(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性リン酸カルシウムを含む第一成分、
酸性リン酸塩を含む第二成分、
水を含む第三成分、および
マグネシウム源を含む成分同士の硬化反応の最終生成物を安定化するのに使用される第四成分
を含む外科目的のブラッシュ石セメントにおいて、
Ａ）マグネシウム源の溶解性が１００ｇ／Ｌより小さく、かつ
Ｂ）これらの成分は
（ｉ）硬化中のセメントペーストのｐＨが６．５より低く、かつ
（ｉｉ）硬化反応の最終生成物がリン酸二カルシウム二水和物［ＣａＨＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ］を含むような量で選ばれることを特徴とするセメント。
【請求項２】
前記第一成分がβ−リン酸三カルシウム［β−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 ］を含むことを特徴とする請求項１に記載のセメント。
【請求項３】
前記第一成分がα−リン酸三カルシウム［α−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 ］を含むことを特徴とする請求項１または２に記載のセメント。
【請求項４】
前記第一成分がリン酸四カルシウム［Ｃａ4 （ＰＯ4 ）2 Ｏ］を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項記載のセメント。
【請求項５】
前記第一成分がオキシアパタイト［Ｃａ10（ＰＯ4 ）6 Ｏ］を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項記載のセメント。
【請求項６】
前記第一成分がヒドロキシアパタイト［Ｃａ5 （ＰＯ4 ）3 ＯＨ］を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項記載のセメント。
【請求項７】
前記第一成分がカルシウム不全ヒドロキシアパタイト［Ｃａ10-x （ＨＰＯ4 ）x （ＰＯ4 ）6-x （ＯＨ）2-x ］を含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項記載のセメント。
【請求項８】
前記第二成分がリン酸モノカルシウム一水和物Ｃａ［（Ｈ2 ＰＯ4 ）2 ・Ｈ2 Ｏ］を含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項記載のセメント。
【請求項９】
前記第二成分がリン酸モノカルシウムＣａ（Ｈ2 ＰＯ4 ）2 を含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項記載のセメント。
【請求項１０】
前記第四成分が０．００１〜６０％ｗ／ｗの量で存在することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項記載のセメント。
【請求項１１】
前記第四成分が１〜２０％ｗ／ｗの量で存在することを特徴とする請求項１０記載のセメント。
【請求項１２】
前記第四成分が２〜５％ｗ／ｗの量で存在することを特徴とする請求項１１記載のセメント。
【請求項１３】
前記第四成分（マグネシウム源）がＭｇＯ、ＭｇＯ2 、Ｍｇ（ＯＨ）2 、ＭｇＨＰＯ4 、ＭｇＨＰＯ4 ・３Ｈ2 Ｏ、ＭｇＨＰＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ、Ｍｇ3 （ＰＯ4 ）2 、Ｍｇ3 （ＰＯ4 ）2 ・４Ｈ2 Ｏ、Ｍｇ3 （ＰＯ4 ）2 ・８Ｈ2 Ｏ、Ｍｇ3 （ＰＯ4 ）2 ・２２Ｈ2 Ｏ、ＭｇＣＯ3 、ＭｇＣＯ3 ・３Ｈ2 Ｏ、ＭｇＣＯ3 ・５Ｈ2 Ｏ、３ＭｇＣＯ3 ・Ｍｇ（ＯＨ）2 ・３Ｈ2 Ｏ、ＭｇＣＯ3 ・Ｍｇ（ＯＨ）2 ・３Ｈ2 Ｏ、Ｍｇ（Ｃ3 Ｈ5 Ｏ3 ）2 ・３Ｈ2 Ｏ、ＭｇＣ2 Ｏ4 ・２Ｈ2 Ｏ、ＭｇＣ4 Ｈ4 Ｏ5 ・５Ｈ2 Ｏ、Ｍｇ（Ｃ4 Ｈ4 Ｏ6 ）2 ・４Ｈ2 Ｏ、ＭｇＣＯ3 ・ＣａＣＯ3 、Ｍｇ2 Ｐ2 Ｏ7 、Ｍｇ（Ｃ12Ｈ23Ｏ2 ）2 ・２Ｈ2 Ｏ、Ｍｇ（Ｃ14Ｈ27Ｏ2 ）2 、Ｍｇ（Ｃ18Ｈ33Ｏ2 ）２およびＭｇ（Ｃ18Ｈ35Ｏ2 ）2 の群から採用されることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか一項記載のセメント。
【請求項１４】
前記第四成分（マグネシウム源）がＭｇＨＰＯ4 、ＭｇＨＰＯ4 ・３Ｈ2 Ｏ、ＭｇＨＰＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ、Ｍｇ3 （ＰＯ4 ）2 、Ｍｇ3 （ＰＯ4 ）2 ・４Ｈ2 Ｏ、ＭｇＣＯ3 およびＭｇＣＯ3 ・ＣａＣＯ3 の群から採用されることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか一項記載のセメント。
【請求項１５】
