(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
巨大分子生体高分子と結合できるプローブ分子を固定するための固定領域を有する第１電極と、
第２電極とを備え、
第１電極および／または第２電極が、互いに電気的に絶縁された複数の電極部に分割され、
任意に選択された電極部は、互いに独立して電気的に接続することができ、それによって、選択された電極部に応じて実際の電極面積の大きさを調節することができ、
さらに、それぞれ１つのスイッチが対応する電極部と接続する電気スイッチ部を備え、
上記電気スイッチ部の各スイッチは、対応する電極部が選択された時に、該電極部を共通の接続部と電気的に接続する第１スイッチ地点と、上記対応する電極部を選択されない時に、該電極部を共通の接続部から切断すると共に、事前に設定された電位に連結する第２スイッチ地点との間で切替え可能であり、
さらに、上記の選択された電極部から送信される電気信号を測定するための測定装置を備え、
上記の測定装置の入力部は、選択された電極部と電気的に接続されており、
さらに、上記測定装置に連結され、上記測定装置によって検出される電気信号に応じて上記スイッチを制御する、スイッチ制御ユニットを備え、
上記スイッチ制御ユニットは、上記電気信号がある電極部に対応する参照値を超えた場合には、バイオセンサーの感度を下げるために共通の接続部から上記電極部が切断されるように、該電極部に接続されたスイッチを第２スイッチ位置とし、上記電気信号がある電極部に対応する参照値を下回った場合には、バイオセンサーの感度を上げるために共通の接続部に上記電極部が接続されるように、該電極部に接続されたスイッチを第１スイッチ位置とするバイオセンサー。
【請求項２】
上記第２電極が、互いに電気的に絶縁された複数の電極部に分割され、
第２電極の上記電極部が互いに独立して選択され、電気的に接続可能であり、それによって、選択された電極部に応じて実際の電極面積の大きさを調節でき、
還元酸化再生利用工程が電極において実行できるように、選択されていない電極部が事前に設定された電位で接続される、請求項１に記載のバイオセンサー。
【請求項３】
第３電極を備え、
上記第２電極および上記第３電極は、第１電極と異なり、上記還元酸化再生利用工程において、還元酸化手順が第２電極および第３電極において起こるように形成されている、請求項１または２に記載のバイオセンサー。
【請求項４】
上記第１電極に第１電位を供給し、
上記第２電極に第２電位を供給し、
上記第３電極に第３電位を供給し、
上記の還元酸化再生利用工程の間、還元または酸化が、第２電極および第３電極においてのみ起こるように第３電位を選択する、請求項３に記載のバイオセンサー。
【請求項５】
上記第３電位が第１電位よりも大きく、
上記第１電位が第２電位よりも大きい、請求項４に記載のバイオセンサー。
【請求項６】
上記第１電極の固定領域が、プローブ分子を固着可能な材料によって被覆されている、請求項１ないし５のいずれかに記載のバイオセンサー。
【請求項７】
上記第１電極の固定領域が、ペプチドまたは蛋白質と結合可能なリガンドを固定するために形成されている、請求項１ないし６のいずれかに記載のバイオセンサー。
【請求項８】
上記第１電極の固定領域が、ＤＮＡ分子と結合可能なＤＮＡプローブ分子を固定するために形成されている、請求項１ないし６のいずれかに記載のバイオセンサー。
【請求項９】
上記第１固定領域が、次の材料−ヒドロキシル基、エポキシ基、アミン基、アセトキシ基、イソシアネート基、スクシニミドエステル基、チオール基、金、銀、プラチナ、チタン−のうちの少なくとも１つを含有する、請求項１ないし８のいずれかに記載のバイオセンサー。
【請求項１０】
上記の電極がインターデジタル電極配置に配置され、
上記第３電極が、第１電極と第２電極との間にそれぞれ配置されている、請求項３ないし５のいずれかに記載のバイオセンサー。
【請求項１１】
第１電極および第２電極および／または第３電極間に生成された電場のほぼ湾曲していないフィールドラインを、第１電極および第２電極および／または第３電極間に形成できるように、第１電極および第２電極および／または第３電極が、相互に関連して配置されている、請求項３ないし５のいずれかに記載のバイオセンサー。
【請求項１２】
巨大分子生体高分子と結合できるプローブ分子を固定するための固定領域を備える多数の第１電極と、
多数の第２電極と、
多数の第３電極とを備え、
上記の電極は、アレイとして配置され、
上記の還元酸化再生利用工程において、還元酸化手順が第２電極および第３電極において起こるように、上記第２電極および上記第３電極を備えている、請求項３ないし１０のいずれかに記載のバイオセンサー。
【請求項１３】
バイオセンサーを用いて巨大分子生体高分子を検知する方法であって、
巨大分子生体高分子と結合できるプローブ分子を固定するための固定領域を有する第１電極と、
第２電極とを備え、
上記第１電極および／または第２電極は、互いに電気的に絶縁された複数の電極部に分割され、
上記電極部が互いに独立して選択され、電気的に接続可能であり、それによって、選択された電極部に応じて実際の電極面積を調節でき、ａ）調査される溶液がバイオセンサーと接触され、上記溶液は検出される巨大分子生体高分子を含んでいる可能性があり、
ｂ）上記の調査される溶液中に含まれる巨大分子生体高分子を、第１電極上においてプローブ分子に結合させ、結合した巨大分子生体高分子を、酵素を用いてマーキングし、
ｃ）洗浄液を用いて上記バイオセンサーを洗浄することにより、調査される溶液を除去し、
ｄ）上記酵素によって分解可能な分子を有する他の溶液が、バイオセンサーと接触し、
ｅ）１つの分解可能な分子を、第１電荷を有する第１部分分子と第２電荷を有する第２部分分子とにそれぞれ分解し、
ｆ）第１部分分子を電極の１つにおいて酸化または還元することにより、測定電流を発生させ、
ｇ）上記の測定電流に応じて、各電極の電極部を選択して電気的に接続し、
ｈ）上記の測定電流に応じて、巨大分子生体高分子を検知する方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、バイオセンサー、および、バイオセンサーを用いた巨大分子生体高分子の検出方法に関するものである。
【０００１】
このようなバイオセンサーチップは、[１]によって知られている。
【０００２】
図２ａおよび図２ｂは、[１]に記述されているようなバイオセンサーチップを示している。このセンサー２００は、金から構成される２つの電極２０１・２０２を備えており、これらの電極は、絶縁材料から構成される絶縁層２０３に埋設されている。電極２０１・２０２には、電極２０１・２０２に印加された電位を供給することが可能な電極端子２０４・２０５が接続されている。電極２０１・２０２は、プレーナ型電極として配置されている。各電極２０１，２０２上には、ＤＮＡプローブ分子２０６が固着されている（図２ａ参照）。固着は、いわゆる金‐硫黄‐結合によって行われる。電極２０１・２０２上には、調査するべき分析質、例えば、電解液２０７が塗布される。
【０００３】
電解液２０７に、ＤＮＡプローブ分子２０６の配列と相補的な配列を有するＤＮＡ鎖２０８が含有されている場合、これらＤＮＡ鎖２０８は、ＤＮＡプローブ分子２０６とハイブリダイズする（図２ｂ参照）。
【０００４】
ＤＮＡプローブ分子２０６とＤＮＡ鎖２０８とのハイブリダイゼーションは、各ＤＮＡプローブ分子２０６の配列と対応するＤＮＡ鎖２０８の配列とが互いに相補的である場合にのみ起こる。そうではない場合、ハイブリダイゼーションは起こらない。それゆえ、事前に設定された配列のＤＮＡプローブ分子は、特定のＤＮＡ鎖、すなわち、それぞれ相補的な配列を有するＤＮＡ鎖とのみ結合、つまりハイブリダイズすることができる。
【０００５】
ハイブリダイゼーションが起こると、図２ｂから明らかなように、電極２０１・２０２間のインピーダンスの値が変化する。この変化したインピーダンスは、振幅が約５０ｍＶである交流電圧を電極端子２０４・２０５に印加し、そしてその結果として生じた電流を、接続されている測定器（図示しない）を用いて測定することにより決定される。
【０００６】
ハイブリダイズの場合、電極２０１・２０２間におけるインピーダンスのキャパシタンス成分が減少する。この原因は、ＤＮＡプローブ分子２０６と、妥当な場合にＤＮＡプローブ分子２０６とハイブリダイズするＤＮＡ鎖２０８とが、共に非導電性であり、それゆえ、各電極２０１・２０２は明らかにある程度電気的に遮断されているからである。
【０００７】
測定精度を改善するために、多数の電極の組（Elektrodenpaaren）２０１・２０２を使用し、これらを並列接続することが、[４]から知られている。これらは、互いにしっかりとかみ合うように配置されており、その結果、いわゆるインターデジタル電極（Interdigitalelektrode）３００となる。電極の寸法および電極間の距離は、おおよそ検出されるべき分子程度の長さ、すなわちＤＮＡ鎖２０８の長さまたはそれ以下の、例えば２００ｎｍまたはそれ以下の範囲となる。
【０００８】
さらに、巨大分子生体高分子を検出するための酸化還元再生利用工程（Recycling-Vorgang）に関する基本原理は、[２]および[３]から知られている。酸化還元再生利用工程（以下ではレドックス再生利用工程とも示す）については、図４ａから図４ｃに基づいて以下に詳述する。
【０００９】
図４ａは、絶縁層としての基板４０３に形成されている第１電極４０１および第２電極４０２を備えるバイオセンサーチップ４００を示す。
【００１０】
固定層４０４として構成された固定領域は、金から構成された第１電極４０１上に形成される。固定領域は、第１電極４０１上においてＤＮＡプローブ分子４０５を固着化させるために用いられる。
【００１１】
第２電極上には、このような固定領域は備えられていない。
【００１２】
