(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンと下記一般式（１）で表される２，３−ジハロゲノプロピオンアミド類を塩基性物質存在下に反応させ、下記一般式（ＩＩ）で表される１，４−ジベンジルピペラジンアミド類を得、次いで水素雰囲気下、パラジウム触媒との接触反応により脱ベンジル化することにより、ピペラジンアミド類（ＩＩＩ）を得ることを特徴とするピペラジンアミド類の製造方法。
【化１】
0003724000.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一または相異なって水素、炭素数１〜５のアルキル基、ビニル基、アリール基、またはシクロヘキシル基を示す。但し、Ｒ１とＲ２とは同時に水素ではない。また、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｘはハロゲンを示す。）
【請求項２】
脱ベンジル化を水素雰囲気下、パラジウムブラック，パラジウム／カーボン，水酸化パラジウム／カーボン，パラジウム／炭酸カルシウムからなる群より得らばれる担時パラジウム触媒との接触反応により行うことを特徴とする請求項１に記載のピペラジンアミド類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医・農薬中間体として有用なピペラジンアミド類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、医・農薬中間体として有用なピペラジンアミド類の製造方法に関して、２−ピラジンカルボン酸を原料に、パラジウム／カーボン触媒による水素化、およびアルキルアミン類との縮合反応からなる方法により製造するという報告がある（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ３７，Ｎｏ２１，１９９４、ｐｐ３４４３）。
【０００３】
しかし、この方法では、原料が高価であること、及びその入手が容易でないという欠点がある。また、アルキルアミン類との縮合では、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、１ーヒドロキシベンゾトリアゾール等の極めて高価な原料を用いていることから経済的、且つ工業的に極めて不利である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
以上のことから、ピペラジンアミド類を安価で、且つ高い収率で合成する方法の開発とそのプロセスの開発が望まれていた。本発明は、経済的に優れ、高収率で得られるピペラジンアミド類の製造方法を提供することを目的とするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち本発明は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンと下記一般式（Ｉ）で表される２，３−ジハロゲノプロピオンアミド類を塩基性物質存在下に反応させ、下記一般式（ＩＩ）で表される１，４−ジベンジルピペラジンアミド類を得、次いで水素雰囲気下、パラジウム触媒との接触反応により脱ベンジル化することにより、ピベラジンアミド類（ＩＩＩ）を得ることを特徴とするピペラジンアミド類の製造方法である。
【０００７】
【化２】
0003724000.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、同一または相異なって水素、炭素数１〜５のアルキル基、ビニル基、アリール基、またはシクロヘキシル基を示す。但し、Ｒ1とＲ2とは同時に水素ではない。また、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｘはハロゲンを示す。）
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００９】
本発明で使用するＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンは、例えばエチレンジクロライドとベンジルアミンとの反応、エチレンジアミンとベンジルアルコールの脱水縮合反応、またはエチレンジアミンとベンズアルデヒドからまずイミン誘導体を得、次いで還元する方法等、いずれの方法でも製造することができる。このうち、エチレンジアミンとベンズアルデヒドからイミン誘導体を得、次いで還元する方法が、より好ましい方法である。
【００１０】
エチレンジアミンとベンズアルデヒドからまずイミン誘導体を得て、次いで還元する方法について説明すると、例えば以下のようになる。
【００１１】
すなわちエチレンジアミンとベンズアルデヒドを、ベンズアルデヒドに対するエチレンジアミンのモル比０．５〜２．０で、トルエン等の反応に不活性な有機溶媒中で、常圧下０〜１３０℃で反応させ、反応液を有機相と水相とに分離し、有機相を濃縮することでまずイミンを合成する。その後、合成したイミンを水素化触媒と接触・水素化させることによりＮ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミンを製造する。ここで、使用する水素化触媒は、特に限定されないが、一般に不均一触媒、例えば、Ｎｉ，Ｃｏ，Ｃｕなどの遷移金属類、およびＰｄ，Ｐｔなどの白金族から選ばれる金属触媒、または担持金属触媒などがあげられ、それを用いて、例えば水素圧を常圧〜５０気圧、反応温度０〜１５０℃でイミンの水素化反応を行えばよい。
