(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（ＩＩ）
【化１】
0003716376.tif 000006
（式中、Ｒ４は水素、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基またはハロゲン基を示す。）で表される光学活性酒石酸アニリドからなる次の一般式（Ｉ）
【化２】
0003716376.tif 000007
（式中、Ｒ１は無置換、炭素数１から４のアルキル基あるいはアルコキシル基で置換されたベンジル基またはベンズヒドリル基を示し、Ｒ２は水素原子、炭素数１から５のアルキル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、炭素数１から４のアルキル基あるいはアルコキシル基で置換されたベンジル基またはベンズヒドリル基を示し、Ｒ３ は水素原子、炭素数１から５のアルキル基を示す。）で表される３−アミノピロリジン誘導体用光学分割剤。
【請求項２】
前記一般式（ＩＩ）においてＲ４は水素、あるいは炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基またはハロゲン基であることを特徴とする請求項１記載の３−アミノピロリジン誘導体用光学分割剤。
【請求項３】
光学活性酒石酸アニリドからなる化合物が光学活性ｍ−クロロ酒石酸アニリドであることを特徴とする請求項２記載の３−アミノピロリジン誘導体用光学分割剤。
【請求項４】
３−アミノピロリジン誘導体が１−ベンジル−３−アミノピロリジンであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の３−アミノピロリジン誘導体用光学分割剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載された光学分割剤を用いて光学分割することを特徴とする次の一般式（Ｉ）
【化３】
0003716376.tif 000008
（式中、Ｒ１は無置換、炭素数１から４のアルキル基あるいはアルコキシル基で置換されたベンジル基またはベンズヒドリル基を示し、Ｒ２は水素原子、炭素数１から５のアルキル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、炭素数１から４のアルキル基あるいはアルコキシル基で置換されたベンジル基またはベンズヒドリル基を示し、Ｒ３ は水素原子、炭素数１から５のアルキル基を示す。）で表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は医薬、農薬の合成原料として有用な光学活性３−アミノピロリジン誘導体の工業的製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法としては、(1) 光学活性３−ヒドロキシピロリジン化合物から立体選択的に変換する方法（特開平１−３１６３４９号公報、特開平２−２９０８７０号公報）、また、(2) ラセミの１−ベンジル−３−アミノピロリジンを光学活性な酒石酸を用いて光学分割する方法（特開平２−２１８６６４号公報）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
(1) の方法では出発物質として光学活性３−ヒドロキシピロリジン化合物を用いる。光学活性３−ヒドロキシピロリジン化合物は各種の方法によって合成されるが、比較的高価な薬品を使用する場合が多い。その上多段階の反応を経て光学活性３−アミノピロリジン誘導体に変換するので、部分的にラセミ化が起こる。従って、光学純度の高い製品を得るためにはさらに光学分割しなければならないし、収率も高くない。また、(2) の光学活性な酒石酸で光学分割する方法は何回もの再結晶が必要であり、収率も十分でない。しかも酒石酸は水によく溶けるためその回収が困難であり、工業的な製造法とはいえない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは光学活性３−アミノピロリジン誘導体を工業的に製造する方法を鋭意検討した結果、この目的は安価に入手できる光学活性酒石酸を化学的に修飾した誘導体を分割剤として光学分割することにより、達成できることが判った。
【０００５】
すなわち、本発明は、次の一般式（ＩＩ）
【化４】
0003716376.tif 000002
（式中、Ｒ４は水素、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基またはハロゲン基を示す。）で表される光学活性酒石酸アニリドから選ばれる次の一般式（Ｉ）
【化５】
0003716376.tif 000003
