(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表わされるピリミドン誘導体であって：
【化１】
0005501353.tif 000007
式中：
Ｒ１は４−ピリジン環を表わし；
Ｒ２は水素原子を表わし；
Ｒ３は水素原子を表わし；
Ｒ４は：
水素原子；
フェニル環を表わし、この環は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されており；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、４−ピリジン基、フェニル基を表わし、これらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されており；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ベンジルオキシ基、フェニルＣ１−６アルキル基を表わし、これらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されている、
遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態であり、
Ｒ４およびＲ５が水素原子を表わす場合、Ｒ６はメチルまたはベンジルではない、ピリミドン誘導体。
【請求項２】
遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態において、式（Ｉ）によって表わされるピリミドン誘導体であって、
【化２】
0005501353.tif 000008
式中、
Ｒ１は４−ピリジン環を表わし；
Ｒ２は水素原子を表わし；
Ｒ３は水素原子を表わし；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基を表わし；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、４−ピリジン環、フェニル基を表わし；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ベンジルオキシ基、フェニルＣ１−６アルキル基を表わし、これらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されている、
ただしＲ４およびＲ５が水素原子を表わす場合、Ｒ６はメチルまたはベンジルではない、ピリミドン誘導体。
【請求項３】
２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７−フェニル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８，９−ジメチル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８−フェニル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２，８−ジ−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９−ベンジルオキシ−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２−ピリジン−４−イル−９−（２−ｏ−トリル−エチル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９−（３−フェニル−プロピル）−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９−［３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
から成る群から選択される、請求項１または２に記載の、ピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）によって表わされるピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物、またはこれらの水和物から成る群から選択される物質を活性成分として含む薬剤。
【請求項５】
請求項１から３のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）によって表わされるピリミドン誘導体またはこれらの塩から成る群から選択されるＧＳＫ３β阻害剤。
【請求項６】
神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー、血管性認知症；急性脳卒中、外傷；脳血管発作、頭部外傷、脊髄損傷；末梢神経障害；網膜症または緑内障から成る群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
インスリン非依存性糖尿病；肥満症；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；癌；実質性腎疾患または筋委縮性症の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
癌が、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ−細胞白血病、およびウイルス誘発腫瘍である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
マラリアの予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
骨の疾患の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
尋常性天疱瘡の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
癌の化学療法によって誘発される好中球減少症の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
