(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで示される化合物、または医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドもしくは溶媒和物：
【化１】
0005501770.tif 000071
［式中、
mおよびnは、独立に、0、1、2、3、4、5、6または7を表し；
GおよびEは両方とも酸素を表し、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と共に複素環を形成し、該複素環は、酸素、硫黄、-S(O)-、-S(O)2-、-N=、-N(R5)-から選択される1個または2個のヘテロ原子を有し、該複素環における1個またはそれ以上の炭素原子は、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基で置換されてもよく；
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルまたはアミノカルボニルであり；
R4は、水素、アミノ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、オキソ、チアまたはヒドロキシであり；
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはアミノスルホニルであり；
Xは、結合、-CH2-または-NH-であり；
Aは、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはキノリルであって、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよい］。
【請求項２】
mおよびnが両方とも1である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
mおよびnが両方とも0である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と共に、4-、5-または6員複素環を形成する請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
複素環が、テトラヒドロピラン、オキセタン、[1,3]ジオキソラン、[1,3]ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラン-1-オキシド、ピペリジン、テトラヒドロチオフェン、[1,3]-ジチアン、チエタン、[1,3]-ジチアン-1,3-ジオキシド、チエタン-1-オキシド、またはチエタン-1,1-ジオキシドである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
複素環が1個のヘテロ原子を有する請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
複素環が2個のヘテロ原子を有する請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ヘテロ原子が酸素である請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
ヘテロ原子が、硫黄、-S(O)-または-S(O)2-である請求項６または７に記載の化合物。
【請求項１０】
Aがフェニルである請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Aがハロゲンで置換されている請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R3が、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルキルまたはハロゲンである請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
R3がメトキシまたはエトキシである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Xが-CH2-である請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Xが-NH-である請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Aが4-(3,5-ジクロロピリジル)である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
R4が水素である請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
下記の化合物から成る群から選択される請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-イル)エタノン（化合物101）；
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボキサミド（化合物102）；
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-イル)エタノン（化合物103）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-4',5'-ジヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-(2H)-チオフェン]-4-イル)エタノン（化合物104）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（化合物105）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-[メトキシカルボニル]-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（化合物106）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-[メチルスルホニル]-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（化合物107）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-アセチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（化合物108）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-メチル-スピロ[1,5-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（化合物109）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物110）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1'-オキシド]-4-イル)エタノン（化合物111）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1',1'-ジオキシド]-4-イル)エタノン（化合物112）；
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1',1'-ジオキシド]-4-イル)エタノン（化合物113）；
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物114）；
2-(3-ブロモ-ピラジン-2-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物115）；
2-(ピラジン-2-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物116）；
2-(ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物117）；
2-(キノリン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物118）；
2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物119）；
2-(2-クロロ-フェニル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物120）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-オキセタン]-6-イル}エタノン（化合物121）；
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-オキセタン]-6-イル}エタノン（化合物122）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン]-6-イル}エタノン（化合物123）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン-1',1'-ジオキシド]-6-イル}エタノン（化合物124）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-1-オキシド-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン-1',1'-ジオキシド]-6-イル}エタノン（化合物125）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),2'-(1,3-ジオキソラン)]-6-イル}エタノン（化合物126）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),4'-テトラヒドロピラン]-6-イル}エタノン（化合物127）；
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),4'-テトラヒドロピラン]-6-イル}エタノン（化合物128）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-2',2'-ジメチル-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン（化合物129）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン（化合物130）；
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン（化合物131）；および
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジチアン]-6-イル}エタノン（化合物132）；ならびに
医薬的に許容されるそれらの塩、水和物、N-オキシドおよび溶媒和物。
【請求項１９】
800ダルトン未満の分子量を有する請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
医療に使用される請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物を、医薬的に許容される賦形剤もしくはビヒクルまたは医薬的に許容される担体と共に含有する医薬組成物。
【請求項２２】
さらなる処置活性化合物を1つまたはそれ以上含有する請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患を予防、治療または改善するための請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
皮膚疾患または症状が、増殖性および炎症性の皮膚疾患、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚の光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒ならびに湿疹から成る群から選択される請求項２３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有する新規化合物、並びに炎症性疾患および症状を処置する処置剤としての該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼは、細胞内のサイクリックAMPおよび／またはサイクリックGMPの加水分解を触媒して、それぞれ5-AMPおよび／または5-GMPとする酵素であり、したがって細胞のcAMPまたはcGMPレベルの調節に重要である。これまでに確認されている11のホスホジエステラーゼのうち、ホスホジエステラーゼ（PDE）4、PDE7およびPDE8はcAMPに選択的である。PDE4は、免疫および炎症細胞、例えば好中球、マクロファージおよびT-リンパ球において発現される、cAMPの最も重要な調節物質である（Z. HuangおよびJ.A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262）。cAMPが炎症反応の調節における重要なセカンドメッセンジャーであるため、PDE4は、炎症性サイトカイン（例えばTNF-α、IL-2、IFN-γ、GM-CSF およびLTB4）を調節することによって炎症細胞の炎症反応を調節することがわかっている。したがって、PDE4の阻害は、炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、クローン病等の治療のための興味深いターゲットとなっている（M.D. Houslayら, Drug Discovery Today 10(22), 2005, pp. 1503-1519）。アトピー性皮膚炎（AD）患者はPDE活性が亢進しているので、PDE4の阻害はADの有効な治療法となると考えられる（Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6）。
【０００３】
PDE4遺伝子ファミリーは少なくとも4つの遺伝子A、B、CおよびDから成り、それらは相同性が高い（V. Boswell SmithおよびD. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141）。この4つのPDE4アイソフォームは、異なる組織および細胞種において異なって発現される。すなわち、PDE4Bは主として、単球および好中球において発現され、皮質および上皮細胞では発現されないが、PDE4Dは肺、皮質、小脳およびT細胞で発現される（C. KroegelおよびM. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124）。脳におけるPDE4D阻害は、PDE4阻害剤の臨床投与に際して見られる副作用（主として悪心および嘔吐）に関連し、PDE4B阻害は抗炎症作用に関連すると考えられている（B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175）。しかし、これまでに開発されたPDE阻害剤は、4つのPDE4アイソフォームのいずれにも特異的ではないと考えられる。
【０００４】
炎症性疾患（主として喘息、炎症性腸疾患およびCOPD）に対する治療効果について、多くのPDE4阻害剤が試験されてきた。その最初のものであるテオフィリンは、呼吸器疾患、例えば喘息およびCOPDの治療に用いられる弱い非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤である。しかし、テオフィリンによる治療は、軽度の副作用および重度の副作用（例えば不整脈および痙攣）のいずれをも引き起こし得るので、テオフィリンの臨床的使用は制限されている（KroegelおよびFoerster、前掲書）。ホスホジエステラーゼは依然抗炎症処置の興味深いターゲットであるので、他のより選択的なPDE4阻害剤がいくつか開発され、臨床的に研究されている。多くの第一世代PDE4阻害剤（例えばロリプラム）の臨床開発は、用量規制副作用（主に悪心および嘔吐）の故に中断された。副作用が緩和されているように見える第二世代PDE4阻害剤は、現在臨床試験されている（Houslay、前掲書）。
【０００５】
最近開発されたPDE4阻害剤は、例えばEP0771794およびEP0943613に開示されている。WO96/31476には、サイクリックAMPホスホジエステラーゼの阻害剤である様々な構造の4-置換-3,5-ジクロロピリジンが開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
より好ましい処置濃度域を有する（すなわち、抗炎症処置効果を維持しながら副作用はより少ない）新規PDE4阻害剤の開発が、依然必要とされている。選択的PDE4阻害剤（アトピー性皮膚炎および乾癬の治療を目的とする阻害剤を包含する）の前臨床および臨床試験の概要が、Inflammation & Allergy: Drug Targets, 2007, 6(1), 17-26 に最近示された。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
驚くべきことに本発明者は、本発明の新規化合物がPDE4阻害活性を示し、炎症性アレルギー性疾患、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎および腎炎; 自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および全身性紅斑性狼瘡; 中枢神経系疾患、例えば抑うつ、健忘症および認知症; 心不全、ショックおよび脳血管障害などによる虚血性逆流に関連する臓器障害; インスリン抵抗性糖尿病; 創傷; エイズなどの処置剤として有用であり得ることを見出した。
【０００８】
本発明の化合物は、様々な障害、例えば皮膚疾患または症状、例えば増殖性および炎症性皮膚疾患、特に乾癬、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒および湿疹を予防、治療または軽減するのにも有用であり得る。
