(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0003693258.tif 000004
(式中、R1は炭素原子１〜６個の直鎖状または分枝状アルキルであり、R2は水素またはメチルであり、R3は水素、メチルまたはカルボキシルである)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマーを含有する痛みの処置における鎮痛剤。
【請求項２】
化合物が、式ＩにおいてR3およびR2はいずれも水素であり、R1は-(CH2)0-2-iC4H9である化合物の(Ｒ)、(Ｓ)、または(Ｒ,Ｓ)異性体である請求項１記載の鎮痛剤。
【請求項３】
化合物が、(Ｓ)−３−(アミノメチル)−５−メチルヘキサン酸または３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸である請求項１記載の鎮痛剤。
【請求項４】
痛みが炎症性疼痛、神経障害による痛み、癌による痛み、術後疼痛、幻想肢痛、火傷痛、痛風の痛み、骨関節炎の痛み、三叉神経痛の痛み、急性ヘルペスおよびヘルペス後の痛み、カウザルギーの痛み、特発性の痛み、または線維筋痛症である請求項１記載の鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、痛みの治療において鎮痛／抗痛覚過敏作用を発揮する化合物としてのグルタミン酸およびγ−アミノ酪酸(ＧＡＢＡ)の類縁体の使用である。これらの化合物の使用の利点には、反復使用により耐性を生じないことまたはモルヒネとこれらの化合物の間に交叉耐性がないことの発見が包含される。
本発明の化合物は、てんかん、ハンチントン舞踏病、大脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネジアおよび痙性のような中枢神経系疾患に対する抗発作療法に有用な既知の薬物である。また、これらの化合物は抗うつ剤、抗不安剤および抗精神病剤としても使用できることが示唆されている。WO 92／09560(米国特許出願第618,692号、1990年11月27日出願)およびWO 93／23383(米国特許出願第886,080号、1992年5月20日出願)参照。
発明の概要
本発明は、以下の式Ｉの化合物の、痛みの処置とくに慢性の疼痛性障害の処置における使用方法である。このような障害にはそれらに限定されるものではないが炎症性疼痛、術後疼痛、転移癌に伴う骨関節炎の痛み、三叉神経痛、急性疱疹性および治療後神経痛、糖尿病性神経障害、カウザルギー、上腕神経叢捻除、後頭部神経痛、反射交感神経ジストロフィー、線維筋痛症、痛風、幻想肢痛、火傷痛ならびに他の形態の神経痛、神経障害および特発性疼痛症候群が包含される。
化合物は式Ｉ
0003693258.tif 000002
(式中、R1は炭素原子１〜６個の直鎖状または分枝状アルキル、フェニルまたは炭素原子３〜６個のシクロアルキルであり、R2は水素またはメチルであり、R3は水素、メチルまたはカルボキシルである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
式Ｉの化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマーも本発明に包含される。
本発明の好ましい化合物は式Ｉにおいて、R3およびR2は水素であり、R1は-(CH2)0-2-iC4H9の化合物の(Ｒ)、(Ｓ)、または(R,S)異性体である。
本発明のさらに好ましい化合物は(Ｓ)−３−(アミノメチル)−５−メチルヘキサン酸および３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸である。
【図面の簡単な説明】
図１．ギャバペンチン［１−(アミノメチル)−シクロヘキサン酢酸］、CI-1008［(Ｓ)−３−(アミノメチル)−５−メチルヘキサン酸］、および３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸のラット足蹠ホルマリン試験における効果。
試験化合物は50μlのホルマリンの足蹠内注射の１時間前に皮下投与した。初期および後期相に注射された足蹠のリッキング(舐める行動)／バイティング(咬む行動)に費やされる時間を記録した。結果は各群６〜８匹の平均±SEMとして示す。＊Ｐ＜0.05および＊＊Ｐ＜0.01はビヒクル(Veh.)処置対照から有意に異なることを示す(ANOVA, Dunnett's t−検定による)。
図２．ギャンバペンチンおよびCI-1008のカラゲニン誘発機械的痛覚過敏に対する効果。
侵害受容圧閾値を、足蹠加圧試験を用いてラットで測定した。足蹠内注射により動物に100μlの２％カラゲニンを投与する前に、ベースライン(BL)の測定を行った。結果は各群について８匹の動物の平均(±SEM)として示す。ギャバペンチン(GP)、CI-1008またはモルヒネ(MOR；３mg／kg)をカラゲニン後3.5時間に皮下投与した。＊Ｐ＜0.05および＊＊Ｐ＜0.01は同時点でのビヒクル対照群と有意に異なる(ANOVA, Dunnett's t−検定による)。
図３．ギャバペンチンおよびCI-1008のカラゲニン誘発熱痛覚過敏に対する効果。
侵害受容熱閾値をHargreavesの装置を用いてラットで測定した。足蹠内注射により動物に100μlの２％カラゲニンを投与する前にベースライン(BL)の測定を行った。結果は各群８匹の動物の平均(±SEM)として示す。ギャバペンチン(GP)またはCI-1008はカラゲニン投与後2.5時間に皮下に投与した。＊Ｐ＜0.05および＊＊Ｐ＜0.01は同時点でのビヒクル対照群から有意に異なる(ANOVA, Dunnett's t−検定による)。
図４．ラット術後疼痛モデルにおける熱痛覚過敏に対する(ａ)モルヒネ、(ｂ)ギャバペンチン、および(ｃ)Ｓ−(＋)−３−イソブチルギャバの効果。
ギャバペンチンまたはＳ-(＋)−３−イソブチルギャバは術前１時間に投与した。モルヒネは術前0.5時間に投与した。ラット足蹠試験を用いて同側および対側足蹠の両者について熱足蹠回避潜時(PWL)を測定した。明瞭にするため薬物処置動物の対側足蹠のデータは示していない。術前にベースライン(BL)の測定を行い、術後２、24、48および72時間にPWLを再評価した。結果は各群につき８〜10匹の動物の平均PWL(秒、縦線は±SEMを示す)として表す。＊Ｐ＜0.05、＊＊Ｐ＜0.01は各時点で薬物処置群の同側足蹠をビヒクル処置群の同側足蹠と比較して有意に異なる(ANOVA. Dunnett's t−検定による)。図中、図４ａでは、−●−はビヒクル対側、−○−はビヒクル同側、−△−、−□−および−◇−はそれぞれモルヒネ１、３および６mg／kgである。図４ｂでは、−△−は３、−□−は10および−◇−は30mg／kgのギャバペンチンである。図４ｃでは−△−は３、−□−は10および−◇−は30mg／kgのＳ−(＋)−３−イソブチルギャバである。
図５．ラット術後疼痛モデルにおける接触異痛に対する(ａ)モルヒネ、(ｂ)ギャバペンチン、および(ｃ)Ｓ−(＋)−３−イソブチルギャバの効果。
ギャバペンチンまたはＳ−(＋)−３−イソブチルギャバは術前１時間に投与した。モルヒネは術前0.5時間に投与した。フライ毛フィラメントに対する足蹠回避閾値を同側および対側足蹠の両者について測定した。明瞭にするため、薬物処置動物の対側足蹠のデータは示していない。術前にベースライン(BL)の測定を行い、術後３、25、49および73時間に回避閾値を再評価した。結果は、各群について８〜10匹の動物の足蹠回避を誘発するのに要した中間力(ｇ)として表す(縦線は第１および第３四分位を示す)。＊Ｐ＜0.05は各時点において薬物処置群の同側足蹠をビヒクル処置群の同側足蹠と比べた有意差である(Mann Whitney t−検定)。図５中、−●−はビヒクル対側、−○−はビヒクル同側である。モルヒネ(図５ａ)については−△−は１、−□−は３および−◇−は16mg／kgである。
図５ｂ中、ギャバペンチンおよびＳ−(＋)−３−イソブチルギャバについては、−△−は３、−□−は10および−◇−は30mg／kgである。
図６．ラット術後疼痛モデルにおける(ａ)熱痛覚過敏および(ｂ)接触異痛の維持に対するＳ−(＋)−３−イソブチルギャバの効果。
Ｓ−(＋)−３−イソブチルギャバ[Ｓ−(＋)−IBG]は術後１時間に投与した。熱足蹠回避潜時はラット足蹠試験を用いて測定し、フライ毛フィラメントに対する足蹠回避閾値は同側および対側足蹠の両者について別個の群で測定した。明瞭にするために、同側足蹠のデータのみを示す。術前にベースライン(BL)の測定を行い、術後６時間まで回避閾値を再評価した。熱痛覚過敏については、結果は各群について６匹の動物の平均PWL(秒)として表す(縦線は±SEMを示す)。＊Ｐ＜0.05、＊＊Ｐ＜0.01は各時点で薬物処置群の同側足蹠をビヒクル(Veh−○−)処置群の同側足蹠と比較した有意差を示す(対のないt−検定)。接触異痛については、結果は各群について６匹の動物の足蹠回避を誘発するのに要した中間力(ｇ)として表す(縦線は、第１および第３四分位を示す)。＊Ｐ＜0.05は各時点において薬物処置群の同側足蹠をビヒクル処置群の同側足蹠と比較した場合の有意差である(Mann Whitney t−検定)。−●−はＳ−(＋)−IBG 30mg／kg。
