(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
0003725188.tif 000135
［式中、Ｒ1およびＲ2は同一又は相異なる水素原子又は低級アルキル基を意味する。Ｒ3は置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基を意味する。Ｘは硫黄原子を意味する。Ｙは、式（１）
【化２】
0003725188.tif 000136
｛式中ｐは１の整数を意味する。Ｊは、式（２）
【化３】
0003725188.tif 000137
（式中Ｒ4は、水素原子又は低級アルキル基を意味する。Ｒ5は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。Ｚ1は、式−ＳＯ2−で示される基又は式−ＣＯ−で示される基を意味する。Ｗ1は、式（３）
【化４】
0003725188.tif 000138
（式中ａおよびｘは、独立して０又は１の整数を意味する。ｓは０又は１〜６の整数を意味する。Ｒ10は水素原子又は低級アルキル基を意味する。）で示される基又は式（４）
【化５】
0003725188.tif 000139
（式中、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換されていてもよいアリールアルキル基又は保護されていてもよいカルボキシアルキル基を意味する。）で示される基を意味する。）で示される基又は式（２’）
【化６】
0003725188.tif 000140
（式中、Ｒ10'は水素原子又は低級アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。｝で示される基を意味する。］
で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
一般式（II）
【化７】
0003725188.tif 000141
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＹは前記と同様の意味を有する。）
で示される請求項１記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
一般式（III)
【化８】
0003725188.tif 000142
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｊおよびｐは前記の意味を有する。）
で示される請求項１記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
２−（Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミドである請求項１記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
（−）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミドである請求項１記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
請求項１〜５いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするＫチャンネル開口剤。
【請求項７】
請求項１〜５いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするＫチャンネル開口作用が有効な疾患の予防・治療剤。
【請求項８】
請求項１〜５いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする気管支拡張作用が有効な疾患の予防・治療剤。
【請求項９】
請求項１〜５いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする血管拡張作用が有効な疾患の予防・治療剤。
【請求項１０】
請求項１〜５いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする膀胱平滑筋弛緩作用が有効な疾患の予防・治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜５いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする喘息予防・治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜５いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高血圧予防・治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜５いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする頻尿、尿失禁予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬として有用なシクロヘキサン誘導体に関する。更に詳しくは、Ｋチャンネル開口作用を有するシクロヘキサン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
喘息は、気道の可逆性狭窄による発作性の呼吸困難と喘鳴を主徴とする、かなり古くから知られた疾患であるが、その病因は明らかにされていない。
【０００３】
喘息を分類する場合、通常病型によって分類され、アトピー型、感染型、アトピー型に感染による増悪因子が加わった混合型などに分けることができるが、これらは発作時の症状および呼吸生理的変化、発作の治療法などにおいてほとんど差異がなく、また気道の過敏性とアレルギーの共存する頻度が偶然とするには高すぎることから、通常喘息の治療等に携わる医師、研究員等は多くの喘息を単一疾患と考えるのが普通となっている。
【０００４】
ところで、このような喘息の治療法としては、現在のところ大きくわけて３つの方法がとられている。１つはいわゆる減感作療法とよばれるもので、現在最もよい治療法とされているものであるが、通常感染型の喘息には効果がないという欠点がある。
【０００５】
２つ目として、非特異的療法があげられ、例えば金塩を投与する方法、γ−グロブリンを投与する方法、又はワクチン療法などを代表例として挙げることができるが、作用機序が不明なものが多いという欠点がある。
【０００６】
３つ目として対症療法を挙げることができる。これは主として薬物療法をさすものであるが、実に多種多様のものが存在する。例としては、イソプロテレノール、サルブタモールなどのβ刺激剤、クロモグリク酸ジナトリウムなどの肥満細胞膜安定化薬、テオフィリン、アミノフィリンなどのキサンチン製剤、ステロイド剤などを挙げることができる。しかし、β刺激剤には不整脈、高血圧、頭痛などの副作用、キサンチン製剤には消化器障害や神経障害などの副作用、ステロイド剤には糖尿病や骨孔症などの重篤な副作用を認める場合があり、使用には注意を有する。また肥満細胞膜安定化薬は、重篤な副作用は認められない代わりに吸入適用のみなので子供や老人に投与しにくい、重症喘息には有効性が認められない、速効性がなく予防的にしか使用できない、有効率も不定であるなどの欠点があり、使用のし易さから言えば、更に改善の余地があると言える。
【０００７】
【発明が解決すべき課題】
以上のような状況から、新しい作用機序でより安全性が高く使用しやすい喘息予防・治療剤が今なお渇望されている。
【０００８】
そこで、本発明者等は鋭意研究を重ねた結果、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネル開口作用に着目するに至り、この作用を持つ化合物の探索研究に着手した。
【０００９】
その結果、以下に示すシクロヘキサン誘導体が所期の目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
ところで、カリウムチャンネル開口作用に基づく喘息予防・治療剤は、現在のところ日本では上市されていないが、ＵＳ4200640にはＫチャンネル開口作用に基づく抗狭心症剤として上市されているＮ−ヒドロキシアルキルピリジンアミドのニトロエステルが開示されている。なお本発明は、これとは構造を異にす
る。
【００１１】
また、特公平2-59150号、特開平3-63260号、特開平2-289543号、特開平2-286659号、特開平1-211566号、特開平2-273号、特開平1-308275号、特開平2-258760号などには、Ｋチャンネル開口作用を有する化合物群が開示されているが、本発明化合物は、これらのいずれとも構造を異にする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明化合物は、次の一般式（I）で表されるシクロヘキサン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩である。
【００１３】
【化１９】
0003725188.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｒ1およびＲ2は同一又は相異なる水素原子又は低級アルキル基を意味する。Ｒ3は置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基を意味する。Ｘは硫黄原子を意味する。Ｙは、式（１）
【００１５】
【化２０】
0003725188.tif 000003
【００１６】
｛式中ｐは１の整数を意味する。Ｊは、式（２）
【００１７】
【化２１】
0003725188.tif 000004
【００１８】
（式中Ｒ4は、水素原子又は低級アルキル基を意味する。Ｒ5は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。Ｚ1は、式−ＳＯ2−で示される基又は式−ＣＯ−で示される基を意味する。Ｗ1は、式（３）
【００１９】
【化２２】
0003725188.tif 000005
【００２０】
（式中ａおよびｘは、独立して０又は１の整数を意味する。ｓは０又は１〜６の整数を意味する。Ｒ10は水素原子又は低級アルキル基を意味する。）で示される基又は式（４）
【００２１】
【化２３】
0003725188.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換されていてもよいアリールアルキル基又は保護されていてもよいカルボキシアルキル基を意味する。）で示される基を意味する。）で示される基又は式（２’）
【００２３】
【化２４】
0003725188.tif 000007
【００４４】
（式中、Ｒ10'は水素原子又は低級アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。｝で示される基を意味する。］
上記の定義中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ11およびＲ10'の定義にみられる低級アルキル基とは、炭酸数１〜６の直鎖状もしくは分枝状アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１,２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１,１−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基、３,３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１,１,２−トリメチルプロピル基、１,２,２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などを挙げることができる。
【００４５】
Ｒ11、Ｒ13およびＲ15の定義にみられるヒドロキシアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に水酸基を１〜３個有しているものを意味する。
【００４６】
Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7およびＲ9の定義にみられる置換基を有していてもよいアリール基において、アリールとは、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基などを意味する。またこの場合の置換基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基などのハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基などを意味する。
【００４７】
上記の例示において、低級アルキル基とは、上述と同様の意味を有し、また、低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基など上述の低級アルキル基から誘導される基を意味する。
【００４８】
また更に、例示中アシルアミノ基などにおけるアシルとは、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどの脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導される基、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル等脂肪族飽和ジカルボン酸から誘導される基、アクリロイル、プロピオロイルなどの脂肪族不飽和カルボン酸から誘導される基、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、シンナモイルなどの炭素環式カルボン酸から誘導される基、フロイル、ニコチノイル、テノイルなどの複素環式カルボン酸から誘導される基などの種々のカルボン酸から誘導される基を意味する。これらの置換基は１〜５個有していてもよい。
【００４９】
Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7およびＲ9の定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリール基において、ヘテロアリールとは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子を１〜３個含有する５〜７員環又は縮合環を意味する。代表的な例としては、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、インドリル、チアントレニル、クロメニル、イソキノリル、フタラジニルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。また、この場合の置換基とは、アリールアルキル基における置換基と同様の意味を有する。
【００５０】
Ｒ5、Ｒ11、Ｒ7、Ｒ13、Ｒ9およびＲ15の定義にみられる置換基を有していてもよいアリールアルキル基において、置換基を有していてもよいアリールは上記と同様の意味を有する。またこの場合のアルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。
【００５１】
Ｒ5、Ｒ7およびＲ9の定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリール基において、置換基を有していてもよいヘテロアリールとは、上記と同様の意味を有する。またこの場合のアルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。
【００５２】
Ｒ11、Ｒ13およびＲ15の定義にみられる保護されていてもよいカルボキシアルキル基において、アルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。また、この場合のカルボキシとは、アルキルのいずれの炭素原子に結合していてもよい。さらに、保護基とは、メチル基、エチル基などの低級アルキル基やベンジル基などのアリールアルキル基、ピリジルメチル基などのヘテロアリールアルキル基などを好ましいものとして挙げることができる。
【００５３】
この場合、アリールアルキル基におけるアリールとは、上記と同様の意味を有する。また、アルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有し、これら保護基に保護されうるカルボキシルは、該アルキルのいずれの炭素原子に結合していてもよい。アリールアルキルの代表的な例としては、ベンジル基、トリルメチル基、ナフチルエチル基などを挙げることができるが、これらに限定されない。ヘテロアリールアルキルの代表的な例としてはピリジルメチル、フリルエチル、チエニルプロピル等を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５４】
薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩又はアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることができる。
【００５５】
さらに化合物によっては、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ等の金属塩をとることがあり、これらの塩も本発明の薬理学的に許容できる塩に包合される。
【００５６】
また、本発明化合物群は、その構造からも明らかなように、種々の光学異性体が存在し、また置換基によっては、種々の幾何異性体も存在するが、いずれの異性体も本発明に包合されることは言うまでもない。
【００５７】
本発明化合物群の中で好ましいものは、以下の一般式（I'）で示される化合物群である。
【００５８】
【化３５】
0003725188.tif 000008
【００５９】
上記一般式（I'）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｊ及びｐは前記の意味を有するが、更に好ましくは、以下に示す基を意味する場合である。
【００６０】
Ｒ1及びＲ2において、いずれか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である場合が好ましい。この場合、低級アルキル基は、メチル基、エチル基若しくはプロピル基の場合が好ましく、メチル基の場合が最も好ましい。
【００６１】
Ｒ3は、置換基を有していてもよいヘテロアリール基の場合が好ましい。この場合、イミダゾピリジル基の場合が更に好ましく、最も好ましくは、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル基の場合である。
【００６２】
Ｊは式（２）又は（２’）
【００６３】
【化３６】
0003725188.tif 000009
【００６４】
（式中Ｗ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｚ1及びＲ10'は、前記の意味を有する。）で示される基を意味するが、この場合Ｗ1は、式（４）
【００６５】
【化３７】
0003725188.tif 000010
【００６６】
で示される基が好ましい。Ｒ11は水素原子または低級アルキル基が好ましく、最も好ましくは水素原子である。
【００６７】
Ｒ4は水素原子が好ましい。
【００６８】
またＲ5は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基が好ましく、更に好ましくは、アリール基であり、この内、ナフチル基が好ましい。Ｚ1は、式−ＳＯ2−で示される基が好ましい。
【００６９】
また、一般式（I）で示される化合物群のうち、最も好ましい光学活性体は、以下の一般式（II）で示される化合物群である。
【００７０】
【化３８】
0003725188.tif 000011
【００７１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＹは前記の意味を有する。）
よって、本発明化合物群のうち最も好ましい化合物群は、以下の一般式
（III）
【００７２】
【化３９】
0003725188.tif 000012
【００７３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｊ及びｐは前記の意味を有する。）
で示される化合物である。
【００７４】
更に好ましくは、上記一般式（III)で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的塩において、Ｒ1 、Ｒ2 が独立して水素原子又はメチル基であり、Ｒ3 が置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、ｐが１であり、Ｊが式
−ＣＯ−（ＣＨ2)s−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5a
（式中、ｓは前記と同様の意味を有する。Ｒ5aは置換基を有していてもよいアリール基を意味する。）で示されるものを挙げることができる。
最も好ましくは、Ｒ1 及びＲ2 のいずれか一方が水素原子であり、他方がメチル基であり、Ｒ3 がイミダゾピリジル基であり、Ｊが式
−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5b
（式中、Ｒ5bはナフチル基を意味する。）で示されるものを挙げることができる。この場合、Ｒ3 のイミダゾピリジル基は、特にイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル基が好ましく、Ｒ5bのナフチル基は１−ナフチル基が好ましい。また、本化合物群はフリー体でもよいが、薬理学的に許容できる塩とするなら塩酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩などが好ましい。
【００７５】
次に本発明化合物の主な製造方法について説明する。
製造方法１
一般式（I）で表される化合物において、Ｙが式（16）
【００７６】
【化４０】
0003725188.tif 000013
【００７７】
（Ｊは前記の意味を有する）で示される基である時、以下の方法で製造することができる。
【００７８】
【化４１】
0003725188.tif 000014
【００７９】
すなわち一般式（IV）で表される化合物と、一般式（V）で表される化合物又はその反応性誘導体を通常の方法で縮合させることにより目的化合物（VI）を得る方法である。
【００８０】
上記化合物（V）の反応性誘導体としては、酸ハライドや対称型酸無水物などを挙げることができる。また化合物（V）を遊離体で用いる場合は、通常縮合剤を共存させる。
【００８１】
縮合剤としては、通常用いられるあらゆるものを使用できるが、ジフェニルホスホリルアジド、クロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニル、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１,１−カルボニルジイミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート又はジピリジルジスルフィドなどが好ましい例として挙げることができる。
【００８２】
さらに本製造法は、場合によって塩基存在下で反応を進めることができる。この場合の塩基とはあらゆる塩基が用いられるが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン又は４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、あるいは炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムなどの無機塩基が好例として挙げられる。
【００８３】
反応溶媒としては、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドやアセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒、ピリジン等が好ましい。
【００８４】
反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度である。
【００８５】
製造方法２
Ｙが式（17）
【００８６】
【化４２】
0003725188.tif 000015
【００８７】
