(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
工程：
（ａ）  式（Ｘ）：
【化１】
0003653292.tif 000003
で示される５−メチルウリジンを、ｐｋａ値が５．５と８．０の間にある有機塩基の存在下メシルクロリドと反応させ、２’，３’及び５’のヒドロキシ基をメシル化し、続いてヒドロキシドで処理して２，２’−アンヒドロ化合物（VIII）を合成する；
【化２】
0003653292.tif 000004
（ｂ）  ５’−メシル基をベンゾエートアニオンで置換し、続いてヒドロブロム化することによって５’−ベンゾイル−２’−ブロモ化合物（VI）を合成する；
【化３】
0003653292.tif 000005
化合物VIを還元金属の存在下還元脱離反応を行ってｄ４Ｔの５’−ベンゾエート（III ）とする；
【化４】
0003653292.tif 000006
（ｃ）  化合物（III ）をブチルアミンで処理し、続いてＮ−メチルピロリジノンおよび酢酸ブチルで処理してｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和物（II）を得；そして
（ｄ）  アルコール性媒質中でｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和物（II）を脱溶媒和してｄ４Ｔ生成物（Ｉ）を産生する；
を包含する２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）の製造法。
【請求項２】
工程（ａ）に於ける有機塩基がＮ−メチルモルホリンである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
工程（ｂ）のヒドロブロム化反応が、酢酸中のＨＢｒで行われる請求項１記載の製造法。
【請求項４】
工程（ｂ）の還元金属が亜鉛である請求項１記載の製造法。
【請求項５】
工程：
（ａ）  式（VI’）の化合物（式中、Ｒ3 およびＲ5 は独立してＣ1-6 アルキル基およびＣ6-30アリール基より選ばれたものである）：
【化５】
0003653292.tif 000007
を金属亜鉛と反応させて化合物（III ）を合成；
【化６】
0003653292.tif 000008
（ｂ）  化合物（III）を一級アミン又は二級アミンと反応させ、続いてＮ−メチルピロリジノンで処理してｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和物（II）を合成；そして
（ｃ）  アルコール性媒質中でｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和物（II）を脱溶媒和してｄ４Ｔを得ること；
によるｄ４Ｔの製造法。
【請求項６】
工程（ｃ）のアルコール性媒質がイソプロパノールである請求項５記載の製造法。
【請求項７】
Ｒ3 がメチル基、そしてＲ5 がフェニル基である請求項５記載の製造法。
【請求項８】
工程（ｂ）のアルキルアミンがｎ−ブチルアミンである請求項５記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗ＨＩＶ薬剤であるｄ４Ｔの大規模製造に好適な製造法に関する。この製造法は、出発物質として５−メチルウリジンを使用する。
【０００２】
【従来の技術】
化合物ｄ４Ｔ（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン）はＡＩＤＳの治療に用いるものとして承認されている。この薬剤は、ＵＳＡＮによってスタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）と命名され、ゼリット（ＺＥＲＩＴＴＭ）として市販されている。今までのところ、ｄ４Ｔは高価な出発物質、チミジンより合成されている。大量の、市販薬剤として必要なｄ４Ｔをより経済的に製造できる方法となるであろう低コスト工程を発見する為に、この抗ウイルス剤合成法の別法が研究開発されてきた。この点から、出発物質、反応試薬の価格を考慮するのみならず、製造工程、製造時間、使用する物質に加えて生態環境への問題、これに係わる健康や安全性の問題をも考慮に入れなければならない。
【０００３】
今までには、高価でないリボヌクレオシド、５−メチルウリジン（５−ＭＵ）をｄ４Ｔに変換する為に、下記の四つの主たる方法が使用されてきた：
（１）  ５−ＭＵのサイクリックチオノカルボネート誘導体をトリアルキル亜リン酸によるコリィーウインター（Ｃｏｒｅｙ−Ｗｉｎｔｅｒ）熱分解。Ｌ．ドゥジックツ（Ｄｕｄｙｃｚ），Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，８（１），３５−４１（１９８９）参照；
