(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ファモチジンまたはその塩を塩基換算量として１ｍｇ／ｍｌ〜４０ｍｇ／ｍｌ含有し、更にファモチジン１ｍｇあたり１ｍｇ〜３０ｍｇのニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミド、ゲンチジン酸エタノールアミド、尿素、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群より選択される一種または二種以上の水溶性酸アミドおよび酸性物質を含有してなり、ｐＨ５．５〜７．５の、室温での動粘度が０．９センチストークス以上３センチストークス以下であるファモチジン注射液。
【請求項２】
さらに、糖アルコールもしくは糖を含有する請求項１記載のファモチジン注射液。
【請求項３】
糖アルコールもしくは糖の配合量が０．２〜１６重量％である請求項２記載のファモチジン注射液。
【請求項４】
糖アルコールもしくは糖がマンニトール、ソルビトール、グルコース、マンノースからなる群より選択される一種または二種以上である請求項２または３記載のファモチジン注射液。
【請求項５】
糖アルコールもしくは糖がマンニトールである請求項２乃至４記載のファモチジン注射液。
【請求項６】
アスコルビン酸および／またはエリソルビン酸を含有する請求項１乃至５記載のファモチジン注射液。
【請求項７】
ファモチジンまたはその塩の濃度が、塩基換算量として５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌである請求項１乃至６のいずれか一項に記載のファモチジン注射液。
【請求項８】
酸性物質の添加量が、ファモチジンまたはその塩１モルに対して０．２〜２０モルである請求項１乃至７のいずれか一項に記載のファモチジン注射液。
【請求項９】
酸性物質が、塩酸、乳酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、グルコン酸、酢酸、及びニコチン酸からなる群より選択される一種または二種以上である請求項１乃至８のいずれか一項に記載のファモチジン注射液。
【請求項１０】
水溶性酸アミドが、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミド、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群より選択される一種または二種以上である請求項１乃至９のいずれか一項に記載のファモチジン注射液。
【請求項１１】
酸性物質が、乳酸、Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミン酸である請求項１乃至１０のいずれか一項に記載のファモチジン注射液。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ファモチジンまたはその塩を含有する注射液に関する。さらに詳細には、ファモチジンまたはその塩を塩基換算量として約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ含有し、更にファモチジン１ｍｇあたり約１ｍｇ〜約３０ｍｇの水溶性酸アミドおよび酸性物質を含有してなり、ｐＨ約５．５〜約７．５の、室温での動粘度が約０．９センチストークス以上約３センチストークス以下であるファモチジン注射液に関する。
背景技術
ファモチジンは、ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用に基づく胃酸分泌抑制作用に優れており、胃潰瘍、十二指腸潰瘍その他の消化器系の疾患の治療剤（例えば、メルクインデックスThirteen edition 696ページ等参照）として経口剤もしくは注射剤で汎用されている医薬品である。ファモチジン注射剤に関しては液剤と凍結乾燥製剤の2種類があり、液剤は米国、欧州において静脈内投与用として、凍結乾燥製剤は日本において静脈投与を主たる投与系として市販され、筋肉内投与にも使用されている。しかし室温保存可能でかつ筋肉内投与も可能な注射液は販売されていない。
ファモチジンはｐＫａ値が約７．１の塩基性化合物であり、酸性側では水溶性であるが安定性が低く、安定性が高い中性領域では溶解度は極端に低下する。
これまでファモチジンの安定性が良好な中性付近のｐＨ領域において、ファモチジンを可溶化し、かつ安定である注射剤の開発が種々試みられてきた。しかし筋肉内投与の場合、投与量が多いと物理的に投与が困難であるため、投与液量は限定される。通常は多くとも４ｍｌ程度である。筋肉内投与用のファモチジン注射液は、少ない液量（例えば３ｍｌ）においても、ファモチジンの可溶化と安定化を達成し、さらに吸収性の低下がないことが必要とされ、かかる筋肉内投与も可能なファモチジン注射液は未だ知られていない。
ファモチジンの注射製剤については、以下の技術が知られている。
特公昭６３−６５０４７号公報（又はCA1184495）には、ファモチジンの水難溶性（溶解度０．１ｗ／ｖ％以下）がその注射剤の開発を困難にしていたこと、注射剤として開発するためにはファモチジンを高濃度に可溶化できる物質の選択が必要であり、酸の選択が考えられたが、ファモチジンが酸性領域では不安定な化合物であるため単に可溶化させるだけでなく安定となる酸の選択が必要であったこと、特定の酸であるＬ−アスパラギン酸を配合するときに初めてファモチジンを高濃度に溶解し（１０ｍｇ／ｍｌ）、かつ安定な注射剤を提供し得たこと等が記載されている。現在医療現場での使用に供されているファモチジン注射剤は、当該特許発明に基づき製造された凍結乾燥製剤であり、その主たる投与形態は静脈内投与である。しかし、一般的に凍結乾燥製剤は、例えば生理食塩液などの生理学的に許容され得る溶解液を用いて用時調製されなければならず、繁雑さを伴う製剤であると言える。
なお、該凍結乾燥製剤を注射用水に溶解したときの溶液のｐＨは約５．２である。
