである図３２に示す化合物２ｈ−２の合成について説明する。
【０４０５】
ステップＡ〜Ｃ：化合物１ｈを、実施例１のステップＡ〜Ｃに記載したように調製した。
【０４０６】
ステップＤ：化合物１ｈ（１０９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２５．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ミリスチン酸（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び２ｍＬの乾燥トルエンを、フラスコに入れた。２，６−ルチジン（５８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に加え、数分攪拌した。４−フルオロアニリン（７１μｌ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を大気（銅触媒の空気酸化条件）下で２１時間激しく攪拌した。この混合物をエーテル１０ｍＬで希釈し、セライトで濾過し、減圧濃縮し、暗緑色の粘性油状物を得た。粗生成物を１：１エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、化合物２ｈ−２  ４１ｍｇ（収率２８．９％）を黄褐色油状物として得た。
0005424657.tif 000067
【０４０７】
（実施例７８）
（２，４−ジクロロフェニル）−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（２ｈ−９）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが２，４−ジクロロフェニルである図３２に示す化合物２ｈ−９の合成について説明する。
【０４０８】
ステップＡ〜Ｃ：化合物１ｈを、実施例１のステップＡ〜Ｃに記載したように調製した。
【０４０９】
ステップＤ：化合物１ｈ（１０９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５０．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ミリスチン酸（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び２ｍＬの乾燥トルエンをフラスコに入れた。２，６−ルチジン（５８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に加え、数分攪拌した。２，４−ジクロロアニリン（１２２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を大気（銅触媒の空気酸化条件）下で９０時間激しく攪拌した。この混合物を、エーテル１０ｍＬで希釈し、セライトで濾過し、減圧濃縮し、高粘度の暗緑色油状物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィーにより１：４エーテル／ヘキサンを用いて精製し、化合物２ｈ−９  ５９ｍｇを黄褐色油状物として得た（収率３５％）。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３３４及び３３６（Ｍ＋１）が検出された。
【０４１０】
（実施例７９）
（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｏ−トリル−アミン（２ｇ−１０）の調製
この実施例では、Ｒ１がイソブチルであり、Ａｒが２−メチルフェニルである図３２に示す化合物２ｈ−１０の合成について説明する。
【０４１１】
ステップＡ〜Ｃ：化合物１ｈを、実施例１のステップＡ〜Ｃに記載したように調製した。
【０４１２】
ステップＤ：化合物１ｈ（１０９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５０．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ミリスチン酸（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び２ｍＬの乾燥トルエンをフラスコに入れた。２，６−ルチジン（５８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に加え、数分攪拌した。Ｏ−トルイジン８０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を大気（銅触媒の空気酸化条件）下で９０時間激しく攪拌した。この混合物を、エーテル１０ｍＬで希釈し、セライトで濾過し、減圧濃縮し、高粘度の暗緑色油状物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィーにより１：４エーテル／ヘキサンを用いて精製し、化合物２ｈ−１０  ７７ｍｇを黄褐色油状物として得た（収率５５％）。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋１）が検出された。
【０４１３】
実施例８０〜８２は、一般式ＸＶのアミノ酸化合物の合成について説明する。図３３は、一般構造２ｈを有する化合物の合成のための合成反応スキームを示す。
【０４１４】
（実施例８０）
４−アミノ−２−｛［５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル］−アミノ｝酪酸メチルエステル（１ｊ−２）の調製
ステップＡ：化合物１０ｇ−１を、実施例４６に記載したように調製した。
【０４１５】
ステップＢ：化合物１０ｇ−１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下、室温でＣＤＩ（１．１当量）で処理した。１８時間攪拌した後、２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル（３６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌した後、反応物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を、１ＰＳのろ紙で濾過し、Ｓｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏを用いて溶離して精製した。所望の画分を濃縮し、化合物１ｊ−１  ７２ｍｇをベージュ色泡状物として得た。（収率９９％）。
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【０４１６】
ステップＣ：化合物１ｊ−１（７２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）溶液を、室温でＴＦＡ（０．１ｍＬ）で処理した。１８時間後、溶媒を濃縮し、エーテルで同時蒸発させて、化合物１ｊ−２  ７０ｍｇ（収率９０％）を琥珀色油状物として得た。
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【０４１７】
（実施例８１）
４−アミノ−２−｛［５−（４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル］−アミノ｝酪酸メチル）エステル（１ｊ−４）の調製
ステップＡ：化合物１０ｇ−２を、実施例５９に記載したように調製した。
【０４１８】
ステップＢ：化合物１０ｇ−２（０．０２６ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ベンゾチアゾール−１，３−ジオール（０．０１３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及び（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド（０．０１７ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタンに加え、１０分間混合した。次に、２−アミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル（０．０３９ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩、及びトリエチルアミン（０．０３０、０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン中に含む均質な混合物を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、濃縮し、実施例８６の方法Ａに従って逆相ＨＰＬＣにより精製し、純粋な化合物１ｊ−３  約３０ｍｇ（収率７１．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６９（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０４１９】
ステップＣ：化合物１ｊ−３（０．００１２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡに１．５時間加え、次いで濃縮し、化合物１ｊ−４  ２．３ｍｇ（収率１００％）を得た。
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【０４２０】
（実施例８２）
４−アミノ−２−｛［５−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル］−アミノ｝酪酸メチルエステル（１ｊ−６）の調製
ステップＡ：化合物１０ｇ−３を、実施例６０に記載したように調製した。
【０４２１】
ステップＢ：化合物１０ｇ−３（０．０２６ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１，３−ジオール（０．０１７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド（０．０２１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタンに加え、１０分間混合した。次に、２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル（０．０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩及びトリエチルアミン（０．０３７、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン中に含む均質な混合物を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、次いで実施例８６の方法Ａに従って、逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物１ｊ−５  ３０ｍｇ（収率６６％）を純粋な物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０４２２】
ステップＣ：化合物１ｊ−５（０．００１２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡに１．５時間で加え、次いで濃縮し、化合物１ｊ−６  １．２ｍｇ（収率１００％）を得た。
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【０４２３】
実施例８３〜８５は、図３４に示す式ＸＶＩを有する化合物の合成について説明する。
【０４２４】
（実施例８３）
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）−アミン（１ｋ−１）の調製
実施例５９に記載したように調製した化合物１１ｇ−１０（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、６当量のＢＨ３のＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液）で処理し、６５℃で６時間、次いで室温で１４時間攪拌した。この溶媒を蒸発により除去し、残渣を分取ＴＬＣにより、１：１ヘキサン／酢酸エチル及び５％トリエチルアミンを用いて精製し、生成物０．０１４ｇ（収率３０％）を得た。ＭＨ＋を観測：３８５。
【０４２５】
（実施例８４）
化合物１ｋ−２の調製
実施例８３のように調製された化合物１ｋ−１を、室温で４時間、過剰の無水酢酸及びトリエチルアミンのＴＨＥ溶液で処理し、次いで濃縮し、１ｋ−２  ０．０１０ｇを得た。ＭＨ＋を観測：４２７。
【０４２６】
（実施例８５）
化合物１ｋ−３の調製
実施例８３のように調製された化合物１ｋ−１を、室温で４時間、過剰の塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンのＴＨＥ溶液で処理した。この反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより、１：１ヘキサン／酢酸エチル及び５％トリエチルアミンを用いて精製し、０．００５ｇ（収率５０％）を得た。ＭＨ＋を観測：４６３。
【０４２７】
（実施例８６）
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ条件
方法Ａ：
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、２５０×２０ｍｍ内径、ｓ−１０／２０μｍ、１２ｎｍ。溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ。溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル。質量分析計により回収がなされる。
【０４２８】
【表３】
0005424657.tif 000072
【０４２９】
方法Ｂ：
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、２５０×２０ｍｍ内径、ｓ−１０／２０μｍ、１２ｎｍ。溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ。溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル。質量分析計により回収がなされる。
【０４３０】
【表４】
0005424657.tif 000073
【０４３１】
方法Ｃ：
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、２５０×２０ｍｍ内径、ｓ−１０／２０μｍ、１２ｎｍ。溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ。溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル。質量分析計により回収がなされる。
【０４３２】
【表５】
0005424657.tif 000074
【０４３３】
（実施例８７）
化合物１ｍ−１の調製
図３７に化合物１ｍ−１の合成について示す。
【０４３４】
ステップＡ：化合物１ｊ−３に記載されたものと同様の方法で調製した化合物１ｊ−７（０．０７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、水素化ホウ素ナトリウム（１０当量、０．０４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液で処理し、３時間かけて６０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＭｅＯＨと同時蒸発させ、化合物１ｌ−１を得た。
【０４３５】
ステップＢ：化合物１ｌ−１を、ＭｅＯＨ／４Ｍ  ＨＣｌの１：１混合物のジオキサン溶液に、１．５時間かけて加え、次いで、反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、０．６Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（ｐＨ７．０）及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、ろ液を蒸発させ、化合物１ｍ−１（９９％純度）を遊離塩基として得た。
0005424657.tif 000075
【０４３６】
実施例８８〜１０９は、一般式ＸＶＩＩのアニリン化合物の合成について説明する。
【０４３７】
（実施例８８）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−尿素（６ｎ）の調製
図３８に化合物６ｎの合成のための反応スキームを示す。
【０４３８】
ステップＡ：２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（３ｎ）：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−オール（１ｎ）（実施例９４に記載のように合成）（０．１０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−ニコチノニトリル（２ｎ）（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を、１８時間かけて１１０℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、所望の生成物（３ｎ）を得た（０．１５２ｇ、収率９０％）。
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【０４３９】
ステップＢ：Ｃ−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メチルアミン（４ｎ）：２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（３ｎ）（０．１３２ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に懸濁させた。Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０６０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、次いで濃ＨＣｌ水溶液（０．６ｍＬ）を加えた。この系をＨ２ガスでパージし、反応物を室温で３時間、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で攪拌した。反応混合物を、セライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨを通して洗浄した。有機層を減圧濃縮し、粗生成物を得た。それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物（４ｎ）を得た（０．０４７ｇ、収率３５％）。
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【０４４０】
ステップＣ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−尿素（６ｎ）：Ｃ−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メチルアミン（４ｎ）（０．０１７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（５ｎ）（０．０３５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの反応バイアルに入れ、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、この系を、１８時間かけて８０℃に加熱した。反応混合物を、減圧濃縮し、粗生成物を得た。この粗原料をＳｅｐ  Ｐａｋ１０ｇ（３５ｃｃ）シリカカートリッジを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物（６ｎ）を得た（０．０３４ｇ、収率１００％）。
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【０４４１】
（実施例８９）
２−（４−｛２−［２−（１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−５−フルオロフェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１３ｐ）の調製
図３９に、化合物１３ｐの合成のための反応スキームを示す。
【０４４２】
ステップＡ：１−アリルオキシ−４−フルオロベンゼン（３ｐ）：４−フルオロフェノール（１ｐ）（３０ｇ、２６８．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（６５ｇ、４６８．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで３−ブロモ−プロパン（２ｐ）（２８ｍＬ、３２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１６時間還流し、室温に冷却し、次いで氷水（５００ｍＬ）に注いだ。水層をエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を２Ｍ  ＮａＯＨ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３及びＮａ２ＳＯ４の混合物で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、所望の生成物（３ｐ）（４０．４ｇ、９９％）を淡黄色油状物として得た。
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【０４４３】
ステップＢ：２−アリル−４−フルオロフェノール（４ｐ）：中間体（３ｐ）（１４．７ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）を、７時間かけて２１０℃に加熱し、室温に冷却して一晩放置した。反応物を薄層クロマトグラフィーにより調べた。ＴＬＣ（Ｒｆ：約０．６５、ヘキサン／酢酸エチル  ７：３）上に新たなスポットが１つ観察された。粗混合物のＨＰＬＣにより、２．０７分の保持時間で主要なピークが、２．３６分で副次的ピークが得られた。主要生成物である粗生成物（４ｐ）が所望の生成物であることを確認して、次のステップに精製することなく直接用いた。
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【０４４４】
ステップＣ：酢酸２−アリル−４−フルオロフェニルエステル（５ｐ）：粗生成物（４ｐ）に、無水酢酸（３６．５ｍＬ、３８６．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（３７．５ｍＬ、４６３．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１８時間攪拌し、翌日にＨＰＬＣで調べた（反応がほぼ完了しているようであった）。次いで、この混合物を冷Ｈ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏに注ぎ、水層をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出し、混合有機層を続けて１０％ＨＣｌ（３×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、Ｈ２０（２×）及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物の純度を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、７：３）及びＨＰＬＣで調べた。大量のイオンは観察されなかった。粗生成物（５ｐ）を、続いて精製することなく直接次のステップに用いた。
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【０４４５】
ステップＤ：（２−アセトキシ−５−フルオロフェニル）−酢酸（６ｐ−２）：（５ｐ）（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４／アセトニトリル（１：１）１００ｍＬに溶かした溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４、３３．６ｇ、１５４．５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ５００ｍＬに溶かした溶液を加えた。数分間攪拌した後、三塩化ルテニウム水和物（０．９３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。暗色の混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＣＭ（６００ｍＬ）を加えた。各層に分離し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、混合有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。セライト５４５を通した濾過及び蒸発により、アルデヒド（６ｐ−１）及び酸（６ｐ−２）（９．１ｇ、８３％）の混合物を茶色油状物として得た。これを次のステップに精製することなく用いた。
【０４４６】
ステップＥ：（２−アセトキシ−５−フルオロフェニル）−酢酸（７ｐ）：亜塩素酸ナトリウム（５２．１６ｇ、５７６．７ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（４４．５ｇ、３７１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ２２５ｍＬに溶かした溶液を、酸（６ｐ−２）及びアルデヒド（６ｐ−１）をｉ−ＰｒＯＨ１００ｍＬに溶かした溶液を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で３時間攪拌し、エーテルで希釈し、次いで各層に分離した。有機層をＨ２Ｏ、１０％チオ硫酸ナトリウム（２×）、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。少量になるまで蒸発させた後、数滴のヘキサンを加えた。徐々に結晶化させ、この結晶を濾過により回収し、冷エーテル／ヘキサンで洗浄し、所望の化合物（７ｐ）を得た（３．９５ｇ、単離収率３６％）。
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【０４４７】
ステップＦ：（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−酢酸（８ｐ）：化合物（７ｐ）（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ６５ｍＬに溶解し、水酸化アンモニウム７ｍＬ（４９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９：１：０．１５））、ＨＰＬＣ及びＭＳで調べた。出発物質は観察されなかった。この物質を濃縮して乾燥させ、所望の生成物（８ｐ）を得た。これを次のステップに直接用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  １６８．９（Ｍ−Ｈ）、３３８．７（２Ｍ−Ｈ）が検出された。
【０４４８】
ステップＧ：［２−（１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−５−フルオロフェニル］−酢酸（１０ｐ）：炭酸セシウム（２４．２ｇ、７４．２４ｍｍｏｌ）を、（８ｐ）（２．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ６ｍＬに溶かした溶液に加え、反応混合物を固化した。更に、ＮＭＰ１２ｍＬ及び炭酸セシウム（６．２９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素でパージした。激しく攪拌した後、化合物（９ｐ）（５．２５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（９０．８６ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素をパージした。塩化銅（Ｉ）（０．８２ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱気し、窒素をパージし、１４０℃に加熱した。１８時間攪拌した後、反応混合物を室温（約２３℃）に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、濾過した。回収した固体をエーテルで数回洗浄し、Ｈ２Ｏに溶解し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（４×）で抽出した。混合有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残渣を順相クロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ（９：１：０．１５）を用いて精製し、所望の生成物（１０ｐ）（１．０１ｇ、単離収率１７％）を得た。
