(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003659969.tif 000017
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素であり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6アルキル（Ｓ＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキルカルボニルもしくはベンジルオキシであり；
Ｒ4は、水素もしくはＣ1-6アルキルオキシであるか；またはＲ3およびＲ4は、一緒になって、式
-CH=CH-CH=CH-   (a),              -X-CH=CH-       (f),
-(CH2)n-        (b),              -O-(CH2)t-Y-      (g),
-(CH2)m-X-      (c),              -Y-(CH2)t-O-      (h),
-X-(CH2)m-      (d),              -(CH2)t-Z-        (i),
-CH=CH-X-       (e),
の二価の基を形成するが、これらの二価の基において、１または２個の水素原子は、Ｃ1-6アルキルによって置換されてもよく；
各Ｘは、独立して−Ｏ−，−Ｓ−であり；
ｎは、４であり；
各Ｙは、独立して−Ｏ−であり；
ｍは、２または３であり；
各Ｚは、−（Ｏ）−Ｓ（Ｏ）2−であり；
ｔは、２であり；
Ｒ6は、水素もしくはＣ1-6アルキル−であり；
Ｒ5およびＲ7は、水素であり；
Ａｌｋ1は、Ｃ2-5アルカンジイルであり；
Ａｌｋ2は、Ｃ１-15アルカンジイルであり；
Ｑは、式
0003659969.tif 000018
の基であり、式中、
Ｒ9は、シアノもしくはアミノカルボニルであり；
Ｒ10は、水素であり；
Ｒ11は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12およびＲ13は、水素であり；
Ｒ18は、水素であり；
ｑは、２であり；そして
Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、水素である］
の化合物、その薬学的に許容される酸付加塩もしくはその立体化学的異性体。
【請求項２】
化合物が、
Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェノキシ）エチル］−Ｎ’−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；
２−［２−［［３−（２−ピリミジニルアミノ）プロピル］アミノ］エトキシ］フェノール；
Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェノキシ）エチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］エチル］−Ｎ’−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］エチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］エチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，４−ブタンジアミン；
Ｎ−［２−（１−ナフタレニルオキシ）エチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン、その薬学的に許容される酸付加塩もしくはその立体化学的異性体である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
薬学的に許容されるキャリアー、および有効成分として、請求項１もくしは２のいずれか記載の化合物の治療上の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１もしくは２のいずれか記載の化合物の治療上の有効量が、薬学的に許容されるキャリアーとともに密接に混合されることを特徴とする、請求項１もしくは２のいずれか記載の組成物を調製する方法。
【請求項５】
医薬として使用するための請求項１もしくは２のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
血管拡張に関連する病状の治療用医薬の製造のための請求項１もしくは２のいずれか記載の化合物の使用方法。
【請求項７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａｌｋ1およびＡｌｋ2が、請求項１で定義される式（ＩＩ）の中間体と、Ｑが、請求項１で定義され、そしてＷ1が、反応性脱離基である式（ＩＩＩ）の試薬とを反応させることを特徴とする、請求項１もしくは２のいずれか記載の化合物を調製する方法。
0003659969.tif 000019
【請求項８】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、請求項１で定義され、Ａｌｋ3が、Ｃ1-4アルカンジイルである式（ＶＩ）のアシル誘導体を還元し、そして得られる式（Ｖ）のアルデヒドと、Ｒ1およびＲ2が、請求項１で定義される式（ＶＩ）の中間体とを反応させることを特徴とする、請求項１もしくは２のいずれか記載の化合物を調製する方法。
0003659969.tif 000020
【請求項９】
Ｒ3〜Ｒ7およびＡｌｋ1が，請求項１で定義され、Ｗ2が、反応性脱離基である式（ＶＩＩ）の中間体を用いて、式（ＶＩ）のアミンをＮ−アルキル化することを特徴とする、請求項１もしくは２のいずれか記載の化合物を調製する方法。
0003659969.tif 000021
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な置換アルキルオキシアルキルジアミン誘導体類、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物および医薬として、特に過度の血管拡張を特徴とする障害、特に偏頭痛の予防および／または治療のための、それらの使用に関する。
偏頭痛は、１０人中１人が患っている非致命的疾患である。その主兆候は、頭痛であり；その他の兆候は、嘔吐および羞明を含む。長い間、偏頭痛の最も広く使用された治療は、麦角アルカロイドの投与を伴ったが、それは、いくらかの悪い副作用を示す。最近、トリプタミン誘導体、すなわちスマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）が、新規な抗偏頭痛薬として紹介された。本発明者らは、驚くべきことに、本新規置換アリールオキシアルキルジアミン誘導体類が、５−ＨＴ1様の作動薬活性を示し、そのために、過度の血管拡張を特徴とする障害、特に偏頭痛の治療に使用できることを、ここに発見した。
Arzneimittel-Forschung，25，1404(1975)には、Ｎ−［２−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］エチル］グアニジンを含む、ある種のグアニジンおよびアミジン誘導体が、ノルアドレナリン枯渇活性をもつとして開示されている。
欧州特許第0,551,072号には、一般式（Ａ）をもつ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミドの誘導体が、α1−アドレナリン性受容体の拮抗物質として開示されている。
0003659969.tif 000002
本発明は、式
0003659969.tif 000003
で示される化合物、その薬学的に許容される酸付加塩およびその立体化学的異性型に関するものであるが、式中、
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールメトキシ、Ｃ2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6アルキル（Ｓ＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキルカルボニルであり；
Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、もしくはＣ1-6アルキルオキシであるか；またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、式
-CH=CH-CH=CH-   (a),              -X-CH=CH-       (f),
-(CH2)n-        (b),              -O-(CH2)t-Y-    (g),