（式中、Ｗ1、Ｚ1、Ｒ4およびＲ5は前記の意味を有する）で示される基である時、以下の方法でも製造することができる。
【００８８】
【化４３】
0003725188.tif 000016
【００８９】
（一連の式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｗ1、Ｚ1およびＸは前記と同様の意味を有する。Ｑは脱離基を意味する。Ｒ20は保護基を意味する。）
（第１工程）
即ち一般式（IV）で表される化合物と、一般式（VIII）で表される化合物又はその反応性誘導体を通常の方法で縮合させることにより化合物（IX）を得る工程である。
【００９０】
化合物（VIII）の反応性誘導体としては、酸ハライドや対称型酸無水物などを挙げることができ、また化合物（VIII）を遊離体で用いる場合は、通常縮合剤を共存させる。
【００９１】
Ｒ20で表される保護基としては、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、フタロイル、ベンジル、トリメチルシリル等を挙げることができるが、通常用いられるいかなる保護基でも用いることができる。
【００９２】
縮合剤としては、ジフェニルホスホリルアジド、クロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニル、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１,１−カルボニルジイミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート又はジピリジルジスルフィドなどが好ましい。
【００９３】
さらに本製造法は、場合によって塩基存在下で反応を進めることができる。この場合の塩基とはあらゆる塩基が用いられるが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン又は４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、あるいは炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムなどの無機塩が好ましい。
【００９４】
反応溶媒としては、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドやアセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒、ピリジン等が好ましい。
【００９５】
反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度である。
【００９６】
（第２工程）
即ち一般式（IX）で表される化合物を、通常の方法により脱保護を行い化合物（X）を得る工程である。
【００９７】
脱保護の方法としては用いる保護基より異なるが、ｔ−ブトキシカルボニルのような基の場合には、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸性条件下で、またベンジルオキシカルボニル、ベンジルのような基の場合には水素添加の条件下で、さらにアセチル、ベンゾイル、フタロイルのような基の場合には、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸性あるいは水酸化ナトリウム、ヒドラジン等の塩基性条件下で行うことができる。
【００９８】
また用いる保護基および脱保護の条件は、これだけに限定されるものではなく既知の方法に従い、使い分けることができる。
【００９９】
（第３工程）
即ち一般式（X）で表される化合物と、一般式（XI）で表される化合物又はその反応性誘導体を通常の方法で縮合させることにより目的化合物（XII）を得る工程である。
【０１００】
化合物（XI）の反応性誘導体としては、酸ハライドや対称型酸無水物などを挙げることができる。また化合物（XI）を遊離体で用いる場合は、通常縮合剤を共存させる。
【０１０１】
縮合剤としては、ジフェニルホスホリルアミド、クロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニル、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１,１−カルボニルジイミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート又はジピリジルジスルフィドなどが好ましい。
【０１０２】
さらに本製造法は、場合によって塩基存在下で反応を進めることができる。この場合の塩基とはあらゆる塩基が用いられるが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン又は４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、あるいは炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムなどの無機塩基が好ましい。反応溶媒としては、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドやアセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒、ピリジン等が好ましい。
【０１０３】
反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度である。
【０１０４】
製造方法３
Ｙが式（18）
【０１０５】
【化４４】
0003725188.tif 000017
【０１０６】
（式中、Ｌおよびａは前記の意味を有する。）で示される基である時、以下の方法でも製造することができる。
【０１０７】
【化４５】
0003725188.tif 000018
【０１０８】
即ち一般式（XIII）で表される化合物に、一般式（XIV）で表される化合物又はその酸付加塩を塩基存在下縮合させることにより目的化合物（XV）を得る方法である。
【０１０９】
塩基としてはピリジン又は酢酸ナトリウム等の塩基が好ましい。
【０１１０】
反応溶媒としては反応に関与しないあらゆる有機溶媒が使用できるが、メタノールのなどのアルコール系溶媒、ピリジン又は水が好ましい。
【０１１１】
反応温度は約０℃〜溶媒の還流温度である。
【０１１２】
製造方法４
Ｙが式（18）
【０１１３】
【化４６】
0003725188.tif 000019
【０１１４】
（Ｌおよびａは前記と同様の意味を有する。）で示される基である時、以下の方法でも製造することができる。
【０１１５】
【化４７】
0003725188.tif 000020
【０１１６】
即ち一般式（XIII）で表される化合物に、一般式（XIV）で表される化合物又はその酸付加塩を、ルイス酸存在下で縮合させることにより目的化合物（XV）を得る方法である。
【０１１７】
ルイス酸としては塩化アルミニウム、４塩化チタン等が好ましい例として挙げることができる。
【０１１８】
反応溶媒としては反応に関与しないあらゆる有機溶媒が使用できるが、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒が好ましい。
【０１１９】
反応温度は約０℃〜溶媒の還流温度である。
【０１２０】
製造方法５
Ｙが式（19）
【０１２１】
【化４８】
0003725188.tif 000021
【０１２２】
（式中Ｋは前記と同様の意味を有する。）で示される基である時、以下の方法でも製造することができる。
【０１２３】
【化４９】
0003725188.tif 000022
【０１２４】
即ち製造法３,４で得られた化合物（XV'）を通常の還元の方法により還元することで、目的化合物（XVII）を得る方法である。
【０１２５】
還元は通常の方法で行うことができるが、例えば金属水素錯化合物を用いる方法や、接触水素添加を挙げることができる。
【０１２６】
金属水素錯化合物の例としては、水素化シアノホウ素ナトリウムや水素化ホウ素ナトリウム等を挙げることができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒又はメタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【０１２７】
また接触水素添加を行うときの触媒は通常の触媒、即ちパラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル又はロジウム−アルミナ等を用いることができる。この場合、反応溶媒はメタノール等のアルコール系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド又は酢酸エチル等が好ましく、反応温度は０℃から溶媒の還流温度が好ましい。
製造方法６
Ｙが式（20）
【０１２８】
【化５０】
0003725188.tif 000023
【０１２９】
（式中、Ｗ2、Ｚ2およびＲ5は前記と同様の意味を有する。）で示される基である時、以下の方法で製造することができる。
【０１３０】
【化５１】
0003725188.tif 000024
【０１３１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｚ2、Ｗ2、Ｘは前記と同様の意味を有する。Ｔはハロゲン原子、水酸基の脱離基を意味する。Ｒ21は、低級アルキル基を意味する。Ｒ21'は、水素原子、低級アルキル基等を意味する。Ｓはハロゲン原子を意味する。
【０１３２】
（第１工程）
即ち、通常のウィティッヒ反応により一般式（XIII）で表される化合物と、一般式（XVIII）又は（XIX）で表される化合物を反応させて化合物（XX）を得る工程である。
【０１３３】
塩基としては、好ましくは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等を挙げることができる。
【０１３４】
反応溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒等が好ましい。
【０１３５】
反応温度は約−78℃〜溶媒の還流温度である。
【０１３６】
（第２工程）
即ち第１工程で得られた化合物（XX）を通常の還元の方法により還元することで、化合物（XXI）を得る工程である。
【０１３７】
還元は通常の方法で行うことができるが、例えば金属水素錯化合物を用いる方法や、接触水素添加を挙げることができる。
【０１３８】
金属水素錯化合物の例としては、水素化シアノホウ素ナトリウムや水素化ホウ素ナトリウムや水素化アルミニウムリチウム等を挙げることができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒又はメタノールなどのアルコール系溶媒が好ましく、反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【０１３９】
また接触水素添加を行うときは触媒は通常の触媒、即ちパラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル又はロジウム−アルミナ等を用いることができ、この場合の反応溶媒は、メタノール等のアルコール系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド又は酢酸エチル等が好ましい。
【０１４０】
反応温度は０℃から溶媒の還流温度が好ましい。
【０１４１】
（第３工程）
即ち第２工程で得られた一般式（XXI）で表される化合物と、一般式（XXII）で表される化合物又はその反応性誘導体を通常の方法で縮合させることにより目的化合物（XXIII）を得る工程である。
【０１４２】
化合物（XXII）の反応性誘導体としては、酸ハライドや対称型酸無水物などを挙げることができる。また化合物（XXII）を遊離体で用いる場合は、通常縮合剤を共存させる。
【０１４３】
縮合剤としては、ジフェニルホスホリルアジド、クロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニル、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１,１−カルボニルジイミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート又はジピリジルジスルフィドなどが好ましい。
【０１４４】
さらに本製造法は、場合によって塩基存在下で反応を進めることができる。この場合の塩基とはあらゆる塩基が用いられるが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン又は４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、あるいは炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムなどの無機塩基が好ましい。反応溶媒としては、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドやアセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒、ピリジン等が好ましい。
【０１４５】
反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度である。
【０１４６】
製造方法７
一般式（I）で表される化合物は、以下に示す方法で光学活性体を得ることができる。
【０１４７】
すなわち、上述した製造方法の出発物質もしくは合成中間体を常法により光学分割し、得られた光学活性体のうち所望のものを、上述の製造方法１〜６の方法に準じて反応させ、所望の光学活性体（I*）を得る方法である。
【０１４８】
また、最終目的物（I）を常法により直接光学分割する方法でも得ることができる。
【０１４９】
光学分割は、通常行われる方法により行うことができるが、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸等の光学活性な酸を用いる方法、ヒドラジン誘導体等の補助剤を用いる方法、または光学分割カラムを用いたＨＰＬＣなどによって分割する方法などを例として挙げることができる。
【０１５０】
上記製造方法の出発物質（IV）は、WO93/08168に記載の方法に準じて得ることができる。
【０１５１】
製造方法Ａ
【０１５２】
【化５２】
0003725188.tif 000025
【０１５３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、前記と同様の意味を有する。）
すなわち、金属水素錯化合物または金属水素化合物で一般式（XIII）で表される化合物を還元することにより、一般式（IV）で表される化合物を得る方法である。
【０１５４】
金属水素錯化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられる。金属水素化物としては、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが望ましい。
【０１５５】
反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を使用できるが、好ましいものとして、メタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒またはトルエンなどの炭化水素系溶媒などを挙げることができる。
【０１５６】
反応温度は約−78℃〜約50℃である。
【０１５７】
また、一般式（V）で表される化合物をアルコール系溶媒中でアルミニウムアルコキシドによって還元して、一般式（VI）で表される化合物を得る方法もある。この場合反応溶媒にイソプロピルアルコール、還元剤にアルミニウムアルコキシドを用いるのが好ましい。
【０１５８】
反応温度は室温から溶媒の還流温度までである。
【０１５９】
【発明の効果】
次に、本発明の効果を示すために、薬理実験例を掲げる。
【０１６０】
薬理実験例
モルモット摘出気管標本に対する平滑筋弛緩作用
ｉ）実験方法
体重３００〜５００gのハートレー系雄性モルモットを撲殺後、頸部を切開し気管を摘出した。気管支平滑筋と反対側で気管を切開し、その後軟骨と軟骨の間で輪切りにし、気管標本とした。
【０１６１】
この標本を３７℃のクレブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit)溶液を満たしたマグヌス管中（１０ml）に懸垂し、混合ガス（９５％酸素＋炭酸ガス）を通気した。約０.５gの負荷のもとに収縮力の変化を等尺性に測定した。標本が安定した後、１０mM塩化カリウムを直接マグヌス管に添加し収縮を惹起させた。収縮が安定した後、試験化合物をマグヌス管中に直接累積的に添加し、張力の変化を測定した。
【０１６２】
１０mM塩化カリウムの収縮を１００％として、各濃度の試験化合物添加後の弛緩率（％）を算出し、弛緩作用の容量反応曲線を求め、最大収縮の５０％の弛緩を引き起こす濃度（ＥＣ50値）を算出した。
【０１６３】
ii）実験結果
上記の結果を以下の表１に示した。尚、表中の化合物の番号は、以下の化合物を示す。
【０１６４】
化合物１：２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物２：２−（Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物３：２−（Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物４：２−（Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物５：２−（Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物６：２−（Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物７：２−（Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物８：２−（Ｎ−（２−メトキシベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物９：２−（Ｎ−（２,５−ジクロロベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物10：１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド）アセトキシシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物11：２−（Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物12：２−（Ｎ−（８−キノリンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物13：２−（Ｎ−（６−イソキノリンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物14：２−（Ｎ−（２−チオフェンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物15：２−（Ｎ−（２−メチルピラゾール−３−イルスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物16：２−（Ｎ−ベンゾイルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物17：２−（Ｎ−（Ｎ'−４−ベンゼンスルホニルグリシル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物18：２−（２−ベンゼンスルホンアミドエトキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物19：（−）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物20：（−）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０１６５】
【表１】
0003725188.tif 000026
【０１６６】
上述した薬理実験の結果より、本発明化合物は、Ｋチャンネル開口作用を有することが明らかになった。よって、本発明化合物は、Ｋチャンネル開口作用が有効な疾患の予防・治療剤として有効である。具体的な疾患名を挙げれば、気管支喘息、高血圧症、狭心症などの虚血性心疾患などやガンを挙げることができるが、Ｋチャンネル開口作用がその疾患の治療・予防に有効であればいかなる疾患でもよい。
【０１６７】
更に本発明化合物は、毒性が低く安全性が高いので、その意味からも本発明の価値は高い。
【０１６８】
本発明化合物を、上記疾患の予防・治療剤として使用する場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与することができる。投与量は、患者の症状及びその程度、患者の年齢、性別、体重、薬剤に対する感受性、投与方法、投与時期、投与の間隔、医薬製剤の種類及び性質、同時に投与する他剤の種類などにより特に限定はされない。一例として挙げると、経口投与の場合、通常成人１日当たり約０.１mg〜１０００mg、好ましくは０.５mg〜５００mg、更に好ましくは１〜１０mgを１日１〜数回、好ましくは１〜２回に分けて投与する。注射の場合は、０. １μg／kg〜１００μg／kgである。吸入剤として投与する場合には、通常成人１日当たり約０.０１mg〜１００mg、好ましくは約０.０５mg〜５０mg、更に好ましくは０.１mg〜１０mgを１日１〜数回、好ましくは１〜２回吸入する。
【０１６９】
製剤化の際は、通常の製剤単体を用い、常法により製造する。即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬の賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【０１７０】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、ケイヒ末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングするとこはもちろんさしつかえない。注射剤を調製する場合には、主薬に、必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
吸入剤を調製する場合には、本発明化合物をジェットミルなどにより微粉化し、必要に応じて界面活性剤などを加えたのち、常法により吸入剤とすることができる。
【０１７１】
【実施例】
次に本発明の理解を容易にするために、本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されることはない。
尚、実施例２８、６５、６６、６７、６８、６９、７０及び７１は参考例として示す。
【０１７２】
【化５３】
0003725188.tif 000027
【０１７３】
この結合がでている不整炭素のジアステレオマーが複数個混合した化合物であることを示す。
【０１７４】
製造例１
２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）シクロヘキサノン
【０１７５】
【化５４】
0003725188.tif 000028
【０１７６】
４−メチルイミダゾール150g（1.83mol）をアセトニトリル1.5リットルに溶解し、炭酸カリウム314g（2.27mol）を加えた。得られた懸濁液を加熱し、内温70℃になったところで、２−クロロシクロヘキサノン267g（2.02mol）のアセトニトリル（0.7リットル）溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに２時間加熱還流した。炭酸カリウム31.8g（0.230mol）と２−クロロシクロヘキサノン50.0g（0.377mol）のアセトニトリル（0.1リットル）溶液を追加し、さらに５時間加熱還流した。
【０１７７】
