(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシカルボン酸を触媒の存在下、または非存在下、共沸脱水して、分子量３万以下のポリヒドロキシカルボン酸を製造する方法において、副生揮発する環状２量体を、反応機上部に設置した充填塔において、留出循環ラインにのみ存在させる有機溶媒に溶解して反応機系内に戻し、系内に戻した有機溶媒と、反応により副生した水を共沸させて反応機系外に留出させて凝縮し、水と分離したのち、有機溶媒のみを充填塔上部に戻し循環させることを特徴とするポリヒドロキシカルボン酸を製造する方法。
【請求項２】
留出循環ラインのみに存在させる有機溶媒が芳香族炭化水素系溶媒及び／又はハロゲン化炭化水素系溶媒である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
反応温度が１２０℃以上１８０℃以下である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
反応圧力が５ｍｍＨｇ以上７６０ｍｍＨｇ以下である請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医療用材料や汎用樹脂代替の生分解性ポリマーとして有用なポリヒドロキシカルボン酸をヒドロキシカルボン酸からの直接脱水重縮合により製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高分子量のポリヒドロキシカルボン酸であるポリ乳酸、または、ポリグリコール酸は、一般に、乳酸またはグリコール酸からラクチドまたはグリコリドを製造し、これを開環重合することにより得られるが、この方法は、ラクチドあるいはグリコリドの製造に際して、多大の労力と費用を必要とするため経済的ではない。また、ラクチドまたは、グリコリドのような環状ラクトンを形成しないヒドロキシカルボン酸を共重合する際には、この方法は使えない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
乳酸やグリコール酸等のヒドロキシカルボン酸の直接重合反応は、二塩基酸と多価アルコールによるエステル化反応と同様に逐次反応であり、反応時間と共に分子量は増大する。ただし、この反応は可逆反応であり、生成する水が反応系内に存在すると、加水分解作用により重縮合物の分子量の低下をまねく。したがって、生成する水を効率よく系外へ除去することが必要である。
【０００４】
特開平０６−２９８９１３号公報に記載されている方法は、水を系外へ効率的に除去するために有機溶媒を用い、加熱温度を上げることによるポリマーの熱劣化を防ぐ方法として、気化した有機溶媒をポリマーと有機溶媒の混合液中に吹き込み、熱供給を図るものであるが、この様な方法では、重合するヒドロキシカルボン酸と溶媒が共存する状態にて反応を進行する必要があり、高分子のポリマーは得られるが、最終的には溶媒とポリマーとを分離する装置が必要となるうえに、単位容積あたりに生産できるポリマー量が少く容積効率が悪いという問題とがある。また、溶媒を一切使用しない場合、揮発した環状二量体が、反応系内に結晶物として付着し、留出ラインを閉塞してしまう大きな問題もある。
【０００５】
本発明の目的は、ヒドロキシカルボン酸の直接脱水重縮合反応により分子量３万以下のポリヒドロキシカルボン酸を製造する際に、効率的に生成する水を除去し、且つ製造したポリマーに溶媒を残存させず、高収率かつ短時間で製造する方法を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点を解決する為、鋭意検討した結果、系内のヒドロキシカルボン酸と有機溶媒が共存する状態をつくらずに、効率的に副生する水を除去し、かつ環状２量体の揮発による留出ラインの閉塞及び収率の低下を抑制する方法として、留出ラインに充填塔を設置し、充填塔上部より供給される有機溶媒により充填塔にて分離された環状２量体を溶解して、反応機内に戻し、有機溶媒と水のみを反応機外に留出させる方法を見出し、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は、ヒドロキシカルボン酸を触媒の存在下、または非存在下、共沸脱水して、分子量３万以下のポリヒドロキシカルボン酸を製造する方法において、副生揮発する環状２量体を、反応機上部に設置した充填塔において、留出循環ラインにのみ存在させる有機溶媒に溶解して反応機系内に戻し、系内に戻した有機溶媒と、反応により副生した水を共沸させて反応機系外に留出させて凝縮し、水と分離したのち、有機溶媒のみを充填塔上部に戻し循環させることを特徴とするポリヒドロキシカルボン酸を製造する方法である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明において使用するヒドロキシカルボン酸は、具体的には、２−ヒドロキシエタノイックアシッド、２−ヒドロキシプロパノイックアシッド、２−ヒドロキシブタノイックアシッド、２−ヒドロキシペンタノイックアシッド、２−ヒドロキシヘキサノイックアシッド、２−ヒドロキシヘプタノイックアシッド、２−ヒドロキシオクタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−メチルブタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−エチルブタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−メチルペンタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−エチルペンタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−プロピルペンタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ブチルペンタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−メチルヘキサノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−エチルヘキサノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−プロピルヘキサノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ブチルヘキサノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ペンチルヘキサノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−メチルヘプタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−エチルヘプタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−プロピルヘプタニックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ブチルヘプタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ペンチルヘプタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ヘキシルヘプタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−メチルオクタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−エチルオクタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−プロピルオクタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ブチルオクタノイックアシッド、２−ヒイドロキシ−２−ペンチルオクタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ヘキシルオクタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ヘプチルオクタノイックアシッド、３−ヒドロキシプロパノイックアシッド、３−ヒドロキシブタノイックアシッド、３−ヒドロキシペンタノイックアシッド、３−ヒドロキシヘキサノイックアシッド、３−ヒドロキシヘプタノイックアシッド、３−ヒドロキシオクタノイックアシッド、３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイックアシッド、３−ヒドロキシ−３−メチルペンタノイックアシッド、３−ヒドロキシ−３−エチルペンタノイックアシッド、３−ヒドロキシ−３−メチルヘキサノイックアシッド、３−ヒドロキシ−３−エチルヘキサノイックアシッド、３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキサノイックアシッド、３−ヒドロキシ−３−メチルヘプタノイックアシッド、３−ヒドロキシ−３−エチルヘプタノイックアシッド、３−ヒドロキシ−３−プロピルヘプタノイックアシッド、３−ヒドロキシ−３−ブチルヘプタノイックアシッド、３−ヒドロキシ−３−メチルオクタノイックアシッド、３−ヒドロキシ−３−エチルオクタノイックアシッド、３−ヒドロキシ−３−プロピルオクタノイックアシッド、３−ヒドロキシ−３−ブチルオクタノイックアシッド、３−ヒドロキシ−３−ペンチルオクタノイックアシッド、４−ヒドロキシブタノイックアシッド、４−ヒドロキシペンタノイックアシッド、４−ヒドロキシヘキサノイックアシッド、４−ヒドロキシヘプタノイックアシッド、４−ヒドロキシオクタノイックアシッド、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイックアシッド、４−ヒドロキシ−４−メチルヘキサノイックアシッド、４−ヒドロキシ−４−エチルヘキサノイックアシッド、４−ヒドロキシ−４−メチルヘプタノイックアシッド、４−ヒドロキシ−４−エチルヘプタノイックアシッド、４−ヒドロキシ−４−プロピルヘプタノイックアシッド、４−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイックアシッド、４−ヒドロキシ−４−エチルオクタノイックアシッド、４−ヒドロキシ−４−プロピルオクタノイックアシッド、４−ヒドロキシ−４−ブチルオクタノイックアシッド、５−ヒドロキシペンタノイックアシッド、５−ヒドロキシヘキサノイックアシッド、５−ヒドロキシヘプタノイックアシッド、５−ヒドロキシオクタノイックアシッド、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイックアシッド、５−ヒドロキシ−５−メチルヘプタノイックアシッド、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタノイックアシッド、５−ヒドロキシ−５−メチルオクタノイックアシッド、５−ヒドロキシ−５−エチルオクタノイックアシッド、５−ヒドロキシ−５−プロピルオクタノイックアシッド、６−ヒドロキシヘキサノイックアシッド、６−ヒドロキシヘプタノイックアシッド、６−ヒドロキシオクタノイックアシッド、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイックアシッド、６−ヒドロキシ−６−メチルオクタノイックアシッド、６−ヒドロキシ−６−エチルオクタノイックアシッド、７−ヒドロキシヘプタノイックアシッド、７−ヒドロキシオクタノイックアシッド、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタノイックアシッド、８−ヒドロキシオクタノイックアシッド等の脂肪族ヒドロキシカルボン酸であり、一種または二種以上の混合物を用いても良く、好ましくは、乳酸、グリコール酸、３−ヒドロキシブタン酸、４−ヒドロキシブタン酸等が挙げられる。各々、Ｄ体、Ｌ体、または、ラセミ体の形態をとる場合があるが、本発明方法においては、その形態には何ら制限はない。
【０００９】
本発明において使用する有機溶媒としては、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ヨードベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられる、これらは、単独で用いても、または、混合してもよい。
【００１０】
反応温度は、常圧下、使用する溶媒の還流温度、または、減圧下、還流温度を５０〜２５０℃で行ってもよい。好ましくは、反応が速く、分解反応が  少ない条件である１２０〜１８０℃がよい。
【０００１１】
使用する触媒としては、周期律表ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ族の金属、あるいはその塩が挙げられる。例えば、亜鉛末、錫末、アルミニウム、マグネシウム等の金属、または酸化錫、酸化アンチモン、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、酸化チタン等の金属酸化物、または塩化第一錫、塩化第二錫、臭化第一錫、臭化第二錫、フッ化アンチモン、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム等の金属ハロゲン化物、または硫酸錫、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウム等の硫酸塩、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、酢酸アルミニウム等の有機カルボン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸錫（以下ＴＦＳ錫と略す。）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸錫、ｐ−トルエンスルホン酸錫等の有機スルホン酸塩が挙げられる。その他、ジブチルチンオキサイド等の上記金属の有機金属酸化物、またはチタニウムイソプロポキサイド等の上記金属の金属アルコキサイド、またはジエチル亜鉛等の上記金属のアルキル金属、またはダウエックス、アンバーライト等のイオン交換樹脂が挙げられる。その使用量は、使用するヒドロキシカルボン酸、またはそれらのオリゴマーの０．０００１〜１０重量％が良く、経済性を考えると、０．００１〜２重量％が好ましい。
【００１２】
また、反応は不活性ガス雰囲気が好ましく、不活性ガスをバブリングさせてもよい。
【００１３】
本発明方法における好ましい具体例を反応装置図、図１により説明する。
