(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)ベクロメタゾンジプロピオナート一水和物であって、実質上すべての一水和物の粒度は２０ミクロン以下であるもの、
(b)上記一水和物に伴う結晶水に加えて、処方物の少くとも０．０１５重量％の水、および
(c)フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤
を含んでなる、医薬エアゾール処方物。
【請求項２】
ベクロメタゾンジプロピオナート一水和物と、少くとも０．０１５重量％の水と、１種以上のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とから本質的になる、医薬エアゾール処方物。
【請求項３】
０．０１５〜０．１重量％の添加水を含んでなる、請求項１または２に記載の処方物。
【請求項４】
少くとも０．０２６重量％の添加水を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項５】
０．０２６〜０．０８重量％の添加水を含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項６】
噴射剤がＣ1-4水素含有フルオロカーボンを含んでなるものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項７】
噴射剤が１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンを含んでなるものである、請求項６に記載の処方物。
【請求項８】
噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含んでなるものである、請求項６に記載の処方物。
【請求項９】
０．０３〜０．０８重量％の添加水と、噴射剤として１，１，１，２−テトラフルオロエタンとを含んでなる、請求項１または２に記載の処方物。
【請求項１０】
０．０２〜０．０５重量％の添加水と、噴射剤として１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンとを含んでなる、請求項１または２に記載の処方物。
【請求項１１】
ベクロメタゾンジプロピオナート一水和物が処方物の全重量に対して０．００５〜１０％w/wの量で存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項１２】
１種以上の追加活性成分を含有してなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項１３】
ベクロメタゾンジプロピオナート一水和物と共にサルメテロール、サルブタモールまたはそれらの生理学上許容される塩を含んでなる、請求項１２に記載の処方物。
【請求項１４】
サルブタモールとベクロメタゾンジプロピオナート一水和物とを含んでなる、請求項１３に記載の処方物。
【請求項１５】
サルメテロールキシナホエートとベクロメタゾンジプロピオナート一水和物とを含んでなる、請求項１３に記載の処方物。
【請求項１６】
薬剤の２０重量％以上の吸入率を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項１７】
用いられる噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器からなり、該容器が計量バルブで閉じられて、(a)ベクロメタゾンジプロピオナート一水和物であって、実質上すべての一水和物の粒度は２０ミクロン以下であるもの、
(b)上記一水和物に伴う結晶水に加えて、処方物の少くとも０．０１５重量％の水、および
(c)フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤
を含んだ医薬エアゾール処方物を含有してなる、医薬エアゾール処方物を送達するのに適した容器。
【請求項１８】
適切な導管装置中に装填された請求項１７に記載の容器を含んでなる、計測用量吸入器。
【請求項１９】
噴射剤中に薬剤および添加水を分散させることを含んでなる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬エアゾール処方物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明はベクロメタゾンエステルを含んだ医薬組成物におけるまたはそれに関連した改良に関する。特に、本発明は吸入によるベクロメタゾンジプロピオナートの投与用の新規エアゾール処方に関する。