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【０４４９】
ステップＨ：２−（４−｛２−［２−（１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−５−フルオロフェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１２ｐ）：化合物（１０ｐ）（０．０８７ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１．６ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（０．０７２ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３０分間攪拌した。Ｎ−イソプロピル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド（１２ｐ）（０．０６９ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加え、次いで更にＣＨＣｌ３０．８ｍＬを加えた。得られた溶液を、室温で１８時間攪拌した。ＰＳ−イソシアネート（０．８５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、反応混合物を１時間振とうした。濾過後、ろ液をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（Ｓｅｐ  Ｐａｋ、１０ｇ）（ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物（１２ｐ）（０．１ｇ、７７％）を得た。
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【０４５０】
（実施例９０）
２−［２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アセトアミド（１６ｐ）の調製
図４０に化合物１６ｐの合成のための反応スキームを示す。
【０４５１】
ステップＡ：５−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（１４ｐ）：Ｋ２ＣＯ３を５−ブロモインダゾールのＤＭＦ溶液に加えた。この混合物を、１０５℃に加熱した。５−ブロモインダゾールの消失後、反応混合物をＤＣＭ／ブラインに注いだ。２層に分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、ＴＬＣで調べた。混合有機層をＨ２Ｏ（２×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、ろ液を濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーにより、９．５：０．５ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、所望の生成物（１４ｐ）を得た。
【０４５２】
ステップＢ：［２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（１５ｐ）：脱気した２−ヒドロキシ安息香酸（２．４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７．７２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１３ｍＬ）懸濁液に、２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン（０．４１ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）及び化合物１４ｐ（２．０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで少量のＮＭＰで洗浄処理した。得られた混合物を再び窒素を用いて脱気し、次いでＣｕＣｌ（０．３９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、再び反応物を脱気した。この混合物を１４０〜１５０℃に加熱した。２２時間の混合後、この反応混合物をエーテル／Ｈ２Ｏに注いだ。２層に分離し、水層（ｐＨ〜１１）をエーテルで洗浄した。水層をｐＨ７に酸性化し、エーテル（４×）で抽出し、混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。沈殿物を少量エーテル／ヘキサン／ＤＣＭの混合溶媒中で徐々に形成し、濾過して回収し、所望の化合物（１５ｐ）を得た（０．９３ｇ、単離収率３６％）。
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【０４５３】
ステップＣ：２−［２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アセトアミド（１６ｐ）：（１５ｐ）（０．０４ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．１３５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍｌ）溶液に、４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（０．０４４ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で１６時間攪拌し、ＡＰ−トリスアミン樹脂（０．２５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ／ｇ）で処理し、樹脂から濾過した後に最終的に溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をクロマトグラフィー（Ｓｅｐ  Ｐａｋ、１０ｇ）により、エーテルを用いて精製し、所望の生成物（１６ｐ）（０．０２４ｇ、４０％）を得た。
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【０４５４】
（実施例９１）
１−［５−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３イル］−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ベンジル］−尿素（９ｇ−１）及び１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−（１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−フルオロベンジル］−尿素（９ｇ−２）の調製
図４１Ａ及びＢに、化合物９ｑ−１及び９ｑ−２の合成のための反応スキームを示す。
【０４５５】
ステップＡ：２−アジド−５−フルオロベンゾニトリル（１ｑ）：ＮａＮ３（１．１７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びジフルオロベンゾニトリル（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＡ（６０ｍＬ）溶液を、１００℃で３０分間加熱した。次に、この混合物を水（３００ｍＬ）及びエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水及びブラインで３回洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてエーテル：ヘキサン（１：５）を用いて精製し、所望の生成物（１ｑ）を白色結晶として得た（０．３ｇ、単離収率５３％）。
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【０４５６】
ステップＢ：２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（２ｑ）：ＣｏＢｒ２（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、２，２’−ジピリジル（１０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでＮａＢＨ４（４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃に冷却し、次いで中間体（２ｑ）（０．２２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に１０分間かけて滴下した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで酢酸及びメタノールを用いて−１０℃で急冷した。次いで残渣を酢酸エチルで溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、エーテル：ヘキサン（１：２）を溶離液として用いて精製し、化合物（２ｑ）を白色結晶として得た（０．１６ｇ、単離収率８７％）。
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【０４５７】
ステップＣ：（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−ビス（カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（３ｑ）：（２ｑ）（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２．５時間還流し、次いで室温に冷却し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、エーテル：ヘキサン（１：３）を溶離液として用いて生成物（３ｑ）を白色結晶（０．０８ｇ、単離収率９８％）として得た。
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【０４５８】
ステップＤ：（２−アミノメチル−４−フルオロフェニル）−ビス（カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（４ｑ）：（３ｑ）（１ｇ、２．９７ｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、ＣｏＢｒ２（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２，２’−ジピリジル（５７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでＮａＢＨ４（３５０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間攪拌し、酢酸及びメタノールを用いて０℃で急冷した。次いで、残渣を酢酸エチルで溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物（４ｑ）を次のステップに直接用いた（１ｇ、単離粗収率１００％）。
【０４５９】
ステップＥ：２−アミノメチル−４−フルオロフェニルアミンＨＣｌ塩（５ｑ）：粗中間体（４ｑ）（０．９５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。次に、４Ｎ  ＨＣｌ（１０．５ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣（５ｑ）を次のステップにさらなる精製又は特性付けすることなく用いた。
【０４６０】
ステップＦ：（２−アミノ−５−フルオロベンジル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｑ）：Ｂｏｃ無水物（０．４９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、氷浴で冷却した、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３５．７ｍＬ（５．６３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１１．２ｍＬ）（１：２）に（５ｑ）（２．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶かした溶液に滴下した。反応混合物を室温に加熱し、室温で１８時間攪拌した。翌日、この混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ブラインで洗浄した。各層に分離した。水層（ブライン）を、Ｅｔ２Ｏ（３×）で洗浄し、混合有機層を１０％ＫＨＳＯ４（３×）で抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた粗生成物をクロマトグラフィー（Ｓｅｐ  Ｐａｋ）により、ヘキサン、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いて精製し、生成物（６ｑ）を得た（０．３４ｇ、単離収率５０％）。
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【０４６１】
ステップＧ：［５−フルオロ−２−（１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｑ−２）：ホウ酸（０．１７５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、アミン（６ｑ）（０．２２ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．１３５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４Åシーブ（０．２ｇ）をＤＣＭ中に含むフラスコに、Ｅｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で３日間攪拌した。ＤＣＭをこの反応混合物に加え、濾過した。ろ液をＨ２Ｏ（２×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残渣をクロマトグラフィー（Ｓｅｐ  Ｐａｋ；１０ｇ）により、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（３：１）を用いて精製した。この生成物を含む画分を合わせて、（７ｑ−２）（０．１２ｇ、収率３７％）を得た。
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【０４６２】
ステップＨ：（２−アミノメチル−４−フルオロフェニル）−（１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（８ｑ−２）：中間体（７ｑ−２）（０．０７６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ、１：１）、ＨＣｌ０．５ｍＬ（１．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に加え、反応混合物を３日間攪拌した。この溶媒を蒸発させ、生成物（８ｑ−２）を得た。これを次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ−ＮＨ２）が検出された。（７ｑ−１）及び（８ｑ−１）の両方を、類似体７ｑ−２及び８ｑ−２の手順を用いて最終ステップに進めた。
【０４６３】
ステップＩ：１−［５−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３イル］−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ベンジル］−尿素（９ｑ−１）：（８ｑ−１）（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液をカルバメート１０ｑ（０．２６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を用い、次いでＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。この混合物を８０℃で１８時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を１ＰＳのろ紙で濾過し、蒸発させ、乾燥させた。次いで粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、生成物（９ｑ−１）を得た（０．０２７ｇ、単離収率９％）。
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【０４６４】
ステップＪ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−（１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−フルオロベンジル］−尿素（９ｑ−２）：化合物（８ｑ−２）（０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、カルバメート１０ｑ（０．０８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８時間かけて８０℃に加熱した。この溶媒を、減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を１ＰＳのろ紙で濾過し、減圧下で蒸発させて油状物を得た。次いで、粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、生成物（９ｑ−２）を得た（０．０４５ｇ、単離収率４４％）。
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【０４６５】
（実施例９２）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−クロロフェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルスルファニル）−５−フルオロベンジル］−尿素（６ｒ−２）の調製
図４２に化合物６ｒ−２の合成のための反応スキームを示す。
【０４６６】
ステップＡ：５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１ｒ）：４−ブロモ−２−メチルアニリン（２０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸アンモニウム（２３ｇ、２１５ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（４５ｍＬ、５３７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ、２：１）に加え、超音波処理した。次に、ＮａＮＯ２（８．９ｇ、１２９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を更に１０分間超音波処理した（反応物が茶色に変わり、沈殿が直ちに生じた）。この反応物を一晩攪拌した。翌日、出発物質は観察されなかった。この混合物を、高速真空で６５℃で蒸発させ、次いでトルエンで蒸発させて乾燥させた。この物質を更に精製することなく、直接次のステップに用いた。上記粗原料、酢酸カリウム（４２ｇ、４２８ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３００ｍＬ）に加え、１０分間超音波処理した。この反応物を室温で一晩攪拌した。この物質をシリカゲル／セライト／砂を備えた濾過漏斗に通し、ＣＨＣｌ３で繰り返し洗浄した（原料は回収されなかった）。次に、カラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、橙色物質を得て、これを回収し、貯蔵し、蒸発させて、約１６ｇの原料を得た。次いで、この粗生成物を溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５％）を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、一晩高真空で乾燥させ、所望の生成物（１ｒ）を得た（８ｇ、収率５０％）。
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【０４６７】
ステップＢ：５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（２ｒ）：５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１ｒ）（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、窒素下でゆっくりＮａＨ（２．２ｇ、油中６０重量％、５６ｍｍｏｌ）の冷ＴＨＦ溶液に加えた。１５分後、ヨードメタン（１０．８ｇ、７６ｍｍｏｌ）を、０℃で暗色溶液に加えた。２時間後、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０〜４０％）により、最終生成物（２ｒ）８．２ｇを得た。
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【０４６８】
ステップＣ：５−（トリイソプロピルシリルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（３ｒ）：ＫＨ（１．３ｇ、３０重量％、９．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦで洗浄し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）に５℃で懸濁させた。水素ガスを激しく発生させながら、トリイソプロピルシリルチオール（１．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。この混合物を５℃で１時間、次いで２５℃で１時間攪拌した。この溶液を、１−メチル−５−ブロモインダゾール（２ｒ）（２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１．１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。黄色懸濁液を７０℃で１時間攪拌した。冷却後、エーテルを加え、この溶液をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）にかけて、５−（トリイソプロピルスルファニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（３ｒ）（１．８ｇ、５９％）を得た。
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【０４６９】
ステップＤ：２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルスルファニル）−５−フルオロベンゾニトリル（４ｒ）：化合物（３ｒ）（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．４６ｇ、３ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロベンゾニトリル（０．５６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を６０ｍＬの反応バイアルに入れ、このバイアルを封止した。この混合物を１６時間かけて１００℃に加熱した。過剰のＤＭＦを減圧下で除去した。この物質をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）で洗浄した。この水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。混合有機層をブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライト／シリカゲルの充填物で濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０％）を用いて精製し、最終生成物を粘性液体（４ｒ）として得た（０．４３ｇ、単離収率７５％）。
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【０４７０】
ステップＥ：２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルスルファニル）−５−フルオロベンジルアミン（５ｒ）：化合物（４ｒ）（０．４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に窒素をパージし、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒（１５重量％、２８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、次いで濃ＨＣｌ（０．３８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）で処理した。更に窒素をパージした後、水素を充填したバルーンをフラスコの上部に配置した。室温で１８時間攪拌した後、ＬＣはもはや出発物質を示さなかった。次に、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ）を加えた。触媒を、シリカゲル／セライト／砂の充填物を通して濾過し、ＣＨＣｌ３／Ｅｔ３Ｎで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。得られた淡黄色泡状物（５ｒ）（０．４３ｇ、単離収率８７％）を窒素雰囲気下で貯蔵した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
ステップＦ：１−（５−シクロプロピル−２−ｐ−クロロフェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルスルファニル）−５−フルオロベンジル］−尿素（６ｒ−１）：化合物（５ｒ）（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、対応するカルバメート（９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（７０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１８時間加熱した。次いで粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）（Ｒｆ＝０．６）を用いた分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、最終生成物（６ｒ−１）を得た（８０ｍｇ、単離収率６８％）。
0005424657.tif 000098
【０４７２】
ステップＧ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−クロロフェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルスルファニル）−５−フルオロベンジル］−尿素（６ｒ−２）：アミン（５ｒ）（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、対応するカルバメート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（７０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１８時間加熱した。次いで、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーにより、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）（Ｒｆ＝０．６）を用いて精製し、最終生成物（６ｒ−２）を得た（８０ｍｇ、単離収率６６％）。