（２）  ５−ＭＵフラグメントのサイクリックオルトエステルがこれに対応したｄ４Ｔ誘導体に変換するイーストウッド（Ｅａｓｔｗｏｏｄ）反応。Ｈ．シラガマイ（Ｓｈｉｒａｇａｍａｉ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，５１７０−５１７３（１９８８）参照；
（３）  ５−ＭＵの２’，３’−ビスザンテート誘導体の水素化トリブチルスズによる還元分解。Ｃ．Ｋ．チュウ（Ｃｈｕ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，２２１７−２２２５（１９８９）参照；および
（４）  シス−２’−ハロ−３’−カルボン酸エステルの、２’，３’−オレフィンヌクレオシド類への亜鉛還元脱離反応。Ｍ．マンスリ（Ｍａｎｓｕｒｉ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，４７８０−４７８５（１９８９）参照。
【０００４】
これらの方法はいくつかの不利な点がある。方法（２）及び（４）の主な欠点は、核結合が切れて、除去しにくいチミンが生成することである。その他の欠点として方法（１）及び（２）は両者とも５’−ＯＨ基を前保護しなければならないことである。
【０００５】
隣接するブロム基−トシレート基を亜鉛還元してオレフィンにすることは、クリストル及びラドメイチャー（Ｃｒｉｓｔｏｌ＆Ｒａｄｅｍａｃｈｅｒ）ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，１６００−１６０２（１９５９）に開示されている。
２’−ブロモ−３’−メタンスルフォニルエステルの亜鉛還元は、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロウリジン誘導体を合成するのに用いられる。石田ら，公開公報５−０９７８４７Ａ〔１９９３〕参照。
【０００６】
古川らは、２’−ブロモ−２’−デオキシ−３’−メシルウリジン誘導体のＰｄ水素化による２’，３’−ジデオキシウリジンの合成を、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１８，５５４（１９７０）に記述している。しかしこの方法は、ｄ４Ｔのような２’位、３’位間が二重結合である化合物を生成することにはならないだろう。
【０００７】
あまり重要でないものとして、Ｄ−キシロースを出発物質としてＡＺＴを合成することを記載している米国特許第４，９２１，９５０号中のウイルソン（Ｗｉｌｓｏｎ）の記述がある。出発物質、合成中間体、及び生成物は本発明の製造法とは同じではない。
【０００８】
結論として、上記のいずれの参照例も、ｄ４Ｔを大量合成する場合、効果的な、またより低コストの製造工程を提供している本発明の経済的なｄ４Ｔ製造法が自明である事を証するものではない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、低価格の５−メチルウリジンを出発物質として、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）を効果的に、またより低コストで製造する方法を提供することを目的としている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
〔発明の説明〕
本発明は、より高価な出発物質であるチミジンに代えて５−メチルウリジンを出発物質としてｄ４Ｔを合成するより経済的な製造法に関する。この製造法はまた、大量生産に用いることが出来る、特に有用な工程となる反応工程と操作、反応試薬と生成物の処理と精製、などの選択に於いてなされるさまざまな修飾を包含している。特に重要な合成中間体であるチミジンのシス−２’α−ハロ−３’α−スルフォン酸エステル誘導体が本製造法に使用されていることが開示されている。
【００１１】
〔詳細な説明〕
最も広い観点として、本発明はｄ４Ｔを製造する大量生産に良く適した、より高価でない製造法である。この製造法は５−メチルウリジン（５−ＭＵ）から出発し、一般式（Ｖ）で示される新規な化合物である５−ＭＵのシス−２’α−ハロ−２′−デオキシ−３’α−スルフォン酸エステル誘導体を経て進められる。
【００１２】
【化８】
0003653292.tif 000002
【００１３】
式中、Ｒ５は水素、またはヒドロキシ基保護基；Ｒ３はＣ１−６アルキル基、Ｃ６−３０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ６−３０アリールオキシ基；及びＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであってもよい。「ヒドロキシ基保護基」とは、５’−酸素基が反応に預からない方が望ましい場合、反応から５’−酸素基を保護し、またそれから続いて容易に脱離して元のヒドロキシ基になる酸素に結合した保護基を意味する。使用することが出来る好ましいヒドロキシ保護基は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−３０アリール残基をもつアルキルまたはアリールカルボン酸エステル基に加えて、トリアルキルシリル基及びアルキルオキシカルボニル基である。本発明の製造法に於いて用いられているベンゾイル基は、好ましいＲ５であり、好ましいＲ３はメチル基、Ｘはブロムである。
