(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003645825.tif 000027
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩であって、
上記式中、
Ｘは酸素であり；
Ｚは−ＯＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ７とＲ８はそれぞれ水素であり；
Ｑは４−（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、４−（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、４−（（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、４−（（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり、前記Ｑアリール又はヘテロアリール部分の各々がハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及びペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基によって置換されてもよい、前記化合物又はその製薬的に受容される塩。
【請求項２】
４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドから成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
哺乳動物における関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害、自己免疫障害、ハンチングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイド血管障害、ノートロピック又は認識昂揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、創傷治癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症及び敗血症性ショックの治療用薬剤組成物であって、このような治療又は阻害に有効な量の請求項１記載の化合物又はその製薬的に受容される塩と、製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明はｇｅｍ二置換した(geminal disubstituted)環状ヒドロキサム酸とその誘導体、及びこのような誘導体を含む薬剤組成物、並びにこのような誘導体の、関節炎、癌及び他の疾患の治療への使用に関する。また、本発明は哺乳動物における関節炎の治療であって、このような哺乳動物に強力な若しくは差別的(differential)なＭＭＰ又はレプロリシン活性を有する有効量の阻害剤を投与することを含む前記治療に関する（好ましくは、前記阻害剤はＭＭＰ−１よりもアグリカナーゼに対して、又はＭＭＰ−１よりもＭＭＰ−１３及び／又はアグリカナーゼに対して選択的である）。
【０００２】
本発明の化合物は、亜鉛メタロエンドペプチダーゼ、特にマトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ又はマトリキシンとも呼ばれる）及びメチンシンズ(metzincins)のレプロリシン(reprolysin)(アダミルシン(adamylsin)としても知られる）サブファミリーに属するものの阻害剤である（Ｒａｗｌｉｎｇｓ等，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２４８，１８３〜２２８（１９９５）及びＳｔｏｃｋｅｒ等，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，４，８２３〜８４０（１９９５））。
【０００３】
【従来の技術】
酵素のＭＭＰサブファミリーは現在、１７要素（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）を包含する。ＭＭＰ’ｓは細胞外マトリックス・タンパク質のターンオーバー(turn- over)の調節におけるそれらの役割のために最も周知であり、このようなものとして例えば生殖、発達及び分化のような正常な生理的プロセスに重要な役割を果たしている。さらに、ＭＭＰ’ｓは異常な結合組織ターンオーバーが生じている多くの病的な状態において発現される。例えば、ＭＭＰ−１３、ＩＩ型コラーゲン（軟骨中の主要なコラーゲン）の分解に強力な活性を有する酵素が、変形性関節症軟骨に過度発現することが実証されている（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ等，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７，７６１（１９９６））。他のＭＭＰｓ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２）も変形性関節症軟骨に過度発現し、これらのＭＭＰ’ｓの一部又は全ての阻害は例えば変形性関節症又は慢性関節リウマチのような関節疾患に典型的な加速された軟骨減損を緩慢にするか又は阻止すると期待される。
【０００４】
哺乳動物のレプロリシンはＡＤＡＭｓ（ディスインテグリンとメタロプロテアーゼ）として知られ（Ｗｏｌｆｂｅｒｇ等，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１３１，２７５〜２７８（１９９５））、メタロプロテアーゼ様ドメインの他にジスインテグリン・ドメインを含有する。現在までに、２３種類の異なるＡＤＡＭ’ｓが同定されている。
【０００５】
腫瘍壊死因子−α転換酵素（ＴＡＣＥ）としても知られるＡＤＡＭ−１７は、最も良く知られたＡＤＡＭである。ＡＤＡＭ−１７（ＴＡＣＥ）は細胞結合腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α、カケクチンとしても知られる）の切断の原因である。ＴＮＦ−αは多くの感染性及び自己免疫疾患に関与することが認められている（Ｗ．Ｆｒｉｅｒｓ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８５，１９９（１９９１））。さらに、ＴＮＦ−αが敗血症及び敗血症性ショックに見られる炎症反応の主要なメディエーターであることが判明している（Ｓｐｏｏｎｅｒ等，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，６２  Ｓ１１（１９９２））。ＴＮＦ−αの２つの型、相対分子質量２６，０００（２６ｋＤ）のＩＩ型膜タンパク質と、細胞結合タンパク質からの特異的タンパク質分解切断によって得られる可溶性１７ｋＤ形とが存在する。ＴＮＦ−αの可溶性１７ｋＤ形は細胞によって放出され、ＴＮＦ−αの有害な効果に関連する。ＴＮＦ−αのこの形は合成部位から離れた部位において作用することもできる。したがって、ＴＡＣＥの阻害剤は可溶性ＴＮＦ−αの形成を防止し、この可溶性因子の有害な作用を防止する（米国特許第５，８３０，７４２号、１９９８年１１月３日発行、参照）。
【０００６】
本発明の選択された化合物は、軟骨アグリカンの分解において重要な酵素であるアグリカナーゼ(aggrecanase)の強力な阻害剤である。アグリカナーゼもＡＤＡＭであると考えられる。軟骨マトリックスからのアグリカンの減損は例えば変形性関節症及び慢性関節リウマチのような関節疾患の進行における重要な要因であり、アグリカナーゼの阻害はこれらの疾患における軟骨減損を緩慢にするか又は阻止すると期待される。
【０００７】
病的な状態において発現を示している他のＡＤＡＭｓは、ＡＤＡＭ  ＴＳ−１（Ｋｕｎｏ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，５５６〜５６２（１９９７））と、ＡＤＡＭ’ｓ１０、１２及び１５（Ｗｕ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２３５，４３７〜４４２（１９９７））とを包含する。ＡＤＡＭ’ｓの発現、生理的基質及び疾患関連についての知識が増加するにつれて、このクラスの酵素を阻害することの役割の完全な重要性が理解されるであろう。
【０００８】
本発明の化合物は、ＭＭＰ’ｓ及び／又はＡＤＡＭ’ｓの阻害が治療的利益をもたらすような疾患、例えばマトリックス  メタロプロテアーゼ又はＡＤＡＭ発現を特徴とする疾患の治療に有用である。
【０００９】
本発明者はまた、差別的なメタロプロテアーゼ及びレプロリシン活性（好ましくは、ＭＭＰ−１３又はアグリカナーゼ阻害活性）を有する阻害剤を同定することができることも発見している。好ましい阻害剤の１群は、選択的に、ＭＭＰ−１よりも優先してアグリカナーゼ及びメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を阻害するような分子を包含する。好ましい阻害剤の他の群は、ＭＭＰ−１よりも優先してアグリカナーゼを選択的に阻害するような分子を包含する。好ましい阻害剤の他の群は、ＭＭＰ−１よりも優先してＭＭＰ−１３を選択的に阻害するような分子を包含する。
【００１０】
マトリックス・メタロプロテアーゼ阻害剤とレプロリシン阻害剤は文献において周知である。詳しくは、ヨーロッパ特許公開公報６０６，０４６（１９９４年７月１３日発行）は、ある一定の複素環式ＭＭＰ阻害剤に関する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０８８２５とＷＯ９８／０８８１５（両方とも、１９９８年３月５日発行）は、ある一定の環状ヒドロキサム酸ＭＭＰ阻害剤に関する。米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）は、ＭＭＰ阻害剤として有用である、環状アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日発行）は、ＭＭＰ阻害剤として有用である、ある一定のジアルキル置換化合物を含めた環状ヒドロキサム酸に関する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９６／２７５８３とＷＯ９８／０７６９７（それぞれ、１９９６年３月７日と１９９８年２月２６日に発行）はアリールスルホニルヒドロキサム酸に関する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日発行）は、ＭＭＰ活性を有するホスフィネート類に関する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日発行）は、Ｎ−非置換アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関する。ヨーロッパ特許公開公報ＥＰ９３５，９６３（１９９９年８月１８日発行）は、変形性関節症の治療のためのＭＭＰ−１３選択的阻害剤の使用に関する。ヨーロッパ特許公開公報９４９，２４５；９４９，２４６及び９５２，１４８（それぞれ、１９９９年１０月１３日、１９９９年１０月１３日及び１９９９年１０月２７日に発行）は、ヒドロキサム酸の製造方法に関する。“変形性関節症の治療におけるアグリカナーゼの選択的阻害剤”なる名称の米国仮特許出願６０／１４８４６４（１９９９年８月１２日出願）はＭＭＰ，アグリカナーゼ及びＴＡＣＥの阻害剤と、ヒドロキサム酸の他の製造方法に関する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ００／０９４８５とＷＯ００／０９４９２（両方とも、２０００年２月２４日発行）は複素環式ヒドロキサム酸に関する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９９／０５２９１（１９９９年２月４日発行）はアグリカナーゼに関する。上記で参考文献として挙げた公報及び出願の各々はその全体において本明細書に援用される。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、関節炎、癌及び他の疾患の治療に有効である、強力な又は差別的なＭＭＰ又はレプロリシン阻害活性を有するｇｅｍ二置換ヒドロキサム酸とその誘導体を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式：
【化２】
0003645825.tif 000002
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩に関する、
【００１３】
上記式中、
Ｘは酸素、硫黄、＞ＳＯ、＞ＳＯ2又は＞ＮＲ3であり；
Ｚは−ＯＲ11、−ＮＲ12Ｒ13又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、これらはハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオ、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−アミノ、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｓ−、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ2Ｈ、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよい；
【００１４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立的に、水素、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ2Ｈ、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から選択される；
【００１５】
前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基はそれぞれ独立的に、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオ、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−アミノ、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｓ−、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、及び（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノから選択された１〜３個の基（好ましくは１個又は２個の基、より好ましくは１個の基）によって置換されてもよい；
【００１６】
Ｒ3は水素；−ＣＮ、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、及び［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−の１個以上によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−；［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−；又は（Ｒ10Ｒ9Ｎ）−（Ｃ＝Ｏ）−（この場合、Ｒ9とＲ10はそれらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びチオモルホニルから選択された環を形成する）であり；
【００１７】
Ｒ4は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ7とＲ8はそれぞれ独立的に、水素、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオ、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−アミノ、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｓ−、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ2Ｈ、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、及び［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から選択される；
【００１８】
前記Ｒ7及びＲ8（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基の各々は独立的に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、トリフルオロメチル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオ、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−アミノ、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｓ−、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ及び（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノから独立的に選択された１〜３個の置換基（好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは１個の置換基）によって置換されてもよい；
【００１９】
又は、Ｒ1とＲ2、Ｒ5とＲ6、又はＲ7とＲ8は一緒になって、カルボニル基又は、１若しくは２個のヘテロ原子を任意に含有する置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル環を形成することができ、前記ヘテロ原子は−Ｓ−、−Ｏ−、＞ＮＨ及び＞Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から選択することができる；また、前記任意の置換基（即ち、１〜３置換基／環）は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及び−ＮＲ14Ｒ15から選択することができる；
【００２０】
又は、Ｒ5とＲ7、Ｒ5とＲ8、Ｒ6とＲ7、又はＲ6とＲ8は一緒になって、１若しくは２個のヘテロ原子を任意に含有する置換されてもよい（Ｃ4−Ｃ6）シクロアルキル環を形成することができ、前記ヘテロ原子は−Ｓ−、−Ｏ−、＞ＮＨ及び＞Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から選択することができる；また、前記任意の置換基（即ち、１〜３置換基）は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及び−ＮＲ14Ｒ15から選択することができる；
【００２１】
Ｒ11は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−又は［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
【００２２】
Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−又は［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
【００２３】
Ｒ13は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、又は（Ｃ3−Ｃ9）複素環であり；
【００２４】
Ｒ14は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−又は［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
【００２５】
Ｒ15は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、又は（Ｃ3−Ｃ9）複素環であり；
【００２６】
Ｑは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、��Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、これらにおいて前記（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ9）複素環基（これらが生ずる場合には常に）の各々は、ハロ、−ＣＮ、１個以上のフッ素原子によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１個以上のフッ素原子によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−［Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールから成る群から独立的に選択された１個以上の置換基、好ましくは１〜３置換基／環、最も好ましくは末端環上の１〜３置換基によって置換されてもよい。
【００２７】
本明細書で用いる“Ｄ−又はＬ−アミノ酸”なる用語は、他に指定しない限り、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン又はヒスチジンを包含する。
【００２８】
本明細書で用いる限り、式Ｉの環上の位置は次のように定義される：
【化３】
0003645825.tif 000003
【００２９】
