(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個の多孔仕切りにより隔てられた少なくとも２個の区画を有する容器を使用して粉末を回転運動に付すことからなり、容器の回転運動を周期的に停止し、そして粉末を少なくとも１個の多孔仕切りを通して一方の区画から少なくとも１個の他方の区画まで強制的に押しやることにより粉末の凝集物を粉砕することを特徴とする、約10μｍ未満の粒度を有する微粉末状薬剤のような少なくとも２種の凝集性微粉末を混合する方法。
【請求項２】
容器を実質的に180゜の角度で垂直方向に回転させ、そしてそれぞれの回転後に粉末を強制的に多孔仕切りを通過させる請求項１記載の方法。
【請求項３】
回転運動の他に、容器を回転の前後またはその間に振動運動にもまた付す請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
振動運動は垂直方向および水平方向の両方である請求項１〜３の何れかの項記載の方法。
【請求項５】
容器の回転のそれぞれの停止において、実質的にすべての粉末を強制的に少なくとも１個の多孔仕切りを通過させる請求項１〜４の何れかの項記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１個の多孔仕切りに振動または超音波を施して粉末混合物を強制的に少なくとも１個の多孔仕切りの細孔を通過させる請求項１〜５の何れかの項記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１回繰り返され、その繰り返し工程の前に容器がからにされる請求項１〜６の何れかの項記載の方法。
【請求項８】
少なくとも１個の多孔仕切り（４）により隔てられた少なくとも２個の区画（2a,2b）を有する容器（２）からなり、少なくとも１個の区画は粉末を混合するための手段、180゜の回転角度で容器を第１の位置から第２の位置まで回転させるための回転手段および回転の前後またはその間に容器を振動させるための振動手段を備えており、それにより使用時に少なくとも１個の多孔仕切り（４）を通して一方の区画中の粉末を少なくとも１個の他方の区画に強制的に押しやることを特徴とする、均質混合物を得るために約10μｍ未満の粒度を有する微粉末状薬剤のような凝集性微粉末を混合する装置。
【請求項９】
振動手段は使用時に容器を垂直方向および水平方向の両方に振動させる請求項８記載の装置。
【請求項１０】
少なくとも１個の区画（2a、2b）にある混合手段は好ましくはリング（10a,10b）の形態である少なくとも１個の自由に移動できる部分からなる請求項８または９記載の装置。
【請求項１１】
混合手段は容器（２）の縦軸方向に伸びる軸（11）に備えつけられた回転スクレーパ（10a',10b'）からなる請求項８または９記載の装置。
【請求項１２】
区画（2a,2b）は少なくとも１個の仕切り（４）から離れた端部に開口部を有し、そして蓋（8aおよび8b）が開口部に載せられる請求項８〜11の何れかの項記載の装置。
【請求項１３】
多孔仕切りはネットスクリーンである請求項８〜12の何れかの項記載の装置。
【請求項１４】
多孔仕切りは篩の形態である請求項８〜12の何れかの項記載の装置。
【請求項１５】
ネットスクリーンまたは篩の細孔の大きさは2mm未満、好ましくは1mm未満である請求項12記載の装置。
【請求項１６】
少なくとも１個の多孔仕切りに振動または超音波を施す請求項８〜15の何れかの項記載の装置。
【請求項１７】
容器、撹拌装置および少なくとも１個の多孔仕切りは粉末混合物が容器の壁、撹拌装置および／または少なくとも１個の多孔仕切りに付着しないような材料で作られている、またはそのような材料を備えている請求項８〜16の何れかの項記載の装置。
【請求項１８】
凝集性微粉末の混合における請求項８〜17の何れかの項記載の装置の使用方法。
【請求項１９】
請求項１〜７の何れかの項記載の方法に従って得られた粉末混合物を含有する呼吸作動吸入器。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は均質混合物とするため、約10μｍ未満の粒度を有し、２種以上の物質からなる微粉末状薬剤のような凝集性微粉末を混合する方法に関する。
発明の背景
粉末の混合またはブレンディングは２種以上の粉末物質を均質混合物とする操作である。２種以上の物質からなる微粉末を混合する操作は粒子が様々な粒子間力に付されるため非常に困難であり、このような粉末は機械撹拌、超音波、電気力などのような外力なしに動くことができない。
