(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）安全有効量の急速溶解性ピコサルフェートマトリックス、
該ピコサルフェート  マトリックスは、（１）ピコサルフェート溶液、（２）１００μｍ以下の平均粒度を有する固体ピコサルフェート及び（３）１０００ドルトン以上の分子量を有するポリエチレングリコール、ポロキサマー、クエン酸、酒石酸、デキストロース一水和物及び尿素から選択される水溶性キャリヤ中のピコサルフェート固体分散物から選択される；並びに
（ｂ）被治療体の実質的に小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸内で
上記ピコサルフェートの放出を行う近位結腸デリバリーキャリア；
を含んでなり、該急速溶解性マトリックスが該近位結腸デリバリーキャリアで被覆されている、ヒト又は他の動物被治療体へのピコサルフェートの経口投与用の単位剤形をした医薬緩下組成物。
【請求項２】
ピコサルフェートマトリックスが０．１〜２５ｍｇのピコサルフェートを含んでいる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ピコサルフェートマトリックスが０．５〜１５ｍｇのピコサルフェートを含んでいる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ピコサルフェートが３７℃で液体である水混和性の製薬上許容される溶媒中に存在している、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
単位剤形が圧縮錠剤の形をしている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
単位剤形が固体物充填硬質ゼラチンカプセルの形をしている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
ピコサルフェートマトリックスが軟質ゼラチンカプセルに封入されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
近位結腸デリバリーキャリアがパルスカプセルからなる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
近位結腸デリバリーキャリアが６．５〜７のｐＨで溶解するｐＨ感受性腸溶物質からなる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は結腸で緩下するためのピコサルフェートの新規剤形に関する。
発明の背景
ピコサルフェート、４，４′-（２-ピリジルメチレン）ビスフェノール-ビス（硫酸水素）（エステル）二ナトリウム塩はMerck Index,11th ed.(1989),S.Budavari,ed.,No.7377,p.1175で開示されている。ピコサルフェートは緩下剤として使用上公知の活性成分である。ピコサルフェートは、活性種であるビス（ｐ-ヒドロキシフェニル）ピリジル-２-メタン（“デスアセチルビサコジル”として通常知られる）に結腸細菌で加水分解される、不活性なプロドラッグである。デスアセチルビサコジルと粘膜との接触は知覚神経終末を刺激して、結腸で内容物の移動を促進する結腸の漸進的蠕動収縮を増加させる。ピコサルフェートの投与は、その緩下効果を増加させる流体及びイオン蓄積を結腸で促進させることも示された。デスアセチルビサコジルは大腸の管腔粘膜との接触で作用するため、その緩下効果は結腸の管腔中における十分なレベルの薬物の生成に依存している。
市販ピコサルフェート緩下剤は小腸にピコサルフェートをデリバリーするように考えられている。これらの剤形は有効な緩下活性を示すが、最大緩下を生じる用量だと下痢又は反復腸運動の二次的症状発現のような望ましくない副作用も起こす。
速やかに溶解するマトリックスとして又は溶解された形で結腸にピコサルフェートをデリバリーすると、下痢の二次的症状発現を起こさない用量で最大緩下を生じることが、意外にも発見された。