式Ｉ化合物はキラル中心を有しうるので、種々なエナンチオマー形で存在する。本発明は式Ｉ化合物の総ての光学異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、立体異性体及び互変異性体並びにこれらの混合物に関する。好ましい立体化学は次の通りである：
【化４】
0003645825.tif 000004
【００３０】
本発明は式Ｉ化合物の製薬的に受容される酸付加塩にも関する。本発明の上記塩基性化合物の製薬的に受容される酸付加塩を製造するために用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような、薬理学的に受容されるアニオンを含有する塩を形成する酸である。
【００３１】
本発明はまた、式Ｉ化合物の塩基付加塩にも関する。本質的に酸性であるような式Ｉ化合物の製薬的に受容される塩基塩を製造するための試薬として用いることができる化学的塩基は、このような化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。このような非毒性塩基塩は、非限定的に、例えばアルカリ金属カチオン（例えば、カリウムとナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムとマグネシウム）のような薬理学的に受容されるカチオンに由来する塩、アンモニウム塩又は水溶性アミン付加塩（例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン））、並びに低級アルカノールアンモニウム塩及び製薬的に受容される有機アミンの他の塩基塩を包含する。
【００３２】
本発明は、通常天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１個以上の原子が置換されている事実以外は、式Ｉに列挙された化合物と同じである同位体標識化合物をも包含する。本発明の化合物中に組み入れることができる同位体の例は、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ及び前記化合物又は前記プロドラッグの製薬的に受容される塩も本発明の範囲内である。本発明のある一定の同位体標識化合物、例えば3Ｈ又は14Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は薬物及び／又は基質の組織分布分析に有用である。トリチウム化、即ち、3Ｈ及び炭素−１４、即ち、14Ｃ同位体は、それらの製造の容易さ及び検出可能性のために、特に好ましい。さらに、例えばジュウテリウム、即ち、2Ｈのような重い同位体による置換はより大きい代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要投与量の減少から生じる治療上の利益を与えることができるので、情況によっては好ましいと考えられる。本発明の式Ｉの同位体標識化合物とそのプロドラッグとは一般に、以下のスキーム及び／又は実施例及び調製例に開示した方法を、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて実施することによって、製造することができる。
【００３３】
本明細書で用いる限り、“アルキル”並びに本明細書に挙げた他の基（例えば、アルコキシ）のアルキル部分なる用語は、直鎖又は分枝鎖（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）であることができ、これらは環状（例えば、シクロプロピル若しくはシクロブチル）であることもできる；これらは、例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような、以下で定義する、１〜３個の適当な置換基によって置換されてもよい。本明細書で用いる“前記アルキルの各々”なるフレーズは、例えばアルコキシ、アルケニル又はアルキルアミノのような基に含まれる前記アルキル部分のいずれかを意味する。好ましいアルキルは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを包含し、最も好ましくはメチルを包含する。
【００３４】
本明細書で用いる“シクロアルキル”なる用語は、単環式又はニ環式炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル及びビシクロ［５．２．０］ノナニル等］を意味する；これらは１〜２個の二重結合を含有してもよく、また例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような、より好ましくはフルオロ、クロロ、メチル、エチル及びメトキシのような、以下で定義する、１〜３個の適当な置換基によって置換されてもよい。
【００３５】
本明細書で用いる限り、“ハロゲン”なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード、又はフルオリド、クロリド、ブロミド若しくはヨージドを包含する。
本明細書で用いる限り、“メルカプト”なる用語は−ＳＨ基を意味する。
本明細書で用いる限り、“ハロ置換アルキル”なる用語は、非限定的に、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル等を含めた、１個以上のハロゲンによって置換された上記アルキルラジカルを意味する；これらは、例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような、以下で定義する、１〜３個の適当な置換基によって置換されてもよい。
【００３６】
本明細書で用いる限り、“アルケニル”なる用語は、炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖不飽和ラジカルを意味し、非限定的に、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含し；これらは、例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような、以下で定義する、１〜３個の適当な置換基によって置換されてもよい。
【００３７】
本明細書で用いる限り、本明細書で用いる“（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル”なる用語は、１個の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを意味し、非限定的に、エチニル、プロピニル、ブチニル等を包含し；これらは例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような、以下で定義する、１〜３個の適当な置換基によって置換されてもよい。
【００３８】
本明細書で用いる限り、“アルコキシイミニル”なる用語は、式−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは適当な置換基によって置換されてもよいアルキル又はアリールである）で示される基を意味する。このような基の例はメトキシイミニル及びフェノキシイミニルである。
【００３９】
本明細書で用いる限り、“カルボニル”（例えばアルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルのようなフレーズ中で用いられる）は、例えばアルキル又はアミノ基のような第２部分への＞Ｃ＝Ｏ部分の結合（即ち、アミド基）を意味する。アルコキシカルボニルアミノ（即ち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）は、アルキルカルバメート基を意味する。カルボニル基は本明細書では（Ｃ＝Ｏ）と同意義にも定義される。アルキルカルボニルアミノは例えばアセトアミドのような基を意味する。
【００４０】
本明細書で用いる限り、本明細書で用いる“（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−［（Ｃ6−Ｃ10）アリール−］Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−”は、式：
【化５】
0003645825.tif 000005
で示される二置換アミド基を意味する。
【００４１】
本明細書で用いる“アリール”なる用語は、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル等のような芳香族ラジカルを意味し；これらは、例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような、より好ましくはフルオロ、クロロ、メチル、エチル及びメトキシのような、以下で定義する、１〜３個の適当な置換基によって置換されてもよい。
【００４２】
本明細書で用いる限り、“ヘテロアリール”なる用語は、通常、環中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１個のヘテロ原子を含む芳香族複素環基を意味する。前記ヘテロ原子の他に、該芳香族基は環中に４個までのＮ原子を任意に有することができる。例えば、ヘテロアリール基はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、テトラゾール、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル等を包含し；これらは、以下で定義する、例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような、より好ましくはフルオロ、クロロ、メチル、エチル及びメトキシのような、以下で定義する、１〜３個の適当な置換基によって置換されてもよい。特に好ましいヘテロアリール基はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、チエニル及びチアゾリルを包含し（これらのヘテロアリールは、Ｑヘテロアリールの中でより好ましいものであり、さらに好ましくは末端Ｑヘテロアリール部分であり、最も好ましくは置換されてもよいピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、ピラジニル及びピリミジン−５−イルである）。
【００４３】
本明細書で用いる“複素環”なる用語は、３〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’から選択された１〜４個のヘテロ原子とを含有する環状基を意味する。単環式飽和又は部分的飽和環系の例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イル等であり；これらは、例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような、より好ましくはフルオロ、クロロ、メチル、エチル及びメトキシのような、以下で定義する、１〜３個の適当な置換基によって置換されてもよい。
【００４４】
本明細書で用いる限り、“適当な置換基”なる用語は、化学的及び製薬的に受容される官能基、即ち、本発明の化合物の阻害活性を打ち消さない部分を意味するように意図される。このような適当な置換基は当業者によってルーチンに選択されることができる。適当な置換基の具体例は、非限定的に、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール若しくはヘテロアリール基、アリールオキシ若しくはヘテロアリールオキシ基、アラルキル若しくはヘテロアラルキル基、アラルコキシ若しくはヘテロアラルコキシ基、−ＣＯ2Ｈ基、アミノ基、アルキル−及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等を包含する。
【００４５】
本発明の実施態様は、テトラヒドロピラン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが−Ｏ−であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、テトラヒドロチオピラン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが−Ｓ−であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、テトラヒドロチオピランオキシド類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞Ｓ＝Ｏであるような化合物である。本発明の他の実施態様は、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＳＯ2であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、ピペリジン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＮＲ3であるような化合物である。
【００４６】
本発明の実施態様は、ヒドロキシ−テトラヒドロピラン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｚが−ＯＲ11であり、Ｒ11が水素であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、ヒドロキシ−テトラヒドロチオピラン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが−Ｓ−であり、Ｚが−ＯＲ11であり、Ｒ11が水素であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、ヒドロキシ−テトラヒドロチオピランオキシド類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞Ｓ＝Ｏであり、Ｚが−ＯＲ11であり、Ｒ11が水素であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、ヒドロキシ−テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＳＯ2であり、Ｚが−ＯＲ11であり、Ｒ11が水素であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、ヒドロキシ−ピペリジン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＮＲ3であり、Ｚが−ＯＲ11であり、Ｒ11が水素であるような化合物である。
【００４７】
本発明の実施態様は、テトラヒドロピラン−エーテル類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｚが−ＯＲ11であり、Ｒ11が水素以外であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、テトラヒドロチオピラン−エーテル類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが−Ｓ−であり、Ｚが−ＯＲ11であり、Ｒ11が水素以外であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、テトラヒドロチオピランオキシド−エーテル類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞Ｓ＝Ｏであり、Ｚが−ＯＲ11であり、Ｒ11が水素以外であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−エーテル類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＳＯ2であり、Ｚが−ＯＲ11であり、Ｒ11が水素以外であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、ピペリジン−エーテル類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＮＲ3であり、Ｚが−ＯＲ11であり、Ｒ11が水素以外であるような化合物である。
【００４８】
本発明の実施態様は、アミノ−テトラヒドロピラン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｚが−ＮＲ12Ｒ13であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、アミノ−テトラヒドロチオピラン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが−Ｓ−であり、Ｚが−ＮＲ12Ｒ13であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、アミノ−テトラヒドロピランオキシド類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞Ｓ＝Ｏであり、Ｚが−ＮＲ12Ｒ13であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、アミノ−テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＳＯ2であり、Ｚが−ＮＲ12Ｒ13であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、アミノ−ピペリジン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＮＲ3であり、Ｚが−ＮＲ12Ｒ13であるような化合物である。
【００４９】
本発明の実施態様は、アルキル−テトラヒドロピラン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｚが（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるような化合物である。本発明の他の実施態様は、アルキル−テトラヒドロチオピラン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが−Ｓ−であり、Ｚが（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるような化合物である。本発明の他の実施態様は、アルキル−テトラヒドロチオピランオキシド類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞Ｓ＝Ｏであり、Ｚが（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるような化合物である。本発明の他の実施態様は、アルキル−テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＳＯ2であり、Ｚが（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるような化合物である。本発明の他の実施態様は、アルキル−ピペリジン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＮＲ3であり、Ｚが（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるような化合物である。
【００５０】
本発明の好ましい化合物は、Ｘが＞ＮＲ3であるような、より好ましくはＲ3が水素であるような化合物である。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−Ｏ−であるような化合物である。
本発明の最も好ましい化合物は、Ｚが−ＯＲ11であり、より好ましくはＲ11が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；より好ましくは水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ4）アルケニルであり；最も好ましくはＲ11が水素であるような化合物である。
【００５１】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｚが−ＮＲ12Ｒ13であり、より好ましくはＲ12が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−又は［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；より好ましくはＲ12が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；より好ましくはＲ12が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであり；Ｒ13が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ9）複素環であり；より好ましくはＲ13が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；より好ましくはＲ13が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであり；最も好ましくはＲ13が水素であるような化合物である。Ｚが−ＮＲ12Ｒ13である、最も好ましい式Ｉ化合物は、Ｒ12とＲ13の両方が水素であるような化合物である。
【００５２】
Ｚが置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、好ましい化合物は、置換基がハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールであり；より好ましくは、前記Ｚ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルが一置換又は二置換であり（ハロ以外）、最も好ましくは前記置換基がヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ2）アルキル］2アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ及びフェニルから選択されるような化合物である。
