(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003645579.tif 000015
のイソキノリンまたはこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩。
上記式において、
Ｒ(１)は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、置換アミノアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール環（これらの環は、置換されていないかまたはハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルを包含する１〜３個の基で置換されている）であり、
Ｒ(２)は、水素、ハロゲン、アルキルまたはアリール（この基は、置換されていないかまたはハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシを包含する１〜３個の基により置換されている）であり、
Ｇは、
【化２】
0003645579.tif 000016
であり、
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)は、個々にまたは集合的に水素、低級アルキル、アシル、アリール、シクロアルキルであり、
Ｘ(２)、Ｘ(３)およびＸ(４)は、個々にまたは集合的に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、スルホンアミド、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ベンジルオキシ、ヒドロキシおよびこれらの組み合わせであり、
Ｘ(１)は、酸素であり、
置換分アルキル鎖またはアルケニル鎖は、酸素、硫黄またはＮＲ(８)〔式中、Ｒ(８)は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、置換されたアミノアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール環（これらの環は、置換されていないかまたはハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルを包含する１〜３個の基で置換されている）である〕により中断されていてもよい。
【請求項２】
Ｒ(１)が置換されていないかまたはハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルを包含する１〜３個の基により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ(２)が、水素、アルキルであり、
Ｇが
【化３】
0003645579.tif 000017
（式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は水素である）であり、
Ｘ(２)、Ｘ(３)およびＸ(４)が、個々にまたは集合的に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、スルホンアミド、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ベンジルオキシ、ヒドロキシおよびこれらの組み合わせであり、
Ｘ(１)が酸素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ(１)が低級アルキルまたはフェニル、ナフチル、ピリジル環（これらの環は、置換されていないかまたはハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルを包含する１〜３個の基で置換されている）であり、
Ｒ(２)が水素であり、
Ｇが
【化４】
0003645579.tif 000018
（式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は水素である）であり、
Ｘ(２)、Ｘ(３)およびＸ(４)が個々にまたは集合的に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、スルホンアミド、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ベンジルオキシ、ヒドロキシおよびこれらの組み合わせであり、
Ｘ(１)が酸素である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ(１)が低級アルキルまたはフェニル、ナフチルまたはピリジル環（これらの環は置換されていないかまたはＣｌで置換されている）であり、
Ｒ(２)が水素であり、
Ｇが、
【化５】
0003645579.tif 000019
（式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は水素である）であり、
Ｘ(２)、Ｘ(３)およびＸ(４)が個々にまたは集合的に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、スルホンアミド、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ベンジルオキシ、ヒドロキシおよびこれらの組み合わせであり、
Ｘ(１)が酸素である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式IV
【化６】
0003645579.tif 000020
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｘ(２)、Ｘ(３)およびＸ(４)は請求項１において定義した通りであり、そしてＣＯＹは活性化カルボン酸誘導体を表す基である）の化合物を遊離グアニジンまたは式Ｖ
【化７】
0003645579.tif 000021