反応液を氷冷し、不溶物を濾過後、濾過残渣をアセトニトリル１リットルで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下溶媒を留去すると、濃縮残渣420gを得た。このものをカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル３kg、ジクロロメタン−メタノール（200：１）→同（30：１）（0.2％の濃アンモニア水を含む）〕で精製すると、褐色油状物143gを得た。このものをジクロロメタンより再結晶することにより、標記化合物87.8gを無色結晶として得た（収率27％）。
【０１７８】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.76(1H,m),1.86(1H,m),2.03〜2.13(2H,m),2.20(1H,m),2.24(3H,s),
2.39〜2.51(2H,m),2.64(1H,m),4.67(1H,dd,J=13.0,5.5Hz),6.59(1H,s),
7.34(1H,s)
製造例２
Ｎ−メチル−１−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド
【０１７９】
【化５５】
0003725188.tif 000029
【０１８０】
水素化ナトリウム（60％オイル懸濁）9.88g（0.247mol）を１,４−ジオキサン１リットルに懸濁し、製造例１で得たケトン41.4g（0.232mol）を加えた後、２時間加熱還流した。得られた黄色懸濁液を氷冷し、内温が20℃になったところで、メチルイソチオシアネート17.0ml（0.249mol）の１,４−ジオキサン（70ml）溶液を加えた。さらにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド150mlを加え、50℃で１時間撹拌した。得られた褐色懸濁液を氷冷し、２Ｎ塩酸200mlを加えた。このものを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（１×２リットル、２×１リットル）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮途中より結晶が析出してきたので、濾取することにより、標記化合物39.2gを淡褐色結晶として得た（収率67％）。
【０１８１】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.76(1H,m),1.88(1H,m),1.94〜2.06(2H,m),2.22(3H,s),2.48〜2.58(2H,m),
2.78(1H,m),3.14(3H,d,J=4.5Hz),3.22(1H,m),6.64(1H,s),7.42(1H,s),
8.04(1H,bs)
製造例３
２−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘキサノン
【０１８２】
【化５６】
0003725188.tif 000030
【０１８３】
マグネシウム8.98gをテトラヒドロフラン300mlに加え、６−ブロモイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン22.07g、１,２−ジブロモエタン21.2mlをテトラヒドロフラン200mlに溶解したものを少量加え、加熱した。しばらくすると、反応が開始したので、残りの溶液を穏やかに還流が続くように滴下した。滴下後、更に１時間撹拌した。反応液に２−メトキシシクロヘキサノン15.8gをテトラヒドロフラン20mlに溶解したものを滴下した。室温で2.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニア水を加えた。希塩酸、酢酸エチルを加え、水層を分離した。水層を濃アンモニア水でアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、褐色油状物24.05gを得た。この油状物19.0gをジクロロメタン40mlに溶解し、氷冷下、濃硫酸60mlへ滴下し、撹拌した。1.5時間後、氷へ注ぎ、濃アンモニア水でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝40：１→20：１）で精製し、得られる油状物をエーテルで結晶化させ、標記化合物7.44gをクリーム色の粉末とした得た（収率39％）。
【０１８４】
・融点（℃）；120〜121.5
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.76〜2.12(4H,m),2.16〜2.28(1H,m),2.29〜2.38(1H,m),2.44〜2.62(2H,m),
3.59(1H,dd,J=5.5,12.4Hz),6.95(1H,dd,J=1.6,9.3Hz),
7.52(1H,dd,J=0.5,1.3Hz),7.57(1H,d,J=9.3Hz),7.60(1H,d,J=1.3Hz),
7.94(1H,dd,J=0.5,1.3Hz)
製造例４
２−ヒドロキシ−１−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｌ型）
【０１８５】
【化５７】
0003725188.tif 000031
【０１８６】
製造例２で得られたＮ−メチル−１−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド19.09gをメタノール290mlに懸濁させ、氷冷下撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム1.44gを加えた。反応液をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝10：１）で調べると、より極性の低いジアステレオマー（Ｌ型）とより極性の高いジアステレオマー（Ｍ型）の混合物であり、主生成物はＬ型であった。30分後、反応液を約70mlに濃縮し、水約200mlを加えた。析出物を濾取し、水洗し、標記化合物11.85gを白色固体として得た（収率62％）。
【０１８７】
・融点（℃）；191〜193
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.28(1H,m),1.46〜1.84(5H,m),1.92(1H,m),2.24(1H,d,J=0.9Hz),2.28(1H,m),
2.58(1H,m),3.08(3H,d,J=4.8Hz),3.47(1H,br),4.95(1H,dd,J=3.7,11.2Hz),
7.11(1H,d,J=0.9Hz),7.26(1H,br),7.98(1H,s)
製造例５
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（２−メチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘキサンカルボチオアミド（Ｌ型）
【０１８８】
【化５８】
0003725188.tif 000032
【０１８９】
１−（２−メチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド3.03gをメタノール30mlに懸濁し、氷冷した。水素化ホウ素ナトリウム0.15gを加え、１時間撹拌した。反応液に水50mlを加え、不溶物を濾取した。これをエタノールから再結晶し、次にアセトニトリルから再結晶すると、標記化合物1.24g（白色粉末）を単一のジアステレオマーとして得た（収率41％）。
【０１９０】
・融点（℃）；238〜243（分解）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO）；
1.28〜1.39(2H,m),1.53〜1.70(2H,m),1.96(1H,m),2.19(1H,m),
2.30(3H,d,J=0.7Hz),2.49(1H,m),2.91(3H,d,J=4.2Hz),3.32(1H,m),
4.61(1H,br),4.90(1H,br),7.26(1H,dd,J=1.6,9.5Hz),7.30(1H,d,J=9.5Hz),
7.66(1H,s),8.52(1H,s),9.22(1H,br)
製造例６
Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘキサンカルボチオアミド（Ｌ型とＭ型の約５：１の混合物）
【０１９１】
【化５９】
0003725188.tif 000033
【０１９２】
Ｎ−エチル−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド5.0gをメタノール55mlに懸濁し、氷冷した。水素化ホウ素ナトリウム0.25gを加え、30分撹拌した。反応液に水約100mlを加え、析出する結晶を濾取した。シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおいて、より極性の低いジアステレオマー（Ｌ型）とより極性の高いジアステレオマー（Ｍ型）の混合物であり、主生成物はＬ型であった。
【０１９３】
この結晶をエタノールから再結晶し、標記化合物2.83gを白色粉末として得た（収率56％）。
【０１９４】
この白色粉末はＬ型とＭ型の約５：１の混合物であるが、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０１９５】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；
1.02,1.19(計3H,t,J=7.1Hz),1.26〜1.49(2H,m),1.52〜1.70(2H,m),
1.82,2.00(計1H,m),2.21,2.74(計1H,m),2.49,3.75(計1H,m),
3.42〜3.55(1H,m),3.55〜3.70(1H,m),4.28,4.65(計1H,m),4.89,6.14(計1H,br),
7.34,7.37(計1H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.43,7.47(計1H,d,J=9.7Hz),
7.51,7.52(計1H,d,J=1.3Hz),7.93,7.95(計1H,s),8.45,8.59(計1H,m),
9.34,10.48(計1H,br)
製造例７
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（２−トリフルオロメチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘキサンカルボチオアミド（Ｌ型とＭ型の約４：１の混合物）
【０１９６】
【化６０】
0003725188.tif 000034
【０１９７】
１−（２−トリフルオロメチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド1.86gをメタノール17mlに懸濁させ、氷冷した。水素化ホウ素ナトリウム0.08gを加え撹拌した。１時間後、水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られる固体を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、標記化合物1.53gを白色固体として得た（収率84％）。
【０１９８】
この固体は２つのジアステレオマーの約４：１の混合物であるが、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０１９９】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.18〜1.32(1H,m),1.44〜1.98(5H,m),2.27,2.04(計1H,m),
2.40,3.01(計1H,m),3.16,3.34(計3H,d,J=4.6Hz),
3.38,5.51(計1H,δ3.38はd,J=3.8Hz,δ5.51はbr,D2Oで消失),
4.79,4.32(計1H,m),7.41,7.01(計1H,d,J=9.7Hz),
7.54,7.32(計1H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.76,7.65(計1H,m),
8.78,7.98(計1H,m),8.03,10.53(計1H,br)
製造例８
（−）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２００】
【化６１】
0003725188.tif 000035
【０２０１】
（±）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソシクロヘキサンチオアミド42.91gをメタノール500mlに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム1.70gを室温で少量ずつ加えた。30分撹拌後、水１リットルを加え、不溶物を濾取し、淡黄色粉末36.32gを得た。この粉末と（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸47.29gを水−エタノール（１：５）1.8リットルに熱時溶解させ、室温で12時間放置した。析出物を濾取し、橙色針状晶21.56gを得た。この結晶を水200mlに懸濁させ、濃アンモニア水50mlを加え、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾取し、標記化合物9.51g（＞99％ee）を微橙色粉末として得た（収率26％）。
【０２０２】
光学純度はキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで測定した。
【０２０３】
＜液体クロマトグラフィーの条件＞
カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ（ダイセル化学工業（株）製）（250mm×4.6mmI.D.）
溶離液；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝４：１（v/v）
カラム温度；室温
流速；１ml／分
検出方法；紫外部吸収（254nm）
保持時間；13.3分（ラセミ体は13.3分と21.5分）
・融点（℃）；244〜246（分解）
・比旋光度〔α〕D28；−44°（c＝0.68,ＤＭＦ）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；
1.26〜1.40(3H,m),1.52〜1.72(2H,m),1.93〜2.02(1H,m),2.15〜2.25(1H,m),
2.47〜2.55(1H,m),2.92(3H,d,J=4.4Hz),4.60〜4.66(1H,m),4.88〜4.94(1H,m), 7.32(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.44(1H,d,J=9.5Hz),7.51(1H,d,J=1.3Hz),
7.96(1H,m),8.63(1H,m),9.20〜9.30(1H,m)
製造例９
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２０４】
【化６２】
0003725188.tif 000036
【０２０５】
２−ヒドロキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｍ型）2.00g、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン2.42g、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.86g、４−ジメチルアミノピリジン0.84gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド35mlに加え、室温で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾別した。酢酸エチル層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：１）で精製し、ジクロロメタン、エーテルで結晶化させ、標記化合物2.66gを白色粉末として得た（収率86％）。
【０２０６】
・融点（℃）；140〜142
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.37(9H,s),1.32〜1.47(1H,s),1.48〜1.69(3H,m),1.72〜1.85(1H,m),
2.24〜2.38(2H,m),2.53〜2.66(1H,m),3.12(3H,d,J=3.6Hz),
3.59(1H,dd,J=4.8,1.8Hz),3.54〜3.70(1H,m),3.88(1H,dd,J=4.8,18Hz),
4.96〜5.08(1H,m),5.90〜6.01(1H,m),7.13(1H,dd,J=1Hz,9.4Hz),
7.30(1H,d,J=9.4Hz),7.57(1H,s),7.58(1H,d,J=1Hz),8.07(1H,brs),8.43(1H,s)
製造例１０〜２０
製造例９の方法に準じて以下の化合物を得た。
【０２０７】
製造例１０
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−Ｎ'−メチル−１−（４−メチルイミダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボチオアミド
【０２０８】
【化６３】
0003725188.tif 000037
【０２０９】
・融点（℃）；191〜193
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.27(1H,m),1.46(9H,s),1.48〜1.78(4H,m),2.06(1H,m),2.29(3H,d,J=0.9Hz),
2.38(1H,m),2.81(1H,m),3.04(3H,d,J=4.8Hz),3.78(1H,dd,J=5.1Hz,18.1Hz),
3.99(1H,dd,J=6.4Hz,18.1Hz),5.00(1H,br),6.01(1H,dd,J=3.7Hz,11.7Hz),
6.77(1H,br),7.26(1H,s),7.79(1H,s)
製造例１１
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−Ｎ'−エチル−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘキサンカルボチオアミド
【０２１０】
【化６４】
0003725188.tif 000038
【０２１１】
・融点（℃）；206〜210
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.32〜1.46(1H,m),1.38(9H,s),1.51〜1.68(3H,m),
1.80(1H,m),2.23〜2.38(2H,m),2.59(1H,m),3.53〜3.75(3H,m),
3.91(1H,dd,J=6.2Hz,17.9Hz),5.01(1H,br),5.99(1H,dd,J=2.9,8.6Hz),
7.21(1H,dd,J=1.3,9.5Hz),7.41(1H,br),7.49(1H,d,J=9.5Hz),7.62(1H,s),
7.63(1H,s),8.47(1H,s)
製造例１２
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−Ｎ'−メチル−１−（２−メチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘキサンカルボチオアミド
【０２１２】
【化６５】
0003725188.tif 000039
【０２１３】
・融点（℃）；229〜233（分解）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.34(9H,s),1.40(1H,m),1.50〜1.85(4H,m),2.22(1H,m),2.35(1H,m),
2.46(3H,s),2.58(1H,m),3.08(3H,d,J=4.8Hz),3.62(1H,dd,J=5.0,17.9Hz),
3.91(1H,dd,J=6.0,17.9Hz),4.97(1H,br),5.95(1H,dd,J=3.5,9.3Hz),
7.15(1H,d,J=9.7Hz),7.37(1H,s),7.39(1H,d,J=9.7Hz),7.49(1H,br),8.40(1H,s)
製造例１３
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−Ｎ'−メチル−１−（２−トリフルオロメチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘキサンカルボチオアミド
【０２１４】
【化６６】
0003725188.tif 000040
【０２１５】
・融点（℃）；199〜204
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.34(9H,s),1.37(1H,m),1.52〜1.95(4H,m),2.28(1H,m),2.37(1H,m),2.60(1H,m),
3.13(3H,d,J=4.6Hz),3.63(1H,dd,J=5.6,18.0Hz),3.87(1H,dd,J=6.0,18.0Hz),
5.00(1H,m),5.99(1H,dd,J=2.8,8.4Hz),7.37(1H,dd,J=1.5,9.5Hz),
7.43(1H,d,J=9.5Hz),7.70(1H,br),7.88(1H,s),8.48(1H,s)
製造例１４
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルサルコシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２１６】
【化６７】
0003725188.tif 000041
【０２１７】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.33,1.41(計9H,s),1.22〜1.96(5H,m),2.17〜2.41(2H,m),2.53〜2.66(1H,m),
2.71,2.77(計3H,s),3.09,3.11(計3H,d,J=4.8Hz),3.62,3.67(計1H,d,J=17.9Hz),
4.01,4.05(計1H,d,J=13.0Hz),5.90,6.14(計1H,dd,J=3.5,8.9Hz),
7.18,7.23(計1H,dd,J=1.3,9.5Hz),7.43,7.50(計1H,d,J=9.5Hz),
7.54〜7.92(3H,m),8.48(1H,s)
製造例１５
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２１８】
【化６８】
0003725188.tif 000042
【０２１９】
・融点（℃）；183〜185
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.30〜1.46(1H,m),1.41(9H,s),1.52〜1.82(4H,m),2.20(1H,m),
2.30〜2.39(2H,m),2.47(1H,m),2.62(1H,m),3.09(3H,d,J=4.8Hz),3.24(1H,m),
3.39(1H,m),4.89(1H,br),5.97(1H,dd,J=3.1,8.8Hz),7.22(1H,dd,J=1.3,9.5Hz),
7.46(1H,br),7.52(1H,d,J=9.5Hz),7.64(1H,d,J=1.3Hz),7.68(1H,s),8.56(1H,s)
製造例１６
２−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソブチリルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２２０】
【化６９】
0003725188.tif 000043
【０２２１】
・融点（℃）；176〜178
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.18〜1.85(19H,m),2.23(1H,m),2.38(1H,m),2.65(1H,m),3.08(3H,d,J=4.8Hz),
4.98(1H,br),5.93(1H,dd,J=3.3,9.5Hz),7.24(1H,m),7.48〜7.68(4H,m),
8.56(1H,br)
製造例１７