ベクロメタゾンジプロピオナートは９α−クロロ−１６β−メチル−１，４−プレグナジエン−１１β，１７α，２１−トリオール−３，２０−ジオン１７α，２１−ジプロピオナートであり、下記式(I)により表される：
0003675474.tif 000002
式(I)のコルチコステロイドは局所抗炎症活性を示すことが知られ、ＧＢ１０４７５１９に記載され、特許請求されている。喘息症状の治療において、（好ましくは微粉化により製造された）小さな粒子の薬剤を含有した乾燥粉末またはエアゾールの形で化合物を投与すると有効であることが知られている。しかしながら、無水ベクロメタゾンジプロピオナートを含有した従来の処方の粒度は、貯蔵中溶媒和により、薬剤粒子が大きすぎて気管支系に浸透できない程度まで増加してしまうことが知られている。
この問題に対するいくつかの解決策が提案されている。この問題はベクロメタゾンジプロピオナートを含有した乾燥粉末組成物においては、ベクロメタゾンジプロピオナートをその一水和物の形で用いることにより克服されることが示唆されている（ＧＢ２１０７７１５）。エアゾール処方では、ベクロメタゾンジプロピオナートの微粉化溶媒和物、例えばクロロフルオロカーボン溶媒和物（ＧＢ１４２９１８４）、酢酸エチル溶媒和物（ＤＥ−３０１８５５０）、Ｃ5-8アルカン溶媒和物（ＥＰ−００３９３６９）、ジイソプロピルエーテル溶媒和物（ＥＰ−０１７２６７２）およびＣ1-5アルコール溶媒和物（ＷＯ８６／０３７５０）の使用が提案されている。ＧＢ２０７６４２２では、結晶成長を阻害するといわれる低温（５〜−４０℃）工程を組み込んだクロロフルオロカーボンエアゾールの製造法が開示されている。
従来のエアゾール処方においては水の存在が多くの問題と関連していると思われており、これらの製造では実質上水を含有しないように維持されるべきであると一般的に考えられている。このような処方物の製造および貯蔵双方に際して気中の水分の厳格な排除は、満足しうる薬物含有エアゾールの製造の困難性を増して、最終製品の全体コストを上げる。
我々はベクロメタゾンジプロピオナートおよび水を含有したある新規エアゾール処方が意外にも安定であることを見出した。
本発明の一つの態様によれば、我々は：
(a)ベクロメタゾンジプロピオナート一水和物であって、実質上すべての一水和物の粒度は２０ミクロン以下であるもの、
(b)上記一水和物に伴う結晶水に加えて、処方の少くとも０．０１５重量％の水、および
(c)フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤
を含んだエアゾール処方を提供する。
ベクロメタゾンジプロピオナート一水和物は、例えばＧＢ２１０７７１５で開示されたように、当業界で知られる方法により製造される。結晶一水和物の粒度は常法、例えば微粉化により下げられ、エアゾール処方による投与で肺に実質上すべての薬剤を吸入させうるような程度であるべきである。このため、粒度は１〜１０ミクロン、例えば１〜５ミクロンの範囲内であることが望ましい。
最終エアゾール処方は、処方の全重量に対して、望ましくは０．００５〜１０％w/w、好ましくは０．００５〜５％w/w、特に０．０１〜１．０％w/wのベクロメタゾンジプロピオナート一水和物を含有している。
本発明によるエアゾール処方は、処方の少くとも０．０１５重量％（例えば、０．０１５〜０．１％）の水（ベクロメタゾンジプロピオナート一水和物に伴う結晶水を除く）、好ましくは少くとも０．０２重量％、例えば０．０２５％以上の添加水を含有する。意外にも、実質上水を含有しない、例えば水０．００５重量％以下で製造された、微粉砕化ベクロメタゾンジプロピオナート一水和物とフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とのエアゾール処方は、貯蔵時に結晶成長を示し、許容されない。本発明による好ましい処方は、ベクロメタゾンジプロピオナート一水和物に伴う結晶水に加えて、少くとも０．０２６重量％、例えば０．０２６〜０．０８％の水を含有している。
