(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニフェジピンをポリソルベート８０の水溶液中において湿式粉砕し、得られた懸濁液を乾燥して得られる組成物から得られる、造粒物強度が５重量％〜２０重量％である造粒物。
【請求項２】
ニフェジピンをポリソルベート８０の水溶液中において湿式粉砕し、得られた懸濁液を乾燥してニフェジピン固体粒子組成物を得、この得られた固体粒子組成物に賦形剤、崩壊剤およびヒドロキシプロピルセルロースを加えたものを材料とし、造粒物の強度が５重量％〜２０重量％になるように造粒を行った後、乾燥し、得られた造粒物に崩壊剤および滑沢剤を加えて打錠を行い、得られた素錠に被覆剤をコーティングすることを特徴とする持続性ニフェジピン錠の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、高血圧症及び狭心症治療用医薬として用いられるニフェジピン固体粒子組成物に関する。更に詳しくは、本発明は、湿式粉砕により溶解性を改善することにより、速放性及び持続性各錠剤のいずれをも製造することが可能なニフェジピン固体粒子組成物に関するものである。
【０００２】
【背景技術】
ニフェジピンは、優れた冠血管拡張作用を有し、高血圧症及び狭心症発作の治療薬として広く用いられているが、それ自体は水に難溶性の薬物であるため、生体利用率の高い錠剤を調製することは相当に困難である。
これまで、ニフェジピンの難溶性という水への溶解性の問題を解決するために種々の方法が提案されている。例えば、ニフェジピンをポリエチレングリコールに溶解し、この溶液をソフトカプセルに充填する方法（特公昭５４−３４０４８号公報参照）や、ニフェジピンを固溶体として製剤化する方法（特開昭５４−２３１６号公報参照）がそれである。かかる方法により製造された製剤は、投与後速やかにニフェジピンの血漿中濃度が上昇する。しかし、これらの処理により得られる製剤は、速放性の製剤であるため、高血圧緊急症などの際の舌下投与などには有用であるが、降圧作用の持続化は望めないという欠点を有している。
【０００３】
また、降圧作用の持続化を得る目的で、ニフェジピンの放出特性を制御する方法としては、（１）速放性製剤組成物と遅放性製剤組成物を組み合わせて持続化をはかる方法（特開昭５８−４６０１９号公報参照）、（２）ニフェジピンをカゼインなどと共粉砕した後、さらに腸溶性被覆剤及び可塑剤と共粉砕したものを乾式造粒し、持続化をはかる方法（特開昭６０−２５５７１９号公報参照）、（３）乾式粉砕により得たニフェジピン結晶を用いることによって、吸収の増大及び持続化をはかる方法（特公昭５９−１４４４６号公報参照）などが提案されている。しかし、これらの提案された方法は、次のような欠点を有する。（１）の方法では速放性組成物と遅放性組成物を混合する際のバラツキがそのまま持続作用のバラツキとなる。（２）の方法では腸溶性被覆剤を使用しているため胃腸管内容液のｐＨの個人差により持続作用が影響を受ける。（３）の方法では、粉砕後のニフェジピンの処理方法によっては好ましい持続性が得られない場合がある。また、ニフェジピンは光によって分解し易い薬物であるため、開放系の乾式粉砕法では作業中の遮光性が問題となり、作業員に暗所での作業を強いる。さらに、粉体の取り扱いは、作業性が悪いだけでなく、作業員の健康上の問題を惹起するという欠点を有する。
【０００４】
他方、特公昭６３−１１２５１９号公報には、ニフェジピンを水溶性高分子物質とともに湿式粉砕し、溶解性を改善したニフェジピン製剤が提案されているが、この製剤は、使用する水の量が少ない場合は水溶性高分子物質の濃度が高くなり、溶液の粘性が高くなるために製剤化しにくくなるという欠点を有している。また、同公報記載の製剤は、速放性のニフェジピン製剤を意図したものであり、持続性のニフェジピン製剤ではない。このように、従来の技術は、速放性製剤もしくは持続性製剤のいずれか一方を製造する方法であり、そのどちらの製剤を製造するかにより、ニフェジピンの方法は、大きく異なるものとなる。
【０００５】
【発明の開示】
