(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボレート化合物を含有する眼科用組成物（但し、水銀含有防腐剤を含む組成物を除く）の抗微生物活性を強化する方法であって、該組成物に有効量の、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＡＭＰ）、２−ジメチルアミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＤＭＡＭＰ）、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール（ＡＥＰＤ）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰＤ）、２−アミノ−１−ブタノール（ＡＢ）から成る群から選択される、低分子量アミノアルコールを添加することを含む上記方法。
【請求項２】
組成物がボレート／ポリオール緩衝系をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
組成物がアルキルアミンをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ボレート化合物を含有する組成物の抗微生物活性を強化するために有効な量の低分子量アミノアルコールを含む無菌の多数回量眼科用組成物（但し、水銀含有防腐剤を含む組成物を除く）であって、アミノアルコールが２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＡＭＰ）、２−ジメチルアミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＤＭＡＭＰ）、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール（ＡＥＰＤ）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰＤ）、２−アミノ−１−ブタノール（ＡＢ）から成る群から選択される、上記組成物。
【請求項５】
組成物がコンタクトレンズの処理に適合する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
組成物がボレート／ポリオール緩衝系をさらに含む、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
アルキルアミンをさらに含む、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
アルキルアミンがアミドアミンである、請求項４〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
組成物が、ポリマー第４級アンモニウム剤、ホウ酸、ソルビトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、エデト酸２ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、精製水、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール及びミリスタミドプロピルジメチル−アミンを含む多目的組成物である、請求項４〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ポリマー第４級アンモニウム剤がポリクォーターニウム−１である請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物が、
０．００１％ｗ／ｖのポリマー第４級アンモニウム剤と；
０．６％ｗ／ｖのホウ酸と；
１．２％ｗ／ｖのソルビトールと；
０．６５％ｗ／ｖのクエン酸ナトリウムと；
０．１％ｗ／ｖの塩化ナトリウムと；
０．０５％ｗ／ｖのエデト酸２ナトリウムと；
０．４５％ｗ／ｖのＡＭＰ（９５％）と；
０．０００５％ｗ／ｖのミリスタミドプロピルジメチル−アミンをさらに含み、組成物が水酸化ナトリウムと塩酸とによってｐＨ７．８に調節されている、請求項４〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
ポリマー第４級アンモニウム剤がポリクォーターニウム−１である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
アミドアミンがミリスタミドプロピルジメチル−アミンである請求項８記載の組成物。
【請求項１４】
コンタクトレンズを処理するための組成物（但し、水銀含有防腐剤を含む組成物を除く）であって、
下記の緩衝系の抗微生物活性を強化するための有効量の０．０１−２．０％ｗ／ｖの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＡＭＰ）、２−ジメチルアミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＤＭＡＭＰ）、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール（ＡＥＰＤ）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰＤ）、２−アミノ−１−ブタノール（ＡＢ）から成る群から選択される、アミノアルコール；