認知障害および記憶障害を特徴とする疾患の治療的処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＳＫ３βの異常活性によって生じる神経疾患の予防的および／または治療的処置のための薬剤の活性成分として有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＳＫ３β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β）は、代謝、分化および生存の制御に重要な役割を果たすプロリン指向性セリン・トレオニンキナーゼである。これは当初、リン酸化できる、故にグリコーゲン合成酵素を阻害し得る酵素として同定されていた。後に、ＧＳＫ３βは、アルツハイマー病および幾つかのタウオパシー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）において高リン酸化されることもわかっているエピトープにおいてタウタンパク質をリン酸化する酵素であるタウタンパク質キナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であることが認識された。
【０００３】
興味深いことに、ＧＳＫ３βのタンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ）リン酸化により、このキナーゼ活性が消失し、こうした阻害が、幾つかの神経栄養因子の効果を媒介し得るという仮説が立てられている。さらに、細胞生存に関与するタンパク質であるβ−カテニンのＧＳＫ３βによるリン酸化は、ユビキチン化依存性のプロテアソーム経路によってこの分解をもたらす。
【０００４】
従って、ＧＳＫ３β活性の阻害が神経栄養活性をもたらし得るようである。実際、ＧＳＫ３βの不競合阻害剤であるリチウムは、幾つかのモデルにおいて神経突起形成を促進し、さらに、Ｂｃｌ−２のような生存因子の誘導およびｐ５３およびＢａｘのようなアポトーシス促進性因子の発現の阻害によりニューロン生存を増大させるというエビデンスがある。
【０００５】
最近の研究では、β−アミロイドがＧＳＫ３β活性およびタウタンパク質のリン酸化を増大させることが示されている。さらに、この高リン酸化、ならびにβ−アミロイドの神経毒性効果は、塩化リチウムによって、およびＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡによってブロックされる。これらの所見は、ＧＳＫ３βが、アルツハイマー病における２つの主要な病理学プロセス：異常ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）プロセッシングおよびタウタンパク質高リン酸化を関連させるものであり得ることを強く示唆している。
【０００６】
タウ高リン酸化はニューロンの細胞骨格の不安定化をもたらすが、異常ＧＳＫ３β活性の病理学的結果はほぼおそらく、上述したように、このキナーゼの過剰活性がアポトーシスおよび抗アポトーシス因子の発現の調節により生存に影響し得るからといって、タウタンパク質の病理学的リン酸化によるだけではない。さらに、ＧＳＫ３β活性のβ−アミロイド誘導による増大は、リン酸化を生じ、故にエネルギー生産およびアセチルコリン合成の中心的酵素であるピルバート脱水素酵素の阻害をもたらすことが示されている。
【０００７】
これらの実験的所見はともに、ＧＳＫ３βが、神経病理学的結果の処置、およびアルツハイマー病に関連する認知障害および注意障害、ならびに他の急性および慢性の神経変性疾患およびＧＳＫ３βが調節解除された他の病態の処置に有用であり得ることが示されている（Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｖｏｌ．３，Ｊｕｎｅ  ２００４，ｐ．４７９−４８７；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．２５  Ｎｏ．９，Ｓｅｐｔ．２００４，ｐ．４７１−４８０；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４，８９，１３１３−１３１７；Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．４，３７３−３８４，２００２）。
【０００８】
神経変性疾患としては、非限定的な様式において、パーキンソン病、タウオパシー（例えば前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．３７，Ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １３，ｐｐ．３３７９１−３３７９８，２００２）、プリオン病（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２，ｐ．１２９−１３６，２００３）および血管性認知症を含むその他の認知症；急性脳卒中およびその他の外傷；脳血管発作（例えば、老人性黄斑変性症）；頭部外傷および脊髄損傷；筋委縮性側索硬化症（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２２，ｐｐ．３０１−３０９，２００５）、末梢神経障害；網膜症および緑内障が挙げられる。最近の研究ではまた、ＧＳＫ３βの阻害が、胚性幹細胞（ＥＳＣ）の神経細胞分化をもたらすことがわかり、ヒトおよびマウスＥＳＣの再生およびこれらの多分化能の維持を支持する。これは、ＧＳＫ３βの阻害剤が、再生医療に有用であり得ることを示唆している（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０，ｐ．５５−６３，２００４）。
【０００９】
ＧＳＫ３βの阻害剤はまた、他の神経系障害、例えば双極性障害（躁鬱病）の処置に有用であり得る。例えばリチウムは、５０年を超える間、気分安定剤および双極性障害のための主な処置として使用されている。リチウムの治療的作用は、ＧＳＫ３βの直接的阻害剤となる用量（１から２ｍＭ）にて観察される。リチウムの作用機構は不明であるが、ＧＳＫ３βの阻害剤は、リチウムの気分安定化効果を模倣するように使用できる。Ａｋｔ−ＧＳＫ３β情報伝達における交互変化はまた、統合失調症の病態に関係している。
【００１０】
さらに、ＧＳＫ３βの阻害は、癌、例えば結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌；ＴまたはＢ−細胞白血病、および幾つかのウイルス誘発腫瘍の処置に有用であり得る。例えば、ＧＳＫ３βの活性形態は、結腸直腸癌患者の腫瘍にて上昇することが示されており、結腸直腸癌細胞におけるＧＳＫ３βの阻害は、ｐ５３−依存性アポトーシスを活性化し、腫瘍成長と拮抗する。ＧＳＫ３βの阻害はまた、前立腺癌の細胞系においてＴＲＡＩＬ−誘導アポトーシスを増進させる。ＧＳＫ３βはまた、紡錘体の動力学において役割を果たし、ＧＳＫ３βの阻害剤は、染色体移動を防止し、微小管の安定化および低用量のＴａｘｏｌを用いたときに観察されるものと同様の分裂前中期の停止を導く。他のＧＳＫ３β阻害剤の他の可能な適用としては、インスリン非依存性糖尿病（例えば糖尿病ＩＩ型）、肥満症および脱毛症のための治療が挙げられる。