【００１４】
より狭い観点に於いては、本発明は、ｄ４Ｔの大規模生産に採用する事が出来る実用的、経済的工程によるｄ４Ｔの製造法に係わる。全体として、この製造工程は５−ＭＵ（式Ｘ）から出発し、スキーム１に示した反応にしたがって行われる。
【００１５】
スキーム１に記述したように、ｄ４Ｔの合成は次のような化学反応依りなっている：
（ａ）  ５−ＭＵから２’，３’，５’−トリ−Ｏ−メシル−５−メチルウリジン（IX）の合成；この工程の改良点は、アセトンの様な極性溶媒の使用、及び２〜４当量のピリジンより強く、トリメチルアミンより弱い有機塩基の使用を含んでいる。有用な有機塩基としては、ピコリン類、ルチジン類、及び好ましくはＮ−メチルモルフォリンである；効果のあるものとしては、ｐｋａ値が５．５〜８．０である塩基である。反応は室温から６５℃の間で行われ、０．５〜２．０時間以内で完了する。
（ｂ）  化合物（IX）を６ＮＮａＯＨのような強ヒドロキシド溶液で処理することによりジ−メシル化された２，２’−アンヒドロ−５−メチルウリジン（VIII）の合成。
（ｃ）  化合物（VIII）は、ＤＭＦ中ベンゾエートアニオンとの反応により５’−メシル基が置換して５’−ベンゾエートエステル中間体（VII ）を与える。カリウム及びナトリウムベンゾエートが好ましい試薬である。
（ｄ）  メタノール中のアセチルハライド、又は酢酸中の水素化ハロゲン酸を用いたハロゲン化反応は、一般式（Ｖ）で示される中間体を与える。特に、化合物（VII）をＨＢｒ／ＨＯＡｃで処理すると、新規なシス−２’α−ブロモ−３’α−メシル中間体（VI）を提供する。
（ｅ）  化合物（VI）を金属還元試薬、好ましくは亜鉛またはＺｎ−Ｃｕのような亜鉛−結合物で還元脱離反応を行うと、ｄ４Ｔの５−ベンゾエートエステル（III）が生成する。この特異的な還元脱離反応の利点は、生成物からの分離が非常に難しい分解物チミンが殆ど、または全く生成せず、副産物のない高収量で反応が進むことである。
（ｆ）  ５’−ベンゾエートエステル中間体（III）はｎ−ブチルアミンによる容易な反応で、きれいに脱保護される。Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰＯ）の酢酸ブチル溶液を加えると、反応混合物からｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和物（II）が分離する。このｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和物を介した分離は、生成物からの分離が困難な、特に大量合成の場合には困難である不純物を効果的に除く。
（ｇ）  溶媒和物（II）はイソロパノール中で加熱することにより分解してｄ４Ｔを高収量、高純度で与える。
【００１６】
本発明は、スキーム１に示された全反応工程のみならず、新規な化合物、式（VI）の中間体からｄ４Ｔの合成、ｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和物（II）を経由しての単離／精製を、それら自身分離可能であり、それぞれ別個の工程として包含する。
【００１７】
５−ＭＵからｄ４Ｔの商業的な大規模生産を行う工程として、製造工程や中間体の単離及び／又は精製の段階数を最も少なくすることができる利点がある。この点に関して、スキーム１の塩基反応は、スキーム２に示した様にｄ４Ｔに導く幾つかの経路を企画することができる。本発明のもう一つの観点は、反応工程において、中間体の単離及び／又は精製操作を少なくすると共に、反応の組み合わせによって大量合成の効果を最大にする合成経路の選択である。研究及び実験を行った後、以下の新規な製造工程が開発され、これらはスキーム３に纏められている。
【００１８】
スキーム３の製造工程は、以下の工程を包含している：
（ａ）  ルチジン類、ピコリン類または好適なＮ−メチルモルフォリンの存在下、５−ＭＵの２’，３’及び５’ヒドロキシ基のメシルクロリドの反応によるメシル化；続いて水性ヒドロキシドで処理して２，２’−アンヒドロチミジン誘導体（VIII）を生成する。
（ｂ）  ５’−メシル基のベンゾエートアニオン置換、及びこれに続くヒドロブロム化により５’−ベンゾイル−２’α−ブロモ−３’α−メシルチミジン化合物（VI）の生成、続いて化合物（VI）を還元金属、好ましくは亜鉛、または亜鉛−銅結合化合物で還元的脱離反応を行って、ｄ４Ｔの５’−ベンゾエートエステル（III ）を生成。