しかしながら、当業者に明らかなように、個別のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤の水溶性は同一ではなく、したがって本発明によるエアゾール処方を安定化する上で要求される添加水の最少量は用いられる具体的な噴射剤に依存する。このため、例えば、ベクロメタゾンジプロピオナート一水和物および噴射剤として１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含んだエアゾール処方は、好ましくは少くとも０．０２６重量％、例えば０．０３〜０．０８％の添加水を含有している。ベクロメタゾンジプロピオナート一水和物および噴射剤として１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンを含んだエアゾール処方は、少くとも０．０１５重量％、例えば０．０２〜０．０５％の添加水を含有している。
本発明で有用な噴射剤は、それらを噴射剤として有効にする上で十分な蒸気圧を有するあらゆるフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンあるいはそれらの混合物である。好ましくは、噴射剤はベクロメタゾンジプロピオナート一水和物用の非溶媒である。適切な噴射剤としては、例えばＣＨ２ＣｌＦ、ＣＣｌＦ２ＣＨＣｌＦ、ＣＦ３ＣＨＣｌＦ、ＣＨＦ２ＣＣｌＦ２、ＣＨＣｌＦＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２ＣｌおよびＣＣｌＦ２ＣＨ３のようなＣ1-4水素含有クロロフルオロカーボン；ＣＨＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２ＣＨ３およびＣＦ３ＣＨＦＣＦ３のようなＣ1-4水素含有フルオロカーボン；ＣＦ３ＣＦ３およびＣＦ３ＣＦ２ＣＦ３のようなペルフルオロカーボンがある。
フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンの混合物が用いられる場合、それらは上記化合物または混合物、好ましくは二元混合物と他のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン、例えばＣＨＣｌＦ２、ＣＨ２Ｆ２およびＣＦ３ＣＨ３との混合物であってもよい。好ましくは、単一のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンが噴射剤として用いられる。１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＣＦ３ＣＨ２Ｆ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＣＦ３ＣＨＦＣＦ３）のようなＣ1-4水素含有フルオロカーボンが噴射剤として特に好ましい。
本発明の処方は成層圏オゾンの分解を引き起こす成分を含有していないことが望ましい。特に、処方はクロロフルオロカーボン、特にＣＣｌ３Ｆ、ＣＣｌ２Ｆ２およびＣＦ３ＣＣｌ３のような無水素クロロフルオロカーボンを実質上含有しないことが望ましい。ここで用いられる“実質上含有しない”とは、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤に対して１％w/w以下、特に０．５％以下、例えば０．１％以下を意味する。
噴射剤はその噴射剤よりも高い極性および／または高い沸点を有する補助剤を場合により含有していてもよい。用いられる極性補助剤には、エタノール、イソプロパノールおよびプロピレングリコールのような（例えば、Ｃ2-6）脂肪族アルコールおよびポリオール、好ましくはエタノールがある。一般にはほんの少量の極性補助剤（例えば、０．０５〜３．０％w/w）が分散液の安定性を改善するために要求される−５％w/wを超える量の使用は薬剤を溶解させる傾向がある。本発明による処方は、好ましくは１％w/w以下、例えば約０．１％w/wの極性補助剤を含有することができる。しかしながら、本発明の処方は好ましくは極性補助剤、特にエタノールを実質上含有しない。適切な揮発性補助剤としては、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタンおよびイソペンタンのような飽和炭化水素とジメチルエーテルのようなアルキルエーテルがある。一般に、噴射剤の５０％w/w以内は揮発性補助剤、例えば１〜３０％w/wが揮発性飽和Ｃ1-6炭化水素であってもよい。