微粉末は一般に、粒子の大きさおよび物質の混合物の均質性が最も重要である吸入療法において使用される。吸入療法が気管支領域の疾患の治療だけでなく他の疾患の治療においてもますます重要な療法になっているという事実により、微細な凝集性成分がより粗大な基剤粒子と密着するような相互作用する粉末の混合が最近ますます増大する関心の対象になっている。しかしながら、すべての成分が微細である、例えば10μｍより小さい粒度を有する場合の研究は殆どなされていない。
粒度が約10μｍより小さい粒子を高い割合で有する微粉末の場合、ファンデルワールス力のような粒子間の接着力は粉末を凝集性にし、不規則な凝集物の生成をもたらす。この凝集物の生成は２種以上のこのような凝集性粉末の混合を粒度が10μｍより大きい粉末の混合よりもかなり面倒で困難なものにする。したがって、均質混合物が必要な場合、混合工程中に凝集物が破砕されなければならない。
固体／固体混合において、最も重要な要求条件の１つは内容物の均一性を確実にすることであり、それは特に低い投与量の凝集性粉末混合物、例えば１〜２％の活性成分を含有するものを使用する場合の臨床上の有効性と関係がある。微粉末の混合における主要な問題は一般に使用されるミキサーは粉末中に生成した凝集物を破砕することができないことである。いわゆる低電力のミキサーは凝集性粉末中に生成した凝集物を破砕して一次粒子とすることはできず、それは凝集物がまだ存在するため、均質混合物を得るのに必要な粒子間の相対運動が生じないことを意味する。低い投与量の凝集性粉末混合物の混合の重要な工程は凝集物の破砕である。したがって、均質混合物を得るためには、自然に生成した凝集物を繰り返し破砕しなければならない。凝集物を破砕してその一次粒子とするためには、十分に高いエネルギーをその系に加えなければならない。
先行技術
混合に関する多数の文献の中で、凝集性粉末混合物（特にすべての成分が凝集性であるもの）に関連する問題について論じているものはほんの僅かである。
次の主要な文献は特に興味深い；
−M.H.Cookeらの「粉末混合−文献調査」、Powder Technology 15,1〜20（1976年）は粉末を混合する技術分野に関連する特定の問題の一般的な背景を開示している。
−N.Harnby,M.F.EdwardsおよびA.W.Nienow編の「加工工業における混合」、Butterworths,London,第375頁（1990年）。
−L.T.Fanらの「最近の固体混合」、Powder Technology,61,255〜287（1990年）。
−JP62,124,201（優先日1985年）は凝集性微粉末をふるいにかけ、Ｖ形ミキサーで非凝集性粉末と混合する方法を開示している。しかしながら、微粉末は外部から粗大物質に加えられた。
微粉末を混合する有効な方法として回転および振動ボールミルを使用する研究もまた幾つかなされた（I.KrycerらのInt.J.Phamaceutics,6,119〜129（1980年）;Powder Techn.27,137〜141（1980年））。このタイプの微粉砕で付与される高いエネルギーは粒子の結晶格子を破壊し、それにより結晶の化学的および物理的安定性に影響を及ぼし、結晶を湿度に対してより感受性にする。長時間の微粉砕では、少量の構成成分が希釈剤と凝集するため、規則混合物の凝集および生成をもたらす。さらなる微粉砕は混合物の均質性を損なうことなく破砕および再凝集をもたらす。しかしながら、得られる生成物混合物の安定性については触れていない。
N.Harndyらの「加工工業における混合」、第90頁によれば、凝集性粉末を混合するためのミキサーは高い剪断または衝撃特性が必要であり、慣用のミキサーよりもむしろ粒子微粉砕機である方が良いと思われる。粉末の大量循環は流動層、タンブラミキサーまたは対流ミキサーで行うことができ、あまり凝集性でない粉末を混合する場合有用である。凝集物の破砕は通常、例えば高速回転する羽根車のような撹拌装置により行われる。したがって、剪断混合が起こるランナーミルが推奨されている。
OrrおよびShotton〔Chem,Eng.No 269,12〜19（1973年）；凝集性粉末の混合〕が使用した装置は
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ミキサーおよびＹ形コーンミキサーである。Ｙ形コーンは水平軸の周りを回転するようにEureka回転機に取り付けられた。
上記で引用した、最近の固体混合に関するFanらの抱括的な論文は混合装置の分類、混合物の特性決定、混合工程の速度および機構、並びにミキサーの設計およびスケールアップについて論じている。従来の研究の参照文献の抱括的なリストもまた、ここに記載されている。