（式中、Ｒ１は無置換、炭素数１から４のアルキル基あるいはアルコキシル基で置換されたベンジル基またはベンズヒドリル基を示し、Ｒ２は水素原子、炭素数１から５のアルキル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、炭素数１から４のアルキル基あるいはアルコキシル基で置換されたベンジル基またはベンズヒドリル基を示し、Ｒ３ は水素原子、炭素数１から５のアルキル基を示す。）で表される３−アミノピロリジン誘導体用光学分割剤およびこれらを用いて光学分割することを特徴とする光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の構成を詳細に説明する。
【０００７】
本発明において用いる分割剤は次の一般式（ＩＩ）
【化６】
0003716376.tif 000004
（式中、Ｒ４は水素、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基またはハロゲン基を示す。）で表される光学活性酒石酸アニリドから選ばれたものであり、そのＤ体、Ｌ体を目的に応じて使い分けることができる。
【０００８】
【０００９】
【００１１】
これらの光学活性酒石酸アニリドとしては、一般式（ＩＩ）においてはＲ４が水素、あるいは炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基またはハロゲン基であるものが好ましく使用できる。具体的には、光学活性ｍ−クロロ酒石酸アニリドが好ましく用いられる。
【００１２】
これらの光学活性酒石酸アニリドは安価な酒石酸から容易に合成することができ、分割剤を回収する際にも室温から５０℃であれば酸性、あるいは中性条件下では分解やラセミ化することはほとんどない。化学的に安定で、しかも回収率は非常に高い。本発明の分割剤は、光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造に使用することができる。特に、光学活性１−ベンジル−３−アミノピロリジンを製造する際に有用である。
【００１３】
３−アミノピロリジン誘導体としては次の一般式（Ｉ）
【化７】
0003716376.tif 000005
（式中、Ｒ１は無置換、炭素数１から４のアルキル基あるいはアルコキシル基で置換されたベンジル基またはベンズヒドリル基を示し、Ｒ２は水素原子、炭素数１から５のアルキル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、炭素数１から４のアルキル基あるいはアルコキシル基で置換されたベンジル基またはベンズヒドリル基を示し、Ｒ３は水素原子、炭素数１から５のアルキル基を示す。）で表されるものが使用できる。
可能である。
【００１４】
本発明において原料として用いられる３−アミノピロリジン誘導体は、例えば、アスパラギン酸誘導体から環化還元することなどにより、製造することができる。
【００１５】
ここで、原料として用いられる３−アミノピロリジン誘導体とは（Ｒ）−３−アミノピロリジン誘導体と（Ｓ）−３−アミノピロリジン誘導体とを等量含むラセミ混合物だけでなく、いずれか一方の光学異性体を等量以上に含む混合物などが使用できる。
【００１６】
３−アミノピロリジン誘導体の光学分割は次の手順と条件で行うのが好ましい。光学活性酒石酸アニリドから選ばれた分割剤は、溶媒中で３−アミノピロリジン誘導体１モルに対して０．４〜１．６モル、好ましくは０．５〜１．３モル、さらに好ましくは０．５〜１．０モルと接触させてジアステレオマー塩をつくる。この時、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有機酸類などを共存させても良い。鉱酸、有機酸類の使用量は、分割剤と合わせて３−アミノピロリジン誘導体１モル当量に対して０．６〜２．０モル、好ましくは０．８〜１．５モル、さらに好ましくは０．８〜１．２モルである。
【００１７】
ここで、使用する溶媒としては、３−アミノピロリジン誘導体と分割剤のいずれをも溶液中で化学的に変質せしめることなく、かつ、一方のジアステレオマー塩を選択的に析出せしめるものであればよい。例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、などのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、イソプロピルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホルム、クロロベンゼン、シクロヘキサン、トルエンなどの有機溶媒またはこれらの混合溶媒を用いることができる。
【００１８】
３−アミノピロリジン誘導体に分割剤を接触させる方法としては、前記溶媒に３−アミノピロリジン誘導体および分割剤を一度に加えてもよいし、それらを順次加えてもよい。さらにあらかじめ３−アミノピロリジン誘導体と分割剤とから作った塩を、前記溶媒中に溶解させてもよい。また、鉱酸、有機酸類などを共存させる場合も同様に、一度に加えてもよいし、それらを順次加えてもよい。それらを加える順序も特に限定されるものではない。
【００１９】