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（約３：２のジアステレオマーの混合物）
【０２２２】
【化７０】
0003725188.tif 000044
【０２２３】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.14〜1.88(5H,m),1.03,1.27(計3H,d,J=7.1Hz),1.35,1.38(計9H,s),
2.20〜2.41(2H,m),2.56〜2.68(1H,m),3.09(3H,d,J=4.8Hz),4.05〜4.26(1H,m), 4.89,5.00(計1H,d,J=8.0Hz),5.99(1H,dd,J=3.1,8.8Hz),
7.19,7.21(計1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.39〜7.49(1H,m),
7.43,7.47(計1H,d,J=9.5Hz),7.58〜7.64(2H,m),7.67,7.85(計1H,br),
8.47,8.50(計1H,s)
製造例１８
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（約３：２のジアステレオマーの混合物）
【０２２４】
【化７１】
0003725188.tif 000045
【０２２５】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.18〜1.82(5H,m),1.33,1.35(計9H,s),2.01〜2.77(3H,m),2.96〜3.10(5H,m),
4.37,4.46(計1H,m),4.86,4.91(計1H,d,J=8.6Hz),5.83,5.89(計1H,m),
6.98〜7.33(6H,m),7.38〜7.65(4H,m),8.23,8.54(計1H,s)
製造例１９
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプロリルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（約１：１のジアステレオマーの混合物）
【０２２６】
【化７２】
0003725188.tif 000046
【０２２７】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.20〜1.94(18H,m),2.12〜2.70(3H,m),3.04,3.09(計3H,d,J=4.8Hz),
3.25〜3.55(2H,m),4.26〜4.33(1H,m),6.07,6.14(計1H,m),7.09(1H,m),
7.15〜7.24(1H,m),7.55〜7.70(3H,m),8.59,8.67(計1H,s)
製造例２０
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−ベンジルアスパルチルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（約１：１のジアステレオマーの混合物）
【０２２８】
【化７３】
0003725188.tif 000047
【０２２９】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.27〜1.88(8H,m),1.30,1.35(計9H,s),2.23〜2.37(2H,m),2.52〜2.76(2H,m),
2.82〜2.95(1H,m),3.08,3.12(計3H,d,J=4.6Hz),4.30〜4.49(1H,m),
4.91〜5.04(2H,m),5.32,5.54(計1H,m),5.81,5.93(計1H,m),7.03〜7.13(1H,m), 7.21〜7.40(6H,m),7.55〜7.65(2H,m),8.00〜8.20(1H,br),8.46〜8.52(1H,m)
製造例２１
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルバリルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｍ型）
【０２３０】
【化７４】
0003725188.tif 000048
【０２３１】
２−ヒドロキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド1.0g、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.32g、（Ｌ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルバリン1.44g、４−ジメチルアミノピリジン0.4gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlに加え、室温で17時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾別した。酢酸エチル層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝40：１）で精製し、より極性の低いジアステレオマー（Ｌ型）0.41g（白色粉末、収率25％）と、より極性の高いジアステレオマー（Ｍ型）0.52g（白色粉末、収率31％）を得た。
【０２３２】
・融点（℃）；228〜229
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
0.55(3H,br d,J=6.2Hz),0.78(3H,d,J=6.8Hz),1.18〜1.38(2H,m),1.41(9H,s),
1.48〜1.88(4H,m),2.29(1H,m),2.37(1H,m),2.65(1H,m),3.08(3H,d,J=4.8Hz),
4.10(1H,dd,J=4.9Hz,9.2Hz),4.96(1H,d,J=9.2Hz),5.95(1H,m),7.24(1H,m),
7.39(1H,br),7.56(1H,d,J=9.7Hz),7.66(1H,s),7.67(1H,s),8.58(1H,br s)
製造例２２〜２４
製造例２１の方法に準じて以下の化合物を得た。
【０２３３】
製造例２２
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルバリルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｌ型）
【０２３４】
【化７５】
0003725188.tif 000049
【０２３５】
・融点（℃）；248〜249
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
0.79(3H,d,J=6.8Hz),0.87(3H,d,J=6.8Hz),1.20〜1.34(1H,m),1.37(9H,s),
1.51〜1.69(3H,m),1.78(1H,m),2.00(1H,m),2.24〜2.40(2H,m),2.59(1H,m),
3.10(3H,d,J=4.4Hz),3.98(1H,dd,J=5.5,8.4Hz),4.82(1H,d,J=8.4Hz),
6.00(1H,dd,J=3.5,8.6Hz),7.17(1H,m),7.35(1H,br d,J=9.9Hz),7.56(1H,s),
7.60(1H,s),7.94(1H,br),8.45(1H,br s)
製造例２３
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチルセリルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｍ型）
【０２３６】
【化７６】
0003725188.tif 000050
【０２３７】
・融点（℃）；201〜205
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.06(9H,s),1.38(9H,s),1.42(1H,m),1.50〜1.70(3H,m),1.82(1H,m),
2.25〜2.40(2H,m),2.59(1H,m),3.11(3H,d,J=4.4Hz),3.48(1H,m),3.65(1H,m),
4.16(1H,m),5.16(1H,d,J=8.2Hz),5.93(1H,m),7.10〜7.21(1H,m),
7.29〜7.36(1H,m),7.54〜7.65(2H,m),7.79〜8.10(1H,m),8.41〜8.50(1H,m)
製造例２４
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチルセリルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｌ型）
【０２３８】
【化７７】
0003725188.tif 000051
【０２３９】
・融点（℃）；219〜223（分解）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.07(9H,s),1.21(9H,s),1.34(1H,m),1.50〜1.62(2H,m),1.68(1H,m),
1.90(1H,m),2.18(1H,m),2.38(1H,m),2.65(1H,m),3.09(3H,d,J=4.6Hz),
3.45(1H,dd,J=3.5,9.2Hz),3.70(1H,m),4.21(1H,m),5.33(1H,d,J=8.1Hz),
5.71(1H,m),7.12〜7.19(1H,m),7.48〜7.54(1H,m),7.62〜7.74(3H,m),
8.52〜8.58(1H,m)
製造例２５
（＋）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２４０】
【化７８】
0003725188.tif 000052
【０２４１】
製造例８で得られた（−）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド5.11g、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン6.2g、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド7.3g、４−ジメチルアミノピリジン2.16gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド60mlに加え、室温で終夜撹拌した。
【０２４２】
析出した固体を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：１）で精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させ、標記化合物6.89gを白色粉末として得た（収率88％）。
【０２４３】
・融点（℃）；172〜173
・比旋光度〔α〕D28；＋24.3°（c＝0.83,クロロホルム）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.37(9H,s),1.32〜1.47(1H,s),1.48〜1.69(2H,m),1.72〜1.85(1H,m),
2.24〜2.38(2H,m),2.53〜2.66(1H,m),3.12(3H,d,J=3.6Hz),
3.59(1H,dd,J=4.8,18Hz),3.54〜3.70(1H,m),3.88(1H,dd,J=4.8,18Hz),
4.96〜5.08(1H,m),5.90〜6.01(1H,m),7.13(1H,dd,J=1,9.4Hz),
7.30(1H,d,J=9.4Hz),7.57(1H,s),7.58(1H,d,J=1Hz),8.07(1H,br s),8.43(1H,s)
製造例２６
２−（２−（１−ナフタレンスルホンアミド）エトキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−１−（（４−メトキシベンジルチオ）（メチルイミノ）メチル）シクロヘキサン
【０２４４】
【化７９】
0003725188.tif 000053
【０２４５】
２−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）（メチルイミノ）メチル）シクロヘキサノール1.31gをテトラヒドロフラン50mlに懸濁し、−60℃に冷却した。カリウムｔ−ブチキシド0.4gを加え、2.5時間撹拌した。Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）アジリジン0.82gを加え、徐々に０℃とした。氷冷下で5.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニア水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝40：１）で精製し、標記化合物0.4gを白色アモルファスとして得た（収率19％）。
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.43(1H,m),1.68(1H,m),1.76〜1.84(2H,m),2.04(1H,m),2.44(1H,m),
2.74〜2.90(2H,m),3.01(1H,m),3.33(1H,d,J=12.3Hz),3.50(1H,m),
3.58(1H,d,J=12.3Hz),3.60(3H,s),3.68〜3.75(5H,m),4.22(1H,br s),
4.54(1H,br),6.50〜6.56(2H,m),6.61〜6.67(2H,m),7.15(1H,dd,J=1.8,9.5Hz), 7.38〜7.61(7H,m),7.65(1H,d,J=1.1Hz),8.02(1H,m)
製造例２７
２−（２−ベンゼンスルホンアミドエトキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−１−（（４−メトキシベンジルチオ）（メチルイミノ）メチル）シクロヘキサン
【０２４６】
【化８０】
0003725188.tif 000054
【０２４７】
Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）アジリジンの代わりにＮ−ベンゼンスルホニルアジリジンを用い、製造例２６の方法に準じて標記化合物を得た。
【０２４８】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.12〜1.40(2H,m),1.52〜1.66(2H,m),1.88(1H,m),2.34(1H,m),2.68(1H,m),
2.85(1H,m),2.93(1H,m),3.33(1H,d,J=12.3Hz),3.38(1H,m),3.59(3H,s),
3.68〜3.74(5H,m),4.13(1H,br s),4.81(1H,br),6.50〜6.56(2H,m),
6.61〜6.67(2H,m),7.06(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.41〜7.50(3H,m),
7.56〜7.66(3H,m),7.90(1H,m),7.94(1H,dd,J=1.6,7.9Hz),
8.04(1H,d,J=8.2Hz),8.10(1H,dd,J=1.1,7.3Hz),8.42(1H,d,J=8.8Hz)
製造例２８
２−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２４９】
【化８１】
0003725188.tif 000055
【０２５０】
製造例９で得られた２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド2.43gをジクロロメタン５mlに溶解し、氷冷した。トリフルオロ酢酸５mlを加え、１時間撹拌した。氷水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られる固体をエーテルで洗浄し、標記化合物1.71gを微黄色粉末として得た（収率92％）。
【０２５１】
これは精製することなく次の反応に用いた。
【０２５２】
製造例２９〜３１
製造例２８の方法に準じて以下の化合物を得た。
【０２５３】
製造例２９
２−グリシルオキシ−Ｎ−メチル−１−（４−メチルイミダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボチオアミド
【０２５４】
【化８２】
0003725188.tif 000056
【０２５５】
製造例３０
２−プロリルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（約１：１のジアステレオマーの混合物）
【０２５６】
【化８３】
0003725188.tif 000057
【０２５７】
製造例３１
１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−（２−サルコシルオキシ）シクロヘキサンカルボチオアミド
【０２５８】
【化８４】
0003725188.tif 000058
【０２５９】
製造例３２
２−（β−ベンジルアスパルチルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（単一のジアステレオマー）
【０２６０】
【化８５】
0003725188.tif 000059
【０２６１】
製造例２０で得られた２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−ベンジルアスパルチルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド1.10gをジクロロメタン５mlに溶解し、トリフルオロ酢酸５mlを加え、氷冷下で撹拌した。１時間後、水を加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝10：１）で精製し、より極性の高いジアステレオマー0.67gを無色油状物として得た（収率71％）。
【０２６２】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.41〜1.74(7H,m),2.21〜2.33(2H,m),2.52〜2.77(3H,m),3.11(3H,d,J=4.6Hz),
3.54(1H,m),5.05(1H,d,J=12.3Hz),5.09(1H,d,J=12.3Hz),
6.03(1H,dd,J=2.9,7.5Hz),7.10〜7.19(1H,m),7.28〜7.38(6H,m),
7.54〜7.58(2H,m),7.98〜8.11(1H,br),8.41〜8.45(1H,m)
製造例３３
２−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド  ２塩酸塩
【０２６３】
【化８６】
0003725188.tif 000060
【０２６４】
製造例９で得られた２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド6.0gをクロロホルム120mlに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル30mlを加え、室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮、乾固し、標記化合物5.8gを白色粉末として得た。
【０２６５】
これはさらに精製することなく次に進んだ。
【０２６６】
製造例３４
（１Ｓ,２Ｒ）−２−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド  ２塩酸塩
【０２６７】
【化８７】
0003725188.tif 000061
【０２６８】
製造例２５で得られた（＋）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド12.0gをクロロホルム250mlに溶解し、10％塩化水素−酢酸エチル60mlを加え、室温で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、不溶物を濾取し、標記化合物11.3gを微橙色粉末として得た（収率100％）。
【０２６９】
これは、さらに精製することなく次に進んだ。
【０２７０】
製造例３５
２−（Ｎ−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２７１】
【化８８】
0003725188.tif 000062
【０２７２】
製造例３３で得られた２−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.5g、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリジン0.3g、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.36g、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.23gをアセトニトリル10mlに加え、室温で14時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、不溶物を濾別し、濃縮した。ジクロロメタンを加え、不溶物を濾別し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：１→20：１）で精製した。得られる油状物をアセトニトリルで結晶化させ、標記化合物0.67gを白色粉末として得た（収率95％）。
【０２７３】
・融点（℃）；177〜180
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.31〜1.49(1H,m),1.44(9H,s),1.50〜1.69(3H,m),1.84(1H,m),2.25(1H,m),
2.34(1H,m),2.61(1H,m),3.10(3H,d,J=4.6Hz),3.64〜3.84(3H,m),
4.04(1H,dd,J=5.7,17.6Hz),5.18(1H,br),5.98(1H,m),6.77(1H,br),
7.19(1H,d,J=9.5Hz),7.43(1H,d,J=9.5Hz),7.60(1H,s),7.67(1H,s),
7.84(1H,br),8.47(1H,s)
製造例３６
２−（Ｎ−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル）サルコシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２７４】
【化８９】
0003725188.tif 000063
【０２７５】
出発物質として製造例３１で得られた化合物を用い、製造例３５の方法に準じて標記化合物を得た。
【０２７６】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.21,1.39(計9H,s),1.18〜1.85(5H,m),2.12〜2.40(2H,m),2.51〜2.74(1H,m),
2.78,2.88(計3H,s),3.04,3.10(計3H,d,J=4.6Hz),3.71〜4.15(4H,m),
5.12,5.25(計1H,br),6.02,6.10(計1H,dd,J=3.5,9.3Hz),
7.15,7.25(計1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.36,7.77(計1H,br),
7.56,7.59(計1H,d,J=9.5Hz),7.63,7.66(計1H,d,J=1.8Hz),7.72,7.77(計1H,s),
8.36,8.49(計1H,s)
実施例１
２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２７７】
【化９０】
0003725188.tif 000064
【０２７８】
製造例２８で得られた２−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.5gをジクロロメタン３mlに懸濁させ、ピリジン0.13mlを加え、氷冷下撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド0.2mlをジクロロメタン２mlに溶解したものを滴下した。40分後、濃アンモニア水を加え、更に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝40：１）で精製した。ジクロロメタン、酢酸エチルで結晶化させ、酢酸エチルで再結晶し、標記化合物0.49gを白色針状晶として得た（収率72％）。