0005424657.tif 000099
【０４７３】
（実施例９３）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛２−［１−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−ベンジル｝−尿素（８ｓ−２）の調製
図４３Ａ〜Ｂに、化合物８ｓ−２の合成のための反応スキームを示す。
【０４７４】
ステップＡ：１−アリル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１ｓ）：５−ブロモインダゾール（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１１：１１５３〜１１５６（２００１））（３．９４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、臭化アリル（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、１００℃で１８時間、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で加熱した。この反応物を冷却し、セライトで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。この溶液を濃縮し、ほぼ乾燥させ、次いでＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｎ１異性体（先に溶離する）１−アリル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１ｓ）を得た（１．７ｇ、収率３６％）。
0005424657.tif 000100
【０４７５】
ステップＢ：３−（５−ブロモインダゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（２ｓ）：１−アリル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１ｓ）（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。次いで、９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ溶液、８．９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を窒素下、攪拌しながらゆっくりシリンジで加えた。この反応物を６．５時間かけて室温に昇温させた。次いで、Ｈ２Ｏ２水溶液（３０重量％溶液；１．４ｍＬ）を１Ｎ  ＮａＯＨ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を、この溶液にゆっくり加えた。この反応物を室温で一晩攪拌し、白色沈殿が生成した。この反応物を、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏで希釈した。各層に分離し、有機層をブラインで洗浄した。水層を１回Ｅｔ２Ｏで洗浄した。有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗原料（２ｓ）を次のステップに特性付けすることなく用いた。
【０４７６】
ステップＣ：５−ブロモ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−インダゾール（３ｓ）：粗３−（５−ブロモインダゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（２ｓ）（２．１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．２２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（０．５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、反応物を室温で４時間攪拌した。追加量のイミダゾール（０．０７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（０．１６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、続けて３％ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。水層を１回Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を混合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルで１：６のＥｔ２Ｏ／ヘキサンを用いて精製し、（３ｓ）（１．０ｇ、２ステップで９６％）を無色油状物として得た。
0005424657.tif 000101
【０４７７】
ステップＤ：１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸（４ｓ）：５−ブロモ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−インダゾール（３ｓ）（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４．０ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２．５Ｍ、０．１７ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。この黄色溶液を３０分間攪拌した。ホウ酸トリメチル（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加熱し、３０分間攪拌した。この反応物を０．３％ＨＣｌ水溶液１０ｍＬで急冷し、得られた混合物を３０分間攪拌した。この反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、各層に分離した。有機層をブラインで洗浄した。水層を１回Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてある程度シリカゲルで精製し、（４ｓ）（９７ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（５〜９５％）３．７４分。この混合物を次のステップに更に精製することなく用いた。
【０４７８】
ステップＥ：１−（２−アミノベンジル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（５ｓ）：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１０ｓ）（４．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（４．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）にある程度溶解させ、７０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、２−アミノメチル−フェニルアミン（９ｓ）（４．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１４時間攪拌した。この反応物を濃縮し、溶媒を除き、次いでＥｔＯＡｃと０．５Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）に分配した。有機層をＮＨ４Ｃｌ及び水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。この溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）から再結晶化して所望の生成物（５ｓ）を得た（４．６ｇ、収率４９％）。
0005424657.tif 000102
【０４７９】
ステップＦ：１−（２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ｝−ベンジル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（６ｓ）：ボロン酸４（２４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノ−ベンジル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（５ｓ）（１７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及び２４０ｍｇの４オングストロームモレキュラーシーブをＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに懸濁させた。トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を大気にさらしながら室温で一晩攪拌した。更に３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加え、この混合物をセライトで濾過し、真空で揮発性物質を除去した。粗生成物を２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルで精製し、（６ｓ）（１７０ｍｇ、収率４５％）を茶色のタール状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ７１４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ（５〜９５％）４．３２分。
【０４８０】
ステップＧ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛２−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−ベンジル｝−尿素（７ｓ）：１−（２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ｝−ベンジル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（６ｓ）（４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ０．５ｍＬに溶解し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で１時間攪拌した。更にＴＢＡＦを加え（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、反応物を更に２時間攪拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層を１回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルで精製し、所望の化合物（７ｓ）を得た（８ｍｇ、１ＨＮＭＲ及びＨＰＬＣで３０％〜９０％純度）。
0005424657.tif 000103
【０４８１】
ステップＨ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛２−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−ベンジル｝−尿素（８ｓ−１）：メタンスルホン酸無水物（１２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をアルコール（７ｓ）（２４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。この溶液を１時間攪拌した。ジメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。更にジメチルアミンを加え（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、反応物を更に２日攪拌した。次いで、この混合物をＣＨＣｌ３と水に分配した。水層を１回ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を混合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、１％Ｅｔ３Ｎを含む５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルで精製し、所望の化合物（８ｓ−１）（１１ｍｇ、収率４３％）を暗色泡状物として得た。
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【０４８２】
ステップＩ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛２−［１−（３−イソプロピルアミノプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−ベンジル｝−尿素（８ｓ−２）：メタンスルホン酸無水物（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアルコール（７ｓ）（３６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。この溶液を１時間攪拌した。イソプロピルアミン（０．１３ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で６０時間攪拌した。揮発性物質を真空で除いた。粗生成物を１％Ｅｔ３Ｎ含有５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルで精製し、次いでＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いてＣ１８シリカで精製し、所望の化合物（８ｓ−２）（８ｍｇ、収率２０％）を得た。
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【０４８３】
（実施例９４）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］尿素（７ｔ−１）及び１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］尿素（７ｔ−２）の調製
図４４に化合物７ｔ−２の合成のための反応スキームを示す。
【０４８４】
ステップＡ：５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（２ｔ）：６−メトキシインダゾール（１ｔ）（５ｇ、３３．７５ｍｍｏｌ；Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ．、４３（１５）：２６９５（２００２）参照）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（６．０６ｇ、４３．８７ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。１５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（２．３３ｍＬ、３７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で１８時間加熱した。ＬＣは、少量の出発物質が残っていることを示した。更にヨウ化メチルを加えて（２．３３ｍＬ）、更に１８時間攪拌を続けた。ＬＣは、２：１のＮ１対Ｎ２のアルキル異性体の混合物であることを示した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で蒸発し、Ｂｉｏｔａｇｅで４：３、３：１ヘキサン／Ｅｔ２Ｏを用いて精製した。所望の併合画分（Ｎ１異性体）を真空で蒸発し、所望の生成物（２ｔ）を黄色油状物として得た（２．５７ｇ；４７％）。
0005424657.tif 000106
【０４８５】
ステップＢ：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−オール（３ｔ）：（２ｔ）（０．９９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（２．４４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を室温で加えると、紫に着色した混合物を形成した。２０分の還流後、オリーブ色に着色した混合物を形成した。この混合物を２時間還流し、室温に冷却し、氷水浴に注いだ。不溶性固体を濾過により回収した（３９８ｍｇ）。ろ液をＤＣＭで抽出し、１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で蒸発させ、（１：９）次いで（３：７）のＥｔ２Ｏ／ＤＣＭ、最終的に（１：１）ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏを用いてＢｉｏｔａｇｅで精製した。生成物の画分を真空で蒸発させ、化合物（３ｔ）を茶色泡状物として得た（１２２ｍｇ）。全収量は５２０ｍｇ（５８％）であった。
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【０４８６】
ステップＣ：５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（４ｔ）：（３ｔ）（０．７０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、６０重量％の水素化ナトリウム（０．２８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２０分間攪拌した後、フッ化アリール（０．７９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に加熱して、１時間攪拌した。次いで、混合物を０℃で冷却し、水（５０ｍＬ）で処理し、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて油状物を得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３；昇温したトルエン及びＤＭＦ混合物中でロード）により精製した。所望の画分を真空で蒸発させ、トルエンと共沸させた。化合物（４ｔ）１．０９ｇ（単離収率８６％）を白色結晶として得た。
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【０４８７】
ステップＤ：５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジルアミン塩酸塩（５ｔ）：（４ｔ）（０．３２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を窒素でパージし、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒（１５重量％、１８０ｍｇ）、次いで濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）で処理した。更に窒素をパージした後、水素を含むバルーンをフラスコの上部に配置した。室温で１８時間攪拌した後、ＬＣはもはや出発物質を示さなかった。触媒をシリカゲル／セライト／砂の充填物を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をエーテルで同時蒸発させた。得られた淡黄色泡状物（５ｔ）０．３４ｇ（単離収率９１％）をＮ２下で貯蔵した。
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【０４８８】
ステップＥ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］尿素（７ｔ−１）：（５ｔ）（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、対応するカルバメート（６ｔ−１）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（９９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、窒素パージ下、８０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かして、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。この橙色層を１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で蒸発させ、油状物を得て、それをシリカゲルＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで１０：１ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏを用いて溶離して精製した。所望の画分を真空で蒸発させ、所望の化合物（７ｔ−１）を淡黄色油状物として得た（８０ｍｇ；単離収率６７％）。
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【０４８９】
ステップＦ：１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］尿素（７ｔ−２）：（５ｔ）（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、対応するカルバメート（６ｔ−２）（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（９９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、窒素パージ下、８０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で蒸発させて油状物を得て、それをシリカゲルＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、（１０：１）ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏを用いて溶離して精製した。所望の画分を真空で蒸発させ、所望の化合物（７ｔ−２）を淡黄色油状物として得た（８０ｍｇ；単離収率６４％）。
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【０４９０】
以下の化合物は、同様の方法で合成された。
【０４９１】
（実施例９５）
シクロプロパンカルボン酸２−（１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インダゾール）−５−フルオロベンジルアミド（９ｔ）の調製
【０４９２】
【化３４】
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【０４９３】
（８ｔ）（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ；実施例９４のステップＡ〜Ｅのように調製）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を、塩基（１３μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、次いでシクロプロパンカルボニルクロリド（６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を用いて、窒素パージ下、室温で処理した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、シリカゲルＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、（１０：１）ＤＣＭ−Ｅｔ２Ｏを用いて溶離して精製した。所望の画分を真空で蒸発させ、生成物（９ｔ）１０．２ｍｇ（単離収率４２％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０４９４】
（実施例９６）
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド（１１ｔ）の調製
【０４９５】
【化３５】
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【０４９６】
化合物（１０ｔ）（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ；実施例９４のステップＡ〜Ｅのように調製）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を、塩基（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、次いで３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（１２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を用いて窒素パージ下、室温で処理した。この混合物を、室温で１８時間攪拌し、次いでシリカゲルＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、（１０：１）ＤＣＭ−Ｅｔ２Ｏを用いて溶離して精製した。所望の画分を真空で蒸発させ、生成物（１１ｔ）１６．６ｍｇ（単離収率５３％）を黄色油状物として得た。
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【０４９７】
（実施例９７）
Ｎ−［２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド（１４ｔ）の調製
【０４９８】
【化３６】
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【０４９９】
Ｎ−［２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド（１４ｔ）の調製
（３−トリフルオロメチルフェニル）酢酸（１２ｔ）（１０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を、室温で１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。室温で１８時間攪拌した後、窒素パージ下、ベンジルアミン（１３ｔ）（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ；実施例９４のステップＡ〜Ｅのように調製）を室温で加えた。更に１８時間攪拌を続けた。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭに溶かし、シリカゲルＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、（１０：１）ＤＣＭ−Ｅｔ２Ｏを用いて溶離して精製した。所望の画分を真空で蒸発させ、生成物（１４ｔ）を淡黄色油状物として得た（１０ｍｇ；単離収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０５００】
（実施例９８）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジルアミド（１６ｔ）の調製
【０５０１】
【化３７】
0005424657.tif 000116
【０５０２】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５ｔ）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。室温で１８時間攪拌した後、窒素パージ下、ベンジルアミン（１３ｔ）（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ；実施例９４のステップＡ〜Ｅのように調製）を室温で加えた。更に１８時間攪拌を続けた。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かし、シリカゲルＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、２〜１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を用いて溶離して精製した。所望の画分を真空で蒸発させ、生成物（１６ｔ）５．２ｍｇ（単離収率２３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０５０３】