（ｃ）  化合物（III ）の５’−ヒドロキシ位をブチルアミンにより脱保護、続いてＮ−メチルピロリジノンの酢酸ブチル溶液で処理してｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和物（II）を沈殿させ、それを反応溶液から濾過によって単離。
（ｄ）  ｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和物（II）をアルコール性媒質、好ましくはイソロパノール中で加熱することにより脱溶媒和して高純度のｄ４Ｔ（Ｉ）を高収量で生成。
【００１９】
この工程に於いてベンゾイル基（又は他のアシル基）を５’−位から除去することはｎ−ブチルアミンを用いることにより成就される。このようなアミンとエステルの反応は、通常過激な反応条件（特に反応温度と反応時間）が要求されるので、しばしば用いられる反応ではない。反応副生物も問題があり、それらはしばしば生成物からの分離が困難なものである。
【００２０】
ｄ４Ｔから５’−アシル基の除去を複雑にしているもう一つの問題は、ｄ４Ｔが水及びアルコール類に非常に良く溶けることである。水及びアルコール類又はそれらの混合物は、５’−脱保護反応に使用される典型的な溶媒である。ｄ４Ｔの先行技術の合成法は、通常ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を用い、５’−脱保護を行っている。水性抽出液は、この水溶性の生成物から副生成物のナトリウム塩を分離することが出来ないので、脱保護反応で生成したナトリウム塩を分離する為に通常強酸レジンが使用される。これに続いてメタノールが除去され、次にメチレンクロリド混合物からｄ４Ｔが単離される。
【００２１】
大規模製造の場合、強酸レジンの使用、メタノール溶媒をメチレンクロリドに置き換えることは、これらの単離及び精製工程の他の好ましくない性状を考慮するまでもなくそれ自身、またそれだけで好ましくない操作である。
【００２２】
これに対して、本発明によるこの新規な脱保護／単離／精製工程は以下の工程を包含する：
○  ５’−アシルｄ４Ｔ中間体をブチルアミン中７０℃で６時間攪拌；
○  ＮＭＰＯおよび酢酸ブチルを加える；
○  減圧下、過剰のブチルアミン（および少量の酢酸ブチル）を除去；
○  一１０℃に冷却し、沈殿を濾取し、その沈殿を冷酢酸ブチルで洗い、必要であれば５０℃で減圧下オブン中で乾燥する。
【００２３】
この工程は、より効果的であるばかりではなく、水溶性のｄ４Ｔに除去する事が難しい無機塩が混入する問題をなくしている。
【００２４】
５−ＭＵからｄ４Ｔを合成するこのより効果的な製造工程は、生成物の収量、および純度に関して利点があるのみならず、その工程で使用される企画された製造工程および試薬、反応条件が、大規模生産によく適応しているという利点がある。
【００２５】
要約すれば、ｄ４Ｔおよびその関連化合物を製造するこの新規な、低コストである製造法は、製造工程および試薬、反応条件、および毒性であるかまたは大量排出するかのいずれかである廃液を生成することなく、高収量、高純度の生成物を提供するばかりではなく、不純物の問題、生成物の分解の問題を最小限にする効果的な方法となる単離／精製の形式を選択することによって大規模製造によく適応したものである。
【００２６】
【実施例】
実施態様の説明：
本発明による改良された製造法は、前に記述した製造工程の好ましい態様を示す以下の例によってより詳細に説明されている。これらの例はいかなる場合も本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。例示したいくつかの化合物は実際に単離したものではないものもあるが、いずれも本発明の製造工程で使用されたものである。これに続く他の実施例は今までに使用されていた工程であり、本発明による工程と比較する目的で示されている。
【００２７】
Ａ．  化合物ＩＸ：
実施例１：  ２’，３’，５’，−トリス（メタンスルフォニル）−５−メチルウリジン
（ａ）  ピリジン工程：
攪拌した５−メチルウリジン（１２．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）とピリジン（７５ｍｌ）の混合物中にメタンスルフォニルクロリド（１７．４ｍｌ，２２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で５時間攪拌し、氷水（５００ｍｌ）中に攪拌しながら加えた。トリス（メタンスルフォニル）−５−メチルウリジン（ＩＸ）が沈殿し、この混合物を５分間攪拌した。固体生成物を濾過して集め、水（３×２００ｍｌ）で洗い、乾燥した。収量２１．６ｇ，８９％。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７７（Ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），４．４７−４．６０（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）．
