(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、ベンラファキシンまたは式Ｉ：
【化１】
0003681009.tif 000007
［式中、Ｒ1は、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリル；Ａｒは、基：
【化２】
0003681009.tif 000008
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素またはメチル；Ｒ4は、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはトリフルオロメチル；Ｒ5は、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチル；ｍは、０、１または２；ｎは０または１を表す］
で示される化合物またはその製剤上許容される酸付加塩を含有する失禁の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
有効成分が、ベンラファキシンである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
有効成分が、式Ｉの化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項４】
失禁がストレス性失禁および切迫性失禁である請求項１記載の組成物。
【請求項５】
失禁がストレス性失禁である請求項１記載の組成物。
【請求項６】
失禁が切迫性失禁である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
化合物Ｉがデュロキセチンまたはその製剤上許容される塩である請求項１記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、薬化学および薬物療法の分野に属し、一連の３−アリールオキシプロパンアミン群、特にデュロキセチン(duloxetine)を用いる、ヒトにおける尿失禁の治療のための新規な医薬組成物を提供するものである。
【０００２】
【従来技術】
尿失禁はよくある状態であり、極めて重篤なために、患者を当惑させ、困難に陥れ無力にすることも多い。年長者の場合、往々にして老人ホームまたは他の保護施設に幽閉される。全年齢層を通して男性よりも女性に一般的であるが、男女とも、相当数の人がこの疾患に苦しんでいる。通常、トイレの躾を受ける年令を越えた子供の多くが夜尿症を起こすが、昼間の尿失禁はそれ程頻繁でないことはよく知られている。また、年長者は加令に伴って尿失禁を起こし易くなることもよく知られている。しかしながら、外見上健康な若い女性の１７％もの人が日常的に失禁を経験しているとの研究報告も幾つかある。
従って、信頼性があり、安全な尿失禁の治療法が深刻に求められていることは明らかである。現在の所、その必要性は適切に満たされていない。
尿失禁は尿括約筋または膀胱筋肉のコントロールが不調であることの現れである。システムが適切に作動しているとき、それらの筋肉は均衡状態にある。尿括約筋は、主体が排尿のために意識的に括約筋を緩めている場合を除いて、膀胱筋肉からの圧力を跳ね返すに十分な強さを有する必要がある。
【０００３】
失禁は、膀胱内部の筋肉の出す力が余りに大きく、膀胱の内圧が高くなり過ぎた場合、あるいは尿括約筋が正常な膀胱内圧を跳ね返すには弱すぎる場合に起こる。失禁は、広義に、切迫性失禁（過剰な膀胱内圧に起因する）とストレス性失禁（尿括約筋が弱いことに起因する）とに分けることができる。患者は切迫性失禁とストレス性失禁の両症状（複合型失禁と称する）を呈する。
様々な型の患者が発現する尿失禁には、多くの異なる原因または見掛け上の原因があり、それには、パーキンソン病、多発性硬化症、脳血管系障害、脳動脈硬化症、中枢神経系の病巣、および膀胱感染症などが含まれる。膀胱または尿道の筋肉の不安定さは、多くの病因となり得、間質性膀胱炎は膀胱の排尿筋を不安定にし、特に困難で不愉快な様々な切迫性失禁を起こす。
神経学的な異常、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症などは、しばしば膀胱筋の過剰な活動を介して起こる切迫性失禁を伴う。尿失禁はパーキンソン病の早期の症状であり、実際、抗パーキンソン薬によって悪化することが多い。
【０００４】
子供達に夜尿症が頻繁にあることはよく知られている。４才児の３０％、６才児の１０％に夜尿症があるとの報告がある。これは切迫性失禁の一種であり子供とその両親の情緒を不安定にする原因であることがよく知られている。
多くの高齢者が失禁に苦しめられており、それは様々な原因によっており、ストレス性失禁および切迫性失禁の両方、並びに、複数の原因による複合型失禁を含まれる。高齢者の間では切迫性失禁が最も普通であり、それは通常、膀胱の神経または筋肉の異常な応答に起因する。男性高齢者には比較的少なく、女性高齢者により一般的なストレス性失禁の原因は、骨盤器官の手術、筋肉張力の低下および解剖学的変化、尿道の機能低下、および尿道の神経筋応答の低下に帰属することができる。老人性疾患、特にアルツハイマー病はしばしば失禁を起こす。
【０００５】
このように、尿失禁は明らかに今日の主要な疾患の１つである。それに罹患している人は、米国だけでも１、２００万人に達し、６０才以上の１５〜３０％がかかっていると考えられている。現行の治療方法は、決して満足できるものではない。
【０００６】
【発明が解決すべき課題】