【００１２】
得られたＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンを含む反応液は、公知の方法、例えば濾過により触媒を分離し、必要ならば、蒸留などの操作により精製して合成できる。
【００１３】
本発明で用いる２，３−ジハロゲノプロピオンアミド類は、通常対応するアクリルアミド類とハロゲンとを直接反応させて容易に得られる。なお本発明でハロゲンとは、例えば臭素、塩素又はヨウ素などを例示できるが、特に臭素が、操作性、収率の面から好ましい。例えば２，３−ジブロモプロピオンアミド類は、アクリルアミド類を、ジクロロメタン等の塩素系溶媒、もしくはジオキサンなどのエーテル系溶媒に、溶解もしくは懸濁させ、臭素を滴下する方法、またはアクリルアミド類に臭化ピリジニウム過臭化物、臭化テトラメチルアンモニウム・臭素付加体、もしくはジオキサン・臭素付加体等の臭素化剤を用いる方法などがあげられる。
【００１４】
本発明の２，３−ジハロゲノプロピオンアミド類としては、例えば、Ｎ−メチル−２，３−ジハロゲノ−プロピオンアミド、Ｎ−エチル−２，３−ジハロゲノ−プロピオンアミド、Ｎ−プロピル−２，３−ジハロゲノ−プロピオンアミド、Ｎ−イソプロピル−２，３−ジハロゲノ−プロピオンアミド、Ｎ−ブチル−２，３−ジハロゲノ−プロピオンアミド、Ｎ−ｔ−ブチル−２，３−ジハロゲノ−プロピオンアミド、Ｎ−ビニル−２，３−ジハロゲノ−プロピオンアミド、Ｎ−アリール−２，３−ジハロゲノ−プロピオンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−２，３−ジハロゲノ−プロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジハロゲノ−プロピオンアミド等が挙げられる。これらのハロゲン化物は、ハロゲンが臭素、塩素又はヨウ素のいずれの場合も用いることができる。
【００１５】
本発明によれば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンと２，３−ジハロゲノプロピオンアミド類を塩基性物質存在下に反応させ、１，４−ジベンジルピペラジンアミド類を製造する。Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミンと２，３−ジハロゲノプロピオンアミド類は１：１で反応するため、反応に使用される量も好ましくは０．８〜１．２：１、更に好ましくは、０．９〜１．１：１である。
【００１６】
反応方法は、例えば、有機溶媒中にＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２，３−ジハロゲノプロピオンアミド類および塩基性物質を同時に加え加熱撹拌する方法、また２，３−ジハロゲノプロピオンアミド類にＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、及び塩基性物質を滴下し加熱撹拌する方法、または２，３−ジハロゲノプロピオンアミド類、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンの混合物に塩基性物質を適宜滴下し加熱撹拌する方法などがあるが特に制限はない。
【００１７】
１，４−ジベンジルピペラジンアミド類を製造する反応は、１０〜１５０℃、より好ましくは８０〜１１０℃の温度条件で、必要ならばＮ2等の不活性ガス雰囲気で撹拌して行う。反応温度が低すぎると、極めて長い反応時間を要し、また１５０℃を越えて反応を行うと好ましくない生成物が多く生成し純度・収率の低下を招く恐れがある。
【００１８】
反応時間については、基質の濃度、および用いる塩基性物質等の条件により異なるが、１〜５０時間必要である。この範囲を超えて反応を行っても反応の進行は期待できず、さらに収率の低下、若しくは純度の低下を伴う恐れがある。
【００１９】
本発明で使用する塩基性物質としては、反応で発生する臭化水素を反応系から除く脱酸剤として作用するものであれば特に制限はなく、有機塩基または無機塩基の中から一種以上選択できる。例えば、有機塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ジメチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリフェニルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、テトラメチルプロパンジアミン、テトラメチルヘキサメチレンジアミン、ペンタメチルジエチレントリアミン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン等が、また無機塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
【００２０】
塩基性物質は、２，３−ジハロゲノプロピオンアミド類に対し、２〜３倍モル用いることが好ましい。この範囲で反応は十分進行するので、これを越える使用量は不必要であり、一方これより少ないと臭化水素の除去が不十分となり、純度や収率を低下させることがある。
【００２１】