コンタクトレンズを殺菌するための有効な量の抗微生物剤；
（ａ）ボレート緩衝系及び（ｂ）ボレート／ポリオール緩衝系から成る群から選択される緩衝系であって、（ａ）ボレート緩衝系は、０．０１−２．０％ｗ／ｖの１または２以上のボレート化合物を含み、（ｂ）ボレート／ポリオール緩衝系は、０．０１−２．０％ｗ／ｖの１または２以上のボレート化合物及び０．０１−５．０％ｗ／ｖの１または２以上のポリオールを含む緩衝系；及び
水
を含む組成物。
【請求項１５】
緩衝系が（ａ）ボレート緩衝系である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
緩衝系が（ｂ）ボレート／ポリオール緩衝系である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
アミノアルコールが２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
アミノアルコールがＡＭＰ（９５％）である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
抗微生物剤がポリマー第４級アンモニウム剤を含む、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
ポリマー第４級アンモニウム剤がポリクォーターニウム−１である請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
さらに０．００００５−０．０１％ｗ／ｖのアルキルアミンを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
アルキルアミンがアミドアミンである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
アミドアミンがミリスタミドプロピルジメチル−アミンである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
眼科用潤滑剤または人工涙として有用な無菌の眼科用組成物（但し、水銀含有防腐剤を含む組成物を除く）であって、
下記の緩衝系の抗微生物活性を強化するための有効量の０．０１−２．０％ｗ／ｖの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＡＭＰ）、２−ジメチルアミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＤＭＡＭＰ）、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール（ＡＥＰＤ）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰＤ）、２−アミノ−１−ブタノール（ＡＢ）から成る群から選択される、アミノアルコール；
（ａ）ボレート緩衝系及び（ｂ）ボレート／ポリオール緩衝系から成る群から選択される緩衝系であって、（ａ）ボレート緩衝系は、０．０１−２．０％ｗ／ｖの１または２以上のボレート化合物を含み、（ｂ）ボレート／ポリオール緩衝系は、０．０１−２．０％ｗ／ｖの１または２以上のボレート化合物及び０．０１−５．０％ｗ／ｖの１または２以上のポリオールを含む緩衝系；及び
水
を含む組成物。
【請求項２５】
緩衝系が（ａ）ボレート緩衝系である請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
緩衝系が（ｂ）ボレート／ポリオール緩衝系である請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
アミノアルコールが２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールである請求項２４に記載の人工涙組成物。
【請求項２８】
アミノアルコールがＡＭＰ（９５％）である請求項２７に記載の人工涙組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は眼科学の分野に関する。さらに詳しくは、本発明はコンタクトレンズの処理用製品並びに他の眼科用製品における低分子量アミノアルコールの使用に関する。本明細書に述べるアミノアルコールは眼科用組成物の防腐に有用であることが判明している。アミノアルコールはまた、抗微生物性防腐剤の活性を強化することにも有用であると判明しており、ボレート(borate)又はボレート／ポリオール緩衝系(buffer system)と組合せた場合に特に有効であることが判明している。