固着されたＤＮＡプローブ分子４０５の配列に対して相補的な配列を有するＤＮＡ鎖が、バイオセンサー４００によって認識されると、センサー４００は、調査される溶液４０６（例えば電解液）と接触し、調査される溶液４０６に場合によっては含まれ、ＤＮＡプローブ分子４０５の配列に対して相補的な配列を持つＤＮＡ鎖はハイブリダイズすることができる。
【００１３】
図４ｂには、認識されるＤＮＡ鎖４０７が、調査される溶液４０６中に含まれ、ＤＮＡプローブ分子４０５とハイブリダイズする様子が示されている。
【００１４】
調査される溶液中のＤＮＡ鎖４０７は、酵素４０８を用いてマーキングされ、以下に記述する分子を部分分子（Teilmolekuele）に分解できるのである。
【００１５】
通常、調査される溶液４０６中には、測定されるＤＮＡ鎖４０７の数よりも、著しく多い数のＤＮＡプローブ分子４０５が含まれている。
【００１６】
酵素４０８を有する、調査される溶液４０６中に含まれる場合のあるＤＮＡ鎖４０７が、固着されたＤＮＡプローブ分子４０７とハイブリダイズした後、バイオセンサーチップ４００を洗浄する。これにより、ハイブリダイズされていないＤＮＡ鎖は除去され、調査される溶液４０６はバイオセンサーチップ４００を浄化する。
【００１７】
洗浄に用いられる洗浄液、または、さらなる段階における目的のために特異的に供給された他の溶液に、電気的に帯電していない物質が添加される。この物質は、ハイブリダイズされたＤＮＡ鎖４０７に位置する酵素によって、負の電荷を有する第１部分分子４１０と正の電荷を有する第２部分分子とに分解される分子を含有している。
【００１８】
負電荷の第１部分分子４１０は、図４ｃに矢印４１１によって示されているように、正電荷のアノード（すなわち第１電極４０１）に引き寄せられる（図４ｃ参照）。
【００１９】
負電荷の第１部分分子４１０は、アノードとして正の電位を有する第１電極４０１において酸化され、酸化された部分分子４１３は、負電荷のカソードに、すなわち第２電極４０２に引き寄せら、再び還元される。還元された部分分子４１４は、もう一度第１電極４０１、すなわちアノードに移動する。
【００２０】
このようにして、酵素４０８によって発生したそれぞれの荷電粒子数に比例した電気的な回路電流が発生する。
【００２１】
この方法を用いる際に評価される電気パラメータは、図５のグラフ５００に示されているように、時間ｔの関数として、電流ｄＩ／ｄｔの変化値である。
【００２２】
図５には、時間５０２の関数に対する電流５０１の関数が示されている。生じた曲線（Kurvenverlauf）５０３は、時間の経過の影響を受けないオフセット電流Ｉoffset５０４を有している。
【００２３】
オフセット電流Ｉoffset５０４は、バイオセンサー４００が理想型ではないために、寄生的な成分によって発生する。
【００２４】
つまり、オフセット電流Ｉoffset５０４が生じる基本的原因は、ＤＮＡプローブ分子４０５を備える第１電極４０１が、十分な厚さで被覆されていないという点で理想的ではないというところにある。
【００２５】
第１電極４０１がＤＮＡプローブ分子４０５によって十分に密集して被覆されている場合、第１電極４０１と調査される導電性の溶液４０６との間には、固着したＤＮＡプローブ分子４０５によって発生する、いわゆる２層キャパシタンスに基づく、ただ１つの単なるキャパシタンス電気接続（kapazitive elektrische Kopplung）が生じるはずである。
【００２６】
しかし、十分に密集して被覆されていない場合は、特に抵抗成分をも有する寄生的な電流経路が、第１電極４０１と調査される溶液４０６との間にできてしまう。
【００２７】
しかしながら、酸化還元手順を可能にするためには、ＤＮＡプローブ分子４０５を有する第１電極４０１のカバーは完全である必要はない。それは、電気を帯びた部分分子、すなわち負電荷の第１部分分子を、第１電極４０１に全体的に（ueberhaupt）引き寄せるためである。
【００２８】
他方では、このようなバイオセンサーの感度をできるだけよくするために、寄生的影響がわずかであることと相まって、ＤＮＡプローブ分子４０５を有する第１電極４０１のカバーはできるかぎり密集していなければならない。
【００２９】
このようなバイオセンサー４００によって決定された測定値の再現性を高めるために、２つの電極４０１・４０２は、常に、レドックス再生利用工程において酸化還元手順を行うための十分に大きな面積を備える必要がある。
【００３０】
従来技術に基づいたバイオセンサーの場合、調査される溶液中のＤＮＡ鎖を検知する際の測定は、若干不確実なものとなる。
【００３１】
また、巨大分子生体高分子を、例えば蛋白質またはペプチドまたはそれぞれに事前に設定された配列のＤＮＡ鎖とも把握できる。
【００３２】
巨大分子生体高分子として蛋白質またはペプチドを検出するとき、第１分子および第２分子はリガンドである。リガンドは、例えば対応するリガンドが配置されたそれぞれの電極にて検出される蛋白質またはペプチドと結合可能な結合作用を有する作用物質である。
【００３３】
適切なリガンドとしては、酵素作用物または酵素拮抗作用物、薬剤、糖または抗体またはなんらかの分子がある。リガンドは、蛋白質またはペプチドと特異的に結合する性能を有している。
【００３４】
巨大分子生体高分子として、バイオセンサーを用いて検出されることが意図される事前に設定された配列のＤＮＡ鎖を用いると、バイオセンサーを用いて、事前に設定された配列のＤＮＡ鎖と、ＤＮＡ鎖の配列に対して相補的な配列を有するＤＮＡプローブ分子とを、分子として第１電極上においてハイブリダイズできる。
【００３５】
この記述の文脈において、プローブ分子を、リガンドともＤＮＡプローブ分子とも把握できる。
【００３６】
ｄＩ／ｄｔは、測定電流を検出するために用いられる電極の電極面積に比例した値である。したがって、電極の幅が同じ場合、ｄＩ／ｄｔは、用いられる電極の長さに比例した値である。なお、例えば第１電極２０１と第２電極２０２の場合、その長さは、図２ａおよび図２ｂに記している平面に対して垂直に延びている。
【００３７】
複数の電極を並列接続する（例えば知られているインターデジタル電極配置）と、測定電流ｄＩ／ｄｔの変化値は、それぞれ並列接続された電極数にも比例している。
【００３８】
しかし、測定電流ｄＩ／ｄｔの変化値の範囲は、様々な影響を受けて非常に大きく変動する。特に、調査される溶液が異なる場合はそうである。
【００３９】
変動が大きい原因は、一方では、全てのＤＮＡ鎖の検出を可能にするために、事前に設定された配列のＤＮＡ鎖が検出されるダイナミックレンジが必要とされるからである。
【００４０】
しかし他方では、異なるタイプの検出される、異なる巨大分子生体高分子は、発生した測定信号、すなわち特に測定電流およびその時間的変化値ｄＩ／ｄｔに関する値の範囲が大きく異なるようになることも、可能である。このことは再び、後続の集積化された測定装置（Messekeltronik）、すなわち後続の集積化された測定回路を備える事前に設定された電極配置のために必要な全ダイナミックレンジの拡大に導くものである。
【００４１】
時間の変化を電極間、すなわちアノードとカソードとの間において検出・処理する測定装置は、要求される値の範囲内において確実で正確に機能する必要がある。このような回路のダイナミックレンジを大きくするという要求の結果、必要なダイナミックレンジを備えるために、測定装置を高価で複雑に設計することになる。
【００４２】
例えば[４]、[５]、[６]、[７]、[８]から知られているような他の方法でも、大きなダイナミックレンジを介して検出される電気測定信号を測定できる必要があるということが起こりうる。
【００４３】
そこでも測定装置、すなわち評価回路（Auswerteschaltung）に対して、力学の点で過度の要求が生じてしまう。特に回路を設計する際、用いられる構成素子の不完全性（すなわち、構成素子のパラメータの変動（Variation）であるノイズ）が、作用点を選ぶことによって考慮される。なお、作用点は、設計された回路におけるこれらの構成素子用に、この不完全性が測定結果の質に対する影響をほとんど及ぼさないものである。大きなダイナミックレンジを介して回路を駆動することが意図される限り、全範囲に渡って最適な作用点を維持するには、ますます費用がかかり困難になっている。
【００４４】
したがって、本発明の課題は、下流に連結された測定装置に関して、変動しやすい測定信号を強く検出するための要求を減らすことができるバイオセンサーを提供することにある。
【００４５】
本課題は、独立請求項に従った特徴を有する、バイオセンサーおよびバイオセンサーを用いた巨大分子生体高分子の検出方法によって達成される。
【００４６】
バイオセンサーは、巨大分子生体高分子と結合できるプローブ分子を固定するための固定領域を配置した第１電極を備えている。さらに、バイオセンサーは、第２電極を備えている。第１電極および／または第２電極は、互いに電気的に絶縁した複数の電極部に分解される。また、任意に選択された電極部は、互いに独立して電気的に接続することができ、それによって、選択された電極部に応じて実際の電極面積の大きさを調節することができる。
【００４７】
巨大分子生体高分子を、例えば蛋白質またはペプチドまたはそれぞれ事前に設定された配列のＤＮＡ鎖とも把握できる。
【００４８】
巨大分子生体高分子として蛋白質またはペプチドを検出するとき、第１分子および第２分子はリガンドである。リガンドは、例えば対応するリガンドが配置されたそれぞれの電極にて検出される蛋白質またはペプチドと結合可能な結合作用を有する作用物質である。
【００４９】
適切なリガンドとしては、酵素作用物または酵素拮抗作用物、薬剤、糖または抗体またはなんらかの分子がある。リガンドは、蛋白質またはペプチドと特異的に結合する性能を有している。
【００５０】
巨大分子生体高分子として、バイオセンサーを用いて検出されることが意図される事前に設定された配列のＤＮＡ鎖を用いると、バイオセンサーを用いて、事前に設定された配列のＤＮＡ鎖と、ＤＮＡ鎖の配列に対して相補的な配列を有するＤＮＡプローブ分子とを、分子として第１電極上においてハイブリダイズできる。