（式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は請求項１において定義した通りである）の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。
【請求項６】
請求項１記載の化合物を含有する心臓機能不全および不整脈の治療または予防用医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化８】
0003645579.tif 000002
のイソキノリンおよびこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩に関するものである。
【０００２】
上記式において、
Ｒ(１)は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、置換アミノアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール環（これらの環は、置換されていないかまたはハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルを包含する１〜３個の基で置換されている）であり、
Ｒ(２)は、水素、ハロゲン、アルキルまたはアリール（この基は、置換されていないかまたはハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシを包含する１〜３個の基により置換されている）であり、
【０００３】
Ｇは、
【化９】
0003645579.tif 000003
であり
Ｘ(２)、Ｘ(３)およびＸ(４)は、個々にまたは集合的に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、スルホンアミド、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシおよびこれらの組み合わせであり、
Ｘ(１)は、２個の水素原子、酸素、硫黄およびＮＲ(７)〔Ｒ(７)は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、置換アミノアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール環（これらの環は、置換されていないかまたはハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルを包含する１〜３個の基で置換されている）である〕であり、
【０００４】
置換分アルキル鎖またはアルケニル鎖は、酸素、硫黄またはＮＲ(８)〔式中、Ｒ(８)は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、置換されたアミノアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール環（これらの環は、置換されていないかまたはハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルを包含する１〜３個の基で置換されている）である〕により中断されていてもよい。
【０００５】
好ましい化合物は、
Ｒ(１)が置換されていないかまたはハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルを包含する１〜３個の基により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ(２)が水素、アルキルであり、
【０００６】
Ｇが
【化１０】
0003645579.tif 000004
（式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は水素である）であり、
Ｘ(２)、Ｘ(３)およびＸ(４)が個々にまたは集合的に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、スルホンアミド、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシおよびこれらの組み合わせであり、
Ｘ(１)が酸素である化合物１である。
【０００７】
特に好ましい化合物は、
Ｒ(１)が低級アルキル、低級アルキルオキシまたはフェニル、ナフチル、ピリジル環（これらの環は置換されていないかまたはハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルを包含する１〜３個の基で置換されている）であり、
Ｒ(２)が水素であり、
【０００８】
Ｇが
【化１１】
0003645579.tif 000005
（式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は水素である）であり、
Ｘ(２)、Ｘ(３)およびＸ(４)が個々にまたは集合的に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、スルホンアミド、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシおよびこれらの組み合わせであり、
Ｘ(１)が酸素である化合物１である。
【０００９】
もっとも好ましい化合物は、
Ｒ(１)が、低級アルキル、低級アルキルオキシまたはフェニル、ナフチルまたはピリジル環（これらの環は置換されていないかまたはＣｌにより置換されている）であり、
Ｒ(２)が水素であり、
【００１０】
Ｇが
【化１２】
0003645579.tif 000006
（式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は水素である）であり、
Ｘ(２)、Ｘ(３)およびＸ(４)が個々にまたは集合的に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、スルホンアミド、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシおよびこれらの組み合わせであり、
Ｘ(１)が酸素である化合物である。
【００１１】