本発明者らは、ニフェジピン含有錠剤の放出特性に影響を及ぼす要因について鋭意研究を重ねた結果、ポリソルベート８０の水溶液中において湿式粉砕されたニフェジピンを用いることにより、速放性もしくは持続性の錠剤を格別の製剤化技術を用いることなく任意に製造することが可能であることを見いだした。本発明は、かかる知見に基づいてなされたものである。
【０００６】
本発明は、ニフェジピンをポリソルベート８０の水溶液中において湿式粉砕し、得られた懸濁液を乾燥して得られる錠剤製造用ニフェジピン固体粒子組成物を提供するものである。
上記ニフェジピン固体粒子組成物を用いることにより、持続性および速放性の錠剤いずれをも製造することができる。
【０００７】
持続性のニフェジピン錠を得る場合には、ポリソルベート８０の水溶液中において湿式粉砕して得られた上記ニフェジピン固体粒子組成物に賦形剤、崩壊剤およびヒドロキシプロピルセルロースを加えたものを材料とし、造粒物の強度が５重量％〜２０重量％になるように造粒を行った後、乾燥し、得られた造粒物に崩壊剤および滑沢剤を加えて打錠を行い、得られた素錠に被覆剤をコーティングして持続性のニフェジピン錠とする。他方、速放性のニフェジピン錠を得る場合には、湿式粉砕により得られたニフェジピン固体粒子組成物に賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤等を加え、混合した後、打錠を行い、得られた素錠に被覆剤をコーティングして速放性のニフェジピン錠とする。
【０００８】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の方法においては、まずニフェジピンがポリソルベート８０を含む水溶液中で湿式粉砕される。ニフェジピンを乾式粉砕あるいは水溶性高分子物質を含む水溶液中で湿式粉砕しても、望みの放出特性を持つ錠剤を得ることはできない。
湿式粉砕は、例えばボールミルにて行い、ポリソルベート８０の水溶液と共に、ニフェジピン原料を加えて粉砕する。このとき用いるポリソルベート８０はニフェジピンに対して４〜６重量％程度添加して行われる。このポリソルベート８０は、湿式粉砕時にはニフェジピン原料の水への分散性（凝集防止）を高め、粉砕助剤として粉砕効率に寄与し、更に粉砕中のニフェジピン懸濁液の泡立ちを抑えて粉砕後の取扱いを向上させる。またポリソルベート８０は、粉砕後乾燥されたニフェジピン粒子の表面を覆い水への溶解性を高め、ニフェジピンの生体内における吸収の改善を行っている。
【０００９】
本発明における湿式粉砕は、通常ポリソルベート８０を４〜６重量％濃度の水溶液を用いて行うのが好ましい。ポリソルベート８０の濃度をさらに高くして使用しても操作上何ら差し支えないが、３重量％以下の低濃度の場合は、ニフェジピンの分散性が悪くなり好ましくない。そして、このポリソルベート８０の水溶液をニフェジピン原料に対してほぼ等重量を用いるだけで湿式粉砕を行うことができる。
【００１０】
湿式粉砕の管理は、懸濁液中のニフェジピン粒子の粒径を、分散媒としてニフェジピン飽和水溶液（メタノール：０．５重量％、ポリソルベート８０：０．０５重量％を含有）を用いた沈降法により粒度分布を測定して行われ、通常重量基準のメディアン径が１０μｍ以下となれば充分である。
湿式粉砕されたニフェジピン懸濁液は、加熱乾燥や凍結乾燥などの一般的な乾燥方法により乾燥され、ニフェジピンは、ポリソルベート８０により被覆あるいは混合されたニフェジピン固体粒子組成物の状態で得られる。速放性のニフェジピン錠を目的とする場合は、加熱乾燥より、凍結乾燥による方が適している。
このようにして得られたニフェジピン固体粒子組成物は、次の製剤化方法により、それぞれ持続性あるいは速放性のニフェジピン錠とされる。
【００１１】
（１）  持続性錠剤の製造方法
湿式粉砕後のポリソルベート８０含有ニフェジピン懸濁液を、乾燥して得られたニフェジピン固体粒子組成物に賦形剤および崩壊剤を加えて混合し、さらに結合剤として水溶性高分子物質であるヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加えて造粒する。
使用する賦形剤としては、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン等を、また崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース等を用いることができる。
