(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
【化１】
0003642797.tif 000018
｛ここで、Ｒ1は水素原子を表わし、
Ｒ2はメチル基又はシクロプロピル基を表わし、
Ｒ3は−ＣＯＯＨ基又は−ＣＯＯＲ6基（ここで、Ｒ6基は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）を表わし、
Ｒ4はハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、−ＣＦ3基、−ＯＣＦ3基又は−ＳＣＨ3基を表わし、
Ｒ5はメチル若しくはエチル基又はシクロプロピル基を表わす。｝
の化合物並びにそれらの塩基付加塩。
【請求項２】
Ｒ4が−ＣＦ3基、−ＯＣＦ3基又は−ＳＣＦ3基を表わし、Ｒ5がメチル基を表わす請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下記の化合物：
・５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
・５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
・５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
・これらの塩基付加塩。
【請求項４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）
【化２】
0003642797.tif 000019
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は請求項１で定義した通りである）
の化合物を次式（III）
【化３】
0003642797.tif 000020
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ6は請求項１で定義した通りである）
の化合物と反応させて、Ｒ3が−ＣＯＯＲ6基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が前記の通りである式（Ｉ）の化合物を製造し、次いで所望により得られた化合物をけん化して、Ｒ3が−ＣＯＯＨ基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が前記の通りである式（Ｉ）の化合物を製造することを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項５】
式（II）の化合物が、次式（IV）
【化４】
0003642797.tif 000021
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は請求項１で定義した通りである）
の化合物をピロリジンと反応させることにより製造される請求項４記載の製造法。
【請求項６】
式（II）の化合物を式（III）の化合物とその場で反応させる請求項５記載の製造法。
【請求項７】
式（IV）の化合物が、次式（V）
【化５】
0003642797.tif 000022
（ここで、Ｒ2は請求項１で定義した通りである）
の化合物を次式（VI）
【化６】
0003642797.tif 000023
（ここで、Ｒ1、Ｒ4及びＲ5は請求項１で定義した通りである）
の化合物と反応させることにより製造される請求項５又は６記載の製造法。
【請求項８】
式（IV）の化合物が、次式（VII）
Ｒ2−ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ          （VII）
（ここで、Ｒ2は請求項１で定義した通りである）
の化合物を請求項７記載のような式（VI）の化合物と反応させることにより製造される請求項５又は６記載の製造法。
【請求項９】
１種以上の製薬用キャリア及び（又は）補助剤と共に請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩の少なくとも１種を活性成分として含有するリューマチ様関節炎又は炎症性疾病の治療用製薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩からなるリューマチ様関節炎又は免疫性若しくは非免役性の慢性炎症性疾病の治療用薬剤。
【請求項１１】
次式（II）の化合物。
【化７】
0003642797.tif 000024
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は請求項１で定義した通りである）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の概要】
しかして、本発明の一観点から見れば、次式（Ｉ）
【化７】
0003642797.tif 000002
｛ここで、Ｒ1は水素原子を表わし、
Ｒ2はメチル基又はシクロプロピル基を表わし、
Ｒ3は−ＣＯＯＨ基又は−ＣＯＯＲ6基（ここで、Ｒ6基は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。）を表わし、
Ｒ4はハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、−ＣＦ3基、−ＯＣＦ3基又は−ＳＣＨ3 基を表わし、
Ｒ5はメチル若しくはエチル基又はシクロプロピル基を表わす。｝
の化合物並びにそれらの塩基付加塩が提供される。
【０００３】
【発明の具体的な説明】
まず、本発明は式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体形まで及ぶことを理解されたい。
用語「１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基」とは、本願明細書で使用するときは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。
用語ハロゲン原子とは、本願明細書で使用するときは、弗素、塩素、臭素又は沃素原子を意味する。