発明の詳述
本発明は、上記式Ｉの化合物の上に掲げた痛みの処置における鎮痛剤としての使用方法である。痛みにはとくに炎症性疼痛、神経障害の痛み、癌の痛み、術後疼痛、および原因不明の痛みである特発性疼痛たとえば幻想肢痛が包含される。神経障害性の痛みは末梢知覚神経の傷害または感染によって起こる。これには以下に限定されるものではないが、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、カウザルギー、神経叢捻除、神経腫、四肢切断、および血管炎からの痛みが包含される。神経障害性の痛みはまた、慢性アルコール症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症またはビタミン欠乏からの神経障害によっても起こる。神経障害性の痛みには、神経傷害によって起こる痛みに限らず、たとえば糖尿病による痛みも包含される。
上に掲げた状態が、現在市場にある鎮痛剤たとえば麻薬性鎮痛剤または非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)では、不十分な効果または副作用からの限界により不完全な処置しか行われていないことは周知である。
式Ｉにおいて用いられる語、たとえばアルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチルおよびネオペンチル、ならびに当業者に想起されるアルキルを意味する。
「シクロアルキル」なる語はたとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
本発明の化合物は、有機および無機酸の両者または塩基と医薬的に許容される塩を形成することができる。たとえば、塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸を含有する水溶液もしくは含水アルコール溶液または他の適当な溶媒に溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単離することによって調製される。医薬的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩等、ならびにナトリウム、カリウムおよびマグネシウム等の塩がある。
本発明の化合物は１個または２個以上の不斉炭素原子を含む場合がある。本発明には個々のジアステレオマーまたはエナンチオマー、およびそれらの混合物が包含される。個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーは本技術分野において既によく知られた方法で調製または単離することができる。
２−アルケン酸エステルに出発する３−アルキル−４−アミノ酪酸の調製方法では市販のアルデヒドおよびマロン酸モノエチルからKnoevenagel反応(Kim Y.C., Cocolase G.H., J. Med. Chem., 1965:8509)によって調製されるが、4,4−ジメチル−２−ペンテン酸エチルエステルは例外である。この化合物は2,2−ジメチルプロパナールおよびリチオ酢酸エチルエステルに出発し、ついでホスホリルクロリドおよびピリジンによりβ−ヒドロキシエステルを脱水することによって製造された。1,1,3,3−テトラメチルグアニジンまたは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン(DBU)によって仲介されるα,β−不飽和化合物へのニトロメタンのミカエル付加は４−ニトロエステルを好収率で与えた。
脂肪族ニトロ化合物は通常、金属触媒移行水素化による高圧触媒水素化または触媒としてギ酸アンモニウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムおよびパラジウムを用いる新たに導入された加水素分解法によって還元されるが、本発明者らは４−ニトロカルボン酸エステルが、酢酸中触媒として10％パラジウム−炭を用いて気温大気圧でほぼ定量的に相当する４−アミノカルボン酸エステルに還元できることを見出した。生成したアミノエステルを酸加水分解に付すと本発明の化合物が好収率で得られる。この操作は、例として表１に掲げたような様々な３−アルキル−４−アミノ酪酸の入手方法を提供し、従って従来使用されていた方法に比較して有利である。