眼科用組成物は一般に、細菌、真菌類及び他の微生物による組成物の汚染を防止するために抗微生物剤を包含しなければならない。このような組成物は直接又は間接的に角膜に接触する可能性がある。角膜は外因的な化学作用剤に特に敏感である。したがって、角膜に対する有害な影響を与える可能性を最小にするために、角膜に比較的無害である抗微生物剤を用いることと、このような抗微生物剤をできるかぎりの最低濃度（即ち、それらの抗微生物性機能を発揮するために必要な最小量）において用いることが必要である。抗微生物剤の抗微生物効力と可能な毒物学的(toxicological)活性とのこの釣り合いを得ることは時には困難である。さらに詳しくは、眼科用製剤の有用な防腐又はコンタクトレンズの殺菌のために必要な抗微生物剤濃度は、角膜及び／又は他の眼組織に対して毒物学的影響を及ぼす可能性を生ずる恐れがある。低濃度の抗微生物剤の使用は一般に、このような毒物学的影響の可能性の軽減を助成するが、低濃度は眼科用組成物の殺生物効力に関してはあまり有効でなくなる可能性がある。この弱い活性は組成物の微生物汚染と、このような汚染に起因する眼の感染症を生じる可能性がある。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ又は他の有毒な微生物が関与する眼の感染症は視覚機能(visual function)の低下又は視力(eye)の低下さえも惹起しうるので、これも重大な問題である。したがって、非常に低濃度のこれらの抗微生物剤を毒物学的影響の可能性を高めることなく又は微生物汚染の危険性を高めて、結果として眼の感染症を生じることなく用いることができるように、抗微生物剤の活性を高める必要性がある。
眼科用組成物を防腐するため又はコンタクトレンズを殺菌するために非常に多くの抗微生物剤が当該技術分野において用いられている又は提案されている。このような抗微生物剤はベンザルコニウムクロリド（ＢＡＣ）とチメロサールと、クロルヘキシジンと、例えばポリヘキシルメチルビグアニド（ＰＨＭＢ）のようなポリマービグアニドと、例えばポリクォーターニウム−１のようなポリマー第４級アンモニウム剤(polymeric quaternary ammonium agent)とを包含している。他の抗微生物剤は、例えば、米国特許第５，３９３，４９１号（Ｄａｓｓａｎａｙａｋｅ等）及び第５，５７３，７７６号（Ｄａｓｓａｎａｙａｋｅ等）に述べられているアミドアミンのようなアルキルアミンを包含している。これらの抗微生物剤の全ては若干の有用性レベルを提供しているが、これらの使用はある一定の限界又は欠点をも生じている。例えば、水銀を含有するチメロサールはコンタクトレンズ殺菌に起因する重度な眼の刺激状態を惹起している；ＢＡＣは眼科用組成物に典型的な負イオン種と有害な形式で錯体を形成する傾向があり、ポリマービグアニドとポリマー第４級アンモニウム剤とは、眼に対して低刺激性／低毒性であるが、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒを含めた、ある一定の真菌種に対して限定された抗微生物効力を有する。その上、非常に多数の微生物に対する非常に大きな微生物殺害性(microbial kill)を要求する、新たなＦＤＡ殺菌必要条件が現在発効されている。したがって、他の状況では有用なこれらの抗微生物剤の効力を強化する必要性が存在する。
コンタクトレンズ処理用組成物と他の種類の眼科用組成物とは一般に、等張性緩衝化溶液として製剤化される。このような組成物の抗微生物活性を強化する１つのアプローチは、組成物中に多機能性成分(multi-functional components)を含めることである。これらの多機能性成分は、例えばコンタクトレンズ表面の洗浄若しくは湿潤（例えば、界面活性剤）、組成物の緩衝化（例えば、ボレート）、又は好ましくないイオンのキレート化（例えば、ＥＤＴＡ）のような、それらの主要な機能を果たすことの他に、組成物の総合的な抗微生物活性の強化にも役立つ。例えば、エチレンジアミン四酢酸と、その一ナトリウム塩、二ナトリウム塩及び三ナトリウム塩（本明細書では、集合的に“ＥＤＴＡ”と呼ぶ）とは眼科用製品に、特にコンタクトレンズ処理用製品に多年にわたって広く用いられている。これは種々な目的のために、但し、特にその補足的な抗微生物活性のために及びキレート化剤として、このような製品中に用いられている。コンタクトレンズケア製品及び他の眼科用組成物中にＥＤＴＡを含めることは、このような組成物に含有される化学的防腐剤の抗微生物効力、特に、グラム陰性菌に対するこのような防腐剤の効力を強化する。
ボレート緩衝系は多様な種類の眼科用組成物に用いられる。例えば、コンタクトレンズを殺菌するための２種類の商業的溶液、Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社によって販売されるＯＰＴＩ−ＳＯＦＴ（登録商標）（０．００１％ポリクォーターニウム−１）Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎと、Ｂａｕｓｃｈ  ＆  Ｌｏｍｂ社によって販売されるＲｅＮｕ（登録商標）Ｍｕｌｔｉ−Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（０．００００５％ポリヘキサメチレンビグアニド）とは、溶液の殺菌効力に寄与するボレート緩衝系を含有する。眼科用組成物のための改良されたボレート緩衝系が米国特許第５，３４２，６２０号（Ｃｈｏｗｈａｎ）と第５，５０５，９５３号（Ｃｈｏｗｈａｎ）とに述べられている。この系はボレートを例えばマンニトールのようなポリオールの１種類以上と組み合わせて用いている。この組合せは組成物の抗微生物活性を、ボレート単独によって得られる強化より大きく強化する。しかし、本発明者は、ボレート／ポリオールによって形成される水溶性錯体が組成物のｐＨをもかなり低下させることを発見している。この問題及びその他の問題の解決に向けられた努力の結果として、本発明者は、眼科用組成物のｐＨ緩衝化を生じさせ、組成物の抗微生物活性をさらに強化するために、ある種のアミノアルコールを効果的にかつ安全に用いることができることを発見している。