【０００４】
塩基付加塩は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩のような無機塩基により形成された塩類、又は例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルメチルグルカミンのような有機塩基により形成された塩類であってよい。
【０００５】
本発明の好ましい化合物のうちでは、Ｒ1が水素原子を表わし、Ｒ2がメチル基又はシクロプロピル基を表わし、Ｒ4がハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、−ＣＦ3基、−ＯＣＦ3基又は−ＳＣＦ3基を表わし、Ｒ5がメチル、エチル又はシクロプロピル基を表わす式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【０００６】
本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ4が−ＣＦ3基、−ＯＣＦ3基又は−ＳＣＦ3基を表わし、Ｒ5がメチル基を表わす化合物である。
【０００７】
さらに好ましい化合物は、
・５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
・５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
・５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
・５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
・５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
・これらの塩基付加塩
である。
【０００８】
本発明の化合物は、例えば、下記の方法により製造することができる。これらの方法は、また本発明の特色をなすものである。
【０００９】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 が前記の通りであり且つＲ3 が−ＣＯＯＲ6 基（ここで、Ｒ6 は前記の通りである）を表わす式（Ｉ）の化合物は、例えば、次式（II）
【化８】
0003642797.tif 000003
（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は上で定義した通りである）
の化合物を次式(III)
【化９】
0003642797.tif 000004
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ6 は上で定義した通りである）
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００１０】
式（II）の化合物と式(III) の化合物との反応は、好ましくは、ジクロルメタン又はジエチルエーテルのような無水の有機溶媒中で低温で行われる。
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 が前記の通りであり且つＲ3 が−ＣＯＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物を製造するためには、前記の式（II）の化合物と式(III) の化合物との反応により得られた化合物をけん化することができる。
けん化は、例えば、硫酸を使用し、例えばテトラヒドロフラン及び水の存在下に、或いは含水メタノールの存在下に水酸化リチウムを使用して行うことができる。
【００１１】
式（II）の化合物は、次式（IV）
【化１０】
0003642797.tif 000005
（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は上で定義した通りである）
の化合物をピロリジンと反応させることにより具合よく製造することができる。
また、式（II）の化合物を前記のように製造し、次いでその場で（単離することなく）式(III) の化合物と反応させることができる。
式（IV）の化合物とピロリジンとの反応は、好ましくは、ベンゼン又はエーテルのような無水有機溶媒中で還流下に又は室温で行われる。
【００１２】
式（IV）の化合物は、次式（Ｖ）
【化１１】
0003642797.tif 000006
（ここで、Ｒ2 は上で定義した通りである）
の化合物を次式（VI）
【化１２】
0003642797.tif 000007
（ここで、Ｒ1 、Ｒ4 及びＲ5 は上で定義した通りである）
の化合物と反応させることにより具合よく製造することができる。
【００１３】
別法として、式（IV）の化合物は、次式(VII)
Ｒ2 −ＣＯＣＨ2 ＣＯ2 Ｅｔ      (VII)
（ここで、Ｒ2 は上で定義した通りである）
の化合物を上で記載のような式（VI）の化合物と反応させることにより具合よく製造することができる。
式（Ｖ）又は式(VII) の化合物と式（VI）の化合物との反応は、好ましくは、キシレン又はトルエンのような無水有機溶媒の存在下に加熱して行われる。
【００１４】
前記の製造法で使用される式（VI）の化合物は、一般に既知の化合物であるか、又は相当するニトロアニリンをそれ自体既知の方法によりジアゾ化し、次いで還元することにより製造することができる。使用されるニトロアニリンは、例えば、Ｔ．Ｐ．シュラ氏他によりＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８８）１８（１６−１７）２１６１−５に記載のように製造することができる。式（VI）の化合物のある種のものは、ヨーロッパ特許第２０６９５１号に記載の方法により又は相当するニトロベンゼンを還元することにより製造することができる。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ3 が−ＣＯＯＨ基を表わすときは、性質が酸性である。しかして、式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、無機又は有機塩基と式（Ｉ）の化合物をほぼ化学量論的量で反応させることにより有利に製造することができる。塩類は、中間で相当する化合物を単離することなく製造することができる。