【０００９】
すなわち、本発明は、式Iで示される化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物に関する：
【化１】
0005501770.tif 000002
［式中、
mおよびnは、独立に、0、1、2、3、4、5、6または7を表し；
GおよびEは、独立に、硫黄、酸素、-N=、-N(R)5-または-N(R5)C(O)-を表し、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と共に、不飽和炭素環、または複素環を形成し、該複素環は、酸素、硫黄、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-から選択される1個または2個のヘテロ原子を有し、該不飽和炭素環または複素環における1個またはそれ以上の炭素原子は、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基で置換されてもよく；あるいは
GおよびEは、独立に、硫黄、酸素、-N=、-N(R)5-または-N(R5)C(O)-を表し、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と共に、飽和炭素環を形成し、該飽和炭素環における1個またはそれ以上の炭素原子は、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基で置換されてもよく、但し、Gが酸素であるとき、mおよびnは両方同時に0ではないものとし、かつ、GおよびEが両方とも酸素であるとき、mおよびnの合計は6またはそれ以上であるものとし；
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルまたはアミノカルボニルであり；
R4は、水素、アミノ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、オキソ、チアまたはヒドロキシであり；
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはアミノスルホニルであり；
Xは、結合、-CH2-または-NH-であり；
Aは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよい］。
【００１０】
他の一態様において、本発明は、前記一般式Iで示される化合物、および医薬的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または医薬的に許容される担体、および任意に、1つまたはそれ以上の他の処置活性化合物を含んで成る医薬組成物に関する。
【００１１】
さらに他の一態様において、本発明は、皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患の予防、治療または改善に使用される、前記式Iで示される化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物に関する。
【００１２】
さらに他の一態様において、本発明は、皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患を予防、治療または改善する方法に関し、該方法は、前記式Iで示される化合物、および医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物の1つまたはそれ以上を有効量で、任意に、医薬的に許容される担体または1つもしくはそれ以上の賦形剤と共に、任意に、他の処置活性化合物と組み合わせて、該疾患の少なくとも1つに罹患する個体に投与することを含んで成る。
【００１３】
発明の詳細な説明
「炭化水素基」という用語は、水素原子と炭素原子のみから成る基を意味するものとし、1個またはそれ以上の二重および／または三重炭素−炭素結合を有し得、分枝状または直鎖部分と組み合わせられた環状部分を有し得る。該炭化水素は1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜12個、例えば1〜6個、例えば1〜4個、例えば1〜3個、例えば1〜2個の炭素原子を有する。該用語は、下記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリール、アリールアルキルを包含する。
【００１４】
「アリール」という用語は、6〜20個の炭素原子、例えば6〜14個の炭素原子、好ましくは6〜10個の炭素原子を有する芳香族炭素環、特に5または6員環、場合により、少なくとも1個の芳香環を有する縮合炭素環の基を意味するものとし、その例は、フェニル、ナフチル、インデニルおよびインダニルである。
【００１５】
「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ環式芳香環の基であって、1〜6個のヘテロ原子（O、SおよびNから選択される）および1〜20個の炭素原子、例えば1〜5個のヘテロ原子および1〜10個の炭素原子、例えば1〜5個のヘテロ原子および1〜6個の炭素原子、例えば1〜5個のヘテロ原子および1〜3個の炭素原子を有するもの、特に、O、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5または6員環、または場合により、1〜4個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の環が芳香環である縮合二環式環の基を意味するものとし、その例は、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾフラニルである。
【００１６】
本発明において、「アルキル」という用語は、炭化水素から水素原子1個を除いて得られる基を意味するものとする。該アルキルは、1〜20個、好ましくは1〜12個、例えば1〜6個、例えば1〜4個の炭素原子を有する。該用語は、サブクラスである直鎖アルキル（n-アルキル）、第二級および第三級アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルを包含する。
【００１７】
「シクロアルキル」という用語は、3〜20個の炭素原子、好ましくは3〜10個の炭素原子、特に3〜8個の炭素原子、例えば3〜6個の炭素原子を有する飽和シクロアルカン基（縮合二環式環を包含する）、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味するものとする。
【００１８】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、1個またはそれ以上の炭素原子がヘテロ原子で置き替えられた先に定義したシクロアルカン基であって、1〜19個の炭素原子、例えば2〜4個の炭素原子と、O、NまたはS（1つまたは2つの酸化を受けていることがある）から選択される1〜6個のヘテロ原子、好ましくは1、2もしくは3個のヘテロ原子を有するものを意味するものとし、その例は、[1,3]ジオキソール、オキセタン、[1,3]ジオキソラン、[1,3]ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラン-1-オキシド、ピペリジン、テトラヒドロチオフェン、[1,3]-ジチアン、チエタン、[1,3]-ジチアン-1,3-ジオキシド、またはチエタン-1-オキシドである。
「ヘテロシクロアルキル」はまた、1〜4個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の環がヘテロ原子を有し、他方の環は例えば炭素環式環であってもよい縮合二環式環をも包含し、その例はイソインドリルである。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、2〜10個の炭素原子、特に2〜6個の炭素原子、例えば2〜4個の炭素原子を有するモノ-、ジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-不飽和炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルを意味するものとする。
【００２０】
「シクロアルケニル」という用語は、3〜20個の炭素原子を有するモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-不飽和非芳香族環式炭化水素基（縮合二環式環を包含する）、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルを意味するものとする。
【００２１】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、1個またはそれ以上の炭素原子がヘテロ原子で置き替えられた、先に定義したシクロアルケン基であって、1〜19個の炭素原子、例えば2〜4個の炭素原子と、O、NまたはSから選択される1〜6個のヘテロ原子、好ましくは1、2または3個のヘテロ原子を有するものを意味するものとし; 1〜4個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の環がヘテロ原子を有し、他方の環は例えば炭素環式環であってもよい縮合二環式環を包含し; その例はジヒドロフラニルまたは2,5-ジヒドロ-1H-ピロリルである。
【００２２】
「アリールアルキル」という用語は、アルキル基と共有結合した、先に定義したアリール基、例えばベンジルを意味するものとする。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基と共有結合した、先に定義したヘテロアリール基を意味するものとする。
【００２３】
「アルキニル」という用語は、1〜5個のC-C三重結合および2〜20個の炭素原子、通例2〜10個の炭素原子、特に2〜6個の炭素原子、例えば2〜4個の炭素原子を有する炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルを意味するものとする。
【００２４】
「ハロゲン」という用語は、周期律表の第7主族からの置換基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味するものとする。
「ハロアルキル」という用語は、1個またはそれ以上の前記ハロゲン原子によって置換されている、先に定義したアルキル基、例えばジフルオロメチルを意味するものとする。
【００２５】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個またはそれ以上のヒドロキシによって置換されている、先に定義したアルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルを意味するものとする。
【００２６】
「アルコキシ」という用語は、式-OR'（式中、R'は先に示したアルキルである）で示される基、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等を意味するものとする。
【００２７】
「アルコキシカルボニル」という用語は、式-C(O)-O-R'（式中、R'は先に示したアルキルである）で示される基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等を意味するものとする。
【００２８】
「アルキルカルボニル」という用語は、式-C(O)-R'（式中、R'は先に示したアルキルである）で示される基、例えばエタノイル、アセチルを意味するものとする。
【００２９】
「アミノスルホニル」という用語は、式-S(O)2-NR"（式中、R"は先に示したとおりである）で示される基、例えば-SO2Meを意味するものとする。
【００３０】
「複素環式環」という用語は、先に定義したヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルを包含し、それらが互いに、または環式炭化水素と共に縮環した環系を包含するものとし、その例は2,5-ジヒドロベンゾ(b)ジオキソシン、2,3,5,8-テトラヒドロ-[1,4]ジオキソシン、5,8-ジヒドロ-[1,4]ジオキソシンである。
【００３１】
「医薬的に許容される塩」という用語は、式Iの化合物を、下記のような好適な無機または有機酸と反応させることによって生成される塩を意味するものとする：塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、蟻酸、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、L-リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、D-グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸。式Iの化合物の医薬的に許容される塩は、下記のような好適な塩基との反応によっても生成しうる：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化銀、アンモニアなど、または好適な非毒性アミン、例えば、低級アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、ヒドロキシ-低級アルキルアミン（例えば2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミン）、シクロアルキルアミン（例えばジシクロヘキシルアミン）、またはベンジルアミン（例えばN,N'-ジベンジルエチレンジアミンおよびジベンジルアミン）、またはL-アルギニンもしくはL-リジン。
【００３２】
好適な塩基との反応によって得られる塩は、ナトリウム塩、コリン塩、2-(ジメチルアミノ)エタノール塩、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン塩、L-リジン塩、N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン塩、エタノールアミン塩、カリウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、セチルトリメチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラプロピルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩、N-メチル-D-グルカミン塩、銀塩、ベンゼトニウム塩、およびトリエタノールアミン塩を包含するが、それらに限定されない。
【００３３】
「溶媒和物」という用語は、化合物、例えば式Iの化合物と、溶媒、例えば、アルコール、グリセロールまたは水との相互作用によって形成される種を意味するものとし、該種は固体形態である。水が溶媒である場合、該種は水和物と称される。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の実施形態
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、EおよびGは両方とも酸素である。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、mおよびnは両方とも1である。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、mおよびnは両方とも0である。
【００３５】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と共に、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2) -、-N=および-N(R5)-から成る群から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する複素環を形成し；該複素環における1個またはそれ以上の炭素原子は、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基で置換されてもよい。
【００３６】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と共に、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-および-N(R5)-から成る群から選択される1個または2個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し；該ヘテロシクロアルキル環における1個またはそれ以上の炭素原子は、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基で置換されてもよい。
【００３７】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と共に、4-、5-または6員複素環、特に6員複素環を形成する。
【００３８】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、複素環は、テトラヒドロピラン、オキセタン、[1,3]ジオキソラン、[1,3]ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラン-1-オキシド、ピペリジン、テトラヒドロチオフェン、[1,3]-ジチアン、チエタン、[1,3]-ジチアン-1,3-ジオキシド、チエタン-1-オキシド、またはチエタン-1,1-ジオキシドである。
【００３９】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R1およびR2ならびにそれらが結合している炭素原子から形成された複素環は、該環に1個のヘテロ原子または2個のヘテロ原子を有する。
