(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（ｉ）治療に有効な量のロラタジンと、（ii）プソイドエフェドリンまたは医薬的に許容可能なそれらの塩と、（iii）一つ以上の医薬的に許容可能な添加剤とを含有する速放性ペレット（ペレットＡ）と、
（ｂ）（ｉ）プソイドエフェドリンまたは医薬的に許容可能なその塩と、（ii）一つ以上の医薬的に許容可能な添加剤とを含有する徐放性ペレット（ペレットＢ）であって、該ペレットＢの総重量に対し２〜３０重量％の水に不溶性のポリマーと、ステアリン酸マグネシウム、タルク、脂肪酸エステル、またはこれらの混合物よりなる群から選択された２〜３０重量％の濡れ防止剤とでコーティングされた徐放性ペレット（ペレットＢ）と
を含有する経口用医薬カプセル組成物。
【請求項２】
前記ペレットＡに含有されるプソイドエフェドリンまたは医薬的に許容可能なその塩が、前記カプセル組成物中に存在するプソイドエフェドリンまたは医薬的に許容可能なその塩の総重量に対し、５〜５０重量％であることを特徴とする請求項１に記載のカプセル組成物。
【請求項３】
前記水に不溶性のポリマーが、エチルセルロース、メタクリル酸共重合体、硬化カスター油、セラック、及びこれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載のカプセル組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、ロラタジン（loratadine）及びプソイドエフェドリン（psuedoephedorine）を含有する医薬的カプセル組成物に関し、より詳細にはロラタジン及びプソイドエフェドリンまたは医薬的に許容可能なそれらの塩を含有する速放性ペレット（ペレットＡ）並びにプソイドエフェドリンまたは医薬的に許容可能なその塩を含有し、尚、水不溶性ポリマー及び濡れ防止剤（wet-blocking agent）でコーティングされた徐放性ペレット（ペレットＢ）を含有する経口用医薬的カプセル組成物に関する。
【０００２】
［背景技術］
交感神経興奮剤のプソイドエフェドリンまたは医薬的に許容可能なその塩（例えば硫酸プソイドエフェドリン）は鼻づまりに効果があり、ロラタジンは非睡眠性抗ヒスタミン剤で、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚疾患及び急性花粉症に用いられる薬物である。従って、この両方の薬剤を複合製剤として製造する場合、呼吸器性疾患及びアレルギー性鼻炎に優れた効果を発揮することができる（米国特許第５，３１４，６９７号）。
【０００３】
しかしながら、硫酸プソイドエフェドリンの生物学的な半減期は６．３時間であり、ロラタジンと比べるとごく短い。ロラタジンは胃腸管に吸収されて血漿タンパク質に結合するため、体内半減期が１２〜１５時間と長い。また、ロラタジンは溶解度が低く、溶出速度が非常に遅いとの特性を有する。従って、ロラタジン及びプソイドエフェドリンまたはそれらの塩を単純複合製剤として製造する場合、両方の薬剤を同時に有効血中濃度範囲に維持させるには問題点が生ずる。
【０００４】
このような問題点を解決するために、米国特許第５，３１４，６９７号には、硫酸プソイドエフェドリン及び親水性ゲルを含有する徐放性のマトリックスコアを製造した後、このコアの上にロラタジン含有のコーティング層を有するフィルムコーティング錠が開示されている。この製剤は服用後、コーティング層より体内半減期の長いロラタジンが先に溶出された後、体内半減期の短い硫酸プソイドエフェドリンが徐放性のマトリックスコアより溶出される。
【０００５】
しかし、ｐＨの高い環境下では、ロラタジンの溶解度及び外層からの溶出速度が急激に減少するため、徐放性マトリックスコアからの硫酸プソイドエフェドリンの溶出が著しく遅延される可能性がある。即ち、硫酸プソイドエフェドリンの溶出が外層のロラタジンの濡れ（wetting）及び溶出によって大きく影響を受けるため、食物の種類、量などの様々な因子により変化する胃腸管液（gastrointestinal fluid）のｐＨにより硫酸プソイドエフェドリンの溶出様相が不規則的に変動する。
【０００６】
更に、米国特許第５，８０７，５７９号には、プソイドエフェドリンまたはその塩を含有する徐放性ペレットを、プソイドエフェドリンまたはその塩を含有してもよい抗ヒスタミン剤を含有するマトリックスに分散させて、製造した錠剤が開示されている。しかし、この組成物においても、ｐＨの高い条件下でロラタジンの濡れが低いという性質が問題となり、プソイドエフェドリンの溶出が変化し、所望の溶出様相が得られないこともある。
【０００７】