【００１６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、有益な薬理学的性質を持っている。その中で特筆できるのは、その顕著な抗炎症活性である。それらは、刺激剤により引き起こされる炎症反応と、特異的抗原による免疫細胞の活性化を阻害することによる遅延された過敏反応の双方を抑止する。
これらの性質は後記の実験の部においてさらに例示する。
【００１７】
従って、本発明の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩基付加塩は、薬剤として有用である。
しかして、本発明の他の観点から、前記のような式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩基付加塩の薬剤としての使用が提案される。
【００１８】
薬剤として使用するのに好ましい本発明の化合物は、Ｒ1が水素原子を表わし、Ｒ2がメチル基又はシクロプロピル基を表わし、Ｒ4がハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、−ＣＦ3基、−ＯＣＦ3基又は−ＳＣＦ3基を表わし、Ｒ5がメチル、エチル又はシクロプロピル基を表わす化合物である。
薬剤として使用するのに特に好ましい本発明の化合物は、Ｒ4が−ＣＦ3基、−ＯＣＦ3基又は−ＳＣＦ3基を表わし、Ｒ5がメチル基を表わす化合物である。
【００１９】
薬剤として使用するのにさらに好ましい本発明の化合物は、
・５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
・５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
・５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
・５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
・５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
・これらの塩基付加塩
である。
【００２０】
本発明の化合物のさらに他の利点は、Ｒ5 がメチル基を表わす式（Ｉ）の化合物により示される。このメチル置換基の存在は、このメチル置換基を有しない相当する化合物よりも短い代謝半減期を有するこれら化合物を導くことが示された。これは、実験の部でさらに例示する。従って、Ｒ5 がメチル基を表わすこのような化合物は、薬剤として使用するのに特に好ましい本発明の化合物の例である。
【００２１】
これらの薬剤は、例えば、リューマチ様関節炎及び免疫性又は非免疫性の慢性炎症病（例えば、移植片対宿主病、移植反応、ブドウ膜炎、乾癬、癌）の治療に有用である。
【００２２】
有用な薬用量は、使用する化合物、治療患者及び問題の疾病により変わるが、経口投与で１日当たり０．１ｍｇ〜２００ｍｇであってよい。
【００２３】
本発明のさらに他の観点によれば、１種以上の製薬用キャリア及び（又は）補助剤と共に式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物が提供される。
【００２４】
薬剤として使用するためには、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩基付加塩は、経口、直腸又は非経口投与用の製薬組成物中に配合することができる。
これらの製薬組成物は、例えば、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル（ゼラチンカプセルも含む）、顆粒、座薬、注射用調合剤の形状で提供できる。それらは、通常の方法で製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
【００２５】
本発明の他の観点によれば、人又は動物に有効量の前記の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩を投与することからなるリューマチ様関節炎及び免疫性又は非免疫性の慢性炎症病の治療法が提供される。
【００２６】
前記の式（II）及び式（IV）の化合物はそれ自体新規であって、本発明の他の特徴をなす。それらは、新規な工業用化合物として、特に式（Ｉ）の化合物の製造用中間体として有用である。
【００２７】
【実施例】
本発明を下記の限定的でない実施例によりさらに例示する。
【００２８】
例１：５−メチル−４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
【００２９】
工程Ａ：Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタンアミドの製造
４−ニトロアニリン（１３．８ｇ、０．１モル）を乾燥キシレン（２０ｍｌ）に懸濁させ、２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１４．２２ｇ、０．１モル）を添加した。反応混合物を油浴で１５０℃に３０分間加熱すると共に反応中に生成したアセトンを蒸留により除去した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、残留物を酢酸エチルにより十分に洗浄した。ろ液を蒸発させてＮ−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタンアミド（１１．６５ｇ、５２％）を白色結晶固体として得た。Ｍｐ＝１１９〜１２１℃（酢酸エチル−石油エーテル（４０〜６０℃）から）。文献（Ｒ．Ｊ．クレメンス及びＪ．Ａ．ハイアット氏、Ｊ．Ｏ．Ｃ．５０、２４３１−３５（１９８５））の価はＭｐ＝１２０〜１２２℃。
【００３０】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−ピロリジル−２−ブテンアミドの製造