【００５３】
本発明の最も好ましい化合物は、Ｘが−Ｏ−であり、Ｚが−ＯＲ11であるような化合物である。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−Ｏ−であり、Ｚが−ＮＲ12Ｒ13であるような化合物である。
【００５４】
本発明の他の実施態様（アルキル又はアリールＱ類と呼ばれる）は、Ｑが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ3−Ｃ9）複素環又は（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式Ｉ化合物を包含する。
【００５５】
本発明の他の実施態様（アリール−エーテル類と呼ばれる）は、Ｑが（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ9）複素環である式Ｉ化合物を包含する。
【００５６】
本発明の他の実施態様（アリール−アルキル−エーテル類と呼ばれる）は、Ｑが（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ3−Ｃ9）複素環である式Ｉ化合物を包含する。
【００５７】
本発明の他の実施態様（逆エーテル類と呼ばれる）は、Ｑが（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ9）複素環−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環である式Ｉ化合物を包含する。
【００５８】
本発明の他の実施態様（鎖式アリール類と呼ばれる）は、Ｑが（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環である式Ｉ化合物を包含する。
【００５９】
本発明の他の実施態様（アミノ−アリール類と呼ばれる）は、Ｑが（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）複素環又は（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式Ｉ化合物を包含する。上記Ｑ実施態様の各々が任意の上記実施態様（例えば、テトラヒドロピラン類、テトラヒドロチオピラン類、ヒドロキシ−テトラヒドロチオピラン類、テトラヒドロピラン−エーテル類等）と組み合わせ可能であることを、当業者は理解するであろう。
【００６０】
Ｑが２個以上のペンダント環を含有する本発明の好ましい化合物は、該環がそれぞれパラ配向で結合されている、より好ましくはＳＯ2−基を介して核（即ち、“Ｘ”含有環）に結合した環がパラ配向で置換されている化合物である。
【００６１】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｑが（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールであり、これらがハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択された１個以上の置換基、好ましくは１〜３置換基／環、最も好ましくは末端環上の１〜３置換基によって置換されてもよい化合物である。
【００６２】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｑがピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノ、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペリジニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペリジニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシピペリジニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシピペリジニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシピペリジニル、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシピペリジニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジニル又は（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジニルであり、これらがハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択された１個以上の置換基、好ましくは１〜３置換基／環、最も好ましくは末端環上の１〜３置換基によって置換されてもよい化合物である。
【００６３】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｑが（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールメトキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールメトキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールであり、これらがハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択された１個以上の置換基、好ましくは１〜３置換基／環、最も好ましくは末端環上の１〜３置換基によって置換されてもよい化合物である。
【００６４】
本発明のより好ましい化合物は、Ｑが置換されてもよい（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシフェニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシピリジル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシフリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシピロイル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシチエニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシイソチアゾリル、  （Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシイミダゾリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシピラジニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシピリミジル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシキノリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシピラゾリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシイソオキサゾリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシチアゾリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシオキサゾリル、
【００６５】
ピリジルメトキシフェニル、フリルメトキシフェニル、ピロイルメトキシフェニル、チエニルメトキシフェニル、イソチアゾリルメトキシフェニル、イミダゾリルメトキシフェニル、ベンズイミダゾリルメトキシフェニル、テトラゾリルメトキシフェニル、ピラジニルメトキシフェニル、ピリミジルメトキシフェニル、キノリルメトキシフェニル、イソキノリルメトキシフェニル、ベンゾフリルメトキシフェニル、イソベンゾフリルメトキシフェニル、ベンゾチエニルメトキシフェニル、ピラゾリルメトキシフェニル、インドリルメトキシフェニル、イソインドリルメトキシフェニル、プリニルメトキシフェニル、カルバゾリルメトキシフェニル、イソオキサゾリルメトキシフェニル、チアゾリルメトキシフェニル、
オキサゾリルメトキシフェニル、ベンズチアゾリルメトキシフェニル、ベンゾオキサゾリルメトキシフェニル、
【００６６】
ピリジルメトキシピリジル、ピリジルメトキシフリル、ピリジルメトキシピロイル、ピリジルメトキシチエニル、ピリジルメトキシイソチアゾリル、ピリジルメトキシイミダゾリル、ピリジルメトキシピラジニル、ピリジルメトキシピリミジル、ピリジルメトキシキノリル、ピリジルメトキシピラゾリル、ピリジルメトキシイソオキサゾリル、ピリジルメトキシチアゾリル、ピリジルメトキシオキサゾリル、
【００６７】
フリルメトキシピリジル、フリルメトキシフリル、フリルメトキシピロイル、フリルメトキシチエニル、フリルメトキシイソチアゾリル、フリルメトキシイミダゾリル、フリルメトキシピラジニル、フリルメトキシピリミジル、フリルメトキシキノリル、フリルメトキシピラゾリル、フリルメトキシイソオキサゾリル、フリルメトキシチアゾリル、フリルメトキシオキサゾリル、
【００６８】
ピロイルメトキシピリジル、ピロイルメトキシフリル、ピロイルメトキシピロイル、ピロイルメトキシチエニル、ピロイルメトキシイソチアゾリル、ピロイルメトキシイミダゾリル、ピロイルメトキシピラジニル、ピロイルメトキシピリミジル、ピロイルメトキシキノリル、ピロイルメトキシピラゾリル、ピロイルメトキシイソオキサゾリル、ピロイルメトキシチアゾリル、ピロイルメトキシオキサゾリル、
【００６９】
チエニルメトキシピリジル、チエニルメトキシフリル、チエニルメトキシピロイル、チエニルメトキシチエニル、チエニルメトキシイソチアゾリル、チエニルメトキシイミダゾリル、チエニルメトキシピラジニル、チエニルメトキシピリミジル、チエニルメトキシキノリル、チエニルメトキシイソオキサゾリル、チエニルメトキシチアゾリル、チエニルメトキシオキサゾリル、
【００７０】
ピラジニルメトキシピリジル、ピラジニルメトキシフリル、ピラジニルメトキシピロイル、ピラジニルメトキシチエニル、ピラジニルメトキシイソチアゾリル、ピラジニルメトキシイミダゾリル、ピラジニルメトキシピラジニル、ピラジニルメトキシピリミジル、ピラジニルメトキシキノリル、ピラジニルメトキシイソオキサゾリル、ピラジニルメトキシチアゾリル、ピラジニルメトキシオキサゾリル、
【００７１】
ピリミジルメトキシピリジル、ピリミジルメトキシフリル、ピリミジルメトキシピロイル、ピリミジルメトキシチエニル、ピリミジルメトキシイソチアゾリル、ピリミジルメトキシイミダゾリル、ピリミジルメトキシピラジニル、ピリミジルメトキシピリミジル、ピリミジルメトキシキノリル、ピリミジルメトキシイソオキサゾリル、ピリミジルメトキシチアゾリル、ピリミジルメトキシオキサゾリル、
【００７２】
チアゾリルメトキシピリジル、チアゾリルメトキシフリル、チアゾリルメトキシピロイル、チアゾリルメトキシチエニル、チアゾリルメトキシイソチアゾリル、チアゾリルメトキシイミダゾリル、チアゾリルメトキシピラジニル、チアゾリルメトキシピリミジル、チアゾリルメトキシキノリル、チアゾリルメトキシイソオキサゾリル、チアゾリルメトキシチアゾリル、チアゾリルメトキシオキサゾリル、及び
【００７３】
オキサゾリルメトキシピリジル、オキサゾリルメトキシフリル、オキサゾリルメトキシピロイル、オキサゾリルメトキシチエニル、オキサゾリルメトキシイソチアゾリル、オキサゾリルメトキシイミダゾリル、オキサゾリルメトキシピラジニル、オキサゾリルメトキシピリミジル、オキサゾリルメトキシキノリル、オキサゾリルメトキシイソオキサゾリル、オキサゾリルメトキシチアゾリル又はオキサゾリルメトキシオキサゾリルである化合物である。
【００７４】
本発明のより好ましい化合物は、Ｑが置換されてもよい（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシフェニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシピリジル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシフリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシピロイル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシチエニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシイソチアゾリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシイミダゾリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシピラジニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシピリミジル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシキノリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシイソオキサゾリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシチアゾリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシオキサゾリル、
【００７５】
ピリジルメトキシフェニル、フリルメトキシフェニル、ピロイルメトキシフェニル、チエニルメトキシフェニル、イソチアゾリルメトキシフェニル、イミダゾリルメトキシフェニル、ベンズイミダゾリルメトキシフェニル、テトラゾリルメトキシフェニル、ピラジニルメトキシフェニル、ピリミジルメトキシフェニル、キノリルメトキシフェニル、イソキノリルメトキシフェニル、ベンゾフリルメトキシフェニル、イソベンゾフリルメトキシフェニル、ベンゾチエニルメトキシフェニル、ピラゾリルメトキシフェニル、インドリルメトキシフェニル、イソインドリルメトキシフェニル、プリニルメトキシフェニル、カルバゾリルメトキシフェニル、イソオキサゾリルメトキシフェニル、チアゾリルメトキシフェニル、オキサゾリルメトキシフェニル、ベンズチアゾリルメトキシフェニル又はベンゾオキサゾリルメトキシフェニルである化合物である。
【００７６】
本発明のより好ましい化合物は、Ｑが置換されてもよい（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシフェニル、ピリジルメトキシフェニル、フリルメトキシフェニル、ピロイルメトキシフェニル、チエニルメトキシフェニル、イソチアゾリルメトキシフェニル、イミダゾリルメトキシフェニル、ベンズイミダゾリルメトキシフェニル、テトラゾリルメトキシフェニル、ピラジニルメトキシフェニル、ピリミジルメトキシフェニル、キノリルメトキシフェニル、イソキノリルメトキシフェニル、ベンゾフリルメトキシフェニル、イソベンゾフリルメトキシフェニル、ベンゾチエニルメトキシフェニル、ピラゾリルメトキシフェニル、インドリルメトキシフェニル、イソインドリルメトキシフェニル、プリニルメトキシフェニル、カルバゾリルメトキシフェニル、イソオキサゾリルメトキシフェニル、チアゾリルメトキシフェニル、オキサゾリルメトキシフェニル、ベンズチアゾリルメトキシフェニル又はベンゾオキサゾリルメトキシフェニルである化合物である。
【００７７】
本発明のより好ましい化合物は、Ｑが置換されてもよい４−（（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシ）−フェニル、４−（ピリジルメトキシ）−フェニル、４−（チエニルメトキシ）−フェニル、４−（ピラジニルメトキシ）−フェニル、４−（ピリミジルメトキシ）−フェニル、４−（ピリダジニルメトキシ）−フェニル、４−（チアゾリルメトキシ）−フェニル又は４−（オキサゾリルメトキシ）−フェニルである化合物である。
【００７８】
本発明の最も好ましい化合物は、Ｑが４−（（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシ）−フェニルであり、これがハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基、好ましくは１〜３置換基／環、最も好ましくは末端環上の１〜３置換基によって置換されてもよい化合物である。
【００７９】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｑが４−（（Ｃ6−Ｃ10）アリールメトキシ）−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールであり、これがハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基、好ましくは１〜３置換基／環、最も好ましくは末端環上の１〜３置換基によって置換されてもよい化合物である。
【００８０】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｑが４−（（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールメトキシ）−フェニルであり、これがハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基、好ましくは１〜３置換基／環、最も好ましくは末端環上の１〜３置換基によって置換されてもよい化合物である。
【００８１】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｑが４−（（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールメトキシ）−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールであり、これがハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基、好ましくは１〜３置換基／環、最も好ましくは末端環上の１〜３置換基によって置換されてもよい化合物である。
【００８２】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立的に、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ2Ｈ、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から選択され、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基の各々がハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ又は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノから選択された１〜３個の基によってそれぞれ独立的に置換されてもよい化合物；より好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立的に、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から選択され、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基の各々がハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ又は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノから選択された１〜３個の基によってそれぞれ独立的に置換されてもよい化合物；より好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立的に、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルから成る群から選択され、前記（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基の各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ6−Ｃ10）アリールから成る群から選択された１〜３個の基（より好ましくは１〜２個の基）によってそれぞれ独立的に置換されてもよい化合物；最も好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立的に、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群から選択される化合物である。
【００８３】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ7とＲ8がそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）複素環、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ2Ｈ、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から選択される化合物；より好ましくは、Ｒ7とＲ8がそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから成る群から選択される化合物；最も好ましくは、Ｒ7とＲ8がそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から選択される化合物である。