【００１２】
造粒は、練合押出造粒法、撹拌造粒法又は流動層造粒法などの方法で行う。造粒物の乾燥は、棚式あるいは流動層による加熱乾燥など通常の乾燥法でよい。乾燥後、ＪＩＳ規格２０メッシュの篩を通して整粒を行う。造粒物強度１５重量％以上の硬い造粒物を得るためには練合押出造粒法が適しており、造粒物強度が１５重量％以下の柔らかい造粒物を得るためには流動層造粒法が適している。また、撹拌造粒法では造粒物強度が５重量％から３０重量％の幅広い範囲の造粒物を得ることができる。この際、加える水の量を多くする、または造粒時間を長くすることにより造粒物強度の高い造粒物が得られ、逆に水の量を少なくする、または造粒時間を短くすることにより造粒物強度の低い造粒物が得られる。
【００１３】
造粒物の強度の測定は、次の方法（大村他：アビセル時報Ｎｏ．１２（１９６６）ｐ．３１参照）で行う。ＪＩＳ規格２０メッシュの篩を通過し、２８メッシュの篩を通過しない造粒物２０ｇを検体として、この検体を直径０．４５ｍｍ、重量０．５ｇのスチール製ボール１５０個を入れた、萱垣式摩損度試験器に投入して５分間回転し、造粒物を一部破壊せしめた後、２８メッシュの篩で篩過し、残部の全体に対する割合を算出する。その割合を造粒物強度とする。本発明に係る固体粒子組成物を使用した持続性ニフェジピン錠は、この造粒物強度が５重量％〜２０重量％の範囲で調整されたものである。造粒物強度がこの範囲からはずれる場合は充分な持続効果を期待できない。このように造粒物強度の調整を行うことにより持続性が達成されることは驚くべきことであり、ニフェジピンの持続性製剤の製造方法における従来の技術からは全く予想できないことである。
【００１４】
次に、この造粒物に軽質無水ケイ酸あるいはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤やカルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤を加え、打錠圧５００〜１，５００ｋｇで打錠を行う。崩壊剤を加えることにより錠剤の崩壊時間は打錠圧が変化しても大きく変動することがない。
次に遮光を目的とし、常法に従ってフィルムコーティングを行い、ニフェジピン含有持続性錠剤を製する。コーティング剤には、人体に対する安全性が高く、遮光効果が優れている三二酸化鉄および酸化チタン等を遮光剤として用いることが望ましい。
【００１５】
（２）  速放性錠剤の製造方法
速放性のニフェジピン錠は、湿式粉砕後のポリソルベート８０含有ニフェジピン懸濁液を、好ましくは凍結乾燥により乾燥して得られたニフェジピン固体粒子組成物に、通常錠剤に用いられる各種の添加剤を加え混練した後常法により打錠して素錠が造られる。この場合、打錠前に結合剤として水溶性高分子物質であるヒドロキシプロピルセルロースを用いた造粒は、多くの場合持続性の錠剤となり好ましくないが、造粒物強度が４重量％以下程度の造粒は、水溶性高分子物質を加えて造粒しても速放性が維持されるので差し支えない。
【００１６】
使用する添加剤としては、賦形剤としてＤ−マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン等が、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロース等が、滑沢剤としては軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等を用いることができる。
次に、得られた素錠には、持続性錠剤の場合と同様に遮光効果が優れている三二酸化鉄および酸化チタン等からなる遮光剤を用いて常法に従ってコーティングされる。
次に、本発明の実施例を、対照例および各試験例と共に掲げ、本発明をさらに詳細に説明する。本発明は、これら実施例により限定されるものではない。
【００１７】
【実施例】
実施例１  （速放性錠剤）
ニフェジピン原料２００ｇを、ポリソルベート８０  １０ｇを精製水２００ｇに溶解させた溶液に懸濁させ、内容積が１リットルの樹脂性ボールミル用ポットに入れ、ＹＴＺジルコニア製ボール（直径１０ｍｍ）を用いて、粉砕を行った。このときボールミルの回転速度は１分間に１００回転とした。
