(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コエンザイムＱ10 ０.０００５〜０.２質量部、タンパク質３０〜１００質量部、糖質５０〜４００質量部、脂質１〜５０質量部および水性流動媒体４００〜１０００質量部からなり、且つ１００mL当たりのエネルギーが５０kcal以上であることを特徴とする慢性閉塞性肺疾患の予防および／または治療のための経管経腸栄養剤。
【請求項２】
コエンザイムＱ10 ０.０００５〜０.２質量部、タンパク質３０〜１００質量部、糖質５０〜４００質量部、脂質１〜５０質量部および水性流動媒体４００〜１０００質量部からなり、且つ１００mL当たりのエネルギーが５０kcal以上であることを特徴とする術前・術後の患者に投与して早期回復を促すための経管経腸栄養剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、慢性呼吸器疾患の予防および／または治療、または術前・術後の患者に投与して早期回復を促すための経管経腸栄養剤に関する。詳細には、コエンザイムＱ10（以下、ＣｏＱ10と呼称する）を含有する、慢性閉塞性肺疾患を予防および／または治療、または術前・術後に患者に投与して早期回復を促すための栄養療法に有用な経管経腸栄養剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＣｏＱ10は、一般名ユビデカレノン（分子式Ｃ59Ｈ90Ｏ4、分子量 ８６３.３６)であり、水に殆ど溶けないがエーテルなどでは高い溶解性を示し、光により分解してヒドロキノン体やユビクロメノールなどを生成する物質として知られている。ＣｏＱ10は、補酵素としての生物活性をもつだけでなく、酸素利用効率を改善させる作用を有するビタミン様作用物質として知られている。また、ＣｏＱ10は、鬱血組織に作用するほか、生体膜の安定化や抗酸化などの作用を有すると考えられ、臨床的には狭心症、心不全、虚血性心疾患、筋ジストロフィーの症状改善に薬理効果が認められている。
【０００３】
しかしながら、ＣｏＱ10は融点の低い親油性固体であり、水に難溶性のために経口投与における吸収性が低いことが知られている。このため、ＣｏＱ10を投与する場合、その吸収性の向上を図り、且つ分離、凝集、結晶化など起こさないようにすることが求められる。また、流動食などとして経口的に摂取させるために、安全性を考慮することも重要である。
【０００４】
一方、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease; COPD）は、慢性気管支炎または肺気腫が基礎疾患になって引き起こされる、閉塞性の換気障害であり、急性増悪を繰り返して徐々に呼吸機能が低下し、これによりクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）が著しく損なわれる。特に、高齢者、虚弱者に多く、社会の高齢化につれて確実に増加すると予測されている。
【０００５】
また、慢性呼吸器疾患は、呼吸機能の低下と同時に栄養状態が悪化して栄養障害を伴うことが知られている。近年、慢性呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患に伴う栄養障害において、疾患の予後、呼吸筋力、閉塞性換気障害、運動能、感染防御能、クオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）等が栄養障害と密接に関連することが明らかとなった（栄養臨床, Vol.99, No.6, pp.767-771, 2001年11月；JJPEN, Vol.23, No.5, pp.257-261, 2001年）。このため、栄養障害を伴う慢性呼吸器疾患の患者の栄養状態を管理して、必要な栄養素を補給する栄養療法がその予後不良、呼吸筋障害を予防・改善のために期待されている。しかし、現在までに慢性呼吸不全における栄養障害とＣｏＱ10との関連性およびその栄養療法にＣｏＱ10を用いたという報告はなく、慢性閉塞性肺疾患の栄養療法におけるＣｏＱ10の効果は不明であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、慢性呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患の予防および／または治療、または術前・術後に患者に投与して早期回復を促すための栄養療法に有用であり、且つＣｏＱ10の吸収性に優れ、性状の安定性が良く、ＣｏＱ10を効果的に補給できる経管経腸栄養剤を提供することである。特に、短期間の投与で患者の栄養状態および呼吸障害を改善しうる経管経腸栄養剤を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、水難溶性である不溶性のＣｏＱ10を栄養剤に添加・配合すると、流動食中への分散性、正常の安定性に優れ、且つＣｏＱ10の吸収性に優れた経管経腸栄養剤が得られることを見出した。また、当該経管経腸栄養剤を慢性閉塞性肺疾患等の慢性呼吸器疾患の患者に投与または摂取させた場合、短期間で栄養状態を改善し、その予後不良を予防・改善すると共に、呼吸機能障害を修復し得ることを見出した。さらに、経管経腸栄養剤およびこれを含有する食品は、慢性閉塞性肺疾患ばかりでなく、術前・術後の患者に投与または摂取させてもよく、この場合、酸化的ストレスから患者を早期回復させることができ、その結果、術後の治療期間、例えば入院日数などを短縮させることができた。
【０００８】
従って、本発明はＣｏＱ10を含有する、慢性閉塞性肺疾患の予防および／または治療、または術前・術後の患者に投与して早期回復を促すための経管経腸栄養剤に関する。具体的には、ＣｏＱ10 ０.０００５〜０.２質量部、タンパク質３０〜１００質量部、糖質５０〜４００質量部および脂質１〜５０質量部からなる経管経腸栄養剤に関する。当該栄養剤中のＣｏＱ10の含量はその剤形、所望される投与・摂取量等により異なるが、経管経腸栄養剤が液状の場合には１００mL当たり、０.５〜５０mg、好ましくは１〜１０mgの範囲である。
【０００９】
本発明の経管経腸栄養剤は、流動食、好ましくは高栄養・高エネルギーの濃厚流動食として用いられる。この場合、流動食は水等の水性流動媒体を添加して液状に調製してもよいが、粉末またはペースト状で調製し、予めまたは摂取時に所定量の水性流動媒体に溶解または分散させて用いてもよい。故に、本発明の流動食は、ＣｏＱ10 ０.０００５〜０.２質量部、タンパク質３０〜１００質量部、糖質５０〜４００質量部、脂質１〜５０質量部および水性流動媒体４００〜１０００質量部からなり、且つ１００mL当たりのエネルギーが５０kcal以上であることを特徴とする。
【００１０】
本発明の経管経腸栄養剤は、さらに種々のビタミン、ミネラル、食物繊維、多価不飽和脂肪酸などのその他の栄養素、分散剤および乳化剤等の安定剤、甘味料、呈味成分、フレーバー等を配合することができる。本発明の経管経腸栄養剤は、栄養障害を伴う慢性呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患の患者にＣｏＱ10を含む必要な栄養とエネルギーを経腸栄養補給法により確実に補給することができ、術前・術後の患者に投与して早期回復を促すことができる。
【００１１】
本発明はまた、当該経管経腸栄養剤を含む食品、好ましくは液状食品に関する。液状食品は、最初から液状食品として調製してもよいが、粉末またはペースト状で調製し、所定量の水性流動媒体に溶解するものでもよい。液状食品は、風味をよくするために種々の添加剤、例えば呈味成分、フレーバー等を添加するのが好ましい。本発明の食品は、比較的症状の軽い患者の在宅治療、ＱＯＬもしくは予後の改善に有用である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
ＣｏＱ10は水に難溶性であるため、通常は植物性油、動物性油等の非親水性有機溶媒に溶解するか、または乳化剤、分散剤もしくは界面活性剤等を用いて水性溶液中に分散・乳化させて用いられる。しかし、本発明の経管経腸栄養剤では、他の栄養素、具体的にはタンパク質、糖質、脂質等と一緒に配合するだけでよく、当該栄養剤中におけるＣｏＱ10は分散性に優れ、容易に凝集・沈降することがない。本発明の経管経腸栄養剤は、ＣｏＱ10 ０.０００５〜０.２質量部、好ましくは０.００１〜０.０５質量部を含有する。前述のように流動食の場合には、１００mL当たりのＣｏＱ10の含有量は０.５〜５０mg、好ましくは１〜１０mgの範囲であるが、これはＣｏＱ10の日用量、さらには分散安定性や風味等を考慮して適宜決定される。ＣｏＱ10の日用量は、摂取者の健康状態等により異なるが、通常は５〜２００mgの範囲、好ましくは１０〜１００mgである。
【００１３】