（実施例９９）
２−シクロプロピル−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−アセトアミド（１８ｔ）の調製
【０５０４】
【化３８】
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【０５０５】
化合物（１３ｔ）（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ；実施例９４のステップＡ〜Ｅのように調製）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を、対応するＴＦＰ酸（１７ｔ）（１ｍｍｏｌ／ｇ）に室温で加えた。この混合物を、１８時間振とうさせた。樹脂をＤＣＭで洗浄した。混合画分を真空で濃縮し、シリカゲルＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで（１０：１）ＤＣＭ−Ｅｔ２Ｏを用いて溶離して精製した。所望の画分を真空で蒸発させ、生成物（１８ｔ）を黄色油状物として得た（１２．６ｍｇ；単離収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０５０６】
（実施例１００）
３−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド（２０ｔ）の調製
【０５０７】
【化３９】
0005424657.tif 000118
【０５０８】
（１３ｔ）（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ；実施例９４のステップＡ〜Ｅのように調製）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を、対応するＴＦＰ酸（１９ｔ）（１ｍｍｏｌ／ｇ）に室温で加えた。この混合物を、１８時間振とうさせた。樹脂をＤＣＭで洗浄した。混合画分を真空で濃縮し、シリカゲルＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで（１０：１）ＤＣＭ−Ｅｔ２Ｏを用いて溶離して精製した。所望の画分を真空で蒸発させ、生成物（２０ｔ）を黄色油状物として得た（１４．４ｍｇ；単離収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０５０９】
（実施例１０１）
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２１ｔ）の調製
【０５１０】
【化４０】
0005424657.tif 000119
【０５１１】
化合物（１３ｔ）（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ；実施例９４のステップＡ〜Ｅのように調製）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液を、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を用いて窒素パージ下、室温で処理した。この混合物を、室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、ＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を、１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで（１０：１）ＤＣＭ−Ｅｔ２Ｏを用いて溶離して精製した。所望の画分を真空で蒸発させ、生成物（２１ｔ）１５．６ｍｇ（単離収率７０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０５１２】
（実施例１０２）
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド（２２ｔ）の調製
【０５１３】
【化４１】
0005424657.tif 000120
【０５１４】
化合物（１３ｔ）（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ；実施例９４のステップＡ〜Ｅのように調製）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液を、メタンスルホニルクロリド（４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を用いて窒素パージ下、室温で処理した。この混合物を、室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、ＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を１ＰＳのろ紙で濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルＳｅｐ  Ｐａｋカートリッジで、（１０：１）ＤＣＭ−Ｅｔ２Ｏを用いて溶離して精製した。所望の画分を真空で蒸発させ、黄色油状物（２２ｔ）１３．１ｍｇ（単離収率７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０５１５】
（実施例１０３）
５−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（２６ｔ）の調製
図４５に化合物２６ｔの合成のための反応スキームを示す。
【０５１６】
ステップＡ：５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２３ｔ）：２，５−ジフルオロベンゾニトリル（１４．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（１１．１ｍＬ、１１．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％、６．４０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を、０℃でこの溶液に加え、反応混合物を室温に昇温させた。室温で１時間攪拌した後、反応溶液を０℃に冷却し、水（３３０ｍＬ）をこの溶液に徐々に加えた。この混合物を分液漏斗に加え、Ｅｔ２Ｏ５００ｍＬで３回抽出した。混合有機層を水１００ｍＬで２回、ブラインで１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、この溶液を減圧濃縮し、淡黄色の粗固体を得た。この粗固体をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、窒素雰囲気下、パラジウム（１０％）担持活性炭を加えた。窒素ガスを水素ガスで置換し、反応混合物を室温で攪拌した（反応が３０分で進行しなかった場合は、パラジウム担持炭素をろ別し、再度行った）。２時間攪拌した後、パラジウム担持炭素をろ別して、ＭｅＯＨで洗浄した。この溶液を減圧濃縮し、淡黄色固体を得た。この固体を、ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、ついで０℃に冷却することにより熱トルエン（１００ｍＬ）から再結晶させた。得られた白色針状物を１：１のトルエン及びヘキサンの混合物で洗浄した（７．２３ｇ、収率４９％）。母液を濃縮し、シリカゲルでＥｔ２Ｏ／ヘキサン（２：３〜１：１）を用いて精製し、所望の化合物（２３ｔ）を得た（６．９４ｇ、収率４７％）。２ステップで全１４．２ｇ（収率９６％）であった。
0005424657.tif 000121
【０５１７】
ステップＢ：５−フルオロ−２−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−ベンゾニトリル（２４ｔ）：中間体（２３ｔ）（１０．０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（１３．６ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．１ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ４００ｍＬ）に溶解し、次いでこの混合物を激しい攪拌下で１００℃に加熱した。１６時間攪拌した後、この反応混合物を室温に冷却し、次いで水４００ｍＬをこの混合物に加えた。この混合物をＥｔ２Ｏ５００ｍＬで３回抽出した。混合有機層を１００ｍＬの水で３回、ブラインで１回洗浄した。次いでこの溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた橙色粗固体を昇温させた（約５０℃）ヘキサン１００ｍＬ及び更にヘキサン（非加熱）４００ｍＬで洗浄し、淡黄色固体を得た（１６．４ｇ）。この橙色ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルで、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：４〜１：３）を用いて精製し、僅かに橙色固体を得、これをＥｔ２Ｏ及びヘキサン（１：３）の混合液で洗浄した（１．２ｇ）。淡黄色固体の２つのバッチを合わせて化合物（２４ｔ）を得た（１７．６ｇ、収率８９％）。
0005424657.tif 000122
【０５１８】
ステップＣ：２−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（２５ｔ）：中間体（２４ｔ）（１４．３ｇ、ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉（１７．２ｇ、２６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１２５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を昇温させた。亜鉛懸濁液中で顕著な変化があった。この反応を１０分間で終了した。反応混合物をシリカ充填物を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。各層に分離し、混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗残渣（２５ｔ）は、ＮＭＲスペクトルで十分純粋であった。
0005424657.tif 000123
【０５１９】
ステップＤ：５−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（２６ｔ）：中間体（２５ｔ）（１３．２ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＢＦ４をＡｃＯＨと水（２：１）との混合溶媒５５０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（１２Ｎ、２３ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ）及びＮａＮＯ２（４．１４ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を０℃でこの溶液に加え、次いでこの混合物を室温に加熱し、攪拌した。３時間攪拌した後、この溶液を減圧濃縮し、トルエンで４回共沸させて乾燥させ、淡黄色の粗固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ６００ｍＬに溶解し、ＫＯＡｃをこの溶液に加え、次いでこの混合物を室温で攪拌した。３０分で、黄色溶液がオレンジ色になり、更に攪拌した。一晩攪拌した後、橙色懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで数回洗浄したところ、１０００ｍＬの合計体積となった。有機溶液を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた橙色粗固体をシリカゲルで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２〜１：１）を用いて精製し、橙色固体（１３．２ｇ）を得た。これをトルエンで洗浄した。このオレンジ色に着色したトルエン溶液を濃縮し、トルエンで再び洗浄した。同じトルエン洗浄操作を繰り返すことにより、化合物（２６ｔ）を僅かにオレンジ色に着色した固体として得た（１１．７ｇ、２ステップで収率８４％）。
0005424657.tif 000124
【０５２０】
（実施例１０４）
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−１−メチル尿素（２８ｔ）の調製
図４６に化合物２８ｔの合成のための反応スキームを示す。
【０５２１】
ステップＡ：５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジルアミン塩酸塩（５ｔ）：中間体（４ｔ）（１．１３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ；実施例９４のステップＡ〜Ｃのように調製）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（２０％）担持活性炭（０．５０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、この溶液に加えた。濃ＨＣｌ（１２Ｎ、５．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の添加後、この混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した（１８時間）。この混合物を濾過し、水酸化パラジウムをＭｅＯＨで洗浄した。蒸発後、粗残渣をトルエン及びＥｔＯＨの混合物で共沸させて乾燥させ、化合物（５ｔ）を白色粉末として得た（１．２９ｇ、収率９９％）。
0005424657.tif 000125
【０５２２】
ステップＢ：［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ｔ）：中間体（５ｔ）（１３４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にジイソプロピルエチルアミン（１５１μＬ、１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９４．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後（１２時間）、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して黄色の粗油状物を得た。これをシリカゲルで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を用いて精製し、生成物（２６ｔ）を無色油状物として得た（１５０ｍｇ、収率９３％）。
0005424657.tif 000126
【０５２３】
ステップＣ：［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−メチルカルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７ｔ）：中間体（２６ｔ）（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％、８．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４２μＬ、９５．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃でこの溶液に加え、次いでこの混合物を室温に昇温させた。１時間攪拌した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、エーテル３０ｍＬで３回抽出した。混合有機層を水５ｍＬで２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。淡黄色の残渣をシリカゲルで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を用いて精製し、化合物（２７ｔ）を無色油状物として得た（５２ｍｇ、定量的）。
0005424657.tif 000127
【０５２４】
ステップＤ：３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−１−メチル−尿素（２８ｔ）：中間体（２７ｔ）（５２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温でこの溶液に加えた。１時間攪拌した後、この反応溶液を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この淡黄色の粗油状物をＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した。カルバメート（６ｔ−１）及びジイソプロピルエチルアミンをこの溶液に加え、封管内で８０℃に加熱した。１６時間攪拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、５ｍＬの水で３回及びブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：１）により精製し、化合物（２８ｔ）を白色泡状物として得た（６３．８ｍｇ、２ステップで収率８７％）。
0005424657.tif 000128
【０５２５】
（実施例１０５）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−１−メチル尿素（３２ｔ）の調製
図４７に化合物３２ｔの合成のための反応スキームを示す。
【０５２６】
ステップＡ：［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−（４−メトキシベンジル）−アミン（２９ｔ）：中間体（５ｔ）（１３６ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ；実施例１０６のステップＡのように調製）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて遊離アミンを得た。この遊離アミンを１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、この溶液に室温でｐ−アニスアルデヒドを加えた。２時間攪拌した後、この溶液を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウムを加えた。０℃で４０分攪拌した後、この反応混合物を０℃で数滴の酢酸で急冷し、次いでこの反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗油状物を得た。これをシリカゲルで、１％Ｅｔ３Ｎを含むＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製し、化合物（２９ｔ）を無色油状物として得た（１３９ｍｇ、収率８０％）。
0005424657.tif 000129
【０５２７】
ステップＢ：３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−１−（４−メトキシベンジル）−尿素（３０ｔ）：中間体（２９ｔ）（１３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、トリクロロエチルカルバメート（６ｔ−１）（１５４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１２０μＬ、８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱した。８０℃で１２時間攪拌した後、この反応混合物を室温に冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水５ｍＬで３回及びブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）を用いて精製し、化合物（３０ｔ）を無色油状物として得た（１８０ｍｇ、収率８３％）。
0005424657.tif 000130
【０５２８】
ステップＣ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル尿素（３１ｔ）：中間体（３０ｔ）（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％、１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（７３．８μＬ、１６８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をこの溶液に０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間かけて加えた。反応混合物を０℃で水５ｍＬを加えて急冷し、次いでＥｔ２Ｏ５０ｍＬで３回抽出した。混合有機層を水５ｍＬで２回及びブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この残渣をシリカゲルで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を用いて精製し、化合物（３１ｔ）を淡黄色アモルファスとして得た（１３４ｍｇ、収率８７％）。
0005424657.tif 000131
【０５２９】
ステップＤ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−１−メチル尿素（３２ｔ）：中間体（３１ｔ）（８５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を２％（ｖ／ｖ）アニソールのトリフルオロ酢酸溶液５ｍＬに溶解し、室温で１．５時間攪拌した。蒸発後、粗残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗油状物をシリカゲルで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）を用いて精製し、化合物（３２ｔ）を白色アモルファスとして得た（６８．６ｍｇ、収率９９％）。
0005424657.tif 000132
【０５３０】
（実施例１０６）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イルオキシ）−ベンジル］−尿素（４ｕ）の調製
図４８に化合物４ｕの合成のための反応スキームを示す。
【０５３１】
ステップＡ：５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２３ｔ）：２，５−ジフルオロベンゾニトリル（１４．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（１１．１ｍＬ、１１．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％、６．４０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を０℃でこの溶液に加え、反応混合物を室温に昇温させた。室温で１時間攪拌した後、反応溶液を０℃に冷却し、水（３３０ｍＬ）をこの溶液に徐々に加えた。この混合物を、分液漏斗に移し、Ｅｔ２Ｏ５００ｍＬで３回抽出した。混合有機層を水１００ｍＬで２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、この溶液を減圧濃縮し、淡黄色の粗固体を得た。粗固体をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶かした。この溶液に、窒素雰囲気下、パラジウム（１０％）担持活性炭を加えた。窒素ガスを水素ガスで置換して、反応混合物を室温で攪拌した（反応が３０分で進行しなかった場合は、Ｐｄ／Ｃをろ別して、反応を再び行った）。２時間攪拌した後、パラジウム担持炭素をろ別して、ＭｅＯＨで洗浄した。この溶液を減圧濃縮して、淡黄色固体を得た。この固体を、ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、ついで０℃に冷却することにより熱トルエン（１００ｍＬ）から再結晶させた。得られた白色針状物をトルエンとヘキサンの１：１混合物で洗浄した（７．２３ｇ、収率４９％）。母液を濃縮し、シリカゲルで、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（２：３〜１：１）を用いて精製し、所望の化合物（２３ｔ）を得た（６．９４ｇ、収率４７％）。２ステップで全１４．２ｇ（収率９６％）であった。
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【０５３２】
ステップＢ：５−フルオロ−２−（４−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１ｕ）：中間体（２３ｔ）（１．７８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（２．３１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解した。この混合物を６０℃に昇温させたところ、無色溶液が１０分で青色に変わった。６０℃で１６時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔ２Ｏ１００ｍＬで希釈した。無機沈殿物を濾過により除去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。合わせた有機溶液（全６００ｍＬ）を分液漏斗に移し、水６０ｍＬで３回、ブラインで１回洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧濃縮して茶色の粗固体を得た。この粗固体をＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）に溶解した。この溶液に窒素雰囲気下、パラジウム（１０％）担持活性炭を加えた。窒素ガスを水素ガスに置換して、この反応混合物を室温で攪拌した（反応が３０分で進行しなかった場合は、Ｐｄ／Ｃをろ別して、反応を再び行った）。１．５時間攪拌した後、パラジウム担持炭素をろ別して、ＭｅＯＨで洗浄した。この溶液を減圧濃縮して、淡黄色固体を得た。粗化合物をシリカゲルで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１〜３／２）を用いて精製し、（１ｕ）を白色固体として得た（２．２１ｇ、２ステップで収率７０％）。
0005424657.tif 000134
【０５３３】
ステップＣ：５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（２ｕ）：中間体（１ｕ）（０．２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＢＦ４（０．２２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＡｃＯＨ／水（２：１）混合溶媒に溶解し、０℃に冷却し、次いで濃ＨＣｌ（０．４３ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）及びＮａＮＯ２（０．０７８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をこの溶液に０℃で加えた。硝酸ナトリウムを加えると、すぐに溶液の色が黄色に変化した。次いで、反応混合物を室温に昇温させた。２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、トルエンで３回共沸させて水を除き、淡黄色の粗固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ１０ｍＬに溶かし、この溶液にＫＯＡｃを加えた。３０分で懸濁液の色が濃橙色に変化し、次いで更に１時間攪拌した。白色無機塩をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液をＥｔＯＡｃで全量が１００ｍＬになるように希釈し、分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、濃橙色に着色した固体を得た。粗固体をシリカゲルで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）を用いて精製し、橙黄色に着色した固体（２ｕ）を得た（０．２３ｇ、２ステップで収率８８％）。
