(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0003716460.tif 000012
〔式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基で置換されていてもよい。）、ナフチル基（該ナフチル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基で置換されていてもよい。）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル基、Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル基、ニトロ基又はシアノ基を意味する。〕
で表わされるオレフィン化合物と、
式（２）
【化２】
0003716460.tif 000013
〔式中、Ｚ5はＣ1〜Ｃ8アルキル基を意味する。〕
で表わされるジアゾ酢酸エステル化合物との不斉シクロプロパン化反応により、式（３）
【化３】
0003716460.tif 000014
〔式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5は前記に同じ。＊で示された炭素原子の絶対配置はＲかＳを意味する。〕
で表わされる光学活性シクロプロパン化合物を製造する際に、
式（４）
【化４】
0003716460.tif 000015
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基で置換されていてもよい。）を意味し、又、いずれか２つが一緒になってＣ4〜Ｃ8の環を形成してもよい。
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基で置換されていてもよい。）、ナフチル基（該ナフチル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基で置換されていてもよい。）、アントラセン基（該アントラセン基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基で置換されていてもよい。）を意味し、又、いずれか２つが一緒になってＣ4〜Ｃ8の環を形成してもよく、ナフチル環等の縮合環を形成してもよい。
Ｘ-は塩を形成しうる陰イオン対を意味する。〕
で表わされる光学活性コバルト錯体化合物を使用することを特徴とする光学活性シクロプロパン化合物の製造法。
【請求項２】
式（４）の光学活性コバルト錯体化合物が、
式（５）及び（５’）
【化５】
0003716460.tif 000016
である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
式（４）の光学活性コバルト錯体化合物が、
式（６）及び（６’）
【化６】
0003716460.tif 000017
である請求項１記載の製造法。
【請求項４】
式（４）の光学活性コバルト錯体化合物が、
式（７）及び（７’）
【化７】
0003716460.tif 000018
である請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬及び農薬等の重要中間体である光学活性シクロプロパン化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性シクロプロパン化合物は、医薬、農薬を初めとする種々の生理活性物質の重要な中間体であり、特に、ピレスロイド系殺虫剤やβ−ラクタム系抗生物質の合成中間体としてよく知られている。
このような光学活性シクロプロパン化合物を、プロキラルなオレフィンから直接合成する方法としては、光学活性遷移金属錯体を触媒として使用した不斉シクロプロパン化反応が知られている。
【０００３】
例えば、Synlett 638 (1993)には、銅錯体を用いた不斉シクロプロパン化反応が、J. Am. Chem. Soc. 113, 1423 (1991)には、ロジウム錯体を用いた不斉シクロプロパン化反応が、J. Am. Chem. Soc. 116, 2223 (1994)には、ルテニウム錯体を用いた不斉シクロプロパン化反応が、それぞれ報告されており、いずれも優れた方法である。
【０００４】
又、J. Am. Chem. Soc. 100, 3443 (1978)には、コバルト錯体を用いた不斉シクロプロパン化反応が報告されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記の不斉シクロプロパン化反応に用いられる遷移金属錯体は、現在も種々の改良が行なわれており、触媒性能及び経済性を考慮した、更に優れた光学活性遷移金属錯体触媒の開発研究が盛んに行なわれているのが現状である。
又、J. Am. Chem. Soc. 100, 3443 (1978)の光学活性サレン（２分子のサリチルアルデヒド誘導体と１分子のエチレンジアミン誘導体の縮合反応により生成した化合物）コバルト錯体による不斉シクロプロパン化反応の不斉収率は５％ee以下と全く実用的ではない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、不斉シクロプロパン化反応について、鋭意検討を重ねた結果本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、オレフィン化合物にジアゾ酢酸エステル化合物を反応させて、触媒的不斉シクロプロパン化反応を行ない、光学活性シクロプロパン化合物を製造する際に、触媒として光学活性サレンコバルト錯体を用いることを特徴とする光学活性シクロプロパン化合物の製造法に関するものである。
【０００７】
更に、詳しくは
式（１）
【０００８】
【化８】
0003716460.tif 000002
【０００９】
〔式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基で置換されていてもよい。）、ナフチル基（該ナフチル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基で置換されていてもよい。）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル基、Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル基、ニトロ基又はシアノ基を意味する。〕
で表わされるオレフィン化合物と、
式（２）
【００１０】
【化９】
0003716460.tif 000003
【００１１】
〔式中、Ｚ5はＣ1〜Ｃ8アルキル基を意味する。〕
で表わされるジアゾ酢酸エステル化合物との不斉シクロプロパン化反応により、式（３）
【００１２】
【化１０】
0003716460.tif 000004
【００１３】
〔式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5は前記に同じ。＊で示された炭素原子の絶対配置はＲかＳを意味する。〕
で表わされる光学活性シクロプロパン化合物を製造する際に、
式（４）
【００１４】
【化１１】
0003716460.tif 000005
【００１５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基で置換されていてもよい。）を意味し、又、いずれか２つが一緒になってＣ4〜Ｃ8の環を形成してもよい。