【００２８】
（ｂ）  Ｎ−メチルモルホリン工程：
５−メチルウリジンヘミヒドレート（１５．６４ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）のアセトン（６８ｍｌ）中のスラリーにＮ−メチルモルホリン（２９．６ｍｌ，２６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５℃に冷却した。アセトン（３０ｍｌ）中のメタンスルフォニルクロリド（２０．１ｍｌ，２５５ｍｍｏｌ）を４５分で加えると、反応温度は４５〜５０℃になった。更に１．４時間攪拌した後Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過して除き、濾過ケーキはアセトン（２×３０ｍｌ）で洗浄した。合した濾液および洗液は、１０〜１５℃で水（１ｌ）に加えた。１．１時間攪拌した後、白色の沈殿を濾取し、水（２×７５ｍｌ）で洗い、減圧下乾燥した。収量２７．９５ｇ（９７％）。
【００２９】
Ｂ．  化合物ＶＩＩＩ：
実施例２：  ３’，５’−ジ−Ｏ−メタンスルフォニル−２，２’−アンヒドロ−５−メチルウリジン
アセトン（４００ｍｌ）中の攪拌した５−メチルウリジン（２００ｇ，０．７４８ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ，３８０ｍｌ，３．４６ｍｏｌ）を５℃で加えた。それからアセトン（４０ｍｌ）中のメシルクロリド（２５６ｍｌ，３．３１ｍｏｌ）溶液を１０分間で加え、反応温度が６５℃に上昇した。滴下の間温度を６０〜６５℃に保った。反応混合物は温度が漸次２５℃になるまで２時間攪拌した。ＮＭＭ−ＨＣｌ塩を濾去し、濾過ケーキはアセトン（３×３５０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液を合し、水（４００ｍｌ）を加えた。６ＮＮａＯＨを自動滴定器を用いて加え、反応混合物のｐＨを８．８〜９．０に調節した。その間反応混合物を５０〜５５℃に温めた。ｐＨ９で３０分保った後、この溶液を５０℃で１時間攪拌した。得られた濃いスラリーを２〜５℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキは水（３×６００ｍｌ）で洗い、乾燥して中間体（ＶＩＩＩ）２６６ｇ（８９．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
【００３０】
Ｃ．化合物ＶＩＩ：
実施例３：  ５’−ベンゾイル−３’−メタンスルフォニル−２、２’−アンヒドロ−５−メチルウリジン
アセトアミド（５０ｇ）中の安息香酸ナトリウム（１０ｇ，６９．３ｍｍｏｌ）のスラリーに、１１５℃で２’，３’，５’，−トリス（メタンスルフォニル）−５−メチルウリジン（ＩＸ，１０ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１５℃で６５分攪拌し、それから氷水（２ｌ）中にあけた。混合物は０℃で１５分攪拌した。白色固体を濾取し、水洗（２×５０ｍｌ）し、乾燥して化合物（ＶＩＩ）を７．７６ｇ（９０％）得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．８９（ｍ，５Ｈ）．
【００３１】
Ｄ．  化合物ＶＩ：
実施例４：  ５’−ベンゾイル−３’α−メタンスルフォニル−２’α−ブロモチミジン
（ａ）  ５’−ベンゾイル−３’−メタンスルフォニル−２、２’−アンヒドロ−５−メチルウリジン（ＶＩＩ）からの合成
酢酸メチル（１００ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中の５’−ベンゾイル−３’−メタンスルフォニル−２、２’−アンヒドロ−５−メチルウリジン（ＶＩＩ）（４．０ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の混合物にアセチルブロミド（５ｍｌ，６７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間加熱還流し、それから冷却した。
反応混合物を分液漏斗に移した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた。この溶液を飽和重炭酸ソーダ（１００ｍｌ）で洗浄し、続いてブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除いて固体生成物（ＶＩ）を得た。収量４．８６ｇ（１００％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５０−８．０４（ｍ，５Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）．