【０２７９】
・融点（℃）；226〜227
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.38(1H,m),1.51〜1.81(4H,m),2.18(1H,m),2.37(1H,m),2.57(1H,m),
3.06(3H,d,J=4.8Hz),3.61(1H,d,J=17.8Hz),3.72(1H,d,J=17.8Hz),5.42(1H,br),
5.94(1H,dd,J=3.5,9.3Hz),7.18(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.45〜7.54(3H,m),
7.54〜7.63(3H,m),7.70(1H,s),7.77〜7.81(2H,m),8.59(1H,m)
実施例２
２−（Ｎ−（２−フランスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２８０】
【化９１】
0003725188.tif 000065
【０２８１】
製造例２８で得られた２−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.2gをピリジン２mlに懸濁し、氷冷した。２−フランスルホニルクロリド0.11gを滴下し、２時間撹拌した。希アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝40：１）で精製し、エーテルで結晶化させ、標記化合物0.15gを微黄色粉末として得た（収率54％）。
【０２８２】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.38(1H,m),1.49〜1.84(4H,m),2.21(1H,m),2.37(1H,m),2.58(1H,m),
3.07(3H,d,J=4.6Hz),3.72(1H,d,J=17.9Hz),3.81(1H,d,J=17.9Hz),
5.97(1H,dd,J=3.7,9.5Hz),6.47(1H,dd,J=1.8,3.5Hz),
6.97(1H,dd,J=0.9,3.5Hz),7.15〜7.27(2H,m),7.46(1H,d,J=9.5Hz),
7.54(1H,dd,J=0.9,1.8Hz),7.57(1H,d,J=1.1Hz),7.59(1H,br),7.68(1H,m),
8.57(1H,m)
実施例３
２−（Ｎ−（２−チオフェンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２８３】
【化９２】
0003725188.tif 000066
【０２８４】
製造例２８で得られた２−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.3gをジクロロメタン３mlに懸濁し、ピリジン0.08mlを加え、氷冷した。２−チオフェンスルホニルクロリド0.17gを加え、１時間撹拌した後、室温で15分撹拌した。希アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝40：１）で精製し、得られる油状物をクロロホルム−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.31gを白色粉末として得た（収率72％）。
【０２８５】
・融点（℃）；143〜145
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.40(1H,m),1.52〜1.68(3H,m),1.76(1H,m),2.21(1H,m),2.38(1H,m),
2.56(1H,m),3.07(3H,d,J=4.6Hz),3.67(1H,d,J=17.8Hz),3.80(1H,d,J=17.8Hz),
5.37(1H,br),5.98(1H,dd,J=3.5,9.4Hz),7.08(1H,m),7.21(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.40(1H,br),7.50〜7.56(2H,m),7.59(1H,m),7.64(1H,m),7.70(1H,br s),
8.56(1H,m)
実施例１４〜２７
実施例３の方法に準じて以下の化合物を得た。
【０２８６】
実施例４
２−（Ｎ−（ｏ−トルエンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２８７】
【化９３】
0003725188.tif 000067
【０２８８】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.30〜1.42(1H,m),1.50〜1.80(4H,m),2.14〜2.22(1H,m),2.32〜2.40(1H,m),
2.42,2.61(計3H,s),2.54〜2.63(1H,m),3.05,3.06(計3H,d,J=4.6Hz),
3.58,3.60(計1H,d,J=17.4Hz),3.68,3.69(計1H,d,J=17.4Hz),5.52〜5.66(1H,br),
5.92,5.93(計1H,dd,J=3.8,9.3Hz),7.13〜7.18(1H,m),7.25〜7.87(8H,m),
8.58〜8.63(1H,m)
実施例５
２−（Ｎ−（ｍ−トルエンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２８９】
【化９４】
0003725188.tif 000068
【０２９０】
・融点（℃）；206〜209
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.36(1H,m),1.52〜1.69(3H,m),1.76(1H,m),2.18(1H,m),2.37(1H,m),
2.41(3H,s),2.58(1H,m),3.06(3H,d,J=4.6Hz),3.61(1H,dd,J=4.6,17.9Hz),
3.71(1H,dd,J=5.3,17.9Hz),5.48(1H,br),5.94(1H,dd,J=3.5,9.7Hz),
7.18(1H,dd,J=1.6,9.5Hz),7.36〜7.42(2H,m),7.49(1H,d,J=9.5Hz),
7.54〜7.64(4H,m),7.72(1H,s),8.63(1H,m)
実施例６
２−（Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２９１】
【化９５】
0003725188.tif 000069
【０２９２】
・融点（℃）；216〜218
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.36(1H,m),1.50〜1.69(3H,m),1.74(1H,m),2.16(1H,m),2.37(1H,m),2.43(3H,s),
2.58(1H,m),3.06(3H,d,J=4.8Hz),3.60(1H,dd,J=5.1,17.6Hz),
3.70(1H,dd,J=5.7,17.6Hz),5.18(1H,br),5.93(1H,dd,J=3.7,9.7Hz),
7.19(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.28〜7.32(2H,m),7.45(1H,br),
7.54(1H,d,J=9.5Hz),7.64(1H,s),7.65〜7.69(2H,m),7.73(1H,s),8.63(1H,s)
実施例７
２−（Ｎ−（２−メトキシベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２９３】
【化９６】
0003725188.tif 000070
【０２９４】
・融点（℃）；145〜148
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.28〜1.42(1H,m),1.46〜1.62(3H,m),1.64〜1.76(1H,m),2.04〜2.13(1H,m),
2.13〜2.23(1H,m),2.27〜2.36(1H,m),2.55〜2.65(1H,m),3.04(3H,d,J=4.8Hz),
3.52(1H,d,J=18.0Hz),3.68(1H,d,J=18.0Hz),3.98(3H,s),5.85(br s),
5.89(dd,J=3.4,8.9Hz),6.98〜7.04(2H,m),7.10(dd,J=1.7,9.7Hz),7.284(1H,s),7.50(1H,d,J=1.3Hz),7.51〜7.59(1H,m),7.64(1H,s),7.75(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),8.20(1H,br s)
実施例８
２−（Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２９５】
【化９７】
0003725188.tif 000071
【０２９６】
・融点（℃）；214〜216
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.35(1H,m),1.52〜1.82(4H,m),2.18(1H,m),2.37(1H,m),2.60(1H,m),
3.07(3H,d,J=4.8Hz),3.59(1H,d,J=17.8Hz),3.69(1H,d,J=17.8Hz),3.86(3H,s),
5.78(1H,dd,J=3.7,9.7Hz),6.94〜6.99(2H,m),7.21(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),
7.51(1H,d,J=9.7Hz),7.57(1H,br),7.61(1H,d,J=1.3Hz),7.70〜7.75(3H,m),
8.65(1H,m)
実施例９
２−（Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２９７】
【化９８】
0003725188.tif 000072
【０２９８】
・融点（℃）；207〜210
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.40(1H,m),1.51〜1.80(4H,m),2.19(1H,m),2.37(1H,m),2.56(1H,m),
3.07(3H,d,J=4.8Hz),3.61(1H,d,J=17.8Hz),3.72(1H,d,J=17.8Hz),5.55(1H,br),
5.96(1H,dd,J=3.5,9.2Hz),7.15〜7.21(2H,m),7.22(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),
7.49(1H,d,J=9.7Hz),7.55(1H,br),7.60(1H,d,J=1.3Hz),7.70(1H,m),
7.78〜7.84(2H,m),8.58(1H,m)
実施例１０
２−（Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２９９】
【化９９】
0003725188.tif 000073
【０３００】
・融点（℃）；205〜206（分解）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；
1.21〜1.34(1H,m),1.38〜1.49(2H,m),1.49〜1.66(2H,m),2.08〜2.20(2H,m),
2.64〜2.74(2H,m),2.90(3H,s),3.27(1H,d,J=18.0Hz),3.60(1H,d,J=18.0Hz),
5.95(1H,m),7.22(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.30(1H,d,J=9.5Hz),
7.55(1H,d,J=1.1Hz),7.57〜7.65(4H,m),7.96(1H,d,J=0.7Hz),8.21(1H,br s),
8.51(1H,s),9.46(1H,br s)
実施例１１
２−（Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３０１】
【化１００】
0003725188.tif 000074
【０３０２】
・融点（℃）；208〜210（分解）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；
1.21〜1.34(1H,m),1.38〜1.49(2H,m),1.49〜1.65(2H,m),2.07〜2.20(2H,m),
2.65〜2.74(1H,m),2.90(3H,d,J=3.8Hz),3.28(1H,d,J=18.0Hz),
3.60(1H,d,J=18.0Hz),5.95(1H,br s),7.22(1H,dd,J=2.0,9.7Hz),
7.43(1H,d,J=9.5Hz),7.52〜7.57(3H,m),7.72〜7.77(2H,m),7.96(1H,s),
8.22(1H,s),8.50(1H,s),9.46(1H,br s)
実施例１２
２−（Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３０３】
【化１０１】
0003725188.tif 000075
【０３０４】
・融点（℃）；215〜217
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.43(1H,m),1.52〜1.78(4H,m),2.19(1H,m),2.38(1H,m),2.54(1H,m),
3.07(3H,d,J=4.6Hz),3.67(1H,d,J=17.8Hz),3.77(1H,d,J=17.8Hz),
5.99(1H,dd,J=3.7,9.3Hz),7.23〜7.30(2H,m),7.47(1H,br),
7.50(1H,d,J=9.7Hz),7.60(1H,d,J=1.3Hz),7.69(1H,s),7.78〜7.82(2H,m),
7.89〜7.94(2H,m),8.55(1H,m)
実施例１３
２−（Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）グリジルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３０５】
【化１０２】
0003725188.tif 000076
【０３０６】
・融点（℃）；214〜215（分解）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO）；
1.20〜1.34(1H,m),1.38〜1.48(2H,m),1.50〜1.63(2H,m),2.06〜2.19(2H,m),
2.64〜2.73(1H,m),2.90(3H,d,J=4.0Hz),3.33(1H,d,J=18.1Hz),
3.65(1H,d,J=18.1Hz),5.95(1H,br s),7.22(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),
7.43(1H,d,J=9.7Hz),7.55(1H,d,J=1.1Hz),7.84(2H,d,J=8.3Hz),
7.93(2H,d,J=8.3Hz),7.96(1H,s),8.40(1H,br s),8.50(1H,s),9.46(1H,br s)
実施例１４
２−（Ｎ−（４−アセトアミノベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３０７】
【化１０３】
0003725188.tif 000077
【０３０８】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；
1.20〜1.32(1H,m),1.35〜1.64(4H,m),2.06(3H,s),2.02〜2.18(2H,m),
2.65〜2.70(1H,m),2.88(3H,d,J=3.5Hz),3.19(1H,d,J=18.0Hz),
3.49(1H,d,J=18.0Hz),5.92(1H,bs),7.18(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),
7.40(1H,d,J=9.5Hz),7.52(1H,d,J=2.0Hz),7.53(1H,d,J=9.0Hz),
7.67(1H,d,J=9.0Hz),7.92(1H,m),7.93(1H,s),8.49(1H,s),9.42(1H,bs),
10.23(1H,s)
実施例１５
２−（Ｎ−（２,３−ジクロロベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３０９】
【化１０４】
0003725188.tif 000078
【０３１０】
・融点（℃）；224〜226
・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；
1.28(1H,m),1.38〜1.48(2H,m),1.50〜1.66(2H,m),2.11(1H,m),2.69(1H,m),
2.90(3H,d,J=4.4Hz),3.41(1H,d,J=18.1Hz),3.69(1H,d,J=18.1Hz),
5.95(1H,br),7.19(1H,dd,J=1.6,9.7Hz),7.41(1H,d,J=9.7Hz),
7.48(1H,t,J=8.1Hz),7.55(1H,s),7.69(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),
7.89(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.96(1H,s),8.47(2H,s),9.46(1H,br)
実施例１６
２−（Ｎ−（４−アセトキシベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３１１】
【化１０５】
0003725188.tif 000079
【０３１２】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.30〜1.43(1H,m),1.50〜1.66(2H,m),1.67〜1.82(2H,m),2.15〜2.23(1H,m),
2.33(3H,s),2.34〜2.40(1H,m),2.54〜2.63(1H,m),3.05(3H,d,J=4.5Hz),
3.62(1H,d,J=18.0Hz),3.70(1H,d,J=18.0Hz),5.95(1H,dd,J=8.0,3.5Hz),
7.19(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),7.12〜7.34(2H,m),7.44(1H,d,J=9.5Hz),
7.56(1H,d,J=1.0Hz),7.64〜7.72(2H,m),7.73〜7.89(2H,m),8.59(1H,s)
実施例１７
２−（Ｎ−（４−メトキシチオベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３１３】
【化１０６】
0003725188.tif 000080
【０３１４】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CD3OD）；
1.37〜1.48(1H,m),1.53〜1.62(2H,m),1.72〜1.81(2H,m),2.36〜2.51(2H,m),
2.51(3H,s),2.75〜2.82(1H,m),3.00(3H,s),3.37(1H,d,J=18.0Hz),
3.43(1H,d,J=18.0Hz),6.27〜6.31(1H,m),7.30〜7.34(2H,m),7.47〜7.53(2H,m),
7.79(1H,d,J=9.5Hz),7.98(1H,d,J=2.0Hz),8.23(1H,br s),
8.24(1H,dd,J=9.5,1.5Hz),8.91(1H,br s)
実施例１８
２−（Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３１５】
【化１０７】
0003725188.tif 000081
【０３１６】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CD3OD）；
1.35〜1.46(1H,m),1.46〜1.7(4H,m),2.26〜2.36(2H,m),2.59〜2.67(1H,m),
2.98(3H,s),3.43(1H,d,J=18.0Hz),3.70(1H,d,J=18.0Hz),4.87(2H,s),
6.09(1H,m),7.40(1H,d,J=9.5Hz),7.45(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),
7.52(1H,d,J=1.0Hz),7.83(1H,bs),7.87〜7.91(2H,m),8.28〜8.32(2H,m),
8.55(1H,bs)
実施例１９
２−（Ｎ−（３−ニトロベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３１７】
【化１０８】
0003725188.tif 000082
【０３１８】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.40〜1.64(4H,m),1.65〜1.76(1H,m),2.18〜2.27(1H,m),2.32〜2.39(1H,m),
2.50〜2.59(1H,m),3.04(3H,d,J=5.0Hz),3.66(1H,d,J=18.0Hz),
3.86(1H,d,J=18.0Hz),6.00(1H,dd,J=8.0,3.0Hz),7.24(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),
7.29(1H,d,J=9.5Hz),7.44(1H,d,J=1.0Hz),7.60(1H,s),
7.70(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.86〜7.92(1H,m),8.10(1H,ddd,J=8.0,1.5,1.0Hz),
8.37(1H,ddd,J=8.0,2.0,1.0Hz),8.48(1H,bs),8.51〜8.53(1H,m)
実施例２０
２−（Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３１９】
【化１０９】
0003725188.tif 000083
【０３２０】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CD3OD）；
1.34〜1.46(1H,m),1.46〜1.76(4H,m),2.27〜2.38(2H,m),2.60〜2.68(1H,m),
2.97(3H,s),3.57(1H,d,J=18.5Hz),3.78(1H,d,J=18.5Hz),4.87(2H,s),
6.10(1H,m),7.38(1H,d,J=9.5Hz),7.44(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),
7.53(1H,d,J=1.0Hz),7.70〜7.85(4H,m),8.51〜8.55(1H,m),8.54(1H,bs)
実施例２１
２−（Ｎ−（フルオロベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３２１】
【化１１０】
0003725188.tif 000084
【０３２２】
・融点（℃）；199〜200（分解）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；
1.20〜1.32(1H,m),1.37〜1.48(2H,m),1.48〜1.66(2H,m),2.07〜2.20(2H,m),
2.65〜2.75(1H,m),2.89(3H,d,J=4.2Hz),3.40(1H,d,J=18.3Hz),
3.76(1H,d,J=18.3Hz),5.94(1H,br s),7.20(1H,dd,J=1.6,9.5Hz),
7.28〜7.46(3H,m),7.55(1H,s),7.59(1H,dt,J=1.5,7.7Hz),
7.63〜7.70(1H,m),7.96(1H,s),8.38(1H,br s),8.56(1H,s),9.47(1H,br s)