-(CH2)m-X-      (c),              -Y-(CH2)t-O-    (h),
-X-(CH2)m-      (d),              -(CH2)t-Z-      (i),
-CH=CH-X-       (e),              -Z-(CH2）t-      (j),
の二価の基を形成するが、これらの二価の基において、１または２個の水素原子は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルもしくはＣ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）−によって置換されてもよく；各Ｘは、独立して−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｃ（Ｏ）−，−ＮＲ8−であり；ｎは、３または４であり；各Ｙは、独立して−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｃ（Ｏ）−，−ＮＲ8−であり；ｎは、２または３であり；各Ｚは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−，−（Ｏ）−Ｓ（Ｏ）2−であり；ｔは、１または２であり；Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルもしくはＣ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールオキシもしくはアリールメトキシであり；
Ｒ7は、水素であり；
Ａｌｋ1は、Ｃ2-5アルカンジイルであり；
Ａｌｋ2は、Ｃ2-15アルカンジイルであり；
Ｑは、式
0003659969.tif 000004
の基であって、式中、
Ｒ9は、水素、シアノ、アミノカルボニルもしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ11は、水素もしくはＣ1-6アルキルであるか；またはＲ10およびＲ11は、一緒になって、式−（ＣＨ2）4−もしくは−（ＣＨ2）5−の二価の基、またはＣ1-6アルキルによって任意に置換されるピペラジン形成してもよく；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ36、Ｒ37およびＲ38は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり；
Ｒ15、Ｒ18およびＲ35は、各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、もしくはアリールＣ1-6アルキルであり；
ｑは、１、２または３であり；
Ｒ16およびＲ17は、ともに水素であるか、またはそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成し；
ｒは、１、２または３であり；
Ｒ30およびＲ31は、ともに水素であるか、またはそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成し；
Ｒ32は、水素、ハロもしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ33は、水素であり、Ｒ34は、ヒドロキシであるか；またはＲ33およびＲ34は、一緒になって、任意にＣ1-6アルキルによって置換される式（ＣＨ2）3もしくは（ＣＨ2）4の二価の基を形成してもよく；そしてアリールは、任意にヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ置換されたフェニルである。
式（Ｉ）のすべての化合物は、
（ａ）Ｎ−［２−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］エチル］グアニジン；および
（ｂ）Ｒ3が、メトキシ、エトキシもしくはイソプロピルであり；Ｒ4が、水素であり；Ｒ5が、水素であり；Ｒ6が、クロロ、フルオロもしくはメチルであり；Ｒ7が、水素であり；Ｒ2が、水素もしくはメチルであり；Ｒ1が、水素であり；Ａｌｋ1が、１，２−エタンジイルもしくは１，３−プロパンジイルであり；Ａｌｋ2が、１，２−エタンジイルもしくは１，３−プロパンジイルであり；Ｑが、Ｒ12が水素であり、Ｒ13が４−アミノカルボニルである式（ｂｂ）の基である場合の式（Ｉ）の化合物、を除いて新規と見做される。
また、式（Ｉ）の化合物のあるものは、それらの互変異性型で存在してもよい。そのような型は、上式には明白には示されないが本発明の範囲内に包含されると考えられる。
前述の定義において使用されたように、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを定義し；Ｃ1-6アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ならびにそれらの分枝異性体のような炭素原子１〜６個をもつ直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ3-6アルケニルは、例えば、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル等のような１個の二重結合を含み、炭素原子３〜６個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水素基を定義し；そして窒素原子に結合されている該Ｃ3-6アルケニルの炭素原子は、好ましくは飽和され；Ｃ2-6アルケニルは、Ｃ3-6アルケニルおよびその低級同族体、すなわちエテニルを定義し；Ｃ3-6アルキニルは、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニル等のような１個の三重結合を含み、炭素原子３〜６個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水素基を定義し；そして窒素原子に結合されている該Ｃ3-6アルキニル基の炭素原子は、好ましくは飽和され；Ｃ2-6アルキニルは、Ｃ3-6アルキニルおよびその低級同族体、すなわちエチニルを定義し；Ｃ3-6シクロアルキルは、一般的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；Ｃ2-5アルカンジイルは、例えば、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル等のような炭素原子２〜５個をもつ二価の直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ2-15アルカンジイルは、例えば、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイル、１，１３−トリデカンジイル、１，１４−テトラデカンジイル、１．１５−ペンタデカンジイルおよびそれらの分枝異性体のような炭素原子２〜１５個をもつ二価の直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を定義する。用語「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基を表す。
上記の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療学的に活性な無毒な酸付加塩形を包含することを意味する。後者は、その塩基形を、無機酸、例えば、ハロゲン水素酸、例えば塩酸、臭酸等；硫酸；硝酸；リン酸；または、有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等のような適当な酸を用いて処理することによって、都合よく得ることができる。
また、用語付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形をも包含する。そのような形の例は、例えば水和物、アルコラートおよびそれに類するものである。
先に使用された用語「立体化学的異性型」は、式（Ｉ）の化合物が持ち得るすべての可能な異性型を定義する。別に述べるか示されない限り、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性型の混合物、基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む該混合物を表す。より具体的には、立体中心は、Ｒ−またはＳ−配置をもってもよく；Ｃ2-6アルケニル基は、Ｅ−またはＺ−配置をもってもよい。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性型は、明らかに、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