本発明の組成物を用いて患者にピコサルフェートを与える利点は、緩下効果が従来のピコサルフェート組成物に普通伴う二次性下痢なしに通常発揮されることである。もう１つの利点は、このような緩下効果が従来のピコサルフェート組成物よりもたいてい速やかに発揮されることである。もう１つの利点は、従来のピコサルフェート組成物で要するよりも少ない投与量のピコサルフェートが緩下を行うために必要とされることである。もう１つの利点は、少ない投与量と緩下活性のより迅速な開始のために、痙攣及び痛みの副作用が減ることである。
発明の要旨
急速溶解性マトリックス中に安全有効量のピコサルフェートと、小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸内で上記ピコサルフェートの放出を行う近位結腸デリバリーキャリアとを含んでなる、ヒト又は他の動物被治療体へのピコサルフェートの経口投与用の単位剤形をした医薬緩下組成物。
本発明はこのような組成物の経口投与により緩下の必要なヒト及び他の動物を緩下させるための方法にも関する。
発明の具体的な説明
本発明は、（ａ）安全有効量の急速溶解性ピコサルフェートマトリックスと、（ｂ）実質的に小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸内で上記ピコサルフェートの放出を行う近位結腸デリバリーキャリアとを含んでなる、ヒト又は他の動物被治療体へのピコサルフェートの経口投与用の単位剤形をした医薬組成物に関する。本明細書で用いられる“小腸及び結腸間の結合部近く”とは、小腸を大腸と結ぶ結合部に近いが、そのいずれかの側にある腸管内を意味し、これには近位結腸内での放出も含む。本明細書で用いられる“結腸”とは、小腸との結合部から直腸までであって、直腸を含まない、大腸の部分に関する。ピコサルフェートは、小腸及び結腸間の結合部近く、横行結腸内又は下行結腸内で放出される。好ましくは、ピコサルフェートは、実質的に小腸及び結腸間の結合部近くで放出される。
本発明の方法及び組成物では安全有効量のピコサルフェートを利用する。本明細書で用いられる“安全有効量”という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、（妥当な利益／危険比で）治療される症状を有意に改善する上で十分に高いが、重篤な副作用を避ける上で十分に低いピコサルフェートの量を意味する。ピコサルフェートの安全有効量は、治療される具体的症状、治療される患者の年齢及び身体条件、症状の重篤度、治療期間、併用療法の性質と類似ファクターに応じて変わる。本発明の組成物中におけるピコサルフェートの有効量は、好ましいことに、従来のピコサルフェート含有組成物で効力を発揮するために要求されるピコサルフェートの用量よりも実質上低い。
本発明の組成物中におけるピコサルフェートの安全有効量は、ヒト患者の小腸及び結腸間の結合部近く又は結腸内にある下部胃腸管の管腔に局所的に約０．１〜約２５ｍｇのピコサルフェートを供することが好ましい。ヒト患者に投与されるピコサルフェートの好ましい量は約０．５〜約１５ｍｇ、更に好ましくは約１〜約１０ｍｇ、更に一層好ましくは約１〜約３ｍｇである。本発明の単位剤形は、好ましくは上記量で１回分のピコサルフェートを含有している。通常、約５０ｍｇ以下のピコサルフェートが所定日に一人の患者で服用されるべきである。
結腸の管腔で治療上有効な薬物レベルを達成しながら、本来の経口用量のピコサルフェートからのデスアセチルビサコジルの結腸吸収を最少に抑えることが望ましい。
本明細書で用いられる“速やかに溶解する”とは、溶解が始まると約１〜約２０分間以内で実質上完全に溶解することを意味する。
本発明の剤形は、２つの機能部分：（１）ピコサルフェートマトリックス；及び（２）剤形が上部胃腸管から小腸及び結腸の結合部近く又は結腸内の箇所に輸送されるまでピコサルフェートの放出を遅らせる近位結腸デリバリーキャリアを含んでいる。
ピコサルフェートマトリックス
本発明で用いられる“ピコサルフェートマトリックス”とは、ピコサルフェートが腸液に速やかに溶解する物理的形態又は組成物中におけるピコサルフェートからなる。これはピコサルフェートの溶液又は約１００μｍ以下の平均粒度を有する固体ピコサルフェートからなることが好ましい。