【００１１】
ヒトＧＳＫ３βの阻害剤はまた、ｐｆＧＳＫ３を阻害する可能性があり、この酵素のオルソログは熱帯熱マラリア原虫にて見出され、結果としてこれらはマラリアの処置のために使用できる（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６９７，１８１−１９６，２００４）。
【００１２】
最近、ヒトの遺伝子的研究および動物の研究の両方において、骨質量の自然増加の主要なレギュレーターとしてＷｎｔ／ＬＰＲ５経路の役割が指摘された。ＧＳＫ３βの阻害は、古典的Ｗｎｔ情報伝達の結果としての活性化を導く。不十分なＷｎｔ情報伝達は骨質量が減少する障害と関係しているので、ＧＳＫ３β阻害剤はまた、骨質量の減少の障害、骨関連病態、骨粗鬆症を処置するために使用できる。
【００１３】
最近のデータによれば、ＧＳＫ３β阻害剤は、尋常性天疱瘡の処置または予防に使用できる。
【００１４】
最近の研究では、ＧＳＫ３β阻害剤の処置は、好中球および巨核球回復を改善することが示されている。故に、ＧＳＫ３β阻害剤は、癌の化学療法によって誘発される好中球減少症の処置に有用である。
【００１５】
以前の研究からは、ＧＳＫ３活性は記憶固定の電気生理学的相関であるＬＴＰを減少させることが示されており、この酵素の阻害剤が前認知活性を有し得ることを示唆している。化合物の前認知効果は、アルツハイマー病、パーキンソン病、老人性記憶障害、軽症の認知障害、頭部外傷、統合失調症、およびこうした欠損が見られる他の状態に特徴的な記憶障害の処置に有用であり得る。
【００１６】
ＧＳＫ３βの阻害剤はまた、実質性腎疾患の処置（Ｎｅｌｓｏｎ  ＰＪ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  １９  ｄｅｃ  ２００７）および筋委縮性の予防または処置（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２８３）２００８，３５８−３６６）にも有用であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｖｏｌ．３，Ｊｕｎｅ  ２００４，ｐ．４７９−４８７；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．２５  Ｎｏ．９，Ｓｅｐｔ．２００４，ｐ．４７１−４８０
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４，８９，１３１３−１３１７；Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．４，３７３−３８４，２００２
【非特許文献３】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．３７，Ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １３，ｐｐ．３３７９１−３３７９８，２００２
【非特許文献４】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２，ｐ．１２９−１３６，２００３
【非特許文献５】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２２，ｐｐ．３０１−３０９，２００５
【非特許文献６】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０，ｐ．５５−６３，２００４
【非特許文献７】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６９７，１８１−１９６，２００４
【非特許文献８】Ｎｅｌｓｏｎ  ＰＪ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  １９  ｄｅｃ  ２００７
【非特許文献９】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２８３）２００８，３５８−３６６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、異常ＧＳＫ３β活性によって生じる疾患、より詳細には神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための薬剤の活性成分として有用な化合物を提供することにある。より詳細には、この目的は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の予防および／または処置が可能な薬剤の活性成分として有用な新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
従って、本発明の発明者らは、ＧＳＫ３βに対して阻害活性を有する化合物を同定した。結果として、本発明者らは、次の式（Ｉ）によって表わされる化合物が所望の活性を有しており、上述した疾患の予防的および／または治療的処置のための薬剤の活性成分として有用であったことを見出した。
【００２０】
故に本発明は、本発明の目的として、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態において、式（Ｉ）によって表わされるピリミドン誘導体またはこれらの塩、これらの溶媒和物、またはこれらの水和物を提供する：
【００２１】
【化１】
0005501353.tif 000002
式中：
Ｒ１は４−ピリジン環を表わし；
Ｒ２は水素原子を表わし；
Ｒ３は水素原子を表わし；
Ｒ４は：
水素原子；
フェニル環を表わし、この環は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されており；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、４−ピリジン基、フェニル基を表わし、これらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されており；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ベンジルオキシ基、フェニルＣ１−６アルキル基を表わし、これらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されている。