Ｒ1は、適切には、水素もしくはメチルであり、好ましくは、Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、適切には、水素もしくはメチルであり、好ましくは、Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、適切には、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールメトキシであり、好ましくは、Ｒ3は、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシもしくはフェニルメトキシであり；
Ｒ4は、適切には、水素、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシであり、好ましくは、Ｒ4は、水素もしくはメトキシであるか；または一緒になった場合には、Ｒ3およびＲ4は、適切には、式（ａ），（ｂ），（ｅ），（ｆ），（ｇ）もしくは（ｈ）の二価の基を形成し；各Ｘは、適切には、ＯもしくはＳであり、好ましくは、各Ｘは、Ｏであり；各Ｙは、適切には、ＯもしくはＳであり、好ましくは、各Ｙは、Ｏであり；各Ｚは、適切には、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；
Ｒ8は、適切には、水素もしくはＣ1-6アルキルであり、好ましくは、Ｒ8は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ5は、適切には、水素もしくはＣ1-6アルキルであり、好ましくは、Ｒ5は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ6は、適切には、水素もしくはＣ1-6アルキルであり、好ましくは、Ｒ6は、水素もしくはメチルであり；
Ａｌｋ1は、適切には、Ｃ2-3アルカンジイルであり、好ましくは、Ａｌｋ1は、１，２−エタンジイル、１，２−プロパンジイルもしくは１，３−プロパンジイルであり；
Ａｌｋ2は、適切には、Ｃ2-6アルカンジイルであり、好ましくは、Ａｌｋ2は、１，３−プロパンジイルもしくは１，４−ブタンジイルであり；
Ｑは、好ましくは、式（ａａ），（ｂｂ）もしくは（ｄｄ）の基であり；
Ｒ9は、適切には、水素、シアノ、アミノカルボニルもしくはメチルであり、好ましくは、Ｒ9は、水素もしくはシアノであり；
Ｒ10は、適切には、水素もしくはＣ1-6アルキルであり、好ましくは、Ｒ10は、水素、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ11は、適切には、水素もしくはＣ1-6アルキルであり、好ましくは、Ｒ11は、水素もしくはメチルであり；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、適切には、水素、ヒドロキシ、ハロもしくはメチルであり、好ましくは、両Ｒ12およびＲ13は、水素であるか、Ｒ12は、水素であり、Ｒ13は、ヒドロキシであり；
Ｒ14は、適切には、水素もしくはヒドロキシであり、好ましくは、Ｒ14は、水素であり；
Ｒ15は、適切には、水素もしくはフェニルメチルであり、好ましくは、Ｒ15は、水素であり；
ｑは、好ましくは、２であり；
Ｒ16およびＲ17は、ともに好ましくは、水素であり；
Ｒ18は、適切には、水素もしくはフェニルメチルであり、好ましくは、Ｒ18は、水素であり；
Ｒ19は、適切には、水素、ハロもしくはメチルであり、好ましくは、Ｒ19は、水素もしくはクロロであり；
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、適切には、水素、ハロもしくはメチルであり、好ましくは、Ｒ20およびＲ21は、水素もしくはクロロであり；
Ｒ22およびＲ23は、各々独立して、適切には、水素、ヒドロキシ、クロロもしくはメチルであり、好ましくは、Ｒ22およびＲ23は、ともに水素であるか、Ｒ22は、水素であり、Ｒ23は、ヒドロキシであり；
Ｒ24およびＲ25は、各々独立して、適切には、水素、ヒドロキシ、ハロもしくはメチルであり、好ましくは、Ｒ24およびＲ25は、ともに水素であるか、Ｒ24は、水素であり、Ｒ25は、クロロであり；
Ｒ26およびＲ27は、各々独立して、適切には、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノであり；好ましくは、Ｒ26は、水素、クロロ、メチルチオもしくはアミノであり、Ｒ27は、水素であり；
Ｒ28およびＲ29は、各々独立して、適切には、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルであり、好ましくは、Ｒ28およびＲ29は、水素もしくはクロロであり；
ｒは、好ましくは２であり；
Ｒ30およびＲ31は、ともに好ましくは、水素であり；
Ｒ32は、適切には、水素もしくはメチルであり、好ましくは、Ｒ32は、水素であり；そして
アリールは、好ましくは、フェニルである。
式（Ｉ）の特別な化合物は、式中、Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールメトキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルであり；Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の１つが、水素であり、その他が、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシであり、Ｑが、式（ａａ），（ｂｂ）、（ｃｃ），（ｄｄ），Ｒ38が水素である（ｅｅ）、（ｆｆ），（ｇｇ），（ｈｈ），（ｉｉ），（ｊｊ），（ｋｋ），（ｌｌ）の基である、式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）のその他の特別な化合物は、式中、Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、式
-CH=CH-CH=CH-   (a),              -X-CH=CH-         (f),
-(CH2)n-        (b),              -O-(CH2)2-Y-      (g),
-(CH2)m-X-      (c),              -Y-(CH2)2-O-      (h),
-X-(CH2)m-      (d),              -(CH2)t-Z-        (i),
-CH=CH-X-       (e),              -Z-(CH2)t-        (j),
の二価の基を形成するが、これらの二価の基において、１または２個の水素原子が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルもしくはＣ1-6アルキルスルホキシルによって置換されてもよく；そして上式のＸ、Ｙ，Ｚ，ｍ，ｎおよびｔが、請求範囲１に定義され；そしてＱが、式（ａａ），（ｂｂ）、（ｃｃ），（ｄｄ），Ｒ38が水素である（ｅｅ）、（ｆｆ），（ｇｇ），（ｈｈ），（ｉｉ），（ｊｊ），（ｋｋ），（ｌｌ）の基である、式（Ｉ）の化合物である。
興味ある化合物は、Ｒ1およびＲ2が、ともに水素である、式（Ｉ）の化合物である。
化合物の興味あるサブセットは、Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、二価の基を形成せず、そしてＲ3がＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはアリールメトキシ、特にメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびフェニルメトキシである、式（Ｉ）の化合物である。
さらに興味ある化合物は、Ｒ4が、水素、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシであり、そしてＲ5が、水素もしくはＣ1-6アルキルオキシである、式（Ｉ）の化合物である。
特定の化合物は、Ｑが、式（ａａ），（ｂｂ）もしくは（ｄｄ）、特に（ｂｂ）もしくは（ｄｄ）の基である、式（Ｉ）の化合物である。
特に興味ある化合物は、Ｑが、Ｒ9およびＲ10が水素である（ｂｂ）の式の基である、興味ある化合物である。
特に興味ある化合物のその他のグループは、Ｑが、ｑが２であり、Ｒ16およびＲ17が水素であり、そしてＲ18が水素である式（ｄｄ）の基である、興味ある化合物である。
その他の化合物の興味あるサブセットは、Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、式（ａ），（ｂ），（ｅ），（ｆ），（ｇ）もしくは（ｈ）の二価の基を形成する、式（Ｉ）化合物である。