発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通して使用される“アルキル”なる用語は、不飽和を含有せずそして１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ヘキシルなどを意味する。さらに、それは、Ｏ、ＳまたはＮＲ(８)により鎖が中断されていてもよい。“アルケニル”なる用語は、少なくとも１個の不飽和を有しそして３〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基、例えばアリル、イソプロペニル、イソブテニルなどを意味する。この鎖は、酸素、硫黄またはＮＲ(８)により中断されていてもよい。上述した基に適用される“低級”なる用語は、６個までの炭素原子を有する炭素骨格を有する基を意味する。“シクロアルキル”なる用語は、３〜８個の炭素原子の置換されたまたは置換されない、飽和または不飽和の環状炭素骨格、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを意味する。“ハロゲン”なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。“アリール”なる用語は、置換されたまたは置換されないフェニルまたはヘテロ芳香族基を包含する。“複素環”なる表示は、ヘテロ芳香族基、例えばピリジル、チエニル、フリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジル、トリアゾリル、ベンゾチアゾリルなど、飽和複素環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンを包含する。グアニジノは、置換されていない−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2およびその互変異性体を意味しそして置換されている。
【００１２】
グアニジノは
【化１３】
0003645579.tif 000007
（式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)は、個々にまたは集合的に水素、低級アルキル、アシル、アリール、シクロアルキルである）を意味する。アルキルおよびシクロアルキルに対する意義は上述した通りである。アシルは、Ｃ1〜Ｃ8単位の分枝鎖状または直鎖状のアシル基である。ＮＲ(３)Ｒ(４)またはＮＲ(５)Ｒ(６)は、ピペリジン、ピロリジン、モルホリンまたはピペラジンなどのような複素環式構造の一部であってもよい。“アリールアルキル”なる用語は、アルキル基を経て結合した置換されたフェニルを有する基を包含し、置換されたフェニルの意義は上述した通りでありそして同様にアルキルは、直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6炭素の鎖である。上記の置換されたグアニジンは、また互変異性形態として存在することができる。Ｒ(７)およびＲ(８)は、Ｒ(１)に対すると同じ意義を有する。すべての異性体、互変異性体、立体異性体が包含される。
【００１３】
式Ｉの化合物は、その骨格中に置換されたアシルグアニジンを有する。アミロライドであるアシルグアニジンを有するピラジンは代表的なものである。この化合物は、カリウム保持利尿剤である。アミロライドのいくつかの誘導体が報告されている。例えば、ジメチルアミロライドまたはエチルイソプロピルアミロライドがこの系において公知の誘導体である。
【００１４】
【化１４】
0003645579.tif 000008
アミロライド：Ｒ′およびＲ″＝Ｈ
ジメチルアミロライド：Ｒ′およびＲ″＝ＣＨ3
エチルイソプロピルアミロライド：Ｒ′＝Ｅｔ、Ｒ″＝ｉ−Ｐｒ。
【００１５】
アミロライドは、抗不整脈性を有している〔circulation 79, 1257（1989)〕。血圧降下作用および塩排泄作用と関連したその弱い抗不整脈性は、その広い使用を制限する。何故かというと、これらの副作用は、心臓の不整脈の治療において有害であるためである。アミロライド誘導体であるエチルイソプロピルアミロライド〔（Eur. Heart J. 9（Suppl. 1）：167（1988）〕（book of abstracts）は、人工的に誘発された心室細動を完全に抑制することが見出された。
【００１６】
米国特許第３,７８０,０２７号においては、アシルグアニジンがクレームされている。これらの化合物は、本発明の化合物と構造的に類似していない。これらの化合物は、ブメタニドおよびフロセミドのような商業的に入手できる利尿剤から誘導されるような強力な塩排泄作用を有している。さらに、これらの化合物は、塩排泄作用に対して重要であるアミノ基を有している。
【００１７】
本発明の化合物が塩排泄作用なしに非常に良好な抗不整脈性を示すということは、非常に驚くべきことである。この薬理学的作用のために、化合物は、梗塞予防および梗塞治療に対するそしてまた狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈医薬として理想的に適している。
【００１８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製法に関するものである。式Ｉの化合物の合成は、式IIの中間体を使用して実施される。
【００１９】
【化１５】
0003645579.tif 000009
この化合物は、報告されている方法〔Otto. S. Wolbeis, Liebigs. Ann. Chem. 1981, 819-827〕により製造される。式IIの化合物を製造するために使用される５−メチルホモフタール酸は、文献〔G.B. HendersonおよびR.A. Hill, J.C.S., Perkin Trans. 1, p. 1111, 1982〕に報告されている方法と同様な方法により、２,４−ジメチル安息香酸から製造される。式IIの化合物は、１０％ＮａＯＨで処理するかまたは酸で処理することによって式III
【００２０】
【化１６】
0003645579.tif 000010