好ましいピコサルフェートマトリックスは、ポリエチレングリコール（約１０００ドルトン以上の分子量）、ポロキサマー、クエン酸、酒石酸、デキストロース一水和物又は尿素のような水溶性キャリア中におけるピコサルフェートの固体分散物から構成される。水溶性キャリア対ピコサルフェートの典型的比率（重量：重量）は約１：１〜約２０：１の範囲である。固体分散物は、溶媒蒸発、溶融、スプレードライ又はフリーズドライのような、当業者に周知のいくつかの技術により製造される。溶媒蒸発技術では水溶性キャリア及びピコサルフェート双方を揮発性溶媒に溶解し、その後溶媒が蒸発又はスプレードライにより除去される。溶融技術では水溶性キャリア及びピコサルフェートの溶融物を作り、その後固化させて固体物を得、次いで粒状にする。水溶性キャリア及びピコサルフェートの水性又は水性／水混和性溶媒溶液も、固体分散物を得るために調製して、スプレードライ又は凍結乾燥してよい。好ましい水溶性キャリアは、ポリエチレングリコールのような、ピコサルフェート用の溶媒にもなるものである。このような固体分散物は、好ましくは直径約１ｍｍ以下の固体粒子として、単位剤形中に配合されることが好ましい。
もう１つの好ましいピコサルフェートマトリックスは、体温（約３７℃）で液体である水混和性の製薬上許容される溶媒中におけるピコサルフェートの溶液から構成される。このような溶液用に好ましい溶媒はポリエチレングリコール（約１０００ドルトン以下の分子量）である。このような溶液中に存在するピコサルフェートの量は具体的な溶媒の関数であるが、濃度は典型的には約０．５〜約３０％、好ましくは約１〜約２０％、更に好ましくは約５〜約１５％の範囲である。本発明の目的にとり、ピコサルフェートの溶液を慣用的剤形中にどのように配合するかという有用な記載は、“腸で速やかな分散性を示す新規ピコ硫酸ナトリウム剤”と題するM.Takahashiの日本特許公開第平１-２５８６１９号明細書で記載されている。
ピコサルフェートマトリックスは、ピコサルフェートの前記急速溶解性又は溶解調製物に加えて、ピコサルフェートマトリックスの性能を改善する賦形剤も含むことができる。このような追加成分には、例えば胃腸液中へのピコサルフェートの分散を助けてピコサルフェートの速やかな溶解に役立つ分散剤がある。他の任意成分には保存剤、安定剤、剤形の製造を容易にする物質及び他の賦形剤がある。
ピコサルフェートマトリックスはピコサルフェートの粉末又は粒状固体分散物でもよく、これは硬質ゼラチンカプセルに封入されてから、近位結腸デリバリーキャリアでコートされる。ピコサルフェート粉末組成物は、希釈剤（例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース）；結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、前ゼラチン化デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース）；潤滑剤（例えば、ヒュームドシリカ）；及び緩衝剤のような様々な賦形剤を含有していてもよい。粉末混合物はドライミックス、湿式造粒及び流動層造粒のような薬科学上周知のいくつかの技術により製造される。固体混合物はドライミックス、湿式造粒及び流動層造粒のような薬科学上周知のいくつかの技術により製造されて、慣用的な装置及び方法を用いてカプセル中に充填されるか又は錠剤に圧縮される。いずれの圧縮錠剤も、それが腸液で速やかに崩壊するように作られることが好ましい。
ピコサルフェートマトリックスはピコサルフェートの固体分散物及び水溶性キャリアからなっていてもよく、これは硬質又は軟質弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル中に溶融物として充填されてから、近位結腸デリバリーキャリアでコートされる。ピコサルフェートマトリックスは圧縮ピコサルフェート錠剤でもよい。圧縮錠剤は、腸液で速やかに崩壊するように作られることが好ましい。それは前記粉末組成物に関して掲載されたいずれかの賦形剤を含有してもよい。その後、上記錠剤は近位結腸デリバリーキャリアでコートされる。
近位結腸デリバリーキャリア
本発明の組成物において、近位結腸デリバリーキャリアは、剤形が小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸に達するまで、剤形が口、食道、胃及び小腸を含めた上部胃腸管を通過しているときに、ピコサルフェートの放出を妨げる。