一般に使用される装置はさらに、R.H.PerryおよびC.H.Chiltonの「化学技術者のハンドブック」（第５版）、第21〜30頁に記載されている。
様々な混合法、例えば流動層ミキサーを使用する多くの研究が行われている。Fanらにより指摘されたように、固体粒子用ミキサーまたはブレンダーの設計は特に非常に凝集性の粉末と混合する場合、固体の動きが複雑なため、主として試行錯誤により行われている。
凝集物の分解およびアトリションはよく知られている現象であり、衝撃（回転する内部装置の周速）または剪断および圧縮作用により行われる。アトリションはバッチ成分について他の障害（サイズ減少など）をもたらしうる。
凝集物の破砕機が使用される最も一般的なタイプの混合装置はタンブラーである。偏析を最小限にするために凝集物を破砕する別の内部回転装置が備えられた幾つかの様々なタイプのタンブラーが使用される。このような回転装置の形態および形状は様々であるが、撹拌装置の使用に関連してネットの使用を記載している文献はない。凝集物の有効な破砕が必要な場合、タンブラーそのものを使用することはできない。
本発明
本発明は別の形態の混合装置および凝集性粒子の混合中に凝集物を破砕する方法に関する。
吸入療法に使用される製剤は10μｍ未満の粒度を有する物質を必要とする。この粒度を有する２種以上の物質が吸入製剤に使用される場合、混合工程が必要である。例えばこれらの粉末の凝集性および凝集物生成のような固有特性のため、慣用の混合装置は使用できない。本発明は微粉末を混合するための簡単で有効な方法および装置を提供する。
したがって、本発明の目的は請求の範囲第１項に記載されているような、少なくとも１個の多孔仕切りより隔てられた少なくとも２個の区画を有する容器を使用して粉末を回転運動に付すことからなり、容器の回転運動を周期的に停止し、そして粉末を少なくとも１個の多孔仕切りを通して一方の区画から少なくとも１個の他方の区画まで強制的に押しやることを特徴とする、約10μｍ未満の粒度を有する微粉末状薬剤のような少なくとも２種の凝集性微粉末を混合する方法を提供することである。
本発明によれば、請求の範囲第８項に記載されているような、少なくとも１個の多孔仕切りにより隔てられた少なくとも２個の区画を有する容器からなり、少なくとも１個の区画は粉末を混合するための手段、180゜の回転角度で容器を第１の位置から第２の位置まで回転させるための回転手段および回転の前後またはその間に容器を振動させるための振動手段を備えており、それにより使用時に少なくとも１個の多孔仕切りを通して一方の区画中の粉末を少なくとも１個の他方の区画に強制的に押しやることを特徴とする、均質混合物を得るために約10μｍ未満の粒度を有する微粉末状薬剤のような凝集性微粉末を混合する装置もまた提供される。
さらに、本法の好ましい態様は請求の範囲第２項〜第７項に定義されており、また本装置の好ましい態様は請求の範囲第９項〜第17項に定義されている。
凝集性微粉末の混合装置の使用および本発明に従って得られた粉末混合物を含有する呼吸作動吸入器の使用もまた開示される。
本発明の方法および装置は従来の技術と比べて、装置の構造が簡単かつ安価であり、全体が密閉系であるため環境および健康上の問題（ダスト、アレルギー問題）がなく、混合時間が短い、最終生成物が均質であるなどのような多くの利点を有する。系へのエネルギー入力が低いため、振動ミルを使用する縮小法または同様の方法および他の知られている方法と比べて結晶構造に変化がない。
本発明の方法および装置は添付図面を参照して例により詳しく説明される。
【図面の簡単な説明】
図１は密閉状態の本発明の装置の略側面図を示す。
図２は本発明の第１の態様の撹拌装置を有する図１の装置の略斜視図を示す。
図3aは本発明の第２の態様の撹拌装置を有する図１の装置の略斜視図を示す。
図3bは本発明の第２の態様の撹拌装置の略側面図を示す。
図面の詳細な説明
図１および２に図示されている本発明の装置の好ましい態様に関して、装置および方法を詳しく説明する。仕切り４により２つの区画2aおよび2bに分かれる容器２に、２種以上の物質からなる微粉末を加える。区画2a、2bは好ましくは同じ大きさであるが、必ずしもそうとは限らない。粉末混合物中に生成した凝集物の分解後に粉末混合物の粒子が孔を通過できるように、細孔６（図２参照）により仕切り４に孔をあける。この多孔仕切り４は好ましくはネットスクリーンであるが、他の適当な多孔壁体または膜を使用することもできる。