特定の化合物は、Ｑが、式（ａａ），（ｂｂ）もしくは（ｄｄ）、特に（ｂｂ）もしくは（ｄｄ）の基である、式（Ｉ）の化合物である。
特に興味ある化合物は、Ｑが、Ｒ12およびＲ13が水素である式（ｂｂ）の基である、興味ある化合物である。
特に興味ある化合物のその他のグループは、Ｑが、ｑが２であり、Ｒ15およびＲ16が水素であり、そしてＲ17が水素である式（ｄｄ）の基である、興味ある化合物である。
好適な化合物は：
Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェノキシ）エチル］−Ｎ’−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；
２−［２−［［３−（２−ピリミジニルアミノ）プロピル］アミノ］エトキシ］フェノール；
Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェノキシ）エチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］エチル］−Ｎ’−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］エチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］エチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，４−ブタンジアミン；
Ｎ−［２−（１−ナフタレニルオキシ）エチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１．３−プロパンジアミン、その薬学的に受容できる酸付加塩もしくはその立体化学的異性型である。
式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（ＩＩ）のジアミンと、Ｗ1が、例えば、ハロ、例えばクロロ、ブロモ；アルキルオキシ、例えばメトキシ、エトキシ等；アリールオキシ、例えばフェノキシ等；アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ等；アリールチオ、例えばベンゼンチオ等のような反応性脱離基である式（ＩＩＩ）の試薬とを反応させることによって調製できる。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）およびすべての以下の式において、可変基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａｌｋ1、Ａｌｋ2、およびＱは、別に示されない限り、式（Ｉ）で定義された通りである。
0003659969.tif 000005
該反応は、式（ＩＩ）のジアミンを、式（ＩＩＩ）の試薬とともに、例えば、アルコール、例えばエタノール等；ハロゲン化炭化水素、例えばトリクロロメタン等、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン等；芳香族炭化水素、例えばメチルベンゼン等；またはそれらの混合物のような適当な溶媒中で、撹拌することによって行うことができる。場合によっては、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム；アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム；適当な有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、ピリジン等のような塩基が、反応工程の間に形成される酸を取るために添加されてもよい。温度を上げることは、反応速度を向上させるであろう。好ましくは、反応は、反応混合液の還流温度で行われる。
また、式（Ｉ）の化合物は、一般に、Ａｌｋ3がＣ1-4アルカンジイルである式（Ｖ）の適当なアルデヒドによる、式（ＶＩ）のアミノ誘導体の還元的Ｎ−アルキル化によっても調製できる。
0003659969.tif 000006
該反応は、式（Ｖ）と（ＶＩ）の反応物質を、例えば、アルコール、例えばエタノール等；エーテル、例えばテトラヒドロフラン等；芳香族溶媒、例えばメチルベンゼン等；またはそれらの混合物のような適当な溶媒中で、撹拌することによって行うことができる。場合によっては、水分離器が、反応工程の間に形成される水を除去するために使用されてもよい。次に、得られるイミンは、例えば、水素化ホウ素ナトリウムのような反応性水素化物試薬によるか、または炭上のパラジウム、炭上のプラチナ、ラネーニッケル等のような適当な触媒での触媒的水素化によって、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール等；エーテル、例えばテトラヒドロフラン等；カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル等；またはカルボン酸、例えば酢酸、プロパン酸等のような適切な溶媒中で還元される。場合によっては、その反応は、昇温および／または加圧下で行われてもよい。
式（Ｖ）の中間体アルデヒドは、Ａｌｋ3が先に定義されている式（ＩＶ）のアシル誘導体を還元することによって調製できる。次に、該ハロゲン化アシルは、対応する物質と、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、塩化オキサリル等のようなハロゲン化試薬とを反応させることによって調製できる。後者の反応は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン等；芳香族炭化水素、例えばメチルベンゼン等；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等または双極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のような適当な溶媒中で、ハロゲン化試薬過剰量で行われる。撹拌および昇温は、反応速度を向上するために好適であろう。
式（ＩＶ）のハロゲン化アシルの該反応は、例えば、炭上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、炭上のプラチナ等のような触媒を用いて、例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン等のような適当な溶媒中で；好ましくは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のような双極性非プロトン溶媒との混合液中で、触媒的ハロゲン化によって行うことができる。場合によっては、チオフェン、キノリン−硫黄等のような触媒毒が添加されてもよい。式（ＩＶ）の中間体から出発して、式（Ｉ）の化合物を得る反応の連続は、ワン・ポット操作として行われてもよい。
また、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）のアミンを、Ｗ2が、例えば、ハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード；スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、メチルベンゼンスルホニルオキシ等のような反応性脱離基である式（ＶＩＩ）の中間体を用いて、ケトン、例えば２−ブタノン等；エーテル、例えばテトラヒドロフラン等；芳香族炭化水素、例えばメチルベンゼン等；双極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等のような適当な溶媒中で、Ｎ−アルキル化することによって調製できる。
0003659969.tif 000007
撹拌および加熱は、反応速度を向上するであろう。場合によっては、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム；アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム等；適当な有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、ピリジン等のような適切な塩基が、反応工程の間に形成される酸を取るために添加されてもよい。
また、式（Ｉ）の化合物は、官能基変換によって各々他のものに転化できる。
例を挙げれば、Ｑがピリミジニル部分を表わす式（Ｉ）の化合物は、既知技術の触媒的水素化法により、それらのテトラヒドロ同族体に転化できる。
0003659969.tif 000008
さらにまた、Ｃ2-6アルキニル基もしくはＣ2-6アルケニル基をもつ式（Ｉ）の化合物は、既知技術の水素化法により、Ｃ1-6アルキル基をもつ対応する化合物に転化できる。