また、米国特許第５，６５０，４２１号明細書には、ファモチジンまたはその塩の濃度が０．１ｍｇ／ｍｌ〜０．８ｍｇ／ｍｌであり、Ｌ−アスパラギン酸等の酸の添加によりｐＨが５．７〜６．４に調整された、予め生理食塩液と混合されてなる注射剤が開示されている。しかし、筋肉内投与可能な製剤の適用を考慮した場合、最も少ない容量が要求される筋肉内投与の容量にあわせた高濃度の製剤、すなわち６．６７ｍｇ／ｍｌ以上の濃度（筋肉内投与が可能な液量を約３ｍｌ以下とし、ファモチジンの１回投与量である２０ｍｇを含有させたと仮定し、算出した濃度）とした製剤であることが必要とされる。
特開平１１−１９３２３３号公報には、ファモチジンまたはその塩をファモチジンに換算して約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ含有してなるｐＨ約５．５〜約７．５の注射剤、特にファモチジンまたはその塩、酸性物質及び水溶性非水溶媒とからなるファモチジン注射剤が記載されている。
上記水溶性非水溶媒を用いる発明は、上記の課題を解決し、特に筋肉内投与も可能な約６．６７ｍｇ／ｍｌ以上の薬物濃度、室温における長時間の安定性を達成したものとして優れた技術ではあったが、処方に含まれるポリエチレングリコールやプロピレングリコールあるいはグリセリン等の水溶性非水溶剤の特性上、処方薬液の粘度が高くなり、その粘度等の要因により筋肉内投与後の吸収が従来製剤に比べて遅延するため、その改善が望まれている。
１〜４０ｍｇ／ｍｌの高濃度のファモチジンまたはその塩を含有し、安定性が良好で、かつ投与後の吸収性に優れた、筋肉内投与も可能なファモチジン注射液の開発が待望されている。
発明の開示
本発明者らは上記課題を解決するために種々検討した結果、一般的な可溶化剤では目的は達成できず、これまでファモチジン製剤用の可溶化剤としては使用されていなかったニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの水溶性酸アミドが、乳酸等の酸性物質の共存下において、筋肉内投与可能な注射液とする際に、意外にもファモチジンまたはその塩を可溶化可能であることを初めて見出した。またファモチジンまたはその塩、該水溶性酸アミドおよび酸性物質を含有する水性注射液とするときは、大量の溶剤を使用することなく処方中にファモチジンを高濃度に含有させることができ、かつ室温で長期間にわたって安定性を確保できることを知見した。本発明者らは、さらにＬ−アスパラギン酸を含むファモチジン凍結乾燥製剤、水溶性非水溶剤を含むファモチジン注射剤および本発明によって提供される注射液の動粘度を測定したところ、目視では全く差が認められなかったにもかかわらず、本発明によって提供される注射液が凍結乾燥製剤と同程度の低い粘度であり、かつファモチジン注射液において、製剤の室温での動粘度が約３センチストークス以下とすることがファモチジンの吸収遅延を回避でき、吸収性を損なわない処方化を可能とすることを見出した。また、本発明者らは、ファモチジンまたはその塩、該水溶性酸アミドおよび酸性物質にマンニトール等の糖アルコールもしくはグルコース等の糖を含有させた注射液とするときは、さらに吸収性を高めうることを知見し、これらの知見に基づいて本発明を完成させるに至ったものである。
同時に本発明によるときは、ファモチジンの可溶化および安定化の目的のための非水溶剤を全く使用しないか、もしくは使用量を極端に制限できるので、非水溶剤に起因する疼痛が懸念されず、ベンジルアルコールに代表されるような無痛化剤を高い濃度で添加する必要性を排除でき、一般に知られている高濃度の無痛化剤による投与時の吸収遅延の懸念をも払拭できたことは特筆すべき効果である。
すなわち本発明は、（１）ファモチジンまたはその塩を塩基換算量として約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ含有し、更にファモチジン１ｍｇあたり約１ｍｇ〜約３０ｍｇの水溶性酸アミドおよび酸性物質を含有してなり、ｐＨ約５．５〜約７．５の、室温での動粘度が約０．９センチストークス以上約３センチストークス以下であるファモチジン注射液、（２）さらに、糖アルコールもしくは糖を含有するファモチジン注射液、（３）糖アルコールもしくは糖の配合量が約０．２〜約１６重量％であるファモチジン注射液、（４）糖アルコールもしくは糖がマンニトール、ソルビトール、グルコース、マンノースからなる群より選択される一種または二種以上であるファモチジン注射液、（５）糖アルコールもしくは糖がマンニトールであるファモチジン注射液、（６）アスコルビン酸および／またはエリソルビン酸を含有するファモチジン注射液、（７）ファモチジンまたはその塩の濃度が、塩基換算量として約５ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌであるファモチジン注射液、（８）酸性物質の添加量が、ファモチジンまたはその塩１モルに対して０．２〜２０モルである請求項１乃至６のいずれか一項に記載のファモチジン注射液、（９）水溶性酸アミドが、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミド、ゲンチジン酸エタノールアミド、尿素、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群より選択される一種または二種以上であるファモチジン注射液、（１０）酸性物質が、塩酸、乳酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、グルコン酸、酢酸、及びニコチン酸からなる群より選択される一種または二種以上であるファモチジン注射液、（１１）水溶性酸アミドが、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミド、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群より選択される一種または二種以上であるファモチジン注射液、（１２）酸性物質が、乳酸、Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミン酸であるファモチジン注射液、に関する。
また本発明は、安定なファモチジン注射液を製造するための水溶性酸アミドの使用に関する。さらに本発明は、ファモチジンの吸収性を高めた安定なファモチジン注射液を製造するためのマンニトールの使用に関する。