【００８４】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ1とＲ2、Ｒ5とＲ6、又はＲ7とＲ8の少なくとも１組が一緒になって、カルボニル基又は置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル環を形成する化合物；より好ましくは、Ｒ1とＲ2、Ｒ5とＲ6、又はＲ7とＲ8の１組が一緒になって、カルボニル基を形成する化合物である。
【００８５】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ5とＲ7、Ｒ5とＲ8、Ｒ6とＲ7、又はＲ6とＲ8の１組が一緒になって、置換されてもよい（Ｃ4−Ｃ6）シクロアルキル環、好ましくはシス縮合した、を形成する化合物である。
【００８６】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ1又はＲ2が水素である化合物である。本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ1又はＲ2の少なくとも１つが水素以外である化合物である。
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ1〜Ｒ6の少なくとも１つが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、より好ましくはメチル又はエチルである化合物である。
【００８７】
本発明の他の化合物は、Ｒ1〜Ｒ6の少なくとも１つが水素でも（Ｃ1−Ｃ6）アルキルでもない(other than hydrogen or (Ｃ1−Ｃ6）alkyl)化合物である。
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ1〜Ｒ2の少なくとも１つが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくはメチル又はエチルである化合物である。
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ1が水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくは水素、メチル又はエチルである化合物である。
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ2が水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくは水素、メチル又はエチルである化合物である。
【００８８】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ3が水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくは水素、メチル又はエチルである化合物である。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ5が水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくは水素、メチル又はエチルである化合物である。
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ6が水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくは水素、メチル又はエチルである化合物である。
【００８９】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ7が水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくは水素、メチル又はエチルである化合物である。
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ8が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくはメチル又はエチルである化合物である。
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ4が水素である化合物である。
【００９０】
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ1とＲ2がそれぞれ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくはメチル又はエチルである化合物である。
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ5とＲ6がそれぞれ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくはメチル又はエチルである化合物である。
本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ7とＲ8がそれぞれ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくはメチル又はエチルである化合物である。
【００９１】
本発明の最も好ましい化合物は、Ｒ1〜Ｒ8がそれぞれ水素であるか、又はＲ1若しくはＲ2がそれぞれメチル若しくはエチルである化合物である。
本発明の特に最も好ましい化合物は、下記化合物から成る群から選択される：４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、及び
４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【００９２】
本発明の他の特定のピラン化合物を次に挙げる：
４−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（３’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（３’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（２’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（３’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００９３】
３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００９４】
３−ヒドロキシ−４−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ｍ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ｐ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００９５】
３−ヒドロキシ−４−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（２’，６’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−スルホニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ｏ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００９６】
３−ヒドロキシ−４−（４−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００９７】
４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００９８】
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ｍ−トリルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（４−ベンジルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００９９】
４−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１００】
３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルメトキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１０１】
４−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、及び
３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【０１０２】
本発明の他の特定のピペリジン化合物を次に挙げる：
４−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（３’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（３’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（２’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（３’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１０３】
３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１０４】
３−ヒドロキシ−４−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ｍ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ｐ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１０５】
３−ヒドロキシ−４−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（２’，６’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−スルホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ｏ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１０６】
３−ヒドロキシ−４−（４−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１０７】
４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１０８】
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ｍ−トリルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（４−ベンジルオキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１０９】
４−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１１０】
３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルメトキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１１１】
４−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１１２】
３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【０１１３】
本発明の他の特定の化合物を次に挙げる：
４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１１４】
４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１１５】
３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１１６】
４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１１７】
３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１１８】
４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−エトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−エトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−エトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−エトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−エトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【０１１９】
４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、及び
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【０１２０】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における関節炎（変形性関節症と慢性関節リウマチを包含する）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（例えば、結腸癌、胸部癌、肺癌及び前立腺癌を含めた固形腫瘍癌と、白血病及びリンパ腫を含めた造血性悪性疾患）、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症（アテローム硬化性プラク破壊を包含する）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を包含する）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性及び慢性）、自己免疫障害、ハンチングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイド血管障害、ノートロピック又は認識昂揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、創傷治癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症又は敗血症性ショックから成る群から選択される状態の治療用の薬剤組成物であって、このような治療に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩と製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも関する。
【０１２１】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物におけるメタロプロテアーゼ活性（好ましくは、ＭＭＰ−１３）を特徴とする疾患及び哺乳動物レプロリシン活性（好ましくは、アグリカナーゼ活性、最も好ましくはアグリカナーゼ活性）を特徴とする他の疾患の治療用の薬剤組成物であって、このような治療に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩と製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも関する。
【０１２２】
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物における（ａ）マトリックス分解に関与するマトリックス・メタロプロテアーゼ若しくは他のメタロプロテアーゼ、又は（ｂ）哺乳動物レプロリシン（例えば、アグリカナーゼ若しくはＡＤＡＭ’ｓＴＳ−１、１０、１２、１５及び１７、最も好ましくはアグリカナーゼ）の阻害用の薬剤組成物であって、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量と製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物に関する。
【０１２３】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における関節炎（変形性関節症と慢性関節リウマチを包含する）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（例えば、結腸癌、胸部癌、肺癌及び前立腺癌を含めた固形腫瘍癌と、白血病及びリンパ腫を含めた造血性悪性疾患）、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症（アテローム硬化性プラク破壊を包含する）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を包含する）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性及び慢性）、自己免疫障害、ハンチングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイド血管障害、ノートロピック又は認識昂揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、創傷治癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症又は敗血症性ショックから成る群から選択される状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、このような状態の治療に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む前記治療方法にも関する。
【０１２４】
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物におけるマトリックス・メタロプロテアーゼ活性（好ましくは、ＭＭＰ−１３活性）を特徴とする疾患及び哺乳動物レプロリシン活性（好ましくは、アグリカナーゼ活性）を特徴とする他の疾患の治療方法であって、前記哺乳動物に、このような状態の治療に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む前記方法にも関する。
【０１２５】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における、（ａ）マトリックス・メタロプロテアーゼ若しくはマトリックス分解に関与する他のメタロプロテアーゼ、又は（ｂ）哺乳動物レプロリシン（例えば、アグリカナーゼ若しくはＡＤＡＭ’ｓＴＳ−１、１０、１２、１５及び１７、最も好ましくはアグリカナーゼ）の阻害方法であって、前記哺乳動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を投与することを含む前記方法に関する。
【０１２６】
本明細書で用いる“治療する”なる用語は、このような用語が適用される障害若しくは状態又はこのような障害若しくは状態の１つ以上の症状を逆転する、軽減する、進行を抑制する、又は予防することを意味する。本明細書で用いる“治療”なる用語は、“治療する”がすぐ上で定義した通りであるときに、治療する行為を意味する。
【０１２７】
本発明はまた、式Ｉ化合物のプロドラッグを含有する薬剤組成物を包含する。本発明はさらに、マトリックス・メタロプロテアーゼの阻害又は哺乳動物レプロリシンの阻害によって治療又は予防することができる障害の治療又は予防方法であって、式Ｉ化合物のプロドラッグを投与することを含む前記方法をも包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、ヒドロキサム酸又はカルボキシル基を有する式I化合物はプロドラッグに転化させることができる。プロドラッグは、アミノ酸残基又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がペプチド結合を介して式I化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物を包含する。アミノ酸残基は一般的に３文字記号によって表示される２０種類の天然生成アミノ酸を包含し、さらに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン(demosine)、イソデスモシン(isodemosine)、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンを包含する。プロドラッグはまた、カーボネート、カルバメート、アミド及びエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して、式Ｉの上記置換基に共有結合している化合物をも包含する。
【０１２８】
