(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003723274.tif 000124
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｒａおよび−Ｏ−Ｒａから選択される基を表し、ここにＲａは、アルキル、１個以上のハロゲンで置換されたアルキル、トリアルキルシリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルから選択される基を表し；
Ｒ5は式−Ａ−Ｂ−Ｙで示される基を表し、
Ａは、非置換であるか、１個以上のアルキルで置換された（Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン鎖を表し、
Ｂは、以下に示す基（Ｂ１）、（Ｂ２）または（Ｂ３）
【化２】
0003723274.tif 000125
を表し、
上記式中、Ｚは酸素または硫黄を表し、Ｒ6は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される基を表し、
Ｙは、アルキル、１個以上のハロゲンで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択される基Ｙ1を表し、Ｙはまた、Ｂが基（Ｂ１）または（Ｂ２）を表す場合には、水素をも表すことができ、
Ｘは、酸素、硫黄または基
【化３】
0003723274.tif 000126
を表し、
上記式中、Ｒ7は、水素であるか、またはアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルから選択される基を表し、あるいは、Ｒ7は、前記式−Ａ−Ｂ−Ｙの基を表し、この場合には、Ｒ5は、前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の定義の中から選択される基を表す。
ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミドであることはなく、
式（Ｉ）のピリジン環の窒素が複素環の７位にあり、Ｒ1が複素環の４位にあるアルキル基であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素を表す場合、Ｒ7はフェニルを表すことはない。
「アルキル」および「アルコキシ」とは、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐状の基をいい、
「アルケニル」および「アルキニル」とは、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分岐状の不飽和基をいい、
「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜８個を有する基をいい、
「アリール」とは、フェニル、ナフチルまたはピリジル基をいい、
「アリール」および「アリールアルキル」に関して「置換された」とは、これらの基が、その芳香環上で、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよび１個以上のハロゲンで置換されたアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよいことをいう）
で示される化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーまたは医薬的に許容しうる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】
以下の式（１２）および（１３）
【化４】
0003723274.tif 000127
（式中、Ｒ7、ＢおよびＹは、請求項１に定義したとおりである）
に相当する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−〔２−（７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
Ｂが、請求項１に定義した基（Ｂ１）を表す場合、式（II）
【化５】
0003723274.tif 000128
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、ＡおよびＸは、請求項１に定義したとおりである）
のアミンを、式（IIIａ）または（IIIｂ）
【化６】
0003723274.tif 000129
（無水物（IIIｂ）は、混合酸無水物型でも対称型であってもよく、
式中、Ｙ1は、請求項１に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンを表す）
の化合物と反応させて、式（Ｉ／ａ）
【化７】
0003723274.tif 000130
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ａ、Ｙ1およびＸは上記のとおりである）
の化合物を得る方法。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
Ｂが、請求項１に定義した基（Ｂ１）を表す場合、式（Ｉ／ａ）
【化８】
0003723274.tif 000131
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ａ、Ｙ1およびＸは請求項１に定義したとおりである）
の化合物をローソン試薬との反応に付して、式（Ｉ／ｂ）
【化９】
0003723274.tif 000132
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ａ、Ｙ1およびＸは上記のとおりである）
の化合物を得る方法。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
Ｂが、請求項１に定義した基（Ｂ１）を表す場合、式（II）
【化１０】
0003723274.tif 000133
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、ＡおよびＸは、請求項１に定義したとおりである）
のアミンをギ酸と反応させて、式（Ｉ／ｃ）
【化１１】
0003723274.tif 000134
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、ＡおよびＸは上記のとおりである）
の化合物を得る方法。
【請求項８】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
Ｂが、請求項１に定義した基（Ｂ２）を表す場合、式（II）
【化１２】
0003723274.tif 000135
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、ＡおよびＸは、請求項１に定義したとおりである）
のアミンを、式（IV）
【化１３】
0003723274.tif 000136
（式中、ＹおよびＺは、請求項１に定義したとおりである）
の化合物と反応させて、式（Ｉ／ｄ）
【化１４】
0003723274.tif 000137
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは上記のとおりである）
の化合物を得る方法。
【請求項９】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
Ｂが、請求項１に定義した基（Ｂ３）を表す場合、式（Ｖ）
【化１５】
0003723274.tif 000138
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＡおよびＸは、請求項１に定義したとおりである）
の化合物を、式（VI）
【化１６】
0003723274.tif 000139
（式中、Ｒ6およびＹは、請求項１に定義したとおりである）
のアミンと反応させて、式（Ｉ／ｅ）
【化１７】
0003723274.tif 000140
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ａ、ＸおよびＹは上記のとおりである）
の化合物を得る方法。
【請求項１０】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
Ｂが、請求項１に定義した基（Ｂ３）を表す場合、式（Ｉ／ｅ）
【化１８】
0003723274.tif 000141
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ａ、ＸおよびＹは請求項１に定義したとおりである）
の化合物をローソン試薬との反応に付して、式（Ｉ／ｆ）
【化１９】
0003723274.tif 000142
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ａ、ＸおよびＹは上記のとおりである）
の化合物を得る方法。
【請求項１１】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（VII)
【化２０】
0003723274.tif 000143
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、請求項１に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子である）
の化合物を、式（VIII）
【化２１】
0003723274.tif 000144
（式中、Ｒ4およびＲ5は、請求項１に定義したとおりである）
の化合物と縮合させる方法。
【請求項１２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｉ）
【化２２】
0003723274.tif 000145
（式中、Ｒａ、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、請求項１に定義したとおりである）
の化合物を調製する方法であって、
基Ｒａを式（Ｉ／ｊ）
【化２３】
0003723274.tif 000146
（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、上記に定義したとおりである）
の化合物に結合させる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なピリジン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明は、強力なメラトニン作用性レセプタのリガンドであることが証明された新規なピリジン化合物に関する。
【０００３】
【従来の技術】
過去１０年間に多くの研究が、日周期リズムおよび内分泌機能の制御におけるメラトニン（５−メトキシ−Ｎ−アセチルトリプタミン）の根本的な役割を実証し、メラトニンレセプタが特性付けされた。
【０００４】
メラトニン作働系のリガンドは、日周期リズムの障害（J. Neurosurg., 1985, 63, pp.321-341)および睡眠障害（Psychopharmacology, 1990, 100, pp.222-226)に対する有益な効能に加えて、中枢神経系に対する有利な薬理的性質、特に抗不安性および抗精神病性（Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp.264-272)ならびに鎮痛作用（Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp.222-223)を有し、また、パーキンソン病（J. Neurosurg., 1985, 63, pp.321-341)およびアルツハイマー病（Brain Research, 1990, 528, pp.170-174)の治療に有利な薬理的性質を有している。同様に、これらの化合物は、ある種のガン（Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp.164-165）、排卵（Science 1987, 227, pp.714-720)および糖尿病（Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp.359-364）に対しても活性を示した。
【０００５】
したがって、メラトニン作働系に対して作用することができる化合物は、メラトニン作働系障害に関連する疾病の治療に臨床医が使用するのに優れた薬剤である。
【０００６】
Ｎ−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミドが文献（Farmaco Ed. Sci. 1964, 19, pp. 741-750）に公知である。
【０００７】
また、４−メチル−１−フェニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体が文献（Yakhontov L.V.ら、Chemical Abstracts, vol 64 (1) 1966 colonne 19584 a (Khim. Geterotsikl. Soedin., Akad, Nauk. Latv. SSR, 1966 (1) pp 80-4）およびChemical Abstracts, vol. 64 (1) 1966 column 5057d （Biol. Aktivn. Soedin. Nauk. SSR, 1965, pp 83-90)に公知であるが、それらには薬理的活性は言及されていない。これらの化合物は、１２−アザ−β−カルボリン誘導体を得るための合成中間体として提示されている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化２２】
0003723274.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、互いに独立して、水素であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｒａおよび−Ｏ−Ｒａから選択される基を表し、ここにＲａは、アルキル、１個以上のハロゲンで置換されたアルキル、トリアルキルシリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルから選択される基を表し；
Ｒ5 は式−Ａ−Ｂ−Ｙで示される基を表し、
Ａは、非置換であるか、１個以上のアルキルで置換された（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキレン鎖を表し、
Ｂは、以下に示す基（Ｂ１）、（Ｂ２）または（Ｂ３）
【００１１】
【化２３】
0003723274.tif 000003
【００１２】
を表し、
上記式中、Ｚは酸素または硫黄を表し、Ｒ6 は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される基を表し、
Ｙは、アルキル、１個以上のハロゲンで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択される基Ｙ1 を表し、Ｙはまた、Ｂが基（Ｂ１）または（Ｂ２）を表す場合には、水素をも表すことができ、
Ｘは、酸素、硫黄または基
【００１３】
【化２４】
0003723274.tif 000004
【００１４】
を表し、
上記式中、Ｒ7 は、水素であるか、またはアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルから選択される基を表し、あるいは、Ｒ7 は前記式−Ａ−Ｂ−Ｙの基を表し、この場合には、Ｒ5 は、前記Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 の定義の中から選択される基を表す。
ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミドであることはなく、
式（Ｉ）のピリジン環の窒素が複素環の７位にあり、Ｒ1 が複素環の４位にあるアルキル基であり、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が水素を表す場合、式Ｒ7 はフェニルを表すことはない。
「アルキル」および「アルコキシ」とは、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐状の基をいい、
「アルケニル」および「アルキニル」とは、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分岐状の不飽和基をいい、
「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜８個を有する基をいい、
「アリール」とは、フェニル、ナフチルまたはピリジル基をいい、
「アリール」および「アリールアルキル」に関して「置換された」とは、これらの基が、その芳香環上で、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよび１個以上のハロゲンで置換されたアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよいことをいう）
で示される化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーまたは医薬的に許容しうる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩に関する。
【００１５】
本発明は特に、同時または個別に、
−Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 が同時に水素を表し、
−置換基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の１つが、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される基を表し、他の２つが水素を表し、
−Ａがメチレン鎖を表し、
−Ａがエチレン鎖を表し、
−Ａがトリメチレン鎖を表し、
−Ｂが基−ＮＲ（Ｒ6)−Ｃ（＝Ｚ）−を表し、
−Ｂが基−ＮＲ（Ｒ6)−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＨ−を表し、
−Ｂが基−Ｃ（＝Ｚ）−Ｎ（Ｒ6)−を表し、
−Ｚが酸素を表し、
−Ｚが硫黄を表し、
−Ｙがアルキルを表し、
−Ｙがシクロアルキルを表し、
−Ｘが酸素を表し、
−Ｘが硫黄を表し、
−Ｘが基−ＮＲ（Ｒ7)−を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１６】
例えば、本発明は、次式（１）〜（１１）に相当する特定の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】
【化２５】
0003723274.tif 000005
【００１８】
【化２６】
0003723274.tif 000006
【００１９】
式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ7 、Ａ、ＢおよびＹは、式（Ｉ）に定義したとおりである。
【００２０】
本発明は、さらに詳細には、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が同時に水素を表すか、あるいは、置換基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 またはＲ4 の１つが、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される基であり、残りの置換基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 またはＲ4 が水素である式（１）〜（１１）の化合物に関する。
【００２１】
例えば、本発明は、次式（１２）および（１３）に相当する式（Ｉ）の特定の化合物。
【００２２】
【化２７】
0003723274.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｒ7 、ＢおよびＹは、式（Ｉ）に定義したとおりである）に関する。
【００２４】
式（Ｉ）におけるアルキル基は、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択することができ、
式（Ｉ）におけるアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec −ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシから選択することができ、
式（Ｉ）におけるハロゲン基は、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択することができ、
式（Ｉ）におけるシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択することができ、
式（Ｉ）におけるアルキレン基は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンから選択することができる。
【００２５】
本発明の化合物とともに付加塩を形成するのに使用することができる医薬的に許容しうる酸の、例として、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ショウノウ酸およびクエン酸を挙げることができるが、それらに限られるわけではない。
【００２６】
本発明の化合物とともに付加塩を形成するのに使用することができる医薬的に許容しうる塩基の、例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化アルミニウム、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩ならびに有機塩基、例えばトリエチルアミン、ベンジルアミン、ジエタノールアミン、tert−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびアルギニンを挙げることができるが、それらに限られるわけではない。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
Ｂが、式（Ｉ）に定義した基（Ｂ１）または（Ｂ２）を表す場合、
式（II）
【００２８】
【化２８】
0003723274.tif 000008
【００２９】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、ＡおよびＸは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
のアミンを、式（III ａ）または（III ｂ）
【００３０】
【化２９】
0003723274.tif 000009
【００３１】
（無水物（III ｂ）は、混合酸無水物型でも対称型であってもよく、
式中、Ｙ1 は、式（Ｉ）に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン基を表す）の化合物と反応させて、式（Ｉ／ａ）
【００３２】
【化３０】
0003723274.tif 000010
【００３３】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ａ、Ｙ1 およびＸは上記のとおりである）
の化合物を得、
この式（Ｉ／ａ）の化合物をローソン（Lawesson）試薬との反応に付して、式（Ｉ／ｂ）
【００３４】
【化３１】
0003723274.tif 000011
【００３５】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ａ、Ｙ1 およびＸは上記のとおりである）
の化合物を得るか；あるいは、式（II）のアミンをギ酸と反応させて、式（Ｉ／ｃ）
【００３６】
【化３２】
0003723274.tif 000012