図１中、１は攪拌機、加熱ジャケットを装備した反応器であり、これに原料のヒドロキシカルボン酸、触媒を仕込み、攪拌しながら反応を行う。
まず、仕込んだヒドロキシカルボン酸を反応温度に昇温し、充填塔２上部に有機溶媒を、溶媒貯槽３よりポンプ４を用いて供給する。この有機溶媒は充填塔にて環状２量体を溶解した後、反応機内に入り、ヒドロキシカルボン酸液面付近にて蒸発し、反応にて副生した水と共沸して、充填塔２を経由してコンデンサー５で冷却し、受器６にて凝縮液を集合させ、水と有機溶媒の２層に分離し、上層の水は系外に排出する。下層の有機溶媒は、溶媒貯槽３を経由し、ポンプ４より充填塔２上部に供給されて循環する。
【００１４】
【実施例】
以下、実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。尚、生成した重合体の平均重合度、重量平均分子量（Ｍｗ）は以下の方法により測定した。
●重量平均分子量（Ｍｗ）：  Ｓｈｏｄｅｘ  ＧＰＣ  ｓｙｓｔｅｍ−１１（昭和電工（株）製）を用い、クロロホルム溶媒で測定した。Ｍｗはポリスチレン換算値である。
●数平均分子量（Ｍｎ）、平均重合度（ｎ）、カルボン酸及びカルボン酸クロリド量：得られた酸クロリド（Ｗｇ）を窒素中でジクロロメタン／メタノール＝７／３（ｖｏｌ比）に溶解させ、ナトリウムメチラートのメタノール溶液で滴定し、第一変曲点（Ｅ1ｍｌ）および第二変曲点（Ｅ2ｍｌ）を求めた。
Ｍｎ＝Ｗ／（Ｅ2×１０-3×Ｃ）
ｎ＝Ｍｎ／７２
カルボン酸量＝（Ｅ2−Ｅ1）×１０-3×Ｃ／Ｗ
Ｃは滴定液の規定濃度      単位：ｍｏｌ／ｇ
【００１５】
実施例１
温度計、留出管、熱交換器、充填塔、Ｎ2吹き込み管および撹拌装置を備えた５００ＬＳＵＳ反応槽に、乳酸（純度９０％）４００ｋｇと金属Ｓｎ粉末２８８ｇとを装入し、溶解させた。溶液が均一になったところで、ジャケットにて１６０℃まで昇温し、圧力３０ｍｍＨｇ条件で、留出ラインの循環溶媒にはオルソジクロロベンゼンを用いた。反応を１０時間行い、取り出したポリマーを分析した結果、Ｍｗは１．０万、Ｍｎは３０００で、ポリマー中の残存有機溶媒量は３００ｐｐｍ以下であった。乳酸成分のロスは５％であった。
尚、反応終了前３０分間留出ラインの有機溶媒の循環を停止し、有機溶媒分離の操作を行った。反応終了後、留出ラインを内部観察したが、付着物は一切見られなかった。
【００１６】
実施例２
温度計、留出管、熱交換器、充填塔、Ｎ2吹き込み管および撹拌装置を備えた２０００ＬＳＵＳ反応槽に、乳酸（純度９０％）１５００ｋｇと金属Ｓｎ粉末１０８０ｇとを装入し、溶解させた。溶液が均一になったところで、ジャケットにて１６０℃まで昇温し、圧力３０ｍｍＨｇ条件で、留出ラインの循環溶媒にはオルソジクロロベンゼンを用いた。
反応を１０時間行い、取り出したポリマーを分析した結果、Ｍｗは１．０万、Ｍｎは３０００で、ポリマー中の残存有機溶媒量は３００ｐｐｍ以下であった。また、乳酸成分のロスは５％であった。尚、反応終了前３０分間留出ラインの有機溶媒の循環を停止し、有機溶媒分離の操作を行った。反応終了後、留出ラインを内部観察したが、付着物は一切見られなかった。
【００１７】
比較例１
温度計、留出管、熱交換器、Ｎ2吹き込み管および撹拌装置を備えた５００ＬＳＵＳ反応槽に、乳酸（純度９０％）４００ｋｇと金属Ｓｎ粉末２８８ｇとを装入し、溶解させた。溶液が均一になったところで、ジャケットにて１６０℃まで昇温し、圧力３０ｍｍＨｇ条件で、留出ラインの有機溶媒の循環を行わず反応を４時間行ったが、圧力条件３０ｍｍＨｇ維持が困難な状況に至り反応を停止した。取り出したポリマーを分析した結果、Ｍｗは０．３万、Ｍｎは１０００であった。
反応終了後、留出ラインを内部観察したが、留出管内部に閉塞物が見られ、真空ポンプの吸引を妨げる状態に至ったことから反応継続が困難となったことが分かった。
【００１８】
比較例２
温度計、留出管、熱交換器、Ｎ2吹き込み管および撹拌装置を備えた５００ＬＳＵＳ反応槽に、触媒である金属Ｓｎ粉末を入れない条件以外は、比較例１と全く同じ条件で反応を行った。反応開始より１０時間目から、比較例１と同様に圧力が３０ｍｍＨｇと反応維持出来ない状態に至った。留出ラインを内部観察したところ、留出管内部に閉塞物が見られた。
【００１９】
【発明の効果】
本発明の効果は、ポリヒドロキシカルボン酸の直接脱水重縮合反応により分子量３万以下のポリヒドロキシカルボン酸を製造する際に、効率的に生成する水を除去し、且つ製造したポリマーに溶媒を残存させず、蒸発した乳酸中の不純物が、反応系内に結晶物として付着し、留出ラインを閉塞する問題も解決し、単位容積あたりに生産できるポリマー量を増加させることを可能とするものである。
【図面の簡単な説明】
【符号の説明】
１  反応機
２  充填塔
３  受器
４  ポンプ
５  コンデンサ
６  分液器
７  熱媒
【図１】実施例１における反応装置図を示す。
【図１】
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