シアノ基をもつ式（Ｉ）の化合物は、既知技術の水素化法により、アミノメチル置換基をもつ対応する化合物に転化できる。
アルキルオキシ置換基をもつ化合物は、アルキルオキシ化合物を、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば臭化水素酸もしくは三臭化ホウ素等のような適当な酸性試薬によって処理することによって、ヒドロキシ基をもつ化合物に転化できる。アリールメトキシ置換基をもつ化合物は、例えば、水素化分解のような既知技術の脱ベンジル化反応により、ヒドロキシ置換基をもつ化合物に転化できる。
アミノ置換基をもつ化合物は、既知技術のＮ−アシル化もしくはＮ−アルキル化法により、Ｎ−アシル化もしくはＮ−アルキル化できる。
チオ置換基をもつ化合物は、対応するスルフィニル誘導体に酸化できる。
前記中間体のあるものは、技術上既知であり、他のものは、新規であり、そして技術上既知の方法により調製できる。
本発明の化合物の純粋な立体化学的異性型は、技術上既知の方法の応用によって得てもよい。ジアステレオ異性体は、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーのような物理的分離法によって分離される。エナンチオマーは、光学的活性な酸とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、各々他のものから分離される。また、該純粋な立体化学的異性型は、もし、反応が立体特異的に起きるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性型から得ることができる。好ましくは、もし、特定の立体異性体が望まれる場合には、該化合物は、立体特異的調製法によって合成されるであろう。有利には、これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発材料を使用するであろう。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性型は、明らかに本発明の範囲内に包含されると考えられる。
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される酸付加塩ならびに立体化学的異性型は、興味ある薬理学的性質を有する：それらは、５ＨＴ1様作動薬活性を示す。本発明の化合物は、顕著な血管収縮薬活性をもつ。それらは、血管拡張に関連する病状の治療に有用である。例えば、それらは、頭痛、例えば複合頭痛を特徴とするか、それに関連する病状、および血管障害に伴う頭痛、特に偏頭痛の治療に有用である。また、これらの化合物は、静脈不全症の治療ならびに低血圧に伴う病状の治療に有用である。
式（Ｉ）の化合物の血管収縮薬活性は、薬理学的実施例に記載された試験を用いて決定できるが、そこでは、本発明の化合物のセロトニン様応答が、ブタの基底動脈において試験された。
有用な薬理学的性質に関して、主題の化合物は、投与目的に応じて種々の医薬剤形に製剤化されてもよい。本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての、塩基または酸付加塩形における特定の化合物の有効量が、薬理学的に許容されるキャリアーとの直接混合物に組み合わされるが、そのキャリアーは、投与に望ましい調製物の形に応じて、広範な種々の形をとることができる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口的、肛門内、経皮的投与、または非経口的注射による投与に適した単位投与剤形で存在するのが望ましい。例えば、経口投与剤形の組成物を調製するには、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤における、水、グリコール、オイル、アルコール等：または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤における、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体キャリアー、のような通常の医薬媒体のいずれでも使用される。投与が容易に行われるために、錠剤およびカプセル剤が、もっとも有利な経口投与単位剤形を代表していて、その場合には、固体医薬キャリアーが明らかに使用される。非経口の組成物のためには、例えば溶解性を助けるために、他の成分が含まれるけれども、キャリアーは、通常は、少なくとも大部分、滅菌水を含むであろう。注射用液剤は、例えば、キャリアーが、塩類溶液、グルコース溶液もしくは塩類とグルコール溶液の混合液を含んで調製されてもよい。また、注射用懸濁剤は、適当な液体キャリアー、懸濁剤等が使用されて調製されてもよい。経皮投与に適する組成物では、キャリアーは、場合によっては、皮膚にひどく有害な影響を与えない、微量でいかなる性質をももつ適切な添加剤と組み合わされて、場合によっては、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を含んでもよい。該添加剤は、皮膚への投与を容易にし、そして／または目的の組成物を調製するためにも役立つであろう。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮性パッチとして、局所塗布剤として、軟膏剤として投与されてもよい。前述の医薬組成物を、投与の簡易性および投与の均一性のために、投与単位剤形に製剤化することは、特に得策である。本明細書および請求範囲に使用される投与単位剤形は、単回投与形として適切な物理的に分割された単位を指し、各単位は、必要な医薬キャリアーと一緒になって、望ましい治療効果を発揮するように計算された有効成分の予め定められた量を含有している。そのような投与単位剤形の例は、錠剤（刻み目をつけたり、コーティングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末包装剤（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔｓ）、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、ティースプーン投与剤（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）、テーブルスプーン投与剤（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）等、およびそれらの分割された集合物である。
それ故、本発明の化合物は、血管拡張に関連する病状、より具体的には、低血圧、静脈不全症および特に、頭痛、特に偏頭痛の医薬として使用される。また、本発明の化合物は、低血圧、静脈不全症および頭痛、特に偏頭痛のような血管拡張に関連する病状に罹っている温血動物を、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容できる酸付加塩または立体異性型の有効量を投与することによって治療する方法を提供する。当業者は、以下に掲示された試験結果から、容易に、有効量を決定できるであろう。一般には、有効量は、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ体重、特に、２μｇ／ｋｇ〜２００μｇ／ｋｇ体重であろう。必要な投与量を、１日を通して、適当な間隔で２、３、４またはそれ以上の分割投与量として、投与するのは、適当であろう。該分割投与量は、例えば、単位投与剤形当たり有効成分の０．００５〜２０ｍｇ、特に、０．１ｍｇ〜１０ｍｇを含む単位投与剤形として製剤化されてもよい。
次の実施例は、具体的に説明することを意図し、あらゆる態様において、本発明の範囲を限定することを意図しない。
実験部分
Ａ．中間体の調製
実施例１
ａ）２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（０．０９７ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍｌ）中２，３−ジメトキシフェノール（０．０９７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０９７ｍｏｌ）の混合液に添加した。反応混合液を、１４０℃で２４時間撹拌した。その溶媒を蒸発した。その残渣を、１，１’−オキシビスエタンとＮａＯＨ水溶液の間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を蒸発して、１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２，３−ジメトキシベンゼン（中間体１）２３ｇ（８７．７％）を得た。