【００３７】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、ＡおよびＸは上記のとおりである）
の化合物を得るか；あるいは、式（II）のアミンを、
式（IV）
【００３８】
【化３３】
0003723274.tif 000013
【００３９】
（式中、ＹおよびＺは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物と反応させて、式（Ｉ／ｄ）
【００４０】
【化３４】
0003723274.tif 000014
【００４１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは上記のとおりである）
の化合物を得、
また、Ｂが、式（Ｉ）に定義した基（Ｂ３）を表す場合、
式（Ｖ）
【００４２】
【化３５】
0003723274.tif 000015
【００４３】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ＡおよびＸは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物を、式（VI）
【００４４】
【化３６】
0003723274.tif 000016
【００４５】
（式中、Ｒ6 およびＹは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
のアミンと反応させて、式（Ｉ／ｅ）
【００４６】
【化３７】
0003723274.tif 000017
【００４７】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ａ、ＸおよびＹは上記のとおりである）
の化合物を得、
式（Ｉ／ｅ）の化合物をローソン試薬との反応に付して、式（Ｉ／ｆ）
【００４８】
【化３８】
0003723274.tif 000018
【００４９】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ａ、ＸおよびＹは上記のとおりである）
の化合物を得て、
（式（Ｉ）に定義されたＲ7 が、式（Ｉ）に定義された式−Ａ−Ｂ−Ｙ基を表す場合、調製方法は、上記の調製方法と同様であり、式（III ａ）、（III ｂ）、ギ酸もしくは式（IV）の反応体を一方、または式（VI）の反応体をもう一方として、式（Ｉ）で表したピロロピリジン複素環の１−位に付いた式−Ａ−ＮＨ−Ｒ6 または−Ａ−ＣＯＯＨの基とそれぞれ反応させることが理解される）
得られた式（Ｉ）の化合物を、
結晶化、クロマトグラフィー、抽出、ろ過および木炭もしくは樹脂通過から選択される１種以上の精製法によって精製するか、
適切ならば、純粋な形態または混合物の形態で、それらの可能なエナンチオマーまたはジアステレオマーに分別するか、または
医薬的に許容しうる酸もしくは塩基で塩にする方法に関する。
【００５０】
本発明はまた、Ｒ6 が水素である、式（Ｉ）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｈ）の化合物のアルキル化により、Ｒ6 が水素以外である、式（Ｉ）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｇ）の化合物を製造する方法にも関する。
【００５１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式（VII)
【００５２】
【化３９】
0003723274.tif 000019
【００５３】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＸは、式（Ｉ）に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンである）
の化合物を、式（VIII）
【００５４】
【化４０】
0003723274.tif 000020
【００５５】
（式中、Ｒ4 およびＲ5 は、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物と縮合させて、
得られる式（Ｉ）の化合物を、
結晶化、クロマトグラフィー、抽出、ろ過および木炭もしくは樹脂通過から選択される１種以上の精製法によって精製するか、
適切ならば、純粋な形態または混合物の形態で、それらの可能なエナンチオマーまたはジアステレオ異性体に分別するか、または
医薬的に許容しうる酸もしくは塩基で塩にする方法に関する。
【００５６】
例えば、本発明はまた、式（Ｉ′）
【００５７】
【化４１】
0003723274.tif 000021
【００５８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 およびＲ7 は式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物を調製する方法であって、
Ｂが、式（Ｉ）に定義した基（Ｂ１）または（Ｂ２）を表す場合、
式（II′）
【００５９】
【化４２】
0003723274.tif 000022
【００６０】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＡは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
のアミンを、式（III ａ）または（III ｂ）
【００６１】
【化４３】
0003723274.tif 000023
【００６２】
（無水物（III ｂ）は、混合酸無水物型でも対称型であってもよく、
式中、Ｙ1 は、式（Ｉ）に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンを表す）
の化合物と反応させて、式（Ｉ／ａ′）
【００６３】
【化４４】
0003723274.tif 000024
【００６４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 、ＡおよびＹ1 は上記のとおりである）
の化合物を得、
この式（Ｉ／ａ′）の化合物をローソン試薬との反応に付して、式（Ｉ／ｂ′）
【００６５】
【化４５】
0003723274.tif 000025
【００６６】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 、ＡおよびＹ1 は上記のとおりである）
の化合物を得るか；あるいは、式（II′）のアミンをギ酸と反応させて、式（Ｉ／ｃ′）
【００６７】
【化４６】
0003723274.tif 000026
【００６８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＡは上記のとおりである）
の化合物を得るか、あるいは、式（II′）のアミンを、
式（IV）
【００６９】
【化４７】
0003723274.tif 000027
【００７０】
（式中、ＹおよびＺは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物と反応させて、式（Ｉ／ｄ′）
【００７１】
【化４８】
0003723274.tif 000028
【００７２】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ａ、ＹおよびＺは上記のとおりである）
の化合物を得、
また、Ｂが、式（Ｉ）に定義した基（Ｂ３）を表す場合、
式（Ｖ′）
【００７３】
【化４９】
0003723274.tif 000029
【００７４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 およびＡは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物を、式（VI）
【００７５】
【化５０】
0003723274.tif 000030
【００７６】
（式中、Ｒ6 およびＹは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
のアミンと反応させて、式（Ｉ／ｅ′）
【００７７】
【化５１】
0003723274.tif 000031
【００７８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 、ＡおよびＹは上記のとおりである）
の化合物を得、
式（Ｉ／ｅ′）の化合物をローソン試薬との反応に付して、式（Ｉ／ｆ′）
【００７９】
【化５２】
0003723274.tif 000032
【００８０】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 、ＡおよびＹは上記のとおりである）
の化合物を得、
このとき、式（Ｉ／ａ′）、（Ｉ／ｂ′）、（Ｉ／ｃ′）、（Ｉ／ｄ′）、（Ｉ／ｅ′）および（Ｉ／ｆ′）の化合物は共に式（Ｉ′）の化合物を形成し、
適当ならば、式（Ｉ′）の化合物を、
結晶化、クロマトグラフィー、抽出、ろ過および木炭もしくは樹脂への通過から選択される１種以上の精製法によって精製するか、
適切ならば、純粋な形態または混合物の形態で、それらの可能なエナンチオマーまたはジアステレオマーに分別するか、または
医薬的に許容しうる酸もしくは塩基で塩にする方法に関する。
【００８１】
本発明はまた、Ｒ6 が水素である式（Ｉ′）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｈ′）の化合物のアルキル化により、Ｒ6 が水素以外である式（Ｉ′）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｇ′）の化合物を製造する方法にも関する。
【００８２】
例えば、本発明は、式（Ｉ″）
【００８３】
【化５３】
0003723274.tif 000033
【００８４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ5 は、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物を調製する方法であって、
Ｂが、式（Ｉ）に定義した基（Ｂ１）または（Ｂ２）を表す場合、
式（II″）
【００８５】
【化５４】
0003723274.tif 000034
【００８６】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 およびＡは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
のアミンを、式（III ａ）または（III ｂ）
【００８７】
【化５５】
0003723274.tif 000035
【００８８】
（無水物（III ｂ）は、混合酸無水物型でも対称型であってもよく、
式中、Ｙ1 は、式（Ｉ）に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンを表す）
の化合物と反応させて、式（Ｉ／ａ″）
【００８９】
【化５６】
0003723274.tif 000036
【００９０】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、ＡおよびＹ1 は上記のとおりである）
の化合物を得、
式（Ｉ／ａ″）の化合物をローソン試薬との反応に付して、式（Ｉ／ｂ″）
【００９１】
【化５７】
0003723274.tif 000037
【００９２】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、ＡおよびＹ1 は上記のとおりである）
の化合物を得るか；あるいは、式（II″）のアミンをギ酸と反応させて、式（Ｉ／ｃ″）
【００９３】
【化５８】
0003723274.tif 000038
【００９４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 およびＡは上記のとおりである）
の化合物を得るか；あるいは、式（II″）のアミンを、
式（IV）
【００９５】
【化５９】
0003723274.tif 000039
【００９６】
（式中、ＹおよびＺは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物と反応させて、式（Ｉ／ｄ″）
【００９７】
【化６０】
0003723274.tif 000040
【００９８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ａ、ＹおよびＺは上記のとおりである）
の化合物を得、
また、Ｂが、式（Ｉ）に定義した基（Ｂ３）を表す場合、
式（Ｖ″）
【００９９】
【化６１】
0003723274.tif 000041
【０１００】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＡは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物を、式（VI）
【０１０１】
【化６２】
0003723274.tif 000042
【０１０２】
（式中、Ｒ6 およびＹは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
のアミンと反応させて、式（Ｉ／ｅ″）
【０１０３】
【化６３】
0003723274.tif 000043
【０１０４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、ＡおよびＹは上記のとおりである）
の化合物を得、
式（Ｉ／ｅ″）の化合物をローソン試薬との反応に付して、式（Ｉ／ｆ″）
【０１０５】
【化６４】
0003723274.tif 000044
【０１０６】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、ＡおよびＹは上記のとおりである）
の化合物を得て、
このとき、式（Ｉ／ａ″）、（Ｉ／ｂ″）、（Ｉ／ｃ″）、（Ｉ／ｄ″）、（Ｉ／ｅ″）および（Ｉ／ｆ″）の化合物は共に式（Ｉ″）の化合物を形成し、
適当ならば、式（Ｉ″）の化合物を、
結晶化、クロマトグラフィー、抽出、ろ過および木炭もしくは樹脂通過から選択される１種以上の精製法によって精製するか、
適切ならば、純粋な形態または混合物の形態で、それらの可能なエナンチオマーまたはジアステレオマーに分別するか、または
医薬的に許容しうる酸もしくは塩基で塩にすることができる方法に関する。
【０１０７】
本発明はまた、Ｒ6 が水素である式（Ｉ″）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｈ″）の化合物のアルキル化により、Ｒ6 が水素以外である式（Ｉ″）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｇ″）の化合物を製造する方法にも関する。
【０１０８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｉ）
【０１０９】
【化６５】
0003723274.tif 000045
（式中、Ｒａ、Ｒ4 、Ｒ5 およびＸは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
【０１１０】
の化合物を調製する方法であって、
基Ｒａを式（Ｉ／ｊ）
【０１１１】
【化６６】
0003723274.tif 000046
【０１１２】
（式中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＸは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物に結合させ、
得られた式（Ｉ／ｉ）の化合物を、適当ならば、
結晶化、クロマトグラフィー、抽出、ろ過および木炭樹脂への通過から選択される１種以上の精製法によって精製するか、
適切ならば、純粋な形態または混合物の形態で、それらの可能なエナンチオマーまたはジアステレオマーに分別するか、または
医薬的に許容しうる酸もしくは塩基で塩にする方法に関する。
【０１１３】
基Ｒａの結合は、例えば、次式
【０１１４】
【化６７】
0003723274.tif 000047
【０１１５】
（式中、Ｒａは上記のとおりであり、Ｗはハロゲンまたは脱離基を表す）
の化合物を使用して実施される。
【０１１６】
式（Ｉ／ｊ）
【０１１７】
【化６８】
0003723274.tif 000048
【０１１８】
（式中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＸは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物は、対応するアルコキシル化合物の脱炭素化によって得ることができる。
【０１１９】
前記の脱炭素化は、例えば、ＢＢｒ3 またはＡｌＸ″3 とＲb ＳＨ（Ｘ″はハロゲンであり、Ｒb はアルキルである）の混合物の作用によって実施することができる。
【０１２０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｋ）
【０１２１】
【化６９】
0003723274.tif 000049
【０１２２】
（式中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＸは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物を調製する方法であって、
式（Ｉ）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｌ）
【０１２３】
【化７０】
0003723274.tif 000050
【０１２４】
（式中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＸは、上記に定義したとおりであり、Ｒ1'はハロゲン原子である）
の化合物を酸処理して、
得られた式（Ｉ／ｋ）の化合物を、適切ならば、
結晶化、クロマトグラフィー、抽出、ろ過および木炭樹脂への通過から選択される１種以上の精製法によって精製するか、
適切ならば、純粋な形態または混合物の形態で、それらの可能なエナンチオマーまたはジアステレオマーに分別するか、または
医薬的に許容しうる酸もしくは塩基で塩化する方法に関する。
【０１２５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｋ″）
【０１２６】
【化７１】
0003723274.tif 000051
【０１２７】
（式中、Ｒ4 およびＲ5 は、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物を調製する方法であって、
式（Ｉ）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｌ″）
【０１２８】
【化７２】
0003723274.tif 000052
【０１２９】
（式中、Ｒ4 およびＲ5 は、上記に定義したとおりであり、Ｒ1'はハロゲン原子である）
の化合物を酸処理して、
得られた式（Ｉ／ｋ″）の化合物を、適切ならば、
結晶化、クロマトグラフィー、抽出、ろ過および木炭樹脂への通過から選択される１種以上の精製法によって精製するか、
適切ならば、純粋な形態または混合物の形態で、それらの可能なエナンチオマーまたはジアステレオマーに分別するか、または
医薬的に許容しうる酸もしくは塩基で塩にする方法に関する。
【０１３０】
上記の各方法に使用する出発原料は、市販されているか、当業者であれば、文献および以下に記す調製例にしたがって得ることができる。
【０１３１】
式（II）の化合物は、例えば、当業者であれば、式（II／ａ）
【０１３２】
【化７３】
0003723274.tif 000053
【０１３３】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ＡおよびＸは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
のニトロ化合物の還元によるか、または式（II／ｂ）
【０１３４】
【化７４】
0003723274.tif 000054
【０１３５】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＸは、式（Ｉ）に定義したとおりであり、Ａ′は、非置換であるか、１個以上のアルキルで置換された（Ｃ1 〜Ｃ5)アルキレン鎖を表す）
の化合物の水素化の方法によって得ることができる。
【０１３６】
それゆえ、式（II′）の化合物は、例えば、当業者であれば、式（II／ａ′）
【０１３７】
【化７５】
0003723274.tif 000055
【０１３８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 およびＡは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
のニトロ化合物の還元によるか、または式（II／ｂ′）
【０１３９】
【化７６】
0003723274.tif 000056
【０１４０】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ7 は、式（Ｉ）に定義したとおりであり、Ａ′は、非置換であるか、１個以上のアルキルで置換された（Ｃ1 〜Ｃ5)アルキレン鎖を表す）
の化合物の水素化の方法によって得ることができる。
【０１４１】
式（II″）の化合物は、例えば、当業者であれば、式（II／ａ″）
【０１４２】
【化７７】
0003723274.tif 000057
【０１４３】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＡは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
のニトロ化合物の還元によるか、または式（II／ｂ″）
【０１４４】
【化７８】
0003723274.tif 000058
【０１４５】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式（Ｉ）に定義したとおりであり、Ａ′は、非置換であるか、１個以上のアルキルで置換された（Ｃ1 〜Ｃ5)アルキレン鎖を表す）
の化合物の水素化の方法によって得ることができる。
【０１４６】
式（II／ａ）の化合物は、例えば、Ｒ4 が水素である場合、式（II／ｃ）
【０１４７】
【化７９】
0003723274.tif 000059
【０１４８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＸは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物を還元して、式（II／ｄ）
【０１４９】
【化８０】
0003723274.tif 000060
【０１５０】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＸは、上記したとおりである）
の化合物を得、この化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させて、式（II／ｅ）
【０１５１】
【化８１】
0003723274.tif 000061
【０１５２】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＸは、上記したとおりである）
の化合物を得て、ついでこの化合物に式（II／ｆ）
【０１５３】
【化８２】
0003723274.tif 000062
【０１５４】
（式中、Ａ2 は、非置換であるか、１個以上のアルキルで置換された（Ｃ1 〜Ｃ5)アルキル基である）
のニトロ化合物を作用させて、場合によっては水素化したのち、上記式（II／ａ）の化合物を得る方法により、容易に得ることができる。
【０１５５】
式（II／ａ′）の化合物は、例えば、式（II／ｃ′）
【０１５６】
【化８３】
0003723274.tif 000063
【０１５７】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ7 は、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物を還元して、式（II／ｄ′）