本発明の経管経腸栄養剤の用途が流動食である場合、タンパク質、糖質、脂質および植物繊維等の各成分の組成およびその量は、流動食自体のエネルギー量、所望される各栄養素の量、配合するＣｏＱ10の量等を考慮して適宜決定することができるが、流動食１００mL当たりのエネルギー量は、５０kcal以上、好ましくは１００kcal以上乃至２３０kcal以下となるように各成分の配合を調整する。
【００１４】
本発明の経管経腸栄養剤に用いうるタンパク質には、例えばカゼイン、カゼインナトリウムもしくはカゼインカルシウム等のカゼイン塩、鶏卵タンパク質、乳タンパク質、肉タンパク質などの動物性タンパク質；大豆タンパク質もしくは大豆ペプチド等の植物性タンパク質が含まれ、これらのタンパク質のうち１種のみまたは２種以上の組み合わせを用いてもよい。また、これらのタンパク質の分解物やアミノ酸を使用することができる。タンパク質の含有量は３０〜１００質量部、好ましくは４０〜６０質量部であるが、具体的には流動食の全エネルギー量の５〜３０％、好ましくは１０〜２５％の範囲とする。
【００１５】
本発明の経管経腸栄養剤に用いうる糖質の例には、マルトデキストリン、デキストリン、粉飴、さらにブドウ糖、果糖等の単糖類、マルトース、乳糖等の二糖類、グラニュー糖、オリゴ糖が含まれ、これらの糖質のうち１種のみまたは２種以上の組み合わせを用いてもよい。糖質の含有量は５０〜４００質量部、好ましくは１００〜２００質量部であるが、具体的には流動食の全エネルギー量の１０〜７０％、好ましくは５０〜７０％の範囲とする。
【００１６】
使用しうる脂質の例には、米糠油、大豆油、綿実油、サフラワー油、ヒマワリ油、コーン油、菜種油、オリーブ油、パーム油、シソ油、エゴマ油、ヤシ油などの植物油；牛脂などの動物油；魚油；中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）；さらにその他の合成トリグリセリド等が含まれ、これらの脂質のうち１種のみまたは２種以上の組み合わせを用いてもよい。脂質の含有量は１〜５０質量部、好ましくは１５〜３５質量部であるが、具体的には流動食の全エネルギー量の１〜５０％、好ましくは１５〜４５％の範囲とする。
【００１７】
使用しうる食物繊維の例には、セルロース、リグニン、レジスタントスターチ、ポリデキストロース、オリゴ糖、グアガム酵素分解物などの難消化性の多糖類等が含まれる。これらの食物繊維のうち１種のみまたは２種以上の組み合わせを用いてもよい。食物繊維の含有量は、０〜５０質量部、好ましくは０.５〜４５質量部である。
【００１８】
添加しうるビタミンの例には、ビタミンＡ、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、ナイアシン、葉酸、パントテン酸などの脂溶性または水溶性のビタミンが含まれ、これらのビタミンを１種のみまたは２種以上の組み合わせを用いてもよい。各ビタミンの配合量は、例えば第６次改定日本人の栄養所要量（第１出版社発行）に記載の８０歳の男子生活活動強度Ｉに記載の摂取量（目標摂取量）に従って決定することができる。
【００１９】
添加しうるミネラルの例には、カルシウム、鉄、ナトリウム、カリウム、リン、マグネシウム等が含まれ、これらのミネラルの１種のみまたは２種以上の組み合わせを用いてもよい。これらのミネラル類の配合量は、前記と同様に第６次改定「日本人の栄養所要量」に記載の摂取量（目標摂取量）に従って決定することができる。
【００２０】
しかし、マグネシウムの欠乏は、神経疾患、精神疾患、不整脈などの誘引ともなり、カルシウムは骨粗鬆症を予防または改善しうるため、これらのミネラル成分を経管経腸栄養剤に添加・配合することが好ましい。その配合量は通常、カルシウムは約５００〜１０００mg／Ｌの範囲、マグネシウムは約２５０〜５００mg／Ｌの範囲とする。その際、心筋梗塞や虚血性心疾患等の疾患を予防するためにも、カルシウムとマグネシウムを重量比でＣａ：Ｍｇ＝２：１〜１：１となるように配合することが好ましい。
【００２１】
上記の適切な配合比の理由は、マグネシウムが細胞内でエネルギー源となる酵素ＡＴＰアーゼを活性化する働きを有し、ＡＴＰアーゼが細胞内に存在するカルシウムポンプを活性化し、これにより細胞内のカルシウム濃度が低く維持されるためである。故に、適量のマグネシウムを配合することにより、血管平滑筋においてもマグネシウムにより細胞内のカルシウム濃度が低く維持され、その結果、血管平滑筋のれん縮が起こるのが阻止され、虚血性心疾患が予防される。
【００２２】