【００４０】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、ヘテロ原子は、複素環の4位に位置する。ヘテロ原子は、例えばOであってよい。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、-S(O)-または-S(O)2-である。
【００４１】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、Aは、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表す。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、Aは、ピリジル、ピラジニルまたはキノリルを表す。
【００４２】
他の実施形態において、Aはフェニルを表しうる。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、Aは、ハロゲン、特に、塩素、弗素、臭素または沃素で置換されている。
【００４３】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R3は、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルキルまたはハロゲンを表す。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R3は、メトキシまたはエトキシを表す。
【００４４】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、Xは、-CH2-または-NH-である。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、Aは、4-(3,5-ジクロロピリジル)である。
【００４５】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、式Iの化合物は、式IaまたはIbによって表される：
【化２】
0005501770.tif 000003
［式中、X、A、G、E、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは、先に定義した通りである］。
【００４６】
本発明の特定の実施形態において、X=-NH-であり、かつR3がC1-6アルコキシを表す。
本発明は、X、A、G、E、R1、R2、R3、R4、R5が本明細書に記載されている任意の様式で組み合わされた全ての実施形態を包含する。
【００４７】
特に、式1の化合物は下記の化合物から選択しうる：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-イル)エタノン（化合物101）；
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボキサミド（化合物102）；
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-イル)エタノン（化合物103）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-4',5'-ジヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-(2H)-チオフェン]-4-イル)エタノン（化合物104）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（化合物105）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-[メトキシカルボニル]-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（化合物106）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-[メチルスルホニル]-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（化合物107）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-アセチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（化合物108）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-メチル-スピロ[1,5-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（化合物109）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物110）；
【００４８】
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1'-オキシド]-4-イル)エタノン（化合物111）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1',1'-ジオキシド]-4-イル)エタノン（化合物112）；または
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1',1'-ジオキシド]-4-イル)エタノン（化合物113）；
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物114）；
2-(3-ブロモ-ピラジン-2-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物115）；
2-(ピラジン-2-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物116）；
2-(ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物117）；
2-(キノリン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物118）；
2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物119）；
2-(2-クロロ-フェニル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物120）；
【００４９】
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-オキセタン]-6-イル}エタノン（化合物121）；
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-オキセタン]-6-イル}エタノン（化合物122）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン]-6-イル}エタノン（化合物123）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン-1',1'-ジオキシド]-6-イル}エタノン（化合物124）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-1-オキシド-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン-1',1'-ジオキシド]-6-イル}エタノン（化合物125）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),2'-(1,3-ジオキソラン)]-6-イル}エタノン（化合物126）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),4'-テトラヒドロピラン]-6-イル}エタノン（化合物127）；
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),4'-テトラヒドロピラン]-6-イル}エタノン（化合物128）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-2',2'-ジメチル-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン（化合物129）；
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン（化合物130）；
【００５０】
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン（化合物131）；および
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジチアン]-6-イル}エタノン（化合物132）；ならびに
医薬的に許容されるそれらの塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物。
【００５１】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、一般式Iの化合物は、800ダルトン未満、例えば750ダルトン未満、例えば700ダルトン未満または650、600、550もしくは500ダルトン未満の分子量を有する。
【００５２】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、前記のように定義される式Iの化合物は医療に有用である。
【００５３】
式Iで示される化合物は、有機溶媒から濃縮によって直接に、または有機溶媒もしくは該溶媒と補助溶媒（有機または無機であり得、例えば水）との混合物からの結晶化または再結晶によって、結晶形態で得ることができる。結晶は、実質的に溶媒不含有の形態で、または溶媒和物（例えば水和物）として分離し得る。本発明は、すべての結晶形および形態並びにそれらの混合物を包含する。
【００５４】
式Iで示される化合物は、異性体（例えばエナンチオマーおよび場合によりジアステレオマー）を生じさせる不斉置換（キラル）炭素原子を有する場合がある。本発明は、純粋形態または混合物形態（例えばラセミ体）の、全てのそのような異性体に関する。本発明の化合物および中間体の純粋立体異性体は、当分野で既知の方法を適用することによって得られる。さまざまな異性体を、物理的分離法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフ法、例えばキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーによって分離し得る。各エナンチオマーを、光学活性アミン（例えば1-エフェドリン）とのそのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって分離し得る。キラル固定相を使用するクロマトグラフ法によってエナンチオマーを分離することもできる。反応が立体選択的または立体特異的に起こることを条件として、純粋立体異性体を、適切な出発物質の対応する純粋立体異性体から誘導することもできる。特定の立体異性体が所望される場合は、立体選択的または立体特異的製造法によって該化合物を合成するのが好ましい。そのような方法では好ましくは、キラル純粋出発物質を使用し得る。
【００５５】
本発明の化合物は、場合により他の活性化合物との組み合わせとして、皮膚疾患または症状、あるいは急性または慢性の皮膚創傷疾患の処置、特に、増殖性および炎症性の皮膚疾患、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚の光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒および湿疹の処置に有用でありうる。
【００５６】
本発明の化合物は、ヒトの処置に有用であることに加えて、哺乳動物、例えばウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコを包含する動物の処置にも有用であり得る。
【００５７】
処置に使用するためには、本発明の化合物を通例、医薬組成物の形態とする。したがって本発明は式Iの化合物を、場合により他の処置活性化合物1種またはそれ以上と共に、医薬的に許容される賦形剤またはビヒクルと共に含む医薬組成物に関する。賦形剤は、その組成物の他の成分と適合し、被投与体にとって有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
好ましくは、活性成分は製剤の0.05〜99.9重量％を占める。
【００５８】
化合物を投与単位の形態で1日に1回またはそれ以上、適当な間隔を置いて投与し得る。ただしそれは必ず患者の状態に応じ、医師の処方に従って行う。製剤の投与単位は、0.1〜1000mg、好ましくは1〜100mg、例えば5〜50mgの式Iの化合物を含むとよい。
【００５９】
本発明の化合物の好適な用量はとりわけ、患者の年齢および状態、処置される疾患の重度および医師によく知られている他の要因に依存しうる。化合物は、種々の投与計画に従って、例えば毎日または週間隔で、経口、非経口または局所投与し得る。1回の用量は通例、0.01〜400mg／kg体重でありうる。化合物は、ボーラス（即ち、全1日用量を1回で投与する）としてか、または1日に2回またはそれ以上の分割用量で投与しうる。
【００６０】
局所的処置に関しては「使用単位」と称する方がより適切かも知れないが、これは、活性物質そのものまたは活性物質と固形もしくは液状の医薬希釈剤もしくは医薬担体との混合物から構成される物理的化学的に安定な単位用量であって、容易に取り扱い、包装することができる、患者に投与することが可能な単回量を意味する。
【００６１】
局所的使用に関する用語「使用単位」は、患部1cm2当たり、活性成分0.1〜10mg、好ましくは0.2〜1mgを適用するように患者に局所的に投与することができる単位量、すなわち単回量を意味する。
【００６２】
また、ある種の投与計画では、より間隔を置いて、例えば1日置き、1週間毎、またはより長期間の間隔を置いて投与することも有益であり得ると考えられる。
【００６３】
処置が別の処置活性化合物の投与を伴う場合は、そのような化合物の有用な用量に関して、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版, J.G. HardmanおよびL.E. Limbird(編), McGraw-Hill 1995を参照されたい。
本発明化合物と1種またはそれ以上の他の活性化合物の投与は、同時または順次に行いうる。
【００６４】
製剤には、例えば経口投与（徐放性または持効性を含む）、直腸投与、非経口投与（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内および静脈内投与を含む）、経皮投与、眼投与、局所投与、皮膚投与、鼻投与または口腔投与に適した形態のものが包含される。本発明の製剤は局所投与に特に適している。
【００６５】
製剤は投与単位形で提供するとよく、例えばRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 第20版、2000年に開示されているような、薬学分野で周知の任意の方法によって製造することができる。どの方法にも、1つまたは複数の補助成分を構成する担体と活性成分とを混合する工程が含まれる。製剤は通例、活性成分を液状担体もしくは微細固形担体またはその両者と均一かつ充分に混合した後、必要であればそれを所望の製剤に造形することによって製造される。
【００６６】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル剤、分包剤、錠剤または口中錠などの個々の単位の形; 散剤もしくは顆粒剤の形; 水性もしくは非水性液体（例えばエタノールまたはグリセロール）中の溶液剤もしくは懸濁液剤の形; または水中油型エマルションもしくは油中水型エマルションの形をとることができる。これらの油は例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油であり得る。水性懸濁液剤用の好適な分散または懸濁化剤には、合成または天然ゴム、例えばトラガカント、アルギネート、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーおよびポリビニルピロリドンなどがある。活性成分はボーラス、舐剤またはペースト剤の形で投与することもできる。
【００６７】
錠剤は、活性成分を、任意に1つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの流動性活性成分を、任意に結合剤（例えばラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、ポリエチレングリコール、ロウなど）、滑沢剤（例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）、崩壊剤（例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなど）または分散剤（例えばポリソルベート80など）と混合して、適切な機械で圧縮することによって製造することができる。成型錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分と適切な担体との混合物を、適切な機械で成型することによって製造することができる。
【００６８】
直腸投与用の製剤は、本発明の化合物が、低融点の水溶性または水不溶性固体、例えばカカオ脂、水素化植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルと混合されている坐剤の形をとることができ、一方、エリキシル剤はパルミチン酸ミリスチルを使って製造することができる。
【００６９】