【０１５８】
【化８４】
0003723274.tif 000064
【０１５９】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ7 は、上記したとおりである）
の化合物を得て、この化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させて、式（II／ｅ′）
【０１６０】
【化８５】
0003723274.tif 000065
【０１６１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ7 は、上記したとおりである）
の化合物を得て、ついでこの化合物に式（II／ｆ）
【０１６２】
【化８６】
0003723274.tif 000066
【０１６３】
（式中、Ａ2 は、非置換であるか、１個以上のアルキルで置換された（Ｃ1 〜Ｃ5)アルキル基である）
のニトロ化合物を作用させて、場合によっては水素化したのち、上記式（II／ａ′）の化合物を得る方法により、容易に得ることができる。
【０１６４】
また、式（II／ｂ）の化合物は、Ａ′がメチレンを表す場合、当業者であれば、式（II／ｇ）
【０１６５】
【化８７】
0003723274.tif 000067
【０１６６】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＸは、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物を環化して、式（II／ｈ）
【０１６７】
【化８８】
0003723274.tif 000068
【０１６８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＸは、上記したとおりである）
の化合物を得、この化合物を塩化トシルとの反応に付して、式（II／ｉ）
【０１６９】
【化８９】
0003723274.tif 000069
【０１７０】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＸは、上記したとおりであり、Ｔｓは、トシル基を表す）
の化合物を得、この化合物を、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタンと反応させて、式（II／ｊ）
【０１７１】
【化９０】
0003723274.tif 000070
【０１７２】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＸは、上記したとおりである）
の化合物を得たのち、この化合物をハロゲン化して、式（II／ｋ）
【０１７３】
【化９１】
0003723274.tif 000071
【０１７４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＸは、上記したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）
の化合物を得て、この化合物から、Ａ′がメチレン鎖を表すところの対応する式（II／ｂ）のシアノ誘導体
【０１７５】
【化９２】
0003723274.tif 000072
【０１７６】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＸは、上記したとおりである）
を調製することにより、容易に得ることができる。
【０１７７】
式（II／ｂ″）の化合物は、Ａ′がメチレンを表す場合、当業者であれば、例えば、式（II／ｇ″）
【０１７８】
【化９３】
0003723274.tif 000073
【０１７９】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式（Ｉ）に定義したとおりである）
の化合物を環化して、式（II／ｈ″）
【０１８０】
【化９４】
0003723274.tif 000074
【０１８１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、上記したとおりである）
の化合物を得、この化合物を塩化トシルとの反応に付して、式（II／ｉ″）
【０１８２】
【化９５】
0003723274.tif 000075
【０１８３】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、上記したとおりであり、Ｔｓはトシル基を表す）
の化合物を得たのち、この化合物を、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタンと反応させて、式（II／ｊ″）
【０１８４】
【化９６】
0003723274.tif 000076
【０１８５】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、上記したとおりである）
の化合物を得たのち、この化合物をハロゲン化して、式（II／ｋ″）
【０１８６】
【化９７】
0003723274.tif 000077
【０１８７】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、上記したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）
の化合物を得て、この化合物から、Ａ′がメチレン鎖等を表すところの式（II／ｂ″）の対応するシアノ誘導体
【０１８８】
【化９８】
0003723274.tif 000078
【０１８９】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、上記したとおりである）
を調製することにより、容易に得ることができる。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物は、臨床医にとって非常に有利である薬学的性質を有している。
【０１９１】
本発明の化合物およびそれらを含有する医薬組成物は、メラトニン作働系の障害の治療に有用であることがわかった。
【０１９２】
本発明の誘導体の薬学的研究結果は、これらが毒性をもたず、メラトニンレセプタに対して非常に高い選択的親和性を有し、中枢神経系に対して相当な活性を有することを実証した。特に、睡眠障害に対する治療能力、抗不安性、抗精神病性および鎮痛性ならびに微小循環に対する治療能力が認められた。本発明の生成物は、ストレス、睡眠障害、不安、季節性うつ病、心臓血管の疾病、時差による不眠症および疲労感、精神分裂病、パニック発作、メランコリー、食欲障害、乾癬、肥満症、不眠症、精神性障害、てんかん、パーキンソン病、老人性痴呆、正常なまたは病的な老化に関する種々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病ならびに大脳循環障害の治療に有用である。もう一つの活性分野においては、本発明の生成物は、排卵抑制性および免疫調節を有し、抗ガン治療に使用することができると思われる。
【０１９３】
これらの化合物は、季節性うつ病、睡眠障害、心臓血管の疾病、時差による不眠症および疲労感、食欲障害および肥満症の治療に使用することが好ましい。
【０１９４】
例えば、これらの化合物は、季節性うつ病および睡眠障害の治療に使用される。
【０１９５】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容しうる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩の１種を、１種以上の医薬的に許容しうる添加物と組み合わせて含有する医薬組成物である。
【０１９６】
本発明による医薬組成物としては、経口、非経口、経鼻、経皮、経直腸、舌下、眼または呼吸器系への投与に適したものを特に挙げることができ、特に、単純錠もしくはコーティング錠、舌下錠、サシェット（sachets)、パケット、ゼラチンカプセル、グロセット、トローチ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲルおよび飲用もしくは注射用アンプルを挙げることができる。
【０１９７】
用量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療の指示の性質または組み合わされうる治療に応じて異なり、２４時間あたり０．１mg〜１ｇ、特に１〜１００mg、例えば１〜１０mgの範囲である。
【０１９８】
【実施例】
以下の実施例によって本発明を説明するが、本発明をいかなるようにも限定するものではない。
【０１９９】
調製例１：３−（２−アミノエチル）−５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２００】
【化９９】
0003723274.tif 000079
【０２０１】
段階Ａ：１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（２．００ｇ、１６．９３mmol）をアルゴン雰囲気下にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５．３cm3 に溶解した。水素化ナトリウム（油中６０％）（０．９６ｇ、４０．０mmol、１．５当量）を０℃で３０分間にわたって加えた。０℃で３０分間攪拌したのち、ヨードメタン（１．４９cm3 、２４．０２mmol、１．５当量）を滴下した。室温まで温めたのち、反応媒体を１時間攪拌した。減圧下にジメチルホルムアミドを蒸発させ、残渣を水にとり、ジクロロメタンで抽出した。シリカカラムで精製して（石油エーテル（ＰＥ）：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、７：３）、表題の化合物を９９％の収率で単離した。この生成物は橙色の油状物の形態であった。
赤外線分光分析
（フィルム）：ν＝１５９７cm-1（Ｃ＝Ｃ、Ａｒ）
ＮＭＲ分光分析(1H NMR(CDCl3)）
δ(ppm) 3.85(s, 3H, CH3), 6.40(d, 1H, H-3, J3-2=3.3Hz), 7.01(dd, 1H, H-5, J5-4=7.4Hz, J5-6=5.2Hz), 7.13(d, 1H, H-2, J2-3=3.3Hz), 7.85 (d, 1H, H-4, J4-5=7.4Hz), 8.29(d, 1H, H-6, J6-5=5.2Hz).
【０２０２】
段階Ｂ：３，３−ジブロモ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２０３】
【化１００】
0003723274.tif 000080
【０２０４】
上記段階で得られた化合物（５．５９ｇ、４２．３mmol）をtert−ブタノール（８０cm3)に加えた溶液に過臭素酸ピリジニウム（４０．５８ｇ、１２７．０mmol、３．０当量）を加えた。この媒体を室温で２時間攪拌した。減圧下に蒸発させることによって溶剤を濃縮し、粗生成物を水にとったのち、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去後、橙色の固体が９３％の収率で得られた。
融点（m.p.）：１８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７３８cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 3.33(s, 3H, CH3), 7.11(dd, 1H, H-5, J5-4=7.4Hz, J5-6=5.2Hz), 7.85(d, 1H, H-4, J4-5=7.4Hz), 8.27(d, 1H, H-6, J6-5=5.2Hz).
【０２０５】
段階Ｃ：３，３，５−トリブロモ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２０６】
【化１０１】
0003723274.tif 000081
【０２０７】
α）段階Ｂで得られた化合物からの合成
段階Ｂで得られた化合物（１２．４６ｇ、４０．７mmol）をＤＭＦ（５０cm3)に溶解した。臭素（４．１７cm3 、８１．４mmol、２当量）を滴下したのち、反応媒体を室温で１５時間攪拌した。減圧下に溶剤を蒸発させたのち、生成物を水にとり、ジクロロメタンで抽出した。溶剤を蒸発させて、橙色の固体を石油エーテルで洗浄した。乾燥後、表題の化合物が８５％の収率で得られた。
【０２０８】
β）段階Ａで得られた化合物からの合成
段階Ａで得られた化合物（２．００ｇ、１５．１mmol）をtert−ブタノール（１３２cm3)に溶解した。同量の水（１３２cm3)をゆっくりと加えた。滴下漏斗を用いて臭素（９．２８cm3 、１８１．２mmol、１２．０当量）を滴下した。室温で２４時間攪拌したのち、減圧下での蒸発によってtert−ブタノールを除去した。この混合物をＮａＨＣＯ3 溶液によってpHを中性にしたのち、ろ過した。乾燥後、表題の化合物が９１％の収率で得られた。
m.p.＝２１０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７４７cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 3.33(s, 3H, CH3), 7.95(d, 1H, H-4, J4-6=2.2Hz), 8.31(d, 1H, H-6, J6-4=2.2Hz).
【０２０９】
段階Ｄ：５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２１０】
【化１０２】
0003723274.tif 000082
【０２１１】
上記段階で得られた化合物（０．３２７ｇ、０．８５mmol）を酢酸（８cm3)に溶解した。亜鉛（４．３ｇ、８．５mmol、１０当量）を室温でアルゴン下に加えた。同温度で３０分間攪拌したのち、反応媒体をろ過し、減圧下に溶媒を留去させた。粗生成物を中性pHで酢酸エチルで抽出したのち、シリカカラムで精製した（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、７：３）。表題の化合物が橙色の固体の形態で９９％の収率で得られた。
m.p.＝１４９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７１３cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(CDCl3):δ 3.28(s, 3H, CH3), 3.55(s, 2H, CH2), 7.59(s, 1H, H-4), 8.25(s, 1H, H-6).
【０２１２】
段階Ｅ：５−ブロモ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２１３】
【化１０３】
0003723274.tif 000083
【０２１４】
上記段階で得られた化合物２ｇ（８．８１mmol）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０cm3 に溶解したものに対し、ボラン−ジメチルスルフィド複合体２６．４cm3 （５２．８５mmol、６当量）のＴＨＦ（２M)溶液を滴下した。２時間還流させたのち、溶剤を蒸発させ、粗反応生成物をメタノール２０cm3 および２N のＨＣｌ（３０cm3)に入れた。３０分間還流させたのち、メタノールを蒸発させ、媒体を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させたのち、濃縮した。この粗反応生成物をそのまま酸化段階に使用した。
【０２１５】
酢酸マンガン（III)二水和物４．７２ｇ（１７．６１mmol）を氷酢酸７７cm3 に懸濁させた。この懸濁液に対し、上記反応生成物を氷酢酸８１cm3 に溶解したものを加えた。７５℃で１時間放置したのち、溶剤を蒸発させた。媒体を加水分解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和したのち、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムで精製したのち（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2)、表題の化合物が淡黄色の固体（１．３８ｇ）の形態で得られた。
収率：７４％
m.p.＝４８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３０１５cm-1（Ｃ＝Ｃ）、ν＝１５７５cm-1（Ｃ＝Ｃ）
1H NMR(CDCl3):δ 3.87(s, 3H, CH3), 6.39(d, 1H, J2-3=3.3Hz, H-3), 7.18(d, 1H, J3-2=3.3Hz, H-2), 8.01(d, 1H, J4-6=2.2Hz, H-4), 8.34(d, 1H, J6-4=2.2Hz, H-6).
【０２１６】
段階Ｆ：１−メチル−５−メトキシピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２１７】
【化１０４】
0003723274.tif 000084
【０２１８】
上記段階で得られた化合物１．３７ｇ（６．４９mmol）をメタノール２３．６cm3 および無水ＤＭＦ３６．５cm3 に溶解したものに対し、ナトリウムメトキシド１８．６ｇ（３４４．０２mmol）および臭化銅１．８６ｇ（１２．９８mmol）を加えた。１時間還流させたのち、減圧下に溶剤を除去し、粗反応生成物を水５０cm3 で加水分解し、塩酸溶液（６N)で中和した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させたのち、濃縮した。シリカカラムで精製したのち（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、１：１）、目的の生成物が黄色の液体の形態で得られた。
収率８８％
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν＝３１００cm-1（Ｃ＝Ｃ）、ν＝１５９０cm-1（Ｃ＝Ｃ）
1H NMR(CDCl3):δ 3.86(s, 3H, CH3), 3.88(s, 3H, CH3), 6.36(d, 1H, J3-2=3.3Hz, H-3), 7.15(d, 1H, J2-3=3.3Hz, H-2), 7.41(d, 1H, J4-6=2.7Hz, H-4), 8.12(d, 1H, J6-4=2.7Hz, H-6).
【０２１９】
段階Ｇ：３−ホルミル−５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２２０】
【化１０５】
0003723274.tif 000085
【０２２１】
０℃に冷却したＤＭＦ２０．６cm3 に対し、温度を上昇させることなく、オキシ塩化リン１．０９cm3 （１．８０ｇ、１１．７３mmol）をゆっくりと加えたのち、上記段階で得られた化合物１．７３ｇ（１０．６７mmol）をＤＭＦ１７cm3 に溶解したものを滴下した。８０℃で１５分後、溶剤を蒸発させ、粗反応生成物を水で加水分解し、水酸化ナトリウム溶液（５０％）で中和したのち、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させたのち、濃縮した。シリカゲルカラムで精製し（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）、シクロヘキサン／イソプロパノール混合物（６０cm3 ／５cm3)中で再結晶させ、表題のアルデヒドが白色固体の形態で得られた。
収率：７１％
m.p.＝１０５−１０６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３１００cm-1（Ｃ＝Ｃ）、ν＝１６６０cm-1（Ｃ＝Ｃ）
1H NMR(CDCl3):δ 3.92(s, 3H, CH3), 3.95(s, 3H, CH3), 7.79(s, 1H, H-2), 8.06(d, 1H, J4-6=2.9Hz, H-4), 8.19(d, 1H, J6-4=2.9Hz, H-6), 9.95(s, 1H, CHO).
【０２２２】
段階Ｈ：５−メトキシ−１−メチル−３−（２−ニトロビニル）−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２２３】
【化１０６】
0003723274.tif 000086
【０２２４】
上記段階で得られた化合物１．４４ｇ（７．５５mmol）をニトロメタン３６cm3 に溶解した。無水酢酸アンモニウム１．１６ｇ（１８．９３mmol）をこれに加え、混合物を１２０℃で３時間３０分間維持した。完全に冷却したのち、生成物を媒体中に沈殿させ、ガラスフィルターに通してろ別し、エーテルで数回洗浄した。黄色の固体１．４７ｇが得られた。
収率：８３％
m.p.＝１８５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１６１０cm-1（ＮＯ2)
1H NMR(CDCl3):δ 3.93(s, 3H, CH3), 3.95(s, 3H, CH3), 7.49(d, 1H, J4-6=2.6Hz, H-4), 7.63(s, 1H, H-2), 7.65(d, 1H, J=14.2Hz, CH), 8.20(d, 1H, J=14.2Hz, CH), 8.21(d, 1H, J6-4=2.6Hz, H-6).
【０２２５】
段階Ｉ：５−メトキシ−１−メチル−３−（２−ニトロエチル）−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２２６】
【化１０７】
0003723274.tif 000087
【０２２７】
上記段階で得られた化合物１００mg（４．２９×１０-4mol)をクロロホルム７．８cm3 およびイソプロパノール２．７cm3 に溶解したものに対し、シリカ（２３０〜４００メッシュ）２１mgを加えたのち、水素化ホウ素ナトリウム４０mg（１．０７mmol）を少量ずつ加えた。室温で３０分間後、水素化ホウ素ナトリウム４０mg（１．０７mmol）をさらに加えた。３０分後、混合物をセライト上でろ過した。ろ液を濃縮したのち、シリカゲルカラムで精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、１：１）。目的生成物６５mgが淡黄色の固体の形態で得られた。
収率：６４％
m.p.＝５９−６０℃
1H NMR(CDCl3):δ 3.43(t, 2H, J=7.1Hz, CH2), 3.82(s, 3H, CH3), 3.90(s, 3H, CH3), 4.63(t, 2H, J=7.1Hz, CH2), 7.02(s, 1H, H-2), 7.32(d, 1H, J4-6=2.9Hz, H-4), 8.13(d, 1H, J6-4=2.9Hz, H-6).
【０２２８】
段階Ｊ：３−（２−アミノエチル）−５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２２９】
α）段階Ｉの化合物からの合成
上記段階で得られた化合物５０mg（２．１２×１０-4mol)をメタノール１cm3 に溶解した。ラネーニッケル１０mgを加えたのち、系を水素圧下に６０℃で２．５時間維持した。冷却したのち、ニッケルをセライト上でろ別し、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を濃縮すると、目的のアミン４０mgが油状物の形態で得られた。この生成物を精製せずに次の段階に使用した。
収率：９２％
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν＝３３００−３０００cm-1（ＮＨ2)
1H NMR(CDCl3):δ 1.56(広いs, 2H, NH2), 2.84(t, 2H, J=6.7Hz, CH2), 3.00(t, 2H, J=6.7Hz, CH2), 3.82(s, 3H, CH3), 3.89(s, 3H, CH3), 7.00(s, 1H, H-2), 7.38(d, 1H, J4-6=2.8Hz, H-4), 8.11(d, 1H, J6-4=2.8Hz, H-6).