実施例２２
２−（Ｎ−（２,５−ジクロロベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３２３】
【化１１１】
0003725188.tif 000085
【０３２４】
・融点（℃）；200〜202（分解）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.34〜1.46(1H,m),1.46〜1.64(3H,m),1.68〜1.79(1H,m),1.98(1H,br),
2.17〜2.26(1H,m),2.30〜2.38(1H,m),2.55〜2.64(1H,m),3.06(3H,d,J=4.6Hz),
3.65(1H,d,J=17.9Hz),3.77(1H,d,J=17.9Hz),5.97(1H,dd,J=3.1,5.97Hz),
7.16(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.30(1H,d,J=9.5Hz),7.43〜7.50(3H,m),
7.62(1H,s),7.95(1H,d,J=2.2Hz),8.07(1H,br),8.54(1H,s)
実施例２３
２−（Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３２５】
【化１１２】
0003725188.tif 000086
【０３２６】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.40〜1.55(2H,m),1.55〜1.65(2H,m),1.67〜1.77(1H,m),2.18〜2.27(1H,m),
2.31〜2.39(1H,m),2.50〜2.58(1H,m),3.04(3H,d,J=5.0Hz),
3.65(1H,d,J=18.0Hz),3.82(1H,d,J=18.0Hz),6.03(1H,dd,J=8.0,3.0Hz),
7.26(2H,m),7.41(1H,d,J=1.0Hz),7.58(1H,s),7.67(1H,d,J=8.0Hz),
7.88(1H,bs),7.89(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),8.17(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,s)
実施例２４
２−（Ｎ−（２−メチルピラゾール−３−イルスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３２７】
【化１１３】
0003725188.tif 000087
【０３２８】
・融点（℃）；193〜194
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.43(1H,m),1.50〜1.79(4H,m),2.21(1H,m),2.36(1H,m),2.54(1H,m),
3.06(3H,d,J=4.6Hz),3.64(1H,d,J=17.9Hz),3.77(1H,d,J=17.9Hz),4.07(3H,s),
6.01(1H,dd,J=3.5,8.9Hz),6.66(1H,d,J=2.2Hz),7.25(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.27(1H,d,J=2.2Hz),7.44〜7.54(2H,m),7.58(1H,d,J=1.1Hz),7.67(1H,m),
8.52(1H,m)
実施例２５
２−（Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３２９】
【化１１４】
0003725188.tif 000088
【０３３０】
・融点（℃）；212〜214
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.33(1H,m),1.48〜1.70(4H,m),2.08(1H,m),2.35(1H,m),2.55(1H,m),
3.03(3H,d,J=4.8Hz),3.64(1H,dd,J=3.7,17.8Hz),3.75(1H,dd,J=5.3,17.8Hz),
5.38(1H,br),5.91(1H,dd,J=3.7,9.5Hz),7.17(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),
7.43(1H,br),7.52(1H,d,J=9.7Hz),7.59〜7.65(2H,m),
7.67(1H,dd,J=1.5,7.0Hz),7.72(1H,s),7.76(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),
7.90〜7.98(3H,m),8.37(1H,d,J=1.8Hz),8.61(1H,s)
実施例２６
２−（Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３３１】
【化１１５】
0003725188.tif 000089
【０３３２】
・融点（℃）；158〜160
・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；
1.20〜1.27(1H,m),1.34〜1.40(2H,m),1.46〜1.56(2H,m),2.00〜2.08(2H,m),
2.61〜2.68(1H,m),2.89(1H,d,J=4.0Hz),3.29(1H,d,J=18.0Hz),
3.58(1H,d,J=18.0Hz),5.90(1H,br s),7.16(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),
7.41(1H,d,J=9.5Hz),7.53〜7.57(2H,m),7.63〜7.70(2H,m),7.85〜7.89(1H,m), 7.96(1H,s),8.06〜8.09(1H,m),8.19(1H,d,J=8.0Hz),8.44〜8.49(2H,m),
8.53〜8.56(1H,m),9.44(1H,br s)
実施例２７
２−（Ｎ−ベンジルスルホニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３３３】
【化１１６】
0003725188.tif 000090
【０３３４】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.25〜1.38(1H,m),1.50〜1.67(2H,m),1.77〜1.84(1H,m),1.9〜2.1(1H,bs),
2.18〜2.23(1H,m),2.31〜2.40(1H,m),2.56〜2.63(1H,m),3.01(3H,d,J=4.5Hz),
3.46(1H,d,J=18.0Hz),3.52(1H,d,J=18.0Hz),4.18(1H,d,J=14.0Hz),
4.23(1H,d,J=14.0Hz),5.80(1H,bs),5.92(1H,dd,J=9.0,3.5Hz),
7.13(1H,dd,J=10.0,2.0Hz),7.33(1H,d,J=10.0Hz),7.35(5H,m),
7.46(1H,d,J=1.0Hz),7.62(1H,s),7.95(1H,bs),8.55(1H,s)
実施例２８
２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ）−１−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３３５】
【化１１７】
0003725188.tif 000091
【０３３６】
製造例２９で得られた２−グリシルオキシ−Ｎ−メチル−１−（４−メチルイミダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボチオアミド0.3gをジクロロメタン５mlに溶解し、トリエチルアミン0.13mlを加え、氷冷した。ベンゼンスルホニルクロリド0.12mlをジクロロメタン２mlに溶解したものを滴下した。１時間後、濃アンモニア水５mlを加え、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝40：１）で精製し、得られる油状物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで結晶化させ、標記化合物0.24gを白色粉末として得た（収率55％）。
【０３３７】
・融点（℃）；201〜202
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.28(1H,m),1.46(1H,m),1.53〜1.75(3H,m),1.90(1H,m),2.29(3H,d,J=0.7Hz),
2.36(1H,m),2.73(1H,m),3.00(3H,d,J=4.8Hz),3.73(1H,dd,J=4.0,18.1Hz),
3.83(1H,dd,J=5.1,18.1Hz),5.22(1H,br),5.95(1H,dd,J=3.8,11.9Hz),
6.77(1H,br),6.93(1H,s),7.51〜7.56(2H,m),7.60(1H,m),7.78(1H,s),
7.82〜7.87(2H,m)
実施例２９
２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルプロリルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３３８】
【化１１８】
0003725188.tif 000092
【０３３９】
出発物質として製造例３０の化合物を用い、実施例３の方法に準じて標記化合物を得た。
【０３４０】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.22(1H,m),1.53〜2.05(8H,m),2.10,2.30(計1H,m),2.41〜2.52(1H,m),
2.63〜2.78(1H,m),3.02,3.21(計1H,m),3.08,3.09(計3H,d,J=4.8Hz),
3.29,3.56(計1H,m),
4.19,4.24(計1H,dd,δ4.19のピーク,J=3.3,8.8Hz,δ4.24のピーク,J=2.6,8.2Hz),
5.80,5.91(計1H,dd,J=3.7,11.0Hz),7.17,7.20(計1H,dd,J=1.8,9.7Hz),
7.39,7.73(計1H,br),7.51〜7.68(4H,m),7.76〜8.04(3H,m),8.87,9.14(計1H,s)
実施例３０
２−（Ｎ−ベンゼンスルホニル−β−ベンジルアスパルチルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３４１】
【化１１９】
0003725188.tif 000093
【０３４２】
出発物質として製造例３２で得られた化合物を用い、実施例３の方法に準じて標記化合物を得た。
【０３４３】
・融点（℃）；109〜114
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.33(1H,m),1.48〜1.65(3H,m),1.78(1H,m),2.22(1H,m),2.38(1H,m),
2.58(1H,dd,J=5.3,17.0Hz),2.65(1H,m),2.78(1H,dd,J=4.8,17.0Hz),
3.08(3H,d,J=4.8Hz),4.21(1H,br),4.92(1H,d,J=12.3Hz),4.99(1H,d,J=12.3Hz),
5.90(1H,dd,J=3.1,9.0Hz),6.14(1H,br),7.12(1H,ddd,J=2.0,4.8,9.6Hz),
7.22〜7.26(2H,m),7.30〜7.37(3H,m),7.40(1H,m),7.43〜7.49(2H,m),
7.53〜7.60(2H,m),7.71〜7.79(3H,m),7.82(1H,br),8.74(1H,br s)
実施例３１
２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルアラニンオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（約３：２の混合物）
【０３４４】
【化１２０】
0003725188.tif 000094
【０３４５】
製造例１７で得られた２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.73gをクロロホルム10mlに溶解し、９％塩化水素−酢酸エチル10mlを加え、室温で12時間撹拌した。溶媒を留去し、白色アモルファスを得た。これをピリジン４mlに溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド0.41mlを加え、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：１）で精製し、ジクロロメタン、エーテルで結晶化させ、標記化合物0.33gを白色粉末として得た（収率41％）。
【０３４６】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
0.89,1.18(計3H,d,J=7.1Hz),1.29〜1.84(5H,m),2.04〜2.41(2H,m),
2.53〜2.65(1H,m),3.05,3.07(計3H,d,J=4.8Hz),3.82〜3.93(1H,m),
5.53〜5.70(1H,m),5.88〜5.94(1H,m),7.17,7.19(計1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.43〜7.52(3H,m),7.54〜7.82(6H,m),8.44,8.73(計1H,s)
実施例３２
２−（Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）−β−アラニルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３４７】
【化１２１】
0003725188.tif 000095
【０３４８】
出発物質として製造例１５の化合物を用い、ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに１−ナフタレンスルホニルクロリドを用いた以外は実施例３１の方法に準じて標記化合物を得た。
【０３４９】
・融点（℃）；136〜141
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.41(1H,m),1.53〜1.71(4H,m),2.13(1H,m),2.29〜2.48(3H,m),2.55(1H,m),
3.08(2H,m),3.09(3H,d,J=4.6Hz),5.46(1H,t,J=6.6Hz),
6.01(1H,dd,J=3.1,9.0Hz),7.24(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.46(1H,br),
7.50〜7.56(2H,m),7.59〜7.72(4H,m),7.95(1H,dd,J=0.9,8.2Hz),
8.08(1H,d,J=8.2Hz),8.20(1H,dd,J=1.3,7.3Hz),8.50(1H,m),8.58(1H,d,J=8.8Hz)
実施例３３
２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｌ型）
【０３５０】
【化１２２】
0003725188.tif 000096
【０３５１】
製造例１８で得られた２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド1.88gをジクロロメタン10mlに溶解し、トリフルオロ酢酸10mlを加え、氷冷下30分撹拌した。氷水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色アモルファスを得た。これをジクロロメタン15mlに溶解し、トリエチルアミン0.54mlを加え−30℃に冷却した。ベンゼンスルホニルクロリド0.5ml をジクロロメタン２mlに溶解したものを滴下し、徐々に０℃とした。０℃で７時間撹拌後、希アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝50：１→40：１）で精製し、より極性の低いジアステレオマー（Ｌ型）0.06（白色粉末、収率３％）と、より極性の高いジアステレオマー（Ｍ型）0.10g（白色粉末、収率５％）を得た。
【０３５２】
・融点（℃）；139〜144
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.28(1H,m),1.56〜1.72(4H,m),2.00(1H,m),2.39(1H,m),2.60〜2.82(3H,m),
3.04(3H,d,J=4.8Hz),4.07(1H,m),4.92(1H,d,J=9.2Hz),
5.84(1H,dd,J=3.5,9.3Hz),6.84〜6.89(2H,m),7.13〜7.22(4H,m),
7.39〜7.48(3H,m),7.51〜7.66(5H,m),7.71(1H,s),8.58(1H,m)
実施例３４
２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｍ型）
【０３５３】
【化１２３】
0003725188.tif 000097
【０３５４】
実施例３３の方法に準じて標記化合物を得た。
【０３５５】
・融点（℃）；202〜205
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.25(1H,m),1.53〜1.89(4H,m),2.24(1H,m),2.39(1H,m),2.63(1H,m),
2.71(1H,dd,J=8.8,15.2Hz),3.01(1H,dd,J=6.4,15.2Hz),3.02(3H,d,J=4.8Hz),
4.04(1H,m),4.74(1H,m),5.86(1H,dd,J=4.0,10.6Hz),6.86〜6.91(2H,m),
7.12〜7.23(4H,m),7.30(1H,m),7.38〜7.44(2H,m),7.52〜7.62(4H,m),
7.64(1H,d,J=1.1Hz),7.83(1H,s),8.83(1H,m)
実施例３５
２−（Ｎ−（Ｎ'−ベンゼンスルホニルグリシル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３５６】
【化１２４】
0003725188.tif 000098
【０３５７】
製造例３５で得られた２−（Ｎ−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.56gをジクロロメタン５mlに溶解し、トリフルオロ酢酸５mlを加え、氷冷下１時間撹拌した。氷水を加え、炭酸ナトリウムを加えてアルカリ性とし、クロロホルム−メタノールで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、微黄色アモルファスを得た。これをジクロロメタン４mlに懸濁し、ピリジン0.97mlを加え、氷冷した。ベンゼンスルホニルクロリド0.15mlをジクロロメタン１mlに溶解したものを滴下した。１時間後、希アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を液した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：１）で精製し、得られる油状物をジクロロメタン−エーテルで結晶化させた。ＥｔＯＨ−Ｈ2Ｏから再結晶し、標記化合物0.19gを白色粉末として得た。
【０３５８】
・融点（℃）；140〜142
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.25(1H,m),1.50〜1.72(3H,m),1.88(1H,m),2.23〜2.39(2H,m),2.72(1H,m),
3.10(3H,d,J=4.7Hz),3.48(2H,br),3.82(1H,dd,J=5.3,17.9Hz),
4.09(1H,dd,J=6.2,17.9Hz),5.92(1H,dd,J=3.3,9.3Hz),6.13(1H,br),
7.06(1H,t,J=6.8Hz),7.18(1H,dd,J=1.5,9.7Hz),7.45〜7.64(7H,m),
7.69〜7.76(2H,m),8.56(1H,m)
実施例３６
２−（Ｎ−（Ｎ'−ベンゼンスルホニルグリシル）サルコシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３５９】
【化１２５】
0003725188.tif 000099
【０３６０】
製造例３６で得られた２−（Ｎ−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル）サルコシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.68gをクロロホルム10mlに溶解し、７％塩化水素−酢酸エチル30mlを加え、室温で3.5時間撹拌した。エーテルを加え、不溶物を濾取し、微黄色粉末を得た。
【０３６１】
これをジクロロメタン４mlに懸濁させ、トリエチルアミン0.6mlを加え、−15℃に冷却した。ベンゼンスルホニルクロリド0.18mlをジクロロメタン１mlに溶解したものを滴下し、15分撹拌した。希アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：１）で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.53gを白色粉末として得た（通算収率73％）。
【０３６２】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.38〜1.86(5H,m),2.23〜2.36(2H,m),2.48〜2.59(1H,m),2.64,2.69(計3H,s),
3.09(3H,d,J=4.6Hz),3.60,3.66(計1H,d,J=16.1Hz),
3.62,3.71(計1H,d,J=16.1Hz),3.75,3.88(計1H,d,J=16.8Hz),
3.81,3.94(計1H,d,J=16.8Hz),5.60,5.76(計1H,br),
6.07,6.19(計1H,dd,J=3.1,8.1Hz),7.21〜7.26(1H,m),7.40〜7.62(5H,m),
7.65,7.69(計1H,s),7.77〜7.90(3H,m),8.29,8.38(計1H,s)
実施例３７
２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−エチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３６３】
【化１２６】
0003725188.tif 000100
【０３６４】
製造例１１で得られた２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−Ｎ'−エチル−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘキサンカルボチオアミド0.48gをジクロロメタン５mlに溶解し、トリフルオロ酢酸５mlを加え、氷冷下30分撹拌した。氷水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色アモルファスを得た。これをジクロロメタン５mlに懸濁し、トリエチルアミン0.15mlを加え、−30℃に冷却した。ベンゼンスルホニルクロリド0.14mlをジクロロメタン１mlに溶解したものを滴下し、撹拌した。１時間後、希アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.26gを白色粉末として得た（通算収率52％）。
【０３６５】
・融点（℃）；206〜208
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.07(3H,t,J=7.3Hz),1.38(1H,m),1.46〜1.80(4H,m),2.18(1H,m),2.35(1H,m),
2.55(1H,m),3.47〜3.71(3H,m),3.73(1H,d,J=17.8Hz),5.32(1H,br),
