(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0003681770.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、炭素数１〜６の低級アルコキシル基を示し、Ａ及びＡ′は、同一又は異なって、ｎ−ブチレン基を示す）
で表わされる化合物又はその酸付加塩を有効成分として含有するアルツハイマー病治療剤。
【請求項２】
一般式（１）で表わされる化合物がＮ，Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル〕ホモピペラジン又はその酸付加塩である請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
Ｎ，Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル〕ホモピペラジン又はその酸付加塩を有効成分として含有する加齢に伴う神経細胞脱落抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、神経細胞脱落抑制作用及び脳機能改善作用に優れた老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
近年、老年者人口の増加に伴い、記憶障害を主症状とする老年性痴呆症及びアルツハイマー病が大きな社会問題になっている。
老年性痴呆症やアルツハイマー病の神経病理的変化の特徴として、脳神経細胞の著しい脱落が挙げられる。また、最近の研究により、老年性痴呆症やアルツハイマー病の脳機能障害において各種神経伝達物質系の異常が関与していることが明らかとなってきた。特に脳機能の中でも学習や記憶に関しては脳内アセチルコリン含量が重要で、事実、これらの疾患を有する患者では脳内アセチルコリン含量が減少していることが示された。
【０００３】
このため、神経細胞脱落の抑制作用や脳内アセチルコリン系の異常の抑制作用を有し、老年性痴呆症やアルツハイマー病の治療薬として有用な化合物の検討が行われている。しかしながら、未だ十分な効果を有する薬剤は見い出されていない。
従って、優れた効果を有する老年性痴呆症やアルツハイマー病の治療剤の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
かかる実情において、本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、後記一般式（１）で表わされる化合物又はその酸付加塩が、加齢に伴う神経細胞脱落に対する抑制作用及び脳内アセチルコリン系や脳波を賦活することによる脳機能改善作用を有し、老年性痴呆症やアルツハイマー病の治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【０００６】
【化２】
0003681770.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、同一又は異なって、炭素数１〜６の低級アルコキシル基を示し、Ａ及びＡ’は同一又は異なって、ｎ−ブチレン基を示す）
で表わされる化合物又はその酸付加塩を有効成分として含有するアルツハイマー病治療剤を提供するものである。また、本発明は、Ｎ，Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル〕ホモピペラジン又はその酸付加塩を有効成分として含有する加齢に伴う神経細胞脱落抑制剤を提供するものである。
【０００８】
本発明で用いられる前記一般式（１）で表わされる化合物（以下、化合物（１）という）は、公知の化合物であり、例えば特開平３−２１４４号公報に記載されている。この公報には、当該化合物が脳出血、脳梗塞、クモ膜下出血、一過性脳虚血発作、脳血管障害に伴う脳機能障害などの改善あるいは進展防止のために有効に使用できる脳保護剤として有用であることが示されているが、加齢に伴う神経細胞脱落に対する抑制作用及び脳内アセチルコリン系や脳波を賦活することによる脳機能改善作用を有することについては示唆されていない。
【０００９】
化合物（１）において、式中Ｒ1 〜Ｒ6 で示される低級アルコキシル基としては、炭素数１〜６のものが好ましく、特にメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基が好ましい。また、Ａ及びＡ′で示される低級アルキレン基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、特にｎ−プロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基が好ましい。
これらのうち、化合物（１）としては、Ｒ1 〜Ｒ6 がメトキシ基で、Ａ及びＡ′がブチレン基のもの、特にＮ，Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル〕ホモピペラジンが好ましい。
【００１０】
化合物（１）は、例えば特開平３−２１４４号公報に記載の方法、好ましくは該公報に記載の方法（１）に従って製造することができる。
【００１１】
本発明においては、これら化合物（１）の酸付加塩を用いることもでき、酸付加塩は常法により得ることができる。ここで酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、フマール酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸などが挙げられる。
【００１２】
本発明の治療剤は、このような化合物（１）又はその酸付加塩を有効成分とするものであり、この有効成分を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤等を用いて錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、注射剤、坐剤等の任意の剤型とすることができる。これらの製剤は公知の方法によって製造することができる。例えば、経口投与用製剤とする場合には、化合物（１）又はその酸付加塩をデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。
【００１３】
本発明の治療剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、化合物（１）として、通常成人の場合、１日０．１〜１，０００mgを１〜３回に分けて投与するのが好ましい。
【００１４】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１５】
製造例１
Ｎ，Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル〕ホモピペラジン・２塩酸塩の製造：