組成物中へのトロメタミンの使用と、コンタクトレンズの殺菌方法とは米国特許第５，４２２，０７３号（Ｍｏｗｒｅｙ−ＭｃＫｅｅ等）に述べられている。この刊行物は、トロメタンを他の公知の殺微生物剤及びキレート化剤と組み合わせたときに相乗効果が得られることを示している。ＥＤＴＡが好ましいキレート化剤として同定されている。
上記を考慮すると、眼科用組成物を微生物汚染から保護し、コンタクトレンズをより効果的に殺菌するために抗微生物剤の活性を強化する改良された手段が必要とされる。本発明はこの必要性を満たすことを目的とする。
発明の概要
本発明は低分子量アミノアルコールの特定の群の新たな使用に基づく。本発明者は、本明細書に述べるアミノアルコールが、特に、ボレート又はボレート／ポリオール緩衝系と組み合わせて用いられるときに、抗微生物剤の活性を強化することを発見している。この強化は加算的よりも大きい。したがって、この作用機構は完全には理解されていないが、本発明の低分子量アミノアルコールが抗微生物活性の相乗的強化を生じると考えられる。
本発明者は、本発明の(subject)アミノアルコールがボレート／ポリオール錯体の酸性ｐＨの中和にも非常に効果的であることも発見している。アミノアルコールの緩衝効果はかなり大きい。ボレート／ポリオール錯体を含有する酸性溶液のｐＨを調節するためには、例えば水酸化ナトリウムのような慣用的塩基を用いることができるが、本明細書に述べるアミノアルコールはこれよりもかなり高い緩衝能を有する。この強化された緩衝能は、組成物がｐＨ依存性である抗微生物剤（例えば、アルキルアミドアミン）を含有する場合に、特に重要である。このような組成物のｐＨが最大抗微生物活性のために必要な範囲内に維持されない場合には、組成物の総合抗微生物活性が低下する恐れがある。ボレート−ポリオール緩衝系の使用はｐＨ調節のためのＮａＯＨの必要量をかなり減ずることもできるので、組成物中のイオン量も減ずる。この特徴は、例えばポリクォーターニウム−１のようなイオン感受性の抗微生物剤を用いる場合に特に重要である。
アミノアルコールは多様な種類の眼科用組成物、特に、例えば殺菌剤、クリーナー、コンフォート・ドロップ(comfort drop)及びリウェッティング・ドロップ(rewetting drop)のような、コンタクトレンズ処理用組成物に用いることができる。低分子量アミノアルコールは、コンタクトレンズの殺菌、すすぎ洗い、保存及び／又は洗浄のための組成物に特に有用である。これらの化合物をボレート緩衝系と組み合わせる場合に、この組合せは製品を微生物汚染から保護することをも助成する。アミノアルコール／ボレート組合せのこの抗微生物効果は防腐のための抗微生物剤必要量を減じ、場合によっては、慣用的な抗微生物性防腐剤の必要性を完全に除去することを可能にする。
本発明は、コンタクトレンズを殺菌するための改良された組成物の提供を特に目的とする。これらの組成物は同じ主要な殺菌剤（例えば、ポリクォーターニウム−１）を含有する先行技術組成物に比べてかなり強化された抗微生物活性を有する。この強化はボレート／ポリオール錯体と、本明細書に述べるようなアミノアルコールの１種類以上との使用を含めた製剤規準(formulation criteria)の組合せによって達成される。抗微生物活性のこの強化は非常に重要である。好ましい殺菌用組成物は比較的少量のアルキルアミンをも含有する。幾つかの国における新しい政府規制は、実際に、かなりより大きい抗微生物活性を有する組成物の必要性を生じている。さらに詳しくは、これらの新しい規制は、コンタクトレンズを殺菌するための組成物が他の組成物（例えば、洗浄用組成物又は防腐された塩類リンス溶液(preserved saline rinsing solution)からの助成なしに殺菌を達成しうることを要求している。本発明によって達成される抗微生物活性の強化はコンタクトレンズ殺菌用組成物がこの標準を満たすことを可能にする。
発明の詳細な説明
本発明に使用可能である低分子量アミノアルコールは水溶性であり、約６０〜約２００の範囲内の分子量を有する。下記化合物は本発明に使用可能である低分子量アミノアルコールを代表する：２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＡＭＰ）、２−ジメチルアミノ−メチル−１−プロパンジオール（ＤＭＡＭＰ）、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール（ＡＥＰＤ）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰＤ）、２−アミノ−１−ブタノール（ＡＢ）。９５％純度ＡＭＰと５％水を意味する“ＡＭＰ（９５％）（商品名ＡＭＰ−９５）”は本発明の最も好ましい低分子量アミノアルコールである。これらのアミノアルコールはＡｎｇｕｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から商業的に入手可能である。