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタンアミド（１１．１０ｇ、５０ミリモル）とピロリジン（４．２６ｇ、６０ミリモル）とベンゼン（１２５ｍｌ）との混合物をジーン−スタークトラップを使用して１時間還流して水を分離した。反応混合物を冷却してＮ−（４−ニトロフェニル）−３−ピロリジル−２−ブテンアミド（１２．８９ｇ、９４％）を黄色固体として得た。
【００３１】
工程Ｃ：５−メチル−４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（例１４）の製造
粗製Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−ピロリジル−２−ブテンアミド（１２．３８ｇ、４５ミリモル）を乾燥ジクロルメタン（２００ｍｌ）に加えてなる懸濁液を０℃に冷却し、クロルオキシミド酢酸エチル（７．５０ｇ、４９．５ミリモル）を少量づつ添加した。反応混合物を−５℃〜０℃で２４時間撹拌し、次いで水（２００ｍｌ）上に注いだ。水性層をジクロルメタン（１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を１０％ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を蒸発させて５−メチル−４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（１０．９１ｇ、７６％）を白色結晶固体として得た。Ｍｐ＝１５１〜１５３℃（酢酸エチルから）。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）
３１２０；１７００；１６７０；１６２０；１５８０；１５０５；１３３５；１２１５；１０２５；８５０及び７５０ｃｍ-1
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
δ１１．６２（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；８．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ及び７．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ及び７．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；４．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2 ）；２．８９（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3 ）；１．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ3 ）
【００３２】
工程Ｄ：５−メチル−４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸の製造
５−メチル−４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（７．９８ｇ、２５ミリモル）をＴＨＦ（１２５ｍｌ）に溶解して撹拌した溶液を濃Ｈ2 ＳＯ4 （７．５ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との溶液により処理した。溶液を５０℃に４８時間加熱し、次いで冷却した。減圧下にＴＨＦを蒸発させると５−メチル−４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸（４．５８ｇ、６３％）が白色結晶固体として得られた。Ｍｐ＝２６０〜２６１℃（分解）（酢酸エチルから）。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）
３６００−２７００；１７１５；１６７５；１６２５；１５７５；１５０５；１３３５及び１１０５ｃｍ-1
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
δ１１．４５（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；８．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ及び９．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ及び９．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；６．５０−４．００（１Ｈ，ｂｓ，−ＣＯ2 Ｈ）；２．６７（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3 ）
【００３３】
例１に記載した態様と類似の態様によって、下記の化合物を製造した。
例２：４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸
例３：４−［Ｎ−（４−ブロム−３−メチル）フェニル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸
例４：４−［Ｎ−（４−クロル−３−メチル）フェニル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸
例５：５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
例６：４−［Ｎ−（４−シアノ−３−メチル）フェニル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸
【００３４】
例７：５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
【００３５】
工程Ａ：Ｎ−［４−（トリフルオルメチルチオ）フェニル］−３−オキソブタンアミドの製造