本発明者らは、上述した問題点を解決すべく研究を重ねた結果、ロラタジン及びプソイドエフェドリンまたはそれらの塩を含有する速放性ペレット並びにプソイドエフェドリンまたはその塩を含有し、尚、水に不溶性のポリマー及び濡れ防止剤（wet-blocking agent）でコーティングされた徐放性ペレットを含有する医薬的カプセル組成物において、前記の問題点が見られず、且つ両方の成分の好ましい溶出様相を示すことを見出した。
【０００８】
［発明の要約］
従って、本発明の目的は、ロラタジン及びプソイドエフェドリンまたは医薬的に許容可能なそれらの塩を含有する、より改善された医薬的カプセル組成物を提供することである。
【０００９】
本発明により、
（ａ）（ｉ）治療に有効な量のロラタジンと、（ii）プソイドエフェドリンまたは医薬的に許容可能なその塩と、（iii）一つ以上の医薬的に許容可能な添加剤を含有する速放性ペレット（ペレットＡ）と、
（ｂ）（ｉ）プソイドエフェドリンまたは医薬的に許容可能なその塩と、（ii）一つ以上の医薬的に許容可能な添加剤を含有する徐放性ペレット（ペレットＢ）であって、前記ペレットＢの総重量に対し２〜３０重量％の水不溶性ポリマー及びステアリン酸マグネシウム、タルク、脂肪酸エステル、またはこれらの混合物よりなる群から選択された２〜３０重量％の濡れ防止剤（wet-blocking agent）でコーティングされた徐放性ペレット（ペレットＢ）を含有する経口用医薬的カプセル組成物が提供される。
【００１０】
［発明の詳細な説明］
本明細書で使用される用語、「ペレット（pellets）」は、薬剤を含有する約３００〜１５００ミクロン（μｍ）の直径を有する粒子であり、「速放性（rapid-release）」とは有効成分の総投与量が、有意な遅延のないまま生物学的に利用可能となる医薬組成物の性質を示す。「徐放性（extended-release）」とは、アメリカ薬局方（ＵＳＰＸＸＩＶ，１９９９）に記載されているように、有効成分の投与後、長期間（extended period）に渡って生物学的に利用可能となる医薬組成物の性質を示す。
【００１１】
本明細書で使用されているロラタジン及びプソイドエフェドリンの「治療に有効な量」とは、経口投与の時、所望される治療反応を得るのに必要とされる量をいい、それは当業者により容易に決定され得る。治療に有効な量の決定に当たっては、投与される医薬組成物の生体利用率特性、投与計画（dose regimen）などの様々な因子が考慮される。例えば、ロラタジン及び硫酸エフェドリンの有効投与量はそれぞれ１０ｍｇ／ｄａｙ及び２４０ｍｇ／ｄａｙであってもよく、一日で２回投与される単位剤型の場合は、ロラタジン及び硫酸プソイドエフェドリンの含量はそれぞれ５ｍｇ及び１２０ｍｇであってもよい。
【００１２】
本発明の組成物に含有される速放性ペレット（ペレットＡ）は、治療に有効な量のロラタジン及びプソイドエフェドリンまたは医薬的に許容可能なそれらの塩、及び一つ以上の医薬的に許容可能な添加剤を含有する。本発明の組成物が投与される場合、水に容易に溶けるプソイドエフェドリンまたはその塩が速放性ペレットより溶出されると同時にペレットが割れ、周りのロラタジンが水性の胃環境（aqueous gastric environment）内に溶出されることにより、ロラタジンの溶出速度が増加し、プソイドエフェドリンまたはその塩の治療学的初期濃度に素早く到達するようになる。
【００１３】
ペレットＡに含有されるプソイドエフェドリンまたはその塩は、治療に有効な量の初期濃度を得るのに充分な量であり、その含量はペレットＡ及びＢに含有された総プソイドエフェドリンまたはその塩に対し、５〜５０重量％が好ましい。
【００１４】
本発明による医薬組成物の速放性ペレットは崩解剤、結合剤、または滑沢剤など、一つ以上の医薬的に許容可能な添加剤を含有してもよい。
【００１５】
ロラタジンの溶出を改善する目的で使用されてもよい崩解剤としては、微結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（アメリカ薬局方ＸＸＩＶ，１９９９）、ショ糖、クロスポビドン（crospovidone）、デンプングリコール酸ナトリウムまたはこれらの混合物が含有され、このうち、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースまたはこれらの混合物がより好ましい。これらの崩解剤の含量としては、速放性ペレットの総重量に対し５〜５０重量％が好ましく、１０〜３０重量％の場合がロラタジンの満足できる溶出様相が得られるため、より好ましい。
【００１６】