アミノアルコールの使用量は選択したアミノアルコールの分子量、組成物中の他の成分、即ち、他の抗微生物剤、キレート化剤、緩衝剤、トニシティ剤(tonicity agent)、及び眼科用組成物中に含有される抗微生物剤の機能（即ち、組成物の防腐又はコンタクトレンズの殺菌）に依存する。一般に、１種類以上の上記アミノアルコールが約０．０１〜約２．０重量／容量％（“％ｗ／ｖ”）、好ましくは０．１〜１．０％ｗ／ｖの濃度で用いられる。ボレート／ポリオール錯体を本発明のアミノアルコール組成物と共に用いる場合には、アミノアルコールは一般には錯体のｐＨを中和するために又は組成物のｐＨを所望のｐＨにするために必要な量で存在する。それ故、この量は特定のボレート／ポリオール混合物と濃度との関数である。
本明細書に述べる低分子量アミノアルコールは多様な種類の眼科用組成物中に、抗微生物活性を強化するために又は上述した他の目的のために含まれることができる。このような組成物の例は、例えば、緑内障、感染症、アレルギー若しくは炎症の治療のための局所組成物のような眼科用薬剤組成物；例えば洗浄用製品と、コンタクトレンズを装着する患者の眼の快適さを強化するための製品のようなコンタクトレンズ処理用組成物；及び例えば眼潤滑用製品、人工涙、収れん薬(astringent)等のような、多様な他の種類の組成物を包含する。これらの組成物は水性又は非水性のいずれでもよいが、一般には水性である。
上記低分子量アミノアルコールの他に、本発明の組成物は、組成物を微生物汚染から保護するため及び／又はコンタクトレンズを殺菌するために１種類以上の抗微生物剤を含有することができる。例えば、組成物はポリクォーターニウム−１又はＰＯＬＹＱＵＡＤ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社の登録商標）として知られた抗微生物剤を含有することができ；眼科用組成物における防腐剤としてのこの抗微生物剤の使用は米国特許第４，５２５，３４６号（Ｓｔａｒｋ）に述べられている。このＳｔａｒｋの第４，５２５，３４６号特許の全内容は本明細書に援用される。抗微生物剤の他の例は、クロルヘキシジン、アレキシジン、ヘキセチジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、ベンザルコニウムクロリド、ベンゾドデシニウムブロミド(benzododecinum bromide)、アルキルアミン、アルキルジアミン、アルキルトリアミン及び、眼科用組成物に抗微生物性防腐剤又は殺菌剤として用いられる他の抗微生物剤を包含する。このような抗微生物剤を含有する眼科用組成物中に１種類以上の上記低分子量アミノアルコールを含めると、組成物の総合抗微生物活性は強化される。この強化は、組成物がボレート又はボレート／ポリオール緩衝系を含有する場合に、特に顕著である。
上記に示したように、上記低分子量アミノアルコールはボレート又はボレート／ポリオール緩衝系と組合せて用いることが好ましい。本明細書で用いるかぎり、ボレートなる用語はホウ酸、ホウ酸の塩、及び他の薬剤学的に受容されるボレート又はこれらの組合せを意味する。下記ボレートが特に好ましい：ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガン、及び他のこのようなホウ酸塩。本明細書で用いるかぎり、他に指示しないならば、ポリオールなる用語は、相互に対してトランス配置ではない、少なくとも２個の隣接ＯＨ基を有する任意の化合物を意味する。ポリオールは、得られる錯体が水溶性であり、薬剤学的に受容されるであるかぎり、線状若しくは環状のいずれでも、置換若しくは非置換のいずれでも、又はこれらの混合物でもよい。このような化合物の例は、糖、糖アルコール、糖酸及びウロン酸を包含する。好ましいポリオールは糖、糖アルコール及び糖酸であり、非限定的に、マンニトール、グリセリン、キシリタール(xylital)及びソルビトールを包含する。特に好ましいポリオールはマンニトールとソルビトールであり；最も好ましいのはソルビトールである。眼科用組成物中へのボレート−ポリオール錯体の使用は共通に譲渡された米国特許第５，３４２，６２０号（Ｃｈｏｗｈａｎ）と第５，５０５，９５３号（Ｃｈｏｗｈａｎ）とに述べられており；これらの特許の全内容は本明細書に援用される。本発明の組成物は好ましくは、１種類以上のボレートを約０．０１〜約２．０％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．３〜１．２％ｗ／ｖの量で含有し、１種類以上のポリオールを約０．０１〜５．０％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．６〜２．０％ｗ／ｖの量で含有する。
上述したように、現在の殺菌用組成物はコンタクトレンズ殺菌用組成物の殺菌効力に関する新ＦＤＡ必要条件を満たすことができない。本発明の組成物はこれらの先行技術組成物を、組成物中にアミノアルコールを含めることによって改良する。本発明の最も好ましいコンタクトレンズ殺菌用組成物は、上述したような、１種類以上の低分子量アミノアルコール（単数又は複数種類）と、ボレート−ポリオール緩衝剤と、抗微生物剤と、アルキルアミンとを含有する。