【００３２】
（ｂ）  ２’，３’，５’，−トリス（メタンスルフォニル）−５−メチルウリジン（ＩＸ）からの合成
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の粉末にした安息香酸ナトリウム（３．５ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）のスラリーに９０℃で、２’，３’，５’，−トリス（メタンスルフォニル）−５−メチルウリジン（ＩＸ，５．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で５．５時間攪拌した。ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３０−３２％，５ｍｌ，２５．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間攪拌した。冷却した後、反応混合物は、５００ｍｌの酢酸エチルと１００ｍｌの水で希釈した。層を分離し、有機層は１００ｍｌの水、５０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して化合物（ＶＩ）を５．０１ｇ（９８％）得た。
【００３３】
Ｅ．  化合物ＩＩＩ：
実施例５：  ５’−ベンゾイル−２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（５’−ベンゾイルｄ４Ｔ）
（ａ）  ５’−ベンゾイル−３’α−メタンスルフォニル−２’α−ブロモチミジン（ＶＩ）からの合成
５’−ベンゾイル−３’α−メタンスルフォニル−２’α−ブロモチミジン（ＶＩ，６．０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１１２．５ｍｌ）およびメタノール（３７．５ｍｌ）の混合物の中に懸濁させた。このスラリーに酢酸（０．６８ｍｌ）と亜鉛末（１．３６ｇ）を１８℃で加えた。３．５時間後、過剰の亜鉛末を濾過して除き、濾過ケーキは酢酸エチル／メタノール混合溶液（３：１，２×３０ｍｌ）で洗浄した。溶媒は減圧下除去し、さらに３：１酢酸エチル／メタノール混合溶液（２０ｍｌ）を加えた。このスラリーに水（２２５ｍｌ）を加えた。得られたスラリーを濾過し、生成物は水洗し、乾燥した。中間体生成物（ＩＩＩ）の収量：３．８ｇ（９７％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｓ，３Ｈ），４．４１−４．４８（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．９５（ｍ，５Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ）．
【００３４】
（ｂ）  ３’，５’−ビス（メタンスルフォニル）−２，２’−アンヒドロ−５−メチルウリジン（ＶＩＩＩ）からの合成
ＤＭＦ（６００ｍｌ）中の３’，５’−ビス（メタンスルフォニル）−２，２’−アンヒドロ−５’メチルウリジン（ＶＩＩＩ，２００ｇ，０．５０５ｍｏｌ）の攪拌した混合物に、９５〜９７℃で粉末の安息香酸ナトリウム（７９．５６ｇ，０．５５２ｍｏｌ）を少しづつ、１時間で加えた。得られた混合物を更に５時間９５〜９７℃で攪拌した。８０℃に冷却した後、アセチルブロミド（３．８ｍｌ）を加え、続いてＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３０−３２％，１２０ｍｌ，０．６０５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間から２時間攪拌し、それから０−５℃に冷却した。亜鉛末（４２．８ｇ，０．６５５ｍｏｌ）を少量づつ加え、反応は発熱して５０−５５℃になった。反応混合物はそれから１８−２５℃で１時間攪拌した。ブロモ酢酸（２１．０ｇ）を加え、反応混合物を２から３時間攪拌し、過剰の亜鉛を消費させた。次に、得られた澄明な溶液に水（１．５−２．０ｍｌ）加え、反応混合物を２℃に冷却した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを氷水（６×６００ｍｌ）で洗い、それから冷ＩＰＡ（−１０℃，４００ｍｌ）で洗浄した。濾過ケーキを一定になるまで乾燥した。収量１３６．９ｇ（８７．９％）。
【００３５】
（ｃ）  ２′，３′，５′−トリス（メタンスルフォニル）−５−メチルウリジン（ＩＸ）からの合成