添加しうる多価不飽和脂肪酸の例には、リノール酸、α−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）が含まれ、これらのうち１種のみまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２３】
また、添加剤として本発明の経管経腸栄養剤に添加しうる乳化剤の例には、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、リン脂質、アラビアガム、キサンタンガム、トラガカントガム、グアガム、ローカストビーンガムまたはこれら２種以上の混合物が含まれる。さらに、例えば塩化ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、果汁などの呈味成分、コーヒー風味、抹茶風味、ミルク風味などのフレーバーなどを適宜配合することができる。
【００２４】
本発明の経管経腸栄養剤は、水または温水などの水性流動媒体に溶解または分散させた流動食の形態で提供されるが、水性流動媒体を添加せずに粉末状、固形状、ペースト状等の形態とすることができる。この場合、これらは予めまたは摂取時に水または温水などの水性流動媒体に溶解または分散させて用いる。流動食の調製は常法に従って行うことができる。例えば、秤量した各成分を水に投入して、十分に混合した後、乳化させ、レトルト・パウチ内に充填密封し、殺菌処理を行うことによって流動食を製造することができる。
【００２５】
このようにして得られる流動食は、栄養障害を伴う慢性呼吸器疾患患者に十分な量のＣｏＱ10を補給すると同時に、必要な栄養とエネルギーを供給することができ、また、術前・術後の患者に投与して早期回復を促すことができる。
【００２６】
下記の実施例により本発明を説明するが、本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。なお、本発明の実施例では全て、日清ファルマ株式会社製のＣｏＱ10を用いた。
【００２７】
【実施例】
実施例１
表１に示す処方に従って各成分を秤量した。次に、約６５℃の純水にカゼインナトリウム、カゼインカルシウム、マルトデキストリン、ミネラル分散液、ポリグリセリン脂肪酸エステル、オリゴ糖、米糠油、菜種油およびＭＣＴ（予め、ＣｏＱ10、脂溶性ビタミンおよび水溶性ビタミンを分散させた）を添加して混合した。
各成分を混合後、混合液をホモミクサーに投入し、約９０００rpmで１５分間粗乳化した。次いで、混合液を６５℃に加温し、１０分間放置した後、高圧乳化機にて精乳化した（５００kf／cm2 ２パス）。得られた乳化液を約２０℃まで冷却し、香料を添加後、メスアップを行った。充填タンクを約８℃に冷却し、２００rpmで攪拌しながら、得られた乳化液を投入した。次いで、充填タンクからパウチへ本液２２５ｇを充填後、窒素置換を行いながらパウチを密封し、１２１℃で１４分間殺菌を行って濃厚流動食を得た。
得られた濃厚流動食は１００mLあたり１００kcalのエネルギーを有する。また、この濃厚流動食を分析した結果、ＣｏＱ10の含量は５mg／１００mLであり、平均粒子径０.８７μm、pＨ６.９、浸透圧４２６m0smであった。性状は乳白色の乳濁液で、わずかに甘い風味があった。この濃厚流動食は、ＣｏＱ10の含有量とその乳化安定性および風味などにおいて良好であった。
【００２８】
実施例２
表１に示す処方に従って各成分を秤量した。次に、約６５℃の純水に、予めＭＣＴに分散させたＣｏＱ10、脂溶性ビタミンおよび水溶性ビタミン、タンパク質、糖質、脂質、ミネラル並びに乳化剤を添加して混合した。混合液をホモミクサーに投入し、約９０００rpmで２０分間粗乳化した。次いで、高圧乳化機にて精乳化（５００kgf／cm2 ２パス）行った。得られた乳化液を約２０℃まで冷却し、香料を添加後、メスアップを行った。メスアップを行った液を充填タンクに移し、パウチへ２２６ｇ充填後、窒素置換を行いながらパウチを密封し、１２３℃で１４分間殺菌を行って濃厚流動食を得た。
得られた濃厚流動食は１００mLあたり１５０kcalのエネルギーを有する。また、この濃厚流動食を分析した結果、ＣｏＱ10の含有量は７.５mg／１００mLであり、pＨ６.８８、平均粒子径０.９６μm、浸透圧４５６m0smであった。性状は乳白色の乳濁液で、わずかに甘い風味があった。この濃厚流動食は実施例１と同様に、ＣｏＱ10の含有量とその乳化安定性および風味などにおいて良好であった。
【００２９】
実施例３