４−（トリフルオルメチルチオ）アニリン（７．７２ｇ、４０ミリモル）とアセト酢酸エチル（５．２ｇ、４０ミリモル）と乾燥トルエン（８０ｍｌ）との混合物をジーン−スタークトラップを使用して８時間還流して反応中に生成したエタノールを除去した。反応混合物を氷浴内で冷却してＮ−［４−（トリフルオルメチルチオ）フェニル］−３−オキソブタンアミド（１０．４８ｇ、９５％）を白色結晶固体として得た。Ｍｐ＝１２０〜１２２℃。
【００３６】
工程Ｂ：３−ピロリジル−Ｎ−［４−（トリフルオルメチルチオ）フェニル］−２−ブテンアミドの製造
Ｎ−［４−（トリフルオルメチルチオ）フェニル］−３−オキソブタンアミド（１１．０８ｇ、４０ミリモル）とピロリジン（３．４１ｇ、４８ミリモル）とベンゼン（１００ｍｌ）との混合物をジーン−スタークトラップを使用して１時間還流して水を分離した。反応混合物を氷浴内で冷却して３−ピロリジル−Ｎ−［４−（トリフルオルメチルチオ）フェニル］−２−ブテンアミド（１２．５７ｇ、９５％）を白色結晶固体として得た。
【００３７】
工程Ｃ：５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（例２０）の製造
粗製３−ピロリジル−Ｎ−［４−（トリフルオルメチルチオ）フェニル］−２−ブテンアミド（１１．５５ｇ、３５ミリモル）を乾燥ジクロルメタン（１５０ｍｌ）に加えてなる懸濁液を０℃に冷却し、クロルオキシミド酢酸エチル（６．６７ｇ、４４ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水（２００ｍｌ）上に注いだ。有機相を分離し、水性層をジクロルメタン（２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を１０％ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ3 溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を蒸発させると５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（９．７４ｇ、７４％）が白色結晶固体として得られた。Ｍｐ＝１１７〜１１８℃（エーテル／石油エーテル（４０〜６０℃）から）。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）
３１２０；１７１０；１６８０；１６１５；１３２５；１２１０及び１１３５ｃｍ-1
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
δ１１．３２（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）；４．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2 ）；２．８８（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3 ）；１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ3 ）
【００３８】
工程Ｄ：５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸の製造
水酸化リチウム一水塩（１．８５ｇ、４４ミリモル）を水（２５ｍｌ）に溶解してなる溶液をメタノール（２５０ｍｌ）で希釈し、−１５℃に冷却した。水酸化リチウム溶液に５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（７．４８ｇ、２０ミリモル）を少量づつ添加し、生じた混合物を−１５℃に５時間撹拌し、その間に水（７５ｍｌ）を少量づつ添加した。反応混合物をろ過し、ろ液を水（４００ｍｌ）で希釈し、２ＮＨＣｌで酸性化して５−メチル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸（６．７３ｇ、９７％）を白色固体として得た。Ｍｐ＝１５８〜１５９℃（分解）（エーテル／石油エーテル（４０〜６０℃）から）。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）
３６００−２４００；１７２０；１６８０；１６２０；１１３５及び１１１０ｃｍ-1
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
δ１１．０８（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；２．６６（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3 ）
【００３９】
例７に記載した態様と類似の態様によって、下記の化合物を製造した。
例８：５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
【００４０】
例９：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
【００４１】
工程Ａ：３−シクロプロピル−３−オキソ−［Ｎ−（４−トリフルオルメチル）フェニル］プロパンアミドの製造
３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸エチル（１０．１４ｇ、６５ミリモル）と４−アミノベンゾトリフルオリド（１０．４７ｇ、６５ミリモル）と乾燥トルエン（１００ｍｌ）との混合物をジーン−スタークトラップを使用して８時間還流して反応中に生成したエタノールを除去した。反応混合物を冷却し、石油エーテル（Ｂｐ＝４０〜６０℃）を添加して３−シクロプロピル−３−オキソ−［Ｎ−（４−トリフルオルメチル）フェニル］プロパンアミド（１６．４４ｇ、９３％）を白色結晶固体として得た。Ｍｐ＝１３１〜１３２℃。
【００４２】
工程Ｂ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（例２２）の製造