かくして得られたジアステレオマー塩を含む溶液を冷却および／または濃縮すると、難溶性のジアステレオマー塩が溶液から析出してくる。
【００２０】
難溶性のジアステレオマー塩を溶液から析出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範囲であればよく、目的に応じて適宜選択できるが、通常は０℃から１００℃の範囲が好ましい。
【００２１】
難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、濾過、遠心分離などの通常の固液分離法によって容易に分離することができる。難溶性のジアステレオマー塩の結晶は再結晶操作を行う事により、目的とした高純度のジアステレオマー塩を得ることができる。
【００２２】
かくして得られたジアステレオマー塩を適当な方法で解塩することによって、（Ｒ）−３−アミノピロリジン誘導体または（Ｓ）−３−アミノピロリジン誘導体と分割剤を分離・採取することができる。
【００２３】
ジアステレオマー塩の解塩方法は通常知られた方法、即ち、水性溶媒中、酸またはアルカリで処理する方法が適用できる。例えば、ジアステレオマー塩を水中で塩酸、硫酸などの鉱酸を添加して酸性にすると分割剤が析出してくる。これを固液分離した後、濾液中に水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を添加してアルカリ性にしたのち、トルエン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出すると光学活性な３−アミノピロリジン誘導体が抽出されてくるので、抽出液を濃縮・蒸留することによって容易に光学活性３−アミノピロリジン誘導体を得ることができる。
【００２４】
こうして得られた光学活性３−アミノピロリジン誘導体は、接触水添することによって光学活性な１Ｈ−３−アミノピロリジン化合物に収率よく導ける。
【００２５】
本発明で用いる分割剤は通常の解塩方法ではいずれも高収率で回収することができ、しかも回収過程でラセミ化することはほとんどない。つまり、これらの分割剤は光学活性が保持されているので再使用して光学分割を行うことができる。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００２７】
なお、実施例中、１−ベンジル−３−アミノピロリジン（以後、１−ベンジル−３−アミノピロリジンを“ＢＡＰ“と略記する。）の光学純度は以下の方法で求めた。０．１８％ＢＡＰのアセトニトリル溶液０．１ｍｌ（ジアステレオマー塩を直接分析する場合には、予めジアステレオマー塩の０．４％水／アセトニトリル溶液０．１ｍｌに、０．４％テトラメチルヘキサメチレンジアミンのアセトニトリル溶液０．１ｍｌを添加する）に０．４％ＧＩＴＣ（ＧＩＴＣ：２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルイソチオシアナート）のアセトニトリル溶液０．２ｍｌを添加して室温で１０分間反応させた後、０．２％エタノールアミンのアセトニトリル溶液０．１ｍｌを加えて３分間放置し、次いで０．０５％リン酸水溶液２．０ｍｌで希釈して試料溶液とした。５μｌをＨＰＬＣに注入してその面積比で光学純度を測定した。分析に使用したカラムはＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ18  ＳＧ１２０（ＳＩＳＥＩＤＯＵ）  ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ、移動相はｐＨ４水溶液（０．０３％アンモニア水溶液に５％酢酸水溶液を添加してｐＨ４に調整した水溶液）／メタノール＝６２／３８を用いた。流速は０．８ｍｌ／ｍｉｎで、カラム温度３０℃、検出はＵＶ２５４ｎｍで行った。Ｒ−ＢＡＰのＧＩＴＣ誘導体化物は２１．４ｍｉｎ、Ｓ−ＢＡＰのＧＩＴＣ誘導体化物は２３．７ｍｉｎに検出した。
【００２８】
【００２９】
【００３０】
【００３１】
【００３２】
【００３３】
【００３４】
【００３５】
実施例１
ＲＳ−ＢＡＰ１５．０ｇ（０．０８５モル）とＤ−酒石酸−ｍ−クロロアニリド２２．１ｇ（０．０８５モル）およびエタノール１７５ｍｌを温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた０．３Ｌの４つ口フラスコに仕込んで加熱溶解した。３時間で室温まで冷却し、２０℃で一晩攪拌した。析出物を濾過し、白色のジアステレオマー塩１５．７ｇを得た。結晶中のＳ−ＢＡＰの光学純度は８９％ｅｅであり、仕込みＳ−ＢＡＰに対する収率は８５％であった。この塩をエタノール９５ｍｌで再結晶して１３．４ｇを得た。結晶中のＳ−ＢＡＰの光学純度は９８％ｅｅ以上であった。
【００３６】
【発明の効果】
本発明の分割剤を用いることで、光学活性３−アミノピロリジン誘導体を高い光学純度、高収率で得ることができる。また、光学活性な分割剤を高収率で回収することができ、分割剤の再使用が可能であるため、工業的に実施可能である。