多孔仕切り４は好ましくは細孔６の大きさが2mm未満、好ましくは1mm未満の金網で作られたネットスクリーンである。金網スクリーンなどの細孔の大きさは、凝集物の破砕後に確実に粒子がスクリーンを通過して微粉末混合物を生成するのに十分な程微細でなければならない。この凝集物の分解は均質な混合を確実にするのに必要である。
それぞれの区画2a、2bは仕切り４から離れた端部に開口部を有する。開口部は区画をあけて粉末を容器に加え、混合工程の終了後にそれをからにすることができるように、それぞれ蓋8aおよび8bのようなカバーを有する。好ましい態様において、撹拌装置10は少なくとも１個の区画の内側にある。
多孔仕切り、すなわちネットに振動または超音波を与えて強制的に粉末混合物を多孔仕切りを通過させることもまた可能である。この場合、撹拌装置は不必要である。
撹拌装置10は好ましくは自由に移動できるように容器の内側に存在し、混合中に撹拌装置は凝集物を分解し、強制的に粉末粒子を細孔６を通過させるために、一方の区画中の粉末混合物の中で、また多孔仕切り４の向の他方の区画中で運動する。撹拌装置は適当なタイプのもの、例えば図２に示されるリング10a、10bのような数個の金属または他の材料からなるものであってよい。リング10aおよび10bは少なくとも１個の区画の内側に固定されないで存在している。
図3aおよび3bに示されるように、撹拌装置10′は容器の縦軸に相当する位置に取付けられた軸11に滑動可能にまたは固定して備えつけられた回転羽根のようなスクレーパ10a′、10b′などとして製造することもできる。
微粉末を混合する時、粉末は容器２の一方の区画、例えば2a中で仕切り４の上に置く。リング10a、10bのような固定されないで存在する撹拌装置を使用する場合は、それらを所定の場所に置き、容器を密閉する。
容器は垂直方向に容器を180゜回転させて、転動する装置中に置く。強制的に粒子を多孔仕切り４を通過させ、粉末中の凝集物の破砕を容易にするため、それぞれの回転の後に容器を少なくとも垂直方向に、好ましくは水平方向にも振動させる。これらの動きは図１に矢印により図示され、矢印Ａは容器の垂直方向の回転を、矢印Ｂは垂直方向の振動を、そして矢印Ｃは水平方向の振動を示す。これらの回転および振動運動を容器に与えるために使用される装置は例えばRetschモーターまたは他の同様の装置であってよい。容器を180゜回転させる間に、多孔仕切り４の細孔６を通して容器2aから容器2bまで粉末を強制的に通過させる。したがって、撹拌装置（10、10′）は粉末の混合および生成した凝集物の破砕をひき起こし、強制的に粒子を仕切りの細孔を通過させる。
コーンミキサーのようなミキサーでの回転はしばしば、粉末塊の特定の領域で粉末の圧縮をひき起こし、また凝集性粉末中で生じる静電荷のため粉末粒子は容器の壁に付着する。したがって、撹拌装置はこれらの問題を回避できるようなものでなければならない。試験の結果から撹拌装置の最も有効な形態は上記したようなそれぞれの区画に備えつけられた金属リングであることがわかったが、別の形態の撹拌装置もまた可能である。それぞれの回転の後に装置を振動させる間、最上の区画にあるリングは仕切りの細孔を通して強制的に粉末を下側に押しやり、そして最下の区画にあるリングは区画の最下部に位置し、粉末を動いたままにすることにより粉末が壁に付着するのを防ぎ、同時に混合効果を改善する。
粉末混合物中、粒子間および粒子と容器の壁との間に静電力が生じるため、容器、撹拌装置および仕切りは好ましくは金属、例えばステンレス鋼のような導電性材料で製造されるべきであり、あるいは金属または他の同様の材料、例えばテフロン（登録商標）の層のような導電性層を施されるべきである。容器を回転および／または振動させると壁体の上で動くスクレーパなどを備えつけることもまた可能である。
容器を再び垂直方向に180゜逆に回転させることにより回転操作を繰り返す。このようにして、ネットの両面を使用して凝集物の有効な破砕を生じさせる。所定の間隔で繰り返し回転させる工程の間、容器を回転の合い間に垂直に、そして／または水平に振動させる。
均質混合物を得るために、その操作を数回繰り返さなければならない。最適の混合時間および必要な回転の回数を決定するために試験を行った。下記で試験を説明し、その結果の一覧を表中に示す。
上記の装置の変形態様
容器は様々な方法で製造することができる。本発明の装置において使用されうる容器の必要条件は、それが完全に密閉されており、タンブラミキサーのように軸の周りを回転できることである。そのため、容器は円筒形、立方形、複式円錐形、ドラム形、Ｖ形またはＵ形のような適当な形状を有する。