表１に示す量のタンパク質、糖質、脂質、ミネラルおよび乳化剤と共に、同表に示す量の食物繊維（グアガム酵素分解物）を投入し、実施例２と同様にして濃厚流動食を得た。得られた濃厚流動食は１００mLあたり１００kcalのエネルギーを有する。また、この濃厚流動食中のＣｏＱ10の含有量は５mg／１００mLであり、pＨ７.０１、平均粒子径０.６９μm、浸透圧４３２m0smであった。性状は乳白色の乳濁液で、わずかに甘い風味があった。この濃厚流動食は実施例１と同様に、ＣｏＱ10の含有量とその乳化安定性および風味などにおいて良好であった。
【００３０】
比較例１
ＣｏＱ10を添加しないこと以外は、実施例３の配合および方法と同様にして濃厚流動食を得た。得られた濃厚流動食は１００mLあたり１００kcalのエネルギーを有する。また、この濃厚流動食中のＣｏＱ10の含有量は５mg／１００mLであり、pＨ７.０１、平均粒子径０.６８μm、浸透圧４３０m0smであった。性状は乳白色の乳濁液で、わずかに甘い風味があった。この濃厚流動食は実施例３と同様にその乳化安定性、風味などにおいて良好であった。
【００３１】
【表１】
0003724740.tif 000002
【００３２】
試験例１
慢性呼吸器疾患に対する本発明の経管経腸栄養剤の効果を下記の比較試験により評価した。
６名の慢性閉塞性肺疾患の患者（被験者）について、実施例３の濃厚流動食を濃厚流動食をＡ〜Ｃの３名に、また比較例１の濃厚流動食をＤ〜Ｆの３名に投与した。流動食は１日２回、朝食と昼食の間および昼食と夕食の間に、２００mLずつ（１回にＣｏＱ10 １０mg）合計１日４００mLを４週間投与した。投与開始時、投与開始後２週間、４週間において、呼吸の状態、身体の調子および食欲について問診すると共に、上腕筋位（ＡＭＣ）、上腕三頭筋皮下脂肪（ＴＳＦ）、最大呼気圧（ＭＥＰ）、最大吸気圧（ＭＩＰ）および血中酸素飽和度（ＳａＯ２）を測定した。なお、ＡＭＣ、ＴＳＦ、ＭＥＰ、ＭＩＰおよびＳａＯ２は基準値に対する百分率にて表す。
【００３３】
その結果、ＣｏＱ10を含有する実施例３の濃厚流動食を投与した場合には、極めて短期間の投与で呼吸筋力を示すＭＥＰおよびＭＩＰ、並びに換気機能を示すＳａＯ２について顕著な改善が認められ、さらに筋力の指標であるＡＭＣが向上した（表２を参照）。これに対し、ＣｏＱ10を含まない比較例１の場合、身体の調子および食欲については改善が認められるが、呼吸筋力および換気機能等の呼吸機能はほとんど変化は観察されなかった（表３を参照）。
【００３４】
【表２】
0003724740.tif 000003
【００３５】
試験例２
本発明の経管経腸栄養剤を術前・術後の患者に投与した場合の本発明の効果を、下記の比較試験により評価した。
消化器外科の高齢者待機手術１２例について、ＣｏＱ10摂取群（ｎ＝６）；ライフロンＱＬ（ＣｏＱ10 ５mg／１００mL含有、脂肪４５％、糖質３７％、タンパク質１８％；日清キョーリン製薬）投与、および対照群（ｎ＝６）；ライフロンＰＺ−II（脂肪２７.５％、糖質５２.５％、タンパク質２０％；日清キョーリン製薬）投与の２群にわけ、１日２回（２００kcal／２００mL／回）術前１週間、術後３〜１４日連日投与した。
その結果、術前呼吸筋力改善率がＣｏＱ10摂取群では５／６例（８３.３％）と、対照群の１／６例（１６.７％）に比べて有意に高率であることが認められ、ならびに術後合併症発生率についてはＣｏＱ10摂取群では１／６例（１６.７％）と、対照群の２／６例（３３.３％）に比べて低率で、ＣｏＱ10摂取群には呼吸器合併症は認められなかった。さらに、人工呼吸器管理期間は、ＣｏＱ10摂取群では平均１０.３時間と、対照群の１５.３時間に比して有意な短縮が認められ、ＣｏＱ10含有経管経腸栄養剤を摂取することにより、患者を早期回復させ得ることが示された。ちなみに総医療費（手術費用を除く）に関してはＣｏＱ10摂取群で明らかに安価であることが示された。
【００３６】
【発明の効果】
本発明によれば、慢性呼吸器疾患に伴う呼吸機能障害および栄養障害を極めて短期間に改善することができ、また術前・術後の患者への投与により患者の早期回復を促すことができる経管経腸栄養剤が提供される。本発明の経管経腸栄養剤は、ＣｏＱ10の吸収性に優れ、且つ凝集反応などを起こさず、性状安定性がよく、風味も良好である。このため、慢性呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患に起因する栄養障害の患者に栄養補給法により必要な栄養とエネルギーおよび十分な量のＣｏＱ10を補給して、極めて短期間に患者の栄養状態を改善することができるばかりでなく、予後の改善および呼吸機能障害の修復等に極めて効果的である。