(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入経路を介して送達するための咳治療用薬剤であって、テオブロミンを含み、１つの単位用量で送達されるテオブロミンの量が０．０２〜２５０ｍｇである、活性薬剤。
【請求項２】
送達が、定量吸入器を用いて実施される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
送達が、乾燥粉末送達装置を用いて実施される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】
送達が、ネブライザーを用いて実施される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項５】
毎日投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項６】
週１回投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項７】
テオブロミンの投与量範囲が、１日あたり１〜３０００ｍｇの間である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項８】
前記テオブロミンが、最大１０μｍまでの質量中位径を持つ粒子の形態である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項９】
テオブロミンの粒子を含み、乾燥粉末として吸入に適するように製剤化される、組成物。
【請求項１０】
少なくとも５０％の微細粒子画分（５ｍＭ未満）を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
テオブロミン、噴霧剤、溶媒、および水を含む溶液製剤である、ｐＭＤＩによる吸入に適した組成物。
【請求項１２】
前記テオブロミンが、最大１０μｍまでの質量中位径を持つ粒子の形態である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
咳の治療のための、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
テオブロミンの投与量範囲が、１日あたり１〜３０００ｍｇの間である、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テオブロミン、および咳の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
咳は、防御反射である。持続的な咳は苦痛であり得る。大衆薬が利用可能であるが、それらの効果は疑わしいものである。
【０００３】
特許文献１は、経口投与される咳の治療用のテオブロミンの使用を開示している。これには、その血漿中濃度と直接相関する経口テオブロミンの鎮咳作用が示されている。
【０００４】
非特許文献１には、テオブロミンが感覚神経の作用を阻害して咳を抑えることが開示されている。モルモットでのクエン酸による咳の誘発、およびヒトでのカプサイシンによる咳の誘発における経口投与後、ならびに単離されたモルモットの迷走神経標品の浸漬後の効果を示すデータが提供されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第９８／４２３２２号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Usmani et al., FASEB J. express article 10. 1096
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、咳の治療における、テオブロミンの吸入による使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、少なくとも部分的に、クエン酸咳誘発モデルにおいて、経口投与量の１／３で吸入したテオブロミンで同等の鎮咳効果を示したデータに基づくものである。吸入経路を介する場合、テオブロミンは驚くほど強力であり、経口によるＰＫ／ＰＤ関係には従わず、このことは、テオブロミンが肺において著しい局所的効果を有することを示している。その結果、吸入経路を介することで、同等の経口効果に対してより少ない薬物が投与されることになり、従って、副作用および薬物負担が軽減される。鎮静作用などの副作用を最小限に抑えることができる。
【０００９】
テオブロミンは、発生する可能性のある全身性合併症への懸念がほとんどなく、広範囲に及ぶ種々の呼吸器薬との組み合わせ、または共投与によって用いることができる。テオブロミンは、全身性副作用（例：頻拍）への懸念なしに、継続ベースで投与することができる。テオブロミンは、１日１回ベースで投与することができる。