場合により、本発明によるエアゾール処方は１種以上の界面活性剤を更に含んでいてもよい。界面活性剤は吸入投与において生理学上許容されるものでなければならない。このようなものにはオレイン酸、ソルビタントリオレエート（SpanR 85）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン(2)エーテル、ステアリルポリオキシエチレン(2)エーテル、ラウリルポリオキシエチレン(4)エーテル、オキシエチレンおよびオキシプロピレンのブロックコポリマー、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレエート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、セチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、グリセリルモノラウレート、コーン油、綿実油およびヒマワリ種子油のような界面活性剤が含まれる。
所望であれば、界面活性剤はベクロメタゾンジプロピオナート一水和物粒子上の表面コーティングとしてエアゾール処方中に配合されてよい。この場合、実質上無極性の溶媒中で適当な溶解度を有する実質上非イオン性の界面活性剤の使用がしばしば有利である。それは、薬剤を限定的にまたはわずかに溶解する無極性溶媒の界面活性剤溶液を用いると薬剤粒子のコーティングが容易にできることからである。
このため本発明の別の態様によると、エアゾール処方は微粉化されたベクロメタゾンジプロピオナート一水和物を実質上無極性の溶媒（例えば、イソペンタンのような低級アルカンまたはトリクロロフルオロメタンのようなクロロフルオロカーボン）中レシチンのような界面活性剤の溶液でスラリー化し、場合によりそのスラリーを（例えば、音波処理により）ホモゲナイズし、溶媒を除去し、必要であれば同時におよび／またはその後に得られた固体ケークを粉砕し、こうして得られた界面活性剤コーティング粒状薬剤を適切なエアゾール容器中で選択された噴射剤中に例えば音波処理によって分散させることにより製造される。共溶媒の溶解効果を最少にすることで分散液の安定性を高めるためには、コーティングされた溶媒和物および噴射剤が混合された後に共溶媒を加えることが好ましい。
粒状薬剤をコーティングする上で用いられる界面活性剤の量は、薬剤に対して望ましくは０．１〜１０％w/w、好ましくは１〜１０％w/wの範囲内である。界面活性剤が表面コーティングとして存在する場合、その量は界面活性剤の実質上単分子コーティングが形成されるように選択されることが有利である。
しかしながら、本発明の処方は実質上界面活性剤を含有しないことが好ましい。
本発明の特に好ましい態様は、ベクロメタゾンジプロピオナート一水和物、少くとも０．０１５重量％の水と１種以上のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤から本質的になる医薬エアゾール処方を提供する。
本発明によるエアゾール処方が所望であれば１種以上の追加活性成分を含有してもよいことは、当業者にとり明らかであろう。２種の活性成分を（慣用的な噴射剤系中に）含有したエアゾール組成物は、例えば喘息のような呼吸障害の治療用に知られている。したがって、本発明は１種以上の追加粒状薬剤を含有した本発明によるエアゾール処方を更に提供する。追加薬剤は吸入治療で有用ないずれか他の適切な薬物から選択され、これは選択された噴射剤に実質上完全に不溶性である形で供与される。このため、適切な薬剤は、例えば鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ；アンギナ製剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギー剤、例えばクロモグリケート、ケトチフェンまたはネドクロミル；抗感染剤、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン；抗炎症剤、例えばフルチカゾン、フルニゾリド、ブデソニド、チプレダンまたはトリアムシノロンアセトニド；鎮咳剤、例えばノスカピン；気管支拡張剤、例えばサルメテロール、サルブタモール、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フェルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−〔２−（２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール；利尿剤、例えばアミロリド；抗コリン作動剤、例えばイプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリン；治療タンパク質およびペプチド、例えばインシュリンまたはグルカゴンから選択される。適切であれば、薬剤がその薬剤の活性および／または安定性を最良にしておよび／または噴射剤中における薬剤の溶解度を最少にするために、塩（例えば、アルカリ金属またはアミン塩として、あるいは酸付加塩として）の形でまたはエステル（例えば、低級アルキルエステル）としてまたは溶媒和物（例えば、水和物）として用いてよいことは、当業者にとり明らかであろう。