【００２２】
故に本発明は、本発明の目的として、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態において、式（Ｉ）によって表わされるピリミドン誘導体またはこれらの塩、これらの溶媒和物、またはこれらの水和物を提供する：
【００２３】
【化２】
0005501353.tif 000003
式中：
Ｒ１は４−ピリジン環を表わし；
Ｒ２は水素原子を表わし；
Ｒ３は水素原子を表わし；
Ｒ４は：
水素原子；
フェニル環を表わし、この環は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されており；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、４−ピリジン基、フェニル基を表わし、これらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されており；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ベンジルオキシ基、フェニルＣ１−６アルキル基を表わし、これらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されているが、
ただし、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表わす場合、Ｒ６はメチルまたはベンジルではない。
【００２４】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）によって表わされるピリミドン誘導体およびこれらの生理学的に許容される塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物から成る群から選択される物質を活性成分として含む薬剤を提供する。薬剤の好ましい実施形態として、異常ＧＳＫ３β活性によって生じる疾患の予防的および／または治療的処置に使用される上述の薬剤、および神経変性疾患およびさらに他の疾患、例えば：インスリン非依存性糖尿病（例えば糖尿病ＩＩ型）および肥満症；マラリア、双極性障害（躁鬱病）；統合失調症；脱毛症または癌、例えば結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ−細胞白血病、幾つかのウイルス誘発腫瘍および骨関連病態の予防的および／または治療的処置；実質性腎疾患の処置および筋委縮性症の予防的および／または治療的処置；認知障害および記憶障害の処置に使用される上述の薬剤を提供する。薬剤はまた、再生薬剤においても有用であり得る。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態として、疾患が神経変性疾患であり、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー（例えば前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病、プリオン病、および血管性認知症を含むその他の認知症；急性脳卒中およびその他の外傷；脳血管発作（例えば、老人性黄斑変性症）；頭部外傷および脊髄損傷；筋委縮性側索硬化症；末梢神経障害；網膜症および緑内障から成る群から選択されるような上述の薬剤、ならびに１つ以上の医薬添加剤と共に活性成分として上記物質を含有する医薬組成物の形態での上記薬剤を提供する。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態として、骨関連病態が骨粗鬆症である上述の薬剤を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、式（Ｉ）のピリミドン誘導体、およびこれらの塩、およびこれらの溶媒和物、およびこれらの水和物から成る群から選択される物質を活性成分として含むＧＳＫ３β活性の阻害剤を提供する。
【００２８】
本発明のさらなる態様によれば、異常ＧＳＫ３β活性によって生じる神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための方法であって、式（Ｉ）のピリミドン誘導体およびこれらの生理学的に許容される塩、およびこれらの溶媒和物、およびこれらの水和物から成る群から選択される物質の予防および／または治療に有効な量を患者に投与する工程を含む方法；ならびに上述の薬剤の製造のための、式（Ｉ）のピリミドン誘導体およびこれらの生理学的に許容される塩、およびこれらの溶媒和物、およびこれらの水和物から成る群から選択される物質の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本明細書で使用されるとき、Ｃ１−６アルキル基は、場合により直鎖、分岐鎖または環状Ｃ１−６アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピルメチル基などによって置換されている１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基またはシクロアルキル基を表わす。
【００３０】
Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基は、１から６個の水素がハロゲンによって置換されている、上記で定義されたようなＣ１−２アルキル基を表わす。
【００３１】
Ｃ１−６アルコキシ基は、アルキル基が上記で定義された通りである−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を表わす。
【００３２】
上述の式（Ｉ）によって表わされる化合物は、塩を形成してもよい。塩の例としては、酸性基が存在する場合、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムの塩；アンモニアおよびアミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびＬ−グルカミンの塩；または塩基性アミノ酸、例えばリシン、δ−ヒドロキシリシンおよびアルギニンの塩が挙げられる。酸性化合物の塩基付加塩は、当分野において周知の標準手順によって調製される。
【００３３】