【０２３０】
β）段階Ｈの化合物からの合成
アルミニウムリチウムヒドリド９０mg（２．３６mmol）をテトラヒドロフラン２cm3 に懸濁したものに対し、段階Ｈで得られた化合物１００mg（４．２９×１０-4mol)をテトラヒドロフラン４cm3 およびジオキサン４cm3 に溶解したものを加えた。添加が完了するとただちに出発原料のすべてが消費された。水０．０９cm3 、１５％水酸化ナトリウム溶液０．０９cm3 および水０．２７cm3 を徐々に加えることにより、過剰のヒドリドを分解した。１５分後、沈殿物をろ別し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮すると、アミン７０mgが油状物の形態で得られた。この生成物を精製せずに次の合成段階に使用した。
収率７９％
【０２３１】
調製例２：３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２３２】
【化１０８】
0003723274.tif 000088
【０２３３】
段階Ａ：３−（２−ニトロビニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
出発原料として３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（Verbiscar A. J., J. Med. Chem., 15, 1972, 149-152)を使用して、調製例１の段階Ｈから出発して調製例１を同様に実施した。
収率：８８％
m.p.＝分解＞２５５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm-1（ＮＨ）；ν＝１６１５cm-1（ＮＯ2)
1H NMR(DMSO-d6):δ 7.26(dd, 1H, J5,4=4.7Hz, J5,6=8.1Hz, H-5), 8.07(d, 1H, J=13.5Hz, CH), 8.37(d+s, 3H, J=13.5Hz, CH+H-6+H-2), 8.49(d, 1H, J5-4=8.1Hz, H-4), 12.7 (広いs, 1H, NH).
【０２３４】
段階Ｂ：３−（２−ニトロエチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
収率：６１％
m.p.＝１４５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−２５００cm-1（ＮＨ）；ν＝１５２５cm-1（ＮＯ2)
1H NMR(CDCl3):δ 3.49(t, 1H, J=7.1Hz, CH2), 4.67(t, 1H, J=7.1Hz, CH2), 7.13(dd, 1H, J5-4=7.8Hz, J5-6=4.6Hz, H-5), 7.23(s, 1H, H-2), 7.92(dd, 1H, J4-6=1.3Hz, J4-5=7.8Hz, H-4), 8.35(dd, 1H, J6-4=1.3Hz, J6-5=4.6Hz, H-6), 10.25(広いs, 1H, NH).
【０２３５】
段階Ｃ：３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
収率：定量的
油状
ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν＝３３００−３０００cm-1（ＮＨ2)
1H NMR(DMSO-d6):δ 1.70(広いs, 2H, NH2), 2.69-2.84(m, 4H, 2xCH2), 7.00(dd, 1H, J5-4=7.8Hz, J5-6=4.7Hz, H-5), 7.21(s, 1H, H-2), 7.92(dd, 1H, J4-6=1.5Hz, J4-5=7.8Hz, H-4), 8.16(dd, 1H, J6-4=1.5Hz, J6-5=4.7Hz, H6), 11.29(広いs, 1H, NH).
【０２３６】
調製例３：３−（２−アミノエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２３７】
【化１０９】
0003723274.tif 000089
【０２３８】
段階Ａ：３，３，５−トリブロモ−２−オキソ−１，３−ジヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
臭素（５４cm3 、１．０５mol)を、室温で、tert−ブタノール（６６０cm3)および水（６６０cm3)中１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（１０ｇ、０．０８４mol)の溶液に加えた。１９時間攪拌したのち、tert−ブタノールを蒸発させ、残留する水相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化した。目的生成物をろ過によって回収し、五酸化リンの存在において減圧下に乾燥させたのち、表題の化合物２６．７ｇが褐色の固体として得られた。
収率：８５％
m.p.＝１５７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm-1（ＮＨ2)、ν＝１７４６cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(CDCl3):δ 7.98(d, 1H, J4-6=2.7Hz, H-4), 8.33(d, 1H, J6-4=2.7Hz, H-6), 10.39(s, 1H, NH).
【０２３９】
段階Ｂ：５−ブロモ−２−オキソ−１，３−ジヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
亜鉛粉末（８．８ｇ、１３５mmol）を、アルゴン下に室温で、上記段階で得られた化合物（５ｇ、１３．５mmol）の酢酸（１００cm3)溶液に少量ずつ加えた。３時間激しく攪拌したのち、反応媒体を水で加水分解し、酢酸エチルで３回抽出した。ＭｇＳＯ4 上で乾燥させたのち、有機相を蒸発させ、トルエンとともに共蒸発させた。残留した固体をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ、９５：５）、表題の化合物が橙色の固体（２．２ｇ）の形態で得られた。
収率：７６％
m.p.＝２５０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm-1（ＮＨ）、ν＝１７２８cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(DMSO-d6):δ 4.10(s, 2H, CH2), 7.67(d, 1H, J4-6=2.3Hz, H-4), 8.07(d, 1H, J6-4=2.3Hz, H-6), 11.06(s, 1H, NH).
【０２４０】
段階Ｃ：５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
テトラヒドロフラン（３７．６cm3 、３７．６mmol）中水素化ホウ素−テトラヒドロフラン複合体の１．０M 溶液を、アルゴン雰囲気下に無水媒体中で、テトラヒドロフラン（５０cm3)に０℃で懸濁させた上記段階で得られた化合物（２ｇ、９．４mmol）に滴下した。反応媒体を室温で３５分間攪拌し、蒸発乾固した。残渣を６N 塩酸水溶液にとり、固体が完全に溶解するまで加熱した。冷却したのち、溶液を６N 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣を酢酸（２０cm3)に溶解し、室温で、酢酸（２０cm3)中に酢酸マンガン（III)二水和物（４．１ｇ、１５．２８mmol）を懸濁させた液に加えた。７５℃で４５分間攪拌したのち、溶液を蒸発堅固させ、トルエンとともに共蒸発させた。残渣を水にとり、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化した。酢酸エチルで抽出（４回）したのち、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると（溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、６：１）、淡黄色の固体９２０mgが得られた。
収率：５０％
m.p.＝１７６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm-1（ＮＨ）
1H NMR(CDCl3):δ 6.39(d, 1H, J3-2=2.9Hz, H-3), 7.30(d, 1H, J2-3=2.9Hz, H-2), 8.01(d, 1H, J4-6=2.2Hz, H=4), 8.29(d, 1H, J6-4=2.2Hz, H-6), 10.9(s, 1H, NH).
【０２４１】
段階Ｄ：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
上記段階で得られた化合物（９８６mg、５．０mmol）、ナトリウムメトキシド（１４．３ｇ、２６５mmol）および臭化第一銅（１．４３ｇ、１０．０１mmol）の混合物をジメチルホルムアミド（３２cm3)およびメタノール（２０cm3)に懸濁したのち、還流状態で２時間３０分間加熱した。溶剤を蒸発させたのち、残渣を水にとり、酢酸エチルで抽出した。２N 塩酸水溶液を用いて水相のpHを中性にし、酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、蒸発堅固し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ、９９：１）。メトキシ化生成物が薄黄色の固体（５３０mg）の形態で得られた。
収率：７２％
m.p.＝１６２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm-1（ＮＨ）
1H NMR(CDCl3):δ 3.83(s, 3H, OCH3), 6.38(d, 1H, J3-2=2.9Hz, H-3), 7.28(d, 1H, J2,3=2.9Hz, H-2), 7.41(d, 1H, J4-6=2.6Hz, H-4), 8.06(d, 1H, J6-4=2.6Hz, H-6), 10.26(s, 1H, NH).
【０２４２】
段階Ｅ：３−ホルミル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
オキシ塩化リン（１．５cm3 、１５．５mmol）を、アルゴン下に無水媒体中で、０℃に維持したジメチルホルムアミド（２０cm3)に滴下した。１０分後、上記段階で得られた化合物（２３０mg、１．５５mmol）のジメチルホルムアミド（５cm3)溶液をカニューレを用いて加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌したのち、８０℃まで徐々に加熱した。２時間攪拌したのち、反応混合物を蒸発乾固し、水にとり、水相を５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒留去したのち、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２：１、その後１：１、その後１：２）。表題の化合物が黄色の固体（１１３mg）の形態で得られた。
収率：４１％
m.p.＝１９１℃以上で分解
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm-1（ＮＨ）、１６５７cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(DMSO-d6):δ 3.79(s, 3H, OCH3), 7.85(d, 1H, J4,6=3.0Hz, H-4), 8.04(d, 1H, J6-4=3.0Hz, H-6), 8.32(s, 1H, H-2), 9.83(s, 1H, CHO), 12.50(s, 1H, NH).
【０２４３】
段階Ｆ：５−メトキシ−３−（２−ニトロビニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
ニトロメタン（８cm3)中の上記段階で得られた化合物（２６０mg、１．４８mmol）を、酢酸アンモニウム（２８５mg、３．７mmol）の存在において９０℃で３時間加熱した。溶剤を蒸発させたのち、ニトロビニル化合物が黄色の固体（１６６mg）の形態で得られた。
収率：５１％
m.p.＝２３１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm-1（ＮＨ）、ν＝１５００cm-1（ＮＯ2)
1H NMR(DMSO-d6):δ 3.91(s, 3H, OCH3), 7.97(d, 1H, J4,6=2.7Hz, H-4), 8.08(d, 1H, J6,4=2.7Hz, H-6), 8.14(d, 1H, J=13.4Hz, CH), 8.30(s, 1H, H-2), 8.37(d, 1H, J=13.4Hz, CH), 12.57(s, 1H, NH).
【０２４４】
段階Ｇ：５−メトキシ−３−（２−ニトロエチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
上記段階で得られたニトロビニル誘導体（１５５mg、０．７１mmol）を、シリカ（３５５mg）の存在下で、アルゴン下に無水媒体中で、イソプロパノール（１４cm3)およびクロロホルム（４．３cm3)に懸濁した。水素化ホウ素ナトリウム（１４０mg、３．５５mmol）を少量ずつ滴下した。室温で２時間攪拌したのち、反応物をセライト上でろ過し、固形残をクロロホルムおよびイソプロピルアルコールで数回洗浄した。溶剤の蒸発後に得られた生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ、９９：１）。表題の化合物が白色固体（９０mg）の形態で得られた。
収率：５８％
m.p.＝１２５℃以上で分解
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm-1（ＮＨ）、ν＝１５４０cm-1（ＮＯ2)
1H NMR(DMSO-d6):δ 3.31(t, 2H, J=7.1Hz, CH2), 3.81(s, 3H, OCH3), 4.82(t, 2H, J=7.1Hz, CH2), 7.67(s, 1H, H-2), 8.05(d, 1H, J4-6=2.8Hz, H-4), 8.40(d, 1H, J6-4=2.8Hz, H-6), 12.0(s, 1H, NH).
【０２４５】
段階Ｈ：３−（２−アミノエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
上記段階（８５mg、０．３８mmol）で得られた化合物を、メタノール（２cm3)中６０℃で、ラネーニッケルの存在下、水素雰囲気下で２２時間激しく攪拌した。反応物をセライト上でろ過した。固形残をメタノールで洗浄した。溶剤を蒸発させたのち、残渣（７２mg、０．３８mmol）をアルゴン下にジクロロメタン（１cm3 ）に懸濁した。
【０２４６】
調製例４：７−クロロ−３−シアノメチルフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
【０２４７】
【化１１０】
0003723274.tif 000090
【０２４８】
段階Ａ：２−クロロ−３−（オキシラン−２−イル−メチルオキシ）ピリジン
【０２４９】
【化１１１】
0003723274.tif 000091
【０２５０】
２−クロロ−３−ピリジノール１５g （１３２mmol）をＤＭＦ１００cm3 に溶解したのち、６０％水素化ナトリウム（前洗浄済み）６．３４ｇ（１５８．６mmol）を０℃で少量ずつスパチュラで加えた。混合物をアルゴン下に室温で４５分間攪拌した。次に、エピクロロヒドリン１０３．５cm3 （１．３２mmol）をＤＭＦ２５cm3 に溶解したものを加えた。攪拌を６０℃で３時間続けた。室温まで冷ましたのち、ＤＭＦを蒸発させ、混合物を水２００cm3 で加水分解し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させたのち、溶媒留去した。このエポキシドを、シリカカラムのクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、７：３）。純粋な生成物２０．１ｇが白色固体の形態で回収された。
収率：８１％
m.p.＝３４−３６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３０３０cm-1（ＣＨ2 エポキシド）、ν＝１２８０及び１２００cm-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）
1H NMR(CDCl3):δ 2.78(dd, 1H, J=2.9Hz, J=4.6Hz, Ar-O-CH2-CH-CH2), 2.88(t, 1H, J=4.6Hz, Ar-O-CH2-CH-CH2), 3.32-3.36(m, 1H, CH-CH2), 4.00(dd, 1H, J=5.9Hz, J=11.4Hz, Ar-O-CH2-CH), 4.32(dd, 1H, J=2.9Hz, J=11.4Hz, Ar-O-CH2-CH), 7.14(dd, 1H, J=4.4Hz, J=8.1Hz, Hpyr), 7.23(d, 1H, J=8.1Hz, Hpyr),
7.97(d, 1H, J=4.4Hz, Hpyr).
【０２５１】
段階Ｂ：７−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
【０２５２】
【化１１２】
0003723274.tif 000092
【０２５３】
上記段階で得られた化合物１ｇ（５．３９mmol）をテトラヒドロフラン１０cm3 に溶解したのち、リチウムジイソプロピルアミド（２M)５．４cm3 （１０．８mmol）をＴＨＦ８cm3 に溶解したものを−７８℃で１５分間かけて加えた。５分間攪拌したのち、混合物を−７８℃で水２０cm3 で加水分解したのち、室温まで温めた。ＴＨＦを蒸発させた。ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出したのち、有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させた。溶媒を留去したのちシリカカラムのクロマトグラフィーに付すと（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、３：１）、表題の化合物０．７ｇが白色固体の形態で得られた。
収率：７０％
m.p.＝１１０−１１２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３５００−３０００cm-1（ＯＨ）、ν＝１２１５cm-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）
1H NMR(CDCl3):δ 1.96(t, 1H, J=4.1Hz, OH), 3.72-3.81(m, 1H, CH), 3.82-3.86(m, 2H, CH2-OH), 4.60(dd, 1H, J=5.9Hz, J=8.8Hz, O-CH2), 4.78(t, 1H, J=8.8Hz, O-CH2), 7.17(d, 1H, J=5.1Hz, Hpyr), 7.93(d, 1H, J=5.1Hz, Hpyr).
ＭＳ  ｍ／ｚ：１８６（Ｍ＋１）
【０２５４】
段階Ｃ：７−クロロ−３−トシルオキシメチル−２，３−ジヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
【０２５５】
【化１１３】
0003723274.tif 000093
【０２５６】
塩化トシル１．５４ｇ（８．０８mmol）を無水ＣＨ2 Ｃｌ2 １５cm3 に溶解した溶液を、０℃で、上記段階で得られた化合物１ｇ（５．３９mmol）をＣＨ2 Ｃｌ2 ２５cm3 およびトリエチルアミン２．２５cm3 （１６．２mmol）に溶解した混合物に加えた。攪拌を室温で２４時間続けた。減圧下に溶媒を留去したのち、粗生成物をシリカカラムのクロマトグラフィーに付した（溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、３：１）。このようにして、純粋な生成物１．７２g が白色固体の形態で単離された。
収率：９４％
m.p.＝１３９−１４０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１６３４及び１１７１cm-1（Ｏ−ＳＯ2)
1H NMR(CDCl3):δ 2.45(s, 3H, CH3), 3.88-3.97(m, 1H, CH), 4.09-4.21(m, 2H, CH2OTS), 4.44(dd, 1H, J=9.9Hz, J=6.0Hz, O-CH2), 4.71(t, 1H, J=9.9Hz, O-CH2), 7.06(d, 1H, J=4.9Hz, Hpyr), 7.34(d, 2H, J=8.2Hz, Hatom), 7.71(d, 2H, J=8.2Hz, Hatom), 7.75(d, 1H, J=4.9Hz, Hpyr).
ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋１）
【０２５７】
段階Ｄ：７−クロロ−３−メチレン−２，３−ジヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
【０２５８】
【化１１４】
0003723274.tif 000094
【０２５９】
上記段階で得られた化合物３ｇ（８．８４mmol）をアセトニトリル３０cm3 に溶解したのち、室温で、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン１．２４g （１０．６０mmol）を加えた。不活性雰囲気下８０℃で４時間攪拌を継続した。減圧下に溶媒留去したのち、粗生成物をシリカカラムのクロマトグラフィーに付すと（溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）、純粋な生成物１．２８ｇが白色固体の形態で得られた。
収率：８７％
m.p.＝９８−１００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１６４０cm-1（Ｃ＝ＣＨ2)
1H NMR(CDCl3):δ 5.24(t, 2H, J=2.9Hz, O-CH2), 5.31(m, 1H, =CH2), 5.67(m, 1H, CH2), 7.24(d, 1H, J=4.4Hz, Hpyr), 7.99(d, 1H, J=4.4Hz, Hpyr).
【０２６０】
段階Ｅ：３−ブロモメチル−７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
【０２６１】
【化１１５】
0003723274.tif 000095
【０２６２】
上記段階で得られた化合物１ｇ（５．９７mmol）をＣＣｌ4 ３０cm3 に溶解したものに対し、２，２′−アゾビスイソブチロニトリルのスパチュラ１杯分およびＮ−ブロモスクシンイミド６．５６ｇ（１．０８mmol）を加えた。７５W ランプを使用して、不活性雰囲気下に反応媒体を還流状態で４時間加熱した。室温まで冷却したのち、溶剤を蒸発させた。混合物を水５０cm3 で加水分解したのち、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させたのち、溶媒を留去した。粗生成物をシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：２）。純粋な表題化合物１．０８ｇが白色固体の形態で得られた。
収率：７４％
m.p.＝１０５℃
1H NMR(CDCl3):δ 4.51(s, 2H, CH2), 7.55(d, 1H, J=5.4Hz, Hpyr), 7.80(s, 1H, CH), 8.28(d, 1H, J=5.4Hz, Hpyr).
【０２６３】
段階Ｆ：７−クロロ−３−シアノメチルフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
【０２６４】
【化１１６】
0003723274.tif 000096
【０２６５】
上記段階の化合物６８０mg（２．７７mmol）をＤＭＦ１５cm3 に溶解したものに対し、室温で、ＫＣＮ２７０mg（４．１５mmol）を加えた。攪拌を５時間続けた。減圧下にＤＭＦを蒸発させ、粗生成物を、シリカカラムのクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ６：４）。表題の化合物４７７mgが白色固体の形態で得られた。
収率：９０％
m.p.＝１２５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝２２３０cm-1（ＣＮ）
1H NMR(CDCl3):δ 3.69(s, 2H, CH2), 7.44(d, 1H, J=5.2Hz, Hpyr), 7.76(s, 1H, CH), 8.20(d, 1H, J=5.2Hz, Hpyr).
【０２６６】
調製例５：３−（２−アミノエチル）−４−メチル−１−フェニルピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
調製例６：３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン
調製例７：３−（２−アミノエチル）−１，４−ジメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
調製例８：３−（２−アミノエチル）−１，２−ジメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
調製例９：３−（２−アミノブチル）−１−フェニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
調製例１０：３−（２−アミノエチル）−５−メトキシ−１−メチル−２−フェニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２６７】
調製例１１：３−（２−アミノエチル）−２−フェニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【化１１７】
0003723274.tif 000097
【０２６８】
段階Ａ：１−ベンゼンスルホニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
粉砕した水酸化ナトリウム（５．３ｇ、１３２mmol）を、アルゴン下に無水媒体中０℃で、ジクロロメタン（５５cm3)に懸濁し、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２５０mg、１．１mmol）および７−アザインドール（５ｇ、４２．３mmol）を次々に加えたのち、ジクロロメタン（１７cm3)中の塩化ベンゼンスルホニル（６．８cm3 、５２．９mmol）を滴下した。０℃で１５分間攪拌し、さらに室温で２時間攪拌したのち、媒体をガラスフィルターに通してろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。溶剤を蒸発させたのち、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付すと（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、３：１）、白色固体１０．７ｇが得られた。
収率：９８％
m.p.＝１３４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１３７０cm-1（ＳＯ2)、ν＝１１７５cm-1（ＳＯ2)
1H NMR(CDCl3):δ 6.45(d, 1H, J3.2=2.8Hz, H-3), 7.48-7.63（分解不能マルチプレット, 5H芳香族, H-2, H-4), 7.11(dd, 1H, J5-6=4.4Hz, J5-4=8.0Hz, H-5), 7.76(d, 1H, J=7.4Hz,芳香族), 8.15(d, 1H, J=7.4Hz, 芳香族), 8.32(d, 1H,
J6-5=4.4Hz, H-6).
【０２６９】
段階Ｂ：１−ベンゼンスルホニル−２−トリメチルスタニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
上記段階で得られた化合物（５ｇ、１９．４mmol）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（２．９cm3 、１９．４mmol）の存在において、アルゴン下に無水媒体中で、テトラヒドロフラン（１００cm3)に溶解し、リチウムジイソプロピルアミドの２M 溶液を−２２℃で上記混合物に加えた。−２２℃で３０分間攪拌したのち、テトラヒドロフラン（４０cm3)中の塩化テトラメチルスズ（７．７ｇ、３８．７mmol）をアニオンに加えた。反応物を３０分間攪拌したのち、水を加えた。ジクロロメタンで抽出（３回）したのち、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を留去して固体を得、この固体をシリカゲルで精製した（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、８：１）。白色固体６．１５ｇが得られた。
収率：７６％
m.p.＝１３９−１４０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１３６４cm-1（ＳＯ2)、ν＝１１６７cm-1（ＳＯ2)
1H NMR(CDCl3):δ 0.49(s, 9H, Sn(CH3)3), 6.73(s, 1H, H-3), 7.10(dd, 1H, J5-6=4.4Hz, J5-4=8.1Hz, H-5), 7.42-7.56(m, 4H, 3 芳香族, H-4), 7.75(d, 1H, J=7.35Hz, 芳香族), 8.12(d, 1H, J=7.35Hz,  芳香族), 8.31(d, 1H, J6-5=4.4Hz, H-6).
【０２７０】
段階Ｃ：１−ベンゼンスルホニル−２−フェニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
上記段階で得られた化合物（６．４４ｇ、１５．３mmol）、ヨードベンゼン（２cm3 、１８．３６mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３．５ｇ、１５．３mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（５４０mg、０．７６mmol）をアセトニトリル（１８０cm3)に加えた混合物を、アルゴン下に無水媒体中、還流状態で４４時間加熱した。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（５４０mg、０．７６mmol）をさらに加えたのち、混合物を還流状態で２０時間加熱した。反応媒体を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルで精製すると（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、５：１）、褐色の固体２．７ｇが得られた。
収率：５３％
m.p.＝６６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１３９９cm-1（ＳＯ2)、ν＝１１８７cm-1（ＳＯ2)
1H NMR(CDCl3):δ 6.50(s, 1H, H-3), 7.16-7.56(m, 10H,芳香族), 7.77(dd, 1H, J=1.5Hz, J5-4=8.1Hz, H-5), 7.87(d, 1H, J4-5=8.1Hz, H-4), 8.47(d, 1H, J=6.4Hz, H-6).
【０２７１】
段階Ｄ：３−ホルミル−２−フェニル−１−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
オキシ塩化リン（０．５５０cm3 、５．８６mmol）を、アルゴン下、無水媒体中０℃でＤＭＦ（１０cm3)に滴下した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、上記段階で得られた化合物（１．３１ｇ、３．９mmol）をＤＭＦ（３０cm3)に加えたものをこれに加えた。媒体を０℃で３０分間攪拌したのち、８０℃で１４時間加熱した。トルエンの存在下で反応混合物を蒸発乾固した。残渣を水にとり、５０％水酸化ナトリウムを用いてpHを塩基性にした。水相を酢酸エチルで抽出した（４回）。水および酢酸エチルに不溶である残渣を加熱しながら６M 塩酸に溶解した。酸性溶液を５０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を留去して固体を得て、この固体を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、９９：１）。
収率：７６％
m.p.＝２５０℃以上
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４４７cm-1（ＮＨ）、ν＝１６６７cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(CDCl3):δ 7.30(dd, 1H, J5-6=5.2Hz, J5-4=7.7Hz, H-5), 7.58-7.62(m, 3H,芳香族), 7.80-7.83(m, 2H, 芳香族), 8.38(d, 1H, J6-5=5.2Hz, H-6), 8.50(d, 1H, J=8.6Hz, H-4), 9.96(s, 1H, CHO), 12.94(s, 1H, H-1).
【０２７２】
段階Ｅ：３−（２−ニトロビニル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
上記段階で得られた化合物（６７５mg、３．０mmol）を、酢酸アンモニウム（７０５mg、９．１mmol）の存在下において、アルゴン下に無水媒体中でニトロメタン（４５cm3)に溶解した。２０時間還流させたのち、反応媒体を０℃に冷却し、ガラスフィルターに通してろ過した。回収した黄色の固体をジクロロメタンおよび水で洗浄した。乾燥後、黄色の固体５９３mgを回収した。
収率：７４％
m.p.＝２５０℃以上
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４３１cm-1（ＮＨ）、ν＝１５８４cm-1（ＮＯ2)、ν＝１３１５cm-1（ＮＯ2)
1H NMR(DMSO-d6):δ 7.29-8.53（一連の分解不能マルチプレット，芳香族及びビニル基, 10H), 13.10(s, 1H, H-1).
【０２７３】
段階Ｆ：３−（２−ニトロエチル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
上記段階で得られた化合物（５８５mg、２．２mmol）を、２３０〜４００メッシュのシリカ（１．１４ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（２１０mg、５．５mmol）の存在において、アルゴン下、無水媒体中、クロロホルム（４６cm3)およびイソプロパノール（２３cm3)に懸濁した。室温で４時間攪拌したのち、ガスの発生が止まるまで酢酸を加え、混合物をセライト上でろ過し、固体残をジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。溶剤を蒸発させ、シリカゲルで精製したのち（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、９９：１）、白色固体５５４mgが得られた。
収率：９４％
m.p.＝１８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４４９cm-1（ＮＨ）、ν＝１５３９cm-1（ＮＯ2)
1H NMR(DMSO-d6):δ 3.52(t, 2H, J=7.3Hz, CH2), 4.81(t, 2H, J=7.3Hz, CH2-NO2), 7.09(dd, 1H, J=5.2Hz, J=8.6Hz, H-5), 7.41-7.66(分解不能マルチプレット, 5H芳香族), 8.07(d, 1H, J=8.6Hz, H-4), 8.23(d, 1H, J=5.2Hz, H-6), 11.92(s, 1H, H-1).
【０２７４】
段階Ｇ：３−（２−アミノエチル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
上記段階で得られた化合物（５０mg、０．１９mmol）を、酢酸（５cm3)中、触媒量の酸化白金の存在下、５５psi の水素圧の下で攪拌した。室温で２１時間攪拌し、セライト上でろ過し、溶剤を蒸発させたのち、油状物が得られ、これをそのままアセチル化に使用した。
【０２７５】
調製例１２：３−（２−アミノエチル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２７６】
【化１１８】
0003723274.tif 000098
【０２７７】
段階Ａ：５−ブロモ−３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２７８】
【化１１９】
0003723274.tif 000099
【０２７９】
調製例３の段階Ｃで得られた５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（１．０ｇ、５．１mmol）、パラホルムアルデヒド（３３０mg）および塩化ジメチルアンモニウム（８４０mg）をtert−ブタノール（３０cm3)に加えた混合物を還流状態で２４時間加熱した。さらに、パラホルムアルデヒド（１１０mg）および塩化ジメチルアンモニウム（３８０cm3)を加えたのち、反応物を還流下に１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水にとり、濃縮塩酸を加えてpH１とした。水相をジエチルエーテルで３回洗浄したのち、５０％水酸化ナトリウムでpH１０とした。水相を酢酸エチルで抽出したのち（３回）、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を留去した。そして、得られた油状物をそのまま以下の反応に使用した。
【０２８０】
段階Ｂ：ヨウ化３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジニル）メチルトリメチルアンモニウム
【０２８１】
【化１２０】
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【０２８２】
上記段階で得られた化合物（５．１mmol、使用した５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの量）をアセトン（２０cm3)およびヨードメタン（０．６３５cm3 、１０．２mmol）にとった。形成したアンモニウム塩の凝集を防ぐため、少量のメタノールを加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌したのち、蒸発乾固して、白色固体を得て、これを以下の反応に使用した。
【０２８３】
段階Ｃ：５−ブロモ−３−シアノメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン上記段階で得られた化合物をシアン化カリウム（１．６５ｇ、２５．５mmol＝５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの量に対して５当量）の存在下でジメチルホルムアミド（２５cm3)に溶解した。室温で２４時間、さらに５０℃で４８時間攪拌したのち、シアン化カリウム（１．６５ｇ、２５．５mmol）を加え、反応媒体を５０℃でさらに１５時間攪拌した。トルエンの存在において反応混合物の溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルにとり、水で洗浄したのち（３回）、塩水で洗浄した（１回）。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発堅固した。シリカカラムで精製すると（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、２：１）、白色固体４６０mgが得られた。
収率：三工程で３８％
m.p.＝１６９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝２２６０cm-1（ＣＮ）、ν＝３１３２cm-1（ＮＨ）
1H NMR(DMSO-d6):δ 4.07(s, 2H, CH2-CN), 7.56(s, 1H, H-2), 8.30(s, 1H, H-4), 8.32(s, 1H, H-6), 11.94(s, 1H, H-1).
【０２８４】
段階Ｄ：３−（２−アミノエチル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
上記段階で得られた化合物（１００mg、０．４２mmol）を無水テトラヒドロフラン（５cm3)に加えたものに対し、アルゴン雰囲気下に０℃で、ボラン−テトラヒドロフラン溶液（１．０M 溶液１．２６cm3 、１．２６mmol）を加えた。反応物を還流状態で６時間攪拌したのち、蒸発乾固した。６M 塩酸を加熱しながら残渣をその中に入れ、沈殿物を溶解させた。溶液を冷却したのち、pHが１０になるまで５０％水酸化ナトリウムを加えた。水相を酢酸エチルで抽出した（２回）。硫酸マグネシウム上で乾燥させたのち、有機相の溶媒を留去して油状物を得た。
これを以下の反応に使用した。
【０２８５】
調製例１３：１−アミノエチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２８６】
【化１２１】
0003723274.tif 000101
【０２８７】
段階Ａ：１−ブロモエチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２８８】
【化１２２】
0003723274.tif 000102
【０２８９】
７−アザインドール（またはピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン）（１ｇ、８．４７mmol）を不活性雰囲気下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５cm3)に溶解した。水素化ナトリウム（油中６０％）（０．５１ｇ、２１．２mmol）を反応混合物にゆっくりと加えた。媒体を室温で１時間攪拌した。均圧滴下漏斗を使用して、すでに形成していた７−アザインドールのアニオンを、１，２−ジブロモエタン（７．３cm3 、８４．７mmol）のＤＭＦ（４cm3)溶液に滴下した。ＤＭＦを蒸発させたのち、残渣をＨ2 Ｏで加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させた。溶剤を蒸発させたのち、シリカカラムで精製すると（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：２）、表題の化合物が、油状物の形態で、６７％の収率で単離された。
1H NMR(CDCl3):δ(ppm): 3.76(t, 2H, CH2, JCH2-CH2=6.6Hz), 4.68(t, 2H, CH2, JCH2-CH2=6.6Hz), 6.46(d, 1H, H-3, J3-2=2.7Hz), 7.07(dd, 1H, H-5, J5-6=4.8Hz, J5-4=7.9Hz), 7.27(d, 1H, H-2, J2-3=3.7Hz), 7.91(dd, 1H, H-4, J4-5=7.9Hz, J4-6=1.5Hz), 8.30(dd, 1H, H-6, J6-5=4.8Hz, J6-4=1.5Hz).