ｂ）塩酸（２Ｎ）（１２５ｍｌ）を、２−プロパノン（２００ｍｌ）中、中間体１（０．０７８ｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合液を、６０℃で１５分間撹拌した。その有機溶媒を蒸発した。水（３００ｍｌ）を添加した。この混合液を、１，１’−オキシビスエタン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。分離された有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄、乾燥（Ｍｇ2ＳＯ）、濾過し、そして溶媒を蒸発して、２−（２，３−ジメトキシフェノキシ）アセトアルデヒド（中間体２）１１．６ｇ（７６％）を得た。
また、同様な方法で、
２−［２−（フェニルメトキシ）フェノキシ］アセトアルデヒド（中間体３）；［２−（メチルチオ）フェノキシ］アセトアルデヒド（中間体４）；および
［２−（メチルスルフィニル）フェノキシ］アセトアルデヒド（中間体５）を、調製した。
実施例２
メタノール（５００ｍｌ）中Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミンプロパンニトリル（０．０３５ｍｏｌ）の混合液を、触媒としてラネーニッケル（２ｇ）により水素化した。水素（２ｅｑ．）の取り込み後、触媒を濾別し、濾液を蒸発して、生成物７．８ｇ（９９．４％）を得た。サンプル（１，０ｇ）を、２−プロパノール中に溶解し、塩酸塩（１：２）に転化した。その塩を濾別し、乾燥して、Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；ｍｐ．１４９．４℃（中間体６）０．８１ｇ（６０．８％）を得た。
実施例３
ａ）４８％臭化水素酸水溶液（４５０ｍｌ）中８−メトキシ−１，２−ベンゾキサチイン（ｂｅｎｚｏｘａｔｈｉｉｎ），２，２−ジオキシド（０．０２０ｍｏｌ）の混合液を撹拌し、２時間還流した。その反応混合液を冷却した。得られる沈殿を濾別し、その濾液を、ジエチルエーテルで抽出した。分離された有機層を、乾燥（Ｍｇ2ＳＯ）、濾過し、そして溶媒を蒸発して、１，２−ベンゾキサチイン−８−オール，２，２−ジオキシド（中間体７）３７．４ｇ（９４．４％）を得た。
ｂ）２−プロパノン（５０ｍｌ）中、中間体７（０．１３ｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．３９ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０１５ｍｏｌ）の混合液を、撹拌し、一夜還流した。その混合液を冷却し、得られる沈殿を濾別した。その濾液を蒸発し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2から結晶化した。その沈殿を濾別し、濾液を蒸発した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９７．５／２．５）によって精製した。その純粋な画分を、回収し、そして溶媒を蒸発して、２−（１，２−ベンゾキサチイン−８−イルオキシ）エタノール２，２−ジオキシド（中間体８）３．１ｇ（９．８％）を得た。
ｃ）Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１０ｍｌ）を、２−プロパノン（２５０ｍｌ）中、中間体８（０．０８９ｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１３ｍｏｌ）の混合液に滴下して添加し、撹拌し、そして氷浴中で冷却した。その反応混合液を、室温で１時間撹拌した。その混合液を濾過し、その濾液を蒸発した。その残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機溶液を、塩酸水溶液で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を蒸発した。その残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2から結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥（真空；７０℃）して、メタンスルホン酸２−（１，２−ベンゾキサチイン−８−イルオキシ）エタノール  ２，２−ジオキシド（エステル）；ｍｐ．１１７℃（中間体９）１５．６ｇ（５４．７％）を得た。
ｄ）メタノール（２５０ｍｌ）中、中間体９（０．０１９ｍｏｌ）の混合液を、触媒として炭上パラジウム触媒（２ｇ）により水素化した。水素（Ｈ2）（１ｅｑ．）の取り込み後、触媒を濾別し、濾液を蒸発した。その残渣を、ＣＨ3ＣＮから結晶化した。その沈殿を濾別し、乾燥（真空；６０℃）して、メタンスルホン酸２−［３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾキサチイン−８−イル）オキシ］エタノール  ２，２−ジオキシド（エステル）；ｍｐ．１５５℃（中間体１０）３．１ｇ（５０．６％）を得た。
実施例４
ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍｌ）中２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン（０．１３ｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（０．１３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１３ｍｏｌ）の混合液を、１４０℃で一夜撹拌した。その溶媒を蒸発した。その残渣を、１，１’−オキシビスエタンと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を蒸発した。その残留オイルを、２，２’−オキシビスプロパンから結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、５−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン；ｍｐ．７３．１℃（中間体１１）２１ｇ（６０．２％）を得た。
ｂ）塩酸（２Ｎ）（１２５ｍｌ）を、２−プロパノン（２００ｍｌ）中、中間体（Ｒ  ９７．２０５）（０．０７８ｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合液を、６０℃で１５分間撹拌した。その有機溶媒を蒸発した（４０℃）。水（３００ｍｌ）を添加した。この混合液を、ジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を、乾燥（Ｍｇ2ＳＯ）、濾過し、そして溶媒を蒸発して、［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］アセトアルデヒド（中間体１２）１３ｇ（８６．６％）を得た。
0003659969.tif 000009
Ｂ．最終化合物の調製
実施例５
エタノール（１５０ｍｌ）中、中間体６（０．０３ｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．０３ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３ｍｏｌ）の混合液を、撹拌し、一夜還流した。その反応混合液を、ジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過した。その濾液を蒸発した。その残渣を、アセトニトリルに溶解し、そしてこの混合液を、ＨＣｌ／２−プロパノールで酸性化した。沈殿を濾別した。その濾液を蒸発し、残渣を水中で撹拌した。この混合液を、ＮａＯＨでアルカリ性にし、次いで、１，１’−オキシビスエタンで抽出した。分離された有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を蒸発した。その残渣を、温メタノール（５００ｍｌ）に溶解し、メタノール中エタン二酸（８ｇ）溶液を用いて、エタン二酸塩（１：２）に転化した。その塩を、濾別し、乾燥して、Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−Ｎ’−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン  エタン二酸塩（１：２）；ｍｐ．１７８．４℃（化合物１）６．８ｇ（５６．３％）を得た。
実施例６