塩基性基が存在する場合、例としては、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸の塩；有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸などの塩が挙げられる。
【００３４】
塩基性化合物の酸付加塩は、当分野において周知の標準手順によって調製され、この手順としては、適切な酸を含有する水性アルコール溶液中に遊離の塩基を溶解させること、溶液を蒸発させることによってまたは有機溶媒中で遊離塩基と酸とを反応させることによって、この場合は塩は直接分離するかまたは第２の有機溶媒を用いて沈澱させるか、または溶液の濃縮によって得ることができるが、それによって塩を単離することが挙げられるが、これらに限定されない。酸付加塩を調製するために使用できる酸は、好ましくは、遊離塩基と組み合わされる場合、医薬的に許容される塩、即ちこのアニオンが塩の医薬的用量において動物生体に対して比較的無害であり、結果として遊離塩基に固有の有益な特性がこのアニオンに起因する副作用によって妥協されない塩を生成するものを含む。塩基性化合物の薬剤として許容される塩が好ましいが、すべての酸付加塩が本発明の範囲内である。
【００３５】
上述された式（Ｉ）によって表わされるピリミドン誘導体およびこれらの塩に加えて、これらの溶媒和物、およびこれらの水和物も本発明の範囲内である。
【００３６】
本発明の第１の実施形態において、
Ｒ１は４−ピリジン環を表わし；
Ｒ２は水素原子を表わし；
Ｒ３は水素原子を表わし；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基を表わし；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、４−ピリジン環、フェニル基を表わし；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ベンジルオキシ基、フェニルＣ１−６アルキル基を表わし、これらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されている
化合物を、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態にて提供するが、ただしＲ４およびＲ５が水素原子を表わす場合、Ｒ６はメチルまたはベンジルではない。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、
Ｒ１は４−ピリジン環を表わし；
Ｒ２は水素原子を表わし；
Ｒ３は水素原子を表わし；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基を表わし；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、４−ピリジン環、フェニル基を表わし；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ベンジルオキシ基、フェニルＣ１−６アルキル基を表わし、これらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されている、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態である化合物を提供する。
【００３８】
本発明の別の実施形態によれば、
Ｒ１は４−ピリジン環を表わし；
Ｒ２は水素原子を表わし；
Ｒ３は水素原子を表わし；
Ｒ４は、水素原子、またはフェニル環を表わし、この環は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されており；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、４−ピリジン基、フェニル基を表わし、これらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されており；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ベンジルオキシ基、フェニルＣ１−６アルキル基を表わし、これらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されている、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態である化合物を提供する。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、
Ｒ１は４−ピリジン環を表わし；
Ｒ２は水素原子を表わし；
Ｒ３は水素原子を表わし；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはフェニル環を表わし、この環は、場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されており；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基、４−ピリジン基、フェニル基を表わし、これらの基は、場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されており；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ベンジルオキシ基、フェニルＣ１−６アルキル基を表わし、これらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されている
化合物を、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態にて提供する。
【００４０】
本発明の別の実施形態によれば、
Ｒ１は４−ピリジン環を表わし、
Ｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素原子を表わし、
Ｒ６は、水素原子、ベンジルオキシ基、フェニルＣ２−６アルキル基を表わし、これらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ハロゲン化アルコキシ基から選択される１から４個の置換基によって置換されている、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態である化合物を提供する。