アルキルアミンは共通に所有される米国特許第５，３９３，４９１号（Ｄａｓｓａｎａｙａｋｅ等）と、第５，５７３，７２６号（Ｄａｓｓａｎａｙａｋｅ等）と、米国特許出願第０８／３８１，８８９号とに述べられている。上記特許と特許出願とは本明細書に援用される。これらのアルキルアミンは抗菌活性と抗真菌活性の両方を有する。好ましいアルキルアミンは上記Ｄａｓｓａｎａｙａｋｅ等の特許に述べられているようなアミドアミンである。最も好ましいアミドアミンはミリスタミドプロピルジメチル−アミン（“ＭＡＰＤＡ”）である。
本発明の組成物中のアルキルアミン量は、例えば、特定のアルキルアミンの抗微生物効力(anti-microbial potency)又は可能な毒性のような種々な要素によって変化する。しかし、本発明者は、本発明の組成物に有用な、アルキルアミン、特にアミドアミンの量がボレート緩衝剤を含む組成物と組み合わせる場合には、アルキルアミンをボレートなしに用いる場合よりも劇的に低いことを発見している。一般に、アルキルアミンはボレートと組み合わせる場合には約０．００００５〜約０．０１％ｗ／ｖの濃度で存在する。
当業者によって理解されるように、防腐用組成物又は殺菌用組成物はまた、例えばトニシティ剤（例えば、塩化ナトリウム又はマンニトール）、界面活性剤（例えば、アルキルエトキシレートとポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマー）、及び粘度調節剤のような、非常に多様な他の成分を含有することもできる。本発明は、他の上記低分子量アミノアルコールが用いられる眼科用組成物の種類に関して限定されない。
上記組成物の全ては、組成物によって処理される眼及び／又はコンタクトレンズと適合しうるように製剤化される。当業者によって理解されるように、眼に直接適用するように意図された眼科用組成物は、眼に適合しうる、ｐＨとトニシティとを有するように製剤化される。これは通常、組成物のｐＨを生理的ｐＨ（即ち、７．４）に若しくはその近くに維持するために緩衝剤を必要とし、組成物のオスモル濃度(osmolality)を２１０〜３２０ミリオスモル／ｋｇ（ｍＯｓｍ／ｋｇ）若しくはその近くのレベルにするためにトニシティ剤を必要とする可能性がある。コンタクトレンズを殺菌する及び／又は洗浄するための組成物の製剤化(formulation)は、同様な考察並びにコンタクトレンズ材料に対する組成物の物理的影響と、レンズによる組成物成分の結合又は吸収の可能性とに関する考察に関係する。
本発明の選択した実施態様をさらに説明するために、下記実施例を呈示する。
実施例１
種々なアミノアルコールを１．２％濃度で含有する下記塩類溶液(saline solution)を比較のために調製した。溶液の組成を以下に示す。溶液のｐＨは塩酸によって７．４に調節した。アミノアルコールは２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＡＭＰ）、２−ジメチルアミノ−メチル−１−プロパンジオール（ＤＭＡＭＰ）、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール（ＡＥＰＤ）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰＤ）及び１，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン（ＢＨＰ）から構成された。溶液のオスモル濃度はそれぞれ３３５、２５０、２５４、３０４及び２０８ｍＯｓｍ／ｋｇであった。
0003724813.tif 000002
Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓに対する上記塩類溶液の抗菌活性を評価した。２０ｍｌの各溶液に０．１ｍｌの微生物懸濁液を接種することによって、これらの製剤を評価した。最終濃度は１０６コロニー形成単位（“ＣＦＵ”）／ｍｌであった。各時点において、種々な試験サンプルの希釈アリコートを含有するＳＣＤＡ注入プレートを調製した。細菌プレートと酵母プレートとを３０℃〜３５℃において２〜３日間インキュベートした。糸状菌(mold)プレートは２０〜２５℃において５日間インキュベートした。コロニーインキュベーション期間後に、ＣＦＵ数を計数し、出発量を基準としたＣＦＵの対数減少(log reduction)を算出した。
６時間目と２４時間目との結果（生存菌の対数減少）を以下の表１に示す：
0003724813.tif 000003
上記データによって示されるように、全ての製剤はＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓに対して最小の活性を示した。
実施例２
下記は本発明の防腐用組成物（製剤Ａ）と比較組成物（製剤Ｂ）との実施例である。両方の製剤はボレート／ポリオール緩衝系（即ち、ホウ酸とマンニトール）を含有するが、製剤ＡはＡＭＰ−９５を用い、製剤ＢはＮａＯＨを用いてｐＨを調節した点で異なる。これらの製剤は、最初に９０ｍｌの精製水中にホウ酸、マンニトール、ポロキサミン(poloxamine)及びエデト酸ナトリウムを連続的に溶解することによって調製した。ＡＭＰ−９５を製剤Ａに加えて、精製水によって量を１００ｍｌに調節した。製剤ＡのｐＨは７．４であった。製剤ＢのｐＨは６Ｎ  ＮａＯＨによって７．４に調節し、溶液量は精製水によって１００ｍｌに調節した。両方の製剤は約２００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有した。これらの２製剤の組成を以下に示す：