本発明における反応では、必要に応じて有機溶媒を使用できる。この有機溶媒は本反応に不活性であれば特に制限はなく、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、ジエチルエーテル、ジメトキシメタン、テトラハイドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類等が用いられる。これらのうち、好ましくは芳香族炭化水素、さらに好ましくはトルエンが用いられる。これらの有機溶媒は単独でも、混合溶媒でも使用できる。
【００２２】
本発明において、反応の進行ともに塩基性物質の臭化水素塩が生成し、反応液はスラリー状となる。それ故、有機溶媒の使用量は、撹拌が容易であるよう１，４−ジベンジルピペラジンアミド類に対し１重量倍以上が好ましい。
【００２３】
得られた１，４−ジベンジルピペラジンアミド類を含む反応液は、次に塩基性物質のハロゲン化水素塩の除去操作を行う。これは水洗あるいは濾過などの公知の方法で分離または除去を行えばよい。水洗により分離する場合、水量は有機相と水相の２相分離に必要な水量でよく、特に大量の水で洗う必要はない。この後、１，４−ジベンジルピペラジンアミド類を含む有機相は、必要ならば、例えば、減圧下蒸留することにより有機溶媒及び低沸点化合物を、１，４−ジベンジルピペラジンアミド類に対し、重量比で１倍以下にまで濃縮する。
【００２４】
このようにして得られた１，４−ジベンジルピペラジンアミド類は、次に脱ベンジル化を行い、所望のピペラジンアミド類を製造する。脱ベンジル化の方法に特に限定はないが、例えば有機溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム触媒と接触反応させる方法をあげる事ができる。
【００２５】
この方法について説明すれば、使用する有機溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば特に制限はなく、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類等が挙げられるが、これらの有機溶媒は単独でも、混合溶媒でも使用できる。なかでも、アルコール系溶媒が脱ベンジル化の反応が速いという面から好ましい。
【００２６】
またパラジウム触媒としては、パラジウムを含む触媒であれば特に制限はない。具体的には、比較的安価で、且つ容易に入手可能なパラジウムブラック、パラジウム／カーボン、水酸化パラジウム／カーボン、パラジウム／炭酸カルシウム等の担時パラジウム触媒が挙げられる。
【００２７】
パラジウム触媒の使用量は、１，４−ジベンジルピペラジンアミド類に対し、重量比で０．１〜３０．０％、より好ましくは１．０〜１０．０％である。
【００２８】
反応温度は特に制限はないが、２０℃〜２００℃、より好ましくは５０℃〜１５０℃である。また、水素圧は、圧力が高いほど好ましいが、経済性を考慮して常圧〜５０気圧である。
【００２９】
反応時間に関しては、基質及びパラジウム触媒の濃度、および水素圧、反応温度の条件により異なるが、１〜４０時間必要である。この範囲を超えて反応を行っても反応の進行は期待できず、さらに収率の低下、若しくは純度の低下を伴う恐れがある。
【００３０】
反応形式は、懸濁床による回分、半回分、連続式でもまた、固定床流通式でも実施できる。
【００３１】
このように得られたピペラジンアミド類を含む反応液は、そのままでも使用できるが、必要に応じ蒸留、再結晶等の処理を行ってもよい。
【００３２】
【発明の効果】
以上述べたごとく、本発明は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンと下記一般式（Ｉ）で表される２，３−ジハロゲノプロピオンアミド類とから下記のルートでピペラジンアミド類（ＩＩＩ）を製造する方法である。
【００３３】
【化３】
0003724000.tif 000003
【００３４】
本方法は、これまで報告された方法より安価でしかも工業的にも優れた、高収率なピペラジンアミド類の合成方法である。
【００３５】
【実施例】
以下、本発明を具体的に実施例にて説明するが、本発明はこれらの実施例にのみ限定されるものではない。
【００３６】
合成例１
撹拌機、滴下ロート、温度計を備えた５００ｍｌ四ツ口フラスコに、トルエン２８８ｇ及びエチレンジアミン２５ｇ（０．４２ｍｏｌ）を仕込み、一方、滴下ロートにベンズアルデヒド６９ｇ（０．７６ｍｏｌ）を準備した。室温下、撹拌しながらベンズアルデヒドを１時間で滴下し、その後２時間熟成した。
【００３７】
次に、反応液を分液ロートに移し、有機相と水相とに分離した。有機相は、減圧下で濃縮し結晶とし、イミンを９０ｇ（０．３８ｍｏｌ）得た（ベンズアルデヒドベースで収率９９％）。
【００３８】
次に、撹拌機、温度計を備えた１０００ｍｌ四ツ口フラスコに、上記で得られたイミン、トルエン３００ｇ、さらに５％パラジウム／カーボン粉末（ＮＥケムキャット製）を１．８ｇ加え、系内を水素で十分置換した。その後、室温、常圧下で１０時間、水素化した。
【００３９】
反応終了後、触媒を濾過し、母液を減圧下で濃縮し溶媒のトルエン及び反応で生成した低沸点生成物を減圧下で留去した。その結果、淡黄色油状物のＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンを８０ｇ（０．３１ｍｏｌ）得た。これを、ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンの純度は９３％であった（イミンベースで収率８１％）。