特に好ましいエアゾール処方は、ベクロメタゾンジプロピオナート一水和物と共にサルブタモール（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）またはサルメテロール（例えば、キシナホエート塩として）を含有している。サルメテロールキシナホエートおよびベクロメタゾンジプロピオナート一水和物の組合せが好ましい。
本発明の処方は、適切な容器中において、例えば音波処理により、薬剤および添加水を選択された噴射剤に分散することで製造される。
本発明による処方は放置するとわずかに凝集した分散液を形成するが、意外にもこれらの懸濁液は緩かな攪拌により容易に再分散されて、長期貯蔵後であっても加圧吸入器での使用に適した送達特性のある懸濁液が提供できることがわかった。本発明によるエアゾール処方では処方賦形剤、例えば界面活性剤、共溶媒等の使用を最少にして、好ましくは避けていることも、処方が従来の処方より実質上無味無臭で、低刺激性、低毒性であることから、有利である。
本発明によるエアゾール処方の化学的および物理的安定性と薬学的許容性は当業者に周知の技術により調べられる。このため、例えば、諸成分の化学安定性は、例えば製品の長期貯蔵後にＨＰＬＣアッセイで調べられる。物理的安定性データは、例えば漏出試験、バルブ送達アッセイ（平均ショット重量／作動）、用量再現性アッセイ（活性成分／作動）およびスプレー分配分析によるような他の慣用的な分析技術から得られる。
本発明によるエアゾール処方の粒度分布は特に印象的であり、かつ慣用的な技術、例えばカスケード・インパクション（cascade impaction）または“ツイン・インピンジャー”（Twin Impinger）分析プロセスにより測定される。ここで用いられる“ツイン・インピンジャー”アッセイに関する言及は、British Pharmacopaeia,1988,pages 204-207,Appendix XVII Cで規定されるような、“装置Ａを用いて加圧吸入で放射された用量の沈着量の測定”を意味する。このような技術によればエアゾール処方の“吸入率”（respirable fraction）を計算できる。ここで用いられる“吸入率”に関する言及は、前記ツイン・インピンジャー法を用いて１回の作動当たりで送達される活性成分の全量に対するパーセンテージとして表示された、１回の作動で低い方の衝突捕捉室に集められた活性成分の量を意味する。本発明による処方は薬剤の２０重量％以上、好ましくは２５〜７０％、例えば３０〜６０％の吸入率を有することがわかった。
本発明による処方は、医薬エアゾール処方を送達するために適した容器中に充填される。容器は一般的にはプラスチックまたはプラスチック被覆ガラスボトルまたは好ましくは金属缶、例えば場合により陽極酸化処理、ラッカー被覆および／またはプラスチック被覆されたアルミニウム缶のような用いられた噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器であり、容器は計量バルブで閉じられる。計量バルブは１回の作動で計測量の処方を送達して、バルブからの噴射剤の漏出を防止するガスケットを組み込むように設計される。ガスケットは、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブラックおよびホワイトブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプレンのようないずれか適切な弾性物質からなる。適切なバルブは、例えばフランスのValois（例えばＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、ＵＫのBespak plc（例えばＢＫ３００、ＢＫ３５６）およびＵＫの3M-Neotechnic Ltd（例えばSpraymiser（商品名））のように、エアゾール産業で周知の製造業者から市販されている。