非経口投与に適した製剤は活性成分の滅菌油性または水性調製物からなるとよく、これは被投与体の血液と等張であること、例えば等張食塩液、等張グルコース溶液または緩衝溶液が好ましい。製剤は、例えば細菌保持フィルターを通した濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤の放射線照射、または製剤の加熱などによって、好都合に滅菌することができる。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第9巻, 1994に開示されているリポソーム製剤も非経口投与に適している。
もう1つの選択肢として、式Iの化合物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解させることのできる滅菌固体調製物、例えば凍結乾燥粉末として提供することもできる。
【００７０】
経皮製剤は硬膏またはパッチ剤の形をとることができる。
眼投与に適した製剤は、微結晶形態であり得る活性成分の滅菌水性調製物の形、例えば水性微結晶懸濁液剤の形をとることができる。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第2巻, 1989に開示されているリポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、活性成分を眼投与するために使用することができる。
【００７１】
局所投与または眼投与に適した製剤としては、液状または半液状の製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、スプレー剤、フォーム剤、水中油型もしくは油中水型エマルション、例えばクリーム剤、軟膏もしくはペースト剤；または溶液剤もしくは懸濁液剤、例えば滴剤が挙げられる。眼処置用組成物はシクロデキストリンをも含有することが好ましい場合がある。
局所投与のためには、式Iの化合物は通例、組成物の0.01〜20重量％の量、例えば0.1〜約10％を占めうるが、約50％までの量を占めてもよい。
【００７２】
鼻投与または口腔投与に適した製剤には、散剤、自噴式製剤、およびスプレー製剤、例えばエアロゾルおよびアトマイザーがある。そのような製剤については、例えばModern Pharmaceutics, 第2版, G.S. BankerおよびC.T. Rhodes(編), 第427-432頁, Marcel Dekker, ニューヨーク; Modern Pharmaceutics, 第3版, G.S. BankerおよびC.T. Rhodes(編), 第618-619頁および第718-721頁, Marcel Dekker, ニューヨーク; およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第10巻, J. SwarbrickおよびJ.C. Boylan(編), 第191-221頁, Marcel Dekker, ニューヨークに、より詳細に記載されている。
【００７３】
式Iの化合物の製剤は、上述した成分の他に、1つまたは複数の追加成分、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、ヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存剤（酸化防止剤を含む）、乳化剤などを含むことができる。
【００７４】
活性成分を医薬的に許容される無毒性の酸または塩基との塩の形態で投与する場合、好ましい塩は例えば、ある特定の好適な吸収速度がもたらされるように易水溶性または水に難溶性である。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、皮膚疾患または症状の処置に従来用いられる1つまたはそれ以上の他の活性成分、例えば、グルココルチコイド、ビタミンDおよびビタミンD類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（PAF）拮抗剤、抗コリン剤、メチルキサンチン、β-アドレナリン作動剤、COX-2阻害剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩、サリチルアゾスルファピリジン並びにカルシニューリン阻害剤から成る群から選択されるものをさらに含有し得る。
【００７６】
本発明を下記実施例においてより詳細に説明するが、実施例は、特許請求の範囲に係る本発明の範囲の制限を意図するものではない。
【００７７】
製造方法
本発明の化合物は、合成分野で周知の多くの方法によって製造し得る。式Iの化合物は、例えば、以下に概説する反応および方法、また、合成有機化学の分野において既知の方法、または当業者に認識されるそれらの変法を使用して合成しうる。好ましい方法は、下記の方法を包含するが、それらに限定されない。
【００７８】
反応は、使用する試薬および物質に適し、かつ行われる変換に適した溶媒中で行う。さらに、以下に記載する合成法において、示されている全ての反応条件（選択された溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ手順を包含する）は、その反応に標準的な条件になるように選択されていると理解すべきであり、それは当業者に容易に認識され得る。ある群に属する化合物に、記載されている方法に必要とされる反応条件のいくつかが必ずしも適合するとは限らない。反応条件に適合する置換基についてのそのような制限は当業者に容易に明らかであり、代替法を使用することができる。
【００７９】
出発物質は、市販されている既知化合物であるか、または当業者によく知られたルーチンな合成法によって合成しうる。
本発明の化合物または任意の中間体は要すれば、合成有機化学者によく知られた標準的方法、例えば“Purification of Laboratory Chemicals”, 第5版, 2003に記載される方法を用いて精製しうる。出発物質は、既知の化合物であるか、市販されているか、または当業者によく知られたルーチンな合成法によって合成し得る。
【００８０】
一般手順、製造例および実施例
1H核磁気共鳴（NMR）スペクトルは300MHzで、13C NMRスペクトルは75.6MHzで記録した。化学シフト値（δ、ppm）を、内部テトラメチルシラン（δ＝0.00）もしくはクロロホルム（δ＝7.26）またはジュウテリオクロロホルム（δ＝76.81; 13C NMRの場合）標準と比較して、特定した溶媒中のものを示す。特定された（二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)）または特定されない(m)多重線の値は、範囲を示していなければ、ほぼ中間点の値を示す。(bs)は広い一重線を意味する。使用した有機溶媒は通例、無水であった。クロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60 (0.040-0.063mm) 上で行った。他に指定しない限り、溶媒比はv:vで示す。
【００８１】
下記の略号を使用している：
0005501770.tif 000004
【００８２】
分取HPLC/MS
分取HPLC/MSを、2個のShimadzu PP150 prep. ポンプおよびThermo MSQ Plus質量分析計を有するDionex APS-システムで行った。カラム：Waters XTerra C-18、150mm×19mm、5μm；溶媒系：A＝水（0.1%蟻酸）およびB=アセトニトリル（0.1%蟻酸）；流速=18mL/分；方法(10分間)：10%Bから100%Bの直線勾配法で6分間、および100%Bでさらに2分間保持。関連イオンのイオントレースおよびPDAシグナル (240-400nm) に基づいてフラクションを採取した。
【００８３】
分析HPLC/MS
方法A：分析HPLC/MSを、P680A分析ポンプおよびThermo MSQ Plus質量分析計を有するDionex APS-システムで行った。カラム：Waters XTerra C-18、150mm×4.6mm、5μm；溶媒系：A＝水（0.1%蟻酸）およびB=アセトニトリル（0.1%蟻酸）；流速=1.0mL/分；方法(10分間)：10%Bから100%Bの直線勾配法で6.6分間、および100%Bでさらに1.5分間保持。
【００８４】
方法B：分析HPLC/MSを、Waters 2795 HPLC、Micromass ZQ 質量分析計、Waters 996 PDA を有するシステムで行った。カラム：Waters XTerra C-18、50mm×3.0mm、5μm；溶媒系：A＝水:アセトニトリル 95:5（0.05%蟻酸）およびB=アセトニトリル（0.05%蟻酸）；流速=1.0mL/分；方法(8分間)：10%Bから100%Bの直線勾配法で6.0分間、および100%Bで1分間保持。
【００８５】
一般製造手順
本発明の化合物は、例えば、下記の一般法によって製造できる。
【００８６】
R1、R2およびR3が前記のように定義される一般式Iaの化合物は、下記のように製造できる：
【化３】
0005501770.tif 000005
【００８７】
式1aの出発物質は、当業者に既知の標準的手順によって製造される。Kaisaloら、Synth. Commun. (1986), 16, 645-48に従って、BCl3を使用して、2,3,4-トリメトキシ安息香酸を2-および3-位で選択的にジ脱メチル化する。
【００８８】
次に、マイクロ波または従来の加熱手段を用いて室温ないし180℃の温度で、パラトルエンスルホン酸またはルイス酸のような触媒を加えるかまたは加えずに、純粋（neat）ケトン、エノールエーテル、ケタールまたはそれらの混合物中で脱保護化合物を反応させて、化合物2aを得る。
【００８９】
室温ないし100℃の温度で、DMF、アセトン、THFまたはDCMのような好適な溶媒中で、K2CO3、KHCO3またはEt3Nのような好適な塩基の存在下に、式2aの化合物とMeI（または硫酸ジメチル）とを反応させて、式3aの化合物を得る。
【００９０】
エステル3aは、アルコールおよび好適な酸（例えばH2SO4）を使用して、古典的エステル化法によっても生成しうる。
【００９１】
式Ia（X=CH2）の化合物は、生成されたメチルエステルと、リチオカルボアニオン［-78℃ないし室温において、THFのような好適な溶媒中で、A-メチル（ここで、Aは先に記載したように定義される）およびLDAまたはLiHMDSのような好適な塩基から生成させる］との縮合によって得た。リチオカルボアニオンの代わりに、グリニヤール試薬を使用してもよい。
【００９２】
式Ia（X=NH）の化合物を得るには、0℃〜70℃の温度において、触媒量のDMFを使用するかまたは使用せずに、DCMまたはトルエンのような好適な溶媒中で、式2aの化合物と、(COCl)2、SOCl2またはPCl5とを反応させて、対応する酸塩化物を生成させた。溶媒を真空蒸発した後、生成した酸塩化物と、窒素陰イオン［-78℃ないし室温において、THFのような好適な溶媒中で、NaH、LDAまたはLiHMDSのような好適な塩基を、A-NH2（ここで、Aは先に記載したように定義される）に添加することによって生成させる］との縮合を行う。
【００９３】
R1、R2およびR3が前記のように定義される一般式Ibの化合物は、下記のように製造できる：
【化４】
0005501770.tif 000006
【００９４】
標準的手順、例えばMeOHおよびH2SO4により、1bをエステル化して、エステル2bを得る。
室温ないし120℃の温度において、DMSOのような好適な溶媒中で、K2CO3のような好適な塩基の存在下に、3b（X=Br、I、OTs）を使用して2bをアルキル化して、式4bの化合物を得る。
【００９５】
式Ib（X=CH2）の化合物は、生成したメチルエステルと、リチオカルボアニオン［-78℃ないし室温において、THFのような好適な溶媒中で、A-メチル（ここで、Aは先に記載したように定義される）およびLDAまたはLiHMDSのような好適な塩基から生成させる］との縮合によって得た。リチオカルボアニオンの代わりに、グリニヤール試薬を使用してもよい。
【００９６】
標準条件（酸性または塩基性）を使用するエステル加水分解により、カルボン酸7bが生じると考えられ、Ia（X=NH）の合成に関して記載したように、これをカルボン酸塩化物に変換し、次に、窒素陰イオン（A-NH2から生成させる）と反応させることができる。
【００９７】
製造例1：
7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボン酸（化合物501）
【化５】
0005501770.tif 000007
5,6-ジヒドロ-4-メトキシ-2H-ピラン（20mL、152mmol）中の2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸（6.04g、32.8mmol）の懸濁液を、140℃で3日間維持した。室温で、酢酸エチル（200mL）を添加し、有機相をNaHCO3飽和水溶液（2x50mL）で抽出した。水性相をEt2O（2x40mL）で洗浄し、濃HClでpH1に酸性化し、ジクロロメタン（2x50mL）で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥した。減圧蒸発して、微量の2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸と共に7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボン酸（1.23g、14%）を得た。13C NMR (DMSO) δ 164.9, 148.2, 146.6, 134.5, 123.7, 117.0, 107.1, 106.8, 64.4, 56.0, 35.3.
【００９８】
製造例2：
メチル7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボキシレート（化合物502）
【化６】
0005501770.tif 000008
アセトン（62mL）中の、粗7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボン酸（2.17g、8.15mmol）、KHCO3（2.58g、26.0mmol）および硫酸ジメチル（1.58mL、16.7mmol）の懸濁液を、室温で2日間撹拌し、次に、減圧下に蒸発乾固した。酢酸エチル（100mL）を添加した。有機相を、0.5MのNaOH水溶液（6x30mL）で洗浄し、減圧下に蒸発乾固した。粗生成物をジクロロメタン（75mL）に再溶解し、MgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、メチル7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボキシレート（1.87g、79%）を得た。13C NMR (CDCl3) δ 164.9, 149.1, 147.2, 135.2, 124.0, 117.5, 107.1, 106.5, 65.2, 56.4, 51.8, 35.9.
標準手順A：
【００９９】
実施例1:
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-イル)エタノン（化合物101）
【化７】
0005501770.tif 000009
テトラヒドロフラン（33mL）中の、メチル7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボキシレート（1.80g、6.42mmol）および3,5-ジクロロ-4-ピコリン（1.46g、8.99mmol）の溶液を、0℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液（19.3mL、19.3mmol）を添加し、反応混合物を一晩の間に室温に至らしめた。NH4Cl飽和水溶液（70mL）を添加した。水性相をジクロロメタン（3x100mL）で抽出した。合わせた有機相を水（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次に、イソプロパノールからの再結晶に付して、2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-イル)エタノン（1.90g、71%）を得た。13C NMR (DMSO) δ 189.1, 148.2, 147.7, 147.0, 141.2, 134.5, 132.8, 122.0, 118.0, 113.0, 107.8, 64.4, 56.3, 43.5, 35.2.
【０１００】
実施例2：
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボキサミド（化合物102）
【化８】
0005501770.tif 000010
塩化オキサリル（92μL、1.1mmol）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを、ジクロロメタン（2mL）中の7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボン酸（48mg、0.18mmol）の懸濁液に添加した。室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧除去し、粗酸塩化物をテトラヒドロフラン（2mL）に再溶解した。テトラヒドロフラン（1mL）中の3,5-ジクロロピリジン-4-アミン（67mg、0.40mmol）およびNaH（鉱油中60%の分散液、16mg、0.40mmol）の懸濁液を、室温で3時間撹拌し、次に、それを、粗酸塩化物を含有するテトラヒドロフラン溶液に室温で滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（30mL）で希釈し、有機相を0.5MのNaOH水溶液（3x10mL）で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボキサミド（14mg、19%）を得た。13C NMR (DMSO) δ 160.8, 148.0, 146.5, 146.2, 141.1, 134.1, 130.5, 122.5, 118.2, 108.3, 107.6, 64.2, 56.2, 35.2.