また、速放性ペレットは、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなど）及び滑沢剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、タルクなど）を含有してもよい。
【００１７】
速放性ペレットは、溶出・球状化法（Extrusion & Spheronizing method）（参照：Pharmaceutical Pelletization Technology, 1989, p187〜216）、溶液・懸濁液積層化法（Solution & Suspension layering method）（参照：Drug Dev.Ind.Pharm., 1989, 15(8), p1137〜1159）及び乾燥粉末積層化法（Dry powder layering method）（参照：Pharmaceutical Pelletization Technology, 1989, p187〜216）などの既知の方法により製造できる。
【００１８】
例えば、速放性ペレットを乾燥粉末積層化法で製造する場合、ＣＦ顆粒機（Centrifugal granulator）内で結晶性ショ糖シード（crystalline sucrose seeds）及び微結晶セルロースシード（例えば、Celphere(r),Asahi Chemical Co.）などの不活性担体に結合液を噴霧すると同時に、ロラタジン、プソイドエフェドリンまたはそれらの塩、及び医薬的に許容可能な添加剤の混合粉末を不活性担体に散布して、本発明の速放性ペレットを製造することができる。
【００１９】
本発明の医薬的カプセル組成物に含有される徐放性ペレット（ペレットＢ）は、プソイドエフェドリンまたは医薬的に許容可能なその塩及び一つ以上の医薬的に許容可能な添加剤を含有し、ペレットＢの総重量に対し２〜３０重量％の水不溶性ポリマー及びステアリン酸マグネシウム、脂肪酸エステル、タルク、またはこれらの混合物よりなる群から選択された、ペレットＢの総重量に対し２〜３０重量％の濡れ防止剤（wet-blocking agent）でコーティングされる。
【００２０】
徐放性ペレットからのプソイドエフェドリンの溶出は、ロラタジンの溶出様相により影響を受けないため、所望の溶出様相が得られる。
【００２１】
徐放性ペレット、即ちペレットＢは、プソイドエフェドリンまたはその塩を含有するコアペレットを水不溶性ポリマー及び濡れ防止剤でコーティングするか、プソイドエフェドリンまたはその塩を濡れ防止剤を含有する水不溶性ポリマーマトリックスに分散させることによって製造することができる。
【００２２】
プソイドエフェドリンを含有するコアペレットを水不溶性ポリマー及び濡れ防止剤でコーティングし皮膜を形成させる場合、ペレットＢのコーティング膜の組成または厚さあるいはそれらの両方を容易に調節することにより、胃腸管液のｐＨに関係なくプソイドエフェドリンの所望の溶出様相（Ｓ字状溶出プロファイル（sigmoidal dissolution profile））が得られる。従って、本発明の徐放性ペレットとしては皮膜型ペレットがより好ましい。
【００２３】
本発明に使用可能な水に不溶性のポリマーには、エチルセルロース、メタクリル酸共重合体（例えば、Eudragit L, Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit Sなど）、硬化カスター油（hydrogenated caster oil）、セラック及びこれらの混合物が含有される。
【００２４】
徐放性ペレットのコアペレットは溶出・球状化法（参照：Pharmaceutical Pelletization Technology, 1989, p187〜216）、溶液・懸濁液積層化法（参照：Drug Dev. Ind. Pharm., 1989, 15(8), p1137〜1159）及び乾燥粉末積層化法（参照：Pharmaceutical Pelletization Technology, 1989, p187〜216）などの既知の方法により製造できる。
【００２５】
例えば、乾燥粉末積層法で製造する場合、ＣＦ顆粒機（Centrifugal granulator）内で結晶性ショ糖シード（crystalline sucrose seeds）及び微結晶セルロースシード（例えば、Celphere(r), Asahi Chemical Co.製）などの不活性担体に結合液を噴霧すると共にプソイドエフェドリンまたはその塩及び医薬的添加剤の混合粉末を該不活性担体に散布して、本発明の徐放性ペレットのコアペレットを製造することができる。更に、該コアペレットを適宜な溶媒に溶解した水に不溶性のポリマー及び濡れ防止剤溶液でコーティングし、本発明の徐放性ペレットを製造することができる。本発明に使用可能な適宜な溶媒としては、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン、及びこれらの混合物を含有する。