当業者は、本発明の化合物が一連の多様な疾患の治療に有用であることを理解するであろう。当業者はまた、特定の疾患の治療に本発明の化合物を用いる場合に、本発明の化合物を該疾患に用いられる種々な既存の治療剤と組み合わせることができることを理解するであろう。
【０１２９】
慢性関節リウマチの治療のためには、本発明の化合物を例えばＴＡＣＥ阻害剤、ＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体及びＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、ＣＯＸ−２阻害剤、低用量メトトレキサート、レフニミド(lefunimide)、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン(auranofin)又は非経口的若しくは経口的金のような作用剤と組み合わせることができる。
【０１３０】
本発明の化合物は、変形性関節症の治療のための既存治療剤と組み合わせて用いることもできる。組み合わせて用いるために適した作用剤は、例えば標準非ステロイド系抗炎症剤（以下ではＮＳＡＩＤ’ｓ）、例えばピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾーン（apazone)、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤類、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ及びロフェコキシブ、鎮痛剤及び関節内療法、例えばコルチコステロイド類及びヒアルロン酸類、例えばヒアルガン及びシンビスク(synvisc)を包含する。
【０１３１】
本発明の化合物は抗癌剤類、例えばエンドスタチン及びアンギオスタチン、又は細胞傷害性薬物、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン(cis-platinum)、エトポシド、タキソール(taxol)、タキソーテレ(taxotere)及びアルカロイド類、例えばビンクリスチン、及び代謝拮抗物質類、例えばメトトレキサートと組み合わせて用いることもできる。
【０１３２】
本発明の化合物は、心血管系薬類、例えばカルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下薬類(lipid lowering agents)、例えばスタチン類(statins)、フィブレート類(fibrates)、β−遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【０１３３】
本発明の化合物は、ＣＮＳ薬類、例えば抗うつ薬（例えば、セルトラリン(sertraline））、抗パーキンソン病薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レクイプ(requip)、ミラペックス(mirapex)、ＭＡＯＢ阻害剤類、例えばセレギン及びラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤類、例えばＴａｓｍａｒ、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再吸収阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及びニューロン酸化窒素シンターゼの阻害剤）、及び抗アルツハイマー病薬類、例えばドネペジル(donepezil)、タクリン(tacrine)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォナート(metryfonate)と組み合わせて用いることもできる。
【０１３４】
本発明の化合物は、骨粗しょう症薬類、例えばロロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)又はフォソマックス(fosomax)、及び免疫抑制剤類、例えばＦＫ−５０６及びラパマイシン(rapamycin)と組み合わせて用いることもできる。
【０１３５】
発明の詳細な説明
下記反応スキームは本発明の化合物の製造を説明する。他に指示しない限り、反応スキームと以下の考察とにおけるＲ1〜Ｒ15、Ｘ、Ｚ及びＱは上記で定義した通りである。
【０１３６】
【化６】
0003645825.tif 000006
【０１３７】
【化７】
0003645825.tif 000007
【０１３８】
【化８】
0003645825.tif 000008
【０１３９】
【化９】
0003645825.tif 000009
【０１４０】
【化１０】
0003645825.tif 000010
【０１４１】
【化１１】
0003645825.tif 000011
【０１４２】
【化１２】
0003645825.tif 000012
【０１４３】
スキーム１は式Ｉ化合物の製造に関する。式Ｉ化合物はキラルヒドロキサム酸の炭素とスルホニルの炭素とに関して特定の立体化学を有する。式Ｉの最終生成物の立体化学はスキーム２のエポキシ化又はアジリジン化(aziridination)における立体化学によって決定される。当業者は、エポキシド又はアジリジンの開環後に、その結果の中間体をエピマー化して、立体異性体混合物を得て、次にこれを当業者に周知の方法によって、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーのような、個々の立体異性体に分離することができることを理解するであろう。
【０１４４】
スキーム１に関して、式Ｉ化合物は式ＩＩのカルボン酸から、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンズトリアゾールのような活性剤による処理と、続いての約１５分間〜約１時間の時間後、好ましくは約３０分間後の反応混合物へのヒドロキシルアミンの添加とによって製造される。前記反応は約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２０℃〜約２３℃の温度において行われる。ヒドロキシルアミンは例えばヒドロキシルアミン塩酸塩のような塩形から例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で使用現場で得ることが好ましい。
【０１４５】
或いは、式Ｉ化合物は、式ＩＩ化合物から、ヒドロキシル基がｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリル又は２−トリメチルシリルエチルエーテルとして保護される、ヒドロキシルアミンの保護された誘導体又はその塩形との反応によって製造することができる。ヒドロキシル保護基の除去は、ベンジル保護基に関しては水素化分解（硫酸バリウム付き５％パラジウムが好ましい触媒である）によって又はｔｅｒｔ−ブチル保護基に関しては例えばトリフルオロ酢酸のような強酸による処理によって行われる。アリル保護基は、触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下でのトリエチルアミンとギ酸による、又は触媒ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下での水素化トリブチルスズと酢酸による処理によって除去することができる。２−トリメチルシリルエチルエーテルは例えばトリフルオロ酢酸のような強酸との反応によって、又は例えば三フッ化ホウ素エーテレート(etherate)のようなフルオリド源との反応によって除去することができる。
【０１４６】
式ＩＩ化合物と、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミンの塩、ヒドロキシルアミンの保護された誘導体、又はヒドロキシルアミンの保護された誘導体の塩との反応は、例えば塩化メチレンのような不活性溶媒中で（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートと例えばトリエチルアミンのような塩基との存在下においても行うことができる。この反応混合物を約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは室温において約１時間〜約３日間の期間、好ましくは約１日間撹拌する。
【０１４７】
式ＩＩ化合物を式Ｉ化合物に転化させる他の方法は、式ＩＩ化合物を溶媒として塩化メチレンを用いて、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートとトリエチルアミンとの存在下でＯ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩と反応させることである。次に、Ｏ−ベンジル保護基を続いて除去して、式Ｉ化合物を得ることは、触媒として硫酸バリウム付き５％パラジウムを用いて室温において３気圧水素下での水素化分解によって行われる。好ましい溶媒はメタノールである。反応時間は約１時間から約２日間まで変動しうる（８時間が好ましい）。
【０１４８】
式ＩＩ化合物を式Ｉ化合物に転化させる他の代替え方法は、式ＩＩ化合物を塩化メチレン中の触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリルと１６時間反応させることである。得られる酸塩化物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩とクロロトリメチル−シランとをピリジン中で０℃〜室温において反応させることによって形成されたＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンと０℃において反応させる。約０℃から約２０〜２３℃（即ち、室温）までの温度における数時間の反応と、続いての、総てのトリメチルシリル残渣を除去する酸水溶液仕上げ処理後に、式Ｉ生成物が得られる。
【０１４９】
ある一定の場合には、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミンの塩、ヒドロキシルアミンの保護された誘導体、又はヒドロキシルアミンの保護された誘導体の塩と、式ＩＩの活性化エステル等価体(activated ester equivalent)とを反応させることによって、式Ｉ化合物を得ることが好ましい。この反応は例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドのような不活性溶媒中で約２０〜２３℃（即ち、室温）から約８０℃までの範囲の温度、好ましくは約６０℃において約１時間〜約２日間の時間行われる。ヒドロキシルアミンの保護された誘導体、又はヒドロキシルアミンの保護された誘導体の塩を用いる場合には、保護基の除去は上述したように行われる。式ＩＩ化合物を例えば塩化メチレンのような不活性溶媒中で（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートと例えばトリエチルアミンような塩基とによって処理することによって、式ＩＩの活性化エステル等価体誘導体(activated ester equivalent derivative)が得られる。この反応混合物を約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは室温において約１時間〜約３日間の時間、好ましくは約１日間撹拌する。
【０１５０】
式ＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ11、−ＮＲ12Ｒ13又は置換されてもよいアルキル（必要な場合には、適当に保護された）であり、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水素である］の化合物は、式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ11、−ＮＲ12Ｒ13又は置換されてもよいアルキル（必要な場合には、適当に保護された）であり、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水素であり、Ｐは水素である］の化合物から、例えばＪｏｎｅｓ試薬のような適当なオキシダントによる、又は他の既知条件下での、例えば２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）と次亜塩素酸ナトリウムとの混合物のような、適当な触媒の存在下でのアルカリ金属塩素酸塩、好ましくは塩素酸ナトリウムを用いた、適当な非プロトン性極性補助溶媒、好ましくはアセトニトリルを含むｐＨ７緩衝化水溶液中、約０℃〜約５０℃における、約４時間〜約１２時間にわたる処理によって製造することができる。
【０１５１】
式ＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ11又は−ＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ11は水素以外である、又はＲ12とＲ13の少なくとも１つが水素以外である］の化合物は、スキーム３の方法によって製造することができる。
【０１５２】
式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ11又は−ＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水素である］の化合物は、スキーム２の方法によって製造することができる。式ＩＩＩ［式中、Ｚは置換されてもよいアルキルである］の化合物はスキーム４の方法によって製造することができる。
【０１５３】
スキーム２は、式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ11又は−ＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水素であり、Ｐは水素又は保護基である］の化合物の製造に関する。式ＩＩＩ化合物はスキーム１の方法によって式Ｉ化合物に転化させることができる。
【０１５４】
スキーム２に関しては、式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ11又は−ＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水素であり、Ｐは水素である］の化合物は、式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ11又は−ＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水素であり、Ｐは保護基である］の化合物から、保護基の除去によって製造することができる。適当な保護基は、それらの形成及び切断の方法を含めて、ＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｗｉｌｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第２版）（１９９１）に詳述されている、本明細書に援用される第２章を参照のこと。保護基がシリルエーテル（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテル）である場合には、反応は例えばフッ化テトラブチルアンモニウム、ピリジン中フッ化水素、三フッ化ホウ素エーテレート若しくはフッ化セシウム、好ましくはＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウムのような、過剰なフルオリド源を含む、例えばＴＨＦ、アセトニトリル若しくは塩化メチレンのような溶媒中で、又は例えば希塩酸、酢酸若しくはトルエンスルホン酸、好ましくは希塩酸のような、過剰なプロトン性酸(protic acid)を含む例えば湿性ＴＨＦ若しくは湿性メタノールのような溶媒中で行われる。反応混合物を約０℃〜約８０℃の温度、好ましくは約２０℃（室温）において約１０分間〜約２日間の時間、好ましくは約１時間撹拌する。
【０１５５】
式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ11であり、Ｒ11は水素であり、Ｐは保護基である］の化合物は、式ＩＶ［式中、Ｗは−ＯＲ11であり、Ｒ11は水素であり、Ｐは保護基であり、ｎは０である］の化合物から、約−２０℃〜約５０℃の温度における例えば塩化メチレンのような極性溶媒中で例えば酢酸ナトリウムのような、適当な緩衝剤塩の存在下において、例えば過酸化物、ペルオキシ酸、好ましくはペルオキシ酢酸のような、適当なオキシダントによる約２時間〜約４時間の時間の処理によって製造することができる。
【０１５６】
式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ12とＲ13はそれぞれ水素であり、Ｐは例えばシリルエーテル（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテル）のような保護基である］の化合物は、式ＩＶ［式中、Ｗは−ＮＨＲ14であり、Ｒ14はアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｐは保護基であり、ｎは２である］の化合物から、約５０℃〜約１２０℃の温度範囲における、例えばアルコール水混合物のような極性非プロトン性溶媒中での例えばアルコキシド塩基、好ましくは水酸化カリウムのような適当な強塩基による約１２〜約４８時間の期間の処理によって製造することができる。
【０１５７】
或いは、式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ12とＲ13はそれぞれ水素であり、Ｐは例えばシリルエーテル（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテル）のような保護基である］の化合物は、式ＩＶ［式中、Ｗは−ＮＨＲ14であり、Ｒ14は−（ＳＯ2）−アリールであり、ｎは２である］の化合物から、約−３３℃〜約５０℃の温度における、液体アンモニアエタノール溶液中で例えばナトリウム金属のような適当なアルカリ金属を用いた溶解性金属還元(dissolving metal reduction)の約１時間〜約３時間の使用によって、製造することができる。
【０１５８】
式ＩＶ［式中、Ｗは−ＮＨＲ14であり、Ｒ14はアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ2）−アリールであり、Ｐは例えばシリルエーテル（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテル）のような保護基であり、ｎは２である］の化合物は、式ＩＶ［式中、Ｗは−ＮＨＲ14であり、Ｒ14はアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ2）−アリールであり、Ｐは例えばシリルエーテル（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテル）のような保護基であり、ｎは０である］の化合物から、約−２０℃〜約５０℃の温度における、例えば塩化メチレンのような極性溶媒中、例えば酢酸ナトリウムのような適当な緩衝剤塩の存在下における例えば過酸化物、ペルオキシ酸、好ましくはペルオキシ酢酸のような、適当なオキシダントによる約２時間〜約４時間の時間にわたる処理によって製造することができる。
【０１５９】
式ＩＶ［式中、Ｗは−ＯＲ11又は−ＮＨＲ14であり、Ｒ11は水素であり、Ｒ14はアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ2）−アリールであり、Ｐは水素又は例えばシリルエーテル（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテル）のような保護基であり、ｎは０である］の化合物は、式Ｖ［式中、Ｙは−Ｏ−又は＞ＮＲ14であり、Ｒ14はアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−又はアリール（ＳＯ2）−であり、Ｐは保護基又は水素である］の化合物から、約０℃〜約７０℃の温度における、例えばアセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、メタノール又はエーテル類溶媒、好ましくはＴＨＦのような、極性溶媒中の例えばアルカリ金属水素化物、第３級アミン塩基又はアルコキシド塩基、好ましくは水素化ナトリウム又はトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下における式ＱＳＨの化合物による約４時間〜約４８時間の時間にわたる処理によって製造することができる。任意に、このような反応を例えば過塩素酸リチウム又は過塩素酸マグネシウムのような過塩素酸塩の存在下で行うことができる。他の同様な方法はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２５１４−２５２５（１９９５）に記載されている。
【０１６０】
式Ｖ［式中、Ｙは−Ｏ−であり、Ｐは水素又は保護基である］の化合物は、式ＶＩ化合物から、例えば過酸又は過酸化物に基づくオキシダントのような、適当なオキシダントを用いたエポキシ化によって製造される。このような酸化が遷移金属触媒によって促進され、いわゆるＳｈａｒｐｌｅｓｓ又はＪａｃｏｂｓｅｎ条件下でエナンチオ区別的に行われうることを、当業者は理解するであろう。Ｖのいずれのエナンチオマーもキラルリガンドの適当なエナンチオマーの存在下での酸化によって製造することができる。Ｓｈａｒｐｌｅｓｓエポキシ化の場合には、これは（Ｄ）又は（Ｌ）ジイソプロピルタルトレートのいずれかであると考えられる。ラセミ化合物の製造のために、適当なオキシダントはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを包含する。適当な溶媒は周囲温度から溶媒の沸点までの温度範囲における金属触媒、好ましくはバナジウム触媒、最も好ましくはバナジルアセトアセトネートの存在下での約１時間〜約１２時間の期間にわたるベンゼン又はトルエンを包含する。