【００４０】
合成例２
撹拌機、滴下ロート、温度計を備えた１０００ｍｌ四ツ口フラスコに、ジクロロメタン４０３ｇ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミド４０．４ｇ（０．３２ｍｏｌ）、重合禁止剤としてハイドロキノン０．２ｇを仕込み、一方、滴下ロートに臭素５０．９ｇ（０．３２ｍｏｌ）を準備した。反応温度を２０〜３０℃に保ちながら７０分で臭素を滴下し、その後、同温度で４時間撹拌・熟成した。反応終了後、四ツ口フラスコに単蒸留装置を取り付け、常圧下５０〜６０℃に加熱してジクロロメタンを留去し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジブロモープロピオンアミドを無色針状晶として８８ｇ得た。
【００４１】
合成例３
撹拌機、滴下ロート、温度計を備えた１０００ｍｌ四ツ口フラスコに、ジクロロメタン４０３ｇ、Ｎ−イソプロピル−アクリルアミド３６．２ｇ（０．３２ｍｏｌ）、重合禁止剤としてハイドロキノン０．２ｇを仕込み、一方、滴下ロートに臭素５１．３ｇ（０．３２ｍｏｌ）を準備した。反応温度を２０〜３０℃に保ちながら７０分で臭素を滴下し、その後、同温度で５時間撹拌・熟成した。反応終了後、四ツ口フラスコに単蒸留装置を取り付け、常圧下５０〜６０℃に加熱してジクロロメタンを留去し、Ｎ−イソプロピル−２，３−ジブロモープロピオンアミドを無色針状晶として８６ｇ得た。
【００４２】
合成例４
撹拌機、滴下ロート、温度計を備えた１０００ｍｌ四ツ口フラスコに、ジクロロメタン４０３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド３２．０ｇ（０．３２ｍｏｌ）、重合禁止剤としてハイドロキノン０．１６ｇを仕込み、一方、滴下ロートに臭素５０．７ｇ（０．３２ｍｏｌ）を準備した。反応温度を２０〜３０℃に保ちながら８０分で臭素を滴下し、その後、同温度で６時間撹拌・熟成した。反応終了後、四ツ口フラスコに単蒸留装置を取り付け、常圧下５０〜６０℃に加熱してジクロロメタンを留去し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジブロモ−プロピオンアミドを無色針状晶として８１ｇ得た。
【００４３】
実施例１
合成例２で得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジブロモープロピオンアミド８８ｇの入った四ツ口フラスコに、さらに、トルエンを１２０ｇ、水酸化カリウム３５．８ｇ（０．６４ｍｏｌ）を１８０ｍｌの水に溶解させた水溶液、及び合成例１で得られたＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン８０ｇ（０．３１ｍｏｌ含有）を順に加え、窒素雰囲気下に撹拌しながら９５℃で６時間反応させた。冷却後、反応液を分液ロートに移し、有機相と水相とに分離した。有機相は、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００４４】
この有機相を減圧下で濃縮することにより、溶媒のトルエン及びジクロロメタンを留去し、Ｎ−ｔ−ブチル−１，４−ジベンジルピペラジンアミドを含む淡黄色結晶を１１５ｇ得た。ガスクロマトグラフィー分析により、Ｎ−ｔ−ブチル−１，４−ジベンジルピペラジンアミドの純度及び収率は、それぞれ８０％、８１％であった。
【００４５】
得られたＮ−ｔ−ブチル−１，４−ジベンジルピペラジンアミドのうち、２４ｇ（０．０５３ｍｏｌ含有）を、２００ｍｌのステンレス製電磁撹拌式オートクレーブに仕込み、さらにエタノール１２０ｇ及び５％パラジウム／カーボン粉末を０．９６ｇ加え密閉後、系内を十分水素で置換した。その後、オートクレーブを１００℃に昇温し、水素圧が１５気圧になるよう水素を補給しながら１０時間反応させた。反応終了後、冷却し、水素をパージして反応液を取り出した。この反応液を、減圧下で濃縮しＮ−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンアミドの粗結晶を得た。この粗結晶を、エーテルで洗浄し、真空乾燥することにより、純度９８％のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンアミドが１０．１ｇ得られた（Ｎ−ｔ−ブチル−１，４−ジベンジルピペラジンアミド基準で収率１００％）。
【００４６】
この結果、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジブロモプロピオンアミドから、総合収率８１％でＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジンアミドを得た。
【００４７】
実施例２
合成例２で得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジブロモ−プロピオンアミド８８ｇの入った撹拌機、滴下ロート、温度計を備えた１０００ｍｌ四ツ口フラスコに、トルエンを５００ｇ加えた。一方、トリエチルアミン６４ｇ（０．６４ｍｏｌ）、合成例１で得られたＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン８０ｇ（０．３１ｍｏｌ含有）を滴下ロートに準備し、反応温度を、４０℃〜５０℃に保ちながら窒素雰囲気下、１時間で滴下した。その後、反応温度９５℃で２０時間熟成させた。冷却後、トリエチルアミン臭化水素塩を濾過してから母液を分液ロートに移し、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥することにより、Ｎ−ｔ−ブチル−１，４−ジベンジルピペラジンアミドを含む反応液を得た。