のイソキノリノンに変換される〔C.D. Patil, G.S. SadaneおよびK.D. Deodhar；J. Ind. Chem. Soc；67, 654-656, 1990およびその中に引用されている文献〕。式IIIの化合物は、また、式VI
【００２１】
【化１７】
0003645579.tif 000011
〔M. Kimura, I. Waki, Y. Deguchi, K. AmemiyaおよびT. Maeda；Chem. Pharm. Bull. Jap. 31, 1277, 1983〕の化合物と第１アミンＮＨ2Ｒ(１)との縮合によって直接製造することもできる。
【００２２】
式II、III、IVおよびVIのＲ(１)、Ｒ(２)、Ｘ(２)、Ｘ(３)およびＸ(４)の意義は、式Ｉに対して記載したと同じ意義を有す。ここに報告されている化合物の大部分は未知である。
【００２３】
本発明はまた、式IV
【化１８】
0003645579.tif 000012
（式中、ＣＯＹは活性化カルボン酸誘導体を表す基である）の化合物を遊離グアニジンまたは式Ｖ
【００２４】
【化１９】
0003645579.tif 000013
（式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は、上述した通りである）の化合物と反応させることからなる式Ｉの化合物の製法に関するものである。
【００２５】
Ｙがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、活性化フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基、２−ピリジルチオ基または窒素複素環、例えばイミダゾリルである式IVの活性化酸誘導体は、酸クロライド（式IV；Ｙ＝Ｃｌ）から製造することができる。この酸クロライドは、塩化チオニルで処理することによって式IIIの酸から製造することができる。酸をカップリング反応に対して活性化するためにペプチド分野において知られている他の活性エステル法も使用することができる。Ｙ＝イミダゾリドである式IVのイミダゾリドもまた、式IIIの化合物を１,１−カルボニルジイミダゾールで処理することによって、式IIIの化合物から製造することができる〔C. Staab, Angew. Chem. Int. (Ed. Eng. 1 351-367（1962）〕。式IV（Ｙ＝Ｃｌ）の化合物は、ショッテン−バウマン条件下で式Ｖの化合物で処理することによって、式Ｉの化合物を得ることができる。不活性溶剤中でトリエチルアミンまたは他の何れかの塩基の存在下において、例えばＣｌＣＯＯＥｔ、塩化トシル、トリエチルホスホリルクロライドなどを使用して、式IVに関係した他の混合酸無水物を製造することができる。式IIIの化合物におけるＣＯＯＨ基の活性化は、また、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を使用して達成することもできる。式IV型の活性化カルボン酸誘導体を製造する他の方法は、文献、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition（John Wiley & Son, 1985）, p. 350に記載されている。式IIIおよびＶの化合物間のカップリング反応は、種々な方法で、プロトン性または非プロトン性の極性溶剤中で行うことができるが、不活性有機溶剤が好ましい。この点に関して、式IV（Ｙ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応に対しては、室温〜溶剤の沸点までの温度におけるメタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド（ＨＭＰＡ）などが適当であることが証明された。化合物IVと塩遊離グアニジンとの反応は、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ＤＭＦまたはジオキサンのような非プロトン性不活性溶剤中で有利に実施される。しかしながら、水もまた溶剤として使用することができる。式IIIの化合物をカルボキシ基を活性化するカルボニルジイミダゾールで直接処理する場合においては、ＤＭＦ、ジメトキシエタンのような非プロトン性の極性溶剤を使用し、次いで式Ｖの化合物を添加する。
【００２６】
式Ｉの化合物は、薬理学的に許容し得る酸付加塩に変換することができる。
本発明の医薬的に許容し得る酸付加塩の製造に使用される酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならびに有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホン酸およびシュウ酸を包含する。
【００２７】
本発明の活性化合物は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入により投与することができ、そして、好ましい投与は、疾患の具体的臨床の必要性に依存する。
【００２８】
この点に関して、式Ｉの化合物は、単独でまたは医薬補助剤と一緒に、家畜およびヒト医薬に使用することができる。所望の医薬処方に適しているこれらの補助剤は、当業者の専門的知識を基にして当業者によく知られている。溶剤、ゲル−形成剤、坐剤の基剤、錠剤補助剤、および他の活性化合物担体のほかに、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡防止剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【００２９】
経口的使用に対する形態においては、慣用の方法によって、活性化合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性稀釈剤と混合しそして適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性溶液にする。使用することのできる不活性担体は、例えば、アラビヤゴム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。この場合において、製造は、乾式および湿式顆粒の両方で行うことができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば植物性または動物性油、例えばヒマワリ油または肝油である。