0005424657.tif 000135
【０５３４】
ステップＤ：５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（３ｕ）：中間体（２ｕ）（０．２３ｇ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％、０．０５４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．２８ｍＬ、６４２ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を０℃でこの溶液に加え、次いで反応混合物を１時間、０℃で攪拌した。この混合物を水１０ｍＬで急冷し、エーテル３０ｍＬで３回抽出した。混合有機層を水５ｍＬで２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状残渣をシリカゲルで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて精製し、無色油状物（３ｕ）を得た（０．１２４ｇ、収率５１％）。
0005424657.tif 000136
【０５３５】
ステップＥ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イルオキシ）−ベンジル］−尿素（４ｕ）：中間体（３ｕ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次いで濃ＨＣｌ（１２Ｎ、１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及びパラジウム（１０％）担持活性炭をこの溶液に加えた。この混合物を水素雰囲気下で攪拌した。２４時間攪拌した後、パラジウム担持活性炭をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン及びエタノールの混合物で数回共沸させて乾燥させ、粗アミン塩酸塩を得た。この粗塩をＤＭＦ５ｍＬに溶解した。ジイソプロピルエチルアミン及びトリクロロエチルカルバメートをこの溶液に加え、８０℃に加熱した。１６時間攪拌した後、減圧下でＤＭＦを留去し、残渣をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗油状物を分取ＴＬＣで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）、次いで１００％ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、無色油状物（４ｕ）を得た（９．０ｍｇ、収率４％）。
0005424657.tif 000137
【０５３６】
（実施例１０７）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジル］−尿素（７ｖ）及び１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジル］−尿素（８ｖ）の調製
図４９に化合物７ｖ及び８ｖの合成のための反応スキームを示す。
【０５３７】
ステップＡ：５−フルオロ−２−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンゾニトリル（３ｖ）：３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−オール（１ｖ）（合成の参考として、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ；１９：５７１〜５７５（１９８０）参照）（１．５８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロベンゾニトリル（２ｖ）（１．４７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（１．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの乾燥ＤＭＡに溶解した溶液と混合した。この反応物を１００℃の温浴で６時間加熱した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水、ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３及びブラインで３回洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、７０〜８０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）により精製し、化合物（３ｖ）を得た（１．６５ｇ、収率５８％）。
0005424657.tif 000138
【０５３８】
ステップＢ：２−（３−ブロモメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（４ｖ）：５−フルオロ−２−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンゾニトリル（３ｖ）（０．８７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（０．１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びｏ−ジクロロベンゼン（６ｍＬ）を１５ｍＬの圧力管で混合した。この混合物を攪拌し、１５０℃の温浴で加熱した。２．５時間後、この反応物を冷却し、残渣を直接カラムクロマトグラフィー（シリカ、７０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）により精製したところ、化合物（４ｖ）（０．２９ｇ、収率２６％）に加え、回収した出発物質（３ｖ）（０．５７ｇ、６５％）を得た。
0005424657.tif 000139
【０５３９】
ステップＣ：５−フルオロ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンゾニトリル（５ｖ）：２−（３−ブロモメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（４ｖ）（０．２９５ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、ピロリジンを滴下した（０．１８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）。２時間後、反応物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、化合物（５ｖ）を得た（０．２７ｇ、９４％）。これを更に精製することなく用いた。
0005424657.tif 000140
【０５４０】
ステップＤ：５−フルオロ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジルアミン（６ｖ）：５−フルオロ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンゾニトリル（５ｖ）（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加え、反応物を室温に昇温させた。１時間後、この反応物を０℃に冷却し、追加分のＬＡＨのＴＨＦ溶液を加えた（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）。この反応物を２０分間攪拌した。次いで、ガスの発生が止まるまで、０℃で硫酸ナトリウム１０水和物を分割して加えることによりこの反応物を急冷した。ＴＨＦを加え、この混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。この溶液を濃縮して、５−フルオロ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジルアミン（６ｖ）（０．１５ｇ）を得て、これを次のステップで更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）が検出された。
【０５４１】
ステップＥ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジル］−尿素（７ｖ）：５−フルオロ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジルアミン（６ｖ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル（ａ）（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で混合し、８５℃で３時間加熱した。この反応物を冷却し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％Ｅｔ３Ｎ）により精製し、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジル］−尿素（７ｖ）を得た（３０ｍｇ、３９％）。
0005424657.tif 000141
【０５４２】
ステップＦ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジル］−尿素（８ｖ）：５−フルオロ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジルアミン（６ｖ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル（ｂ）（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で混合し、８５℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／０．２５％Ｅｔ３Ｎ）により精製し、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジル］−尿素（８ｖ）を得た（３０ｍｇ、収率３４％）。
0005424657.tif 000142
【０５４３】
（実施例１０８）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジル］−尿素（１０ｖ）の調製
図５０に化合物１０ｖの合成のための反応スキームを示す。
【０５４４】
ステップＡ：５−フルオロ−２−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジルアミン（９ｖ）：５−フルオロ−２−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンゾニトリル（３ｖ）（８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ；実施例１０８に記載したように調製）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加え、この反応物を室温に昇温させた。１時間後、ガスの発生が止まるまで、０℃で硫酸ナトリウム水和物を分割して加えることにより、この反応物を急冷した。ＴＨＦを加え、この混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。この溶液を濃縮し、粗生成物（９ｖ）を得た（６６ｍｇ）。これを更に精製することなく用いた。
【０５４５】
ステップＢ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジル］−尿素（１０ｖ）：５−フルオロ−２−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）−ベンジルアミン（９ｖ）（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル（１２ｖ）（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合し、７５℃で３時間攪拌した。この反応物を冷却し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物（１０ｖ）を得た（９０ｍｇ、収率７７％）。
0005424657.tif 000143
【０５４６】
（実施例１０９）
５−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インダゾールの調製
【０５４７】
【化４２】
0005424657.tif 000144
【０５４８】
５−ブロモインダゾール（１５ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（８．１２ｍＬ、８３．７ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６ｇ、１１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０５℃に加熱した。２４時間後、出発物質を更に観察した。更に（ブロモメチル）シクロプロパン（５．７ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に２４時間かけて１０５℃に加熱した。５−ブロモインダゾールを再び観察し、更に（ブロモメチル）シクロプロパンを加え（４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）、反応物を９５℃で更に４８時間加熱した。５−ブロモインダゾールの消失後、反応混合物をＤＣＭ／ブラインに注いだ。２層に分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、ＴＬＣで調べた。水層には生成物は観察されなかった。混合有機層をＨ２Ｏ（２×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、ろ液を濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーにより、９．５：０．５ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、５−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インダゾールを得た（８．７４ｇ、単離収率４５％）。
0005424657.tif 000145
【０５４９】
（実施例１１０）
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１７ｄ）の調製
図５１にこの実施例による化合物１７ｄの合成のための反応スキームを示す。
【０５５０】
ステップＡ：１，２−ジブロモ−４−メチル−５−ニトロベンゼン：３，４−ジブロモトルエン（１０８．１１ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を４時間かけて、窒素雰囲気下、機械的に攪拌しながら、０℃に冷却した硝酸（９０％、２８０ｍＬ、６０００ｍｍｏｌ）に滴下した。加えている間、この混合物の内部温度を１０℃未満に保持し、添加完了後、０℃で１時間攪拌した。水（８４０ｍＬ）を、内部温度を１０℃未満に保持した混合物に滴下した。粗生成物を濾過により回収し、水（５×５００ｍＬ）で洗浄し、過剰の硝酸を除去した。この固体を高真空下で乾燥させ、エタノール（８００ｍＬ）からの再結晶化により精製し、所望の生成物１８０．９ｇ（収率７７％）を固体として得た。
0005424657.tif 000146
【０５５１】
ステップＢ：１−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−５−ニトロベンゼン：１，２−ジブロモ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（８４．３ｇ、２８６ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（３７．２ｇ、２８６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４３．５ｇ、３１５ｍｍｏｌ）の混合物を、４５分間かけて１００℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、次いで５℃の冷蔵室に一晩貯蔵した。この反応混合物を一度に１２００ｍＬの氷水に注ぎ、得られた湿潤固体を回収し、ある程度砕き、９００ｍＬのＨ２Ｏ中で４５分間攪拌した。この固体を濾過により回収し、７００ｍＬの水を数回に分けて洗浄処理した。得られた固体を高真空下で一晩乾燥させ、茶色固体９３．５ｇを得た（収率９５％）。
0005424657.tif 000147
【０５５２】
ステップＣ：５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニルアミン：１−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−５−ニトロベンゼン（８７．０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（９００ｍＬ）に希釈した。亜鉛粉末（８２．７ｇ、１．２６ｍｏｌ）を加え、飽和ＮＨ４Ｃｌ１Ｌをゆっくり加えて、反応温度を４２℃を超えないようにした。反応物を機械的に激しく１６時間攪拌した。この反応物をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。次いで、ろ液を飽和ＮＨ４ＯＡｃ１．２Ｌと共に濃縮した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨを除去した際に、固体を回収し、水で洗浄した。次いで、この固体を１Ｌの水中で３０分間攪拌し、次いで濾過により回収し、水（１Ｌ）を３回に分けて洗浄処理した。得られた固体を高真空下で４８時間乾燥させ、所望の生成物６４ｇを得た（収率８１％）。
0005424657.tif 000148
【０５５３】
ステップＤ：６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（１４ｄ）：
５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート：５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニルアミン（３０．０ｇ、９６ｍｍｏｌ）を２：１のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（９６０ｍＬ）に溶解した。ＮＨ４ＢＦ４（２０．０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３℃に冷却した（約３０分）。次いで、濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）を一度に加え、この混合物を６℃に昇温させた。この混合物を２℃に冷却し、次いでＮａＮＯ２（７．２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴中で５分間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。この混合物を、減圧濃縮し、残渣をトルエン（３×４００ｍＬ）で共沸させた。粗原料（５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート）を次の反応に更に精製することなく用いた。
【０５５４】
６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール：粗５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレートを、酢酸エチル（６５０ｍＬ）に懸濁させ、ＫＯＡｃ１０当量で処理した。この混合物を室温で激しく１．５時間攪拌し、次いで濾過し、酢酸エチルで全量１Ｌになるまで希釈した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３／ブライン（８００ｍＬ、１：１）で洗浄した。水層を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して茶色固体を得た（３１ｇ、収率９９％）。
0005424657.tif 000149
【０５５５】
ステップＥ：６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（１５ｄ）：６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（６０．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（７６．５ｇ、５５４ｍｍｏｌ）及び臭化イソブチル（１２６．４ｇ、９２３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を攪拌し、１６時間かけて８０℃に加熱した。更にＫ２ＣＯ３１５ｇを加え、この混合物を２４時間以上激しく攪拌し、次いで得られた混合物を室温に冷却し、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、エーテル（１Ｌ）に溶解した。この混合物を１：５のブライン／水（２×６００ｍＬ）で洗浄した。水層をエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、混合有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物を２組（各約３５ｇ）のＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ７５で、酢酸エチルをヘキサンに溶かした５％溶液を用い、クロマトグラフィーにかけた。合わせた精製後の生成物は、所望の生成物３０．１ｇが固体としてもたらされた（収率４３％）。
0005424657.tif 000150
【０５５６】
ステップＦ：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１６ｄ）：６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（３１．２ｇ、８２ｍｍｏｌ）及びＣｕ（Ｉ）ＣＮ（１３．９ｇ、１５６ｍｍｏｌ）をＤＭＡに溶解し、真空下で窒素を用いて脱気した。反応混合物を、１６時間かけて１５０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、７Ｍ  ＮＨ４ＯＨで２回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、窒素で脱気し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて１０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて溶離し、２５．１ｇの生成物を得た（収率９５％）。
【０５５７】
ステップＧ：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１７ｄ）：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（２５．１ｇ、７７ｍｍｏｌ）をエタノール（６２０ｍＬ）及びＫＯＨ（２．５Ｍ、３１０ｍＬ）で懸濁させ、２４時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、水で希釈し、エーテルで洗浄した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を減圧濃縮し、生成物２５．５ｇ（収率９６％）を得た。
0005424657.tif 000151
【０５５８】
（実施例１１１）
｛３−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ］−プロピル｝−ジメチルアミン（２０ｄ）の調製
図５２にこの実施例による化合物２０ｄの合成のための反応スキームを示す。
【０５５９】
ステップＡ：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール（１５ｄ；実施例１１０のステップＡ〜Ｅに従って調製）：６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（１．３６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル（１７．５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．７ｍＬの２．５Ｍのヘキサン溶液）を１０分かけて滴下し、この混合物を３０分間攪拌した。ホウ酸トリメチル（６ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下してこの反応混合物を室温に加熱して、１８時間攪拌した。この混合物を−１０℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ（３．６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加え、次いでＨ２Ｏ２（３．６ｍＬ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ（３．６ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間攪拌したところ、白色沈殿が形成した。水（３ｍＬ）、４Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）、及びＨ２Ｏ２（１ｍＬ）を加え、この混合物を更に２０分間攪拌した。次いでこの混合物をエーテルで希釈して、各層に分離した。水層をエーテルで洗浄し、酸性化し、次いでエーテル（２×）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、０．４６５ｇ（収率４１％）の生成物を得た。
【０５６０】
ステップＢ：６−（３−クロロプロポキシ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（１９ｄ）：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール（０．０１５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３を加えた。この反応混合物を、３０分間攪拌し、次いで１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を追加し、次いで２５時間かけて８０℃に昇温させた。混合物を室温に冷却後、この反応混合物を水及びエーテルで希釈し、各層に分離した。水層をエーテルで抽出し、混合有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、水、及びブラインで洗浄した。粗混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、少量の不純物を有する生成物を得た。粗混合物を次の反応に更に精製することなく用いた。
【０５６１】
ステップＣ：｛３−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ］−プロピル｝−ジメチルアミン（２０ｄ）：２ＮジメチルアミンのＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液に、６−（３−クロロプロポキシ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（０．０１９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で６２時間攪拌し、３時間かけて４５℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと０．１Ｎ  ＮａＯＨに分配した。各層に分離し、水層をジクロロメタン（３×）で抽出した。混合有機層を水及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を、減圧濃縮し、粗混合物を得た。これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮し、ＴＦＡ塩を得た（７ｍｇ、収率３７％）。
0005424657.tif 000152
【０５６２】
（実施例１１２）
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール（２１ｄ）の調製