【０１６１】
式Ｖ［式中、Ｙは＞ＮＲ14であり、Ｒ14はアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ2）−アルキルであり、Ｐは水素である］の化合物は、式ＶＩ化合物から、遷移金属触媒（例えば、Ｃｕ（ＩＩ）触媒）の存在下での例えばアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−ＳＯ2−アリール、アリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃｌ若しくはアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ3のようなアジリジン化試薬との反応によって、又は光化学照射によって製造される。適当な溶媒はベンゼン又はトルエンを包含する。上記反応は約１０℃から溶媒の約沸点（例えば、１００℃）までの温度範囲において完全転化のために充分な時間（約１時間〜約１２時間）行うことができる。同様な反応はさらにＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１４１０５−１４１１２（１９９８）に記載されている。
【０１６２】
式Ｖ［式中、Ｙは−Ｏ−又は＞ＮＲ14であり、Ｒ14はアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−又はアリール（ＳＯ2）−であり、Ｐは例えばシリル保護基（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテル）のような保護基である］の化合物は、式Ｖ［式中、Ｙは−Ｏ−又は＞ＮＲ14であり、Ｒ14はアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−又はアリール（ＳＯ2）−であり、Ｐは水素である］の化合物から、例えばピリジン、２，６−ルチジン、イミダゾール又はジイソプロピルエチルアミン、好ましくはトリエチルアミン又はイミダゾールのような塩基の存在下での例えばｔ−ブチル−ジメチル−シリルクロリド又はトリメチルシリルクロリドのような活性化保護基との反応によって製造することができる。適当な溶媒は塩化メチレン、ＤＭＦ又はトルエンを包含する。この反応は約０℃〜約２２℃（即ち、室温）の温度において約１〜約１２時間、好ましくは約１時間行われる。
【０１６３】
式ＶＩ化合物は文献において周知であるか、又は商業的に入手可能である。式ＶＩ化合物はスキーム７の方法によって製造することもできる。
【０１６４】
スキーム３は式ＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ11又は−ＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ11が水素以外であるか、又はＲ12とＲ13の少なくとも一方が水素以外である］の化合物の製造に関する。前記式ＩＩ化合物は、式ＩＩ化合物から式Ｉ化合物への転化に関するスキーム１の方法によって、式Ｉ化合物に転化させることができる。
【０１６５】
スキーム３に関して、式ＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ11又は−ＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ11が水素以外であるか又はＲ12とＲ13の少なくとも一方が水素以外である］の化合物は、式ＶＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ11又は−ＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ11が水素以外であるか又はＲ12とＲ13の少なくとも一方が水素以外である］の化合物から、例えばＪｏｎｅｓ試薬のような適当なオキシダントによる、又は他の既知条件下での、例えば２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）と次亜塩素酸ナトリウムとの混合物のような、適当な触媒の存在下でのアルカリ金属塩素酸塩、好ましくは塩素酸ナトリウムを用いた、適当な非プロトン性極性補助溶媒、好ましくはアセトニトリルを含むｐＨ７緩衝化水溶液中、約０℃〜約５０℃における、約４時間〜約１２時間にわたる処理によって製造することができる。
【０１６６】
式ＶＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ11又は−ＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ11が水素以外であるか又はＲ12とＲ13の少なくとも一方が水素以外である］の化合物は、式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ11又は−ＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ11が水素以外であるか又はＲ12とＲ13の少なくとも一方が水素以外であり、Ｐは保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）である］の化合物から、例えばトリフルオロ酢酸のような強酸との反応によって又は例えば三フッ化ホウ素エーテレートのようなフルオリド源との反応によって製造することができる。
【０１６７】
式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ11又は−ＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ11が水素以外であるか又はＲ12とＲ13の少なくとも一方が水素以外であり、Ｐは保護基である］の化合物は、スキーム１からの式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ11又は−ＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水素であり、Ｐは保護基である］の化合物から、アルキル化剤又はアシル化剤との反応によって製造することができる。反応物が例えばＲ11−Ｌ、Ｒ12−Ｌ又はＲ13−Ｌのようなアルキル化剤であり、Ｌが例えばヨード、ブロモ又はクロロのようなハロゲンであり、Ｚが−ＯＲ11である場合には、反応は約０℃から溶媒の約還流温度までの温度における例えばテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジスアリジド(sodium hexamethydisalyzide)のような、適当な塩基の存在下で約１５分間〜約４時間の期間行われる。反応物が例えばＲ11−Ｌ、Ｒ12−Ｌ又はＲ13−Ｌのようなアルキル化剤であり、Ｌが例えばヨード、ブロモ又はクロロのようなハロゲンであり、Ｚが−ＮＲ12Ｒ13である場合には、塩基の存在は任意である（即ち、窒素原子が分子自体の塩基として役立つことができる）。アルキル化剤がアルデヒド又はケトン（例えば、アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｈ又はアルキル（Ｃ＝Ｏ）アルキル）である場合には、縮合が例えばシアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤の存在下で行われる。反応物がアシル化剤（例えば、アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｌ（Ｌはハロである））である場合には、反応が約０℃〜約４０℃の温度における例えば塩化メチレン又はＴＨＦのような極性溶媒中の例えばトリエチルアミン又はピリジンのような、適当な塩基の存在下で約１５分間〜約４時間行なわれる。
【０１６８】
スキーム４は式ＩＩＩ［式中、Ｚは置換されてもよいアルキルであり、Ｐは水素である］の化合物の製造に関する。前記式ＩＩＩ化合物はスキーム１の方法によって式Ｉ化合物に転化させることができる。
【０１６９】
スキーム４に関して、式ＩＩＩ［式中、Ｚは置換されてもよいアルキルであり、Ｐは水素である］の化合物は、式ＶＩＩＩ化合物から、極性非プロトン性溶媒中での適当な塩基との反応によって製造することができる。適当な塩基はリチウムジアルキルアミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）を包含する。適当な溶媒はテトラヒドロフラン、ジグリム又はエーテルを包含する。上記反応は約−７８℃〜約０℃の温度において約１５分間〜約４時間の期間行うことができる。
【０１７０】
式ＶＩＩＩ化合物は、例えば過酸又は過酸化物に基づくオキシダントのような、適当なオキシダントを用いた式ＩＸ化合物のエポキシ化によって製造することができる。このような酸化が遷移金属触媒によって促進され、いわゆるＪａｃｏｂｓｅｎ条件下でエナンチオ区別的に行われうることを、当業者は理解するであろう。式ＩＸ化合物を０℃から溶媒の沸点（１００℃）までの温度範囲における例えば塩化メチレン、エーテル又はトルエンのような適当な溶媒中で、例えばメタクロロ過安息香酸のような、適当なオキシダントによって完全転化のために充分な時間処理することによって、エポキシドをラセメートとして形成することができる。
【０１７１】
式ＩＸ化合物は、式Ｘ化合物から、式：
【化１３】
0003645825.tif 000013
［式中、Ｚは置換されてもよいアルキルである］で示される化合物との、適当な塩基及び適当な溶媒の存在下での反応によって製造することができる。適当な塩基は水素化ナトリウム又は水素化カリウムを包含する。適当な溶媒はテトラヒドロフラン又はＤＭＦを包含する。上記反応は約０℃〜約８０℃の温度において約２時間〜約２４時間の期間行うことができる。
【０１７２】
或いは、式ＩＸ化合物は、式Ｘ’化合物［式Ｘの化合物中のヒドロキシ基が当業者に周知の方法によって例えばトシレートのような脱離基に転化されている］から、式：
【化１４】
0003645825.tif 000014
［式中、Ｚは置換されてもよいアルキルである］で示される化合物との、適当な塩基及び適当な溶媒の存在下での反応によって製造することができる。適当な塩基は水素化ナトリウム又は水素化カリウムを包含する。適当な溶媒はテトラヒドロフラン又はＤＭＦを包含する。上記反応は約０℃〜約８０℃の温度において約２時間〜約２４時間の期間行うことができる。
【０１７３】
式Ｘ化合物は、式ＸＩＩ化合物から、約０℃〜約２５℃、好ましくは約２０℃〜約室温の温度における例えばＴＨＦ又はエーテル、好ましくはＴＨＦのような不活性溶媒中での例えば水素化アルミニウムリチウム、トリエチルホウ水素化リチウム又はホウ水素化リチウム、好ましくは水素化アルミニウムリチウムのような水素化物試薬との約１０分間〜約１日間、好ましくは約１時間の時間にわたる反応によって製造することができる。
【０１７４】
式ＸＩＩ［式中、ｎは２である］の化合物は、式ＸＩＩ［式中、ｎは０である］から、約０℃〜約４０℃における例えば塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中の例えばｍ−ＣＰＢＡ又は過酢酸のようなオキシダントとの約２〜約２４時間の反応によって製造することができる。
【０１７５】
式ＸＩＩ［式中、ｎは０である］の化合物は、式ＸＩＩＩ化合物から、適当な溶媒中の適当な塩基の存在下での式ＱＳＨの化合物との反応によって製造することができる。適当な塩基は水素化ナトリウムを包含する。適当な溶媒はテトラヒドロフラン又はＤＭＦを包含する。上記反応は約０℃から溶媒の約還流温度（例えば、ＴＨＦでは５０℃）までの温度において約２時間〜約２４時間の期間行うことができる。
【０１７６】
式ＸＩＩＩ化合物は商業的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法によって製造することができる。
スキーム５は式ＩＩＩ［式中、Ｑは複素環である］の化合物の代替え製造方法に関するものであり、Ｑの環への付着点は例えばＮのようなヘテロ原子を介してである。
【０１７７】
スキーム５に関して、式ＩＩＩ化合物は式ＸＶＩＩ化合物から、例えば塩化メチレン、ＤＭＦ又はＴＨＦのような極性溶媒中の塩基（例えば、ピリジン又はトリエチルアミン）の存在下での式ＱＨ［式中、Ｈ（即ち、水素）が環窒素原子に付着している］の化合物との反応によって製造される。上記反応の温度は約０℃〜約５０℃であり、反応は約１０分間から約４時間まで行われる。
【０１７８】
式ＸＶＩＩ化合物は式ＸＶＩＩＩ化合物から、塩素化剤との反応によって製造される。適当な塩素化剤はＰＯＣｌ3、ＰＣｌ5又はＳＯＣｌ2又は、トリフェニルホスフィンとヘキサクロロエタンとの混合物を包含する。上記反応は約０℃〜約１００℃の温度において約１時間から約５時間の期間にわたって行われる。
【０１７９】
式ＸＶＩＩＩ化合物は式Ｖ化合物から、極性溶媒中でのチオ硫酸ナトリウム又は亜硫酸ナトリウムとの反応によって製造される。適当な溶媒はアルコール及び水、好ましくは、例えば３：１エタノール水混合物のようなエタノール水混合物を包含する。この反応は約５０℃〜約１００℃の温度において約５時間〜約２４時間行われる。
式Ｖ化合物はスキーム２の方法によって製造することができる。
【０１８０】
スキーム６は式ＸＩＶ化合物の製造に関する。スキーム６に関して、式ＸＩＶ化合物は式ＸＶ化合物から、０℃〜８０℃の温度における例えば酸性溶媒、好ましくは酢酸、又は水とＨＣｌとの混合物のような適当な溶媒中での例えば金属還元剤、好ましくは亜鉛のような適当な還元剤を用いた、ＸＶをＸＩＶに転化させるために充分な時間の該塩化スルホニルの還元によって製造される。式ＸＶ化合物は商業的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法によって製造することができる。
【０１８１】
スキーム７は、スキーム２における中間体である式ＶＩ化合物の製造に関する。
スキーム７に関して、式ＶＩ化合物はいわゆるＧｒｕｂｂｓメタセシス条件下で、式ＸＸ化合物を約２３℃〜約６０℃の温度における例えば塩化メチレン又はジクロロエタンのような、適当な溶媒中でルテニウム触媒、好ましくはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリドによって、約２〜約１２時間にわたって処理することによって製造することができる。
【０１８２】
式ＸＸ化合物は、例えばＤＭＦ又はＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中での例えば水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような、適当な塩基の存在下において例えばブタ−３−エニル−１−ヨージドのような、式：
【化１５】
0003645825.tif 000015
［式中、Ｌは脱離基である］の化合物による、式ＸＸＩ［式中、ＸはＯである］の化合物のアルキル化によって製造することができる。ＸがＮである場合には、同様な条件を用いることができる。或いは、式ＸＸＩ化合物を例えば３−ブテノンのような、式ＸＸＩＩｂ：
【化１６】
0003645825.tif 000016
で示される適当な化合物によって、極性溶媒中、好ましくはメタノール中の例えばシアノホウ水素化ナトリウムのような、適当な還元剤の存在下で処理することができる。
【０１８３】
式ＸＸＩ化合物は、式ＸＸＩＩＩ化合物を−７８℃〜−５０℃の温度におけるエーテル類溶媒（好ましくは、ＴＨＦ又はエーテル）中で例えばｎ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチムによって処理することによって製造することができる。次に、適当に置換されたケトン（例えば、Ｒ1Ｒ2（Ｃ＝Ｏ））又は保護されたイミン（例えば、Ｒ1Ｒ2（Ｃ＝Ｎ）−ベンジル）を加えて、約−７８℃〜約２３℃の温度において約２〜約２４時間反応させる。
【０１８４】
式Ｉ化合物又はそれらの製薬的に受容される塩（以下では、本発明の化合物と呼ぶ）がメタロプロテアーゼ若しくは哺乳動物レプロリシンを阻害し、その結果として、メタロプロテアーゼ若しくは哺乳動物レプロリシンの調節不能(disregulation)（例えば、腫瘍壊死因子又はアグリカナーゼの過産生、好ましくはアグリカナーゼの過産生）を特徴とする疾患の治療のためのそれらの有効性を実証する能力を、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ試験によって示す。
【０１８５】
生物学的アッセイ
式Ｉ化合物又はそれらの製薬的に受容される塩（以下では、本発明の化合物と呼ぶ）がメタロプロテアーゼ若しくは哺乳動物レプロリシンを阻害し、その結果として、メタロプロテアーゼ若しくは哺乳動物レプロリシン活性を特徴とする疾患を治癒するそれらの有効性（例えば、アグリカナーゼの阻害）を実証する能力を、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ試験によって示す。
【０１８６】
ＭＭＰアッセイ
本発明に用いるコラゲナーゼ−３（マトリックス・メタロプロテアーゼ−１３）選択性阻害剤は、コラゲナーゼ−１の酵素活性に比べてコラゲナーゼ−３の酵素活性の阻害に関して少なくとも１００倍の選択性と、以下に述べるＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１蛍光アッセイからのＩＣ50結果によって定義される１００ｎＭ未満の効力とを示す作用剤を意味する。コラゲナーゼ−３選択性阻害剤は、以下に述べるＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１蛍光アッセイによって本発明の阻害剤をスクリーニングし、１００以上のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１阻害ＩＣ50比率と１００ｎＭ未満の効力とを有するような作用剤を選択することによって同定することができる。
【０１８７】
本発明で用いる非選択性コラゲナーゼ阻害剤とは、コラゲナーゼ−１の酵素活性に比べてコラゲナーゼ−３の酵素活性及び／又はアグリカナーゼ活性の阻害に関して１００倍未満の選択性又は、以下に述べるＭＭＰ−１３蛍光アッセイ及び／又はアグリカナーゼｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイからのＩＣ50結果によって定義される、１０μＭを超える、より好ましくは１μＭを超える、最も好ましくは１００ｎＭを超える効力を示す作用剤を意味する。
コラゲナーゼ阻害剤がコラゲナーゼ活性を阻害する能力は当該技術分野において周知である。以下のアッセイを用いて、マトリックス・メタロプロテアーゼ阻害剤を同定することができる。
【０１８８】
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害
ヒト組換えコラゲナーゼをトリプシンによって活性化する。トリプシン量をコラゲナーゼ−１の各ロットに対して最適化するが、典型的な反応は下記比率：コラゲナーゼ１００μｇにつきトリプシン５μｇを用いる。トリプシンとコラゲナーゼとを室温において１０分間インキュベートして、次に、５倍の過剰量（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシン）の大豆トリプシン阻害剤を加える。
【０１８９】
阻害剤のストック溶液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中に構成し、次に下記スキームを用いて希釈する：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
【０１９０】
次に、各濃度の２５μｌを９６穴マイクロフルオール・プレート(microfluor  plate)の適当な穴に３通りに加える。酵素と基質との添加後に、阻害剤の最終濃度は１：４希釈度になる。陽性対照（酵素、阻害剤なし）を穴Ｄ７−Ｄ１２にセットアップし、陰性対照（酵素なし、阻害剤なし）を穴Ｄ１−Ｄ６にセットする。
コラゲナーゼ−１を２４０ｎｇ／ｍｌに希釈し、次に、２５μｌをマイクロフルオール・プレートの適当な穴に加える。このアッセイにおけるコラゲナーゼの最終濃度は６０ｎｇ／ｍｌである。
【０１９１】
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をジメチルスルホキシド中の５ｍＭストックとして製造して、次に、アッセイ緩衝液中２０μＭに希釈する。マイクロフルオール・プレートの穴当り５０μｌの基質を添加することによって、アッセイを開始して、１０μＭの最終濃度を得る。
蛍光読取り（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）を０時点に行い、その後は２０分間間隔で行う。アッセイは室温において３時間の典型的なアッセイ時間で行う。
【０１９２】
次に、ブランクとコラゲナーゼ含有サンプルの両方に関して蛍光対時間をプロットする（３回測定からのデータを平均する）。良好なシグナルを生じ（ブランクよりも少なくとも５倍）、曲線の線形部分上にある時点（通常、約１２０分）を選択してＩＣ50値を測定する。零時点を各濃度の各化合物のブランクとして用いて、これらの値を１２０分データから控除する。データを阻害剤濃度対％対照（コラゲナーゼのみの蛍光によって除した阻害剤蛍光ｘ１００）としてプロットする。対照の５０％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度からＩＣ50’ｓを算出する。