おそらく大多数の患者がまったく治療されず、おしめ類か他の代用品を使用し、困惑して孤独な状態でほとんど家庭内に閉じこもりきりである。ある種のタイプの失禁は手術で改善されるが、非常に費用がかかり、また危険を伴う。改善は一時的であり、患者は人生で平均２.３回の手術を受ける。２、３の薬物が使用可能であり、特に、イミプラミンおよび他の抗コリン作働性および抗易痙攣剤が含まれる。ベンゾジアゼピン抗鬱剤、エフェドリン、フェニルプロパノールアミンも幾分使用される。
今日尿失禁に用いられている薬物は全て、様々な薬理活性を有しており、その結果、患者が望ましくない応答を起こすという欠点を有している。ベンゾジアゼピンおよびイミプラミンの抗コリン作用は特に重大であり、副作用の結果、投薬中止が必要になったり患者の不適応が起こり得る。
このように、尿失禁の治療に有効であり、望ましくない副作用を示さない薬物が大いに要望されていることは明らかである。本発明はそのような薬物を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決すべき手段】
本発明は尿失禁治療が必要なヒトの治療に有用な方法に用いる医薬組成物を提供するものであり、尿失禁を解消するに有効な量のベンラファキシン（venlafaxine）または式Ｉ：
【化３】
0003681009.tif 000002
［式中、Ｒ1は、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリル；Ａｒは、基：
【化４】
0003681009.tif 000003
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素またはメチル；Ｒ4は、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはトリフルオロメチル；Ｒ5は、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチル；ｍは、０、１または２；ｎは０または１を表す］
で示される化合物またはその製剤上許容される酸付加塩を含有する失禁の治療のための医薬組成物を提供するものである。
【０００８】
本発明のヒトの尿失禁の治療のための製剤はベンラファキシンまたは式Ｉの化合物と製剤上許容される賦形剤とを含有しており、それは該製剤に適した包装材料と組み合わされている。包装材料には本発明の医薬製剤を尿失禁の治療に用いるための指示も含まれている。
本発明はまたベンラファキシンまたは式Ｉの化合物を、尿失禁の治療が必要なヒトの治療に使用する方法をも提供する。
さらに、本発明は尿失禁の治療のための製剤の製造におけるベンラファキシンまたは式Ｉの化合物の使用をも提供する。
【０００９】
本明細書中、温度は全て摂氏で表し、パーセント、割合、濃度などの表示は、特記しないかぎり、すべて重量に基づいて表す。
本発明に有用な化合物は、セロトニンおよびノルエピネフィリンの再取り込みの選択的阻害剤であり、実質上、他の薬理作用を持たない。即ち、該化合物が有し得る他の薬理作用は、該化合物がセロトニンおよびノルエピネフィリンの取り込みを阻害するに有効な濃度または用量の少なくとも１０倍、通常１００倍の濃度または用量において初めて発現するものである。このように、実質上、該化合物は、それを投与された患者に、望ましくない副作用をもたらし得ない。
ベンラファキシンは文献既知の化合物であり、その合成法、並びにセロトニンおよびノルエピネフィリン取り込み阻害剤としての活性は米国特許第4,761,501号に教示されている。該明細書でベンラファキシンは化合物Ａと記載されており、この出願明細書を本明細書に引用して組み込む。該特許の第９欄に、化合物Ａはムスカリン様抗コリン作用を持たない旨の記載がある。
【００１０】
式Ｉの化合物は米国特許第4,956,388号に開示されており、該明細書を本明細書に引用して組み込む。最も好ましい式Ｉの化合物はデュロキセチン(duloxetine)[(＋)−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン］であり、これは、通常、塩酸塩の形で投与される。該特許明細書の実施例２でデュロキセチンはシュウ酸塩の形で合成され、該明細書の第１６欄で、該化合物がセロトニンおよびノルエピネフィリンの取り込みを強く阻害することが示された。
式Ｉの化合物は米国特許第4,956,388号に完全に教示されているので、該特許明細書から、その合成法及び該化合物の説明を学ぶことができる。しかし、ある化合物群が本発明での使用に特に好ましく、それら好適な化合物について以下に述べる。下記の好ましい化合物群は、とりわけ本発明の実施に好ましい、より制限された他の化合物群を表すために、随意組み合わせることができる。
【００１１】
ａ）Ｒ1はチエニル；
ｂ）Ｒ1はチエニル、ハロチエニル、または（Ｃ1−Ｃ4アルキル）チエニル；
ｃ）Ｒ1はＣ5−Ｃ7シクロアルキル；
ｄ）Ｒ1はフラニル、ピリジル又はチアゾリル；
ｅ）Ａｒはフェニルまたは置換フェニル；
ｆ）Ａｒはナフチルまたは置換ナフチル；
ｇ）Ａｒは非置換フェニルまたは非置換ナフチル；
ｈ）Ｒ2はメチル、そしてＲ3は水素；
ｉ）Ｒ2及びＲ3はいずれもメチル。
【００１２】
当業者ならば、ベンラファキシンと同様、式Ｉの化合物は不斉炭素原子を有しており、従ってそれらはラセミ混合物と同様、各立体異性体の形でも存在することを理解するであろう。本明細書中、立体異性体形で化合物が開示されていない場合、該化合物のラセミ体と同様、可能な両異性体形を意図するものである。デュロキセチンの場合のように、各立体異性体で示した場合、それぞれの異性体は該化合物の名称の一部として記載されている。