１−クロル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタン７．５ｇ、ホモピペラジン１．３ｇ、炭酸カリウム４．５ｇ及びヨウ化カリウム５．３ｇを、ジメチルホルムアミド４．２mlに加え、１００℃で１時間攪拌した。反応液を食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を希塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄したのち、水酸化ナトリウムで塩基性として、エーテルで抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄し、乾燥したのち、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、遊離塩基４．７ｇを得た。
このものを常法により塩酸塩とし、メタノール−エーテルより再結晶することにより、融点１９１〜１９４℃（分解）の目的化合物３．２ｇを得た。
【００１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ
２．６０（４Ｈ，ｂｒ．ｔ．Ｊ＝８Ｈｚ）
３．８２（６Ｈ，ｓ）
３．８６（１２Ｈ，ｓ）
６．３７（４Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ）；cm-1
１５８７，１２３８，１１２２
【００１７】
実施例１
（加齢に伴う神経細胞脱落に対する抑制作用）
Ｎ，Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル〕ホモピペラジン・２塩酸塩（以下、試験化合物という）について、マウスの加齢に伴う海馬ＣＡ３神経細胞脱落に及ぼす影響を調べた。
２５週齢のｄｄＹ系マウスに、１日当たり１０、２０、４０mg／kgに相当する用量の試験化合物を１５週間（４０週齢まで）混餌投与した。対照として１０、２０、３０、４０週齢の無処置群を設定した。
【００１８】
無処置対照群では、加齢に伴い海馬ＣＡ３領域（６１３６μｍ2）内の正常神経細胞数の減少が認められ、特に３０及び４０週齢で有意な減少が観察された。４０週齢（１５週間投与）における、海馬ＣＡ３領域内の正常神経細胞数を表１に示す。
【００１９】
【表１】
0003681770.tif 000003
【００２０】
表１から明らかなように、試験化合物の１５週間投与（４０週齢）時において、４０mg／kg投与群では、無処置対照群に比較して正常神経細胞は有意に保たれていた。
このように、試験化合物は神経細胞の加齢性脱落を抑制する作用を有することが確認された。
【００２１】
実施例２
（脳機能改善作用）
（１）アセチルコリン系賦活作用：
（ｉ）オキソトレモリン振戦に対する作用；
ＩＣＲ系マウスを１群１２〜２０匹として用い、試験化合物を経口投与し、投与６０分後にオキソトレモリン０．０５mg／kgを腹腔内投与し、その１０分後より１０分間観察して、振戦の有無を記録した。結果を表２に示す。なお、オキソトレモリンによる振戦に対する増強作用は、中枢アセチルコリン系賦活作用の指標となるものである。
【００２２】
【表２】
0003681770.tif 000004
【００２３】
表２から明らかなように、試験化合物を投与することにより、振戦を増強することが確認された。
【００２４】
（ii）スコポラミンによる記憶障害に対する作用；
ｄｄＹ系雄性マウスを１群１０〜２０匹として用い、スコポラミン投与による受動的回避反応障害に対する試験化合物の作用を検討した。マウスの学習行動は一試行性受動的回避反応により行った。すなわち、中央に自由に行き来のできるｏｐｅｎ  ｇａｔｅのある明暗箱を用いた。マウスが暗箱に入った直後にギロチンドアをおろし、床グリッドを介して１０mA，０．４ms，５０cps の矩形波電流を１秒間通電した。その後、速やかに動物を取り出して飼育ケージに戻し、獲得試行とした。なお、６０秒以内に暗箱に入らなかった動物は実験例から除外した。獲得試行の約２４時間後に、前日同様明箱にマウスを静置した。マウスが暗箱に入るまでの時間を反応潜時として最大６００秒まで測定し、記憶の指標とした。
スコポラミンの投与量を設定するために、獲得試行３０分前にスコポラミンの各用量を腹腔内投与し、翌日、反応潜時を測定した。スコポラミン０．２５、０．５mg／kg投与により用量に依存した反応潜時の短縮が見られ、学習障害が作成されることが確認された。試験化合物の評価実験には０．５mg／kgのスコポラミンを用いた。
なお、試験化合物は獲得試行後に腹腔内投与した。
結果を表３に示す。
【００２５】
【表３】
0003681770.tif 000005
【００２６】
表３から明らかなように、試験化合物を投与することにより、反応潜時を延長することが確認された。
【００２７】
（２）脳波賦活作用：
ウレタンによる脳機能低下モデルに対する試験化合物の作用を検討した。
ラットにウレタン１．５ｇ／kgを腹腔内投与したのち、背位に固定し、一側大腿静脈内へ薬物注入用カニューレを留置した。その後、脳定位固定装置に固定し、前頭葉皮質に皮質電極を置き、脳波を記録した。ウレタン１．５ｇ／kg投与により、１．１ｇ／kg投与時の正常な麻酔時脳波に比較してフラットな脳波が混入し、電位発現頻度の減少が見られた。この脳機能低下モデルに、パパベリン０．３及び１mg／kgを静脈内投与しても脳波は影響を受けなかったが、アセチルコリン系賦活剤であるオキソトレモリン０．００３mg／kgを静脈内投与すると、電位発現の抑制は改善された。従って、本モデルは低下した脳機能に対する賦活作用を評価する上で有用である。
試験化合物は、３mg／kgを静脈内投与することにより、オキソトレモリンと同様に明らかな脳波改善作用を示した。
【００２８】
実施例３
（急性毒性試験）
約１０週令のＳｌｃ：ウィスター系雄性ラット１群５匹を用い、試験化合物を５％アラビアゴムに懸濁して３００又は１０００mg／kg経口投与した。投与後０．５、１、２及び４時間の各時期に行動観察を行い、その後３日間動物を飼育し、観察した。
その結果、試験化合物は３００及び１０００mg／kg経口投与によって行動異常及び死亡を認めなかった。
【００２９】
実施例４（カプセル剤）
【表４】
0003681770.tif 000006
【００３０】
上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【００３１】
実施例５（錠剤）
【表５】
0003681770.tif 000007
【００３２】
上記成分を常法により混合し、錠剤を得た。
【００３３】
実施例６（注射剤）
Ｎ，Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル〕ホモピペラジン・２塩酸塩１００mg及び塩化ナトリウム９００mgを約８０mlの注射用蒸留水に溶かし、次いで得られた溶液に注射用蒸留水を加え、総量１００mlにする。これを無菌濾過したのち遮光アンプル１０本に分注、シールし、無菌の注射剤を得た。
【００３４】
【発明の効果】
本発明の治療剤は、加齢に伴う神経細胞脱落に対する抑制作用、及び脳機能改善作用に優れ、しかも毒性の少ないものであり、老年性痴呆症、アルツハイマー病の治療剤として極めて有用なものである。