【００４１】
本発明の化合物の例を以降の表１に示す。しかし、本発明の範囲は、これらの化合物に限定されない。命名はＩＵＰＡＣ規則に従って付与される。
【００４２】
本発明のさらなる目的は、この下に定義されるような式の表１の化合物群を含む：
１．２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２．７−フェニル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３．８，９−ジメチル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４．８−フェニル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５．２，８−ジ−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６．９−ベンジルオキシ−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７．９−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８．２−ピリジン−４−イル−９−（２−ｏ−トリル−エチル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９．９−（３−フェニル−プロピル）−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０．９−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１．９−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１２．９−［３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−２−ピリジン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【００４３】
さらなる目的として、本発明はまた、上述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン化合物を調製するための方法に関する。
【００４４】
これらの化合物は、例えば、以下に説明される方法に従って調製できる。
【００４５】
調製方法
上述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン化合物は、スキーム１に記載される方法に従って調製できる。
【００４６】
【化３】
0005501353.tif 000004
【００４７】
スキーム１
（上記スキームにおいてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の定義は、式（Ｉ）の化合物について既に記載されたものと同一である。）
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または当業者に周知の方法に従って合成されてもよい。
【００４８】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する。従って、本発明の化合物は、異常ＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患、およびより詳細にはアルツハイマー病のような神経変性疾患の予防的および／または治療的処置が可能な薬剤の調製のための活性成分として有用である。さらに、本発明の化合物はまた、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、タウオパシー（例えば前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病、プリオン病、および血管性認知症を含むその他の認知症；急性脳卒中およびその他の外傷；脳血管発作（例えば、老人性黄斑変性症）；頭部外傷および脊髄損傷；筋委縮性側索硬化症、末梢神経障害；網膜症および緑内障；ならびに他の疾患、例えばインスリン非依存性糖尿病（例えば糖尿病ＩＩ型）および肥満症；マラリア、躁鬱病；統合失調症；脱毛症；癌、例えば結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ−細胞白血病、幾つかのウイルス誘発腫瘍および骨関連病態；実質性腎疾患または筋委縮性症の予防的および／または治療的処置のための薬剤の調製のための活性成分として有用である。薬剤はまた、再生医療にも有用であり得る。薬剤はまた、尋常性天疱瘡の処置または予防にも有用であり得る。薬剤はまた、癌の化学療法により誘発される好中球減少症の処置にも有用であり得る。薬剤はまた、認知障害および記憶障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、老人性記憶障害、軽症の認知障害、頭部外傷、統合失調症およびこうした欠損が見られる他の状態によって特徴付けられる疾患の治療的処置のために有用であり得る。
【００４９】
本発明はさらに、ＧＳＫ３βの異常活性によって生じる神経変性疾患および上述の疾患を処置するための方法に関し、この方法は式（Ｉ）の化合物の有効量を、処置の必要な哺乳類生体に投与することを含む。
【００５０】
本発明の薬剤の活性成分としては、上述の式（Ｉ）によって表される化合物およびこれらの薬理学的に許容される塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物から成る群から選択される物質を使用できる。この物質自体が、本発明の薬剤として投与されてもよい；しかし、活性成分として上述の物質および１つ以上の医薬添加剤を含む医薬組成物の形態での薬剤を投与することが望ましい。本発明の薬剤の活性成分として、２つ以上の上述の物質を組み合わせて使用してもよい。上述の医薬組成物は、上述の疾患の処置のための別の薬剤の活性成分で補われてもよい。医薬組成物のタイプは特に限定されず、組成物は、経口または非経口投与のためのいずれかの配合物として提供されてもよい。例えば医薬組成物は、例えば顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル、軟カプセル、シロップ、乳濁剤、懸濁液剤、溶液などのような経口投与のための医薬組成物の形態で配合されてもよく、または静脈内、筋肉内、または皮下投与のための注射、点滴、経皮調製物、経粘膜調製物、点鼻薬、吸入剤、坐剤などのような非経口投与のための医薬組成物の形態で配合されてもよい。注射または点滴は、凍結乾燥調製物の形態のような粉状調製物として調製されてもよく、生理食塩水のような適切な水性媒体中で使用する直前に溶解させることによって使用されてもよい。持続放出調製物、例えばポリマーでコーティングされたものを、脳内に直接投与してもよい。