セメントの前記第三成分が硫酸［Ｈ2 ＳＯ4 ］、リン酸［Ｈ3 ＰＯ4 ］、またはそれらの混合物を含むことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか一項記載の混合物。
【請求項１６】
セメントペーストがセメント硬化時間を調節するための添加剤を含むことを特徴とする請求項１〜１５のいずれか一項記載のセメント。
【請求項１７】
前記硬化時間の調節剤がピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リンクエン酸ナトリウム、リンクエン酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム半水和物、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸二水素ナトリウム、硫酸マグネシウムおよびビホスホン酸ナトリウムまたはビホスホン酸カリウムの群から採用されることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか一項記載の混合物。
【請求項１８】
前記硬化時間の調節剤がオルトリン酸ナトリウムまたはオルトリン酸カリウムの群から採用されることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項記載のセメント。
【請求項１９】
セメントの前記第三成分がセメントレオロジーを調節するための添加剤を含むことを特徴とする請求項１〜１８のいずれか一項記載のセメント。
【請求項２０】
セメントレオロジーを調節するのに使用される前記添加剤が多糖誘導体の群から採用されることを特徴とする請求項１〜１９のいずれか一項記載のセメント。
【請求項２１】
セメントレオロジーを調節するのに使用される前記添加剤がヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩であることを特徴とする請求項１〜２０のいずれか一項記載のセメント。
【請求項２２】
２５℃におけるセメントペーストの硬化時間が１〜２０分であることを特徴とする請求項１〜２１のいずれか一項記載のセメント。
【請求項２３】
２５℃におけるセメントペーストの硬化時間が２〜１５分であることを特徴とする請求項１〜２２のいずれか一項記載のセメント。
【請求項２４】
２５℃におけるセメントペーストの硬化時間が５〜１２分であることを特徴とする請求項１〜２３のいずれか一項記載のセメント。
【請求項２５】
前記第三成分の体積ＶＬが０．５ＶＴ≦ＶＬ≦１０ＶＴ（式中、ＶＴはセメントペーストの粉末体積である）の範囲であることを特徴とする請求項１〜２４のいずれか一項記載のセメント。
【請求項２６】
前記第三成分の体積ＶＬが１．２ＶＴ≦ＶＬ≦２．５ＶＴ（式中、ＶＴはセメントペーストの粉末体積である）の範囲であることを特徴とする請求項１〜２５のいずれか一項記載のセメント。
【請求項２７】
セメントは直径が前記第一成分粉末の平均直径の２倍以上大きいグラニュールを更に含んでもよいことを特徴とする請求項１〜２６のいずれか一項記載のセメント。
【請求項２８】
前記グラニュールが１００μｍ〜５００μｍの範囲の平均直径を有することを特徴とする請求項１〜２７のいずれか一項記載のセメント。
【請求項２９】
前記グラニュールが２００μｍ〜３５０μｍの範囲の平均直径を有することを特徴とする請求項１〜２８のいずれか一項記載のセメント。
【請求項３０】
前記グラニュールがリン酸カルシウム、石膏、ポリマーまたはバイオガラスからつくられていることを特徴とする請求項２８または２９記載のセメント。
【請求項３１】
前記グラニュールがリン酸カルシウムおよび石膏からつくられていることを特徴とする請求項２８または２９記載のセメント。
【請求項３２】
グラニュールがβ−ＴＣＰからつくられていることを特徴とする請求項２８または２９記載のセメント。
【請求項３３】
硬化セメントペーストのＣａ：Ｐモル比が１．００〜１．６７であることを特徴とする請求項１〜３２のいずれか一項記載のセメント。
【請求項３４】
硬化セメントペーストのＣａ：Ｐモル比が１．０５〜１．３０であることを特徴とする請求項１〜３３のいずれか一項記載のセメント。
【請求項３５】
前記混合物が医薬または生理学上活性な物質を含むことを特徴とする請求項１〜３４のいずれか一項記載のセメント。
【請求項３６】
セメントが疎水性液体を含むことを特徴とする請求項１〜３５のいずれか一項記載のセメント。
【請求項３７】
セメントが乳化剤を含むことを特徴とする請求項３６記載のセメント。
【請求項３８】
前記混合物が動物またはヒトの欠損中に注入され、生体内で硬化されることを特徴とする請求項１〜３７のいずれか一項記載のセメント。
【請求項３９】
前記混合物がストロンチウムイオン源を含むことを特徴とする請求項１〜３８のいずれか一項記載のセメント。
【請求項４０】