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＩ（０．０１４ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、２０時間かけて７０℃に加熱した。この混合物をエーテル及び水で希釈し、各層に分離した。水層をエーテル（２×）で抽出し、混合有機層を水及びブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して０．０３７ｇを得て、次いでＨＣｌ（４Ｎのジオキサン溶液）で７時間処理した。この溶媒を減圧下で除去し、最終生成物を高真空下で乾燥させ、固体０．０３１ｇ（収率３７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋１）が検出された。
【０５６３】
（実施例１１３）
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−６−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ−１Ｈ−インダゾール（２２ｄ）の調製
６−（３−クロロプロポキシ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（０．０２５、０．０６３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．０１９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、密封反応容器中で２０時間かけて６５℃に加熱した。この混合物を減圧濃縮し、残渣を水、ブラインとエーテルに分配した。各層に分離し、水層をエーテル（２×）で抽出した。混合有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗混合物を減圧濃縮し、ＨＣｌ（４Ｎのジオキサン溶液）で３時間処理した。得られた混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩０．０２５ｇを得た（収率５１％）。
0005424657.tif 000153
【０５６４】
（実施例１１４）
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−６−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール（２３ｄ）の調製
ステップＡ：２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（４−ベンジルモルホリン−２−イル）−メタノール（０．６６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９８０、１０、５９〜７３）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ無水物（０．８３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰｄ／Ｃ（０．６６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下で６０時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、ろ液を減圧濃縮し、生成物を無色油状物として得た（０．６９ｇ、収率９９％）。
【０５６５】
ステップＢ：２−ブロモメチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、ステップ１参照）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした冷（０℃）溶液に、ＣＢｒ４（１．９８ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌した後、トリフェニルホスフィン（２．２０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を０℃で６時間攪拌し、次いで室温に加熱して、６０時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、次いでエーテルで希釈した。粗混合物を濾過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅでクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンを用いて溶離した。所望の画分を合わせて、濃縮し、生成物０．５０ｇを得た（収率３７％）。
【０５６６】
ステップＣ：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−６−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール（０．０３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、２−ブロモメチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１４時間攪拌した。この反応混合物をエーテル及び水で希釈し、各層に分離した。水層をエーテル（３×）で抽出し、混合有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
0005424657.tif 000154
【０５６７】
（実施例１１５）
１−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ］−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール（２４ｄ）の調製
ステップＡ：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−６−オキシラニルメトキシ−１Ｈ−インダゾール：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌した後、２−ブロモメチルオキシラン（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物をエーテル及び水で希釈し、各層に分離した。水層をエーテル（３×）で抽出し、混合有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を減圧濃縮し、次の反応で更に精製することなく用いた（０．１３５ｇ、収率７７％）。
【０５６８】
ステップＢ：１−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ］−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−６−オキシラニルメトキシ−１Ｈ−インダゾール（０．０３５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、ステップ１参照）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ピロリジン（０．００７ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３６時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。粗生成物を逆相により精製し、最終生成物をＴＦＡ塩として得た（０．０３７ｇ、収率５９％）。
0005424657.tif 000155
【０５６９】
（実施例１１６）
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−スルホン酸（３−ジメチルアミノプロピル）−アミド（２６ｄ）の調製
図５３にこの実施例による化合物２６ｄの合成のための反応スキームを示す。
【０５７０】
ステップＡ：５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−スルホニルクロリド（２５ｄ）：６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（１５ｄ；実施例１１０のステップＡ〜Ｅのように調製）（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした冷（−７８℃）溶液に、Ｎ２雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（１．５ｍＬの２．５Ｍ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で５分間攪拌して、次いでカニューレによりＳＯ２（０．３４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした冷（−７８℃）懸濁液に移した。この混合物を、−７８℃で２時間攪拌し、次いでエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌した。この懸濁液を減圧濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及びＮＣＳ（０．７７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と共に４５分間氷浴で攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を減圧濃縮して高粘度の液体を得て、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０５７１】
ステップＢ：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−スルホン酸（３−ジメチルアミノプロピル）−アミド（２６ｄ）：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−スルホニルクロリド（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした冷（０℃）溶液に、Ｎ２雰囲気下、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（０．０５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間攪拌し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この混合物を、減圧濃縮し、分取ＴＬＣプレートでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９５：４：１）を用いて溶離し、９３ｍｇの最終生成物を得た（収率４０％）。
0005424657.tif 000156
【０５７２】
（実施例１１７）
（Ｓ）−メチル−２−（５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−スルホンアミド）−４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（２７ｄ）の調製
３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンの代わりに２−アミノ−４−ジメチルアミノ酪酸メチルエステル二塩酸塩を用い、実施例１１６のステップＡ及びＢのように調製した。粗生成物を分取ＴＬＣプレートでクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ（５０：５０：５）を用いて溶離し、最終生成物（収率３７％）を得た。ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９５：４：１）により、９３ｍｇの最終生成物を得た（収率４０％）。
0005424657.tif 000157
【０５７３】
（実施例１１８）
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−スルホン酸［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチル］−アミド（２８ｄ）の調製
３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンの代わりに２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルアミンを用い、実施例１１６のステップＡ及びＢのように調製した。粗生成物を分取ＴＬＣプレートでクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ（１：１：０．１）を用いて溶離し、最終生成物を得た（収率２４％）。
0005424657.tif 000158
【０５７４】
（実施例１１９）
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−スルホン酸（２−ジメチルアミノエチル）−アミド（２９ｄ）の調製
３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンの代わりに２−ジメチルアミノエチルアミンを用い、実施例１１６のステップＡ及びＢのように調製した。粗生成物を分取ＴＬＣプレートでクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ（１：１：０．１）を用いて溶離し、最終生成物を得た。
0005424657.tif 000159
【０５７５】
（実施例１２０）
（Ｓ）−メチル−２−（５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド）−４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（３０ｄ）の調製
【０５７６】
【化４３】
0005424657.tif 000160
【０５７７】
ステップＡ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ酪酸：Ｌ−ホモセリン（４９．９ｇ、４１９ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＮａＯＨ（４６０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４００ｍＬ）の溶液に、ＢＯＣ無水物（１００．６ｇ、４６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）を１５分かけて加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、この混合物をエーテル（３×５００ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（６×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮して白色固体７２．６ｇ（収率７９％）を得た。
【０５７８】
ステップＢ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ酪酸−ジシクロヘキシルアミン錯体：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ酪酸（７２．６ｇ、３３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、ジシクロヘキシルアミン（７３ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。白色固体を高真空下で乾燥させ、次いでエーテル（１０００ｍＬ）で摩砕する。高純度の白色粉末を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた（１２５．６ｇ、収率９５％）。
【０５７９】
ステップＣ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ酪酸メチルエステル：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ酪酸−ジシクロヘキシルアミン錯体（１１０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９００ｍＬ）懸濁液に、ヨードメタン（２０．５ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で１６時間攪拌した。透明溶液を減圧濃縮して、トルエン（５×２００ｍＬ）で濃縮した。この残渣を水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、２時間攪拌して各層に分離した。水層を酢酸エチル（９×２５０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。粗油状物を、シリカクロマトグラフィーにかけ、エーテル／ヘキサン（３：１）を用いて溶離し、無色油状物５３ｇを得た（収率８３％）。
【０５８０】
ステップＤ：（Ｓ）−４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（２８．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かした冷（０℃）溶液に、ＣＢｒ４（５１．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、５分間攪拌し、トリフェニルホスフィン（４８．４１ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌し続け、次いで室温に昇温させた。この溶媒を減圧下で除去し、次いでエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌した。この混合物を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、エーテル／ヘキサン（１：２）で溶離し、白色固体２７．５ｇを得た（収率７６％）。
【０５８１】
ステップＥ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸メチルエステル：加圧反応容器内の（Ｓ）−４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル（２７．５ｇ、９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２６ｍＬ）及びジメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液９３ｍＬ）を加えた。この反応容器を密封し、１６時間かけて６０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮し、次いでジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（３×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させ、黄色油状物２３．４ｇを得た（収率９７％）。
【０５８２】
ステップＦ：（Ｓ）−メチル−２−アミノ−４−（ジメチルアミノ）ブタノエート二塩酸塩：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸メチルエステル（２３．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶かした冷（０℃）溶液に、ＨＣｌ（２２５ｍＬ、４Ｍのジオキサン溶液）を滴下した。この混合物を、室温に加熱し、３時間攪拌した。この固体を濾過し、エーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、生成物２０．２ｇ（収率９６％）を得た。
【０５８３】
ステップＧ：（Ｓ）−メチル−２−（５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド）−４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（３０ｄ）：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１７ｄ；実施例１１０に従って調製）（０．３９６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（０．１９２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（０．２４１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液と共に室温で１０分間攪拌した。次いで、この混合物を（Ｓ）−メチル２−アミノ−４−（ジメチルアミノ）ブタノエート二塩酸塩（０．２８０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）懸濁液に加えた。この反応混合物を３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、飽和Ｋ２ＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過した溶液を、減圧濃縮して黄色油状物を得た。こ油状物をクロマトグラフィーにかけて、ＭｅＯＨをジクロロメタンに溶かした５％溶液を用いて溶離し、粘性の無色油状物を得て、これを高真空下で乾燥させて固化した（０．３９３ｇ、収率７１％）。
0005424657.tif 000161
【０５８４】
（実施例１２１）
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド（３１ｄ）の調製
（Ｓ）−メチル−２−（５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド）−４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（３０ｄ；実施例１２０のステップＡ〜Ｅ）（０．３７０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（０．１１４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ、３：２）溶液を、７時間かけて６０℃に加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。このスラリーをＢｉｏｔａｇｅでクロマトグラフィーにかけ、１％トリエチルアミンを含むＭｅＯＨをジクロロメタンの溶かした１０％溶液で溶離した。この生成物を、粘性油状物０．３３７ｇとして得た（収率９７％）。
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【０５８５】
（実施例１２２）
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−３−イソプロピルアミノプロピル）−アミド（３２ｄ）の調製
ステップＡ：イソプロピル−（４−メトキシベンジル）−アミン：４−メトキシベンジルアミン（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．８１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の混合物の乾燥ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１７時間攪拌した。この反応混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で急冷し、各層に分離した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。この残渣をクロマトグラフィーにかけ、１％トリエチルアミンを含む１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を用いて溶離し、油状物１．５３ｇを得た（収率８５％）。
【０５８６】
ステップＢ：（Ｓ）−メチル−４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブタノエート：（Ｓ）−メチル−２−アミノ−４−ブロモブタノエート（１．８０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした冷（０℃）溶液に、トリエチルアミン（４．５３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ無水物（１．４９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ２０ｍＬに溶かした溶液）を加えた。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に加熱して、１８時間攪拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で急冷し、各層に分離した。水層をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた橙色抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮して淡黄色油状物を得た。こ油状物をクロマトグラフィーにかけて、エーテル／ヘキサン（１：２）で溶離し、１．４５ｇの無色油状物を得て、高真空下で固化した（収率７５％）。
【０５８７】
ステップＣ：（Ｓ）−メチル−４−（（４−メトキシベンジル）（イソプロピル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブタノエート塩酸塩：イソプロピル（４−メトキシベンジル）−アミン（０．１１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブタノエート（０．１５０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、６５時間加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨをジクロロメタンに溶かした５％溶液で溶離し、無色油状物０．０２６ｇを得た（収率１３％）。次いでこの化合物を、ＨＣｌ（１ｍＬの４Ｎのジオキサン溶液）と共に室温で３時間攪拌した。この混合物を、減圧濃縮し、高真空下で乾燥させた。
【０５８８】
ステップＤ：（Ｓ）−メチル−４−（（４−メトキシベンジル）（イソプロピル）アミノ）−２−（５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド）ブタノエート：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１７ｄ；実施例１１０に従って調製）（０．０２２ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（０．０１１ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（０．０１４ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）と共にジクロロエタン（１ｍＬ）中で室温で１０分間攪拌した。次いでこの混合物に、（Ｓ）−（メチル４−（（４−メトキシベンジル）（イソプロピル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブタノエート塩酸塩（０．０２５ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液に加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌した。この溶液を、セライトで濾過し、減圧濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィーにかけ、トリエチルアミンを１％含有するＭｅＯＨをジクロロメタンに溶かした２％溶液で溶離し、淡黄色の粘性油状物０．０３５ｇを得た（収率８９％）。
【０５８９】