【００２６】
本発明の徐放性ペレットに使用可能な医薬的添加剤としては、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール６０００、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチルなど）、希釈剤（例えば、微結晶セルロース、ショ糖など）、崩解剤（例えば、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びこれらの混合物など）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなど）、及び滑沢剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）などの、一つ以上の既知の添加剤を含有してもよい。
【００２７】
本発明の医薬的カプセル組成物は、前記の速放性ペレット及び徐放性ペレットを適宜なカプセル剤に充慎して、カプセル剤形態に容易に製剤化することができる。
【００２８】
本発明のカプセル組成物を経口投与する場合、本発明のカプセル組成物からロラタジンが、従来の錠剤組成物より速いスピードで容易に溶出される。
【００２９】
また、ロラタジンより半減期の短いプソイドエフェドリンまたはその塩が、先ず速放性ペレットから溶出された後、次いで徐放性ペレットから溶出されるようになり、迅速で持続的なプソイドエフェドリンの溶出輸送が可能となる。徐放性ペレットは水不溶性ポリマーでコーティングされ、効果的な徐放性を有し、特に徐放性ペレットのコーティング膜は濡れ防止剤を有することにより擬似多重溶出様相（pseudo-multiple dissolution profile）を示すようになる。
【００３０】
従って、本発明の医薬的カプセル組成物は、胃腸の環境に関連のある様々な因子とは関係なく、一旦投与されると、迅速で持続的な効果を表す。
【００３１】
以下、本発明を実施例及び実験例を通じてより詳細に説明するが、これらは本発明を制限するものではない。
【００３２】
［実施例１  ロラタジン及び硫酸プソイドエフェドリン含有の速放性ペレットの製造］
ポリビニルピロリドン（５．０ｇ）を水（１２０ｇ）に溶解させ結合剤溶液を製造した。その後、ロラタジン（２５ｇ）、硫酸プソイドエフェドリン（１８０ｇ）、微結晶セルロース（２５ｇ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（７５ｇ）、クロスポビドン（７５ｇ）及びコロイド状二酸化ケイ素（１．５ｇ）を混合し、２０目のふるいにかけて混合粉末を製造した。一方、ＣＦ顆粒機内で、結晶性糖シード（２５０ｇ）に結合剤溶液を噴霧しながら、前記混合粉末を結晶性糖シードに散布し、ペレットを製造した。（回転板の速度が１４０〜２００ｒｐｍ，結合液の噴霧量が２〜２０ｍｌ／ｍｉｎ，噴霧空気圧が１〜２ｋｇ／ｃｍ2，風量が５〜３００Ｌ／ｍｉｎ，粉末注入速度が５〜３０ｇ／ｍｉｎとなるような条件で行った。）
【００３３】
［実施例２及び３  ロラタジン及び硫酸プソイドエフェドリン含有の速放性ペレットの製造］
成分の含量を表１のように成分の含量を変えた以外は、実施例１に記載の過程を繰り返し、ロラタジン及び硫酸プソイドエフェドリンを含有する速放性ペレットを製造した。
【００３４】
【表１】
0003645816.tif 000002
【００３５】
［実施例４  硫酸プソイドエフェドリン含有のコアペレットの製造］
ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｇ）を水（４８０ｇ）に溶解させ結合剤溶液を製造した。その後、硫酸プソイドエフェドリン（１２００ｇ）及びコロイド状二酸化ケイ素（３ｇ）を混合し、ふるい（２０目）にかけ、混合粉末を製造した。一方、ＣＦ顆粒機内で、結晶性糖（６００ｇ）に結合剤溶液を噴霧しながら、前記混合粉末を結晶性糖シードに散布し、ペレットを製造した。得られたペレットをケット水分計（Kett-moisture analyzer）を用い、水分の含量が２％以下になるまで５０℃で乾燥させ、硫酸プソイドエフェドリン含有のコアペレットを製造した。
【００３６】
［実施例５及び６  硫酸プソイドエフェドリン含有のコアペレットの製造］
成分の含量を表２のように成分の含量を変えた以外は、実施例４に記載の過程を繰り返し、硫酸プソイドエフェドリンを含有するコアペレットを製造した。