【００５１】
この記述の文脈において、プローブ分子を、リガンドともＤＮＡプローブ分子とも把握できる。
【００５２】
このようなセンサーを、巨大分子生体高分子の検出方法に使用する。
【００５３】
この方法では、調査される溶液をバイオセンサーと接触させる。また、溶液は、検出される巨大分子生体高分子を含むことができる。調査される溶液に含まれる巨大分子生体高分子を、第１電極に固着されたプローブ分子に結合させる。また、結合した巨大分子生体高分子を、酵素を用いてマーキングする。
【００５４】
洗浄溶液を用いてバイオセンサーを洗浄することによって、調査される溶液、ならびに、場合によってはハイブリダイズされていない（すなわち結合されていない）巨大分子生体高分子が、バイオセンサーから（すなわち特に電極から）除去される。
【００５５】
酵素によって分解可能な分子を有する他の溶液を、バイオセンサーと接触させる。それぞれ１つの分解可能な分子を、酵素を用いて第１電荷を有する第１部分分子に、および、第２電荷を有する第２部分分子に分解する。第１部分分子を電極の１つにおいて酸化または還元し、他の電極において対応する還元または酸化することによって、測定電流が発生する。
【００５６】
この測定電流は、還元酸化再生利用工程において従来技術に従って上述した知られている回路電流である。
【００５７】
この測定電流に応じて、電極部を選択し、互いに電気的に接続することによって、バイオセンサーの実際の電極面積の大きさを、選択された電極部に応じて調節できるようになる。さらに、検知された測定電流に応じて、巨大分子生体高分子が検出される。
【００５８】
言い換えると、検出される巨大分子生体高分子が調査する溶液に本来含有されていたのかどうかを検知できるということである。さらに、測定方法の精度のゆえに、調査する溶液中においてプローブ分子と結合した巨大分子生体高分子の数が明らかになることさえも可能である。
【００５９】
このことは、以下の３つの場合に可能である。すなわち、第１に、酵素を用いてマーキングされた多くのＤＮＡ鎖と、固着されたＤＮＡプローブ分子とが、事前に設定された第１電極の領域においてハイブリダイズされること。第２に、対応する多くの酵素が、この領域において集中していること。第３に、生成した回路電流の上昇率（Anstiegsrate）が、活性酵素を用いてマーキングされたＤＮＡ鎖の少数がハイブリダイズしている領域よりも高いことである。
【００６０】
この方法を用いて、バイオセンサーの電極の異なる領域間の上昇率を比較することによって、ＤＮＡ鎖が、調査する溶液中において事前に設定された配列のＤＮＡプローブ分子とハイブリダイズするかどうかだけではなく、いかによく、すなわちどのような有効性を伴って、他のＤＮＡプローブ分子に対してこのハイブリダイゼーションが起こるかということを、測定できる。
【００６１】
言い換えると、バイオセンサーを用いて、ＤＮＡ容量に関する質と量との両方の情報、一般的には調査する溶液中の巨大分子生体高分子の容量に関する情報が、測定される。
【００６２】
バイオセンサーは、電気スイッチを含有してもよく、そこから、それぞれ１つのスイッチと対応する電極部と連結する。その際、スイッチの第１スイッチ地点において、対応する電極部を選択し、この電極部と共同端子とを連結するようにする。第２スイッチ地点においては、対応する電極部は選択されず、この場合、対応する電極部は、事前に設定された電位と連結される。
【００６３】
選択された電極部より送信された電気信号を測定するための測定装置は、バイオセンサーと連結でき、測定装置の入力部は、選択された電極部と電気的に接続される。また、測定装置を、バイオセンサーの電極と同様に同じチップ上に集積化するか、または、バイオセンサーの外部に配置する。
【００６４】
さらに、測定装置と連結されたスイッチ制御ユニットは、スイッチを制御する（一般的には選択ユニットを制御する）ために連結できる。
【００６５】
本発明の構成によれば、測定装置によって検出される電気信号に応じてスイッチを制御できるように、スイッチ制御ユニットを配置する。
【００６６】
第２電極を、互いに電気的に絶縁された複数の電極部に分割できる。また、任意に選択された第２電極の電極部は、互いに独立して電気的に接続できる。これにより、実際の電極面積の大きさを、選択された電極部に応じて調節できるようになる。この改良により、電極において還元酸化再生利用工程が起こるように、選択されない電極部は事前に設定された電位と連結される。
【００６７】
さらに、バイオセンサーには第３電極が備えられている。第２電極および第３電極は、第１電極とは異なっており、還元酸化再生利用復工程において還元酸化手順が第２電極および第３電極において起こるように形成されている。
【００６８】
例えばこのことを保証するために、第１電極は第１電位を、第２電極は第２電位を、第３電極は第３電位を備える。また、還元酸化再生利用工程が行われる間、還元または酸化が、主として第２電極および第３電極において起こるように、第３電位を選択する。
【００６９】
この選択は、例えば、第３電位が第１電位よりも大きくなるように行われ、また、第１電極に供給された第１電位が、第２電極に供給された第２電位よりも大きくなるように行われる。
【００７０】
第１電極の固定領域に、プローブ分子を固着可能な材料によって被膜してもよい。
【００７１】
さらに、ペプチドまたは蛋白質と結合できるリガンドを固定するために、第１電極の固定領域を形成してもよい。
【００７２】
さらに、ＤＮＡ分子と結合できるＤＮＡプローブ分子を固定するために、第１電極の固定領域を形成してもよい。
【００７３】
第１固定領域は、ヒドロキシル基、エポキシ基、アミン基、アセトキシ基、イソシアネート基、スクシニミドエステル基、チオール基、金、銀、プラチナ、チタン、といった物質のうち少なくとも１つを含有してもよい。
【００７４】
酵素として、例えば、ａ‐ガラクトシダーゼ、ｂ‐ガラクトシダーゼ、ｂ‐グルコシダーゼ、ａ‐マンノシダーゼ、アルカリ・ホスファターゼ、酸性ホスファターゼ、オリゴ糖デヒドロゲナーゼ、グルコース・デヒドロゲナーゼ、ラッカーゼ、チロシナーゼ、または、同種の酵素を使用できる。
【００７５】
低分子酵素が最高の変換効率を保証でき、したがって最高の感度を保証できることがわかる。
【００７６】
それゆえ、他の溶液中には、酵素によって、負電荷を有する第１分子および正電荷を有する第２分子に分解される分子が、含有されている。
【００７７】
分解可能な分子として、特に例えば、ｐ‐アミノフェニル‐ヘキソピラノシド、ｐ‐アミノフェニル‐リン酸塩、ｐ‐ニトロフェニル‐ヘキソピラノシド、ｐ‐ニトロフェニル‐リン酸塩、または、ａ）ジアミン、ｂ）カテコールアミン、ｃ）
【００７８】
【化１】
0003725478.tif 000002
【００７９】
、ｄ）フェロセン、ｅ）ジカルボン酸、ｆ）フェロセンリシン、ｇ）オスミウムビピリジル‐ＮＨ、または、ＰＥＧ‐フェロセン２に適した誘導体を用いることができる。
【００８０】
本発明の実施形態を図示し、以下に詳述する。
【００８１】
図１ａは、本発明の第１実施形態によるバイオセンサー１００を示している。
【００８２】
バイオセンサー１００は、第１電気的端子１０２と電気的に接続した第１電極１０１を備えている。
【００８３】
バイオセンサーの第２電極１０３は、第１電極部１０４と第２電極部１０５とを備えている。
【００８４】
第１電極１０１ならびに第２電極１０３は、金によって形成されている。
【００８５】
第２電極１０３の２つの電極部１０４・１０５は、絶縁層１０６によって互いに電気的に絶縁されている。さらに、この絶縁層１０６によって、第１電極１０１と第２電極１０３とは互いに電気的に絶縁されている。
【００８６】
第１電極部１０４は、第２電気的端子１０７と電気的に接続している。また、第２電極１０３の第２電極部１０５は、第３電気的端子１０８と電気的に接続している。
【００８７】
第１電極部１０４と第２電極部１０５とは、任意に（wahlweise）互いに電気的に接続可能であるか、または、互いに電気的に絶縁可能である。
【００８８】
さらに、具体的には、第２電極１０３全体を、一般的には電極部１０４・１０５の必要な数に分割することによって、電極を、単独で互いに電気的に絶縁された電極部に分割する。
【００８９】
第２電極１０３の各電極部１０４・１０５を単独で選択して電気的に接続することによって、測定信号を検出するために選択される実際の電極面の大きさを、非常に容易でフレキシブルに変化および制御できる。
【００９０】
このようにして、例えば、測定電流の大きさに応じて、センサー全体（すなわち第２電極１０３全体または部分領域のみ、すなわち第２電極１０３の１つまたは複数の電極部）を、測定電極と電気的に接続することが、明らかに可能となる。
【００９１】
従って、測定装置の利用可能なダイナミックレンジにおいて、測定電流を検出するための回路全体の調整を保証できる。
【００９２】
特に、測定領域が、従来技術と比較して著しく小さな回路のダイナミックレンジ上に配置され（Abbildung）、その結果、回路は事前に設定された基準に従って最適に稼動することを、一般的に保証できる。
【００９３】
上述のように、実際の電極の表面積に対する時間に関する上述した測定電流の変化に比例して、第２電極１０３の測定信号を様々に測定することが可能である。
【００９４】
図１ｂは、図１ａに示したバイオセンサー１００のより一般的な実施形態を示している。
【００９５】
図１ｂに示したバイオセンサー１１０には、第１電気的端子１１２を有する第１電極１１１に加えて、第２電極１１３にはｎ個の電極部が備えられている。
【００９６】
また、第１電極１１１ならびに第２電極１１３は金を含有している。
【００９７】
ｎ個の電極部１１４・１１５・１１６のそれぞれは、電気的端子１１７・１１８・１１９と電気的に接続している。電極部１１４・１１５・１１６は、互いに電気的に絶縁され、また、絶縁層１２０を用いて第１電極１１１から電気的に絶縁されている。