ここで「動粘度」は、液体の粘度をその密度で割った値をいい、日本薬局方粘度測定法によりウベローデ粘度計を用いて測定した値を意味し、本願発明においては日本薬局方に従い、ＣＧＳ単位系のセンチストークスを単位として用いる。なお、後記実験例から明らかなようにＬ−アスパラギン酸を含むファモチジン凍結乾燥製剤の動粘度は約１センチストークスであり、吸収遅延を示した水溶性非水溶剤を含有するファモチジン注射剤の動粘度は約５センチストークスである。以下においては、上記知見に基づき、ファモチジン注射剤、または注射液において粘度が「高い」と表現するときは３センチストークスを越える粘度を意味し、特に水溶性非水溶剤含有ファモチジン注射剤に認められる約５センチストークスを指し示し、「低い」と表現するときは約０．９センチストークス以上約３センチストークス以下を意味する。
また、本発明において望まれる「ファモチジンまたはその塩が、ファモチジンに換算して高濃度」とは、ファモチジンの含有量が製剤単位あたり約１ｍｇ／ｍｌ以上、好ましくは約５ｍｇ／ｍｌ以上、至適には約６．６７ｍｇ／ｍｌ以上を意味する。
さらに、本発明において望まれる「注射液が室温で長時間安定」であるとは、２５℃において、１年以上、好ましくは１．５年以上、保存しても、ファモチジンの残存率が許容限度以上（約９４％以上）であることを意味する。
本発明注射液をさらに詳細に説明する。
本発明において「ファモチジンの塩」とは、製薬学的に許容されるものであって、本発明の注射液においてファモチジンと同様に本発明の目的を達成しうるファモチジンの塩であれば特に制限はないが、具体的には特公昭６０−５６１４３号公報（又はUS4362736）に記載の塩、あるいは特開平１１−１９３２３３号公報に記載された酸性物質とで形成される塩が挙げられる。これらの塩はファモチジンと該酸性物質とを通常の造塩反応に付すことにより容易に入手しうる。
本発明注射液において、ファモチジンまたはその塩の濃度としては、好ましくはファモチジンあるいはファモチジンに換算して２０ｍｇを約０．５ｍｌ〜約２０ｍｌの容量で投与することが可能な、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌである。さらに好ましくは、約５ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌである。約５ｍｇ／ｍｌ以上の濃度の場合、生理食塩液などの生理学的に許容され得る液で希釈して緩徐な静脈内投与、点滴静脈内投与に供することができる他、希釈せずに筋肉内投与、または皮下投与等の局所投与を行うことも可能である。
本発明に用いられる水溶性酸アミドとしては、製薬学的に許容され、本発明の目的を達成しうるものであって、分子中に基−ＣＯＮＨ２を有し、ファモチジンまたはその塩を可溶化する能力を有する水溶性酸アミドであれば特に制限されないが、好ましくはニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミド、ゲンチジン酸エタノールアミド、尿素、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。とりわけ、好適な水溶性酸アミドは、上市されている注射液に添加物として使用されている経験があり重大な有害作用が報告されていないニコチン酸アミドである。なお、尿素は日本薬局方にも収載されているように「カルバミン酸アミド」であり、本発明注射液の可溶化・安定化・低粘度化をもたらす一成分として他の水溶性酸アミドと同一の機能を有するものである。
これらの水溶性酸アミドは一種または二種以上混合して用いてもよく、さらに粘度に重大な影響を与えない範囲で、これに加え、特開平１１−１９３２３３号公報で示された例えば下表１に記載の水溶性非水溶剤を補助的な可溶化手段として使用しても良い。参考として、これらの非水溶剤を水との混液の２５℃における動粘度の測定値を表１に示す。
あるいは製薬学的に許容しうるシクロデキストリン類や界面活性剤等の補助的な可溶化剤を、吸収遅延をきたさない範囲で添加してもよい。
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前記水溶性酸アミドの添加量としては、水溶性酸アミドの種類や他の可溶化補助剤の添加量などによっても異なり、一概に規定できないが、通常ファモチジンまたはその塩１ｍｇ当たり通常１ｍｇ〜３０ｍｇ程度、好ましくは２ｍｇ〜１５ｍｇ程度である。
本発明に用いられる酸性物質は、製薬学的に許容され、本発明の目的を達成しうるものであって、ファモチジンまたはその塩と、塩あるいはコンプレックスを形成することなどによりファモチジンまたはその塩を可溶化し、安定化する能力を有する酸性物質であれば特に制限されないが、好ましくは塩酸、乳酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、グルコン酸、酢酸、ニコチン酸などが挙げられる。さらに好ましくは、乳酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、またはニコチン酸であり、さらに好ましくは乳酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸である。至適には乳酸である。これらの酸性物質は一種または二種以上混合して用いてもよい。
また製剤の酸化防止効果を目的として、アスコルビン酸、エリソルビン酸を加えても良い。これらは、酸性物質として選択されるが、抗酸化剤としても機能する。
前記酸性物質の添加量としては、その種類や水溶性酸アミドの種類、抗酸化剤を採用する場合、あるいは緩衝液系を採用する場合等によっても異なり、一概に規定できないが、通常ファモチジンまたはその塩１モル当たり０．２〜２０モル程度，好ましくは０．３〜１５モル程度である。
本発明の注射液のｐＨとしては、好ましくは約５．５〜約７．５であり、さらに好ましくは約５．５〜約７．０である。本発明の注射液のｐＨは、最終的に当該範囲に調節されるように酸性物質を配合するか、過剰の酸性物質を配合した後に水酸化ナトリウム液等の塩基性物質で当該範囲に調節することが好ましい。
本発明の注射液の室温における動粘度は、好ましくは約０．９センチストークス以上約３センチストークス以下であり、さらに好ましくは約０．９センチストークス以上約２センチストークス以下、至適には約０．９センチストークス以上約１センチストークスである。