【００４８】
この反応液を減圧下で濃縮することにより、溶媒のトルエン及びジクロロメタンを留去し、Ｎ−ｔ−ブチル−１，４−ジベンジルピペラジンアミドを含む淡黄色結晶を１１０ｇ得た。ガスクロマトグラフィー分析によりＮ−ｔ−ブチル−１，４−ジベンジルピペラジンアミドの純度及び収率は、それぞれ７８％、７３％であった。
【００４９】
以下、脱ベンジル化は実施例１と同一の操作を行い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，３−ジブロモプロピオンアミドから、総合収率７３％でＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジンアミドを得た。
【００５０】
実施例３
トルエン溶媒をジオキサン溶媒にした以外は、実施例２と同一の操作を行い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジンアミドを総合収率８３％（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジブロモ−プロピオンアミド基準）で得た。
【００５１】
実施例４
合成例３で得られたＮ−イソプロピル−２，３−ジブロモープロピオンアミド８６ｇの入った四ツ口フラスコに、さらに、トルエンを１２０ｇ、水酸化カリウム３５．８ｇ（０．６４ｍｏｌ）を１８０ｍｌの水に溶解させた水溶液、及び合成例１で得られたＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン８０ｇ（０．３１ｍｏｌ含有）を順に加え、窒素雰囲気下に撹拌しながら９５℃で６時間反応させた。冷却後、反応液を分液ロートに移し、有機相と水相とに分離した。有機相は、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００５２】
この有機相を減圧下で濃縮することにより、溶媒のトルエン及びジクロロメタンを留去し、Ｎ−イソプロピル−１，４−ジベンジルピペラジンアミドを含む淡黄色結晶を１１３ｇ得た。ガスクロマトグラフィー分析により、Ｎ−イソプロピル−１，４−ジベンジルピペラジンアミドの純度及び収率は、それぞれ８３％、８４％であった。
【００５３】
得られたＮ−イソプロピル−１，４−ジベンジルピペラジンアミドのうち、２４ｇ（０．０５７ｍｏｌ含有）を、２００ｍｌのステンレス製電磁撹拌式オートクレーブに仕込み、さらにトルエン１０ｇ、エタノール１１０ｇ及び５％パラジウム／カーボン粉末を１．０ｇ加え密閉後、系内を十分水素で置換した。その後、オートクレーブを１００℃に昇温し、水素圧が１５気圧になるよう水素を補給しながら１５時間反応させた。反応終了後、冷却し、水素をパージして反応液を取り出した。この反応液を、減圧下で濃縮しＮ−イソプロピル−ピペラジンアミドの粗結晶を得た。この粗結晶を、エーテルで洗浄し、真空乾燥することにより、純度９８％のＮ−イソプロピルピペラジンアミドが９．８ｇ得られた（Ｎ−イソプロピル−１，４−ジベンジルピペラジンアミド基準で収率１００％）。
【００５４】
この結果、Ｎ−イソプロピル−２，３−ジブロモプロピオンアミドから、総合収率８４％でＮ−イソプロピル−ピペラジンアミドを得た。
【００５５】
実施例５
合成例４で得られたＮ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジブロモープロピオンアミド８１ｇの入った四ツ口フラスコに、さらに、トルエンを１２０ｇ、水酸化カリウム３５．８ｇ（０．６４ｍｏｌ）を１５０ｍｌの水に溶解させた水溶液、及び合成例１で得られたＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン８０ｇ（０．３１ｍｏｌ含有）を順に加え、窒素雰囲気下に撹拌しながら９５℃で５時間反応させた。冷却後、反応液を分液ロートに移し、有機相と水相とに分離した。有機相は、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００５６】
この有機相を減圧下で濃縮することにより、溶媒のトルエン及びジクロロメタンを留去し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジベンジルピペラジンアミドを含む淡黄色結晶を１１０ｇ得た。ガスクロマトグラフィー分析により、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジベンジルピペラジンアミドの純度及び収率は、それぞれ８２％、８４％であった。
【００５７】
得られたＮ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジベンジルピペラジンアミドを、実施例１と同様の操作を行い脱ベンジル化し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジブロモ−プロピオンアミドから、総合収率８４％でＮ，Ｎ−ジメチル−ピペラジンアミドを得た。
【００５８】