ステップＥ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−メトキシベンジル）（イソプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド：（Ｓ）−メチル４−（（４−メトキシベンジル）（イソプロピル）アミノ）−２−（５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド）ブタノエート（０．０３５ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（０．０２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、３：２）に溶解し、３時間かけて５０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、トリエチルアミンを１％含有するＭｅＯＨをジクロロメタンに溶かした５％溶液で溶離し、ゲル０．０２０ｇを得た（収率５９％）。
【０５９０】
ステップＦ：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−３−イソプロピルアミノプロピル）−アミド（３２ｄ）：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−メトキシベンジル）（イソプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド（０．０２０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ｗｅｔＰｄ／Ｃ（０．０２０ｇ、１０重量％）を加えた。この混合物に水素を数回パージし、次いでＨ２雰囲気下、室温で５時間攪拌した。この触媒を濾過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、トリエチルアミンを２％含有するＭｅＯＨをジクロロメタンに溶かした１０％溶液で溶離し、無色のゲル９．４ｍｇ（収率６０％）を得た。
0005424657.tif 000163
【０５９１】
（実施例１２３）
（Ｓ）−２−｛［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル］−アミノ｝−４−ジメチルアミノ酪酸（３３ｄ）の調製
ステップＡ：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１７ｄ；実施例１１０に従って調製）（２５．０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８．０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（９．９７ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに懸濁させ、室温で２時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を黄色泡状物として得た。
【０５９２】
ステップＢ：（Ｓ）−２−｛［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル］−アミノ｝−４−ジメチルアミノ酪酸メチルエステル：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル（３２．０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−ジメチルアミノ酪酸メチルエステル二塩酸塩（１９．３５ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（３５ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈した。この溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。
【０５９３】
ステップＣ：（Ｓ）−２−｛［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル］−アミノ｝−４−ジメチルアミノ酪酸（３３ｄ）：カリウムトリメチルシラノレート（１．７７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−｛［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル］−アミノ｝−４−ジメチルアミノ酪酸メチルエステル（３．３６ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌した。ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液１７ｍＬ）をこの混合物に加え、次いで減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに懸濁させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、生成物２．２３ｇ（収率６８％）を得た。
0005424657.tif 000164
【０５９４】
（実施例１２４）
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミド（３４ｄ）の調製
ステップＡ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ピペリジン−１−イル−酪酸メチルエステル：（Ｓ）−４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（実施例１２０のステップＡ〜Ｄのように調製）及びピペリジン（１ｍＬ）を、１６時間かけて５０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をトルエン（３×１０ｍＬ）と共に共沸させ、次いでクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１：９）で溶離し、無色油状物９３ｍｇ（収率９７％）を得た。
【０５９５】
ステップＢ：（Ｓ）−２−アミノ−４−ピペリジン−１−イル−酪酸メチルエステル二塩酸塩：ＨＣｌ（０．４５ｍＬの４Ｍのジオキサン溶液）を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ピペリジン−１−イル−酪酸メチルエステルに加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、高真空下で１６時間乾燥させ、生成物を得た（収率４６％）。
【０５９６】
ステップＣ：（Ｓ）−２−｛［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル］−アミノ｝−４−ピペリジン−１−イル−酪酸メチルエステル：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−４−ピペリジン−１−イル−酪酸メチルエステル二塩酸塩（０．０４３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０３３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０２３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ＤＩＥＡ（０．０９３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、ＨＰＬＣ分析で出発物質が消失されたことを示すまで室温で攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。この残渣をクロマトグラフィーにかけ、生成物０．０５１ｇを得た（収率６７％）。
【０５９７】
ステップＤ：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミド（３４ｄ）：水素化ホウ素ナトリウム（０．０１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル］−アミノ｝−４−ピペリジン−１−イル−酪酸メチルエステル（０．０２２ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶かした加熱（５０℃）溶液に滴下した。この反応混合物を、ＨＰＬＣ分析で出発物質が消失されたことを示すまで５０℃で攪拌した。この混合物を、室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル及び１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。ＨＰＬＣ分析で有機層が生成物を含まなくなるまで、有機層を１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。この水溶液をＮａＯＨでｐＨ１４に塩基性化し、次いでジクロロメタンで数回抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して油状物９．１ｍｇ（収率４４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋１）が検出された。
【０５９８】
（実施例１２５）
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−１−ジメチルカルバミルプロピル）−アミド（３５ｄ）の調製
（Ｓ）−２−｛［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル］−アミノ｝−４−ジメチルアミノ酪酸（３３ｄ；実施例１２３）（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．０９５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。ＨＰＬＣ分析で出発物質が完全に消失されたことが観察されるまで、この反応混合物を室温で攪拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。この残渣をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  ｃｏｌｕｍｎ  ｆｌａｓｈ  Ｓｉ（５ｇ）のクロマトグラフィーにかけ、ＴＥＡ／ジクロロメタン（１００ｍＬ、０．３：９９．７）、ＴＥＡ／ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１００ｍＬ、０．３：０．５：９９．２）、ＴＥＡ／ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１００ｍＬ、０．３：２．５：９７．２）、ＴＥＡ／ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１００ｍＬ、０．３：５：９４．７）の勾配を用いて溶離した。最終生成物を、８６％の収率で得た。
0005424657.tif 000165
【０５９９】
（実施例１２６）
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−１−メチルカルバモイルプロピル）−アミド（３６ｄ）の調製
ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを用い、実施例１２５の手順に従って調製した。この生成物を、７８％の収率で得た。
0005424657.tif 000166
【０６００】
（実施例１２７）
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１−カルバモイル−３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド（３７ｄ）の調製
ジメチルアミンの代わりにアンモニアを用い、実施例１２５の手順に従って調製した。この生成物を、７０％の収率で得た。
0005424657.tif 000167
【０６０１】
（実施例１２８）
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−アミド（３８ｄ）の調製
（Ｓ）−２−｛［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル］−アミノ｝−４−ジメチルアミノ酪酸メチルエステル（実施例１２３のステップＡ〜Ｂ参照）（０．１１２ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした冷（０℃）溶液に、臭化メチルマグネシウム（２．００ｍＬの１．４Ｍの溶液）を滴下した。この反応混合物を室温に加熱し、Ｎ２雰囲気下、１６時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌに分配した。各層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  ｃｏｌｕｍｎ  ｆｌａｓｈ  Ｓｉ（５ｇ）のクロマトグラフィーにかけ、ＴＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ、０．３：９９．７）、ＴＥＡ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ、０．３：０．５：９９．２）、ＴＥＡ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ、０．３：２．５：９７．２）、ＴＥＡ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ、０．３：５：９４．７）の勾配を用いて溶離した。最終生成物を４１％の収率で得た。
0005424657.tif 000168
【０６０２】
（実施例１２９）
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸｛１−ヒドロキシメチル−３−［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−プロピル｝−アミド（３９ｄ）の調製
ステップＡ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヨード酪酸メチルエステル：（Ｓ）−４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル（１．１９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）（実施例１２０のステップＡ〜Ｄ）及びＮａＩ（６．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物のアセトン（２５ｍＬ）溶液を、２時間かけて７０℃に加熱した。次いで、この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）とエーテル（４０ｍＬ）に分配した。各層に分離し、有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮し、１．２６ｇの生成物を得た（収率９２％）。
【０６０３】
ステップＢ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−酪酸メチルエステル：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヨード酪酸メチルエステル（０．２００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、（２−メトキシエチル）−メチルアミン（０．０６２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（１ｍＬ）溶液を、７０℃で１６時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮した。黄褐色油状物をクロマトグラフィーにかけ、エーテルで溶離し、淡黄色油状物０．８７ｇ（収率４９％）を得た。
【０６０４】
ステップＣ：（Ｓ）−２−アミノ−４−［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−酪酸メチルエステル二塩酸塩：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−酪酸メチルエステル（０．０８６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１ｍＬの４Ｍのジオキサン溶液）で処理し、超音波処理した。この混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させ、生成物を得た。
【０６０５】
ステップＤ：（Ｓ）−２−｛［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル］−アミノ｝−４−［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−酪酸メチルエステル：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（実施例１１０のステップＡ〜Ｇのように調製）（０．０９４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−４−［（２−メトキシエチル）−メチル−アミノ］−酪酸メチルエステル二塩酸塩（０．０７９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０４５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、室温で２．５時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離し、生成物０．１００ｇを得た（収率６９％）。
【０６０６】
ステップＥ：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸  ｛１−ヒドロキシメチル−３−［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−プロピル｝−アミド（３９ｄ）：（Ｓ）−２−｛［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル］−アミノ｝−４−［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−酪酸メチルエステル（０．０２３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（０．０１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（７ｍＬ、５：２）に溶かし、密封したバイアル内で５分間、７０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、ＴＥＡ／酢酸エチル（１：４）を用いて溶離し、生成物０．００７ｇを粘性油状物として得た（収率３１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋１）が検出された。
【０６０７】
（実施例１３０）
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸［３−ジメチルアミノ−１−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−プロピル］−アミド（４０ｄ）の調製
ジメチルアミンの代わりに２−アミノエタノールを用い、実施例１２５の手順に従って調製した。この生成物を５１％の収率で得た。
0005424657.tif 000169
【０６０８】
（実施例１３１）
Ｎ’−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（４１ｄ）の調製
【０６０９】
【化４４】
0005424657.tif 000170
【０６１０】
６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（１５ｄ；実施例１１０のステップＡ〜Ｅ）（０．０３０ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（０．０１２ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．００９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（０．００８ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン溶液をフラスコ内で混合し、Ｎ２で３回パージした。次いで、反応混合物を、１６時間かけて１００℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、０．２％トリエチルアミンを含むアセトン／エーテル（１：１．５）で溶離した。この生成物を、再びクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨをジクロロメタンに溶かした５％溶液で溶離し、生成物０．０２２ｇを無色油状物（収率６９％）として得た。
0005424657.tif 000171
【０６１１】
（実施例１３２）
［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−ピペリジン−４−イル−アミンの調製
ステップＡ：４−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンの代わりに４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例１３１のように調製した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーにかけ、エーテル／ヘキサン（１：２）を用いて溶離し、生成物０．０３５ｇ黄色油状物として得た（収率７８％）。
【０６１２】
ステップＢ：［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン（４２ｄ）：４−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３５ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した溶液に、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液２ｍＬ）を加えた。この混合物を、室温で４０分間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２×で）共沸させ、黄色固体０．０３２ｇを二塩酸塩として得た（収率９７％）。
0005424657.tif 000172
【０６１３】
（実施例１３３）
［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−ピペリジン−３−イルメチルアミン（４３ｄ）の調製
ステップＡ：３−｛［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンの代わりに３−アミノメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例１３１の手順に従って調製した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにかけ、エーテル／ヘキサン（１：２）を用いて溶離し、生成物０．０５１ｇを黄色泡状物として得た（収率９４％）。
【０６１４】
ステップＢ：［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−ピペリジン−３−イルメチルアミン（４３ｄ）：｛［５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した冷（０℃）溶液に、濃ＨＣｌ（０．１８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温に加熱し、１６時間攪拌した。更に濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を加え、混合物を室温で２４時間以上攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（３×）で共沸させ、オフホワイト固体０．０３７ｇを得た（収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋１）が検出された。
【０６１５】
（実施例１３４）
２−（５−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−４−フルオロフェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４７ｄ）の調製
図５４にこの発明による化合物４７ｄの合成のための反応スキームを示す。
【０６１６】
ステップＡ：２−［５−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−インダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４５ｄ）：５−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（４４ｄ）（０．２００ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１１５ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０８８ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＫ２ＣＯ３（０．１６４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で４８時間かけて１１０℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。この溶液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、濾過し、Ｂｉｏｔａｇｅのクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨをジクロロメタンに溶かした５％溶液で溶離し、生成物０．０３２ｇを得た（収率１２％）。
【０６１７】
ステップＢ：２−［５−（２−アミノメチル−４−フルオロフェノキシ）−インダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４６ｄ）：２−［５−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−インダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０９０ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、ＣｏＢｒ２（２７μＬ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、次いで［２，２’］ビピリジニル（８１μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＢＨ４（０．０３０ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、室温で１８時間攪拌した。この混合物を、更なるＣｏＢｒ２、［２，２’］ビピリジニル、及びＮａＢＨ４でそれぞれ処理し、更に１８時間攪拌した。この混合物をＭｅＯＨ、次いで酢酸で急冷し、次いで減圧濃縮した。白色残渣を飽和ＮａＨＣＯ３と酢酸エチルに分配した。有機層を濾過し、減圧濃縮し、白色固体１０ｍｇを得た（収率１１％）。
【０６１８】
ステップＣ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン：ｐ−トリル−ヒドラジン塩酸塩（１５．８６ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びピバロイルアセトニトリル（１７．９ｇ、１４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６５ｍＬ）に溶解した溶液を、Ｎ２雰囲気下で１８時間加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をエーテルで摩砕し、濾過により回収した。この固体を高真空下で乾燥させ、白色固体２６．６ｇを得た（収率９９％）。
【０６１９】