0003693258.tif 000003
出発原料が市販されていない場合には、合成順序を相当するアルコールで開始し、これをCoreyら、Tetrahedron Lett., 1975: 2647-2650の方法によってアルデヒドに酸化した。
これらの合成方法によって製造された化合物は、痛みの処置用薬剤として医薬組成物中に使用することが可能であり、この場合、式Ｉの化合物の有効量が医薬的に許容される担体とともに使用される。医薬組成物は上述のような障害に冒されているヒトを含めた哺乳動物に上述の化合物の有効量を単位剤形として投与することによる上述の障害の処置方法に使用することができる。
本発明によって製造される医薬化合物は、広範の様々な剤形に調製し、経口的または非経口的経路のいずれかによって投与することができる。たとえば、これらの医薬組成物は固体または液体の不活性な医薬的に許容される担体中に製造することができる。固体の形態の製剤には、粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が包含される。他の固体および液体の形態の製剤も、本技術分野において既知の方法に従って製造され、適当な製剤として経口的経路で、または液体製剤として非経口的経路、たとえば静脈内、筋肉内、または皮下注射により投与することができる。
単位用量製剤中の活性化合物の量は、平均体重70kgの患者に基づいて１日１mg〜約300mg／kgで変動または調整することができる。１日用量の範囲は約１mg〜約50mg／kgとすることが好ましい。しかしながら、投与量は、患者の要求、処置される状態の重症度、および使用される化合物に依存する。特定の状況における適正な投与量の決定は当業者の技術の範囲内にある。
ラットホルマリン足蹠試験におけるギャバペンチン、CI-1008、および３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸の効果
雄性Sprague-Dawleyラット(70〜90ｇ)を試験前に少なくとも15分間パースペックスの観察チャンバー(24cm×24cm×24cm)に馴化させた。ホルマリン誘発後肢リッキングおよびバイティングを５％ホルマリン溶液(等張性食塩溶液中５％ホルムアルデヒド)50μlの左後肢の足蹠表面への皮下注射によって開始させた。ホルマリンの注射直後から、注射した後肢のリッキング／バイティングを60分間５分毎に評価した。結果はリッキング／バイティングを合わせた平均時間として初期相(０〜10分)および後期相(10〜45分)について示す。
ギャバペンチン(10〜300mg／kg)またはCI-1008(１〜100mg／kg)のホルマリン投与１時間前の皮下投与は、ホルマリン応答の後期相におけるリッキング／バイティング行動を、それぞれ最小有効用量(MED)30および10mg／kgで用量依存性にブロックした(図１)。しかしながら、いずれの化合物も試験した用量では初期相には影響しなかった。３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸の同様の投与は100mg／kgで後期相の中等度のブロックを生じたのみであった。
ギャバペンチンおよびCI-1008のカラゲニン誘発痛覚過敏に対する効果
試験日にラット(雄性Sprague-Dawley 70〜90ｇ)に２〜３のベースライン測定を行ったのち、２％カラゲニン100μlを右後肢の足蹠表面に皮下注射した。痛覚過敏のピークの発症後、動物に試験薬物を投与した。機械的および熱的痛覚過敏に対する試験には別個の動物群を使用した。
Ａ．機械的痛覚過敏
侵害受容圧閾値を、ラット足蹠加圧試験により鎮痛計(Ugo Basile)を用いて測定した。足蹠への傷害を防止するため、250ｇのカットオフ点を使用した。カラゲニンの足蹠内注射は注射後３〜５時間の間侵害受容圧閾値を低下させ、痛覚過敏の誘発を示した。モルヒネ(３mg／kg、皮下)は痛覚過敏の完全なブロックを生じた(図２)。ギャバペンチン(３〜300mg／kg、皮下)およびCI-1008(１〜100mg／kg、皮下)は用量依存性に痛覚過敏に拮抗し、MEDはそれぞれ10および３mg／kgであった(図２)。
Ｂ．熱痛覚過敏