【００５１】
医薬組成物の製造のために使用される医薬添加剤のタイプ、医薬添加剤の活性成分に対する含有量比、および医薬組成物を調製する方法は、当業者によって適切に選択されてもよい。無機もしくは有機物質または固体もしくは液体物質は、医薬添加剤として使用されてもよい。一般に、医薬添加剤は、活性成分の重量に基づいて１重量％から９０重量％の範囲の比にて組み込まれてもよい。
【００５２】
固体医薬組成物の調製のために使用される賦形剤の例としては、例えばラクトース、スクロース、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどが挙げられる。経口投与のための液体組成物の調製に関して、従来の不活性希釈剤、例えば水または植物油が使用されてもよい。液体組成物は、不活性希釈剤に加えて、補助剤、例えば加湿剤、懸濁助剤、甘味料、香料、着色剤、および防腐剤を含有してもよい。液体組成物は、ゼラチンのような吸収性材料で構成されるカプセルに充填されてもよい。非経口投与、例えば注射、坐剤のための組成物の調製のために使用される溶媒または懸濁媒体の例としては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、エチルオレアート、レシチンなどが挙げられる。坐剤のために使用されるベース材料の例としては、例えばカカオバター、乳化カカオバター、ラウリン酸脂質、ウィッテップゾ−ルが挙げられる。
【００５３】
本発明の薬剤の投与用量および頻度は、特に限定されず、状態、例えば予防的および／または治療的処置の目的、疾患のタイプ、患者の体重または年齢、疾患の重症度などに依存して適切に選択されてもよい。一般に、成人への経口投与に関して毎日の用量は、０．０１から１，０００ｍｇ（活性成分の重量）であってもよく、用量は、１日に１回投与されてもよく、または分けた分量を一日に数回投与してもよく、または数日中に１回投与されてもよい。薬剤が注射として使用される場合、投与は、好ましくは、成人に対して０．００１から１００ｍｇ（活性成分の重量）の毎日の用量にて連続的にまたは間欠的に行われてもよい。
【００５４】
化学実施例
【実施例１】
【００５５】
（表１の化合物番号１）
２−ピリジン−４−イル―４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
ピリジン−２−アミン０．４０６ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）およびエチル３−（４−ピリジニル）−３−オキソプロピオナート１．００ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（８４％最小）３ｇに添加した。反応混合物を、１４０℃にて１２時間加熱した。冷却後、水を添加して、混合物を水酸化ナトリウム水溶液（３０％）で中和して、クロロホルムで抽出した。抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物を９９／１／０．１から８５／１５／１．５の割合で用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物０．１５４ｇ（１６％）を得て、これを通常の様式によりオキサラート塩に変換し、固体として純粋な生成物を得た。
ＭＰ：２２２−２２４℃
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００５６】
（表１の化合物番号２）
７−フェニル−２−ピリジン−４−イル―４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５−フェニルピリジン−２−アミン０．２０ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）およびエチル−３−（４−ピリジニル）−３−オキソプロピオナート０．２２７ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸アンモニウム０．１８０ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１２時間加熱した。冷却後、水を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレートした。得られた固体をメタノール中に溶解させ、酢酸エチル／エタノールの混合物を９５／５の割合で用いて溶出する分取薄層クロマトグラフィーで精製して、所望の化合物０．１０ｇ（２８％）を得て、これを通常の様式でオキサラート塩に変換して、固体として純粋な生成物を得た。
Ｍｐ：２２０−２２４℃
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２０（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００５７】
（表１の化合物番号４）
８−フェニル−２−ピリジン−４−イル―４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
ピリジン−２−アミンの代わりに、４−フェニルピリジン−２−アミン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７８，Ｖｏｌ．２１，Ｎ°９，ｐｐ８７４−８７６に記載される合成）を用いて、実施例１に記載の方法と同様の方法によって、生成物を得て、これを通常の様式でオキサラート塩に変換して、固体０．１５５ｇ（１０％）を得た。
Ｍｐ：２６１−２６２℃
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｍ，３Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００５８】
（表１の化合物番号６）