【００９８】
電気的端子１１７・１１８・１１９は、自由に選択することができる任意の方法によって互いに電気的に接続できる。
【００９９】
事前に設定できる各電極部１１４・１１５・１１６の面積に応じて、選択された電極部の電極表面積に比例した測定電流を以下により詳細に記述する共同端子に供給でき、それゆえに測定装置に供給できる。
【０１００】
図１ｂに示した実施形態によれば、第１電極と、第２電極１１３の全ての電極部１１４・１１５・１１６の全長との長さの比は、１対９に選択されている。すなわち、この実施形態によれば、第２電極１１３は電極部１１４・１１５・１１６（ｎ＝９）を有している。また、第２電極１１３の電極部１１４・１１５・１１６の電極表面積の合計は、第１電極１１１の電極表面積に相当する。
【０１０１】
つまり、第２電極１１３の全ての電極部１１４・１１５・１１６を一度に接続した場合、発生した測定電流であって、図４ａ〜図４ｃに示した還元酸化再生利用工程を生み出す測定電流の１００％が、測定電流またはその時間区分を評価するための測定装置において測定される。
【０１０２】
以下に記す構成は、本発明の全ての実施形態に関わるものである。
【０１０３】
第１電極上に、ＤＮＡプローブ分子が固着するための固定領域が備えられている。この固定領域に、ＤＮＡプローブ分子を金‐硫黄‐結合によって固着する。
【０１０４】
第１工程では、調査する溶液であって、検出されるとともにＤＮＡプローブ分子の配列に対して相補的な配列を有するＤＮＡ鎖を含む溶液は、少なくとも第１電極と接触されている。
【０１０５】
調査する溶液中にＤＮＡプローブ分子の配列に対して相補的な配列を有するＤＮＡ鎖が含有されている場合、これらのＤＮＡ鎖はＤＮＡプローブ分子とハイブリダイズする。
【０１０６】
さらなる工程では、洗浄溶液を、バイオセンサー（特に第１電極）上に付与する。これによって、調査する溶液ならびにハイブリダイズされないＤＮＡ鎖（一般的には結合しない巨大分子生体高分子）を、バイオセンサー（特に第１電極）から除去するのである。
【０１０７】
それから、酵素を用いてＤＮＡ鎖をマーキングする。
【０１０８】
酵素として、次の材料、例えば、ａ‐ガラクトシダーゼ、ｂ‐ガラクトシダーゼ、ｂ‐グルコシダーゼ、ａ‐マンノシダーゼ、アルカリ・ホスファターゼ、酸性ホスファターゼ、オリゴ糖デヒドロゲナーゼ、グルコース・デヒドロゲナーゼ、ラッカーゼ、チロシナーゼ、または、同種の酵素を使用できる。
【０１０９】
低分子酵素が最高の変換効率を保証でき、したがって最高の感度を保証できることが、見てとれる。
【０１１０】
この酵素を用いて、他の溶液中において第１電極と接触する分子を第１電荷の第１分子と第２電荷の第２分子とに分解することができる。
【０１１１】
分解可能な分子として、本実施形態に基づいて次の分子を用いる。ｐ‐アミノフェニル‐ヘキソピラノシド、ｐ‐アミノフェニル‐リン酸塩、ｐ‐ニトロフェニル‐ヘキソピラノシド、ｐ‐ニトロフェニル‐リン酸塩、または、ａ）ジアミン、ｂ）カテコールアミン、ｃ）
【０１１２】
【化２】
0003725478.tif 000003
【０１１３】
、ｄ）フェロセン、ｅ）ジカルボン酸、ｆ）フェロセンリシン、ｇ）オスミウムビピリジル‐ＮＨ、または、ＰＥＧ‐フェロセン２。
【０１１４】
第１電極に第１電位Ｖ１を供給し、第２電極に第２電位Ｖ２を供給する。第１電位Ｖ１は、第２電位Ｖ２よりも大きい。
【０１１５】
したがって、図４ａ〜図４ｃに示した還元酸化再生利用工程に基づいて、他の溶液中において電荷が発生する。これにより、以下に記載する測定電流としての回路電流が発生する。
【０１１６】
図１ｃでは、バイオセンサー１３０の第３実施形態が示されている。このバイオセンサーでは、第１総合電極（Gesamtelektrode）１３１を、並列接続された多数の第１部分電極によって形成する。また、これらを、第２総合電極１３２を並列接続して形成する多数の電極部とかみ合うように配置する。
【０１１７】
第１部分電極１３１は、第１電気的端子１３３とそれぞれ接続している。第２総合電極１３２の第１電極部１３４は、並列接続され、第２電気的端子１３５と電気的に接続される。
【０１１８】
第２総合電極１３２の第２電極部１３６を並列接続し、第３電気的端子１３７にそれぞれ電気的に接続する。
【０１１９】
インターデジタル電極配置は、基本的には、[４]から知られている電極配置とは以下のような相違点を有している。すなわちこの相違点とは、第２電極が今や２つ（一般的には任意の数ｎ個）の互いに電気的に絶縁された電極部に分割されているという点である。なお、これらの電極部は並列接続されており、それぞれ互いに独立して選択可能であり、したがって電気的に接続できるものである。
【０１２０】
図６ａでは、第２電極の３つの電極部数を有する電極配置の一例を示している。
【０１２１】
本実施形態に基づくバイオセンサー６００は、多数の第１電極６０１と多数の第２電極６０２を備えている。
【０１２２】
第２電極６０２は、多数の第１電極部６０３、多数の第２電極部６０４、ならびに、多数の第３電極部６０５を備えている。また、各電極部６０３・６０４・６０５を、絶縁層６０６を用いて電気的に互いに絶縁されるように配置する。
【０１２３】
図６ｂに示しているように、第１電極６０１を第１電気的端子６０７とそれぞれ連結、すなわち並列接続する。
【０１２４】
さらに、第２電極６０２の第１電極部６０３を並列接続し、第２電気的端子６０８とそれぞれ連結する。
【０１２５】
さらに続いて、第２電極６０２の第２電極部６０４を並列接続し、第３電気的端子６０９と電気的に接続する。
【０１２６】
さらに続いて、第３電極部６０５を同様に並列接続し、第４電気的端子６１０と電気的に接続する。
【０１２７】
電極部６０３・６０４・６０５を適切に選択すること、および、それらを電気的に接続すること（Zusammenschalten）（以下に詳述するように）によって、実際の電極面の大きさを非常に正確に変え、設定できる。これにより、非常に正確に決定されたダイナミックレンジに測定電流を保つことができる。
【０１２８】
図７には、図１ｂに示したバイオセンサー１１０の回路を示している。
【０１２９】
第２電極１１３の電極部１１４・１１５・１１６の電気的端子１１７・１１８・１１９を、電気的結合部７０１・７０２・７０３を介して電気スイッチ部７０４・７０５・７０６と電気的に接続する。また、電気スイッチ部７０４・７０５・７０６のそれぞれ１つを、１つの電気的端子１１７・１１８・１１９と電気的に接続する。
【０１３０】
各電気スイッチ部７０４・７０５・７０６を、第１スイッチ地点において、第１スイッチ端子７０７・７０８・７０９と電気的に接続し、第２スイッチ地点において、それぞれ第２スイッチ端子７１０・７１１・７１２と接続する。
【０１３１】
第１スイッチ端子７０７・７０８・７０９を、第１共同端子７１３を用いて互いに電気的に接続し、さらに、第１共同端子７１３を、測定装置７１５の入力部７１４と電気的に接続する。
【０１３２】
さらに、図７に、第１電極１１１の第１電気的端子１１２と接続する第１電源７１６を示す。これにより、第１電位Ｖ１は第１電極１１１に供給される。
【０１３３】
第２スイッチ端子７１０・７１１・７１２を、第２共同端子７１７により互いに電気的に接続する。なお、第２共同端子７１７は第２電源７１８と電気的に接続されている。これにより、スイッチ部７０４・７０５・７０６を用いてそれぞれ第２スイッチ端子７１０・７１１・７１２と接続している電極部に、第２電位Ｖ２が供給される。
【０１３４】
第２電源７１８を第２スイッチ端子７１０・７１１・７１２に電気的に接続することによって、還元酸化再生利用工程はスイッチ部７０４・７０５・７０６のそれぞれのスイッチ地点から影響を受けないことを保証する。また、一定の作用点において、各スイッチ部７０４・７０５・７０６のスイッチ地点に影響されずに回路を稼動することを、図示した回路配置によって保証する。
【０１３５】
さらに、第２電位Ｖ２を、第１共同端子７１３と厳選された電極部との両方に供給する。なお、これらの電極部は、スイッチ部７０４・７０５・７０６を用いて第１スイッチ端子７０７・７０８・７０９を介して測定装置７１５の入力部７１４と連結している。
【０１３６】
図７に示したような実施形態に基づいて、第２電極１１３の第１電極部１１４と第２電極部１１５とを、第１スイッチ部７０４と第２スイッチ部７０５を用いて、第１スイッチ端子７０７・７０８と電気的に接続し、それによって測定装置７１５と連結する。
【０１３７】
すなわち、第１電極部１１４と第２電極部１１５とに発生した電流を、第２電極１１３から測定し、スイッチ部７０４・７０５を介して測定装置７１５に入力する。
【０１３８】
図８ａに示しているように、測定装置の出力部８０３を、出力電圧Ｖoutを測定できる外部端子８０４と、スイッチ選択ユニット８０１の入力部８０２との両方と連結することによって、スイッチ選択ユニット８０１をその入力部８０２を介して測定装置７１５に連結する。
【０１３９】
測定装置７１５には、演算増幅器８０６と電気抵抗８０７とを有する電流電圧コンバーター８０５が備えられている。
【０１４０】
演算増幅器８０６の非反転入力部８０８を、第２電源７１８と電気的に接続する。
【０１４１】
さらに、演算増幅器８０６の出力部８０９を、電気抵抗８０７を介して、演算増幅器８０６の反転入力部８１０および第１共同端子７１３と電気的に接続する。
【０１４２】
コンパレーターを用いて様々な値の領域を事前に決定するように、スイッチ選択ユニット８０１を設定する。スイッチ部７０４・７０５・７０６をそれぞれの出力信号を用いて制御できるように、スイッチ部７０４・７０５・７０６とスイッチ選択ユニット８０１の出力部８１１・８１２・８１３とを連結する。また、図８において、出力電圧Ｖoutに応じて、スイッチ部７０４・７０５・７０６は、点線８１４・８１５・８１６を用いて以下のことを示しているように、スイッチ選択ユニット８０１を設定する。すなわち、スイッチ部７０４・７０５・７０６を、第１スイッチ地点または第２スイッチ地点にそれぞれ接続でき、また、制御信号（すなわちスイッチ選択ユニット８０１の適切な出力部８１１・８１２・８１３に位置する出力信号）に基づいて、変化した制御信号が供給されるまで、スイッチ７０４・７０５・７０６をそのスイッチ地点にそれぞれとどめる。