【００３０】
皮下的または静脈内投与にあたっては、活性化合物を、この目的に対して慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に、溶液、懸濁液または乳濁液にする。可能な溶剤は、例えば、水、生理食塩溶液、または、アルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた、糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、または上述した種々な溶剤の混合物である。
【００３１】
エーロゾルまたはスプレーの形態での投与に適した医薬処方は、例えば、医薬的に許容し得る溶剤、例えば、特にエタノールまたは水またはこのような溶剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。必要に応じて、これらの処方は、また、他の医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤そしてまた発射剤ガスを含有することができる。このような製剤は、普通、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００３２】
投与される式Ｉの活性化合物の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期間および、さらに処理される疾患の性質および程度、および処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答性に依存する。
【００３３】
平均して、体重約７５kgの患者における１日当たりの式Ｉの化合物の投与量は、少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１mg〜せいぜい１０mg、好ましくはせいぜい１mgである。病気の急性発生においては、例えば心筋梗塞直後においては、例えば１日当たり４回までの個々の投与量のより高いそしてより多くの頻度の投与量が必要である。特に、例えば集中治療の梗塞患者における静脈内投与においては、１日当たり１００mgまでの投与量が必要である。
【００３４】
以下の表１に示した本発明の式Ｉのいくつかの代表的化合物およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩は、例示的実施化において示した操作と同様にして製造することができる。
【００３５】
表  １
１）  ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩モノ水和物、m.p. ２０５〜２０６℃、
２）  ２−（３−メトキシフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２３８〜２４０℃、
３）  ２−（４−メトキシフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩−半水和物、m.p．２４９〜２５０℃、
４）  ２−（３,５−ジメトキシフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩−セスキ水和物、m.p. ２６０〜２６２℃、
５）  ２−（４−イソプロピルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩−水和物、m.p．１９８〜２００℃、
【００３６】
６）  ２−（４−クロロフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩−水和物、m.p．１９５〜１９７℃、
７）  ２−（３,４−ジメチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩−半水和物、m.p. ２４８〜２４９℃、
８）  ２−（４−フルオロフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩−半水和物、m.p．２４７〜２４８℃、
９）  ２−（４−エトキシフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩−半水和物、m.p．２０５〜２０７℃、
１０）  ２−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p. ２５３〜２５４℃、
【００３７】
１１）  ２−（２,４−ジメチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩−ジ水和物、m.p．２１８〜２２０℃、
１２）  ２−（２,５−ジメチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩−水和物、m.p．２１０〜２１１℃、
１３）  ２−（４−メチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩−半水和物、m.p．２４５〜２４６℃、
１４）  ２−（２−メチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２７４〜２７５℃、
１５）  ２−（３,５−ジメチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２８１〜２８２℃、
【００３８】
１６）  ２−（３−メチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２６９〜２７０℃、
１７）  ２−（２−ナフチル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p. ２１７〜２１９℃、