その後、ボールミル内容物の一部を採り沈降法による粒度分布測定を行いメディアン径が１０μｍ以下であることを確認した後、ボールミル内容物を取り出し、凍結乾燥機を用いて乾燥を行い、ニフェジピン固体粒子組成物１９５ｇを得た。
【００１８】
次に、この固体粒子組成物１０５ｇに、賦形剤としてＤ−マンニトール３１５ｇ、トウモロコシデンプン２００ｇ及び崩壊剤としてカルボキシメチルセルロース１６０ｇを加えて混合し、滑沢剤として軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１０ｇを加えて混合し、直径５．５ｍｍの杵を用い、岡田精工株式会社製単発打錠機Ｎ−３０Ｅにて打錠圧１，０００ｋｇで１錠８０ｍｇの素錠を得た。この素錠に下記組成のコーティング液を被覆して、１錠８３ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００１９】
コーティング液組成
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０        ５．６部
マクロゴール６０００                              ０．６部
酸化チタン                                        １．２部
三二酸化鉄                                        ０．１部
精製水                                          ９２．５部
このフィルムコーティング錠につき、溶出試験を行ったところ、後記溶出試験例１に示すように、この錠剤は速放性であることが認められた。
【００２０】
実施例２  （持続性錠剤）
ニフェジピン原料２，０００ｇを、ポリソルベート８０  １００ｇを精製水２，０００ｇに溶解させた溶液に懸濁させ、この懸濁液を内容積が１０リットルの樹脂性ボールミル用ポットに入れ、ＹＴＺジルコニア製ボール（直径１０ｍｍ）を用いて、粉砕を行った。このときボールミルの回転速度は１分間に９５回転とした。
その後、ボールミル内容物の一部を採り沈降法により粒度分布測定を行いメディアン径がほぼ１０μｍ以下であることを確認した後、ボールミル内容物を取り出し、内部温度を約５０℃にした棚式の乾燥機で１５時間の乾燥を行い、ニフェジピン固体粒子組成物１，９５０ｇ得た。
【００２１】
次に、この固体粒子組成物２７３ｇに、賦形剤としてＤ−マンニトール１３０ｇ、結晶セルロース３９０ｇ、コーンスターチ１３０ｇ及び崩壊剤としてカルボキシメチルセルロース５２ｇを加えて混合し、さらに結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース２６ｇを精製水３００ｇに溶解させた溶液を加えて１分間撹拌造粒を行った後、内部温度を約５０℃にした棚式の乾燥機で１５時間乾燥を行い、ついで２０メッシュの篩で整粒して造粒物強度が１０重量％の造粒物を得た。
【００２２】
次に得られた造粒物２３１ｇに、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロース３ｇ、滑沢剤として軽質無水ケイ酸３ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを加えて混合し、直径６ｍｍの杵を用い、岡田精工株式会社製単発打錠機Ｎ−３０Ｅにて打錠圧１，０００ｋｇで１錠８０ｍｇの素錠を得た。この素錠に下記組成のコーティング液を被覆して、１錠８３ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００２３】
コーティング液組成
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０      ５．６部
マクロゴール６０００                            ０．６部
酸化チタン                                      １．２部
三二酸化鉄                                      ０．１部
精製水                                        ９２．５部
【００２４】