【０１４３】
スイッチ選択ユニット８０１は、例えばｎ個の選択素子８１７を有し、この数ｎは選択可能な電極部の数に相当する。
【０１４４】
各選択素子８１７は、それぞれ図８ｂに示した構成を有している。
【０１４５】
各選択素子８１７の演算増幅器８１９の反転入力部８１８に、出力電圧Ｖoutを印加する。また、演算増幅器８１９の非反転入力部８２０に、各選択素子８１７に関してそれぞれ特に事前に決定された基準コンパレーター電圧Ｖrefを印加する。これについては、図８ｂに電源８２１によって表されている。
【０１４６】
演算増幅器８１９の出力部８２２を、ダイオード８２４の入力部８２３と連結する。ダイオード８２４の出力部８２５を、他の端子により接地電位と連結したコンデンサ８２６と連結する。
【０１４７】
さらに、ダイオード８２４の出力部８２５を、初期化トランジスタ８２８のドレイン端子８２７と連結する。初期化トランジスタ８２８のソース端子８２９は、接地電位に連結している。初期化トランジスタ８２８のゲート端子８３０を用いて、初期化信号を用いて選択素子８１７を初期化する。
【０１４８】
さらに、ダイオード８２４の出力部８２５を、インバータ８３２の入力部８３１と連結する。インバータ８３２の出力部８３３を、スイッチ選択ユニット８０１の各出力部８１１・８１２・８１３と連結する。
【０１４９】
選択素子８１７のゆえに、各選択素子８１７と連結してそれぞれ事前に設定された基準コンパレーター電圧Ｖrefの値を出力電圧Ｖoutが上回ったことに基づいて、適切なスイッチが接続され、第２スイッチ地点に移される。これにより、適切な電極部は測定装置７１５に流れる電流とは無関係となる。
【０１５０】
このようにして、第２電極の電極部の任意に自由な選択は、非常に容易にフレキシブルに達成される。
【０１５１】
他の実施形態では、第１電極を電極部に分割し、上述した実施形態に基づいた適切な測定装置およびスイッチ選択ユニットを、第１電極の電極部と電気的に接続することが意図されている。
【０１５２】
本発明は還元酸化工程に限定されたものではなく、本発明の構造は大きく変化する測定信号のダイナミックレンジの要求を相補的に満たすことが意図されるどの領域においても使用できるということが、見てとれる。
【０１５３】
さらに、本発明は従来技術から知られているプレーナ型電極に限定されていない。
【０１５４】
したがって、例えばその他の実施形態において、第３電極を備えることができる。なお、還元酸化工程における還元酸化手順が、第３電極と第２電極との間において起こるように、好ましくは第１電極と第２電極またはその電極部との間に第３電極を配置する。
【０１５５】
このことは、第２電位Ｖ２および第１電位Ｖ１よりも大きな第３電位を、特に第３電極に供給することによって保証される。さらに、第２電極に第２電位Ｖ２を供給する。なお、第２電位Ｖ２は、第１電極に供給される第１電位Ｖ１よりも小さい。
【０１５６】
さらに、他の実施形態においてこれらの電極を使用できる。なお、電極間において、電極間に発生した電場のほぼ曲がっていないフィールドラインを形成できるように、これらの電極を互いに配置する。
【０１５７】
このことを、例えば、電極配置によって達成できる。これについては、図９から図１９ｇに基づいて以下に詳述する。
【０１５８】
図９では、他の電極配置を備えるバイオセンサーチップ９００を示している。
【０１５９】
このバイオセンサーチップ９００は、第１電極９０１と第２電極９０２とを備えており、第１電極９０１と第２電極９０２とは互いに電気的に絶縁されて絶縁層９０３上に配置されている。
【０１６０】
第１電極９０１を第１電気的端子９０４と連結し、第２電極９０２を第２電気的端子９０５と連結する。
【０１６１】
電極９０１・９０２は直方体形の構造をしており、この際、第１電極９０１の第１電極面９０６と第２電極９０２の第１電極面９０７とを、ほぼ平行に互いに向かい合うようにして配置する。
【０１６２】
このことは、この実施形態では、電極９０１・９０２が、主として絶縁層９０３の表面５０８に対して垂直な側壁９０６・９０７を備えていることによって達成される。なお、側壁９０６・９０７は、第１電極９０１の第１電極面９０６および第２電極９０２の第１電極面９０７を形成するものである。
【０１６３】
第１電極９０１と第２電極９０２との間に電場が形成されると、互いにほぼ平行に配置された電極面９０６・９０７によって、表面９０６・９０７間においてはほとんど湾曲していないフィールドライン９０９を有するフィールドライン経路（Feldlinienverlauf）が生成される。
【０１６４】
湾曲したフィールドライン９１０は、第１電極９０１の第２電極面９１１と第２電極９０２の第２電極面９１２（それぞれ、電極９０１・９０２の上部表面を形成する）との間、ならびに電極９０１・９０２間に位置する周辺領域９１３にのみ生じている。
【０１６５】
電極９０１・９０２の第１電極面９０６・９０７を、バイオセンサー９００を用いて検出することができる巨大分子生体高分子と連結できるプローブ分子を固定するための固定領域として形成する。
【０１６６】
本実施形態では、電極９０１・９０２を金によって形成する。
【０１６７】
電極とプローブ分子との間に共有結合が形成され、このとき、金‐硫黄‐結合を形成するための硫黄は、硫化物またはチオールの形状で存在している。
【０１６８】
プローブ分子としてＤＮＡプローブ分子を用いる場合、このような硫黄官能基は、調製ヌクレオチドの一部である。なお、この部分は、自動化されたＤＮＡ合成方法の間、固着されるＤＮＡ鎖の３'末端または５'末端において、いわゆる燐アミノ化学を用いて形成される。従って、ＤＮＡプローブ分子は、その３'末端またはその５'末端に固着される。
【０１６９】
プローブ分子としてリガンドを使用する場合、硫黄官能基をアルキルリンカーまたはアルキレンリンカーの一末端によって形成し、その他方の末端は、リガンドの共有結合のために適切な化学的官能基、例えば、ヒドロキシル基、アセトキシ基、または、スクシニミドエステル基を備えている。
【０１７０】
電極（すなわち特に固定領域）を、測定を行う際に電解液９１４（一般的に調査される溶液）によって被覆する。
【０１７１】
調査される溶液９１４に、検出される巨大分子生体高分子（例えば事前に設定された配列を有し、電極上に固着されたＤＮＡプローブ分子とハイブリダイズすることができる検出されるＤＮＡ鎖）が含有されている場合、ＤＮＡ鎖はＤＮＡプローブ分子とハイブリダイズする。
【０１７２】
調査される溶液９１４に、ＤＮＡプローブ分子の配列に対して相補的な配列を有するＤＮＡ鎖が含有されていない場合、調査される溶液９１４に属するＤＮＡ鎖は、電極９０１，９０２上のＤＮＡプローブ分子とハイブリダイズできない。
【０１７３】
上述してきたように、レドックス再生利用工程が電極９０１・９０２間で始められ、それによって、マーキングされてハイブリダイズされたＤＮＡ鎖（一般的にはマーキングされ結合された巨大分子生体高分子）の数を検知する。
【０１７４】
図１０には、本発明の他の実施形態に基づいて、他の電極配置を有するバイオセンサー１０００が示されている。
【０１７５】
バイオセンサー１０００の場合、図９に示した実施形態に基づくバイオセンサー９００と同様に、絶縁層９０３上に形成された２つの電極９０１・９０２が備えられている。
【０１７６】
ただ２つの直方体形の電極を有するバイオセンサー９００と異なり、図１０に示すバイオセンサー１０００に基づく２つの電極は、それぞれ交互に配置され、並列接続された多数の電極として、知られているインターデジタル電極配置の形状に配置されている。
【０１７７】
さらに、図１０では、より具体的にするために、バイオセンサー１０００の図に記入された概略の電気的等価回路図を示す。
【０１７８】
図９に示したように、電極９０１・９０２の、ほぼ平行に対向している電極面９０６・９０７間に、絶縁層９０３の表面９０８に対してほぼ湾曲していないフィールドラインが生じるので、第２キャパシタンス１００４と第２コンダクタンス１００５（これらは、湾曲しているフィールドライン９１０によって生成される。）と比較して、湾曲していないフィールドラインによって生成される第１キャパシタンス１００２と第１コンダクタンス１００３との割合は大きい。
【０１７９】
第１キャパシタンス１００２および第２キャパシタンス１００４、ならびに、第１コンダクタンス１００３および第２コンダクタンス１００５の合計から生じる全コンダクタンスにおける、第１キャパシタンス１００２と第１コンダクタンス１００３との部分が極めて高いと、バイオセンサー１０００の状態が変化する際、つまり、調査される溶液９１４中のＤＮＡ鎖が、電極面９０６・９０７上の固定領域に固着したＤＮＡプローブ分子１００１とハイブリダイズする際に、バイオセンサー１０００の感度が著しく高まる。
【０１８０】
従って、電極９０１・９０２の側面寸法が同じである場合、および、以前に行われた活性領域の寸法が同じである場合、つまり、電極面上の固定領域の面積が同じである場合、プレーナ型電極配置の場合よりも、電極９０１・９０２の間に供給された電場のフィールドラインの極めて大きな部分が、検出されるＤＮＡ鎖が調査される溶液９１４中に含まれているときにハイブリダイズが生じている体積中に含まれていることが明らかである。
【０１８１】
言い換えると、このことは、本発明による構造の一チップ面毎のキャパシタンスが、プレーナ型電極配置の場合の一チップ面毎のキャパシタンスよりも明らかに大きいことを意味している。
【０１８２】
さらに、ほぼ垂直の側壁を備える直方体形センサー電極を製造するためのいくつかの新たな可能性について詳述する。
【０１８３】
（プローブ分子を固着させることが可能な、ほぼ垂直な側壁を備える金属電極の第１製造方法）