【００１３】
例として本発明の範囲に包含される式Ｉの化合物の具体例を以下に挙げる。
Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（３−チエニル）プロパンアミン・リン酸塩
（＋）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−（シクロヘキシル）プロパンアミン・クエン酸塩
（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−クロロ−１−ナフタレニルオキシ）−３−（３−フラニル）プロパンアミン・塩酸塩
Ｎ−メチル−３−（５−メチル−２−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チアゾリル）プロパンアミン・臭化水素酸塩
Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニルオキシ］−３−（３−メチル−２−チエニル）プロパンアミン・シュウ酸塩
（−）−Ｎ−メチル−３−（６−ヨード−１−ナフタレニルオキシ）−３−（４−ピリジル）プロパンアミン・マレイン酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（シクロヘプチル）プロパンアミン・ギ酸塩
（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−（２−ピリジル）プロパンアミン
（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−フラニル）プロパンアミン・硫酸塩
【００１４】
（＋）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−１−ナフタレニルオキシ）−３−（４−チアゾリル）プロパンアミン・シュウ酸塩
Ｎ−メチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン・塩酸塩
（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−ヨード−２−ナフタレニルオキシ）−３−（４−ブロモ−３−チエニル）プロパンアミン・マロン酸塩
（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（３−ピリジル）プロパンアミン・塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−メチル−２−ナフタレニルオキシ）−３−（３−フラニル）プロパンアミン・マレイン酸塩
（＋）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−（シクロヘキシル）プロパンアミン・カプリン酸塩
（−）−Ｎ−メチル−３−（６−ｎ−プロピル−１−ナフタレニルオキシ）−３−（３−イソプロピル−２−チエニル）プロパンアミン・クエン酸塩
【００１５】
（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−メチル−１−ナフタレニルオキシ）−３−（４−チアゾリル）プロパンアミン・亜リン酸塩
３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（５−エチル−３−チエニル）プロパンアミン・クエン酸塩
３−［３−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニルオキシ］−３−（ピリジル）プロパンアミン・酢酸塩
（−）−Ｎ−メチル−３−（６−メチル−１−ナフタレニルオキシ）−３−（４
−クロロ−２−チエニル）プロパンアミン・酒石酸塩
３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−（シクロペンチル）プロパンアミン
（−）−Ｎ−メチル−３−（４−ｎ−ブチル−１−ナフタレニルオキシ）−３−（３−フラニル）プロパンアミン・メタンスルホン酸塩
（＋）−３−（２−クロロ−１−ナフタレニルオキシ）−３−（５−チアゾリル）プロパンアミン・シュウ酸塩
（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（３−フラニル）プロパンアミン・酒石酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（フェノキシ）−３−（２−フラニル）プロパンアミン・シュウ酸塩
【００１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（シクロヘキシル）プロパンアミン・塩酸塩
Ｎ−メチル−３−（４−メチルフェノキシ）−３−（４−クロロ−２−チエニル）プロパンアミン・プロピオン酸塩
（−）−Ｎ−メチル−３−（フェノキシ）−３−（３−ピリジル）プロパンアミン・シュウ酸塩
３−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（２−チエニル）プロパンアミン
（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メトキシフェノキシ）−３−（３−ブロモ−２−チエニル）プロパンアミン・クエン酸塩
Ｎ−メチル−３−（４−ブロモフェノキシ）−３−（４−チアゾリル）プロパンアミン・マレイン酸塩