前記混合物がＳｒ（Ｃ2 Ｈ3 Ｏ2)2 、Ｓｒ（Ｃ2 Ｈ3 Ｏ2）・０．５Ｈ2 Ｏ、ＳｒＣＯ3 、ＳｒＣｌ2 、ＳｒＣｌ2 ・２Ｈ2 Ｏ、ＳｒＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ、ＳｒＣ3 Ｈ7 Ｏ6 Ｐ、Ｓｒ（ＯＨ）2 、Ｓｒ（ＯＨ）2 ・８Ｈ2 Ｏ、Ｓｒ（Ｃ3 Ｈ5 Ｏ3)2 ・３Ｈ2 Ｏ、ＳｒＣ2 Ｏ4 ・Ｈ2 Ｏ、ＳｒＨＰＯ4 、Ｓｒ（ＨＳＯ4 ）2 、ＳｒＳＯ4 、ＳｒＣ4 Ｈ4 Ｏ6 ・４Ｈ2 Ｏの群から採用されるストロンチウムイオン源を含むことを特徴とする請求項１〜３９のいずれか一項記載のセメント。
【請求項４１】
前記第一成分の比表面積が０．０１〜１０ｍ2 ／ｇの範囲であることを特徴とする請求項１〜４０のいずれか一項記載のセメント。
【請求項４２】
前記第一成分の比表面積が０．１〜２ｍ2 ／ｇの範囲であることを特徴とする請求項１〜４１のいずれか一項記載のセメント。
【請求項４３】
前記第四成分の２５℃における水中での溶解性が１０ｇ／Ｌより小さいことを特徴とする請求項１〜４２のいずれか一項記載のセメント。
【請求項４４】
前記第四成分の水中２５℃における溶解性が１ｇ／Ｌより小さいことを特徴とする請求項４３記載のセメント。
【請求項４５】
セメントが放射線不透過剤化合物を含むことを特徴とする請求項１〜４４のいずれか一項記載のセメント。
【請求項４６】
硬化中のセメントペーストの測定ｐＨ値が６．０より低いことを特徴とする請求項１〜４５のいずれか一項記載のセメント。
【請求項４７】
硬化中のセメントペーストの測定ｐＨ値が５．０より低いことを特徴とする請求項４６記載のセメント。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれか一項記載の前記４成分を一緒に混合し、硬化させることを特徴とする一時的骨置換材料としてのブラッシュ石ＣａＨＰＱ4 ・２Ｈ2 Ｏ（ＤＣＰＤ）のマトリックスの製造方法。
【請求項４９】
ブラッシュ石ＣａＨＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ（ＤＣＰＤ）を含むことを特徴とする請求項４８記載の方法により得られる一時的骨置換材料。
【請求項５０】
前記ブラッシュ石マトリックス中に埋め込まれたマグネシウム塩を含むことを特徴とする請求項４９記載の一時的骨置換材料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】    （技術分野）
本発明は請求項１の前文に記載の外科目的のセメント、請求項４８の前文に記載の一時的骨置換材料として使用されるブラッシュ石セメントの安定化方法および請求項４９記載の前記方法により得られた一時的骨置換材料に関する。
【０００２】    （背景技術）
外科用のリン酸カルシウムをベースとする多数のこのような水硬セメントが従来技術で知られている。それらは２成分（粉末／液体）からそれらを手術間に混合することにより調製され、それらが現場硬化する適当な部位にそれらをペーストのコンシステンシー（密度）で適用する。従来技術の水硬セメントの欠点は、ａ）非実用的な短い硬化時間のため、手の込んだ手術操作へそれらを使用できないこと、
ｂ）不十分な注入性、即ち、生のセメントペーストが注射針を詰まらせる傾向があり、かつ／または生理液と接触して崩壊し、これが最小観血的外科操作によるその移植を妨げること、
ｃ）低圧密性、即ち、現行の水硬セメントはそれらを注入可能にし、またはそれらに好都合な硬化時間を与えるために多量の混合水を必要とし、結果として硬化後に最終段階の機械強度が非常に低くなること、および
ｄ）速すぎる吸収、即ち、セメントが骨成長速度よりも早く吸収し、骨とセメントの間の非骨性ギャップをもたらし、これがセメントの力学的性質に不利益となることである。
【０００３】  ＣＯＮＳＴＡＮＴＺの米国特許第４８８０６１０号は、水を含まないリン酸結晶を、ヒドロキシアパタイトをもたらすカルシウム源と合わせることによる、リン酸カルシウム無機組成物の現場製造方法を開示する。手術室中で１００％リン酸の使用および人体中へ１００％リン酸含有ペーストを適用することは理想的操作ではないと考えられなければならず、改良を必要とすることが明らかである。
【０００４】  ＣＯＮＳＴＡＮＴＺの米国特許第５１２９９０５号では、その問題を軽減するために、リン酸結晶をリン酸モノカルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）またはリン酸モノカルシウム（ＭＣＰ）に置換した。しかしながら、その目標は再び長い吸収期間を有するヒドロキシアパタイト材料を達成することであった。長い吸収期間は骨再形成の速度に適切ではない。延長された吸収の欠点はセメントにより治療される骨が生体力学的に異常な状況で長期にわたって留まり、これが手術後の二次的な問題を発生し得ることである。更に、吸収されないセメントは延長された機械的負荷を受けた後に破片または砕片になお分解するかもしれず、これが手術後の合併症、例えば、無菌炎症反応の可能性を増大する。理想的なセメントの吸収速度は新しい骨形成の自然速度にできるだけ近く釣り合うべきであり、これは１日当り約２０マイクロメートルである。速すぎる吸収速度もまた望ましくない。焼石膏およびリン酸カルシウムセメントを用いて行なわれた或る研究は吸収速度が骨成長速度よりも速く、骨とセメントの間のギャップをもたらすことを示した。これは欠損部位の機械的安定性に明らかに不利である。