ベースライン足蹠回避潜時(PWL)を各ラットについてHargreavesモデルを用いて測定した。上述のようにカラゲニンを注射した。カラゲニン投与２時間後に、動物を熱痛覚過敏について試験した。ギャバペンチン(10〜100mg／kg)またはCI-1008(１〜30mg／kg)は、カラゲニン投与後2.5時間に皮下に投与し、PWLをカラゲニン投与３および４時間後に再評価した。カラゲニンは注射後２、３および４時間に足蹠回避潜時の有意な低下を誘発し、熱痛覚過敏の誘発を示した(図３)。ギャバペンチンおよびCI-1008は用量依存性に痛覚過敏に拮抗し、MEDは30および３mg／kgを示した(図３)。
これらのデータはギャバペンチンおよびCI-1008が炎症性疼痛の処置に有効であることを示す。
Bennett G.J.のアッセイはヒトに認められるのと類似の疼痛感覚の障害を生じるラットにおける末梢性単発神経障害の動物モデルを提供する(Pain, 1988; 33: 87-107)。
Kim S.H.らのアッセイは、ラットにおける分節脊椎神経の結紮によって生じる末梢神経障害の一つの実験モデルを提供する(Pain, 1990; 50: 355-363)。
術後疼痛のラットモデルも報告されている(Brennanら、1996)。それには、後肢足蹠面の皮膚、筋膜および筋肉の切開が包含される。これは数日間続く再現可能かつ定量可能な機械的痛覚過敏の誘発を招く。このモデルはヒトの術後疼痛状態にある種の類似性を示す。本研究においては、本発明者らは術後疼痛のこのモデルでギャバペンチンおよびＳ−(＋)−３−イソブチルギャバの活性を調べ、モルヒネの場合と比較した。
方法
Bantin and Kingmen(Hull, U.K.)から入手した雄性Sprague-Dawleyラット(250〜300ｇ)をすべての実験に使用した。手術の前に動物は６匹の群として飼育ケージに入れ、12時間明暗サイクル(07時00分に点灯)下に置いて飼料および水は自由に与えた。動物は手術後、同じ条件下に、空気を含んだセルロースから構成される“Aqua-sorb”床(Beta Medical and Scientific, Sale, U.K.)上に対で収容した。すべての実験は薬物処置に盲検とした観察者により行われた。
手術
動物は２％イソフルオランおよび1.4 O2／NO2混合物で麻酔し、鼻円錐により手術中を通じて麻酔下に維持した。右後肢足蹠表面を50％エタノールで準備して踵の端から0.5cmに開始し足指の方向に皮膚および筋膜を通して１-cm縦に切開した。足蹠の筋肉は鉗子によって持ち上げ縦に切開した。傷口を編んだ絹の縫合糸によりFST-02の針を用いて２個所で閉じた。傷口の部位はテラマイシンスプレーおよびオーロマイシン末で被覆した。手術後、すべての動物において感染の徴候は認められず、創傷は24時間後には良好に治癒した。縫合糸は48時間後に抜糸した。
熱痛覚過敏の評価
熱痛覚過敏はラット足蹠試験(Ugo Basile, Italy)を用い、Hargreavesらの方法(1988)の改良法に従い評価した。ラットは上方に傾斜したガラステーブル上３個の個々のパースペックスの箱からなる装置に順化させた。テーブルの下に可動性放射熱源を置き、後肢足蹠に焦点を合わせ足蹠回避潜時(PWL)を記録した。組織の傷害を回避するため、自動カットオフ点を22.5秒に設定した。各動物の両後肢について２〜３回PWLを測定し、その平均を左右後肢のベースラインとした。装置は約10秒のPWLが得られるように検量した。PWL(秒)は上述のプロトコールに従い術後２、24、48および72時間に再評価した。
接触異痛の評価
接触異痛はシーメンス・ワインシュタイン・フォン・フライの毛(Stoelting, Illinois, USA)を用いて測定した。動物は、針金の網の底のケージに収容して、足蹠に接触できるようにした。動物は実験の開始前に、この環境に順化させた。接触異痛試験は動物の後肢の足蹠表面に、順次力を増大させて(0.7、1.2、1.5、２、3.6、5.5、8.5、11.8、15.1、および29ｇ)フライの毛で触れ、後肢の回避が誘発されるまで試験した。フライの毛はそれぞれ６秒間または反応が起こるまで後肢に適用した。回避反応が確立されたならば、後肢を次に下降するフライの毛で試験を始めて反応が起こらなくなるまで再試験した。したがって、後肢を上げて反応が誘発される最高の力29ｇがカットオフ点となった。各動物を、この様式で両後肢について試験した。反応が誘発されるのに必要な最低の力量を回避閾値としてグラムで記録した。化合物を手術前に投与する場合には、接触痛覚過敏、接触異痛および熱痛覚過敏に対する薬物効果の試験に同一の動物を使用し、各動物について熱痛覚過敏試験の１時間後に接触異痛の試験を行った。術後にＳ−(＋)−３−イソブチルギャバを投与する場合には、接触異痛および熱痛覚過敏の検査に別個の群の動物を使用した。
