(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸の薬理学的に許容できる酸付加塩（但し、塩酸塩を除く。）と水溶性の金属塩化物を含有する医療用水性液剤。
【請求項２】
点眼液である請求項１記載の水性液剤。
【請求項３】
点鼻液である請求項１記載の水性液剤。
【請求項４】
（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸一ベンゼンスルホン酸塩と水溶性の金属塩化物を含有する医療用水性液剤。
【請求項５】
金属塩化物の濃度は下限濃度が０．１５ｗ／ｖ％で、上限濃度が１．５ｗ／ｖ％の範囲から選択される請求項４記載の水性液剤。
【請求項６】
金属塩化物が塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化カルシウムから選択される少なくとも１種である請求項４または５記載の水性液剤。
【請求項７】
（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸一ベンゼンスルホン酸塩の濃度は下限濃度が０．１ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される請求項４〜６のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項８】
水性液剤のｐＨが４〜８．５の範囲内である請求項４〜７のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項９】
点眼液である請求項４〜８のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項１０】
点鼻液である請求項４〜８のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項１１】
（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸一ベンゼンスルホン酸塩および０．２ｗ／ｖ％以上、０．８ｗ／ｖ％以下の塩化ナトリウムを含有する水性点眼剤。
【請求項１２】
（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩を含有する水溶液において、水溶性の金属塩化物を配合することを特徴とする、水溶液中の（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩の光安定化方法。
【請求項１３】
金属塩化物の濃度は下限濃度が０．１５ｗ／ｖ％で、上限濃度が１．５ｗ／ｖ％の範囲から選択される請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
金属塩化物が塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化カルシウムから選択される少なくとも１種である請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１５】
（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩の濃度は下限濃度が０．１ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸の薬理学的に許容できる酸付加塩を含有する水溶液中の該酸付加塩の光安定化方法である請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
酸付加塩が一ベンゼンスルホン酸塩である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
水溶液のｐＨが４〜８．５の範囲内である請求項１２〜１７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
水性液剤および光安定化された水性液剤
技術分野
本発明は、（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩と水溶性の金属塩化物とを含有する水性液剤に関する。また、本発明は、水溶性の金属塩化物を配合することを特徴とする（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩の光安定化方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】
技術背景
（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸およびその薬理学的に許容できる酸付加塩は、抗ヒスタミン作用および抗アレルギー作用を有する。さらに、従来の抗ヒスタミン剤の場合にしばしば見られる中枢神経に対する刺激または抑圧といった二次的効果が最小限に抑えられるという特徴を有し、人および動物の治療用の有効な薬剤として用いることができる（特公平５−３３９５３、特開２０００−１９８７８４）。
【０００３】
特に、（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸一ベンゼンスルホン酸塩（一般名：ベシル酸ベポタスチン）を含有する錠剤が、アレルギー性鼻炎および蕁麻疹、皮膚疾患に伴う掻痒の治療剤として既に上市されている。
【０００４】