【０１０１】
実施例3：
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-イル)エタノン（化合物103）
【化９】
0005501770.tif 000011
ジクロロメタン（0.5mL）中の、2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-イル)エタノン（41mg、0.99mmol）の溶液に、30% H2O2（25μL）およびメチルトリオキシレニウム(VII)（3mg）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、MnO2（3mg）を添加し、さらに1時間撹拌した。水（10mL）を添加し、水性相をジクロロメタン（3x10mL）で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、化合物103（8mg、19%）を得た。LC/MS (方法B): (m/z) 426.1; 428.1 (MH+); RT = 2.98分; 純度(UV) = 100%
【０１０２】
製造例3：
テトラヒドロ-3,3-ジメトキシチオフェン（化合物503）
【化１０】
0005501770.tif 000012
乾燥メタノール（25mL）中の、テトラヒドロチオフェン-3-オン（10.0g、97.9mmol）、メチルオルトホルメート（21.4mL、196mmol）およびパラ-トルエンスルホン酸一水和物（50mg、0.29mmol）の溶液を、1時間還流させた。次に、1.0MのNaOMeメタノール溶液（0.30mL、0.30mmol）を添加し、過剰のメタノールおよびトリメチルオルトホルメートを留去（大気圧）した。さらに減圧蒸留に付して、テオラヒドロチオフェン-3-オン（約0.67g、7%）およびテトラヒドロ-3,3-ジメトキシチオフェン（約9.8g、67%）の混合物を得た。13C NMR (MeOH) δ 113.01, 50.11, 36.90, 36.11, 27.72.
【０１０３】
製造例4：
7-メトキシ-4',5'-ジヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-(2H)-チオフェン]-4-カルボン酸（化合物504）
【化１１】
0005501770.tif 000013
p-トルエンスルホン酸（54mg、0.28mmol）を、テトラヒドロ-3,3-ジメトキシチオフェン（約9.8g、66mmol）およびテトラヒドロチオフェン-3-オン（約0.67g、6.6mmol）の混合物に添加した。油浴を145℃に加熱し、約1当量のメタノール（2.7mL、67mmol）を留去した。温度を下げ、減圧蒸留して、油状物7.04gを得、これに、2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸（1.00g、5.43mmol）を添加した。懸濁液を、密閉反応器中でマイクロ波加熱（180℃、1時間）に付した。濾過し、次に、標準HPLC精製に付して、化合物504（164mg、11%）を得た。LC/MS (方法B): (m/z) 267.2 (M-1); RT = 2.79分; 純度(UV) = 100%
【０１０４】
製造例5：
メチル7-メトキシ-4',5'-ジヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-(2H)-チオフェン]-4-カルボキシレート（化合物505）
【化１２】
0005501770.tif 000014
アセトン（1mL）中の、7-メトキシ-4',5'-ジヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-(2H)-チオフェン]-4-カルボン酸（161mg、0.600mmol）、K2CO3（166g、1.20mmol）および硫酸ジメチル（74μL、0.78mmol）の懸濁液を、50℃で一晩維持した。室温で、水（15mL）を添加し、水性相を酢酸エチル（2x20mL）で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、化合物505（24mg、14%）を得た。1H NMR (CDC13) δ 7.44 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (d, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.05 (t, 2H), 2.49 (td, 2H).
【０１０５】
実施例4：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-4',5'-ジヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-(2H)-チオフェン]-4-イル)エタノン（化合物104）
【化１３】
0005501770.tif 000015
テトラヒドロフラン（1mL）中の、メチル7-メトキシ-4',5'-ジヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-(2H)-チオフェン]-4-カルボキシレート（24mg、85μmol）および3,5-ジクロロ-4-ピコリン（21mg、0.13mmol）の溶液を、0℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液（0.26mL、0.26mmol）を添加し、反応混合物を一晩の間に室温に至らしめた。NH4Cl飽和水溶液（10mL）を添加した。水性相をジクロロメタン（3x10mL）で抽出した。合わせた有機相を水（20mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、標記化合物（12mg、34%）を得た。13C NMR (DMSO) δ 189.02, 148.09, 147.51, 147.05, 140.98, 134.48, 132.69, 127.57, 122.31, 112.81, 107.81, 56.35, 43.26, 37.54, 36.54, 25.70.
【０１０６】
製造例6：
1-アセチル-4,4-ジメトキシ-ピペリジン（化合物506）
【化１４】
0005501770.tif 000016
乾燥メタノール（34mL）中の、1-アセチル-4-ピペリドン（17.0g、121mmol）、トリメチルオルトホルメート（26.4mL、241mmol）およびパラ-トルエンスルホン酸一水和物（80mg、0.42mmol）の溶液を、1時間還流させた。次に、1.0MのNaOMeメタノール溶液（0.42mL、0.42mmol）を添加し、過剰のメタノールおよびトリメチルオルトホルメートを、留去（大気圧）した。さらに減圧蒸留に付して、1-アセチル-4,4-ジメトキシ-ピペリジン（20.2g、89%）を得た。1H NMR (DMSO) δ 3.45 - 3.32 (m, 4H), 3.10 (s, 6H), l.99 (s, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H).
【０１０７】
製造例7：
1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-メトキシ-ピリジン（化合物507）
【化１５】
0005501770.tif 000017
1-アセチル-4,4-ジメトキシ-ピペリジン（20.2g、108mmol）に、パラ-トルエンスルホン酸一水和物（80mg、0.42mmol）を添加した。混合物を160℃に加熱し、約1当量のメタノール（4.38mL、108mmol）を留去した。温度を下げ、減圧蒸留に付して、1-アセチル-4,4-ジメトキシ-ピペリジン（1.4g、7%）および1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-メトキシ-ピリジン（14.2g、85%）の混合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 2H). 3.49 - 3.45 (m, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 3H).
【０１０８】
製造例8：
7-メトキシ-1'-アセチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-カルボン酸（化合物508）
【化１６】
0005501770.tif 000018
2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸（1.23g、6.67mmol）、1-アセチル-4,4-ジメトキシ-ピペリジン（1.4g、7.6mmol）および1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-メトキシ-ピリジン（14.2g、91.5mmol）の混合物を、密閉反応器中でマイクロ波加熱（180℃、1時間）に付した。濾過し、次に、標準HPLC精製に付して、化合物508（0.54g、26%）を得た。LC/MS (方法B): (m/z) 308.2 (MH+); RT = 2.27分; 純度(UV) = 95%.
【０１０９】
製造例9：
メチル7-メトキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-カルボキシレート（化合物509）
【化１７】
0005501770.tif 000019
水（3mL）およびMeOH（3mL）中の、7-メトキシ-1'-アセチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-カルボン酸（143mg、0.467mmol）およびLiOH（224mg、9.34mmol）の溶液を、75℃に5時間加熱した。室温で、混合物を2M HClで中和し、減圧下に蒸発乾固した。粗7-メトキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-カルボン酸［LC/MS（方法B）：(m/z)266.2(MH+)；RT=1.57分；純度（UV）=82%］を、1.7MのHClメタノール溶液（5mL）中で一晩還流させた。室温で、水（20mL）を添加した。水性相をEt2O（10mL）で洗浄し、Na2CO3の添加によって塩基性にし、ジクロロメタン（3x10mL）で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧蒸発させて、メチル7-メトキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-カルボキシレート（75mg、57%）を得た。1H NMR (DMSO) δ 7.31 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.96 - 2.77 (m, 4H), 1.94 - 1.83 (m, 4H).
【０１１０】
実施例5：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（化合物105）
【化１８】
0005501770.tif 000020
テトラヒドロフラン（2.5mL）中の、メチル7-メトキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-カルボキシレート（75mg、0.268mol）および3,5-ジクロロ-4-ピコリン（65mg、0.40mmol）の溶液を、0℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液（0.80mL、0.80mmol）を添加し、反応混合物を一晩の間に室温に至らしめた。NH4Cl飽和水溶液（10mL）を添加した。水性相をジクロロメタン（3x10mL）で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、化合物105（58mg、53%）を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.66 (s, 2H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.02 - 2.91 (m, 4H), 2.12 - l.93 (m, 4H).
【０１１１】
実施例6：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-[メトキシカルボニル]-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（化合物106）
【化１９】
0005501770.tif 000021
ジクロロメタン（200μL）中の、2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（10mg、24μmol）、トリエチルアミン（24μL、171μmol）およびメチルクロロホルメート（10μL、122μmol）の溶液を、室温で一晩維持した。水（500μL）を添加し、水性相をジクロロメタン（3x500μL）で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、化合物106（2.5mg、22%）を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.65 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.84 (d. 1H), 4.62 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3,58 - 3.46 (m, 2H), 2.18 - 1.97 (m, 4H).
【０１１２】
実施例7：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-[メチルスルホニル]-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（化合物107）
【化２０】
0005501770.tif 000022
ジクロロメタン（200μL）中の、2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（10mg、24μmol）、トリエチルアミン（24μL、171μmol）および塩化メシル（10μL、122μmol）の溶液を、室温で一晩維持した。水（500μL）を添加し、水性相をジクロロメタン（3x500μL）で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、化合物107（1.8mg、15%）を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.66 (s, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.50 - 3.36 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.29 - 2.11 (m, 4H).
【０１１３】
実施例8：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-アセチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（化合物108）
【化２１】
0005501770.tif 000023
ジクロロメタン（200μL）中の、2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン（10mg、24μmol）、トリエチルアミン（24μL、171μmol）および無水酢酸（12μL、122μmol）の溶液を、室温で一晩維持した。水（500μL）を添加し、水性相をジクロロメタン（3x500μL）で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、化合物108（7.2mg、65%）を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.66 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 2.21 - 2,15 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 5H), 2.01 - 1.94 (m, 1H).
【０１１４】
製造例10：
4,4-ジメトキシテトラヒドロ-(4H)-チオピラン（化合物510）
【化２２】
0005501770.tif 000024
メタノール（40mL）中の、テトラヒドロ-(4H)-チオピラン-4-オン（15.0g、129mmol）、トリメチルオルトホルメート（28.3mL、258mmol）およびパラ-トルエンスルホン酸一水和物（67mg、0.35mmol）の混合物を、1時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、1M NaOMe（0.35mL、0.35mmol）を添加し、過剰のメタノールおよびトリメチルオルトホルメートを留去（大気圧）した。さらに減圧蒸留して、4,4-ジメトキシテトラヒドロ-(4H)-チオピラン（20.7g、99%）を得た。1H NMR (DMSO) δ 3.07 (s, 6H), 2.56 (m, 4H), 1.84 (m, 4H).