ＩＣ50’ｓが０．０３μＭ未満であると報告される場合には、阻害剤を０．３μＭ、０．０３μＭ、０．０３μＭ及び０．００３μＭの濃度において分析する。
【０１９３】
ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害
ヒト組換え７２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゼラチナーゼＡ）を１ｍＭ  ｐ−アミノフェニル第２水銀アセテート）（新たに調製した０．２Ｎ  ＮａＯＨ中１００ｍＭストックから）によって４℃において１６〜１８時間、穏やかに振動しながら、活性化する。
【０１９４】
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ，ｐＨ７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ2、２０μＭ  ＺｎＣｌ2、及び０．０２％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．））中で下記スキームを用いて連続的に希釈する：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
さらなる希釈は必要に応じて同じスキームに従って行う。各化合物に対して少なくとも４阻害剤濃度を各アッセイにおいて用いる。この場合に、各濃度の２５μｌをブラック９６穴Ｕ底マイクロフルオールプレートの３通りの穴に加える。最終アッセイ量は１００μｌであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果（即ち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）である。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）と陽性酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３通りに用意する。
【０１９５】
活性化酵素をアッセイ緩衝液中で１００ｎｇ／ｍｌに希釈して、２５μｌ／穴をマイクロプレートの適当な穴に加える。アッセイにおける最終酵素濃度は２５ｎｇ／ｍｌ（０．３４ｎＭ）である。
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2）の５ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液をアッセイ緩衝液中で２０μＭに希釈する。１０μＭ基質の最終アッセイ濃度を生じるように希釈された基質の５０μｌを加えて、アッセイを開始する。０時点における蛍光読取り（３２０励起、３９０発光）を直ちに行って、その後の読み取りは室温においてＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ  プレートリーダーによって９０単位のゲインで１５分間毎に行う。
【０１９６】
酵素とブランクとの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。曲線の線形部分上の早期時点をＩＣ50算出のために選択する。各希釈度における各化合物に関する０時点を前記時点から控除して、次にデータを酵素対照の％（陽性酵素対照の蛍光によって除した阻害剤蛍光ｘ１００）として表現する。データを阻害剤濃度対酵素対照の％としてプロットする。ＩＣ50’ｓを、陽性酵素対照の５０％であるシグナルを与える阻害剤濃度として定義する。
【０１９７】
ストロメライシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害
ヒト組換えストメロライシン活性（ＭＭＰ−３、ストロメライシン−１）を２ｍＭ  ｐ−アミノフェニル第２水銀アセテート）（新たに調製した０．２Ｎ  ＮａＯＨ中１００ｍＭストックから）によって３７℃において２０〜２２時間活性化する。
【０１９８】
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ，ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＣａＣｌ2及び０．０５％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．））中で下記スキームを用いて連続的に希釈する：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
さらなる希釈は必要に応じて同じスキームに従って行う。各化合物に対して少なくとも４阻害剤濃度を各アッセイにおいて用いる。この場合に、各濃度の２５μｌをブラック９６穴Ｕ底マイクロフルオールプレートの３通りの穴に加える。最終アッセイ量は１００μｌであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果（即ち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）である。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）と陽性酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３通りに用意する。
【０１９９】
活性化酵素をアッセイ緩衝液中で２００ｎｇ／ｍｌに希釈して、２５μｌ／穴をマイクロプレートの適当な穴に加える。アッセイにおける最終酵素濃度は５０ｎｇ／ｍｌ（０．８７５ｎＭ）である。
基質（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ2）の１０ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液をアッセイ緩衝液中で６μＭに希釈する。３μＭ基質の最終アッセイ濃度を生じるように希釈された基質の５０μｌを加えて、アッセイを開始する。０時点における蛍光読取り（３２０励起、３９０発光）を直ちに行って、その後の読み取りは室温においてＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ  プレートリーダーによって９０単位のゲインで１５分間毎に行う。
【０２００】
酵素とブランクとの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。曲線の線形部分上の早期時点をＩＣ50算出のために選択する。各希釈度における各化合物に関する０時点を前記時点から控除して、次にデータを酵素対照の％（陽性酵素対照の蛍光によって除した阻害剤蛍光ｘ１００）として表現する。データを阻害剤濃度対酵素対照の％としてプロットする。ＩＣ50’ｓを、陽性酵素対照の５０％であるシグナルを与える阻害剤濃度として定義する。
【０２０１】
ヒト９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）の阻害
９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）活性の阻害をＭｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2基質（１０μＭ）を用いて、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に関して上述した同じ条件下で分析する。
ヒト組換え９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９、ゼラチナーゼＢ）を１ｍＭ  ｐ−アミノフェニル第２水銀アセテート）（新たに調製した０．２Ｎ  ＮａＯＨ中１００ｍＭストックから）によって３７℃において２時間活性化する。
【０２０２】
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ，ｐＨ７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ2、２０μＭ  ＺｎＣｌ2、０．０２％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．））中で下記スキームを用いて連続的に希釈する：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
さらなる希釈は必要に応じて同じスキームに従って行う。各化合物に対して少なくとも４阻害剤濃度を各アッセイにおいて用いる。この場合に、各濃度の２５μｌをブラック９６穴Ｕ底マイクロフルオールプレートの３通りの穴に加える。最終アッセイ量は１００μｌであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果（即ち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）である。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）と陽性酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３通りに用意する。
【０２０３】
活性化酵素をアッセイ緩衝液中で１００ｎｇ／ｍｌに希釈して、２５μｌ／穴をマイクロプレートの適当な穴に加える。アッセイにおける最終酵素濃度は２５ｎｇ／ｍｌ（０．２７ｎＭ）である。
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−−ＮＨ2）の５ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液をアッセイ緩衝液中で２０μＭに希釈する。１０μＭ基質の最終アッセイ濃度を生じるように希釈された基質の５０μｌを加えて、アッセイを開始する。０時点における蛍光読取り（３２０励起、３９０発光）を直ちに行って、その後の読み取りは室温においてＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ  プレートリーダーによって９０単位のゲインで１５分間毎に行う。
【０２０４】
酵素とブランクとの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。曲線の線形部分上の早期時点をＩＣ50算出のために選択する。各希釈度における各化合物に関する０時点を前記時点から控除して、次にデータを酵素対照の％（陽性酵素対照の蛍光によって除した阻害剤蛍光ｘ１００）として表現する。データを阻害剤濃度対酵素対照の％としてプロットする。ＩＣ50’ｓを、陽性酵素対照の５０％であるシグナルを与える阻害剤濃度として定義する。
【０２０５】
ＭＭＰ−１３の阻害
ヒト組換えＭＭＰ−１３を２ｍＭ  ＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル第２水銀アセテート）によって３７℃において１．５時間活性化し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ  塩化ナトリウム、５ｍＭ  塩化カルシウム、２０μＭ  塩化亜鉛、０．０２％ｂｒｉｊ）中で４００ｍｇ／ｍｌに希釈する。２５μｌの希釈酵素を９６穴マイクロフルオル・プレートの穴当りに加える。次に、酵素をアッセイにおいて阻害剤と基質との添加によって１：４比率で希釈して、１００ｍｇ／ｍｌのアッセイにおける最終濃度を得る。
【０２０６】
阻害剤の１０ｍＭストック溶液をジメチルスルホキシド中で作製してから、次にヒトコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）の阻害のための阻害剤希釈スキームに従ってアッセイ緩衝液中で希釈する。各濃度の２５μｌを３通りにマイクロフルオル・プレートに加える。アッセイにおける最終濃度は３０μＭ、３μＭ、０．３μＭ及び０．０３μＭである。
【０２０７】
基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に関すると同様に調製し、５０μｌを各穴に加えて、１０μＭの最終アッセイ濃度を得る。蛍光読取り（３６０ｎＭ励起、４５０発光）を０時点と、５分間毎に１時間行う。
【０２０８】
陽性対照は酵素と基質とから成り、阻害剤を含まず、ブランクは基質のみから成る。
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様に、ＩＣ50’ｓを測定する。ＩＣ50’ｓが０．０３μＭ未満であると報告される場合には、阻害剤を０．３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭ及び０．０００３μＭの最終濃度において分析する。
【０２０９】
コラーゲンフィルムＭＭＰ−１３アッセイ
ラットＩ型コラーゲンを14Ｃ無水酢酸によって放射性標識して（Ｔ．Ｅ．ＣａｗｓｔｏｎとＡ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９９，３４０−３４５（１９７９））、放射性標識コラーゲンフィルムを含有する９６穴プレートの作製に用いる（Ｂａｒｂａｒａ  Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｉｎｔ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０４，１７５−１８１（１９８０））。コラゲナーゼ含有溶液を穴に加えると、酵素が不溶性コラーゲンを切断し、コラーゲンはほどけて、それによって可溶化する。コラゲナーゼ活性は可溶化コラーゲンの量に直接比例し、可溶化コラーゲンの量は標準シンチレーションカウンター中で測定される、上澄み液中に放出される放射能の割合によって決定される。それ故、コラゲナーゼ阻害剤は、阻害剤を含まない対照に比べて放出される放射能カウントを減ずる化合物である。アッセイの特定の１実施態様を以下で詳述する。
【０２１０】
基質としてコラーゲンを用いてＭＭＰ−１３対ＭＭＰ−１に対する化合物の選択性を判定するために、下記方法を用いる。組換えヒトｐｒｏＭＭＰ−１３又はｐｒｏＭＭＰ−１を上記で略述した方法に従って活性化する。活性化ＭＭＰ−１３又はＭＭＰ−１を緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＣａＣｌ2、１μＭ  ＺｎＣｌ2、０．０５％Ｂｒｉｊ−３５、０．０２％アジ化ナトリウム）によって０．６μｇ／ｍｌに希釈する。
【０２１１】
ジメチルスルホキシド中の試験化合物のストック溶液（１０ｍＭ）を調製する。上記Ｔｒｉｓ緩衝液中での試験化合物の希釈を０．２、２．０、２０、２００、２０００及び２００００ｎＭに行う。
適当な薬物希釈度の１００μｌと希釈酵素１００μｌとを、14Ｃ−コラーゲンで標識したコラーゲンフィルムを含有する９６穴プレートの穴にピペットで入れる。最終酵素濃度は０．３μｇ／ｍｌであり、最終薬物濃度は０．１、１．０、１０、１００、１０００ｎＭである。各薬物濃度と対照を３通りに分析する。酵素が存在しない状態に関して及び化合物の不存在下での酵素に関しても、３通りの対照をランする。
【０２１２】
種々な時点において付加的な対照穴をカウントすることによって、有効コラーゲンの約３０〜５０％が可溶化−測定されるような時間、プレートを３７℃においてインキュベートする。たいていの場合に、約９時間のインキュベーションが必要である。アッセイが充分に進行したときに、各穴からの上澄み液を取り出し、シンチレーションカウンターにおいてカウントする。バックグラウンドカウント（酵素を含まない穴のカウントによって測定）を各サンプルから控除し、放出％を酵素のみを含み、阻害剤を含まない穴に比べて算出する。各点の３通りの値を平均して、データを放出％対薬物濃度としてグラフ化する。放射性標識コラーゲン放出の５０％抑制が得られるような点から、ＩＣ50’ｓを決定する。
【０２１３】
軟骨調整培地(cartilage conditioned medium)中の活性コラゲナーゼのアイデンティティを判定するために、基質としてのコラーゲンと、コラゲナーゼ活性を含有する軟骨調整培地と、種々な選択性の阻害剤とを用いてアッセイを実施した。コラーゲン分解が生じている時間中に軟骨調整培地を回収した、したがって、これはコラゲナーゼがコラーゲン破壊の原因であることを表している。組換えＭＭＰ−１３又は組換えＭＭＰ−１を用いる代わりに軟骨調整培地が酵素供給源であったことを除いて、上記で略述したようにアッセイを行った。
【０２１４】
ＭＭＰ−１３アッセイの試験結果：
上記ＭＭＰ−１３アッセイにおいて、実施例２の化合物は２２ｎＭのＩＣ50であり、実施例７の化合物は２１ｎＭのＩＣ50であった。
試験した本発明の全ての化合物は、２２ｎＭ以下のＩＣ50であった。
【０２１５】
ウシ鼻軟骨からのＩＬ−１誘導軟骨コラーゲン分解
このアッセイはウシ鼻軟骨移植片を用いる、ウシ鼻軟骨移植片は、ＩＬ−１誘導プロテオグリカン分解又はＩＬ−１誘導コラーゲン分解を阻害する種々な化合物の効力を試験するために一般的に用いられる。ウシ鼻軟骨は関節軟骨、即ち、主としてＩＩ型コラーゲンとアグリカンであるマトリックスによって囲まれた軟骨細胞(chondrocyte)に非常に類似する組織である。この組織は（１）関節軟骨に非常に類似する、（２）容易に入手可能である、（３）比較的均質である及び（４）ＩＬ−１刺激後に予測可能な動力学で分解するので、この組織を用いる。このアッセイの２つの変形が化合物の分析に用いられている。両方の変形が同様なデータを生じる。これらの２変形を以下で説明する：
【０２１６】
変形１
ウシ鼻軟骨の３個のプラグ（約２ｍｍ直径ｘ１．５ｍｍ長さ）を２４穴組織培養プレートの各穴に入れる。次に、１ｍｌの無血清培地を各穴に加える。化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、次に無血清培地中で最終濃度、例えば５０、５００及び５０００ｎＭに適当に希釈する。各濃度を３通りに分析する。
【０２１７】
ヒト組換えＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍｌ）（ＩＬ−１）を３通りの対照穴と、薬物を含有する各穴とに加える。薬物もＩＬ−１も加えられない３通りの対照穴もセットアップする。６、１２、１８及び２４日目に又は必要な場合には３〜４日間毎に、培地を取り出し、ＩＬ−１と適当な薬物濃度とを含有する新鮮な培地を加える。各時点で取り出した培地を後の分析のために−２０℃に貯蔵する。ＩＬ−１のみの穴中の軟骨がほぼ完全に再吸収されたときに（約２１日目）、実験を終了する。培地を取り出して、貯蔵する。各時点における各穴からのアリコート（１００μｌ）をプールし、パパインによって消化させ、次にヒドロキシプロリン含量に関して分析する。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１も薬物も含まない穴の平均値）を各データ点から控除し、各３通りに関して平均値を算出する。次に、データをＩＬ−１のみの平均値の％として表現して、プロットする。このプロットからＩＣ50を決定する。
【０２１８】
変形２
実験のセットアップは、１２日まで、上記の変形１において略述したセットアップと同じである。１２日目に、各穴から調整培地を取り出し、凍結させる。次に、０．５μｇ／ｍｌトリプシンを含有するリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）１ｍｌを各穴に加え、インキュベーションを３７℃においてさらに４８時間続ける。トリプシン中での４８時間のインキュベーション後に、ＰＢＳ溶液を取り出す。このＰＢＳ／トリプシン溶液のアリコート（５０μｌ）と先行２時点（６日目と１２日目）のアリコート（５０μｌ）をプールし、加水分解し、ヒドロキシプロリン含量を測定する。バックグラウンド・ヒドロキシプロリン（ＩＬ−１も薬物も含まない穴の平均値）を各データ点から控除し、各３通りに関して平均値を算出する。次に、データをＩＬ−１のみの平均値の％として表現して、プロットする。このプロットからＩＣ50を決定する。この変形では、実験の時間経過がかなり短縮される。ＩＬ−１刺激の１２日間後の４８時間にわたるトリプシンの添加は、同様に、コラゲナーゼ活性によって損傷されたがまだ軟骨マトリックスから放出されていないＩＩ型コラーゲンを放出させる。ＩＬ−１刺激の存在しない場合には、トリプシン処理は軟骨移植片中のコラーゲン分解のごく低いバックグラウンドレベルを生じる。
【０２１９】
ＴＮＦ産生の阻害
化合物又はその製薬的に受容される塩がＴＮＦ産生を阻害して、その結果として、ＴＮＦ産生が関与する疾患を治療する有効性を実証する能力を以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによって示す。
【０２２０】
ヒト単球アッセイ
ヒト単核細胞を抗凝血ヒト血液から一工程Ｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ分離方法によって単離した。（２）単核細胞を、二価カチオンを含むＨａｎｋｓ平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中で３回洗浄して、１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中に２ｘ１０6／ｍｌの密度に再懸濁させた。Ａｂｂｏｔｔ  Ｃｅｌｌ  Ｄｙｎ３５００アナライザーを用いて測定した示差カウント(differential counts)は、これらの標本において単球が総細胞の１７〜２４％の範囲であることを示した。
【０２２１】
１８０μｌの細胞懸濁液を平底９６穴プレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に等分した。化合物とＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）との添加は２００μｌの最終量を生じた。全ての条件は３通りに行った。加湿したＣＯ2インキュベーター中での３７℃における４時間インキュベーション後に、プレートを取り出し、遠心分離し（約２５０ｘｇにおいて１０分間）、上澄み液を取り出して、Ｒ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦαに関して分析した。