このフィルムコーティング錠を健常人１４名に対して投与したところ、下記血漿中濃度試験（表１）に示すように、ニフェジピンの最小有効血中濃度といわれている１０ｎｇ／ｍｌ前後の血漿中濃度を１２時間にわたり安定に持続することが認められた。
【００２５】
【表１】
0003681185.tif 000002
【００２６】
実施例３
実施例２で得られたニフェジピン固体粒子組成物２７３ｇを用い、実施例２と同様の配合処方で、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース２６ｇを精製水３００ｍｌに溶解させた溶液を用いて３０秒間撹拌造粒を行い造粒物強度が５重量％の造粒物を得た後、この造粒物を実施例２の方法に準じて打錠およびフィルムコーティングを行い１錠８３ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００２７】
実施例４
実施例２で得られたニフェジピン固体粒子組成物２７３ｇを用い、実施例２と同様の配合処方で、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース２６ｇを精製水３００ｍｌに溶解させた溶液を用いて２分間撹拌造粒を行い造粒物強度が２０重量％の造粒物を調製した。ついでこの造粒物について打錠およびフィルムコーティングを行い１錠８３ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００２８】
実施例５
実施例２で得られた造粒物強度が１０重量％の造粒物を用いて、打錠圧を５００ｋｇで１錠８０ｍｇの素錠を調製し、この素錠に実施例２の操作法に準じてフィルムコーティングを行い１錠８３ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００２９】
実施例６
実施例２で得られた造粒物強度が１０重量％の造粒物を用いて、打錠圧を１，５００ｋｇで１錠８０ｍｇの素錠を調製し、この素錠に実施例２の操作法に準じてフィルムコーティングを行い１錠８３ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００３０】
【対照例】
対照例１
実施例２で得られたニフェジピン固体粒子組成物２７３ｇを用いて、実施例２と同様の配合処方で、造粒物強度が２重量％の造粒物を実施例２の方法に準じ打錠し、ついでフィルムコーティングを行って１錠８３ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００３１】
対照例２
実施例２で得られたニフェジピン固体粒子組成物２７３ｇを用い、実施例２と同様の配合処方で、造粒物強度が３０重量％の造粒物を調製した。この造粒物について実施例２の方法に準じて打錠を行い、ついでフィルムコーティングを行って１錠８３ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００３２】
〔溶出試験例１〕
実施例１〜４及び対照例１〜２の錠剤について、ニフェジピン溶出試験を溶出試験法第２法（パドル法：日本薬局方第１２局参照）に従って行った。なお、試験液に日本薬局方第１２局第１液：無水エタノール混液（３７：９）９００ｍｌを用い、液温３７℃にて行った。この溶出試験結果を表２に示す。
その結果、造粒を行わない実施例１の場合には、１５分で９５％以上という速放性の溶出挙動を示し、造粒を行った場合には、造粒物強度と溶出率の間に良好な相関関係が示され、造粒物強度５〜２０重量％の造粒物においては、持続性錠剤として適する溶出の持続性が認められた。
【００３３】
【表２】
0003681185.tif 000003
【００３４】
〔溶出試験例２〕
実施例２及び実施例５〜６の錠剤について、溶出試験例１の方法と同一の試験法により溶出試験を行った。その結果を表３に示す。
【表３】
0003681185.tif 000004
【００３６】
実施例２及び実施例５〜６にはニフェジピンの溶出率の差はなく、打錠圧５０〜１，５００ｋｇの間で、この錠剤の溶出率は打錠圧に影響を受けないことが認められた。以上、溶出試験例１および２の結果から明らかなように、ニフェジピン錠のニフェジピンの溶出特性は、打錠圧にはほとんど影響を受けず、打錠前の造粒物強度に依存していることが認められた。