一方、（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸およびその薬理学的に許容できる酸付加塩は水溶液中で、光に対し不安定であり、経時的に着色、沈殿するので水性液剤としての利用が困難であった。点眼液および点鼻液のような水性液剤の場合、遮光容器に保存する等の遮光する方法が用いられるが、完全に遮光することは実際上困難で、水性液剤そのものを製剤的に安定化させるのが望ましい。点眼液の光安定化方法として、特許第２９２９２７４号に、ホウ酸および／またはホウ砂とグリセリンを配合する方法が開示されているが、本方法では、（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸およびその薬理学的に許容できる酸付加塩の光に対する安定化は認められなかった。また、一般的な安定化の方法として、ＢＨＴなどの抗酸化剤の共存下におく方法などが知られている（特開平７−３０４６７０）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
発明の開示
本発明は、安定化された（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩を含有する水性液剤を提供することにある。
【０００６】
本発明の他の目的は、水溶液における（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩の光安定化方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記のような状況下、本発明者は種々検討を重ねた結果、（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸およびそれらの薬理学的に許容される酸付加塩が水溶性の金属塩化物を添加することにより水中で光安定化できることを見出し、さらに研究を進めて本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩と水溶性の金属塩化物を含有する水性液剤、
（２）金属塩化物の濃度は下限濃度が０．１５ｗ／ｖ％で、上限濃度が１．５ｗ／ｖ％の範囲から選択される上記（１）記載の水性液剤、
（３）金属塩化物が塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化カルシウムから選択される少なくとも１種である上記（１）または（２）記載の水性液剤、
（４）（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩の濃度は下限濃度が０．１ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される上記（１）〜（３）のいずれかに記載の水性液剤、
（５）（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸の酸付加塩である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の水性液剤、
（６）酸付加塩が一ベンゼンスルホン酸塩である上記（５）記載の水性液剤、
（７）水性液剤のｐＨが４〜８．５の範囲内である上記（１）〜（６）のいずれかに記載の水性液剤、
（８）点眼液である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の水性液剤、
（９）点鼻液である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の水性液剤、
（１０）（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸一ベンゼンスルホン酸塩および０．２ｗ／ｖ％以上、０．８ｗ／ｖ％以下の塩化ナトリウムを含有する水性点眼剤、
（１１）（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩を含有する水溶液において、水溶性の金属塩化物を配合することを特徴とする、水溶液中の（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸の光安定化方法に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明において、（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸の薬理学的に許容できる酸付加塩としては、例えば、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシプロピオン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ジヒドロキシフマル酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、４−アミノサリチル酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。本発明に使用する上記化合物は、通常、酸付加塩が好ましく、これら酸付加塩のうち、ベンゼンスルホン酸塩および安息香酸塩がさらに好ましく、とりわけ一ベンゼンスルホン酸塩が好ましい。
【００１０】
（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸およびその薬理学的に許容できる酸付加塩は、例えば、特公平５−３３９５３および特開２０００−１９８７８４記載の方法により製造することができる。
【００１１】
本発明の水性液剤において、（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸またはその薬理学的に許容できる塩の含有量は、一ベンゼンスルホン酸塩として、通常、下限０．１ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．３ｗ／ｖ％程度、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％程度、上限２．０ｗ／ｖ％程度、好ましくは１．５ｗ／ｖ％程度とし、使用目的、症状の程度に応じて適宜増減する。