5.96(1H,dd,J=3.5,9.2Hz),7.18(1H,br),7.21(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.47〜7.62(4H,m),7.63(1H,m),7.71(1H,m),7.76〜7.82(2H,m),8.57(1H,m)
実施例３８〜４６
実施例３７の方法に準じて以下の化合物を得た。
【０３６６】
実施例３８
２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ）−１−（２−メチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３６７】
【化１２７】
0003725188.tif 000101
【０３６８】
・融点（℃）；205〜207
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.36(1H,m),1.49〜1.77(4H,m),2.15(1H,m),2.34(1H,m),2.44(3H,d,J=0.5Hz),
2.54(1H,m),3.04(3H,d,J=4.6Hz),3.60(1H,d,J=17.9Hz),3.72(1H,d,J=17.9Hz),
5.33(1H,br),5.94(1H,dd,J=3.7,9.5Hz),7.13(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.39(1H,d,J=9.5Hz),7.43〜7.54(4H,m),7.59(1H,m),7.77〜7.82(2H,m),
8.49(1H,m)
実施例３９
２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ）−１−（２−トリフルオロメチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３６９】
【化１２８】
0003725188.tif 000102
【０３７０】
・融点（℃）；223〜224
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.32(1H,m),1.46〜1.70(3H,m),1.78(1H,m),2.19(1H,m),2.40(1H,m),
2.60(1H,m),3.08(3H,d,J=4.6Hz),3.63(1H,dd,J=5.8,17.9Hz),
3.75(1H,dd,J=6.0,17.9Hz),5.05(1H,dd,J=5.8,6.0Hz),
5.95(1H,dd,J=3.7,9.5Hz),7.35(1H,dd,J=1.8,9.9Hz),7.45(1H,br),
7.49〜7.64(4H,m),7.76〜7.71(2H,m),8.02(1H,s),8.67(1H,s)
実施例４０
２−（Ｎ−ナフタレンスルホニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−エチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３７１】
【化１２９】
0003725188.tif 000103
【０３７２】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO）；
0.97(3H,t,J=7.0Hz),1.18〜1.28(1H,m),1.32〜1.40(2H,m),1.44〜1.56(2H,m), 1.98〜2.14(2H,m),2.62〜2.70(1H,m),3.24〜3.50(2H,m),3.54〜3.60(2H,m),
5.88(1H,m),7.17(1H,dd,J=10.0,2.0Hz),7.41(1H,d,J=10.0Hz),
7.53〜7.57(2H,m),7.63〜7.69(2H,m),7.86(1H,dd,J=7.5〜1.0Hz),7.96(1H,s),
8.06〜8.08(1H,m),8.19(1H,d,J=8.0Hz),8.44〜8.47(2H,m),8.54(1H,m),
9.42(1H,m)
実施例４１
２−（Ｎ−ナフタレンスルホニルグリシルオキシ）−１−（２−メチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３７３】
【化１３０】
0003725188.tif 000104
【０３７４】
・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；
1.17〜1.26(1H,m),1.32〜1.39(2H,m),1.44〜1.54(2H,m),1.96〜2.10(2H,m),
2.31(3H,s),2.60〜2.68(1H,m),2.88(3H,d,J=3.5Hz),3.27(1H,d,J=18.0Hz),
3.56(1H,d,J=18.0Hz),5.89(1H,m),7.10(1H,dd,J=10.0,2.0Hz),
7.26(1H,d,J=10.0Hz),7.55(1H,dd,J=8.0,7.5Hz),7.63〜7.70(3H,m),
7.89(1H,dd,J=7.5,1.0Hz),8.06〜8.08(1H,m),8.19(1H,d,J=8.0Hz),8.32(1H,s),
8.35〜8.45(1H,bs),8.54〜8.56(1H,m),9.42(1H,bs)
実施例４２
２−（Ｎ−（８−キノリンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３７５】
【化１３１】
0003725188.tif 000105
【０３７６】
・融点（℃）；149〜152
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.28(1H,m),1.52〜1.73(3H,m),1.82(1H,m),2.14(1H,m),2.41(1H,m),2.63(1H,m),
3.08(3H,d,J=4.8Hz),3.63〜3.77(2H,m),5.80(1H,dd,J=3.8,10.4Hz),
6.86(1H,t,J=6.2Hz),7.14(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.53(1H,br),
7.54(1H,d,J=9.5Hz),7.59(1H,dd,J=4.4,8.4Hz),7.63(1H,m),7.66(1H,m),
7.83(1H,s),8.08(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),8.28〜8.35(2H,m),8.83(1H,s),
9.01(1H,dd,J=1.5,4.4Hz)
実施例４３
２−（２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルアミノ）イソブチリルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３７７】
【化１３２】
0003725188.tif 000106
【０３７８】
・融点（℃）；211〜214
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.23(3H,s),1.24(3H,s),1.28(1H,m),1.52〜1.77(3H,m),1.98(1H,m),
2.31(1H,m),2.39(1H,m),2.70(1H,m),3.05(3H,d,J=4.8Hz),5.08(1H,s),
5.96(1H,dd,J=3.7,9.9Hz),7.16(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.36(1H,br),
7.47〜7.53(2H,m),7.57(1H,m),7.61(1H,d,J=9.7Hz),7.64(1H,d,J=1.3Hz),
7.81〜7.88(2H,m),7.89(1H,s),8.83(1H,m)
実施例４４
２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルセリルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３７９】
【化１３３】
0003725188.tif 000107
【０３８０】
・融点（℃）；203〜205（分解）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.45〜1.78(4H,m),1.85(1H,m),2.22(1H,m),2.40(1H,m),2.58(1H,m),
3.07(3H,d,J=4.8Hz),3.50(1H,dd,J=4.0,11.5Hz),3.89(1H,m),
3.95(1H,dd,J=2.2,11.5Hz),5.55(1H,br),6.00(1H,dd,J=3.8,11.2Hz),
7.19(1H,dd,J=1.6,9.5Hz),7.48〜7.56(3H,m),7.58〜7.65(3H,m),
7.82〜7.86(2H,m),7.93(1H,s),8.98(1H,br)
実施例４５
２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルバリルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｌ型）
【０３８１】
【化１３４】
0003725188.tif 000108
【０３８２】
・融点（℃）；207〜208
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
0.20(3H,br d,J=6.8Hz),0.70(3H,d,J=6.8Hz),1.20〜1.54(6H,m),2.20(1H,m),
2.26(1H,m),2.50(1H,m),3.07(3H,d,J=4.8Hz),3.57(1H,dd,J=4.0,9.9Hz),
5.34(1H,d,J=9.9Hz),5.88(1H,dd,J=3.1,7.0Hz),7.16(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),
7.37(1H,d,J=9.7Hz),7.44〜7.50(2H,m),7.52〜7.58(2H,m),
7.60(1H,d,J=1.8Hz),7.75〜7.82(3H,m),8.32(1H,s)
実施例４６
２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルバリルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｍ型）
【０３８３】
【化１３５】
0003725188.tif 000109
【０３８４】
・融点（℃）；204〜207
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
0.67(3H,d,J=6.4Hz),0.68(3H,d,J=6.4Hz),1.33(1H,m),1.48〜1.64(3H,m),
1.77(1H,m),1.96(1H,m),2.24〜2.37(2H,m),2.62(1H,m),3.04(3H,d,J=4.6Hz),
3.58(1H,m),5.27(1H,d,J=9.0Hz),5.89(1H,dd,J=3.3,9.0Hz),7.12(1H,m),
7.38〜7.49(3H,m),7.53〜7.60(2H,m),7.72〜7.84(4H,m),8.67(1H,s)
実施例４７
２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパルチルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３８５】
【化１３６】
0003725188.tif 000110
【０３８６】
実施例３０で得られた２−（Ｎ−ベンゼンスルホニル−β−ベンジルアスパルチルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.55gをジオキサン５mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlを加え、室温で30分撹拌した。反応液に水及びベンゼンを加え、水層を分離した。水層を希塩酸でｐＨ約５とし、クロロホルム−エタノールの混合液で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノールに溶解し、活性炭を加え、濾過した。濾液を濃縮し、エーテルを加え結晶化させ、標記化合物0.31gを微黄色粉末として得た（収率66％）。
【０３８７】
・融点（℃）；153〜157
・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；
1.26(1H,m),1.34〜1.44(2H,m),1.51〜1.62(2H,m),2.06〜2.28(4H,m),
2.74(1H,m),2.90(3H,d,J=4.4Hz),3.79(1H,m),5.95(1H,m),7.31(1H,d,J=9.5Hz),
7.44〜7.63(6H,m),7.66(1H,s),8.03(1H,s),8.16(1H,d,J=8.6Hz),8.52(1H,s),
9.53(1H,br)
実施例４８
（−）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３８８】
【化１３７】
0003725188.tif 000111
【０３８９】
製造例３４で得られた（１Ｓ,２Ｒ）−２−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド  ２塩酸塩0.5gをピリジン３mlに溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド0.33mlを加え、室温で50分撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：１）で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.38gを白色粉末として得た（収率65％）。
【０３９０】
・融点（℃）；202〜205
・比旋光度〔α〕D28；−68.2°（c＝1.01,ＤＭＦ）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.38(1H,m),1.51〜1.81(4H,m),2.18(1H,m),2.37(1H,m),2.57(1H,m),
3.06(3H,d,J=4.8Hz),3.61(1H,d,J=17.8Hz),3.72(1H,d,J=17.8Hz),5.42(1H,br),
5.94(1H,dd,J=3.5,9.3Hz),7.18(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.45〜7.54(3H,m),
7.54〜7.63(3H,m),7.70(1H,s),7.77〜7.81(2H,m),8.59(1H,m)
実施例４９〜５３
実施例４８の方法に準じて以下の化合物を得た。
【０３９１】
実施例４９
（＋）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−（８−キノリンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３９２】
【化１３８】
0003725188.tif 000112
【０３９３】
・融点（℃）；155〜159
・比旋光度〔α〕D28；＋52.2°（c＝1.01,CHCl3）
実施例５０
（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−（６−イソキノリンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３９４】
【化１３９】
0003725188.tif 000113
【０３９５】
・融点（℃）；209〜210（分解）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.33〜1.61(4H,m),1.65〜1.76(1H,m),2.12〜2.65(5H,m),3.02(3H,d,J=4.6Hz),
3.58(1H,d,J=17.9Hz),3.72(1H,d,J=17.9Hz),5.96(1H,dd,J=2.9,7.9Hz),
7.12〜7.22(2H,m),7.39(1H,d,J=1.1Hz),7.60〜7.69(2H,m),
8.17(1H,d,J=8.2Hz),8.28(1H,br s),8.30〜8.36(2H,m),8.42(1H,d,J=6.2Hz),
8.57(1H,br s),9.27(1H,s)
実施例５１
（−）−（１Ｓ,２Ｒ）−（Ｎ−（２−メチルピラゾール−３−イルスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３９６】
【化１４０】
0003725188.tif 000114
【０３９７】
・融点（℃）；199〜202
・比旋光度〔α〕D28；−81.8°（c＝1.00,ＤＭＦ）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.43(1H,m),1.50〜1.79(4H,m),2.21(1H,m),2.36(1H,m),2.54(1H,m),
3.06(3H,d,J=4.6Hz),3.64(1H,d,J=17.9Hz),3.77(1H,d,J=17.9Hz),4.07(3H,s),
6.01(1H,dd,J=3.5,8.9Hz),6.66(1H,d,J=2.2Hz),7.25(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.27(1H,d,J=2.2Hz),7.44〜7.54(2H,m),7.58(1H,d,J=1.1Hz),7.67(1H,m),
8.52(1H,m)
実施例５２
（＋）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３９８】
【化１４１】
0003725188.tif 000115
【０３９９】
・融点（℃）；189〜202
・比旋光度〔α〕D28；＋16.6°（c＝0.51,CHCl3）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.36(1H,m),1.50〜1.69(3H,m),1.74(1H,m),2.16(1H,m),2.37(1H,m),2.43(3H,s),
2.58(1H,m),3.06(3H,d,J=4.8Hz),3.60(1H,dd,J=5.1,17.6Hz),
3.70(1H,dd,J=5.7,17.6Hz),5.18(1H,br),5.93(1H,dd,J=3.7,9.7Hz),
7.19(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.28〜7.32(2H,m),7.45(1H,br),
7.54(1H,d,J=9.5Hz),7.64(1H,s),7.65〜7.69(2H,m),7.73(1H,s),8.63(1H,s)
実施例５３
（−）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−（２−チオフェンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４００】
【化１４２】
0003725188.tif 000116
【０４０１】
・融点（℃）；134〜138
・比旋光度〔α〕D28；−6.6°（c＝1.00,CHCl3）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.40(1H,m),1.52〜1.68(3H,m),1.76(1H,m),2.21(1H,m),2.38(1H,m),
2.56(1H,m),3.07(3H,d,J=4.6Hz),3.67(1H,d,J=17.8Hz),3.80(1H,d,J=17.8Hz),
5.37(1H,br),5.98(1H,dd,J=3.5,9.4Hz),7.08(1H,m),7.21(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.40(1H,br),7.50〜7.56(2H,m),7.59(1H,m),7.64(1H,m),7.70(1H,br s),
8.56(1H,m)
実施例５４
（−）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４０２】
【化１４３】
0003725188.tif 000117
【０４０３】
製造例２５で得られた（＋）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド6.9gをクロロホルム130mlに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル30mlを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮、乾固し、白色粉末を得た。
【０４０４】
これをピリジン100mlに溶解し、氷冷下撹拌した。１−ナフタレンスルホニルクロリド6.4gを数回に分け加え、撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。ジクロロメタンより結晶化させ、淡黄色結晶を得た。さらに濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：１）で精製し、先に得られた淡黄色結晶と合わせて標記化合物6.1gを得た（収率74％）。
【０４０５】
・融点（℃）；158〜160
・比旋光度〔α〕D28；−66.7°（c＝1.0,ＤＭＦ）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；
1.20〜1.27(1H,m),1.34〜1.40(2H,m),1.46〜1.56(2H,m),2.00〜2.08(2H,m),
2.61〜2.68(1H,m),2.89(1H,d,J=4.0Hz),3.29(1H,d,J=18.0Hz),
3.58(1H,d,J=18.0Hz),5.90(1H,br s),7.16(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),
7.41(1H,d,J=9.5Hz),7.53〜7.57(2H,m),7.63〜7.70(2H,m),7.85〜7.89(1H,m), 7.96(1H,s),8.06〜8.09(1H,m),8.19(1H,d,J=8.0Hz),8.44〜8.49(2H,m),
8.53〜8.56(1H,m),9.44(1H,br s)
実施例５５
２−（Ｎ−ベンゾイルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４０６】
【化１４４】
0003725188.tif 000118
【０４０７】
製造例２８で得られた２−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.2gをジクロロメタン２mlに懸濁し、ピリジン0.05ml、無水安息香酸0.15gを加え、室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：１）で精製し、エーテルを加え、不溶物を濾取し、標記化合物0.15gを白色粉末として得た（収率57％）。
【０４０８】
・融点（℃）；226〜229
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.33(1H,m),1.51〜1.87(4H,m),2.22(1H,m),2.35(1H,m),2.61(1H,m),
3.04(3H,d,J=4.6Hz),4.00(1H,dd,J=4.9,17.9Hz),4.25(1H,dd,J=5.7,17.9Hz),
6.00(1H,dd,J=3.7,9.7Hz),6.71(1H,br t,J=6Hz),7.18〜7.27(2H,m),
7.38〜7.58(6H,m),7.69〜7.74(2H,m),8.45(1H,m)
実施例５６
２−（Ｎ−（（２−メタンスルホニルアミノ）ベンゾイル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４０９】
【化１４５】
0003725188.tif 000119
【０４１０】