Ｎ−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン（０．０４２ｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍｌ）中、中間体２（０．０５６ｍｏｌ）溶液に添加し、この混合液を、室温で３０分間撹拌した。その混合液を、氷塩浴で０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９ｍｏｌ）を添加し、その反応混合液を、０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。少量の水を添加し、その溶媒を４０℃で蒸発した。その残渣を、ジクロロメタンと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を蒸発した。その残留オイル（１３ｇ）を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）によって精製した。その目的の画分を回収し、そして溶媒を蒸発した。その残留オイル（８ｇ）を、２−プロパノンに溶解し、エタン二酸塩（１：１）に転化した。その沈殿を濾別し、メタノールから結晶化した。その沈殿を濾別し、乾燥して、Ｎ−［２［（２，３−ジメトキシフェノキシ）エチル］−Ｎ’−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン  エタン二酸塩（１：１）；ｍｐ．２００．０℃（化合物２）６．７ｇ（３７．８％）を得た。
実施例７
ａ）エタノール（５００ｍｌ）中、中間体３（０．１１７ｍｏｌ）およびＮ−２ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン（０．０８７ｍｏｌ）の混合液を、２０℃で４５分間撹拌した。その反応混合液を、０℃（氷塩浴）に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１２５ｍｏｌ）を、まとめて添加し、その反応混合液を、２時間撹拌した。水を添加し、そして溶媒を蒸発した。その残渣を、１，１’−オキシビスエタンと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）によって精製した。その純粋画分を回収し、そして溶媒を蒸発した。その残渣を、２−プロパノールから結晶化した。その沈殿を濾別し、乾燥して、Ｎ−［２−［２−（フェニルメトキシ）フェノキシ］エチル］−Ｎ’−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン：ｍｐ．９０．１℃（化合物３）７．７ｇ（２３．４％）を得た。
ｂ）メタノール（２５０ｍｌ）中、化合物（９７２３２）（０．０２ｍｏｌ）の混合液を、触媒として活性炭上パラジウム１０％（２ｇ）により水素化した。水素（１ｅｑ．）の取り込み後、触媒を濾別した。その濾液を蒸発した。残渣を、エタノールに溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノールにより塩酸塩（１：２）に転化した。その塩を濾別し、乾燥して、二塩酸２−［２−［［３−（２−ピリミジニルアミノ）プロピル］アミノ］エトキシ］フェノール；ｍｐ．１６６．４℃（化合物４）４．８ｇ（６６．４％）を得た。
実施例８
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中，１−ブロモ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロパン（０．０２０ｍｏｌ）、Ｎ−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン（０．０２０ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０３ｍｏｌ）の混合液を、７０℃で４８時間撹拌した。その溶媒を蒸発した。その残渣を、ジクロロメタンと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を蒸発した。その残留オイルを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）によって精製した。その目的の画分を回収し、そして溶媒を蒸発した。残渣（５ｇ）を、２−プロパノンに溶解し、エタン二酸塩（１：１）に転化した。その沈殿を濾別し、メタノールから結晶化した。その沈殿を濾別し、乾燥して、生成物３．４１ｇを得た。この画分を、メタノールから再結晶化した。その沈殿を濾別し、乾燥して、Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−Ｎ’−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン  エタン二酸塩（１：１）；ｍｐ．１８６．３℃（化合物５）３．３ｇ（４０．６％）を得た。
実施例９
２−メトキシエタノール（３００ｍｌ）中、化合物２（０．０１３５ｍｏｌ）およびエタン二酸二水和物（０．０１３５ｍｏｌ）の混合液を、チオフェンの４％溶液（２ｍｌ）の存在で、触媒として活性炭上パラジウム１０％（２ｇ）により８０℃で水素化した。水素（２ｅｑ．）の取り込み後、触媒を濾別し、その濾液を蒸発した。残渣を、メタノールから結晶化した。その沈殿を濾別し、乾燥して、Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェノキシ）エチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン  エタン二酸塩（１：２）；ｍｐ．１８１．１℃（化合物６）２．５６ｇ（３６．７％）を得た。
実施例１０
Ｎ−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン（０．０５ｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍｌ）中、中間体１２（０．０６７ｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合液を、室温で３０分間撹拌した。その反応混合液を、氷塩浴を用いて０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０７０ｍｏｌ）を添加し、その反応混合液を、０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。少量の水を添加し、そして溶媒を蒸発した。その残渣を、ジクロロメタンと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。その残留オイルを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3  ９５／５）によって精製した。その目的の画分を回収し、そして溶媒を蒸発した。その残留オイルを、２−プロパノンに溶解し、エタン二酸塩（１：２）に転化した。その沈殿を濾別し、メタノールから結晶化した。その沈殿を濾別し、乾燥して、Ｎ−［２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］エチル］−Ｎ’−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン  エタン二酸塩（１：１）；ｍｐ．２１３．２℃（化合物７）６ｇ（２３．５％）を得た。
実施例１１
テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中、５−（３−クロロプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．０１７ｍｏｌ）、Ｎ−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン（０．０２６ｍｏｌ）および酸化カルシウム（５ｇ）の混合液を、１６０℃で一夜撹拌した（加圧容器）。その混合液を、冷却し、濾過し、そして濾液を蒸発した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3  ９５／５）によって精製した。その純粋画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、Ｎ−［３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］プロピル］−Ｎ’−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン  エタン二酸塩（１：１）；ｍｐ．２００．２℃（化合物８）２．６６ｇ（３６．０％）を得た。
実施例１２