９−ベンジルオキシ−２−ピリジン−４−イル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン５．０２ｍｍｏｌ）およびエチル３−（４−ピリジニル）−３−オキソプロピオナート１．１６ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸アンモニウム０．７７４（１０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で１２時間加熱した。冷却後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレートした。得られた残渣を、ジクロロメタン／エタノールの混合物を９９／１から９０／１０の割合で用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物０．３２ｇ（１９％）を得て、これを通常の様式で塩酸塩に変換して、黄色固体として純粋な生成物を得た。
ＭＰ：２１５−２１７℃
ＲＭＮ  １Ｈ  （ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．００（ｄ，２Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）。
【００５９】
本発明を例示する上述の式（Ｉ）の化合物に関する化学的構造および物理的データのリストを表１に示す。化合物は実施例の方法に従って調製された。表にて、Ｍｅはメチル基を表わし、（ｄｅｃ．）は化合物の分解を示し；Ｒ１は４−ピリジン環を表わし；Ｒ２、Ｒ３は水素原子を表わす。
【００６０】
【化４】
0005501353.tif 000005
【００６１】
【表１】
0005501353.tif 000006
【００６２】
試験実施例：ＧＳＫ３βに対する本発明の薬剤の阻害活性
４つの異なるプロトコルが使用できる。
【００６３】
第１のプロトコルにおいて：予めリン酸化されたＧＳ１ペプチド７．５μＭおよびＡＴＰ（３００，０００ｃｐｍの３３Ｐ−ＡＴＰを含有）１０μＭを、２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．６ｍＭのＤＴＴ、６ｍＭのＭｇＣｌ２、０．６ｍＭのＥＧＴＡ、０．０５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ緩衝剤中で、ＧＳＫ３β（総反応体積：１００マイクロリットル）の存在下、室温にて１時間温置した。
【００６４】
第２のプロトコルにおいて：予めリン酸化されたＧＳ１ペプチド４．１μＭおよびＡＴＰ（２６０，０００ｃｐｍの３３Ｐ−ＡＴＰを含有）４２μＭを、８０ｍＭのＭｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ６．５、１ｍＭの酢酸マグネシウム、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭの２−メルカプトエタノール、０．０２％のＴｗｅｅｎ２０、１０％のグリセロール緩衝剤中で、ＧＳＫ３βの存在下、室温にて２時間温置した。
【００６５】
第３のプロトコルにおいて：予めリン酸化されたＧＳ１ペプチド７．５μＭおよびＡＴＰ（３００，０００ｃｐｍの３３Ｐ−ＡＴＰを含有）１０μＭを、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０緩衝剤中で、ＧＳＫ３β（総反応体積：１００マイクロリットル）の存在下、室温にて１時間温置した。
【００６６】
第４のプロトコルにおいて：予めリン酸化されたＧＳ１ペプチド７．５μＭおよびＡＴＰ（３００，０００ｃｐｍの３３Ｐ−ＡＴＰを含有）１０μＭを、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０緩衝剤中で、市販のＧＳＫ３β（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）（総反応体積：１００マイクロリットル）の存在下、室温にて９０分間温置した。
【００６７】
阻害剤は、ＤＭＳＯ中にて可溶化させた（反応媒体中の最終溶媒濃度、１％）。
【００６８】
反応は、ポリリン酸（８５％Ｐ２Ｏ５）２５ｇ、８５％Ｈ３ＰＯ４１２６ｍｌ、Ｈ２Ｏ５００ｍｌまでで構成された溶液１００マイクロリットルで停止させ、次いで使用する前に１：１００に希釈した。次いで反応混合物のアリコートを、Ｗｈａｔｍａｎ  Ｐ８１陽イオン交換フィルターに移し、上述の溶液ですすいだ。組み込まれた３３Ｐ放射活性を、液体シンチレーション分光法によって測定した。
【００６９】
リン酸化ＧＳ−１ペプチドは次の配列を有していた：
ＮＨ２−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（Ｐ）ＥＤＥＥ−ＣＯＯＨ。（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，Ｊ．Ｒ．（１９８９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８０，２３７−２４１。
【００７０】
本発明の化合物のＧＳＫ３β阻害活性は、ＩＣ５０にて表され、表１にある化合物のＩＣ５０の範囲は、例示として、３０ナノモーラーから＞１０マイクロモーラー濃度である。
【００７１】
例えば、プロトコル３において、表１の化合物番号４は、０．４９０μＭのＩＣ５０を示し、表１の化合物番号７は、０．０３０μＭのＩＣ５０を示す。
【００７２】
配合実施例
（１）錠剤
以下の成分は、通常の方法によって混合され、従来の装置を用いることによって圧縮された。
実施例１の化合物  ３０ｍｇ
結晶性セルロース  ６０ｍｇ
コーンスターチ  １００ｍｇ
ラクトース  ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ４ｍｇ
【００７３】
（２）軟カプセル
以下の成分は通常の方法によって混合され、軟カプセルに充填された。
実施例１の化合物  ３０ｍｇ
オリーブ油  ３００ｍｇ
レシチン  ２０ｍｇ
【００７４】
（３）非経口調製物
以下の成分は、１ｍｌのアンプルに含有された注射を調製するため通常の方法によって混合された。
実施例１の化合物  ３ｍｇ
塩化ナトリウム  ４ｍｇ
注射用の蒸留水  １ｍｌ
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３β阻害活性を有し、ＧＳＫ３βの異常活性によって生じる疾患、およびより詳細には神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための薬剤の活性成分として有用である。