【０００５】  ＢＯＬＴＯＮＧの米国特許第５６０５７１３号によりリン酸カルシウム組成物が知られており、これは（中でも）β−ＴＣＰ、ＭＣＰＭ、水およびマグネシウム塩を含んでもよい。しかしながら、その発明は６．５〜８．０の範囲のｐＨ値に制限され、その範囲ではブラッシュ石は沈殿しない。６．５以下、好ましくは４以下のｐＨがブラッシュ石を得るのに必要とされる。６．５〜８．０のｐＨ範囲では、リン酸オクトカルシウムおよびヒドロキシアパタイトが沈殿する相である。しかしながら、これらの相は中性ｐＨでブラッシュ石よりも極めて溶解性が低く、こうして遅すぎる吸収速度をもたらす。
【０００６】  ＰＣＴ／ＥＰ９８／０６３３０により、ブラッシュ石（リン酸二カルシウム二水和物；ＣａＨＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ）を硬化反応の最終生成物として含むリン酸カルシウム組成物が知られている。しかしながら、このセメントは生体内で速すぎる吸収速度を有し、機械的不安定性および炎症反応をもたらす。
【０００７】    （発明の開示）
本発明は上記問題を解決することを目的とする。本発明は請求項１に定義した外科目的のセメント、請求項４８に定義した一時的骨置換材料の製造方法および請求項４９に定義した一時的骨置換材料を提供する。
【０００８】  本発明を特徴付ける新規な特徴は本開示の形成部分に添付した特許請求の範囲の詳細により指摘される。本発明、その操作上の利点およびその使用により達成される特別な目的のより良い理解のために、本発明の好ましい実施態様が詳しく説明される付随の実施例が参考にされるべきである。
【０００９】  本発明のセメントの第一成分は塩基性リン酸カルシウム、好ましくはβ- リン酸三カルシウム［β−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 ；β−ＴＣＰ］、α- リン酸三カルシウム［α−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 ；α−ＴＣＰ］、リン酸四カルシウム［Ｃａ4 （ＰＯ4 ）2 Ｏ；ＴｅｔＣＰ］、オキシアパタイト［Ｃａ10 （ＰＯ4 ）6 Ｏ；ＯＸＡ］、ヒドロキシアパタイト［Ｃａ5 （ＰＯ4 ）3 ＯＨ；ＨＡ］、またはカルシウム不足ヒドロキシアパタイト［Ｃａ10-x（ＨＰＯ4 ）x （ＰＯ4 ）６−ｘ （ＯＨ）2-x ；ＣＤＨＡ］粉末を含む。それはまた後者の化合物の２種または３種の混合物であってもよい。β−ＴＣＰが好ましい化合物である。
本発明のセメントの第二成分は酸性リン酸カルシウム、好ましくはリン酸モノカルシウム一水和物［Ｃａ（Ｈ2 ＰＯ4)2 ・Ｈ2 Ｏ；ＭＣＰＭ］、リン酸モノカルシウム［Ｃａ（Ｈ2 ＰＯ4 ）2 ；ＭＣＰ］、またはリン酸［Ｈ3 ＰＯ4 ］粉末を含む。それはまた後者の化合物の２種または３種の混合物であってもよい。ＭＣＰＭが好ましい化合物である。
【００１０】  本発明のセメントの第三成分は水を含む。
本発明のセメントの第四成分は硬化反応の最終生成物を安定化するのに使用されるマグネシウム源を含む。
【００１１】  硬化反応は幾つかの部分反応：第一成分の溶解、第二成分の溶解および硬化反応の最終生成物、即ち、ブラッシュ石（リン酸二カルシウム二水和物；ＣａＨＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ）の沈殿により特徴付けられる。通常、第二成分の溶解反応は第一成分の溶解反応よりも極めて速い。第二成分は酸性であるので、セメントペーストはセメント組成および粒子サイズ分布に応じて２〜４のｐＨ値に達する。第二成分が完全に溶解される場合、第一成分（これは塩基性である）の進行している溶解がセメントペーストのｐＨ値の増大を誘発する。しかしながら、硬化反応の終了時における本発明のセメントのｐＨは常に２〜６の範囲である。またブラッシュ石が優先的に沈殿するのはこの範囲である。高ｐＨ値（６以上）では、ブラッシュ石は沈殿しない。リン酸オクトカルシウムおよびヒドロキシアパタイトが沈殿する相である。しかしながら、これらの相は中性ｐＨではブラッシュ石よりも極めて溶解性が低く、こうして遅すぎる吸収速度をもたらすであろう。
【００１２】  固体成分の粒子サイズ分布および平均比表面積はセメントの物理化学的性質、特に硬化時間、力学的性質、および作業性に大きな影響をもつ。一般に言えば、高比表面積を有する粉末は短い硬化時間、高い機械的性質、および良好な作業性をもたらす。しかしながら、この規則は粉末が凝集される場合には最早有効ではない。つまり、粉末を水で割るのに多量の混合液体が必要とされ、それ故、不十分な機械的性質をもたらす。それ故、粉末は解凝集される(desagglomerated) ことが好ましい。