１８）  ６,７−ジメトキシ−２−（３,４−ジメチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２７０〜２７１℃、
１９）  ６,７−ジメトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２５９〜２６３℃、
２０）  ２−（３,４−ジメチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩半水和物、m.p. ３０５〜３０６℃、
【００３９】
２１）  ４−グアニジノカルボニル−６−メチル−２−（２−メチルフェニル）−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．３０３〜３０５℃、
２２）  ４−グアニジノカルボニル−６−メチル−２−（４−メトキシェニル）−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩半水和物、m.p．２５１〜２５３℃、
２３）  ２−（３,５−ジメトキシフェニル）−４−グアニジノカルボニル−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩セスキ水和物、m.p．２６１〜２６３℃、
２４）  ４−グアニジノカルボニル−２−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩半水和物、m.p．２６２〜２６４℃、
２５）  ４−グアニジノカルボニル−６−メチル−２−（３−メチルフェニル）−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２８８〜２９０℃、
【００４０】
２６）  ４−グアニジノカルボニル−６−メチル−２−フェニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２８２〜２８３℃、
２７）  ２−（４−クロロフェニル）−４−グアニジノカルボニル−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩モノ水和物、m.p．２７３〜２７５℃、
２８）  ４−グアニジノカルボニル−６−メチル−２−（２−ナフチル）−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２７０〜２７１℃、
２９）  ２−（２,４−ジメチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２１９〜２２０℃、
３０）  ４−グアニジノカルボニル−６−メチル−２−（２,４,６−トリメチルフェニル）−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩セスキ水和物、m.p．２６１〜２６２℃、
【００４１】
３１）  ４−グアニジノカルボニル−２−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩半水和物、m.p．２８４〜２８５℃、
３２）  ２−（２,６−ジメチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩半水和物、m.p．２８３℃、
３３）  ４−グアニジノカルボニル−６−メチル−２−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩ジ水和物、m.p．２５０℃、
３４）  ２−（４−ブロモフェニル）−４−グアニジノカルボニル−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩半水和物、m.p．２５９〜２６０℃、
３５）  ２−（４−フルオロフェニル）−４−グアニジノカルボニル−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２６０〜２６１℃、
【００４２】
３６）  ２−（４−フルオロフェニルメチル）−４−グアニジノカルボニル−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２５１〜２５２℃、
３７）  ４−グアニジノカルボニル−６−メチル−２−フェニルメチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２５７〜２５８℃、
３８）  ２−（４−クロロフェニルメチル）−４−グアニジノカルボニル−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩半水和物、m.p．２６５℃、
３９）  ２−（２−フルオロフェニル）−４−グアニジノカルボニル−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩モノ水和物、m.p．２７５℃、
４０）  ４−グアニジノカルボニル−６−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩モノ水和物、m.p．２６２〜２６３℃、
【００４３】
４１）  ２−（３,４−ジメトキシフェニルメチル）−４−グアニジノカルボニル−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩半水和物、m.p．２２８〜２３０℃、
４２）  ２−シクロペンチル−４−グアニジノカルボニル−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２５３〜２５４℃、
４３）  ４−グアニジノカルボニル−６−メチル−２−（１−メチルエチル）−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２５８〜２５９℃、
４４）  ２−（４−ブロモ−２,６−ジメチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２５１〜２５２℃、