【００１０】
本発明は、従って、咳の治療のために、吸入経路を介して送達される活性薬剤としてのテオブロミンである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、賦形薬（ｉ．ｔ．）、コデイン（２５ｍｇ  ｋｇ-1、ｉ．ｐ．）、またはテオブロミン（３〜３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｔ．、もしくは３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）による、クエン酸曝露に対してｔ−３０分での前処理後、クエン酸（１Ｍ）への１０分間の曝露、および５分間の回復時間の過程でのモルモットの咳の総回数を示すグラフである。各棒グラフは平均を表し、各縦棒は平均値の標準誤差を表す。テオブロミンまたはコデインの存在下における咳総回数の変化を、平均値を比較するためのＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定を用いて、賦形薬処理の動物と比較した。
【図２】図２は、賦形薬（ｉ．ｔ．）、コデイン（２５ｍｇ  ｋｇ-1、ｉ．ｐ．）、またはテオブロミン（３〜３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｔ．、もしくは３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）による、クエン酸曝露に対してｔ−３０分での前処理後、クエン酸（１Ｍ）への１０分間の曝露、および５分間の回復時間の過程でのモルモットの咳の開始を示すグラフである。各棒グラフは平均を表し、各縦棒は平均値の標準誤差を表す。テオブロミンまたはコデインの存在下における咳総回数の変化を、平均値を比較するためのＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定を用いて、偽薬投与動物（sham dosed animals）と比較した。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
活性薬剤は、適切ないかなる形態のものを選択してもよい。これらには、塩、プロドラッグ、および活性代謝物が挙げられる。
【００１３】
テオブロミンは、吸入経路を介して投与される。吸入による送達に適する装置および製剤は、通常、１もしくは複数の活性薬剤の粒子を含み、一般的には当業者に公知である。１つの態様では、この組成物は、液体噴霧剤中のエアロゾルとしての送達用に調製してよく、例えば、加圧式またはその他の定量吸入器（ＭＤＩ）で用いられる。ＰＭＤＩでの使用に適する噴霧剤は、当業者に公知であり、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ジフルオロクロロメタン）、ＨＦＡ−１５２（ジフルオロエタンおよびイソブタン）が挙げられる。さらなる別の選択肢は、ネブライザーおよびエアロゾル送達システムである。
【００１４】
別の態様では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達するための乾燥粉末の形態である。乾燥粉末吸入器は公知である。この吸入器に用いるための乾燥粉末は、通常、空気動力学的質量中位径が３０μｍ未満であり、好ましくは２０μｍ未満、より好ましくは１０μｍ未満である。空気動力学径が５〜０．５μｍの範囲であるマイクロ粒子は、一般的に、呼吸器の細気管支に沈着し、一方、空気動力学径が２〜０．０５μｍの範囲であるより小さい粒子は、肺胞に沈着するものと考えられる。
【００１５】
ＤＰＩは、受動乾燥粉末吸入器であってよく、これは、肺への粒子の導入を患者の吸気に依存するものである。能動吸入器は、患者への粉末送達のためのメカニズムを必要とするものであり、これもまた用いてよい。
【００１６】
微粒子組成物は、生理学的有効量で製剤化されることは理解されるであろう。すなわち、単位剤形で送達される場合、所望される反応を得るために十分な量の活性薬剤が存在する必要がある。この粒子は、主として乾燥粉末吸入器での送達を意図していることから、単位用量が、一回の吸入動作で患者に送達される所定量の粒子を含むことは理解されるであろう。単なる指針としてであるが、単一の単位用量は、およそ１ｍｇ〜１５ｍｇ、好ましくは、５ｍｇ〜１０ｍｇの粒子である。
【００１７】
投与の頻度は、当業者が選択してよい。それは、例えば、１日に１回もしくは２回、週１回、または連続であってよい。
【００１８】