３−シクロプロピル−３−オキソ−［Ｎ−（４−トリフルオルメチル）フェニル］プロパンアミド（１３．５５ｇ、５０ミリモル）、溶融顆粒状塩化カルシウム（８〜１６メッシュ、６．５ｇ）、乾燥ピロリジン（３．５５ｇ、５０ミリモル）及び乾燥エーテル（３５０ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。生成した化合物３−シクロプロピル−３−ピロリジル−［Ｎ−（４−トリフルオルメチル）フェニル］−２−プロペンアミドを単離しないでその場で反応させた。反応混合物を０℃に冷却し、クロルオキシミド酢酸エチル（１１．３７ｇ、７５ミリモル）を少量づつ添加し、次いで乾燥トリエチルアミン（７．５８ｇ、７５ミリモル）を乾燥エーテル（１０ｍｌ）に溶解したものを１０分間で滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温に加温した。３０分間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍｌ）上に注ぎ、有機層を分離し、水性層をエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を１０％ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ3 溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4 で乾燥し、最後に蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（珪藻土６０Ｈ、１２０ｇ；ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製すると５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（１２．５４ｇ、６８％）が白色結晶固体として得られた。Ｍｐ＝１００〜１０１℃（石油エーテル（４０〜６０℃）から）。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）
３０９０；１７１０；１６７０；１６０５；１３２５；１１１０及び８４５ｃｍ-1
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
δ１１．３１（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；４．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2 ）；３．３８−３．２４（１Ｈ，ｍ，シクロプロピル−Ｈ）；１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ3 ）；１．４０−１．２３（４Ｈ，ｍ，シクロプロピル−Ｈ）
【００４３】
工程Ｃ：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸の製造
水酸化リチウム一水塩（２．１４ｇ、５１ミリモル）を水（２５ｍｌ）に溶解してなる溶液をメタノール（７５ｍｌ）で希釈し、−１５℃に冷却した。水酸化リチウム溶液に、５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（８．４６ｇ、２３ミリモル）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解してなる溶液を２０分間で添加し、生じた混合物を−２０℃〜−１５℃に１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を水（４００ｍｌ）で希釈し、２ＮＨＣｌで酸性化して５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸（６．８９ｇ、８８％）を白色固体として得た。Ｍｐ＝１６０〜１６１℃（分解）（エーテル／石油エーテル（４０〜６０℃）から）。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）
３６００−２３００；１７１５；１６３５；１６００；１５６５；１３２５及び１１２０ｃｍ-1
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
δ１１．１３（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ）；７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；２．６０−２．４９（１Ｈ，ｍ，シクロプロピル−Ｈ）；１．３１−１．１３（４Ｈ，ｍ，シクロプロピル−Ｈ）
【００４４】
例９に示した態様と類似の態様により、下記の化合物を製造した。
例１０：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
例１１：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
例１２：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
例１３：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸
【００４５】
例１の工程Ｃ（例１４）に示した態様と類似の態様によって、例２〜６の化合物の各エチルエステルを製造した。
例１５：４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
例１６：４−［Ｎ−（４−ブロム−３−メチル）フェニル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
例１７：４−［Ｎ−（４−クロル−３−メチル）フェニル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
例１８：５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメチル）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