【０２９０】
段階Ｂ：１−アジドエチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
【０２９１】
【化１２３】
0003723274.tif 000103
【０２９２】
上記段階で得られた化合物（１．２ｇ、５．３３mmol）をＤＭＦ（３０cm3)に溶解したものを、不活性雰囲気下で、アジ化ナトリウム（ＮａＮ3)（１．０４ｇ、１６mmol）のＤＭＦ（３０cm3)溶液に加えた。反応媒体を室温で１５時間維持した。溶剤を蒸発させたのち、加水分解（Ｈ2 Ｏ）し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、溶媒を留去した。粗残渣をシリカカラムで精製すると（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：２）、目的化合物が、８４％の収率で、油状物の形態で得られた。
1H NMR(CDCl3):δ(ppm): 3.60(t, 2H, CH2, JCH2-CH2=5.2Hz), 4.31(t, 2H, CH2, JCH2-CH2=5.2Hz), 4.31(t, 2H, CH2, JCH2-CH2=5.2Hz), 6.38(d, 1H, H-3, J3-2=3.3Hz), 6.96(dd, 1H, H-5, J5-4=7.7Hz, J5-6=4.7Hz), 7.13(d, 1H, H-2, J2-3=3.3Hz), 7.8(dd, 1H, H-4, J4-5=7.7Hz, J4-6=1.5Hz), 8.22(dd, 1H, H-6, J6-4=1.5Hz, J6-5=4.7Hz).
【０２９３】
段階Ｃ：１−アミノエチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
上記段階で得られた化合物（１．１５ｇ、６．１４mmol）をエタノール（７cm3)に溶解した。リンドラーパラジウム（１６５mg、１５重量％）を加え、反応媒体を水素雰囲気下に室温で２時間放置した。セライト上でろ過したのち、溶媒を留去すると、表題化合物が、定量的な収率で、油状物の形態で得られた。
1H NMR(CDCl3):δ(ppm): 3.17(t, 2H, CH2, JCH2-CH2=5.9Hz), 4.3(t, 2H, CH2, JCH2-CH2=5.9Hz), 6.44(d, 1H, H-3, J3-2=3.3Hz), 7.04(dd, 1H, H-5, J5-4=7.7Hz, J5-6=4.8Hz), 7.23(d, 1H, H-2, J2-3=3.3Hz), 7.89(dd, 1H, H-4, J4-5=7.7Hz, J4-6=1.5Hz), 8.27(dd, 1H, H-6, J6-4=1.5Hz, J6-5=4.8Hz).
【０２９４】
調製例１４：３−シアノメチル−５−メトキシフロ〔３，２−ｂ〕ピリジン
【０２９５】
【化１２４】
0003723274.tif 000104
【０２９６】
段階Ａ：２−ヨード−５−（オキシラン−２−イル−メチルオキシ）ピリジン
ＤＭＦ１８cm3 中５−ヒドロキシ−２−ヨードピリジン１．８４ｇ（８．３３mmol）の溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム２２０mg（９．１０mmol）を数回に分けて加えた。室温で３０分後、ＤＭＦ３cm3 に溶解したエピクロロヒドリン６．５cm3 （７．７０ｇ、５３．２６mmol）を滴下した。温度を６０℃で２時間維持した。溶剤を蒸発させた。残渣をＨ2 Ｏにとり、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮したのち、生成物をシリカカラムで精製した（溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル、５：５）。橙色の固体２ｇが得られた（m.p.４３〜４４℃）。収率８４％
【０２９７】
段階Ｂ：（２，３−ジヒドロ−５−ヨードフロ〔３，２−ｂ〕ピリド−３−イル）メタノール
上記段階で得られた化合物１ｇ（３．０１mmol）を無水テトラヒドロフラン１０cm3 に溶解したものを−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン５cm3 で希釈した２M リチウムジイソプロピルアミド３．０１cm3 （７．２２mmol）を滴下した。−７８℃で２時間後、混合物を水２０cm3 で加水分解し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、有機相を濃縮したのち、生成物を通常のシリカカラムで精製した（溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル、２：１）。黄色の固体６２０mgを回収した（m.p.１２０℃）。収率６２％
【０２９８】
段階Ｃ：５−ヨード−３−トシルオキシメチルフロ〔３，２−ｂ〕ピリジン
上記段階で得られた化合物１．８５ｇ（６．６８×１０-3mol)を無水ジクロロメタン６０cm3 に溶解したものを０℃に冷却した。トリエチルアミン２．３cm3 （２．０３ｇ、２０．０３mmol）を滴下したのち、ジクロロメタン２０cm3 に溶解した塩化トシル１．９１ｇ（１０．０１mmol）を滴下した。室温で３０時間後、溶剤を蒸発させた。生成物を通常のシリカカラムで精製した（溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル、１：３）。白色固体２．５４ｇを回収した（m.p.１３８〜１３９℃）。収率８８％
【０２９９】
段階Ｄ：５−メトキシ−３−メチルフロ〔３，２−ｂ〕ピリジン
上記段階で得られた化合物２．５４ｇ（５．８９mmol）をＤＭＦ２５cm3 に溶解したものに対し、ナトリウムメトキシド１．２７ｇ（２３．５７mmol）を加えた。８０℃で１時間３０分後、ナトリウムメトキシド３２０mg（５．８９mmol、当量）を追加した。３時間後、溶剤を蒸発させ、残渣をＨ2 Ｏにとった。この混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させた。溶剤を蒸発させたのち、溶剤をシリカカラムで精製した（溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル、１：３）。無色の油状物５８０mgが得られた。収率６０％
【０３００】
段階Ｅ：３−ブロモメチル−５−メトキシフロ〔３，２−ｂ〕ピリジン
上記段階で得られた化合物３５０mg（２．１４mmol）を無水四塩化炭素７cm3 に加えたもの、水から再結晶させたＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）４００mg（２．５mmol）および２，２′−アゾビス−２−メチルプロピリオニトリルのスパチュラ先端量を還流状態で９時間３０分間加熱した。次に、溶剤を蒸発させ、残渣をシリカカラムで精製した（溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル、５：９５）。橙色の固体３４０mgが得られた（m.p.８６〜８７℃）。収率６５％
【０３０１】
段階Ｆ：３−シアノメチル−５−メトキシフロ〔３，２−ｂ〕ピリジン
上記段階で得られた化合物３４０mg（１．４０mmol）をＤＭＦ１０cm3 に溶解したものに対し、シアン化カリウム１５０mg（２．２５mmol）を加えた。室温で１０時間後、溶剤を蒸発させた。残渣をシリカカラムで精製した。溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル、１：２。白色固体２２０mgが得られた（m.p.９５〜９６℃）。収率８３％
【０３０２】
調製例１５：３−シアノメチル−７−メトキシフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
【０３０３】
【化１２５】
0003723274.tif 000105
【０３０４】
段階Ａ：３−メチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
調製例４の段階Ｃで得られた化合物２．２５ｇ（６．６５mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０cm3 に溶解したものに対し、室温で、ナトリウムメトキシド１．４４ｇ（２６．６mmol）を加えた。攪拌を不活性雰囲気下に８０℃で継続した。減圧下で溶媒を留去したのち、粗生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させたのち、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカカラムのクロマトグラフィーに付すと（溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、６：４）、純粋な生成物０．８４ｇが黄色の油状物の形態で得られた。
収率：７８％
ＭＳ  ｍ／ｚ：１６４（Ｍ＋１）
1H NMR(CDCl3):δ 2.18(s, 3H, CH3), 4.08(s, 3H, O-CH3), 7.03(d, 1H, J=6Hz, Hpyr), 7.87(d, 1H, J=5.1Hz, Hpyr).
【０３０５】
段階Ｂ：３−ブロモメチル−７−メトキシフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
上記段階で得られた化合物０．８４０ｇ（５．１５mmol）をＣＣｌ4 １５cm3 に溶解したものに対し、ＡＩＢＮスパチュラ１杯分およびＮ−ブロモスクシンイミド０．９６３ｇ（５．４１１mmol）を加えた。７５W のランプを使用しながら、反応媒体を不活性雰囲気下に４時間還流加熱した。室温まで冷却したのち、溶剤を蒸発させた。混合物を水３０cm3 で加水分解したのち、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させたのち、蒸発させた。粗生成物をシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製して（溶離剤：ＥＰ：ＥｔＯＡｃ、８：２）、目的化合物０．５７３ｇを回収した。
収率：４６％
m.p.＝１１０−１１１℃
ＩＲ（cm-1）（ＫＢｒ）：１２３０及び１２１０cm-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ−）
1H NMR(CDCl3):δ 4.07(s, 3H, O-CH3), 4.51(s, 2H, CH2), 7.19(d, 1H, J=5.15Hz, Hpyr), 7.69(s, 1H, CH), 7.94(d, 1H, J=5.15Hz, Hpyr).
【０３０６】
段階Ｃ：３−シアノメチル−７−メトキシフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
上記段階で得られた化合物３６０mg（１．４８mmol）をＤＭＦ１０cm3 に溶解したものに対し、室温で、ＫＣＮ１５５mg（２．３８mmol）を加えた。攪拌を５時間継続した。ＤＭＦを減圧下に蒸発させたのち、粗生成物をシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、６：４）。目的生成物２１０mgを白色固体の形態で回収した。
【０３０７】
収率：７５％
ＩＲ（ＫＢｒ）：２２３５cm-1（ＣＮ）
1H NMR(CDCl3):δ 3.72(s, 2H, CH2), 4.11(s, 3H, O-CH3), 7.12(d, 1H, J=5.5Hz, Hpyr), 7.72(s, 1H, CH), 7.97(d, 1H, J=5.5Hz, Hpyr).
【０３０８】
調製例１６：４−アセトアミド−１−トリメチルシリル−１−ブチン
【０３０９】
段階Ａ：Ｏ−トシル−３−ブチン−１−オール
【０３１０】
【化１２６】
0003723274.tif 000106
【０３１１】
ジクロロメタン（１５cm3)中３−ブチン−１−オール（０．５４０cm3 、７．１３mmol）およびトリエチルアミン（２cm3 、１４．３mmol）の溶液に対し、０℃で、ジクロロメタン（１０cm3)中の塩化トシル（１．５ｇ、７．８５mmol）を加えた。室温で６時間攪拌したのち、反応物を水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。有機相を水で洗浄し（３回）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルで精製すると（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、５：１）、油状物（１．３７ｇ）が得られた。収率８６％
【０３１２】
段階Ｂ：Ｏ−トシル−４−トリメチルシリル−３−ブチン−１−オール
【０３１３】
【化１２７】
0003723274.tif 000107
【０３１４】
上記段階で得られた化合物（６．４５g 、２８．８mmol）をテトラヒドロフラン（１３０cm3)に加えた溶液に対し、−７８℃、アルゴン下に無水媒体中で、ヘキサン中ブチルリチウムの１．６M 溶液１８．９cm3 、（３０．２mmol）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌したのち、塩化トリメチルシリル（５．５cm3 、４３．１mmol）をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で１５分間攪拌し、室温で１時間攪拌したのち、水で加水分解した。媒体をジクロロメタンで抽出し（２回）、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させたのち、残渣をシリカゲルで精製すると（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、９５：５）、油状物７．７１ｇが得られた。収率９０％
【０３１５】
段階Ｃ：４−アジド−１−トリメチルシリル−１−ブチン
【０３１６】
【化１２８】
0003723274.tif 000108
【０３１７】
上記段階で得られた化合物（５．４５ｇ、１８．４mmol）およびアジ化ナトリウム（３．６ｇ、５５．２mmol）をジメチルホルムアミド（２５cm3)に加えた混合物を室温でアルゴン下に乾燥媒体中で４８時間攪拌した。媒体を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（５回）。硫酸マグネシウム上で乾燥させたのち、溶剤を蒸発させると、油状物（３．０８ｇ）が得られ、この生成物をそのまま還元する。
【０３１８】
段階Ｄ：４−アミノ−１−トリメチルシリル−１−ブチン
【０３１９】
【化１２９】
0003723274.tif 000109
【０３２０】
上記段階で得られた化合物（１．９６ｇ、１１．７mmol）をジエチルエーテル（８０cm3)に加えた溶液を、アルゴン下に無水媒体中で、ジエチルエーテル（４０cm3)中水素化アルミニウムリチウム（５６０mg、１４．６mmol）の懸濁液に滴下した。室温で６時間攪拌したのち、反応物を水０．５７０cm3 、１５％水酸化ナトリウム０．５７０cm3 および水１．７１cm3 で加水分解した。媒体をセライトでろ過し、残渣をジエチルエーテルおよび１，４−ジオキサンで洗浄した。溶剤を蒸発させると、油状物が得られ、この生成物をそのままアセチル化する。
【０３２１】
段階Ｅ：４−アセトアミド−１−トリメチルシリル−１−ブチン
【０３２２】
【化１３０】
0003723274.tif 000110
【０３２３】
上記段階で得られた化合物をジクロロメタン（３０cm3)およびピリジン（２．６cm3)に溶解したものに対し、０℃で、アルゴン下、乾燥媒体中で、無水酢酸（１．３cm3 、１４．０mmol）を加えた。室温で２２時間攪拌したのち、媒体を水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水（５回）およびブライン（２回）で次々に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。油状の残渣をシリカゲルで精製すると（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、２：１）、白色固体１．５０ｇが得られた。
収率：三工程で７０％
m.p.＝８４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２６８cm-1（ＮＨ）、ν＝１６５５cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(CDCl3):δ 0.15(s, 9H, Si(CH3)3), 1.99(s, 3H, COCH3), 2.43(t, 2H, J3-4=6.0Hz, H-3), 3.38(q, 2H, J4-3=J4-5=6.0Hz, H-4), 5.76(s, 1H, NH).
【０３２４】
調製例１７：４−アミノ−３−ヨードピリジン
【０３２５】
【化１３１】
0003723274.tif 000111
【０３２６】
段階Ａ：４−tert−ブタンアミドピリジン
【０３２７】
【化１３２】
0003723274.tif 000112
【０３２８】
ジクロロメタン（１５cm3)中４−アミノピリジン（１ｇ、１０．６mmol）およびトリエチルアミン（１．９cm3 、１３．２５mmol）の溶液に対し、０℃で、アルゴン下に乾燥媒体中、ジクロロメタン（２cm3)中塩化ピバロイル（１．４cm3 、１１．７mmol）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で１０分間攪拌し、さらに室温で２時間攪拌したのち、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した（２回）。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させたのち、残渣をシリカゲルで精製すると（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、９９：１）、白色固体１．７ｇが得られた。収率９１％。m.p.１３５℃
【０３２９】
段階Ｂ：３−ヨード−４−tert−ブタンアミドピリジン
【０３３０】
【化１３３】
0003723274.tif 000113
【０３３１】
上記段階で得られた化合物（４．４ｇ、２４．７mmol）およびテトラメチレンジアミン（８．９cm3 、５９．２５mmol）をテトラヒドロフラン（１００cm3)に加えた溶液に対し、−７８℃で、アルゴン下に乾燥媒体中、ヘキサン中ブチルリチウムの１．６M 溶液３７cm3 、（５９．２５mmol）を加えた。−２０℃〜−１０℃で１時間３０分間攪拌したのち、ＴＨＦ（２０cm3)中ヨウ素（９．４ｇ、３７．０５mmol）の溶液を−７８℃で移すことによって反応液に加えた。媒体を−７８℃で１０分間、室温で３０分間攪拌したのち水を加えた。媒体を酢酸エチルで抽出し（２回）、有機相をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液および水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させたのち、残渣をシリカゲルで精製すると（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、１：１）、白色固体６．１６g が得られた。収率８２％。m.p.１５８℃
【０３３２】
段階Ｃ：４−アミノ−３−ヨードピリジン
上記段階で得られた化合物（２．２１ｇ、７．３mmol）を１０％硫酸の水溶液（７３cm3)に懸濁したものを還流下で１５時間攪拌した。冷却したのち、溶液を５０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させたのち、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール９５：５）、白色固体１．５４ｇが得られた。
収率：９７％
m.p.＝８０−８１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３５２５cm-1（ＮＨ2)
1H NMR(CDCl3):δ 4.69(s, 2H, NH2), 6.59(d, 1H, J5-6=5.15Hz, H-5), 8.11(d, 1H, J6-5=5.15Hz, H-6), 8.57(s, 1H, H-2).