（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−エチルフェノキシ）−３−（５−メチル−３−チエニル）プロパンアミン
Ｎ−メチル−３−（２−ブロモフェノキシ）−３−（３−チエニル）プロパンアミン・クエン酸塩
【００１７】
（−）−Ｎ−メチル−３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−３−（３−メチル−２−チエニル）プロパンアミン・酢酸塩
３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（３−フラニル）プロパンアミン・シュウ酸塩
（−）−Ｎ−メチル−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−３−（シクロペンチル）プロパンアミン
３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（２−チアゾリル）プロパンアミン
（＋）−Ｎ−メチル−３−（フェノキシ）−３−（５−メチル−２−チエニル）プロパンアミン・クエン酸塩
（＋）−３−（４−メトキシフェノキシ）−３−（４−ピリジル）プロパンアミン・塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−５−ブロモフェノキシ）−３−（３−チエニル）プロパンアミン
Ｎ−メチル−３−（３−ｎ−プロピルフェノキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン・塩酸塩
（＋）−Ｎ−メチル−３−（フェノキシ）−３−（３−チエニル）プロパンアミン・リン酸塩
【００１８】
（−）−Ｎ−メチル−３−（４−メトキシフェノキシ）−３−（シクロヘプチル）プロパンアミン・クエン酸塩
３−（２−（クロロフェノキシ）−３−（５−チアゾリル）プロパンアミン・プロピオン酸塩
３−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（３−チエニル）プロパンアミン・シュウ酸塩
３−（フェノキシ）−３−（４−メチル−２−チエニル）プロパンアミン
（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−エチルフェノキシ）−３−（３−ピリジル）プロパンアミン・マレイン酸塩
（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（２−ピリジル）プロパンアミン
より完全に情報を伝えるために、以下、最も好ましい化合物、デュロキセチンの好ましい合成法を以下に開示する。
【００１９】
【実施例】
製造例１  （Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミン
２−アセチルチオフェン８.１８ｇ、ジメチルアミン塩酸塩６.６６ｇ、パラホルムアルデヒド２.９ｇおよび濃塩酸０.３１ｇのイソプロパノール２０ml混合物を加熱還流し６時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。次いで、スラリーをろ過し、固形物を冷エタノールで洗浄した。洗浄した固形物を５０℃で１６時間乾燥し、２−チエニル  ２−ジメチルアミノエチルケトン塩酸塩の白色固形物を１２.５ｇ得た。この中間体生成物１２.０ｇをエタノール４０ml中、室温で撹拌し、溶液に水酸化ナトリウムを徐々に加えてｐＨを１１−１２に上昇させた。水素化ホウ素ナトリウム１.０３ｇを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、アセトン７.５mlを加え、混合物をさらに２０分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して白色のスラリーとし、メチルｔ−ブチルエーテル１２０mlを加えた。混合物に濃塩酸を加えてｐＨ１−１.５に酸性化し、溶液を１０分間撹拌した。次いで、水素化ナトリウムを徐々に加えてｐＨ１２の塩基性にした。
【００２０】
次いで、液層を分離し、水相をメチルｔ−ブチルエーテル３０mlで抽出し、有機層を一緒にし、水５０mlで１回洗浄した。有機層を１１８mlまで蒸発濃縮し、５０℃に加温した。
別の容器で（Ｓ）−（＋）−マンデル酸４.１８ｇを５０℃でエタノール１２mlに溶解し、このマンデル酸溶液を上記の溶液にゆっくりと加えた。得られたスラリーを加熱還流し、４５分間撹拌した。次いで、室温まで冷却し、１時間撹拌し、ろ過し、得られた固形物をメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。次いで、固形物を５０℃で真空乾燥し、所望の生成物のマンデル酸塩７.２９ｇを得た。これを水に溶解し、水酸化ナトリウムで塩基性にし、有機溶媒で抽出し、溶媒を留去することにより、遊離のアミンを単離した。
【００２１】
製造例２  （Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン・リン酸塩
（Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミン１３.５ｇを２５℃でジメチルスルホキシド８０mlに溶解した。この溶液に水酸化ナトリウム３ｇ（６０％鉱油懸濁液として）を激しく撹拌しながら加えた。１５分間撹拌した後、安息香酸カリウム１.１７ｇを加え、ほぼ一定温度でさらに１５分間撹拌を続けた。次いで、反応混合物に１−フルオロナフタレン１２.８ｇをゆっくり加え、添加完了後、混合物を加熱し、６０−６５℃で２.５時間撹拌した。次いで、混合物をゆっくりと冷水１９０mlに注ぎ、酢酸を加えてｐＨを４.８に調節した。混合物の温度を２５℃にし、ヘキサン７５mlを加えて１０分間撹拌を続けた。次いで、液層を分離し、水相をヘキサン７５mlと一緒に撹拌し、液層を分離し、水相に水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０.２に調節し、酢酸エチル７５mlを加えた。混合物を２５℃で１５分間撹拌し、２相の混合物をろ過パッドを通して真空ろ過した。ろ液を分液し、水相を酢酸エチル７５mlで抽出した。抽出液を先に得た酢酸エチル層と合わせ、得られた混合物を水１００mlで洗浄した。有機層を２５℃で撹拌し、それに８５％リン酸７ｇを滴下した。添加終了後、混合物をさらに２０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、同温度で１時間撹拌した。次いで、スラリーをろ過し、固形物を冷酢酸エチル各２０mlで３回洗浄した。固形物を６０℃で乾燥し、表題の化合物２４.１９ｇを白色固形物として得た。力価９８.１％、調節収率７９.６％、ＥＥ９１％。
【００２２】
分析法
生成物を、SP 4400インテグレターおよびSpectroflow 757 検出器（230nm，感度0.5吸収単位に設定、１秒 フィルターライズタイム）を備えたＳpectra Physics SP 8800装置を用い、高速液体クロマトグラフィーで生成物を分析した。カラムはＤupont Zorbax RX C8, 4.6 mm x 25 cmであった。溶離液；７０％アセトニトリル、３０％０.０１Ｍ  リン酸バッファー（ｐＨ６）、流速１.０ml／分、注入量２０μl。試料は、反応混合物または抽出物０.１〜０.３ｇをアセトニトリル：水（１：１）で５０mlに希釈して調製した。生成物ピークは１３−１７分に溶出し、出発物質ピークは６−８分に、フルオロナフタレンは５−６分に、ジメチルスルホキシドは２−３分に、安息香酸カリウムは２−２.５分に溶出する。
キラルアッセイを行う場合、同じ装置を280nm；感度0.1吸収単位に設定し、Chiralcel OD カラムを用いて行う。キラルアッセイの溶離液は２％イソプロパノール、０.２％ジエチルアミン、および９７.８％ヘキサンであった。注入および流速は同一のセッティングであった。試料は、反応混合物または抽出物０.１〜０.３ｇをジクロロメタンで５mlに希釈し、混合物を水約５mlで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、調製した。得られた溶液をろ過し、溶離液で２５mlに希釈した。所望のエナンチオマーは５−５.５分に溶出し、望ましくないエナンチオマーは６−６.５分に溶出し、フルオロナフタレンは３−４分に溶出する。
【００２３】
製造例３  （＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン・塩酸塩
製造例２の生成物５ｇをトルエン４０mlと水４０mlの混合物中で４０℃にて撹拌し、そこに３０％水酸化アンモニウム溶液２.５mlを加えた。混合物を一定温度で１０分間撹拌し、分液した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を半量まで減圧濃縮し、５５℃まで加温した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン０.１６ｇを加えた後、フェニルクロロホルマート２.３９ｇを滴下した。混合物を５５℃で１.２５時間撹拌し、１％炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlを加えた。混合物を４０−５０℃で１０分間撹拌し、相を分離した。有機相を０.５Ｎ塩酸で２回洗浄した後、１％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した有機相を２分し、１方を減圧濃縮し、残渣にジメチルスルホキシド２６mlを加えた。混合物を４５℃に加熱し、水酸化ナトリウム１ｇと水６mlを滴下した。塩基性混合物を５０℃で１８時間撹拌し、水１７mlで希釈し、酢酸を加えてｐＨ５.０−５.５に酸性化した。次いで、ヘキサン２０mlを加え、混合物を１０分間撹拌し、分液した。水相に５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpＨ１０.５の塩基性にし、酢酸エチル１７mlを加えた。１０分間撹拌した後、相を分離させ、水相を酢酸エチル１７mlで抽出した。有機抽出液を合し、水洗し、１０mlまで減圧濃縮した。残渣に濃塩酸０.４６gを加え、次いで種晶と追加の酢酸エチル１０mlを加えた。さらに混合物を３０分間撹拌した後、溶液を１０mlまで減圧濃縮した。残渣を室温で１時間、０°Ｃで１時間撹拌してスラリーを得、ろ過した。固形物を冷却した酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物１.３２gを得た。これは、力価９９.８％の白色固形物状のデュロキセチン（duloxetine）であった。
【００２４】
疾患およびその治療
本発明の製剤は、あらゆる年齢の尿失禁患者の、ストレス性尿失禁および切迫性尿失禁のいずれか、または両方を治療し、制御するための治療法に有用である。原因がストレス性、切迫性または混合型であることは本発明の恩恵にとって臨界的なことではない。本発明製剤を用いる治療方法は、中枢神経系、末梢神経系、膀胱または尿道筋肉の障害、および膀胱および尿道感染症による失禁のすべてに有効である。