本発明で用いられる“近位結腸デリバリーキャリア”とは、経口服用向け剤形を提供するようにピコサルフェートマトリックスを被覆する物質である。このような近位結腸デリバリーキャリアは、慣用的な錠剤又はカプセル、カプセルの特別にデザインされた殻を被覆するコーティング技術からなるか、あるいは剤形が胃腸管の上部領域を通るときピコサルフェートの放出及び管腔暴露を妨げる他の技術からなる。
腸溶性コーティング
３つのタイプの近位結腸デリバリーキャリアが好ましい。第一は、圧縮錠剤、硬質ゼラチンカプセル及び軟質弾性ゼラチンカプセルのようなピコサルフェートマトリックスを含む慣用的剤形に適用されるコーティング又はカバーリングである。適切なコーティング物質には、胃及び小腸の低ｐＨ環境下で元のままだが、患者の小腸の後半部分又は結腸の開始部で通常みられるｐＨで崩壊又は溶解するｐＨ感受性（腸溶性）物質がある。
本発明の単位剤形組成物用の近位結腸デリバリーキャリアを製造する上で有用な好ましい腸溶性コーティング物質には、胃と小腸の上部部分の低ｐＨ環境下（約６．５以下のｐＨ）で溶解しないが、小腸の後半部分又は結腸の近位領域で通常みられるｐＨ、例えばｐＨ６．５以上で崩壊又は溶解するｐＨ感受性ポリマーがある。このようなポリマーにはポリメタクリレート（例えばユードラジット（Eudragit▲Ｒ▼タイプＳ又はユードラジット▲Ｒ▼タイプＬ及びＳの組合せ、ローム・ファーマ社(Rohm Pharma GmbH),Darmstadt,Germany）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラック及びポリビニルアセテートフタレートがある。このようなｐＨ感受性ポリマーが溶解し始めるｐＨとコーティングの厚さが、ピコサルフェートマトリックスが放出される腸管腔の部位を決定することになる。典型的には、ｐＨ溶解点が高くなり、ｐＨ感受性ポリマーの量が増えるほど、単位剤形がピコサルフェートの放出前に小腸と結腸を移動する距離を増すことになる。本発明のある組成物の場合、好ましいｐＨ感受性腸溶物質は約６．５以上のｐＨのみで溶解し、更に好ましい腸溶物質は約６．８以上のｐＨのみで溶解し、約７以上のｐＨのみで溶解する腸溶物質も好ましい。特に好ましいｐＨ感受性物質は約ｐＨ７のｐＨ溶解値を有するポリメタクリレートポリマー（ユードラジット▲Ｒ▼Ｓ）である。
時間依存性放出物質
第二の好ましい近位結腸デリバリーキャリアは、胃の低ｐＨ環境下で元のままだが、剤形が小腸を通るときゆっくり溶解する時間依存性放出物質でピコサルフェートマトリックスを配合した慣用的錠剤、硬質ゼラチンカプセル又は軟質ゼラチンカプセルをコーティングし、その後剤形が上部小腸（十二指腸）に入るとき溶解／分散される腸溶物質でコーティングすることにより製造される。腸溶性外部コーティング層は胃内で下層時間依存性放出コーティングの溶解／分散の開始を主に妨げる。時間依存性放出物質は、剤形が小腸及び結腸間の結合部近くの箇所か又は結腸内に達するときまで、その溶解速度、厚さ及び腸移動速度に基づきピコサルフェートマトリックスの放出を更に遅らせる。
適切なコーティングは、ｐＨ変化にあまり影響されないが、単位剤形が胃腸管を通過するに従い徐々に溶解するか又は侵食される物質から作ることもできる；カバーリングの厚さは、剤形がほぼ結腸に達する上で要する時間経過後にカバーリングが壊れて、ピコサルフェートマトリックスを放出するように選択される。デリバリー時間は、その溶解及び腸溶層の厚さに影響を与える環境因子に基づき予め決定できる。しかも、適切なコーティングは薬物拡散ではなく水拡散を行える物質から作ることができる。これらのコーティングは錠剤又はカプセルの内容物の水和及び膨潤を行わせてから、胃腸管の液体へのコーティング錠剤又はカプセルの暴露後に所定時間で薬物マトリックスを放出する。後述されるｐＨ放出性及び時間依存性放出メカニズムの面を合わせた物質又は物質の混合物から作られるコーティングも適切である。
２つの前段で記載されたような望ましい結果を達成する上で適した技術は、Klaus Lehmann,PRACTICAL COURSE IN LACQUER COATING,Rohm Pharma GmbH,Weiterstadt,Germany(1989)；Eudragit▲Ｒ▼Technical Data Sheets,Rohm Pharma GmbH発行(1991)で記載されており、双方とも参考のため本明細書に組み込まれる。