【０３３３】
実施例１：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−エチル〕アセトアミド
【０３３４】
【化１３４】
0003723274.tif 000114
【０３３５】
調製例１で得られた化合物７０mg（３．４２×１０-4mmol）を０℃で無水ジクロロメタン０．７cm3 に加えた溶液に対し、ピリジン０．０８cm3 および無水酢酸０．０４cm3 （４．０９×１０-4mmol、４２mg）を加えた。０℃で３０分後、媒体を水１cm3 で加水分解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させたのち、有機相の溶媒を留去した。シリカゲルカラムで精製すると、生成物が固体の形態で得られた（７０mg）。
収率：８３％
m.p.＝１１５−１１６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００cm-1（ＮＨ）、ν＝１６３０cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(CDCl3):δ 1.98(s, 3H, CO-CH3), 2.91(t, 2H, J=6.8Hz, CH2), 3.56(q, 2H, J=6.8Hz, CH2), 3.83(s, 3H, CH3), 3.91(s, 3H, CH3), 5.50（広いs, 1H, NH), 6.99(s, 1H, H-2), 7.38(d, 1H, J4-6=2.7Hz, H-4), 8.12(d, 1H, J6-4=2.7Hz, H-6).
ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋１）
【０３３６】
実施例２：Ｎ−〔２−（１−Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
調製例２から出発して、実施例１と同様に実施し、表題の化合物を得た。
収率：５４％
m.p.＝１６８℃
1H NMR(DMSO-d6):δ 1.75(s, 3H, CH3), 2.78(t, 2H, J=7.2Hz, CH2), 3.29(t, 2H, J=7.2Hz, CH2), 7.05(dd, 1H, J5-4=7.8Hz, J5-6=4.7Hz, H-5), 7.22(s, 1H, H-2), 7.95(d, 1H, J4-5=7.8Hz, H-4), 8.13(d, 1H, J6-5=4.7Hz, H-6).
ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋１）
【０３３７】
実施例３：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
ジクロロメタン（１cm3)中に、調製例３で懸濁した液に対し、アルゴン下０℃で、ピリジン（８６cm3)および無水酢酸（４３cm3 、０．４６mmol）を加えた（溶液は明澄になった）。反応物を０℃で２時間３０分間、室温で１時間攪拌した（沈殿物の存在）。媒体を水で加水分解した。水相をジクロロメタンで２回、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を水で洗浄した。ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、溶剤を蒸発させたのち、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ、９：１）。表題の化合物が淡黄色の固体の形態で得られた（３３mg）。
収率：二工程で３７％
m.p.＝１５９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm-1（ＮＨ）、ν＝１６３０cm-1（ＣＯ）
1H NMR(DMSO-d6):δ 1.73(s, 3H, CO-CH3), 2.81(t, 2H, J=7.6Hz, CH2), 3.38(q, 2H, J=7.6Hz, CH2), 3.93(s, 3H, OCH3), 7.63(d, 1H, J2,1=2.4Hz, H-2), 7.95(d, 1H, J4,6=2.7Hz, H-4), 8.37(t, 1H, J=7.6Hz, NH-CO), 8.40(d, 1H, J6,4=2.7Hz, H-6), 11.9（広いs, 1H, H-1).
ＭＳ  ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋１）
【０３３８】
実施例４：Ｎ−〔２−（７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
【０３３９】
【化１３５】
0003723274.tif 000115
【０３４０】
調製例４で得られた化合物２００mg（１．０４mmol）を無水酢酸１０cm3 に溶解したものに対し、ラネーニッケル３１mg（０．５２mmol）および酢酸ナトリウム１２５mg（１．５６mmol）を次々に加えた。水素雰囲気下に５０℃で１２時間攪拌を続けた。室温まで冷ましたのち、触媒をセライト上でろ別した。蒸発乾固したのち、生成物を水２５cm3 で加水分解し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させたのち、減圧下に溶媒を留去した。生成物をシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ、９５：５）。純粋な生成物１８７mgを固体の形態で回収した。
収率：７５％
m.p.＝１０４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３１０cm-1（ＮＨ）、ν＝１６６０cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(CDCl3+D2O):δ 1.97(s, 3H, CH3), 2.92(t, 2H, J=7.0Hz, CH2), 3.57(t, 2H, J=7.0Hz, CH2), 7.48(d, 1H, J=5.3Hz, Hpyr), 7.66(s, 1H, CH), 8.21(d, 1H, J=5.3Hz, Hpyr).
ＭＳ  ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋１）
【０３４１】
実施例５：Ｎ−〔２−（フロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例４で得られた化合物２００mg（０．８４mmol）を酢酸１５cm3 に溶解したのち、亜鉛３０８mg（４．７mmol）を加えた。アルゴン雰囲気下に攪拌を６０℃で５時間続けた。室温まで冷却したのち、触媒をコットンウール上でろ別した。蒸発乾固したのち、生成物を５％ＮａＨＣＯ3 で加水分解し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させたのち、減圧下に溶媒を留去した。生成物を、シリカカラムのクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ、９５：５）。純粋な生成物１４４mgを固体の形態で回収した。
収率：８４％
m.p.＝９０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２９０cm-1（ＮＨ）、ν＝１６６０cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(CDCl3+D2O):δ 1.95(s, 3H, CH3), 2.91(t, 2H, J=6.7Hz, CH2), 3.57(t, 2H, J=6.7Hz, CH2), 7.52(d, 1H, J=5.1Hz, Hpyr), 7.58(s, 1H, Hpyr), 8.42(d, 1H, J=5.1Hz, Hpyr), 8.85(s, 1H, Hpyr).ＭＳ  ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋１）
【０３４２】
実施例６〜２２
酢酸無水物に代えて適当な塩化アシルまたは酸無水物を用いて実施例１と同様に実施し、以下の実施例の化合物を得た。
実施例６：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例７：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕ブチルアミド
実施例８：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕ペンタンアミド
実施例９：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕ヘキサンアミド
実施例１０：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕２−ヨードアセトアミド
実施例１１：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕トリフルオロアセトアミド
実施例１２：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕イソペンタンアミド
【０３４３】
実施例１３：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキサミド
【０３４４】
【化１３６】
0003723274.tif 000116
【０３４５】
調製例１の化合物４５０mg（２．１９mmol）を０℃で無水ジクロロメタン９cm3 に溶解したものに対し、トリエチルアミン０．３７cm3 （２．６３mmol）および塩化シクロプロピルカルボニル０．２４cm3 （２．６３mmol）を加えた。０℃で１時間後、媒体を水で加水分解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させたのち、有機相の溶媒を留去した。シリカゲルカラムで精製すると（溶離剤：酢酸エチル）、生成物が黄色の固体の形態で得られた。
収率：７７％
m.p.＝１３３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２３３cm-1（ＮＨ）、ν＝１６３９cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(CDCl3):δ 0.64-0.70(m, 2H, シクロプロピル), 0.91-0.97(m, 2H, シクロプロピル), 1.18-1.26(m, 1H, シクロプロピル), 2.88(t, 2H, J=6.6Hz, Ar-CH2-), 3.54(q, 2H, J=6.6Hz, -CH2-NH), 3.79(s, 3H, N-CH3), 3.85(s, 3H, OCH3), 5.65-5.78(分解不能マルチプレット, 1H, NH), 6.97(s, 1H, H-2), 7.35(d, 1H, J=2.9Hz, H-4), 8.08(d, 1H, J=2.9Hz, H-6).ＭＳ  ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋１）
【０３４６】
実施例１４：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロブチルカルボキサミド
実施例１５：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロペンチルカルボキサミド
実施例１６：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロヘキシルカルボキサミド
実施例１７：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロプロピルメチルカルボキサミド
実施例１８：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アリルカルボキサミド
実施例１９：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕イソブチルアミド
実施例２０：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕プロペニルカルボキサミド
実施例２１：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕ブロモアセトアミド
実施例２２：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕ヘプタンアミド
【０３４７】
実施例２３：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕ホルムアミド
酢酸無水物に代えてギ酸を使用して実施例１と同様に実施し、表題の化合物を得た。
【０３４８】
実施例２４〜３２
酢酸無水物に代えて適当なイソチオシアネートまたはイソシアネートを使用して実施例１と同様に実施し、以下の実施例の化合物を得た。
実施例２４：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−メチルウレア
実施例２５：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−エチルウレア
【０３４９】
実施例２６：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−プロピルウレア
【０３５０】
【化１３７】
0003723274.tif 000117
【０３５１】
調製例１で得られた化合物４７０mg（２．２９mmol）を０℃で無水ジクロロメタン５cm3 に溶解したものに対し、トリエチルアミン０．４０cm3 （２．７５mmol）およびプロピルイソシアネート０．２６cm3 （２．７５mmol）を加えた。０℃で２時間後、媒体を水で加水分解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させたのち、有機相を蒸発させた。シリカゲルカラムで精製すると（溶離剤：酢酸エチル）、生成物が黄色の固体の形態で得られた（４９０mg）。
収率：７４％
m.p.＝１０２−１０３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２３３cm-1（ＮＨ）、ν＝１６２５cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(CDCl3):δ 0.88(t, 3H, J=7.4Hz, CH3), 1.46（６重ピーク, 2H, J=7.4Hz, CH2-CH3), 2.90(t, 2H, J=6.6Hz, Ar-CH2), 3.07(q, 2H, J=6.6Hz, CH2-NH-CO-), 3.48(q, 2H, J=7.4Hz, CO-NH-CH2), 3.79(s, 3H, N-CH3), 3.88(s, 3H, OCH3), 4.20-4.29（分解不能マルチプレット, 1H, NH), 4.31-4.40（分解不能マルチプレット, 1H, NH), 6.97(s, 1H, H-2), 7.37(d, 1H, J=2.9Hz, H-4), 8.09(d, 1H, J=2.9Hz, H-6).
ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋１）
【０３５２】
実施例２７：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−ブチルウレア
実施例２８：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−メチルチオウレア
実施例２９：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−エチルチオウレア
実施例３０：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−プロピルチオウレア
実施例３１：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−ブチルチオウレア
実施例３２：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−シクロプロピルウレア
【０３５３】
実施例３３〜３８
適当な反応体を使用して実施例２と同様に実施し、以下の実施例の化合物を得た。
実施例３３：Ｎ−〔２−（１−Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例３４：Ｎ−〔２−（１−Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキサミド
実施例３５：Ｎ−〔２−（１−Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロブチルカルボキサミド
実施例３６：Ｎ−〔２−（１−Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕トリフルオロアセトアミド
実施例３７：Ｎ−〔２−（１−Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−メチルウレア
実施例３８：Ｎ−〔２−（１−Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−プロピルウレア
【０３５４】
実施例３９〜４４
適当な反応体を使用して実施例３と同様に実施し、以下の実施例の化合物を得た。
実施例３９：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例４０：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキサミド
実施例４１：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロブチルカルボキサミド
実施例４２：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕トリフルオロアセトアミド
実施例４３：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−メチルウレア
実施例４４：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−プロピルウレア
【０３５５】
実施例４５〜５０
適当な反応体を使用して実施例４と同様に実施し、以下の実施例の化合物を得た。
実施例４５：Ｎ−〔２−（７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例４６：Ｎ−〔２−（７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキサミド
実施例４７：Ｎ−〔２−（７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロブチルカルボキサミド
実施例４８：Ｎ−〔２−（７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕トリフルオロアセトアミド
実施例４９：Ｎ−〔２−（７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−メチルウレア
実施例５０：Ｎ−〔２−（７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−プロピルウレア
【０３５６】
実施例５１〜５６
実施例４５〜５０の化合物から出発して実施例５と同様に実施し、以下の実施例の化合物を得た。
実施例５１：Ｎ−〔２−（フロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例５２：Ｎ−〔２−（フロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキサミド
実施例５３：Ｎ−〔２−（フロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロブチルカルボキサミド
実施例５４：Ｎ−〔２−（フロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕トリフルオロアセトアミド
実施例５５：Ｎ−〔２−（フロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−メチルウレア
実施例５６：Ｎ−〔２−（フロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−プロピルウレア
【０３５７】
実施例５７〜６２
調製例５〜１０の化合物から出発して実施例１と同様に実施し、以下の実施例の化合物を得た。
実施例５７：Ｎ−〔２−（４−メチル−１−フェニルピロロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例５８：Ｎ−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例５９：Ｎ−〔２−（１，４−ジメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例６０：Ｎ−〔２−（１，２−ジメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例６１：Ｎ−〔２−（１−フェニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）ブチル〕アセトアミド
実施例６２：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチル−２−フェニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）ブチル〕アセトアミド
【０３５８】
実施例６３〜７１
適当な反応体を用いて上記の合成方法を実施し、以下の実施例の化合物を得た。