排尿筋の障害、間質性膀胱炎、および１次型または２次型の夜尿症と呼ばれ、あるいはそれに起因するタイプの尿失禁はストレス性または切迫性失禁に包含され、それらは本発明方法により効果的に治療される。さらに、骨盤手術、膀胱および尿道の幾何学構造の解剖学的変化、エストロゲン生産の停止による尿道障害、および膀胱の過活性によって引き起こされる、すべての尿失禁を本発明方法で効果的に治療できる。
【００２５】
以下の生物学的試験例により、本発明の医薬組成物を用いる治療法は、膀胱の有効容量の増大、並びに尿道を支配している筋肉の収縮性および神経系コントロールの増大において、驚異的な能力を有することが証明された。したがって、本発明の組成物は、膀胱の有効容量を増大し、膀胱周囲の不随意筋活性を減少させることにより切迫性尿失禁を制御し、尿道活約筋の自発的なコントロールを増大し、尿道筋系の調子を改善することによりストレス性失禁を制御することが明らかである。
従って、本発明に従う治療法は、単に、失禁減少量の式Ｉの化合物、またはベンラファキシンを、治療を要する患者に投与することで実施される。有効量は可変であり、通常、患者の担当医が決定する。さらに、化合物を、例えばラウリン酸塩のように、塩形成部分が相当の分子量を有する塩の形で投与する場合には、化合物の量を調整する必要があることに注意すべきである。しかしながら、一般に、有効量の範囲は、患者あたり、約１〜約５０mg/日である。好ましい用量は、約５〜約２０mg/kg/日である。勿論、医薬化合物の１日当たりの用量を様々な時間間隔で１日数回に分けて投与することは、しばしば行われている。
【００２６】
本発明化合物の投与経路は重要でない。化合物は消化管から吸収されるので、便宜上、経口投与が一般に好ましい。しかしながら、特定の場合には、所望により、製剤学上許容される任意の経路で投与され得る。
本発明の化合物は、通常、組成物の形であり、該組成物は、それを失禁の治療に供するに際し、適当な投与の指示と組み合わされており、該組成物は本発明の重要かつ新規な態様である。本発明の化合物を教示している特許文献では医薬組成物も記載されている。通常の型の医薬組成物、例えば、錠剤、そしゃく可能な錠剤、カプセル、溶液、非経口溶液、懸濁液、座剤およびトローチなどが使用可能である。組成物は、好ましくは日々の用量を含有するか、１日あたりの用量を好都合に分服するための、錠剤のような単一の固形の１回投与剤形であるか、あるいは好都合な量の液体または半一固形製剤であってよい。化合物の活性はそれらを含有し投与される組成物または組成物中の濃度に依存しない。従って、組成物は、単に使用の便宜と経済的な理由によってのみ選択され、製剤化される。任意の化合物を錠剤やカプセル剤に容易に製剤化することができる。明らかに、化合物の水溶性の塩を注射用液剤などの所望の液剤の調製に用いることが好ましい。
一般に、組成物は全て製剤化学の分野で一般的な方法により調製される。代表的な組成物の製剤例を以下に示すが、そのような製剤は、非常によく知られているので、詳細な説明は省略する。
【００２７】
製剤例１
以下の成分からゼラチン硬カプセルを調製する。
0003681009.tif 000004
【００２８】
製剤例２
以下の成分から錠剤を調製する。
0003681009.tif 000005
各成分を混合し各６６５mgの錠剤に打錠する。
【００２９】
製剤例３
以下の成分を含有するエアゾル溶液を調製する。
0003681009.tif 000006
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０°Ｃに冷却し、充填装置に移す。次いで、必要量をステンレス鋼製容器に入れ、プロペラントの残りで希釈する。次いで、容器にバルブ一式を装着する。
【００３０】
製剤例４
以下の成分から、それぞれ活性成分２０mgを含有する錠剤を調製する。
N,N-ジメチル-3-(4-メチル-1-ナフタ
レニルオキシ)-3-(2-チエニル)プロパン
アミン・リン酸塩                                ２０mg
澱粉                                            ８５mg
微結晶セルロース                                ３５mg
ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）        ４mg
カルボキシメチル澱粉ナトリウム                    ４.５mg
ステアリン酸マグネシウム                          ０.５mg
タルク                                            １mg 
合計                                          １５０mg
活性成分、澱粉およびセルロースをNo.45メッシュのU.S.ふるいに通し、よく混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を残りの粉末と混合し、混合物をNo.14メッシュのU.S.ふるいに通す。得られた顆粒を５０℃で乾燥し、No.18メッシュのU.S.ふるいに通す。次いで、予めNo.60メッシュのU.S.ふるいに通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機によって打錠し、それぞれ１５０mgの錠剤を得る。