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Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓとＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａとに対する製剤の抗微生物活性を評価した。実施例１のプロトコールと同様な微生物プロトコールを用いた。結果は以下の表２に示す：
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上記データによって示されるように、製剤Ａは、本発明によるアミノアルコールを含有しない製剤Ｂよりも有意に大きい抗菌活性を示した。この実施例は、ボレート組成物中のアミノアルコールの効果がＥＤＴＡのみ（製剤Ｂ）の抗菌効果を凌駕することを実証する。
実施例３
下記は本発明の防腐用及び／又は殺菌用組成物（製剤Ｃ）と比較組成物（製剤Ｄ）との比較例である。抗微生物剤ＰＯＬＹＱＵＡＤ（登録商標）を含有する以外は上記実施例２に述べた製剤と同様な２製剤を調製した。これらの製剤は、上記実施例２に述べた方法と同様な方法を用いて調製した。最終的ｐＨ調節の前にＰＯＬＹＱＵＡＤ（登録商標）を加えた。製剤ＣのｐＨは７．４であり、製剤ＤのｐＨは６Ｎ  ＮａＯＨによって７．４に調節した。これらの製剤の組成は以下に示す：
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Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓと、Ｓ．ａｕｒｅｕｓと、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａとに対する製剤の抗微生物活性を評価した。実施例１のプロトコールと同様な微生物プロトコールを用いた。結果は以下の表３に示す：
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これらの結果は、製剤Ｃに含有されるアミノアルコールが組成物の抗微生物活性を有意に強化したことを実証する。
実施例４
下記はソフト親水性レンズの洗浄、殺菌、すすぎ洗い及び保存用の好ましい多目的組成物である：
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Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｆ．ｓｏｌａｎｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ及びＳ．ｗａｒｎｅｒｉに対する上記組成物の抗微生物活性を評価した。種々な微生物に対して実施例１のプロトコールと同様な微生物プロトコールを用いた。結果は以下の表４に示す：
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実施例５
下記は本発明の多目的組成物（製剤Ｅ）と比較組成物（製剤Ｆ）との比較例である。これらの２製剤は、製剤ＦがＥＤＴＡを含有しない点以外は、同じである。
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Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ及びＣ．ａｌｂｉｃａｎｓに対する上記組成物の抗微生物活性を、上記実施例１のプロトコールと同様なプロトコールを用いて、評価した。対数減少データを以下の表５に示す：
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実施例６
下記組成物はＲｉｇｉｄ  Ｇａｓ  Ｐｅｒｍｅａｂｌｅ（ＲＧＰ）レンズの洗浄、すすぎ洗い、殺菌及びコンディショニング(conditioning)のために有用な多目的組成物の実施例である：
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Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ及びＣ．ａｌｂｉｃａｎｓに対する上記組成物の抗微生物活性を、上記実施例１のプロトコールと同様なプロトコールを用いて、評価した。対数減少データを以下の表６に示す：
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実施例７
下記はソフト親水性レンズに有用な殺菌用組成物の実施例である。
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Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ及びＣ．ａｌｂｉｃａｎｓに対する上記組成物の抗微生物活性を、上記実施例１のプロトコールと同様なプロトコールを用いて、評価した。対数減少データを以下の表７に示す：
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