医薬エアゾール製造業者に周知の慣用的なバルク製造法および機械は、充填容器の商業的生産用の大規模バッチの製造に用いることができる。このため、例えば、１つのバルク製造法において、計量バルブがアルミニウム缶に勘合され、空の容器を形成する。粒状薬剤および水が充填容器に加えられ、液化噴射剤が充填容器から製品容器中に加圧充填される。薬物懸濁液は充填機への再循環前に混合され、その後薬物懸濁液の一部が計量バルブから容器中に充填される。もう１つのバルク製造法では、水が水含有噴射剤中薬剤の懸濁液の調製前に液化噴射剤中に溶解される。その後薬物懸濁液が常法で空の容器中に加圧充填される。典型的には、医薬用に製造されるバッチにおいて、各充填容器が検査秤量され、バッチナンバーでコードされ、放出試験前に貯蔵用トレー中に詰め込まれる。
各充填容器は、好ましくは、患者の肺または鼻腔内薬剤投与用の計測用量吸入器を形成するために使用する前、適切な導管装置中に装填される。適切な導管装置は、例えば薬剤が充填容器から計量バルブを介して患者の鼻又は口に送達されるバルブアクチュエーター（actuator）および円柱またはコーン状パッセージ（passage）、例えばマウスピースアクチュエーターを含む。計測用量吸入器は１回の作動または“ひと吹き”当たり固定単位投与量、例えば薬剤１０〜５０００マイクログラム／ひと吹きの範囲内の薬剤を送達するように設計される。
薬剤の投与は軽度、中度または重度の急性または慢性症状の治療あるいは予防治療用に指示される。投与される正確な用量が患者の年齢および症状、用いられる具体的な粒状薬剤と投与頻度に依存し、最終的には担当医の裁量に委ねられることは明らかであろう。薬剤の組合せが用いられる場合、組合せの各成分の用量は一般的に単独使用するときに各成分に関して用いられる用量である。典型的には、投与は１回以上、例えば１〜８回／日であり、例えば毎回１、２、３または４吹きである。
適切な１日用量は例えばベクロメタゾンジプロピオナートで１００〜２０００マイクログラム範囲内であり、疾患の重篤度に依存する。
このため、例えば、各バルブ作動で５０、１００、２００または２５０マイクログラムのベクロメタゾンジプロピオナートを送達する。典型的には、計測用量吸入器用の各充填容器は１００、１６０または２４０回分の計測用量または吹き込みの薬剤を含有している。
ここで記載された充填容器および計測用量吸入器は本発明の他の態様を構成する。
本発明の更に他の面は、ここで記載された処方の有効量の吸入投与からなる、例えば喘息のような呼吸障害の治療方法に関する。
下記非制限例は本発明を説明する上で役立つ。
例１
微粉化されたベクロメタゾンジプロピオナート一水和物（６８mg）を秤量して、水（６．１mg）と一緒に清潔な乾燥プラスチック被覆ガラスボトルにいれた。乾燥（約１７ppm Ｈ２Ｏ）１，１，１，２−テトラフルオロエタン（１８．２ｇまで）を真空フラスコから加えた。ボトルを計量バルブで速やかに密封した。得られたエアゾール（３３０ppm Ｈ２Ｏ）は１回の作動量７５．８mg当たり２５０マイクログラムのベクロメタゾンジプロピオナート（一水和物として）を排出した。
例２
微粉化されたベクロメタゾンジプロピオナート一水和物（５２．２ｇ）、水（４４ml）および１，１，１，２−テトラフルオロエタン（７２．８kgまで）を加圧容器に加え、高剪断ミキサーで十分に混合した。懸濁液の一部（１８．２ｇ）を、計量バルブで閉じられたアルミニウム缶中に、慣用的な充填装置を用いてバルブから加圧下で充填した。得られた吸入器は添加水６０５ppmおよびベクロメタゾンジプロピオナート一水和物１３．０４mgを含有していた。各エアゾールは１回の作動量７５．８mg当たり５０マイクログラムのベクロメタゾンジプロピオナートを送達した。
例３
微粉化されたベクロメタゾンジプロピオナート一水和物（２６０．７ｇ）、水（４４ml）および１，１，１，２−テトラフルオロエタン（７２．８kgまで）を加圧容器に加え、高剪断ミキサーで十分に混合した。懸濁液の一部（１８．２ｇ）を、計量バルブで閉じられたアルミニウム缶中に、慣用的な充填装置を用いてバルブから加圧下で充填した。得られた吸入器は添加水６０５ppmおよびベクロメタゾンジプロピオナート一水和物６５．２mgを含有していた。各エアゾールは１回の作動量７５．８mg当たり２５０マイクログラムのベクロメタゾンジプロピオナートを送達した。
例４
微粉化されたベクロメタゾンジプロピオナート一水和物（６２mg）を秤量して、６マイクロリットルの水と一緒に開いたアルミニウム缶中に直接いれた。その後計量バルブを適所に勘合させ、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（２１．４ｇまで）を加圧下でバルブからキャニスターに加えた。得られたエアゾールは添加水２８０ppmを含有しており、１回の作動量８９．２mg当たりベクロメタゾンジプロピオナート一水和物２５８．３マイクログラムを排出した。