製造例２８で得られた２−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.2g、２−メタンスルホニルアミノ安息香酸0.15g、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.14g、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.09gをアセトニトリル２mlに加え、室温で14時間撹拌した。アセトニトリルを加え、不溶物を濾別し、濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝20：１）で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.23gを白色粉末として得た（収率73％）。・融点（℃）；156〜160
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.42〜1.88(5H,m),2.25〜2.40(2H,m),2.58(1H,m),3.00(3H,s),
3.09(3H,d,J=4.8Hz),3.88(1H,dd,J=4.8,18.1Hz),4.17(1H,dd,J=5.5,18.1Hz),
6.14(1H,dd,J=3.3,8.4Hz),6.95(1H,br t,J=4Hz),7.13(1H,m),7.25(1H,br),
7.30(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.44〜7.61(6H,m),7.69(1H,m),8.43(1H,m)
実施例５７〜５９
実施例５６の方法に準じて以下の化合物を得た。
【０４１１】
実施例５７
２−（Ｎ−（２−シアノベンゾイル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４１２】
【化１４６】
0003725188.tif 000120
【０４１３】
・融点（℃）；209〜211
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.45〜1.88(5H,m),2.17〜2.26(2H,m),2.64(1H,m),3.05(3H,d,J=4.8Hz),
4.30(1H,d,J=17.2Hz),4.36(1H,d,J=17.2Hz),5.95(1H,dd,J=3.5,9.2Hz),
7.09(1H,dd,J=1.6,9.5Hz),7.21〜7.39(4H,m),7.59(1H,d,J=1.1Hz),
7.72〜7.82(3H,m),8.26(1H,m)
実施例５８
２−（Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４１４】
【化１４７】
0003725188.tif 000121
【０４１５】
・融点（℃）；222〜224
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.50〜1.90(5H,m),2.21(1H,m),2.36(1H,m),2.65(1H,m),3.06(3H,d,J=4.6Hz),
3.99(3H,s),4.00(1H,dd,J=4.9,17.9Hz),4.29(1H,dd,J=5.9,17.9Hz),
5.89(1H,dd,J=3.8,9.9Hz),6.96〜7.03(2H,m),7.17(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.33(1H,s),7.40〜7.53(3H,m),7.69(1H,br),7.99(1H,dd,J=1.6,7.9Hz),
8.42(1H,br t,J=7Hz),8.44(1H,m)
実施例５９
２−（Ｎ−（１−ナフタレンカルボニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４１６】
【化１４８】
0003725188.tif 000122
【０４１７】
・融点（℃）；164〜168
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.40(1H,m),1.51〜1.73(3H,m),1.85(1H,m),2.28〜2.39(2H,m),2.58(1H,m),
3.00(3H,d,J=4.6Hz),4.04(1H,dd,J=4.9,17.9Hz),4.32(1H,dd,J=5.7,17.9Hz),
6.07(1H,dd,J=3.5,9.0Hz),6.64(1H,t,J=5.5Hz),7.19(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.38(1H,d,J=9.5Hz),7.41〜7.54(5H,m),7.61(1H,dd,J=1.1,7.0Hz),7.76(1H,br),
7.87(1H,d,J=8.1Hz),7.94(1H,d,J=8.4Hz),8.28(1H,dd,J=0.7,8.6Hz),8.47(1H,m)
実施例６０
２−（Ｎ−フェニルアセチルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４１８】
【化１４９】
0003725188.tif 000123
【０４１９】
製造例２８で得られた２−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.2gをジクロロメタン２mlに懸濁し、ピリジン0.05mlを加え、氷冷した。フェニルアセチルクロリド0.09mlを滴下し、30分冷却下で撹拌した後、室温で40分撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：１→20：１）で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.17gを白色粉末として得た（収率63％）。
【０４２０】
・融点（℃）；131〜136
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.40(1H,m),1.48〜1.64(2H,m),1.71〜1.82(2H,m),2.21〜2.33(2H,m),
2.56(1H,m),3.07(3H,d,J=4.6Hz),3.53(1H,d,J=13.7Hz),3.58(1H,d,J=13.7Hz),
3.66(1H,dd,J=4.6,18.1Hz),4.01(1H,dd,J=5.9,18.1Hz),5.91(1H,br t,J=6Hz),
6.00(1H,dd,J=3.5,8.8Hz),7.20(1H,dd,J=2.0,9.7Hz),7.21〜7.37(5H,m),
7.45(1H,d,J=9.7Hz),7.58〜7.65(3H,m),8.41(1H,m)
実施例６１
（＋）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゾイルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４２１】
【化１５０】
0003725188.tif 000124
【０４２２】
製造例３４で得られた（１Ｓ,２Ｒ）−２−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド  ２塩酸塩0.5g、安息香酸0.16g、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.27g、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.18g、トリエチルアミン0.35mlをアセトニトリル10mlに加え、室温で60時間撹拌した。不溶物を濾別し、濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝40：１）で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.28gを白色粉末として得た（収率52％）。
【０４２３】
・融点（℃）；141〜145
・比旋光度〔α〕D28；＋65.3°（c＝1.03,CHCl3）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.33(1H,m),1.51〜1.87(4H,m),2.22(1H,m),2.35(1H,m),2.61(1H,m),
3.04(3H,d,J=4.6Hz),4.00(1H,dd,J=4.9,17.9Hz),4.25(1H,dd,J=5.7,17.9Hz),
6.00(1H,dd,J=3.7,9.7Hz),6.71(1H,br t,J=6Hz),7.18〜7.27(2H,m),
7.38〜7.58(6H,m),7.69〜7.74(2H,m),8.45(1H,m)
実施例６２
（＋）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４２４】
【化１５１】
0003725188.tif 000125
【０４２５】
安息香酸の代わりに２−メトキシ安息香酸を用い、実施例６１の方法に準じて標記化合物を得た。
【０４２６】
・融点（℃）；126〜129
・比旋光度〔α〕D28；＋117.9°（c＝0.99,CHCl3）
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.50〜1.90(5H,m),2.21(1H,m),2.36(1H,m),2.65(1H,m),3.06(3H,d,J=4.6Hz),
3.99(3H,s),4.00(1H,dd,J=4.9,17.9Hz),4.29(1H,dd,J=5.9,17.9Hz),
5.89(1H,dd,J=3.8,9.9Hz),6.96〜7.03(2H,m),7.17(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.33(1H,s),7.40〜7.53(3H,m),7.69(1H,br),7.99(1H,dd,J=1.6,7.9Hz),
8.42(1H,br t,J=7Hz),8.44(1H,m)
実施例６３
２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルサルコシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４２７】
【化１５２】
0003725188.tif 000126
【０４２８】
２−ヒドロキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.25g、Ｎ−ベンゼンスルホニルサルコシン0.4g、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.36g、４−ジメチルアミノピリジン0.1gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlに加え、室温で13時間撹拌した。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾別した。酢酸エチル層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝40：１）で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.42gを白色粉末として得た（収率97％）。
【０４２９】
・融点（℃）；208〜209
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.29(1H,m),1.55〜1.89(4H,m),2.22(1H,m),2.45(1H,m),2.62〜2.71(4H,m),
3.08(3H,d,J=4.8Hz),3.67(1H,d,J=17.0Hz),4.04(1H,d,J=17.0Hz),
5.97(1H,dd,J=3.7,10.4Hz),7.18〜7.27(2H,m),7.45〜7.56(3H,m),
7.57〜7.65(3H,m),7.71〜7.76(2H,m),7.85(1H,m),8.90(1H,m)
実施例６４
２−（（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキソベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル）アセトキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４３０】
【化１５３】
0003725188.tif 000127
【０４３１】
Ｎ−ベンゼンスルホニルサルコシンの代わりに（２,３−ジヒドロ−１,１−オキソベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル）酢酸を用い、実施例６３の方法に準じて標記化合物を得た。
【０４３２】
・融点（℃）；223〜224
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.31(1H,m),1.51〜1.84(4H,m),2.24(1H,m),2.38(1H,m),2.57(1H,m),
2.93(3H,d,J=4.8Hz),3.92(1H,d,J=17.4Hz),4.11(1H,d,J=17.4Hz),
4.27(1H,d,J=13.9Hz),4.38(1H,d,J=13.9Hz),6.04(1H,dd,J=3.7,9.9Hz),
7.20(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.31〜7.39(2H,m),7.45〜7.58(4H,m),
7.63(1H,dt,J=1.1,7.5Hz),7.78(1H,d,J=7.5Hz),8.63(1H,m)
実施例６５
２−（ベンゾイルオキシアセトキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４３３】
【化１５４】
0003725188.tif 000128
【０４３４】
Ｎ−ベンゼンスルホニルサルコシンの代わりにベンゾイルオキシ酢酸を用い、実施例６３の方法に準じて標記化合物を得た。
【０４３５】
・融点（℃）；225〜226
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.23(1H,m),1.48〜1.72(3H,m),1.85(1H,m),2.17〜2.33(2H,m),2.64(1H,m),
3.05(3H,d,J=4.8Hz),4.74(1H,d,J=15.7Hz),4.86(1H,d,J=15.7Hz),
5.97(1H,dd,J=3.7,9.9Hz),7.11〜7.18(3H,m),7.41〜7.48(3H,m),
7.56(1H,d,J=1.1Hz),7.62(1H,m),7.95〜7.99(2H,m),8.31(1H,m)
実施例６６
２−（（１−ナフタレンカルボキシ）アセトキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４３６】
【化１５５】
0003725188.tif 000129
【０４３７】
Ｎ−ベンゼンスルホニルサルコシンの代わりに（１−ナフタレンカルボキシ）酢酸を用い、実施例６３の方法に準じて標記化合物を得た。
【０４３８】
・融点（℃）；216〜218
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.27(1H,m),1.47〜1.73(3H,m),1.88(1H,m),2.24〜2.35(2H,m),2.59(1H,m),
3.02(3H,d,J=4.8Hz),4.79(1H,d,J=15.7Hz),4.90(1H,d,J=15.7Hz),
6.05(1H,dd,J=3.5,9.3Hz),6.97(1H,s),7.10(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.30(1H,d,J=9.9Hz),7.39(1H,d,J=0.9Hz),7.42〜7.57(4H,m),7.91(1H,m),
8.08(1H,d,J=8.2Hz),8.23(1H,dd,J=1.3,7.1Hz),8.27(1H,m),8.77(1H,m)
実施例６７
２−（２−（１−ナフタレンスルホンアミド）エトキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４３９】
【化１５６】
0003725188.tif 000130
【０４４０】
製造例２６で得られた２−（２−（１−ナフタレンスルホンアミド）エトキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−１−（（４−メトキシベンジルチオ）（メチルイミノ）メチル）シクロヘキサン0.4g、アニソール0.5ml、トリフルオロ酢酸５ml、ジクロロメタン５mlの混合物を氷冷下で1.5時間撹拌した。氷水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：１）で精製した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで結晶化させ、標記化合物0.21gを白色粉末として得た（収率65％）。
【０４４１】
・融点（℃）；128〜132
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.06(1H,m),1.39(1H,m),1.54(1H,m),1.66(1H,m),1.91(1H,m),2.29(1H,m),
2.56(1H,m),3.05(1H,m),3.13(3H,d,J=4.8Hz),3.15(1H,m),3.36(1H,m),
3.72(1H,m),4.29(1H,dd,J=3.9,11.5Hz),5.52(1H,t,J=5.7Hz),
7.16(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.50〜7.65(7H,m),7.95(1H,dd,J=1.8,7.7Hz),
8.22(1H,dd,J=1.1,7.3Hz),8.66(1H,d,J=8.6Hz),8.77(1H,s)
実施例６８
２−（２−ベンゼンスルホンアミドエトキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４４２】
【化１５７】
0003725188.tif 000131
【０４４３】
出発物質として製造例２７の化合物を用い、実施例６７の方法に準じて標記化合物を得た。
【０４４４】
・融点（℃）；109〜112
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.08(1H,m),1.37〜1.79(4H,m),1.99(1H,m),2.31(1H,m),2.57(1H,m),
3.05〜3.25(2H,m),3.14(3H,d,J=4.6Hz),3.40(1H,m),3.78(1H,m),
4.32(1H,dd,J=3.8,11.7Hz),5.29(1H,br),7.18(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.47〜7.66(7H,m),7.83〜7.89(2H,m),8.80(1H,s)
実施例６９
２−（２−（１−ナフタレンスルホンアミド）エトキシイミノ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４４５】
【化１５８】
0003725188.tif 000132
【０４４６】
Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘキサンカルボチオアミド0.5g、Ｏ−（２−（１−ナフタレンスルホンアミド）エチル）ヒドロキシルアミン1.02g、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート0.96gをピリジン５mlに加え、80℃で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：メタノール＝30：１）で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.67gを白色固体として得た（収率74％）。
【０４４７】
・融点（℃）；127〜131
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.48〜1.80(3H,m),1.86(1H,m),2.12〜2.36(2H,m),2.88(1H,m),
3.03〜3.14(2H,m),3.24(1H,m),3.26(3H,d,J=4.8Hz),3.96〜4.08(2H,m),
5.29(1H,t,J=5.7Hz),6.94(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.38(1H,d,J=9.5Hz),
7.52〜7.68(5H,m),7.94(1H,m),7.97(1H,m),8.09(1H,d,J=8.2Hz),
8.16(1H,br d,J=5Hz),8.20(1H,dd,J=1.3,7.3Hz),8.56(1H,m)
実施例７０
２−（２−（１−ナフタレンスルホンアミド）エチルアミノ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｌ型）
【０４４８】
【化１５９】
0003725188.tif 000133
【０４４９】
１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド600mg及び１−ナフタレンスルホニルアミノエチルアミン2.09gを20mlのジクロロメタンに溶解し、この溶液に室温で四塩化チタンのジクロロメタン溶液（1mol溶液）２mlを30分かけて加えた。終夜撹拌した後、濃アンモニア水１mlを加えた。析出した結晶を濾別し、10％メタノール−ジクロロメタン溶液で洗い、濾液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール10mlを加え、室温でナトリウムシアノボロヒドリド200mgを加え、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール＝10：10：１）で精製し、より極性の低いジアステレオマー（Ｌ型）280mgと、より極性の高いジアステレオマー（Ｍ型）350mgをそれぞれ淡黄色結晶として得た。
【０４５０】
・融点（℃）；185〜186
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.30〜1.50(2H,m),1.56〜1.89(5H,m),1.01〜2.07(1H,m),2.42〜2.52(1H,m),
2.68〜2.80(1H,m),2.81〜2.91(1H,m),2.91〜3.04(2H,m),3.33(3H,d,J=4.8Hz),
3.35〜3.42(1H,m),6.67〜6.76(1H,m),7.22(1H,dd,J=2,9.6Hz),
7.31(1H,d,J=1.2Hz),7.37〜7.56(5H,m),7.90(1H,d,J=8.4Hz),
8.02(1H,d,J=7.2Hz),8.03(1H,s),8.13(1H,dd,J=1.2,7.2Hz),8.47(1H,d,J=8.8Hz)
実施例７１
２−（２−（１−ナフタレンスルホンアミド）エチルアミノ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｍ型）
【０４５１】
【化１６０】
0003725188.tif 000134
【０４５２】
実施例７０の方法に準じて標記化合物を得た。
【０４５３】
・融点（℃）；137〜138
・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；
1.10〜1.22(1H,m),1.33〜1.70(5H,m),1.79〜1.86(1H,m),2.28〜2.35(1H,m),
2.44〜2.62(2H,m),2.78〜2.86(1H,m),2.95〜3.01(2H,m),3.16(3H,d,J=3.6Hz),
3.49〜3.54(1H,m),5.44〜5.52(1H,m),7.17(1H,dd,J=2,9.6Hz),
7.52〜7.68(6H,m),7.96(1H,dd,J=1.2,8Hz),7.98〜8.04(1H,m),
8.08(1H,d,J=8Hz),8.65(1H,d,J=8Hz),9.10(1H,s)