【００３１】
製剤例５
(-)-N,N-ジメチル-3-(1-ナフタ
レニルオキシ)-3-(シクロヘキシル)
プロパンアミン・シュウ酸塩                        ５mg
澱粉                                          １３４mg
微結晶セルロース                                ５９mg
ステアリン酸マグネシウム                          ２mg 
合計                                          ２００mg
活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュのU.S.ふるいに通し、容量200mgのゼラチン硬カプセルに充填する。
【００３２】
製剤例６
それぞれ活性成分１０mgを含有する坐剤を調製する。
(+)-N-メチル-3-(1-ナフタレニル
オキシ)-3-(3-ピリジル)
プロパンアミン・塩酸塩                        １０mg
飽和脂肪酸グリセリド                     ２,０００mg 
合計                                     ２,０１０mg
活性成分をNo.60メッシュのU.S.ふるいに通し、予め、最小必要量の熱を用いて融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を容積が公称２ｇである座剤型に注加し、放冷する。
【００３３】
製剤例７
用量５mlあたり、それぞれ活性成分１０mgを含有する懸濁剤を調製する。
N,N-ジメチル-3-(4-メトキシ
フェノキシ)-3-(2-チエニル)
プロパンアミン・クエン酸塩                     １０mg
カルボキシメチルセルロース・ナトリウム         ５０ mg
シロップ                                         １.２５ mg
安息香酸溶液                                     ０.１０ ml
香料                                             適量
着色料                                           適量
精製水を加えて全量５mlとする。
活性成分をNo.45メッシュのU.S.ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを作成する。安息香酸溶液、香料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、所望の容量に達するに十分な水を加える。
【００３４】
製剤例８
以下のごとくにして静脈内投与のための製剤を調製する。
(-)-N,N-ジメチル-3-(4-クロロ
フェノキシ)-3-(4-クロロ-2-
チエニル)プロパンアミン・コハク酸塩              １００mg
等張性食塩水                                    １,０００ml
通常、上記の成分の溶液を、１ml／分の速度で患者に静脈内投与する。
本発明製剤中の活性成分の含有量は決定的なものでなく；濃度は、単に、所望量の活性成分を到達させるだけの量の製剤の投与が容易であるような濃度範囲であればよい。
【００３５】
治療効果の例
ストレス性および切迫性失禁の両方に対する治療における、好ましい化合物の強力な作用を示す試験例を示す。ここに示した結果はその全範囲におよぶ本発明の効果を表している。
７匹の雌性ネコ（２.５−３.５kg）をイソフルラン誘導の後アルファ−クロラローズ（５０−７５mg／kg、i.v.）により麻酔した。気管にカニューレを挿入した。全身の血圧測定のために頸動脈に１本のカテーテルを挿入し、ぎょう骨静脈（radial vein）に薬物投与用のカテーテルを挿入した。
食塩水の注入および膀胱内圧の測定の両方に用いるために、膀胱のドームを通して挿入したカテーテル（ＰＥ９０）を介して、シストメトログラム（ＣＭＧ）を行った。ＥＭＧ電極を尿道周囲の横紋筋内に付けた。排尿収縮が注入開始後１０分以内に達成されるよう、ＣＭＧの注入速度は０.３ml／分から１ml／分の間とした。排尿収縮に伴う膀胱内容物の放出を、変力計に備え付けたシリンダー内に液体を集めることにより測定した。排尿が閾値に達した後、食塩水注入を継続すると、膀胱収縮は律動的になり、放出が維持された。この律動的な膀胱活動の期間に、デュロキセチンを投与し、その律動的な収縮に対する影響を記した。デュロキセチン投与から５分後、膀胱が空になり、さらに他のＣＭＧを行った。
【００３６】
７匹のネコの内、３匹では、０.０５msec、１０Hz、準−最大強度（０.５−８Ｖ）のスクエア−ウエーブパルス(Square-wave pulse)で骨盤神経を電気刺激することにより、膀胱に対する遠心性(efferent)インプット（入力）を活性化し、その結果の圧力増大を記録した。
デュロキセチンを１４％エタノール（１０mg/ml）に溶解し、食塩水で希釈して適当な容量の注射剤（０.１−０.３mg/kg）とし、静注投与した。プラゾシン（Prazosin）［α1アドレナリン受容体アンタゴニスト(Siguma, St.Louis, MO)]を濃度１mg/mlに希塩酸で溶解し、食塩水で濃度０.１mg/mlに希釈した。ＬＹ５３８５７［６−メチル−１−(１−メチルエチル)エルゴリン−８−カルボン酸、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピルエステル (Ｚ)−２−ブテンジオアート；５ＨＴ2受容体アンタゴニスト］を静かに加温しながら食塩水に溶解した。