例１９：４−［Ｎ−（４−シアノ−３−メチル）フェニル］カルバモイル−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
【００４６】
例７の工程Ｃ（例２０）に示した態様と類似の態様により、例８の化合物のエチルエステルを製造した。
例２１：５−メチル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
【００４７】
例９の工程Ｂ（例２２）に示した態様と類似の態様によって、例１０〜１３の化合物の各エチルエステルを製造した。
例２３：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
例２４：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
例２５：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（４−トリフルオルメチルチオ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
例２６：５−シクロプロピル−４−［Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメトキシ）フェニル］カルバモイル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
【００４８】
例１〜２６の化合物のスペクトルデータ、収率、融点及び分析データを表Ｉに示す。
【００４９】
【表１】
0003642797.tif 000008
【表２】
0003642797.tif 000009
【表３】
0003642797.tif 000010
【表４】
0003642797.tif 000011
【表５】
0003642797.tif 000012
【表６】
0003642797.tif 000013
【００５０】
合成法１を例１に従って以下に概略的に示す。
【化１３】
0003642797.tif 000014
【００５１】
合成法２を例７に従って以下に概略的に示す。
【化１４】
0003642797.tif 000015
【００５２】
合成法３を例９に従って以下に概略的に示す。
【化１５】
0003642797.tif 000016
【００５３】
例２７
下記の処方に従う錠剤を調整した。
・例１の化合物    ２０ｍｇ
・補助剤    １条１５０ｍｇとするに要する量
（補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
【００５４】
薬物動態学的データ
Ｒ5 がメチル基を表わす例８の化合物と、これに相当するＲ5 が水素原子を表わす既知の化合物との間の薬物動態学的比較を行った。各化合物をマウスに３０ｍｇ／ｋｇの薬量で経口投与し、親化合物及び相当する活性代謝産物の血漿中濃度を投与後の種々の時点で測定した。
結果を図１及び図２に示す。これらの結果は、既知化合物の活性代謝産物の半減期が３７時間の範囲にあり、投与してから７２時間後でも代謝産物が検出できた。これに対して、例８の化合物は４時間以内の半減期を持つ活性代謝産物を形成し、投与してから２４時間後には代謝産物は検出できなかった。
従って、例８の化合物におけるメチル置換基の存在は明らかに改善された薬物動態を与える。
【００５５】
薬理学的活性
生物学的試験方法
試験１：
カラジーナンによるラットの足の水腫（ＰＯＲ）
ラット群（ｎ＝６〜１２、雄のＣＦＨＢ、体重の範囲１６０〜１８０ｍｇ）に被検化合物又は対照例ビヒクルを経口投与してから１時間後に、０．２ｍｌの食塩水に溶解した１ｍｇのカラジーナンを右後ろ足のパッドに注入する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を行う。足の水腫の応答を３時間後に評価する。
試験２：
遅延型過敏性のマウスの足に対する水腫（ＤＴＨ−Ｍ）
１ｍｇのメチル化牛血清アルブミン（ＭＢＳＡ）を０．２ｍｌ容量の食塩水／フロインド完全アジュバント（ＦＣＡ）エマルジョンに加えたものを皮下注射することによりマウス群（ｎ＝８〜１０、雄のＣＤ−１、体重の範囲２５〜３０ｇ）を感作させる。対照例マウス群には食塩水／ＦＣＡエマルジョンを注射する。ＤＴＨの足の水腫の応答は、感作させてから７日目に０．０５ｍｌ容量の食塩水に入れた０．１ｍｇのＭＢＳＡを右後ろ足のパッドに注入した後２４時間後に評価する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を行う。被検化合物又は対照用ビヒクルは、４日、５日及び６日目には１回、７日目には２回、そしてＭＢＳＡ注入の１時間前及び６時間後に経口投与する。
試験３：
遅延型過敏性のラットの足に対する水腫（ＤＴＨ−Ｒ）
０．１ｍｌ容量のＦＣＡをラットの尾のつけ根に皮下注射することによりラット群（ｎ＝８〜１２、雄のＣＦＨＢ、体重の範囲１６０〜１８０ｍｇ）を感作させる。対照群にはフロインド不完全アジュバントを注射する。ＤＴＨの足の水腫の応答は、感作させてから７日目に０．２ｍｌ容量の食塩水に入れた０．４ｍｇのヒト結核菌（Mycobacterium tubercurlosis ）抽出抗原を右後ろ足のパッドに注入した後２４時間後に評価する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を行う。
被検化合物は、４日、５日及び６日目には１回、７日目には２回、そして抗原誘発の１時間前及び６時間後に経口投与する。
これらの試験の結果を下記の表IIに示す。薬量はｍｇ／ｋｇ（経口）単位で示す。
【００５６】
【表７】
0003642797.tif 000017
【図面の簡単な説明】
【図１】既知化合物の薬物動態を示すグラフである。
【図２】本発明の例８の化合物の薬物動態を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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