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基で置換されていてもよい。）、ナフチル基（該ナフチル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基で置換されていてもよい。）、アントラセン基（該アントラセン基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基で置換されていてもよい。）を意味し、又、いずれか２つが一緒になってＣ4〜Ｃ8の環を形成してもよく、ナフチル環等の縮合環を形成してもよい。
【００１６】
Ｘ-は塩を形成しうる陰イオン対を意味する。〕
で表わされる光学活性コバルト錯体化合物を使用することを特徴とする光学活性シクロプロパン化合物の製造法に関するものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下に、式（１）〜（４）の置換基について説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、沃素原子が挙げられる。
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられる。
【００１８】
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基等が挙げられる。
Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ基としては、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、ｉ−プロピルカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルカルボニルオキシ基、ｉ−ブチルカルボニルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００１９】
Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル基としては、アシル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｉ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｉ−ブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基等が挙げられる。
Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２０】
Ｃ1〜Ｃ8アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられる。
Ｘ-としては、OH-、F-、Br-、I-、CH3CO2-、 PF6-、 ClO4-、BF4-、CO32-、SO42-、PO43-等が挙げられる。
本発明の、式（４）の光学活性コバルト錯体化合物としては、
【００２１】
【化１２】
0003716460.tif 000006
【００２２】
等、及びこれらのエナンチオマーが挙げられる。
次に、不斉シクロプロパン化反応の具体的な方法について説明する。
反応は、無溶媒又は適当な溶媒の存在下、触媒として式（４）の光学活性コバルト錯体化合物を使用し、式（１）のオレフィン化合物と式（２）のジアゾ酢酸エステル化合物の反応を行なうものである。
【００２３】
式（１）のオレフィンの使用量としては、式（２）のジアゾ酢酸エステル化合物に対して１〜１０モル倍、好ましくは１〜５モル倍がよい。
式（４）の光学活性コバルト錯体の使用量としては、式（２）のジアゾ酢酸エステル化合物に対し、通常０．１モル％から５モル％の範囲である。
反応溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、シクロヘキサノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、ｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、テトラメチル尿素等の尿素類等が挙げられる。
【００２４】
これらは、単独又は組み合わせて使用することができる。
反応温度は、通常−５０℃から５０℃の範囲、好ましくは−２５℃から２５℃の範囲がよい。
反応終了後は、有機溶媒等を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー又は蒸留等により分離すれば、目的とする光学活性シクロプロパン化合物を単離することができる。
【００２５】
得られた、光学活性シクロプロパン化合物の光学純度は、そのまま、又は誘導体に変換して、光学活性クロマトグラフィーカラムや旋光度によって分析することができる。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
【００２７】
【化１３】
0003716460.tif 000007
【００２８】
シッフベース１と酢酸コバルトから合成されたサレンコバルト（II）錯体２２．０ｍｇ（４．２μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液０．５ｍｌに、ヨウ素のジクロロメタン溶液１７μｌ（０．１２Ｍ、２．１μｍｏｌ）を加え、２時間撹拌し、光学活性サレンコバルト（III）錯体３を合成した。
この溶液に、スチレン４９μｌ（０．４２ｍｍｏｌ）、メタノールのジクロロメタン溶液８．５μｌ（０．５０Ｍ、４．２μｍｏｌ）を加えて１０分撹拌した。  更に、ジアゾ酢酸ｔ−ブチルエステルのジクロロメタン溶液１５０μｌ（０．５７Ｍ、８５μｍｏｌ）を上記混合物に加えて２４時間室温で撹拌した。
【００２９】
反応後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜９／１）により精製し、２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル４１７．１ｍｇ（収率６９％、トランス／シス＝９６／４）を得た。
更に、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／ジイソプロピルエーテル＝４／１）にてトランス体のみを精製して、ＬｉＡｌＨ4でエステル部分を相当するアルコール体に還元して不斉収率を算出した。
【００３０】
不斉収率：７４％ee。絶対配位：（１Ｒ，２Ｓ）[DAICEL CHIRALCEL OJ, ヘキサン／イソプロパノール＝９／１]。
【００３１】
【化１４】
0003716460.tif 000008
【００３２】
実施例２〜３
実施例１と同様に各種のオレフィン化合物に対して、光学活性コバルト錯体３を用い、不斉シクロプロパン化反応を行った結果を下表に示す。
0003716460.tif 000009
実施例４〜６
実施例１と同様にスチレンに対して、光学活性コバルト錯体５〜７を触媒として用い、不斉シクロプロパン化反応を行った結果を下表に示す。
【００３３】
0003716460.tif 000010
【００３４】
【化１５】
0003716460.tif 000011
【００３５】
【発明の効果】
本発明の方法に従えば、医薬及び農薬等の生理活性物質の合成に有用な重要中間体である、式（３）の光学活性シクロプロパン化合物合を容易に高い収率で製造することができる。