化合物７（０．００７８ｍｏｌ）およびエタン二酸二水和物（０．００７８ｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の温混合液中に溶解した。この溶液を、４％チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在で、触媒として活性炭上パラジウム１０％（２ｇ）を用いて８０℃で水素化した。水素（２ｅｑ．）の取り込み後、触媒を濾別し、その濾液を蒸発した。残渣を、メタノールから結晶化した。その沈殿を濾別し、乾燥した。この画分を水から再結晶化した。その沈殿を濾別、乾燥して、生成物０．８ｇを得た。この画分をメタノール／水（５／１）から再結晶化した。その沈殿を濾別、乾燥して、Ｎ−［２−［（２，３）−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］メチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン  エタン二酸塩（２：３；ｍｐ．２３１．１℃（化合物９）０．５ｇ（１３．７％）を得た。
実施例１３
［フェノキシ−１−（１メチルエチル）メチレン］シアナミド（０．０１９ｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）中、Ｎ−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］エチル］−１，４−プロパンジアミン（０．０１９ｍｏｌ）溶液に添加した。その反応混合液を、室温で４日間撹拌した。その溶媒を蒸発した。得られたオイルを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ3  ９０／１０）によって精製した。その純粋画分を回収し、そして溶媒を蒸発した。得られたオイル（２．９ｇ）を、ＣＨ3ＣＮから結晶化した。沈殿を濾別、乾燥して、Ｎ’’−シアノ−Ｎ−［３−［［２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］エチル］アミノ］プロピル］−Ｎ’−（１−メチルエチル）グアニジン；ｍｐ．１２０．６℃（化合物１０）２．４ｇ（３４．９％）を得た。
実施例１４
２−プロパノール（１０ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）中の、塩酸中化合物１０（０．００３ｍｏｌ）の混合液を、撹拌し、そして３０分間還流した。その溶媒を蒸発した。残渣をＣＨ3ＣＮから結晶化した。その沈殿を濾別、乾燥して、Ｎ−［［［３−［［２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］エチル］アミノ］プロピル］アミノ］［（１−メチルエチル）アミノ］メチレン］尿素二塩酸塩；ｍｐ．１５５．０℃（化合物１１）０．５３ｇ（３９．１％）を得た。
この方法で、以下のものが調製された：
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Ｃ．薬理学的実施例
実施例１５
ブタ（ナトリウムペントバルビタールにより麻酔された）から採られた基底動脈の切片が、臓器浴中に、等長張力の記録のために据え付けられた。そのプレパレーションは、クレブス・ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液に浸された。その溶液は、３７℃に保たれ、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2の混合気体で通気された。プレパレーションは、２グラムの安定な基礎張力が得られるまで、引っ張られた。
プレパレーションは、セロトニン（３ｘ１０-7Ｍ）によって収縮させられた。セロトニンの添加に対する応答が測定され、続いてセロトニンが洗い出された。この操作は、安定な応答が得られるまで、繰り返された。
続いて、試験化合物が、臓器浴に供給され、そしてプレパレーションの収縮が測定された。この収縮反応は、予め測定されたセロトニンに対する応答の百分率として表された。
最低活性濃度は、セロトニンに対する応答の５０％が得られる濃度として定義された。
表７に、式（Ｉ）の化合物の最低活性濃度を示した。
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Ｄ．組成物実施例
これらの実施例を通して用いられた「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される酸付加塩または立体異性型に関する。
実施例１６：経口滴剤
Ａ．Ｉ．５００ｇを、６０〜８０℃で、２−ヒドロキシプロパン酸０．５  ｌとポリエチレングリコール１．５  ｌに溶解した。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチレングリコール３５  ｌを添加し、その混合液をよく撹拌した。次に、純水２．５  ｌ中ナトリウムサッカリン１７５０ｇの溶液を添加し、撹拌しながらココアフレーバー２．５  ｌを添加し、そして容量５０  ｌまでポリエチレングリコールを添加して、Ａ．Ｉ．１０ｍｇ／ｍｌを含む経口滴剤溶液を調製した。得られる溶液は、適切な容器に充填された。
実施例１７：経口液剤
４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇと４−ヒドロキシ安息香酸プロピル１ｇを、沸騰する純粋４  ｌに溶解した。この溶液３  ｌ中に、最初に２，３−ジヒドロキシブタン二酸１０ｇを溶解し、その後Ａ．Ｉ．２０ｇを溶解した。後者の溶液を、前者の溶液の残りの部分と合わせ、そして１，２，３−プロパントリオール１２  ｌと７０％ソルビトール溶液３  ｌを、そこに添加した。ナトリウムサッカリン４０ｇを、水０．５  ｌに溶解し、そしてラズベリー２ｍｌとセイヨウスグリエッセンス２ｍｌを添加した。後者の溶液を前者の溶液と合わせ、水を容量２０  ｌまで添加して、ティースプーン１杯（５ｍｌ）当たり有効成分５ｍｇを含む経口液剤を調製した。得られる液剤は、適切な容器に充填された。
実施例１８：カプセル剤
Ａ．Ｉ．２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、澱粉５６ｇ、乳糖５６ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．８ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．２ｇを、一緒に激しく撹拌した。続いて、得られる混合液を、各々有効成分２０ｍｇを含むように、１０００個の適切な硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
実施例１９：フィルムコーティング錠
錠剤コアの調製
Ａ．Ｉ．１００ｇ、乳糖５７０ｇおよび澱粉２００ｇの混合物を、よく混合し、その後、水約２００ｍｌ中ドデシル硫酸ナトリウム５ｇとポリビニルピロリドン１０ｇの溶液を用いて湿潤化した。その湿潤粉末混合物を、篩にかけ、乾燥し、再び篩にかけた。次いで、微結晶セルロース１００ｇと水素添加植物油１５ｇを添加した。全体をよく混合し、そして圧錠して、各々有効成分１０ｍｇを含む１０，０００個の錠剤を得た。
コーティング
変性エタノール７５ｍｌ中メチルセルロース１０ｇを溶液に、ジクロロメタン１５０ｍｌ中エチルセルロース５ｇ溶液を添加した。次いで、ジクロロメタン７５ｍｌと１，２，３−プロパントリオール２．５ｍｌを添加した。ポリエチレングリコール１０ｇを融解し、ジクロロメタン７５ｍｌに溶解した。後者の溶液を、前者に添加し、次いで、オクタデカン酸マグネシウム２．５ｇ、ポリビニルピロリドン５ｇおよび濃厚色素懸濁液３０ｍｌを添加し、そして全体を均質化した。このようにして得られた混合液を用いて、錠剤コアを、コーティング装置中でコーティングした。
実施例２０：注射用液剤
４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｇと４−ヒドロキシ安息香酸プロピル０．２ｇを、沸騰する注射用水約０．５  ｌに溶解した。約５０℃に冷却後、乳酸４ｇ、プロピレングリコール０．０５ｇおよびＡ．Ｉ．４ｇを、撹拌しながら添加した。その溶液を、室温まで冷却し、１  ｌまで注射用水を補足して、Ａ．Ｉ．４ｍｇ／ｍｌを含む溶液を得た。その溶液を、濾過（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＶＩＩｐ．８１１）によって滅菌し、滅菌容器に充填した。
実施例２１：坐剤
Ａ．Ｉ．３ｇを、ポリエチレングリコール４００  ２５ｍｌ中２，３−ジヒドロキシブタン二酸３ｇ溶液に溶解した。界面活性剤（ＳＰＡＮ▲Ｒ▼）１２ｇ、および３００ｇになるまでのトリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓｏ１５５５▲Ｒ▼）を一緒に融解した。後者の混合物を前者の溶液とよく混合した。このように得られた混合液を、温度３７〜３８℃で鋳型に注入して、各Ａ．Ｉ．３０ｍｇ／ｍｌを含む１００個の坐剤を形成した。
実施例２２：注射用液剤
Ａ．Ｉ．６０ｇとベンジルアルコール１２ｇを、よく混合し、そしてゴマ油を１  ｌまで添加して、Ａ．Ｉ．６０ｍｇ／ｍｌを含む溶液を得た。その溶液を滅菌し、滅菌容器に充填した。