マイクロ粒子はまた、送達および放出を補助するための追加の賦形剤と共に製剤化してもよい。例えば、乾燥粉末製剤に関して、マイクロ粒子を、乾燥粉末吸入器から肺への流れを補助する追加の大型のキャリア粒子と共に製剤化してよい。大型のキャリア粒子は公知であり、９０μｍ超の空気動力学的質量中位径を有するラクトース粒子が挙げられる。
別の選択肢として、またはこれに加えて、マイクロ粒子をキャリア物質中に分散させてもよい。例えば、マイクロ粒子をポリサッカリドマトリックス中に分散させて、組成物全体を肺への直接送達用のマイクロ粒子として製剤化してもよい。ポリサッカリドは、活性成分の即時放出に対するさらなるバリアとして作用する。このことにより、放出制御プロセスをさらに補助することができる。適切なキャリア物質は、当業者にとって明らかであり、ポリサッカリドを含む、薬学的に許容される不溶性または溶解性物質のいずれをも挙げられる。適切なポリサッカリドの例は、キサンタンガム（xantham gum）である。
【００１９】
組成物はまた、別々の成分として、すなわち別々のマイクロ粒子として、またはマイクロ粒子中の活性薬剤と組み合わせて、追加の治療薬を含んでもよい。
【００２０】
また、呼吸器疾患の治療に用いられる任意の適切な薬学的に有効な薬物をも、本発明の薬剤／組成物と共に共投与してよい。例えば、サルブタモール、サルメテロール、およびホルモテロールを例とするβ2−アゴニストを共投与用に製剤化してよい。追加の抗ムス
カリン化合物もまた、共投与してよい。例えば、イプラトロピウム（例：臭化イプラトロピウム）またはチオトロピウムを投与してよい。
【００２１】
ステロイドを含む追加の治療薬も共投与してよい。適切なステロイドの例としては、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、およびフルチカゾンが挙げられる。共投与に適するその他の適切な治療薬としては、粘液溶解薬、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、ロイコトリエン、抗生物質、抗感染症薬、抗悪性腫瘍薬、ペプチド、ニコチン、ＰＤＥ４−阻害薬、エラスターゼ阻害薬、およびクロモグリク酸ナトリウムが挙げられる。
【００２２】
テオブロミンを気管支拡張薬と組み合わせて用いることが特に好ましい。適切なそのような薬剤は、β−アゴニスト、抗ムスカリン薬、およびＰＤＥ阻害薬である。
【００２３】
本発明に従う組成物は、従来の製剤化技術を用いて作製することができる。特に、スプレードライを用いて、放出制御特性を与える物質中に分散または懸濁させた活性薬剤を含むマイクロ粒子を作製することができる。
【００２４】
ジェットミリングを例とするミリングプロセスも、治療組成物の製剤化に用いることができる。ミリングによる微粒子の製造は、従来の技術を用いて実施することができる。本明細書で用いる「ミリング」という用語は、活性物質の粒子に十分な力を適用して粒子を微粒子へと破壊または粉砕するいずれの機械的プロセスをも意味する。様々なミリング装置および条件が、本発明の組成物の作製における使用に適している。ミリングの強度および持続時間を例とする、必要とされる度合いの力を提供するのに適するミリング条件の選択は、当業者の能力の範囲内である。好ましい方法はボールミリングである。別の選択肢として、高圧ホモジナイザーを用いてもよく、この場合、粒子を含有する流体が高圧でバルブを押し通されることによって高せん断力および乱流の条件が作り出される。粒子へのせん断力、粒子と機械表面またはその他の粒子との衝突、および流体の加速によるキャビテーションのすべてが、粒子の破砕に寄与し得るものである。適切なホモジナイザーとしては、ＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ高圧ホモジナイザー、Ｎｉｒｏ  Ｓｏａｖｉ高圧ホモジナイザー、およびＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｓｅｒが挙げられる。ミリングプロセスを用いることで、上記で示した空気動力学的質量中位径を有するマイクロ粒子を得ることができる。活性薬剤が吸湿性である場合、上述のように、ミリングは疎水性物質と共に行ってよい。
【００２５】
必要とされる場合、ミリング工程で作製されたマイクロ粒子を、次に追加の賦形剤と共に製剤化してよい。これは、スプレードライプロセス、例えば共スプレードライによって実施することができる。本態様では、粒子は溶媒中に懸濁され、追加の賦形剤の溶液また
は懸濁液と共に共スプレードライされる。好ましい追加の賦形剤としては、ポリサッカリドが挙げられる。薬学的に有効な追加の賦形剤も用いてよい。
【００２６】