筋肉内投与時の吸収性を高めるために水溶性酸アミドおよび酸性物質に加えて、糖アルコールまたは糖を添加することができる。糖アルコールまたは糖は、マンニトール、ソルビトール、グルコース、マンノースが好ましく、マンニトールが更に好ましい。これらの糖アルコールまたは糖を組み合わせて用いることもできる。糖アルコールまたは糖を添加する場合の配合量は、他の成分の種類やその配合量によっても異なるが、好ましくは約０．２〜約１６重量％程度、更に好ましくは約１〜約１０重量％程度である。
本発明の注射液には、本発明の目的を損なわない範囲内において、ベンジルアルコール、塩酸メピバカイン、塩酸キシロカイン等の無痛化剤、パラ安息香酸メチル、パラ安息香酸プロピル、チメロサール、クロロブタノール等の防腐剤などの添加剤を必要に応じて添加することができる。また、局所毒性緩和のため塩化ナトリウム等の親水性低分子の添加剤を必要に応じて添加することができる。
本発明の注射液は、生理食塩液等の塩化ナトリウム注射液、糖類輸液、電解質輸液、及びその他の輸液類との配合性にも優れており、これらの輸液と配合して使用することも可能である。
次に本発明注射液の製造法を説明する。
本発明注射液を製造する工程においては、例えばファモチジンまたはその塩と水溶性酸アミドに注射用水を加え、さらに酸性物質を加えてファモチジンまたはその塩を溶解させる。
マンニトールやその他の添加剤は、注射用水、水溶性酸アミド、酸性物質との相溶性等を考慮し、上記の適宜の製造段階で添加して溶解させる。次いで得られた注射液を滅菌し、アンプルその他の注射剤容器に分注し、容器を閉塞し、包装する。
本発明の注射液は、公知のいずれの方法によっても滅菌することができるが、調製中のファモチジンの含量低下を可能な限り低減させるため、加熱滅菌以外の公知の無菌
操作法、例えば実施例記載の除菌ろ過などにより製造されることが好ましい。さらに、調製液に窒素ガスを通気したり、アンプル空間部を窒素ガスで満たすなど、製品が酸素に触れぬよう処理しても良い。また製造中の薬物の光分解を防ぐ目的で暗所で操作しても良い。
【図面の簡単な説明】
【図１】は比較処方２と比較処方１との血漿中濃度推移を示すグラフである。
【図２】は実施例９と比較処方１との血漿中濃度推移を示すグラフである。
【図３】は実施例１０と比較処方１との血漿中濃度推移を示すグラフである。
【図４】は実施例１１と比較処方１との血漿中濃度推移を示すグラフである。
【図５】は実施例１２と比較処方１との血漿中濃度推移を示すグラフである。
【図６】は実施例１３と比較処方１との血漿中濃度推移を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、ファモチジンまたはその塩を塩基換算量として約１〜約４０ｍｇ／ｍｌ含有し、ｐＨ約５．５〜約７．５で、かつ室温での動粘度が約０．９センチストークス以上約３センチストークス以下とした注射液とすることにより、あるいはファモチジンまたはその塩、水溶性酸アミド及び酸性物質を含有する注射液とすることにより、これまで提供が困難であったファモチジンを高濃度に含有し、室温で長期間安定であり、かつファモチジンの吸収を損なうことのない低粘度のファモチジン安定化注射液の提供を可能とした点において顕著な効果を奏するものである。
また、ファモチジンまたはその塩、水溶性酸アミド及び酸性物質に加え、さらに糖アルコールもしくは糖を添加するファモチジン安定化注射液の発明は、凍結乾燥注射剤に匹敵する吸収性にまでさらに高めることを可能にするものとして有用である。
これらの効果は以下の実験例により確認されたものである。
実験例
［比較処方１］  市販のファモチジン注射剤（凍結乾燥製剤）
市販のファモチジン注射剤（凍結乾燥製剤）をファモチジンの濃度が１０ｍｇ／ｍｌとなるように注射用水で再溶解させて調製した。
［比較処方２］  水溶性非水溶剤を含むファモチジン注射剤
特開平１１−１９３２３３号公報実施例１に準じ、ファモチジンを１０ｍｇ／ｍｌ、ポリエチレングリコール４００を３７０ｍｇ／ｍｌ、ベンジルアルコールを２０ｍｇ／ｍｌ、乳酸を１．８ｍｇ／ｍｌ含有するｐＨ６．４の処方の注射液を調製した。
なお、注射液のｐＨは、日本薬局方一般試験法に記載されているｐＨ測定法に従って測定されたものである。なお、後記実施例の注射液のｐＨについてはそれぞれの実施例に記載した。
［実験方法１  動粘度測定］
後記実施例１〜６及び８の注射液並びに比較処方１及び２の注射液のそれぞれについて、日本薬局方一般試験法に記載されているウベローデ粘度計を用いる粘度測定法に従って測定した。
［実験結果］
後記実施例１〜６及び８〜１３の注射液の動粘度については、それぞれの実施例に記載した。
一方、市販のファモチジン注射剤（凍結乾燥製剤）［比較処方１］および水溶性非水溶剤を含むファモチジン注射剤［比較処方２］の動粘度は、約１センチストークスおよび約５センチストークスであった。
この結果、比較処方１と２とでは、目視では全く差が認められなかったにもかかわらず、水溶性非水溶剤配合ファモチジン注射剤である比較処方２の動粘度が、凍結乾燥注射剤である比較処方１よりも非常に高いことが確認された。
［実験方法２  比較処方１および比較処方２のウサギ投与試験］
比較処方１および比較処方２の注射液をクロスオーバー法によりウサギ（ｎ＝５）後肢部に筋肉内投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で測定した。
［実験結果］
比較処方１および２の薬動力学的パラメータはそれぞれＣmax3506.9±315.5ng/mL、Ｔmax0.1±0.1hr、ＭＲＴ1.1±0.1hr（ｎ＝５）、Ｃmax1684.5±385.3ng/mL、Ｔmax0.4±0.1hr、ＭＲＴ1.6±0.2hr（ｎ＝５）であった（図１参照）。その結果、比較処方２の注射剤は比較処方１の市販の凍結乾燥注射剤に比べＣmaxで２分の１以下、Ｔmaxは４倍、ＭＲＴは延長しており、吸収は大幅に遅れていると考えられた。
［実験方法３  各実施例のウサギ投与試験］
実施例３、４、６、９、１０〜１３、及び１９の注射液のそれぞれと、比較処方１の注射液とを同じウサギの後肢部に筋肉内投与した。また、実施例１７および１８の注射液のそれぞれと、実施例９の注射液とを同じウサギの後肢部に筋肉内投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度はＨＰＬＣ／ＵＶ法で測定した。