【０２２２】
アグリカナーゼ・アッセイ
関節軟骨からの一次ブタ軟骨細胞を連続トリプシン及びコラゲナーゼ消化とその後の一晩のコラゲナーゼ消化とによって単離し、Ｉ型コラーゲン中５μＣｉ／ｍｌ35Ｓ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）硫黄をプレートに塗布して、４８穴プレートにおいて２ｘ１０5細胞／穴の割合で培養する(plate)。細胞は５％ＣＯ2の雰囲気下、３７℃においてそれらのプロテオグリカン・マトリックス中にラベルを組み込ませる（約１週間）。
【０２２３】
アッセイ開始の前夜、軟骨細胞の単層をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で２回洗浄し、次に、新鮮なＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一晩インキュベートする。
翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で１回洗浄する。最終洗液(
ｗａｓｈ）をインキュベーター中のプレート上に、希釈しながら、存在させる。
【０２２４】
培地と希釈物とは以下の表に記載するように製造することができる。
【表１】
0003645825.tif 000017
【０２２５】
プレートを標識し、プレートの内部２４穴のみを用いる。１枚のプレート上で、幾つかのカラムをＩＬ−１（薬物なし）及び対照（ＩＬ−１なし、薬物なし）と指定する。これらの対照カラムを定期的にカウントして、３５Ｓ−プロテオグリカン放出をモニターする。対照とＩＬ−１培地とを穴に加え（４５０μｌ）、続いて、アッセイを開始するために化合物（５０μｌ）を加える。プレートを３７℃において５％ＣＯ2雰囲気でインキュベートする。
【０２２６】
培地サンプルの液体シンチレーション・カウンティング（ＬＳＣ）によって評価して４０〜５０％放出時（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の４〜５倍である場合）に、アッセイを停止する（９〜１２時間）。培地を全ての穴から取り出し、シンチレーション管に入れる。シンチレート(scintillate)を加えて、放射能カウントを得る（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化するために、５００μｌのパパイン消化緩衝液（０．２Ｍ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．０、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭＤＴＴ及び１ｍｇ／ｍｌ  パパイン）を各穴に加える。消化溶液を含むプレートを６０℃において一晩インキュベートする。細胞層を翌日プレートから取り出し、シンチレーション管に入れる。次に、シンチレートを加えて、サンプルをカウントする（ＬＳＣ）。
【０２２７】
各穴中に存在する総カウントからの放出カウントの％を算出する。３測定値を平均し、各穴から対照バックグラウンドを控除する。化合物の阻害％は０％阻害（１００％の総カウント）としてのＩＬ−１サンプルを基準とする。
【０２２８】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
雌ゴールデンハムスター(golden Syrian hamster)（Ｍｅｓｏｃｒｉｃｅｔｕｓ ａｕｒａｔｕｓ）系統ＬＡＫ．ＬＶＧ（ＳＹＲ）はＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）から１００〜１１０ｇ体重で購入することができる。研究の開始まで、標準ハウジング中で約１週間、これらのハムスターを食餌と水を任意に取らせて１０／１４時間明／暗サイクルで維持し、順化させることができる。
【０２２９】
関節炎の誘発のために、６匹のハムスターから成る群をナトリウムペントバルビタール（８０〜１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）によって麻酔する。膝を消毒して、３０ゲージ針を装着した５０μｌ注射器を用いて各膝関節中に膝蓋骨腱に通してアルスリトゲン(arthritogen)（２０μｌの生理食塩水中４０ｎｇのＩＬ−１α又は２μｇの活性化ＭＭＰ−１）を関節内注入する。式Ｉ化合物の経口投与をある一定期間（例えば、３時間、ＩＬ−１）後に行うか、又は前に行う(predose)（例えば、ＭＭＰ−１３アルスリトゲン注入前２時間）。対照群には如何なる処置も行わなかった。さらに３時間後に、ハムスターをナトリウムペントバルビタールの過剰投与量で殺して、滑液を洗い出す。関節を手術によって露出した後に、１５μｌの生理食塩水による３回洗浄を用いて、滑液を洗い出す。各動物の両方の膝からの洗い出し液を５００μｌ円錐管中にプールして、氷上に置く。細胞とデブリを除去するために５００ｘＧで遠心分離した後に、分析までサンプルを凍結することができる。
【０２３０】
ＩＬ−１に関しては、パパイン消化滑液の５０μｌアリコートで、プロテオグリカンとヒアルロナンを測定することができる。アリコートを０．５ｍｌポリプロピレン微小遠心分離管に移し、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭリン酸緩衝液(phosphate buffer)（ｐＨ６．５）の２００μｌを加える。このサンプルを３０ｘ０．７８ｃｍ  ＴＳＫ−ＧＥＬ  Ｇ５０００ＰＷＸＬカラム（ＴｏｓｏＨａｓｓ，Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＰＡ）に通し、カラム流出物を２０６ｎｍにおいてモニターする。最初の高分子量ピークはヒアルロナンである。カラム後にサンプルに、１６ｍｇのＤＭＭＢと３．０４ｇのグリシンと２．３７ｇの塩化ナトリウムと１リットル中６Ｎ  ＨＣｌの１．５８ｍｌとを含有する溶液を混合して、アグリカン量を５４０ｎｍにおいて読み取る。コンドロイチン硫酸をアグリカンの定量のための基準として用いる。サンプル中のアグリカン量をコンドロイチン硫酸基準のμｇ／ｍｌとして表現する。
【０２３１】
アグリカナーゼ誘導炎症に対する薬物の効果を評価するために、薬物処置群中のアグリカンの平均濃度を非処置群のアグリカン量と比較して、阻害％を各薬物に関して算出する。
ＭＭＰ−１３に関しては、滑液のアリコートを例えば米国特許第６，０３０，７９２号に記載されるような、ネオエピトープに対する抗体を用いてＥＬＩＳＡによって分析する。
【０２３２】
ＴＡＣＥ阻害の評価に関しては、１５匹のラットを３群に分ける。各ラットに薬物又はビヒクルを投与する。６０分間後に、各ラットをハロタンによって麻酔し、両方の膝の滑液腔(synovial cavity)中に３０ｇ針付き１ｃｃ注射器を用いて２００μｇ／ｍｌ  ＰＧ−ＰＳ（Ｌｅｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製品  ロット＃１２６６３３）の０．０５ｍｌを注入する。９０分間後に、ラットを殺す。各膝関節を手術によって暴露し、０．１ｍｌアリコートとしての０．３ｍｌ洗浄溶液によって膝関節を洗浄する。洗浄溶液をガラス使い捨て式ピペットによって関節から吸引して取り出す。洗い出し液を別々の標識した０．３ｍｌマイクロフュージ管(microfuge tubes)に入れ、氷上に置く。これらの管をＥｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機５４０２において６０００ｒｐｍで１０分間回転させる。上澄み液の一部（２００μｌ）をピペットで取り出して、新たな標識済み管に入れて、ＥＬＩＳＡ試験によってＴＮＦαに関して分析するまで、−２０℃において凍結する。
【０２３３】
試験した本発明の化合物は総て、上記アッセイの少なくとも１つにおいて１００μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ50を有する。ある一定の好ましい化合物群は種々なＭＭＰ’ｓ又はＡＤＡＭｓに対して差別的な選択性を有する。好ましい化合物の１群はＭＭＰ−１よりもＭＭＰ−１３に対して選択的な活性を有する。他の好ましい化合物群はＭＭＰ−１よりも選択的なアグリカナーゼ活性を有する。他の好ましい化合物群はＭＭＰ−１よりも選択的なアグリカナーゼ及びＭＭＰ−１３活性を有する。他の好ましい化合物群はＭＭＰ−１及びＴＡＣＥよりも選択的なアグリカナーゼ及びＭＭＰ−１３活性を有する。
【０２３４】
マトリックス・メタロプロテアーゼ又は哺乳動物レプロリシンを阻害する（好ましくはアグリカナーゼを阻害する）ようにヒトを含めた哺乳動物に投与するために、経口、非経口及び局所を含めた、多様な慣用的経路を用いることができる。一般に、活性化合物は１日につき約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ（治療すべき対象の体重）、好ましくは約０．３〜５ｍｇ／ｋｇの用量で経口的又は非経口的に投与される。しかし、治療される対象の状態に依存して、用量の若干の変動が必然的に生ずる。いずれにせよ、投与の責任のある人が個々の対象に適当な用量を決定する。
【０２３５】
本発明の化合物は多様な異なる投与形で投与されることができ、一般に、本発明の治療的に有効な化合物はこのような投与形中に約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルにおいて存在する。
【０２３６】
経口投与のためには、例えば微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような、種々な賦形剤を含有する錠剤を、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような顆粒化結合剤と一緒の、例えば、澱粉（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ若しくはタピオカ澱粉）、アルギン酸及びある種の複合シリケート(complex silicate)のような、種々な崩壊剤と共に、用いることができる。さらに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物をゼラチン・カプセル中の充填剤としても用いることができ、これに関連して好ましい物質はさらに、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、有効成分に種々な甘味剤、フレーバー剤、着色剤若しくは染料を、必要な場合には、乳化剤及び／又は懸濁化剤も、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な、同様な組み合わせのような希釈剤と共に組み合わせることができる。
【０２３７】
非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用途）のためには、有効成分の無菌注射用溶液が通常製造される。ゴマ油若しくは落花生油中又は水性プロピレングリコール中の本発明の治療用化合物の溶液を用いることができる。水溶液は必要な場合には適当に調節して、好ましくは８より大きいｐＨ値に緩衝化するべきであり、液体希釈剤を最初に等張性にすべきである。これらの水溶液は静脈内注射用に適する。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射用に適する。無菌条件下での、全てのこれらの溶液の製造は当業者に周知の標準製薬法によって容易に達成される。
【０２３８】
次の実施例は本発明の化合物の製造を説明する。融点は未修正である。ＮＭＲデータはｐｐｍ（parts per million)（δ）で報告され、サンプル溶媒（他に指示しない限り、ジューテリオジメチルスルホキシド）からのジューテリウム・ロック・シグナル(deuterium lock signal)を基準とする。商業的試薬をさらに精製せずに用いた。ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍシリカゲルを用いて行われるカラムクロマトグラフィーを意味し、これは窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で操作される。室温又は周囲温度は２０〜２５℃を意味する。全ての非水性反応は便利さのためと収率を最大にするために窒素雰囲気下で行った。減圧濃縮は、回転蒸発器を用いたことを意味する。
【０２３９】
【実施例】
実施例１
４−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
工程１：４−ベンジルオキシ−ベンゼンチオール
０℃において４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（Ｉ）（１０ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）と硫酸（２６．２ｇ）と氷（７８．６ｇ）との混合物に、亜鉛ダスト（１３．１ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌して、２時間還流させてから、周囲温度に冷却した。この混合物を酢酸エチルによって２回抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
【数１】
0003645825.tif 000018
【０２４０】
工程２：（３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−１−イル）−メタノール
ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（５．５Ｍ，４．７３ｍｍｏｌ）を８５℃における１６．２ｍｌのトルエン中のバナジルアセトアセトネート（０．０５８ｇ，０．２２ｍｍｏｌｅ）とヒドロキシメチルジヒドロ−ピラン（０．５ｇ，４．３８ｍｍｏｌｅ）との混合物に加えた。５分間撹拌した後に、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。この混合物を酢酸エチルによって希釈し、１Ｍ塩酸によって洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色油状物（０．４ｇ，７０％）を得た。
【数２】
0003645825.tif 000019
【０２４１】
工程３：４−（４−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル）−３−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−オール
０℃におけるベンジルオキシベンゼンチオール（１．５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）と３０ｍｌのＴＨＦとの混合物を水素化ナトリウム（０．４８ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）によって処理した。２０分間撹拌した後に、粘度を減ずるために追加の２０ｍｌのＴＨＦを加えた。次に、混合物を上記工程２からの生成物（５．０１ｇ，２３ｍｍｏｌ）によって処理して、周囲温度において２時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液によって希釈し、酢酸エチルによって３回抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカパッドに通して濾過し、シリカパッドをヘキサン中２０％酢酸エチルによって溶出して、好ましくない物質を除去した後に、酢酸エチルによって所望の生成物を溶出させる。真空下での濃縮によって無色固体（２．６ｇ，６５％）を得た。
【数３】
0003645825.tif 000020
【０２４２】
工程４：４−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−オール
過酢酸（５．８ｇ，２４．２７ｍｍｏｌ）を周囲温度における４２ｍｌの塩化メチレン中の上記工程からの生成物（２．８ｇ，８．０９ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（５．７ｇ，７０ｍｍｏｌ）との混合物に加えた（注意：発熱反応）。２時間撹拌した後に、混合物を水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって希釈し、酢酸エチルによって３回抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（２．５ｇ，８５％）を得た。
【数４】
0003645825.tif 000021
【０２４３】
工程５：４−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−オール
５０ｍｇの炭素付き水酸化パラジウムを負荷した１０ｍｌのメチルアルコール中に溶解した上記工程からの生成物（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を５０ｐｓｉの水素雰囲気下で１８時間振とうした。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（０．１５ｇ，９８％）を得た。
【数５】
0003645825.tif 000022
【０２４４】
工程６：４−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸
周囲温度における１ｍｌのＤＭＦ中の上記工程からの生成物（１１５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２６０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）との混合物に、２−クロロベンジルブロミド（９８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌した後に、混合物を１Ｍ塩酸によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を２ｍｌのアセトニトリルと１．５ｍｌのｐＨ７リン酸緩衝液中に溶解し、周囲温度において次の順序で、塩素酸ナトリウム８０％（０．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び次亜塩素酸ナトリウム４％溶液（０．２２ｍｌ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃に３時間加熱し、次に、熱を除去して、さらに１８時間撹拌した。この反応混合物を次に１Ｎ水酸化ナトリウムと若干の亜硫酸ナトリウムによってクエンチした。この混合物をエーテル中に注入し、１Ｎ水酸化ナトリウムによって２回抽出した。一緒にした水層を６Ｎ塩酸によって酸性化してから、酢酸エチルによって３回抽出した。酢酸エチル層を一緒にして、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（１６５ｍｇ，９７％）を得た。
【数６】
0003645825.tif 000023
【０２４５】
工程７：４−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
室温における２ｍｌの無水塩化メチレン中の上記工程からの生成物（１６０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）とアリルヒドロキシアミン塩酸塩（６２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．７ｍｍｏｌ）との混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）を加えた。４８時間撹拌した後に、混合物を酢酸エチルによって希釈し、１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル中２０％水４ｍｌ中に溶解し、１．６ｇの５：２（ｖ／ｖ）ギ酸−トリエチルアミンと４４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）とによって処理した。８５℃において３０分間振とうした後に、混合物をエーテルによって希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム中に４回抽出した。一緒にした水層をエーテルによって３回洗浄し、６Ｍ塩酸によってｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルによって３回抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。化合物を分取ＴＬＣプレートによって精製し、このプレートを塩化メチレン中１０％メタノールによって溶出した。シリカを１％酢酸を含む塩化メチレン中２０％メタノールによって洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。摩砕し、イソプロピルエーテルによって回収した後に、生成物は無色固体（３０ｍｇ，１８％）として単離した。
【数７】
0003645825.tif 000024
【０２４６】
表１の化合物を実施例１の方法によって、但し工程６において適当なベンジルハライドを用いて製造した。
【表２】
0003645825.tif 000025
【表３】
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