【００３７】
【表２】
0003645816.tif 000003
【００３８】
［実施例７〜１０  硫酸プソイドエフェドリン含有の徐放性ペレットの製造］
実施例４で製造したコアペレット及び表３に記載の成分を用い、次のように硫酸プソイドエフェドリン含有の徐放性ペレットを製造した。
【００３９】
アセトンとイソプロピルアルコールとの混合物中の水不溶性ポリマー、ステアリン酸マグネシウム、及び他の成分でなる縣濁液を、ＣＦ顆粒機（CF-360 granulator）内で、硫酸プソイドエフェドリン含有のコアペレット上に噴霧した後、５０℃で水分含量が２％以下になるように乾燥させ、硫酸プソイドエフェドリン含有の徐放性ペレットを製造した。
【００４０】
［実施例１１  硫酸プソイドエフェドリン含有の徐放性ペレットの製造］
実施例６で製造したコアペレット及び表３に記載の成分を用い、実施例７〜１０に記載の過程を繰り返し、ペレットを製造した。
【００４１】
【表３】
0003645816.tif 000004
【００４２】
［実施例１２−１５  カプセル剤の製造］
実施例１、２及び３で製造した速放性ペレット１２７．３ｇ、１３９．３ｇ及び１３５．３ｇと、実施例７で製造した徐放性ペレット１４３．３ｇ、１２２．９ｇ及び１１２．６ｇとをそれぞれ混合した後、１号カプセルに充慎し、実施例１２、１３及び１４のカプセル剤をそれぞれ製造した。また、実施例１で製造した速放性ペレット１２７．３ｇを実施例１０で製造した徐放性ペレット１５３．１ｇと混合した後、１号カプセルに充慎し、実施例１５のカプセル剤を製造した。最終組成は下記の表４の通りである。
【００４３】
【表４】
0003645816.tif 000005
【００４４】
［試験例１  溶出試験（１）］
実施例７〜１１で製造した徐放性ペレットのそれぞれをバスケット（basket）に入れ、次の条件下で溶出試験を行った。その結果は表５の通りである。
【００４５】
［溶出試験の条件］
試験液：塩酸（０．１Ｎ） ９００ｍｌ
温度：３７±０．５℃
方法：バスケット法（Basket Method）（アメリカ薬局方）
【００４６】
【表５】
0003645816.tif 000006
【００４７】
表５に示すように、本発明の徐放性ペレットは全て、６時間に渡って満足できる溶出様相を示している。
【００４８】
［試験例２  溶出試験（２）］
実施例１２−１５で製造したカプセル剤をバスケットに入れ、次の条件下で溶出試験を行った。次いで、同一量のクラリナーゼ（clarinase）（Shering plough社製,USA）をバスケットに入れて試験を行った。その結果は表６及び表７の通りである。
【００４９】
［溶出試験の条件］
試験液：塩酸（０．１Ｎ） ９００ｍｌ、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．０） ９００ｍｌ、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８） ９００ｍｌ、
温度：３７±０．５℃
方法：バスケット法（Basket Method）（アメリカ薬局方）
【００５０】
【表６】
0003645816.tif 000007
【００５１】
【表７】
0003645816.tif 000008
【００５２】
表６に示したように、ｐＨ１．０でロラタジンは全て容易に溶出された。しかしながら、ｐＨ４．０及び６．８ではクラリナーゼからのロラタジンの溶出は完全に抑制された。
【００５３】
表７に示したように、ｐＨ１．０で、硫酸プソイドエフェドリンの溶出速度は組成物の間においてその有意差は見られなかった。しかしながら、ｐＨ４．０または６．８では、クラリナーゼから溶出された硫酸プソイドエフェドリンの量は、６時間に渡る試験で、約５０％に減少した。これはｐＨの高い条件下では溶出されないロラタジンがプソイドエフェドリンの溶出を妨げることを示す。これとは異なり、本発明の組成物からのプソイドエフェドリンの溶出はｐＨの影響を受けず、その溶出様相もｐＨ１．０〜６．８の範囲において同一である。
【００５４】
また、本発明の組成物からの硫酸プソイドエフェドリンの溶出様相がＳ字状曲線（sigmoidal curve）を示していることは、硫酸プソイドエフェドリンの擬似多重投与（pseudo-multiple administration）を提供するため、特に好ましいものである。
【００５５】
以上で、本発明の実施の態様を説明、例示したが、それらは添付の特許請求の範囲のみにて限定されるべきであるという本発明の趣旨から逸脱することなく、様々な変形及び改良が可能となることは明確である。