【００１２】
本発明において、好ましい水溶性の金属塩化物としては、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどのアルカリ金属の塩化物、塩化カルシウムなどのアルカリ土類金属の塩化物が挙げられるが、これらは単独で用いてもよく、または２種以上を組合せて用いてもよい。特に好ましくは、塩化ナトリウムである。
【００１３】
本発明の水性液剤において、水溶性の金属塩化物の含有量は、通常、下限０．１５ｗ／ｖ％程度、上限１．５ｗ／ｖ％程度、好ましくは下限０．２ｗ／ｖ％程度、上限１．２ｗ／ｖ％程度である。特に、塩化ナトリウムとしては、約０．１５ｗ／ｖ％、約０．２ｗ／ｖ％、約０．３ｗ／ｖ％以上、約１．０ｗ／ｖ％、約０．８ｗ／ｖ％、約０．６ｗ／ｖ％以下である。塩化カリウムとしては、約０．１５ｗ／ｖ％、約０．２ｗ／ｖ％、約０．３ｗ／ｖ％以上、約１．０ｗ／ｖ％、約０．９ｗ／ｖ％、約０．８ｗ／ｖ％以下である。塩化カルシウムとしては、２水和物として、約０．２ｗ／ｖ％、約０．３ｗ／ｖ％以上、約１．５ｗ／ｖ％、約１．２ｗ／ｖ％以下である。
【００１４】
さらに、これら水溶性の金属塩化物の濃度は、上記濃度範囲で安定化に影響を与えない他の等張化剤、たとえばホウ酸などの配合量をも考慮し、浸透圧が、通常、約２３０ｍＯｓｍ〜約３５０ｍＯｓｍの範囲になるように適宜決定するのが好ましい。
【００１５】
本発明の水性液剤には、通常用いられる緩衝剤、防腐剤、キレート剤、芳香剤等の各種添加剤を適宜添加してもよい。
【００１６】
緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジンなどの第４級アンモニウム塩類、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、ソルビン酸およびその塩などが挙げられる。キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸などが挙げられる。芳香剤としては、１−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油などが挙げられる。
【００１７】
本発明の水性液剤のｐＨは、約４、５、６以上、約８．５、８以下に調整される。
【００１８】
本発明の水性液剤においては、本発明の目的に反しない限り、その他の同種または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【００１９】
本発明の水性液剤としては、点眼液、点鼻液、点耳液などが挙げられる。本発明の水性液剤を点鼻液として用いる場合、噴霧剤としてもよい。
【００２０】
本発明の水性液剤は、自体公知の製造法、例えば、第１４改正日本薬局方、製剤総則の液剤あるいは点眼剤に記載された方法で製造することができる。
【００２１】
本発明の水性液剤は、温血動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）に使用することができる。
【００２２】
本発明の水性液剤を、例えば、点眼剤として使用する場合は、アレルギー性結膜炎、春季カタル、花粉症などに用いることができる。その投与量は、例えば、（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸一ベンゼンスルホン酸（以下、ベシル酸ベポタスチンともいう。）１．０ｗ/ｖ％含有する本発明の点眼剤を成人に点眼する場合は、１回１〜２滴を１日３〜６回点眼すればよい。なお、症状の程度により、適宜回数を増減できる。
【００２３】
発明を実施するための最良の形態
以下に、実験例、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２４】
実験例１  ベシル酸ベポタスチンの光安定性におよぼす水溶性の金属塩化物の効果
実験方法
下記〔表１〕に示すベシル酸ベポタスチン含有水性液剤（処方１〜６）を常法により調製し、ガラスアンプルに各５ｍＬ充填した。キセノンロングライフフェードメーター（スガ試験機株式会社製ＦＡＬ−２５ＡＸ−Ｅｃ）を用い、総近紫外放射エネルギー量として２００Ｗ・ｈ／ｍ２以上に相当する光を照射（照射時間：２３〜３４時間）後、各処方液剤の外観を観察した。曝光量は医薬品製造指針２００１に記載されているキニーネ化学光量システムで測定した。
【００２５】
【表１】
0003631748.tif 000002
【００２６】
実験結果
光照射後の外観は、処方１で黒緑色を呈し、沈殿物が観察された。処方２では微暗緑色〜微黄色を呈し、わずかに沈殿物が観察された。処方３〜６は調製直後と変化なく微黄色澄明であった。この結果は、水溶性の金属塩化物を０．２ｗ／ｖ％以上配合すると、光照射条件下でのベシル酸ベポタスチンの安定性が改善されることを示す。
【００２７】
実験例２  ベシル酸ベポタスチンの光安定性におよぼすホウ酸およびグリセリンの効果
実験方法
下記〔表２〕に示すベシル酸ベポタスチン含有水性液剤（処方７〜９）を常法により調製し、実験例１と同様に操作し、各処方液剤の外観を観察した。
【００２８】
【表２】
0003631748.tif 000003
【００２９】
実験結果
光照射後の外観は、塩化ナトリウムを配合した処方７は調製直後と変化なく微黄色澄明であったが、ホウ酸およびグリセリンを配合した処方８および９は黒緑色を呈し、沈殿物が観察された。この結果は、ホウ酸およびグリセリンを配合しても、光照射条件下でのベシル酸ベポタスチンの安定性は改善されないことを示す。
【００３０】