容器の少なくとも１個、好ましくはすべての区画に取り付けられる撹拌装置は適当な形状を有する。撹拌装置は少なくとも１個の区画中にゆるくはまっている、すなわち固定されていない；それは環形または他の形状、例えば三角形、長方形、正方形または楕円形である。撹拌装置はまた、少なくとも１個の区画の内側に備えつけられた軸に取り付けられる回転スクレーパであってよい。この場合、フラットなピッチ付または複式の櫂、螺旋リボン、アンカーインペラー、螺旋スクリューまたは他の同様な形状のような回転スクレーパは好ましくは仕切りのネットをゆるやかに圧迫するように配置される。撹拌装置は固定して、または滑動／旋回できるように軸に取り付けられる。
強制的に粉末混合物をネットの細孔を通過させる操作もまた、例えば回転すると同時に振動する回転スクレーパを有する撹拌装置を使用することにより行うことができる。
回転および／または振動手段は容器をその縦軸の周りで回転させる手段を備えつけることができる。
他の変形は粉末を容易にネットを通過させるために振動する多孔ネットを備えつけることであり、その場合撹拌装置は必要でない。
凝集性粉末を混合するための実験データの一覧
可能なタイプの容器構成は好ましくは平面端部を有する種々のタンブルミキサー、例えばキューブミキサー、シリンダーミキサーまたは改良コーンミキサーを含む。容器の大きさは少なくとも100lから1l未満まで変わりうる。多量の凝集性粉末を取り扱うのは非常に困難であるため、その大きさに関する制限要因は粉末の技術的取り扱いと回転および／または振動装置である。試験の結果から、たとえ容器が大きくても混合は適当に起こることがわかった。容器の充填容量は好ましくは容器の全容量の30％〜40％未満である。さらに、最終結果はミキサーの形状大きさおよび設計、回転数、混合時間、そして混合する物質の性質に依存する。観測される粉末混合実験の全誤差はまた、分析法、サンプリング、混合および不純物によるものである。本発明によれば、粉末混合の均質性の偏差は５％未満、より好ましくは３％未満である。
本発明の混合法についての記載
0.80g（2.0％）の微細な活性薬剤物質、例えばサルブタモールおよび39.20gの微細な充填剤または基剤、例えばラクトースからなり、何れの粉末も10μｍの粒度を有する40gの粉末を図１に示されるような容器（全容量860ml）のチェンバーの１つに入れて操作を行った。チェンバーを密閉し、その装置を垂直方向および水平方向の両方に振動運動する振動装置（Retschモーター）の上に置いた。ミキサーを混合時間（20分）中に９回手で回転させた。操作終了後、粉末床の様々な場所から10個の試料を採取した。試料を分析したところ、均質性の偏差は2.0％であった。全体の粉末床に有意に影響を与えないようにするため、試料の量を少なくした（10mg未満）。
さらに、40分の混合時間および18回の手動回転を除けば同じ条件下で実験を行ったところ、均質性の偏差は0.96％であった。
試験の結果はまた、濃度が0.1％〜50％の活性成分の凝集性微粉末を他の成分と混合すると60分以内に均質混合物となることを示している。混合パラメーター、すなわち回転数、振幅および混合時間の選択はバッチサイズに依存する。様々な混合時間を用いて得られる混合物の均質性を測定するため行った試験の結果の一覧を下表に示す。
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本発明の方法は大規模および小規模での凝集性微細成分の混合を有効にし、それにより数種の薬剤物質／充填剤／希釈剤／添加剤の同時吸入が必要な吸入療法における粉末混合物の使用を容易にする。
充填剤、基剤、希釈剤および添加剤は大抵非常に少量の投与量を投与しなければならない非常に強力な薬剤物質を使用する場合、正確に投与するのに必要である。気管支領域の組織に浸透しにくい物質を使用する治療の吸入経路に適した粉末混合物においては、吸収促進剤のような他の種類の添加剤が必要なこともある。
極めて混合しにくい粒子を有する粉末の混合物は均質混合物とするために、なお一層の混合を必要とする場合もある。このために、本発明の方法を数回繰り返すことができる。それぞれの混合工程の間、容器をからにし、そして粉末混合物を同じまたは新しい容器に詰める。
【図１】
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【図２】
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【図３ｂ】
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【図３ａ】
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