【０１１５】
製造例11：
7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-カルボン酸（化合物511）
【化２３】
0005501770.tif 000025
p-トルエンスルホン酸（97mg、0.51mmol）を、4,4-ジメトキシテトラヒドロ-(4H)-チオピラン（20.7g、128mmol）に添加し、混合物を145℃に加熱し、約1当量のメタノール（5.17mL、128mmol）が留去されるまで、その温度に維持した。次に、混合物を130℃に冷却し、減圧蒸留して、5,6-ジヒドロ-4-メトキシ-(2H)-チオピラン［1H NMR(DMSO)δ4.87(m, 1H), 3.44(s, 3H), 3.15(dt, 2H), 2.72(t, 2H), 2.22(m, 2H)］および4,4-ジメトキシテトラヒドロ-(4H)-チオピランの5:3混合物（10.1g）を得た。さらに精製せずに、混合物を2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸（2.00g、10.9mmol）に添加し、懸濁液を密閉反応器中でマイクロ波加熱（180℃、1時間）に付した。酢酸エチル（100mL）を添加し、有機相を、先ず、0.5M HCl（40mL）で洗浄し、次に、NaHCO3飽和水溶液（2x30mL）で抽出した。水性相をEt2O（2x40mL）で洗浄し、濃HClでpH1に酸性化し、ジクロロメタン（2x30mL）で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させた。減圧蒸発して、7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-カルボン酸（1.86g、61%）を得た。13C NMR (DMSO) δ 164.9, 148.2, 146.6, 134.5, 123.8, 118.0, 107.2, 106.9, 56.1. 35.9, 25.4.
【０１１６】
製造例12：
メチル7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-カルボキシレート（化合物512）
【化２４】
0005501770.tif 000026
アセトン（14mL）中の、7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-カルボン酸（570mg、2.02mmol）、K2CO3（558mg、4.04mmol）および硫酸ジメチル（0.25mL、2.62mmol）の懸濁液を、50℃で一晩撹拌した。室温で、水（30mL）を添加した。水性相をジクロロメタン（3x15mL）で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、メチル7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-カルボキシレート（407mg、68%）を得た。13C NMR (DMSO) δ 163.8, 148.1, 146.9, 134.6, 123.4, 118.3, 107.1, 105.9, 56.1, 51.6, 35.9, 25.4.
【０１１７】
実施例9：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物110）
【化２５】
0005501770.tif 000027
テトラヒドロフラン（1.1mL）中の、メチル7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-カルボキシレート（40mg、0.14mmol）および3,5-ジクロロ-4-ピコリン（33mg、0.20mmol）の溶液を、0℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液（0.41mL、0.41mmol）を添加し、反応混合物を一晩の間に室温に至らしめた。NH4Cl飽和水溶液（20mL）を添加した。水性相をジクロロメタン（3x15mL）で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（38mg、67%）を得た。13C NMR (DMSO) δ 189.1, 148.2, 147.7, 147.0, 141.3, 134.5, 132.8, 122.0, 119.1, 113.0, 107.9, 56.3, 43.6, 35.9, 25.5.
【０１１８】
実施例10：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1'-オキシド]-4-イル)エタノン（化合物111）
【化２６】
0005501770.tif 000028
ジクロロメタン（0.5mL）中の2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（17mg、40μmol）の溶液に、先ず、エタノール中の0.25M H2O2（128μL、32μmol）、次に、メチルトリオキソレニウム(VII)（1mg、4μmol）を添加した。混合物を室温で2日間撹拌し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1'-オキシド]-4-イル)エタノン（7mg、40%）を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.66 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.17 - 2.94 (m, 4H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H).
【０１１９】
実施例11：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1',1'-ジオキシド]-4-イル)エタノン（化合物112）
【化２７】
0005501770.tif 000029
ジクロロメタン（0.25mL）中の2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-4-イル]エタノン（11mg、26μmol）の溶液に、メタ-クロロ過安息香酸（10mg、58μmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。NaHCO3飽和水溶液（1mL）を添加し、水性相をジクロロメタン（2x2mL）で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1',1'-ジオキシド]-4-イル)エタノン（5mg、42%）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 4H).
【０１２０】
実施例12：
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1',1'-ジオキシド]-4-イル)エタノン（化合物113）
【化２８】
0005501770.tif 000030
無水エタノール（2mL）中の2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（10mg、23μmol）の溶液に、先ず、H2O2（100μL、0.97mmol）、次に、メチルトリオキソレニウム(VII)（2mg、8μmol）を添加した。混合物を40℃で一晩撹拌し、次に、5% w/vのNaHSO3水溶液（10mL）を添加した。水性相をジクロロメタン（3x20mL）で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1',1'-ジオキシド]-4-イル)エタノン（2.5mg、23%）を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.64 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.31 (m, 2H). 2.59 (m, 4H).
【０１２１】
一般手順A:
LiHMDS（THF中1M、3.0当量）を、無水THF中のエステル512（1当量）およびA-メチル（1.3当量）の氷冷溶液に滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、H2O（10mL）およびNH4Cl飽和水溶液（20mL）を添加し、次に、EtOAc（3x50mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ケトンを得た。
【化２９】
0005501770.tif 000031
【０１２２】
実施例13：
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物114）
18mgの4-ブロモ-3-メチルピリジンを使用して、一般手順Aに従って生成した（収率40%）。
【化３０】
0005501770.tif 000032
LC/MS (方法B): (m/z) 436.2 (MH+); RT = 4.17分; 純度(UV) = 100%
【０１２３】
実施例14：
2-(3-ブロモ-ピラジン-2-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物115）
17mgの2-ブロモ-3-メチルピラジンを使用して、一般手順Aに従って生成した（収率9%）。
【化３１】
0005501770.tif 000033
LC/MS (方法B): (m/z) 437.2; 439.22 (MH+); RT = 4.22分; 純度(UV) = l00%
【０１２４】
実施例15：
2-(ピラジン-2-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物116）
16mgの2-メチルピラジンを使用して、一般手順Aに従って生成した（収率52%）。
【化３２】
0005501770.tif 000034
LC/MS (方法B): (m/z) 359.3 (MH+); RT = 3.33分; 純度(UV) = 100%
【０１２５】
実施例16：
2-(ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物117）
18mgの4-メチルピリジンを使用して、一般手順Aに従って生成した（収率13%）。
【化３３】
0005501770.tif 000035
LC/MS (方法B): (m/z) 358.3 (MH+); RT= 2.50分; 純度(UV) = 100%
【０１２６】
実施例17：
2-(キノリン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物118）
16mgの4-メチルキノリンを使用して、一般手順Aに従って生成した（収率12%）。
【化３４】
0005501770.tif 000036
LC/MS (方法B) (m/z) 408.3 (MH+); RT= 3.33分; 純度(UV) = 100%
【０１２７】
実施例18：
2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物119）
15mgの2,6-ジクロロトルエンを使用して、一般手順Aに従って生成した（収率8%）。
【化３５】
0005501770.tif 000037
LC/MS (方法B): (m/z) 425.24 (MH+); RT = 5.28分; 純度(UV) = 100%
【０１２８】
実施例19：
2-(2-クロロ-フェニル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン（化合物120）
【化３６】
0005501770.tif 000038
乾燥THF（500mL）中のメチル7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-カルボキシレート（14mg）の溶液を、Ar下に0℃に冷却した。ジエチルエーテル中の2-クロロベンジルマグネシウムクロリド（0.25M溶液、189μL）を添加し、冷却を解除した。室温で2時間後、追加のジエチルエーテル中2-クロロベンジルマグネシウムクロリド（0.25M溶液、189μL）を添加した。混合物を18時間撹拌し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、化合物120（9.2%）を得た。
LC/MS (方法B): (m/z) 391.22 (MH+); RT = 4.90分; 純度(UV) = 100%
【０１２９】
製造例13：
メチル2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシベンゾエート（化合物513）
【化３７】
0005501770.tif 000039
無水MeOH（150mL）中の市販の2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸（11.6g、63mmol）の溶液を、氷浴で冷却し、濃H2SO4（8mL）を滴下した。反応混合物を12時間還流し、次に、室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。H2O（100mL）およびNaHCO3飽和水溶液（50mL）を添加し、EtOAc（3x100mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮して、化合物513を淡黄色固形物として得、これをさらに精製せずに次の段階に使用した。LC-MS: RT = 2.31分; m/z 197.3 (M-H)-. 1H NMR (CDCl3): δ l0.83 (lH, s), 7.41 (lH, d, J 9.0), 6.50 (1H, d. J 8.9), 5.45 (1H, s). 3.94 (3H, s), 3.93 (3H, s).
【０１３０】
一般手順B：
【化３８】
0005501770.tif 000040
無水DMSO中の化合物513および3b（1.1当量）の撹拌溶液に、K2CO3（2.5当量）を添加し、混合物を不活性雰囲気中、100℃で4〜12時間撹拌した。室温に冷却した後、氷-水混合物を添加し、15分間撹拌し、次に、EtOAc（3x50mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
一般手順Bを使用して、下記の化合物を得た。
【０１３１】
製造例14：
9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-オキセタン]-6-カルボン酸メチルエステル（化合物514）
【化３９】
0005501770.tif 000041
一般手順に従って、DMSO（5mL）中で、K2CO3（345mg、2.5mmol）の存在下に、513（198mg、1mmol）を市販の3,3-ビス(ヨードメチル)オキセタン（372mg、1.1mmol）でジアルキル化し、次に、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル（light petroleum）中の50〜65%EtOAc）による精製後に、化合物514を白色固形物として得た。
LC-MS: RT = 2.40分; m/z 281.26 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (lH, d, J 8.8), 6.62 (lH, d, J 8.8), 4.61 (2H, d, J 6.8), 4,58 (2H, d. J 6.8), 4.48 (4H, s), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s).
【０１３２】
製造例15：
9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン]-6-カルボン酸メチルエステル（化合物516）
段階A:
【化４０】
0005501770.tif 000042
文献記載の方法（Petrukhina, M.A.；Henck, C.；Li, B.；Block, E.；Jin, J.；Zhang, S-Z.；Clerac, R., Inorg. Chem. 2005, 44, 77-84）に従って、3,3-ビス(ブロモメチル)チエタン515を、2段階法で、1,3-ジブロモ-2,2-ビス(ブロモメチル)プロパンから得た。すなわち、無水THF（30mL）中の1,3-ジブロモ-2,2-ビス(ブロモメチル)プロパン（7.76g、20mmol）およびKSAc（2.28g、20mmol）の混合物を、30時間還流させた。沈殿(ppt)を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の10〜25%EtOAc）によって精製して、チオ酢酸(2,2-(ビスブロモメチル)-3-ブロモプロピル)エステルを淡黄色固形物として得た。無水MeOH（10mL）中のチオ酢酸(2,2-(ビスブロモメチル)-3-ブロモプロピル)エステル（1.53g、4mmol）およびNaOMe（324mg、6mmol）の混合物を、0℃で2時間撹拌した。MeOHを真空除去し、トルエン（2x2mL）を用いて同時に蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルの短いパッドで濾過して、3,3-ビス(ブロモメチル)チエタン515を粘性油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１３３】
段階B：
【化４１】
0005501770.tif 000043
一般手順に従って、DMSO（15mL）中で、K2CO3（1.16g、8.4mmol）の存在下に、513（665mg、3.36mmol）を515（962mg、3.7mmol）でジアルキル化し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の40〜60%EtOAc）による精製後に、化合物516を白色固形物として得た。LC-MS: RT = 3.17分; m/z 297.19 (M+H)+, 1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (1H, d, J 8.8), 6.63 (1H, d, J 8.8). 4.30 (2H, s), 4.28 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.11 (4H, s).