デュロキセチンは７匹のネコすべてで、用量依存性の膀胱容積の増大をもたらし、それは、コントロール条件下（図１、２、４、および５）で観察された容積の約５倍であった。用量１０mg/kg（ｎ＝３）で完全に排尿収縮が消滅された［注入はＣＭＧ像がトーヌスリム（tonus limb）に到達した時点、これは、膀胱の弾性が限界に達したことを示す、で停止した］。膀胱容積の増大は、排尿閾値容量に達した時点での収縮の大きさの変化または持続性の変化を伴わなかった（図２、３、４、および５）］。同様に、膀胱の残存量は増大しなかった（注入量から放出量を差し引いて計算した）。また、デュロキセチンは排尿収縮の頻度を減少させ（３mg/kgで、対照の頻度の２０％）、各収縮における放出量を正比例的に増大させた（３mg/kgで５倍）。膀胱活動に対するデュロキセチンの効果は投与から４分以内に観察された。骨盤神経に対する遠心性線維（ファイバー）の最大電気刺激によって引き起こされる膀胱の収縮に対する、デュロキセチンの影響は観察されなかった。ＬＹ５３８５７（３mg/kg、i.v.）の単独またはプラゾシン（３００μg／kg、i.v.）との併用によっては、膀胱活動に対するデュロキセチンの作用を逆転することができなかった。
コントロール条件下（図３および５）では、ＣＭＧの充填相の間、尿道周囲の筋肉ＥＭＧ活性はほとんど無い。
【００３７】
デュロキセチン投与から４分以内に、連続注入による膀胱の律動的な収縮期間中、用量依存性の尿道周囲筋ＥＭＧ活性の増大が記録された。ＣＭＧの充填相の間、活動は、０.３mg/kgの用量で、対照レベルの８倍に達し（図２、３、４および５）、用量の増加は平均値には、それ以上の影響を及ぼさなかった。活動は、排尿収縮の直後の期間中にも、約８倍増大した。元来、排尿収縮時に尿道周囲活動を示していた４匹のネコでは、静止の断続期間（即ち、破裂パターン）が維持された。コントロール条件下、膀胱収縮時に尿道ＥＭＧ活性を示さなかった３匹のネコの場合、膀胱収縮時に尿道周囲活約筋活動の著しい阻害が観察された。換言すると、ＣＭＧの充填期間における尿道周囲ＥＭＧ活性の増大にもかかわらず、膀胱収縮と活約筋弛緩との協力作用がこれら後者の３匹ネコでは維持されていた（図５）。
【００３８】
６匹のネコの内、４匹で、尿道周囲活約筋ＥＭＧ活性の増大は、ＬＹ５３８５７（５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；１００−３００μg／kg、i.v.）で完全に消滅された（図４)。６匹のネコの内、残りの２匹では尿道周囲括約筋のＥＭＧ活性は、ＬＹ５３８５７（１００μg／kg、i.v.）で、デュロキセチン誘発性活性のレベルから、それぞれ５０％および３３％減少し、投与量の増大によるさらなる減少は観察されなかった（図５）。続くプラゾシン（１００μg／kg、i.v.）投与により尿道周囲活約筋ＥＭＧ活性が消滅した（図５）。
以上の結果はデュロキセチンが膀胱の容積および尿道周囲（即ち、活約筋）横紋筋活性を増大することを示している。
また、尿道周囲ＥＭＧ活性の増大に伴い、デュロキセチンは膀胱活性を抑制し、排尿を呼び起こすに必要な膀胱容量を増大させた。容積は増大されたが、いったん収縮が始まれば、その大きさおよび持続性は影響されなかった。これは、デュロキセチンが排尿収縮を引き起こすに必要な感覚閾値を高めるが、その高められた排尿閾値をパス（通過）すれば、収縮の運動応答に影響しないことを示している。この発見は、さらに重要な発見として、骨盤への末梢遠心性軸索の刺激によって誘発される膀胱収縮に対し、デュロキセチンが無効であるという発見は、デュロキセチンの膀胱活性に対する阻害効果が中枢を介していることを示している。また、注目される重要な点として、デュロキセチンにより尿道収縮活性が増大するが、膀胱収縮と活約筋活性の協力的相互作用は維持された。
デュロキセチンによる膀胱容積の増大は切迫性失禁の治療における有用性を示しており、他方、緊張性尿道周囲活約筋ＥＭＧ活性の増大は、ストレス性失禁の治療における有用性を示している。今日、両タイプの尿失禁に有効な単独の治療方法は無いので、そのような化合物は、そのような患者に対する医療を実質上、進展させるものである。デュロキセチンは、一度排尿閾値に到達すれば、膀胱収縮の大きさには影響しないので、薬物治療以前と同様に、排尿は効率よく起こる。これは、現在の失禁治療剤（一義的に抗コリン作動薬）が、膀胱収縮力の低下を招き、排尿効率の減少と残存尿の増大を起こすという点に鑑みて、重要なことである。
【図面の簡単な説明】
【図１】デュロキセチン投与の膀胱容積への影響を示すグラフ。
【図２】ＥＭＧ活性により測定した、デュロキセチンの外部尿道括約筋に対する影響を示すグラフ。
【図３】デュロキセチンの下腹部神経活性、外部尿道ＥＭＧ、および膀胱圧に及ぼす影響を示すグラフ。
【図４】図３との比較のために、矢印で示した時点で投与されたＬＹ５３８５７の影響を示すグラフ。
【図５】ＬＹ５３８５７およびプラゾシンとの比較における、デュロキセチンの下腹部神経活性、外部尿道ＥＭＧ、および膀胱圧に及ぼす影響を示すグラフ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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