【００１３】  良好な作業性はその適用に極めて依存する。或る場合には、どちらかといえば液体のペーストが所望される（骨多孔症の骨の強化）。その他の場合には、非常に濃厚なペーストが最適であるかもしれない（例えば、形成外科）。小さい平均粒子サイズを有する粉末は水でペーストが生成し得る非常にごく小さい範囲を有する。つまりペーストは固体で分解性であるか、またはまさに液体である。一般に、濃厚なペーストが好ましい。何とならば、ペーストが一層容易に作業可能であり、体液と接触しても安定を維持するからである。そこで、大きい平均粒子サイズを有する粉末を含むペーストが通常選ばれる。粉末の平均粒子サイズの典型的な範囲は０．１〜１００マイクロメートルである。
【００１４】  種々の固体成分の溶解性はセメント硬化時間に大きく影響する。第一成分が非常に可溶性である場合、硬化反応は速い。第一成分の可溶性が不十分である場合、硬化反応は遅い傾向がある。例えば、第一成分として非常に可溶性なα−ＴＣＰまたはＴｅｔＣＰ粉末を使用することは非常に短い硬化時間をもたらす。第一成分として幾分可溶性のβ−ＴＣＰ粉末の使用は短い硬化時間をもたらす。最後に、むしろ不溶性のＨＡ、ＣＤＨＡまたはＯＸＡ粉末の使用は長い硬化時間をもたらす。こうして、５〜２０分のオーダーの硬化時間を得るためには、小さい比表面積を有するβ−ＴＣＰ粉末、および大きい比表面積を有するＣＤＨＡまたはＨＡ粉末を使用することが望ましい。粉末が解凝集されると仮定して、粉末の平均粒子サイズに典型的な範囲はＣＤＨＡ、ＯＸＡ、またはＨＡ粉末について０．１〜１マイクロメートルであり、β−ＴＣＰ粉末について１〜１０マイクロメートルであり、またα−ＴＣＰまたはＴｅｔＣＰ粉末について５〜１００マイクロメートルである。
【００１５】  大きいα−ＴＣＰ粒子、ＴｅｔＣＰ粒子、および／またはβ−ＴＣＰ粒子の使用にかかわらず、第一成分としてα−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、および／またはβ−ＴＣＰを含むセメントの硬化時間は通常短すぎる。２５℃で測定される本発明のセメントの硬化時間は好ましくは少なくとも１分、典型的には少なくとも２分、好ましくは少なくとも５分である。こうして、硬化速度調節剤が通常使用される。それはピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、ホスホクエン酸ナトリウム、ホスホクエン酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム半水和物、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸二水素ナトリウム、硫酸マグネシウムおよびビホスホン酸ナトリウム（またはカリウム）の群から選ばれる。硬化速度調節剤を第三成分に予め溶解して、または固体（粉末）として添加してもよい。しかしながら、後者の場合には、硬化速度調節剤は非常に可溶性である必要があり、その結果、固体が水との接触によりほぼ瞬時に溶解する。ピロリン酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムが通常好ましい硬化速度調節剤である。ＨＡ、ＯＸＡまたはＣＤＨＡが第一成分として使用される場合、硬化時間が通常長すぎる。硬化時間は適当な硬化速度調節剤を添加することにより減少し得る。有効な硬化速度調節剤はオルトリン酸のナトリウム塩、マグネシウム塩もしくはカリウム塩の如きオルトリン酸イオンを含む化合物、またはリン酸を含む成分である。
【００１６】  水を含む第三成分は更にリン酸（ＯＰＡ）および／または硫酸（ＳＡ）を含んでもよく、これらは再度硬化速度調節剤の機能を奏し、また最終的なブラッシュ石結晶の改良された微小構造をもたらす。
【００１７】  セメントの吸収速度を調節するために、前記第一成分の平均直径よりも大きい平均直径を有するグラニュールを添加してもよい。これは最終硬化セメントの団塊構造をもたらし、それによりグラニュールは硬化プロセスにより形成されたブラッシュ石マトリックス中に埋め込まれる。後者のグラニュールの平均粒子直径は第一セメントの粒子の平均直径と較べて２倍以上大きく、好ましくは１０倍以上大きい。前記グラニュールの平均粒子直径は５０〜２０００マイクロメートルの範囲であるべきである。それは１００〜５００マイクロメートルの範囲、好ましくは２００〜３５０マイクロメートルの範囲であることが好ましい。グラニュールはリン酸カルシウム、例えば、α−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、ＯＸＡ、β−ＴＣＰ、ＨＡ、ＣＤＨＡ、二相性リン酸カルシウム（ＢＣＰ）、石膏、バイオガラス、およびポリマー、例えば、ラクチド、多糖、コラーゲン、タンパク質からなってもよい。これらのグラニュールに好ましい組成物はβ−ＴＣＰである。グラニュールを使用することの利点はこのようなセメントの差別的分解である。セメントマトリックスは残留粒質物（グラニュレート）よりも速く、または遅く分解される。これは骨粗鬆（オステオポロース）分野における適用または顎の隆起再生に特に有益であり、この場合、例えば、ヒドロキシアパタイトまたはＢＣＰからつくられた遅い分解性グラニュールが望ましい。迅速吸収性グラニュール（例えば、石膏）の使用は短い移植時間後に大孔質（マクロポーラス）なセメント構造の獲得を可能にし得る。