【０１３４】
製造例16：
9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),2'-(1,3-ジオキソラン)]-6-カルボン酸メチルエステル（化合物518）
段階A:
【化４２】
0005501770.tif 000044
文献記載の方法（Valentin, M-L.；Bolte, J., Bull. Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 1167-71）に従って、2,2-ビス(ブロモメチル)-1,3-ジオキソラン517を、ジブロモアセトンから得た。            すなわち、ベンゼン（70mL）中の、ジブロモアセトン（4.04g、18.7mmol）、エチレングリコール（2.32g、37.4mmol）およびp-TsOH（25mg）の溶液を、水を共沸除去しながら12時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、Et2O（50mL）を添加し、有機相をH2O（2x50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の7〜10%EtOAc）によって精製して、2,2-(ビスブロモメチル)-1,3-ジオキソラン（517）を無色液体として得た。
【０１３５】
段階B：
【化４３】
0005501770.tif 000045
一般手順に従って、DMSO（10mL）中で、K2CO3（690mg、5mmol）の存在下に、513（396mg、2mmol）を517（572mg、2.2mmol）でジアルキル化し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の45〜60%EtOAc）による精製後に、化合物518を白色固形物として得た。LC-MS: RT = 2.70分; m/z 297.18 (M+H)+, 3l9.16 (M+Na)+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.34 (1H, d, J 8.8), 6.76 (1H, d, J 8.8), 4.11 (2H, s), 4.09 (2H, s), 3.94 (4H, s), 3.80 (3H, s), 3.75 (3H, s).
【０１３６】
製造例17：
9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),4'-テトラヒドロピラン]-6-カルボン酸メチルエステル（化合物520）
段階A:
【化４４】
0005501770.tif 000046
4,4-ビス(p-トルエンスルホニルオキシメチル)テトラヒドロピラン(519)を、2段階法で、市販のテトラヒドロピラン-4,4-ジカルボン酸ジメチルエステルから得た。すなわち、無水トルエン（45mL）中のジエステル（3.03g、15mmol）の氷冷溶液に、synhydride（トルエン中70%、19.5mL、66mmol）を滴下し、混合物を120℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、H2O（50mL）をゆっくり添加し、シリカゲル（35g）で濃縮した。高速カラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中のMeOHの直線勾配）に付して、4,4-(ビスヒドロキシメチル)テトラヒドロピランを白色固形物として得た。無水ピリジン（25mL）中のジオール（1.46g、10mmol）およびTsCl（4.77g、25mmol）の混合物を、室温で48時間撹拌した。溶媒を真空除去し、トルエン（3x10mL）を用いて同時に蒸発させた。CH2Cl2（100mL）およびNaHCO3飽和水溶液（100mL）を添加し、相を分離し、有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の35〜45%EtOAc）に付して、4,4-ビス(p-トルエンスルホニルオキシメチル)テトラヒドロピラン(519)を白色固形物として得た。
【０１３７】
段階B：
【化４５】
0005501770.tif 000047
一般手順に従って、DMSO（3mL）中で、K2CO3（166mg、1.2mmol）の存在下に、化合物513（95mg、0.48mmol）を化合物519（240mg、0.53mmol）でジアルキル化し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の45〜65%EtOAc）による精製後に、化合物520を白色固形物として得た。LC-MS: RT = 2.40分; 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.34 (1H, d. J 8.8), 6.78 (1H, d. J 8.8), 3.99 (4H, s), 3.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.61 (4H, t, J 5.5), l.54 (4H, t, J 5.5).
【０１３８】
製造例18：
9-メトキシ-2',2'-ジメチル-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-カルボン酸メチルエステル（化合物522）
段階A:
【化４６】
0005501770.tif 000048
ベンゼン（75mL）中の、2,2-ビス(ブロモメチル)-1,3-プロパンジオール（5.0g、19.1mmol）、無水アセトン（20mL）およびp-TsOH（100mg）の溶液を、水を共沸除去しながら12時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc（100mL）を添加し、有機相をH2O（3x30mL）およびブライン（30mL）で順次に洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧濃縮した。得られた白色固形物をn-ペンタン（20mL）と共にトリチュレートして、5,5-ビス(ブロモメチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン（521）を無色結晶として得た。
【０１３９】
段階B：
【化４７】
0005501770.tif 000049
一般手順に従って、DMSO（30mL）中で、K2CO3（2.07g、15mmol）の存在下に、化合物513（1.19g、6mmol）を化合物521（2.0g、6.62mmol）でジアルキル化し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の30〜40%EtOAc）による精製後に、化合物522を白色固形物として得た。LC-MS: RT = 2.99分; m/z 339.31 (M+H)+, 361.25 (M+Na) +. 1H NMR (CDCl3): δ 7.45 (lH, d, J 8.8), 6.59 (1H, d, J 8.8), 4.22 (2H, s), 4.18 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (7H, s), 1.43 (6H, s).
【０１４０】
製造例19：
9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-カルボン酸メチルエステル（化合物524）
段階A:
【化４８】
0005501770.tif 000050
文献記載の手順（Bitha, P.；Carvajal, S.G.；Citarella, R. V.；Delos Santos, E.F.；Durr, F.E.；Hlavka, J.J.；Lang, S.A., Jr.；Lindsay, H.L.；Thomas, J.P.；Wallace, R.E.；Yang-I, L., J. Med. Chem. 1989, 32(9), 2063-7およびMitkin, O.D.；Wan, Y.；Kurchan, A.N.；Kutateladze, A.G. Synthesis, 2001, (8), 1133-42）に従って、5,5-ビス(ブロモメチル)-[1,3]ジオキサン（523）を2,2-ビス(ブロモメチル)-1,3-プロパンジオールからを得た。すなわち、2,2-ビス(ブロモメチル)-1,3-プロパンジオール（2.5g、9.55mmol）、ホルムアルデヒド（37%水溶液、3.5mL）および濃HCl（2.0mL）の溶液を、12時間還流させた。室温に冷却した後、H2O（25mL）を反応混合物に添加し、CH2Cl2（2x25mL）で抽出した。合わせた有機相を、Na2CO3飽和水溶液（25mL）およびH2O（25mL）で順次に洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧濃縮した。得られた無色液体は、1H NMRによると95%を越える純度であり、それをさらに精製せずに使用した。
【０１４１】
段階B：
【化４９】
0005501770.tif 000051
一般手順に従って、DMSO（5mL）中で、K2CO3（345mg、2.5mmol）の存在下に、化合物513（198mg、1mmol）を化合物523（301mg、1.1mmol）でジアルキル化し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の50〜65%EtOAc）による精製後に、化合物524を白色固形物として得た。LC-MS: RT := 2.65分; m/z 311.23 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.37 (1H, d, J 8.8), 6.81 (1H, d, J 8.8), 4.80 (1H, d, J 6.4), 4.78 (1H, d. J 6.4), 4.07 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.81 (7H, s), 3.76 (3H, s).
【０１４２】
製造例20：
9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジチアン]-6-カルボン酸メチルエステル（化合物526）
段階A:
【化５０】
0005501770.tif 000052
文献記載の手順（Mitkin, O.D.；Wan, Y.；Kurchan, A.N.；Kutateladze, A.G., Synthesis, 2001, (8), 1133-42）に従って、4,4-ビス(ヒドロキシメチル)-[1,3]ジチアンを、2段階法で、化合物523から得た。すなわち、無水DMF（10mL）中の化合物523（1.36g、5mmol）およびKSAc（1.71g、15mmol）の混合物を、室温で30時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、トルエン（3x5mL）を用いて同時に蒸発させた。氷-水混合物を添加し、次に、ジイソプロピルエーテル（2x25mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濃縮して、5,5-ビス(アセチルチオメチル)-[1,3]ジオキサン（1.32g、定量的）を淡黄色粘性油状物として得た。それは、1H NMRによると95%を越える純度であり、それをさらに精製せずに使用した。
【０１４３】
HCl水溶液（2N、25mL）中の5,5-ビス(アセチルチオメチル)-[1,3]ジオキサン（1.32g、5mmol）の溶液を、16時間環流し、次に、室温に冷却した。混合物を、Na2CO3水溶液（2M）の滴下によってアルカリ性にし、次に、CH2Cl2（3x40mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧濃縮して、白色固形物を得、これを高温のn-ヘキサン-ジイソプロピルエーテル（2:1、15mL）と共にトリチュレートした。白色固形物を濾過して、4,4-ビス(ヒドロキシメチル)-[1,3]ジチアンを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１４４】
無水ピリジン（4mL）中の4,4-ビス(ヒドロキシメチル)-[1,3]ジチアン（405mg、2.25mmol）およびTsCl（1.29g、6.75mmol）の混合物を、室温で48時間撹拌した。溶媒を真空除去し、トルエン（3x3mL）を用いて同時に蒸発させた。CH2Cl2（40mL）およびNaHCO3飽和水溶液（40mL）を添加し、相を分離し、有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の35〜55%EtOAc）に付して、4,4-ビス(p-トルエンスルホニルオキシメチル)-[1,3]ジチアン（525）を白色固形物として得た。
【０１４５】
段階B:
【化５１】
0005501770.tif 000053
一般手順に従って、DMSO（7.5mL）中で、K2CO3（518mg、3.75mmol）の存在下に、化合物513（297mg、1.5mmol）を化合物525（806mg、1.65mmol）でジアルキル化し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の40〜50%EtOAc）による精製後に、化合物526を白色固形物として得た。LC-MS: RT = 3.53分; m/z 343.14 (M+H)+, 365.12 (M+Na)+, 327.28 (M-CH3)-. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.36 (1H, d, J 8.8), 6.81 (1H,d,J 8.8), 4.20 (2H, s), 4.14 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s), 2.85 (4H, s).