好ましい時間依存性放出コーティング物質には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体がある。これら及び他の時間依存性放出物質の溶解速度は主としてｐＨ非依存性であり、分子量及び置換基置換度の関数である。経時的放出物質の層の厚さ、コーティング条件、コーティング助剤のタイプ及びレベルも溶解速度に影響を与えることがある。時間依存性放出物質の溶解速度は、剤形の腸移動速度と一緒になって、ピコサルフェートマトリックスが放出される腸管腔の部位をコントロールする。
前段落の組成物に適した好ましい腸溶性コーティング物質にはポリメタクリレート（例えばユードラジットタイプＬ及びＬ-５５、ローム・ファーマ，Darmstadt,Germany）、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びポリビニルアセテートフタレートのようなｐＨ感受性ポリマーがあり、それらは胃環境のｐＨで不溶性だが、約ｐＨ５以上約６．５以下の様々なｐＨで溶解する。これら組成物の腸溶性コーティングの目的は、剤形が胃から排出されるまで、時間依存性放出コーティングの溶解／侵食の開始を遅らせることである。
可塑剤及びタルクのようなコーティング助剤も双方の種類のコーティング組成物-ｐＨ感受性腸溶性コーティング及び時間依存性放出コーティングの双方中に配合してよい。圧縮錠剤と軟質及び硬質ゼラチンカプセルは、典型的には流動層装置でコーティングされる。錠剤及びカプセルは、典型的には孔あきパンでもコーティングされる。錠剤は圧縮コーティングによりコートしてもよい。
パルスカプセル
本発明の第三の好ましい近位結腸デリバリーキャリアはパルシンキャップ(pulsincap ▲Ｒ▼)のようなパルスカプセルである。本発明で用いられる“パルスカプセル”には、１９９０年１０月２４日付で公開されたNational Research Development CorporationのＵＫ特許出願第２，２３０，４４１Ａ号及び第２，２３０，４４２Ａ号；１９９１年９月５日付で公開されたNational Research CorporationのＰＣＴ特許出願第ＷＯ９１/１２７９５号明細書で記載されたカプセルがあるが、それらすべては対応ＵＳ特許出願を有しており、参考のため本明細書に組み込まれる。１つの形のこのようなカプセルはScherer DDS,Clydesbanke,Scotland,U.Kで製造されるパルシンキャップ▲Ｒ▼である。
好ましいパルスカプセルは、非水溶性雄型カプセル殻、水分散性又は膨潤性親水性プラグ、及び水溶性雄型カプセル殻からなる。雄型及び雌型殻は従来の硬質ゼラチンカプセル雄型及び雌型適合殻のサイズ、形状及び適合性を有していることが好ましい。
本発明の好ましいパルスカプセル単位剤形組成物の場合、ピコサルフェートマトリックスは雄型カプセル殻に含有され、親水性プラグが雄型殻の全開口部を塞ぐように親水性プラグで封入される。雌型殻はプラグの露出部分を覆って、雄型殻の外部円筒表面に沿って伸びている。
胃及び腸の流体との接触で、パルスカプセルの雌型殻は溶解し、親水性プラグは水和する。親水性プラグの組成及びサイズは、親水性プラグが既定時間後に雄型カプセル殻から解離して、剤形が結腸に達する適切な時にピコサルフェートマトリックスを放出するように選択される。
好ましいパルスカプセル近位結腸デリバリーキャリアは、上部小腸（十二指腸）で典型的に出会うｐＨで溶解するｐＨ感受性物質も更に含んでいる。このコーティングは、単位剤形が胃から排出されるまで雌型カプセル殻が溶解せず、しかも親水性プラグの水和が始まらないように、カプセルを被覆する。この制御された遅れは、雌型殻の溶解と雄型殻開口部からのプラグの解離との間で望まれる時間の量を決めさえすれば、胃排出時間（単位剤形の服用以後、それが胃から排出されるまでの時間）の違いによる可変性を解消する。
本発明の好ましい組成物ではパルシンキャップ▲Ｒ▼カプセル中にピコサルフェートマトリックスを配合し、そこに前段落で記載されたタイプの腸溶性コーティングが適用される。
任意成分
本発明の組成物は、ピコサルフェートに加えて、場合により活性薬物成分を含有することができる。このような組成物中に典型的に存在する他の活性薬剤及び量の非制限例には以下がある：デュコセート(ducosate)ナトリウム、カルシウム又はカリウム約５〜約５００ｍｇ、好ましくは約５０〜約２５０ｍｇ；約５〜約３０％、好ましくは約１０〜約１６％のグリシルリチン酸を含むカンゾウ抽出物約２〜約２００ｍｇ、好ましくは約２０〜約１００ｍｇ