［実験結果］
実施例３の薬液をウサギ後肢部に筋肉内投与したときの薬動力学的パラメータはＣmax2973.6±755.6ng/mL、Ｔmax0.2±0.1hr、ＭＲＴ1.4±0.1hr（ｎ＝８）であり、クロスオーバー投与した市販の凍結乾燥製剤を注射用水で再溶解させた液の薬動力学的パラメータはＣmax3904.1±1168.6ng/mL、Ｔmax0.2±0.1hr、ＭＲＴ1.1±0.1hr（ｎ＝８）であった。
実施例４の薬液をウサギ後肢部に筋肉内投与したときの薬動力学的パラメータはＣmax3736.9±1155.0ng/mL、Ｔmax0.2±0.1hr、ＭＲＴ1.2±0.1hr（ｎ＝８）であり、クロスオーバー投与した市販の凍結乾燥製剤を注射用水で再溶解させた液の薬動力学的パラメータはＣmax5281.0±1908.3ng/mL、Ｔmax0.1±0.1hr、ＭＲＴ1.1±0.1hr（ｎ＝８）であった。
実施例６の薬液をウサギ後肢部に筋肉内投与したときの薬動力学的パラメータはＣmax3940.2±927.9ng/mL、Ｔmax0.2±0.2hr、ＭＲＴ1.1±0.1hr（ｎ＝６）であり、クロスオーバー投与した市販の凍結乾燥製剤を注射用水で再溶解させた液の薬動力学的パラメータはＣmax5114.4±1359.7ng/mL、Ｔmax0.2±0.2hr、ＭＲＴ1.0±0.1hr（ｎ＝６）であった。
実施例９の薬液をウサギ後肢部に筋肉内投与したときの薬動力学的パラメータはＣmax4356.4±1075.4ng/mL、Ｔmax0.1±0.1hr、ＭＲＴ1.1±0.1hr（ｎ＝１０）であり、クロスオーバー投与した市販の凍結乾燥製剤を注射用水で再溶解させた液の薬動力学的パラメータはＣmax4328.1±1276.1ng/mL、Ｔmax0.2±0.1hr、ＭＲＴ1.1±0.2hr（ｎ＝１０）であった（図２参照）。
実施例１０の薬液をウサギ後肢部に筋肉内投与したときの薬動力学的パラメータはＣmax4290.9±1425.6ng/mL、Ｔmax0.1±0.1hr、ＭＲＴ1.1±0.1hr（ｎ＝６）であり、クロスオーバー投与した市販の凍結乾燥製剤を注射用水で再溶解させた液の薬動力学的パラメータはＣmax5299.3±1230.6ng/mL、Ｔmax0.1±0.0hr、ＭＲＴ1.0±0.1hr（ｎ＝６）であった（図３参照）。
実施例１１の薬液をウサギ後肢部に筋肉内投与したときの薬動力学的パラメータはＣmax4935.2±1027.8ng/mL、Ｔmax0.1±0.0hr、ＭＲＴ1.0±0.0hr（ｎ＝６）であり、クロスオーバー投与した市販の凍結乾燥製剤を注射用水で再溶解させた液の薬動力学的パラメータはＣmax4794.4±1412.4ng/mL、Ｔmax0.1±0.1hr、ＭＲＴ1.0±0.1hr（ｎ＝６）であった（図４参照）。
実施例１２の薬液をウサギ後肢部に筋肉内投与したときの薬動力学的パラメータはＣmax4711.4±1421.2ng/mL、Ｔmax0.1±0.1hr、ＭＲＴ1.0±0.1hr（ｎ＝６）であり、クロスオーバー投与した市販の凍結乾燥剤を注射用水で再溶解させた液の薬動力学的パラメータはＣmax4601.8±1236.6ng/mL、Ｔmax0.1±0.0hr、ＭＲＴ1.0±0.1hr（ｎ＝６）であった（図５参照）。
実施例１３の薬液をウサギ後肢部に筋肉内投与したときの薬動力学的パラメータはＣmax4642.9±1301.9ng/mL、Ｔmax0.1±0.0hr、ＭＲＴ1.0±0.1hr（ｎ＝６）であり、クロスオーバー投与した市販の凍結乾燥製剤を注射用水で再溶解させた液の薬動力学的パラメータはＣmax5164.5±909.4ng/mL、Ｔmax0.1±0.1hr、ＭＲＴ0.9±0.1hr（ｎ＝６）であった（図６参照）。
実施例１７の薬液をウサギ後肢部に筋肉内投与したときの薬動力学的パラメータはＣmax4197.5±.1278.8ng/mL、Ｔmax0.1±0.0hr、ＭＲＴ1.2±0.1hr（ｎ＝６）であり、実施例９の薬液を同じウサギの後肢部に筋肉内投与したときの薬動力学的パラメータはＣmax4804.3±1301.4ng/mL、Ｔmax0.1±0.0hr、ＭＲＴ1.1±0.1hr（ｎ＝６）であった。
実施例１８の薬液をウサギ後肢部に筋肉内投与したときの薬動力学的パラメータはＣmax4985.7±433.2ng/mL、Ｔmax0.1±0.1hr、ＭＲＴ1.0±0.1hr（ｎ＝６）であり、実施例９の薬液を同じウサギの後肢部に筋肉内投与したときの薬動力学的パラメータはＣmax5017.2±1159.8ng/mL、Ｔmax0.1±0.1hr、ＭＲＴ1.0±0.1hr（ｎ＝６）であった。
実施例１９の薬液をウサギ後肢部に筋肉内投与したときの薬動力学的パラメータはＣmax5000.6±1091.6ng/mL、Ｔmax0.1±0.1hr、ＭＲＴ1.1±0.1hr（ｎ＝６）であり、市販の凍結乾燥製剤を注射用水で再溶解させた液を同じウサギの後肢部に筋肉内投与したときの薬動力学的パラメータはＣmax5590.0±1348.0ng/mL、Ｔmax0.1±0.1hr、ＭＲＴ1.0±0.1hr（ｎ＝６）であった。
この結果、実施例３、４、６、９、１０、１１、１２、１３、１７、１８および１９の注射液は、市販の凍結乾燥注射剤と同様の吸収性を示すことが確認された。
［実験方法４］
実施例１、２、４および１０〜１５で製した注射液の安定性について、５０℃の条件下に１ヶ月間、並びに４０℃の条件下に３ヶ月間保存したときのファモチジンの残存率を測定した。
［実験結果］
実施例１の製剤を５０℃の条件下に１ヶ月間、及び４０℃の条件下に３ヶ月間保存したときのファモチジン残存率はそれぞれ９６．７％、９６．３％であった。
実施例２の製剤を５０℃の条件下に１ヶ月間、及び４０℃の条件下に３ヶ月間保存したときのファモチジン残存率はそれぞれ９６．３％、９６．１％であった。
実施例４の製剤を５０℃の条件下に１ヶ月間保存したときのファモチジン残存率は９６．１％であった。
実施例９の製剤を４０℃の条件下に３ヶ月間保存したときのファモチジン残存率は９６．０％であった。
実施例１０の製剤を４０℃の条件下に３ヶ月間保存したときのファモチジン残存率は９７．２％であった。