図１１ａでは、知られているＣＭＯＳ工程用に製造されるような、シリコン基板１１００が示されている。
【０１８４】
シリコン基板１１００上には、すでに、形成される電極のために集積回路および／または電気的端子が存在している。このシリコン基板１１００上に、ＣＶＤ法を用いて、不動態化層としても機能する絶縁層１１０１を十分な厚さ（本実施形態では５００ｎｍの厚さ）に形成する。
【０１８５】
絶縁層１１０１を、酸化シリコンＳｉＯ2または窒化シリコンＳｉ3Ｎ4から形成することも可能である。
【０１８６】
上述の実施形態によるバイオセンサー１０００のインターデジタル配置を、フォトリソグラフィーを用いて絶縁層１１０１上に限定する。
【０１８７】
続いて、ドライエッチング方法（例えば反応イオンエッチング（ＲＩＥ））を用いて、絶縁層１１０１に、本実施形態では最低限約１００ｎｍの高さ１１０３の段１１０２を生成（すなわちエッチング）する。
【０１８８】
段１１０２の高さ１１０３は、金属電極を形成するための後続の自己整合的な工程に用いられるので、十分高くなければならない。
【０１８９】
また、絶縁層１１０１を形成するために、蒸着法またはスパッタ法を選択的に使用することも可能である。
【０１９０】
段１１０２をパターン化する際に注意すべきことは、段１１０２の側面が十分に傾斜しており、その結果、十分に鋭い角１１０５を形成することである。絶縁層１１０１の表面に適した段側面の角度１１０６は、本実施形態では少なくとも５０°であるべきである。
【０１９１】
他の工程において、チタンから構成される厚さ約１０ｎｍの補助層１１０４（図１１ｂ参照）を段状の絶縁層１１０１に蒸着する。
【０１９２】
補助層１１０４は、タングステン、および／またはニッケルクロム、および／またはモリブデンであることも可能である。
【０１９３】
他の工程において形成された金属層（本実施形態では金から構成される金属層１１０７）は、段１１０２の角１１０５において多孔性を有して成長することが保証される。なお、このことは、他の方法工程において、段の移行面（Stufenuebergaengen）において、それぞれ１つの割れ目１１０８を、全面的に形成された金の層１１０７にエッチングできるように行われる。
【０１９４】
他のプロセスでは、バイオセンサー１０００のために、金の層１１０７を形成する。
【０１９５】
本実施形態では、金の層は、厚さ約５００ｎｍ〜２０００ｎｍである。
【０１９６】
金の層１１０７の厚さに関して、金の層１１０７の厚さが十分であると、その結果、金の層１１０７は多孔性の円柱に成長するということだけが保証されている。
【０１９７】
他の工程では、開口部１１０８を金の層１１０７にエッチングし、その結果、割れ目が形成される。
【０１９８】
開口部をウエットエッチングするために、１０００ｍｌの水Ｈ2Ｏ中に７．５ｇのスーパーストリップ１００TM（Super Strip 100TM ドイツ、Lea Ronal 社の商標名）と２０ｇのＫＣＮを含有するエッチング溶液を使用する。
【０１９９】
金（一般的には金属）が円柱状に成長することによって、付着層１１０４上において蒸着が行われている間、異方性エッチング（Aetzangriff）が達成される。これにより、金の表面は約１：３の比に侵食される。
【０２００】
金の層１１０７をエッチングすることによって、割れ目１１０８が、エッチング工程の持続時間に応じて形成される。
【０２０１】
このことは、エッチング工程の持続時間が、ベース幅、すなわち形成された金の電極１１１０・１１１１の間隔１１０９を決定することを意味している。
【０２０２】
金属電極が十分な幅を有し、形成された金の電極１１１０・１１１１の間隔１１０９に達した後、ウエットエッチングは終了する。
【０２０３】
ただし、多孔性の蒸着が行われるので、絶縁層１１０１の表面に対して平行な方向へは、絶縁層１１０１の表面に対して垂直な方向へよりも、はるかに速くエッチングが行われる。
【０２０４】
金の層の代わりに、例えばプラチナ、チタン、またはシルバーのような他の貴金属を使用することも可能である。なぜなら、これらの材料は、固着されたＤＮＡプローブ分子を固定するため、または、一般的にプローブ分子を固定するために、同様に固定領域を備えることができ、もしくは、適切な材料によって被覆されることができ、蒸着の際に円柱状の成長を示すからである。
【０２０５】
金属電極１１１０・１１１１間に開口された割れ目１１１２の付着層１１０４を除去する必要がある場合、このことは、同様に自己整合的に、金の電極１１１０・１１１１をエッチングマスクとして使用することによって行われる。
【０２０６】
知られているインターデジタル電極に対して、本実施形態に基づく配置は、特に以下の利点を備えている。すなわち、角１１０５の上に位置する金の層１１０７の自己整合的な開口部によって、電極１１１０・１１１１の間隔は、製造工程の最小変位（minimale Aufloesung）に依存しない（gebunden ist）という点である。つまり、電極１１１０・１１１１の間隔１１０９は、非常に狭いまま保持される。
【０２０７】
従って、適切な金属電極を有する、図１０に示した実施形態によるバイオセンサー１０００が、この方法によって生じるのである。
【０２０８】
（プローブ分子を固着できる、ほぼ垂直な側壁を備える金属電極の第２製造方法）
図１２ａから図１２ｃに示す製造方法の場合、基板１２０１（例えばシリコン基板ウエハー）（図１２ａ参照）から始まり、その上に金属被膜１２０２が電気的端子として既に備えられている。このとき、基板１２０１上には、窒化シリコンＳｉ3Ｎ4から構成されるエッチストップ層１２０３が既に形成されている。
【０２０９】
基板上には、金属層１２０４（本実施形態では金の層１２０４）を蒸着法によって形成する。
【０２１０】
あるいは、スパッタ法またはＣＶＤ法を、金の層１２０４をエッチストップ層１２０３上に形成するために使用することも可能である。
【０２１１】
一般的に、金属層１２０４は、形成される電極を形成するはずの金属を含んでいる。
【０２１２】
金の層１２０４上に、酸化シリコンＳｉＯ2から構成される電気的絶縁性の補助層１２０５を、ＣＶＤ法（あるいは、蒸着法またはスパッタ法）を用いて形成する。
【０２１３】
フォトリソグラフィー技術を使用することによって、レジスト層１２０６から構成されるレジスト構造（例えば直方体形の構造）が形成され、これは、形成する電極の形状に相当している。
【０２１４】
多数の電極を有する、以下に記述するバイオセンサーアレイを生成することが意図される場合、フォトリソグラフィーを用いて、レジスト構造を生成する。このレジスト構造の形状は、バイオセンサーアレイを形成する、形成される電極に相当している。
【０２１５】
言い換えると、このことは、形成されたレジスト構造の横側の寸法が、生成されるセンサー電極の寸法に相当していることを明らかに意味している。
【０２１６】
レジスト層１２０６を形成し、そのレジスト構造を定める露光を行った後、「現像」されていない（すなわち露光されていない）領域のレジスト層が、例えば、灰化によって、あるいは、湿式化学によって除去される。
【０２１７】
フォトレジスト層１２０６によって保護されていない領域の補助層１２０５も、ウエットエッチング方法またはドライエッチング方法を用いて除去される。
【０２１８】
更なる工程では、レジスト層１２０６を除去した後、他の金属層１２０７が残りの補助層１２０５上に電解層として一致して形成される。それにより、残りの補助層１２０５の側面１２０８、１２０９は、電極材料（本実施形態では金）によって被覆される（図１２ｂ参照）。
【０２１９】
この形成は、ＣＶＤ法またはスパッタ法またはイオン金属プラズマ方法を用いて行うことが可能である。
【０２２０】
最終工程（図１２ｃ参照）では、スペーサーエッチングが行われる。このとき、金属層１２０４・１２０７を集中的にオーバーエッチングすることによって、電極１２１０の望ましい構造が形成される。
【０２２１】
従って、電極１２１０は、金属層１２０４・１２０７のエッチング工程において、エッチングによって取り除かれていないスペーサー１２１１・１２１２と、残っている補助層１２０５の下に直接配置されており、エッチング工程を用いて取り除かれていない第１金属層１２０４の部分とを備えている。
【０２２２】
電極１２１０は、電気的端子（すなわち金属被膜１２０２）と電気的に接続している。
【０２２３】
必要に応じて、さらにエッチングすることによって（例えばプラズマまたは湿式化学的に）、酸化シリコンから構成される補助層１２０５を、エッチストップ層１２０３に対する選択度が与えられている方法を用いて除去することが可能である。
【０２２４】
このことは、例えば、補助層１２０５が酸化シリコンから構成されており、エッチストップ層１２０３が窒化シリコンを含んでいる場合に、保証されている。
【０２２５】
バイオセンサーチップ９００・１０００に位置する電極の壁の傾斜は、スペーサー１２１１・１２１２とエッチストップ層１２０３の表面１２１４との間の角度１２１３によって表され、従って、残っている補助層１２０５の側面の傾斜（すなわち、特に、パターン化されたレジスト層１２０６のレジスト側面１２１５・１２１６の傾斜）によって決定される。
【０２２６】
（プローブ分子を固着することができる、ほぼ垂直な側壁を備える金属電極の第３製造方法）
図１３ａ〜図１３ｃでは、ほぼ垂直な壁を備える電極を製造するための他の可能性を示す。
【０２２７】
ここでも、電極を製造するための第２例の場合に示したように、基板１３０１から始まり、その上に金属被膜１３０２が、バイオセンサーの形成する電気的端子用に既に備えられている。
【０２２８】
シリコンからなる基板１３０１上に、金属層１３０３を電極層として蒸着する。この際、金属層１３０３は、電極に使用される材料を備えており、本実施形態では金である。
【０２２９】
あるいは、金属層１３０３を蒸着させるために、金属層１３０３を、スパッタ法を用いて、またはＣＶＤ法を用いて、基板１３０１上に形成することも可能である。