実施例６３：Ｎ−〔２−（５−エトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例６４：Ｎ−〔２−（５−プロポキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例６５：Ｎ−〔２−（５−ブチルオキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例６６：Ｎ−〔２−（５−アリルオキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例６７：Ｎ−〔２−（５−（ブト−２−エニルオキシ）−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例６８：Ｎ−〔２−（５−（プロプ−２−エニルオキシ）−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例６９：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチル−２−エチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例７０：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチル−２−ベンジルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例７１：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチル−２−（４−フルオロベンジル）ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
【０３５９】
実施例７２：Ｎ−〔２−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
【０３６０】
【化１３８】
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【０３６１】
調製例１１の化合物をジクロロメタン（３cm3)および１，４−ジオキサン数滴に加えたものに対し、ピリジン（０．０３０cm3)の存在下、０℃、アルゴン下、乾燥媒体中、無水酢酸（０．０１５cm3 、０．１５mmol）をゆっくりと加えた。室温で３時間攪拌したのち、反応混合物を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し（２回）、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、シリカゲルで精製したのち（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、９８：２）、白色固体３０mgが得られた。
収率：二工程で５７％
m.p.＝２１７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３６４２cm-1（ＮＨ）、ν＝１６３６cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(DMSO-d6):δ 1.75(s, 3H, CH3), 2.95(t, 2H, J=7.7Hz, CH2-CH2-NH), 3.31(q, 2H, J=7.7Hz, CH2-NH), 7.07(dd, 1H J5-6=5.4Hz, J5-4=8.7Hz, H-5), 7.39(m, 1H,芳香族), 7.50(t, 2H, J=8.5Hz, 芳香族), 7.68(d, 2H, J=8.5Hz, 芳香族), 7.96(d, 1H, J4-5=8.7Hz, H-4), 7.98(t, 1H, J=7.7Hz, NH-COCH3), 8.21(d, 1H, J6-5=5.4Hz, H-6), 11.75(s, 1H, H-1). ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋１）
【０３６２】
実施例７３：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
【０３６３】
【化１３９】
0003723274.tif 000119
【０３６４】
調製例１２で得られた化合物をジクロロメタン（５cm3)および１，４−ジオキサン数滴に加えた懸濁液に対し、アルゴン下に０℃で、ピリジン（０．０６４cm3)および無水酢酸（０．０３２cm3 、０．３４mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。媒体を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した（２回）。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させたのち、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、９８：２）、白色固体（６０mg）が得られた。
収率：二工程で５１％
m.p.＝２０９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２６４及び３１５１cm-1（ＮＨ）、ν＝１６４３cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(DMSO-d6):δ 1.77(s, 3H, COCH3), 2.77(t, 2H, J=7.4Hz, CH2), 3.28(q, 2H, J=7.4Hz, CH2-NH), 7.33(s, 1H, H-2), 7.88(t, 1H, J=7.4Hz, NH-CO-), 8.16(d, 1H, J=2.6Hz, H-4), 8.22(d, 1H, J=2.6Hz, H-6), 11.59(s, 1H, H-1).ＭＳ  ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋１）
【０３６５】
実施例７４：Ｎ−〔２−（ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−１−イル）エチル〕アセトアミド
【０３６６】
【化１４０】
0003723274.tif 000120
【０３６７】
調製例１３で得られた化合物（５００mg、３１０mmol）をジクロロメタン６cm3 に溶解した。氷冷したピリジン０．７５２cm3 および無水酢酸０．８７９cm3 を加えた。混合物を２時間攪拌した。これを水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンとピリジンをトルエンと共に留去した。生成物をシリカカラムで精製したのち（溶離剤ＣＨ2 Ｃｌ2 ／／ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ５％）、シクロヘキサンから再結晶させた。
収率：７３％
m.p.＝８５℃
1H NMR(CDCl3):δ 2.15(s, 3H, COCH3), 3.65-4.75(m, 2H, CH2-NH), 4.41-4.50(m, 2H, N-CH2), 6.50(d, 1H, H3), 6.72-6.80(m, 1H, N-H), 7.12(dd, 1H, H5 arom), 7.22(d, 1H, H2), 7.98(d, 1H, H4), 8.32(d, 1H, H6)．ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋１）
ＩＲ：ν＝３３０２cm-1（ＮＨ）、ν＝１６３５cm-1（Ｃ＝Ｏ）
【０３６８】
実施例７５：Ｎ−〔２−（５−メトキシフロ〔３，２−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
【０３６９】
【化１４１】
0003723274.tif 000121
【０３７０】
調製例１４の化合物３１０mg（１．６５mmol）を無水酢酸２５cm3 に溶解したものに対し、エタノール、次いで酢酸無水物中で事前に洗浄したラネーニッケル４３mg（８．２４×１０-4mmol）を加えたのち、酢酸ナトリウム２０３mg（２．４７mmol）を加えた。水素雰囲気下に攪拌を５０℃で４時間４５分間継続したのち、溶媒を蒸発させた。残渣をＨ2 Ｏにとり、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。ＭｇＳＯ4 上で乾燥させたのち、有機相を濃縮した。生成物をシリカカラム上で酢酸エチルで溶離して精製した。白色固体（m.p.８５℃）２９０mgが得られた。この生成物をシクロヘキサンから再結晶させた。
収率：７５％
ＩＲ：３３１２cm-1（ＮＨ）；１６３２cm-1（Ｃ＝Ｏ）；１６２０cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(CDCl3):δ 2.01(s, 3H, CH3), 2.94(t, 2H, CH2-CH2-NH), 3.02(q, 2H, CH2-CH2-NH), 4.19(s, 3H, CH3-O), 5.35-5.55 (分解不能マルチプレット, 1H, NH), 7.18(d, 1H, J=5.5Hz, H2), 7.99(d, 1H, J=5.5Hz, H3).ＭＳ  ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋１）
【０３７１】
実施例７６〜８０
ただし、上記実施例に記載の手順において、適当な反応体を使用して、同様な方法で実施し、以下の実施例の化合物を得た。
【０３７２】
実施例７６：Ｎ−〔２−（７−メトキシフロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
【０３７３】
【化１４２】
0003723274.tif 000122
【０３７４】
調製例１５で得られた化合物１７６mg（０．９３５mmol）を無水酢酸１０cm3 に溶解したものに対し、ラネーニッケル２７mg（０．４６７mmol）および酢酸ナトリウム１１５mg（１．４mmol）を次々に加えた。水素雰囲気下に攪拌を５０℃で４時間継続した。室温に冷却したのち、セライト上で触媒をろ別した。蒸発乾固したのち、生成物を水２５cm3 で加水分解し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させたのち、減圧下に溶媒を留去した。生成物をシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ、９５：５）。生成物１７６mgを固体の形態で回収した。
収率：８２％
m.p.＝９９−１００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０３０cm-1（ＮＨ）；１６１０cm-1（Ｃ＝Ｏ）；１０８０cm-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）
1H NMR(CDCl3+D2O):δ 1.89(s, 3H, CH3), 2.83(t, 2H, J=6.6Hz, CH2), 3.50(t, 2H, J=6.6Hz, CH2), 4.07(s, 3H, O-CH3), 7.06(d, 1H, J=5.5Hz, Hpyr), 7.48(s, 1H, CH), 7.87(d, 1H, J=5.5Hz, Hpyr).
【０３７５】
実施例７７：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−フェニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
【０３７６】
実施例７８：Ｎ−〔２−（２−トリメチリシリルピロロ〔３，２−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
【０３７７】
【化１４３】
0003723274.tif 000123
【０３７８】
トリエチルアミン（０．３８０cm3 、２．７mmol）の存在中、調製例１６の化合物（２００mg、０．９１mmol）および調製例１７の化合物（３３４mg、１．８２mmol）と、ヘキサメチルホスホトリアミド（４cm3)中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（６４mg、０．０９１mmol）とを、アルゴン下に無水媒体中１００℃で１５時間攪拌した。反応がほとんど進行しなかったため、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド６４mgおよびトリエチルアミン０．３８０cm3 を媒質に追加した。反応物を１００℃で２２時間攪拌したのち、酢酸エチルおよびメタノールで希釈した。有機相を水で洗浄し（６回）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルで残渣を精製すると（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、８５：１５）、ベージュ色の固体７５mgが得られた。
収率：３０％
m.p.＝７５℃以上で分解
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２５３cm-1（ＮＨ）、ν＝１６５３cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H NMR(DMSO-d6):δ 0.37(s, 9H, Si(CH3)3), 1.79(s, 3H, COCH3), 2.94(t, 2H, J=6.6Hz, CH2-N), 3.23(q, 2H, J=6.6Hz, Ar-CH2), 7.40(d, 1H, J7-6=5.8Hz, H-7), 8.03(t, 1H, J=6.6Hz, NH-CO), 8.15(d, 1H, J6-7=5.8Hz, H-6), 8.90(s, 1H, H-4), 11.20(s, 1H, H-1).
ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋１）
【０３７９】
実施例７９：Ｎ−〔２−（５−フェニルピロロ〔３，２−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
Ｆ：１８１℃
【０３８０】
実施例８０：Ｎ−〔２−（５−メトキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
【０３８１】
薬学的研究
実施例Ａ：急性毒性の研究
１群がマウス８匹（２６±２ｇ）よりなる各群に、本発明の化合物を経口投与した後の急性毒性を評価した。初日及び処理後の２週間、毎日これらのマウスを規則的な間隔で観察した。実験動物の５０％が死亡する、ＬＤ50値を評価した。
試験した化合物のＬＤ50は、１，０００mg・kg-1 より大きかった。これは、本発明の化合物の低い毒性を示す。
【０３８２】
実施例Ｂ：メラトニンレセプタに対する結合の研究
Ｂ１）ヒツジ漏斗部細胞における研究
ヒツジ漏斗部細胞において、標準的方法に従って、本発明の化合物のメラトニンレセプタへの結合の研究を実施した。実際に腺下垂体漏斗部は、哺乳類において高いメラトニンレセプタ密度が特徴である（Journal of Neuroendocrinology, Vol.(1), pp. 1-4, 1989)。
【０３８３】
手順
１）ヒツジ漏斗部膜を用意し、飽和実験における標的組織として、２−(125Ｉ）メラトニンの結合能力及び親和性を決定するため使用した。
２）２−(125Ｉ）メラトニンに対する競合的結合実験において、ヒツジ漏斗部膜を標的組織として用い、種々の被験化合物を試験した。
各実験は３回１セットで実施し、各化合物を異なる濃度範囲で試験した。
結果は、統計的処理を加え、被験化合物の結合親和性の判定を行った。
【０３８４】
結果
本発明の化合物は、メラトニンレセプタに対して非常に高い親和性を有し、その親和性は、メラトニンそれ自体の親和性よりも大きかった。
【０３８５】
Ｂ２）ニワトリ（GALLUS DOMESTICUS)脳細胞膜に対する研究
動物は１２日齢のニワトリを使用した。ニワトリは、到着日の１３時と１７時の間に屠殺した。脳をすぐに取り出し、−２００℃で凍結したのち、−８０℃で貯蔵した。Yuan及びPangの方法（Journal of Endocrinology, 128, pp. 475-482, 1991）に従って膜を調製した。この膜と共に、２−(125Ｉ）メラトニンを緩衝溶液中pH７．４で６０分間、２５℃でインキュベートした。インキュベート終了時に、膜懸濁液をろ過した（Whatman GF/C）。Beckman （登録商標）LS 6000 液シンチレーション計数器を使用して、フィルタ上に残った放射能を測定した。
【０３８６】
使用した物質は、
２−(125Ｉ）メラトニン、
メラトニン、
一般的化合物群及び
本発明の化合物群であった。
【０３８７】
第一のスクリーニングにおいて、化合物を二つの濃度（１０-7及び１０-5M)で試験した。各結果は、３回の個々の測定値の平均値であった。また、試験化合物の効力の定量的評価（ＩＣ50）も行った。これらは異なる１０種の濃度で使用した。
本発明の好ましい化合物に関するＩＣ50値は、親和性評価値に相当し、試験された化合物の結合が非常に強力であることを示した。
【０３８８】
実施例Ｃ：４プレート試験
本発明の生成物を１群１０匹のマウスに食道を介して投与した。一つの群にはガムシロップを与えた。被験化合物を投与してから３０分後、床が４枚の金属プレートからなる部屋に実験動物を入れた。動物が一つのプレートから別のプレートに移動するたびに、弱い電気的放電（０．３５mA）を与えた。一つのプレートから別のプレートへの移動の回数を１分間記録した。投与後、本発明の化合物は、移動の回数を有意に増加させ、本発明の誘導体の抗不安活性を実証した。
【０３８９】
実施例Ｄ：ラット運動活性の日周期リズムに対する本発明の化合物の作用
昼／夜サイクルの交替によって、生理学的、生化学的及び行動学的日周期リズムの多くを制御することにメラトニンが関与していることにより、メラトニン作動性リガンド研究のための薬理学的モデルを作ることが可能になった。
多くのパラメータ、特に、内因性日周期リズム時計の活性の信頼しうる指標となる運動活性の日周期リズムに対する、化合物の効果を試験した。
この研究では、特定の実験方法、すなわち一時的孤立状態（permanent darkness：永久的暗闇）に置いたラットに対する化合物の効果を評価した。
【０３９０】
手順
１月齢の雄のロングエバンス系ラットを、実験室に到着直後から、２４時間あたり光照射１２時間の照射サイクル（１２：１２ＬＤ）に付した。
２〜３週間適応させたのち、ラットを、記録系統に接続された車輪を具備したケージに入れて、運動活性相を検出してそれにより昼夜（ＬＤ）若しくは日周期（ＤＤ）リズムを監視するようにした。
記録されたリズムが１２：１２ＬＤの照射サイクルにより安定して制御されていることが証明されたなら、すぐにラットを永久的暗闇（ＤＤ）中に入れた。
２〜３週間後に、自由パターン、すなわち制御されないパターン（内在性時計のリズムを反映するリズム）が明確に確立されたとき、化合物を毎日ラットに投与した。
【０３９１】
活性リズムを、目で見える形にして観察した。
照射リズムにより制御される活性のリズム
永久的暗闇中でのリズム制御パターンの消滅
化合物の連日投与により制御されるリズム；一過性又は継続性の効果
【０３９２】
ソフトウェアプログラムにより、
自由な、制限されない条件下及び薬物投与期間中の動物における、活性の持続期間及び強さ、並びにリズムの周期を測定し、
場合によっては、スペクトル分析により、日周期性及び非日周期性成分の存在を実証することができた。
【０３９３】
結果
本発明の化合物がメラトニン作動系を介して日周期リズムに強い影響を及ぼすことが明確になった。
【０３９４】
実施例Ｅ：虚血性微小循環に対する本発明の生成物の活性
総腸骨動脈の結紮後の雄のラット（Sprague-Dawley）の挙睾筋に対して実験を行った。
【０３９５】
この筋肉を透明なチェンバに入れ、ＣＯ2 ／Ｎ2 ガスの５／９５％混合物で平衡した炭酸水素塩緩衝液に浸した。赤血球の速度および挙睾筋中を灌流する一次または二次小動脈の直径を測定し、小動脈血流量を測定した。４タイプの細静脈について同様の情報を得た。
【０３９６】
通常に浸した挙睾筋、および
結紮された挙睾筋、すなわち、結紮後２日、７日、１４日および２１日後の虚血状態の挙睾筋
に対して同じタイプの測定を同時に実施した。
【０３９７】
２グループの実験動物、すなわち、
未処置の対照グループ、および
本発明の生成物を１日あたり０．１mg・kg-1の量で経口投与したグループに対して実験を行った。
【０３９８】
対照に比較して、処置された動物において、赤血球の速度または通常に灌流された挙睾筋中の血管の直径における差異は見られなかった。
【０３９９】
他方、虚血状態にした挙睾筋においては、対照に比べて、処置された動物における小動脈の平均直径が改良されていた。赤血球の速度は２１日間の処置の間に正常化した。
【０４００】
実際、処置された動物においては、結紮後７日目に測定した赤血球の速度および血流は、非虚血状態の挙睾筋で得られた値との間で有意な差はなかった。これらの結果は、動脈圧を変更せずに得られたものである。
【０４０１】
これらの結果は、本発明の化合物による持続的な治療が虚血状態の領域における微小循環および血液灌流を改善することを示す。
【０４０２】
実施例Ｆ：免疫反応の刺激
ヒツジ赤血球をマウス６匹のグループに投与した。次に、これらのマウスのグループを、６日間、本発明の化合物で皮下的に処置し、対照グループをプラセボで処置した。その後、マウスを４週間放置したのち、本発明の生成物を新たに投与することなく、ヒツジ赤血球を再度注射した。再度注射の３日後に、免疫反応を評価した。本発明の化合物で処置したグループにおける免疫反応の方が統計的に見て高かった。
【０４０３】
実施例Ｇ：抗不整脈活性
手順
（参照文献：Lawson J. W.ら、J. Pharmacol. Exper. Therap., 160, 22-31, 1968)
【０４０４】
マウス３匹のグループに対し、試験物質を腹腔内投与し、その３０分後にクロロホルム麻酔を行った。その後、これらの実験動物を１５分間観察した。少なくとも２匹の実験動物に不整脈および２００回／分を超える心拍（対照：４００〜４８０回／分）が記録されないことは、有意な防御を示す。
【０４０５】
実施例Ｈ：医薬組成物：錠剤
Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド５mgを含有する錠剤１，０００個を調製した。配合は以下のとおりである。
Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド          ５ｇ
小麦デンプン                  ２０ｇ
とうもろこしデンプン          ２０ｇ
ラクトース                    ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２ｇ
シリカ                          １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース    ２ｇ