実施例１１の製剤を４０℃の条件下に３ヶ月間保存したときのファモチジン残存率は９６．４％であった。
実施例１２の製剤を４０℃の条件下に３ヶ月間保存したときのファモチジン残存率は９５．７％であった。
実施例１３の製剤を４０℃の条件下に３ヶ月間保存したときのファモチジン残存率は９５．２％であった。
実施例１４の製剤を５０℃の条件下に１ヶ月間保存したときのファモチジン残存率は９４．７％であった。
実施例１５の製剤を５０℃の条件下に１ヶ月間保存したときのファモチジン残存率は９５．９％であった。
［考察］
以上の実験例から明らかなように、水溶性非水溶剤配合の比較処方２のファモチジン注射剤は、市販のファモチジン凍結乾燥注射剤である比較処方１と比較して、動粘度が高く、ファモチジンの吸収が遅れているのに対し、本発明のファモチジン注射液は、ｐＨ約５．５〜約７．５の範囲内に調製可能であり、凍結乾燥製剤である比較処方１と同等の吸収性を示しかつ長期間安定であること、市販の凍結乾燥注射剤と同等の吸収性を示すためには、動粘度を約０．９センチストークス以上約３センチストークス以下、好ましくは約０．９センチストークス以上約２センチストークス以下、至適には約０．９センチストークス以上約１センチストークス以下に設定するのが望ましいこと、ポリエチレングリコール（マクロゴール）などの水溶性非水溶剤配合ファモチジン注射剤の薬物吸収の遅延は、主としてその製剤の高い動粘度に起因していたことが確認された。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
［実施例１（ニコチン酸アミド１０％＋乳酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、ベンジルアルコール含有）］
ファモチジン１０ｇ及びニコチン酸アミド１００ｇに注射用水約８００ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液１９ｍｌを加え攪拌溶解させた。ファモチジンを完全に溶解させた後ベンジルアルコール９ｇを加え、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとし、ｐＨ６．４、室温での動粘度１．０９センチストークスの注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後アンプルに充填し、空間部を窒素置換した後にアンプルを熔閉し、注射液を製した。
［実施例２（ニコチン酸アミド５％＋乳酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、ベンジルアルコール含有）］
ファモチジン１０ｇ及びニコチン酸アミド５０ｇに注射用水約８００ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液２２ｍｌを加え攪拌溶解させた。ファモチジンを完全に溶解させた後ベンジルアルコール９ｇを加え、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとし、ｐＨ６．２、室温での動粘度１．００センチストークスの注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後アンプルに充填し、空間部を窒素置換した後にアンプルを熔閉し、注射液を製した。
［実施例３（ニコチン酸アミド１０％＋乳酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、ベンジルアルコールなし）］
ファモチジン１ｇ及びニコチン酸アミド１０ｇに注射用水約４０ｍｌ及び１０ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液２０ｍｌを加え攪拌溶解させた。ファモチジンを完全に溶解させた後、注射用水を加えて全量を１００ｍｌとし、ｐＨ６．４、室温での動粘度１．１２センチストークスの注射液を得た。
［実施例４（ニコチン酸アミド１０％＋アスパラギン酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、ベンジルアルコールなし）］
ファモチジン５ｇ、L-アスパラギン酸１．４７８ｇ、及びニコチンアミド５０ｇに注射用水を加え約４５０ｍｌとし攪拌溶解させた。完全溶解の後に注射用水を加えて全量を５００ｍｌとし、ｐＨ６．４の注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後アンプルに充填し、空間部を窒素置換した後にアンプルを熔閉し、注射液を製した。
［実施例５（ニコチン酸アミド５％＋プロピレングリコール＋乳酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、ベンジルアルコール含有）］
ファモチジン１ｇ及びニコチン酸アミド５ｇに注射用水約８０ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液１．９０ｍｌを加え、さらにプロピレングリコール５ｇ及びベンジルアルコール２ｇを加え攪拌溶解しファモチジンを完全に溶解させた後、注射用水を加えて全量を１００ｍｌとし、ｐＨ６．４、室温での動粘度１．１７センチストークスの注射液を得た。
［実施例６（ニコチン酸アミド５％＋乳酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液）］
ファモチジン５ｇ及びニコチン酸アミド２５ｇに注射用水約４２０ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液１１．０ｍｌを加え攪拌溶解させた。ファモチジンを完全に溶解させ、さらに注射用水を加えて全量を５００ｍｌとし、ｐＨ６．２、室温での動粘度１．０１センチストークスの注射液を得た。
［実施例７（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド＋乳酸含有２０ｍｇ／ｍｌ注射液、ベンジルアルコール含有）］