４５）  ２−（３,４−ジクロロフェニルメチル）−４−グアニジノカルボニル−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２５１〜２５２℃、
【００４４】
４６）  ４−グアニジノカルボニル−６−メチル−２−〔４−（１−ピペラジノフェニル）〕−１(２Ｈ)−イソキノリノンジ塩酸塩ジ水和物、m.p．＞３６０℃、
４７）  ２−（３−フルオロフェニル）−４−グアニジノカルボニル−６−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２７８〜２８０℃、
４８）  ２−フェニル−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩半水和物、m.p．２５１〜２５５℃、
４９）  ２−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩ジ水和物、m.p．２６４〜２６９℃、
５０）  ２−（２−クロロ−４−メチル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩半水和物、m.p．２２０〜２２５℃、
【００４５】
５１）  ２−（２,４−ジメトキシフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩セスキ水和物、m.p．２１６℃、
５２）  ６,７−ジメトキシ−２−（２−ナフチル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩セスキ水和物、m.p．２７７〜２８０℃、
５３）  ６,７−ジメトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩水和物、m.p．２５９〜２６３℃、
５４）  ２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩水和物、m.p．２３０〜２３５℃、
５５）  ２−エチル−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩水和物、m.p．２６４〜２６９℃、
【００４６】
５６）  ２−（２−エトキシフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩水和物、m.p．２０４〜２０６℃、
５７）  ２−イソプロピル−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２６９〜２７３℃、
５８）  ２−シクロペンチル−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２４４〜２４９℃、
５９）  ２−プロピル−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２４８〜２５４℃、
６０）  ２−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩水和物、m.p．２２５〜２２７℃、
【００４７】
６１）  ２−イソブチル−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩水和物、m.p．２４２〜２４４℃、
６２）  ２−（２−メチル−６−ピリジル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノンジ塩酸塩半水和物、m.p．２１９〜２２１℃、
６３）  ２−（２,３−ジヒドロ−１,５−ジメチル−２−フェニル−３−オキソ−４−ピラゾリル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノンジ塩酸塩、m.p．２４１〜２４２℃、
６４）  ２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩ジ水和物、m.p．２１２〜２１３℃、
６５）  ２−（２−メトキシフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２６８〜２６９℃、
【００４８】
６６）  ２−（３−クロロフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩水和物、m.p．２６９〜２７０℃、
６７）  ２−シクロヘキシル−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩セスキ水和物、m.p．１８９〜１９０℃、
６８）  ４−グアニジノカルボニル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩セスキ水和物、m.p．２１９〜２２１℃、
６９）  ２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩水和物、m.p．２１４〜２１６℃、
７０）  ４−グアニジノカルボニル−２−（１−ナフチル）−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩セスキ水和物、m.p．２３１〜２３２℃、
【００４９】
７１）  ２−〔２−（３,４−ジメトキシフェニルエチル）〕−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩半水和物、m.p．２８２〜２８３℃、
７２）  ２−（２,４−ジクロロフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩水和物、m.p．２５４〜２５５℃、
７３）  ４−グアニジノカルボニル−２−（２,４,６−トリメチルフェニル）−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩半水和物、m.p．２８０〜２８２℃、
７４）  ４−グアニジノカルボニル−２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩半水和物、m.p．２５３〜２５５℃、