【０１４６】
【化５２】
0005501770.tif 000054
一般手順C：
LiHMDS（THF中1M、3.0当量）を、無水THF中のエステル4bおよび市販の3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン（1.3当量）の氷冷溶液に滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、H2O（10mL）およびNH4Cl飽和水溶液(20mL)を添加し、混合物をEtOAc（3x50mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ケトンIbを得た。
一般手順Cを使用して、下記の化合物を得た。
【０１４７】
実施例20
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-オキセタン]-6-イル}エタノン（化合物121）
【化５３】
0005501770.tif 000055
一般手順に従って、THF（4mL）中で、LiHMDS（2.4mL、2.4mmol）の存在下に、3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン（169mg、1.04mmol）と化合物514（224mg、0.8mmol）とを縮合させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の65〜80%EtOAc）による精製後に、化合物121を白色固形物として得た。LC-MS: RT = 3.24分; m/z 410.07 (M+H)+, 408.19, 410.22 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.66 (2H, s), 7.45 (1H, d, J 8.9), 6.91 (1H, d, J 9.0), 4.66 (2H, s), 4.57 (2H, s), 4.50 (2H, d, J 6.5), 4.46 (2H, d, J 6.5), 4.36 (2H, s). 3.85 (3H, s).
【０１４８】
実施例21
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-オキセタン]-6-イル}エタノン（化合物122）
【化５４】
0005501770.tif 000056
CH2Cl2（1mL）中の2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-オキセタン]-6-イル}エタノン［121］（20.5mg、50μmol）の溶液に、30%H2O2（15μL）およびメチルトリオキソレニウム(VII)（5mg）を添加した。混合物を18時間撹拌し、MnO2（5mg）を添加し、さらに1時間撹拌した。CH2Cl2（10mL）を添加し、有機相を水で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、生成物14mgを得た。
LC/MS (方法B): (m/z) 426.18; 428.20 (MH+); RT = 2.42分; 純度(UV) = 100%
【０１４９】
実施例22
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン]-6-イル}エタノン（化合物123）
【化５５】
0005501770.tif 000057
一般手順に従って、THF（10mL）中で、LiHMDS（5.2mL、5.2mmol）の存在下に、3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン（366mg、2.26mmol）と化合物516（516mg、1.74mmol）とを縮合させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の55〜65%EtOAc）による精製後に、化合物123を白色固形物として得た。LC-MS: RT = 4.23分; m/z 426.24, 428.25 (M+H)+, 424.23 (M-H)-. 1H NMR (CDCl3): δ 8.51 (2H, s), 7.57 (lH, d, J 9.2), 6.71 (lH, d, J 9.2), 4.64 (2H, s), 4.46 (2H, s), 4.33 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.20 (2H, d. J 9.9), 3.12 (2H, d. J 9.9).
【０１５０】
実施例23：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン-1',1'-ジオキシド]-6-イル}エタノン（化合物124）
【化５６】
0005501770.tif 000058
CH2Cl2（1mL）中の2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン]-6-イル}エタノン［123］（42.6mg）の溶液に、30%H2O2（38μL）およびメチルトリオキソレニウム(VII)（5mg）を添加した。混合物を18時間撹拌し、次に、水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、生成物6mgを得た。
LC/MS (方法B): (m/z) 458.13, 460.10, 462.14 (MH+); RT = 3.30分; 純度(UV) = 100%
【０１５１】
実施例24
2-(3,5-ジクロロピリジン-1-オキシド-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン-1',1'-ジオキシド]-6-イル}エタノン（化合物125）
【化５７】
0005501770.tif 000059
CH2Cl2（1mL）中の2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン]-6-イル}エタノン［123］（39.6mg）の溶液に、30%H2O2（76μL）およびメチルトリオキソレニウム(VII)（5mg）を添加した。混合物を18時間撹拌し、次に、水を添加した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、生成物8.4mgを得た。
LC/MS (方法B): (m/z) 474.17, 476.16, 478.18 (MH+); RT = 2.39分; 純度(UV) = 100%
【０１５２】
実施例25：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),2'-(1,3-ジオキソラン)]-6-イル}エタノン（化合物126）
【化５８】
0005501770.tif 000060
一般手順に従って、THF（1.5mL）中で、LiHMDS（0.75mL、0.75mmol）の存在下に、3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン（53mg、0.33mmol）と化合物518（74mg、0.25mmol）とを縮合させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の60〜80%EtOAc）による精製後に、化合物126を白色固形物として得た。LC-MS: RT = 3.63分; m/z 426.18, 428.16 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.64 (2H, s), 7.39 (1H, d, J 8.8), 6.86 (1H, d, J 8.9), 4.60 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.17 (2H, s), 3.97 (4H, s). 3.84 (3H, s).
【０１５３】
実施例26：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),4'-テトラヒドロピラン]-6-イル}エタノン（化合物127）
【化５９】
0005501770.tif 000061
一般手順に従って、THF（1.5mL）中で、LiHMDS（0.85mL、0.85mmol）の存在下に、3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン（59mg、0.36mmol）と化合物520（85mg、0.28mmol）とを縮合させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の60〜70%EtOAc）による精製後に、化合物127を白色固形物として得た。LC-MS: RT = 3.70分; m/z 438.21, 440.21 (M+H)+, 436.30, 438.27 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.65 (2H, s), 7.42 (1H, d. J 8.9), 6.87 (1H, d. J 9.0), 4.63 (2H, s), 4.25 (2H, s), 4.07 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3.64 (4H, t, J 5.3), 1.60 (4H, t, J 5.3).
【０１５４】
実施例27：
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),4'-テトラヒドロピラン]-6-イル}エタノン（化合物128）
【化６０】
0005501770.tif 000062
CH2Cl2（2mL）中の2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),4'-テトラヒドロピラン]-6-イル}エタノン［127］（66mg、150μmol）の溶液に、30%H2O2（45μL）およびメチルトリオキソレニウム(VII)（10mg）を添加した。混合物を18時間撹拌し、MnO2（10mg）を添加し、さらに1時間撹拌した。CH2Cl2（10mL）を添加し、有機相を水で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発燥固した。標準HPLC精製に付して、生成物5.6mgを得た。
LC/MS (方法B): (m/z) 454.32; 456.32 (MH+); RT = 2.80分; 純度(UV) = 100%
【０１５５】
実施例28：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-2',2'-ジメチル-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン（化合物129）
【化６１】
0005501770.tif 000063
一般手順に従って、THF（2mL）中で、LiHMDS（1.3mL、1.3mmol）の存在下に、3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン（93mg、0.58mmol）と化合物522（150mg、0.44mmol）とを縮合させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の55〜60%EtOAc）による精製後に、化合物129を白色固形物として得た。LC-MS: RT = 3.95分; m/z 468.19, 470.23 (M+H)+, 466.36, 468.33 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.65 (2H, s), 7.42 (1H, d, J 8,8), 6.89 (1H, d, J 9.1), 4.63 (2H, s), 4.33 (2H, s), 4.08 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.82 (4H, s), 1.39 (3H, s). 1.37 (3H, s).
【０１５６】
実施例29：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン（化合物130）
【化６２】
0005501770.tif 000064
一般手順に従って、THF（6mL）中で、LiHMDS（3mL、3.0mmol）の存在下に、3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン（211mg、1.3mmol）と化合物524（310mg、1.0mmol）とを縮合させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の60〜80%EtOAc）による精製後に、化合物130を白色固形物として得た。LC-MS: RT = 3.64分; m/z 440.16, 442.17 (M+H)+, 438.27, 440.29 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.65 (2H, s), 7,43 (lH, d, J 8.9), 6.89 (lH, d, J 8,9), 4.84 (1H, d. J 6.1), 4.79 (lH, d, J 6.1), 4.64 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.08 (2H, s), 3.90 (2H, d, J 11.4), 3.85 (3H, s), 3.82 (2H, d, J 11.2).
【０１５７】
実施例30：
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン（化合物131）
【化６３】
0005501770.tif 000065
CH2Cl2（2mL）中の2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン［130］（100mg）の溶液に、30%H2O2（120μL）およびメチルトリオキソレニウム(VII)（5mg）を添加した。混合物を18時間撹拌し、次に、水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発燥固した。標準HPLC精製に付して、生成物85mgを得た。
LC/MS (方法B): (m/z) 456.23 (MH+); RT = 2.55分; 純度(UV) = 95%
【０１５８】
実施例31：
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジチアン]-6-イル}エタノン（化合物132）
【化６４】
0005501770.tif 000066
一般手順に従って、THF（4mL）中で、LiHMDS（2.2mL、2.2mmol）の存在下に、3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン（154mg、0.95mmol）と化合物526（250mg、0.73mmol）とを縮合させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の45〜55%EtOAc）による精製後に、化合物132を白色固形物として得た。LC-MS: RT = 4.39分; m/z 472.15, 474.14 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.65 (2H, s), 7.42 (1H, d, J 8.9), 6.88 (1H, d, J 8.9), 4.64 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.24 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.84 (2H, s), 2.91 (4H, s).
【０１５９】
実施例32:
PDE4アッセイ
ヒト組換えPDE4 (ジーンバンク受託番号NM 006203) を、10μMまでの濃度の試験化合物、cAMP (1×10-5M) および少量 (0.021MBq) の放射ラベルcAMPと共に1時間インキュベートした。インキュベーション終了後、生成したAMPのSPAビーズへの結合により、基質の分解を調べた。SPAビーズは、放射性トレーサーが結合すると化学発光を起こす。生成したAMPは、放射性トレーサーがビーズに結合するのを阻害するので、発光シグナルを抑制する。
【０１６０】
対照サンプルと比較して基質分解を50%抑制したモル濃度として結果を計算し、IC50(M) として表す。
結果を表1に示す。
【０１６１】
【表１−１】
0005501770.tif 000067
【表１−２】
0005501770.tif 000068
【０１６２】
実施例33:
TNF-α放出
ヒト末梢血単核細胞 (PBMC) を軟膜から分離する。血液を生理食塩液と1:1の比で混合し、Lymphoprep tube (登録商標) (Nycomed、ノルウェー) を用いてPBMCを分離する。PBMCを、2%ウシ胎仔血清 (FCS)、pen/strepおよび2mM L-グルタミンを含有するRPMI 1640に、5×105 c/mlの濃度で懸濁させる。96ウェル組織培養プレート内で細胞を試験化合物と共に予め30分間インキュベートし、リポ多糖1mg/ml(Sigma)で18時間刺激する。R&D systemsの一次および二次ビオチン化抗体を用いる酵素免疫アッセイによって、培養上清中のTNF-αレベルを測定する。LPS刺激ウェルにおける分泌を正の対照とし、未刺激細胞における分泌を負の対照として用いて、阻害曲線から計算したIC50値として結果を表す。
結果を表2に示す。
【０１６３】
【表２−１】
0005501770.tif 000069
【表２−２】
0005501770.tif 000070