ファモチジン２ｇにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｇを加えて溶かし注射用水約６０ｍｌを添加し、１００ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液３．５８ｍｌ及びベンジルアルコール０．９ｇを加えて攪拌した後、注射用水を加えて全量を１００ｍｌとし、ｐＨ６．２の注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後アンプルに充填し、空間部を窒素置換した後にアンプルを熔閉し、注射液を製した。
［実施例８（イソニコチン酸アミド＋乳酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液）］
ファモチジン１ｇ及びイソニコチン酸アミド５ｇに注射用水約８０ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液２．２０ｍｌを加え攪拌溶解させた。ファモチジンを完全に溶解させ、さらに注射用水を加えて全量を１００ｍｌとし、ｐＨ６．２、室温での動粘度０．９５センチストークスの注射液を得た。
［実施例９（ニコチン酸アミド５％＋乳酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、マンニトール２％含有）］
ファモチジン１０ｇ、ニコチン酸アミド５０ｇ及びマンニトール２０ｇに注射用水約８００ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液２２ｍｌを加え攪拌溶解させた。ファモチジンを完全に溶解させた後、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとし、ｐＨ６．１、室温での動粘度１．０７センチストークスの注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後アンプルに充填し、空間部を窒素置換した後にアンプルを熔閉し、注射液を製した。
［実施例１０（ニコチン酸アミド５％＋乳酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、マンニトール２％含有（非緩衝液系ｐＨ６．２））］
ファモチジン１０ｇ、ニコチン酸アミド５０ｇ及びマンニトール２０ｇに注射用水約８００ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液１７ｍｌを加え攪拌溶解させた。ファモチジンを完全に溶解させた後、窒素ガスを薬液に通気させながらアスコルビン酸１ｇを加えて溶かし、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとし、ｐＨ６．２、室温での動粘度１．０８センチストークスの注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後アンプルに充填し、空間部を窒素置換した後にアンプルを熔閉し、注射液を製した。
［実施例１１（ニコチン酸アミド５％＋乳酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、マンニトール２％含有（非緩衝液系ｐＨ５．８））］
ファモチジン１０ｇ、ニコチン酸アミド５０ｇ及びマンニトール２０ｇに注射用水約８００ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液２０ｍｌを加え攪拌溶解させた。ファモチジンを完全に溶解させた後、窒素ガスを薬液に通気させながらアスコルビン酸１ｇを加えて溶かし、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとし、ｐＨ５．８、室温での動粘度１．０７センチストークスの注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後アンプルに充填し、空間部を窒素置換した後にアンプルを熔閉し、注射液を製した。
［実施例１２（ニコチン酸アミド５％＋乳酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、マンニトール２％含有（緩衝液系ｐＨ６．２））］
ファモチジン１０ｇ、ニコチン酸アミド５０ｇ及びマンニトール２０ｇに注射用水約７５０ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液６１ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３０ｍｌを加え攪拌溶解させた。ファモチジンを完全に溶解させた後、窒素ガスを薬液に通気させながらアスコルビン酸１ｇを加えて溶かし、適量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨ６．１とした。さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとし、ｐＨ６．２、室温での動粘度１．０９センチストークスの注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後アンプルに充填し、空間部を窒素置換した後にアンプルを熔閉し、注射液を製した。
［実施例１３（ニコチン酸アミド５％＋乳酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、マンニトール２％含有（緩衝液系ｐＨ５．８））］
ファモチジン１０ｇ、ニコチン酸アミド５０ｇ及びマンニトール２０ｇに注射用水約７５０ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液７０ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３０ｍｌを加え攪拌溶解させた。ファモチジンを完全に溶解させた後、窒素ガスを薬液に通気させながらアスコルビン酸１ｇを加えて溶かし、適量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨ５．８とした。さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとし、ｐＨ５．８、室温での動粘度１．０９センチストークスの注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後アンプルに充填し、空間部を窒素置換した後にアンプルを熔閉し、注射液を製した。