方法
本発明のもう１つの面は、上記組成物の経口投与により、緩下の必要なヒト及び動物で緩下するための方法である。このような緩下が有益に与えられる条件には以下がある：便秘、過敏性腸症候群に伴う便秘の補助療法、診断又は外科処置前の腸洗浄
上記された本発明の組成物の投与は、緩下が要求されるときに行われることが好ましい。必要な緩下を行うために１回分でほとんどが十分であるが、数回の投与も連続しして必要時に行ってよい。このような連続投与は約８〜約２４時間離して最大約４回以内のこのような投与で患者に行われることが好ましい。典型的には、１回分のピコサルフェートで緩下を生じる。
例
下記非制限例は、本発明の組成物に関する典型的処方と、このような組成物でヒト障害を治療するための典型的方法について示している。
0003725542.tif 000002
ピコサルフェートマトリックス
ピコサルフェートをデキストレートとミックスし、その後微結晶セルロース、クロスポビドン、クロスカルメロース、前ゼラチン化デンプン及びヒュームドシリカの前ブレンド混合物を加える。次いでステアリン酸マグネシウムを更にミックスしながら混合物に加える。得られた粉末ブレンドを錠剤に圧縮する。
近位結腸デリバリーキャリア
ユードラジットＳ-１００及びジブチルフタレートをイソプロピルアルコール８５部に溶解する。次いでタルカム及び酸化第二鉄を溶液に加え、その後ホモゲナイズする。次いで得られた懸濁液は孔あきパンコーターを用いてピコサルフェートマトリックスの圧縮錠剤に塗布する。
方法
ヒトが１錠を嚥下したところ、過度な緩下誘導痙攣なく９時間後に緩下の単症状発現をみた。
0003725542.tif 000003
ピコサルフェートマトリックス
ピコサルフェートをデキストレートとブレンドし、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
近位結腸デリバリーキャリア
ユードラジットＳ-１００及びジブチルフタレートをイソプロピルアルコール８５部に溶解する。次いでタルカム及び酸化第二鉄を溶液に加え、その後ホモゲナイズする。次いで得られた懸濁液は孔あきパンコーターを用いてピコサルフェートマトリックスの硬質ゼラチンカプセルに塗布する。
方法
ヒトが硬質ゼラチンカプセル１個を嚥下したところ、過度な緩下誘導痙攣なく８時間後に緩下の単症状発現をみた。
0003725542.tif 000004
ピコサルフェートマトリックス
ピコサルフェートを穏やかに加熱しながらプロピレングリコール４００に溶解する。次いで得られた溶液を軟質弾性ゼラチンカプセル中に充填する。
近位結腸デリバリーキャリア
ユードラジットＳ-１００及びジブチルフタレートをイソプロピルアルコール８５部に溶解する。次いでタルカム及び酸化第二鉄を溶液に加え、その後ホモゲナイズする。次いで得られた懸濁液はワースター(Wurster)インサート装置の流動層コーターを用いてピコサルフェートマトリックスの軟質弾性ゼラチンカプセルに塗布する。
方法
ヒトがゼラチンカプセル１個を嚥下したところ、緩下誘導痙攣なく７時間後に緩下の単症状発現をみた。
0003725542.tif 000005
ピコサルフェートマトリックス
ピコサルフェートを穏やかに加熱しながらラブラフィル▲Ｒ▼に溶解する。
近位結腸デリバリーキャリア
ピコサルフェートマトリックス（ラブラフィル▲Ｒ▼２６０９中にピコサルフェートの溶液からなる）を、胃腸管の内容物との接触後約６時間でその内容物を放出するように作られたパルシンキャップ▲Ｒ▼カプセル中に充填する。セルロースアセテートフタレート及びヒマシ油をアセトン８５部に溶解し、得られた溶液は孔あきパンコーターを用いてピコサルフェートマトリックスのパルシンキャップ▲Ｒ▼カプセルに塗布する。
方法
ヒトが１カプセルを服用した。６時間後、そのヒトは緩下誘導性反復腸運動なしに緩下をみた。
本発明の特定態様が記載されてきたが、本発明の様々な変更及び修正が本発明の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業者にとり明らかであろう。添付された請求の範囲では、発明の範囲内に属するすべてのこのような修正をカバーしていると考えられる。