７５）  ２−（２,６−ジフルオロフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２６１〜２６２℃、
【００５０】
７６）  ２−（３,４−ジクロロベンジル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２５５〜２５７℃、
７７）  ２−（４−フルオロベンジル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩、m.p．２６３〜２６４℃、
７８）  ２−（４−クロロベンジル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩水和物、m.p．２４９〜２５０℃。
【００５１】
実験部分
代表的実施例  ２−（２−メチルフェニル）−４−グアニジノ−カルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン（表１の式ＩのNo.１４）を記載した。他の化合物もまた、このような／他の合成順序を使用して合成した。
【００５２】
Ａ．式IIを有する化合物の合成
ａ：４−（２−メチルフェニル）アミノメチレンホモフタール酸無水物：
ホモフタール酸無水物（２.４ｇ）、トリエチルオルトホルメート（１１ml）およびｏ−トルイジン（１.６ｇ）を、混合しそして４０分還流する。反応混合物を冷却し、エタノールおよび石油エーテルでうすめて固体を得る。この固体を濾過し、石油エーテルで洗浄する。収量２.０５ｇ。融点２８９〜２９０℃。
IR（KBr）（cm-1）1700、1665および1510
分析値（Ｃ17Ｈ13ＮＯ3に対する）
計算値：Ｃ ７３.１１％  Ｈ ４.６９％  Ｎ ５.０１％
実測値：Ｃ ７２.５８％  Ｈ ４.７５％  Ｎ ４.９３％
【００５３】
Ｂ．式IIIを有する化合物の合成
ａ：２−（２−メチルフェニル）−４−カルボキシ−１(２Ｈ)−イソキノリノン
４−（２−メチルフェニル）アミノメチレンホモフタール酸無水物（１.８５ｇ）、エチルアルコール（２５ml）および水酸化ナトリウム（１.３ｇ）を、混合しそして蒸気浴上で１時間加熱する。反応混合物を水でうすめそして稀塩酸で酸性にする。分離した固体を濾過し、そして水で洗浄しそして乾燥する。溶離剤として１％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理することにより微量の不純物を除去する。
収量８４４mg；m.p．３０７〜３０８℃。
IR（KBr）（cm-1）；3040〜3100（ブロード）、1720、1655。
NMR（CDCl3＋TFA）δ：2.2（S,3H,Ar-CH3）；7.2-7.4（m,4H,Ar-H）；7.6-8.0（m,2H,Ar-H）；8.32（S,1H,H-3）；8.48（d,J=7.7Hz,1H,H-5）；8.88（d,J=7.7Hz,1H,H-8）。
分析値（Ｃ17Ｈ13ＮＯ3に対する）
計算値：Ｃ ７３.１１％  Ｈ ４.６９％  Ｎ ５.０１％
実測値：Ｃ ７２.６９％  Ｈ ４.７８％  Ｎ ４.９９％
【００５４】
Ｃ．式Ｉを有する化合物の合成
ａ：２−（２−メチルフェニル）−４−グアニジノカルボニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン
２−（２−メチルフェニル）−４−カルボキシ−１(２Ｈ)−イソキノリノン（０.７８ｇ）を、乾燥ＤＭＦ（１２ml）に溶解し、１,１−カルボニルジイミダゾール（５００mg）を加えそして反応混合物を室温で３時間撹拌し、得られた溶液を遊離グアニジン（０.９５ｇ）を含有するフラスコに移す。この反応混合物を、さらに室温で一夜撹拌する。過剰の溶剤を真空下で除去する。残留物を水と一緒にすりつぶしそして析出した固体を濾過し、水で洗浄しそして乾燥する。収量７８７mg。
この化合物を、塩酸塩に変換する。
収量７４６mg。融点２７４〜２７５℃。
IR（KBr）（cm-1）；3350〜2900、1700、1670および1620。
NMR（DMSO-d6）δ：2.2（S,3H,Ar-CH3）；7.44(brs,4H,Ar-H)；7.56-7.96（m,2H,Ar-H）；8.04-8.60〔m,7H,Ar-H(3)；NH2(4)〕；12.23（brs,1H,H-Cl)。
分析値（Ｃ18Ｈ17Ｎ4Ｏ2Ｃｌに対する）
計算値：Ｃ 60.59％  Ｈ 4.80％  Ｎ 15.70％  Ｃｌ％  9.93
実測値：Ｃ 60.55％  Ｈ 4.75％  Ｎ 15.51％  Ｃｌ％ 10.05
【００５５】
抗不整脈および心臓保護作用を評価する薬理学的方法：
１．単離したラットの心臓における再灌流誘発不整脈
体重２８０〜３００ｇの両性別のウイスターラット（Wistar rat）を、この実験に使用した。ランゲンドルフ（Langendorff）方法によって、心臓を切除しそして生理学溶液で灌流する。灌流液は、３７℃で酸素９５％および二酸化炭素５％のガス混合物でガス供給する。シリコーンバルーンカテーテルを、左心室の圧力（ＬＶＰ）および左心室のdp／dt max（LV dp／dE max）を記録するために、左外耳を通して左心室に導入する。心臓を初期の２０分の期間灌流する（比較対照灌流）。次に、急性領域虚血を、左前下行冠動脈において１５分誘発する（虚血期間）。その後、閉塞を再開しそして心機能を３０分監視する（再灌流期間）。
【００５６】
ＬＶＰ、LV dp／dt max、心拍数、冠流量、心室細動（ＶＦ）期間のようなパラメーターを、Nihon-Kohdenポリグラフ系上に連続的に記録する。心外膜ＥＣＧ（Epicordial ECG）を、実験を通じてＢＰＬモニター上で監視する。
【００５７】
試験化合物は、すべて、蒸留水またはＤＭＳＯ（１００％）に溶解しそして異なった濃度で灌流液に加える。化合物の保護作用は、ＶＦ期間の減少および心臓収縮性の逆転から評価する。代表的な化合物の結果は表２に示す通りである。比較対照心臓に比較して０.１μＭ〜１.０μＭ投与量における本発明の化合物は、再灌流誘発不整脈の期間を有意に減少する（表２参照）。
【００５８】
0003645579.tif 000014