［実施例１４（ニコチン酸アミド５％＋クエン酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、マンニトール２％含有）］
ファモチジン１０ｇ、ニコチン酸アミド５０ｇ、クエン酸一水和物２．０７ｇ及びマンニトール２０ｇに注射用水約８００ｍｌを加え攪拌溶解させた。ファモチジンを完全に溶解させた後、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとし、ｐＨ６．１の注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後アンプルに充填し、空間部を窒素置換した後にアンプルを熔閉し、注射液を製した。
［実施例１５（ニコチン酸アミド５％＋クエン酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、マンニトール２％、アスコルビン酸０．１％含有）］
ファモチジン１０ｇ、ニコチン酸アミド５０ｇ、クエン酸一水和物１．６０ｇ及びマンニトール２０ｇに注射用水約８００ｍｌを加え攪拌溶解させた。ファモチジンを完全に溶解させた後、窒素ガスを薬液に通気させながらアスコルビン酸１ｇを加えて溶かし、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとし、ｐＨ６．１の注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後アンプルに充填し、空間部を窒素置換した後にアンプルを熔閉し、注射液を製した。
［実施例１６（ニコチン酸アミド５％＋乳酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、マンニトール２％、エリソルビン酸０．１％含有）］
ファモチジン２ｇ、ニコチン酸アミド１０ｇ及びマンニトール４ｇに注射用水約１５０ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液２２ｍｌを加え攪拌溶解させた後、適量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨ６．２とした。ファモチジンを完全に溶解させた後、エリソルビン酸０．２ｇを加えて溶かし、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍｌとし、ｐＨ６．２の注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後アンプルに充填し、空間部を窒素置換した後にアンプルを熔閉し、注射液を製した。
この製剤を６０℃の条件下に１週間保存したときの分解物プロファイルは対照としてエリソルビン酸に替えてアスコルビン酸を添加した製剤の分解物プロファイルと同等であった。
［実施例１７（ニコチン酸アミド５％＋乳酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、グルコース２％含有）］
ファモチジン２ｇ、ニコチン酸アミド１０ｇ及びグルコース４ｇに注射用水約１６０ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液４．４ｍｌを加え攪拌溶解させた。ファモチジンを完全に溶解させた後、さらに注射用水を加えて全量を２００ｍｌとし、ｐＨ６．１の注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後アンプルに充填し、空間部を窒素置換した後にアンプルを熔閉し、注射液を製した。
［実施例１８（ニコチン酸アミド５％＋乳酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、マンノース２％含有）］
ファモチジン２ｇ、ニコチン酸アミド１０ｇ及びマンノース４ｇに注射用水約１６０ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液４．４ｍｌを加え攪拌溶解させた。ファモチジンを完全に溶解させた後、さらに注射用水を加えて全量を２００ｍｌとし、ｐＨ６．１の注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後アンプルに充填し、空間部を窒素置換した後にアンプルを熔閉し、注射液を製した。
［実施例１９（ニコチン酸アミド５％＋乳酸含有１０ｍｇ／ｍｌ注射液、ソルビトール５％含有）］
ファモチジン２ｇ、ニコチン酸アミド１０ｇ及びソルビトール１０ｇに注射用水約１６０ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの乳酸水溶液４．４ｍｌを加え攪拌溶解させた。ファモチジンを完全に溶解させた後、さらに注射用水を加えて全量を２００ｍｌとし、ｐＨ６．１の注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後アンプルに充填し、空間部を窒素置換した後にアンプルを熔閉し、注射液を製した。
産業上の利用の可能性
本発明は、ファモチジンまたはその塩を塩基換算量として約１〜約４０ｍｇ／ｍｌ含有し、ｐＨ約５．５〜約７．５で、かつ室温での動粘度が約０．９センチストークス以上約３センチストークス以下とした注射液とすることにより、あるいはファモチジンまたはその塩、水溶性酸アミド及び酸性物質を含有する注射液とすることにより、これまで提供が困難であったファモチジンを高濃度に含有し、室温で長期間安定であり、かつファモチジンの吸収を損なうことのない低粘度のファモチジン注射液の提供を可能とした点において顕著な効果を奏するものである。
また、ファモチジンまたはその塩、水溶性酸アミド及び酸性物質に加え、さらに糖アルコールもしくは糖を添加するファモチジン注射液の発明は、凍結乾燥注射剤に匹敵する吸収性にまでさらに高めることを可能にするものとして有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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