【００１８】  第三成分の体積ＶL は第二成分の体積ＶT ＝ (ＷMCPA×０．６１５＋ＷMCPM×０．５＋ＷOPA ×１．１０２＋ＷSA×１．１０１）ｍｌ／ｇ以上であることが好ましく、式中、ＷMCPA、ＷMCPM、ＷOPA 、およびＷSAは夫々ＭＣＰ、ＭＣＰＭ、リン酸および硫酸の重量である。体積ＶL は典型的には０．５×ＶT ≦ＶL ≦１０×ＶT の範囲、好ましくは１．２×ＶT ≦ＶL ≦２．５×ＶT の範囲である。混合液体（第三成分）の量はセメントの物理化学的性質、特に硬化時間、および力学的性質に強い影響を与える。硬化時間およびセメント多孔度はＶL の増大により増大する。力学的性質は多孔度の増大により低下するので、ＶL の最適値は硬化時間および機械的性質に関して選択し得る。
【００１９】  生体内のセメント適合性を最適化するために、セメントは余剰の塩基性成分、即ち、第二成分と較べて余剰の第一成分を含むべきである。換言すれば、セメントのＣａ：Ｐモル比は１．０以上である必要がある。Ｃａ：Ｐモル比は（ＣＤＨＡ（Ｃａ10-x（ＨＰＯ4 ）x （ＰＯ4 ）6-x （ＯＨ）2-x ）においてｘ＝１と仮定して）
Ｃａ：Ｐ比＝（ＷMCP ／２３６＋ＷMCPM／２５２＋３×ＷTCP ／３１０＋４×ＷTetTCP／３６６＋１０×ＷOXA ／９８６＋５×ＷHA／５０２＋９×ＷCDHA／９４８）／（２×ＷMCP ／２３６＋２×ＷMCPM／２５２＋２×ＷTCP ／３１０＋２×ＷTetTCP／３６６＋６×ＷOXA ／９８６＋３×ＷHA／５０２＋６×ＷCDHA／９４８＋ＷOHA ／９８）（式中、ＷMCP 、ＷMCPM、ＷTCP 、ＷHA、ＷCDHAおよびＷOHA は夫々ＭＣＰ、ＭＣＰＭ、αまたはβ−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、ＯＸＡ、ＨＡ、ＣＤＨＡおよびリン酸の重量である）
と記載し得る。好ましいＣａ：Ｐモル比は１．００〜１．６７の範囲、好ましくは１．０５〜１．３０の範囲にある。
【００２０】  ４成分の一種は更に生分解性ポリマーを含んでもよく、これは２成分の混合、およびその生理液中の凝集に由来するセメントペーストの密度を調節する。セメント密度を調節するのに二つの目標があり、（ｉ）混合液の粘度を増大することにより、ペーストがフィルタープレスに感受性でなくなり（注入中のデミキシングがない）、かつ（ｉｉ）混合液の粘度を増大することにより、セメントペーストの粘度が増大され、セメントペーストが水溶液に入れられた時に分解しない。
【００２１】  生分解性ポリマーはヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、デキストラン、アルギン酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、キサンタンゴム、アガロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリヒドロキシエチレンメタクリレート（ＨＥＭＡ）、合成タンパク質および天然タンパク質、またはコラーゲンの群から選ばれてもよい。
【００２２】  セメントは、好ましくは抗生物質、抗炎症薬、抗癌剤、ペプチド、および成長因子の如きタンパク質の群から選ばれた、医薬上または生理学上活性な物質を更に含んでもよい。抗生物質はゲンタマイシンまたはゲンタマイシン塩、典型的にはゲンタマイシンスルフェートであることが好ましい。その他のゲンタマイシン塩はそれらの溶解性が１００〜２５００ｍｇ／Ｌの範囲であることを条件として使用し得る。
【００２３】  抗生物質はアミノグリコシド、バンコマイシン、ゲンタマイシンまたはこれらの塩、好ましくはゲンタマイシンスルフェートまたはゲンタマイシンクロベファット［crobefat］の群から選ばれる。
【００２４】  本発明のセメントは歯科および顎顔面手術（歯槽隆起再生、歯科ソケット充填）における骨代替物として、整形外科適用（骨破損修復、骨強化）のため、また局所薬物送出（抗生物質、抗炎症薬および抗癌剤）のために使用し得る。