実験例３  ベシル酸ベポタスチンの光安定性におよぼすｐＨおよびベシル酸ベポタスチン濃度の効果
実験方法
下記〔表３〕に示すベシル酸ベポタスチン含有水性液剤（処方１０〜１２）を常法により調製し、実験例１と同様に操作し、各処方液剤の外観を観察した。
【００３１】
【表３】
0003631748.tif 000004
【００３２】
実験結果
光照射後の外観は、塩化ナトリウムを配合した処方１０（ｐＨ４）、処方１１（ｐＨ８．５）は調製直後と変化なく微黄色澄明であった。また、ベシル酸ベポタスチン濃度が０．１ｗ／ｖ％である処方１２も調製直後と変化なく無色澄明であった。この結果および実験例２の処方７（ｐＨ６．８）の結果から、水溶性の金属塩化物である塩化ナトリウムを配合すると、ｐＨ４〜８．５において、ベシル酸ベポタスチンの光安定性は改善されることを示す。また、ベシル酸ベポタスチンは０．１ｗ／ｖ％〜１．５ｗ／ｖ％の濃度範囲で、光安定性が改善されることを示す。
【００３３】
実験例４  グリセリンを配合した水性製剤におけるベシル酸ベポタスチンの光安定性におよぼすベシル酸ベポタスチン濃度およびｐＨの効果
実験方法
下記〔表４〕に示すベシル酸ベポタスチン含有水性液剤（処方１３〜１７）を常法により調製し、実験例１と同様に操作し、各処方液剤の外観を観察した。
【００３４】
【表４】
0003631748.tif 000005
【００３５】
実験結果
光照射後の外観は、処方１３は淡黒緑色を、処方１４は黒緑色を呈し、両処方とも沈殿物が観察された。この結果は、グリセリンを配合すると、ベシル酸ベポタスチンが低濃度でも黒緑色に着色することを示す。
処方１５（ｐＨ４）は青色を呈し、沈殿物が観察された。処方１６（ｐＨ６．８）は、黒緑色を呈し、沈殿物が観察された。処方１７（ｐＨ８．５）では黄褐色を呈したが、沈殿は観察されなかった。この結果は、ベシル酸ベポタスチンは中性付近のｐＨで非常に不安定であることを示す。また、グリセリンは、ｐＨ４〜８．５の範囲でベシル酸ベボタスチンの光安定性を改善しないことを示す。処方１６のグリセリンの代わりに３．３ｗ／ｖ％のグルコースまたはマンニトールを配合すると、黒緑色を呈し、沈殿物が観察された。この結果は、水溶性の金属塩化物がベシル酸ベポタスチンの光安定性を改善し、グリセリンおよび糖類等の等張化剤はベシル酸ベポタスチンの光安定性を改善しないことを示す。
【００３６】
0003631748.tif 000006
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００３７】
0003631748.tif 000007
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００３８】
0003631748.tif 000008
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００３９】
0003631748.tif 000009
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００４０】
0003631748.tif 000010
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００４１】
0003631748.tif 000011
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００４２】
0003631748.tif 000012
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００４３】
0003631748.tif 000013
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００４４】
0003631748.tif 000014
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００４５】
0003631748.tif 000015
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００４６】
0003631748.tif 000016
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００４７】
0003631748.tif 000017
以上の成分を用いて、常法により点鼻液とする。
【００４８】
産業上の利用可能性
本発明において、（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩を含有する水性液剤に水溶性の金属塩化物を配合することにより、（＋）−（S）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸またはその薬理学的に許容できる酸付加塩、特に、一ベンゼンスルホン酸塩であるベシル酸ベポタスチンの光安定性を改善することができ、安定な水性液剤を調製できる。本発明の光安定化法によって、光に対し安定な水性液剤を得ることができるので、本発明の水性液剤は、アレルギー性結膜炎、春季カタル、花粉症、アレルギー性鼻炎などの治療に有利に用いられる。
【００４９】
以上、本発明の様態のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で色々な修正と変更をなし得ることは可能であるので、そのような修正および変更も、全て後記の特許請求の範囲で定義される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は日本で出願された特願２００２−２２３８０４を基礎としており、その内容は本願明細書に全て包含するものとする。