ステップＤ：（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２６．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を水（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（１８０ｍＬ）に溶かした２層の冷（０℃）溶液を、ＮａＯＨ（１０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、次いでトリクロロエチルクロロホルメート（２９．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温に加熱し、１時間攪拌した。各層に分離し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧濃縮して淡黄色固体４０．３ｇを得た（収率９９％）。
【０６２０】
ステップＥ：２−（５−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−４−フルオロフェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４７ｄ）：２−［５−（２−アミノメチル−４−フルオロフェノキシ）−インダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４６ｄ）（０．０１０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（０．０１３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で１８時間かけて８０℃に加熱した。この混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶かした。この溶液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、濾過し、減圧濃縮した。こ油状物をクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／エーテル（１０：１）、次いでＭｅＯＨをジクロロメタンに溶かした５％溶液で溶離し、淡黄色油状物６．３ｍｇを得た（収率３６％）。
0005424657.tif 000173
【０６２１】
（実施例１３５）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−尿素（４８ｄ）の調製
ステップＡ：１−イソブチル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール：５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（５．００ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（５．８３ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間攪拌した。この溶液に１−ブロモ−２−メチルプロパン（５．０９ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１８時間かけて１１０℃に加熱した。更に等量の１−ブロモ−２−メチルプロパンを加え、この混合物を４８時間以上加熱し続けた。この混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。この溶液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／エーテル（５：１）を用いて溶離し、オレンジ色油状物２．５１ｇを得た（収率３６％）。
【０６２２】
ステップＢ：１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−オール：１−イソブチル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（２．５７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした冷（−７８℃）溶液に、ＢＢｒ３（２５ｍＬの１Ｍのジクロロメタン溶液）を加えた。この混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで室温に加熱し、１８時間攪拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を濾過し、減圧濃縮し、固体２．３ｇを得た（収率９６％）。
【０６２３】
ステップＣ：５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル：１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−オール（２．３３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．０３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に、２，５−ジフルオロベンゾニトリル（１．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で１８時間かけて１１０℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かした。この溶液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／エーテル（５：２）を用いて溶離し、淡黄色油状物３．０５ｇを得た（収率８１％）。
【０６２４】
ステップＤ：５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジルアミン：Ｎ２をパージした５−フルオロ−２−（ｌ−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（３．０５ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１．６ｍＬ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５重量％、０．４５７ｇ）を加えた。この混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。この触媒を濾過により除去し、溶液を減圧濃縮して淡黄色泡状物３．３２ｇを得た（収率９６％）。
【０６２５】
ステップＥ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−［５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジル］−尿素：５−フルオロ−２−（ｌ−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンジルアミン（０．３６４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した冷（０℃）溶液に、トリホスゲン（０．１３１ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ２雰囲気下、０℃で１時間、次いで室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を、減圧濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁させ、０．１２３Ｍの溶液を調製した。この溶液０．４ｍＬ（０．０１５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルアミン（０．００８ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）で処理した。生成物を４４％の収率で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋１）が検出された。
【０６２６】
（実施例１３６）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−３−｛５−フルオロ−２−［１−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ベンジル｝−尿素（４９ｄ）の調製
ステップＡ：２−［１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−５−フルオロベンゾニトリル：５−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（０．１１４ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした冷（０℃）溶液に、ＮａＨ（０．０２４ｇの６０％、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に加熱し、１時間攪拌した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０２９ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、３時間かけて６０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、水（４ｍＬ）で洗浄し、エーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を、水（２×５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。この残渣をクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いて溶離し、生成物０．０６６ｇを得た（収率４９％）。
【０６２７】
ステップＢ：５−フルオロ−２−［１−（２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル：２−［１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１．４２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６２ｍＬ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（３．３３ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）を分割して３時間かけて加えた。この混合物を、室温で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）をこの混合物に加え、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物をＮａ２Ｓ２Ｏ４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を次の反応に更に精製することなく用いた。
【０６２８】
ステップＣ：４−｛２−［５−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−インダゾール−１−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：５−フルオロ−２−［１−（２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル（０．３０７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素（０．６６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（２：３、１％のトリエチルアミン含有）で溶離し、生成物０．２９ｇを得た（収率６０％）。
【０６２９】
ステップＤ：４−｛２−［５−（２−アミノメチル−４−フルオロフェノキシ）−インダゾール−１−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：４−｛２−［５−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−インダゾール−１−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ＣｏＢｒ２（０．００８ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、［２，２’］ビピリジニル（０．０１６ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．０３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で３時間攪拌した。この反応物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び酢酸（１０滴）で急冷した。この溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィーにかけ、１％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１５：１５、１％トリエチルアミン）、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１０：１０、１％トリエチルアミン）で溶離した。純粋な生成物を、８６％の収率で得た。
【０６３０】
ステップＥ：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル：３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イルアミン（２．５０ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を、ピリジン（２ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）、次いでｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（３．７７ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をエーテルで摩砕し、濾過により回収し、生成物２．２ｇを得た（収率４１％）。
【０６３１】
ステップＦ：４−［２−（５−｛２−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−ウレイドメチル］−４−フルオロフェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：４−｛２−［５−（２−アミノメチル−４−フルオロフェノキシ）−インダゾール−１−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した溶液を、（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（０．０８１ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。この残渣をクロマトグラフィーにかけ、アセトン／ヘキサン（２：３、次いで１：１）で溶離し、生成物０．０５６ｇを得た（収率８３％）。
【０６３２】
ステップＧ：１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−３−｛５−フルオロ−２−［１−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ベンジル｝−尿素：４−［２−（５−｛２−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−ウレイドメチル］−４−フルオロフェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５６ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、２ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌した。この混合物を、減圧濃縮し、トルエンで共沸させた。この残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。この溶液を減圧濃縮し、生成物０．０３８ｇを得た（収率８０％）。
0005424657.tif 000174
【０６３３】
（実施例１３７）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−３−｛２−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−５−フルオロ−ベンジル｝−尿素（５０ｄ）の調製
ステップＡ：２−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−５−フルオロベンゼンニトリル：５−フルオロ−２−［１−（２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル（０．１１０ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）（実施例１３６のステップＡ〜Ｂの手順に従って調製）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を、ジメチルアミン（０．１７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。この反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル、次いでアセトン／ヘキサン（２：３、１％トリエチルアミン含有）で溶離し、生成物０．１１５ｇを得た（収率９５％）。
【０６３４】
ステップＢ：｛２−［５−（２−アミノメチル−４−フルオロフェノキシ）−インダゾール−１−イル］−エチル｝−ジメチルアミン：２−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−５−フルオロベンゾニトリル（０．１１５ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした冷（０℃）溶液に、ＬＡＨ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液０．６１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温に加熱し、１．５時間攪拌した。この混合物を水（２３μＬ）、３Ｎ  ＮａＯＨ（２３μＬ）及び水（６９μＬ）で急冷した。この塩をろ別し、ろ液を減圧濃縮し、生成物０．１１３ｇを得た（収率９７％）。
【０６３５】
ステップＣ：１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−３−｛２−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−５−フルオロ−ベンジル｝−尿素：｛２−［５−（２−アミノメチル−４−フルオロフェノキシ）−インダゾール−１−イル］−エチル｝−ジメチルアミン（０．０２０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）を、（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（０．０２０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）（実施例１３６のステップＥに従って調製）で処理した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／エーテル（１０：１）、次いでＭｅＯＨをジクロロメタンに溶かした５％溶液で溶離し、淡黄色油状物５．３ｍｇを得た（収率１８％）。
0005424657.tif 000175
【０６３６】
（実施例１３８）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛５−フルオロ−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ベンジル｝−尿素（５１ｄ）の調製
ステップＡ：５−フルオロ−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル：５−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（０．０２２ｇ、６０％、０５６ｍｍｏｌ）で処理し、５分間攪拌した。２，２−ジメチルオキシラン（０．０３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を、１．５時間かけて８０℃に加熱した。この溶液を室温に冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離し、０．０７０ｇの生成物（収率４７％）を得た。
【０６３７】
ステップＢ：２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−プロピル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ｝−５−フルオロベンゾニトリル：５−フルオロ−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル（０．０７０ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、及び２，６−ルチジン（０．０３０ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした冷（０℃）溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（０．０６３ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に加熱し、１時間攪拌した。この混合物を、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、エーテル／ヘキサン（１：３）で溶離し、淡黄色油状物０．０７１ｇ（収率９４％）を得た。
【０６３８】
ステップＣ：２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルプロピル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ｝−５−フルオロベンジルアミン：２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−プロピル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ｝−５−フルオロベンゾニトリル（０．０７１ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした冷（０℃）溶液に、ＬＡＨ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液０．３２ｍＬ）を加えた。この溶液を室温に加熱して、１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１２μＬ）、３Ｎ  ＮａＯＨ（１２μＬ）及び水（３６μＬ）で急冷した。この塩をろ別し、ろ液を減圧濃縮し、更に精製することなく、次の反応に用いた。
【０６３９】
ステップＤ：（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３．７５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（水２０ｍＬ中１．５ｇ）を酢酸エチル（４５ｍＬ）に溶かした冷（０℃）溶液に、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（７．５２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。この反応混合物を室温に加熱し、２時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、各層に分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。この残渣を、酢酸エチル／ジクロロメタンで希釈し、アミノメチルシリカ（１０ｇ）で１時間処理した。この混合物を濾過し、ろ液を減圧濃縮して生成物を得た。
【０６４０】
ステップＥ：１−（２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−プロピル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ｝−５−フルオロベンジル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素：２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−プロピル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ｝−５−フルオロベンジルアミン（０．０７２ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（０．０８０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液を、１６時間かけて８０℃に加熱した。この混合物を、エーテル（６０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（３：１）で溶離し、生成物０．０８４ｇ（収率８３％）を得た。
【０６４１】
ステップＦ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛５−フルオロ−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ベンジル｝−尿素：（２−｛１−｛２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−プロピル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ｝−５−フルオロベンジル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（０．０８４ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（０．７０ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。この混合物を、室温で５日間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。この残渣を、シリカクロマトグラフィーにかけ、アセトン／ヘキサン（２：１）で溶離し、０．０６０ｇの生成物を得た（収率８７％）。
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【０６４２】
上の記載は、本発明の原理を例示するものでしかないと考えられる。更に、多くの改変及び変更は当業者に自明のものであるので、本発明を上記に示したような厳格な構成及び方法に限定することは望ましくない。即ち、全ての好適な改変及び等価物は、以下の特許請求の範囲に記載したような本発明の範囲に含まれる。
【０６４３】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）という用語は、本明細書及び以下の特許請求の範囲で使用する場合、記載した特徴、整数、構成成分又はステップの存在を特徴づけることを意図するものであり、１つ又は複数の他の特徴、整数、構成成分、ステップ又はこれらの群の存在又は追加を妨げるものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３０Ｃ】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１Ａ】
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【図４１Ｂ】
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【図４２】
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【図４３Ａ】
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【図４３Ｂ】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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