【００２５】  セメントの第三成分は潤滑剤または孔形成剤として作用し得る疎水性液体を更に含んでもよい。後者の場合、セメント混合物はエマルションが得られるまで機械的に撹拌される。次いでペーストが注入し得る。硬化後に、疎水性液体がセメントマトリックスに埋め込まれ、それ故、孔を形成する。エマルションは乳化剤により安定化し得る。疎水性液体および乳化剤は生体内移植について選ばれることが好ましい。より抜きの化合物は全て天然の製品である。
【００２６】  セメントの第四成分はＭｇＯ、ＭｇＯ2 、Ｍｇ（ＯＨ）2 、ＭｇＨＰＯ4 、ＭｇＨＰＯ4 ・３Ｈ2 Ｏ、ＭｇＨＰＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ、Ｍｇ3 （ＰＯ4 ）2 、Ｍｇ3 （ＰＯ4 ）2 ・４Ｈ2 Ｏ、Ｍｇ3 （ＰＯ4 ）2 ・８Ｈ2 Ｏ、Ｍｇ3 （ＰＯ4 ）2 ・２２Ｈ2 Ｏ、ＭｇＣＯ3 、ＭｇＣＯ3 ・３Ｈ2 Ｏ、ＭｇＣＯ3 ・５Ｈ2 Ｏ、３ＭｇＣＯ3 ・Ｍｇ（ＯＨ）2 ・３Ｈ2 Ｏ、ＭｇＣＯ3 ・Ｍｇ（ＯＨ）2 ・３Ｈ2 Ｏ、Ｍｇ（Ｃ3 Ｈ5 Ｏ3 ）2 ・３Ｈ2 Ｏ、ＭｇＣ2 Ｏ4 ・２Ｈ2 Ｏ、ＭｇＣ4 Ｈ4 Ｏ6 ・５Ｈ2 Ｏ、Ｍｇ（Ｃ4 Ｈ4 Ｏ6 ）2 ・４Ｈ2 Ｏ、ＭｇＣＯ3 ・ＣａＣＯ3 、Ｍｇ2 Ｐ2 Ｏ7 、Ｍｇ（Ｃ12Ｈ23Ｏ2 ）2 ・２Ｈ2 Ｏ、Ｍｇ（Ｃ14Ｈ27Ｏ2 ）2 、Ｍｇ（Ｃ18Ｈ33Ｏ2 ）2 、Ｍｇ（Ｃ18Ｈ35Ｏ2 ）2 の群から採用される。第四成分の量は０．００１〜６０％ｗ／ｗの範囲、更に正確には１〜２０％ｗ／ｗの範囲、好ましくは２〜５％ｗ／ｗの範囲に含まれるべきである。マグネシウム塩は移植部位からのＭｇイオンの迅速な放出を防げるほど可溶性となりすぎないようにすべきである。水中の溶解性は好ましくは１０ｇ／Ｌより低く、更に好ましくは１ｇ／Ｌより低い。
【００２７】  本発明の一時的骨置換材料を製造するための五つの特別な実施例が以下に報告される。
【００２８】    （実施例）
実施例１
種々のセメント組成を有するサンプルを調製した。セメント組成物は１．３３ｇのβ−ＴＣＰ（体積中の平均粒子直径：１．１マイクロメートル）、０．６７ｇのＭＣＰＭ、２５ｍｇのＮａ2 Ｈ2 Ｐ2 Ｏ7 、１ｇのＴＣＰグラニュール（直径４００〜５００マイクロメートル）および（ｘ）ｍｇのＮａ2 ＳＯ4 またはＭｇＳＯ4 とした。混合液体は１ｇのヒアルロン酸水溶液（粘度：２００ｍＰａ・ｓ）とした。３回の反復を行なった。サンプルを以下のようにして調製した。（ｉ）溶液と粉末の３０秒の混合、（ｉｉ）セメントシリンジの先端へのペーストの挿入、（ｉｉｉ）硬化時間の測定、（ｉｖ）シリンジからのサンプルの排出、（ｖ）２４時間にわたる脱イオン水２ｍｌ中のエージング、（ｖｉ）乾燥。ｐＨを測定するために、夫々の組成のサンプルを脱イオン水１０ｍｌに入れ、ｐＨを規則的な間隔で測定した。サンプルの引張強度をブラジリアン引張試験により測定した。サンプルの結晶組成をｘ線回折（ＸＲＤ）により測定した。結果は０．１Ｍの硫酸塩濃度で硬化時間が３分から１５分に著しく増大することを示した。重要なことに、硬化時間はナトリウムイオンよりもマグネシウムイオンでわずかに長かった（０．１５Ｍ超の濃度で約１分長い）。力学的性質は硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムの添加により有意に変更されなかった。しかしながら、０．１Ｍを超える硫酸塩濃度は一層微細な微小構造をもたらした。その反応の最終生成物はブラッシュ石であった。
【００２９】実施例２
セメントサンプルを４回反復で２3 実験の因子デザインに従って調製した。因子は、（Ａ）硫酸塩源（Ｎａ2 ＳＯ4 またはＭｇＳＯ4 ）、（Ｂ）硫酸塩量（２０または５０ｍｇ）および（ｃ）Ｃａ2 Ｐ2 Ｏ7 量（０／１５０ｍｇ）とした。セメント組成物は１．３３ｇのβ−ＴＣＰ（体積中の平均粒子直径：１．１マイクロメートル）、０．６７ｇのＭＣＰＭ、２５ｍｇのＮａ2 Ｈ2 Ｐ2 Ｏ7 、１ｇのＴＣＰグラニュール（直径４００〜５００マイクロメートル）、２０または５０ｍｇのＮａ2 ＳＯ4 またはＭｇＳＯ4 、および０または１５０ｍｇのＣａ2 Ｐ2 Ｏ7 とした。混合液は１ｇのヒアルロン酸水溶液（粘度：２００ｍＰａ・ｓ）とした。サンプルを調製し、最初の実施例に説明したように分析した。結果はセメントの硬化時間が硫酸ナトリウムを硫酸マグネシウムで置換することにより有意に増大され、またＣａ2 Ｐ2 Ｏ7 がセメントペーストに添加された場合に有意に減少されたことを示す。後者の効果は粉末／液体比が増大されたという事実のためである。硫酸イオンの量は選ばれた濃度で最小の役割を果たしたにすぎなかった。つまり硬化時間が硫酸塩量の増加によりわずかに増大された。この結果は実際には最初の実施例で観察されたことと同様である。セメント引張強度はＮａ2 ＳＯ4 がＭｇＳＯ4 により置換された場合、またＣａ2 Ｐ2 Ｏ7 またはより多くの硫酸塩がセメントに添加された場合に低下された。セメント微小構造は２０ｍｇのみのときよりも５０ｍｇの硫酸塩で微細であった。
【００３０】実施例３