【０２３０】
さらに、金属層１３０３上に、フォトレジスト層１３０４を形成し、フォトリソグラフィー技術を用いてパターン化する。なお、このことは、現像後に現像された領域を除去した後、形成される電極、または、一般的には形成されるバイオセンサーアレイの横の寸法に相当するレジスト構造が生じるように行う。
【０２３１】
フォトレジスト層１３０４の厚さは、生成される電極の高さにほぼ相当する。
【０２３２】
電極材料の反応に繋がらないプロセスガスを用いたプラズマ、特に、プロセスガスとして例えばアルゴンを用いる不活性ガスプラズマにおいてパターン化する際に、材料は、本実施形態では物理的スパッタ侵食によって侵食される。
【０２３３】
この場合、再析出工程において、電極材料を、金属層１３０３から、パターン化されたレジスト要素のほぼ垂直な側壁１３０５・１３０６にスパッタする。このレジスト要素は、現像されたレジスト構造を灰化した後も除去されず、この場所は、もはや更なるスパッタの影響にさらされることはない。
【０２３４】
レジスト構造上への電極材料の再析出は、レジスト構造の更なる侵食を防ぐ。
【０２３５】
スパッタに基づいて、レジスト構造の側壁１３０５・１３０６に、電極材料（本実施例では金）から構成される側面層１３０７・１３０８を形成する。
【０２３６】
側面層１３０７・１３０８は、残っているレジスト構造１３０６の下部に直接存在しており、除去されていない金属層１３０３の部分１３０９と電気的に接続し、さらに、金属被膜１３０３と電気的に接続している（図１３ｂ参照）。
【０２３７】
最終工程（図１３ｃ参照）では、レジスト構造１３０６、すなわち、側面層１３０７・１３０８および残りの金属層１３０９によって形成されたボリュームにおいて見出されるフォトレジストを、灰化によって、または、湿式化学によって除去する。
【０２３８】
結果は、図１３ｃに示す電極構造１３１０であり、これは、側壁１３０７・１３０８ならびに電極構造の底を形成し、金属被膜１３０３と電気的に接続されている除去されていない部分１３０９から形成される。
【０２３９】
既に示した製造方法の場合での様に、形成された電極の側壁１３０７・１３０８の傾斜は、本方法では、レジスト側面１３０５・１３０６の傾斜によって決定される。
【０２４０】
図１４ａ〜図１４ｃに、基板上に垂直に突出しているシリンダー型の電極を有する本発明の他の実施形態を示す。
【０２４１】
酸化シリコンから構成される基板１４０１に対してほぼ垂直に配置されているシリンダー型の電極を有するバイオセンサー１４００を製造するために、金属層１４０２を、望ましい電極材料（本実施形態によれば金）から構成される電極層として蒸着法を用いて形成する。
【０２４２】
非露光領域を除去した後、図１４ａに示すシリンダー型の構造１４０３が金属層１４０２上に生じるように、金属層１４０２上に、フォトレジスト層を形成し、これを、マスクを用いて露光する。
【０２４３】
シリンダー型の構造１４０３は、フォトレジスト円環面１４０４と、フォトレジスト円環面１４０４を同心として配置されているシリンダー型のフォトレジスト環１４０５とを備えている。
【０２４４】
フォトレジスト円環面１４０４とフォトレジスト環１４０５との間では、例えば灰化を用いてまたは湿式化学的に、フォトレジストを除去する。
【０２４５】
スパッタ法を使用することによって、上述の電極製造方法と関連しているように、再析出工程を用いてフォトレジスト円環面１４０４の周りに金属層１４０６を形成する。
【０２４６】
同様に、内部金属層１４０７をフォトレジスト環１４０５の周りに形成する（図１４ｂ参照）。
【０２４７】
他の工程では、パターン化されたフォトレジスト材料を、灰化を用いてまたは湿式化学的に除去する。その結果、２つのシリンダー型の電極１４０８・１４０９が形成される。
【０２４８】
基板１４０１は、最終工程において、例えば電極材料に対して選択的なプラズマエッチング工程を用いて、基板の金属被膜が露出されてシリンダー型の電極と電気的に接続するまで除去される。
【０２４９】
したがって、内部シリンダー型電極１４０８は、第１電気的端子１４１０と電気的に接続しており、外部シリンダー型電極１４０９は、第２電気的端子１４１１と電気的に接続している。
【０２５０】
シリンダー型の電極１４０８・１４０９間においてスパッタによってまだ除去されていなかった残りの金属層１４０２を、最終工程において、スパッタエッチング工程を用いて除去する。金属層１４０２をもこの様にして除去する。
【０２５１】
ただしこの関連では、本実施形態によっても、基板１４０１における電気的端子１４１０・１４１１のための金属被膜は、方法の始めに既に備えられている。
【０２５２】
図１５は、シリンダー型の電極１５０１・１５０２が含まれているバイオセンサーアレイ１５００の平面図を示している。
【０２５３】
各第１電極１５０１は、正の電位を有している。
【０２５４】
バイオセンサーアレイ１５００の各第２電極１５０２は、それぞれ隣り合う第１電極１５０１と相関して負の電位を有している。
【０２５５】
電極１５０１・１５０２は、行１５０３と列１５０４とに配置されている。
【０２５６】
各行１５０３と各列１５０４とには、それぞれ第１電極１５０１と第２電極１５０２とが互いに配置されている。すなわち、第１電極１５０１のすぐ傍には、第２電極１５０２がそれぞれ行１５０３または列１５０４に配置されており、第２電極１５０２の傍には、第１電極１５０１がそれぞれ行１５０３または列１５０４に配置されている。
【０２５７】
このように、シリンダー電極１５０１・１５０２の高さ方向に、ほぼ湾曲していないフィールドラインを有する電場を、個々の電極間に生成できる、ということが保証されている。
【０２５８】
上記のように、電極上にはそれぞれ多数のＤＮＡプローブ分子が固着している。
【０２５９】
ここで、調査される溶液（図示せず）を、バイオセンサーアレイ１５００上に付与すると、ＤＮＡ鎖は、電極に固着されたそれと相補的なＤＮＡプローブ分子とハイブリダイズする。
【０２６０】
このようにして、上記のレドックス再生利用工程を用いて、調査される溶液中に、事前に設定された配列を有するＤＮＡ鎖が存在しているか存在していないかを、バイオセンサーアレイ１５００を用いて検出することができる。
【０２６１】
図１６は、多数の直方体形の電極１６０１・１６０２を備えるバイオセンサーアレイ１６００の他の実施形態を示している。
【０２６２】
直方体形の電極１６０１・１６０２の配置は、図１５に示され、上述されたように、シリンダー型の電極１５０１・１５０２の配置に相当している。
【０２６３】
図１７は、本発明の他の実施形態によるバイオセンサーチップ１７００の電極配置を示している。
【０２６４】
絶縁層９０３上では、第１電極９０１が形成されており、第１電気的端子９０４と電気的に接続されている。
【０２６５】
第２電極９０２は、同様に絶縁層９０３上に形成されており、第２電気的端子９０５と電気的に接続されている。
【０２６６】
図１７に示すように、本実施形態に基づく第２電極は、既に説明された第２電極とは異なる形状をしている。
【０２６７】
図１７から明らかなように、第１電極はプレーナ型電極であり、第２電極はＴ型に形成されている。
【０２６８】
各Ｔ型第２電極は、絶縁層９０３の表面１７０７に対してほぼ垂直に配置されている第１辺１７０１を有している。
【０２６９】
さらに、第２電極９０２は、第１辺１７０１に対して垂直に配置されている第２辺１７０２を有している。これらは、各第１電極９０１の表面１７０３上に少なくとも部分的に配置されている。
【０２７０】
図１７から分かるように、複数の第１電極９０１と複数の第２電極９０２とは並列接続されている。その結果、第２電極９０２のＴ型構造に基づき、ホール１７０４が形成される。これは、２つの互いに並んで配置されている第２電極９０２、第１電極９０１および絶縁層９０３によって形成される。
【０２７１】
各第１および第２電極９０１・９０２は、絶縁層９０３を用いて相互から電気的に絶縁されている。
【０２７２】
第２電極９０２の各第２辺１７０２間には、各ホール１７０４のために開口部１７０５が備えられている。この開口部は十分大きいので、その結果、電解液１７０６をバイオセンサー１７００上に付与する際に、電解液と、場合によっては調査される溶液１７０６（例えば電解液）に含有されているＤＮＡ鎖とは、開口部１７０５を介してホール１７０４に到達することができる。
【０２７３】
第１および第２電極の固定領域上には、ＤＮＡプローブ分子１７０９が固着されており、これらは、事前に設定された配列を有する検出されるＤＮＡ鎖とハイブリダイズすることができる。
【０２７４】
図１７から分かるように、第１電極９０１と第２電極９０２との間に電場を供給する場合、互いに向き合っており、互いにほぼ平行に配置された、ＤＮＡプローブ分子１７０９を固定するための固定領域が備えられている第２電極１７０８および第１電極１７０３の表面に基づいて、ほぼ湾曲していないフィールドラインを形成する。
【０２７５】
図１８は、本発明の他の実施形態に基づくバイオセンサー１８００を示している。
【０２７６】
他の実施形態に基づくバイオセンサー１８００は、上述され、図１７に示したバイオセンサー１７００にほぼ相当するが、異なる点は、第２電極９０２の第１辺１７０１の側壁に、固着されたＤＮＡプローブ分子１７０９を有する固定領域が備えられておらず、第２電極９０２の第１辺１７０１の表面１８０１が、絶縁層９０３の絶縁材料または他の絶縁層によって被覆されていることである。
【０２７７】
それゆえ、図１８に示す実施形態では、第１および第２電極９０１・９０２上の固定領域は、直接互いに向き合っている電極の表面（すなわち第２電極９０２の第２辺の表面１８０２）および第１電極９０１の表面１８０３のみである。
【０２７８】
図１９ａ〜図１９ｇに、バイオセンサー１７００・１８００の第１電極９０１と第２電極９０２とを製造するための各工程を示している。
【０２７９】