統計
熱痛覚過敏試験で得られたデータは一元(分散分析)ANOVAに付し、ついでDunnett's t−検定を実施した。フライの毛で得られた接触異痛の結果は個別のMann Whitney t−検定に付した。
結果
ラット足蹠筋肉の切開は熱痛覚過敏および接触異痛を生じた。いずれの侵害受容反応も手術後１時間以内にピークに達し、３日間維持された。実験期間中、動物はすべて良好な健康状態を維持した。
手術前に投与したギャバペンチン、Ｓ−(＋)−３−イソブチルギャバおよびモルヒネの熱痛覚過敏に対する効果
手術１時間前におけるギャバペンチンの単回用量投与(３〜30mg／kg、皮下)は、用量依存性に熱痛覚過敏の発生を遮断し、MEDは30mg／kgであった(図４ｂ)。最大用量のギャバペンチン30mg／kgは痛覚過敏の反応を24時間防止した(図４ｂ)。Ｓ−(＋)−３−イソブチルギャバを同様に投与した場合も用量依存性(３〜30mg／kg、皮下)に熱痛覚過敏の発生が遮断され、MEDは30mg／kgであった(図４ｃ)。30mg／kg用量のＳ−(＋)−３−イソブチルギャバは３日まで有効であった(図４ｃ)。手術0.5時間前のモルヒネの投与は、用量依存性(１〜６mg／kg、皮下)は熱痛覚過敏の発生に拮抗し、MEDは１mg／kgであった(図４ａ)。この作用は24時間維持された(図４ａ)。
手術前に投与したギャバペンチン、Ｓ−(＋)−３−イソブチルギャバおよびモルヒネの接触異痛に対する効果
接触異痛の発生に対する薬物の効果は上述の熱痛覚過敏に用いたのと同じ動物で測定した。熱痛覚過敏試験と接触異痛試験の間には１時間の間隔を置いた。ギャバペンチンは、用量依存性に接触異痛の発生を防止し、MEDは10mg／kgであった。ギャバペンチン10および30mg／kgの用量はそれぞれ25および49時間有効であった(図５ｂ)。Ｓ−(＋)−３−イソブチルギャバも同様に用量依存性(３〜30mg／kg)に接触異痛の発生を遮断し、MEDは10mg／kgであった(図５ｃ)。この侵害受容応答の遮断は30mg／kg用量のＳ−(＋)−３−イソブチルギャバにより３日間維持された(図５ｃ)。これに反して、モルヒネ(１〜６mg／kg)は、６mg／kgの最大用量で術後３時間、接触異痛の発生を防止したのみであった(図５ａ)。
手術１時間後に投与したＳ−(＋)−３−イソブチルギャバの接触異痛および熱痛覚過敏に対する効果
接触異痛および熱痛覚過敏はすべての動物で１時間以内にピークに達し、以後５〜６時間維持された。30mg／kgのＳ−(＋)−３−イソブチルギャバの手術１時間後における皮下投与は接触異痛および熱痛覚過敏の維持を３〜４時間ブロックした。この時間後に、侵害受容の両応答はいずれも対照レベルに復し、これは抗熱痛覚過敏および抗接触異痛作用の消失を示す(図６)。
ギャバペンチンおよびＳ−(＋)−３−イソブチルギャバは、すべての実験で試験された最大用量まで、対側後肢の熱痛覚過敏試験または接触異痛評点におけるPWLに影響しなかった。これに反して、モルヒネ(６mg／kg、皮下)は熱痛覚過敏試験おける対側後肢のPWLを増大させた(データは示していない)。
ここに掲げた結果はラット足蹠筋肉の切開は少なくとも３時間続く熱痛覚過敏および接触異痛を誘発することを示している。本試験の主要な所見は、ギャバペンチンおよびＳ−(＋)−３−イソブチルギャバがいずれの侵害受容反応の遮断に対しても等しく有効なことである。これに反し、モルヒネは接触異痛よりも熱痛覚過敏に有効であることが見出された。さらに、Ｓ−(＋)−３−イソブチルギャバは接触異痛および熱痛覚過敏の誘発および維持を完全に遮断した。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ｄ】
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【図１ｅ】
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【図１ｆ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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