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の粉末にした安息香酸ナトリウム（３．５ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）のスラリーに、２′，３′，５′−トリス（メタンスルフォニル）−５−メチルウリジン（ＩＸ，５．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を９０℃で加えた。反応混合物を９０℃で５．５時間攪拌した。ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３０−３２％，５ｍｌ，２５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、亜鉛末（２．０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分攪拌した。過剰の亜鉛を濾過して除き、メタノール（２×１００ｍｌ）で洗浄した。濾液に１００ｍｌの氷水を加えた。得られたスラリーを０℃で３０分攪拌し、それから濾過し、乾燥すると５′−ベンゾイル−ｄ４Ｔ（ＩＩＩ）が２．３４ｇ（７１％）得られた。
【００３６】
Ｆ．  化合物II：
実施例６：  ２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン・Ｎ−メチルピロリジノン溶媒和物
ｎ−ブチルアミン（１３３ｍｌ）に、５′−ベンゾイル−ｄ４Ｔ（III ，７０．０ｇ）を加えた。反応混合物を６時間、７０℃に加熱した。２０−２５℃に冷却した後、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰＯ，４１．３ｍｌ）及び酢酸ブチル（３５０ｍｌ）を加えた。過剰のｎ−ブチルアミン（〜１１２．４ｍｌ）を、１７５ｍｌの酢酸ブチルと共に５０℃で減圧蒸留することにより除いた。得られたスラリーは、２０−２５℃で１時間冷却し、３０分間攪拌した。このスラリーは、それから−１０から−１５℃に冷却し、１．５時間攪拌した。濾過ケーキを濾取し、冷酢酸ブチル（−１０〜−１５℃，２×５０ｍｌ）で洗い、そして乾燥すると、ｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和物（II）が、５９．０ｇ（８５．６％）得られた。
【００３７】
Ｇ．  化合物Ｉ：
実施例７：  ２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）
（ａ）  メトキシドを用いた合成
メタノール（２４ｍｌ）中の５′ベンゾイル−ｄ４Ｔ（ＩＩＩ）（２．４ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）の攪拌したスラリーに、ナトリウムトキシド溶液（４．８ｍｌ，２５％，２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を強酸性レジン（Ｄｏｗｅｘ  ５０ｘ８−２００，メタノールで前洗浄）でｐＨ４に中和した。レジンを濾去し、濾過ケーキをメタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄した。メタノールを除いて得た固体にメチレンクロリド（１０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を３０分攪拌し、それからｄ４Ｔ生成物（Ｉ）を濾過して集め、メチレンクロリド（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。収量１．２９ｇ（７９％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ）４．７６（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ）．
【００３８】
（ａ）  ｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和物（II）からの合成
５００ｍｌのイソプロパノールに、５０．０ｇのｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和物（II）、５．０ｇのダイカライト、５．０ｇのダルコ（Ｄａｒｃｏ）ＫＢを加えた。この混合物を加熱還流し、熱時ダイカライト床を通して濾過した。濾過ケーキは１５０ｍｌの熱イソプロパノールで濯いだ。濾液及び濯液を合し、減圧下２００ｍｌまでに濃縮した。濃縮した混合溶液は加熱還流して溶液にし、それから５０℃にゆっくり冷却して生成物のスラリーにした。このスラリーを０℃に冷却し、３０分保った。ケーキを濾取し、冷イソプロパノール（０℃）で洗い、乾燥するとｄ４Ｔ（Ｉ）が３０．５ｇ（８７．９％）得られた。