セメント粉末をスパチュラで混合液体と６０秒混合することによりセメントサンプルを調製した。その後、ペーストをシリンジに注入し、該ペーストをヒツジの近位または遠位の大腿／上腕骨中につくられた円筒形欠陥（直径８ｍｍ）中にシリンジで注入した。実験の因子デザインに従って８種の組成物を先のヒツジで試験した。つまり（Ａ）硫酸塩源（Ｎａ2 ＳＯ4 またはＭｇＳＯ4 ）、（Ｂ）ＭｇＨＰＯ4 ・３Ｈ2 Ｏ（０／１５０ｍｇ）および（ｃ）Ｃａ2 Ｐ2 Ｏ7 量（０／１５０ｍｇ）。セメント組成物は５．３３ｇのβ−ＴＣＰ（体積中の平均粒子直径：１．１マイクロメートル）、２．６６ｇのＭＣＰＭ、１００ｍｇのＮａ2 Ｈ2 Ｐ2 Ｏ7 、４ｇのＴＣＰグラニュール（直径４００〜５００マイクロメートル）、１００ｍｇのＮａ2 ＳＯ4 またはＭｇＳＯ4 、０または６００ｍｇのＭｇＨＰＯ4 ・３Ｈ2 Ｏ、および０または６００ｍｇのＣａ2 Ｐ2 Ｏ7 とした。混合液体は４ｍｌのヒアルロン酸水溶液（粘度：２００ｍＰａ・ｓ）とした。２匹のヒツジを手術した。第一のヒツジを３週間後に殺した。第二のヒツジを６週間後に殺した。結果はＭｇＨＰＯ4 ・３Ｈ2 Ｏを含まない全てのサンプルが他のサンプルよりも極めて速く分解することを示した。更に、移植３週間後に、ＭｇＨＰＯ4 ・３Ｈ2 Ｏを含まなかったサンプルは広範な炎症反応および移植体の周囲の骨の部分消失を誘発していた。繊維組織が移植体と骨の間に見られた。結論すると、ＭｇＨＰＯ4 ・３Ｈ2 Ｏのような不十分な可溶性の塩の存在はブラッシュ石セメントの生体内の挙動を改良するのに必要であるという結果であった。
【００３１】実施例４
セメント粉末をスパチュラで混合液体と６０秒混合することによりセメントサンプルを調製した。その後、ペーストをシリンジに注入し、該ペーストをヒツジの近位または遠位の大腿／上腕骨中につくられた円筒形欠陥（直径８ｍｍ）中にシリンジで注入した。３種の組成物および１種の対照（空の穴）を先のヒツジで試験した。第一組成物は市販品（ノリアンＳＲＳ：これは最終生成物として不十分に結晶化されたカルボナート−アパタイトを含む）とした。第二組成物：０．９６ｇのβ−ＴＣＰ（体積中の平均粒子直径：１．１マイクロメートル）、１．９２ｇのＭＣＰＭ、８０ｍｇのＮａ2 Ｈ2 Ｐ2 Ｏ7 、６．７２ｇのＴＣＰグラニュール（直径１２５〜１０００マイクロメートル）、１００ｍｇのＮａ2 ＳＯ4 、６００ｇのＣａＳＯ4 ・１／２Ｈ2 Ｏ、および６００ｍｇのＣａ2 Ｐ2 Ｏ7 。混合液体は４ｍｌのヒアルロン酸水溶液（粘度：２００ｍＰａ・ｓ）であった。第三セメント組成物は５．３３ｇのＨＡ（体積中の平均粒子直径：０．０８マイクロメートル）、２．６６ｇのＭＣＰＭ、２０ｍｇのＮａ2 Ｈ2 Ｐ2 Ｏ7 、４ｇのＴＣＰグラニュール（直径１２５〜１０００マイクロメートル）、１００ｍｇのＮａ2 ＳＯ4 、および６００ｍｇのＭｇ2 Ｐ2 Ｏ7 であった。混合液は６ｍｌのキサンタン水溶液（粘度：１００ｍＰａ・ｓ）であった。２匹のヒツジを手術した。第一のヒツジを３週間後に殺した。第二のヒツジを６週間後に殺した。ノリアンＳＲＳセメントは不活性材料のように挙動した。移植６週間後には吸収が観察できなかった。第二セメントは３週間後に広範な炎症反応および骨溶解を誘発した。繊維組織がセメントと骨の間に存在した。６週間後の状況は３週間後と同様であり、セメントの存在により誘発された早期反応のみがヒツジの骨に有利でないことを示唆した。第三セメントは軽度の炎症反応のみを誘発し、骨溶解が観察し得なかった。６週間後に、第三セメントの２０％が吸収し、新しい骨により置換されていた。第三セメント上に新しい骨が直接付着していた。
【００３２】実施例５
セメントサンプルを次の組成物に従って調製した：１．２ｇのＨＡ（体積中の平均粒子直径：２マイクロメートル）、０．６ｇのＭＣＰＭ、１ｇのＨＡグラニュール（直径２００〜３００マイクロメートル）、および０〜０．１ｇのゲンタマイシンスルフェート（粉末）。混合溶液（１．２ｍｌ）は０．５重量％のキサンタンゴムを含む０．１ＭのＮａ2 ＨＰＯ4 水溶液であった。セメントを下記のスキームに従って調製した：（ｉ）種々の粉末と混合液体との４５秒の充分な混合、（ｉｉ）シリンジの先端へのペーストの挿入、（ｉｉｉ）硬化時間の測定、（ｉｖ）シリンジからのサンプルの排出、（ｖ）２４時間にわたる脱イオン水２ｍｌ中でのエージング、（ｖｉ）乾燥。或る場合には、サンプルをエージングせず、乾燥しなかったが、２５０ｍｌのＰＢＳ７．４に入れ、セメントサンプルにより放出されたゲンタマイシンの量を経時測定した。硬化時間はゲンタマイシンスルフェートの存在により影響された。つまり約３００ｍｇを超えるゲンタマイシンスルフェートの添加は硬化時間を２倍（４分から８分に）増大した。力学的性質もまたゲンタマイシンスルフェートの添加により増大された。つまり４００〜５００ｍｇのゲンタマイシンスルフェートの間で引張強度が３．２ＭＰａから５．８ＭＰａに増大した。放出実験はゲンタマイシンがセメントマトリックスから一次反応に従って放出されることを示した。少量のゲンタマイシンが５日後に依然として放出された。