本発明に従う治療は、患者の性別、年齢、もしくは病状、および１もしくは２つ以上の並行療法が行われているかどうか、などの種々の因子に応じて、一般的に知られている方法で行うことができる。
【００２７】
１つの単位用量中の活性成分の量は、例えば０．０２〜２５０ｍｇ、好ましくは、２ｍｇ未満、最も好ましくは約１ｍｇもしくはそれ未満であってよい。１００μｇ未満を例とする、これらよりも多いまたは少ない用量を与えてもよい。粒子中の活性薬剤は、例えば２０重量％超、好ましくは４０重量％超、より好ましくは６０重量％超で存在してよい。
【００２８】
好ましい態様では、テオブロミンの１日用量は、１〜３０００ｍｇである。より好ましくは、５０〜１５００ｍｇまたは４００〜１０００ｍｇである。テオブロミンと第二の活性薬剤との組み合わせによる相乗効果により、テオブロミンの用量を低減し得ることは理解されるであろう。これは、当業者には公知である。
【実施例】
【００２９】
以下の実施例により、本発明の基礎となる根拠を提供する。
【００３０】
本実施例の目的は、気管内投与（ｉ．ｔ．）または経口投与（ｐ．ｏ．）されたテオブロミン（３〜３０ｍｇ／ｋｇ）の刺激物誘発咳反応に対する鎮咳活性を、ポジティブコントロールであるコデイン（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）と比較して評価することである。
【００３１】
動物
研究全体を通して、オスのダンキンハートレイモルモット（３５０〜５５０ｇ、ハーランＵＫ社（Harlan UK Ltd）より提供）を用いた。
【００３２】
プロトコル
３６匹のモルモットを、盲検コード（blinding code）により６つの処理群（表１参照
）の１つに無作為に振り分けた。盲検コードは、すべての動物の咳の記録が終わってから、実験者に明らかにした。
【００３３】
モルモットには、テオブロミンまたは賦形薬の気管内投与、テオブロミンの経口投与、およびコデインの腹腔内（intra-peronteneally）投与を行った。前処理はすべて、クエ
ン酸曝露前のｔ−３０分に投与した。
【００３４】
個々のモルモットを、クエン酸曝露前のｔ−１０分に、２Ｌ／分の気流の曝露室に入れ、順化させた。
【００３５】
ｔ＝０分に、超音波ネブライザーによって発生させた噴霧速度０．６ｍＬ／分のクエン酸エアロゾル（１Ｍ）に１０分間曝露させることで咳反応を誘発した。
【００３６】
１０分間のクエン酸曝露および曝露後のさらなる５分間全体を通して咳をカウントした。
【００３７】
【表１】
0005501451.tif 000002
【００３８】
結果
賦形薬処理モルモットで記録されたクエン酸誘発咳反応の平均回数は、２６±４回であり、最初の咳の発生時間の平均は７１±２６秒であった。この反応レベルは、コデイン処理動物では５±１回の咳まで有意に低減され、最初の咳の発生は３３７±５１秒まで有意に延長された。同様に、テオブロミンによる前処理（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）もまた、クエン酸誘発咳の回数を有意に低下させたが（１２±２回）、最初の咳の発生は、賦形薬コントロール動物で見られた時間を超えて有意に延長されることはなかった。テオブロミンの局所投与（ｉ．ｔ．）も、咳の総回数に対して有意な用量依存的効果を有し、３０ｍｇ／ｋｇの用量のテオブロミンにおいて、咳の回数を６±１回まで低減した。実に、３０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）のテオブロミンで見られたものと類似の効果が、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｔ．）の用量でのテオブロミンで引き起こされた（それぞれ、１２±２回の咳と比較して１０．３３±２回）。また、気管内投与されたテオブロミンの濃度の増加に伴って、最初の咳の発生時間が延長されたことも明らかであり、３０ｍｇ／ｋｇの用量で２１０±２２秒まで有意に延長された（図１および２を参照）。
【００３９】
観察事項
テオブロミン（３〜３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｔ．）およびテオブロミン（３０ｍｇ／ｋｇ）の投与によって、動物の行動および健康状態に明らかな変化が引き起こされることはなかった。コデイン（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で処理した動物は、曝露室内にいる間の動きの低下に表されるように、僅かな鎮静作用の徴候を示した。
【図１】
0005501451.tif 000003
【図２】
0005501451.tif 000004