本実施形態では酸化シリコンから構成される基板としての絶縁層９０３に、マスク層（例えばフォトレジストから構成される）を用いて構造をエッチングし、その形状は、形成する第１電極９０１に相当している。
【０２８０】
灰化または湿式化学方法によってマスク層を除去した後、あらかじめエッチングされた構造１９０１（図１９ａ参照）が一度は完全に充填されるように、望ましい電極材料から構成される層を絶縁層９０３上に全面的に形成する。このとき、構造１９０１を過剰に充填することも可能である（図１９ｂ参照）。
【０２８１】
次の工程では、化学機械研磨方法を用いて（図１９ｃ参照）あらかじめ形成された構造１９０１の外側に位置する電極材料１９０２（好ましくは金）を除去する。
【０２８２】
したがって、化学機械研磨方法の終了後、第１電極９０１は、絶縁層９０３と同じ高さに埋設されている。
【０２８３】
電極材料１９０２は、つまり、他の第２電極９０２間、または、第１電極９０１間以外に残留しないように除去されている。
【０２８４】
第１電極９０１上には、例えば窒化シリコンから構成される被覆層１９０３を、例えばＣＶＤ法、スパッタ法または蒸着法のような適切な被覆方法を用いて形成できる（図１９ｄ参照）。
【０２８５】
図１９ｅは、並行して絶縁層９０３に埋設されており、金から構成される複数の第１電極１９０１およびその上に位置する被覆層１９０３を示している。
【０２８６】
次の工程（図１９ｆ参照）では、被覆層１９０３上に第２電極層１９０４を形成する。
【０２８７】
マスク工程において、第２電極間に、第２電極層１９０４から形成されることを意図した望ましい開口部を開く。マスク化後、望ましい開口部１９０５を形成し、プラズマ分離型のドライエッチング方法を用いて、第２電極層１９０４をエッチングする。また、望ましいホール１７０４を、図１７または図１８に示すバイオセンサー１７００・１８００に応じて形成する（図１９ｇ参照）。
【０２８８】
この関連から、被覆層１９０３は必ずしも必要ではないが、ホール１７０４を形成する場合に、第１電極９０１を表層エッチング（Anaetzung）から保護するためには有効である、ということが見てとれる。
【０２８９】
他の実施形態では、第２電極９０２のＴ型構造は次のように形成される。上述の方法により第１電極９０１を形成した後に、ＣＶＤ法またはその他の適切な被覆方法を用いて、第１絶縁層上、または、被覆層１９０３が存在する場合は被覆層１９０３上に他の絶縁層を形成する。続いて、被覆層１９０３に、対応するトレンチを形成する。なお、このトレンチは、第２電極９０２のＴ型構造の第１辺１７０１を受け入れることに役立つものである。これらトレンチを、電極材料である金を用いて充填し、ダマスク方法（Damascene-Verfahren）にしたがって、化学機械研磨を用いて、トレンチおよび第２絶縁層の上方に形成された電極材料を除去する。なお、この除去は、Ｔ型の第２電極９０２の第２辺１７０２の高さに相当する、事前に設定された高さまで行われる。
【０２９０】
フォトリソグラフィーを用いて、開口部１７０５を第２電極９０２間に形成し、続いて、絶縁材料を、プラズマ分離型のドライエッチング方法を用いて、ホール１７０４として形成されることが意図されるボリュームから少なくとも部分的に除去する。
【０２９１】
さらに、上述された実施形態が電極に制限されないということを示す。なお、この電極の固定領域は金を用いて実現されているものである。あるいは、電極は、固定領域に位置する材料によって被覆されている一酸化シリコンまたは二酸化シリコンから構成されている場合もある。この材料（例えば知られているアルコキシドシラン誘導体）は、アミン残基、ヒドロキシル残基、エポキシ残基、アセトキシ残基、イソシアネート残基またはスクシニミド残基であることができる。なお、これらの残基は、固着させるべきプローブ分子（この変型では特にリガンド）との共有結合を形成できる。
【０２９２】
本書類では以下の刊行物を引用した：
［１］R. Hintsche他『Ｓｉ技術によって製造された電極を用いるマイクロバイオセンサー, 最先端のバイオセンサー学, 基本原理（Microbiosensors Using Electrodes Made in Si-Technology, Frontiers in Biosensorics, Fundamental Aspects）』F. W. Scheller 他編集, Dirk Hauser出版, バーゼル, 267‐283ページ,  1997年
［２］M. Paeschke他「シリコンを用いて製造された微小電極アレイを使用したボルタンメトリックな多重通信路測定（Voltammetric Multichannel Measurements using Silicon Fabricated Microelectrode Arrays）」『Electroanalysis』, ７巻１号，1−8ページ、1996年
［３］R. Hintsche他『Ｓｉ技術によって製造されたマイクロバイオセンサー、最先端のバイオセンサー学、基本原理（Microbiosensors using electrodes made in Si-technology, Frontiers in Biosensorics, Fundamental Aspects）』F.W. Scheller 他編集, Birkhauser出版, バーゼル,スイス，1997年
［４］P. van Gerwen「生化学センサー用のナノ規模のインターデジタル電極アレイ（Nanoscaled Interdigitated Electrode Arrays for Biochemical Sensors）」『ＩＥＥＥ』,ソリッドステートセンサーと作動装置に関する国際会議, シカゴ,907‐910ページ, 1997年６月16日‐19日
［５］ＰＣＴ特許  ＷＯ  ９３／２２６７８
［６］ドイツ公開特許  ＤＥ  １９６１０１１５  Ａ１
［７］C. Krause他「疎水化された金から構成された電極に関する界面活性剤吸着の容量性の検出（Capacitive Detection of Surfactant Adsorption on Hydrophobized Gold Electrodes）」『Langmuir』，12巻25号、6059‐6064ページ，1996年
［８］V. Mirsky他「金から構成される電極に関する蛋白質固着の容量性のモニタリング、および、一酸化アルキルチオール被膜における抗原抗体反応（Capacitive Monitoring of Protein Immobilization and Antigen-Antibody Reactions on Monomolecular Alkylthiol Films on Gold Electrodes）」『Biosensors & Bioelectronics』12巻９‐１０号，977‐989ページ、1997年
【図面の簡単な説明】
【図１】  ａ〜ｃは、異なる電極配置を示す平面図であり、図１ａは、本発明の第１実施形態に従って示した電極配置の略図であり、図１ｂは、本発明の第２実施形態従って示した電極配置の略図であり、図１ｃは、本発明の実施形態に従って示したインターデジタル電極配置の略図である。
【図２】  ａおよびｂは、電解液中における検出されるＤＮＡ鎖の存在（図２ａ）もしくは不在（図２ｂ）を実証できる、２つのプレーナ型電極を示す略図である。
【図３】  従来技術によるインターデジタル電極を示す図である。
【図４】  ａ〜ｃは、レドックス再生利用工程における個々の状態を詳述する、従来技術によるバイオセンサーを示す略図である。
【図５】  レドックス再生利用工程における従来技術による回路電流の機能経路（Funktionsverlauf）を示す図である。
【図６】  ａおよびｂは、本発明の他の実施形態による他の電極配置を示す略図である。
【図７】  本発明の実施形態による、スイッチおよびスイッチと連結した測定装置を備えるバイオセンサーを示す図である。
【図８】  図８ａは、本発明の実施形態による、測定装置および測定装置と連結したスイッチ選択ユニットを備えるバイオセンサーを示す略図である。図８ｂは、スイッチ選択ユニットの選択素子を示す略図である。
【図９】  本発明の実施形態によるバイオセンサーを示す図である。
【図１０】  インターデジタル電極配置として配置されている２つの電極を備えるバイオセンサーを示す断面図である。
【図１１】  ａ〜ｄは、本発明の実施形態に基づくバイオセンサーの製造方法における４つの方法状態のインターデジタル電極を示す断面図である。
【図１２】  ａ〜ｃは、本発明の他の実施形態に基づくバイオセンサーの電極の製造方法の各プロセス間のバイオセンサーを示す断面図である。
【図１３】  ａ〜ｃは、本発明の他の実施形態に基づくバイオセンサーの電極の製造方法の各プロセス間のバイオセンサーを示す断面図である。
【図１４】  ａ〜ｃは、本発明の他の実施形態に基づく製造方法間の様々な時点でのバイオセンサーを示す断面図である。
【図１５】  シリンダー型の電極を備える本発明の実施形態に基づくバイオセンサーアレイを示す平面図である。
【図１６】  直方体型の電極を備える本発明の実施形態に基づくバイオセンサーアレイを示す平面図である。
【図１７】  本発明の他の実施形態に基づくバイオセンサーを示す断面図である。
【図１８】  本発明の他の実施形態に基づくバイオセンサーを示す断面図である。
【図１９】  ａ〜ｇは、本発明の他の実施形態に基づく製造方法の各プロセス間のバイオセンサーを示す断面図である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図１９Ｅ】
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【図１９Ｆ】
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【図１９Ｇ】
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